(57)【要約】  本発明は、４（（フェノキシアルキル）チオ）フェノキシ酢酸および類似物、これらを含有させた組成物、そしてそれらを例えば異常脂質血症などを治療またはそれの進行を抑制する目的でＰＰＡＲ調節剤として用いる方法を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008513373.tif 000026
［式中、
X は、共有結合、SおよびOから選択され、
Yは、SまたはOであり、
Zは、OまたはCH2であるが、但しYがOの時にはZがOであることを条件とし、
R1 およびR2 は、独立して、H, C1-3 アルキル, C1-3 アルコキシ, ハロおよびNRaRb （ここで、Ra およびRb は独立してHまたはC1-3 アルキルである）から選択され、
R3 およびR4 は、独立して、H, ハロ, シアノ, C1-5 アルキル, ヒドロキシ,C 2-4アシル, C1-4 アルコキシおよびNRcRd（ここで、Rc およびRdは独立してHまたはC1-3 アルキルである）から選択されるが、但しR3 とR4 の両方ともHであることはないことを条件とし、
R5 およびR6 は、独立して、H, C1-8 アルキルおよび置換C1-8 アルキルから選択されるが、但しR5 とR6の両方ともがHであることはないことを条件とし、
R7 は、H, ハロ, C1-8 アルキルおよびフェニルから選択され、
R8 およびR9 は、独立して、ハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択されるか、或はR8とR9 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか、或はR8とR9とこれらが結合している炭素原子が一緒になってC3-7 シクロアルキルまたは5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成しており、
nは、0, 1または2であり、そして
m は、0, 1または2である］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩。
【請求項２】
XがSまたはOである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
XがOである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
YがOである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
YがSである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ZがOである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ZがCH2である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
mが1である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
mが2である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
nが1である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R1 およびR2 が独立してH, C1-3 アルキル, C1-3 アルコキシ, F, ClおよびBrから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
R1 およびR2 が独立してH, メチル, メトキシ, FおよびClから選択される請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R3 およびR4 が独立してH, ハロ, シアノ, アセチル, C1-2 アルキルおよびC1-2 アルコキシから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
R3 が独立してH, F, Cl, ヒドロキシ, メチルおよびメトキシから選択される請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
R4 が独立してF, Cl, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチル, フルオロメトキシ, クロロジフルオロメチル, クロロジフルオロメトキシ, ジクロロフルオロメチルおよびジクロロフルオロメトキシから選択される請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
R3 がメチル, メトキシ, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -O-CH2COOHおよび-COCH3から選択されそしてR4 がH, Clおよびメチルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
R8とR9 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9 とこれらが結合している炭素原子が一緒になってC3-7 シクロアルキルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
R8 およびR9 が独立してハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl, アセチル, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチル, フルオロメトキシ, クロロジフルオロメチル, クロロジフルオロメトキシ, ジクロロフルオロメチルおよびジクロロフルオロメトキシから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択されそしてR2 がH, Clおよびメチルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
XがOでありそしてYがOである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
ZがOでありそしてYがSである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
XがOでありそしてYがSである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Xが共有結合でありそしてYがSである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
R5 およびR6 が独立してC1-4 アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
R5 およびR6 がメチルである請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、
R2 がH, Clおよびメチルから選択され、
R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
XがOであり、
YがOであり、
R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R4 がF, Cl, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチルおよびフルオロメトキシから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
XがOであり、
YがSであり、
R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R4 がF, Cl, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチルおよびフルオロメトキシから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
YがOであり、
ZがOであり、
R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、そして
R4 がF, Cl, メチル, メトキシ, メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチルおよびフルオロメトキシから選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、
R2 がH, Clおよびメチルから選択され、
R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、
R4 がF, Cl, メチル, メトキシおよびメチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチルおよびフルオロメトキシから選択され、そして
R8 と R9 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9 とこれらが結合している炭素原子が一緒になってC3-7 シクロアルキルを形成している、
請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
XがOであり、
YがOまたはSであり、そして
ZがOである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
R8 とR9が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9 とこれらが結合している炭素原子が一緒になってC3-7 シクロアルキルを形成している請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
R8 およびR9 が独立してハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキル,およびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
mが1でありそしてnが1である請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
YがSである請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
R5 およびR6 が独立してHおよびC1-8 アルキルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
R5 とR6 の両方がメチルであり、X と Zの両方がOであり、R7 が HでありそしてR8 とR9 が=CH2を形成している請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項４０】
糖尿病、腎症、神経障害、網膜症、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、虚血、発作、過敏性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管病、代謝Ｘ症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、肥満およびこれらの合併症から成る群から選択されるＰＰＡＲ−デルタ媒介病を治療またはそれの進行を抑制する方法であって、治療を必要としている患者に請求項１記載の化合物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との相互参照】
【０００１】
本出願は、２００４年９月１５日付けで出願した米国仮特許出願番号６０／６０９，９６７（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権を請求するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似物、これらを含有させた組成物およびこれらの使用方法を特徴とする。
【背景技術】
【０００３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、グルコースおよび脂質の恒常性に関係する遺伝子の発現を調節する代謝感知因子である。異常脂質血症および糖尿病の治療でそれぞれＰＰＡＲαサブタイプの作動薬、例えばＬＯＰＩＤ（商標）（ゲムフィブロジル）およびＴＲＩＣＯＲ（商標）（フェノフィブレート）など、およびＰＰＡＲγサブタイプの作動薬、例えばＡＶＡＮＤＩＡ（商標）（ロシグリタゾンマレエート）などが用いられている。また、そのような核受容体ファミリーの別の一員であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲデルタまたはＰＰＡＲδ）も脂質代謝およびエネルギー消費に関係する遺伝子の調節に関与することが報告されている必要な転写因子である。ＰＰＡＲデルタは、他のＰＰＡＲの発現を調節する「ゲートウエイ」受容体として働くことが示されている（非特許文献１）。各受容体サブタイプは下記の如き個別の組織分布を示す：１）ＰＰＡＲαは肝臓の中で最も高い発現を示し、２）ＰＰＡＲγは主に脂肪組織の中に現れ、そして３）ＰＰＡＲδが最も幅広い分布を示す、即ち成ラット（非特許文献２）および今日までに試験されたヒト組織の全部（肝臓、腎臓、腹部脂肪および骨格筋を包含）（非特許文献３）の中に遍在的に分布する。
【０００４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲアルファまたはＰＰＡＲα）は、脂肪酸の代謝およびインスリンの作用に関係する遺伝子を調節する必要な転写因子である。ＰＰＡＲアルファが調節する遺伝子には、脂肪酸のベータ酸化に関与する酵素、肝臓の脂肪酸輸送蛋白質、および高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の重要な成分であるａｐｏ  Ａ１が含まれる。選択的高親和性ＰＰＡＲアルファ作動薬は肝臓の脂肪酸酸化を増加させ、それによって今度は循環するトリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。
【０００５】
高脂質血症、糖尿病またはアテローム性動脈硬化症に有用ないろいろな公知のＰＰＡＲアルファ作動薬の例には、フィブレート、例えばフェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ）、ゲムフィブロジル（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ／Ｐｆｉｚｅｒ、Ｍｙｌａｎ、Ｗａｔｓｏｎ）、クロフィブレート（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ、Ｎｏｖｏｐｈａｒｍ）、ベザフィブレートおよびシプロフィブレートなど、およびウレイドフィブレート、例えばＧＷ７６４７、ＧＷ  ９５７８およびＧＷ  ９８２０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などが含まれる。
【０００６】
糖尿病は、複数の要因によって引き起こされるか或はそれらに起因する病気であり、微少血管および大血管病、例えば腎症、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、高血圧、虚血、発作および心臓病などの危険が増すことが原因で早期の死亡率が高いことを伴い得る高血糖症を伴うことを特徴とする。インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）はグルコース代謝を調節するホルモンであるインスリンの遺伝的欠乏によってもたらされる。タイプＩＩの糖尿病はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）として知られており、これはインスリンに敏感な主組織、即ち筋肉、肝臓および脂
肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝へのインスリン調節作用に対する抵抗性が重度であることが原因で起こる。そのようなインスリン抵抗性またはインスリン感受性低下が起こると結果として筋肉におけるグルコース吸収、酸化および貯蔵のインスリンによる活性化が充分でなくなりかつ脂肪組織における脂肪分解ばかりでなく肝臓におけるグルコース産生および分泌のインスリンによる抑制が充分でなくなってしまう。数多くのインスリン非依存性糖尿病患者はまた肥満でもあり、肥満によっていろいろな健康上および社会的問題、例えば冠状動脈性心臓病、発作、閉塞性睡眠時無呼吸、痛風、高脂血症、変形性関節症、低受精率および心理社会的機能障害などが引き起こされそして／または悪化すると考えている。
【０００７】
ある種類の化合物、即ちチアゾリジンジオン（グリタゾン）はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの受容体と結合することでＮＩＤＤＭのいろいろな症状を改善し得ることが示唆されている。それらは数種のＮＩＤＤＭ動物モデルの筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインスリン感受性を高める結果として血漿中のグルコース、トリグリセリドおよびエステル化していない遊離脂肪酸の高い濃度を低血糖症を全く起こさせることなく補正する。しかしながら、動物および／またはヒトによる試験で望ましくない影響が生じ、そのような影響には心臓肥大、血液希釈（ｈｅｍａｄｉｌｕｔｉｏｎ）および肝臓毒性が含まれる。
