(57)【要約】  ある最大平均粒径を有するジプラシドンよりなる群から選択される化合物；キャリヤー；および少なくとも2種類の表面安定剤を含む、医薬製剤を開示する。本発明は、そのような製剤を用いて精神病を処置する方法およびそのような製剤を製造する方法をも含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a）医薬として有効な量のジプラシドン遊離塩基またはその医薬的に許容できる塩よりなる群から選択される化合物であって、約2000 nm未満の平均粒径を有するナノ粒子の形の化合物；
b）医薬的に許容できるキャリヤー；および
c）少なくとも2種類の表面安定剤
を含み、表面安定剤のうち少なくとも１種類が該ナノ粒子の表面に吸着しており、表面安定剤の総量がナノ粒子の平均粒径を維持するのに有効なものである、注射用デポ製剤。
【請求項２】
表面安定剤のうち少なくとも2種類がナノ粒子の表面に吸着している、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
医薬として有効な量のジプラシドン遊離塩基およびその医薬的に許容できる塩から選択される化合物であって、約2000 nm未満の平均粒径を有するナノ粒子の形の化合物；ならびに医薬的に許容できるキャリヤーを含む、注射用デポ製剤。
【請求項４】
少なくとも１種類の表面安定剤を含む、請求項３に記載の注射用デポ製剤。
【請求項５】
化合物が結晶質である、前記のいずれかの請求項に記載の製剤。
【請求項６】
ナノ粒子が約1000 nm未満の平均粒径を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
化合物の重量が製剤の全容量の少なくとも約15重量％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
化合物の重量が製剤の全容量の少なくとも約20〜約60重量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
表面安定剤のうちの１種類が、結晶化阻害剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤およびポリマー界面活性剤よりなる群から選択され；表面安定剤のうちの他のものが、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤およびポリマー界面活性剤よりなる群から選択される、請求項１、２および５〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
表面安定剤のうちの１種類が第１の界面活性剤であり、この第１の界面活性剤がポリビニルピロリドンおよびプルロニック(登録商標)F108よりなる群から選択され；表面安定剤のうちの他のものが第２の界面活性剤であり、この第２の界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、プルロニック(登録商標)F108およびプルロニック(登録商標)F68よりなる群から選択される、請求項１、２および５〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
第３の表面安定剤を含み、この第３の表面安定剤がレシチンおよび塩化ベンザルコニウムよりなる群から選択される第３の界面活性剤である、請求項１、２および５〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
a）医薬として有効な量のジプラシドン遊離塩基、メシル酸ジプラシドンおよび塩酸ジプラシドンよりなる群から選択される化合物であって、約1200 nm未満の平均粒径を有するナノ粒子の形の化合物；
b）水；
c）ナノ粒子の表面に吸着した第１の表面安定剤；および
d）第２の表面安定剤
を含み、
該化合物の重量が製剤の全容量の約20〜約60重量％であり；
第１の表面安定剤の重量が製剤の全容量の約0.5〜約2.0重量％であり；
第２の表面安定剤の重量が製剤の全容量の約0.1〜約2.0重量％であり；
第１の表面安定剤の量と第２の表面安定剤の量が合わせてナノ粒子の平均粒径を維持するのに有効なものである、
注射用デポ製剤。
【請求項１３】
ナノ粒子が約2000 nm以下の平均粒径を有する、ジプラシドン遊離塩基または医薬的に許容できるジプラシドン塩のナノ粒子。
【請求項１４】
それらの表面に少なくとも１種類の表面安定剤が吸着している、請求項１３に記載のナノ粒子。
【請求項１５】
それらの表面に少なくとも2種類の表面安定剤が吸着している、請求項１４に記載のナノ粒子。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬として有効な化合物に関する。本発明は特にジプラシドン（ziprasidone）に関するものであり、本発明にはジプラシドンのナノ粒子、殊に１種類以上の表面安定剤を含むナノ粒子、およびジプラシドンのナノ粒子を含む製剤が含まれる。本発明には、ある最大平均粒径を有するジプラシドンよりなる群から選択される化合物；キャリヤー；および場合により表面安定剤、たとえば少なくとも2種類の表面安定剤を含む、医薬製剤が含まれる。本発明には、そのような製剤を用いて精神病を処置する方法およびそのような製剤を製造する方法も含まれる。
【０００２】
発明の背景
ジプラシドンは下記の構造をもつ既知化合物である：
【０００３】
【化１】
2008538751.tif 000002
【０００４】
これはUSP No. 4831,031およびNo. 5,312,925に開示されている。ジプラシドンは神経弛緩薬としての有用性をもち、したがって特に抗精神病薬として有用である。現在、ジプラシドンは、統合失調症（精神分裂病）および躁病の短期および長期処置のために、即時放出（IR）カプセル剤の形で１日2回投与することが承認されている。さらにジプラシドンは、統合失調症患者において激越の短期制御のために筋肉内即時放出（IR）注射の形で投与することができる。
【０００５】
ジプラシドンなどの非定型抗精神病薬は、副作用、特に錐体外路系症状（EPS）、過度または持続性の鎮静、および不応答の発生が低く、難治性患者における有効性がより高い。これらの有益な貢献は、非定型抗精神病薬に特徴的なD2受容体および5HT2A受容体の両方の拮抗作用に関連すると考えられる。しかし、統合失調症の長期処置に伴う主な問題のひとつは、投薬に対するノンコンプライアンス（服薬不履行）である。実際に、一般に実質数の統合失調症患者が全くまたは一部しかその投薬を履行していないと考えられる。コンプライアンスが低いことにより精神病状態が再発し、これにより最初の処置によって達成されたいかなる有益性も無効になる可能性がある。
【０００６】
患者のノンコンプライアンスが問題である場合、長時間作用剤形の投薬が望ましい。そのような剤形にはデポ製剤が含まれ、これらは特に筋肉内または皮下注射により投与できる。デポ製剤は、しばしば患者の全身において一度に数日間または数週間にわたって薬物の療法レベルを維持しながら、薬物を投与部位から徐々に吸収させるために特別に配合される。したがって、抗精神病薬を含むデポ製剤は、統合失調症患者において患者のコンプライアンスを高めるのに有用となる可能性がある。
【０００７】
USP No. 6,555,544 (2003年4月29日交付)には、9-ヒドロキシリスペリドン（9-hydroxyrisperidone）のデポ製剤が記載されている。
USP No. 6,232,304 (2001年5月15日交付)には、即時放出性の筋肉内注射用製剤のためにシクロデキストリンで可溶化したジプラシドン塩が記載されている。
【０００８】
USP No. 6,150,366 (2000年11月21日交付)には、結晶質ジプラシドンおよびキャリヤーを含む医薬組成物が記載されている。
USP No. 6,267,989 (2001年7月31日交付)には、規定の粒径を維持するのに十分な量の表面改質剤を吸着させた水不溶性の結晶質薬物が記載されている。
【０００９】
USP No. 5,145,684 (1992年9月8日交付)には、規定の粒径を維持するのに十分な量の表面改質剤を吸着させた溶解性の低い結晶質薬物が記載されている。
USP No. 5,510,118 (1996年4月23日交付)には、ミリング媒体を用いずにサブミクロンの薬物を得るためのホモジナイゼーション法が記載されている。
【００１０】
USP No. 5,707,634 (1998年1月13日交付)には、結晶質固体を液体から沈殿させる方法が記載されている。
米国特許出願No. 60/585411 (2004年7月1日出願)には、ナノ粒子を製造するための高圧ホモジナイゼーション法が記載されている。
【００１１】
WO 00/18374 (1999年10月1日出願)には、制御放出ナノ粒子組成物が記載されている。
WO 00/09096 (1999年8月12日出願)には、ナプロキセン（naproxen）の注射用ナノ粒子製剤が記載されている。
【００１２】
したがって、精神病に罹患しているか、または罹患しやすい対象を処置するための新規な薬物療法、特に、副作用を最小限に抑え、一方では投与回数を減らすことにより患者のコンプライアンスを高める適切な療法を提供する、非定型抗精神病薬の長時間作用剤形がなお求められている。しかし、ジプラシドンは溶解性に乏しい。デポ型の抗精神病薬は再発のリスクを減らすことができ、したがって統合失調症の処置の成功率を高める可能性をもつが、有効血漿濃度のジプラシドンを送達しうるジプラシドンデポ製剤を一般的なデポ技術により製造するのは困難であった。患者のコンプライアンスを高めると思われるデポ製剤の他の特性は、注射部位における良好な局所耐容性および投与しやすさである。良好な局所耐容性とは、注射部位における刺激や炎症が最小限に抑えられることを意味し；投与しやすさとは、ある用量の特定の薬物製剤を投与するのに必要な針のサイズおよび時間の長さを表わす。
【００１３】
本発明は、有効であり、かつ許容できる注射容量をもつ、ジプラシドンの許容できるデポ製剤を提供すると考えられる。ジプラシドンのナノ粒子デポ製剤は、患者のコンプライアンスを高め、再発のリスクを減らすほか、経口カプセル剤と比較して全体的なジプラシドン曝露を減らし、一方では有効性を保証するのに十分な曝露をもたらすことができる。
【００１４】
発明の概要
