(57)【要約】  アルツハイマー病のような神経変性状態を含むＣＮＳ状態を治療するのに有用なＮ−メチルヒドロキシエチレンアミンを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008513432.tif 000033
［式中、
ａは、０、１、２又は３であり；
ｂは、０、１、２又は３であり；
各Ｒは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前述の各アルキル基は、３個までのＦ、ＯＨ又はＣ1-3アルコキシ基で独立して場合により置換されてもよく；
Ｒ*は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-5（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり；そして、
Ａｒは、下記の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）：
（Ａ）Ｃ6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10アリール）−Ｗ−（Ｃ6-10アリール）、（Ｃ6-10アリール）−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ6-10アリール）−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（Ｃ6-10アリール）、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（Ｃ6-10アリール）、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル｛ここで、Ｗは、−（ＣＨ2）0-4−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）0-2−、−Ｎ（ＲN-5）−から選択される｝；
（Ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-10アルキル）｛ここで、アルキルは、場合により、独立して、ＯＨ；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6チオアルコキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲN-8；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲN-2ＲN-3；−Ｃ（＝Ｏ）ＲN-4；−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）；−ＳＯ2ＮＲN-2ＲN-3；−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲN-8；−ＮＲN-2ＲN-3；−ＲN-4；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN-8ＲN-8（ここで、各ＲN-8は、同一であるか又は異なっている）；−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）（ここで、アルキルは、最大３個のハロゲンで場合により置換される）；−ＨＮＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される最大３個の置換基（「ＳＢ」）で置換される｝；
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）Ｏ（Ｃ1-6アルキル）｛ここで、各アルキルは、場合により、独立して、（Ａ）で定義した最大３個の置換基ＳＢで置換される｝；
（Ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）Ｓ（Ｃ1-6アルキル）｛ここで、各アルキルは、場合により、独立して、（Ａ）で定義した最大３個の置換基ＳＢで置換される｝；
（Ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−（ＣＨ2）0-2−Ｏ−ＲN-10）−（ＣＨ2）0-2−（Ｃ6-10アリール）、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−ＣＨ2）6-2−Ｏ−ＲN-10−（ＣＨ2）6-2−（９〜１２員）ヘテロアリール；あるいは、
（Ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ3-8シクロアルキル）｛ここで、前記シクロアルキルは、場合により、独立して、−（ＣＨ2）0-4ＯＨ；−（ＣＨ2）0-4Ｃ1-6アルコキシ；−（ＣＨ2）0-4Ｃ1-6チオアルコキシ；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲN-8；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN-2ＲN-3；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）−ＲN-4；−（ＣＨ2）0-4ＳＯ2−（Ｃ1-6アルキル）；−（ＣＨ2）0-4ＳＯ2−ＮＲN-2ＲN-3；−（ＣＨ2）0-4ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6アルキル）；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲN-8；−（ＣＨ2）0-4ＮＲN-2ＲN-3；−（ＣＨ2）0-4ＲN-4；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6アルキル）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN-8ＲN-8（ここで、各ＲN-8は、同一であるか又は異なっている）；−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）（ここで、前記アルキルは、場合により、最大３個のハロゲンで置換される）；−ＨＮＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される最大２個の置換基で置換される｝
から選択され；
ＲN-2及びＲN-3は、各々、独立して、基（ａ）Ｈ；（ｂ）ＯＨ若しくはＮＨ2から選択される１個の置換で場合により置換されるＣ1-6アルキル；（ｃ）最大３個のハロゲンで場合により置換されるＣ1-6アルキル；（ｄ）Ｃ3-7シクロアルキル；（ｅ）−（Ｃ1-2アルキル）（Ｃ3-7シクロアルキル）；（ｆ）−（Ｃ1-6アルキル）Ｏ（Ｃ1-3アルキル）；（ｇ）１若しくは２個の二重結合を有するＣ2-6アルケニル；（ｈ）１若しくは２個の三重結合を有するＣ2-6アルキニル；（ｉ）１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ1-6アルキル鎖；（ｊ）Ｃ6-10アリール、又は（ｋ）（５〜１２員）ヘテロアリールから選択され；
ＲN-4は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル及びピロリジニルであり、ここで、各々の基は、場合により、１、２、３又は４個のＣ1-6アルキルで置換され；
ＲN-5は、（ａ）Ｃ1-6アルキル、（ｂ）−（ＣＨ2）0-2（Ｃ6-10アリール）、（ｃ）１又は２個の二重結合を含有するＣ2-6アルケニル、（ｄ）１又は２個の三重結合を含有するＣ2-6アルキニル、（ｅ）Ｃ3-7シクロアルキル、（ｆ）−（ＣＨ2）0-2（５〜１２員）ヘテロアリールであり；そして、
ＲN-8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はフェニルである］
で表される化合物。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２】
2008513432.tif 000034
［式中、
ａは、０、１、２又は３であり；
ｂは、０、１、２又は３であり；
各Ｒは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル及びアルコキシは、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン又はＯＨ基で置換されてもよく；
Ｒ*は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-5（Ｃ6-10アリール）、−（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ又はＯＨ基で置換されてもよく；そして、Ａｒは、下記の（ｉ）、（ｉｉ），（ｉｉｉ）、（ｉｖ）：
【化３】
2008513432.tif 000035
｛式中、
Ｘ1は、ＣＨ又はＮであり；Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＲ3（Ｃ＝Ｏ）cＲ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、−（ＣＨ2）c（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）c（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ5、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ5であり、ここで、ｃは、０又は１であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＮＲ3（Ｙ）Ｒ4であり、ここで、Ｙは、ＣＯ又はＳＯ2であり、並びにＲ3及びＲ4は、それらが結合するＹのＮ原子及びＣ原子又はＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、いずれかの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣＮ基で置換されてもよく；
Ｒ2は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）cＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4又は−ＯＲ5であり、ここで、ｃは、０又は１であり、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、上記で定義される通りであり、又はＲ2は、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4であり、ここで、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合するＮ原子及びＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、Ｒ2のいずれかの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣＮ基で置換されてもよく；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合するＣ原子と一緒になって、縮合したＣ5-10シクロアルキル、Ｃ5-10アリール又は（５〜１０員）ヘテロアリール基を形成し、ここで、前記縮合したシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、独立して、Ｒ7及びＲ8から選択される最大３個の基で置換され、ここで、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル（ここで、前記アルキルは、最大３個のＦ、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ基で場合により置換される）であり；及び、Ｒ8は、−（Ｃ＝Ｏ）dＲ5（ここで、ｄは、０又は１であり、及びＲ5は、上記で定義される通りである）である｝；
【化４】
2008513432.tif 000036
｛式中、
Ｒ1及びＲ2は、（ｉ）で定義される通りであり；及び、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-5（Ｃ6-10アリール）、−（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ又はＯＨ基で置換されてもよい｝；
【化５】
2008513432.tif 000037
｛式中、
Ｘ2は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｏ又はＳであり；並びにＲ1及びＲ2は、上記で定義される通りである｝；あるいは、
【化６】
2008513432.tif 000038
｛式中、
ｅは、１又は２であり；及び、各Ｒ1は、独立して、上記で定義される通りであり、並びにＡｒは、（ｉｖ）である場合、ａは、１である｝
から選択され、Ａｒのいずれかは、場合により、環の炭素原子でＦにより置換されてもよい］
で表される化合物。
【請求項３】
