(57)【要約】  多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）、またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体（例えば、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡ）が、免疫抑制剤または抗腫瘍薬、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩または誘導体の少なくとも１つと組み合わせて、腸粘膜の少なくとも一部に対する上記有効成分の局所適用による急性または慢性の不適切な免疫応答を含む症状の処置に使用される。処置することができる具体的な症状としては、慢性の炎症性疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）ならびに腫瘍疾患（例えば、腸ガンおよび前立腺ガン）が挙げられる。本発明の好ましい実施形態の１つの利点は、免疫抑制剤または抗腫瘍薬の生体利用性が増大することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の、急性または慢性の不適切な免疫応答を含む症状の局所的な処置のための、免疫抑制剤および抗腫瘍薬またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つを含む医薬品の製造における使用。
【請求項２】
少なくとも１つのＰＵＦＡがエイコサペンタ−５，８，１１，１４，１７−エン酸（「ＥＰＡ」）である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
少なくとも１つのＰＵＦＡがドコサヘキサ−４，７，１０，１３，１６，１９−エン酸（「ＤＨＡ」）である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
少なくとも１つのＰＵＦＡが遊離酸の形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記抗腫瘍薬が、メトトレキセート、ダクチノマイシン、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、タキソール、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ダウノルビシン、およびＶＰ−１６から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、ダクチノマイシン、シクロスポリン、６−メルカプトプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸塩、プレドニソロン、シロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、ミゾリビン、アゾチオプリン、タクロリムス、およびモノクローナル抗体から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記医薬品に、前記ＰＵＦＡまたはその前記塩もしくは誘導体と、前記免疫抑制剤および前記抗腫瘍薬またはその前記塩もしくは誘導体の混合物を含む少なくとも１つの経口投与形態が含まれる、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記医薬品に、同時投与または連続投与のための、前記ＰＵＦＡまたはその前記塩もしくは誘導体を含む少なくとも１つの第１の経口投与形態と、前記免疫抑制剤および前記抗腫瘍薬またはその前記塩もしくは誘導体の少なくとも１つを含む少なくとも１つの第２の経口投与形態が含まれる、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記症状が慢性の炎症性疾患である、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
前記症状が、炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）；クローン病；潰瘍性大腸炎；関節リウマチ；ベーチェット症候群；および乾癬から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記症状が腫瘍疾患である、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
前記症状が、腸ガンおよび前立腺ガンから選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
急性または慢性の不適切な免疫応答を含む症状の局所的な処置の方法であって、ＰＵＦＡまたはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体と、免疫抑制剤および抗腫瘍薬またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つを同時に、または連続して投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
免疫抑制剤および抗腫瘍薬またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つを含む経口投与形態であって、前記経口投与形態は、胃を通過してしまうまで前記有効成分の放出を遅らせる、ｐＨ依存性ではなく時間依存性放出のためのコーティング物質でコーティングされる経口投与形態。
【請求項１５】
ＰＵＦＡまたはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体をさらに含む、請求項１４に記載の経口投与形態。
【請求項１６】
ＰＵＦＡまたはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体と、免疫抑制剤および抗腫瘍薬またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つを含む経口投与形態であって、前記経口投与形態は、胃を通過してしまうまで前記有効成分の放出を遅らせる物質でコーティングされる経口投与形態。
【請求項１７】
診断または治療による人体または動物の体の処置での使用のための、請求項１４〜１６のいずれかに記載の経口投与形態。
【請求項１８】
ＰＵＦＡまたはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体を含む少なくとも１つの第１の経口投与形態と、免疫抑制剤および抗腫瘍薬またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つを含む少なくとも１つの第２の経口投与形態を含む薬学的製品であって、第１の経口投与形態と第２の経口投与形態の少なくとも１つが、胃を通過してしまうまで前記有効成分の放出を遅らせるコーティングでコーティングされる薬学的製品。
【請求項１９】
添付の実施例に関して本明細書中で前記に実質的に記載されているような、請求項１に記載の使用。
【請求項２０】
添付の実施例に関して本明細書中で前記に実質的に記載されているような、請求項１４に記載の経口投与形態。
【請求項２１】
添付の実施例に関して本明細書中で前記に実質的に記載されているような、請求項１８に記載の薬学的製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制剤および抗腫瘍薬、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩または誘導体の少なくとも１つと組み合わせた、少なくとも１つの多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の、急性または慢性の不適切な免疫応答を含む症状（例えば、炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）、関節リウマチ、ベーチェット症候群、乾癬、前立腺ガン、または腸ガン）の局所的な処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Martindale（「The Complete Drug Reference」；第３２版；１９９９）によると、ＩＢＤには、消化（「ＧＩ」）管の慢性の非特異的炎症症状が含まれる。ＩＢＤの２つの主要な形態は、クローン病と潰瘍性大腸炎である。
【０００３】
クローン病は、全ての層に広がる炎症、深い潰瘍、および粘膜の亀裂、および肉芽腫の存在を伴うＧＩ壁の肥厚部を特徴とする。患部は、ＧＩ管の任意の部分に生じ、正常な組織の領域がちりばめられた状態となり得る。
【０００４】
潰瘍性大腸炎は、結腸と直腸に限られる。炎症は表面的であるが、患部全体に連続している。しかし、肉芽腫は稀である。軽度の病気では、直腸だけが罹患し得る（直腸炎）。重症疾患では、潰瘍は広範囲に及び、粘膜のほとんどが失われる場合があり、これには、結腸の毒性の膨張についての高いリスク、生死にかかわる合併症の可能性が伴う。
【０００５】
クローン病と潰瘍性大腸炎との間には相違があるものの、同様の処置が両方の症状に関して使用され得る。コルチコステロイドは、より重症の活動性疾患の処置に使用され、そしてアミノサリチル酸誘導体が、より軽度の活動性疾患の処置に使用され得る。さらに、免疫抑制剤での治療が、慢性の活動性疾患の処置に使用されている。例えば、アザチオプリン（CAS No.446-86-6；６−（１−メチル−４−ニトロイミダゾール−５−イルチオ）プリン）は、クローン病の患者（特に、瘻孔を伴う場合）に有効であることが示されており、そして、難治性潰瘍性大腸炎に有用であり得る。
【０００６】
関節リウマチは炎症性関節炎であり、ここでは、関節（通常は手および足の関節を含む）が炎症を起こし、これによって、関節の腫脹、痛み、そして多くの場合には、破壊が生じる。これは、免疫系の成分が関節の内側を覆う柔組織を攻撃する自己免疫疾患と考えられる。症状は、非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニソン）、および免疫抑制剤（例えば、メトトレキセートおよびインフリキシマブ）を使用して処置される。
【０００７】
ベーチェット症候群は、再発性の有痛性の口のびらん、皮膚の皮膚疱疹、性器びらん、および関節腫脹を生じ得る慢性の再発性の炎症性疾患である。眼、血管、神経系、および消化管もまた、炎症を起こす場合がある。これは自己免疫疾患と考えられる。症状は、コルチコステロイド（例えば、プレドニソン）および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）を使用して処置される。
【０００８】
乾癬は、慢性の再発性疾患であり、これは、銀色の鱗屑を伴った１つ以上の隆起したまだらな赤らみと、斑と正常な皮膚との間のはっきりとした境界を生じる。これは、免疫系の不具合によって引き起こされると考えられる皮膚細胞の異常に早い増殖速度が原因で生じる。この症状は、これまで光線療法と一緒に、局所用薬物（例えば、コルチコステロイド）と経口用薬物（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキセート）を用いて処置されている。
【０００９】
前立腺ガンは、米国では男性についての最も一般的なガンであり、ガンによる死亡原因の第２位である。以下の３つの形態の処置が前立腺ガンを処置するために現在使用されている：外科手術、放射線治療、およびホルモン療法。
【００１０】
腸ガンは米国および西ヨーロッパでは極めて一般的である。大腸の腫瘍の約５０％は、直腸に、そして約２０％はＳ状結腸に生じる。局部にとどまっている疾患についての処置の第一選択は外科手術である。アジュバント療法（通常は、フルオロウラシルに基づく）が広く使用されている。複数の研究によって、フルオロウラシルの長時間注入によって、ボーラス投与を上回るほどに、アジュバント療法の結果を改善することができることが示されている。別のアプローチは、生化学的調節因子（例えば、フォリン酸）または免疫賦活剤（例えば、レバミソール）を使用することである。
【００１１】
メトトレキセート（CAS No.59-05-2；４−アミノ−４−デオキシ−１０−メチルプテロイル−Ｌ−グルタミン酸）は抗腫瘍薬であり、これは、フォリン酸の代謝拮抗剤として作用する。これは、多くの場合には、他の抗腫瘍薬と組み合わせて、種々の悪性疾患（口および胃の腫瘍を含む）の処置に広く使用されている。Martindaleには、メトトレキセートを、結腸または直腸のガンの処置に使用することについての言及はない。その代わりに、フルオロウラシル（５−フルオロピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）は、このような悪性新生物を処置するための最適な抗腫瘍薬であるようである。
【００１２】
