(57)【要約】脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニストである式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｙ、ｍ、ｎおよびＡｒの各々は本明細書のクラスまたはサブクラスで定義する通りである。かかる化合物およびその組成物は、統合失調症などの種々の中枢神経系障害を治療するのに有用である。2008538576.tif 000087            （Ｉ）
2008538576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008538576.tif 000066
［式中：
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
【化２】
2008538576.tif 000067
は単結合または二重結合を意味し；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、−Ｐｈ、−ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲであり；
Ｒは、各々独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはハロ−置換Ｃ１−６脂肪族であり；
ｙは０−３であり；
Ｒ１は、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；および
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはフルオロ−置換Ｃ１−６脂肪族である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
化合物が、式Ｉａ：
【化３】
2008538576.tif 000068
で示されるところの、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲであるところの、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
化合物が式ＩＩｃまたはＩＩｄ：
【化４】
2008538576.tif 000069
で示されるところの、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ａｒがチエニル、フリルまたはピリジルであるところの、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが非置換フェニルであるところの、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、式ＩＩＩｂまたはＩＩＩｄ：
【化５】
2008538576.tif 000070
で示されるところの、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒｘが、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲから選択されるところの、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
Ｒ２が水素、メチルまたはメトキシであり；
Ａｒがピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、または１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒｘが、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲから選択され；および
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、２−フルオロエチルまたは２,２−ジフルオロエチルである
ところの、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式Ｉｂ：
【化６】
2008538576.tif 000071
で示されるところの、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲであるところの、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化７】
2008538576.tif 000072
で示されるところの、請求項１１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ａｒがチエニル、フリルまたはピリジルであるところの、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが非置換フェニルであるところの、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｃ：
【化８】
2008538576.tif 000073
で示されるところの、請求項１３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒｘが、独立して、Ｒ、ＣＮ、ハロゲンまたはＯＲより選択されるところの、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
Ｒ２が水素、メチルまたはメトキシであり；
Ａｒがピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニルあるいは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒｘが、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲより選択され；および
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、２−フルオロエチルまたは２,２−ジフルオロエチルである、
ところの、請求項１０記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒが、
【化９−１】
2008538576.tif 000074
【化９−２】
2008538576.tif 000075
より選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
【化１０】
2008538576.tif 000076
【化１１】
2008538576.tif 000077
【化１２】
2008538576.tif 000078
【化１３】
2008538576.tif 000079
【化１４】
2008538576.tif 000080
【化１５】
2008538576.tif 000081
あるいはそのエナンチオマーまたはラセミ体から選択されるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物と、１種または複数の医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤とを含む、組成物。
【請求項２１】
抗精神病薬、抗鬱薬、抗肥満薬、膀胱の活動を制御するのに有用な薬剤、オピオイドアンタゴニスト、ＡＤＤまたはＡＤＨＤを治療するための薬剤、認識改良剤、性的機能不全を治療するための薬剤または疼痛緩和剤より選択される付加的な医薬をさらに含む、請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
患者における、少なくとも１つの精神障害、不安障害、双極性障害、抑鬱障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、摂食障害、膀胱制御障害、薬物乱用または物質依存、認知障害、ＡＤＤまたはＡＤＨＤ、衝動性障害、嗜癖障害、男性および女性における性機能不全、疼痛、遅発性黄体期症候群、動作または運動障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害、無言症、あるいは１種または複数の中枢神経系の欠陥から選択される病態を治療する方法であって、該患者に、治療上有効量の請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
精神障害が、統合失調症、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症および未分化型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害、特定できない精神障害；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病；アルツハイマー認知症に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病ならびにレビー小体病に付随する精神病であるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
病態が双極性障害であり、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害；双極性躁病、認知症、精神病性の特徴を有する鬱病、あるいは双極性鬱病と双極性躁病の間を循環する疾患から選択されるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
抑鬱障害が大鬱病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、特定できない抑鬱障害、治療抵抗性の鬱病、大鬱病エピソードであるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、混合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、トリプル摂取阻害剤、メラトニンアゴニスト、超神経伝達物質取り込み遮断薬（ＳＮＵＢ）、ノルアドレナリン作動性および選択的セロトニン作動性の抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）またはサブスタンスＰ／ニューロキニン受容体アンタゴニストから選択される抗鬱剤を患者に投与することをさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
認知障害が学習障害であるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
患者が肥満について治療されるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２９】
患者がＡＤＤまたはＡＤＨＤについて治療されるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
薬物乱用または物質依存の物質が、気晴らしのための物質、薬理作用のある物質、トランキライザー、興奮剤、鎮静剤または不正薬物であるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項３１】
抗精神病薬、抗鬱薬、抗肥満薬、膀胱の活動を制御するのに有用な薬剤、オピオイドアンタゴニスト、ＡＤＤまたはＡＤＨＤを治療するための薬剤、認識改良剤、性的機能不全を治療するための薬剤または疼痛緩和剤より選択される付加的な医薬をさらに患者に投与することを含む、請求項２２記載の方法。
【請求項３２】
治療上有効量の請求項２０に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における統合失調症の治療方法。
【請求項３３】
治療上有効量の請求項２０に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における肥満の治療方法。
【請求項３４】
治療上有効量の請求項２０に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における双極性障害の治療方法。
【請求項３５】
治療上有効量の請求項２０に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における鬱病の治療方法。
【請求項３６】
患者における、少なくとも１つの精神障害、不安障害、双極性障害、抑鬱障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、摂食障害、膀胱制御障害、薬物乱用または物質依存、認知障害、ＡＤＤまたはＡＤＨＤ、衝動性障害、嗜癖障害、男性および女性における性機能不全、疼痛、遅発性黄体期症候群、動作または運動障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害、無言症、あるいは１種または複数の中枢神経系の欠陥から選択される病態を治療するための医薬の製造における、請求項１ないし１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
式Ｉ：
【化１６】
2008538576.tif 000082
［式中：
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
【化１７】
2008538576.tif 000083
は単結合または二重結合を意味し；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、−Ｐｈ、−ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲであり；
Ｒは、各々独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはハロ−置換Ｃ１−６脂肪族であり；
ｙは０−３であり；
Ｒ１は、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；および
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはフルオロ−置換Ｃ１−６脂肪族を意味する］
で示される化合物の製法であって、
（ｉ）ＨＮＲ３Ｒ４の化合物を、アルキル化剤としての式Ｘ：
【化１８】
2008538576.tif 000084
［式中、Ｙはは脱離基であり、他の符号は上記と同意義である］
で示される化合物を用いてアルキル化するか；
（ｉｉ）式Ｘａ：
【化１９】
2008538576.tif 000085
［式中、符号は上記と同意義である］
で示される化合物を還元するか；または
（ｉｉｉ）式Ｘｂ：
【化２０】
2008538576.tif 000086
［式中、ＲａはＲ３または除去可能な一価の保護基から選択され、その一方でＲｂは除去可能な一価の保護基であるか、あるいはＲａおよびＲｂは一緒になって二価の保護基を表し、他の符号は上記と同意義である］
で示される化合物を保護基を除去する操作に付し、必要とあれば、得られた式Ｉの化合物をその医薬上許容される塩に変換することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年４月２２日出願の米国特許仮出願第６０／６７３，８２０号の優先権を主張するものであり、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、その調製方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
約５百万人の人々が統合失調症に冒されている。現在、統合失調症のための最も一般的な治療法はドーパミン（Ｄ２）とセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体のアンタゴニズムを併用する「非定型」抗精神病薬である。通常の抗精神病薬と比べた場合の非定型抗精神病薬の効能や副作用問題における進歩が報告されてはいるが、これらの化合物は、統合失調症の症状のすべてを治療するのに十分ではないようであり、体重増加などの副作用の問題を伴う（Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｄ．Ｂら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５６：１６８６〜１６９６頁、１９９９年；Ｍａｓａｎｄ，Ｐ．Ｓ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．Ｉ：３７７〜３８９頁、２０００年；Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｒ．，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．２：１〜９頁、２０００年）。
【０００４】
非定型抗精神病薬は、高い親和性で５−ＨＴ２Ｃ受容体と結合し、かつ５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンやオランザピンなどの非定型抗精神病薬に付随する問題の副作用であり、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニズムが体重増加に関与していると示唆されている。逆に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激によって、食料摂取量や体重の減少がもたらされることが知られている（Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：５７−７３頁、１９９６年；Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊら、Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０：３８５〜３９１頁、１９９５年；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ，Ｓら、ＡＳＰＥＴ  ａｂｓｔｒａｃｔ、２０００年）。
【０００５】
いくつかの証拠により、統合失調症のための治療としての５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニズムまたは部分的アゴニズムへの役割が支持されている。５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストは、ドーパミンのシナプスレベルを増大させ、パーキンソン病の動物モデルにおいて有効であることが研究により示唆されている（Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：２６５〜２７２頁、１９９８年；Ｆｏｘ，Ｓ．Ｈら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５１：３５〜４９頁、１９９８年）。統合失調症の陽性症状はドーパミンレベルの増大と関連しているので、５−ＨＴ２Ｃアゴニストや部分アゴニストなど、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストと反対の作用を有する化合物は、シナプスドーパミンのレベルを低下させるはずである。最近の研究では、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、クロザピンのような薬物の臨界的抗精神病効果を媒介すると考えられている脳の領域である、前頭前皮質および側坐核におけるドーパミンレベルを低下させることが実証されている（Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：９５３〜９５５頁、１９９８年；Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８：１１９５〜１２０５頁、１９９９年；Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ３５：５３〜６１頁、２０００年）。しかし、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、脳の領域が錐体外路の副作用と最も密接に関連している、線条体中のドーパミンレベルを低下させない。さらに、最近の研究では、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、腹側被蓋領域（ＶＴＡ）においては発火を減少させるが、黒質においてはそうではないことが実証されている。中脳辺縁系路における５−ＨＴ２Ｃアゴニストの黒質線条体路に対する差動効果は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが辺縁選択性を有していることを示唆しており、典型的な抗精神病薬に付随する錐体外路系副作用をそれほどもたらさないようである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびその使用に関する。一の態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして作用するクロマンおよびクロメン誘導体に関する。該化合物は、例えば、統合失調症、ならびに統合失調症に随伴する気分障害および認知障害ならびに抑鬱病を治療するのに有用である。ある実施形態では、本発明の化合物は、最近用いられている非定型抗精神病薬に付随する体重増加をそれほどもたらさないようである。本発明の化合物は肥満およびその併存疾患の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、本明細書にて詳細に記載されるような種々の精神病、抑鬱病および関連障害、および認知障害の治療にも有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008538576.tif 000003
［式中：
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
【化２】
2008538576.tif 000004
は単結合または二重結合を意味し；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、−Ｐｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲであり；
Ｒは、各々独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはハロ−置換Ｃ１−６脂肪族であり；
ｙは０−３であり；
Ｒ１は、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；および
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはフルオロ−置換Ｃ１−６脂肪族である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
他のある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、アルツハイマー型認知症に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レビー小体病に付随する精神病、認知症、記憶障害、アルツハイマー病に付随する知的障害、双極性障害、抑鬱障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性機能障害、薬物乱用、コカインやニコチンを含むアルコールや様々な他の薬物への中毒、胃腸障害、肥満、または脳卒中もしくは脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥、あるいは本明細書に記載の他の病態または障害に苦しむ患者の治療方法に関する。
【０００９】
さらに他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩と、１種もしくは複数の医薬上許容される塩担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１．化合物および定義
本発明の化合物は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニストである。
【００１１】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2008538576.tif 000005
［式中：
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
【化４】
2008538576.tif 000006
は単結合または二重結合を意味し；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、−Ｐｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲであり；
Ｒは、各々独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはハロ−置換Ｃ１−６脂肪族であり；
ｙは０−３であり；
Ｒ１は、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；および
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはフルオロ−置換Ｃ１−６脂肪族である：
ただし、
【化５】
2008538576.tif 000007
が単結合であり、ｎが０である場合、Ｒ１は６−位にて−ＯＨ以外の基であり；および
【化６】
2008538576.tif 000008
が二重結合であり、ｎが０である場合、Ｒ１は７−位にて−ＯＨ以外の基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」なる語は、完全に飽和されているか、または１個もしくは複数の不飽和の単位を含有する直鎖（すなわち、非分岐状）または分岐鎖の、置換または非置換の炭化水素鎖を意味するか、あるいは完全に飽和されているか、または１個もしくは複数の不飽和の単位を含有するが、芳香族でない、該分子の残りの部分に対して単一の結合点を有する、単環式炭化水素（本明細書中、「炭素環」、「シクロ脂肪族」または「シクロアルキル」ともいう）を意味する。特定の実施形態において、脂肪族基は１ないし４個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに別の実施形態において、脂肪族基は１ないし３個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、「シクロ脂肪族」（または「炭素環）」）とは、完全に飽和状態であるか、あるいは１個または複数の不飽和の単位を含有するが、芳香族でない、該分子の残りの部分に対して単一の結合点を有する、単環式Ｃ３−Ｃ６炭化水素をいう。かかるシクロ脂肪族基として、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル基が挙げられる。適当な脂肪族基としては、直鎖または分岐鎖の、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、あるいは（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのその混合基が挙げられるが、限定されるものではない。
【００１３】
本明細書で用いる「不飽和」なる語は、一の基が１個または複数の不飽和の単位を有することを意味する。
【００１４】
本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は、最大で４個の炭素原子、好ましくは１ないし３個の炭素原子、より好ましくは１ないし２個の炭素原子を有する炭化水素鎖をいう。「アルキル」なる語は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルなどの直鎖および分岐鎖を含む。
【００１５】
本明細書で用いる「アルコキシ」なる語は、−ＯＲ＊基をいい、ここでＲ＊は低級アルキル基である。
【００１６】
本明細書で用いる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００１７】
本明細書で用いる、あるいは「ハロアルコキシ」などの基の一部としての、「ハロ置換脂肪族」なる語は、１個または複数のハロゲン置換基を有する、本明細書に記載の脂肪族基をいう。特定の実施形態において、該アルキル基上の水素原子は各毎にハロゲン原子で置換されている。かかるハロ置換の脂肪族基は−ＣＦ３を包含する。かかるハロアルコキシ基は−ＯＣＦ３を包含する。
【００１８】
本明細書で用いる「フルオロ置換の脂肪族」なる語は、１個または複数のフッ素置換基を有する、本明細書で定義した脂肪族基をいう。特定の実施形態において、フルオロ置換の脂肪族基はフルオロアルキル基である。
【００１９】
本明細書で用いる、あるいは「フルオロアルコキシ」などの基の一部としての「フルオロアルキル」なる語は、１個または複数のフッ素置換基を有する、本明細書に記載のアルキル基をいう。特定の実施形態において、該アルキル基上の水素原子は各毎にフッ素原子で置換されている。
【００２０】
本明細書で用いる「Ｐｈ」なる語はフェニル基をいう。
【００２１】
本明細書で用いる「アルケニル」なる語は、１個ないし３個の二重結合を含有してもよい炭素数２ないし８の脂肪族直鎖または分岐鎖炭化水素をいう。アルケニル基の例として、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、メタリル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、または３，３−ジメチルブタ−１−エニルが挙げられる。ある実施形態において、アルケニルは、好ましくは、炭素数３ないし８の分岐したアルケニルである。「低級アルケニル」なる語は炭素数１ないし３のアルケニル基をいう。
【００２２】
本明細書で用いる「有効量」および「治療有効量」なる語は、患者に投与した場合、患者が患う病態を少なくとも部分的に治療するのに有効な式Ｉの化合物の量をいう。そうした病態には、これらに限定されないが、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、双極性障害、肥満、強迫性障害、鬱病、パニック障害、睡眠障害、摂食障害、てんかん、疼痛または本明細書に記載の他の障害が含まれる。
【００２３】
「医薬上許容される塩」または「医薬上許容される塩」なる語は、式Ｉの化合物を、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸または同様に既知の許容される酸などの有機酸または無機酸で処理して誘導される塩を包含する。式Ｉの化合物が酸性の特性を有する置換基、例えばＲ１またはＲｘとしてのフェノール性ヒドロキシルを含有する場合、該用語はまた、塩基より誘導される塩、例えばナトリウム塩を包含する。ある実施形態では、本発明は式Ｉの化合物の塩酸塩を提供する。
【００２４】
本明細書で用いる「患者」なる語は哺乳動物をいう。ある実施形態では、本明細書で用いる「患者」なる語は、ヒトをいう。
【００２５】
本明細書で用いる「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」なる語は、化合物または組成物を患者に直接投与するか、あるいは、患者の体内で相当量の活性化合物または物質を形成するであろう化合物のプロドラッグ誘導体または類似体を患者に投与することをいう。
【００２６】
本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」なる語は、その病態を部分的または完全に軽減し、阻害し、防止し、改善しかつ／または緩和することをいう。
【００２７】
本明細書で用いる「苦しむ（ｓｕｆｆｅｒ）」または「苦しむこと（ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ）」なる語は、患者がその病態と診断されるかまたはそれに罹っていると疑われている１つまたは複数の病態をいう。
【００２８】
２．代表的化合物の記載
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化７】
2008538576.tif 000009
［式中：
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
【化８】
2008538576.tif 000010
は単結合または二重結合を意味し；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、−Ｐｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲであり；
Ｒは、各々独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはハロ−置換Ｃ１−６脂肪族であり；
ｙは０−３であり；
Ｒ１は、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）であり；および
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはフルオロ−置換Ｃ１−６脂肪族を意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２９】
略上記に示されるように、式Ｉのｎなる語は０または１である。特定の実施形態において、ｎは０であり、式Ｉａ：
【化９】
2008538576.tif 000011
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、ｙおよびｍは、式Ｉの化合物について、上記したクラスまたはサブクラス、あるいは本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３０】
もう一つ別の実施形態において、式Ｉのｎなる数は１であり、式Ｉｂ：
【化１０】
2008538576.tif 000012
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、ｙおよびｍは、式Ｉの化合物について、上記したクラスまたはサブクラス、あるいは本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３１】
略上記に示されるように、ｙは０−３であり、式ＩのＲ１基は、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲである。特定の実施形態において、式ＩのＲ１基は、各々独立して、水素、Ｃ１−３脂肪族、ハロゲン、ＯＭｅまたは−ＣＦ３である。さらに別の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ１はハロゲンである。
【００３２】
一の実施形態によれば、ｙが１、ｎが１で、Ｒ１が式Ｉの二環式環の７−位にあり、かくして式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化１１】
2008538576.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒおよびｍは、式Ｉの化合物について、上記したクラスまたはサブクラス、あるいは本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３３】
もう一つ別の実施形態によれば、ｙが１、ｎが０で、Ｒ１が式Ｉの二環式環の６−または７−位にあり、かくして式ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅまたはＩＩｆ：
【化１２】
2008538576.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒおよびｍは、式Ｉの化合物について、上記したクラスまたはサブクラス、あるいは本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３４】
略上記に示されるように、式ＩのＲ３およびＲ４基は、各々独立して、水素、Ｃ１−６脂肪族またはフルオロ−置換のＣ１−６脂肪族である。ある実施形態において、式ＩのＲ３およびＲ４基は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。他の実施形態において、式ＩのＲ３およびＲ４基の一方は水素であり、Ｒ３またはＲ４の他方は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。他の実施形態において、式ＩのＲ３およびＲ４基のいずれも水素以外の基である。さらに別の実施形態において、式ＩのＲ３およびＲ４基は共に水素である。
【００３５】
略上記に示されるように、式ＩのＲ１基は、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲである。特定の実施形態において、式ＩのＲ１基は、各々、水素である。別の実施形態において、式ＩのＲ１基のうち少なくとも１つはハロゲンである。本発明のもう一つ別の態様によれば、式ＩのＲ１基の一方は水素であり、式ＩのＲ１基の他方は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−ＣＮである。本発明のさらにもう一つ別の態様は、ｙが１で、Ｒ１がハロゲンである、式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、ｙは１で、Ｒ１はフルオロまたはクロロである。
【００３６】
略上記に示されるように、式ＩのＡｒ基はチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、該フェニルは−Ｐｈ、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲより独立して選択される１個または複数のＲｘ置換基で所望により置換されていてもよい。特定の実施形態において、式ＩのＡｒ基は非置換のフェニルである。別の実施形態において、式ＩのＡｒ基はオルト位にて少なくとも１個のＲｘ置換基を有するフェニルである。別の実施形態において、式ＩのＡｒ基は、オルト位にて、−Ｐｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルより選択される、少なくとも１個のＲｘ置換基を有するフェニルである。一の態様によれば、本発明は、Ａｒがオルトおよびメタ位にてハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで二置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。本発明のさらにもう一つ別の態様は、Ａｒがオルトおよびパラ位にてハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで二置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、Ａｒは、その両方のオルト位が、独立して選択されるハロゲンまたはメチルで置換されているフェニルである。式ＩのＡｒ基のフェニル部分にある代表的な置換基として、−ＯＭｅ、フルオロ、クロロ、メチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。
【００３７】
一の実施形態において、Ａｒはそのオルト位にてＲｘで置換されているフェニルであり、ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
【化１３】
2008538576.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、ｙおよびｍは、式Ｉの化合物について、上記したクラスまたはサブクラス、あるいは本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３８】
もう一つ別の態様によれば、本発明は、式ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄ：
【化１４】
2008538576.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、ｙおよびｍは、式Ｉの化合物について、上記したクラスまたはサブクラス、あるいは本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３９】
特定の実施形態において、式ＩのＡｒ基は、以下の基：
【化１５】
2008538576.tif 000017
【化１６】
2008538576.tif 000018
より選択される。
【００４０】
もう一つ別の実施形態によれば、式ＩのＡｒ基はピリジルである。
【００４１】
略上記に示されるように、式ＩのＲ２は水素、Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）である。特定の実施形態において、式ＩのＲ２は水素、メチルまたはメトキシである。他の実施形態において、式ＩのＲ２は水素またはメチルである。さらに別の実施形態において、式ＩのＲ２は水素である。
【００４２】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し、かくしてエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体が生じる。したがって、本発明はこれらすべての立体異性体、ならびに立体異性体の混合物に関するものである。本願明細書全体を介して、不斉中心の絶対配置が特定されていない場合、本願発明の生成物の命名は個々の立体異性体ならびに立体異性体の混合物を包含することを意図とする。本発明の特定の実施形態において、絶対（Ｒ）配置を有する化合物が好ましい。
【００４３】
特定の実施形態において、本発明は式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃまたはＩＶｄ：
【化１７】
2008538576.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、ｙおよびｍは、各々、式Ｉの化合物について、上記したクラスまたはサブクラス、あるいは本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４４】
もう一つ別の実施形態によれば、本発明は、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、Ｖｆ、ＶｇまたはＶｈ：
【化１８】
2008538576.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、ｙおよびｍは、各々、式Ｉの化合物について、上記したクラスまたはサブクラス、あるいは本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００４５】
エナンチオマーが好ましい場合、ある実施形態において、対応するエナンチオマーが実質的になくてもよい。すなわち、対応するエナンチオマーの実質的にないエナンチオマーとは、分離操作を介して単離されているか、または分離されている、あるいは対応するエナンチオマーを含まず調製されている化合物をいう。本明細書で用いる「実質的にない」とは、化合物において、一のエナンチオマーの割合が有意に大きく製造されているものを意味する。特定の実施形態において、化合物は好ましいエナンチオマーが少なくとも約９０重量％で製造される。本発明の他の実施形態において、該化合物は好ましいエナンチオマーが少なくとも約９９重量％で製造される。好ましいエナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の製造および結晶化を含む、当業者に既知の方法によりラセミ混合物より単離されてもよく、あるいは本明細書に記載の方法により調製されてもよい。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience、New York、１９８１）； Wilen, S.H.ら、Tetrahedron ３３：２７２５（１９７７）；Eliel、E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill，NY、１９６２）；Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. ２６８（E.L. Eliel、Ed.、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN １９７２）を参照のこと。
【００４６】
さらに本発明の化合物のアトロプ異性体が存在しうることが理解される。かくして、本発明は、上記した式Ｉの化合物、上記したクラスまたはサブクラス、あるいは本明細書に記載の化合物のアトロプ異性体の形態を包含する。
【００４７】
式Ｉの代表的化合物を以下の表１に示す：
【化１９】
2008538576.tif 000021
【化２０】
2008538576.tif 000022
【化２１】
2008538576.tif 000023
【化２２】
2008538576.tif 000024
【化２３】
2008538576.tif 000025
【化２４】
2008538576.tif 000026
【化２５】
2008538576.tif 000027
【００４８】
上記した表１に開示される各ラセミ化合物について、両方のエナンチオマーが別個に考慮され、本明細書の中に含まれることが理解されよう。例えば、ラセミ体として示される化合物Ｉ−１では、構造式Ｉ−１ａおよびＩ−１ｂ：
【化２６】
2008538576.tif 000028
のエナンチオマーの各々が考慮され、本明細書の中に含まれる。
【００４９】
上記した表１に開示される各エナンチオマーについて、逆のエナンチオマーが考慮され、本明細書の中に含まれることが理解されよう。例えば、単一のエナンチオマーとして示される化合物Ｉ−３６およびＩ−５７では、構造式Ｉ−３６ａおよびＩ−５７ａ：
【化２７】
2008538576.tif 000029
の逆のエナンチオマーも考慮され、本明細書の中に含まれる。
【００５０】
加えて、上記した表１に開示される各エナンチオマーについて、該化合物のラセミ体も考慮され、本明細書の中に含まれる。例えば、単一のエナンチオマーとして示される化合物Ｉ−３６およびＩ−５７では、構造式Ｉ−３６ｂおよびＩ−５７ｂ：
【化２８】
2008538576.tif 000030
のラセミ体も考慮され、本明細書の中に含まれる。
【００５１】
３．本発明の化合物の一般的製法
本発明の化合物は、当業者に既知の方法により、例えば
（ｉ）化合物ＨＮＲ３Ｒ４を、アルキル化剤としての式Ｘ：
【化２９】
2008538576.tif 000031
［式中、Ｙが脱離基、例えば−ＯＴｓである］
で示される化合物を用いてアルキル化するか；
（ｉｉ）化合物Ｘａ：
【化３０】
2008538576.tif 000032
を還元するか；または
（ｉｉｉ）式Ｘｂ：
【化３１】
2008538576.tif 000033
［式中、ＲａはＲ３または取り外し可能な一価の保護基より選択され、その一方でＲｂは取り外し可能な一価の保護基であるか、あるいはＲａおよびＲｂは一緒になって二価の保護基（例えば、−ＮＲ３Ｒ４がフタルイミドである）を表す］
で示される化合物を、保護基を除去する操作に付すことにより調製されてもよく；要すれば、得られた式Ｉの化合物をその医薬上許容される塩に変換する。特に、該化合物は以下のスキーム１−１７に示される方法により調製されてもよい。特記しない限り、すべての可変数は上記で定義、上記のクラスおよびサブクラスにて、および本明細書に記載したとおりである。
【００５２】
本発明の式Ｉａのクロマンおよび２Ｈ−クロメン誘導体を以下のスキーム１の記載に従って調製する。特記しない限り、可変数は上記したとおりである。具体的には、適宜置換したブロミドまたはトリフラート（１）を、塩基性条件下でパラジウム触媒を用い、アリールボロン酸などの適当なカップリングパートナーでスズキカップリング反応に付し、ビアリール誘導体（２）を得る。パラジウム源は、一般に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であるか、またはトランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのもう一つ別の適当な供給源である。反応基剤の選択は、一般には、炭酸ナトリウムまたはカリウム、フッ化セシウムまたはカリウムあるいはリン酸カリウムからであり、溶媒の選択としてテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル、水またはトルエンが挙げられる。（２）にてトシラート脱離基をモノアルキルアミンまたはジアルキルアミンで置換し、式Ｉａの化合物を得る。該反応は、限定されるものではないが、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを含む適当な非プロトン性溶媒中、室温から１００℃までの範囲にある温度で行うことができる。
【化３２】
2008538576.tif 000034
【００５３】
別法として、スキーム２に示されるように、トシラート（２）を、アジ化ナトリウムと反応させてアジド（３）に変換し、そのアジドをテトラヒドロフランおよび水中のトリフェニルホスフィンなどの適当な還元剤を用いてアミンに還元し、式Ｉａの化合物（Ｒ３およびＲ４は水素である）を得ることができる。
【化３３】
2008538576.tif 000035
【００５４】
