(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明は、さらに置換されたヘテロアリール−置換ピリミジン誘導体の提供を目的とする。より詳細には、本発明は、かなりの数の異なる疾患の治療に広い治療上の用途を有し、かつ／又は１つ又は複数のプロテインキナーゼを阻害できる化合物に関する。【化１】2008526824.tif 000037
2008526824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩：
【化１】
2008526824.tif 000028
Ｉ
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１若しくはＲ１２であるか；又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒に環状基を形成するように連結されており、前記環状基は１つ又は複数のＲ１１又はＲ１２基により置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
各Ｒ１２は独立に、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１３、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、及び１つ又は複数のＲ１２又はＲ１３基によってそれ自体置換されていてもよい脂環式基から選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１５は独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール及び脂環式基から選択され；
但し、以下の化合物は除外される：
［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシフェニル）］−アミン；
３−［６−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール；
３−［６−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール；又は
３−［６−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール］。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１若しくはＲ１２であるか；又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒に環状基を形成するように連結されており、前記環状基が２個から９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子とを含み、前記環状基が、Ｒ１１及びＲ１２から選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、Ｈ又はＲ１１である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２の一方がＨであり、他方がＲ１１である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１が、１から２４個の炭素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される６個までのヘテロ原子を含んでいてもよいヒドロカルビル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ヒドロカルビル基が、６つまでのＲ１２置換基によって置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−脂環式基又は脂環式基であり、これらの基の各々が１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が、フェニル、ピリジニル、及び
【化２】
2008526824.tif 000029
から選択され、これらの基の各々が、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、フェニル又はピリジニル基であり、これらの基の各々が、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ又はＲ１２である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ４がどちらもＨである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９及びＲ１０がどちらもＨであり；
Ｒ５がＨ又はアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル又はＣＯ−シクロアルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、アルコキシ又はハロであり；
Ｒ８が、Ｈ、アルコキシ又はハロである
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ１５が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチアゾリルから独立に選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
脂環式基が１個又は複数のヘテロ原子を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２が、１つ又は複数のＲ１３又はＣＯＲ１３基によって置換されていてもよい脂環式基である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２が、１つ又は複数のＲ１３又はＣＯＲ１３基によって置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル又はピペリジニル基である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２が、１つ又は複数のアルキル、アラルキル又はＣＯ−アルキル基によって置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル又はピペリジニル基である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１２が、１つ又は複数のメチル、ベンジル又はＣＯＭｅ基によって置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル又はピペリジニル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１２が、
【化３】
2008526824.tif 000030
から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ１２が、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−チオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、及び４−アセチルピペラジン−１−イルから独立に選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
式Ｉｃの請求項１に記載の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩：
【化４】
2008526824.tif 000031
Ｉｃ
［式中、
Ｒ３〜１０は請求項１で定義された通りであり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ２０であり；
Ｒ１６〜２０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２である。］。
【請求項２３】
ＺがＮである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＺがＣＲ２０である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１６〜２０が、それぞれ独立に、Ｈ、ＮＯ２、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロ脂環式基から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１６〜２０が、それぞれ独立に、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、ＯＭｅ、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−チオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、及び４−アセチルピペラジン−１−イルから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ベンジルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ’−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシル−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−［１−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン；
４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン；
４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン；
４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン；
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−チオモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルフェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルフェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；及び
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン。
【請求項２８】
キナーゼ阻害のＩＣ５０値が１０μＭ未満である、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
キナーゼ阻害のＩＣ５０値が１μＭ未満である、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
キナーゼ阻害のＩＣ５０値が０．１μＭ未満である、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
薬学的に許容される稀釈剤、賦形剤又は担体と混合された、請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】
医薬において使用される、請求項１〜３０のいずれかに定義される式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
増殖性疾患の治療のための薬剤の調製における、式Ｉａの化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩の使用：
【化５】
2008526824.tif 000032
Ｉａ
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１若しくはＲ１２であるか；又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒に環状基を形成するように連結されており、前記環状基は１つ又は複数のＲ１１又はＲ１２基により置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、１つ又は複数のＲ１２置換基により置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
各Ｒ１２は独立に、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１３、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、及び１つ又は複数のＲ１２又はＲ１３基によってそれ自体置換されていてもよい脂環式基から選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１５は独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール及び脂環式基から選択され；
但し、［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシフェニル］−アミンは除外される。］。
【請求項３４】
増殖性疾患が癌又は白血病である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
増殖性疾患が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
ウイルス性疾患の治療のための薬剤の調製における、式Ｉｂの化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩の使用：
【化６】
2008526824.tif 000033
Ｉｂ
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１若しくはＲ１２であるか；又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒に環状基を形成するように連結されており、前記環状基は１つ又は複数のＲ１１又はＲ１２基により置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
各Ｒ１２は独立に、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１３、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、及び１つ又は複数のＲ１２又はＲ１３基によってそれ自体置換されていてもよい脂環式基から選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１５は独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール及び脂環式基から選択される。］。
【請求項３７】
ウイルス性疾患が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
ＣＮＳ疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項３６で定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３９】
ＣＮＳ疾患がアルツハイマー病又は双極性障害である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
脱毛症を治療するための薬剤の調製における、請求項３６で定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４１】
脳卒中を治療するための薬剤の調製における、請求項３６で定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４２】
化合物が少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与される、請求項３３〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
ＣＤＫ酵素が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
化合物がオーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与される、請求項３３〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４５】
化合物がＦＬＴ３を阻害するのに十分な量で投与される、請求項３３〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４６】
糖尿病又は糖尿病性神経症を治療するための薬剤の調製における、請求項３６で定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４７】
糖尿病がII型糖尿病である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
化合物がＧＳＫを阻害するのに十分な量で投与される、請求項４６又は４７のいずれかに記載の使用。
【請求項４９】
化合物がＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量で投与される、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
微生物感染症、真菌性疾患、寄生虫疾患、炎症性疾患、及び心臓血管疾患の１種又は複数の治療のための薬剤の調製における、請求項３６で定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５１】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＦＬＴ３、及びグリコーゲンシンターゼキナーゼの１種又は複数を阻害できる、さらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、請求項３６で定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５２】
アッセイが競合的結合アッセイである、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
化合物が請求項１〜３０のいずれかにおいて定義されているものである、請求項３３〜５３のいずれかに記載の使用。
【請求項５４】
請求項３６において定義された式Ｉｂの化合物の調製方法であって、
【化７】
2008526824.tif 000034
（ａ）式IVの化合物と、式VIのグアニジンとを縮合させて、式Ｉの化合物を生成させるステップ；又は
（ｂ）（ｉ）式IVの化合物を式Ｖの化合物に変換するステップ；及び
（ii）式Ｖの前記化合物と、式VIのグアニジンとを縮合させて、式Ｉの化合物を生成させるステップ
を含む方法。
【請求項５５】
式IVの化合物が、式IIIの化合物：
【化８】
2008526824.tif 000035
III
をアシル化することによって調製される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
式IIIの化合物が、式IIの化合物を、Ｒ４ＣＨ２ＣＯＯＨの酸無水物又は酸ハロゲン化物誘導体によりアシル化することによって調製される、請求項５５に記載の方法。
【化９】
2008526824.tif 000036
II
【請求項５７】
式IIIの化合物が、請求項５６において定義された式IIの化合物を、（ｉ）塩化亜鉛と臭化エチルマグネシウム、及び（ii）塩化アセチルにより処理することを含む方法によって調製される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
オーロラキナーゼ依存性疾患の治療方法であって、請求項３６において定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
【請求項５９】
ＦＬＴ３依存性疾患の治療方法であって、請求項３６において定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、ＦＬＴ３を阻害するのに十分な量で、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
【請求項６０】
ＣＤＫ依存性疾患の治療方法であって、請求項３６において定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、サイクリン依存性キナーゼを阻害するのに十分な量で、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
【請求項６１】
ＧＳＫ依存性疾患の治療方法であって、請求項３６において定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、ＧＳＫを阻害するのに十分な量で、それを必要としている対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピリミジン誘導体に関する。特に、本発明は、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン及び治療におけるこれらの使用に関する。より詳細には、これらに限られるわけではないが、本発明は、１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害できる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物では、ＤＮＡの複製、細胞周期の進行、エネルギー代謝、及び細胞の成長と分化を含めて、全ての生物機能が、タンパク質の可逆的リン酸化を通じて調節されている。タンパク質のリン酸化状態が、その機能、細胞内分布、及び安定性だけでなく、それがどんな他のタンパク質又は細胞成分と関連するかを決める。こうして、プロテオーム全体の特定のリン酸化のバランスは、生化学的経路における個々の構成要素のバランスと同様に、常に変化する環境に反応して恒常性を維持する方法として生物によって用いられている（非特許文献１）。これらのリン酸化及び脱リン酸化のステップを行う酵素が、それぞれ、プロテインキナーゼ及びホスファターゼである。多くのキナーゼが、様々な治療分野において、薬剤発見の標的として重要性を増している（非特許文献２）。
【０００３】
真核生物のプロテインキナーゼファミリーは、ヒトゲノムにおける最大のファミリーの１つであり、ほぼ５００の遺伝子を含む（非特許文献３、４）。キナーゼの大多数は、保存されているコア構造と共に、２５０〜３００個のアミノ酸残基の触媒ドメインを含む。このドメインは、ＡＴＰ（まれに、ＧＴＰ）の結合ポケットを備え、キナーゼはＡＴＰの末端リン酸基を、その高分子基質に共有結合として転移させる。このリン酸ドナーは常に、２価イオン（通常、Ｍｇ２＋又はＭｎ２＋）との錯体として結合している。触媒ドメインの別の重要な機能は、リン酸基転移のための、高分子基質の結合及び配向である。ほとんどのキナーゼに存在する触媒ドメインは多かれ少なかれ相同である。
【０００４】
プロテインキナーゼの機能をＡＴＰ結合のアンタゴニストとして働くことを通じて阻害できる様々な分子が、当技術分野において知られている（非特許文献５〜９）。例として、本出願人はすでに、キナーゼ（特に、サイクリン依存生キナーゼ（ＣＤＫ）に対して）阻害活性を有する、２−アニリノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン化合物を開示している（特許文献１〜４、非特許文献１０）。ＣＤＫは、様々なサイクリンサブユニットと結び付く、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。これらの複合体は、真核生物の細胞周期の進行の調節にとって重要であるが、また、転写の調節にとっても重要である（非特許文献１１、１２）。
【特許文献１】Wang, S.; Meades, C.; Wood, G.; Osnowski, A.; Fischer, P. M. N-(4-(4-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl)-N-phenylamines as antiproliferative compounds. PCT Intl. Patent Appl. Publ. WO 2003029248; Cyclacel Limited, UK.
【特許文献２】Fischer, P. M.; Wang, S.; Wood, G. Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent. PCT Intl. Patent Appl. Publ. WO 02/079193; Cyclacel Limited, UK.
【特許文献３】Wang, S.; Fischer, P. M. Anti-cancer compounds. US Patent Appl. Publ. 2002/0019404.
【特許文献４】Fischer, P. M.; Wang, S. 2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatmetn of proliferative disorders. PCT Intl. Patent Appl. Publ. WO 2001072745; Cyclacel Limited, UK.
【非特許文献１】Cohen, P. Nat. Rev. Drug Disc., 2002, 1, 309.
【非特許文献２】Fischer, P.M. Curr. Med. Chem., 2004, 11, 1563.
【非特許文献３】Manning, G.; Whyte, D. B.; Martinez, R.; Hunter, T.; Sudarsanam, S. The protein kinase complement of the human genome. Science 2002, 298, 1912-1934.
【非特許文献４】Kostich, M.; English, J.; Madison, V.; Gheyas, F.; Wang, L. et al. Human members of the eukaryotic protein kinase family. Genome Biology 2002, 3, research0043.0041-0043.0012.
