(57)【要約】  皮膚内に物質を運ぶために、ミクロ研磨装置を使用して皮膚内に物質を供給する研磨装置および方法が開示されている。カバーを備えた研磨装置がまた、開示されている。このような装置および方法、生物活性物質を皮膚内に供給するのに効果的に使用することができる。
2008510577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定の研磨領域に対応する皮膚上に皮膚テンプレートを適用するステップと、
前記所定の研磨領域の限界内で研磨領域を作り出すように、研磨表面を備える研磨装置を前記皮膚にわたって移動させるステップと、
物質を前記研磨領域に適用するステップと、
を含むことを特徴とする、物質を皮膚内に供給する方法。
【請求項２】
前記研磨装置が前記皮膚にわたって移動された後に、カバーで前記研磨領域を覆うステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記研磨表面は、前記研磨表面から突出する少なくとも１つの引っかき縁部を有する裁頭円錐形または裁頭錐体形ミクロ突起を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記物質は研磨の前に適用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記物質は研磨中に適用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記物質は研磨の後に適用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ミクロ突起は、供給される前記物質で少なくとも部分的に被覆されていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記皮膚テンプレートはさらに、開口を備えていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記カバーは薬物で被覆されていることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記カバーはワクチンで被覆されていることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
所定の研磨領域に対応する、皮膚に適用される皮膚テンプレートと、
研磨表面を備え、前記所定の研磨領域の限界内に研磨領域を作り出すように皮膚にわたった研磨装置と、
を備えたことを特徴とする皮膚内に物質を供給するシステム。
【請求項１２】
前記研磨領域の少なくとも一部と接触するカバーをさらに備えることを特徴とする請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記研磨表面は、前記研磨表面から突出する少なくとも１つの引っかき縁部を有する裁頭円錐形または裁頭錐体形ミクロ突起を備えることを特徴とする請求項１１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記物質は前記所定の研磨領域に適用されることを特徴とする請求項１１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記物質は研磨の前に適用されることを特徴とする請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記物質は研磨中に適用されることを特徴とする請求項１４に記載のシステム。
【請求項１７】
前記物質は研磨の後に適用されることを特徴とする請求項１４に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ミクロ突起は、供給される前記物質で少なくとも部分的に被覆されていることを特徴とする請求項１４に記載のシステム。
【請求項１９】
前記皮膚テンプレートはさらに、開口を備えていることを特徴とする請求項１１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記カバーは、薬物、ワクチン、および生物活性物質からなる群から選択された物質で被覆されていることを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項２１】
前記カバーは、薬物、ワクチン、および生物活性物質からなる群から選択された物質を保持する開放可能な保持手段で被覆されていることを特徴とする請求項１２に記載のシステム。
【請求項２２】
研磨領域を通して患者の皮膚内に物質を案内する装置であって、
中央窪みを有する皮膚包帯と、
薬物、ワクチン、および生物活性物質からなる群から選択された物質と、
前記皮膚包帯に結合され、前記研磨領域の上にあり、その間のキャビティを画定するように前記クロージャ、および穿刺部材から間隔を置いて配置されたドームと、
少なくとも１つの膨張可能材料を含み、前記キャビティ内に位置決めされ、前記物質を収容するのに適合していると共に、前記穿刺部材によって穿刺可能であり、前記膨張可能材料の膨張により変形可能であるリザーバであって、前記膨張可能材料の膨張により前記物質が前記研磨領域を通して前記皮膚内に分配されるリザーバと、
を含むことを特徴とする装置。
【請求項２３】
前記リザーバ内に含まれ、前記膨張可能材料の膨張により前記皮膚を貫通するようになっている、皮膚穿刺部材をさらに備えることを特徴とする請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記皮膚穿刺部材は、供給される前記物質で少なくとも部分的に被覆されていることを特徴とする請求項２３に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚を擦る方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚を通した身体への物質の供給は普通、侵襲的であり、皮内（ＩＤ）、筋肉（ＩＭ）または皮下（ＳＣ）注射を容易にするため、針および注射器を必要としていた。これらの方法は対象にとっては苦痛であり、訓練を受けた医師の技術を必要とし、しばしば出血が生じることもある。角質化した細胞の薄い外膜が厚さ約１０〜２０μｍである、角質層を擦る装置の使用によってこれらの欠点を克服するための努力があった。生物活性物質は、露出した生存可能な表皮に供給される。