中間体のトシラート（１）（ＸはＴＯｆである）はスキーム３に示されるように調製され得る。適宜置換した２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４）をリンイリドとのウィッティヒ反応に付し、アルケン（５）を得る。（５）を置換されたアリルアルコール（６）、ジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンと反応させるミツノブエーテル化反応に付し、ジエン（７）を得る。ついで、該ジエン（７）をビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドで処理する閉環メタセシス反応（Schwab、P.ら、Journal of the American Chemical Society １９９６、１１８、１００）に付し、２Ｈ−クロメン誘導体（８）を得る。金属触媒の存在下で２Ｈ−クロメン誘導体（８）の二重結合を水素添加し、クロマン誘導体（９）を得る。適当な金属触媒として、パラジウム／活性炭、酸化白金（ＩＶ）または硫化された炭素上白金が挙げられ、触媒の選択は芳香族環上にある置換基に依存する。（９）上にあるメチルエーテルは、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒中、ヨードトリメチルシランで処理することで切断され、フェノール（１０）が得られる。フェノール（１０）をピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させてトリフラート（１）（Ｒ２は水素であり、ＸはＯＴｆであり、
【化３４】
2008538576.tif 000036
は単結合である）を得る。
【化３５】
2008538576.tif 000037
【００５５】
別法として、中間体のトリラート（１）（Ｘはブロミドである）は、スキーム４およびスキーム５に記載されるように調製され得る。
【化３６】
2008538576.tif 000038
【００５６】
置換された２−ブロモフェノール（１１）を水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下で臭化アリルを用いてアルキル化し、（１２）を得る。（１２）を１−メチル−２−ピロリジノンまたはエチレングリコールなどの還流している高沸点溶媒中のクライセン転位反応に付し、フェノール誘導体誘導体（１３）を得る。（１３）にある二重結合を異性化し、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適当なパラジウム触媒で処理してその二重結合が芳香族環と共役関係にある（１４）を得る。（１４）を置換されたアリルアルコール（６）、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンで処理するミツノブエステル化反応に付し、ジエン（１５）（Ｒ２が水素である）を得る。別法として、フェノール（１４）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適当なパラジウム触媒の存在下で置換されたビニルオキシラン（１６）と反応させることでジエン（１７）が得られるであろう（Goujon, J−Y.ら、Journal of the Chemical Society Perkin Trans １ ２００２、４９６）。アルコール（１７）をピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下でｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させてトシラート（１５）（Ｒ２はＣ１−３アルキルで、ｍは１である）を得る。
【００５７】
スキーム５に示されるように、ジエン（１５）をビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドで処理する閉環メタセシス反応に付し、２Ｈ−クロメン誘導体（１８）を得る。２Ｈ−クロメン誘導体（１８）の、アリールブロミドを還元することなく、二重結合の水素添加は、酸化白金（ＩＶ）または硫化白金などの適当な触媒を用いて達成され、式１のクロマン誘導体を得ることができる。ここで、
【化３７】
2008538576.tif 000039
は単結合であり、Ｘはブロミドである。
【化３８】
2008538576.tif 000040
【００５８】
別法として、８−アリールクロマンまたは８−アリール−２Ｈ−クロメン中間体（２）は、スキーム６に記載されるように調製され得る。
【化３９】
2008538576.tif 000041
【００５９】
ジエン（１９）をビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドで処理する閉環メタセシス反応に付し、２Ｈ−クロメン誘導体（２０）を得る。２Ｈ−クロメン誘導体（２０）の二重結合の水素添加は、酸化白金（ＩＶ）または硫化白金などの適当な触媒を用いて達成され、クロマン誘導体（２）を得ることができる。ここで、
【化４０】
2008538576.tif 000042
は単結合である（スキーム６）。
【００６０】
式１９の中間体であるジエンの合成をスキーム７に示す。
【化４１】
2008538576.tif 000043
【００６１】
２−メトキシフェニルボロン酸（２１）を、塩基性条件下でパラジウム触媒を用いて、種々のアリールハライドとスズキカップリング反応に付し、アニソール誘導体（２２）を得る。パラジウム源は、一般に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのもう一つ別の適当な供給源である。典型的には、反応基剤は炭酸ナトリウムまたはカリウム、フッ化セシウムまたはカリウムあるいはリン酸カリウムであり、溶媒としてテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル、水、トルエンおよびそれらの混合液が挙げられる。（２２）にあるメチルエーテルを三臭化ホウ素を用いて切断してフェノール（２３）を得、それを適当な塩基の存在下で臭化アリルを用いてアルキル化し、アリルエーテル誘導体（２４）を得ることができる。（２４）を１−メチル−２−ピロリジノンまたはエチレングリコールなどの還流している高沸点溶媒中にてクライセン転位に付し、フェノール誘導体（２５）を得る。（２５）にある二重結合を異性化し、還流しているジクロロメタン中にてビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドで処理して、その二重結合が芳香族環と共役関係にある、（２６）を得る。（２６）を置換されたアリルアルコール（６）、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンで処理するミツノブのエステル化反応に付し、ジエン（１９）（Ｒ２は水素である）を得る。別法として、フェノール（２６）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適当なパラジウム触媒の存在下、置換されたビニルオキシラン（１６）と反応させることで、ジエン（２７）が得られるであろう（Goujon, J-Y.ら、Journal of the Chemical Society Perkin Trans １ ２００２、４９６）。アルコール（２７）をピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下でｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させてトシラート（１９）（Ｒ２はＣ１−３アルキルで、ｍは１である；スキーム７）を得る。
【００６２】
式（Ｉａ）の化合物の別の製法をスキーム８およびスキーム９に示す。
【化４２】
2008538576.tif 000044
【００６３】
ジエン（２７）をビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドで処理する閉環メタセシス反応に付し、２Ｈ−クロメン誘導体（２８）を得る。２Ｈ−クロメン誘導体（２８）の二重結合の水素添加は酸化白金（ＩＶ）または硫化白金などの適当な触媒を用いて達成され、クロマン誘導体（２９）を得ることができる（スキーム８）。
【化４３】
2008538576.tif 000045
【００６４】
クロマンまたは２Ｈ−クロメンアルコール（３０）を、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラテトラメチルアゾジカルボキシアミドおよびトリブチルホスフィンの存在下でアセトンシアノヒドリンとのミツノブ反応におけるホモログ化に付し（Tsunoda, T.ら、Tetrahedron Letters １９９９、４０、７３５５）、ニトリル（３１）を得る。該ニトリル（３１）を水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適当な金属水素化物である還元剤で処理して還元し、対応するアルデヒド（３２）を得てもよい。ついで、還元アミノ化に付し、式Ｉａの化合物（ｍは２である）を得る。
【００６５】
本発明の２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン誘導体（Ｉｂ）はスキーム１０に示されるように調製される。
【化４４】
2008538576.tif 000046
【００６６】
（３３）にあるトシラート脱離基をモノアルキルアミンまたはジアルキルアミンと置換して式Ｉｂの化合物を得る。該反応は、限定されるものではないが、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドを含む適当な非プロトン性溶媒中、室温ないし１００℃の範囲にある温度で行うことができる。
【化４５】
2008538576.tif 000047
【００６７】
別法として、トシラート（３３）をアジ化ナトリウムと反応させてアジド（３４）に変換し、そのアジドをトリフェニルホスフィン／テトラヒドロフランおよび水などの適当な還元剤を用いてアミンに還元し、式Ｉｂの化合物（Ｒ３およびＲ４は水素である：スキーム１１）を得る。
【００６８】
中間体であるトシラート（３３）の合成をスキーム１２に示す。
【化４６】
2008538576.tif 000048
【００６９】
ジエン（３５）をビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）ジクロリドで処理する閉環メタセシス反応に付し、２Ｈ−クロメン誘導体（３６）を得る。２Ｈ−クロメン誘導体（３６）の二重結合の水素添加は、酸化白金（ＩＶ）または硫化白金などの適当な触媒を用いて達成され、クロマン誘導体（３３）を得る。ここで、
【化４７】
2008538576.tif 000049
は単結合を表す：スキーム１２。二重結合の異性化は（３６）をジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）と還流している塩化メチレン中で処理することにより達成され、クロマン誘導体（３３）を得ることができる。ここで、
【化４８】
2008538576.tif 000050
は二重結合を表す：スキーム１２。
【００７０】
ジエン（３５）の合成をスキーム１３に示す。
【化４９】
2008538576.tif 000051
【００７１】
（２５）を置換されているアリルアルコール（６）、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンで処理するミツノブ反応のエステル化に付し、ジエン（３５）（Ｒ２は水素である）を得る。別法として、フェノール（２５）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適当なパラジウム触媒の下、置換されているビニルオキシラン（１６）と反応させることで、ジエン（３７）が得られるであろう（Goujon, J-Y.ら、Journal of the Chemical Society Perkin Trans １ ２００２、４９６）。該アルコール（３７）を、ピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させてトシラート（３５）（Ｒ２はＣ１−３アルキルで、ｍは１である：スキーム１３）を得る。
【００７２】
以下のスキーム１４は本発明の化合物を調製する別の方法を示す。
【化５０】
2008538576.tif 000052
ここで、各ｚは０−５である。
【００７３】
工程Ｓ−１にて、式Ｈの化合物を式Ｊの化合物と共役付加を介して反応させ、つづいてＲａ基を除去して、以下のスキーム１５に示されるように、式Ｇの生成物を得る。当業者は多種の反応条件を利用してこの変換を促進し、したがって多種の反応条件が想定されることを理解するであろう；一般には、March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions、Mechanisms, and Structure、M. B. Smith and J.March、5th Edition、John Wiley & Sons, 2001 and Comprehensive Organic Transformaions, R. C. Larock、2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999を参照のこと。例えば、共役付加工程は塩基の存在または不在の下で、加熱しながらまたは加熱せずになされてもよい。特定の実施形態において、共役付加は炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化トリエチルベンジルアンモニウム、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在の下でなされる。特定の実施形態において、該反応は適当な媒体中で実施される。適当な媒体は、反応物と試薬の混合物との組み合わせにて、その間の反応の進行を促進する、溶媒あるいは混合溶媒である。適当な溶媒は１種または複数の反応成分を可溶化してもよく、あるいはまた、適当な溶媒は１種または複数の反応成分の懸濁化を促進してもよい；一般に、March（2001）を参照のこと。特定の実施形態にて、該変形は、過剰量のフェノール試薬（式Ｈに相当）、ジフェニルエーテル、ジオキサン、アニソール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、トルエン、水、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジン、またはその混合液中でなされる。他の実施形態において、該反応は約２５℃と約１１０℃の間の温度で行われる。さらに別の実施形態において、該反応は約２５℃でなされる。別の実施形態において、その共役付加はRuhemann, S. J. Chem. Soc. 1900, 77, 1121、Gudi, M. N. ら、Indian J. Chem. 1969, 7, 971、Cairns, Hら、J. Med. Chem. 1972, 15, 583、Stoermer, M. J.およびFairlie, D. P.、Aust. J. Chem. 1995, 48, 677、およびFitzmaurice, C.ら、英国特許第１２６２０７８号（１９６８年５月２４日付出願）に記載の操作に従って実施される。
【化５１】
2008538576.tif 000053
【００７４】
工程Ｓ−２で、式Ｇの化合物を環化し、式Ｆの化合物を得る。当業者は、式Ｇの化合物を環化するのに利用することのできる、多種の反応条件があり、したがって多種の反応条件が想定されることを理解するであろう；一般に、March（2001）およびLarock（1999）を参照のこと。特定の実施形態において、環化は式Ｇの化合物を適当なブレンステッド酸と反応させることで容易になされる。代表的な酸として、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸、イートン試薬（Ｐ２Ｏ５／ＭｅＳＯ３Ｈ）、クロロスルホン酸、ショウノウスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。他の実施形態において、例えば、五酸化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化アセチルまたは無水酢酸を含む、付加的な試薬が利用される。当業者であれば、記載されているいくつかの条件は、環化を受ける前の、中間体であるアシルクロリドの形成を容易にすることを認識するであろう。さらにもう一つ別の実施形態において、該反応は塩化アセチルまたは水を溶媒として用いて行われる。さらに別の実施形態において、環化はRuhemann（1900）、Gudi（1969）、Cairns（1972）、Stoermer（1995）またはFitzmaurice, Cらの英国特許第１２６２０７８号（１９６８年５月２４日出願）に記載されるように実施される。
【００７５】
工程Ｓ−３において、式Ｆの化合物を還元し、式Ｅの化合物を得る。当業者は式Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ａ、ＩＩおよびＩＩ・ＨＸの化合物がステレオジェン炭素を含有することを認識するであろう。したがって、本発明は式Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ａ、ＩＩおよびＩＩＨＸの化合物の各エナンチオマーならびにその混合物を包含する。スキーム１４にて、式Ｅ、Ｄ、Ｃ、Ａ、ＩＩおよびＩＩＨＸについて単一の立体化学異性体が記載されているが、いずれかのエナンチオマーに富むこれらの式のエナンチオマーの混合物も本発明を介して利用できる。本明細書で用いる、「エナンチオマーに富む」および「エナンチオに富む」なる語は、一のエナンチオマーが調製物の少なくとも７５％を構成することを意味する。特定の実施形態において、該用語は一のエナンチオマーが調製物の少なくとも８０％を構成することを意味する。他の実施形態において、該用語は調製物の少なくとも９０％が一のエナンチオマーであることを意味する。他の実施形態において、該用語は調製物の少なくとも９５％が一のエナンチオマーであることを意味する。さらに別の実施形態において、該用語は調製物の少なくとも９７．５％が一のエナンチオマーであることを意味する。もう一つ別の実施形態において、該用語は調製物が検出限界まで単一のエナンチオマーからなることを意味する（「エナンチオ純粋」ともいう）。本明細書にて用いられるように、「エナンチオに富む」または「エナンチオマーに富む」なる語を用いて単数名詞（例えば、「式ＩＩのエナンチオに富む化合物」または「エナンチオに富むキラルアミン」）を記載する場合、その「化合物」または「酸」はエナンチオ純粋であるか、または実際に、エナンチオマーのエナンチオに富む混合物であることを理解すべきである。同様に、「ラセミ」なる語を用いて単数名詞（例えば、「式Ｅのラセミ化合物」）を記載する場合、該用語は実際にエナンチオマーの１：１混合物を示すことを理解すべきである。
【００７６】
本発明の一の態様において、工程Ｓ−３は（ａ）第１に式Ｆの化合物を水素添加の条件に付すこと、（ｂ）水素化生成物のラセミ混合物をエナンチオに富むキラルアミンと合することによりジアステレオマーの塩を形成すること、（ｃ）ジアステレオマーの塩の一を選択的に結晶化させ、該塩のジアステレオマーに富む混合物を得ること、および（ｄ）以下、スキーム１６に示されるように、ジアステレオマーに富む塩からエナンチオに富む形態の酸を回収することにより実施される。特定の実施形態において、（ａ）の水素添加はパラジウム触媒の存在下でなされる。他の実施形態において、パラジウム触媒は炭素上パラジウムである。さらに別の実施形態において、水素添加はメタノール、エタノールまたは酢酸中で行われる。本発明の一の態様によれば、水素添加はメタノール中でなされる。さらに別の実施形態において、水素添加は硫酸、酢酸あるいはその両方の存在下で行われる。ある実施形態において、水素添加は硫酸の存在下で行われる。さらに別の実施形態において、水素添加はWitiak, D. T.ら、J. Med. Chem. 1975, 18, 934に記載されるように行われる。本発明のもう一つ別の態様において、エナンチオに富むキラルアミンは（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミンである。特定の実施形態において、工程（ｃ）の結晶化はアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン等中にて行われる。特定の実施形態においては、塩を塩酸または硫酸で処理することにより遊離酸が工程（ｄ）にて解放される。他の実施形態において、工程（ｄ）はトルエン、水またはその混合液中で行われる。他の実施形態において、分割工程はWigerinck, P. T. B. P.ら、国際特許出願番号ＷＯ  ９９２９６８７Ａ１（１９９９）；Van Lommen, G. R. E.ら、欧州特許出願公開番号ＥＰ１４５０６７Ａ２（１９８５）；またはSchaff, T. K.ら、J. Med. Chem. 1983, 26, 328に記載されるように行われる。
【化５２】
2008538576.tif 000054
【００７７】
本発明のもう一つ別の態様において、工程Ｓ−３は、（ａ）第１に式Ｆの化合物を水素添加の条件に付すこと、（ｂ）そのラセミ還元生成物を酵素的手段により分割することにより実施される。特定の実施形態において、その酵素的分割は、Schutt, H.、ドイツ特許出願公開番号ＤＥ４４３００８９Ａ１（１９９６）；Urban, F. J.、欧州特許出願公開番号ＥＰ０４４８２５４Ａ２（１９９１）；およびRossi, R. F., Jr.、国際特許出願公開番号ＷＯ  ９６４０９７５Ａ１（１９９６）の記載に従って行われる。
【００７８】
本発明のさらにもう一つ別の態様において、工程Ｓ−３は、以下のスキーム１７に示されるように、（ａ）式Ｆの化合物を不斉方法において水素添加し、中間体のケトン含有の化合物をエナンチオマーに富む形態にて得ること；および（ｂ）該中間体を水素添加してケト部分を還元し、式Ｅの化合物をエナンチオマーに富む形態にて得ることにより実施される。特定の実施形態において、適当なキラル触媒が工程（ａ）の不斉水素添加に触媒作用を及ぼす。特定の実施形態において、キラル触媒は遷移金属種および適当なキラルリガンドを含む錯体である。特定の実施形態において、遷移金属種は後期遷移金属種（例えば、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、ＩｒまたはＰｔ種）である。別の実施形態において、遷移金属種はロジウムまたはルテニウム種である。特定の実施形態において、キラルリガンドは遷移金属種との結合能を有するリン部（例えば、ホスフィンまたは亜リン酸の部分）を含有する。別の実施形態において、キラルリガンドは遷移金属種との結合能を有するカルベン部を含有する。不斉水素添加に適するキラルリガンドは当該分野にて周知である；例えば、Stereochemistry of Organic Compounds、E. L. ElielおよびS. H. Silen、1994、John Wiley and Sons；Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis、R. Noyori、1994、John Wiley and Sons；X. CuiおよびK. Burgess、Chem. Rev. 2005、105、3272；およびW. TangおよびX. Zhang、Chem. Rev. 2003、103、3029を参照のこと。さらに代表的なキラルリガンドとして、JosiPhos-type、MandyPhosTM-type、WalPhos-type、TaniaPhosTM-type、RoPhos-type、DIPAMP-type、Butiphane-type、BPE-type、QUINAP-type、BINAP-type、NorPhos-type、MonoPhosTM-type、TunePhos-type、MalPhos-type、DuPhos-type、PHOX-type、KetalPhos-type、f-KetalPhos-type、TangPhos-type、BIPHEP-type、ferrotane-type、Binaphane-type、f-Binaphane-type、Binapine-type、FAP-type、MOP-type、DIOP-type、ChiraPhos-type、BPPM-type、and BICP-typeが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる「不斉水素添加」なる語は、エナンチオマーに富むキラル生成物をもたらす、アキラルまたはキラル基質の水素添加をいう。特定の実施形態において、不斉水素添加はキラル遷移金属含有種により触媒される。特定の実施形態において、工程（ｂ）における水素添加はパラジウム触媒の存在下にて実施される。別の実施形態において、パラジウム触媒は炭素上パラジウムである。さらに別の実施形態において、水素添加はメタノール中で行われる。さらに別の実施形態において、水素添加は硫酸および酢酸の存在下にて行われる。
【化５３】
2008538576.tif 000055
【００７９】
工程Ｓ−４にて、式Ｅの化合物をアミド化し、式Ｄの化合物を得る。当業者であれば、式Ｇの化合物をアミド化するのに利用することのできる反応条件が多数あり、したがって多種の条件が想定されることを認識するであろう；一般に、March（2001）；Larock（1999）；Benz, G. "Synthesis of Amides and Related Compounds." in Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B.M., Editor, Pergamon Press：New York, NY, Vol. 6；およびBailey, P. D.ら、"Amides" in Comprehensive Organic Functional Group Transformation、Katritzkyら、Editors、Pergamon：New York, NY, Vol. 5を参照のこと。特定の実施形態において、アミド化は、第一に、（例えば、ＳＯＣｌ２または同様の試薬との反応により）カルボン酸を活性化してアシル化を容易にし、その後、その活性化された種をアンモニアの供給源［例えば、アンモニア気体またはテトラヒドロフラン、トルエン、ヘプタン、tert−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、または水（例えば、ＮＨ４ＯＨ）中溶液］で処理することにより行われる。別の実施形態において、この反応は、第一に、ＳＯＣｌ２との反応によりカルボン酸を活性化してアシル化を容易にし、その後、その活性化された種をＮＨ４ＯＨで処理することにより行われる。さらに別の実施形態において、該反応は、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、その組合せ中でなされる。ある実施形態において、環化は溶媒の不在下にてなされる。別の実施形態において、該反応は約２５℃と１５０℃の間の温度でなされる。さらに別の実施形態において、該反応は約５０℃と約１００℃の間の温度でなされる。さらに別の実施形態において、反応は、Zhang, M.ら、Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5229またはDevant, R.、国際特許出願番号ＷＯ  ０５０３７８１７（2005）の記載に従って行われる。
【００８０】
工程Ｓ−５において、式Ｄの化合物にあるアミド部はアミンに還元され、その得られたアミンを保護して式Ｃの化合物を得る。式ＣおよびＡの化合物において、ＰＧ１およびＰＧ２はアミノ保護基である。保護されるアミンは当該分野にて周知であり、Greene（1999）にて詳細に記載されるアミンが含まれる。適当なモノ−保護されたアミンはさらに、アラルキルアミン、カルバマート、アリルアミン、アミドなどを包含するが、これに限定されるものではない。適当なモノ保護されたアミノ基の例として、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられる。適当なジ保護されたアミンは、モノ保護されたアミンとして上記されたものより独立して選択される２種の置換基で置換されているアミンを包含し、さらにはフタルイミド、マレイミド、スクシンイミド等の環状イミドを包含する。適当なジ保護されたアミンはまた、ピロール等、および２,２,５,５−テトラメチル−［１,２,５］アザジシロリジン等を包含する。上記した定義にもかかわらず、式ＣおよびＡの化合物にあるＰＧ１またはＰＧ２の一方は水素であってもよい。本発明の一の態様によれば、式ＣおよびＡのＮ（ＰＧ１）（ＰＧ２）基はｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）である。
【００８１】
当業者であれば、アミドを還元するのに利用することのできる反応条件が多数あり、したがって多種の条件が想定されることを認識するであろう；一般に、March（2001）；Larock（1999）を参照のこと。特定の実施形態において、還元工程は、式Ｄの化合物をＲｅｄ−Ａｌ［水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム］または水素化アルミに無リチウムで処理することにより行われる。別の実施形態において、還元工程はトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテルまたはその混合液中でなされる。特定の実施形態において、還元工程は約−４０℃と約１００℃の間の温度でなされる。別の実施形態において、還元工程は約０℃と４０℃の間の温度でなされる。さらに別の実施形態において、該還元はGross, J. L. Tetrahetron Lett. 2003, 44, 8563；Mayweg, A.ら、米国特許出願公開番号ＵＳ０５２５０７６９（２００５）；Devant, R.ら、国際特許出願公開番号ＷＯ  ０５０３７８１７（２００５）；Mitsuda, M.ら、国際特許出願公開番号ＷＯ  ０３０４０３８２（２００３）；Bokel, H.ら、国際特許出願公開番号ＷＯ  ０２０２０５０７（２００２）；またはBokel, H.ら、ドイツ特許出願公開番号ＤＥ１０１２０６１９（２００２）の記載に従って行われる。
【００８２】
同様に、当業者であれば、アミンを保護するのに利用することのできる方法が多数あり、したがって多種の条件が想定されることを認識するであろう；一般に、Green（1999）を参照のこと。
【００８３】
工程Ｓ−６において、式Ｃにてクロマン酸素を担持するｓｐ２ハイブリッド形成した炭素に対してオープンなオルト位にＣＧ１基を導入する。式ＡのＣＧ１基は、工程Ｓ−７に示されるように、結合したＣｓｐ２炭素と式Ｂの化合物にあるＣＧ２カップリング基を担持するＣｓｐ２炭素の間の遷移金属介在のＣｓｐ２−Ｃｓｐ２カップリングを容易にするカップリング基である。適当なカップリング反応は、当業者に周知であり、典型的には、得られる極性炭素−ＣＧ結合が電子に富む金属（例えば、低原子価のパラジウムまたはニッケル種）による酸化的付加に対して感受的であるように、電気求引基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ等）であるカップリング基と、陽性のカップリング基を担持する炭素が他の陽性の種（例えば、ＰｄＩＩ−ＩＶ種またはＮｉＩＩ−ＩＶ種）に移動することに感受的であるように、陽性の基（例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボラン、スタンナン、シリル種、亜鉛種、アルミニウム種、マグネシウム種、ジルコニウム種等）である相補的なカップリング基のうちの１つの基を含む。代表的な反応およびカップリング基は、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions、A. deMeijereおよびF. Diederich、Eds.、2nd Edition、John Wiley & Sons、2004；およびHandbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis、Negishi, E.、deMeijere, A. Editors、Wiley：New York、NY、2002に記載されている基を包含する。特定の実施形態において、式Ａの化合物にあるＣＧ１はボロン酸、ボロン酸エステルまたはボランである。別の実施形態において、式Ａの化合物にあるＣＧ１はボロン酸エステルである。本発明の一の態様によれば、式Ａの化合物にあるＣＧ１はボロン酸である。
【００８４】
工程Ｓ−６に記載される変形を促進するのに使用される反応および反応式は、第１に方向性のあるオルトメタル化反応であり、つづいて適当な試薬で処理し、式Ａの化合物を得ることを含む。特定の実施形態において、方向性のあるオルトメタル化反応はホウ酸エステルを用いて処理することでうまくいき、それをその後所望により加水分解し、ボロン酸を得てもよい；例えば、Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879およびSchlosser, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 376を参照のこと。もう一つ別の代表的な反応式は、式Ａの化合物を得るのに、ハロゲン化、つづいてメタル化／トランスメタル化反応を含む。特定の実施形態において、ハロゲン化およびトランスメタル化反応はホウ酸エステルで処理することでうまくいき、それをその後所望により加水分解し、ボロン酸を得てもよい；例えば、一般に、de Meijere（2004）およびSnieckus（1990）を参照のこと。本発明の一の態様によれば、式Ｃの化合物を第１にオルトメタル化反応に付し、中間体であるアリールメタル化合物を得、それをホウ酸エステルと反応させ、つづいて水性の後処理に付し、式Ａの化合物を得る。特定の実施形態において、オルトメタル化反応は、式Ｃの化合物をアルキルリチウム試薬で処理することにより達成される。別の実施形態において、利用されるアルキルリチウム試薬は、tert−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ヘキシルリチウム等から選択される。別の実施形態において、利用されるアルキルリチウム試薬はtert−ブチルリチウムである。さらに別の実施形態において、該反応はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテルまたはその組合せ中でなされる。別の実施形態において、リチオ化反応はテトラヒドロフラン中でなされる。さらに別の実施形態において、該反応は約０℃と約−９０℃の間の温度でなされる。さらに別の実施形態において、該反応は約−３０℃と約−５０℃の温度でなされる。特定の実施形態において、リチオ化反応は１個または複数のＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたはヘキサメチルリン酸トリアミドの存在下でなされる。別の実施形態において、ホウ酸エステルはホウ酸トリイソプロピル［Ｂ（ＯｉＰｒ）３］である。本発明のもう一つ別の態様によれば、式Ｃの化合物をまず臭素化し、ついでハロゲン−金属交換反応に付し、中間体であるアリールメタル化合物を得、それをホウ酸エステルと反応させ、所望によりつづいて加水分解（例えば、水性塩酸、水性硫酸等で処理することによる加水分解）してボロン酸、すなわち式Ａの化合物にしてもよい。
【００８５】
工程Ｓ−７において、相補的カップリング基ＣＧ１およびＣＧ２を担持する炭素中心の間のＣｓｐ２−Ｃｓｐ２カップリング反応を介して、式Ａの化合物を式Ｂの化合物にカップリングさせ、式ＩＩの化合物を得る。適当なカップリング反応および適当なカップリング基は上記したとおりである（上記したＣＧ１についての実施形態の記載を参照のこと）。特定の実施形態において、式Ｂの化合物にあるＣＧ２はＢｒ、ＩまたはＯＴｆである。本発明の一の態様によれば、式Ｂの化合物にあるＣＧ２はＢｒである。特定の実施形態において、変形はパラジウム種により触媒される。本発明の一の態様によれば、変形はパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンにより触媒される。特定の実施形態において、カップリング反応は、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジンまたはその混合物を溶媒として用いてなされる。特定の実施形態において、カップリング反応は溶媒としてのジメチルアセトアミドでなされる。本発明のもう一つ別の態様によれば、該反応はリン酸カリウムまたは炭酸カリウムの存在下でなされる。別の実施形態において、反応物を加熱する。本発明の一の態様によれば、該反応物を約１００℃の温度にまで加熱する。
【００８６】
当業者は、本発明の方法により調製される、式ＩＩの化合物が、工程Ｓ−８に示されるように、適当なブレンステッド酸、ＨＸと反応し、その塩（式ＩＩ・ＨＸで表される）を形成することを認識するであろう。代表的な酸として、ハロゲン化水素、カルボン酸、スルホン酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。本発明の一の態様によれば、式ＩＩの化合物をＨＣｌと反応させて式ＩＩ・ＨＸ（ＸはＣｌである）の化合物を形成する。酸がＨＣｌである、特定の実施形態においては、該酸を気体形態にて式ＩＩの化合物を含有する培地に導入する。別の実施形態においては、該酸を、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは水中溶液として、式ＩＩの化合物を含有する培地に導入する。さらに別の実施形態においては、該酸をイソプロパノール中溶液として式ＩＩの化合物を含有する培地に導入する。特定の実施形態において、式ＩＩの化合物を含有する培地はイソプロパノールである。本発明の一の態様によれば、工程Ｓ−７の脱保護および工程Ｓ−８の塩形成の工程は、酸であるＨＸを脱保護工程にて利用することで一回の工程で行われる。
【００８７】
特定の代表的な実施形態が、上記および本明細書中に表示され、かつ記載されているが、本発明の化合物は、適当な出発物質を用い、当業者に一般に利用可能な方法により、略上記した方法に従って調製されうる。付加的な実施形態を本明細書にてさらに詳細に説明する。
【００８８】
４．使用、処方および投与
本発明の化合物は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプに対する親和性と、それに対するアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有しており、したがって、種々の障害を治療し、かつ／または１種または複数の付随する症状を軽減させるのに利益がある。脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプの調節に関連するそうした障害を以下で詳細に説明する。本発明では、本発明の化合物は作用の迅速な発現に関係していると考えられる。加えて、本発明の化合物は、性機能障害での副作用が小さい。
【００８９】
本発明の化合物は、真性糖尿病（ｄｉａｂｅｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）を引き起こすことなく、本明細書で述べる１種または複数の精神障害を治療するのに有用である。真性糖尿病は非定型抗精神病薬に付随する副作用である。特定の理論に拘泥するわけではないが、非定型抗精神病薬に付随する真性糖尿病は、これらの薬剤が５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストであるという事実からもたらされると考えられる。本明細書で述べるように、本発明の化合物は５−ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストであり、したがって真性糖尿病には関連しない。
【００９０】
本発明の化合物は、妄想型、解体型、緊張型および未分化型を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害およびその他の精神障害；アルツハイマー型認知症に付随するＬ−ＤＯＰＡ誘発性精神病；精神病；パーキンソン病に付随する精神病ならびにレビー小体病に付随する精神病などの１種または複数の精神障害を治療するのに有用である。
【００９１】
本発明の化合物は、統合失調症のいわゆる「陽性」および「陰性」症状を含む統合失調症型の精神障害に関連する症状を治療するのにも有用である。これらの症状には、例えば、精神病患者における幻覚、妄想、偏執症、不安神経症、激越（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、過剰な攻撃性、緊張、思考障害、感情鈍麻および引きこもりまたは情動性離脱が含まれる。精神障害にしばしば付随する他の症状には、注意力不足および機能障害などの認知の障害または欠陥、鬱病、自殺、メタボリック症候群および薬物乱用が含まれる。したがって、本発明の他の実施形態では、精神障害に付随する１種または複数の症状を治療する方法を提供する。
【００９２】
他の実施形態では、本発明の化合物は、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発性不安障害および他の不安障害などの不安障害を治療するのに有用である。
【００９３】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は双極性障害を治療するのに有用である。そうした双極性障害には、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害；双極性躁病、認知症ならびに精神病性の特徴を伴った鬱病が含まれる。本発明の化合物は、双極性鬱病と双極性躁病の間で起こる循環を治療する（防止することを含む）のにも有用である。
【００９４】
上記した精神障害のより完全な説明は、「精神障害の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４年）に見出すことができる。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００９５】
ある実施形態では、本発明の化合物は１種または複数の抗精神病薬と併用して投与される。そうした抗精神病薬は当業界でよく知られており、若干挙げれば、それらにはクロザピン（例えば、Ｃｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、リスペリドン（例えば、Ｒｉｓｐｅｒｉｄａｌ（登録商標））、オランザピン（例えば、Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、クエチアピン（例えば、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、ジプラシドン（例えば、Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標））、アリピプラゾール、アミスルピリド（ａｍｉｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール（例えば、Ｈａｌｄｏｌ（登録商標））、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、パーフェナジン、ピモジド、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンおよびビフェプルノックスが含まれる。
【００９６】
本発明の化合物と１種または複数の抗精神病薬との併用は、妄想型、解体型、緊張型および未分化型を含む統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害およびその他の精神障害；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病；アルツハイマー型認知症に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病；レビー小体病に付随する精神病；双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害などの双極性障害；双極性躁病、認知症ならびに精神病性の特徴を伴った鬱病の治療に有用である。いくつかの実施形態では、これらの併用は、例えば双極性鬱病と双極性躁病の間での循環を治療することを含む双極性障害の治療に有用である。
【００９７】
他の実施形態では、本発明の化合物を抗精神病薬と投与すると、抗精神病性の利益が得られ、他方、抗精神病薬のみを服用した場合に通常見られる特定の副作用（例えば、静座不能、ジストニア、パーキンソン病様ジスキネジアおよび遅発性ジスキネジア等）は排除または最少化される。
【００９８】
他の実施形態では、本発明の化合物は、大鬱病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、その他の抑鬱障害などの１種または複数の抑鬱障害、および治療抵抗性の鬱病を治療するのに有用である。
【００９９】
本発明の他の態様は、大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽症躁病エピソードなどの１種または複数の気分エピソード；ならびに不安神経症および／または抑鬱気分を有する適応障害などの適応障害を治療するための方法を提供する。
【０１００】
本発明の化合物は、神経因性疼痛や性機能障害などの身体症状を含む抑鬱障害に関連する症状を治療するのにも有用である。他の身体症状には、絶望、無力、不安神経症および心配、認知障害の他覚徴候を伴うか伴わない記憶愁訴、喜びの感覚の喪失（無快感症）、動作緩慢、興奮性、および医療または食事レジメンの順守不足などのパーソナルケアに対する無関心が含まれる。
【０１０１】
ある実施形態では、本発明は、鬱病に関連する性機能障害の治療方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、抑鬱障害または他の障害の治療のためにセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）を投与することに伴う性機能障害を治療する方法を提供する。性機能障害のそうした治療方法を以下に詳細に説明する。
【０１０２】
ある実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の抗抑鬱剤と併用して投与する。適当な抗鬱剤には、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、混合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、または非定型抗鬱剤を含む他の化合物が含まれる。本発明の化合物と併用して投与する他の抗鬱剤には、ＤＯＶ２１６３０３およびＤＯＶ２１９４７などのトリプル摂取阻害剤；アゴメロチン（ａｇｏｍｅｌｏｔｉｎｅ）などのメラトニンアゴニスト、超神経伝達物質再取り込み遮断薬（ＳＮＵＢ；例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅおよびＮｅｕｒｏｓｅａｒｃｈからのＮＳ−２３８９；Ｓｅｐｒａｃｏｒからの（Ｒ）−ＤＤＭＡ）および／またはサブスタンスＰ／ニューロキニン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｍｅｒｃｋからのアプレピタント／ＭＫ−８６９；ＮｏｖａｒｔｉｓからのＮＫＰ−６０８；ＰｆｉｚｅｒからのＣＰＩ−１２２７２１；ＲｏｃｈｅからのＲ６７３；ＴａｋｅｄａからのＴＡＫ６３７；およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＧＷ−９７５９９）が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物と併用して投与するための他の部類の抗鬱剤はノルアドレナリン作動性および選択的セロトニン作動性の抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）である。ＮａＳＳＡの適当な例はミルタゼピンである。
【０１０４】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＮＲＩには、第３アミン三環系および第２級アミン三環系が含まれる。第３アミン三環系の適当な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン（米国特許第２，５５４，７３６号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）およびトリミプラミンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。第２級アミン三環の適当な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【０１０５】
本発明の化合物と併用して投与するための他のＮＲＩは、レボキセチン（ラセミ体として投与されることが多いＥｄｒｏｎａｘ（商標）；２−［α−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルホリン；米国特許第４，２２９，４４９号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）である。
