(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｉおよびｊは、請求項１において示される意味を有する］および特に、糖尿病性網膜症の治療のためのカスパーゼ−１０阻害剤としてのその使用に関する。2008538774.tif 000034
2008538774.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜症を予防または治療するための薬物の調製のための次式（Ｉ）の化合物およびまたその互変異性型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型およびエピマー型、エステルおよび製薬上許容される塩の使用
【化１】
2008538774.tif 000027
［式（Ｉ）中、
・Ｒ１は、式：−Ｘ−（Ｙ）ｍの基を表し（ここで、
−Ｘ−は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルまたはヘテロシクリル基を表し、
基Ｙの各々は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子または−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＮＯ２、−Ｏ−ペルハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルまたは−ペルハロアルキル基を表すか、あるいは２つの基Ｙが一緒になって、それらが結合しているフェニル核と縮合しているアリールまたはヘテロアリール基を形成し、
ｍは０、１、２、３、４および５から選択される整数を表す）、
・Ｒ２およびＲ３は一緒になって、１個または複数のアルキル基によって場合により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成し、
・Ｒ４は、式−Ｚ−（アルキル）ｎ−Ｔｐの基を表し
（ここで、
−Ｚ−は、−Ｏ−または基−Ｓ（Ｏ）ｑ−を表すか、ｎ＝ｐ＝０である場合にはハロゲン原子または−ＯＨ基を表し、
Ｔは、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表し、
ｎは、０および１から選択される整数を表し、
ｐは、０および１から選択される整数を表す）、
・ｉは、２以上の整数を表し、
・Ｒ５は、水素原子または１個もしくは複数のシクロアルキル基によって場合により置換されていてもよいアルキル基を表し、
・基Ｒ６の各々は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、アルキル、Ｏ−アルキル、ハロゲン原子および−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｏ−ペルハロアルキルまたは−ペルハロアルキル基から選択される基を表し、
・ｊは、０、１、２、３および４から選択される整数を表し、
ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、水素原子またはアルキル基を表し、
ｑは、０、１および２から選択される整数を表す］。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン原子および−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＮＯ２、−Ｏ−ペルハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキルまたは−ペルハロアルキル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基によって場合により置換されていてもよいフェニル基を表すか、２つの置換基が一緒になって、それらが結合しているフェニル核と縮合しているフェニルまたはピリジル基を形成するか、あるいは、Ｒ１がシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキル基を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたフェニル基を表す、前記請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、１個または複数のアルキル基によって場合により置換されていてもよいシクロアルキル基を形成するか、あるいはＲ２およびＲ３が一緒になってヘテロシクリル基を形成する、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ４が、式−Ｚ−（アルキル）ｎ−Ｔｐの基を表す［式中、
Ｚは、−Ｏ−または基−Ｓ（Ｏ）ｑ−を表すか、あるいは、ｎ＝ｐ＝０である場合には、ハロゲン原子または−ＯＨ基を表し、
ｉは、２を表し、
ｎは、０および１から選択される整数を表し、
ｐは、０および１から選択される整数を表し、
Ｔは、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｚが基−Ｓ（Ｏ）ｑ−（式中、ｑ＝０または２）を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ５が、水素原子または１個もしくは複数のシクロアルキル基によって場合により置換されていてもよいアルキル基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
ＲおよびＲ’が、同一であっても異なっていてもよく、独立に、水素原子またはアルキル基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
ｉ＝２である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
ｊ＝０である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
基−（ＣＨ２）ｉＲ４がパラ位にある、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
化合物が以下から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の使用：
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル）シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メチル−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メトキシ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メチル−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メトキシ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（ピリド−２−イルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロペンチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−アセチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］−３，３−ジメチルシクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロヘキシル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−メチルキノリン−８−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［３−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ナフタレン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
−  ４−シクロヘキシル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル｝ピリジン−３−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロプロピル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−フルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−クロロエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド。
【請求項１３】
カスパーゼ−１０を特異的に阻害することを必要とする患者、好ましくは新規に診断された糖尿病患者および／または初期の網膜症を患っている患者において、カスパーゼ−１０を特異的に阻害する薬物の調製のための、前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
前記薬物が糖尿病の微小血管合併症、好ましくは網膜症の予防および／または治療に適している、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
次式（Ｉ）の化合物およびまたその互変異性型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型およびエピマー型、エステルおよび製薬上許容される塩
【化２】
2008538774.tif 000028
［式中、
・Ｒ１は、式：−Ｘ−（Ｙ）ｍの基を表し（ここで、
−Ｘは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルまたはヘテロシクリル基を表し、
基Ｙの各々は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子または−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｑ−アルキル、−Ｏ−ペルハロアルキルまたは−ペルハロアルキル基を表すか、あるいは、２つの基Ｙが一緒になって、それらが結合しているフェニル核と縮合しているアリールまたはヘテロアリール基を形成し、
ｍは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表す）、
・Ｒ２およびＲ３は一緒になって、１個または複数のアルキル基によって場合により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成し、
・Ｒ４は、式−Ｚ−（アルキル）ｎ−Ｔｐの基を表し（ここで、
Ｚは、−Ｏ−または基−Ｓ（Ｏ）ｑ−を表すか、ｎ＝ｐ＝０である場合にはハロゲン原子を表し、
ｎは、０および１から選択される整数を表し、
ｐは、０および１から選択される整数を表し、
Ｔは、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す）、
・ｉは、２以上の整数を表し、
・Ｒ５は、水素原子または１個もしくは複数のシクロアルキル基によって場合により置換されていてもよいアルキル基を表し、
・基Ｒ６の各々は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、アルキル、Ｏ−アルキルおよびハロゲン原子または−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｏ−ペルハロアルキルまたは−ペルハロアルキル基から選択される基を表し、
・ｊは、０、１、２、３および４から選択される整数を表し、
ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、水素原子またはアルキル基を表し、
ｑは、０、１および２から選択される整数を表す］
（ただし、Ｒ４が−ＯＨ基または−Ｏ−テトラヒドロピラン基を表す化合物は除く）。
【請求項１６】
Ｒ１が、ハロゲン原子および−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｏ−ペルハロアルキルまたは−ペルハロアルキル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基によって場合により置換されていてもよいフェニル基を表すか、２つの置換基が一緒になって、それらが結合しているフェニル核と縮合しているフェニルまたはピリジル基を形成するか、あるいはＲ１がシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキル基を表す、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、１個または複数のアルキル基によって場合により置換されていてもよいシクロアルキル基を形成するか、あるいはＲ２およびＲ３が一緒になってヘテロシクリル基を形成する、請求項１５および１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、式−Ｚ−（アルキル）ｎ−Ｔｐの基を表す［式中、
Ｚは、−Ｏ−または基−Ｓ（Ｏ）ｑ−を表すか、あるいは、ｎ＝ｐ＝０である場合には、ハロゲン原子を表し、
ｎは、０および１から選択される整数を表し、
ｐは、０および１から選択される整数を表し、
Ｔは、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｉ＝２である、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、水素原子または１個もしくは複数のシクロアルキル基によって場合により置換されていてもよいアルキル基を表す、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｊ＝０である、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲおよびＲ’が、同一であっても異なっていてもよく、独立に、水素原子またはアルキル基を表す、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｑが、０、１および２から選択される整数を表す、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
以下から選択される、請求項１５から２３のいずれか一項に記載の化合物：
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メチル−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メトキシ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メチル−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メトキシ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（ピリド−２−イルオキシ）エチル］ベンジル）シクロペンチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］−３，３−ジメチルシクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［３−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ナフタレン−２−スルホンアミド；
−  ４−シクロヘキシル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロプロピル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−フルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−クロロエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、対応する式（Ｉ’）の化合物
【化３】
2008538774.tif 000029
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびｊは請求項１５において式（Ｉ）に定義の通りであり、ｉ’は０または請求項１５において式（Ｉ）に定義されるｉを表し、Ｒ４’は水素原子を表すか、または請求項１５において式（Ｉ）に定義されるＲ４を表すか、または基−Ｚ−Ｇｐ（Ｇｐは脱離基を表す）を表すか、あるいは−ＣＯ２Ｈ基を表す］を、
次式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2008538774.tif 000030
で出発し、次式（ＩＶ）の化合物
Ｒ１−ＳＯ２−Ｈａｌ（ＩＶ）
［式中、Ｒ１は請求項１５において式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す］の作用によって調製するステップであって、式（Ｉ’）中Ｒ５がＨ以外である場合には、場合により、続いて、窒素原子をアルキル化するステップを含む方法。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）の化合物が対応する式（Ｖ）の化合物
【化５】
2008538774.tif 000031
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびｊは請求項１５において式（Ｉ）に定義の通りであり、ｉ’およびＲ４’は式（Ｉ’）に定義の通りである］から、いずれかの適した還元剤を用いるニトリル官能基の還元によって得られる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式（Ｖ）の化合物が対応する式（ＶＩ）の化合物
