(57)【要約】  Ｔ、Ｙ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が明細書に記載した意味を有する式(Ｉ)の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩が提供されるもので、該化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーメンバーの活性の阻害が所望され、及び／又は必要とされる疾患の治療において、特に炎症の治療において、有用である。2008527030.tif 000129
2008527030.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2008527030.tif 000087
[上式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つは-Ｄ-Ｅを表し、
ａ）他の基は、水素、Ｇ１、アリール基及びヘテロアリール基（後者の二つの基はＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキル及びヘテロシクロアルキル基（後者の二つの基はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）から独立して選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接している任意の二つの他の基は結合して、式Ｉの化合物における必須のベンゼン環の二つの原子と共に、１から３のヘテロ原子を含んでいてもよい３員から８員環を形成していてもよく、該環自体はハロ、-Ｒ６、-ＯＲ６及び＝Ｏから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｄは単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｒ１及びＥは独立してアリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいものを表し；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、ハロ又はＣ１−６アルキル（後者の基はハロによって置換されていてもよい）を表し、あるいはＲ７及びＲ８は互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に３員から６員環を形成してもよく、該環はヘテロ原子を含んでいてもよく、かつハロ及びＣ１−３アルキル（後者の基は一又は複数のハロ置換基によって置換されていてもよい）から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘ１はＨ、ハロ、-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ又は-Ｑ-Ｘ２を表し；
Ｊは単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｑは単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｘ２は、
（ａ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
（ｂ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；あるいはＱが単結合である場合、
（ｃ）シアノ；
を表し；
Ｔは、
（ａ）単結合；
（ｂ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖で、後者の二つの基の双方が、
（ｉ）一又は複数の不飽和を含んでいてもよく；
（ｉｉ）Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の任意の一又は複数のメンバーの間に形成された更なる３員から８員の環を含んでいてもよく、該環は１から３のヘテロ原子及び／又は１から３の不飽和を含んでいてもよく、また該環自体がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく
（ｃ）アリーレン基又はヘテロアリーレン基で、双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
（ｄ）-Ｔ１-Ｗ１-Ｔ２-
を表し；
Ｔ１とＴ２の一方はＣ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖を表し、後者の二つの基の双方は
（ｉ）一又は複数の不飽和を含んでいてもよく；
（ｉｉ）Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の任意の一又は複数のメンバーの間に形成された更なる３員から８員の環を含んでいてもよく、該環は１から３のヘテロ原子及び／又は１から３の不飽和を含んでいてもよく、また該環自体がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
他方はアリーレン基又はヘテロアリーレン基鎖で、双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｗ１は、-Ｏ-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｙは、-Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＣＦ３、-Ｃ(ＯＨ)２ＣＦ３、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｇ)Ｒ９ｇ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２、-Ｃ(ＣＦ３)２ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｆ又は次の基の任意のもの：
2008527030.tif 000088
を表し；
Ｒ６、Ｒ９ａからＲ９ｘ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｊは独立して、
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
を表し；あるいは
Ｒ９ａからＲ９ｘ及びＲ１０ａ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｉ又はＲ１０ｊの任意の対は互いに結合して、それらが結合している原子及び．又は基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を含んでいてもよく、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい３員から８員環を形成してもよく；
Ａは、
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その両方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ１基
を表し；
Ｇ１は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ１１ａを表し；
ここでＡ１は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基を表し；
Ａ２は、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１２ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ３は、単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１２ｃ)-を表し；
Ａ４及びＡ５は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２ｅ)-を表し；
Ｚ１は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１１ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２ｆ)Ｒ１１ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂは、
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｇ２基
を表し；
Ｇ２は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ１３ａを表し；
ここで、Ａ６は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ８-、-Ｎ(Ｒ１４ａ)Ａ９-又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基を表し；ここで、
Ａ７は単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１４ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ８は単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１４ｃ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１４ｅ)-を表し；
Ｚ２は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１３ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１４ｆ)Ｒ１３ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅ及びＲ１４ｆは、独立して
ｉ）水素；
ｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいもの
から選択され；あるいは
Ｒ１１ａからＲ１１ｃ及びＲ１２ａからＲ１２ｆ、及び／又はＲ１３ａからＲ１３ｃ及びＲ１４ａからＲ１４ｆの任意の対は、互いに結合して、それら原子又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員から８員環を形成してよく、該環は、Ｇ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｇ３は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１５ａを表し；
ここでＡ１１は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ１３-、-Ｎ(Ｒ１６ａ)Ａ１４-又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基を表し；ここで、
Ａ１２は単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１６ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１３は単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１６ｃ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１６ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１６ｅ)-を表し；
Ｚ３は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１５ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１６ｆ)Ｒ１５ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅ及びＲ１６ｆは、独立して
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１７ａ)Ｒ１８ａ、-ＯＲ１７ｂ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；及び
ｉｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１７ｃ)Ｒ１８ｂ、-ＯＲ１７ｄから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
から選択され；又は
Ｒ１５ａからＲ１５ｃ及びＲ１６ａからＲ１６ｆの任意の対は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１７ｅ)Ｒ１８ｃ、-ＯＲ１７ｆ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅ、Ｒ１７ｆ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ及びＲ１８ｃは、独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択され、その後者の基は一又は複数のハロ基によって置換されていてもよく；
ここで、
（Ｉ）Ｘ１がＨ、ハロ、-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ又は-Ｑ-Ｘ２（ここでＱは単結合である）を表し、Ｘ２がアリール又はヘテロアリール基（その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい）である場合、ＴはＹが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂであるとき単結合を表さず；かつ
（ＩＩ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表す場合、Ｄが単結合を表す］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全てＨを表し、Ｒ３が-Ｄ-Ｅを表し、Ｅが未置換のフェニルを表し、Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、Ｒ９ｂがエチルを表し、Ｒ１が２,４-ジニトロフェニルを表す場合、
（ａ）Ｑが単結合を表す場合、Ｘ２はメチルを表さず；
（ｂ）Ｑが-Ｏ-を表す場合、Ｘ２はメチル又はエチルを表さない化合物。
【請求項２】
ＡがＧ１又は一又は複数のＧ１基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ１が、ハロ、シアノ又は-Ａ１-Ｒ１１ａを表す請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が、単結合、-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表す請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ４及びＡ５が独立して単結合を表す請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１が=Ｏを表す請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及び／又はＲ５がＨを表す請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＴがＣ２−４ヘテロアルキレン、又は単結合又は直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−５アルキレンを表し、後者の基は一又は複数のＺ１基で置換されていてもよい請求項１から７の何れか一
【請求項９】
Ｙが、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｆ又はテトラゾリル基を表す請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄが単結合又は-Ｏ-を表す請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１が、ハロ、-Ｑ-Ｘ２又はＨを表す請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４とＲ３の一方が-Ｄ-Ｅを表し、他方がＨを表す請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が、シアノ、又は５員又は６員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基、又は不飽和であってもよい直鎖状、分枝状又は環状Ｃ１−６アルキルを表し、後者の二つの基は一又は複数のＧ１及び／又はＺ１基で置換されていてもよい請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが-Ｏ-、-Ｓ-又は単結合を表す請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃが独立してＨ又はヘテロアリール基又は分枝していてもよく、不飽和であってもよく、及び／又は環状であってもよいＣ１−６アルキル基を表し、その双方の基とも一又は複数のＧ３基で置換されていてもよい請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ及びＲ１２ｆが独立してＨ又はＣ１−２アルキルを表す請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｅ及びＸ２（Ｘ２がアリール又はヘテロアリール基を表す場合）が、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を表す請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１及びＥが独立して置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はイミダゾリルを表す請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
任意置換基が、ハロ、シアノ、-ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル（該アルキル基は直鎖状又は分枝状、環状、部分環状、不飽和であってもよく、及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキル基はＣ１−３アルキル及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい）、-ＯＲ１９及び-Ｎ(Ｒ１９)Ｒ２０から選択され、ここで、Ｒ１９及びＲ２０は独立してＨ又はＣ１−６アルキル（該アルキル基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい）を表す請求項１７又は１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇ３は、ハロ又は-Ａ１１-Ｒ１５ａ（ここで、Ａ１１は、単結合、-Ｎ(Ｒ１６ａ)-又は-Ｏ-を表し、Ｒ１５ａはＨ、Ｃ１−２アルキル又は窒素含有ヘテロアリール基を表し、Ｒ１６ａはＣ１−２アルキルを表す）を表す請求項１から１９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９ａからＲ９ｘが独立してＨ又はＣ１−４アルキルを表す請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｊが独立してＣ１−３アルキル又はＨを表す請求項１から２０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
医薬として使用するための、但し書きを除いての請求項１から２２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
但し書きを除いての請求項１から２２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤。
【請求項２５】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーの活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の治療のための医薬の製造のための、但し書きを除いての請求項１から２２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２６】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
疾患が炎症である請求項２５から２７の何れか一項に記載の使用。
【請求項２９】
疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性痛覚、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症要素を伴う任意の他の疾患、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病又は歯周病である請求項２５から２８の何れか一項に記載の使用。
【請求項３０】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーの活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の治療方法であって、但し書きを除いての請求項１から２２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
（Ａ）但し書きを除いての請求項１から２２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と；
（Ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組み合わせ品であって、成分（Ａ）及び（Ｂ）の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
【請求項３４】
但し書きを除いての請求項１から２２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む医薬製剤を含む、請求項３３に記載の組み合わせ品。
【請求項３５】
（ａ）但し書きを除いての請求項１から２２の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤と；
（ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される請求項３３に記載の組み合わせ品。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、  
（ｉ）式ＩＩ
2008527030.tif 000089
（上式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＩＩＩ
2008527030.tif 000090
（上式中、Ｌ１は適切な離脱基を表し、Ｒ１は請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２（ここで、Ｑは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-である）を表す式Ｉの化合物に対して、式ＩＶ
2008527030.tif 000091
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、請求項１で定義した通りであり、Ｌ１は上で定義した通りである）の化合物を、式Ｖ
2008527030.tif 000092
（ここで、Ｑａは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２は適切な離脱基を表し、Ｘ２は請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物を、Ｑａが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２が適切な離脱基を表す式Ｖの化合物と反応させ；
（ｉｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ又は-Ｑ-Ｘ２（ここでＱは-Ｏ-又は-Ｓ-を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＩＶの化合物を、式ＶＩ
2008527030.tif 000093
（上式中、Ｘ１ｂが-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ又は-Ｑ-Ｘ２を表し、ここでＱは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し、Ｒ９ａ、Ｊ、Ｒ１０ａ及びＸ２が請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｖ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物を、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表し、Ｘ２が請求項１で定義した通りである式Ｉの化合物と反応させ；
（ｖｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｑが-Ｓ-を表す式Ｉの対応化合物を酸化させ；
（ｖｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合である（但しＸ２が置換Ｃ１アルキルを表すときＱは単結合を表す）式Ｉの化合物に対して、式ＶＩＩ
2008527030.tif 000094
（上式中、Ｘ２ａが-Ｚ１基（ここでＺ１は=Ｏを表す）で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｑが請求項１で定義された通りであり、但し、Ｘ２ａが=Ｏで置換されたＣ１アルキルを表す場合、それは単結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＶＩＩＩ
2008527030.tif 000095
（上式中、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａが請求項１で定義された通りである）の化合物の存在下で還元性アミノ化条件で反応させ；
（ｖｉｉａ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたメチルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合である式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物を、ホルムアルデヒド（又は等価試薬）と上で定義した式ＶＩＩＩの化合物の混合物と反応させ；
（ｖｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル（ここで不飽和の点はインドール環に対してα及びβである炭素原子間にある）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ１がハロを表す式ＩＶの対応化合物を、式ＩＸＡ
2008527030.tif 000096
の化合物と反応させ、又はＱが単結合を表しＸ２ａが-ＣＨＯを表す式ＶＩＩの化合物を、式ＩＸＢ
2008527030.tif 000097
の化合物等か、式ＩＸＣ
2008527030.tif 000098
の化合物等と反応させ、ここで、それぞれの場合、Ｘ２ｂはＨ、Ｇ１又はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、Ｇ１及びＺ１は請求項１で定義した通りであり；
（ｉｘ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２が置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキル、飽和シクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキニル又はヘテロシクロアルキニル（必要ならば）を表す式Ｉの対応化合物を還元し；
（ｘ）Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、式Ｘ
2008527030.tif 000099
（上式中、Ｌ３は上で定義したＬ１又はＬ２を表し、該基はインドールのベンゼノイド環の炭素原子の一又は複数に結合し、Ｒ２−Ｒ５はその環に既に存在しているベンゼノイド環上の３つの他の置換基の何れか、つまりＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５を表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＸＩ
2008527030.tif 000100
（上式中、Ｄａは単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し、Ｌ４はＬ１（Ｌ３がＬ２のとき）又はＬ２（Ｌ３がＬ１のとき）を表し、Ｅ、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義された通りであり、Ｌ１及びＬ２が上で定義された通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｉ）Ｄが-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレン（ここで、三重結合はＥに隣接する）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ３が上で定義したＬ２を表す上で定義した式Ｘの化合物を、式ＸＩＩ
2008527030.tif 000101
（上式中、Ｄｂは-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレン（ここで、三重結合はＥに隣接する）を表し、Ｅは請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｉｉ）Ｄが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｄが-Ｓ-を表す式Ｉの対応化合物を酸化し；
（ｘｉｉｉ）Ｄが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＩＩＩ
2008527030.tif 000102
（上式中、-Ｄｃ-Ｈ基はインドールのベンゼノイド環の炭素原子の一又は複数に結合し、Ｄｃは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｔ及びＹは請求項１で定義した通りであり、Ｒ２−Ｒ５は上で定義した通りである）の化合物を、式ＸＩＶ
2008527030.tif 000103
（上式中、Ｌ２は上で定義した通りであり、Ｅは請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｉｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＶ
2008527030.tif 000104
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｙ及びＲ９ａは請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＸＶＩ
2008527030.tif 000105
（上式中、Ｊ及びＲ１０ａは請求項１で定義した通りであり、Ｌ１は上で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表し、Ｊが単結合を表し、Ｒ１０ａがＣ１−８アルキル基を表す式Ｉの化合物に対して、適切な還元剤の存在下で、Ｊが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ１０ａがＨ又はＣ１−７アルキル基を表す式Ｉの対応化合物を還元し；
（ｘｖｉ）Ｘ１がハロを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物を、ハライド原子源であることが知られている試薬又は試薬混合物と反応させ；
（ｘｖｉｉ）Ｔ及びＹが請求項１で定義した通りであるが、但し、Ｙが、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｇ)Ｒ９ｇ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉを表す場合、Ｒ９ｂからＲ９ｉ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ及びＲ１０ｉはＨ以外である式Ｉの化合物に対して、式ＸＶＩＩ
2008527030.tif 000106
（上式中、Ｌ５は適切なアルカリ金属基、-Ｍｇ-ハライド、亜鉛ベース基又は適切な離脱基を表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＸＶＩＩＩ
2008527030.tif 000107
（上式中、ＴａはＴを表し、ＹａはＹを表し、但し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｇ)Ｒ９ｇ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２、又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉを表す場合、Ｒ９ｂからＲ９ｉ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ及びＲ１０ｉはＨ以外であり、Ｌ６は適切な離脱基を表す）の化合物と反応させ；
（ｘｖｉｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｈがＨを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義された式ＸＶＩＩの化合物を、ボロン酸又はその保護された誘導体と反応させ、続いて（必要に応じて）脱保護し；
（ｘｉｘ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義された式ＸＶＩＩの化合物を、
（Ａ）Ｒ９ｃがＨを表す化合物に対しては、ＳＯ３又はＳＯ２の何れかと反応させた後、Ｎ-クロロスクシンイミドで処理し、次に加水分解し；
（Ｂ）Ｒ９ｃがＨ以外である化合物に対しては、クロロスルホン酸と反応させた後、以下に定義する式ＸＸＩＩＩ（ここでＲ９ＺａがＲ９ｃを表す）の化合物と反応させ；
（ｘｘ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000108
（上式中、Ｒ９ｊが水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが、インドール環系に結合した炭素原子にＺ１（ここでＺ１は=Ｏを表す）が置換されているＣ２アルキレン基を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂがＣ１−６アルキルを表す）を表す式Ｉの対応化合物を、ヒドロキシルアミン又はその酸付加塩と反応させ；
（ｘｘｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000109
（上式中、Ｒ９ｋとＲ９ｒは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、ＴがＧ１で置換されたＣ１アルキレン基を表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｃ(Ｏ)Ａ２-を表し、Ａ２が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂがメチル又はエチルを表す）を表す式Ｉの対応化合物を、ヒドロキシルアミン又はその酸付加塩と反応させ；
（ｘｘｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000110
（上式中、Ｒ９ｍとＲ９ｐは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｈがＨを表す式Ｉの対応化合物を、Ｔａが単結合を表し、Ｙａが
2008527030.tif 000111
（ここでＲ９ｍとＲ９ｐが水素を表し、Ｌ６がハロ基を表す）をそれぞれ表す式ＸＶＩＩＩの化合物又は何れかの化合物の保護された誘導体と反応させ；
（ｘｘｉｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000112
（上式中、Ｒ９ｎは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＩＸ
2008527030.tif 000113
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で定義した通りである）の化合物を、イソシアン酸エトキシカルボニルと反応させ；
（ｘｘｉｖ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000114
（上式中、Ｒ９ｓは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂはＨを表す）を表す式Ｉの化合物を、塩化トリメチルシリルと反応させた後、得られた中間体をＮ４Ｓ４と反応させ；
（ｘｘｖ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000115
（上式中、Ｒ９ｔは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＸ
2008527030.tif 000116
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で定義した通りである）の化合物を、塩基及びＣＳ２と反応させ、得られた中間体を酸化させ、得られた中間体を強酸の存在下で加熱し；
（ｘｘｖｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000117
（上式中、Ｒ９ｕは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、ＴがＣ１アルキレンを表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂはＨを表す）を表す式Ｉの化合物又はその活性化誘導体を、１,１,２,２-テトラエトキシエタンと、ついで酸と反応させ；
（ｘｘｖｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000118
（ここでＲ９ｖとＲ１０ｊが独立して水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、上で定義された式ＸＩＸの化合物を、３,４-ジメトキシシクロブテン-１,２-ジオンと反応させ；
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000119
（上式中、Ｒ９ｘは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＸＩ
2008527030.tif 000120
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で定義した通りである）の化合物をＮａＮ３と反応させ；
（ｘｘｉｘ）Ｔが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン又はＣ２−８ヘテロアルケニレン（ここで不飽和点はインドール環に対してαとβの炭素原子の間にある）を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＸＩＩ
2008527030.tif 000121
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＸＸＩＩＡ
2008527030.tif 000122
等の化合物（ここで、Ｔａは単結合又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレン又はＣ２−６ヘテロアルキレンを表し、Ｙは請求項１に定義された通りである）と反応させ；
（ｘｘｘ）Ｔが置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキレン、飽和シクロアルキレン、飽和Ｃ２−８ヘテロアルキレン、飽和ヘテロシクロアルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン又はヘテロシクロアルキレンを表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキニレン又はヘテロシクロアルキニレン（適切な場合）を表す式Ｉの対応化合物を還元し；
（ｘｘｘｉ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２又は-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ及びＲ９ｈがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ又はＲ９ｈ（適切な場合）がＨを表さない式Ｉの対応化合物の、又はＹが-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２又は-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃを表す式Ｉの化合物に対しては、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｇ)Ｒ９ｇ)２又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ（適切な場合）を表す式Ｉの対応化合物の加水分解；
（ｘｘｘｉｉ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、又は-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈがＨを表さない式Ｉの化合物に対して、Ｒ９ＺａがＲ９ｂからＲ９ｅ又はＲ９ｈを表し、但しそれがＨを表さない式ＸＸＩＩＩ
2008527030.tif 000123
の適切なアルコールの存在下で、
（Ａ）Ｒ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈがＨを表す式Ｉの対応化合物をエステル化し；又は
（Ｂ）Ｒ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈがＨを表さず（かつ調製される式Ｉの化合物と同じＲ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈ基を表さない）式Ｉの対応化合物をエステル交換し；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、Ｒ９ｂがＨ以外である式Ｉの化合物に対して、式ＸＸＩＩＩＡ
2008527030.tif 000124
（上式中、Ｑ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で定義した通りであり、Ｌ５は上で定義した通りである）の化合物を、式ＸＸＩＩＩＢ
2008527030.tif 000125
（上式中、Ｒ９ｂ１はＲ９ｂを表し、但しそれはＨを表さず、Ｌ５は上で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｘｘｉｖ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、Ｒ９ｂがＨである式Ｉの化合物に対して、Ｌ５が、
（Ｉ）アルカリ金属；又は
（ＩＩ）-Ｍｇ-ハライド
の何れかを表す式ＸＸＩＩＩＡの化合物を、二酸化炭素と反応させ、ついで酸性化させ；
（ｘｘｘｖ）Ｔが単結合、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ５が適切な離脱基である式ＸＸＩＩＩＡの対応化合物を、ＣＯ（又はＣＯの適切な供給源である試薬）と、式ＸＸＩＩＩＣ
2008527030.tif 000126
（上式中、Ｒ９ｂは請求項１で定義した通りである）の化合物と適切な触媒系の存在下で反応させ；
（ｘｘｘｖｉ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表しＲ９ｂがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｒ９ｂがＨを表さない式Ｉの対応化合物を加水分解し；
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表しＲ９ｂがＨを表さない式Ｉの化合物に対して、上で定義したものであるがＲ９が上で定義されたＲ９ｂ１を表す式ＸＸＩＩＩＣの化合物の存在下で、
（Ａ）Ｒ９ｂがＨを表す式Ｉの対応化合物をエステル化し；又は
（Ｂ）Ｒ９ｂがＨを表さず（かつ調製される式Ｉの化合物と同じＲ９ｂ基を表さない）式Ｉの対応化合物をエステル交換し；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｏ-を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＸＩＶ
2008527030.tif 000127
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＸＸＶ
2008527030.tif 000128
（上式中、Ｌ７は適切な離脱基を表し、Ｘ２は請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｘｘｉｘ）ＴがＧ１で置換されたＣ１アルキレン基を表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｃ(Ｏ)Ａ２-を表し、Ａ２が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表し、Ｘ２が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ｂがＨ以外である）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが表すＣ１アルキレン基が未置換である式Ｉの対応化合物を、適切な塩基の存在下でギ酸Ｃ１−６アルキルと反応させ；
（ｘｌ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルで、Ｇ１置換基によってインドール環のα位に置換されたものを表し、ここで、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物と、式ＶＩの化合物に対応する化合物であるが、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その基の双方がＺ１基（ここでＺ１は=Ｏを表す）で置換されているものと反応させ；
（ｘｌｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基で置換されたＣ２−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２が、Ｚ１が=Ｏを表すＺ１基で置換されたＣ１−７アルキルを表す式Ｉの対応化合物を、Ｌ２がクロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｑａが単結合であり、Ｘ２がＣ１−７アルキルを表す式Ｖの化合物の対応のグリニャール試薬誘導体と反応させ；
（ｘｌｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方がインドール環のα位には未置換である式Ｉの化合物に対して、Ｘ２がＧ１置換基でインドール環のα位で置換されたＣ１−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表す式Ｉの対応化合物を還元し；
（ｘｌｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その何れもがＺ１で置換されておらず、Ｚ１が=Ｏを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、該基はＺ１が=Ｏを表す一又は複数のＺ１基で置換されている式Ｉの対応化合物を還元し；
あるいは
（ｘｌｉ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＸＸＩＶの化合物を、Ｘ１ｂが-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表し、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及びＪが請求項１で定義した通りである式ＶＩの化合物と反応させる；
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、エイコサノイド及びグルタチオンの代謝における膜結合タンパク質（ＭＡＰＥＧ）ファミリーに属する酵素の阻害剤として有用な化合物である新規な薬学的に有用な化合物に関する。ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及びミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ（ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３）が含まれる。本化合物は呼吸器疾患を含む炎症疾患の治療において潜在的有用性がある。また本発明は、このような化合物の医薬としての使用、それらを含む薬学的組成物、及びその製造のための合成経路にも関する。
【０００２】
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現在の治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠如及び／又は副作用(実際の又はそのように思われているもの)の発生である。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
炎症はまた痛覚の一般的な原因でもある。炎症性痛覚は多くの理由、例えば感染、外科処置又は他の外傷によっても生じるおそれがある。更に、悪性腫瘍及び循環器疾患を含む幾つかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
【０００３】
喘息は炎症と気管支収縮の双方の要素を含む気道の疾患である。喘息の治療法は症状の重症度に基づいている。軽い症例では、治療しないか、又は気管支収縮の要素に影響するβ-アゴニストの吸入で治療されるだけであり、より重症の喘息は典型的には大方は性質が抗炎症性であるコルチコステロイドを定期的に吸入させることで治療される。
炎症性及び気管支収縮成分を伴う気道の他の一般的な疾患は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。該疾患は潜在的に致命的であり、症状の罹患率及び死亡率はかなりである。現在のところ、該疾患の進行を変えることができる既知の薬理学的治療法はない。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)酵素には２つの形態があり、一つは、多くの細胞及び組織で構成的に発現するもの(ＣＯＸ-１)で、もう一つは、炎症反応中、サイトカイン類等の炎症誘導刺激物により誘発されるもの(ＣＯＸ-２)である。
ＣＯＸはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)に代謝する。ＰＧＨ２は、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む他のプロスタグランジン類に更に代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発作用を含む明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、ＰＧＥ２は強力な炎症誘発媒介物であること、更には発熱や痛覚を誘発することが知られている。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的ＣＯＸ-２阻害剤)を含む多くの薬剤が、ＰＧＥ２の形成を阻害する観点から開発されている。これらの薬剤は、ＣＯＸ-１及び／又はＣＯＸ-２を阻害し、それによってＰＧＥ２の形成を低減させることにより、主として作用する。
【０００５】
しかしながら、ＣＯＸを阻害することで、アラキドン酸の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物の幾つかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、ＣＯＸを阻害することにより作用する薬剤は、有害な生物学的効果を引き起こす原因となることが知られ、及び／又は推察される。例えば、ＮＳＡＩＤにより、ＣＯＸを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。そのような胃腸での副作用を低減させながら、コキシブによりＣＯＸ-２を選択的に阻害する場合でさえ、心臓血管に問題が生じると考えられている。
【０００６】
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、病院においてはまさに有益である。特に、ＰＧＨ２の炎症誘導媒介物ＰＧＥ２への変換を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待される。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
ＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)により、ＰＧＥ２に変換され得る。二つのミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳ-１及びｍＰＧＥＳ-２)と、一つの細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ(ｃＰＧＥＳ)が記載されている。
【０００７】
ロイコトリエン類（ＬＴｓ）はＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路におけるものとは異なる酵素群によってアラキドン酸から生成される。ロイコトリエンＢ４は強い前炎症性メディエータであることが知られている一方、システイニル含有ロイコトリエン類Ｃ４、Ｄ４及びＥ４（ＣｙｓＬＴｓ）が主として非常に強い気管支収縮剤であり、よって喘息の病理生物学に関与している。ＣｙｓＬＴｓの生物学的活性はＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２と命名された二つのレセプターを通して媒介される。ステロイド類の代替物として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト（ＬＴＲａｓ）が喘息の治療において開発されている。これらの薬剤は経口的に投与できるが、炎症を満足には調節しない。現在使用されているＬＴＲａｓはＣｙｓＬＴ１に対して高度に選択的である。喘息とおそらくはまたＣＯＰＤの良好な管理は、ＣｙｓＬＴレセプターの双方の活性が低減されるならば達成できるとの仮説をたてることができる。これは、非選択的なＬＴＲａｓを開発することにより達成することができるが、またＣｙｓＬＴｓの合成に関与する例えば酵素のようなタンパク質の活性を阻害することによっても達成することができる。これらのタンパク質のなかで、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）及びロイコトリエンＣ４シンターゼを挙げることができる。ＦＬＡＰ阻害剤はまた前炎症性ＬＴＢ４の生成を減少させるであろう。
【０００８】
ｍＰＧＥＳ-１、ＦＬＡＰ及びロイコトリエンＣ４シンターゼは、エイコサノイド及びグルタチオンの代謝における膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)ファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。概説には、P.-J. Jacobsson等 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000)を参照のこと。ＭＡＰＥＧｓの一つに対するアンタゴニストとして調製された化合物はまた他のファミリーメンバーに対して阻害活性を示しうる。J. H Hutchinson等 J. Med. Chem. 38, 4538 (1995)及びD. Claveau等 J. Immunol. 170, 4738 (2003)を参照のこと。前者の論文は、そのような化合物が例えば５-リポキシゲナーゼのようなＭＡＰＥＧファミリーには属さないアラキドン酸カスケードにおけるタンパク質と顕著な交差反応性を示しうることを記述している。
よって、ｍＰＧＥＳ-１の作用を阻害することができ、よって特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の生成を低減することができる薬剤は、炎症の治療に有益であると思われる。更に、ロイコトリエン類の合成に関与するタンパク質の作用を阻害することができる薬剤はまた喘息及びＣＯＰＤの治療に有益であると思われる。
【０００９】
（従来技術）
ある特定の１(Ｎ)-フェニルインドール-２-カルボキシレート誘導体は、Rajur等, Ind. J. Chem Section B: Organic Chemistry Inducing Medicial Chemistry, 31B, 551 (1992)に抗アレルギー剤の合成に有用な化学的中間体として開示されている。
インドール系化合物は、国際特許出願国際公開第９６／０３３７７号、同第０１／００１９７号、同第０３／０４４０１４号及び同第０３／０５７６７０号、米国特許第５１８９０５４号、同第５２９４７２２号及び同第４９６０７８６号及び欧州特許出願公開第４２９２５７号、同第４８３８８１号、同第５４７５５６号、同第６３９５７３号及び同第１３１４７３３号に開示されている。特に、欧州特許出願公開第４８８５３２号及び米国特許第５２３６９１６号及び同第５３７４６１５号は、抗高血圧剤及び化学中間体として１(Ｎ)-フェニルインドール-２-カルボキシレート類を開示している。しかしながら、これらの文献の何れにも、炎症の治療におけるかかる化合物の使用については、開示も示唆もされていない。
【００１０】
インドール類は、また、国際特許出願国際公開第９９／４３６７２号、同第９８／０８８１８号、同第９９／４３６５４号、同第９９／４３６５１号、同第９９／０５１０４号及び同第０３／０２９２１２号、欧州特許出願公開第９８６６６６号及び米国特許第６５００８５３号及び同第６６３０４９６号において潜在的な用途が開示されている。しかしながら、これらの文献の何れにも、芳香族基がインドール窒素を介して直接結合しているインドール-２-カルボキシレート類は開示されていない。
国際特許出願国際公開第０１／３０３４３号及び欧州特許出願公開第１８６３６７号はまたそれぞれＰＰＡＲ-γ結合剤としてと炎症の治療においての潜在的用途についてインドール類を記述している。しかしながら、これらの文献も、インドールのベンゼノイド部分が芳香環で（直接的に又は結合基を介して）置換されている化合物を開示も示唆もしていない。更に、Dropinski等, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 15 (2005) 5035-5038はＰＰＡＲ-γ部分アゴニストとしての用途のための様々なインドール類を開示している。そのような化合物をｍＰＧＥＳのインヒビターとして使用することについては記載も示唆もない。
【００１１】
様々な１(Ｎ)-ベンジルインドール-２-カルボキシレート類及びその誘導体は、Ｘａ因子インヒビターとして国際特許出願国際公開第９９／３３８００号から；ＭＣＰ-１インヒビターとして国際公開第９９／０７６７８号、同第９９／０７３５１号、同第００／４６１９８号、同第００／４６１９７号、同第００／４６１９５号及び同第００／４６１９９号から；ＩＬ-８インヒビターとして国際公開第９６／１８３９３号から；ロイコトリエン生合成インヒビターとして国際特許出願国際公開第９３／２５５４６号及び同第９４／１３６６２号、欧州特許出願公開第５３５９２４号及び米国特許第５０８１１３８号から；ＰＰＡＲ-γ結合剤として国際特許出願国際公開第０２／３０８９５号から；そしてプロスタグランジンアンタゴニストとして欧州特許出願公開第１６６５９１号から、知られている。更に、未公開国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２９９６号は、ｍＰＧＥＳインヒビターとして、よって炎症の治療において使用されるかかる化合物を開示している。しかしながら、これらの文献の何れにも、芳香族基がインドール窒素を介して直接結合しているインドール-２-カルボキシレート類について特定の開示はない。
【００１２】
更に、未公開国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２４０４号、同第ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２３９１号及び同第ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２３９６号は、ｍＰＧＥＳインヒビターとして、よって炎症の治療において使用されるインドール類を開示している。しかしながら、これらの文献は、３位がＨ、ハロ、芳香基又はアミノ基（又はその誘導体）で置換されており、ベンゼノイド部分が芳香基で直接置換されているインドール類のみを開示している
最後に、国際特許出願国際公開第９４／１４４３４号は、エンドセリンレセプターアンタゴニストとしての構造的に類似しているインドール類を開示している。この文献には、芳香族基がインドール窒素を介して直接結合しているインドール-２-カルボキシレート類についても、芳香族及びヘテロ芳香族部分が、インドールのベンゼノイド部分に、連結基を介して結合している化合物についても、特定の開示はない。
【００１３】
（発明の開示）
本発明の第一の側面によれば、式Ｉ：
2008527030.tif 000003
[上式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つは-Ｄ-Ｅを表し、
ａ）他の基は、水素、Ｇ１、アリール基及びヘテロアリール基（後者の二つの基はＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキル及びヘテロシクロアルキル基（後者の二つの基はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）から独立して選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接している任意の二つの他の基は結合して、式Ｉの化合物における必須のベンゼン環の二つの原子と共に、１から３のヘテロ原子を含んでいてもよい３員から８員環を形成していてもよく、該環自体はハロ、-Ｒ６、-ＯＲ６及び＝Ｏから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｄは単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｒ１及びＥは独立してアリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいものを表し；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、ハロ又はＣ１−６アルキル（後者の基はハロによって置換されていてもよい）を表し、あるいはＲ７及びＲ８は互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に３員から６員環を形成してもよく、該環はヘテロ原子を含んでいてもよく、かつハロ及びＣ１−３アルキル（後者の基は一又は複数のハロ置換基によって置換されていてもよい）から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘ１はＨ、ハロ、-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ又は-Ｑ-Ｘ２を表し；
Ｊは単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｑは単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｘ２は、
（ａ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
（ｂ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；あるいはＱが単結合である場合、
（ｃ）シアノ；
を表し；
Ｔは、
（ａ）単結合；
（ｂ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖で、後者の二つの基の双方が、
（ｉ）一又は複数の不飽和を含んでいてもよく；
（ｉｉ）Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の任意の一又は複数のメンバーの間に形成された更なる３員から８員の環を含んでいてもよく、該環は１から３のヘテロ原子及び／又は１から３の不飽和を含んでいてもよく、また該環自体がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく
（ｃ）アリーレン基又はヘテロアリーレン基で、双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
（ｄ）-Ｔ１-Ｗ１-Ｔ２-
を表し；
Ｔ１とＴ２の一方はＣ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖を表し、後者の二つの基の双方は
（ｉ）一又は複数の不飽和を含んでいてもよく；
（ｉｉ）Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の任意の一又は複数のメンバーの間に形成された更なる３員から８員の環を含んでいてもよく、該環は１から３のヘテロ原子及び／又は１から３の不飽和を含んでいてもよく、また該環自体がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
他方はアリーレン基又はヘテロアリーレン基鎖で、双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｗ１は、-Ｏ-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｙは、-Ｃ(Ｈ)(ＣＦ３)ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＣＦ３、-Ｃ(ＯＨ)２ＣＦ３、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｇ)Ｒ９ｇ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２、-Ｃ(ＣＦ３)２ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｆ又は次の基の任意のもの：
2008527030.tif 000004
を表し；
Ｒ６、Ｒ９ａからＲ９ｘ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｊは独立して、
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
を表し；あるいは
Ｒ９ａからＲ９ｘ及びＲ１０ａ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｉ又はＲ１０ｊの任意の対は互いに結合して、それらが結合している原子及び．又は基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を含んでいてもよく、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい３員から８員環を形成してもよく；
Ａは、
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その両方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ１基
を表し；
Ｇ１は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ１１ａを表し；
ここでＡ１は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)ｎＡ３-、-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基を表し；
Ａ２は、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１２ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ３は、単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１２ｃ)-を表し；
Ａ４及びＡ５は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２ｅ)-を表し；
Ｚ１は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１１ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２ｆ)Ｒ１１ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂは、
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｇ２基
を表し；
Ｇ２は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ１３ａを表し；
ここで、Ａ６は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ８-、-Ｎ(Ｒ１４ａ)Ａ９-又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基を表し；ここで、
Ａ７は単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１４ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ８は単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１４ｃ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１４ｅ)-を表し；
Ｚ２は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１３ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１４ｆ)Ｒ１３ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅ及びＲ１４ｆは、独立して
ｉ）水素；
ｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいもの
から選択され；あるいは
Ｒ１１ａからＲ１１ｃ及びＲ１２ａからＲ１２ｆ、及び／又はＲ１３ａからＲ１３ｃ及びＲ１４ａからＲ１４ｆの任意の対は、互いに結合して、それら原子又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員から８員環を形成してよく、該環は、Ｇ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｇ３は、ハロ、シアノ、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１５ａを表し；
ここでＡ１１は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ１３-、-Ｎ(Ｒ１６ａ)Ａ１４-又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基を表し；ここで、
Ａ１２は単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１６ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１３は単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１６ｃ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１６ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１６ｅ)-を表し；
Ｚ３は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１５ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１６ｆ)Ｒ１５ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅ及びＲ１６ｆは、独立して
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１７ａ)Ｒ１８ａ、-ＯＲ１７ｂ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；及び
ｉｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１７ｃ)Ｒ１８ｂ、-ＯＲ１７ｄから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
から選択され；又は
Ｒ１５ａからＲ１５ｃ及びＲ１６ａからＲ１６ｆの任意の対は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１７ｅ)Ｒ１８ｃ、-ＯＲ１７ｆ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅ、Ｒ１７ｆ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ及びＲ１８ｃは、独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択され、その後者の基は一又は複数のハロ基によって置換されていてもよく；
ここで、
（Ｉ）Ｘ１がＨ、ハロ、-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ又は-Ｑ-Ｘ２（ここでＱは単結合である）を表し、Ｘ２がアリール又はヘテロアリール基（その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい）である場合、ＴはＹが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂであるとき単結合を表さず；かつ
（ＩＩ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表す場合、Ｄが単結合を表す］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全てＨを表し、Ｒ３が-Ｄ-Ｅを表し、Ｅが未置換のフェニルを表し、Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、Ｒ９ｂがエチルを表し、Ｒ１が２,４-ジニトロフェニルを表す場合、
（ａ）Ｑが単結合を表す場合、Ｘ２はメチルを表さず；
（ｂ）Ｑが-Ｏ-を表す場合、Ｘ２はメチル又はエチルを表さない化合物が提供され、この化合物と塩は以下「本発明の化合物」と称される。
【００１４】
本発明の第二の側面によれば、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表すときＴは単結合を表さない、上で定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の第三の側面によれば、Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、ここでＸ２が、
（ａ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
（ｂ）Ｑが単結合を表さないとして、アリール基又はヘテロアリール基で、双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
（ｃ）シアノ
を表す、上で定義された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、一般的な手段、例えば、場合によっては溶媒中、又は塩が不溶性である媒質中において、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物とを反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、上記溶媒又は上記媒質を除去することによって生成させることができる。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
【００１５】
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
更に本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、一般的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような一般的な技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に一般的な手段、例えばＨＰＬＣ又はシリカでのクロマトグラフィーにより、もしくは全て当業者に既知の条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることによりジアステレオ異性体誘導体が分離され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１６】
特段の特定がなされない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル及びＣ１−ｑアルキレン基（ここで、ｑは範囲の上限である）は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合（つまり、適当な場合は最小２又は３個)は分枝状鎖であり得、及び／又は環状（よって、Ｃ３−ｑシクロアルキル基を形成）であり得る。更に、炭素原子の数が十分な場合（つまり、最小４個）、そのような基はまた部分的な環状でありうる。Ｒ２からＲ５基の一つが-Ｄ-Ｅを表し、他の基がＣ１−８アルキルを表す場合、そのようなアルキル基は環状ではないことが好ましい。そのようなアルキル及びアルキレン基はまた飽和していてもよく、あるいは炭素原子の数が十分な場合（つまり、最小２個）不飽和であってもよい（例えばアルキルの場合、Ｃ２−ｑアルケニル又はＣ２−ｑアルキニル基、あるいはアルキレンの場合、Ｃ２−ｑアルケニレン又はＣ２−ｑアルキニレン基を形成）。
挙げることができるＣ３−ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は単環式又は二環式アルキル基であり得、そのシクロアルキル基は更に架橋していてもよい（よって、例えば縮合環系、例えば三縮合シクロアルキル基）。そのようなシクロアルキル基は飽和でも一又は複数の二重又は三重結合を含む不飽和でもよい（例えばＣ３−ｑシクロアルケニル又はＣ８−ｑシクロアルキニル基を形成）。置換基はシクロアルキル基の何れの点に結合されてもよい。更に、置換基が他の環状化合物である場合には、環状置換基は単原子を介してシクロアルキル基に結合されてもよく、いわゆる「スピロ」化合物を形成する。
Ｃ２−８ヘテロアルキレン鎖には、-Ｏ-、-Ｓ-又は-Ｎ(Ｒ２５)-（ここでＲ２５は一又は複数のハロ（例えばフルオロ）基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す）から選択される一又は複数のヘテロ原子基が介在されているＣ２−８アルキレン鎖が含まれる。
【００１７】
「ハロ」という用語は、ここで使用される場合は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、環系の原子の少なくとも一つ（例えば１〜４）が炭素以外（つまりヘテロ原子）であり、環系の全原子数が３から１２の間（例えば５から１０の間）である非芳香族単環及び二環ヘテロシクロアルキル基（該基は更に架橋していてもよい）が含まれる。更に、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和していても、一又は複数の二重及び／又は三重結合を含む不飽和であってもよく、例えばＣ２−ｑヘテロシクロアルケニル（ここでｑは範囲の上限である）又はＣ３−ｑヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるＣ２−ｑヘテロシクロアルキル基には、７-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、８-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２,５-ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１,３-ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１,３-ジオキサニル及び１,４-ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１,４-ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１,３-ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば１,２,３,４-テトラヒドロピリジル及び１,２,３,６-テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１,３,５-トリチアニルを含む）、トロパニル等々が含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。更に、他の置換基が他の環状化合物である場合は、環状化合物は単一原子を介してヘテロシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００１８】
疑念を避けるために、「二環」という用語は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基において用いられる場合、第二の環が第一の環の二個の隣接する原子間に形成されているような基を意味する。「架橋」という用語は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基において用いられる場合、二個の隣接する原子がアルキレン又はヘテロアルキレン鎖（適切な場合）の何れかによって結合している単環又は二環基を意味する。
挙げることができるアリール基はＣ６−１４（例えばＣ６−１３（例えばＣ６−１０））アリール基を含む。そのような基は単環、二環又は三環であってもよく、６〜１４の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１４アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えば１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは芳香環を介して分子の残りに結合している。
【００１９】
挙げることができるヘテロアリール基には、５〜１４（例えば１０）員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、但し、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一個（例えば１〜４）が炭素以外（つまりヘテロ原子）である。挙げることができるヘテロアリール基には、ベンゾチアジアゾリル（２,１,３-ベンゾチアジアゾリルを含む）、イソチオクロマニル、より好ましくは、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１,３-ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１,６-ナフチリジニル又は好ましくは１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル（１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む）等々が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は適切ならばヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置しうる。ヘテロアリール基の結合点は、（適切ならば）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在しうる任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００２０】
挙げることができるヘテロ原子にはリン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレン、好ましくは酸素、窒素及び硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、ここで定義される「ヘテロシクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「シクロアルキレン」基は、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基（それぞれ上で定義している）が、アルキレン基が「結合」（つまり二価）アルキル基を構成すると言うことができるのと全く同じく、本発明の化合物の二つの異なった部分を結合する目的に供する「結合」基を含む。よって、例えば、本発明の化合物内、又はその一部内の二つの置換基を結合させる目的に今日するフェニル基は本発明の文脈では「フェニレン」基として分類されうる。
疑念を避けるために、本発明の化合物における２又はそれ以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は決して互いに依存しない。例えば、Ｒ１とＸ２が共に一又は複数のＣ１−８アルキル基によって置換されたアリール基である状況では、問題のアルキル基は同一でも又は異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えば、Ｘ２及び／又はＲ１が、例えばＧ１で置換されているＣ１−８アルキルに加えて、Ｇ１で置換されたアリール基を表す場合、２つのＧ１基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
【００２１】
疑念を避けるために、「Ｒ９ａからＲ９ｘ」のような用語がここで用いられる場合、これはＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ、Ｒ９ｈ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊ、Ｒ９ｋ、Ｒ９ｍ、Ｒ９ｎ、Ｒ９ｐ、Ｒ９ｑ、Ｒ９ｒ、Ｒ９ｓ、Ｒ９ｕ、Ｒ９ｖ、Ｒ９ｗ及びＲ９ｘを含むことを意味すると当業者には理解されるであろう。
上に述べたように、Ｒ９ａからＲ９ｘとＲ１０ａ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｉ又はＲ１０ｊの任意の対は上で定義されたように結合しうる。よって、Ｒ９ａからＲ９ｘ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｊ基は（ａ）単一の窒素原子（例えばＲ９ｆ及びＲ１０ｆ）、又は（ｂ）窒素原子及びＪ基（すなわち、Ｒ９ａ及びＲ１０ａ）で、環の一部をまた形成するものに結合され得、又は二つのＲ９ａからＲ９ｘ（例えば二つのＲ９ｄ）基は、その全てが環の一部を形成しうる異なった酸素原子（例えば１,３-関係にある）に結合しうる。
【００２２】
挙げることができる本発明の化合物には、Ｙが、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｇ)Ｒ９ｇ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２、-Ｃ(ＣＦ３)２ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｆ又は次の基の任意のもの：
2008527030.tif 000005
の任意の一つを表すものが含まれる。
挙げることができる本発明の更なる化合物には、
Ｘ２が、
（ａ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；あるいは
（ｂ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表すものが含まれる。
【００２３】
挙げることができる本発明の化合物にはまたＸ１が-Ｑ-Ｘ２であり、Ｑが単結合であり、Ｘ２が
（ａ）アリール基又はヘテロアリール基で、ＡがＧ１であるＡで置換されている基；又は
（ｂ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａであるＧ１で置換されている基
の何れかであるとき、Ａ１は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)２-、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２ｃ)-、-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基を表すものがまた含まれる。
挙げることができる本発明の更なる化合物には、Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２であり、Ｑが単結合であり、Ｘ２がＧ１で置換されているＣ１−８アルキルであり、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａであり、Ａ１が単結合であり、Ｒ１１ａがアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であって、その基の全てがＧ３で置換され、Ｇ３が-Ａ１１-Ｒ１５ａであるとき、Ａ１１が単結合又は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)２-、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１６ｃ)-、-Ｎ(Ｒ１６ａ)Ａ１４-又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基を表すものがまた含まれる。
【００２４】
挙げることができる本発明の更なる化合物には、Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２であり、Ｑが単結合であり、Ｘ２がＺ１及びＧ１で末端が置換されているＣ１−８アルキルであり、ここでＺ１が=Ｏを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表すとき、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２ｅ)-を表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表すとき、Ａ５は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２ｅ)-を表すものが含まれる。
挙げることができる本発明のまた更なる化合物には、Ｙが
2008527030.tif 000006
の何れかを表し、ＴがＣ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレンを表し、その双方がＹに隣接する炭素原子がＺ１で置換されているものを表すとき、Ｚ１は=Ｓ、=ＮＯＲ１１ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１２ｆ)Ｒ１１ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表すものが含まれる。
【００２５】
本発明の第一及び第二の側面の好ましい化合物には、
Ｘ２がＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキル又はヘテロシクロアルキルで、双方の基はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数（例えば一つ）の基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ９ａからＲ９ｘが独立してＨ又はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｊが独立してＨ又は一又は複数（例えば一つ）のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを表し；
あるいはＲ９ａからＲ９ｘ、及びＲ１０ａ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｉ又はＲ１０ｊの任意の対が結合して、４員から７員（例えば５員又は６員）環を形成し、該環は例えば好ましくは（Ｒ９ａからＲ９ｘが結合している窒素原子に加えて）更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含み、また該環は一又は複数のＺ１基で置換されていてもよく；
Ｊが単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２を表すものが含まれる。
本発明の第一及び第三の側面の好ましい化合物には、