【０００３】
この技術は、神経網を避け、身体全体を通した物質の吸収および供給のために血管およびリンパ腺に近接して生物活性物質を被着させる。
【０００４】
ワクチンの局部供給では、表皮自体は、抗原提示細胞が豊富に含まれているので、特に望ましい目的物である。これに対して、表皮下の真皮層はより少ない抗原提示細胞しか含んでいない。さらに、角質層および表皮は神経も血管も含んでおらず、したがって、この方法は抗原に反応することが可能な皮膚層へのアクセスを提供しながら、基本的に痛みがなく出血もしないという利点を有する。
【０００５】
様々な装置および方法は、身体に物質を運ぶ目的で角質層を分裂させることを目的としている。例えば、角質層の破損は、Ｃａｒｓｏｎ他の特許で教示されたように穿刺することによって達成することができる（例えば、特許文献１参照）。この特許は、ツベルクリン皮膚検査およびアレルギー検査で使用される装置に見られるような狭い直径の尖叉（tine）を、ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドで被覆し、このような材料を皮膚内に運ぶのに使用することができると教示している。このような装置を使用する方法は、尖叉で皮膚を穿刺することを含み、被覆された物質の皮内注射につながる。
【０００６】
切断によって角質層に切れ目を入れることが教示されている（例えば、特許文献２、特許文献３、および特許文献４参照）。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，６７９，６４７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，００３，９８７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８７９，３２６号明細書
【特許文献４】米国特許第３，９６４，４８２号明細書
【特許文献５】米国特許出願第０９／４０５，４８８号明細書
【特許文献６】米国特許出願第０９／５７６，６４３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、皮膚、より詳細には皮膚の角質層を擦る方法および装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
供給される物質としてはより詳細には、薬剤、薬物、ワクチンなどを含む生物活性物質が挙げられる。物質は、処方および供給方法によって、固定または液体の形状でもよい。これらは、特に乾燥粉末、ゲル、溶液、懸濁液、およびクリームの形で運ぶことができる。適切な処方は、当業者によく知られている。本発明の方法による供給の特に好ましい薬物としては、ワクチン、アレルギー抗原、および遺伝子治療剤が挙げられる。
【００１０】
本発明の一態様では、薬剤を身体で吸収および利用することができる十分な深さまでの、皮膚の角質層を通した薬剤の供給を向上させるように皮膚上の供給部位を準備する方法および装置を対象としている。
【００１１】
真皮組織は、ワクチンおよび遺伝子治療剤を供給するための魅力的な目標部位を代表する。ワクチン（遺伝子的および従来の両方）の場合、皮膚はこの組織内で見られる抗原提示細胞（ＡＰＣ）およびＡＰＣ前駆物質、特に表皮ランゲルハンス細胞（ＬＣ）の濃度が高いことにより、魅力的な供給部位である。いくつかの遺伝子治療剤は、皮膚疾患、皮膚病および皮膚ガンを治療するように設計されている。このような場合、病気に冒された皮膚組織に治療剤を直接供給することが望ましい。加えて、皮膚組織は遺伝子治療剤の魅力的な対象であり、その符号化した（１つまたは複数の）タンパク質は、皮膚から離れた部位で動的である。このような場合、皮膚細胞（例えば、ケラチン生成細胞）は、乳頭真皮を介して体循環内に迅速に吸収させることができる治療タンパク質を生成する「バイオリアクタ」として働くことができる。他の場合、皮膚から離れた疾患を治療するためには、体循環へのワクチンまたは治療剤の直接的なアクセスが望ましい。このような場合、全身的な分配は乳頭真皮を通して実現することができる。
【００１２】
本発明の態様は、これに限らないが、核酸、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、またはポリペプチドを含む、生物活性物質の供給と合わせて皮膚を擦る方法およびミクロ研磨装置を提供する。核酸は優れた遺伝子発現を示し、角質層の研磨と同時に供給する場合に、発現されたタンパク質への優れた免疫反応を生じることが発見された。同様に、研磨と同時に運ばれるアレルギー抗原が、従来のアレルギー抗原検査方法が提供するものより活発な免疫反応を生じる。
【００１３】
本発明の一態様では、物質を皮膚内に供給するためにミクロ研磨装置が設けられている。普通、ミクロ研磨装置は研磨面を備えた基部を有しており、それに対する研磨表面は、少なくとも１つの引っかき縁部を有するミクロ突起の配置からなる。ハンドル取付部は、ミクロ研磨装置に存在していてもしていなくてもよく、これにハンドルまたは他の把持装置が張り付けられ、取り付けられ、または一体化されている。「研磨表面」とは、ミクロ突起、その間の表面領域、および周囲の表面を含む、研磨過程中に皮膚に提示される表面を意味する。
【００１４】
