(57)【要約】  本開示は、生物資源物質中のウイルス感染物質の阻害、破壊、及び／又は不活性化のための、又はウイルス感染症の治療のための組成物、方法、及びプロセスを提供する。この開示される組成物には、１つ又は複数の第４級アンモニウム化合物が含まれる。１つの方法例は、上記生物資源物質を１つ又は複数の第４級アンモニウム塩を含有する溶液に接触させる処理を含んでいる。【選択図】  図１
2008507583.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第４級アンモニウム塩化合物から成るウイルス感染症の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
上記組成物が、さらに、薬理上許容される担体を含んでいることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
上記第４級アンモニウム塩化合物が、モノアルキルトリメチルアンモニウム塩、モノアルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、複素環式アンモニウム塩、ピリジニウム４級塩、置換されたピリジニウム４級塩及びビス第４級アンモニウム塩の内の少なくとも１つから選択されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項４】
上記複素環式アンモニウム塩が、１つのＣ8〜Ｃ18アルキル鎖、及び架橋して芳香環を形成するその他のアルキル基を含んでいることを特徴とする請求項３記載の組成物。
【請求項５】
上記第４級アンモニウム塩化合物が、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム内のピリジン、塩化ラピリウム、４−アミノキナルジニウム誘導体、塩化デクアリニウム、及び塩化ヘドクイニウムの内の少なくとも１つから選択されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項６】
第４級アンモニウム塩化合物から成る有効量の組成物を宿主に投与するステップによって構成される宿主生物のウイルス感染を治療する方法。
【請求項７】
上記組成物が、さらに、薬理上許容される担体を含んでいることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
上記第４級アンモニウム塩化合物が、モノアルキルトリメチルアンモニウム塩、モノアルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、複素環式アンモニウム塩、ピリジニウム４級塩、置換されたピリジニウム４級塩、及びビス第４級アンモニウム塩の内の少なくとも１つから選択されることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項９】
上記複素環式アンモニウム塩が、１つのＣ8〜Ｃ18アルキル鎖、及び架橋して芳香環を形成するその他のアルキル基を含んでいることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
上記第４級アンモニウム塩化合物が、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム内のピリジン、塩化ラピリウム、４−アミノキナルジニウム誘導体、塩化デクアリニウム、及び塩化ヘドクイニウムの内の少なくとも１つから選択されることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項１１】
生物学的宿主物質を第４級アンモニウム塩化合物と接触させるステップから構成される、生物資源物質内のウイルス感染物質を阻害、破壊、及び／又は不活性化する方法。
【請求項１２】
上記組成物が、さらに、薬理上許容される担体を含んでいることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
上記第４級アンモニウム塩化合物が、モノアルキルトリメチルアンモニウム塩、モノアルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、複素環式アンモニウム塩、ピリジニウム４級塩、置換されたピリジニウム４級塩、及びビス第４級アンモニウム塩の内の少なくとも１つから選択されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
上記複素環式アンモニウム塩が、１つのＣ8〜Ｃ18アルキル鎖、及び架橋して芳香環を形成するその他のアルキル基を含んでいることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
上記第４級アンモニウム塩化合物が、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム内のピリジン、塩化ラピリウム、４−アミノキナルジニウム誘導体、塩化デクアリニウム、及び塩化ヘドクイニウムの内の少なくとも１つから選択されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、全体として、宿主生物又は試料／生物由来のプロセスストリーム内に存在するウイルスを、阻害、破壊、及び／又は不活性化するための方法、組成物、又はプロセスに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
関連出願への相互参照
本出願は、２００４年７月２３日出願の同時係属の米国仮出願第60/590,781号『ウイルスを阻害、破壊、及び／又は不活性化するための方法及び組成物』、及び２００５年７月２２日に出願され、出願時に出願番号が割り当てられていない米国実用新案出願『ウイルスを阻害、破壊、及び／又は不活性化するための方法及び組成物』に対し優先権を主張するものであり、その両件とも引用によって本明細書に全体的に組み込まれる。
【０００３】
関連技術
ウイルスが原因の呼吸器疾患は、一般的に、人間及び人間以外の動物が耐え忍ぶ苦痛及び不自由の大半の主な原因であり、ある症例では、死亡率の内の高い割合を占めている。例えばインフルエンザは、人間が罹る一般的な疾病の内の１つであるが、毎年、秋、冬あるいは春先に、人口の内かなり多くが感染し、経済状況、そして時には公衆衛生に大きな影響をあたえる。インフルエンザについては幅広く研究が行われているにもかかわらず、その予防又は治療については非常に僅かな進歩しか見られない。インフルエンザの予防又は治療に遅々たる進歩しか見られない原因の１つは、新しい抗原型が頻繁、且つしばしば突然に出現する、いわゆる不連続抗原変異のために、１つの抗原型に対する不活化ウイルスワクチンがその他の抗原型に対しては非常に僅かな免疫効果しかないか、あるいは全く免疫効果が無いためである。
【０００４】
パラミクソ・ウイルス（paramyxoviridae）科に属するウイルスは、人間及び人間以外の動物における多くの重症疾患の原因である。細気管支炎は、一般に、上記パラミクソ・ウイルス科の一員である呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる最も深刻な肺感染の内の１つである。ＲＳＶ感染による疾患は毎年の流行病として発生し、またこれは１歳以下の幼児にとって最も深刻な疾患でもある。およそ５０〜１００人に１人の幼児が最初の感染後に入院しており、その死亡率は０．５〜５．０％の範囲で変動する。先天性心疾患及び気管支肺異形成症等の基礎症状を有している患者は、罹患率、及び死亡率ともに危険性が高くなる。ＲＳＶ感染による疾患は、２１〜５０歳の免疫障害を持つ成人においても報告されているが、これらの患者は、その免疫系が、骨髄移植、腎移植、膵臓移植によって、また気管支肺胞洗浄、唾液、咽喉、鼻の洗液の吸引及び肺生検による標本に基づくと、Ｔ細胞リンパ腫によって損なわれている（Respiratory syncytial virus infection in immunocompromised adults, Englund JA; Sullivan CJ; Jordan MC; Dehner LP; Vercellotti GM; Balfour HH Jr, Ann. Intern. Med., Aug. 1, 1988, 109 (3) p.203-8.）。またＲＳＶは、風邪の原因ウイルスとして最もよく知られている。
