(57)【要約】  本発明は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｍが明細書及び特許請求の範囲中で定義されたとおりである、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、その外に、これらの化合物を含有する医薬組成物及びそれらの製造方法に関する。化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の処理及び／又は予防に有用である。
2008527014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2008527014.tif 000016
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、
水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
置換されていないか又は、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、低級ヘテロアリールアルキル、及び
ヘテロシクリル環が置換されていないか又は、１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている、低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか；或いは
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
その飽和へテロ環は、置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、或いは
フェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、置換されていないか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ4は、低級アルキル、シクロアルキル及び低級シクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２である）
の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ4が、低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
その飽和へテロ環は、置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、或いはフェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、置換されていないか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されている、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、アゼチジン、チオモルホリン及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群から選択されるヘテロ環を形成し、
そのへテロ環は、置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、或いはフェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、置換されていないか又は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されている、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、４−メトキシピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル及び３，４−ジヒドロイソキノリノニルからなる群から選択されるヘテロ環を形成する、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、
水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
置換されていないか又は、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている、低級ヘテロアリールアルキル、及び
ヘテロシクリル環が置換されていないか又は、１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている、低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ2が、水素又は低級アルキルである、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ2が、低級アルキルである、請求項１、２又は６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
ｍが１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ｍが０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、低級アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が、エチル又はイソプロピルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が、シクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が、低級シクロアルキルアルキルである、請求項１又は３〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
［５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン ビス−塩酸塩、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−４−イル−メタノン ビス−塩酸塩、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−４−イル−メタノン ビス−塩酸塩、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン ビス−塩酸塩、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，４−ジフルオロピペリジン−４−イル−メタノン ビス−塩酸塩、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ジエチルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  イソプロピル−メチル−アミド、
［５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−tert−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  イソプロピル−メチル−アミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
ａ）式ＩＩ：
【化２】
2008527014.tif 000017
（式中、Ｒは、低級アルキルである）
の化合物を、還元剤及び酸の存在下に、式ＩＩＩ：
【化３】
2008527014.tif 000018
（式中、Ｒ4及びｍは、請求項１で定義されたとおりである）
のケトンと反応させて、式ＩＶ：
【化４】
2008527014.tif 000019
の化合物を得、エステルの鹸化後に、
ｂ）式Ｖ：
【化５】
2008527014.tif 000020
の化合物を、塩基性条件下に、式ＶＩ：
【化６】
2008527014.tif 000021
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で定義されたとおりである）
のアミンとカップリングさせて、式Ｉ：
【化７】
2008527014.tif 000022
（式中、Ｒ3は、水素である）
の化合物を得、場合により、この化合物をアルキル化して、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ3は、低級アルキルである）を得、所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法により製造された、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる、担体及び／又は助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の処置及び／又は予防用の、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の処置及び／又は予防用に、治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の処置／又は予防方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の治療的に活性な量をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２４】
ヒト又は動物における肥満症の処置又は予防方法であって、肥満症又は摂食障害の処置用の他の薬剤の治療的に有効な量と組み合わせて又はそれと関係して、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２５】
ヒト又は動物におけるＩＩ型糖尿病の処置又は予防方法であって、抗糖尿病剤の治療的に有効な量と組み合わせて又はそれと関係して、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することを含む方法。
【請求項２６】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の処置及び予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２７】
肥満症の処置又は予防用の、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
リパーゼ阻害剤での処置をも受けている患者における、肥満症の処置又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２９】
抗糖尿病剤での処置をも受けている患者におけるＩＩ型糖尿病の処置又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３０】
脂質低下剤での処置をも受けている患者における異脂肪血症(dyslipidemia)の処置又は予防用の医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３１】
実質的に本明細書中に記載の、新規な化合物、工程及び方法、それに加えて、そのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なインドール誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の有効化合物は、肥満症及び他の疾患の処置において有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化８】
2008527014.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、
水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
置換されていないか又は、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、及び
ヘテロシクリル環が置換されていないか又は、１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか；或いは
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
その飽和へテロ環は、置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、或いは
フェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、置換されていないか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ4は、低級アルキル、シクロアルキル及び低級シクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２である）
