(57)【要約】本発明は、ｒａｆ−プロテインキナーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）の新規シンナミド化合物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬学的組成物、および種々の細胞増殖性障害を処置するためのそれらの使用を提供する。式中、環Ｂおよび環Ｃ、ＧおよびＬは本明細書中に定義されるとおりである。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでキナーゼ活性を阻害するのに有用であり、種々の細胞増殖疾患の処置に特に有用である。2008527007.tif 000197
2008527007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008527007.tif 000184
の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｆ）−であり、Ｇ１は、Ｌ１に対してメタ位またはパラ位で環Ａに結合しており；
Ｌ１は−［Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）］ｍ−Ｃ（Ｒｊ）（Ｒｋ）−または−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｃ（Ｒｎ）−であり；
環Ａは０〜２個のＲａで置換されており；
環Ｂは、場合により置換された単環式または二環式の芳香族環系であり、環に１〜４個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を環に有しており；
環Ｃは、場合により置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、環に０〜３個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される１個のさらなるヘテロ原子を環に有しており；
Ｒａは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒｅは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；またはＲｄおよびＲｅは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｆは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒｇは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であるか；または
ＲｇおよびＲｈは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族環を形成し；
Ｒｊは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｋは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であるか；または
ＲｊおよびＲｋは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族環を形成するか；または
ＲｇおよびＲｊはそれぞれ、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
ＲｈおよびＲｋは、これらの間に存在する炭素原子とともに３〜６員のシクロ脂肪族環を形成し；
Ｒｍは、水素、フルオロ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｎは、水素、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ４は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４が、該窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、該窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を環に有し；
各Ｒ５は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ６は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり；
ｍは１または２であり；
ただし、Ｇ１は、Ｌ１に対してメタ位で環Ａに結合しており、Ｌ１は−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｃ（Ｒｎ）−であり；さらに、Ｌ１が−［Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）］ｍ−Ｃ（Ｒｊ）（Ｒｋ）−である場合、環Ｂは、イミダゾリル以外であり、；
環Ｃは、置換または非置換のフェニルであり、Ｇ１はパラ位の−ＣＨ２−であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は：
Ｎ−（３−クロロ−２−エチル−４−ピリジニル）−４−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−ベンゼンプロパンアミド；
４−［［３−シアノ−６−（１−メチルエチル）２−ピリジニル］オキシ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−ベンゼンプロパンアミド；
４−［［５−ブロモ−４−（２−プロピニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゼンブタンアミド；
４−［（４，５−ジヒドロ−２−チアゾリル）アミノ］−Ｎ−フェニル−ベンゼンブタンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−エチル−４−ピリジニル）−４−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−ベンゼンブタンアミド；または
４−［［４，６−ビス−（３，５−ジアミノ−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］−β−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンブタンアミド、
ではない、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
以下：
（ａ）各Ｒａは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
（ｂ）ＲｈおよびＲｋはそれぞれ独立して水素、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
（ｃ）Ｌ１は−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｃ（Ｒｎ）−であり、ＲｍおよびＲｎは互いにトランスであり；
（ｄ）ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族であるか、または−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１個の置換基で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
（ｅ）Ｌ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
（ｆ）Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−である；
の１つ以上の特徴によって特徴付けられる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが、その置換可能な環の炭素原子上で０〜２個のＲｂおよび０〜２個のＲ８ｂで置換され；
各Ｒｂは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群より選択され；
環Ｂの置換可能な環の窒素原子はそれぞれ、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルで置換され、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく；
環Ｂの１個の環窒素原子が場合により酸化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒｂが独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂからなる群より選択され；
Ｔ１は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−で中断され、Ｔ１またはその一部分は、場合により３〜７員環の一部を形成し；
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝ＮＲ４、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−であり；
各Ｒ１ｂは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり；
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で場合により置換されたＣ１〜３脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の２個の置換基Ｒ３ｂは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族環を形成し；
各Ｒ７は独立して場合により置換されたアリール環またはヘテロアリール環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾール、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、トリアゾロピリミジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、およびプテリジンからなる群より選択される芳香族環系から誘導されるラジカルであり、Ｇ１への環Ｂの結合点は、環Ｂが二環式環系から誘導されるラジカルである場合にはどちらの環にあってもよく、
環Ｂは、任意の置換可能な環炭素原子上または環窒素原子上で場合により置換されており；
環Ｂの１個の環窒素原子が場合により酸化されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂの置換可能な環炭素原子が０〜１個のＲｂおよび０〜１個のＲ８ｂで置換され；
Ｒｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂからなる群より選択され；
Ｔ１は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で中断され；
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり；
各Ｒ１ｂは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり；
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンズイミダゾールまたはベンズチアゾールから誘導されるラジカルであり、Ｇ１への環Ｂの結合点は、環Ｂが二環式環系から誘導されるラジカルである場合にはどちらの環にあってもよく、
環Ｂは、任意の置換可能な環炭素原子上または環窒素原子上で場合により置換されており；
環Ｂの１個の環窒素原子が場合により酸化されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
環Ｂが、必要に応じて置換されたピリミジニル、ピリジル、またはＮ−オキシドピリジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2008527007.tif 000185
を有する請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ｂが０〜１個のＲｂおよび０〜１個のＲ８ｂで置換され、環Ｂの１個の窒素原子が場合により酸化されており；
Ｒｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂからなる群より選択され；
Ｔ１は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で中断され；
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり；
各Ｒ１ｂは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり；
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択される、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
式（ＩＶ）：
【化３】
2008527007.tif 000186
を有する請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方がＮではなく；
Ｒｂは、ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２および−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５からなる群より選択され；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；
ｇは０または１であり；
ｈは０または１である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒｂは、ハロ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）ＳＯ２Ｒ６ｘ、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、および−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘからなる群より選択され；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく；
Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはアリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか；または
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり；
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｂが、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり、Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、モルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｂが、ハロ、−ＮＨ（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＲ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＨＳＯ２Ｒ６ｘ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、および−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＯＲ５ｘからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＶ）：
【化４】
2008527007.tif 000187
を有する請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方がＮではなく；
Ｒｂは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂであり；
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり；
Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり；
Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族または場合により置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環であり；
Ｒ２ｂは、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５または−ＯＲ５であり；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；
ｇは０または１であり；
ｈは０または１である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、または−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−であり；
Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族または場合により置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり；
Ｒ２ｂは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−ＯＲ５ｘであり；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく；
Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはアリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか；または
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、必要に応じて置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を環に有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１およびＸ２はそれぞれＣＨであり、Ｖ１は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｂが以下：
【化５】
2008527007.tif 000188
からなる群より選択され、
ｓは２または３であり；
ｔは１、２、または３である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＶ）：
【化６】
2008527007.tif 000189
を有する請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方がＮではなく；
Ｒｂは−Ｔ１−Ｒ１ｂまたは−Ｔ１−Ｒ２ｂであり；
Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−で中断され；
Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族または場合により置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環であり；
Ｒ２ｂは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；
ｇは０または１であり；
ｈは０または１である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒｂは、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙからなる群より選択され；
Ｒ１ｘは、場合により置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環であり；
Ｒ２ｘは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり；
Ｒ２ｙは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘであり；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく；
Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか；または
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されたモルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成し；
Ｒ５ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；
ｑは１、２、または３であり；
ｓは２または３である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｖ）：
【化７】
2008527007.tif 000190
を有する請求項９に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方がＮではなく；
環Ｄは、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり；
環Ｄのそれぞれの置換可能な環の飽和炭素原子は、置換されていないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｒ５、または−Ｒｄで置換され；
環Ｄのそれぞれの置換可能な環の不飽和炭素原子は、置換されていないか、または−Ｒｄで置換され；
環Ｄのそれぞれの置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２（ＮＲ４）２、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、またはＲ３もしくはＲ７で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族で置換され；
環Ｄの１個の環窒素原子が場合により酸化されており；
各Ｒｄは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；
ｇは０または１である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】
環Ｄが、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびテトラヒドロピリミジニルからなる群より選択される場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ｄが０〜１個のＲｄおよび０〜１個のＲ８ｄで置換され；
Ｒｄは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ３−Ｒ１ｄ、−Ｔ３−Ｒ２ｄ、−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ１ｄ、および−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ２ｄからなる群より選択され；
Ｔ３は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖であり；
Ｖ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり；
各Ｒ１ｄは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり；
各Ｒ２ｄは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；
Ｒ８ｄは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、または−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ２ｄは独立して、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、および−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ｄが以下：
【化８】
2008527007.tif 000191
からなる群より選択され、
Ｒｖは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換された５員または６員のアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒｗは独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換された５員または６員のアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒｘは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒｙは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒｚは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｔ３は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖である；
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ｄが以下：
【化９】
2008527007.tif 000192
からなる群より選択され、
Ｒｖは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または場合により置換されたフェニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基であり；
各Ｒｗは独立して、水素、場合により置換されたフェニル、ピリジル、またはピリミジニル基、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙであり；
各Ｒｘは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ５ｘであり；
Ｒｙは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり；
各Ｒｚは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
各Ｒ１ｘは独立して、場合により置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環であり；
各Ｒ２ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり；
各Ｒ２ｙは独立して、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘであり；
各Ｒ４ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく；
各Ｒ４ｚは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはアリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか；または
Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり；
ｐは０、１、または２であり；
ｑは１、２、または３であり；
ｒは１または２であり；
ｓは２または３である；
請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ１およびＸ２はそれぞれＣＨであり；
環Ｄは以下：
【化１０】
2008527007.tif 000193
からなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ｃが、その置換可能な環炭素原子上で０〜２個のＲｃおよび０〜２個のＲ８ｃで置換され；
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか；または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、およびハロからなる群より選択され；
環Ｃの置換可能な環窒素原子はそれぞれ、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、または−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または場合により置換されたＣ６〜１０アリール環で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族で置換されており；
環Ｃの１個の環窒素原子が場合により酸化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒｃが独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｃ、−Ｒ２ｃ、−Ｔ２−Ｒ２ｃ、−Ｔ２−Ｒ１ｃからなる群より選択され；
Ｔ２は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で中断され、Ｔ２またはその一部分は、場合により３〜７員環の一部を形成し；
各Ｒ１ｃは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり；
各Ｒ２ｃは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で場合により置換されたＣ１〜３脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の２個の置換基Ｒ３ｂは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族環を形成し；
各Ｒ４は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４が、該窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
各Ｒ５は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ６は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ７は独立して、場合により置換されたアリール環またはヘテロアリール環である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
環Ｃが、場合により置換されたフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、環Ｃの１個の環窒素原子が場合により酸化されている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
環Ｃが、０〜２個のＲｃで置換された５員または６員のヘテロアリールであり；
各Ｒｃは独立して、−ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）からなる群より選択されるか、または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
環Ｃが０〜２個のＲｃおよび０〜１個のＲ８ｃで置換されたフェニルであり；
各Ｒｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｃおよび−Ｔ２−Ｒ２ｃからなる群より選択されるか；または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
Ｔ２は、−Ｆ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から独立して選択される１個または２個の基で場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり；
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、およびハロからなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
各Ｒｃは、ハロ、−ＣＮ、Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはアリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ４ｘが該窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４ｙは、水素、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４フルオロアルキルであるか、または
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり；
各Ｒ５ｙは独立して、水素、場合により置換されるＣ６〜１０アリール、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ｃが以下：
【化１１】
2008527007.tif 000194
からなる群より選択され、
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
Ｒｃ’は、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ８ｃは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロである；
請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
環Ｃが以下：
【化１２】
2008527007.tif 000195
からなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式（ＶＩ）：
【化１３】
2008527007.tif 000196
を有する請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、式中：
Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方がＮではなく；
環Ｂの１個の環窒素原子が場合により酸化されており；
Ｒｍは、水素、フルオロ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｎは、水素、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
環Ａは０〜２個のＲａで置換され；
各Ｒａは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり；
Ｒｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂからなる群より選択され；
Ｔ１は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で中断され；
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−であり；
各Ｒ１ｂは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり；
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；
Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択され；
各Ｒｃは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｃ、−Ｒ２ｃ、−Ｔ２−Ｒ２ｃ、および−Ｔ２−Ｒ１ｃからなる群より選択され；
Ｔ２は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、該アルキレン鎖は、場合により、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で中断され、Ｔ２またはその一部分は、場合により３〜７員環の一部を形成し；
各Ｒ１ｃは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり；
各Ｒ２ｃは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５であり；
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択され；
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で場合により置換されたＣ１〜３脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の２個の置換基Ｒ３ｂは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族環を形成し；
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、およびハロからなる群より選択され；
各Ｒ４は独立して、水素、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４が、該窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
各Ｒ５は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ６は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基であり；
各Ｒ７は独立して、場合により置換されたアリール環またはヘテロアリール環であり；
ｇは０または１であり；
ｈは０または１であり；
ｊは０または１であり；
ｋは０、１または２である、
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項３６】
Ｒｍは水素であり、Ｒｎは、水素、フルオロ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれＣＨであり；
環Ａは置換基Ｒａを有しておらず；
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）であるか、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、該環は、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはアリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または同じ窒素原子上の２個のＲ４ｘが、該窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
Ｒ４ｙは、水素、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであるか；または
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、該環は、該窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり；
各Ｒ５ｙは独立して、水素、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、アリール部分が場合により置換されていてもよいＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
表１または表２に列挙される化合物から選択される化合物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
【請求項３９】
ヒト患者に投与するために処方された、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
ヒトの障害を処置するかまたは予防するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
前記障害がＲａｆキナーゼ活性によって生じるか、媒介されるか、または悪化することを特徴とする、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物を、処置または予防を必要とする患者に投与する工程を含む、患者の癌を処置または予防するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００５年１月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／６４３，９２８号および２００５年８月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／７１０，６３５号からの利益を主張し、これらの各々は本明細書中にその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、特に、Ｒａｆ−キナーゼの阻害剤に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含む薬学的組成物、および種々の疾患の処置にこの組成物を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、ヌクレオシドトリホスフェートからタンパク質アクセプター上のＳｅｒ、ＴｈｒまたはＴｙｒ残基にホスフェート基を移動させる、構造的に関連する酵素を含む大きなグループのファミリーである。多くの細胞内機能（ＤＮＡ複製、細胞周期の進行、エネルギー代謝、および細胞の成長および分化を含む）は、プロテインキナーゼによって媒介される可逆的なプロテインホスホリル化事象によって制御される。さらに、プロテインキナーゼ活性は、多くの疾患状態（癌を含む）と関連がある。今日までに知られている１００を超える優性癌遺伝子の中で、多くのエンコードレセプターおよび細胞質チロシンキナーゼがヒトの癌で変異し、および／または過剰発現することが知られている（非特許文献１）。したがって、近年ではプロテインキナーゼを標的としてかなりの量の薬物が開発されており、いくつかのプロテインキナーゼ阻害剤が規制当局の許可を受けている（非特許文献２；非特許文献３にまとめられている）。
【０００４】
細胞内シグナル化経路は成長因子／サイトカイン刺激に応答して活性化され、増殖、分化、および細胞死等の機能を制御することが知られている（非特許文献４）。レセプターチロシンキナーゼ活性化によって制御されるＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路についての例がある。細胞膜でのＲａｓタンパク質の活性化により、ホスホリル化され、アクセサリー因子およびＲａｆが補充され、これによりホスホリル化が活性化される。Ｒａｆの活性化によりＭＥＫおよびＥＲＫの下流での活性化が起こる。ＥＲＫはいくつかの細胞質基質および核基質を有し（ＥＬＫおよびＥｔｓ−ファミリー転写因子を含む）、細胞成長、生存および移動に関与する遺伝子を調整する（非特許文献５；非特許文献６）。結果として、この経路は、腫瘍細胞増殖および血管新生の重要なメディエーターである。例えば、構造的に活性なＢ−Ｒａｆの過剰発現により形質転換されていない細胞で発癌事象が誘発されることがある（非特許文献７）。例えば、Ｒａｓ変異および／またはＲａｆ変異を活性化することによるこの経路の異常な活性化は、種々の腫瘍種の悪性表現型と関連があることが知られている（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２）。Ｂ−Ｒａｆの変異の活性化は黒色腫の６０〜７０％で見られる。変異したＢ−Ｒａｆ−Ｖ５９９Ｅを有する黒色腫細胞が形質転換され、細胞成長、ＥＲＫシグナル化および細胞の生存能力は変異Ｂ−Ｒａｆの機能に依存する（非特許文献１３）。この変異は歴史的に文献中でＶ５９９Ｅと呼ばれており、変異したバリンは実際には６００位にある（非特許文献７）。
【０００５】
３種のＲａｆイソ型Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）が存在し、これらはすべてＲａｓの下流エフェクターとして作用する。これらは顕著な配列類似性を示すが、発達においてはっきりと異なる役割を示し、加えて生化学的および機能的にかなりの違いがある。特に、Ｂ−Ｒａｆの高い基礎的なキナーゼ活性は、このイソ型の変異形態のみがヒトの癌で見られるということを説明する。しかし、このイソ型は、ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル化カスケードのＲａｓにより誘発される発癌性の活性化を容易にするという不必要な機能を示す（非特許文献１４）。ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を介するＲａｆシグナル化に加え、Ｃ−Ｒａｆ（Ｂ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆでもあり得る）が抗−アポトーシスタンパク質のＢＨ３ファミリーと相互作用することによって細胞生存に直接関与する代替経路を介してシグナル化することがあるといういくつかの証拠がある（非特許文献１５）。
