(57)【要約】  本発明は、少なくとも1種のオルガノポリシロキサンエラストマーを含むシリコーン剤、活性成分としてビタミンDまたはビタミンD誘導体およびコルチコステロイドを含む安定な無水医薬組成物、それを調製する方法、ならびに乾癬および他の皮膚疾患の局所治療に対するその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾癬の治療を意図した無水医薬組成物であって、少なくとも1種のオルガノポリシロキサンエラストマーを含むシリコーン剤、ビタミンDまたはビタミンD誘導体から選択される化合物A、およびコルチコステロイドから選択される化合物Bを含み、前記化合物AおよびBの各々が、前記組成物中に溶解した形態で存在することを特徴とする組成物。
【請求項２】
化合物Aの最適なpH安定性および化合物Bの最適なpH安定性における差が、少なくとも1であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ビタミンD誘導体が、カルシポトリオール、カルシトリオールまたは1,25-ジヒドロキシビタミンD3、ドキセルカルシフェロール、セカルシトール、マキサカルシトール、セオカルシトール、タカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、1α,24S-ジヒドロキシビタミンD2、1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-[((3-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)メトキシ)メチル]-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエンおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
ビタミンD誘導体が、カルシトリオールであることを特徴とする、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
コルチコステロイドが、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、トリアムシノロンおよびそれらの薬学的に許容できるエステル類およびアセトニド類ならびにそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
エステル類またはアセトニド類が、17-バレレート、17-プロピオネート、17,21-ジプロピオネート、アセトニド、アセトニド-21-N-ベンゾイル-2-メチル-β-アラニネート、アセトニド-21-(3,3-ジメチルブチレート)および17-ブチレートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
コルチコステロイドが、クロベタゾール17-プロピオネートであることを特徴とする、請求項5または6のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
化合物AおよびBが、同じ溶媒または2種以上の溶媒に溶解していることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
局所施用を意図することを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物の全重量に対して5重量%以下、特に3%以下、特にゼロの含水量を有することを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
溶媒が、
- エタノール、イソプロパノール、ブタノールおよびそれらの混合物など、1個から6個の炭素原子を有する脂肪族アルコール類;
- カプリル酸およびカプリン酸トリグリセリド類、イソノナン酸セテアリルなどの油類、スイートアーモンド油、ゴマ油、麦芽油、オリーブ油およびそれらの混合物などの植物油類;
- ならびにそれらの混合物
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
【請求項１２】
溶媒がエタノールであることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
オルガノポリシロキサンエラストマーが、2個から10個のケイ素原子を有し、1個から22個の炭素原子のアルキル基またはアルコキシ基を場合によっては含有する線状または環式ポリオルガノシロキサン油から選択される少なくとも1種の揮発性シリコーン油中に配合されることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
シリコーン剤の量が、組成物の全重量に対して20重量%から90重量%、好ましくは30重量%から80重量%であることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
オルガノポリシロキサンエラストマーの量が、組成物の全重量に対して20重量%から90重量%、好ましくは30重量%から80重量%であることを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
溶解した形態のビタミンDまたはビタミンD誘導体の量が、組成物の全重量に対して0.00001重量%から5重量%であることを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
溶解した形態のビタミンDまたはビタミンD誘導体の量が、0.0001重量%から3重量%であることを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
溶解した形態のビタミンDまたはビタミンD誘導体の量が、0.0003重量%から1重量%であることを特徴とする、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