１態様において、本発明は筋肉内または皮下注射による投与のためのデポ製剤として用いるのに適切なジプラシドンまたはその医薬的に許容できる塩を含む製剤に関する。本発明の製剤中のジプラシドンまたはジプラシドン塩は、ある最大平均粒径をもつ。１態様において、本発明には、（1）療法許容量のジプラシドンおよび医薬的に許容できるジプラシドン塩から選択される化合物であって、ある最大平均粒径をもつ化合物；ならびに（2）医薬的に許容できるキャリヤーを含む製剤が含まれる。他の態様において、本発明の製剤は、（1）医薬として有効な量のジプラシドンおよびその医薬的に許容できる塩よりなる群から選択される化合物であって、ある最大平均粒径をもつ化合物；（2）医薬的に許容できるキャリヤー；ならびに（3）少なくとも１種類の表面安定剤を含む。他の態様において、本発明の製剤は少なくとも2種類の表面安定剤を含む。本発明の製剤は、たとえば1〜10種類の表面安定剤、好ましくは2〜5種類の表面安定剤を含むことができる。他の態様において、本発明の製剤は2種類の表面安定剤または3種類の表面安定剤を含む。さらに他の態様において、本発明の製剤は2種類の表面安定剤および充填剤を含む。
【００１５】
他の態様において、本発明はそのような製剤を製造する方法を含む。
他の態様において、本発明は、精神病、統合失調症、分裂情動性障害、非統合失調症性精神病、神経変性性障害に関連する、たとえば認知症（痴呆）における行動障害、精神発育遅滞および自閉症における行動障害、トゥーレット症状群、双極性障害（たとえば双極性躁病、双極性うつ病、または双極性障害における気分を安定化するため）、うつ病、ならびに不安の処置における医薬としての、そのような組成物の使用を含む。さらに他の態様において、本発明は、精神病、統合失調症、分裂情動性障害、非統合失調症性精神病、神経変性性障害に関連する、たとえば認知症（痴呆）における行動障害、精神発育遅滞および自閉症における行動障害、トゥーレット症状群、双極性障害（たとえば双極性躁病、双極性うつ病、または双極性障害における気分を安定化するため）、うつ病、ならびに不安を処置する方法を含む。
【００１６】
他の態様において、本発明はジプラシドンのナノ粒子または医薬的に許容できるジプラシドン塩のナノ粒子に関する。１態様において、ジプラシドンのナノ粒子または医薬的に許容できるジプラシドン塩のナノ粒子は、表面安定剤を含む。他の態様において、ジプラシドンのナノ粒子または医薬的に許容できるジプラシドン塩のナノ粒子は、少なくとも2種類の表面安定剤を含む。
【００１７】
発明の詳細な記述
各態様のこの詳細な記述は、他の当業者が本発明者らの発明、その原理およびその実際の利用を十分に理解し、これにより他の当業者が本発明を個々の用途の要件に最適な多数の形態で適用および利用できるためのものにすぎない。したがって本発明は本明細書に記載した態様に限定されず、多様に改変できる。
【００１８】
Ａ．略号
【００１９】
【表１−１】
2008538751.tif 000003
【００２０】
【表１−２】
2008538751.tif 000004
【００２１】
用語”化合物”は、注射用デポ製剤の成分である療法薬または診断薬の形態を表わす。化合物は、タンパク質、ペプチドおよび核酸などの生物製剤（これらに限定されない）を含めた医薬、または造影剤（これらに限定されない）を含めた診断薬であってもよい。１態様において、本発明化合物は結晶質である。他の態様において、本発明化合物は非晶質である。さらに他の態様において、本発明化合物は結晶質形態と非晶質形態の混合物である。他の態様において、本発明化合物はジプラシドンである。他の態様において、本発明化合物はジプラシドン遊離塩基および医薬的に許容できるジプラシドン塩よりなる群から選択される。ジプラシドンは、結晶質、非晶質、または結晶質と非晶質の混合物であってよい。他の態様において、本発明化合物は低い水溶性をもつ。ジプラシドンは貧水溶性薬物である；すなわちジプラシドンは低い水溶性をもつ。他の態様において、本発明化合物のlogPは少なくとも約3またはそれより大きい。他の態様において、本発明化合物は高い融点をもつ。高融点化合物は、約130℃より高い融点をもつものである。
【００２２】
本明細書中で用いる用語”表面安定剤（surface stabilizer）”は、別途指示しない限り下記のものを表わす：（1）化合物の表面に吸着される分子；（2）他の形で化合物の表面に物理的に付着する分子；または（3）化合物と共に溶液中に残留してその化合物の有効粒径を維持する作用をする分子。表面安定剤は、薬物（化合物）と化学反応（すなわち共有結合を形成）しない。表面安定剤は、製剤中で、および／または化合物の表面に吸着された際に、それ自身または他の表面安定剤とも必ずしも共有架橋を形成しない。本発明の好ましい態様において、化合物の表面にあるか、または他の状態で本発明製剤中にある表面安定剤は、本質的に共有架橋を含まない。
【００２３】
１態様においては、第１の表面安定剤が本発明化合物の有効平均粒径を維持するのに十分な量で存在する。第２態様においては、１種類以上の表面安定剤が本発明化合物の有効平均粒径を維持するのに十分な量で存在する。他の態様において、表面安定剤は界面活性剤である。他の態様において、表面安定剤は結晶化阻害剤である。
【００２４】
用語”界面活性剤”は、非極性疎水性部分、たとえば8〜18個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖炭化水素またはフルオロカーボン鎖が、極性またはイオン性部分（親水性）に結合したものからなる両親媒性分子を表わす。親水性部分は、非イオン性、イオン性または双性イオン性であってよく、対イオンを伴う。幾つかのクラスの界面活性剤がある：アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤およびポリマー界面活性剤。非イオン界面活性剤およびポリマー界面活性剤の場合、単一の界面活性剤を両カテゴリーのメンバーとして適宜分類することができる。このように適宜分類できるグループの界面活性剤の例は、プルロニック（Pluronic）(登録商標) (Wyandotte)、シンペロニック（Synperonic）PE (登録商標) (ICI)およびポロキサマー（Poloxamer）(登録商標) (BASF)と呼ばれる、エチレンオキシド-プロピレンオキシドコポリマーである。HPMCおよびPVPなどのポリマーはポリマー界面活性剤として分類される。
【００２５】
界面活性剤のクラスの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、スルホスクシネート、イセチオネート、タウレート、第四級アンモニウム化合物、N-アルキルベタイン、N-アルキルアミノプロピオネート、アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、モノアルカノールアミドエトキシレート、ソルビタンエステルエトキシレート、脂肪アミンエトキシレート、エチレンオキシド-プロピレンオキシドコポリマー、グリセロールエステル、グリコールエステル、グルコシド、スクロースエステル、アミノオキシド、スルフィニル系界面活性剤、ポリオキシエチレンアルシルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、短鎖グリセリルモノアルキレート、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレンステアレート、酢酸ビニルとビニルアルコールのコポリマー、および酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマー。
【００２６】
界面活性剤の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：ドデシルヘキサオキシエチレングリコールモノエーテル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート、リノリン、ヒマシ油エトキシレート、プルロニック(登録商標)F108、プルロニック(登録商標)F68、プルロニック(登録商標)F127、塩化ベンザルコニウム、コロイド二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、非結晶質セルロース、アルミン酸ケイ酸マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、チロキサポール（tyloxapol）(登録商標)、ポリビニルピロリドン(PVP)、1,4-ビス(2-エチルヘキシル)スルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ポリオキシエチレン(35)ヒマシ油、ポリエチレン(60)水素化ヒマシ油、アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、グリセリルPEG 8カプリレート／カプレート、PEG 32グリセリルラウレート、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、アエロゾル（Aerosol）OT(登録商標)、テトロニック（Tetronic）908(登録商標)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホスクシネート(DOSS)、テトロニック1508(登録商標)、デュポノール（Duponol）P(登録商標)、トリトン（Triton）X-200(登録商標)、クロデスタス（Crodestas）F-110(登録商標)、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、SA9OHCO、デカノイル-N-メチルグルカミド、n-デシルβ-D-グルコピラノシド、n-デシルβ-D-マルトピラノシド、n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド、n-ドデシルβ-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド、n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド、n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノニルβ-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、オクチルβ-D-チオグルコピラノシド、デキストリン、グアーゴム、デンプン、プラスドン（Plasdone）(登録商標)S630、コリドン（Kollidone）(登録商標)VA 