【０００８】
現在開発中のいろいろなＰＰＡＲγ作動薬はチアゾリジンジオン環を共通の構成要素として有する。ＰＰＡＲγ作動薬はＮＩＤＤＭおよびインスリン抵抗性を伴う他の疾患の治療で用いるに極めて有用であることが立証されている。米国ではトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンがインスリン非依存性糖尿病の治療で認可されている。また、ベンズイミダゾール含有チアゾリジンジオン誘導体を過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症および白内障の治療で用いることができることもある程度示唆されている（特許文献１）。
【０００９】
心臓血管病（ＣＶＤ）は世界的に蔓延しており、しばしば他の病気状態、例えば糖尿病および肥満などと関連している。数多くの人口調査でＣＶＤの危険因子を同定する試みが成され、それらの中でとりわけ血漿中の低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の濃度が高いこと、血漿中のトリグリセリドの濃度が高い（＞２００ｍｇ／ｄｌ）こと、および高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の濃度が低いことが最も重要であると見なされている。現在、低ＨＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドを標的にした治療法の数は僅かである。
【００１０】
最近、ＰＰＡＲδの有力なリガンドが公開されたことで、それが脂質の代謝で果たす機能の理解がより良好になった。そのような化合物がｄｂ／ｄｂマウス（非特許文献４）および肥満のアカゲザル（非特許文献５）で果たす主な効果は高密度のリポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させかつトリグリセリドを減少させる効果であり、グルコースに対してはほとんど効果を示さなかった（サルではインスリンの濃度が低下したが）。ＨＤＬ−Ｃは逆コレステロール輸送と呼ばれる過程で抹消細胞からコレステロールを除去する。細胞のコレステロールおよび燐脂質をＨＤＬのアポリポ蛋白Ａ−１成分に輸送する１番目の律速段階をＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１（ＡＢＣＡ１）が媒介する（非特許文献６）。ＰＰＡＲδが活性化するとＡＢＣＡ１の転写調節を通してＨＤＬ−Ｃの濃度が高くなることが示された（非特許文献５）。ＰＰＡＲδ作動薬は、マクロファージにおけるＡＢＣＡ１  ｍＲＮＡ発現を誘発することを通して、患者のＨＤＬ−Ｃ濃度を高くしかつ脂質を持ったマクロファージから余分なコレステロールを除去することでアテローム性動脈硬化症の発症を抑制し得る。現存する高コレステロール血症治療薬には、スタチン薬剤（これはＬＤＬ−Ｃを減少させはするが、ＬＤＬ−Ｃにはほとんど効果を示さない）およびＰＰＡＲα作動薬であるフィブレート（これが示す効力は低く、ＨＤＬ−Ｃ上昇を誘発するとしても控えめである）が含まれる。加うるに、また、ＰＰＡＲδ作動薬も、フィブレートと同様に、トリグリセリドを減少させはするが、心臓血管病および糖尿病の追加的危険要因になり得る。遊離脂肪酸濃度が高いことがインスリン抵抗性および糖尿病の進行の一因になっていることが示された（非特許文献７）。
【００１１】
高脂血症、糖尿病またはアテローム性動脈硬化症に有用ないろいろな公知ＰＰＡＲデルタ作動薬の例には、Ｌ−１６５０４１（非特許文献４）およびＧＷ  ５０１５１６（非特許文献５）が含まれる。分化型ＴＨＰ−１単球をＧＷ５０１５１６で処置するとＡＢＣＡ１  ｍＲＮＡの発現が誘発されかつ前記細胞からのコレステロール流出量が高くなった。
【特許文献１】ＪＰ  １０１９５０５７
【非特許文献１】Ｓｈｉ他、２００２、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９９（５）：２６１３−２６１８
【非特許文献２】Ｂｒａｉｓｓａｎｔ他、１９９６、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３７（１）：３５４−３６６
【非特許文献３】Ａｕｂｏｅｕｆ他、１９９７、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４６（８）：１３１９−１３２７
【非特許文献４】Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ他、２０００、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４７３（３）：３３３−３３６
【非特許文献５】Ｏｌｉｖｅｒ他、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ（２００１）、９８（９）：５３０６−５３１１
【非特許文献６】Ｌａｗｎ他、１９９９、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １０４（８）：Ｒ２５−Ｒ３１
【非特許文献７】Ｂｏｄｅｎ，Ｇ．、ＰＲＯＣＥＥＤＩＮＧＳ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＡＭＥＲＩＣＡＮ  ＰＨＹＳＣＩＡＮＳ（１９９９、５月−７月）、１１１（３）、２４１−８
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約
本発明は下記の式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2008513373.tif 000002
【００１４】
［式中、
X は、共有結合、SおよびOから選択され、
Yは、SまたはOであり、
Zは、OまたはCH2であるが、但しYがOの時にはZがOであることを条件とし、
R1 およびR2 は、独立して、H, C1-3 アルキル, C1-3 アルコキシ, ハロおよびNRaRb （ここで、Ra およびRb は独立してHまたはC1-3 アルキルである）から選択され、
R3 およびR4 は、独立して、H, ハロ, シアノ, C1-5 アルキル, ヒドロキシ,C 2-4アシル, C1-4 アルコキシおよびNRcRd（ここで、Rc およびRdは独立してHまたはC1-3 アルキルである）から選択されるが、但しR3 とR4 の両方ともHであることはないことを条件とし、
R5 およびR6 は、独立して、H, C1-8 アルキルおよび置換C1-8 アルキルから選択されるが、但しR5 とR6の両方ともがHであることはないことを条件とし、
R7 は、H, ハロ, C1-8 アルキルおよびフェニルから選択され、
R8 およびR9 は、独立して、ハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択されるか、或はR8とR9 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか、或はR8とR9とこれらが結合している炭素原子が一緒になってC3-7 シクロアルキルまたは5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成しており、
nは、0, 1または2であり、そして
m は、0, 1または2である］
で表される化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を特徴とする。
【００１５】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物および製薬学的担体または賦形剤を含有する組成物も特徴とする。
【００１６】
以下に示す本組成物および方法に、更に、製薬学的に活性な追加的薬剤、例えば脂質低下薬および血圧低下薬または両方などを含めることも可能である。
【００１７】
本発明の別の面は、この開示した化合物もしくは組成物をＰＰＡＲデルタが直接または間接的に媒介する病気を治療、予防または前記病気の進行を抑制するいろいろな方法で用いる方法を包含する。前記病気には、これらに限定するものでないが、糖尿病、腎症、神経障害、網膜症、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、虚血、発作、過敏性腸疾患、炎症、白内障、心臓血管病、代謝Ｘ症候群、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂質血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症および低−ＨＤＬ−コレステロール血症を包含）、アテローム性動脈硬化症、肥満、および脂質代謝に関連した他の病気、およびそれらのエネルギー恒常性合併症が含まれる。
【００１８】
本発明の１つの態様は、ＰＰＡＲ媒介病、例えばＰＰＡＲデルタ媒介病と場合により１種以上のＰＰＡＲアルファもしくはＰＰＡＲガンマ媒介病（このＰＰＡＲアルファもしくはＰＰＡＲガンマ媒介病は前記ＰＰＡＲデルタ媒介病と同じまたは異なってもよい）を治療する方法であり、この方法は、その治療を必要としている患者に本明細書に記述する化合物または組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００１９】
本発明の別の態様は、ＰＰＡＲデルタ媒介病の発症を抑制しそして／または進行を抑制する方法であり、この方法は、その治療を必要としている患者に本明細書に記述する化合物または組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００２０】
ＰＰＡＲ−デルタ作動薬を用いて治療可能な病気の例には、これらに限定するものでないが、糖尿病、心臓血管病、代謝Ｘ症候群、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および肥満が含まれる。異常脂質血症には高トリグリセリド血症および混合型高脂血症が含まれる。異常脂質血症（高脂血症を包含）は、例えば下記の状態の中の１つ以上であり得る：低ＨＤＬ（＜３５または４０ｍｇ／ｄｌ）、高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄｌ）および高ＬＤＬ（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）。
【００２１】
ＰＰＡＲアルファ作動薬を用いて治療可能な病気の例には、Ｘ症候群（または代謝症候群）、異常脂質血症、高血圧、肥満、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン非依存性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および非アルコール性脂肪性肝炎が含まれる。
【００２２】
以下に行う詳細な考察、実施例および請求項から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【００２３】
詳細な説明
本発明は、この上の要約章に示した式（Ｉ）で表される化合物を含有させた組成物およびそれらの使用方法を特徴とする。
【００２４】
本発明の好適な化合物は、これらを高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低−ＨＤＬ−Ｃ、肥満、糖尿病および／または代謝Ｘ症候群にかかっている患者に投与した時に下記の特徴の中の少なくとも１つ、好適には２つまたは３つを示すＰＰＡＲデルタ作動薬である：１）ＨＤＬ−Ｃ濃度を高くすること、２）トリグリセリドを減少させること、３）遊離脂肪酸を減少させること、および４）インスリン濃度を低くすること。ＨＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの濃度を改善することは心臓血管の健康にとって有益である。加うるに、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の濃度を低くすることも肥満の軽減に貢献しかつ糖尿病の改善または予防に貢献する。
【００２５】
本発明の１つの面に従い、本発明の化合物は二重ＰＰＡＲ化合物である、言い換えれば、それらはＰＰＡＲデルタ作動薬およびＰＰＡＲアルファ作動薬の両方であり、好適には、本化合物がＰＰＡＲデルタに関して効力を示す時のＥＣ５０は０．２μＭ未満でありかつＰＰＡＲアルファに関して効力を示す時のＥＣ５０は０．０３μＭ未満である。より好適な二重ＰＰＡＲアルファ−デルタ作動薬は、例えば、ＰＰＡＲデルタに関して効力を示す時のＥＣ５０が０．０３μＭ未満でありかつＰＰＡＲアルファに関して効力を示す時のＥＣ５０が１μＭ未満である化合物である。
【００２６】
本発明の別の面に従う本発明の化合物は、ｐａｎ−ＰＰＡＲ作動薬、即ちＰＰＡＲアルファとＰＰＡＲデルタとＰＰＡＲガンマの作動活性を有し、好適にはＰＰＡＲデルタに関して効力を示す時のＥＣ５０が０．２μＭ未満であり、ＰＰＡＲアルファに関して効力を示す時のＥＣ５０が３μＭ未満でありかつＰＰＡＲガンマに関して効力を示す時のＥＣ５０が１μＭ未満である化合物である。より好適なｐａｎ−ＰＰＡＲ作動薬がＰＰＡＲデルタに関して効力を示す時のＥＣ５０は０．０３μＭ未満であり、ＰＰＡＲアルファに関して効力を示す時のＥＣ５０は１μＭ未満でありそしてＰＰＡＲガンマに関して効力を示す時のＥＣ５０は０．７μＭ未満である。
【００２７】
遍在的に発現するＰＰＡＲデルタは、他の核受容体、例えば他のＰＰＡＲなどの発現／活性を調節するゲートウエイ受容体として働き得る。例えば、ＰＰＡＲデルタはＰＰＡＲγ媒介脂質生成およびアシル−ＣｏＡオキシダーゼ発現を妨害することが分かっており、また、核受容体抑制補体ＳＭＲＴ（レチノイドおよびチロイドホルモン受容体のサイレン
シング媒介物）、ＳＨＡＲＰ（ＳＭＡＲＴおよびヒストンデアセチラーゼ関連リプレッサー蛋白質）およびＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）と関連していることも分かっている。従って、そのような核受容体が直接媒介する病気、例えば肥満およびインスリン非依存性糖尿病などをＰＰＡＲデルタが間接的に媒介する可能性がある（例えばＳｈｉ他、２００２、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９９（５）：２６１３−２６１８を参照）。
【００２８】
本発明のいくつか面は、高トリグリセリド血症を治療すること、ＨＤＬの濃度を高くすること、ＬＤＬの濃度を低くすること、および／または総コレステロール量を低くすることに関する。本治療方法は、好適には、他の現存治療薬を用いた時に通常伴う副作用、例えば浮腫などの範囲、期間または度合を改善することに関係している。
【００２９】
本発明を以下に更に説明する。本明細書を下記の如く配置する：Ａ）用語；Ｂ）化合物；Ｃ）合成；Ｄ）調合および投与；Ｅ）使用；Ｆ）生物学的実施例；Ｇ）他の態様；および請求項。
【００３０】
Ａ．  用語
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【００３１】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、活性化合物もしくは薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する生物学的もしくは医学的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減、予防、治療または発症もしくは進行の遅延を包含）を組織系、動物またはヒトに引き出す量を意味する。
【００３２】
ＰＰＡＲデルタが直接または間接的に媒介する病気には、これらに限定するものでないが、糖尿病、心臓血管病、代謝Ｘ症候群、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および肥満が含まれる。
【００３３】
本明細書で用語「合同で有効な量」を治療目的で用いる場合、これは、活性化合物または薬剤の各々が単独または組み合わせで研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する生物学的もしくは医学的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を組織系、動物またはヒトに引き出す量を意味する。予防目的（即ち、疾患の発症または進行を抑制する目的）の用語「合同で有効な量」は、活性化合物または薬剤の各々が単独または組み合わせで研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する如き疾患にかかっている被験体におけるそれを治療またはそれの発症もしくは進行を抑制する量を指す。従って、本発明は、例えば（ａ）各薬剤を独立して治療もしくは予防的に有効な量で投与するか、（ｂ）その組み合わせの中の少なくとも１種の薬剤を、これを単独で投与した場合には治療有効以下（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）または予防有効以下であるが本発明に従う２番目または追加的薬剤と一緒と組み合わせて投与すると治療に有効または予防に有効な量で投与するか、或は（ｃ）両方（またはそれ以上）の薬剤を、それらを単独で投与した場合には治療有効以下または予防有効以下であるがそれらを一緒に投与すると治療に有効または予防に有効である量で投与する、２種以上の薬剤の組み合わせを提供する。