本発明の他の態様は、皮膚の研磨の前、それと同時、またはその後に投与される物質が所定の皮膚層によって取られることを可能にするのに十分な深さの皺を作るように皮膚の所定領域にわたってミクロ研磨装置を移動させるステップを含む、物質を皮膚に供給する方法を伴う。ミクロ研磨装置を使用し、皮膚にわたったこの装置の多数の通過により皮膚内の皺が次第に深くなり、それによって皮膚内の所望の深さへの物質の供給が可能になる。本発明の別の態様は、ミクロ研磨装置と合わせて使用する被膜を使用する方法である。本方法の別の態様は、研磨前にミクロ研磨装置と合わせて使用する皮膚被膜を使用する方法である。本発明の別の態様は、研磨前および研磨中にミクロ研磨装置と合わせて使用する所定の表面領域を画定する皮膚被膜を使用する方法である。
【００１５】
本発明の別の態様によると、角質層を貫通する複数のミクロ針を有する装置が提供され、活性薬物供給手段を備えた、患者の皮膚に装置を接着する外側接着当て布が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の実施形態を、図面により、より詳細に説明する。同様の番号は同様の要素のことを言う。
【００１７】
本発明は、患者の皮膚の角質層を通した物質の投与を向上させるように、角質層を擦る装置および方法を対象としている。
【００１８】
特定の応用例では、本発明のミクロ研磨装置および方法を使用して物質を供給することができる。これらの物質としては、α−１抗トリプシン、抗血管新生剤、アンチセンス、ブトルファノール、カルシトニンおよび類似物質、セレデース、ケモカイン、化学走化性誘引物質（ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ）、化学走化性剤、ＣＯＸ−ＩＩ抑制剤、皮膚剤、ジヒドロエルゴタミン、ドーパミン作用薬および拮抗薬、エンケファリンおよび他のオピオイドペプチド、上皮成長因子、エリスロポエチンおよび類似物質、卵胞刺激ホルモン、Ｇ−ＣＳＦ、グルカゴン、ＧＭ−ＣＳＦ、グラニセトロン、成長ホルモンおよび類似物質（成長ホルモン放出ホルモンを含む）、成長ホルモン拮抗薬、ヒルジンおよびヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）などのヒルジン類似物質、ＩｇＥ抑制剤、インスリン、インスリノトロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）および類似物質、インスリン様成長因子、インターフェロン、インターロイキン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび類似物質、低分子量ヘパリン、Ｍ−ＣＳＦ、メトクロプラミド、ミダゾラム、単クローン抗体、麻薬性鎮痛薬、ニコチン、非ステロイド抗炎症剤、オリゴ糖、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、副甲状腺ホルモンおよび類似物質、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、プロスタグランジン、受容体作用薬および拮抗薬、組換え可溶性受容体、スコポラミン、セロトニン作用薬および拮抗薬、シルデナフィル、テルブタリン、血栓溶解薬、組織プラスミノゲン活性化因子、ＴＮＦαおよびＴＮＦα拮抗薬と、中毒、関節炎、コレラ、コカイン中毒、ジフテリア、破傷風、ＨＩＢ、ライム病、髄膜炎、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水痘、黄熱病、呼吸器合胞体ウィルス、日本脳炎、肺炎球菌、連鎖球菌、腸チフス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型およびＥ型肝炎を含む肝炎、中耳炎、狂犬病、ポリオ、ＨＩＶ、パラインフルエンザ、ロタウィルス、ＥＢウィルス、ＣＭＶ、クラミジア、型の指定できないヘモフィルス、モラキセラカタラーリス（ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ヒト乳頭腫ウィルス、ＢＣＧを含む結核、淋病、喘息、アテローム性動脈硬化、マラリア、大腸菌、アルツハイマー病、ピロリ菌、サルモネラ菌、糖尿病、ガン、単純ヘルペス、ヒト乳頭腫に関連して、予防および治療抗原を含む担体／アジュバントを有するまたは有さないワクチン（これに限らないが、サブユニットタンパク質、ペプチドおよび多糖類、多糖類コンジュゲート、トキソイド、遺伝性ワクチン、弱毒性ワクチン、リアソータント、不活性ワクチン、菌体（ｗｈｏｌｅ  ｃｅｌｌ）、ウィルス、細菌、およびこれに限らないがアデノウィルス、レトロウィルス、およびアルファウィルス由来のものなどを含む、ウィルスおよび細菌ベクターを含む）などが挙げられ、他の物質としては、感冒、抗中毒、抗アレルギー、抗嘔吐、抗肥満、抗骨粗鬆症、抗感染、鎮痛薬、麻酔薬、拒食症、抗関節炎、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗偏頭痛製剤、乗り物酔い治療薬、抗嘔吐剤、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、止痒剤、抗精神病薬、解熱薬、抗コリン薬、ベンゾジア��ピン拮抗薬、全身、冠動脈および脳血管拡張薬、骨刺激剤（ｂｏｎｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、中枢神経刺激剤、ホルモン、睡眠薬、免疫抑制薬、筋肉弛緩剤、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、タンパク質、ペプチドおよび他の超分子、精神刺激薬、鎮静剤、性機能およびトランキライザー、およびツベルクリンおよび他の過敏症剤などの診断薬の全てが挙げられる。
【００１９】
特定の応用例では、本発明のミクロ研磨装置および方法を使用して供給することができる特に望ましい物質としては、疾病の予防、診断、緩和、治療、または治癒で使用される薬物、ワクチン、細胞ベース治療薬および予防薬、核酸由来体および遺伝子治療薬などが挙げられる。
【００２０】