【０００５】
アデノウイルス科に関しては、４０以上の異なるアデノウイルス種が存在し、その中には風邪を引き起こす原因となるものもある。アデノウイルスは、新兵を限られた兵舎内に集住させる軍隊にとって主要な関心事である。軍隊はこれら新兵の入院及びその結果としての再訓練に対して責任を負っている。Center for Disease Control（ＣＤＣ）及びNational Institute of Health（ＮＩＨ）は、病院、学校及びその他の施設のような密閉された空間における一般人の母集団に対するアデノウイルスの影響を懸念している。現在のところ、このアデノウイルスに対して有効なワクチンは市販されていない。
【０００６】
成人におけるマイコプラズマ、クラミジア、及びウイルスによる肺炎は、一般的な臨床上の問題である。これらの微生物は、肺炎の全症例の内の６〜３５％の原因となっており、入院例の内の１〜１７％においては唯一の病原体である。この分野における重要な傾向及び進展として、人から人へと感染し、マイコプラズマ様疾患の原因となり、そしてエリスロマイシンに対して比較的耐性のあるクラミジア・シッタシ株（ＴＷＡＲ）の出現、療養施設で発生し、また免疫不全の成人において見られる病原体としての呼吸器合胞体ウイルスの確認、十分に発達したインフルエンザ肺炎の継続的な高死亡率、水痘帯状疱疹ウイルス感染の合併症発症の制限におけるアシクロビル及びアデニン・アラビノシドの有効性、そしてサイトメガロ・ウイルスによって引き起こされる肺炎の増加する頻度及び重度に免疫不全の患者におけるこの疾患の重症度があげられる。
【０００７】
サイトメガロ・ウイルス（ＣＭＶ）肺炎は、骨髄移植の臓器移植者及びＡＩＤＳ患者において深刻な罹患率及び死亡率の原因となる。９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル９）グアニン（ガンシクロビル）及びホスホノホルミック酸（ＰＦＡ）は、人への感染においてＣＭＶに対して活性を示すが、再発性のＣＭＶ及び全身的な薬物中毒を頻繁に引き起こす。マウスＣＭＶ（ＭＣＭＶ）感染に対する抗ウイルス物質のエアゾール投与の有効性について、エアゾール化されたガンシクロビル、ＰＦＡ又はリバビリンを用いて研究されてきた。その結果は、抗ウイルス物質をエアゾール投与することによって肺内のＭＣＭＶの複製を強力且つ選択的に阻害できることを示唆している（Aerosol administration of antiviral agents to treat lung infection due to murine cytomegalovirus, Debs RJ; Montgomery AB; Brunette EN; DeBruin M; Shanley JD, J. Infect. Dis. (UNITED STATES) Feb. 1988, 157 (2) p.327-31.）。
【０００８】
しかし、現在、単に予防措置としてワクチンを利用するのとは対照的に、ウイルス感染症の予防及び治療のための薬物の開発に進展が見られる。現在臨床医が利用可能な薬物は、アマンタジン（SymmetralTM）及びリバビリン（Virazole（登録商標））の２つである。アマンタジンの経口投与は、併発症を伴わないインフルエンザＡ型感染症の治療及び予防の両方に対して有効である。リバビリンのエアゾール投与は、現在利用されており、ＲＳＶ感染症の治療においてある程度の成功を収めている（Ribavirin aerosol treatment of serious respiratory syncytial virus infection in infants, Rodriguez WJ; Parrott RH, Infect. Dis. Clin. North Am., (UNITED STATES) Jun 1987, 1 (2) p.425-39）。ワクチン接種がインフルエンザ予防の中軸であり続けることに変化はないが、合併症の発症の可能性がある場合、又はワクチンが存在せず、あるいはその投与が妥当ではないと考えられるような場合、ワクチン接種が施されていない患者に対しては抗ウイルス薬が有用である。上に述べた内容から、宿主生物、またその他の生物源において病原性ウイルスを阻害、破壊又は不活性化するための改良された方法が必要となることが明らかである。
【発明の開示】
【発明の概要】
【０００９】
本開示の態様は、全体として、ウイルス性疾患の治療のための組成物及び方法を対象にする。本開示の１つの態様は、ウイルスの阻害、破壊、又は不活性化のために用いられる少なくとも１つの第４級アンモニウム塩を含む組成物を対象にする。本開示に基づいて治療が可能である典型的な一般ウイルスには、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、アデノウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス、及び天然痘等が含まれる。
【００１０】
本開示のもう１つの態様は、生物資源物質又は宿主生物においてウイルスを治療するための方法を提供する。１つの実施例において、上記方法は、生物資源物質を、第４級アンモニウム塩を含む組成物と接触させる処理を含んでいる。もう１つの実施例において、本開示は、ウイルスが感染した生物を、第４級アンモニウム塩を含む組成物を用いて治療する方法に関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
１．定義
本明細書及び請求項で用いられる以下の用語は、特に指定のない限り、以下に示す意味を有するものとする。
【００１２】
『生物』という用語は、少なくとも１つの細胞から成る生命体を指す。生物とは、例えば単一の真核細胞のような単純なものであってもよく、あるいは人間も含めた、哺乳動物のような複雑なものであってもよい。
【００１３】
『生物資源物質』という用語は、例えば、宿主細胞、細胞上澄み液、細胞溶解液、血漿、組織ホモジネート、又はその他の生体物質のような何れかの生体物質を指す。
【００１４】
『治療上有効な量』という用語は、ここで使う意味では、投与され、治療されている疾患の１つ又は複数の症状をある程度軽減する化合物の量を指す。ウイルスに関しては、治療上有効な量とは、（１）任意のウイルスの量を減少させ、（２）任意のウイルスを阻害（つまりその浸透をある程度遅延させ、好ましくは阻止する）し、（３）ウイルスに対抗する免疫系細胞を成長又は存続させ、及び／又は、（４）任意のウイルス関連疾患に伴う１つ又は複数の症状をある程度軽減（好ましくは取り除く）する効果を有するだけの量を指す。
【００１５】
『薬理上許容される塩』とは、遊離塩基の生物学的な有効性及び特性を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、琥珀酸、酒石酸、クエン酸等の無機又は有機酸との反応によって得られる塩を指す。
【００１６】
『医薬組成物』とは、ここで述べられる化合物の１つ又は複数、又はその薬理上許容される塩と、生理上許容される担体及び賦形剤などのその他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を円滑化することである。
【００１７】
『薬理上許容される担体』とは、ここで使う意味では、生物に対して強い刺激を生じさせず、投与された化合物の生物活性及び特性を無効化させることがない担体又は希釈剤を指す。『担体』には、ここで使う意味では、その用いられる際の用量及び濃度において、それに曝される細胞又は哺乳動物に対して毒性のない薬理上許容される担体、賦形剤、又は安定剤が含まれる。
