(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣＨ２−ｈｅｔであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立にＨまたはＦであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＣ１〜６アルキルであり、ｈｅｔは、非過酸化物酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を環内に有する五（５）員複素環である。本発明の化合物は、抗菌剤として有用である。2008544979.tif 000021
2008544979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008544979.tif 000019
［式中、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣＨ２−ｈｅｔであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立にＨまたはＦであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＣ１〜６アルキルであり、
ｈｅｔは、非過酸化物酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を環内に有する五（５）員複素環であり、ｈｅｔは、１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、エチレン、エチニル、ＣＮ、Ｎ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよく、
各点線「．．．」は、それぞれ独立に一重結合または不在であり、かつ
存在ごとに、Ｃ１〜６アルキルは、１〜３個のハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＮ、Ｎ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルによって置換されていてもよい］
またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式Ｉａの化合物
【化２】
2008544979.tif 000020
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｈｅｔがトリアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（１）３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（２）３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（３）３−（３−フルオロ−４［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（４）３−（３−フルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（５）３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（６）３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（７）２−オキソ−３−（２，３，５−トリフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）オキサゾリジン−５−カルボン酸アミド、
（８）２−オキソ−３−（２，３，５−トリフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
（９）３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オン、または
（１０）３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−５−（４−エチニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療対象となる哺乳動物に薬剤有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、細菌感染症を治療するための方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を経口、非経口、局所、直腸、または鼻腔内投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物を、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物を、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
耳の感染症、眼の感染症、呼吸器感染症、皮膚および皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、骨髄炎、心内膜炎または糖尿病性足病変である、請求項８に記載の細菌感染症。
【請求項１３】
グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性生物、および抗酸菌が原因である、請求項８に記載の細菌感染症。
【請求項１４】
ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、ヘモフィルス、モラクセラ、バクテロイデス、クロストリジウム、マイコバクテリア、またはクラミジアを含む細菌が原因である、請求項８に記載の細菌感染症。
【請求項１５】
ブドウ球菌が黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）であり、連鎖球菌が化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）であり、腸球菌がＥ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）であり、ヘモフィルスがインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）であり、モラクセラがＭ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）であり、かつマイコバクテリアが結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、または鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）である、請求項１４に記載の細菌。
【請求項１６】
多剤耐性黄色ブドウ球菌が原因である、請求項８に記載の細菌感染症。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいクラスのオキサゾリジノン誘導体、それらの抗菌剤としての使用、これらの化合物を含有する医薬組成物およびそれらを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌耐性は、近年驚くべき速さで出現し、疑いなく近い将来増大するであろう世界的な臨床および公衆の健康問題である。耐性は、地域社会および細菌の伝染が著しく増幅される医療環境における問題である。多剤耐性は拡大しつつある問題であるため、医師は現在、有効な治療法がない感染症に直面している。結果として、新しい作用機序を有する構造的に新規な抗菌薬は、細菌感染症の治療にますます重要になってきている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
より新しい抗菌剤の中で、オキサゾリジノン化合物は、最新の合成クラスの抗微生物薬である。本発明は、多耐性細菌株を含むいくつかのヒトおよび獣医学的病原体に対して活性な、ホモモルフリン環を含有する新しいクラスのオキサゾリジノン誘導体を提供する。
【０００４】
情報開示
ＷＯ  ９３２３３８４、ＷＯ  ９５０７２７１、ＷＯ  ２００２８０８４、ＷＯ  ２００３０７２５５３、ＷＯ  ２００３０７２５７６、ＷＯ  ２００３０７２５７５、ＷＯ  ２００１４２２２９、ＷＯ  ２００２６４５７５、ＷＯ  ９６１５１３０、ＷＯ  ２００２１６９６０、ＷＯ  ２０００２７８３０、ＷＯ  ２００１４６１８５、ＷＯ  ２００２８１４６９、ＷＯ  ２００２８１４７０、ＷＯ  ２００１０８０８４１、ＷＯ  ２００３０８４５３４、ＷＯ  ２００３０９３２４７、ＷＯ  ２００２０２０９５、ＷＯ  ２００２３０３９５、ＷＯ  ２００２７２０６６、ＷＯ  ２００３０６３８６２、ＷＯ  ２００３０７２１４１、ＷＯ  ２００３０７２０８１、ＷＯ  ２００３１１９８１７、ＷＯ  ２００３００８３８９、ＷＯ  ２００３００７８７０、ＷＯ  ２００２０６２７８、ＷＯ  ２０００３２５９９、ＷＯ  ９９２４４２８、ＷＯ  ２００４０１４３９２、ＷＯ  ２００４００２９６７、ＷＯ  ２００４００９５８７、ＷＯ  ２００４０１８４３９、米国特許出願公開番号ＵＳ  ２００４／００４４０５２、米国特許第５５４７９５０号、米国特許第５７００７９９号、ＤＥ  １００３４６２７は、微生物感染症を治療するのに有用な抗菌活性を有するオキサゾリジノン化合物を開示している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００６】
【化１】
2008544979.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩を提供する。式中、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣＨ２−ｈｅｔであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立にＨまたはＦであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＯＣ１〜６アルキルであり、
ｈｅｔは、非過酸化物酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を環内に有する五（５）員複素環であり、ｈｅｔは、１〜３個のハロ、Ｃ１〜４アルキル、エチレン、エチニル、ＣＮ、Ｎ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルで置換されていてもよく、各点線「．．．」は、それぞれ独立に一重結合または不在であり、かつ
存在ごとに、Ｃ１〜６アルキルは、１〜３個のハロ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、ＣＮ、Ｎ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルによって置換されていてもよい。
【０００７】
別の態様では、本発明は：
薬学的に許容できる担体および式Ｉの化合物を含む医薬組成物、
必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することによって哺乳動物の微生物感染症を治療するための方法、ならびに
