(57)【要約】【課題】新規なマクロマーを提供する。【解決手段】かかるマクロマーは、ベンゾイルイソシアネート末端部分と、８０〜１０，０００の範囲の分子量を有する水溶性ポリマーの少なくとも２種の残基であって、そのベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基に隣接し、これにより、マクロマーに少なくとも２つのエステル結合を形成する、残基と、を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式のポリイソシアネートマクロマーであって、
【化１】
2008527108.tif 000030
但し、
ｆが２以上であり、
“ａ”が０〜５までであり、
“ａ”が１〜５までの場合、Ｒ1が、
【化２】
2008527108.tif 000031
であり、
但し、
Ｒ1のエチレンオキシド部分が直鎖かまたは分岐であっても良く、
ｃが１〜１００までの範囲であっても良く、
Ｒ2が、
【化３】
2008527108.tif 000032
であり、
但し、
Ｒ3が、水溶性ポリマーの直鎖または分岐の残基であり、
前記残基は、
Ｒ4に対するエステル結合を形成可能であり、かつ、
（ｉ）“ａ”が０の場合、ベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基と共にエステル結合を形成可能であり、または、
（ｉｉ）“ａ”が１以上の場合、Ｒ1に対するウレタン結合を形成可能であり、
Ｒ4が、カルボキシレート末端基を有することが可能な有機残基である、
ポリイソシアネートマクロマー。
【請求項２】
請求項１に記載のマクロマーにおいて、
ｆは、２であり、
前記マクロマーは、下記の式で表される、
【化４】
2008527108.tif 000033
マクロマー。
【請求項３】
請求項１に記載のマクロマーにおいて、
Ｒ2は、
【化５】
2008527108.tif 000034
からなる群から選択され、
但し、
ｎが２〜２５０までであり、
ｍが１〜１０までである、
マクロマー。
【請求項４】
請求項１に記載のマクロマーにおいて、
Ｒ3は、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルメチルエーテル）、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリアクリル酸ポリマーおよび共重合体、ポリオキサゾリン、ポリホスファジン、ポリアクリルアミド、ポリペプチド、ならびにこれらの水溶性誘導体からなる群から選択される化合物の残基であり、
Ｒ4は、ジグリコール酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、酒石酸、およびカルボン酸末端ポリアルキレングリコールからなる群から選択される化合物の残基である、マクロマー。
【請求項５】
生体適合性ポリマーにおいて、
下記の繰り返し単位を含み、
【化６】
2008527108.tif 000035
但し、
Ｒ3が、Ｒ4とエステル結合を形成可能で、且つＲ5とウレタン結合を形成可能な水溶性ポリマーの直鎖または分岐の残基であり、
Ｒ4が、カルボキシレート末端基を有することが可能な有機残基である、
生体適合性ポリマー。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、新規なポリイソシアネートマクロマー、ならびに心血管、末梢血管、心胸郭、婦人医科、神経系および腹部全体の外科手術で使用するための内部接着剤またはシーラントを形成するための、そのポリイソシアネートマクロマーの使用法に関する。更に詳細には、マクロマーまたはその調剤は、人体において重合して、生体適合性であり、そして非毒性且つ生体適合性の生成物に分解する弾性ゲルを形成する。更に、分解生成物は水溶性であるので、分解生成物を、廃棄物として人体から取り除くことが可能である。
【０００２】
〔発明の背景〕
一般に、組織接着剤の重要な要件（「高分子バイオマテリアル（"Polymeric Biomaterials"）」、 第2版、マルセル・デッカー社（Marcel Dekker Inc.）、 (2002) 716頁）は、
（１）使用時に、接着剤は、損傷を受けていない組織の機械的性能を擬態する必要があり；
（２）接着剤によって、強固に固化する前の、処置および再装着する機会を、「最初の」固定に十分な粘着性に提供すべきであり；
（３）接着剤の硬化に関与する発熱処理により、周囲の組織に損傷を与えないようにすべきであり；
（４）接着剤により、周囲の健康な組織が毒性反応を誘発してはならず、そして可能であれば新たな組織の再生を促進すべきであり；
（５）接着剤は、有害な分解生成物を解放すべきでなく；
（６）接着剤は、分解すべきであり、そしてそうすることから、接着剤は、最小の瘢痕で、新たな組織によって置き換えられるべきであり；
（７）生物分解生成物は、人体に蓄積すべきでなく、排泄か、または自然の生化学的サイクルに取り入れることによって自然に取り除かれるべきである。
【０００３】