【００３４】
「アルキル」および「アルコキシ」を本明細書で用いる場合、それらを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、特に明記しない限り、それらは炭素原子数が１から８の直鎖および分枝鎖、例えばＣ１−６、Ｃ１−４、Ｃ３−８、Ｃ２−５または他の如何なる範囲も包含し、かつ特に明記しない限り、置換および非置換部分の両方を包含する。例えば、Ｃ１−６基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルが含まれる。アルコキシ基は前記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じたアルコキシ基である。「アルキル」および「アルコキシ」は、非置換または置換基を１個以上、例えば置換基を１から５、１から３、または２から４個有する置換部分を包含する。そのような置換基は同じ（ジヒドロキシ、ジメチル）、同様（クロロ、フルオロ）または異なってもよい（クロロベンジルまたはアミノメチル置換）。置換アルキルの例には、ハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、２−ブロモエチル、トリフルオロメチルおよび３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル）、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび２−アミノプロピル）、アルコキシアルキル、ニトロアルキル、アルキルアルキル、シアノアルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル（例えば２−ピリジルオキシアルキル）、ヘテロシクリルオキシ−アルキル（例えば２−テトラヒドロピラノキシ−アルキル）、チオアルキルアルキル（例えばＭｅＳ−アルキル）、チオフェニルアルキル（例えばｐｈＳ−アルキル）、カルボキシアルキルなどが含まれる。ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基には、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノなどを形成するように独立して選択されるアルキル基を含有するアミノ基、加うるに、同じアルキル基を２個有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどが含まれる。
【００３５】
用語「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合を混ぜて有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルケニルにはシクロアルケニルも含まれる。シスおよびトランスまたは（Ｅ）および（Ｚ）形態も本発明の範囲内に含まれる。「アルケニル」は１個以上の置換基で置換されていてもよく、それには、これらに限定するものでないが、シアノアルケニルおよびチオアルケニルが含まれる。
【００３６】
用語「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合を混ぜて有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【００３７】
本明細書で用いる如き用語「Ａｃ」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、アセチル（ＣＨ３ＣＯ−）を意味する。本明細書で用いる如き用語「アシル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を有しかつアルキルもしくはアルキレン基を１個以上有する置換基を指す。例えばＣ２−４アシルには、これらに限定するものでないが、アセチル、ＣＨ３ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−およびＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−が含まれる。
【００３８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」には、ヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロが含まれる。
【００３９】
本明細書で用いる如き用語「アリール」または「Ａｒ」は、非置換もしくは置換芳香炭
化水素環系、例えばフェニルおよびナフチルなどを指す。Ａｒ、即ちアリール基が置換されている場合、それはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−８アルキル（例えばトリフルオロメチル）、フッ素置換Ｃ１−８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−８アルキルカルボニル、例えばアセチルなど、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルアミノ（即ち−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４ジアルキルアミノ（即ち−Ｎ−［Ｃ１−４アルキル］２［ここで、アルキル基は同一または異なってもよい］、または非置換、一置換、二置換もしくは三置換フェニル［ここで、フェニル上の置換基はＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、フッ素置換Ｃ１−８アルキル、フッ素置換Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アセチル、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１−３個有する５員もしくは６員のヘテロアリールから独立して選択される］から独立して選択される１から３個の置換基を持っていてもよい。
【００４０】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子で構成されている置換もしくは非置換の安定な５員もしくは６員の一環状もしくは二環状芳香環系を表す。このヘテロアリール基は結果として安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。ヘテロアリール基の例には、これらに限定するものでないが、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キノリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはトリアゾリルが含まれる。ヘテロアリール基が置換されている場合、そのようなヘテロアリール基は置換基を１から３個持っていてもよいが、そのような置換基には、これらに限定するものでないが、Ｃ１−８アルキル、ハロゲンおよびアリールが含まれる。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル」には、炭素原子を有しかつヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を環中に少なくとも１つ有する場合により置換されていてもよい非芳香環が含まれる。ヘテロシクリルは飽和、部分飽和、非芳香または縮合していてもよい。ヘテロシクリルの例にはシクロヘキシルイミノ、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニルおよびチエニルが含まれる。
【００４２】
特に明記しない限り、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、例えば３−フリルまたは２−イミダゾリルなどのように、これを炭素原子を通して分子の残りとつなげている結合価を持っていてもよいか、或はＮ−ピペリジルまたは１−ピラゾリルなどのように、ヘテロ原子を通して分子の残りとつなげている結合価を持っていてもよい。好適には、一環状ヘテロシクリルの環原子数は５から７の範囲であるか、或は環原子数は５から６の範囲であり、この環の中に存在するヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は１から５の範囲、好適にはヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は１から３の範囲、または１から２の範囲であり得る。
【００４３】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールには、また、縮合環、例えば二環状環、例えば場合により置換されていてもよい５員または６員の炭素環もしくは複素環式芳香環と一緒に場合により縮合していてもよい環なども含まれる。例えば、「ヘテロアリール」には、場合により置換されていてもよい５員または６員の炭素環もしくは複素環式芳香環と一緒に
縮合していて窒素原子を１、２または３個含有する場合により置換されていてもよい６員の複素芳香環が含まれる。前記５員または６員の芳香環と一緒に縮合している前記５員または６員の複素環式芳香環が６員環の場合には窒素原子を１、２または３個含有し得るか、或はそれが５員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含有し得る。
【００４４】
ある分子の中の特定場所に位置する如何なる置換基もしくは変項の定義もその分子の中の他の場所に位置するそれの定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げる方法を用いて容易に合成可能な化合物がもたらされるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００４５】
化学部分が組み合わされている場合（例えばエトキシメチルまたはフェニルエチルなどの場合）、その用語を周辺から分子の残りとの連結点に向かう方向で記述する。例えば、エトキシメチルはＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２−であり、そしてフェニルエチルは分子の残りと−ＣＨ２ＣＨ２−で連結しているフェニル基である（フェニル上にＣＨ３ＣＨ２基を置換基として有する分子と連結しているフェニル基ではない）。括弧を用いる場合、それらは周辺の置換基を示す。
【００４６】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００４７】
本発明の化合物を次の章に更に記述する。
【００４８】
Ｂ．  化合物
本発明は、この上に記述した如き式（Ｉ）で表される化合物を含有させた組成物およびこれらの使用方法を特徴とする。特に明記しない限り、式（Ｉ）中の各ヒドロカルビル（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルなど）またはヘテロカルビル（ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロ原子部分、例えばスルホニル、アミノ、アミドなど）は置換もしくは非置換であってもよく、例えば「アルキル」には置換および非置換アルキルが含まれ、そして「ヘテロシクリル」および「アリール」および「アルコキシ」などもまた置換もしくは非置換であってもよい。例えばＲ４が「メチルまたはメトキシ」である場合、特に明記しない限り、これらの用語は包括的にメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、フルオロメチル、フルオロメトキシ、クロロジフルオロメチル、クロロジフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメチルおよびジクロロフルオロメトキシなどを包含する。
【００４９】
例には、（ａ）XがSまたはOである；（ｂ）Xが共有結合である；（ｃ）XがOである；（ｄ）YがOである；（ｅ）YがSである；（ｆ）ZがOである；（ｇ）ZがＣＨまたはCH2である；（ｈ）mが1である；（ｉ）mが2である；（ｋ）nが1である；（ｌ）R1 およびR2 が独立してH, C1-3 アルキル, C1-3 アルコキシ, F、ClおよびBrから選択される；（ｍ）R1 およびR2 が独立してH, メチル, メトキシ, FおよびClから選択される；（ｎ）R3 およびR4
が独立してH, ハロ, シアノ, アセチル, C1-2 アルキルおよびC1-2 アルコキシから選択される；（ｏ）R3 が独立してH, F, Cl, ヒドロキシ, メチルおよびメトキシから選択される；（ｐ）R4 が独立してH, ハロ, シアノ, C1-2 アルキルおよびC1-2 アルコキシから選択される；（ｑ）R3  が独立してH, ハロ, シアノ,C1-2 アルキルおよびC1-2 アルコキシから選択されそしてR4 が独立してH, Cl,メチルおよびメトキシから選択される；（ｒ）R3 がメチル,メトキシ, H, Cl, Br, I, OH, -CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -O-CH2COOHおよび-COCH3から選択されそしてR4 がH, Clおよびメチルから選択される; (s) R8 
とR9 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9 とこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3-7 シクロアルキルを形成している; (t)R8 およびR9 が独立してハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択される;(u) R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl, アセチル,  メチル, メトキシ, トリフルオロメチル, トリフルオロメトキシ, ジフルオロメチル, ジフルオロメトキシ, フルオロメチル, フルオロメトキシから選択される; (v) R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択されそしてR2 がH, Clおよびメチルから選択される; (w) XがOでありそしてYがOである; (x) ZがOでありそしてYがOである; (y) R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl,
メチルおよびメトキシから選択される; (z) XがOであり、YがOであり、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択される; (z2) ZがOであり、YがOであり、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択される; (aa) R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR5 とR6 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9 とこれらが結合している炭素原子と一緒になってC 3-7シクロアルキルを形成している; (bb) XがOであり、Y がOであり、ZがOであり、R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR8 およびR9 が独立してハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択される; (cc) XがOであり、YがOであり、ZがOであり、R1がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択される; (dd) XがOであり、YがOであり、ZがOであり、R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR8 とR9 が一緒になってC1-9 アルキリデニルまたはC3-9 アルケニリデニルを形成しているか或はR8とR9とこれらが結合している炭素原子と一緒になってC3-7シクロアルキルを形成している; (ee) XがOであり、Y がOであり、Z がOであり、R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択されそしてR8 およびR9 が独立してハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アルケニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択される; (ff) XがOであり、YがOまたはSであり、ZがOであり、R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3 がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、 mが1でありそしてnが1である; (gg) XがOであり、YがOまたはSであり、ZがOであり、R1 がH, CF3, メチル, Clおよびメトキシから選択され、R2 がH, Clおよびメチルから選択され、R3がH, F, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、R4 がF, Cl, メチルおよびメトキシから選択され、mが1であり、nが1でありそしてR8 およびR9 が独立してハロ, フェニル, C1-9 アルキル, C1-8 アルコキシ, C2-9 アル���ニル, C2-9 アルケニルオキシ, C3-7 シクロアルキル, C3-7 シクロアルコキシ, C3-7シクロアルキル-C1-7アルキル, C3-7シクロアルキル-C1-7アルコキシ, C3-7シクロアルキルオキシ-C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルオキシ-C1-7アルコキシから選択される; (hh) R5 およびR6 がC1-4 アルキルである; (ii) R5 およびR6 がメチルである; (jj) R5 と R6 の両方がメチルであり、XとZの両方がOであり、R7がHでありそしてR8 とR9 が=CH2を形成している；または前記の組み合わせである化合物が含まれる。
