(57)【要約】  本発明は、塩（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩およびこの塩の製造方法に関する。
2008507517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターン中に２θ値８．８±０．２、１１．８、１３．７、１５．１、１７．２、１８．５、１８．９、２０．６、２４．４、２４．７および２７．４±０．２において少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項３】
ａが８．４′；ｂが１２．５′およびｃが１６．９′というユニットセルパラメータを有する結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項４】
結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項５】
実質的に純粋な結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項６】
非晶質（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項７】
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベンゼンスルホン酸で処理する段階を有する（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の製造方法。
【請求項８】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンをベンゼンスルホン酸と反応させる段階を有する（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩である（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホナートならびにこの塩の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンは、疼痛およびニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連する障害の治療において有用性を示す新規な化合物である。
【０００３】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３ −イル）−３，６−ジアザビシクロ ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、同じ有用性を有し、高い結晶性、低い吸湿性、高い化学的安定性などの予想外の物理化学特性を有し、単結晶型として存在すると考えられている。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、非晶質状態または結晶状態での塩（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩に関するものである。
【０００５】
別の実施形態において本発明は、図１０の粉末Ｘ線回折パターン中に２θ値８．８±０．２、１１．８、１３．７、１５．１、１７．２、１８．５、１８．９、２０．６、２４．４、２４．７および２７．４±０．２において特徴的なピークを有する結晶性の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩に関するものである。
【０００６】
別の実施形態において本発明は、図１０の粉末Ｘ線回折パターン中に２θ値８．８±０．２、１１．８、１３．７、１５．１、１７．２、１８．５、１８．９、２０．６、２４．４、２４．７および２７．４±０．２において特徴的なピークを有する実質的に純粋な結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩に関するものである。
【０００７】
別の実施形態において本発明は、図９の非晶質（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩に関するものである。
【０００８】
別の実施形態において本発明は、実質的に純粋な非晶質（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩に関するものである。
【０００９】
別の実施形態において本発明は、結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の製造方法に関するものである。
【００１０】
別の実施形態において本発明は、非晶質（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の製造方法に関するものである。
【００１１】
熱力学に基づく多形スクリーニングを、結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩を用いて行った。このベンゼンスルホン酸塩を、水、エタノール、アセトニトリル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ピリジン、ニトロメタン、ＰＥＧ４００および５０／５０（体積比）水／メタノールなどの各種溶媒中に懸濁させた。３ヶ月後、新たな結晶形は検出されなかった。対照的に、硫酸塩、（Ｌ）−酒石酸塩および４−メチルベンゼンスルホン酸塩の場合は、複数の多形が発見された。特に、４−メチルベンゼンスルホン酸塩の場合には３種類の特有の結晶形が単離され特性決定されたのに対して、ベンゼンスルホン酸塩の場合は１種類のみであった。ベンゼンスルホン酸塩と４−メチルベンゼンスルホン酸塩との間のこの相違は、これら２種類の酸の構造的類似性を考慮すると予想外のものである。異なる物理的形態がないことは、化学的および物理的処理操作において有利である。ほとんどの有機固体が多形または例えば溶媒和物形、水和物形および脱溶媒和形などの疑似多形を示すことを考慮すると、これは予想外のことである。
【００１２】
結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、結晶塩の高い結晶性、低い吸湿性、高い化学的安定性などの物理化学特性に基づいて、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの他の塩と比較して優れた塩であり、知られている多形がない。他の塩が結晶性、吸湿性、安定性および多形に関して好ましくない特性を示したことを考慮すると、これは予想外のことであった。
【００１３】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、図９で示した非晶質固体として存在するか、または図１０に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶性固体として存在する。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の結晶ユニットセルパラメータは、ａ＝８．４′；ｂ＝１２．５′；ｃ＝１６．９′、またはより正確にはａ＝８．３９１（１）′；ｂ＝１２．４８８（２）′；ｃ＝１６．９４９（２）′というパラメータを有することが決定された。セル容積は１７７５′３またはより正確には１７７５．９（３）′３が得られ、ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さである。この塩は、斜方晶Ｐ２１２１２１空間群で結晶化する。
【００１４】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩結晶性固体を、それの粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的ピークによって同定可能であることは明らかである。分析化学における当業者であれば、粉末Ｘ線回折パターン中のわずか一つの特徴的ピークによって（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩結晶性固体を容易に同定することが可能であると考えられる。
【００１５】
結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、２２５℃で分解融解を起こす。結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩のこの分解／融解を図１０Ａに示してある。
【００１６】
結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、図１〜７によって示されているように、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩および硫酸塩などの他の塩と比較して低い吸湿性を示した。
【００１７】
結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩について、７５％相対湿度にて暗所４０℃での固体状態安定性を調べた。表１に示した結果は、１２週間にわたる固体での結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の化学的安定性を示している。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
熱に曝露された場合に有用な固体状態安定性を示したが、これとは別に、前記ベンゼンスルホン酸塩は、光に曝露された場合に有用な化学的安定性、すなわち光安定性をも示した。
【００２０】
【表２】
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【００２１】
前記ベンゼンスルホン酸塩は、３７℃で高く、比較的ｐＨ依存性の低い固有溶解速度ｐＨ１．０：８．５ｍｇ／分−ｃｍ２；ｐＨ６．８：１０．１ｍｇ／分−ｃｍ２をも有している。
【００２２】
本明細書で使用される場合、塩（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩に関して用いる場合の「実質的に純粋な」という用語は、約９０％より高い純度の塩を指す。結晶形の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、他の化合物の含有量が約１０％以下であり、特に非晶質、溶媒和形、非溶媒和形、脱溶媒和形およびエナンチオマーなどの他の形態の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の含有量が約１０％以下である。より好ましくは、「実質的に純粋な」という用語は、純度が約９５％を超える（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩を指す。このような形態において、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、他の化合物、特に非晶質、溶媒和形、非溶媒和形、脱溶媒和形およびエナンチオマーなどの他の形態の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の含有量が約５％以下である。さらに好ましくは、「実質的に純粋な」という用語は、純度が約９７％を超える（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩を指す。このような塩において、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、他の化合物の含有量が３％以下であり、特に非晶質、溶媒和形、非溶媒和形、脱溶媒和形およびエナンチオマーなどの他の形態の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の含有量が３％以下である。
【００２３】
さらに好ましくは、「実質的に純粋な」という用語は、純度が約９９％を超える（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩を指す。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、他の化合物、特に非晶質、溶媒和形、非溶媒和形、脱溶媒和形およびエナンチオマーなどの他の形態の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の含有量が１％以下である。