当該分野では、ジイソシアネートモノマーは、ポリマーの接着剤を形成するために使用され得ることが周知である。しかしながら、市販の多くのジイソシアネートモノマーは、小さな分子のジイソシアネートモノマーであり、毒性および感作の危険を示し、そして重合して、毒性の分解生成物、例えば芳香族アミンを形成する。それ自体、市販の小さな分子のジイソシアネートモノマーは、内部接着剤またはシーラントとして人体での使用に不適当である。
【０００４】
代謝上受容可能なポリイソシアネートモノマーが、米国特許第４，８２９，０９９号に記載されている。更に詳細には、かかる文献には、グリコール酸残基およびポリエチレングリコール残基を有し、式“Ｉ（好ましい）”（formula "I, Preferred"）で表される芳香族ベンゾイルイソシアネート末端モノマーを記載している。かかる文献においては、これにより得られるポリマーは、ｐ−アミノ安息香酸、ポリエチレングリコールおよびグリコール酸を含む代謝上受容可能な生成物に最後に分解するであろうという旨を示している。これにより得られるポリマーは、原則として、上述の化合物に分解可能であるものの、グリコール酸残基のみが生体内で加水分解して、水溶性と不水溶性の断片の混合物が得られると考えられている。水溶性の断片は、排泄によって人体から取り除かれるであろう。しかしながら、不水溶性の断片は、自然に取り除かれず、これにより、人体において、不水溶性の断片の望ましくない蓄積を生じる。
【０００５】
市販の小さな分子のジイソシアネート、すなわちトリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート（ＭＤＩ）、およびヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）から調製されるポリエステル−ウレタン−尿素ブロック共重合体が、米国特許第６，２１０，４４１号に記載されている。しかしながら、かかる共重合体は、外科手術の接着剤またはシーラントとしての使用に不適当であろう。なぜなら、共重合体は、既に重合されている、すなわち既に硬化され、そして処置および再装着するのに十分な機会を提供しないからである。更に、かかる共重合体は、損傷を受けていない組織の機械的性能を擬態すると考えられていない。
【０００６】
従って、処置および再装着の機会を提供するために、生体内で重合して、内部接着剤またはシーラントを形成可能である、モノマーを基礎とする内部接着剤またはシーラントの調剤を有するのが望ましい。特に、接着剤またはシーラントの調剤は、内部のキャビティーまたは空隙を充填し、これにより組織の間隙および細孔に浸透および適合した後に、硬化または固化するのが望ましい。
【０００７】
更に、生体内で重合する、モノマーを基礎とする内部接着剤またはシーラントの調剤を有し、且つモノマー、その調剤、およびこれにより得られるポリマーが生体適合性であるのが好ましい。また、これにより得られるポリマーは、生物分解性であるべきである。
【０００８】
最終的に、これにより得られるポリマーの分解生成物は、生体適合性および水溶性の両方であるので、分解生成物は、廃棄物として人体から完全に取り除かれるのが望ましい。
【０００９】
〔発明の概要〕
新規なマクロマーが本願明細書に記載されているが、新規なマクロマーは、ベンゾイルイソシアネート末端部分と、８０〜１０，０００の範囲の分子量を有する水溶性ポリマーの少なくとも２種の残基であって、該ベンゾイルイソシアネート末端部分のカルボニル基に隣接し、これにより、マクロマーに少なくとも２つのエステル結合を形成する、残基とを含む。
【００１０】
〔定義〕
特段述べない限り、本願明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者に一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本願明細書に記載されている全ての特許および刊行物は、参照することによって本願に組み込まれる。
【００１１】
本願明細書で用いられる“生体適合性”は、埋め込まれると、傷の治癒および／または組織の再生を大幅に妨げず、そして重大な代謝障害を生じさせない材料を称する。
【００１２】
本願明細書で用いられる“生物分解性”および“生体吸収性”は、自発的に、および／または哺乳類の体で成分に分解され、その成分が、傷の治癒および／または組織の再生を大幅に妨げず、そして重大な代謝障害を生じさせないように消費されまたは取り除かれる材料を称する。
【００１３】
本願明細書で用いられる“水溶性ポリマー”は、環境条件下（例えば、体温）で透明な溶液を形成するように水に溶解するポリマーを称する。
【００１４】
本願明細書で用いられる“ポリイソシアネート”は、２個以上のイソシアネート基を有する化合物を称する。
【００１５】
本願明細書で用いられる“ウレタン結合”は、ウレタン部分から誘導され、そしてカルボニル含有官能基を有し、この官能基におけるカルボニルの炭素が、
【化１】
2008527108.tif 000002
のように、エーテルの酸素およびアミンの窒素の両方に結合されている残基を称する（「有機化学（"Organic Chemistry"）」、ジェイ・マクマリー（J. McMurry）、第2版、ブルックス／コール出版社（Brooks/Cole Publishing Company）、(1988)、1129頁）。
【００１６】