メトトレキセートはまた免疫抑制剤でもあり、これはＩＢＤの処置に使用されている。２５ｍｇの用量を１週間に１回筋肉注射で投与すると、メトトレキセートによって、慢性の活動性クローン病の症状が改善し、コルチコステロイド要求が減少する（Feaganら,N.Engl. J. Med. 1995; 332; 292〜7）。低用量のメトトレキセートは、難治性のコルチコステロイド依存性クローン病において寛解の誘導のために、そしてそのステロイド節約効果のために使用されている（Eganら；Mayo Clin. Proc. 1996; 71; 69〜80）。メトトレキセートの経口投与よりも筋肉内注射には、有害な作用は少なく、そして一般的には、再発が稀であることが、この後者の参考文献に開示されている。
【００１３】
シクロスポリン（ＣＡＳ  Ｎｏ．５９８６５−１３−３；シクロ｛−［４−（Ｅ）−ブト−２−エニル−Ｎ，４−ジメチル−Ｌ−スレオニル］−Ｌ−ホモアラニル−（Ｎ−メチルグリシル）−（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）−Ｌ−バリル−（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）−（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）−（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）−｝）は免疫抑制剤であり、これは、自己免疫成分を有していると考えられる種々の疾患の処置に使用されている。シクロスポリンは、ＩＢＤにおいては第二選択薬として試験され、様々な成功を収めている。静脈内への高用量のシクロスポリンは、難治性の潰瘍性大腸炎に有効であること（Lichtigerら; N. Engl.J. Med. 1994; 330; 1841〜5）、そして浣腸によって投与された場合に有用であり得ること（Sandbornら; Am. J. Gastroenterol. 1993; 88; 640〜5）が明らかにされている。しかし、クローン病についての有効性は不明確である。静脈内治療は難治性瘻孔の治療に有用であることが報告されているが、経口での低用量によっては、活動性のクローン病を有している成人および小児においては期待はずれの結果が生じた（例えば、Feaganら;N. Engl. J. Med. 1994; 330; 1846〜51を参照のこと）。経口投与される場合には、シクロスポリンは通常、カプセルに充填された液体として、または油状懸濁液として投与される。
【００１４】
ダクチノマイシン（CAS No.50-76-0；Ｎ，Ｎ’−（２−アミノ−４，６−ジメチル−３−オキソ−３Ｈ−フェノキサジン−１，９−ジイルジカルボニル）−ビス［スレオニル−Ｄ−バリルプロリル（Ｎ−メチルグリシル）（Ｎ−メチルバリン）１．５−３．１−ラクトン］は、抗腫瘍薬であり、これは、妊娠性絨毛腫瘍および他の固形腫瘍（脳腫瘍、ウィルムス腫瘍、および種々の非上皮性悪性腫瘍を含む）の処置に使用されている。これは免疫抑制剤でもあり、通常は、静脈内に投与される。
【００１５】
エイコサペンタ−５，８，１１，１４，１７−エン酸（「ＥＰＡ」）、ドコサヘキサ−４，７，１０，１３，１６，１９−エン酸（「ＤＨＡ」）、および他のＰＵＦＡは、ＩＢＤの処置に使用されていることが知られている（例えば、ＥＰ−Ａ−０２４４８３２、ＥＰ−Ａ−０２８９２０４、ＥＰ−Ａ−０３１１０９１、およびＷＯ−Ａ−９３／２１９１２を参照のこと）。
【００１６】
ＥＰ−Ａ−０８２５８５８（Buserら；１９９６年１１月２１日に公開された）には、有効成分として、遊離酸の形態またはその薬理学的に許容される塩のいずれかとしてＰＵＦＡを含む、経口投与用の形態が開示されている。経口投与用の形態は、回腸でＰＵＦＡを放出することができる、時間依存性であって、ｐＨ依存性ではない放出コーティング材料でコーティングされる。経口投与用の形態は、ＩＢＤの処置に使用される。
【００１７】
Zerougaら(Anti-Cancer Drugs 2002; 13; 301〜311）によって、リン脂質のｓｎ−１およびｓｎ−２位置にそれぞれが共有結合させられた２つの抗ガン剤（ＤＨＡとメトトレキセート）を含む、親油性ホスファチジルコリン誘導体が合成され、特性決定された。結果は、ＤＨＡとメトトレキセートが、インビトロでマウスの白血病細胞の増殖を阻害したこと、ならびに、個々の薬剤として同時に投与された場合、およびホスファチジルコリン部分を介して互いに連結された場合に、ＤＨＡとメトトレキセートの間におそらく相乗作用があることを示した。
【００１８】
Ferguson (Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res.1995; 36; A1722)によって、ヒトの扁平上皮ガン細胞株および多剤耐性のカルボプラチン耐性変異体に対する、γ−リノレン酸（「ＧＬＡ」）の細胞傷害作用と化学的調節作用が研究された。結果は、ＧＬＡで予め処理された細胞がビンクリスチンおよびカルボプラチンへの暴露に対して、処理されていない細胞よりも感度が高かったことを示した。ＧＬＡの濃度に応じて、カルボプラチンの毒性は、ヒト扁平上皮ガン細胞株およびカルボプラチン耐性変異体細胞株のいずれにおいても、５０％以上高くなった。加えて、ＧＬＡは、４０％までビンクリスチンの毒性を高めることが示された。
【００１９】
ＪＰ−Ａ−６３２５８８１６（Imayadoら；１９９８年１０月２６日に公開された）には、低い選択的毒性を有している抗ガン組成物（ビンクリスチン、ダウノルビシン、ＶＰ−１６、およびシスプラチンから選択される）と、高い選択的毒性を有している高度不飽和脂肪酸（例えば、ＧＬＡ、アラキドン酸、またはＥＰＡ）を含む抗ガン組成物が開示されている。この参考文献には、この組成物を、示される抗ガン剤を使用する適用において従来の様式で使用することができることが開示されている。この参考文献には、高度不飽和脂肪酸の１つとの抗ガン剤の種々の組み合わせの、０．５ｗｔ％エタノール溶液の作用についてのインビトロでの研究が例示されている。脂肪酸は、全て９９％の純度を有していた。
【００２０】
ＪＰ−Ａ−８０９２１２９（Yazawaら；１９９６年４月９日に公開された）には、免疫抑制剤とＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含む、自己免疫疾患によって引き起こされる眼の症状の治療的処置が開示されている。開示されている免疫抑制剤の例としては、デキザメタゾン、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、ＦＫ５０６、ミゾリビン、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびメトトレキセートが挙げられる。説明される実施形態においてのみ、シクロスポリンＡを投与した２人の患者と、ＦＫ５０６を投与した２人の患者に、６％のＥＰＡと２５％のＤＨＡを含むマグロ油を含む軟ゼラチンカプセルが投与された。用量は、１日あたり２４００ｍｇであり、これは、投与のために３部に分けられた。