【００５０】
本発明の化合物は更に下記からも選択可能である：
【００５１】
【化２】
2008513373.tif 000003
【００５２】
【化３】
2008513373.tif 000004
【００５３】
好適な化合物を表１に挙げる。
【００５４】
【表１】
2008513373.tif 000005
【００５５】
本発明の製薬学的化合物には、製薬学的に受け入れられる担体およびこの上に記述した化合物を含んで成る製薬学的組成物が含まれる。
【００５６】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１個有する場合、それらは相当して鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２個以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。そのような異性体およびそれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物のいくつかは水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）を形成するか或は普通の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５７】
本発明は、開示する化合物およびこの開示する化合物の密に関連した製薬学的に受け入れられる形態、例えばそれらの塩、エステル、アミド、水化物または溶媒和物形態、マスクまたは保護された形態、そしてラセミ混合物または鏡像異性体的または光学的に高純度の形態を提供する。
【００５８】
製薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミドには、有益さ／危険の比率が妥当な範囲内であり、製薬学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するカルボン酸塩（例えばＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または非芳香複素環）、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含み得る。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）参照。本発明の代表的な製薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じるアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個の範囲で含有していてもよい５員もしくは６員の複素環もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級Ｃ１−３アルキルアミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じるアミドである。本発
明の代表的な製薬学的に受け入れられるエステルにはＣ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【００５９】
本発明は、また、保護基でマスクされている官能基（例えばアミノまたはカルボキシル）を１個以上有する開示する化合物も包含する。そのようなマスクまたは保護された化合物の数種は製薬学的に受け入れられ、他は中間体として用いるに有用である。本明細書に開示する合成中間体および工程そしてそれらを若干修飾した変形もまた本発明の範囲内である。
【００６０】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
【００６１】
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、クアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキサイド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルが含まれる。
【００６２】
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
【００６３】
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキサイド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキサイドが含まれる。
【００６４】
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
【００６５】
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）が含まれる。
【００６６】
カーボネート
カーボネートの例にはメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
【００６７】
補助開裂（Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助開裂の例には２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレートおよび２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。
【００６８】
雑多なエステル
雑多なエステルの例には２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
【００６９】
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
【００７０】
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−ＮＨ保護基が含まれる。
【００７１】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
【００７２】
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルおよび４−メトキシフェナシルが含まれる。
【００７３】
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
【００７４】
補助開裂
補助開裂の例には２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。
【００７５】
光分解開裂
光分解開裂の例にはｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルが含まれる。
【００７６】
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
【００７７】
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはｔ−アミル、Ｓ−ベンジル、チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
アミドの例には下記が含まれる：
【００７８】
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
【００７９】
補助開裂
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
【００８０】
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。
【００８１】
特殊なＮＨ保護基
特殊なＮＨ保護基の例には下記が含まれる：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキサイド。
【００８２】
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。
【００８３】
カルボキシル基の保護
エステル
エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、安息香酸エステルが含まれる。
【００８４】
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルが含まれる。
【００８５】
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルが含まれる。
【００８６】
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルが含まれる。
【００８７】
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。
【００８８】
活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
【００８９】
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が含まれる。
【００９０】
スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタニルが含まれる。
【００９１】
Ｃ．  合成
本発明は、開示する化合物の製造を伝統的な有機合成方法ばかりでなくマトリックスまたは組み合わせ合成方法に従って実施する方法を提供する。スキームＡからＧに提案する合成経路を記述する。本分野の技術者は、それらのスキーム、以下に示す指針および本実施例を用いることで、本発明の範囲内の所定化合物をもたらすに適した類似または同様な方法を開発することができるであろう。これらの方法は好適な合成スキームの代表例であり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
【００９２】
本分野の技術者は、本明細書に開示するスキームのいずれかに記述する中間体または保護された中間体化合物を購入することで本発明の化合物の合成を実施することができることを認識するであろう。本分野の技術者は、更に、本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性があることも認識するであろう。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて便利な段階で除去可能である。
【００９３】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば塩を生じさせてジアステレオマー対を生じさせることなどで、当該化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割してもよい。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤（ｃｈｉｒａｌ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を除去することで当該化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いて当該化合物の分割を行うことも可能である。
【００９４】
記述する合成経路の例には実施例１から７が含まれる。本実施例の目標化合物に類似した化合物の調製も同様な経路に従って実施可能である。開示する化合物は基本的研究で用いるに有用でありかつ次の章に記述するように薬剤として用いるにも有用である。
一般的指針
式（Ｉ）の好適な合成をスキームＡからＧに示す。
【００９５】
【化４】
2008513373.tif 000006
【００９６】
スキームＡ［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６はこの上に記述した如くである（Ｒ５とＲ６がスピロＣ３−６シクロアルキルも５員もしくは６員のスピロヘテロシクリルも形成していないことを除いて）］に従い、フェノールＡ１［これはいろいろ商業的に入手可能である（例えば３−メチルフェノール、２−エチルフェノール、２−プロピルフェノール、２，３−ジメチルフェノール、２−クロロフェノール、２，３−ジクロロフェノール、２−ブロモフェノールおよび２−アミノフェノール）］にアルキル置換を適切なハロ酢酸エステル、例えばブロモ酢酸エチルエステルまたは２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルエステルなどを適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨなどの存在下で用いて適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦなど中で受けさせることでフェノキシ酢酸エチルエステルＡ２を生じさせる。前記フェノキシ酢酸エチルエステルＡ２にスルホン化を適切なスルホン化剤、例えばクロロスルホン酸などを用いてパラ位に選択的に起こさせることで４−クロロスルホニルフェノキシ酢酸エチルエステルＡ３を生じさせる。前記スルホニルクロライドＡ３からベンゼンチオールＡ４への変換を金属、例えば錫または亜鉛などを還元剤として用いて酸性媒体、例えばエタノールまたはジオキサンなど中で達成する。
【００９７】
スキームＢ、ＤおよびＥにおいて、Ｒ８およびＲ９は、例えばＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、フェニル、ハロおよびシアノなどから選択可能である。
【００９８】
【化５】
2008513373.tif 000007
【００９９】
スキームＢでは、１，３−ジオールＢ−ＢとフェノールＢ−Ａの光延反応をトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、およびアゾジカルボニル反応体、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどを用いて適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で実施することでアルコールＢ−Ｃを生じさせる。フェノキシ酢酸エチルエステルＢ−Ｄを下記の２段階で得る：（１）塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で用いることによる標準的な条件下で前記アルコールＢ−Ｃをメシレートに変化させ、そして（２）この上に示したスキームＡに従って生じさせたベン
ゼンチオールＢ−Ｄに前記メシレート中間体によるアルキル置換を適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨなどを適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦなど中で用いて窒素下で受けさせる。フェノキシ酢酸エチルエステルＢ−Ｄを窒素下の標準的な鹸化条件下で酸Ｂ−Ｅに変化させる。好適な加水分解条件には、ＮａＯＨを塩基として水性アルコール溶媒系、例えば水−メタノールなど中で用いるか、或はＬｉＯＨを塩基としてより穏やかな水−ＴＨＦ系中で用いることが含まれる。
【０１００】
【化６】
2008513373.tif 000008
【０１０１】
スキームＣでは、Ｒ８とＲ９で置換されているマロン酸エステルＣ−Ａに還元を適切な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いて受けさせることでプロパン−１，３−ジオールＣ−Ｂを生じさせる。塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など中で用いることでプロパン−１，３−ジオールＣ−ＢをジメシレートＣ−Ｃに変化させた後、Ｃ−ＣとフェノールＢ−Ａを適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨなどの存在下の適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦなど中で反応させることでメシレートＣ−Ｄを生じさせる。この上のスキームＡに従って調製したベンゼンチオールＡ−Ｄに前記メシレートＣ−Ｄによるアルキル置換を適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨなどを窒素下で用いて適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦなど中で受けさせることでフェノキシ酢酸エチルエステルＣ−Ｅを得る。フェノキシ酢酸エチルエステルＣ−Ｅを窒素下の標準的な鹸化条件下で酸Ｉａに変化させる。好適な加水分解条件には、ＮａＯＨを塩基として水性アルコール溶媒系、例えば水−メタノールなど中で用いるか、或はＬｉＯＨを塩基としてより穏やかな水−ＴＨＦ系中で用いることが含まれる。