の化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）でのアンタゴニスト及び／又は逆アゴニストであることが見出されている。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体内、例えば胃腸管に広く分布しているアミン作用性の神経伝達物質の一つである（Johnson L. R. 編、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242中のBurks 1994）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら、Br. J. Pharmacol. 1991. 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症性応答及びアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化性の病態生理学的事象を制御する。哺乳類の脳において、ヒスタミンは、後基底視床下部の乳頭核において主として見出されるヒスタミン作用性の細胞体において合成される。そこから、その細胞体は、種々の脳領域に放出する（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の区別されるヒスタミン受容体、ヒスタミンＨ１、Ｈ２ Ｈ３及びＨ４受容体を通して、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢の双方において、すべてのその作用を仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主にＣＮＳに局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作用性のニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を、本質的に阻害する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832-837; Arrangeら、Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種受容体として、Ｈ３受容体は、また、中枢神経系及び、肺、心臓血管系及び胃腸管等の末梢臓器の双方において、他のもののうち、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリン等の他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H 編、1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）中のBlandinaら）。Ｈ３受容体は、外因性のヒスタミン無しでも、受容体が持続的に活性化されるという意味で、本質的に活性である。Ｈ３受容体等の阻害的受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の持続性阻害を引き起こす。したがって、H３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果をブロックし、受容体をその本質的に活性な（阻害的な）形態から中立的な状態に移す逆アゴニスト活性を有する。
【０００９】
哺乳類のＣＮＳ中での、Ｈ３受容体の広汎に分布は、この受容体の生理学的な役割を示している。したがって、種々の適応症における新規な薬物開発ターゲットとしての治療上の潜在的可能性が提案されている。
【００１０】
アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニスト又は部分的なアゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミン濃度又は神経伝達物質の分泌に影響を与え、したがって、いくつかの障害の処置に有用でありうる。そのような障害は、肥満症、（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞等の心臓血管障害、痴呆症及び、注意欠陥多動性障害（ADHD)及びアルツハイマー病等の認知障害、精神分裂症、うつ病、てんかん、パーキンソン病及び発作又は痙攣等の神経疾患、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、モルバス・メニエール等の前庭機能障害、薬物乱用及び乗り物酔いを含む（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１１】
したがって、選択的で、直接的に作用するＨ３受容体アンタゴニスト、各々に逆のアゴニストを提供するという必要が存在する。そのようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の処置及び／又は予防における、治療的に活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書中で、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは、炭素原子１〜１６個、より好ましくは、炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
【００１３】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜８個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、好ましくは、炭素原子１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基及び特に好ましくは、炭素原子１〜４個の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。直鎖状又は分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類及び異性体のオクチル類、好ましくは、メチル及びエチル及び最も好ましくは、メチルである。
【００１４】
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ3〜Ｃ8アルケニル」は、単独で又は組み合わされて、オレフィン性結合及び８個まで、好ましくは、６個まで、特に好ましくは、４個までの炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。アルケニル基の例は、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は２−プロペニルである。
【００１５】
用語「低級アルキニル」又は「Ｃ3〜Ｃ8アルキニル」は、単独で又は組み合わされて、三重結合及び８個まで、好ましくは、６個まで、特に好ましくは、４個までの炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味する。アルキニル基の例は、２−プロピニル（プロパルギル）、１−メチル−２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ペンチン−３−イルを含む。
【００１６】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含むシクロアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。シクロアルキル環は、ここで定義されるように、置換されていてもよい。特に好ましいものは、シクロプロピル又はシクロペンチルである。
【００１７】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、低級アルキル基の、少なくとも１個の水素原子が上で定義されたとおりのシクロアルキル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキルを指す。好ましい低級シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチル又はシクロプロピルメチルである。
【００１８】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、低級アルキル基の、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここでＲ’は、アルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する（「Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ」）。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ、好ましくは、メトキシ及びエトキシ、及び、最も好ましくは、メトキシである。
【００２０】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、低級アルキル基の、少なくとも１個の水素原子が上で定義されたとおりのアルコキシ基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシアルキル基は、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシメチルであり、メトキシメチルが特に好ましい。
【００２１】
用語「アルキルスルファニル」又は「Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルファニル」は、基Ｒ’−Ｓ−を指し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。アルキルスルファニル基の例は、例えば、メチルスルファニル又はエチルスルファニルである。
【００２２】
用語「低級アルキルスルファニルアルキル」又は「Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルファニル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキルスルファニル基、好ましくはメチルスルファニルで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味指す。好ましい低級アルキルスルファニルアルキル基の例は、２−メチルスルファニルエチルである。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２４】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、低級アルキル基の、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくは、フルオロ又はクロロ、最も好ましくは、フルオロで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２５】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ1-8アルコキシ」は、低級アルコキシ基の、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくは、フルオロ又はクロロ、最も好ましくは、フルオロで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２６】
用語「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ”を指し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００２７】
用語「低級ジアルキルアミノアルキル」又は「Ｃ1-8ジアルキルアミノ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の、少なくとも１個の水素原子がジアルキルアミノ基、好ましくは、ジメチルアミノで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を指す。好ましい低級ジアルキルアミノアルキル基は、３−ジメチルアミノプロピルである。
【００２８】
用語「カルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＨ2を指す。
【００２９】