【化６】
2008538774.tif 000032
［式中、Ｒ６およびｊは請求項１５において式（Ｉ）に定義の通りであり、ｉ’およびＲ４’は請求項１５に記載の式（Ｉ’）に定義通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素または臭素を表す］から、式（ＶＩＩ）の化合物
【化７】
2008538774.tif 000033
［式中、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ’）に定義の通りである］
の作用によって得られる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１５に定義される一般式（Ｉ）の化合物と、製薬上許容される賦形剤とを含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
糖尿病性網膜症とは、糖尿病の最も衰弱させる微小血管合併症の１種に当たり、その最終段階では失明に至る場合がある(Ｇｒａｎｇｅ、Ｌａ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｉｅ ｄｉａｂｅｔｉｑｕｅ[ＤｉａｂｅｔｉｃＲｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ］、Ｍａｓｓｏｎ、Ｐａｒｉｓ、Ｍｉｌａｎ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、１９９５、６３２頁；Ｆｒａｎｋ、Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ(第１章)、ｉｎ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１４巻(第２号)、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ(英国)、１９９５、３６１〜３９２頁；Ａｉｅｌｌｏら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ、２１、１９９８、２２７〜２９３頁)。西欧諸国では、加齢性黄斑変性症に次ぐ、後天性失明の第２の原因であり(Ｎａｔｈａｎら、ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ、１４、１９９１、２６〜３３頁）、糖尿病患者が失明する危険は、一般集団よりも２５倍高いと推定されている(Ｋａｈｎら、Ａｍ.Ｊ.Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．７８、１９７４、５８〜６７頁)。現時点では、この合併症のための予防的または治療的薬物治療はなく、唯一の治療は、レーザーによるレチナール光凝固術、またはより重症の場合の硝子体切除術である(Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１４巻(第２号)、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ(英国)中、Ｆｒａｎｋ、Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ(第１章）、１９９５、３６１〜３９２頁；Ａｉｅｌｌｏら、ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ、２１、１９９８、２２７〜２９３頁)。
【０００２】
初期段階では、網膜毛細血管に細胞変化(図１参照）、とりわけ、周皮細胞の選択的消失が見られ、正常な状態の１：１から病的状態における０．３：１、さらには最終段階の０．１までの、周皮細胞対網膜毛細血管の内皮細胞の数的比率の変化が実証されている(Ｃｏｇａｎら、Ａｒｃｈ.Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ.６０、１９６１、１００〜１１２頁；Ｋｕｗａｂａｒａら、Ａｒｃｈ.Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ.６９、１９６３、４９２〜５０２頁)。この段階の間に、アポトーシスによる周皮細胞の死が検出されているが(Ｍｉｚｕｔａｎｉら、Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.９７、１９９６、２８８３〜２８９０頁；Ｌｉら、Ｃｈｉｎ.Ｍｅｄ.Ｊ.(Ｅｎｇｌ.)１１０、１９９７、６５９〜６６３頁；Ｐｏｄｅｓｔａら、Ａｍ.Ｊ.Ｐａｔｈｏｌ.１５６、２０００、１０２５〜１０３２頁)、周皮細胞が消失する細胞内シグナル伝達経路はわかっていない。増殖因子ＰＤＧＦ−βの遺伝子についてトランスジェニックであるマウスモデルの研究によって、周皮細胞数の減少と網膜症の臨床的症状の悪化の間の関係が最近実証された。遺伝子が不活化されているマウス、ＰＤＧＦ−β  −／−には周皮細胞がなく、生育不能である。１コピーのみが不活化されているヘテロ接合体マウス、ＰＤＧＦ−β  ＋／−は生存可能であり、野生型マウスＰＤＧＦ−β  ＋／＋よりも３０％少ない周皮細胞を有する。糖尿病性野生型マウスよりも少ない周皮細胞を有する糖尿病性へテロ接合体マウスＰＤＧＦ−β  ＋／−は、無細胞毛細血管によって定量される微小血管機能障害の点で２倍早く進行し、このことは網膜周皮細胞の喪失と網膜症の進行の間の直接的な関係を示唆する（Ｈａｍｍｅｓら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１、２００２、３１０７〜３１１２頁）。
【０００３】
特許出願ＦＲ００／１３６４０（ＷＯ０２／３４２０１  Ａ２）には、ＡＧＥ（最終糖化産物）によって誘導される、周皮細胞のアポトーシスをもたらす事象というこの連鎖の解明が記載されている。中にカスパーゼ−１０が含まれる一連の標的が同定されており、これによって、その消失を防ぐための薬理学的介入が可能であり、本発明は、糖尿病性網膜症の初期段階において観察されるアポトーシスによる周皮細胞の喪失プロセスをなくすために単独または組み合わせて用いられる、これらの標的に対する阻害剤の使用に関する。カスパーゼ−１０の阻害剤などのこのような薬理学的阻害剤の使用は、周皮細胞をアポトーシスから保護し、ひいては最も重症であるこの合併症の最終段階へのその進行を減速させることによって糖尿病性網膜症の治療または予防にとって有益であるはずである。
【０００４】
本発明は、初期段階の糖尿病性網膜症の治療または予防のための、式（Ｉ）の新規選択的カスパーゼ−１０阻害剤に関し、これは５〜２５μＭで活性であり、非細胞傷害性であり、周皮細胞のＡＧＥ誘導性アポトーシスを阻害する。
【０００５】
糖尿病性網膜症は、進化的糖尿病合併症であり、「基礎」段階(背景網膜症)から「増殖性網膜症」として知られる最終相へと経過し、これでは、新しい脆弱な網膜血管が形成され、これが重篤な出血を引き起こし、時に、網膜剥離を伴い、また失明につながることもある（Ｇｒａｎｇｅ、ＬａＲｅｔｉｎｏｐａｔｈｉｅ ｄｉａｂｅｔｉｑｕｅ[Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ]、Ｍａｓｓｏｎ、Ｐａｒｉｓ、Ｍｉｌａｎ、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、１９９５、６３２頁；Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｔｉｎａｌ ａｎｄＥｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第１４巻(第２号)、ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ(英国)中、Ｆｒａｎｋ、ＤｉａｂｅｔｉｃＲｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ(第１章)、１９９５、３６１〜３９２頁）。背景網膜症では、微小血管病変はマイクロアニューリズム(microaneurism)、小さな点状出血、浸出液および静脈拡張を特徴とする(Ｐａｌｍｂｅｒｇ、ＤｉａｂｅｔｉｃＲｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２６、１９７７、７０３〜７０９頁；ＥＴＤＲＳ、Ｅａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ＲｅｔｉｎｏｐａｔｈｙＳｔｕｄｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ、報告書番号１０、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ９８、１９９１、７８６〜７９１頁）。この背景網膜症は長い間臨床上サイレントのままである場合もある。死後採取され、同程度の年齢の正常個体の網膜と比較された糖尿病患者の網膜の検査から、網膜毛細血管の細胞変化および構造変化は、この「背景」段階で気づかれている。
【０００６】
網膜毛細血管は、血管の管腔側上で内皮細胞と、血管の外側におよび血管の基底膜中に埋まって位置する周皮細胞(または壁細胞)と並んでいる。図１は網膜毛細血管を示す。
【０００７】
ヒト網膜またはラット網膜では、周皮細胞対内皮細胞の数的比率は１：１である（Ｋｕｗａｂａｒａら、Ａｒｃｈ.Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ.６９、１９６３、４９２〜５０２頁）。この初期段階で観察される機能障害は、毛細血管の基底膜の肥厚（Ｆｒｉｅｄｅｎｗａｌｄ、Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ、Ａｍ.Ｊ.Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ.３３、１９５０、１１８７〜１１９９頁）および周皮細胞の選択的消失（Ｃｏｇａｎら、Ａｒｃｈ.Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ.６０、１９６１、１００〜１１２頁；Ｋｕｗａｂａｒａら、Ａｒｃｈ.Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ.６９、１９６３、４９２〜５０２頁）からなり、１：１未満の周皮細胞対内皮細胞の数の比率をもたらす（Ｋｕｗａｂａｒａら、Ａｒｃｈ.Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．６９、１９６３、４９２〜５０２頁）。長期糖尿病患者から死後採取されたヒト網膜を用いて実施された最近の研究により、周皮細胞は、毒性攻撃後に観察される壊死、突然死によってではなく、アポトーシス、プログラム細胞死によって死滅したことを示すことが可能となった（Ｍｉｚｕｔａｎｉら、Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.９７、１９９６、２８８３〜２８９０頁；Ｌｉら、Ｃｈｉｎ.Ｍｅｄ.Ｊ.(Ｅｎｇｌ.)１１０、１９９７、６５９〜６６３頁；Ｐｏｄｅｓｔａら、Ａｍ.Ｊ.Ｐａｔｈｏｌ.１５６、２０００、１０２５〜１０３２頁）。アポトーシス周皮細胞の検出は、アポトーシスに入っている細胞の核を染色する技術、ＴＵＮＥＬ法(末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性ｄＵＤＰニック末端標識)によってｉｎｓｉｔｕで、全網膜で実施した(Ｍｉｚｕｔａｎｉら、Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.９７、１９９６、２８８３〜２８９０頁)。また、もう１つの最近の研究により、抗周皮細胞自己抗体が２型糖尿病患者において検出可能であったということおよびそれらは糖尿病性網膜症の初期段階と関係していたということが示され、このことは糖尿病の間の「活性」周皮細胞による新規抗原の発現を示唆する(Ｎａｙａｋら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４６、２００３、５１１〜５１３頁)。
【０００８】
アポトーシスによって周皮細胞が死滅する根底にある細胞機序はまだ大部分はわかっていない。Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＣｏｎｔｒｏｌＣｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ(ＤＣＣＴ)、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ．２３９、１９９３、９７７〜９８６頁)またはＵＫ ＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＤｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ(ＵＫＰＤＳ)、Ｌａｎｃｅｔ３５２(３３、１９９８ａ、８３７〜８５３頁および３４、１９９８ｂ、８５４〜８６５頁)によってこれまでに着手された研究により、糖尿病性網膜症の発生における高血糖の制御の重要な役割が示されている。グルコースが周皮細胞の死を導き得る可能性ある機序は、糖尿病の間の多数の研究で実証されている、タンパク質、ＤＮＡまたは脂質の非酵素的グリコシル化、すなわち、糖化(メイラード反応)によって形成される最終糖化産物すなわちＡＧＥの産生および蓄積の増大である(Ｔｈｏｒｎａｌｌｅｙ、Ｃｌｉｎ.Ｌａｂ.４５、１９９９、２６１〜２７３頁)。糖尿病患者の皮膚において測定されるＡＧＥの量は、血管合併症の重篤度とさらに強く相関がある(Ｂｅｉｓｓｗｅｎｇｅｒら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４４、１９９５、８２４〜８２９頁)。
【０００９】
ＡＧＥは、還元糖のタンパク質との結合で始まり、オープン型の糖が、まず、タンパク質中に含まれる塩基性アミノ酸の遊離アミン基(リジン、アルギニン)と反応し、シッフ塩基の形成をもたらし、続いて、アマドリ生成物として安定化される複雑なカスケードの反応の後に形成される。図２はメイラード経路を示す。
【００１０】
これらのステップは可逆的であり、基質(タンパク質および糖)の濃度に応じて変わる。アマドリ生成物は、ひとたび形成されると、酸化的分解および「糖酸化反応」生成物、例えばカルボキシメチルリジン(ＣＭＬ)の形成か、ジカルボニル、例えば３−デオキシグルコソンの形成のいずれかに至る一連の変化を受け、これが、次いで、タンパク質の遊離アミンと反応し、このようにしてメイラード反応を伝播できる(Ｔｈｏｒｎａｌｌｅｙ、Ｃｌｉｎ.Ｌａｂ.４５、１９９９、２６１〜２７３頁）。糖尿病の発生の間に形成され、寿命の長いタンパク質中に蓄積するＡＧＥは、グルコースとの反応を起源とするが、グルコース由来のその他の反応性ジカルボニル、例えばメチルグリオキサルにも由来する。メチルグリオキサルは、肝臓において(モノオキシゲナーゼによる)トリオースリン酸の分解およびアセトンの酸化によって形成され、糖尿病の血漿中では増加している(ＭｃＬｅｌｌａｎら、Ｃｌｉｎ.Ｓｃｉ.７、１９９４、２１〜２９頁)。さらに、メチルグリオキサルとの反応の後に形成されるタンパク質のＡＧＥは、糖尿病の際に観察される主要な生成物として記載されており(Ｄｅｇｅｎ−ｈａｒｄｔら、Ｃｅｌｌ.Ｍｏｌ.Ｂｉｏｌ.４４、１９９８、１１３９〜１１４５頁）メチルグリオキサルを用いる細胞内タンパク質でのＡＧＥの形成は、細胞における形成の主要な経路であると思われる(Ｎｉｓｈｉｋａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ ４０４、２０００、７８７〜７９０頁)；Ｓｈｉｎｏｈａｒａら、Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ １０１、１９９８、１１４２〜１１４７頁）。本発明者らは、ＦＲ００／１３６４０(ＷＯ０２／３４２０１ Ａ２)においてメチルグリオキサルから形成されるＡＧＥを記載し、それらが周皮細胞のアポトーシスを誘導すること、および周皮細胞の死に至る生化学カスケードにおいて初期段階でカスパーゼ−１０が関与していることを示した。
【００１１】
網膜周皮細胞は毛細血管の基底膜中に埋まっており、それを構成する寿命の長いタンパク質と接触しており、糖尿病患者では、これが毛細血管中に、検出可能なアマドリ生成物(Ｓｃｈａｌｋｗｉｊｋら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４８、１９９９、２４４６〜２４５３頁)およびＡＧＥ(Ｅｎｄｏら、Ｈｏｒｍ.Ｍｅｔａｂ.Ｒｅｓ.３３、２００１、３１７〜３２２頁)を蓄積する。ＡＧＥ受容体、例えばＲＡＧＥ(最終糖化産物の受容体)(Ｂｒｅｔｔら、Ａｍ.Ｊ.Ｐａｔｈｏｌ.１４３、１９９３、１６９９〜１７１２頁；Ｙｏｎｅｋｕｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.３７０、２００３、１０９７〜１１０９頁）、ｐ.６０ｐ.９０(Ｓｔｉｔｔら、Ａｍ.Ｊ.Ｐａｔｈｏｌ.１５０、１９９７、５２３〜５３１頁；Ｃｈｉｂｂｅｒら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ４０、１９９７、１５６〜１６４頁)が周皮細胞の原形質膜上に存在すると記載されている。網膜周皮細胞上に存在するＡＧＥおよびＡＧＥ受容体の共存は、ＡＧＥは網膜症の初期段階において観察される周皮細胞の死に関与している可能性があるということを示す。非糖尿病ラットにおける事前に形成したＡＧＥの静脈内注入が処理の２週間後に網膜毛細血管に存在する周皮細胞数の２５％の減少を引き起こし(Ｘｕら、Ｇｒａｅｆｅ'ｓ Ａｒｃｈ.Ｃｌｉｎ.Ｅｘｐ.Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ.２４１、２００３、５６〜６２頁)、網膜周皮細胞の内側および周辺にＡＧＥが蓄積する(Ｓｔｉｔｔら、Ａｍ.Ｊ.Ｐａｔｈｏｌ.１５０、１９９７、５２３〜５３１頁)という動物で実施された実験から、周皮細胞に対するＡＧＥの直接的な毒性作用の可能性が生じる。網膜周皮細胞の死に対するＡＧＥの作用についての間接的な論拠が、網膜症の進行に対する糖化阻害剤、例えば、アミノグアニジンまたはピリドキサミンの作用を試験する動物での薬理学的研究から生じる。ピリドキサミンを用いる２９週間の糖尿病ラットの処置は、未処置ラットにおいて観察される周皮細胞の死およびまた網膜毛細血管におけるＡＧＥ(Ｎ−(ε)−(カルボキシメチル)リシン)の形成も防ぐ(Ｓｔｉｔｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５１、２００２、２８２６〜２８３２頁）。同様に、アミノグアニジンを用いて２６週間処置した糖尿病ラットは、網膜毛細血管におけるＡＧＥの蓄積の減少およびまた種々のマーカー、例えば周皮細胞の喪失、マイクロアニューリズム(microaneurism)によって測定される網膜症の進行の遅延および無細胞毛細血管の形成の８０％減少も示す(Ｈａｍｍｅｓら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８、１９９１、１１５５５〜１１５５８頁)。