【０１０２】
【化７】
2008513373.tif 000009
【０１０３】
スキームＤ［ここで、Ｒ８’およびＲ９’は独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択される］に従い、アルデヒドＤ−Ｂの調製は、酸Ｄ−Ａにメチル化を(トリメチルシリル)ジアゾメタンをメチル化剤として用いて受けさせた後にそのメチルエステル中間体に還元を適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いて受けさせることによる２段階で実施可能である。アルデヒドＤ−Ｂをジメチルスルホニウムメチリド［ヨウ化トリメチルスルホニウムを強塩基、例えばＤＭＳＯアニオンなどで処理することでインシトゥで生じさせる］と反応させることでエポキシドＤ−Ｃに変化させる。Ｄ−Ｃのエポキシドの開環をベンゼンチオールＡ−Ｄを用いて触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で起こさせることでアルコールＤ−Ｄを生じさせた後、それに酸化を無水酢酸およびジメチルスルホキサイドを用いた穏やかな酸化条件下で受けさせることでケトンＤ−Ｅを生じさせる。アルケンＤ−Ｆを生じさせる目的でケトンＤ−Ｅのオレフィン化が数種類実施可能である。例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応およびＴｅｂｂｅ試薬を用いたＤ−Ｅのオレフィン化などは全部Ｄ−Ｆをもたらすであろう。最後に、エチルエステルＤ−Ｆに鹸化を標準的条件下で受けさせることで酸Ｉｂを得る。
【０１０４】
【化８】
2008513373.tif 000010
【０１０５】
スキームＢに示した如き酸Ｅ−Ｅを生じさせる別の経路をスキームＥに示す。スキームＥでは、フェノールＢ−Ａに適切な塩基、例えば炭酸セシウムなどを用いた処理を受けさせた後に２−クロロメチル−オキランＥ−Ａを用いたアルキル置換を受けさせることでエポキシドＥ−Ｂを得る。Ｅ−Ｂのエポキシドの開環をベンゼンチオールＡ−Ｄ（この上に示したスキームＡで調製）を用いて触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で起こさせることでアルコールＥ−Ｄを生じさせた後、それに酸化を無水酢酸およびジメチルスルホキサイドを用いた穏やかな酸化条件下で受けさせることでケトンＥ−Ｄを生じさせる。アルケンＢ−Ｄを生じさせる目的でケトンＥ−Ｄのオレフィン化が数種類実施可能である。例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応およびＴｅｂｂｅ試薬を用いたＥ−Ｄのオレフィン化などは全部Ｂ−Ｄをもたらすであろう。最後に、エチルエステルＢ−Ｄに鹸化を標準的条件下で受けさせることで酸Ｉｃを得る。
【０１０６】
【化９】
2008513373.tif 000011
【０１０７】
スキームＦに従い、(4-ヒドロキシフェニル)酢酸Ｆ−Ａ［これはいろいろ商業的に入手可能である(例えば 3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル酢酸, 3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル酢酸, 3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル酢酸, 4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル酢酸および4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル酢酸)］にメチル化をメタノール中で触媒量の適切な酸、例えば硫酸または塩酸などの存在下で受けさせることで(4-ヒドロキシフェニル)酢酸メチルエステルＦ−Ｂを生じさせる。前記フェノールＦ−Ｂをジメチルチオカルバモイルクロライドとある種の適切な塩基、例えばトリエチルアミンおよび4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの存在下で反応させることで（４−ジメチルチオカルバモイルオキシフェニル）酢酸メチルエステルＦ−Ｃに変化させる。Ｆ−Ｃを高温（好適な範囲は250から300°Cである）の高沸点溶媒、例えばテトラデカンなど中で転位させて(4-ジメチルカルバモイルスルファニルフェニル)酢酸メチルエステルＦ−Ｄを生じさせる。Ｆ−Ｄを適切な塩基、例えばナトリウムメトキサイドで処理することで(4-メルカプトフェニル)酢酸メチルエステルＦ−Ｅに変化させる。
【０１０８】
【化１０】
2008513373.tif 000012
【０１０９】
スキームＧに従い、ベンゼンチオールＦ−Ｅ（この上に示したスキームＦに従って調製）にメシレートＣ−Ｄによるアルキル置換を適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨなどを適切な溶媒、例えばＣＨ３ＣＮまたはＴＨＦなど中で用いて窒素下で受けさせることで酢酸メチルエステルＧ−Ａを得る。メチルエステルＧ−Ａに加水分解を標準的な鹸化条件下で受けさせることで酸Ｉｄを生じさせる。
【実施例】
【０１１０】
実施例Ｉ
【０１１１】
【化１１】
2008513373.tif 000013
【０１１２】
【化１２】
2008513373.tif 000014
【０１１３】
フラスコに入れておいた４℃のクロロスルホン酸（１５．０ｍＬ、２２６ミリモル）に（２−メチルフェノキシ）酢酸エチル１−Ａ（１０．０ｇ、５１．６ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を４℃で３０分間そして室温で２時間撹拌した後、氷水の中に注ぎ込んだ。沈澱して来た白色固体を濾過し、水で洗浄した後、真空下で一晩乾燥させることで１−Ｂを白色固体として１４．０ｇ（９３％）得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.84 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 315 (M+Na+).
【０１１４】
【化１３】
2008513373.tif 000015
【０１１５】
１−Ｂ（４．７０ｇ、１６．１ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）に続いて１００メッシュの錫粉末（９．８０ｇ、８２．６ミリモル）を分割して加えた。この混合物を２時間還流させ、ＣＨ２Ｃｌ２／氷（１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、濾過した。その濾液を分離させた後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮することで１−Ｃを黄色油として３．５６ｇ（９８％）得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.03 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3 H).
【０１１６】
【化１４】
2008513373.tif 000016
【０１１７】
4-トリフルオロメチルフェノール (49.0 g, 302 ミリモル)と2-メチレン-1,3-プロパンジオール(40.0 g, 454 ミリモル)とアゾジカルボン酸ジイソプロピル (67.4 g, 333 ミリモル)をCH2Cl2(400 mL)に入れることで生じさせた0oCの混合物にトリフェニルホスフィン
(87.2 g, 333 ミリモル)をCH2Cl2(400 mL)に入れることで生じさせた溶液を滴下することで仕込んだ。その混合物を0oCで撹拌した後、室温になるまで一晩かけて温め、CH2Cl2 を減圧下で蒸発させた。その残留物にEt2Oおよびヘキサンを加えた後、その混合物を0oCに冷却した。沈澱してきた固体を濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせそしてそれをカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン: 1/4)にかけることで２−Ａを35.2 g (50%)得た; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2
H), 5.33 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 2 H).
【０１１８】
【化１５】
2008513373.tif 000017
【０１１９】
チオエーテルの一般的製造手順１
２−Ａ(１８．１ｇ、７８．２ミリモル)をCH2Cl2(４００ｍＬ)に入れることで生じさせた0 oCの溶液にEt3N (２３．０ｍＬ、１６５ミリモル)および塩化メタンスルホニル(１３．４ｇ、１１７ミリモル)を加えた。その混合物を0 oCで１時間そして室温で一晩撹拌した後、飽和NaHCO3（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離した後、その水層にCH2Cl2 (x 3)を用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を２４．２ｇ得た。
【０１２０】
前記粗生成物と(4-メルカプト-2-メチル-フェノキシ)酢酸エチルエステル１−Ｃ(２１．２ｇ、９３．８ミリモル)とCs2CO3 (７６．２ｇ、２３４ミリモル)をCH3CN (２９０mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。水を加えた後の混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン: 1/10)にかけることで２−Ｂを２８．８ｇ(８４%)得た; ;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.13 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+).
【０１２１】
【化１６】
2008513373.tif 000018
【０１２２】
エチルおよびメチルエステルの一般的加水分解手順２
２−Ｂ(２８．８ｇ、６５．５ミリモル)をTHF (５７６mL)に入れることで生じさせた０℃の溶液にN2下で1.0 MのLiOH (１３１mL,１３１ミリモル)を加えた。その混合物を０℃で４５分間そして室温で２．５時間撹拌した後、その混合物を０℃に冷却し、１MのHClで酸性にした後、EtOAc (x 3)で抽出した。その抽出液を乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することで{2-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-アリルスルファニル]-フェノキシ}-酢酸を２６．７ｇ(９９%)得た; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.14 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.99 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 4.65 (s, 4 H), 3.57 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+).
実施例ＩＩ
【０１２３】
【化１７】
2008513373.tif 000019
【０１２４】
【化１８】
2008513373.tif 000020
【０１２５】
2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (8.27 mL, 64 ミリモル)とo-メチル-フェノール (7.60 g, 70.2 ミリモル)をジオキサン (100 mL)に入れることで生じさせた溶液にCs2CO3 (31.25 g, 96 ミリモル)を加えた。その混合物を100 °Cで4時間還流させた。冷却後に溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をエーテルに溶解させた後、その溶液を1 NのNaOHで洗浄した。乾燥後に溶液に濃縮を受けさせることで３−Ａを9.69 g (68%)得た; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.24 (q, J= 7.1 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 1.59 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz).
【０１２６】
【化１９】
2008513373.tif 000021
【０１２７】
ClSO3H (15.2 mL, 0.229 モル)を３−Ａ(11.3 g, 0.051 モル)に0 °Cでゆっくり加えた。温度が室温になるまで温めた後、撹拌を１時間実施した。その反応混合物を氷の中に撹拌下で注ぎ込んだ。固体を濾過で取り出した後、真空下で乾燥させることで３−Ｂを7.7 g (47%)得た; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.70 (s, 6 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz); MS (ES) m/z: 343 (M+Na+).
【０１２８】
【化２０】
2008513373.tif 000022
【０１２９】
３−Ｂ(2.0 g, 6.25 ミリモル)をEtOH (7.8 mL)に入れることで生じさせた溶液にHCl-ジオキサン (4 M, 7.8 mL, 31.2 ミリモル)および錫粉末 (3.7 g, 31.2 ミリモル)を加えた。その混合物を３時間還流させた後、氷の中に注ぎ込んだ。その水溶液にCH2Cl2 (50 mL x 3)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にした後、Na2SO4で乾燥させた。濾過後に溶液に濃縮を受けさせることで３−Ｃを3.37 g (~ 100%)得た; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.31 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.57 (s, 6 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz); MS (ES) m/z: 255 (M+H+).
【０１３０】
【化２１】
2008513373.tif 000023
【０１３１】
２−Ａ (１３９mg,０．６ミリモル)をCH2Cl2 (３mL)に入れることで生じさせた0 °Cの溶液にEt3N (０．１８mL,１．２８ミリモル)に続いてMeSO2Cl (０．１ｇ、０．９ミリモル)を加えた。その混合物を0 °Cで１０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。濃縮後
に粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%のCH2Cl2)で精製することで粗中間体を188 mg得た。
【０１３２】
前記粗中間体と３−Ｃ(183 mg,０．７２ミリモル)とCs2CO3(４６９mg, 1.44 ミリモル)をアセトニトリルに入れて室温で３時間撹拌した。水およびEt2Oを加え、有機相を分離した後、水相にEt2Oを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc: 10:1)にかけることで３−Ｄを140 mg
(42%)得た; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.12 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 491 (M+Na+).
【０１３３】
【化２２】
2008513373.tif 000024
【０１３４】
3-D (128 mg, 0.27 ミリモル)とTHF (0.7 mL)とMeOH (1.4 mL)と3 NのNaOH (0.7 mL)の混合物を25 oCで4時間撹拌した。1 NのHClおよびEt2Oを加え、有機相を分離した後、水相にEt2Oを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/MeOH: 10:1)にかけることで化合物１を57 mg (47%)得た;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.59 (s, 6H) ); MS (ES) m/z: 439 (M-H+).