本願明細書で用いられる“尿素結合”は、カルボニル含有官能基を有する部分から誘導され、この官能基におけるカルボニルの炭素が、
【化２】
2008527108.tif 000003
のように、アミンの窒素の同一の単位に結合される残基を称する（「有機化合物の命名法（"Nomenclature of Organic Chemistry"）、ペルガモン出版社（Pergamon Press）、オックスフォード（Oxford）、(1979)）。
【００１７】
〔発明の詳細な説明〕
上述したように、生体内で重合して、内部接着剤またはシーラントを形成可能である、モノマーを基礎とする内部接着剤またはシーラントの調剤は、その調剤が施される組織を湿潤し、これにより組織の間隙および細孔に浸透および適合した後に、硬化または固化すべきである。更に、モノマー、その調剤、およびこれにより得られるポリマーは、生体適合性であるべきである。
【００１８】
本願明細書に記載のモノマーおよびその調剤は、内部での利用に好適である。なぜなら、モノマー、その調剤だけでなく、これにより得られるポリマーは、人体で代謝して、毒性の生成物を形成しないからである。
【００１９】
更に、モノマーおよびその調剤は重合して、水または体液との接触時に生体適合性ポリマーを形成する。その後、生体適合性ポリマーは生体内で分解して、生体適合性および水溶性の両方である分解生成物を形成し、その後、廃棄物として人体から取り除かれる。
【００２０】
モノマーおよびその調剤は、例えば、内部の外科手術用の接着剤またはシーラント、フィラー（例：死腔の除去、再建および美容外科）として、組織工学のマトリックス（足場）として、細胞の運搬マトリックス、他の生物製剤、対生物作用剤、および医薬品または栄養補助剤または接着防止膜（adhesion prevention barriers）として、多様な医学的用途を有している。モノマーおよびその調剤は、非限定例として心血管、末梢血管、心胸郭、婦人医科、神経系および腹部全体の外科手術を含む、多くの種類の外科手術で使用され得る。
【００２１】
〔マクロマー〕
本願明細書に記載されるモノマーは、生体適合性のポリイソシアネートマクロマーであり、ベンゾイルイソシアネート基で終端し、そして構造式Ｉ：
【化３】
2008527108.tif 000004
［但し、“ａ”が１以上、好ましくは１〜５までを表す場合、Ｒ1が、Ｒ2に結合されるウレタン結合含有有機残基である。］
を有する。式Ｉ中の“ａ”は、０であっても良い。
【００２２】
“ａ”が１以上である場合のＲ1の例示は、下式：
【化４】
2008527108.tif 000005
［但し、Ｒ1のエチレンオキシド部分が直鎖でもまたは分岐であっても良く、そしてｃが１〜１００の範囲、好ましくは１〜１０までの範囲であっても良い。］
で示される。
【００２３】
式Ｉ中のＲ2の一般構造は、下式：
【化５】
2008527108.tif 000006
［但し、式Ｉ中のＲ2が、生体内で生物分解可能な加水分解性エステル結合を有する。］
である。
【００２４】
Ｒ3は、水溶性ポリマーの残基であっても良く、非限定例として、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）（poly(vinyl alcohol)）、ポリ（ビニルメチルエーテル）、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリアクリル酸ポリマーおよび共重合体、ポリオキサゾリン、ポリホスファジン（polyphosphazine）、ポリアクリルアミド、ポリペプチド、またはこれらの水溶性誘導体の残基を含み、この残基は、Ｒ4とエステル結合を形成可能であり、そして（ｉ）“ａ”が０の場合、ベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基と共にエステル結合を形成可能であり、または（ｉｉ）“ａ”が１以上の場合、Ｒ1と共にウレタン結合を形成可能である。更に、Ｒ3は直鎖であってもまたは分岐であっても良い。Ｒ3がポリエチレングリコール残基の−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n−であり、そして“ａ”が１以上の場合、ｎは、分解生成物ＩＶ（以下に図示）を水溶性にするのに十分な大きさであるべきである。例えば、ｎは、２〜２５０の範囲、好ましくは５〜１００の範囲、更に好ましくは５〜２５の範囲であっても良い。Ｒ3の分子量は、８０〜１０，０００の範囲であり、好ましくは２００〜４０００の範囲であり、更に好ましくは２００〜１０００の範囲であっても良い。かかる水溶性ポリマーの残基は、Ｒ3の位置でマクロマーに結合される必要があり、そして更に以下に詳細に説明するように、分解生成物の溶解性に対して重要である。
【００２５】
Ｒ4は、カルボキシレート末端基を有することが可能な有機残基（organic residue）であっても良い。例えば、Ｒ4は、例えばジグリコール酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、酒石酸およびカルボン酸末端ポリアルキレングリコールの残基であっても良い。Ｒ4が脂肪族ジカルボキシレート：ＯＣ＝Ｏ（ＣＨ2）mＣ＝ＯＯである場合、ｍは、１〜１０の範囲であっても良い。ｍは、以下の２種類の要因：すなわち、分解生成物の生体適合性および可溶性に基づいて選択される。ｍが０である場合、マクロマーの二酸の加水分解性生成物は強い酸性であるので、組成物の生体適合性に有害となる。ｍが余りにも大きい場合、二酸の分解生成物は、もはや水溶性ではないだろう。
