(57)【要約】  置換１，１，１−トリフルオロ−３−［（ベンジル）−（ピリミジン−２−イル）−アミノ］−プロパン−２−オール化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物ならびに高密度リポタンパク質−コレステロールを含む特定の血漿脂質レベルを上昇させかつＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドなどの特定の他の血漿脂質レベルを低下させ、したがって、ヒトを含む一部の哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症および心血管疾患などの低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドによって悪化する疾患を治療するためのそのような化合物の使用。2008545617.tif 000025
2008545617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2008545617.tif 000024
または薬学的に許容できる前記化合物の塩
［式中、
Ｒ１は、５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ、４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−ブトキシフェノキシ、２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、４−クロロ−３−メチルフェノキシ、２−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−２−フルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、３−クロロ−４−エチルフェノキシ、３−クロロ−４−メチルフェノキシ、３−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ、２，３−ジクロロフェノキシ、２，４−ジクロロフェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、２，３−ジフルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシ、３−ジメチルアミノフェノキシ、３，５−ジメチルフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、２−エチルフェノキシ、３−エチルフェノキシ、４−エチルフェノキシ、４−エチルアミノフェノキシ、３−エチル−５−メチルフェノキシ、２−フルオロ−３−メチルフェノキシ、３−フルオロ−４−メチルフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、３−フルオロ−２−ニトロフェノキシ、２−フルオロフェノキシ、４−フルオロ−３−メチルフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ、３−イソプロピルフェノキシ、４−イソプロピル−３−メチルフェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、３−メチル−４−メチルチオフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メチルチオフェノキシ、３−メトキシフェノキシ、２−ナフチルオキシ、２−ニトロフェノキシ、４−ニトロフェノキシ、フェノキシ、４−プロピルフェノキシ、４−プロポキシフェノキシ、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）−オキシ、４−トリフルオロメトキシフェノキシ、３−トリフルオロメトキシフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、２，３，４−トリフルオロフェノキシ、２，３，５−トリフルオロフェノキシ、３，４，５−トリメチルフェノキシ、３−ジフルオロメトキシフェノキシ、３−ペンタフルオロエチルフェノキシ、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシまたは３−トリフルオロメチルチオフェノキシであり、
Ｒ２は、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルである］。
【請求項２】
Ｒ１が、５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、２，３−ジクロロフェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ、３−ジフルオロメトキシフェノキシ、３，５−ジメチルフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、３−エチルフェノキシ、３−エチル−５−メチルフェノキシ、４−フルオロ−３−メチルフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３−イソプロピルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、３−ペンタフルオロエチルフェノキシ、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ、２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）−オキシ、３−トリフルオロメトキシフェノキシまたは３−トリフルオロメチルチオフェノキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、３−エチルフェノキシ、４−フルオロ−３−メチルフェノキシ、３−イソプロピルフェノキシ、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシまたは３−トリフルオロメトキシフェノキシである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が４−クロロ−３−エチルフェノキシまたは３，４−ジメチルフェノキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
化合物（Ｒ）−３−｛［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できる前記化合物の塩。
【請求項７】
化合物（Ｒ）−３−｛［４−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できる前記化合物の塩。
【請求項８】
哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク質血症、低αリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク質血症、低αリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療する量の請求項１、６もしくは７に記載の化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の塩を投与することによる方法。
【請求項９】
治療有効量の請求項１、６もしくは７に記載の化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の塩および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク質血症、低αリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１、６もしくは７に記載の化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の塩および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
第一の化合物（前記第一の化合物は、請求項１、６もしくは７に記載の化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の塩である）、
第二の化合物（前記第二の化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸分離剤である）、および
薬学的ビヒクル、希釈剤または担体
を含む治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物。
【請求項１２】
第二の化合物が、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＰＰＡＲ調節剤である、請求項２０に記載の医薬組合せ組成物。
【請求項１３】
第二の化合物が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである、請求項２１に記載の医薬組合せ組成物。
【請求項１４】
哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症を治療するための方法であって、その治療を必要としている哺乳動物に、
第一の化合物（前記第一の化合物は、請求項１、６もしくは７に記載の化合物、薬学的に許容できる前記化合物の塩である）、および
第二の化合物（前記第二の化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸分離剤である）
を投与することを含み、第一および第二の化合物の量は、治療効果をもたらす方法。
【請求項１５】
哺乳動物において治療効果を得るためのキットであって、一緒に包装されている治療有効量の請求項１、６もしくは７に記載の化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の塩および薬学的に許容できる担体を含む第一の治療剤、治療有効量のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸分離剤および薬学的に許容できる担体を含む第二の治療剤ならびに治療効果を得るための前記第一および第二の薬剤の投与指示書を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換１，１，１−トリフルオロ−３−［（ベンジル）−（ピリミジン−２−イル）−アミノ］−プロパン−２−オール化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物ならびに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールを含む特定の血漿脂質レベルを上昇させかつ低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールおよびトリグリセリドなどの特定の他の血漿脂質レベルを低下させ、したがって、ヒトを含む特定の哺乳動物（すなわち、それらの血漿中にＣＥＴＰを有する哺乳動物）におけるアテローム性動脈硬化症および心血管疾患などの低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドの影響を受ける疾患を治療するためのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症およびそれに関連する冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、工業化世界における死亡の主要原因である。二次的リスクファクター（喫煙、肥満、運動不足）を修正しようとする試みならびに食事内容の改善および薬物療法による異常脂質血症の治療にもかかわらず、冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、米国における死亡の最も一般的な原因のままであり、心血管疾患は、全死亡のうちの４４％を占め、これらのうちの５３％は、アテローム冠動脈硬化性心疾患と関連している。
【０００３】
この状態が発症するリスクは、特定の血漿脂質レベルと強く相関していることが明らかにされている。ＬＤＬ−Ｃの上昇は、異常脂質血症の最も知られた形態であるが、それは、決してＣＨＤに対する唯一の有意な脂質関連寄与者ではない。低いＨＤＬ−Ｃも、ＣＨＤの知られているリスクファクターである（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ．他、：「Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、（１９８９）、７９：８〜１５）。
【０００４】
高いＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドレベルは、心血管疾患を発症するリスクと正相関するが、高レベルのＨＤＬ−コレステロールは、そのようなリスクと逆相関する。したがって、異常脂質血症は、ＣＨＤの単一リスクプロファイルではなく、１つまたは複数の脂質異常からなっていることがある。
【０００５】
これらの疾患依存性成分の血漿レベルを制御する多くのファクターの中でも、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性は、３つすべてに影響を及ぼす。ヒトを含む多くの動物種で見出されるこの７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質の役割は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、およびカイロミクロンを含むリポタンパク質粒子間でコレステリルエステルおよびトリグリセリドを転送することである。ＣＥＴＰ活性の最終結果は、ＨＤＬコレステロールの低下およびＬＤＬコレステロールの増加である。リポタンパク質プロファイルに対するこの効果は、脂質プロファイルがＣＨＤのリスク増加の構成要素となる対象では特に、アテローム生成的（ｐｒｏａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ）と考えられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今日、完全に満足できるＨＤＬ上昇療法は市場に出ていない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、コンプライアンスを低下させる重大な耐性問題を有する。フィブラートおよびＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬ−Ｃを上昇させるが、一部の患者において、結果は、ささやかな割合の増加（約１０〜１２％）である。結果として、血漿ＨＤＬレベルを上昇させ、それによってアテローム性動脈硬化症の進行を逆転させるか、あるいは遅らせる認可された治療剤に対する満たされていない医療ニーズが存在する。
【０００７】
したがって、様々な抗アテローム性動脈硬化症療法が存在するが、この技術分野には代替療法の継続的必要性および継続的探索が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉによる化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の塩を対象とし、
【０００９】
【化１】
2008545617.tif 000003
式中、
Ｒ１は、５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ、４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−ブトキシフェノキシ、２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、４−クロロ−３−メチルフェノキシ、２−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−２−フルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、３−クロロ−４−エチルフェノキシ、３−クロロ−４−メチルフェノキシ、３−クロロ−４−フルオロフェノキシ、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ、２，３−ジクロロフェノキシ、２，４−ジクロロフェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、２，３−ジフルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジメトキシフェノキシ、３−ジメチルアミノフェノキシ、３，５−ジメチルフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、２−エチルフェノキシ、３−エチルフェノキシ、４−エチルフェノキシ、４−エチルアミノフェノキシ、３−エチル−５−メチルフェノキシ、２−フルオロ−３−メチルフェノキシ、３−フルオロ−４−メチルフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、３−フルオロ−２−ニトロフェノキシ、２−フルオロフェノキシ、４−フルオロ−３−メチルフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ、３−イソプロピルフェノキシ、４−イソプロピル−３−メチルフェノキシ、２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、３−メチル−４−メチルチオフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メチルチオフェノキシ、３−メトキシフェノキシ、２−ナフチルオキシ、２−ニトロフェノキシ、４−ニトロフェノキシ、フェノキシ、４−プロピルフェノキシ、４−プロポキシフェノキシ、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）−オキシ、４−トリフルオロメトキシフェノキシ、３−トリフルオロメトキシフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、２，３，４−トリフルオロフェノキシ、２，３，５−トリフルオロフェノキシ、３，４，５−トリメチルフェノキシ、３−ジフルオロメトキシフェノキシ、３−ペンタフルオロエチルフェノキシ、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシまたは３−トリフルオロメチルチオフェノキシであり、
Ｒ２は、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルである。
【００１０】
さらに、本発明は、哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク質血症、低αリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク質血症、低αリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療する量の本発明の化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の形態を投与することによる方法を提供する。
【００１１】
さらに、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の形態および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、哺乳動物においてアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、異常脂質血症、高βリポタンパク質血症、低αリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の形態および薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、
第一の化合物（前記第一の化合物は、本発明の化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の形態である）、
第二の化合物（前記第二の化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸分離剤（好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチン）である）、および
薬学的ビヒクル、希釈剤または担体を含む治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物を提供する。この組成物を用い、アテローム性動脈硬化症を含む上述の疾患を治療することができる。
【００１４】
また、本発明は、哺乳動物において治療効果を得るためのキットであって、一緒に包装されている治療有効量の本発明の化合物、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは前記プロドラッグの塩および薬学的に許容できる担体を含む第一の治療剤、治療有効量のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、徐放性ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組合せ、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸分離剤および薬学的に許容できる担体を含む第二の治療剤ならびに治療効果を得るための前記第一および第二の薬剤の投与説明書を含むキットを提供する。
【００１５】
上記の一般的説明と以下の詳細な説明は共に、特許請求の範囲に記載されているように、例示的かつ説明的であるに過ぎず、本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、本発明の例示的な実施形態の以下の詳細な説明およびその中に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。
【００１７】
本発明の化合物、組成物および方法について開示および記載する前に、本発明は、製造する具体的合成方法に限定されず、言うまでもなく変わることがあることが理解されるべきである。本明細書で使用する用語法は、特定の実施形態のみについて記載するためであって、限定することを意図していないことも理解されるべきである。
【００１８】
本発明は、薬学的に許容できる本発明の化合物の酸付加塩にも関する。薬学的に許容できる本発明の上述の塩基化合物の酸付加塩を調製するのに使用される酸は、非毒性の酸付加塩、（すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））などの薬理学的に許容できる陰イオンを含む塩）を形成する酸である。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。薬学的に許容できる酸性の性質である本発明の化合物の塩基塩を調製するための試薬として使用することができる化学塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基塩を形成する化学塩基である。そのような非毒性の塩基塩には、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できる陽イオンから誘導される塩、アンモニウム塩もしくはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）などの水溶性のアミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
通常の技量の化学者は、本発明の特定の化合物が、特定の立体化学的または幾何学的立体配置をとり、立体異性体および立体配置異性体を生じる１つまたは複数の原子を含むことを認識しているであろう。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物および溶媒和物も含まれる。
【００２１】
本発明の化合物が２つ以上のステレオ中心を有し、絶対または相対立体化学が名前で示されている場合、記号表示ＲおよびＳはそれぞれ、各分子について従来のＩＵＰＡＣ番号スキームよる昇順の番号順（１、２、３、など）で各ステレオ中心を指す。本発明の化合物が１つまたは複数のステレオ中心を有し、名前または構造で立体化学が示されていない場合、名前および構造は、ラセミ体を含む化合物のすべての形態を包含することを意図していることが理解される。
【００２２】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含むことがある。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置として、ならびにそれらの混合物として存在する。用語「シス」は、お互いと環平面に関する２つの置換基の方向（共に「上へ」か共に「下へ」のどちらか）を指す。同じように、用語「トランス」は、お互いと環平面に関する２つの置換基の方向（置換基は、環の反対側にある）を指す。
【００２３】
αおよびβは、環平面に関する置換基の方向を指す。βは、環平面の上方であり、αは、環平面の下方である。
【００２４】
本発明には、１つまたは複数の原子が、特定の原子量または原子番号を有する１つまたは複数の原子によって置き換えられている事実を除き、式Ｉによって記載される化合物と同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、イオウ、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグ、および薬学的に許容できる化合物またはプロドラッグの塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）、同位体は、それらを調製する容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要用量の減少による特定の治療上の利点を与えることができ、したがって、ある環境において好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、一般的に、以下のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