【００１８】
『賦形剤』とは、医薬組成物に加えられ、化合物の投与をさらに円滑化する不活性物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖質及び種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物性油脂、及びポリエチレン・グリコール等があげられる。
【００１９】
疾患の『治療』又は『治療する』という用語には、罹患しそうになってはいるが、しかし実際にはまだ罹患しておらず、あるいは疾患の症状も示していない動物に疾患が発症するのを防ぎ（予防的治療）、疾患を阻害（その発達を遅延させ、又は阻止する）し、疾患の症状又は副作用を緩和（緩和治療を含む）させ、そして疾患を軽減（疾患を回復に導く）させる、という意味が含まれる。ウイルス感染に関しては、これらの用語は単に、ウイルス性の病原体を減少させ、除去し、不活性化するという意味で用いられ、あるいは疾患の１つ又は複数の症状が軽減されるという意味で用いられる。
【００２０】
『プロドラッグ』という用語は、核酸及びタンパク質を含めた、in vivoで生物活性形態に転換する薬剤を指す。プロドラッグは、場合によっては親化合物よりも投与が容易なので、有用である場合も多い。例えば、プロドラッグは経口投与による生物使用が可能であるのに対し、親化合物はそれができない。またプロドラッグは、医薬組成物への溶解性という点でも、親ドラッグよりも向上した特性を有している。プロドラッグを、酵素処理及び代謝（加水分解）を含む種々の手段によって、親ドラッグへと転換することも可能である。Harper, NJ. (1962) "Drug Latentiation" in Jucker, ed. Progress in Drug Research, 4:221-294; Morozowich et al. (1977). Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design in E. B. Roche ed. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, APhA; Acad. Pharm. Sci.; E. B. Roche, ed. (1977). Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, APhA; H. Bundgaard, ed. (1985). Design of Prodrugs, Elsevier; Wang et al (1999). Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug, Curr. Pharm. Design. 5(4):265-287; Pauletti et al. (1997). Improvement in peptide bioavailability: Peptidomimetics and Prodrug Strategies, Adv. Drug. Delivery Rev. 27:235-256; Mizen et al. (1998). The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of β-Lactam antibiotics, Pharm. Biotech. 11,:345-365; Gaignault et al. (1996). Designing Prodrugs and Bioprecursors I. Carrier Prodrugs, Pract. Med. Chem. 671-696; M. Asgharnejad (2000). Improving Oral Drug Transport Via Prodrugs, in G. L. Amidon, P. I. Lee and E. M. Topp, Eds., Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Marcell Dekker, p. 185-218; Balant et al. (1990). Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 15(2): 143- 53; Balimane and Sinko (1999). Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogues, Adv. Drug Delivery Rev., 39(l-3):183-209; Browne (1997). Fosphenytoin (Cerebyx), Clin. Neuropharmacol. 20(1): 1-12; Bundgaard (1979). Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs, Arch. Pharm. Chemi. 86(1): 1-39; H. Bundgaard, ed. (1985). Design of Prodrugs, New York: Elsevier; Fleisher et al. (1996). Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs, Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 115-130; Fleisher et al. (1985). Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting, Methods Enzymol. 112: 360-81; Farquhar D, et al. (1983). Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups, J. Pharm. Sci., 72(3): 324-325; Han, H.K. et al. (2000). Targeted prodrug design to optimize drug delivery, AAPS PharmSci., 2(1): E6; Sadzuka Y. (2000). Effective prodrug liposome and conversion to active metabolite, Curr Drug Metab., 1(1):31-48; D.M. Lambert (2000). Rationale and applications of lipids as prodrug carriers, Eur. J. Pharm. Sci., 11 Suppl 2:S15-27; Wang, W. et al. (1999). Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs. Curr. Pharm. Des., 5(4):265-87. 該当する場合には、本開示は、プロドラッグ、及び親ドラッグ又は活性成分を含むものと解釈されるべきである。
【００２１】
単細胞生物又はウイルスの『阻害』という用語は、その増殖を妨げる、あるいはそれが通常であれば有している機能を無効化させる、ということを意味する。
【００２２】
『破壊する』という用語は、単細胞生物又はウイルスを殺すことを意味する。
【００２３】
『物質』という用語は、以下、少なくとも１つの所定の機能又は複数の化合物に共通の１つの機能を有しており、通常１つ又は複数の賦形剤、場合によってはその他の物質を伴って、製剤の組成に含まれることが可能な任意の化合物又は化合物の会合体を指す。同様に、『製剤』という用語は、使用に適した製剤を指す。従って製剤は、通常、少なくとも１つの賦形剤及び複数の物質から成り、各物質は１つの化合物、又は類似の、あるいは同一の機能を有する複数の化合物で構成されている。『物質』という用語は実際に使われる意味で用いられてもよいが、化合物が多重の効果を有しており、またその効果が互いに干渉し合うような複雑な混合物の場合においては、単に理論的且つ機能的な意味合いで用いられる。化合物、物質、製剤の機能的な分類は、製剤の製造プロセス及び実施に際して得られる混合物に必ずしも対応するわけではない。