【００２６】
Ｒ2の非限定例は、ポリエチレングリコールと多数のカルボン酸基を有する化合物との重縮合反応から作製されるＰＥＧエステルの残基であり、カルボン酸基含有化合物の非限定例は、ジグリコール酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、酒石酸、およびカルボン酸末端ポリアルキレングリコールである。
【００２７】
Ｒ2残基のＰＥＧエステル型の例は、非限定例として、以下のものを含む。
ａ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（ＯＣ＝ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−
［但し、ｎが、Ｍｗ９００のＰＥＧの場合には２０であり、二酸がジグリコール酸を表す。］
ｂ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（ＯＣ＝ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−
［但し、ｎが、Ｍｗ９００のＰＥＧの場合には２０であり、二酸がコハク酸を表す。］
ｃ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（ＯＣ＝ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−
［但し、ｎが、Ｍｗ９００のＰＥＧの場合には２０であり、二酸がグルタル酸を表す。］
ｄ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（ＯＣ＝ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ＝ＯＯ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−
［但し、ｎが、Ｍｗ９００のＰＥＧの場合には２０であり、二酸がアジピン酸を表す。］
【００２８】
他の例示は、以下の分岐Ｒ2残基を含む。
【化６】
2008527108.tif 000007
【００２９】
マクロマーのＲ2残基部分の分子量は、約８０〜２０，０００ｇ／モルの範囲内であっても良い。
また、マクロマーは、下式ＩＩ：
【化７】
2008527108.tif 000008
［但し、ｆが、マクロマーにおける末端基の数を表す。］
で表されるポリイソシアネートマクロマーであっても良い。
【００３０】
ｆ＝２である場合、式ＩＩは直鎖のマクロマーを表し、ｆが３以上の場合、式ＩＩは、分岐のマクロマーを表す。
【００３１】
直鎖のマクロマーの例は、例えば、下式ＩａおよびＩｂ：
【化８】
2008527108.tif 000009
【化９】
2008527108.tif 000010
で示されるマクロマーを含む。
【００３２】
分岐のマクロマーは、例えば、下式ＩＩａ：
【化１０】
2008527108.tif 000011
で表される。
【００３３】
分岐のマクロマーの他の種類は、以下にＩＩＩとして示される。かかるマクロマーは、過剰の、式Ｉで表される直鎖のイソシアネート末端マクロマーを、多官能性の活性水素末端化合物、例えば、Ｒ６で示されるようなヒドロキシ末端化合物とカップリングさせることによって調製される。
【化１１】
2008527108.tif 000012
［但し、式中において、ポリオールは、ｇ＋１ヒドロキシル末端基を有する。］。
【００３４】
マクロマーの分子量および分岐度は、生体力学的特性、例えば弾性、接着強度および結合力、粘性、吸着性ならびに水取り込み性（water-uptake）（膨張）を決定する場合の重要な要因である。
【表１】
2008527108.tif 000013
2接着強度は、生物組織に接着させるための接着剤／シーラント材料の能力を定量化する。流体破裂圧力試験のＡＳＴＭ２３９２−０４によって測定される。破裂圧力試験は、基体（心膜、硬膜またはコラーゲン）に０．５ｃｍの直線の切れ目を裁断し、そして基体を試験用固定具に載置することによって行われる。シーラントは切れ目に施され、そして硬化される。流体が充填された注射器ポンプを用いて、増加圧力が基体の横側に施された。シーラントが破裂した際の最大圧が記録される。
1,3結合力は、引張力に抗するための接着剤／シーラント材料の固有の能力を称する。結合力および弾性は、伸張率（Elongation and Modulus）で測定され、すなわち硬化されたシーラントの引張性試験片が、フィルムとして型取ることによって製造される。サンプルは、破損するまで２．５４ｃｍ／分（１インチ／分）の条件下で引張下にて試験される。破損時の最大の負荷および伸びが記録される。
【００３５】
式ＩＩＩで表されるマクロマーの分子量の範囲は、約５００〜２０，０００ｇ／モルの範囲であっても良く、約５００〜約４０００ｇ／モルの範囲であるのが好ましい。
【００３６】
