(57)【要約】  本発明は、次の構造式を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストに関する。2008526915.tif 000114式中、Ｘ１は、質量が約１〜３００の基であり、ただしＸ１は、好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、および置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立にスペーサーであり、このスペーサーは、好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体、およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、Ｘ３とＸ７の間には化学結合が形成されており、式（Ｉ）中の実線−は、化学結合を表し、この化学結合はそれぞれ独立に、共有結合、イオン結合、および配位結合を含む群から選択され、ここで好ましくはこの結合は化学結合であり、更に好ましくはこの化学結合は、アミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合、およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合であり、この化合物は、特に、自己免疫疾患治療用の医薬の製造に役立つ。
2008526915.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造式：
【化１】
2008526915.tif 000084
（式中、Ｘ１は、質量が約１〜３００の基であり、ただしＸ１は、好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、および置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立にスペーサーであり、該スペーサーは、好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体、およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ３とＸ７の間には化学結合が形成されており、
式（Ｉ）中の実線−は、化学結合を表し、該化学結合はそれぞれ独立に、共有結合、イオン結合、および配位結合を含む群から選択され、ここで好ましくは該結合は化学結合であり、更に好ましくは該化学結合は、アミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合、およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である）
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニスト。
【請求項２】
Ｘ３およびＸ７がそれぞれ、アミノ酸、アミノ酸類似体、またはアミノ酸誘導体であり、ただしＸ３とＸ７の間の化学結合の形成には、Ｘ３およびＸ７の少なくとも一つの部分が参加しており、Ｘ３およびＸ７の部分はそれぞれ独立に、アミノ酸のＣ末端、Ｎ末端、およびそれぞれの側鎖を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、質量が約１〜３００の基であり、ただしＸ１は、好ましくはＲ５、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、および置換アリールを含む群から選択され、
Ｘ２およびＸ６がそれぞれ独立に、芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり、
Ｘ５およびＸ７がそれぞれ独立に、疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がそれぞれ独立して次の構造式：
【化２】
2008526915.tif 000085
（式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合によっては存在しており、Ｒ１が存在する場合、Ｒ１は、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）、および＞Ｏを含む群から選択される基であり、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、および置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合によっては存在しており、Ｒ２が存在する場合、Ｒ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ２、＞ＣＨ２ＣＯ、＞ＣＨＦ、および＞ＣＦ２を含む群から選択される基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、アルキル、および置換アルキルを含む群から選択される基であり、
分子Ｘ１およびＸ３、Ｘ４およびＸ６、Ｘ５およびＸ７、ならびにＸ６およびＸ３の部分への構造式（III）の結合は、好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ、
Ｘ２およびＸ６に対しそれぞれ独立に、Ｒ３は、芳香族基を含む基であり、かつアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル、および置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択され、
Ｘ５およびＸ７に対しそれぞれ独立に、Ｒ３は、脂肪族基または芳香族基を含む基であり、かつ好ましくはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル、および置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される）
を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
環の形成に、Ｒ３およびＲ４が参加していることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２およびＸ６に対しそれぞれ独立に、Ｒ３が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチル、および置換インドリルメチルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ５およびＸに対しそれぞれ独立に、Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチル、および置換インドリルメチルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルホニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル、およびメチル−スルホニルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり、あるいは
Ｘ２とＸ１は、一緒になってＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−またはＰｈＣＨ２−であり、
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−炭酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり、
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−炭酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり、
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１および／またはＸ４が水溶性を向上させる１以上の基を含み、ただし該水溶性向上基はヒドロキシ、ケト、カルボキシアミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジル、およびカルボキシルを含む群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
次の構造式：
【化３】
2008526915.tif 000086
（式中、Ｘ１〜Ｘ３およびＸ５〜Ｘ７は、請求項１〜１０のいずれか１項におけると同様に定義され、
Ｘ４は、環式または非環式アミノ酸であり、ただし該環式アミノ酸は、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−炭酸、テトラヒドロイソキノリン−３−炭酸、テトラヒドロイソキノリン−１−炭酸、オクタヒドロインドール−２−炭酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−炭酸、４−フェニル−ピロリジン−２−炭酸、ｃｉｓ−Ｈｙｐ、およびｔｒａｎｓ−Ｈｙｐを含む群から選択され、該非環式アミノ酸は、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ）、およびこれらそれぞれの誘導体、ならびにこれらそれぞれの類似体を含む群から選択され、
式（Ｉ）中の実線−は、化学結合を表し、該化学結合はそれぞれ独立に、共有結合、イオン結合、および配位結合を含む群から選択され、ここで好ましくは該結合は化学結合であり、更に好ましくは該化学結合は、アミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合、およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である）
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニスト。
【請求項１２】
Ｘ４で表されるアミノ酸が、好ましくは、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−炭酸、テトラヒドロイソキノリン−３−炭酸、テトラヒドロイソキノリン−１−炭酸、オクタヒドロインドール−２−炭酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−炭酸、４−フェニル−ピロリジン−２−炭酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、およびＡｒｇを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり、あるいは
Ｘ２とＸ１が一緒になって、ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−またはＰｈＣＨ２−であり、
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−炭酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり、
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−炭酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり、
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体である、請求項１１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
次の構造式：
【化４】
2008526915.tif 000087
［式中、Ｘ１〜Ｘ２およびＸ４〜Ｘ７は、請求項１〜１３のいずれか１項におけると同様に定義され、
Ｘ３は、次の構造式を有し、
【化５】
2008526915.tif 000088
｛式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合によっては存在しており、Ｒ１が存在する場合、Ｒ１は、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）、および＞Ｏを含む群から選択される基であり、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、および置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され；
Ｒ２は場合によっては存在しており、Ｒ２が存在する場合、Ｒ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ２、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ２、＞ＣＨ２ＣＯ、＞ＣＨＦ、および＞ＣＦ２を含む群から選択される基であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、および置換アルキルを含む群から選択される基であり；
部分Ｘ２およびＸ４への構造式（IV）の結合は、好ましくはＲ１およびＲ２を介して行われ；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および置換ヘテロアリールアルキルを含む群から選択される基であり；
Ｙは場合によっては存在しており、Ｙが存在する場合、Ｙは、−Ｎ（ＹＢ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、ＣＯ−Ｎ（ＹＢ）−、および
【化６】
2008526915.tif 000089
（式中、ＹＢ、ＹＢ１、およびＹＢ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、および置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択される）
を含む群から選択される基である｝］
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニスト。
【請求項１５】
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、および
【化７】
2008526915.tif 000090
を含む群から選択される基であり、
Ｙは場合によっては存在しており、Ｙが存在する場合、Ｙは、−Ｎ（ＹＢ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｓ−Ｓ−を含む群から選択される基であり、ＹＢは、好ましくは請求項１４でのように定義されることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり；あるいは
Ｘ２とＸ１が一緒になって、ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−またはＰｈＣＨ２−であり；
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−炭酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり、
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−炭酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり、
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体である、請求項１４〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ３が、α−アミノグリシン、α−β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、α−γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リシン、ホモリシン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸、および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり、該アミノ酸が、側鎖で修飾されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
次の構造式：
【化８】
2008526915.tif 000091
（式中、Ａは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎアルキル２、ＮＨアシル、およびＯＨを含む群から選択され、
Ｂは、ＣＨ２（アリール）、ＣＨ（アリール）２、ＣＨ２（ヘテロアリール）、置換ＣＨ２（アリール）、アリール、置換アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択され、
Ｃ１およびＣ２はそれぞれ独立に、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、ただし場合によってはＣ１とＣ２の間に結合が形成可能であり、
Ｄは、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）、およびＣＨ２−Ｓ−アルキルを含む群から選択され、
Ｅは、ＣＨ２（アリール）、置換ＣＨ２（アリール）、およびＣＨ２（ヘテロアリール）を含む群から選択され、
Ｆは、アルキル、ＣＨ２−Ｓ−アルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロへキシル、ＣＨ２シクロへキシル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ナフチル、およびＣＨ２チエニルを含む群から選択され、
Ｚ１は、ｎ＝１、２、３、４である（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３Ｏ、（ＣＨ２）２Ｏ、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）３、ＣＨ２Ｐｈ（４−ＮＨ）、およびＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選択され、
Ｚ３は場合によっては存在しており、Ｚ３が存在する場合、Ｚ３は、ＣＯおよびＣＨ２を含む群から選択される）
を有し、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニスト、好ましくは請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃ、およびＯＨを含む群から選択され、
Ｂが、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）２、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ナフチル、フェニル、Ｐｈ（４−Ｆ）、およびチエニルを含む群から選択され、
Ｃ１が、Ｈおよびメチルを含む群から選択され、Ｃ２が、メチルおよびＣＨ２ＯＨを含む群から選択され、またはＣ１とＣ２が結合によって連結されている場合、得られる構造が、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を含む群から選択され、
Ｄが、ＣＨ２ＣＨ２ｉＰｒ、ＣＨ２ｉＰｒ、シクロへキシル、ＣＨ２シクロへキシル、ＣＨ２ＣＨ２シクロへキシル、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ２−Ｓ−ｔＢｕ、およびＣＨ２−Ｓ−ｉＰｒを含む群から選択され、
Ｅが、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ２インドリル、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ベンゾチエニル、およびＣＨ２ナフチルを含む群から選択され、
Ｆが、（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）２−ｉＰｒ、ＣＨ２−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ２−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＣＨ、およびシクロへキシルを含む群から選択され、
Ｚ１が、ｎ＝１、２、３、４である（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３Ｏ、ＣＨ２Ｐｈ（４−ＮＨ）、およびＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選択され、
Ｚ３が場合によっては存在しており、Ｚ３が存在する場合、Ｚ３は、ＣＯおよびＣＨ２を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
次の構造式：
【化９】
2008526915.tif 000092
（式中、ｄ１、ｄ２、ｄ３、およびｄ４は、該化合物の少なくとも１種のエネルギー的に接近可能な配座でＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤの距離を構成し、次の値：
ｄ１＝５．１±１．０Å
ｄ２＝１１．５±１．０Å
ｄ３＝１０．０±１．５Å
ｄ４＝６．９±１．５Å
を有し、
ＡおよびＣはそれぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含む群から選択される疎水性基であり；
ＢおよびＤはそれぞれ独立に、芳香族基または複素環式芳香族基であり、該芳香族基は好ましくはアリールであり、該複素環式芳香族基は好ましくはヘテロアリールである）
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニスト。
【請求項２１】
ＡおよびＣがそれぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、メチルチオエチル、メチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル、インドリル、フェニル、ナフチル、チエニル、プロペニル、プロピニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、およびイミダゾリルを含む基から選択され；
Ｂが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、およびイミダゾリルを含む群から選択され；
Ｄが、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、およびイミダゾリルを含む群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
次の構造式：
【化１０】
2008526915.tif 000093
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、アミノ酸、アミノ酸類似体、またはアミノ酸誘導体の炭素α原子を構成し、
ｄ１、ｄ２、ｄ３、およびｄ４は、該化合物の少なくとも１種のエネルギー的に接近可能な配座でＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤの距離を構成し、次の値：
ｄ１＝３．９±０．５Å
ｄ２＝３．９±０．５Å
ｄ３＝９．０±１．５Å
ｄ４＝９．０±１．５Å；
を有し、
ただし、α原子がＡおよびＣで構成されている該アミノ酸はそれぞれ独立に、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはメチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル基を組み込んだ疎水性アミノ酸側鎖を有し；
α原子がＢおよびＤで構成されている該アミノ酸はそれぞれ独立に、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアリールアルキル基を含む芳香族または複素環式芳香族アミノ酸側鎖を有する）
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニスト。
【請求項２３】
α原子がＡで構成されているアミノ酸が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、メチルチオエチル、プロペニル、プロピニル、Ｒ５、メチル−Ｒ５、およびエチル−Ｒ５を含む群から選択され、ただしＲ５は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、イミダゾリル、ナフチル、およびチエニルを含む群から選択される基であり；
α原子がＢで構成されているアミノ酸が、Ｒ５、メチル−Ｒ５、およびエチル−Ｒ５を含む群から選択され、ただしＲ５は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、およびイミダゾリルを含む群から選択される基であり；
α原子がＣで構成されているアミノ酸が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｒ５、メチル−Ｒ５、およびエチル−Ｒ５を含む群から選択され、ただしＲ５は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、１−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、およびＳ−ｔＢｕを含む群から選択される基であり；
α原子がＤで構成されているアミノ酸が、Ｒ５、メチル−Ｒ５、およびエチル−Ｒ５を含む群から選択され、ただしＲ５は、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、およびイミダゾリルを含む群から選択される基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
次の構造式：
【化１１】
2008526915.tif 000094
（式中、Ｘ１は、質量が約１〜３００の基であり、ただしＸ１は、好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、および置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立にスペーサーであり、該スペーサーは、好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体、およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ８は、場合によっては構造IIに存在する基であり、存在する場合、これは、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ−ＯＨ、ＮＨ−Ｏアルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、アミノオキシ、置換アミノオキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびアミノ酸類似体を含む群から選択され；
式（II）中の結合線−は、化学結合を表し、該化学結合はそれぞれ独立に、共有結合、イオン結合、および配位結合を含む群から選択され、ここで好ましくは該結合は化学結合であり、更に好ましくは該化学結合は、アミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合、およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である）
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニスト。
【請求項２５】
Ｘ１が、質量が約１〜３００の基であり、ただし該基が、好ましくはＲ５、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここで好ましくはＲ５およびＲ６がそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、および置換アリールを含む群から選択され；
Ｘ２およびＸ６がそれぞれ独立に、芳香族アミノ酸、その誘導体または類似体であり；