微生物感染症を治療するための医薬品を調製するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用
も提供する。
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な新規な中間体および新規なプロセスを提供することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
特に記載がない限り、明細書および特許請求の範囲で使用している下記の用語は、以下に示す意味を有する：
【００１０】
種々の炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分中の炭素原子の最小数および最大数を表す接頭辞によって示されており、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜ｊは、整数「ｉ」〜整数「ｊ」個の炭素原子（ｉとｊを含む）からなる部分を示す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子（１と６を含む）からなるアルキルを意味する。
【００１１】
アルキル、またはアルケニルなどの用語は、直鎖状基と分枝状基のどちらも指すが、「プロピル」など個々の基について言及すると、直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は、具体的に呼ばれる。
【００１２】
「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
【００１３】
「ｈｅｔ」という用語は、環内に非過酸化物酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する五（５）員複素環である。ｈｅｔの例には、それだけには限らないが、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールがあり、また代替実施形態では、イソチアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾールまたは１，２，３−チアジアゾールがある。
【００１４】
化合物の「薬学的に許容できる塩」という用語は、薬学的に許容でき、親化合物の所望の薬理学的活性をもつ塩を表す。
【００１５】
「薬学的に許容できる担体」という用語は、一般に安全、非毒性で、かつ生物学的にも他の点でも望ましくないことがない医薬組成物を調製するのに有用である担体を表し、獣医学の使用ならびにヒトの薬剤使用に許容できる担体を含む。本明細書および特許請求の範囲内で使用されている「薬学的に許容できる担体」には、１個だけでなく２個以上のかかる担体が含まれる。
【００１６】
「哺乳動物」という用語は、ヒトまたは家畜およびコンパニオンアニマルを含む温血動物を意味する。家畜は、ヒトの食肉摂取に適した動物を意味する。例には、ブタ、ウシ、ニワトリ、魚、シチメンチョウ、ウサギなどがある。コンパニオンアニマルは、犬、猫などペットとして飼われている動物を意味する。
【００１７】
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、その後に説明されている現象または状況が起こり得るが、起こる必要がなく、またその説明にはその現象または状況が起こる具体例および起こらない具体例が含まれていることを表す。
【００１８】
疾患を「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語には：（１）疾患を予防すること、すなわち疾患に暴露されたまたは疾患にかかりやすい可能性があるが疾患の症状を経験していないまたは示していない哺乳動物中で疾患の臨床症状が発生しないようにすること、（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発生を阻止するまたは低減させること、あるいは（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患またはその臨床症状を退行させることが含まれる。
【００１９】
「治療有効量」という用語は、疾患を治療するために哺乳動物に投与したときに、疾患にかかる治療を行うのに十分な化合物の量を表す。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢、体重などによって異なる。
【００２０】
「脱離基」という用語は、有機合成化学においてそれに従来から関連する意味を有しており、すなわち、求核原子によって置換でき、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステル、またはアミノ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミノなどを含む原子または基である。
【００２１】
分子式が同じだが、性質またはそれらの原子の結合順序またはそれらの空間中の原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ぶ。空間中のそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ぶ。
【００２２】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性形態およびラセミ形態で存在でき、かつそれらの形態で単離できることが、当業者には理解されよう。化合物によっては、多形を示すこともできる。本発明には、本明細書に記載されている有用な特性をもつ本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性、多形、互変異性、もしくは立体異性形態、またはその混合物が包含されており、光学活性形態を調製する方法（例えば、再結晶技術、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離によるラセミ形態の分割によって）および本明細書に記載されている標準試験を用いて、または当技術分野でよく知られている他の類似の試験を用いて抗ウィルス活性を決定する方法が当技術分野でよく知られていることが理解されたい。
【００２３】
本発明の化合物は、一般にＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名方式に従って命名されている。
【００２４】
当業者によく知られている略語を使用することもある（例えばフェニルの場合には「Ｐｈ」、メチルの場合には「Ｍｅ」、エチルの場合には「Ｅｔ」、１時間または数時間の場合には「ｈ」および室温の場合には「ｒｔ」）。
【００２５】
基、置換基、および範囲に関して以下に列挙した具体的および好ましい値は、一例に過ぎず、基および置換基に関する他の定義した値または定義した範囲内の他の値を排除するものではない。
【００２６】
具体的には、アルキルは、直鎖状基と分枝状基のどちらも表すが、「プロピル」など個々の基への言及には、直鎖基だけが包含され、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は、具体的に言及する。
【００２７】
具体的には、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびそれらの異性形態である。
【００２８】
具体的には、ハロは、フルオロ（Ｆ）、またはクロロ（Ｃｌ）である。
【００２９】
具体的には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立にＨまたはＦである。
【００３０】
具体的には、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００３１】
具体的には、Ｒ４は、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００３２】
具体的には、ｈｅｔは、トリアゾールである。
【００３３】
具体的には、本発明は、式Ｉａの化合物を提供する。
【００３４】
【化２】
2008544979.tif 000004
【００３５】
スキームＩおよびＩＩは、本発明の化合物の調製について説明している。出発原料は、これらのスキームで説明されている手順または当業者に既知の手順によって調製する。
【００３６】
【化３】
2008544979.tif 000005
【００３７】
スキームＩによれば、塩基の存在下で対応するアミンで処理することによる芳香族求核置換によって、適切に置換された４−フルオロニトロベンゼン（１）を対応するアニリン（２）に転換する。化学（Ｆｅのような金属および塩化アンモニウムを用いて）または触媒還元（水素の存在下におけるラネーニッケルのような触媒）によって、ニトロ化合物（２）をその対応するアミノ化合物（３）に還元する。アミン（３）と適切に保護した（Ｒ）−グリシド酸メチルおよび米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／００４４０５２に記載されているようなリチウムトリフレートなどのルイス酸を反応させる。次いで当業者に既知の方法を用いてアミノアルコール（４）を閉環して、アリールオキサゾリジノン（５）を得ることができる。例えば、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、適切な温度、通常２０℃〜６０℃の範囲で１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて、あるいはトリエチルアミンなどの塩基の存在下でトルエンもしくは塩化メチレン、またはその混合物などの溶媒中、適切な温度、通常−１０℃〜２５℃の範囲でホスゲンを用いて構造４を処理することによってオキサゾリジノン（５）が得られる。その後メタノールもしくはアセトニトリルなどの適当な溶媒中でアンモニアまたは場合により置換されたアミン（ＲＮＨ２）を用いてオキサゾリジノンエステル（５）を処理することによってアミド（６）が得られる。同様に、Ｏ−アルキルヒドロキシルアミンまたはヒドラジンを用いてエステル（５）を処理することによって、それぞれヒドロキサマート（Ｒ＝Ｏ−アルキル）またはヒドラジド（Ｒ＝ＮＨ２）が得られる。
【００３８】
【化４】
2008544979.tif 000006
【００３９】
スキームＩＩによれば、トリエチルアミンもしくは重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下でクロロギ酸ベンジルを用いて処理することによって、適切に置換された４−モルホリニル−アニリン（３）をそのカルバミン酸ベンジル（７）に転換する。カルバミン酸ベンジル（７）をリチウム塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）の存在下で対応するエポキシドを用いて処理すると、対応するオキサゾリジノン（８）が得られる。塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドを用いて処理することによって、アルコール（８）をそのメシレート（９）に転換する。その後アジ化ナトリウムを用いてメシレートを処理することによって対応するアジ化物（１０）が得られる。２，５−ノルボルナジエン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４８、４９９〜５０６）を用いて加熱することによって化合物１０を生成物１１に転換する。他の置換トリアゾールは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４８、４９９〜５０６に示すとおりに合成する。