【００２１】
ＷＯ−Ａ−９８／０９６２１（Scottら，１９９８年３月１２日に公開された）には、１４から２６個の炭素鎖長を有しており、そして分子内にシスまたはトランス立体配置で２個から６個の二重結合を有しているＰＵＦＡを使用する処置方法、およびこれらを使用する抗ガン化学療法の副作用を予防する方法が開示されている。好ましいＰＵＦＡとしては、ＥＰＡおよびＤＨＡが挙げられる。処置が、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、およびビンクリスチンの使用によって生じる副作用の処置に特に適していることが開示されている。ＰＵＦＡは、抗ガン剤と同時に投与することができ、また、好ましくは、抗ガン剤自体での治療前および治療中の両方に投与される。ＰＵＦＡの用量は、１日あたり１ｍｇから１００ｇまでであり得、そしてＰＵＦＡは、例えば、カプセルおよび錠剤の形態で、経口を含む任意の適切な様式で投与され得る。
【００２２】
メトトレキセートが使用されたＷＯ−Ａ−９８／０９６２１に例示されている唯一の実施形態においては、乳ガンの女性が、２ｇ／日の経口でのリチウムＧＬＡでの継続的処置とともに、リチウム塩として３０ｇのＧＬＡの静脈内への累積用量の投与後に、「ＣＭＦ」レジュメ（シクロホスファミド、メトトレキセート、および５−フルオロウラシル）で１週間処置された。抗ガン治療による副作用は減少した。
【００２３】
ＧＩ管の症状が処置されたＷＯ−Ａ−９８／０９６２１に例示されている唯一の実施形態においては、転移性結腸ガンの男性が、５−フルオロウラシルで処置された。化学療法の前の２週間と、化学療法の治療期間全体の間、男性には、３ｇ／日の純粋なＥＰＡのトリグリセリドも投与された。ここでもまた、化学療法による副作用は減少した。
【００２４】
Suzukiら(J. Pharm. Sci.1998; 87(10); 1196〜202)は、脂肪酸乳濁物を使用した、ラットでのペプチドホルモンであるインシュリンの結腸および直腸での吸収の増大を開示している。乳濁物は、インサイチュでラットの腸係蹄に直接投与された。ＥＰＡおよびＤＨＡを含む、飽和、単不飽和、および多価不飽和脂肪酸が試験され、結果は、脂肪酸の不飽和のレベルと一致して、インシュリンの吸収のレベルが増大したことを示していた。
【００２５】
Barichelloら(Int. J. Pharm. 1999; 183(2); 125〜32)は、不飽和脂肪酸を含むＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７ゲル処方物を使用した、ラットへのインシュリンの直腸投与を開示している。
【００２６】
ＷＯ−Ａ−９７／４４０６３（Bradleyら；１９９７年１１月２７日に公開された）には、中枢神経系以外の症状（特に、乳ガン、結腸ガン、および卵巣ガン）を処置するための医薬品とのＤＨＡの結合体の使用が開示されている。医薬品は、抗腫瘍薬または免疫抑制剤であり得る。参考文献には、タキソールおよびタキソール誘導体とのＤＨＡの結合体が例示されている。
【００２７】
ＷＯ−Ａ−０３／９２６７１（Krishnan；２００３年１１月１３日に公開された）には、血管形成を阻害するための組成物が開示されている。この組成物には、アルキル置換脂肪酸が含まれ、これは状況に応じて、シクロスポリンのような免疫抑制剤を有している。この参考文献には、種々のガン、クローン病、および潰瘍性大腸炎を含む、血管形成に関係している多くの症状が開示されている。
【００２８】
ＥＰ−Ａ−０２９７８４２（Wood；１９８９年１月４日に公開された）には、回腸終端部および結腸で有効成分を放出することを確実にするための、アクリル系樹脂（Eudragit（登録商標）Ｆ）でコーティングされたフェンクロフェナック（fenclofenac）（免疫抑制剤）を含む遅延放出型錠剤が開示されている。
【特許文献１】ＥＰ−Ａ−０８２５８５８
【特許文献２】ＪＰ−Ａ−６３２５８８１６
【特許文献３】ＪＰ−Ａ−８０９２１２９
【特許文献４】ＷＯ−Ａ−９８／０９６２１
【特許文献５】ＷＯ−Ａ−９７／４４０６３
【特許文献６】ＷＯ−Ａ−０３／９２６７１
【特許文献７】ＥＰ−Ａ−０２９７８４２
【非特許文献１】Zerougaら(Anti-Cancer Drugs 2002; 13; 301〜311）
【非特許文献２】Ferguson (Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res.1995; 36; A1722)
【非特許文献３】Suzukiら(J. Pharm. Sci.1998; 87(10); 1196〜202)
【非特許文献４】Barichelloら(Int. J. Pharm. 1999; 183(2); 125〜32)
【発明の開示】
【００２９】
急性または慢性の不適切な免疫応答を含む症状（例えば、ＩＢＤおよび腸ガン）についての改良された処置が必要とされている。したがって、本発明の目的は、このような症状についての改良された処置を提供することである。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態の目的は、免疫抑制剤および抗腫瘍薬の経口による生体利用性を改善することである。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態の目的はまた、非経口的投与経路に通常付随する全身的な副作用（吐き気および嘔吐）を軽減する、免疫抑制剤および抗腫瘍薬の投与方法を提供することでもある。
【００３２】
第１の態様にしたがうと、急性または慢性の不適切な免疫応答を含む症状（特に、腸の症状）の局所的な処置のための、免疫抑制剤および抗腫瘍薬、またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つを含む医薬品の製造における、ＰＵＦＡ、またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の使用が提供される。ＰＵＦＡ誘導体を使用する実施形態においては、誘導体は、通常は、エステル、またはｎ−３リン脂質である。
【００３３】
本発明の第１の態様によってはまた、急性または慢性の不適切な免疫応答を含む症状（特に、腸の症状）の局所的な処置のための医薬品の製造における、多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）、またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体と、免疫抑制剤および抗腫瘍薬またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つの使用も提供される。