【非特許文献１】Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，（２００１）４１１：３５５−３６５
【非特許文献２】Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００４）１１：１５６３
【非特許文献３】Ｄａｎｃｅｙ  ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ，（２００３）２：２９６
【非特許文献４】Ｃｈｉｌｏｅｃｈｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｒａｉｓ，Ｉｎ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，（２００２）１７９−２０６（Ｌａ  Ｔｈａｎｇｕｅ  ａｎｄ  Ｂａｎｄａｒａ，ｅｄｓ．，Ｔｏｔｏｗａ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ）
【非特許文献５】Ｍａｒａｉｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７）２７２：４３７８−４３８３
【非特許文献６】Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ  ａｎｄ  Ｅｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ，（２００１）９３−５３−６２
【非特許文献７】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（２００４）６４：２３３８−２３４２
【非特許文献８】Ｂｏｓ，Ｈｅｉｎａｔｏｈ  Ｐａｔｈｏｈ，（１９８８）２：５５−６３
【非特許文献９】Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，（２００３）３：１１−２２
【非特許文献１０】Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓら、，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２００４）２３：６２９２−６２９８
【非特許文献１１】Ｔｕｖｅｓｏｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，（２００３）４：９５−９８
【非特許文献１２】Ｂｏｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，（１９８９）４９：４６８２−４６８９
【非特許文献１３】Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓら、，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２００４）２３：６２９２−６２９８
【非特許文献１４】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，（２００４）６４：２３３８−２３４２
【非特許文献１５】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら、，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．：Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，（２００４）５：８７５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、Ｒａｓ−Ｒａｆシグナル化カスケードを遮断し、増殖性障害（例えば癌）を処置するための新しい方法を提供すると考えられる。そのため、Ｒａｆキナーゼ活性の新しい阻害剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の説明）
本発明は、Ｒａｆ−キナーゼの有効な阻害剤である化合物を提供する。これらの化合物は、インビトロおよびインビボでキナーゼ活性を阻害するのに有用であり、種々の細胞増殖疾患の処置に特に有用である。
【０００８】
本発明の方法に有用な化合物は、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【０００９】
【化１４】
2008527007.tif 000003
〔式中：
Ｇ１は、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒｆ）−であり、Ｇ１は、Ｌ１に対してメタ位またはパラ位で環Ａに結合しており；
Ｌ１は−［Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）］ｍ−Ｃ（Ｒｊ）（Ｒｋ）−または−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｃ（Ｒｎ）−であり；
環Ａは０〜２個のＲａで置換されており；
環Ｂは、場合により置換された単環式または二環式の芳香族環系であり、環に１〜４個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を環に有しており；
環Ｃは、場合により置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、環に０〜３個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される１個のさらなるヘテロ原子を環に有しており；
Ｒａは、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｄは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒｅは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；またはＲｄおよびＲｅは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒｆは、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒｇは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｈは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であるか；または
ＲｇおよびＲｈは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族環を形成し；
Ｒｊは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
Ｒｋは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であるか；または
ＲｊおよびＲｋは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族環をなすか；または
ＲｇおよびＲｊはそれぞれ、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であり；
ＲｈおよびＲｋは、これらの間に存在する炭素原子とともに３〜６員のシクロ脂肪族環を形成し；
Ｒｍは、水素、フルオロ、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
Ｒｎは、水素、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
各Ｒ４は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４が、その窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有し；
各Ｒ５は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
各Ｒ６は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり；
ｍは１または２である〕。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の化合物としては、上に一般的に記載される化合物、さらに本明細書中に開示される分類、サブグループ、および種類に示される化合物が挙げられる。本明細書中で使用される用語は、他に言及されない限り、以下に定義される意味である。
【００１１】
用語「Ｒａｆ」および「Ｒａｆキナーゼ」は互換可能に使用され、他に特定されない限り、キナーゼ酵素のＲａｆファミリーのうち任意のものを指し、限定されないが、イソ型であるＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆが挙げられる。これらの酵素および対応する遺伝子はまた、これらの用語を変形したものとして文献中でも示される。例えば、ＲＡＦ、ｒａｆ、ＢＲＡＦ、Ｂ−ｒａｆ、ｂ−ｒａｆ。イソ型であるＣ−Ｒａｆはまた、Ｒａｆ−１およびＣ−Ｒａｆ−１とも称される。
【００１２】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用される場合、置換または非置換の直鎖、分枝、または環状のＣ１〜１２炭化水素を意味し、完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和単位を含有しているが、芳香族ではない炭化水素である。例えば、適切な脂肪族基としては、置換または非置換の直鎖、分枝または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基およびこれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。種々の実施形態では、脂肪族基は、１〜１２個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素を含有する。
【００１３】
用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族基を指す。本発明の目的のために、用語「アルキル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が飽和炭素原子である場合に使用される。しかし、アルキル基は、他の炭素原子では不飽和であってもよい。したがって、アルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００１４】
本発明の目的のために、用語「アルケニル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が炭素−炭素二重結合の一部分である場合に使用される。アルケニル基としては、限定されないが、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルが挙げられる。
【００１５】
本発明の目的のために、用語「アルキニル」は、分子の残りの部分に脂肪族基を結合する炭素原子が炭素−炭素三重結合の一部分である場合に使用される。アルキニル基としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルが挙げられる。
【００１６】
用語「環状脂肪族」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され、約３員〜約１４員の飽和または部分的に不飽和の環状脂肪族環系を指し、この脂肪族環系は、場合により置換されている。いくつかの実施形態では、この環状脂肪族は、３〜８個または３〜６個の炭素原子を有する単環式炭化水素である。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、環状脂肪族は、６〜１２個、６〜１０個、または６〜８個の環炭素原子を有する架橋二環式炭化水素または縮合二環式炭化水素であり、二環式環系のそれぞれの環は３〜８員環である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、環状脂肪族環の２個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員の縮合芳香族環または３〜８員の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「環状脂肪族」は、１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環に縮合した脂肪族環を含む。非限定例としては、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられ、ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。
【００１８】
用語「アリール」および「アラ−」は、単独またはさらに大きな部分の一部として使用され（例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」）、１〜３個の環を含み、それらが場合により置換されているＣ６〜Ｃ１４の芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基はＣ６〜１０アリール基である。アリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール環上の２個の隣接する置換基が、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員の縮合芳香族環または４〜８員の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、アリール環が、１つ以上のヘテロアリール環、環状脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合した基を含み、ラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。このような縮合環系の非限定例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジンル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「アリール」は、用語「アリール基」、「アリール部分」、および「アリール環」と互換可能に使用してもよい。
【００１９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、これらは独立して場合により置換される。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、またはＣ６〜１０アリール（Ｃ１〜３）アルキルであり、限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルが挙げられる。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、単独またはさらに大きな部分の一部として（例えば、ヘテロアラルキルまたは「ヘテロアラルコキシ」として）使用され、５〜１４個の環原子、好ましくは５個、６個、９個または１０個の環原子を有し、環配列にて共有の６π、１０π、または１４πの電子を有し、炭素原子の他に、１〜４個のへテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態を含み、塩基性窒素の四級化形態も含む。従って、ヘテロアリールの環原子を参照して使用される場合、用語「窒素」は、酸化された窒素（例えばピリジンＮ−オキシド）を含む。５員環ヘテロアリール基の特定の窒素原子はまた、以下にさらに定義されるように置換可能でもある。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、およびトリアゾロピリミジンから誘導される基が挙げられる。本明細書中で使用される場合、句「〜から誘導される基」は、親化合物であるヘテロ芳香族環系から水素基を引き抜くことによって作られる一価のラジカルを意味する。そのラジカル（すなわち、分子の残りの部分にヘテロアリールを結合する点）は、親化合物であるヘテロアリール環系の任意の環上の任意の置換可能な位置で作ることができる。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール上の２個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員の縮合芳香族環または４〜８員の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」は、本明細書中で使用される場合、ヘテロ芳香族環が、１個以上のアリール、環状脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合した基も含み、ラジカルまたは結合点はヘテロ芳香族環上にある。非限定例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリニジル、カルバゾリル、アクリジンル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」と互換可能に使用してもよく、これらの用語には、場合により置換されたものも含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立して場合により置換される。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、０〜６個、好ましくは０〜４個の環へテロ原子を有し、環配列にて共有の６π、１０π、または１４πの電子を有する、場合により置換された単環式、二環式、または三環式の基を指す。従って、用語「芳香族環」および「芳香族環系」は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を包含する。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環ラジカル」および「ヘテロ環式環」は互換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和の、炭素原子の他に１個以上の、好ましくは１〜４個の上に定義されるようなへテロ原子を有する安定な３〜７員の単環式環、または縮合７〜１０員または架橋６〜１０員の二環式ヘテロ環部分を指す。ヘテロ環の環原子を参照して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素も含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される１〜３個のへテロ原子を有するヘテロシクリル環で、窒素は、Ｎ（例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル）、ＮＨ（例えばピロリジニル）、または＋ＮＲ（例えばＮ−置換ピロリジニル）であってもよい。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じるように任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に結合することができ、環原子は場合により置換されてもよい。このような飽和または部分的に不飽和のヘテロ環ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ヘテロ環上の２個の隣接する置換基は、その間に存在する環原子とともに、場合により置換された５〜６員の縮合芳香族環または３〜８員の縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有する。従って、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」および「ヘテロ環ラジカル」は本明細書中で互換可能に使用され、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または環状脂肪族環に縮合した基を含み、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルが挙げられ、結合ラジカルまたは結合部分はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であってもよく、好ましくは、単環式、二環式、または三環式であり、より好ましくは、単環式または二環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して場合により置換されている。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「部分的に不飽和」は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部分を有する環も包含することを意図するが、本明細書中で定義されるようなアリールまたはヘテロアリールを包含することは意図しない。
【００２６】
用語「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子で置換された、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を指す。本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。用語「フルオロ脂肪族」は、ハロゲンがフッ素であるハロ脂肪族を指し、ペルフルオロ化脂肪族基を含む。フルオロ脂肪族基の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００２７】
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を接続する有機部分を意味する。リンカーは、典型的に、原子（例えば酸素または硫黄）、単位（例えば−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、または原子鎖（例えばアルキレン鎖）を含む。リンカー分子の分子量は、典型的に、約６個までの原子長で、約１４〜２００、好ましくは１４〜９６である。いくつかの実施形態では、リンカーはＣ１〜４アルキレン鎖である。
【００２８】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−）であり、ここでｎは正の整数であり、好ましくは１〜６であり、１〜４であり、１〜３であり、１〜２であるか、または２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基と交換されたポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。アルキレン鎖はまた、脂肪族基または置換された脂肪族基の１つ以上の位置で置換されてもよい。
【００２９】
アルキレン鎖はまた、官能基によって場合により中断されていてもよい。アルキレン鎖は、内部のメチレン単位が官能基と交換される場合、官能基で「中断されて」いる。適切な「中断する官能基」の例としては、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＊）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（＝ＮＲ＋）−、−Ｎ（Ｒ＋）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−、−Ｃ（ＮＲ＋）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｏ、−Ｃ（ＯＲ＊）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ°）＝Ｎ−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−が挙げられる。各Ｒ＋は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか、または同じ窒素原子上の２個のＲ＋がその窒素原子とともに５〜８員の芳香族環または非芳香族環を形成し、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有する。各Ｒ＊は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
【００３０】
−Ｏ−で「中断された」Ｃ３〜６アルキレン鎖の例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｏ（ＣＨ２）−が挙げられる。官能基で「中断された」アルキレン鎖の他の例としては、−ＣＨ２ＺＣＨ２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２Ｚ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２ＺＣＨ２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｚ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）３Ｚ（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）４Ｚ（ＣＨ２）−が挙げられ、ここで、Ｚは上に列挙されるような「中断する官能基」の１つである。
【００３１】
明確化のために、本明細書中で記載されるあらゆる二価の基（例えば、上述のアルキル鎖リンカーおよび変数Ｇ１、Ｌ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｖ１、およびＶ３）は左から右に読み、変数であらわされる式または構造もそれに対応して左から右に読む。
【００３２】
中断を有するアルキレン鎖が官能基に結合している場合、特定の組み合わせが薬学的用途のために十分安定ではないことを当業者は理解するであろう。同様に、Ｖ１、Ｔ１およびＲ２ｂの特定の組み合わせ、およびＶ３、Ｔ３、およびＲ２ｄの特定の組み合わせは薬学的用途のために十分安定ではない。安定で化学的に実現可能な化合物のみが本発明の範囲内の化合物である。安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物は、水分不在下で、または他の化学的な反応条件下で、約−８０℃〜約＋４０℃、好ましくは−２０℃〜約＋４０℃の温度で少なくとも１週間維持されても化学構造が実質的に変化しない化合物であるか、または患者に治療目的または予防目的で投与するのに十分長い信頼性を維持している化合物である。
【００３３】
用語「置換された」は、本明細書中で使用される場合、指定部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルと交換されることを意味するが、ただし、置換によって安定または化学的に実行可能な化合物を生じる場合に限る。用語「置換可能な」は、指定原子を参照して使用される場合、水素ラジカルが結合しており、この水素ラジカルが適切な置換基のラジカルと交換可能であることを意味する。
【００３４】
句「１つ以上の置換基」は、本明細書中で使用される場合、１個〜可能な結合部位の数に依存して可能な置換基の最大数までの置換基を指す。ただし、安定または化学的に実行可能な上記条件に合う場合に限る。他に言及されない限り、場合により置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「独立して選択される」は、１個の化合物において変更可能な複数の場合に、同じかまたは異なる選択肢が選択されてもよいことを意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物で、環Ｂが２個の置換基−Ｒｂで置換される場合、それぞれの置換基はＲｂについて定義された選択肢の群から選択され、選択される２個の選択肢は同じであっても異なっていてもよい。
【００３６】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどのアリール部分を含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシなどのヘテロアリール部分を含む）は、１つ以上の置換基を含有してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ°、−Ｓ（Ｏ）Ｒ°、−ＳＯ２Ｒ°、−ＳＯ３Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋ＣＯＮ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒ°、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ°、−Ｎ（Ｒ＋）ＳＯ２Ｒ°、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＊、−Ｃ（Ｒ°）＝Ｎ−ＯＲ＊、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられ、ここで、Ｒ°は場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール基であり、Ｒ＋およびＲ＊は上に定義されるとおりであるか、または２個の隣接する置換基は、その間に存在する原子とともに、５〜６員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成し、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される０〜３個の原子を環に有する。
【００３７】
脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。脂肪族基または非芳香族ヘテロ環式環の飽和炭素原子上の適切な置換基の例としては、限定されないが、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基として上に列挙されたものおよび以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ°、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ°、または＝Ｎ−Ｒ＊（ここで、各Ｒ＊およびＲ°は上に定義されるとおりである）。さらに、同じ炭素原子上の２個の置換基は、これらが結合している炭素原子とともに場合により置換された３〜６員の環状脂肪族環を形成してもよい。
【００３８】
ヘテロアリール環または非芳香族ヘテロ環式環の置換可能な窒素原子上の適切な置換基としては、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊が挙げられ、各Ｒ＊は上に定義されるとおりである。ヘテロアリール環または非芳香族ヘテロ環式環の環窒素原子は、酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成していてもよい。酸化された環窒素原子を有するヘテロアリールの非限定的な例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００３９】
用語「約」は、ほぼ、おおよそ、大体、または周辺を意味して本明細書中で使用される。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて使用される場合、その境界となる数値の上及び下まで広げた範囲でも含む。概して、用語「約」が本明細書中で使用される場合、記載の値の±１０％の数値を含む。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「〜を含む」は、「〜を含むが、これらに限定されない」を意味する。
【００４１】
本発明の特定の化合物が互変異性体形態で存在してもよいことは当業者に明らかであり、化合物のあらゆるそのような互変異性体形態は本発明の範囲内にある。他に言及されない限り、本明細書中に記載の構造はまた、あらゆる幾何異性体（または構造異性体、すなわち（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体および（Ｚ）および（Ｅ）構造異性体）、およびあらゆる立体化学形態（すなわち各不斉中心でのＲおよびＳ配置）を含むことも意味する。そのため、本発明の化合物の１個の立体化学異性体およびエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内にある。混合物が別の立体異性体と比べて１個の立体異性体を豊富に含んでいる場合、この混合物は、少なくとも５０％、７５％、９０％、９９％、または９９．５％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）を有していてもよい。
【００４２】
他に言及されない限り、本明細書中に記載の構造は、１つ以上の同位体元素を豊富に含む原子が存在しているということだけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、水素原子を重水素または三重水素に交換した以外は同じ構造を有する化合物、または炭素原子を１３Ｃ−または１４Ｃ−が豊富な炭素に交換した以外は同じ構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物では、環Ａは０、１、または２個のＲａでさらに置換され、ここで、Ｒａは上に定義されるとおりである。好ましくは、Ｒａは、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群より選択される。さらに好ましくは、Ｒａは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される。特定の好ましい実施形態では、環ＡはＲａで置換されていない。
【００４４】
一実施形態では、リンカーＬ１は、式−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｃ（Ｒｎ）−を有する２個の炭素原子を有するアルケニレン鎖であり、ＲｍおよびＲｎは上に定義されるとおりである。置換基ＲｍおよびＲｎは、お互いにシス配置であってもトランス配置であってもよい。いくつかの実施形態では、ＲｍおよびＲｎはお互いにｔｒａｎｓである。いくつかの実施形態では、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族であるか、または−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１個の置換基で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族である。特定の実施形態では、Ｒｍは水素であり、Ｒｎは、水素、フルオロ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨである。上述のように、二価の基Ｌ１は左から右に読み、炭素原子によって環ＡにＲｍが結合され、炭素原子によってアミドカルボニルにＲｎが結合される。
【００４５】
別の実施形態では、リンカーＬ１は、式−［Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）］ｍ−Ｃ（Ｒｊ）（Ｒｋ）−を有する２個または３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｋ、およびｍはそれぞれ上に定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、ＲｈおよびＲｋはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ１上の炭素原子は、０、１、または２個、好ましくは０または１個の水素ではない置換基で置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。上述のように、二価の基Ｌ１は左から右に読み、炭素原子によって環ＡにＲｇおよびＲｈが結合され、炭素原子によってアミドカルボニルにＲｊおよびＲｋが結合される。
【００４６】
リンカーＧ１は、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒｆ）−からなる群より選択される１原子長のリンカーであり、それぞれＲｄ、Ｒｅ、およびＲｆは上に定義されるとおりである。リンカーＧ１は、Ｌ１に対してメタ位またはパラ位で環Ａに結合している。Ｌ１が−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｃ（Ｒｎ）−である場合、Ｇ１は好ましくはＬ１に対してメタ位で環Ａに結合している。
【００４７】
Ｇ１が炭素リンカーである場合、ＲｄおよびＲｅは好ましくはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族である。代替として、ＲｄおよびＲｅは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族またはヘテロシクリル環を形成し、好ましくはシクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態では、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ水素である。Ｇ１が窒素リンカーである場合、Ｒｆは、好ましくは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または場合により置換されたＣ１〜４脂肪族である。さらに好ましくは、Ｒｆは水素である。最も好ましくは、Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の１つ以上の特徴によって特徴付けられる。
【００４９】
（ａ）各Ｒａは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）であり；
（ｂ）ＲｈおよびＲｋはそれぞれ独立して水素、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
（ｃ）Ｌ１は−Ｃ（Ｒｍ）＝Ｃ（Ｒｎ）−であり、ＲｍおよびＲｎはお互いにトランスであり；
（ｄ）ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族であるか、または−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＯＨ、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される１個の置換基で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族であり；
（ｅ）Ｌ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
（ｆ）Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物では、環Ｂは、場合により置換された単環式または二環式のヘテロアリールであり、環に１〜４個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を環に有している。環Ｂの置換可能な環の窒素原子はそれぞれ、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ１〜４脂肪族、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルで好ましくは置換され、これらのアリール部分は場合により置換される。環Ｂの１個の環窒素原子は場合により酸化されている。いくつかの実施形態では、環Ｂの置換可能な環の窒素原子はすべて置換されておらず、１個の環窒素原子が場合により酸化されている。
【００５１】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンゾオキサゾール、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、トリアゾロピリミジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、およびプテリジンからなる群より選択される芳香族環系から誘導されるラジカルである。任意のこのような環系は、任意の置換可能な環炭素上または環窒素原子上で場合により置換され、１個の環窒素原子が場合により酸化され、Ｇ１への環Ｂの結合点は、環Ｂが二環式環系から誘導される基である場合にはどちらの環にあってもよい。
【００５２】
好ましくは、環Ｂは、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、ピロロピリミジン、プリン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンズイミダゾールまたはベンズチアゾールから誘導される基であり、環Ｂは、任意の置換可能な環炭素上または環窒素原子上で場合により置換され、１個の環窒素原子が場合により酸化される。特定の好ましい実施形態では、環Ｂは、場合により置換されたピリジルまたはＮ−オキシドピリジルである。
【００５３】
環Ｂの置換可能な環炭素原子は、好ましくは０〜２個のＲｂおよび０〜２個のＲ８ｂで置換される。各Ｒ８ｂは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、および−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２からなる群より選択される。各Ｒｂは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、各Ｒｂは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂからなる群より選択される。変数Ｔ１、Ｖ１、Ｒ１ｂ、およびＲ２ｂは上述の選択肢を有する。
【００５５】
Ｔ１は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−で中断され、Ｔ１またはその一部分は、場合により３〜７員環の一部を形成する。いくつかの実施形態では、Ｔ１は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で中断される。いくつかの特定の実施形態では、Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖またはＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−で中断される。さらに特定の実施形態では、Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖である。
【００５６】
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−である。特定の好ましい実施形態では、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−である。特定の好ましい実施形態では、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）−、または−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−であり、Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよい。さらに特定の実施形態では、Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である。
【００５７】
各Ｒ１ｂは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族であるか、または場合により置換されたフェニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアザゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはテトラヒドロピリミジニルである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族であるか、または場合により置換されたピロリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、またはピペラジニル環である。
【００５８】
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６−、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。いくつかの実施形態では、各Ｒ２ｂは独立して、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ２ｂは独立して、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５または−ＯＲ５である。
