(57)【要約】  ポリマーおよびそのポリマーに含浸された作用物質を含む組成物が開示される。特定の実施例においては、前述の作用物質は、ポリマーに含浸され、そのポリマーから流体中、例えば血液中、リンパ液中などに溶出することができる、薬理学的作用物質である。
2008544769.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーおよび
前記ポリマー中に含浸された有効量の薬理学的作用物質
を含む組成物。
【請求項２】
前記薬理学的作用物質が抗血栓形成性作用物質である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリマーが生体適合性ポリマーである、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリマーが、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタン尿素、ポリエステル、ポリカーボネート、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルクロリド、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリアクリルアミド、ポリアクリレートおよびこれらのポリマーの組み合わせからなる群から選択される、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリマーがポリウレタンであり、前記抗血栓形成性作用物質がヘパリンである、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記ヘパリンが、ヒトヘパリン、ウシヘパリン、ブタヘパリン、ヘパリンサルフェート、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似体、合成ヘパリン、ヘパラノイドおよびこれらのヘパリンの組み合わせからなる群から選択される、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
更に、前記ポリウレタンの少なくとも１つの表面にコーティングされたヘパリンを含む、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
更に錯化剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記錯化剤が、ベンザルコニウム塩、アンモニウム塩、トリドデシルアンモニウムクロリド、セチルピリミジンクロリド、ステリルアンモニウムクロリドおよびこれらの塩の組み合わせからなる群から選択される、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
更に錯化剤を含む、請求項２記載の組成物。
【請求項１１】
前記薬理学的作用物質が、ヒトヘパリン、ウシヘパリン、ブタヘパリン、ヘパリンサルフェート、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似体、合成ヘパリン、ヘパラノイドおよびこれらのヘパリンの組み合わせからなる群から選択されるヘパリンである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリマーがポリエーテルウレタンまたはポリエステルウレタンであり、前記抗血栓形成性作用物質がヘパリンであり、前記錯化剤がベンザルコニウムクロリドである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリマーが、式（Ｉ）
【化１】
2008544769.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、飽和炭化水素、不飽和炭化水素、置換フェニル、非置換フェニル、フェノキシ、トルエンイソシアネート、トルエンジイソシアネート、ポリイソシアネートからなる群から選択され、ｘおよびｙはそれぞれ約５０から約１，０００までの間である］を有する化合物を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、式（ＩＩ）
【化２】
2008544769.tif 000013
［式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、芳香族または脂肪族の環状炭化水素であり、ｎは約１から約５００までの間である］を有する化合物を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記ポリマーがブロックポリスチレンコポリマーであり、前記抗血栓形成性作用物質がヘパリンであり、前記錯化剤がベンザルコニウムクロリドである、請求項１０記載の組成物。
【請求項１６】
前記ブロックポリスチレンコポリマーが、式（ＩＩＩ）
【化３】
2008544769.tif 000014
［式中、Ｒ５はジエンであり、ａ、ｂおよびｃは、それぞれ独立して、約１０から約１，０００までの間である］を有する化合物を含む、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
更に、前記ポリマーの少なくとも１つの表面にコーティングされた付加的な薬理学的作用物質を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１８】
更に錯化剤を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１９】
１当量の前記ポリマー当たり約０．０５当量から約０．５当量までの前記薬理学的作用物質を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
更に前記組成物上に表面被覆物を含み、薬理学的作用物質が前記表面被覆物中に均一に組み込まれている、請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
ヒト心臓の心室として使用すべく構築および配置された装置であって、ポリマーおよび前記ポリマー中に含浸された薬理学的作用物質を含む組成物を含んでいる装置。
【請求項２２】
前記ポリマーがポリウレタンであり、前記薬理学的作用物質がヘパリンである、請求項２１記載の装置。
【請求項２３】
前記ヘパリンが錯化剤を用いて錯体化されている、請求項２２記載の装置。
【請求項２４】
前記ヘパリンが、ヒトヘパリン、ウシヘパリン、ブタヘパリン、ヘパリンサルフェート、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似体、合成ヘパリン、ヘパラノイドおよびこれらのヘパリンの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２記載の装置。
【請求項２５】
更に、
第１チャンバ、
前記第１チャンバと流体連通しているインプットポートであって、流体が前記第１チャンバ内に流入することができるように構成されているインプットポート、および
前記第１チャンバと流体連通しているアウトプットポートであって、流体が前記第１チャンバからヒトの動脈系へ流れることができるように構成されているアウトプットポートを含む、請求項２１記載の装置。
【請求項２６】
前記インプットポートおよび前記アウトプットポートのうちの一方または両方が弁を含む、請求項２５記載の装置。
【請求項２７】
更に、
第１チャンバ、
前記第１チャンバと流体連通しているインプットポート、
前記第１チャンバと流体連通している第２チャンバ、
前記第１チャンバから前記第２チャンバへの流体の流れを制御すべく構成されている弁、および
前記第２チャンバと流体連通しているアウトプットポートであって、ヒトの動脈系への流体の流れをもたらすべく構成されているアウトプットポート
を含む、請求項２１記載の装置。
【請求項２８】
前記装置のすべての血液接触面が、ポリマーおよび前記ポリマー中に含浸された抗血栓形成性作用物質を含む組成物を含んでいる、請求項２１記載の装置。
【請求項２９】
薬理学的作用物質の持続的な放出をもたらすべく構築および配置されている心室補助装置。
【請求項３０】
更に表面被覆物を含み、前記薬理学的作用物質が前記表面被覆物中に均一に組み込まれている、請求項２９記載の心室補助装置。
【請求項３１】
前記薬理学的作用物質がポリウレタン中に含浸されているヘパリンである、請求項２９記載の心室補助装置。
【請求項３２】
更に、
第１チャンバ、
前記第１チャンバと流体連通しているインプットポートであって、流体が前記第１チャンバ内に流入することができるように構成されているインプットポート、および
前記第１チャンバと流体連通しているアウトプットポートであって、流体が前記第１チャンバからヒトの動脈系へ流れることができるように構成されているアウトプットポートを含む、請求項２９記載の心室補助装置。
【請求項３３】
更に、
第１チャンバ、
前記第１チャンバと流体連通しているインプットポート、
前記第１チャンバと流体連通している第２チャンバ、
前記第１チャンバから前記第２チャンバへの流体の流れを制御すべく構成されている弁、および
前記第２チャンバと流体連通しているアウトプットポートであって、ヒトの動脈系への流体の流れをもたらすべく構成されているアウトプットポート
を含む、請求項２９記載の心室補助装置。
【請求項３４】
カテーテルにおいて、
嚢であり、前記嚢に含浸された第１薬理学的作用物質を含む嚢、および
前記嚢に接続されたチューブであって、前記嚢を膨らませるべく機能するチューブ
を含むカテーテル。
【請求項３５】
前記第１薬理学的作用物質がヘパリンである、請求項３４記載のカテーテル。
【請求項３６】
前記嚢がポリウレタンを含む、請求項３４記載のカテーテル。
【請求項３７】
前記嚢が更に表面被覆物を含み、表面被覆物は前記表面被覆物に均一に組み入れられた第２薬理学的作用物質を含んでおり、ここで、前記第２薬理学的作用物質は前記第１薬理学的作用物質と同じであってよく、または異なっていてもよい、請求項３６記載のカテーテル。
【請求項３８】
前記第１および第２薬理学的作用物質がそれぞれヘパリンである、請求項３７記載のカテーテル。
【請求項３９】
血栓症の治療を促進する方法であって、抗血栓形成性作用物質が含浸されたポリマーを含む組成物を与えることを含む、血栓症の治療促進方法。
【請求項４０】
更に、前記抗血栓形成性作用物質が含浸されたポリマーを含む組成物を用いて装置を構成することを含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
更に、心室補助装置として前記装置を構成することを含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
更に、ステントとして前記装置を構成することを含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
更に、カテーテルとして前記装置を構成することを含む、請求項４０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本明細書で開示されている特定の実施例は、含浸された作用物質を伴う組成物に関係し、より詳細には、特定の実施例は、ポリウレタンおよび含浸された薬理学的作用物質を含む組成物を含んでいる医療装置に関係する。
【背景技術】
【０００２】
背景
血栓症は、依然として、長期間血液と接触する装置にかかわる継続中の問題である。そのような装置は、血栓症の問題を解決しようとしてコーティングがなされてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、状況によっては、望ましいレベルの治療を施すため、代替的な技術または付加的な技術が必要となり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
本明細書で開示されている特定の特徴、態様および実施例は、含浸された作用物質を含む組成物に関するものである。また、そのような組成物は、本組成物の表面または本組成物を含む装置の表面にコーティングされた同一の作用物質または異なる作用物質も含んでいてよい。本明細書で開示されている組成物の種々の実施例は数多くの用途を有しており、それらの用途は、例えば管状物、コネクタ、ステント、カテーテル、膜、インプラントおよび人工臓器、例えば心室補助装置、人工心臓など、ならびに化学分析、または医療処置もしくは内科的治療において使用され得る他の装置を含む。当業者であれば、含浸された作用物質を伴う組成物の更なる用途を、この開示の恩恵を受けて、容易に選択することができよう。