Ｘ２がヘテロシクロアルキル基又はＣ１−７アルキル基で、双方は一又は複数のＧ１及び／又はＺ１基で置換されていてもよいものを表すものが含まれる。  
【００２６】
本発明の好ましい化合物には、
Ａが、Ｇ１又は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−７アルキル、より好ましくは（特に本発明の第三の側面の場合）Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｇ１は、シアノ、-ＮＯ２、又は（より好ましくは本発明の第二の側面の化合物の場合には）ハロ又は-Ａ１-Ｒ１１ａを表し；
Ａ１は、単結合、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-、より好ましくは（本発明の第三の側面の化合物の場合には）単結合、-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-、そして（本発明の第二の側面の化合物の場合には）-ＯＡ５-を表し；
Ａ２は-Ｏ-を表し;
Ａ４及びＡ５は独立して-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１２ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-又は（より好ましくは本発明の第二の側面の化合物の場合）単結合を表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは独立してＨ、ヘテロシクロアルキル基（例えば一つの酸素又は好ましくは窒素原子と、場合によっては更なる窒素又は酸素原子を含むＣ４−８ヘテロシクロアルキルで、一又は複数のＧ３及び／又はＺ３基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は一又は複数のＧ３基で置換されていてもよい）、又は本発明の第二の側面の化合物の場合には、Ｃ１−６アルキルで、一又は複数のＧ３及び／又はＺ３基で置換されていてもよいアルキル基を表し；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ及びＲ１２ｆは独立してＨ、又は（本発明の第二の側面の化合物の場合には）Ｃ１−３（例えばＣ１−２）アルキル；又は例えば本発明の第三の側面の化合物の場合には、Ｒ１１ａからＲ１１ｃとＲ１２ａからＲ１２ｆの任意の対が、それらが結合する原子と共に、Ｇ３及び／又はＺ３基で置換されていてもよい窒素含有ヘテロシクロアルキル基を表し；
Ｚ１は、=ＮＯＲ１１ｂ、=ＮＣＮ又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ２は、シアノ、-Ｎ３、又はより好ましくはハロ、-ＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ１３ａを表し；
Ａ６は、-Ｎ(Ｒ１４ａ)Ａ９-又は-ＯＡ１０-を表し；
Ａ９は、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、又はより好ましくは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１０は、単結合を表し；
Ｚ２は、=ＮＯＲ１３ｂ又は=ＮＣＮ又はより好ましくは=Ｏを表し；
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、Ｒ１４ｅ及びＲ１４ｆは独立してＨ又はＣ１−３アルキルを表し；
Ｇ３は、ハロ、-ＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１５ａを表し；
Ａ１１は、Ｎ(Ｒ１６ａ)Ａ１４-、-ＯＡ１５-、又は本発明の第三の側面の化合物の場合は特にしかりで、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-を表し；
Ａ１２は、-Ｏ-を表し；
Ａ１４及びＡ１５は独立して単結合を表し；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ及びＲ１５ｃは独立してＨ、Ｃ１−３アルキル又はヘテロアリールを表し；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｅ及びＲ１６ｆは独立してＨ又はＣ１−３アルキルを表し；
Ｚ３は、=Ｏを表し；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅ及びＲ１６ｆの何れか一つが、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す場合、任意置換基は一又は複数のハロ基であり；
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅ、Ｒ１７ｆ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ及びＲ１８ｃが置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す場合、任意置換基は一又は複数のフルオロ基であるものが含まれる。
【００２７】
Ｒ１、Ｅ、及びＸ２（Ｘ２がアリール又はヘテロアリール基を表す場合に）が表しうる好ましいアリール及びヘテロアリール基には、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル（例えば１-イミダゾリル、２-イミダゾリル又は４-イミダゾリル）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル（例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル）、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基が含まれる。
Ｒ１の好ましい基には、置換されていてもよいフェニル、ピリジル及びイミダゾリルが含まれる。
Ｅの好ましい基（例えば本発明の第二の側面の化合物において）には、置換されていてもよいフェニル、ピリジル及びイミダゾリルが含まれる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及び特にＲ３（例えば本発明の第三の側面の化合物において）の好ましい基には、置換されていてもよいフェニル、ピリジル（例えば２-ピリジル）、テトラヒドロキノリニル（例えば５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル）又はイミダゾリル（例えば４-イミダゾリル）が含まれる。
【００２８】
Ｒ１、Ｘ２（本発明の第三の側面の化合物の場合でＸ２がアリール又はヘテロアリール基を表すときは特にしかり）及びＥ基上の任意置換基は、好ましくは、
ハロ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）；
シアノ；
-ＮＯ２；
Ｃ１−６アルキルで、該アルキル基は直鎖状又は分枝状（例えばＣ１−４アルキル（エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、又は好ましくはメチル又はｔ-ブチルを含む）、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル又はイソヘキシル）、環状（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、部分環状（例えば、シクロプロピルメチル）、不飽和（例えば１-プロペニル、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、４-ペンテニル又は５-ヘキセニル）であり得、及び／又は一又は複数のハロ（例えばフルオロ）基（よって例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル又は好ましくはトリフルオロメチルを形成）で置換されていてもよいもの；
ヘテロシクロアルキル、例えば、好ましくは窒素原子と場合によっては更なる窒素又は酸素原子を含む、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル基で、よって例えばモルホリニル（例えば４-モルホリニル）、ピペラジニル（例えば４-ピペラジニル）又はピペリジニル（例えば１-ピペリジニル及び４-ピペリジニル）又はピロリジニル（例えば１-ピロリジニル）を形成し、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル）及び=Ｏから選択される一又は複数（例えば一又は二）の置換基によって置換されていてもヘテロシクロアルキル基；
-ＯＲ１９；
-Ｎ(Ｒ１９)Ｒ２０；
から選択され、ここで、Ｒ１９及びＲ２０は、上述のそれぞれの場合において、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキル、例えば本発明の第三の側面の化合物の場合には、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、又は好ましくはメチル又はシクロプロピル（該アルキル基は環状（例えばシクロペンチル又はシクロヘキシル）でもよく、及び／又は一又は複数のハロ（例えばフルオロ）基によって置換され（例えばトリフルオロメチル基を形成し）ていてもよい）、又は本発明の第二の側面の化合物の場合には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、又は好ましくは、イソプロピル又はシクロペンチル（該アルキル基は一又は複数のハロ（例えばフルオロ）基によって置換され（例えばトリフルオロメチル基を形成し）ていてもよい）を表す。
【００２９】
Ｘ２がＣ１−７アルキル又はヘテロシクロアルキル基を表す場合、そのような基の任意置換基は好ましくは
ハロ（例えばフルオロ又はクロロ）；
シアノ；
=Ｏ；
ヘテロシクロアルキル基、例えば一つの窒素原子と場合によっては更なる窒素及び又は酸素原子を含む４員から８員のヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は、=Ｏ及びＣ１−３アルキルから選択される一又は複数の置換基で更に置換されていてもよく、該アルキル基自体が一又は複数のフルオロ基で置換されていてもよい）；
ヘテロアリール基、例えば５員又は６員のヘテロアリール基；
-ＯＲ２１；及び
-Ｎ(Ｒ２１)Ｒ２２；
から選択され、ここで、Ｒ２１はＨ又はＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキル、例えばエチル又は好ましくはメチルを表し；
Ｒ２２は、Ｈ、又は好ましくはＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキル（例えばメチル、エチル又はイソプロピル）を表し、該後者の基は、-ＯＲ２３及び-Ｎ(Ｒ２３)Ｒ２４（ここで、Ｒ２３及びＲ２４は独立してＨ又はＣ１−３アルキル（例えばメチル）を表す。
そのような化合物は本発明の第三の側面の化合物の場合に特に好ましい。
Ｒ９ａからＲ９ｘの好ましい基には、Ｃ１−４（例えば本発明の第二の側面の化合物に対しては特にしかりで、エチル）と、特にＨが含まれる。Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｊの好ましい基にはＣ１−３アルキルとＨが含まれる。
【００３０】
好ましい化合物には、
Ｒ４とより好ましくはＲ３の一つが置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基表し、他のものが（より好ましくは）Ｈを表し；
Ｒ２及び／又はＲ５がＨを表し；
Ｘ２がシアノ、又はより好ましくは、５員又は６員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基（例えばピペリジニル、例えばピペリジン-３イル）、又は不飽和であってもよい直鎖状、分枝状又は環状Ｃ１−６アルキル（例えばｎ-プロピル、ｔ-ブチル又は好ましくはメチル、エチル、エテニル、イソプロピル、シクロペンチル又はシキロヘキシル）を表し、該後者の二つの基は一又は複数のＧ１及び／又はＺ１基で置換されていてもよく；
Ｑは、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-、又は好ましくは-Ｏ-、-Ｓ-、又はより好ましくは単結合を表し；
Ａは、Ｇ１又は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよい分枝状であってもよいＣ１−４アルキル（例えばメチル又はｔ-ブチル）を表し；
Ｇ１は、ハロ（例えばフルオロ又はクロロ）、シアノ又は-Ａ１-Ｒ１１ａを表し；
Ａ１は、単結合、-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表し；
Ａ４及びＡ５は独立して単結合を表し；
Ｚ１が=Ｏを表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃが独立してＨ、又は好ましくはヘテロアリール（例えばテトラゾリル（例えば５-テトラゾリル）、イミダゾリル（例えば４-イミダゾリル及び／又は２-イミダゾリル）又はより好ましくはピリジル（例えば２-ピリジル、３-ピリジル、特に４-ピリジル）又はチアゾリル（例えば５-チアゾリル）、分枝していてもよく、不飽和であってもよく、及び／又は環状であってもよいＣ１−６アルキル基（例えばｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、又は好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロペンチル）を表し、該基の双方とも一又は複数のＧ３基で置換されていてもよく；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、及びＲ１２ｆは、独立してＨ又はＣ１−２アルキル（例えばメチル）を表し；
Ａ１が-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合を表すとき、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、それらが結合している窒素原子と共に、一又は複数のＧ３及び／又は=Ｏ基で置換されていてもよい、５員から７員の窒素含有ヘテロシクロアルキル基（該ヘテロシクロアルキル基は場合によっては更なる窒素又は酸素原子を含んでおり、例えば、モルホリニル（例えば１-モルホリニル）又はピペラジニル（例えば１-ピペラジニル基）を形成する）を表し；
Ｇ３が-Ａ１１-Ｒ１５ａを表し；
Ａ１１は単結合、-Ｎ(Ｒ１６ａ)-又は-Ｏ-を表し；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ及びＲ１５ｃは独立してＨ、Ｃ１−２アルキル（例えばメチル）又は窒素含有ヘテロアリール基（例えばピリジル、例えば２-ピリジル）を表し；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１６ｄ、Ｒ１６ｅ及びＲ１６ｆは独立してＣ１−２アルキル（例えばメチル）を表すものが含まれる。
このような化合物は本発明の第三の側面の化合物の場合に特に好ましい。
【００３１】
より好ましい化合物には、
ＴがＣ２−４ヘテロアルキレン（例えば-Ｎ(Ｒ２５)-が介在しているＣ２ヘテロアルキレン）（ここで、Ｒ２５はＣ１−２アルキル（例えばメチル）を表す）又は好ましくは単結合又は直鎖状又は分枝状Ｃ１−５（例えばＣ１−４）アルキレン（例えばエチレン（例えばエテニレン）を表し、その後者の基は一又は複数（例えば一つ）のＺ１基で置換されていてもよく；
Ｙは、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ又はテトラゾリル基（例えば１Ｈ-テトラゾール-５-イル基）を表し；
Ｒ４とより好ましくはＲ３の一つが-Ｄ-Ｅを表し、他のものが（より好ましくは）Ｈを表し；
Ｄが単結合又は-Ｏ-を表し；
Ｒ２及び／又はＲ５がＨを表し；
Ｘ１がハロ（例えばクロロ又はフルオロ）、-Ｑ-Ｘ２又はＨを表し；
Ｑが、-Ｏ-、-Ｓ-、特に単結合を表し；
Ｘ２がＣ１−３アルキル（例えばメチル）又はヘテロシクロアルキルを表し、該二つの基は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよく；
Ａは、Ｇ１又は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えばメチル、ｔ-ブチル又はシクロヘキシル）を表し；
Ｇ１は、フルオロ、クロロ又は-Ａ１-Ｒ１１ａを表し；
Ａ４及びＡ５は独立して単結合を表し；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃが独立してヘテロアリール（例えばテトラゾリル（例えば５-テトラゾリル）、イミダゾリル（例えば４-又は２-イミダゾリル）又はピリジル（例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル）又はＣ４−５ヘテロシクロアルキル基（例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル）、又はより好ましくはＣ１−５アルキル（例えばメチル、イソプロピル又はシクロペンチル）を表し、その全てが一又は複数のＧ３基で置換されていてもよく；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ及びＲ１２ｆは、独立してＨ又はメチルを表し；
Ｇ３がハロ（例えばフルオロ）を表すものが含まれる。
このような化合物は本発明の第二の側面の化合物の場合に特に好ましい。
【００３２】
Ｘ２の好ましい基には、シアノ、又は好ましくはＣ１−４（例えばＣ１−３）アルキル（例えばｔ-ブチル又は好ましくはｎ-プロピル、イソプロピル、エチル、エテニル、又はより好ましくはメチル）が含まれ、該基は未置換か、又は好ましくは一又は複数のシアノ、=Ｏ、モルホリニル、ピペラジニル（例えば４-メチルピペラジニル）、-ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)２、-Ｎ(Ｈ)Ｃ２Ｈ４ＯＨ、-Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、-Ｎ(Ｈ)ＣＨ２-ピリジ-２-イル、-Ｎ(Ｈ)Ｃ２Ｈ４Ｎ(ＣＨ３)２、チアゾリル（例えば４-メチルチアゾール-５-イル）、２-ピリジル、４-ピリジル、又はより好ましくはハロ（例えばフルオロ又はクロロ）基で置換され、よって例えばトリフルオロメチル基を形成する。
このような化合物は本発明の第三の側面の化合物の場合に特に好ましい。
Ｒ１の特に好ましい基には、４-イソプロポキシフェニル、４-シクロペントキシフェニル及び４-シクロプロポキシフェニルが含まれる。
Ｅの好ましい基（例えばＲ３が-Ｄ-Ｅを表し、Ｄが単結合を表すとき、Ｒ３）には、４-tert-ブチルフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル、４-トリフルオロメトキシフェニル、３-トリフルオロメトキシ-４-クロロフェニル及び３-トリフルオロメトキシ-４-イソプロポキシフェニルが含まれる。
【００３３】
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載される実施例のものが含まれる。
本発明の化合物は、例えば以下に記載されるような、当業者によく知られている技術に従い製造することができる。
本発明の更なる側面では、式Ｉの化合物の調製方法が提供され、該方法は以下を含む：
（ｉ）式ＩＩ
2008527030.tif 000007
（上式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、上で定義した通りである）の化合物と、式ＩＩＩ
2008527030.tif 000008
（上式中、Ｌ１は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホネート基(例えば-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＰｈＭｅ又はノナフレート類(nonaflates))、又は-Ｂ(ＯＨ)２を表し、Ｒ１は上で定義したものである）の化合物との、例えば場合によっては適切な金属触媒（又は塩又はその錯体）、例えばＣｕ、Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ（又はＣｕＩ／ジアミン錯体）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び任意成分の添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２,２'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、キサントホス（xantphos)、ＮａＩ又は適切なクラウンエーテル、例えば１８-クラウン-６-ベンゼンの存在下、適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＮａ又はｔ-ＢｕＯＫ（又はその混合物）の存在下、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はその混合物）下、又は試薬自体が溶媒となりうる場合（例えばＲ１がフェニルを表し、Ｌ１がブロモを表す場合、つまりブロモベンゼンの場合）は更なる溶媒の不在下での反応。この反応は室温又はそれ以上で（例えば用いられる溶媒系の還流温度のような高温で）又はマイクロ波照射を使用して実施することができる；
【００３４】
（ｉｉ）Ｘ１が、-Ｑ-Ｘ２を表し、ここでＱが単結合又は-Ｃ(Ｏ)-である式Ｉの化合物に対して、式ＩＶ
2008527030.tif 000009
（上式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、上で定義した通りである）の化合物と、式Ｖ
2008527030.tif 000010
（ここで、Ｑａは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、-Ｂ(ＯＨ)２又はその保護誘導体、例えば４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル基、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン（９-ＢＢＮ）、-Ｓｎ(アルキル)３（例えば-ＳｎＭｅ３又は-ＳｎＢｕ３）、又は当業者に知られた類似の基を表し、Ｘ２は上で定義した通りである）の化合物との反応。当業者であるならば、Ｌ１とＬ２とが、互いに互換性があることは理解するであろう。この点、Ｑａが-Ｃ(Ｏ)-である式Ｖの化合物に対する好適な離脱基には、クロロ又はブロモ基が含まれ、Ｑａが単結合である式Ｖの化合物に対する好適な離脱基には、-Ｂ(ＯＨ)２、４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン（９-ＢＢＮ）又は-Ｓｎ(アルキル)３が含まれる。この反応は、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ-Ｐｒ)２ＮＥｔ、ｔ-ＢｕＯＮａ又はｔ-ＢｕＯＫ（又はそれらの混合物)と共に、例えば適切な触媒系、例えば金属（又はその塩もしくは錯体）、例えばＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び配位子、例えばｔ-Ｂｕ３Ｐ、(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ(ｏ-Ｔｏｌ)３、１,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、２,２'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビフェニル、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、１,１'-ビス(ジフェニル-ホスフィノフェロセン)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、キサントフォス(xantphos)、又はその混合物の存在下で実施することができる。反応はまた例えば室温かそれ以上（例えば溶媒系の環流温度のような高温にて）あるいはマイクロ波照射を使用して実施することができる。Ｑａが単結合を表し、Ｘ２がＣ２−８アルケニル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニル（ここで二重結合はＬ２に対してα及びβである炭素原子間にある）の何れかを表す場合、当業者であれば、二重結合が式Ｉの化合物の生成時に移動し、インドール環に対してβ及びγである炭素原子間に存在する二重結合を形成することを理解するであろう；
【００３５】
（ｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、Ｑａが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２が適切な離脱基、例えばクロロ又はブロモ、-Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２（例えば-Ｎ(ＣＨ３)２）又はカルボキシレート基、例えば-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｘ２ｙ（ここで、Ｘ２ｙはＸ２又はＨを表す）を表す式Ｖの化合物との反応。後者の場合、Ｘ２ｙとＸ２は好ましくは同じであり、又はＸ２ｙが例えばＨ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す。この反応は、例えば適切なルイス酸（ＡｌＣｌ３又はＦｅＣｌ３）の存在下で当業者に知られている適切な条件下で実施されうる。Ｌ２が-Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２を表し、Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２で、Ｘ２が置換されていてもよいアリール（例えばフェニル）又はヘテロアリールを表す式Ｖの化合物の反応は、例えば、Bioorg. Chem. Lett., 14, 4741-4745 (2004)に記載された反応条件下で、ＰＯＣｌ３のような試薬の存在下で実施することができる。当業者は、後者の場合、ＰＯＣｌ３が式Ｖの化合物を、Ｌ２がクロロを表し、及び／又はＸ１ａが-Ｑ-Ｘ２でＱが-Ｃ(Ｏ)-の誘導体（例えばイミニウム誘導体）を表すものに転化させ、該基が、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物の反応の前又は後に-Ｃ(Ｏ)-基に戻りうることを理解するであろう；
【００３６】
（ｉｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ又は-Ｑ-Ｘ２（ここでＱは-Ｏ-又は-Ｓ-を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＩＶの化合物と、式ＶＩ
2008527030.tif 000011
（上式中、Ｘ１ｂが-Ｎ(Ｒ９)-Ｊ-Ｒ１０又は-Ｑ-Ｘ２を表し、ここでＱは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し、Ｒ９ａ、Ｊ、Ｒ１０ａ及びＸ２が上で定義した通りである）の化合物との、例えば上記プロセス（ｉ）又は（ｉｉ）について上述したもののような反応条件下での反応；
【００３７】
（ｖ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表し、Ｘ２が上で定義した通りである式Ｉの化合物との、例えば特にOrg. Lett., 819-821 (2004)に記載されたように、例えばＮ-クロロスクシンイミド及び適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下での反応。あるいは、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表し、Ｘ２が置換されていてもよいアリール（フェニル）又はヘテロアリール（例えば２-ピリジル）基を表す式ＶＩの化合物の反応は、(ＣＦ３)２ＣＨＯＨのような適切な溶媒中、ＰＩＦＡ（ＰｈＩ(ＯＣ(Ｏ)ＣＦ３)２）の存在下で実施することができる。そのような-Ｓ-Ｘ２基の導入は、特にBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4741-4745 (2004)に記載されている；
【００３８】
（ｖｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、当業者に知られている適切な酸化条件下での、Ｑが-Ｓ-を表す式Ｉの対応化合物の酸化；
【００３９】
（ｖｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合である（但し、Ｘ２が置換Ｃ１アルキルのときＱが単結合を表す）式Ｉの化合物に対して、式ＶＩＩ
2008527030.tif 000012
（上式中、Ｘ２ａが-Ｚ１基（ここでＺ１は=Ｏを表す）で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｑが上で定義された通りであり、但し、Ｘ２ａが=Ｏで置換されたＣ１アルキル（つまり-ＣＨＯ）を表す場合、それは単結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、上で定義した通りである）の化合物の、式ＶＩＩＩ
2008527030.tif 000013
（上式中、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａが上で定義された通りである）の化合物の存在下、当業者によく知られた条件での還元性アミノ化条件での反応；
【００４０】
（ｖｉｉａ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたメチルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合であり、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａが好ましくはメチルである式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物と、ホルムアルデヒド（又は等価な試薬）と上で定義した（例えばＲ１１ａ及びＲ１２ａはメチルを表す）式ＶＩＩＩの化合物の混合物との、例えば当業者によく知られた標準的なマンニッヒ反応条件下で酢酸と水の混合物のような溶媒の存在下での反応；
【００４１】
（ｖｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル（ここで不飽和の点はインドール環に対してα及びβである炭素原子間にある）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ１がハロ（例えばヨード）を表す式ＩＶの対応化合物と、式ＩＸＡ
2008527030.tif 000014
の化合物との反応、又は二重結合の幾何によっては、Ｑが単結合を表しＸ２ａが-ＣＨＯを表す式ＶＩＩの化合物と、式ＩＸＢ
2008527030.tif 000015
の化合物等か、式ＩＸＣ
2008527030.tif 000016
の化合物等との反応で、ここで、それぞれの場合、Ｘ２ｂはＨ、Ｇ１、又はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、Ｇ１及びＺ１は上で定義した通りであり、例えば式ＩＸＡの化合物との式ＩＶの化合物の反応の場合、反応は、適切な触媒（例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２）、適切な塩基（例えばＮａＯＡｃ及び／又はトリエチルアミン）及び有機溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下、式ＩＸＢ又はＩＸＣの何れかの化合物との式ＩＩの化合物の反応の場合にはそれぞれ標準的なHorner-Wadsworth-Emmons又はウィッティヒ反応条件下でなされる；
【００４２】
（ｉｘ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２が置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキル、飽和シクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキニル又はヘテロシクロアルキニル（必要ならば）を表す式Ｉの対応化合物の、当業者に知られた条件下での還元。例えば、アルキニル基をアルケニル基に転化させる場合は、適切な毒性触媒（例えばリンドラー触媒）の存在下でなされる；
【００４３】
（ｘ）Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、式Ｘ
2008527030.tif 000017
（上式中、Ｌ３は上で定義したＬ１又はＬ２を表し、該基はインドールのベンゼノイド環の炭素原子の一又は複数に結合し、Ｒ２−Ｒ５はその環に既に存在しているベンゼノイド環上の３つの他の置換基、つまりＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の何れかを表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹが上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＩ
2008527030.tif 000018
（上式中、Ｄａは単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し、Ｌ４はＬ１（Ｌ３がＬ２のとき）又はＬ２（Ｌ３がＬ１のとき）を表し、Ｌ１、Ｌ２、Ｅ、Ｒ７及びＲ８が上で定義された通りである）の化合物との反応。例えば、Ｄａが単結合、-Ｃ(Ｏ)-又はＣ２−４アルキレンを表す場合は、反応は、例えば上のプロセス工程（ｉｉ）について上に記載したものと同様の条件下で実施することができる。更に、Ｄａが-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す場合、反応は、式Ｘの化合物を最初に活性化させることによって実施することができる。当業者であれば、式Ｘの化合物は、Ｌ３がハロを表す場合、
（Ｉ）当業者に知られた標準的な条件下で（例えばＣ１−６アルキル-Ｍｇ-ハライド及びＺｎＣｌ２又はＬｉＣｌの混合物のような適切な試薬又はマグネシウムを用いて）対応するグリニャール試薬を形成し、続いて場合によっては触媒（例えばＦｅＣｌ３）の存在下で当業者に知られた条件下で式ＸＩの化合物と反応させ；あるいは
（ＩＩ）（適切な溶媒（例えばＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒）の存在下でｎ-ＢｕＬｉ又はｔ-ＢｕＬｉを用いて）当業者に知られているハロゲン-リチウム交換反応条件下で対応するリチオ化された化合物を形成し、続いて式ＸＩの化合物と反応させる、
ことによって活性化されうることが理解される。
グリニャール試薬のマグネシウム又はリチオ化種のリチウムを異なった金属（つまり金属交換反応をさせうる）、例えば亜鉛（例えばＺｎＣｌ２を使用）に交換し、そのようにして形成された中間体をついで例えば上のプロセス（ｉｉ）について上述したような当業者に知られている条件下で式ＸＩの化合物と反応させることができることを当業者であればまた理解できるであろう；
【００４４】
（ｘｉ）Ｄが-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレン（ここで、三重結合はＥに隣接する）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ３が上で定義したＬ２を表す上で定義した式Ｘの化合物と、式ＸＩＩ
2008527030.tif 000019
（上式中、Ｄｂは-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレン（ここで、三重結合はＥに隣接する）を表し、Ｅは上で定義した通りである）の化合物との反応。このような反応は、例えばＣｕ(ＯＡｃ)２のような適切な触媒系、トリエチルアミン又はピリジンのような適切な塩基、及びＤＭＦ又はジクロロメタンのような適切な有機溶媒の存在下で、上のプロセス工程（ｉｉ）について上に記載したものと同様の条件下で実施することができる；
【００４５】
（ｘｉｉ）Ｄが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｄが-Ｓ-を表す式Ｉの対応化合物の、当業者に知られた適切な酸化条件での酸化；
【００４６】
（ｘｉｉｉ）Ｄが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＩＩＩ
2008527030.tif 000020
（上式中、-Ｄｃ-Ｈ基はインドールのベンゼノイド環の炭素原子の一又は複数に結合し、Ｄｃは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２−Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＩＶ
2008527030.tif 000021
（上式中、Ｌ２は上で定義した通りであり（例えば-Ｂ(ＯＨ)２、クロロ、ブロモ又はヨード）、Ｅは上で定義した通りである）の化合物の、例えば上のプロセス工程（ｉｉ）について上に記載したもののような条件下での反応；
【００４７】
（ｘｉｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＶ
2008527030.tif 000022
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｙ及びＲ９ａは上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＶＩ
2008527030.tif 000023
（上式中、Ｊ、Ｒ１０ａ及びＬ１は上で定義した通りである）の化合物との、適切な塩基（例えばピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク-７-エン、水酸化ナトリウム、又はその混合物）、適切な溶媒（例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、トリエチルアミン又はその混合物）の存在下における、例えばおよそ室温又はそれ以上（例えば６０−７０℃まで）での、二相反応条件の場合には場合によっては相間移動触媒の存在下での反応；
【００４８】
（ｘｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表し、Ｊが単結合を表し、Ｒ１０ａがＣ１−８アルキル基を表す式Ｉの化合物に対して、適切な還元剤の存在下での、Ｊが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ１０ａがＨ又はＣ１−７アルキル基を表す式Ｉの対応化合物の還元。適切な還元剤は、他の官能基（例えばエステル又はカルボン酸）の存在下でアミド基をアミン基に還元する適切な試薬でありうる。適切な還元剤にはボラン及び当業者に知られている他の試薬が含まれる；
【００４９】
（ｘｖｉ）Ｘ１がハロを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、ハライド原子源であることが知られている試薬又は試薬混合物との反応。例えば臭化物原子の場合、Ｎ-ブロモスクシンイミド、臭素又は１,２-ジブロモテトラクロロエタンを用いることができ、例えばヨウ化物原子の場合、ヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタンあるいはＮａＩ又はＫＩとＮ-クロロスクシンイミドの混合物を用いることができ、塩化物原子の場合、Ｎ-クロロスクシンイミドを使用することができ、フッ化物原子の場合、１-(クロロメチル)-４-フルオロ-１,４-ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボレート)、１-フルオロピリジニウムトリフレート、二フッ化キセノン、ＣＦ３ＯＦ又はフッ化ペルクロリルを使用することができる。この反応は当業者に知られた条件下で適切な溶媒（例えばアセトン、ベンゼン又はジオキサン）中で実施することができる。
【００５０】
（ｘｖｉｉ）Ｔ及びＹが上で定義した通りであるが、但し、Ｙが、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｇ)Ｒ９ｇ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉを表す場合、Ｒ９ｂからＲ９ｉ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ及びＲ１０ｉはＨ以外である式Ｉの化合物に対して、式ＸＶＩＩ
2008527030.tif 000024
（上式中、Ｌ５は適切なアルカリ金属基（例えばナトリウム、カリウム、又は特にリチウム）、-Ｍｇ-ハライド、亜鉛ベース基又は適切な離脱基、例えばハロ又は-Ｂ(ＯＨ)２又はその保護された誘導体（当業者には、Ｌ５がアルカリ金属（例えばリチウム）、Ｍｇ-ハライド又は亜鉛ベース基を表す式ＸＶＩＩの化合物は、Ｌ５がハロを表す式ＸＶＩＩの対応化合物から、例えば式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（上のプロセス工程（ｘ））のような条件下で、調製することができることが分かるであろう）を表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＶＩＩＩ
2008527030.tif 000025
（上式中、ＴａはＴを表し、ＹａはＹを表し、但し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｇ)Ｒ９ｇ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２、又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉを表す場合、Ｒ９ｂからＲ９ｉ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ及びＲ１０ｉはＨ以外であり、Ｌ６は当業者に知られている適切な離脱基、例えばＹａが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ又は-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃを表す場合には、ハロ（特にクロロ又はブロモ）を、又は例えばＹａが-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表す場合にはＣ１−３アルコキシを表す）の化合物との反応。当業者には、Ｌ５が-Ｂ(ＯＨ)２を表す式ＸＶＩＩの化合物はまた式Ｉの化合物でもあることが分かるであろう；
【００５１】
（ｘｖｉｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｈがＨを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義された式ＸＶＩＩの化合物と、ボロン酸又はその保護された誘導体（ビス(ピナコラト)ジボロン又はホウ酸トリエチル）との反応後、（必要に応じて）標準的条件下での脱保護；
【００５２】
（ｘｉｘ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義された式ＸＶＩＩの化合物と、
（Ａ）ＳＯ３（又はＳＯ３＊ピリジン又はＳＯ３＊Ｅｔ３Ｎ錯体のような適切な供給源）又はＳＯ２の何れかとの反応後、Ｎ-クロロスクシンイミドで処理し、次に加水分解。あるいは、式ＸＶＩＩの化合物を保護された硫化物と反応させた後、脱保護及び酸化を行うか、又は式ＸＶＩＩの化合物をクロロスルホン酸（ＣｌＳ(Ｏ)２ＯＨ）と反応させた後、加水分解；
（Ｂ）Ｒ９ｃがＨ以外である化合物に対しては、クロロスルホン酸との反応後、以下に定義する式ＸＸＩＩＩ（ここでＲ９ＺａがＲ９ｃを表す）の化合物との反応（全て標準条件）；
【００５３】
（ｘｘ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000026
（上式中、Ｒ９ｊが水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが、インドール環系に結合した炭素原子にＺ１（ここでＺ１は=Ｏを表す）が置換されているＣ２アルキレン基を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂがＣ１−６アルキルを表す）を表す式Ｉの対応化合物と、ヒドロキシルアミン又はその酸付加塩との、例えば塩基（例えばＮａＯＨ）の存在下で、例えばとりわけJ. Med. Chem. 43, 4930 (2000)に記載されたものと同様な反応条件下での反応；
【００５４】
（ｘｘｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000027
（上式中、Ｒ９ｋとＲ９ｒは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、ＴがＧ１で置換されたＣ１アルキレン基を表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｃ(Ｏ)Ａ２-を表し、Ａ２が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂがメチル又はエチルを表す）を表す式Ｉの対応化合物と、ヒドロキシルアミン又はその酸付加塩との、例えば塩基（例えばそれぞれＮａＯＨ又はアニリン）と適切な溶媒（例えばそれぞれメタノール又は水）の存在下で、例えばJ. Med. Chem. 44, 1051 (2001)又はとりわけJ. Am. Chem. Soc., 58, 1152 (1936)にそれぞれ記載されたものと同様な反応条件下での反応；
【００５５】
（ｘｘｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000028
（上式中、Ｒ９ｍとＲ９ｐは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｈがＨを表す式Ｉの対応化合物と、Ｔａが単結合を表し、Ｙａが
2008527030.tif 000029
（ここでＲ９ｍとＲ９ｐが水素を表し、Ｌ６がハロ基を表す）をそれぞれ表す式ＸＶＩＩＩの化合物又は何れかの化合物の保護された誘導体（例えばベンジル基でのＯＨ基）との、上のプロセス（ｉｉ）及び／又はHeterocycles, 36, 1803 (1993)又はBioorg. Med. Chem., 11, 1883 (2003)に記載されたものと同様の反応条件下での反応と、その後の（必要に応じて）標準的条件下での脱保護；
【００５６】
（ｘｘｉｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000030
（上式中、Ｒ９ｎは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＩＸ
2008527030.tif 000031