【００２４】
『組成物』という用語は、ここにおいて、また以下の全内容において、医薬物質又は化粧品物質を定義する意味で用いられる。
【００２５】
『アルキル基』という用語は、ここで使われる意味では、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、ペンテニル、ブテニル、プロペニル、エチニル、ブチニル、プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル等の、飽和及び／又は不飽和炭素原子及び水素原子の直鎖又は分岐鎖の１価の基を指し、これは無置換（つまり、炭素及び水素のみを含む）であっても、あるいは１つ又は複数の適切な置換基（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのような１つ又は複数のハロゲン、この内Ｆ及びＣｌが好ましい）によって置換されているものであってもよい。『低級アルキル基』とは、その鎖の中に１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。好ましいアルキル基は、Ｃ1〜Ｃ18、より好ましくはＣ8〜Ｃ10である。
【００２６】
『アルコキシ基』とは、−ＯＲa基を意味する。ここでＲaはアルキル基である。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等が含まれる。
【００２７】
『シクロアルキル基』とは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の炭素環原子を含有する、非芳香族１価の単環式、二環式、又は三環式基を指し、そのそれぞれは飽和または不飽和であって、また無置換か、あるいは以下に定義する適切な１つ又は複数の適切な置換基によって置換され、そしてそれらに対して１つ又は複数のヘテロシクロアルキル基、アリル基、又はヘテロアリル基が融合し、これらの基自体は無置換、又は１つ又は複数の置換基によって置換される。
【００２８】
『ヘテロシクロアルキル基』とは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８個の環原子を含む、非芳香族１価の単環式、二環式、又は三環式基を指し、そのそれぞれは飽和または不飽和であって、窒素、酸素及び硫黄から選択された１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子を含んでおり、ここでこの基は、無置換か、又は以下に定義する１つ又は複数の適切な置換基によって置換され、そしてそれらに対して１つ又は複数のシクロアルキル基、アリル基、又はヘテロアリル基が融合し、これらの基自体は無置換か、又は１つ又は複数の適切な置換基によって置換される。
【００２９】
『アリル基』とは、６、１０、１４、又は１８個の炭素環原子を含む、芳香族１価の単環式、二環式、又は三環式基を指し、この基は、無置換か、又は以下に定義する１つ又は複数の適切な置換基によって置換され、そしてそれらに対して１つ又は複数のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロアリル基が融合し、これらの基自体は無置換か、又は１つ又は複数の適切な置換基によって置換される。
【００３０】
『ヘテロアリル基』とは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３、４、又は５個のヘテロ原子を含む、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８個の環原子を含んだ芳香族１価の単環式、二環式、又は三環式基を指し、この基は、無置換か、又は以下に定義する１つ又は複数の適切な置換基によって置換され、そしてそれらに対して１つ又は複数のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、又はアリル基が融合し、これらの基自体は無置換か、又は１つ又は複数の適切な置換基によって置換される。
【００３１】
『アシル基』とは、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ基を意味し、ここでＲは置換基である。
【００３２】
『チオアシル基』とは、−Ｃ(Ｓ)−Ｒ基を意味し、ここでＲは置換基である。
【００３３】
『香気』又は『着香料』という用語は、ここで使われる意味では、上記組成物に加えられ、且つ血管運動神経性鼻炎を引き起こすことのない、エマルジョン、濃縮物、水溶性又は油溶性液、又は乾燥粉末の形態の薬剤を指す。
【００３４】
２．医薬組成物
例示的な実施形態には、本技術において周知のプロセス、例えば、従来の混合、溶解、粒状化、糖衣錠化、粉末化、乳化、カプセル化、封入化、凍結乾燥プロセス、又は噴霧乾燥の手段によって製造される医薬組成物が含まれる。さらに、ある実施形態においては、上記組成物は園芸又は農業用に調製される。こうした調製には、浸漬、噴霧、種子粉衣、茎注入、噴霧及び霧化が含まれる。ある実施形態においては、上記医薬組成物は、活性成分として、ウイルスを阻害、破壊、又は不活性化するために十分な量の第４級アンモニウム塩を含んでいる。
【００３５】
本開示の組成物は液体、又は凍結乾燥あるいは乾燥製剤であって、いろいろな緩衝成分（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨ及びイオン強度の希釈剤、表面への吸着を防ぐアルブミン又はゼラチン等の添加剤、ポリソルベート界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ４０、ＴＷＥＥＮ６０、及びＴＷＥＥＮ８０）、フェノキシポリエトキシエタノール界面活性剤（例えば、ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００、Ｘ−３０１、Ｘ−１６５、Ｘ−１０２、及びＸ−２００、及びＴＹＬＯＸＡＰＯＬ）、プルロニックＦ６８、ドデシル硫酸ナトリウム等の界面活性剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレン・グリセロール）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジル・アルコール、及びパラベン類）、バルク物質、又は等張化剤（例えば、乳糖、及びマンニトール）を含んでいる。また上記組成物には、ポリエチレン・グリコール等のポリマーのタンパク質への共有結合、金属イオンとの錯形成、又は、上記物質を、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル等の高分子化合物の粒状製剤内に、又は上に組み込んだ、あるいはリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層又は多重層小胞、赤血球ゴースト、又はスフェロプラスト上に組み込んだ結合も含まれる。上記組成は、物理的状態、溶解度、安定度、in vivoでの放出速度、及びin vivoでのクリアランス速度に影響を及ぼす。制御放出性または徐放性組成物は、脂質親和性の貯蔵物（例えば、脂肪酸、ワックス、オイル）中に製剤を含む。
【００３６】
本開示は、医薬及び治療用組成物において用いられる製剤、及び呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、アデノウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス、及び天然痘等を含む、ウイルス感染症の治療に適したその応用法をその対象とする。上記組成物は、ウイルスの減少、阻害、除去、破壊及び／又は不活性化のために利用される。