用語「ジアルキルカルバモイル」又は「Ｃ1-8ジアルキルカルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”を指し、ここで、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルカルバモイル基は、ジメチルカルバモイルである。
【００３０】
用語「低級ジアルキルカルバモイルアルキル」又は「Ｃ1-8ジアルキルカルバモイル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の、少なくとも１個の水素原子が、前で定義されたとおりのジアルキルカルバモイル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキルを指す。好ましい低級ジアルキルカルバモイルアルキル基は、ジメチルカルバモイルメチルである。
【００３１】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の、少なくとも１個の水素原子がフェニル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキルを指す。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
【００３２】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１個、２個又は３個の原子を含むことができる飽和又は部分的に不飽和の５員又は６員環を指す。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチアモルホリニルを含む。好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニルである。
【００３３】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の、少なくとも１個の水素原子が上で定義されたとおりのヘテロシクリル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキルを指す。
【００３４】
用語「酸素もしくは硫黄から選択される、さらなるヘテロ原子を場合により含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成する」は、飽和Ｎ−ヘテロ環又は二重結合を含むＮ−ヘテロ環を指し、それは、場合によりさらに、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよく、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はアセパニルである。へテロ環は、置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよい。ヘテロ環は、また、フェニル環と縮合されていてもよく、そのフェニル環は、置換されていないか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びハロゲンアルキルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されていてもよい。そのような縮合へテロ環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンである。
【００３５】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生理学的な有効性及び生理学的に又はその他で望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の特性を保持しているそれらの塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは、塩酸；及び、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等とで形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、非限定的に、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を含む。有機塩基から誘導される塩は、非限定的に、一級、二級、及び三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等の塩を含む。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式Ｉの化合物の、特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００３６】
式Ｉの化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていることができる。溶媒和は、製造工程の途中で行われるか、あるいは、例えば、当初の無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として生起しうる（水和）。用語、薬学的に許容しうる塩は、生理学的に許容しうる溶媒和物をも包含する。
【００３７】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又はそれらの原子の空間での配置が異なる化合物である。それらの原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像体ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像体である立体異性体は、「鏡像異性体」又はある場合には光学異性体と称される。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００３８】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００３９】
【化９】
2008527014.tif 000004
【００４０】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、
水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
置換されていないか又は、低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、及び
ヘテロシクリル環が置換されていないか又は、１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
その飽和へテロ環は、置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、置換されていないか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ4は、低級アルキル、シクロアルキル及び低級シクロアルキルアルキルからなる群から選択され；
ｍは、０、１又は２である）
の化合物及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４１】
好ましい本発明の式Ｉの化合物は、Ｒ4が、低級アルキル又はシクロアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４２】
さらに、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４員、５員、６員もしくは７員の飽和又は部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
その飽和へテロ環は、置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、置換されていないか又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び低級ハロゲンアルキルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されている、式Ｉの化合物が好ましい。
【００４３】
特に好ましいものは、
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、アゼチジン、チオモルホリン及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群から選択されるヘテロ環を形成し、
そのへテロ環は、置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されているか、又は
フェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、置換されていないか又は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、１個、２個もしくは３個の基で置換されている、式Ｉの化合物である。
【００４４】
さらにまた好ましいものは、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、４−メトキシピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、ピロリジニル、２−メチルピロリジニル及び３，４−ジヒドロイソキノリノリルからなる群から選択されるヘテロ環を形成する、式Ｉの化合物である。
【００４５】
また、好ましいものは、Ｒ1が、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
置換されていないか又は、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が置換されていないか又は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されている低級ヘテロアリールアルキル、及び
ヘテロシクリル環が置換されていないか又は、１個もしくは２個の低級アルキル基で置換されている低級ヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ2が、水素又は低級アルキルである、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【００４６】
特に好ましいものは、Ｒ1及びＲ2が低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４７】
さらに、Ｒ3が水素である、式Ｉの化合物が好ましい。
【００４８】
ｍが１である、従ってピペリジン基を意味する、本発明に係る式Ｉの化合物が、特に好ましい。
【００４９】
しかしながら、ｍが０である、従ってピロリジン基を意味する、式Ｉの化合物も好ましい。
【００５０】
さらに好ましい本発明に係る式Ｉの化合物は、Ｒ4が低級アルキルであるものである。
【００５１】
より好ましくは、Ｒ4は、エチル又はイソプロピルである。
【００５２】
Ｒ4がシクロアルキルである、本発明に係る式Ｉの化合物がまた好ましい。特に好ましいものは、Ｒ4がシクロペンチルである、式Ｉの化合物である。
【００５３】
また好ましいものは、Ｒ4が低級シクロアルキルアルキルである、式Ｉの化合物であり、Ｒ4がシクロアルキルメチルである化合物が特に好ましく、Ｒ4がシクロプロピルメチルである化合物が最も好ましい。
【００５４】
好ましい式Ｉの化合物の例は、以下のものである：
［５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン ビス−塩酸塩、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−４−イル−メタノン ビス−塩酸塩、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−４−イル−メタノン ビス−塩酸塩、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン ビス−塩酸塩、
［５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−４，４−ジフルオロピペリジン−４−イル−メタノン ビス−塩酸塩、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ジエチルアミド、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  イソプロピル−メチル−アミド、
［５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（１−tert−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
及びそれらの薬学的に許容しうる塩。
【００５５】
特に好ましい本発明の式Ｉの化合物は、以下のものである：
