(57)【要約】【課題】経口投与可能な抗菌性組成物の提供。【解決手段】本発明は、医薬品並びに化学及び医薬品産業、特に、抗生物質の調合形態に関する。本発明の抗菌性組成物は、リンコサミド類、広域ペニシリン類、セファロスポリン類、マクロライド類、テトラサイクリン類の群から選択される抗生物質薬剤とラクツロースとを含み、その活性成分比率が１：１ないし１：１００である。ラクツロースの平均粒子径は１００ｎｍないし２００μｍの範囲である。前記組成物はまた、固体状態中に及びシロップ又は懸濁液の形態中に組み込むことができる。適用可能の場合、医薬的に許容される賦形剤が、経口投与のために許容可能な形態が採られるような方法において組成物中に添加される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与のための抗菌性組成物であって、
活性成分として、広域ペニシリン類、セファロスポリン類、テトラサイクリン類、リンコサミド類、マクロライド類を含む群から選択される抗生物質薬剤とラクツロースとを１：１ないし１：１００の活性成分比で含み、前記ラクツロースの平均粒子径が１００ｎｍないし２００μｍの範囲であることを特徴とする抗菌性組成物。
【請求項２】
医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする請求項１記載の抗菌性組成物。
【請求項３】
錠剤の形態で製造されることを特徴とする請求項２記載の抗菌性組成物。
【請求項４】
粉末の形態で製造されることを特徴とする請求項２記載の抗菌性組成物。
【請求項５】
カプセルの形態で製造されることを特徴とする請求項２記載の抗菌性組成物。
【請求項６】
顆粒の形態で製造されることを特徴とする請求項２記載の抗菌性組成物。
【請求項７】
シロップの形態で製造されることを特徴とする請求項２記載の抗菌性組成物。
【請求項８】
懸濁液の形態で製造されることを特徴とする請求項２記載の抗菌性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品並びに化学及び医薬品産業、特に、抗生物質の調合形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
人類の健康にとって最大の脅威をもたらしてきたのは伝染病である。
臨床診療に対する抗生物質薬剤の発見及び導入は、伝染病に対する人類の戦いの歴史の中で最も画期的な出来事であった。伝染病の治療に関係する高い効果のために、抗生物質は最初“特効薬”と名付けられた。長い間、誰も抗生物質の副作用に注意を払わなかった。同時に、抗生物質を使用した結果が非常に印象的であったため、誰もその存在を拒まなかった。しかし、抗生物質の副作用の問題は世界的規模になり、すぐに解決する必要がある、
【０００３】
抗生物質で治療された患者が抗生物質関連の下痢及び大腸炎を発症するという事実は、臨床薬剤の緊急課題の一つである。
【０００４】
この問題についての医師間の認識の欠如は、抗生物質療法を受けている患者における下痢が、潜在的な病原性微生物の大腸定着の単なる背景となり得る、“大腸異常細菌症（ｂｏｗｅｌ  ｄｙｓｂａｃｔｅｒｉｏｓｉｓ）”として最も頻繁に診断されるという事実を結果として引き起こす。
【０００５】
現在、Ｃ．ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）が下痢及び大腸炎の発現の最も重要な病因の一つとして考えられている。しかし、それらは、同様に他のバクテリア、例えば、サルモネラ種（ｓｐｐ．）、Ａ型クロストリジウム  パーフリンゲンス、スタフィロコッカス  アウレウス及び多分カンジダ菌と関連し得る。
【０００６】
それらの臨床効果において類似であるメトロニダゾール及びバンコマイシンのような薬剤、並びに効果のより弱い他の抗生物質が、Ｃ．ディフィシル感染において適用される主要な抗菌性薬剤である。残念ながら、現在使用されているＣ．ディフィシルの原因療法の投薬計画で、クロストリジウム胞子に対する大腸治療を保障し得るものはない。これに関連して、再発はまさに起こりえるものである。
【０００７】
大腸内部の微生物の異常な組成が抗生物質の使用に関係する副作用の主要な要因であるため、生体製剤を使用することの提案、特に、サッカロミセス  ボウラルディ非病原性酵母は非常に有望であると思われる。しかし、同様にそれらの適用も再発の不発生を確実にすることができなかった。
