(57)【要約】  本発明は、置換されたヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン誘導体、その生理学的に適合した塩、及びその生理学的に機能的な誘導体に関する。本発明はまた、ラジカルが、言及された意味を有する式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に適合した塩、並びにこれらの製造方法に関する。この化合物は、例えば食欲抑制剤として使用され得る。  【化１】2008511562.tif 000029
2008511562.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008511562.tif 000027
の化合物及びその生理学的に許容される塩。
式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を包含し得、そして３〜１２員環が、さらなる置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを有し得る、３〜１２員の単環式環、二環式環又はスピロ二環式環であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり、
ｎは、０、１であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６であり、
Ｒ１は、Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環で、ここでこのアルキレン基は、Ｆで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで、ここでこの環又は環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換され得、
Ｂは、結合、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（ＳＯ2）−、−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、ＣＯＯ−、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−ＮＨ（ＣＯ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−であり、
Ｒ２は複素環で、ここでこの複素環は、少なくとも、１つのアミノ酸又は１つのアミノ酸誘導体で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である。
【請求項２】
次の構造Ｉａ：
【化２】
2008511562.tif 000028
［式中、
Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を包含し得、そして３〜１２員環が、さらなる置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを有し得る、３〜１２員の単環式環、二環式環又はスピロ二環式環であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６であり、
Ｒ１は、Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環で、ここでこのアルキレン基は、Ｆで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで、ここでこの環又は環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換され得、
Ｂは、結合、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（ＳＯ2）−、−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、ＣＯＯ−、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−ＮＨ（ＣＯ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−であり、
Ｒ２は複素環で、ここでこの複素環は、少なくとも、１つのアミノ酸又は１つのアミノ酸誘導体で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である］
を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項３】
式中の意味が、
Ａは、アリール、ピリジルで、ここでこの環は、さらなる置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを有し得、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり、
ｍは１であり、
Ｒ１は、Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環で、ここでアルキレンは、Ｆで１回又はそれ以上置換され得、
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで、ここでこの環又は環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換され得、
Ｂは、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は、窒素含有複素環で、ここでこの複素環は、少なくとも、１つのアミノ酸又は１つのアミノ酸誘導体で置換され、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ６はＨである、
請求項１又は請求項２に記載の式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項４】
式中の意味が、
Ａは、フェニル、ピリジルで、ここでこの環は、さらなる置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールを有し得、
ｍは１であり、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで、ここでアルキルは、Ｆで１回又はそれ以上置換され得、
Ｂは、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は、少なくとも、１つのアミノ酸又は１つのアミノ酸誘導体で置換されるピロリジンであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ６はＨである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及びその生理学的に許容される塩。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を含有する医薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物及び１つ又はそれ以上の食欲抑制活性成分を含有する医薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物及び１つ又はそれ以上のスタチンを含有する医薬。
【請求項９】
さらなる活性成分として、１つ又はそれ以上の抗糖尿病剤、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、重合体の胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン類、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害薬、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合性のセロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２若しくは３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−βアゴニスト又はアンフェタミンを包含する、請求項６に記載の医薬。
【請求項１０】
肥満を予防又は処置するための医薬として使用する、少なくとも１つのさらなる食欲抑制活性成分と併用した請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＩＩ型糖尿病を予防又は処置するための医薬として使用する、少なくとも１つのさらなる食欲抑制活性成分と併用した請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
活性成分を薬学的に好適なキャリアと混合し、そしてこの混合物を投与に好適な形態に転換することを包含する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物を含有する医薬を製造する方法。
【請求項１３】
哺乳動物の体重を減少させる医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
肥満を予防又は処置する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ＩＩ型糖尿病を予防又は処置する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
代謝症候群を予防又は処置する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
雌及び雄の性障害を処置する医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アミノ酸で置換されたヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用。
【０００２】
本発明は、置換されたヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン誘導体及びその生理学的に許容される塩に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、哺乳動物の体重減少を引き起こし、そして肥満の予防及び処置に好適な化合物を提供する目的に基づいた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って本発明は、次の式Ｉ
【化１】
2008511562.tif 000003
の化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
【０００５】
式中の意味は、
Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を包含し得、そして３〜１２員環が、さらなる置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを有し得る、３〜１２員の単環式環、二環式環又はスピロ二環式環であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり、
ｎは、０、１であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６であり、
Ｒ１は、Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環で、ここでこのアルキレン基は、Ｆで１回又はそれ以上置換され得る、
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで、ここでこの環又は環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換され得る、
Ｂは、結合、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（ＳＯ2）−、−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、ＣＯＯ−、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−ＮＨ（ＣＯ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−であり、
【０００６】
Ｒ２は複素環で、ここでこの複素環は、少なくとも１つのアミノ酸又は１つのアミノ酸誘導体で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である。
【０００７】
好ましくは、次の構造Ｉａ
【化２】
2008511562.tif 000004
［式中の意味は、
Ａは、Ｎ、Ｏ及びＳの群からの１つ又はそれ以上のヘテロ原子を包含し得、そして３〜１２員環が、さらなる置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを有し得る、３〜１２員の単環式環、二環式環又はスピロ二環式環であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６であり、
Ｒ１は、Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−複素環で、ここでこのアルキレン基は、Ｆで１回又はそれ以上置換され得る、
【０００８】
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで、ここでこの環又は環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換され得る、
Ｂは、結合、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（ＳＯ2）−、−（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、ＣＯＯ−、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキレン−、−ＮＲ１１−ＳＯ2−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−ＮＨ（ＣＯ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−であり、
Ｒ２は複素環で、ここでこの複素環は、少なくとも１つのアミノ酸又は１つのアミノ酸誘導体で置換され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である］
の式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩である。
【０００９】
特に好ましくは、式中の意味が、
Ａは、アリール、ピリジルで、ここでこの環は、他の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを有し得る、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は、互いに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり、
ｍは１であり、
Ｒ１は、Ｒ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環で、ここでアルキレンは、Ｆで１回又はそれ以上置換され得る、
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで、ここでこの環又は環系は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換され得る、
Ｂは、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は、窒素含有複素環で、ここでこの複素環は、少なくとも、１つのアミノ酸又は１つのアミノ酸誘導体で置換され、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ６はＨである、式Ｉａの化合物及びその生理学的に許容される塩である。
【００１０】
極めて特に好ましくは、式中の意味が、
Ａは、フェニル、ピリジルで、ここでこの環は、他の置換基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリールを有し得る、
ｍは１であり、
Ｒ１は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルで、ここでアルキルは、Ｆで１回又はそれ以上置換され得る、
Ｂは、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｒ２は、少なくとも、１つのアミノ酸又は１つのアミノ酸誘導体で置換されるピロリジンであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ６はＨである、式Ｉａの化合物及びその生理学的に許容される塩である。
【００１１】
ラジカル又は置換基が、式Ｉの化合物において１回を超えて生じ得る、例えばＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）のとき、これらは、すべて互いに独立して規定された意味を有し得、そして同一又は異なり得る。