Ｘ５およびＸ７がそれぞれ独立に、疎水性アミノ酸、その誘導体または類似体である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７がそれぞれ独立に次の構造式：
【化１２】
2008526915.tif 000095
（式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合によっては存在しており、Ｒ１が存在する場合、Ｒ１は、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）、および＞Ｏを含む群から選択される基であり、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、および置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され；
Ｒ２は場合によっては存在しており、Ｒ２が存在する場合、Ｒ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ２、＞ＣＨ２ＣＯ、＞ＣＨＦ、および＞ＣＦ２を含む群から選択される基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、アルキル、および置換アルキルを含む群から選択される基であり；
部分Ｘ１およびＸ３、Ｘ４およびＸ６、Ｘ５およびＸ７、ならびにＸ６およびＸ８への構造式（III）の結合は、好ましくはＲ１およびＲ２を介して起こり；
Ｘ２およびＸ６に対しそれぞれに独立に、Ｒ３は、芳香族基を含む基であり、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル、および置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される基であり、
Ｘ５およびＸ７に対しそれぞれ独立に、Ｒ３は、脂肪族基または芳香族基を含む基であり、好ましくはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル、および置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される基である）
を有する、請求項２４〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
環の形成に、Ｒ３およびＲ４が参加していることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ２およびＸ６に対しそれぞれ独立に、Ｒ３が、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチル、および置換インドリルメチルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ５およびＸ７に対しそれぞれ独立に、Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチル、および置換インドリルメチルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の、特に請求項２６〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ８が、Ｈ、ＯＲ１、およびＮＲ１Ｒ２を含む群から選択され、ただしＲ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の、特に請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ１が、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルホニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル、およびメチル−スルホニルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ１および／またはＸ４が、水溶性を向上させる１以上の基を含み、ただし該水溶性向上基は、ヒドロキシ、ケト、カルボキシアミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジル、およびカルボキシルを含む群から選択される、請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
次の構造式：
【化１３】
2008526915.tif 000096
（式中、Ｘ１〜Ｘ３およびＸ５〜Ｘ８は、請求項２４〜３２のいずれか１項でのように定義され、
Ｘ４は、環式または非環式アミノ酸であり、ただし該環式アミノ酸は、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−炭酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、ｃｉｓ−Ｈｙｐ、およびｔｒａｎｓ−Ｈｙｐを含む群から選択され、該非環式アミノ酸は、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ）、およびこれらそれぞれの誘導体、ならびにこれらそれぞれの類似体を含む群から選択され；
式（Ｉ）中の結合線−は、化学結合を表し、該化学結合はそれぞれ独立に、好ましくは共有結合、イオン結合、および配位結合を含む群から選択され、ここで好ましくは該結合は化学結合であり、更に好ましくは該化学結合は、アミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合、およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である）
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニスト。
【請求項３４】
Ｘ４で表されるアミノ酸が、好ましくはプロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、およびＡｒｇを含む群から選択されることを特徴とする、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
次の構造式：
【化１４】
2008526915.tif 000097
｛式中、Ｘ１〜Ｘ２およびＸ４〜Ｘ８は、請求項２４〜３４のいずれか１項でのように定義され、
Ｘ３は、次の構造式を有し、
【化１５】
2008526915.tif 000098
（式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合によっては存在しており、Ｒ１が存在する場合、Ｒ１は、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）、および＞Ｏを含む群から選択される基であり、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、および置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され；
Ｒ２は場合によっては存在しており、Ｒ２が存在する場合、Ｒ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ２、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ２、＞ＣＨ２ＣＯ、＞ＣＨＦ、および＞ＣＦ２を含む群から選択される基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル、および置換アルキルを含む群から選択される基であり；
部分Ｘ２およびＸ４への構造式（IV）の結合は、好ましくはＲ１およびＲ２を介して起こり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、置換アリールオキシアルキル、スルフヒドリルアルキル、置換スルフヒドリルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、置換カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、置換カルボキサミドアルキル、カルボキシヒドラジノアルキル、ウレイドアルキルアミノアルキル、置換アミノアルキル、グアニジノアルキル、および置換グアニジノアルキル基を含む群から選択される基であり；
Ｙは場合によっては存在しており、Ｙが存在する場合、Ｙは、Ｈ、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−ＹＢ２、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ２）（ＹＢ３）、−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、−Ｎ（ＹＢ１）−ＳＯ２−ＹＢ２、Ｏ−ＹＢ１、Ｓ−ＹＢ１、−ＣＯ−ＹＢ１、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、および−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＹＢ１を含む群から選択される基であり、ただしＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３、およびＹＢ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、および置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択される）｝
を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニスト。
【請求項３６】
Ｒ３が、構造式、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ  （VII）
または
−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６Ｈ４−Ｙ  （VIII）
（式中、ｍは、１、２、３、または４であり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）またはＮ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）であり、ただしＲ３ｂ、Ｒ３ｃ、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３、およびＹＢ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、およびアルキルを含む群から選択される）を有する基であることを特徴とする、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
環が、化合物の２つの部分間で形成され、ただし該化合物の該部分がそれぞれ独立に、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３、およびＹＢ４を含む群から選択されることを特徴とする、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
該環の形成に、ＹＢ２およびＹＢ３が参加していることを特徴とする、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｙが、−ＮＨ２または
【化１６】
2008526915.tif 000099
であることを特徴とする、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘ２が、フェニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロ−フェニルアラニン、３−クロロ−フェニルアラニン、４−クロロ−フェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり；あるいは
Ｘ２とＸ１が一緒になって、ＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−またはＰｈＣＨ２−となり；
Ｘ６が、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フルオロ−フェニルアラニン、３−フルオロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２−クロロ−フェニルアラニン、３−クロロ−フェニルアラニン、４−クロロ−フェニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり；
Ｘ５が、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体であり、
Ｘ７が、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、およびこれらそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸誘導体である、請求項２４〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘ３が、アミノ酸のアミノ酸誘導体であり、ただし該アミノ酸は、α−アミノ−グリシン、α−β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、α−γ−ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リシン、ホモリシン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４−ピペリジニル）プロピオン酸、および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選択され、該アミノ酸は、側鎖にて誘導体化されることを特徴とする、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
次の構造式：
【化１７】
2008526915.tif 000100
｛式中、Ａは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎアルキル２、ＮＨアシル、置換ＮＨアシル、およびＯＨを含む群から選択され、
Ｂは、ＣＨ２（アリール）、ＣＨ（アリール）２、ＣＨ２（ヘテロアリール）、および置換ＣＨ２（アリール）を含む群から選択され、
Ｃ１およびＣ２はそれぞれ独立に、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、ただし場合によってはＣ１とＣ２の間に結合が形成され得、
Ｄは、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）、およびＣＨ２−Ｓ−アルキルを含む群から選択され、
Ｅは、ＣＨ２（アリール）、置換ＣＨ２（アリール）、およびＣＨ２（ヘテロアリール）を含む群から選択され、
Ｆは、アルキル、ＣＨ２−Ｓ−アルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロへキシル、ＣＨ２シクロへキシル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ナフチル、およびＣＨ２チエニルを含む群から選択され、
Ｚ２は、−Ｒ３−Ｙ−であり、ただしＲ３は、Ｈ、アルキル、およびアリールアルキルを含む群から選択され、Ｙは場合によっては存在しており、Ｙが存在する場合、Ｙは、Ｈ、Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、Ｎ（ＹＢ１）Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、
【化１８】
2008526915.tif 000101
（式中、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３、およびＹＢ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＮ、およびアルキルを含む群から選択され、場合によっては環の形成に、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３、およびＹＢ４のうちの少なくとも２個が参加している）を含む群から選択され、
Ｇは、Ｈ、ＯＲ１、およびＮＲ１Ｒ２を含む群から選択され、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルを含む群から選択される｝
を有する好ましくは請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニスト。
【請求項４３】
Ａが、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃ、およびＯＨを含む群から選択され、
Ｂが、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）２、ＣＨ２チエニル、およびＣＨ２ナフチルを含む群から選択され、
Ｃ１が、Ｈおよびメチルを含む群から選択され、Ｃ２が、メチルおよびＣＨ２ＯＨを含む群から選択され、またはＣ１とＣ２が結合によって連結されている場合、得られる構造が、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を含む群から選択され、
Ｄが、ＣＨ２ＣＨ２ｉＰｒ、ＣＨ２ｉＰｒ、シクロへキシル、ＣＨ２シクロへキシル、ＣＨ２ＣＨ２シクロへキシル、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ２−Ｓ−ｔＢｕ、およびＣＨ２−Ｓ−ｉＰｒを含む群から選択され、
Ｅが、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ２インドリル、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ベンゾチエニル、およびＣＨ２ナフチルを含む群から選択され、
Ｆが、（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）２−ｉＰｒ、ＣＨ２−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ２−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＣＨ、およびシクロへキシルを含む群から選択され、
Ｚ２が、−Ｒ３−Ｙ−であり、ただしＲ３は、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４、およびＣＨ２−Ｃ６Ｈ４を含む群から選択され、Ｙは、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、および
【化１９】
2008526915.tif 000102
を含む群から選択され、
Ｇが、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＯＨ、およびＨを含む群から選択されることを特徴とする、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
該化合物が、次の化合物のうちの１個である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【表１】
2008526915.tif 000103
2008526915.tif 000104
2008526915.tif 000105
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【請求項４５】
請求項１〜４４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物および医薬的に受容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４６】
該医薬製造のための請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物のうちの少なくとも１種の使用。
【請求項４７】
該医薬が、補体活性化に関連する病態および／または補体系の阻害によって症状が軽減される病態の予防および／または治療のために使用される、または役立つ、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
該医薬が、単独または他の治療と組み合わせてＣ５ａ受容体を阻害することによって症状が軽減される病態の予防および／または治療のために使用される、または役立つ、請求項４６に記載の使用。
【請求項４９】
治療すべき該病態および／または該症状が、自己免疫疾患、急性炎症性疾患、外傷、局所炎症、ショック、および火傷を含む群から選択される、請求項４６、４７、および４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５０】
該病態が、サルコイドーシス、敗血性ショック、出血性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＦ）、喘息、血管炎、心筋炎、皮膚筋炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、天疱瘡、糸球体腎炎、急性呼吸不全、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、神経認知機能障害、火傷、眼の炎症性疾患、全身性疾患の局所徴候、血管の炎症性疾患、および中枢神経系の急性損傷を含む群から選択される、請求項４６〜４９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５１】
該眼の炎症性疾患が、ぶどう膜炎、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、眼の類天疱瘡、角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、およびグレーブス眼症を含む群から選択される、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
該病態が、全身性疾患の局所徴候であり、ただし該全身性疾患は、リウマチ性関節炎、ＳＬＥ、Ｉ型糖尿病、およびII型糖尿病を含む群から選択される、請求項５０に記載の使用。
【請求項５３】
該徴候が、眼、脳、血管、心臓、肺、腎臓、肝臓、胃腸管、脾臓、皮膚、骨格系、リンパ管系、および血液においての徴候を含む群から選択される、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
該自己免疫疾患が、円形脱毛症、寒冷凝集素免疫血液性貧血、温式抗体免疫血液性貧血、悪性貧血（ビールマー病、アジソン貧血）、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、側頭動脈炎、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性副腎炎（アジソン病）、慢性疲労症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性多発ニューロパシー、チャーグ−ストラウス症候群、コーガン症候群、潰瘍性大腸炎、ＣＲＥＳＴ症候群、Ｉ型真性糖尿病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、線維筋痛症、慢性自己免疫性胃炎、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ抗体関連性糸球体腎炎）、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ；多発神経根筋障害）、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、特発性肺線維症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ウェルホーフ病）、自己免疫性不妊症、自己免疫性内耳障害（ＡＩＥＤ）、若年性関節リウマチ、自己免疫性心筋症、ランバート−イートン症候群、硬化性苔癬、ループスエリテマトーデス、ライム関節炎、膠原病、グレーブス病、ベーチェット病、クローン病、リウマチ性脊椎炎、メニエール病、ライター病、多発性硬化症（ＭＳ、脳脊髄炎）、重症筋無力症、交感神経眼炎、瘢痕性類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺自己免疫性（ＰＧＡ）症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス（ベニエー−ベック−シャウマン病）、シェーグレン症候群、強皮症、スプルー、スティッフマン症候群、全身性エリトマトーデス、高安動脈炎、一過性グルテン不耐症、自己免疫性ぶどう膜炎、血管炎、および白斑症を含む群から選択される、請求項４９に記載の使用。
【請求項５５】
該血管の炎症性疾患が、血管炎、血管漏出、およびアテローム性動脈硬化症を含む群から選択される、請求項５０に記載の使用。
【請求項５６】
該血管炎が、原発性および二次性血管炎を含む群から選択される、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
該原発性血管炎が、ウェゲナー病、チャーグストラウス症候群、および微視的多発性血管炎を含む群から選択される、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
該二次性血管炎が、薬物使用によって誘発される血管炎および他の疾患によって誘発される血管炎の群から選択される、請求項５６に記載の使用。
【請求項５９】
該疾患が、ＡＩＤＳ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、およびサイトメガロウイルス感染症を含む群から選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
該医薬が、適応性および先天性の免疫系に影響を及ぼすのに使用され、またはこうした目的に役立つ、請求項４６に記載の使用。
【請求項６１】
該影響が、免疫系の強化である、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
該医薬が、外科的処置の予防および／または支援のためである、請求項４６に記載の使用。
【請求項６３】
該外科的処置が、ＣＡＢＧ、ＰＡＣＴ、ＰＴＡ、ＭｉｄＣＡＢ、ＯＰＣＡＢ、血栓溶解、臓器移植、および血管結禁を含む群から選択される、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
該医薬が、血栓溶解治療のために使用される、または役立つ、請求項４６〜６３のいずれか一項記載の使用。
【請求項６５】
該医薬が、治療、好ましくは透析治療の前、中、および／または後の透析の設定に使用される、または役立つ、請求項４６〜６４のいずれか一項記載の使用。
【請求項６６】
該医薬が、移植した臓器または移植される臓器の臓器損傷の予防のために使用される、または役立つ、請求項４６〜６５のいずれか一項記載の使用。
【請求項６７】
該医薬が、移植片拒絶の予防または治療のために使用される、または役立つ、請求項４６〜６６のいずれか一項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストおよびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
適応免疫系に加えて、感染症を防御するための別の−発生上の非常に古い−系が存在する。この系は、補体系と呼ばれ、３０種を超える可溶性かつ膜結合型のタンパク質からなる。補体系を適応免疫系なしで、または一緒に活性化すると、例えば病原菌が除去され得る。補体系の制御されていない活性化または不十分な調節は、敗血性ショック、再灌流障害、リウマチ性関節炎、移植片拒絶、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、および糸球体腎炎のようないくつかの炎症性疾患に関係がある。補体系と疾患の関係に関する多数の概要が公開されている（例えば、Kirschfink、1997 Immunopharmacology 38: 51〜62;Markides、1998 Pharmacological Reviews 50: 59〜87、Walport、2001 The New England Journal of Medicine 344: 1140〜1144、Walport、2001 The New England Journal of Medicine 344: 1058〜66）。