【００２４】
サンプルの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析を、下記の方法で実施した。Ｘ線回折分析用のサンプルは、サンプル粉末（乳鉢と乳棒によって、または限られた量のサンプルの場合は顕微鏡用スライドグラスで粉砕して微粉末としたもの）をサンプルホルダー上に広げて薄層とし、サンプルを顕微鏡用スライドグラスで軽く叩くことで準備した。円形バルクホルダー、石英ゼロバックグラウンドプレートまたは高温マウント（ゼロバックグラウンドプレートと同様の取り付け）という３種類の形態のいずれかでサンプルを調べた。Ｃｕ−Ｋα１照射を行うための入射光ゲルマニウム単色光分光器を搭載したＩｎｅｌ  Ｇ３０００回折計を用いて回折パターンを収集した。Ｘ線発生装置は、電圧４０ｋＶおよび電流３０ｍＡで運転した。Ｉｎｅｌ  Ｇ３０００には、全ての回折データを同時にモニタリングする位置感知検出器が搭載されている。９０°の２θ範囲にわたり１°刻みで７秒間にわたって減衰直接光を集めることで、その検出器の較正を行った。この較正を、シリコン線位置基準標準（ＮＩＳＴ６４０ｃ）に対してチェックした。サンプルをアルミニウム製のサンプルホルダーに乗せ、スライドガラスで水平とした。
【００２５】
あるいは、Ｘ線粉末回折は、リガク・ミニフレックス（Rigaku Miniflex）回折計（３０ｋＶおよび１５ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；範囲：２．００〜４０．００°２θ；走査速度：５°／分）またはシンタグ（Scintag）Ｘ１もしくはＸ２回折計（液体窒素またはペルチェ冷却ゲルマニウム固体検出器のいずれかを有する２ｋＷノーマルフォーカスＸ線管；４５ｋＶおよび４０ｍＡ；Ｘ線源：Ｃｕ；範囲：２．００〜４０．００°２θ；走査速度：１°／分）を用いて行うことができる。
【００２６】
塩に関して、特徴的な粉末Ｘ線回折パターンピーク位置を、許容変動度±０．２°での角度位置（２θ）で報告する。許容変動度は、米国薬局方１８４３〜１８４４頁（１９９５）に具体的に記載されている。２つの粉末Ｘ線回折パターンを比較する場合、変動度±０．１°を用いることになる。実際には、あるパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±０．２°である角度位置範囲（２θ）を割り当てられ、別のパターンからの回折パターンピークが測定ピーク位置±０．２°である角度位置範囲（２θ）を割り当てられを割り当てられる場合、およびこれらのピーク位置の範囲が重複する場合、これら２つのピークは同じ角度位置（２θ）を有すると見なされる。例えば、あるパターンからの回折パターンピークがピーク位置５．２０°を有すると測定される場合、比較のため、許容変動度によって、ピークを５．００°〜５．４０°の範囲の位置に割り当てることができる。他方の回折パターンからの比較ピークが、５．１５°〜５．５５°の範囲の位置を割り当てられたピーク位置を有すると決定された場合を考える。これら２つのピーク位置の範囲（すなわち、５．００°〜５．４０°および５．１５°〜５．５５°）の間には重複があることから、比較対象の２つのピークは同じ角度位置（２θ）を有すると見なされる。
【００２７】
サンプルの単結晶Ｘ線回折分析を、次の方法で行った。Ｘ線回折分析用サンプルを、選択された単結晶をエポキシ系接着剤を用いてガラスピンに固定することで準備した。ＡＰＥＸ面積検出器を搭載したブルカー（Bruker）ＳＭＡＲＴシステム（５０ｋＶおよび４０ｍＡ；Ｘ線源：Ｍｏ）を用いて、Ｘ線回折データを収集した。データは、−９０℃で収集した。
【００２８】
相対湿度等温線はＶＴＩＳＧＡ−１００シンメトリック（Symmetric）蒸気吸収分析装置を用いて収集した。サンプル約２〜３０ｍｇをシステムに加える。恒量平衡が達成されるまで、または１ステップ当たり最大６時間まで、各段階で相対湿度を一定に維持する。
【００２９】
ＴＡインスツルーメンツ（TA Instruments）Ｑ１０００ＤＳＣを用いて、化合物の溶融特性を測定した。ほぼ室温から分解点／融点を通過するまで、サンプルを５℃または１０℃／分で加熱した。データを、ＴＡインスツルーメンツ・ユニバーサル・アナリシス（Universal Analysis）ソフトウェアを用いて解析した。
【００３０】
サンプルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を、下記の方法で行った。標準ソフトウェアを用いるＴＡインスツルーメンツモデルＱ１０００示差走査熱量測定装置で、融解開始を決めた。分析パラメータは、サンプル重量１〜３ｍｇ、アルミニウム皿載置、蓋にピンホールを突き開けた後に密閉；加熱速度：１０℃／分とした。非晶質材料を、ステンレス製高圧皿に入れて秤量し、ドライボックス中で密閉した。加熱速度は２０℃／分とした。
【００３１】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩製造のための１方法を、下記の図式１に示す。
【００３２】
【化１】
2008507517.tif 000006
2008507517.tif 000007
【００３３】
あるいは、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンから（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのベンゼンスルホン酸塩を結晶化させることで製造することができる。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの１製造方法を図式２に示してある。
【００３４】
【化２】
2008507517.tif 000008
【００３５】
図式２に示したように、加熱条件下に塩素酸カリウムで２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンを順次処理することで、３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンが得られ、これをさらに加熱条件下でオキシ塩化リンで処理すると２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジンが得られる。ニトロ含有化合物をラネーニッケルおよび約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）の水素という還元条件で処理するとアミンが得られ、これをさらに加熱条件下でラネーニッケル存在下にグリオキサール−１，２−ジメチルアセタールでさらに処理することで、（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンが得られる。このアミンを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび５０％水酸化ナトリウム水溶液の混合液中にて臭化アリルドおよび塩化メチルトリブチルアンモニウムで処理すると、アリル−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）アミン（化合物６Ｅ）が得られる。
【００３６】
フェニル基がアルキル、アルコキシまたはハロなどの基で置換されていても良い式Ａの化合物の合成は、下記の経路に従って行うことができる。（Ｓ）−フェニルグリシノール（または置換体）を、ディーン−スタークトラップ下の還流下でメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中ｐ−アニスアルデヒドで処理し、次にテトラヒドロフランなどの溶媒で希釈し、ｍ−クロロ過安息香酸およびヒドロキシルアミンで処理すると、式Ａの化合物が得られる。
【００３７】
冷却条件下で塩酸などの酸によって化合物６Ｅを処理することで、（アリル−５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アミノ）−アセトアルデヒドが得られ、これを次にイソプロピルアルコールなどの溶媒中にて２−（Ｓ）−ヒドロキシアミノ−２−フェニル−エタノールおよびマグネシウムブロマイドで処理しすることで、（３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−１−イル］−２−（２′Ｓ）−フェニル−エタノール（化合物６Ｈ）が得られる。化合物６Ｈをメタンスルホニルクロライドで処理するとメシレートが得られ、これを次にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理し、次に酸による後処理を行うことで、（３Ｓ，４Ｓ）−５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（化合物６Ｉ）が得られる。テトラヒドロフラン、エタノールおよび水の混合液中、ラネーニッケルおよび約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）の水素で化合物６Ｉを処理することで、（３Ｓ，４Ｓ）−［４−アミノ−１−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（化合物６Ｊ）が得られる。加熱条件下にて１，２−ジメトキシエタン中で化合物６Ｊを塩化チオニルおよびＮ−メチルピロリジノンで処理し、次に水酸化ナトリウムまたは別の類似の塩基で処理することで、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン（化合物６Ｋ）が得られる。
【００３８】
前記方法に記載のヒドロキシル基は、他の記載の化合物合成時に必要に応じて、または別の官能基への変換を助ける上で当業者が必要とする場合に、脱離基に変換することができる。想到される方法の一部として、メタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、塩化チオニル、無水メタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニルなどの試薬でのアルコールの処理などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの処理は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中、塩基存在下に行うことができる。これらの変換で有用な代表的な塩基には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、エチルジイソプロピルアミンおよび当業者に公知のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩を製造するため、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを、好ましくはほぼ室温（本願に関しては２５℃）で溶媒に溶かすことができる。好ましくはその溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノールまたはイソプロパノールである。溶媒は単独でまたは好適な溶媒の混合物として用いることができ、５０％以下の水を含有させることができるが、必ずしも必要とは限らない。好ましい溶媒混合物の１例は、９５％エタノール／５％メタノールである。
【００４０】
溶媒に溶かしたベンゼンスルホン酸を、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンと反応させて、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩塩を得る。通常、約０．７〜約１．５モルのベンゼンスルホン酸を、１モルの（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンと反応させる。好ましくは約１．１モルのベンゼンスルホン酸を用いる。ベンゼンスルホン酸は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを溶解させる上で好適ないかなる溶媒中にも溶かすことができる。この溶媒は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンを溶解させるのに用いられる溶媒と同一または異なっていても良いが、好ましくはこれら溶媒系は混和性である。