本発明の装置および方法は、弱毒性細菌性およびウィルス性ワクチン、死菌およびウィルス性ワクチン、遺伝子組換えワクチン、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質および核酸ワクチンを含む、様々な方法によって作られる幅広い範囲のワクチンの供給に特に適している。適切なワクチンとしては、天然痘（例えば、ワクシニアウィルス株ベースの生菌、ウィルス）、日本脳炎（蚊による感染）（例えば、ＣｈｉｍｅｒｉＶａｘ（商標）−ＪＥ）、黄熱病（例えば、Ａｒｉｌｖａｘ（登録商標）、弱毒性）、デング熱（蚊による感染、例えば、ＣｈｉｍｅｒｉＶａｘ（登録商標）−Ｄｅｎｇｕｅ）、西ナイル脳炎（例えば、ＣｈｉｍｅｒｉＶａｘ（商標）−Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ）、Ｃ型肝炎、腸チフス（例えば、ＨｏｌａＶａｘ−ｔｙｐｈｏｉｄ、弱毒性細菌ワクチン）、腸管毒素原性大腸菌（旅行者の下痢、例えばＨｏｌａＶａｘ−ＥＴＥＣ）、カンピロバクター、ピロリ菌、関連下痢症（活性および不活性ワクチン）、麻疹（例えば、ＡｔｔｅｎｕＶａｘ（商標）、Ｍｏｒａｔｅｎ（商標）、Ｍｏｒｂｉｌｖａｘ（商標）、Ｒｉｍｅｖａｘ（商標）、およびＲｏｕｖａｘ（商標））に対するワクチンが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用されるように、「研磨する」という用語は、過剰の皮膚炎を引き起こすことなく、または病原菌に対する皮膚のバリアを傷つけることなく、皮膚の浸透性を大きくするために角質層の少なくとも一部を取り除くことを言う。本明細書で使用されるような「研磨」という用語は、例えばすくい取るまたは擦ることによって皮膚の外層を乱し、角質層の領域を乱すことを言う。これは、「穿刺」と対照的である。穿刺とは、角質を通る孔を分散して作り出し、孔の間には乱されていない角質層の領域を有する。
【００２２】
本発明の特定の態様のミクロ研磨装置は、この結果を得るために皮膚を研磨することが可能な装置である。本発明の態様の実施では、この装置は皮膚を研磨し、それによって角質層を穿刺することなく角質を貫通することが可能である。本発明の一態様では、ミクロ研磨装置はまた、効果的な量の供給物質を含んでいる。これは、例えば、ミクロ研磨装置の一体部または脱着部であるリザーバに含めることができる、またはミクロ研磨装置の供給表面上にコーティングすることができる。「効果的な量」の物質は、これに限らないが、アレルゲンまたはワクチンの場合の免疫活性または免疫調整反応、あるいは別の治療または診断反応を含む、対象内における所望の反応を導き出す量を意味することを意図している。
【００２３】
本明細書で使用されるように、「貫通」は、角質層を完全に通過することなく角質層に入り、隣接する層に入ることを言う。これは、皮膚の基層の界面を曝すように角質層を完全に貫通することができないということを言っているのではない。一方、穿刺は、角質層を完全に通過し、角質層の下の隣接する層に入ることを言う。
【００２４】
特定の状況では、本発明の特定の態様のミクロ研磨装置は、ワクチンの臨床値を大きくする可能性のあるワクチンの供給の際の独自の免疫的利点を有すると考えられる。角質層内への多数のミクロ突起の貫通は、アジュバントのような刺激効果を有するものとして提示されている。多数のミクロ突起からの「貫通」反応は、単純な激しい炎症反応よりも大きいと考えられる。これらの「貫通」効果により、様々な細胞および細胞構造に損傷が生じて、いくつかの他の免疫反応につながる可能性がある、多形核好中球（ＰＭＮ）およびマクロファージの出現と、ＩＬ１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）および他の物質の放出を引き起こす可能性がある。可溶性刺激因子は、リンパ球の増殖に影響を与え、ワクチンに対する免疫反応の中心となる。加えて、これらの因子は、ランゲルハンス細胞および樹状細胞を含む在抗原提示細胞の移動および活性化に影響を与える。本発明のミクロ研磨装置は、研磨領域におけるワクチンに対する明らかな免疫反応を促進する際に価値がある。研磨領域上のミクロ突起列によって作り出された小さな溝および皺は、研磨により局所的に塗布された、または標準的な針を使用して投与されたワクチンと比較して、抗原提示細胞との相互作用へのワクチン抗原の利用可能性を大きくすると考えられている。
【００２５】
薬物、ワクチンおよび遺伝子治療剤の供給に対する耐性を含む皮膚の主要なバリア特性は、角質層と言われる、表皮の最外層にある。表皮の内層としては普通、顆粒層、有棘細胞層、基底層として特定される３つの層が挙げられる。特定の動作機構に縛られることを意図していないが、特定の薬物または他の物質が角質層の下に出現すると、皮膚のそれに続く層内への拡散、および細胞によるその結果としての取り込み、または血流またはリンパ排管を通した身体による吸収に対する耐性がほとんどない。
【００２６】
物質が角質層を通過するのを助けることは、身体によるある物質、特にあるワクチンの吸収を容易にする効果的な方法でありうる。本発明は、患者によるより大量の生物活性物質または薬剤をより迅速に吸収するために、物質、より詳細には生物活性物質または薬剤を角質層内またはこれを通して供給するのを容易にする装置および方法を主に対象としている。
【００２７】
本発明の特定の応用例では、本発明のミクロ研磨装置は角質層を貫通するが、穿刺しない。本発明の方法を使用して投与される物質は、研磨の前に、研磨と同時に、または研磨の後に皮膚に塗布することができる。しかし、本発明の方法の一態様によると、核酸、抗原および活性ウィルス性ワクチンを含む特定のまたは特有の生物活性物質は、前に研磨した皮膚に塗布されるのではなく、研磨の前にまたは同時に塗布される。核酸、抗原および活性ウィルス性ワクチンなどの特定の物質の供給は、このような物質が前に研磨された皮膚に受動的に塗布されるのではなく、皮膚内で研磨される場合に向上すると考えられる。しかし、本発明の方法の別の態様では、ウィルス状粒子およびサブユニットタンパク質を含む、特定のまたは特有の生物活性物質は、このような物質が予め研磨された皮膚に塗布される場合に供給が向上すると考えられている。しかし、本発明の方法の別の態様では、不活性または死ウィルス全体を含む特定のまたは特有の生物活性物質は、研磨の後または研磨と同時に皮膚に塗布されても同様の効力を示すと考えられる。