【００４０】
医学および獣医学の使用
化学物質クラスとして、オキサゾリジノンは、内因性および食餌性アミン、チラミンによる急性の血圧上昇の防止に関与する酵素であるモノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）を一般的に阻害することが知られている。したがって、潜在的な薬物−薬物相互作用のリスクを低減させるためにＭＡＯ阻害活性が非常に小さいオキサゾリジノン抗生物質を発見することに対する要求がある。本発明の化合物は、予想外に弱いＭＡＯ阻害活性を有していることが発見されており、モノアミン酸化酵素の強い阻害は、いくつかの医薬品を含む、通常それによって代謝される他の化合物のクリアランス速度を変化させる可能性があるので、潜在的な薬物−薬物相互作用を最小限に抑えるまたは排除する能力をもつことを示している。
【００４１】
本発明の化合物は、長期療法（＞２８日）を必要とするものを含めて、種々の細菌性微生物を原因とする感染性のグラム陽性菌感染症の治療に使用することができる。
【００４２】
細菌性微生物の例には、多耐性ブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、多耐性連鎖球菌、例えば肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ならびに多耐性腸球菌、例えばＥ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）などのグラム陽性菌、ヘモフィルス、例えばインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびモラクセラ、例えばＭ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などのグラム陰性好気性細菌、ならびにバクテロイデスおよびクロストリジウム種などの嫌気性生物、ならびにマイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、および／または鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）などの抗酸菌がある。他の例には、エシェリキア、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）．細胞間微生物、例えばクラミジアおよびリケッチアがある。
【００４３】
本発明の化合物を用いて治療できる感染症の例には、中枢神経系感染症、外耳感染症、急性中耳炎などの中耳の感染症、硬膜静脈洞の感染症、眼の感染症、歯、歯肉および粘膜の感染症などの口腔の感染症、上気道感染症、下気道感染症、泌尿生殖器感染症、胃腸感染症、婦人科感染症、敗血症、骨および関節の感染症、皮膚および皮膚組織感染症、細菌性心内膜炎、熱傷、外科手術の抗菌予防、ならびに癌化学療法を受けている患者、または臓器移植患者など免疫抑制された患者の抗菌予防がある。具体的に言えば、本発明の化合物を用いて治療できる伝染病は、骨髄炎、心内膜炎および糖尿病性足病変などのグラム陽性感染症である。
【００４４】
抗菌活性
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性は、（１）Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（２００３年１月），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ，Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ（第６版），Ｍ７〜Ａ６，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ、（２）Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（２００１年３月），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ，Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ（５版），Ｍ１１〜Ａ４，ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ、（３）Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（２００３年１月），ＭＩＣ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  ｔａｂｌｅｓ，Ｍ１００〜Ｓ１３（ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｍ７〜Ａ６），ＮＣＣＬＳ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ、および（４）Ｍｕｒｒａｙ  ＰＲ，Ｂａｒｏｎ  ＥＪ，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ＪＨら，Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（８版）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００３で推奨されている手順に従うことによって評価することができる。抗菌活性は、ＭＩＣ値の形で示すことができる。ＭＩＣ値は、試験の条件下で肉眼的に見える発育を抑制した薬物の最低濃度である。
【００４５】
【表１】
2008544979.tif 000007
【００４６】
薬剤塩
式Ｉの化合物は、その天然形態でまたは塩として使用することができる。安定な非毒性酸性塩または塩基性塩を形成するのが望ましい場合には、化合物を薬学的に許容できる塩として投与することが適切なことがある。本発明の薬学的に許容できる塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩などの無機塩、ならびにトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩、およびグリセロリン酸塩などの有機塩がある。
【００４７】
薬学的に許容できる塩は、当技術分野でよく知られている標準手順、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を適当な酸と反応させて生理学的に許容できるアニオンをもたらすことを用いて得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製することもできる。
【００４８】
投与経路
哺乳動物（すなわちヒトおよび動物）の細菌感染症を治療するまたはそれらと闘うための治療的使用では、本発明の化合物またはその医薬組成物を、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、または経腸投与することができる。
【００４９】
非経口投与には、全身的な効果を生じさせるための間接注射または患部への直接注射が含まれる。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、眼内、鼻腔内、脳室内注射または注入技術である。
【００５０】
局所投与には、局所適用によって容易に接近できる感染部または器官、例えば、眼、外耳および中耳を含めた耳の感染症、膣、開放創、表皮層およびその下の真皮構造を含めた皮膚もしくは他の下部腸管の治療が含まれる。それには、全身的な効果を生じさせるための経皮送達も含まれる。
【００５１】
直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。
【００５２】
経粘膜投与には、経鼻エアゾールまたは吸入適用が含まれる。
【００５３】
好ましい投与経路は、経口および非経口である。
【００５４】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当技術分野でよく知られているプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル封入、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥によって製造することができる。
【００５５】
本発明に基づく使用のための医薬組成物は、活性化合物を製剤に加工することを容易にする、薬剤的に使用できる賦形剤および佐剤を含む１種または複数の生理学的に許容できる担体を用いて従来の方法で製剤することができる。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。
【００５６】
経口投与の場合、化合物は、活性化合物を当技術分野でよく知られている薬学的に許容できる担体と合わせることによって製剤することができる。こうした担体によって、本発明の化合物を、患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、液体、液剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などに製剤することが可能になる。担体は、少なくとも１種の物質であってよく、これは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、および封入剤としても機能することができる。かかる担体または賦形剤の例には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、低融点ワックス、ココアバターまたはパウダー、ポリエチレングリコールなどのポリマーおよび他の薬剤的に許容できる材料があるが、それだけには限定されない。
【００５７】
糖衣錠コアは、適当なコーティングを施して提供される。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい濃縮糖液を使用することができる。色素または顔料を、活性化合物用量の識別または種々の組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【００５８】
経口的に使用できる医薬組成物には、ゼラチンから製造される押し込み型カプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤から製造される密封軟カプセル剤がある。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに場合により安定剤と混合した有効成分を含有し得る。軟カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォール、カプムル（ｃａｐｍｕｌ）、中鎖または長鎖モノ、ジまたはトリグリセリドなどの適当な液体中に溶解または懸濁されていてよい。これらの製剤に、安定剤も添加されていてよい。
【００５９】
液体形態の組成物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。例えば、適当な従来の着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を含有していてもよい、水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解させた本発明の化合物の溶液を提供し得る。