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  イソプロピル−メチル−アミド、
及びそれらの薬学的に許容しうる塩。
【００５６】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩及び式Ｉの化合物の薬学的に許容しうるエステルは、個々に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００５７】
式Ｉの化合物は、酸、例えば、慣用の薬学的に許容される酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸を形成しうる。好ましいものは、塩酸塩である。また、式Ｉの化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００５８】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉炭素を有することができ、また、光学的に純粋な鏡像異性体、例えば、ラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶出剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。
【００５９】
本発明の一般式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化されて、生体内で親化合物に変換しうる誘導体を与えることができる。生体内で一般式Ｉの親化合物を生成しうる、生理学的に許容でき、且つ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲内にある。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、上で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、
【００６１】
ａ）式ＩＩ：
【００６２】
【化１０】
2008527014.tif 000005
【００６３】
（式中、Ｒは、低級アルキルである）
の化合物を、還元剤及び酸の存在下に、式ＩＩＩ：
【００６４】
【化１１】
2008527014.tif 000006
【００６５】
（式中、Ｒ4及びｍは、請求項１で定義されたとおりである）
のケトンと反応させて、式ＩＶ：
【００６６】
【化１２】
2008527014.tif 000007
【００６７】
の化合物を得、エステルの鹸化後に、
ｂ）式Ｖ：
【００６８】
【化１３】
2008527014.tif 000008
【００６９】
の化合物を、塩基性条件下に、式ＶＩ：
【００７０】
【化１４】
2008527014.tif 000009
【００７１】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で定義されたとおりである）
のアミンとカップリングさせて、式Ｉ：
【００７２】
【化１５】
2008527014.tif 000010
【００７３】
（式中、Ｒ3は、水素である）
の化合物を得、場合により、この化合物をアルキル化して、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ3は、低級アルキルである）を得、所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、製造方法である。
【００７４】
好適な還元剤は、ボラン（ＢＨ3）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、シアノホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）、トリエチルホウ水素化リチウム（ＬｉＢＨＥｔ3）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ｉ−Ｂｕ2ＡｌＨ、ＤＩＢＡＨ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）などを含む。好ましい還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。
【００７５】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、又は類似の方法により製造することができる。
【００７６】
本発明の式Ｉの化合物の製造は、逐次的にあるいは集中的な合成経路で行いうる。本発明の合成は、以下のスキームに示されている。反応及び得られた生成物の精製を行うために要する技術は当業者に公知である。工程の以下の記述に使用される置換基及びインデックスは、異なることが示されない限り、上記の意味を有する。
【００７７】
一般式Ｉの化合物は、以下のようにスキーム１に従って製造することができる：
【００７８】
【化１６】
2008527014.tif 000011
【００７９】
ａ）５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エステルＩＩ（好ましくは、エチルエステル）は文献に公知であり、文献記載の手順に従って、５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エステルＡ等の市販の出発原料から合成することができる（Journal of Heterocyclic Chemistry, 26(3), 557-64; 1989; Journal of Medical Chemistry, 31(3), 590-603, 1988）。引き続くアミノ官能性の修飾は、文献記載の方法に従って行うことができ、その手順は当業者に公知である（その反応に影響を与える文献記載の反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999 参照）。しかしながら、還元条件下で、ケトン（市販されているかあるいは、必要に応じて、文献記載の方法により又はこの分野で公知の方法により入手しうる）の還元的アミノ化により、ＩＩ中のアミノ官能性を変換することが好都合であることを見出す。反応は、溶媒及び酸もしくはルイス酸の存在下に又は不存在下に実施しうる。反応又は関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解できることを条件として、使用される溶媒の性質には特に制限はない。好適な溶媒の例は、メタノール、ＴＨＦなどを含む。この段階で使用される酸又はルイス酸の性質には特に制限はなく、この種類の反応で通常使用される任意の酸又はルイス酸がここで等しく使用され得る。そのような酸又はルイス酸の例は、チタンイソプロポキシドなどを含む。この段階で使用される還元剤の性質には特に制限はなく、この種類の反応で通常使用される任意の還元剤がここで等しく使用され得る。そのような還元剤の例は、ボラン（ＢＨ3）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、シアノホウ素水素化ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）、トリエチルホウ素水素化リチウム（ＬｉＢＨＥｔ3）、トリアセトキシホウ素水素化ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ｉ−Ｂｕ2ＡｌＨ、ＤＩＢＡＨ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）などを含む。しかしながら、水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシホウ素水素化ナトリウムが好ましい。反応は、広い範囲の温度に亘って生じ、厳密な反応温度は、本発明において重要なことではない。周囲温度から還流に加熱して、反応を行うことが好都合であることを見出す。反応に必要な時間はまた、多くの因子、特に、反応温度及び試薬の性質に応じて、広い範囲で変化する。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が通常、インドール誘導体ＩＶを得るのに十分である。所望の官能性での還元的アミノ化が所望の中間体ＩＶを直接導かない場合には、Ｎ−保護ケト先駆体を用いて、上記の条件下で反応を作用し(affect)得る。引き続いて、それぞれの保護基を簡単な方法で操作して、窒素上で所望の官能性を得ることが必要となる。
【００８０】
ｂ）ＩＶ中のエステル官能性の、Ｉ中のアミド官能性への変換は、文献記載の方法に従って、種々の条件下に達成され得(affected)、手順は当業者に公知である（その反応を行う文献記載の反応条件について、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999参照）。しかしながら、溶媒の存在下又は不存在下に、塩基性条件下で、まず、ＩＶ中のエステル官能性を鹸化して、式Ｖの中間体の酸を得ることが好都合であることを見出す。反応又は関与する試薬に悪影響を与えず、試薬を少なくともある程度溶解し得ることを条件として、使用される溶媒の性質には特に制限はない。適切な溶媒の例は、メタノール、ＴＨＦ、水などを含む。この段階で使用される塩基の性質には特に制限はなく、この種類の反応で通常使用される任意の塩基がここで等しく使用され得る。そのような塩基の例は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどを含む。反応は、広い範囲の温度に亘って生じ、厳密な反応温度は、本発明において重要なことではない。周囲温度から還流に加熱して、反応を行うことが好都合であることを見出す。反応に必要な時間はまた、多くの因子、特に、反応温度及び試薬の性質に応じて、広い範囲で変動しうる。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、中間体の酸を得るのに十分であろう。
カルボン酸のアミンとのカップリングは、文献に広く記載されており、手順は当業者に公知である（その反応を行う文献記載の反応条件について、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999参照）。対応する酸Ｖは、カップリング試薬を使用することにより、アミンＶＩ（必要に応じて、市販されているか、又は参考文献に記載された方法、又はこの分野で公知の方法により入手可能）とのカップリングを通して、対応するアミドに変換され得る。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）等のようなカップリング試薬が、その変換を達成するために等しく適切に使用され得る。反応を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、塩基の存在下に行うことが好都合であることを見出す。使用される溶媒の性質については、反応や関与する試薬に悪影響を及ぼさず、試薬を少なくともある程度溶解することができることを条件として、特別な制限はない。好適な溶媒の例は、ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦ等を含む。この段階で使用される塩基の性質については特別な制限はなく、このタイプの反応に一般的に使用される任意の塩基が、ここで等しく使用されうる。そのような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを含む。反応は、広い範囲の温度に亘って生じ、厳密な反応温度は、本発明にとって重要ではない。反応を、室温から還流に加熱しながら行うことが好都合であることを見出す。反応に要する時間は、また、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に応じて、広い範囲で変動しうる。しかしながら、０．５時間〜数日の期間が、通常、式Ｉａのインドール誘導体を得るのに十分であろう。
【００８１】
式Ｉａのインドール誘導体は、場合により、塩基、例えば、ＮａＨ、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ2ＣＯ3等の存在下に、アルキル化剤、例えば、ヨウ化アルキルとの反応を通して、１−アルキル誘導体へ変換することができる。この反応を実施する場合には、５−アミノ基は、慣用のアミノ保護基で保護する必要があろう。
【００８２】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の処置及び／又は予防用の医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認識機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、精神分裂症、うつ病、依存症、乗り物酔い及び、ナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患である。肥満症の処置及び／又は予防に対する医薬としての使用が好ましい。