【０００５】
第１の態様によれば、ポリマーおよびそのポリマーに含浸された薬理学的作用物質を含む組成物が提供される。幾つかの実施例においては、その作用物質は、本組成物中に含浸されているだけでなく、本組成物の１つまたはそれ以上の表面、例えば流体接触面などにコーティングされていてもよい。本組成物におけるポリマーおよび作用物質の正確なタイプは本組成物の意図された用途に依存して異なっていてよく、例示的な作用物質およびポリマーが以下にさらに詳述されている。特定の実施例においては、本組成物は、少なくとも望ましい期間の間、作用物質の持続的な放出をもたらすのに効果的であり得る。幾つかの実施例においては、本作用物質は、血栓形成を抑制、防止または低減するための抗血栓形成性作用物質である。
【０００６】
第２の態様によれば、以下に示されている式（Ｉ）を有するポリマーおよびそのポリマーに含浸された薬理学的作用物質を含む組成物が開示される。
【０００７】
【化１】
2008544769.tif 000003
【０００８】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、飽和炭化水素（例えば１〜６個の炭素原子を有する炭化水素）、不飽和炭化水素（例えば２〜６個の炭素原子を有する炭化水素）、環状炭化水素、非置換型および置換型のフェニル、フェノキシ、アミド、トルエンイソシアネート、トルエンジイソシアネート、ならびにポリイソシアネートのうちの１つまたはそれ以上から独立して選択することができる。式（Ｉ）のＲ１およびＲ２に対する更なる例示的な基を以下に挙げる。式（Ｉ）の特定の実施例においては、ｘ及び／又はｙは独立して約１０から２０，０００までの間であってよい。幾つかの実施例においては、薬理学的作用物質は、ポリマー中に含浸されているだけでなく、ポリマーの１つまたはそれ以上の表面にコーティングされていてよい。式（Ｉ）を有するポリマーを含む本組成物における作用物質の正確なタイプは本組成物の意図された用途に依存して異なっていてよく、例示的な作用物質、例えば抗血栓形成性作用物質などが以下にさらに詳述されている。
【０００９】
１つの更なる態様によれば、薬理学的作用物質の持続的放出をもたらすべく構築および配置された心室補助装置が開示される。幾つかの実施例においては、その心室補助装置は、ポリマーおよびそのポリマー中に含浸された薬理学的作用物質を含む。特定の実施例においては、その装置は、有効量の薬理学的作用物質、例えば有効量の抗血栓形成性作用物質を放出すべく構成されていてよい。
【００１０】
別の態様によれば、薬理学的作用物質、例えば抗血栓形成性作用物質が含浸されたポリマーを含む組成物を与えることを含む血栓症の治療を促進する方法が開示される。別の態様によれば、ポリマーおよびそのポリマー中に含浸された作用物質を含む組成物を包含した管状物、膜および医療装置（例えばカテーテル、インプラント、ステント、心室補助装置、人工心臓など）が開示される。
【００１１】
ポリマーおよびそのポリマー中に含浸された作用物質を含む組成物のこれらの特徴、態様、実施例および用途、ならびに他の特徴、態様、実施例および用途を、以下にさらに詳述する。
【００１２】
添付図面を参照しながら、特定の実施例について以下で説明する。
当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、これらの図面で示されている実施例が必ずしも一定の縮尺で描かれていないことが認識されよう。特定の特徴物または構成要素は、ここで開示されている例示的な態様および実施例のより良い理解を促進するため、拡大、縮小または変形されていることがある。更に、これらの図面における陰影、パターンなどの使用は、文脈から別途明らかである場合を除き、何ら特定の材料または配向を示唆または意味すべく意図されたものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
詳細な説明
本明細書で開示されている組成物の実施例は、作用物質の持続放出または制御放出をもたらすことが望ましいことであり得る多くの医学的および非医学的な用途において使用す
ることができ、特に、本明細書で開示されている組成物の実施例は、流体中、例えば血液中、リンパ液中、脳脊髄液中、胆汁中、尿中などへの作用物質の持続放出または制御放出をもたらすのに非常に適している。本組成物のポリマー中に含浸される具体的な作用物質は、典型的には、本組成物の意図された用途に依存するであろう。この開示の恩恵を受ければ、本組成物のポリマー中に含浸させるのに適した作用物質の選択は、当業者の能力の範囲内であろう。
【００１４】
特定の実施例によれば、ポリマーおよびそのポリマー中に含浸された薬理学的作用物質を含む組成物が提供される。特定の実施例においては、この組成物は、少なくとも望ましい期間、例えば１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６〜１２カ月またはそれ以上の期間にわたる薬理学的作用物質の持続放出または制御放出をもたらすのに有効であり得る。これとは対照的に、通常使用されている装置上のコーティングは、僅か１日未満の間、作用物質を放出し得るにすぎず、それによってコーティングの有効性は大いに低減し、一般的に、哺乳動物、例えばヒトなどにおける長期間にわたる治療での被覆装置の使用およびそのような装置の長期間にわたる挿入を思いとどまらせ得る。本明細書で開示されている組成物を含む装置は、流体中、例えば血液中、リンパ液中、脳脊髄液中などへの薬理学的作用物質の持続放出をもたらすことができ、それによって、長期間にわたる薬物療法でのそのような装置の使用が可能になる。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「含浸された」という用語は、ポリマー中に内部的に配置または分配されている作用物質、例えばポリマーの内部格子ネットワークに配置または分配されている作用物質を表す。コーティングとは異なり、作用物質がポリマー中に含浸されているときには、観測可能な界面は殆どまたは全く存在しない。幾つかの実施例においては、本組成物におけるポリマーの外表面に殆どまたは全く作用物質が配置されていない状態で、実質的にすべての作用物質が本組成物のポリマー内に含浸されていてよい。しかし、他の実施例においては、ポリマー中に含浸されている作用物質に加え、作用物質が本組成物におけるポリマーの外表面にコーティングまたは配置されていてよい。特定の実施例においては、作用物質は、装置、例えば管状物、ステント、心室補助装置、人工心臓などを製作するための本組成物の使用に先立って、本組成物のポリマー中に含浸されていてよい。他の実施例においては、先ず本ポリマーを用いてそのような装置を形成してよく、その場合、本作用物質は、その装置の形成後または形成中に装置に含浸されてよい。本明細書で開示されている例示的な組成物を用いて装置を製作する付加的な方法は、当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、容易に選択することができよう。
【００１６】
特定の実施例においては、本組成物のポリマーは、医療装置、化学的な分析および分離、法医学的な分析などにおいて一般的に使用されている適切なポリマーから選択することができる。特定の実施例においては、哺乳動物、例えばヒトなどにおいて本組成物を使用することにより、望ましくない副作用、例えば免疫原性反応などが殆どまたは全く引き起こされないように、生体適合性ポリマーを使用することができる。幾つかの実施例においては、２つ以上のポリマーが本組成物に使用されてよく、それらのうちの少なくとも１つのポリマーが含浸された作用物質を含んでいてよい。他の実施例においては、同一のモノマーを有する単一のポリマー（例えばホモポリマー）を使用することができ、一方、他の実施例においては、２つまたはそれ以上の異なるモノマーを有する単一のポリマー（例えばコポリマー）を使用することができる。特定の実施例においては、本組成物のポリマーは、線状、分枝状もしくは架橋型であってよく、またはポリマーにおいて通常見られる他の形態をとってもよい。幾つかの実施例においては、それらのポリマーは、付加ポリマーまたは縮合ポリマーであってよい。本ポリマーは荷電基を含んでいてよく、そのポリマーの全体的な電荷は陽性、陰性または中性であってよい。特定の実施例においては、本ポリマーは、疎水性、疎油性、親水性または両親媒性であってよい。
【００１７】
どのような特定の科学的理論または本実施例によっても拘束されることを願うものではないが、本明細書で開示されている組成物において使用するのに適したポリマーは、作用物質を受け入れまたは捕捉するのに適した内部格子構造を含んでいてよい。流体が含浸作用物質を伴う本組成物と接触すると、その含浸作用物質は前述のポリマー格子から流体中に溶出または拡散し、望ましい生理学的、薬理学的または治療的効果をもたらすことができる。ポリマーの正確なタイプは、本組成物の意図された用途に依存して様々に変わり得る。特定の実施例においては、本ポリマーは、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリエステルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタン尿素、ポリエステル、ポリカーボネート、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリビニルクロリド、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリアクリルアミド、ポリアクリレートまたはそれらのポリマーの組み合わせのうちの１つもしくはそれ以上から選択することができる。そのような例示的なポリマーは数多くの供給業者から市販されており、それらの供給業者は、例えばＮｏｖｅｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．，Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などを含む。例示的なポリアミドは、２塩基酸とジアミンとの反応、例えばアジピン酸とヘキサメチルジアミンとの反応により合成することができる。例示的なポリエステルは、２塩基酸とジアルコールとの反応、例えばジメチルテレフタレートとエチレングリコールとの反応により合成することができる。典型的なポリカーボネートは、カーボネートとアルコールまたはフェノールとの反応、例えばジフェニルカーボネートとビスフェノールＡとの反応により調製することができる。ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド、ポリスチレンなどは、アルケンのラジカル重合により、またはアルケンのカチオン重合もしくはアルケンのアニオン重合により調製することができる。本開示において使用するのに適したポリマーを調製するための更なる方法は、当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、容易に選択することができよう。
【００１８】
幾つかの実施例においては、本ポリマーは、エチレン、ハロエチレン（例えばフルオロエチレン、クロロエチレン、ブロモエチレン、ヨードエチレン）、プロピレン、スチレン、テトラフルオロエチレン、アクリロニトリル、メチルメタクリレート、ビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルハライド、置換型および非置換型のフェニル、フェノキシ、ブタジエン、ならびにスチレンから選択される少なくとも２つのモノマーを含んでいてよい。本ポリマーを製造するのに使用するための付加的なポリマーおよび付加的なモノマーは、当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、容易に選択することができよう。本組成物において使用するのに特に適したポリマーは、限定するものではないが、以下の商標名を有するポリマーを含む：様々な供給業者から市販されている、Ｂｉｏｍｅｒ（登録商標）、Ｔｅｘｉｎ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｅｓｔａｎｅ（登録商標）、ＥｓｔａＧｒｉｐ（登録商標）、Ｅｓｔａｌｏｃ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｌａｓｔ（登録商標）、Ｅｕｒｏｐｒｅｎｅ（登録商標）、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）、Ｖｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｓｏｌｐｒｅｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｌｕｔｅ（登録商標）およびＳｔｅｒｅｏｎ（登録商標）ポリマー。市販の他の適切なポリマーは、当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、容易に選択することができよう。