【００４１】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩のシード結晶を反応混合物に加えるか、またはベンゼンスルホン酸溶液でスラリー状として、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の製造を容易にすることができる。好ましくは、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩のシード結晶を含むまたは含まないベンゼンスルホン酸溶液を、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンにゆっくり加えて、結晶化させる。
【００４２】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の製造方法については、下記の実施例との関連で理解を深めることができるが、これらの実施例は、本発明の化合物および方法を例示するものであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【００４３】
実施例
（実施例１）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（５００ｍｇ）の１−プロパノール（１０ｍＬ）溶液を、０．２μシリンジフィルターで濾過し、室温で攪拌し、ベンゼンスルホン酸（３２４ｍｇ）の１−プロパノール（２ｍＬ）溶液で処理した。約１分後、固体が沈澱し始めた。得られたスラリーを室温で３０分間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを１−プロパノール（１ｍＬ）で洗浄し、５０℃の真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（６２２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１０、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒ、１Ｈ）。
【００４４】
（実施例２）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４２ｍｇ）の１−プロパノール（８ｍＬ）溶液をベンゼンスルホン酸（５１６ｍｇ）で処理し、攪拌下に７５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、湿ったケーキを、５０℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物２９２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１０、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ、１Ｈ）。
【００４５】
【表３】
2008507517.tif 000009
2008507517.tif 000010
【００４６】
（実施例３）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩（非晶質）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩（３．０ｇ）を水（２００ｍＬ）に溶かし、その溶液３０ｍＬを０．４５μシリンジフィルターで濾過した。濾液を凍結乾燥して、標題化合物を白色固体とし得た（４５０ｍｇ）。顕微鏡下では複屈折は認められなかった。取得物を単離した後、それを乾燥条件下に維持した。あるいは、ベシル酸塩約０．５ｇを水約５０ｍＬに溶かす。完全に溶解するまで混合物を攪拌した。溶液を０．２μＭフィルターで濾過した。溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥終了直後に乾燥雰囲気に移す。
【００４７】
（実施例４）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩
実施例４Ａ
ベンジル２，２−ジメトキシエチルカーバメート
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（７４．５Ｋｇ）を約７５７リットル（２００ガロン）リアクターに入れ、次にトルエン（２３５．１Ｋｇ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、冷却して５℃とした。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３０Ｋｇ）およびトリエチルアミン（２８．９Ｋｇ）のトルエン（２６．１Ｋｇ）溶液を、内部温度を３０℃以下に維持しながら、リアクターに１時間かけてゆっくり加えた。ＨＰＬＣによる測定でＣｂｚＯＳｕの残留が１．０％以下となるまで、混合物を２０℃で攪拌した。水（１５０Ｋｇ）をリアクターに入れ、リアクターの内容物を１５分間攪拌した。層を分離し、有機層を５％塩化アンモニウム（１５１Ｋｇで２回）次に水洗浄液（１５０Ｋｇ）で洗浄した。生成物を、単離せずに溶液として次の段階に供した。
【００４８】
実施例４Ｂ
ベンジルアリル（２，２−ジメトキシエチル）カーバメート
実施例４Ａのトルエン溶液（３４３Ｋｇ）を、約７５７リットル（２００ガロン）リアクターに入れ、次に臭化アリル（４１．５Ｋｇ）および塩化メチルトリブチルアンモニウム（８．３Ｋｇ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、冷却して１６℃とし、内部温度を３０℃以下に維持しながら５０％ＮａＯＨ溶液（２９６．９Ｋｇ）を１時間かけてゆっくり加えた。ＨＰＬＣによる測定で１の残留量が１．０％以下となるまで、混合物を室温で攪拌した。混合物を沈降させ、層を分離した。有機層を１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４および１０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４からなるリン酸緩衝溶液（２６０Ｋｇで２回）、次に水洗浄液（２５６Ｋｇ）で洗浄した。
【００４９】
実施例４Ｃ
ベンジルアリル［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］カーバメート（３）
実施例４Ｂの溶液（３６４．６ｋｇ）を約７５７リットル（２００ガロン）のガラス製リアクターに入れ、減圧下および７０℃以下の内部温度下に行った蒸留によってトルエンを除去した。リアクターの内容物を冷却して２３℃とし、ギ酸（１７２Ｋｇ）を加え、次に水（１５．１Ｋｇ）を加えた。リアクターの内容物を、ＧＣによる測定で原料の残留が１％未満となるまで室温で攪拌した。リアクターの内容物を冷却して５℃とし、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（３４．５Ｋｇ）を４５分間かけてゆっくりリアクターに加えた。ＧＣによる測定で原料が消費されるまで、リアクターの内容物を室温で攪拌した。水（２９２Ｋｇ）をリアクターに加え、次にｎ−ペンタノール（１４８Ｋｇ）を加えた。リアクターの内容物を１５分間攪拌した。層を分離し、下層の水層を再度ｎ−ペンタノール（１４８ｋｇ）で抽出した。ｎ−ペンタノール層を合わせ、冷却して５℃とした。内部温度を３５℃以下に維持しながら、２５％ＮａＯＨ溶液（２４４Ｋｇ）によってｎ−ペンタノール層のｐＨを８．５に調節した。層を分離し、ｎ−ペンタノール層を２５％ＮａＣｌ溶液（２６２Ｋｇ）で洗浄した。有機層を回収し、８５℃未満の温度で減圧蒸留した。生成物は単離せず、溶液として次の段階に供した。
【００５０】
実施例４Ｄ
（シス）−２，２−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
実施例４Ｃのｎ−ペンタノール溶液（２５．２重量％）を、攪拌機、冷却管、温度プローブおよび窒素導入管を取り付けた約７５７リットル（２００ガロン）ガラスライニングリアクターに入れた。各ドラムを１０±５Ｋｇのペンタノールで洗った。ｎ−ペンタノール（３６３Ｋｇ）をリアクターに入れ、リアクターの内容物を１３３℃〜１３５℃で１３時間加熱した。リアクターの内容物を冷却して５０℃以下とした。反応液を冷却して室温とし、風袋秤量した多重ライニングドラムに移し入れた。生成物は単離せず、溶液として次の段階に供した。
【００５１】
実施例４Ｅ
（シス）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
窒素で３回加圧パージしたリアクターに、ラネーニッケル（６．２Ｋｇ、２５重量％）を入れた。第２のリアクターにエタノール（３０Ｋｇ）を入れ、そのリアクターを窒素で３回加圧パージした。リアクターの内容物を、ラネーニッケルの入った第１のリアクターに移し入れた。混合物が入ったリアクターを窒素で３回加圧パージした。溶液が飛び跳ねないように注意しながら、第１のリアクターの攪拌機を運転開始した。（シス）−２，２−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２４．９Ｋｇ）を含むｎ−ペンタノール（２９８．７Ｋｇ）を第２のリアクターに入れ、各ドラムをエタノール５Ｋｇで洗った。リアクターを窒素で３回加圧パージした。（シス）−２，２−ジメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６（４Ｈ）−カルボン酸ベンジルのｎ−ペンタノール溶液を、触媒の入ったリアクターに移し、リアクターを窒素で３回加圧パージした。エタノール（２１Ｋｇ）を加え、リアクターを窒素で３回加圧パージした。リアクターの内部温度を２５±５℃に調節し、水素で３回加圧パージした。内部温度を２５±１５℃に維持しながら、溶液を約０．２８〜約０．４１ＭＰａ（約４０〜６０ｐｓｉ）で４時間水素化した。反応完了後、リアクターの内容物をフィルター助剤で濾過して触媒を除去し、溶液を多重ライニングドラムに回収した。生成物を単離せず、溶液として次の段階に供した。
【００５２】
実施例４Ｆ
（シス）−３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル・（Ｓ）−マンデル酸塩
実施例４Ｅのｎ−ペンタノール／エタノール溶液を、攪拌機、冷却管、温度プローブおよび窒素導入管を取り付けたガラスライニングリアクターに入れた。リアクターの内容物を、８５℃以下のジャケット温度で減圧蒸留して容量を４００リットルとした。次に、内部温度を２５℃に調節した。ｎ−ペンタノール（１６６．２Ｋｇ）をリアクターに入れ、次に（Ｓ）−マンデル酸（１７．０Ｋｇ）を入れた。リアクターの内部温度を７５℃に調節した。次に、内部温度を６０℃に調節し、この時点でシード結晶（２５０ｇ）をリアクターに加えた。リアクターの内容物を内部温度６０±５℃で３時間以上攪拌した。リアクターの内部温度を５℃／時の速度で低下させて２５℃とし、リアクターの内容物を２５℃で６時間以上攪拌した。リアクターの内容物を濾過し、湿ったケーキをｎ−ペンタノール（５０Ｋｇ）で洗浄した。湿ったケーキを少なくとも４時間にわたり窒素を吹き込んで乾燥させ、得られた固体を窒素吹き込みを行いながら５５℃でハステロイトレイ乾燥機で減圧下に少なくとも２４時間乾燥させて、純度＞９９％で、９６％ジアステレオマー過剰の標題化合物２７．７Ｋｇ（３８％）を得た。
【００５３】
実施例４Ｇ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
ガラスライニングリアクターに実施例４Ｆ（１３．３Ｋｇ）を入れた。リアクターを排気し、窒素で３回パージした。酢酸エチル（８９．９Ｋｇ）を入れ、内部温度を２５℃に調節した。このスラリーに５０重量％炭酸カリウム水溶液（７３Ｋｇ）を加えた。その攪拌懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．４Ｋｇ）の酢酸エチル（４４．２Ｋｇ）溶液を加えた。反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．５５Ｋｇ）で反応停止し、次に酢酸エチル（８５．８Ｋｇ）および水（６６Ｋｇ）を加えた。層を分離後、有機層をリン酸カリウム緩衝溶液（２８．４ｋｇ）で洗浄した。この緩衝溶液は、水１ｋｇ当たり第一リン酸カリウム１３．３ｇおよび第二リン酸カリウム５０．８ｇを用いて製造した。洗浄は、洗浄後の水溶液のｐＨが８．０未満となるまで繰り返した。有機層を２０重量％塩化ナトリウム溶液（７５ｋｇ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を、内部容量をほぼ１００リットルに維持しながら、５０℃以下のジャケット温度で減圧蒸留した。エチレングリコールジメチルエーテル２００±１０Ｋｇの添加および蒸留が行われるまで、同量を維持しながら蒸留を続けた。生成物スラリーを次の段階で直接用いた。