ａが、０であり；ｂが、２であり；各Ｒが、独立して、ハロゲンであり；Ａｒが、（ｉ）であり；並びに、Ｒ2が、−（Ｃ＝Ｏ）cＮＲ3Ｒ4である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｆであり；ｃが、１であり；並びに、Ｒ3及びＲ4が、各々、独立して、Ｃ3アルキルであり；Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、（５〜１２員）ヘテロアリール又はＣ2-12アルキニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、メチル、ブロミン、オキサゾリル又はエチニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）５−ブロモ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）６−メチル−ピリジン−２，４−ジカルボン酸４−｛［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド｝２−ジプロピルアミド；そして、
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−エチニル−Ｎ’、Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミドを含む、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ａが、０であり；ｂが、２であり；Ｒ2が、−（Ｃ＝Ｏ）cＮＲ3Ｒ4であり；各Ｒが、独立して、ハロゲンであり；及び、Ａｒが、（ｉｉ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、Ｆであり；ｃが、１であり；Ｒ1が、Ｈであり；Ｒ3及びＲ4が、各々、Ｃ3アルキルであり；そして、Ｒ6が、Ｃ1-6アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8が、Ｃ2アルキル、Ｃ4アルキル又はＣ6アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
（１Ｓ，２Ｒ）３−アセチル−１−ブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｒ）３−アセチル−１−ヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド；そして、
（１Ｓ，２Ｒ）１−ブチル−３−プロピオニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミドを含む、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）：
【化７】
2008513432.tif 000039
［式中、
Ａｒは、下記の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）：
【化８】
2008513432.tif 000040
｛式中、
Ｘ1は、ＣＨ又はＮであり；Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＲ3（Ｃ＝Ｏ）cＲ４、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、−（ＣＨ2）c（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）c（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ5、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ5であり、ここで、ｃは、０又は１であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＮＲ3ＳＯ2Ｒ4であり、ここで、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合するＮ原子及びＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、いずれかの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣＮ基で置換されてもよく；
Ｒ2は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）cＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4又は−ＯＲ5であり、ここで、ｃは、０又は１であり、並びにＲ3、Ｒ4、及びＲ5は、上記で定義される通りであり、又はＲ2は、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4であり、ここで、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合しているＮ原子及びＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、いずれかの前記Ｒ2のアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、各々、場合により、独立して、最大３個の、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣＮ基であってよく；
あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合しているＣ原子と一緒になって、縮合したＣ3-6シクロアルキル、Ｃ5-10アリール又は（５〜１０員）ヘテロアリール基を形成し、前記縮合したシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、独立して、Ｒ7及びＲ8から選択される最大３個の基で置換され、ここで、Ｒ7は、Ｃ1-6であり、ここで、前記アルキルは、場合により、最大３個のＦ、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ基で置換され；そして、Ｒ8は、−（Ｃ＝Ｏ）dＲ5であり、ここで、ｄは、０又は１であり、及びＲ5は、上記で定義される通りである｝；
【化９】
2008513432.tif 000041
｛式中、
Ｒ1及びＲ2は、（ｉ）で上記で定義される通りであり；及び、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-5（Ｃ6-10アリール）、−（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ又はＯＨ基で置換される｝；
【化１０】
2008513432.tif 000042
｛式中、
Ｘ2は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｏ又はＳであり；並びに、Ｒ1及びＲ2は、上記で定義される通りである｝
から選択される］
で表される化合物。
【請求項１２】
請求項１、２又は１１に記載の化合物、及び医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
中枢神経系（ＣＮＳ）状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
前記中枢神経系（ＣＮＳ）状態が、神経変性状態である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記神経変性状態が、アルツハイマー病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ベータ−セクレターゼの阻害が必要とされる状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者にベータ−セクレターゼを阻害する量の請求項１、２又は１１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の状態を治療するのに有用なＮ−メチルヒドロキシエチルアミン化合物；それを含む医薬組成物；そして、このような状態、及びベータ−セクレターゼの阻害が必要とされる状態を治療する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
中枢神経系に影響を及ぼす状態は、アルツハイマー病のような神経変性状態を含む。種々のこれらの状態は、脳の身体的変化に代表される。例えば、ある種の病状は、神経原線維のもつれ及び／又はプラーク堆積物の存在によって証明され、それが進行するにつれて、複数の領域で認知、運動、知覚及び他の機能障害を引き起こす。一般に、このプラークは、主にベータ−アミロイドから構成させ、それは、蓄積する傾向にある非常に凝集性のあるタンパク質であって、最終的に細胞障害及び細胞死を引き起こし得る不溶性堆積物を形成する。ベータ−アミロイド（Ａβ）は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から誘導され、いくつかのアイソフォームで存在する膜貫通型タンパク質であり、より顕著には、６９５、７１４又は７７１個のアミノ酸（ＡＰＰ695、ＡＰＰ714、ＡＰＰ751、ＡＰＰ771と命名される）を含有する。ベータ−アミロイドの形成は、種々のプロテアーゼによってＡＰＰの一連の切断による：ベータ−セクレターゼは、Ｎ末端でＡＰＰを切断し、一方、ガンマ−セクレターゼは、Ｃ末端でＡＰＰを切断する。得られる断片は、３８、４０、４２又は４３個のアミノ酸のタンパク質（Ａβ1-38、Ａβ1-40、Ａβ1-42、Ａβ1-43と命名される）である。この断片は、神経系に毒性である前述のタンパク性堆積物を形成するために、他のこのような不溶性断片と一緒に蓄積する細胞外空間に放出される。
【０００３】
このような状態に関する研究中の治療戦略の中には、ベータ−セクレターゼ及び／又はＡＰＰの進行を効率的に阻害し、ベータ−アミロイドを減少させ、プラーク堆積及び関連する病状を改善するであろう化合物の開発である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、ベータ−セクレターゼを阻害する特徴を有する式（Ｉ）：
【化１】
2008513432.tif 000002
で表されるＮ−メチルヒドロキシエチルアミン化合物に関する。
【０００５】
発明の詳細な説明
上記の式によって表される本発明の化合物は、限定されずに、その（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体、ジアステレオマーを含む全ての立体異性形態、その医薬として許容される塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は前述のいずれかを含む。医薬として許容される塩は、当該技術分野において既知の方法によって理解され、及びそれに従って製造されるような酸付加塩、塩基付加塩等を含む。本発明の化合物はまた、光学的中心を有してもよく、したがって、種々の鏡像異性的立体配置で発生し、それら全ては、本明細書中に受け入れられる。本発明の化合物は、さらに、放射性標識した形態を含み、例えば、１又はそれより多くのＨ、Ｃ、Ｆ原子等は、その放射性種で置換される。
【０００６】
当業者に認識されるように、式Ｉの使用は、利便性があり、本発明は、本明細書中に個別に確認され、及び記載されているかのように、各々の及び全ての種を想像し、包含するように理解される。つまり、本発明は、式Ｉに含まれる各々の種を別個に、そして、種の組み合わせ及び置換のいずれか及び全てをそれぞれ是認する。
【０００７】
式（Ｉ）に話を変えると：一態様において、ａは、０、１、２又は３であり；ｂは、０、１、２又は３であり；各Ｒは、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｓ（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）、Ｃ6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前述の各アルキル基は、独立して、場合により、最大３個のＦ、ＯＨ又はＣ1-3アルコキシ基で置換されてもよい。言及されるように、各Ｒは、独立して、前述のものから選択することができ、即ち、各々の及び全てのＲは、ｂの値に関係なく、同一であるか又は異なっていることができ；Ｒ*は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-5（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり；そして、Ａｒは、下記の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）又は（Ｆ）から選択される：
【０００８】