【０００３】
補体系の活性化は、３種の異なる経路を介して起こる。これらは、古典経路、代替経路、およびマンノース結合レクチン（ＭＢＬ）経路と呼ばれる。すべての経路は、逐次処理を介して進行し、したがってプロテアーゼのプロフォームが活性化される。各活性化済みプロテアーゼが開裂すると、その結果次のプロフォームが活性化することができるので、最初の反応は増幅される。これは、凝固のカスケードと類似している。補体系に関する概要は、Sim及びLaichによってもたらされる（2000 Biochemical Society Transactions 28: 545〜550）。
【０００４】
補体活性化で作製される最も重要なタンパク質のいくつかは、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ５ａ、およびＣ５ｂである。これらのタンパク質をもっと詳細に論じる。
【０００５】
Ｃ３ｂは、補体カスケードの中心プロテアーゼの不可欠な部分、すなわちＣ５コンバターゼである。Ｃ３ｂは、補体活性化の古典経路と代替経路の両方からのＣ５コンバターゼの一部である。ＭＬＢ経路は、古典経路のコンバターゼによっても進行する。Ｃ５コンバターゼは、補体カスケードの進行に関与し、Ｃ５の開裂を触媒する。さらに、Ｃ３ｂは、例えば細菌の表面に共有結合で結合され、それによってこれらの細菌はマクロファージによる食作用をもっと受けることになる。類似の過程が、免疫複合体クリアランスに関して説明されている。
【０００６】
Ｃ３ａは、Ｃ３の開裂時にＣ３ｂと共に生成されるより小さなフラグメントである。Ｃ３ａは、比較的弱いケモカインであり、アナフィラトキシンに属する。
【０００７】
Ｃ５ｂは、Ｃ５の開裂で形成される。この開裂産物は、細胞膜損害複合体（ＭＡＣ）形成の開始点である。ＭＡＣは、細菌と内因性細胞の両方の形質膜を穿孔する孔を形成する。穿孔された細胞は、孔の形成により溶解され得る。
【０００８】
Ｃ５ａは、血漿タンパク質Ｃ５のα鎖の７４番目のアミノ酸Ｎ末端開裂産物であり、Ｃ５コンバターゼの活性によって放出される。Ｃ５ａは、Ｃ５ａ受容体Ｃ５ａＲ１またはＣＤ８８と呼ばれるそれの受容体と高い親和性をもって結合され、いくつかの炎症誘発性効果を誘発する。これは、最も強力なケモカインのうちの１種であり、Ｃ３ａと類似してアナフィラトキシンに属する。Ｃ５ａＲは、多くの細胞上に見ることができる。この受容体は、特に、好中球、マクロファージ、平滑筋細胞、および内皮細胞上に見られる。
【０００９】
Ｃ５ａの放出は、多くの疾患に直接または間接的に関与すると考えられる。これらの例は、敗血症（Huber-Langら、2001 Faseb Journal 15: 568〜570）、多発性硬化症（Mullerladnerら、1996 Journal of Neurological Science 144: 135〜141）、再灌流障害（Rileyら、2000 Journal of Thoriacic and Cardiovascular Surgery 120: 350〜358）、乾癬（Berghら、1993 Archives of Dermatological Research 285: 131〜134）、リウマチ性関節炎（Woodruffら、2002 Arthritis and Rheumattism 46: 2476〜85）、および一般的な免疫複合体関連疾患（Hellerら、1999 Journal of Immunology 163: 985〜994）である。Ｃ５ａ関連性疾患に関する概要は、Ｋｏｈｌ（2001 Molecular Immunology 38: 51〜62）に見られる。
【００１０】
Ｃ５ａが炎症性疾患の症状の多くに関与することは明白であるが、今日まで受容体とそのリガンドとの間の相互作用を直接、目的とする薬剤は承認されていなかった。Ｃ５ａＲは、特に興味深い対象である。受容体を欠くマウスは異常な表現型を示さないという知見があるので特に興味深い対象である（Hopkenら、1996 Nature 383: 86〜89）。これは、受容体が完全に不活性化された場合でも、病原体に対する有用な防御機能（ＭＡＣ形成物）および免疫複合体クリアランスを備えた補体カスケードが、依然として妨げられずに進行することができることを意味している。
【００１１】
本明細書においてＣ５ａＲアンタゴニストとも呼ばれる特異的なＣ５ａ受容体アンタゴニストの発現は、過去のプログラムの一部であった。とりわけ、小分子が模索された。こうした分子の例は、Ｌ−１５６６０２（Merck）、ＲＰＲ１２００３３（Rhone-Poulenc）、Ｗ−５４０１１（Mitsubishi Pharma）、およびＮＧＤ２０００−１（Neurogen）である。１ｍｏｌ当たりの分子量が＜５００ｇである現在公知の阻害剤すべては、以下の欠点の少なくとも１つ、すなわち、低特異的なアゴニスト特性、かなり低い親和性、難溶解性、不十分な代謝安定性、またはＰ４５０酵素の阻害を有する。
【００１２】
Ｃ５ａＲ阻害剤の発現のための別の手法は、組換えタンパク質の使用に基づく。こうしたタンパク質系アンタゴニストの例は、ＣＧＳ３２３５９（Ciba-Geigy、Pellasら、1998 Journal of Immunology 160: 5616〜5621）、ΔｐIII−Ａ８（Hellerら、1999 Journal of Immunology 163: 985〜994）、および組換えまたは非組換え起源のものでもよい抗体（Huber-Langら、2001 Faseb Journal 15: 568〜570）である。これらのＣ５ａＲアンタゴニストは、タンパク質であり、したがって製造に費用がかかる。これらは比較的高親和性および特異性を有するが、明白な免疫原性の欠点を有する。さらに、これらのタンパク質は、例えば注射など費用のかかる方法によってのみ有効に投与され得る。
【００１３】
Ｃ５ａのＣ末端配列情報は、ペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストの発現に使用された。Ｃ５ａＲの治療上使用可能なアンタゴニストとしてのペプチドは、製造コストがより低下し、免疫原性が減少し、血漿安定性が向上したので、タンパク質治療を越えて有利である。さらに、これらは、現在公知のほとんどの小分子よりも特異的である。多くのペプチド性アンタゴニストが、文献に記載されている。ほぼすべてのＣ５ａＲアンタゴニストの共通の特徴は、Ｃ５ａのＣ末端におけるそれらの起源である。これらのペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストまたは部分アゴニストの例は、以下の特許および特許出願、すなわち、米国特許第４，６９２，５１１号、米国特許第５，６６３，１４８号、国際公開公報第９０／０９１６２号、国際公開公報第９２／１１８５８号、国際公開公報第９２／１２１６８号、国際公開公報第９２／２１３６１号、国際公開公報第９４／０７５１８号、国際公開公報第９４／０７８１５号、国際公開公報第９５／２５９５７号、国際公開公報第９６／０６６２９号、国際公開公報第９９／００４０６号、および国際公開公報第９９／１３８９９号、国際公開公報第０３／０３３５２８号に見られる。De Martinoら（1995 Journal of Biological Chemistry 270: 15966〜15969）では、ペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストにおけるＣ末端アルギニンの重要性についての構造的説明が、初めて試みられた。Ｃ末端アルギニンが、記載されるペプチドの親和性および活性に非常に重要であることが１５９６７頁に示されている。正に帯電したグアニジニウム基と負に帯電したカルボキシ基のどちらもアルギニンの特性を向上させる親和性に重要であることが指摘されている。両方の残基の影響はさらに、グアニジニウム基は受容体との接触によるエネルギー放出に関与するが遊離カルボキシ基は受容体のＡｒｇ−２０６に対する干渉を無効にすることで特徴付けられた（１５９６６頁）。
【００１４】
今までに記載されたＣ５ａＲ結合ペプチドのほぼすべては、Ｃ末端に正に帯電したアミノ酸アルギニンを有する。これらのペプチド配列は、科学文献（Finchら、1999 Journal of Medicinical Chemistry 42: 1965〜1974;Wongら、1999 IDrugs 2: 686〜693;Psczkowskiら、1999 Pharmacology 128: 1461〜1466）と上記に列挙した特許出願および特許のどちらにも公開されている。
【００１５】
国際公開公報第９０／０９１６２号では、３８種のペプチド性阻害剤が、それらのＩＣ５０値と共に示されている（実施例２、１３、２３、３１、９１、１０６、１１１、１１７、１３１、１５０、１６５、１８２、１８８、２０２、２１３、２２０、２２９、２４５、２４７、２４９、２７９、２８２、２９５、２９６、３０５、３１６、３３８、３４８、３７７、４０２、４０４、４０９、４２１、４２４、４３２、４４５、４５５、４６０）。これらのペプチドのうち、３７種のペプチドは、Ｃ末端アルギニンを有しており、１種のペプチドだけが、異なるＣ末端アミノ酸（チロシン、実施例３０５）を有する。国際公開公報第９０／０９１６２号の実施例３０５のアミノ酸配列は、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ａｌａ−Ｔｙｒ−ＯＨであり、この結合に関して０．１７μMのＩＣ５０値が示された。これは、親和性がＣ末端Ａｒｇを有するその他の記載されたペプチドに比べて１０分の１よりも低い（例えば、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｎ−メチル（Ｄ）ａｌａ−Ａｒｇ−ＯＨ（実施例２９６）および（Ｎ−エチル）Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｎ−メチル（Ｄ）ａｌａ−Ａｒｇ−ＯＨ（実施例４０２）では、ＩＣ５０値がそれぞれ０．０１２μMおよび０．０１１μMである）。本出願において使用される機能アッセイでは、チロシン含有化合物は、ＩＣ５０値が１．３μMを示している。こうした機能アッセイは、一般に、結合アッセイよりもインビボ活性において予測的である。したがって、Ｃ末端アミノ酸としてチロシンを使用しても、医薬的に使用可能なＣ５ａＲアンタゴニストの開発に使用することができるペプチドが生じなかったことが明らかとなる。これはまた、多分、著者がさらにチロシン含有ペプチドと共にそれらの活性に関する値を記載していない理由でもある。
【００１６】
国際公開公報第９２／１２１６８号では、別の２０種のペプチドが、それらのＩＣ５０値（Ｃ５ａＲに結合）と共に記載されている。これらのペプチドのうちの１９種は、Ｄ体でもＬ体でもよい末端アルギニンを有する。１種のペプチドは、疎水的相互作用によって相互作用することができるＣ末端フェニルブタノイル残基を有する。このペプチド（実施例１７０）は、配列（Ｎ−メチル）Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｐｈｅ−フェニルブタノイルを有しており、ＩＣ５０値が薬剤としての使用に十分とは思われない２．６μMしかないことが述べられている。直接比較可能な構造が開示されていないので、本出願のＣ末端アルギニルとフェニルブタノイルとの間の直接比較は不可能である。国際公開公報第９２／１２１６８号の実施例１０５の（（Ｎ−メチル）Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−ψ｛ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）｝−Ａｒｇ−ＯＨ）は、実施例１７０との比較に最も適した化合物である。この六量体に関するＩＣ５０値は、０．３６μMである。これはまた、Ａｒｇの置換が、この実施例では活性減少をもたらしたことも意味している。
【００１７】
ＩＣ５０値が示されている国際公開公報第９４／０７５１８号の２２個の実施例では、ペプチドすべてが、Ｃ末端アルギニンを有する。
【００１８】
国際公開公報第９０／０９１６２号、国際公開公報第９２／１２１６８号、および国際公開公報第９４／０７５１８号に示されたＩＣ５０値は、これらの実施例を実施しても、Ｃ５ａ過剰発現細胞を作製することができなかったので、多形核好中球（ＰＭＮ膜）から単離された膜による測定から導出されている。これらの測定からの結果は、細胞全体への化合物の親和性を反映してはいない。これらの化合物は、細胞全体の受容体に対する親和性が低下している（Kawaiら、1991 Journal of Medicinal Chemistry 34: 2068〜71;Rollinsら、1988 Journal of Biological Chemistry 263: 520〜526）。しかし、これは、受容体へのアンタゴニストの結合ではなく生物活性を測定することにもっと意味がある。しばしば、こうした機能アッセイは、Ｇタンパク質共役型受容体に使用される。
【００１９】
ＩＣ５０値が公知である国際公開公報第９５／２５９５７号および国際公開公報第９６／０６６２９号に示された実施例は、Ｃ末端アルギニンを含有するペプチドであって、例外はない。これはまた、Wongら（Wongら、1998 Journal of Medicinal Chemistry 41: 3417〜3425）およびFinchら（Finchら、1999 Journal of Medicinal Chemistry 42: 1965〜1974）の論文にも当てはまる。これらの論文の６および３１では、それぞれについて、直鎖および環式の６または７量体のペプチドが記載されている。
【００２０】
国際公開公報第９９／００４０６号では、いくつかの環式および直鎖ペプチド性阻害剤が記載されている。これらの共通の特徴は、Ｃ末端アルギニンである。国際公開公報第９９／００４０６号に概説されるファルマコフォアのモデルは、アルギニンによって実現され得る必要な正電荷を直接指している（国際公開公報第９９／００４０６号、１２頁、１３行目以降）。
【００２１】
Ｃ末端アルギニンはまた、天然のＣ５ａにおける活性に非常に重要である。アゴニスト性能は、このアルギニンがカルボキシペプチダーゼ（Ｃ５ａ−ｄｅｓＡｒｇ）によって開裂されたとき、使用したアッセイ系に応じて１０分の１〜１０００分の１に低減される（GerardおよびGerard、1994 Annual Reviews in Immunology 12: 775〜808）。
【００２２】
国際公開公報第０３／０３３５２８号では、分子Ａｃ−Ｐｈｅ［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］（化合物１）の様々なアミノ酸の単一置換が報告されている。Ｃ５ａＲへの親和性の低下およびアンタゴニスト性能の低下を、ホモアルギニン（化合物４４）、シトルリン（化合物４５）、リシン（化合物４７）、またはカナバニン（化合物４７）によるＡｒｇの置換に関して説明している。親和性の尺度として報告されたＩＣ５０値は、それぞれ１．３６μM（４４）、６μM（４５）、および２４μM（４７）である。カナバニンに関するＩＣ５０値は報告されていない。これは、これらのアルギニン置換のためにＣ５ａ受容体への親和性が著しく低下したことを指している（１のＩＣ５０は０．４５μMである）。帯電したアルギニン置換（ホモアルギニンおよびリシン）の効果は別として、特に、帯電したアルギニン（０．４５μM）を帯電していないシトルリン（６μM）で交換した際の結合強度の大きな低下は顕著である。アンタゴニスト活性は、さらにより低下する（Ａｒｇ：０．０２８μM、Ｃｉｔ：０．６９０μM）。したがって、グアニジニウム基（Ａｒｇ）およびウレア基（Ｃｉｔ）が生物学的等価体であり、同等の間隔を必要とするということから正電荷の有意性が強調される。これはまた、側鎖自体のサイズが活性を予測する上で基準として十分ではないことを反映している。国際公開公報第０３／０３３５２８号は、シトルリン（４５）へのアルギニン（１）の置換によって、著しいとされるアンタゴニスト特性を有する化合物がもたらされることを記載している（４４頁、２８行目以降）。しかし、著しいものに対するカットオフ率を任意に選択すると、２４分の１という顕著な活性の低下があるので、ペプチド性Ｃ５ａＲアンタゴニストではＣ末端アルギニンが重要であるという従来公知にアンダーラインが付される。ところで、シトルリン含有ペプチド４５は、生理的条件下で正の実効電荷を有さない唯一のペプチドであり、国際公開公報第０３／０３３５２８号には、そのための結合およびアンタゴニスト活性に関する値が報告されている。
【００２３】
MorikisおよびLambris（2002 Biochemical Society Transactions 30: 1026〜1036）の総説では、Ｃ５ａ受容体へのアゴニストおよびアンタゴニストの親和性に関するアルギニンの重要性が強調されている。
【００２４】
先行技術の教示から、顕著な阻害活性（ＩＣ５０＜２００nM）を有するペプチド性およびペプチド模倣性Ｃ５ａリガンドに関してＣ末端局在性正電荷が必要とされることは明白である。この電荷は、通常アルギニンによって実現される。
【００２５】
本出願の根底にある課題は、Ｃ５ａＲアンタゴニストの提供である。本発明の根底にある別の課題は、Ｃ５ａ受容体が原因的に、間接的にまたは症状的に関与する疾患の治療に使用することができる薬剤の提供である。
【００２６】
本発明の第１の態様では、この問題は、次の構造式を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストによって解決される。
【化２０】
2008526915.tif 000003
式中、Ｘ１は、質量が約１〜３００の基であり、ただしＸ１は、好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、および置換アリールオキシアルキルを含む群から選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立にスペーサーであり、このスペーサーは、好ましくはアミノ酸、アミノ酸類似体、およびアミノ酸誘導体を含む群から選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニンまたはホモロイシン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ７は、ノルロイシンまたはフェニルアラニン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ３とＸ７の間には化学結合が形成されており、
式（Ｉ）中の実線−は、化学結合を表し、この化学結合はそれぞれ独立に、共有結合、イオン結合、および配位結合を含む群から選択され、ここで好ましくはこの結合は化学結合であり、更に好ましくはこの化学結合は、アミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合、およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される結合である。
【００２７】
一実施形態では、Ｘ３およびＸ７はそれぞれ、アミノ酸、アミノ酸類似体、またはアミノ酸誘導体であり、Ｘ３とＸ７の間の化学結合の形成には、Ｘ３およびＸ７の少なくとも一方の部分が参加しており、Ｘ３およびＸ７の部分はそれぞれ独立に、アミノ酸のＣ末端、Ｎ末端、およびそれぞれの側鎖を含む群から選択される。
【００２８】
一実施形態では、Ｘ１は、質量が約１〜３００の基であり、ただしＸ１は、好ましくはＲ５、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群から選択され、ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、および置換アリールを含む群から選択され、
Ｘ２およびＸ６はそれぞれ独立に、芳香族アミノ酸、これの誘導体または類似体であり、
Ｘ５およびＸ７はそれぞれ独立に、疎水性アミノ酸、これの誘導体または類似体である。
【００２９】
一実施形態では、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７はそれぞれ独立に、次の構造式を有する。
【化２１】
2008526915.tif 000004
式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は場合によっては存在しており、Ｒ１が存在する場合、Ｒ１は、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）、および＞Ｏを含む群から選択される基であり、ここでＲ１ＢおよびＲ１Ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、および置換シクロアルキルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ２は場合によっては存在しており、Ｒ２が存在する場合、Ｒ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ２、＞ＣＨ２ＣＯ、＞ＣＨＦ、および＞ＣＦ２を含む群から選択される基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、アルキル、および置換アルキルを含む群から選択される基であり、
分子Ｘ１およびＸ３、Ｘ４およびＸ６、Ｘ５およびＸ７、ならびにＸ６およびＸ３の部分への構造式（III）の結合は、好ましくはＲ１およびＲ２を介して起こり、
Ｘ２およびＸ６に対しそれぞれに独立して、Ｒ３は、芳香族基を含む基であり、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル、および置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される基であり、
Ｘ５およびＸ７対しそれぞれに独立して、Ｒ３は、脂肪族基または芳香族基を含む基であり、好ましくはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキル、および置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群から選択される基である。
【００３０】
好ましい実施形態では、環の形成には、Ｒ３およびＲ４が参加している。
【００３１】
一実施形態では、Ｘ２およびＸ６に対しそれぞれに独立に、Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチル、および置換インドリルメチルを含む群から選択される。
【００３２】
一実施形態では、Ｘ５およびＸ７に対しそれぞれに独立に、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ５アルキル、置換Ｃ３〜Ｃ５アルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチル、および置換インドリルメチルを含む群から選択される。
【００３３】
一実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルホニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル、およびメチル−スルホニルを含む群から選択される。
【００３４】
一実施形態においてＸ２は、フェニルアラニン、２−フロロ−フェニルアラニン、３−フロロ−フェニルアラニン、４−フロローフェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；
あるいはＸ２およびＸ１は互いに結合してＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−あるいはＰｈＣＨ２−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−炭酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フロロ−フェニルアラニン、３−フロロ−フェニルアラニン、４−フロロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−炭酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；ならびに
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体である。
【００３５】
一実施形態においてＸ１および／あるいはＸ４は、水に対する溶解性を向上する一以上の基を含み、この水溶性を向上する基は、ヒドロキシ、ケト、カルボキシアミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジルおよびカルボキシル基を含む群から選択される基である。
【００３６】
本発明の第二の態様において、課題は、以下の構造を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストによって解決される：
【化２２】
2008526915.tif 000005
式中Ｘ１−Ｘ３およびＸ５−Ｘ７は第一の態様に従って定義され、
Ｘ４は環状あるいは非環状のアミノ酸であり、環状アミノ酸は、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−炭酸、テトラヒドロイソキノリン−３−炭酸、テトラヒドロイソキノリン−１−炭酸、オクタヒドロインドール−２−炭酸、１−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−炭酸、４−フェニル−ピロリジン−２−炭酸、シス−ＨｙｐおよびトランスＨｙｐを含む群から選択され、非環状アミノ酸は、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ）およびそれらの誘導体およびそれらの類似体を含む群から選択され；ならびに
式（１）における実線−は、化学結合を示し、その化学結合は、共有結合、イオン結合、配位結合を含む群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは、該結合は化学結合であり、更に好ましくは該化学結合は、アミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される。
【００３７】
第二の態様における一実施形態において、Ｘ４で表されるアミノ酸は、好ましくは、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−炭酸、テトラヒドロイソキノリン−３−炭酸、テトラヒドロイソキノリン−１−炭酸、オクタヒドロインドール−２−炭酸、１−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−炭酸、４−フェニル−ピロロジン−２−炭酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）およびＡｒｇを含む群から選択される。
【００３８】
第二の態様における一実施形態において、Ｘ２は、フェニルアラニン、２−フロローフェニルアラニン、３−フロローフェニルアラニン、４−フロローフェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；
あるいはＸ２およびＸ１は互いに結合してＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−あるいはＰｈＣＨ２−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−炭酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フロロ−フェニルアラニン、３−フロロ−フェニルアラニン、４−フロロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−炭酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；ならびに
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体である。
【００３９】