【００５４】
実施例４Ｈ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル
実施例４Ｇのエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）中スラリーに、トリエチルアミン（７．５ｋｇ）を加えた。内部温度を５℃以下に維持しながら、温度を−１０℃に調節し、メタンスルホニルクロライド（５．８ｋｇ）をゆっくり加えた。攪拌を続け、反応液を３０分後にサンプリングして反応完結を調べた。反応が完結したと判断されたら、直ちに次の段階を行った。
【００５５】
実施例４Ｉ
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノ）−４−｛［クロロメチル｝−１−ピロリジンカルボン酸ベンジル塩酸塩
６Ｍ  ＨＣｌ溶液（６０Ｋｇ）をガラスライニングリアクターに入れ、内部温度を１０℃に調節した。内部温度を２０℃以下に維持しながら、実施例４ＨのＤＭＥ溶液をリアクターに加えた。ＤＭＥ（２０Ｋｇ）を用いて、実施例４Ｈの残りの溶液を洗った。反応混合物を加熱して内部温度４０℃とし、２時間以上混合した。反応混合物を、反応完結まで４０℃で攪拌した。生成物を直ちに次の段階に用いた。
【００５６】
実施例４Ｊ
（１Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
内部温度を２０℃以下に維持しながら、５０重量％水酸化ナトリウム溶液（４５．３Ｋｇ）を用いて実施例４１の酸性溶液のｐＨを５．５に調節した。残ったＤＭＥを、バッチの容量が約１５０リットルとなるまでジャケット温度４５℃で留去した。この段階で、エタノール（３０Ｋｇ）を加え、内部温度を６０℃以下に維持しながら、５０重量％水酸化ナトリウム（１０．１Ｋｇ）を用いてｐＨを１２．４に調節した。このｐＨ調節後、内部温度を５５℃に調節し、反応液を反応完結まで５５℃で攪拌した。この反応中、追加の５０重量％水酸化ナトリウム（２．１Ｋｇ）を加えることで、ｐＨを１２〜１３に維持した。反応混合物を冷却して３０℃とし、内部温度５０℃で減圧蒸留することで、容量を約１５０リットルとした。水（６０Ｋｇ）および酢酸イソプロピル（９６Ｋｇ）を加え、５０重量％水酸化ナトリウム（７．５Ｋｇ）でｐＨを１２〜１３に調節した。層を分離し、水層を追加の酢酸イソプロピル（５０Ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を２０重量％塩化ナトリウム溶液（６７．５Ｋｇ）で洗浄した。酢酸イソプロピル溶液を、ジャケット温度５０℃以下で減圧蒸留して、容量を約５０リットルとした。酢酸イソプロピル（１１０Ｋｇ）を加え、含水量が十分に低いことが確認されるまで蒸留を続けた。ｐ−トルエンスルホン酸（５．３Ｋｇ；１．１当量）をリアクターに入れ、次に酢酸エチル（２６．１Ｋｇ）を入れた。内部温度を５０℃に調節した。遊離塩基の酢酸イソプロピル溶液を濾過してｐ−ＴｓＯＨ溶液に入れ、次にシード結晶（１２０ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間攪拌し、１０℃／時で冷却して２０℃とした。スラリーを濾過し、リアクター壁および湿ったケーキを酢酸イソプロピル（４０Ｋｇ）で洗った。湿ったケーキをリアクターに戻し、次に酢酸エチル（９１Ｋｇ）を加えた。得られたスラリーを５０℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、濾過し、得られた固体を乾燥するまで５０℃の真空乾燥機で乾燥して、実施例４Ｆからの収率７６％に相当する標題化合物１０．１Ｋｇを得た。その取得物は、ＨＰＬＣによる測定で純度９８％であった。
【００５７】
実施例４Ｋ
（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３，６−ジカルボン酸３−ベンジル・６−ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（１２５．５Ｋｇ）および実施例４Ｊ（１８．０Ｋｇ）を、攪拌機、冷却管、温度プローブおよび窒素導入管を取り付けたガラスライニングリアクターに入れた。混合物を１０分間以上攪拌し、１５重量％炭酸カリウム水溶液（３３０Ｋｇ）で処理した。内部温度を３０℃未満に維持しながら、内部温度を２０℃に調節した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．１Ｋｇ）のトルエン（２５Ｋｇ）溶液を冷却したもの（１５℃）を加え、次にトルエンで洗った（１０Ｋｇ）。添加完了後、温度を２５℃に調節し、反応が完結するまで混合物を攪拌した。層を分離し、有機層をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．３Ｋｇ）で反応停止した。混合物を、５重量％塩化アンモニウム水溶液（２００Ｋｇ）で４回洗浄した。有機層を１０重量％塩化ナトリウム水溶液（２００Ｋｇ）で洗浄した。生成物を単離せず、次の段階で溶液として使用した。
【００５８】
実施例４Ｌ
（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素で３回加圧パージしておいたリアクターに、５％パラジウム／炭素（２．９Ｋｇ）を入れた。触媒を加えた後、リアクターを再度窒素で加圧パージした。実施例４Ｋのトルエン（２００．４Ｋｇ）溶液を第２のリアクターに入れ、次にエタノールで洗った（５Ｋｇ／ドラム）。リアクターを窒素で３回加圧パージした。追加のエタノール（９５．２Ｋｇ）を加え、次に窒素加圧パージを行った。この混合物を、触媒の入ったリアクターに移し入れた。リアクターを窒素で３回加圧パージし、内部温度を２５℃に調節した。それを水素で３回加圧パージし、内部温度を２５℃に維持しながら、溶液を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）で２時間水素化した。リアクターを水素で３回加圧パージし、内部温度を２５℃に維持しながら反応液を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）で１時間以上水素化した。反応液を、２枚の濾紙、フィルター助剤（５Ｋｇ）および２枚のバックアップフィルター、６個パック（six-pack）およびキュノ・インラインフィルターを取り付けた加圧フィルターで濾過した。溶液アッセイ（assay）を、６０℃以下のジャケット温度で減圧蒸留して、容量を約６０リットルとした。トルエン（３３２．５Ｋｇ）を加え、溶液のエタノールおよび水のレベルの許容できるものとなるまで蒸留を続けた。溶液を風袋秤量した圧力缶に移して、標題化合物６．８５Ｋｇ（７７％）に相当する溶液２３．８Ｋｇを得た。
【００５９】
実施例４Ｍ
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
約１１３．６リットル（３０ガロン）リアクターに、３−ブロモ−５，６−ジクロロピリジン（４．７Ｋｇ）、キサントホス（４９９ｇ）および酢酸パラジウム（７９ｇ）を入れた。リアクターを、３回加圧パージした。（１Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４３Ｋｇ）のトルエン（２１．４Ｋｇ）溶液を濾過してリアクター中に入れた。全てのラインをトルエン（３．０Ｋｇ）で洗い、リアクターの内容物を窒素で３回加圧パージし、加熱して７５℃とした。
【００６０】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４Ｋｇ）のＤＭＥ（９．０Ｋｇ）溶液を濾過してリアクター滴下漏斗に入れ、次にＤＭＥ（１．３Ｋｇ）で洗った。このナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＤＭＥ溶液を、内部温度を９０℃以下に維持しながらリアクターの内容物にゆっくり加えた。添加後、リアクターの内容物を８５℃で５分間加熱し、冷却して室温とした。反応完結と判断されるまで、反応液をサンプリングした。混合物を水（１５０ｇ）で反応停止し、１５分間攪拌し、フィルター助剤層（１．０Ｋｇ）で濾過した。フィルター助剤をトルエン（１８Ｋｇ）で洗った。トルエン濾液を１２時間より長く水酸化アンモニウム（３６Ｋｇ）で洗浄した。２０％塩化ナトリウム水溶液（４３Ｋｇ）を加え、層を分離した。トルエン溶液を、２０％塩化ナトリウム（２８Ｋｇ）、次に１０％塩化アンモニウム（４０Ｋｇ）洗浄液２回、最後に１０％塩化ナトリウム（２５Ｋｇ）洗浄液で洗浄した。生成物を単離せず、トルエン溶液として次の段階に供した。
【００６１】
実施例４Ｎ
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩
約１１３．６リットル（３０ガロン）リアクターに、（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．２Ｋｇ）のトルエン（７７．１Ｋｇ）溶液を入れた。混合物を蒸留して容量を約１２リットルとし、ｎ−プロパノール（４５Ｋｇ）で処理し、濾過して風袋秤量したドラムに入れ、リアクターをｎ−プロパノール（５Ｋｇ）で洗った。デロキサン（Deloxan；商標名）ＴＨＰ樹脂（５Ｋｇ）をフィルターポットに入れ、水が樹脂から除去されるまでｎ−プロパノールで洗浄した。樹脂を圧力缶に入れ、次に（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのｎ−プロパノール溶液を加えた。室温で少なくとも１２時間攪拌後、樹脂を濾去し、残留物をｎ−プロパノール（１０Ｋｇ）で洗浄した。溶液をに入れ約１１３．６リットル（３０ガロン）リアクターに入れ、昇温させて４０℃とし、ベンゼンスルホン酸（６．１２Ｋｇ）のｎ−プロパノール（９．８Ｋｇ）溶液で処理し、これを濾過してリアクターに入れた。得られた溶液に生成物シード結晶（１００ｇ）のシード接種を行い、４０℃で少なくとも１２時間攪拌し、温度を上昇させて６０℃とし、混合物を６０℃で約４時間攪拌した。反応混合物を、１０℃／時の速度で徐々に冷却して室温とした。混合物を室温で１２時間攪拌し、濾過し、湿ったケーキをｎ−プロパノール（２０Ｋｇ）で洗浄した。得られた固体を回転式乾燥機中にて５５℃で真空乾燥して、標題化合物９．５５Ｋｇ（９２％）を得た。
【００６２】
（実施例５）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩（２５０ｇ）を塩化メチレン（１０００ｍＬ）に懸濁させた。２０％水酸化カリウム水溶液（７００ｍＬ）を加え、混合および沈降後に、層を分離した。有機層を２０％水酸化カリウム水溶液７００ｍＬでさらに２回、次に水洗浄液７００ｍＬで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して油状物とした。残留物を酢酸イソプロピル（１０００ｍＬ）に溶かし、濃縮して固体とした。残留物を酢酸イソプロピル（１０００ｍＬ）に懸濁させ、加熱し８０℃として全てを溶解させた。不溶物を濾過によって除去した。高攪拌しながら、溶液を冷却して室温とした。酢酸イソプロピル約２５０ｍＬをさらに蒸留することで、得られたスラリーを濃縮した。冷蔵庫で３時間冷却した後（約５℃）、生成物を濾過によって単離した。湿ったケーキを酢酸イソプロピルで洗浄し、５０℃の真空乾燥機で乾燥させた。オフホワイト固体が得られた（１０９．６ｇ）。
【００６３】
（実施例６）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン
実施例６Ａ