（Ａ）Ｃ6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10アリール）−Ｗ−（Ｃ6-10アリール）、（Ｃ6-10アリール）−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（Ｃ6-10アリール）−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（Ｃ6-10アリール）、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（５〜１２員）ヘテロアリール−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（Ｃ6-10アリール）、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５〜１２員）ヘテロアリール、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル−Ｗ−（５〜７員）ヘテロシクロアルキル｛ここで、Ｗは、−（ＣＨ2）0-4−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）0-2−、−Ｎ（ＲN-5）−から選択され、ＲN-5は、本明細書中に定義される通りである｝；
【０００９】
（Ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-10アルキル）｛ここで、アルキルは、場合により、独立して、ＯＨ；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6チオアルコキシ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲN-8；−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲN-2ＲN-3；−Ｃ（＝Ｏ）ＲN-4；−ＳＯ2（Ｃ1-8アルキル）；−ＳＯ2ＮＲN-2ＲN-3；−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲN-8；−ＮＲN-2ＲN-3；−ＲN-4；−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN-8ＲN-8（ここで、各ＲN-8は、同一であるか又は異なっている）；−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）（ここで、アルキルは、最大３個のハロゲンで場合により置換される）；−ＨＮＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される最大３個の置換基（「ＳＢ」として本明細書中で命名される）で置換される｝；
【００１０】
（Ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）Ｏ（Ｃ1-6アルキル）｛ここで、各アルキルは、場合により、独立して、（Ａ）で定義した最大３個の置換基ＳＢで置換される｝；
（Ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）Ｓ（Ｃ1-6アルキル）｛ここで、各アルキルは、場合により、独立して、（Ａ）で定義した最大３個の置換基ＳＢで置換される｝；
【００１１】
（Ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−（ＣＨ2）0-2−Ｏ−ＲN-10）−（ＣＨ2）0-2−（Ｃ6-10アリール）、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（−（ＣＨ2）0-2−Ｏ−ＲN-10）−（ＣＨ2）0-2−（５〜１２員）ヘテロアリール；あるいは、
【００１２】
（Ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ3-8シクロアルキル）｛ここで、前記シクロアルキルは、場合により、独立して、−（ＣＨ2）0-4ＯＨ；−（ＣＨ2）0-4Ｃ1-6アルコキシ；−（ＣＨ2）0-4Ｃ1-6チオアルコキシ；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲN-8；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN-2ＲN-3；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）−ＲN-4；−（ＣＨ2）0-4ＳＯ2−（Ｃ1-6アルキル）；−（ＣＨ2）0-4ＳＯ2−ＮＲN-2ＲN-3；−（ＣＨ2）0-4ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6アルキル）；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲN-8；−（ＣＨ2）0-4ＮＲN-2ＲN-3；−（ＣＨ2）0-4ＲN-4；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1-6アルキル）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN-8ＲN-8（ここで、各ＲN-8は、同一であるか又は異なっている）；−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ1-6アルキル）（ここで、前記アルキルは、場合により、最大３個のハロゲンで置換される）；−ＨＮＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）；Ｆ；Ｃｌから選択される最大２個の置換基で置換される｝。
【００１３】
他に指示がない限り、用語及び置換基、並びにそれ関連する変形体の下記の代表的な定義を与える：
「ハロゲン」及び「ハロ」等は、独立して、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を含む。
【００１４】
「アルキル」は、用語「アルコキシ」、「チオアルコキシ」及び「アルキオキシ」等に出現するかもしれないものを含み、直線状又は分岐した部分を有する飽和した一価の炭化水素ラジカルを含む。アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルを含む。
【００１５】
「アルケニル」及び「アルキニル」は、それぞれ、少なくとも１個の炭素−炭素の二重結合又は三重結合を有するアルキル部分を含む。
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和した環状アルキル部分を含み、アルキルは、上記で定義される。例は、限定されずに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル；並びに、２又は３個の環から成る非芳香族の飽和した炭素環基であるそれぞれビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基（ここで、前記環は、少なくとも１個の炭素原子を共有する）を含む。本明細書中で他に指示がない限り、ビシクロアルキル基は、スピロ基及び縮合環基、例えば、ビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ビシクロ−［２．２．１］−ヘプト−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル及びスピロ［４．２］ヘプチルを含む。トリシクロアルキル基の例は、アダマンタニルである。シクロアルキル基はまた、１又はそれ以上のオキソ部分、例えば、オキソシクロペンチル及びオキソシクロブチルで置換された基を含む。
【００１６】
認識されるように、用語（ＣＨ2）0-5等は、指示された炭素数まで（ここでは、５）のメチレン連結の任意の存在を意味し、連結の置換基は、通常又は分岐の配置、例えば、（ＣＨ2）0-5（Ｃ6-10アリール）であってもよく、アリールは、メチレン鎖において分岐又は通常の位置であってもよい。
【００１７】
本明細書中で定義され、及び使用される用語「アルキル」、「アルコキシ」、「チオアルコキシ」、「アルキオキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」は、さらに、各々、場合により、最大３個のフッ素（Ｆ）で置換されてもよいその部分を含むことが意図され、このような置換基は、具体的に、任意又は他に言及されているかどうかは関係がない。
【００１８】
「治療」及び「治療すること」は、このような用語が適用する障害又は状態、あるいは、このような状態又は障害の１又はそれより多くの兆候を反転し、軽減し、進行を阻害し、又は予防することを意味する。本明細書中で使用するとき、用語はまた、患者の状態に依存して、障害を予防することを包含し、それに関連した任意の兆候の開始及び／又は再発を予防すること、並びに障害の重症度又は開始前の任意のその兆候を低下させることを含む。
【００１９】
「哺乳類」は、分類「哺乳綱」の任意のメンバーを意味し、限定されないが、ヒト、イヌ、及びネコを含む。
「状態」は、疾患又は障害を意味する。
【００２０】
「アリール」は、芳香族炭化水素から１個の水素の除去によって誘導される有機ラジカル；及び、少なくとも１個の環が芳香族である縮合環基を意味する。限定されない例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、インデニル、フルオレニル及び６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルを含む。本明細書中で是認されるアリール基は、さらに、場合により、独立して、最大３個の下記の任意の置換基（１）−（３９）で置換されてもよい：
【００２１】
（１）場合により、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシ、ＮＲ1-aＲ1-b（ここで、Ｒ1-a及びＲ1-b；このようなＣ1-6アルキル置換アリール基は、例えば、ベンジルを含む）から選択される最大３個の置換基で置換される−Ｃ1-6アルキル；（２）ＯＨ；（３）ＮＯ2；（４）ハロゲン、好ましくは、Ｆ；（５）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；（６）−ＣＮ；（７）−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲN-2ＲN-3；（８）−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-12アルキル）；（９）−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ2-12アルケニル）（ここで、アルケニルは、１、２又は３個の二重結合を有する）；（１０）−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ2-12アルキニル）（ここで、アルキニルは、１、２又は３個の三重結合を有する）；（１１）−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ3-7シクロアルキル）；（１２）−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ6-10アリール）；（１３）−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）（５〜１２員）ヘテロアリール；
【００２２】
（１４）−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）（５〜７員）ヘテロシクロアルキル；（１５）−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）ＲN-4；（１６）−（ＣＨ2）0-4Ｃ（＝Ｏ）ＯＲN-5；（１７）−（ＣＨ2）0-4ＳＯ2−ＮＲN-2ＲN-3；（１８）−（ＣＨ2）0-4Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）；（１９）−（ＣＨ2）0-4ＳＯ2−（Ｃ1-12アルキル）；（２０）−（ＣＨ2）0-4ＳＯ2（Ｃ3-7シクロアルキル）；（２１）−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｈ又はＲN-5）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲN-5（ここで、各ＲN-5は、同一であるか又は異なっていることができる）；（２２）−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｈ又はＲN-5）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲN-5）2（ここで、各ＲN-5は、同一であるか又はことなっていることができる）；（２３）−（ＣＨ2）0-4Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲN-5）2（ここで、各ＲN-5は、同一であるか又は異なっている）；（２４）−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｈ又はＲN-5）−Ｃ（＝Ｏ）ＲN-2；（２５）−（ＣＨ2）0-4ＮＲN-2ＲN-3；（２６）−（ＣＨ2）0-4ＲN-4；
【００２３】