64、ポリビニルアルコール、塩化ベヘナルコニウム（behenalkonium chloride）、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム（behentrimonium chloride）、塩化ラウラルコニウム（lauralkonium chloride）、塩化セタルコニウム（cetalkonium chloride）、臭化セトリモニウム（cetrimonium bromide）、塩化セトリモニウム、フッ化水素酸セチルアミン、塩化クロラリルメテナミン（chlorallylmethenamine chloride）(Quaternium(登録商標)-15)、塩化ジステアリルジモニウム（distearyldimonium chloride）(Quaternium(登録商標)-5)、ドデシルジメチルエチルベン���ルアンモニウムクロリド(Quaternium(登録商標)-14)、Quaternium(登録商標)-22、Quaternium(登録商標)-26、Quaternium(登録商標)-18ヘクトライト（hectorite）、塩酸ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE (10)オレイルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE (3)オレイルエーテルホスフェート、獣脂アルコニウムクロリド（tallow alkonium chloride）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム（stearalkonium chloride）、臭化ドミフェン（domiphen bromide）、安息香酸デナトニウム（denatonium benzoate）、塩化ミリスタルコニウム（myristalkonium chloride）、塩化ラウルトリモニウム（laurtrimonium chloride）、二塩酸エチレンジアミン、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン（iofetamine hydrochloride）、塩酸メグルミン（meglumine hydrochloride）、塩化メチルベンゼトニウム、7 臭化ミルトリモニウム（myrtrimonium bromide）、塩化オレイルトリモニウム（oleyltrimonium chloride）、ポリクアテルニウム-1（polyquaternium-1）、塩酸プロカイン、ココベタイン（cocobetaine）、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト（stearalkoniumhectonite）、二フッ化水素酸ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン、獣脂トリモニウムクロリド（tallowtrimonium chloride）およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド。
【００２７】
用語”エチレンオキシド-プロピレンオキシドコポリマー”は、4タイプの非イオン性ブロックコポリマーを表わし、それらのうちプルロニック（Pluronic）(登録商標) F108は次表Ａ−２に記載するものである。
【００２８】
【表２】
2008538751.tif 000005
【００２９】
用語”プルロニック(登録商標)F108”は、ポロキサマー338を表わし、一般に式HO[CH2CH2O]n[CH(CH3)CH2O]m[CH2CH2O]nHに当てはまるポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであり、式中のn、mおよびnの平均値はそれぞれ128、54および128である。
【００３０】
本明細書中で商品名を用いたのは本発明に適切な種類をいずれか特定の製造業者が製造または販売するものに限定するためのものではなく、本発明の態様を定める際の補助のためのものにすぎない。
【００３１】
用語”結晶化阻害剤”は、水溶性の乏しい薬物の沈殿および／または結晶化を実質的に阻害しうるポリマーその他の物質を表わす。１態様においては、ポリマー界面活性剤が結晶化阻害剤である。他の態様において、結晶化阻害剤はセルロース系または非セルロース系のポリマーであり、実質的に水溶性である。他の態様において、結晶化阻害剤はHPMCである。他の態様において、結晶化阻害剤はポリビニルピロリドン(PVP)である。
【００３２】
選択した貧水溶性薬物の沈殿および／または結晶化の阻害において、あるポリマーが他より有効であること、また必ずしもすべてのポリマーが本明細書に記載したあらゆる貧水溶性薬物の沈殿および／または結晶化を阻害するわけではないことは、理解されるであろう。あるポリマーが本発明によるある貧水溶性薬物の結晶化阻害剤として有用であるかどうかは、当業者がたとえば表Ａ−３に示す試験１に従って容易に判定できる。
【００３３】
【表３】
2008538751.tif 000006
【００３４】
試験１を実施する技術者は、前記のポリマー濃度範囲内でその試験に適切なポリマー濃度をルーティン実験によって容易に見いだすであろう。特に好ましい態様においてポリマー濃度は、試験１を実施する際に第２試料溶液の見掛け吸光度が第１試料溶液の見掛け吸光度の約50%を超えないように選択される。
【００３５】
大部分の表面安定剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients；米国薬学協会（American Pharmaceutical Association）と英国薬学会（The Pharmaceutical Society of Great Britain）の共同出版, the Pharmaceutical Press, 2000に詳細に記載されている。表面安定剤は市販されており、および／または当技術分野で既知の方法により製造できる。界面活性剤の例は、McCutcheon, Detergents and Emulsifiers, Allied Publishing Co., ニュージャージー州, 2004、およびVan Os, Haak and Rupert, Physico-chemical Properties of Selected Anionic, Cationic and Nonionic Surfactants, Elsevier, アムステルダム, 1993に示されている。
【００３６】
用語”pKa”および”解離定数”は、酸または塩基の強度の尺度を表わす。pKaにより、いずれか特定のpHでの分子における変化を判定できる。
用語”logP”および”分配係数”は、ある物質が脂質（油）と水の間で分配される程度の尺度を表わす。分配係数も、生物系における化合物分布を推定するためにpKaと合わせて使用できるきわめて有用なパラメーターである。CNSの吸収、排出および透過などの要因を化合物のLog P値に関連づけることができ、場合により推定することができる。
【００３７】
用語”低水溶性（水溶性の低い）”および”貧水溶性（水溶性の乏しい）薬物”は、水中で約10 mg/mL未満の溶解度をもつ療法薬または診断薬を表わす。他の態様において、水中での溶解度は約1 mg/mL未満である。
【００３８】
用語”粒径”は、化合物粒子の最大寸法における有効直径を表わす。粒径は、低水溶性である療法薬または診断薬の臨床有効性に影響を与える重要なパラメーターであると考えられる。
【００３９】
用語”平均粒径（average particle size、mean particle size）”は、動的光散乱法により測定した際に化合物粒子の少なくとも50%またはそれ以上が示す化合物粒径を表わす。例示態様において、約120〜約400 nmの平均粒径は、本明細書中の他の態様に示す標準法により測定した際に少なくとも50%の化合物粒子が約120〜約400 nmの平均粒径をもつことを意味する。他の態様においては、少なくとも70%（重量）の粒子が指示したサイズ未満の粒径をもつ。他の態様においては、少なくとも90%の粒子が特定した粒径をもつ。さらに他の態様においては、少なくとも95%の粒子が特定した粒径をもつ。他の態様においては、少なくとも99%の粒子が特定した粒径をもつ。他の態様においては、異なる測定法、たとえばレーザー回折法を採用できる。
【００４０】
Ｂ．製剤
本発明は、一部において、ジプラシドンの新規な注射用デポ製剤を含む。本発明は、その必要がある患者において、精神病、統合失調症、分裂情動性障害、非統合失調症性精神病、神経変性性障害に関連する、たとえば認知症（痴呆）における行動障害、精神発育遅滞および自閉症における行動障害、トゥーレット症状群、双極性障害（たとえば双極性躁病、双極性うつ病、または双極性障害における気分を安定化するため）、うつ病、ならびに不安を処置する方法を含む。本発明は、本発明製剤中に用いるジプラシドンナノ粒子の製造方法、および本発明製剤自体の製造方法をも含む。
【００４１】
本発明の１態様において、注射用デポ製剤は、a）医薬として有効な量の、ジプラシドンおよびその医薬的に許容できる塩よりなる群から選択される化合物であって、約2000 nm未満の平均粒径を有するナノ粒子の形の化合物；b）医薬的に許容できるキャリヤー；ならびにc）少なくとも2種類の表面安定剤を含み；表面安定剤のうち少なくとも１種類は該ナノ粒子の表面に吸着しており；表面安定剤の総量はナノ粒子の平均粒径を維持するのに有効なものである。
【００４２】
他の態様において、本発明は、a）医薬として有効な量の、ジプラシドンおよびその医薬的に許容できる塩よりなる群から選択される化合物であって、約2000 nm未満の平均粒径を有するナノ粒子の形の化合物；ならびにb）医薬的に許容できるキャリヤーを含む、注射用デポ製剤を提供する。
【００４３】
他の態様において、本発明は、a）医薬として有効な量の、ジプラシドンおよびその医薬的に許容できる塩よりなる群から選択される化合物であって、約2000 nm未満の平均粒径を有するナノ粒子の形の化合物；b）医薬的に許容できるキャリヤー；ならびにc）ナノ粒子の平均粒径を維持するのに有効な量の表面安定剤を含む、注射用デポ製剤を提供する。
【００４４】