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物と、イソシアン酸エトキシカルボニルとの、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、例えばJ. Het. Chem., 19, 971 (1982)に記載された同様の反応条件下での反応とその後のトリトンＢ及びアルコール溶媒（例えばメタノール）の存在下での環流；
【００５７】
（ｘｘｉｖ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000032
（上式中、Ｒ９ｓは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂはＨを表す）を表す式Ｉの化合物と、例えば塩化トリメチルシリル（等）との、例えばHeterocycles, 20, 2047 (1983)に記載されたものと同様の反応条件下での反応と、その得られた中間体とＮ４Ｓ４との反応；
【００５８】
（ｘｘｖ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000033
（上式中、Ｒ９ｔは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＸ
2008527030.tif 000034
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物を、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下での塩基（例えばＮａＨ）及びＣＳ２と反応と、例えば過酸化水素の存在下での得られた中間体の酸化と、例えばＨＣｌのような強酸の存在下での、得られた中間体を強酸の最終加熱で、とりわけBioorg. Med. Chem. Lett., 2, 809 (1992)に記載されたものと同様の反応条件下での反応；
【００５９】
（ｘｘｖｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000035
（上式中、Ｒ９ｕは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、ＴがＣ１アルキレンを表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂはＨを表す）を表す式Ｉの化合物又はその活性化（例えば酸ハライド）誘導体と、１,１,２,２-テトラエトキシエタンとの、例えば塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下での反応と、その後の酸との反応で、J. Am. Chem. Soc., 100, 8026 (1978)に記載されたものと同様の反応条件下での反応；
【００６０】
（ｘｘｖｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000036
（ここでＲ９ｖとＲ１０ｊが独立して水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、上で定義された式ＸＩＸの化合物と、３,４-ジメトキシシクロブテン-１,２-ジオンとの、例えば塩基（例えばＫＯＨ）と適切な溶媒（例えばメタノール）の存在下で、例えばJ. Org. Chem., 68, 9233 (2003)に記載されたものと同様な反応条件下での反応；
【００６１】
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000037
（上式中、Ｒ９ｘは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＸＩ
2008527030.tif 000038
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で上で定義した通りである）の化合物とＮａＮ３との標準的条件下での反応；
【００６２】
（ｘｘｉｘ）Ｔが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン又はＣ２−８ヘテロアルケニレン（ここで不飽和点はインドール環に対してαとβの炭素原子の間にある）を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＸＩＩ
2008527030.tif 000039
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＸＩＩＡ
2008527030.tif 000040
等（例えば対応するHorner-Wadsworth-Emmons試薬）の化合物（ここで、Ｔａは単結合又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレン又はＣ２−６ヘテロアルキレンを表し、Ｙは上で定義された通りである）との、例えば適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下、例えば標準的ウィッティヒ反応条件下での反応；
【００６３】
（ｘｘｘ）Ｔが置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキレン、飽和シクロアルキレン、飽和Ｃ２−８ヘテロアルキレン、飽和ヘテロシクロアルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン又はヘテロシクロアルキレンを表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキニレン又はヘテロシクロアルキニレン（適切な場合）を表す式Ｉの対応化合物の、当業者に知られた条件下での還元（例えば水素化）；
【００６４】
（ｘｘｘｉ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２又は-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ及びＲ９ｈがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ又はＲ９ｈ（適切な場合）がＨを表さない式Ｉの対応化合物の、又はＹが-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２又は-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃを表す式Ｉの化合物に対しては、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｇ)Ｒ９ｇ)２又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ（適切な場合）を表す式Ｉの対応化合物の加水分解；
【００６５】
（ｘｘｘｉｉ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、又は-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈがＨを表さない（つまりＲ９基が酸素原子に結合）式Ｉの化合物に対して、Ｒ９ＺａがＲ９ｂからＲ９ｅ又はＲ９ｈを表し、但しそれがＨを表さない式ＸＸＩＩＩ
2008527030.tif 000041
の適切なアルコールの存在下、標準的条件下での、
（Ａ）Ｒ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈがＨを表す式Ｉの対応化合物のエステル化；又は
（Ｂ）Ｒ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈがＨを表さず（かつ調製される式Ｉの化合物と同じＲ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈ基を表さない）式Ｉの対応化合物のエステル交換；
【００６６】
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、Ｒ９ｂがＨ以外である式Ｉの化合物に対して、式ＸＸＩＩＩＡ
2008527030.tif 000042
（上式中、Ｌ５、Ｑ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＸＩＩＩＢ
2008527030.tif 000043
（上式中、Ｒ９ｂ１はＲ９ｂを表し、但しそれはＨを表さず、Ｌ６は上で定義した通りである（例えばＬ６はクロロ又はブロモを表す））の化合物との、当業者に知られた条件下での反応；
【００６７】
（ｘｘｘｉｖ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、Ｒ９ｂがＨである式Ｉの化合物に対して、Ｌ５が、
（Ｉ）アルカリ金属（例えば上のプロセス工程（ｘｖｉｉ）について記載したもの）；又は
（ＩＩ）-Ｍｇ-ハライド
の何れかを表す式ＸＸＩＩＩＡの化合物と、二酸化炭素との反応と、その後の例えば水性塩酸の存在下での当業者に知られた標準的条件下での酸性化；
【００６８】
（ｘｘｘｖ）Ｔが単結合、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ５が当業者に知られた適切な離脱基（例えばスルホネート基（例えばトリフレート）又は好ましくはハロ基（例えばブロモ又はヨード））である式ＸＸＩＩＩＡの対応化合物と、ＣＯ（又はＣＯの適切な供給源である試薬（例えば、Ｍｏ(ＣＯ)６又はＣｏ２(ＣＯ)８)））と、式ＸＸＩＩＩＣ
2008527030.tif 000044
（上式中、Ｒ９ｂは上で定義した通りである）の化合物と適切な触媒系（例えばパラジウム触媒、例えばプロセス工程（ｉｉ）について上に記載されたもの）の存在下での、当業者に知られた条件下での反応；
【００６９】
（ｘｘｘｖｉ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表しＲ９ｂがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｒ９ｂがＨを表さない式Ｉの対応化合物の加水分解；
【００７０】
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表しＲ９ｂがＨを表さない式Ｉの化合物に対して、上で定義したものであるがＲ９が上で定義されたＲ９ｂ１を表す式ＸＸＩＩＩＣの適切なアルコールの存在下での、
（Ａ）Ｒ９ｂがＨを表す式Ｉの対応化合物のエステル化；又は
（Ｂ）Ｒ９ｂがＨを表さず（かつ調製される式Ｉの化合物と同じＲ９ｂ基を表さない）式Ｉの対応化合物のエステル交換；
【００７１】
（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｏ-を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＸＩＶ
2008527030.tif 000045
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＸＶ
2008527030.tif 000046
（上式中、Ｌ７は適切な離脱基、例えばハロ又はスルホネート基を表し、Ｘ２は上で定義した通りである）の化合物との、例えば塩基の存在下又は上のプロセス（ｉｉ）又はプロセス（ｘｉｉｉ）について上に記載したもののような反応条件下での反応；
【００７２】
（ｘｘｘｉｘ）ＴがＧ１で置換されたＣ１アルキレン基を表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｃ(Ｏ)Ａ２-を表し、Ａ２が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ｂがＨ以外である）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが表すＣ１アルキレン基が未置換である式Ｉの対応化合物と、適切な塩基（例えばナトリウムエトキシド）の存在下で、例えばBioorg. Med. Chem. Lett., 13, 2709 (2003)に記載のものと同様な条件下での、ギ酸Ｃ１−６（例えばエチル）アルキルとの反応；
【００７３】
（ｘｌ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルで、Ｇ１置換基によってインドール環のα位に置換されたものを表し、ここで、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物と、式ＶＩの化合物に対応する化合物であるが、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その基の双方がＺ１基（ここでＺ１は=Ｏを表す）で置換されているものとの、例えば場合によっては酸、例えば場合によってはプロトン酸又は適切なルイス酸のような酸の存在下で当業者に知られている条件下での反応。そのような置換は、とりわけBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4741-4745 (2004)及びTetrahedron Lett. 34, 1529 (1993)に記載されている；
【００７４】
；
（ｘｌｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基で（例えばインドール環に対してα）置換されたＣ２−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２が、Ｚ１が=Ｏを表すＺ１基で（例えばインドール環に対してα）置換されたＣ１−７アルキルを表す式Ｉの対応化合物と、Ｌ２がクロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合であり、Ｘ２がＣ１−７アルキルを表す式Ｖの化合物の対応のグリニャール試薬誘導体との、当業者に知られている条件下での反応；
【００７５】
（ｘｌｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ２−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方がインドール環のα位には未置換である式Ｉの化合物に対して、Ｘ２がＧ１置換基でインドール環のα位で置換されたＣ１−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表す式Ｉの対応化合物の、例えばとりわけBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4741-4745 (2004)に記載の条件下で、適切な還元剤、例えばトリエチルシランとプロトン酸（例えばＣＦ３ＣＯＯＨ）又はルイス酸（例えば(ＣＨ３)３ＳｉＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３））の混合物の存在下での還元；
【００７６】
（ｘｌｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その何れもがＺ１で置換されておらず、Ｚ１が=Ｏを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、該基はＺ１が=Ｏを表す一又は複数のＺ１基で置換されている式Ｉの対応化合物の、例えばＮａＢＨ４を用い、例えば酸（例えばＣＨ３ＣＯＯＨ及びＣＦ３ＣＯＯＨ）、ウォルフ・キッシュナー還元条件（すなわち、カルボニル基のヒドラゾンへの転化後、塩基誘発除去）又はカルボニルのチオアセタールアナログへの転化（例えばジチアンとの反応）後、例えばラネーニッケルでの還元による、当業者に知られた条件下での還元（全ての反応条件は当業者に知られている）；あるいは                                                   
【００７７】
（ｘｌｉｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＸＸＩＶの化合物を、Ｘ１ｂが-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表し、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及びＪが上で定義した通りである式ＶＩの化合物との、例えば当業者に知られている反応条件下（例えばJournal of Medicinal Chemistry 1996, Vol.39, 4044に記載のもの（例えばＭｇＣｌ２の存在下））での反応。
【００７８】
式ＩＩの化合物は、
（ａ）式ＸＸＶＩ
2008527030.tif 000047
（上式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物と、Ｘ１が
（１）-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表す式ＩＩの化合物に対しては、上で定義された式Ｖの化合物と；又は
（２）-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ、-又は-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式ＩＩの化合物に対しては、上で定義した式ＶＩの化合物と
例えば上の式Ｉの化合物の調製に関して先に記載したもの（それぞれプロセス（ｉｉ）及び（ｉｖ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｂ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表しＱが-Ｃ(Ｏ)-を表す式ＩＩの化合物に対しては、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの対応化合物と、Ｑａが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２が適切な離脱基を表す式Ｖの化合物と、例えば上の式Ｉの化合物の調製に関して先に記載したもの（プロセス（ｉｉｉ））のような条件下で反応させることにより；
（ｃ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表しＱが-Ｓ-を表す式ＩＩの化合物に対しては、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの対応化合物と、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表しＱが-Ｓ-を表す式ＶＩの化合物と、例えば上の式Ｉの化合物の調製に関して先に記載したもの（プロセス（ｖ））のような反応条件下で反応させることにより；
（ｄ）Ｑが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＩＩの化合物に対しては、Ｑが-Ｓ-を表す式ＩＩの対応化合物を酸化させることにより；
（ｅ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合を表す（但し、Ｑは、Ｘ２が置換Ｃ１アルキルを表す場合、単結合を表す）式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＶＩＩ
2008527030.tif 000048
（上式中、Ｑ、Ｘ２ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物を、上で定義された式ＶＩＩＩの化合物の存在下で還元性アミノ化により反応させることにより；
（ｅａ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたメチルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１２ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合を表し、Ｒ１１ａとＲ１２ａが好ましくはメチルである式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの対応化合物を、ホルムアルデヒド（又は等価な試薬）と上で定義された式ＶＩＩＩの化合物の混合物と、上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｖｉｉａ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｆ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル（その不飽和点はインドール環のα及びβである炭素原子間にある）表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がハロ（例えばヨード）を表す式ＸＸＶＩの対応化合物を、式ＸＸＶＩＩの化合物と、あるいはＱが単結合を表しＸ２ａが-ＣＨＯを表す式ＸＸＩＶの化合物を、上で定義された式ＩＸＢの化合物又は式ＩＸＣの化合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｖｉｉｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｇ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２が置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキル、飽和シクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキニル又はヘテロシクロアルキニル（必要ならば）を表す式ＩＩの対応化合物を還元（例えば水素化）させることにより；
（ｈ）Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−８アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＶＩ
2008527030.tif 000049
（上式中、Ｘ１、Ｌ３、Ｒ２−Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義された通りである）の化合物と、上で定義された式ＸＩの化合物を、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｉ）Ｄが-Ｓ-、-Ｏ-又は三重結合がＥに隣接するＣ２−４アルキニレンを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｌ３が上で定義されたＬ２を表す上で定義された式ＸＸＶＩＩＩの化合物と、上で定義された式ＸＩＩの化合物を、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｊ）Ｄが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｄが-Ｓ-を表す式ＩＩの対応化合物を酸化させることにより；
（ｋ）Ｄが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＩＸ
2008527030.tif 000050
（上式中、Ｄｃ、Ｘ１、Ｒ２−Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義された通りである）の化合物を、上で定義された式ＸＩＶの化合物と反応させることにより；
（ｌ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表す式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＸ
2008527030.tif 000051
（上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９ａ、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物を、上で定義された式ＸＶＩの化合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘｉｖ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｍ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表し、Ｊが単結合を表し、Ｒ１０ａがＣ１−８アルキル基を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｊが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ１０ａがＨ又はＣ１−７アルキル基を表す式ＩＩの対応化合物を、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘｖ））と同様の反応条件下で還元させることにより；
（ｎ）Ｘ１がハロを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの対応化合物を、ハライド原子の供給源であることが知られている試薬又は試薬混合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘｖｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｏ）Ｔ及びＹが上で定義した通りであるが、但し、Ｙが、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｇ)Ｒ９ｇ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉを表す場合、Ｒ９ｂからＲ９ｉ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ及びＲ１０ｉはＨ以外である式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＸＩ
2008527030.tif 000052
（上式中、ＰＧは適切な保護基、例えば-Ｓ(Ｏ)２Ｐｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)ＯｔＢｕ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｅｔ)２を表し、Ｌ５、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物を、上で定義された式ＸＶＩＩＩの化合物又はその保護された誘導体と、例えば上のプロセス（ｘｖｉｉ）について上に記載されたものと同様なカップリング条件で反応させた後、得られた化合物を標準的条件下で脱保護することにより；
（ｐ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｈがＨを表す式ＩＩの化合物に対して、上で定義された式ＸＸＸＩの化合物を、ボロン酸又はその保護された誘導体（例えばビス(ピナコラト)ジボロン又はホウ酸トリエチル）と反応させ、続いて得られた化合物を標準的条件で脱保護することにより；
（ｑ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃを表す式ＩＩの化合物に対して、上で定義された式ＸＸＸＩの化合物を、
（Ａ）Ｒ９ｃがＨを表す化合物に対しては、ＳＯ３又はＳＯ２の何れかと反応させた後、Ｎ-クロロスクシンイミドで処理し、次に加水分解し；
（Ｂ）Ｒ９ｃがＨ以外である化合物に対しては、クロロスルホン酸と反応させた後、上で定義した式ＸＸＩＩＩ（ここでＲ９ＺａがＲ９ｃを表す）の化合物と反応させ、ここで全て上の式Ｉの化合物の調製について上に記載したもの（プロセス（ｘｉｘ））のような標準的条件下で反応させることにより；
（ｒ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000053
（上式中、Ｒ９ｊが水素を表す）を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｔが、インドール環系に結合した炭素原子にＺ１（ここでＺ１は=Ｏを表す）が置換されているＣ２アルキレン基を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂがＣ１−６アルキルを表す）を表す式ＩＩの対応化合物を、ヒドロキシルアミン又はその酸付加塩と、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載したもの（プロセス（ｘｘ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｓ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000054
（上式中、Ｒ９ｋとＲ９ｒは水素を表す）を表す式ＩＩの化合物に対して、ＴがＧ１で置換されたＣ１アルキレン基を表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｃ(Ｏ)Ａ２-を表し、Ａ２が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂがメチル又はエチルを表す）を表す式ＩＩの対応化合物を、ヒドロキシルアミン又はその酸付加塩と、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載したもの（プロセス（ｘｘｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｔ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000055
（上式中、Ｒ９ｍとＲ９ｐは水素を表す）を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｈがＨを表す式ＩＩの対応化合物を、Ｔａが単結合を表し、Ｙａが
2008527030.tif 000056
（ここでＲ９ｍとＲ９ｐが水素を表し、Ｌ６が好ましくは例えばハロ基、例えばＢｒ又はＩを表す）をそれぞれ表す式ＸＶＩＩＩの化合物又は何れかの化合物の保護された誘導体（例えばベンジル基でＯＨ基）と、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｘｉｉ））と同様な反応条件下で反応させることにより；
（ｕ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000057
（上式中、Ｒ９ｎは水素を表す）を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＸＸＩＩ
2008527030.tif 000058
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物を、イソシアン酸エトキシカルボニルと、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｘｉｉｉ））と同様な反応条件下で反応させることにより；
（ｖ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000059
（上式中、Ｒ９ｓは水素を表す）を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂはＨを表す）を表す式ＩＩの化合物を、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｘｉｖ））と同様な反応条件下で、例えば塩化トリメチルシリル（等）と反応させた後、得られた中間体をＮ４Ｓ４と反応させることにより；
（ｗ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000060
（上式中、Ｒ９ｔは水素を表す）を表す式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＸＩＩＩ
2008527030.tif 000061
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物を、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｘｖ））と同様な反応条件下で、塩基（例えばＮａＨ）及びＣＳ２と、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下で反応させ、得られた中間体を、例えば過酸化水素の存在下で酸化させ、最後に得られた中間体を強酸、例えばＨＣｌの存在下で加熱することにより；
（ｘ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000062
（上式中、Ｒ９ｕは水素を表す）を表す式ＩＩの化合物に対して、ＴがＣ１アルキレンを表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここでＲ９ｂはＨを表す）を表す式ＩＩの化合物又はその活性化（例えば酸ハライド）誘導体を、１,１,２,２-テトラエトキシエタンとの、例えば塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下での反応と、例えば例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｘｖｉ））と同様な反応条件下で反応させることにより；
（ｙ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000063
（ここでＲ９ｖとＲ１０ｊが独立して水素を表す）を表す式ＩＩの化合物に対して、上で定義された式ＸＸＸＩＩの化合物を、３,４-ジメトキシシクロブテン-１,２-ジオンと、例えば例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｘｖｉ））と同様な反応条件下で反応させることにより；
（ｚ）Ｔが単結合を表し、Ｙが
2008527030.tif 000064
（上式中、Ｒ９ｘは水素を表す）を表す式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＸＩＶ
2008527030.tif 000065
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物をＮａＮ３と標準的条件下で反応させることにより；
（ａａ）Ｔが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン又はＣ２−８ヘテロアルケニレン（ここで不飽和点はインドール環に対してαとβの炭素原子の間にある）を表す式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＸＶ
2008527030.tif 000066
（上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物を、上で定義した式ＸＸＩＩＡの化合物と標準的なウィッティヒ反応条件下で反応させることにより；
（ａｂ）Ｔが置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキレン、飽和シクロアルキレン、飽和Ｃ２−８ヘテロアルキレン、飽和ヘテロシクロアルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｔが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキニレン又はヘテロシクロアルキニレン（必要ならば）を表す式ＩＩの対応化合物を還元（例えば水素化）することにより；
（ａｃ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２又は-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ及びＲ９ｈがＨを表す式ＩＩの化合物に対しては、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ又はＲ９ｈ（適切な場合）がＨを表さない式ＩＩの対応化合物を、又はＹが-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２又は-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃを表す式ＩＩの化合物に対しては、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｇ)Ｒ９ｇ)２又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ（適切な場合）を表す式ＩＩの対応化合物を加水分解することにより；
（ａｄ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｃ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｄ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｅ)Ｎ(Ｒ１０ｆ)Ｒ９ｆ、又は-Ｂ(ＯＲ９ｈ)２を表し、Ｒ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈがＨを表さない（つまりＲ９基が酸素原子に結合）式ＩＩの化合物に対して、上で定義された式ＸＸＩＩＩの適切なアルコールの存在下、標準的条件下で、
（Ａ）Ｒ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈがＨを表す式ＩＩの対応化合物をエステル化し；又は
（Ｂ）Ｒ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈがＨを表さず（かつ調製される式ＩＩの化合物と同じＲ９ｂからＲ９ｅ及びＲ９ｈ基を表さない）式ＩＩの対応化合物をエステル交換することにより；
（ａｅ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、Ｒ９ｂがＨ以外である式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＸＶＡ
2008527030.tif 000067
（上式中、ＰＧは適切な保護基、例えば-Ｓ(Ｏ)２Ｐｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)ＯｔＢｕ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｅｔ)２を表し、Ｌ５、Ｑ、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物を、上で定義された式ＸＸＩＩＩＢの化合物と、例えば上のプロセス（ｘｘｘｉｉｉ）について上に記載されたものと同様な反応条件で反応させた後、得られた化合物を標準的条件下で脱保護することにより；
（ａｆ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、Ｒ９ｂがＨである式ＩＩの化合物に対して、Ｌ５がアルカリ金属又は-Ｍｇ-ハライドを表す式ＸＸＸＶＡの化合物を、二酸化炭素と反応させた後、酸性化することにより；
（ａｇ）Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｌ５が当業者に知られている適切な離脱基（例えばハロ（例えばブロモ又はヨード））を表す式ＸＸＸＶＡの対応化合物を、上で定義した式ＸＸＩＩＩＣの存在下でＣＯ（又はＣＯ源である適切な試薬）と反応させることにより；
（ａｈ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、Ｒ９ｂがＨを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｒ９ｂがＨを表さない式ＩＩの対応化合物を加水分解し；
（ａｉ）Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、Ｒ９ｂがＨを表さない式ＩＩの化合物に対して、
（Ａ）Ｒ９ｂがＨを表す式ＩＩの対応化合物をエステル化し；又は
（Ｂ）Ｒ９ｂがＨを表さない（でかつ調製される式ＩＩの化合物と同じＲ９ｂの基を表さない）式ＩＩの対応化合物とエステル交換することにより；
（ａｊ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｏ-を表す式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＸＶＩ
2008527030.tif 000068
（上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物を、上で定義された式ＸＸＶの化合物と反応させることにより；
（ａｋ）ＴがＧ１で置換されたＣ１アルキレン基を表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-Ｃ(Ｏ)Ａ２-を表し、Ａ２が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ｂがＨ以外である）を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｔが表すＣ１アルキレン基が未置換である式ＩＩの対応化合物を、適切な塩基の存在下で、ギ酸Ｃ１−６アルキルと反応させることにより；
（ａｌ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルで、Ｇ１置換基によってインドール環のα位に置換されたものを表し、ここで、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物を、式ＶＩの化合物に対応する化合物であるが、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その基の双方がＺ１基（ここでＺ１は=Ｏを表す）で置換されているものと、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ａｍ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基で（例えばインドール環に対してα）置換されたＣ２−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２が、Ｚ１が=Ｏを表すＺ１基で（例えばインドール環に対してα）置換されたＣ１−７アルキルを表す式ＩＩの対応化合物を、Ｌ２がクロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｑａが単結合であり、Ｘ２がＣ１−７アルキルを表す式Ｖの化合物の対応のグリニャール試薬誘導体と、当業者に知られている条件下で反応させることにより；
（ａｎ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方がインドール環のα位には未置換である式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２がＧ１置換基でインドール環のα位で置換されたＣ１−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１１ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１１ａがＨを表す式Ｉの対応化合物を、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｌｉｉ））と同様の反応条件下で還元することにより；
（ａｏ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その何れもがＺ１で置換されておらず、Ｚ１が=Ｏを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、該基はＺ１が=Ｏを表す一又は複数のＺ１基で置換されている式ＩＩの対応化合物を、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｌｉｉｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより；あるいは                                                   
（ａｐ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表す式ＩＩの化合物に対して、上で定義した式ＸＸＸＶＩの化合物を、Ｘ１ｂが-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａを表し、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ及びＪが上で定義した通りである式ＶＩの化合物と、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｌｉｖ））と同様の条件下で反応させることにより
調製することができる。
【００７９】
式ＩＶの化合物は、次のようにして調製することができる：
（ａ）上で定義された式ＸＸＶＩの化合物と式ＸＸＸＶＩＩ
2008527030.tif 000069
（上式中、Ｒ１とＬ２は上で定義された通りである）の化合物又は上で定義された式ＩＩＩの化合物との、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｉｉ）及び（ｉ））と同様の反応条件下での反応；又は
（ｂ）Ｌ１がスルホネート基を表す式ＩＶの化合物に対して、式ＸＸＩＶの化合物と、ヒドロキシル基をスルホネート基に転化させるための適切な試薬（例えば塩化トシル、塩化メシル、無水トリフリック酸等）との、当業者に知られている条件下での反応。
【００８０】
式ＶＩＩの化合物は、
（ａ）Ｄが-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＶＩＩの化合物に対して、式ＸＸＸＶＩＩＩ
2008527030.tif 000070
（上式中、Ｑ、Ｘ２ａ、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２−Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義された通りである（特にＬ３はハロ、例えばブロモを表しうる））の化合物を、上で定義された式ＸＩの化合物（ここで、Ｌ４は特に-Ｂ(ＯＨ)２を表す）と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｂ）上で定義された式ＸＸＶＩＩの化合物を、上で定義された式ＩＩＩの化合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより；又は
（ｃ）Ｑが単結合を表し、Ｘ２ａが-ＣＨＯを表す式ＶＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物を、ＤＭＦと例えば塩化オキサリル、ホスゲン又はＰ(Ｏ)Ｃｌ３（等）の混合物と、適切な溶媒系（例えばＤＭＦ又はジクロロメタン）中で反応させることにより、
調製することができる。
【００８１】
式Ｘの化合物は、上で定義された式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、上で定義された式ＩＩＩの化合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより調製することができる。