（２７）−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ6-10アリール）；（２８）−（ＣＨ2）0-4ＯＰ（＝Ｏ）−（Ｏ−Ｃ6-10アリール）2；（２９）−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲN-5）2（ここで、ＲN-5は、同一であるか又は異なっている）；（３０）−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲN-5）2（ここで、ＲN-5は、同一であるか又は異なっていてもよい）；（３１）−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＲN-5）2（ここで、各ＲN-5は、同一であるか又は異なってもよい）；（３２）−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＲN-5）2−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（ここで、各ＲN-5は、同一であるか又は異なっていてもよい）；（３３）−（ＣＨ2）0-4Ｓ（ＲN-5）2（ここで、各ＲN-5は、同一であるか又は異なっていてもよい）；（３４）得られるように最大５個のＦで場合により置換された−（ＣＨ2）0-4（Ｃ1-6アルキル）；（３５）Ｃ3-7シクロアルキル；（３６）１又は２個の二重結合を有するＣ2-6アルケニル（前記アルケニルは、場合により、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシ、ＮＲ1-aＲ1-bで置換される）；（３７）１又は２個の三重結合を有する−Ｃ2-6アルキニル（前記アルキニルは、場合により、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシ、ＮＲ1-aＲ1-bで置換される）；（３８）−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｈ又はＲN-5）ＳＯ2ＲN-2；あるいは、（３９）−（ＣＨ2）0-4Ｃ3-7シクロアルキル。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、１又はそれより多くのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を含有する１又はそれより多くの芳香族基から構成されるヘテロアリール基を意味する。本明細書中で使用されるとき、１又はそれより多くのヘテロ原子を含有する複合環式基（基の少なくとも１個の環は芳香族である）はまた、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基はまた、１又はそれより多くの互変異性形態（例えば、ケト、エノール等の形態）で存在し、及び／又は１又はそれより多くのオキソ部分で置換された環系を含むことができる。
【００２５】
ヘテロアリール基の例は、限定されずに、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドログイノリル、１，２，４−トリザイニル、１，３，５−トリアジニル、１−オキソイソインドリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、
【００２６】
イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナルフチリジニル、シノリニル、カルバゾイル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、コウマリニル、イソコウマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、
【００２７】
ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロコウマリニル、ジヒドロイソコウマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テタラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドである。
【００２８】
各ヘテロアリールはまた、場合により、独立して、最大４個の任意の下記の置換基（１）−（１３）で置換されてもよい：（１）Ｃ1-6アルキル（ここで、前記アルキルは、場合により、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ1-aＲ1-b、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシから選択される最大３個の置換基で置換される）；（２）１又は２個の二重結合を有するＣ2-6アルケニル（前記アルケニルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシ、ＮＲ1-aＲ1-bから選択される最大３個の置換基で置換される）；（３）１又は２個の三重結合を有するＣ2-6アルキニル（前記アルキニルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシ、ＮＲ1-aＲ1-bから選択される最大３個の置換基で置換される）；（４）ハロゲン；（５）Ｃ1-6アルコキシ（前記アルコキシは、場合により、Ｆで置換される）；（６）ＮＲN-2ＲN-3；（７）ＯＨ；（８）ＣＮ；（９）Ｃ3-7シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシ、ＮＲ1-aＲ1-bから選択される最大３個の置換基で置換される）；（１０）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）；（１１）ＳＯ2ＮＲ1-aＮ1-b；（１２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1-aＲ1-b；（１３）ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロ環式」は、各々、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される、１又はそれより多くのヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する１又はそれより多くの非芳香族環式基のヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロ環式基はまた、１又はそれより多くのオキソ部分で置換された環系を含む。限定されないが、ヘテロ環式基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、及び１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニルＳ−オキシドを含む。
【００３０】
各ヘテロシクロアルキルはまた、場合により、独立して、最大４個の任意の下記の置換基（１）−（１４）で置換されてもよい：（１）Ｃ1-6アルキル（ここで、前記アルキルは、場合により、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ1-aＲ1-b、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシから選択される最大３個の置換基で置換される）；（２）１又は２個の二重結合を有するＣ2-6アルケニル（ここで、前記アルケニルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシ、ＮＲ1-aＲ1-bから選択される最大３個の置換基で置換される）；（３）１又は２個の三重結合を有するＣ2-6アルキニル（前記アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシ、ＮＲ1-aＲ1-bから選択される最大３個の置換基で置換される）；（４）ハロゲン；（５）Ｃ1-6アルコキシ（前記アルコキシは、場合により、最大３個のＦで置換される）；（６）ＮＲN-2ＲN-3；（７）ＯＨ；（８）ＣＮ；（９）Ｃ3-7シクロアルキル（前記シクロアルキルは、場合により、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3アルコキシ、ＮＲ1-aＲ1-bから選択される最大３個の置換基で置換される）；（１０）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）；（１１）ＳＯ2ＮＲ1-aＲ1-b；（１２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1-aＲ1-b；（１３）−ＳＯ2（Ｃ1-4アルキル）；（１４）＝Ｏ。
【００３１】
前述した基が、上記で列挙した化合物から誘導されるとき、可能であればＣ−結合又はＮ−結合であってよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。基を意味する用語はまた、全て可能な互変異体を包含する。
【００３２】
「Ｒ1-a」及び「Ｒ1-b」は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルである。
「ＲN-2」及び「ＲN-3」は、各々、独立して、（ａ）Ｈ；（ｂ）ＯＨ又はＮＨ2から選択される１個の置換基で場合により置換されるＣ1-6アルキル；（ｃ）最大３個のハロゲンで場合により置換されるＣ1-6アルキル；（ｄ）Ｃ3-7シクロアルキル；（ｅ）−（Ｃ1-2アルキル）（Ｃ3-7シクロアルキル）；（ｆ）−（Ｃ1-6アルキル）Ｏ（Ｃ1-3アルキル）；（ｇ）１又は２個の二重結合を有するＣ2-6アルケニル；（ｈ）１又は２個の三重結合を有するＣ2-6アルキニル；（ｉ）１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ1-6アルキル鎖；（ｊ）Ｃ6-10アリール；又は（ｋ）（５〜１２員）ヘテロアリールから選択される。
【００３３】
「ＲN-4」は、基：モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル及びピロリジニルから選択され、各基は、場合により、１、２、３又は４個のＣ1-6アルキルで置換される。
【００３４】
「ＲN-5」は、基：（ａ）Ｃ1-6アルキル、（ｂ）−（ＣＨ2）0-2（Ｃ6-10アリール）、（ｃ）１又は２個の二重結合を含有するＣ2-6アルケニル、（ｄ）１又は２個の三重結合を有するＣ2-6アルキニル、（ｅ）Ｃ3-7シクロアルキル、（ｆ）−（ＣＨ2）0-2（５〜１２員）ヘテロアリールから選択される。
【００３５】
「ＲN-8」は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はフェニルである。
「ＲN-10」は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、１個の二重結合を有するＣ2-6アルケニル、又は1個の三重結合を有するＣ2-6アルキニルである。
【００３６】
式（Ｉ）の好ましい態様において：ａは、０、１、２又は３である（より好ましくは、ａは、１又は２である）；ｂは、０、１、２又は３である（より好ましくは、ｂは、２である）；各Ｒは，独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、ＣＮ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、（５〜１２員）ヘテロアリールである（ここで、前記アルキル及びアルコキシは、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）又はＯＨ基で置換されてもよく）；（即ち、各々の及び全てのＲは、ｂの値に関係なく同一であるか又は異なっていることができる）。Ｒ*は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-5（Ｃ6-10アリール）、−（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）、Ｃ1-6アルコキシ又はＯＨ基で置換されてもよく；そして、Ａｒは、下記の（ｉ）、（ｉｉ），（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）：
【００３７】
【化２】
2008513432.tif 000003
｛式中、