他の態様においては、少なくとも2種類の表面安定剤がナノ粒子の表面に吸着している。
他の態様においては、少なくとも3種類の表面安定剤がナノ粒子の表面に吸着している。
【００４５】
適切な酸付加塩は、無毒性塩類を形成する酸から形成される。例には下記のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルフェート、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロット酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩。
【００４６】
ジプラシドンは、溶媒和した形および溶媒和していない形で存在することもできる。用語’溶媒和物’は、本明細書中で本発明化合物および１種類以上の医薬的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールを含む、分子複合体を表わすために用いられる。用語’水和物’は、溶媒が水である場合に用いられる。
【００４７】
現在許容されている有機水和物の分類系は、隔離部位（isolated site）水和物、チャンネル水和物または金属イオン配位水和物を規定するものである−Polymorphism in Pharmaceutical Solids, K. R. Morris(編者H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)を参照。隔離部位水和物は、介在する有機分子により水分子が相互の直接接触から隔離されているものである。チャンネル水和物においては水分子が格子チャンネル内にあり、この場合、水分子は他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物においては、水分子が金属イオンに結合している。
【００４８】
溶媒または水が強固に結合している場合、その複合体は湿度と無関係に化学量論的に十分に規定されるであろう。しかし、チャンネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含量は湿度や乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、化学量論的量ではないのが普通であろう。
【００４９】
ジプラシドンの医薬的に許容できる塩類は、下記の3方法のいずれかにより調製できる：
（i）式Ｉの化合物を目的の酸または塩基と反応させる；
（ii）式Ｉの化合物の適切な前駆物質から酸-もしくは塩基-不安定保護基を除去するか、または適切な環状前駆物質、たとえばラクトンもしくはラクタムを、目的の酸または塩基で開環する；あるいは
（iii）ジプラシドンのある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムにより、他の塩に変換する。
【００５０】
これら3種類の反応はすべて、一般に溶液中で実施される。生成した塩類は沈殿して濾過により採集できるか、あるいは溶媒の蒸発により回収できる。生成した塩類のイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化までに及ぶ可能性がある。
【００５１】
さらに他の態様において、化合物はジプラシドン遊離塩基である。
さらに他の態様において、化合物はメシル酸ジプラシドンである。他の態様において、化合物はメシル酸ジプラシドン3水和物である。
【００５２】
さらに他の態様において、化合物は塩酸ジプラシドンである。
本発明化合物の他の態様において、化合物は結晶質である。さらに他の態様において、化合物は結晶質ジプラシドン遊離塩基である。さらに他の態様において、化合物は結晶質メシル酸ジプラシドンである。さらに他の態様において、化合物は結晶質塩酸ジプラシドンである。
【００５３】
本発明の注射用デポ製剤の他の態様において、医薬的に許容できるキャリヤーは水である。
本発明の注射用デポ製剤の他の態様において、化合物のナノ粒子は約1500 nm未満の平均粒径をもつ。さらに他の態様において、ナノ粒子は約1000 nm未満の平均粒径をもつ。さらに他の態様において、ナノ粒子は約500 nm未満の平均粒径をもつ。さらに他の態様において、ナノ粒子は約350 nm未満の平均粒径をもつ。
【００５４】
本発明の注射用デポ製剤のさらに他の態様において、ナノ粒子は約120〜約400 nmの平均粒径をもつ。さらに他の態様において、ナノ粒子は約220〜約350 nmの平均粒径をもつ。
【００５５】
本発明の注射用デポ製剤の他の態様において、ナノ粒子は約250 nmの平均粒径をもつ。さらに他の態様において、化合物は結晶質ジプラシドン遊離塩基であり、平均粒径は約250 nmである。
【００５６】
さらに他の態様において、ナノ粒子は約120 nmの平均粒径をもつ。さらに他の態様において、化合物は結晶質塩酸ジプラシドンであり、平均粒径は約120 nmである。
さらに他の態様において、ナノ粒子は約400 nmの平均粒径をもつ。さらに他の態様において、化合物は結晶質メシル酸ジプラシドンであり、平均粒径は約400 nmである。
【００５７】
ジプラシドン遊離塩基または前記のジプラシドン塩の製剤の他の態様は、下記のサブ製剤である（本明細書中で別途指示しない限り、ジプラシドンという記載はジプラシドン遊離塩基または医薬的に許容できるジプラシドン塩を表わす）：
【００５８】
【表４】
2008538751.tif 000007
【００５９】
他の態様において、ジプラシドンの重量は製剤の全容量の約60重量％未満である。さらに他の態様において、ジプラシドンの重量は製剤の全容量の約40重量％未満である。
他の態様において、ジプラシドンの重量は製剤の全容量の少なくとも約15重量％である。さらに他の態様において、ジプラスジオンの重量は製剤の全容量の少なくとも約20重量％である。さらに他の態様において、ジプラスジオンの重量は製剤の全容量の少なくとも約40重量％である。
【００６０】
他の態様において、ジプラシドンの重量は製剤の全容量の約15〜約60重量％である。さらに他の態様において、その重量は製剤の全容量の約20〜約60重量％である。さらに他の態様において、その重量は製剤の全容量の約15〜約40重量％である。さらに他の態様において、その重量は製剤の全容量の約20〜約40重量％である。
【００６１】
製剤1-Fの他の態様において、化合物の重量は製剤の全容量の約21重量％である。製剤1-Hの他の態様において、化合物の重量は製剤の全容量の約23重量％である。製剤1-Mの他の態様において、化合物の重量は製剤の全容量の約28重量％である。製剤1-Fの他の態様において、化合物の重量は製剤の全容量の約42重量％である。
【００６２】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤は界面活性剤である。他の態様において、第１の表面安定剤はアニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤およびポリマー界面活性剤よりなる群から選択される。
【００６３】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤はアニオン界面活性剤である。他の態様において、第１の表面安定剤はカチオン界面活性剤である。他の態様において、第１の表面安定剤は両性界面活性剤である。他の態様において、第１の表面安定剤は非イオン界面活性剤である。他の態様において、第１の表面安定剤はポリマー界面活性剤である。
【００６４】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤は結晶化阻害剤である。
本発明の製剤の他の態様において、第２の表面安定剤はアニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤およびポリマー界面活性剤よりなる群から選択される。
【００６５】
本発明の製剤の他の態様において、第２の表面安定剤はアニオン界面活性剤である。他の態様において、第２の表面安定剤はカチオン界面活性剤である。他の態様において、第２の表面安定剤は両性界面活性剤である。他の態様において、第２の表面安定剤は非イオン界面活性剤である。他の態様において、第２の表面安定剤はポリマー界面活性剤である。
【００６６】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤および第２の表面安定剤は、独立してアニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤およびポリマー界面活性剤よりなる群から選択される。
【００６７】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤および第２の表面安定剤は、独立して結晶化阻害剤および界面活性剤よりなる群から選択される。他の態様において、第１の表面安定剤は結晶化阻害剤であり、第２の表面安定剤は界面活性剤である。
【００６８】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤はアニオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤はアニオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はアニオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤はカチオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はアニオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤は両性界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はアニオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤は非イオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はアニオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤はポリマー界面活性剤である。