【００１２】
周皮細胞のＡＧＥ誘発性アポトーシスに至る生化学カスケードにおけるカスパーゼ−１０の同定および本発明の主題を形成する特異的阻害剤の使用により、アポトーシスによる周皮細胞の喪失を遅延させること、およびまた「増殖性網膜症」という臨床段階への網膜症の進行を遅延させることによって、初期段階の糖尿病性網膜症を治療または予防することが可能となる。しかし、（ａ）本発明の主題であるカスパーゼ−１０阻害剤が、基礎網膜症（眼底あたり２つ未満のマイクロアニューリズム）および臨床的に確立された網膜症の双方を治療または予防する手段を提供すること、および（ｂ）本発明に用いられる用語「糖尿病性網膜症」とは、基礎網膜症および臨床的に確立された網膜症の双方を意味するということは注目すべきである。
【００１３】
本発明の化合物と同様の化合物がＥＰ０４７２４４９に記載されている。これらの化合物は免責事項の対象を形成する。しかしこの文書は網膜症の治療のための使用は決して記載していない。
【００１４】
したがって、第１の主題によれば、本発明は、網膜症を予防または治療するための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物およびまたその互変異性型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型およびエピマー型、エステルおよび製薬上許容される塩の使用に関する
【００１５】
【化１】
2008538774.tif 000003
【００１６】
［式（Ｉ）中、
・Ｒ１は、式：−Ｘ−(Ｙ)ｍの基を表し（ここで、
−Ｘ−は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルまたはヘテロシクリル基を表し、
基Ｙの各々は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子または−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＮＯ２、−Ｏ−ペルハロアルキル、−Ｓ(Ｏ)ｑ−アルキルまたは−ペルハロアルキル基を表すか、あるいは、２つの基Ｙが一緒になって、それらが結合しているフェニル核と縮合しているアリールまたはヘテロアリール基を形成し、
ｍは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表す）、
・Ｒ２およびＲ３は一緒になって、１個または複数のアルキル基によって場合により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成し、
・Ｒ４は、式−Ｚ−(アルキル)ｎ−Ｔｐの基を表し
（ここで、
−Ｚ−は、−Ｏ−または基−Ｓ(Ｏ)ｑ−を表すか、ｎ＝ｐ＝０である場合には、ハロゲン原子または−ＯＨ基を表し、
Ｔは、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表し、
ｎは、０および１から選択される整数を表し、
ｐは、０および１から選択される整数を表す）、
・ｉは、２以上の整数を表し、
・Ｒ５は、水素原子または１個もしくは複数のシクロアルキル基によって場合により置換されていてもよいアルキル基を表し、
・基Ｒ６の各々は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、アルキル、Ｏ−アルキル、ハロゲン原子および−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２Ｒ、−ＮＲＲ'、−Ｏ−ペルハロアルキルまたは−ペルハロアルキル基から選択される基を表し、
・ｊは、０、１、２、３および４から選択される整数を表し、
ＲおよびＲ'は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、水素原子またはアルキル基を表し、
ｑは、０、１および２から選択される整数を表す］。
【００１７】
・Ｒ１が、ハロゲン原子および−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＮＯ２、−Ｏ−ペルハロアルキル、−Ｓ(Ｏ)ｑ−アルキルまたは−ペルハロアルキル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基によって場合により置換されていてもよいフェニル基を表すか、２つの置換基が一緒になって、それらが結合しているフェニル核と縮合しているフェニルまたはピリジル基を形成するか、あるいは、Ｒ１がシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキル基を表し、かつ／または
・Ｒ２およびＲ３が一緒になって、１個または複数のアルキル基によって場合により置換されていてもよいシクロアルキル基を形成するか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が一緒になってヘテロシクリル基を形成し、かつ／または
・Ｒ４が、式−Ｚ−(アルキル)ｎ−Ｔｐの基を表し［式中、
Ｚは、−Ｏ−または基−Ｓ(Ｏ)ｑ−を表すか、あるいは、ｎ＝ｐ＝０である場合には、ハロゲン原子または−ＯＨを表し、
ｉは、２を表し、
ｎは、０および１から選択される整数を表し、
ｐは、０および１から選択される整数を表し、
Ｔは、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］、かつ／または
・Ｒ５が、水素原子または１個または複数のシクロアルキル基によって場合により置換されていてもよいアルキル基を表し、かつ／または
ＲおよびＲ'が、同一であっても異なっていてもよく、独立に、水素原子またはアルキル基を表し、かつ／または
ｑが、０、１および２から選択される整数を表す、式（Ｉ）の化合物およびまたその互変異性型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型およびエピマー型、エステルおよび製薬上許容される塩を使用することが特に好ましい。
【００１８】
より優先的には、
・Ｒ１が、ハロゲン原子および−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｑ−アルキル、−ＮＯ２または−ペルハロアルキル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基によって場合により置換されていてもよいフェニル基を表すか、２つの置換基が一緒になって、それらが結合しているフェニル核と縮合しているフェニル基を形成し、かつ／または
・Ｒ２およびＲ３が一緒になって、シクロアルキル基を形成し、かつ／または
・Ｒ４が、式−Ｚ−(アルキル)ｎ−Ｔｐの基を表し［式中、
Ｚは、−Ｏ−または基−Ｓ(Ｏ)ｑ−を表すか、ｎ＝ｐ＝０である場合には、ハロゲン原子を表し、
ｎは、０および１から選択される整数を表し、
ｐは、０および１から選択される整数を表し、
ｑは、０または２を表し、
Ｔは、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を表す］、かつ／または
・ｉ＝２であり、
・Ｒ５が、水素原子を表し、かつ／または
・ｊ＝０である、式（Ｉ）の化合物およびまたその互変異性型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型およびエピマー型、エステルおよび製薬上許容される塩を用いることが好ましい。
【００１９】
基−(ＣＨ２)ｉＲ４はパラ位であることが好ましい
Ｒ２およびＲ３は、シクロペンチルまたはシクロブチル基を形成することが好ましく、シクロブチルがより好ましい
Ｒ１は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を表すことが好ましい
Ｚは基−Ｓ(Ｏ)ｑ（式中ｑ＝０または２）を表すことが好ましい。
【００２０】
本発明に従う有用な式（Ｉ）の化合物として以下から選択される化合物を挙げることができる：
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メチル−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メトキシ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メチル−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メトキシ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（ピリド−２−イルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロペンチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−アセチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］−３，３−ジメチルシクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロヘキシル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−メチルキノリン−８−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［３−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ナフタレン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
−  ４−シクロヘキシル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロプロピル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−フルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−クロロエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド。
【００２１】
本発明に従う有用な式（Ｉ）の化合物として、好ましい化合物は、以下から選択される化合物およびまたその互変異性型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型およびエピマー型、エステルおよび製薬上許容される塩である：
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
４−アセチル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（｛１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（メチルチオ）ベンゼンスルホンアミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メトキシベンゼンスルホン−アミド
Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ナフタレン−２−スルホンアミド
Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（｛１−［４−（２−クロロエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド。
【００２２】
もう１つの主題によれば、本発明はまた、次式（Ｉ）の化合物およびまたその互変異性型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型およびエピマー型、エステルおよび製薬上許容される塩に関し
【００２３】
【化２】
2008538774.tif 000004
【００２４】
［式中、
・Ｒ１は、式：−Ｘ−(Ｙ)ｍの基を表し（ここで、
−Ｘは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルまたはヘテロシクリル基を表し、
基Ｙの各々は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、ハロゲン原子または−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ(Ｏ)ｑ−アルキル、−Ｏ−ペルハロアルキルまたは−ペルハロアルキル基を表すか、あるいは、２つの基Ｙが一緒になって、それらが結合しているフェニル核と縮合しているアリールまたはヘテロアリール基を形成し、
ｍは、０、１、２、３、４および５から選択される整数を表す）、
・Ｒ２およびＲ３は一緒になって、１個または複数のアルキル基によって場合により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成し、
・Ｒ４は、式−Ｚ−(アルキル)ｎ−Ｔｐの基を表し（ここで、
Ｚは、−Ｏ−または基−Ｓ(Ｏ)ｑ−を表すか、ｎ＝ｐ＝０である場合には、ハロゲン原子を表し、
ｎは、０および１から選択される整数を表し、
ｐは、０および１から選択される整数を表し、
Ｔは、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す）、
・ｉは、２以上の整数を表し、
・Ｒ５は、水素原子または１個もしくは複数のシクロアルキル基によって場合により置換されていてもよいアルキル基を表し、
・基Ｒ６の各々は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、アルキル、Ｏ−アルキルおよびハロゲン原子または−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２Ｒ、−ＮＲＲ’、−Ｏ−ペルハロアルキルまたは−ペルハロアルキル基から選択される基を表し、
・ｊは、０、１、２、３および４から選択される整数を表し、
ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、水素原子またはアルキル基を表し、
ｑは、０、１および２から選択される整数を表す］、
ただし、Ｒ４が−ＯＨ基または−Ｏ−テトラヒドロピラン基を表す化合物は除く。
【００２５】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、
・Ｒ１は、ハロゲン原子および−アルキル、−Ｏ−アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＮＯ２、−Ｓ(Ｏ)ｑ−アルキル、−Ｏ−ペルハロアルキルまたは−ペルハロアルキル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基によって場合により置換されていてもよいフェニル基を表すか、２つの置換基が一緒になって、それらが結合しているフェニル核と縮合しているフェニルまたはピリジル基を形成するか、あるいは、Ｒ１がシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキル基を表し、かつ／または
・Ｒ２およびＲ３は一緒になって、１個または複数のアルキル基によって場合により置換されていてもよいシクロアルキル基を形成するか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は一緒になってヘテロシクリル基を形成し、かつ／または
・Ｒ４は、式−Ｚ−(アルキル)ｎ−Ｔｐの基を表し［式中、
Ｚは、−Ｏ−または基−Ｓ(Ｏ)ｑ−を表すか、あるいは、ｎ＝ｐ＝０である場合には、ハロゲン原子を表し、
ｎは、０および１から選択される整数を表し、
ｐは、０および１から選択される整数を表し、
Ｔは、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］かつ／または
・ｉ＝２であり、
・Ｒ５は、水素原子または１個または複数のシクロアルキル基によって場合により置換されていてもよいアルキル基を表し、かつ／または
・ｊ＝０であり、
ＲおよびＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、独立に、水素原子またはアルキル基を表し、かつ／または
ｑは、０、１および２から選択される整数を表す、化合物およびまたその互変異性型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型およびエピマー型、エステルおよび製薬上許容される塩であり、