Ｘ1は、ＣＨ又はＮであり；Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン（好ましくは、Ｂｒ）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、（５〜１２員）ヘテロアリール、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｓ（Ｃ1-6）アルキル、−ＮＲ3（Ｃ＝Ｏ）cＲ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、−（ＣＨ2）c（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5、−（ＣＨ2）c（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ5、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ5、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ5であり、ここで、ｃは、０又は１であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、（ＣＨ2）0-5（Ｃ6-10アリール）、（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリール又はＮＲ3（Ｙ）Ｒ4であり、ここで、Ｙは、ＣＯ又はＳＯ2であり、並びにＲ3及びＲ4は、それらが結合するＹのＮ原子及びＣ原子又はＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、いずれかの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、場合により、独立して、最大３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣＮ基で置換されてもよく；
【００３８】
Ｒ2は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−（Ｃ＝Ｏ）cＮＲ3Ｒ4、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4又は−ＯＲ5であり、ここで、ｃは、０又は１であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記で定義される通りであり、又はＲ2は、−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4であり、ここで、Ｒ3及びＲ4は、それらが結合するＮ原子及びＳ原子と一緒になって、（５〜７員）ヘテロシクロアルキルを形成し、そして、Ｒ2のいずれかの前記アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、各々、場合により、独立して、最大３個のハロゲン（好ましくは、Ｆ）、ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はＣＮ基で置換されてもよく；
【００３９】
あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合するＣ原子と一緒になって、縮合したＣ5-10シクロアルキル、Ｃ5-10アリール又は（５〜１０員）ヘテロアリール基を形成し、ここで、前記縮合したシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により、独立して、Ｒ7及びＲ8から選択される最大３個の基で置換され、ここで、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル（ここで、前記アルキルは、場合により、最大３個のＦ、ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ基で置換される）であり；及び、Ｒ8は、−（Ｃ＝Ｏ）dＲ5（ここで、ｄは、０又は１であり、及びＲ5は、上記で定義される通りである）である｝；
【００４０】
【化３】
2008513432.tif 000004
｛式中、
Ｒ1及びＲ2は、（ｉ）で定義される通りであり；Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）0-5（Ｃ6-10アリール）、−（ＣＨ2）0-5（５〜１２員）ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、場合により、独立して、最大３個のハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ又はＯＨ基で置換されてもよい｝；
【００４１】
【化４】
2008513432.tif 000005
｛式中、
Ｘ2は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）、Ｏ又はＳであり；そして、Ｒ1及びＲ2は、上記で定義される通りである｝；あるいは、
【００４２】
【化５】
2008513432.tif 000006
｛式中、
ｅは、１又は２であり；各Ｒ1は、ｅの値に関係なく、独立して、上記で定義される通りであり、ただし、ｅが２である場合、各Ｒ1は、好ましくは、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）c（Ｃ1-6アルキル）及びＣ1-6アルキルであり；好ましくは、Ａｒが（ｉｖ）である場合、ａは、０ではなく；より好ましくは、Ａｒが（ｉｖ）である場合、ａは、１である｝
から選択され、Ａｒのいずれか（好ましくは、Ａｒは（ｉ）である場合）は、場合により、各環の炭素原子でフルオロ（Ｆ）により置換されてもよい。
【００４３】
１つの好ましい実施において：Ａｒは、（ｉ）であり；独立して、各Ｒは、ハロゲンであり；ａは、０であり；ｂは、２であり；そして、Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）cＮＲ3Ｎ4である。より好ましくは、ｃは、１であり；Ｒ3及びＲ4は、各々、Ｃ3アルキルであり；Ｒは、Ｆであり；そして、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、（５〜１２員）ヘテロアリール又はＣ2-12アルキニルである。さらにより好ましくは、Ｒ1は、メチル、臭素、オキサゾリル又はエチニルである。
【００４４】
これに関して代表的な化合物は：
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）５−ブロモ−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−オキサゾール−２−イル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）６−メチル−ピリジン−２，４−ジカルボン酸４−｛［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド｝２−ジプロピルアミド；そして、
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−エチニル−Ｎ’、Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド
を含む。
【００４５】
第二の好ましい実施において：Ａｒは、（ｉｉ）であり；Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）cＲ3であり；独立して、各Ｒは、ハロゲンであり；ａは、０であり；そして、ｂは、２である。より好ましくは、ｃは、１であり；Ｒ3及びＲ4は、各々、Ｃ3アルキルであり；Ｒは、Ｆであり；Ｒ1は、Ｈであり；そして、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキルである。これに関して代表的な化合物は：
（１Ｓ，２Ｒ）３−アセチル−１−ブチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド；
（１Ｓ，２Ｒ）３−アセチル−１−ヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド；そして、
（１Ｓ，２Ｒ）１−ブチル−３−プロピオニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−アミド
を含む。
【００４６】
特別な実施において、本発明の化合物は、式（Ｉａ）：
【化６】
2008513432.tif 000007
を有し、構成部分は、本明細書に定義される通りである。
【００４７】
特別に好ましい実施において、本発明は、式（Ｉｂ）：
【化７】
2008513432.tif 000008
で表される。
【００４８】
特別に好ましい実施において、Ａｒは、
【化８】
2008513432.tif 000009
である。
【００４９】
より特別に好ましい実施において、Ａｒは、
【化９】
2008513432.tif 000010
である。
【００５０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び医薬として許容される担体、例えば、当該技術分野において既知の担体を含む医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、ＣＮＳ状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む前記方法に関する。好ましくは、前記ＣＮＳ状態は、神経変性状態、例えば、アルツハイマー病である。
【００５１】
別の態様において、本発明は、ベータ−セクレターゼの阻害が必要とされる状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者にベータ−セクレターゼを阻害する量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む前記方法に関する。
【００５２】
本発明に係るＣＮＳ状態は、当該技術分野において既知なものであり；そして、限定されないが、頭部外傷、脊髄損傷、中枢神経系の炎症性疾患、神経変性障害（急性及び慢性）、アルツハイマー病、神経系の脱髄疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、末梢神経障害、ピン、脳アミロイド血管症、向知性又は認知増加、脳萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、片頭痛、うつ病性拒食症、下肢静止不能症候群、ドーパミンアゴニスト治療と関連した運動障害を含む。
【００５３】
不安神経症又は精神異常、例えば、偏執的な、分裂的な、緊張性の、未分化の又は後遺症型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想性又はうつ病性型の統合失調性感情障害；妄想性障害；物質誘発性精神異常、例えばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド又はフェンシクリジンによって誘導される精神病；偏執的な型の人格障害；及び、統合失調質型の人格障害。不安神経症の例は、限定されないが、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；及び全般性不安神経障害を含む。
【００５４】
運動性疾患は、ハンチントン病及びドーパミンアゴニスト治療と関連した運動障害；パーキンソン病及び下肢静止不能症候群を含む。
薬物依存：例えば、アルコール、アンフェタミン、コカイン、アヘン薬、ニコチン中毒。
【００５５】
障害は、その症状として、同じ一般的な年齢集団内で他の個体と比較して特定の個体における認識力の欠如：例えば、記憶、知力又は学習及び論理能力のような１又はそれより多くの認知側面における正常以下の機能を含む。また、１又はそれより多くの側面におけるいずれかの個体の機能の何らかの低下は、例えば、年齢に関連した認識衰退で発生する。本発明に従って治療することができる、症状として、認識の欠如を含む障害の例は、認知症、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍又は脳外傷、ハンチントン病若しくはパーキンソン病に関連した認知症、又はＡＩＤＳに関連した認知症；幻覚症状；健忘症障害；心的外傷後ストレス障害；精神発達障害；学習障害、例えば読書障害、数学障害、又は文書表現の障害；注意欠陥過活動性障害；及び、年齢に関連した認識衰退である。
【００５６】
気分障害又は気分症状（ｅｐｉｓｏｄｅ）、例えば、軽度、中程度若しくは重度型の大うつ病性症状、躁病若しくは混在した気分症状、軽症躁病気分症状；非定型的特徴を有するうつ病性症状；憂うつ的特徴を有する気分症状；緊張性特徴を有するうつ病性症状；出産後発病を伴う気分症状；脳卒中後のうつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快気分障害；心因性うつ病性障害後の統合失調症；妄想性障害若しくは統合性失調症のような心因性障害に上乗せた大うつ病障害；双極性障害、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、及び気分循環性障害。
【００５７】