【００３４】
本発明の第１の態様によっては、さらに、急性または慢性の不適切な免疫応答を含む症状（特に、腸の症状）の局所的な処置のための、ＰＵＦＡまたはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体を含む医薬品の製造における、免疫抑制剤および抗腫瘍薬、またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つの使用が提供される。
【００３５】
「免疫抑制剤」という表現は、人体または動物の体内で免疫応答を抑制する作用を有する薬理学的に許容される化合物を意味するように意図される。「抗腫瘍薬」という表現は、新生物細胞に対して細胞毒性がある薬理学的に許容される化合物を意味するように意図される。「局所的な処置」という表現は、症状を処置するために腸の粘膜の少なくとも一部に上記有効成分を局所適用することを意味するように意図される。これらの表現は、当業者に容易に明らかであろう。
【００３６】
これらの症状の処置は、局所的または全身的作用のための、腸粘膜への有効成分（単数または複数）の局所適用によって提供される。処置される症状が腸の症状である場合には、有効成分は局所作用を有する。
【００３７】
ＰＵＦＡとともに免疫抑制剤および抗腫瘍薬の少なくとも１つを投与することの１つの利点は、これらの薬剤（単数または複数）の経口による生体利用性が通常は増大し、それによって、他の方法で非経口的に投与されるよりも、急性または慢性の不適切な免疫応答を含む症状（特に、腸の症状）を処置するために投与される薬剤（単数または複数）の用量を減少させることができることである。したがって、このような薬剤（単数または複数）についての望ましくない皮下および静脈内用量は回避され、これによって、薬剤の高用量での経口によるまたは非経口的使用に伴う望ましくない副作用の減少または排除が生じる。
【００３８】
いずれの特定の理論にも束縛されることは望ましくないが、本発明者らは、薬剤（単数または複数）の取り込みの増大によって、薬理学的作用ではない、むしろ代わりに、薬剤（単数または複数）とのＰＵＦＡの相互作用によって物理的作用が生じると考えた。薬剤（単数または複数）は、腸粘膜の細胞に吸収されるＰＵＦＡの層の中に「パック」することができると考えられる。不飽和のレベルがより低い脂肪酸と比較した場合のＰＵＦＡのより高い流動性は、したがって、薬剤（単数または複数）について改善された送達を導く場合がある。
【００３９】
好ましい実施形態においては、ＰＵＦＡおよび薬剤（単数または複数）の少なくともいくらかの胃よりも後ろでの放出が存在する。通常、全てまたは実質的に全ての放出は、胃よりも後ろである。腸内での有効成分（単数または複数）の放出位置を標的化させることができ、これは、処置される症状に応じて様々である。
【００４０】
症状（例えば、慢性的な炎症または腫瘍疾患）が全身的に処置される場合には、放出は、好ましくは、空腸の中で最初に生じ、そして回腸の大部分に沿って持続する。有効成分（単数または複数）の生体利用性の増大は、腸のこの部分に沿って観察される。通常は、これらの実施形態においては、放出は、回腸終端部よりも手前で完了する。同様の放出プロフィールは、小腸の炎症症状（例えば、小腸のクローン病およびベーチェット症候群）ならびに小腸の腫瘍のような、腸の症状の局所的な処置に使用される場合がある。
【００４１】
他の実施形態においては、放出は、小腸の中で始まり、大腸の下の方まで続く。例えば、有効成分（単数または複数）の回腸−結腸放出は、結腸の症状（例えば、結腸ガンおよび結腸直腸ガンの炎症症状（例えば、潰瘍性大腸炎））の局所的な処置に好ましい。
【００４２】
薬剤（単数または複数）は、腸粘膜と接触してＰＵＦＡと相互作用すると考えられる。ＰＵＦＡは、腸壁の細胞の中への薬剤（単数または複数）の吸収を助け、これによって、粘膜と腸壁の免疫細胞および腫瘍細胞の中への薬剤の局所的な細胞性の取り込みの増大を生じる。薬剤（単数または複数）の局所投与は、通常、ＰＵＦＡと、腸壁の免疫細胞および／または腫瘍細胞で利用することができる薬剤（単数または複数）（本発明者らは、これらについて、複数の成分の作用の有意な増強を生じると考えている）の両方が高濃度であるとの条件で、達成される。
【００４３】
ＰＵＦＡは、抗腫瘍活性と免疫抑制活性を有していることが知られている（上記を参照のこと）。したがって、本発明のさらなる利点は、ＰＵＦＡとの薬剤（単数または複数）の同時投与によって、薬剤（単数または複数）の抗腫瘍作用および／または免疫抑制作用の相乗作用による増強が生じることである。
【００４４】
適切なＰＵＦＡとしては、Ω−３、Ω−６、およびΩ−９  ＰＵＦＡが挙げられる。しかし、いずれのＰＵＦＡが使用されるとしても、これらは非置換であることが好ましい。適切な例としては、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＧＬＡが挙げられる。少なくとも１つのＰＵＦＡがＥＰＡまたはＤＨＡであることが好ましい。好ましい実施形態においては、ＥＰＡとＤＨＡを含むＰＵＦＡの混合物が使用される。このような実施形態においては、混合物中のＥＰＡとＤＮＡの合計の量は、好ましくは、混合物の少なくとも約６０ｗｔ％である。混合物は、濃縮された魚油製品の形態であり得る。好ましい実施形態においては、混合物には、約５０から約６０ｗｔ％まで、好ましくは、５５ｗｔ％のＥＰＡと、約１５から約２５ｗｔ％、好ましくは、２０ｗｔ％のＤＨＡが含まれる。
【００４５】
少なくとも１つのＰＵＦＡが遊離酸の形態であることが好ましい。あるいは、少なくとも１つのＰＵＦＡは、リチウム塩またはナトリウム塩のような薬理学的に許容される塩の形態、エチルエステルまたはトリグリセリドエステルのような薬理学的に許容されるエステルの形態、あるいは、薬理学的に許容されるｎ−３リン脂質の形態である場合もある。
【００４６】
免疫抑制剤または抗腫瘍薬には、少なくとも１つのアミノ酸残基（例えば、１個から１５個のアミノ酸残基）が含まれ得る。適切なアミノ酸に由来する免疫抑制剤としては、メトトレキセート、ダクチノマイシン、シクロスポリン、およびモノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ、ナタリツマブ、ダクリツマブ、またはムロモナブ）が挙げられる。適切なアミノ酸由来の抗腫瘍薬としては、メトトレキセートとダクチノマイシンが挙げられる。
【００４７】