ただし、Ｒ４が−ＯＨ基または−Ｏ−テトラヒドロピラン基を表す化合物は除く。
【００２６】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
・Ｒ１は、ハロゲン原子および−アルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｓ(Ｏ)２−アルキルまたは−ペルハロアルキル基から選択される、同一であっても異なっていてもよい、１個または複数の基によって場合により置換されていてもよいフェニル基を表すか、２つの置換基が一緒になって、それらが結合しているフェニル核と縮合しているフェニル基を形成し、かつ／または
・Ｒ２およびＲ３は一緒になって、シクロアルキル基を形成し、かつ／または
・Ｒ４は、式−Ｚ−(アルキル)ｎ−Ｔｐの基を表し（ここで、
Ｚは、−Ｏ−または基−Ｓ(Ｏ)ｑ−を表すか、ｎ＝ｐ＝０である場合には、ハロゲン原子を表し、
ｎは、０および１から選択される整数を表し、
ｐは、０および１から選択される整数を表し、
ｑは、０または２を表し、
Ｔは、シクロアルキル、ヘテロシクリル基を表す）、かつ／または
・Ｒ５は、水素原子を表し、かつ／または
ｉ＝２であり、かつ／または
ｊ＝０である、化合物およびまたその互変異性型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型およびエピマー型、エステルおよび製薬上許容される塩であることがより好ましく、
ただし、Ｒ４が−ＯＨ基または−Ｏ−テトラヒドロピラン基を表す化合物は除く。
【００２７】
基
【００２８】
【化３】
2008538774.tif 000005
【００２９】
に関してパラ位にある基−(ＣＨ２)ｉＲ４が、シクロペンチルまたはシクロブチル基を形成することが好ましく、シクロブチルがより好ましい
Ｒ１は少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたフェニル基を表すことが好ましい
Ｚは基−Ｓ（Ｏ）ｑ（式中、ｑ＝０または２）を表すことが好ましい。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）の化合物として、以下から選択される任意の化合物およびまたその互変異性型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型およびエピマー型、エステルおよび製薬上許容される塩を挙げることができる：
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メチル−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メトキシ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メチル−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−メトキシ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（ピリド−２−イルオキシ）エチル］ベンジル）シクロペンチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］−３，３−ジメチルシクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［３−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ナフタレン−２−スルホンアミド；
−  ４−シクロヘキシル−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ピリジン−３−スルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロプロピル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−フルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−クロロエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物として、好ましい化合物は、以下から選択される任意の化合物およびまたその互変異性型、エナンチオマー型、ジアステレオマー型およびエピマー型、エステルおよび製薬上許容される塩である：
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］−ベンゼンスルホンアミド
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ナフタレン−１−スルホンアミド
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
−  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ナフタレン−２−スルホンアミド
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
−  ２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
−  ３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
−  ３，５−ジクロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
−  ４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
−  Ｎ−（｛１−［４−（２−クロロエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホンアミド、
−  ２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロペンチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−ニトロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロペンチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−シクロヘキシル−Ｎ−［（１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロペンチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［（１−｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロペンチル）メチル］ナフタレン−２−スルホンアミド。
【００３２】
網膜症は糖尿病性網膜症であることが好ましい。網膜症はその初期段階にあることがいっそうより好ましい。
【００３３】
もう１つの態様によれば、本発明はまた、カスパーゼ−１０を特異的に阻害することを必要とする患者、好ましくは、新規に診断された糖尿病患者および／または初期の網膜症を患っている患者において、カスパーゼ−１０を特異的に阻害するための薬物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３４】
もう１つの好ましい態様によれば、前記薬物は糖尿病の微小血管合併症、好ましくは網膜症の予防および／または治療に適している。
【００３５】
本発明によれば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子からなる、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ベースの基を表す。
【００３６】
直鎖である場合には、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基を挙げることができる。
【００３７】
分岐であるか、１個または複数のアルキル基によって置換されている場合には、特にイソプロピル、ｔ−ブチル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチルおよび３−メチルヘプチル基を挙げることができる。
【００３８】
用語「ペルハロアルキル」とは、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。−ＣＦ３基が特に好ましい。
【００３９】
本発明のアルコキシ基は、式−Ｏ−アルキルの基であり、アルキルは上記で定義の通りである。同様に、用語「ペルハロゲン化−Ｏ−アルキル」または「−Ｏ−ペルハロアルキル」とは、アルキル基のすべての水素がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を意味し、−ＯＣＦ３基が特に好ましい。
【００４０】
より詳しく挙げるハロゲン原子の中には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子があるが、フッ素が好ましい。
【００４１】
アルケニル基は、１つまたは複数のエチレン不飽和を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素ベースの基を表す。特に挙げられるアルケニル基の中には、アリルまたはビニル基がある。
【００４２】
アルキニル基は、１つまたは複数のアセチレン不飽和を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素ベースの基を表す。アルキニル基の中でもアセチレンを特に挙げることができる。
【００４３】
シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子からなる、飽和または部分不飽和、非芳香族単環式、二環式または三環式炭化水素ベースの基、特に、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはアダマンチル、およびまた１つまたは複数の不飽和を含む対応する環である。
【００４４】
アリールまたはＡｒは、６〜１０個の炭素原子からなる、単環式または二環式炭化水素ベースの芳香族系を意味する。
【００４５】
特に挙げることができるアリール基の中には、フェニルおよびナフチル基がある。
【００４６】
−アルキルアリール基の中には、ベンジルおよびフェネチル基を特に挙げることができる。
【００４７】
Ｈｅｔはヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリール基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、５〜１０個の炭素原子からなる単環式または二環式芳香族系を意味する。挙げることができるヘテロアリール基の中には、ピラジニル、チエニル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリル、１,２,４−チアジアゾリル、ナフチリジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、シンノリニル、トリアジニル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピロールピリジル、イミダゾピリジル、ベンザザインドール、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリルおよびカルバゾリル、およびまたそれらの縮合から、またはフェニル核との縮合から得られる対応する基がある。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピロリル、キノキサリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、カルバゾリルおよびチアジアゾリル、ならびにフェニル核との縮合から得られる基、より特には、キノリニル、カルバゾリルおよびチアジアゾリルを含む。
【００４８】
ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む、５〜１０個の炭素原子からなる飽和または部分不飽和非芳香族単環式または二環式系を意味する。ヘテロシクリル基の中でも、特に、エポキシエチル、オキシラニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、２−イミダゾリニル、２,３−ピロリニル、ピラゾリニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリニジニルおよびジヒドロチオピラニル、ならびにフェニル核との縮合から得られる対応する基、より特には、エポキシエチル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニルおよびテトラヒドロチオピラニル環、より特には、テトラヒドロピラニル環を挙げることができる。
【００４９】
表現「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の、相対的に非毒性の無機および有機酸付加塩、および塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にその場で調製できる。詳しくは、酸付加塩は、精製された形の精製化合物を有機または無機酸と別個に反応させることと、そのように形成された塩を単離することとによって調製できる。酸付加塩の例の中には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレンビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩−ラウリル硫酸塩および類似体がある（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＳ.Ｍ.Ｂｅｒｇｅら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ.Ｐｈａｒｍ.Ｓｃｉ、６６、１〜１９頁(１９７７)参照）。酸付加塩はまた、酸の形の精製化合物を有機または無機塩基と別個に反応させることと、そのように形成された塩を単離することとによって調製できる。酸付加塩としては、アミン塩および金属塩が挙げられる。適した金属塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適した無機塩基付加塩は、金属塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化亜鉛から調製される。適したアミン塩基付加塩は、塩基性が安定な塩を形成するのに十分であるアミンから調製され、その低い毒性およびその医学的用途に対する受容性のために医薬品化学において用いられることが多いアミン：アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リシンおよびアルギニンならびにジシクロヘキシルアミンおよび類似体を含むことが好ましい。
【００５０】
用語「前駆体基」とは、本明細書において「誘導体化反応」と呼ばれる１つまたは複数の適した化学反応によって所望の化学官能基が形成されるのを可能にするいずれかの化学官能基を意味する。
【００５１】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の、互変異性型、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、エピマーおよび有機または無機塩に関する。
【００５２】
十分に酸性の官能基または十分に塩基性の官能基または両方を含む上記で定義される式（Ｉ）の本発明の化合物は、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基の対応する製薬上許容される塩を含み得る。
【００５３】
一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知のおよび／または当業者の能力の範囲内のいずれかの方法、とりわけ、Ｌａｒｏｃｋ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂ．、１９８９、によって記載されるものの適用または適合によって、あるいは、以下の実施例に記載される方法の適用または適合によって調製できる。
【００５４】
もう１つの主題によれば、本発明はまた、上記で定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、適した出発材料で出発する同様の方法によって調製できるということは理解される。
【００５６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物の調製方法は、次式（Ｉ’）の対応する化合物
【００５７】
【化４】
2008538774.tif 000006
【００５８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびｊは、式（Ｉ）に定義の通りであり、ｉ'は０または式（Ｉ）に定義されるｉを表し、Ｒ４'は水素原子を表すか、または式（Ｉ）に定義されるＲ４を表すか、または基−Ｚ−Ｇｐ（ここでＧｐは脱離基を表す）を表すか、あるいは−ＣＯ２Ｈ基を表す］を、
次式（ＩＩＩ）の化合物
【００５９】
【化５】
2008538774.tif 000007
【００６０】
で出発し、次式（ＩＶ）の化合物
Ｒ１−ＳＯ２−Ｈａｌ（ＩＶ）
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す］の作用によって調製するステップを含み、式（Ｉ’）中、Ｒ５がＨ以外である場合には、場合により、続いて窒素原子をアルキル化する。
【００６１】