【００５９】
各Ｒ３ａは独立して、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より選択される。
【００６０】
各Ｒ３ｂは独立して、Ｒ３ａまたはＲ７で場合により置換されたＣ１〜３脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の２個の置換基Ｒ３ｂは、これらが結合している炭素原子とともに３〜６員の環状脂肪族環を形成する。
【００６１】
各Ｒ４は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であるか；または同じ窒素原子上の２個のＲ４が、その窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有する。
【００６２】
各Ｒ５は独立して、水素であるか、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
【００６３】
各Ｒ６は独立して、場合により置換された脂肪族、アリール、またはヘテロアリール基である。
【００６４】
各Ｒ７は独立して、場合により置換されたアリール環またはヘテロアリール環である。
【００６５】
いくつかの実施形態では、環Ｂの置換可能な環炭素原子は、０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲ８ｂで置換される。さらに好ましくは、環Ｂの置換可能な環炭素原子は、０〜１個のＲｂおよび０〜１個のＲ８ｂで置換される。このような実施形態では、各Ｒｂは好ましくは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｂ、−Ｒ２ｂ、−Ｔ１−Ｒ１ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂ、および−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂからなる群より選択され；ここで
Ｔ１は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で中断され；
Ｖ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−であり；
各Ｒ１ｂは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり；
各Ｒ２ｂは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物では、環Ｃは、場合により置換された５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、環に０〜３個の窒素原子を有しており、場合により酸素および硫黄から独立して選択される１個のさらなるヘテロ原子を環に有している。いくつかの実施形態では、環Ｃの２個の隣接する置換基は、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、場合により置換されたフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、環Ｃの１個の環窒素原子が場合により酸化されている。
【００６８】
環Ｃの置換可能な環窒素原子はそれぞれ、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２（Ｒ４）２で置換されているか、または−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族、または場合により置換されたＣ６〜１０アリール環で置換されている。環Ｃの１個の環窒素原子が場合により酸化されている。いくつかの実施形態では、環Ｃの置換可能な環の窒素原子は置換されておらず、１個の環窒素原子が場合により酸化されている。
【００６９】
環Ｃの置換可能な環炭素原子は、好ましくは、０〜２個のＲｃおよび０〜２個のＲ８ｃで置換される。各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、およびハロからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
【００７０】
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−ＮＣ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか；または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、各Ｒｃは独立して、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｃ、−Ｒ２ｃ、−Ｔ２−Ｒ２ｃ、および−Ｔ２−Ｒ１ｃからなる群より選択される。変数Ｔ２、Ｒ１ｃ、およびＲ２ｃは以下に記載される選択肢を有する。
【００７２】
Ｔ２は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−で中断され、Ｔ１またはその一部分は、場合により３〜７員環の一部を形成する。いくつかの実施形態では、Ｔ２は、Ｒ３ａまたはＲ３ｂで場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖またはＣ２〜４アルキレン鎖である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は、−Ｆ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族から独立して選択される１個または２個の基で場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖である。
【００７３】
各Ｒ１ｃは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環である。
【００７４】
各Ｒ２ｃは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。いくつかの実施形態では、各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。
【００７５】
変数Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は環Ｂについて上述の選択肢を有する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、環Ｃの置換可能な環炭素原子は、０〜２個のＲｃおよび０〜１個のＲ８ｃで置換され；ここで
各Ｒｃは好ましくは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ２ｃおよび−Ｔ２−Ｒ２ｃからなる群より選択されるか；または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有し；
Ｔ２は、−Ｆ、Ｃ１〜４脂肪族、およびＣ１〜４フルオロ脂肪族から独立して選択される１個または２個の基で場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖であり；
各Ｒ２ｃは独立して、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２であり；
各Ｒ８ｃは独立して、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、およびハロからなる群より選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、環Ｃの置換可能な環炭素原子は、０〜２個のＲｃおよび０〜１個のＲ８ｃで置換され；ここで
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有し；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または同じ窒素原子上の２個のＲ４ｘがその窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有し；
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであるか；または
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり；
各Ｒ５ｙは独立して、水素、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、環Ｃは、０〜２個のＲｃで置換された５員環または６員環のヘテロアリールである。いくつかのこのような実施形態では、各Ｒｃは独立して、−ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、および−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）からなる群より選択されるか、または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有する。
【００７９】
特定のこのような実施形態では、環Ｃは以下からなる群より選択される。
【００８０】
【化１５】
2008527007.tif 000004
本発明の別の実施形態は、環Ｃが場合により置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。このような化合物は式（ＩＩ）を有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【００８１】
【化１６】
2008527007.tif 000005
環Ｃが、０〜２個のＲｃおよび０〜１個のＲ８ｃで置換され；
環Ａ、環Ｂ、および変数Ｇ１、Ｌ１、Ｒａ、Ｒｃ、およびＲ８ｃは式（Ｉ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
【００８２】
式（ＩＩ）の化合物では、Ｌ１は−［Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｈ）］ｍ−Ｃ（Ｒｊ）（Ｒｋ）−であり、Ｇ１はパラ位の−ＣＨ２−であり、環Ｂは、好ましくはイミダゾール以外である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）中の環Ｃは以下からなる群より選択される。
【００８４】
【化１７】
2008527007.tif 000006
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）であるか、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有し；
Ｒｃ’は、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４フルオロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり；
Ｒ８ｃは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、またはハロであり；
変数Ｒ４ｘ、Ｒ４ｙ、Ｒ５ｘ、Ｒ５ｙ、およびＲ６ｘは式（Ｉ）について上述の選択肢を有する。
【００８５】
特定の実施形態では、環Ｃは、以下からなる群より選択される。
【００８６】
【化１８】
2008527007.tif 000007
特定の他の実施形態では、環Ｃは、以下からなる群より選択される。
【００８７】
【化１９】
2008527007.tif 000008
【００８８】
【化２０】
2008527007.tif 000009
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）によって特徴付けられる、式（Ｉ）の化合物のサブグループまたはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
【００８９】
【化２１】
2008527007.tif 000010
ＸはＣＨまたはＮであり；
環Ｂが０〜１個のＲｂおよび０〜１個のＲ８ｂで置換され、環Ｂの１個の窒素原子が場合により酸化されており；
環Ａ、環Ｃ、および変数Ｇ１、Ｌ１、Ｒｂ、およびＲ８ｂは式（Ｉ）および（ＩＩ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
【００９０】
さらに特定的な実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する。
【００９１】
【化２２】
2008527007.tif 000011
式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方がＮではなく；
ｇは０または１であり；
ｈは０または１であり；
環Ａ、環Ｃ、および変数Ｇ１、Ｌ１、Ｒｂ、およびＲ８ｂは式（Ｉ）および（ＩＩ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、Ｒｂは、ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２および−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２または−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ハロ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）ＳＯ２Ｒ６ｘ、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、および−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＯＲ５ｘからなる群より選択される。特定のこのような実施形態では、Ｒｂは、ハロ、−ＮＨ（Ｒ４ｚ）、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＯＲ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ５ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＨＳＯ２Ｒ６ｘ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−ＯＲ５ｘからなる群より選択される。
【００９４】
これらの実施形態では、各Ｒ４ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく、各Ｒ４ｚは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか；またはＲ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有する。いくつかの実施形態では、Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されたモルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成する。
【００９５】
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
【００９６】
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｒｂは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）であり、Ｒ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、モルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成する。
【００９８】
他の実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関し、Ｒｂは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１ｂまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ２ｂであり、変数Ｖ１、Ｔ１、Ｒ１ｂ、およびＲ２ｂは以下に記載される選択肢を有する。
【００９９】
Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−である。いくつかの実施形態では、Ｖ１は、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）Ｎ（Ｒ４ｘ）−、または−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−であり、Ｒ４ｘは、式（ＩＶ）に関連して上述の選択肢を有する。いくつかの実施形態では、Ｖ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−である。
【０１００】
Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで場合により置換されたＣ１〜４アルキレン鎖である。
【０１０１】
Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族、または場合により置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族、または場合により置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである。
【０１０２】
Ｒ２ｂは、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＯＲ５である。
【０１０３】
特定のこのような実施形態では、Ｒｂは
【０１０４】
【化２３】
2008527007.tif 000012
、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）からなる群より選択され、ｓは２または３であり、ｔは１、２、または３である。
【０１０５】
いくつかの他の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物に関し、Ｒｂは−Ｔ１−Ｒ１ｂまたは−Ｔ１−Ｒ２ｂである。Ｔ１は、−Ｆ、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ１〜３フルオロアルキルで場合により置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、場合により、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−で中断される。Ｒ１ｂは、場合により置換されたＣ３〜６環状脂肪族、または場合により置換されたフェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、イソオキサゾリル環、イソチアゾリル環、ピラゾリル環、トリアゾリル環、テトラゾリル環、オキサジアゾリル環、チアジアゾリル環、ピロリニル環、イミダゾリニル環、ピラゾリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ピペラジニル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、またはテトラヒドロピリミジニル環である。Ｒ２ｂは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ５または−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２である。
【０１０６】
いくつかのこのような実施形態では、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙからなる群より選択され；ｑは、１、２、または３であり、ｓは２または３である。Ｒ１ｘは、場合により置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環である。Ｒ２ｘは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。Ｒ２ｙは、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘである。Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく；Ｒ４ｚは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか；またはＲ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されたモルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはピロリジニル環を形成する。Ｒ５ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよい。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、Ｒｂが−Ｒ１ｂである、式（ＩＶ）の化合物に関する。このような実施形態では、この化合物は式（Ｖ）を有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【０１０８】
【化２４】
2008527007.tif 000013
式中、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方がＮではなく；
環Ｄは、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環であり；
環Ａ、環Ｃ、および変数Ｒ８ｂ、Ｇ１、およびＬ１は式（Ｉ）〜（ＩＶ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有し；
ｇは０または１である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ２それぞれＣＨである。
【０１１０】
環Ｄのそれぞれの置換可能な環窒素原子はそれぞれ、好ましくは、置換されていないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２（ＮＲ４）２、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、またはＲ３またはＲ７で場合により置換されたＣ１〜４脂肪族で置換され；環Ｄの１個の環窒素原子は場合により酸化されている。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、環Ｄは、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびテトラヒドロピリミジニルからなる群より選択される場合により置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。特定の実施形態では、環Ｄは、場合により置換されたイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、またはテトラヒドロピリミジニルである。
【０１１２】
環Ｄのそれぞれの置換可能な環の飽和炭素原子はそれぞれ、好ましくは、置換されていないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−Ｒ５、または−Ｒｄで置換される。
【０１１３】
環Ｄのそれぞれの置換可能な環の不飽和炭素原子はそれぞれ、好ましくは、置換されていないか、または−Ｒｄで置換される。
【０１１４】
各Ｒｄは独立して、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５、または場合により置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、環Ｄは０〜１個のＲｄおよび０〜１個のＲ８ｄで置換される。Ｒ８ｄは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、または−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２である。Ｒｄは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、ハロ、−Ｒ１ｄ、−Ｒ２ｄ、−Ｔ３−Ｒ１ｄ、−Ｔ３−Ｒ２ｄ、−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ１ｄ、および−Ｖ３−Ｔ３−Ｒ２ｄからなる群より選択される。変数Ｔ３、Ｖ３、Ｒ１ｄ、およびＲ２ｄは上述の選択肢を有する。
【０１１６】
Ｔ３は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖である。いくつかの実施形態では、Ｔ３は−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２）２−である。
【０１１７】
Ｖ３は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ（Ｒ４）−または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−である。
【０１１８】
各Ｒ１ｄは独立して、場合により置換されたアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、または環状脂肪族環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｄは、場合により置換されたフェニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基である。
【０１１９】
各Ｒ２ｄは独立して、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｒ６、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−ＯＲ５である。いくつかの実施形態では、各Ｒ２ｄは独立して、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−ＯＲ５、および−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ２ｄは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群より選択される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、環Ｄは、以下からなる群より選択される。
【０１２１】
【化２５】
2008527007.tif 000014
ここで、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは以下に記載される選択肢を有する。
【０１２２】
Ｒｖは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換された５員または６員のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒｖは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または場合により置換されたフェニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基である。
【０１２３】
各Ｒｗは独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、または場合により置換された５員または６員のアリールまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒｗは独立して、水素、場合により置換されたフェニル、ピリジル、またはピリミジニル基、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）−（ＣＨ２）ｓ−Ｒ２ｙ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１ｘ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｘ、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ４ｘ）Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２ｙである。特定の実施形態では、各Ｒｗは独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）−、または場合により置換されたフェニル基、ピリジル基、またはピリミジニル基である。
【０１２４】
各Ｒｘは独立して、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。特定の実施形態では、各Ｒｘは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、または−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ５ｘである。
【０１２５】
Ｒｙは、水素、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＯＲ５、−Ｔ３−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｔ３−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｔ３−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。特定の実施形態では、Ｒｙは、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４フルオロ脂肪族、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。
【０１２６】
各Ｒｚは独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ１〜４フルオロ脂肪族である。
【０１２７】
Ｔ３は、Ｃ１〜３脂肪族、Ｃ１〜３フルオロ脂肪族、−Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキレン鎖である
各Ｒ１ｘは独立して、場合により置換されたフェニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはピロリジニル環である。
【０１２８】
各Ｒ２ｘは独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）である。
【０１２９】
各Ｒ２ｙは独立して、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｚ）、−ＮＲ４ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）−Ｃ（＝ＮＲ４ｘ）−Ｒ５ｘまたは−ＯＲ５ｘである。
【０１３０】
各Ｒ４ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらのアリール部分は場合により置換されていてもよく、各Ｒ４ｚは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか；またはＲ４ｘおよびＲ４ｚは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有する。
【０１３１】
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
【０１３２】
変数ｐは０、１、または２であり；ｑは１、２、または３であり；ｒは１または２であり；ｓは２または３である。
【０１３３】
さらに特定的な実施形態では、環Ｄは、以下からなる群より選択される。
【０１３４】
【化２６】
2008527007.tif 000015
さらになお特定的な実施形態では、環Ｄは、以下からなる群より選択される。
【０１３５】
【化２７】
2008527007.tif 000016
本発明はさらに、式（ＶＩ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩にも関する。
【０１３６】
【化２８】
2008527007.tif 000017
式中、
Ｇ１は−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、ただし、Ｘ１およびＸ２の両方がＮではなく；
環Ｂの１個の環窒素原子が場合により酸化されており；
ｇは０または１であり；
ｈは０または１であり；
ｊは０または１であり；
ｋは０、１または２であり；
環Ａおよび変数Ｒｂ、Ｒ８ｂ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｃ、およびＲ８ｃは、式（Ｉ）〜（Ｖ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）の化合物に関し、
式中、
Ｒｍは水素であり、Ｒｎは、水素、フルオロ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれＣＨであり；
環Ａは置換基Ｒａを有しておらず；
各Ｒｃは独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５ｘ）＝Ｃ（Ｒ５ｘ）（Ｒ５ｙ）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５ｙ、−ＯＲ５ｙ、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）であるか、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）、−ＳＲ６ｘ、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）（Ｒ４ｙ）からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４脂肪族またはＣ１〜４フルオロ脂肪族であるか；または２個の隣接するＲｃは、介在する環原子とともに、場合により置換された５員または６員の縮合芳香族環または縮合非芳香族環を形成し、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を環に有し；
Ｒ４ｘは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、またはＣ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または同じ窒素原子上の２個のＲ４ｘが、その窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有し；
Ｒ４ｙは、水素、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であるか、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであるか；または
Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、これらが結合している窒素原子とともに、場合により置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、さらに、その窒素原子の他に、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を環に有し；
各Ｒ５ｘは独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環であり；
各Ｒ５ｙは独立して、水素、場合により置換されたＣ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または−ＯＲ５ｘ、−Ｎ（Ｒ４ｘ）２、−ＣＯ２Ｒ５ｘ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４ｘ）２からなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されるＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
各Ｒ６ｘは独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ６〜１０アラ（Ｃ１〜４）アルキル（アリール部分が場合により置換されていてもよい）、または場合により置換された５員または６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。
【０１３８】
本発明はさらに、式（ＶＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩にも関する。
【０１３９】
【化２９】
2008527007.tif 000018
式中、
ｇは０または１であり；
ｊは０または１であり；
ｋは０、１または２であり；
変数Ｌ１、Ｒｂ、Ｒ８ｂ、Ｒｃ、およびＲ８ｃは、式（Ｉ）〜（ＶＩ）について上述の選択肢および好ましい選択肢を有する。
【０１４０】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下のものではない：
Ｎ−（３−クロロ−２−エチル−４−ピリジニル）−４−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−ベンゼンプロパンアミド；
４−［［３−シアノ−６−（１−メチルエチル）２−ピリジニル］オキシ］−Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）−ベンゼンプロパンアミド；
４−［［５−ブロモ−４−（２−プロピニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゼンブタンアミド；
４−［（４，５−ジヒドロ−２−チアゾリル）アミノ］−Ｎ−フェニル−ベンゼンブタンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−エチル−４−ピリジニル）−４−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］−ベンゼンブタンアミド；または
４−［［４，６−ビス−（３，５−ジアミノ−１−ピペリジニル）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］−β−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンブタンアミド。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の特定の例を以下の表１に示す。
【０１４２】
表１  Ｒａｆキナーゼ阻害剤
【０１４３】
【表１−１】
2008527007.tif 000019
【０１４４】
【表１−２】
2008527007.tif 000020
【０１４５】
【表１−３】
2008527007.tif 000021
【０１４６】
【表１−４】
2008527007.tif 000022
【０１４７】
【表１−５】
2008527007.tif 000023
【０１４８】
【表１−６】
2008527007.tif 000024
【０１４９】
【表１−７】
2008527007.tif 000025
【０１５０】
【表１−８】
2008527007.tif 000026
【０１５１】
【表１−９】
2008527007.tif 000027
【０１５２】
【表１−１０】
2008527007.tif 000028
【０１５３】
【表１−１１】
2008527007.tif 000029
【０１５４】
【表１−１２】
2008527007.tif 000030
【０１５５】
【表１−１３】
2008527007.tif 000031
【０１５６】
【表１−１４】
2008527007.tif 000032
【０１５７】
【表１−１５】
2008527007.tif 000033
【０１５８】
【表１−１６】
2008527007.tif 000034
【０１５９】
【表１−１７】
2008527007.tif 000035
【０１６０】
【表１−１８】
2008527007.tif 000036
【０１６１】
【表１−１９】
2008527007.tif 000037
【０１６２】
【表１−２０】
2008527007.tif 000038
【０１６３】
【表１−２１】
2008527007.tif 000039
【０１６４】
【表１−２２】
2008527007.tif 000040
【０１６５】
【表１−２３】
2008527007.tif 000041
【０１６６】
【表１−２４】
2008527007.tif 000042
【０１６７】
【表１−２５】
2008527007.tif 000043
【０１６８】
【表１−２６】
2008527007.tif 000044
【０１６９】
【表１−２７】
2008527007.tif 000045
【０１７０】
【表１−２８】
2008527007.tif 000046
【０１７１】
【表１−２９】
2008527007.tif 000047
【０１７２】
【表１−３０】
2008527007.tif 000048
【０１７３】
【表１−３１】
2008527007.tif 000049
【０１７４】
【表１−３２】
2008527007.tif 000050
【０１７５】
【表１−３３】
2008527007.tif 000051
【０１７６】
【表１−３４】
2008527007.tif 000052
【０１７７】
【表１−３５】
2008527007.tif 000053
【０１７８】
【表１−３６】
2008527007.tif 000054
【０１７９】
【表１−３７】
2008527007.tif 000055
上記の表１の化合物はまた、以下の化学名によって同定されてもよい。
【０１８０】
化学名
Ａ−１：  ４−（４−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２：  ４−［４−（３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−３：  ４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−４：  Ｎ−メチル−４−［４−（３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−５：  Ｎ−メチル−４−［３−（３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−プロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−６：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］プロパンアミド
Ａ−７：  ４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−８：  ４−［４−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−９：  ４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１０：  ４−［４−（３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１１：  ４−（４−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１２：  ４−［４−（３−アニリノ−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１３：  ４−（３−｛３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１４：  ４−［３−（３−アニリノ−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１５：  Ｎ−メチル−４−（３−｛３−［（３−クロロフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１６：  ４−（３−｛３−［（３，４−ジメチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１７：  ４−（３−｛３−［（４−クロロ−３−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１８：  ４−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−３−オキソプロピル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１９：  ４−｛［３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）安息香酸