他の非アミノ酸由来薬剤を、本発明と組み合わせて使用することもできる。このような薬剤は、複雑な化学構造（例えば、アルカロイド）を有している場合があり、また、真菌もしくは細菌起源のものである場合もある。他の非アミノ酸由来免疫抑制剤の例としては、６−メルカプトプリン（「６−ＭＰ」）、シクロホスファミド、ミコフェノール酸塩、プレドニソロン、シロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、ミゾリビン、アゾチオプリン、およびタクロリムスが挙げられる。他の非アミノ酸由来抗腫瘍薬の例としては、フルオロウラシル、ブレオマイシン、エトポシド、タキソール、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、ダウノルビシン、およびＶＰ−１６が挙げられる。
【００４８】
医薬品には、上記ＰＵＦＡまたはその上記塩もしくは誘導体と、上記免疫抑制剤および上記抗腫瘍薬またはその上記塩もしくは誘導体の少なくとも１つと、薬理学的に許容される賦形剤の混合物を含む、少なくとも１つの経口投与形態が含まれ得る。これらの実施形態においては、免疫抑制剤または抗腫瘍薬のいずれかが、ＰＵＦＡと同時に投与される。このような実施形態においては、ＰＵＦＡは、他の薬剤（単数または複数）とは独立している、すなわち、他の薬剤と結合させられていない。混合物は、基本的に混合物から構成されるか、またはさらに、薬理学的に許容される賦形剤が含まれる場合もある。
【００４９】
あるいは、医薬品には、上記ＰＵＦＡまたはその上記塩もしくは誘導体と、上記免疫抑制剤および上記抗腫瘍薬、またはその上記塩もしくは誘導体の少なくとも１つを含む、少なくとも１つの第２の経口投与形態を含む、少なくとも１つの第１の経口投与形態が含まれる場合がある。このような実施形態においては、免疫抑制剤または抗腫瘍薬のいずれかが、ＰＵＦＡと同時に、または連続して一緒に投与され得る。第１または第２の経口投与形態にはまた、薬理学的に許容される賦形剤が含まれる場合もある。
【００５０】
処置される適切な症状は、慢性の炎症性疾患であり得る。例えば、慢性の炎症性疾患は、免疫応答の過度な抑制、そして一つには、免疫応答の制御の障害によって生じ得る。このような症状の例としては、ＩＢＤ（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、関節リウマチ、ベーチェット症候群、および乾癬が挙げられる。
【００５１】
処置される別の適切な症状は、腫瘍疾患であり得る。例えば、腫瘍疾患は、免疫認識および異常な細胞に対する応答を欠いていることによって生じ得る。このような症状の例としては、腸ガンおよび前立腺ガンが挙げられる。
【００５２】
本発明は、腸の症状の局所的な処置において特定の用途を有している。
【００５３】
処置される腸の症状はＩＢＤであり得、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎であり得る。このような実施形態においては、使用される薬剤は、通常、関連する上記のリストから選択される免疫抑制剤である。
【００５４】
処置される腸の症状は腸ガンであり得る。このような実施形態においては、抗腫瘍薬は、関連する上記のリストから選択され得る。本発明は、結腸および／または直腸のガンの処置において特定の用途を有する。
【００５５】
本発明の第１の態様によってはまた、急性または慢性の不適切な免疫応答を含む症状の局所的な処置のための医薬品の中の免疫抑制剤および抗腫瘍薬の少なくとも１つの生体利用性を増大させるための、ＰＵＦＡまたはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の使用も提供される。
【００５６】
本発明の第２の態様にしたがうと、急性または慢性の不適切な免疫応答を含む症状の局所的な処置方法が提供される。この方法には、ＰＵＦＡまたはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体と、免疫抑制剤および抗腫瘍薬またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つを同時にまたは連続して投与する工程が含まれる。薬剤は、通常は、問題となっている具体的な症状を処置するために必要とされる治療有効量で投与される。ＰＵＦＡ誘導体が使用される実施形態においては、誘導体は、通常はエステルまたはｎ−３リン脂質である。処置は、上記の特徴のいずれかを有し得る。
【００５７】
上記のように、ＰＵＦＡおよび薬剤（単数または複数）は、同じ経口投与形態で、また、別の経口投与形態で併用することができる。したがって、「経口投与形態」という表現は、ＰＵＦＡと薬剤（単数または複数）が同じ経口投与形態で同時投与される実施形態、およびＰＵＦＡと薬剤（単数または複数）が別の経口投与形態で投与される実施形態を含むように意図される。適切な形態としては、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル）および錠剤が挙げられる。ゼラチンカプセルを使用する実施形態においては、ゼラチンは、タイプＡゼラチンまたはタイプＢゼラチンであり得るが、タイプＡゼラチンが好ましい。ゼラチンの原料であるコラーゲンの供給源は、ブタ、ウシ、または魚であり得る。他の供給源のゼラチンを使用するカプセルと比較して、カプセル壁とのＰＵＦＡの望ましくない相互作用のレベルが低下し、それによって、処方物の安定性と有効保存期間が改善されるとの理由から、遊離酸の形態のＰＵＦＡが使用される実施形態においては特に、ブタのゼラチンが好ましい。
【００５８】
本発明の第３の態様にしたがうと、免疫抑制剤および抗腫瘍薬、またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つを含む経口投与形態が提供される。ここでは、経口投与形態は、胃を通過してしまうまで薬剤（単数または複数）の放出を遅らせるための遅延放出型コーティング（例えば、腸溶コーティング）でコーティングされる。
【００５９】
このような経口投与形態は、ＥＰ−Ａ−０８２５８５８（その開示は引用により本明細書中に組み入れられる）に開示されているようなＰＵＦＡを含む別の経口投与形態と組み合わせて使用することができる。あるいは、経口投与形態にはまた、少なくとも１つのＰＵＦＡまたはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体が含まれる場合もある。
【００６０】