【００２５】
本明細書および続く特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されるべき多くの用語について言及する。
【００２６】
本明細書で使用する用語哺乳動物は、それらの血漿中にＣＥＴＰを含むすべての哺乳動物、例えば、雄性および雌性を含むウサギならびにサルおよびヒトなどの霊長類を指すことになっている。特定の他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジおよびウマは、それらの血漿中にＣＥＴＰを含まないため、本明細書に含まれない。
【００２７】
本明細書で使用する用語「治療すること」、「治療する」または「治療」には、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））および姑息的治療が含まれる。
【００２８】
「薬学的に許容できる」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および／または塩が、製剤の他の成分と適合していなければならず、そのレシピエントに対して有害でないことを意味する。
【００２９】
「化合物」には、本明細書で使用される場合、配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）、そのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態、およびプロドラッグを含む任意の薬学的に許容できる誘導体または変形形態が含まれる。「互変異性体」とは、平衡にある異なる構造の２つ以上の形態（異性体）で存在することができる化合物を意味し、それらの形態は、通常、水素原子の位置が異なっている。ケト−エノール、環−鎖および環−環互変異性を含む様々なタイプの互変異性が生じることがある。表現「プロドラッグ」は、投与後に、いくつかの化学的または生理学的プロセスを介してｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、あるプロドラッグは、生理学的ｐＨにされるか、または酵素作用により、望ましい薬物形態に変換される）。例示的プロドラッグは、切断されて対応する遊離の酸を放出し、本発明の化合物のそのような加水分解可能なエステル形成残基には、遊離水素が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルによって置き換えられているカルボキシル部分を有する残基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で使用する表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、望ましい生成物の収率に悪影響を及ぼすように出発材料、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒またはその混合物を指す。
【００３１】
本発明の化合物の一実施形態において、Ｒ１は、５−ブロモ−２−フルオロフェノキシ、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、２，３−ジクロロフェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ、３−ジフルオロメトキシフェノキシ、３，５−ジメチルフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、３−エチルフェノキシ、３−エチル−５−メチルフェノキシ、４−フルオロ−３−メチルフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３−イソプロピルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、３−ペンタフルオロエチルフェノキシ、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ、２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ）、３−トリフルオロメトキシフェノキシまたは３−トリフルオロメチルチオフェノキシである。
【００３２】
本発明の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、４−クロロ−３−エチルフェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ、３，４−ジメチルフェノキシ、３−エチルフェノキシ、４−フルオロ−３−メチルフェノキシ、３−イソプロピルフェノキシ、３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシまたは３−トリフルオロメトキシフェノキシである。
【００３３】
他の実施形態において、Ｒ１は、４−クロロ−３−エチルフェノキシまたは３，４−ジメチルフェノキシである。
【００３４】
別の実施形態において、Ｒ２は、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。
【００３５】
別の実施形態において、化合物は、（Ｒ）−３−｛［４−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールもしくは（Ｒ）−３−｛［４−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールまたは薬学的に許容できる前記化合物の塩である。
【００３６】
本発明の方法の一実施形態において、アテローム性動脈硬化症が治療される。
【００３７】
本発明の方法の別の実施形態において、末梢血管疾患が治療される。
【００３８】
本発明の方法の別の実施形態において、異常脂質血症が治療される。
【００３９】
本発明の方法の別の実施形態において、高βリポタンパク質血症が治療される。
【００４０】
本発明の方法の別の実施形態において、低αリポタンパク質血症が治療される。
【００４１】
本発明の方法の別の実施形態において、家族性高コレステロール血症が治療される。
【００４２】
本発明の方法の別の実施形態において、冠動脈疾患が治療される。
【００４３】
本発明の方法の別の実施形態において、心筋梗塞が治療される。
【００４４】
本発明の組合せまたはキットの一実施形態において、第二の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＰＰＡＲ調節剤である。
【００４５】
本発明の組合せまたはキットの別の実施形態において、第二の化合物は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである。
【００４６】
本発明の組合せまたはキットの別の実施形態において、組合せは、コレステロール吸収阻害剤をさらに含み、コレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブであってよい。
【００４７】
一般に、本発明の化合物は、化学技術において知られているプロセスと類似したプロセスが含まれるプロセスにより、特に本明細書に含まれている説明を踏まえて製造することができる。本発明の化合物を製造するための特定のプロセスは、本発明の他の特徴として提供され、以下の反応スキームによって図示される。他のプロセスについては、実験の項に記載することができる。
【００４８】
本明細書に記載されている反応スキームは、示されている実施例の多くの調製に用いられる方法論の一般的説明を提供することを意図している。しかしながら、実験の項に示されている詳細な説明から、用いられる調製の様式が、本明細書に記載されている一般手順よりもさらに広がることは明らかであろう。特に、これらのスキームに従って調製される化合物をさらに修飾して、本発明の範囲内にある新たな実施例を提供することができることが注目される。例えば、エステル官能基を、当業者によく知られている手順を用いてさらに反応させ、別のエステル、アミド、カルビノールまたはケトンを得ることができる。
【００４９】
【化２】
2008545617.tif 000004
【００５０】
本発明の化合物をスキーム１の反応に従って合成した。
【００５１】
式ＶＩＩＩの化合物は、Ｌｕｏ，Ｇ．；Ｃｈｅｎ，Ｌ．：Ｐｏｉｎｄｅｘｔｅｒ，Ｇ．Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２、４３、５７３９〜５７４２に記載されている手順に類似した手順を用い、対応する式ＩＶおよび式ＶＩＩ化合物から調製した。
【００５２】
式ＩＶの化合物は、Ｓｅｋｉｙａ，Ｔ．；Ｈｉｒａｎｕｍａ，Ｈ．；Ｋａｎａｙａｍａ，Ｔ．；Ｈａｔａ，Ｓ．；Ｙａｍａｄａ，Ｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２、１７、７５〜７９に記載されている手順に類似した手順を用い、対応する式ＩＩ化合物および式ＩＩＩ化合物から調製した。
【００５３】
式ＶＩＩの化合物は、Ｄｕｎｎ，Ｃ．；Ｇｉｂｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．：Ｓｕｃｋｌｉｎｇ，Ｃ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６、５２、１３０１７〜１３０２６に記載されている手順に類似した手順を用い、対応する式Ｖ化合物および式ＶＩ化合物から調製した。
【００５４】
式ＶＩの化合物は、市販されているか、あるいはＡｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．；Ｋｎｅｉｂ−Ｃｏｒｄｏｎｉｅｒ，Ｎ．：Ｂｉａｎｃａｌａｎａ，Ｓ．；Ｇｅｒａ，Ｌ．；Ｍａｓａｄａ，Ｒ．Ｉ．；Ｈｕｄｓｏｎ，Ｄ．；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、３７３０〜３７４３およびＧａｎｎｅｔｔ，Ｐ．Ｍ．；Ｎａｇｅｌ，Ｄ．Ｌ．；Ｒｅｉｌｌｙ，Ｐ．Ｊ．；Ｌａｗｓｏｎ，Ｔ．；Ｓｈａｒｐｅ，Ｊ．；Ｔｏｔｈ  Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、１０６４〜１０７１に記載されている手順に類似した手順を用い、対応するベンズアルデヒドから調製した。
【００５５】
式Ｖ化合物は、Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｐ．Ｖ．；Ｇｏｎｇ，Ｂ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、４１〜４６に記載されている手順に従って調製した。
【００５６】
最初の注記として、化合物の調製において、本明細書に記載されている化合物の調製に有用な調製方法の一部は、遠くの官能基（例えば、中間体における一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とすることがあることが注目される。そのような保護の必要性は、遠くの官能基の性質および調製方法の条件によって変わるであろう。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当業者の範囲内にある。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００５７】
例えば、反応スキームにおいて、特定の化合物は、保護しないままの場合に、分子の他の部位における反応を妨害することがある一級アミンまたはカルボン酸官能基を含む。したがって、そのような官能基を、その後のステップにおいて除去することができる適切な保護基によって保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適している保護基には、記載されている反応条件下で一般に化学的に反応性でなく、通常は化合物中の他の官能基を化学的に変化させることなしに除去することができる、ペプチド合成において一般的に使用される保護基（アミンの場合のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメチレノキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ならびにカルボン酸の場合の低級アルキルまたはベンジルエステルなど）が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物のプロドラッグは、当業者に知られている方法に従って調製することができる。例示的プロセスを以下に記載する。
【００５９】
カルボン酸の化合物中のカルボキシル基がエステルによって置き換えられている本発明のプロドラッグは、カルボン酸を、約０〜１００℃の温度にて約１〜約２４時間、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で炭酸カリウムなどの塩基の存在下に適切なハロゲン化アルキルと混ぜ合わせることによって調製することができる。あるいは、酸を、約２０〜１００℃の温度にて、好ましくは還流しながら約１時間〜約２４時間、濃硫酸などの触媒量の酸の存在下に溶媒としての適切なアルコールと混ぜ合わせる。別の方法は、生成している水を物理的（例えば、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）または化学的（例えば、モレキュラーシーブ）手段によって同時に除去しながら、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で触媒量の酸の存在下に酸を化学量論的量のアルコールと反応させるものである。
【００６０】
アルコール機能がエーテルとして誘導体化されている本発明のプロドラッグは、約０〜１００℃の温度にて約１〜約２４時間、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下にアルコールを適切な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと混ぜ合わせることによって調製することができる。アルカノイルアミノメチルエーテルは、米国第４，９９７，９８４号に記載されている方法に従い、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、触媒量の酸の存在下に、アルコールとビス−（アルカノイルアミノ）メタンとの反応によって得ることができる。あるいは、これらの化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、３５３０にＨｏｆｆｍａｎ他によって記載されている方法によって調製することができる。
【００６１】
グリコシドは、酸の存在下にトルエンなどの不活性溶媒中、アルコールと炭水化物の反応によって調製される。通常、反応中に生成する水は、上記に記載されているように、生成する間に除去される。代替手順は、塩基の存在下でのアルコールと適当に保護されたハロゲン化グリコシルとの反応と、続く脱保護である。
【００６２】
Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドは、２５〜７０℃の温度にて中性または塩基性条件（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）の下での親アミドと適切なアルデヒドとの反応によって調製することができる。Ｎ−アルコキシメチルまたはＮ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体は、不活性溶媒中の塩基存在下でのＮ−非置換化合物と必要なハロゲン化アルキルの反応によって得ることができる。
【００６３】
本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患／条件を治療するために他の医薬品（例えば、ＬＤＬ−コレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤）と併せて使用することもできる。例えば、本発明の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、別のＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤およびフィブラートなどの他のコレステロール低下剤、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、および胆汁酸分離剤と組み合わせて使用することができる。他の医薬品には、以下の胆汁酸再取り込み阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、抗高血圧薬（ＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）など）、選択的エストロゲン受容体調節剤、選択的アンドロゲン受容体調節剤、抗生物質、抗糖尿病薬（メトホルミン、ＰＰＡＲγ活性化剤、スルホニル尿素、インスリン、アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＩ）など）、およびアスピリン（アセチルサリチル酸または一酸化窒素放出アスピリン）も含まれるであろう。徐放性形態のナイアシンは、利用可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、以下でさらに記載されるスタチン、すなわち、ロバスタチンなどの他の治療剤と組み合わせることもできる。この組合せ療法は、ＡＤＶＩＣＯＲ（登録商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）として知られている。組合せ療法治療において、本発明の化合物と他の薬物療法は共に、従来の方法によって哺乳動物（例えば、男性または女性のヒト）に投与される。
【００６４】
本発明の組合せ態様では、任意のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を使用することができる。用語ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａのメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的アッセイ（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１；７１：４５５〜５０９およびその中で引用されている参考文献）に従って当業者により容易に決定される。様々なこれらの化合物について以下に記載および言及するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が当業者に知られているはずである。米国特許第４，２３１，９３８号（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、ロバスタチンなどの、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属に属する微生物の培養後に単離される特定の化合物を開示している。また、米国特許第４，４４４，７８４号（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、シンバスタチンなどの、上述の化合物の合成誘導体を開示している。また、米国特許第４，７３９，０７３号（その開示は、参照により組み込まれるものとする）は、フルバスタチンなどの、特定の置換インドールを開示している。また、米国特許第４，３４６，２２７号（その開示は、参照により組み込まれるものとする）は、プラバスタチンなどの、ＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示している。また、ＥＰ−４９１２２６Ａ（その開示は、参照により組み込まれるものとする）は、セリバスタチンなどの、特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示している。さらに、米国特許第５，２７３，９９５号（その開示は、参照により組み込まれるものとする）は、アトルバスタチンなどの特定の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよび任意の薬学的に許容できるそれらの形態（すなわち、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））を開示している。追加のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、ロスバスタチンおよびピタバスタチンが含まれる。スタチンには、米国再発行特許第３７，３１４Ｅ号に開示されているロスバスタチン、ＥＰ３０４０６３Ｂ１および米国特許第５，０１１，９３０号に開示されているピタバスタチン；参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，９８３，１４０号に開示されているメバスタチン；米国特許第４，４４８，７８４号および米国特許第４，４５０，１７１号（共に、参照により本明細書に組み込まれるものとする）に開示されているベロスタチン；参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，８０４，７７０号に開示されているコンパクチン；欧州特許出願公開第７３８５１０Ａ２号に開示されているダルバスタチン；欧州特許出願公開第３６３９３４Ａ１号に開示されているフルインドスタチン；および参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，４５０，１７１号に開示されているジヒドロコンパクチンなどの化合物も含まれる。
【００６５】
本発明の組合せ態様では、任意のＰＰＡＲ調節剤を使用することができる。用語ＰＰＡＲ調節剤は、哺乳動物、特にヒトにおいて、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）活性を調節する化合物を指す。そのような調節は、文献で知られている標準的アッセイに従って当業者により容易に決定される。そのような化合物は、ＰＰＡＲ受容体を調節することにより、脂肪酸酸化におけるなどの脂質およびグルコース代謝に関与する鍵遺伝子転写、そしてまた高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）集合体に関与する鍵遺伝子の転写（例えば、アポリポタンパク質ＡＩ遺伝子転写）を調節し、したがって、全身の脂肪を減少させＨＤＬコレステロールを増加させると考えられている。それらの活性によって、これらの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質Ｂなどのそれらに関連する成分の血漿レベルを低下させ、同様にＨＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質ＡＩも増加させる。したがって、これらの化合物は、低αリポタンパク質血症および高トリグリセリド血症を含むアテローム性動脈硬化症および心血管疾患の発症および発生に伴って観察される様々な異常脂質血症の治療および是正に有用である。様々なこれらの化合物について以下に記載および言及するが、他のものが当業者に知られているはずである。国際公開第ＷＯ０２／０６４５４９号および第０２／０６４１３０号ならびに２００３年１１月２４日に出願された米国特許出願第１０／７２０９４２号および２００４年３月１０に出願された米国特許出願第６０／５５２１１４号（それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、ＰＰＡＲα活性化剤である特定の化合物を開示している。
【００６６】
本発明の組合せ態様では、その他のＰＰＡＲ調節剤を使用することができる。特に、ＰＰＡＲβおよび／またはＰＰＡＲγの調節剤は、本発明の化合物と組み合わせるのに有用である。ＰＰＡＲ阻害剤の例は、｛５−メトキシ−２−メチル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸としてＵＳ２００３／０２２５１５８に記載されている。
【００６７】
本発明の組合せ態様では、任意のＭＴＰ／アポＢ（ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質および／またはアポリポタンパク質Ｂ）分泌阻害剤を使用することができる。用語ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤は、トリグリセリド、コレステリルエステル、およびリン脂質の分泌を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的アッセイ（例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ，Ｊ．Ｒ．１９９２；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８：９９９）に従って当業者により容易に決定される。様々なこれらの化合物について以下に記載および言及するが、インプリタプリド（ｉｍｐｌｉｔａｐｒｉｄｅ）（Ｂａｙｅｒ）ならびにＷＯ９６／４０６４０およびＷＯ９８／２３５９３（２つの例示的な刊行物）に開示されている化合物などの追加化合物を含む他のＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤が当業者に知られているはずである。
【００６８】
例えば、以下のＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤が特に有用である。
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４，］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１−メチル−５−［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−キノリン−６−カルボン酸（ペンチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、１−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［メチル（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソ−１−フェニルエチル］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］；および