Ａ−２０：  Ｎ−［４−（３−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ａ−２１：  Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−２２：  ３−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］プロパンアミド
Ａ−２３：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］−フェニル｝プロパンアミド
Ａ−２４：  ４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２５：  ４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２６：  ４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２７：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２８：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２９：  ３−［４−（｛２−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−３０：  ３−［４−（｛２−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−３１：  ３−［４−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−３２：  ５−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミド
Ａ−３３：  ４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−３４：  ４−［２−クロロ−４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−３５：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−｛［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−３６：  ３−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−３７：  ４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸
Ａ−３８：  ３−｛４−［（２−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−３９：  ５−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド
Ａ−４０：  ５−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド
Ａ−４１：  ３−（４−｛［５−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−４２：  ３−（４−｛［５−（アミノメチル）イソオキサゾール−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−４３：  ３−（４−｛［２−（アミノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−４４：  Ｎ−メチル−４−｛４−［３−オキソ−３−（キノキサリン−２−イルアミノ）プロピル］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−４５：  Ｎ−メチル−４−［４−（３−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−４６：  ４−｛４−［３−（イソキノリン−３−イルアミノ）−３−オキソプロピル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−４７：  Ｎ−メチル−４−［４−（３−オキソ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−４８：  ４−（４−｛３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−４９：  ４−（４−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−５０：  ４−［３−（３−｛［４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−５１：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−５２：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（エタンイミドイルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−５３：  Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−５４：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−｛５−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−５５：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−５６：  ３−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−５７：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−｛［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−５８：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−５９：  Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−６０：  ２−｛４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ａ−６１：  Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−６２：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−３−メチルフェニル）プロパンアミド
Ａ−６３：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−６４：  ４−（４−｛３−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−６５：  ４−｛［３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ａ−６６：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−［３−（ジメチルアミノ）−プロパ−１−イン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−６７：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−６８：  ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート
Ａ−６９：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−７０：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−７１：  Ｎ−メチル−４−（４−｛３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−７２：  Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−７３：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−７４：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−７５：  ３−［（｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸
Ａ−７６：  Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）−３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−７７：  ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルバメート
Ａ−７８：  ４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−７９：  ４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−８０：  ３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−８１：  ４−（３−｛３−［（４−クロロ−３−メチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−８２：  ３−｛３−［（２−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−８３：  ４−（３−｛３−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−８４：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−８５：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−８６：  ３−（４−｛［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−８７：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−８８：  ４−｛４−［３−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルアミノ）−３−オキソプロピル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−８９：  Ｎ−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル｝プロパンアミド
Ａ−９０：  ４−（３−｛３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−９１：  Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル｝プロパンアミド
Ａ−９２：  ３−｛３−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−９３：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）プロパンアミド
Ａ−９４：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）プロパンアミド
Ａ−９５：  ３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）プロパンアミド
Ａ−９６：  ３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド
Ａ−９７：  ３−（３−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−９８：  Ｎ−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
Ａ−９９：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−｛［２−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１００：  ３−（３−｛［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１０１：  Ｎ−［４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１０２：  ５−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
Ａ−１０３：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１０４：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１０５：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１０６：  Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１０７：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Ａ−１０８：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１０９：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−１１０：  エチル２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
Ａ−１１１：  Ｎ−（４−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１１２：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４（｛２−［（エチルアミノ）（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１１３：  ２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ａ−１１４：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Ａ−１１５：  Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１１６：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１１７：  Ｎ−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル｝オキシ］フェニル）プロパンアミド
Ａ−１１８：  ３−（３−｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１１９：  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−｛［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１２０：  Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１２１：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）プロパンアミド
Ａ−１２２：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（４Ｓ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１２３：  メチル［（｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］アセテート
Ａ−１２４：  ３−（３−｛［２−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１２５：  ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
Ａ−１２６：  ３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）プロパンアミド
Ａ−１２７：  ３−（３−クロロ−４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１２８：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１２９：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１３０：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１３１：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１３２：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ブタンアミド
Ａ−１３３：  ４−［４−（３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１３４：  ４−（３−｛３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１３５：  ３−（４−クロロ−３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１３６：  ［（｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Ａ−１３７：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１３８：  ３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパンアミド
Ａ−１３９：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１４０：  Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１４１：  Ｎ−メチル−４−［３−（３−｛［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１４２：  ２−｛４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Ａ−１４３：  ２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸
Ａ−１４４：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−エチニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１４５：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１４６：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）プロパンアミド
Ａ−１４７：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１４８：  Ｎ−［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１４９：  ４−（３−｛３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１５０：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［イミノ（モルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１５１：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１５２：  ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［３−（３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
Ａ−１５３：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（｛［イミノ（フェニル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１５４：  Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［２−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１５５：  エチル４−［（｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ブタノエート
Ａ−１５６：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１５７：  Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１５８：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１５９：  ３−［４−｛［３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸
Ａ−１６０：  ４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１６１：  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１６２：  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１６３：  ４−（４−｛３−［（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１６４：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−１６５：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１６６：  Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド
Ａ−１６７：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１６８：  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１６９：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）プロパンアミド
Ａ−１７０：  メチル２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
Ａ−１７１：  ２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ａ−１７２：  ３−［３−（｛２−［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１７３：  ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
Ａ−１７４：  ４−［（｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸
Ａ−１７５：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）プロパンアミド
Ａ−１７６：  Ｎ−［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１７７：  ３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）プロパンアミド
Ａ−１７８：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１７９：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１８０：  メチル２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Ａ−１８１：  ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［４−（３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート
Ａ−１８２：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イルフェニル）プロパンアミド
Ａ−１８３：  ３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１８４：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−１８５：  Ｎ−［４−クロロ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１８６：  Ｎ−［３−（アミノメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−１８７：  ２−｛４−［３−（３−（［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ａ−１８８：  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（｛４−［４−（３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Ａ−１８９：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１９０：  ３−｛［３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ａ−１９１：  ３−｛［３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ａ−１９２：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛［（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−１９３：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１９４：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）プロパンアミド
Ａ−１９５：  ３−（３−｛（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−１９６：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Ａ−１９７：  ４−（４−｛３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−１９８：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］プロパンアミド
Ａ−１９９：  ３−（３−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２００：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２０１：  ４−［３−（３−｛［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２０２：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２０３：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２０４：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２０５：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−｛［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２０６：  ３−｛４−［（２−｛［（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２０７：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−２０８：  ２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Ａ−２０９：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２１０：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパンアミド
Ａ−２１１：  ３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２１２：  Ｎ−（６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２１３：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２１４：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（ピリミジン−５−イルオキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２１５：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−メチルプロパンアミド
Ａ−２１６：  メチル４−｛［３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
Ａ−２１７：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−２１８：  Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２１９：  Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２２０：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２２１：  イソブチル｛４−［３−（３−（［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルバメート
Ａ−２２２：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
Ａ−２２３：  Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２２４：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２２５：  ４−［４−（３−｛［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２２６：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２２７：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−｛イミノ［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド
Ａ−２２８：  ３−［３−（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２２９：  Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２３０：  Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２３１：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２３２：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−｛［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２３３：  Ｎ−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２３４：  メチル３−［４−｛［３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノエート
Ａ−２３５：  メチル３−［（｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］プロパノエート
Ａ−２３６：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２３７：  ２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ａ−２３８：  Ｎ−メチル−４−［４−（３−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２３９：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２４０：  ３−アミノ−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２４１：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルファニル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２４２：  Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２４３：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２４４：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２４５：  ３−［４−（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２４６：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
Ａ−２４７：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）プロパンアミド
Ａ−２４８：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２４９：  Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２５０：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２５１：  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（［２−［（４Ｒ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２５２：  ４−（４−｛３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２５３：  ３−｛３−［（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２５４：  Ｎ−（３−ブロモフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２５５：  Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２５６：  メチル３−（｛３−［３−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパノイル｝アミノ）ベンゾエート
Ａ−２５７：  Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２５８：  ４−［３−（３−｛［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２５９：  ２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ａ−２６０：  ４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２６１：  ３−｛３−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド
Ａ−２６２：  ４−｛３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）−３−オキソプロピル］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２６３：  ４−（４−｛３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ａ−２６４：  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−｛［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド
Ａ−２６５：  ３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２６６：  Ｎ−｛４−［３−（３−｛［４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
Ａ−２６７：  Ｎ−｛４−［３−（３−｛［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
Ａ−２６８：  Ｎ−｛４−［３−（３−｛［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−フェノキシ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
Ａ−２６９：  ３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］プロパンアミド
Ａ−２７０：  ３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
Ａ−２７１：  ３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物のさらなる特定的な例を以下の表２に示す。
【０１８２】
【表２−１】
2008527007.tif 000056
【０１８３】
【表２−２】
2008527007.tif 000057
【０１８４】
【表２−３】
2008527007.tif 000058
【０１８５】
【表２−４】
2008527007.tif 000059
【０１８６】
【表２−５】
2008527007.tif 000060
【０１８７】
【表２−６】
2008527007.tif 000061
【０１８８】
【表２−７】
2008527007.tif 000062
【０１８９】
【表２−８】
2008527007.tif 000063
【０１９０】
【表２−９】
2008527007.tif 000064
【０１９１】
【表２−１０】
2008527007.tif 000065
【０１９２】
【表２−１１】
2008527007.tif 000066
【０１９３】
【表２−１２】
2008527007.tif 000067
【０１９４】
【表２−１３】
2008527007.tif 000068
【０１９５】
【表２−１４】
2008527007.tif 000069
【０１９６】
【表２−１５】
2008527007.tif 000070
【０１９７】
【表２−１６】
2008527007.tif 000071
【０１９８】
【表２−１７】
2008527007.tif 000072
【０１９９】
【表２−１８】
2008527007.tif 000073
【０２００】
【表２−１９】
2008527007.tif 000074
【０２０１】
【表２−２０】
2008527007.tif 000075
【０２０２】
【表２−２１】
2008527007.tif 000076
【０２０３】
【表２−２２】
2008527007.tif 000077
【０２０４】
【表２−２３】
2008527007.tif 000078
【０２０５】
【表２−２４】
2008527007.tif 000079
上記の表２の化合物はまた、以下の化学名によって同定されてもよい。
【０２０６】
化学名
Ｂ−１：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ブタ−２−エンアミド
Ｂ−２：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）アクリルアミド
Ｂ−３：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル］−アクリルアミド
Ｂ−５：  （２Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−６：  ４−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−７：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−８：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ベンジリデン）ブタンアミド
Ｂ−９：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１０：  （２Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１１：  （２Ｚ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−フルオロアクリルアミド
Ｂ−１２：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−メチルアクリルアミド
Ｂ−１３：  （２Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１４：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１５：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１６：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１７：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１８：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−イン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１９：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−２０：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−２１：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−２２：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−２３：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−エチニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−２４：  （２Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−｛３−［（２−｛［（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アクリルアミド
Ｂ−２５：  ４−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−２６：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−２７：  （２Ｅ）−３−（３−（［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ）フェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリルアミド
Ｂ−２８：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アクリルアミド