【００１９】
特定の実施例によれば、約５０，０００から約１，０００，０００までの重量平均分子量を有するポリマー、より特定的には約１００，０００から約２００，０００まで、例えば約１２０，０００から約１８０，０００までの重量平均分子量を有するポリマーを、本明細書で開示されている組成物に使用することができる。他の実施例においては、約３０，０００から約２５０，０００までの数平均分子量を有するポリマー、より特定的には約５０，０００から約１００，０００まで、例えば約６０，０００から約８５，０００までの数平均分子量を有するポリマーを、本明細書で開示されている組成物に使用することができる。
【００２０】
特定の実施例においては、本組成物は、ポリマー中に含浸された添加剤、例えば染料、着色剤、充填剤、エラストマー、指示薬なども含むことができる。例えば、ポリマーは、充分な量の作用物質を尚も本組成物から放出させ得るという迅速な決定をもたらすための含浸された指示薬を含んでいてよい。この指示薬は、適切な化学的、生物学的及び／又は生化学的な方法を用いて検出することができる。この開示の恩恵を受ければ、本明細書で開示されている組成物中に含めるのに適した添加剤を選択することは、当業者の能力の範囲内であろう。
【００２１】
幾つかの実施例においては、本ポリマーは、ポリマー発泡体が形成されるように、揮発性液体、例えばフルオロトリクロロメタン、ジクロロメタンなどの存在下において合成することができる。特定の実施例においては、本ポリマーは、ポリマー発泡体が形成されるときに作用物質がそのポリマー発泡体中に含浸された状態となり得るように、揮発性液体および含浸されるべき作用物質の存在下において製造することができる。当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、ポリマー発泡体を生成するのに適した付加的な方法を選択することができよう。
【００２２】
特定の実施例によれば、以下に示されている式（Ｉ）を有するポリマーおよびそのポリマー中に含浸された作用物質を含む組成物が開示される。
【００２３】
【化２】
2008544769.tif 000004
【００２４】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、飽和炭化水素（例えば１〜６個の炭素原子を有する炭化水素、より特定的には１〜３個の炭素原子を有する炭化水素）、不飽和炭化水素（例えば２〜６個の炭素原子を有する炭化水素、より特定的には２〜４個の炭素原子を有する炭化水素）、環状炭化水素、非置換フェニル、置換フェニル、フェノキシ、アミド、トルエンイソシアネート、トルエンジイソシアネートおよびポリイソシアネートのうちの１つまたはそれ以上から独立して選択することができる。式（Ｉ）の特定の実施例においては、ｘ及び／又はｙは約１０から１０，０００までの間であってよく、より特定的には約１０から約５，０００までの間、例えば約１０から約２，０００までの間、またはこれらの例示的な範囲内におけるあらゆる数であってよい。
【００２５】
幾つかの実施例においては、式（Ｉ）を有するポリマーは、ジオール（またはポリオール）とトルエンジイソシアネート、ポリイソシアネートなどから生成され、Ｒ２の化学的構造は、少なくとも部分的には、選択されたジオール（またはポリオール）に依存し、一方、Ｒ１の化学的構造は、少なくとも部分的には、選択されたトルエンジイソシアネートまたはポリイソシアネートに依存する。本ポリマーを生成するために、開始剤、鎖延長剤、触媒なども使用することができる。これらのジオールまたはポリオールは、第１級、第２級または第３級ヒドロキシル基を含んでいてよい。適切なジオールおよびポリオールは、数多くの供給業者、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、Ｏｌｉｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｃｈｅｓｈｉｒｅ、ＣＴ）およびＢａｙｅｒ  ＡＧ（Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）などから市販されている。例示的なポリオー
ルは、限定するものではないが、Ａｒｃｏｌ（登録商標）ポリオール（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、Ｐｏｌｙ−Ｌ（登録商標）ポリオール（Ｏｌｉｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などを含む。例示的なイソシアネートは、限定するものではないが、２官能性または多官能性のイソシアネート、例えばＢａｙｅｒ  ＡＧ（Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）およびＨｕｎｔｓｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｕｔａｈ）から市販されているイソシアネートなどを含む。例示的なポリイソシアネートは、限定するものではないが、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート（ＭＤＩ）、トルエン−２，４−ジイソシアネート（ＴＤＩ）、トルエン−２，６−ジイソシアネート（ＴＤＩ）、メチレンビス（４−シクロヘキシルイソシアネート）（Ｈ１２  ＭＤＩ）、３−イソシアナトメチル−３，５，５−トリメチル−シクロヘキシルイソシアネート（ＩＰＤＩ）、１，６−ヘキサンジイソシアネート（ＨＤＩ）、ナフタレン−１，５−ジイソシアネート（ＮＤＩ）、１，３−および１，４−フェニレンジイソシアネート、トリフェニルメタン−４，４’，４’’−トリイソシアネート、ポリフェニルポリメチレン−ポリイソシアネート（ＰＭＤＩ）、ｍ−キシレンジイソシアネート（ＸＤＩ）、１，４−シクロヘキシルジイソシアネート（ＣＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート、前述のものの異性体および混合物または組み合わせを含む。特定の実施例においては、Ｒ１は、本ポリマー鎖における付加的なモノマーに結合された末端酸素部分を含んでおり、Ｒ２は、本ポリマー鎖における付加的なモノマーに結合された末端カルボニル部分を含んでいる。これらのポリマーを製造するための例示的な方法が例えば米国特許第６，７３４，２７３号に記載されており、ここに、この特許の開示内容全体が、あらゆる目的において、参照により本明細書に組み入れられる。
【００２６】
特定の実施例において、生体適合性のために、ＭＤＩまたはＨ１２  ＭＤＩのいずれかを、非分枝状のポリマー構造を形成するため、鎖延長剤、例えば１，４−ブタンジオールなどの存在下においてポリテトラメチレンオキシドグリコール（ＰＴＭＥＧ）と反応させることができる。この反応は、優れた生体適合特性を備えたポリマーをもたらし得る。これらの試薬を用いることにより、式（Ｉ）のポリマーは、Ｒ１及び／又はＲ２のいずれかが、独立して、以下の式（ＩＩ）に示されている如き化学構造を有する状態をもたらし得る。
【００２７】
【化３】
2008544769.tif 000005
【００２８】
式（ＩＩ）において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、芳香族（ＭＤＩが使用される場合）または脂肪族（Ｈ１２  ＭＤＩが使用される場合）であってよい。特定の実施例においては、ｎは約１〜５００である。他の実施例においては、ｎは、式（Ｉ）における１つのモノマーに対しては約１〜５であってよく、一方、それ以外のモノマーに対しては、ｎは２０から５００までであってよい。また、本ポリマーは、式（Ｉ）におけるＲ１及び／又はＲ２に対して、ある分布のモノマーサイズ（式ＩＩにおけるｎ）を有していてもよい。
【００２９】
特定の実施例によれば、使用され得る他のクラスの熱可塑性エラストマーは、共役ジエン部分により分離されたポリスチレン部分を含むブロックコポリマーである。その共役ジエンは、完全にもしくは部分的に水素化されていてよく、またはそれらの混合体を含んでいてよい。一般的に、これらのブロックコポリマーは、そのブロックコポリマーをベースとして、約１０〜３５重量％、例えば１０〜２５重量％のスチレンおよび約７５重量％から約３５重量％までの共役ジエンを含んでいてよい。使用され得るスチレン／共役ジエン
／スチレン型の具体的なブロックコポリマーは、ＳＢＳ（スチレン−ブタジエン−スチレン）、ＳＩＳ（スチレン−イソプレン−スチレン）、ＳＩＢＳ（スチレン−イソブチレン−スチレン）、ＳＥＢＳ（スチレン−エチレン／ブチレン−スチレン）およびＳＥＰＳ（スチレン−エチレン／プロピレン−スチレン）、ならびにＳＥＥＰＳ（スチレン−エチレン／エチレン／プロピレン−スチレン）である。
【００３０】
特定の実施例においては、ポリマーは、例えば式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ５は、そのポリマー骨格に組み込まれているジエン、例えば１つの共役ジエン（または複数のジエン）であってよい］において以下で示されているブロックポリスチレンコポリマーに適した一般的ポリマー構造などのブロックコポリマーであってよく、またはそのようなブロックコポリマーを含んでいてよい。例示的なジエンは、限定するものではないが、ブタジエン、ポリブタジエン、イソプレン、ポリイソプレン、クロロプレンおよびポリクロロプレンを含む。当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、付加的なジエンを容易に選択することができよう。特定の実施例においては、式（ＩＩＩ）におけるａ及び／又はｂ及び／又はｃは、独立して、約１０から約１，０００までの間、より特定的には約１０から約５００までの間、例えば約１０から１００までの間であってよい。
【００３１】
【化４】
2008544769.tif 000006
【００３２】
特定の実施例においては、本含浸組成物は、ブロックポリスチレンコポリマー、抗血栓形成性作用物質、例えばヘパリン、および錯化剤、例えばベンザルコニウムクロリドなどを含んでいてよい。当業者であれば、ブロックコポリマーを含むポリマーと共に使用するのに適した他の抗血栓形成性作用物質および錯化剤を、この開示の恩恵を受けて、容易に選択することができよう。
【００３３】
特定の実施例によれば、作用物質をポリマー中に含浸させるのに先立って、本ポリマーに１つまたはそれ以上の前処理ステップが施されてよい。そのような前処理ステップは、それらのポリマーの作用物質に対する適合性または感受性を一層高めるためのものであってよく、また、残存する不純物を取り除くためのものであってよい。除去される不純物は、限定するものではないが、触媒、部分的に反応した低分子量のポリマー成分または未反応のポリマー成分を含み得る。更に、ポリマー完成品における硬質セグメントおよび軟質セグメントの割合は、原料ポリマーの加工処理により様々に変えることができる。多くのポリマー加工処理方法を使用することができ、そのような方法は、適切な有機溶媒を用いる抽出法、再沈殿法、限外濾過法または他のポリマー精製法を含む。これらに加え、本ポリマーは、溶融温度にまで加熱し、その後、濾過または他の手順で加工処理して、望ましくない成分を除去することにより精製することもでき、例えば本ポリマーを押し出しし、その後、そのポリマーを溶解し、溶媒を蒸発させる（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃａｓｔ）ことにより精製することができる。当業者であれば、不純物を取り除くため及び／又は本ポリマーの含浸に対する感受性を一層高めるために行われる本ポリマーの適切な処理方法を、この開示の恩恵を受けて、容易に選択することができよう。精製方法について記載している