【０００８】
臨床診療において、抗生物質は、錠剤、カプセル、非経口溶液、座薬、シロップ等の異なった薬剤形態として使用される。
【０００９】
薬剤官能特性を改善することを可能とする、乳糖並びに糖ベースのアルコール、セルロース誘導体、デンプン及び有機食品酸（ｏｒｇａｎｉｃ  ｆｏｏｄ  ａｃｉｄ）又はその塩は、従来のキャリアとして使用されている（２００３年４月２０日に公開されたロシア国特許第２２０２３４０Ｃ１号明細書；１９９７年７月２７日に公開されたロシア国特許第２０８５１９０Ｃ１号明細書；１９９３年３月３０日に公開されたロシア国特許出願公開第１８０５９５３Ａ３号明細書）。
【００１０】
ポリエチレンオキシド及び水生媒体を含むゲル組成物として、抗生物質の経口剤が現在
使用されている（２００４年４月１０日に公開されたロシア国特許第２２２０７１５Ｃ２号明細書、Ａ６１Ｋ９／２２）。該組成物はその保存における薬物安定化を対象とするものであるが、しかし、抗生物質の副作用の問題を解決できない。
【００１１】
“テトラサイクリンとニスタチン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｎｙｓｔａｔｉｎ）”と名付けられる、テトラサイクリン−静菌性の多能性抗生物質薬剤−及びニスタチン−抗真菌薬−を含む抗菌性併用薬剤が現在使用されている（Ｍ．Ｄ．Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ、Ｌｅｋａｒｓｔｖｅｎｎｙｅ  ｓｒｅｄｓｔｖａ、モスクワ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ、２巻、２５５頁）。
【００１２】
医薬形態の抗生物質へ添加されたニスタチンは、カンジダ症の進行を防止するが、それらが有する他の副作用の進展を防止できない。
【特許文献１】ロシア国特許第２２０２３４０Ｃ１号明細書
【特許文献２】ロシア国特許第２０８５１９０Ｃ１号明細書
【特許文献３】ロシア国特許出願公開第１８０５９５３Ａ３号明細書
【特許文献４】ロシア国特許第２２２０７１５Ｃ２号明細書
【非特許文献１】Ｍ．Ｄ．Ｍａｓｈｋｏｖｓｋｙ、Ｌｅｋａｒｓｔｖｅｎｎｙｅ  ｓｒｅｄｓｔｖａ、モスクワ、Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ、２巻、２５５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、高活性で保存中安定で且つ副作用を防止する経口投与のために許容される形態における抗生物質薬剤を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的は、リンコサミド類（例えば、クリンダマイシン）、広域ペニシリン類（例えば、アンピシリン及びアモキシシリン）、セファロスポリン類（例えば、セファレキシン及びセフィキシム）、テトラサイクリン類（例えば、ドキシサイクリン及びテトラサイクリン）、マクロライド類（例えば、エリスロマイシン）の群から選択される抗生物質薬剤とラクツロースとを含み、及びその比率が１：（１−１００）であり、前記ラクツロースの平均粒子径が１００ｎｍないし２００μｍの範囲である最新の抗菌性組成物の形態において達成される。適用可能の場合、医薬的に許容される賦形剤が、経口投与のために許容可能な形態が採られるような方法において組成物中に添加される。
【００１５】
経口形態は、シロップ、懸濁剤、粉末、錠剤、カプセル又は顆粒剤であり得る。
【００１６】
ラクツロースは乳糖の光学異性体である合成された非吸着性二糖類（４−０−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−フルクトース）である。天然形態のラクツロースは母乳中にのみ且つ少量でのみ観られる。それは、まず第一に、ヒトの共生微生物の生体機能の強力な刺激剤であり、第二に、それは胃及び腸管（それぞれに酵素が存在しない）における血液中に吸収されず、実質的に全てにおいて乳酸菌及びビフィズス菌により阻害される部位に入るが、そこでそれらにより９０ないし１００％が吸収され、乳酸と酢酸が産生される。同時に、大腸媒体の反応は、腐敗微生物のために最適な弱アルカリ性から酸性に変化する。従って、ラクツロース分子が、消化できるガラクトース及びフルクトース残基を含んでいるにもかかわらず、ヒトの組織は炭水化物を得ることができない。それらの代わりに、主に乳酸、酢酸、プロピオン酸及び酪酸を含むそれらの微生物発酵の生成物が得られる。酸媒体において、腐敗微生物の代謝物（主にアンモニア）は、結腸の粘膜により吸収されないイオンに解離される。このことにより、身体の中毒は回避される。結腸内のｐＨ値の減少はタンパク質分解の中止に寄与する。