この方法は、適した溶媒媒体、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦ、ＤＭＦまたはピリジン中、または好ましくは上記無機塩基と併用される水中、塩基、とりわけ有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンまたは単独もしくはトリエチルアミンとの混合物としての４−ジメチルアミノピリジン、あるいは無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＫＯＨの存在下で実施することが好ましい。
【００６２】
この方法は、通常、室温で実施するが、反応を０℃以下の温度または高温の温度で出発することが好ましいことも場合によりあり得る（とりわけ、後者の場合は、方法をＫ２ＣＯ３／水、ピリジンの存在下で実施する場合である）。
【００６３】
式(Ｉ')において、ｉ'が式（Ｉ）にて定義の通りであり、Ｒ４'が基−Ｚ−(アルキル)ｎ−Ｔｐ（式中、ｎ＝ｐ＝０、すなわち基−ＺＨ）を表す場合には、化合物（Ｉ'）から基−ＺＨのアルキル化によって式（Ｉ）の化合物（式中、ｎおよび／またはｐは０以外である）を得ることができる。この方法は、とりわけ、式Ｈａｌ−(アルキル)ｎ−Ｔｐ（式中、アルキル、ｎ、Ｔおよびｐは式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す）の化合物の作用によって実施できる。この方法は、通常電子レンジ中で実施する。
【００６４】
この方法はまた、式Ｃｌ３Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−(アルキル)ｎ−Ｔｐの化合物(式中、アルキル、ｎ、Ｔおよびｐは式（Ｉ）に定義の通りである)または類似の化合物を用いて実施できる。この方法は、通常、適した溶媒媒体、例えば、ＴＨＦまたはエーテル中、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏまたは適したルイス酸の存在下で実施する。
【００６５】
式（Ｉ'）中、ｉ'が式（Ｉ）に定義の通りｉを表し、Ｒ４'が基−Ｚ−Ｇｐ（式中Ｇｐは脱離基、例えば−ＴＨＰ基またはシリル基を表す）を表す場合には、化合物（Ｉ’）から脱離基の除去によって、Ｒ４が基−Ｚ−(アルキル)ｎ−Ｔｐ（式中ｎ＝ｐ＝０）を表す式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この方法は、とりわけ樹脂、例えばＤｏｗｅｘ樹脂を通し、メタノール、ＴＨＦまたはジクロロメタンで溶出することによって実施できる。
【００６６】
式（Ｉ'）中、ｉ'が式（Ｉ）に定義の通りｉを表し、Ｒ４'が−ＣＯ２Ｈ基を表す場合には、化合物（Ｉ'）から−ＣＯ２Ｈ基の還元によって、Ｒ４が基−Ｚ−(アルキル)ｎ−Ｔｐ（式中ｎ＝ｐ＝０である）を表す式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この方法は、とりわけトルエン、ＴＨＦまたはエーテルに溶解したＢＨ３．Ｍｅ２ＳまたはＬｉＡｌＨ４を用いて実施できる。
【００６７】
式（Ｉ'）中、Ｒ５が水素原子を表す場合には、化合物（Ｉ'）から、−ＮＨ−基のアルキル化によって、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００６８】
この方法は、とりわけ、式Ｈａｌ−Ｒ５の化合物（式中、Ｒ５は式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）の作用によって実施できる。
【００６９】
この方法は、通常塩基、とりわけｔ−ＢｕＯＫ、ＫＯＨまたはＮａＨを用いて実施する。
【００７０】
式（Ｉ'）中、ｉ'が式（Ｉ）にて定義の通りｉを表し、Ｒ４'が基−Ｚ−(アルキル)ｎ−Ｔｐ（式中、ｎ、ｐ、アルキルおよびＴは式（Ｉ）に定義の通りであり、Ｚは−Ｓ(Ｏ)ｑ−を表す（ここで、ｑ＝０））を表す場合には、式（Ｉ'）の化合物の酸化によって、ｑが０以外である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００７１】
この方法は、とりわけ、硫黄官能基のためのいずれかの適した酸化剤、例えばｍＣＰＢＡの作用によって、あるいは溶媒媒体、例えばジクロロメタン、酢酸またはアセトン中の過酸化水素によって実施できる。
【００７２】
本発明の方法はまた、形成された化合物（Ｉ）を単離するステップを含み得る。
【００７３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、対応する式（Ｖ）の化合物
【００７４】
【化６】
2008538774.tif 000008
【００７５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびｊは式（Ｉ）に定義の通りであり、ｉ'およびＲ４'は式（Ｉ’）に定義の通りである］から、いずれかの適した還元剤を用いるニトリル官能基の還元によって得ることができる。この方法は、とりわけ、トルエン、ＴＨＦまたはエーテルに溶解したＢＨ３．Ｍｅ２ＳまたはＬｉＡｌＨ４を用いて実施できる。
【００７６】
式（Ｖ）の化合物は、対応する式（ＩＶ）の化合物
【００７７】
【化７】
2008538774.tif 000009
【００７８】
［式中、Ｒ６およびｊは式（Ｉ）に定義の通りであり、ｉ'およびＲ４'は式（Ｉ'）に定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば、塩素または臭素を表す］から、式（ＶＩＩ）の化合物
【００７９】
【化８】
2008538774.tif 000010
【００８０】
［式中、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ’）に定義の通りである］
の作用によって得ることができる。
【００８１】
この方法は、通常溶媒、例えばＴＨＦ、エーテルまたはジオキサン中、ヘキサメチルホスホトリアミド(ＨＭＰＴ)またはジメチルイミダゾリジノンの存在下、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)を用いて実施する。
【００８２】
式（ＶＩ）の化合物は市販されており、または適した出発材料を用い、当業者に公知の方法の適用または適合によって、あるいは実施例に記載される方法の適用または適合によって調製することもできる。
【００８３】
同様に、式（ＩＶ）および（ＶＩＩ）の生成物は市販されているか、または適した出発材料を用い、当業者に公知の方法の適用または適合によって調製することもできる。
【００８４】
用いた基本生成物または試薬は市販されているか、かつ／または公知の方法、例えば、好ましい実施例に記載される方法またはその明白な化学等価物の適用または適合によって調製できる。
【００８５】
上記の反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシル基を、それらが最終生成物中にあることが望ましい場合には、反応における不要な参加を避けるために保護することが必要である場合がある。従来の保護基を標準的技法に従って使用できる。例えば、Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１；Ｊ.Ｆ.Ｗ.ＭｃＯｍｉｅ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３参照。
【００８６】
このように調製した式（Ｉ）の化合物は反応混合物から従来手段によって回収できる。例えば、本化合物は、反応混合物から溶媒を蒸留すること、または必要に応じて、溶液の混合物から溶媒を留去した後に水中に残部を注ぎ入れること、続いて、水非混和性有機溶媒で抽出することおよび抽出物から溶媒を蒸留することによって回収できる。さらに、生成物はまた、必要に応じて、種々の技術、例えば再結晶化、再沈殿または種々のクロマトグラフィー技術、とりわけカラムクロマトグラフィーまたは分取薄層クロマトグラフィーによって精製できる。
【００８７】
当然のことながら、本発明に従う有用である化合物は不斉中心を含み得る。これらの不斉中心は、独立に、ＲまたはＳ配置のものであり得る。当業者には当然のことながら、本発明に従う有用である特定の化合物はまた、幾何異性を示し得る。本発明は、上記の式（Ｉ）の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体ならびにその混合物、例えばラセミ混合物を含むということは理解されなければならない。この種の異性体は、その混合物から、公知の方法、例えば、クロマトグラフィー技術または再結晶化技術の適用または適合によって分離できるか、その中間体の適した異性体から別個に調製する。
【００８８】
本文書の目的上、互変異性型、例えばチオ／メルカプトまたはオキソ／ヒドロキシルが所与の基について記載したものに含まれるということは理解される。
【００８９】
塩基性官能基、例えばアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基が存在する本発明に従う有用である化合物を用いて、酸付加塩が形成される。製薬上許容される、すなわち非毒性の酸付加塩が好ましい。選択される塩は、通常の薬剤ビヒクルと適合するよう、かつ経口または非経口投与に適するよう選択されることが最適である。本発明に従う有用である化合物の酸付加塩は、公知の方法の適用または適合によって遊離塩基を適当な酸と反応させることによって調製できる。例えば、本発明に従う有用である化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適当な酸を含む水または塩基性水溶液または適した溶媒のいずれかに溶解することと、溶液を蒸発させることによって溶媒を単離することとよって、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることによって調製でき、この場合には塩が直接析出するか、または溶液を濃縮することによって得ることができる。これらの塩の調製において使用に適した酸の中には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、種々の有機カルボン酸およびスルホン酸、例えば、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、脂肪酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グリセロリン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、チオシアン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、ニコチン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩などがある。
【００９０】
本発明に従う有用である化合物の酸付加塩は、公知の方法の適用または適合によって塩から再生できる。例えば、本発明に従う有用である親化合物は、その酸付加塩から、アルカリ、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液を用いる処理によって再生できる。
【００９１】
本発明に従う有用である化合物は、塩基付加塩から、公知の方法の適用または適合によって再生できる。例えば、本発明に従う有用である親化合物は、その塩基付加塩から、酸、例えば塩酸を用いる処理によって再生できる。
【００９２】
塩基付加塩は、本発明に従う有用である化合物がカルボキシル基または十分に酸性のバイオイソスターを含む場合に形成できる。塩基付加塩を調製するために使用できる塩基としては、遊離酸と組み合わせた場合に、製薬上許容される塩、すなわち塩の薬剤用量で、その陽イオンが患者にとって非毒性であり、その結果、遊離塩基に備わっている有益な阻害作用が陽イオンに起因する副作用によって打ち消されない塩を生じるものを挙げることが好ましい。本発明の範囲内の、製薬上許容される塩、例えばアルカリ土類金属塩に由来するものとしては、以下の塩基に由来するものが挙げられる：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど。
【００９３】
本発明に従う有用である化合物は、溶媒和物（例えば水和物）の形で本発明の方法の間に容易に調製または形成できる。本発明に従う有用である化合物の水和物は、有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いる水性／有機溶媒混合物の再結晶化によって容易に調製できる。
【００９４】
もう１つの主題によれば、本発明はまた、上記に定義される一般式（Ｉ）の化合物と、製薬上許容される賦形剤とを含む薬剤組成物に関する。
【００９５】
前記組成物は有効量の本発明の化合物を含むことが好ましい。
【００９６】
前記組成物をそれを必要とする患者に投与することが好ましい。
【００９７】
本発明の薬剤組成物は、非経口、経口、直腸、経粘膜または経皮投与を対象とした形で提示できる。
【００９８】
したがって、注射用溶液または懸濁液または複数回用量ボトルの形で、素錠またはコート錠、糖衣錠、ウエハーカプセル剤、ゲルカプセル剤、丸剤、サシェ剤、散剤、坐剤または直腸カプセル剤、極性溶媒中の経皮使用用または経粘膜使用用の溶液または懸濁液の形で提示できる。
【００９９】
このような投与に適している賦形剤としては、固体形のための、セルロースまたは微晶質セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、デンプン、加工デンプンおよびラクトースがある。
【０１００】
直腸使用には、ココアバターまたはステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤である。
【０１０１】
非経口使用には、水、水溶液、生理食塩水および等張性溶液が最も適切に用いられるビヒクルである。
【０１０２】
投与量は、治療適応症および投与経路およびまた患者の年齢および体重に応じて広範囲（０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ）に変わり得る。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明の制限するものではない例示として示される。出発材料は市販されているか、それ自体公知の方法によって調製できる。
【０１０４】
以下に示される実施例のプロトンスペクトルを記録するために用いたＮＭＲ機器の周波数は、３００ＭＨｚである。略語ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレットを意味する。値はｐｐｍで表されている。
【０１０５】
ＬＣ−ＭＳスペクトルは、エレクトロスプレープローブを備えた簡単な四重極機器で得られる。
【０１０６】
以下の反応スキームは、本発明の方法の制限するものではない例示として示される。
【０１０７】
【化９】
2008538774.tif 000011
【０１０８】
【化１０】
2008538774.tif 000012
【０１０９】
【化１１】
2008538774.tif 000013
【０１１０】
【化１２】
2008538774.tif 000014
【０１１１】
【化１３】
2008538774.tif 000015
【０１１２】
１．１実施例１
２,４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
ａ）１−ブロモ−４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンゼン
窒素下、１５ｍｌのＤＭＦ中、ＮａＨ（オイル中６０％の）６５６．５ｍｇ（１６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５ｍｌのＤＭＦ中、２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１４．９ｍｍｏｌ）３ｇの溶液を１０分かけて加える。室温で３０分間撹拌した後、反応媒体を１０℃に冷却し、ＤＭＦ１０ｍｌ中、（ブロモメチル）シクロプロパン２．４ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて加える。
【０１１３】
室温で１６時間撹拌した後、氷冷水中に反応媒体を注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、オイルが得られる。ジクロロメタン／ヘプタン混合物（４／１）中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、１．９４ｇの予想化合物が得られる。
【０１１４】
収率：５１．０％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．２（ｍ，２Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】
ｂ）４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］安息香酸
窒素下、マグネシウム屑９０．５ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ２ｍｌおよびヨウ素の結晶からなる混合物に、ＴＨＦ３ｍｌ中、実施例１ａにおいて調製した化合物９４９．２ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。次いで、マグネシウムが消失するまで、反応媒体を還流で１時間維持する。室温に冷却した後、反応媒体を１０ｇの破砕カルダイス（ｃａｒｄｉｃｅ）上に注ぐ。
【０１１６】
この混合物を撹拌しながら室温まで加温し、続いて、エチルエーテル５０ｍｌを添加し、１６％ＨＣｌで酸性化する。回収した有機相を水で洗浄し、次いで、３×１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で抽出する。