〔マクロマー含有調剤〕
医学的に受容可能な調剤は、ポリイソシアネートマクロマー、溶剤、触媒、界面活性剤、安定剤または酸化防止剤、および着色添加剤を含んでいても良い。
【００３７】
一般に、溶剤は、親水性溶剤であり、非限定例としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、ジメトキシＰＥＧｓ、グリセリン、Ｔｗｅｅｎ８０、ジメチルイソソルビド、プロピレンカーボネート、および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）を含む。低い親水性の溶剤も考えられ、例えば乳酸エチル、トリアセチン、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、種々のエステル溶剤（例えばクエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、トリ−ｎ−ブチルシトレート（tri-n-butyl citrate）、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート（acetyltri-n-butyl citrate）、酢酸エチル等）であっても良い。例えば、溶剤は、溶剤およびマクロマーの合計重量に対して、約５０重量％以下の量で使用され得る。
【００３８】
溶剤は、マクロマーの調製で幾つかの役割を果たす：（１）粘度の制御、（２）気泡／フォームの形成および気泡の漏れの制御、（３）組織の浸透性を高める、および（４）組織の湿潤の改善。調剤の粘度は、０．０１〜１００Ｐａ・ｓ（１０〜１００，０００ｃｐ）の範囲であり、０．５〜５０Ｐａ・ｓ（５００〜５０，０００ｃｐ）の範囲であるのが好ましい。
【００３９】
また、界面活性剤は、フォーム形成の制御のために調剤に添加されても良く：特に、当該分野で知られているような、非イオン性界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、ブリジ（Brij）、およびシロキサン、ならびにイオン性界面活性剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）、ナトリウムドデシルスルフェートである。
【００４０】
また、触媒は、反応速度を上昇させるために調剤に添加されても良く、例えばトリエチレンジアミン（ＤＡＢＣＤ）、ピリジン、エチル−２−ピリジルアセテート、およびオクタン酸スズ（stannous octoate）である。
【００４１】
マクロマーの調剤で利用され得る着色添加剤は、非限定例として、メチレンブルー、ＦＤ＆Ｃブルーの＃１または＃２、および吸水性医療用具、例えば縫合糸に用いられる一般的な着色添加剤である。
【００４２】
酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、生成物の貯蔵安定性を改善するためにマクロマーの調剤に含まれていても良い。
【００４３】
〔接着剤系〕
接着剤系の非限定の一例として、マクロマーおよび溶剤が使用状態になるまで別個に保存される系を挙げられる。例えば、マクロマーは、二連式注射器（a double barrel syringe）の一方のバレルに保存されていても良く、一方、溶剤は、もう一方のバレルに保存される。或いは、マクロマーおよび溶剤は、使用前に一般的な手段によって混合されても良い。
【００４４】
〔生体適合性の弾性ゲル〕
マクロマーの生体内重合の後に得られるポリマーは、生物分解性の弾性ゲルであり、そして、その分解生成物は、生体適合性および水溶性の両方であるべきなので、分解生成物は、廃棄物として人体から完全に取り除かれる。
【００４５】
特に、マクロマーまたはその調剤は重合して、以下の反応スキーム：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｘ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（マクロマー）＋Ｈ2ＯによりＨＯＯＣＨＮ−Ｘ−ＮＨＣＯＯＨ（カルバミン酸）の形成（これは、身体の状態下で、Ｈ2Ｎ−Ｘ−ＮＨ2＋ＣＯ2に自発的に分解する。）
［但し、Ｘが２個の末端官能基の間の構造成分を表す。］
を介して、水または体液との接触時に生体適合性の弾性ゲルを形成する。Ｘは、上述の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ等のマクロマーの種類に応じて異なる。
【００４６】
その後、Ｈ2Ｎ−Ｘ−ＮＨ2は、他のＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｘ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（マクロマー）のイソシアネート基と反応して、Ｘ−［ＮＨＣＯＮＨ−Ｘ−］ｎ−（弾性ゲル）を形成する。
【００４７】
ゲルにおける繰り返し単位は、以下の部門に示され、そしてＸに応じて分岐していても良い。
【００４８】
〔分解生成物〕