本発明の第三の態様において、課題は、以下の構造を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストによって解決される：
【化２３】
2008526915.tif 000006
式中Ｘ１−Ｘ２およびＸ４−Ｘ７は本発明の第一および／あるいは第二の態様に従って定義され、Ｘ３は次の構造を有し
【化２４】
2008526915.tif 000007
式中、ＸはＣ（Ｒ４）あるいはＮであり、
Ｒ１は場合によっては存在しても良く、もし存在するならば、Ｒ１は、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択される基であって、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキル基を含む群から選択され；
Ｒ２は場合によっては存在し、存在する場合は、Ｒ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ２、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ２、＞ＣＨ２ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ２を含む群から選択される基であり；
Ｒ４は基であって、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、アルキルおよび置換アルキル基を含む群から選択される基であり；
構造（IV）の部分Ｘ２およびＸ４部への結合は、好ましくはＲ１およびＲ２を介してなされ；
Ｒ３は基であり、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキル基を含む群から選択され；
Ｙは場合によって存在し、存在する場合はＹは、−Ｎ（ＹＢ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、
−Ｓ−Ｓ−、−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ）−および
【化２５】
2008526915.tif 000008
を含む群から選択される基であって、ＹＢ、ＹＢ１およびＹＢ２は、それぞれ独立して，Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキル基を含む群から選択される。
【００４０】
第三の態様における実施形態において、Ｒ３は基であって、メチル、エチル、プロピル、ブチル基および
【化２６】
2008526915.tif 000009
を含む群から選択され；
Ｙは場合によっては存在し、Ｙが存在する場合にはＹは基であって、−Ｎ（ＹＢ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｓ−を含む群から選択され、ＹＢは好ましくは先の実施形態におけると同様に定義される。
【００４１】
第三の態様における実施形態において、Ｘ２はフェニルアラニン、２−フロロ−フェニルアラニン、３−フロロ−フェニルアラニン、４−フロロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；
あるいはＸ２およびＸ１は互いに結合してＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−あるいはＰｈＣＨ２−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−炭酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フロロ−フェニルアラニン、３−フロロ−フェニルアラニン、４−フロロ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−炭酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；ならびに
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体である。
【００４２】
本発明の第一ないし第三のいずれかの態様の実施形態において、Ｘ３は、アルファ−アミノグリシン、アルファ−ベータ−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、アルファ−ガンマ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リジン、ホモリジン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４ピペリジニル）プロピオン酸および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり、該アミノ酸は側鎖において修飾されている。
【００４３】
本発明の第四の態様において、課題は、以下の構造を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニスト、好ましくは本発明の第一ないし第三のいずれかの態様に記載されたアンタゴニストによって解決される。
【化２７】
2008526915.tif 000010
式中
Ａは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎアルキル２、ＮＨアシルおよびＯＨを含む群から選択され、
Ｂは、ＣＨ２（アリール）、ＣＨ（アリール）２、ＣＨ２（ヘテロアリール）、置換ＣＨ２（アリール）、アリール、置換アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択され、
Ｃ１およびＣ２は、それぞれ独立して、アルキルおよび置換アルキルを含む群から選択され、場合によってはＣ１とＣ２の間に結合が形成可能であり。
Ｄは、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）およびＣＨ２−Ｓ−アルキルを含む群から選択され、
Ｅは、ＣＨ２（アリール）、置換ＣＨ２（アリール）およびＣＨ２（ヘテロアリール）を含む群から選択され、
Ｆは、アルキル、ＣＨ２−Ｓ−アルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ナフチルおよびＣＨ２チエニルを含む群から選択され、
Ｚ１は、ｎ＝１，２，３，４である（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３０、（ＣＨ２）２Ｏ、（ＣＨ２）４、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）ＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選択され、ならびに
Ｚ３は場合によっては存在し、存在する場合に、Ｚ３はＣＯおよびＣＨ２を含む群から選択される。
【００４４】
式（Ｖ）に表された、本発明化合物の実施形態の各部分は、本発明化合物の以下に示す式（Ｉ）の部分に結合することができる：
Ｘ１−Ｘ２は
【化２８】
2008526915.tif 000011
であり、Ｘ３は
【化２９】
2008526915.tif 000012
であり、Ｘ４は
【化３０】
2008526915.tif 000013
であり、Ｘ５は
【化３１】
2008526915.tif 000014
であり、Ｘ６は
【化３２】
2008526915.tif 000015
であり、Ｘ７は
【化３３】
2008526915.tif 000016
である。
第四の態様の実施形態において、Ａは、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃおよびＯＨを含む群から選択され、
Ｂは、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）２、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ナフチル、フェニル、Ｐｈ（４−Ｆ）およびチエニルを含む群から選択され、
Ｃ１は、Ｈおよびメチルを含む群から選択され、Ｃ２は、メチルおよびＣＨ２ＯＨを含む群から選択され、もしＣ１とＣ２が、結合により結合している場合は、該構造は、−ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を含む群から選択され、
【００４５】
Ｄは、ＣＨ２ＣＨ２ｉＰｒ、ＣＨ２ｉＰｒ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ２−Ｓ−ｔＢｕおよびＣＨ２−Ｓ−ｉＰｒからなる群から選択され、
Ｅは、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ２インドリル、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ベンゾチエニルおよびＣＨ２ナフチルを含む群から選択され、
Ｆは（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）２−ｉＰｒ、ＣＨ２−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ２−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＣＨおよびシクロヘキシルを含む群から選択され、
Ｚ１は、ｎ＝１、２、３、４である（ＣＨ２）ｎＮＨ、（ＣＨ２）３Ｏ、ＣＨ２Ｐｈ（４−ＮＨ）およびＣＨ２（４−ピペリジニル）を含む群から選択され、ならびに
Ｚ３は場合によっては存在し、Ｚ３が存在する場合は、Ｚ３はＣＯおよびＣＨ２を含む群から選択される。
【００４６】
本発明の第五の態様において、課題は次の構造を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストによって解決される。
【化３４】
2008526915.tif 000017
式中ｄ１、ｄ２、ｄ３およびｄ４は、該化合物の少なくとも一つのエネルギー的に接近可能な配座におけるＡ、Ｂ、ＣおよびＤの距離でを構成し、次の値
ｄ１＝５．１±１．０Å
ｄ２＝１１．５±１．０Å
ｄ３＝１０．０±１．５Å
ｄ１＝６．９±１．５Å
を有する。
ＡおよびＣは、それぞれ独立して、疎水性の基であって、該疎水性基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを含む群から選択され；
ＢおよびＤは、それぞれ独立して、芳香族あるいは芳香族複素環基であり、該芳香族基は好ましくはアリールであり、該芳香族複素環基はヘテロアリールである。
【００４７】
第五の態様の実施形態において、ＡおよびＣはそれぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、メチルチオエチル、メチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、チエニル、プロペニル、プロピオニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選択され；
Ｂは、フェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選択され；ならびに
Ｄはフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群から選択される。
【００４８】
本発明の第六の態様において、課題は、以下の構造を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストによって解決される。
【化３５】
2008526915.tif 000018
式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、アミノ酸、アミノ酸類似体あるいは、アミノ酸誘導体におけるＣ−アルファ原子を構成し、
ｄ１、ｄ２、ｄ３およびｄ４は、該化合物の少なくとも一つのエネルギー的に接近可能な配座におけるＡ、Ｂ、ＣおよびＤの距離であり、次の値：
ｄ１＝３．９±０．５Å
ｄ２＝３．９±０．５Å
ｄ３＝９．０±１．５Å
ｄ１＝９．０±１．５Å；
を有し、
アルファ原子がＡおよびＣで構成されている該アミノ酸は、それぞれ独立して、アルキルー、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールあるいはメチルチオ−ｔｅｒｔ−ブチル基を組み込んだ、疎水性のアミノ酸側鎖を有し；
アルファ原子がＢおよびＤで構成されている該アミノ酸は、それぞれ独立して、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールアルキル基を含む、芳香族あるいは複素芳香族アミノ酸側鎖を有する。
【００４９】
第六の態様の実施形態において、アルファ原子がＡより構成されるアミノ酸は、Ｃ３−Ｃ６−アルキル、メチルチオエチル、プロペニル、プロピニル、Ｒ５、メチルＲ５
およびエチルＲ５を含む群より選択され、ここでＲ５はＣ５−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリル、イミダゾリル、ナフチルおよびチエニルを含む群から選択される基であり；
アルファ原子がＢで構成されている該アミノ酸は、Ｒ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群より選択され、Ｒ５はフェニル、置換フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群より選択され；
アルファ原子がＣで構成されている該アミノ酸は、Ｃ３−Ｃ６−アルキル、Ｒ５、メチルＲ５およびエチルＲ５を含む群より選択され、ここでＲ５はＣ５−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、１−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニルおよびＳ−ｔＢｕを含む群より選択される基であり；ならびに
アルファ原子がＤで構成されている該アミノ酸は、Ｒ５、メチル−Ｒ５およびエチル−Ｒ５を含む群より選択され、Ｒ５はフェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルを含む群より選択される。
【００５０】
第七の態様の実施形態において、課題は次の構造を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストによって解決される。
【化３６】
2008526915.tif 000019
式中
Ｘ１は、１〜３００の質量を有する基であって、好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＳ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ５−ＣＳ−、Ｒ５−Ｐ（Ｏ）ＯＨ−、Ｒ５−Ｂ（ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−を含む群より選択され、ここでＲ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、置換アシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキルおよび置換アリールオキシアルキルを含む群より選択され、
Ｘ２は、フェニルアラニン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、スペーサーであって、好ましくは、アミノ酸、アミノ酸類似体およびアミノ酸誘導体を含む群より選択され、
Ｘ５は、シクロヘキシルアラニン単位あるいはホモロイシン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ６は、トリプトファン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ７は、ノルロイシン単位あるいはフェニルアラニン単位の生物学的結合特性を模倣する基であり、
Ｘ８は、場合によっては構造IIに存在し、もし存在する場合には、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨ−ＯＨ、ＮＨ−Ｏアルキル、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、アミノオキシ、置換アミノオキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびアミノ酸類似体を含む群より選択され；
式（II）における、実線−は、化学結合を示し、化学結合は個々独立して、共有結合、イオン結合および配位結合を含む群より選択され、好ましくは、結合は化学結合であり、より好ましくは、化学結合は、アミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群より選択される。
【００５１】
第七の態様の実施形態において、Ｘ１は１−３００の質量を有する基であって、好ましくはＲ５−、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−、Ｒ５−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ５−ＳＯ−、Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（ＮＨ）−を含む群より選択され、ここでＲ５およびＲ６は、好ましくは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリールを含む群より選択され；
Ｘ２およびＸ６はそれぞれ独立して、芳香族アミノ酸、その誘導体またはその類似体であり；
Ｘ５およびＸ７はそれぞれ独立して、疎水性アミノ酸、その誘導体またなその類似体である。
【００５２】
第六の態様の実施形態において、Ｘ２、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７はそれぞれ独立して、次のような構造を有する：
【化３７】
2008526915.tif 000020
式中
ＸはＣ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は、場合によっては存在し、もしＲ１が存在する場合は、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群より選択される基であり、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群より選択され；
Ｒ２は、場合によっては存在し、もしＲ２が存在する場合は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ２、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＮＨ、＞Ｃ＝Ｎ−ＣＮ、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ２、＞ＣＨ２ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ２を含む群より選択される基であり；
Ｒ４は基であって、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、アルキルおよび置換アルキルを含む群より選択され；ならびに
（III）の構造の、Ｘ１とＸ３、Ｘ４とＸ６、Ｘ５とＸ７、およびＸ６とＸ８部分への結合は、好ましくはＲ１およびＲ２を介して起こり；
Ｘ２およびＸ６に対しそれぞれ独立して、Ｒ３は、芳香族基を含み、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキルおよび置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群より選択され；ならびに
Ｘ５およびＸ７に対しそれぞれ独立して、Ｒ３は、脂肪族あるいは芳香族基を含み、好ましくは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシ−アルキル、置換アルキルオキシ−アルキル、アルキルオキシ−シクロアルキル、置換アルキルオキシ−シクロアルキル、アルキルオキシ−ヘテロシクリル、置換アルキルオキシ−ヘテロシクリル、アルキルオキシ−アリール、置換アルキルオキシ−アリール、アルキルオキシ−ヘテロアリール、置換アルキルオキシ−ヘテロアリール、アルキルチオ−アルキル、置換アルキルチオ−アルキル、アルキルチオ−シクロアルキルおよび置換アルキルチオ−シクロアルキルを含む群より選択される。
【００５３】
第七の態様の実施形態において、Ｒ３およびＲ４が加わって、環が形成される。
【００５４】
第七の態様の実施形態において、Ｘ２およびＸ６に対しそれぞれ独立して、Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、１，１−ジフェニルメチル、置換１，１−ジフェニルメチル、ナフチルメチル、置換ナフチルメチル、チエニルメチル、置換チエニルメチル、ベンゾチエニルメチル、置換ベンゾチエニルメチル、イミダゾリルメチルおよび置換イミダゾリルメチル、インドリルメチルおよび置換インドリルメチルを含む群より選択される。
【００５５】
第七の態様の実施形態において、Ｘ５およびＸ７に対しそれぞれ独立してＲ３は、Ｃ３−Ｃ５−アルキル、置換Ｃ３−Ｃ５−アルキル，Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、置換Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキルメチル、置換Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキルメチル、シクロアルキルエチル、置換シクロアルキルエチル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、チエニルメチル、プロペニル、プロピニル、メチルチオエチル、イミダゾリルメチル、置換イミダゾリルメチル、インドリルメチル、置換インドリルメチルを含む群より選択される。
【００５６】
前記の態様のいずれかの実施形態において、より特定すれば、本発明の第七の態様の実施形態において、Ｘ８は、Ｈ、ＯＲ１、およびＮＲ１Ｒ２を含む群より選択され、ここでＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルを含む群より選択される。
【００５７】
．  第七の態様の実施形態において、Ｘ１は、Ｈ、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ベンゾイル、フロロメチルカルボニル、ジフロロメチルカルボニル、フェニル、オキシカルボニル、メチル−オキシカルボニル、フェニル−アミノカルボニル、メチル−アミノカルボニル、フェニル−スルフォニル、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドローピリミジン−４−カルボニルおよびメチル−スルフォニルを含む群より選択される。
【００５８】
第七の態様の実施形態において、Ｘ１および／もしくはＸ４は、水溶性を向上する一以上の基を含み、該水溶性を向上する基は、ヒドロキシ、ケト、カルボキシアミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジルおよびカルボキシルを含む群より選択される。
【００５９】
本発明の第八の態様において、課題は、以下の構造を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストによって解決される：
【化３８】
2008526915.tif 000021
式中Ｘ１−Ｘ３およびＸ５−Ｘ８は本発明の第七の態様に従って定義され、
Ｘ４は環状あるいは非環状のアミノ酸であり、環状アミノ酸は、プロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−炭酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザ−ビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、シス−Ｈｙｐおよびトランス−Ｈｙｐを含む群から選択され、非環状アミノ酸は、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、Ａｒｇ、Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ）およびそれらの誘導体およびそれらの類似体を含む群から選択され；ならびに
式（１）における実線−は、化学結合を示し、その化学結合は、共有結合、イオン結合、配位結合を含む群からそれぞれ独立して選択され、好ましくは該結合は化学結合であり、更に好ましくは該化学結合は、アミド結合、ジスルフィド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、オキシム結合およびアミノトリアジン結合を含む群から選択される。
【００６０】
本発明の第八の態様における実施形態において、Ｘ４で表されるアミノ酸は、好ましくはプロリン、ピペコリン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、１−アザビシクロ−［３．３．０］−オクタン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、Ｈｙｐ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ（Ｏ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２）およびＡｒｇを含む群より選択される。
【００６１】
本発明の第九の態様において課題は、以下の構造を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストによって解決される：
【化３９】
2008526915.tif 000022
式中Ｘ１−Ｘ２およびＸ４−Ｘ−８は、本発明の第七および第八の態様に従って定義され、
Ｘ３は以下の構造を有する：
【化４０】
2008526915.tif 000023
式中
ＸはＣ（Ｒ４）あるいはＮであり、
Ｒ１は場合によっては存在し、もし存在する場合は、Ｒ１は、＞Ｎ−Ｒ１Ｂ、＞Ｃ（Ｒ１Ｂ）（Ｒ１Ｄ）および＞Ｏを含む群から選択される基であって、Ｒ１ＢおよびＲ１Ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキル基を含む群から選択され；Ｒ２は場合によっては存在し、もし存在する場合は、Ｒ２は、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞ＳＯ２、＞ＰＯ（ＯＨ）、＞Ｂ（ＯＨ）、＞ＣＨ２、＞ＣＨ２ＣＯ、＞ＣＨＦおよび＞ＣＦ２を含む群から選択される基であり；
Ｒ４は基であって、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、アルキルおよび置換アルキル基を含む群から選択される基であり；
構造（IV）の部分Ｘ２およびＸ４への結合は、好ましくはＲ１およびＲ２を介してなされ；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシル、置換アシル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキルおよび置換アリールオキシアルキル、スルフヒドリルアルキル、置換スルフヒドリルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、置換カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、置換カルボキシアミドアルキル、カルボキシヒドラジノアルキル、ウレイドアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、グアニジノアルキルおよび置換グアニジノアルキルを含む群より選択される基であり；