【００６０】
化合物は、例えば、注射、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤することもできる。非経口投与用の製剤は、例えば、アンプルまたは多回容量型容器で、防腐剤を添加して単位投与形態で提供してよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとってよく、また懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤材料を含有していてよい。
【００６１】
注射用には、本発明の化合物は、水溶液中、好ましくは生理学的に適合するバッファーまたは生理食塩水バッファー中で製剤することができる。適当な緩衝剤には、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニンがある。
【００６２】
非経口投与には、それだけには限らないが、塩などの水溶性形態の活性化合物の水溶液も含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を親油性ビヒクル中で調製することができる。適当な親油性ビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの物質がある。水性注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含有していてよい。場合により、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために、適当な安定剤および／または化合物の溶解度を高める薬剤を含有していてもよい。
【００６３】
あるいは、有効成分は、使用する前に、適当なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない無菌水に溶解させるための粉末形態であってよい。
【００６４】
坐剤投与の場合、化合物は、薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して薬物を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって製剤することもできる。こうした物質には、ココアバター、蜜蝋および他のグリセリドがある。
【００６５】
吸入による投与には、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末、または懸濁液の形態でエアゾールスプレーによって好都合に送達することができる。エアゾールは、加圧型パックまたはネブライザーおよび適当な噴射剤を使用することができる。加圧型エアゾールの場合には、単位用量は、定量を送達するためのバルブを備えることによって制御することができる。吸入器の中で使用するための、例えば、ゼラチンからなるカプセル剤およびカートリッジは、ラクトースまたはデンプンなどの粉末ベースを含有して調製され得る。
【００６６】
局所適用の場合、医薬組成物は、１種もしくは複数の担体中に懸濁または溶解されている活性成分を含有する適当な軟膏剤に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水があるが、それだけには限定されない。あるいは、医薬組成物は、１種もしくは複数の薬学的に許容できる担体中に懸濁または溶解されている活性成分を含有する懸濁剤、乳剤、またはクリーム剤などの適当なローションに製剤することができる。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリーアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があるが、それだけには限定されない。
【００６７】
眼および耳炎への使用の場合、医薬組成物は、等張の、ｐＨ調整された無菌の生理食塩水中の超微粉懸濁剤として、あるいは好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むまたは含まない、等張の、ｐＨ調整された無菌の生理食塩水中の液剤として調製することができる。あるいは、眼への使用の場合、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤することができる。
【００６８】
前述の製剤以外にも、化合物は、デポー製剤として製剤してもよい。このように長時間作用する製剤は、インプラントの形態であってよい。本発明の化合物は、この投与経路のために、適当なポリマー、疎水性材料と一緒に、またはそれだけには限らないが、難溶性塩などの難溶性誘導体として調製することができる。
【００６９】
さらに、化合物は、徐放システムを用いて送達することができる。種々の徐放材料が確立されており、当業者によく知られている。徐放カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて、化合物を２４時間または最長数日間放出することができる。
【００７０】
投与量
本発明での使用に適した医薬組成物には、対象とする目的、すなわち、感染症の治療または予防を達成するのに十分な量の有効成分が含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状を予防、緩和または回復させる、あるいは治療対象の生存を延ばすのに有効な化合物の量を表す。
【００７１】
医薬組成物中の活性成分、すなわち本発明の化合物の量、およびその単位投与形態は、投与の方法、特定の化合物の効力および望ましい濃度に応じて大幅に異なっていてよく、または調節することができる。治療有効量の決定は、十分当業者の能力の範囲内にある。一般に、活性成分の量は、組成物の０．５重量％〜９０重量％の範囲になる。
【００７２】
一般に、活性成分の投与量の治療有効量は、約０．１〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内になる。投与量は、各対象の要件および治療対象となる細菌感染症の重症度に応じて異なっていてよいことが理解されたい。平均では、活性成分の有効量は、１日当たり約２００ｍｇ〜８００ｍｇ、より好ましくは６００ｍｇである。
【００７３】
望ましい投与は、１回投与でまたは適切な間隔で投与した分割量として、例えば、１日当たり２、３、４回以上のサブ投与として好都合に与えることができる。サブ投与自体は、例えば、いくつかの個別の大まかに間隔を空けた投与、吹入器からの複数回吸入または目への複数滴の滴剤の適用などにさらに分割してよい。
【００７４】
また、投与する初回投与量は、望ましい血漿濃度を急速に達成するために上記の上限レベルを超えて増大させてよいことが理解されたい。その反面、初回投与量は、最適量よりも少なくてよく、１日投与量は、特定の状況に応じて治療の過程中に次第に増大させてよい。望むなら、１日量は、投与のための複数回投与、例えば、１日当たり２〜４回に分割してもよい。
【００７５】
局所投与または選択的取込の場合には、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度と関連しないことがあり、また当技術分野で既知の他の手順を使用して望ましい投与量を決定することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、以下で論じている方法によって調製することができる。すべての出発原料は、市販されており、あるいは有機化学における当業者によく知られているであろう手順によって調製することができる。また、下記の調製の考察では、以下の略語は、以下の意味をもつ。略語が定義されていない場合、それはその一般に受け入れられている意味をもつ。
ｂｍ  ＝  ブロードな多重線
ｂｄ  ＝  ブロードな二重線
ｂｓ  ＝  ブロードな一重線
ｂｔ  ＝  ブロードな三重線
ＣＤＩ  ＝  １，１  Ｏ−カルボジイミダゾール
ｄ  ＝  二重線
ｄｄ  ＝  二重の二重線
ｄｑ  ＝  二重の四重線
ｄｔ  ＝  二重の三重線
ｄｍ  ＝  二重の多重
ＤＭＦ  ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  ＝  ジメチルアミノピリジン
ＤＩＥＡ  ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
ｅｑ．  ＝  当量
ｇ  ＝  グラム
ｈ  ＝  時間（ｈｏｕｒ  ｏｒ  ｈｏｕｒｓ）
ＨＰＬＣ  ＝  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ  ＝  Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム  ヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＬＧ  ＝  脱離基
ｍ  ＝  多重線
Ｍ  ＝  モル濃度
Ｍ％  ＝  モルパーセント
ｍａｘ  ＝  最大値
ｍｅｑ  ＝  ミリ当量
ｍｇ  ＝  ミリグラム
ｍＬ  ＝  ミリリットル
ｍｍ  ＝  ミリメートル
ｍｍｏｌ  ＝  ミリモル
ｑ  ＝  四重線
ｓ  ＝  一重線
ｔまたはｔｒ  ＝  三重線
ＴＢＳ  ＝  トリブチルシリル
ＴＦＡ  ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  ＝  薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ  ＝  分取薄層クロマトグラフィー
μＬ  ＝  マイクロリットル
Ｎ  ＝  規定度
ＭｅＯＨ  ＝  メタノール
ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン
ＨＣｌ  ＝  塩酸
ＡＣＮ  ＝  アセトニトリル
ＭＳ  ＝  質量分析
ｒｔ  ＝  室温
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ＥｔＯ  ＝  エトキシ
Ａｃ  ＝  酢酸塩
ＮＭＰ  ＝  １−メチル−２−ピロリジノン
μＬ  ＝  マイクロリットル
Ｊ  ＝  結合定数
ＮＭＲ  ＝  核磁気共鳴
ＭＨｚ  ＝  メガヘルツ
Ｈｚ  ＝  ヘルツ
ｍ／ｚ  ＝  質量電荷比
ｍｉｎ  ＝  分
Ｂｏｃ  ＝  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ  ＝  ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ  ＝  １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ  ＝  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
【００７７】
一般的な方法
一般的な方法Ｉ
ステップ１：適切なフルオロニトロベンゼン（１）をＮＭＰに溶解し、０℃まで冷却する。この溶液にヒューニッヒ塩基およびホモモルホリン塩酸塩を加える。反応液を適切な温度で約１８時間撹拌する。水を加え、約１時間撹拌し、その結果固体の形成が起こる。固体をろ過によって捕集し、次いで水ですすぎ、真空下で乾燥させて、所望のニトロ化合物（２）を得る。