本願明細書に記載のマクロマーから形成される弾性ゲルは、生物分解性であり、そして生体内での加水分解によって分解して、芳香族の分解生成物を含む分解生成物を形成するが、分解生成物は、生体適合性で且つ水溶性の両方である。芳香族の分解生成物における水溶性を確実にするために、弾性ゲルは、芳香族の分解生成物における末端基が水溶性ポリマーの残基となる手法で開裂するように設計される。例えば、マクロマー接着剤またはシーラントの調剤が人体内で重合した後、これにより得られる弾性ゲルは、以下の繰り返し単位：
【化１２】
2008527108.tif 000014
を有し、この繰り返し単位は、
【化１３】
2008527108.tif 000015
に相当する。
【００４９】
例えば、ＰＥＧ４００−アジピン酸ＰＥＧエステルから作製されるシーラントが、生体内での生物分解により、ＰＥＧ４−ジベンゾイルイソシアネート、すなわち構造Ｉａを有するウレタンに転化されることが考えられる。体内への埋め込み後、弾性ゲルは、最初に加水分解によって、
【化１４】
2008527108.tif 000016
に分解するが、芳香族の分解生成物を含む全ての分解生成物は、本質的に水溶性である。特に、芳香族の分解生成物は、Ｒ3、すなわち末端基としての水溶性ポリマーの残基によって安定化される。
【００５０】
形成される生体適合性の弾性ゲルは、種々の加水分解性結合を含み、この加水分解性結合は、非限定例として脂肪族および芳香族エステル結合、ウレタン結合および尿素結合を含んでいる。弾性ゲルにおける脂肪族エステル結合は、他の種類の結合と比較して、生体内で分解する傾向が高いので、Ｒ５の芳香族断片を含む当初の芳香族の分解生成物ＩＶを残す。加水分解の影響を受けやすい芳香族の分解生成物ＩＶ断片に他の結合が存在し（例えば、ウレタン、および芳香族エステル）、一方、全ての実用的な目的の場合、芳香族の分解生成物が体内から排泄される前、かかる結合は生体内で殆ど分解しない。例えば、弾性ゲルにおけるＲ３とＲ４との間の急速に加水分解可能な脂肪族エステル結合は、０〜６ヶ月以内に分解する；芳香族の分解生成物における更にゆっくり加水分解可能な芳香族エステル結合は、４〜２４ヶ月以内で分解し；芳香族の分解生成物におけるウレタン結合は、４〜２４ヶ月以内で分解し；そして芳香族の分解生成物における極めてゆっくり加水分解可能な尿素結合は、２４ヶ月から無限までで分解する。マクロマー接着剤またはシーラントの調剤の埋め込みから芳香族の分解生成物ＩＶの体内からの排泄までの時間枠の間、芳香族の分解生成物ＩＶにおける芳香族エステル、ウレタンおよび尿素の各結合は、殆ど分解しない。
【００５１】
かかる組成物は、多様な医学的用途を有している。例えば、内部外科手術用接着剤として、接着剤は、組織を組織に、組織を医療用具に、そして医療用具を医療用具に結合可能である。シーラントとして、組成物は、組織に、医療用具に、または漏れを防ぐための、医療用具と組織との界面に被覆され得る。組成物は、外科用接着剤の防止等の用途を有していても良い、インシトゥでのフィルム形成に使用され得る。組成物は、フィラー（例：死腔の除去、再建および美容外科）、充填剤（bulking agents）、組織工学（例：足場）の材料、ならびにフォームおよびスポンジが有用である他の材料としての用途を有していても良い、インシトゥでのフォーム形成に使用され得る。組成物は、その組成物が注入可能であり、局在化され、かつ組織に接着し、これにより注入された部位で留まるゲルをインシトゥで形成するために使用されるように処方され得る。かかる組成物は、細胞の運搬マトリックスならびに他の生物製剤、対生物作用剤および医薬品または栄養補助剤として、そして塞栓剤として、そして対照剤を局在化させるための手段としての用途を有していても良い。また、組成物は、医療用具（例：メッシュ、クリップおよびフィルム）を組織に取り付けるために使用され得る。組成物は、非限定例として心血管、末梢血管、心胸郭、婦人医科、神経系および腹部全体の手術を含む、多くの種類の外科手術において内部で使用され得る。
【００５２】
この組成物は、外科手術用シーラント／接着剤として、気体、液体または固体の潜在的漏れを密閉するために、主な創縫合用具、例えばステープル、縫合糸に対する補助剤として使用可能である。更に詳細には、外科手術用接着剤／シーラントは、手術の処置の一部として、種々の形：例えば、液体、粉末、フィルム、スポンジもしくはフォーム、含浸織布、含浸スポンジもしくはフォーム、またはスプレーで組織に施されても良い。
【００５３】
フィラーとして、マクロマーまたはその調剤は、顔、欠損または空隙のフィラーとして使用されても良い。例えば、調剤は、内部空隙の間隙に施されても良く、そして、そこで重合し、これによりポリマーが内部腔および空隙に充填して、組織の間隙および細孔に浸透および適合する。調剤は、死腔の形成に対する潜在的なリスクを有する非常に多くの処置であって、非限定例として根治的乳房切除術（すなわち、癌の処置の場合に除去する乳房および局所リンパ節）、乳房再建および増強処置、再建または美容上の腹壁形成術および脂肪吸引、顔のしわ取り、肥満患者の帝王切開および子宮摘出、大腿領域の整形外科的処置、切開創ヘルニアの修復、脂肪腫切除術、ならびに外傷性損傷、すなわち閉鎖外傷（closed trauma）を含む、処置の後に使用されても良い。
【００５４】