【非特許文献５】Dancey, J.; Sausville, E. A. Issues and progress with protein kinase inhibitors for cancer treatment. Nat. Rev. Drug Disc. 2003, 2, 296-313.
【非特許文献６】Cockerill, G. S.; Lackey, K. E. Small molecule inhibitors of the class 1 receptor tyrosine kinase family. Current Topics in Medicinal Chemistry 2002, 2, 1001-1010.
【非特許文献７】Fabbro, D.; Ruetz, S.; Buchdunger, E.; Cowan-Jacob, S. W.; Fendrich, G. et al. Protein kinases as targets for anticancer agents: from inhibitors to useful drugs. Pharmacol.Ther. 2002, 93, 79-98.
【非特許文献８】Cohen, P. Protein kinases - the major drug targets of the twenty-first century? Nat. Rev. Drug Disc. 2002, 1, 309-315.
【非特許文献９】Bridges, A. J. Chemical inhibitors of protein kinases. Chem.Rev. 2001, 101(8), 2541-2571.
【非特許文献１０】Wu, S. Y.; McNae, I.; Kontopidis, G.; McClue, S. J.; McInnes, C. et al. Discovery of a Novel Family of CDK Inhibitors with the Program LIDAEUS: Structural Basis for Ligand-Induced Disordering of the Activation Loop. Structure 2003, 11, 399-410.
【非特許文献１１】Knockaert, M.; Greengard, P.; Meijer, L. Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases. Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23, 417 -425.
【非特許文献１２】Fischer, P. M.; Endicott, J.; Meijer, L. Cyclin-dependent kinase inhibitors. Progress in Cell Cycle Research; Editions de la Station Biologique de Roscoff: Roscoff, France, 2003; pp 235-248.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、さらに置換されたヘテロアリール−置換ピリミジン誘導体の提供を目的とする。より詳細には、本発明は、かなりの数の異なる疾患の治療に広い治療上の用途を有し、かつ／又は１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害できる化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の態様は、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミンに関する。より詳細には、本発明は、式Ｉの化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
【化１】
2008526824.tif 000003
Ｉ
【０００８】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１若しくはＲ１２であるか；又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒に環状基を形成するように連結されており、前記環状基は１つ又は複数のＲ１１又はＲ１２基により置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
各Ｒ１２は独立に、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１３、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、及び１つ又は複数のＲ１２又はＲ１３基によってそれ自体置換されていてもよい脂環式基から選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１５は独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール及び脂環式基から選択され；
但し、以下の化合物は除外される：
［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシフェニル）］−アミン；
３−［６−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール；
３−［６−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール；又は
３−［６−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
当技術分野において、４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン化合物のいくつかは知られている（Kidwai, M.; Rastogi, S.; Saxena, S. Bulletin of the Korean Chemical Society, 2003, 24, 1575）。しかし、今日までに、キナーゼ活性を阻害すると報告されている唯一のこのような化合物は、［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミン（Zimmermann, J.; Caravatti, G.; Mett, H.; Meyer, T.; Mueller, M.; Lydon, N.B.; Fabbro, D. Arch. Pharm. (Weinheim), 1996, 329, 371）であり、この化合物は、ＰＫＣ−α、ＰＫＣ−δ及びＥＧＦ−Ｒを阻害することが示された。
【００１０】
本発明は、オーロラキナーゼ（Carmena, M.; Earnshaw, W.C. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2003, 4, 842）、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３［ＦＬＴ３］（Stirewalt, D.L.; Radich, J.P. Nat. Rev. Cancer, 2003, 3, 650）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（Fischer, P.M.; Endicott, J.; Meijer, L. Progr. Cell Cycle Res., 2003, 5, 235）、及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）（Cohen, P.; Goedert, M. Nat. Rev. Drug Disc., 2004, 3, 479）を含めて、様々な他のプロテインキナーゼを阻害できる化合物を提供する。
【００１１】
本発明の第２の態様は、薬学的に許容される稀釈剤、賦形剤若しくは担体と混合された、上記に定義された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明の第３の態様は、増殖性疾患（proliferative disorder）の治療のための薬剤の調製における、式Ｉａの化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１３】
【化２】
2008526824.tif 000004
Ｉａ
【００１４】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１若しくはＲ１２であるか；又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒に環状基を形成するように連結されており、前記環状基は１つ又は複数のＲ１１又はＲ１２基により置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
各Ｒ１２は独立に、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１３、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、及び１つ又は複数のＲ１２又はＲ１３基によってそれ自体置換されていてもよい脂環式基から選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１５は独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール及び脂環式基から選択され；
但し、［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシフェニル）］−アミンは除外される。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、
ウイルス性疾患、
ＣＮＳ疾患、
脳卒中、
微生物感染症、
真菌性疾患、
寄生虫疾患、
炎症性疾患、
心臓血管疾患、
脱毛症、及び
糖尿病、
の１種又は複数の治療のための薬剤の調製における、式Ｉｂの化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１６】
【化３】
2008526824.tif 000005
Ｉｂ
【００１７】
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１若しくはＲ１２であるか；又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒に環状基を形成するように連結されており、前記環状基は１つ又は複数のＲ１１又はＲ１２基により置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
各Ｒ１２は独立に、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ１３、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、及び１つ又は複数のＲ１２又はＲ１３基によってそれ自体置換されていてもよい脂環式基から選択され；
各Ｒ１３及び各Ｒ１４は独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１５は独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール及び脂環式基から選択される。
【００１８】
本発明の別の態様は、サイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ、オーロラキナーゼ、ＦＬＴ３及びＰＬＫ酵素の１種又は複数を阻害できるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、上で定義された式Ｉｂの化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、医薬において使用される、上記に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、本発明による化合物の調製方法に関する。
【００２１】
誤解を避けるために付言すれば、本明細書においてこれから記載される好ましい実施形態は、本発明の態様の全てに関連する。
【００２２】
本明細書では、「ヒドロカルビル」という用語は、Ｃ及びＨを少なくとも含む基を表す。ヒドロカルビル基が１個を超えるＣを含む場合には、これらの炭素は必ずしも互いに連結している必要はない。例えば、炭素の少なくとも２個が、適切な元素又は基を通して連結していてもよい。このように、ヒドロカルビル基はヘテロ原子を含んでいてもよい。適切なヘテロ原子は当業者には明らかであろうし、これらには、例えば、硫黄、窒素、酸素、リン及びケイ素が含まれる。ヒドロカルビル基が１個又は複数のヘテロ原子を含む場合、この基は他の基に炭素原子を通して連結していても、ヘテロ原子を通して連結していてもよい、すなわち、リンカー原子（linker atom）は炭素又はヘテロ原子であり得る。好ましくは、ヒドロカルビル基は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、脂環式、ヘテロ脂環式又はアルケニル基である。より好ましくは、ヒドロカルビル基は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル又はアルケニル基である。ヒドロカルビル基は、１つ又は複数のＲ１２基によって置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書では、「アルキル」という用語は、飽和の直鎖及び分岐アルキル基の両方が含まれ、これらのアルキル基は置換されていても（モノ−又はポリ−）、無置換であってもよい。アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−２０アルキル基、より好ましくは、Ｃ１−１５アルキル基、尚一層好ましくは、Ｃ１−１２アルキル基、尚一層好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１−３アルキル基である。特に好ましいアルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。適切な置換基には、例えば、１つ又は複数のＲ１２基が含まれる。好ましくは、アルキル基は無置換である。
【００２４】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、置換されているか（モノ−又はポリ−）、又は無置換であり得る環状アルキル基を表す。好ましくは、シクロアルキル基は、Ｃ３−１２シクロアルキル基である。適切な置換基には、例えば、１つ又は複数のＲ１２基が含まれる。
【００２５】
本明細書では、「アルケニル」という用語は、１つ又は複数の炭素−炭素２重結合を含む基を表し、この基は、分岐状であっても、分岐していなくてもよく、置換されていても（モノ−又はポリ−）、無置換であってもよい。アルケニル基は、好ましくは、Ｃ２−２０アルケニル基、より好ましくは、Ｃ２−１５アルケニル基、尚一層好ましくはＣ２−１２アルケニル基であるか、又は好ましくは、Ｃ２−６アルケニル基、より好ましくは、Ｃ２−３アルケニル基である。適切な置換基には、例えば、１つ又は複数の、上記に定義されたＲ１２基が含まれる。
【００２６】
本明細書では、「アリール」という用語は、Ｃ６−１２芳香族基を表し、この基は置換されていても（モノ−又はポリ−）、無置換であってもよい。典型的な例には、フェニル及びナフチルなどが含まれる。適切な置換基には、例えば、１つ又は複数のＲ１２基が含まれる。
【００２７】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、１個又は複数のヘテロ原子を含む、置換（モノ−又はポリ−）又は無置換のＣ２−１２芳香族基を表す。好ましくは、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含むＣ４−１２芳香族基である。適切なヘテロアリール基には、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、キノリン、チオフェン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソ−チアゾール、イソ−オキサゾール、イミダゾール、フランなどが含まれる。やはり、適切な置換基には、例えば、１つ又は複数のＲ１２基が含まれる。
【００２８】
本明細書では、「脂環式基」という用語は、環状脂肪族基を表し、この基は、１個又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換（モノ−又はポリ−）又は無置換であり得る。好ましくは、脂環式基は１個又は複数のヘテロ原子を含み、したがって、ヘテロ脂環式基である。好ましいヘテロ脂環式基には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル及びモルホリニルが含まれる。より好ましくは、ヘテロ脂環式基は、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−チオモルホリニル及びＮ−モルホリニルから選択される。やはり、適切な置換基には、例えば、１つ又は複数のＲ１２基が含まれる。
【００２９】
本明細書では、「アラルキル」という用語は、これに限らないが、アリール及びアルキル官能基の両方を有する基を含む。例として、この用語は、アルキル基の水素原子の１つがアリール基（例えば、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシなどのような１つ又は複数の置換基を有していてもよいフェニル基）によって置き換えられている基を含む。典型的なアラルキル基には、ベンジル、フェネチルなどが含まれる。
【００３０】
本明細書では、「アリール−脂環式」という用語は、これに限らないが、アリール及び脂環式官能基の両方を有する基を含む。例として、この用語は、脂環式基に縮合したアリール官能基（例えば、フェニル基）を含む基を含む。この脂環式基は、１つ又は複数のヘテロ原子を含んでいてもよい、すなわち、それは、ヘテロ脂環式基であってもよい。
【００３１】
本発明の好ましい一実施形態は、式Ｉ、又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１若しくはＲ１２であるか；又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒に環状基を形成するように連結されており、前記環状基は１つ又は複数のＲ１１又はＲ１２基により置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
各Ｒ１２は独立に、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、脂環式基、ハロゲン、ＣＦ３、及びＮＯ２から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１５は独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール及び脂環式基から選択され；
但し、以下の化合物は除外される：
［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシフェニル）］−アミン；
３−［６−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール；
３−［６−（４−ブロモフェニル）−２−（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール；又は
３−［６−（４−ブロモフェニル）−２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−１Ｈ−インドール。
【００３２】
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１若しくはＲ１２であるか；又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒に環状基を形成するように連結されており、前記環状基は２個から９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子とを含み、前記環状基は、Ｒ１１及びＲ１２から選択される１つ又は２つの置換基により置換されていてもよい。
【００３３】
本発明の好ましい一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２である。
【００３４】
本発明のより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ又はＲ１１である。
【００３５】
本発明の特に好ましい一実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方はＨであり、他方はＲ１１である。
【００３６】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２はどちらもＨである。
【００３７】
好ましくは、Ｒ１１は、１から２４個の炭素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される６個までのヘテロ原子を含んでいてもよいヒドロカルビル基である。
【００３８】
より好ましくは、ヒドロカルビル基は、６つまでのＲ１２置換基によって置換されていてもよい。
【００３９】
好ましい一実施形態において、Ｒ１１は、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−脂環式基又は脂環式基であり、これらの基の各々は、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよい。
【００４０】
好ましい一実施形態において、Ｒ１１は、フェニル、ピリジニル、及び下の式の基から選択され、これらの基の各々は、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよい。
【００４１】
【化４】
2008526824.tif 000006
【００４２】