腸の症状の局所的な処置に使用される経口投与形態（単数または複数）は、腸の患部に到達するまでＰＵＦＡと薬剤（単数または複数）の放出を遅らせることが好ましい。このような実施形態においては、経口投与形態は、腸粘膜への有効成分（単数または複数）の局所投与のための有効成分または個々の有効成分を胃よりも後ろで放出することができるコーティングでコーティングされる場合がある。適切なコーティングは、ｐＨ依存性様式またはｐＨ非依存性の様式のいずれかで、薬剤（単数または複数）の最初の放出を遅らせる。
【００６１】
経口投与形態（単数または複数）は、ｐＨ依存性放出コーティング物質でコーティングすることができる。腸のｐＨは、十二指腸から結腸に向かって約６から約７．５にまで徐々に増大する。種々のポリアクリル酸系コーティング物質が開発されており、これらは、腸の様々なｐＨで溶解して、腸に沿った種々の場所で、コーティングされた投与形態から有効成分（単数または複数）を放出する。適切な腸溶コーティング物質としては、Eudragit (登録商標) L、Eudragit (登録商標) S、およびEudragit (登録商標) F (R？hm Pharma Polymers)が挙げられる。
【００６２】
コーティングによって、ｐＨ非依存性様式で薬剤（単数または複数）の最初の放出を遅らせることができる。例えば、好ましい実施形態においては、コーティングによって、ｐＨ依存性様式ではなく時間依存性様式で、薬剤（単数または複数）の最初の放出を遅らせられる。経口投与形態（単数または複数）は、ｐＨ依存性放出のためのコーティング物質ではなく、時間依存性放出のためのコーティング物質でコーティングすることができる。このような実施形態においては、放出の位置は、このようなコーティングの厚みによって変化させることができる。例えば、コーティングの厚みが大きくなればなるほど、最初の放出の位置は、腸のさらに後ろのほうに移動する。したがって、このような物質の比較的薄いコーティングによって、小腸（例えば、回腸）での最初の放出を提供することができ、一方、比較的厚いコーティングによっては、結腸の回腸終端部での最初の放出を提供することができる。
【００６３】
いくつかの実施形態においては、コーティングの厚みは、平均で約３０分から約６０分間、有効成分（単数または複数）の最初の放出を遅らせるために十分な厚みであり得る。このような実施形態は、薬剤（単数または複数）の回腸での放出に適している。他の実施形態においては、コーティングの厚みは、平均で約６０分から約１２０分間、好ましくは、平均で９０分から１２０分間、有効成分（単数または複数）の最初の放出を遅らせるために十分な厚みであり得る。このような実施形態は、回腸終端部または結腸の中またはその付近での有効成分（単数または複数）の最初の放出に適している。
【００６４】
ｐＨ依存性放出のためのコーティング物質ではない、時間依存性放出のためのコーティング物質は、ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）物質のような中性のポリアクリル酸系物質であり得る。適切な物質の例としてはEudragit NE 30-D（R？hm Pharma GmbH）が挙げられ、これは、約８００，０００の平均分子量を有しており、通常は、徐放マトリックスを形成するために使用される。
【００６５】
別の適切なｐＨ非依存性放出のためのコーティングは、細菌酵素の作用によって結腸で生分解されるコーティングである。適切なコーティングの例は、エチルセルロースおよびアミロースから作成されるコーティングであり、これはｐＨ非依存性であって、結腸の細菌の酵素の作用によって分解されて、結腸の中で薬剤（単数または複数）を放出する。同じ方法で作用する他の高分子もまた適していると思われる。
【００６６】
有効成分または個々の有効成分の放出は、好ましくは、腸の少なくとも一部に沿って持続する。当該分野で公知の有効成分の徐放に適している任意の方法を使用することができる。しかし、軟ゼラチンカプセルがｐＨ依存性ではなく時間依存性放出のためのコーティング物質でコーティングされる場合は、特に、Eudragit NE 30 Dが使用されると、有効成分（単数または複数）の放出が腸の部分に沿って微小な液滴の様式で生じる。このような徐放プロフィールは、本発明者らによっては特有であると考えられている。
【００６７】
いずれの特定の理論によっても束縛されることは望ましくないが、本発明者らは、腸液がコーティングを通過できるように、コーティングが膨張し、穴が開くと考えている。液体がゼラチンと接触すると、カプセルが壁の完全性が失われるほどに膨張し、コーティングの中の穴を通じて微小な液滴として、内容物がカプセルから脱出できるようになる。カプセルは腸に沿って移動し続け、それによって、腸の部分に沿ってカプセルの内容物の放出が持続する。
【００６８】
免疫抑制剤および抗腫瘍薬、またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つを含む経口投与形態は、好ましくは、診断または治療による人体または動物の体の処置に使用される。
【００６９】
好ましい実施形態においては、医薬品には２つの経口投与形態が含まれる。第１の経口投与形態は、約５５ｗｔ％のＥＰＡと約２０ｗｔ％のＤＨＡを、いずれも遊離酸の形態で含む薬学的組成物が４００ｍｇまたは８００ｍｇのいずれか含まれる、軟ゼラチンカプセルである。このカプセルは、タイプＡブタゼラチンから作成され、そしてEudragit NE 30 Dでコーティングされる。第２の経口投与形態は、例えば、２．５ｍｇのメトトレキセート錠剤または２５ｍｇのシクロスポリン軟ゼラチンカプセルであり得る。第２の経口投与形態は、Eudragit NE 30 Dでコーティングされることが好ましい。
【００７０】
本発明の第４の態様にしたがうと、ＰＵＦＡまたはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体を含む少なくとも１つの第１の経口投与形態と、免疫抑制剤および抗腫瘍薬、またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の少なくとも１つを含む少なくとも１つの第２の経口投与形態を含む薬学的製品が提供される。ここでは、第１の経口投与形態および第２の経口投与形態の少なくとも１つは、胃を通過してしまうまで上記有効成分（単数または複数）の放出を遅らせるコーティングでコーティングされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７１】
以下は、例としての、本発明の現在における好ましい実施形態についての記載である。
【実施例】
【００７２】
２つの経口投与形態
第１の経口投与形態（ＰＵＦＡ）