溶解した形態のコルチコステロイドの量が、組成物の全重量に対して0.00005重量%から3重量%であることを特徴とする、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
溶解した形態のコルチコステロイドの量が、0.0001重量%から1重量%であることを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
溶解した形態のコルチコステロイドの量が、0.001重量%から0.1重量%であることを特徴とする、請求項1から20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
溶媒の量が、組成物の全重量に対して1重量%から50重量%、好ましくは2重量%から40重量%、さらに特に5重量%から20重量%であることを特徴とする、請求項8から21のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、DL-α-トコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノールまたは一定のキレート化剤からなる群から選択される抗酸化剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
パルミチン酸イソプロピル、ジカプリリルエーテル、ジメチコーンまたはそれらの混合物からなる群から選択される油性添加物をさらに含むことを特徴とする、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
局所施用に適した1種または複数の医薬賦形剤を含むことを特徴とする、請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤または軟膏の形態であることを特徴とする、請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
乾癬の治療を意図した無水医薬組成物を調製するための少なくとも1種のオルガノポリシロキサンエラストマーを含むシリコーン剤の使用であって、前記組成物が、活性成分としてビタミンDまたはビタミンD誘導体およびコルチコステロイドを含み、前記活性成分の各々が溶解した形態であることを特徴とする使用。
【請求項２８】
組成物が、請求項1から26のいずれか一項に記載の組成物であることを特徴とする、請求項27に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所医薬施用を目的とした活性成分の製剤分野に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、シリコーン剤および活性成分としてビタミンDまたはビタミンD誘導体およびコルチコステロイドを含む安定な無水医薬組成物、それを調製する方法、ならびに乾癬および他の皮膚疾患の局所治療に対するその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ビタミンDおよびその誘導体は、患部表面の皮膚細胞の過度の増殖を制限し、特に厚く鱗状で乾燥した病巣の存在を特徴とする乾癬の治療に関して、実証済みの利点を有することから、それらは乾癬治療において皮膚科で一般に使用される。
【０００４】
有利な治療活性を示す多数の特定の活性成分は、酸化に敏感であり、特に水の存在下、それらの活性の相当大きな喪失をもたらす化学分解を受けることが知られている。
【０００５】
単一の医薬組成物における、ビタミンDまたはビタミンD誘導体とコルチコステロイドとの組合わせも、その問題が生じる。これは、ビタミンDまたは幾つかのビタミンD誘導体が、酸性環境において不安定(それらは、pH値が約8で最大の安定性を有する)であり、一定のコルチコステロイド類は、塩基性環境下で不安定(それらは、pHが約4から6で最大の安定性を示す)だからである。
【０００６】
したがって、無水組成物中にこれらの活性成分を配合することが適切である。
【０００７】
有効な化学的安定性を確保しつつ水に敏感な活性成分の配合を可能にする、現在市場で入手できる無水組成物は、一般に軟膏組成物である。これらの軟膏組成物は、主として石油ゼリー、鉱物油および/または植物油を含む。しかしながら、石油ゼリーを含む組成物の幾つかは、施用後、べとつきおよび油っこさが感じられ、さらにてかりがある。皮膚に残った脂っこい残余物により、乾癬に罹患している患者が、処置後に、その上に油の痕跡を残す危険性なしに衣服を着用することを妨げることから、患者が治療を遵守することを必ずしも促すことにはならない。処方治療のノンコンプライアンスは、主要な失敗原因の1つであり;論文「Patients with psoriasis and their compliance with medication」、Richardsら、J.Am.Acad.Dermatol.、1999年、10月、581〜583頁には、乾癬などの慢性疾患患者のほぼ40%が、彼らの治療を遵守していないことが示されている。医薬組成物に用いられるビヒクルの特性は、患者が治療を遵守することに直接関連している。
【０００８】
現在市販されている軟膏組成物では、必ずしも溶解した形態で活性成分を配合させるものになっていない。
【０００９】
EP 0 255 369および米国特許第6 103 250号は、水に敏感な活性物質が分散形態で配合されている、大部分がシリコーン誘導体に基づく製剤を記載している。しかしながら、分散形態は、一般に最適な皮膚透過性および/またはこれらの活性物質の放出に対して不利である。
【非特許文献１】「Patients with psoriasis and their compliance with medication」、Richardsら、J.Am.Acad.Dermatol.、1999年、10月、581〜583頁