【００２８】
物質は、あらゆる薬学的に認められた形で皮膚内に運ぶことができる。本発明の一態様では、物質は皮膚に塗布され、研磨装置はその後、皮膚および物質の上で往復して移動される、または擦られる。所望の結果を生じるための最小量の研磨を使用することが望ましい。選択した物質の研磨の適当量の決定は、当業者にある。本発明の別の態様では、物質は塗布の前に、供給装置の研磨表面に乾燥した形で塗布することができる。この実施形態では、再構成液は供給部位で皮膚に塗布され、物質被膜研磨装置は再構成液の部位で皮膚に塗布される。その後、皮膚の上で往復して移動される、または擦られ、それによって物質は皮膚の表面上の再構成液内に溶解され、研磨と同時に運ばれる。別の方法では、再構成液は研磨装置内に含めることができ、装置が研磨のための皮膚に塗布されると物質を溶解するように放出することができる。核酸製剤などの特定の物質はまた、ゲルの形で研磨装置に被覆することができることが分かった。
【００２９】
研磨により角質層を乱すための当業者に知られているあらゆる装置は、本発明の特定の方法で使用することができ、これは角質層およびこれを越えて穿刺することができる装置を備えている。これらは例えば、短いミクロ針またはミクロ突起、紙やすり状装置、スクレーパなどの列を備えたマイクロメカニカル技術（ＭＥＭＳ）装置を備えている。研磨装置が装置からの流体の封じ込めおよび排出用リザーバを備えていない場合、物質含有液体または再構成液は、例えば別個のディスペンサまたはポンプから、研磨の前または後に皮膚に別に塗布しなければならない。しかし、リザーバは研磨装置の一体部であってもよい。例えば、針または突起を通る経路を介して、このような針または突起の間でリザーバから出る経路を介して、多孔質材料を介して、または研磨表面に隣接して、装置または表面の研磨表面に流体連通するリザーバを有することが望ましいものとなり得る。この実施形態では、物質または再構成液は研磨装置のリザーバ内に含まれ、研磨の前、研磨と同時、または研磨の後に皮膚表面に分配される。研磨装置はまた、物質または再構成液の供給速度を制御する、または供給される物質または再構成液の量を制御する手段を備えることができる。代替形態として、再構成を容易にする、または皮膚内への物質の導入または摂取を向上させるため、乾燥した、または予め湿らせた当て布を研磨に続く部位に塗布することができる。本発明の別の態様では、当て布は薬剤を含んでいてもよく、ミクロ研磨装置で予め処理した皮膚に塗布することができる。
【００３０】
本発明の方法で使用する核酸は、ＲＮＡまたはＤＮＡであってよい。核酸は、局所投与、または細胞による摂取および発現に適したあらゆる物理的な形状をしていてもよい。ウィルス性ベクター、リポソーム、粒子、微粒子、ナノ粒子、または当業者に知られているような他の適切な処方に含めることができる、または当業者に知られているようにプラスミドなどの自由ポリヌクレオチドとして運ぶことができる。核酸は普通、核酸に適合する流体またはゲルなどの薬学的に認められた処方で処方される。ワクチンおよび抗原合成物用の処方を含む、本発明で使用される薬学的に認められた処方はまた、当業者によく知られている。
【００３１】
（皮膚上での１回という少ない）最小の研磨は、皮膚細胞への核酸供給の改良を生じるのに十分であることが分かった。核酸供給および発現の量は、皮膚上の多くの数の研磨パスにより増加し続ける。６回以上の研磨パスが、実験動物研究において核酸供給での最大の改良を提供した。皮膚上の全ての研磨パスは同じ方向であってもよいが、研磨中に方向を変更することが好ましい。今日核酸ワクチンを供給するための最も一般的に使用されているプロトコルは、普通は投与量が低い場合に追加の反応エンハンサを含むＩＭ注射である。本発明の方法を使用して供給される核酸ワクチンの適当な投与量の決定は、当業者にある。しかし、免疫反応の遺伝子発現および刺激のレベルから明らかなように、核酸ワクチンの供給が反応エンハンサなしでもＩＭ供給より効率的であることが、特定の本発明の方法の利点である。
【００３２】
アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチドおよびポリペプチド、より詳細には抗原および弱毒性ウィルスは、本発明の装置および方法により局所的に供給することもできる。抗原は従来、ツベルクリン針検査と同様の装置を使用した皮内穿刺によって皮膚内に供給される。しかし、促進されたアレルギー反応は同時の研磨および供給によって得ることができることが思いがけず分かった。これは、より敏感な検査を作り出し、従来の抗原検査に対する小さなまたは僅かな反応を、本発明の方法を使用してより容易に検出することができる利点を有する。したがって、本発明の装置および方法は、当業者に従来知られている針ベースの装置を使用した方法より優れた性能、および少ない皮膚炎症および紅斑につながる。ワクチンと他の薬剤を供給するために適した他の研磨装置としては、両方とも全体を本明細書に援用する、１９９９年９月２４日出願の米国特許出願、および２０００年５月２２日に出願の米国特許出願に開示されたものが挙げられる（例えば、特許文献５および特許文献６参照）。研磨装置の表面領域の寸法および形状、および針または突起の形状およびパターンは、当業者に分かるように、運ばれる特定のワクチンまたは他の物質、および塗布の容易性および有効性などの他の要因により変更することができることが分かるであろう。
【００３３】