【００１２】
本発明は、ラセミ化合物、エナンチオマーが豊富な混合物及び純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物に関し、並びにそれらのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。
【００１３】
置換基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５中のアルキルラジカル、アルケニルラジカル及びアルキニルラジカルは、直鎖か、分枝鎖か、又は場合によりハロゲン化されたものであるかのいずれかである。
【００１４】
用語「アリール」は、フェニル基又はナフチル基を意味する。
【００１５】
複素環又は複素環式ラジカルは、炭素の他にヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄をまた含む環系を意味する。またこの定義には、複素環又は複素環式ラジカルが、ベンゼン核に縮合した環系が含まれる。
【００１６】
好適な「複素環式環」又は「複素環式ラジカル」は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルである。
【００１７】
ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルの両方を表す。チエニルは、２−及び３−チエニルの両方を表す。フリルは、２−及び３−フリルの両方を表す。
【００１８】
また、これらの化合物の対応するＮ−酸化物、つまり例えば１−オキシ−２−ピリジル、１−オキシ−３−ピリジル又は１−オキシ−４−ピリジルも含まれる。
【００１９】
また、１回又はそれ以上ベンゾ縮合したこれらの複素環の誘導体も含まれる。
【００２０】
この複素環又は複素環式ラジカルは、好適な基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル（ここでこのアルキルラジカル中の１つの水素若しくは１を超える水素、又はすべての水素は、フッ素で置換され得る）；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−フェニル（ここでｎは０〜６であり得、そしてこのフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換され得る）；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル（ここでｎは０〜６であり得、そしてここでこのフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で１〜３回置換され得る）で１回又はそれ以上置換され得る。
【００２１】
用語アミノ酸又はアミノ酸残基は、次の化合物の立体異性体、すなわちＤ体又はＬ体を意味する：
アラニン                グリシン                プロリン
システイン              ヒスチジン              グルタミン
アスパラギン酸          イソロイシン            アルギニン
グルタミン酸            リジン                  セリン
フェニルアラニン        ロイシン                トレオニン
トリプトファン          メチオニン              バリン
チロシン                アスパラギン
２−アミノアジピン酸                ２−アミノイソ酪酸
３−アミノアジピン酸                ３−アミノイソ酪酸
β−アラニン                        ２−アミノピメリン酸
２−アミノ酪酸                      ２，４−ジアミノ酪酸
４−アミノ酪酸                      デスモシン
ピペリジン酸                        ２，２−ジアミノピメリン酸
６−アミノカプロン酸                ２，３−ジアミノプロピオン酸
２−アミノヘプタン酸                Ｎ−エチルグリシン
２−（２−チエニル）−グリシン      ３−（２−チエニル）−アラニン
ペニシラミン                        Ｎ−メチルグリシン
Ｎ−エチルアスパラギン              Ｎ−メチルイソロイシン
ヒドロキシリジン                    ６−Ｎ−メチルリジン
アロ−ヒドロキシリジン              Ｎ−メチルバリン
３−ヒドロキシプロリン              ノルバリン
４−ヒドロキシプロリン              ノルロイシン
イソデスモシン                      オルニチン
アロ−イソロイシン                  １１−アミノウンデカン酸
【００２２】
これらのアミノ酸は、一般に慣習的な命名法に従って略書きされている（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｌｕｅｂｋｅ、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、第Ｉ巻、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９６５、ＸＸＩＩ〜ＸＸＩＩＩ頁；Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、第ＸＶ／１巻及び第ＸＶ／２巻、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４を参照のこと）。アミノ酸Ｄ−Ａｓｐは、アスパラギン酸のＤ体である。ペプチドは、それらの化学的性質から酸アミドであり、そして加水分解によりアミノ酸に分解される。
【００２３】
アミノ酸誘導体は、保護されたアミノ酸、アミノ酸のエステル、Ｎ−アルキル化アミノ酸又はα−アルキル化アミノ酸を意味する。
【００２４】
用語「アミノ酸保護基」は、アミノ酸残基の側鎖の官能基を保護する適切な基を意味するものとして理解するべきである（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗｓ  Ｙｏｒｋ  １９９１を参照のこと）。主として使用される基は、ｔ−ブチルオキシ−カルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシ−カルボニル（Ｚ）、２−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパ−２−イルオキシカルボニル（Ｄｄｚ）、メチル、ｔ−ブチル、トリチル及びＳ−ｔ−ブチルである。
【００２５】
薬学的に受容可能な塩は、水への溶解度が最初のすなわち基本的な化合物よりも大きいために、医学的な適用に特に好適である。これらの塩は、薬学的に受容可能なアニオン又はカチオンを有さなければならない。本発明の化合物の好適な薬学的に受容可能な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルファミン酸及び硫酸のような無機酸の塩、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。塩化物が、医学的な目的として特に好ましく使用される。好適な薬学的に受容可能な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩）である。
【００２６】
薬学的に受容されないアニオンを含む塩も、薬学的に受容可能な塩の製造若しくは精製のための有用な中間体として、及び／又は非治療的適用、例えばインビトロ適用での使用のため、同様に本発明の範囲内に属する。
【００２７】
本明細書中で使用される用語「生理学的に機能的な誘導体」は、哺乳動物、例えばヒトに投与したとき、式Ｉの化合物又はその活性代謝物を直接的又は間接的に形成し得る本発明の式Ｉの化合物の任意の生理学的に許容される誘導体、例えばエステルをいう。
【００２８】
生理学的に機能的な誘導体はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。このようなプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても、活性でなくともよい。
【００２９】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態、例えば非晶質及び結晶性の多形形態として存在し得る。本発明の化合物のすべての多形形態は、本発明の範囲内に属し、そして本発明のさらなる局面である。
【００３０】
以下の「式（Ｉ）の化合物」へのすべての言及は、上記の式（Ｉ）の化合物、並びに本明細書中に記載されるそれらの塩、溶媒和物及び生理学的に機能的な誘導体をいう。
【００３１】
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多くの因子、例えば選択される具体的な化合物、使用目的、投与の様式及び患者の臨床状態に左右される。一般的に日用量は、１日当たりそして体重１キログラム当たり０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲内、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得、これは最も好適には、１キログラム当たりそして１分間当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として投与され得る。これらの目的に好適な注入液剤は、１ミリリットル当たり例えば０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含み得る。単回投与は、活性成分を例えば１ｍｇ〜１０ｇ含み得る。従って注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇ含み得、そして経口投与され得る単回投与製剤、例えば錠剤又はカプセル剤は、例えば１.０ｍｇ〜１０００ｍｇ、典型的には１０ｍｇ〜６００ｍｇ含み得る。薬学的に受容可能な塩の場合、上記の重量データは、塩の基になる遊離化合物の重量に基づく。上記の状態の予防又は治療のために、式（Ｉ）の化合物は、化合物それ自体で使用され得るが、これらの化合物は、好ましくは受容可能なキャリアを含む薬学的組成物の形態にある。このキャリアはもちろん、組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康に有害ではないという意味で受容可能でなければならない。キャリアは、固体又は液体又はそれらの両方であり得、そして好ましくは、単回投与剤、例えば錠剤として化合物とともに配合され、これは活性成分を０.０５質量％〜９５質量％含み得る。式（Ｉ）の他の化合物を含めて、さらなる薬学的に活性な物質が同様に存在していてもよい。本発明の薬学的組成物は、薬理学的に受容可能なキャリア及び／又は賦形剤と成分を混合することから本質的になる公知の製薬方法のうちの１つによって製造され得る。
【００３２】
本発明の薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、口腔投与（例えば舌下投与）及び非経口投与（例えば皮下投与、筋肉内投与、皮内投与又は静脈内投与）に好適なものであるが、最も好適な投与様式は、各々の個々の場合において、処置されるべき状態の性質及び重症度、並びに各場合に使用される式（Ｉ）の化合物の性質如何である。コーティングされた製剤及びコーティングされた徐放性製剤がまた、本発明の範囲内に属する。好ましくは、酸耐性、すなわち胃液耐性の製剤である。胃液に耐性の好適なコーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオンポリマーを含む。
【００３３】
経口投与に好適な薬学的化合物は、独立単位剤、例えばカプセル剤、カシェ剤、吸引（ｓｕｃｋａｂｌｅ）錠剤又は錠剤の形態であり得、これらの各々は、式（Ｉ）の化合物の規定量を、粉末若しくは顆粒として、水性液若しくは非水性液中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型のエマルジョンとして含む。これらの組成物は、すでに述べたように、活性成分及びキャリア（これは１つ又はそれ以上の添加成分からなり得る）を接触させる工程を含む任意の好適な製薬方法によって製造され得る。一般に組成物は、活性成分を液体キャリア及び／又は微粉化固体のキャリアと一様かつ均一に混合することによって製造され、その後必要ならば製品に成形される。従って、例えば錠剤は、この化合物の粉末又は顆粒を、適切な場合には１つ又はそれ以上のさらなる成分とともに圧縮又は成形することによって製造され得る。圧縮錠剤は、自由流動性形態、例えば粉末又は顆粒の化合物を、適切な場合には結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（複数）の界面活性／分散剤と混合して好適な機械で錠剤化することによって製造され得る。湿製錠剤は、粉末形態であり、そして不活性液体希釈剤で湿らせた好適な機械で化合物を成形することによって製造され得る。
【００３４】
口腔（舌下）投与に好適な薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物を、矯味矯臭剤、通常ショ糖、及びアラビアゴム又はトラガントゴムとともに含む吸引錠剤、並びにこの化合物を不活性基剤中、例えばゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に含むパステル剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）を含む。
【００３５】
非経口投与に好適な薬学的組成物は、好ましくは式（Ｉ）の化合物の滅菌水性製剤を含み、これは好ましくは、対象のレシピエントの血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、投与はまた、皮下注射、筋肉内注射又は皮内注射によって行われ得る。これらの製剤は、好ましくはこの化合物を水と混合し、そして得られる溶液を滅菌し、そして血液と等張にすることによって製造され得る。本発明の注射可能組成物は一般に、活性化合物を０.１質量％〜５質量％含む。
【００３６】
直腸投与に好適な薬学的組成物は、好ましくは単一用量の坐剤の形態にある。これらは、式（Ｉ）の化合物を１つ又はそれ以上の慣用の固体キャリア、例えばカカオ脂と混合し、そして得られる混合物を成形することによって製造され得る。
【００３７】
皮膚への局所使用に好適な薬学的組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、パスタ、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。使用され得るキャリアは、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、及びこれらの物質の２つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は一般に、組成物中０.１質量％〜１５質量％の濃度、例えば０.５％〜２％の濃度で存在する。
【００３８】
経皮投与がまた可能である。経皮使用に好適な薬学的組成物は、患者の表皮と長期間密着して接触するのに好適な単一の貼付剤の形態にあり得る。このような貼付剤は、活性成分を、場合により緩衝液で処理された水溶液中、接着剤に溶解及び／若しくは分散されるか、又はポリマーに分散されて、好適に含む。好適な活性成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。際立った可能性として、活性成分は、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２（６）：３１８（１９８６）に記載されているエレクトロトランスポート（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）又はイオントフォレーシスによって放出され得る。
【００３９】
式Ｉの化合物は、脂質代謝に対する有利な効果が際立っており、そしてこれらは、哺乳動物において、体重を減少させ及び体重減少が生じた後に減少した体重を維持するのに特に適しており、また食欲抑制剤として特に好適である。本発明化合物は、低毒性及び少ない副作用が際立っている。
【００４０】