例示的な引例は、限定するものではないが、ＬｅｌａｈらによるＴｒａｎｓ．ＡＳＡＩＯ、１９８１、５０４−５１０；ＭａｒｃｈａｎｔらによるＪ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、１９８６、７９９−８１５；およびＮｕｒｄｉｎらによるＪ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．、１９９５、４９−６０を含む。
【００３４】
特定の実施例によれば、本組成物のポリマー中に含浸される作用物質は、本組成物の意図された用途に依存して様々に変わり得る。その含浸される作用物質は、本明細書における幾つかの事例においては「活性物質」と呼ばれている。例えば、本組成物が血液と接触する表面を含むインプラント、医療装置、心室補助装置、人工心臓などにおいて使用される場合には、抗血栓形成性作用物質、例えば抗凝固剤、血栓溶解剤、抗血小板薬またはそれらの組み合わせなどを本組成物のポリマー中に含浸させることができる。本明細書で使用する場合、「抗血栓形成性作用物質」という用語は、１つもしくはそれ以上の表面上または血液中における血栓形成を防止、抑止または低減すべく作用することができるあらゆる作用物質を表す。抗血栓形成性作用物質以外の付加的な作用物質も本ポリマー中に含浸されてよい。例えば、本組成物が外科手術用のネジ、固定具などにおいて使用される場合には、例えば成長因子を本組成物のポリマー中に含浸させることができる。
【００３５】
特定の実施例においては、作用物質の充てん率は、本組成物の合計固体重量をベースとして、重量で約１％から約３０％までであってよく、より特定的には、本組成物の合計固体重量をベースとして、重量で約２％から約２０％まで、例えば、本組成物の合計固体重量をベースとして、重量で約３％から約１０％までであってよい。幾つかの実施例においては、（個々の平均分子量をベースとして）１当量のポリマー当たり約０．０５当量から約０．５当量までの作用物質が本組成物中に存在していてよい。他の実施例においては、望ましい効果をもたらすべく、または障害もしくは疾患を治療すべく、適切な量の作用物質を本組成物から放出させることができるように、有効量または治療量の作用物質が本組成物のポリマー中に含浸されてよい。特定の実施例においては、有効量の作用物質は、ある障害もしくは症状を予防または治療するのに適した血清中作用物質濃度をもたらす。幾つかの実施例においては、血栓形成を抑止、防止または低減するため、抗血栓形成性作用物質の持続的な放出をもたらすべく、有効量の抗血栓形成性作用物質が本ポリマー中に含浸されてよい。
【００３６】
特定の実施例においては、作用物質は抗凝固剤であってよい。幾つかの実施例においては、その抗凝固剤はヘパリンであってよい。ヘパリンの例示的な実施例は、限定するものではないが、ヒトヘパリン（天然型または組み換え型）、切断型のヒトヘパリン、動物ヘパリン（例えばウシおよびブタヘパリン）、ヘパリンサルフェート、低分子量ヘパリン（１ｋＤａから１０ｋＤａまで、例えばエノキサプリン、Ｌｏｖｅｎｏｘ（登録商標）、ダルテプリン（ｄａｌｔｅｐｒｉｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標）、フォンダパリナクス（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｅｕｘ）（商標名Ａｒｉｘｔｒａ（登録商標））、ヘパリン類似体、合成ヘパリン、ヘパラノイド（例えばＯｒｇａｒａｎ（登録商標））、及び／又はそれらの組み合わせを含む。ヒトヘパリンは、約１５，０００ダルトンの平均分子量を有するグリコサミノグリカンの混合物である。このヘパリン分子は、抗トロンビン（ＡＴ−ＩＩＩ）とトロンビン（Ｔｈ）との間の中和反応における触媒として作用し、これにより、フィブリン形成を防止する。ＡＴ−ＩＩＩがヘパリンに結合すると、ＡＴ−ＩＩＩ：Ｔｈの反応速度論が１０００倍増大される。これに加え、Ｔｈの除去も他の凝固酵素のＴｈ誘導活性化を阻害する。更に、ヘパリンは、幾つかの凝固酵素へのＡＴ−ＩＩＩ結合も増大させる。ヘパリンの触媒作用および多重阻害特性の結果として、微量のヘパリンにより、血栓形成を有意に低減させることができる。どのような特定の科学的理論または本実施例によっても拘束されることを願うものではないが、ブタヘパリンは、ウシヘパリンに比べ、ヒトにおけるヘパリン誘導性の血小板減少症を引き起こすリスクを低減させ得る。
【００３７】
他の実施例においては、この抗凝固剤は、クマリン、４−ヒドロキシクマリン、ビスヒドロキシクマリン、ワルファリン、フェンプロクーモン、インダン−１，３−ジオンアセノクマロール、アニシンジオンまたはヒルジン（天然型または何らかの組み換え型のいずれかにおける、医用ヒルから得られる抗凝固ペプチド）であってよい。
【００３８】
特定の実施例においては、本作用物質は血栓溶解剤であってよい。例示的な血栓溶解剤は、限定するものではないが、プラスミノゲン、アルファ２−抗プラスミン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子、ウロキナーゼおよびアミノカプロン酸を含む。幾つかの実施例においては、本作用物質は抗血小板薬であってよい。例示的な抗血小板薬は、限定するものではないが、アスピリン、ジピリダモールおよびチクロピジンを含む。当業者であれば、付加的な血栓溶解剤および抗血小板薬を、この開示の恩恵を受けて、容易に選択することができよう。
【００３９】
他の実施例においては、アミノ酸、ヌクレオシド、ヌクレオシドホスフェート、成長因子、抗体、ビタミン、抗生物質、抗ウイルス剤、血管形成剤、化学療法薬、または他の適切な治療薬もしくは薬理学的作用物質を含む作用物質が特定の疾患または障害を治療するために使用されてよい。当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、望ましい生理学的効果または薬理学的効果を果たすため、適切な作用物質を選択することができよう。
【００４０】
特定の実施例によれば、作用物質は、本組成物を形成すべくポリマー中にその作用物質を含浸させる前、含浸中または含浸後に、錯化剤を用いて錯体化されてよい。どのような特定の科学的理論または本実施例によっても拘束されることを願うものではないが、錯化剤は、本組成物を生成するために使用される選定された溶媒系における活性物質の溶解度を高めるために使用されてよい。例えば、多くの活性物質は水溶性であり、本組成物を生成するために使用され得る幾つかの溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中における溶解度が限られている。幾つかの実施例においては、錯化剤は、錯化剤：活性物質の比が１：１になるように加えられてよく、一方、他の実施例においては、実質的にすべての活性物質を確実に錯体化することができるように、過剰量の錯化剤（例えば、錯化剤：活性物質の比が１００：１にも及ぶ高い割合）が使用されてよい。
【００４１】
特定の実施例においては、これらの錯化剤および活性物質から形成される錯体の充てん率は、本組成物の合計固体重量をベースとして、重量で約１％から約３０％までであってよく、より特定的には、本組成物の合計固体重量をベースとして、重量で約２％から約２０％まで、例えば、本組成物の合計固体重量をベースとして、重量で約２％から約５％までであってよい。他の実施例においては、（個々の平均分子量をベースとして）１当量のポリマー当たり約０．１当量から約１当量までの錯体化作用物質が本組成物において使用されてよい。他の実施例においては、望ましい効果をもたらすため、またはある障害もしくは疾患を治療するため、本組成物から適切な量の活性物質を放出することができるように、有効量または治療量の錯体化作用物質が本組成のポリマー中に含浸されてよい。特定の実施例においては、その有効量の錯体化作用物質は、ある障害または症状を防止または治療するため、例えば血栓形成を防止、抑止または低減するため、適切な血清中活性物質濃度をもたらす。
【００４２】
特定の実施例によれば、選定される錯化剤の正確な性状は、例えば選定された溶媒系、その錯化剤と共に錯体を形成することが意図されている活性物質、およびその溶媒系における活性物質の溶解度に依存する。特定の実施例においては、その錯化剤は、活性物質と錯体を形成することができる１つの端部とその溶媒系における前述の錯体の溶解度を高めるべく作用することができる第２の端部とを持った、両親媒性であってよい。例示的な錯化剤は、限定するものではないが、ベンザルコニウム塩（例えばベンザルコニウムクロリド）、アンモニウム塩、トリドデシルアンモニウムクロリド（ＴＤＭＡＣ）、セチルピリ
ミジンクロリド、ステリルアンモニウムクロリド（例えばベンジルステリルアンモニウムクロリド）、前述のものの組み合わせなどを含む。活性物質：錯化剤錯体を調製するため、数多くの方式を用いることができる。例えば、活性物質の溶液、典型的には水溶液を、典型的には有機溶媒中における錯化剤の溶液と激しく混ぜ合わせることができる。好適には、活性物質：錯化剤錯体は、その混合物の有機相中に残存する。その有機相を分離し、溶媒を蒸発させた後、活性物質：錯化剤錯体を回収することができる。他の実施例においては、その活性物質：錯化剤錯体は、前述の混合物の水性相中に、例えば自然に、沈殿し得る。活性物質：錯化剤錯体が回収されたのち、その錯体は、本組成物を形成すべくポリマーと混合する前に、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中に溶解されてよい。
【００４３】
特定の実施例によれば、本組成物を調製するために適切な溶媒系を使用することができる。本明細書で使用する場合、「溶媒系」という用語は、ポリマー、錯化剤及び／又は活性物質を溶解または溶媒和するために使用される１つまたは複数の溶媒を表す。正確な溶媒系は様々であり得、典型的には、選定されたポリマーおよび選定された作用物質の特性、例えば極性及び／又は溶解度に基づいて選択される。幾つかの実施例においては、その溶媒系は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジオキサン、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチルエーテル、トルエン及び／又は他のミネラルスピリット、アルカン、シクロアルカン、ならびに、例えばジクロロエタンおよびトリクロロエタンを含めたフレオンのうちの１つまたはそれ以上を含む。好適には、その溶媒系は「不活性」であり、従って、ポリマーと溶媒との間、作用物質と溶媒との間、または錯化剤と溶媒との間で、望ましくない副反応は何ら起こらない。特定の実施例においては、純粋なＴＨＦ、ジオキサン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）またはメチレンクロリド（ＭＣ）を溶媒系として使用することができる。他の実施例においては、ポリマー組成物に対して様々に異なる乾燥時間をもたらすべく、種々の溶媒の混合物を用いることができる。例えば、（純ＴＨＦを用いた場合の乾燥時間に比べて）乾燥時間を短くするため、ＭＣがＴＨＦに加えられてよく、または（純ＴＨＦを用いた場合の硬化時間に比べて）ポリマー組成物の硬化時間を長くするため、ジオキサンがＴＨＦに加えられてよい。硬化時間は、短ければ短いほど、例えば全鋳造パーツ（ｗｈｏｌｅ  ｃａｓｔ  ｐａｒｔｓ）を製造するための全体的な時間を短縮する上で望ましく、一方、乾燥時間は、長ければ長いほど、例えば全フィルム層を通じてより一層均等な硬化を得る上で望ましいと思われる。当業者であれば、付加的な溶媒系を、この開示の恩恵を受けて、容易に選択することができよう。
【００４４】
特定の実施例によれば、ポリマーおよびそのポリマー中に含浸された作用物質を含む組成物は、適切な量のポリマーを適切な溶媒系に溶解することにより生成することができる。例えば、その溶媒系の重量をベースとして、重量で約１〜３０％のポリマー、例えば重量で約１〜２０％または１〜１０％のポリマーをもたらすべく、充分な量のポリマーが加えられてよい。ポリマーをその溶媒系に溶解または懸濁させた後、適切な量の活性物質（または錯体化活性物質）がその溶解されたポリマーまたは懸濁されたポリマーに加えられてよい。例えば、合計固体重量をベースとして約１〜３０重量％の活性物質、例えば約１〜２０重量％、３〜１５重量％または３〜１０重量％の活性物質をもたらすべく、充分な量の活性物質（または錯体化活性物質）が加えられてよい。活性物質（または錯体化作用物質）と本組成物との混合は、活性物質がポリマー中に含浸された状態になるように、適切な時間の間行われてよい。混合は、通常の技術、例えば磁気撹拌棒および撹拌プレート、渦混合、揺動、かきまぜなどにより果たされてよい。その後、所望の装置を生成すべく、その組成物が適切な形成プロセスに従って用いられてよい。例えば、溶媒蒸発（浸漬キャスティング（ｄｉｐ  ｃａｓｔｉｎｇ））、射出成形、押出しなどを用いて所望の装置が生成されてよい。例示的な装置が以下にさらに詳述されている。