【０１３５】
Ｄ．  調合および投与
本化合物はＰＰＡＲデルタ作動薬であり、従って、ＰＰＡＲデルタ媒介病、例えば糖尿病、心臓血管病、代謝Ｘ症候群、高コレステロール血症、低−ＨＤＬ−コレステロール血症、高−ＬＤＬ−コレステロール血症、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、肥満およびそれらの合併症などの治療または進行の抑制で用いるに有用である。糖尿病の合併症には、例えば神経障害、腎症および網膜症の如き病気が含まれる。
【０１３６】
本発明は、ＰＰＡＲデルタ媒介疾患にかかっている被験体を治療する方法を特徴とし、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明は、また、ある被験体における糖尿病または耐糖能異常を治療または進行を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１３７】
本発明の化合物は投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に調合可能である。このような製薬学的組成物を調合する時、個々の化合物を塩基もしくは酸付加塩の形態で有効成分として有効量で用いてこれを製薬学的に受け入れられる担体と一緒に密に混合する。
【０１３８】
担体は投与で望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このような製薬学的組成物を望ましくは単一の投薬形態物にし、好適には経口投与または非経口注入に
適した単一投薬形態物にする。例えば、このような組成物を経口投薬形態に調合する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。それらには、経口用液状製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合の水、グリコール、油、アルコール類などが含まれ、或は粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合の固体状担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことを考慮すると、それらが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には一般に固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも主に含んで成るが、他の材料を例えば溶解性の補助などで含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液も調製可能であり、この場合には担体に生理的食塩水溶液、グルコース溶液または生理的食塩水とグルコース溶液の混合物を含める。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合には、担体に場合により浸透強化剤および／または適切な湿潤剤を含めてよく、これらを場合により僅かな比率の如何なる性質の適切な添加剤と一緒にしてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合では引き起こさない添加剤である。そのような添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調合を補助し得る添加剤である。このような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。式Ｉで表される化合物の酸付加塩は相当する塩基形態に比べて高い水溶性を示すことから、水性組成物を調合しようとする時にはそれらの方が適切である。
【０１３９】
上述した製薬学的組成物を投与が容易で投薬が均一な投薬単位形態に調合するのが特に有利である。投薬単位形態物を本明細書で用いる場合、これは、単一投薬として用いるに適していて各単位が有効成分をこれが所望治療効果をもたらすように計算された前以て決められた量で含有することに加えて必要な製薬学的担体を含有する物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み線付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハ、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分けたものである。
【０１４０】
製薬学的に受け入れられる酸付加塩には、開示した化合物の無毒の治療的に活性な酸付加塩が含まれる。後者は、便利に、塩基形態を適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモイックアシッド（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）などが含まれる。用語「付加塩」は、また、開示した化合物ばかりでなくこれの塩が形成し得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。逆に、そのような塩形態をアルカリで処理することでそれを遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【０１４１】
立体異性体形態は式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る可能なあらゆる異性体形態を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を表し、このような混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−配置を取り得、二価の環状飽和基に存在する置換基はシス形態またはトランス形態のいずれかを取り得る。本発明は開示した化合物のジアステレオマーを包含する立体化学的異性体形態ばかりでなくそれらを任意の比率で含有する混合物も包含する。この開示した化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記および以下の式に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１４２】
ＰＰＡＲデルタが媒介する疾患または状態の治療に関する技術を持つ技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報を基にして１日当たりの有効量を容易に決定し得るであろう。治療的に有効な投薬量は一般に体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇから５ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから０．５ｍｇであろうと考えている。この治療的に有効な投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上の回数でサブドース（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として投与する方が適切である可能性もある。そのようなサブドースは例えば有効成分を１単位投与形態物当たり０．０５ｍｇから２５０ｍｇまたは７５０ｍｇ、特に０．５から５０ｍｇ含有する単位投薬形態物として調合可能である。その例には２ｍｇ、４ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇおよび３５ｍｇ投薬形態物が含まれる。本発明の化合物をまた徐放または皮下もしくは経皮パッチ製剤の状態に調合することも可能である。開示した化合物をまたスプレーまたは他の局所的もしくは吸入可能製剤として調合することも可能である。
【０１４３】
正確な投薬量および投与の頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、用いる式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的な身体的状態ばかりでなく当該患者が服用している他の薬に依存する。更に、その治療を受けさせる患者の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて１日当たりの前記有効量を少なくするか或は多くすることも可能であることも明らかである。従って、本明細書に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針である。
【０１４４】
開示した化合物および組成物の使用に関する詳細な情報を次の章に含める。
【０１４５】
Ｅ．  使用
本発明の化合物は製薬学的に活性があり、例えばＰＰＡＲデルタ作動薬、好適にはＰＰＡＲアルファ／デルタ二重作動薬として活性がある。本発明の１つの面に従い、本化合物は、好適には、活性指数（例えばＰＰＡＲデルタ効力がＰＰＡＲアルファ／ガンマ効力を超える度合）が１０以上、好適には１５、２５、３０、５０または１００以上の選択的ＰＰＡＲデルタ作動薬である。別の面に従い、本化合物はＰＰＡＲアルファとＰＰＡＲデルタの二重作動薬である。
【０１４６】
本発明に従って開示する化合物および組成物は、下記の状態および病気に関連した症状の改善、治療および予防で用いるに有用である：フェーズＩの高脂血症、臨床前の高脂血症、フェーズＩＩの高脂血症、高血圧、ＣＡＤ（冠動脈疾患）、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心臓血管病、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症、インスリン非依存性糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、異常脂質血症および低ＨＤＬ−Ｃ。本発明の好適な化合物は血清中の低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、中密度リポ蛋白（ＩＤＬ）および／または低密度ＬＤＬおよび他のアテローム生成分子またはアテローム性動脈硬化合併症を引き起こす分子の濃度を低くすることで心臓血管合併症を軽減するに有用である。好適な化合物は、また、血清中の高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の濃度を高くし、血清中のトリグリセリド、ＬＤＬおよび／または遊離脂肪酸の濃度を低くするにも有用である。また、空腹時の血漿中のグルコース（ＦＰＧ）／ＨｂＡ１ｃを減少させるのも望ましい。
【０１４７】
ＰＰＡＲアルファ媒介病には、Ｘ症候群（または代謝症候群）、異常脂質血症、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、空腹時血糖異常、インスリン非依存性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および低ＨＤＬ−Ｃが含まれる。
【０１４８】
本発明の１つの面に従って開示する化合物は、ＰＰＡＲデルタ媒介病および場合により
追加的ＰＰＡＲアルファ媒介病を治療またはそれの進行を抑制する方法で使用可能であり、この方法は、その治療を必要としている患者に本発明の組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１４９】
本発明の別の面は使用方法であり、ここでは、ＰＰＡＲデルタ媒介病を高脂血症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管病、高コレステロール血症、インスリン非依存性糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常および本明細書に開示した他の病気から選択され、そしてＰＰＡＲアルファ媒介病はＸ症候群（または代謝症候群）、異常脂質血症、高血圧、肥満および空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、インスリン非依存性糖尿病および本明細書に開示した他の病気から選択される。
【０１５０】
本発明のさらなる面は、ある患者における少なくとも１種のＰＰＡＲ−デルタ媒介病および少なくとも１種のＰＰＡＲ−アルファ媒介病を治療する方法であり、この方法は、その治療を必要としている患者に本発明の組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１５１】
本発明は、また、これらに限定するものでないが、開示した化合物の１種以上と製薬学的に受け入れられる担体もしくは賦形剤を含有させた製薬学的組成物も特徴とする。
【０１５２】
１．  投薬
本分野の技術者は、公知方法に従い、年齢、体重、一般的健康状態、治療が必要な症状の種類および他の薬剤の存在などの如き要因を考慮に入れることで、ある患者に適切な投薬量を決定することができるであろう。有効な量は一般に体重１ｋｇ当たり０．１から１０００ｍｇ／日、好適には１から３００ｍｇ／日の範囲であり、通常の体重の成人被験体の場合の１日当たりの投薬量は１０から５０００ｍｇの範囲であろう。カプセル、錠剤および他の製剤（例えば液体および膜被覆錠剤）は５から２００ｍｇの範囲、例えば１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇなどであり得、それらを開示する方法に従って投与してもよい。
【０１５３】
２．  製剤
投薬単位形態物には錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、水性および非水性経口用溶液および懸濁液および個々の用量に細分するに適した容器に包装されている非経口用溶液が含まれる。投薬単位形態物をまたいろいろな投与方法に適合させることも可能であり、それらには徐放性製剤、例えば皮下移植片などが含まれる。投与方法には経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（滴、粉末、軟膏、ゲルまたはクリーム）および吸入（口腔または鼻用スプレー）が含まれる。
【０１５４】
非経口製剤には、製薬学的に受け入れられる水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、乳液、およびそれらを生じさせるに適した無菌粉末が含まれる。担体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油および注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどが含まれる。被膜、例えばレシチンなど、界面活性剤などを用いるか或は適切な粒径が保持されるようにすることで流動性を維持することができる。固体状投薬形態用の担体には、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑剤、（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤が含まれる。
【０１５５】
組成物にまたアジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤など、抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸など、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムなど、吸収を長引かせる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、および吸収を速める作用剤などを含有させることも可能である。
【０１５６】
３．  組み合わせ治療
本発明の化合物を他の製薬学的に活性のある薬剤と組み合わせて用いることも可能である。そのような薬剤には脂質低下薬および血圧低下薬、例えばスタチン薬剤およびフィブレートなどが含まれる。
【０１５７】
開示した製薬学的組成物または開示した薬剤組み合わせ（同じ組成物の中に配合するか否かに拘らず）を治療および予防の目的で用いる時の有効投薬量を決定する方法は本技術分野で公知である。治療の目的で本明細書で用いる如き用語「合同で有効な量」は、単独または組み合わせて用いる各々の活性化合物もしくは薬剤の量が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する生物学的または医学的反応が組織系、動物またはヒトに現れる量を意味し、それには、治療すべき病気または疾患の症状の軽減が含まれる。予防目的（即ち疾患の発症または進行を抑制）の用語「合同で有効な量」は、単独または組み合わせて用いる各々の活性化合物もしくは薬剤の量が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する如きある被験体における疾患を治療するか或はそれの発症または進行を抑制する量を指す。従って、本発明は２種以上の薬剤の組み合わせを提供し、このような組み合わせでは、例えば（ａ）各薬剤を独立して治療もしくは予防的に有効な量で投与するか、（ｂ）その組み合わせの中の少なくとも１種の薬剤を、これを単独で投与した場合には治療有効以下または予防有効以下であるが本発明に従う２番目または追加的薬剤と一緒と組み合わせて投与すると治療に有効または予防に有効な量で投与するか、或は（ｃ）両方（またはそれ以上）の薬剤を、それらを単独で投与した場合には治療有効以下または予防有効以下であるがそれらを一緒に投与すると治療に有効または予防に有効である量で投与する。
【０１５８】
抗糖尿病薬には、標的器官および組織におけるインスリンの効果を向上させることで抹消のインスリン抵抗性を低下させるチアゾリジンジオン系および非チアゾリジンジオン系インスリン増感薬が含まれる。
【０１５９】
下記の薬剤の中の数種は核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）（これは特定のインスリン応答性遺伝子の転写を増加させる）と結合してそれを活性化させることが知られている。ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬の例はチアゾリジンジオン、例えば下記である：