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩（１０．０ｇ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）と２０％水酸化カリウム水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を追加の２０％水酸化カリウム水溶液で洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層を飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。これを濃縮して油状固体を得て、酢酸イソプロピルに溶かした。蒸留によって濃縮して約５０ｍＬとすると、固体が結晶化し始めた。追加の酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）を加え、これを濃縮して約２５ｍＬとした。氷浴で冷却した後、得られた固体を濾過し、湿ったケーキを酢酸イソプロピルで洗浄した。生成物を５０℃の真空乾燥機で乾燥させて固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１、８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１０、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
【００６４】
実施例６Ｂ
３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン
濃塩酸（２３９ｇ）を２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（４０．０ｇ）に加えた。得られたスラリーを加熱して５３℃とし、全ての固体が溶解するまで攪拌した。これに、温度を５５℃〜５９℃に維持しながら、塩素酸カリウム（１４．０ｇ）の水溶液（水２５０ｇ）を加えた。得られた混合物を５８〜６２℃で約１時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、１２時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを水で洗浄した後、生成物を真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【００６５】
実施例６Ｃ
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（化合物６Ｃ）
３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（３６．０ｇ）、アセトニトリル（７２ｍＬ）およびオキシ塩化リン（３７．５ｇ）の混合物を加熱して８０℃とした。反応液をこの温度で約１５時間攪拌した。反応液を冷却して４０℃とした後、温度を７０℃以下に維持しながら水（２７ｇ）を加えた。温度を４５℃に調節し、追加の水（１８９ｇ）をゆっくり加えた。反応液を冷却して２３℃とし、少なくとも１２時間攪拌し、濾過した。湿ったケーキを水で洗浄した後、生成物を真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【００６６】
実施例６Ｄ
（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン
パール瓶に、ラネーニッケル（１０．１ｇ）、水（４０．０ｇ）、テトラヒドロフラン（１６６．３ｇ）、エタノール（３２．０ｇ）および酢酸（２．５ｇ）を入れた。２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０．１ｇ）溶液を、パール瓶に４回に分けて加え、各添加後に約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））および３５℃で約１時間混合物を水素化した。反応混合物を冷却して室温とし、グリオキサール−１，２−ジメチルアセタール（５０重量％水溶液４７．２ｇ）、テトラヒドロフラン（３５．６ｇ）および水（８０．４ｇ）を加え、混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）および５０℃で約１２時間水素化した。反応液を冷却して室温とし、ハイ−フロ（Hy-Flo）床で濾過した。濾液のｐＨを５％リン酸水溶液で７に調節し、混合物を濃縮した。酢酸イソプロピル（７９ｇ）を加え、これを濃縮し、追加の酢酸イソプロピル（４８５ｇ）を加えた。昇温させて５０℃として固体を溶かした後、溶液を５％水溶液リン酸で洗浄し（２１５ｇで３回）、２０％塩化ナトリウム水溶液（２３１ｇ）で洗浄した。有機溶液を濃縮して約７８ｍＬとし、ヘプタン（１２４ｇ）を加えた。加熱して８３℃として全てを溶解させた後、溶液を徐々に冷却して室温とした。追加のヘプタン（１２４ｇ）を加え、懸濁液を冷却して５℃とした。濾過後、湿ったケーキを冷ヘプタン／酢酸イソプロピルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ），４．０５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、６Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝５．２１Ｈｚ、２Ｈ）。
【００６７】
実施例６Ｅ
アリル−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（化合物６Ｅ）
（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１９０ｇ）、アリルブロマイド（１３７．４ｇ）および塩化メチルトリブチルアンモニウム（２３．８ｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１４０ｍＬ）中混合物に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（６６５ｍＬ）を加えた。これを２５〜３５℃で約２４時間攪拌した。次に、水（３７５ｇ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２８０ｇ）を加え、層を分離した。有機層を１０ｍＭ第二リン酸カリウム／１０ｍＭ第一リン酸カリウム水溶液で洗浄し（１０００ｍＬで３回）、２０％塩化ナトリウム水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮して少量とし、テトラヒドロフラン（１７２０ｇ）に再度溶解させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ、Ｊ＝３．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝３．０２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１〜５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．７８、３．０２、１０．４３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．９、３．２、１７．１Ｈｚ、１Ｈ）．４．４８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝５．１、２Ｈ）、３．４１（ｓ、６Ｈ）。
【００６８】
実施例６Ｆ
２−（Ｓ）−ヒドロキシアミノ−２−フェニル−エタノール
（Ｓ）−フェニルグリシノール（１５ｇ）およびｐ−アニスアルデヒド（１６．４ｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）溶液を、ディーン−スタークトラップを取り付けて約３時間加熱還流した。テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０℃とした。これに、温度を５℃以下に維持しながらｍ−クロロ過安息香酸（２９．８ｇ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で約３時間攪拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄した（７５ｍＬで３回）。得られた有機層を濃縮して少量とした。これに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．３ｇ）のメタノール（１９ｍＬ）および水（２７ｍＬ）溶液を加え、反応液を室温で約３時間攪拌した。ヘプタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した（３０ｍＬで３回）。メタノールを減圧蒸留によって除去してから、メチルエーテル（７５ｍＬ）を加えた。固体の炭酸カリウムでｐＨを７に調節した後、塩化ナトリウムを加え、層を分離した。水層をさらにメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせたメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル抽出液を濾過し、濃縮して少量とし、ヘプタン（７０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを室温で約１時間攪拌し、冷却して０℃とした。１時間攪拌後、混合物を濾過し、湿ったケーキをヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かして次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８３〜３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．８Ｈｚ）、４．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．２７〜７．３６（５Ｈ、ｍ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６３．８、６７．７、１２７．５、１２７．９、１２８．４、１３７．５。
【００６９】
実施例６Ｇ
［アリル−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アミノ］−アセトアルデヒド（化合物６Ｇ）
アリル−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（５７．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４４３ｇ）溶液を冷却して１０℃とした。温度を２０℃以下に維持しながら、濃塩酸（１３６ｇ）の水（１１４ｇ）溶液をゆっくり加えた。反応液を１５℃で約４時間攪拌した。次に、塩化メチレン（５７０ｇ）および水（４３０ｇ）を加え、層を分離した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液（４５３ｇ）で洗浄し、次に水（４３０ｇ）で２回洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かした（５８０ｇ）。
【００７０】
実施例６Ｈ
（３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−１−イル］−２−（２′Ｓ）−フェニル−エタノール（化合物６Ｈ）
２−（Ｓ）−ヒドロキシアミノ−２−フェニル−エタノール（１３．８ｇ）を塩化メチレン（１８０ｍＬ）に溶かした。これに、臭化マグネシウム（１５．９ｇ）およびイソプロピルアルコール（５．２ｇ）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、［アリル−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−アミノ］−アセトアルデヒド（１８．４ｇ）の塩化メチレン（２２３ｇ）溶液をゆっくり加えた。反応液を３０℃で約５時間攪拌した。反応液に１０％酢酸アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮して油状物とし、イソプロピルアルコール（２００ｍＬ）に溶かし、濃縮して油状物を得た。得られた油状物をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に溶かし、加熱して８０℃として全ての固体を溶かした。その溶液を徐々に冷却して室温とし、その時点でヘプタン（１００ｍＬ）を加え、混合物を加熱して６０℃とした。冷却して室温としてから、混合物を濾過した。湿ったケーキをイソプロピルアルコールで洗浄した後、生成物を真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）。
【００７１】
実施例６Ｉ
（３Ｓ，４Ｓ）−５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（化合物６Ｉ）