一態様において、本発明の治療に係る障害は、高血圧症、うつ病（例えば、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群性うつ病、不妊症女性のうつ病、小児うつ病、大うつ病、単純一過性うつ病、再発性うつ病、幼児虐待誘導のうつ病、及び出産後うつ病）、全般性不安神経障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、心的外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早漏、摂食障害（例えば、拒食症及び多食症）、肥満、薬物依存（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する中毒）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば、認知症、健忘症障害、及び加齢に関連した認識衰退（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病の認知症、神経遮断薬誘導のパーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、脳血管痙攣）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、統合失調性感情障害、強迫性障害、マニア、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、男性インポテンス、癌（例えば、小細胞肺癌腫）、慢性発作性片頭痛及び頭痛（血管障害に関連する）から選択されるものを含む。
【００５８】
好ましくは、ＣＮＳ状態は、神経変性状態である。代表的な神経変性状態は、好ましくは、限定されずに、全体として又は部分的にベータ−アミロイドから構成されるプラークが関連するもの、及び／又はベータ−セクレターゼの阻害が必要とされるものを含む。単に一例として、このような状態は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、封入体筋炎を含む。他の態様において、本発明は、神経変性状態を治療することに関し、このような治療を必要とする患者に、治療的に有効量の本発明の化合物を投与することを含み；そして、本発明は、ベータ−セクレターゼの阻害が、阻害有効量の前記化合物を投与することによって必要とされる状態を治療することに関する。
【００５９】
本発明の化合物はまた、他の薬物、例えば、本明細書中に記載されたＣＮＳ状態のいずれかを治療するために慣習的に使用される薬物と併用して使用することができる。例えば、本発明の化合物は、ＣＮＳ状態：アルツハイマー病のような神経変性疾患を治療するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル、メマンチン、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＯＸ２阻害剤、プロペントフィリン、メトリホネート、ビタミンＥ，葉酸など；パーキンソン病を治療するためのデプレニル、カベルゴリン、サマニロール（ｓａｍａｎｉｒｏｌｅ）、Ｌ−ドーパ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギン及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、タスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再吸収阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコタイム（ｎｉｃｏｔｉｍｅ）アゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の阻害剤、抗うつ剤、例えば、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ、セルトラリン）のいずれか又は全部を併用して使用することができる。
【００６０】
投与は、当該技術分野において既知の手段による。つまり、化合物は、単独で、又は、医薬として許容される担体若しくは他の治療薬、例えば、他の神経変性活性剤、向精神薬等と併用して投与することができる。剤形は、制限されないが、錠剤、粉末薬、液体製剤、注射剤等を含む。
【００６１】
本発明の化合物は、単独で、又は、医薬として許容される担体と併用して、一回又は複数回の服用のいずれかで投与してよい。適した医薬担体は、不活性な希釈剤又は充填剤、無菌水溶液及び種々の有機溶媒を含む。次に、それによって形成した医薬組成物は、錠剤、粉末薬、ロゼンジ、液体製剤、シロップ、注射剤等のような種々の剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、場合により、香味剤、結合剤、賦形剤等のような追加の成分を含有することができる。このように、本発明の化合物は、経口、口内、鼻腔内、非経口（例えば、静脈、筋内若しくは皮下）、経皮（例えば、パッチ）又は直腸内投与用に、あるいは吸入又は吹送による投与に適した形態で調合することができる。
【００６２】
経口投与に関して、医薬組成物は、医薬として許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、プレゼラチン化したトウモロコシ・スターチ、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピル・メチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチ若しくはグリコール酸スターチナトリウム）；又は、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と一緒に、例えば、慣用的な手段によって調製される錠剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当該技術分野において周知な方法によって被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態をとることができ、又は、使用前に水若しくは他の適したベヒクルで構築するための乾燥製品として調製することができる。このような液体製剤は、医薬として許容される添加物、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース若しくは水素化した食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン若しくはアカシア）；非水溶性ベヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル若しくはエチルアルコール）；そして、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸若しくはソルビン酸メチル若しくはプロピル）と一緒に、慣用的な手段によりって調製することができる。
【００６３】
口腔投与に関して、組成物は、慣用的なやり方で調合した錠剤又はロゼンジの形態をとることができる。
本発明の化合物は、慣用的なカテーテル化手法又は導入を用いることを含む注入による非経口投与用に調合することができる。注入用の製剤は、単位投与形態、例えば、添加した保存剤と一緒に、アンプル又は複数回投与の容器で提供することができる。それらは、懸濁、溶液、又は油性又は水性ベヒクル中の乳化剤のような形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有することができる。その代わりに、有効成分は、使用前に、適したベヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水を用いて再構成するための粉末形態であることが可能である。
【００６４】
本発明の化合物はまた、例えば、ココアバター又は他のグリセリドのような慣用的に坐剤の基材を含有する坐剤又は滞留浣腸剤のような直腸用組成物に調合することができる。
鼻腔内投与又は吸入による投与に関して、本発明の化合物は、適切な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適したガスを使用して、患者によって、又は加圧容器若しくは噴霧器からのエアロゾールスプレイ提供として、圧搾又はポンプで注入されるポンプスプレイ容器からの溶液又は懸濁液の形態で都合良く輸送される。加圧したエアロゾールの場合、投与単位は、計測した量を輸送するためのバルブを提供することによって決定することができる。加圧した容器又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。本発明の化合物及びラクトース又はスターチのような適した粉末基材の粉末混合物を含有する、吸入器又は吹送器で使用するためのカプセル剤及び薬包（例えば、ゼラチンから作製される）が調合され得る。
【００６５】
上記で言及した状態の治療のための平均的な成人への経口、非経口又は口内投与用の本発明の化合物の提案される投与量は、例えば、１日当り１〜４回投与され得る、単位投与量当り約０．１〜約２００ｍｇの有効成分である。
【００６６】
平均的な成人における上記で言及した状態（例えば、片頭痛）の治療のためのエアロゾール製剤は、エアロゾールの各々の測量した投与量又は「一回吸入」は、本発明の化合物を約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有するように用意することが好ましい。エアロゾールを用いた一日の全体の投与量は、約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、毎日複数回、例えば、２、３、４又は８回であってもよく、例えば、各回に１、２又は３用量を与えてもよい。
【００６７】
本発明の化合物の使用に関連して、それは、単独で、又は、医薬として適した担体を併用して、予め指示された経路のいずれかによって投与することができ、このような投与は、一回及び複数回の投与の両方で実行することができる。より具体的には、化合物は、単独で又は併用して、幅広く様々な異なる剤形で投与することができ、即ち、それらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末薬、スプレイ、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤、シロップ等の形態で、様々な医薬として許容される不活性な担体と組み合わせてもよい。このような担体は、固形の希釈剤又は充填剤、無菌の水性媒体、及び種々の非毒性の有機溶媒等を含む。さらに、このような経口医薬調合剤は、甘味や風味を目的として通常使用される形の種々の試薬の手段によって、適切に甘味付け及び／又は風味付けすることができる。一般的に、式Ｉの化合物は、全組成物の重量で約０．５％〜約９０％の範囲の濃度レベルで、このような剤形中に存在する。
【００６８】
上記で言及した状態の治療のために平均的な成人への経口、非経口、直腸内又は口内投与のために併合調剤（本発明の化合物、及び、例えば、アセチルコリナーゼ阻害剤を含有する製剤）における本発明の化合物の提案される毎日の投与量は、例えば、一日当り１〜４回投与され得る、単位投与量当り式Ｉの有効成分の約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。
【００６９】
平均的な成人における上記で言及した状態の治療のためのエアロゾール併合製剤は、エアロゾールの各々の測量した服用量又は「一回吸入」が、本発明の活性化合物の約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくはこのような化合物の約１ｍｇ〜約１０ｍｇを含有する。投与は、毎日数回、例えば、２、３、４又は８回で、例えば、各回１、２又は３服用を提供してもよい。
【００７０】
実施において、本明細書中に記載されるＢＡＣＥアッセイにおける本発明の化合物のＩＣ５０は、約６００ナノモル濃度又はそれよりも小さい；好ましくは約２００ナノモル濃度又はそれより小さい、より好ましくは、約５０ナノモル濃度又はそれより小さい。
【００７１】
合成ＡＰＰ基質を利用した無細胞のＢＡＣＥ１阻害アッセイ
ベータ−セクレターゼによって切断され得る合成ＡＰＰは、Ｎ−末端にビオチンを有し、Ｃｙｓ残基でオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性を帯び、阻害性化合物の有無におけるベータ−セクレターゼ活性をアッセイするために使用される。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。酵素（０．１ナノモル濃度）及び試験化合物（０．００００２〜２００マイクロモル濃度）は、プレブロックし、低アフィニティー製のブラックプレート（３８４ウェル）中で室温で３０分間インキュベートされる。反応は、１５０ミリモル濃度の基質（最終体積：３０マイクロリットル／ウェル）の添加によって開始する。最終アッセイの条件は、０．００００２〜２００マイクロモル濃度の化合物阻害剤；０．１モル濃度の酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）；１５０ナノモル濃度の基質；０．１ナノモル濃度の溶解性ベータ−セクレターゼ；０．００１％のＴｗｅｅｎ  ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、反応は、免疫的に純粋なストレプトアビジン（０．７５マイクロモル濃度）の飽和濃度の添加によて停止させる。室温で１５分間、ストレプトアビジンと共にインキュベーション後、蛍光偏向を、例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を用いて測定した。ベータ−セクレターゼ酵素の活性は、基質がその酵素によって切断されると発生する蛍光偏向における変化によって検出される。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、その合成ＡＰＰ基質のベータ−セクレターゼの酵素的切断の特異的な阻害を示す。