Ｌ３がＬ２を表す式Ｘの化合物は、Ｌ３がＬ１を表す式Ｘの化合物を、Ｌ１基をＬ２基に転化させるための適切な試薬と反応させることにより調製することができる。この転化は、当業者に知られた方法により実施することができ、例えばＬ３が４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イルである式Ｘの化合物は、試薬ビス(ピナコラト)ジボロンと、Ｌ３がＬ１を表す式Ｘの化合物とを、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上述したもの（プロセス（ｉｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより調製することができる。
式ＸＶ及びＸＸＸの化合物は、それぞれ式ＩＶ又はＸＸＶＩの対応化合物を、式ＸＸＸＩＸ
2008527030.tif 000071
（上式中、Ｒ９ａは上で定義された通りである）の化合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について上述したもの（プロセス（ｉｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより調製することができる。
【００８２】
Ｌ５が適切なアルカリ金属、例えばリチウムを表す式ＸＶＩＩ及びＸＸＸＩの化合物は、式ＸＬ
2008527030.tif 000072
（上式中、ＲＺがＲ１（式ＸＶＩＩの化合物の場合）又はＰＧ（式ＸＸＸＩの化合物の場合）を表し、ＰＧ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上で定義した通りである）の化合物を、適切な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド又はＢｕＬｉと、標準的な条件下で反応させることによって調製することができる。Ｌ５が-Ｍｇ-ハライドを表す式ＸＶＩＩ及びＸＸＸＩの化合物は、Ｌ５がハロを表す式ＸＶＩＩ又はＸＸＸＩ（必要ならば）の対応化合物から、例えばプロセス工程（ｘ）について上に記載されたもののような条件下で調製することができる。Ｌ５が例えば亜鉛ベース基、又はハロ又はボロン酸基を表す式ＸＶＩＩ及びＸＸＸＩの化合物は、Ｌ５がアルカリ金属を表す式ＸＶＩＩ又はＸＸＸＩの対応化合物を、例えば金属交換反応（例えばＺｎ金属交換反応）によって、ハロ基の導入のための適切な試薬（例えば式Ｉの化合物の調製について上に記載した試薬）との反応（プロセス（ｘｖｉ））によって、又はボロン酸基の導入に対して、例えばボロン酸又はその保護された誘導体（例えばビス(ピナコラト)ジボロン又はホウ酸トリエチル）と反応させた後、（必要に応じて）標準的な条件下で脱保護することによって、調製され得る。
【００８３】
Ｌ５がハロを表す式ＸＶＩＩの化合物は、別法として、式ＸＬＩ
2008527030.tif 000073
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上で定義した通りである）の化合物を、ハライド原子の適切な供給源であることが知られている適切な試薬と反応させることによって調製することができる（例えば式Ｉの化合物の調製について上のプロセス（ｘｖｉ）を参照）。
式ＸＸ及びＸＸＸＩＩＩ、及びＸＸＩＩ及びＸＸＸＶの化合物は、Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂをそれぞれ表す式Ｉ又は式ＩＩの対応化合物を、対応する一級アルコールまで（例えばＬｉＡｌＨ４を使用して）還元し、続いて得られた関連中間体を、式ＸＸ又はＸＸＸＩＩＩの化合物の調製の場合には、ＳＯＣｌ２、ＭｅＳＯ２Ｃｌ又は臭素と反応させ、続いて適切なシアン化物イオン（例えばＮａＣＮ又はＫＣＮ）、又は式ＸＸＩＩ又はＸＸＸＶの化合物の調製の場合には、ＭｎＯ２のような適切な酸化剤の存在下でアルデヒドに酸化することによって調製することができる。後者の場合、当業者には、エステル基をアルデヒドまで直接還元する適切な試薬（例えばＤＩＢＡＬ）を用いることができることが分かるであろう。
【００８４】
式ＸＸＩ及びＸＸＸＩＶの化合物は、Ｔが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表す式Ｉの対応化合物を、対応する一級アミド（例えばＲ９ｂがＨのとき、ＳＯＣｌ２と続いてアンモニア反応させ、又はＲ９ｂがＨ以外のとき、アンモニアとの反応によって）に転化させ、得られた中間体を、例えばＰＯＣｌ３のような適切な脱水剤の存在下で脱水させることによって調製することができ、全ての場合、当業者によく知られた反応条件下である。
式ＸＸＶＩの化合物は標準的な方法によって調製することができる。例えば、Ｄが-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＸＸＶＩの化合物は、式ＸＬＩＩ
2008527030.tif 000074
（上式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ２−Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義された通りである）の化合物を、上で定義した式ＸＩの化合物と、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上述したもの（プロセス（ｘ））と同様の反応条件下で反応させることにより調製することができる。
Ｑが単結合を表しＸ２ａが-ＣＨＯを表す式ＸＸＶＩＩ及びＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、Ｘ１がそれぞれＨを表す式ＩＩ又はＸの化合物から、例えば上に記載したような適切な溶媒系（例えばＤＭＦ又はジクロロメタン）中でのＤＭＦと例えば塩化オキサリル、ホスゲン又はＰ(Ｏ)Ｃｌ３（等）の混合物と反応させることにより調製することができる。
【００８５】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸＡ、ＩＸＢ，ＩＸＣ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩＩＡ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＩＩＩＢ、ＸＸＩＩＩＣ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＶＡ、ＸＸＸＶＩ、ＸＸＸＶＩＩ、ＸＸＸＩＸ、ＸＬ、ＸＬＩ及びＸＬＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献において知られており、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載された方法と類似したものか、又は標準的な技術に従って、一般的な合成法によって、得ることができる。この点において、当業者は、とりわけ、「Comprehensive Organic Synthesis」B. M. Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にしうる。
【００８６】
式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ，ＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＡ、ＸＸＸＶＩ、ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＬ、ＸＬＩ及びＸＬＩＩのインドール類は、標準的な複素環化学テキスト（例えば「Heterocyclic Chemistry」、J. A. Joule, K. Mills 及び G. F. Smith, 第3版,  Chapman & Hallから出版、又は「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II」、A. R. Katritzky, C. W. Rees及びE. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996)を参考にして、及び／又は次の一般的手順に従い調製することができる。
例えばＸ１が-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ又は-Ｑ-Ｘ２を表す式ＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＸの化合物に対して、式ＸＬＩＩＩの化合物を、式ＶＸＬＩＩＩ
2008527030.tif 000075
（上式中、ＳＵＢは精製される関連化合物に存在する置換基パターンを表し（この場合、それぞれ式ＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ又はＸＸＩＸの化合物）、ＸｙがＨ、-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ又は-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｊ、Ｑ、Ｘ２、Ｔ及びＹが上で定義した通りである）を、当業者に知られたフィシャーインドール合成条件下で反応させることによって、調製することができる。
【００８７】
Ｘ１がＨを表す式ＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＸの化合物は、式ＸＬＩＶ
2008527030.tif 000076
（上式中、ＳＵＢは上で定義した通りである）
の化合物を、式ＸＬＶ
2008527030.tif 000077
（上式中、Ｔは上で定義したものであり、好ましくは単結合又は置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｙは上で定義したものであり、Ｔが単結合を表す場合は、好ましくは-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表し、ここでＲ９ｂは好ましくは水素を表さない）の化合物と、当業者に知られた条件（すなわち、縮合反応を誘導し、続いて熱的に誘導される環化がなされる条件）下で反応させることにより調製され得る。
【００８８】
式ＸＸＩＶ及びＸＸＸＶＩの化合物は、式ＸＬＶＩ
2008527030.tif 000078
（上式中、ＲＸはＣ１−６アルキル基を表し、ＲｙはＲ１（式ＸＸＩＶの化合物の形成に必要）、水素（式ＸＸＸＶＩの化合物の形成に必要）又はその窒素保護誘導体を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義された通りである）の化合物を例えば当業者に知られている環化条件下で反応させることにより調製され得る。
Ｘ１が-ＮＨ２を表す式ＩＩ及びＸＸＩＸの化合物は、式ＸＬＶＩＩ
2008527030.tif 000079
（上式中、ＳＵＢ、Ｔ及びＹは上で定義された通りである）の化合物を、例えば当業者に知られている分子内環化条件下で反応させることにより調製され得る。
【００８９】
Ｘ１がＨ、-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ又は-Ｑ-Ｘ２（ここでＱは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表す）を表す式ＩＩ及びＸＸＩＸの化合物は、あるいは、式ＸＬＶＩＩＩ
2008527030.tif 000080
（上式中、Ｖは-Ｃ(Ｏ)-か-ＣＨ２-の何れかを表し、ＸＺはＨ、-Ｎ(Ｒ９ａ)-Ｊ-Ｒ１０ａ又は-Ｑ-Ｘ２（ここでＱは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表す）を表し、ＳＵＢ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｊ、Ｔ及びＹは上で定義された通りである）の化合物の反応によって調製することができる。Ｖが-Ｃ(Ｏ)-を表す場合、分子内環化は、例えば極性非プロトン溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下で室温にて、当業者に知られた条件下で還元剤、例えばＴｉＣｌ３／Ｃ８Ｋ、ＴｉＣｌ４／Ｚｎ又はＳｍＩ２によって誘導することができる。Ｖが-ＣＨ２-を表す場合、反応は当業者に知られている分子内縮合反応条件下にて塩基の存在下で実施し、続いて上に記載したもののような技術を使用してカルボン酸又はエステル部分を適切なアミドに転化させ得る。
【００９０】
式ＸＬＩＩＩの化合物は、
（ａ）式ＸＬＩＸ
2008527030.tif 000081
（上式中、ＳＵＢは上で定義したものである）の化合物と、式Ｌ
2008527030.tif 000082
（上式中、Ｘｙ、Ｔ及びＹは上で定義したものである）
の化合物を、当業者に知られている条件下で反応させるか；又は
（ｂ）式ＬＩ
2008527030.tif 000083
（上式中、ＳＵＢは上で定義したものである）の化合物と、式ＬＩＩ
2008527030.tif 000084
（上式中、ＲｍはＯＨ、Ｏ-Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルを表し、Ｘｙ、Ｔ及びＹは上で定義したものである）の化合物を、例えば当業者に知られているジャップ-クリンゲマン(Japp-Klingemann)条件下で反応させる、
ことにより調製することができる。
式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、式ＬＩＩＩ
2008527030.tif 000085
（上式中、ＳＵＢ及びＸＺは上で定義したものである）の化合物と式ＬＩＶ
2008527030.tif 000086
（上式中、Ｔ、Ｙ及びＶは上で定義したものである）の化合物とを、標準的なカップリング条件下で反応させることによって調製することができる。
【００９１】
式ＸＬＩＶ、ＸＬＶ、ＸＬＶＩ、ＸＬＶＩＩ、ＸＬＩＸ、Ｌ、ＬＩ、ＬＩＩ、ＬＩＩＩ、及びＬＩＶの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載された方法と類似したものか、又は標準的な技術に従って、一般的な合成法によって、得ることができる。この点において、当業者は、とりわけ、「Comprehensive Organic Synthesis」B. M. Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
【００９２】
本発明の最終的な化合物又は関連した中間体における置換基Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、当業者によく知られている方法により、上述した方法の後又は間に、一又は複数回、修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったそのような基に、又は式Ｉに定義した基に、反応列の間の任意の時間に変化させることができる。例えば、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂでＲ９ｂが最初は水素を表さない場合（よって、エステル官能基を提供）、当業者であれば、合成の任意の段階で（例えば最終工程で）、関連置換基を加水分解して、カルボン酸官能基を形成することができる（その場合、Ｒ９ｂは水素であろう）。この点については、当業者は「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995をまた参考にできる。
本発明の化合物は一般的な技術を使用して、その反応混合物から分離することができる。
【００９３】
上述しまた以下に記載するプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要な場合があることは当業者には理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転化されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するための反応系列に影響する。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
【００９４】
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として表示される。本発明の更なる側面では、医薬としての使用のための、ここに定義した通りであるが但し書きはない本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は所定の薬理学的活性を有しているけれども、そのような活性は持たないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が、代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
「本発明の化合物のプロドラッグ」には、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００９５】
更に、（限定されないが、Ｙが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ｂを表しＲ９ｂが水素以外である式Ｉの化合物を含む）本発明のある種の化合物は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、（限定されないが、Ｒ９ｂが水素を表す式Ｉの対応化合物を含む）このような薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成しうる。そのような化合物(それらが代謝されて生じる本発明の「活性」化合物の活性よりもかなり低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び／又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物が形成されるために、有用である。
本発明の化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性を阻害しうるために特に有用である。
【００９６】
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ（特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)）の活性を（例えば選択的に）阻害し得る、すなわち、例えば以下に記載の試験で実証されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要とされる病状の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、例えば、Eur. J. Biochem., 208, 725-734 (1992)に記載されているような試験において示されるように、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）の活性を阻害し得、よってＬＴＣ４の阻害が必要とされる症状の治療に有用であり得る。本発明の化合物はまた例えばMol. Pharmacol., 41, 873-879 (1992)に記載されているもののような試験で示されるように、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の活性を阻害しうる。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが期待される。
【００９７】
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害な薬剤と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛、痛み一般及び／又は発熱を含む。
【００９８】
従って、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性痛覚、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウイルス感染症（例えばインフルエンザ、一般的な風邪、帯状疱疹、Ｃ型肝炎及びＡＩＤＳ）、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍（例えば乳癌、大腸癌、及び前立腺癌）、高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、真性糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であり得る。
【００９９】
本発明の化合物は、例えば患者の骨損失の低減のような、炎症機序に関連しない効果もまた持ちうる。この点で挙げることができる症状には、骨粗鬆症、変形性骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。本発明の化合物はよって患者における骨ミネラル濃度の増大、並びに骨折の発生低減及び／又は治癒にも有用である。
本発明の化合物は、上述の症状の治癒的及び／又は予防的治療の双方に有効である。
本発明の更なる側面では、ＰＧＥＳのようなＭＡＰＥＧファミリーのメンバー（例えばｍＰＧＥＳ-１）、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰに関連し、及び／又はその阻害によって調節されうる疾患の治療方法、及び／又はＰＧＥＳのようなＭＡＰＥＧファミリーのメンバー（特にｍＰＧＥＳ-１）、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰの活性の阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患（例えば炎症）の治療方法であって、但し書きを除いての上述の本発明の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１００】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を付与する化合物の量を意味する。その効果は客観的（すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能）であっても、又は主観的（すなわち、患者が効果の顕れを示すか又は感じる）であってもよい。
本発明の化合物は通常は経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の医薬製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬務に従って調製することができる。
【０１０１】
よって、本発明の更なる側面では、但し書きを伴わない上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
本発明の化合物は、また、炎症の治療に有用な他の治療剤（例えば、ＮＳＡＩＤ及びコキシブ）と併用することができる。
本発明のさらなる側面では、
（Ａ）但し書きを伴わない上に定義した本発明の化合物と；
（Ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤；
を含む組み合わせ品であって、成分（Ａ）及び（Ｂ）の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ調製物（すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される）として提供（つまり製剤化）され得る。
【０１０２】
よって、更に次のものが提供される：
（１）但し書きを伴わない上で定義した本発明の化合物、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む医薬製剤；及び
（２）（ａ）但し書きを伴わない上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤と；
（ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【０１０３】
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口、肺及び局所投与用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日(ｍｇ／ｋｇ／日)から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日用量で投与することができ、あるいは毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与することができる。
何れにせよ、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の症例ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【０１０４】
本発明の化合物には、それらが、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの効果的で、好ましくは選択的な阻害剤、例えばプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）、特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１（ｍＰＧＥＳ-１）の阻害剤であるという利点がある。本発明の化合物は、他のＣＯＸ生成アラキドン酸代謝産物の生成を減じることなく、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の生成を低減させ、よって上述した関連する副作用を生じないであろう。
また本発明の化合物は、それらが、上述の効能等に用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物よりも、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用がより少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的プロファイルを有し（例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス）を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。  
【０１０５】
生物学的試験
アッセイでは、ヒトｍＰＧＥＳ-１が、基質ＰＧＨ２がＰＧＥ２に転化される反応を触媒する。ｍＰＧＥＳ-１を大腸菌で発現させ、膜画分を、２０ｍＭのＮａＰｉバッファーｐＨ８．０に溶解させ、−８０℃で保存する。アッセイでは、ｍＰＧＥＳ-１を、２．５ｍＭのグルタチオンを含む０．１ＭのＫＰｉバッファーｐＨ７．３５に溶解させる。停止溶液は、ＦｅＣｌ２（２５ｍＭ）及びＨＣｌ（０．１５Ｍ）を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（７／３）からなる。アッセイを室温で９６ウェルプレートにおいて実施する。ＰＧＥ２量の分析は逆相ＨＰＬＣ（３．９×１５０ｍｍのＣ１８カラムを具備するウォーターズ(Waters)２７９５）を用いて実施する。移動相は、ＴＦＡ（０．０５６％）を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（７／３）からなり、ウォーターズ２４８７ＵＶ検出器を用いて１９５ｎｍで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する：
１．グルタチオンと共に、１００μＬのｍＰＧＥＳ-１がＫＰｉバッファーに入ったもの。全タンパク質濃度：０．０２ｍｇ／ｍＬ。
２．ＤＭＳＯに１μＬの阻害剤が入ったもの。室温で２５分間、プレートをインキュベート。
３．４μＬの０．２５ｍＭのＰＧＨ２溶液。室温で６０秒、プレートをインキュベート。
４．１００μＬの停止溶液。
サンプル当たり１８０μＬをＨＰＬＣで分析。
【実施例】
【０１０６】
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用いる場合がある：
ｃｙ            シクロヘキシル
ｄｂａ          ジベンジリデンアセトン
ＤＩＢＡＬ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ        ４,４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＰＥｐｈｏｓ  ビス-(２-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭＳ            質量スペクトル
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ｒｔ            室温
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ      Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジアミン
xantphos         ９,９-ジメチル-４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
以下に記載した合成において特定される出発材料と化学試薬は例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社から商業的に入手可能である。
【０１０７】
実施例１
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-ブロモ-３-ホルミルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中にＤＭＦ（３０ｍＬ）を含む撹拌溶液に塩化オキサリル（３．４３ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分後、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中に５-ブロモ-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。ｒｔで２４時間後、混合物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ＥｔＯＨからの結晶化によって精製して、副題化合物（８．９ｇ、８１％）を得た。
（ｂ）５-ブロモ-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（３．８ｍＬ、２７．０２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．２ｍＬ、２７．０２ｍｍｏｌ）及び３Åモレキュラーシーブ（およそ５ｇ）を、５-ブロモ-３-ホルミルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（４．９１ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）及び４-イソプロポキシフェニルボロン酸（４．８６ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をｒｔで３０時間激しく撹拌し、セライト（登録商標）によって濾過した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（４．１ｇ、７１％）を得た。
（ｃ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（４．０７ｇ、９．４６ｍｍｏｌ；工程（ｂ）を参照）、４-tert-ブチルフェニルボロン酸（２．５３ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７．０３ｇ、３３．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリ-ｏ-トリルホスフィン（２８８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下でｒｔにて２０分間撹拌した後、１００℃で５０分加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（４．１６ｇ、９１％）を得た。
（ｄ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（工程（ｃ）を参照）を実施例２の工程（ｂ）に従って加水分解した。
【０１０８】
実施例２
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-モルホリン-４-イルメチルインドール-２-カルボン酸
（ａ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-モルホリン-４-イル-メチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ；実施例１の工程（ｃ）参照）を含む懸濁液にモルホリン（１４６μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、氷酢酸を滴下して加えてｐＨを６に調整した。ｒｔで１時間後、ＮａＣＮＢＨ３（７５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２４時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（４００ｍｇ、８７％）を得た。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-モルホリン-４-イルメチルインドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-モルホリン-４-イル-メチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（１９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ；工程（ａ））、ＮａＯＨ（水性、１Ｍ、２ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を１２０℃で３０分間加熱した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。ＭｅＯＨから結晶化して表題化合物（１１０ｍｇ、５９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 8.09-8.05 (1H, m), 7.66-7.58 (2H, m), 7.55-7.44 (3H, m), 7.27-7.18 (2H, m), 7.09-6.97 (3H, m), 4.68 (1H, septet, J=6.0 Hz), 4.37 (2H, s), 3.79-3.66 (4H, m), 3.02-2.89 (4H, m), 1.33 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.32 (9H, s)。
【０１０９】
実施例３
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルとＮ-メチルピペラジンから実施例２に従い、ついで加水分解（実施例２（ｂ）参照）によって、表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d17.0-16.0 (1H, br s), 8.07-8.02 (1H, m), 7.65-7.58 (2H, m), 7.53-7.44 (3H, m), 7.24-7.16 (2H, m), 7.08-6.95 (3H, m), 4.67 (1H, septet, J=6.0 Hz), 4.41 (2H, s), 3.18-2.87 (4H, m), 2.70-2.30 (4H, m, overlapped with DMSO signal), 2.23 (3H, s), 1.33 (6H, d, J=6.0 Hz) 1.32 (9H, s)。
【０１１０】
実施例４
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-{[(ピリジン-２-イルメチル)-アミノ]メチル}インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと２-(アミノメチル)ピリジンから実施例２に従い、ついで加水分解（実施例２（ｂ）参照）によって、表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 12.1-11.2 (1H, br s), 8.66-8.60 (1H, m), 7.99-7.95 (1H, m), 7.85 (1H, ddd, J=7.8, 7.8. 1.7 Hz), 7.65-7.56 (2H, m), 7.52-7.36 (5H, m), 7.22-7.13 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 4.66 (1H, septet, J=6.0 Hz), 4.50 (2H, s), 4.28 (2H, s), 1.33 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.32 (9H, s)。
【０１１１】
実施例５
塩化[５-(４-tert-ブチルフェニル)-２-カルボキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-イルメチル]-(２-ヒドロキシエチル)アンモニウム
（ａ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-[(２-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと２-アミノエタノールから実施例２に従い、ついで加水分解（実施例２（ｂ）参照）によって、副題化合物を調製した。
（ｂ）塩化[５-(４-tert-ブチルフェニル)-２-カルボキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-イルメチル](２-ヒドロキシエチル)アンモニウム
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-[(２-ヒドロキシエチルアミノ)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸（１８９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）をジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させ、過剰なＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を加えた。１０分後、混合物を濃縮し、残渣をエーテルで処理し、濾過して、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 13.2-13.8 (1H, br s), 9.1 (2H, br s), 8.32-8.28 (1H, m), 7.73-7.60 (3H, m), 7.53-7.46 (2H, m), 7.31-7.23 (2H, m), 7.12-7.03 (3H, m), 5.39-5.19 (1H, m), 4.73 (2H, s), 4.70 (1H, septet, J=6.0 Hz), 3.78-3.67 (2H, m), 3.19-3.05 (2H, m), 1.34 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.33 (9H, s)。
【０１１２】
実施例６
塩化[５-(４-tert-ブチルフェニル)-２-カルボキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-イルメチル]-(２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチルエチル)アンモニウム
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと２-アミノプロパン-１,３-ジオールから実施例２に従い、ついで加水分解（実施例２（ｂ）参照）と塩生成（実施例５の工程（ｂ）参照）によって、表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 14.1-13.3 (1H, br s), 9.00-8.76 (2H, m), 8.32-8.24 (1H, m), 7.72-7.60 (3H, m), 7.54-7.46 (2H, m), 7.32-7.23 (2H, m), 7.13-7.03 (3H, m), 5.5-5.3 (2H, m), 4.87-4.74 (2H, m), 4.71 (1H, septet, J=6.0 Hz), 3.86-3.64 (4H, m), 3.32-3.16 (1H, m, overlapped with H2O), 1.34 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.33 (9H, s)。
【０１１３】
実施例７
二塩化(２-{[５-(４-tert-ブチルフェニル)-２-カルボキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-イルメチル]-アミノ}エチル)ジエチルアンモニウム
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルとＮ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミンから実施例２に従い、ついで加水分解（実施例２（ｂ）参照）と塩生成（実施例５の工程（ｂ）参照）によって、表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 14.0-13.0 (1H, br s), 11.5-10.3 (1H, br s), 10.1-9.0 (2H, br s), 8.37-8.31 (1H, m), 7.76-7.66 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=8.9, 1.4 Hz), 7.52-7.43 (2H, m), 7.31-7.22 (2H, m), 7.12-7.02 (3H, m), 4.75 (2H, s), 4.69 (1H, septet, J=6.0 Hz), 3.61-3.45 (4H, m), 2.83 (6H, s), 1.32 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.31 (9H, s)。
【０１１４】
実施例８
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ジメチルアミノメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ジメチルアミノメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ；実施例１の工程（ｃ）参照）、塩化ジメチルアンモニウム（１６５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１３４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物をｒｔで１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（９３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２４時間撹拌し、水に注いでＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（４１０ｍｇ、７８％）を得た。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ジメチルアミノメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-３-ジメチルアミノメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルから実施例２の工程（ｂ）に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d15.5-14.5 (1H, br s), 8.04-8.00 (1H, m), 7.66-7.58 (2H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.23-7.15 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 4.66 (1H, septet, J=6.0 Hz), 4.44 (2H, s), 2.72 (6H, s), 1.33 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.32 (9H, s)。
【０１１５】
実施例９
３-[(１,３-ジヒドロキシプロパン-２-イルアミノ)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸二塩酸塩
（ａ）３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]-ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
８０℃にて５-ブロモ-３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（５８１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、実施例１の工程（ｂ）参照）、ＫＯＡｃ（１９８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（３７５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、ジオキサン（３．４ｍＬ）中のＰｄ２(ｄｂａ)３（０．３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌し、冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（６００ｇ、９３％）を得た。
（ｂ）３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]-ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ；工程（ａ）参照）、２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン（４２６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（水性、２Ｍ、１．８９ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の撹拌混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（５００ｍｇ、８０％）を得た。
（ｃ）３-[(２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチルエチルアミノ)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと２-アミノプロパン-１,３-ジオールから実施例２の工程（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）３-[(２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチルエチルアミノ)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