好ましい一実施形態において、Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール又は脂環式基であり、これらの基の各々は、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよい。
【００４３】
より一層好ましい実施形態において、Ｒ１１は、フェニル又はピリジニル基であり、これらの基の各々は、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよい。
【００４４】
好ましい一実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ又はＲ１２である。
【００４５】
好ましくは、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨ又はＲ１２である。
【００４６】
好ましくは、Ｒ３及びＲ４はどちらもＨである。
【００４７】
好ましくは、Ｒ９及びＲ１０はどちらもＨである。
【００４８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又はアルキル、より好ましくは、Ｈ又はＭｅである。
【００４９】
別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル又はＣＯ−シクロアルキルであり、より好ましくは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＯＭｅ又はＣＯ−シクロプロピルである。尚一層好ましくは、Ｒ６はＨである。
【００５０】
別の好ましい実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルコキシ又はハロ、より好ましくは、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ又はクロロである。
【００５１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、アルコキシ又はハロ、より好ましくは、Ｈ、ＯＭｅ又はＦである。
【００５２】
別の好ましい実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は全てＨである。
【００５３】
好ましい一実施形態において、各Ｒ１５は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチアゾリルから独立に選択される。より好ましくは、各Ｒ１５はアルキル又はアリールである。
【００５４】
非常に好ましい一実施形態において、Ｒ１５は、Ｍｅ又はフェニル、より好ましくはＭｅである。
【００５５】
好ましい一実施形態において、脂環式基は１個又は複数のヘテロ原子を含む。
【００５６】
好ましい一実施形態において、Ｒ１２は１つ又は複数のＲ１３又はＣＯＲ１３基によって置換されていてもよい脂環式基である。
【００５７】
より好ましい一実施形態において、Ｒ１２は、１つ又は複数のＲ１３又はＣＯＲ１３基によって置換されていてもよいモルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル又はピペリジニル基である。
【００５８】
より一層好ましい一実施形態において、Ｒ１２は、１つ又は複数のアルキル、アラルキル又はＣＯ−アルキル基によって置換されていてもよいモルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル又はピペリジニル基である。
【００５９】
より好ましくは、Ｒ１２は、１つ又は複数のメチル、ベンジル又はＣＯＭｅ基によって置換されていてもよいモルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル又はピペリジニル基である。
【００６０】
より一層好ましくは、Ｒ１２は以下から選択される。
【００６１】
【化５】
2008526824.tif 000007
【００６２】
好ましい一実施形態において、各Ｒ１２は独立に、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロ脂環式基、ハロゲン、ＣＦ３、及びＮＯ２から選択される。
【００６３】
より好ましい実施形態において、各Ｒ１２は独立に、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニル、及び、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−チオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、及び４−アセチルピペラジン−１−イルから選択される。
【００６４】
より一層好ましい実施形態において、各Ｒ１２は独立に、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＳＨ、ＳＭｅ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニル、及びＮ−ピペラジニルから選択される。
【００６５】
非常に好ましい一実施形態において、Ｒ１２は、下の式の基、ＮＯ２、Ｆ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２及びＭｅから選択される。
【００６６】
【化６】
2008526824.tif 000008
【００６７】
好ましい一実施形態において、Ｒ１３は、（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ｎは０又は１である。より好ましくは、ｎは０である。
【００６８】
本発明の特に好ましい一実施形態は、式Ｉｃの化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００６９】
【化７】
2008526824.tif 000009
Ｉｃ
【００７０】
式中、
Ｒ３〜１０は上記に定義された通りであり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲ２０であり；
Ｒ１６〜２０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２である。
【００７１】
好ましい一実施形態において、ＺはＮである。
【００７２】
別の好ましい実施形態において、ＺはＣＲ２０である。
【００７３】
好ましい一実施形態において、Ｒ１６〜２０は、それぞれ独立に、Ｈ、及び上記に定義されたＲ１２から選択される。
【００７４】
特に好ましい一実施形態において、Ｒ１６〜２０は、それぞれ独立に、Ｈ、ＮＯ２、ＮＲ１３Ｒ１４、ハロゲン、アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロ脂環式基から選択される。
【００７５】
より好ましい実施形態において、Ｒ１６〜２０は、それぞれ独立に、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、アルコキシ及びヘテロ脂環式基から選択される。
【００７６】
好ましい一実施形態において、Ｒ１６〜２０は、それぞれ独立に、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、ＯＭｅ、Ｎ−モルホリニル、ＮＨ２、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−チオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル、及び４−アセチルピペラジン−１−イルから選択される。
【００７７】
より好ましくは、Ｒ１６〜２０は、それぞれ独立に、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、ＯＭｅ及びＮ−モルホリニルから選択される。
【００７８】
殊に好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、以下から選択される：
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ベンジルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ’−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシル−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−［１−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン；
４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン；
４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン；
４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン；
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−チオモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルフェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルフェニル］ピリミジン−２−アミン；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン；及び
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン。
【００７９】
特に好ましい一実施形態において、本発明の化合物は以下から選択される：
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン；
［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン；
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン；及び
［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン。
【００８０】
好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、適当なアッセイによって評価した場合、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ７／サイクリンＨ、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１、ＧＳＫ３β、オーロラキナーゼ、ＦＬＴ３及びＰＬＫ１から選択される１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害できる。
【００８１】
特に好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、キナーゼの阻害のＩＣ５０値が、約１０μＭ未満、より好ましくは約５μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、尚一層好ましくは約０．５μＭ未満、より好ましくは約０．１μＭ未満、より一層好ましくは約０．０１μＭ未満である。これらの好ましい実施形態の各々に含まれる化合物は、表２及び３（これらは、主要な本発明の化合物についてのＩＣ５０値を示している）により認定できる。様々なキナーゼアッセイの詳細は、添付の実施例の部に開示されている。化合物（１２）及び（１３）は、この点で殊に好ましい。
【００８２】
好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、標準的な７２時間のＭＴＴ細胞毒性アッセイによって評価した場合に、ヒト細胞系における抗増殖作用を示すことができる。本発明の化合物は、前記ＭＴＴアッセイによって評価した場合、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、より一層好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。尚一層好ましくは、本発明の化合物は、０．５μＭ未満、尚一層好ましくは０．２μＭ又は０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。これらの好ましい実施形態の各々に含まれる化合物は、表４（これらは、主要な本発明の化合物についてのＩＣ５０値を示している）により認定できる。標準的な７２時間ＭＴＴ細胞毒性アッセイの詳細は、添付の実施例の部に記載されている。化合物（１２）はこの点で殊に好ましい。
【００８３】
治療における使用
本発明の化合物は、抗増殖活性を有することが見出されており、したがって、増殖性疾患、例えば、癌、白血病、並びに制御されない細胞増殖に付随する他の疾患（例えば、乾癬及び再狭窄）の治療に使用されると考えられる。本明細書での定義では、本発明の範囲内における抗増殖作用は、例えば細胞系Ａ２７８０、Ｍｉａ−ＰａＣａ−２、Ａ５４９、ＨＴ２９又はＳａｏｓ−２の何れかを用いる、インビトロ全細胞（whole cell）アッセイにおいて細胞増殖を阻害する能力によって実証され得る。このようなアッセイを用いると、ある化合物が本発明での意味において、抗増殖性であるかどうかを決めることができる。
【００８４】
したがって、本発明の好ましい実施形態は、増殖性疾患の治療のための薬剤の調製における、上記に定義された式Ｉａの１種又は複数の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００８５】
本発明の好ましい一実施形態は、増殖性疾患の治療のための薬剤の調製における、式Ｉａの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１若しくはＲ１２であるか；又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒に環状基を形成するように連結されており、前記環状基は１つ又は複数のＲ１１又はＲ１２基により置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
各Ｒ１２は独立に、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、脂環式基、ハロゲン、ＣＦ３、及びＮＯ２から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール及び脂環式基から独立に選択され；
但し、［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシフェニル）］−アミンは除外される。
【００８６】
本明細書では、「薬剤の調製」という句は、さらなる治療薬のためのスクリーニングプログラムにおける、又はこのような薬剤の製造の何らかの段階における、本発明の化合物の使用に加えて、薬剤として直接本発明の化合物を使用することを含む。
【００８７】
好ましくは、増殖性疾患は癌又は白血病である。
【００８８】
本明細書では、増殖性疾患という句は、広い意味で用いられており、細胞周期の制御を必要とするどのような疾患も含んでおり、例えば、心臓血管疾患（例えば、再狭窄、心筋症及び心筋梗塞）、自己免疫疾患（例えば、糸球体腎炎及び関節リウマチ）、皮膚疾患（例えば、乾癬）、抗炎症、抗真菌、抗寄生虫疾患（例えば、マラリア）、肺気腫、脱毛症、及び慢性閉塞性肺疾患を含んでいる。これらの疾患では、本発明の化合物は、必要な場合、所望の細胞の範囲内でアポトーシスを誘発するか、又はスタシスを維持し得る。
【００８９】
本発明の化合物は、細胞周期のステップ又は段階の何れかを阻害し得る、例えば、核膜の生成、細胞周期の休止期（Ｇ０）からの脱出、Ｇ１の進行、染色体の脱凝縮、核膜の破壊、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の終了、中心体の倍加（duplication）、Ｇ２の進行、分裂又は減数分裂機能の活性化、染色体凝縮、中心体分離、微小管核形成、紡錘体の形成と機能、微小管とモータータンパク質との相互作用、染色分体の解離及び分離、分裂機能の不活性化、収縮管の形成、及び細胞質分裂機能を阻害し得る。特に、本発明の化合物は、特定の遺伝子機能、例えば、クロマチンの結合、複製複合体の形成、複製のライセンス化、リン酸化又は他の２次修飾活性、プロテアーゼによる分解、微小管の結合、アクチンの結合、セプチンの結合、微小管の形成中心の核形成活性及び細胞周期シグナル伝達経路の構成要素への結合に、影響を及ぼし得る。
【００９０】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与される。好ましくは、ＣＤＫ酵素は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９である。
【００９１】
より好ましくは、本発明の化合物は、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４の少なくとも１種を阻害するのに十分な量で投与される。
【００９２】
本発明の別の態様は、ウイルス性疾患の治療のための薬剤の調製における、上記に定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。好ましくは、ウイルス性疾患は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）から選択される。
【００９３】
好ましい一実施形態において、本発明は、次の疾患：ウイルス性疾患、ＣＮＳ疾患、脳卒中、微生物感染症、真菌性疾患、寄生虫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、脱毛症、及び糖尿病の１種又は複数の治療のための薬剤の調製における、上記に定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関し、
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１又はＲ１２であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒ１１若しくはＲ１２であるか；又はＲ１及びＲ２は、これらが結合している窒素と一緒に環状基を形成するように連結されており、前記環状基は１つ又は複数のＲ１１又はＲ１２基により置換されていてもよく；
各Ｒ１１は独立に、１つ又は複数のＲ１２置換基によって置換されていてもよいヒドロカルビル基であり；
各Ｒ１２は独立に、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯＯＲ１３、ＣＮ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、脂環式基、ハロゲン、ＣＦ３、及びＮＯ２から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、Ｈ又は（ＣＨ２）ｎＲ１５であり、ｎは０、１、２、又は３であり；
各Ｒ１５は独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール及び脂環式基から選択される。
【００９４】
本発明のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ウイルスの複製に関与する宿主細胞ＣＤＫ、すなわち、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及びＣＤＫ９（Wang D, De la Fuente C, Deng L, Wang L, Zilberman I, Eadie C, Healey M, Stein D, Denny T, Harrison LE, Meijer L, Kashanchi F. Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependent kinase inhibitors. J. Virol. 2001; 75: 7266-7279）の１種又は複数を阻害するのに十分な量で投与される。
【００９５】
本明細書での定義では、本発明の範囲内における抗ウイルス作用は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９を阻害する能力よって実証され得る。
【００９６】
特に好ましい実施形態において、本発明は、ＣＤＫ依存性又は感受性であるウイルス性疾患の治療における、本発明の化合物の１種又は複数の使用に関する。ＣＤＫ依存性疾患は、１種又は複数のＣＤＫ酵素が正常な活性レベルを超えることに関連している。このような疾患は、特に、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９の異常な活性レベルに関連している。ＣＤＫ感受性疾患は、ＣＤＫレベルの逸脱が主原因ではないが、一次代謝の異常の下流にある疾患である。このような一連の流れにおいて、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９は、感受性代謝経路の一部であると言うことができ、したがって、ＣＤＫ阻害剤はこのような疾患の治療において有効であり得る。
【００９７】
本発明のさらなる態様は、ＣＤＫ依存性疾患の治療方法に関し、この方法は、上記に定義された式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、サイクリン依存性キナーゼを阻害するのに十分な量で、それを必要としている対象に投与することを含む。
【００９８】
好ましくは、ＣＤＫ依存性疾患はウイルス性疾患又は増殖性疾患であり、より好ましくは癌である。
【００９９】
好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、ＦＬＴ３を阻害するのに十分な量で投与される。ＦＬＴ３は、急性骨髄性白血病の病因として重要な役割を果たすことが知られている（Reilly, J.T. Leukemia & Lymphoma, 2003, 44, 1）。したがって、特に好ましい一実施形態において、増殖性疾患は急性骨髄性白血病である。
【０１００】