【特許文献１】EP 0 255 369
【特許文献２】米国特許第6 103 250号
【特許文献３】WO 02/34235
【特許文献４】WO 00/64450
【特許文献５】EP1124779
【特許文献６】EP1235824
【特許文献７】EP1235777
【特許文献８】WO 02/94754
【特許文献９】WO 03/050067
【特許文献１０】WO 00/26167
【特許文献１１】米国特許第4 980 167号
【特許文献１２】米国特許第4 742 142号
【特許文献１３】米国特許第5,654,362号
【特許文献１４】米国出願第5,929,164号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的の1つは、上記欠点を除去できる局所施用を意図した無水医薬組成物を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、活性成分が溶解した形態であり、延長した安定性を示す、局所施用を意図した無水医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって本発明は、少なくとも1種のオルガノポリシロキサンエラストマーを含むシリコーン剤、活性成分としてビタミンDまたはビタミンD誘導体から選択される化合物Aおよびコルチコステロイドから選択される化合物Bを含み、前記化合物AおよびBの各々が、前記組成物中に溶解した形態で存在することを特徴とする、乾癬の治療を意図した無水医薬組成物を提供する。
【００１３】
溶解した形態とは、液体中、分子状態での分散液であって、活性物の結晶化が、裸眼または交差偏光の光学顕微鏡でも見られないものを意味する。
【００１４】
本発明の組成物は、より具体的には局所施用を意図している。
【００１５】
活性成分は溶解した状態にあり、それにより、さらに有利な動態学に関連して、前記活性成分の各々の放出性/皮膚透過性という有効な性質が本発明の組成物に与えられる。用語の「有効な放出性/皮膚透過性能力」とは、本発明の組成物の有効な分布、したがって活性成分の有効な分布を称し、皮膚の角質層の通過、また表皮および真皮などの皮下層の通過を含む。
【００１６】
特に、本発明による医薬組成物は、化合物Aの最適pH安定性および化合物Bの最適pH安定性における差が、少なくとも1になるようにする。
【００１７】
用語の「無水組成物」とは、本発明の目的においては、実質的に無水である組成物を称し、すなわち、前記組成物の全重量に対して5重量%以下、特に3重量%以下、特にゼロの含水量を有する組成物を称する。
【００１８】
本発明の組成物部分を形成する活性成分、すなわち、ビタミンDまたはビタミンD誘導体およびコルチコステロイドは、例えば、乾癬などの皮膚科病気または皮膚障害に対する治療活性を有する。
【００１９】
ビタミンDとは、例えばビタミンD1、D2、D3またはビタミンD4など、種々の形態のビタミンDを意味する。
【００２０】
ビタミンD誘導体とは、ビタミンD受容体またはその誘導体に関してアゴニストまたはアンタゴニスト活性など、ビタミンDと類似の生物学的特性、特にビタミンD応答配列(VDRE)に対してトランス活性化特性を示す化合物を意味する。これらの化合物は、一般にビタミンDの天然代謝物ではない。対象とする化合物は、特に側鎖に対して修飾されたビタミンD骨格を含み、および/または同様に骨格自体内の修飾を含む合成化合物である。本発明による有用なビタミンD誘導体は、このように構造的類縁体:例えばバイアロマティック化合物(biaromatics)を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
ビタミンD誘導体の例としては、特にカルシポトリオール、カルシトリオールまたは1,25-ジヒドロキシビタミンD3、ドキセルカルシフェロール、セカルシトール、マキサカルシトール、セオカルシトール、タカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、1α,24S-ジヒドロキシビタミンD2、1(S),3(R)-ジヒドロキシ-20(R)-[((3-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)メトキシ)メチル]-9,10-セコプレグナ-5(Z),7(E),10(19)-トリエンおよびそれらの混合物からなり得る。
【００２２】
本発明の好ましい一実施形態によれば、ビタミンD誘導体は、カルシトリオールである。
【００２３】
本発明により使用できるビタミンD誘導体は、WO 02/34235、WO 00/64450、EP1124779、EP1235824、EP1235777、WO 02/94754、WO 03/050067およびWO 00/26167に記載された誘導体からなり得る。WO 00/26167に記載された化合物は、いかなる高カルシウム血性を示すことなく増殖および細胞分化に対する選択的活性を示すビタミンDの構造的類縁体に関する。
【００２４】
本発明の組成物中の溶解した形態におけるビタミンDまたはビタミンD誘導体の量は、組成物の全重量に対して0.00001重量%から5重量%まで、好ましくは0.0001重量%から3重量%まで、さらに特に0.0003重量%から1重量%までであることが有利である。
【００２５】
本発明の目的用のコルチコステロイドとは、群I、II、IIIまたはIV(強および弱)に由来の局所用ステロイドを意味する。
【００２６】
本発明の有利な一実施形態によれば、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、トリアムシノロンおよびそれらの薬学的に許容できるエステル類およびアセトニド類ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２７】