【００７８】
ステップ２：適切なニトロベンゼン（２）をＴＨＦに溶解し、５０ｐｓｉでラネーニッケルと共にＰａｒｒシェーカー中に入れ、Ｈ２を約１６時間供給する。得られた溶液をろ過し、濃縮して、所望のアニリン化合物（３）を得る。
【００７９】
ステップ３：適切なアニリン（３）をｔｅｒｔ−ブタノールに溶解する。この溶液に、オキシラン−２−カルボン酸メチルエステルおよびリチウムトリフレートを加える。反応液を約７０℃で約１６時間加熱する。この反応液に水およびジクロロメタンを加える。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。混合有機層をブライン、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。得られた油をジクロロメタン中に再溶解する。この溶液にＣＤＩを加え、反応液を室温で約１６時間撹拌する。この反応液を、１０％クエン酸およびジクロロメタンを加えて急冷する。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。混合有機層をブライン、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製から、所望のメチルエステル化合物（５）を得た。
【００８０】
ステップ４：適切なメチルエステル（５）を丸底フラスコ中に入れ、メタノールに溶かした溶液として適切なアミンを加える。反応液を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮して、所望の本発明の最終生成物を得る。
【００８１】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するのに有用な新規な中間体および新規なプロセスを提供することができる。
【００８２】
一般的な方法ＩＩ
ステップ１：適切なカルバミン酸ベンジル（７）をＴＨＦに溶解し、次いで−７８℃まで冷却する。この反応液に、ブチルリチウムを加え、−７８℃で１時間撹拌し、続いて酪酸グリシジルを加える。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温め、室温で１８時間撹拌する。反応液を、ジクロロメタン、次いで水を加えて希釈する。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。混合有機層をブラインおよび水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製から、所望の生成物（８）を得た。
【００８３】
ステップ２：適切なアルコール（８）をジクロロメタンに溶解し、次いで０℃まで冷却する。この溶液に、塩化メシルを加え、続いてトリエチルアミンを加える。反応液を０℃で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンおよび水で希釈する。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。混合有機層をブラインおよび水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（９）を得る。
【００８４】
ステップ３：終夜真空下で乾燥させたメシレート（９）をＤＭＦに溶解し、次いでアジ化ナトリウムを加える。反応液を７５℃で１８時間撹拌する。得られた溶液を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。混合有機層をブラインおよび水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（１０）を得る。
【００８５】
ステップ４：適切なアジ化物（１０）のジオキサン溶液に、２，５−ノルボアジエンを加える。得られた溶液を４時間還流させる。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび水で希釈する。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。混合有機層をブラインおよび水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製から、所望の生成物（１１）を得た。
【実施例】
【００８６】
（実施例１）
３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの調製
【００８７】
【化５】
2008544979.tif 000008
ステップ１：４−（４−ニトロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパンの調製
上記の一般的な方法のステップ１に従って、ヒューニッヒ塩基（１．３ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）およびホモモルホリン塩酸塩（５０７．０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を含んだ２−フルオロニトロベンゼン（５００．０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．７ｍｌ）溶液から、表題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０５（五重線，２Ｈ）、３．７０〜３．７４（ｍ，６Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：２２３（Ｍ＋１）。
【００８８】
ステップ２：４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニルアミンの調製
上記の一般的な方法のステップ２に従って、ラネーニッケル（４００．０ｍｇ）を含んだ４−（４−ニトロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン（７２０．３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液から、表題化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０３（五重線，２Ｈ）、３．５０〜３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，２Ｈ）、６．６２〜６．６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：１９３（Ｍ＋１）。
【００８９】
ステップ３：３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製
上記の一般的な方法のステップ３に従って、４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニルアミン（６２０．０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、オキシラン−２−カルボン酸メチルエステル（３１１□ｌ、３．５５ｍｍｏｌ）およびリチウムトリフレート（５８０．０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（８．３ｍｌ）溶液と反応させ、その後ＣＤＩ（７８４．０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液と反応させて、表題化合物を固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０１（五重線，２Ｈ）、３．５７〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，１Ｈ）、５．０３（ｄｔ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３２１（Ｍ＋１）。
【００９０】
ステップ４：３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの調製：
上記の一般的な方法のステップ４に従って、３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（７２．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール（２Ｍ、１．１ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）溶液と反応させて、表題化合物を固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８２（五重線，２Ｈ）、３．４７〜３．５０（ｍ，６Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３０６（Ｍ＋２）。
【００９１】
（実施例２）
３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの調製
【００９２】
【化６】
2008544979.tif 000009
上記の一般的な方法のステップ４に従って、３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（７０．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメチルアミンのメタノール（２Ｍ、１．１ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）溶液と反応させて、表題化合物を固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８８（五重線，２Ｈ）、２．６６（ｄ，３Ｈ）、３．５３〜３．５７（ｍ，６Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、５．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、８．３３（ｑ，１Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３２０（Ｍ＋１）。
【００９３】
（実施例３）
３−（３−フルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの調製
【００９４】
【化７】
2008544979.tif 000010
ステップ１：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−［１．４］オキサゼパンの調製
上記の一般的な方法のステップ１に従って、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（６．６０ｇ、４１．４９ｍｍｏｌ、４．５９ｍＬ）のＮＭＰ（４０ｍＬ）溶液を約−２０℃まで冷却する（氷／塩水浴）。ヒューニッヒ塩基（１１．５３ｇ、８９．１９ｍｍｏｌ、１５．５４ｍＬ）を加え、続いてホモモルホリンＨＣｌ（５．９９ｇ、４３．６０ｍｍｏｌ）を約３０分間にわたって少しずつ加える。加え終わった後、反応溶液を０℃で約４５分間撹拌し、反応液をＨ２Ｏ（１７５ｍＬ）で希釈して、黄色沈殿物を生成する。この固体をろ過によって捕集し、固体をＨ２Ｏ（３回）で洗浄し、家庭用高真空（ｈｏｕｓｅ  ｈｉｇｈ  ｖａｃｕｕｍ）下においてブフナー漏斗上で終夜乾燥させて、表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．００〜２．０６（ｍ，２Ｈ）３．６２〜３．６８（ｍ，４Ｈ）３．７４〜３．７７（ｍ，２Ｈ）３．３．８２〜３．８５（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８３〜７．９２（ｍ，２Ｈ）。