【０１０６】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＳＳＲＩには、シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル；米国特許第４，１３６，１９３号；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：１５３，１９７７年；Ｄｕｆｏｕｒら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：２２５，１９８７年；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎら、ｉｂｉｄ．，２３９を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；塩酸塩の形態、およびその２つのイソ型のラセミ混合物として市販されているフルオキセチン（Ｎ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン；例えば、米国特許第４，３１４，０８１号；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：１４１２，１９８８年を参照されたい。そのそれぞれを出典明示により本明細書の一部とする。）；フルオキセチン／オランザピンの組合せ；フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム；米国特許第４，０８５，２２５号；Ｃｌａａｓｓｅｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ６０：５０５，１９７７年；Ｄｅ  Ｗｉｌｄｅら、Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄ．４：２４９，１９８２年；Ｂｅｎｆｉｅｌｄら、Ｄｒｕｇｓ  ３２：３１３，１９８６年を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；パロキセチン（トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン；米国特許第３，９１２，７４３号；同第４，００７，１９６号；Ｌａｓｓｅｎ，Ｅｕｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：３５１，１９７８年；Ｈａｓｓａｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：７０５，１９８５；Ｌａｕｒｓｅｎら、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．７１：２４９，１９８５年；Ｂａｔｔｅｇａｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ１３：３１，１９８５年を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩；米国特許第４，５３６，５１８号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）；エスシタロプラム（米国特許第ＲＥ３４，７１２号を参照されたい。）ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＭＡＯＩには、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリンおよびトラニルシプロミンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物と併用して投与するための適当な可逆性ＭＡＯＩには、モクロベミド（４−クロロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−エチル］ベンズアミド、米国特許第４，２１０，７５４号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。）、セレギリンおよびその医薬上許容される塩が含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＳＮＲＩには、ベンラファクシン（米国特許第４，５３５，１８６号を参照されたい。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。米国特許第５，９１６，９２３号、同第６，２７４，１７１号、同第６，４０３，１２０号、同第６，４１９，９５８号、同第６，４４４，７０８号も参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）および医薬上許容される塩ならびにＯ−デスメチルベンラファクシンコハク酸塩を含む類似体；ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド；米国特許第４，４７８，８３６号；Ｍｏｒｅｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２４：１２１１〜１９頁、１９８５年を参照されたい。そのそれぞれの全体を出典明示により本明細書の一部とする。）；ネファゾドン（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ａｎｄ  Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．から入手できる）；デュロキセチン；ならびにその医薬上許容される塩が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物と併用して投与するための適当なＣＲＦアンタゴニストには、国際特許明細書番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の化合物が含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物と併用して投与するための適当な非定型抗鬱剤には、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）；（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ｄｉｍ−エチルエチル）アミノ］−１−プロパノン）、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。他の適当な非定型抗鬱剤はシブトラミンである。
【０１１２】
本発明の化合物と併用して投与するための具体的な抗鬱剤には、これらに限定されないが、アジナゾラム、アラプロクラート、アルネスピロン、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシドの組合せ、アモキサピン、アプレピタント、アチパメゾール、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファクシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、ドロキシドパ、デュロキセチン、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、エネフェキシン、エプタピロン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ネホゾジン（ｎｅｆｏｚｏｄｉｎｅ）、ネミチチド（ｎｅｍｉｔｉｔｉｄｅ）、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネルジン、ピナゼパム、ピルリンドン（ｐｉｒｌｉｎｄｏｎｅ）、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロバルゾタン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、スネピトロン、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプリミン（ｔｒｉｍｉｐｒｉｍｉｎｅ）、ベンラファクシン、ベラリプリド、ビラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）、ビロキサジン、ビクアリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジンやゾメトラピン（ｚｏｍｅｔｒａｐｉｎｅ）およびその医薬上許容される塩、ならびにセントジョーンズワートハーブ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  ｗｏｒｔ  ｈｅｒｂ）またはセイヨウオトギリソウ（Ｈｙｐｅｎｃｕｉｎ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）もしくはその抽出物が含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物と併用して投与するための適当な部類の抗不安神経症剤には、５−ＨＴＩＡアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴＩＡ部分アゴニスト、ニューロキニン受容体（ＮＫ）アンタゴニスト（例えば、サレズタントおよびオサネタント）および副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。本発明で用いることができる適当な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストまたはアンタゴニストには、特に、５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニストのブスピロン、フレシノキサン、ジェピロンおよびイプサピロンならびにその医薬上許容される塩が含まれる。５−ＨＴＩＡ受容体アンタゴニスト／部分アゴニスト活性を有する化合物の例はピンドロールである。新規な５ＨＴ１Ａアゴニスト、バリザ（ｖａｒｉｚａ）、アルネスピロン、ジェピロン、スネピトロン、ＭＫＣ２４２、ビラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）、エプタピロンおよびＯｒｇａｎｏｎからのＯＲＧ１２９６２；ロバルゾタンなどの新規な５ＨＴ１Ａアンタゴニスト；エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）などの新規な５−ＨＴ１Ｂアゴニスト；ＹＭ−９９２（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからの）およびネミフィチド（ｎｅｍｉｆｉｔｉｄｅ）などの新規な５ＨＴ２アンタゴニスト。
【０１１４】
本発明によれば、本発明の組合せは、鬱病または他の気分障害を治療するのに有用な１種または複数の他の薬剤と一緒に投与することができる。あるいは、またはさらに、本発明の組合せは、哺乳動物が罹っている鬱病または気分障害に関係するかまたは関係しない、哺乳動物の任意の他の症状または病状を治療するのに活性な１種または複数の他の薬剤とともに投与することができる。そうした薬剤の例には、例えば、血管新生阻害剤、抗腫瘍薬、抗糖尿病薬、抗感染症薬、疼痛緩和剤、抗精神病薬、胃腸薬等またはその組合せが含まれる。本発明の実施において有用な他の薬剤には、例えば、抗鬱剤の効能を高めるのに用いられる補助療法が含まれる。そうした補助薬は、例えば気分安定剤（例えば、リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン等）；ピンドロール、興奮剤（例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン等）；または甲状腺賦活剤（例えば、Ｔ３）；抗精神病薬、抗不安神経症剤（例えば、ベンゾジアゼピン）および／または性的機能不全を緩和する薬剤（例えば、抗不安神経作用も有するブスピロン；アマンタジン、プラミペキソール、ブプロピオンなどのドーパミンアゴニスト）が含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｃ修飾因子として、様々な障害を治療するのに有用である。そうした障害には、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、パーキンソン病などの動作または運動障害；慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害（例えば、睡眠時無呼吸）および無言症が含まれる。
【０１１６】
月経前不快気分障害すなわちＰＭＤＤは重症型のＰＭＳである。ＰＭＳと同様にＰＭＤＤは通常、月経の開始の前の週に起こり、その数日後になくなる。ＰＭＤＤは日々の生活、特に女性のその家族や友人との関係を妨げる、月々の重い気分の変動や肉体的症状を特徴とする。ＰＭＤＤ症状は、対処やすいかまたは正常な月経前症状をはるかに超えたものである。
【０１１７】
ＰＭＤＤは、興奮、憂うつな気分、不安神経症、睡眠障害、集中力の欠如、怒りの爆発、乳房の圧痛および膨満を含む症状が組み合わさったものである。診断基準では憂うつな気分、不安神経症、気分変動または興奮の症状を重視する。通常の月経期間を有する米国女性の２０人に１人までがこの状態にある。他の実施形態によれば、本発明は、ＰＭＤＤに付随する１種または複数の症状の治療方法を提供する。
【０１１８】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）はＰＭＤＤに付随する症状を治療するための現在の好ましい方法である。他の態様によれば、本発明は、ＳＳＲＩと併用して式Ｉの化合物を投与することによって、ＰＭＤＤ、またはＰＭＤＤに付随する１種もしくは複数の症状の治療方法を提供する。ある実施形態では、ＳＳＲＩはフルオキセチン、ベンラファクシン、パロキセチン、デュロキセチンまたはセルトラリンである。
【０１１９】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、種々の摂食障害を治療するのに有用である。ある実施形態では、摂食障害は過食症、多食症または神経性無食欲症である。ある実施形態では、本発明の化合物は、胃腸の運動性または腸の推進力の機能不良などの胃腸障害を治療するのに有用である。本発明の化合物は、体重減少または体重管理の関連（例えば、カロリーまたは食料摂取量の削減および／または食欲抑制）でも有用である。そうした方法は、尿崩症、ＩＩ型糖尿病、循環器疾患、高血圧症、高脂質血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、いくつかの癌、いくつかの不妊症および早期死亡を含む併存疾患を結果としてもたらす肥満の治療に特に有用である。
【０１２０】
ある実施形態では、本発明の化合物は１種または複数の抗肥満剤と併用して投与される。そうした抗肥満剤は当業界で知られており、それらにはアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１（１１（β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ＰＹＹ３．３６およびその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経様アゴニスト、Ｒ３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト（例えば、リモナバン）、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオーリスタットなど）、食欲抑制剤（ボンベシンアゴニストなど）、神経ペプチド−Ｙ受容体アンタゴニスト、甲状腺ホルモン剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンもしくはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（ＡｘｏｋｉｎｅＴＡなど）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストならびにニューロメディンＵ受容体アゴニストが含まれる。
【０１２１】
他の実施形態では、本発明の化合物は、オーリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、リモナバン、偽エフェドリン、ＰＹＹ３．３６またはその類似体および２−オキソ−Ｎ−（５−フェニイピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドから選択される抗肥満剤と併用して投与される。本発明の他の態様によれば、本発明の化合物は、運動や賢明な食事などの肥満のための典型的な処置と合わせて抗肥満剤と併用して投与される。
【０１２２】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、糖尿病および付随する病態を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。ある実施形態では、本発明の化合物は、インスリンおよびインスリン類似体（例えば、リスプロインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素およびその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；＜＜２−アンタゴニストおよびイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン系：シグリタゾン、Ａｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；１３−アゴニスト：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＲＯ１６−８７１４、ＩＣＩＤ７１１４、ＣＬ３１６，２４３；またはホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８を含む１種または複数のこのような薬剤と併用して投与される。
【０１２３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の脂質低下薬：ベンフルオレックス：バナジウム酸塩およびバナジウム錯体（例えば、Ｎａｇｉｉｖａｎ（登録商標））およびペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；グルコネオゲネシス阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ９９４、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ”）、ＡＣ２９９３、ナテグリニド、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、ゾポレスタット）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール脱水素酵素阻害剤、ナトリウム−水素交換１型（ＮＮＥ−１）阻害剤および／またはコレステロール生合成阻害剤、またはコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、もしくはＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、もしくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブラート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤あるいは抗酸化剤と併用して投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるように作用する１種または複数の天然由来化合物と併用して投与される。そうした天然由来の化合物は一般に栄養補給食品と称され、それらには例えばニンニク抽出物、フーディア（Ｈｏｏｄｉａ）植物抽出物およびナイアシンが含まれる。
【０１２４】
ある実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物において望ましい膀胱制御を誘発するか、助けるかまたは維持させるのに有用である。この方法は、膀胱不安定症または尿失禁に悩むかまたはそれを起こし易い哺乳動物を治療するのに特に有用である。本発明の方法は、特発性膀胱不安定症、夜尿、夜間頻尿、排尿機能障害および尿失禁（例えば、ストレス失禁、急迫性尿失禁および／または混合性尿失禁を含む）を含む、膀胱関連の尿路病態や膀胱不安定の防止、治療または抑制を含む。また、本発明の化合物を投与することによって、前立腺肥大に続く膀胱不安定症も治療可能かまたは防止可能である。これは、そうでなければ健康な人の、尿道緊張度を高め、望ましくない尿漏出を減少させるための方法である。例えば、本発明の方法は、出産後の女性の最初の１年間によく起こる尿漏出を軽減させるのに適用することができる。
【０１２５】
他の実施形態では、本発明の化合物は、尿貯留または排尿筋括約筋筋失調を治療するのに有用である。尿貯留に悩んでいる患者には、脊髄損傷に悩む患者または良性前立腺過形成を有する男性患者が含まれる。
【０１２６】
本発明によれば、本発明の化合物は、望むときにいつでも、排尿を一時的に遅らせるように促すのにも有用である。そうした化合物は、本発明に従って、適用できる任意の状況で、膀胱を安定化させるように利用することができる。したがって本発明の方法は、レシピエントが排尿の切迫や頻度を制御できるようするのに利用することができる。
【０１２７】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、切迫性尿失禁（膀胱不安定症、神経因性膀胱、排尿機能障害、過活動膀胱、排尿筋過活動、排尿筋過反射または無抑制膀胱としても知られている）または混合性尿失禁の治療、抑制および／または改善のためにそれを必要とする哺乳動物に投与される。本発明の用途には、これらに限定されないが、尿意切迫が前立腺炎、前立腺肥大、間質性膀胱炎、尿路感染症または膣炎に付随する膀胱の活動および不安定のためものが含まれる。本発明の方法は、頻尿切迫症候群および低頻度排尿症候群としても知られている尿回数減少の病態の抑制または矯正を助けるのにも用いることができる。
【０１２８】
本発明の化合物は、利尿薬、バソプレシンアンタゴニスト、抗コリン剤、鎮静剤もしくは催眠剤、麻薬、α−アドレナリンアゴニスト、α−アドレナリンアンタゴニストまたはカルシウムチャンネル遮断薬を含む他の医薬品の投与に付随するかまたはそれによってもたらされる尿失禁、尿不安定症または尿意逼迫を治療、阻止または制限するのに用いることもできる。
【０１２９】
本発明の化合物は、成人や小児用の使用を含むそうした緩和を必要とするヒトにおける、膀胱の制御を誘起するかまたは助けるため、あるいは、本明細書で述べる病弊を防止するかまたは治療するために有用である。これらは、特にイヌやネコの膀胱の制御法を含む、獣医学的用途にも利用することができる。望むなら、本明細書の方法は、ヒツジ、ウシ、ブタおよびウマの種族などの家畜にも用いることができる。
【０１３０】
本発明によれば、本発明の化合物は、膀胱の働きを調節するために単独で投与するか、あるいは膀胱の働きを調節するのに有用な１種または複数の他の薬剤と併用して（同時かまたは逐次的に）投与することができる。それに代わるかまたはそれに加えて、本発明の化合物は、膀胱の働きの調節を必要とする個体が苦しむ１種または複数の他の症状、障害または疾病の治療または防止に有用な１種または複数の他の薬剤と併用して投与することができる。
【０１３１】
膀胱の働きの調節、特に尿失禁の治療、防止、抑制および／または改善に有用な他の薬剤には、例えば、酢酸デスモプレシン（Ａｖｅｎｔｉｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＤＤＡＶＰ（登録商標）鼻腔用スプレーおよびＤＤＡＶＰ（登録商標）錠剤として入手可能）、ならびに酢酸デスモプレシン鼻腔用チューブ（Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．から入手可能）が含まれる。他の製品には、例えば、酒石酸トルテロジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  ＵｐｊｏｈｎからＤｅｔｒｏｌｔｍ錠剤として入手可能）、塩酸オキシブチニン（ＡＬＺＡ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＤｉｔｒｏｐａｎ（登録商標）錠剤およびシロップ剤およびＤｉｔｒｏｐａｎ  ＸＬ（登録商標）持続放出錠剤の形態で入手可能）、臭化プロパンタリン（Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から錠剤の形態で入手可能）、ヒヨスチアミンおよび硫酸ヒヨスチアミン（それぞれＣｙｓｔｏｐａｚ（登録商標）錠剤およびＣｙｓｔｏｐａｚ−Ｍ（登録商標）時限放出カプセルとしてＰｏｌｙＭｅｄｉｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｕ．Ｓ．Ａ．），Ｉｎｃ．から入手可能）、ヒヨスチアミン臭化水素酸塩、フラボキセイトＨＣｌ（ＡＬＺＡ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＵｒｉｓｐａｓ（登録商標）１００ｍｇ錠剤で入手可能）、イミプラミンＨＣｌ（Ｇｅｎｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から１０ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの錠剤で入手可能）、フェニルプロパノールアミン、ミドドリンＨＣｌ（Ｓｈｉｒｅ  ＵＳ  Ｉｎｃ．から２．５ｍｇおよび５ｍｇのＰｒｏａｍａｔｉｎｅ（登録商標）錠剤で入手可能）、フェノキシベンズアミンＨＣｌ（ＷｅｌｌＳｐｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＤｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ（登録商標）カプセル剤として入手可能）およびプラゾシンＨＣｌ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．からＭｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標）カプセル剤で入手可能）が含まれる。これらの医薬品のそれぞれは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．ａｔ  Ｍｏｎｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２出版の「医師用卓上参考書（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」、第５５版、２００１年に挙げられているものを含む（その対応する部分を出典明示により本明細書の一部とする。）、当業界で周知の薬剤有効量およびレジメンで投与することができる。
【０１３２】
膀胱の働きを調節するように作用できるさらに他の薬剤には、例えば、５ＨＴ２Ｃ受容体の他の調節剤が含まれる。例えば、米国特許出願第２００４／０２３５８５６号（その全内容を出典明示により本明細書の一部とする）は本発明の実施に有用である様々な５ＨＴ２Ｃ受容体修飾因子を記載している。他の５ＨＴ２ＣアゴニストはＢｉｓｈｏｐら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ１３：１６９１〜１７０５頁、２００３年に例示されている。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０１３３】
膀胱の働きを調節するように作用できるさらに他の薬剤には、例えば、１種または複数のＫＣＮＱカリウムチャンネルの修飾因子が含まれる。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＫＣＮＱ２／３またはＫＣＮＱ３／５の１種または複数のアゴニストと一緒に投与される。そうしたＫＣＮＱ修飾因子には、例えば、米国特許第５，３８４，３３０号に記載の化合物および米国特許第５，５６５，４８３号に記載の化合物、ならびに、米国特許出願第２００２／０１８３３９５号および同第２００４／００２９９４９号に記載の化合物が含まれる。これらの特許および特許出願のそれぞれの全内容を出典明示により本明細書の一部とする。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物はレチガビンと一緒に投与される。
【０１３４】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、これらに限定されないが、米国特許第６，１９４，４０７号（Ｆａｉｌｌｉら）、同第６，０９０，８０３号（Ｆａｉｌｌｉら）、同第６，０９６，７３６号（Ｏｇａｗａら）および同第６，０９６，７３５号（Ｏｇａｗａら）に記載のものを含むバソプレシンアゴニストとして作用する１種または複数の化合物と一緒に投与される。
【０１３５】
一般に、本発明によれば、１種または複数の本発明の化合物を、１種または複数のα−アドレナリン受容体アゴニストおよび／または１種または複数の他の交感神経興奮剤と一緒に投与することがしばしば望ましい。
【０１３６】
本発明によれば、式Ｉの化合物は、例えば、気晴らしのための物質（ｒｅｃｒｅａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）（例えば、アルコール、たばこ［例えばニコチン］）、薬理作用のある物質（例えば、鎮痛剤［例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）、Ｌｏｒｔａｂ（登録商標）、Ｌｏｒｃｅｔ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｄａｎ（登録商標）、Ｔｙｌｏｘ（登録商標）、ヒドロコドン、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）、メタドン、トラマドール等］、トランキライザー、興奮剤または鎮静剤）ならびに不正薬物（例えば、マリファナ、ヘロイン、コカイン、エクスタシー、ＬＳＤ、ＰＣＰ、メタンフェタミン等）を含む様々な物質のいずれかのための依存症、離脱症状またはその症候を治療、防止または緩和するのに用いることができる。
【０１３７】
本明細書で用いる「薬物乱用」なる語は、米国精神医学会の用語および統計に関する作業部会（Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって作成された「精神障害の診断および統計マニュアル」、第４版（１９９４年）（「ＤＳＭ−ＩＶ」）の基準設定方式を参考にして定義することができる。薬物乱用の特徴は、物質の反復使用に関連した反復性でかつ重大で有害な結果によって呈される物質使用の不適応パターンである。ＤＳＭ−ＩＶに挙げられているように、薬物乱用は、１２か月以内に起こる以下の１つ（または複数）、すなわち、（１）職場、学校または家庭での主要な役割義務の遂行に失敗をもたらす反復性物質の使用、（２）肉体的に危険な状況での反復性物質の使用、（３）反復性物質関連の法律的問題、および（４）その物質の影響により引き起こされるかまたは悪化する、持続性または反復性の社会的または人間関係の問題を有しているにもかかわらず持続的に物質を使用することによって示される、臨床的に重大な機能障害または苦痛をもたらす薬物乱用の不適応パターンと定義される。さらに、ＤＭＳ−ＩＶは、薬物乱用の症状が物質依存症の基準に適合しないことを求めている。
【０１３８】
本明細書で用いる「物質依存症」なる語は、米国精神医学会の用語および統計に関する作業部会によって作成された「精神障害の診断および統計マニュアル」、第４版（１９９４年）（「ＤＳＭ−ＩＶ」）の基準設定方式を参考にして定義することができる。ＤＳＭ−ＩＶに示されている物質依存症の基準は、同じく１２か月以内のいずれかの時点で起こる以下の群、すなわち、（１）（ａ）所望の効果を得るのに実質的に増加した物質の量が必要であるか、または、（ｂ）同じ物質の量を継続して用いて、効果が実質的に低下していることによって定義される耐性、（２）（ａ）特定の物質について特徴的な離脱症候群か、または（ｂ）禁断症状を緩和または回避するために同じかまたは密接に関連した物質をとることによって示される離脱症状、（３）物質をしばしば、所定の量より多量にまたは所定の期間より長期間摂取すること、（４）物質の使用を減らすかまたは制御しようとする持続的願望、またはそのことへの努力の不成功が見られること、（５）その物質を獲得するか、その物質を使用するかまたはその影響から回復する行動に膨大な時間が費やされること、（６）物質使用の使用によって重要な社会的、職業上の活動またはレクリエーション活動が断念されるかまたは低下すること、および（７）その物質によって引き起こされるかまたは悪化する可能性のある、持続性または反復性の肉体的または心理学的問題を有することを知っているにもかかわらず物質使用を継続することから選択される少なくとも３つによって示される、臨床的に重大な機能障害または苦痛をもたらす物質使用のパターンである。物質依存症は、耐性または離脱症状が存在する証拠である生理学的依存症を伴っても、それを伴わなくても（そこでは耐性または離脱症状が存在しない）よい。ＤＳＭ−ＩＶで示されている条件のうちの４つに鎮静が含まれている。これらタイプの鎮静は、依存症が停止した後経過した時間間隔と、依存症の基準に含まれる症状の１つまたは複数が持続的に存在するかどうかということに基づいている。
【０１３９】
ある実施形態では、本発明の化合物は、アルコール依存症の治療（例えば、アルコール摂取の節制、欲求低下および再発防止のための治療を含む、アルコールの乱用、中毒および／または依存症）および／またはたばこ中毒の治療（例えば、たばこの喫煙の欲求低下および再発防止のための治療を含む、喫煙中毒、停止および／または依存症）に有用である。
【０１４０】
本発明による薬物乱用の評価では、例えば、不正薬物使用の９つの異なるカテゴリー：マリファナ、コカイン、ヘロイン、幻覚剤、吸入薬、ならびに処方せん型の鎮静薬、トランキライザー、興奮剤および鎮静剤の非医学用途についての情報が得られる、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｕｓｅ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ（ＮＳＤＵＨ）を参照することができる。これらのカテゴリーにおいて、ハシシュはマリファナに含まれ、クラックはコカインの一形態とされている。複数の薬物が、ＬＳＤ、ＰＣＰ、ペヨーテ、メスカリン、マッシュルームおよび「エクスタシー」（ＭＤＭＡ）を含む幻覚剤カテゴリーのもとで分類されている。吸入薬には、亜硝酸アミル、洗浄液、ガソリン、塗料および接着剤などの様々な物質が含まれる。処方せん型の薬物の４つのカテゴリー（鎮痛剤、トランキライザー、興奮剤および鎮静剤）は処方せんによって、また時には、不法に「路上で」入手できる様々な薬物に及ぶ。メタンフェタミンは興奮剤の一種と考えられる。レスポンデントは、それが彼らのために処方されたものではない薬物か、または経験またはそれらがもたらす感触のためだけに服用した薬物の使用についてのみ報告するように求められる。店頭販売の薬物や処方せん薬物の合法的使用は含まれない。ＮＳＤＵＨ報告は、４つの処方せん型の薬物のグループを「何らかの精神治療剤（ａｎｙ  ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」と称するカテゴリーにまとめている。
【０１４１】
ＮＳＤＵＨは、ビール、ワイン、ウイスキー、ブランデーおよびカクテルなどのアルコール飲料の消費の頻度についての質問を用いてアルコール乱用をカテゴリー化している。質問が与えられる前に、包含される飲料の種類の例の広範なリストがレスポンデントに与えられる。１「ドリンク（ｄｒｉｎｋ）」とは、１缶もしくは１瓶のビール、グラス１杯のワインもしくは１つのワインクーラー、ワンショットのリカー、またはリカーの入った１杯のカクテルと定義する。レスポンデントが１ドリンクを１回か２回だけすすった場合は消費と見なさない。この報告については、アルコール使用の普及度の推定は、男性と女性の両方、ならびにすべての年齢について主に以下の３つのレベルで報告されている。
カレント（Ｃｕｒｒｅｎｔ）使用−過去３０日間で少なくとも１ドリンク（ビンジ使用およびヘビー使用を含む）。
ビンジ（Ｂｉｎｇｅ）使用−過去３０日間で少なくとも１回、同一時点で５ドリンク以上（ヘビー使用を含む）。
ヘビー（ｈｅａｖｙ）使用−過去３０日間で異なる５日間、同一時点で５ドリンク以上。
【０１４２】
ＮＳＤＵＨは、紙巻きたばこ、かみたばこ、嗅ぎたばこ、葉巻たばこおよびパイプたばこを含むたばこ製品の使用も特徴づけしている。解析のために、かみたばこと嗅ぎたばこについてのデータは「無煙たばこ」としてまとめられている。紙巻きたばこ使用は、「紙巻きたばこの一部またはすべて」を喫煙することと定義されている。最近の紙巻きたばこ喫煙者の間のニコチン依存度を決めるための質問もＮＳＤＵＨに含まれている。ニコチン依存度は、ニコチン依存症候群スケール（ＮＩｃｏｔｉｎｅ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｓｃａｌｅ）（ＮＤＳＳ）またはファガストロームニコチン依存度テスト（Ｆａｇｅｒｓｔｒｏｍ  Ｔｅｓｔ  ｏｆ  ＮＩｃｏｔｉｎｅ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ）（ＦＴＮＤ）による基準に基づいている。
【０１４３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ニコチン、アルコールへの中毒、および他の物質の乱用を含む薬物中毒離脱症状を治療するのに有用である。人々は、これらに限定されないが、紙巻きたばこ、葉巻たばこまたはパイプたばこの喫煙、あるいはたばこもしくはかみたばこの経口または経鼻摂取を含む任意の形態でのたばこの使用の中断によりもたらされるニコチン離脱の症状にしばしば悩んでいる。そうした経口または経鼻たばこには、これらに限定されないが、嗅ぎたばこやかみたばこが含まれる。ニコチン使用の停止またはニコチン使用の量を少なくするとしばしば２４時間以内に、不快な憂うつ感；頭部ふらふら感；不眠症；興奮性、欲求不満もしくは怒り；不安神経症；神経的な震え；集中力の欠如；不穏状態；心拍数減少；食欲増進または体重増加；およびたばこまたはニコチンの渇望を含む症状を伴う。これらの症状は、社会的、職業上または他の重要な機能の分野において、臨床的に重要な苦痛または障害をしばしば引き起こす。
【０１４４】
注入または経口での喫煙または鼻腔内吸入によるオピオイドの投与、典型的には自己投与の停止または低減は、特徴的なオピオイド禁断状態の存在をしばしばもたらす。この禁断状態は、オピオイド使用後に、ナロキソンまたはナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニストの投与によって、誘発させることもできる。オピオイド禁断は、一般にオピオイドアゴニストの効果とは逆の症状を特徴としている。これらの禁断症状には、不安神経症；不穏状態；しばしば背中や脚の筋肉痛；オピオイドへの渇望；興奮、および疼痛への敏感性増加；不快な気分；吐き気または嘔吐；流涙；鼻漏；乳頭の膨張；立毛；発汗；下痢；あくび；発熱；および不眠症が含まれる。依存症が、ヘロインなどの短時間作用性のオピオイドによる場合、禁断症状は通常、最後の投与から６〜２４時間以内に起こり、他方、メタドンなどの長時間作用性のオピオイドを用いた場合、症状が発現するのに２〜４日間かかる。これらの症状は、社会的、職業上または他の重要な機能の分野において、臨床的に重要な苦痛または障害をしばしば引き起こす。本発明は、そうした症状が一般的な医学的病態ではなく、かつ他の内科的疾患でよく説明できない場合、オピオイド離脱による１種または複数の症状を緩和させるのに最も好ましく用いられる。
【０１４５】
エタノール（エタノール含有飲料）の使用の中断または低減は、エタノール禁断状態の発現をもたらす。エタノール禁断状態は、エタノール使用が停止または低減された後、エタノールの血中濃度が４〜１２時間以内で急激に低下する際に始まる症状を特徴とする。これらのエタノール禁断症状には、エタノールへの渇望；自律神経系の活動亢進（発汗または１００を超える脈拍数など）；手の震え；不眠症；吐き気；嘔吐；一過性視覚的、触覚的または聴覚的な幻覚または錯覚；精神運動性激越；不安神経症；およびけいれん大発作が含まれる。これらの症状は、社会的、職業上または他の重要な機能の分野において、臨床的に重要な苦痛または障害をしばしば引き起こす。本発明は、そうした症状が一般的な医学的病態ではなく、かつ他の内科的疾患でよく説明できない場合、エタノール離脱による１種または複数の症状を緩和させるのに最も好ましく用いられる。
【０１４６】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、薬物乱用を治療するのに有用な１種または複数の薬剤と併用して投与される。ある実施形態では、本発明の化合物は、たばこ中毒を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。そうした薬剤には、ニコチン受容体部分アゴニストのブプロピオン次亜塩素酸塩（Ｚｙｂａｎ（商標））およびニコチン代償療法が含まれる。
【０１４７】
さらに他の実施形態によれば、本発明の化合物は、ピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン、ＲｅＶｉａ（商標））、ナルメフェン、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標））およびアカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ（商標））などのアルコール依存症を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。
【０１４８】
ある実施形態では、化合物は、ベンゾジアゼピン、ベータ遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））などのアルコール禁断症状を低減させるための１種または複数の薬剤と併用して投与される。本発明の他の実施形態では、本発明の化合物を用いる治療は、物質依存または乱用からの持続的自制を高めるための教育的および／または行動的修正プログラムと同時に、それと関連し、かつ／またはそれに続いて投与されるものである。本発明の方法は、リハビリテーションまたは他の治療プログラムでしばしば見られる離脱の症状を治療するのに特に有用である。したがって、教育的および行動修正目標に焦点を合わせ、さらにプログラムの未完了の発生を低減させることによって、そのプログラムをより効果的なもとのすることができる。
【０１４９】
ある実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物を投与することを含む１種または複数の知的障害の治療に有用である。他の実施形態では、そうした知的障害には、加齢による認知症、血管性認知症、軽度の認知障害、加齢に伴う認識衰退および軽度の神経認知障害などの認知症；アルツハイマー病、および小児と成人の両方における記憶障害、注意力欠如障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害すなわちＡＤＨＤとしても知られている）が含まれる。ある実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬組成物をその患者に投与することを含む、小児患者のＡＤＤおよび／またはＡＤＨＤを治療する方法を提供する。
【０１５０】
他の実施形態では、本発明は、１種または複数の認知障害を治療する方法を提供する。他の態様によれば、認知障害は学習障害である。そうした学習障害は当業界でよく知られており、それらには、自閉症、失読症、アスペルガー症候群、自閉症と類似した社会的スキルやコミュニケーションスキルにおける重大な欠如を特徴とする神経生物学的障害；特定の学習不能症、すなわち、聞く、考える、話す、読む、書く、綴るまたは数学的計算をする能力が不完全であることをそれ自体が示すことがある、話し言葉もしくは書き言葉を理解するか、または使うことに関わる基本的な心理学的過程の１つまたは複数における障害；書字障害、すなわち、文字を形成するかまたは規定の空間内に書くことに困難を伴う障害；計算力障害、すなわち、計算をしたり数学的概念を把握したりするのに人に不具合をもたらす障害；行動不全、すなわち、所与の状況において、人が抑制的または協調的な肉体的応答をする能力を妨げる身体の動作システムに関する問題；視力には何ら問題はないが、視覚的知覚欠如、すなわち、視覚から正確な情報を受け取り、かつ／またはそれを処理するのが困難なこと、ならびに、聴覚的知覚欠如、すなわち、聴力には何ら問題はないが、聴覚的手段によって正確な情報を受け取るのが困難なことが含まれる。
【０１５１】
ある実施形態では、本発明は、１種または複数の衝動性疾患（例えば、境界性人格障害）、分裂的行動障害または衝動調節障害を治療する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、トゥレット症候群（ＴＳ）、繰り返される無意識の身体の動き（チック）および／または抑えきれない音声を特徴とする遺伝性の神経障害を治療する方法を提供する。
【０１５２】
他の態様によれば、本発明は、１種または複数の行動中毒および嗜癖障害を治療するための方法を提供する。行動中毒および嗜癖障害は、特定の活動の際の脳内化学物質（例えば、セロトニン、アドレナリン、エピネフリン等）の放出による、ある意味での中毒によってもたらされる。そうした障害は当業界で知られており、若干挙げればそれらにはギャンブル、セックス中毒、摂食障害、消費中毒、激怒／怒り、仕事中毒、運動中毒、危険負担中毒および完璧主義が含まれる。
【０１５３】
ある実施形態では、本発明の化合物は、１種または複数の認識改良剤と併用して投与される。そうした薬剤は当業界でよく知られており、それらには、ドネペジル塩酸塩（Ａｉｒｃｅｐｔ（商標））および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；ガランタミン、神経保護薬（例えば、メマンチン）；ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（商標））、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標））、メチルフェニデート、持続放出（Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標））およびアンフェタミン／デキストロアンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ（商標））が含まれる。
【０１５４】
他の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む性機能障害の治療方法を提供する。ある実施形態では、性機能障害は抑鬱障害に付随する。他の実施形態では、性機能障害は、セロトニン再取り込み阻害剤の投与による障害の治療に付随する。本発明の化合物は、男性および女性における性機能障害を治療するのに有用である。そうした障害には、男性の勃起不全（ＭＥＤ）や女性の性機能障害（ＦＳＤ）、例えば女性の性的刺激障害（ＦＳＡＤ）が含まれる。
【０１５５】
他の実施形態では、本発明は、：性活動に対する性的空想や願望の欠乏または欠如を特徴とするＨＳＤＤ、性活動の完結、性的興奮への十分な湿潤−膨張反応が得られるかまたはそれまで維持することを持続または反復できないことを特徴とするＦＳＡＤ；正常な性的興奮段階に続くオルガスムの持続性または反復性の遅れまたはその欠如を特徴とするＦＯＤ；性交疼痛症や膣痙などの性的疼痛障害；および／または、性的であることへの願望をもたないかまたはほとんどもたず、かつ、性的想像または空想をもたないかまたはほとんどもたない女性に特徴的なＨＳＤＤを含む性機能障害に付随する１種または複数の障害を治療するための方法を提供する。
【０１５６】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、男性の性機能障害（例えば、勃起不全）を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。そうした薬剤は当業界で知られており、それらには、ドーパミンアゴニスト（例えば、Ｄ２、Ｄ３またはＤ４アゴニストおよびアポモルヒネ）；ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）（好ましくはＮＰＹ−１および／またはＮＰＹ−５阻害剤）；メラノコルチン受容体アゴニストもしくは修飾因子またはメラノコルチンエンハンサー；ＮＥＰ阻害剤；ＰＤＥ阻害剤（好ましくは、ｃＧＭＰ  ＰＤＥ−５阻害剤）；ボンベシン受容体アンタゴニストまたは修飾因子、および可溶性の分泌エンドペプチダーゼ阻害剤（ＳＥＰｉ）が含まれる。ある実施形態では、本発明の化合物は、アルプロスタジルまたはシルデナフィルなどの男性の性機能障害を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。
【０１５７】