【００３７】
In vivo使用のためには、上記組成物は、人間及び人間以外の動物を含めた生物に対して、薬理上許容される有効な形態をとって投与される。通常、これは、ピロゲン（発熱物質）、及び人間又は人間以外の動物に対して有害なその他の不純物を実質的に含まない組成物を調製することを必要とする。
【００３８】
その他の実施形態は、ポリマー（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）で被覆された粒状組成物を提供する。上記組成物のさらにその他の実施形態は、非経口、また肺、鼻及び口等を含む種々の投与経路のために、粒状形態、保護皮膜、プロテアーゼ阻害剤又は浸透増強剤を組み入れる。１つの実施形態において、上記医薬組成物は、経口的に、経直腸的に、経膣的に、局所的に、経鼻的に、非経口的に、経食道的に、経粘膜的に、経皮的に、筋肉内投与で、経静脈的に、皮内投与で、皮下投与で、腹腔内投与で、脳室内投与で、頭蓋内投与で、腫瘍内投与で、噴霧形態又は活性組成物の投与に有効なその他の任意の形態で投与される。
【００３９】
局所的適用のためには、上記薬理上許容される担体は、液体、クリーム、泡、ローション又はゲルの形態をとり、また有機溶剤、乳化剤、ゲル化剤、加湿剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、保存剤、徐放性製剤、及び／又は少量の保湿剤、金属イオン封鎖剤、染料、香料、及び／又は医薬組成物において局所性投与のために一般に用いられるその他の成分から構成されていてもよい。
【００４０】
さらに、ここで用いられる『薬理上許容される担体』という用語は、本技術の当業者には周知の用語であり、０．０１〜０．１Ｍまた好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液、又は０．８％の生理食塩水等を含んでいる。非水溶媒の例は、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、オリーブ油等の植物性油脂、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。水性担体には、水、アルコール／水溶液、エマルジョン、又は懸濁液が含まれ、生理食塩水及び緩衝化媒体を含んでいる。
【００４１】
非経口媒体には、塩化ナトリウム溶液、デキストロース・リンゲル液、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液又は固定油が含まれる。静脈注射の媒体には、流体及び栄養補給剤、デキストロース・リンゲル液に基づいた製剤のような電解液補給剤等が含まれる。保存剤、また、例えば、抗菌剤、酸化防止剤、照合剤、不活性ガス等のようなその他の添加剤を用いてもよい。
【００４２】
制御放出性または徐放性組成物は、脂質親和性の貯蔵物（例えば、脂肪酸、ワックス、オイル）中に製剤を含む。また、ポリマー（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）で被覆された粒状組成物および組織特異的レセプター、リガンドもしくは抗原に対する抗体または組織特異的レセプターのリガンドに結合した化合物も本発明によって理解される。
【００４３】
エマルジョンを経口投与又は局所性投与用に調製する場合の、上記組成物の錠剤及び剤形には、液体カプセル及び坐剤が含まれる。経口投与用の固体剤形においては、上記組成物は、１つ又は複数の実質的に不活性な希釈剤（例えば、ショ糖、乳糖、デンプン等）と混合され、またさらに、平滑剤、緩衝剤、腸溶コーティング剤、及び当業者には周知のその他の成分によって構成されていてもよい。
【００４４】
ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール及びポリプロピレン・グリコールのコポリマー、カルボキシメチル・セルロース、デキストラン、ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン又はポリプロライン等の水溶性ポリマーの共有結合によって変性された化合物は、それに対応する変性されていない化合物よりも静脈内注入後の血中半減期が実質的により長いことが知られている。またこのような変性は、化合物の水溶液中の溶解度を増大させ、凝集を排除し、上記化合物の物理化学的安定性を高め、そして上記化合物の免疫原性及び反応性を著しく低下させる。その結果、所望のin vivo生物活性は、そのようなポリマー化合物外転物（abduct）を、非変性化合物より少ない回数、または少ない容量で投与することによって達成され得る。
【００４５】
もう１つの実施形態において、医薬組成物は制御放出系で送達され得る。例えば、静脈内注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又はその他の投与方法を使用して、投与することができる。１つの実施形態において、ポンプを使用し得る（Sefton (1987). CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al. (1980). Surgery 88:507; Saudek et al. (1989). N. Engl. J. Med. 321:574）。もう１つの実施形態において、高分子物質を使用することができる。さらにもう１つの実施形態において、制御放出系は、治療標的付近、即ち、全身用量の僅かな小部分のみを必要とする肺に配置され得る。好ましくは、制御放出装置はウイルス感染部位の付近において被験体に導入される。その他の制御放出系も、Langer (1990). Science 249:1527-1533による検討において考察されている。
【００４６】
その他の実施形態において、上記組成物は、縫合、包帯、及びガーゼ等の吸収材内に浸透し、また外科用ステープル、ジッパー、及びカテーテル等の固相材の表面上を被覆し、ウイルス感染予防のための部位に送達される。このタイプのその他の送達系については、当業者は容易に理解することができる。
【００４７】
本開示における使用に適した油性媒体又は溶剤の例は、ヒマワリ油又は魚類肝油等の動植物油である。乾燥顆粒として、又は湿潤顆粒としてのいずれの形態での調製も可能である。非経口的投与（皮下、静脈、動脈内、又は筋肉注射）のためには、上記組成物、又はそれらの、塩、エステル、窒素酸化物等の生理的に許容される誘導体は、必要に応じて、この目的にとって通例の、且つ適した物質、例えば可溶化剤又はその他の助剤を用いて、液剤、懸濁液、又はエマルジョンに転換される。上記例には、場合によっては界面活性剤及び薬理上許容し得るその他の補助剤を加えた、水及びオイルなどの無菌液が含まれる。例示的油は、石油、動植物、又は合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、又は鉱物油である。一般に、水、生理食塩水、水性デキストロース、及び関連糖液、及びプロピレン・グリコール又はポリエチレン・グリコールのようなグリコールは、特に注射剤には、好ましい液状担体である。
【００４８】
さらに、所望であれば、組成物は、活性成分の有効性を増強する湿潤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤などの少量の助剤物質を含有することができる。
【００４９】
活性成分は、中和された薬理上許容される塩の形態として、組成物に製剤化され得る。薬理上許容される塩は、例えば、塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で形成される酸添加塩（ポリペプチドまたは抗体の遊離のアミノ基と共に形成される）を含む。遊離のカルボキシル基から形成される塩も、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することができる。
【００５０】