【００６９】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤はカチオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤はアニオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はカチオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤はカチオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はカチオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤は両性界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はカチオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤は非イオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はカチオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤はポリマー界面活性剤である。
【００７０】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤は両性界面活性剤であり、第２の表面安定剤はアニオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は両性界面活性剤であり、第２の表面安定剤はカチオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は両性界面活性剤であり、第２の表面安定剤は両性界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は両性界面活性剤であり、第２の表面安定剤は非イオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は両性界面活性剤であり、第２の表面安定剤はポリマー界面活性剤である。
【００７１】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤は非イオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤はアニオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は非イオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤はカチオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は非イオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤は両性界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は非イオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤は非イオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は非イオン界面活性剤であり、第２の表面安定剤はポリマー界面活性剤である。
【００７２】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤はポリマー界面活性剤であり、第２の表面安定剤はアニオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はポリマー界面活性剤であり、第２の表面安定剤はカチオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はポリマー界面活性剤であり、第２の表面安定剤は両性界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はポリマー界面活性剤であり、第２の表面安定剤は非イオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤はポリマー界面活性剤であり、第２の表面安定剤はポリマー界面活性剤である。
【００７３】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤は結晶化阻害剤であり、第２の表面安定剤はアニオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は結晶化阻害剤であり、第２の表面安定剤はカチオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は結晶化阻害剤であり、第２の表面安定剤は両性界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は結晶化阻害剤であり、第２の表面安定剤は非イオン界面活性剤である。さらに他の態様において、第１の表面安定剤は結晶化阻害剤であり、第２の表面安定剤はポリマー界面活性剤である。
【００７４】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤はプルロニック(登録商標)F108およびツウィーン(登録商標)80よりなる群から選択され、第２の表面安定剤はプルロニック(登録商標)F108、ツウィーン(登録商標)80およびSLSよりなる群から選択される。本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤はPVPであり、第２の表面安定剤はプルロニック(登録商標)F108である。他の態様において、第１の表面安定剤はPVPであり、第２の表面安定剤はプルロニック(登録商標)F68である。他の態様において、第１の表面安定剤はPVPであり、第２の表面安定剤はSLSである。他の態様において、第１の表面安定剤はプルロニック(登録商標)F108であり、第２の表面安定剤はツウィーン(登録商標)80である。他の態様において、第１の表面安定剤はPVPであり、第２の表面安定剤はツウィーン(登録商標)80である。
【００７５】
本発明の製剤の他の態様において、第１の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約0.5〜約3.0重量％である。他の態様において、第１の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約0.5〜約2.0重量％である。本発明の製剤のさらに他の態様において、第１の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約0.5重量％である。本発明の製剤のさらに他の態様において、第１の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約1.0重量％である。本発明の製剤のさらに他の態様において、第１の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約2.0重量％である。
【００７６】
本発明の製剤の他の態様において、第２の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約0.1〜約3.0重量％である。本発明の製剤の他の態様において、第２の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約2.0重量％である。本発明の製剤のさらに他の態様において、第２の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約1.0重量％である。本発明の製剤のさらに他の態様において、第２の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約0.5重量％である。本発明の製剤のさらに他の態様において、第２の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約0.1重量％である。
【００７７】
本発明の製剤の他の態様においては、第３の表面安定剤が存在し、第３の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約0.018〜約1.0重量％である。本発明の製剤の他の態様において、第３の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約0.018重量％である。さらに他の態様において、第３の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約0.1重量％である。さらに他の態様において、第３の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約0.02重量％である。さらに他の態様において、第３の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約0.5重量％である。さらに他の態様において、第３の表面安定剤の重量は製剤の全容量の約1.0重量％である。
【００７８】
本発明の製剤の他の態様において、第３の表面安定剤は界面活性剤である。他の態様において、第３の表面安定剤は、プルロニック(登録商標)F68、塩化ベンザルコニウム、レシチンおよびSLSよりなる群から選択される。他の態様において、第３の表面安定剤はプルロニック(登録商標)F68である。他の態様において、第３の表面安定剤は塩化ベンザルコニウムである。他の態様において、第３の表面安定剤はレシチンである。他の態様において、第３の表面安定剤はSLSである。
【００７９】
本発明の他の態様において、製剤中の表面安定剤の全重量は、約6%以下、より好ましくは約5%以下である。
本発明の製剤の他の態様においては、充填剤が存在し、充填剤の重量は製剤の全容量の約1.0〜約10.0重量％である。本発明の製剤の他の態様において、充填剤の重量は製剤の全容量の約1.0重量％である。他の態様において、充填剤の重量は製剤の全容量の約5.0重量％である。他の態様において、充填剤の重量は製剤の全容量の約10.0重量％である。
【００８０】