さらに他の実施形態によれば、本発明の化合物は、女性の性機能障害を治療するための１種または複数の薬剤と併用して投与される。そうした薬剤は当業界で知られており、それらには、エストロゲン受容体修飾因子（例えば、エストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト）；テストステロン置換剤、テストステロン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テストステロンインプラント；例えば、デヒドロアンドロステンジオン、エストロゲン、エストロゲン、メドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）、エストロゲンとメチルテストステロンホルモン補充療剤の組合せ；Ｐｒｅｍａｒｉｎ、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ、Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ、Ｅｑｕｉｎ、エストレース（Ｅｓｔｒａｃｅ）、Ｅｓｔｒｏｆｅｍ、Ｅｌｌｅｓｔｅ  Ｓｏｌｏ、Ｅｓｔｒｉｎｇ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  ＴＴＳ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  Ｍａｔｒｉｘ、Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ、Ｐｒｅｅｍｐｒｏ、Ｐｒｅｍｐａｋ、Ｐｒｅｍｉｑｕｅ、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ  ＨＳ、チボロン（Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、ドーパミンアゴニスト；例えば、アポモルヒネまたはプラミペキソールおよびロピリノール（ｒｏｐｉｒｉｎｏｌ）などの選択的Ｄ２、Ｄ３もしくはＤ２／Ｄ３アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤；例えば、ＮＰＹ１またはＮＰＹ５阻害剤、好ましくはＮＰＹ１阻害剤などのＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤、メラノコルチン受容体修飾因子またはメラノコルチンエンハンサー；例えば、メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤；ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；例えば、シルデナフィルおよび／またはボンベシン受容体修飾因子が含まれる。
【０１５８】
本発明によれば、本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳動物が経験する様々な異なる種類の疼痛のいずれかを治療するのに有用である。例えば、本発明の化合物は、中枢かまたは末梢の急性疼痛（短期間）または慢性の疼痛（定期的に起こるかまたは持続的な）を治療するのに用いることができる。
【０１５９】
急性または慢性であり、本発明の方法により治療できる疼痛の例には、炎症性痛覚、筋骨格系疼痛、骨疼痛、仙腰痛、頸痛もしくは上背疼痛、内臓痛、体性痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、火傷による疼痛などの傷害または外科処置による疼痛、または片頭痛もしくは緊張性頭痛などの頭痛、あるいはこれらの疼痛の組合せが含まれる。当業者は、これらの疼痛が互いに重複する可能性があることを理解されよう。例えば、炎症によって引き起こされた疼痛は本来内臓性かまたは筋骨格性でもある。
【０１６０】
本発明の一実施形態では、本発明の１つまたは複数の化合物は、例えば末梢もしくは中枢神経系における損傷または病理学的変化に付随する神経因性疼痛；癌性疼痛；例えば、腹部、骨盤および／または会陰の部位または膵炎に付随する内臓痛；例えば、下背もしくは上背、脊椎、線維筋痛、顎関節または筋膜疼痛症候群に付随する筋骨格系疼痛；例えば変形性関節症、関節リウマチまたは脊髄の狭窄などの骨または関節の変性障害に付随する骨疼痛；片頭痛または緊張性頭痛などの頭痛；あるいは、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、多発性硬化症、または変形性関節症もしくは関節リウマチなどの炎症などの感染症に付随する疼痛などの慢性の疼痛を治療するために哺乳動物に投与される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で述べる方法によって、神経因性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨疼痛、頭痛、癌性疼痛または炎症性痛覚あるいはその組合せである慢性の疼痛を治療するために用いる。炎症性痛覚は、変形性関節症、関節リウマチ、外科処置または傷害などの様々な病状と関連していてよい。神経因性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰部または頸部の神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カジュアルギア（ｃａｓｕａｌｇｉａ）、視床症候群、神経根剥離または幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーもしくは開胸術後の痛みなどの末梢性および／または中枢性感作をもたらす傷害による神経損傷、癌、化学傷害、毒素、栄養不足、または帯状疱疹もしくはＨＩＶなどのウイルス性もしくは細菌性感染症あるいはその組合せと関連していてよい。本発明の治療方法は、神経因性疼痛が、視床の状態と関連する転移性浸潤、有痛脂肪症、熱傷または中心性疼痛状態に続く病態である治療をさらに含む。
【０１６２】
上記の神経因性疼痛は、場合によっては、特発性小径線維有痛性の感覚性神経障害などの「有痛性小径線維神経障害」あるいは脱髄性神経障害もしくは軸索神経障害またはその組合せなどの「有痛性大径線維神経障害」に分類することもできる。そうした神経障害は、例えばＪ．Ｍｅｎｄｅｌｌら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３年、３４８：１２４３〜１２５５頁により詳細に記載されている。これを出典明示により本明細書の一部とする。
【０１６３】
他の実施形態では、本発明で有用な化合物は、神経因性疼痛状態が進行するのを完全にまたは部分的に阻止するために投与することができる。例えば、本発明の化合物は、萎縮帯状疱疹を有する哺乳動物または癌の治療をされている哺乳動物などの、神経因性疼痛が進行するリスクがある哺乳動物に投与することができる。
【０１６４】
一実施形態では、本発明で有用な化合物は、外科手技の前かまたはその間に、外科手技に付随する疼痛の進行を部分的かまたは完全に阻止するために投与することができる。
【０１６５】
上記したように、本発明の方法は、本来体性および／または内臓性である疼痛を治療するために用いることができる。例えば、本発明の方法によって治療できる体性痛には、外科処置、歯科処置の際に受ける構造的傷害または軟組織傷害、熱傷または外傷による肉体的損傷に付随する疼痛が含まれる。本発明の方法により治療できる内臓痛の例には、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経性膀胱、クローン病、リウマチ性疾患（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、臓器の感染症または胆道障害あるいはその組合せなどの内臓の病弊に付随するかまたはそれによってもたらされる種類の疼痛が含まれる。当業者は、本発明の方法によって治療される疼痛が、痛覚過敏症、異痛症の病態またはその両方と関連することがあることも理解されよう。さらに、本発明によって治療される慢性の疼痛は、末梢性または中枢性の感作を伴っても伴わなくてもよい。
【０１６６】
本発明は、女性特有の疼痛ともいえる、女性の状態に付随する急性および／または慢性の疼痛を治療するための本発明の化合物の使用も提供する。そうした種類の疼痛には、月経、排卵、妊娠または出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞嚢胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の炎症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤内器官虚血、閉塞、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的ひずみ、卵巣膿瘍、骨盤支持体の欠損、腫瘍、骨盤うっ血に伴う疼痛、あるいは非婦人科的原因による関連疼痛を含む、女性だけまたは女性が主として直面するものが含まれる。
【０１６７】
ある実施形態では、本発明の化合物は、疼痛緩和剤と併用して投与される。本発明の化合物と併用して投与できる疼痛緩和剤の例には、これらに限定されないが、非麻薬性鎮痛剤または麻薬性鎮痛剤などの鎮痛剤；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドまたは抗リウマチ薬などの抗炎症剤；ベータアドレナリン遮断薬、麦角誘導またはイソメテプテンなどの片頭痛製剤；アミトリプチリン、デシプラミンまたはイミプラミンなどの三環系抗鬱剤；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウムまたはフェニトインなどの抗てんかん薬；α２アゴニスト；または選択的セロトニン再取り込み阻害剤／選択的ノルエピネフリン取り込み阻害剤あるいはその組合せが含まれる。
【０１６８】
当業者は、本明細書で記載のいくつかの薬剤は疼痛や炎症などの複数の病態を緩和するように作用するが、他の薬剤は疼痛などのただ１つの症状を緩和することを理解されよう。複数の特性を有する薬剤の具体的な例はアスピリンである。このアスピリンは、高用量で投与されると抗炎症薬であり、低用量で投与されると単なる鎮痛剤である。疼痛緩和剤は上記薬剤の任意の組合せを含むことができる。例えば、疼痛緩和剤は麻薬性鎮痛剤と併用した非麻薬性鎮痛剤であってよい。
【０１６９】
本発明の実施に有用な非麻薬性鎮痛剤には、例えば、アスピリン、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ａｄｖｉｌ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、アセトアミノフェン、インドメタシンまたはその組合せなどのサリチル酸塩が含まれる。本発明の化合物と併用することができる麻薬性鎮痛剤の例には、フェンテニル（ｆｅｎｔｅｎｙｌ）、スフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、オキシコドン、ブプレノルフィンまたはその医薬上許容される塩などのオピオイド鎮痛剤あるいはその組合せが含まれる。本発明の化合物と併用することができる抗炎症剤の例には、これらに限定されないが、アスピリン；イブプロフェン；ケトプロフェン；ナプロキセン；エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、パレコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ６６３）、デラコキシブ、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ダルブフェロン、フロスリド、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾールイル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、メロキシカム、ニメスリド、１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンベンゼン、４，４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロ−ブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンベンゼン、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オンまたは生理学的に許容されるその塩、エステルもしくは溶媒和物などのＣＯＸ−２阻害剤；スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））；ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））；ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌｅｆｅｎ（登録商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））；あるいは、Ｐｅｄｉａｐｅｄ（登録商標）リン酸プレドニゾロンナトリウム経口液剤、注入用のＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）コハク酸メチルレドニゾロン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）という銘柄のプレドニゾロンシロップ剤などのステロイドが含まれる。
【０１７０】
本発明によって、例えば関節リウマチに付随する疼痛を治療するのに用いることができる抗炎症剤の他の例には、Ｒｏｃｈｅ  ＬａｂｓからＥＣ−Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）遅延放出錠剤、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標）およびＡｎａｐｒｏｘ（登録商標）ＤＳ錠剤ならびにＮａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）懸濁剤の形態で市販されているナプロキセン、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）という銘柄のセレコキシブ錠剤、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）という銘柄のロフェコキシブ、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）という銘柄のβメタゾン、Ｃｕｐｒアミン（登録商標）という銘柄のペニシラミンカプセル、Ｄｅｐｅｎ（登録商標）という銘柄の用量設定できるペニシラミン錠剤、Ｄｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）という銘柄のメチルプレドニゾロンアセテート注入可能懸濁剤、Ａｒａｖａ（商標）レフルノミド錠剤、アズルフィジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）ＥＮ−ｔａｂｓ（登録商標）という銘柄のスルファサラジン遅延放出錠剤、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）という銘柄のピロキシカムカプセル剤、Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）ジクロフェナクカリウム錠剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ジクロフェナクナトリウム遅延放出錠剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）−ＸＲジクロフェナクナトリウム持続放出錠剤、またはＥｎｂｒｅｌ（登録商標）エタネレセプト（ｅｔａｎｅｒｅｃｅｐｔ）製品が含まれる。
【０１７１】
炎症、特に関節リウマチを治療するのに用いられるさらに他の薬剤の例には、Ｇｅｎｇｒａｆ（商標）という銘柄のシクロスポリンカプセル剤、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）という銘柄のシクロスポリンカプセル剤もしくは経口液剤またはＩｍｕｒａｎ（登録商標）という銘柄のアザチオプリン錠剤またはＩＶ注入剤；Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）という銘柄のインドメタシンカプセル剤、経口懸濁剤または坐薬；Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標）という銘柄の硫酸ヒドロキシクロロキン；またはＩＶ注入剤用のＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）インフリキシマブ組み換え体；あるいは、オーラノフィンまたはＭｙｏｃｈｒｉｓｙｉｎｅ（登録商標）金チオリンゴ酸ナトリウム注入剤などの金化合物などの免疫抑制剤が含まれる。
【０１７２】
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ｃ修飾因子として種々の障害を治療するのに有用である。そうした障害には、月経前症候群、パーキンソン病やてんかんなどの動作または運動障害；片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠障害（例えば、睡眠時無呼吸）および無言症が含まれる。
【０１７３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、外傷、脳卒中および脊髄損傷、神経変性疾患または中毒性もしくは感染性ＣＮＳ疾患（例えば、脳炎または髄膜炎）あるいはパーキンソン病に付随する１種または複数の中枢神経系の欠陥を治療するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、問題となっている病気に罹っているかもしくは外傷を受けている間、またはそれに続く中枢神経系活性のさらなる悪化を改善または阻止するのに用いることができる。これらの改善に含まれるものは、動作または運動のスキル、制御、協調および強さの維持または改善である。
【０１７４】
５．医薬上許容される組成物
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩と、１種または複数の医薬上許容される塩担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。そうした組成物は、中枢神経系の病態または病状を治療または制御するための医薬組成物を含む。ある実施形態では、組成物は式Ｉの化合物の１つもしくは複数の混合物を含む。
【０１７５】
ある実施形態では、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩と、１種もしくは複数の医薬上許容される塩担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。そうした組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５年）に記載のものなどの受け入れられている薬剤用手順によって調製される。その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。医薬上許容される塩担体は、処方物中の他の成分と適合しており、かつ生物学的に許容される担体である。
【０１７６】
式Ｉの化合物は、何も加えないか（ｎｅａｔ）、または通常の薬剤用担体と合わせて、経口または非経口で投与することができる。適用できる固体担体は、香味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤−崩壊剤またはカプセル化用材料としても作用する１種または複数の物質を含むことができる。粉剤では、担体は、微粉化した活性成分と混合した微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合されており、所望の形状と大きさに圧縮されている。粉剤および錠剤は好ましくは最大で９９％の活性成分を含む。適当な固形化材（ｓｏｌｉｄｅａｒｎｅｒ）には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。
【０１７７】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに用いることができる。活性成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、または医薬上許容される塩油もしくは油脂などの医薬上許容される塩液体担体中に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの適当な他の薬剤用添加剤を含むことができる。経口および非経口投与のための液体担体の適当な例には、水（特に、上記添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含むもの）、アルコール（一価アルコールや多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油類（例えば、ヤシ油やラッカセイ油）が含まれる。非経口投与のためには、担体はオレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。滅菌性液体担体は、非経口投与用の滅菌性液体組成物に用いられる。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される塩噴射剤であってよい。
【０１７８】
滅菌した溶液または懸濁液である液体薬剤組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注入により投与することができる。滅菌溶液は静脈内で投与することもできる。経口投与のための組成物は液体であっても固体であってもよい。
【０１７９】
式Ｉの化合物は、通常の坐薬の形態で経直腸または経膣で投与することができる。鼻腔内もしくは気管支内吸入または吹送による投与のためには、式Ｉの化合物は、水溶液または部分水溶液に処方し、次いでそれをエアロゾルの形態で用いることができる。式Ｉの化合物は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり皮膚への毒性がなく、かつ皮膚から血流中への全身的吸収のための薬剤デリバリーを可能にする担体とを含む経皮パッチの使用によって、経皮で投与することもできる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルならびに密封デバイスなどのどの形態をとることもできる。クリームおよび軟膏は、水中油型かもしくは油中水型のいずれかの粘性液体または半固形エマルジョンであってよい。活性成分を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末を含むペーストも適している。担体を用いるかまたは用いないで活性成分を含むか、あるいは活性成分を含有するマトリックスを含むリザーバを覆う半透膜などの様々な密封デバイスを、血流中に活性成分を放出させるために用いることができる。その他の密封デバイスは文献で知られている。
【０１８０】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐薬としての単位剤形であることが好ましい。そうした形態では、組成物は適当な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。その単位剤形は、パッケージ化した組成物、例えばパケット化した粉剤、バイアル、アンプル、事前充てんしたシリンジまたは液体を含むサシェであってよい。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であっても、また、パッケージの形態での、適当な数のそうした任意の組成物であってもよい。
【０１８１】
患者に与えられる式Ｉの化合物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の仕方等に応じて変わることになる。治療用途においては、式Ｉの化合物を、病態を患う患者に、病態やその合併症の症状を治療するかまたは少なくとも部分的に治療するのに十分な量で投与する。これを達成するのに十分な量が、本明細書で上述した「治療有効量」である。特定の場合の治療に用いる投薬量は、担当医によって判断されなければならない。関係する変数には、具体的な病態および患者の大きさ、年齢および応答パターンが含まれる。薬物乱用の治療は、担当医の指導の下での本来的な薬物投与と同じ方法に従うことになる。一般に、最初の用量は１日当たり約５ｍｇで、日量で１日当たり約１５０ｍｇまで徐々に増大させて、患者に所望の投薬レベルを提供する。
【０１８２】
他の薬物との併用
式Ｉの化合物は、本発明に従って種々の障害を治療するために、単独で投与されてもよく、あるいは本明細書に記載される１種または複数の他の医薬と併用されてもよい。本発明が２種またはそれ以上の医薬の投与を含む場合、その２種またはそれ以上の薬物は同時に（個々を同時に、あるいは医薬組成物中にて一緒に）、および／または相互に連続的に投与されてもよい。一般に、式Ｉの化合物および他の医薬は、その両方が障害を治療するのにある一定の期間体内に存在するように投与される。
【０１８３】
また、２種またはそれ以上の医薬は、同じ投与形路を介して、あるいは別の経路でデリバリーされてもよい。望ましい投与形路は選択される個々の薬物に十分に依存するものであり、その多くは当業者に公知の推奨される投与形路を有する。例えば、オピオイドは、一般に、経口、静脈内または筋肉内の投与形路により投与される。同様に、当該分野にて知られるように、組成物中の医薬の用量は投与経路による影響を受ける可能性がある。一般に、医薬は、ニュージャージ州、モントベール、Medical Economics Co., Inc.より出版されているPhisicians’ Desk Reference, 55 Edition, 2001などの刊行物に開示されているような、当業者に公知の慣行に従って服用かつ投与されてもよい。
【０１８４】
疼痛緩和剤を含む、医薬活性剤のさらに完成したリストを、ニュージャージ州、モントベール、Medical Economics Co., Inc.より出版されているPhisicians’ Desk Reference, 55 Edition, 2001に見出すことができる。これらの薬物は、各々、本発明に係る１種または複数の式Ｉの化合物と一緒に投与されてもよい。これらの薬物の大部分または全てについて、推奨される有効用量および投与計画は当該分野にて知られており；その多くは、ニュージャージ州、モントベール、Medical Economics Co., Inc.より出版されている、上記したPhisicians’ Desk Reference, 55 Edition, 2001に見出すことができる。
【０１８５】
ある実施形態では、本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグを対象とする。本明細書で用いる「プロドラッグ」なる語は、代謝的手段によって（例えば、加水分解によって）、インビボで式Ｉの化合物に転換させることができる化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．）、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、（ｅｄ）．「プロドラッグの設計および応用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ５，１１３〜１９１頁（１９９１年），Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１〜３８頁（１９９２年），Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５以下参照（ｅｔ  ｓｅｑ．）（１９８８年）；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）「新規の薬物デリバリー系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）に論じられているものなどの様々な形態のプロドラッグが当業界で知られている。そのそれぞれを出典明示により本明細書の一部とする。
【０１８６】
実施例
以下の実施例、特定の典型的な実施形態に記載されるように、化合物は次の一般操作に従って調製される。一般方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、上記したスキームおよび当業者に公知の他の方法に加えて、次の一般方法が本明細書に記載のすべての化合物、これら化合物の各々のサブクラスおよび種類に適用され得ることが認識されるであろう。
【０１８７】
実施例１
Ｎ−｛［８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアミン塩酸塩：
【０１８８】
工程１：臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１９.７ｇ、５５.０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ、２４.０ｍＬ、６０.０ミリモル）を攪拌しながら５−１０分間にわたって添加した。得られた橙色透明溶液を付加的に３０分間攪拌し、ついでカニューレを介して２３℃のｏ−バニリン（３.８０ｇ、２５.０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に添加した。３時間後、該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水（３００ｍＬ）で希釈し、その水相をエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのプラグ（１０ｃｍの径ｘ５−６ｃｍの高さ）を介して濾過した。減圧下で濃縮し、粗２−メトキシ−６−ビニル−フェノールを無色透明油として得（４.２０ｇ）、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ３.７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、５.１９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＨ）、５.７４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＨ）、６.７４（ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ）、δ６.８６（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６.９６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＨ）、７.０４（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）および８.７４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）。
【０１８９】
工程２：粗２−メトキシ−６−ビニル−フェノール（４.２０ｇ、２５.０ミリモル）、ｐ−トシル酸２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イル（７.２７ｇ、３０.０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（７.８７ｇ、３０.０ミリモル）のテトラヒドロフラン（約２００ｍＬ）中溶液を攪拌しながらシリンジを介して２３℃のジエチルアゾジカルボキシレート（５.２２ｇ、３０.０ミリモル）で処理した。１８時間後、該反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、合した有機相を水（２００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、油状黄色残留物（２１.３ｇ）を得、それをシリカゲル（５０ｇ／ジクロロメタン）に予め吸着させた。ヘキサン中５ないし２０％酢酸エチルの勾配の溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−メトキシ−６−ビニルフェノキシ）ブタ−３−エニル（４.４ｇ、全体の４７％）を無色透明油として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋として、計算値，３７５.１２６０７；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３７５.１２７３。
【０１９０】
工程３：４−メチルベンゼンスルホン酸２−（２−メトキシ−６−ビニルフェノキシ）ブタ−３−エニル（４.４ｇ、１２ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を、攪拌しながら２３℃のベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（０.９ｇ）で処理した。４時間後、溶媒の容量を減圧下で減少させ（約１０ｍＬまで）、その溶液をシリカゲル（５ｇ）上に予め吸着させた。ヘキサン中１０ないし２０％酢酸エチルの勾配の溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４−メチルベンゼンスルホン酸８−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（４.０ｇ、９８％）をダーク油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４５.０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９１】
工程４：４−メチルベンゼンスルホン酸８−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール（１３.８ｇ、３９.８ミリモル）の酢酸エチル（２８０ｍＬ）中溶液を、２Ｌのパー（Parr）フラスコ中、１０％パラジウム／炭素（２.８ｇ）上、５５ｐｓｉで水素添加した。６時間後、触媒を濾過し（セライト）、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、トルエン−４−スルホン酸８−メトキシ−クロマン−２−イルメチルエステル（１３.９ｇ、１００％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４９.０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
工程５：トルエン−４−スルホン酸８−メトキシ−クロマン−２−イルメチルエステル（１０.５ｇ、３０.１ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（約３００ｍＬ）中溶液を、攪拌しながら２３℃でヨードトリメチルシラン（９.４ｍＬ、ｄ１.４０６、６６ミリモル）で処理し、その溶液を８０℃（油浴）で加熱した。５時間後、該冷却溶液を１Ｎ水性塩酸（２５０ｍＬ）でクエンチし、５−１０分間攪拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮してダーク油（１０.６ｇ）を得、その油をシリカゲル（ジクロロメタン中２０ｇ）上に予め吸着させた。ヘキサン中１０ないし２０％酢酸エチルの勾配の溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、トルエン−４−スルホン酸８−ヒドロキシ−クロマン−２−イルメチルエステル（７.６ｇ、７５％）をオフホワイト固体として得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｏ５Ｓ＋Ｈとして、計算値，３３５.０９５３２；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３３５.０９４２。
【０１９３】
工程６：トルエン−４−スルホン酸８−ヒドロキシ−クロマン−２−イルメチルエステル（１４.０ｇ、４１.９ミリモル）およびピリジン（１０.２ｍＬ、１２６ミリモル）のジクロロメタン（約３００ｍＬ）中溶液を、攪拌しながら０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４.１ｍＬ、８３.８ミリモル）で処理した。約５分後、冷却浴を取り外し、その溶液を２３℃に加温した。付加的に１時間経過後、該反応溶液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性塩酸（５００ｍＬ）、水（３ｘ５００ｍＬ）および飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して４−メチルベンゼンスルホン酸（８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（１９.０ｇ、９７％）を明黄褐色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｏ７Ｓ２＋Ｈとして、計算値，４６７.０４４６０；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４６７.０４３８。
【０１９４】
工程７：４−メチルベンゼンスルホン酸（８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.４９ｇ、１.０５ミリモル）、２−クロロフェニルボロン酸（０.３３ｇ、２.１ミリモル）、炭酸カリウム（０.４４ｇ、３.２ミリモル）および塩化リチウム（０.１３ｇ、３.１ミリモル）のジオキサン（３.７５ml）および水（１.２５ｍＬ）中混合物を窒素で２０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０.０５２ミリモル）を添加し、該反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ついで、冷却反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｍ水性水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色油を得た。ヘキサン中５ないし１０％酢酸エチルの勾配の溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４００ｍｇ（８９％）の４−メチルベンゼンスルホン酸［８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＯ４Ｓ＋ＮＨ４＋として、計算値，４４６.１１８７３；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）４４６.１１７９。
【０１９５】
工程８：４−メチルベンゼンスルホン酸［８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（０.１３ｇ、０.３０ミリモル）のジメチルスルホキシド（０.５ｍＬ）中懸濁液に、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２.０Ｍ、１.５ｍＬ、３.０ミリモル）の溶液を添加し、該混合物を密封バイアル中にて２４時間６０℃で加熱した。ついで、冷却反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｘ５ｍＬ）および飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。勾配としてジクロロメタン中０.５ないし５％アンモニア飽和メタノール溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、６９ｍｇ（７９％）のＮ−｛［８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアミンを得た。該生成物をジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶かし、塩化水素（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、０.２５ｍＬ、０.２５ミリモル）を、つづいて２−プロパノール（３滴）を添加した。得られた白色沈殿物を濾過し、７４ｍｇ（７６％） のＮ−｛［８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアミン塩酸塩を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２８８.１１４９７；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２８８.１１４３。
【０１９６】
実施例２
｛［８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミントリフルオロ酢酸塩：
工程１：実施例１の工程７にて調製した４−メチルベンゼンスルホン酸［８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（０.２５ｇ、０.５８ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０.１５ｇ、２.３ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（９.５ｍＬ）中溶液を窒素下で１６時間７０℃に加熱した。ついで、冷却した反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５ｘ２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して０.１４ｇ（８２％）の２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−クロマンを無色油として得、それをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７２.０（［Ｍ＋Ｈ−Ｎ２］＋）。
【０１９７】
工程２：２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−クロマン（０.１４ｇ、０.４７ミリモル）のテトラヒドロフラン（７.８ｍＬ）中溶液に、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（約３ミリモル／ｇ、０.３１ｇ、０.９３ミリモル）を、つづいて水（０.８ｍＬ）を添加し、該混合物を２２時間緩やかに振盪させた。ついで、その褐色懸濁液をセライトを介して濾過し、その濾過ケーキをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。０.１％トリフルオロ酢酸を含有する水中５ないし９５％アセトニトリルの勾配の溶媒を用いる逆相ＨＰＬＣに付して精製し、つづいて該生成物をジエチルエーテル（３ｘ２ｍＬ）でトリチュレートし、７７ｍｇ（４５％）の｛［８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミントリフルオロ酢酸塩を黄褐色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２７４.０９９３２；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２７４.０９９２。
【０１９８】
実施例３
｛［（２Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
工程１：ラセミ４−メチルベンゼンスルホン酸（８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルをアセトニトリルに溶かし、得られた溶液をSupercritical Fluid Chromatography装置に注入した。ベースラインリソルブドエナンチオマーを以下の条件を用いて集めた。
カラム：Whelk-O-1（４.６ｘ２５０ｍｍ）
移動相：８％２−プロパノール／９２％ＣＯ２
カラム温度：３５℃
流速：２ｍＬ／分
波長：２２２ｎｍ
【０１９９】
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（９８.２％エナンチオマー過剰率）がピーク１として単離された。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｏ７Ｓ２＋Ｈ＋として、計算値，４６７.０４４０６；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４６７.０４６８。
【０２００】
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（>９９.８％ エナンチオマー過剰率）がピーク２として単離された。
［α］Ｄ２５＝−３０°（ｃ＝０.０１１４ｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）；
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｏ７Ｓ２＋Ｈ＋として、計算値，４６７.０４４０６；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４６７.０４５３。
【０２０１】
工程２：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.５０ｇ、１.１ミリモル）、２,５−ジクロロフェニルボロン酸（０.４２ｇ、２.２ミリモル）、炭酸カリウム（０.４６ｇ、３.３ミリモル）および塩化リチウム（０.１４ｇ、３.３ミリモル）のジオキサン（３.７５ｍｌ）および水（１.２５ｍＬ）中混合物を窒素で３０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０.０５２ミリモル）を添加し、該反応混合物を１００℃で４時間加熱した。ついで、冷却した反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と１Ｍ水性水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色油を得た。ヘキサン中５ないし２０％酢酸エチルの勾配の溶媒を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.４６ｇ（９０％）の４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルをオフホワイト固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋として、計算値，４６３.０５３２１；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４６３.０５５３。
【０２０２】
工程３：４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（０.１５ｇ、０.３２４ミリモル）のジメチルスルホキシド（０.５ｍＬ）中懸濁液に、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２.０Ｍ、１.６２ｍＬ、３.２４ミリモル）を添加し、該混合物を密封バイアル中６０℃で２４時間加熱した。ついで、該冷却反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）および水（５ｘ５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。ジクロロメタン中０.５ないし５％アンモニア飽和のメタノール溶液の溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、｛［（２Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミンを無色シロップとして得た。生成物をジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、０.２５ｍＬ、０.２５ミリモル）を、つづいて２−プロパノール（３滴）を添加した。得られた白色沈殿物を濾過し、その固形生成物をジエチルエーテル（３ｘ３ｍＬ）でトリチュレートし、５６ｍｇ（４８％）の｛［（２Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２２.０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０３】
実施例４
｛［（２Ｒ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
工程２の２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２,４−ジクロロフェニルボロン酸を用い、実施例３の記載に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２２.０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０４】
実施例５
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（２Ｒ）−８−フェニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程２の２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、実施例３の記載に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２５４.１５３９４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２５４.１５４６。
【０２０５】
実施例６
Ｎ−｛［（２Ｒ）−８−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアミン塩酸塩：
工程２の２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例３の記載に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２＋Ｈ＋として、計算値，２８４.１６４５０；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２８４.１６６１。