【００１７】
１９５７年、Ｆ．Ｐｅｔｕｅｌｙは、上記物質のビフィズス菌作用を発見し、ラクツロースを“ビフィズス菌剤（ｂｉｆｉｄｕｓ  ａｇｅｎｔ）”と命名した。ビフィズス菌及び乳酸産生細菌のための理想的な基質であるラクツロースは、ビフィズス菌及び乳酸菌の数を増加することにより微生物組成を変性する。更に、潜在的な病原菌の尺度である、フソバクテリア、クロストリジウムバクテリア及びバクテロイドの数における実質的な減少が観察された。ラクツロースは慢性のサルモネラ菌保菌者を浄化する。
【００１８】
公知のように、多くの場合において、薬剤の調整された組み合わせの、並びに、補助物質−賦形剤−選択により、それらの治療作用を強化し、薬物動態及び薬力学的性質を変化させ、それらの毒性を減少することが可能である。しかし、そのような組み合わせは、同様に逆効果を起こし得る。不適切な組み合わせは、薬剤の治療効果の減少、ひずみ又は絶対的な損失を導く。このことは主に、物質の取り込みの速度及び程度を突然変化させ得る複合体の形成、吸着又は分解の現象に起因して起り得る。
【００１９】
抗生物質薬剤に固有の上述の副作用に加えて、それらの不安定性が同様に問題として示される。
【００２０】
非常に以外にも、抗生物質とラクツロースの前述の組み合わせが特定の割合で使用された場合、もし後者の粉末が１００ｎｍないし２００μｍの大きさに事前粉砕果されると、安定な形態を得ることができる。同時に、腸の異常微生物が防止及び／又は正常化され、従って、抗生物質関連障害が防止される。
【００２１】
ラクツロースの吸着特性は抗生物質の効果を減速又は減少させることが見込まれた。しかし、研究は前記組み合わせにおける物質が優れて効果的であることを示した。
【００２２】
抗生物質並びに殆どの薬剤物質は直接のペレット化ができず、また、補助剤の導入を必要とする。同時に、湿式造粒技術は結果として、しばしば薬剤の分解及びそれらの活性に低下を引き起こす。ラクツロースはペレット化の工程からこの段階を除くことを可能にする。更に、ラクツロースはそれ自体が優れた賦形剤であるため、大量の補助物質を必要としない。
【００２３】
乏しい官能特性が、調合形態の抗生物質の製造に関連する別の問題である。ラクツロースの添加は組成物の味を改善し得る。
【００２４】
抗生物質は、一般的に許容され且つ治療的に有効な薬量の組成物の一部を形成する。
【００２５】
もし必要であれば、異なった賦形剤、例えば、着香化剤、矯味剤、着色剤、許容可能な有機酸、澱粉及びその誘導体、ＰＶＰ、微結晶性セルロース又はセルロース誘導体、マンニトール、ステアレート、タルク等を添加し得る。
【実施例】
【００２６】
本発明の実行可能性を以下の実施例により説明する：
実施例１
シロップ：
セファレキシン  １．５ｇ
ラクツロース  １０ｇ
ガラクトース  ３０ｇ
クエン酸  １ｇ
ストロベリー着香化剤  １ｇ
１００ｍＬまでの水
【００２７】
実施例２
０．５ｇ錠剤
アンピシリン  ５０ｍｇ
ラクツロース  （１００μｍ）２５０ｍｇ
・微結晶性セルロース  ９５ｍｇ
・澱粉  １００ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
【００２８】
実施例３
フィルムコート錠：
核：
・テトラサイクリン  １００ｍｇ
・ラクツロース（２００μｍ）１００ｍｇ
・澱粉  ４４ｍｇ
・タルク  ２ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム  ４ｍｇ
フィルムは、比率が６．５：１：１のオキシプロピルメチルセルロース、ＰＥＧ６０００及び二酸化チタンから構成される。
【００２９】
実施例４
粉末含有ゼラチンカプセル：
・クリンダマイシン  １５０ｍｇ
・ラクツロース  ４５０ｍｇ（１００ｎｍ）
【００３０】
実施例５
経口懸濁液：
・フェノキシメチルペニシリンのナトリウム塩  １．２ｇ
・ラクツロース（２００μｍ）  ３．６ｇ
・１００ｍＬまでの水
【００３１】
実施例６
ゼラチンカプセル
・オキサシリンのナトリウム塩  ２５０ｍｇ