本発明の別の態様は、ＦＬＴ３依存性疾患の治療方法に関し、この方法は、式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、ＦＬＴ３を阻害するのに十分な量で、それを必要としている対象に投与することを含む。
【０１０１】
本発明の別の態様は、糖尿病を治療するための医薬の調製における、上記に定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１０２】
特に好ましい実施形態において、糖尿病はII型糖尿病である。
【０１０３】
ＧＳＫ３は、グリコーゲンシンターゼ（ＧＳ）をリン酸化するいくつかのプロテインキナーゼの１種である。骨格筋におけるインスリンによるグリコーゲン合成の刺激は、ＧＳの脱リン酸化と活性化の結果として生じる。したがって、ＧＳへのＧＳＫ３の作用により、結果的にＧＳは不活性化されるので、筋肉におけるグルコースのグリコーゲンへの変換が抑制される。II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、多因子疾患である。高血糖は、インスリンの分泌障害と結び付いた、肝臓、筋肉、及び他の組織におけるインスリン抵抗性に原因がある。骨格筋はインスリンの刺激によるグルコースの取り込みにとっての主な部位であり、そこで、グルコースは循環血液から取り出されるか、又はグリコーゲンに変換される。筋肉へのグリコーゲンの蓄積はグルコースホメオスタシスにおける主な決定要素であり、II型糖尿病では筋肉へのグリコーゲンの貯蔵に欠陥がある。ＧＳＫ３活性の増加はII型糖尿病において重要であるという証拠がある（Chen, Y.H.; Hansen, L.; Chen, M.X.; Bjorbaek, C.; Vestergaard, H.; Hansen, T.; Cohen, P.T.; Pedersen, O. Diabetes, 1994, 43, 1234）。さらに、ＧＳＫ３がII型糖尿病の筋肉細胞において過剰に発現されること、及び骨格筋のＧＳＫ３活性とインスリンの作用との間に相関があることが実証された（Nikoulina, S.E.; Ciaraldi, T.P.; Mudaliar, S.; Mohideen, P.; Carter, L.; Henry, R.R. Diabetes, 2000, 49, 263）。
【０１０４】
したがって、ＧＳＫ３の阻害は、糖尿病、特にII型、及び糖尿病性神経症の治療において治療上重要である。
【０１０５】
ＧＳＫ３は、ＧＳ以外の多くの基質をリン酸化することが知られており、したがって複数の生化学的経路の調節に関与していることは注目に値する。例えば、ＧＳＫは、中枢及び末梢神経系において高度に発現される。
【０１０６】
好ましくは、本発明の化合物は、ＧＳＫ、より好ましくはＧＳＫ３、尚一層好ましくはＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量で投与される。
【０１０７】
したがって、本発明の別の態様は、ＣＮＳ疾患（例えば、神経変性疾患）の治療のための薬剤の調製における、上記に定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１０８】
好ましくは、ＣＮＳ疾患はアルツハイマー病である。
【０１０９】
タウはＧＳＫ−３の基質であり、アルツハイマー病の原因に密接に関連付けられている。健康な神経細胞では、タウはチューブリンと共に集合し微小管となる。しかし、アルツハイマー病では、タウはフィラメントの大きなもつれ（tangle）を形成し、これが神経細胞における微小管構造を断絶するので、神経細胞情報の伝達だけでなく、栄養物の輸送が損なわれる。
【０１１０】
理論に拘束されようとは思わないが、ＧＳＫ３阻害剤により、アルツハイマー病、及び他の神経変性疾患（例えば、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症及びピック病）の共通の特徴である、微小管結合タンパク質であるタウの異常な過剰リン酸化を防止及び／又は逆転することが可能であり得ると考えられている。タウ遺伝子における突然変異は遺伝性の前頭側頭型痴呆の原因となり、神経変性疾患に対するタウタンパク質機能障害の関連性がさらに強調される（Goedert, M. Curr. Opin. Gen. Dev., 2001, 11, 343）。
【０１１１】
したがって、本発明の別の態様は、双極性障害を治療するための薬剤の調製における、上記に定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１１２】
本発明のさらに別の態様は、脳卒中を治療するための医薬の調製における、上記に定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１１３】
ニューロンのアポトーシスを減らすことは、頭部外傷、脳卒中、癲癇、及び運動ニューロン（motor neuron）疾患の場合に、重要な治療上の目標である（Mattson, M.P. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 120）。したがって、神経細胞における抗アポトーシス因子としてのＧＳＫ３は、このプロテインキナーゼを、これらの疾患を治療するための阻害剤のデザインにとっての魅力的な治療上の標的にしている。
【０１１４】
本発明のさらに別の態様は、脱毛症を治療するための薬剤の調製における、上記に定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１１５】
毛髪の成長は、Ｗｎｔシグナル伝達経路、特にＷｎｔ−３によって制御されている。皮膚の細胞培養モデル系において、β−カテニンの非分解性突然変異体の発現により、幹細胞と推定される細胞（これらは、より大きな増殖能を有する）の集団が劇的に増加するようになる（Zhu, A.J.; Watt, F.M. Development, 1999, 126, 2285）。この幹細胞集団は、カドヘリンに結合しないβ−カテニンをより高いレベルで発現し（DasGupta, R.; Fuchs, E. Development, 1999, 126, 4557）、このことが、これらの幹細胞の高い増殖能に寄与し得る。さらに、皮膚において欠失β−カテニンを過剰に発現するトランスジェニックマウスは、毛包（これは、通常、胚発生期の間に専ら確立される）の新たな形態形成を遂げる。したがって、ＧＳＫ３阻害剤の異所適用（ectopic application）は、禿の治療において、また、化学療法に誘発される脱毛症の後で毛髪の成長を回復することに、治療上有用であり得る。
【０１１６】
本発明のさらなる態様は、ＧＳＫ３依存性疾患の治療方法に関し、この方法は、上記に定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、ＧＳＫ３を阻害するのに十分な量で、それを必要としている対象に投与することを含む。
【０１１７】
好ましくは、ＧＳＫ３依存性疾患は糖尿病である。
【０１１８】
好ましくは、本発明の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、ＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量で投与される。
【０１１９】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種のＰＬＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与される。
【０１２０】
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼのファミリーを構成する。キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）のポロ遺伝子座突然変異体は分裂時に紡錘体の異常を示し（Sunkel et al., J. Cell Sci., 1988, 89, 25）、ポロは、分裂制御キナーゼをコードしていることが見出された（Llamazares et al., Genes Dev., 1991, 5, 2153）。ヒトでは、３種の密接に関連するＰＬＫが存在する（Glover et al., Genes Dev., 1998, 12, 3777）。それらは、アミノ末端に相同性の高いキナーゼ触媒ドメインを含み、それらのカルボキシル末端は、保存領域であるポロボックスを２つ又は３つ含む。ポロボックスの機能は不完全な理解に留まるが、ポロボックスは、細胞内コンパートメントへのＰＬＫのターゲッティング（Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 9301, Leung et al., Nat. Struct. Biol., 2002, 9, 719）、他のタンパク質との相互作用の媒介(Kauselmann et al., EMBO J., 1999, 18, 5528)に関連しているか、或いは、ポロボックスは自己調節ドメインの一部を構成し得る(Nigg, Curr. Opin. Cell Biol., 1998, 10, 776)。さらに、ポロボックス依存性ＰＬＫ１活性は、適切な中期／後期の移り変わり及び細胞質分裂に必要とされる（Yuan et al., Cancer Res., 2002, 62, 4186, Seong et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 32282）。
【０１２１】
ヒトＰＬＫは細胞分裂の基本的ないくつかの局面を調節していることが研究によって示された(Lane et al., J. Cell. Biol., 1996, 135, 1701, Cogswell et al., Cell Growth Differ., 2000, 11, 615)。特に、ＰＬＫ１活性は、Ｇ２後期／分裂前期初期及び続いての双極紡錘体の確立における、中心体の機能的成熟にとって必要であると考えられている。短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）法による細胞内ＰＬＫ１の枯渇によってもまた、このタンパク質が複数の分裂過程、及び細胞質分裂の達成（Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 8672）にとって必要であることが確認された。
【０１２２】
本発明のより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＬＫ１を阻害するのに十分な量で投与される。
【０１２３】
３種のヒトＰＬＫの中で、ＰＬＫ１は最もよく特性が評価されている；それは、細胞分裂の開始（Toyoshima-Morimoto et al., Nature, 2001, 410, 215, Roshak et al., Cell. Signalling, 2000, 12, 405）、ＤＮＡ損傷チェックポイントの活性化(Smits et al., Nat. Cell Biol., 2000, 2, 672, van Vugt et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 41656)、後期促進複合体の調節（Sumara et al., Mol. Cell, 2002, 9, 515, Golan et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 15552, Kotani et al., Mol. Cell, 1998, 1, 371）、プロテアソームのリン酸化（Feng et al., Cell Growth Differ., 2001, 12, 29）、並びに中心体の倍加及び成熟（Dai et al., Oncogene, 2002, 21, 6195）を含めて、かなりの数の細胞分裂周期の作用を調節する。
【０１２４】
殊に、細胞分裂の開始は、Ｍ期促進因子（ＭＰＦ）のサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１とＢ型サイクリンとの複合体の活性化を必要とする（Nurse, Nature, 1990, 344, 503）。Ｂ型サイクリンは細胞周期のＳ及びＧ２期の間に蓄積し、ＷＥＥ１、ＭＩＫ１、及びＭＹＴ１キナーゼによるＭＰＦ複合体の抑制的リン酸化を促進する。Ｇ２期の終わりに、２重特異性ホスファターゼのＣＤＣ２５Ｃによる対応する脱リン酸化がＭＰＦの活性化の引き金となる（Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2001, 2, 21）。間期において、サイクリンＢは細胞質に局在化し（Hagting et al., EMBO J., 1998, 17, 4127）、次いで、それは、前期の間にリン酸化され、このことにより、核内への移行が引き起こされる（Hagting et al., Curr. Biol., 1999, 9, 680, Yang et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3604）。前期の間の活性ＭＰＦの核内への集積は、Ｍ期の事象を開始させるのに重要であると考えられている（Takizawa et al., Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 658）。しかし、核内ＭＰＦは、ＣＤＣ２５Ｃによって反対の作用を受けなければ、ＷＥＥ１によって不活性なままに保たれている。ホスファターゼＣＤＣ２５Ｃ自体は、間期の間、細胞質に局在化しており、前期に核内に集積する（Seki et al., Mol. Biol. Cell, 1992, 3, 1373, Heald et al., Cell, 1993, 74, 463, Dalal et al., Mol. Cell. Biol., 1999, 19, 4465）。サイクリンＢ（Toyoshima-Morimoto et al., Nature, 2001, 410, 215）とＣＤＣ２５Ｃ（Toyoshima-Morimoto et al., EMBO Rep., 2002, 3, 341）の両方の核内への移行は、ＰＬＫ１によるリン酸化を通じて促進される（Roshak et al., Cell. Signalling, 2000, 12, 405）。このキナーゼは、Ｍ期開始の重要な調節タンパク質である。
【０１２５】
特に好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、ＡＴＰアンタゴニストとしてのＰＬＫ１阻害剤である。
【０１２６】
本発明の場合、ＡＴＰアンタゴニズムは、ＡＴＰの結合を減らすか又は無効にするような仕方で、酵素の活性部位に可逆的又は不可逆的に結合することによって、ＰＬＫの触媒活性（すなわち、高分子ＰＬＫ基質へのＡＴＰからのリン酸転移）を低下させるか又は防止する阻害剤化合物の能力を表す。
【０１２７】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３を阻害するのに十分な量で投与される。
【０１２８】
哺乳動物のＰＬＫ２（ＳＮＫとしても知られている）とＰＬＫ３（ＰＲＫ及びＦＮＫとしても知られている）は、最初に、極初期遺伝子の産物であることが示された。ＰＬＫ３キナーゼの活性は、Ｓ及びＧ２期中に最大に達するように見える。それはまた、ＤＮＡ損傷チェックポイントの活性化、及び過酷な酸化ストレスの間にも活性化される。ＰＬＫ３はまた、細胞内の微小管動態及び中心体の機能の調節において重量な役割を果たし、ＰＬＫ３発現の脱制御は、細胞周期の停止及びアポトーシスを生じる（Wang et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22, 3450）。ＰＬＫ２は、３種のＰＬＫの中で最も理解されていない相同タンパク質である。ＰＬＫ２もＰＬＫ３も重要なさらなる分裂後機能を有し得る（Kauselmann et al., EMBO J., 1999, 18, 5528）。
【０１２９】
本発明のさらなる態様は、ＰＬＫ依存性疾患の治療方法に関し、この方法は、上で定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、ＰＬＫを阻害するのに十分な量で、それを必要としている対象に投与することを含む。
【０１３０】
好ましくは、このＰＬＫ依存性疾患は、増殖性疾患、より好ましくは癌である。
【０１３１】
好ましくは、本発明の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩はオーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で投与される。
【０１３２】
本発明のさらなる態様は、オーロラキナーゼ依存性疾患の治療方法に関し、この方法は、上記に定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を、オーロラキナーゼを阻害するのに十分な量で、それを必要としている対象に投与することを含む。
【０１３３】
好ましくは、このオーロラキナーゼ依存性疾患は上記に定義されたウイルス性疾患である。
【０１３４】
医薬組成物
本発明の別の態様は、１種又は複数の薬学的に許容される稀釈剤、賦形剤又は担体と混合された、上で定義された本発明の１種又は複数の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物（それらの薬学的に許容される塩、エステル、及び薬学的に許容される溶媒和化合物を含めて）は、単独で投与できるが、それらは一般に、特にヒトの治療では、医薬担体、添加剤又は稀釈剤との混合物として投与されるであろう。医薬組成物は、ヒト又は獣医医療においてヒト又は動物に使用されるためのものであり得る。
【０１３５】
本明細書において記載されている医薬組成物の様々に異なる形態に適するこのような賦形剤の例は、"Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller"に見出すことができる。
【０１３６】
治療に用いられる許容される担体又は稀釈剤は、製薬技術においてよく知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。
【０１３７】
適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。適切な稀釈剤の例には、エタノール、グリセロール及び水が含まれる。
【０１３８】
医薬担体、添加剤又は稀釈材の選択は、意図される投与経路及び標準的な製剤の実務との関連で選択される。本発明の医薬組成物は、担体、賦形剤又は稀釈剤として、或いはこれらに加えて、適切な任意の（複数の）バインダー、（複数の）滑剤、（複数の）懸濁剤、（複数の）被覆剤、（複数の）可溶化剤を含んでいてもよい。
【０１３９】
適切なバインダーの例には、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース、無水ラクトース、自由流動性ラクトース、ベータ−ラクトース、コーン甘味料）、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカント）又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４０】
適切な滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【０１４１】
保存剤、安定剤、染料や、調味料でさえも医薬組成物に含まれ得る。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸と、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルとが含まれる。酸化防止剤及び懸濁剤もまた使用され得る。
【０１４２】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬学的に許容される塩又はエステルとして存在し得る。
【０１４３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、それらの適切な酸付加塩又は塩基との塩が含まれる。適切な医薬塩の概説は、Berge et al, J Pharm Sal, 66 1-19 (1977)に見出すことができる。例えば、塩は、強い無機酸、例えば鉱酸、例えば、硫酸、リン酸若しくはハロゲン化水素酸により；強い有機カルボン酸、例えば、無置換若しくは置換されている（例えば、ハロゲンによって）１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば酢酸により；飽和若しくは不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸若しくはテレフタル酸により；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはクエン酸により；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸により；安息香酸により；又は有機スルホン酸、例えば、無置換若しくは置換されている（例えば、ハロゲンによって）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸若しくはアリールスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸により；生成される。
【０１４４】
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物の何れかを用いて生成される。有機酸には、カルボン酸、例えば、無置換若しくは置換されている（例えば、ハロゲンによって）１から１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば酢酸；飽和若しくは不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸若しくはテレフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはクエン酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸；安息香酸；又は有機スルホン酸、例えば、無置換若しくは置換されている（例えば、ハロゲンによって）、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸若しくはアリールスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸；が含まれる。適切な水酸化物には、無機水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムが含まれる。アルコールには、無置換若しくは置換されている（例えば、ハロゲンによって）１〜１２個の炭素原子のアルカンアルコールが含まれる。