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（ベンジルメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００６９】
本発明の組合せ態様では、任意のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤を使用することができる。用語ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素によって触媒されるアセチル補酵素Ａおよびアセトアセチル補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生合成を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的アッセイ（Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５；３５：１５５〜１６０：Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：１９〜２６およびその中に引用されている参考文献）に従って当業者により容易に決定される。様々なこれらの化合物について以下に記載および言及するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤が当業者に知られているはずである。米国特許第５，１２０，７２９号（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、特定のβラクタム誘導体を開示している。米国特許第５，０６４，８５６号（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、微生物（ＭＦ５２５３）を培養することによって調製される特定のスピロ−ラクトン誘導体を開示している。米国特許第４，８４７，２７１号（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタイル（ｏｘｅｔａｙｌ））−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体などの特定のオキセタン誘導体を開示している。
【００７０】
本発明の組合せ態様では、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の遺伝子発現を減少させる任意の化合物を使用することができる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写をブロックする転写阻害剤またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素をコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を阻止または減少させる翻訳阻害剤であってよい。そのような化合物は、転写かまたは翻訳に直接影響を及ぼしてもよく、またはコレステロール生合成カスケード中の１つまたは複数の酵素によって上述の活性を有する化合物に生体内変換されてもよく、または上述の活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積につながってもよい。そのような化合物は、サイト−１プロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）の活性を阻害すること、またはオキシステロール受容体またはＳＣＡＰをアゴナイズすることによってＳＲＥＢＰ（ステロール受容体結合タンパク質）のレベルを低下させることによりこの効果を引き起こすことができる。そのような調節は、標準的アッセイ（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：９〜１９）に従って当業者により容易に決定される。いくつかの化合物について以下に記載および言及するが、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現の他の阻害剤が当業者に知られているはずである。米国特許第５，０４１，４３２号（その開示は、参照により組み込まれるものとする）は、特定の１５−置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の合成を抑制する他の酸素化ステロールは、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３；３２：３５７〜４１６）によって議論されている。
【００７１】
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する任意の化合物は、本発明の組合せ療法態様における第二の化合物としての役割を果たすことができる。用語ＣＥＴＰ阻害剤は、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）仲介輸送を阻害する化合物を指す。そのようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、米国特許第６，１４０，３４３号）に従って当業者により容易に決定される。様々なＣＥＴＰ阻害剤、例えば、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第６，１４０，３４３号および本発明の譲受人に譲渡された米国特許第６，１９７，７８６号に開示されている阻害剤が当業者に知られているはずである。これらの特許に開示されているＣＥＴＰ阻害剤には、トルセトラピブとしても知られている［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルなどの化合物が含まれる。ＣＥＴＰ阻害剤は、（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを含む多くのＣＥＴＰ阻害剤を含む米国特許第６，７２３，７５２号にも開示されている。さらに、本明細書に含まれるＣＥＴＰ阻害剤は、２００４年３月２３日に出願された米国特許出願第１０／８０７８３８号にも記載されている。米国特許第５，５１２，５４８号は、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する特定のポリペプチド誘導体を開示しており、一方、特定のＣＥＴＰ阻害性ロセノノラクトン（ｒｏｓｅｎｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）誘導体およびコレステリルエステルのリン酸含有類縁体は、それぞれＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、４９（８）：８１５〜８１６（１９９６）、およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；６：１９５１〜１９５４（１９９６）に開示されている。
【００７２】
本発明の組合せ態様では、任意のスクアレン合成酵素阻害剤を使用することができる。用語スクアレン合成酵素阻害剤は、酵素スクアレン合成酵素によって触媒される、スクアレンを生成するための２分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的アッセイ（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９；１５：３９３〜４５４およびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：３５９〜３７３ならびにその中に含まれている参考文献）に従って当業者により容易に決定される。様々なこれらの化合物について以下に記載および言及するが、他のスクアレン合成酵素阻害剤が当業者に知られているはずである。米国特許第５，０２６，５５４号（その開示は、参照により組み込まれるものとする）は、ザラゴジン酸を含む微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の発酵産物を開示している。他の特許を得たスクアレン合成酵素阻害剤の要約が編集されている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１〜４）。
【００７３】
本発明の組合せ態様では、任意のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を使用することができる。用語スクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、酵素スクアレンエポキシダーゼによって触媒される、スクアレンおよび分子酸素のスクアレン−２，３−エポキシドへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的アッセイ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９８４；７９４：４６６〜４７１）に従って当業者により容易に決定される。様々なこれらの化合物について以下に記載および言及するが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤が当業者に知られているはずである。米国特許第５，０１１，８５９号および第５，０６４，８６４号（それらの開示は、参照により組み込まれるものとする）は、スクアレンの特定のフルオロ類縁体を開示している。ＥＰ公開３９５，７６８Ａ（その開示は、参照により組み込まれるものとする）は、特定の置換アリルアミン誘導体を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９３１２０６９Ａ（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、特定のアミノアルコール誘導体を開示している。米国特許第５，０５１，５３４号（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【００７４】
本発明の組合せ態様における第二の成分として、任意のスクアレン環化酵素阻害剤を使用することができる。用語スクアレン環化酵素阻害剤は、酵素スクアレン環化酵素によって触媒される、スクアレン−２，３−エポキシドのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的アッセイ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９８９；２４４：３４７〜３５０）に従って当業者により容易に決定される。さらに、以下に記載および言及される化合物は、スクアレン環化酵素阻害剤であるが、他のスクアレン環化酵素阻害剤も当業者に知られているはずである。ＰＣＴ公開ＷＯ９４１０１５０（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８（β）−トリメチル−６（β）−イソキノリンアミンなどの特定の１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８（β）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体を開示している。フランス特許公開２６９７２５０（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、１−（１，５，９−トリメチルデシル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノールなどの特定のβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体を開示している。
【００７５】
本発明の組合せ態様における第二の成分として、任意の複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素阻害剤を使用することができる。用語複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素阻害剤は、スクアレン−２，３−エポキシド中間体を介するスクアレンのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。一部のアッセイでは、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレン環化酵素阻害剤を区別することは不可能であるが、これらのアッセイは、当業者によって知られている。したがって、複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素阻害剤による阻害は、スクアレン環化酵素またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤についての上述の標準的アッセイに従って当業者により容易に決定される。様々なこれらの化合物について以下に記載および言及するが、他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレン環化酵素阻害剤が当業者に知られているはずである。米国特許第５，０８４，４６１号および第５，２７８，１７１号（それらの開示は、参照により組み込まれるものとする）は、特定のアザデカリン誘導体を開示している。ＥＰ公開４６８，４３４（その開示は、参照により組み込まれるものとする）は、２−（１−ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エチルエチルスルフィドなどの特定のピペリジルエーテルおよびチオ−エーテル誘導体を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９４０１４０４（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンなどの特定のアシル−ピペリジンを開示している。米国特許第５，１０２，９１５号（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）は、特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。
【００７６】
本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるように作用する天然に存在する化合物と組み合わせて投与することもできる。これらの天然に存在する化合物は、栄養補助食品と一般に呼ばれ、例えば、ニンニク抽出物およびナイアシンが含まれる。徐放性形態のナイアシンは、利用可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンは、ロバスタチンなどの他の治療剤と組み合わせることもでき、もう１つは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。このロバスタチンとの組合せ療法は、ＡＤＶＩＣＯＲ（商標）（Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）として知られている。
【００７７】
本発明の組合せ態様における追加として、任意のコレステロール吸収阻害剤を使用することができる。用語コレステロール吸収阻害は、腸腔内に含まれているコレステロールが腸細胞に入りかつ／または腸細胞内を通過してリンパ系および／または血流に入るのを妨げる、ある化合物の能力を指す。そのようなコレステロール吸収阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．（１９９３）３４：３７７〜３９５）に従って当業者により容易に決定される。コレステロール吸収阻害剤は、当業者に知られており、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９４／００４８０に記載されている。最近認可されたコレステロール吸収阻害剤の一例は、ＺＥＴＩＡ（商標）（エゼチミブ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋ）である。
【００７８】
本発明の組合せ療法態様では、任意のＡＣＡＴ阻害剤を使用することができる。用語ＡＣＡＴ阻害剤は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．、２４：１１２７（１９８３）に記載されているＨｅｉｄｅｒ他の方法などの標準的アッセイに従って当業者が容易に決定することができる。様々なこれらの化合物が当業者に知られており、米国特許第５，５１０，３７９号は、特定のカルボキシスルホネートを開示しており、一方、ＷＯ９６／２６９４８とＷＯ９６／１０５５９は共に、ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例には、アバシミブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０５（Ｓａｎｋｙｏ）およびエフルシミブ（Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙおよびＰｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）が含まれる。
【００７９】
本発明の組合せ療法態様では、リパーゼ阻害剤を使用することができる。リパーゼ阻害剤は、食事性トリグリセリドまたは血漿リン脂質の遊離脂肪酸および対応するグリセリド（例えば、ＥＬ、ＨＬなど）への代謝開裂を阻害する化合物である。正常な生理学的条件下で、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を含む二段階プロセスを介して起きる。これは、脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の産生につながり、次いで、切断されてジグリセリドを遊離する。さらなる脱アシル化後、リパーゼ−脂肪酸中間体が切断され、遊離リパーゼ、グリセリドおよび脂肪酸をもたらす。腸において、得られる遊離脂肪酸およびモノグリセリドは、胆汁酸−リン脂質ミセル中に組み入れられ、続いて、小腸の刷子縁のレベルにおいて吸収される。ミセルは最終的に、カイロミクロンとして末梢循環に入る。そのようなリパーゼ阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０−２３１）に従って当業者により容易に決定される。
【００８０】
膵リパーゼは、１−および３−炭素位置におけるトリグリセリドからの脂肪酸の代謝開裂を仲介する。摂取脂肪の代謝の主要部位は、通常、上部小腸において脂肪の分解に必要な大過剰の量で分泌される膵リパーゼによる十二指腸および近位空腸内である。膵リパーゼは、食事性トリグリセリドの吸収に必要な主要酵素であるため、阻害剤は、肥満および他の関連状態の治療における有用性を有する。そのような膵リパーゼ阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０−２３１）に従って当業者により容易に決定される。
【００８１】
胃リパーゼは、食事性脂肪の消化のうちの約１０〜４０％を担う免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪性の食事の存在に対応して、または交感神経作用薬によって分泌される。摂取した脂肪の胃脂肪分解は、腸において膵リパーゼ活性を誘発するのに必要とされる脂肪酸の供給に生理学的に重要であり、膵不全に伴う様々な生理学的および病理学的状態における脂肪吸収にも重要である。例えば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓ、他、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、９２、１２５（１９８７）を参照されたい。そのような胃リパーゼ阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０〜２３１）に従って当業者により容易に決定される。
【００８２】
様々な胃および／または膵リパーゼ阻害剤が当業者に知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラスチン、エベラクトンＡ、およびエベラクトンＢからなる群から選択される阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素、およびそれに関連する様々な尿素誘導体が、米国特許第４，４０５，６４４号に開示されている。リパーゼ阻害剤、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）は、米国特許第４，１８９，４３８号および第４，２４２，４５３号に開示されている。リパーゼ阻害剤、シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシム、およびそれに関連する様々なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ他、Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ  Ａｎｎａｌｅｎ、５６２、２０５〜２２９（１９４９）に記載されているように調製することができる。
【００８３】
様々な膵リパーゼ阻害剤について、以下で本明細書に記載する。膵リパーゼ阻害剤リプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトン、ならびに様々に置換されたＮ−ホルミルロイシン誘導体およびそれらの立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号に開示されている。例えば、テトラヒドロリプスタチンは、例えば、米国特許第５，２７４，１４３号；第５，４２０，３０５号；第５，５４０，９１７号；および第５，６４３，８７４号に記載されているように調製される。膵リパーゼ阻害剤、ＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノン、および様々に置換されたそれに関連するスルホネート誘導体は、米国特許第４，４５２，８１３号に開示されている。膵リパーゼ阻害剤、ＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレート、ならびに様々なカルバメートエステルおよび薬学的に許容できるそれらに関連する塩は、米国特許第５，５１２，５６５号；第５，３９１，５７１号および第５，６０２，１５１号に開示されている。膵リパーゼ阻害剤、バリラクトン、および放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）ＭＧ１４７−ＣＦ２株の微生物培養によってそれを調製するためのプロセスは、Ｋｉｔａｈａｒａ、他、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、４０（１１）、１６４７−１６５０（１９８７）に開示されている。膵リパーゼ阻害剤、エベラクトンＡおよびエベラクトンＢ、ならびに放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）ＭＧ７−Ｇ１株の微生物培養によってそれらを調製するためのプロセスは、Ｕｍｅｚａｗａ、他、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、３３、１５９４−１５９６（１９８０）に開示されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡおよびＢの使用は、１９９６年６月４日に公開された日本公開０８−１４３４５７に開示されている。
【００８４】
高コレステロール血症を含む高脂質血症用に市販され、アテローム性動脈硬化症を予防および治療するのに役立てることが意図されている他の化合物には、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）およびＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）などの胆汁酸分離剤；ならびにＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）などのフィブリン酸誘導体が含まれる。
【００８５】
糖尿病は、糖尿病（特にＩＩ型）、インスリン抵抗性、耐糖能異常、メタボリック症候群など、または神経障害、腎症、網膜症もしくは白内障などの糖尿病性合併症のいずれかを有する患者に、糖尿病を治療するのに使用することができる他の薬剤（例えば、インスリン）と組み合わせて治療有効量の本発明の化合物を投与することによって治療することができる。これには、本明細書に記載されている抗糖尿病薬の種類（および特定の薬剤）が含まれる。
【００８６】
本発明の化合物と組み合わせる第二の薬剤として、任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を使用することができる。用語グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼによって触媒されるグリコーゲンのグルコース−１−リン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（１９９８）２９３４〜２９３８）に従って当業者により容易に決定される。ＷＯ９６／３９３８４およびＷＯ９６／３９３８５に記載されているものを含む様々なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が当業者に知られている。
【００８７】
本発明の化合物と組み合わせて、任意のアルドースレダクターゼ阻害剤を使用することができる。用語アルドースレダクターゼ阻害剤は、酵素アルドースレダクターゼによって触媒されるグルコースのソルビトールへの生物変換を阻害する化合物を指す。アルドースレダクターゼ阻害は、標準的アッセイ（例えば、Ｊ．Ｍａｌｏｎｅ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２９：８６１〜８６４（１９８０）。「Ｒｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ  Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ」）に従って当業者により容易に決定される。６−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−スルホニル）−２Ｈ−ピラジン−３−オンを含む米国特許第６，５７９，８７９号に記載されているものなどの様々なアルドースレダクターゼ阻害剤が当業者に知られている。