【００９５】
ステップ２：３−フルオロ−４−［１．４］オキサゼパン−４−イル−フェニルアミンの調製
上記の一般的な方法のステップ２に従って、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−［１．４］オキサゼパン（９．１５ｇ、３８．１０ｍｍｏｌ）をＰａｒｒシェーカー中でテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケルが存在する５０ｐｓｉのＨ２雰囲気に１５時間置く。次いでこの溶液をろ過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得る。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：２１１。
【００９６】
ステップ３：３−（３−フルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製
上記の一般的な方法のステップ３に従って、３−フルオロ−４−［１．４］オキサゼパン−４−イル−フェニルアミン（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（１５ｍＬ）に溶解し、グリシド酸メチル（０．４８３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、０．５００ｍＬ）を加え、油浴中で約４０℃まで加熱し、次いでリチウムトリフレート（０．８９０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え、次いで温度を７０℃まで上げ、Ｎ２下に７０℃で終夜撹拌する。次いで加熱を止め、Ｈ２Ｏを加え、ジクロロメタンで抽出（２回）し、有機物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。次いで単離した残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３５４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下に室温で１０分間撹拌する。カルボニルジイミダゾール（０．０．５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を油浴中３５°で終夜加熱する。次いで加熱を止め、さらにジクロロメタンを加え、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を真空中で除去する。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配（１時間にわたって０〜１０％のジクロロメタン中２０％ＭｅＯＨ）で溶出して、表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．００〜２．０３（ｍ，２Ｈ）３．３８〜３．４１（ｍ，４Ｈ）３．７８〜３．８３（ｍ，７Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．００〜７．０３（ｍ，１Ｈ）７．３０〜７．３３（ｍ，１Ｈ）。
【００９７】
ステップ４：３−（３−フオロ−４［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの調製
上記の一般的な方法のステップ４に従って、３−（３−フルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ７ｍＬに溶解する。氷浴中で冷却し、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４．４３ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除去し、室温で２．５時間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去する。ＭｅＯＨを加え、氷浴中で冷却する。得られた固体をろ過して取り除き、冷ＭｅＯＨ、次いでジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．００〜２．０３（ｍ，２Ｈ）３．３８〜３．４０（ｍ，４Ｈ）３．７８〜３．８３（ｍ，４Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｓ，１Ｈ）６．５９（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．９８〜７．０１（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）
【００９８】
（実施例４）
３−（３−フルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの調製
【００９９】
【化８】
2008544979.tif 000011
上記の一般的な方法のステップ４に従って、３−（３−フルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）（０．３２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ４ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却し、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２．８４ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除去し、室温で約２．５時間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去する。ＭｅＯＨを加え、氷浴中で冷却する。得られた固体をろ過して取り除き、冷ＭｅＯＨ、次いでジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．００〜２．０３（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）３．３８〜３．４０（ｍ，４Ｈ）３．７８〜３．８３（ｍ，４Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．９７〜７．００（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１００】
（実施例５）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの調製
【０１０１】
【化９】
2008544979.tif 000012
ステップ１：４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパンの調製
上記の一般的な方法のステップ１に従って、ヒューニッヒ塩基（１０．３ｍｌ、５８．９７ｍｍｏｌ）およびホモモルホリン塩酸塩（４．０６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を含んだ３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（５．０３ｇ、２８．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍｌ）溶液から、表題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０２（五重線，２Ｈ）、３．５３〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．８０〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：２５９（Ｍ＋１）。
【０１０２】
ステップ２：３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニルアミンの調製
上記の一般的な方法のステップ２に従って、ラネーニッケル（３００．０ｍｇ）を含んだ４−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロ−フェニル）−［１，４］オキサゼパン（６２４．３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液から、表題化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９７（五重線，２Ｈ）、３．２３〜３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｄｄ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、６．１６〜６．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：２２９（Ｍ＋１）。
【０１０３】
ステップ３：３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製
上記の一般的な方法のステップ３に従って、３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニルアミン（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を、オキシラン−２−カルボン酸メチルエステル（８４３μｌ、９．６４ｍｍｏｌ）およびリチウムトリフレート（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２７ｍｌ）溶液と反応させ、その後ＣＤＩ（１．７８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４４ｍｌ）溶液と反応させて、表題化合物を固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．００（五重線，２Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．７９〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０６〜７．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３５７（Ｍ＋１）。
【０１０４】
ステップ４：３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの調製