透明な軟ゼラチンカプセルに、それぞれ、少なくとも６０重量％のＤＨＡおよびＥＰＡを含む１０００ｍｇの魚油濃縮物(Incromega 3F60; Croda Universal Ltd, UK)を充填した。充填したゼラチンカプセルを、被膜コーティング組成物（下記を参照のこと）を２５℃で０．８バールの圧力を使用して３５ｍｌ／分で噴霧し、そして２５℃で少なくとも３０分間風乾させることによってEudragit（登録商標）NE 30-Dで被膜コーティングして、ｐＨ５．５で３０分から６０分間の抵抗性を持たせた。
【００７３】
被膜コーティング組成物（５０，０００個のカプセルについて）は、シリコン消泡エマルジョン（０．３６ｍｇ）、酸化褐鉄(brown iron oxide)（Ｅ  １７２；３．００ｍｇ）、二酸化チタン（２．３５ｍｇ）、およびタルク（１０ｍｇ）を相次いで水（７５ｍｌ）にゆっくりと添加し、１から２時間攪拌して非常に細かい分散液とすることによって調製した。約８００，０００の平均分子量を有しているポリ（エチル−アクリレート−メチルメタクリレート）(Eudragit(登録商標)NE 3OD;60mg)の３０％の水分散液を、少量の水の中のポリソルベート  ８０（ＭＯ  ５５  Ｆ；０．２ｍｇ）に添加し、そして得られた混合物を攪拌した。シリコン消泡エマルジョン（２または３滴）を添加して生じた泡を壊し、そして上記の分散液をゆっくりと添加した。容器を水（２５ｍｇ）で洗浄し、分散液を３０分間攪拌し、その後、濾過した（１５０μｍ）。
【００７４】
第２の経口投与形態（メトトレキセート）
２．５ｍｇのナトリウムメトトレキセートと薬理学的に許容される賦形剤を含む少なくとも１つの錠剤。
【００７５】
本発明は、好ましい実施形態に関する上記の詳細には限定されず、多数の変更およびバリエーションを、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神または範囲から逸脱することなく行うことができることは明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月14日(2006.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多価不飽和脂肪酸（「ＰＵＦＡ」）またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体の、腸粘膜への有効成分の局所適用による慢性の炎症症状の局所的な処置のための、免疫抑制剤またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体を含む経口用医薬品の製造における使用。
【請求項２】
少なくとも１つのＰＵＦＡがエイコサペンタ−５，８，１１，１４，１７−エン酸（「ＥＰＡ」）である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
少なくとも１つのＰＵＦＡがドコサヘキサ−４，７，１０，１３，１６，１９−エン酸（「ＤＨＡ」）である、請求項１または請求項２に記載の使用。
【請求項４】
少なくとも１つのＰＵＦＡが遊離酸の形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、ダクチノマイシン、シクロスポリン、６−メルカプトプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸塩、プレドニソロン、シロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、ミゾリビン、アゾチオプリン、タクロリムス、およびモノクローナル抗体から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記医薬品に、前記ＰＵＦＡまたはその前記塩もしくは誘導体と、前記免疫抑制剤またはその前記塩もしくは誘導体の混合物を含む少なくとも１つの経口投与形態が含まれる、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記医薬品に、同時投与または連続投与のための、前記ＰＵＦＡまたはその前記塩もしくは誘導体を含む少なくとも１つの第１の経口投与形態と、前記免疫抑制剤またはその前記塩もしくは誘導体を含む少なくとも１つの第２の経口投与形態が含まれる、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記症状が関節リウマチ、ベーチェット症候群、または乾癬から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記有効成分が全身性の作用を有している、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記慢性の炎症症状に腸の炎症が含まれる、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記症状が、ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎およびベーチェット症候群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記有効成分が局所性の作用を有している、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＰＵＦＡまたはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体と、免疫抑制剤またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体を、腸粘膜への有効成分の局所適用に適している形態で、同時に、または連続して経口投与する工程を含む、慢性の炎症症状の局所処置の方法。
【請求項１４】
ＰＵＦＡまたはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体を含む少なくとも１つの第１の経口投与形態と、免疫抑制剤またはその薬理学的に許容される塩もしくは誘導体を含む少なくとも１つの第２の経口投与形態を含む薬学的製品であって、第１の経口投与形態と第２の経口投与形態の少なくとも１つが、胃を通過してしまうまで前記有効成分の放出を遅らせるコーティングでコーティングされる薬学的製品。
【請求項１５】
添付の実施例に関して本明細書中で前記に実質的に記載されているような、請求項１に記載の使用。
【請求項１６】
添付の実施例に関して本明細書中で前記に実質的に記載されているような、請求項１４に記載の薬学的製品。
【国際調査報告】
2008502631.tif 000002
2008502631.tif 000003
2008502631.tif 000004
2008502631.tif 000005
2008502631.tif 000006