【０１４５】
エナンチオマー／互変異性体
すでに記載された本発明の全ての態様において、本発明は、適切である場合、本発明の化合物のエナンチオマー及び互変異性体の全てを含む。当業者は、光学的性質（１個又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性特性を有する化合物を認めるであろう。対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体は当技術分野において知られている方法によって単離／調製できる。
【０１４６】
立体及び幾何異性体
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し得る、例えば、それらは１つ又は複数の不斉及び／又は幾何中心を有し得るので、２つ以上の立体異性体及び／又は幾何形として存在し得る。本発明は、これらの薬剤の個々の立体異性体及び幾何異性体、並びにそれらの混合物の全ての使用を想定している。特許請求の範囲に用いられている用語は、これらの形を、これらの形が適切な機能上の活性を保持していれば（必ずしも同じ程度に保持していなくても）、包含する。
【０１４７】
特に、本発明の化合物は、シス又はトランス形として、単離された形で、又はそれらの任意の比率の混合物として存在し得る。例として、本発明の化合物がモルホリニル又はピペリジニル置換基を含んでいる場合、モルホリニル及びピペリジニル環のメチル基は、シス又はトランスのどちらかであり得る。
【０１４８】
本発明はまた、本発明の薬剤又はそれらの薬学的に許容される塩の適切な同位体異種の全ても含む。本発明の薬剤又はそれらの薬学的に許容される塩の同位体異種は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然界に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられたものとして定義される。本発明の薬剤又はそれらの薬学的に許容される塩に組み入れられ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素（例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ）が含まれる。本発明の薬剤又はそれらの薬学的に許容される塩の特定の同位体異種（例えば、３Ｈ、又は１４Ｃのような放射性同位体が組み入れられたもの）は、薬剤及び／又は基質の組織分布研究において有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）、及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、これらの調製及び検出の容易さのために、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のような同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の延長、又は投与必要量の減少）をもたらし得るので、いくつかの状況においては好ましいことであり得る。本発明の薬剤又はそれらの薬学的に許容される本発明の塩の同位体異種は、一般に、適切な試薬の適切な同位体異種を用いて、通常の手順によって調製できる。
【０１４９】
溶媒和化合物
本発明はまた本発明の化合物の溶媒和形の使用も含む。特許請求の範囲において使用されている用語はこれらの形を包含する。
【０１５０】
多形
本発明はさらに、本発明の化合物の様々な結晶形、多形及び（無）水和物の形における本発明の化合物に関する。製薬業界では、このような化合物の合成による調製において使用される溶媒から精製及び／又は単離する方法を僅かに変更することによって、化合物を、このような形の何れかで単離できることが十分に確立されている。
【０１５１】
プロドラッグ
本発明はさらに、プロドラッグの形における本発明の化合物を含む。一般に、このようなプロドラッグは、１つ又は複数の適当な基が、ヒト又は哺乳動物の対象に投与された際に、修飾が元に戻り得るように修飾されている本発明の化合物である。このような逆戻りは、通常、このような対象に自然に存在する酵素によって行われるが、インビボで逆戻りを行わせるために、このようなプロドラッグと一緒に第２の作用剤を投与することが可能である。このような修飾の例にはエステル（例えば、前記のものの何れか）が含まれ、この場合、逆戻りはエステラーゼなどによって行われてよい。他のこのような系は、当業者に周知されていよう。
【０１５２】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、髄腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻腔内、バッカル又は舌下の投与経路に適するようにすることができる。
【０１５３】
経口投与では、圧縮固化錠剤、ピル、錠剤、小包（gellule）、ドロップ、及びカプセルが特に使用される。これらの組成物は、１回の投薬当たり、好ましくは、活性成分を１〜２５０ｍｇ、より好ましくは、１０〜１００ｍｇ含む。
【０１５４】
他の投与形態には、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注入され得る溶液又はエマルジョンが含まれ、これらは、滅菌溶液又は滅菌できる溶液から調製される。本発明の医薬組成物はまた、座薬、ペッサリー、懸濁液、エマルジョン、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー剤、溶液又はダスティングパウダーの形態でもあり得る。
【０１５５】
皮内投与の別の手段は、スキンパッチの使用によるものである。例えば、活性成分は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームに組み入れることができる。活性成分はまた、白色ワックス又は白色ソフトパラフィン基からなる軟膏に、必要とされ得る安定剤及び保存剤と一緒に、１〜１０重量％の濃度で組み入れてもよい。
【０１５６】
注入できる形態は、１回の投薬当たり、１０〜１０００ｍｇの間、好ましくは、１０〜２５０ｍｇの間の活性成分を含み得る。
【０１５７】
組成物は、単位投薬形態（すなわち、単位投薬量を含む別々になった１回分）、又は単位投薬量の複数単位若しくは少量単位（sub-unit）の形態として製剤され得る。
【０１５８】
投薬量
当業者は、過重な実験なしで、対象に投与される、本発明の組成物の１つの適切な投薬量を容易に決めることができる。通常、医師は、個々の患者に最も適するように実際の投薬量を決めるであろうし、この投薬量は、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の持続時間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の方式と時間、排出の速度、薬剤の組合せ、具体的な病状の過酷さ、並びに治療を受けている個人を含めて、様々な要素に依存するであろう。本明細書に開示されている投薬量は平均の場合の例示である。言うまでもなく、より多量又はより少量の投薬量範囲が正当である個別の事例があり得るが、このようなことは本発明の範囲内にある。
【０１５９】
必要に応じて、本発明の薬剤は、０．０１〜３０ｍｇ／（体重１ｋｇ）、例えば、０．１〜１０ｍｇ／（体重１ｋｇ）、より好ましくは、０．１〜１ｍｇ／（体重１ｋｇ）の投薬量で投与され得る。
【０１６０】
例示的な実施形態において、１０〜１５０ｍｇ／日の投薬の１回又は複数が患者に投与されるであろう。
【０１６１】
併用
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明の１種又は複数の化合物は、１種又は複数の他の治療上活性な薬剤（例えば、市場で入手可能な既存の薬剤）と併用投与される。このような場合、本発明の化合物は、１種又は複数の他の活性薬剤に、引き続いて、同時に、又は逐次的に投与され得る。
【０１６２】
例として、抗癌剤は、一般に、併用された場合に、より効果的であることが知られている。特に、併用療法は、主要な毒性、作用機序及び（複数の）耐性機序の重複を避けるために望ましい。さらに、ほとんどの薬剤を、それらの最大耐用量で、このような投与の間の時間間隔を最少にして投与することもまた望ましい。化学療法剤を併用することの主たる利点は、それが、生化学的相互作用を通じて、付加的な効果、又は可能な相乗効果を増進させ得ること、また、初期腫瘍細胞（耐性の発生がなければ、単一の薬剤による初期化学療法で効果を示したであろう）における耐性の発生を減少させ得ることである。併用薬剤を選択する際の生化学的相互作用の使用例は、５−フルオロウラシルの標的であるチミジル酸シンターゼへの、５−フルオロウラシルの細胞内活性代謝産物の結合を増大させて、５−フルオロウラシルの細胞毒性作用を増強するための、ロイコボリンの投与によって示される。
【０１６３】
多数の併用が、癌及び白血病の現行の治療において用いられている。医療実務のより包括的な概説は、"Oncologic Therapies" edited by E. E. Vokes and H. M. Golomb, published by Springer、に見出すことができる。
【０１６４】
有益な併用は、特定の初期の癌又はその癌に由来する細胞系の治療に価値があると知られているか、又は推測される薬剤と一緒に、試験化合物の成長阻害活性を調べることによって示唆され得る。この手順はまた、薬剤の投与順序（すなわち、前、同時、又は後でのデリバリー）を決めるためにも用いることができる。このようなスケジュール化は、本明細書において認められている、周期への作用剤（cycle acting agent）の全ての特徴であり得る。
【０１６５】
アッセイ
本発明の別の態様は、１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害できるさらなる候補化合物を認定するためのアッセイにおける、上で定義された式Ｉｂの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１６６】
本発明の別の態様は、１種又は複数のサイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼ、ＧＳＫ、ＦＬＴ３及びＰＬＫを阻害できるさらなる候補化合物を認定するためのアッセイにおける、本発明の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１６７】
好ましくは、前記アッセイは競合的結合アッセイである。
【０１６８】
より好ましくは、この競合的結合アッセイは、本発明の化合物と、プロテインキナーゼ及び候補化合物とを接触させること、そして、本発明の化合物とプロテインキナーゼとの間の相互作用の変化を検出することを含む。
【０１６９】
本発明の一態様は、次のステップを含む方法に関する：
（ａ）前記アッセイ法を実施すること；
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合できる１種又は複数のリガンドを同定すること；及び
（ｃ）前記１種又は複数のリガンドを多量に調製すること。
【０１７０】
本発明の別の態様は、次のステップを含む方法を提供する：
（ａ）前記アッセイ法を実施すること；
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合できる１種又は複数のリガンドを同定すること；及び
（ｃ）前記１種又は複数のリガンドを含む医薬組成物を調製すること。
【０１７１】
本発明の別の態様は、次のステップを含む方法を提供する：
（ａ）前記アッセイ法を実施すること；
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合できる１種又は複数のリガンドを認定すること；
（ｃ）リガンド結合ドメインに結合できる前記１種又は複数のリガンドを修飾すること；
（ｄ）前記アッセイ法を実施すること；
（ｅ）必要に応じて、前記１種又は複数のリガンドを含む医薬組成物を調製すること。
【０１７２】
本発明はまた、前記方法によって同定されたリガンドに関する。
【０１７３】
本発明のさらに別の態様は、前記方法によって同定されたリガンドを含む医薬組成物に関する。
【０１７４】
本発明の別の態様は、増殖性疾患、ウイルス性疾患、ＣＮＳ疾患、脳卒中、脱毛症及び糖尿病の治療に使用される医薬組成物の調製における、前記方法によって確認されたリガンドの使用に関する。
【０１７５】
好ましくは、前記候補化合物は、本発明の化合物の通常のＳＡＲ修飾によって生成される。
【０１７６】
本明細書では、「通常のＳＡＲ修飾」は、化学的な誘導体化によって所定の化合物を変える、当技術分野において知られている標準的な方法を表す。
【０１７７】
前記方法は、１種又は複数のプロテインキナーゼの阻害剤として有用なリガンドのスクリーニングに使用され得る。
【０１７８】
合成
一般式Ｉの化合物は、当技術分野において知られている適切などのような方法によって調製されてもよい。簡便な合成経路が下に示されている。
【０１７９】
【化８】
2008526824.tif 000010
【０１８０】
Ｎ−無置換１−Ｈ−インドールIIは、Ｒ４ＣＨ２ＣＯＯＨの酸無水物又は酸ハロゲン化物誘導体により、Ｃ−３でアシル化されて、３−アシル−１Ｈ−インドール生成物IIIを与え得る（Joule, J.A.; Smith, G.F. Heterocyclic Chemistry, Van Nostrand Reinhold (UK) Co. Ltd.: Wokingham, 1983, pp: 262-263）。Ｒ６がＨ以外である場合、この置換基が次に導入され、その後、基Ｒ３を含む適当なカルボニル化合物によりアシル化されて、中間体である１，３−ジカルボニル化合物IVが得られる。化合IVは、グアニジンIVにより直接縮合され得る；別法として、これらは、最初に、エナミノン（enaminon）Ｖに変換され、Ｖから４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミンＩを得ることができる(Bredereck, H.; Effenberger, F.; Botsch, H. Chem. Ber., 1964, 97, 3397)。
【０１８１】
したがって、本発明のさらなる態様は、上で定義された式Ｉｂの化合物の調製方法に関し、この方法は、次のステップを含む：
【０１８２】
【化９】
2008526824.tif 000011
【０１８３】
（ａ）式IVの化合物と、式VIのグアニジンとを縮合させて、式Ｉの化合物を生成させるステップ；又は
（ｂ）（ｉ）式IVの化合物を式Ｖの化合物に変換するステップ；及び
（ii）式Ｖの前記化合物と、式VIのグアニジンとを縮合させて、式Ｉの化合物を生成させるステップ。
【０１８４】
好ましくは、式IVの化合物は、式IIIの化合物をアシル化することによって調製される。
【０１８５】
【化１０】
2008526824.tif 000012
III
【０１８６】
好ましくは、式IIIの化合物は、式IIの化合物を、Ｒ４ＣＨ２ＣＯＯＨの酸無水物又は酸ハロゲン化物誘導体によりアシル化することによって調製される。
【０１８７】
【化１１】
2008526824.tif 000013
II
【０１８８】
好ましい一実施形態において、式IIIの前記化合物は、上で定義された式IIの化合物を、（ｉ）塩化亜鉛及び臭化エチルマグネシウム、及び（ii）塩化アセチルにより処理することを含む方法によって調製される。
【０１８９】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
［実施例］
【実施例１】
【０１９０】
一般的事項
ＮＭＲスペクトルはVarian INOVA-500装置を用いて記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準に対する百万分率として報告されている。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）Waters ZQ2000単一四重極質量分析計を用いて得た。分析及び分取（preparative）ＲＰ−ＨＰＬＣはそれぞれ、Vydac 218TP54（２５０×４．６ｍｍ）及び218TP1022（２５０×２２ｍｍ）カラムを用いて行った。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ系（０．１％のＣＦ３ＣＯＯＨを含む）を、１ｍＬ／ｍｉｎ（分析）及び９ｍＬ／ｍｉｎ（分取）の流量で用いる、直線勾配溶離を実施した。純度は、クロマトグラム（λ＝２５４ｎｍ）の積分によって評価した。フラッシュクロマトグラフィーには、シリカゲル（EM Kieselgel 60、０．０４０〜０．０６３ｍｍ、Merck）又はISOLUTE充填済みカラム（Jones Chromatography Ltd. UK）を用いた。
【０１９１】
主要な本発明の化合物の構造が表１に示されている。
【実施例２】
【０１９２】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（１）
【０１９３】
【化１２】
2008526824.tif 000014
【０１９４】
１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（２ｍｍｏｌ、３．１８ｇ）とジメトキシ−ジメチルアミン（６０ｍｍｏｌ、７．１８ｇ、８ｍＬ）の混合物を１６時間加熱還流した。過剰のジメトキシ−ジメチルアミンを減圧留去すると、３−ジメチルアミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロペノンのオレンジ色の残留物が残され、これをさらに精製することなく、次の反応に用いた。この物質（５ｍｍｏｌ、１．０７ｇ）と炭酸グアニジン（５ｍｍｏｌ、０．９４ｇ）との２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）中の混合物を１２５℃で２２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（５：１のＥｔＯＡｃ／ＰＥ、次いで、ＥｔＯＡｃによる溶離）。所望の生成物を含む画分を合わせて、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨにより晶析して、純粋な標題の化合物（０．８０ｇ、７６％）を無色の結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）、７．１４〜７．２７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ，インドールＣ２−Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）。
【実施例３】
【０１９５】
［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（２）
【０１９６】
【化１３】
2008526824.tif 000015
【０１９７】
１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシ−ビス（ジメチル−アミノ）−メタン（１．５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、１００℃で１５時間加熱した。冷却、そして減圧濃縮の後、残留物を冷ジエチルエーテルにより処理した。生じた黄色の析出物を濾過し、乾燥して、３−ジメチルアミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロペノン（０．４０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２９．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９５（６Ｈ，ｂｒ．ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２）、５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｃ＝ＣＨ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｃ＝ＣＨ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１１．５６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４．９８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ  計算値：２１４．３；元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ（０〜６０％  ＭｅＣＮ  勾配）ｔＲ＝１３．２分（純度＞９８％）。
【０１９８】
３−ジメチルアミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロペノン（０．１７３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ニトロ−フェニル）−グアニジン硝酸塩（０．１９７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中で一緒にし、１１５℃で２２時間加熱した。冷却後、無機物を濾別し、濾液を濃縮乾固した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を集め、蒸発させ、乾燥して、純粋な標題の化合物（０．０８３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１３（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ）、８．４０  １Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．９７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、９．９８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１１．８９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３１．９４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ２  計算値：３３１．３３。元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ（０〜６０％  ＭｅＣＮ  勾配）ｔＲ＝１８．５３分（純度＞９８％）。