Ｂ−２９：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アクリルアミド
Ｂ−３０：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アクリルアミド
Ｂ−３１：  （２Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−３２：  （２Ｅ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−３３：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−３４：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−３５：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−３６：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−３７：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−３８：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−３９：  ３−｛［（２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｂ−４０：  ３−｛［（２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｂ−４１：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−｛３−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝アクリルアミド
Ｂ−４２：  ３−｛［（２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｂ−４３：  （２Ｅ）−３−（３−（［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ）フェニル）−Ｎ−［３−［（メチルアミノ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−４４：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−４５：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−４６：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−４７：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−４８：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−４９：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−３−（｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル）アクリルアミド
Ｂ−５０：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−５１：  Ｎ−メチル−４−［３−（（１Ｅ）−３−オキソ−３−｛［４−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−５２：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−５３：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−５４：  Ｎ−メチル−４−［３−（（１Ｅ）−３−オキソ−３−｛［４−（３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−イン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−５５：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−５６：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−５７：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−５８：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−５９：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−６０：  ５−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
Ｂ−６１：  ２−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｂ−６２：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−６３：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−６４：  ２−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｂ−６５：  （２Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−６６：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−ヨードフェニル）アクリルアミド
Ｂ−６７：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（エチルアミノ）−（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−６８：  （２Ｅ）−３−［３−（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−６９：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−７０：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（５Ｓ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−７１：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（５Ｒ）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−７２：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［イミノ（モルホリン−４−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−７３：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛イミノ［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アクリルアミド
Ｂ−７４：  ４−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３−イソプロピルフェニル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−７５：  （２Ｅ）−３−［３−（｛２−［（ベンジルアミノ）（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−７６：  （２Ｅ）−３−（２−クロロ−３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−７７：  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｂ−７８：  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アミノ｝プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｂ−７９：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−（［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ）フェニル）アクリルアミド
Ｂ−８０：  （２Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−８１：  ２−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｂ−８２：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−８３：  （２Ｅ）−Ｎ−（３−エチルフェニル）−３−（３−（［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ）−フェニル）アクリルアミド
Ｂ−８４：  メチル２−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
Ｂ−８５：メチル２−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
Ｂ−８６：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）−（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−８７：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［イミノ（メトキシアミノ）−メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−８８：  ２−［４−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸
Ｂ−８９：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（５Ｓ）−５−（メトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−９０：  （２Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−｛［２−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−９１：  （２Ｅ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−［３−（｛２−［（エタンイミドイルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−９２：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルファニル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−９３：  ２−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｂ−９４：  ２−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｂ−９５：  （２Ｅ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−｛［２−（｛［イミノ（フェニル）メチル］アミノ｝メチル）ピリジン−４−イル］オキシ）フェニル｝アクリルアミド
Ｂ−９６：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−９７：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−９８：  ４−｛３−［（１Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−９９：  ｔｅｒｔ−ブチル［（４−（３−［（１Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ）ピリジン−２−イル）メチル］カルバメート
Ｂ−１００：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリルアミド
Ｂ−１０１：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１０２：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１０３：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１０４：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１０５：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１０６：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アクリルアミド
Ｂ−１０７：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１０８：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アクリルアミド
Ｂ−１０９：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１１０：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アクリルアミド
Ｂ−１１１：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−ピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アクリルアミド
Ｂ−１１２：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（４−メトキシベンジル）−アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１１３：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１１４：  （２Ｅ）−３−｛３−［（２−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１１５：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１１６：  （２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−｛［２−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１１７：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１１８：  （２Ｅ）−３−［３−（｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１１９：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１２０：  （２Ｅ）−３−［３−（｛２−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１２１：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アクリルアミド
Ｂ−１２２：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１２３：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１２４：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１２５：  ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメート
Ｂ−１２６：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１２７：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アクリルアミド
Ｂ−１２８：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アクリルアミド
Ｂ−１２９：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１３０：  メチル［（｛４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］アセテート
Ｂ−１３１：  ［（｛４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸
Ｂ−１３２：  Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−［３−（（１Ｅ）−３−オキソ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１３３：  ４−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３−メチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１３４：  ４−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３−エチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１３５：  ４−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１３６：  ４−（３−｛（１Ｅ）−３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１３７：  ４−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１３８：  ４−（３−｛（１Ｅ）−３−［（４−クロロ−３−シアノフェニル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１３９：  （２Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−メチルアクリルアミド
Ｂ−１４０：  （２Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）アクリルアミド
Ｂ−１４１：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１４２：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１４３：  （２Ｅ）−Ｎ−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１４４：  ４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｂ−１４５：  （２Ｅ）−Ｎ−［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１４６：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１４７：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１４８：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］スルファニル｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１４９：  （２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝フェニル）アクリルアミド
Ｂ−１５０：  Ｎ−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
Ｂ−１５１：  Ｎ−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−（［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
Ｂ−１５２：  Ｎ−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
Ｂ−１５３：  Ｎ−［４−（３−｛（１Ｅ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
Ｂ−１５４：  Ｎ−｛４−［３−（（１Ｅ）−３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド
Ｂ−１５５：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−エチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１５６：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１５７：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド
Ｂ−１５８：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−アクリルアミド
Ｂ−１５９：  （２Ｅ）−３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミド。
【０２０７】
一般的な合成方法論
本発明の化合物を、当業者に既知の方法によって、および／または以下に示すスキームおよび以下に示す合成例を参照して調製することができる。例示的な合成経路を以下のスキームおよび実施例に記載する。
【０２０８】
Ｇ１が−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を以下のスキーム１に概説するように調製してもよい。
【０２０９】
【化３０】
2008527007.tif 000080
酸ｉ（Ｗ＝ＳＨ、ＮＨ２またはＯＨ）は市販されているか、または当該技術分野で既知の手順によって合成される。酸ｉを標準的なアミド形成条件下でアニリンとカップリングさせ、アミドｉｉを得る。次いで、アミドｉｉ（Ｗ＝ＯＨまたはＳＨ）および４−クロロピリジン誘導体をＤＭＰＵおよびＤＭＦに溶解し、得られた溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理する。反応混合物を１００℃で少なくとも４時間加熱し、所望のビアリールエーテルｉｉｉを得る。ＢＯＣで保護されたアニリンｉｉ（Ｗ＝ＮＨ２）および４−クロロピリジン誘導体のＮＭＰ溶液を高温で照射することにより化合物ｉｉｉ（Ｇ１は−ＮＨ−である）を調製する。
【０２１０】
代替アプローチでは、最初に、炭酸セシウムまたは別の塩基存在下で酸ｉと４−クロロピリジン誘導体とをＤＭＦ中で反応させることによりビアリールエーテル結合を作ることができる。これにより酸ｉｖを得て、次いで、カップリング剤存在下で酸ｉｖをアリールまたはヘテロアリールアミンと反応させ、所望のアミドｉｉｉを得る。いくつかの場合では、所望の酸ｉは市販されていないが、対応するメチルエーテルｖが市販されている。この場合には、標準的な条件下で酸ｖをアミドに変換し、次いで、塩化メチレン中の三臭化ホウ素で処理して、フェノールを脱プロトン化し、アミドｖｉを得る。次いで、上に記載されるようにエーテルを生成させ、ビアリールエーテルｉｉｉを得る。
【０２１１】
所望のケイ皮酸アミドが市販されていない場合、スキーム２に示されるように調製することができる。
【０２１２】
【化３１】
2008527007.tif 000081
アクリル酸ｖｉｉを塩化オキサリルで酸塩化物に変換し、得られた酸塩化物を塩基存在下でアニリンと反応させる。次いで、得られたアクリルアミドｖｉｉｉを、パラジウム触媒および塩基存在下で適切に置換されたヨウ化アリールｉｘと反応させ、シンナミドｖｉを得る。
【０２１３】
Ｌ１が飽和であり、環ＢがＡｒ’で表されるヘテロ芳香族環である式（Ｉ）の化合物を、スキーム３に示されるようにパラジウムおよび水素存在下でケイ皮酸アミドｉｉｉを還元することによって調製することができる。
【０２１４】
【化３２】
2008527007.tif 000082
Ｌ１が窒素で置換されている式（Ｉ）の化合物を、スキーム４に示されるように調製することができる。
【０２１５】
【化３３】
2008527007.tif 000083
適切に置換されたβ−アミノ酸ｘｉｉをジ−ｔ−ブトキシカルボニル無水物で処理し、アミンを保護する。次いで、この保護されたアミンをＤＭＦに溶解し、上に記載されるようにＣｓ２ＣＯ３存在下で４−クロロピリジンで処理し、ビアリールエーテルｘｉｖを得る。アミドカップリングおよびＢＯＣ脱保護により、β−アミノアミドｘｖを得て、さらに、標準的なアミド形成条件、還元的アミノ化またはスルホンアミド形成条件を用いて、ｘｖのＮ−置換された誘導体を得る。
【０２１６】
Ｇ１が−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物をスキーム５に示すように調製することができる。
【０２１７】
【化３４】
2008527007.tif 000084
水素および触媒量のパラジウム／炭素存在下で市販のニトロベンジルピリジンｘｖｉをアニリンに還元する。次いで、得られたアニリンをヨウ化物に変換する。ｘｖｉｉをアクリルアミドｖｉｉｉとＨｅｃｋカップリングさせシンナミドｘｖｉｉｉを得て、これを触媒的水素化によって還元し、所望のヒドロシンナミドｘｉｘを得る。
【０２１８】
Ｇ１が−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物をスキーム６に示すように調製することもできる。
【０２１９】
【化３５】
2008527007.tif 000085
既知のアニリンｘｘを標準的なＳａｎｄｍｅｙｅｒ条件下でヨウ化物ｘｘｉに変換することができる。ピリジン窒素を酸化し、適切な求核試薬で処理し、置換ピリジンｘｘｉｉを得る。このヨウ化物とアクリルアミドｖｉｉｉとをＨｅｃｋカップリングさせ、シンナミドｘｘｉｉｉを得て、これを触媒的水素化によって還元して所望のヒドロシンナミドｘｘｉｖを得ることができる。
【０２２０】
式（Ｉ）のさらなる化合物を、出発物質または試薬を変えることによって、スキーム１〜６に記載の方法と類似の方法で調製してもよいことを当業者は理解するであろう。
【０２２１】
使用、処方物、および投与
上に議論されるように、本発明は、Ｒａｆキナーゼの阻害剤である化合物を提供する。本化合物を、Ｒａｆキナーゼに結合する能力および／またはＲａｆキナーゼを阻害する能力についてインビトロまたはインビボで評価することができる。インビトロアッセイとしては、キナーゼが基質であるタンパク質またはペプチドをホスホリル化する能力の阻害を評価するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、本化合物がキナーゼに結合する能力を定量化する。結合前に阻害剤を放射能標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射能標識の量を決定することによって阻害剤の結合を測定してもよい。代替的には、新しい阻害剤を既知の放射能リガンドに結合したキナーゼとともにインキュベーションする競争実験を行なうことによって阻害剤の結合を決定してもよい。本化合物はさらに、プロテインキナーゼ活性によって媒介される細胞機能または生理学的機能に影響を与える能力についてアッセイすることもできる。これらの活性それぞれについてのアッセイは、実施例に記載され、および／または当該技術分野で既知である。
【０２２２】
そのために、別の態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼを阻害することが好ましい細胞と式（Ｉ）の化合物とを接触させる工程を含む、細胞におけるＲａｆキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、細胞中で２種類以上のＲａｆキナーゼ酵素と相互作用し、活性を下げる。例として、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆについてアッセイされる場合、いくつかの式（Ｉ）の化合物が両方の酵素を阻害する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は選択的である、すなわち、あるＲａｆキナーゼ酵素を阻害するのに必要な化合物の濃度が低く、好ましくは、別のＲａｆキナーゼ酵素を阻害するのに必要な濃度の少なくとも２分の１、５分の１、１０分の１、または５０分の１であることが示される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、他の無関係のキナーゼ酵素を阻害するのに必要な化合物濃度よりも低い濃度で１つ以上のＲａｆキナーゼ酵素を阻害する。いくつかの他の実施形態では、Ｒａｆキナーゼの阻害に加えて、式（Ｉ）の化合物が１つ以上の他のキナーゼ酵素、好ましくは、腫瘍細胞増殖に関与する他のキナーゼをも阻害する。
【０２２４】
本発明は、細胞増殖を阻害することが好ましい細胞と式（Ｉ）の化合物とを接触させる工程を含む、細胞増殖を阻害する方法を提供する。句「細胞増殖を阻害する」は、式（Ｉ）の化合物が、接触した細胞において細胞数または細胞成長を阻害する能力を阻害剤と接触していない細胞と比べて示すために使用される。細胞増殖の評価は、細胞計測器を用いて細胞を計数することにより、または細胞生存能力をアッセイする（例えば、ＭＩＴまたはＷＳＴアッセイ）ことによって行なうことができる。細胞が固体成長（例えば、固体腫瘍または臓器）である場合、このような細胞増殖の評価は、例えばカリパスを用いて成長を測定し、接触した細胞と接触していない細胞とで成長サイズを比較することによって行なうことができる。
【０２２５】
好ましくは、阻害剤と接触した細胞の成長は、接触していない細胞の成長と比較して少なくとも約５０％まで遅れる。種々の実施形態では、接触した細胞の細胞増殖は、接触していない細胞と比較して、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％阻害される。いくつかの実施形態では、句「細胞増殖を阻害する」は、接触していない細胞と比較して、接触した細胞の数が減ることを含む。そのために、接触した細胞で細胞増殖を阻害するキナーゼ阻害剤は、接触した細胞の成長を遅らせ、成長を阻み、プログラム細胞死（すなわちアポトーシス）させ、または細胞を壊死させる。
【０２２６】
別の態様では、本発明は、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【０２２７】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩がこれらの組成物で使用される場合、塩は好ましくは無機酸または有機酸および塩基から誘導される。適切な塩の総説としては、例えば、Ｂｅｒｇｅら、，，Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照。
【０２２８】
適切な酸付加塩の非限定例としては、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ブタン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。
【０２２９】
適切な塩基付加塩としては、限定されないが、アンモニウム塩、アルカリ金属（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン塩）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩が挙げられる。
【０２３０】
さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭素化物およびヨウ化物、ジアルキルサルフェート、例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェート、ジブチルサルフェートおよびジアミルサルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル、およびその他のもの等の薬剤で四級化されてもよい。それにより、水溶性または油溶性または分散性の製品が得られる。
【０２３１】
用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、受容者となる被検体、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトに適合性であり、活性薬剤の活性がなくなる前に標的部位に活性薬剤を送達するのに適した材料を指すために本明細書中で使用される。キャリアに関連して毒性または副作用が存在する場合には、活性薬剤を目的の用途で使用するための合理的なリスク／ベネフィット比に見合うように使用する。
【０２３２】
本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で周知の方法、例えば、特に従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスで製造することができる。組成物は、種々の形態で製造されてもよく、形態としては、顆粒、沈殿物、または粒子、粉末（凍結乾燥した粉末、回転乾燥した粉末またはスプレー乾燥した粉末、アモルファス粉末を含む）、錠剤、カプセル、シロップ、座剤、注射剤、エマルション、エリキシル、懸濁液または溶液が挙げられる。処方物は、場合により、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー調整剤、およびこれらの組み合わせを含有してもよい。
【０２３３】
薬学的処方物は、液体、例えば、限定されないが、オイル、水、アルコール、およびこれらの組み合わせを用いて液体懸濁物または溶液として調製されてもよい。薬学的に適切な界面活性剤、縣濁化剤、または乳化剤を経口投与または非経口投与のために添加されてもよい。懸濁物は、オイル、例えば、限定されないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油を含んでもよい。縣濁調製物はまた、脂肪酸のエステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含有してもよい。縣濁処方物は、アルコール、例えば、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールを含んでもよい。エーテル、例えば、限定されないが、ポリ（エチレングリコール）、石油炭化水素、例えば、鉱物油および石油；および水をさらに懸濁処方物中で使用してもよい。
【０２３４】
これらの組成物中で使用可能な薬学的に受容可能なキャリアとしては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー基質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系基質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０２３５】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬学的投与のために処方される。このような本発明の薬学的組成物は、経口、被経口、吸入スプレーによって、局所的に、直腸内で、経鼻で、口腔で、経膣で、または移植した容器を介して投与されてもよい。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または吸入技術が挙げられる。好ましくは、本組成物は、経口投与、静脈内投与、または皮下投与される。本発明の処方物は、短期間で作用するように、迅速に放出されるように、または長期間作用するように設計されてもよい。さらに、本化合物は、全身投与よりも局所投与することができ、例えば、腫瘍部位に投与（例えば注射によって）することができる。
【０２３６】
本発明の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性または油性の縣濁液であってもよい。これらの懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該技術分野で既知の技術に従って処方してもよい。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液で、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液としてあってもよい。使用可能な受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液および等張性塩化ナトリウム溶液であり得る。それに加えて、従来から溶媒または懸濁媒体として滅菌の不揮発性油を使用する。この目的のために、任意のブランドの不揮発油を使用してもよく、例えば、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびオレイン酸グリセリド誘導体、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化物を天然の薬学的に受容可能なオイルとして注射可能な調製物に使用できる。これらのオイル溶液または懸濁物はさらに、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは薬学的に受容可能な投薬形態（エマルションおよび懸濁物を含む）の処方物で一般的に使用される類似の分散剤を含有してもよい。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー向上剤は、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造において一般的に使用され、また、処方の目的で使用することもできる。本化合物は、注射（例えば、ボーラス注射）または連続吸入によって非経口投与するために処方されてもよい。注射のために単位投薬形態は、アモルファスまたは複数投薬用容器であってもよい。
【０２３７】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与されてもよい。この投薬形態は、限定されないが、カプセル、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられる。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。さらに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途のために水性懸濁物が必要な場合、活性成分は、乳化剤および縣濁化剤と混合される。必要な場合、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加してもよい。
【０２３８】
代替的には、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための座剤形態で投与されてもよい。この座剤形態は、薬剤と、室温で固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で薬物が溶け出して放出するような適切な非刺激性腑形剤とを混合することによって調製されてもよい。このような材料としては、ココアバター、ハチミツおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２３９】
本発明の薬学的組成物はさらに、特に、処置標的が局所適用によって容易に投与可能な領域または臓器（眼、皮膚の疾患、または下部消化管を含む）を含む場合、局所投与されてもよい。適切な局所処方物は、これらそれぞれの領域または臓器について容易に調製される。
【０２４０】
下部消化管のための局所適用は、直腸座剤処方物（上を参照）または適切な浣腸処方物を用いて行なわれてもよい。局所的な経皮パッチを使用してもよい。局所適用のために、薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解した１つ以上の活性成分を含有する適切な軟膏で処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、限定されないが、鉱物油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。代替的には、本薬学的組成物は、１つ以上のキャリアに懸濁または溶解した１つ以上の活性成分を含有する適切なローションまたはクリームとして処方されてもよい。適切なキャリアとしては、限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０２４１】
眼への使用のために、本薬学的組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉化懸濁物として、または好ましくは等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水の溶液として処方されてもよい。防腐剤（例えばベンジルアルコニウムクロリド）は含んでも含まなくてもよい。代替的には、眼への使用のために、本薬学的組成物は、軟膏（例えばペトロラタム）として処方されてもよい。
【０２４２】
本発明の薬学的組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入剤として投与されてもよい。このような組成物は、薬学的処方物の技術分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を使用する食塩水の溶液として調製されてもよい。
【０２４３】
本発明の薬学的組成物は、好ましくは、Ｒａｆキナーゼにより媒介される障害が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある患者に投与するために処方される。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい薬学的組成物は、経口投与、静脈内投与または皮下投与のために処方される。しかし、治療的に有効量の本発明の化合物を含有する上述の投薬形態のいずれもが通常の実験の範囲内であり、そのために、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、別の治療薬剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、このような他の治療薬剤は、処置される疾患または状態を有する患者に通常投与されるものである。
【０２４４】
「治療的に有効量」は、プロテインキナーゼ活性またはＲａｆキナーゼにより媒介される障害の重篤度を検出可能なレベルまで減少させるのに十分な量を意味する。必要とされるＲａｆキナーゼの量は、所与の細胞種に対する阻害剤の有効度および障害を処置するのに必要な時間に依存する。任意の特定の患者のための特定の投薬方法および処置方法は、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、処置する外科医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することも理解されるべきである。本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬剤の量は、典型的に、その活性薬剤のみを治療薬剤として含む組成物を投与する場合の通常量を超えない量である。好ましくは、さらなる治療薬剤の量は、その活性薬剤のみを治療薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜約１００％である。
【０２４５】
別の態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼにより媒介される障害が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある患者を処置する方法を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「Ｒａｆキナーゼにより媒介される障害」としては、Ｒａｆキナーゼ発現またはＲａｆキナーゼ活性の増加によって生じるか、または特徴付けられるか、またはＲａｆキナーゼ活性が必要な任意の障害、疾患または状態が挙げられる。用語「Ｒａｆキナーゼにより媒介される障害」としては、Ｒａｆキナーゼの阻害が有益である任意の障害、疾患または状態も挙げられる。
【０２４６】