Ｙは場合によっては存在し、存在する場合は、Ｙは、Ｈ、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−ＹＢ２、−Ｎ（ＹＢ１）−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ２）（ＹＢ３）、−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、−Ｎ（ＹＢ１）−ＳＯ２−ＹＢ２、Ｏ−ＹＢ１、Ｓ−ＹＢ１、−ＣＯ−ＹＢ１、−ＣＯ−Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）および−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＹＢ１を含む群より選択され、ここでＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４はそれぞれ独立してＨ、ＣＮ、ＮＯ２、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよび置換シクロアルキルアルキルを含む群より選択される。
【００６２】
第九の態様の実施形態において、Ｒ３は
−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ      （VII）
あるいは
−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ６Ｈ４−Ｙ      （VIII）
の構造を有する基であって、
式中
ｍは１、２、３あるいは４であり；
ＹはＮ（Ｒ３ｂ）（Ｒ３ｃ）あるいは−Ｎ（ＹＢ１）−Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）であって、ここでＲ３ｂ、Ｒ３ｃ、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮおよびアルキルを含む群より選択される。
【００６３】
第九の態様の実施形態において、環が化合物の二つの部分の間で形成され、該化合物の該部分はそれぞれ独立して、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４を含む群より選択される。
【００６４】
第九の態様の実施形態において、該環はＹＢ２およびＹＢ３の参加によって形成される。
【００６５】
第九の態様の実施形態において、Ｙは
−ＮＨ２
あるいは
【化４１】
2008526915.tif 000024
である。
本発明の第七から第九の態様のいずれかの実施形態において、Ｘ２はフェニルアラニン、２−フロロ−フェニルアラニン、３−フロロ−フェニルアラニン、４−フロロ−フェニルアラニン、２−クロロ−フェニルアラニン、３−クロロ−フェニルアラニン、４−クロロ−フェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、３，３−ジフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；
あるいはＸ２およびＸ１は互いに結合してＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−あるいはＰｈＣＨ２−であり；
Ｘ６は、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、２−アミノインダン−２−カルボン酸、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、２−フロロ−フェニルアラニン、３−フロロ−フェニルアラニン、４−フロロ−フェニルアラニン、２−クロロ−フェニルアラニン、３−クロロ−フェニルアラニン、４−クロロ−フェニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；
Ｘ５は、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−シクロヘキシルグリシン、Ｄ−ホモ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−システイン（ｔＢｕ）、Ｄ−システイン（ｉＰｒ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、２−メチル−Ｄ−フェニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり；ならびに
Ｘ７は、ノルバリン、ノルロイシン、ホモ−ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、システイン（Ｍｅ）、システイン（Ｅｔ）、システイン（Ｐｒ）、メチオニン、アリルグリシン、プロパルギルグリシン、シクロヘキシルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、１−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニンおよびそれぞれの誘導体を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体である。
【００６６】
本発明のいかなる態様の実施形態において、および好ましくは本発明の第七から第九の態様の実施形態において、Ｘ３は、アルファ−アミノグリシン、アルファ−ベータ−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、アルファ−ガンマ−ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、オルニチン、リシン、ホモリシン、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、２−アミノ−３−（４ピペリジニル）プロピオン酸および２−アミノ−３−（３−ピペリジニル）プロピオン酸を含む群から選択されるアミノ酸の誘導体であり、該アミノ酸は側鎖において修飾されている。
【００６７】
本発明の第十の態様において、課題は以下の構造を有する化合物、好ましくはＣ５ａ受容体アンタゴニストによって解決される：
【化４２】
2008526915.tif 000025
式中
ＡはＨ、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎアルキル２、ＮＨアシル、置換ＮＨアシル、およびＯＨを含む群より選択され、
Ｂは、ＣＨ２（アリール）、ＣＨ（アリール）２、ＣＨ２（ヘテロアリール）および置換ＣＨ２（アリール）を含む群より選択され、
Ｃ１およびＣ２はそれぞれ独立して、アルキルおよび置換アルキルを含む群より選択され、場合によってはＣ１とＣ２の間に結合が形成可能であり、
Ｄは、アルキル、シクロアルキル、ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２ＣＨ２（シクロアルキル）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）およびＣＨ２−Ｓ−アルキルを含む群より選択され、
Ｅは、ＣＨ２（アリール）、置換ＣＨ２（アリール）およびＣＨ２（ヘテロアリール）、含む群より選択され、
Ｆは、アルキル、ＣＨ２−Ｓ−アルキル、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ−ＣＣＨ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ナフチルおよびＣＨ２チエニルを含む群より選択され、ならびに
Ｚ２は、−Ｒ３−Ｙ−であり、ここでＲ３は、Ｈ，アルキルおよびアリールアルキルを含む群より選択され、Ｙは、場合によっては存在し、もしＹが存在する場合は、ＹはＨ、Ｎ（ＹＢ１）（ＹＢ２）、Ｎ（ＹＢ１）Ｃ（Ｎ−ＹＢ２）−Ｎ（ＹＢ３）（ＹＢ４）、
【化４３】
2008526915.tif 000026
を含む群より選択され、ここでＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３およびＹＢ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮおよびアルキルを含む群より選択され、場合によっては、ＹＢ１、ＹＢ２、ＹＢ３  およびＹＢ４の少なくとも二つの参加により環が形成され、ならびに
ＧはＨ、ＯＲ１およびＮＲ１Ｒ２を含む群より選択され、ここでＲ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ，アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアリールアルキルを含む群より選択される。
【００６８】
第十の態様の実施形態において、ＡはＨ、ＮＨ２、ＮＨＥｔ、ＮＨＡｃおよびＯＨを含む群より選択され、
ＢはＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ（Ｐｈ）２、ＣＨ２チエニルおよびＣＨ２ナフチルを含む群より選択され、
Ｃ１はＨおよびメチルを含む群より選択され、Ｃ２はメチルおよびＣＨ２ＯＨを含む群より選択され、あるいはもしＣ１およびＣ２が、結合により連結している場合には、それに由来する構造は、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−および−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を含む群より選択され、
【００６９】
Ｄは、ＣＨ２ＣＨ２ｉＰｒ、ＣＨ２ｉＰｒ、シクロヘキシル、ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２ＣＨ２シクロヘキシル、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｍｅ）、ＣＨ２−Ｓ−ｔＢｕおよびＣＨ２−Ｓ−ｉＰｒを含む群より選択され、
Ｅは、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｃｌ）、ＣＨ２Ｐｈ（２−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（３−Ｆ）、ＣＨ２Ｐｈ（４−Ｆ）、ＣＨ２インドリル、ＣＨ２チエニル、ＣＨ２ベンゾチエニルおよびＣＨ２ナフチルを含む群より選択され、
Ｆは、（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）２−ｉＰｒ、ＣＨ２−ｉＰｒ、ｉＰｒ、ＣＨ２−Ｓ−Ｅｔ、ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−Ｍｅ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＣＨおよびシクロヘキシルを含む群より選択され、
Ｚ２は、−Ｒ３−Ｙ−であり、ここでＲ３は、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）４およびＣＨ２−Ｃ６Ｈ４を含む群より選択され、ならびにＹはＮＨ２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ-Ｃ（ＮＨ）-ＮＨ２および
【化４４】
2008526915.tif 000027
を含む群より選択され、
Ｇは、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＯＨおよびＨを含む群より選択される。
【００７０】
本発明のこの態様において、式（VI）に示す分子の部分は、式（II）による分子の部分と、以下の様に関連することができる：
Ｘ１−Ｘ２が
【化４５】
2008526915.tif 000028
であり、Ｘ３が
【化４６】
2008526915.tif 000029
であり、Ｘ４が
【化４７】
2008526915.tif 000030
であり、Ｘ５が
【化４８】
2008526915.tif 000031
であり、Ｘ６が
【化４９】
2008526915.tif 000032
であり、Ｘ７が
【化５０】
2008526915.tif 000033
であり、Ｘ８がＧである。
【００７１】
本発明の第一から第十の態様の、いずれかの実施形態において、該化合物は以下の化合物の一つである：
【００７２】
【表２】
2008526915.tif 000034
2008526915.tif 000035
2008526915.tif 000036
2008526915.tif 000037
2008526915.tif 000038
2008526915.tif 000039
2008526915.tif 000040
2008526915.tif 000041
2008526915.tif 000042
2008526915.tif 000043
2008526915.tif 000044
【００７３】
本発明の第十一の態様において、課題は、本発明のいずれかの態様による化合物の少なくとも一つおよび医薬的に受容可能な担体を含む医薬組成物によって解決される。
【００７４】
本発明の第十二の態様において、課題は、本発明のいずれかの態様による化合物の少なくとも一つを医薬の製造のために使用することにより解決する。
【００７５】
第十二の態様の実施形態において、該医薬は、補体系の活性化に関連する病状および／または補体系の阻害により症状が軽減される病状の予防および／または治療に使用され、あるいは有用である。
【００７６】
第十二の態様の実施形態において、該医薬は、単独でまたは他の治療剤との併用でＣ５ａの受容体を阻害することにより症状が軽減される病状の予防および／または治療に使用され、あるいは有用である。
【００７７】
第十二の態様の実施形態において、治療される病状および／あるいは症状は、自己免疫疾患、急性炎症性疾患、外傷、局所炎症、ショックおよび火傷を含む群より選択される。
【００７８】
第十二の態様の実施形態において、該病状は、サルコイドーシス、敗血症性ショック、出血性ショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＦ）、喘息、心筋炎、皮膚筋炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、天疱瘡、糸球体腎炎、急性呼吸不全、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、神経認知機能障害、火傷、眼の炎症性疾患、全身性疾患の局所徴候、血管の炎症性疾患および中枢神経系の急性傷害を含む群より選択される。
【００７９】
第十二の態様の好ましい実施形態において、該眼の炎症性疾患は、ぶどう膜炎、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、眼の類天疱瘡、角結膜炎、スティーブンス・ジョンソン症候群およびグレーブス眼症を含む群より選択される。
【００８０】
第十二の態様の別の好ましい実施形態において、該病状は、全身性疾患の局所徴候であって、該全身性疾患は、リューマチ性関節炎、ＳＬＥ、Ｉ型糖尿病、およびII型糖尿病を含む群より選択される。
【００８１】
第十二の態様のより好ましい実施形態において、徴候は、眼、脳、血管、心臓、肺、腎臓、肝臓、胃腸管、脾臓、皮膚、骨格系、リンパ系および血液における徴候を含む群より選択される。
【００８２】
第十二の態様の実施形態において、該自己免疫疾患は、円形脱毛症、寒冷凝集素免疫溶血性貧血、温式自己抗体性免疫溶血性貧血、悪性貧血（ビールマー病、アジソン貧血）、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、側頭動脈炎、アテローム性動脈硬化、自己免疫性副腎炎（アジソン病）、慢性疲労症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性多発ニューロパシー、チャーグ−ストラウス（Churg-Strauss）症候群、コーガン（Cogan's）症候群、潰瘍性大腸炎、ＣＲＥＳＴ症候群、Ｉ型糖尿病、ヘルペス状皮膚炎、皮膚筋炎、線維筋痛症、慢性自己免疫性胃炎、グッドパスチャー（Goodpasture）症候群（抗−ＧＢＭ抗体関連糸球体腎炎）、ギラン−バレ（Guillain-Barre）症候群（ＧＢＳ；多発神経根筋障害）、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、特発性肺線維症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ウエールホフ（Werlhof）病）、自己免疫性不妊症、自己免疫性内耳障害（ＡＩＥＤ）、若年性リューマチ性関節炎、自己免疫性心筋症、ランバート−イートン（Lambert-Eaton）症候群、硬化性苔癬、ループスエリテマトーデス、ライム関節炎、膠原病、グレーブス病、ベーチェット病、クローン病、リューマチ性脊椎炎、メニエール病、ライター病、多発性硬化症（ＭＳ、脳脊髄炎）、重症筋無力症、交感神経眼炎（sympathic ophtalmy）、瘢痕性類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性自己免疫（ＰＧＡ）症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス（ベスニール−ベック−シャウマン（Besnier-Boeck-Schaumann）病）、シェーグレン（Sjoergen）症候群、強皮症、スプルー、スティックマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安（Takayasu）動脈炎、一過性グルテン不耐性、自己免疫性ぶどう膜炎、血管炎および白斑症を含む群より選択される。
【００８３】
第十二の態様の好ましい実施形態において、該血管の炎症性疾患は、血管炎、血管漏洩および粥状硬化症を含む群より選択される。
【００８４】
第十二の態様のより好ましい実施形態において、該血管炎は、原発性および二次性血管炎を含む群より選択される。
【００８５】
第十二の態様の実施形態において、該原発性血管炎は、ウェグナー（Wegener）病、チャーグ−ストラウス（ChurgStrauss）症候群および微視的多発性血管炎を含む群より選択される。
【００８６】
第十二の態様の実施形態において、該二次性血管炎は、薬剤使用によって誘発された血管炎および他の疾患により誘発された血管炎を含む群より選択される。
【００８７】
第十二の態様の実施形態において、該疾患は、ＡＩＤＳ，Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎およびサイトメガロウイル感染を含む群より選択される。
【００８８】
第十二の態様の実施形態において、適応性および先天性免疫系に影響を与えるために該薬剤が使用され、あるいはそのような目的のために有用である。
【００８９】
第十二の態様の実施形態において、該影響は、好ましくは免疫系の強化である。
【００９０】
第十二の態様の実施形態において、該薬剤は、外科的処置の予防および／あるいは支援のためのものである。
【００９１】
第十二の態様の好ましい実施形態において、該薬剤は、外科的処置の予防、支援および／あるいは術後治療に用いられあるいは有用であり、ここで該外科的処置は、ＣＡＢＧ、ＰＡＣＴ、ＰＴＡ、ＭｉｄＣＡＢ、ＯＰＣＡＢ、血栓溶解、臓器移植および血管結紮を含む群より選択される。
【００９２】
第十二の態様の実施形態において、該薬剤は血栓溶解治療のために用いられあるいは有用である。
【００９３】
第十二の態様の実施形態において、該薬剤は、治療、好ましくは透析治療の前、中および／あるいは後の設定に用いられあるいは有用である。
【００９４】
第十二の態様の実施形態において、該薬剤は、移植された臓器あるいは移植される臓器の臓器損傷の予防のために用いられあるいは有用である。
【００９５】
第十二の態様の実施形態において、該薬剤は、移植拒絶反応の予防あるいは治療のために用いられあるいは有用である。
【００９６】
更なる態様において、本発明は、患者の治療のための方法に関し、ここで該方法は、本発明の一または数個の化合物の投与を含む。該治療は狭い意味での治療であっても良いが、しかし予防的治療をもまた含んでも良い。該方法の実施形態において、該方法は、ＣＰＢ（心肺バイパス）患者であって、本発明の阻害剤の予防的投与により神経認知機能不全から防護する必要がある患者の治療である。
【００９７】
治療される患者は、好ましは哺乳動物であり、より好ましくは農業用家畜、狩猟動物、ペットであり、最も好ましくはヒトである。好ましい実施形態において、患者はそのような治療を必要とする患者である。更に好ましい実施形態においては、患者は上記疾患の一つに罹病しており、その疾患を治療をするために本発明化合物が使用されて良い。
【００９８】
本発明は、正電荷を含有する従来技術の拮抗ペプチドが有している固有の薬理的不利を克服するようなＣ５ａ受容体アンタゴニストを、最初に提供するものである。
【００９９】
該発明は、従来技術の技術的な教示とは反対に、生理的な条件下で、特にpH７．４において正の実効荷電を持たないおよび／あるいはそのＣ−末端アミノ酸が生理的条件下で正荷電を有しない、Ｃ５ａ受容体アンタゴニストも得ることが出来ると言う意外な知見に立脚している。
【０１００】
本発明者等の理解に拠れば、ペプチドにおける正電荷は、薬理学的な観点から見れば非常に不利益である可能性がある。正電荷は例えばヒスタミンの遊離をもたらし、膜透過性の低下を引き起こす（実施例１５を参照）。それ故、正の実効電荷を有しないペプチドアンタゴニスト（以下において化合物とも呼ぶ）を開発することが特に望まれる。
【０１０１】
加えて、Ｃ末端の正電荷を避けることは、更なる良い効果をもたらす可能性がある。例えば、受容体の特異性あるいは、薬物動態、血漿タンパクの結合あるいは変異原性のような重要なインビボパラメータが、良い影響を受ける可能性がある。
【０１０２】
本発明で開示された化合物は、機能アッセイ系のＩＣ５０値を最初のアッセイとして試験された。好ましくは、全ての化合物、ペプチド、およびぺプチド模倣物は、実施例１に記載の機能アッセイ系においてＩＣ５０値が２００nM未満であるので、本発明の意味における著明な阻害活性を有すると見なされる。
【０１０３】
特に、本発明化合物は、Ｃ５ａ受容体のアンタゴニストである。更に好ましくは、それらはペプチドあるいはペプチド模倣物である。更に、本発明は、本発明においてＣ５ａ受容体として用いる化合物は、荷電のないＣ−末端アミノ酸、アミノ酸誘導体あるいはアミノ酸類似体を持つという意外な知見に立脚している。
【０１０４】
本発明の、特に好ましい化合物およびアンタゴニストは次のような環状化合物である。
【０１０５】
【表３】
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【０１０６】
しかしながら、本発明に関連して、直鎖状の、それ故可撓性のペプチドは、構造的に固定した環状ペプチドと同程度に強力な阻害剤となることが可能であるという事も、意外に見出された。この理由は、Ｃ−末端の荷電アルギニンが、疎水性のアミノ酸、アミノ酸誘導体あるいはアミノ酸類似体に置換されたからと推測される。本発明のそのような直鎖ペプチド阻害剤の例は特に以下の表に示された化合物である。
【０１０７】
【表４】
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【０１０８】
従来技術、例えばFinch 等. 1999 Journal of Medicinical Chemistry 42: 1965〜1974、Wong 等. 1999 IDrugs 2: 686〜693, US 4,692,511, US 5,663,148, WO 90/09162, WO 92/11858, WO 92/12168, WO 92/21361, WO 94/07518, WO 94/07815, WO 95/25957, WO 96/06629, WO 99/00406, and WO 99/13899で公知の直鎖ペプチドは、WO 99/00406に記載された環状ペプチド（例えば．Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］，  Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］）と比較してＣ５ａのアンタゴニストとして一般的に有意に悪い。WO 99/00406に記載されているアンタゴニスト作用の面で最も活性の高い直鎖ペプチドは、配列がＭｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇでＩＣ５０値が０．０８５μM（ヒトＰＭＮによる細胞性ミエロパーオキシダーゼ遊離アッセイ法によって測定）である。これと対照的にそれに相当する環状ペプチド、Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］（同じく WO 99/00406）のＩＣ５０値は０．０１２μMである。環状ペプチドの構造的な柔軟性が減少すると、ＩＣ５０値が減少、つまり向上することがWO 99/00406に述べられている。この事は、Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ａｒｇ］およびＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］のような環状（つまり最も可撓性の低い）阻害剤の開発に反映されている。
【０１０９】
かくして、本発明者たちは、本発明の少なくとも一つの態様に関して、従来技術の理解から意図的に離れ、Ｃ５ａＲアンタゴニストとして使用出来る新しいクラスの化合物を提供する。
【０１１０】
本発明は、生理的なpH値（pH７．４）下で正の実効電荷を有しないおよび／あるいはＣ末端に正電荷を有しない、ＩＣ５０値が＜２００nMである、ペプチドおよびぺプチド模倣物Ｃ５ａＲアンタゴニストを最初に挙げる。ＩＣ５０値は、機能アッセイ法（Koehl 1997 The Anaphylatoxins. In: Dodds, A.W., Sim, R.B. (Eds.) Complement: A Practical Approach. Oxford, pp. 135〜163）を用いて決定される。本発明化合物は、それゆえ、Ｃ５ａＲアンタゴニストとして特に生理的条件下で使用できる。
【０１１１】
本発明化合物は、脂肪族、芳香族あるいは複素芳香族基による適切な疎水性置換基によって、Ｃ５ａＲ結合ペプチドのＣ末端アルギニンを置き換える事が出来るという知見に立脚している。
【０１１２】
本発明化合物、特にぺプチドとペプチド模倣物の他の特徴は、少なくとも１４３０nMの濃度まで、細胞アッセイにおけるアゴニスト活性が存在しないことである。例として、実施例１２には、Ｃ５ａＲアゴニスト活性を決定する方法を用いて、本発明の選択されたペプチドについての測定結果が示されている。明瞭に、本発明化合物は、使用した最高濃度にいたるまでいかなるアゴニスト活性をも示さない。本発明の範囲で、本発明の次の化合物は、純粋なアンタゴニストである、本発明によるペプチドの例である：ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）４−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］、Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］、Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｓｅｒ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅａｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｅｂｗ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ｃｈａ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｉｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｔｈｉ−Ｏｒｎ−Ｐｉｐ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｈｌｅ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＣＨ２−ＣＨ２）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２。
【０１１３】