【０２０６】
実施例７
Ｎ−｛［（２Ｒ）−８−（２,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアミン塩酸塩：
工程２の２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２,４−ジメトキシフェニルボロン酸を用い、実施例３の記載に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ３＋Ｈ＋として、計算値，３１４.１７５０７；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３１４.１７４３。
【０２０７】
実施例８
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（２Ｒ）−８−（２−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程２の２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例３の記載に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２６８.１６９５９；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２６８.１６９９。
【０２０８】
実施例９
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（２Ｒ）−８−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程２の２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジンボロン酸を用い、実施例３の記載に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋として、計算値，２５５.１４９１９；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２５５.１５０８。
【０２０９】
実施例１０
Ｎ−｛［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアミン塩酸塩：
工程２の２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２−クロロフェニルボロン酸を用い、実施例３の記載に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２８８.１１４９７；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２８８.１１４６。
【０２１０】
実施例１１
｛［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩
【０２１１】
工程１：実施例３の工程１にて調製した４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.５０ｇ、１.１ミリモル）、２−クロロフェニルボロン酸（０.３４ｇ、２.２ミリモル）、炭酸カリウム（０.４６ｇ、３.３ミリモル）および塩化リチウム（０.１４ｇ、３.３ミリモル）のジオキサン（３.７５ｍＬ）および水（１.２５ｍＬ）中混合物を窒素で３０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０.０５２ミリモル）を加え、該反応混合物を１００℃で４時間加熱した。ついで、冷却反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と１Ｍ水性水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して橙色油を得た。ヘキサン中５ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.３８ｇ（８１％）の４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＯ４Ｓ＋Ｈ＋として、計算値，４２９.０９２１８；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４２９.０９２４。
【０２１２】
工程２：４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（０.２４ｇ、０.５６ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０.１５ｇ、２.２４ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中溶液を窒素下にて１５時間７０℃に加熱した。ついで、冷却した反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５ｘ２５ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して０.１４ｇ（８２％）の｛［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アジドを無色油として得、それをさらに精製することなく使用した。
【０２１３】
工程３：｛［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アジド（０.１４ｇ、０.４７ミリモル）のテトラヒドロフラン（７.８ｍＬ）および水（０.８ｍＬ）中溶液に、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（約３ミリモル／ｇ、０.３６ｇ、１.０８ミリモル）を添加し、その混合物を３日間穏やかに振盪させた。ついで、該褐色懸濁液をセライトを介して濾過し、その濾過ケーキをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。その粗生成物を０.１％トリフルオロ酢酸含有の水中５ないし９５％アセトニトリルの溶媒勾配を用いる逆相ＨＰＬＣに付して精製した。生成物含有のフラクションを減圧下で濃縮し、アセトニトリルを除去し、炭酸ナトリウムを添加して水相を塩基性にし、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して｛［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミンを黄色シロップとして得た。該生成物をジエチルエーテル（１ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、０.２５ｍＬ、０.２５ミリモル）を、つづいて２−プロパノール（２滴）を添加した。得られた白色沈殿物を濾過し、該固形生成物をジエチルエーテル（３ｘ３ｍＬ）でトリチュレートし、３６ｍｇ（２５％）の｛［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩を白色固体として得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２７４.０９９３２；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２７４.１０１６。
【０２１４】
実施例１２
｛［（２Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２,５−ジクロロフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，３０８.０６０３４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３０８.０６０２。
【０２１５】
実施例１３
｛［（２Ｒ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２,４−ジクロロフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，３０８.０６０３４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３０８.０６１６。
【０２１６】
実施例１４
｛［（２Ｒ）−８−フェニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の２−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２４０.１３８２９；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２４０.１３９８。
【０２１７】
実施例１５
｛［（２Ｒ）−８−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２＋Ｈ＋として、計算値，２７０.１４８８５；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２７０.１５０２。
【０２１８】
実施例１６
｛［（２Ｒ）−８−（２,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２,４−ジメトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈ＋として、計算値，３００.１５９４２；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３００.１５８９。
【０２１９】
実施例１７
｛［（２Ｒ）−８−（２−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２５４.１５３９４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２５４.１５３８。
【０２２０】
実施例１８
｛［（２Ｒ）−８−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の２−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジンボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋として、計算値，２４１.１３３５４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２４１.１３２９。
【０２２１】
実施例１９
｛［（２Ｓ）−８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを用い、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２−クロロフェニルボロン酸を用い、実施例３の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２８８.１１４９７；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２８８.１１６１。
【０２２２】
実施例２０
｛［（２Ｓ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを用いて、実施例３の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，３２２.０７５９９；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３２２.０７８２。
【０２２３】
実施例２１
｛［（２Ｓ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２,４−ジクロロフェニルボロン酸を用いて、実施例３の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，３２２.０７５９９；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３２２.０７７５。
【０２２４】
実施例２２
Ｎ−メチル−１−［（２Ｓ）−８−フェニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタナミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて実施例３の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２５４.１５３９４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２５４.１５６５。
【０２２５】
実施例２３
｛［（２Ｓ）−８−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例３の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２＋Ｈ＋として、計算値，２８４.１６４５０；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２８４.１６３５。
【０２２６】
実施例２４
｛［（２Ｓ）−８−（２,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２,４−ジメトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例３の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ３＋Ｈ＋として、計算値，３１４.１７５０７；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３１４.１７６６。
【０２２７】
実施例２５
Ｎ−メチル−１−［（２Ｓ）−８−（２−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタナミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例３の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２６８.１６９５９；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２６８.１７１２。
【０２２８】
実施例２６
Ｎ−メチル−１−［（２Ｓ）−８−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタナミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジンボロン酸を用い、実施例３の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋として、計算値，２５５.１４９１９；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２５５.１４９５。
【０２２９】
実施例２７
｛［（２Ｓ）−８−（２−クロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２７４.０９９３２；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２７４.０９８６。
【０２３０】
実施例２８
｛［（２Ｓ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２,５−ジクロロフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，３０８.０６０３４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３０８.０６２３。
【０２３１】
実施例２９
｛［（２Ｓ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２,４−ジクロロフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，３０８.０６０３４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３０８.０６。
【０２３２】
実施例３０
｛［（２Ｓ）−８−フェニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２４０.１３８２９；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２４０.１３８１。
【０２３３】
実施例３１
｛［（２Ｓ）−８−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２＋Ｈ＋として、計算値，２７０.１４８８５；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２７０.１４８５。
【０２３４】
実施例３２
｛［（２Ｓ）−８−（２,４−ジメトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２,４−ジメトキシフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈ＋として、計算値，３００.１５９４２；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３００.１５８５。
【０２３５】
実施例３３
｛［（２Ｓ）−８−（２−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２５４.１５３９４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２５４.１５５。
【０２３６】
実施例３４
｛［（２Ｓ）−８−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジンボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ＋Ｈ＋として、計算値，２４１.１３３５４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２４１.１３４６。
【０２３７】
実施例３５
｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
【０２３８】
工程１：１−ブロモ−２,６−ジクロロベンゼン（５.０ｇ、０.０２２モル）、２−メトキシフェニルボロン酸（５.０４５ｇ、０.０３３モル）および炭酸カリウム（７.６５ｇ、０.０５５モル）のジオキサン（１３０ｍＬ）および水（１３ｍＬ）中混合物を窒素で２０分間パージした。トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０.８７ｇ、０.００１１モル）を加え、該反応混合物を１００℃で３６時間加熱した。ついで、その冷却した反応混合物をセライトを介して濾過し、その濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合した有機濾液を酢酸エチルを添加して５００ｍＬにまで希釈し、ついで２.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（２ｘ３５０ｍＬ）、水（３５０ｍＬ）および飽和ブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。ヘキサン中０.５ないし２％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２.７４ｇ（４９％）の２’,６’−ジクロロ−１,１’−ビフェニル−２−イルメチルエーテルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋）。
【０２３９】
工程２：窒素下、０℃での２’,６’−ジクロロ−１,１’−ビフェニル−２−イルメチルエーテル（５.８３ｇ、０.０２３モル）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中１.０Ｍ、２７.６ｍＬ、０.０２７６モル）をシリンジポンプを介して４０分間にわたって滴下した。ついで、該反応混合物を室温で１７時間攪拌し、無水エタノール（５０ｍＬ）を添加してクエンチした。該混合物を室温で１.５時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮し、ダーク油を得た。該油を２.０Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に溶かし、得られた乳白色の懸濁液をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。ついで、分離した水相を０℃に冷却し、濃塩酸を添加してｐＨ１の酸性とした。得られた乳白色の懸濁液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、分離した有機相を水（２００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色油を得た。ヘキサン中３ないし１５％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４.９９ｇ（９１％）の２’,６’−ジクロロ−１,１’−ビフェニル−２−オールを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋）。
【０２４０】
工程３：２’,６’−ジクロロ−１,１’−ビフェニル−２−オール（５.４ｇ、０.０２２６モル）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３.７５ｇ、０.０２７１モル）を、つづいて臭化アリル（２.５８ｍＬ、０.０２９８モル）を添加し、その反応混合物を２４時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、該混合物を１時間激しく攪拌し、ついで酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。分離した有機抽出液を水（２００ｍＬ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色シロップを得た。ヘキサン中１ないし２％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、５.８４ｇ（９３％）の２’−（アリルオキシ）−２,６−ジクロロ−１,１’−ビフェニルを無色油として得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋）。
【０２４１】
工程４：２’−（アリルオキシ）−２,６−ジクロロ−１,１’−ビフェニル（５.７ｇ、０.０２０４モル）の無水１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）中溶液を、１８０℃にて４２時間、ついで１９０℃にて５日間加熱した。冷却した反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、該混合物を１５分間激しく攪拌し、ついで得られた油性懸濁液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（３００ｍＬ）および飽和ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色油を得た。ヘキサン中２ないし４％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、４.７１ｇ（８３％）の３−アリル−２’,６’−ジクロロ−１,１’−ビフェニル−２−オールを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７８.９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４２】
工程５：３−アリル−２’,６’−ジクロロ−１,１’−ビフェニル−２−オール（２.９２２ｇ、１０.４７ミリモル）およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３６ｍｇ、０.５２３ミリモル）の無水ジクロロメタン中混合物を窒素下にて１時間加熱還流した。ついで、冷却した反応混合物を減圧下で少容量にまで濃縮し、シリカゲルに直接予備吸着させた。ヘキサン中２ないし７.５％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２.８１ｇ（９６％）の２’,６’−ジクロロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１,１’−ビフェニル−２−オールを無色シロップとして得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｏとして、計算値，２７８.０２６５２；測定値（ＥＩ、Ｍ＋）２７８.０２６２。
【０２４３】
工程６：２’,６’−ジクロロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１,１’−ビフェニル−２−オール（１.３５ｇ、４.８４ミリモル）、ｐ−トシル酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イル（１.６４ｇ、６.７７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１.７８ｇ、６.７７ミリモル）の無水トルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１.０７ｍＬ、６.７７ミリモル）を滴下し、その反応混合物を室温で１９時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、その二相混合物を５分間激しく攪拌した。ついで、該混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（２００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色シロップを得た。ヘキサン中２ないし１０％錯塩エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２.０６ｇ（８５％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（｛２’,６’−ジクロロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１,１’−ビフェニル−２−イル｝オキシ）ブタ−３−エニルを無色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２０（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０２４４】
工程７：窒素下、室温での４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（｛２’,６’−ジクロロ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］−１,１’−ビフェニル−２−イル｝オキシ）ブタ−３−エニル（２.０２ｇ、４.０１ミリモル）の無水ジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液に、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（０.３３ｇ、０.４０１ミリモル）を加え、その反応混合物を室温で２０時間攪拌し、ついで５０℃で４５時間加熱した。その冷却した反応混合物を減圧下で少容量にまで濃縮し、ついでシリカゲルに直接予備吸着させた。ヘキサン中５ないし１５％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１.５２ｇ（８２％）の４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを褐色泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７８（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０２４５】
工程８：４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（０.８４６ｇ、１.８３ミリモル）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を、酸化白金（ＩＶ）（４５ｍｇ、０.１９８ミリモル）の無水エタノール（３０ｍＬ）中懸濁液に加え、該混合物を１０ｐｓｉの水素下で１００分間水素添加に付した。ついで、該反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色シロップを得た。ヘキサン中５ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.５４８ｇ（６４％）の４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋として、計算値，４６３.０５３２１；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４６３.０５５５。
【０２４６】
工程９：４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（２３９ｍｇ、０.５４ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中溶液に、メチルアミンの溶液（テトラヒドロフラン中２.０Ｍ、２.７ｍＬ、５.４ミリモル）を加え、該混合物を密封バイアル中、６０℃で４２時間加熱した。ついで、冷却した反応混合物を１：１ｖ／ｖの２.０Ｍ水性水酸化ナトリウムおよび飽和ブライン（５０ｍＬ）に注ぎ、該混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機相を１：１ｖ／ｖの２.０Ｍ水性水酸化ナトリウムおよび飽和ブライン（５０ｍＬ）で、および５０％飽和のブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色シロップを得た。ジクロロメタン中０.５ないし５％アンモニア飽和メタノール溶液の溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１２５ｍｇ（７５％）の｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミンを白色固体として得た。該生成物を２−プロパノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（２.５ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、０.３９ｍＬ、０.３９ミリモル）を、つづいてヘキサン（３ｍＬ）を添加した。得られた白色沈殿物を濾過し、１１８ｍｇ（６４％）の｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩を白色結晶固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，３２２.０７５９９；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３２２.０７５７。
【０２４７】
実施例３６
｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
【０２４８】
工程１：実施例３５、工程８にて調製した４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（３０８ｍｇ、０.６６４ミリモル）およびアジ化ナトリウム（１７３ｍｇ、２.６６ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中溶液を窒素下にて２２時間７５℃に加熱した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、得られた懸濁液を５分間激しく攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してクリーム色個体を得た。ヘキサン中５％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２１０ｍｇ（９５％）の｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アジドを白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３３３.１（Ｍ＋）。
【０２４９】
工程２：｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アジド（０.２１ｇ、０.６２８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（約３ミリモル／ｇ、０.６２８ｇ、１.８８５ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で４日間攪拌した。ついで、その褐色懸濁液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮し、黄色シロップを得た。ジクロロメタン中０.５ないし５％アンモニア飽和メタノール溶液の溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５９ｍｇ（８２％）の｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミンを無色シロップとして得た。該生成物を２−プロパノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（２.５ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（ジエチルエーテル１.０Ｍ、０.５１７ｍＬ、０.５１７ミリモル）を、つづいてヘキサン（２ｍＬ）を添加した。得られた白色沈殿物を濾過し、１５５ｍｇ（７２％）の｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩を白色結晶固体として得た；融点：１８８−１９０℃；［α］Ｄ２５＝−６.７４°（ｃ＝５.４ｍｇ／０.７ｍＬ  ＭｅＯＨ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，３０８.０６０３４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３０８.０６０３。
【０２５０】
実施例３７
｛［８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
【０２５１】
工程１：２−ブロモ−４−フルオロフェノール（９.７５ｇ、０.０５１モル）および炭酸カリウム（７.７６ｇ、０.０５６モル）のアセトン（１２５ｍＬ）中混合物に、臭化アリル（４.６４ｍＬ、０.０５４モル）を添加し、該反応混合物を３.５時間加熱還流した。ついで、冷却した反応混合物を水中に注ぎ、得られた油性懸濁液をジクロロメタン（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１１.７９ｇ（１００％）の１−（アリルオキシ）−２−ブロモ−４−フルオロベンゼンを黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２９.９（Ｍ＋）。
【０２５２】
工程２：１−（アリルオキシ）−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン（３ｇ、０.０１３モル）およびエチレングリコール（１７ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射の下、密封バイアル中２２０℃で２０分間加熱した。ついで、冷却した反応混合物を２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）中に注ぎ、得られた乳白色懸濁液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。ついで、水相を濃塩酸を添加してｐＨを１の酸性にし、その得られた油性懸濁液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（２ｘ１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。ヘキサン中０ないし１％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２.０７ｇ（６９％）の２−アリル−６−ブロモ−４−フルオロフェノールを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２９.０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２５３】
工程３：窒素下、室温での２−アリル−６−ブロモ−４−フルオロフェノール（７.１４ｇ、０.０３０９モル）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.４ｇ、１.５４ミリモル）を添加し、その反応混合物を１時間加熱還流した。付加的にビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.１ｇ、０.３９ミリモル）を添加し、加熱還流をさらに１時間続けた。ついで、冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色半固体を得た。ヘキサン中０ないし２％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、６.４４ｇ（９０％）の２−ブロモ−４−フルオロ−６−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］フェノールを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２９（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２５４】
工程４：窒素下、０℃での２−ブロモ−４−フルオロ−６−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］フェノール（６.３７ｇ、０.０２７６モル）、トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−ブタ−３−エニルエステル（８.８ｇ、０.０３６３モル）およびトリフェニルホスフィン（１０.１２ｇ、０.０３８６モル）の無水トルエン（２００ｍＬ）中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（６.７２ｇ、０.０３８６モル）の無水トルエン（１００ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって添加し、ついで反応混合物を室温で１９時間攪拌した。さらに水（４００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、５分間激しく攪拌し、得られた油性懸濁液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水（２ｘ５００ｍＬ）および飽和ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。ヘキサン中２ないし１０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１２.１１ｇ（９６％）の４−メチルベンゼンスルホン酸２−｛２−ブロモ−４−フルオロ−６−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］フェノキシ｝ブタ−３−エニルを無色油として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＦＯ４Ｓ＋ＮＨ４＋として、計算値，４７２.０５８７９；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）４７２.０５８１。
【０２５５】
工程５：窒素下、室温での４−メチルベンゼンスルホン酸２−｛２−ブロモ−４−フルオロ−６−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］フェノキシ｝ブタ−３−エニル（１０.９５ｇ、０.０２４モル）の乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（１.９７ｇ、２.４ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で５日間攪拌した。ついで、該反応混合物を減圧下で少容量にまで濃縮し、シリカゲルに直接予備吸着させた。ヘキサン中５ないし３０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、９.５ｇ（９６％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（８−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを灰色固体として得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦＯ４Ｓ＋ＮＨ４＋として、計算値，４３０.０１１８４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）４３０.０１１６。
【０２５６】
工程６：４−メチルベンゼンスルホン酸（８−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（３００ｍｇ、０.７３ミリモル）の無水エタノール中溶液に、炭素上５％硫化白金（５０ｍｇ）を加え、該混合物を５５ｐｓｉの水素を用いて１時間水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色半固体を得た。ヘキサン中５ないし２５％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１４８ｍｇ（４９％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを白色固体として得た。
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦＯ４Ｓ＋Ｈ＋として、計算値，４１５.０００９５；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４１５.０００４。
【０２５７】
工程７：４−メチルベンゼンスルホン酸（８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.３３ｇ、０.７９５ミリモル）および２−クロロフェニルボロン酸（２４９ｍｇ、１.５８９ミリモル）のジオキサン（９ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３２９ｍｇ、２.３８ミリモル）の水（３ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を窒素で２０分間パージした。トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３１.２ｍｇ、０.０３９７ミリモル）を添加し、該反応混合物を１８時間加熱還流した。ついで、冷却した反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と２.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色シロップを得た。ヘキサン中５ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２５３ｍｇ（７１％）のトルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−クロマン−２−イルメチルエステルを無色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６４（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０２５８】
工程８：トルエン−４−スルホン酸８−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−クロマン−２−イルメチルエステル（２５３ｍｇ、０.５６６ミリモル）およびアジ化ナトリウム（１４７ｍｇ、２.２６４ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中溶液を窒素下で２０時間７０℃に加熱した。その冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、その得られた懸濁液を１０分間激しく攪拌させた。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１７０ｍｇ（９５％）の２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−クロマンを無色シロップとして得た。
【０２５９】
工程９：２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−クロマン（１７０ｍｇ、０.５３５ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（約３ミリモル／ｇ、０.５３５ｇ、１.６０５ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ついで、その褐色懸濁液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮し、黄色シロップを得た。生成物を２−プロパノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（ジエチルエーテル１.０Ｍ、０.５１ｍＬ、０.５１ミリモル）を、つづいてヘキサン（４ｍＬ）を添加した。得られた白色沈殿物を濾過し、１１８ｍｇ（６７％）の｛［８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩を白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２９２.０８９９０；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２９２.０９０３。
【０２６０】
実施例３８
１−［（２Ｒ）−６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタナミン塩酸塩：
【０２６１】
工程１：実施例３７、工程４にて調製した室温での２−ブロモ−４−フルオロ−６−（プロパ−１−エニル）フェノール（４.５ｇ、０.０１９モル）および（Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸２−ヒドロキシ−ブタ−３−エニルエステル（７.０７ｇ、０.０２８モル）およびトリフェニルホスフィン（１１.２２ｇ、０.０４３モル）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（７.７ｍＬ、０.０４７モル）を添加し、ついでその反応混合物を室温にて１９時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、５分間激しく攪拌し、得られた油性懸濁液を塩化メチレン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水（２ｘ１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。ヘキサン中０ないし２％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、７.２６ｇ（８２％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−２−［２−ブロモ−４−フルオロ−６−（プロパ−１−エニル）フェノキシ］ブタ−３−エニルを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４７２.１（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０２６２】
工程２：窒素下、室温での４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−２−［２−ブロモ−４−フルオロ−６−（プロパ−１−エニル）フェノキシ］ブタ−３−エニル（７.２６ｇ、０.０１６モル）の乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（２.６ｇ、３.２ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ついで、該反応混合物を減圧下で少容量にまで濃縮し、シリカゲルに直接予備吸着させた。ヘキサン中５ないし３０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、６.７ｇ（１００％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを灰色固体として得た。［α］Ｄ２５＝＋２０６.６°（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％溶液）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３０.０（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０２６３】