【００８８】
本発明の化合物と組み合わせて、任意のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤を使用することができる。用語ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼによって触媒されるソルビトールのフルクトースへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０００）２８０：３２９〜３３１）に従って当業者により容易に決定される。様々なソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤が知られており、例えば、米国特許第５，７２８，７０４号および第５，８６６，５７８号は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することによって糖尿病性合併症を治療または予防するための化合物および方法を開示している。
【００８９】
本発明の化合物と組み合わせて、任意のグルコシダーゼ阻害剤を使用することができる。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシドヒドロラーゼ、例えば、アミラーゼまたはマルターゼによる複雑な炭水化物の生物利用可能な簡単な糖、例えばグルコースへの酵素加水分解を阻害する。特に、高レベルの炭水化物の摂取後のグルコシダーゼの迅速な代謝作用は、食事性高血糖の状態をもたらし、脂肪または糖尿病対象ではインスリンの分泌亢進、脂肪合成の増加および脂肪分解の低下につながる。そのような高血糖後には、存在するインスリンレベルの増加により、低血糖が頻繁に起こる。さらに、胃にとどまっている消化粥は、胃液の産生を促進し、胃炎または十二指腸潰瘍の発症を開始または促進することが知られている。したがって、グルコシダーゼ阻害剤は、炭水化物が胃を通過するのを加速し、腸からのグルコースの吸収を阻害する際に有用性を有することが知られている。さらに、炭水化物の脂肪組織の脂質への変換およびその後の食事性脂肪の脂肪組織沈着物中への組み入れがそれに応じて軽減または遅延され、同時に、それらに起因する有害な異常を軽減または予防するのに有益である。そのようなグルコシダーゼ阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９）８：４２１４）に従って当業者により容易に決定される。
【００９０】
一般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤には、アミラーゼ阻害剤が含まれる。アミラーゼ阻害剤は、デンプンまたはグリコーゲンのマルトースへの酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。そのようなアミラーゼ阻害活性は、標準的アッセイ（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９５５）１：１４９）に従って当業者により容易に決定される。そのような酵素分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを含む生物が利用可能な糖の量、およびそれらに起因する随伴性の有害な状態を軽減するのに有益である。
【００９１】
様々なグルコシダーゼ阻害剤が当業者に知られており、例を以下に提供する。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミスタット、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンから選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、およびそれに関連する様々なアミノ糖誘導体は、それぞれ米国特許第４，０６２，９５０号および第４，１７４，４３９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、アジポシンは、米国特許第４，２５４，２５６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボース、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール、およびそれに関連する様々なＮ−置換疑似アミノ糖は、米国特許第４，７０１，５５９号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ミグリトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール、およびそれに関連する様々な３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３９，４３６号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、エミグリテート、ｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−安息香酸エチル、それに関連する様々な誘導体および薬学的に許容できるそれらの酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、ＭＤＬ−２５６３７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−へプチトール、それに関連する様々なホモ二糖（ｈｏｍｏｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）および薬学的に許容できるそれらの酸付加塩は、米国特許第４，６３４，７６５号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、カミグリボース、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドセスキ水和物、それに関連するデオキシ−ノジリマイシン誘導体、様々な薬学的に許容できるそれらの塩およびそれらを調製するための合成方法は、米国特許第５，１５７，１１６号および第５，５０４，０７８号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤、サルボスタチンおよびそれに関連する様々な疑似糖は、米国特許第５，０９１，５２４号に開示されている。
【００９２】
様々なアミラーゼ阻害剤が当業者に知られている。アミラーゼ阻害剤、テンダミスタットおよびそれに関連する様々な環状ペプチドは、米国特許第４，４５１，４５５号に開示されている。アミラーゼ阻害剤ＡＩ−３６８８およびそれに関連する様々な環状ポリペプチドは、米国特許第４，６２３，７１４号に開示されている。アミラーゼ阻害剤、トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物からなるトレスタチンならびにそれに関連する様々なトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第４，２７３，７６５号に開示されている。
【００９３】
本発明の化合物と組み合わせる第二の薬剤として使用することができる他の抗糖尿病化合物には、例えば、以下のビグアナイド（例えば、メトホルミン）、インスリン分泌促進剤（例えば、スルホニル尿素およびグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲβ作動薬、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴン拮抗薬、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＬＰ−１／類縁体（ＡＣ２９９３、エキセンディン−４としても知られる）、インスリンおよびインスリン模倣薬（Ｍｅｒｃｋ天然物）が含まれる。他の例には、ＰＫＣ−β阻害剤およびＡＧＥブレーカーが含まれるであろう。
【００９４】
本発明の化合物は、抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。そのような組合せにおける第二の薬剤として任意の抗肥満薬を使用することができ、例を本明細書に提供する。そのような抗肥満活性は、当技術分野において知られている標準的アッセイに従って当業者により容易に決定される。
【００９５】
適当な抗肥満薬には、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、β３アドレナリン受容体作動薬、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（アポＢ／ＭＴＰ）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用薬、セロトニン作動薬、カンナビノイド受容体（ＣＢ−１）拮抗薬（例えば、米国特許第５，６２４，９４１号に記載されているリモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ）、米国特許出願第２００４／００９２５２０号に記載されているものなどのプリン化合物；２００４年１月２１日に出願された米国非仮特許出願第１０／７６３１０５号に記載されているものなどのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン化合物；ならびに２００３年１１月７日に出願された米国仮特許出願第６０／５１８２８０号に記載されているものなどの二環式ピラゾリルおよびイミダゾリル化合物）、ドーパミン作動薬（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類縁体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類縁体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタット）、ボンベシン作動薬、食欲抑制剤（例えば、ボンベシン作動薬）、ニューロペプチドＹ拮抗薬、チロキシン、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類縁体、グルココルチコイド受容体作動薬もしくは拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬もしくは逆作動薬、ニューロメディンＵ受容体作動薬などが含まれる。
【００９６】
リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手できる商品名Ａｃｏｍｐｌｉａ（商標）でも知られているＳＲ１４１７１６Ａ）は、米国特許第５，６２４，９４１号に記載されているように調製することができる。他の適当なＣＢ−１拮抗薬には、米国特許第５，７４７，５２４号、第６，４３２，９８４号および第６，５１８，２６４号；米国特許公開第ＵＳ２００４／００９２５２０号、第ＵＳ２００４／０１５７８３９号、第ＵＳ２００４／０２１４８５５号、および第ＵＳ２００４／０２１４８３８号；２００４年１０月２２日に出願された米国特許出願第１０／９７１，５９９号；ならびにＰＣＴ特許公開第ＷＯ０２／０７６９４９号、第ＷＯ０３／０７５６６０号、第ＷＯ０４／０４８３１７号、第ＷＯ０４／０１３１２０号、および第ＷＯ０４／０１２６７１号に記載されているものが含まれる。
【００９７】
抗肥満薬として使用するのに好ましいアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（アポＢ／ＭＴＰ）阻害剤は、米国特許第６，７２０，３５１号に記載されているジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）；米国特許第５，５２１，１８６号および第５，９２９，０７５号に記載されている４−（４−（４−（４−（（２−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−ｓｅｃ−ブチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｒ１０３７５７）；および米国特許第６，２６５，４３１号に記載されているインプリタピド（ＢＡＹ１３−９９５２）などの腸選択的ＭＴＰ阻害剤である。本明細書で使用する用語「腸選択的」は、ＭＴＰ阻害剤が、全身暴露と対比して胃腸組織へのより高い暴露を有することを意味する。
【００９８】
本発明の化合物と組み合わせる第二の薬剤として、任意の甲状腺ホルモン様剤を使用することができる。そのような甲状腺ホルモン様活性は、標準的アッセイ（例えば、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９９６）１２６：５３〜６３）に従って当業者により容易に決定される。様々な甲状腺ホルモン様剤、例えば、米国特許第４，７６６，１２１号；第４，８２６，８７６号；第４，９１０，３０５号；第５，０６１，７９８号；第５，２８４，９７１号；第５，４０１，７７２号；第５，６５４，４６８号；および第５，５６９，６７４号に開示されている甲状腺ホルモン様剤が当業者に知られている。他の抗肥満薬には、米国特許第４，９２９，６２９号に記載されているように調製することができるシブトラミンおよび米国特許第３，７５２，８１４号および第３，７５２，８８８号に記載されているように調製することができるブロモクリプチンが含まれる。
【００９９】
本発明の化合物は、他の抗高血圧剤と組み合わせて使用することもできる。そのような組合せにおける第二の薬剤として、任意の抗高血圧剤を使用することができ、例を本明細書に提供する。そのような抗高血圧活性は、標準的アッセイ（例えば、血圧測定）に従って当業者により容易に決定される。
【０１００】
抗高血圧剤を含有する現在販売されている製品の例には、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）、ＤｙｎａＣｉｒｃ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｖａｓｃｏｒ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、およびＰｌｅｎｄｉｌ（登録商標）などのカルシウムチャンネルブロッカー；Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、Ａｌｔａｃｅ（登録商標）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）、Ｍａｖｉｋ（登録商標）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）、Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）およびＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が含まれる。
【０１０１】
アムロジピンおよび関連するジヒドロピリジン化合物は、強力な抗虚血薬および抗高血圧薬として、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，５７２，９０９号に開示されている。参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，８７９，３０３号は、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸アムロジピンとも呼ばれる）を開示している。アムロジピンおよびベシル酸アムロジピンは、強力かつ長時間作用性のカルシウムチャンネルブロッカーである。したがって、アムロジピン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピンおよび他の薬学的に許容できるアムロジピンの酸付加塩は、抗高血圧薬および抗虚血薬としての有用性を有する。ベシル酸アムロジピンは、現在、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として販売されている。アムロジピンは、式
【０１０２】
【化３】
2008545617.tif 000005
を有する。
【０１０３】
本発明の範囲内にあるカルシウムチャンネルブロッカーには、米国特許第３，９６２，２３８号または米国再発行特許第３０，５７７号に開示されているように調製することができるベプリジル；米国特許第４，５６７，１７５号に開示されているように調製することができるクレンチアゼム；米国特許第３，５６２号に開示されているように調製することができるジルチアゼム、米国特許第３，２６２，９７７号に開示されているように調製することができるフェンジリン；米国特許第３，２６１，８５９号に開示されているように調製することができるガロパミル；米国特許第４，８０８，６０５号に開示されているように調製することができるミベフラジル；米国特許第３，１５２，１７３号に開示されているように調製することができるプレニラミン；米国特許第４，７８６，６３５号に開示されているように調製することができるセモチアジル；米国特許第３，３７１，０１４号に開示されているように調製することができるテロジリン；米国特許第３，２６１，８５９号に開示されているように調製することができるベラパミル；米国特許第４，５７２，９０９号に開示されているように調製することができるアラニピン（ａｒａｎｉｐｉｎｅ）；米国特許第４，２２０，６４９号に開示されているように調製することができるバルニジピン；欧州特許出願公開第１０６，２７５号に開示されているように調製することができるベニジピン；米国特許第４，６７２，０６８号に開示されているように調製することができるシルニジピン；米国特許第４，８８５，２８４号に開示されているように調製することができるエホニジピン；米国特許第４，９５２，５９２号に開示されているように調製することができるエルゴジピン；米国特許第４，２６４，６１１号に開示されているように調製することができるフェロジピン；米国特許第４，４６６，９７２号に開示されているように調製することができるイスラジピン；米国特許第４，８０１，５９９号に開示されているように調製することができるラシジピン；米国特許第４，７０５，７９７号に開示されているように調製することができるレルカニジピン；米国特許第４，８９２，８７５号に開示されているように調製することができるマニジピン；米国特許第３，９８５，７５８号に開示されているように調製することができるニカルジピン；米国特許第３，４８５，８４７号に開示されているように調製することができるニフェジピン；米国特許第４，３３８，３２２号に開示されているように調製することができるニルバジピン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示されているように調製することができるニモジピン；米国特許第４，１５４，８３９号に開示されているように調製することができるニソルジピン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示されているように調製することができるニトレンジピン；米国特許第２，８８２，２７１号に開示されているように調製することができるシンナリジン；米国特許第３，７７３，９３９号に開示されているように調製することができるフルナリジン；米国特許第３，２６７，１０４号に開示されているように調製することができるリドフラジン；米国特許第４，６６３，３２５号に開示されているように調製することができるロメリジン；ハンガリー特許第１５１，８６５号に開示されているように調製することができるベンシクラン；ドイツ特許第１，２６５，７５８号に開示されているように調製することができるエタフェノン；および英国特許第１，０２５，５７８号に開示されているように調製することができるペルヘキシリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１０４】
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）には、米国特許第４，２４８，８８３号に開示されているように調製することができるアラセプリル；米国特許第４，４１０，５２０号に開示されているように調製することができるベナゼプリル；米国特許第４，０４６，８８９号および第４，１０５，７７６号に開示されているように調製することができるカプトプリル；米国特許第４，４５２，７９０号に開示されているように調製することができるセロナプリル；米国特許第４，３８５，０５１号に開示されているように調製することができるデラプリル；米国特許第４，３７４，８２９号に開示されているように調製することができるエナラプリル；米国特許第４，３３７，２０１号に開示されているように調製することができるフォシノプリル；米国特許第４，５０８，７２７号に開示されているように調製することができるイマダプリル（ｉｍａｄａｐｒｉｌ）；米国特許第４，５５５，５０２号に開示されているように調製することができるリシノプリル；ベルギー特許第８９３，５５３号に開示されているように調製することができるモベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）；米国特許第４，５０８，７２９号に開示されているように調製することができるペリンドプリル；米国特許第４，３４４，９４９号に開示されているように調製することができるキナプリル；米国特許第４，５８７，２５８号に開示されているように調製することができるラミプリル；米国特許第４，４７０，９７２号に開示されているように調製することができるスピラプリル；米国特許第４，６９９，９０５号に開示されているように調製することができるテモカプリル；および米国特許第４，９３３，３６１号に開示されているように調製することができるトランドラプリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１０５】
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗薬（Ａ−ＩＩ拮抗薬）には、米国特許第５，１９６，４４４号に開示されているように調製することができるカンデサルタン；米国特許第５，１８５，３５１号に開示されているように調製することができるエプロサルタン；米国特許第５，２７０，３１７号に開示されているように調製することができるイルベサルタン；米国特許第５，１３８，０６９号に開示されているように調製することができるロサルタン；および米国特許第５，３９９，５７８号に開示されているように調製することができるバルサルタンが含まれるが、これらに限定されるものではない。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１０６】
本発明の範囲内にあるβアドレナリン受容体ブロッカー（ベータすなわちβブロッカー）には、米国特許第３，８５７，９５２号に開示されているように調製することができるアセブトロール；米国特許第６，６０５，６９２号に開示されているように調製することができるアルプレノロール；米国特許第４，２１７，３０５号に開示されているように調製することができるアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号に開示されているように調製することができるアロチノロール；米国特許第３，６６３，６０７号または第３，８３６，６７１号に開示されているように調製することができるアテノロール；米国特許第３，８５３，９２３号に開示されているように調製することができるベフノロール；米国特許第４，２５２，９８４号に開示されているように調製することができるベタキソロール；米国特許第３，８５７，９８１号に開示されているように調製することができるベバントロール；米国特許第４，１７１，３７０号に開示されているように調製することができるビソプロロール；米国特許第４，３４０，５４１号に開示されているように調製することができるボピンドロール；米国特許第３，６６３，５７０号に開示されているように調製することができるブクモロール；米国特許第３，７２３，４７６号に開示されているように調製することができるブフェトロール；米国特許第３，９２９，８３６号に開示されているように調製することができるブフラロール；米国特許第３，９４０，４８９号および第３，９６１，０７１号に開示されているように調製することができるブニトロロール；米国特許第３，３０９，４０６号に開示されているように調製することができるブプランドロール（ｂｕｐｒａｎｄｏｌｏｌ）；フランス特許第１，３９０，０５６号に開示されているように調製することができる塩酸ブチリジン（ｂｕｔｉｒｉｄｉｎｅ）；米国特許第４，２５２，８２５号に開示されているように調製することができるブトフィロロール；ドイツ特許第２，２４０，５９９号に開示されているように調製することができるカラゾロール；米国特許第３，９１０，９２４号に開示されているように調製することができるカルテオロール；米国特許第４，５０３，０６７号に開示されているように調製することができるカルベジロール；米国特許第４，０３４，００９号に開示されているように調製することができるセリプロロール；米国特許第４，０５９，６２２号に開示されているように調製することができるセタモロール；ドイツ特許第２，２１３，０４４号に開示されているように調製することができるクロラノロール；Ｃｌｉｆｔｏｎ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８２、２５、６７０に開示されているように調製することができるジレバロール；欧州特許公開出願第４１，４９１号に開示されているように調製することができるエパノロール；米国特許第４，０４５，４８２号に開示されているように調製することができるインデノロール；米国特許第４，０１２，４４４号に開示されているように調製することができるラベタロール；米国特許第４，４６３，１７６号に開示されているように調製することができるレボブノロール；Ｓｅｅ��ａｎ他、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９７１、５４、２４１に開示されているように調製することができるメピンドロール；チェコスロバキア特許出願第１２８，４７１号に開示されているように調製することができるメチプラノロール；米国特許第３，８７３，６００号に開示されているように調製することができるメトプロロール；米国特許第３，５０１，７６９Ｉ号に開示されているように調製することができるモプロロール；米国特許第３，９３５，２６７号に開示されているように調製することができるナドロール；米国特許第３，８１９，７０２号に開示されているように調製することができるナドキソロール；米国特許第４，６５４，３６２号に開示されているように調製することができるネビバロール（ｎｅｂｉｖａｌｏｌ）；米国特許第４，３９４，３８２号に開示されているように調製することができるニプラジロール；英国特許第１，０７７，６０３号に開示されているように調製することができるオクスプレノロール；米国特許第３，５５１，４９３号に開示されているように調製することができるペルブトロール（ｐｅｒｂｕｔｏｌｏｌ）；スイス特許第４６９，００２号および第４７２，４０４号に開示されているように調製することができるピンドロール；米国特許第３，４０８，３８７号に開示されているように調製することができるプラクトロール；英国特許第９０９，３５７号に開示されているように調製することができるプロネタロール；米国特許第３，３３７，６２８号および第３，５２０，９１９号に開示されているように調製することができるプロプラノロール；Ｕｌｏｔｈ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６６、９、８８に開示されているように調製することができるソタロール；ドイツ特許第２，７２８，６４１号に開示されているように調製することができるスフィナロール（ｓｕｆｉｎａｌｏｌ）；米国特許第３，９３５，２５９号および第４，０３８，３１３号に開示されているように調製することができるタリンドール（ｔａｌｉｎｄｏｌ）；米国特許第３，９６０，８９１号に開示されているように調製することができるテルタトロール；米国特許第４，１２９，５６５号に開示されているように調製することができるチリソロール；米国特許第３，６５５，６６３号に開示されているように調製することができるチモロール；米国特許第３，４３２，５４５号に開示されているように調製することができるトリプロロール；および米国特許第４，０１８，８２４号に開示されているように調製することができるキシベノロールが含まれるが、これらに限定されるものではない。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１０７】