【００８３】
したがって、本発明は、また、上で定義されたとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は助剤を含む医薬組成物に関する。
【００８４】
さらに、本発明は、治療的に活性な物質として、特に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の処置及び／又は予防用の治療的に活性な物質として使用するための、上で定義されたような化合物に関する。そのような疾患の例は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認識機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、精神分裂症、うつ病、依存症、乗り物酔い及び、ナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患である。
【００８５】
他の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の処置及び／又は予防方法に関する。そのような疾患の例は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認識機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、精神分裂症、うつ病、依存症、乗り物酔い及びナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患である。肥満症の処置及び／又は予防方法が好ましい。
【００８６】
本発明は、さらに、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の処置及び／又は予防用の、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認識機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、精神分裂症、うつ病、依存症、乗り物酔い及びナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患である。肥満症の処置及び／又は予防用の、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【００８７】
さらに、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の処置及び／又は予防用の医薬を製造するための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認識機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、精神分裂症、うつ病、依存症、乗り物酔い及びナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む他の疾患である。肥満症の処置及び／又は予防用の医薬を製造するための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【００８８】
さらに好ましい目的は、一緒になって効果的な軽減を与えるために、肥満症又は摂食障害を処置するための他の薬剤の治療的な有効量と組み合わせて又はそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療的な有効量を投与することを含む、肥満症及び肥満症関連疾患の処置又は予防方法を提供することである。適切な他の薬剤は、非制限的に、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び体脂肪の代謝を促進する薬剤を含む。上記の薬剤の組み合わせ又は共同は、別々の、連続的な又は同時的な投与を包含しうる。
【００８９】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば、胃及び膵臓リパーゼの作用を阻害することが可能である化合物を指す。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤は、一般にパンクリシン類と称されるある種類の化合物を含む。パンクリシン類は、オルリスタットの類縁体である（Mutohら、1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば、国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載の、ポリマー結合リパーゼ阻害剤をも指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１以上の基でそれらが置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、また、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩をも包含する。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンを指す。
【００９０】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症及び高脂血症の制御又は予防に有用な公知化合物である。オルリスタットの製造方法を開示する、１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号参照。さらに適切な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの別の製造方法は、欧州特許出願公報第０１８５３５９、０１８９５７７、０４４３４４９及び０５２４４９５に開示されている。
【００９１】
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な食欲抑制剤は、非制限的に、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レブアムフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタムフェプラモン、メトアンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）及びＴＭ３０３３８ならびにその薬学的に許容しうる塩を含む。
【００９２】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント及びフェンテルミンである。
【００９３】
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリンならびにその薬学的に許容しうる塩を含む。
【００９４】
体脂肪の代謝を促進する適切な薬剤は、非制限的に、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）を含む。
【００９５】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び体脂肪の代謝を促進する薬剤からなる群から選択される化合物での処置をも受けている患者における肥満症の処置又は予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００９６】
リパーゼ阻害剤、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンでの処置をも受けている患者における肥満症の処置又は予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００９７】
さらに好ましい目的は、リパーゼ阻害剤（特に、オルリスタッタ）の治療的な有効量と組み合わせて又はそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療的な有効量を投与することを含む、ヒトにおけるＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の処置又は予防方法を提供することである。同じく、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物及びリパーゼ阻害剤、特に、テトラヒドロリプスタチンの、同時的な、別々の又は連続的な投与のための上記の方法である。
【００９８】
さらに好ましい目的は、抗糖尿病剤の治療的な有効量と組み合わせて又はそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療的な有効量を投与することを含む、ヒトにおけるＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の処置又は予防方法を提供することである。
【００９９】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト類、例えば、ピオグリタゾン（アクトス）又はロシグリタゾン（アバンディア）など；２）ビグアニド類、例えば、メトホルミン（グルコファージ）など；３）スルホニルウレア類、例えば、グリベンクラミド、グリメピリド（アマリル）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）など；４）非スルホニルウレア類、例えば、ナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）など；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト類、例えば、ＧＷ−２３３１など；６）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤類、例えば、ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプティン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）又はＧＳＫ２３Ａなど；７）グルコキナーゼ活性化剤類、例えば、ＷＯ００／５８２９３Ａ１に記載の化合物など；８）α−グルコシダーゼ阻害剤類、例えば、アカルボース（プレコース）又はミグリトール（グリセット）などよりから群から選択される化合物を指す。
【０１００】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物及び抗糖尿病剤の治療的な有効量の、同時的な、別々の又は連続的な投与のための上記の方法である。
【０１０１】
抗糖尿病剤での処置をも受けている患者におけるＩＩ型糖尿病の処置又は予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０２】
さらに好ましい目的は、脂質低下剤の治療的な有効量と組み合わせて又はそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療的な有効量を投与することを含む、ヒトにおける脂質異常症(dyslipidemias)の処置又は予防方法を提供することである。
【０１０３】
用語「脂質低下剤」は、１）胆汁酸隔離剤類(sequestrants)、例えば、コレスチラミン（クエストラン）、コレスティポール（コレスチド）など；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤類、例えば、アトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）など；３）コレステロール吸収阻害剤類、例えば、エゼチミベなど；４）ＣＥＴＰ阻害剤類、例えば、トルセトラピブ、ＪＴＴ７０５など；５）ＰＰＡＲαアゴニスト類、例えば、ベクロフィブレート、ゲンフィブロジル（ロピド）、フェノフィブレート（リピジル）、ベザフィブレート（ベザリプ）など；６）リポタンパク質合成阻害剤類、例えば、ナイアシンなど；７）ナイアシン受容体アゴニスト類、例えば、ニコチン酸などからなる群から選択される化合物を指す。
【０１０４】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物及び脂質低下剤の治療的な有効量の、同時的な、別々の又は連続的な投与のための上記の方法である。
【０１０５】
脂質低下剤での処置をも受けている患者における脂質異常症の処置及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１０６】