本発明化合物は、単独で、又は他の体重減少活性成分若しくは食欲抑制活性成分と併用して、使用され得る。このタイプのさらなる食欲抑制活性成分は、例えばＲｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、第０１章、ｗｅｉｇｈｔ−ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ／ａｐｐｅｔｉｔｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ中で言及され、そしてまた、生物のエネルギー代謝回転を増大させ、従って体重減少を導く活性成分、又はカロリー摂取量が増えても脂肪蓄積の増大を引き起こさず、そして正常なカロリー摂取量であれば生物の脂肪蓄積を減少させるような様式で、生物の全般的な代謝に影響を及ぼす他の活性成分も挙げられ得る。本発明化合物は、過剰な体重すなわち肥満の予防及び特に処置に好適である。この化合物はさらに、ＩＩ型糖尿病、動脈硬化症の予防及び特に処置、並びに脂質代謝の正常化、並びに高血圧の処置に好適である。この化合物は、メラノコルチン受容体のアゴニストとして作用し、そしてまたウェルビーイング（ｗｅｌｌ  ｂｅｉｎｇ）の障害、及び他の精神医学的な適応症、例えばうつ病、不安状態、不安神経症、統合失調症の処置、並びに概日リズムに関連した障害の処置、並びに薬物乱用の処置に好適である。これらはさらに、癌、関節炎、睡眠障害、睡眠時無呼吸、雌及び雄の性障害、炎症、ざ瘡、皮膚の色素沈着、代謝症候群、ステロイド代謝障害、皮膚病、乾癬、真菌症、神経変性疾患、アルツハイマー病の処置、並びにアルコール摂取量を低下させるのに好適である。
【００４１】
本発明のさらなる局面において、式Ｉの化合物は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満剤、血圧を低下させる活性成分、脂質低下剤、並びに糖尿病によって引き起こされるか又は糖尿病に関連した合併症の処置及び／又は予防のための活性成分から選択される１つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な物質と併用投与され得る。
【００４２】
好適な抗糖尿病剤としては、インスリン類、アミリン、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の誘導体、例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ  ９８／０８８７１に開示されるもの、並びに経口的に活性な血糖降下活性成分が挙げられる。
【００４３】
経口的に活性な血糖降下活性成分は、好ましくはスルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネルオープナー、例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳのＷＯ  ９７／２６２６５及びＷＯ  ９９／０３８６１に開示されるもの、インスリン抵抗性改善薬、インスリン受容体キナーゼの活性化物質、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルコース摂取及びグルコース排泄のモジュレーター、脂質代謝を変化させる化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂肪血症活性成分、例えば、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール輸送／コレステロール摂取の阻害剤、胆汁酸再吸収の阻害剤又はミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）の阻害剤、食物摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲアゴニスト及びＲＸＲアゴニスト、並びにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分を含む。
【００４４】
本発明の一実施態様において、本発明の化合物は、インスリンと併用投与される。
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄｅ）、グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）又はグリクラジドと併用投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ビグアナイド、例えばメトホルミンと併用投与される。
なお別の実施態様において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドと併用投与される。
なおさらなる実施態様において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）又はＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ  ９７／４１０９７に開示される化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと併用投与される。
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害薬、例えばミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）又はアカルボースと併用投与される。
【００４５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド又はレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）と併用投与される。
なお別の実施態様において、本発明の化合物は、抗高脂血症活性成分又は抗脂肪血症活性成分、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、プロブコール、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）又はデキストロサイロキシンと併用投与される。
【００４６】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、１を超える上記の化合物と併用して、例えばスルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンなどと併用投与される。
【００４７】
本発明の化合物はさらに、１つ又はそれ以上の抗肥満剤又は食欲制御性活性成分と併用され得る。
【００４８】
これらのタイプの活性成分は、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアンタゴニスト、ＭＣＨアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合性のセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、５ＨＴモジュレーター、ＭＡＯ阻害剤、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２若しくは３のモジュレーター、レプチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン（Ｄｏｐｒｅｘｉｎ））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体１のアンタゴニスト、アシル化刺激タンパク質（ＡＳＰ）のモジュレーター、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ｈＣＮＴＦアゴニスト又はＴＲ−βアゴニストからなる群より選択され得る。
【００４９】
本発明の一実施態様において、この抗肥満剤は、レプチン又は修飾レプチンである。
別の実施態様において、抗肥満剤は、デキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
別の実施態様において、抗肥満剤は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
なお別の実施態様において、抗肥満剤はシブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）又はシブトラミンのモノ脱メチル化及びビス脱メチル化された活性代謝物である。
さらなる実施態様において、抗肥満剤はオルリスタットである。
別の実施態様において、抗肥満剤は、マジンドール、ジエチルプロピオン又はフェンテルミンである。
【００５０】
本発明の化合物はさらに、１つ又はそれ以上の降圧性活性成分と併用投与され得る。降圧性活性成分の例は、β遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノール（ａｔｅｎｏｌ）、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロール、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル、キナプリル及びラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミル、並びにα遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｇｅｎｎａｒｏ編者、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９５に対する参照がさらに行われ得る。
【００５１】
１つ又はそれ以上の上記の化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理学的に活性な物質との本発明の化合物のすべての好適な併用が、本発明の保護範囲に及ぶとすべきであることは理解されることである。
【発明の効果】
【００５２】
これらの化合物の有効性を、以下の通りに試験した。
生物学的アッセイ：
組換え細胞を用いたインビトロの機能的アッセイ
機能を試験するアッセイを、ＦＬＩＰＲ技術（「蛍光イメージングプレートリーダー」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）によって、ＭＣ４及びＧタンパク質α−１６の両方を発現する組換えＨＥＫ２９３細胞の細胞内Ｃａ2+濃度のアゴニスト誘導性変化を測定することによって行った。
この研究に関して、細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し（５００００細胞／ウェル）、そして一晩増殖させた。培地を除去し、そしてこの細胞を、蛍光色素Ｆｌｕｏ−４を含む緩衝液中でインキュベートした。この色素の負荷後、細胞を洗浄し、試験物質を添加し、そして細胞内のＣａ2+濃度変化をＦＬＩＰＲ装置で測定した。結果を、コントロールを基準としたパーセント変化として示し（０％：試験物質を添加せず；１００％：１００ｎＭ参照アゴニストＭＴＩＩを添加）、そして用量／活性プロットを計算するのに用い、続いてＥＣ５０値を決定した。
【表１】
2008511562.tif 000005
【００５３】
生物学的試験モデル：
食欲抑制効果を、雌性ＮＭＲＩマウスで試験した。２４時間の絶食後、試験生成物を、強制経口投与した。この動物を１匹ずつ収容し、水を自由に飲ませ、そしてこの生成物の投与から３０分後にコンデンスミルクを与えた。このコンデンスミルクの消費量を、３０分おきに７時間測定し、そして動物の全般的なウェルビーイングを観察した。測定したミルクの消費量を、ビヒクルで処置したコントロール動物と比較した。
【表２】
2008511562.tif 000006
【００５４】
式Ｉの化合物が、良好な食欲抑制効果を示し、従って抗肥満剤として極めて好適であることがこの表から明白である。
【実施例】
【００５５】
以下に詳述される実施例及び製造方法は、本発明を例示するために資するが、本発明を制限するものではない。
一般方法
この合成に使用される出発物質を、化学薬品業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ、Ｆｌｕｋａ、Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ及び他の会社から購入した。
【００５６】
この合成において、使用されるアミノ酸誘導体の官能基を保護基によって保護して、カップリング工程の間の副反応を防いだ。好適な保護基の例及びそれらの使用は、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、上述、１９８１並びに第９巻、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ及びＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ（編者）、１９８７（本明細書に参照によって組み込まれる）に記載されている。
【００５７】
固相合成の一般方法を用いて、本発明の化合物を製造した。このタイプの方法は、例えばＳｔｅｗａｒｄ及びＹｏｕｎｇによって、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｈｅｓｉｓ（Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  １９６９）（本明細書に参照によって組み込まれる）に記載されている。
【００５８】
別段の指示がない限り、本発明化合物を、ＴｅｎｔａＧｅｌ  ＨＬ１２０１９樹脂（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ、Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）を用いて合成した。この市販のポリマーは、ブロモアセタールリンカーを含む。このタイプのカップリングは、Ｖｏｊｋｏｖｓｋｙ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、３１６２−３１６３及びＰａｔｅｋ，Ｍ．、Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００、Ｌｏｎｄｏｎ、１１．−１４．７．２０００（本明細書に参照によって組み込まれる）に記載されている方法によって、すべてのタイプのヒドロキシ−テンタゲル（ｔｅｎｔａｇｅｌ）に組み入れられ得る。
【００５９】
第一の合成工程において（一般合成スキームのスキーム１を参照のこと）、アミンをＤＭＳＯ中で使用して、高温でブロモアセタール結合中の臭素を置換した。Ｆｍｏｃで保護されたアミノ酸を、この置換によりポリマー上に生成された第二級アミン上に結合させた。カップリングを、通常ＤＭＦ中のＤＩＣ／ＨＯＡｔ又はＨＡＴＵ／ＤＩＥＡによって行った。カップリングを、室温（ＲＴ）で１６時間、又は５５℃で４〜５時間行った。Ｆｍｏｃ基による保護を、ＤＭＦ中の５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。この置換は、Ｋｒｃｈｎａｋ，Ｖ．ら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５３（１９８８）２５４２（本明細書に参照によって組み込まれる）中の記載に従って、保護を除いた後の３０２ｎｍでの溶液の吸光度、洗浄液量及びこの合成に使用されるポリマーの重量から、遊離したＦｍｏｃ量を測定することによって測定され得る。
【００６０】
次いで、固相に結合した構造の遊離アミノ基を、Ｆｍｏｃ−β−アラニン（又はＦｍｏｃ−α−アミノ酸若しくは置換β−アミノ酸）に結合させた。このカップリングを、通常ＤＭＦ中、ＨＯＢｔの存在下でのＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用いて行った。このカップリングが完結したことを、ニンヒドリン試験によってモニターした。
【００６１】
Ｆｍｏｃ基による保護を、ＤＭＦ中の５０％ピペリジンを用いて５＋１５分間で除去した。遊離したＦｍｏｃ量を、保護を除いた後の３０２ｎｍでの溶液の吸光度、洗浄液量及びこの合成に使用されるポリマーの重量から測定した。次いで、固相に結合した構造の遊離アミノ基を、ＤＣＭ又はアセトニトリル中の好適な塩化スルホニル／ＤＩＥＡ２当量まででスルホニル化した。このスルホニル化が完結したことを、ニンヒドリン試験によってモニターした。
【００６２】
ポリマー上に線状化合物の前駆体のアッセンブリが完了した後、固相を、ＤＭＦ及びＤＣＭ又はＴＨＦで順次洗浄し、そして真空中で乾燥させた。
【００６３】
所望の化合物を、室温で１８〜２４時間、５０℃で６時間、又はこの２つの条件の併用により、ギ酸を用いて環化させて切断した。ポリマーを濾別し、そしてＤＣＭ又はギ酸で洗浄した。洗浄液を、ギ酸溶液に添加した。溶液を蒸発させた。残留物を、水及びアセトニトリルの混合物に溶解し、そして凍結乾燥した。
【００６４】
乾燥させた化合物を、水及びアセトニトリル（ＡＣＮ）中の０.１％ＴＦＡを、好適な勾配で用いて、ＨＰＬＣにより精製した。所望の合成生成物を含むピークを収集した後、この化合物溶液を凍結乾燥した。正確な化合物が合成されていることを確認するため、この化合物を、エレクトロスプレー質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）及び／又はＮＭＲ分析により定性決定した。
【００６５】