普通、本発明の特定の方法を使用してワクチンまたは他の薬剤を投与するため、医者は注射器を使用して隔壁で密封した水薬瓶から適当な量を取り除き、ワクチンまたは薬剤をミクロ研磨装置を使用して研磨の前または後のいずれかに皮膚に塗布する。この処置は少なくとも、各投与処置に対して注射器針およびミクロ研磨装置の両方を使用することになり、投与量測定の時間および注意が必要となる。したがって、これと組み合わせた、または一体化したミクロ研磨装置を含むキットに供給する物質を与えることが望ましいであろう。
【００３４】
薬物およびワクチンの供給用の最小侵襲性ミクロ研磨装置の応用例は明らかに、処方を投与して免疫原性または他の治療反応を可能にする安全で、有効で、経済的かつ一貫した手段を提供するために、装置を処方に結合させる即座の必要性を示している。本発明の一態様により提供されたキットは、研磨表面から突起するミクロ突起を含むことができる、研磨表面を有する少なくとも１つのミクロ研磨供給装置を備えている。キットに含まれるミクロ研磨供給装置は、完全に一体化することができる、すなわち前記研磨表面を受けるようになっているまたはこれと一体化した面と、ハンドル取付面と、前記基部と一体化されたまたは脱着可能であるハンドルとを備えることができる。ワクチンまたは薬剤を含むリザーバおよび供給を行う手段も供給装置と一体化していてよい。別の方法では、キットは使い捨て可能であると考えられるミクロ研磨装置の部品のみ（例えば、研磨表面および薬剤投与量）を含むことができ、ハンドルおよび面などの再利用可能な物は別に供給される。このようなキットは例えば、多数の取付け可能な研磨表面、および大量予防接種に適した多量のワクチン投与量を含むことができ、（任意選択で、より少ない数で）ハンドルおよび面は別に供給することができる。別の方法では、キットは「使い捨て」形式で研磨表面、面、ハンドルを含む、完全に「１回だけの使用」の１つまたは複数のミクロ研磨装置を含むことができる。本発明の一態様では、キットはまた、投与量のワクチンまたは他の薬剤を含み、測定し、および／または供給する手段を含んでいる。本発明の別の態様では、キットはまた、供給装置の一体部である、またはこれに機能的に取り付けることが可能であるリザーバ内に任意選択で含まれる、効果的な投与量のワクチンまたは他の薬剤を含んでいる。本発明の別の態様では、キットはまた、供給装置の一体部であるか、またはこれに機能的に取り付けることが可能である被膜を含んでいる。別の方法では、ワクチンまたは他の薬剤は、研磨装置をも備えるキット内に包装された当て布に供給することができる。この実施形態では、研磨装置は最初皮膚を処置するのに使用され、その後当て布は処置した皮膚部位に塗布される。
【００３５】
本発明の別の態様では、本発明のキットは、投与される効果的な量の薬剤またはワクチンで被覆されたミクロ研磨装置を備えている。物質の「効果的な量」または「効果的な投与量」は、これに限らないが、抗原またはワクチンの場合は免疫活性化反応、または他の治療または診断反応を含む、対象内で所望の反応を導き出す量を意味することを意図している。
【００３６】
本発明の特定の態様によって考えられたようなキットを使用するため、医者はミクロ研磨装置、および任意選択で、ワクチンまたは免疫原性または治療合成物へのアクセスを提供するように密閉を破る。合成物は、これに限らないがゲル、ペースト、オイル、乳濁液、粒子、ナノ粒子、微粒子、懸濁液または液体を含むあらゆる適切な形状でミクロ研磨装置または別の塗布装置に含まれるリザーバ内に予め装填することもできるし、または適切な投与量でミクロ研磨装置上に被覆することもできる。合成物は、キットパッケージ内、例えば、リザーバ、水薬瓶、管、水疱、小袋、当て布などの中に別に包装することができる。処方の構成物質の１つまたは複数は、凍結乾燥、フリーズドライ、噴霧フリーズドライ、または他のあらゆる再構成可能な形であってもよい。様々な再構成媒体、洗浄または消毒剤、または局所殺菌剤（アルコール拭取り、ヨウ素）をさらに、所望に応じて提供することができる。医者はその後、研磨ステップの前または後のいずれかに患者の皮膚に処方を塗布するか、または予め装填したまたは予め被覆したミクロ研磨装置の場合は薬剤を別に塗布することなく研磨ステップを行う。
【００３７】
本発明の一態様では、閉塞当て布は３つの構成部品で形成されている。第１の構成部品は皮膚テンプレートである。皮膚テンプレートは、普通はプラスチック材料で作られた可撓性膜であり、皮膚適合性接着層は皮膚テンプレートの遠位表面で皮膚表面に貼り付くように設計されている。皮膚テンプレートは、皮膚の所望の研磨領域に対応するように予め切断された中心開口を備えることができる。開口はまた、皮膚テンプレートの縁部にあってもよい。開口の寸法は、研磨される皮膚表面の領域に対応している。本発明の一態様では、開口幾何形状は研磨される正確な領域に相互に関連しており、この領域は研磨される領域と効果的な量の薬物またはワクチンの供給の関係に関して前に行われた研究から臨床的に決まる。所定の領域に対応するように開口寸法を選択することにより、臨床医は効果的な供給のために研磨しなければならない皮膚の領域を直ぐに観察することが可能になる。開口はどんな形状をしていてもよいが、普通は矩形である。代替実施形態では、開口はスロット形開口である。本発明では重要ではないが、皮膚テンプレートは普通研磨の前に患者の皮膚の上に置かれ、皮膚適合性接着剤によって皮膚に固定される。皮膚テンプレートは、使用、またはその後の被膜の適切な配置位置の方向を示すように印を印刷することができる。皮膚テンプレートは、所定の皮膚表面領域を皮膚研磨装置に曝すことによって、ワクチンまたは薬剤供給の前の皮膚の前処理を助ける。皮膚研磨は、皮膚テンプレートの開口を通して行われる。本発明のこの実施形態の第２の構成部品は、開口カバーである。普通、開口カバーは柔軟なプラスチック材料で形成されている。別の方法では、開口カバーは、皮膚テンプレートの窓を覆う場合に、閉塞チャンバを形成するように半剛性材料で形成することができる。この閉塞チャンバは、供給量の薬物／ワクチン／物質を実質的に含むように働く。ほぼドーム形に開口カバーを形成することによりさらに、閉塞チャンバの量を大きくし、それによって皮膚の研磨領域まで供給することができる物質の量を追加することができる。