本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤は、例えば、増殖性障害の被検体で有利な治療効果または予防効果を達成するために使用することができる。増殖性障害の非限定例としては、慢性炎症性増殖障害、例えば、乾癬および関節リウマチ；増殖性眼球障害、例えば、糖尿病性網膜症；良性増殖性障害、例えば、血管腫；および癌が挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「癌」は、制御できないかまたは調整できない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織を襲う不適切な能力、および／または転移部位で新たに成長する能力によって特徴付けられる細胞性障害を指す。用語「癌」としては、限定されないが、固体腫瘍および血液感染性腫瘍が挙げられる。用語「癌」は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液および血管の疾患を包含する。用語「癌」は、原発性癌および転移性癌も包含する。
【０２４７】
開示されたＲａｆキナーゼ阻害剤で処置可能な固体腫瘍の非限定例としては、膵臓癌；膀胱癌；直腸結腸癌；乳癌（転移性乳癌を含む）；前立腺癌（アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌を含む）；腎臓癌（例えば転移性腎臓細胞癌腫を含む）；肝細胞癌；肺癌（例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞腫瘍（ＢＡＣ）、および肺の腺癌を含む）；卵巣癌（例えば進行性上皮癌または原発性腹膜癌を含む）；頚部癌；胃癌；食道癌；頭部および頚部の癌（例えば、頭部および頚部の扁平上皮癌を含む）；皮膚癌（例えば、悪性黒色腫；神経内分泌癌（転移性神経内分泌腫瘍を含む）；脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、多形成グリア芽細胞腫、および成人未分化星状細胞腫を含む）；骨癌；軟部組織の肉腫；および甲状腺癌腫が挙げられる。
【０２４８】
開示されたＲａｆキナーゼ阻害剤で処置可能な血液悪性腫瘍の非限定例としては、急性脊髄白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（移行期ＣＭＬおよびＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；慢性白血病（ＣＬＬ）；ホジキン病（ＨＤ）；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む）；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫（ＭＭ）；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（不応性貧血（ＲＡ）、鉄芽球性不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加型不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および形質転換中のＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む）；および骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【０２４９】
式（Ｉ）の化合物は、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の異常な活性化によって特徴付けられる癌または細胞種（限定されないが、Ｒａｓ変異および／またはＲａｆ変異を活性化することによって特徴付けられる）を処置するのに特に有用である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、黒色腫、直腸癌、肺癌、胸部癌、卵巣癌、肉腫および甲状腺癌からなる群より選択される癌が再発するリスクまたは再発を経験するリスクのある患者を処置するために使用される。特定の実施形態では、癌は黒色腫である。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤は、別の治療薬剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、他の治療薬剤は、処置される疾患または状態の患者に普通に投与されるものである。本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤は、１個の投与形態または別個の投与形態で他の治療薬剤とともに投与されてもよい。別個の投与形態として投与される場合、他の治療薬剤は、本発明のプロテインキナーゼ阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に投与されてもよい。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＲａｆキナーゼ阻害剤は、抗癌剤とくみあわせて投与される。本明細書中で使用される場合、用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的のために、癌被検体に投与される任意の薬剤を指す。抗癌剤の非限定例としては、以下のものが挙げられる：放射線治療；免疫治療；ＤＮＡを損傷する化学療法剤；および細胞複製を中断させる化学療法剤。
【０２５２】
ＤＮＡを損傷する薬剤の非限定例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトセシンおよびそのアナログまたは代謝物、およびドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）；ＤＮＡ挿入剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）；ＤＮＡ挿入剤および遊離ラジカル発生剤（例えばブレオマイシン）；およびヌクレオシド模倣物（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ジェムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシウレア）が挙げられる。
【０２５３】
細胞複製を中断させる化学療法剤としては、以下のものが挙げられる。パクリタキセル、ドセタキセル、および関連するアナログ；ビンクリスチン、ビンブラスチン、および関連するアナログ；サリドマイドおよび関連するアナログ（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブおよびゲフィチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ）；ＮＦ−ｋＢ阻害剤（ＩｋＢキナーゼの阻害剤を含む）；癌中に過剰発現するタンパク質に結合し、細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシツマブ）；および癌中で上方制御し、過剰発現させるかまたは活性化させることが知られているタンパク質または酵素を阻害することで細胞複製を下方制御する他の阻害剤。
【０２５４】
本発明をさらに完全に理解するために、以下の調製例および試験例を記載する。これらの実施例は、特定の化合物を製造し、試験する方法を説明するが、いかなる様式でも本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２５５】
（定義）
ＡｃＯＨ    酢酸
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＡＴＰ    アデノシン三リン酸
ＢＣＡ    ビシンコニン酸
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＡＢＣＯ    １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＥ    ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ    ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ    １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＴＴ    ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ    エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＦＡ    ギ酸
ＦＢＳ  胎児ウシ血清
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ    Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
ＫＨＭＤＳ    カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＫＯｔ−Ｂｕ    カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ    メチル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＴＴ    メチルチアゾールテトラゾリウム
ＭＷＩ    マイクロ波照射
ＮＭＰ    １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＢＳ    リン酸緩衝化食塩水
ＰＫＡ    ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ
ｐ−ＴＳＡ    パラトルエンスルホン酸
ＴＢＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＴＵ    Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＦＦＨ    フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＭＢ    ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＷＳＴ    （４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−ベンゼンジスルホネートナトリウム塩）
ｈ    時間
ｍｉｎ    分
ｒｔ    室温
ｍ／ｚ    質量電荷比
ＭＳ    マススペクトル
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィーマススペクトル
ＨＲＭＳ    高分解能マススペクトル。
【０２５６】
ＬＣ−ＭＣ分析法
ＬＣＭＳ条件
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００でＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラムを使用し、２．５ｍＬ／ｍｉｎで３分間、以下の勾配を用いてスペクトルを得た。
【０２５７】
ギ酸（ＦＡ）法：ギ酸０．１％を含有する水０〜１００％を含有するアセトニトリル
極性酢酸アンモニウム（ＰＡＡ）法：酢酸アンモニウム１０ｍＭを含有する水０〜５０％を含有するアセトニトリル
酢酸アンモニウム（ＡＡ）法：酢酸アンモニウム１０ｍＭを含有する水０〜１００％を含有するアセトニトリル
実施例１：フェノール類およびフェノール等価体の調製
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【０２５８】
【化３６】
2008527007.tif 000086
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（１．３３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液に、塩化スルフリル（４．２８ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を４５ｍｉｎかけてゆっくりと添加した。反応混合物を８４℃で一晩加熱し、次いで、さらなる塩化スルフリルを添加した。２ｈ加熱した後、反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（０．６６ｇ、４５％）を得た。
【０２５９】
２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【０２６０】
【化３７】
2008527007.tif 000087
ステップ１：エチル２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレートの調製
アルゴン雰囲気下、１−メトキシ−３−ビニルベンゼン（３．１０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびジオキソメタン−ジヘプチルロジウム（４：２）（０．０９０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物に、ジアゾ酢酸エチル（１．２２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液をｒｔでシリンジを介して滴下した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（１．６３ｇ）をシスおよびトランスの異性体混合物として得て、同時に出発物質（１．５０ｇ）を回収した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２２１．２（Ｍ＋１）。
【０２６１】
ステップ２：２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸の調製
エチル２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１．６３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の３Ｎ  ＮａＯＨ（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の溶液を６０℃で１ｈ加熱した。ｒｔまで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物（１．２３ｇ、８７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。シス異性体およびトランス異性体を後の段階のアナログ合成で分割した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−１９１．３（Ｍ＋１）。
【０２６２】
２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸
２−（３−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボン酸について記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−１９１．３（Ｍ−１）。
【０２６３】
３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロパンアミド
【０２６４】
【化３８】
2008527007.tif 000088
ステップ１：Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−アクリルアミドの調製
アニリン（０．６５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）攪拌溶液に、ＴＥＡ（０．６０４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．２８６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。２０ｍｉｎ後、水を添加して反応をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。混合した有機溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアミド（０．５３５ｇ、６５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２５０．２（Ｍ＋１）、ＥＳ−２４８．４（Ｍ−１）。
【０２６５】
ステップ２：（２Ｅ）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アクリルアミドの調製
Ｋ２ＣＯ３（０．９３６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（０．７５３ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の懸濁液に４−ブロモ−１−クロロ−２−メトキシベンゼン（０．６００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ステップ１のアミド（０．８０９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブをアルゴン雰囲気下で添加した。混合物をｒｔで１０ｍｉｎ攪拌した後、ＰＰｈ３（０．０７１ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０３０４ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、ｒｔまで冷却し、セライトでろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、および食塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のアクリルアミド（０．７５５ｇ、７２％）を得た。
【０２６６】
ステップ３：３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製
ステップ２のアルケン（０．７５５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに懸濁させた。この縣濁液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％）を添加した。反応物を水素ガス雰囲気下におき、ｒｔで３ｈ攪拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（０．５４６ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３９２．０（Ｍ＋１）、ＥＳ−３９０．０（Ｍ−１）。
【０２６７】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−プロパンアミド
Ｎ−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−アクリルアミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３５８．２（Ｍ＋１）、ＥＳ−３５６．３（Ｍ−１）。
【０２６８】
実施例２：ピリジン類の調製
４−クロロ−Ｎ，３−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【０２６９】
【化３９】
2008527007.tif 000089
４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．７００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＬＤＡ（４．１２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、８．２４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で９０ｍｉｎ攪拌し、次いでヨウ化メチル（１．５１ｍＬ、２４．７１ｍｍｏｌ）を添加した。９０ｍｉｎ攪拌した後、溶液を０℃まで加温した。反応を０℃で飽和亜硫酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（０．０７０ｇ、２３％）を得た。
【０２７０】
４−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン
【０２７１】
【化４０】
2008527007.tif 000090
４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（２０．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ、Ｓａｋａｍｏｔｏら、．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ  １９８５，３３，５６５−５７１に記載されるように調製）のＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．６５５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下ｒｔで２ｈ攪拌した。エチレンジアミン（４０．０ｍＬ、５９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、５０℃で２０ｈ攪拌した。この溶液をｒｔまで冷却し、濃縮した。残渣を水とＤＣＭとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を淡褐色固体として得た（２１．９ｇ、＞９９％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  １８２．０９（Ｍ＋１）。
【０２７２】
４−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【０２７３】
【化４１】
2008527007.tif 000091
塩化チオニル（７．４ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ピリジン−２−カルボン酸（２．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１２ｈ加熱し、次いで濃縮した。残渣をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１１ｍＬ、１０１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１５ｍｉｎ攪拌した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、標題化合物２．１１ｇ（４６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２２７．９（Ｍ＋１）。
【０２７４】
４−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２４１．９（Ｍ＋１）。
【０２７５】
４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリジン−２−カルボキサミド
４−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２７０．０（Ｍ＋１）。
【０２７６】
実施例３：アニリン類の合成
２−｛２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０２７７】
【化４２】
2008527007.tif 000092
ステップ１：２−｛（Ｅ）−２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．００ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（４０ｍＬ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（２−メチルフェニル）（３−メチルフェニル）ホスフィン（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．１５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１ｈ攪拌した後、２−ビニル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．７２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流下で２０ｈ加熱し、次いでｒｔまで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を水および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．９０ｇ、６２％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３３３．２（Ｍ＋１）。
【０２７８】
ステップ２：２−｛２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．０９０ｇ）を、２−｛（Ｅ）−２−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．９００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５６ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）脱気溶液に添加した。ＬＣ／ＭＳによって反応が終了したことが確認されるまで、混合物をｒｔで水素化した（５０ｐｓｉ）。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．３７１ｇ、４０％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３３５．３（Ｍ＋１）。
【０２７９】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロアニリン
【０２８０】
【化４３】
2008527007.tif 000093
ステップ１：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミドの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２．０ｇ、２．１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。塩化アセチル（１．０ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を攪拌し、ｒｔまで２ｈかけて加温した。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２．７３ｇ、＞１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．５１  −  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ２．２Ｈ），  １．９２  （ｓ，  ０．９Ｈ），  ａｎｄ  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２８１】
ステップ２：Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェニル）アセトアミドの調製
濃硫酸（３０ｍＬ）を０℃まで冷却し、固体のＮ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセトアミド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を数回にわけて添加した。得られた溶液にＫＮＯ３（５７８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２ｈかけてｒｔまで加温し、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を氷に注ぐと、白色沈殿が生成した。この沈殿をろ過によって単離した（１．０４ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２３７．２（Ｍ＋１）、ＥＳ−２３５．１（Ｍ−１）。
【０２８２】
ステップ３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロアニリンの調製
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェニル）アセトアミド（８４０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を濃ＨＢｒ（４８％、２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１１０℃で３ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を黄緑色油状物として得た（７１０ｍｇ、＞１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ａｎｄ  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２８３】
ステップ４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−４−ニトロベンゼンの調製
標題化合物をＮｇｕｙｅｎ，Ｐ．ら、．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６３，１０１９５に記載されるように調製した。
【０２８４】
ステップ５：３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロアニリンの調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−４−ニトロベンゼン（５０５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２水和物（９０６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流するまで加熱し、固体を溶解させた。２ｈ後、さらなるＳｎＣｌ２水和物（９０６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を還流下でさらに２ｈ加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、標題化合物２１０ｍｇを黄色油状物として得た（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ６．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ａｎｄ  ０．９２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２８５】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモアニリン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロアニリンについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ａｎｄ  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２８６】
３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０２８７】
【化４４】
2008527007.tif 000094
ステップ１：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールの調製
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルエーテル（２０．０ｇ、０．０９０ｍｏｌ）のＨＢｒ（７４．７ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２７９．８ｍＬ、４．９２ｍｏｌ）溶液を、ＬＣＭＳで反応が終了したと判断されるまで、還流させながら加熱した。この反応物を黄褐色固体になるまで濃縮し、所望の生成物（１８．７ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−２０６．２（Ｍ−１）。
【０２８８】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−エタンアミンの調製
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．３５５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（０．５００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９ｍＬ）中の混合物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で反応が終了したと確認されるまでｒｔで攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を褐色油状物として得た（０．４９０ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３０４．３（Ｍ＋１）。
【０２８９】
ステップ３：３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−エタンアミン（４９０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、４９ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の混合物をＬＣＭＳで反応が終了したと判断されるまで水素雰囲気下で攪拌した。この混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液を濃縮し、所望の生成物を褐色固体として得た（３２９ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２７５．２（Ｍ＋１）。
【０２９０】
３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリンについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２９１．２（Ｍ＋１）。
【０２９１】
３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）アニリンについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２７５．２（Ｍ＋１）。
【０２９２】
２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−オール
【０２９３】
【化４５】
2008527007.tif 000095
ステップ１：１−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロールの調製
３−ブロモアニリン（２．５０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）の少量のｐ−ＴＳＡを含有するアセトニルアセトン（３．００ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）溶液を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップおよび還流コンデンサを取り付けた丸底フラスコで還流させながら５ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を淡褐色固体として得て（５．５ｇ、９６％）、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２６０．０（Ｍ＋１）。
【０２９４】
ステップ２：２−［３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパン−２−オールの調製
１−（３−ブロモフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（１．５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却した。この溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５０Ｍ、２．７６ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。３０ｍｉｎ後、アセトン（０．５７２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）をこの冷した溶液にシリンジを介して滴下した。１０ｍｉｎ後、冷却浴をはずし、反応混合物をｒｔまで加温した。５．５ｈ後、水を添加して反応をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（０．８４ｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２３０．１（Ｍ＋１）。
【０２９５】
ステップ３：２−（３−アミノフェニル）プロパン−２−オールの調製
塩酸ヒドロキシルアミン（７．４２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５．４１ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（６５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）溶液に、２−［３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパン−２−オール（０．８４０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。不均一な混合物を１２０℃で一晩加熱し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（０．５５ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．１１−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄｄ，  １Ｈ），および１．５５  （ｓ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  １５２．０  （Ｍ＋１）。
【０２９６】
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２９７】
【化４６】
2008527007.tif 000096
ステップ１：Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．００ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、２−メトキシエタンアミン（０．４１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（７８０ｍｇ、６３％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２９３．２（Ｍ＋１）、ＥＳ−２９１．２（Ｍ−１）。
【０２９８】
ステップ２：３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、７６ｍｇ）を添加した。この混合物を水素雰囲気下ｒｔで一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（６３０ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２６３．２（Ｍ＋１）。
【０２９９】
３−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドについて記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２７６．２３（Ｍ＋１）。
【０３００】
４−クロロ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【０３０１】
【化４７】
2008527007.tif 000097
ステップ１：１−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製
３−クロロ−６−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（４６５μＬ、７．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），および３．９７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３０２】
ステップ２：４−クロロ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリンの調製
１−クロロ−３−メトキシ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．７３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液に、塩化スズ二水和物（３．０４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で３ｈ加熱した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２２６．０（Ｍ＋１）。
【０３０３】
６−アミノ−３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノール
４−クロロ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（ステップ２）について記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−２１０．３（Ｍ−１）。
【０３０４】
４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
４−クロロ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（ステップ２）について記載されるのと類似の様式で、適切な出発物質から標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），および１．５５  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３０５】
［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
【０３０６】
【化４８】
2008527007.tif 000098
ステップ１：メチル４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの調製
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を０℃で冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｍ、３１．９ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物をｒｔまで加温した。溶媒を除去し、白色粉末をＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−２４９．１（Ｍ−１）。
【０３０７】
ステップ２：メチル４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの調製
メチル４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５．２０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、塩化スズ二水和物（９．４１ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を還流下で２ｈ加熱した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−２１８．４（Ｍ−１）。
【０３０８】
ステップ３：［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（ＡＮ−１３）の調製
標題化合物をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈａｎ．２００２，４５（１５），３２８０−３２８５に記載されるようにメチル４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートから合成した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋１９２．２（Ｍ＋１）。