ＨＰＬＣ分析に関して、化合物サンプルを、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＨＰＬＣシステム（溶媒供給システム１２６、プログラム可能な検出器モジュール１６６及び自動試料採取器５０７ｅからなり、そしてＧｏｌｄ  Ｎｏｕｖｅａｕソフトウェア（ｓｏｆｗａｒｅ）を有するデータステーションによって制御される）により、２３０ｎｍでＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＭ  ４.６×２５０ｍｍカラム（Ｓ−５（５μｍ）、ＹＭＣ，Ｉｎｃ．Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＮＣ、ＵＳＡ）を用いて分析した。この設定の際に、１ｍｌ／分の流速を用い、そして水／０.１％ＴＦＡ緩衝液及びＡＣＮ（ＨＰＬ品質）の勾配を溶離剤として用いた。
【００６６】
【化３】
2008511562.tif 000007
【００６７】
本発明化合物をまた、記載された樹脂上での合成と同様に溶液中で製造できた（スキーム２）。官能基化樹脂の代わりに、第一段階で２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタンを第一級アミンと反応させた。
【化４】
2008511562.tif 000008
【００６８】
得られる生成物を、固相合成と同様にアミノ酸と反応させた。アリルオキシカルボニル保護基（Ａｌｏｃ）を、アミノ保護基としてＦＭＯＣの代わりにアミノ酸に使用し得、そして文献から公知の方法によって導入し（Ａｌｏｃ−Ｃｌ、トリエチルアミン）、そして除去した（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ジメチルバルビツール酸）。
【００６９】
固相合成とは異なり、この保護されたアミノカルボン酸を、トリエチルアミンの存在下で塩化スルホニルを用いてスルホンアミドに転換した。遊離カルボン酸を、カルボジイミド法（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ）又はウロニウム塩（ＨＡＴＵ、ＨＯＡｔ）の使用により、Ａｌｏｃ基を除去して得られた遊離アミンに結合させた。
【００７０】
続けて酸性条件下で環化を行い、そしてベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基を、氷酢酸中のＨＢｒを用いて除去した。
【００７１】
続く官能基化を、ＤＭＦ中のトリエチルアミンの存在下で、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＡｔを用いてカルボン酸と結合させることにより行った。
【００７２】
この生成物を、凍結乾燥された粗製物質サンプルを１０〜５０％アセトニトリルを含む０.１％強度の水性ＴＦＡの混合物又は酢酸中に展開することによって精製した。この化合物溶液を、通常ＡＣＲＯＤＩＳＣ  １３  ＣＲ  ＰＴＦＥ  ０.４５μｍフィルター（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ、ＵＳＡ）に接続されたシリンジを通過させて濾過した。適切な量の濾過された化合物溶液を、半分取的Ｃ１８カラム（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＭ、Ｓ−５（５μｍ）、２０×１５０ｍｍ、ＹＭＣ，Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＮＣ、ＵＳＡ）に注入した。溶離剤としての水／０.１％ＴＦＡ緩衝液及びＡＣＮ（ＨＰＬ品質）の勾配の流速を、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＳＹＳＴＥＭ  ＧＯＬＤ  ＨＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｇｏｌｄ、ＳＹＳＴＥＭ  ＧＯＬＤソフトウェアによって制御されるプログラム可能な溶媒モジュール１２６及びプログラム可能な検出器モジュール１６６）によって維持した。化合物の溶出を、２２０ｎｍ又は２５４ｎｍでのＵＶ検出によりモニターした。ＬＣ／ＭＳによって合成するべき化合物のピークの同定後、この化合物を収集し、凍結乾燥し、そして生物学的試験に供した。
精製後、塩基性基を含む化合物を、トリフルオロアセテートとして得た。これらの化合物の塩酸塩は、化合物のトリフルオロアセテートを過剰なＨＣｌ／ジオキサンで処理することによって容易に製造できる。溶媒を蒸発させた後、化合物の塩酸塩を、ジエチルエーテルで沈殿させ、そして濾過によって単離した。
【００７３】
ＬＣ／ＭＳを、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドラ、２つのＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ液体モジュール、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ検出器、Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ−１８カラム（２×３０ｍｍ、３μｍ、アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ勾配の流速０.７ｍｌ／分）を備えたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ及びＳｃｉｅｘ  ＭａｓｓＣｈｒｏｍソフトウェアをＥＳ＋モードで用いて行った。
ＮＭＲ分析に関して、サンプルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ３００を用いてＤＭＳＯ−ｄ6（Ａｌｄｒｉｃｈ）中で測定した。
【００７４】
【化５】
2008511562.tif 000009
【００７５】
スキーム３に示す合成を、他の液体合成と同様に行った。この場合、アミドカップリングを、各場合カップリング試薬としてＤＭＴＭＭを用いて行った。さらにＦｍｏｃを、固相化学反応の保護基として使用し、そしてジエチルアミンを用いて再び除去した。スルホンアミドは、第二のアミドカップリングと同時に導入しなかったが、その後塩基としてジエチルアミンを用いて形成された。環化を、上記の手順と同様に行った。Ｃｂｚ基を、アセトニトリル中のＴＭＳＩを用いて除去した。すべてのさらなる官能基化を、上記の記述と同様に達成した。
【００７６】
合成に使用した試薬及びビルディングブロックは、種々の業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ、Ｆｌｕｋａ、Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅなどから入手した。
【００７７】
別段の指示がない限り、以下の方法を化学分析について使用した：液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）：質量分析計検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ。以下を使用した：Ｗａｔｅｒｓ（ＹＭＣ）Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ４.６×３３.５μ、１２０Ａ、３分間、１０％アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）及び９０％水（０.１％トリフルオロ酢酸）から０％アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）及び１００％水（０.１％トリフルオロ酢酸）。開始条件まで１分間のフロースルー時間及び続く１分間の平衡化。
エレクトロスプレー質量分析、ポジティブモード（別段の指示がない限り）。
分取ＬＣ：半分取的液体クロマトグラムを、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体ハンドラ（分析及び半分取的方法に好適な装置）を用いて記録した。移動相：水（０.１％ＴＦＡ）及びアセトニトリル（０.１％ＴＦＡ）。サンプルを、最初に分析方法によって調べた。次いで、適切な半分取的方法を使用した。５％から１００％のアセトニトリル、１２分間（別段の指示がない限り）。分析用にＷａｔｅｒｓ（ＹＭＣ）Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎカラム、４.６×５０のＣ１８、５μ、１２０Ａを用いた。Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ２０×５０.５μ、１２０Ａ（半分取的カラム）。
薄層クロマトグラム（ＴＬＣ）を、０.２５ｍｍ厚のガラス繊維強化６０Ｆ−２５４シリカゲルプレートを用いて記録した。
フラッシュクロマトグラフィー：この方法を、Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．、Ｋａｈｎ，Ｍ．及びＭｉｔｒａ，Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９２３に記載される方法、又は市販のシステム、例えばＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ、Ｉｓｃｏ  Ｏｐｉｘ若しくはＣｏｍｐａｎｉｏｎに適合させて行った。実験的実施例中で示された溶媒システムを、これらの場合に使用した。
マイクロ波合成：別段の指示がない限り、マイクロ波反応を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの生成機（ｃｒｅａｔｏｒ）、オプティマイザ又はシンセサイザで行った。
【００７８】
示されるすべての計算された質量は、モノアイソトピック質量（ｍｏｎｏｉｓｏｔｏｐｉｃ）である。
【００７９】
略語
別段の指示がない限り、以下の実施例中の略語は、次の意味を有する：
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＮａＢＨ3ＣＮ＝水素化シアノホウ素ナトリウム
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン（また、塩化メチレンともいう）
ＤＭＴＭＭ＝４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル］−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ＝ジメチルアミノ（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレンジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡｃ＝酢酸
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＢｒ＝臭化水素酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＭＳＩ＝トリメチルシリルヨージド
【００８０】
以下の実施例は、この実施例に記載される生成物及び実施態様に制限することなく、より詳細に本発明を説明する助けに供する。
【００８１】
実施例１
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６】
2008511562.tif 000010
【００８２】
方法Ａ：
ａ）２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸
この生成物を、４−クロロフェニルアラニン１０ｇ及びクロロギ酸アリル８ｍｌから出発して、文献から公知の方法により（ＥＴ3Ｎ、メタノール）製造した。
ＭＷ＝２８３.７１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：２８４.１。
ｂ）アリル｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝カルバメート
ＤＩＣ７.８ｍｌを、ＤＭＦ３０ｍｌ中の２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸５.７ｇ、（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルアミン３.５ｇ、ＨＯＡｔ６.８ｇの溶液に滴下して添加し、そしてこの溶液を１２時間撹拌した。反応溶液を、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル上へのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１／３）により精製した。ＭＷ＝４４０.９７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４４１.１５の所望の生成物を得た。
ｃ）２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン１０ｍｇを、塩化メチレン１４０ｍｌ中のアリル｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝カルバメート１３.２ｇ、ジメチルバルビツール酸１８.９ｇの溶液に保護性のアルゴンガス雰囲気下で添加し、そしてこの反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲル上へのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤  塩化メチレン、１％Ｅｔ3Ｎ、０〜１０％メタノール）により精製した。ＭＷ＝３５６.９０（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：３１１.１０の所望の生成物を得た。
ｄ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸
ジオキサン５ｍｌ中の２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド３.８ｇの溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液２０ｍｌ中の３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸２.３ｇの溶液に滴下して添加した。この反応混合物を、ｐＨを７より高く制御しながら１２時間撹拌し、クエン酸を添加することによってｐＨを７未満に下げ、次いでこの反応溶液を、塩化メチレンで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてさらに精製せずに次の反応工程に使用した。ＭＷ＝４４６.０１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ2）+：４０３.００の所望の生成物を得た。
ｅ）Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
ＥＤＣ５２ｍｇ、ＨＯＢｔ４５ｍｇ及びＮ−エチルモルホリン１００μｌを、ＤＭＦ１ｍｌ中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸１２４ｍｇの溶液に添加した。ＤＭＦ１ｍｌ中の２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド１００ｍｇの溶液を、これに滴下して添加し、そしてこの溶液を１２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、酢酸エチルと混合し、次いで５％重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で抽出した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させた後、減圧下で濃縮し、そして残留物を、ＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ  Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により分離した。ＭＷ＝７８４.１８６（計算値）；測定値（Ｍ−ＣＯ2＋Ｈ）+：７４１.１０の所望の生成物を得た。
【００８３】
ｆ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
ギ酸３ｍｌ中のベンジル（２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート２１８ｍｇの溶液を、室温で１２時間撹拌し、次いで５５℃で５時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ  Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により分離した。ＭＷ＝６９２.１０（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９３.０５の所望の生成物を得た。
ｇ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