本発明の製剤の他の態様においては、充填剤が存在し、充填剤はトレハロース、マンニトールおよびPEG400よりなる群から選択される。他の態様において、充填剤はトレハロースである。他の態様においては、充填剤はマンニトールである。他の態様において、充填剤はPEG400である。
【００８１】
本発明の製剤の他の態様において、製剤は本質的に、本明細書中で前記に定めた化合物、キャリヤー、第１の表面安定剤および第２の表面安定剤からなる。他の態様において、製剤は本質的に、本明細書中で前記に定めた化合物、キャリヤー、第１の表面安定剤、第２の表面安定剤および第３の表面安定剤からなる。さらに他の態様において、製剤は本質的に、本明細書中で前記に定めた化合物、キャリヤー、第１の表面安定剤、第２の表面安定剤および充填剤からなる。これらの各種態様を次表にまとめる。
【００８２】
【表５】
2008538751.tif 000008
【００８３】
製剤２の他の態様は、下記のサブ製剤である：
【００８４】
【表６】
2008538751.tif 000009
【００８５】
製剤３の他の態様は、下記のサブ製剤である：
【００８６】
【表７】
2008538751.tif 000010
【００８７】
製剤４の他の態様は、下記のサブ製剤である：
【００８８】
【表８】
2008538751.tif 000011
【００８９】
重要な他の製剤を次表に示す：
【００９０】
【表９】
2008538751.tif 000012
【００９１】
Ｃ．製造方法および処置方法
本発明化合物のナノ粒子は、たとえばミリング、沈殿法および高圧ホモジナイゼーションを含めた幾つかの異なる方法で製造できる。化合物ナノ粒子を製造する方法の例はUSP No. 5,145,684に記載されており、その内容全体を本明細書に援用する。本発明の最適な有効平均粒径は、粒径低下プロセスの制御により、たとえばミリング時間および表面安定剤添加量の制御により得ることができる。組成物を低温でミリングし、または沈殿させ、最終組成物を低温で保存することにより、結晶成長および粒子凝集を最小限に抑えることもできる。
【００９２】
１．水性ミリング
本発明の１態様においては、本発明の注射用デポ製剤を調製する方法が提供される。ナノ粒子分散液を得るための水溶液中での化合物のミリングは、化合物を水に分散させ、続いて粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用して、化合物の粒径を目的とする有効平均粒径、すなわち本明細書中の他の態様に示す最適粒径にまで低下させることを含む。所望により１種類以上の表面安定剤の存在下で、化合物の粒径を効率的に低下させることができる。あるいは、化合物を摩砕した後に所望により１種類以上の表面安定剤と接触させてもよい。化合物を好ましくは少なくとも１種類の表面安定剤、より好ましくは少なくとも2種類の表面安定剤の存在下でミリングする；あるいは、化合物を摩砕した後に少なくとも１種類、より好ましくは少なくとも2種類の表面安定剤と接触させる。粒径低下プロセスで化合物／表面安定剤混合物に他の化合物、たとえば充填剤を添加してもよい。分散液を連続式またはバッチ式で調製することができる。得られたナノ粒子状薬物分散液を固体または液体剤形で使用できる。他の態様においては、ナノ粒子分散液を注射用として適切な筋肉内デポ製剤中に使用できる。
【００９３】
有用なミルの例には、低エネルギーミル、たとえばロールミル、アトリッターミル、振動ミルおよびボールミル、ならびに高エネルギーミル、たとえばDynoミル、Netzschミル、DCミルおよびPlanetaryミルが含まれる。媒体ミルには、サンドミルおよびビーズミルが含まれる。媒体ミリングの場合、化合物を分散媒質（たとえば水）および少なくとも2種類の表面安定剤と共に溜めに入れる。媒体および回転軸／羽根車を収容したチャンバーに、この混合物を再循環させる。回転軸が媒体を撹拌して化合物に衝撃力および剪断力を与え、これにより粒径が低下する。
【００９４】
２．粉砕媒体
粉砕媒体の例には、実質的に球状の粒子、たとえば本質的にポリマー樹脂からなるビーズが含まれる。他の態様において、粉砕媒体はポリマー樹脂のコーティングが付着したコアを含む。粉砕媒体の他の例には、ガラス、金属酸化物またはセラミックを含む、本質的に球状の粒子が含まれる。
【００９５】
一般に、適切なポリマー樹脂は化学的および物理的に不活性であり、金属、溶媒およびモノマーを実質的に含有せず、摩砕中にそれらがチッピングまたは圧潰されるのを避けうるのに十分な硬度および脆破性のものである。適切なポリマー樹脂には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：架橋ポリスチレン、たとえばジビニルベンゼンで架橋したポリスチレン；スチレンコポリマー；ポリカーボネート；ポリアセタール、たとえばデルリン（Delrin）(登録商標) (E.I. du Pont de Nemours and Co.)；塩化ビニルのポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン；ポリアミド；ポリ(テトラフルオロエチレン)、たとえばテフロン（Teflon）(登録商標) (E.I. du Pont de Nemours and Co.)、および他のフルオロポリマー；高密度ポリエチレン；ポリプロピレン；セルロースエーテルおよびエステル、たとえば酢酸セルロース；ポリヒドロキシメタクリレート；ポリヒドロキシエチルアクリレート；ならびにシリコーン含有ポリマー、たとえばポリシロキサン。ポリマーは生分解性であってもよい。生分解性ポリマーの例には、ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ラクチドとグリコリドのコポリマー、ポリアンヒドリド、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(N-アシルヒドロキシプロリン)エステル、ポリ(N-パルミトイルヒドロキシプロリン)エステル、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、ならびにポリ(ホスファゼン)（poly(phosphazenes)）が含まれる。生分解性ポリマーについては、媒体自体からの汚染物質をインビボで有利に代謝して生物学的に許容できる生成物にし、身体から排出することができる。
【００９６】
摩砕媒体は、好ましくは約10μm〜約3 mmのサイズである。微粉砕のためには、摩砕媒体の例は約20μm〜約2 mmである。他の態様において、摩砕媒体の例は約30μm〜約1 mmのサイズである。他の態様において、摩砕媒体は約500μmのサイズである。ポリマー樹脂は約0.8〜約3.0 g/mlの密度をもつものであってよい。
【００９７】
摩砕方法の一例においては、粒子を連続的に製造する。そのような方法は、化合物を連続的にミリングチャンバーに導入し、化合物をチャンバー内で摩砕媒体と接触させて化合物の粒径を低下させ、ナノ粒子状化合物をミリングチャンバーから連続的に取り出すことを含む。
【００９８】
第２プロセスにおいて、ミリングしたナノ粒子状化合物から摩砕媒体を一般的な分離方法で分離する。これには単純な濾過、メッシュフィルターまたはスクリーンによるふるい分けなどが含まれるが、これらに限定されない。他の分離方法、たとえば遠心分離も採用できる。
【００９９】
３．沈殿法
目的とするナノ粒子分散液を形成する他の方法は、マイクロ沈殿法によるものである。これは、痕跡量であっても有毒溶媒または溶解した重金属不純物を含有しない１種類以上の表面安定剤、および所望により、コロイド安定性を増大させる１種類以上の界面活性剤の存在下で、安定な薬物分散液を調製する方法である。この方法の一例は下記を含む：（1）化合物を適切な溶媒に溶解し；（2）所望により、少なくとも１種類の表面安定剤を含有する溶液に工程（1）からの配合物を添加して、透明な溶液を形成し；そして（3）適切な非溶媒を用いて、工程（2）または工程（1）からの配合物を沈殿させる。少なくとも１種類、より好ましくは少なくとも2種類の表面安定剤を溶液に添加した後に、この配合物を沈殿させることが好ましい。この方法で、生成した塩類が存在する場合、続いて透析または膜濾過し、そして分散液を常法により濃縮することができる。得られたナノ粒子状薬物分散液を固体または液体剤形に使用できる。他の態様においては、ナノ粒子分散液を注射に適切な筋肉内デポ製剤に使用できる。
【０１００】
４．ホモジナイゼーション
目的とするナノ粒子分散液を形成する他の方法は、ホモジナイゼーションによるものである。沈殿法と同様に、この方法にはミリング媒体を用いない。代わりに、化合物、表面安定剤およびキャリヤー、すなわち”混合物”（または別態様においては、化合物およびキャリヤー；表面安定剤は粒径を低下させた後に添加される）がプロセス流を構成し、マイクロフルイダイザー（Microfluidizer、登録商標）(Microfluidics Corp.)においてインタラクションチャンバーと呼ばれる処理帯域内へ押し出される。処理すべき混合物をポンプ内へ導き、次いで押し出す。マイクロフルイダイザー（登録商標）の始動弁により空気をポンプ外へパージする。ポンプに混合物を充填した時点で始動弁を閉じ、インタラクションチャンバーを通して混合物を押し出す。インタラクションチャンバーの幾何学的形状によって強力な剪断力、衝撃力およびキャビテーション力が発生し、これにより粒径が低下する。インタラクションチャンバー内部で、加圧された混合物が2つの流れに分かれ、加速されて著しい高速になる。形成された噴流が次いでインタラクションチャンバー内で互いに向き合い、衝突する。得られた生成物はきわめて微細で均一な粒径をもつ。
【０１０１】
５．無菌製剤の製造
注射用組成物の開発には無菌製剤の製造が必要である。本発明の製造方法は、一般的な既知の無菌懸濁液剤の製造方法と同様である。一般的な無菌懸濁液剤の製造方法のフローチャートは下記のとおりである：
【０１０２】
【表１０】
2008538751.tif 000013
【０１０３】
かっこ内の任意工程が示すように、ある操作は粒径低下方法および／または滅菌方法に依存する。たとえば、媒体を用いないミリング法には媒体コンディショニングは不必要である。化学的および／または物理的不安定さのため最終滅菌ができない場合、無菌操作を採用できる。最終滅菌は、製剤の蒸気滅菌または高エネルギー線照射により行うことができる。
【０１０４】
６．処置方法
状態