【０１１７】
塩基性水相を１６％ＨＣｌで酸性化すると、白色沈殿が得られ、これを水で洗浄する。真空下で乾燥させた後、４１７ｍｇの白色固体が得られる
収率：５０．９％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．１（ｍ，２Ｈ）、０．４（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）、１２．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
ｃ）｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェニル｝メタノール
窒素下、ＴＨＦ１００ｍｌ中、実施例１ｂにおいて調製した化合物４１０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０２４ｍｌ（２ｍｍｏｌ）のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（トルエン中、２Ｍ溶液）を加える。室温で２時間撹拌した後、水３９．５ｍｌ、トルエン８９．５ｍｌおよび水３９．５ｍｌに溶解したＫ２ＣＯ３２８３ｍｇ（１．１当量）を加える。静置することによって相を分離した後、有機相を回収し、水相をトルエン８０ｍｌで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、２９９ｍｇの黄色のオイルが得られる。このオイルをメタノール３５ｍｌ中に取り、室温で１時間撹拌する。
【０１１９】
上清を除去し、残渣を真空下で濃縮した後、２５８ｍｇのオイルが得られる
収率：６７．０％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．２（ｍ，２Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｓ，１Ｈ）、２．９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）。
【０１２０】
ｄ）１−（クロロメチル）−４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンゼン
０℃で、実施例１ｃで調製した化合物２５６ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）、ピリジン０．１２ｍｌ（１．４９ｍｍｏｌ）およびエチルエーテル５ｍｌの混合物に、塩化チオニル０．１０８ｍｌ（１．４９ｍｍｏｌ）を加える。０℃で３０分間撹拌した後、この混合物を室温に加温する。
【０１２１】
１６時間撹拌した後、水１０ｍｌを加え、混合物をエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、２４８ｍｇの黄色のオイルが得られる
収率：８９．０％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．２（ｍ，２Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）。
【０１２２】
ｅ）１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブタンカルボニトリル
窒素下、−３０℃で維持したＴＨＦ２．５ｍｌ中、ジイソプロピルアミン０．１６９ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．７５ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ溶液）を１０分かけて加える。−３０℃で１５分間撹拌した後、−６０℃で１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン０．１７２ｍｌ（１．５７ｍｍｏｌ）を１５分かけて加える。次いで、−７０℃で、ＴＨＦ０．７５ｍｌに溶解したシクロブタンカルボニトリル８８．４３ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加える。得られた橙色の溶液を−７０℃で１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ０．７５ｍｌに溶解した実施例１ｄにおいて調製した化合物２４５ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加える。−７０℃で２時間撹拌した後、橙色の反応媒体を水１５ｍｌ中に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エチルエーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、黄色のオイルが得られる。ジクロロメタン中シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、１４１ｍｇの淡黄色のオイルが得られる。
【０１２３】
収率：４８．０％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．２（ｍ，２Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０（ｓ，２Ｈ）、３．３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）。
【０１２４】
ｆ）［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］アミン
窒素下、ＴＨＦ３ｍｌ中、ＬｉＡｌＨ４４９．３１ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ２ｍｌに溶解した実施例１ｅにおいて調製した化合物１４０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を加える。還流で４時間撹拌した後、過剰の水素化物を水で破壊し、エチルエーテル１０ｍｌおよびＮａ２ＳＯ４２ｇを加える。濾過および真空濃縮した後、残渣を１５ｍｌの水中に取り、１６％ＨＣｌで酸性化し、エチルエーテルで洗浄し、次いで、ＮａＯＨ溶液でｐＨ１０にする。この水相をエーテルで抽出する。
【０１２５】
水で洗浄した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、９６．８ｍｇの無色のオイルが得られ、これを精製せずに用いる
収率：８７．０％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０（ｍ，２Ｈ）、０．３（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，８Ｈ）、２．５（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９（ｍ，４Ｈ）。
【０１２６】
ｇ）２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン１ｍｌ中、実施例１ｆにおいて調製した化合物９６．８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン０．１２９ｍｌ（０．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、−２０℃で５分かけて、ジクロロメタン０．５ｍｌ中、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド８３．１８４ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。−２０℃で３０分間、室温で３時間撹拌した後、反応媒体を１０ｍｌの水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。
【０１２７】
水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた有機相を真空濃縮すると、ペースト状の固体が得られ、これをクロロホルム中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると９８ｍｇの灰白色の固体が得られる
収率：６６．０％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．２（ｍ，２Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｍ，６Ｈ）、２．７（ｓ，２Ｈ）、２．８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ４８２．３  ４８４．３  ４８６．３  塩素原子数２。
【０１２８】
１．２  実施例２〜５
実施例１においてと同様の作業によって得られる。
【０１２９】
【表１】
2008538774.tif 000016
【０１３０】
１．３  実施例６
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
ａ）１−ブロモ−４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンゼン
シクロペンチルメタンスルホネートで出発し、実施例１ａにおいてと同様の作業によって得られる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９７）１１９、２１２５頁）
収率：３６％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｍ，８Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
ｂ）４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］安息香酸
実施例６ａにおいて得られた化合物で出発し、実施例１ｂにおいてと同様の作業によって得られる
収率：６０．０％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５（ｍ，８Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、１２．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
ｃ）４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］安息香酸メチル
実施例６ｂにおいて得られた化合物２．９７ｇ（１２．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム８．２６ｇ（２５．３５ｍｍｏｌ）およびアセトン５０ｍｌからなる混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて、ヨウ化メチル１．５７８ｍｌ（２５．３５ｍｍｏｌ）を加える。１６時間撹拌した後、反応媒体を真空濃縮し、エチルエーテル中に取り、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。
【０１３３】
真空濃縮した後、２．９５ｇの黄色のオイルが得られる
収率：９４％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｍ，８Ｈ）、２．９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）。
【０１３４】
ｄ）｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］フェニル｝メタノール
窒素下、ＴＨＦ６０ｍｌ中、ＬｉＡｌＨ４１．３５３ｇ（３５．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ１５ｍｌに溶解した実施例６ｃにおいて調製した化合物２．９５ｇ（１１．８８ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体を３．５時間還流する。冷却した後、水１０ｍｌを滴下し、続いて、エチルエーテル１００ｍｌを加える。形成された沈殿を濾去する。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空濃縮すると、オイルが得られ、これをジクロロメタン中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。１．９２ｇのオイルが得られる
収率：７３％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５（ｍ，９Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）。
【０１３５】
ｅ）１−（ブロモメチル）−４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンゼン
クロロホルム２８ｍｌ中、実施例６ｄにおいて得られた化合物１．９２ｇ（８．７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム８ｍｌに溶解したトリメチルシリルブロミド１．７２５ｇ（１３．０７ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、ジクロロメタン６０ｍｌを加え、混合物を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空濃縮した後、２．３９ｇの黄色のオイルが得られ、このオイルをジクロロメタン中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。２．２１ｇのオイルが得られる
収率：９０％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｍ，８Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）。
【０１３６】
ｆ）１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブタンカルボニトリル
実施例１ｅにおいてと同様の作業によって得られる
収率：３２％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｍ，８Ｈ）、２．１（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０（ｓ，２Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）。
【０１３７】
ｇ）［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］アミン
実施例１ｆにおいてと同様の作業によって得られる
収率：４８％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７（ｍ，１６Ｈ）、２．６（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｓ，２Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，４Ｈ）。
【０１３８】
ｈ）４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
４−クロロベンゼンスルホニルクロリドで出発し、実施例１ｇにおいてと同様の作業によって得られる
収率：８８％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７（ｍ，１４Ｈ）、２．７（ｓ，２Ｈ）、２．８（ｍ，４Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ４６２．３  ４６４．３  ４８４．３  ４８６．２  塩素原子数１。
【０１３９】
１．４  実施例７〜１０
実施例６においてと同様の作業によって得られる。
【０１４０】
【表２】
2008538774.tif 000017
【０１４１】
１．５  実施例１１
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
ａ）１−ブロモ−４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンゼン
２−（４−ブロモフェニル）エチルメタンスルホネート（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．（２００３）３３８、２９頁）およびシクロペンタンチオールで出発し、実施例１ａにおいてと同様の作業によって得られる
収率：７９％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
ｂ）４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］安息香酸
実施例１ｂにおいてと同様の作業によって得られる
収率：５９％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５（ｍ，６Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１２．８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
ｃ）４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］安息香酸メチル
実施例６ｃにおいてと同様の作業によって得られる
収率：９５％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５（ｍ，６Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４４】