【００４５】
特定の実施例によれば、薬理学的作用物質が血液と接触する組成物の最も外側の層に均
一に組み込まれていてよい。これは、２段階プロセスを用いて果たすことができる。例えば、薬剤または薬物複合体は、例えば薬剤または薬物複合体を含有した溶液に本組成物を浸漬または別な手順で触れさせることにより、本組成物上に、または本組成物から作られたポリマー部分に配置することができる。薬剤または薬物複合体を溶解するために使用される溶媒は、揮発性であってよく、急速に蒸発してよい。溶媒の蒸発は、薬剤または薬物複合体の被覆物を残す。その後、第２の溶媒を使用することができ、その溶媒は、薬剤または薬物複合体およびポリマーの両方を溶解する。第２の溶媒を使用することにより、その薬剤もしくは薬物複合体を本組成物の最も外側の層に、または本組成物から作られたポリマー部分に均一に組み入れることが可能になる。前述の第２の溶媒ステップは、被覆されたポリマー部分を第２の溶媒中に浸漬することにより果たすことができるが、但し、このプロセスは外側のポリマー層における薬剤の最終的な濃度を低減させる可能性がある。薬剤濃度の低減を防止するため、第２の溶媒を沸点以上に加熱し、被覆されたポリマー部分をその溶媒蒸気に晒すことができる。このステップは、ポリマー部分を研磨（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ）する溶媒と同様である。この溶媒蒸気は、最大濃度の薬剤または薬物複合体を有する表面層をもたらすべく、ポリマーおよび薬剤または薬物複合体の両方を溶解することができる。この２段階プロセスが適切に果たされたときには、透明で無色の部分を製造することができる。薬理学的作用物質を表面層に含浸させることにより、拡張された治療的効果が可能になるに違いない。
【００４６】
特定の実施例によれば、ポリマーおよびそのポリマー中に含浸された作用物質を包含した組成物を含む管状物が提供される。幾つかの実施例においては、その管状物は、上述のポリマーおよび作用物質を適切な溶媒系中において混合し、ロッド上に被膜を形成すべく、ロッドをその組成物中に浸漬することにより形成することができる。前述の被膜は空気乾燥またはオーブン内で乾燥されてよく、また、管状物の厚みを増大させるため、ロッドが前述の組成物中に再度浸漬されてよい。管状物の例示的な厚みは、限定するものではないが、約０．１ｍｍから約５ｍｍまでの外径を含む。当業者であれば、更なる管状物の厚みを、この開示の恩恵を受けて、容易に選択することができよう。また、本管状物は、射出成形、押出しプロセスなどを用いて形成することもできる。管状物を形成するために本組成物において使用されるポリマーおよび作用物質は、本明細書に記載されているあらゆる例示的なポリマーおよび作用物質のうちのいずれであってもよく、または他の適切なポリマーおよび作用物質であってもよい。典型的には、選定される作用物質は、少なくとも部分的には、治療されるべき疾患または症状に依存する。例えば、管状物が心臓カテーテルプロセスにおいて使用される場合には、その管状物は、抗血栓形成性作用物質、または心臓疾患の治療において一般的に使用されている他の適切な作用物質を含んでいてよい。幾つかの実施例においては、管状物は、１つまたはそれ以上のヘパリン、例えば本明細書に記載されている例示的なヘパリンを含む。管状物および管状物を含んだ装置において使用するのに適した作用物質を選択することは、この開示の恩恵を受ければ、当業者の能力の範囲内であろう。
【００４７】
特定の実施例によれば、ポリマーおよびそのポリマー中に含浸された作用物質を含む大動脈内バルーンが提供される。１つの例示的な大動脈内バルーンが同一出願人所有（ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｏｗｎｅｄ）の米国特許第５，０９０，９５７号に記載されており、ここに、この特許の開示内容全体が、あらゆる目的で、参照により本明細書に組み入れられる。どのような特定の科学的理論または本実施例によっても拘束されることを願うものではないが、大動脈内バルーン（ＩＡＢ）は、心臓の機能が低下している期間中に血液の循環をサポートする目的で使用することができる。ＩＡＢは、大動脈または肺動脈の血流中に配置することができる。ＩＡＢを存在させると、特に、ＩＡＢが閉鎖腔内において使用されるとき、またはＩＡＢが定期的に折り畳まれるウィーニングモードで使用されるときには、血栓成長を引き起こしやすくなる可能性がある。含浸された作用物質、例えば抗血栓形成性作用物質などを有するポリマーを含むＩＡＢを製造することにより、その装置は、
血栓成長を引き起こしにくくなる。再度述べると、どのような特定の科学的理論または本実施例によっても拘束されることを願うものではないが、その抗血栓形成性作用物質は、ＩＡＢの表面における凝固反応を阻害することにより、バルーンの表面での血栓形成を抑制することができる。幾つかの実施例においては、ＩＡＢの血液と接触する面のみが含浸作用物質を有するポリマーを用いて製作され、一方、他の実施例においては、実質的にＩＡＢのすべてが含浸作用物質を有するポリマーから製造される。当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、本明細書で開示されている組成物を含む適切なＩＡＢを設計することができるであろう。
【００４８】
次に、図１を参照すると、１つの例示的なＩＡＢが示されている。ＩＡＢ１００は、膨張用チューブ１２０の先端に取り付けられたバルーンまたは嚢１１０を含んでいる。幾つかの実施例においては、そのバルーンは、直径が約０．５ｃｍから約２ｃｍまでで、長さが約１５ｃｍから約４０ｃｍまでの寸法を有しており、最初は膨らまされていない。バルーンを挿入するため、バルーンは、最大直径が凡そ膨張用チューブの直径になるように、または例えば約３ミリメートルから６ミリメートルになるように、折り畳まれ、または別な手順でコンパクト化することができる。通常のセルジンガー（Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ）法においては、最初に、大動脈内の所望の場所に至る通路を確立するためのガイドワイヤおよび拡張器を用い、シースおよび拡張器をガイドワイヤに沿ってガイドワイヤの端部まで延ばすことにより、小動脈を介してＩＡＢを挿入することができる。この後、シースを所定の場所に残したまま、拡張器を取り除くことができる。最後に、シースを通じてバルーンの膨張用チューブを押し込むことにより、折り畳まれた、または巻き上げられたバルーンを挿入し、膨らませる前に、バルーンを望ましい箇所に位置付けすることができる。ポリマー中に含浸された抗血栓形成性作用物質を有するポリマーを用いてＩＡＢを構築することにより、ＩＡＢ表面の血栓形成を防止及び／又は低減することができる。
【００４９】
特定の実施例によれば、ポリマーおよびそのポリマー中に含浸された作用物質を包含した組成物を含む心室補助装置（ＶＡＤ）が提供される。幾つかの実施例においては、心室補助装置は、望ましい期間、例えば１カ月から１年またはそれ以上の期間にわたり、抗血栓形成性作用物質の持続的放出または長期間にわたる放出をもたらすべく構築および配置される。１つの例示的な心室補助装置が同一出願人所有の米国特許第４，７８２，８１７号に記載されており、また、１つの例示的な人工心臓が同一出願人所有の米国特許第４，８８８，０１１号に記載されており、ここに、これらの各特許の開示内容全体が、あらゆる目的において、参照により本明細書に組み入れられる。どのような特定の科学的理論または本実施例によっても拘束されることを願うものではないが、血栓症は、依然として、長期間血液と接触する装置、特にＶＡＤにかかわる継続的な問題である。血液／装置界面における抗血栓形成性作用物質の長期間にわたる放出は、本明細書で開示されている組成物を用いて果たすことができ、これにより、ＶＡＤを使用することにおける合併症の低減をもたらすことができる。更に、インサイチュ療法も可能である。１日未満で使い尽くされることがあり、また、長期間にわたる屈曲により引き起こされる疲労にかかわる問題をもたらしかねないコーティングとは対照的に、本明細書で開示されている組成物は、長期間にわたる治療的効果をもたらすべく、含浸された作用物質の持続的な放出をもたらすことができる。
【００５０】
特定の実施例によれば、一時的なＶＡＤは、現在、数日間から数カ月間までの範囲における心臓支援期間で使用されている。現行では、２つの血液ポンプ設計が臨床的に用いられている。１つの設計は、高度にテクスチャード加工された表面の使用を伴い、そのテクスチャード加工表面は、迅速なタンパク質および細胞の沈着、ならびに最終的な組織内方成長を活発に促進する。テクスチャード加工表面がＶＡＤ、Ｈｅａｒｔｍａｔｅ（登録商標）に用いられており、これらは、末期うっ血性心不全患者に対する最終治療での長期間にわたる移植がＦＤＡにより認可されている。自己心機能の回復への橋渡しおよび心臓移
植への橋渡しの両適用での一時的な使用が認められている幾つかのＶＡＤにおいて使用される第２の血液ポンプ設計は、滑らかな表面の使用を伴い、この設計は、ポンプ内における最適な流動パターンがその表面を清浄に「洗浄」することに頼っている。しかし、表面の不完全性または一時的な低流動条件により引き起こされる些細な流動の淀みが流れの場の洗浄能力を有意に低下させ、結果として、潜在的な血栓形成の部位をもたらす可能性がある。滑らかな表面のＶＡＤにかかわる主要な合併症は、その装置に組み込まれている血液接触材料の人工表面上での血栓形成に続発するものである。現在、血栓形成率を抑制するため、経口または静脈内抗凝固療法が用いられている。しかし、長期間にわたる使用（例えば、１カ月を超える使用）においては、血栓塞栓（ＴＥ）事象は、ＶＡＤでは依然として問題含みである。当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、本明細書で開示されている組成物を含む適切なＶＡＤを設計することができるものと考えられ、１つの例示的なＶＡＤを以下に記載する。
【００５１】
特定の実施例によれば、ポリマーおよび薬理学的作用物質を含んだ組成物が心臓補助装置を製作するために使用されてよい。１つの例示的な補助装置が図２Ａおよび２Ｂに示されている。ここで、図２Ａを参照すると、補助装置２００は、心臓拡張期（即ち、心臓周期のうち、ポンプからの収縮期による血液の駆出に先立って、血液の流入がポンプの活動部分の嚢を満たす部分）用に構成することができる。図２Ａに示されている例示的な装置は、２つの主要なサブシステム、すなわち駆動制御装置２３８および単回使用の使い捨て式血液ポンプからなっている。天然の心臓に類似した血液ポンプは、２つのチャンバ２１４および２２４（各チャンバは、それぞれ、可撓性の嚢２１６および２２６を含んでいる）、ならびに２つの弁２２２および２３０からなっていてよい。補助装置２００のうちの幾つかの構成要素またはすべての構成要素は、含浸された作用物質、例えば抗血栓形成性作用物質を含んだポリマー、例えばポリウレタンから作られていてよい。上方チャンバ２１４は充填チャンバまたは心房として構成することができ、一方、下方チャンバ２２４はポンピングチャンバまたは心室として構成することができる。ポンピング嚢２２６は、入口に設けられた１つのポリマー３尖弁２２２および出口に設けられた第２のポリマー３尖弁２３０により、流入用チャンバ２１４の嚢２１６および系統的圧力（ｓｙｓｔｅｍｉｃ