さらに好ましい目的は、抗高血圧剤の治療的な有効量と組み合わせて又はそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療的な有効量を投与することを含む、ヒトにおける高血圧の処置又は予防方法を提供することである。
【０１０７】
用語「抗高血圧剤」又は「血圧降下剤」は、１）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤類、ベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カプトテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビック）などを含む；２）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト類、カンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク）、バルサルタン（ジオバン）などを含む；３）アドレナリン遮断薬類（末梢又は中枢）、例えば、β−アドレナリン遮断薬類、アセブトロール（セクトロール）、アテノロール（テノルミン）、ベタクソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレッサー；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロッカドレン）などを含む；α／β−アドレナリン遮断薬類、カルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモディン）などを含む；α―１アドレナリン遮断薬類、プラゾシン（ミニプレス）、ドクサゾシン（カルドゥラ）、テラゾシン（ハイトリン）、フェノキシベンズアミン（ジベンジリン）などを含む；末梢アドレナリン−ニューロン遮断薬類、グアナドレル（ハイロレル）、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）などを含む；α−２アドレナリン遮断薬類、例えば、ａ−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ウイテンシン）、グアンファシン（テネックス）などを含む；４）血管拡張薬類（血管拡張剤、Vasodilators）、ヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン）、クロニジン（カタプレス）などを含む；５）カルシウムチャンネル遮断薬類、例えば、アムロジピン（ノルバスク）、フェロジピオン（プレンジル）、イスラジピン（ジナシルク）、ニカルジピン（カルジン ｓｒ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダレート）、ニソルジピン（スラー）、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）などを含む；６）利尿薬類、例えば、チアジド類及びチアジド類様薬剤類、ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド）、クロロチアジド（ジウリル）、クロロタリドン（ヒグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（ミクロックス）などを含む；ループ利尿薬類、例えば、ブメタニド（ブメックス）及びフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）など；カリウム節約性(sparing)利尿薬類、アミロリド（ミダモル）、トリアムテレン（ジレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）、及びチアメニジン（シンコール）などを含む；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤類、メチロシン（デムサー）などを含む；８）中性エンドペプチダーゼ阻害剤類、ＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリレート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサト���ル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−７９３００（サンパトリレート）などを含む；ならびに９）エンドセリンアンタゴニスト類、テゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）Ａ３０８１６５などを含むからなる群から選択される化合物を指す。
【０１０８】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物及び抗高血圧剤の治療的な有効量の、同時的な、別々の又は連続的な投与のための上記の方法である。
【０１０９】
抗高血圧剤での処置をも受けている患者における高血圧の処置及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１１０】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的な特性を有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト類及び／又は逆アゴニスト類であることが見出されている。
【０１１１】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行われた。
【０１１２】
3Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
飽和結合実験は、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のようにして調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて行われた。
【０１１３】
適切な量の膜（６０〜８０μgタンパク質／穴）を、増加していく濃度の3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（５００nM最終濃度）を用いて決定された。インキュベーションは、室温で行われた（深い穴のプレート中で、３時間の振盪）。各穴中の最終量は、２５０μlであった。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０mM中の１００μlの０．５％ＰＥＩで、２時間２００rpmで振盪して予備浸漬したもの）での迅速ろ過を行った。ろ過を、細胞収集器を用いて行い、次いで、フィルタープレートを、０．５M ＮａＣｌを含む氷冷洗浄用緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次いで、シンチレーション液（Microscint 40、各穴に４０μl(microl)）を加え、フィルター上の放射能量を、プレートを室温で２時間、２００rpmで振盪した後、Packard top-counterで測定した。
【０１１４】
結合用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ  ｐＨ７．４。洗浄用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ及び０．５Ｍ ＮａＣｌ  ｐＨ７．４。
【０１１５】
Ｈ３Ｒ逆アゴニスト類の親和性の間接的測定： １２種の増加していく濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択化合物類を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を用いて、常に、競合結合実験において試験した。適切な量のタンパク質、例えば、ＫｄでのＲＡＭＨの約５００cpmの結合を、3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（１nM最終濃度＝Ｋｄ）の存在下に、９６穴プレート中、２５０μlの最終容量で、室温で１時間、インキュベートした。非特異的結合を、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて決定した。
【０１１６】
全ての化合物を、一つの濃度につき二回試験した。５０％より多い［3Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物を、連続的希釈実験で、ＩＣ50を決定するために、再度試験した。Ｋｉは、Cheng-Prusoff式に基づいて、ＩＣ50から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１１７】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは、約１nM〜約３００nM、より好ましくは、約１nM〜約１００nMの範囲内で、Ｋｉ値を示す。以下の表は、本発明の化合物から選択されるいくつかについて、測定値を示す。
【０１１８】
以下の表は、本発明の化合物から選択されるいくつかについて、測定値を示す。
【０１１９】
【表１】
2008527014.tif 000012
【０１２０】
本発明の化合物の、付加的な生物学的活性の実証は、この分野で周知の、インビトロ、エクスビボ及びインビボのアッセイを通して達成しうる。例えば、肥満症関連疾患、例えば、糖尿病、シンドロームＸ又はアテローム性動脈硬化症ならびに高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症のような関連する疾患の処置用の薬剤の効能を実証するために、以下のアッセイを使用しうる。
【０１２１】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより得たもの）が採血され（眼又は尾静脈より）、同等の平均血糖値に応じて、グループ分けされる。それらが、試験化合物を一日一回、７〜１４日間、経口投与される（薬学的に許容しうるビヒクルに入れて強制的に）。この時点で、動物が眼又は尾静脈より再度採血され、血糖値が測定される。
【０１２２】
トリグリセリド値の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより得たもの）が採血され（眼又は尾静脈より）、同等の平均血清トリグリセリド値に応じて、グループ分けされる。それらが、試験化合物を一日一回、７〜１４日間、経口投与される（薬学的に許容しうるビヒクルに入れて強制的に）。この時点で、動物が眼又は尾静脈より再度採血され、血清トリグリセリド値を測定される。
【０１２３】
ＨＤＬ−コレステロール値の測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、ｈＡｐｏＡｌマウスが採血され、同等の平均ＨＤＬ−コレステロール値に応じて、グループ分けされる。マウスが、ビヒクル又は試験化合物を一日一回、７〜１４日間、経口投与され、その後、翌日、採血される。血漿がＨＤＬ−コレステロールについて分析される。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩とエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用されうる。これらは、例えば、経口的に、例としては、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては、坐剤の剤形で、非経口的に、例としては、注射溶液剤又は注入溶液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては、軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与されうる。
【０１２５】
医薬製剤の製造は、上記式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるものを、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体物質、及び、所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にすることにより、当業者に周知である方法により実施されうる。
【０１２６】
適切な担体物質は、無機担体物質のみならず、有機担体物質でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体物質として使用されうる。軟ゼラチンカプセル剤の適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固形状及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造の適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射溶液剤の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤の適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液状又は液状ポリオールである。局所用製剤の適切な担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１２７】