氷酢酸中の３３％ＨＢｒ溶液２ｍｌ中の、ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート７９ｍｇの溶液を、２時間撹拌した。反応溶液を、炭酸ナトリウム水溶液と混合し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を、炭酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、そして残留物を、ＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ  Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により分離した。ＭＷ＝５５８.０７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５９.１０の所望の生成物を得た。
ｈ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ６８０μｌ中の３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン１００ｍｇ、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボン酸５６.３ｍｇの溶液を０℃に冷却し、そしてＰｙＢＯＰ  １０３.６ｍｇ、ＨＯＡｔ  ２５.２ｍｇ及びＥｔ3Ｎ  ７２μｌを添加した。この溶液を、０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で４時間撹拌した。溶媒を真空除去した。次いでこの残留物を、酢酸エチル及び水に溶解した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶媒を真空除去した。次いで生成物を、４モルのＨＣｌ／ジオキサン溶液１ｍｌと混合し、そしてこの混合物を、室温で６時間撹拌した。次いで溶媒を真空除去した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＸｔｅｒｒａTM  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により分離した。ＭＷ＝７５４.１９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７５５.４５の所望の生成物を得た。
【００８４】
方法Ｂ
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝カルバメート
（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルアミン２１０ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）及びＤＭＴＭＭ３７６ｍｇ（１.２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌ中のＮ−Ｆｍｏｃ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ５０５ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いでこれを、ジエチルエーテル４０ｍｌで抽出し、そして水１０ｍｌで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ2  １０ｇ上へのクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ、その後２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。所望の生成物５３０ｍｇを油状物として得た。ＭＷ＝５７８.２６（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７９
ｂ）２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
２０％ジエチルアミンＤＣＭ溶液１５ｍｌ中の３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−メチルプロピオンアミド５３０ｍｇ（０.９１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、そしてＳｉＯ2  ５ｇ上へのクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ、その後２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、その後２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。所望の生成物３２０ｍｇを油状物として得た。ＭＷ＝３５６.１９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+＝３５７
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
Ｚ−Ｄａｐ−Ｆｍｏｃ−ＯＨを、ａ）に記載の条件と同じ条件下で、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドと結合させた。ＭＷ＝７９８.３４（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+＝８２１.４３の所望の生成物を得た。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
Ｆｍｏｃ保護基を、ジエチルアミンを用い、そしてｂ）に記載の方法を使用して、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメートから除去した。ＭＷ＝５７６.２７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+＝５７７.２２の所望の生成物を得た。
【００８５】
ｅ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
ＤＩＥＡ  １.９４ｍｌ（１１.０９ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェニルスルホニルクロリド１.５ｇ（６.１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ  ７５ｍｌ中のベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート３.２ｇ（５.５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を、室温で一晩撹拌した。次いでこの溶液を真空濃縮し、そして残留物を、ＳｉＯ2  １００ｇ上へのカラムクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ、その後２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。所望の生成物２.７８ｇを、無色の泡状物として得た。ＭＷ＝７８４.１９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+＝８０７.２４。
ｆ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
ギ酸４５ｍｌ中のベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメート２.７４ｇ（３.４９ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で６時間加熱した。次いでこの反応混合物を真空濃縮し、そして残留物を、ＳｉＯ2  ４０ｇ上へのクロマトグラフィー（溶離剤ＤＣＭ、その後２０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。環化化合物２.２５ｇを、無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ＭＷ＝６９２.１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+＝６９３
ｇ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）２０６ｍｌ（１.４４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ  １０ｍｌ中のベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート２５０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。この反応溶液を室温に戻させ、そしてこの温度で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ  ５ｍｌをこの反応溶液に添加し、次いでこの溶液を真空濃縮した。残留物を、ＳＣＸカートリッジ５ｇ上で精製した（ＭｅＯＨ、その後３Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶離）。所望の化合物１８５ｍｇを、白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ  ５５８.０７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５９.１０。
ｈ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、方法Ａ（工程１ｈ）に記載の通りに行った。
【００８６】
実施例２
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化７】
2008511562.tif 000011
合成を、実施例１と同様に、工程１ｈ）で１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて行った。ＭＷ＝７１２.１４（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７１３.２の所望の生成物を得た。
【００８７】
実施例３
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノプロピオニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化８】
2008511562.tif 000012
合成を、実施例１と同様に、工程１ｈ）で１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて行った。ＭＷ＝７２６.１６（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７２７.２２の所望の生成物を得た。
【００８８】
実施例４：
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化９】
2008511562.tif 000013
合成を、実施例１と同様に、工程１ｈ）で１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルペンタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を用いて行った。ＭＷ＝７６８.２０（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７６９.２７の所望の生成物を得た。
【００８９】
実施例５：
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−ジメチルアミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０】
2008511562.tif 000014
ＴＨＦ中のホルムアルデヒド１５μｌ、氷酢酸１５μｌ及び１Ｍ水素化シアノホウ素ナトリウム溶液６２.８μｌを、メタノール５５６μｌ及び塩化メチレン２７８μｌ中のＮ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド４０ｍｇの溶液に添加した。この反応混合物を、室温で６時間撹拌した。次いで溶媒を真空除去し、そして残留物を、酢酸エチル及び水に溶解した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空除去した。得られる粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ  Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）により分離した。ＭＷ＝７８２.２２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７８３.３５の所望の生成物を得た。
【００９０】
実施例６：
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソ−オクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１】
2008511562.tif 000015
【００９１】
ａ）２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
２−クロロ−５−フルオロアニリン５ｇ（３４.３ｍＭ）を、濃塩酸溶液１７ｍｌ及び水１１ｍｌの溶液に０℃で徐々に添加した。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏ  ６ｍｌにＮａＮＯ2  ２.４９ｇ（３６.１ｍＭ）を添加し、その後この混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで酢酸１０ｍｌ中の二酸化硫黄及び塩化銅（ＩＩ）６９２ｍｇ（５.１５ｍＭ）の溶液に添加した。この反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温でさらに１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。所望の塩化スルホニル７.８６ｇを黄色油状物として得た。
ｂ）ベンジル（２−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
Ｅｔ3Ｎを、ＤＣＭ  ４ｍｌ中のアミン：ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート８００ｍｇ（１.３９ｍＭ）の溶液に添加した。次いで、ＤＣＭ  ３ｍｌに溶解した上記の通りに製造した塩化スルホニル化合物（４７６ｍｇ、２.０８ｍＭ）を室温で添加した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、そして１Ｎ  ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、ＳｉＯ2  ４０ｇ上へのクロマトグラフィー（ヘプタン中の３０〜７０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により分離した。所望の物質８６０ｍｇを、白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ＭＧ（計算値、モノアイソトピック質量）＝７６９.７２；測定値（Ｍ+Ｎａ）＝７９１。
ｃ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して、実施例１ｆ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝６７６.１３（計算値、モノアイソトピック質量）；
測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７７.１６の所望の生成物を得た。
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメートから出発して、実施例１ｇ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５４２.１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４３.１０の所望の生成物を得た。
ｅ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）と同様に行った。ＭＷ＝７３８.２２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７３９.２０の所望の生成物を得た。
【００９２】
実施例７：
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼン−スルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］−ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２】
2008511562.tif 000016
【００９３】
ａ）２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド
２−クロロ−４−トリフルオロメトキシアニリンを、実施例６ａ）と同じプロトコルにより反応させて、対応する塩化スルホニル化合物を得た。