【００３８】
皮膚の研磨領域に接触する、開口カバーの遠位表面が、薬物（またはワクチン）の吸収、および／または開口カバーへの皮膚の付着を防ぐべきであることが望ましい。このような拘束のない状況を得るため、開口カバーの表面性状は、少なくとも遠位表面で高い疎水性を示すように選択するまたは処理することができる。拘束を防ぐための他の表面処理および／または材料は当業者によく知られており、開口カバーの遠位皮膚接触領域に使用することができる。別の方法では、開口カバーの遠位表面は放出可能な薬物／ワクチン処方で被覆することができ、その後研磨領域との接触の際に、研磨領域によって吸収される。例えば、開口カバーの遠位表面はヒドロゲル基質または他の高分子基質で被覆する、または遠位表面上に被覆されたミクロまたはナノ粒子として被覆することができる。
【００３９】
本発明のこの実施形態の第３の構成部品は、開口カバーの裏面および皮膚テンプレートの両方に貼り付くように設計された遠位接着層を少なくとも備えた可撓性プラスチック膜で形成された包帯カバーである。包帯カバーは、研磨／供給過程が終了した後に使用される。別の方法では、包帯カバーは開口カバーに付着せず、皮膚テンプレートと包帯カバーの間に開口カバーを入れるように働くだけである。別の方法では、包帯カバーは、包帯カバーの遠位表面上に一体形成された開口カバーを有する。したがって、本発明のこの実施形態では、臨床医は研磨過程用のテンプレートと、研磨後に研磨領域を覆うための包帯の両方が与えられている。別の方法では、皮膚テンプレートは皮膚に付着されず、患者の皮膚に直接印刷された印の配置のための一時ガイドとして使用されるだけである。別の方法では、皮膚テンプレートを使用することなく、印が患者の皮膚上に直接印刷されている。上記各実施形態では、患者の皮膚上の印は研磨領域の寸法を示している。
【００４０】
次に図１Ａ、図１Ｂ、および図２を参照すると、中心開口１１０を有する、可撓性材料で構成された皮膚テンプレート１００を備えた、本発明の当て布１０が示されている。中心開口１１０は、所定の研磨領域５１０より僅かに大きい寸法をしている。皮膚テンプレート１００は、近接表面１１５および遠位表面１２０を有する。遠位表面１２０は、皮膚適合性接着剤で被覆することができる。皮膚テンプレート１００を透明または半透明の材料で構成することが望ましい。皮膚テンプレート１００は、所望の研磨領域上に中心開口１００で皮膚５００上に置かれている。皮膚テンプレート１００は、塗布される皮膚５００に適合することが好ましい。近接表面１１５は、研磨過程の使用、またはその後の被膜の適切な配置位置の方向を有する印を含むことができる。皮膚テンプレート１００が皮膚５００に付着された後、ミクロ研磨装置は皮膚５００に係合されて、中心開口１１０を通して研磨する。研磨過程が終了した後、カバー２００が開口１１０上に置かれる。カバー２００は、開口１１０より僅かに大きい寸法をしていることが好ましい。カバー２００は、透明または半透明材料で構成することができる。前に記したのと同様に、カバー２００の遠位表面２２０は、または少なくともカバー２００の遠位表面２２０の周面は接着剤で被覆することができ、それによって遠位表面２２０の周面は皮膚テンプレート１００の近接表面１１５に付着する。カバー２００はまた、近位表面２１５を有する。カバー２００および皮膚テンプレート１００は包帯３００によって覆われている。包帯３００はまた、遠位表面３２０を有する。遠位表面３２０は、カバー２００および皮膚テンプレート１００の両方に結合することができる、接着剤で覆われていることが好ましいが、遠位表面３２０は皮膚テンプレート１００に結合し、その間にカバー２００を捕捉しているだけであってもよい。カバー２００の近接表面２１５は包帯３００に結合させることもでき、それによって単一のユニットにとなる。包帯３００は透明または半透明材料で構成されていることが望ましい。
【００４１】
次に、本発明の別の態様を示す図３を参照すると、包帯カバー３００が半剛性ドーム２７０と合わせて使用されている。ドーム２７０は、皮膚５００の研磨領域５１０を覆い、皮膚の付着を防ぐように働く。ドーム２７０は、当て布１０が塗布されると、チャンバ２８０がドーム２７０の遠位表面２７２と皮膚５００の間に形成されるような寸法をしている。ドーム２７０の材料は、半剛性プラスチック、アルミニウム、他の半柔軟性金属または金属膜、または処方された活性材料に適合するあらゆる他の材料である。当て布１０が塗布される場合、皮膚５００からのチャンバ２８０の遠位表面２７２のずれは、約０．１から０．５ｍｍであり、チャンバの長さおよび幅は研磨領域５１０より僅かに大きい。本発明の一態様では、チャンバ２７０は空であり、研磨／処理した皮膚表面の閉塞を行う。チャンバ２７０は、空の空間の緩衝によって研磨領域５１０を保護する。包帯カバー３００は、皮膚研磨および薬物またはワクチンの塗布の後、皮膚５００の研磨領域５１０を覆うように設計されている。
【００４２】
次に、代替実施形態である図４を参照すると、チャンバ２８０は、研磨過程によって運ばれる薬物またはワクチンと同じ、薬物またはワクチン処方を含んでいる。別の方法では、チャンバ２８０は第１の薬物またはワクチンの供給を向上させる、第２の薬物、ワクチン、または生物活性物質を含んでいる。例えば、第２の物質は、ワクチンまたはワクチン抗原の供給を向上させるアジュバントまたは免疫促進剤であってもよい。別の方法では、針列によって形成された皮膚研磨装置４００はチャンバ２８０内に一体化される。チャンバは、薬物またはワクチンが予め充填されており、クロージャ６００で密封されて、薬物／装置完全性および無菌性を保証する。
【００４３】