【０３０９】
実施例４：さらなる反応剤の合成
（２Ｓ）−３−メトキシプロパン−１，２−ジアミン二塩酸塩
【０３１０】
【化４９】
2008527007.tif 000099
ステップ１：メチル（２Ｓ）−２，３−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−プロパノエートの調製
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−プロパノエート塩酸塩（３．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３０ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．０８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８ｈ攪拌し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（４．１０ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ５．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），および１．４４  （ｓ，  １８Ｈ）。
【０３１１】
ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル］ビスカルバメートの調製
メチル（２Ｓ）−２，３−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−プロパノエート（３．５７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（５２３ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、水素化ホウ素ナトリウム（４６７ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。エタノール（３０ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物をｒｔまで加温し、１８ｈ攪拌した。酢酸（０．７０７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．３５ｇ、７２．２％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２９１．２（Ｍ＋１）。
【０３１２】
ステップ３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−メトキシプロパン−１，２−ジイル］−ビスカルバメートの調製
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル］ビスカルバメート（２．４５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、３５７ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、ヨウ化メチル（０．５５６ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１ｈ攪拌し、ｒｔまで加温し、３ｈ攪拌した。水を添加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（８９５ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３０５．２（Ｍ−１）。
【０３１３】
ステップ４：（２Ｓ）−３−メトキシプロパン−１，２−ジアミン二塩酸塩の調製
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−メトキシプロパン−１，２−ジイル］ビスカルバメート（８９５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで１８ｈ攪拌し、溶媒を蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た（４７８ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋１０５．０（Ｍ＋１）。
【０３１４】
実施例５：４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−９）
【０３１５】
【化５０】
2008527007.tif 000100
ステップ１：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミドの調製
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（４×２５０ｍｇ、合計２４．１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（４×１９０ｍｇ、合計１５．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４×０．５８ｇ、合計２４．１ｍｍｏｌ）の混合物を４個の耐マイクロ波性を有するバイアルに添加した。各バイアルに、ＮＭＰ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．４２５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、２２０℃で１５ｍｉｎ、ＭＷＩに供した。反応容器を開け、混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色油状物９６０ｍｇを得て、これをＤＣＭにさらすして固化させた（４７％、純度＜９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．７４  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ８．５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．３  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ    ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ    ＝  ７．４  Ｈｚ），  ａｎｄ  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ）。
【０３１６】
ステップ２：４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−９）の調製
ＤＭＰＵ（０．７ｍＬ）およびＤＭＦ（２．８ｍＬ）の混合物に、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ｂａｎｋｓｔｏｎ，Ｄ．ら、．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００２，６，７７７−７８１に記載されるように調製；３２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液にＫＯｔ−Ｂｕ（５９０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８ｈ攪拌し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して、無色固体１００ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  １０．１１  （ｂｒ  ｓ，  ０．３４Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｂｒ  ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ８．７  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．１  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．４８−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ    ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ５．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ０．８４Ｈ），  ３．０４    （ｔ，  Ｊ    ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），および２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ）。
【０３１７】
実施例５の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３１８】
【化５１】
2008527007.tif 000101
【０３１９】
【化５２】
2008527007.tif 000102
実施例６：４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−７）の調製
【０３２０】
【化５３】
2008527007.tif 000103
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（５８５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（３１８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７．７６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．４ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固体として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．６２  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．２６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．８９−７．９６  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．７１−７．７４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．６３  （ｔ  ，  １  Ｈ），  ７．４１−７．４７  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．１７−７．２４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  ２  Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３  Ｈ），および２．９３  （ｔ，  ２  Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＡＡ：  Ｒｔ  ＝  ２．０５  分，    ［ＭＨ＋  ４７８．３］。
【０３２１】
実施例６の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３２２】
【化５４】
2008527007.tif 000104
【０３２３】
【化５５】
2008527007.tif 000105
【０３２４】
【化５６】
2008527007.tif 000106
実施例７：４−［４−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−８）の調製
【０３２５】
【化５７】
2008527007.tif 000107
ステップ１．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミドの調製
実施例５のステップ１に記載されるように、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いてＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンアミドを調製した。ＬＣＭＳ，ＡＡ：Ｒｔ＝２．１７ｍｉｎ，［ＭＨ−３７０．１］。
【０３２６】
ステップ２．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンアミドの調製
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）ブタンアミド（４６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．４０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。溶液をｒｔまで加温した。反応が終了したら、溶液を氷に注ぎ、ＮＨ４ＯＨで中和した。黄色固体をろ別し、ヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗い、生成物を白色固体として得た（３５６ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ，ＡＡ：Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ，［ＭＨ−３５６．１］。
【０３２７】
ステップ３．４−［４−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−８）の調製
標題化合物を実施例６に記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：８．３８  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．６６−７．７３  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４１−７．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．２３−７．３２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．９２−７．０３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．３７  （ｔ，  ２  Ｈ），および１．９１−２．０４  （ｍ，  ２  Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＡＡ：  Ｒｔ  ＝  ２．１０分，    ［ＭＨ＋  ４９２．１］。
【０３２８】
実施例８：４−［４−（３−アニリノ−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−１２）の調製
【０３２９】
【化５８】
2008527007.tif 000108
ステップ１．３−（４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）プロピオン酸の調製
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（１０．７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１０．０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５７．３ｇ、１７５．８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ中で攪拌し、１００℃で一晩加熱した。ｒｔまで冷却した後、混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、炭酸セシウムを除去した。得られた固体を最少量の水に溶解し、飽和シュウ酸溶液を滴下することによって溶液のｐＨを４に調整した。この溶液をＤＣＭで抽出し、有機溶液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃから再結晶させ、所望の生成物を淡いクリーム色の固体として得た（５．０７ｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １２．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０−８．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１１−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８７  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），および２．５７  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３３０】
ステップ２．４−［４−（３−アニリノ−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−１２）の調製
３−（４−（２−（メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）プロピオン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０３３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物をｒｔで攪拌した。このスラリーにＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒｔで一晩攪拌し、水で希釈した。水相を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を混合し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨで処理し、ろ過し、白色固体４５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）    δ：  ９．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７１−８．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），および２．６４−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３３１】
実施例８の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３３２】
【化５９】
2008527007.tif 000109
【０３３３】
【化６０】
2008527007.tif 000110
実施例９：Ｎ−メチル−４−［４−（３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−４）の調製
３−［４−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−プロピオン酸（２７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（１５８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３４８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をｒｔで１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、および１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ａ−４を白色固体として得た（１２７ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １０．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．７６  （ｍ，  １  Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．０８  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ７．７５  （ｂｒ  ｄ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．３１−７．４２  （ｍ，  ４  Ｈ），  ７．０８−７．１９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  ３  Ｈ），および２．７１  （ｄ，  ２  Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＦＡ：  Ｒｔ  ＝  １．８９分，  ［ＭＨ＋    ４４４．１］。
【０３３４】
実施例９の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３３５】
【化６１】
2008527007.tif 000111
【０３３６】
【化６２】
2008527007.tif 000112
実施例１０：４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−３）の調製
【０３３７】
【化６３】
2008527007.tif 000113
ステップ１．４−クロロピリジン−２−カルボニトリルの調製
４−クロロピリジンＮ−オキシド（５．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）のＣＡＮ（１００ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルシアニド（７．７ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．１ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流下で４８ｈ攪拌した。次いで、反応物を濃縮し、ＤＣＭおよび水で希釈した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加した（注意！）。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機溶液を混合し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た（４．６２ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）    δ：  ８．６７  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ０．５７  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ５．５  Ｈｚ，    １Ｈ），  ８．２９  （ｄｄ，    Ｊ１  ＝  ０．７５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．１，  １Ｈ），および７．８８  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ０．２．１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ５．５  ｍ，  １Ｈ）。
【０３３８】
ステップ２．３−（４−｛［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−プロピオン酸の調製
４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の懸濁液に、炭酸セシウム（１４．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（２．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で一晩攪拌した。この混合物をｒｔまで冷却し、濃縮し、水３００ｍＬに入れた。シュウ酸を滴下することによってｐＨを３に調整すると、沈殿が生成した。沈殿をろ過して、標題化合物を褐色固体として得た（１．２ｇ、２８％）。ＬＣＭＳ：ＦＡ法、Ｒｔ＝１．２７ｍｉｎ、［ＭＨ＋＝２８７］。
【０３３９】
ステップ３．４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−３）の調製
３−（４−｛［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−プロピオン酸（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１３６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をｒｔで一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを反応物に添加し、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶させ、Ａ−３（３７ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，    Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．８，  １Ｈ），  ７．７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），および２．７０  （ｔ，    Ｊ ＝  ７．８  Ｈｚ，    ２Ｈ）。
【０３４０】
実施例１０の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３４１】
【化６４】
2008527007.tif 000114
実施例１１：Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（Ａ−２１）の調製
【０３４２】
【化６５】
2008527007.tif 000115
ステップ１．３−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロピオン酸の調製
４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（２．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、炭酸セシウム（１６．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸（３．０３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５０℃で３日間加熱した。この混合物をｒｔまで冷却し、濃縮し、水３００ｍＬに入れた。シュウ酸を滴下することによってｐＨを３に調整すると、沈殿が生成した。沈殿をろ過して、標題化合物をクリーム色固体として得た（４．１７ｇ、９５％）。ＬＣＭＳ：ＦＡ法、Ｒｔ＝１．４９ｍｉｎ、［ＭＨ＋＝２６９］。
【０３４３】
ステップ２．Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（Ａ−２１）の調製
３−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロピオン酸（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）、および４−クロロアニリン（２０９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた固体をＤＣＭで磨砕し、ろ過して、Ａ−２１（１８７ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：    δ  １０．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ０．５０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１０−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），および２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３４４】
【化６６】
2008527007.tif 000116
実施例１２：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（｛２−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド（Ａ−３０）の調製
ステップ１．３−（４−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−３６）の調製
Ａ−２３（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の７ＮアンモニアＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を５％ラネーニッケルで処理し、ｒｔで２ｈ水素雰囲気下においた。反応混合物を水で希釈し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。この混合物をジオキサン中の２Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、ＭｅＯＨおよびＤＭＦに入れ、セライト（登録商標）パッドでろ過し、濃縮した。混合物を水に入れ、ＴＥＡで処理すると沈殿が生成し、この沈殿をろ過し、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌで処理し、ＭｅＯＨおよびエーテルから再結晶させ、Ａ−３６を得た。
【０３４５】
ステップ２．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（｛２−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド（Ａ−３０）の調製
ＡＣＮ中のＡ−３６（１．０当量）に、ホルムアルデヒド（１．５当量）をｒｔで添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．１当量）を添加し、数滴の酢酸を添加した。この混合物を５ｈ攪拌し、濃縮した。残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−３０を得た。
【０３４６】
実施例１３：１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝ブタン−２−オン（Ａ−２７）の調製
【０３４７】
【化６７】
2008527007.tif 000117
Ｈ２ＳをＡ−２３（１０７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（１ｍＬ）溶液に１５ｍｉｎバブリングさせた。この溶液を６０℃で７２ｈ攪拌し、水で希釈した。この溶液をＤＣＭで抽出し、有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、１Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで再結晶させ、Ａ−２７（４６ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，    １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），    ４．１２  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  Ｊ    ＝  ７．０  Ｈｚ），および２．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）．    ＬＣＭＳ  ＦＡ：  Ｒｔ  ＝  １．０９分，  ［ＭＨ＋４９８．３］。
【０３４８】
実施例１３の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３４９】
【化６８】
2008527007.tif 000118
【０３５０】
【化６９】
2008527007.tif 000119
【０３５１】
【化７０】
2008527007.tif 000120
【０３５２】
【化７１】
2008527007.tif 000121
【０３５３】
【化７２】
2008527007.tif 000122
【０３５４】
【化７３】
2008527007.tif 000123
【０３５５】
【化７４】
2008527007.tif 000124
【０３５６】
【化７５】
2008527007.tif 000125
【０３５７】
【化７６】
2008527007.tif 000126
【０３５８】
【化７７】
2008527007.tif 000127
実施例１４：４−｛４−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−ブチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（Ａ−２６）の調製
【０３５９】
【化７８】
2008527007.tif 000128
ステップ１．４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（Ａ−３７）の調製
Ａ−２３（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．６ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＫＯＨ（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８５℃で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ａ−３７を黄色固体として得た（１５９ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ  ＦＡ：Ｒｔ＝１．４８ｍｉｎ、［ＭＨ＋４６５．３］。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），および２．７５  （ｂｒ  ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０３６０】
ステップ２．４−｛４−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−オキソ−ブチル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド（Ａ−２６）の調製
Ａ−３７（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）溶液にＴＦＦＨ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１ｈ攪拌した後、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（７１μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１２ｈ攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−２６を得た。
【０３６１】
実施例１４の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３６２】
【化７９】
2008527007.tif 000129
実施例１５：３−｛３−［（２−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−８２）の調製
【０３６３】
【化８０】
2008527007.tif 000130
ステップ１．３−｛３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（１．６３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（０．８８３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．３２ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の数滴のＤＭＦを含有するＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を還流下で一晩加熱した。ｒｔまで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１．６０ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ、ＦＡ：Ｒｔ＝１．２８ｍｉｎ、［ＭＨ＋５２０．２］。
【０３６４】
ステップ２．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド（Ａ−２２４）の調製
３−｛３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．２００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に１−（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．０５６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で一晩加熱し、ｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−２２４を得た。１Ｈ    ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ：  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１−８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５−８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７−７．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２５−４．４３  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−４．１０  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３  （ｔ，  ２Ｈ），および２．６７  （ｔ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＦＡ：  Ｒｔ  ＝  １．８８  分，  ［ＭＨ＋    ５５７．３］。
【０３６５】
ステップ３．３−｛３−［（２−アミノピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−８２）の調製
Ａ−２２４（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を８０℃で４ｈ加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−８２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ：  １０．４１  （ｓ，  １Ｈ），    ８．２  （ｄ，  １Ｈ），    ８．１６  （ｄ，  １Ｈ），    ７．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），    ７．８  （ｄ，  １Ｈ），    ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），    ７．３７  （ｔ，  １Ｈ），    ７．１８  （ｄ，  １Ｈ），    ７．１１−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），    ７．０６  （ｄｄ，  １Ｈ），    ６．４１  （ｄ，  １Ｈ），    ２．９４  （ｔ，  ２Ｈ），および２．６８  （ｔ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＦＡ：  Ｒｔ  ＝  １．４０  分，  ［ＭＨ＋    ４３７．１］。
【０３６６】
実施例１５の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３６７】
【化８１】
2008527007.tif 000131
【０３６８】
【化８２】
2008527007.tif 000132
実施例１６：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−｛［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド（Ａ−５７）の調製
【０３６９】
【化８３】
2008527007.tif 000133
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−｛（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ｝フェニル）プロパンアミド（０．３００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、三塩化アルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２，０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムアジド（０．１３１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を１００℃で３日間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−５７を得て、これを二塩酸塩（２９ｍｇ）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ；  ｂｉｓＨＣｌ  ｓａｌｔ）  δ：  ８．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｔ，  ２Ｈ），および２．７５  （ｔ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＦＡ：  Ｒｔ  ＝  １．４８分，  ［ＭＨ＋    ４８９．３］。
【０３７０】
実施例１６の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３７１】
【化８４】
2008527007.tif 000134
【０３７２】
【化８５】
2008527007.tif 000135
実施例１７：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（｛２−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド（Ａ−８５）の調製
【０３７３】
【化８６】
2008527007.tif 000136
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（０．３００ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１１７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１１７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液をｒｔで一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−８５（６８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ：  １０．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．１７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４−８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９２−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），および２．６５−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＦＡ：  Ｒｔ  ＝  １．９８分，  ［ＭＨ＋    ４７９．３］。
【０３７４】
実施例１８：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４（｛２−［（エチルアミノ）（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド（Ａ−１１２）の調製