ｄ）｛４−［２−（シクロペンチルチオ））エチル］フェニル｝メタノール
実施例６ｄにおいてと同様の作業によって得られる
収率：定量的
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５（ｍ，７Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）。
【０１４５】
ｅ）１−（クロロメチル）−４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンゼン
実施例１ｄにおいてと同様の作業によって得られる
収率：３０％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
ｆ）１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブタンカルボニトリル
実施例１ｅにおいてと同様の作業によって得られる
収率：５５％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｍ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，３Ｈ）、２．２（ｍ，３Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｓ，２Ｈ）、３．２（ｍ．１Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）。
【０１４７】
ｇ）［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］アミン
実施例１ｆにおいてと同様の作業によって得られる
収率：６３％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｍ，１２Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．０（ｍ，６Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）。
【０１４８】
ｈ）４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
４−クロロベンゼンスルホニルクロリドで出発し、実施例１ｇにおいてと同様の作業によって得られる
収率：８１％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７（ｍ，１４Ｈ）、２．７（ｓ，２Ｈ）、２．８（ｍ，６Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ−  ４７６.４  ４７８.４  塩素原子数１。
【０１４９】
１．６  実施例１２〜２０
実施例１１においてと同様の作業によって得られる
【０１５０】
【表３】
2008538774.tif 000018
【０１５１】
１．７  実施例２１
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（シクロペンチルスルホニル）エチル］ベンジル｝シクロブチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン１ｍｌ中、実施例１１において調製した化合物２０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタクロロ過安息香酸２８．１２５ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）を加える。
【０１５２】
室温で１６時間撹拌した後、反応媒体をエチルエーテル１０ｍｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、次いで水で洗浄し、その後有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空濃縮し、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９８／２）中、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、２１ｍｇの明るいベージュ色の固体が得られる。
【０１５３】
収率：９８％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９（ｍ，１４Ｈ）、２．７（ｓ，２Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２（ｍ，５Ｈ）、４．２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ５１０.３  ５１２.３  塩素原子数１。
【０１５４】
１．８  実施例２２〜３０
実施例２１においてと同様の作業によって得られる
【０１５５】
【表４】
2008538774.tif 000019
【０１５６】
１．９  実施例３１
Ｎ−（｛１−［４−（２−ｔ−ブトキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
室温で、ＴＨＦ０．４ｍｌ中、Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジルシクロペンチル］メチル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＥＰ４７２４４９）５０ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチル２,２,２−トリクロロエタンイミドエート（trichloroethanimidoate）２５．４μｌ（０．１３８ｍｍｏｌ）、続いて、三フッ化ホウ素エーテラート３μｌを加える。室温で１６時間撹拌した後、反応媒体にエチルエーテル１０ｍｌを加え、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで、水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空濃縮し、残渣をジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９／１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、８．２ｍｇのオイルが得られる
収率：１４％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，１５Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．６（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ４６６．３。
【０１５７】
１．１０  実施例３２
４−クロロ−Ｎ−［（１−｛４−［２−（ピリド−２−イルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロペンチル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル］ベンゼンスルホンアミド（ＥＰ４７２４４９）３０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン１３０μｌ（１．４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１６．５７６ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）からなる混合物を、電子レンジ（最大６００Ｗ）において最高温度１２０℃で４分間照射する。粗反応媒体を分取ＬＣ−ＭＳによって精製すると、８ｍｇの予想化合物が得られる
収率：２２．３％
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ４８５.５  ４８７.５  塩素原子数１。
【０１５８】
１．１１  実施例３３〜５０
これらの実施例は特許ＥＰ４７２４４９に記載の通りに得られた。
【０１５９】
１．１２  実施例５１
Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ナフタレン−２−スルホンアミド
２ｇのＤｏｗｅｘ５０Ｗ  Ｘ８−４００樹脂を、クロマトグラフィーカラムにおいて、５０ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌ、１００ｍｌの水、次いで５０ｍｌのメタノールを用いて逐次洗浄した。
【０１６０】
この洗浄した樹脂を、エタノール５ｍｌ中、Ｎ−［（１−｛４−［２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ベンジル｝シクロペンチル｝メチル）ナフタレン−２−スルホンアミド（ＥＰ４７２４４９）１１４ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。
【０１６１】
室温で２時間撹拌した後、樹脂を濾去し、次いで、メタノールですすぐ。合わせた濾液を濃縮すると、９０ｍｇの予想化合物が得られる
収率：９４．６％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４（ｍ，８Ｈ）、２．６（ｓ，２Ｈ）、２．８（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｍ，３Ｈ）、８．４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ４２４．３  ＥＳ−  ４２２．３。
【０１６２】
１．１３  実施例５２および５３
実施例５１においてと同様の作業によって得られる
【０１６３】
【表５】
2008538774.tif 000020
【０１６４】
１．１４  実施例５４
Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ピリジン−３−スルホンアミド
−２０℃で、２−（４−｛［１−（アミノメチル）−シクロペンチル］メチル｝フェニル）エタノール（ＥＰ４７２４４９）３００ｍｇ（１．０８６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン３０ｍｌおよびトリエチルアミン５３７．６μｌ（３．８５７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ジクロロメタン１０ｍｌ中、３−ピリジンスルホニルクロリド３１０．１ｍｇ（１．２２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。この混合物を室温にゆっくりと加温し（３時間かけて）、さらに２時間撹拌する。次いで、この反応媒体を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機相を真空下で濃縮した後、得られたオイルをジクロロメタン／メタノール混合物（９９／１）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。２６６ｍｇの非晶質の白色固体が得られる。
【０１６５】
収率：５５．３％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４（ｍ，８Ｈ）、２．６（ｍ，６Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８（ｍ，１Ｈ）、８．９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ３７５．３  ＥＳ−  ３７３．３。
【０１６６】
１．１５  実施例５５
４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロプロピル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
１５℃で、ＴＨＦ１０ｍｌ中、（４−｛［１−（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］メチル｝フェニル）酢酸（ＥＰ４７２４４９）２００ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓの２Ｍ溶液２８０μｌ（０．５５９ｍｍｏｌ）を加える。室温に加温した後、反応媒体を２時間撹拌する。
【０１６７】
反応媒体を２０℃に維持しながら、水６ｍｌおよびトルエン６ｍｌを加え、続いて、水６ｍｌに溶解したＫ２ＣＯ３７７．２ｍｇ（０．５５９ｍｍｏｌ）、次いでさらにトルエン６ｍｌを加える。
【０１６８】
静置することによって相を分離した後、有機相を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、２３６ｍｇの純粋な白色固体が得られる
収率：定量的
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．４（ｍ，２Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ−  ３７８.２  ３８０.２  塩素原子数１。
【０１６９】
１．１６  実施例５６および５７
実施例５５においてと同様の作業によって得られる
【０１７０】
【表６】
2008538774.tif 000021
【０１７１】
１．１７  実施例５８
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５１においてと同様の作業によって得られる
収率：８９．８％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５（ｍ，８Ｈ）、２．７（ｓ，２Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ４４６  ４６４  ４８６。
【０１７２】
１．１８  実施例５９および６０
実施例５５においてと同様の作業によって得られる
【０１７３】
【表７】
2008538774.tif 000022
【０１７４】
１．１９  実施例６１〜６３
実施例５４においてと同様の作業によって得られる
【０１７５】
【表８】
2008538774.tif 000023
【０１７６】
１．２０  実施例６４
４−フルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５５においてと同様の作業によって得られる
収率：９７．４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４（ｍ，８Ｈ）、２．６（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ  ２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ３９２．４  ４１４．４  ＥＳ−  ３９０．４。
【０１７７】
１．２１  実施例６５
４−クロロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５４においてと同様の作業によって得られる
収率：５５．９％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４（ｍ，８Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
１．２２  実施例６６
２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−［｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル］ベンジル］シクロブチル｝メチル］ベンゼンスルホンアミド
ａ）１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブタンカルボニトリル
窒素雰囲気下、−２０℃で、ＴＨＦ１８０ｍｌ中、ジイソプロピルアミン１２．６４９ｍｌ（９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液５６．２５ｍｌ（９０ｍｍｏｌ）を加える。１５分間撹拌した後、ＴＨＦ２０ｍｌ中、シクロブタンカルボニトリル６．６５２ｇ（８２ｍｍｏｌ）の溶液を加える。−２０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ６０ｍｌ中、２−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２４．６ｇ（８２ｍｍｏｌ）の溶液を加える。この反応媒体を−２０℃で１時間、次いで、室温で２４時間撹拌する。
【０１７９】
次いで、水３．２ｍｌおよびトルエン１６０ｍｌを加え、混合物を３０分間激しく撹拌し、次いで有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液、１０％ＨＣｌ溶液（２回）、次いで再度飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて、逐次洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた有機相を真空濃縮すると、２４．１ｇのオイルが得られ、これをさらに精製することなく用いる。
【０１８０】
Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ  Ｘ８−４００樹脂（６５ｇ）を、６Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）、次いで、メタノール（５００ｍｌ）を用いて逐次洗浄する。濾過した後、上記で得られたオイル２４．１ｇおよびメタノール２００ｍｌを含む溶液を加える。この混合物を室温で６時間撹拌し、１６時間静置させる。