【００７２】
好ましい実施において、本発明のＮ−メチルの化合物は、予想外に改善された肝臓ミクロソーム安定性を提示する。
次の方法及び実施例は、限定されずに、本発明の化合物を作製するための代表的な方法を例証する。
【００７３】
製造方法
本明細書中で使用するとき、Ａｃは、アセチルであり；Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルであり；ＥＤＣＩは、１，（３，ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルビイミド塩酸塩であり；ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニルであり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＤＰＰＰは、１，３−ビス（ジフェニルホスファニル）プロパンであり；ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンであり；Ｅｔは、エチルであり；Ｍｅは、メチルであり；ｎ−Ｂｕは、ｎ−ブチルであり；ｎ−Ｈｅｘは、ｎ−ヘキシルである。
【００７４】
本発明の化合物５は、スキーム１に示される一連の反応によって製造することができる。エポキシド１は、緩衝剤、好ましくはＨＯＡｃ／ＮａＯＡｃの存在下で、アルカリ金属−ハロゲン化塩、好ましくはＮａＩと反応させて、ハロヒドリン２を得る。反応は、０℃と６０℃の間の温度範囲、好ましくは２５℃で行われる。Ｂｏｘ保護基は、アセトニトリルのような溶媒中、強酸、好ましくは水性ＨＦでの処理によって除去され、得られるアミン塩は、塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第３級アミンの存在下で、当業者に周知のカップリング試薬、好ましくはＥＤＣＩを用いてＡｒ［ＣＨＲ**］aＣＯ2Ｈでアシル化され、アミド３を得る。その代わりに、Ａｒ［ＣＨＲ**］aＣＯ2Ｈは、塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて対応する酸塩化物に変換され、同様に、塩基の存在下でアミン塩と反応させることができる。反応は、０℃と６０℃の間の温度範囲、好ましくは２５℃で行われる。ヒドロキシアミド３は、スルホン酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で、２−メトキシプロペンを用いてジメチルアセトニド誘導体４として保護される。反応は、０℃と６０℃の間の温度範囲、好ましくは２５℃で行われる。４のハロゲン化基は、不活性な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で過剰なアミンと共に加熱することによってメチルアミンによって置換される。反応は、ハロゲン化物がヨウ化物である場合、２５℃と１５０℃の間の温度範囲、好ましくは５５℃で行われる。生産物は、強酸水溶液、好ましくはＨＣｌ、及びアルコール性溶媒、好ましくはメタノールの混合物中で、３５℃と１００℃の間の温度範囲、好ましくは５５℃で加熱することによって加水分解に供され、化合物５を得る。
【００７５】
【化１０】
2008513432.tif 000011
【００７６】
本発明の化合物５はまた、スキーム２に示される一連の反応によって製造することができる。エポキシド６は、アルコール性溶媒、好ましくはイソプロパノール中で、０℃と５０℃の間の温度範囲、好ましくは２５℃で、メチルアミンと反応させ、アミノアルコール７を得る。ＮＨ基は、第３級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、ジ−ｔ−ブチル−ジカルボネートを用いた処理によってｔ−ブトキシカルボニル誘導体として保護され、８を得る。反応は、０℃と５０℃の間の温度範囲、好ましくは２５℃で行われる。８のＣＢＺ基は、不活性な溶媒、好ましくはメタノール中で、水素圧１〜５気圧で、０℃と５０℃の間の温度範囲、好ましくは２５℃で、接触水素化分解によって除去し、アミン９を得る。好ましい触媒は、パラジウムであるが、当業者に周知の他の触媒も代用してもよい。アミン９は、塩基、好ましくはトリエチルアミンのような第３級アミンの存在下で、当業者に周知のカップリング試薬、好ましくはＥＤＣＩを用いてＡｒ［ＣＨＲ*］aＣＯ2Ｈでアシル化され、アミド１０を得る。その代わりに、Ａｒ［ＣＨＲ*］aＣＯ2Ｈは、塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて対応する酸塩化物に変換し、同様に、塩基の存在下で、アミン９と反応させることができる。反応は、０℃と６０℃の間の温度範囲、好ましくは２５℃で行われる。１０のＢｏｃ保護基は、アセトニトリル又はジオキサンのような溶媒中で、強酸、好ましくは、それぞれ水性ＨＦ又はＨＣｌでの処理によって除去され、５を得る。
【００７７】
【化１１】
2008513432.tif 000012
【００７８】
中間体７はまた、スキーム３に示される一連の反応によって製造することができる。エポキシド１は、アルコール性溶媒、好ましくは、イソプロパノール中で、０℃と５０℃の間の温度範囲、好ましくは２５℃でアリルメチルアミンと反応させ、アミノアルコール１１を得る。１１のＢｏｃ保護基は、アセトニトリル又はジオキサンのような溶媒中で、強酸、好ましくは、それぞれ水性ＨＦ又はＨＣｌでの処理によって除去され、１２を得る。１２のＮＨ2基の保護は、塩基、好ましくは、ピリジン又はＮａＨＣＯ3水溶液の存在下で、不活性な溶媒、好ましくはＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ又はジオキサン中で、−１５℃と５０℃の間の温度範囲、好ましくは０℃で、クロロギ酸ベンジルを用いた処理によって達成され、１３を得る。１３のアリル基は、遷移金属触媒、好ましくは、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／ＤＰＰＰの存在下で、不活性な溶媒、好ましくは、ＴＨＦ中で、２５℃と１００℃の間の温度範囲、好ましくは６０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸を用いた処理によって除去され、７を得る。
【００７９】
【化１２】
2008513432.tif 000013
【００８０】
下記の実施例は、本発明の範囲内にある特定の化合物の製造を例証し；これらは、単に代表的なものであり、いかなる方法においても本発明を限定するように構成されるべきではない。
【００８１】
製造例１
【化１３】
2008513432.tif 000014
【００８２】
（１Ｓ，２Ｓ）［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−ヨード−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，２Ｓ）［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキシラニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３０．１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、酢酸（２１μＬ）、及びＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、表題化合物を固形物として得た。これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ  ４２７．８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８３】
製造例２
【化１４】
2008513432.tif 000015
【００８４】
（１Ｓ，２Ｓ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−ヨード−プロピル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフタルアミド
工程Ａ：製造例１の化合物（９６．９ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）及びＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の１％水性（４８％）ＨＦの溶液の混合物を撹拌し、４０℃で３時間加熱した。混合物を共沸としてトルエンを用いて蒸発させ、過剰の水を除去し、真空下で乾燥させて、固形物を得た。
【００８５】
工程Ｂ：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の３−［（プロピルアミノ）カルボニル］−５−メチル−安息香酸（６０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ2（２ｍＬ）を添加し、混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を蒸発させ、トルエンと共に同時蒸発させ、真空下で乾燥させ、油状物を得た。
【００８６】
工程Ｃ：工程Ａ及び工程Ｂの生産物を合わせ、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和したＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させて、赤色の油状物（１２０ｍｇ）を得た。溶離液として１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（４８．９ｍｇ）を固形物として得た；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：５７２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８７】
製造例３
【化１５】
2008513432.tif 000016
【００８８】
（４Ｓ，５Ｓ）３−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−５−ヨードメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボニル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ベンズアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の製造例２の化合物（４５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシプロペン（０．０７６ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）、次に、無水ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を添加した。混合物を４時間室温で撹拌し、追加の２−メトキシプロペン（０．１００ｍＬ）及び無水ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）で処理し、さらに３時間撹拌し、そして、飽和したＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させて、茶色の油状物（２５８ｍｇ）を得た。溶離液として２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（３８．６ｍｇ）を固形物として得た；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：６１２．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８９】
製造例４
【化１６】
2008513432.tif 000017
【００９０】
（１Ｓ，２Ｒ）［３−（アリル−メチル−アミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬのイソプロパノール中の（１Ｒ，２Ｓ）［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキシラニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３７ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−アリルメチルアミン（０．３７６ｍＬ、０．２８１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で１６時間加熱し、次に、溶媒を蒸発させて、表題化合物（２８６ｍｇ）を固形物として得た；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：３７１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９１】
製造例５
（１Ｓ，２Ｒ）１−（アリル−メチル−アミノ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ブタン−２−オール
【化１７】
2008513432.tif 000018
【００９２】