化合物Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］のＣ５ａＲ拮抗の詳細な分析およびファルマコフォアモデルの開発のために、アミノ酸Ｐｈｅ、ＴｒｐおよびＡｒｇをＬ−アラニンに、ＰｒｏをＮＭｅ−アラニンに、またｃｈａをＤ−アラニンにそれぞれ置換（単独置換）した。その結果得られたペプチドをそれらのＣ５ａＲアンタゴニスト活性に関する機能アッセイによって分析した（実施例１１）。この検討により、Ｔｒｐ、ｃｈａおよびＰｈｅのアミノ酸側鎖をメチル基により置換すると、結果的には活性が著しく消失するのが明らかとなった（ＩＣ５０値＞３０μM）。これと対照的にアンタゴニストＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］の活性は、ＰｒｏがＮＭｅＡｌａによって置換された分子の活性に匹敵する（２５nMと比較してＩＣ５０値＝２０nM）。ＡｒｇのＡｌａへの置換もまた活性における有意な喪失をもたらした（ＩＣ５０＝２０nMからＩＣ５０＝５．６μM）が、これはＴｒｐおよびＰｈｅへの置換よりも喪失の程度は低かった。
【０１１４】
ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］および類似した化合物における更なる置換は、意外なことには、注目に値する活性を有するそれぞれ多くのペプチドおよびペプチド類似物をもたらした（実施例１１）。特に次のペプチドは注目すべき活性を示した：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐａｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅｃｒ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｐａ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｖａ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｈｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅａｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅｂｄ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｅａｇ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｍｆ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−２Ｎｉ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｉ］，Ｈ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｓｅｒ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）４−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］，フェニルプロピオニル−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｈｌｅ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２，Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＣＨ２−ＣＨ２）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２。
【０１１５】
ペプチドの経口吸収は、サイズ、電荷および疎水性のような種々の因子によって影響される。それにもかかわらず、ペプチドの経口利用能は先験的には予想することは出来ない。一般的に、ペプチドの経口利用能は低いと見なされている（Burton 等 1996 Journal of Pharmaceutical Sciences 85: 1337〜1340）。経口吸収の推定のためのモデルは、腸上皮細胞（例えばＣａＣｏ２あるいはＴＣ−７）の単層を通過するＡＢ透過性の測定である（実施例１５、Lennernaes 1997 Journal of Pharmacy and Pharmacology 49: 627〜38）。Ｃ５ａＲアンタゴニストとして用いることが出来る本発明化合物は、Ｃ末端のアルギニンを疎水性基に置換しているのでＡＢ透過性は有意に増加する。例えば、Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ］は電荷を有するアンタゴニストであり、透過度が０．５２ｘ１０−６cm/sと悪いのに比較して、アンタゴニストＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］は、透過度が１４．３ｘ１０−６cm/sであり、驚くほど高い。その高い透過度は、数字的に経口利用能の良い化合物に近い範囲内にある。例えば経口利用能の良い化合物としてプロパノロールが挙げられ、これのＡＢ透過はLennernaesの試験で３１．１ｘ１０−６cm/sである。
【０１１６】
ある実施形態において、本発明化合物のＸ１および／あるいはＸ４に水への溶解度を増加させ、好ましくは向上する基を導入しており、これも本発明の範囲に属する。水への溶解度を向上するのに特に有用なのは、水と強い相互作用をして強く溶媒和される基の導入である。しばしば用いられる基としては、ヒドロキシ、ケト、カルボキシアミド、エーテル、尿素、カルバメート、アミノ、置換アミノ、グアニジノ、ピリジル、カルボキシルが挙げられる。この開示された基は、Ｘ１および／あるいはＸ４の全ての位置に導入可能なのは明らかであり、水溶性増強基を一個でも数個でも導入することが可能である。数種の基の導入の例としては、炭水化物残基およびエチレングリコールの付加が挙げられる。
【０１１７】
それゆえ、本発明には、本発明ペプチドおよびペプチド模倣物のＣ５ａＲアンタゴニストであって、特に溶解度を増加するためにさらなる変更を加えたＣ５ａＲアンタゴニストが含まれる。その変性方法は当業者には公知であり、例えば上述した溶解度増加基の導入が挙げられる。この方法は効率的であり、以下の実施例で示されるように、それぞれ活性の高いアンタゴニストが得られる。
【０１１８】
実施例１３によれば、化合物１はＨＥＰＥＳバッファー水溶液（pH７．４）において溶解度が８％である。これと対照的に、化合物４０はＨＥＰＥＳバッファーにおける溶解度は９４％である。化合物２は化合物１に比較して更にＯＨ基を一つ有しており、溶解度が１３％である。化合物４に示すように更に複合的な親水性基を加えることにより、溶解度は２２％（化合物２８）から８４％（化合物４）に増加する。化合物４は電荷を有していないがこれが当てはまる。従って、本発明ペプチドおよびペプチド模倣物は、疎水性にもかかわらず、確実に可溶性の形態に変換することができる。
【０１１９】
数個の用語、特に明細書で詳細に説明している用語を以下に説明し、それらの意味を本発明の実施形態で用いる。これらの用語は時には定義として言われるが、種々の用語の意味は必ずしもそれらの定義に限定されない。
【０１２０】
「含む」という語は、各構造要素は含まれるが、構造はその要素に限定されないことを好ましい実施形態では意味する。
【０１２１】
「置換される」という語は、好ましい実施形態において、基あるいは化合物の一または複数の水素原子が異なる原子、原子の群、分子あるいは分子の群によって置き換えられることを意味する。これに関連して、そのような原子、原子群、分子および分子群は置換基と呼ばれる。どのような置換でもその前提条件は、通常の原子価を超えないこと、また置換によって安定化合物になることである。二つの水素原子が置換されると、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）が生成する。カルボニル基は芳香族部分には存在しないのが望ましい。
【０１２２】
置換基または置換体は、好ましくは、ヒドロキシル、アルコキシル、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、ハロゲン、トリフロロメチル、ジフロロメチル、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、アミノアルキル、カルボキシアミド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、トリアルキルシリル、スルフォニル、スルフォンアミドおよびスルフリルを含む群より個々にあるいは組み合わせて選択される。各置換基それ自体も更に、一あるいは幾つかの置換基によって置換されることが出来る。これは特に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールオキシに適用される。更に加えて、ここに記述したいずれの定義も、置換基にも適用してよい。
【０１２３】
「アルキル」という用語は、本発明の実施形態においては、１から１０の炭素原子を含む飽和脂肪族基、あるいは２から１２の炭素を含み少なくとも一個の二重および／あるいは三重結合を含む単あるいは多不飽和脂肪族基を言う。「アルキル」という用語は分岐および分岐していないアルキル基の両者を含む。１から８までの炭素原子を含む、分岐していないアルキル基が好ましい。１から６までの炭素原子を含む分岐していないアルキル基および３から６までの炭素原子を含む分岐アルキル基が、特に好ましい。「アルキル」という用語には、合体化されて接頭辞「ａｌｋ」あるいは「ａｌｋｙｌ」を持つ組合せ語からなる類似体が全て含まれると理解されるべきである。
【０１２４】
例えば「アルコキシ」あるいは「アルキルチオ」という用語は、酸素あるいは硫黄原子が結合したアルキル基を言う。「アルカノイル」はカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）によって結合したあるいはカルボニル基に結合したアルキル基を言う。
【０１２５】
本発明の実施形態における「シクロアルキル」と言う用語は、上記のように定義したアルキル基の環状誘導体を指し、場合によっては不飽和および／あるいは置換基を有していても良い。飽和シクロアルキル基が好ましく、特に３から８の炭素原子を有したものが良い。特に好ましいのは、３から６の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
【０１２６】
本発明の実施形態における「アリール」と言う用語は、６から１４の炭素原子を有する芳香族基を意味し、「置換基を有するアリール」は一または複数の置換基を有するアリール基を言う。
【０１２７】
上に定義した、「アルキル」、「シクロアルキル」および「アリール」のそれぞれは、ハロゲン化された誘導体のそれぞれを含み、ハロゲン化された誘導体は一または複数のハロゲン原子を含んでよい。ハロゲン化された誘導体は、次に規定するいずれかのハロゲン基を含む。
【０１２８】
用語「ハロ」は、本発明の好ましい実施形態においてはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲン基を表す。好ましいハロ基はフルオロ、クロロおよびブロモである。
【０１２９】
用語「ヘテロアリル」は、本発明の実施形態においては安定した５から８員環の、好ましくは５もしくは６員環単環式または８から１１員環二環式芳香族複素環基を表し、ここで各複素環は炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子の両方から構成されてよい。複素環は、安定した構造を形成する環の任意の原子によって結合してもよい。本発明では、好ましいヘテロアリール基は、例えばフラニル（furanyl）、チエニル（thienyl）、ピロリル（pyrrolyl）、オキサゾリル（oxazolyl）、チアゾリル（thiazolyl）、イミダゾリル（imidazolyl）、ピラゾリル（pyrazolyl）、イソキサゾリル（isoxazolyl）、オキサジアゾリル（oxadiazolyl）、トリアゾリル（triazolyl）、テトラゾリル（tetrazolyl）、チアジアゾリル（thiadiazolyl）、ピリジニル（pyridinyl）、ピリダジニル（pyridazinyl）、ピリミジニル（pyrimidinyl）、ピラジニル（pyrazinyl）、インドリジニル（indolizinyl）、インドリル（indolyl）、イソインドリル（isoindolyl）、ベンゾフラニル（benzofuranyl）、ベンゾチエニル（benzothienyl）、インダゾリル（indazolyl）、ベンズイミダゾリル（benzimidazolyl）、ベンズチアゾリル（benzthiazolyl）、ベンズオキサゾリル（benzoxazolyl）、プリニル（purinyl）、キノリジニル（quinolizinyl）、キノリニル（quinolinyl）、イソキノリニル（isoquinolinyl）、シンノリニル（cinnolinyl）、フタラジニル（phthalazinyl）、キナゾリニル（quinazolinyl）、キノキサリニル（quinoxalinyl）、ナフチリジニル（naphthridinyl）、プテリジニル（pteridinyl）、カルバゾリル（carbazolyl）、アクリジニル（acridinyl）、フェナジニル（phenazinyl）、フェノチアジニル（phenothiazinyl）、およびフェノキサジニル（phenoxazinyl）である。
【０１３０】
用語「ヘテロシクリル」は、本発明の態様においては安定した５から８員環の、好ましくは５もしくは６員環単環式または８から１１員環二環式複素環基を表し、これらは飽和でも不飽和でもよいが芳香族であってはならない。各複素環は炭素原子、および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子の両方から構成される。複素環は、安定した構造を形成する環の任意の原子によって結合してもよい。本発明では、好ましい複素環基は、例えばピロリニル（pyrrolinyl）、ピロリジニル（pyrrolidinyl）、ピラゾリニル（pyrazolinyl）、ピラゾリジニル（pyrazolidinyl）、ピペリジニル（piperidinyl）、モルフォリニル（morpholinyl）、チオモルフォリニル（thiomorpholinyl）、ピラニル（pyranyl）、チオピラニル（thiopyranyl）、ピペラジニル（piperazinyl）、インドリニル（indolinyl）、アゼチジニル（azetidinyl）、テトラヒドロピラニル（tetrahydropyranyl）、テトラヒドロチオピラニル（tetrahydrothiopyranyl）、テトラヒドロフラニル（tetrahydrofuranyl）、ヘキサヒドロピリミジニル（hexahydropyrimidinyl）、ヘキサヒドロピリダジニル（hexahydropyridazinyl）、２，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル（2,5-dioxo-hexahydro-pyrimidin-4-yl）、２，６−ジオキソ−ピペリジン−４−イル（2,6-dioxo-piperidin-4-yl）、２−オキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル（2-oxo-hexahydro-pyrimidin-4-yl）、２，６−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ピリミジン−４−イル（2,6-dioxo-hexahydro-pyrimidin-4-yl）、３，６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル（3,6-dioxo-piperazin-2-yl）、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン（1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamine）、ジヒドロ−オキサゾリル（dihydro-oxazolyl）、１，２−チアジナニル−１，１−ジオキシド（1,2-thiazinanyl-1,1-dioxide）、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキシド（1,2,6-thiadiazinanyl-1,1-dioxide）、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド（isothiazolidinyl-1,1-dioxide）およびイミダゾリジニル−２，４−ジオン（imidazolidinyl-2,4-dione）を含む。
【０１３１】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」および「アリール」を他の表現および用語と共に用いると、上記定義はさらに応用できる。例えば、「アロイル」は、カルボニル基に結合したフェニルあるいはナフチル基を表す。
【０１３２】
各アリールあるいはヘテロアリール化合物は部分的にあるいは完全に水素化した誘導体をも含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル（decahydroquinolinyl）を含んでもよく、テトラヒドロキノリニルナフチル（tetrahydroquinolinyl naphthyl）はテトラヒドロナフチルなどの水素化誘導体をも含んでよい。
【０１３３】
本発明中、用語「窒素」あるいは「Ｎ」および「硫黄」あるいは「Ｓ」は、ニトロンやＮ−酸化物のような窒素の、またはスルホキシド、スルホンのような硫黄のあらゆる酸化誘導体、およびＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩のようなあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。
【０１３４】
基はあらゆるモノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−基であり得る。このため、様々な用語の意味は、わずかに変化し得る。例えば、「プロピル」として記載されるジ−基は必然的に「プロピレン」（例えば−（ＣＨ２）３−）を意味する。
【０１３５】
例えば「１から５」といった範囲の制限を特定するあらゆる表現は、１から５すなわち１、２、３、４および５の任意の整数を意味する。言い換えると二つの整数によって定義されるあらゆる範囲は、前述した定義の制限を定義する二つの整数と、該範囲に含まれる任意の整数の両方を含む。
【０１３６】
本発明は、記述した化合物の原子のすべての同位体をも含む。同位体は同じ原子番号を持つが異なる質量数を有する原子である。例えば、トリチウムおよびジュウテリウムは水素の同位体である。炭素同位体の例示として、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃがある。
【０１３７】
用語「エネルギー的に存在可能な配座異性体」は化合物の配座異性体であって、エネルギーが最も低い配座から約２０kcal／mol上までの枠内（window）に入る配座異性体全てを意味する。これに関して、分子モデリングソフトウェア、例えば、Monte Carloすなわち、MacroModel（登録商標）v 7.0, Schrodinger社、ポートランド、オレゴン、USA (http://www.schrodinger.com）等で実行されているＭＭ２、ＭＭ３あるいはＭＭＦＦ力の場を使用する系統的な配座探索が利用できる。
【０１３８】
アミノ酸は当業者に既知であり、分子中にアミノ基およびカルボキシ基の両方を含むという事実によって定義されている。アミノ酸は天然でも非天然でも存在しうる。α−、β−およびω−アミノ酸を例にとると、α−アミノ酸が好ましく、α−Ｌ−アミノ酸がより好ましく用いられる。アミノ酸がより詳細に（例えば「トリプトファン」のように）特定されていない場合には、Ｌ−およびＤ−体の両方を意味する。
【０１３９】
天然アミノ酸は、グリシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、システイン、メチオニン、アルギニン、リシン、プロリン、セリン、トレオニンおよびヒスチジンから成る群から選択されるＬ−アミノ酸である。
【０１４０】
非天然アミノ酸は非タンパク質構成アミノ酸であり、それにはＤ−アミノ酸、Ｎ−アルキル−アミノ酸、ホモアミノ酸、α，α−二置換アミノ酸およびデヒドロアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
アミノ酸誘導体は、Ｎおよび／またはＣ−末端を一部変更することによってアミノ酸から得られる化合物である。非限定的例としては、塩、エステル、アシルヒドラジド、ヒドロキサム酸またはアミドへのカルボキシ基の変換、およびアミド、尿素、チオ尿素、チオアミド、スルホンアミド、リン酸アミド、ホウ酸アミドまたはアルキルアミンへのアミノ基の変換がある。Ｃおよび／またはＮ末端におけるアミノ酸の一部変更によって得られる化合物の一部あるいは部分は、アミノ酸単位をも表し得る。さらに、アミノ酸は側鎖においても誘導体化される。もし誘導体化アミノ酸が、一回もしくは数回誘導体化された側鎖のアミノ酸であれば、この種の誘導体化は本明細書において通常特別に提示される。好ましい側鎖の誘導体化は、側鎖が官能基を有する特定の場所でなされる。好ましい官能基は、例えばアミノ基、カルボキシル基、チオール基またはアルコール基である。
【０１４２】
アミノ酸類似体は、アミノおよび／またはカルボキシ基を、それらを模倣し得る他の基で置換することによってアミノ酸から得られる化合物である。非限定的例として、チオアミド、尿素、チオ尿素、アシルヒドラジド、エステル、アルキルアミン、スルホンアミド、リン酸アミド、ケトン、アルコール、ホウ酸アミド、ベンゾジアゼピンおよび他の芳香族または非芳香族複素環の取り込みがある（M. A. Estiarte, D. H. Rich in Burgers Medicinal Chemistry, 6th edition, volume 1, part 4, John Wiley&Sons, New York, 2002年を参照）。
【０１４３】
芳香族アミノ酸はアリールあるいはヘテロアリール基を含むアミノ酸である。非限定的例として、フェニルアラニン（phenylalanine）、２−フルオロ−フェニルアラニン（2-fluoro-phenylalanine）、３−フルオロ−フェニルアラニン（3-fluoro-phenylalanine）、４−フルオロ−フェニルアラニン（4-fluoro-phenylalanine）、２−クロロ−フェニルアラニン（2-chloro-phenylalanine）、３−クロロ−フェニルアラニン（3-chloro-phenylalanine）、４−クロロ−フェニルアラニン（4-chloro-phenylalanine）、チロシン（tyrosine）、ヒスチジン（histidine）、トリプトファン（tryptophane）、ホモ−フェニルアラニン（homo-phenylalanine）、ホモ−チロシン（homo-tyrosine）、ホモ−ヒスチジン（homo-histidine）、ホモ−トリプトファン（homo-tryptophane）、１−ナフチルアラニン（1-naphthylalanine）、２−ナフチルアラニン（2-naphthylalanine）、２−チエニルアラニン（2-thienylalanine）、３−チエニルアラニン（3-thienylalanine）、ベンゾチエニルアラニン（benzothienylalanine）、フリールアラニン（furylalanine）、チアゾリルアラニン（thiazolylalanine）、ピリジルアラニン（pyridylalanine）、テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸（tetrahydroisochinoline-2-carboxylic acid）、２−アミノインダン−２−カルボン酸（2-aminoindane-2-carboxylic acid）、ビフェニルアラニン（biphenylalanine）、３，３−ジフェニルアラニン（3,3-diphenylalanine）および対応するＤ−およびβ−アミノ酸がある。
【０１４４】
疎水性アミノ酸は、疎水性アルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を含むアミノ酸である。非限定的例として、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、システイン、システイン（ｉＰｒ）、システイン（ｔＢｕ）、メチオニン、プロリン、トリプトファン、ノルロイシン、ノルバリン、ホモロイシン、シクロヘキシルアラニン、シクロペンチルアラニン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、３−チエニルアラニン、ベンゾチエニルアラニン、アリルグリシン、プロパギルグリシン（propargylglycine），２−メチル−フェニルアラニン、３−メチル−フェニルアラニン、４−メチル−フェニルアラニン、ホモシクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ｎ−シクロヘキシルグリシン、オクタヒドロインドール（octahydroindol）−２−カルボン酸および対応するＤ−およびβ−アミノ酸がある。
【０１４５】
アミノ酸単位における生物学的結合特性は、生物学的分子との相互作用の過程においてアミノ酸毎に示されるものである。生物学的分子は、特に生物学的機能を発揮する分子である。このような生物学的分子の非限定的例としては、タンパク質またはペプチドベースの受容体がある。
【０１４６】
アミノ酸の生物学的結合特性を模倣あるいは擬制する基、単位または部分とは、受容体あるいは相互作用パートナー、好ましくは生物学的受容体あるいは生物学的相互作用パートナーと確立する相互作用が該アミノ酸自体がするのと同一あるいは類似である基と定義される。このような基の選択にあたっては、生物学的受容体と最も好ましい相互作用をする個々のアミノ酸をヒントにして最も汎用な基を考慮するのが好ましい。例えば、アミノ酸のカルボニル基の酸素原子は水素結合の受容体として機能でき、一方でＮＨプロトンは水素結合の供与体として相互作用を確立し得る。また、アミノ酸はその側鎖を介して受容体と相互作用し得る。フェニルアラニンおよびトリプトファンは、メチレン側鎖あるいは芳香族基を介した疎水性相互作用、および芳香族基を介したπ−π−相互作用の両方を確立し得る。さらに、トリプトファンのインドール基はそのＮＨ基を介して水素結合供与体として働き得る。原則的にシクロヘキシルアラニンおよびノルロイシンは、そのアルキルおよび／またはシクロアルキル側鎖を介して生物学的受容体と疎水性相互作用を確立し得る。アミノ酸の全側鎖のみならず、その一部分も重要な相互作用を確立し得る。
【０１４７】
アミノ酸の生物学的結合特性を模倣もしくは擬制するまたは発揮する予定の基、単位あるいは部分が、個々のアミノ酸の上記相互作用の少なくとも１つを確立できるのなら、この基あるいは単位はその生物学的結合特性を模倣し得る。
【０１４８】
基の定義に関連して本明細書で使用されている用語「およびその個々の誘導体」は、個々の化合物、化合物群、分子の一部あるいは部分、ラジカル、または各基ごとに示される化学基の誘導体が全て誘導体として存在することができるという事実を述べている。
【０１４９】
本明細書で使用されている用語「それぞれ独立して」は、挙示している２つ以上の置換基がそれぞれのパラグラフに記載されているように設計されることができるという事実を述べている。「それぞれ独立して」という表現は、不必要な反復を避けるだけで、前述の置換基のいずれかが記述の配列を示し得ることを開示するものであり、それによって各置換基の配列は個々に作られあるいは個別に存在するのであって、１以上の他の置換基の選択には影響されない。
【０１５０】
本発明に記載の化合物毎に、特に一般構造毎に記述された置換基は、対応する置換基を有するすべての一般化学式にも適用可能であることは、逆の指摘がない限り、一般的に本発明の範囲内にある。
【０１５１】
好ましい実施形態において、本明細書で使用されるスペーサーはおよそ１〜３００の分子量を有する有機基であり、個々のケースで逆の指摘がない限り、スペーサーによって異なる化学基の間に共有結合が可能になる。例示として、以下のような単純な基、
【化５１】
2008526915.tif 000056
あるいは以下のような複雑な単位がある。
【化５２】
2008526915.tif 000057