エステル類またはアセトニド類の例としては、17-バレレート、17-プロピオネート、17,21-ジプロピオネート、アセトニド、アセトニド-21-N-ベンゾイル-2-メチル-β-アラニネート、アセトニド-21-(3,3-ジメチルブチレート)および17-ブチレートからなる群から選択されるものからなり得る。
【００２８】
本発明の好ましい一実施形態によれば、コルチコステロイドは、クロベタゾール17-プロピオネートである。
【００２９】
本発明の組成物中の溶解した形態におけるコルチコステロイドの量は、組成物の全重量に対して0.00005重量%から3重量%まで、好ましくは0.0001重量%から1重量%まで、さらに特に0.001重量%から0.1重量%までであることが有利である。
【００３０】
本発明の有利な一実施形態によれば、活性成分は、同じ溶媒または2種以上の溶媒に溶解している。
【００３１】
本発明の溶媒は、薬学的に許容できる化合物、すなわち、化合物の使用が、特に皮膚、粘膜および/または角質繊維への施用に適合するものから選択される。溶媒は一般に、液体、特に周囲温度および大気圧で液体である。
【００３２】
本発明による溶媒として、特に以下のものが記載できる:
- エタノール、イソプロパノール、ブタノールおよびそれらの混合物など、1個から6個の炭素原子を有する線状または分枝状脂肪族アルコール類;好ましくは溶媒はエタノールである。
- カプリル酸およびカプリン酸トリグリセリド類(Miglyol 812)、イソノナン酸セテアリル(Cetiol SN)などの油類、スイートアーモンド油、ゴマ油、麦芽油、オリーブ油およびそれらの混合物などの植物油類;
ならびにそれらの混合物。
【００３３】
本発明の組成物における適した溶媒としては、また、からなり得る:
- 一般式R3(OCH2C(R1)H)xOR2の化合物（式中、xは、2から60までの範囲の整数であり、x単位の各々におけるR1は、独立してHまたはCH3であり、R2は、線状または分枝状C1〜20アルキルまたはベンゾイル基であり、R3は、Hまたはフェニルカルボニルオキシ基である）、
-  C4〜8ジカルボン酸ジ(線状または分枝状C4〜10アルキル)エステル類、および
- 線状または分枝状C12〜18アルキルベンゾエート。
【００３４】
溶媒の選択は、特に溶解させる活性成分に依存することが認識されるであろう。本発明の好ましい一実施形態によれば、活性成分がカルシトリオールおよびクロベタゾール17-プロピオネートである場合、溶媒は、さらに特に無水アルコールである。
【００３５】
溶媒は、一般に、一方では、配合される活性成分の必要な溶解性を提供するのに十分な量で、また一方、これら活性成分の化学的安定性の延長を保持するための必要性に適する量で本発明の組成物中に存在する。言い換えれば、溶媒は、活性成分に対して化学的に不活性でなければならない。
【００３６】
本発明の組成物中の溶媒量は、組成物の全重量に対して1重量%から50重量%、好ましくは2重量%から40重量%、さらに特に5重量%から20重量%であるであることが有利である。
【００３７】
同様に溶媒は、活性成分の皮膚透過率に対して有利な効果を付与する。
【００３８】
さらに溶媒はまた、組成物に存在する1種または複数の他の成分とシリコーン剤の適合性を促進するために有用であり得る。
【００３９】
本発明によれば、1種または複数の共溶媒を組成物に添加できる。以下の非包括的なリストは、可能性として本発明に従って使用できる共溶媒の例を記載している:
【００４０】
【表１】
2008502647.tif 000002
【００４１】
これらの共溶媒は、エタノールと組合わせて用いられることが好ましい。
【００４２】
本発明によれば、シリコーン剤は、少なくとも1種のオルガノポリシロキサンエラストマーを含む。
【００４３】
オルガノポリシロキサンエラストマーとは、粘弾性を示す任意の化学的に架橋されたシロキサンポリマーを意味する。
【００４４】
粘弾性とは、機械的負荷に供された場合、ある一定の点まで変形させ、前記負荷を解除後、その元の形状を回復するエラストマーの能力を意味する。
【００４５】
本発明の特定の一実施形態によれば、オルガノポリシロキサンエラストマーは、少なくとも1種の揮発性シリコーン油を含むビヒクルに配合される。
【００４６】
揮発性シリコーン油とは、周囲温度および大気圧の1時間未満で皮膚、粘膜または角質繊維と接触させると蒸発できる任意のシリコーン油を意味する。
【００４７】
揮発性シリコーン油の例として、例えば、特に2個から10個までのケイ素原子を有し、1個から22個までの炭素原子を場合によっては有するアルキル基またはアルコキシ基を含有する線状または環式ポリオルガノシロキサン油類を記載できる。これらのシリコーン油類は、特に6センチストークス(6×10-6 m2/秒)以下の粘度を示す。
【００４８】
揮発性シリコーン油類とは、特に低分子量シクロメチコーン類およびジメチコーン類またはそれらの混合物が挙げられる。特に揮発性シリコーン油類は、オクタメチルシクロテトラシロキサンおよびデカメチルシクロペンタシロキサンなど、4個から12個までの範囲の環サイズを有する環式メチルオルガノポリシロキサン類から選択される。本発明に使用できる揮発性シリコーン油としてはまた、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、ヘプタメチルヘキシルトリシロキサン、ヘプタメチルオクチルトリシロキサン、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサンおよびそれらの混合物を記載できる。
【００４９】
本発明の組成物に使用できるオルガノポリシロキサンエラストマー類として、特に米国特許第4 980 167号および米国特許第4 742 142号に記載されているものが記述できる。問題とする化合物は特に、付加反応から生じる化合物、すなわち、特に少なくとも1つの末端Si原子に結合したビニル基またはアリル基などの不飽和基を有するオルガノポリシロキサンの付加から得られるヒドロシリル化生成物または重合化生成物、およびオルガノヒドロポリシロキサンなどの付加反応に関与できる別のシリコーン化合物であり得る。