本発明の範囲内にあるαアドレナリン受容体ブロッカー（アルファすなわちαブロッカー）には、米国特許第４，２１７，３０７号に開示されているように調製することができるアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号に開示されているように調製することができるアロチノロール；米国特許第４，２５２，７２１号に開示されているように調製することができるダピプラゾール；米国特許第４，１８８，３９０号に開示されているように調製することができるドキサゾシン；米国特許第３，３９９，１９２号に開示されているように調製することができるフェンスピリド；米国特許第３，５２７，７６１号に開示されているように調製することができるインドラミン；ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）；米国特許第３，９９７，６６６号に開示されているように調製することができるナフトピジル；米国特許第３，２２８，９４３号に開示されているように調製することができるニセルゴリン；米国特許第３，５１１，８３６号に開示されているように調製することができるプラゾシン；米国特許第４，７０３，０６３号に開示されているように調製することができるタムスロシン；米国特許第２，１６１，９３８号に開示されているように調製することができるトラゾリン；米国特許第３，６６９，９６８号に開示されているように調製することができるトリマゾシン；および当業者によく知られている方法に従って自然源から単離することができるヨヒンビンが含まれるが、これらに限定されるものではない。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１０８】
用語「血管拡張薬」には、本明細書で使用される場合、脳血管拡張薬、冠血管拡張薬および末梢血管拡張薬が含まれることになっている。本発明の範囲内にある脳血管拡張薬には、ベンシクラン；シンナリジン；Ｋｅｎｎｅｄｙ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５５、７７、２５０に開示されているように自然源から単離するか、あるいはＫｅｎｎｅｄｙ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９５６、２２２、１８５に開示されているように合成することができるシチコリン；米国特許第３，６６３，５９７号に開示されているように調製することができるシクランデレート；ドイツ特許第１，９１０，４８１号に開示されているように調製することができるシクロニカート；英国特許第８６２，２４８号に開示されているように調製することができるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；Ｈｅｒｍａｎｎ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９７９、１０１、１５４０に開示されているように調製することができるエブルナモニン；米国特許第４，６７８，７８３号に開示されているように調製することができるファスジル；米国特許第３，８１８，０２１号に開示されているように調製することができるフェノキセジル；米国特許第３，７７３，９３９号に開示されているように調製することができるフルナリジン；米国特許第３，８５０，９４１号に開示されているように調製することができるイブジラスト；米国特許第３，５０９，１６４号に開示されているように調製することができるイフェンプロジル；米国特許第４，６６３，３２５号に開示されているように調製することができるロメリジン；米国特許第３，３３４，０９６号に開示されているように調製することができるナフロニル（ｎａｆｒｏｎｙｌ）；Ｂｌｉｃｋｅ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４２、６４、１７２２に開示されているように調製することができるニカメタート；上記に開示されているように調製することができるニセルゴリン；米国特許第３，７９９，９３４号に開示されているように調製することができるニモジピン；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ｃｈｅｍ．Ｐｒｏｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｗｓ、１９５４、１７、３７１で論評されているように調製することができるパパベリン；ドイツ特許第８６０，２１７号に開示されているように調製することができるペンチフィリン；米国特許第３，５６３，９９７号に開示されているように調製することができるチノフェドリン；米国特許第３，７７０，７２４号に開示されているように調製することができるビンカミン；米国特許第４，０３５，７５０号に開示されているように調製することができるビンポセチン；および米国特許第２，５００，４４４号に開示されているように調製することができるビキジル（ｖｉｑｕｉｄｉｌ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１０９】
本発明の範囲内にある冠血管拡張薬には、米国特許第３，０１０，９６５号に開示されているように調製することができるアモトリフェン；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８、２４２６に開示されているように調製することができるベンダゾール；米国特許第３，３５５，４６３号に開示されているように調製することができるベンフロジルヘミスクシナート；米国特許第３，０１２，０４２号に開示されているように調製することができるベンジオダロン；英国特許第７４０，９３２号に開示されているように調製することができるクロラシジン（ｃｈｌｏｒａｃｉｚｉｎｅ）；米国特許第３，２８２，９３８号に開示されているように調製することができるクロモナール；英国特許第１，１６０，９２５号に開示されているように調製することができるクロベンフラール（ｃｌｏｂｅｎｆｕｒａｌ）；当業者によく知られている方法に従ってプロパンジオールから調製することができるクロニトラート、例えば、Ａｎｎａｌｅｎ、１８７０、１５５、１６５を参照されたい；米国特許第４，４５２，８１１号に開示されているように調製することができるクロリクロメン；米国特許第３，５３２，６８５号に開示されているように調製することができるジラゼプ；英国特許第８０７，８２６号に開示されているように調製することができるジピリダモール；ドイツ特許第２，５２１，１１３号に開示されているように調製することができるドロプレニラミン；英国特許第８０３，３７２号および第８２４，５４７号に開示されているように調製することができるエフロキサート；当業者によく知られている方法に従ってエリトリトールのニトロ化によって調製することができる四硝酸エリトリチル；ドイツ特許第１，２６５，７５８号に開示されているように調製することができるエタフェノン；米国特許第３，２６２，９７７号に開示されているように調製することができるフェンジリン；ドイツ特許第２，０２０，４６４号に開示されているように調製することができるフロレジル；ソ連特許第１１５，９０５号に開示されているように調製することができるガングレフェン；米国特許第２，３５７，９８５号に開示されているように調製することができるヘキセストロール；米国特許第３，２６７，１０３号に開示されているように調製することができるヘキソベンジン；スェーデン特許第１６８，３０８号に開示されているように調製することができるトシル酸イトラミン；Ｂａｘｔｅｒ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４９、Ｓ３０に開示されているように調製することができるケリン；米国特許第３，２６７，１０４号に開示されているように調製することができるリドフラジン；当業者によく知られている方法に従ってマンニトールのニトロ化によって調製することができる六硝酸マンニトール；米国特許第３，１１９，８２６号に開示されているように調製することができるメジバジン；ニトログリセリン；当業者によく知られている方法に従ってペンタエリトリトールのニトロ化によって調製することができる四硝酸ペンタエリトリトール；ドイツ特許第６３８，４２２−３号に開示されているように調製することができるペントリニトロール；上記に開示されてい���ように調製することができるペルヘキシリン；米国特許第３，３５０，４００号に開示されているように調製することができるピメフィリン（ｐｉｍｅｆｙｌｌｉｎｅ）；米国特許第３，１５２，１７３号に開示されているように調製することができるプレニラミン；フランス特許第１，１０３，１１３号に開示されているように調製することができる硝酸プロパチル；東ドイツ特許第５５，９５６号に開示されているように調製することができるトラピジル；米国特許第２，７６９，０１５号に開示されているように調製することができるトリクロミル（ｔｒｉｃｒｏｍｙｌ）；米国特許第３，２６２，８５２号に開示されているように調製することができるトリメタジジン；当業者によく知られている方法に従ってトリエタノールアミンのニトロ化と、続くリン酸による沈殿によって調製することができるリン酸トロールニトラート；米国特許第２，８１６，１１８号および第２，９８０，６９９号に開示されているように調製することができるビスナジンが含まれるが、これらに限定されるものではない。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１１０】
本発明の範囲内にある末梢血管拡張薬には、米国特許第２，９７０，０８２号に開示されているように調製することができるニコチン酸アルミニウム；Ｃｏｒｒｉｇａｎ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４５、６７、１８９４に開示されているように調製することができるバメタン；上記に開示されているように調製することができるベンシクラン；Ｗａｌｔｅｒ他、；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４１、６３、２７７１に開示されているように調製することができるベタヒスチン；Ｈａｍｂｕｒｇ他、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９５８、７６、２５２に開示されているように調製することができるブラジキニン；米国特許第４，１４６，６４３号に開示されているように調製することができるブロビンカミン；米国特許第３，５４２，８７０号に開示されているように調製することができるブフェニオド；米国特許第３，８９５，０３０号に開示されているように調製することができるブフロメジル；米国特許第３，３３８，８９９号に開示されているように調製することができるブタラミン；フランス特許第１，４６０，５７１号に開示されているように調製することができるセチエジル；ドイツ特許第１，９１０，４８１号に開示されているように調製することができるシクロニカート；ベルギー特許第７３０，３４５号に開示されているように調製することができるシネパジド；上記に開示されているように調製することができるシンナリジン；上記に開示されているように調製することができるシクランデレート；上記に開示されているように調製することができるジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；英国特許第９８４，８１０号に開示されているように調製することができるエレドイシン；上記に開示されているように調製することができるフェノキセジル；上記に開示されているように調製することができるフルナリジン；米国特許第３，３８４，６４２号に開示されているように調製することができるヘプロニカート；上記に開示されているように調製することができるイフェンプロジル；米国特許第４，６９２，４６４号に開示されているように調製することができるイロプロスト；Ｂａｄｇｅｔｔ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４７、６９、２９０７に開示されているように調製することができるイノシトールナイアシネート；米国特許第３，０５６，８３６号に開示されているように調製することができるイソクスプリン；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９６１、６、２１０に開示されているように調製することができるカリジン；ドイツ特許第１，１０２，９７３号に開示されているように調製することができるカリクレイン；ドイツ特許第９０５，７３８号に開示されているように調製することができるモキシシリト；上記に開示されているように調製することができるナフロニル；上記に開示されているように調製することができるニカメタート；上記に開示されているように調製することができるニセルゴリン；スイス特許第３６６，５２３号に開示されているように調製することができるニコフラノース；米国特許第２，６６１，３７２号および第２，６６１，３７３号に開示されているように調製することができるナイリドリン；上記に開示されているように調製することができるペンチフィリン；米国特許第３，４２２，１０７号に開示されているように調製することができるペントキシフィリン；米国特許第３，２９９，０６７号に開示されているように調製することができるピリベジル；Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１２版、Ｂｕｄａｖｅｒｉ、編、Ｎｅｗ
Ｊｅｒｓｅｙ、１９９６、１３５３ページで言及されている方法のいずれかによって調製することができるプロスタグランジンＥ１；ドイツ特許第２，３３４，４０４号に開示されているように調製することができるスロクチジル；米国特許第２，１６１，９３８号に開示されているように調製することができるトラゾリン；およびドイツ特許第１，１０２，７５０号またはＫｏｒｂｏｎｉｔｓ他、Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｈｕｎｇ．、１９６８、３８、９８に開示されているように調製することができるキサンチノールナイアシネートが含まれるが、これらに限定されるものではない。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１１１】
本発明の範囲内にある用語「利尿薬」には、利尿性ベンゾチアジアジン誘導体、利尿性有機水銀化合物、利尿性プリン、利尿性ステロイド、利尿性スルホンアミド誘導体、利尿性ウラシルならびにオーストリア特許第１６８，０６３号に開示されているように調製することができるアマノジン；ベルギー特許第６３９，３８６号に開示されているように調製することができるアミロライド；Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ、Ａｎｎａｌｅｎ、１９３０、４７９、３０３に開示されているように調製することができるアルブチン；オーストリア特許第１６８，０６３号に開示されているように調製することができるクロラザニル；米国特許第３，２５５，２４１号に開示されているように調製することができるエタクリン酸；米国特許第３，０７２，６５３号に開示されているように調製することができるエトゾリン；英国特許第８５６，４０９号に開示されているように調製することができるヒドラカルバジン；米国特許第３，１６０，６４１号に開示されているように調製することができるイソソルビド；マンニトール；Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ他、Ｂｅｒ．、１９５７、９０、９５７に開示されているように調製することができるメトカルコン；米国特許第４，０１８，８９０号に開示されているように調製することができるムゾリミン；上記に開示されているように調製することができるペルヘキシリン；米国特許第３，７５８，５０６号に開示されているように調製することができるチクリナフェン；米国特許第３，０８１，２３０号に開示されているように調製することができるトリアムテレン；および尿素などの他の利尿薬が含まれることになっている。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１１２】
本発明の範囲内にある利尿性ベンゾチアジアジン誘導体には，英国特許第９０２，６５８号に開示されているように調製することができるアルチアジド；米国特許第３，２６５，５７３号に開示されているように調製することができるベンドロフルメチアジド；ベンツチアジド、ＭｃＭａｎｕｓ他、１３６ｔｈ  Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｍｅｅｔｉｎｇ（Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｃｉｔｙ、１９５９年９月）、論文要約集、１３−Ｏページ；米国特許第３，１０８，０９７号に開示されているように調製することができるベンジルヒドロクロロチアジド；英国特許第８６１，３６７号および第８８５，０７８号に開示されているように調製することができるブチアジド；米国特許第２，８０９，１９４号および第２，９３７，１６９号に開示されているように調製することができるクロロチアジド；米国特許第３，０５５，９０４号に開示されているように調製することができるクロルタリドン；ベルギー特許第５８７，２２５号に開示されているように調製することができるシクロペンチアジド；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６１、２６、２８１４に開示されているように調製することができるシクロチアジド；米国特許第３，００９，９１１号に開示されているように調製することができるエピチアジド；英国特許第８６１，３６７号に開示されているように調製することができるエチアジド；米国特許第３，８７０，７２０号に開示されているように調製することができるフェンキゾン；米国特許第３，５６５，９１１号に開示されているように調製することができるインダパミド；米国特許第３，１６４，５８８号に開示されているように調製することができるヒドロクロロチアジド；米国特許第３，２５４，０７６号に開示されているように調製することができるヒドロフルメチアジド；Ｃｌｏｓｅ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９６０、８２、１１３２に開示されているように調製することができるメチクロチアジド；フランス特許第Ｍ２７９０号および第１，３６５，５０４号に開示されているように調製することができるメチクラン；米国特許第３，３６０，５１８号に開示されているように調製することができるメトラゾン；ベルギー特許第６２０，８２９号に開示されているように調製することができるパラフルチジド；米国特許第３，００９，９１１号に開示されているように調製することができるポリチアジド；米国特許第２，９７６，２８９号に開示されているように調製することができるキネタゾン；Ｃｌｏｓｅ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９６０、８２、１１３２に開示されているように調製することができるテクロチアジド；およびｄｅＳｔｅｖｅｎｓ他、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、１９６０、１６、１１３に開示されているように調製することができるトリクロルメチアジドが含まれるが、これらに限定されるものではない。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１１３】
本発明の範囲内にある利尿性スルホンアミド誘導体には、米国特許第２，９８０，６７９号に開示されているように調製することができるアセタゾラミド；米国特許第３，１８８，３２９号に開示されているように調製することができるアンブシド；米国特許第３，６６５，００２号に開示されているように調製することができるアゾセミド；米国特許第３，６３４，５８３号に開示されているように調製することができるブメタニド；英国特許第７６９，７５７号に開示されているように調製することができるブタゾラミド（ｂｕｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）；米国特許第２，８０９，１９４号、第２，９６５，６５５号および第２，９６５，６５６号に開示されているように調製することができるクロラミノフェナミド（ｃｈｌｏｒａｍｉｎｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）；Ｏｌｉｖｉｅｒ、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．、１９１８、３７、３０７に開示されているように調製することができるクロフェナミド；米国特許第３，４５９，７５６号に開示されているように調製することができるクロパミド；米国特許第３，１８３，２４３号に開示されているように調製することができるクロレキソロン；英国特許第８５１，２８７号に開示されているように調製することができるジスルファミド；英国特許第７９５，１７４号に開示されているように調製することができるエトキソラミド（ｅｔｈｏｘｏｌａｍｉｄｅ）；米国特許第３，０５８，８８２号に開示されているように調製することができるフロセミド；米国特許第３，３５６，６９２号に開示されているように調製することができるメフルシド；米国特許第２，７８３，２４１号に開示されているように調製することができるメタゾラミド；米国特許第４，０１０，２７３号に開示されているように調製することができるピレタニド；米国特許第４，０１８，９２９号に開示されているように調製することができるトラセミド；日本特許第７３
０５，５８５号に開示されているように調製することができるトリパミド；および米国特許第３，５６７，７７７号に開示されているように調製することができるキシパミドが含まれるが、これらに限定されるものではない。すべてのそのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１１４】
骨粗鬆症は、低い骨量および骨組織の劣化を特徴とし、結果として骨の脆弱性および骨折に対する感受性の増加を伴う全身性の骨格疾患である。米国において、この状態は、２５００万人を超える人々に影響を及ぼし、毎年５００，０００件の脊椎骨折、２５０，０００件の股関節骨折および２４０，０００件の手首骨折を含む毎年１３０万件を超える骨折を引き起こす。股関節骨折は、骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、患者のうちの５〜２０％が１年以内に死亡し、５０％を超える生存者が再起不能になる。
【０１１５】
高齢者は、骨粗鬆症のリスクが最も高く、したがって、この問題は、人口の高齢化と共に著しく増加することが予想される。世界の骨折発生率は、今後６０年間で３倍に増加すると予測されており、ある研究は、２０５０年には世界中で４５０万件の股関節骨折があるだろうと推定している。
【０１１６】
女性は、男性に比べて骨粗鬆症のリスクがより高い。女性は、閉経後の５年の間に骨量減少の急激な加速を経験する。リスクを増加させる他の要因には、喫煙、アルコールの乱用、座ることの多い生活習慣および低いカルシウム摂取が含まれる。
【０１１７】
当業者は、抗再吸収剤（例えば、プロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲン作動薬／拮抗薬、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチン合剤、プレマリン（登録商標）、エストロン、エストリオールまたは１７α−もしくは１７β−エチニルエストラジオール）を、本発明の化合物と併せて使用することができることを知っているであろう。
【０１１８】
例示的プロゲスチンは、商業ソースから入手可能であり、アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメト、ノルゲストレル、フェンプロピオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、およびチゲストールが含まれる。