工程３：４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.４０ｇ、０.９７ミリモル）および２−メトキシフェニルボロン酸（０.４４ｇ、２.９ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０.３３ｇ、２.４ミリモル）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０.０２９ミリモル）および水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。ついで、その冷却した反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と２.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.４６ｇ（１００％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４４１.０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６４】
工程４：４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.４６ｇ、１.０４ミリモル）の無水エタノール中溶液を酸化白金（ＩＶ）（５０ｍｇ）に添加し、その混合物を４５ｐｓｉの水素の下で１８時間水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色半固体を得た。ヘキサン中５ないし２５％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.４０ｇ（８６％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）クロマン−２−イル）メチルを無色油として得た。ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ４４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６５】
工程５：４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）クロマン−２−イル）メチル（４００ｍｇ、０.９０ミリモル）およびアジ化ナトリウム（２９０ｍｇ、４.５ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下で２０時間７０°に加熱した。その冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）を添加することでクエンチし、得られた懸濁液を１０分間激しく攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０−２０％酢酸エチルでのクロマトグラフィーに付し、０.２１ｇ（７４％）の（Ｒ）−２−（アジドメチル）−６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）−クロマンを無色油として得た。ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６６】
工程６：（Ｒ）−２−（アジドメチル）−６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）−クロマン（２１０ｍｇ、０.６７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０.２１ｇ、０.８０ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２４時間攪拌した。エチル塩化メチレン＋１％ＮＨ４ＯＨ中０−１０％メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、［（Ｒ）−６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メタナミンを無色油として得た。該油を酢酸エチルに溶かし、過剰量のエーテル性塩酸を用いて、その白色固体としての塩酸塩（０.９５ｇ、６９％）にした。融点：１００℃（分解）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２８８.１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；［α］Ｄ２５＝−３４.６４°（ｃ＝５.７ｍｇ／０.７ｍＬＭｅＯＨ）。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ２・ＨＣｌ・０.３Ｈ２Ｏとして：
計算値（％）：Ｃ，６２.０３；Ｈ，６.００；Ｎ，４.２５
測定値（％）：Ｃ，６２.２４；Ｈ，６.４７；Ｎ，４.０１
【０２６７】
実施例３９
｛［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
【０２６８】
工程１：実施例３７、工程６にて調製した、ラセミ体４−メチルベンゼンスルホン酸（８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルをアセトニトリルに溶かし、得られた溶液をSupercritical Fluid Chromatography装置に注入した。ベースラインリソルブドエナンチオマーを以下の条件を用いて集めた。
カラム：OJ-H（４.６ｘ２５０ｍｍ）
移動相：２０％エタノール／８０％ＣＯ２
カラム温度：３５℃
流速：２ｍＬ／分
波長：２２２ｎｍ
【０２６９】
４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（９８.２％：エナンチオマー過剰率）をピーク１として単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（９８.６％：エナンチオマー過剰率）をピーク２として単離した。
［α］Ｄ２５＝＋２５°（ｃ＝０.０１０７ｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７０】
工程２：｛［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩を、工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２−クロロフェニルボロン酸を用い、実施例３の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７１】
実施例４０
｛［（２Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを用い、実施例３の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７２】
実施例４１
｛［（２Ｒ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２,４−ジクロロフェニルボロン酸を用い、実施例３の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７３】
実施例４２
｛［（２Ｒ）−６−フルオロ−８−フェニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、実施例３の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７４】
実施例４３
｛［（２Ｒ）−６−フルオロ−８−（２−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
工程２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わりに２−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例３の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７５】
実施例４４
｛［（２Ｒ）−６−フルオロ−８−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
実施例２の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２,５−ジクロロフェニルボロン酸の代わり３−ピリジンボロン酸を用い、実施例３の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７６】
実施例４５
｛［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
実施例１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７７】
実施例４６
｛［（２Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２,５−ジクロロフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７８】
実施例４７
｛［（２Ｒ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２,４−ジクロロフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７９】
実施例４８
｛［（２Ｒ）−６−フルオロ−８−フェニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８０】
実施例４９
｛［（２Ｒ）−６−フルオロ−８−（２−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８１】
実施例５０
｛［（２Ｒ）−６−フルオロ−８−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
実施例１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジンボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８２】
実施例５１
｛［（２Ｓ）−８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
実施例１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８３】
実施例５２
｛［（２Ｓ）−６−フルオロ−８−フェニル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２５８.１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８４】
実施例５３
｛［（２Ｓ）−６−フルオロ−８−（２−メチルフェニル）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２７２.１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８５】
実施例５４
｛［（２Ｓ）−６−フルオロ−８−ピリジン−３−イル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに３−ピリジンボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８６】
実施例５５
｛［（２Ｓ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２,５−ジクロロフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２６.０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８７】
実施例５６
｛［（２Ｓ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
工程１の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｓ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを、２−クロロフェニルボロン酸の代わりに２,４−ジクロロフェニルボロン酸を用い、実施例１１の操作に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２６.１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８８】
実施例５７
｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：   
【０２８９】
工程１：２,６−ジクロロブロモベンゼン（３.５ｇ、１５.７ミリモル）および水酸化ナトリウム（３.１４ｇ、７８.５ミリモル）のＤＭＥ−水（２：１）中溶液に、９０℃にて５−フルオロ−２−メトキシベンゼンボロン酸（４.０ｇ、２３.５ミリモル）を、つづいてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.９ｇ、０.７８ミリモル）を添加した。該反応混合物を９０℃で一夜加熱し、室温に冷却した。該混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、２.６２ｇ（８７％）の２’,６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニルを無色油として得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋）。
【０２９０】
工程２：２’,６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニル（１２..４４ｇ、４６ミリモル）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中溶液に、三臭化ホウ素（１０.８ｍＬ、９２モル）を−７８℃にて添加した。得られた混合物を−７８℃ないし室温にて一夜攪拌した。該反応混合物を氷−ＮＨ４ＯＨ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中１０−４０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、１１.６３ｇ（９８％）の２’,６’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−オールを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２５５.１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２９１】
工程３：２’,６’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−オール（１１.６３ｇ、４５ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、臭化アリル（５.８ｍＬ、６７.５ミリモル）および炭酸カリウム（１８.６ｇ、１３５ミリモル）を室温にて添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、水中に注いだ。該混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中０−３０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、１２.７ｇ（９４％）の２−アリルオキシ−２’,６’−ジクロロ−５−フルオロビフェニルを明黄色油として得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋）。
【０２９２】
工程４：２−アリルオキシ−２’,６’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル（１１.０２ｇ、３７ミリモル）のデカヒドロナフタレン（１００ｍＬ）中溶液を３８時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中０−２０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、９.２６ｇ（８４％）の３−アリル−２’,６’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−オールを明黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２９５.０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２９３】
工程５：３−アリル−２’,６’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−オール（６.０ｇ、２０ミリモル）およびビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.５３ｇ、２.１ミリモル）の塩化メチレン中溶液を２４時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中０−３０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、３.０ｇ（５０％）の２’,６’−ジクロロ−５−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）−ビフェニル−２−オールを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２９５.０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２９４】
工程６：２’,６’−ジクロロ−５−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）−ビフェニル−２−オール（２.９８ｇ、１０.０ミリモル）、ｐ−トシル酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イル（３.６４ｇ、１５.０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５.３ ｇ、２０.０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（４.０ｍＬ、２５.０ミリモル）を滴下し、その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中０−３０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、３.０ｇ（５７％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−２−（２’,６’−ジクロロ−５−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニルを明黄色油として得た。［α］Ｄ２５＝−４°（ＭｅＯＨ中０.９％溶液）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５３８.１（Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０２９５】
工程７：窒素下、室温での４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−２−（２’,６’−ジクロロ−５−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニル（３.０ｇ、５.７ミリモル）の無水塩化メチレン（５０ｍＬ）中溶液に、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（０.９４ｇ、１.１４ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で一夜攪拌した。該冷却した反応混合物を減圧下で少容量にまで濃縮した。ヘキサン中０−１５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、１.８０ｇ（６５％）の４−メチルベンゼンスルホン酸［（Ｒ）−（８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを褐色泡沫体として得た。［α］Ｄ２５＝＋１８５.２°（ｃ＝ＭｅＯＨ中１％溶液）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９６.０（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０２９６】
工程８：４−メチルベンゼンスルホン酸［（Ｒ）−（８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（０.６ｇ、１.２５ミリモル）の酢酸エチル／エタノール（１０／１０ｍＬ）中溶液を酸化白金（ＩＶ）（４５ｍｇ、０.１９８ミリモル）に加え、該混合物を４５ｐｓｉの水素の下で２時間水素添加した。ついで、該反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中０−１５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付して０.４８ｇ（８０％）の４−メチルベンゼンスルホン酸［（Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロクロマン−２−イル］メチルを無色油として得た。［α］Ｄ２５＝＋９.５１°（ｃ  ５.３ｍｇ／０.７ｍＬＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９８.０（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０２９７】
工程９：４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロクロマン−２−イル］メチル（４６０ｍｇ、０.９６ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０.３１ｇ、４.８ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下で一夜９０℃に加熱した。その冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）を添加することでクエンチした。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、クリーム色固体を得た。ヘキサン中０−１５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、２７０ｍｇ（８３％）の（Ｒ）−２−（アジドメチル）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロクロマンを明黄色油として得た。［α］Ｄ２５＝＋１９.８２°（ｃ  ５.３ｍｇ／０.７ｍＬＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋）。
【０２９８】
工程１０：（Ｒ）−２−（アジドメチル）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロクロマン（０.２６ｇ、０.７３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（約３ミリモル／ｇ、０.７４ｇ、２.２ミリモル）および該反応混合物を室温で２日間攪拌した。ついで、褐色懸濁液をセライトを介して濾過し、その濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した。塩化メチレン＋１％ＮＨ４ＯＨ中０−１０％メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、｛［（Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミンを無色油として得た。その無色油を酢酸エチルに溶かし、過剰量のエーテル性塩酸を用い、その白色結晶固体としての塩酸塩（０.１８ｇ、６７％）にした。融点：１９０−１９２℃；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２６.０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；［α］Ｄ２５＝−４.３９°（ｃ  ＭｅＯＨ中１％溶液）。
【０２９９】
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２ＮＦＯＨＣｌとして：
計算値（％）：Ｃ，５２.９９；Ｈ，４.１７；Ｎ，３.８６
測定値（％）：Ｃ，５２.９９；Ｈ，３.７２；Ｎ，３.７５
【０３００】
実施例５８
Ｎ−｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝エタンアミン塩酸塩：
【０３０１】
工程１：実施例５７の工程８にて調製した４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロクロマン−２−イル］メチル、（１００ｍｇ、０.２１ミリモル）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２.０Ｍ、１.０ｍＬ、２.１ミリモル）の無水ＤＭＳＯ中溶液を４５℃で１８時間加熱した。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン＋１％ＮＨ４ＯＨ中０−１０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝エタンアミンを黄色油として得た。その黄色油を酢酸エチルに溶かし、エーテル性塩酸を用い、その白色結晶固体としての塩酸塩（５２ｍｇ、６９％）にした。融点：＞２２５℃；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋）；［α］Ｄ２５＝−５０.０°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３５４.１。
【０３０２】
元素分析：Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮＯ・ＨＣｌとして：
計算値（％）：Ｃ，５５.３３；Ｈ，４.９０；Ｎ，３.５８
測定値（％）：Ｃ，５５.０１；Ｈ，４.９５；Ｎ，３.５０
【０３０３】
実施例５９
｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
実施例３５の工程７にて調製した４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（０.３３ｇ、０.７１５ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（１.２ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（テトラヒドロフラン２.０Ｍ、３.５８ｍＬ、７.１５ミリモル）を添加し、該混合物を密封バイアル中６０℃２６時間加熱した。ついで、その冷却した反応混合物を１：１ｖ／ｖの２.０Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液： 飽和ブライン（５０ｍＬ）中に注ぎ、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機抽出液を１：１ｖ／ｖの２.０Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液：飽和ブライン（５０ｍＬ）および５０％飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色シロップを得た。ジクロロメタン中０ないし５％アンモニア飽和のメタノール溶液の溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１６０ｍｇ（７０％）の｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミンを黄色シロップとして得た。該生成物を２−プロパノール（１.５ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、０.３６ｍＬ、０.３６ミリモル）を、つづいてヘキサン（４ｍＬ）を添加した。得られた白色沈殿物を濾過し、１２１ｍｇ（４７％）の｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩を淡黄色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，３２０.０６０３４；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３２０.０６１９。
【０３０４】
実施例６０
｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩
【０３０５】
工程１：実施例３５の工程７における４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（２５０ｍｇ、０.５４２ミリモル）およびアジ化ナトリウム（１４１ｍｇ、２.１７ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中溶液を窒素下７０℃にて２０時間加熱した。その冷却した混合物を水（２０ｍＬ）を添加することでクエンチし、得られた懸濁液を激しく５分間攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１２０ｍｇ（６７％）の（２Ｒ）−２−アジドメチル−８−（２,６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−クロメンを無色シロップとして得、それをさらに精製することなく使用した。
【０３０６】
工程２：（２Ｒ）−２−アジドメチル−８−（２,６−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ−クロメン（１２０ｍｇ、０.３６１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（約３ミリモル／ｇ、０.３６１ｇ、１.０８４ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で４３時間攪拌した。ついで、その褐色懸濁液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮し、黄色シロップを得た。ジクロロメタン中０ないし５％アンモニア飽和のメタノール溶液の溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１００ｍｇ（９０％）の｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミンを無色シロップとして得た。該生成物を２−プロパノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、０.３２６ｍＬ、０.３２６ミリモル）を、つづいてヘキサン（７ｍＬ）を添加した。得られた白色沈殿物を濾過し、１００ｍｇ（８０％）の｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０７】
実施例６１
｛［８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩：
【０３０８】
工程１：実施例３７、工程５にて調製した４−メチルベンゼンスルホン酸（８−ブロモ−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（１.０ｇ、２.４２ミリモル）および２−クロロフェニルボロン酸（１.１４ｇ、７.２６ミリモル）のジオキサン（１８ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（１.０ｇ、７.２６ミリモル）の水（６ｍＬ）中溶液に加え、その混合物を窒素で２０分間パージした。トランス−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加し、該反応混合物を１００℃で２時間加熱した。ついで、その冷却した混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と２.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油を得た。ヘキサン中５ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.５７ｇ（５３％）の４−メチルベンゼンスルホン酸［８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチルを白色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦＯ４Ｓ＋ＮＨ４＋として、計算値，４６２.０９３６６；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋ＮＨ４］＋）４６２.０９１６。
【０３０９】
工程２：４−メチルベンゼンスルホン酸［８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（０.３３ｇ、０.７４８ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（１.２ｍＬ）中溶液に、メチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２.０Ｍ、３.７４ｍＬ、７.４８ミリモル）を加え、その混合物を密封バイアル中６０℃にて２日間加熱した。ついで、その冷却した混合物を２.０Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、該生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機抽出液を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色シロップを得た。ジクロロメタン中０ないし５％アンモニア飽和のメタノール溶液の溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１０１ｍｇ（４５％）の｛［８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミンを黄色シロップとして得た。該生成物を２−プロパノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、０.３３ｍＬ、０.３３ミリモル）を、つづいてヘキサン（３ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、１００ｍｇ（３９％）の｛［８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝メチルアミン塩酸塩を淡黄色結晶固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，３０４.０８９９０；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）３０４.０８９１。
【０３１０】
実施例６２
｛［８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
【０３１１】
工程１：実施例６１の工程１にて調製した４−メチルベンゼンスルホン酸［８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（２０４ｍｇ、０.４５９ミリモル）およびアジ化ナトリウム（１１９ｍｇ、１.８３４ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中溶液を窒素下７０℃で１９時間加熱した。その冷却した混合物を水（３０ｍＬ）を添加することでクエンチし、得られた懸濁液を５分間激しく攪拌した。ついで、その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１２０ｍｇ（６７％）の２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−クロメンを黄色シロップとして得、それをさらに精製することなく使用した。
【０３１２】
工程２：２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−２Ｈ−クロメン（１５０ｍｇ、０.４５９ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（約３ミリモル／ｇ、０.４５９ｇ、１.３７７ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で３日間攪拌した。褐色懸濁液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮して黄色シロップを得た。該生成物を２−プロパノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、０.４６ｍＬ、０.４６ミリモル）を、つづいてヘキサン（３ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、８１ｍｇ（５２％）の｛［８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩を灰色固体として得た。ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮＯ＋Ｈ＋として、計算値，２９０.０７４２５；測定値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）２９０.０７４６。
【０３１３】
実施例６３
｛［（２Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
【０３１４】
工程１：実施例３８の工程２にて調製した４−メチルベンゼンスルホン酸［（Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.４０ｇ、０.９７ミリモル）および２,５−ジクロロフェニルボロン酸（０.５６ｇ、２.９ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（０.３４ｇ、２.４ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を窒素で２０分間パージした。ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０.０２９ミリモル）を加え、該反応混合物を１時間加熱還流した。ついで、その冷却した混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と２.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色シロップを得た。ヘキサン中５ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.４１ｇ（８８％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４９６.０（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０３１５】
工程２：４−メチルベンゼンスルホン酸（（Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（４１０ｍｇ、０.８５ミリモル）およびアジ化ナトリウム（２８０ｍｇ、４.３ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下９０℃にて２０時間加熱した。その冷却した混合物を水（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、得られた懸濁液を１０分間激しく攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０−３０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、２４０ｍｇ（８３％）の（２Ｒ）−２−アジドメチル−８−（２,５−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−クロマンを無色油として得た。ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ３２２（［Ｍ−Ｎ２＋Ｈ］＋）。
【０３１６】
工程３：（Ｒ）−２−アジドメチル−８−（２,５−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−クロマン（２４０ｍｇ、０.６８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０.２７ｇ、１０.２ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、無色油が形成した。塩化メチレン＋１％ＮＨ４ＯＨ中０−５％メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、｛［（Ｒ）−８−（２,５−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミンを無色油として得た。該油を酢酸エチルに溶かし、過剰量のエーテル性塩酸を用いてその塩酸塩（１２１ｍｇ、４５％）にして白色固体を得た。融点：２１７−２１９℃；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２４.０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；［α］Ｄ２５＝＋１９１.２２°（ｃ＝５.１ｍｇ／０.７ｍＬＭｅＯＨ）。
【０３１７】
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２ＦＮＯ・ＨＣｌとして：
計算値（％）：Ｃ，５３.２９；Ｈ，３.６３；Ｎ，３.８８
測定値（％）：Ｃ，５３.１４；Ｈ，３.３５；Ｎ，３.７３
【０３１８】
実施例６４
｛［（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
【０３１９】
工程１：実施例３８の工程２にて調製した４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.４０ｇ、０.９７ミリモル）および２−クロロフェニルボロン酸（０.４５ｇ、２.９ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（０.３４ｇ、２.４ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を窒素で２０分間パージした。ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０.０２９ミリモル）を添加し、該反応混合物を１時間加熱還流した。ついで、その冷却した混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と２.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色シロップを得た。ヘキサン中５ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.４０ｇ（９３％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４６２.０（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０３２０】
工程２：４−メチルベンゼンスルホン酸（（Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（４００ｍｇ、０.９０ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０.２９ｇ、４.５ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下９０℃で２０時間加熱した。その冷却した混合物を水（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、得られた懸濁液を１０分間激しく攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配し、有機相を分離し、（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中０−３０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、２４０ｍｇ（８８％）の（Ｒ）−２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−クロマンを無色油として得た。ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ２８８（［Ｍ−Ｎ２＋Ｈ］＋）。
【０３２１】
工程３：（Ｒ）−２−アジドメチル−８−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−クロマン（２１０ｍｇ、０.６７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０.２６ｇ、１０ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、無色油が形成した。塩化メチレン＋１％ＮＨ４ＯＨ中０−５％メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、｛［（Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミンを無色油として得た。該無色油を酢酸エチルに溶かし、過剰量のエーテル性塩酸を用い、その灰白色固体としての塩酸塩（５６ｍｇ、２５％）にした。融点：１４５−１４７℃；［α］Ｄ２５＝＋２５６.０１°（ｃ＝５.３ｍｇ／０.７ｍＬＭｅＯＨ）。
【０３２２】
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮＯ・ＨＣｌ・０.７５Ｈ２Ｏとして：
計算値（％）：Ｃ，５６.５７；Ｈ，４.６０；Ｎ，４.１２
測定値（％）：Ｃ，５６.８７；Ｈ，４.４１；Ｎ，３.９８
【０３２３】
実施例６５
｛［（２Ｒ）−６−フルオロ−８−（２−メトキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
【０３２４】
工程１：実施例３８の工程２にて調製した４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−８−ブロモ−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.３０ｇ、０.７３ミリモル）および２−メトキシフェニルボロン酸（０.２２ｇ、１.５ミリモル）のジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（０.２５ｇ、１.８ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を窒素で２０分間パージした。ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０.０２２ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。ついで、その冷却した混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と２.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色シロップを得た。ヘキサン中５ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.３０ｇ（９４％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（Ｒ）−８−（２−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４５８.１（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０３２５】