通常の、安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０１２８】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態ならびに投与形態に応じて、広範囲に変更でき、当然、それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に、約１〜１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【０１２９】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物の約０．１〜５００mg、好ましくは、０．５〜１００mg含有する。
【０１３０】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは、本発明の範囲をどのようにも制限することを意図されない。
【０１３１】
実施例
中間体１
５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル
ＴＨＦ  ３００ml中の５−ニトロ−２−カルボキシラート  インドール  エチル５．１ｇ（２２mmol）の溶液を、ＰｔＯ２上で、Ｈ２  １barをもちいて、室温で２時間水素化した。濾過し、蒸発した後、残渣を、酢酸エチル／ヘプタン  ４／１の混合物で溶離するシリカで精製した。生成物画分を蒸発した後、標記化合物４．２８ｇ（９６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１３２】
中間体２
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
メタノール１ml中の、５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル０．２０４ｇ（１mmol）、１−エチルピペリドン１３３mg（１mmol）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド０．３５ml（１mmol）の混合物を、水素化ホウ素ナトリウム０．０２３ｇ（１mmol）で、室温にて３時間処理し、混合物を室温で１６時間反応させた。混合物を氷／水５０mlに注ぎ、酢酸エチル５０ml及び１N  ＮａＯＨ水溶液５mlで処理した。２０分後、混合物をデカライトにより濾過し、水相を酢酸エチル５０mlで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ  ５０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した後、蒸発乾固した。残渣を、メタノール中のジクロロメタン（ＤＣＭ）／２N  ＮＨ３のグラジエントで溶離するシリカで精製して、標記化合物０．２４０ｇ（７６％）を褐色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１３３】
中間体３
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ビス塩酸塩
ＴＨＦ  ２ml、メタノール２ml及び水１ml中の、５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル０．２３０mg（１mmol）及びＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ  ３１mg（１mmol）の混合物を、６５℃まで１時間加熱した。蒸発した後、混合物を水５ml及び１N  ＨＣｌ水溶液３mlで希釈した。混合物を蒸発乾固し、更に精製しないで、次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．１（ＭＨ＋、１００％）
【０１３４】
中間体４
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステルの合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル及び１−イソプロピルピペリドンから、収率６９％で黄色の固体として合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１３５】
中間体５
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏで処理することにより、合成した。生成物を、更に精製しないで、次の工程で使用した。（ｍ／ｅ）：３０２．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１３６】
中間体６
５−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステルの合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル及び１−シクロペンチルピペリドンから、収率６７％で褐色の固体として合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１３７】
中間体７
５−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステルから、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏで処理することにより合成した。生成物を、更なる精製及び特徴付けをしないで、次の工程で使用した。
【０１３８】
中間体８
５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステルの合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル及び１−ベンジルピロリジン−３−オンから、収率３９％で淡褐色の泡状物として合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１３９】
中間体９
５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル
エタノール１８０ml及び酢酸２０ml中の５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル２．８ｇ（７mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ上で、室温にて２４時間水素化した。濾過し、蒸発した後、残渣を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液２００mlに取り、ジクロロメタン（ＤＣＭ）１５０mlで抽出した。水相をＤＣＭ各８０mlで７回洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、蒸発乾固した後、残渣を、メタノール中のＤＣＭ／２Ｎ  ＮＨ３から形成されるグラジエントで溶離する、Isolute（登録商標）SPE（固体相抽出）で精製して、標記化合物及び淡褐色の結晶１．０５ｇ（７４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１４０】
中間体１０
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル
ＴＨＦ  １０ml中の、５−（ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル０．２ｇ（１mmol）、アセトン０．０４２ｇ（１mmol）及び酢酸０．１mlの混合物を、トリスアセトキシボロヒドリドナトリウム０．２３３ｇ（１mmol）で、０℃で１時間後処理した。混合物を室温で３９時間反応させた。混合物を、水５ml、Ｎａ２ＣＯ３水溶液１５ml及び酢酸エチル１５mlで処理し、水相を酢酸エチル４０mlで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、メタノール中のＤＣＭ／２Ｎ  ＮＨ３から形成されるグラジエントで溶離するシリカで精製して、標記化合物及び淡褐色の固体０．１７ｇ（７４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１４１】
中間体１１
５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステルから、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏで処理することにより合成した。生成物を、更に精製しないで、次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１４２】
中間体１２
５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ビス塩酸塩
ａ）工程１：１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−オン
アセトニトリル（３０mL）中の、ブロモメチルシクロプロパン（４mmol）及び４−ピペリドン  塩酸水和物（４mmol）の懸濁液に、炭酸ナトリウム（１１mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、メタノール中ＤＣＭ／２Ｎ  ＮＨ３  ９７：３で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３３９mgを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５４．２（ＭＨ＋、１００％）
【０１４３】
ｂ）工程２：５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル（中間体２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル（中間体１）及びｌ−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−オンから合成した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１４４】
ｃ）工程３：５−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ビス塩酸塩
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ビス塩酸塩（中間体３）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル（中間体１）及び１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−オンから合成した。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１４５】
中間体１３
５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ビス塩化水素塩
ａ）工程１：３−［シクロプロピル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸  エチルエステル
無水エタノール（４５mL）中の、アクリル酸エチル（３００mmol）及びシクロプロピルアミン（１４９mmol）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。粗混合物を、真空下（２０mbar）で、蒸留分留により精製した。１つの画分を集め（沸点：２０mbarで１３５℃）、目的生成物２０．５８ｇを無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．３（ＭＨ＋、１００％）
【０１４６】
ｂ）工程２：１−シクロプロピル−ピペリジン−４−オン
無水テトラヒドロフラン（６５mL）中の３−［シクロプロピル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸  エチルエステル（３９mmol）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（６５mL）中の水素化ナトリウム（６０％油中分散、５８mmol）の溶液に滴下した。次に、無水エタノール（３９mmol）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流した。得られた溶液を希酢酸で中和し（ｐＨ：７）、水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去して、赤色を帯びた油状物１０．２ｇを得た。