【０１１９】
好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンおよびノルエチノドレルである。
【０１２０】
例示的な骨再吸収阻害性ポリホスホネートには、米国特許第３，６８３，０８０号に開示されているタイプのポリホスホネートが含まれ、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。好ましいポリホスホネートは、ジェミナルジホスホネート（ビス−ホスホネートとも呼ばれる）である。チルドロネート二ナトリウムは、特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートおよびレシンドロネート（ｒｅｓｉｎｄｒｏｎａｔｅ）は、特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸、または可溶性のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩の形態で投与することができる。ポリホスホネートの加水分解性エステルは、同様に含まれる。具体例には、エタン−１−ヒドロキシ１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸ならびに薬学的に許容できるそれらのエステルおよび塩が含まれる。
【０１２１】
特に、本発明の化合物は、哺乳動物のエストロゲン作動薬／拮抗薬と組み合わせることができる。本発明の組合せ態様では、任意のエストロゲン作動薬／拮抗薬を使用することができる。用語エストロゲン作動薬／拮抗薬は、エストロゲン受容体と結合し、骨代謝回転を阻害しかつ／または骨量減少を予防する化合物を指す。特に、エストロゲン作動薬は、本明細書において、哺乳動物組織におけるエストロゲン受容体部位と結合し、１つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用を模倣することができる化合物と定義される。エストロゲン拮抗薬は、本明細書において、哺乳動物組織におけるエストロゲン受容体部位と結合し、１つまたは複数の組織においてエストロゲンの作用をブロックすることができる化合物と定義される。そのような活性は、エストロゲン受容体結合アッセイを含む標準的アッセイ、標準的な骨の組織形態計測法および密度測定法、ならびにＥｒｉｋｓｅｎ  Ｅ．Ｆ．他、Ｂｏｎｅ  Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４、１〜７４ページ；Ｇｒｉｅｒ  Ｓ．Ｊ．他、Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  Ｉｎ  Ａｎｉｍａｌｓ、Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．、１９９６、３１（１）：５０〜６２；Ｗａｈｎｅｒ  Ｈ．Ｗ．およびＦｏｇｅｌｍａｎ  Ｉ．、Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．、Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｕｎｉｔｚ  Ｌｔｄ．、Ｌｏｎｄｏｎ１９９４、１〜２９６ページに従って当業者により容易に決定される。様々なこれらの化合物について、以下に記載および言及する。
【０１２２】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、Ｗｉｌｌｓｏｎ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９９７、１３８、３９０１〜３９１１に開示されている３−（４−（１，２−ジフェニル−ブタ−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。
【０１２３】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第４，５３６，５１６号に開示されているタモキシフェン：（エタナミン、２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））および関連化合物であり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２４】
別の関連化合物は、米国特許第４，６２３，６６０号に開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンであり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２５】
好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第４，４１８，０６８号に開示されているラロキシフェン：（メタノン、（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−塩酸塩）であり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２６】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第４，９９６，２２５号に開示されているトレミフェン：（エタナミン、２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）であり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２７】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第３，８２２，２８７号に開示されているセントクロマン：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンであり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。レボルメロキシフェンも好ましい。
【０１２８】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第４，８３９，１５５号に開示されているイドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンであり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２９】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第５，４８８，０５８号に開示されている２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールであり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１３０】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第５，４８４，７９５号に開示されている６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールであり、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１３１】
別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．に譲渡されたＰＣＴ公開第ＷＯ９５／１０５１３号に、調製の方法と一緒に開示されている（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。
【０１３２】
他の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、ＴＳＥ−４２４（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびアラゾキシフェン（ａｒａｚｏｘｉｆｅｎｅ）である。
【０１３３】
他の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬には、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第５，５５２，４１２号に記載されているような化合物が含まれ、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。その中に記載されている特に好ましい化合物は、
シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（ラソフォキシフェンとしても知られる）；
シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−１−（６’−ピロロジノエトキシ（ｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
および
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。
【０１３４】
他のエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第４，１３３，８１４号に記載されている（その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする）。米国特許第４，１３３，８１４号は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。
【０１３５】
本発明の化合物と組み合わせる第二の薬剤として使用することができる他の抗骨粗鬆症剤には、例えば、以下の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨同化剤）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進物質（例えば、米国特許第６，１３２，７７４号を参照）、特にカルシウム受容体拮抗薬；カルシトニン；ならびにビタミンＤおよびビタミンＤ類縁体が含まれる。
【０１３６】
本発明の化合物と組み合わせて、任意の選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）を使用することができる。選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）は、アンドロゲン活性を有し組織選択的効果を発揮する化合物である。ＳＡＲＭ化合物は、アンドロゲン受容体の作動薬、部分作動薬、部分拮抗薬または拮抗薬として機能することができる。適当なＳＡＲＭの例には、酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピロリジノ［３，２−ｇ］キノリン誘導体、１，２−ジヒドロピリジノ［５，６−ｇ］キノリン誘導体およびピペリジノ［３，２−ｇ］キノリノン誘導体などの化合物が含まれる。
【０１３７】
（１ｂ，２ｂ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオンとしても知られるシプテロン（ｃｙｐｔｅｒｏｎｅ）は、米国特許第３，２３４，０９３号に開示されている。その酢酸エステル形態の１７−（アセチルオキシ）−６−クロロプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンとしても知られるクロルマジノンは、抗アンドロゲンとして作用し、米国特許第３，４８５，８５２号に開示されている。５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオンとして、および商品名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）によっても知られているニルタミドは、米国特許第４，０９７，５７８号に開示されている。２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドおよび商品名Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）としても知られるフルタミドは、米国特許第３，８４７，９８８号に開示されている。４’−シアノ−ａ’，ａ’，ａ’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイダイド（ｔｏｌｕｉｄｉｄｅ）および商品名Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）としても知られるビカルタミドは、ＥＰ−１００１７２に開示されている。ビカルタミドの鏡像異性体は、ＴｕｃｋｅｒおよびＣｈｅｓｔｅｒｔｏｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１、８８５〜８８７によって議論されている。ヒドロキシフルタミド、大部分の組織における知られているアンドロゲン受容体拮抗薬は、Ｈｏｆｂａｕｅｒ他、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９９、１４、１３３０〜１３３７に開示されているように、骨芽細胞によるＩＬ−６産生に対する効果についてＳＡＲＭとして機能することが示唆されている。追加のＳＡＲＭは、米国特許第６，０１７，９２４号；ＷＯ０１／１６１０８、ＷＯ０１／１６１３３、ＷＯ０１／１６１３９、ＷＯ０２／００６１７、ＷＯ０２／１６３１０、米国特許出願公開第ＵＳ２００２／００９９０９６号、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００２２８６８号、ＷＯ０３／０１１３０２およびＷＯ０３／０１１８２４に開示されている。上記の参考文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１３８】
上述の化合物のための出発材料および試薬は、容易に入手可能であるか、あるいは有機合成の従来法を用いて当業者により容易に合成することができる。例えば、本明細書で使用される多くの化合物は、大きな科学的関心および商業的ニーズのある化合物と関連しているか、それらの化合物から誘導され、したがって、多くのそのような化合物は、市販されているか、文献中に報告されているか、あるいは文献中に報告されている方法によって他の一般的に入手可能な物質から容易に調製される。
【０１３９】
本発明の化合物またはそれらの合成における中間体の一部は、不斉炭素原子を有し、したがって、鏡像異性体またはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それ自体が知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、それらの物理的化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、例えば、キラルＨＰＬＣ法、または適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。また、酸性または塩基性部分を含む化合物またはそれらの合成における中間体の鏡像異性体混合物は、光学的に純粋なキラルな塩基または酸（例えば、１−フェニル−エチルアミン、酒石酸ジベンジルまたは酒石酸）とのジアステレオマー塩を形成させ、分別結晶によりジアステレオマーを分離し、続いて塩を壊すために中和し、そのようにして対応する純粋な鏡像異性体を提供することにより、それらの対応する純粋な鏡像異性体に分離することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体およびそれらの混合物を含むすべてのそのような異性体は、本発明の化合物を含む本発明のすべての化合物について本発明の一部と見なされる。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり、本発明の一部と見なされる。
【０１４０】
より具体的に、本発明の化合物は、０〜５０％のイソプロパノール（好ましくは、２〜２０％）および０〜５％のアルキルアミン（好ましくは、０．１％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（好ましくは、ヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相による不斉樹脂（好ましくは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＡＤまたはＯＤ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｅｘｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａから入手））上のクロマトグラフィー（好ましくは、高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］）を用い、最終化合物またはその合成における中間体のラセミ化合物を分割することによって鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。生成物を含有する分画の濃縮により、望ましい材料が得られる。
【０１４１】
本発明の化合物の一部は、酸性であり、それらは、薬学的に許容できる陽イオンと塩を形成する。本発明の化合物の一部は、塩基性であり、それらは、薬学的に許容できる陰イオンと塩を形成する。すべてのそのような塩は、本発明の範囲内にあり、それらは、必要に応じて、水性、非水性または部分的水性媒体中、通常は化学量論的比率で酸性および塩基性成分を混ぜ合わすことなどの従来の方法によって調製することができる。塩は、必要に応じて、濾過により、非溶媒による沈殿と、続く濾過により、溶媒の蒸発により、または、水溶液の場合には、凍結乾燥により回収される。化合物は、エタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合物などの適切な１種または複数の溶媒に溶かすことにより、結晶性形態で得ることができる。
【０１４２】
さらに、本発明の化合物が水和物または溶媒和物を形成する場合には、それらも本発明の範囲内にある。
【０１４３】
本発明の化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩はすべて、哺乳動物、特にヒトにおいてコレステロールエステル転送タンパク質活性を阻害する薬剤としての治療目的使用に適合している。したがって、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、ＨＤＬコレステロール、その関連成分、およびそれらによって行われる機能を高める。それらの活性のために、これらの薬剤は、哺乳動物、特にヒトにおいてトリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、アポＢ、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連成分の血漿レベルも低下させる。さらに、これらの化合物は、ＬＤＬコレステロールとＨＤＬコレステロールを均等にするのに有用である。したがって、これらの化合物は、冠動脈疾患、冠動脈性心疾患、冠血管疾患、末梢血管疾患、低αリポタンパク質血症、高βリポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、低いＨＤＬおよび関連成分、ＬＤＬおよび関連成分の上昇、Ｌｐ（ａ）の上昇、低密度ＬＤＬの上昇、ＶＬＤＬおよび関連成分の上昇および食後の脂血症を含むアテローム性動脈硬化症および心血管疾患の発症および発生に伴って観察される様々な異常脂質血症の治療および是正に有用である。
【０１４４】
さらに、ＣＥＴＰを欠く動物（マウス）への機能性ＣＥＴＰ遺伝子の導入は、ＨＤＬレベルの低下（Ａｇｅｌｌｏｎ，Ｌ．Ｂ．、他：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）２６６：１０７９６〜１０８０１．）およびアテローム性動脈硬化症に対する感受性の増加（Ｍａｒｏｔｔｉ，Ｋ．Ｒ．他：Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６４：７３〜７５．）をもたらす。また、阻害抗体によるＣＥＴＰ活性の阻害は、ハムスター（Ｅｖａｎｓ，Ｇ．Ｆ．、他：Ｊ．ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９４）３５：１６３４〜１６４５．）およびウサギ（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｍ．Ｅ．、他：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９８９）８４：１２９〜１３７）においてＨＤＬコレステロールを上昇させた。ＣＥＴＰ  ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの静脈内注射による血漿ＣＥＴＰの増加抑制は、コレステロールを与えられたウサギにおいてアテローム性動脈硬化症を減少させた（Ｓｕｇａｎｏ，Ｍ．、他：Ｊ．ｏｆ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：５０３３〜５０３６．）。重要なことに、遺伝的突然変異によって血漿ＣＥＴＰを欠いたヒト対象は、血漿ＨＤＬコレステロールレベルおよびＨＤＬの主要なアポタンパク質成分であるアポリポタンパク質Ａ−Ｉの顕著な上昇を有する。さらに、大部分は、血漿ＬＤＬコレステロールおよびアポリポタンパク質Ｂの顕著な減少を示す（Ｉｎａｚｕ，Ａ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｌ．、Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．、他：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：１２３４〜１２３８．）。
【０１４５】
心血管、脳血管および末梢血管疾患の発症との血液中のＨＤＬコレステロールおよびＨＤＬ関連リポタンパク質のレベルとの逆相関、ならびにトリグリセリド、ＬＤＬコレステロールおよびそれらの関連アポリポタンパク質との正相関を考えると、本発明の化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理学的作用のために、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患状態の予防、停止および／または退行に有用である。これらには、心血管障害（例えば、狭心症、虚血、心虚血および心筋梗塞）、心血管疾患療法による合併症（例えば、再灌流傷害および血管形成再狭窄）、高血圧、高血圧に伴う心血管リスクの上昇、脳卒中、臓器移植に伴うアテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、認知機能障害（アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、神経変性、ニューロン欠乏、およびアルツハイマー病の遅発または進行に付随する認知症を含むが、これらに限定されるものではない）、酸化的ストレスのレベル上昇、Ｃ反応性タンパク質のレベル上昇、メタボリック症候群およびＨｂＡ１Ｃのレベル上昇が含まれる。
【０１４６】
ＨＤＬレベルの上昇に広く伴う有益な効果のため、ヒトにおいてＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤は、そのＨＤＬ増加能力のために、多くの他の疾患領域における療法についても同様に価値ある手段を提供する。
【０１４７】
したがって、コレステロールエステル転送の阻害を介してリポタンパク質組成を変える本発明の化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の能力を考えると、それらは、糖尿病に伴う血管合併症、糖尿病に伴うリポタンパク質異常ならびに糖尿病および血管疾患に伴う性機能障害の治療に役立つ。高脂血症は、大部分の糖尿病対象に存在する（Ｈｏｗａｒｄ，Ｂ．Ｖ．１９８７．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２８、６１３）。正常な脂質レベルが存在しても、糖尿病対象は、心血管疾患のより高いリスクを経験する（Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．およびＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｌ．１９７９．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２、１２０）。ＣＥＴＰが仲介するコレステリルエステル転送は、インスリン依存性（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．、Ｓｕｂｂａｉａｈ，Ｐ．Ｖ．およびＲｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．１９９１．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２１、１６１）とインスリン非依存性糖尿病（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．、Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．、Ｌａｎｅ，Ｊ．およびＳｕｂｂａｉａｈ．１９９３．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０４、６９）の双方で異常に増加することが知られている。コレステロール転送の異常な増加は、リポタンパク質組成の、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬについての変化をもたらし、よりアテローム生成的であることが示唆されている（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．、Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．、Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．Ｌ．、およびＣｌａｒｋｓｏｎ，Ｔ．Ｂ．１９９５．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３６、７５９）。これらの変化は、必ずしも日常的な脂質スクリーニング中に観察されないであろう。したがって、本発明は、糖尿病状態の結果としての血管合併症のリスクを低減するのに有用であろう。