（３Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール−１−イル］−２−（２′Ｓ）−フェニル−エタノール（３０ｇ）およびトリエチルアミン（１１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２２２ｇ）溶液を冷却して０℃とした。メタンスルホニルクロライド（１１．１ｇ）をゆっくり加え、混合物を５℃で約１時間攪拌した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１３３ｇ）溶液を加え、混合物を室温で約２時間攪拌した。水（４４．５ｇ）を加えた後、３Ｍ塩酸水溶液（３１ｇ）でｐＨを７．９に調節した。溶液を濃縮して約９０ｍＬとし、水（１００ｍＬ）を加え、３Ｍ塩酸水溶液（２８ｇ）でｐＨを０．８に調節した。その水溶液をトルエン／ヘプタンで洗浄した（１：１；１５０ｍＬで２回）。イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）を加え、１０％リン酸カリウム水溶液（５５ｇ）でｐＨを４．４に調節した。混合物を加熱して７８℃とし、徐々に冷却して４５℃とした。水（３２５ｇ）をゆっくり加え、生成物を濾過した。湿ったケーキをイソプロピルアルコール（７５ｍＬ）および水（６８ｍＬ）でスラリーとし、加熱して８０℃とした。得られた溶液を徐々に冷却して３５℃とし、この時点で水（２３２ｍＬ）をゆっくり加えた。室温で約５時間攪拌後、生成物を濾過し、イソプロピルアルコール／水（１：４；３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．５２（ｍ、２Ｈ）．３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１０．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、９．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７２】
実施例６Ｊ
（３Ｓ，４Ｓ）−［４−アミノ−１−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（化合物６Ｊ）
ラネーニッケル（７．５ｇ）をパールのリアクターに入れた。これに、（３Ｓ，４Ｓ）−５−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（５０ｇ）のテトラヒドロフラン（６２５ｍＬ）、エタノール（６２５ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）および室温で約３時間水素化した。反応混合物をハイフロ床で濾過し、濃縮して約１００ｍＬとした。イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）を加え、これを濃縮して約１００ｍＬとした。追加のイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を加え、混合物を加熱して８０℃とした。ヘプタン（２５０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して室温とし、濾過した。湿ったケーキをヘプタンで洗浄した後、生成物を真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７３】
実施例６Ｋ
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン（化合物６Ｋ）
（３Ｓ，４Ｓ）−［４−アミノ−１−（５，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（１０ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）に懸濁させた。混合物を加熱して５０℃とし、温度を６０℃以下に維持しながら塩化チオニル（７．９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を５０℃で約３時間攪拌し、冷却して室温とした。水（１００ｍＬ）を加えた後、１，１−ジメトキシエタンを蒸留によって除去した。エタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１〜１２に調節した。得られた混合物を６０℃で少なくとも１２時間加熱し、冷却して室温とした。ハイフロ床で濾過した後、エタノールを減圧蒸留によって除去した。５０％水酸化ナトリウム水溶液によってｐＨを＞１２に調節し、酢酸イソプロピルで抽出した（８０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を濃縮し、酢酸イソプロピル（約５０ｍＬ）に懸濁させた。加熱して８０℃とした後、高攪拌しながら溶液を冷却して室温とした。懸濁液を冷却して０℃とし、濾過し、酢酸イソプロピルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４、３００ＭＨｚ）δ３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２４４／２４６／２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
（実施例７）
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（１４ｇ）のエタノール／５％メタノール（７０ｇ）溶液を２５℃で攪拌した。ベンゼンスルホン酸（０．６ｇ）のエタノール／５％メタノール（０．６ｇ）溶液を（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩（０．５ｇ）のシードでスラリーとし、リアクターに加えた。このスラリーを１５分間保持してから、ベンゼンスルホン酸（９．３ｇ）のエタノール／５％メタノール（９．３ｇ）溶液を２時間かけて加えた。スラリーを濾過し、湿ったケーキをエタノール／５％メタノール（１４ｇ）で洗浄し、５０℃の真空乾燥機で終夜乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（２４ｇ）。
【００７５】
理解すべき点として、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の活性薬剤は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンであることから、その塩は認知障害が関与する疾患状態において有用であり、他の製薬上許容される認識促進活性化合物と併用することが可能である。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの塩としては、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩が哺乳動物での認知障害の治療において十分な結合効力を示し、鎮痛効果を示し、神経因性疼痛の治療に関連する異痛を改善することが期待される。
【００７６】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、ニコチン性アセチルコリン受容体を介した疼痛を治療するのに用いることができ、ウィリアムスらの報告（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)）およびアルネリックらの著作（S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)）に記載されている。
【００７７】
さらに、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、記憶障害、トゥレット症候群、睡眠障害、注意欠陥多動性障害、神経変性、炎症、神経保護、不安、抑鬱、躁病、統合失調症、拒食症および他の摂食障害、ＡＩＤＳ誘発認知症、癲癇、失禁、薬物乱用、禁煙および炎症性腸症候群などのニコチン性アセチルコリン受容体による影響を受ける障害を改善または予防する上で有用である。
【００７８】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているようにアルツハイマー病を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；S.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996)；J. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)；およびG.K. Lloyd, et al., ″The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents″ Life Sciences 62(17/18):1601-1606 (1998)）。
【００７９】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているようにパーキンソン病を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8): 1035-1045 (1996)；J. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)；およびG.K. Lloyd, et al., ″The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents″ Life Sciences 62(17/18):1601-1606 (1998)）。
【００８０】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように記憶障害を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【００８１】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているようにトゥレット症候群を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【００８２】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように睡眠障害を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco , Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8): 1035-1045 (1996)）。
【００８３】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように注意欠陥多動性障害を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P. Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(8):1035-1045 (1996)；およびS.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drags 5(1):79-100 (1996)）。
【００８４】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように神経変性の治療および神経保護の提供に用いることができる（S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびS.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996)）。
【００８５】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように炎症を治療するのに用いることができる（S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびS.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996)）。