【００５０】
特に、下記に定義された≡Si-H基を含有するポリシロキサン類(A)と、触媒存在下、α,ω-ジエン(B)と、低分子量の環式または線状ポリシロキサン(C)との間の架橋反応により調製されたものなどのシリコーンエラストマー類を記載できる。
【００５１】
≡Si-H単位を含有するポリシロキサン(A)は、本明細書にタイプA1として表示される式R143SiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR143の化合物、または本明細書にタイプA2として表示される式HR142SiO(R152SiO)cSiR142Hの化合物または式HR142SiO(R152SiO)a(R16HSiO)bSiR142Hの化合物により表すことができる。これらの式においては、R14、R15およびR16は、1個から6個までの炭素原子を有するアルキル基であり、aは、0から250までの整数であり、bは、1から250までの整数であり、cは、0から250までの整数である。化合物のモル比、A2:A1は、0から20まで、特に0から5までである。
【００５２】
α,ω-ジエン(B)は、dが1から20までの整数である式CH2=CH(CH2)dCH=CH2の化合物である。適切なα,ω-ジエン類の代表的な例としては、1,4-ペンタジエン、1,5-ヘキサジエン、1,6-ヘプタジエン、1,7-オクタジエン、1,8-ノナジエン、1,9-デカジエン、1,11-ドデカジエン、1,13-テトラデカジエン、および1,19-エイコサジエンがある。
【００５３】
語句「低分子量ポリシロキサン(C)」は、以下を包含する:
- 低分子量の線状、環式または分枝状揮発性メチルシロキサン類、
- 低分子量の線状または環式、揮発性または非揮発性アルキル-およびアリールシロキサン類、および
- 低分子量の線状または環式官能基シロキサン類。
【００５４】
油(C)は、低分子量の線状または環式揮発性メチルシロキサン類から選択されることが有利である。
【００５５】
線状揮発性メチルシロキサン類としては、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、テトラデカメチルヘキサシロキサンおよびヘキサデカメチルヘプタシロキサンを記載できる。
【００５６】
環式揮発性メチルシロキサン類としては、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサンおよびドデカメチルシクロヘキサシロキサンを記載できる。
【００５７】
分枝状揮発性メチルシロキサン類としては、特にヘプタメチル-3-[(トリメチル-シリル)オキシ]トリシロキサン、ヘキサメチル-3,3-ビス[(トリメチル-シリル)オキシ]トリシロキサン、およびペンタメチル[(トリメチル-シリル)オキシ]シクロトリシロキサンを記載できる。
【００５８】
同様に、本発明の化合物(C)として、一般式:
【００５９】
【化１】
2008502647.tif 000003
【００６０】
（式中:
- eは、この式に一致するポリマー類が、凡そ100から1000センチストークス(mm2/秒)の範囲の粘度を示すようなものであり、特に80から375までの範囲から選択される、
- R17およびR18は、1個から20個までの炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基などのアリール基である）
の非揮発性低分子量ポリシロキサン類が適している。
【００６１】
これらのポリシロキサン類の中で、特にポリジメチルシロキサン、ポリジエチルシロキサン、ポリメチルエチルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサンおよびポリジフェニルシロキサンを記載できる。
【００６２】
低分子量の官能化ポリシロキサン類は、アクリルアミド官能基、アクリレート官能基、アミド官能基、アミノ官能基、カルビノール官能基、カルボキシル官能基、クロロアルキル官能基、エポキシ官能基、グリコール官能基、ケタール官能基、メルカプト官能基、メチルエステル官能基、ペルフルオロ官能基およびシラノール官能基を有する液体シロキサン類により表すことができる。
【００６３】
このように得られたエラストマー類の例は、特に米国特許第5,654,362号に記載されている。
【００６４】
本発明の組成物の用いられるシリコーンエラストマーは、特に濃厚な半透明ゲルの形態でデカメチルシクロペンタシロキサン油に配合されているシリコーンエラストマーである、Dow CorningのST Elastomer 10(登録商標)のものである。
【００６５】
このタイプのエラストマーは、上記のものと同様の架橋反応により合成される。すなわち、上記に定義された≡Si-H基を含有するポリシロキサン類(A)と、触媒存在下、α,ω-ジエン(B)と、低分子量の線状または環式ポリシロキサン(C)との間で、これに-CH=CH2ビニル基を含有するビニルシロキサン類(またはビニルシラン類)(A')を加えて、架橋反応により調製される。
【００６６】
この理由は、これらのビニルシロキサン類(またはビニルシラン類)の添加により、反応しなかった残りのSiH官能基をブロックする(「クエンチング剤」)ことから立証されている。本発明による好ましいシリコーン剤を調製するために使用できる化合物(A')は、米国出願第5,929,164号に記載されているタイプのものである。このようなビニルシロキサンまたはビニルシラン化合物(A')の例としては、ビニル-t-ブチルジメチルシラン、ビニルジエチルメチルシラン、ビニルエチルジメチルシラン、ビニルトリエチルシラン、ビニルトリメチルシラン、ジビニルジメチルシラン、ジビニルテトラメチルジシラン、ビニルペンタメチルジシロキサン、1,3-ジビニルテトラメチルジシロキサン、構造(CH3)3SiOSi(CH=CH2)(CH3)OSi(CH3)3のビニルトリシロキサン、1,5-ジビニルヘキサメチルトリシロキサン、および(CH2=CH)Me2SiO(Me2SiO)8Si Me2(CH=CH2)構造を有するジビニルシロキサンオリゴマーが挙げられる。