【０１４８】
記載した薬剤は、肥満および肥満に伴う心血管リスクの上昇の治療に有用である。ヒト（Ｒａｄｅａｕ，Ｔ．、Ｌａｕ，Ｐ．、Ｒｏｂｂ，Ｍ．、ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．、Ａｉｌｈａｕｄ，Ｇ．およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．、１９９５．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３６（１２）：２５５２〜６１）とヒト以外の霊長類（Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．、Ｔａｌｌ，Ａ．、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｒ．およびＲｕｄｅｌ，Ｌ．、１９９１．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．８７（５）：１５５９〜６６）の双方において、ＣＥＴＰのｍＲＮＡは、脂肪組織において高レベルで発現される。脂肪のメッセージは、脂肪摂食に伴って増加し（Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｊ．、Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｐ．Ｗ．、Ｎａｎｃｏｏ，Ｄ．、Ｗｏｏｄ，Ｎ．、Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｊ．、Ｍａｇｕｉｒｅ，Ｇ．、Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．、Ｔａｌｌ，Ａ．Ｒ．、Ｍａｒｃｅｌ，Ｙ．Ｌ．およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．、１９９３．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３４（３）：４３７〜４６）、機能性転送タンパク質に翻訳され、分泌により、血漿ＣＥＴＰレベルに著しく寄与する。ヒト脂肪細胞において、コレステロールの大部分は、血漿ＬＤＬおよびＨＤＬによって提供される（Ｆｏｎｇ，Ｂ．Ｓ．、およびＡｎｇｅｌ，Ａ．、１９８９．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ．１００４（１）：５３〜６０）。ＨＤＬコレステリルエステルの取り込みは、大部分をＣＥＴＰに依存している（Ｂｅｎｏｉｓｔ，Ｆ．、Ｌａｕ，Ｐ．、ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．、Ｄｏｅｌｌｅ，Ｈ．、Ｍｉｌｎｅ，Ｒ．およびＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．、１９９７．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２７２（３８）：２３５７２〜７）。ＨＤＬコレステリル取り込みを刺激するＣＥＴＰのこの能力は、肥満対象におけるＨＤＬの脂肪細胞との結合の増強（Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｊ．Ｇ．、Ｆｏｎｇ，Ｂ．、Ｊｕｌｉｅｎ，Ｐ．、Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ．Ｐ．、Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｌ．、およびＡｎｇｅｌ，Ａ．、１９８９．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ．１３（５）：６９９〜７０９）と相まって、これらの対象に低いＨＤＬ表現型を生じる際ばかりでなく、コレステロール蓄積を促進することによる肥満それ自体の発症におけるＣＥＴＰの役割を示唆している。したがって、このプロセスをブロックするＣＥＴＰ活性の阻害剤は、体重を減らす際の食事療法に対する有用な補助剤としての役割を果たす。
【０１４９】
ＣＥＴＰ阻害剤は、グラム陰性敗血症および敗血症性ショックによる炎症の治療に有用である。例えば、グラム陰性敗血症の全身毒性は、主に、細菌の外面から放出され広範な炎症反応を引き起こすリポ多糖（ＬＰＳ）である内毒素に起因する。リポ多糖は、リポタンパク質と複合体を形成することがある（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．、およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｂ．、１９８１．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６７、８２７〜３７）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、ＬＰＳのＨＤＬとの結合が、炎症のメディエーターの産生および放出を実質的に減少させることを立証した（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．、１９７８．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６２、１３１３〜２４）。ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、ヒトアポＡＩを発現するＨＤＬレベルの上昇したトランスジェニックマウスが、敗血症性ショックから保護されることを示している（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．、Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．、およびＲｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．１９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０、１２０４０〜４４）。重要なことに、内毒素をチャレンジしたヒトへの再構成ＨＤＬの投与は、炎症反応の減少をもたらした（Ｐａｊｋｒｔ，Ｄ．、Ｄｏｒａｎ，Ｊ．Ｅ．、Ｋｏｓｔｅｒ，Ｆ．、Ｌｅｒｃｈ，Ｐ．Ｇ．、Ａｒｎｅｔ，Ｂ．、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｌｌ，Ｔ．、ｔｅｎ  Ｃａｔｅ，Ｊ．Ｗ．、およびｖａｎ  Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｈ．１９９６．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４、１６０１〜０８）。ＣＥＴＰ阻害剤は、それらがＨＤＬレベルを上昇させる事実のために、炎症および敗血症性ショックの発症を軽減する。これらの化合物は、内毒素血症、自己免疫疾患および他の全身性疾患適応症、臓器または組織移植拒否反応および癌の治療にも有用であろう。
【０１５０】
哺乳動物（例えば、男性または女性のヒト）における上述の疾患／状態の治療における薬剤としての本発明の化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩の有用性は、従来のアッセイおよび後述のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおける本発明の化合物の活性によって立証される。ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ（当業者の適切な変更による）を用い、他の脂質またはトリグリセリド制御剤ならびに本発明の化合物の活性を決定することができる。そのようなアッセイは、本発明の化合物、それらのプロドラッグならびにそのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書に記載されている他の薬剤）の活性を、お互いと、および他の知られている化合物の活性と比較することができる手段も提供する。これらの比較の結果は、そのような疾患を治療するためのヒトを含む哺乳動物における用量レベルを決定するのに有用である。
【０１５１】
以下のプロトコールは、当業者によって変更できるのは言うまでもない。
【０１５２】
化合物のαコレステロール上昇（ｈｙｐｅｒａｌｐｈａｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ）活性は、基本的にはＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６、１１９９２、１９８１においてＭｏｒｔｏｎによって、およびＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３４、２３２２、１９８８においてＤｉａｓによって以前に記載されているように、リポタンパク質分画間の放射性標識脂質の相対的転送比を測定することによってコレステリルエステル転送タンパク質の作用に対するこれらの化合物の効果を評価することにより決定することができる。
【０１５３】
ＣＥＴＰ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
以下は、９７％（全体）または希釈ヒト血漿（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）および動物血漿（ｅｘ  ｖｉｖｏ）におけるコレステリルエステル転送のアッセイの簡単な説明であり、薬物の存在下または非存在下におけるＣＥＴＰ活性は、ヒト血漿における外因性トレーサーＨＤＬまたはＬＤＬから、それぞれ非ＨＤＬまたはＨＤＬリポタンパク質分画への、または動物血漿における３Ｈ−標識ＬＤＬからＨＤＬ分画への３Ｈ−標識オレイン酸コレステリル（ＣＯ）の転送を測定することによりアッセイする。標識ヒトリポタンパク質基質は、血漿中の内因性ＣＥＴＰ活性を用い、血漿中でリン脂質リポソームからすべてのリポタンパク質分画へ３Ｈ−ＣＯを転送するＭｏｒｔｏｎによって記載された方法と同様にして調製する。続いて、３Ｈ−標識ＬＤＬおよびＨＤＬを、それぞれ１．０１９〜１．０６３および１．１０〜１．２１ｇ／ｍｌの密度カットで連続超遠心分離によって単離する。
【０１５４】
９７％すなわち全血漿活性アッセイの場合、３Ｈ−標識ＨＤＬを、１０〜２５ｎｍｏｌｅｓＣＯ／ｍｌで血漿に加え、試料を、３７℃にて２．５〜３時間インキュベートする。次いで、非ＨＤＬリポタンパク質を、等容積の２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）ポリエチレングリコール８０００の添加によって沈殿させる（Ｄｉａｓ）。試料を、７５０ｇで２０分間遠心分離し、ＨＤＬ含有上清中に含まれる放射活性を、液体シンチレーションカウンティングにより測定する。放射性標識オレイン酸コレステリルの添加前に、ジメチルスルホキシド溶液として様々な量の本発明の化合物をヒト血漿中に導入し、阻害剤化合物を含まないインキュベーションと比べて転送される放射性標識の量を比較すると、コレステリルエステル転送阻害活性を測定することができる。
【０１５５】
より高感度のアッセイが望ましい場合には、希釈ヒト血漿を用いるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを利用する。このアッセイの場合には、３Ｈ−標識ＬＤＬを、５０ｎｍｏｌｅｓＣＯ／ｍｌで血漿に加え、試料を、３７℃にて７時間インキュベートする。次いで、非ＨＤＬリポタンパク質を、１００ｍＭ最終濃度までのリン酸カリウムと、続く２０ｍＭ最終濃度までの塩化マンガンの添加によって沈殿させる。ボルテックスした後、試料を、７５０ｇで２０分間遠心分離し、ＨＤＬ含有上清中に含まれる放射活性を、液体シンチレーションカウンティングによって測定する。放射性標識オレイン酸コレステリルの添加前に、ジメチルスルホキシド溶液として様々な量の本発明の化合物を希釈ヒト血漿中に導入し、阻害剤化合物を含まないインキュベーションと比べて転送される放射性標識の量を比較すると、コレステリルエステル転送阻害活性を測定することができる。このアッセイは、Ｗａｌｌａｃプレートリーダーを用いて行われる液体シンチレーションカウンティングによりマイクロタイタープレートフォーマットで実行するようになされていた。
【０１５６】
ＣＥＴＰ  ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
これらの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ活性は、ｅｘ  ｖｉｖｏで様々な時点においてコレステリルエステル転送活性を５０％阻害するか、あるいはＣＥＴＰ含有動物種においてＨＤＬコレステロールを所与の割合上昇させるために投与する必要のある薬剤の対照と比べた量によって決定することができる。ヒトＣＥＴＰとヒトアポリポタンパク質ＡＩの両方を発現するトランスジェニックマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を用い、ｉｎ  ｖｉｖｏで化合物を評価することができる。調べる化合物を、２０％（ｖ：ｖ）オリーブ油および８０％タウロコールナトリウム（０．５％）を含有するエマルジョンビヒクルで強制経口投与する。投与前血液試料が望ましい場合には、投与前にマウスの眼窩後部から（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌｌｙ）採血する。４時間から２４時間までの投与後の様々な時点で、動物を屠殺し、心臓穿刺によって血液をとり、総コレステロール、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロール、ならびにトリグリセリドを含む脂質パラメータを測定する。ＣＥＴＰ活性は、ドナーソースとしてＨＤＬではなく３Ｈ−オレイン酸コレステリル含有ＬＤＬを使用することを除いては上述の方法に類似した方法によって決定する。脂質および転送活性について得られる値を、投与に先立って得られる値および／またはビヒクルだけが与えられたマウスからの値と比較する。
【０１５７】
血漿脂質アッセイ
これらの化合物の活性は、特定の哺乳動物、例えば、ＣＥＴＰ活性およびヒトと類似した血漿リポタンパク質プロファイルを有するマーモセットの血漿において、血漿脂質レベル、例えばＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、ＶＬＤＬコレステロールレベルまたはトリグリセリドを変えるのに必要とされる薬剤の量を決定することによっても立証することができる（Ｃｒｏｏｋ他  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０、６２５、１９９０）。成獣マーモセットを、各群が、総コレステロール、ＨＤＬ、および／またはＬＤＬ血漿コレステロール濃度について類似した平均±ＳＤを有するように、治療群に割り付ける。群割付後、マーモセットに、１〜８日間、飼料混合物として、または胃内挿管により化合物を毎日投与する。対照マーモセットには、投与ビヒクルのみを与える。血漿の総、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＨＤＬコレステロール値は、肘正中静脈から血液を採取し、密度勾配遠心分離によって血漿リポタンパク質をそれらの個々のサブクラスに分離することにより、および以前に記載されているように（Ｃｒｏｏｋ他Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０、６２５、１９９０）コレステロール濃度を測定することにより、試験中のどの時点でも決定することができる。
【０１５８】
ｉｎ  ｖｉｖｏアテローム性動脈硬化症アッセイ
化合物の抗アテローム性動脈硬化効果は、ウサギの大動脈における脂質沈着を減少させるのに必要とされる化合物の量によって決定することができる。雄性ニュージーランド白ウサギに、０．２％コレステロールおよび１０％ココナッツ油を含有する飼料を４日間与える（１日１回の食事）。ウサギの辺縁耳静脈から採血し、総血漿コレステロール値をこれらの試料から測定する。次いで、ウサギを、各群が、総血漿コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、トリグリセリド濃度および／またはコレステリルエステル転送タンパク質活性について類似した平均±ＳＤを有するように、治療群に割り付ける。群割付後、ウサギに、飼料混合物として、またはゼラチンをベースにした糖菓の小片で与えられる化合物を毎日投与する。対照ウサギには、飼料またはゼラチン糖菓であってもなくても、投与ビヒクルのみを与える。コレステロール／ココナッツ油飼料は、試験を通じて、化合物投与と一緒に続ける。血漿コレステロール値およびコレステリルエステル転送タンパク質活性は、辺縁耳静脈から血液を採取することにより、試験中のどの時点でも決定することができる。３〜５ヶ月後、ウサギを屠殺し、大動脈を、胸部弓部から腸骨動脈枝まで摘出する。大動脈から外膜を取り除き、縦方向に開き、次いでＨｏｌｍａｎ他（Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９５８、７、４２〜４７）によって記載されているように、染色せずに、またはＳｕｄａｎ  ＩＶで染色して分析する。病変表面積率を、Ｏｐｔｉｍａｓ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いるデンシトメトリーにより定量化する。脂質沈着の減少は、対照ウサギと比べた化合物投与群における病変表面積率の減少によって示される。
【０１５９】
抗肥満プロトコール
体重減少を引き起こすＣＥＴＰ阻害剤の能力は、ボディマス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満ヒト対象において評価することができる。ＨＤＬコレステロールレベルに２５％以上の増加をもたらすのに十分な投与量の阻害剤を投与する。ＢＭＩおよびウエスト（Ｗ）とヒップ（Ｈ）の比（ＷＨＲ）と定義される体脂肪分布を、３〜６ヶ月の試験中にモニターし、治療群の結果を、プラセボが与えられた群と比較する。
【０１６０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ敗血症アッセイ
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究は、ヒトアポＡＩを発現しＨＤＬレベルが上昇したトランスジェニックマウスが、敗血症性ショックから保護されることを示している。したがって、敗血症性ショックから保護するＣＥＴＰ阻害剤の能力は、ヒトアポＡＩとヒトＣＥＴＰ導入遺伝子の両方を発現するトランスジェニックマウスで立証することができる（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．、Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．、Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．、Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．、およびＲｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．１９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０、１２０４０〜４４）。適切な投与量でＣＥＴＰ阻害剤を投与された動物に腹腔内注射によって大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）由来のＬＰＳを投与すると、ＨＤＬが上昇する。生存しているマウスの数を、ＬＰＳ注射後４８時間まで時々測定し、ビヒクル（ＣＥＴＰ阻害剤なし）のみを投与されたマウスと比較する。
【０１６１】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身的および／または局所的に送達する任意の方法を介するものであってよい。これらの方法には、経口経路、非経口、十二指腸内経路などが含まれる。一般的に、本発明の化合物は、経口投与されるが、例えば、経口投与が標的にとって不適切である場合、または患者が薬物を経口摂取できない場合には、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）を利用することができる。
【０１６２】
一般に、望ましい治療効果（例えば、ＨＤＬ上昇）を得るのに十分な量の本発明の化合物が使用される。
【０１６３】
一般に、本発明の化合物についての有効用量は、化合物、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは前記プロドラッグの塩約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に好ましい用量は、化合物、そのプロドラッグ、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは前記プロドラッグの塩約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１６４】
治療されている適応症に有効な用量の、ＣＥＴＰ阻害剤と併せて使用される組合せ医薬品が使用される。
【０１６５】
例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤についての有効用量は通常、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。一般に、ＰＰＡＲ調節剤についての有効用量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１６６】
本発明の化合物は一般的に、後述のような薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体と一緒に本発明の化合物のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の化合物は、任意の従来型の経口、非経口、直腸または経皮剤形で個々に、または一緒に投与することができる。
【０１６７】
経口投与の場合、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなどの様々な賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤に加えて、デンプン、好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプンおよび特定の複雑なケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に用いられる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、錠剤化プロセスに極めて有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物も、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられ、これに関する好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。好ましい製剤は、例えば、軟質ゼラチンカプセル中の、油、例えば、オリーブ油などの植物油；Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）の名前で販売されているものなどのトリグリセリド；または、Ｃａｐｍｕｌ（商標）の名前で販売されているものなどのモノもしくはジグリセリドの溶液または懸濁液である。必要に応じて、長期の分解を防ぐために抗酸化剤を加えることができる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合には、本発明の化合物を、様々な甘味剤、矯味剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な同類の組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。
【０１６８】
コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および濃度増強（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）ポリマーの固形非晶質分散液を含む医薬組成物は、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第ＷＯ０２／１１７１０号に記載されている。コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤の自己乳化製剤は、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第ＷＯ０３／０００２９５号に記載されている。賦形剤上に小さな薬物結晶を沈着するための方法は、参照により本明細書に組み込まれているＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８７、３９：７６９〜７７３中などの文献中に示されている。
【０１６９】
非経口投与の目的には、ゴマもしくはピーナッツ油または水性プロピレングリコールの溶液、ならびに対応する水溶性の塩の滅菌水溶液を用いることができる。そのような水溶液は、必要ならば、適切に緩衝されていてもよく、液体希釈剤は、まず始めに十分な食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特に適している。これに関して、用いられる滅菌水性媒体はすべて、当業者によく知られている標準的技法によって容易に得ることができる。
【０１７０】
皮下（例えば、局所）投与の目的には、その他の点では上記の非経口溶液に類似した希釈滅菌、水性または部分的水性水溶液（通常、約０．１％〜５％濃度で）が調製される。