ｂ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例６ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝８３４.２１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８５７.０の所望の生成物を得た。
ｃ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して、実施例１ｆ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７４２.１２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７４３.１４の所望の生成物を得た。
ｄ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメートから出発して、実施例１ｇ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝６０８.０９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６０９.０７の所望の生成物を得た。
ｅ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）と同様に行った。ＭＷ＝８０４.２１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：８０５.２１の所望の生成物を得た。
【００９４】
実施例８：
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１３】
2008511562.tif 000017
【００９５】
ａ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例６ｂ）と同様に行なった。ＭＷ＝７６８.２２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：７９１.０の所望の生成物を得た。
ｂ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、Ｎ−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝−３−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）−２−メタンスルホニルアミノプロピオンアミドから出発して、実施例１ｆ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝６７６.１３（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７７.１４の所望の生成物を得た。
ｃ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメートから出発して、実施例１ｇ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５４２.１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４３.１の所望の生成物を得た。
ｄ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）と同様に行った。ＭＷ＝７３８.２２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７３９.２０の所望の生成物を得た。
【００９６】
実施例９：
Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１４】
2008511562.tif 000018
【００９７】
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート
合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−３，４−Ｆ2−Ｐｈｅ−ＯＨから出発して、実施例１ａ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５８０.２７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：６０３.２５の所望の生成物を得た。
ｂ）２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
合成を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｂ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝３５８.２１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３５９.２の所望の生成物を得た。
ｃ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
合成を、２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドから出発して、実施例１ｃ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝８００.３６（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：８０１.３５の所望の生成物を得た。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
合成を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメートから出発して、実施例１ｄ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５７８.２９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７９.３１の所望の生成物を得た。
【００９８】
ｅ）ベンジル［１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメートから出発して、実施例１ｅ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７８６.２１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８０９.１９の所望の生成物を得た。
ｆ）ベンジル［６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、ベンジル［１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｆ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝６９４.１２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９５.１０の所望の生成物を得た。
ｇ）３−アミノ−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル［６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメートから出発して、実施例１ｇ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５６０.０９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６１.１３の所望の生成物を得た。
ｈ）Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）と同様に行った。ＭＷ＝７５６.２１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７５７.２１の所望の生成物を得た。
【００９９】
実施例１０
Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１５】
2008511562.tif 000019
【０１００】
ａ）２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸
合成を、２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸から出発して、実施例１ａ）（方法Ａ）と同様に行った。ＭＷ＝２８５.０８（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：２８６.０５の所望の生成物を得た。
ｂ）アリル｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝カルバメート
合成を、２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸から出発して、実施例１ｂ）（方法Ａ）と同様に行った。ＭＷ＝４４２.２３（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４４３.２の所望の生成物を得た。ｃ）２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド
合成を、アリル｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチル｝カルバメートから出発して、実施例１ｃ）（方法Ａ）と同様に行った。ＭＷ＝３５８.２１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３５９.２の所望の生成物を得た。
ｄ）ベンジル（２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
合成を、２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミドから出発して、実施例１ｄ）（方法Ａ）と同様に行った。ＭＷ＝７８６.２１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７８７.３０の所望の生成物を得た。
【０１０１】
ｅ）ベンジル［６−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、ベンジル（２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメートから出発して、実施例１ｆ）（方法Ａ）と同様に行った。ＭＷ＝６９４.１２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９５.０５の所望の生成物を得た。
ｆ）３−アミノ−６−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル（２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメートから出発して、実施例１ｇ）（方法Ａ）と同様に行った。ＭＷ＝５６０.０９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６１.０の所望の生成物を得た。
ｇ）Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−６−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）（方法Ａ）と同様に行った。ＭＷ＝７５６.２１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７５７.２０の所望の生成物を得た。
【０１０２】
実施例１１：
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２，２−ジフルオロエチル）−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１６】
2008511562.tif 000020
【０１０３】
ａ）（２，２−ジエトキシエチル）−（２，２−ジフルオロエチル）アミン
トルエン４４ｍｌ中の１−アミノ−２，２−ジエトキシエタン３ｇ（２２.５ｍＭ）、ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール３.１ｇ（２４.８ｍＭ）及び固体ＮａＯＨ  １ペレットの溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて１２０℃で１.５時間加熱した。この混合物を、室温に冷却するまで静置し、そして真空濃縮した。残留物を、メタノール８０ｍｌで希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム３.４ｇ（９０ｍＭ）を少量添加した。次いでこの反応混合物を一晩撹拌し、真空濃縮し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして真空濃縮した。粗物質３.７ｇを無色油状物として得た。残留物を、ＳｉＯ2  ４０ｇ上へのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離、勾配１〜８％）に供した。所望のアミン３.１ｇを無色油状物として得た。
ｂ）２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）プロピオンアミド
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ１.０ｇ（２.３７ｍｍ）及びアミン：（２，２−ジエトキシエチル）−（２，２−ジフルオロエチル）−アミン４８９ｍｇ（２.６１ｍｍ）の溶液を、ジメチルホルムアミド９.５ｍｌに溶解した。ＤＭＴＭＭ７２２ｍｇ（２.６１ｍｍ）をこの溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして真空濃縮した。残留物を、ＳｉＯ2  ４０ｇ上へのクロマトグラフィーにより分離した（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離、勾配１０〜７０％）。物質８９０ｍｇを白色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ+＝５９１、測定値（Ｍ+Ｎａ）＝６１３及びＭ−ＯＥｔ＝５４５は、所望の物質と一致した。この物質８９０ｍｇ（１.５ｍｍ）の溶液を、ジメチルホルムアミド７.５ｍｌに溶解し、そしてジエチルアミン０.８ｍｌを添加した。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、そして真空濃縮した。残留物を、ＳｉＯ2  １２ｇ上へのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶離、勾配１〜１０％）に供した。ＭＷ＝３７８.１５（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３７９.１８の所望の生成物を得た。
ｃ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）−（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
１Ｎ  ＮａＯＨ２１ｍｌ中のＺ−Ｄａｐ−ＯＨ２.５ｇ（１０.５ｍｍ）の溶液を、均一系になるまで撹拌した。ジオキサン２９ｍｌ中の２，４−ジクロロフェニルスルホニルクロリド２.８３ｇ（１１.５ｍｍ）の溶液を、Ｚ−Ｄａｐ−ＯＨ溶液に徐々に添加した。次いでこの混合物を２時間撹拌した。この反応混合物をクエン酸で酸性にし、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして真空濃縮した。所望のスルホンアミド化合物４.０８ｇを得、そしてさらに精製せずに以下に記載の方法に使用した。ＤＭＴＭＭ  ７５５ｍｇ（２.７ｍｍ）を、ＤＭＦ  ９ｍｌ中の２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）プロピオンアミド８４０ｍｇ（２.２ｍｍ）及び前記スルホンアミド化合物１.２２ｇ（２.７ｍｍ）の溶液に添加した。この混合物を室温で２日間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして水及び食塩水で洗浄した。有機相を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして真空濃縮した。粗物質１.９ｇを白色泡状物として得た。残留物を、ＳｉＯ2  ４０ｇ上へのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離、勾配１０〜８０％）に供した。ＭＷ＝８０６.１５（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８２９.１１の所望の生成物を得た。
【０１０４】