３-[(２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチルエチルアミノ)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルから実施例２の工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）３-[(２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチルエチルアミノ)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸二塩酸塩
３-[(２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチルエチルアミノ)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸から実施例５の工程（ｂ）に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 9.05 (1H, s), 8.9-8.7 (2H, br s), 8.91-8.84 (1H, m), 8.38-8.31 (2H, m), 8.26-8.18 (1H, m), 7.35-7.25 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.13-7.05 (2H, m), 4.91-4.79 (2H, m), 4.71 (1H, septet, J=6.0 Hz), 3.86-3.08 (7H, m, overlapped with H2O), 1.34 (6H, d, J=6.0 Hz)。
【０１１６】
実施例１０
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸三塩酸塩
３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例９の工程（ｂ））とＮ-メチルピペラジンから実施例９に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 12.5-11.0 (1H, br s), 9.06-9.00 (1H, m), 8.95 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.32 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 8.23 (1H, dd, J=8.8, 1.4 Hz), 7.39-7.30 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12-7.04 (2H, m), 4.91 (2H, s), 4.71 (1H, septet, J=6.0 Hz), 3.82-3.37 (8H, m), 2.81 (3H, s), 1.34 (6H, d, J=6.0 Hz)。
【０１１７】
実施例１１
３-(２-シアノエチル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（４．２２ｇ、１６ｍｍｏｌ）、４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４．５０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．７ｇ、５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１７６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリ-ｏ-トリルホスフィン（４７８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）及びトルエン（９０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下でｒｔにて２０分間撹拌した後、１００℃で２時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（３．９１ｇ、７５％）を得た。
（ｂ）３-ヨード-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
光から保護されたアセトン（１０ｍＬ）中にＮ-クロロスクシンイミド（１．８３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、アセトン（１０ｍＬ）中にＮａＩ（２．０４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下して加えた。１５分後、アセトン（６０ｍＬ）中に５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（３．８０ｇ、１１ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）を含む溶液を滴下して加えた後、ｒｔで２時間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水性、１０％、２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄して副題化合物（４．８８ｇ、９３％）を得た。
（ｃ）１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-ヨード-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２．４５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４２ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を、３-ヨード-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（４．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）参照）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（３．１６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（およそ８ｇ）及び４-シクロペンチルオキシフェニルボロン酸（３．５９ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をｒｔで１２０時間激しく撹拌し、セライト（登録商標）によって濾過した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（３．８３ｇ、７１％）を得た。
（ｄ）３-(２-シアノビニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-ヨード-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（２１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ；工程（ｃ）参照）、アクリロニトリル（３０μＬ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（３．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で２０分間撹拌し、ｒｔまで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、５％）、ＨＣｌ（水性、０．５Ｍ）、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（１２４ｍｇ、６５％）を得た。
（ｅ）３-(２-シアノエチル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ及びＴＨＦの混合物中に溶解した３-(２-シアノビニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ；工程（ｄ）参照）を１０％Ｐｄ／Ｃで水素化（ｒｔ、５バール）した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（１００ｍｇ、８４％）を得た。
（ｆ）３-(２-シアノエチル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸
３-(２-シアノエチル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ；上の工程（ｅ）参照）、ＮａＯＨ（６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ水中）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）の混合物を１２０℃で２０分間加熱し、冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ２に酸性化し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を結晶化させ、ついでＥｔＯＨから再結晶化させて、表題化合物（８２ｍｇ、９３％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 13.1-13.0 (1H, br s), 8.27 (1H, s), 8.01-7.91 (2H, m), 7.85-7.75 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=8.7 1.3 Hz), 7.29-7.18 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.06-6.96 (2H, m), 4.93-4.81 (1H, m), 3.49 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.88 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.05-1.50 (8H, m)。
【０１１８】
実施例１２
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-(２-ピリジン-４-イル-エチル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-((Ｅ)-２-ピリジン-４-イル-ビニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-ヨード-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ；実施例１１の工程（ｃ）参照）、４-ビニルピリジン（１６９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（２．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリ-ｏ-トリホスフィン（６．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を１５０℃で８分間撹拌し、ｒｔまで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、５％）、ＨＣｌ（水性、０．５Ｍ）、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（１４４ｍｇ、６０％）を得た。
（ｂ）１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-(２-ピリジン-４-イルエチル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-((Ｅ)-２-ピリジン-４-イルビニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）から実施例１１の工程（ｅ）に従って副題化合物（５０ｍｇ、５５％）を調製した。
（ｃ）１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-(２-ピリジン-４-イル-エチル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-(２-ピリジン-４-イルエチル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（４６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）参照）から実施例１１の工程（ｆ）に従って表題化合物を調製した。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＨから繰り返して再結晶化して、表題化合物（４４ｍｇ、１００％収率）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 13.0-12.8 (1H, br s), 8.45 (2H, d, J=4.4 Hz), 8.08 (1H, s), 7.96-7.85 (2H, m), 7.85-7.74 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.28-7.17 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.05-6.96 (2H, m), 4.93-4.79 (1H, m), 3.55-3.36 (2H, m), 3.06-2.89 (2H, m), 2.06-1.50 (8H, m)。
【０１１９】
実施例１３
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-[(Ｅ)-２-(４-メチルチアゾール-５-イル)ビニル]-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-ヨード-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルと４-メチル-５-ビニルチアゾールから実施例１２に従い、続いて加水分解（実施例１１の工程（ｆ）参照）によって、表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 13.3 (1H, br s), 8.89 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.02-7.92 (2H, m), 7.85-7.76 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.53 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.33-7.22 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.08-6.97 (2H, m), 4.93-4.81 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.06-1.50 (8H, m)。
【０１２０】
実施例１４
塩化３-[２-カルボキシ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-３-イル]プロピルアンモニウム
（ａ）３-(３-アミノプロピル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
０℃（氷浴）にて１０分間、３-(２-シアノエチル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（３５６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ；実施例１１の工程（ｅ）参照）及びＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物にＢＨ３＊ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。ｒｔで２時間後、混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（水性、１Ｍ）を転化してｐＨを１に調節した。２０分後、ＮａＯＨ（水性）でｐＨを１０に調整した。混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（１３５ｍｇ、３８％）を得た。
（ｂ）塩化３-[２-カルボキシ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-３-イル]プロピルアンモニウム
３-(３-アミノプロピル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１３５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、工程（ａ）参照）、ＮａＯＨ（９８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を濾過し、ＨＣｌ（水性）でｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ＣＨ２Ｃｌ２中０．４Ｍ、０．８５ｍＬ）を転化した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化して表題化合物（４４ｍｇ、３２％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 13.2-12.8 (1H, br.s) 8.18-8.13 (1H, m) 8.05-7.74 (7H, m) 7.62 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz) 7.28-7.16 (2H, m) 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz) 7.05-6.94 (2H, m) 4.92-4.79 (1H, m) 3.26-3.11 (2H, m) 2.93-2.73 (2H, m) 2.08-1.47 (10H, m)。
【０１２１】
実施例１５
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(２-ピリジン-４-イル-エチル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
８０℃にて５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（６．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（６．３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）の撹拌混合物に、ジオキサン（３０ｍＬ）中のＰｄ２(ｄｂａ)３（２７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（５０４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌し、ｒｔまで冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（６．８ｇ、９７％）を得た。
（ｂ）５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]-ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（３．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ；工程（ａ）参照）、２-ブロモ-５-トリフルオロメチルピリジン（３．２３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（水性、２Ｍ、１４．３ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（５４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びトルエン（４０ｍＬ）の撹拌混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（３．０ｇ、９４％）を得た。
（ｃ）３-ヨード-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｂ）参照）から実施例１１の工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）３-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-ヨード-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ）参照）から実施例１１の工程（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-((Ｅ)-２-ピリジン-４-イルビニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｄ）参照）から実施例１２の工程（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｆ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(２-ピリジン-４-イルエチル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-((Ｅ)-２-ピリジン-４-イルビニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ；上の工程（ｅ）参照）から実施例１１の工程（ｅ）に従って副題化合物を調製して（１４１ｍｇ、８４％）を得た。
（ｇ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(２-ピリジン-４-イルエチル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(２-ピリジン-４-イルエチル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ；上の工程（ｆ）参照）、ＮａＯＨ（４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ水中）及びＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）の混合物を還流下で２．５時間加熱し、ｒｔまで冷却し、ＨＣｌ（水性、１Ｍ）でｐＨ５．６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、７７％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 13.0-12.9 (1H, br s) 8.99 (1H, s) 8.56-8.50 (1H, m) 8.50-8.40 (2H, m) 8.30-8.20 (2H, m) 8.11 (1H, dd, J = 8.8,1.4 Hz) 7.35-7.18 (4H, m) 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.08-6.97 (2H, m) 4.67 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.54-3.38 (2H, m) 3.07-2.91 (2H, m) 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１２２】
実施例１６
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-((Ｅ)-２-ピリジン-４-イルビニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-((Ｅ)-２-ピリジン-４-イル-ビニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１５の工程（ｅ）参照）から実施例１５の工程（ｇ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (E異性体) (DMSO-d6, ppm) d 9.04 (1H, s) 8.86 (1H, s) 8.58-8.49 (1H, m) 8.84 (1H, d, J = 16.8 Hz) 8.31 (1H, d, J = 8.6 Hz) 8.23 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz) 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.75 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.3 Hz) 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz) 7.50-7.13 (4H, m) 7.25 (1H, d, J = 16.8 Hz) 7.08-6.94 (2H, m) 4.64 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz)
【０１２３】
実施例１７
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(２-ピリジン-２-イルエチル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
３-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１５の工程（ｄ）参照）と２-ビニルピリジンから実施例１５に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 13.4-12.8 (1H, br s) 9.00 (1H, s) 8.55-8.49 (1H, m) 8.47-8.43 (1H, m) 8.28-8.15 (2H, m) 8.04 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz) 7.66 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.9 Hz) 7.30-7.13 (4H, m) 7.09 (1H, d, J = 8.9 Hz) 7.06-6.96 (2H, m) 4.66 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.63-3.44 (2H, m) 3.22-3.03 (2H, m) 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz)
【０１２４】
実施例１８
３-tert-ブチルスルファニル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）３-tert-ブチルスルファニル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
トルエン（３．３ｍＬ）中にＰｄ２(ｄｂａ)３（９．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＤＰＥｐｈｏｓ（１０．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びtert-ブチルチオール（０．７６ｍL、０．６７ｍｍｏｌ）を含む溶液を、３-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、実施例１５の工程（ｄ））とカリウムtert-ブトキシド（７５．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を１００℃で２４時間撹拌し、ｒｔまで冷却した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した濾液をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（１７０ｍｇ、９０％）を得た。
（ｂ）３-tert-ブチルスルファニル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
３-tert-ブチルスルファニル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ））から実施例１５の工程（ｇ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 13.4 (1H, br s) 9.03 (1H, s) 8.60 (1H, d, J = 1.3 Hz) 8.28-8.16 (2H, m) 8.10 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz) 7.40-7.30 (2H, m) 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.12-7.02 (2H, m) 4.68 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz) 1.28 (9H, s)。
【０１２５】
実施例１９
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-ブロモ-３-メチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＨ２ＳＯ４（濃、１．７６ｇ）の溶液を、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の４-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（６．５７ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）と２-ケト酪酸（３ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を還流下で４時間加熱し、４℃に１４時間維持した。生成した固形物を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて副題化合物（３．６９ｇ、４４％）を得た。
（ｂ）５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-３-メチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）と４-イソプロポキシフェニルボロン酸から実施例１の工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｂ）参照）とビス(ピナコラト)ジボロンから実施例９の工程（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチル-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ）参照）と２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジンから実施例９の工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルから実施例２の工程（ｂ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (アセトン -d6, ppm) d 9.03-8.94 (1H, m) 8.68-8.61 (1H, m) 8.31-8.11 (3H, m) 7.34-7.24 (2H, m) 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.11-7.01 (2H, m) 4.71 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 2.76 (3H, s) 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１２６】
実施例２０
３-シアノ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）３-シアノ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ギ酸（３５ｍＬ）中にヒドロキシルアミン塩酸塩（３６５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）と３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例９の工程（ｂ）参照）を含む溶液を還流下で３．５時間加熱した。混合物を冷却し、ｐＨをＮａＯＨ（水性、１Ｍ）で６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、１．７３ｇ（８７％）の副題生成物を得た。
（ｂ）３-シアノ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
３-シアノ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステルから実施例２の工程（ｂ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 14.5-13.5 (1H, br s) 9.10-9.04 (1H, m) 8.62 (1H, d, J = 1.0 Hz) 8.37 (1H, d, J = 8.4 Hz) 8.33-8.22 (2H, m) 7.47-7.37 (2H, m) 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz) 7.14-7.04 (2H, m) 4.72 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 1.34 (6H, d, J = 6.0 Hz)
【０１２７】
実施例２１
二塩化３-カルボキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-３-イル-メチル]ピリジン-２-イルメチルアンモニウム
３-ホルミル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例９の工程（ｂ）参照）と２-(アミノメチル)ピリジンから、実施例２の工程（ａ）に従い、ついで加水分解（実施例２の工程（ｂ）参照）と塩生成（実施例５の工程（ｂ）参照）によって、表題化合物を調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 14.0-13.0 (1H, br s) 9.7-9.3 (2H, br s) 9.08-9.03 (1H, m) 8.89-8.84 (1H, m) 8.68-8.62 (1H, m) 8.40-8.28 (2H, m) 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz) 7.87 (1H, ddd, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz) 7.53 (1H, d, J = 7.7 Hz) 7.43 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz) 7.33-7.24 (2H, m) 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.12-7.04 (2H, m) 4.86 (2H, s) 4.71 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 4.46 (2H, s) 1.34 (6H, d, J = 6.0 Hz)
【０１２８】
実施例２２
３-アセチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）３-アセチル-５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル
０℃でアルゴン下にてＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｅｔ２ＡｌＣｌ（ヘキサン中１Ｍ、１４．９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の塩化アセチル（１．１７ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を４℃で１２時間維持し、ｒｔで４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、７５４ｍｇ（３３％）の副題生成物を得た。
（ｂ）３-アセチル-５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-アセチル-５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）と４-イソプロポキシフェニルボロン酸から実施例１の工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）３-アセチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-アセチル-５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｂ）参照）とビス(ピナコラト)ジボランから実施例９の工程（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）３-アセチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-アセチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ）参照）と２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジンから実施例９の工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）３-アセチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
３-アセチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｄ）参照）から実施例２の工程（ｂ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 4.6-13.9 (1H, br s) 9.09-9.04 (1H, m) 8.98 (1H, d, J = 1.4 Hz) 8.32-8.19 (2H, m) 8.13 (1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz) 7.46-7.37 (2H, m) 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.18-7.08 (2H, m) 4.72 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 2.62 (3H, s) 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１２９】
実施例２３
３-エチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-ブロモ-３-エチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＣＦ３ＣＯＯＨ（４ｍＬ）中に３-アセチル-５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例２２の工程（ａ）参照）（４７７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液にＥｔ３ＳｉＨ（９５３μＬ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２．５時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。ＥｔＯＨからの結晶化により、副題化合物（３００ｍｇ、６６％）を得た。
（ｂ）５-ブロモ-３-エチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-３-エチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）と４-イソプロポキシフェニルボロン酸から実施例１の工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）３-エチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-３-エチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｂ）参照）とビス(ピナコラト)ジボロンから実施例９の工程（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）３-エチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-エチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ）参照）と２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジンから実施例９の工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）３-エチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
３-エチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｄ）参照）から実施例２の工程（ｂ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 12.89 (1H, s) 9.05-9.00 (1H, m) 8.63-8.59 (1H, m) 8.34-8.21 (2H, m) 8.12 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz) 7.29-7.21 (2H, m) 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.08-6.99 (2H, m) 4.69 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.26-3.11 (2H, m) 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz) 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
【０１３０】
実施例２４
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチル-５-(４-トリフルオロメトキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチル-５-(４-トリフルオロメトキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例１９の工程（ｂ）参照）と４-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から実施例１の工程（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｂ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチル-５-(４-トリフルオロメトキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチル-５-(４-トリフルオロメトキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）から実施例２の工程（ｂ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 12.9-12.6 (1H, br s) 8.05-8.01 (1H, m) 7.88-7.78 (2H, m) 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz) 7.49-7.40 (2H, m) 7.27-7.18 (2H, m) 7.10-6.98 (3H, m) 4.68 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 2.63 (3H, s) 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１３１】
実施例２５
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルスルファニル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-ブロモ-３-ヨードインドール-２-カルボン酸エチルエステル
アセトン（７０ｍＬ）中にＮ-クロロスクシンイミド（６．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、アセトン（１７０ｍＬ）中にＮａＩ（６．６６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を含む溶液を、１５分かけて滴下して加えた。アルゴン下で１５分間撹拌した後、アセトン（７０ｍＬ）中に５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下して加えた。ｒｔで３０分間撹拌した後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水性、飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ-石油エーテルからの結晶化により、副題化合物（１３．５ｇ、９２％）を得た。