【００６７】
本発明による好ましいα,ω-ジエン(B)は、1,5-ヘキサジエンである。
【００６８】
特定の一実施形態によれば、本発明によるシリコーン剤は、親水性基を含有しなかったポリシロキサンエラストマー類であることが好ましい。本発明による親水性基とは、例えば、ポリオキシアルキレンタイプの基またはグリコールタイプの基を意味する。
【００６９】
上記に定義されたシリコーンエラストマーは、本発明による組成物中、特に増粘剤の機能を満たし得る。それはさらに、前記組成物の安定化に関与する。
【００７０】
同様に、本発明によるシリコーンエラストマー類として、少なくとも10 000(例えば、10 000から10 000 000までの範囲)の平均分子量を有するシリコーンポリマー類が適している。シリコーンポリマー類の例としては、架橋シロキサンコポリマー類、例えば、ステアリルメチル-ジメチルシロキサンコポリマー(Grant Industries社のGransil SR-CYC(登録商標))、Polysilicone-11(登録商標)(すなわち、シクロメチコーンの存在下、ビニル末端シリコーンとメチルヒドロジメチルシロキサンとを反応させることによって形成された架橋シリコーンエラストマー)、架橋セテアリルジメチコーン/ビニルジメチコーンコポリマー類(すなわち、ビニルジメチルポリシロキサンにより架橋されたセテアリルジメチコーンコポリマー)、架橋ジメチコーン/フェニルビニルジメチコーンポリマー(すなわち、フェニルビニルジメチルシロキサンにより架橋されたジメチルポリシロキサンコポリマー)、および架橋ジメチコーン/ビニルジメチコーンコポリマー(すなわち、ビニルジメチルシロキサンにより架橋されたジメチルポリシロキサンコポリマー)などのジメチコーンまたはジメチコーン誘導体のコポリマー類が挙げられる。
【００７１】
この種のシリコーンゲルは、特にGrant Industriesから商品として入手できる。このようなゲル類の例としては、例えば、商品名Gransil GCM5(登録商標)の下で販売されているシクロメチコーンとポリシリコーン-11との混合物、例えば、商品名Gransil PS-4(登録商標)の下で販売されているシクロテトラシロキサンとポリシリコーン-11との混合物、例えば、商品名Gransil PS-5(登録商標)の下で販売されているシクロペンタシロキサンとポリシリコーン-11との混合物、例えば、商品名Gransil DMCM-5(登録商標)の下で販売されているシクロペンタシロキサンとジメチコーンとポリシリコーン-11との混合物、例えば、商品名Gransil DMCM-4(登録商標)の下で販売されているシクロテトラシロキサンとジメチコーンとポリシリコーン-11との混合物、例えば、商品名Gransil IDS(登録商標)の下で販売されているポリシリコーン-11とイソドデカンとの混合物、および例えば、商品名Gransil SPH(登録商標)の下で販売されているシクロメチコーンと、ポリシリコーン-11とフィトスフィンゴシンとの混合物が挙げられる。General Electric社から入手できるゲル類の例としては、特にシクロペンタシロキサンおよびジメチコーン/ビニルジメチコーン架橋ポリマーSFE839(登録商標)と呼ばれる架橋ポリマーが挙げられる。
【００７２】
他のシリコーンゲル類はまた、特に以下の関連商品:KSG-15、KSG-16、KSG-17、およびKSG-21の商品名でShin-Etsuから商品として入手できる。
【００７３】
本発明の組成物中のシリコーン剤の量は、組成物の全重量に対して20重量%から95重量%、好ましくは20重量%から90重量%であることが有利である。
【００７４】
本発明の組成物中のシリコーン剤の量は、特に所望の組成物の粘度に依って実質的に変わり得る。
【００７５】
本発明の組成物中のオルガノポリシロキサンエラストマー量は、組成物の全重量に対して5重量%から80重量%、好ましくは10重量%から40重量%であることが有利である。
【００７６】
上記に示されるように、好ましいシリコーン剤は、Dow Corningの「ST Elastomer 10(登録商標)」であり、商品は、デカメチルシクロペンタシロキサン油(凡そ85%)中12%の濃度で存在するオルガノポリシロキサンエラストマーを含む。
【００７７】
本発明による組成物は、種々の他の成分をさらに含むことができる。これらの補足成分の選択は、それぞれの量にふさわしく、組成物の予想される性質を損なわないように成される。言い換えれば、これらの化合物は、活性成分またはそれらの溶解性の化学的安定性に不利な影響を及ぼしてはならない。
【００７８】
本発明の有利な一実施形態によれば、組成物は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、DL-α-トコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノールまたはエデト酸二ナトリウムなどのある特定のキレート化剤からなる群から選択される抗酸化剤をさらに含む。
【００７９】
別の有利な実施形態によれば、組成物は、パルミチン酸イソプロピル、ジカプリルエーテル、ジメチコーンまたはそれらの混合物からなる群から選択される油性添加物をさらに含む。
【００８０】
本発明の組成物において、油性添加物の添加により、毛羽立ちを避けることができ、乾癬治療の観点から、軽く、より実質的な残余物を有することができる。
【００８１】
本発明の組成物は、局所施用に適した1種または複数の医薬賦形剤をさらに含むことができる。
【００８２】
局所施用に適した医薬賦形剤の例としては、以下を記載できる:
- 湿潤剤;
- 風味増強剤;
- 安定化剤;
- 湿気調節剤;
- pH調節剤;
- 浸透圧調節剤;
- 乳化剤;