ｐｒｅｓｓｕｒｅｓ）から隔離することができる。３尖弁２２２および２３０のうちの一方または両方を、ポリマー、例えばポリウレタン、および含浸された作用物質、例えば抗血栓形成性作用物質を含む組成物から作ることができる。流入用チャンバ２１４は、管状物およびカニューレを介して、患者の心臓の生来の心房に結合することができる。ポンプの充填は、心房圧および重力の結果として、連続的および受動的であってよい。この結果は、装置の位置を患者の心房レベルより低く下げることにより、典型的には約２０ｃｍ未満下げることにより、果たすことができる。流出用チャンバ２２４は、駆動制御装置２３８から送給される空気パルスにより空にすることができ、また、制御装置を通じて空気が抜かれるときに、流入用チャンバの血液容量から充填することができる。図２Ａに示されているように、インプットポート２１２は、患者と、例えば患者の動脈または静脈と流体連通しており、血液を、患者から、一般的には剛性の壁で囲まれた第１チャンバ２１４内に据え付けられている流入用の嚢２１６内へ運ぶことができる。この第１チャンバは、開口２１８を通じて大気に通気されていてよく、これにより、心臓周期のこの部分において、嚢２１６の大部分が折り畳まれた状態にあるときに、空気がこのチャンバ内に流入することが可能となる。嚢２１６は、完全には折り畳まれていなくてよく、血液流入ポート２１２からの血液が、血液流入ポートを通過し、更に、３尖弁ハウジング２２０内に収容されている開いた３尖弁２２２を通過することができるように開いたままであってよいことに留意すべきである。血液の流入は主に重力によりもたらされてよい。この拡張期モードにおいては、アウトレット弁２３０は、重力および心房圧の力が弁を開けるのには充分でないようにアウトレット弁にバイアスがかけられているため、閉じたままの状態を維持することができる。アウトレット弁２３０は、同様に患者の動脈系に結合されているアウトプットポート２３２と流体連通していてよい。
【００５２】
特定の実施例においては、駆動制御装置２３８は、電磁的に制御される駆動弁２４６に圧力調整器２５２を通じてカップリングされた加圧空気を発生することができるエアポンプ２５０を含んでいてよい。このエアポンプは、典型的には約２０〜６０ｐｓｉの圧力を生成し、また、圧力調整器２５２は、左心室として運転されるときには凡そ２５０ｍｍＨｇの圧力を生成し、且つ、右心室として運転されるときには約２００ｍｍＨｇの圧力を生成するように設定されていてよい。制御弁２４６のアウトプットは、流量センサ２４０を通じて気送管２３６に接続されていてよい。しかし、心臓拡張期用に図示されている位置においては、弁２４６は、空気圧を気送管２３６にカップリングしておらず、エアポンプ２５０からの圧力を遮断して、気送管２３６を大気に開放しており、これにより、管２３６を通じてチャンバ２２４の外部を通気している。流量センサ２４０は、あらゆる適切な容積式流量センサであってよく、例えば差圧測定装置を伴う狭窄オリフィスであってよい。流量センサ２４０からのアウトプットはコンピュータ２４４に接続されていてよく、そのコンピュータは、このサポートシステム全体の運転を制御するためのソフトウェアを含んでいる。このコンピュータは、電磁弁２４６に戻る制御信号をもたらし、その制御信号は、弁が（図示されているように）開放位置にあってよいとき、または図２Ｂに描かれているように閉止位置にあってよいときを制御する。心臓周期の拡張期部分の間、血液が嚢２２６を満たすため、空気をチャンバ２２４の外部から駆出することができ、この空気の流れが、血液流入部を通じて嚢２２６内へ血液が流れていることを示すセンサ２４０からの信号をコンピュータ２４４へ供給する。
【００５３】
次に、図２Ｂを参照すると、図２Ａに示されているのと同じ要素がポンプ収縮期に対する構成で示されている。この構成においては、弁２４６は閉じられていて、調整器２５２および管状物２３６を通じてポンプ２５０からもたらされた加圧空気が流出用の嚢２２６を圧縮すべくチャンバ２２４の外部にカップリングされており、これにより、心臓周期の拡張期部分の間に蓄積された血液は、弁２３０から出て、患者の動脈系へと押し進められる。嚢２２６の内部体積が加圧される結果として、弁２２２は閉じられ、これにより、血液は、流出部を通じて患者へのみ駆出され、第１チャンバの嚢２１６内へ戻ることはできない。しかし、この加圧が進行している間においても、血液の流入は、尚も流入用の嚢１６内へ進み、次のサイクルに備えてその嚢内に蓄積する。
【００５４】
特定の実施例によれば、図２Ａおよび２Ｂに示されている機械ポンプのうち、血液と接触するすべての表面、即ち、インプットポートおよびアウトプットポートは、ポリマーおよびそのポリマー中に含浸された作用物質を含む組成物から形成されていてよい。特定の実施例においては、ポリマーはポリウレタンであり、作用物質は抗血栓形成性作用物質である。幾つかの実施例においては、ポリマーは、ポリウレタンポリマー、例えばＢｉｏｍｅｒ（登録商標）、Ｔｅｘｉｎ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｅｃｈｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｅｓｔａｎｅ（登録商標）、ＥｓｔａＧｒｉｐ（登録商標）、Ｅｓｔａｌｏｃ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｌａｓｔ（登録商標）、Ｅｕｒｏｐｒｅｎｅ（登録商標）Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）、Ｖｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｓｏｌｐｒｅｎｅ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｌｕｔｅ（登録商標）、Ｓｔｅｒｅｏｎ（登録商標）ポリマーまたは他の市販のポリマーである。特定の実施例においては、作用物質はヘパリン、例えばウシヘパリンまたはブタヘパリンなどである。ヘパリンは、錯化剤、例えばＢＡＣを用いて錯体化されていてよく、または錯体化されていなくてもよい。当業者であれば、心臓補助装置中に存在する組成物において使用するための更なる適切なポリマーおよび作用物質を、この開示の恩恵を受けて、容易に選択することができよう。幾つかの実施例においては、嚢２１６および２２６の容積は、それぞれ、約１００立方センチメートルであり、約８０立方センチメートルのアウトプット１回拍出量をもたらす。患者との接続には、典型的な値として１／２インチの内径を有する管状物が用いられる。
【００５５】
特定の実施例においては、図２Ａおよび２Ｂに示されている装置の制御は、典型的には、例えば米国特許第４，７８２，８１７号でもっと完全に説明されているように、コンピュータおよびソフトウェアを用いて果たされ、前述の特許の開示内容全体は、あらゆる目的で、参照により本明細書に組み入れられる。
【００５６】
特定の実施例によれば、本明細書で開示されている組成物は、人工心臓の様々な構成要素において使用することもできる。例示的な人工心臓の構成要素が、例えば米国特許第４，８８８，０１１号、米国特許第５，０８４，０６４号、米国特許第６，３１９，２３１号、米国特許第６，３２４，４３１号、米国特許第６，４４２，４３４号、米国特許第６，４４５，９５６号、米国特許第６，４９６，７３３号、米国特許第６，５２７，６９８号、米国特許第６，５３３，７２４号および米国特許第６，５４０，６５８号で説明されており、ここに、これらの各特許の開示内容全体が、あらゆる目的で、参照により本明細書に組み入れられる。
【００５７】
特定の実施例においては、ヘパリンは、錯化剤、例えばベンザルコニウムクロリド（ＢＡＣ）を用いて錯体化することができる。適切に混合されたときには、装置全体にわたって均一にヘパリン：ＢＡＣ錯体を組み込んでいる透明で無色な装置、例えば管状物、ＶＡＤなどを製造することができる。しかし、それらの装置が透明で無色である必要はない。但し、全体的な透明性は、装置の視覚的または光学的な検査（例えば組成物中の気泡の検査）を可能にし、また、粗面または石灰化での潜在的な表面下核形成部位のいずれかをもたらしかねない組成物における閉塞を回避することができる。更に、含浸された作用物質を伴うポリマー組成物から１つまたは複数の全体的な血液接触パーツを形成することにより、その組成物のバルク材料特性が許容限界の範囲内にとどまっている限り、ポリマーのサービス寿命（ｆｌｅｘ  ｌｉｆｅ）はもはや問題ではない。
【００５８】
特定の実施例によれば、本明細書に記載されているいずれかの例示的なポリマーを用いてＶＡＤを製造することができる。幾つかの実施例においては、そのＶＡＤは、ポリウレタンポリマー、具体的には、高分子量のポリエーテルをベースとしたポリウレタンポリマー、例えばＢｉｏｍｅｒ（登録商標）およびＣａｒｄｉｏｔｈａｎｅ−５１から製造される。溶媒蒸発法を用いることにより、複雑で、更に、高度の耐久性および可撓性を有する心臓補助装置を構築することができる。特定の実施例においては、それらのＶＡＤで使用される組成物を生成するため、錯化剤を用いて錯体化されたヘパリンを用いることができる。この錯体化されたヘパリンは、溶媒の重量をベースとして、重量で約３〜２０％の固体、例えば約１０％の固体を伴う溶液を得るべく、ポリマーに取り込まれてよい。ヘパリン：ＴＤＭＡＣ（ＳＴＳ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）およびヘパリン：ＢＡＣ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の両者は市販されている。ヘパリンは他の錯化剤を用いて錯体化されてもよい。得られた錯体は、最終的な組成物をもたらすべく、粉末または溶液のいずれかの形態で、適切な溶媒系中においてポリマーと混合することができる。
【００５９】
特定の実施例によれば、作用物質の充てんは、ポリマーの引張特性に殆ど影響を及ぼさなくてすむ。例えば、約１〜５％、より好適には２〜３％の充てん率を用いることにより、引っ張り強さは、作用物質を伴わないベースとなるポリマーに比べ、標準的な引張測定法を用いて決定したときに、有意に異ならないはずである。１つの許容可能な試験法は、非破壊的な応力：ひずみ測定、例えば作用物質含浸ポリマーの細片に（例えばＡＳＴＭ  Ｍｅｔｈｏｄ４１２を用いて）１００％までの伸びをもたらす線伸び力を加える方法などの試験法である。前述の細片の適切な寸法は、幅約１ｃｍ、長さ約５ｃｍ、厚み約０．０５ｃｍであってよい。どのような特定の科学的理論または本実施例によっても拘束されることを願うものではないが、ＶＡＤ使用中の反復的な屈曲において、本ポリマーは約１０％未満のひずみを受け得る。上で述べられている引張試験法を用いてこの範囲にわたって
ヤング係数を決定した場合、ヤング係数の変化は、ベースとなるポリマー（即ち、何ら含浸作用物質を伴っていないポリマー）で作られた細片を試験したときに得られるヤング率を、１０％未満、好適には３％未満、上回るか下回るかのどちらかであるはずである。
【００６０】
特定の実施例によれば、ＶＡＤおよび他の医療装置において使用するための組成物の適切性を試験するため、薬剤が含浸された種々の異なるポリマー組成物の放出（溶出）速度を変えることができる。短期的なＶＡＤまたは装置の使用では、数日間から数週間までにわたる薬剤または薬物複合体の放出が望ましいものと考えられる。もっと長い期間植え込まれるＶＡＤの場合には、数カ月から数年間までの放出速度が望ましいものと考えられる。薬剤または薬物複合体のいずれかがこれらの期間にわたって放出されてよい。最適な効果を得るためには、薬剤は、生物学的に活性な形態で放出されるべきである。１つの例として、他の分子と共に錯体化されたヘパリン、例えばベンザルコニウム：ヘパリン錯体などの場合、錯化剤はポリマー中に留まり、一方、ヘパリンは独立してその錯体から放出されることが望ましいであろう。このような手順で放出されるヘパリンは、ＶＡＤまたは他の医療装置での血栓形成を防止する上で最適な効果を有するものと考えられる。
【００６１】
特定の実施例によれば、薬剤の溶出速度は、生理食塩水または他の生体液中への溶出速度が測定されてよく、１つの例として、選定された流体を、作用物質が含浸されたポリマー組成物を用いて作られたフローループ組み込みチューブまたは他の構造に循環させることにより決定することができる。溶出速度の測定は、単位体積当たりの薬剤の濃度を決定すべく、フローループから採取されたアリコートを分析することにより、種々の異なる時点で行われてよい。フローループ内の総流体体積および作用物質含浸ポリマーの曝露面積を知ることにより、単位時間毎の単位面積当たりの溶出速度を得ることができる。特定の生物学的効果を伴う最小薬剤溶出速度が存在し、例えば、リン（Ｌｉｎ）らによる「非血栓形成のための最少ヘパリン放出（Ｍｉｎｉｍｕｍ  ｈｅｐａｒｉｎ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒ  ｎｏｎ−ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）」Ｔｒａｎｓ  ＡＳＡＩＯ  １９８７；３３：６０２−６０５に記載されている如く、血管シャントモデルにおける開存性を維持するために必要な最小ヘパリン溶出速度は０．５Ｕ／（時ｃｍ２）である。