（１）ロシグリタゾン［２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）または５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン（ＡＶＡＮＤＩＡとして知られ、またＢＲＬ  ４９６５３、ＢＲＬ  ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ  ４９６５３ｃ、ＳＢ  ２１０２３２またはマレイン酸ロシグリタゾンとしも知られる）］、
（２）ピオグリタゾン［２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−，一塩酸塩，（＋−）−または５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン（ＡＣＴＯＳ、ＺＡＣＴＯＳまたはＧＬＵＳＴＩＮとして知られ、またＡＤ  ４８３３、Ｕ  ７２１０７、Ｕ  ７２１０７Ａ、Ｕ  ７２１０７Ｅ、塩酸ピオグリタゾン（ＵＳＡＮ）としも知られる）］、
（３）トログリタゾン［５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン（ＮＯＳＣＡＬ、ＲＥＺＵＬＩＮ、ＲＯＭＯＺＩＮまたはＰＲＥＬＡＹとして知られ、またＣＩ  ９９１、ＣＳ  ０４５、ＧＲ  ９２１３２、ＧＲ  ９２１３２Ｘとしも知られる）］、
（４）イサグリタゾン［（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−
２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（またＭＣＣ−５５５またはネオグリタゾンとしも知られる）］、および
（５）５−ＢＴＺＤ。
【０１６０】
追加的に、インスリン増感薬として作用する非チアゾリジンジオン系には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）ＪＴ−５０１［ＪＴＴ  ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６またはＰＮＵ  １８２７１６：イソキサゾリジン−３，５−ジオン，４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４−）メチル−］、
（２）ＫＲＰ−２９７［５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミドまたは５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド］、および
（３）ファルグリタザル［Ｌ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エチル）−またはＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン、またはＧＷ２５７０またはＧＩ−２６２５７０］。
【０１６１】
また、ＰＰＡＲ調節活性（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）、例えばＰＰＡＲガンマ、ＳＰＰＡＲガンマおよび／またはＰＰＡＲデルタ／ガンマ作動活性を示す他の薬剤も示されている。例を以下に挙げる：
（１）ＡＤ  ５０７５、
（２）Ｒ  １１９７０２［塩酸（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオンまたはＣＩ  １０３７またはＣＳ  ０１１］、
（３）ＣＬＸ−０９４０［ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ作動薬／ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ作動薬］、
（４）ＬＲ−９０［２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲデルタ／γ作動薬］、
（５）ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（６）ＣＬＸ−０９２１［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（７）ＣＧＰ−５２６０８［ＰＰＡＲ作動薬］、
（８）ＧＷ−４０９８９０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（９）ＧＷ−７８４５［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１０）Ｌ−７６４４０６［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１１）ＬＧ−１０１２８０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１２）ＬＭ−４１５６［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１３）リサレスタット（Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）［ＣＴ−１１２］、
（１４）ＹＭ  ４４０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０［ＰＰＡＲ作動薬］、
（１６）ＧＷ  ００７２［４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸］、
（１７）ＧＷ  ４０９５４４［ＧＷ−５４４またはＧＷ−４０９５４４］、
（１８）ＮＮ  ２３４４［ＤＲＦ  ２５９３］、
（１９）ＮＮ  ６２２［ＤＲＦ  ２７２５］、
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２［ＡＺ−２４２］、
（２１）ＧＷ  ９８２０［フィブレート］、
（２２）ＧＷ  １９２９［Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン（ＧＷ  ２３３１、ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬として知られる］、
（２３）ＳＢ  ２１９９９４［（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンエプロパノイックアシッド（ｅｐｒｏｐａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）または３−（４−−（２−（Ｎ−（２−ベンゾキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸またはベンゼンプロピオン酸、４−（２−（２−ベンゾキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−，（アルファＳ）−，ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］、
（２４）Ｌ−７９６４４９［ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］、
（２５）フェノフィブレート［プロピオン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−，１−メチルエチルエステル（ＴＲＩＣＯＲ、ＬＩＰＣＯＲ、ＬＩＰＡＮＴＩＬ、ＬＩＰＩＤＩＬ  ＭＩＣＲＯ  ＰＰＡＲアルファ作動薬として知られる］、
（２６）ＧＷ−９５７８［ＰＰＡＲアルファ作動薬］、
（２７）ＧＷ−２４３３［ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］、
（２８）ＧＷ−０２０７［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（２９）ＬＧ−１００６４１［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（３０）ＬＹ−３００５１２［ＰＰＡＲγ作動薬］、
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９［ＮＩＤ−５２５］、
（３２）ＶＤＯ−５２［ＶＤＯ−５２］
（３３）ＬＧ  １００７５４［ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬］、
（３４）ＬＹ−５１０９２９［ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬］、
（３５）ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）［４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られ、またＬＧＤ  １０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としても知られる）］、および
（３６）ＧＷ−１５３６［ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬］。
（Ｂ）他のインスリン増感薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）ＩＮＳ−１［Ｄ−キロイノシトールまたはＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン］、
（２）蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬、
（３）グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害薬、
（４）ベータ３アドレナリン受容体作動薬、例えばＺＤ  ２０７９［（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウムクロライド（またＩＣＩ  Ｄ  ２０７９としても知られる）］またはＡＺ  ４０１４０、
（５）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害薬、
（７）ピコリン酸クロム、硫酸バナジル［オキシ硫酸バナジウム］、
（８）ＫＰ  １０２［有機バナジウム化合物］、
（９）ポリニコチン酸クロム、
（１０）カリウムチャネル作動薬ＮＮ  ４１４、
（１１）ＹＭ  ２６８［５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２、４−ジオン］、
（１２）ＴＳ  ９７１、
（１３）Ｔ  １７４［（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾキサゾール］、
（１４）ＳＤＺ  ＰＧＵ  ６９３［（＋）−トランス−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾール−５−（６Ｈ）−オン］、
（１５）Ｓ  １５２６１［（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル］、
（１６）ＡＺＭ  １３４［Ａｌｉｚｙｍｅ］、
（１７）ＡＲＩＡＤ、
（１８）Ｒ  １０２３８０、
（１９）ＰＮＵ  １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸、
（２０）ＰＮＵ  １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸、
（２１）ＮＣ  ２１００［５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン］、
（２２）ＭＸＣ  ３２５５、
（２３）ＭＢＸ  １０２、
（２４）ＡＬＴ  ４０３７、
（２５）ＡＭ  ４５４、
（２６）ＪＴＰ  ２０９９３［２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル＝４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル］、
（２７）デキシリポタン［５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸（また（Ｒ）−アルファリポ酸または（Ｒ）−チオクト酸としても知られる）］、
（２８）ＢＭ  １７０７４４［２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸］、
（２９）ＢＭ  １５２０５４［５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン］、
（３０）ＢＭ  １３１２５８［５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン］、
（３１）ＣＲＥ  １６３３６［ＥＭＬ  １６３３６］、
（３２）ＨＱＬ  ９７５［３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸］、
（３３）ＤＲＦ  ２１８９［５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン］、
（３４）ＤＲＦ  ５５４１５８、
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ、
（３６）ＣＬＸ  ０１００、ＣＬＸ  ０１０１、ＣＬＸ  ０９００またはＣＬＸ  ０９０１、
（３７）ＩｋａｐｐａＢキナーゼ（ＩＫＫ  Ｂ）阻害薬、
（３８）マイトジェン活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害薬ｐ３８  ＭＡＰＫ刺激薬、
（３９）ホスファチジル−イノシチド三燐酸、
（４０）インスリンリサイクリング（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ）受容体阻害薬、
（４１）グルコース輸送体４モジュレーター、
（４２）ＴＮＦ−α拮抗薬、
（４３）形質細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）拮抗薬、
（４４）含脂肪細胞脂質結合蛋白質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害薬、
（４５）ホスホグリカン（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｙｃａｎｓ）、
（４６）ガルパラン（Ｇａｌｐａｒａｎ）、
（４７）レセプトロン（Ｒｅｃｅｐｔｒｏｎ）、
（４８）島細胞成熟因子、
（４９）インスリン促進因子［ＩＰＦまたはインスリン促進因子−１］、
（５０）結合蛋白質共役型ソマトメジンＣ［またＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅとしても知られる］、
（５１）Ｄｉａｂ  ＩＩ［Ｖ−４１１として知られる］またはグルカニン（Ｇｌｕｃａｎｉｎ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ．またはＶｏｌｑｕｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌが製造）
（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害薬、
（５３）脂肪酸グルコース輸送蛋白質、
（５４）グルココルチコイド受容体拮抗薬、および
（５５）グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）モジュレーター。
（Ｃ）肝臓グルコース産生を低下させかつグルコースの吸収を上昇させるビグアニド［その例にはメトホルミン、例えば
（１）１，１−ジメチルビグアニド［例えばメトホルミン（ＤｅｐｏＭｅｄ）、メトホルミン（Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはＭＥＴＦＯＲＭＩＮ  ＧＲ（メトホルミン胃酸保持重合体（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ
ｐｏｌｙｍｅｒ）］、および
（２）塩酸メトホルミン［一塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド（またＬＡ  ６０２３、ＢＭＳ  ２０７１５０、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥまたはＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲとしても知られる）］、
が含まれる］。
（Ｄ）アルファ−グルコシダーゼを阻害するアルファ−グルコシダーゼ阻害薬。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変化させることで炭水化物の消化を遅らせる。次に、その未消化の炭水化物が腸の中で分解されることで、食後のグルコースピークが低下する。その例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）［Ｄ−グルコース、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ，４アルファ，５ベータ，６アルファ））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−（またＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、ＧＬＵＣＯＢＡＹ、ＰＲＥＣＯＳＥ、ＧＬＵＣＯＲ、ＰＲＡＮＤＡＳＥ、ＧＬＵＭＩＤＡまたはＡＳＣＡＲＯＳＥとしても知られる）］、
（２）ミグリトール（Ｍｉｇｌｉｔｏｌ）［３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｒ（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−または（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール（またＢＡＹ  １０９９、ＢＡＹ  Ｍ  １０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ、ＧＬＹＳＥＴ、ＭＩＧＬＩＢＡＹ、ＭＩＴＯＬＢＡＹ、ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても知られる）］、