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明のある実施の形態を説明するが、かかる実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではなく、むしろ本発明の完全な説明の一因と解釈される。
【００５５】
〔実施例１〕
ポリマーの調製
比較用プレポリマーＡ１
Ｍｗ９００ｇ／モル（５０ｇ、０．０５６モル）のポリエチレングリコールが、真空条件下、１２０℃で４時間乾燥された。その後、ポリマーが窒素下に室温まで冷却され、そしてグリコリド（１２．９０ｇ、０．１１モル）が添加された。オクタン酸スズが、１モルの触媒：３０，０００モルのグリコリドにて触媒として添加された。混合物が窒素下に連続して撹拌され、そして１５０℃に３時間で加熱された。次に、ポリマーが７０℃に冷却され、そしてパラフェニレンジイソシアネート（１９．５７ｇ、０．１２２モル）が添加された。かかる反応は、４時間混合しつつ窒素下で継続された。これにより得られるプレポリマーの理論構造は、
【化１５】
2008527108.tif 000017
である。かかるポリマーは、室温で白色の蝋質の樹脂である。
【００５６】
プレポリマーＢ１
酢酸エチルの１０％溶液が、１モルのテトラエチレングリコール、２．７５モルの４−ニトロベンゾイルクロリド、および６当量の炭酸ナトリウムを用いて調製された。かかる反応は、室温および大気圧において、窒素下でマグネチックスターラーを用いて行われた。次に、ジ−ニトロ中間体、すなわち：
【化１６】
2008527108.tif 000018
が水素化された。かかるジニトロ中間体を含む酢酸エチル溶液に対して、パラジウム触媒（炭素上の１０％のＰｄ）が、激しく撹拌し且つ水素を散布しつつ５％ｗ／ｗで添加された。これにより、ジ−アミン中間体：
【化１７】
2008527108.tif 000019
が得られた。
【００５７】
ジアミンは、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥することによって精製された。その後、かかるジアミン粉末は、真空下、５０℃で１２時間乾燥された。ジアミンは、１当量のトリホスゲン（triphosgene）に添加され、そして３時間で１１０℃に加熱された。次に、温度は１３０℃まで上昇され、１２時間真空とした。
【００５８】
これにより得られる生成物は、
【化１８】
2008527108.tif 000020
である。
【００５９】
構造は、ＮＭＲおよび％ＮＣＯ滴定によって確認された。純度は、ジブチルアミン−ブロック生成物でＨＰＬＣを行うことによって確認された。生成物は、室温で琥珀色の粘稠液である。
【００６０】
プレポリマーＢ２
Ｍｗ９００ｇ／モル（０．２モル）のポリエチレングリコールが、０．０１モル％のポリマー結合パラトルエンスルホン酸と一緒にアジピン酸（０．１モル）に添加された。混合物は１６０℃に加熱され、そして水が凝縮され、窒素パージによって蒸留した。次に、３時間真空とした。これにより得られたポリオール：
【化１９】
2008527108.tif 000021
は、透明で、無色の低粘稠性液である。
【００６１】
プレポリマーＢ３
２モルのプレポリマーＢ１が、１モルのプレポリマーＢ２に添加され、そして混合され、窒素下に７０℃で８時間加熱された。これにより得られたポリマー：
【化２０】
2008527108.tif 000022
は、室温において粘稠性で、琥珀色の液体であった。
【００６２】
〔実施例２〕
分解の調査
被験ポリマーがガラス上に入れられ、環境湿度下、ゴム状のフィルムが形成されるまで数時間に亘って湿気硬化（moisture cure）された。その後、フィルムは、以下の促進化加水分解条件に付された。かかる方法は、標準塩基で滴定することによって一定のｐＨを維持し、そして使用された塩基の量を時間に関して測定しつつ試験片を加水分解する工程からなる。かかる測定および滴定は、ｐＨスタット機器（pH stat instrument）（718 STAT Titrator Complete、MetroOhm社製、TiNet2.4ソフトウエアを使用）で自動化された。サンプルは、７５℃±０．２℃およびｐＨ７．２７で保持される脱イオン水の、７０ｍＬの撹拌器付き密閉式浴に導入された。各サンプル浴は、７．２７の設定点からｐＨの変化（ｐＨの低下）に関して連続的にモニターされた。任意の低下が測定された場合、水酸化ナトリウム溶液が添加されて、７．２７（ＮａＯＨ  ０．０５Ｎ）に戻した。加水分解は、滴下塩基が７．２７でのｐＨの維持に必要となくなるまで継続した。未溶解残留物が集められ、乾燥され、そして秤量された。残留質量が報告された。
【表２】
2008527108.tif 000023
【００６３】
表１は、本発明の組成物Ｂ３から得られる分解生成物の水溶性が、比較用組成物のＡ１の場合より大幅に大きいことを示している。
【００６４】
〔実施の態様〕
（１）
下記の式のポリイソシアネートマクロマーであって、
【化２１】
2008527108.tif 000024
但し、
ｆが２以上であり、
“ａ”が０〜５までであり、
“ａ”が１〜５までの場合、Ｒ1が、
【化２２】
2008527108.tif 000025
であり、
但し、
Ｒ1のエチレンオキシド部分が直鎖かまたは分岐であっても良く、