【００６２】
特定の実施例においては、本明細書で開示されている作用物質含浸ポリマーの実施例を用いて製造されたＶＡＤおよび他の医療装置で使用する際の最適なヘパリン溶出速度は、リン（Ｌｉｎ）らにより与えられた速度と実質的に異なっていてよく、また、そのような速度は、効果に依存し、例えば装置を通じる流れの場、および血栓形成を防ぐための抗凝固剤または他の薬剤の投与を含む他の関連要素などに依存し得る。後者のケースの１つの例として、作用物質、例えばヘパリンが含浸されたポリマー組成物を用いて作られたＶＡＤが抗トロンビンＩＩＩ療法と併用して用いられる場合、ＶＡＤのポリマー表面における溶出による作用物質の局所的濃度の増大が、血栓形成を阻害する抗トロンビンＩＩＩの能力を増強し得る。同様に、全身的に投与された他の薬剤も、溶出された薬剤と相互作用し、様々な望ましい局所的な効果をもたらすことができる。例えば装置の局所的な環境を変える目的を持って、ポリマーの表面からの作用物質または作用物質複合体の局所的な溶出により増強され得る全身的に投与される薬剤を適切に選択することは、この開示の恩恵を受ければ、当業者の能力の範囲内であろう。
【００６３】
特定の実施例によれば、本ポリマーからの作用物質の溶出速度は多くの要素に依存性であり得る。一般的に、溶出速度は、ポリマーに含浸される作用物質または作用物質複合体の量に直接的に依存し得る。これに加え、作用物質または作用物質複合体の分子の大きさも、所与の作用物質のポリマーを通じる拡散が分子の大きさに基づいて様々に変動するため、溶出速度に影響を及ぼし得る。１つの例として、低分子量のヘパリンおよびヘパリン類似体が含浸されたポリマーは、非分画ヘパリンが含浸されたポリマーよりもずっと速く、選定された抗凝固剤を溶出することができる。更に、例えば親水性、結晶化度および架
橋密度を含め、ベースとなるポリマーの特性も溶出速度に影響を及ぼし得る。例えば、水溶性の薬剤は、疎水性ポリマー中において一層高い溶出速度を持ち得る。これに加え、結晶性の強いポリマーまたは架橋密度の高いポリマーは、作用物質の溶出速度が比較的低いことが多い。薬剤または薬物複合体の望ましい溶出速度を得るために使用するための適切な作用物質および作用物質複合体、ならびに対応するポリマーを選択することは、この開示の恩恵を受ければ、当業者の能力の範囲内であろう。
【００６４】
特定の実施例によれば、３尖弁を通常の手順で製造することができる。そのような３尖弁を製造するための詳細は、例えば米国特許第４，８８８，００９号に見出すことができ、ここに、この特許の開示内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。どのような特定の科学的理論によっても拘束されることを願うものではないが、３尖弁が１つまたはそれ以上の含浸ポリマー組成物、例えばヘパリン：ＢＡＣ錯体を有するポリマーを用いて製造されるときには、その３尖弁の性能は、含浸された作用物質を何ら伴わない、ベースとなるポリマーを含んだ３尖弁の性能と実質的に異ならないはずである。
【００６５】
特定の実施例によれば、予備信頼性試験が、ＶＡＤの様々な構成要素、例えばポリウレタン３尖弁などで実施されてよい。例えば、短期的ないし中期的な効果がポリマーにヘパリンを含浸させたことと何ら関わり合っていないことを検証するため、限られた耐久性試験を実施することが望ましい場合がある。信頼性試験は、市販の心臓弁試験装置（ＶｉＶｉｔｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｉｃｔｏｒｉａ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｃａｎａｄａから入手可能なＨｉ−Ｃｙｃｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ．ＨＣＳ４９９１）を用いて果たすことができる。その試験装置に備えられている使用説明書を用い、６個までの人工心臓弁を、生理学的な温度、圧力およびフロー条件下において、長期間サイクル運転することができる。このシステムを使用し、実時間の１０倍までの速度を用いて加速試験を果たすことができる。心臓弁を試験するためのこのシステムの使用は、例えばマッケイ（Ｍａｃｋａｙ）らによる「新規なポリウレタン心臓弁プロテーゼのインビトロにおける機能および耐久性評価（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｈｅａｒｔ  ｖａｌｖｅ  ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ）」Ａｒｔｉｆ．Ｏｒｇａｎｓ、２０（１９９６）１０１７−２５に記載されている。
【００６６】
特定の実施例によれば、ポリマーおよびそのポリマー中に含浸された作用物質、ならびに少なくとも１つのＶＡＤ表面にコーティングされた作用物質を包含した組成物を含むＶＡＤが開示される。幾つかの実施例においては、上述の作用物質は、ＶＡＤのポリマー組成物中に含浸されることに加え、ＶＡＤの少なくとも１つの血液接触面にコーティングされる。どのような特定の科学的理論または本実施例によっても拘束されることを願うものではないが、作用物質のコーティングは作用物質の持続的な放出をもたらさないかもしれないものの、そのコーティングは、ＶＡＤの挿入後、直ちに、溶出される作用物質の初期血清中濃度を高め得る。例示的なコーティングおよびそのようなコーティングを施すための方法が米国特許第５，５２５，３４８号に記載されており、ここに、その特許の開示内容全体が、あらゆる目的で、参照により本明細書に組み入れられる。また、本明細書で開示されているポリマー組成物は人工心臓において使用することもでき、そのような人工心臓は、人工心臓の少なくとも１つの表面にコーティングされた作用物質を含む。
【００６７】
特定の実施例によれば、ポリマーおよび含浸された作用物質を含む組成物を包含した医療装置が提供される。この医療装置の正確な構成は、典型的には、その装置の意図された用途に依存し、例示的な医療装置は、外科用ネジ、外科用固定具、髄内釘、歯科用ポスト、脊椎椎体固定装置、静脈ステント、尿道ステント、脊髄ステント、および血液ラインコネクタを含む。１つの例示的な装置が同一出願人所有の米国特許第６，４４５，９５６号に記載されており、ここに、その特許の開示内容全体が、あらゆる目的で、参照により本
明細書に組み入れられる。ポリマーおよびそのポリマー中に含浸された作用物質を含む組成物を包含した適切な医療装置を設計することは、この開示の恩恵を受ければ、当業者の能力の範囲内であろう。
【００６８】
実施例
本明細書に記載されている技術の更なる実施例、態様および特徴を例示するため、特定の具体的な実施例を以下に記載する。
【００６９】
実施例１
以下の方法により組成物を調製した。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純（ｎｅａｔ））中に溶解した。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌した。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５９５Ａ（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）の事業部であるＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせた。重量で１％のＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５９５Ａの付加的な増分が、溶媒の重量をベースとして、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５９５Ａの濃度が重量で１０％になるまで加えられた。
【００７０】
得られた組成物は、以下の表Ｉに示されている特性を呈した。溶液の透明度は、乏しい（非常に不透明）から、かなりの程度（非常に散乱性及び／又は一貫してミルク状）、良好（最小限の散乱性及び／又は僅かな濁り）および優秀（水晶様の透明度）までの４ポイントスケールを用いて視覚的に決定された。鋳造パーツの透明度も上で説明されている通りの視覚的な検査により決定された。ヘパリン活性は、ゲバウエル（Ｇｅｂａｕｅｒ），Ｂ．らによる「改善されたアズールＡ法を用いる、ＦＶＩＩＩ単離中のヘパリンの検出（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｒｉｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ＦＶＩＩＩ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ａｚｕｒｅ  Ａ  ｍｅｔｈｏｄ）」Ａｃｔａ  Ｐｈｒｍ  ４９（１９９９）３５−４１に記載されている通りのアズールＡ色素試験により決定されたものであり、ここに、この文献の開示内容全体が、あらゆる目的で、参照により本明細書に組み入れられる。同じポリマー溶液から鋳造された対照パーツ（即ち、ヘパリン：ベンザルコニウム錯体を伴わない）は、すべて、アズールＡ色素試験法を用いたヘパリン活性の試験結果が陰性であった。
【００７１】
【表１】
2008544769.tif 000007
【００７２】
実施例２
以下の方法により別の組成物を調製した。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのジメチル
アセトアミド（ＤＭＡＣ）（純）中に溶解した。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌した。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＢｉｏｍｅｒ（登録商標）（以前、Ｅｔｈｉｃｏｎ（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｅ、ＮＪ）により販売）を、ＤＭＡＣ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせた。重量で１％のＢｉｏｍｅｒ（登録商標）の付加的な増分が、溶媒の重量をベースとして、Ｂｉｏｍｅｒ（登録商標）の濃度が重量で１０％になるまで加えられた。
【００７３】
得られた組成物は、以下の表ＩＩに示されている特性を呈した。溶液の透明度、鋳造パーツの透明度およびヘパリン活性は、上の実施例１で説明されている方法を用いて決定された。同じポリマー溶液から鋳造された対照パーツ（即ち、ヘパリン：ベンザルコニウム錯体を伴わない）は、すべて、アズールＡ色素試験法を用いたヘパリン活性の試験結果が陰性であった。
【００７４】
【表２】
2008544769.tif 000008
【００７５】
実施例３
以下の方法により別の組成物を調製した。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解した。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌した。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＥｓｔａｎｅ（登録商標）５７１４（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせた。重量で１％のＥｓｔａｎｅ（登録商標）５７１４の付加的な増分が、溶媒の重量をベースとして、Ｅｓｔａｎｅ（登録商標）５７１４の濃度が重量で１０％になるまで加えられた。
【００７６】
得られた組成物は、以下の表ＩＩＩに示されている特性を呈した。溶液の透明度、鋳造パーツの透明度およびヘパリン活性は、上の実施例１で説明されている方法を用いて決定された。同じポリマー溶液から鋳造された対照パーツ（即ち、ヘパリン：ベンザルコニウム錯体を伴わない）は、すべて、アズールＡ色素試験法を用いたヘパリン活性の試験結果が陰性であった。
【００７７】
【表３】
2008544769.tif 000009
【００７８】
実施例４