【００８６】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように筋萎縮性側索硬化症を治療するのに用いることができる（M. Williams and S. P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびS.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100 (1996)）。
【００８７】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように不安を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびS.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, ″Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(l):79-100 (1996)）。
【００８８】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように抑鬱を治療するのに用いることができる（S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)）。
【００８９】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献によって示され得る躁病および統合失調症を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【００９０】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように拒食症および他の摂食障害を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【００９１】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているようにＡＩＤＳ誘発認知症を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, IP. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【００９２】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように癲癇を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)；S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995);；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【００９３】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように失禁を治療するのに用いることができる（M. Williams and S. P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)）。
【００９４】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献によって示すことができる月経前症候群を治療するのに用いることができる（M. Williams and S. P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)；およびS.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)）。
【００９５】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように薬物乱用を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)；およびS.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)）。
【００９６】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、文献に記載されているように禁煙を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)；およびS.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, ″Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics″ Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)）。
【００９７】
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、炎症性腸症候群を治療するのに用いることができる（M. Williams and S.P Arneric, ″Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine″ Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996)；およびJ. Lindstrom, ″Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease″ Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)）。
【００９８】
本発明は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩を含む医薬組成物をも提供する。この医薬組成物は、１種類以上の無毒性で製薬上許容される担体とともに製剤された（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に対して、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、局所（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与または経口もしくは経鼻噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口的に」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下および動脈への注射および注入を含む投与形態を指す。
【０１００】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、包埋材またはいずれかの種類の製剤補助剤を意味する。製薬上許容される担体として役立ち得る材料の一部の例は、乳糖、グルコースおよびショ糖など（これらに限定されるものではない）などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど（これらに限定されるものではない）のデンプン類；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど（これらに限定されるものではない）のセルロースおよびそれの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ類など（これらに限定されるものではない）の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油など（これらに限定されるものではない）のオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど（これらに限定されるものではない）のエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど（これらに限定されるものではない）の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど（これらに限定されるものではない）の他の無毒性で適合性の潤滑剤があり、さらに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤ならびに酸化防止剤も製剤者の判断に従って組成物に存在させることができる。
【０１０１】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水溶液または非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液ならびに使用直前に無菌の注射用液剤もしくは分散剤に入れて再生するための無菌粉末が含まれる。好適な水溶液および非水系担体、希釈剤、溶媒または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール類（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル類（オレイン酸エチルなど）ならびにそれらの好適な混合物などがある。例えばレシチンなどのコーティング材料を用いることで、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を使用することで、適切な流動性を維持することができる。
【０１０２】
これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。微生物活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤を含有させることで行うことが可能である。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含有させることで、注射用製剤の長期吸収を行うことができる。
【０１０３】
場合によっては、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶性または非晶質材料の懸濁液を用いることで達成することができる。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の吸収速度は、それの溶解速度によって決まりものであり、次にこの溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形によって決まり得るものである。あるいは、非経口投与（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の吸収遅延は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩をオイル媒体に溶解または懸濁させることで達成される。
【０１０４】
注射用デポー剤は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセル化基剤を形成することで製造される。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩のポリマーに対する比率および使用される特定のポリマーの性質に応じて、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩放出の速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤も、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬剤を取り込ませることで製造される。
【０１０５】
注射製剤は、例えば細菌保持フィルターで濾過することで、または使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで滅菌することができる。
【０１０６】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。このような固体製剤においては、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合；ｃ）グリセリンなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤およびｉ）などの潤滑剤タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよび混合物などの少なくとも１種類の不活性で製薬上許容される担体または賦形剤と混合することができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤は緩衝剤を含むこともできる。