【実施例４】
【０１９９】
以下の化合物を、上の実施例３に記載したものに類似の手順を用いて調製した。
（４−フルオロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（３）
【０２００】
【化１４】
2008526824.tif 000016
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１３（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．４７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．６８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１１．９４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ４  計算値：３０４．３２。元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ（０〜６０％  ＭｅＣＮ  勾配）ｔＲ＝１８．２４分（純度＞９８％）。
【０２０２】
［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（４）
【０２０３】
【化１５】
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【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＡｒＡ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）、７．９８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ピリミジニル−Ｈ）、８．２８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、８．３９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１７．９９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ  計算値：３１７．３４。元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  勾配）ｔＲ＝１２．８８分（純度＞９８％）。
【０２０５】
［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（５）
【０２０６】
【化１６】
2008526824.tif 000018
【０２０７】
３−ジメチルアミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロペノン（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−グアニジン硝酸塩（０．１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタノール（４ｍＬ）中で一緒にし、混合物をマイクロ波照射下に１８０℃で２０分間加熱した。冷却後、水（２５ｍＬ）を加えることによって反応生成物を析出させ、濾過により捕集した。この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を集めて、純粋な目標化合物（４０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１１．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ）；９．１２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；８．５７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．２６（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；７．６５（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．４５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．１８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；７．１２（１Ｈ，ｔ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．９２（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；３．７５（４Ｈ，ｔ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ）；３．０５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７１．９８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ  計算値：３７１．４４。元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０〜７０％  ＭｅＣＮ  勾配）ｔＲ＝１２．０２分（純度＞９８％）。
【実施例５】
【０２０８】
化合物（６）〜（３１）を、類似の方法によって、下記の手順に従って合成した。
【０２０９】
置換インドールの３−アセチル化
［Concise Synthesis and Structure-Activity Relationships of Combrestatin A-4 Analogues: 1- and 3-Aroylindoles as Novel Classes of Potent Antitubulin Agents. J. Med. Chem., 2004, Vol. 47, No. 17, 4247-4257］
【０２１０】
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の置換インドール（２．０３ｍｍｏｌ）及び無水塩化亜鉛（５６０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化エチルマグネシウム（２．７ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を室温で１０分間かけて加えた。１時間の撹拌後、塩化アセチル（２３９ｍｇ、２１７μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。さらに１時間撹拌後、塩化アルミニウム（２７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、赤色の固体を得た。クロマトグラフィー（２：１の石油エーテル−酢酸エチル）により、所望の３−アセチルインドールを無色の固体として得た。
【０２１１】
１−アシルインドールピリミジンの生成：化合物（１８）及び（１９）
化合物（５）（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（４ｍｇ、１．２ｅｑ）を加えた。水素の発生が止まったら、酸塩化物（１．２ｅｑ）を加え、混合物を室温でさらに４時間撹拌した。Genevacで溶媒を除去し、粗生成物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させ、ＳＰＥカラムに吸収させた。クロマトグラフィー（９５：５の酢酸エチル−ＭｅＯＨ）により、所望の生成物を黄色の固体として得た。
【０２１２】
２位（化合物２２）、６位（化合物２４及び２６）、７位（化合物２１、２３、及び２５）で修飾されたインドール、並びに１位（化合物１６）で修飾された他のインドールの調製。これらのインドールは出発物質として入手した。
【０２１３】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（６）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １３．０１分。（０〜６０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．５８（４Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．１４〜７．２０（２Ｈ，ｍ，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２６（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、９．１４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．７４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１２．９７［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ  計算値：４１２．４９）。
【０２１４】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（７）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ９．４８分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．８５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、２．９９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．１６〜７．２０（２Ｈ，ｍ，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２６（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、９．０９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．７３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６  計算値：３７０．４５）。
【０２１５】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−ベンジルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（８）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １２．３１分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．５１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．０９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．５３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．１６〜７．２０（２Ｈ，ｍ，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，４．０，Ａｒ−Ｈ）、７．３３〜７．３５（４Ｈ，ｍ，４×Ａｒ−Ｈ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２５（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，１．０，Ａｒ−Ｈ）、９．０９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．７３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４６０．９３［Ｍ］＋（Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６  計算値：４６０．５７）。
【０２１６】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（９）
２つのバッチを製造した。バッチ０１は、２０:１のシス：トランスである。バッチ０２は、１：１のシス：トランスである。この化合物は、４：１のシス：トランス比のジアステレオ異性体を含むグアニジンによる環化の結果であった。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣからの初期画分は、２０：１のシス：トランス混合物（バッチ０１）を含み、後の画分は１：１混合物（バッチ０２）を含んでいた。アッセイデータはバッチ０１によるものである。
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １４．０５分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  １．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５，２×ＣＨ３）、２．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，２×ＣＨＨ）、３．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，２×ＣＨＨ）、３．７１（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  １１．０，６．５，２×ＣＨＣＨ３）、６．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１２〜７．１５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．１７〜７．１９（２Ｈ，ｍ，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２６（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、９．１０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．７３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９９．９８［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ  計算値：３９９．４９）。
【０２１７】
Ｎ’−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（１０）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ９．４５分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．８６（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．１４〜７．２０（２Ｈ，ｍ，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２３〜８．２６（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、８．９９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．７１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５  計算値：３２９．４０）。
【０２１８】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メチル−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（１１）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １２．４８分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．１１（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．７７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，２．５，Ａｒ−Ｈ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５，Ａｒ−Ｈ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．０９〜７．１４（２Ｈ，ｍ，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ａｒ−Ｈ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ）、８．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，２×Ａｒ−Ｈ）、８．４１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．６５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８５．９８［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ  計算値：３８５．４６）。
【０２１９】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（１２）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １３．６０分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ３．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．７５（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．２３〜７．２６（３Ｈ，ｍ，ピリミジン−Ｈ及び２×Ａｒ−Ｈ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、８．３０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、９．２４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．７６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３７６．９７［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ３  計算値：３７６．４１）。
【０２２０】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（１３）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １０．６７分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．９３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．７２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ａｒ−Ｈ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．１７〜７．２３（２Ｈ，ｍ，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，２．０，Ａｒ−Ｈ）、７．４５〜７．４９（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、９．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．７６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０２．０３［Ｍ］＋（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２  計算値：４０１．４６）。
【０２２１】
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１４）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １５．０６分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ３．７３（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）、６．１３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．１４（３Ｈ，ｓ，３×Ａｒ−Ｈ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、８．３０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ）、８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、９．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．７９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３４４．９０［Ｍ］−（Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２  計算値：３４６．３８）。