・ラクツロース（１００ｍｋｍ）２５０ｍｇ
【００３２】
実施例７
サシェ中の顆粒：
・セファクロール  １２５ｍｇ
・ラクツロース（１００μｍ）  １２．５ｇ
【００３３】
実施例８
錠剤：
・エリスロマイシン  １００ｍｇ
・澱粉  ３７．５ｍｇ
・微結晶性セルロース  １０ｍｇ
・ラクツロース（１００μｍ）  １００ｍｇ
・ステアリン酸カルシウム  ２．５ｍｇ
【００３４】
実施例９
抗生物質と、抗生物質及びラクツロースを含む抗菌性組成物のＣＢＡマウスの腸組織及び肝臓状態における経口投与の効果の比較試験。
アンピシリン及びテトラサイクリンの経口投与に起因する実験病理学のモデルが使用された。
薬量３５０ｍｇ／ｋｇにおけるアンピシリンの経口投与の１０日コースは、ある程度マウスの消化管中のビフィズス菌の割合を減少させた。
実施例２に従ったアンピシリン及びラクツロースを含む前述の抗菌性組成物を使用した場合、明らかなビフィズス菌効果（未処理の動物よりも４−５Ｌｇ高い）が観察された。
アンピシリンはまた、実質的に乳酸菌の増殖を阻害した（１００倍）。一方、実施例２に従った組成物の投与は、乳酸菌の数の減少を防止した。それらの数は３Ｌｇの抗生物質のみを受けたマウスより高く、そして対照群よりも僅かに高かった。
薬量７５０ｍｇ／ｋｇにおけるテトラサイクリンの経口投与の１０日コースは、大腸中のビフィズス菌の割合を減少させた。
ビフィズス菌の数は、基準よりも更に高かった（２Ｌｇ）ため、実施例３に従ったテトラサイクリン及びラクツロースを含む抗菌性組成物の添加は、ビフィズス菌の阻害を防止した。
実施例２及び３に従った抗菌性組成物の経口投与の１０日コースは、小腸及び大腸両方の粘膜形態を正常化し、毒性の薬物誘発肝炎を防止した。
実施例４に従ったクリンダマイシン及びラクツロース、実施例８に従ったエリスロマイシン及びラクツロース並びに実施例１に従ったセファレキシン及びラクツロースを含む組成物の研究の間に同様の結果が得られた。
【００３５】
実施例１０
生物活性の実験研究
抗菌活性がスタフィロコッカス  アウレウスの連投寒天試験培地の連続希釈の方法により研究された。体積１ｍＬの肉汁を１０個の無菌チューブ内へ注ぎ入れ、実施例５に従った懸濁液１ｍＬを添加し、１ｍＬを別のチューブ等へ移した。同様の方法により市販の懸濁液で希釈液を調製した。懸濁された微生物混合物は、微生物チューブ及び対照チューブの全てのチューブ内へ移され、１日間、サーモスタットで３７℃に保持され、その後、微生物増殖が明らかに阻害されたチューブがサンプリングされた。該研究は、前述の混合物と現在使用中の混合物の両方において同様の結果が得られることを示した（活性は０．１ないし０．２ｍｋｇ／ｍＬとなる。）。
従って、ラクツロースの添加は、抗生物質活性を減少させない。
【００３６】
実施例１１
薬剤の治療効果がまた、急性腸管感染症の患者の群において研究された。
アンピシリン及びニスタチンの経口薬量が、一般的に許容された計画に基づいて患者に投与された。彼らの状態は改善され、かれらの大便は治療の９日目ないし１０日目に正常になった。患者の別の群は、実施例２に従った薬剤が処方された。彼らの状態は３日目に改善し、彼らの大便は４日目ないし５日目に正常になった。
腸の微生物の微生物学的研究は、１０日目の第一の研究群において大腸菌（ｌａｃ−）の存在を示した；第二の群からの患者は、研究の５日目の液体栄養媒体中における潜在的な病原性微生物について否定的な結果を示した。これが実験のために使用された。
【００３７】
実施例１２
薬剤安定性の研究
薬物安定性は温度３７℃での加速老化モデルに基づいて研究された。試料は１０日毎に取られた。
ラクツロースが粉砕されなかった場合の試料が対照１として使用された。ラクツロースが存在しない薬剤が対照２として使用された。安定性は、スタフィロコッカス  アウレウ
ス標準株に関する最小阻害活性の変化に基づいて評価された。
結果を表１に示した。
【表１】
2008511622.tif 000002
【００３８】
従って、提案された経口抗菌性組成物は抗生物質薬剤の副作用を防止する。
本発明において提案された経口投与のための組成物は、殆ど如何なる副作用も有さない
、安定及び効果的な形態である。提案された医薬組成物を含む、錠剤、粉末及びカプセル並びにシロップは、大規模な臨床適用が推奨され得る。
【国際調査報告】
2008511622.tif 000003
2008511622.tif 000004