式中Ｒは、各置換に対し、それぞれ独立しておよそ１〜３００の分子量を有する残基である。好ましくは、ＲはＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（cycloalkylalkyl）、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル（heterocyclyl）、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール（heteroaryl）、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アシル（acyl）、置換アシル、アルコキシアルキル（alkoxyalkyl）、置換アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル（aryloxyalkyl）、置換アリールオキシアルキル、スルフヒドリルアルキル（sulfhydrylalkyl）、置換スルフヒドリルアルキル、ヒドロキシアルキル、置換ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル（carboxyalkyl）、置換カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル（carboxamidoalkyl）、置換カルボキシアミドアルキル、カルボキシヒドラジノアルキル（carboxyhydrazinoalkyl）、ウレイドアルキル（ureidoalkyl）、アミノアルキル（aminoalkyl）、置換アミノアルキル、グアニジノアルキル（guanidinoalkyl）および置換グアニジノアルキルから成る群から選択される基である。
【０１５２】
スペーサーは以下から成る群から選択されることが好ましい。
【化５３】
2008526915.tif 000058
式中、Ｒは好ましくはＨ、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルから成る群から選択される基である。
【０１５３】
正の実効電荷を有するペプチドはヒスタミンを放出する（Jasani ら、1979年、Biochemical Journal 181: 623〜632）。特に、このような化合物を皮下投与および／または皮下デポとしての移植は不可能である。薬物を経口投与した場合、薬物の吸収は特に重要である。荷電した分子の吸収は通常、他の条件が同一であれば非荷電分子の吸収に劣る（Veberら、2002年、Journal of Medicinal Chemistry 45: 2615〜2623）。本発明に記載の化合物には実効電荷が無いため、経口薬として使用するのにも適している。
【０１５４】
本発明に記載の化合物は薬剤の製造に使用することができ、特には免疫炎症性および／またはさらに急性炎症性疾患および／または局所炎症の予防および／または治療のための薬剤の製造に使用することができる。特に、以下の疾患：自己免疫疾患、急性炎症性疾患、外傷性障害、局所炎症、敗血性ショックおよび出血性ショックは免疫炎症性疾患の群に属す。好ましい実施形態において、これらの疾患は、敗血性ショック、ぜんそく、腸の炎症性疾患（ＩＢＤ：炎症性腸疾患）、天疱瘡、糸球体腎炎、急性呼吸不全、脳卒中、心筋梗塞、再かん流損傷、神経認知機能障害、やけど、ブドウ膜炎等の目の炎症性疾患、加齢に伴う黄斑変性、糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎等の全身性疾患の局所症状、ＳＬＥ、眼、脳、血管系、心臓、肺、腎臓、肝臓、胃腸管、脾臓、皮膚あるいは他の臓器系における糖尿病合併症、血管炎等の血管構造炎症性疾患、動脈硬化症および中枢神経系急性損傷から成る群から選択される。これらの疾患および／または臨床的性質はすべて主に免疫炎症性および炎症性の疾患群に由来し、従ってこれらの疾患の炎症性応答は原因であるかまたは第二反応のどちらかであると推定される。
【０１５５】
本発明化合物で治療され得る他の疾患は自己免疫疾患、外傷性障害、ショックおよび熱傷である。
【０１５６】
Ｃ５ａ受容体は先天性免疫系の細胞のみならず例えばＴ−細胞にも存在するので、本発明化合物は自己免疫疾患の治療にも適している。さらに、抗原提示細胞（ＡＰＣｓ）はＣ５ａ受容体を有しそれによって刺激を受けると改変されたサイトカインのセットを放出することが判った。この結果、例えばＴ細胞はＴｈ１またはＴｈ２細胞に多様に分化する。リンパ球およびＡＰＣのＣ５ａを阻害するこの新しい態様により、リンパ球が介在する免疫応答を支配することが可能になる。このようなアプローチにより、他の方法での治療が困難である広範な自己免疫疾患の治療が可能になる。自己免疫疾患の群には例えば以下の疾患：円形脱毛症、寒冷凝集素免疫性溶血性貧血、温式抗体免疫性溶血性貧血、悪性貧血（ビールメル病、アジソン貧血）、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、側頭動脈炎、アテローム硬化症、自己免疫性副腎炎アジソン病、慢性疲労症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性多発ニューロパシー、チャーグ・ストラウス症候群、コーガン症候群、潰瘍性大腸炎、ＣＲＥＳＴ症候群、Ｉ型真性糖尿病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、線維症、慢性自己免疫性胃炎、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ抗体関連糸球体腎炎）、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ；多発神経根筋障害）、橋本甲状腺炎、自己免疫肝炎、特発性肺線維症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ウェルホーフ病）、自己免疫性不妊性、自己免疫性内耳障害（ＡＩＥＤ）、若年性関節リウマチ、自己免疫性心筋症、ランバート・イートン症候群、硬化性苔癬、ループスエリテマトーデス、ライム関節炎、膠原病、グレーブス病、ベーチェット病、クローン病、リウマチ様脊椎炎、メニエール病、ライター病、多発性硬化症（ＭＳ、脳脊髄炎）、重症筋無力症、交感性眼炎、瘢痕化類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性自己免疫（ＰＧＡ）症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス（ベニエー・ベック・シャウマン病）、シェーグレン症候群、強皮症、スプルー、スティフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、一過性グルテン不耐性、自己免疫性ブドウ膜炎、脈管炎および白斑が含まれる。
【０１５７】
血管炎は、本発明化合物で治療または予防できる種々の疾患の一群である。血管炎は、自己免疫性疾患の特別な形態として見られる。さらに詳しくは、血管炎は、血管の種々の炎症性疾患である。原発性および二次性の血管炎は血管炎の下位グループに属する。原発性血管炎は患者における自己抗体により誘発される。本発明化合物で治療できる血管炎の一形態は、細胞質抗好中球抗体（ＡＮＣＡ）により誘発される血管炎である。この群は例えば、ウェゲナー病、チャーグ・ストラウス症候群および微視的多発性血管炎から成る。二次性の血管炎は例えば薬物誘導性血管炎およびエイズ（ＡＩＤＳ），Ｂ型もしくはＣ型の肝炎、またはサイトメガロウイルス感染のような疾患を通じて誘発される脈管炎である。
【０１５８】
原発性疾患形成の過程では、好酸球を伴う白血球破砕性血管炎（leukoplastic vasculitis）および／または組織浸潤が起こり得る（チャーグ・ストラウス症候群）。該疾患は、例えば免疫複合体の沈着および補体系の活性化を特徴とする。好中球に対する自己抗体がそれらをさらに活性化し、反応性酸素が生産され放出される。これは例えば内皮細胞の損傷をももたらす。好中球および他の白血球はＣ５ａ受容体を担持しており、Ｃ５ａの結合により活性化し得る。Ｃ５ａは補体活性化の間に放出される強力な炎症誘発作動物質である。
【０１５９】
治療を施さない場合ウェゲナー病は致命的である。ほとんどの患者は急性肺または腎不全で死亡する。その現在の治療には、シクロホスファミド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンまたはレフルノミドのような薬物を使用する非特異な免疫抑制がある。これらの療法は、感染の増加や白血球数の減少といった多数の副作用を伴う。従ってこの適応症にもっと的を絞った療法が必要であり、それは本発明化合物を使用した治療によって得られる。
【０１６０】
種々の疾患が特定の用語または一般的用語の下に要約されることは当業者であれば容易に理解する。これらの要約は限定的ではなく、疾患毎に独自に説明することができ、本発明化合物により治療または予防することができる。括弧内の用語は特定の疾患の同義語あるいはその特別な形態であることは当業者は理解する。
【０１６１】
本発明は、少なくとも１つの本発明化合物を含む製剤、特に医薬的製剤にも関する。医薬的に活性な化合物を他の医薬的に受容可能な成分と組み合わせて、有効性の向上、例えば輸送、製品寿命、経時的放出挙動等の向上を確実にすることは頻繁に行われる。このような適切な多種の製剤は当業者に周知である。このような製剤の成分は、とりわけ、不活性希釈剤、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、でんぷん、アルギン酸塩、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石粉である。ある種の成分を添加して医薬的に活性な化合物の放出を遅らせることが可能である。個別の例示としては、モノステアリン酸グリセロールおよびジステアリン酸グリセロールがある。経口適用には、特に硬質ゼラチンカプセルが使用され、その場合に医薬的に活性な成分は炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。ソフトゼラチンカプセルには、医薬的に活性な成分が、例えば油（落花生油、流動パラフィン、オリーブ油）と混合される。水溶液による適用には、医薬的に活性な成分を、特に以下の成分：カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との高分子体、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートと混合することができる。保存目的で種々の添加物を使用してもよい。個別の例示としては、エチルまたはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートがある。
【０１６２】
特定の投与経路を可能にするにはある種の製剤を使用する。本発明化合物の投与経路の例示としては、経口、皮下、静脈内、局所、筋肉内、直腸および吸入投与がある。本発明化合物は医薬的に受容可能な塩として存在し得る。
【０１６３】
本発明を以下の図および実施例を参照してさらに説明するが、これらによって更に本発明の優位性、特徴および態様を把握することができる。
【実施例】
【０１６４】
実施例１：材料と方法
材料と方法ならびに一般的方法は、さらに以下の実施例によって明確になる。
溶媒：
溶媒は、精製をせずに特別品質を使用した。
【０１６５】
アセトニトリル（Gradient grade, J.T. Baker社）、ジクロロメタン（合成用、Merck Eurolab社）、ジエチルエーテル（合成用、Merck Eurolab社）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド（LAB, Merck Eurolab社）、ジオキサン（合成用、Aldrich社）、メタノール（合成用、Merck Eurolab社）
【０１６６】
水：脱塩したMilli-Q Plus（Millipore社）
【０１６７】
試薬：
使用の試薬はAdvanced ChemTech社（バンベルク、ドイツ）、Sigma-Aldrich-Fluka社 （Deisenhofen、ドイツ）、Bachem社（ハイデルベルク、ドイツ）、J.T. Baker社（Phillipsburg、USA）、Lancaster社（Muehlheim／マイン、ドイツ）、Merck Eurolab社（ダルムシュタット、ドイツ）、Neosystem社（ストラスバーグ、フランス）、Novabiochem社（バートゾーデン、ドイツ、２００３年〜、Merck Biosciences社、ダルムシュタット、ドイツ）およびAcros社（Geel、Belgium、販売業者：Fisher Scientific GmbH社、シュウェルテ、ドイツ）、Peptech社（ケンブリッジ、MA、USA）、Synthetech社（アルバニー、ＯＲ，  ＵＳＡ）、Pharmacore社（ハイポイント、ＮＣ、ＵＳＡ）、Anaspec社（サンノゼ、ＣＡ、ＵＳＡ）から購入し、追加の精製をせずに特別品質で使用した。
【０１６８】
Ｎ末端の修飾のための市販の非天然アミノ酸あるいはカルボン酸を標準的プロトコールに従って調製した。例えば、Ｆｍｏｃ−ｃｉｓ−Ｈｙｐ−ＯＨはＦｍｏｃ  ＯＳｕ［Paquetら 1982年、Canadian Journal of Chemistry 60: 976〜980A］を有するｈ−ｃｉｓ−Ｈｙｐ−ＯＨの反応によって調製した。Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＳＴｒｔ−アミジノ）−ＯＨは文献［Pearsonら 1996年、Journal of Medicinal Chemistry 39:1372〜1382］に記載の方法に従って合成した。側鎖改変システイン誘導体は、ハロゲン化アルキルを有するＦｍｏｃシステイン−ＯＨのアルキル化によって調製した。
【０１６９】
別異の記述をしない限り、濃度は容量パーセントで表される。
【０１７０】
ＲＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳ解析：
分析クロマトグラフィーには、Hewlett Packard 1100−ステム（脱気剤：Ｇ１３２２Ａ、クォータナリポンプ：Ｇ１３１１Ａ、自動サンプル交換装置：Ｇ１３１３Ａ、カラムヒーター：Ｇ  １３１６Ａ、各種ＵＶ検出器：Ｇ１３１４Ａ）ならびにＥＳＩ−ＭＳ（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計）を使用した。システムは「ナビゲーター  ｖｅｒ．  １，１  ｓｐ１」ソフトウェア（Finnigan社）で制御した。ヘリウムは、イオントラップにおいて衝撃ガスとして使用した。クロマトグラフ分離には、３０℃、流速０．３ml／ｍｉｎで、クロマトグラム全体にわたって直線勾配（５〜９５％のＢの直線勾配を２５分間。Ａ：０．０５％ＴＦＡの水溶液、およびＢ：０．０５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ溶液）で、プレカラム（メルク社）を有するＲＰ−１８−カラム（Ｖｙｄａｃ  ２１８  ＴＰ５２１５、２．１×１５０mm、５μm、Ｃ１８、３００Ａ）を使用した。ＵＶ検出はλ＝２２０nmで行った。保持時間（Ｒｔ）は１０進法（例えば１．９分＝１分５４秒）で示し、質量分析計での検出を参照している。注入とＵＶ検出（ＨＰＬＣ）間の不感時間は１．６５分であり、ＵＶ検出と質量検出間では０．２１分であった。質量分析計の精度は約±０．２amuであった。
【０１７１】
ＨＰＬＣ／ＭＳによる分析は、９５：５〜５：９５の直線勾配で９．５分間（Ａ：０．０５％ＴＦＡの水溶液、およびＢ：０．０５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液）、５μlを注入して行われ、Phenomenex社（Ｔｙｐ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８、３μm、５０×２．００mm、流量０．３ml、室温のＨＰＬＣ）から購入したＲＰカラム、質量分析計（ThermoFinnigan Advantageおよび／またはLCQ Classic（両者ともイオントラップ用）、ＥＳＩイオン化、イオントラップにおいて衝撃ガスとして働くヘリウムが用いられた。Ｅｘｃａｌｉｂｕｒ  ｖｅｒｓ．１．３および／または１．２はソフトウェアとして使用した。保持時間（Ｒｔ）は１０進法（例えば１．９分＝１分５４秒）で示している。
【０１７２】
分取用ＨＰＬＣ
分取用ＨＰＬＣでの分離は、以下の、勾配溶媒：０．０５％ＴＦＡの水溶液および、Ｂ：０．０５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ溶液を含むＶｙｄａｃ  Ｒ１８−ＲＰカラムを用いて行われた。
【０１７３】
【表５】
2008526915.tif 000059
【０１７４】
表２：タンパク質構成アミノ酸用の３文字コードを使用した。
【表６】
2008526915.tif 000060
【０１７５】
表３：非タンパク質構成アミノ酸用の３文字コードが使用されているが、最初の文字はアルファＣ原子の立体化学を示す。最初の文字が大文字ならＬ体を表し、最初の文字が小文字なら対応するアミノ酸のＤ体を表す。
【表７】
2008526915.tif 000061
2008526915.tif 000062
2008526915.tif 000063
2008526915.tif 000064
【０１７６】
化合物の活性は以下の基準に基づいて分類した：
【表８】
2008526915.tif 000065
【０１７７】
一般的手順（ＡＡＶ）１：直鎖ペプチドの合成
直鎖ペプチドはバッチモードにおけるＦｍｏｃ−ｔＢｕストラテジーによって合成した。合成はポリプロピレンのシリンジ中で手動、あるいは自動合成器（Multisyntech社のSyro、ウィッテンあるいはZinsser社のSophas、フランクフルト）のいずれかによって行われた。
【０１７８】
Ｃ末端カルボン酸を担持するペプチドの調製には、Ｃ末端アミノ酸をトリチルクロリド（tritylchloride）樹脂（約２００mgの樹脂；反応基約１．５mmol／ｇを負荷し；ＣＨ２Ｃｌ２中の０．８ｅｑ．のＦｍｏｃ−アミノ酸および３．０ｅｑ．のＤＩＰＥＡを２時間カップリングさせ；先頭のアミノ酸約０．２〜０．４mmol／ｇを負荷した）あるいはワング（Ｗａｎｇ）樹脂（２００〜５００mgの樹脂；反応基約０．６mmol／ｇを負荷し；ＤＭＦ中の４ｅｑ．のＦｍｏｃ−アミノ酸、４ｅｑ．のＤＩＣおよび３ｅｑ．のＮＭＩを３時間カップリングさせ；先頭のアミノ酸約０．２〜０．６mmol／ｇを負荷した）のいずれかに結合させた。
【０１７９】
Ｃ末端カルボン酸アミドを担持するペプチドの調製には、先頭のアミノ酸を、Ｆｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド樹脂のＦｍｏｃ脱保護（約２００mg樹脂；ＤＭＦ中で２０％ピペリジンでＦｍｏｃ脱保護を２０分間行った）およびそれに続くＦｍｏｃ−アミノ酸（５ｅｑ．のＦｍｏｃアミノ酸との反応；反応はＤＭＦ中で、５ｅｑ．のＨＢＴＵおよび１５ｅｑ．のＤＩＰＥＡで３０〜６０分間、一回あるいは数回反復させた）のカップリングを通じて、樹脂に結合させた。
【０１８０】
先頭のアミノ酸のカップリングの後、ペプチドは、工程の反復連続を通じて合成され、工程は必要に応じて、Ｆｍｏｃ脱保護や対応するＦｍｏｃ−アミノ酸あるいはカルボン酸のカップリングから構成された。Ｆｍｏｃ脱保護には、ＤＭＦ中で樹脂を２０％ピペリジンと２０分間反応させた。アミノ酸のカップリングは、ＤＭＦ中で５ｅｑ．のアミノ酸、５ｅｑ．のＨＢＴＵおよび１５ｅｑ．のＤＩＰＥＡと３０〜６０分間、一回以上反復反応させて行われた。Ｎ末端アセチル基の導入には、樹脂に結合したＮ末端を含まないペプチドを１０％無水酢酸および２０％ＤＩＰＥＡの溶液と共にＤＭＦ中で２０分間インキュベートした。
【０１８１】
樹脂からペプチドを切断しおよび側鎖保護基を切断するために、９５％のＴＦＡ、２．５％の水、２．５％のＴＩＰＳの混合液あるいは類似溶液を加えた。最後に、ＴＦＡをロータリーエバポレーターで蒸発させ、またはペプチドを０℃でメチル−ｔブチル−エーテルを加えて沈殿させ、遠心分離もしくは残留溶液のデカンテーションにより単離した。上記の結果として形成されたＴＦＡ塩を対応するＨＣｌ塩に変換するために、ペプチドを２ＮのＨＣｌおよびＭｅＣＮ中に溶解し、凍結乾燥させた。
【０１８２】
Ｃ末端カルボン酸アミドを有するペプチドをＨＰＬＣで直接精製した。粗産物としてＣ末端カルボン酸アミドを担持するペプチドを、以下のＡＡＶ２に従って環化した。
【０１８３】
一般的手順（ＡＡＶ）２：Ｃ末端カルボン酸を担持するペプチドの環化
環化には、ＡＡＶ１に従って合成した約８０mgの直鎖ペプチドを、５mlのＤＭＦおよび５mlのＣＨ２Ｃｌ２に可溶化した。続いて、Ｎ−エチルモルホリンを加え、その後１ｅｑ．のＨＯＢｔと共に１０ｅｑ．のＤＩＣを加えてpHを約８に調製した。室温で２〜１６時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、粗産物をＨＰＬＣで精製した。
【０１８４】
一般的手順（ＡＡＶ）３：遊離のＮ末端を有する樹脂結合ペプチドの還元的アルキル化
ＡＡＶ１に従って合成した、遊離のＮ末端を有する直鎖ペプチドをインキュベートし、その後、１０ｅｑ．の対応アルデヒドを含む５％酢酸および５％のトリメチルオルソホルミエートを含むＴＨＦを用いて樹脂から切断した。約４時間の後、得られたイミンを５ｅｑ．のシアノボロ水素化ナトリウム加え終夜還元した。
【０１８５】
ＡＡＶ１に従って合成したペプチドを樹脂から切断した後、粗産物をＡＡＶ２に従って環化した。第二級Ｎ末端アミンを介する環化により不要な副産物が頻繁に発生する。この副産物はＨＰＬＣで容易に除去し得る。
【０１８６】
実施例２：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］  （１）の合成
ＡＡＶ１に従った直鎖ペプチドの合成、ＡＡＶ２に従った環化およびそれに続くＨＰＬＣによる精製の後、５０．９mgの目的産物Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８８８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１８７】
実施例３：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］  （２）の合成
直鎖ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＯＨをＡＡＶ１に従って得、ＡＡＶ２に従って環化した。アミンの求核性がアルコールと比較して高いため、遊離Ｈｙｐ−ＯＨ基とＣ末端カルボン酸とのカップリングによって目的の環化産物の外に副産物が発生することは無かった。ＨＰＬＣで目的の粗産物を精製して、２６．９mgの目的の白色固体Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ］（２）が得られた。
【０１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９０３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１８９】
実施例４：Ｐｈ−ＣＨ２−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］  （５６）の合成
樹脂結合ペプチドＨ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−トリチル−樹脂をＡＡＶ１に従って得、続いて還元的アルキル化状態でベンズアルデヒドを加えてインキュベートした。ＡＡＶ２に従って環化し、続いてＨＰＬＣで精製することによって、０．９mgの目的産物５６を白色の固体状で得た。
【０１９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１９１】
実施例５：ＨＯＣＨ２（ＣＨＯＨ）４−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（３）の合成
直鎖ペプチドＨ−Ａｏａ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨをＡＡＶ１に従って得た。これを２４mlのＭｅＣＮ／酢酸ナトリウム（１：１）緩衝液（０．２Ｍ，pH＝４）に溶解し、５８mg（１０eq．）のＤ−グルコースを加えてインキュベートした。５日間の攪拌の後、２．４mlのアセトンを加えて未変換アミノオキシ酢酸−ペプチドを抑え、５分後、溶媒を留去した。得られた粗産物をＨＰＬＣで精製し、続いてＡＡＶ２に従って環化した。ＨＰＬＣで粗産物を精製することによって１．９mgの目的の白色固体３を得た。
【０１９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１０４６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１９３】
実施例６：２−アセトアミド−１−メチル−グルクロニル−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］  （４）の合成
ＡＡＶ１に従って得られた樹脂結合ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−トリチル−樹脂を、３９．８mg（２．０eq.）の２−アセトアミド−１−メチル−グルクロン酸（Schaemannら、2003年、European Journal of Organic Chemistry： 351-358）、６０．８mg（２．０eq.）のＨＡＴＵおよび１０５．７μl（１０eq.）の２，４，６−コリジンを含む１．６mlのＤＭＦと共にインキュベートした。１．５時間の攪拌の後、樹脂をＤＭＦ（５×）、ＭｅＯＨ（５×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、９５％のＴＦＡ、２．５％の水および２．５％のＴＩＰＳを用いてペプチドを樹脂から切断した。ＡＡＶ２に従って環化し、ＨＰＬＣで精製することによって、２９．０mgの目的生産物４を白色の固体状で得た。
【０１９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１０４３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１９５】
実施例７：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（５）の合成
直鎖ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨをＡＡＶ１に従って得、ＡＡＶ２に従って環化し、得られた環状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］をＨＰＬＣで精製した。３５．４μl（４０eq.）の２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）酢酸を４０℃で１５分間、５０．３μl（１２０eq.）の塩化チオニルと共にインキュベートした。溶媒を留去した後、７８．８ml（８０eq.）のＤＩＰＥＡ、１mlのＣＨ２Ｃｌ２および５．０mgの化合物Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］を加えた。３日間室温で攪拌を継続し、その後ＨＰＬＣで精製を行い、１．６mgの目的白色固体５を得た。
【０１９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１０２９．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１９７】
実施例８：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ（ＣＯＮＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ）−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］（６）の合成