上記の一般的な方法のステップ４に従って、３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（６）（１５１．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール（２Ｍ、２．１ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）溶液と反応させて、表題化合物を固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．００（五重線，２Ｈ）、３．３０〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｄｄ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３４２（Ｍ＋１）。
【０１０５】
（実施例６）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの調製
【０１０６】
【化１０】
2008544979.tif 000013
ステップ１  ３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの調製
上記の一般的な方法のステップ４に従って、３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１３１．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメチルアミンのメタノール（２Ｍ、１．８ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）溶液と反応させて、表題化合物を固体として得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．００（五重線，２Ｈ）、２．９１（ｄ，３Ｈ）、３．３３〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｄｄ，２Ｈ）、３．９１（ｄｄ，２Ｈ）、４．１４〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｄｄ，１Ｈ）、６．５９（ｑ，１Ｈ）、７．０６〜７．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３５９（Ｍ＋１）。
【０１０７】
（実施例７）
２−オキソ−３−（２，３，５−トリフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの調製
【０１０８】
【化１１】
2008544979.tif 000014
ステップ１：４−（２，３，６−トリフルオロ−４−ニトロフェニル）−［１．４］オキサゼパンの調製
上記の一般的な方法のステップ１に従って、ＮＭＰ（３３ｍＬ）中のテトラフルオロニトロベンゼン（６．７５ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ、８．２９ｍＬ）を約−２０℃まで冷却する（氷／塩水浴）。ヒューニッヒ塩基（９．６２  ｇ、７４．４９ｍｍｏｌ、１２．９６ｍＬ）を加え、続いてホモモルホリンＨＣｌ（５．００  ｇ、３６．３０ｍｍｏｌ）を約３０分間にわたって少しずつ加える。加え終わった後、反応溶液を０℃で４５分間撹拌し、反応液をＨ２Ｏ（１７５ｍＬ）で希釈して、黄色沈殿物を生成する。この固体をろ過によって捕集し、固体をＨ２Ｏ（３回）で洗浄し、家庭用高真空下においてブフナー漏斗上で終夜乾燥させて、表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．０１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）３．５８〜３．６３（ｍ，４Ｈ）３．８０〜３．８４（ｍ，４Ｈ）７．６０〜７．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
ステップ２：２，３，５−トリフルオロ−４−［１．４］オキサゼパン−４−イル−フェニルアミンの調製
上記の一般的な方法のステップ２に従って、４−（２，３，６−トリフルオロ−４−ニトロフェニル）−［１．４］オキサゼパン（１０．４２ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）をＰａｒｒシェーカー中でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケルが存在する５０ｐｓｉのＨ２雰囲気に１６時間置く。次いでこの溶液をろ過し、溶媒を真空中で除去する。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配（１時間および２０分にわたって０〜５％ＭｅＯＨ）で溶出して、表題化合物を得る。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：２４７。
【０１１０】
ステップ３：２−オキソ−３−（２，３，５−トリフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルの調製
上記の一般的な方法のステップ３に従って、２，３，５−ｔトリフルオロ−４−［１．４］オキサゼパン−４−イル−フェニルアミン（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（１５ｍＬ）に溶解し、グリシド酸メチル（０．４５６ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、０．３９ｍＬ）を加え、油浴中で約４０℃まで加熱し、次いでリチウムトリフレート（０．６９７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで温度を７０℃まで上げ、Ｎ２下に７０℃で終夜撹拌する。さらに、４０ｅｑのリチウムトリフレートおよびグリシド酸メチルを加え、反応混合物を再度７０℃で終夜撹拌する。加熱を止め、冷ましておく。Ｈ２Ｏを加え、ジクロロメタンで抽出（２回）し、有機物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。次いで単離した残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５７４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下に室温で１０分間撹拌する。カルボニルジイミダゾール（０．７８８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を油浴中３５°で終夜加熱する。加熱を止め、冷ましておき、さらにジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中２０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配（１時間にわたって０〜１０％のジクロロメタン中２０％ＭｅＯＨ）で溶出して、表題化合物を得る。
ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３７５
【０１１１】
ステップ４：２−オキソ−３−（２，３，５−トリフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）オキサゾリジン−５−カルボン酸アミドの調製
上記の一般的な方法のステップ４に従って、２−オキソ−３−（２，３，５−トリフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ７ｍＬに溶解し、氷浴中で冷却し、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３．２１ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除去し、室温で約２．５時間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去する。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配（１時間および１０分にわたって０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出して、表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．９５〜２．００（ｍ，２Ｈ）３．３７〜３．４２（ｍ，４Ｈ）３．７６〜３．７８（ｍ，２Ｈ）３．８４〜３．８７（ｍ，２Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１２】
（実施例８）
２−オキソ−３−（２，３，５−トリフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルアミドの調製
【０１１３】
【化１２】
2008544979.tif 000015
上記の一般的な方法のステップ１に従って、２−オキソ−３−（２，３，５−トリフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  １０ｍＬに溶解し、次いで氷浴中で冷却し、２Ｎ  ＣＨ３ＮＨ２／ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除去し、室温で２．５時間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去する。単離した残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配（１時間および１０分にわたって０〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出して、表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．９４〜２．００（ｍ，Ｊ＝５．９，５．９，５．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）３．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２Ｈｚ，３Ｈ）３．３８（ｓ，１Ｈ）３．７５〜３．７８（ｍ，２Ｈ）３．８４〜３．８６（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、６．９６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１４】
（実施例９）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オンの調製
【０１１５】
【化１３】
2008544979.tif 000016
ステップ１：５−ヒドロキシメチル−３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オンの調製：
一般的な手順を用いて、酪酸グリシジル（６６９μｌ、４．７９ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．９ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）を含んだ（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１１）（１．４９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍｌ）溶液から、表題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．００〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．８０〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．８９〜４．０２（ｍ，３Ｈ）、４．７２（ｄｔ，１Ｈ）、６．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：２９３（Ｍ＋１）。