（ｂ）５-ブロモ-３-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-３-ヨードインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）と４-イソプロポキシフェニルボロン酸から実施例１の工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルスルファニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に５-ブロモ-３-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｂ）参照；１．２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を含む溶液に−４０℃でｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｍｅ２Ｓ２（１．０ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）を３０分後に加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（１．１５ｇ、８５％）を得た。
（ｄ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルスルファニル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル塩酸塩
ｔ-ＢｕＬｉ（ペンタン中１．５Ｍ、３．０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に−７８℃にて滴下して加えた。Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）中の２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン（５０４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、混合物を−７８℃で２０分撹拌し、−７８℃に冷却したＺｎＣｌ２（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、４．９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）中にカニューレ挿入した。混合物をｒｔまで温め、３時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、その溶液を、アルゴン下で５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルスルファニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ）参照、５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ-メチル-ピロリジン-２-オン（３．５ｍＬ）の混合物中にカニューレ挿入した。混合物を８０℃で６時間加熱し、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、５０ｍＬ）中に注ぎ、ｔ-ＢｕＯＭＥ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、セライト(登録商標)で濾過した。固形物をｔ-ＢｕＯＭｅで洗浄し、混合した濾液を濃縮し、ドライＥｔ２Ｏに溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。無水Ｅｔ２Ｏによる粉砕によって、副題化合物（２００ｍｇ、３２％）を得た。
（ｅ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルスルファニル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルスルファニル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル塩酸塩（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、上の工程（ｄ）参照）、ＮａＯＨ（水性、２Ｍ、２ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物をＨＣｌ（水性、１Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、濾過した。固形物をＥｔＯＡｃから再結晶化させ、表題化合物（９８ｍｇ、５６％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 13.4-13.3 (1H, br s) 9.04 (1H, s) 8.62 (1H, s) 8.27 (2H, m) 8.13 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz) 7.35-7.27 (2H, m) 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz) 7.09-7.00 (2H, m) 4.68 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.31 (3H, s, overlapped with water) 1.31 (6H, d, J =  6.0 Hz)。
【０１３２】
実施例２６
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メタンスルフィニル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メタンスルフィニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルスルファニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（３１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ；実施例２５の工程（ｃ）参照）、過ヨウ素酸テトラブチルアンモニウム（３３５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び塩化５,１０,１５,２０-テトラフェニル-２１Ｈ,２３Ｈ-ポルフィン鉄（ＩＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２の混合物を０℃で６時間撹拌した。濃縮してクロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（２２０ｍｇ、６７％）を得た。
（ｂ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メタンスルフィニル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メタンスルフィニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）から実施例２５の工程（ｄ）に従い、ついで加水分解（実施例２５の工程（ｅ）参照）によって、表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 14.0-13.7 (1H, br s) 9.27 (1H, s) 9.04 (1H, s) 8.27 (1H, dd, J = 9.0, 1.9 Hz) 8.19-8.10 (2H, m) 7.39-7.29 (2H, m) 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz) 7.10-7.01 (2H, m) 4.69 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.07 (3H, s) 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１３３】
実施例２７
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メタンスルホニル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メタンスルホニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
０℃にてＴＨＦ（６ｍＬ）中に５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルスルファニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（３１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ；実施例２５の工程（ｃ）参照）を含む冷却溶液に、水（９ｍＬ）中のオキソン(登録商標)（２．１６ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで４日間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（２４０ｍｇ、７１％）を得た。
（ｂ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メタンスルホニル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メタンスルホニルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）から実施例２５の工程（ｄ）に従い、ついで加水分解（実施例２５の工程（ｅ）参照）によって、表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 14.7-14.0 (1H, br s) 9.07 (1H, s) 8.84 (1H, s) 8.30 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz) 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz) 8.16 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz) 7.46-7.38 (2H, m) 7.31 (1H, d, J = 9.0 Hz) 7.16-7.07 (2H, m) 4.71 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.40 (3H, s) 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１３４】
実施例２８
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-トリフルオロメチル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
（ａ）Ｎ-(４-クロロ-フェニル)-２,２-ジメチルプロピオンアミド
０℃で４-クロロフェニルアミン（５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７．２ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）の混合物に塩化２,２-ジメチルプロピオニル（６．３ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をｒｔにて６時間撹拌し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ-石油エーテルから結晶化させて、副題化合物（７．７４ｇ、９３％）を得た。
（ｂ）Ｎ-[４-クロロ-２-(２,２,２-トリフルオロアセチル)フェニル]-２,２-ジメチルプロピオンアミド
無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮ-(４-クロロ-フェニル)-２,２-ジメチルプロピオンアミド（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）懸濁液にＴＭＥＤＡ（３．６ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１５℃に冷却し、ｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２２ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）をシリンジを介して入れた。混合物を０℃に２時間維持し、−２０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸メチルエステル（３．３３ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を素早く加えた。３０分後、ＨＣｌ（水性、１Ｍ、１５０ｍＬ）を、温度を２５℃以下に維持しながら添加した。有機層を集め、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（５．５ｇ、７５％）を得た。
（ｃ）１-(２-アミノ-５-クロロフェニル)-２,２,２-トリフルオロエタノン
氷酢酸（５０ｍＬ）中にＮ-[４-クロロ-２-(２,２,２-トリフルオロアセチル)フェニル]-２,２-ジメチルプロピオンアミド（５．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ；上の工程(ｂ)参照）を含む溶液にＨＣｌ（水性、濃）を加え、混合物を６５−７０℃で４時間加熱した。スラリーを０−５℃に冷却し、越え異物を濾過して除去し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で洗浄し、ｔ-ＢｕＯＭｅ（２５ｍＬ）に溶解させた。水（６．５ｍＬ）とＮａＯＡｃ（２．１５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。有機層を集め、水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。固形残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶化させて、副題化合物（３．４４ｇ、８６％）を得た。
（ｄ）Ｎ-[４-クロロ-２-(２,２,２-トリフルオロアセチル)フェニル]オキサミド酸エチルエステル
１-(２-アミノ-５-クロロフェニル)-２,２,２-トリフルオロエタノン（３．７２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）参照）、クロロオキソ酢酸エチルエステル（２．４５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物を１１０℃で撹拌しながら４時間加熱した。−１５℃への冷却の際に、沈殿物が生成し、これを濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、４．３７ｇ（８１％）の副題化合物を得た。
（ｅ）５-クロロ-３-トリフルオロメチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（３．６ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ-[４-クロロ-２-(２,２,２-トリフルオロアセチル)フェニル]オキサミド酸エチルエステル（４．３７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）参照）及び亜鉛ダスト（４．２４ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）に加えた。アルゴン下で２時間撹拌後、混合物をシリカゲル（１００ｍＬ）に吸着させ、これをＣＨ２Ｃｌ２で溶出させた。溶出液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（２．０ｇ、５１％）を得た。
（ｆ）５-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-トリフルオロメチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-クロロ-３-トリフルオロメチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｅ）参照）と４-イソプロポキシフェニルボロン酸から実施例１の工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｇ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-３-トリフルオロメチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-トリフルオロメチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｆ）参照）とビス(ピナコラト)ジボロンから実施例９の工程（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｈ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-トリフルオロメチル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-インドール-２-カルボン酸エチルエステル
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-３-トリフルオロメチルインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｇ）参照）と２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジンから実施例９の工程（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｉ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-トリフルオロメチル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-トリフルオロメチル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｈ）参照）から実施例２の工程（ｂ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 14.5-13.5 (1H, br s) 9.04 (1H, s) 8.58 (1H, s) 8.25-8.23 (2H, m) 8.15 (1H, dd, J = 9.0, 1.6 Hz) 7.43-7.36 (2H, m) 7.27 (1H, d, J = 9.0 Hz) 7.13-7.06 (2H, m) 4.69 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 1.31 (6H, d, J =  6.0 Hz)。
【０１３５】
実施例２９
３-[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル]-プロピオン酸
（ａ）５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（３．４８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４-tert-ブチルフェニルボロン酸（４．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．９３ｇ、４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリ-ｏ-トリルホスフィン（３９６ｍｇ、２５  ３０  １．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴン下でｒｔにて２０分間撹拌した後、１００℃で２４時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（３．２７ｇ、７８％）を得た。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
方法Ａ
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（０．９５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）、ＣｕＩ（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン（９１μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-４-シクロペンチルオキシベンゼン（１．４２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）、ＨＣｌ（水性、０．１Ｍ）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（１．９６ｇ、６９％）を得た。
方法Ｂ
無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）と続くＥｔ３Ｎ（３．１０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．８０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を、５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（３．５４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（４．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（およそ７ｇ）及び４-シクロペンチルオキシフェニルボロン酸（４．５４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をｒｔで４８時間激しく撹拌した後、更なるＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び４-シクロペンチルオキシフェニルボロン酸（２．２７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔにて４８時間撹拌した。（ＴＬＣで判定して）反応が完了した後に、混合物をセライト（登録商標）によって濾過し、
ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合した液体を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（３．７ｇ、７０％）を得た。
（ｃ）[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル]-メタノール
Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１．９３ｇ、４．００ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）参照）の溶液を、０℃にてＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３００ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下で滴下して加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌し、更にＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を集め、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和）とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、１．６７ｇ（９５％）の副題化合物を白色固形物として得た。
（ｄ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル]-メタノール（０．５３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）参照）の溶液に、ｒｔにてＭｎＯ２（３５０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２４時間撹拌した。更なるＭｎＯ２（３５０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間後と８時間後にもう２回分（それぞれ３５０ｍｇ）加えた。２０時間後、混合物を濾過し、濃縮した。固形残渣をＥｔＯＨから再結晶化させて、０．４３ｇ（８１％）の副題化合物を得た。
（ｅ）３-[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル]アクリル酸エチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボアルデヒド（５７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）参照）を含む溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸エチルエステルを加えた。ｒｔで４時間後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（４２０ｍｇ、６３％）を黄色泡状物として得た。
（ｆ）３-[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル]-プロピオン酸エチルエステル
ＥｔＯＡｃ-ＥｔＯＨの１：１混合物（６ｍＬ）中の３-[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル]アクリル酸エチルエステル（２２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ；上の工程（ｅ）参照）の溶液を、１０％Ｐｄカーボン（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）上で１２時間水素化（ｒｔ、５気圧）させた。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、淡い黄色油として副題化合物（２１０ｍｇ、９５％）を得た。
（ｇ）３-[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル]-プロピオン酸
３-[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル]-プロピオン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ；上の工程(ｆ)参照）から実施例２の工程（ｂ）に従って５９％の収率（１１０ｍｇ）で表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 12.6-12.0 (1H, br s) 7.76-7.75 (1H, m) 7.59-7.53 (2H, m) 7.46-7.41 (2H, m) 7.34-7.28 (3H, m) 7.13-7.07 (2H, m) 6.97 (1H, d, J= 8.6 Hz) 6.43 (1H, s) 4.94-4.86 (1H, m) 2.83-2.75 (2H, m) 2.60-2.53 (2H, m) 1.98-1.60 (8H, m) 1.30 (9H, s)。
【０１３６】
実施例３０
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール
（ａ）５-ブロモインドール-２-カルボン酸アミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）とＳＯＣｌ２（１２．５ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の５-ブロモインドール-２-カルボン酸（８．０６ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒｔで２時間後、揮発分を除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解させ、−６０℃でＮＨ３（ｌ）に加えた。混合物をｒｔまでゆっくりと温め、１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、副題化合物（７．２２ｇ、９０％）を得て、これを更なる精製をしないで次の工程で用いた。
（ｂ）５-ブロモインドール-２-カルボニトリル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸アミド（７．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）とＰＯＣｌ３（１６０ｍＬ）の溶液を還流下で１５分間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、砕いた氷と冷水性ＮａＯＨの混合物中にゆっくりと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、副題化合物（６．２７ｇ、９４％）を得て、これを更なる精製をしないで次の工程で用いた。
（ｃ）５-ブロモ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニトリル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２７０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（４．８６ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．８２ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を、５-ブロモインドール-２-カルボニトリル（３．８３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）参照）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（６．２９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（およそ７ｇ）及び４-シクロペンチルオキシフェニルボロン酸（７．１５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をｒｔで７２時間激しく撹拌し、セライト（登録商標）によって濾過した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（３．８７ｇ、５９％）を得た。
（ｄ）１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２イル)インドール-２-カルボニトリル
８０℃にて５-ブロモ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニトリル（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、上の工程（ｃ）参照）、ＫＯＡｃ（０．３０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（０．５９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８ｍＬ）の撹拌混合物に、ジオキサン（１３．５ｍＬ）中のＰｄ２(ｄｂａ)３（６２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１１３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。８０℃で１８時間加熱後、混合物を冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、混合した濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（０．５５ｇ、６１％）を得た。
（ｅ）１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニトリル
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２イル)インドール-２-カルボニトリル（４８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）参照）、２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ピリジン（３８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（水性、２Ｍ、１．７０ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（６４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の撹拌混合物を８０℃で２３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（４６４ｍｇ、９２％）を得た。
（ｆ）１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニトリル（１４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ；上の工程（ｅ）参照）、トリエチルアンモニウム塩酸塩（１３６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（６４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）の撹拌混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ（水性、０．０５Ｍ）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１４３ｍｇ、８８％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 9.01 (1H, s) 8.63 (1H, d, J=1.3 Hz) 8.30-8.20 (2H, m) 8.11 (1H, dd, J=8.8, 1.6 Hz) 7.45 (1H, s) 7.34-7.24 (2H, m) 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz) 7.07-6.98 (2H, m) 4.94-4.82 (1H, m) 2.06-1.49 (8H, m)。
【０１３７】
実施例３１
[５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-イル]酢酸・トリエチルアンモニウム塩
（ａ）２-エトキシカルボニルメチル-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-カルボン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のベンゾキノン（１．４１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、J. Org. Chem. 16, 896 (1951)の手順に従って調製した３-(４-イソプロポキシアミノ)-３-エトキシカルボニルメチルアクリル酸エチルエステル（２．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２０時間アルゴン下で加熱し、４℃に２０時間維持した。固形物を濾過して除去し、ＭｅＣＮから再結晶化して副題生成物（１．４０ｇ、４０％）を得た。
（ｂ）２-カルボキシメチル-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-カルボン酸
２-エトキシカルボニルメチル-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）、ＮａＯＨ（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）の混合物を還流下で１時間加熱し、ｒｔに冷却した。ＨＣｌ（水性、濃）での酸性化により沈殿物が得られ、これを濾過し、洗浄し、乾燥させて、副題化合物（０．３４ｇ、９３％）を得た。
（ｃ）２-エトキシカルボニルメチル-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-カルボン酸
ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中０．５％、５ｍＬ）中の２-カルボキシメチル-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-カルボン酸（３３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）参照）の溶液を還流下で２０分加熱した。混合物を濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３（水性、５％、２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌ（水性、濃）で酸性化して沈殿物を得、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥して副題化合物（２０７ｍｇ、５８％）を得た。
（ｄ）[５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-イル]酢酸エチルエステル
２-エトキシカルボニルメチル-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-カルボン酸（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）参照）を、ガスの発生が止まるまでアルゴン下で２３０℃にて加熱した。クロマトグラフィーによる精製によって、そのままで固化する油として副題化合物（１１３ｍｇ、６３％）を得た。
（ｅ）[１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(３-クロロフェノキシ)インドール-２-イル]酢酸エチルエステル
[５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-イル]酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）参照）、３-クロロフェニルボロン酸（９７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン及びＣｕ(ＯＡｃ)２（実施例３０の工程（ｃ）参照）から副題化合物を調製し、４９％の収率で表題化合物を得た。生成物は更なる精製を行わないで次の工程で使用した。
（ｆ）[５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-イル]酢酸・トリエチルアンモニウム塩
[１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(３-クロロフェノキシ)インドール-２-イル]酢酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；上の工程（ｅ）参照）、ＬｉＯＨ一水和物（１４０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び水（９ｍＬ）の混合物を還流下で１．５時間加熱し、ｒｔまで冷却し、クエン酸（水性）で酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。混合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、トリエチルアミンを添加した。濃縮により白色泡状物として表題化合物（１０５ｍｇ、７５％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz) 7.40-7.25 (4H, m) 7.13-7.03 (3H, m) 6.99 (1H, d, J=8.8 Hz) 6.95-6.85 (2H, m) 6.82 (1H, dd, J=8.6, 2.2 Hz) 6.51 (1H, s) 4.69 (1H, septet, J=6.0 Hz) 3.59 (2H, s, overlapped with water) 1.32 (6H, d, J=6.0 Hz)。
【０１３８】
実施例３２
[５-(４-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-イル]酢酸
[５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-イル]酢酸エチルエステル（実施例３１の工程（ｄ）参照）と４-クロロフェニルボロン酸から実施例３１の工程（ｅ）及び（ｆ）に従い、続いて上述したように加水分解とトリエチルアミン塩生成によって、表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.39-7.29 (4H, m) 7.22 (1H, d, J=2.1 Hz) 7.10-6.88 (5H, m) 6.76 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz) 6.42 (1H, s) 4.67 (1H, septet, J=6.0 Hz) 3.44 (2H, s) 1.31 (6H, d, J=6.0 Hz)。
【０１３９】
実施例３３
[５-(２-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-イル]酢酸
[５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-イル]酢酸エチルエステル（実施例３１の工程（ｄ）参照）と２-クロロフェニルボロン酸から実施例３１の工程（ｅ）及び（ｆ）に従い、続いて上述したように加水分解とトリエチルアミン塩生成によって、表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.55 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz) 7.35-7.21 (3H, m) 7.18 (1H, d, J=2.0 Hz) 7.15-7.03 (3H, m) 6.97 (1H, d, J=8.9 Hz) 6.88 (2H, dd, J=8.0, 1.3) 6.79 (1H, dd, J=8.7, 2.3 Hz) 6.48 (1H, s) 4.69 (1H, septet, J=6.0 Hz) 3.59 (2H, s) 1.32 (6H, d, J=6.0 Hz)。
【０１４０】
実施例３４
３-クロロ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)インドール
（ａ）５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（４．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＳＯ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及びベンゼン（１２５ｍＬ）の混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、ｒｔに冷却した。ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をトルエンから結晶化して、副題化合物（３．８７ｇ、８５％）を得た。
（ｂ）５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボン酸
５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボン酸エチルエステル（７．７８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、上の工程（ａ）参照）、ＮａＯＨ（５．１４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、水（１２ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌し、ｒｔまで冷却した。ＨＣｌ（１Ｍ、４００ｍＬ）をゆっくり添加し、沈殿物を集め、水で洗浄して、副題化合物（６．７１ｇ、９５％）を得た。
（ｃ）５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボニトリル
５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボン酸（上の工程（ｂ））から実施例３０の工程（ａ）及び（ｂ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニトリル
５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボニトリル（上の工程（ｃ））から実施例３０の工程（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）３-クロロ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)インドール
５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニトリル（上の工程（ｄ））から実施例３０の工程（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 9.05 (1H, s) 8.54 (1H, s) 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz) 8.26 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz) 8.02 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz) 7.34 (1H, d, J = 8.9 Hz) 7.30-7.21 (2H, m) 7.03-6.93 (2H, m) 4.90-4.78 (1H, m) 2.02-1.50 (8H, m)
【０１４１】
実施例３５
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール
５-ブロモ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニトリル（実施例３０の工程（ｃ）参照）（５．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４-トリフルオロベンゼンボロン酸（４．９４ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＰＯ４（９．９３ｇ、４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリ-ｏ-トリホスフィン（３９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物をアルゴン下でｒｔにて２０分間撹拌し、１００℃で２４時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。続いて、テトラゾールを実施例３０の工程（ｆ）に従って調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 8.17 (1H, d, J = 1.3 Hz) 8.00-7.89 (2H, m) 7.87-7.79 (2H, m) 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz) 7.42 (1H, s) 7.34-7.25 (2H, m) 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.09-6.99 (2H, m) 4.93-4.87 (1H, m) 2.11-1.51 (8H, m)
【０１４２】
実施例３６
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-２-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-５-(４-トリフルオロメトキシフェニル)インドール
５-ブロモ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニトリル（実施例３０の工程（ｃ）参照）と４-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸から実施例３４に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz) 7.89-7.88 (2H, m) 7.59 (1H, dd, J =  8.8, 1.3 Hz) 7.52-7.41 (2H, m) 7.40 (1H, s) 7.34-7.24 (2H, m) 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.08-6.98 (2H, m) 4.95-4.83 (1H, m) 2.10-1.51 (8H, m)
【０１４３】
実施例３７
３-クロロ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(４-トリフルオロメトキシフェニル)インドール
５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニトリル（実施例３０の工程（ｄ）参照）と４-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸から実施例３０に従い、ついで実施例３０の工程（ｆ）に従うテトラゾール生成によって、表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.93 (1H, s) 7.92-7.80 (2H, m) 7.67 (1H, d, J = 8.9 Hz) 7.51-7.40 (2H, m) 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz) 7.30-7.17 (2H, m) 7.02-6.90 (2H, m) 4.89-4.77 (1H, m) 2.04-1.44 (8H, m)
【０１４４】
実施例３８
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(４-トリフルオロメトキシフェニル)インドール
５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボニトリル（実施例３４の工程（ｃ）参照）、４-イソプロポキシベンゼンボロン酸及び４-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸から実施例３７に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.98-7.82 (3H, m) 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz) 7.52-7.42 (2H, m) 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.29-7.19 (2H, m) 7.05-6.94 (2H, m) 4.66 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz)
【０１４５】
実施例３９
３-クロロ-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(４-トリフルオロメトキシフェニル)インドール
（ａ）１-ブロモ-４-(２-ブロモエトキシ)ベンゼン
４-ブロモフェノール（３０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）、ジブロモエタン（４０ｍＬ、４６４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１１．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）及び水（４３０ｍＬ）の混合物を還流下で１１時間加熱した。層を分離させ、有機相を濃縮し、蒸留して副題化合物（４０．１ｇ、８３％）を得た。
（ｂ）１-ブロモ-４-ビニルオキシベンゼン
０℃でＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１-ブロモ-４-(２-ブロモエトキシ)ベンゼン（１９．９ｇ、１００ｍｍｏｌ、上の工程（ａ）参照）の溶液にＫＯｔ-Ｂｕ（１４．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分かけて添加した。ｒｔで１６時間後、水（４００ｍＬ）で希釈し、混合物を石油エーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。真空蒸留によって副題化合物（１１．５ｇ、５８％）を得た。
（ｃ）１-ブロモ-４-シクロプロポキシベンゼン
１-ブロモ-４-ビニルオキシベンゼン（１１．５ｇ、５８ｍｍｏｌ）、クロロヨードメタン（４１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）及びジクロロエタン（１８０ｍＬ）の混合物に０℃で３時間かけてジエチル亜鉛（ヘキサン中１５％、９５．５ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、２００ｍＬ）及び石油エーテル（３００ｍＬ）を添加した。有機相を集め、濃縮した。残渣を石油エーテルに溶解させ、濾過し、濃縮して、副題化合物（１１．７ｇ、９４％）を得た。
（ｄ）４-シクロプロポキシベンゼンボロン酸
−７８℃にてＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１-ブロモ-４-シクロプロポキシベンゼン（５．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に１７分かけてｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９．７６ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、Ｂ(ＯＥｔ)３（５．９ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔに達しさせ、ｔで１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（水性、１Ｍ、７０ｍＬ）を添加した。３０分後、混合物をｔ-ＢｕＯＭｅ（３×５０ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄して、副題化合物（１．５ｇ、３４％）を得た。
（ｅ）３-クロロ-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(４-トリフルオロメトキシフェニル)インドール
５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボニトリル（実施例３４の工程（ｃ）参照）、４-シクロプロポキシベンゼンボロン酸（上の工程（ｄ）参照）及び４-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸から実施例３７に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.97-7.83 (3H, m) 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz) 7.53-7.42 (2H, m) 7.34-7.23 (3H, m) 7.20-7.10 (2H, m) 3.94-3.86 (1H, m) 0.88-0.64 (4H, m)
【０１４６】
実施例４０
３-クロロ-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール
５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボニトリル（実施例３４の工程（ｃ）参照）、４-イソプロポキシベンゼンボロン酸（実施例３４の工程（ｃ）参照）及び４-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸から実施例３７に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 8.08-7.93 (3H, m) 7.89-7.79 (2H, m) 7.74 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz) 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.30-7.20 (2H, m) 7.06-6.95 (2H, m) 4.66 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz)
【０１４７】
実施例４１
１-(４-イソプロポキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール
（ａ）５-ベンジルオキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
トルエン（３０ｍＬ）中の５-ベンジルオキシインドール-２-カルボン酸エチルエステル（２．３８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．４３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン（２６０μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）及び１-ブロモ-４-イソプロポキシベンゼン（３．４８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を１２０℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）、ＨＣｌ（水性、０．１Ｍ）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（２．９９ｇ、８９％）を得た。
（ｂ）５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の５-ベンジルオキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（２．９７ｇ、６．９ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）の溶液を、Ｐｄ-Ｃ上で雰囲気温度及び圧で１時間、水素化した。セライト(登録商標)での濾過と濃縮により、副題化合物（２．３３ｇ、９９％）が得られた。
（ｃ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）参照）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（０．２７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロベンゼンボロン酸（０．５６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をｒｔで７２時間激しく撹拌した。（ＴＬＣで判定して）反応が完了した後、混合物をセライト（登録商標）によって濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（０．３２ｇ、５５％）を得た。
（ｄ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボニトリル
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ））から実施例３４の工程（ｂ）及び（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボニトリル（上の工程（ｄ）参照）から実施例３０の工程（ｆ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.78-7.65 (2H, m) 7.59 (1H, d, J = 1.8 Hz) 7.39-7.24 (3H, m) 7.23-6.98 (6H, m) 4.70 (1H, septet, J = 6.1 Hz) 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz)
【０１４８】
実施例４２
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール
（ａ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
−９℃にて１０分かけて、無水Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）中の１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（０．９６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例４１の工程（ｃ）参照）の溶液に、無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（２４３μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣を少量の石油エーテルで洗浄して副題化合物（０．８５ｇ、８２％）を得た。
（ｂ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）から実施例４１の工程（ｄ）及び（ｅ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.80-7.67 (2H, m) 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz) 7.36-7.10 (6H, m) 7.07-6.95 (2H, m) 4.66 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１４９】
実施例４３
３-[５-(４-tert-ブチル-フェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル]アクリル酸
３-[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル]-アクリル酸エチルエステル（実施例２９の工程（ｅ）参照）から実施例２９の工程（ｇ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.83 (1H, d, J = 1.3 Hz) 7.61-7.55 (2H, m) 7.47-7.38 (3H, m) 7.33-7.26 (2H, m) 7.13-6.99 (5H, m)  6.37 (1H, d, J = 16.0 Hz) 4.94-4.86 (1H, m) 1.99-1.59 (8H, m) 1.30 (9H, s)。
【０１５０】
実施例４４
((５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル)メチル-アミノ)酢酸
（ａ）((５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル)メチル-アミノ)酢酸エチルエステル
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボアルデヒド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ；実施例２９の工程（ｄ）参照）、Ｎ-メチルグリシンエチルエステル塩酸塩（１３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びメタノール（１１ｍＬ）の混合物をｒｔで１時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（９３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで２４時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（１２０ｍｇ、４９％）を得た。
（ｂ）((５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル)メチル-アミノ)酢酸
((５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-イル)メチル-アミノ)酢酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）から実施例２９の工程（ｇ）に従って、表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 12.5-11.5 (1H, br s) 7.82-7.77 (1H, m) 7.60-7.52 (2H, m) 7.47-7.29 (5H, m) 7.08-7.00 (3H, m) 6.59-6.56 (1H, m) 4.94-4.82 (1H, m) 3.67 (2H, s) 3.13 (2H, s) 2.56 (3H, s) 2.05-1.52 (8H, m) 1.29 (9H, s)。
【０１５１】
実施例４５
３-[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-イル]アクリル酸
（ａ）３-クロロ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例３４の工程（ａ））とビス(ピナコラト)ジボロンから実施例３０の工程（ｄ）に従って副題化合物を調製した。
（ｂ）３-クロロ-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-クロロ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）と２-ブロモ-５-トリフルオロメチル)ピリジンから実施例３０の工程（ｅ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-クロロ-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｂ）参照）と４-イソプロポキシボロン酸から実施例３０の工程（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-イル]メタノール
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｃ）参照）から実施例２９の工程（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシ-フェニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)インドール-２-カルボアルデヒド
[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-イル]メタノール（上の工程（ｄ）参照）から実施例２９の工程（ｄ）に従って副題化合物を調製した。
（ｆ）３-[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-イル]アクリル酸エチルエステル
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシ-フェニル)-５-(５-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)インドール-２-カルボアルデヒド（上の工程（ｅ）参照）とトリフェニルホスファニリデン酢酸エチルエステルから実施例２９の工程（ｅ）に従って副題化合物を調製した。
（ｇ）３-[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-イル]アクリル酸
３-[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-イル]アクリル酸エチルエステル（上の工程（ｆ）参照）から実施例２９の工程（ｇ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d12.7-12.5 (1H, br s) 9.05-9.01 (1H, m) 8.49-8.45 (1H, m) 8.34-8.20 (2H, m) 8.14 (1H, dd, J = 8.8, 1.6 Hz) 7.45-7.37 (2H, m) 7.36 (1H, d, J = 16 Hz) 7.21-7.12 (3H, m) 6.29 (1H, d, J = 16 Hz) 4.74 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz)
【０１５２】
実施例４６
３-[１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-イル]プロピオン酸
（ａ）３-[１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-イル]プロピオン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３-[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-イル]アクリル酸エチルエステル（実施例４５の工程（ｆ）参照）の溶液にシクロヘキセン（２．０ｍＬ）と１０％Ｐｄ-Ｃ（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射によって１３５℃で２０分間加熱し、セライト(登録商標)で濾過した。濾液を濃縮して１９０ｍｇ（９１％）の副題生成物を得た。
（ｂ）３-[１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-イル]プロピオン酸
３-[１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-イル]プロピオン酸エチルエステル（上の工程（ａ）参照）から実施例２９の工程（ｇ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 12.22 (1H, s) 8.98-8.94 (1H, m) 8.39-8.35 (1H, m) 8.24-8.11 (2H, m) 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz) 7.38-7.30 (2H, m) 7.15-7.08 (2H, m) 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz) 6.52 (1H, s) 4.71 (1H, septet, J = 6.0 Hz)  2.84-2.73 (2H, m) 2.63-2.53 (2H, m) 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz)
【０１５３】
実施例４７
[５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルインドール-２-イル]ホスホン酸モノエチルエステルナトリウム塩
（ａ）プロピオニルホスホン酸ジエチルエステル
塩化プロピオニル（８．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を０℃でリン酸トリエチルエステル（１６．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。０℃で１時間後、ｒｔで混合物を一晩撹拌した。濃縮と蒸留（１１Ｔｏｒｒで沸点２００−２１０℃）により１２．８ｇ（６６％）の副題化合物を得た。
（ｂ）(５-ブロモ-３-メチルインドール)-２-ホスホン酸ジエチルエステル
無水トルエン（７０ｍＬ）中の塩化Ｎ'-(４-ブロモフェニル)ヒドラジニウム（７．８３ｇ、３５ｍｍｏｌ）の懸濁液にプロピオニルホスホン酸ジエチルエステル（６．７９ｇ、３５ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）参照）を添加した。アルゴン下で５分撹拌した後、ポリリン酸（１４ｇ）を添加し、反応を還流下で５分間加熱した。清澄な溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ｔ-ＢｕＯＭｅ（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濃縮して油状残渣を得て、これをクロマトグラフィーによって精製して副題化合物（５．８２ｇ、４８％）を得た。
（ｃ）[５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルインドール]-２-ホスホン酸ジエチルエステル
(５-ブロモ-３-メチルインドール)-２-ホスホン酸ジエチルエステル（上の工程（ｂ）参照）と４-イソプロポキシフェニルボロン酸から実施例２９の工程（ｂ）方法Ｂに従って副題化合物を調製した。
（ｄ）４-ブロモ-１-クロロ-２-トリフルオロメトキシベンゼン
水（１０ｍＬ）に入れたＮａＮＯ２（２．４３ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（水性、濃、２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物中の４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシアニリン（９ｇ、３５ｍｍｏｌ）に３０分かけて少しずつ添加した。混合物を０−２℃で１５分間撹拌し、ＨＣｌ（水性、濃、１０ｍＬ）中のＣｕＣｌ（６ｇ、６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ｒｔで１０分後、混合物を還流下で１５分加熱した。水蒸気蒸留の後、留出物を抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ついで濃縮、蒸留（２０Torrで沸点８２−８４℃）して、３．８６ｇ（４０％）の副題化合物を得た。
（ｅ）４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸
−７８℃にて無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４-ブロモ-１-クロロ-２-トリフルオロメトキシベンゼン（３．４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）参照）にｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；６．２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、ホウ酸トリエチル（２．１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔまで温め、ｒｔで２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（水性、１Ｍ）でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣を石油エーテルから再結晶化し、２．０７ｇ（７０％）の副題化合物を得た。
（ｆ）[５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルインドール-２-イル]-ホスホン酸ジエチルエステル
[５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシ-フェニル)-３-メチルインドール-２-イル]ホスホン酸ジエチルエステル（上の工程（ｃ）参照）と４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（上の工程（ｅ）参照）から実施例２９の工程（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｇ）[５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルインドール]-２-ホスホン酸モノエチルエステルナトリウム塩
[５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルインドール-２-イル]-ホスホン酸ジエチルエステル（２９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、上の工程（ｆ）参照）、ＮａＯＨ（水性、２Ｍ、２ｍＬ）及びジオキサン（３ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射によって１４０℃で２時間加熱し、冷却し、ＨＣｌ（水性、１Ｍ）でｐＨ２まで酸性化した。混合物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１１１ｍｇ（４０％）の表題化合物を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.90-7.29 (7H, m) 7.01-6.87 (3H, m) 4.74-4.37 (1H, m) 3.50-3.25 (2H, m, overlapped with water) 2.62 (3H, s) 1.32 (4H, d, J = 6.0 Hz) 1.26-1.12 (2H, m) 0.82 (2H, t, J = 6.5 Hz) 0.76-0.58 (1H, m)。
【０１５４】
実施例４８
[１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-イソプロポキシ-３-トリフルオロメトキシフェニル)-３-メチルインドール]-２-ホスホン酸モノエチルエステルナトリウム塩
（ａ）４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシフェノール
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２-トリフルオロメトキシフェノール（７．４０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加えた。混合物をｒｔまで温めｒｔで４８時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（水性、飽和、１００ｍＬ）を加え、オレンジ色が消失するまで混合物を激しく撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、９．６ｇ（９１％）の副題化合物を得た。
（ｂ）４-ブロモ-１-イソプロポキシ-２-トリフルオロメトキシベンゼン
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４-ブロモ-２-トリフルオロメトキシフェノール（９．６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、２-ブロモプロパン（７．０ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３．０ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間加熱し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ｔ-ＢｕＯＭｅ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、蒸留（バルブ対バルブ、１５０℃、９．８×１０−２Torr）して、９．５ｇ（８５％）の副題化合物を得た。
（ｃ）４-イソプロポキシ-２-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸
４-ブロモ-１-イソプロポキシ-２-トリフルオロメトキシベンゼン（上の工程（ｂ）参照）から実施例４７の工程（ｅ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-イソプロポキシ-３-トリフルオロメトキシフェニル)-３-メチルインドール]-２-ホスホン酸ジエチルエステル
[５-ブロモ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチルインドール]-２-ホスホン酸ジエチルエステル（実施例４７の工程（ｃ）参照）と４-イソプロポキシ-３-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（上の工程（ｅ）参照）から実施例２９の工程（ａ）に従って副題化合物を調製した。
（ｅ）[１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-イソプロポキシ-３-トリフルオロメトキシフェニル)-３-メチルインドール]-２-ホスホン酸モノエチルエステルナトリウム塩
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-イソプロポキシ-３-トリフルオロメトキシフェニル)-３-メチルインドール]-２-ホスホン酸ジエチルエステル（上の工程（ｄ）参照）から実施例４７の工程（ｇ）に従って表題化合物を調製した。
600 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.77-7.73 (1H, m) 7.65-7.61 (1H, m) 7.60-7.57 (1H, m) 7.48-7.31 (3H, m) 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz) 6.98-6.88 (3H, m) 4.73 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 4.65 (0.7H, septet, J = 6.0 Hz) 4.54-4.44 (0.3H, m) 3.51-3.35 (2H, m) 2.61 (3H, s) 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz) 1.30-1.15 (6H, m) 0.82 (2.3H, t, J = 6.6 Hz) 0.73-0.55 (0.7H, m)
【０１５５】
実施例４９
３-クロロ-５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)インドール
（ａ）５-ベンジルオキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
オーブン乾燥圧力チューブ（３５ｍＬ）に、Ｋ３ＰＯ４（２．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、５-ベンジルオキシインドール-２-カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を充填し、アルゴンを流した。臭化４-イソプロポキシフェニル（１．７５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（７．０ｍＬ）溶液を加え、次にＣｕＩ（１９３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン（２１６μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を９０℃で４８時間加熱し、冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、シリカゲルで濾過して濃縮した。固形残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶化させて、２．５ｇ（８６％）の副題化合物を得た。
（ｂ）５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の５-ベンジルオキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照）の溶液を、１０％Ｐｄ担持カーボン（４９０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）で２時間、雰囲気温度及び圧で水素化した。その混合物をシリカゲルで濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルから結晶化させて、副題化合物（１．３ｇ、８３％）を得た。
（ｃ）５-アセトキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（２．７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）参照）、ＤＭＡＰ（４８６ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（８５０μＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１２時間後、混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、２．９ｇ（９５％）の副題化合物を得た。
（ｄ）５-アセトキシ-３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
０℃（ドライアイス浴）にて無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の５-アセトキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（４．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）参照）の溶液にＳＯ２Ｃｌ２（９５０μＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加えた。０℃で２時間後、混合物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和、２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、４．０ｇ（８２％）の副題化合物を得た。
（ｅ）３-クロロ-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-アセトキシ-３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１．４１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）参照）を、アンモニアを飽和させたＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解させた。溶液を５℃に２０時間維持し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、シリカゲルで濾過し、濃縮して、１．１６ｇ（９１％）の副題化合物を得た。
（ｆ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェノキシ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（３８０μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２２０ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を、３-クロロ-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ；上の工程（ｅ）参照）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（４８７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（６４４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ；実施例４７の工程（ｅ）参照）に加えた。（ＴＬＣで判定して）反応が完了した後、混合物をセライト（登録商標）によって濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（４９２ｍｇ、６５％）を得た。
（ｇ）３-クロロ-５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェノキシ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｆ）参照）から実施例２９の工程（ｇ）に従って副題化合物を調製した。
（ｈ）３-クロロ-５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボニトリル
３-クロロ-５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸（上の工程（ｇ）参照）から実施例３０の工程（ａ）及び（ｂ）に従って、副題化合物を調製した。
（ｉ）３-クロロ-５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)インドール
３-クロロ-５-(４-クロロ-３-トリフルオロメトキシフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボニトリル（上の工程（ｈ）参照）から実施例３０の工程（ｆ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz) 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz)) 7.35-7.19 (4H, m) 7.16 (1H, d, J = 9.0; 2.2 Hz) 7.08-6.93 (3H, m) 4.65 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１５６】
実施例５０
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-２-(テトラゾール-５-イル)-(４-トリフルオロメトキシフェノキシ)インドール
３-クロロ-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（実施例４９の工程（ｅ）参照）と４-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸から実施例４９に従い、ついでテトラゾールに転化（実施例４９の工程（ｇ−ｉ）参照）して、表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) d 7.44-7.32 (3H, m) 7.32-7.20 (3H, m) 7.19-7.06 (3H, m) 7.04-6.94 (2H, m) 4.65 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１５７】
実施例５１
次の化合物が、ここに記載した技術に従って調製される。
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-メチル-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸；
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(６-メチル-５,６,７,８-テトラヒドロキノリン-２-イル)-３-トリフルオロメチルインドール-２-カルボン酸；
３-シクロヘキシル-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸；
１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)-３-(ピペリジン-３-イル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)インドール-２-カルボン酸；及び
１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(トリフルオロメチル)-５-(５-(トリフルオロメチル)ピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸；
５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-ボロン酸；
５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-スルホン酸；
５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-スルホン酸；
５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-ホスホン酸；
３-(１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(６-イソプロポキシピリジン-３-イル)-３-(トリフルオロメチル)インドール-２-イル)-２,２-ジメチル-３-オキソプロパン酸；及び
４-(１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(６-イソプロポキシピリジン-３-イル)-３-(トリフルオロメチル)インドール-２-イル)-４-オキソブタン酸。
【０１５８】
実施例５２
本実施例の表題化合物を上述した生物学的試験で試験したところ、１０μＭ又はそれ以下の濃度でｍＰＧＥＳ-１を５０％阻害することが見出された。例えば、実施例の次の代表的化合物は次のＩＣ５０値を示した：
実施例２：      ２６００ｎＭ
実施例８：        ５６０ｎＭ
実施例９：      ２１００ｎＭ
実施例２９：      ７８０ｎＭ
実施例３２：    ３２００ｎＭ
【国際調査報告】
2008527030.tif 000130
2008527030.tif 000131
2008527030.tif 000132