直鎖ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨをＡＡＶ１に従って合成し、ＡＡＶ２に従って環化し、得られた環状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｈｙｐ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］をＨＰＬＣで精製した。続いて５．０mgのペプチドを、２６．１mgの４−イソシアナトメチル−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランおよび１．８８μl（２．０eq.）のＤＩＰＥＡを含む０．３mlのＭｅＣＮを加えてインキュベートした。３日間４０℃で攪拌した後、溶媒を留去し、得られた粗産物をＨＰＬＣで精製した。０．２２mgの目的白色固体６を得た。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９８６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１９９】
実施例９：Ａｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ（ＣＨ２ＣＨ２）］  （７）の合成
直鎖ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−ＯＨをＡＡＶ１に従って合成し、ＡＡＶ２に従って環化し、得られた環状ペプチドＡｃ−Ｐｈｅ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ］をＨＰＬＣで精製した。続いて２．６mgのペプチドを２２．６mg（３０eq.）の２−（メチルメルカプト）−２−イミダゾリン−ヨウ化水素酸塩および２９．７μl（６０eq.）のＤＩＰＥＡを含む２６０μlのＭｅＯＨを加えてインキュベートした。５０℃で２日間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた粗産物をＨＰＬＣで精製した。０．８６mgの目的白色固体７を得た。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９２２．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２０１】
実施例１０：Ｐｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−［Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ］  （４１）の合成
Ｎ末端カルボン酸として、３−フェニルプロピオン酸を担持するペプチドＰｈ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−ＯＨをＡＡＶ１に従って合成した。直鎖ペプチドをＡＡＶ２に従って環化し粗産物をＨＰＬＣで精製した。３．１３mgの目的白色固体４１を得た。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２０３】
実施例１１：酵素放出測定におけるＩＣ５０値の測定
測定の手順は、Koehl (The Anaphylatoxins、Koehl著、1997年、Dodds, A.W.、Sim, R.B.編、Complement:A Practical Approach. Oxford, pp. 135〜163）によって記述された。ヒトＣ５ａＲ（ＣＤ８８）を発現するラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を１０％のウシ胎仔血清、１００Ｕ／mlのペニシリン、１００μg／mlのストレプトマイシンおよび２mMのグルタミン（培地のすべての成分はBiochrome社（ベルリン）から購入）を含むＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、１０％ＣＯ２にて集密状態にした。以下の仕様は、表面積が７５ｃｍ２のフラスコでの単細胞培養を参照している。培地を細胞からデカンテーションした。細胞を１０mlのＰＢＳ（Dulbecco's PBS,Biochrome社）で洗浄し、次いで３mlのCell Dissociation Solution（CDS、Sigma社）を重層した。細胞を１分間室温でインキュベートした。次いでＣＤＳを除去し、細胞をさらに１０〜１５分間３７℃でインキュベートして溶解した。本測定においては、試験される化合物を含む２０μlの溶液を使用した。この溶液は２．８％以上のＤＭＳＯを含まないことが好ましい。希釈過程では、１／３または１／２段階で、化合物を希釈した。２０μlの化合物溶液に７５μlのＲＢＬ−細胞を添加し、以下のように処理した。溶解後、細胞を分離させ３７℃で１０mlのＨＡＧ−ＣＭ（２０mMのＨＥＰＥＳ：１２５mMのＮａＣｌ、５mMのＫＣｌ、１mMのＣａＣｌ２、１mMのＭｇＣｌ２、０．５mMのグルコース、０．２５％のＢＳＡ、ＨＥＰＥＳ調製：２．３ｇ／ｌのＨＥＰＥＳ−塩＋２．６６ｇ／ｌのＨＥＰＥＳ酸）中で加温した。細胞を計数し遠心分離（２００ｘｇ、１０分間）した。あらかじめ熱したＨＡＧ−ＣＭ（すなわちカルシウムおよびマグネシウムを含むＨｅｐｅｓ緩衝液ＮａＣｌ−グルコース溶液）中に細胞ペレットを再懸濁し、細胞密度を２×１０６細胞個／mlに調節した。細胞を３７℃で５分間インキュベートした。細胞懸濁液１mlにつき２７μlのサイトカラシンＢ溶液を加えた（ＤＭＳＯ中に１００μg／ml、Sigma社）。細胞はさらに３分間３７℃でインキュベートした。７５μlの細胞懸濁液を２０μlの化合物溶液に添加し、体積が１ウェルにつき９５μlになるようにした。細胞を３７℃で１０分間インキュベートした後、１ウェルにつき１０μlのｈｒＣ５ａ（ＨＡＧ−ＣＭ中に１０．５nM、Sigma社）を添加した。さらに５分間３７℃で細胞をインキュベートした。その後、ｍｔｐを氷上に移動し、４℃で３分間、１２００ｘｇで遠心分離した。７５μlの上清を、１００μlの基質溶液（４２．５mMのＮａ−アセテート液pH４．５中に２．７mg／ml  ｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（Sigma社）を含む）に添加した。ｍｔｐをさらに３７℃で６０分間インキュベートした。７５μlの０．４Ｍグリシン（pH１０．４）を各ウェルに添加した。ｍｔｐをリーダー中に移し、４０５nmでの吸光を測定した。ＩＣ５０値を式；ｙ＝（（Ａ−Ｄ）／（１＋（ｘ／Ｃ）Ｂ））＋Ｄに従って得た。
【０２０４】
ＩＣ５０値の測定結果を表４に示す。
【０２０５】
表４：選択された本発明化合物のアンタゴニスト活性のデータ
【表９】
2008526915.tif 000066
2008526915.tif 000067
2008526915.tif 000068
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【０２０６】
実施例１２：酵素放出測定におけるＥＣ５０値の測定
ＥＣ５０値の測定は、３０μlの試験化合物が実施例１１で記述された７５μlの細胞懸濁液と混合する必要がある場合を除いては、実施例１１における手順に従って行われた。プレインキュベートおよび酵素放出の刺激に対するＣ５ａの添加は必要ではない。化合物の試験結果は表５に示す。
【０２０７】
表５：選択された本発明化合物のアゴニスト活性のデータ
【表１０】
2008526915.tif 000079
【０２０８】
実施例１３：選択されたＣ５ａＲ−アンタゴニストの溶解度測定
化合物の溶解度を、以下の手順で測定した。：１０mM原液を２０μl含むＤＭＳＯを、緩衝液系の選択用溶液９８０μlに希釈した。振とう器で２４時間室温でインキュベートし、１１，０００rpmで遠心分離した後、上清を除去し、上清のＵＶ吸収を測定し、６０％ＭｅＯＨに溶解した溶解度算出のための参照用コントロール試料の吸収と対比した。次いで、緩衝液系の選択用溶液およびコントロール系において類似の溶解度を表した化合物を試験してそれらの最大溶解度を求めた。このために該化合物を溶媒系の選択用溶液に１０mg／mlで懸濁した。溶解されていない部分を２４時間後に遠心分離で除去した。上清のＵＶ吸収を測定し、６０％ＭｅＯＨ中の該化合物の標準液と比較した。本発明化合物のうち、数種の溶解度を表６に示す。
【０２０９】
表６：選択された数種のペプチドの溶解度
【表１１】
2008526915.tif 000080
【０２１０】
実施例１４：アンタゴニストに基づくファルマコフォアモデルの開発
化合物４０のアルギニンをアラニン（３９）で交換することにより、ペプチドの阻害活性に対するこの位置の側鎖の重要性が概説される。正電荷を持つアミノ酸リシン（２２）でアルギニンを置換すると、ＩＣ５０値は驚くほどに増加する（２０nMから８７００nM）。すなわち、正電荷だけではアンタゴニスト作用に効果をもたらさないということである。Ｃ末端位置（１４）に４−アミノフェニルアラニン（Ｐａｆ）を導入すると、ＩＣ５０値は３０nMになる。興味深いことに、Ｐａｆのアミノ基を、Ｌｙｓのアミノ基と比較してみるとＣα−原子への距離が類似している。化合物４０にアルギニンを極めて疎水性の非荷電フェニルアラニンと交換すると、化合物１が生成し、驚くべきことにこれは化合物４０と類似のＩＣ５０値（２３nM）を示す。従って、Ｃ５ａＲとの重要な相互作用をするものは、ＡｒｇまたはＰａｆの正電荷の側鎖ではなく、Ｐａｆ、ＰｈｅあるいはＡｒｇの脂肪族側鎖の疎水部分であることが明らかである。アルギニンを他の疎水性部分で置換しても４０と比べて活性が著しく損失することはない。この種の置換の例示は、化合物１、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８に示されている。
【０２１１】
４０の他のアミノ酸をＡｌａ、Ｎ−Ｍｅ−ＡｌａあるいはＤ−Ａｌａで交換した結果、以下のアミノ酸：Ｐｈｅ、ｃｈａ、Ｔｒｐの側鎖がアンタゴニスト活性に重要であることが判明した。
【０２１２】
これらペプチドと付加ペプチドとの構造活性相関に基づいて、ファーマコフォアモデルを開発した。活性に重要な残基（２つの疎水基および２つの芳香族基）のための距離を以下の方法で提案する。
【０２１３】
化合物２８の分子力学シミュレーション（持続時間２ｎｓおよび延長時間２ｆｓ）に基づいてファーマコフォアモデルを開発した。周期的な枠構造下で、ＡＭＢＥＲ９４力場（AMBER94-force field）および水模型（ＴＩＰ３）を使用してシミュレーションを行った。軌道（１０００個の構造体）の最後のナノ秒からの写真を静的に解析したところ、質量中心ファルマコフォア基間の距離が得られた（以下を参照）。
【０２１４】
分子力学シミュレーションの開始構造は、７つの環状ペプチドを用いる集団動力学演算を基礎にした。それらのペプチドは、互いに比較した場合、高度に活性的（更に低いナノモル範囲でのＩＣ５０）であり、構造的に制限する特性を持っていた。
【０２１５】
実施例１５：ＴＣ−７に基づく測定系におけるＡＢ−透過性の測定
スクリーニング化合物を、１００％ＤＭＳＯ中の１０mM原液からＨＢＳＳ−ＭＥＳ（５mM、pH６．５）中の５０μM溶液に希釈する。１４Ｃ−マンニトール（約４μM）を該試料に添加する。溶液を遠心分離し、上清をＴＣ−７細胞培養液（１５継代、２４ウェルのトランスウェルプレート中で）の頂上側に添加しＤＭＳＯの最終濃度が１％になるようにする。ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ（５mM、pH７．４）は底面横側に添加する。細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。ＴＣ−７細胞層の保全性をマンニトールで試験し、透過性（Ｐａｐｐ）は、＜２．５・１０−６cm/sであることが分かった。透過性Ｐａｐｐ［cm/s］は式（ＶＲ×ＣＲ１２０）／（Δｔ×Ａ×（ＣＤ，ｍｉｄ−ＣＲ，ｍｉｄ））から求められ、ただし、ＶＲは受容チャンバーの容積であり、ＣＲ１２０は１２０分後の受容チャンバー中の被験物質濃度であり、Δｔはインキュベーション時間であり、ＡはＴＣ−７細胞層の面積であり、ＣＤ，ｍｉｄは供与チャンバー中の被験物質の中間点濃度であり、ＣＲ，ｍｉｄは受容チャンバー中の被験物質濃度である。
【０２１６】
【表１２】
2008526915.tif 000081
【０２１７】
実施例１６：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （５１）の合成
ＡＡＶ１に従ってペプチドを調製した。逆相ＨＰＬＣで精製し、１０．０mgの５１を白色固体で得た。
【０２１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９０４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２１９】
実施例１７：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （５２）の合成
ＡＡＶ１に従ってペプチドを調製した。逆相ＨＰＬＣで精製し、１０．５mgの５２を白色固体で得た。
【０２２０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９０７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２２１】
実施例１８：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ  （７２）の合成
２００mgのブロモ−（４−メトキシフェニル）メチルポリスチレン樹脂を、５０％のフェニルエチルアミンのＴＨＦ溶液（ｖ／ｖ）５mlと共に室温で１８時間インキュベートした。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ；３×５．０ml、ＭｅＯＨ；３×５．０ml、ＤＣＭ；３×５．０ml）、ペプチドをＡＡＶ１に従って調製した。逆相ＨＰＬＣで精製し、４．１mgの７２を白色固体で得た。
【０２２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８６１．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２２３】
実施例１９：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ−Ｍｅ  （９５）の合成
４．５ｇの４−（４−フォルミル−３−メトキシ−フェニル）−ブチル−アシッド−ポリスチレン樹脂を１５分間ＴＨＦ中で膨張させた。樹脂をろ過し、３．０４ｇ（１０eq.）の塩酸メチルアミン、２．７mlの酢酸、２．７mlのオルトギ酸トリメチルおよび９０mlのＴＨＦの混合液を添加し、静かに攪拌した。１時間後、２．８３ｇ（１０eq.）のシアノボロ水素化ナトリウムを含む４５mlのＤＭＦを添加した。混合液を一晩攪拌し、樹脂をろ過し、ＤＭＦ（５×）、ＭｅＯＨ（５×）およびＣＨ２Ｃｌ２（５×）で洗浄した。アミノ酸のカップリングは、９６８mg（５eq.）のＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、９５０mg（５eq.）のＨＡＴＵおよび３．７５mlのＤＩＰＥＡを含む１０mlのＤＭＦを使用し２時間行った。樹脂をろ過し、ＤＭＦ（５×）、ＭｅＯＨ（５×）およびＣＨ２Ｃｌ２（５×）で洗浄した。得られた樹脂２００mgをさらに使用した。ペプチドはＡＡＶ１に従って調製した。逆相ＨＰＬＣで精製し、１０．０mgの９５を白色固体で得た。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９２１．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２２５】
実施例２０：ＣＨ３−ＳＯ２−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ａｚｅ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （９６）の合成
ＡＡＶ１に従ってペプチドを調製した。ＣＨ３−ＳＯ２−ＣｌをＮ末端「アミノ酸」として使用した。逆相ＨＰＬＣで精製し、５．５mgの９６を白色固体で得た。
【０２２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９４３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２２７】
実施例２１：Ｈ２Ｎ−ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （１２８）の合成
樹脂結合ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ−アミド樹脂をＡＡＶ１に従って調製した。ジフェニルメチルイソシアネート（５eq.）およびＤＩＰＥＡ（１０eq.）を含むＤＭＦをＮ末端アミノ基と２時間反応させた。９５％のＴＦＡ、２．５％の水および２．５％のＴＩＰＳで樹脂から切断し、続いて逆相ＨＰＬＣで精製し、０．９２mgの１２８を白色固体で得た。
【０２２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９２２．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２２９】
実施例２２：（−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−）−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （１３０）の合成
樹脂結合ペプチドＨ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ−アミド樹脂をＡＡＶ１に従って合成した。該ペプチドを炭酸ジサクシニミジル（３eq.）およびＤＩＰＥＡ（３eq.）を含むＤＭＦと共に３時間インキュベートした。その後さらに３ｅｑ．のＤＩＰＥＡを添加し、室温で５時間反応を継続した。９５％のＴＦＡ、２．５％の水および２．５％のＴＩＰＳで樹脂から切断し、続いて逆相ＨＰＬＣで精製し、３．８mgの１３０を白色固体で得た。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６２．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２３１】
実施例２３：（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−）−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （１３３）の合成
樹脂結合ペプチドＨ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ−アミド樹脂をＡＡＶ１に従って合成した。その後、無水コハク酸（５eq.）およびＤＩＰＥＡ（１０eq.）を含むＤＭＦをＮ末端アミノ基と共に２時間インキュベートした。樹脂をろ過し、ＤＭＦ（５×）、ＭｅＯＨ（５×）およびＣＨ２Ｃｌ２（５×）で洗浄した。最後に、樹脂をＨＢＴＵ（５eq.）およびＤＩＰＥＡ（１０eq.）を含むＤＭＦと共に１日インキュベートした。９５％のＴＦＡ、２．５％の水および２．５％のＴＩＰＳで樹脂から切断し、続いて逆相ＨＰＬＣで精製し、０．４７mgの１３３を白色固体で得た。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２３３】
実施例２４：ＦＨ２Ｃ−ＣＯ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （１４２）の合成
ペプチドをＡＡＶ１に従って調製した。ただしフルオロ酢酸をＮ末端アミノ酸として使用した。逆相ＨＰＬＣで精製し、０．９mgの１４２を白色固体で得た。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９３９．８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２３５】
実施例２５：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ（Ｅｔ２）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （１４３）の合成
ペプチドをＡＡＶ１に従って調製した。逆相ＨＰＬＣで精製し、１０．０mgの５１を白色固体で得た。５．０mgのペプチドをＴＨＦに溶解し、１mlのアセトアルデヒドを添加した。１００mgの（ポリスチレン−メチル）トリメチル−シアノボロ水素化アンモニウム（３mmol／ｇ）を添加した後、懸濁液を室温で１２時間攪拌した。樹脂をろ過し、混合液を乾燥するまで蒸発させた。逆相ＨＰＬＣで精製し、１．２mgの１４３を得た。
【０２３６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２３７】
実施例２６：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｎ（ｎＢｕ）−ＣＨ２−ＣＯ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （１４４）の合成
樹脂結合ペプチドＨ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｒｉｎｋ−アミド樹脂をＡＡＶ１に従って行った。遊離アミノ基を、０．４Ｍの無水ブロモ酢酸のＤＣＭ溶液４mlと共にインキュベートした（１５分間、２×）。樹脂を洗浄（ＤＭＦ；３×５．０ml、ＭｅＯＨ；３×５．０ml、ＤＣＭ；３×５．０ml）し、次いでｎ−ブチルアミンの５Ｍ溶液４ml中で３０分間、２回インキュベートした。樹脂洗浄（ＤＭＦ；３×５．０ml、ＭｅＯＨ；３×５．０ml、ＤＣＭ；３×５．０ml）後、残留ペプチドをＡＡＶ１に従って合成した。
【０２３８】
実施例２７：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＣＨ２ＣＨ２）−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （１５０）の合成
ＡＡＶ１に従ってペプチドを合成し、７００mgのＡｃ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−ｃｈａ−Ｂｔａ−Ｐｈｅ−ＮＨ２  （６２）を粗生成物として得た。１５mgの６２（０．０１６mmol）を、３９．７mg（１０eq.）の２−メチルチオ−２−イミダゾリン−ヒドロイオジンおよび５５．４μl（２０eq.）のＤＩＰＥＡを含む１mlのＭｅＣＮと共に４０℃で２４時間インキュベートした。溶媒を真空下で除去し、生成物をＨＰＬＣで精製した。１mlの０．１Ｎ  ＨＣｌおよび０．５mlのＭｅＣＮで凍結乾燥し、０．７mgの１５０を白色固体で得た。
【０２３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９６０．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０２４０】
実施例２８：  免疫複合体媒介腹膜炎モデルにおける化合物１４９の有効性
免疫複合体が媒介する腹膜炎は、血管炎、腎炎、関節炎および農夫病などの免疫複合体関連疾患の病態に似ている。関連する動物モデルは、Hellerら(1999年、Journal of Immunology 163: 985〜994）によって記述されており、抗原の静脈内投与および抗体の腹腔内投与後に形成される免疫複合体の炎症誘発効果を利用している。
【０２４１】
ＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢）を、化合物１４９（２００μlビヒクル中、１mg／体重kg）を静脈内投与し１５分間治療し、その後、逆受身アルツス反応を開始した。アルツス反応はＯＶＡ（２０mg／kgを含む２００μlのＰＢＳを静脈内投与）およびポリクローナル抗ＯＶＡ抗体（ウサギ抗体；８００μg／マウス腹腔）を投与し誘発した。６時間後、２mlのＰＢＳ−０．１％ＢＳＡで腹腔を洗浄した。回収したＰＥ細胞をＤＩＦＦ−Ｑｕｉｃｋで染色した。少なくとも２０視野（１００倍率）を解析し、好中球の有無を調べた。
【０２４２】
図１は、１４９での治療が、炎症誘発細胞の腹膜内への流入を抑制したことを示している。
【０２４３】
実施例２９：Ｃ５ａ誘発好中球減少症モデルにおける化合物１４９の有効性
Ｃ５ａ誘発好中球減少症は衝撃誘発疾患（例えば敗血性ショック）のモデルであり、Ｃ５ａは組織的に（好中球減少症、血圧降下）重要な役割を担っている。循環系で好中球が減少する理由は、Ｃ５ａ刺激によって好中球が血管壁に結合してしまうことにある。これら好中球漸増のプロセスは、再かん流損傷のような他の多くの疾患において重要な役割を担っている。このようなモデルはShortら（1999年、British Journal of Pharmacology 125: 551〜554）によっても記述された。
【０２４４】
雌ウィスター系ラットの腹腔内にケタミン（８０mg／kg）およびキシラジン（１２mg／kg）を投与した。カテーテルを頸静脈に導入し、動物を以下の手順に供した。：
１．  ラットに、ビヒクルまたは化合物１４９のような本発明化合物を静脈内投与した。血液試料を化合物投与の１分前に採取した。
【０２４５】
２．  化合物投与の１０分後に、ラットに２μg／kgのｈｒＣ５ａを静脈投与した（２μg／kg、１分以上）。
【０２４６】
血液試料をＣ５ａ投与の直前直後に採取した。
【０２４７】
３．  頸静脈から採取した、リチウム−ヘパリンのバイアル中の血液試料（約０．２ml）を使用して血球百分率を求めた。
【０２４８】
白血球細胞数：
白血球細胞数を血液学的細胞計数器で測定した。
【０２４９】
分化細胞カウント：
血液塗抹標本をヘパリン化血液試料から調製した。各試料を脱水しメタノールで染色した。固定後、試料をMay Gruenwald染色で５分間染色した。続いて蒸留水で洗浄した。その後、Ｇｉｅｍｓａ染色を２分間行い、試料を再度洗浄した。
【０２５０】
分化細胞カウントを、１００個の細胞中の、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球および単球の合計として測定した。その後、全白血球細胞に対する好中球のパーセンテージを算出した。
【０２５１】
結果は図２に示され、化合物１４９の投与が顕著にＣ５ａ誘発好中球減少症を抑制することが明らかである。従って、この炎症モデルにおいて目的の抗炎症効果が実現されている。
【０２５２】
実施例３０：種々のＣ末端アミノ酸でのペプチド活性の比較
実施例１１に記載の測定系を使用し、化合物１０および４０の活性を測定した：
【０２５３】
【表１３】
2008526915.tif 000082
【０２５４】
荷電アルギニン（活性クラス  Ｃ；≦２０nM）を非荷電シトルリン（活性クラス  Ｆ；＞２００nM）で置換すると、活性が低下するのに留意されたい。
【０２５５】
Ａｒｇのグアニジン基およびＣｉｔの尿素基は生物学的な均等基であり空間充填特性が類似している。この事実は正電荷がいかに重要であるかを指摘しており、国際特許出願  ＷＯ  ０３／０３３５２８にすでに記載されている。さらにこれの実施例は、残基のサイズのみが活性を予測するのに適当な基準ではないことを示している。
【０２５６】
別の側面として、シトルリンは生理学的条件下では非荷電ではあるが顕著に極性であり、だからといって荷電グアニジンほど極性ではないという事実がある。このことは、以下に示す種々のアミノ酸のｌｏｇＰ値を算出すると、明らかになる。：
【化５４】
2008526915.tif 000083
ｌｏｇＰ値は、ｎ−オクタノールと水との間での化合物の分配係数を反映している。化合物は極性が強い程ｌｏｇＰ値が低くなる。上記のｌｏｇＰ値はすべてChemdraw（Cambridge Soft社、ケンブリッジ、ＵＫ）のプログラムで算出した。
【０２５７】
極性グアニジン基を中程度極性の尿素基で置換すると活性が大きく損失するために、当業者は、この位置に更に非極性の基を使用すると残留活性はほとんど期待できないとしている。
【０２５８】
上記明細書、請求項あるいは図面に開示される本発明の特徴は、個別にまたは組合わせにより、種々の実施形態における本発明の実施に不可欠なものとなり得る。
【図面の簡単な説明】
【０２５９】
【図１】図１は、免疫複合体が媒介する腹膜炎に関連する好中球の流入を多形核細胞／フィールドの平均数として表示するヒストグラムであり、化合物１４９の投与時とビヒクル単独の投与時とが対比されている。
【図２】図２は、Ｃ５ａで誘発されるラットの好中球減少症を好中球の経時的パーセンテージで表示するヒストグラムであり、化合物１４９の投与時とビヒクル単独の投与時とが示されている。
【図１】
2008526915.tif 000115
【図２】
2008526915.tif 000116
【国際調査報告】
2008526915.tif 000117
2008526915.tif 000118