- UV-AおよびUV-Bフィルタ;
- 透過促進剤; 
- および合成ポリマー類。
【００８３】
本発明に本来備わっている有利な性質が、意図された添加によって不利な影響を及ぼさないか、または実質的に及ぼさないように、任意の化合物またはこれらの組成物に添加される化合物が選択されることを、当業者は認識し、確保するであろう。
【００８４】
本発明の有利な一実施形態によれば、組成物は、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤または軟膏の形態である。
【００８５】
本発明の組成物は、軟膏剤の形態であることが好ましい。本発明の目的および米国薬局方(USP)によれば、軟膏剤は、皮膚または粘膜への外部施用が意図された半固体製剤である。軟膏剤または軟膏は、多くの局所施用、例えば、バリヤクリーム、消毒クリーム、皮膚軟化クリームなどとして使用される。軟膏剤は、皮膚軟化効果のために使用され; それらは、簡単に施用でき、皮膚を容易に透過する。
【００８６】
有利なことに、本発明による組成物は、施用後のべとつき、油っこさ、および、てかりから免れ、その代わりにソフト感を与えることが判明している。この新しいタイプの軟膏剤は、皮膚を介する吸収を増強し、油っこさのない粉状の残余物が残り、簡便な施用を提供し、患者の治療に対する遵守を改善させる。さらに、この組成物の有利な一態様は、保存剤がないことである。
【００８７】
さらに本発明の組成物は、一般に酸化、水、および水性環境に敏感である活性成分の満足すべき化学的安定性を保持するのに、それら自体特に有効であることを示している。用語の「満足すべき化学的安定性」は、それぞれ周囲温度および40℃で少なくとも3ヵ月の期間にわたり、以下の特性を有する組成物に適用される:
- その肉眼で見た外観において実質的な改変が存在しなし、
- 最初の重量含量の少なくとも80%、特に少なくとも90%、さらに特に少なくとも95%の活性成分含量を有する。
【００８８】
同様に本発明は、乾癬の治療を意図した無水医薬組成物を調製するために少なくとも1種のオルガノポリシロキサンエラストマーを含むシリコーン剤の使用であり、前記組成物が、活性成分としてビタミンDまたはビタミンD誘導体およびコルチコステロイドを含み、各々が溶解した形態である前記活性成分の使用に関する。
【００８９】
上記の使用において、医薬組成物は、上記に定義された通りである。
【００９０】
本発明の有利な一実施形態によれば、組成物は冷調製され、言い換えれば、20℃と25℃との間の周囲温度で調製される。組成物は、少なくとも互いに異なる2相:少なくともシリコーン剤を含む相と、少なくとも活性成分および溶媒または前記活性成分の溶媒を含む相とを混合することにより調製される。
【００９１】
下記の実施例は、本発明を説明するが; それらは、どんな形態でも本発明を決して限定するものではない。
【実施例】
【００９２】
(実施例1:活性成分に対する溶解性および安定性試験)
カルシトリオールの安定性は、エタノール100および75%/25%のエタノール100/シクロメチコーン混合物など、種々の溶媒中で試験した。
【００９３】
a)エタノール中のカルシトリオールの安定性
100%に相当する無水エタノールにおけるカルシトリオールの30 ppm溶液を、0.02%のブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)の存在下で調製する。
【００９４】
基準値に対するHPLCアッセイ法の結果を、下記の表1に示す。
【００９５】
開始時間(T0)におけるカルシトリオール濃度を100%に設定する。
【００９６】
【表２】
2008502647.tif 000004
【００９７】
b)(エタノール/シクロペンタシロキサン)混合物中のカルシトリオールの安定性
100%に相当する無水エタノールにおけるカルシトリオールの30 ppm溶液を、0.02%のBHTの存在下で調製する。
【００９８】
基準値に対するHPLCアッセイ法の結果を、下記の表3に示す。
【００９９】
開始時間(T0)におけるカルシトリオール濃度を100%に設定する。
【０１００】
【表３】
2008502647.tif 000005
【０１０１】
(実施例2:本発明の組成物の調製)
下記に記載された方法は、ビタミンD誘導体およびコルチコステロイドを含むシリコーン軟膏剤を調製する一般的な方法である。この方法は、20℃と25℃との間の周囲温度で実施する。
【０１０２】
a)第1工程:シリコーン剤を含む相の調製(A相)
A相の構成成分:Elastomer ST 10(登録商標)、シリコーン油および油性添加物をビーカーに秤量する。
【０１０３】
これらの構成成分を、均一なゲルが得られるまでホモジナイズする。
【０１０４】
b)第2工程:活性成分を含む相の調製(B相)
適切な溶媒中で、ビタミンD誘導体および抗酸化剤を含む保存溶液を調製する。この溶液を、活性成分が溶解するまで撹拌する。
【０１０５】
コルチコステロイドを秤量し、その溶媒に入れる。この溶液を、活性成分が溶解するまで撹拌する。
【０１０６】
2つの活性成分相を、撹拌しながらA相に導入する。混合物をホモジナイズする。
【０１０７】
溶媒が、両活性成分とも同じである場合、コルチコステロイドを、ビタミンD誘導体の保存溶液に加える。
【０１０８】
(実施例3:本発明の医薬組成物の実施例)
(1)組成物
【０１０９】
【表４】
2008502647.tif 000006
【０１１０】
(2)物理的安定性
組成物の物理的安定性を、周囲温度、4℃および40℃で15日後、1ヵ月後、2ヵ月後および3ヵ月後に肉眼観察により、および顕微鏡的観察により測定する。
【０１１１】
結論:
周囲温度での肉眼による観察により、組成物の物理的完全性を確保でき、顕微鏡的観察により、溶解した活性成分の再結晶がないことを立証できる。
【０１１２】
4℃での顕微鏡的観察により、溶解した活性成分の再結晶がないことが立証される。
【０１１３】