ｄ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２，２−ジフルオロエチル）−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）−（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｆ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７１４.０７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７１５.０２の所望の生成物を得た。
ｅ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２，２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２，２−ジフルオロエチル）−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメートから出発して、実施例１ｇ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５８０.０３（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８０.９９の所望の生成物を得た。
ｆ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２，２−ジフルオロエチル）−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−（２，２−ジフルオロエチル）ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）と同様に行った。ＭＷ＝７７６.１５（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７７７.１６の所望の生成物を得た。
【０１０５】
実施例１２：
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−エチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１７】
2008511562.tif 000021
【０１０６】
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］−２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバメート
合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ及び（２，２−ジエトキシエチル）エチルアミンから出発して、実施例１ａ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ５６４.２４＝（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６５.３の所望の生成物を得た。
ｂ）２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−エチルプロピオンアミド
合成を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］−２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｂ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝３４２.１７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３４３.１２の所望の生成物を得た。
ｃ）ベンジル［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル］カルバメート
合成を、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−エチルプロピオンアミドから出発して、実施例１ｃ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７８４.３２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７８５.３５の所望の生成物を得た。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
合成を、ベンジル［２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｄ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５６２.２６（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６３.２の所望の生成物を得た。
【０１０７】
ｅ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメートから出発して、実施例１ｅ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７７０.１７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ−ＣＯ2＋Ｈ）+：７２７.１３の所望の生成物を得た。
ｆ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−エチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｆ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝６７８.０９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６７９.１の所望の生成物を得た。
ｇ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−エチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−エチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメートから出発して、実施例１ｇ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５４４.０５（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４５.１の所望の生成物を得た。
ｈ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−エチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−エチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）と同様に行った。ＭＷ＝７４０.１７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７４１.１９の所望の生成物を得た。
【０１０８】
実施例１３：
Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼン−スルホニル−８−メチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１８】
2008511562.tif 000022
【０１０９】
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］−２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバメート
合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ及び（２，２−ジエトキシエチル）メチルアミンから出発して、実施例１ａ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５５０.２２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５１.２の所望の生成物を得た。
ｂ）２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド
合成を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］−２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｂ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝３２８.１６（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３２９.２の所望の生成物を得た。
ｃ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル）カルバメート
合成を、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドから出発して、実施例１ｃ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７７０.３１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７７１.３２の所望の生成物を得た。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
合成を、ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｄ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５４８.２４（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４９.２３の所望の生成物を得た。
【０１１０】
ｅ）ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメートから出発して、実施例１ｅ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７５６.１６（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：７５７.１６の所望の生成物を得た。ｆ）ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−メチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、ベンジル［１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｆ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝６６４.０７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６５.０７の所望の生成物を得た。
ｇ）３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−メチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−メチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメートから出発して、実施例１ｇ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５３０.０３（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３１.１の所望の生成物を得た。
ｈ）Ｎ−［６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−メチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−６−（４−クロロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−メチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）と同様に行った。ＭＷ＝７２６.１６（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７２７.１６の所望の生成物を得た。
【０１１１】
実施例１４：
Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−エチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１９】
2008511562.tif 000023
【０１１２】
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート
合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−３，４−ジＦ−Ｐｈｅ−ＯＨ及び（２，２−ジエトキシエチル）エチルアミンから出発して、実施例１ａ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５６６.２６（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６７.２７の所望の生成物を得た。
ｂ）２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−エチルプロピオンアミド
合成を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｂ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝３４４.１９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３４５.１９の所望の生成物を得た。
ｃ）ベンジル［１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−エチルプロピオンアミドから出発して、実施例１ｃ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７８６.３４（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７８７.４の所望の生成物を得た。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
合成を、ベンジル［１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｄ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５６４.２８（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６５.２７の所望の生成物を得た。
【０１１３】
ｅ）ベンジル［１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメートから出発して、実施例１ｅ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７７２.１９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７７３.３の所望の生成物を得た。
ｆ）ベンジル［６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−エチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、ベンジル［１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）エチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｆ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝６８０.１７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６８１.１の所望の生成物を得た。
ｇ）３−アミノ−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−エチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル［６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−エチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメートから出発して、実施例１ｇ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５４６.０７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４７.１の所望の生成物を得た。