以下の方法により更なる組成物を調製した。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解した。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌した。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせた。重量で１％のＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−９３Ａの付加的な増分が、溶媒の重量をベースとして、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−９３Ａの濃度が重量で１０％になるまで加えられた。
【００７９】
得られた組成物は、以下の表ＩＶに示されている特性を呈した。溶液の透明度、鋳造パーツの透明度およびヘパリン活性は、上の実施例１で説明されている方法を用いて決定された。同じポリマー溶液から鋳造された対照パーツ（即ち、ヘパリン：ベンザルコニウム錯体を伴わない）は、すべて、アズールＡ色素試験法を用いたヘパリン活性の試験結果が陰性であった。
【００８０】
【表４】
2008544769.tif 000010
【００８１】
実施例５
以下の方法により別の組成物を調製した。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解した。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌した。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＴｅｘｉｎ（登録商標）９９０Ｒ（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせた。重量で１％のＴｅｘｉｎ（登録商標）９９０Ｒの付加的な増分が、溶媒の重量をベースとして、Ｔｅｘｉｎ（登録商標）９９０Ｒの濃度が重量で１０％になるまで加えられた。
【００８２】
得られた組成物は、以下の表Ｖに示されている特性を呈した。溶液の透明度、鋳造パーツの透明度およびヘパリン活性は、上の実施例１で説明されている方法を用いて決定された。同じポリマー溶液から鋳造された対照パーツ（即ち、ヘパリン：ベンザルコニウム錯体を伴わない）は、すべて、アズールＡ色素試験法を用いたヘパリン活性の試験結果が陰性であった。
【００８３】
【表５】
2008544769.tif 000011
【００８４】
実施例６
以下の方法により更なる組成物を調製することができる。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）９３−Ａ（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）９３−Ａの増分を、溶媒の重量をベースとして、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）９３−Ａの濃度が重量で１０％になるまで加える。
【００８５】
実施例７
以下の方法により更なる組成物を調製することができる。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＥｓｔａｌｏｃ（登録商標）５９６００（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＥｓｔａｌｏｃ（登録商標）５９６００の付加的な増分を、溶媒の重量をベースとして、Ｅｓｔａｌｏｃ（登録商標）５９６００の濃度が重量で１０％になるまで加える。
【００８６】
実施例８
以下の方法により別の組成物を調製することができる。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＴｅｘｉｎ（登録商標）９５０−Ｕ（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＴｅｘｉｎ（登録商標）９５０−Ｕの増分を、溶媒の重量をベースとして、Ｔｅ
ｘｉｎ（登録商標）９５０−Ｕの濃度が重量で１０％になるまで加える。
【００８７】
実施例９
以下の方法により更なる組成物を調製することができる。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＥｓｔａｎｅ（登録商標）５７７８（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＥｓｔａｎｅ（登録商標）５７７８の増分を、溶媒の重量をベースとして、Ｅｓｔａｎｅ（登録商標）５７７８の濃度が重量で１０％になるまで加える。
【００８８】
実施例１０
以下の方法により別の組成物を調製することができる。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）１０８５Ａ（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）１０８５Ａの増分を、溶媒の重量をベースとして、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）１０８５Ａの濃度が重量で１０％になるまで加える。
【００８９】
実施例１１
以下の方法により更なる組成物を調製することができる。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのメチレンクロリド（ＭＣ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＭａｋｒｏｂｌｅｎｄ  ＫＵ  ２−７６０９（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から購入）を、ＭＣ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＭａｋｒｏｂｌｅｎｄ  ＫＵ  ２−７６０９の増分を、溶媒の重量をベースとして、Ｍａｋｒｏｂｌｅｎｄ  ＫＵ  ２−７６０９の濃度が重量で１０％になるまで加える。
【００９０】
実施例１２
以下の方法により別の組成物を調製することができる。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５８５Ａ（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５８５Ａの付加的な増分を、溶媒の重量をベースとして、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）ＰＣ−３５８５Ａの濃度が重量で１０％になるま
で加える。
【００９１】
実施例１３
以下の方法により更なる組成物を調製することができる。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのメチレンクロリド（ＭＣ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＡｐｅｃ（登録商標）１７４５（Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から購入）を、ＭＣ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＡｐｅｃ（登録商標）１７４５の増分を、溶媒の重量をベースとして、Ａｐｅｃ（登録商標）１７４５の濃度が重量で１０％になるまで加える。
【００９２】
実施例１４
以下の方法により別の組成物を調製することができる。この組成物は２つのポリマーを含む。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）８５−Ａ（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）８５−Ａの増分を、溶媒の重量をベースとして、それらのポリマーの濃度が重量で１０％になるまで加える。
【００９３】
実施例１５
以下の方法により更なる組成物を調製することができる。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）２０８５Ａ（Ｎｏｖｅｏｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）２０８５Ａの増分を、溶媒の重量をベースとして、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）２０８５Ａの濃度が重量で１０％になるまで加える。
【００９４】
実施例１６
以下の方法により更なる組成物を調製することができる。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＳｔｅｒｅｏｎ（登録商標）８４０Ａ（Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ａｋｒｏｎ、ＯＨ）から購入）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＳｔｅｒｅｏｎ（登録商標）８４０Ａの増分を、溶媒の重量をベースとして、Ｓｔｅｒｅｏｎ（登録商標）８４０Ａの濃度が重量で１０％になるまで加える。
【００９５】
実施例１７
以下の方法により更なる組成物を調製することができる。ブタヘパリン錯体（Ｓｉｇｍａ社から購入したヘパリン：ベンザルコニウム（Ｓｉｇｍａ−Ｈ７２８０））を、２５０ｍＬ容のパイレックス（登録商標）ビーカ内において、Ｓｉｇｍａ社から購入した１００ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（純）中に溶解する。その混合物を、磁気撹拌プレートおよび磁気撹拌棒を用いて室温で夜通し撹拌する。溶媒の重量をベースとして、重量で１％のＴｒａｎｓｌｕｔｅ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）製造）を、ＴＨＦ中におけるブタヘパリン：ベンザルコニウム錯体を含有したビーカに加え、得られた混合物を充分に混ぜ合わせる。重量で１％のＴｒａｎｓｌｕｔｅ（登録商標）の増分を、溶媒の重量をベースとして、Ｔｒａｎｓｌｕｔｅ（登録商標）の濃度が重量で１０％になるまで加える。
【００９６】
本明細書で開示されている実施例の要素について言及する場合、冠詞「１つの（ａ）（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および「上述の（ｓａｉｄ）」は、１つまたはそれ以上のそのような要素が存在することを意味すべく意図されている。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含した（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、非制限的であることが意図されており、そこで表記されている要素以外に付加的な要素が存在し得ることを意味している。当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、実施例の様々な成分は、他の実施例における様々な成分と互換または置換可能であることが認識されよう。万一、参照により本明細書に組み入れられるいずれかの特許または出版物の用語の意味がこの開示において使用されている用語の意味と矛盾する場合には、本開示における用語の意味が支配的であるべく意図されている。
【００９７】
特定の態様、実施例および実施形態が上で説明されてきたが、当業者であれば、この開示の恩恵を受けて、開示されている例示的な特徴、態様、実施例および実施形態の付加、置換、修飾および変更が可能であることが認識されよう。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】図１は、特定の実施例によるカテーテルの概略図である。
【図２Ａ】特定の実施例による心室補助装置の概略図である。
【図２Ｂ】特定の実施例による心室補助装置の概略図である。
【図１】
2008544769.tif 000015
【図２Ａ】
2008544769.tif 000016
【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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2008544769.tif 000019
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