例えばクリーム、ゲル、ドロップ等を用いた体表面への局所性投与のためには、阻害核酸、及びそれらのプロドラッグ、又はそれらの塩、エステル、窒素酸化物等の生理的に許容される誘導体が調製され、場合によっては薬学的担体と共に、生理上許容される希釈剤内の溶液、懸濁液、エマルジョンとして適用される。
【００５１】
もう１つの実施形態において、活性化合物は小胞、特にリポソームで送達され得る（Langer (1990). Science, 249:1527-1533; Treat et al. (1989). in Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Liss, N. Y., pp. 353-365参照）。
【００５２】
本明細書において開示される組成物の好ましい塩は、薬理上許容される塩を含む。しかし、その他の塩も、本開示に基づいた組成物の調製、又はそれらの薬理上許容される塩の調製において有用である。本開示の化合物の好適な薬理上許容される塩には、例えば、本開示に基づいた化合物の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの薬理上許容し得る酸の溶液とを混合することによって形成される酸添加塩が含まれる。
【００５３】
本開示の実施形態は、ウイルス性の病原体を処理するための組成物及び方法を含む。１つの実施形態において、宿主生物内の他の正常細胞又は組織を破壊することなく、上記ウイルス性の病原体は、不活性化、阻害、及び／又は、破壊によって処理される。１つの例示的実施形態は、上に述べた方法のいずれかによって送達される流体組成物を提供する。第４級アンモニウム塩及び他のオプションの製剤から成る活性成分を有する組成物が、ウイルス性の病原体の減少化、制御、緩和、不活性化、又は除去において有効であることが発見された。好ましいことに、上記開示された組成物の活性成分又は成分は、United States Food及びDrug Administrationによって、店頭販売物質に分類されている。
【００５４】
もう１つの実施形態は、実質的に、薬理上許容される担体と結合して、ウイルス性の病原体を減少化、阻害、破壊、又は不活性化するのに有効な量の第４級アンモニウム塩から成る活性剤を有する組成物を提供する。上記薬理上許容される担体は、鼻腔内への送達、又は肺内への送達に好適である。好適な第４級アンモニウム塩は、以下の化学式を有している。
2008507583.tif 000003
ここでＮの電子価数は５であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一であるか又は異なり、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリル基、ヘテロアリル基、アシル基、又はチオアシル基から独立的に選択される。そしてＸは陰イオン、好ましくはハロゲンである。
【００５５】
代表的な第４級アンモニウム化合物は、以下の一般的な種類に分けることができる。
（１）臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）等のモノアルキルトリメチルアンモニウム塩；
（２）塩化ベンザルコニウム等のモノアルキルジメチルベンジルアンモニウム塩；
（３）ジアルキルジメチルアンモニウム塩；
（４）例えば、Ｒ1が炭素数８〜１８のアルキル鎖であって、残りのＲ2、Ｒ3、及びＲ4基が架橋されて、塩化セチルピリジニウム内に芳香環、例えばピリジンを形成する場合の複素環式アンモニウム塩。従って代表的な化合物には、ピリジニウム４級塩、特に塩化ラピリウム等の置換ピリジニウム４級塩が含まれる；そして
（５）４−アミノキナルジニウム誘導体、塩化デクアリニウム、及び塩化ヘドクイニウム（hedquinium chloride）等のビス第４級アンモニウム塩。
【００５６】
また代表的なアンモニウム化合物には、臭化イプラトロピウム、ヒヨスチンブチルブロマイド、臭化メペンゾラート、臭化ピペンゾレート、メチル硫酸ポルジン、臭化プロパンテリン、セトリミド、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セタルコニウム、塩化ドファニウム、及び臭化ドミフェンが含まれる。上記開示された組成物は、少なくとも１つの第４級アンモニウム塩又は複数の第４級アンモニウム塩の結合物を有していてもよい。
【００５７】
また上記活性剤には、例えば、グルコン酸クロルヘキシジン及び／又は酢酸クロルヘキシジン等のクロルヘキシジン及びその他のジグアニドが含まれる。
【００５８】
１つ又は複数の着香料を、開示された組成物に加えてもよい。上記着香料には、天然又は人工甘味料を含む天然又は人工香味料を含むこともできる。香料添加剤には、ベリー風味、アップル、チェリー、プラム、レーズン、バナナ、ピーア、ピーチ、イチジク、ナツメヤシ、レモン、ココナッツ等の任意のフルーツの風味が含まれる。また香料添加剤には、任意のナッツ風味、またチョコレート、バニラ、キャラメル、バタースコッチ、シナモン、グラハム風味、ミント等の任意の甘い風味が含まれていてもよい。さらに香料添加剤には、全ての肉類、ゲイム（獲物の肉）、鶏、魚、乳類、バーベキュー、薫製、ペッパー、及び野菜風味等の任意の食欲をそそる風味が含まれる。
【００５９】
また上記組成物は、担体、例えば薬理上許容される担体を含んでいてもよい。多くの場合、上記薬理上許容される担体は水性ｐＨ緩衝液である。薬理上許容される担体の例には、リン酸、ホウ酸、クエン酸及びその他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸を含む酸化防止剤；低分子量（残基数１０未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；マンニトール又はソルビトール等の糖アルコール；ナトリウム等の塩を構成する対イオン；及び／又はＴＷＥＥＮTM、ポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳTM等の非イオン性界面活性剤が含まれる。ある実施形態においては、上記担体は、鼻腔内への送達にも好適であって、水又は弱性又は希薄生理食塩水、好ましくは、生理的にバランスのとれた食塩水を含むこともできる。さらに、上記担体のイオン濃度は、軽度の抗菌作用を提供するために調節することができる。また現在、食塩水は、保湿剤として一般に利用されている。
【００６０】
もう１つの実施形態において、ウイルス性病原体の制御及び／又は除去は、上記開示された組成物を感染した生物に投与することによって、又は感染した生物資源物質を上記開示された組成物で治療することによって達成される。上記組成物の活性剤は、ウイルス性病原体の阻害、破壊、又は不活性化を補助する。
【００６１】
抗菌薬
さらにもう１つの実施態様において、上記組成物は、有効量の抗菌薬、例えばアルコールを含んでおり、抗菌作用を提供する。上記アルコールは必要ではないが、上記その他の成分の混合を円滑化することができる。さらに、保存剤、粘液溶解剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、除痛剤、又はそれらの組合せ物を、必要に応じて上記組成物に加えてもよい。
【００６２】
もう１つの実施形態は、抗生物質等の抗菌剤をオプションで含む組成物及び方法を提供する。好適な抗生物質は、天然及び人工ペニシリン及びセファロスポリン等のベータ・ラクタム系物質を含む。代表的なベータ・ラクタム系物質は、ペニシリンＧ及びセファロチン等を含む。半合成ペニシリンは、アンピシリン、アモキシシリン、及びメチシリン等を含む。クラブラン酸は、単独で使用しても、あるいはAugmentin（登録商標）のマークで販売されているアモキシシリン等のその他の抗生物質と組み合わせて使用してもよい。
【００６３】