本発明に従って処置できる状態には、下記のものよりなる群から選択される１以上の障害が含まれる：精神病、統合失調症、分裂情動性障害、非統合失調症性精神病、神経変性性障害に関連する、たとえば認知症（痴呆）における行動障害、精神発育遅滞および自閉症における行動障害、トゥーレット症状群、双極性障害（たとえば双極性躁病、双極性うつ病、または双極性障害における気分を安定化するため）、うつ病、ならびに不安。
【０１０５】
投与および用量
一般に、本明細書に記載する製剤を本明細書に挙げた状態の処置に有効な量で投与する。本発明のデポ製剤は、注射により（皮下または筋肉内であってもよい）、意図する処置に有効な量で投与される。病的状態の予防または進行抑制または治療に必要な、化合物の療法有効量は、医療技術分野で慣用される前臨床法および臨床法によって当業者が容易に確認できる。
【０１０６】
本発明製剤の有効な注射用量は、一般に専門の医師が決定できる。有効量は当業者に既知の考慮要因、たとえば処置する適応症、患者の体重、および希望する処置期間（たとえば数日間または数週間）を配慮して決定できる。本発明の製剤中に存在する薬物の％も１つの要因である。本発明製剤の有効な注射用量の一例は、約0.1〜約2.5 mlであり、1、2、3または4週毎に１回注射される。好ましくは、注射用量は約2 ml以下、たとえば約1〜約2 mlである。好ましくは、注射用量は2 mlであり、1、2、3または4週毎に１回注射される。
【０１０７】
７．医薬の製造における使用
１態様において、本発明は、１種類以上の医薬的に許容できるキャリヤーと組み合わせた製剤１〜４の態様の製剤およびそのサブ製剤を含めた製剤（または”医薬”）の製造方法を含む。他の態様においては、ナノ粒子の平均粒径を維持するのに有効な少なくとも１種類、好ましくは少なくとも2種類の表面安定剤を化合物ナノ粒子の表面に吸着させる。これは下記のものを含めた状態の処置に使用するためのものであるが、これらに限定されない：精神病、統合失調症、分裂情動性障害、非統合失調症性精神病、神経変性性障害に関連する、たとえば認知症（痴呆）における行動障害、精神発育遅滞および自閉症における行動障害、トゥーレット症状群、双極性障害（たとえば双極性躁病、双極性うつ病、または双極性障害における気分を安定化するため）、うつ病、ならびに不安。
【０１０８】
Ｄ．実施例
以下の例により本発明を説明する。本発明の他の態様は、これらの実施例に示す情報を単独で、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて用いて製造することができる。これらの実施例において、製剤の成分を記載するために示す％は重量／容量、すなわちw/vの単位である。
【０１０９】
例１
製剤Ａの製造
48.90 gのミリング媒体(500ミクロンのポリスチレンビーズ)を入れた100 mlのミリングチャンバーに、8.86 gのジプラシドン（ziprasidone）遊離塩基を装入することにより、粗い懸濁物を調製した。
【０１１０】
これに、プルロニック（Pluronic）(登録商標)F108およびツウィーン（Tween）(登録商標)80の10%溶液をそれぞれ4.2 ml添加した。さらに27.8 mlの注射用水をミリングチャンバーに添加した。この混合物を均一な懸濁液が得られるまで撹拌した。次いでこの懸濁液をNanomill-1 (製造業者Elan Drug Delivery, Inc.)により2100 RPMで30分間ミリングし、ミリングに際して温度を4℃に保持した。得られた懸濁液を真空下で濾過してミリング媒体を除去し、懸濁液を顕微鏡観察および光散乱(Brookhaven)により特性分析した。顕微鏡観察のために１滴の希釈懸濁液をカバーガラスとスライドガラスの間に置き、明視野と暗視野の両方で観察した。光散乱による粒径測定のために、水を満たした試料キュベットに１滴の懸濁液を添加し、粒径を測定した。報告した数値は有効直径nmである。
【０１１１】
ミリング後の上記懸濁液は易流動性であり、400倍の顕微鏡下で大型結晶を示さず、高速ブラウン運動のため分散粒子を個別に見ることはできなかった。この21%ジプラシドン遊離塩基ナノ懸濁液の有効直径は235 nmであった。
【０１１２】
例２
製剤Ｂの製造
48.90 gのミリング媒体(500ミクロンのポリスチレンビーズ)を入れた100 mlのミリングチャンバーに、8.84 gのジプラシドン遊離塩基を装入することにより、粗い懸濁物を調製した。
【０１１３】
これに、プルロニック(登録商標)F108の10%溶液4.2 mlを添加した。さらに32 mlの注射用水をミリングチャンバーに添加した。この混合物を例１の場合と同じ条件下でミリングした。
【０１１４】
ミリングを30分で停止すると、上記の懸濁液はペースト状になり、したがって均一な凝集していない易流動性ナノ懸濁液は得られなかった。このペーストは濾過してミリング媒体を分離することができなかったので、これ以上の特性分析を実施できなかった。
【０１１５】
例３
製剤Ｃの製造
48.87 gのミリング媒体(500ミクロンのポリスチレンビーズ)を入れた100 mlのミリングチャンバーに、8.82 gのジプラシドン遊離塩基を装入することにより、粗い懸濁物を調製した。
【０１１６】
これに、PVP-K30の10%溶液4.2 mlを添加した。さらに32 mlの注射用水をミリングチャンバーに添加した。この混合物を例１の場合と同じ条件下でミリングした。
ミリングを30分で停止すると、上記の懸濁液はペースト状になり、したがって均一な凝集していない易流動性ナノ懸濁液は得られなかった。このペーストは濾過してミリング媒体を分離することができなかったので、これ以上の特性分析を実施できなかった。
【０１１７】
例４
製剤Ｄの製造
プルロニック(登録商標)F108の2.5%水溶液中に、ジプラシドン遊離塩基21%の粗い懸濁液を調製した。
【０１１８】
この懸濁物を水で1:1 v/v希釈して、水中に1.25%のプルロニック(登録商標)F108を含む10.5%ジプラシドン遊離塩基懸濁液を得た。ミリング媒体(500ミクロンのポリスチレンビーズ)を入れた100 mlのミリングチャンバー内において5500 RPMでこの懸濁液をミリングした。
【０１１９】
ミリングを１時間で停止すると、濾過後の上記懸濁液は易流動性であり、顕微鏡下で大型結晶を示さず、粒子の高速ブラウン運動がみられた。この10.5%ジプラシドン遊離塩基ナノ懸濁液の有効直径は181 nmであった。
【０１２０】
例５
製剤Ｅの製造
48.96 gのミリング媒体(500ミクロンのポリスチレンビーズ)を入れた100 mlのミリングチャンバーに、9.69 gの塩酸ジプラシドンを装入することにより、粗い懸濁物を調製した。
【０１２１】
これに、10% PVP溶液および10%プルロニック(登録商標)F108溶液をそれぞれ4.2 ml添加した。さらに25.4 mlの注射用水をミリングチャンバーに添加した。この混合物を例１の場合と同じ条件下で3時間ミリングした。
【０１２２】
ミリングを3時間で停止すると、濾過後の上記懸濁液は易流動性であり、顕微鏡下で大型結晶を示さず、粒子の高速ブラウン運動がみられた。この23%塩酸ジプラシドンナノ懸濁液の有効直径は117 nmであった。
【０１２３】
例６
製剤Ｆの製造
48.89 gのミリング媒体(500ミクロンのポリスチレンビーズ)を入れた100 mlのミリングチャンバーに、11.78 gのメシル酸ジプラシドンを装入することにより、粗い懸濁物を調製した。
【０１２４】
これに、8.4 ml の10% PVP溶液および2.1 mlの10%プルロニック(登録商標)F108溶液を添加した。さらに24.2 mlの注射用水をミリングチャンバーに添加した。この混合物を例１の場合と同じ条件下で3時間ミリングした。
【０１２５】
ミリングを3時間で停止すると、濾過後の上記懸濁液は易流動性であり、顕微鏡下で大型結晶を示さず、粒子の高速ブラウン運動がみられた。この28%メシル酸ジプラシドンナノ懸濁液の有効直径は406 nmであった。
【０１２６】
例７
製剤Ｇの製造
48.89 gのミリング媒体(500ミクロンのポリスチレンビーズ)を入れた100 mlのミリングチャンバーに、8.85 gのジプラシドン遊離塩基を装入することにより、粗い懸濁物を調製した。
【０１２７】
これに、10%プルロニック(登録商標)F108溶液および10%ツウィーン(登録商標)80溶液および5%レシチン溶液を、それぞれ4.2 ml添加した。さらに23.8 mlの注射用水をミリングチャンバーに添加した。この混合物を均一な懸濁液が得られるまで撹拌した。次いでこの懸濁液をNanomill-1 (製造業者Elan Drug Delivery, Inc.)により2100 RPMで30分間ミリングし、ミリングに際して温度を4℃に保持した。得られた懸濁液を真空下で濾過してミリング媒体を除去し、懸濁液を例１の記載に従って顕微鏡観察および光散乱により特性分析した。
【０１２８】
例８
製剤Ｈの製造
48.9 gのミリング媒体(500ミクロンのポリスチレンビーズ)を入れた100 mlのミリングチャンバーに、8.87 gのジプラシドン遊離塩基を装入することにより、粗い懸濁物を調製した。
【０１２９】
これに、4.2 mlの10%ツウィーン(登録商標)80溶液および8.4 mlの10%プルロニック(登録商標)F108溶液を添加した。さらに23.6 mlの注射用水をミリングチャンバーに添加した。この混合物を均一な懸濁液が得られるまで撹拌した。次いでこの懸濁液をNanomill-1 (製造業者Elan Drug Delivery, Inc.)により2100 RPMで30分間ミリングし、ミリングに際して温度を4℃に保持した。得られた懸濁液を真空下で濾過してミリング媒体を除去し、懸濁液を例１の記載に従って顕微鏡観察および光散乱により特性分析した。
【０１３０】
例９
21%のジプラシドン遊離塩基ナノ粒子を含む製剤例の安定性
バイアルにパッケージして5℃に保存した製剤Ａの粒径をモニターした。光散乱による粒径測定のために、水を満たした試料キュベットに１滴の懸濁液を添加し、粒径を測定した。報告した数値は有効直径nmである。結果をＤ−１に示す。
【０１３１】
【表１１】
2008538751.tif 000014
【０１３２】
例１０
23%の塩酸ジプラシドンナノ粒子を含む製剤例の安定性
バイアルにパッケージして5℃に保存した製剤Ｅの粒径をモニターした。光散乱による粒径測定のために、水を満たした試料キュベットに１滴の懸濁液を添加し、粒径を測定した。報告した数値は有効直径nmである。結果を次表に挙げる。
【０１３３】
【表１２】
2008538751.tif 000015
【０１３４】
例１１
28%のメシル酸ジプラシドンナノ粒子を含む製剤例の安定性