【０１１６】
ステップ２：３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オンの調製
一般的な手順を用いて、酪酸グリシジル（８１９μｌ、５．８６ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２．４ｍｌ、５．８６ｍｍｏｌ）を含んだ（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１２）（２．０２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）溶液から、表題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０６（五重線，２Ｈ）、３．３７〜３．４２（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｄｄ，２Ｈ）、３．８５（ｄｄ，２Ｈ）、３．９１（ｄｄ，３Ｈ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１（ｄｔ，１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３２９（Ｍ＋１）。
【０１１７】
ステップ３：メタンスルホン酸３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステルの調製
一般的な手順を用いて、塩化メシル（２５２μｌ、３．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４６μｌ、４．６３ｍｍｏｌ）を含んだ５−ヒドロキシメチル−３−（４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１３）（６７７．９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液から、表題化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．５５〜３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、３．８５〜３．９３（ｍ，３Ｈ）、４．１１（ｔ，１Ｈ）、４．４６（ｑｄ，２Ｈ）、４．８９（ｄｔ，１Ｈ）、６．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３７１（Ｍ＋１）。
【０１１８】
ステップ４：メタンスルホン酸３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステルの調製
一般的な手順Ｉを用いて、塩化メシル（２８１μｌ、３．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９３μｌ、４．９７ｍｍｏｌ）を含んだ３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（１４）（８１６．２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液から、表題化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９９（五重線，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｄｄ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，３Ｈ）、４．０５（ｔ，１Ｈ）、４．４２（ｑｄ，２Ｈ）、４．８８（ｄｔ，１Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：４０７（Ｍ＋１）。
【０１１９】
ステップ５：５−アジドメチル−３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オンの調製
一般的な手順を用いて、アジ化ナトリウム（６６０．０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を含んだメタンスルホン酸３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１６）（１．０８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍｌ）溶液から、表題化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０１（五重線，２Ｈ）、３．３３〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７７〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，１Ｈ）、４．７９（ｄｔ，１Ｈ）、７．０８〜７．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３５４（Ｍ＋１）。
【０１２０】
ステップ６：３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−オキサゾリジン−２−オンの調製
一般的な手順Ｌを用いて、２，５−ノルボアジエン（３００μｌ、２．９５ｍｍｏｌ）を含んだ５−アジドメチル−３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（１８）（２０８．７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．２ｍｌ）溶液から、表題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９６（五重線，２Ｈ）、３．２８〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．７６（ｄｄ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，３Ｈ）、４．１０（ｔ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，２Ｈ）、５．０５（ｄｔ，１Ｈ）、６．９１〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３８０（Ｍ＋１）。
【０１２１】
（実施例１０）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−５−（４−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オンの調製
【０１２２】
【化１４】
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ＭｅＣＮ（５ｍｌ）に溶かしたブタ−１，３−ジイニル−トリメチル−シラン（２９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−アジドメチル−３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（２７７．３ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を溶解し、続いて２，６−ルチジン（１００．６μｌ、０．８６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１４．９ｍｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ）を加える。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌する。この反応液に水を加え、水層をジクロロメタンで抽出し、混合有機層を水およびブラインで洗浄する。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによる精製から、表題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．２０（ｓ，９Ｈ）、１．９４（五重線，２Ｈ）、３．２５〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｄｄ，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，１Ｈ）、４．７１（ｄｑ，２Ｈ）、４．９９〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：３７６（Ｍ＋１）。
【０１２３】
（実施例１１）
３−（３，５−ジフルオロ−４−［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−５−（４−エチニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オンの調製
【０１２４】
【化１５】
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メタノール（２ｍｌ）に溶かした３−（３，５−ジフルオロ−４［１，４］オキサゼパン−４−イル−フェニル）−５−（４−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン（１８０．７ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム溶液（１Ｍ、５８１μｌ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで塩酸溶液（２Ｍ、１９０μｌ、０．３８０ｍｍｏｌ）で急冷する。生成物をジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。カラムクロマトグラフィー後、表題化合物が固体として得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９９（五重線，２Ｈ）、３．２７（ｓ，１Ｈ）、３．３１〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｄｄ，２Ｈ）、３．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，１Ｈ）、４．７５（ｄｑ，２Ｈ）、５．０２〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ−ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ＋）：４０４（Ｍ＋１）。
【国際調査報告】
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