またアズトレオナム（aztrenam）といったモノバクタム系抗生物質も、開示された組成物と共に使用することができる。またイミペネム（impenem）といったカルボキシペネム系抗生物質も有用である。ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン及びトブラマイシンを含むアミノグリコシド抗生物質として知られる抗生物質のクラスは、さらなる代表的な抗生物質である。
【００６４】
またバンコマイシン等のグリコペプチド、クリンダマイシン等のリンコマイシン、及びエリスロマイシン及びオレアンドマイシン等のマクロクリドも、上記開示された組成物と共に使用することができる。またポリミキシン及びバシトラシンを含むポリペプチド、リファマイシン、クロルテトラサイクリン等のテトラサイクリン、及びドキシサイクリン等の半合成テトラサイクリンも使用することができる。またさらなる抗生物質として、クロラムフェニコール、ナリジクス酸を含むキノロン類、ガントリシン及びトリメトプリム等のスルホンアミドがあげられる。最後に、イソニアジド（ＩＮＨ）、パラアミノサリチル酸（ＰＡＳ）、及びエタンブトールを抗菌薬として使用することもできる。
【００６５】
上記組成物の様々な実施形態が存在し、そこで様々な消毒剤及び／又は抗菌剤が用いられる。上記組成物の１つの実施形態において、使用される消毒剤は塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）である。その他の消毒剤及び／又は抗菌剤としては、クロルヘキシジンジグルコネート、ヘキセチジン、サンギナニン、トリクロサン、及び塩化ベンザルコニウム等があげられる。さらにその他の消毒剤としては、エタノール（１〜７０％）、イソプロパノール（１〜７０％）、ヨードチンキ（７０％のアルコール中２％のＩ2）、硝酸銀（ＡｇＮＯ3）等の銀イオン、及び塩化第２水銀があげられる。なお当然のこととして、これら及びその他の周知の消毒剤の１つ又は複数を、抗菌剤として有効な分量で、上記開示された組成物に含めることができる。
【００６６】
除痛剤
もう１つの実施形態は、除痛剤を有する組成物を提供する。上記除痛剤は、上記開示された組成物の投与によるアレルギー反応の防止を補助する薬剤である。代表的な除痛剤としては、アンチピリン、アスピリン、ベンゾカイン、ベンジル・アルコール、ピクリン酸ブタンベン、ジブカイン、塩酸ジメチソクイン、塩酸ジクロニン、リドカイン、メチルサリチレート、塩酸フェナカイン、フェノラートナトリウム、塩酸プラモキシン、マレイン酸ピリラミン、レゾルシノール、サリチル・アルコール、サリチルアミド、テトラカイン、チモール、塩酸トリペレナミン、サリチル酸トロラミン、又はそれらの組合せ物等の局部麻酔薬又は鎮痛剤があげられる。
【００６７】
粘液溶解剤
また上記開示された組成物には、粘液の溶解を補助する粘液溶解剤も含まれ得る。代表的な粘液溶解剤としては、塩化アンモニウム、吐酒石、ベンゾインチンキ、ヨウ化カルシウム、クロロホルム、グアイフェネシン、ニガハッカ、ヨウ化水素シロップ、ヨウ化ライム、吐根、グアヤコールスルホン酸カリウム、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、海葱、抱水テルピン、トルーバルサム、及びそれらの組合せ物があげられる。
【００６８】
界面活性剤
上に述べたように、上記開示された組成物には、オプションとして界面活性剤が含まれる。好ましい界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性イオン界面活性剤、及びそれらの混合物があげられる。また好適な界面活性剤としては、ビタミンＥポリエチレン・グリコール１０００サクシネート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリグリコライズドグリセリド、エステル交換及び（ポリ）エトキシル化油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、脂肪酸塩、胆汁酸塩、アルキル硫酸塩、レシチン、胆汁酸塩及びレシチンの混合ミセル、糖エステル、及びそれらの混合物があげられる。例示的界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ステアリン酸ポリオキシル４０（Polyoxyl 40 Stearate）、ステアリン酸ポリオキシエチレン５０（Polyoxy ethylene 50 Stearate）、及び胆汁酸塩があげられる。
【００６９】
抗ライノウイルス剤
亜鉛イオンは、強力且つ天然の抗ライノウイルス剤、免疫系補助剤、インターフェロン誘起物質、細胞形質／膜孔閉塞剤、抗炎症剤、酸化防止剤、プロテアーゼ阻害剤、及び強力な乾燥剤である。約１００の亜鉛イオン効能（ＺＩＡ）値によって、風邪を平均で７日間短縮できることが発見されている。本開示の組成物以前には、ＺＩＡ１００は、酢酸亜鉛剤のロゼンジ剤の形態でのみ使用可能であった。また本開示の組成物は、ＺＩＡ１００酢酸亜鉛又は塩化亜鉛をも組み込み、それによって上記組成物には治療上及び無痛化のためのさらなる特性が提供される。上記組成物において提供される酢酸亜鉛又は塩化亜鉛は、味がよく風味も安定しており、後味の悪さを感じさせない。
【実施例１】
【００７０】
以下の表は、上記組成物の水溶液の第１の代表的実施例を示す。
2008507583.tif 000004
【００７１】
行われた実験に基づいて、上記メチルサリチラート及びメントールを他の類似の活性成分によって置換することで風味を完全に変化させることができる。上記組成物、保存剤、及びアルコールの基剤成分は、比較的一定のパーセンテージ量に保たれる。上記溶液は、"Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook," 17th ed., Hack Publ. Co., N.Y., U.S.Aに述べられているように、周知の技術及び賦形剤に基づいて調製される。
【実施例２】
【００７２】
以下の表は、上記組成物の等浸透圧の、無菌の水溶液の第２の代表的実施例を示す。この表において、その成分の果たす機能を『説明』の列に示す。
2008507583.tif 000005
【００７３】
３．治療及び使用法
本開示のその他の実施形態は、有効量の第４級アンモニウム組成物、例えば、塩化セチルピリジニウムを宿主に投与することによって、宿主の疾患、例えばウイルス感染を治療する方法を提供する。阻害剤は、ウイルスを減少化、阻害、又は不活性化するのに十分な量である。
【００７４】
上述の医薬組成物は、宿主生物のウイルス感染の治療法において使用することができる。例えば、１つの方法として、少なくとも１つの第４級アンモニウム塩化合物を含む有効量の組成物を宿主に投与する方法があげられる。
【００７５】
さらに、上述の医薬組成物は、生物資源物質内のウイルス感染物質を阻害、破壊及び／又は不活性化するための方法においても使用することができる。例えば、１つの方法として、生物学的宿主物質を第４級アンモニウム塩化合物と接触させる方法があげられる。
【００７６】
上記方法において用いられる第４級アンモニウム塩は、本明細書において開示される任意のタイプ又は特定の第４級アンモニウム塩であり得る。さらに、上記方法において用いられる組成物には、本明細書において開示される任意の追加的成分又は賦形剤を含めることもできる。
【００７７】
４．開示される組成物の殺ウイルス効果の評価
塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、又は１−ヘキサデシルピリジニウムクロライドは、抗菌剤活性を伴う第４級窒素化合物である。上記化合物の化学構造式を以下に示す。
2008507583.tif 000006
【００７８】