【０１８１】
濾過し、メタノールを濃縮すると、１５．６ｇの褐色のオイルが得られる
収率：８８％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３（ｍ，５Ｈ）、２．６（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）４３１．３（２Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
ｂ）２−（４−｛［１−（アミノメチル）シクロブチル］メチル｝フェニル）エタノール
実施例６６ａにおいて調製した化合物で出発し、実施例１ｆにおいてと同様の作業によって得られる
収率：定量的
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｍ，７Ｈ）、２．４（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）２２０．２。
【０１８３】
ｃ）２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロブチル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６６ｂにおいて調製した化合物および２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホニルクロリドで出発し、実施例５４においてと同様の作業によって得られる
収率：２２．０％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９（ｍ，６Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ−  ４６６.３  ４６８.３  塩素原子数１。
【０１８４】
１．２３  実施例６７
Ｎ−（｛１−［４−（２−（ヒドロキシエチル］ベンジル］シクロブチル｝メチル］−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
ａ）［４−（｛１−［（｛［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］シクロペンチル｝メチル）フェニル］酢酸
炭酸カリウム３３５．４３６ｍｇ（２．４２７ｍｍｏｌ）、（４−｛［１−（アミノメチル）シクロペンチル］メチル｝酢酸（ＥＰ４７２４４９）２００ｍｇ（０．８０９ｍｍｏｌ）および水３５ｍｌを含む溶液に、４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニルクロリド２５７．４７１ｍｇ（０．８８９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で２．５時間維持する。冷却した後、エチルエーテルで洗浄する。水相を、ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ１とし、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると、１７７．６ｍｇの予想化合物が得られる
収率：４３．９％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｍ，８Ｈ）、２．６（ｓ，２Ｈ）、２．８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、４．６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８５】
ｂ）Ｎ−（｛１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル］シクロペンチル｝メチル）−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５５においてと同様の作業によって得られる
収率：６２％
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５（ｄ，Ｊ＝４１．２Ｈｚ，８Ｈ）、２．６（ｓ，２Ｈ）、２．８（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ−  ４８５．４。
【０１８６】
１．２４  実施例６８
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（２−（ヒドロキシエチル］ベンジル］シクロブチル｝メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例５７において調製した化合物３０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン３１１．５μｌ（３．２１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２７．０３ｍｇ（０．２４１ｍｍｏｌ）からなる混合物を、６００Ｗ電子レンジにおいて、１１０℃で８分間照射する。
【０１８７】
酢酸エチル中に取った反応媒体を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空濃縮する。得られた残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（９／１）を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２０．６ｍｇの固体が得られる
収率：６０％
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．０（ｍ，２Ｈ）、０．３（ｍ，２Ｈ）、０．７（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２（ｓ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ４２８.４  ４５０.４。
【０１８８】
１．２５  実施例６９
４−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛１−［４−（２−（ヒドロキシエチル］ベンジル］シクロブチル｝−メチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例５６において調製した化合物で出発し、実施例６８においてと同様の作業によって得られる
収率：１６．７％
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋  ４４８．４  ４５０．４  ４７０．４  ４７２．４（塩素原子数１）。
【０１８９】
生化学試験
２．目的
遅延時間蛍光法による、選択されたカスパーゼの活性の阻害の実証
３．方法の原理
カスパーゼは、アスパラギン酸残基の後ろのその基質の切断という厳密な特異性を有するシステインプロテアーゼである。
【０１９０】
用いる基質は、その末端の一方に蛍光ユウロピウムマーカー（Ｗ１２８４）を有し、もう一方の末端にユウロピウム錯体蛍光クエンチャー（ＱＳｙ−７）を有する、このカスパーゼに特異的なテトラペプチド：Ｅｕ−Ｗ１２８４−ＣＩＥＴＤＫ−ＱＳｙ−７である。ユウロピウム錯体（Ｗ１２８４）および蛍光クエンチャー（ＱＳｙ−７）は保護された分子であり、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの事業部、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙの所有物である。
【０１９１】
カスパーゼは基質を切断し、クエンチャーを放出する。そのようにして、３４０ｎｍでの励起によって、ユウロピウムの蛍光によって発せられるシグナルを、６１５ｎｍでＷＡＬＬＡＣ  Ｖｉｃｔｏｒ２リーダーによって読み取る。
【０１９２】
この酵素の活性を阻害できる生成物は、阻害剤を含まずにインキュベートされたサンプルにおいて検出される蛍光（１００％）に対する蛍光の阻害によって検出される。
４．手順
・試薬
・カスパーゼ反応バッファー：Ｐｉｐｅｓ(ピペラジン−Ｎ,Ｎ'−ビス[２−エタンスルホン酸])、スクロース、ＥＤＴＡ−Ｎａ２(エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩）、ＣＨＡＰＳ(３−[(３−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−１−プロパンスルホネート)およびＤＴＴ(ジチオトレイトール)は、Ｓｉｇｍａから入手し、１Ｎ溶液としての水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、ＮａＣｌおよびＤＭＳＯは、分析グレードのものであり、Ｍｅｒｃｋから入手し、蒸留水はＢＤＨ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手されている。
【０１９３】
・カスパーゼ基質：カスパーゼ２および３の基質は、Ｅｕ−Ｗ１２８４−ＣＤＥＶＤＫ−ＱＳｙ−７であり、カスパーゼ−６の基質は、Ｅｕ−Ｗ１２８４−ＣＶＥＩＤＫ−ＱＳｙ−７であり、カスパーゼ８および１０の基質は、Ｅｕ−Ｗ１２８４−ＣＩＥＴＤＫ−ＱＳｙ−７であり、カスパーゼ−９の基質は、Ｅｕ−Ｗ１２８４−ＣＬＥＨＤＫ−ＱＳｙ−７であり、それらはすべてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの事業部、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙから入手されている。
【０１９４】
・組換えヒトカスパーゼ：カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９を除き、カスパーゼ２、３、６および１０はＢｉｏｍｏｌから入手されており、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９はＭｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの事業部、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから入手されている。
【０１９５】
・標準カスパーゼ阻害剤：カスパーゼ−２の標準として選択した可逆的阻害剤は、ｚ−(ベンジルオキシカルボニル)−Ｄ(ＯＭｅ)ＶＡＤ(ＯＭｅ)−ｆｍｋ（フルオロメチルケトン)であり、カスパーゼ−３にはｚ−Ｄ(ＯＭｅ)Ｅ(ＯＭｅ)ＶＤ(ＯＭｅ)−ｆｍｋ、カスパーゼ−６にはｚ−ＶＥ(ＯＭｅ)ＩＤ(ＯＭｅ)−ｆｍｋ、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−１０にはｚ−ＩＥ(ＯＭｅ)ＴＤ(ＯＭｅ)−ｆｍｋならびにカスパーゼ−９にはｚ−ＬＥ(ＯＭｅ)ＨＤ(ＯＭｅ)−ｆｍｋである。すべての阻害剤はＭｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの事業部、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから入手されている。
【０１９６】
・特異的カスパーゼ−１０阻害剤は、式１に基づいた化学合成から得られ、粉末形で供給されている。
・調製
・カスパーゼバッファー（Ｈ.Ｒ.Ｓｔｅｎｎｉｃｋｅら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７２(１９９７)２５７１９〜２５７２３頁）：２０ｍＭ  Ｐｉｐｅｓ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％ＣＨＡＰＳ、１０％スクロース、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．２。このバッファーは、最終容量の９／１０で調製し、４℃で保存し、続いて、アッセイの当日に即席で１／１０容量のＤＴＴ(１００ｍＭ)を添加する。
【０１９７】
・基質：−８０℃で保存し、氷上で５〜１０分間解凍する。粉末をペレット化した後、フラスコを開け、内容物を０．４ｍｌの蒸留Ｈ２Ｏ中に取り、最終濃度を１０μＭとする。氷上で１５分間溶解を継続し、基質はその時点で使える状態となり、アリコートに分割し、−８０℃で保存してもよい。この基質をカスパーゼバッファー（４００ｎＭ）で２５×希釈し、次いで最終濃度１２０ｎＭ（希釈１／３．３）でアッセイウェルに入れる（１０μｌ）。
【０１９８】
・カスパーゼ：凍結乾燥されているカスパーゼ−９を除くすべてのカスパーゼは、溶液の形（５０Ｕ/μｌ）で供給されている。それらは使える状態であり、アリコートに分割し、−８０℃で保存してもよい。アッセイはウェルあたり２５Ｕのカスパーゼを用いて実施し、ウェル数に適合された酵素（５０Ｕ/μｌ）の容積を取り、カスパーゼバッファーで４０×希釈する（１．２５Ｕ/μｌ）。アッセイプレートのウェルあたり２０μｌのこの溶液を分配する。カスパーゼ−９については、凍結乾燥物をＰＢＳで再構成し（１Ｕ/μｌ）、カスパーゼバッファーで２０×希釈する（０．０５Ｕ/μｌ）。アッセイは、ウェルあたり２０μｌの希釈溶液を分配することによってウェルあたり１Ｕの酵素を用いて実施する。
【０１９９】
・標準阻害剤：標準阻害剤は１０ｍＭという濃度にＤＭＳＯに溶解する。阻害するカスパーゼに対してそれらをＩＣ２０およびＩＣ５０で試験する（以下の表参照）。表に記載される濃度がアッセイウェルにおける最終濃度である。
【０２００】
【表９】
2008538774.tif 000024
【０２０１】
ＩＣ２０およびＩＣ５０のための標準は、ＤＭＳＯで中間濃度に希釈し（例えば、カスパーゼ−１０が８０ｎＭでｚ−ＩＥＴＤ−ｆｍｋが２３．５μＭおよび１５ｎＭで４．４１μＭ）、すべてカスパーゼバッファーで予備希釈する(４０μｌ(最終容積)のカスパーゼバッファー中１．５μｌ)(１/２６．６７)。次いで、この溶液を用いてそれらをＩＣ２０またはＩＣ５０という最終濃度、すなわち、３３μｌの最終反応容積中３μｌ(希釈１/１１)に達するようウェルに分配する。したがって、ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．３％(ｖ/ｖ)最終である。Ｚｈａｎｇら  Ｊ.Ｂｉｏｍｏｌ.Ｓｃｒｅｅｎ.４（１９９９）６７〜７３頁において記載される因子ｚは、上記の表に列挙され、ＩＣ５０で試験され、阻害剤を含まないそれぞれの対照（１００％）と比較されるすべての標準阻害剤について、常に、０．５を超える。
【０２０２】
・特異的カスパーゼ−１０阻害剤：合成生成物を２０ｍＭという濃度にＤＭＳＯに溶解する。中間希釈物(１/６．６)は、１０μｌの濃溶液を６６μｌのＤＭＳＯ(最終容積)で希釈することによってＤＭＳＯで調製する。次いで、それらを、標準についてと同様に、１．５μｌのこの溶液を４０μｌのバッファー(最終容積)で希釈することによってカスパーゼバッファーで予備希釈する(１/２６．６７)。次いで、阻害剤を最終スクリーニング濃度(１０μＭ)、すなわち、ウェル中、３３μｌの最終反応容積中３μｌ(希釈１/１１)および０．３％(ｖ/ｖ)というＤＭＳＯの最終濃度に達するようウェルに分配する。
・プロトコール：
アッセイは、未処理表面のブラック３８４または９６ウェルマイクロアッセイプレート（ＣＯＳＴＡＲ）で実施する。容積およびプロトコールは自動化使用用に最適化した。
【０２０３】
【表１０】
2008538774.tif 000025
【０２０４】
室温で３時間３０分間インキュベーションを行い、次いで、ユウロピウムの蛍光に対応するフィルター（励起フィルター：３４０ｎｍ、発光フィルター：６１５ｎｍ）を備えるＷＡＬＬＡＣ  Ｖｉｃｔｏｒ２リーダーで遅延時間の蛍光を読み取る。
【０２０５】
阻害剤を含まない対照（１００％）の６０％≧シグナルを有し、カスパーゼ−１０に対して特異的である、すなわち、その他のカスパーゼを阻害しない（対照の６０％≦）阻害剤を、カスパーゼ−１０およびその他のカスパーゼに対するＩＣ５０の測定のために選択する。
【０２０６】
・カスパーゼ−１０およびその他のカスパーゼに対するＩＣ５０の測定：阻害の特異性：先に記載したものと同様のプロトコール、１０μｍでカスパーゼ−１０の阻害のその特異性のために選択した阻害剤を、次いで、カスパーゼ−１０およびまたその他のカスパーゼ(２、３、６、８および９)に対して１００ｎＭ〜２００μＭ試験する。阻害剤を２０ｍＭ未満のＤＭＳＯ濃度の溶液を用いて希釈し、次いで、カスパーゼバッファーで予備希釈する。これらの予備希釈物は、５μｌの保存溶液を４０μｌのカスパーゼバッファー(最終容積)で希釈することによって調製し、３μｌのこれらの溶液を３３μｌの最終容積に分配することによって(希釈１/１１)、ウェルにおいて濃度範囲の種々の点（０.１２３、０.３７、１.１１、３.３、１０、２５、５０、７５、１００および２００μＭ）を達成する。同様に、ＩＣ５０およびＩＣ２０の標準カスパーゼ−１０阻害剤を、５μｌの保存溶液(ＩＣ５０、８０ｎＭについてＤＭＳＯ７．９μＭ)を４０μｌのカスパーゼバッファーで希釈することによって予備希釈する。ＩＣ５０値については、ウェルにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、スクリーニングプロトコールにおける０．３％ではなく１％である。特異的カスパーゼ−１０阻害剤については、ＩＣ５０値はすべてのカスパーゼに対してこのように測定する。カスパーゼ−１０の特異性因子は以下の比として算出される：
特異性因子＝比［ＩＣ５０カスパーゼｘ／ＩＣ５０カスパーゼ−１０］
ｘ＝２、３、６、８または９
これらの結果は以下の表に要約される：
【０２０７】
【表１１】
2008538774.tif 000026
【国際調査報告】
2008538774.tif 000035
2008538774.tif 000036
2008538774.tif 000037
2008538774.tif 000038