【０１７１】
特定の量の活性成分を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、あるいは本開示を踏まえて当業者に明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、第１５版（１９７５）を参照されたい。
【０１７２】
本発明による医薬組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％を含有することができる。いずれにしても、投与される組成物または製剤は、治療されている対象の疾患／状態、例えばアテローム性動脈硬化を治療するのに有効な量で、ある量の本発明による１つまたは複数の化合物を含有するものとする。
【０１７３】
本発明は、別々に投与することができる活性成分の組合せによる本明細書に記載されている疾患／状態の治療に関する態様を有することから、本発明は、キット形態で別々の医薬組成物を組み合わせることにも関する。キットは、２つの別々の医薬組成物、すなわち本発明の化合物、そのプロドラッグまたはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩および上述のような第二の化合物を含む。キットは、容器、分割ボトルまたは分割ホイルパケットなどの別々の組成物を入れるための手段を含む。通常、キットは、別々の成分の投与説明書を含む。キット形態は、別々の成分が、異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または処方医師が、組合せの個々の成分の用量設定を望む場合は特に有利である。
【０１７４】
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）を包装するために広く使用されている。一般的に、ブリスターパックは、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われている比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセス中に、プラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は、包装される錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤は、凹部に入れられ、比較的硬い材料のシートは、凹部が形成された方向から反対のホイルの表面でプラスチックホイルに対して密閉される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間で凹部に密閉される。シートの強度は、凹部上に手で圧力をかけ、それによって凹部の場所で開口部がシートに形成されることにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度であることが好ましい。次いで、錠剤またはカプセル剤は、前記開口部を介して取り出すことができる。
【０１７５】
キット上の記憶補助を、例えば、数字が、定められた錠剤またはカプセル剤を摂取しなければならない投与計画の日数と一致する錠剤またはカプセル剤に隣接する数字の形態で提供することが望ましいことがある。そのような記憶補助の別の例は、例えば、以下の通り「Ｆｉｒｓｔ  Ｗｅｅｋ，Ｍｏｎｄａｙ，Ｔｕｅｓｄａｙ，．．ｅｔｃ．．．．Ｓｅｃｏｎｄ  Ｗｅｅｋ，Ｍｏｎｄａｙ、Ｔｕｅｓｄａｙ，．．．」など、カード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変形例は、容易に明らかであろう。「１日投与量」は、所与の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であってよい。また、本発明の化合物の１日投与量は、１個の錠剤またはカプセルからなっていてもよく、一方、第二の化合物の１日投与量は、いくつかの錠剤またはカプセルからなっていてもよく、逆もまた同様である。記憶補助は、これを反映していなければならない。
【０１７６】
本発明の別の具体的実施形態において、それらの意図した使用の順序で一度に１日投与量を投薬するように設計されたディスペンサーが提供される。ディスペンサーは、投与計画の順守をさらに容易にするように、記憶補助を備えていることが好ましい。そのような記憶補助の一例は、投薬された１日投与量の数を示すメカニカルカウンターである。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日投与量が摂取された日付を読み出し、かつ／または次の投与量を摂取する日付を指摘する液晶読み出し、または可聴式督促シグナルと一体となった電池式マイクロチップメモリーである。
【０１７７】
一般的に、本発明の化合物は、単独で、またはお互いと、もしくは他の化合物と組み合わせて好都合な製剤で投与されるであろう。以下の製剤例は、例示的であるに過ぎず、本発明の範囲を制限することは意図されていない。
【０１７８】
続く製剤において、「活性成分」は、本発明の化合物を意味する。
【０１７９】
製剤１：ゼラチンカプセル剤
硬質ゼラチンカプセル剤は、以下を用いて調製する。
【０１８０】
【表１】
2008545617.tif 000006
【０１８１】
錠剤製剤は、以下の成分を用いて調製する。
製剤２：錠剤
【０１８２】
【表２】
2008545617.tif 000007
【０１８３】
成分をブレンドし、圧縮して錠剤を形成する。
【０１８４】
あるいは、各々が活性成分０．２５〜１００ｍｇを含有する錠剤は、以下のように作製する。
製剤３：錠剤
【０１８５】
【表３】
2008545617.tif 000008
【０１８６】
活性成分、デンプン、およびセルロースを、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られる粉末と混合し、次いで、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。そのようにして製造した顆粒を、５０℃〜６０℃にて乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、前もってＮｏ．６０Ｕ．Ｓ．シーブに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮すると、錠剤が得られる。
【０１８７】
各々が５ｍｌ投与量あたり活性成分０．２５〜１００ｍｇを含有する懸濁剤は、以下のように製造する。
製剤４：懸濁剤
【０１８８】
【表４】
2008545617.tif 000009
【０１８９】
活性成分を、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料、および着色料を、水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加え、必要な容積にする。
【０１９０】
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
製剤５：エアロゾル
【０１９１】
【表５】
2008545617.tif 000010
【０１９２】
活性成分をエタノールと混合し、混合物を一部のプロペラント２２に加え、３０℃まで冷却し、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼の容器に送り込み、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取り付ける。
【０１９３】
坐剤は、以下のように調製する。
製剤６：坐剤
【０１９４】
【表６】
2008545617.tif 000011
【０１９５】
活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、最低限必要な熱を用いて前もって溶融させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、混合物を、公称２ｇ容量の坐剤鋳型中に注ぎ込み、冷却させる。
【０１９６】
静脈内製剤は、以下のように調製する。
製剤７：静脈内溶液
【０１９７】
【表７】
2008545617.tif 000012
【０１９８】
上記成分の溶液は、１分あたり約１ｍＬの速度で患者に静脈内投与される。
【０１９９】
軟質ゼラチンカプセル剤は、以下を用いて調製する。
製剤８：油製剤による軟質ゼラチンカプセル
【０２００】
【表８】
2008545617.tif 000013
【０２０１】
上記の活性成分は、薬剤の組合せであってもよい。
【０２０２】
一般的実験手順
以下の実施例は、本明細書の特許請求の範囲に記載されている化合物、組成物、および方法を作製および評価する方法の開示および説明を当業者に提供するために出されており、単に本発明の例示であることが意図されており、本発明者らが彼彼女らの発明と見なすものの範囲を制限することは意図されていない。他に指示がない限り、パーセントは、成分および組成物の総重量を考えての重量パーセントであり、温度は、℃で表されるか、あるいは周囲温度であり、圧力は、大気か大気に近い。市販の試薬は、さらに精製することなく利用した。室温または周囲温度は、２０〜２５℃を指す。すべての非水反応は、便宜上および収率を最大限に高めるために窒素雰囲気下で実行した。真空中の濃縮は、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。本発明の化合物についての名前は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ  ＧｍｂＨからのＡｕｔｏｎｏｍ  ２．０  ＰＣ−バッチバージョン（ＩＳＢＮ３−８９５３６−９７６−４）により作製した。描かれている化学構造は、一般構造または限られた異性体の例示であるに過ぎないことがあり、化学名に記載されているような特定の立体化学を含まない。
【０２０３】
ＮＭＲスペクトルは、周囲温度にてＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｃｏ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）ＮＭＲ分光計で記録した。化学シフトは、外部標準（テトラメチルシラン）に対する百万分率（δ）で表される。ピーク形状は、以下の通り表示される。ｓ、一重線；ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、接頭辞ｂｒは、広がったシグナルを示す。示されるカップリング定数（Ｊ）データは、取得されたスペクトルのデジタル化のために、±０．４１Ｈｚの最大誤差を有する。マススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化または大気圧化学イオン化を利用し、（１）Ｆｉｓｏｎｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒもしくはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＺＤ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）を用いる切り換え正および負イオンモードの大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、または（２）Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＣ−ＭＳインターフェース（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＷＩ）付きのＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＺＤ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）を用いる切り換え正および負イオンモードのエレクトロスプレーイオン化、または（３）正または負の単一イオンモニタリングモードで動作するＱＰ−８０００質量分析計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｙｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）により取得した。塩素または臭素含有イオンの強度について記載する場合には、予想される強度比を観察し（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンで約３：１および７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンで約１：１）、低いほうの質量イオンのみの位置を示す。
【０２０４】
カラムクロマトグラフィーは、Ｂａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、Ｎ．Ｊ．）かまたはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ６０（４０〜６３μｍ）（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、Ｎ．Ｊ．）で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｆｌａｓｈ１２またはＦｌａｓｈ４０カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｄｙａｒ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）を用いて行った。ラジアルクロマトグラフィーは、クロマトトロン（ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）Ｍｏｄｅｌ７９２４Ｔ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用いて行った。調製用ＨＰＬＣ精製は、ＳＩＬ−１０Ａ型オートサンプラーおよび８Ａ型ＨＰＬＣポンプを用いるＳｈｉｍａｄｚｕ１０Ａ調製用ＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｙｏｔｏ、Ｊａｐａｎ）で行った。調製用ＨＰＬＣ−ＭＳは、エレクトロスプレーイオン化または大気圧化学イオン化を利用し、正または負の単一イオンモニタリングモードで動作するＱＰ−８０００質量分析計で改良した同一システムで行った。溶出は、調整剤として０．１％ギ酸かまたは水酸化アンモニウムを含有する水／アセトニトリルグラジエントを用いて行った。酸性モードでは、使用した典型的なカラムには、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８、５μｍ、１９×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、５μｍ、５０×５０（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ４μｍ、５０×５０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）が含まれる。塩基性モードでは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  ４μｍ、２１．２×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を使用した。
【０２０５】
旋光度は、Ｊａｓｃｏ  Ｐ−１０２０  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｊａｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＭＤ）を用いて測定した。
【０２０６】
マイクロ波支援反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）製のＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ中で行った。
【０２０７】
ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、トルエンおよびジクロロメタン（「ＤＣＭ」）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）によって供給される無水等級とした。他に指示がない限り、試薬は、商業ソースから得たままで使用した。用語「濃縮された」および「蒸発された」は、４５℃未満の浴温でロータリーエバポレーター上の水銀圧力１〜２００ｍｍにおける溶媒の蒸発を指す。略語「ｍｉｎ」は、「分」を表し、「ｈ」または「ｈｒ」は、「時間」を表す。略語「ｇｍ」または「ｇ」は、グラムを表す。略語「μｌ」または「μＬ」は、マイクロリットルを表す。
【０２０８】
調製１：３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒドオキシム
【０２０９】
【化４】
2008545617.tif 000014
エタノール３０ｍＬ、水２０ｍｌおよびの氷５０ｇ中の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（２２．２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、水２５ｍＬ中のヒドロキシルアミン塩酸塩（７．６５ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、次いで、濃塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた抽出液を、水（１００ｍＬで３回）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。これにより、薄い金色の油として表題化合物（２３．３２ｇ、９８％）が得られ、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９（ｔｔ，Ｊ＝５３．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２１０】
調製２：３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジルアミン
【０２１１】
【化５】
2008545617.tif 000015
エタノール（１５０ｍＬ）および濃塩酸（６ｍＬ）中の３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（５．９３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、必要に応じて追加の水素を加えながら、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）上で３０分間、２０ｐｓｉ（約１４０ｋＰａ）にて５００ｍＬのＰａｒｒ瓶中で水素化した、反応物をセライトに通して濾過し、濃縮した。粗製残渣をジクロロメタンにとり、１Ｍ  ＮａＯＨを加え、続いて１時間激しく撹拌した。層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．２、２回）、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。表題化合物（５．１３ｇ、９２％）は、薄い金色の油として分離され、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９（ｔｔ，Ｊ＝５３．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９（ｓ，２Ｈ）。
【０２１２】
調製３：（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジルアミノ］−プロパン−２−オール
【０２１３】
【化６】
2008545617.tif 000016
鏡像異性的に富化された（Ｒ）−２−トリフルオロメチル−オキシラン（０．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジルアミン（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に滴加し、混合物を室温にて４８時間撹拌した。白色の固体が析出し、それをエーテルに溶かし、ヘキサンで析出させると、表題化合物（０．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ、５０％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｔ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）。
【０２１４】
調製４：４−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２−クロロピリミジン
【０２１５】
【化７】
2008545617.tif 000017
アセトニトリル（１．２ｍＬ）中の４−クロロ−３−エチルフェノール（３１８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（３０２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３０５μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで３．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）に注加した。この溶液を、５％重炭酸塩（２回）次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製残渣を、溶出するための２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ４０Ｓカラム）により精製した。これにより、白色の固体として表題化合物（３６１ｍｇ、６６％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例】
【０２１６】
（実施例１）
（Ｒ）−３−｛［４−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール
【０２１７】
【化８】
2008545617.tif 000018
２−プロパノール（２ｍＬ）中の鏡像異性的に富化された（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジルアミノ］−プロパン−２−オール（３４２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−ピリミジン（２５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（３２５μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射を用いて４０分間、１５０℃まで加熱した。２−プロパノールを除去し、残渣を酢酸エチルにとった。この溶液を、飽和塩化アンモニウム、水、飽和重炭酸塩、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗製材料を、溶出するための７．５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ４０Ｍカラム）により精製した。これにより、９２：８の鏡像異性体混合物が得られ、キラルな調製用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、９６：４ヘプタン／イソプロピルアルコール移動相）を用いて９９％を超える鏡像異性体純度までさらに精製した。これにより、無色の油として表題化合物（２１６ｍｇ、４１％）が得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、５．９（ｔ，１Ｈ）、４．６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、４．５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、４．１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０２１８】
実施例２〜２５は、適切な出発材料で実施例１に類似した手順を用いて調製した。
【０２１９】
【化９】
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【０２２０】
【表９−１】
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【０２２１】
【表９−２】
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【０２２２】
【表９−３】
2008545617.tif 000022
【０２２３】
（実施例２６）
３−［［４−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール
実施例２６は、適切な出発材料で実施例１に類似した手順を用いて調製した。
【０２２４】
【化１０】
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ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
本出願を通じて、様々な刊行物が言及されている。これらの刊行物の開示は全体として、すべての目的で本出願中に参照により組み込まれるものとする。
【０２２６】
本発明の範囲または精神を逸脱することなく本発明において様々な変更形態および変形形態を実施することができることは当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、明細書の検討および本明細書に開示されている本発明の実施から当業者には明らかであろう。明細書および実施例は、例示的とのみ見なされることが意図されており、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲に示されている。
【国際調査報告】
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