工程２：４−メチルベンゼンスルホン酸（（Ｒ）−８−（２−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（３００ｍｇ、０.６７ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０.２２ｇ、３.４ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下９０℃で２０時間加熱した。その冷却した混合物を水（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、得られた懸濁液を１０分間激しく攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。ヘキサン中０−３０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、１９０ｍｇ（９０％）の（２Ｒ）−２−アジドメチル−８−（２−メトキシ−フェニル）−６−フルオロ−クロマンを無色油として得た。ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ２８４（［Ｍ−Ｎ２＋Ｈ］＋）。
【０３２６】
工程３：（Ｒ）−２−アジドメチル−８−（２−メトキシフェニル）−６−フルオロ−クロマン（１９０ｍｇ、０.３２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（０.２６ｇ、１０ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、無色油が形成した。塩化メチレン＋１％ＮＨ４ＯＨ中０−５％メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、｛［（Ｒ）−８−（２−メトキシフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミンを無色油として得た。その無色油を酢酸エチルに溶かし、その灰白色結晶固体として塩酸塩（１１９ｍｇ、６１％）を得た。融点：１９８−２００℃；［α］Ｄ２５＝＋１７３.８９°（ｃ＝５.２ｍｇ／０.７ｍＬＭｅＯＨ）。
【０３２７】
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＯ２・ＨＣｌとして： 
計算値（％）：Ｃ，６３.４６；Ｈ，５.３３；Ｎ，４.３５
測定値（％）：Ｃ，６３.２６；Ｈ，５.３６；Ｎ，４.２２
【０３２８】
実施例６６
｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
【０３２９】
工程１：実施例５７の工程７にて調製した４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル（５００ｍｇ、１.０ミリモル）およびアジ化ナトリウム（３４０ｍｇ、５.２ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下９０°にて２０時間加熱した。その冷却した混合物を水（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、得られた懸濁液を５分間激しく攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中１０−２５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し、３１０ｍｇ（８５％）の（Ｒ）−２−アジドメチル−８−（２,６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメンを黄色油として得た。［α］Ｄ２５＝＋２８２.１°（ｃ＝２.７ｍｇ／０.７ｍＬＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋）。
【０３３０】
工程２：（（Ｒ）−２−アジドメチル−８−（２,６−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン（３００ｍｇ、０.８５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（約３ミリモル／ｇ、０.８５ｇ、２.６ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で４３時間攪拌した。ついで、該褐色懸濁液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮した。塩化メチレン＋１％ＮＨ４ＯＨ中０−１０％メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、｛［（２Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミンを無色油として得た。該油を酢酸エチルに溶かし、過剰量のエーテル性塩酸を用い、その白色結晶固体としての塩酸塩（８３ｍｇ、２７％）にした。融点：１５３−１５５℃；［α］Ｄ２５＝＋２２０.６７°（ｃ  ＭｅＯＨ中１％溶液）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３２４.０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３１】
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２ＮＦＯ・ＨＣｌとして
計算値（％）：Ｃ，５３.２９；Ｈ，３.６３；Ｎ，３.８８
測定値（％）：Ｃ，５３.１３；Ｈ，３.８０；Ｎ，３.６５
【０３３２】
実施例６７
｛［（２Ｒ）−９−（２,６−ジクロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
【０３３３】
工程１：実施例３５の工程４にて調製した３−アリル−２’,６’−ジクロロ−１,１’−ビフェニル−２−オール（０.５ｇ、１.７９１ミリモル）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イル ｐ−トシラート（６０８ｍｇ、２.５０７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０.６５８ｇ、２.５０７ミリモル）の無水トルエン（２０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０.３９５ｍＬ、２.５０７ミリモル）を滴下し、その反応混合物を窒素下室温で１９時間攪拌した。該反応物を水（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、その二相を１時間激しく攪拌した。ついで、該混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色シロップを得た。ヘキサン中３ないし１０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.７８４ｇ（８７％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−［（３−アリル−２’,６’−ジクロロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタ−３−エン−１−イルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２０ ９［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０３３４】
工程２：窒素下、室温の４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−［（３−アリル−２’,６’−ジクロロビフェニル−２−イル）オキシ］ブタ−３−エン−１−イル（７０２ｍｇ、１.３９４ミリモル）の無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液に、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（１１４ｍｇ、０.１３９４ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で５時間攪拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色シロップを得た。粗生成物を酢酸エチル（７ｍＬ）に溶かし、その溶液を酸化白金（ＩＶ）（３２ｍｇ、０.１３９ミリモル）の無水エタノール（２１ｍＬ）中懸濁液に添加した。ついで、該混合物を１２ｐｓｉの水素下で１時間水素添加に付した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して褐色シロップを得た。ヘキサン中３ないし１０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、０.６１５ｇ（９２％）の４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−９−（２,６−ジクロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−２−イル］メチルを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３５】
工程３：４−メチルベンゼンスルホン酸［（２Ｒ）−９−（２,６−ジクロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−２−イル］メチル（３８１ｍｇ、０.７９８ミリモル）およびアジ化ナトリウム（２０８ｍｇ、３.１９２ミリモル）の無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中溶液を窒素下７０℃で１９時間加熱した。その冷却した混合物を水（３０ｍＬ）を添加してクエンチし、得られた懸濁液を５分間激しく攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して無色シロップを得た。溶出液としてヘキサン中３％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２４０ｍｇ（８６％）の（２Ｒ）−２−アジドメチル−９−（２,６−ジクロロ−フェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピンを無色シロップとして得た。
【０３３６】
工程４：（２Ｒ）−２−アジドメチル−９−（２,６−ジクロロ−フェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン（０.２４ｇ、０.６８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（約３ミリモル／ｇ、０.６９ｇ、２.０６８ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２０時間攪拌した。ついで、該褐色懸濁液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮して黄色シロップを得た。ジクロロメタン中０ないし５％アンモニア飽和のメタノール溶液の溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１７９ｍｇ（８０％）の｛［（２Ｒ）−９−（２,６−ジクロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−２−イル］メチル｝アミンを無色シロップとして得た。該生成物を２−プロパノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、０.５５ｍＬ、０.５５ミリモル）を、つづいてヘキサン（４ｍＬ）を添加した。得られた白色沈殿物を濾過し、１８２ｍｇ（７３％）の｛［（２Ｒ）−９−（２,６−ジクロロフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３７】
実施例６８
｛［（２Ｒ）−９−（２,６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩：
【０３３８】
工程１：３−アリル−２’,６’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−オール（３.２６ｇ、１１.０ミリモル）およびｐ−トシル酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イル（４.０ｇ、１６.４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５.７６ｇ、２１.９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液をジエチルアゾジカルボキシレート（４.３ｍＬ、２１.９ミリモル）に滴下し、該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。該混合物を塩化メチレンで抽出し、水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中０−３０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、４.４１ｇ（７７％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−２−（３−アリル−２’,６’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニルを黄色油として得た。［α］Ｄ２５＝−１５.９２°（ｃ＝５.８ｍｇ／０.７ｍＬＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５３８.１（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０３３９】
工程２：窒素下、室温の４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−２−（３−アリル−２’,６’−ジクロロ−５−フルオロビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニル（１.０６ｇ、２０.０ミリモル）の無水ジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液に、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（０.３３ｇ、０.４ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。その冷却した混合物を減圧下で少容量にまで濃縮した。ヘキサン中０−１５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、０.７０ｇ（７０％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（９−（２,６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２,５−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−２−イル）メチルを褐色泡沫体として得た。［α］Ｄ２５＝＋５９.９４°（ｃ＝５.４ｍｇ／０.７ｍＬＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１０.１（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０３４０】
工程３：４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（９−（２,６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２,５−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−２−イル）メチル（０.７ｇ、１.４ミリモル）の酢酸エチル／エタノール（１０／１０ｍＬ）中溶液を酸化白金（ＩＶ）（０.２ｇ）に加え、その混合物を４５ｐｓｉの水素下で１４時間水素添加した。ついで、該反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中１０−３０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、０.６０ｇ（８５％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（９−（２,６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−２−イル）メチルを無色油として得た。［α］Ｄ２５＝＋２４.８１°（ｃ＝６.６ｍｇ／０.７ｍＬＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ５１２.１（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０３４１】
工程４：４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−（９−（２,６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−２−イル）メチル（２３０ｍｇ、０.４６ミリモル）およびアジ化ナトリウム（０.１５ｇ、２.３ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下９０℃に一夜加熱した。その冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）を添加してクエンチした。ついで、該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してクリーム色固体を得た。ヘキサン中０−１５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに付し、２７０ｍｇ（８３％）の（Ｒ）−２−（アジドメチル）−９−（２,６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピンを明黄色油として得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋）。
【０３４２】
工程５：（Ｒ）−２−（アジドメチル）−９−（２,６−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン（０.１７ｇ、０.４６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液をポリマー結合したトリフェニルホスフィン（約３ミリモル／ｇ、０.４６ｇ、１.４ミリモル）に加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。ついで、該褐色懸濁液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した。塩化メチレン＋１％ＮＨ４ＯＨ中０−１０％メタノールを用いるクロマトグラフィーに付し、｛［（Ｒ）−８−（２,６−ジクロロフェニル）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル］メチル｝アミンを無色油として得た。その無色油を酢酸エチルに溶かし、過剰量のエーテル性塩酸を用いて、その白色泡沫体としての塩酸塩（０.１３ｇ、７１％）にした。［α］Ｄ２５＝＋３８.２２°（ｃ  ＭｅＯＨ中１％溶液）；ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ３４０.０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４３】
元素分析：Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２ＮＦＯ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５１.７３；Ｈ，４.８５；Ｎ，３.５５
測定値（％）：Ｃ，５１.９３；Ｈ，３.８０；Ｎ，３.６５
【０３４４】
実施例６９
（（２Ｒ）−７−クロロ−８−ｏ−トリルクロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩：
【０３４５】
工程１：２−ブロモトルエン（１３.８ｇ、８０.６ミリモル）および炭酸ナトリウム（９.０ｇ、８４.９ミリモル）のＤＭＥ−水（５：１、２５０ｍＬ）中溶液に、８２℃での２−クロロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（５.０ｇ、２６.８ミリモル）を、つづいてテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１.５ｇ、１.４ミリモル）を添加した。該反応混合物を８２℃で一夜加熱し、室温に冷却した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０−５％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯで精製し、３.９ｇ（６２％）の２−クロロ−６−メトキシ−２’−メチルビフェニルを無色油として得た。
【０３４６】
工程２：２−クロロ−６−メトキシ−２’−メチルビフェニル（１５.０ｇ、６４.５ミリモル）を臭化水素（酢酸中３３％、６０ｍＬ）中６５℃で一夜加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残りの油状物をさらに、室温で２時間、炭酸カリウム（１０.５ｇ、７５.６ミリモル）／メタノール（１００ｍＬ）で処理した。減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中１０ないし４０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、１０.９ｇ（７７％）の６−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−２−オールを無色油として得た。
【０３４７】
工程３：６−クロロ−２’−メチル−ビフェニル−２−オール（４.７５ｇ、２１.７ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４.５ｇ、３２.６ミリモル）および臭化アリル（３.０ｍＬ、３２.６ミリモル）を室温にて添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０ないし３０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、５.６ｇ（１００％）の２−アリルオキシ−６−クロロ−２’−メチルビフェニルを明黄色油として得た。
【０３４８】
工程４：２−アリルオキシ−６−クロロ−２’−メチルビフェニル（４.０ｇ、１５.４ミリモル）のメシチレン（１００ｍＬ）中溶液を２４時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、３.０ｇ（７５％）の３−アリル−６−クロロ−２’−メチルビフェニル−２−オールを明黄色油として得た。
【０３４９】
工程５：３−アリル−６−クロロ−２’−メチルビフェニル−２−オール（２.０ｇ、７.７ミリモル）の塩化メチレン（７０ｍＬ）中溶液に、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０.２２ｇ、０.８４ミリモル）を添加した。得られた混合物を一夜還流した。溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中５ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、１.０ｇ（５０％）の６−クロロ−２’−メチル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オールを無色油として得た。
【０３５０】
工程６：６−クロロ−２’−メチル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オール（１.０ｇ、３.８６ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、室温にて、トリフェニルホスフィン（１.５ｇ、５.７９ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０.９ｍＬ、５.７９ミリモル）を添加し、つづいてｐ−トシル酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イル（１.４ｇ、５.７９ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温にて一夜攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中０ないし１０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、１.４ｇ（７５％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（６−クロロ−２’−メチル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニルを無色油として得た。
【０３５１】
工程７：４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（６−クロロ−２’−メチル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニル（１.４ｇ、２.９ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中溶液に、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（０.５７ｇ、０.６９ミリモル）を添加し、その得られた混合物を室温で一夜攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、０.８ｇ（６３％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−７−クロロ−８−ｏ−トリル−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを高粘度のダーク油として得た。
【０３５２】
工程８：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−７−クロロ−８−ｏ−トリル−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.８ｇ、１.８ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を水添容器中で調製し、窒素をバージした。酸化白金（ＩＶ）（８４％Ｐｔ、０.２３ｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で３.５時間振盪した。得られ混合物をセライト床を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、０.８ｇ（１００％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−７−クロロ−８−ｏ−トリルクロマン−２−イル）メチルを高粘度ダーク油として得た。
【０３５３】
工程９：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−７−クロロ−８−ｏ−トリルクロマン−２−イル）メチル（０.８ｇ、１.８ミリモル）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（１.２ｇ、１８.４ミリモル）を添加し、その得られた混合物を６０℃で一夜加熱した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて減圧下で濃縮した。ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、０.５ｇ（８８％）の（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−７−クロロ−８−ｏ−トリルクロマンを無色油として得た。
【０３５４】
工程１０：（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−７−クロロ−８−ｏ−トリルクロマン（０.５ｇ、１.６ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に、ポリマー結合したトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、０.８ｇ、２.４ミリモル）を添加し、その得られた混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物をセライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮した。塩化メチレン中０ないし１０％メタノールの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、０.１５ｇの標記化合物を無色油として得た。該油状物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かし、それに塩化水素（エチルエーテル中１.０Ｍ、１.５ｍＬ、１.５ミリモル）を添加し、溶媒を除去し、固体をエチルエーテル（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、０.１３ｇの（（２Ｒ）−７−クロロ−８−ｏ−トリルクロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩を白色固体の塩として得た。融点：１５５℃；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ２８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；［α］Ｄ２５＝−５５°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
【０３５５】
元素分析：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯ・ＨＣｌとして：
計算値（％）：Ｃ，６２.９７；Ｈ，５.９１；Ｎ，４.３２
測定値（％）：Ｃ，６１.７１；Ｈ，６.０９；Ｎ，４.００
【０３５６】
実施例７０
（（２Ｒ）−７−クロロ−８−（２−クロロフェニル）クロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩：
【０３５７】
工程１：２−ブロモクロロベンゼン（１５.５ｇ、８０.６ミリモル）を２−クロロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（５.０ｇ、２６.８ミリモル）とＤＭＥ−水（５：１、２５０ｍＬ）中、実施例６９の工程１に記載されている操作に従って反応させ、５.０ｇ（７４％）の２,２’−ジクロロ−６−メトキシビフェニルを無色油として得た。
【０３５８】
工程２：２,２’−ジクロロ−６−メトキシビフェニル（５.０ｇ、２０.９ミリモル）を臭化水素（酢酸中３３％、６０ｍＬ）と実施例６９の工程２に記載されている操作に従って反応させ、４.２ｇ（８９％）の２’,６−ジクロロビフェニル−２−オールを無色油として得た。
【０３５９】
工程３：２’,６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（１０.０ｇ、４１.８ミリモル）のＤＭＦ中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２.５ｇ、６２.７ミリモル）および臭化アリル（５.４ｍＬ、６２.７ミリモル）を室温にて添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０ないし３０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、１１.６ｇ（１００％）の２−アリルオキシ−２’,６−ジクロロビフェニルを明黄色油として得た。
【０３６０】
工程４：２−アリルオキシ−２’,６−ジクロロビフェニル（１１.６ｇ、４１.８ミリモル）のメシチレン（１００ｍＬ）中溶液を２４時間還流した。減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、９.０ｇ（７７％）の３−アリル−２’,６−ジクロロビフェニル−２−オールを明黄色油として得た。
【０３６１】
工程５：３−アリル−２’,６−ジクロロ−ビフェニル−２−オール（６.２ｇ、２２.２ミリモル）を塩化メチレン（２００ｍＬ）中にてジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０.８６ｇ、３.３ミリモル）と実施例６９の工程５に記載されている操作に従って処理し、３.０ｇ（４８％）の２’,６−ジクロロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オールを明黄色油として得た。
【０３６２】
工程６：２’、６−ジクロロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オール（３.０ｇ、１０.７ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）中にてトリフェニルホスフィン（４.２２ｇ、１６.１ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（２.５ｍＬ、１６.１ミリモル）およびｐ−トシル酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イル（２.４ｇ、１０.０ミリモル）と実施例６９の工程６に記載されている操作に従って処理し、３.０ｇ（６０％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（２’,６−ジクロロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニルを淡黄色油として得た。
【０３６３】
工程７：４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（２’,６−ジクロロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニル（３.０ｇ、５.９６ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中溶液に、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（１.５ｇ、１.８２ミリモル）を添加し、その得られた混合物を室温で一夜攪拌させた。減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、２.１５ｇ（７８％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−７−クロロ−８−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６０.９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ  ４７７.９（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０３６４】
工程８：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−７−クロロ−８−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（２.１３ｇ、４.６２ミリモル）をエタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）中にて酸化白金（ＩＶ）（８４％Ｐｔ、０.５０ｇ）と実施例６９の工程８に記載されている操作に従って処理し、２.１０ｇ（９６％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−７−クロロ−８−（２−クロロフェニル）クロマン−２−イル）メチルを淡黄色固体として得た。
【０３６５】
工程９：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−７−クロロ−８−（２−クロロフェニル）クロマン−２−イル）メチル（２.１０ｇ、４.５３ミリモル）をアジ化ナトリウム（１.７７ｇ、２７.２０ミリモル）とＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中にて実施例６９の工程９に記載されている操作に従って処理し、１.５ｇ（９９％）の（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−７−クロロ−８−（２−クロロフェニル）クロマンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３３３.０［Ｍ］＋。
【０３６６】
工程１０：（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−７−クロロ−８−（２−クロロフェニル）クロマン（１.５ｇ、４.４８ミリモル）をポリマー結合したトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、１.９４ｇ、５.８２ミリモル）と実施例６９の工程１０に記載されている操作に従って処理し、０.７０ｇ（４５％）の（（２Ｒ）−７−クロロ−８−（２−クロロフェニル）クロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩を白色固体の塩として得た。融点：２２０−２２２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０８.１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；［α］Ｄ２５＝−２６.４°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
【０３６７】
元素分析：Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ・ＨＣｌとして：
計算値（％）：Ｃ，５５.７６；Ｈ，４.６８； Ｎ，４.０６
測定値（％）：Ｃ，５５.８８；Ｈ，４.３６； Ｎ，３.９４
【０３６８】
実施例７１
（（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩
【０３６９】
工程１：２−ブロモクロロベンゼン（９ｍＬ、７７.６ミリモル）を２−フルオロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（１０.０ｇ、５８.８ミリモル）とＤＭＥ−水（５：１、２５０ｍＬ）中にて実施例６９の工程１に記載されている操作に従って処理し、１７.０ｇの２’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシビフェニルを無色油として得た。
【０３７０】
工程２：２’−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシビフェニル（１７.０ｇ）を臭化水素（酢酸中３３％、６０ｍＬ）と実施例６９の工程２に記載されている操作に従って処理し、７.５ｇ（５７％）の２’−クロロ−６−フルオロビフェニル−２−オールを無色油として得た。
【０３７１】
工程３：２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−２−オール（５.０ｇ、２２.５ミリモル）を炭酸カリウム（４.６ｇ、３３.７ミリモル）および臭化アリル（２.９ｍＬ、３３.７ミリモル）とＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中にて実施例６９の工程３に記載されている操作に従って処理し、４.５ｇ（７６％）の２−アリルオキシ−２’−クロロ−６−フルオロビフェニルを淡黄色油として得た。
【０３７２】
工程４：２−アリルオキシ−２’−クロロ−６−フルオロビフェニル（９.０ｇ、３３.７ミリモル）のメシチレン（１００ｍＬ）中溶液を２４時間還流した。減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、７.０ｇ（８１％）の３−アリル−２’−クロロ−６−フルオロビフェニル−２−オールを無色油として得た。
【０３７３】
工程５：塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の３−アリル−２’−クロロ−６−フルオロ−ビフェニル−２−オール（３.８ｇ、１４.５ミリモル）をジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０.５６ｇ、２.２ミリモル）と実施例６９の工程５に記載されている操作に従って処理し、１.５ｇ（３９％）の２’−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オールを明黄色油として得た。
【０３７４】
工程６：トルエン（６０ｍＬ）中の２’−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オール（２.０ｇ、７.６１ミリモル）をトリフェニルホスフィン（３.０ｇ、１１.４５ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１.７８ｍＬ、１１.４５ミリモル）および（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イル ｐ−トシラート（３.０ｇ、１２.３８ミリモル）と実施例６９の工程６に記載されている操作に従って処理し、１.５ｇ（４０％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（２’−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニルを淡黄色油として得た。
【０３７５】
工程７：４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（２’−クロロ−６−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニル（１.５ｇ、 ３.０８ミリモル）をベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（０.５０ｇ、０.６１ミリモル）と１,２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中にて実施例６９の工程７に記載されている操作に従って処理し、０.７ｇ（５１％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを高粘度のダーク油として得た。
【０３７６】
工程８：エタノール（４０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.７ｇ、１.５７ミリモル）を酸化白金（ＩＶ）（８４％Ｐｔ、０.２１ｇ）と実施例６９の工程８に記載されている操作に従って処理し、０.７ｇ（１００％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メチルを淡黄色油として得た。
【０３７７】
工程９：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メチル（０.７ｇ、１.５６ミリモル）をアジ化ナトリウム（０.６１ｇ、９.４０ミリモル）とＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中にて実施例６９の工程９に記載されている操作に従って処理し、０.３３ｇ（６７％）の（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−８−（２−クロロフェニル）−７−フルオロクロマンを淡黄色油として得た。
【０３７８】
工程１０：（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−８−（２−クロロフェニル）−７−フルオロクロマン（０.３３ｇ、１.０４ミリモル）をポリマー結合したトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、０.５ｇ、１.５０ミリモル）とＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中にて実施例６９の工程１０に記載されている操作に従って処理し、０.２３ｇ（７０％）の（（２Ｒ）−８−（２−クロロフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩を白色塩として得た。融点：２２３−２２５℃；ＭＳ（ＡＰＰＩ）  ｍ／ｚ  ２９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；［α］Ｄ２５＝−４０.００°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
【０３７９】
元素分析：Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮＯ・ＨＣｌとして：
計算値（％）：Ｃ，５８.５５；Ｈ，４.９１；Ｎ，４.２７
測定値（％）：Ｃ，５８.５２；Ｈ，４.６８；Ｎ，４.１１
【０３８０】
実施例７２
（（２Ｒ）−８−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩
【０３８１】
工程１：２−ブロモ−４−クロロトルエン（２０ｍＬ、０.１５モル）を２−フルオロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（１０.０ｇ、５８.８ミリモル）とＤＭＥ−水（５：１、３００ｍＬ）中にて実施例６９の工程１に記載されている操作に従って処理し、２１.０ｇの４−クロロ−２’−フルオロ−６’−メトキシ−２−メチルビフェニルを無色油として得た。
【０３８２】
工程２：４−クロロ−２’−フルオロ−６’−メトキシ−２−メチルビフェニル（２.７ｇ、１０.８ミリモル）を臭化水素（酢酸中３３％、５０ｍＬ）と実施例６９の工程２に記載されている操作に従って処理し、２.２ｇ（８６％）の４’−クロロ−６−フルオロ−２’−メチルビフェニル−２−オールを無色油として得た。
【０３８３】
工程３：４’−クロロ−６−フルオロ−２’−メチルビフェニル−２−オール（２.７ｇ、１１.４ミリモル）を炭酸カリウム（２.４ｇ、１７.１ミリモル）および臭化アリル（１.５ｍＬ、１７.１ミリモル）とＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中にて実施例６９の工程３に記載されている操作に従って処理し、２.１ｇ（６６％）の２’−アリルオキシ−４−クロロ−６’−フルオロ−２−メチルビフェニルを無色油として得た。
【０３８４】
工程４：２’−アリルオキシ−４−クロロ−６’−フルオロ−２−メチルビフェニル（２.１ｇ、７.６ミリモル）のメシチレン（７０ｍＬ）中溶液を２４時間還流した。減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、２.０ｇ（９５％）の３−アリル−４’−クロロ−６−フルオロ−２’−メチルビフェニル−２−オールを淡黄色油として得た。
【０３８５】
工程５：塩化メチレン（７０ｍＬ）中の３−アリル−４’−クロロ−６−フルオロ−２’−メチルビフェニル−２−オール（２.０ｇ、７.２２ミリモル）をジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０.２５ｇ、１.０ミリモル）と実施例６９の工程５に記載されている操作に従って処理し、１.６ｇ（８０％）の４’−クロロ−６−フルオロ−２’−メチル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オールを無色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７５.００［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８６】
工程６：トルエン（６０ｍＬ）中の４’−クロロ−６−フルオロ−２’−メチル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オール（１.６ｇ、５.７８ミリモル）をトリフェニルホスフィン（２.２７ｇ、８.６７ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１.５１ｇ、８.６７ミリモル）およびｐ−トシル酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イル（２.１０ｇ、８.６７ミリモル）と実施例６９の工程６に記載されている操作に従って処理し、１.３５ｇ（４７％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（４’−クロロ−６−フルオロ−２’−メチル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニルを明黄色油として得た。