【０２２２】
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（１５）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １３．６４分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ３．０６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．７５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２６〜８．２８（２Ｈ，ｍ，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）及び９．１３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８５．９８［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ  計算値：３８５．４６）。
【０２２３】
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（１６）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １２．９５分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．５９（４Ｈ，ｑ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．５，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ）、７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．５，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２６〜８．２８（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）及び９．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２６．９１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ  計算値：４２６．５１）。
【０２２４】
Ｎ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１７）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １２．９５分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ５．９９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ａｒ−Ｈ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．１７〜７．２０（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ−Ｈ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．５５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．２８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、９．２５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．７６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３３１．０１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏ２  計算値：３３０．３４）。
【０２２５】
４−［１−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｎ−（４−モルホリン−４イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（１８）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １４．３５分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  １．１４〜１．２０（４Ｈ，ｍ，２×シクロプロピル−ＣＨ２）、２．８７〜２．９１（１Ｈ，ｍ，シクロプロピル−ＣＨ）、３．０４〜３．０８（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２）、３．７４〜３．７７（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２）、６．９２〜６．９５（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ−Ｈ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ）、７．６１〜７．６５（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ−Ｈ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ａｒ−Ｈ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ）、８．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、９．１０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）及び９．３５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３９．８９［Ｍ］＋（Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２  計算値：４３９．５１）。
【０２２６】
４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−モルホリン−４イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（１９）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １４．４４分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．０６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．７５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，２×Ａｒ−Ｈ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，Ａｒ−Ｈ）、７．３８〜７．４２（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，２×Ａｒ−Ｈ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ａｒ−Ｈ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、８．６５〜８．６７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．７３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）及び９．３５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４１４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２  計算値：４１３．４７）。
【０２２７】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（２０）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ９．８９分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．０８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．１６〜７．２０（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、８．２７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、９．１０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）及び１１．７３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８５．０２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６  計算値：３８４．４８）。
【０２２８】
４−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（２１）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  ９．８９分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．５９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、８．１４〜８．１６（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、９．１２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）及び１１．８７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４３．３９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２  計算値：４４２．５１）。
【０２２９】
４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン（２２）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １２．０９分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．９９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．５８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、９．１４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）及び１１．５６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２７．３９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ  計算値：４２６．５１）。
【０２３０】
４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン（２３）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １２．００分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  １．９９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．５５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２１〜８．２３（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、９．０９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）及び１１．６７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２７．３８［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ  計算値：４２６．５１）。
【０２３１】
４−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン（２４）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １１．２７分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．０１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．５５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，２．０，Ａｒ−Ｈ）、６．９０〜６．９２（３Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ９．０，３×Ａｒ−Ｈ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，２×Ａｒ−Ｈ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０  Ａｒ−Ｈ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ａｒ−Ｈ）、９．０８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）及び１１．５０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２  計算値：４４２．５１）。
【０２３２】
４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン（２５）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １１．２７分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．６０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．５，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、７．２５〜７．２９（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．５，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、８．３６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ−Ｈ）、９．１９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）及び１２．１１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４４７．３７［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ６ＯＣｌ  計算値：４４６．９３）。
【０２３３】
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−アセチルピペラジン−１−イルフェニル）］ピリミジン−２−アミン（２６）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １１．２７分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．５９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、６．９４〜７．００（３Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  １０．０，９．５，３×Ａｒ−Ｈ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．０，１．０，Ａｒ−Ｈ）、７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．５，３．０，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．０，Ａｒ−Ｈ）、８．５８〜８．６２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、９．１７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）及び１１．７９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４３１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ６ＯＦ  計算値：４３０．４８）。
【０２３４】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］ピリミジン−２−アミン（２７）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １３．４４分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、２．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨＨ）、３．５８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ａｒ−Ｈ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．１７〜７．２３（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ７．５，５．５，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，２．５，Ａｒ−Ｈ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５，Ａｒ−Ｈ）、８．２８（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、９．１９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）及び１１．７６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４２７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ  計算値：４２６．５１）。
【０２３５】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３−メチル−４−チオモルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（２８）
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １６．８６分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  ２．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．７６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、３．０６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，２×ＣＨ２）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ａｒ−Ｈ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，２．０，Ａｒ−Ｈ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０，Ａｒ−Ｈ）、８．２８（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．０，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、９．１８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）及び１１．７６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｓ  計算値：４０１．５３）。
【０２３６】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルフェニル］ピリミジン−２−アミン（２９）
このシス異性体を、シス−２，６−ジメチルモルホリンを用いて合成したグアニジンから調製した。化合物（２９）の特性データは、化合物（９）（化合物（９）は約５％の下の化合物（３０）を含む）と本質的には同じであった。
【０２３７】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イルフェニル］ピリミジン−２−アミン（３０）
このトランス異性体を、化合物（９）のバッチ０２のＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡ）から得た。