ｈ）Ｎ−［６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−エチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−エチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）と同様に行った。ＭＷ＝７４２.１９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７４３.２１の所望の生成物を得た。
【０１１４】
実施例１５：
Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−メチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２０】
2008511562.tif 000024
【０１１５】
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート
合成を、Ｎ−Ｆｍｏｃ−３，４−ジＦ−Ｐｈｅ−ＯＨ及び（２，２−ジエトキシエチル）メチルアミンから出発して、実施例１ａ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５５２.２４（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５３.２５の所望の生成物を得た。
ｂ）２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミド
合成を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｂ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝３３０.１８（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３３１.１８の所望の生成物を得た。
ｃ）ベンジル［１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドから出発して、実施例１ｃ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７７２.３２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７７３.３の所望の生成物を得た。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
合成を、ベンジル［１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｄ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５５０.２６（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５１.２４の所望の生成物を得た。
【０１１６】
ｅ）ベンジル［１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、ベンジル（２−アミノ−１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］エチルカルバモイル｝エチル）カル
バメートから出発して、実施例１ｅ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７５８.１８（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７５９.３の所望の生成物を得た。
ｆ）ベンジル［６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−メチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、ベンジル［１−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（２，２−ジエトキシエチル）メチルカルバモイル］メチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｆ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝６６６.０９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６７.１の所望の生成物を得た。
ｇ）３−アミノ−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−メチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル［６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−メチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメートから出発して、実施例１ｇ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５３２.０６（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３３.１の所望の生成物を得た。
ｈ）Ｎ−［６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−メチル−４，７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−６−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−メチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）と同様に行った。ＭＷ＝７２８.１８（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７２９.１８の所望の生成物を得た。
【０１１７】
実施例１６：
Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２１】
2008511562.tif 000025
【０１１８】
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチル｝カルバメート
合成を、Ｆｍｏｃ−３−ピリジルアラニンから出発して、実施例１ａ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５４５.２９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４６.２４の所望の生成物を得た。
ｂ）２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミド
合成を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチル｝カルバメートから出発して、実施例１ｂ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝３２３.２２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３２４.２２の所望の生成物を得た。
ｃ）ベンジル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミドから出発して、実施例１ｃ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７６５.３７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７６６.３１の所望の生成物を得た。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−｛１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
合成を、ベンジル［１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｄ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５４３.３１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４４.４の所望の生成物を得た。
【０１１９】
ｅ）ベンジル（２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
合成を、ベンジル（２−アミノ−｛１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝エチル）カルバメートから出発して、実施例１ｅ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７５１.２２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７５２.１９の所望の生成物を得た。
ｆ）ベンジル［１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、ベンジル（２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−１−｛１−［（２，２−ジエトキシエチル）イソプロピルカルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝エチル）カルバメートから出発して、実施例１ｆ）と同様に行った。ＭＷ＝６５９.１４（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６６０.１０の所望の生成物を得た。
ｇ）３−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル［１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメートから出発して、実施例１ｇ）と同様に行った。ＭＷ＝５２５.１０（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２６.１の所望の生成物を得た。
ｈ）Ｎ−［１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４，７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）と同様に行った。ＭＷ＝７２１.２２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７２２.２３の所望の生成物を得た。
【０１２０】
実施例１７：
Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４，７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２２】
2008511562.tif 000026
【０１２１】
ａ）９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛１−［シクロプロピル（２，２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−エチル｝カルバメート
合成を、Ｆｍｏｃ−ＰＡＬ−ＯＨ及びシクロプロピル（２，２−ジエトキシエチル）アミンから出発して、実施例１ａ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５４３.２７（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４４.２１の所望の生成物を得た。
ｂ）２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミド
合成を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛１−［シクロプロピル（２，２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イル−エチル｝カルバメートから出発して、実施例１ｂ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝３２１.２１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：３２２.２０の所望の生成物を得た。
ｃ）ベンジル［１−｛１−［シクロプロピル（２，２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−ピリジン−３−イルプロピオンアミドから出発して、実施例１ｃ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝７９８.３４（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８２１.３５の所望の生成物を得た。
ｄ）ベンジル（２−アミノ−１−｛１−［シクロプロピル（２，２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝エチル）カルバメート
合成を、ベンジル［１−｛１−［シクロプロピル（２，２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｄ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５４１.２９（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４２.３０の所望の生成物を得た。
【０１２２】
ｅ）ベンジル［１−｛１−［シクロプロピル（２，２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメート
合成を、ベンジル（２−アミノ−１−｛１−［シクロプロピル（２，２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝エチル）カルバメートから出発して、実施例１ｅ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝８２６.１２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｎａ）+：８４９.１４の所望の生成物を得た。
ｆ）ベンジル［８−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４，７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメート
合成を、ベンジル［１−｛１−［シクロプロピル（２，２−ジエトキシエチル）カルバモイル］−２−ピリジン−３−イルエチルカルバモイル｝−２−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］カルバメートから出発して、実施例１ｆ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝６５７.１２（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６５８.１１の所望の生成物を得た。
ｇ）３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン
合成を、ベンジル［８−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４，７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルバメートから出発して、実施例１ｇ）（方法Ｂ）と同様に行った。ＭＷ＝５２３.０８（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２４.０９の所望の生成物を得た。
ｈ）Ｎ−［８−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−４，７−ジオキソ−６−ピリジン−３−イルメチルオクタヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−アミノ−３−メチルブチリル）ピロリジン−２−カルボキサミド
合成を、３−アミノ−８−シクロプロピル−１−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオンから出発して、実施例１ｈ）と同様に行った。ＭＷ＝７１９.２１（計算値、モノアイソトピック質量）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：７２０.２１の所望の生成物を得た。
【国際調査報告】
2008511562.tif 000030
2008511562.tif 000031
2008511562.tif 000032
2008511562.tif 000033