（３）ＣＫＤ−７１１［０−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルファ−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース］、
（４）エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）［４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル（またＢＡＹ  ｏ  １２４８またはＭＫＣ  ５４２とし
ても知られる）］、
（５）ＭＯＲ  １４［３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−，（２Ｒ−（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−（またＮ−メチルデオキシノジリマイシンまたはＮ−メチルモラノリンとしても知られる］、および
（６）ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）［３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールまたはＤ−エピ−イノシトール，３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−（またＡ  ７１１００、ＡＯ  １２８、ＢＡＳＥＮ、ＧＬＵＳＴＡＴ、ＶＯＧＬＩＳＴとしても知られる）］。
（Ｅ）インスリンには、標準的または短時間作用するインスリン、中程度に作用するインスリンおよび長期間作用するインスリン、注射不可または吸入型インスリン、組織選択的インスリン、グルコホスホキニン（Ｄ−キロイノシトール）、インスリン類似体、例えば天然のアミノ酸配列とは若干異なるインスリン分子およびインスリンの低分子類似体（インスリン類似体）およびエンドソームモジュレーターが含まれる。その例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）バイオタ、
（２）ＬＰ  １００、
（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ，Ｓ’）バナジウム、
（４）インスリンアスパルト（ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｓｐａｒｔ）［ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）またはＢ２８−Ａｓｐ−インスリン（またインスリンＸ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ、ＮＯＶＯＭＩＸまたはＮＯＶＯＬＯＧとしても知られる）］、
（５）インスリンデテミル（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｔｅｍｉｒ）［ヒト２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リジン）−（１Ａ−２１Ａ），（１Ｂ−２９Ｂ）−インスリンまたはＮＮ  ３０４］、
（６）インスリンリスプロ［”２８Ｂ−Ｌ−リジン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリンまたはＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似体（またｌｙｓ−ｐｒｏインスリン、ＬＹ  ２７５５８５、ＨＵＭＡＬＯＧ、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５またはＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ５０／５０としても知られる）］、
（７）インスリングラルジン［ヒト（Ａ２１−グリシン、Ｂ３１−アルギニン、Ｂ３２−アルギニン）インスリンＨＯＥ  ９０１（またＬＡＮＴＵＳ、ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても知られる）］、
（８）インスリン亜鉛懸濁液、増量型（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）（またＨＵＭＵＬＩＮ  ＵまたはＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても知られる）］、
（９）インスリン亜鉛懸濁液（ｌｅｎｔｅ）、結晶性インスリンが７０％で非晶質インスリンが３０％の懸濁液（またＬＩＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ、ＨＵＭＵＬＩＮ  ＬまたはＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌとしても知られる）］、
（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ  ５０／５０［５０％イソフェンインスリンおよび５０％インスリン水性懸濁注射液］、
（１１）ＨＵＭＵＬＩＮ  ７０／３０［７０％イソフェンインスリンＮＰＨおよび３０％インスリン水性懸濁注射液（またＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても知られる）］、
（１２）インスリンイソフェン懸濁液、例えばＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｎ、
（１３）標準インスリン水性懸濁注射液、例えばＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  Ｒｅｇｕｌａｒ、
ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ  ＲまたはＲｅｇｕｌａｒ  Ｕ−５００（濃縮）、
（１４）ＡＲＩＡＤ、
（１５）ＬＹ  １９７５３５、
（１６）Ｌ−７８３２８１、および
（１７）ＴＥ−１７４１１。
（Ｆ）インスリン分泌モジュレーター、例えば
（１）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびそれの類似物（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、
（２）グルコース−インスリノトロピックペプチド（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＧＩＰ）およびそれの類似物、
（３）エクセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）およびそれの類似物、
（４）ジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰまたはＤＰＰＩＶ）阻害薬、例えば
（４ａ）ＤＰＰ−７２８またはＬＡＦ  ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル、１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）（ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７としても知られる）、
（４ｂ）Ｐ  ３２９８またはＰ３２／９８［フマル酸ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）］、
（４ｃ）ＴＳＬ  ２２５［トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸］、
（４ｄ）バリンピロリジン［バルピル（ｖａｌｐｙｒ）］、
（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリン−４−カルボキシレートおよびこれの類似体、（４ｆ）ＳＤＺ  ２７２−０７０［１−Ｖａｌｙｌ）ピロリジン］、
（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２ＢまたはＴＭＣ−２Ｃ、
（４ｈ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）、
（４ｉ）ＣＤ２６阻害薬、および
（４ｊ）ＳＤＺ  ２７４−４４４、
（５）グルカゴン拮抗薬、例えばＡＹ−２７９９５５、および
（６）アミリン作動薬［これには、これらに限定するものでないが、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ＡＣ−１３７、Ｓｙｍｌｉｎ、トリプロ−アミリンまたは酢酸プラムリンチドが含まれる］。
【０１６２】
本化合物は、また、現存のＰＰＡＲガンマ作動薬を用いた時に見られる体重上昇に比べて体重をほとんどか或は全く上昇させないことに加えてインスリン感受性を向上させ得る。経口用抗糖尿病薬には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、ＡＧＩ、ＰＰＡＲアルファ作動薬およびＰＰＡＲガンマ作動薬、および二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬が含まれ得る。
【０１６３】
本化合物は、また、脂肪および／または脂質の代謝を向上させる能力も有することで、体重を下げるか、脂質重量を下げるか、肥満度指数を下げるか、脂質の量を下げる（例えばトリグリセリドの量を下げる）か、或は肥満または過剰体重状態を治療する方法も提供するものである。脂質低下薬の例には、胆汁酸抑制薬、フィブリックアシッド誘導体（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、ニコチン酸およびＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害薬が含まれる。具体例にはスタチン、例えばＬＩＰＩＴＯＲ（商標）、ＺＯＣＯＲ（商標）、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）、ＬＥＳＣＯＬ（商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（商標）など、およびピタバスタチン（ニスバスタチン）（Ｎｉｓｓａｎ、Ｋｏｗａ  Ｋｏｇｙｏ、Ｓａｎｋｙｏ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびそれの徐放性形態物、例えばＡＤＸ−１５９（徐放性ロバスタチン）ばかりでなくＣｏｌｅｓｔｉｄ、Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ、Ａｔｒｏｍｉｄ、ＬｏｐｉｄおよびＴｒｉｃｏｒなどが含まれる。
【０１６４】
血圧低下薬の例には、抗高血圧薬、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（Ａｃｃｕｐｒｉｌ、Ａｌｔａｃｅ、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ、Ｍａｖｉｋ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｕｎｉｖａｓｃ、ＶａｓｏｔｅｃおよびＺｅｓｔｒｉｌ）、アドレナリン遮断薬（例えばＣａｒｄｕｒａ、Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ、Ｈｙｌｏｒｅｌ、Ｈｙｔｒｉｎ、ＭｉｎｉｐｒｅｓｓおよびＭｉｎｉｚｉｄｅ）、アルファ／ベータアドレナリン遮断薬（例えばＣｏｒｅｇ、ＮｏｒｍｏｄｙｎｅおよびＴｒａｎｄａｔｅ）、カルシウムチャネル遮断薬（例えばＡｄａｌａｔ、Ｃａｌａｎ、Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ、Ｄｉｌａｃｏｒ、ＤｙｎａＣｉｒｃ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｎｉｍｏｔｏｐ、Ｎｏｒｖａｃｅ、Ｐｌｅｎｄｉｌ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ、Ｐｒｏｃａｒａｄｉａ  ＸＬ、Ｓｕｌａ、Ｔｉａｚａｃ、ＶａｓｃｏｒおよびＶｅｒｅｌａｎ）、利尿薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えばＡｔａｃａｎｄ、Ａｖａｐｒｏ、ＣｏｚａａｒおよびＤｉｏｖａｎ）、ベータアドレナリン遮断薬（例えばＢｅｔａｐａｃｅ、Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ、Ｃａｒｔｒｏｌ、Ｉｎｄｅｒａｌ、Ｋｅｒｌｏｎｅ、Ｌａｖａｔｏｌ、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｓｅｃｔｒａｌ、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ、Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬおよびＺｅｂｅｔａ）、血管拡張薬（例えばＤｅｐｏｎｉｔ、Ｄｉｌａｔｒａｔｅ、ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ、Ｉｓｍｏ、Ｉｓｏｒｄｉｌ、Ｉｓｏｒｄｉｌ  Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ、Ｍｏｎｏｋｅｔ、Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ、Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ、Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ  Ｓｐｒａｙ、ＮｉｔｒｏｓｔａｔおよびＳｏｒｂｉｔｒａｔｅ）、およびこれらの組み合わせ（例えばＬｅｘｘｅｌ、Ｌｏｔｒｅｌ、Ｔａｒｋａ、Ｔｅｃｚｅｍ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ  ＨＣＴ、Ｐｒｉｎｚｉｄｅ、Ｕｎｉｒｅｔｉｃ、Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ、Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ）が含まれる。
【０１６５】
Ｆ．  生物学的実施例
ＰＰＡＲ受容体に関するトランスフェクション検定方法
ＨＥＫ２９３細胞をグルタミンとＦＢＳを１０％補充しておいたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の中で増殖させた後、それをＣＯ２が５％のインキュベーターに入れて３７℃でインキュベートした。これらの細胞に２種類の哺乳動物発現プラスミド［一方がＰＰＡＲα、γまたはδのいずれかのリガンド結合ドメインをコード化するＤＮＡ配列をこれが酵母のＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインと融合している状態で含有しそしてもう一方が蛍ルシフェラーゼｃＤＮＡレポーターと融合している酵母菌ＧＡＬ４（ＵＡＳ）プロモーター配列を含有する］による共トランスフェクションを血清が入っていない培地（Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中でＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて受けさせた。次の日、前記培地をグルタミンと炭で処理しておいた血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を５％を補充しておいたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地と交換した。６時間後、前記細胞をトリプシンで処理した後、９６穴プレートに密度が５０，０００個の細胞／穴になるように接種しそしてインキュベーションをこの上に示したようにして一晩実施した。次に、前記細胞を試験化合物または媒体で処置した後、インキュベーションをこの上に示したようにして１８−２４時間実施した。ＰｒｏｍｅｇａのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  ルシフェラーゼ検定キットを用いてルシフェラーゼレポーター活性を検定した。ＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬はＧＩＢＣＯからカタログ番号１０４５９−０１４として購入した試薬であった。ＯＰＴＩ−ＭＥＭＩ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  ＭｅｄｉｕｍはＧＩＢＣＯ（カタログ番号３１９８５）から購入した培地であった。Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  ルシフェラーゼ検定キットはＰｒｏｍｅｇａ（Ｐａｒｔ＃Ｅ２５４Ｂ）から購入したキットであった。
【０１６６】
いろいろな実施例の化合物を製造して試験を受けさせることで一連のインビトロ結果を得た。以下が代表的な化合物およびデータであり、いくつかのケースでは複数の測定値を採用し、その場合には複数のＥＣ５０を示す。当然、式（Ｉ）で表されるいろいろな化合物が示す活性は以下に示す化合物のいずれか１つが示すそれと同じではない可能性がある
。
【０１６７】
【表２】
2008513373.tif 000025
【０１６８】
Ｇ．  他の態様
本明細書の中の考察、実施例および請求の範囲の中に本発明の特徴および原理を示す。本発明のいろいろな適応形および修飾形が本分野の通常の技術者に明らかになると思われ、そのような他の態様もまた本発明の範囲内である。本明細書の中で引用した出版物は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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2008513373.tif 000028
2008513373.tif 000029
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