ｃが１〜１００までの範囲であっても良く、
Ｒ2が、
【化２３】
2008527108.tif 000026
であり、
但し、
Ｒ3が、水溶性ポリマーの直鎖または分岐の残基であり、
前記残基は、
Ｒ4に対するエステル結合を形成可能であり、かつ、
（ｉ）“ａ”が０の場合、ベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基と共にエステル結合を形成可能であり、または、
（ｉｉ）“ａ”が１以上の場合、Ｒ1に対してウレタン結合を形成可能であり、
Ｒ4が、カルボキシレート末端基を有することが可能な有機残基である、
ポリイソシアネートマクロマー。
（２）  実施態様１に記載のマクロマーにおいて、
ｆは、２であり、
前記マクロマーは、下記の式で表される、
【化２４】
2008527108.tif 000027
マクロマー。
（３）  実施態様１に記載のマクロマーにおいて、
Ｒ2は、
【化２５】
2008527108.tif 000028
からなる群から選択され、
但し、
ｎが２〜２５０までであり、
ｍが１〜１０までである、
マクロマー。
（４）  実施態様１に記載のマクロマーにおいて、
Ｒ3は、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルメチルエーテル）、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリアクリル酸ポリマーおよび共重合体、ポリオキサゾリン、ポリホスファジン、ポリアクリルアミド、ポリペプチド、ならびにこれらの水溶性誘導体からなる群から選択される化合物の残基であり、
Ｒ4は、ジグリコール酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、酒石酸、およびカルボン酸末端ポリアルキレングリコールからなる群から選択される化合物の残基である、マクロマー。
（５）  生体適合性ポリマーにおいて、
下記の繰り返し単位を含み、
【化２６】
2008527108.tif 000029
但し、
Ｒ3が、Ｒ4とエステル結合を形成可能で、且つＲ5とウレタン結合を形成可能な水溶性ポリマーの直鎖または分岐の残基であり、
Ｒ4が、カルボキシレート末端基を有することが可能な有機残基である、
生体適合性ポリマー。
（６）  医薬的に受容可能な調剤において、
実施態様１に記載のマクロマーと、
少なくとも１種の溶剤と、
を含む、医薬的に受容可能な調剤。
（７）  接着剤系において、
溶剤を含む第１のハウジングと、
実施態様１に記載のマクロマーを含む第２のハウジングと、
を含む、接着剤系。
（８）  実施態様１に記載のマクロマーの製造方法において、
（ａ）直鎖のポリアルキレングリコールをポリカルボン酸と縮合する工程であって、前記ポリカルボン酸が、前記ポリアルキレングリコールのヒドロキシル基で終結されており、これによりポリエチレングリコールエステルポリオールを形成する工程と、
（ｂ）芳香族ジニトロ中間体を合成する工程と、
（ｃ）前記芳香族ジニトロ中間体を水素化して、ジアミン中間体を形成する工程と、
（ｄ）前記ジアミン中間体を精製する工程と、
（ｅ）前記ジアミン中間体をホスゲン化して（phosgenating）、ジイソシアネートを形成する工程と、
（ｆ）前記ジイソシアネート中間体を前記ポリエチレングリコールエステルポリオールと反応させて、イソシアネート末端ポリエチレングリコールエステルウレタンを形成する工程と、
を含む、方法。
（９）  内部傷を密封する方法において、
実施態様１に記載のマクロマーまたはそのマクロマーの組成物（composition）を溶剤と混合して、接着剤組成物を得る工程と、
前記接着剤組成物を傷に施す工程と、
前記接着剤組成物により、弾性ゲルを形成する工程と、
を含む、方法。
（１０）  実施態様９に記載の方法において、
前記接着剤組成物は、注射器を介して注射可能である、方法。
（１１）  実施態様１０に記載の方法において、
前記接着剤組成物の粘度は、約０．５〜５０Ｐａ・ｓ（約５００〜５０，０００ｃＰ）である、方法。
（１２）  マクロマーにおいて、
ベンゾイルイソシアネート末端部分と、
８０〜１０，０００の範囲の分子量を有する水溶性ポリマーの少なくとも２種の残基であって、前記ベンゾイルイソシアネート部分のカルボニル基に隣接し、それによって、前記マクロマーに少なくとも２つのエステル結合を形成する、残基と、
を含む、マクロマー。
（１３）  実施態様１２に記載のマクロマーにおいて、
前記水溶性ポリマーは、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルメチルエーテル）、ポリヒドロキシメチルメタクリレート、ポリアクリル酸ポリマーおよび共重合体、ポリオキサゾリン、ポリホスファジン、ポリアクリルアミド、ポリペプチド、ならびにこれらの水溶性誘導体からなる群から選択される化合物である、マクロマー。
（１４）  実施態様１３に記載のマクロマーにおいて、
前記水溶性誘導体は、アミド、尿素およびウレタンからなる群から選択される部分を含む、マクロマー。
【国際調査報告】
2008527108.tif 000036
2008527108.tif 000037
2008527108.tif 000038