【０１４７】
次に、この粗油状物を１８％w/w塩酸（１３０mL）で５時間加熱還流した。水酸化ナトリウム（約３１ｇ、ｐＨ：約１２）で塩基性化した後、粗混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗混合物を真空下（２０mbar）で蒸留分留により精製した。１つの画分を集め（沸点：２０mbarで７５℃）、目的生成物３．６ｇ（６７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４０．０（ＭＨ＋、１００％）
【０１４８】
ｃ）工程３：５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル（中間体２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル（中間体１）及び１−シクロプロピル−ピペリジン−４−オンから合成した。
黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１４９】
ｄ）工程４：５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ビス塩化水素塩
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ビス塩酸塩（中間体３）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステルから合成した。
褐色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．４（ＭＨ＋、１００％）
【０１５０】
中間体１４
５−（１−tert−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ビス塩化水素塩
ａ）工程１：３−［tert−ブチル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸  エチルエステル
アクリル酸エチル（０．７３５mol）及びtert−ブチルアミン（０．２１０mol）の混合物を、６日間還流した。粗混合物を、真空下（５mbar）で蒸留分留により精製した。１つの画分を集め（沸点：５mbarで１２０℃）、目的生成物８．３ｇを淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．４（ＭＨ＋、１００％）
【０１５１】
ｂ）工程２：１−tert−ブチル−ピペリジン−４−オン
１−シクロプロピル−ピペリジン−４−オン（中間体１３、工程２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を、３−［tert−ブチル−（２−エトキシカルボニル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸  エチルエステルから合成した。
黄色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５６．２（ＭＨ＋、１００％）
【０１５２】
ｃ）工程３：５−（１−tert−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル（中間体２）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル（中間体１）及び１−tert−ブチル−ピペリジン−４−オンから合成した。
褐色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．５（ＭＨ＋、１００％）
【０１５３】
ｄ）工程４：５−（１−tert−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ビス塩化水素塩
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ビス塩酸塩（中間体３）の合成に記載の手順に従って、標記化合物を、５−（１−tert−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステルから合成した。
褐色の固体、ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．４（ＭＨ＋、１００％）
【０１５４】
実施例１
［５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ＤＭＦ２ml中の、５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体３）０．１５ｇ、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）０．１６ｇ、ＤＩＰＥＡ  ０．３２３ｇ及びモルホリン０．０４４ｇの混合物を、室温で１時間反応させ、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル、水及びＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水相を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を更にクロマトグラフィー及び結晶化により精製して、標記化合物０．０９ｇ（６０％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．４（ＭＨ＋、１００％）
【０１５５】
［５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンの合成に記載の手順に従って、更なるインドール誘導体を、対応する酸中間体及び市販のアミン類から合成した。いくつかの実施例において、生成物の性質に従って、精製手順を適応させ、選択した。しかし、最終生成物はクロマトグラフィーに付すか、再結晶化させるか（対応する塩を形成させるために、酸を添加もしくは不添加）あるいはどちらも行った。結果と同様に、個々の出発物質を表１に示し、実施例２から実施例１９を構成する。
【０１５６】
【表２】
2008527014.tif 000013
2008527014.tif 000014
2008527014.tif 000015
【０１５７】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は、従来のやり方により製造することができる：
成分                                      １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                          １０．０mg  ２００．０mg
微晶質セルロース                          ２３．５mg    ４３．５mg
含水乳糖                                  ６０．０mg    ７０．０mg
ポビドン  Ｋ３０                          １２．５mg    １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム            １２．５mg    １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １．５mg      ４．５mg
（核重量）                              １２０．０mg  ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３．５mg      ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００              ０．８mg      １．６mg
タルク                                      １．３mg      ２．６mg
酸化鉄（黄色）                              ０．８mg      １．６mg
二酸化チタン                                ０．８mg      １．６mg
【０１５８】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核が上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングされる(lacquered)。
【０１５９】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は従来のやり方により製造できる：
成分                                    １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                          ２５．０mg
乳糖                                    １５０．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
タルク                                      ５．０mg
【０１６０】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１６１】
実施例Ｃ
注射溶液剤は、下記の組成を有しうる：
式（Ｉ）の化合物                            ３．０mg
ゼラチン                                １５０．０mg
フェノール                                  ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨが７になる量
注射液剤用水                          １．０mlになる量
【０１６２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は従来のやり方により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物                          ５．０mg
黄色のロウ                                ８．０mg
水素化大豆油                              ８．０mg
部分水素化植物油                        ３４．０mg
大豆油                                １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                                ７５．０mg
グリセロール８５％                      ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３                          ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン                              ０．４mg
黄色酸化鉄                                １．１mg
【０１６３】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０１６４】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は従来のやり方により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102)      １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドン  Ｋ３０              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０１６５】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2008527014.tif 000023
2008527014.tif 000024
2008527014.tif 000025