図５を参照すると、本発明のキットが示されている。包帯３００の無菌性を保証する、その重要なパッケージ９７０を備えた包帯３００が示されている。カバー９６０は、研磨領域を覆うのに使用されている。例えば、都合の良いカバー９６０は、標準的な滅菌接着包帯９５０の滅菌裏当てで構成することができる。カバー９６０を備えた殺菌接着包帯９５０用の重要なパッケージ９００が示されている。
【００４４】
次に図６を参照すると、皮膚に接着された皮膚テンプレートのない、本発明の代替実施形態が示されている。この実施形態では、皮膚テンプレート１００（図示せず）は皮膚５００に一時的に置かれ、印１０００が皮膚の上に直接マーキングされる。皮膚テンプレートは、患者の皮膚の上に直接印刷された印１０００を置くための一時ガイドとして使用されるだけである。別の方法では、皮膚テンプレートを使用することなく、印が患者の皮膚上に直接印刷されている。患者の皮膚上の印１０００は予め選択した研磨領域の寸法、およびその後の被膜の適切な配置位置を示している。この図では、カバー２００は皮膚の上に直接置かれ、研磨領域５１０を保護する。その後、包帯３００がカバー２００および皮膚の上に置かれる。
【００４５】
次に図７Ａおよび図７Ｂを参照すると、本発明の別の実施形態が示されている。この実施形態では、当て布１０は薬物またはワクチン、および皮膚の破裂の後に皮膚を貫通する供給システム用の重要なパッケージと、また閉じ当て布の両方である。重要なパッケージは、液体またはゲル処方に基づき、薬物またはワクチン処方を予め充填することが可能である。薬物供給システムは、２つの一体構成、研磨装置による研磨後に皮膚表面に塗布される包帯カバー３００と、二次供給システムに基づく。この実施形態では、包帯カバー３００は、皮膚表面の上に貼り付くように設計された接着剤を有する遠位表面３２０で設計されている。二次供給機構は、チャンバ２８０内に格納される。チャンバ２８０は、ドーム２７０の遠位表面２７２およびクロージャ６００によって画定されている。取り付けるクロージャ６００用の表面を提供するため、チャンバ２８０の遠位部の周面２７３はほぼ平面である。接着剤を支持する包帯３００は、皮膚表面上のドーム２７０のしっかりした接触を保証するように、ある程度の弾力性を示す。包帯カバー３００を皮膚表面に塗布した後、クロージャ６００を取り外して、チャンバ２８０を露出させる。開口チャンバ２８０は包帯カバー３００をつけた皮膚に塗布され、それによってチャンバ２８０が閉じられて、ドーム２７０および皮膚表面５００によって画定されている。
【００４６】
チャンバは３つの区画、薬物リザーバ２８４と、膨張可能リザーバ２８２と、含水リザーバ２８１とを備えている。薬物リザーバ２８４には、粉末、液体またはゲルの形であってもよい供給薬物が充填されている。薬物リザーバ２８４の遠位部は任意選択で、ミクロ針列を含んでいる。膨張可能リザーバ２８２には、水と接触して膨張する第１の材料が充填されている。普通、膨張可能リザーバ２８２には乾燥ポリマーが充填される。デキストラン粉末などの多くの膨張可能材料が当業者に知られているが、湿度によって作動するあらゆる合成ポリマーが潜在的な候補でありえ、膨張可能リザーバ２８２内で使用することができる。含水リザーバ２８１は、第１の材料に案内された場合に、一方のまたは両方の材料内に膨張を生じさせる第２の材料を含んでいる。普通、含水リザーバ２８１には水が充填されている。混合材料が膨張すると、薬物リザーバ２８４内の薬物が皮膚内に押される。というのは、チャンバは半剛性非透過性ドーム２７０および透過性皮膚５００の境界によって形成されているからである。任意選択で、ミクロ針列４００はまた、混合した第１および第２の材料の膨張によって皮膚内に押し込まれる。３つの区画それぞれと、ドームおよびクロージャはアルミニウムで構成することができる。というのは、アルミニウムは重要な薬物パッケージとして認められた材料だからである。しかし、あらゆる適切な医療等級材料を使用することもできる。第１および第２の物質の混合は、スパイクまたは鋭い点の形の穿刺要素２９０を作動させることによって達成される。装置を作動させるため、患者または臨床医はドームの近接部に圧力を加えて、穿刺要素２９０が含水リザーバ２８１を破裂するようにさせ、チャンバ２８０内での第１および第２の物質の混合を可能にして、これらを膨張させ、薬物を皮膚内に押し込む。
【００４７】
この実施形態では、装置の使用は以下のステップ、すなわちミクロ研磨装置で殺菌および／または前処理することによって皮膚表面を準備するステップと、包帯カバー上に接着剤を露出させるステップと、クロージャを取り除くステップと、皮膚表面に当て布を接着させるステップと、装置を作動させるステップにおいて、第１および第２の材料が混合され、膨張し始めるステップと、薬物供給に所要の期間だけ当て布を皮膚の上に留めることを可能にするステップと、当て布を取り除くステップとで概略が説明される。
【００４８】
薬物供給期間中、薬物は局所塗布と同様に皮膚表面に直接接触し、当て布が活性化されると直ぐに、第１の材料は第２の材料と混合し、２つの材料の膨張により薬物が皮膚表面に向かって移動される。任意選択で、膨張により、ミクロ針列を皮膚表面に向かって移動させ、それによってミクロ針列が角質層を乱す。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１Ａ】本発明の皮膚の研磨部を被覆する装置の略斜視図である。
【図１Ｂ】本発明の皮膚の研磨部を被覆する装置の略斜視図である。
【図２】図１Ａの装置の略断面図である。
【図３】図２と同様の、本発明の代替実施形態の略断面図である。
【図４】図２と同様の、本発明の代替実施形態の略断面図である。
【図５】本発明のキットの上面図である。
【図６】皮膚に塗布された、本発明の一実施形態による装置を付けた患者の皮膚の上面図である。
【図７Ａ】本発明の代替実施形態の略断面図である。
【図７Ｂ】本発明の代替実施形態の略断面図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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