バイアルにパッケージして5℃に保存した製剤Ｆの粒径をモニターした。光散乱による粒径測定のために、水を満たした試料キュベットに１滴の懸濁液を添加し、粒径を測定した。報告した数値は有効直径nmである。結果を次表に挙げる。
【０１３５】
【表１３】
2008538751.tif 000016
【０１３６】
例１２
製剤Ｇの滅菌および貯蔵安定性
濾過した例７の懸濁液（3ml）をフリントバイアルに充填した。バイアルをゴム栓で密閉し、アルミニウムシールを栓上にクリンプした。充填バイアルを蒸気滅菌器により121℃で15分間、滅菌した。滅菌後の懸濁液を特性分析し、光散乱により粒径を測定した。充填バイアルを5℃で貯蔵し、種々の時点でサンプリングして、粒径および懸濁液の安定性を調べた。
【０１３７】
次表に、製剤Ｇの高圧蒸気滅菌中および滅菌製剤の貯蔵中の粒径安定性を示す。
【０１３８】
【表１４】
2008538751.tif 000017
【０１３９】
例１３
製剤Ｈの滅菌および貯蔵安定性
濾過した例８の懸濁液（3ml）をフリントバイアルに充填した。バイアルをゴム栓で密閉し、アルミニウムシールを栓上にクリンプした。充填バイアルを蒸気滅菌器により121℃で15分間、滅菌した。滅菌後の懸濁液を特性分析し、光散乱により粒径を測定した。充填バイアルを5℃で貯蔵し、種々の時点でサンプリングして、懸濁液の粒径および安定性を調べた。次表に、製剤Ｈの高圧蒸気滅菌中および滅菌製剤の貯蔵中の粒径安定性を示す。
【０１４０】
【表１５】
2008538751.tif 000018
【０１４１】
例１４
ジプラシドンナノ懸濁液の安定性：動的光散乱による粒径モニタリング
予想外に、ミリング後の懸濁液を分散させて大型結晶を含まない均一な易流動性懸濁液にするためには、単一の表面安定剤の使用では不十分であることが見いだされた。表Ｄ−６ならびに例２および３に示すように、単一の表面安定剤を用いると、代わりに分散していないペーストが生成するにすぎない。しかし、2種類以上の表面安定剤が存在すると、分散して易流動性懸濁液になった。詳細に調べると、2種類の界面活性剤の全量が単一界面活性剤の全量より少ない場合ですら、より小さい粒径（初期有効直径）が得られることがデータから示される。
【０１４２】
理論により拘束されるわけではないが、2種類以上の表面安定剤の組合わせは表面安定性を増大させ、結晶が凝集することなくそのナノ粒径を維持する能力を改善すると思われる。異なる第２の表面安定剤を添加すると、表面安定剤の全量（% w/v）を減らすことができ、これは表面安定剤間の相乗的相互作用を支持する。
【０１４３】
【表１６−１】
2008538751.tif 000019
【０１４４】
【表１６−２】
2008538751.tif 000020
【０１４５】
【表１６−３】
2008538751.tif 000021
【０１４６】
【表１６−４】
2008538751.tif 000022
【０１４７】
＊  欄１はジプラシドン化合物である−遊離塩基（FB）、メシル酸塩（Mes）または塩酸塩（HCl）から選択。
例１５
製剤Ｉ（42%ジプラシドン遊離塩基）の製造
38.42 gのミリング媒体(500ミクロンのポリスチレンビーズ)を入れた100 mlのミリングチャンバーに、21.92 gのジプラシドン遊離塩基を装入することにより、粗い懸濁物を調製した。
【０１４８】
これに、10.44 mlの10%ツウィーン(登録商標)80溶液、10.44 mlの10%プルロニック(登録商標)F108溶液および5.22 mlのレシチンを添加した。さらに13.8 mlの注射用水をミリングチャンバーに添加した。この混合物を均一な懸濁液が得られるまで撹拌した。次いでこの懸濁液をNanomill-1 (製造業者Elan Drug Delivery, Inc.)により2100 RPMで80分間ミリングし、ミリングに際して温度を4℃に保持した。得られた懸濁液を真空下で濾過してミリング媒体を除去し、懸濁液を例１の記載に従って顕微鏡観察および光散乱により特性分析した。
【０１４９】
濾過した懸濁液（2.5 ml）をフリントバイアルに充填した。バイアルをゴム栓で密閉し、アルミニウムシールを栓上にクリンプした。充填バイアルを蒸気滅菌器により121℃で15分間、滅菌した。滅菌後の懸濁液を特性分析し、光散乱により粒径を測定した。次表に、42%ジプラシドン遊離塩基製剤のミリング後および高圧蒸気滅菌後の粒径安定性を示す。
【０１５０】
【表１７】
2008538751.tif 000023
【０１５１】
例１６
40%のジプラシドン遊離塩基を含む製剤例Ｊの滅菌および貯蔵安定性
製剤Ｊを例１５の記載に従って製造した。濾過した懸濁液（3ml）をフリントバイアルに充填した。バイアルをゴム栓で密閉し、アルミニウムシールを栓上にクリンプした。充填バイアルを蒸気滅菌器により121℃で15分間、滅菌した。滅菌後の懸濁液を特性分析し、光回折により粒径を測定した。充填バイアルを5、25および40℃で貯蔵し、種々の時点でサンプリングして、粒径および懸濁液の安定性を調べた。次表に、製剤Ｊの高圧蒸気滅菌中および滅菌製剤の貯蔵中の粒径安定性を示す。
【０１５２】
【表１８】
2008538751.tif 000024
【０１５３】
例１７
高圧ホモジナイゼーションによる21%ジプラシドン遊離塩基製剤の製造および製剤の貯蔵安定性
予め粉砕した17.71 gのジプラシドン遊離塩基を、それぞれ8.4 mL の10% w/vプルロニックF108および10% w/vツウィーン80ならびに55.6 mLの水を入れた250 mLのボトルに装入することにより、粗い懸濁液を調製した。懸濁液を5℃に設定した冷却浴に入れた。高圧ホモジナイザー(製造業者Avestin, Inc.)を清浄にし、全開設定で水を入れて始動した。ホモジナイザーの全開状態で懸濁液を3分間送入した。その間、懸濁液は円滑に流動した。次いで、ギャップ間の圧力低下を徐々に10,000 psiに高め、5分間保持した。次いで、ギャップ間の圧力低下を15,000 psiに高め、この状態に22分間保持した。ホモジナイズされた懸濁液の試料を、この時点で再循環容器から取り出し、ホモジナイゼーションを続けた。68分目にホモジナイゼーションを停止し、この時点で製剤をホモジナイザーから送出した。最終生成物の試料の粒径をレーザー回折(Malvern Mastersizer)により測定した。ホモジナイゼーションの後、21%ジプラシドン遊離塩基製剤の平均粒径(D[4,3])は356 nmであった。この製剤2.7 mlおよび5%w/vレシチン水溶液0.3 mLを5 mLのバイアルに充填し、回転混合した。すべてのバイアルを打栓およびクリンプし、121℃で15分間、高圧滅菌した。高圧滅菌したバイアルを安定性測定オーブンに入れ、粒径をモニターした。製剤の粒径安定性を次表Ｄ−９に挙げる。
【０１５４】
【表１９】
2008538751.tif 000025
【０１５５】
例１８
凍結乾燥した乾燥21%ジプラシドン遊離塩基製剤の製造
凍結乾燥法
例７および８に記載した方法により、21%w/vジプラシドン遊離塩基ナノ懸濁液を調製した。水中、27% w/vのトレハロース、1% w/vのF108、1% w/vのツウィーン80および0.5% w/vのレシチンのバッチを希釈剤として用いて、凍結乾燥用試料を調製した。配合物と希釈剤を、3容量の希釈剤-対-１容量の21%配合物の比率で混和し、穏やかに混合した。この得られた懸濁液を0.5 mLの充填容量で5 mLおよび10 mLのガラスバイアルに充填し、凍結乾燥位置で打栓した。次いでこれらのバイアルをFTS LyoStar凍結乾燥ユニットに入れ、下記の加熱プログラムを実施した：
1）棚を0.2℃/分で(300分間)-40℃に冷却し、この温度に120分間保持した；
2）棚を１℃/分で(10分間)-30℃および150 mTorrに高め、2000分間保持した；
3）棚を１℃/分で(40分間)10℃および150 mTorrに高め、720分間保持した；
4）棚を１℃/分で(20分間)30℃および150 mTorrに高め、720分間保持した；
5）棚を１℃/分で(15分間)15℃および150 mTorrに冷却し、サイクルを手動で終了するまで保持した。
【０１５６】
凍結乾燥サイクルを手動で停止し、バイアルを打栓およびクリンプした。次いでそれらを貯蔵のために冷蔵庫に入れた。
バイアル内の乾燥ケークを、水0.5 mL、または水中1% w/vのF108、1% w/vのツウィーン80、0.5% w/vのレシチン（配合用ビヒクル）0.5 mLにより、最初に充填したと同じ容量で再構築した。これらのバイアルを回転させるとケークが湿潤して容易に乳白色の懸濁液に再構築された。
【０１５７】
この凍結乾燥品をより高濃度に再構築することも可能であるかを判定するために、ケークを水0.125 mLで再構築して、初期薬物濃度と等しい21%濃度にした。ケークは同様に湿潤して容易に懸濁液に再構築された。次いでこの再構築懸濁液の粒径をレーザー回折により分析した。粒径結果を次表Ｄ−１０に挙げる。冷蔵した凍結乾燥していない懸濁液を対照として用いた。
【０１５８】
【表２０】
2008538751.tif 000026
【０１５９】
例１９
ミリングしていない微粉砕ジプラシドン遊離塩基およびその塩類とジプラシドン遊離塩基および塩類のナノ粒子とを比較した、イヌにおける薬物動態試験
水性懸濁製剤中の種々の粒径のジプラシドン遊離塩基およびその塩類について、薬物動態試験を実施して、粒径がインビボで薬物のPK性能に及ぼす影響を調べた。平均有効直径1000 nm未満のジプラシドン遊離塩基およびその塩の製剤は、5μmより大きな粒径をもつ製剤より有意に高い曝露（平均貯留濃度および曲線下面積）を示した（より高いAUCおよび平均貯留濃度）。表Ｄ−１１を参照；例１〜１６に提示。
【０１６０】
【表２１−１】
2008538751.tif 000027
【０１６１】
【表２１−２】
2008538751.tif 000028
【０１６２】
引用したすべての文献を本明細書に記載したと同様に援用する。本発明の要素または例示態様を示した場合、冠詞は１以上の要素があることを意味するものとする。用語”含む”、”含有する”および”有する”は包括的であって、そこに挙げた要素以外の他の要素があってもよいことを意味するものとする。本発明を特定の態様に関して記載したが、これらの態様の詳細を限定と解釈すべきではない。
【国際調査報告】
2008538751.tif 000029
2008538751.tif 000030
2008538751.tif 000031