40℃での肉眼による観察により、最終組成物の完全性を立証される。
【０１１４】
最終組成物の性質決定は、流動点の測定により完了する。タイプVT550のHaake流動計は、SVDIN測定スピンドルと共に使用される。レオグラムは、25℃および4 s-1(γ)の剪断速度で実施し、剪断応力を測定する。流動点(パスカルで表されるτ0)とは、ファンデルワールス粘着力に打ち克ち、流動をもたらすのに必要な力(最小剪断応力)を意味する。流動点は、4s-1の剪断速度で見られる値で設定する。
【０１１５】
これらの測定は、T0および1ヵ月後、2ヵ月後および3ヵ月後に実施する。
【０１１６】
これらの測定法により、本発明の組成物が4℃および40℃で少なくとも1ヵ月間安定であることが示される。
【０１１７】
T0での仕様
乳白色無色の軟質軟膏剤
【０１１８】
【表５】
2008502647.tif 000007
【０１１９】
(3)組成物内の活性成分の化学的安定性
カルシトリオールの安定性
活性成分を、HPLCにおける外部キャリブレーションによりアッセイする。
【０１２０】
【表６】
2008502647.tif 000008
【０１２１】
クロベタゾール17-プロピオネートの安定性
HPLCにおける内部キャリブレーションによる活性成分のアッセイ
【０１２２】
【表７】
2008502647.tif 000009
【０１２３】
(実施例4:本発明の医薬組成物の実施例)
【０１２４】
【表８】
2008502647.tif 000010
【０１２５】
組成物の物理的安定性は、上記の通り測定する。この結論は、先に記載されたものと一致する。
【０１２６】
(実施例5:本発明の医薬組成物の実施例)
【０１２７】
【表９】
2008502647.tif 000011
【０１２８】
組成物の物理的安定性は、上記の通り測定する。この結論は、先に記載されたものと一致する。
【０１２９】
(実施例6:本発明の医薬組成物の実施例)
【０１３０】
【表１０】
2008502647.tif 000012
【０１３１】
a)組成物の物理的安定性
【０１３２】
【表１１】
2008502647.tif 000013
【０１３３】
(b)組成物内の活性成分の化学的安定性
カルシトリオールの安定性
【０１３４】
【表１２】
2008502647.tif 000014
【０１３５】
クロベタゾール17-プロピオネートの安定性
【０１３６】
【表１３】
2008502647.tif 000015
【０１３７】
(実施例7:本発明の医薬組成物の実施例)
【０１３８】
【表１４】
2008502647.tif 000016
【０１３９】
a)組成物の物理的安定性
【０１４０】
【表１５】
2008502647.tif 000017
【０１４１】
(b)組成物の活性成分の化学的安定性
カルシトリオールの安定性
【０１４２】
【表１６】
2008502647.tif 000018
【０１４３】
クロベタゾール17-プロピオネートの安定性
【０１４４】
【表１７】
2008502647.tif 000019
【０１４５】
(実施例8:本発明の医薬組成物の実施例)
【０１４６】
【表１８】
2008502647.tif 000020
【０１４７】
a)組成物の物理的安定性
【０１４８】
【表１９】
2008502647.tif 000021
【０１４９】
(b)組成物の活性成分の化学的安定性
カルシトリオールの安定性
【０１５０】
【表２０】
2008502647.tif 000022
【０１５１】
クロベタゾール17-プロピオネートの安定性
【０１５２】
【表２１】
2008502647.tif 000023
【０１５３】
(実施例9:本発明による製剤を含む3種の製剤に含有される活性なクロベタゾール17-プロピオネートのヒト皮膚に対するインビトロ放出/透過試験)
【０１５４】
この目的は、施用16時間後のヒト皮膚に対する異なる製剤中の配合された活性成分のインビトロでの皮膚透過を定量することである。
【０１５５】
製剤は:
- 0.05重量%のクロベタゾール17-プロピオネートを含有するTemovate(登録商標)皮膚軟化剤クリーム
- 0.05重量%のクロベタゾール17-プロピオネートを含有するTemovate(登録商標)クリーム
- 下記の配合Aの本発明による組成物を試験した:
【０１５６】
【表２２】
2008502647.tif 000024
【０１５７】
Temovate(登録商標)クリームは、Glaxo Smith Kline社により販売されている。
【０１５８】
実験条件:経皮吸収を、ヒト皮膚により分離された2つのコンパートメントからなる拡散セルによって評価する。製剤を、16時間の施用時間、閉塞しないで施用した。製剤を、1cm2当り製剤10mgの割合(すなわち、10マイクログラムのクロベタゾール17-プロピオネート)で施用した。本試験を通して、真皮を、受入れ液体と接触させる。本試験は、時間に応じて繰り返さない(静置型)。実験は、3人の異なるドナーに由来する3種の皮膚サンプルを用いて実施した。施用時間の終わりに、過剰の表面を除去し、皮膚の種々のコンパートメント内の、また受入れ液体中のクロベタゾール17-プロピオネートの分布を定量化する。クロベタゾール17-プロピオネートの濃度を、当業者に従来から知られているHPLC/MS/MS法を用いて定量した(LQ:1 ng.ml-1)。
【０１５９】
この結果は、施用された用量(平均+/-標準偏差)の%として表され、下表に記載する。
【０１６０】
【表２３】
2008502647.tif 000025
【０１６１】
この結果は、本発明による組成物により透過されたクロベタゾール量が、Temovateクリームのものと等しいことを示している。
【国際調査報告】
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2008502647.tif 000029
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