上記化合物は、陽イオン界面活性剤として分類され、そして分子を親油性にならしめ、抗菌活性のための使用に属させるセチル基を位置１上に含んでいる。クロルヘキシジン及びヘキセチジン等のＣＰＣは、口内洗浄剤として市販されている数少ない陽イオン消毒剤の内に含まれる。またさらに、ＣＰＣは、点鼻消毒スプレーとして、SinoFresh HealthCare, Inc. of Englewood, Florida, USからSINOFRESH（登録商標）の登録された商標で一般に販売されている。さらに上記SinoFresh（登録商標）製剤は、その組成において、塩化ベンザルコニウム、第２リン酸ナトリウム、ユーカリ油、第１リン酸ナトリウム、ペパーミント油、ポリソルベート８０、プロピレン・グリコール、精製水、塩化ナトリウム、ソルビトール溶液、スペアミント油、及びウィンターグリーン油を含んでいる。
【００７９】
点鼻スプレー製剤：SINOFRESH（登録商標）Nasal, Oral, & Sinus Care製剤、及びＣＰＣの両方について、０．０５％の濃度（SinoFresh（登録商標）点鼻スプレー内に活性成分が存在する濃度）で、２つの主要なヒト呼吸器系ウイルス：アデノウイルス（Ａｄ）、二本鎖ＤＮＡ、ノンエンベロープ型ウイルス；及びＲＳＶ、一本鎖ＲＮＡ、エンベロープ型ウイルスの感染を阻害する能力を調べた。上記実験には、菌種Ｂ（ｈＡｄ３）、Ｃ（ｈＡｄ５）、及びＥ（ｈＡｄ４）のヒト（ｈＡｄ）抗原型、及びＲＳＶのＡ型ウイルス（long strain）も含まれた。それぞれのウイルスについて２つの独立した実験を行った。
【００８０】
Ａｄ３ｐ（ＧＢ株）、Ａｄ４ｐ（ＲＩ−６７株）、及びＡｄ５ｐ（１６９株）を、HanksのＣＰＣ０．１０％の１容量、又はSinoFresh（登録商標）２Ｘ ＣＰＣ（最終濃度０．１０％）の１容量で、３５℃で１時間前処理した。ウイルス懸濁液のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）での前処理をコントロールとして用いた。
【００８１】
１時間の培養の後、ウイルスの１０7〜１０6のプラーク形成単位（ＰＦＵ）の合計、又はそれに対応する１：１０又は１：１００の希釈剤を含む上記被処理ウイルス１００μｌを使用して、４つ一組の２４ウェルプレート内でＡ５４９肺胞上皮細胞の単層に感染させた。細胞は、１週間にわたってその細胞変性効果（ＣＰＥ）の進展が観察された。
【００８２】
図１に示すように、ＰＢＳで処理したｈＡｄ４の感染は、感染後２日間、際立ったＣＰＥを示した。一方、SinoFresh（登録商標）製剤又はＣＰＣで処理したウイルスに感染した細胞単層は、同期間中、明白なＣＰＥを示さなかった。図１は、Ａ５４９ヒト肺癌細胞におけるｈＡｄ４感染力の減少を示している。２４ウェルプレート内のＡ５４９細胞単層を、ＰＢＳ（Ｂ）；SinoFresh（登録商標）製剤（Ｄ）；又はＣＰＣ（Ｆ）で、３５℃で１時間、前処理した１０7ＰＦＵのｈＡｄ４（ＲＩ−６７株）に感染させた。感染後２日間、ウイルス性細胞変性効果の検査を行った。１０6ＰＦＵを含む元の被処理試料を１：１０希釈したものの内の１００μｌを、さらなるウェルに感染させるために用いた（Ｃ：ＰＢＳ処理１：１０；Ｅ：SinoFresh（登録商標）製剤処理１：１０；Ｇ：ＣＰＣ処理１：１０）。ブロックＡは、非感染のコントロール単層を示している。
【００８３】
図２は、同様の手順を踏んだｈＡｄ５の前処理の後に得られた結果を示す。具体的には、図２は、Ａ５４９ヒト肺癌細胞におけるｈＡｄ４感染力の減少を示している。２４ウェルプレート内のＡ５４９細胞単層を、ＰＢＳ（Ｂ）；SinoFresh（登録商標）製剤（Ｄ）；又はＣＰＣ（Ｆ）で、３５℃で１時間、前処理した１０6ＰＦＵのｈＡｄ５（１６９株）に感染させた。感染後３日間、ウイルス性細胞変性効果の検査を行った。１０4ＰＦＵを含む元の被処理試料を１：１００希釈したものの内の１００μｌを、さらなるウェルに感染させるために用いた（Ｃ：ＰＢＳ処理１：１００；Ｅ：SinoFresh（登録商標）製剤処理１：１００；Ｇ：ＣＰＣ処理１：１００）。ブロックＡは、非感染のコントロール細胞単層を示している。ｈＡｄ３についても同様の結果が得られた（データ図示せず）。
【００８４】
図３は、ＲＳＶによって実施した実験の結果を示す。第１の実験において、１０7ＰＦＵの全てを、ＰＢＳ、HanksのＣＰＣ０．１０％、又はSinoFresh（登録商標）２Ｘ ＣＰＣ（最終濃度０．１０％）の１容量で、３５℃で１時間前処理した。続いて、５×１０6ＰＦＵ又は５×１０5ＰＦＵを含有する各ウイルス懸濁液の内の１００μｌを、２４ウェルプレートの４つ一組のプレート内のＨｅｐ−２細胞の単層に感染させるために用いた。具体的には、手順は以下の通りである：２４ウェルプレート内のＨｅｐ−２細胞単層を、５×１０7ＰＦＵのＲＳＶ（Long strain）に感染させ、ＰＢＳ（Ｂ）；SinoFresh（登録商標）製剤（Ｄ）又はＣＰＣ（Ｆ）で、３５℃で１時間、前処理した。感染後２日間、ウイルス性細胞変性効果の検査を行った。５×１０6ＰＦＵを含有する元の被処理試料を１：１０希釈したものの内の１００μｌを、さらなるウェルに感染させるために用いた（ブロックＣ：ＰＢＳ処理１：１０；Ｅ：SinoFresh（登録商標）製剤処理１：１０；Ｇ：ＣＰＣ処理１：１０）。ブロックＡは、非感染のコントロール単層を示している。
【００８５】
独立した第２の実験を、１０9ＰＦＵの開始濃度で実施した。両実験において、SinoFresh（登録商標）製剤あるいは０．０５％のＣＰＣでの前処理によって、感染した単層における合胞体形成が防がれた。
【００８６】
ｈＡｄ４ウイルス粒子の懸濁液を、ＰＢＳ、ＰＢＳ中のＣＰＣ０．０５％又はSinoFresh（登録商標）によって、室温で１時間、前処理した。図４に示すように、ウイルス粒子の全面的な崩壊が観察された。ｈＡｄ４ウイルス粒子を、ＰＢＳ、ＰＢＳ中のＣＰＣ０．０５％又はSinoFresh（登録商標）製剤によって、室温で１時間、前処理した結果の電子顕微鏡検査の写真が示されている。
【００８７】
上記実験は、SinoFresh（登録商標）製剤及びその活性成分、ＣＰＣによって、ＤＮＡ又はＲＮＡゲノムを持つエンベロープ及びノンエンベロープ粒子の２つの主要な構造群を代表する、高感染量の呼吸器系ウイルスの感染力を減少させることができるという有力な証拠を示している。上記製剤への暴露の後、アデノウイルス粒子は崩壊する。in vivoでの抗菌作用の予備データ及びこれまでの報告は、これらの製剤が、主要なヒト上皮細胞、及び急性ウイルス感染の動物モデルにおいても活性且つ有効であることを示唆している。
【００８８】
なお強調すべきこととして、上述の実施形態、特に任意の『好ましい』実施形態は、単に、なし得る実施の例であって、本明細書において述べられる原理原則の明確な理解のために述べられているに過ぎない。上記組成物及び方法の上述の実施の形態に対しては、本開示の精神及び原理から実質的に逸脱することなく、多くの変更あるいは修正を加えることができる。全てのそうした変更あるいは修正は、本明細書において、本開示の範囲内に含まれることとされ、また請求項によって保護される。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
本明細書に組み込まれ、その一部を成す添付図面は、上記開示された組成物及び方法をさらに例証し、そして詳細な説明と共に、本開示の原理を明らかにする。
【図１】上記開示された組成物及び方法によって、Ａ５４９ヒト肺胞上皮細胞においてｈＡｄ４ウイルスの感染力が低減される様子を表す顕微鏡写真を示している図である。
【図２】上記開示された組成物及び方法によって、Ａ５４９ヒト肺胞上皮細胞においてｈＡｄ５ウイルスの感染力が低減される様子を表す顕微鏡写真を示している図である。
【図３】上記開示された組成物及び方法によって、Ｈｅｐ−２ヒト肺胞上皮細胞においてＲＳＶウイルスの感染力が低減される様子を表す顕微鏡写真を示している図である。
【図４】例示的な、開示された組成物によって処理されたｈＡｄ４ウイルス粒子の電子顕微鏡写真を示している図である。
【図１】
2008507583.tif 000007
【図２】
2008507583.tif 000008
【図３】
2008507583.tif 000009
【図４】
2008507583.tif 000010
【国際調査報告】
2008507583.tif 000011