製造例４の化合物（９０ｍｇ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ溶液の２ｍＬ中で、２時間室温で撹拌した。混合物を蒸発させ、１５ｍＬのＥｔＯＡｃと１５ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ3溶液の間で分割した。ＥｔＯＡｃ層を分別し、水層の１５ｍＬの後洗いと合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物（６０ｍｇ）を黄色の油状物として得た；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：２７１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９３】
製造例６
（１Ｓ，２Ｒ）［３−（アリル−メチル−アミノ）−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１８】
2008513432.tif 000019
【００９４】
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の製造例５の化合物（２．０５７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．８５ｍＬ、１．８１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（２．１７ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）で処理し、蒸発させる前に２時間０℃で撹拌した。残渣を１：１の１Ｎ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨの混合物中で３０分間撹拌し、水で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を続けて水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た（３．３５ｇ）。この物質を溶離液として３％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．６９ｇ）を固形物として得た；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９５】
製造例７
（１Ｓ，２Ｒ）［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１９】
2008513432.tif 000020
【００９６】
方法１
Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（４９．７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に、製造例６の化合物（６５０ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（１．２３９ｇ、８．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間加熱し、緑色を帯びた茶色から茶色を帯びたオレンジ色への色の変化が観察された。混合物を蒸発させ、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）とエーテル（４０ｍＬ）の間で分割させた。水層を分別し、塩基性化し、そして、沈殿物をろ過し、高真空下で乾燥させ、表題化合物（４１８ｍｇ）を固形物として得た；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
追加の８２ｍｇの表題化合物は、ＥｔＯＡｃを用いたろ過物の抽出、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発によって得られた。
【００９７】
方法２
イソプロパノール（１０ｍＬ）の（１Ｒ，２Ｓ）［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−オキシラニル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  メチルアミンの溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を白色の固形物として得た。これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９８】
製造例８
【化２０】
2008513432.tif 000021
【００９９】
（２Ｒ，３Ｓ）［３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の製造例７の化合物（０．４５ｍｍｏｌ）の溶液をジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート（１９６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩室温で撹拌し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして、飽和したＮａＨＣＯ3溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を分別し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出し、そして、合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、黄色の油状物を得た。２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（９５ｍｇ）を固形物として得た；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：４６４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１００】
製造例９
【化２１】
2008513432.tif 000022
【０１０１】
（２Ｒ，３Ｓ）［３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例８の化合物（９０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、炭素上の２０％  Ｐｄ（ＯＨ）2（７５ｍｇ）、及びメタノール（５ｍＬ）の混合物を４０ｐｓｉで一晩水素化した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物（６１．８ｍｇ）を油状物として得た；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０２】
製造例１０
【化２２】
2008513432.tif 000023
【０１０３】
（２Ｒ，３Ｓ）［４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（３−ジプロピルカルバモイル−５−メチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシ−ブチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の製造例９の化合物（９０．３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［（プロピルアミノ）カルボニル］−５−メチル−安息香酸（１０８ｍｇ、０．４１０ｍｇ）、続いてＥＤＣＩ（７９ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃ（１×２５ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和したＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させて、泡状物を得た（１５１．５ｍｇ）。泡状物のメタノール溶液（２ｍＬ）を１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、撹拌を１時間室温で継続した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物（１１９．２ｍｇ）を得た；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：５７６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０４】
製造例１１−１４
製造例１１−１４の化合物は、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸の代わりに適切なイソフタルアミド酸誘導体を用いて、製造例１０の手順に従って製造した。
【化２３】
2008513432.tif 000024
【０１０５】
【表１】
2008513432.tif 000025
【０１０６】
製造例１５−１７
製造例１５−１７の化合物は、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−イソフタルアミド酸の代わりに適切なインドールカルボン酸を用いて、製造例１０の手順に従って製造した。
【化２４】
2008513432.tif 000026
【０１０７】
【表２】
2008513432.tif 000027
【０１０８】
実施例１
【化２５】
2008513432.tif 000028
【０１０９】
（１Ｓ，２Ｒ）Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロピル］−５−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジプロピル−イソフアルアミド
方法１
工程Ａ：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の製造例３の化合物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  メチルアミン溶液の混合物を一晩５０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、ＴＨＦ中の２Ｍ  メチルアミン溶液を用いて補充し、５０℃の加熱を３日間継続した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和したＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分割した。分別した水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させて、茶色の油状物を得た（７９ｍｇ）。ＣＨＣｌ3、３％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3及び６％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で連続して溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、メチルアミンを置換した生成物を茶色の油状物として得た（２９．６ｍｇ）。
【０１１０】
工程Ｂ：上記の油状物（２５ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理し、そして、一晩５５℃で加熱した。冷却した混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で希釈し、エーテル（５ｍｌ）で洗浄した。酸性層を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、そして、固形の残渣をヘキサン中で粉砕し、表題化合物を固形物として得た（１７．６ｍｇ）；ＥＳＩ  ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１１】
方法２
製造例１０の化合物（２５ｍｇ）をジオキサン溶液（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで希釈し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、表題化合物を塩酸塩として得た（２４ｍｇ）。
【０１１２】
実施例２−５
実施例２−５の化合物は、製造例１０の化合物の代わりにそれぞれ製造例１１−１４の化合物を用いて、実施例１、方法２の手順に従って製造した。
【化２６】
2008513432.tif 000029
【０１１３】
【表３】
2008513432.tif 000030
【０１１４】
実施例６−８
実施例６−８の化合物は、製造例１１の化合物の代わりにそれぞれ製造例１５−１７の化合物を用いて、実施例３の手順に従って製造した。
【化２７】
2008513432.tif 000031
【０１１５】
【表４】
2008513432.tif 000032
【国際調査報告】
2008513432.tif 000043
2008513432.tif 000044
2008513432.tif 000045