【０３８７】
工程７：４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（４’−クロロ−６−フルオロ−２’−メチル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニル（１.３５ｇ、 ２.６９ミリモル）をベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（０.７０ｇ、０.８５ミリモル）と塩化メチレン（３０ｍＬ）中にて実施例６９の工程７に記載されている操作に従って処理し、０.５ｇ（４１％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを褐色油として得た。
【０３８８】
工程８：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.５ｇ、１.０９ミリモル）を酸化白金（ＩＶ）（８４％Ｐｔ、０.２１ｇ）とエタノール（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中にて実施例６９の工程８に記載されている操作に従って処理し、０.５ｇ（１００％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メチルを明褐色油として得た。
【０３８９】
工程９：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メチル（０.５ｇ、１.０９ミリモル）をアジ化ナトリウム（０.４３ｇ、６.５４ミリモル）とＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中にて実施例６９の工程９に記載されている操作に従って処理し、０.３０ｇ（８３％）の（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−８−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−フルオロクロマンを無色油として得た。
【０３９０】
工程１０：（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−８−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−フルオロクロマン（０.３０ｇ、０.９０ミリモル）をポリマー結合したトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、０.５ｇ、１.５０ミリモル）とＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中にて実施例６９の工程１０に記載されている操作に従って処理し、０.２１ｇ（６９％）の（（２Ｒ）−８−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩を白色固体の塩として得た。融点：１００−１０２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０６.１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９１】
元素分析：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦＮＯ・ＨＣｌ・０.３Ｈ２Ｏ・０.４Ｃ４Ｈ８Ｏ２として：
計算値（％）：Ｃ，５８.３５；Ｈ，５.７４；Ｎ，３.６６
測定値（％）：Ｃ，５８.４４；Ｈ，５.９３；Ｎ，３.３１
【０３９２】
実施例７３
（（２Ｒ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩：
【０３９３】
工程１：２,４−ジクロロブロモベンゼン（１３.８ｇ、６１.２ミリモル）を２−フルオロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（５.０ｇ、２９.４ミリモル）とＤＭＥ−水（５：１、１５０ｍＬ）中にて実施例６９の工程１に記載されている操作に従って処理し、５.０ｇ（６３％）の２,４−ジクロロ−２’−フルオロ−６’−メトキシビフェニルを無色油として得た。
【０３９４】
工程２：２,４−ジクロロ−２’−フルオロ−６’−メトキシビフェニル（５.０ｇ、１８.４ミリモル）を臭化水素（酢酸中３３％、１００ｍＬ）と実施例６９の工程２に記載されている操作に従って処理し、４.２ｇ（８９％）の２’,４’−ジクロロ−６−フルオロビフェニル−２−オールを明褐色油として得た。
【０３９５】
工程３：２’,４’−ジクロロ−６−フルオロビフェニル−２−オール（１.６ｇ、６.２ミリモル）を炭酸カリウム（１.３ｇ、９.３ミリモル）および臭化アリル（０.７９ｍＬ、９.３ミリモル）とＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中にて実施例６９の工程３に記載されている操作に従って処理し、１.７ｇ（９２％）の２’−アリルオキシ−２,４−ジクロロ−６’−フルオロビフェニルを淡黄色油として得た。
【０３９６】
工程４：２’−アリルオキシ−２,４−ジクロロ−６’−フルオロビフェニル（１.７ｇ、５.７ミリモル）のメシチレン（５０ｍＬ）中溶液を４８時間還流した。減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、１.１ｇ（６５％）の３−アリル−２’,４’−ジクロロ−６−フルオロビフェニル−２−オールを淡黄色油として得た。
【０３９７】
工程５：３−アリル−２’,４’−ジクロロ−６−フルオロビフェニル−２−オール（１.１ｇ、３.７０ミリモル）をジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０.１５ｇ、０.５８ミリモル）と塩化メチレン（５０ｍＬ）中にて実施例６９の工程５に記載されている操作に従って処理し、０.８ｇ（７３％）の２’,４’−ジクロロ−６−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オールを淡黄色油として得た。
【０３９８】
工程６：トルエン（２５ｍＬ）中の２’,４’−ジクロロ−６−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オール（０.８ｇ、２.６９ミリモル）をトリフェニルホスフィン（１.０６ｇ、４.０３ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（０.７０ｇ、４.０３ミリモル）およびｐ−トシル酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イル（０.９７ｇ、４.０３ミリモル）と実施例６９の工程６に記載されている操作に従って処理し、０.６ｇ（４３％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（２’,４’−ジクロロ−６−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニルを明黄色油として得た。
【０３９９】
工程７：４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（２’,４’−ジクロロ−６−フルオロ−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニル（０.６ｇ、１.１５ミリモル）をベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（０.３０ｇ、０.３６ミリモル）と１,２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中にて実施例６９の工程７に記載されている操作に従って処理し、０.３５ｇ（６３％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを褐色油として得た。
【０４００】
工程８：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（０.３５ｇ、０.７３ミリモル）を酸化白金（ＩＶ）（８４％Ｐｔ、０.１４ｇ）とエタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中にて実施例６９の工程８に記載されている操作に従って処理し、０.３５ｇ（１００％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メチルを明褐色油として得た。
【０４０１】
工程９：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メチル（０.３５ｇ、０.７３ミリモル）をアジ化ナトリウム（０.２８ｇ、４.３８ミリモル）とＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中にて実施例６９の工程９に記載されている操作に従って処理し、０.２２ｇ（８６％）の（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−７−フルオロクロマンを無色油として得た。
【０４０２】
工程１０：（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−７−フルオロクロマン（０.２２ｇ、０.６２ミリモル）をポリマー結合したトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、０.３５ｇ、１.０５ミリモル）とＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中にて実施例６９の工程１０に記載されている操作に従って処理し、９７ｍｇ（４３％）の（（２Ｒ）−８−（２,４−ジクロロフェニル）−７−フルオロクロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩を白色固体の塩として得た。融点：１６４−１６６℃；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２６.０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；［α］Ｄ２５＝−２６.００°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
【０４０３】
元素分析：Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２ＦＮＯ・ＨＣｌとして：
計算値（％）：Ｃ，５２.９９；Ｈ，４.１７；Ｎ，３.８６
測定値（％）：Ｃ，５３.２４；Ｈ，３.９１；Ｎ，３.５９
【０４０４】
実施例７４
（（２Ｒ）−８−（ビフェニル−２−イル）−６−フルオロクロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩：
【０４０５】
工程１：２−ブロモビフェニル（６.８５ｇ、２９.４ミリモル）を２−フルオロ−６−メトキシベンゼンボロン酸（５.０ｇ、２９.４ミリモル）とＤＭＥ−水（５：１、１５０ｍＬ）中にて実施例６９の工程１に記載されている操作に従って処理し、７.３ｇ（８９％）の５−フルオロ−２−メトキシ−２’−フェニルビフェニルを無色油として得た。
【０４０６】
工程２：−７８℃に冷却した５−フルオロ−２−メトキシ−２’−フェニルビフェニル（７.３ｇ、２６.２ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中溶液に、シリンジを介して、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１.０Ｍ、４０.０ｍＬ、４０.０ミリモル）を添加した。反応混合物を攪拌し、室温にまで一夜加温した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン中０ないし４０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、６.８ｇ（９８％）の５−フルオロ−２’−フェニルビフェニル−２−オールを明褐色油として得た。
【０４０７】
工程３：５−フルオロ−２’−フェニルビフェニル−２−オール（６.８ｇ、２５.７ミリモル）を炭酸カリウム（５.３ｇ、３８.６ミリモル）および臭化アリル（３.３ｍＬ、３８.６ミリモル）とＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中にて実施例６９の工程３に記載されている操作に従って処理し、６.４ｇ（８２％）の２−アリルオキシ−５−フルオロ−２’−フェニルビフェニルを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）  ｍ／ｚ  ３０４.１２６４（［Ｍ］＋）；融点：４８−４９℃。
【０４０８】
工程４：２−アリルオキシ−５−フルオロ−２’−フェニルビフェニル（６.４ｇ、２１.０ミリモル）のメシチレン（２００ｍＬ）中溶液を７２時間還流した。減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン中０ないし２０％酢酸エチルの溶媒勾配を用いるＩＳＣＯに付して精製し、６.２ｇ（９６％）の３−アリル−５−フルオロ−２’−フェニルビフェニル−２−オールを淡黄色油として得た。
【０４０９】
工程５：塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３−アリル−５−フルオロ−２’−フェニルビフェニル−２−オール（３.０ｇ、９.８ミリモル）をジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０.５０ｇ、１.９３ミリモル）と実施例６９の工程５に記載されている操作に従って処理し、２.７８ｇ（９３％）の５−フルオロ−２’−フェニル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オールを淡黄色油として得た。
【０４１０】
工程６：トルエン（１００ｍＬ）中の５−フルオロ−２’−フェニル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−オール（２.７８ｇ、９.１３ミリモル）をトリフェニルホスフィン（３.５９ｇ、１３.６９ミリモル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（２.３８ｇ、１３.６９ミリモル）およびｐ−トシル酸（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ブテン−１−イル（２.８７ｇ、１１.８７ミリモル）と中間体Ｘ６に記載されている操作に従って処理し、１.８ｇ（３７％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２’−フェニル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニルを明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４６.１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０４１１】
工程７：４−メチルベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２’−フェニル−３−（プロパ−１−エニル）ビフェニル−２−イルオキシ）ブタ−３−エニル（１.８ｇ、３.４０ミリモル）をベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウム（１.０ｇ、１.２２ミリモル）と１,２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中にて実施例６９の工程７に記載されている操作に従って処理し、１.３６ｇ（８２％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（ビフェニル−２−イル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチルを褐色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０４.１（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０４１２】
工程８：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（ビフェニル−２−イル）−６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）メチル（１.３６ｇ、２.７９ミリモル）を酸化白金（ＩＶ）（８４％Ｐｔ、０.３５ｇ）とエタノール（４０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中にて実施例６９の工程８に記載されている操作に従って処理し、１.３０ｇ（９６％）の４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（ビフェニル−２−イル）−６−フルオロクロマン−２−イル）メチルをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８９.２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ｍ／ｚ  ５０６.２（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
【０４１３】
工程９：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ）−８−（ビフェニル−２−イル）−６−フルオロクロマン−２−イル）メチル（１.３０ｇ、２.６６ミリモル）をアジ化ナトリウム（１.０４ｇ、１５.９６ミリモル）とＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中にて実施例６９の工程９に記載されている操作に従って処理し、０.８５ｇ（８９％）の（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−８−（ビフェニル−２−イル）−６−フルオロクロマンを淡黄色油として得た。
【０４１４】
工程１０：（２Ｒ）−２−（アジドメチル）−８−（ビフェニル−２−イル）−６−フルオロクロマン（０.８５ｇ、２.３６ミリモル）をポリマー結合したトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、１.０２ｇ、３.０６ミリモル）とＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中にて実施例Ｃｌ−Ｍｅに記載されている操作に従って処理し、０.４６ｇ（５２％）の（（２Ｒ）−８−（ビフェニル−２−イル）−６−フルオロクロマン−２−イル）メタナミン塩酸塩をオフホワイト固体の塩として得た。融点：９８℃；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３４.２［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ２５＝−２７.００°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
【０４１５】
元素分析：Ｃ２２Ｈ２０ＦＮＯ・ＨＣｌ・Ｃ４Ｈ１０Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，７０.５３；Ｈ，６.８１；Ｎ，３.２６
測定値（％）：Ｃ，７０.５７；Ｈ，６.９７；Ｎ，３.２２
【０４１６】
生物学的アッセイ
Ａ．化合物の５ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストとしての効能の評価
数種の標準的薬理学的試験操作を用いて、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストとしての作用能を確立した；その使用される操作および得られた結果を以下に示す。その試験操作では、５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミンを表し、ｍＣＰＰはメタ−クロロフェニルピペラジンを表し、ＤＯＩは１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）イソプロピルアミンを表す。
【０４１７】
種々の式Ｉの化合物の５−ＨＴ２Ｃ受容体での活性に対する親和性を評価するために、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン２Ｃ（ｈ５−ＨＴ２Ｃ）受容体を発現するｃＤＮＡを形質移入されたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣由来）細胞系を、ウシ胎仔血清、グルタミンおよびマーカー：グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＴＰ）およびヒポキサンチンチミジン（ＨＴ）を補足されたＤＭＥＭ（ダルベッコ修飾イーグル培地）中で維持した。細胞を大きな培養皿の中で、その間に培養液の取り換えおよび分割をしながらコンフルエンスに至るまで増殖させた。コンフルエンスに達したら、掻きとって細胞を収集した。収集した細胞を半容量の新鮮なリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中に懸濁し、低速（９００ｘｇ）で遠心分離に付した。この操作を再度繰り返した。次いで、その集めた細胞をポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を用いて１０倍容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で、＃７の設定で１５秒間ホモジナイズした。ホモジナイズしたものを９００×ｇで１５分間遠心分離に付し、細胞核粒子や他の細胞残屑を除去した。ペレットを廃棄し、上澄み液を４０，０００×ｇで３０分間、再び遠心分離に付した。得られたペレットを小容量のトリスＨＣｌ緩衝液中に再懸濁し、組織タンパク質含量を１０〜２５μＬ容量のアリコートにて測定した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、Ｌｏｗｒｙら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５（１９５１年））の方法によるタンパク質測定における標体として用いた。懸濁した細胞膜の容量を、０．１％アスコルビン酸、１０ｍＭパージリンおよび４ｍＭ  ＣａＣｌ２を含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液で調節して、懸濁液１ｍｌ当たり１〜２ｍｇの組織タンパク質濃度を得た。調製膜懸濁液（複数回濃縮した）を１ｍｌ容量にてアリコートし、その後の結合実験で用いる時まで−７０℃で保存した。
【０４１８】
結合測定を２００μＬの全容量で９６ウェルのマイクロタイター平板フォーマットで実施した。各ウェルに、４ｍＭ  ＣａＣｌ２；２０μＬの［１２５Ｉ］ＤＯＩ（Ｓ．Ａ．，２２００Ｃｉ／ミリモル、ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を含み、５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中に調製した６０μＬのインキュベーション緩衝液を加えた。
【０４１９】
［１２５Ｉ］ＤＯＩの濃度を増加させながら行う飽和結合によれば、ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体での［１２５Ｉ］ＤＯＩの解離定数、ＫＤは、０．４ｎＭであった。反応は、５０μｇの受容体タンパク質を含む１００μＬの組織懸濁液の最終添加によって開始された。非特異的結合を、２０．０μＬの容量にて加えられた１μＭ非標識ＤＯＩの存在下で測定した。試験化合物を２０．０μＬにて添加した。混合物を室温で６０分間インキュベートした。急速濾過によりインキュベーションを停止した。結合したリガンド−受容体複合体を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６（登録商標）収集器を用いて９６ウェルユニフィルター（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）で濾別した。フィルターディスク上に捕捉された結合複合体を、６０℃に加熱した真空オーブン中で乾燥し、放射能を６つの光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で、４０μＬ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチラントを用いた液体シンチレーションにより測定した。
【０４２０】
特異的結合は、結合した総放射能から、１μＭ非標識ＤＯＩの存在下で結合した量を減じたものと定義する。種々の濃度の試験薬物の存在下での結合を、薬物の非存在下での特異的結合の割合で表す。次いでこれらの結果を、ｌｏｇ結合％対ｌｏｇ試験薬物濃度でプロットする。データ点の非線形回帰分析により、試験化合物のＩＣ５０とＫｉ値の両方を９５％の信頼限界で得る。別法として、データ点の傾斜の線形回帰線をプロットし、そこから曲線を読み取ってＩＣ５０値を求め、以下の式を解いてＫｉ値を測定することができる：
【数１】
2008538576.tif 000056
（式中、Ｌは用いた放射能リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体についてのリガンドの解離定数である。どちらもｎＭで表す。）
【０４２１】
以下のＫｉ（９５％信頼区間）を、次の表２の種々の参照化合物について示す。
【表１】
2008538576.tif 000057
【０４２２】
式Ｉの化合物が、脳５−ＨＴ２Ｃにおいてアゴニスト応答をもたらす能力を、以下の操作を用いて、カルシウム動員に対する効果を測定することによって評価した。ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、１０％ウシ胎仔血清および非必須アミノ酸で補充したダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激のカルシウム動員を評価する２４時間前に、９６−ウェルの透明底部の黒壁平板に４０Ｋ細胞／ウェルの密度で細胞を蒔いた。カルシウム試験のために、ハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）中、３７℃で６０分間、細胞にカルシウム指示薬染料Ｆｌｕｏ−３−ＡＭを負荷した。ＨＢＳを用いて細胞を室温で洗浄し、カルシウム画像を得るために、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に移す。アルゴンイオンレーザーを用いて４８８ｎｍで励起させ、５１０〜５６０ｎｍ発光フィルターを用いた。蛍光画像と相対的強度を１秒間隔で捉え、ＦＬＩＰＲの内部流体素子モジュール（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｆｌｕｉｄｉｃｓ  ｍｏｄｕｌｅ）を用いて１０回のベースライン測定を行った後、アゴニストを加えて細胞を刺激させた。蛍光カウント数の増加は細胞内のカルシウムの増加と対応する。
【０４２３】
アゴニストの薬理を評価するために、異なる濃度のアゴニストに対する応答のカルシウムの変化を、生の蛍光カウント数データの最大から最小を減じる計算により測定した。次いでカルシウムの変化を、５−ＨＴの最大有効濃度で観察された応答の割合として表す。ＥＣ５０値を、４つのパラメータのロジスティック関数を用いて、ｌｏｇ−濃度％最大５−ＨＴ応答曲線の非線形回帰分析により推定した。ある実施形態では、本発明の化合物は約１０００ｎＭ以下のＥＣ５０を提供する。他の実施形態では、本発明の化合物は、約１００ｎＭ以下、さらに他の実施形態では約２０ｎＭ以下、さらに他の実施形態では約５ｎＭ以下、ある実施形態では約２ｎＭ以下のＥＣ５０を提供する。
【０４２４】
以下の表３にて参照化合物について次のＥＣ５０を提供する。
【表２】
2008538576.tif 000058
【０４２５】
以下の表４は、上記のアッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性の結果を示す。化合物の番号は、上記した表１の化合物の番号に対応する。「Ａ」と称される活性を有する化合物は、１０ｎＭ以下のＫｉ値を提供し；「Ｂ」と称される活性を有する化合物は、１０ｎＭと５０ｎＭの間のＫｉ値を提供し；そして「Ｃ」と称される活性を有する化合物は、５０ｎＭより大きなＫｉ値を提供した。「Ｄ」と称される活性を有する化合物は５０ｎＭ以下のＥＣ５０値を提供し；「Ｅ」と称される活性を有する化合物は５０ｎＭと２００ｎＭの間のＥＣ５０値を提供し；そして「Ｆ」と称される活性を有する化合物は２００ｎＭより大きなＥＣ５０値を提供した。表４に列挙した化合物について「−」で示される活性は、その化合物についてのデータが得られなかったことを意味する。
【０４２６】
【表３】
2008538576.tif 000059
【表４】
2008538576.tif 000060
【０４２７】
かくして、本発明の化合物は、脳セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に対してアフィニティを有し、そのアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有する。したがって、該化合物は上記した中枢神経系の症状の治療に有用である。
【０４２８】
Ｂ．化合物の肥満実験における効能の評価
【０４２９】
肥満実験Ａ
種々の化合物の急性のインビボ効能を評価するために、７週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスをジャクソン・ラボラトリー（Bar Harbor、ＭＥ）より入手し、６週齢の痩せたZucker fa／faラットをCharles River Laboratories（Wilmington、ＭＡ）より購入する。マウスおよびラットを１２時間の明／暗サイクルの温度調節（２５℃）した施設で一ヶ所に収容する。動物には通常の食べ物（Rodent chow #5001、PharmaServ、Framingham、MA）および水を自由に与える。１週間その環境に順応させた後、動物を無作為にビヒクル（セイライン）または処理の群に分ける。動物を一夜（１６時間）絶食させ、そしてビヒクルまたは化合物を経口投与した。化合物を投与して３０分後、動物に一定量の飼料を与え、再供給の３０分、１時間、２時間、４時間、７時間および２４時間後に、飼料摂取量を記録した。
【０４３０】
肥満実験Ｂ
種々の５−ＨＴ２Ｃ化合物の体重減少に対するインビボの効能を評価するのに、５週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ＤＩＯマウスに高脂かつ高スクロースの食餌（５８ｋｃａｌ％脂肪、１６．４ｋｃａｌ％蛋白、２５．５ｋｃａｌ％炭水化物）を１１週間与えた。Charles River Laboratoriesより購入した６週齢のZucker fa／faラットも使用した。マウスおよびラットを１２時間の明／暗サイクルの温度調節（２５℃）した施設で一ヶ所に収容した。動物には食べ物および水を自由に与えた。１週間その環境に順応させた後、動物を無作為にビヒクル（セイライン）または処理の群に分けた。１４日間、一日に１回動物に経口投与した。体重、飼料消費、および／または身体組成（ＮＭＲ）を記録した。実験の最後にエピダイジマル（epidydimal）脂肪組織を集めた。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ＤＩＯマウスに関する結果を以下の表５に要約する。Zuckerラットに関する結果を以下の表６に要約する。
【０４３１】
【表５】
2008538576.tif 000061
【０４３２】
【表６】
2008538576.tif 000062
【０４３３】
Ｃ．疼痛の治療における有効性の評価
式Ｉで示される化合物は、疼痛の治療のその有効性の範囲を定めるために本発明にしたがって評価されていてもよく、所望により他の疼痛治療と比較されていてもよい。
【０４３４】
種々の方法は、疼痛を緩和するための化合物の有効性を評価するために当該分野にて設定されている。例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔら，Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７，１９８８；Ｃｈａｐｌａｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３，１９９４；およびＭｏｓｃｏｎｉら，Ｐａｉｎ  ６４：３７−５７，１９９６参照のこと。以下は、用いられうる一の方法の特定の説明である。
【０４３５】
操作
個々に収容されるスプレーグ−ドーリーラットは、ラット食および水を自由に利用できる。１２時間の明／１２時間の暗サイクルは、実際には（午前６：００〜午後６：００に）点灯されている。動物の管理および研究は、実験動物資源における衛生委員会の国立研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）で規定されている指針にしたがって実施される。かかる対象は、以下に記載の試験において用いられる。
【０４３６】
試験方法１：プロスタグランジンＥ２−誘導性熱的過敏性
末尾１０ｃｍの尾を、３８、４２、４６、５０、５４、または５８℃に加温された水を含有する魔法瓶中に静置する。動物が水から尾を取り出す秒当たり待ち時間を、痛覚の測定として用いる。動物が２０秒以内に尾を取り出さなければ、実験者が水から尾を取り出し、最大待ち時間の２０秒を記録する。
【０４３７】
温度感度基準の評価の後に、熱的過敏性は、尾の末尾１ｃｍへの０．１ｍｇプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の５０μｌ注入によってもたらされる。温度効果曲線は、（ベースライン）前およびＰＧＥ２注入（１５、３０、６０、９０および１２０分）後に生じる。他の種（例えば、サル；Ｂｒａｎｄｔら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２９６：９３９，２００１）における以前の研究では、ＰＧＥ２が、注入後１５分でピークに達し、２時間後に消失する用量依存および時間依存熱的過敏性をもたらすことを証明している。
【０４３８】
単一化合物の研究。ＰＧＥ２誘導性熱的過敏性を逆転するための薬物能を、単一用量経時的製法を用いて評価する。かかる製法下、試験される化合物の単一用量は、ＰＧＥ２の注入３０分前に腹腔内（ＩＰ）、経口（ＰＯ）、鼻腔内（ＩＮ）投与される。触覚感度は、ＰＧＥ２注入３０分後に評価される。
【０４３９】
組み合わせ化合物の研究。２種または複数の可能性のある疼痛治療薬剤を対象とした組み合わせ研究は実施されうる。第一薬剤、例えば、モルヒネの最小限の有効量は、熱温水尾引き込みアッセイにおいて単独でおよび１種または複数の式Ｉで示される化合物の無効量と組み合わせて投与される。化合物は、試験３０分前に同時に腹腔内投与される。
【０４４０】
組み合わせ研究はまた、ＰＧＥ２誘導性熱的過敏性アッセイにおいて行われうる。例えば、完全に熱的過敏性を逆転する（すなわち、基準に戻る）モルヒネの用量は、ＰＧＥ２誘導性熱温水尾引き込みアッセイにおいて単独でおよび１種または複数の式Ｉで示される化合物の用量と組み合わせて投与されうる。化合物は、試験３０分前に投与される、ＰＧＥ２として同時に腹腔内投与される。
【０４４１】
試験方法１データ分析−尾引き込み待ち時間における最大半量の増加をもたらす温度（すなわち、Ｔ１０）は、各温度効果曲線から計算される。Ｔ１０は、温度効果曲線上の１０秒以上の点と１０秒以下の点の間に引かれた線から補間によって決定される。かかる研究について、熱的過敏性は、温度効果曲線における左方移行およびＴ１０値の減少として定義される。熱的過敏性の阻害は、温度効果曲線およびＴ１０値の基準値への回復として定義され、以下の方程式：
【数２】
2008538576.tif 000063
［式中：Ｔ１０薬物＋ＰＧＥ２は、ＰＧＥ２と組み合わせて薬剤を投与した後のＴ１０であり、Ｔ１０ＰＧＥ２は、ＰＧＥ２単独投与後のＴ１０であり、Ｔ１０基準は、対照条件下のＴ１０である］
にしたがって計算される。％ＭＰＥ値の１００は、ＰＧＥ２注入なしに観察される温度感度の基準への完全な回復を示す。１００％以上の値は、試験された化合物が、ＰＧＥ２注入なしに温度感度の基準以上の温度感度に減少したことを示す。
【０４４２】
試験方法２：慢性収縮性損傷
ラットは、１Ｌ／分でＯ２中３．５％ハロタンで麻酔され、手術中Ｏ２中１．５％ハロタンで維持される。修飾された慢性坐骨神経収縮性損傷（Ｍｏｓｃｏｎｉ＆Ｋｒｕｇｅｒ，１９９６；Ｂｅｎｎｅｔｔ＆Ｘｉｅ，１９８８）は、坐骨神経が曝されるために大腿二頭筋を介する皮膚の切開および鈍的切開によってもたらされる。ＰＥ９０ポリエチレン管（Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ，Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｃｏ．）カフ（全長２ｍｍ）は、大腿部中央の位置で坐骨神経周辺に置かれる。創傷を、４−０絹縫合および創傷クリップを用いて層を成して閉じる。試験は、手術後６−１０日行われた。
【０４４３】
動物は、高貴なステンレス製ケージに置かれ、４５−６０分試験室に慣れさせる。基準触覚感度は、手術０−３日前に一連のフォン・フレイモノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ；Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）を用いて評価される。フォン・フレイモノフィラメントは、逐次的な上向きまたは下向きの刺激における中央足底の左後肢に適用し、必要に応じて、できるだけ近似の反応閾値に近づける。閾値は、刺激に対する活発な引き込み反応を引き起こした最小エネルギーによって示される。したがって、引き込み反応は、次のより弱い刺激を提示し、引き込み反応の欠乏は、次のより強い刺激を提示する。基準閾値＜４ｇ重量を有するラットは、研究から除外される。ＣＣＩ手術後約１週間、触覚感度は再評価され、運動不足（すなわち、肢の引きずり）を示すかまたはその後の接触性過敏性（閾値≧１０ｇ）を示さない動物は、さらに試験から除外される。追加的投与の条件下、化合物は、１／２ｌｏｇ単位増加量で増加する追加量で３０分毎にＩＰ投与される。接触性過敏性は、各薬剤投与後２０−３０分評価される。
【０４４４】
試験方法２データ分析。ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）・ノンパラメトリック検定（Ｃｈａｐｌａｎら，１９９４）によって予測される（ｇｍ力における）５０％閾値は計算され、１５グラムのエネルギーが最大エネルギーとして用いられる。用量効果曲線は、各ラットについての各実験条件について作成される。個々の接触性過敏性閾値は、平均（±１ＳＥＭ）を得るために平均化される。接触性過敏性の阻害は、触覚感度の基準への回復として定義され、以下の方程式：
【数３】
2008538576.tif 000064
［式中：５０％薬物＋ＣＣＩは、ＣＣＩ手術後約１週間の動物における化合物の投与後の５０％値であり、５０％ＣＣＩは、ＣＣＩ手術のみ後約１週間の５０％値であり、５０％基準は、ＣＣＩ手術前の５０％値である］
にしたがって計算された。１００％阻害の最大効果は、かかる実験条件における対照についての平均手術前閾値への回復を意味する。
【０４４５】
試験方法３：定期的に制御された応答
ラットは、毎週５日行われる実験期間中多重サイクル法下でトレーニングされる。各トレーニング周期は、１０分の前処理期間、次いで、１０分の応答期間からなる。前処理期間中、刺激光は照射されておらず、反応は予定した結果を有なさい。応答期間中、左側または右側刺激光は照射され、反応レベルは拡張され、対象は食物提示の定率３０項目下で反応しうる。トレーニング期間は、３回の連続周期からなる。試験期間は、薬剤の単回量を第一周期で投与することを除いてトレーニング期間と同一である。
【０４４６】
試験方法３データ分析。個々の動物からのオペラント反応割合は、試験期間中３サイクルについて平均化し、対照値（すなわち、３周期の平均）として前トレーニング日からの平均割合を用いて反応割合の割合に変換される。データは、対照割合として平均（±１ＳＥＭ）反応割合として表される。したがって、例えば、１００％の試験値は、試験される化合物の投与後の反応割合が対照の反応割合と同じであり、試験される化合物には副作用が存在しないということを示すであろう。
【０４４７】
試験方法４：接触性アロディニアモデルにおける有効性の評価
化合物：試験化合物を無菌セイラインで溶解し、カバペンチンは、０．５％メチルセルロースおよび滅菌水中の２％ツイーン８０に懸濁させる。全ての化合物は、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与される。
【０４４８】
対象：雄スプラーグ−ドーリーラット（１２５−１５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、個別に寝具上で収容する。全ての研究について、動物を、適宜利用可能な食物および水を有する１２時間の明／暗サイクル（０６３０に明かり）で環境が調節された室内で保持した。
【０４４９】
外科手術：全ての外科手術は、ノーズコーンに通して送達され、手術中２．５％で保持される、４％イソフルラン／Ｏ２麻酔下で実施される。
【０４５０】
Ｌ５脊髄神経結紮（ＳＮＬ）：神経損傷が左Ｌ５脊髄神経の密接結紮によってもたらされることを除いては、手術は上記のように実施された（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ）。
【０４５１】
接触性アロディニア（触覚感度）の評価：接触性閾値を、一連の較正されたフォン・フレイモノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ；Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）を用いて評価する。引き込みの５０％尤度をもたらした閾値を、前述のように上げ下げ方法を用いて決定する（Ｃｈａｐｌａｎら，１９９４）。
【０４５２】
動物は、高貴なステンレス製ケージに置かれ、４５−６０分試験室に慣れさせる。フォン・フレイモノフィラメントは、逐次的な上向きまたは下向きの刺激における中央足底の左後肢に適用し、必要に応じて、できるだけ近似の反応閾値に近づける。刺激に対する活発な引き込み反応を引き起こした最小エネルギーは、疼痛閾値を決定する。接触性閾値は、手術前日に決定され、基準閾値＜１０ｇであるラットは、研究から除外する。ＳＮＬ手術後３週の接触性閾値は再評価され、次の接触性アロディニア（閾値≧５ｇ）を示されない動物は、さらに試験から除外する。平均基準および術後過敏性が群間で同様であるように、対照を疑似ランダムで試験群（ｎ＝８−１０）に分類する。ラットに、試験化合物（３、１０または１７．８、腹腔内）、カバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、陽性対照）またはビヒクルを投与され、接触性閾値は、投与後６０、１８０および３００分に至るまで評価する。
【０４５３】
結果の分析：統計的分析は、カスタマイズされたＳＡＳ−エクセルアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を用いて反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施された。重要な主作用は、最小有意差分析によってさらに分析された。有意差基準は、ｐ＜０．０５であった。接触性アロディニアの阻害は、以下の方程式：
【数４】
2008538576.tif 000065
［式中：５０％閾値薬物＋術後は、神経損傷対象の薬物投与後のｇ力における５０％閾値であり、５０％閾値術後は、神経損傷対象のｇ力における５０％閾値であり、５０％閾値術前は、神経損傷前のｇ力における５０％閾値である］
にしたがって計算された。１００％阻害の最大効果は、かかる実験条件における対象についての平均術前閾値への回復を意味する。図１を参照のこと。
【０４５４】
試験方法５：慢性炎症性疼痛における有効性の評価
化合物：
試験化合物を無菌セイラインに溶かし、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。セレコキシブは陽性対照として用いられ、０．５％メチルセルロース中２％ツイーン８０で懸濁され、経口投与（ｐ．ｏ．）される。
【０４５５】
対象：雄スプレーグ−ドーリーラット（１２５−１５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を、寝具上で３匹／ケージ飼育し、動物を、適宜利用可能な食物および水を有する１２時間ごとの明／暗サイクル（０６３０に点灯）の環境が調節された室内で保持した。
【０４５６】
機械的痛覚過敏のフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）：有害な機械的刺激に対する足引き込み閾値（ＰＷＴ）は、無痛覚計  （モデル７２００；Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を用いて測定する。カットオフを２５０ｇに設定し、終点を足引き込みの終了とする。ＰＷＴを、各時点（ｎ＝１０／群）で各ラットについて一度測定する。基準ＰＷＴを測定し、ラットをイソフルラン（酸素中２％）で麻酔し、左後肢に５０％ＦＣＡ（５０μｌ、セイラインで希釈）の足底内注射を行う。ＦＣＡ注射後２４時間、薬物投与前のＰＷＴを測定し、ラットにビヒクルまたは化合物を投与し、薬物投与後１，３、５、および２４時間のＰＷＴに基づき評価する。
【０４５７】
結果の分析：統計分析は、カスタマイズされたＳＡＳ−エクセルアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を用いて一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施する。重要な主作用は、最小有意差分析によってさらに分析される。有意差の基準は、ビヒクル処理されたＦＣＡラットからｐ＜０．０５である。データは、以下の方程式：パーセント阻害＝［（投与後閾値−投与前閾値）／（基準閾値−投与前閾値）］Ｘ１００にしたがって、パーセント阻害として表される。
【０４５８】
Ｄ．鬱病の治療における有効性の評価
本発明の化合物の有効性は尾懸垂試験により測定することができる。鬱病の直接実験ではないが、尾懸垂試験は薬物の抗鬱薬様作用を評価することのできるアッセイである。プロザック（Prozac）（フルオキセチン）などの臨床的に効果的な薬剤はこのアッセイにおいて効果的である。具体的には、それらは、試験の間、逆さまに吊り下げられた後、マウスが動かずにいる時間を減少させる。実際、マウスが鬱状態であるかどうかを測定することは不可能である。しかしながら、臨床的に効果的な抗鬱剤が不動性を減少させるという事実はその実験が有効なものであると推定させるものである。
【０４５９】
体重が２５−３５ｇの雄のスイス・ウェブスターマウス（Charles River）を、１２時間の明暗サイクル（６時に点灯する）に維持され、食餌および水を自由に摂取することのできる、ＡＡＬＡＣ認可の施設にて、ケージ当たり一群５匹にて収容する。実験群は１２匹のマウスからなり、無作為に処理群に割り当てる。実験は、National Institutes of Health（Pub. 85-23、1985）にて採用かつ推奨されるような、Guide for the Care and Use of Laboratory Animalsに従って、９：００ＡＭと正午の間に行われる。
【０４６０】
試験化合物の溶液を蒸留水に溶かす。化合物を体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの容量で腹腔内注射する。試験の３０分前に、併用治療薬を共同処理する。
【０４６１】
本明細書に記載の操作は実質的にSteruら（１９８５）に記載されている操作と同様である。処理した３０分後に、粘着性実験用テープ（VWR International）を用いて、マウスを尾懸垂チャンバー（Med Associates）内のひずみゲージに接続したフラットメタルに尾で逆さまに吊り下げる。６分間の試験セッションの間、不動で過ごす時間を自動的に記録する。８匹のマウスを別個のチャンバーで同時に試験する。集めたデータは不動時間の平均値として表され、統計的分析を最小有意差（ＬＳＤ）の事後試験での一方向性ＡＮＯＶＡを用いて行う。
【０４６２】
本明細書に引用するかまたは記載した各特許、特許出願および出版物は、その内容のすべてを出典明示により本明細書の一部とする。
【０４６３】
本発明の多くの実施形態を示してきたが、基本的な構成を変更して、本発明の化合物および方法を用いて他の実施形態を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例により示した具体的な実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。
【国際調査報告】
2008538576.tif 000088
2008538576.tif 000089
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