【０１０７】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような担体ならびに高分子量ポリエチレングリコール類等を用いて軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として用いることもできる。
【０１０８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティングその他の医薬製剤業界で公知のコーティングなどのコーティング材およびシェル材を用いて製造することができる。これらは、乳白剤を含有していても良く、有効成分のみを放出、または適宜に遅延的に腸管のある場所で優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０１０９】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、適切である場合、上記担体のうちの１種類以上とともにマイクロカプセル形態とすることもできる。
【０１１０】
経口投与溶の液体製剤は、製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩に加えて、この液体製剤は、例えば、水その他の溶媒など可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類およびこれらの混合物などの乳化剤などの、当業界で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
【０１１１】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
【０１１２】
懸濁液は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩以外に、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【０１１３】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは、好適な非刺激性の担体または室温では固体であるが体温では液体であることから、直腸もしくは膣腔で融解し、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの担体と（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩を混合することで製造することができる坐剤である。
【０１１４】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、リポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは一般にリン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水系媒体中で分散する単ラメラもしくは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成可能な無毒性で生理的に許容される代謝可能ないずれの脂質も使用可能である。リポソームの形態での本発明の組成物は、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、天然および合成リン脂質ならびにホスファチジルコリン類（レシチン類）があり、これらは別個または一緒に使用される。リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.）。
【０１１５】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の局所投与用製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。無菌条件下に、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩を、製薬上許容される担体ならびに必要な保存剤、緩衝剤または必要とされる場合がある推進剤と混合することができる。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されることが想到される。
【０１１６】
本発明の医薬組成物中での（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態に関して所望の治療応答を達成する上で有効な（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩量を得ることが可能である。選択される用量レベルは、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の活性、投与経路、治療対象の状態の重度ならびに治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。
【０１１７】
上記または他の投与で使用される場合、治療上有効量の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、純粋な形態で、または製薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの形態で、そのような形態が存在する場合は、用いることができる。「治療上有効量」の（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で障害を治療する上で十分な化合物量を意味する。しかしながら、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩および本発明の組成物の総１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定するものであることは明らかである。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害および障害の重度；（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の投与時刻、投与経路および排泄速度；治療期間；（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩と併用もしくは同時投与される薬剤；などの医学業界で公知の要素などの各種要素によって決まる。
【０１１８】
本発明は、合成手段による（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の形成またはイン・ビボでの生体内変換による形成を想到するものである。
【０１１９】
ヒトまたはそれより下等な動物に投与される（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の総１日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。所望に応じて、有効１日用量を投与に関して複数の用量に分割することができる。したがって、単一用量組成物は、この１日用量を構成するような量またはこの分割量を含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の吸脱着等温線である。
【図２】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・酢酸塩の吸脱着等温線である。
【図３】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・クエン酸塩の吸脱着等温線である。
【図４】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・マレイン酸塩の吸脱着等温線である。
【図５】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・メタンスルホン酸塩の吸脱着等温線である。
【図６】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・４−メチルベンゼンスルホン酸塩の吸脱着等温線である。
【図７】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・硫酸塩の吸脱着等温線である。
【図８】（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンの吸脱着等温線である。
【図９】非晶質（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折図である。
【図９Ａ】非晶質（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図１０】単一セル結晶データから求めた結晶（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折図である。
【図１０Ａ】１℃、２℃、５℃および１０℃で加熱した場合の結晶（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。
【図１】
2008507517.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図９Ａ】
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【図１０】
2008507517.tif 000021
【図１０Ａ】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年3月23日(2007.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折パターン中に２θ値８．８±０．２、１１．８、１３．７、１５．１、１７．２、１８．５、１８．９、２０．６、２４．４、２４．７および２７．４±０．２において少なくとも一つの特徴的ピークを示す結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項３】
ａが８．４Å；ｂが１２．５Åおよびｃが１６．９Åというユニットセルパラメータを有する結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項４】
結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項５】
実質的に純粋な結晶性（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項６】
非晶質（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項７】
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベンゼンスルホン酸で処理する段階を有する（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の製造方法。
【請求項８】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタンをベンゼンスルホン酸と反応させる段階を有する（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩は、図９で示した非晶質固体として存在するか、または図１０に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶性固体として存在する。（１Ｓ，５Ｓ）−３−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン・ベンゼンスルホン酸塩の結晶ユニットセルパラメータは、ａ＝８．４Å；ｂ＝１２．５Å；ｃ＝１６．９Å、またはより正確にはａ＝８．３９１（１）Å；ｂ＝１２．４８８（２）Å；ｃ＝１６．９４９（２）Åというパラメータを有することが決定された。セル容積は１７７５Å３またはより正確には１７７５．９（３）Å３が得られ、ａ、ｂおよびｃはそれぞれ結晶格子の代表的な長さである。この塩は、斜方晶Ｐ２１２１２１空間群で結晶化する。
【国際調査報告】
2008507517.tif 000023
2008507517.tif 000024