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １４．７６分。（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ  １．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５，２×ＣＨ３）、２．８１〜２．８６（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨＨ）、３．１６〜３．２１（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨＨ）、４．０６〜４．１０（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨＣＨ３）、６．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．５，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、７．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ピリミジン−Ｈ）、７．５２〜７．５６（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ−Ｈ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、８．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ピリミジン−Ｈ）、８．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．５，２×Ａｒ−Ｈ）、９．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）及び１２．０３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４００．３５［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ  計算値：３９９．４９）。
【０２３８】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イルフェニル）ピリミジン−２−アミン（３１）
得られた４：１のシス：トランスの混合物は、４：１のシス：トランス比のジアステレオ異性体を含むグアニジンによる環化の結果であった。
元素分析：ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ  １１．９５分。（ｃｉｓ；９０％）、１２．５４分。（ｔｒａｎｓ；１０％）（１０〜７０％  ＭｅＣＮ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δＨ（ｃｉｓ）０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５，２×ＣＨ３）、１．６９〜１．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，２×ＣＨＨ）、３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．５，２×ＣＨＨ）、３．５６〜４．１７（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨＣＨ３）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，２×Ａｒ−Ｈ）、７．１７〜７．２０（２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ８．５，Ａｒ−Ｈ及びピリミジン−Ｈ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ａｒ−Ｈ）、７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，２×Ａｒ−Ｈ）、７．６６〜７．７３（２Ｈ，ｍ，２×Ａｒ−Ｈ）、８．２６（２Ｈ，ｄ，ｉｎｃｌ．Ｊ  ５．５，ピリミジン−Ｈ及びＡｒ−Ｈ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ａｒ−Ｈ）、８．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．５，２×Ａｒ−Ｈ）、９．０７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）及び１１．７３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；δＨ（ｔｒａｎｓ：検出シグナル）１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５，２×ＣＨ３）、１．６０〜１．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．９５〜２．０５（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨＨ）、２．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，６．５，２×ＣＨＨ）、３．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．５，４．０，２×ＣＨＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３９８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５  計算値：３９７．５２）。
【実施例６】
【０２３９】
キナーゼアッセイ
上の実施例による化合物を、様々なプロテインキナーゼの酵素活性を阻害するこれらの能力について調べた。これは、ＡＴＰからの放射性リン酸の、適当なポリペプチド基質への組込みの測定によって実施した。組換えプロテインキナーゼ及びキナーゼ複合体は、製造したか、又は市販のものを入手した。アッセイは、９６ウェルプレート及び適当なアッセイ緩衝液（典型的には、２５ｍＭのβ−グリセロリン酸、２０ｍＭのＭＯＰＳ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ３、ｐＨ７．４）を用い、これらの緩衝液に適当な基質と共に２〜４μｇの活性酵素を加えて実施した。反応を、Ｍｇ／ＡＴＰの混合物（１５ｍｇのＭｇＣｌ２＋１００μＭのＡＴＰ、３０〜５０ｋＢｑ／ウェルの［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰを含む）の添加によって開始し、適時、混合物を３０℃でインキュベートした。反応を氷で停止させ、その後、ｐ８１フィルタープレート又はＧＦ／Ｃフィルタープレート（Whatman Polyfiltronics, Kent, UK）を通して濾過した。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液で３回洗った後、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、組み入れられた放射能を、シンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK）で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの保存溶液として調製し、アッセイ緩衝液中１０％のＤＭＳＯへと稀釈した。データを、カーブフィッティングのためのソフトウェア（GraphPad Prism version 3.00 for Windows, GraphPad Software, San Diego California USA）を用いて解析して、ＩＣ５０値（試験化合物がキナーゼの活性を５０％阻害する試験化合物の濃度）を求めた。代表的な実施例化合物についての結果は表２及び３に要約されている。
【０２４０】
ＣＤＫ７及び９のアッセイ
９６ウェルのマイクロタイタープレートにおいて、全容量２５μＬで、２０ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、２５ｍＭのβ−グリセロリン酸、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１００μＭのＡＴＰ（微量の３２ＰγＡＴＰを含む）中、様々な量の試験化合物の存在下に、ＣＴＤペプチド基質（ｂｉｏｔｉｎｙｌ−Ａｈｘ−（Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ）４−ＮＨ２；１〜２ｍｇ／ｍＬ）及び組換えヒトＣＤＫ７／サイクリンＨ、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１、又はＣＤＫ９／サイクリンＫ（０．５〜２μｇ）を、３０℃で４５分間インキュベートした。プレートを２分間氷の上に置くことによって反応を停止させた。アビジン（５０μｇ）を各ウェルに加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。試料を９６ウェルのＰ８１フィルタープレートに移し、７５ｍＭのリン酸で洗った（４×２００μＬ／ウェル）。Microscint 40シンチレーション液（５０μＬ）を各ウェルに加え、各試料について３２Ｐの組み入れ量を、Packard Topcountマイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて測定した。代表的な実施例化合物についての結果は、表２及び３に要約されている。
【０２４１】
オーロラ−Ａ（ヒト）キナーゼアッセイ
このアッセイは、入手した市販のオーロラ−Ａ（ヒト、Upstate, Dundee, UK）によるリン酸化での、ＡＴＰからKemptide基質（LRRASLG）への放射性リン酸の組入れの測定によって行った。アッセイは、９６ウェルプレート及び適当なアッセイ緩衝液（２０ｍＭのトリス、２５ｍＭのβ−グリセロリン酸、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）を用い、これらの緩衝液に５００μＭの基質（Kemptide）と共に２〜５ｎｇの活性酵素を加えて実施した。反応を、ＭｇＡＴＰ混合物（１５ｍＭのＭｇＣｌ２＋１００μＭのＡＴＰ、１５〜２５ｋＢｑ／ウェルの［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰを含む）の添加によって開始し、混合物を３０℃で３０分間インキュベートした。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液を等容量加えることによって反応を停止し、その後、ｐ８１フィルタープレート（Whatman Polyfiltronics, Kent, UK）を通して濾過した。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液で４回洗った後、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、組み入れられた放射能を、シンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK）で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの保存溶液として調製し、アッセイ緩衝液中１０％のＤＭＳＯへと稀釈した。データを、カーブフィッティングのためのソフトウェア（XLfit version 4.0.2, IDBS, Guildford, Surrey, UK）を用いて解析して、ＩＣ５０値（試験化合物がキナーゼの活性を５０％阻害する試験化合物の濃度）を求めた。
【０２４２】
オーロラ−Ｂ（ヒト）キナーゼアッセイ
このアッセイは、入手した市販のオーロラ−Ｂ（ヒト、Upstate, Dundee, UK）によるリン酸化での、ＡＴＰからKemptide基質（LRRASLG）への放射性リン酸の組入れの測定によって行った。アッセイは、９６ウェルプレート及び適当なアッセイ緩衝液（２０ｍＭのトリス、２５ｍＭのβ−グリセロリン酸、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）を用い、これらの緩衝液に、５００μＭの基質（Kemptide）と共に、７５ｎｇの前もって活性化した酵素を加えて実施した。反応を、ＭｇＡＴＰ混合物（１５ｍＭのＭｇＣｌ２＋１００μＭのＡＴＰ、１５〜２５ｋＢｑ／ウェルの［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰを含む）の添加によって開始し、混合物を３０℃で６０分間インキュベートした。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液を等容量加えることによって反応を停止し、その後、ｐ８１フィルタープレート（Whatman Polyfiltronics, Kent, UK）を通して濾過した。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液で４回洗った後、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、組み入れられた放射能を、シンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK）で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの保存溶液として調製し、アッセイ緩衝液中１０％のＤＭＳＯへと稀釈した。データを、カーブフィッティングのためのソフトウェア（XLfit version 4.0.2, IDBS, Guildford, Surrey, UK）を用いて解析して、ＩＣ５０値（試験化合物がキナーゼの活性を５０％阻害する試験化合物の濃度）を求めた。
【０２４３】
オーロラ−Ｂ（ヒト）の前もっての活性化
オーロラ−Ｂ（ヒト、Upstate, Dundee, UK）は、適当な緩衝液（２０ｍＭのトリス、２５ｍＭのβ−グリセロリン酸、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）中、ＭｇＡＴＰ混合物（１５ｍＭのＭｇＣｌ２＋１００μＭのＡＴＰ）の存在下に、４μｇのINCENP（Upstate, Dundee, UK）と共に１５μｇの酵素を３０℃で１５分間インキュベートすることによって、キナーゼアッセイの直前に前もって活性化した。
【０２４４】
Ｆｌｔ３キナーゼアッセイ
このアッセイは、入手した市販のＦｌｔ−３（Upstate, Dundee, UK）によるリン酸化での、ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）基質への放射性リン酸の組入れの測定によって行った。アッセイは、９６ウェルプレート及び適当なアッセイ緩衝液（２０ｍＭのトリス、２５ｍＭのβ−グリセロリン酸、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）を用い、これらの緩衝液に、０．４ｍｇ／ｍｌの基質（ＭＢＰ）と共に、５ｎｇの活性酵素を加えて実施した。反応を、ＭｇＡＴＰ混合物（１５ｍＭのＭｇＣｌ２＋１００μＭのＡＴＰ、１５〜２５ｋＢｑ／ウェルの［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰを含む）の添加によって開始し、混合物を３０℃で３０分間インキュベートした。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液を等容量加えることによって反応を停止し、その後、ｐ８１フィルタープレート（Whatman Polyfiltronics, Kent, UK）を通して濾過した。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液で４回洗った後、プレートを乾燥し、シンチラントを加え、組み入れられた放射能を、シンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK）で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの保存溶液として調製し、アッセイ緩衝液中１０％のＤＭＳＯへと稀釈した。データを、カーブフィッティングのためのソフトウェア（XLfit version 4.0.2, IDBS, Guildford, Surrey, UK）を用いて解析して、ＩＣ５０値（試験化合物がキナーゼの活性を５０％阻害する試験化合物の濃度）を求めた。
【０２４５】
ＧＳＫ−３βキナーゼアッセイ
ＧＳＫ−３は、New England Biolabs (UK) Ltd., Hitchin, Herts、から入手した。この組換え酵素は、ウサギ骨格筋ｃＤＮＡライブラリー［Wang, Q.M.; Fiol, C.J.; DePaoli-Roach, A.A.; Roach, P.J. J. Biol. Chem., 1994, 269, 14566］に由来する、ＧＳＫ−３βを発現するクローンを持っている大腸菌株から単離された。ＧＳＫ−３の機能の阻害は、試験化合物の存在下における、ＣＲＥＢリン酸化ペプチド（KRREILSRRPphosphoＳＹＲ）のリン酸化の測定によって評価した。９６ウェルアッセイフォーマットを用い、全容量２５μＬで、２０ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、２５ｍＭのβ−グリセロリン酸、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ３、４０μＭのＣＲＥＢペプチド、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１００μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰを含む）中、様々な濃度の試験化合物の存在下に、ＧＳＫ−３（７．５Ｕ）を３０℃で３０分間インキュベートした。試料を、９６ウェルｐ８１フィルタープレート（Whatman Polyfiltronics, Kent, UK）に移し、これらのプレートを、７５ｍＭのオルトリン酸水溶液の２００μＬ／ウェルにより４回洗った。シンチレーション液（５０μＬ）を各ウェルに加え、組み入れられた放射能を各試料について、シンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK）を用いて求めた。代表的な実施例化合物についての結果が、表２及び３に要約されている。
【実施例７】
【０２４６】
ＭＴＴ細胞毒性アッセイ
本発明の化合物に、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manessas, VA 20110-2209, USA）から入手した、ヒト腫瘍細胞系を用いる標準的な細胞増殖アッセイを行った。標準の７２時間ＭＴＴ（チアゾリルブルー；臭化３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）アッセイを実施した（Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J.L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8；Loveland, B. E.; Johns, T. G.; Mackay, I. R; Vaillant; F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P. J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10）。要約：細胞を９６ウェルプレートに播種し、２倍になる時間置き、３７℃で一夜インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯに調製され、１／３稀釈系列を１００μＬの細胞培養基に調製し、細胞に加え、３７℃で７２時間インキュベートした。ＭＴＴを細胞培養基中５ｍｇ／ｍＬの保存液として調製し、濾過滅菌した。培養基を細胞から取り除き、その後、２００μＬのＰＢＳにより洗った。次いで、ＭＴＴ溶液を２０μＬ／ウェルで加え、暗くして３７℃で４時間インキュベートした。ＭＴＴ溶液を取り除き、細胞を再び２００μＬのＰＢＳにより洗った。ＭＴＴ染料を振盪して、２００μＬ／ウェルのＤＭＳＯにより可溶化した。吸光度を５４０ｎｍで読み取り、データを、カーブフィッティングソフトウェア（GraphPad Prism version 3.00 for Windows, GraphPad Software, San Diego California USA）を用いて解析して、ＩＣ５０値（細胞の活性を５０％阻害する試験化合物の濃度）を求めた。代表的な実施例化合物についての結果が、表４に要約されている。
【０２４７】
本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、本発明の記載された態様についての様々な修正及び変更は、当業者には明らかであろう。本発明が特定の好ましい実施形態に関連させて説明されたが、特許請求されている本発明は、このような特定の実施形態に不当に限定されるべきでないことが理解されるはずである。実際に、関連分野の技術者には明らかである、本発明を実施する記載された形態の様々な修正は、特許請求の範囲内であると想定されている。
【０２４８】
【表１】
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【０２４９】
【表２】
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【０２５０】
【表３】
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【０２５１】
【表４】
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【国際調査報告】
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