【０３７５】
【化８７】
2008527007.tif 000137
ステップ１．メチル４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシイミドエートの調製
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（０．５００、１．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液にＮａＯＭｅ（０．００６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をｒｔで一晩攪拌し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく使用した。
【０３７６】
ステップ２．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４（｛２−［（エチルアミノ）（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド（Ａ−１１２）の調製
メチル４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシイミドエート（０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、０．１５５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の混合物を５０℃で３日間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−１１２（９４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ），および１．２４  （ｔ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＦＡ：  Ｒｔ  ＝  １．５８分，  ［ＭＨ＋    ４９１．３］。
【０３７７】
実施例１８の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３７８】
【化８８】
2008527007.tif 000138
実施例１９：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−｛５−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（Ａ−５４）の調製
【０３７９】
【化８９】
2008527007.tif 000139
ステップ１．３−［４−（｛２−［アミノ（イミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−２４５）の調製
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（０．２００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液にＮａＯＭｅ（２．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物をｒｔで２ｈ攪拌し、塩化アンモニウム（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で３０ｍｉｎ加熱し、ｒｔまで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨから再結晶させ、Ａ−２４５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １０．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９８−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  ２Ｈ），および２．６８  （ｔ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＦＡ：  Ｒｔ  ＝  １．８３分，  ［ＭＨ＋    ４６３．２］。
【０３８０】
ステップ２．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛４−［（２−｛５−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（Ａ−５４）の調製
Ａ−２４５（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫＨＣＯ３（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液を還流下で加熱した。還流を維持させながら、臭素（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で一晩加熱し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−５４（８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １０．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７−６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９４−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），および１．０３−１．１１  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＦＡ：  Ｒｔ  ＝  ２．３６分，  ［ＭＨ＋    ６３４．３］。
【０３８１】
実施例１９の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３８２】
【化９０】
2008527007.tif 000140
実施例２０：５−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（Ａ−１０２）の調製
【０３８３】
【化９１】
2008527007.tif 000141
ステップ１．エチル５−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレートの調製
Ａ−５７（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびエチル塩化オキサリル（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン中の混合物を還流下で２ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ、ＦＡ：［ＭＨ＋５６１．２］。
【０３８４】
ステップ２．５−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド（Ａ−１０２）の調製
エチル５−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（１００ｍｇ）のＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）溶液をｒｔで９０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨから再結晶させ、Ａ−１０２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ８．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  ２Ｈ），および２．６９  （ｔ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＦＡ：  Ｒｔ  ＝  １．７７分，  ［ＭＨ＋    ５３２．１］。
【０３８５】
実施例２１：４−［４−（３−｛［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−２２５）の調製
【０３８６】
【化９２】
2008527007.tif 000142
Ａ−１４１（０．１４３ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に溶解した。この溶液を窒素パージし、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１４ｍｇ）を添加した。この混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を黄色固体になるまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、Ａ−２２５をオフホワイト色固体（８０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），および２．６６  （ｔ，  ２Ｈ）。
【０３８７】
実施例２１の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３８８】
【化９３】
2008527007.tif 000143
実施例２２：４−［３−（３−｛［４−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−５０）の調製
【０３８９】
【化９４】
2008527007.tif 000144
Ａ−２５８（１１５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．０Ｍ、３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のＮＨ３溶液に溶解した。ラネー２８００ニッケル（水中スラリー、５０％ｖ／ｖ、約１ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。このスラリーを水素雰囲気下で一晩攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）およびさらなるラネー２８００ニッケル（約１ｍＬ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で一晩超音波にあてた。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。ろ液を濃縮してＡ−５０を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９３−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），および２．７１  （ｔ，  ２Ｈ）。
【０３９０】
実施例２２の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３９１】
【化９５】
2008527007.tif 000145
実施例２３：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（エタンイミドイルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド（Ａ−５２）の調製
【０３９２】
【化９６】
2008527007.tif 000146
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝メチル）カルバメート（Ａ−１２５）の調製
Ｂｏｃ２Ｏ（４．１６ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）をＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（２．８３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６５ｍＬ）、およびＴＥＡ（４．４１ｍＬ、３１．７５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加した。ラネーニッケル（水溶液）を添加し、この溶液を脱気した。この混合物を水素雰囲気下で２４ｈ攪拌し、セライトでろ過し、ＥｔＯＨで溶出させた。ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ａ−１２５（０．５８１ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  ２Ｈ），および１．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５５０．５  （Ｍ＋１）。
【０３９３】
ステップ２．３−（３−｛［２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−９７）の調製
Ａ−１２５（０．５８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をｒｔで５ｈ攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ：ＦＡ：ＤＣＭ＝１０：１：８９）で精製して、Ａ−９７（０．４３ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  ２Ｈ），および２．７１  （ｔ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５１６．４  （Ｍ＋１）。
【０３９４】
ステップ３．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［（エタンイミドイルアミノ）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド（Ａ−５２）の調製
Ａ−９７（０．１０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、エチルエタンイミドエート塩酸塩（０．０５４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１２０ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で１５ｍｉｎ攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣を８５％（９５％水／５％ＦＡ）：１５％（９９％ＡＣＮ：１％ＦＡ）〜２０％（９５％水／５％ＦＡ）：１５％（９９％ＡＣＮ：１％ＦＡ）（２０分勾配）で溶出するＨＰＬＣで精製して、Ａ−５２を得た。残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２．０Ｍ  ＨＣｌを添加することによりＨＣｌ塩を調製し、濃縮して白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ；  ＨＣｌ  ｓａｌｔ）  δ：  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９−８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．００−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３−６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｔ，  ２Ｈ），および２．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ４９１．２  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ４８９．１  （Ｍ−１）。
【０３９５】
実施例２３の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０３９６】
【化９７】
2008527007.tif 000147
実施例２４：４−（３−｛３−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（Ａ−９０）の調製
【０３９７】
【化９８】
2008527007.tif 000148
ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、２．４６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３−｛３−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（０．５３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）溶液に０℃で添加した。この溶液をｒｔまで加温し、１６ｈ攪拌した。反応物を氷にゆっくりと注ぎ、ｐＨを７に調整し、この溶液をＥｔ２Ｏで３回抽出した。混合した有機溶液を食塩水および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して橙色固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−９０（０．１６ｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−６．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７８−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  ２Ｈ），および１．２５  （ｓ，  ９Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ４３５．２  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ４３２．２  （Ｍ−１）。
【０３９８】
実施例２５：Ｎ−［３−（２−アミノエチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド（Ａ−１４８）の調製
【０３９９】
【化９９】
2008527007.tif 000149
Ａ−１４８を実施例１３の手順によって調製した。脱保護と同時にアミジン環が生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ；  ＨＣｌ  ｓａｌｔ）  δ：  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０７−７．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１０−２．９０  （ｍ，  ６Ｈ），および２．７６−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ４９８．３  （Ｍ＋１）。
【０４００】
Ａ−２０１を実施例２５の方法と類似の方法で４−［３−（３−｛［３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ；  ＨＣＯＯＨ  ｓａｌｔ）  δ：  ８．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５２−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−２．９４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），および２．７６−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ４８７．３  （Ｍ＋１）。
【０４０１】
実施例２６：置換アミノメチルイミダゾール類の調製
【０４０２】
【化１００】
2008527007.tif 000150
ステップ１．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド（Ａ−１４７）の調製
Ａ−２２８（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１，３−ジヒドロキシアセトンダイマー（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（８０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）およびＮＨ３  ＭｅＯＨ（７Ｍ、３ｍＬ）溶液を１２０℃で５ｍｉｎ、ＭＷＩした。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を逆相ＨＰＬＣ［２０％水とＡＣＮ（０．１％ＦＡ含有）〜１００％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ含有）で２５ｍｉｎ］で精製した。エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌを生成物のＭｅＯＨ溶液に添加し、溶媒を除去することによってＡ−１４７のＨＣｌ塩を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５１７．２  （Ｍ＋１）。
【０４０３】
ステップ２．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−｛［２−（５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］プロパンアミドの調製
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３５４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＡ−１４７（３６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の縣濁液にｒｔで添加した。得られた縣濁液をｒｔで３０ｍｉｎ攪拌し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ３（１：１）水溶液を添加することによってクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出し、混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト色泡状物として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５１５．３（Ｍ＋１）。
【０４０４】
ステップ３．イミダゾール類の調製
アミン（４．０当量）を適切なアルデヒド（１．０当量）のＭｅＯＨ溶液にｒｔで添加した。反応物を２ｈ攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．０当量）を添加し、反応物を一晩攪拌した。ＤＣＭを反応混合物に添加し、この混合物を食塩水で洗浄した。残渣を逆相ＨＰＬＣ［８０％水とＡＣＮ（０．１％ＦＡ含有）〜１００％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ含有）で２５ｍｉｎ］で精製した。エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌを生成物のＭｅＯＨ溶液に添加し、続いて溶媒を除去することによってイミダゾールのＨＣｌ塩を得た。
【０４０５】
実施例２６の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４０６】
【化１０１】
2008527007.tif 000151
実施例２７：アミド置換イミダゾール類の調製
【０４０７】
【化１０２】
2008527007.tif 000152
ステップ１．２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（Ａ−１１３）の調製
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−｛［２−（５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル］プロパンアミド（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテン（１ｍＬ）、ＡＣＮ（２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、塩化ナトリウム（２２８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加した。黄色溶液を０℃で一晩攪拌した。食塩水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、Ａ−１１３を白色固体として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７９−５．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｄ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄｄ，  ２Ｈ），および１．１４  （２２，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５３１．１  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ５２９．１  （Ｍ−１）。
【０４０８】
ステップ２．アミド置換イミダゾール類の調製
適切なカルボン酸（１．０当量）、アミン（１．２当量）およびＤＭＡＰ（１．２当量）のＤＣＭ溶液を０℃まで冷却し、ＥＤＣＩ（１．３当量）を添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌し、ＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄した。粗組成物を逆相ＨＰＬＣ［８０％水とＡＣＮ（０．１％ＦＡ含有）〜１００％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ含有）で２５ｍｉｎ］で精製した。エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌを生成物のＭｅＯＨ溶液に添加し、続いて溶媒を除去することによって標題化合物のＨＣｌ塩を白色固体として得た。
【０４０９】
実施例２７の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４１０】
【化１０３】
2008527007.tif 000153
【０４１１】
【化１０４】
2008527007.tif 000154
実施例２８：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド（Ａ−２４３）の調製
【０４１２】
【化１０５】
2008527007.tif 000155
ステップ１．メチル２−｛４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの調製
Ａ−１４２（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）溶液に数滴の６Ｎ  ＨＣｌを添加した。この混合物をｒｔで５ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＭＣ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝９０：１０：１）で精製して、標題化合物（１０７ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋５４７．１（Ｍ＋１）、ＥＳ−５４５．３（Ｍ−１）。
【０４１３】
ステップ２．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパンアミド（Ａ−２４３）の調製
メチル２−｛４−［４−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で４５ｍｉｎ攪拌し、ｒｔまで加温し、１８ｈ攪拌した。その後、さらなる水素化ホウ素ナトリウム（８．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１８ｈ加熱した。次いで、反応物をｒｔまで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を３０％〜１００％の０．１％ＦＡ含有水を含有するＡＣＮ（２０ｍｉｎ勾配）で溶出するＨＰＬＣ（２５０ｍｍ  Ｃ１８カラム）で精製して、Ａ−２４３（６．０ｍｇ、５．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４５−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  ２Ｈ），および２．７３  （ｔ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５１９．１  （Ｍ＋１）。
【０４１４】
実施例２８の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４１５】
【化１０６】
2008527007.tif 000156
実施例２９：３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−６９）の調製
【０４１６】
【化１０７】
2008527007.tif 000157
ステップ１．４−｛［３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ａ−１９）の調製
Ａ−２１６（９００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（８４．０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（２００μＬ）中で７２ｈ還流させることによりＡ−１９を調製した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［水と２０％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ含有）〜１００％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ含有）で２５ｍｉｎ］で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  ２Ｈ），および２．６８  （ｔ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ４９９．３  （Ｍ＋１）。
【０４１７】
ステップ２．３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−６９）の調製
Ａ−１９（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（６０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００μＬ）とを塩化メチレン（３ｍＬ）中ｒｔで処理することによってＡ−６９を調製した。１ｈ攪拌した後、ピペラジン（１２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ［水と５％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ含有）〜１００％ＡＣＮ（０．１％ＦＡ含有）で２５ｍｉｎ］で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ；  ＨＣｌ  ｓａｌｔ）  δ：  ８．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．９４−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），および２．７５  （ｔ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５６７．０    （Ｍ＋１）。
【０４１８】
実施例２９の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４１９】
【化１０８】
2008527007.tif 000158
実施例３０：３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−１６５）の調製
【０４２０】
【化１０９】
2008527007.tif 000159
ステップ１．３−｛３−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製
Ｎ−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（実施例１１に記載の手順に従って調製、０．５００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５６９μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（１９．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を１５ｍｉｎ間脱気した。この溶液に、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（２４０μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１分間脱気した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を６０℃で６ｈ加熱した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４９３．１（Ｍ＋１）、ＥＳ−４９１．１（Ｍ−１）。
【０４２１】
ステップ２．３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−１９３）の調製
Ａ−１９３を実施例１３に記載の手順に従って３−｛３−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９９−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ），および２．３７  （ｓ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５３６．３  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ５３４．４  （Ｍ−１）。
【０４２２】
ステップ３．３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−１６５）の調製
Ａ−１９６（２４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を脱気した。アルゴン下、Ｐｄ（活性炭担持型５ｗｔ％、１０ｍｏｌ％）を反応混合物に添加し、水素雰囲気下ｒｔで攪拌した。反応物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させてＡ−１６５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．．９８−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８３−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），および２．２３  （ｓ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５４０．４  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ５３８．５  （Ｍ−１）。
【０４２３】
実施例３０の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４２４】
【化１１０】
2008527007.tif 000160
【０４２５】
【化１１１】
2008527007.tif 000161
実施例３１：３−｛３−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド（Ａ−２６１）の調製
【０４２６】
【化１１２】
2008527007.tif 000162
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
３−（３−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝プロピオン酸（実施例８のステップ１に記載の手順を用いてｔｅｒｔ−ブチル４−クロロピリジン−２−カルボキシレートから調製、１．１３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２．０Ｍ溶液（３．２９ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（７７９ｍｇ、６６．２％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）、ＥＳ＋３５８．３（Ｍ＋１）、３０２．２（−ｔＢｕ）。
【０４２７】
ステップ２．４−［３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレート（７７９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を１８ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物をＨＣｌ塩として得た（７８０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３０２．０（Ｍ＋１）。
【０４２８】
ステップ３．メチル３−［３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパノエートの調製
４−［３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（７３６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（１．０９ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加し、ジフェニルホスホン酸アジド（６１０μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１０ｍｉｎ攪拌し、ｒｔまで加温した。２ｈ後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。２−メチルプロパン−２−オール（１０．０ｍＬ）を添加し、この溶液を８５℃で４０ｍｉｎ加熱し、ｒｔまで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を油状物として得た（４２７ｍｇ、５２．６％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３２７．１（Ｍ＋１）。
【０４２９】
ステップ４．３−［３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロピオン酸の調製
メチル３−［３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパノエート（４２７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（４．５９ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してこの溶液をｐＨ＝３まで酸性にした。沈殿をろ別し、水、次いでヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（３３３ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３５９．１（Ｍ＋１）、ＥＳ−３５７．０（Ｍ−１）。
【０４３０】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメートの調製
３−［３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロピオン酸（３３３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１５２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥＤＣＩ（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８ｈ攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た（３８９ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４９０．２（Ｍ＋１）、ＥＳ−４８８．２（Ｍ−１）。
【０４３１】
ステップ６．３−｛３−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロパンアミド（Ａ−２６１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（３−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート（３８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を窒素下で１８ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ａ−２６１をＨＣｌ塩として得た（３４１ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ；  ＨＣｌ  ｓａｌｔ）  δ：  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ），および１．２４  （ｓ，  ９Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ３９０．１６  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ３８８．１２  （Ｍ−１）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ３９０．２  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ３８８．１  （Ｍ−１）。
【０４３２】
実施例３１の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４３３】
【化１１３】
2008527007.tif 000163
実施例３２：３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−２１１）の調製
【０４３４】
【化１１４】
2008527007.tif 000164
ステップ１．メチル３−｛３−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパノエートの調製
メチル３−［３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパノエート（９６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）および数滴の水をｒｔで３．５ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体（７９０ｍｇ、１００％）として得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２７３．３（Ｍ＋１）。
【０４３５】
ステップ２．メチル３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−プロパノエートの調製
メチル３−｛３−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパノエート（３９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃まで冷却し、１ｈ攪拌した。無水酢酸（１３５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで加温し、一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３４０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３１５．２９（Ｍ＋１）。
【０４３６】
ステップ３．３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロピオン酸の調製
メチル３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−プロパノエート（１８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７０２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＝１まで酸性にした。沈殿をろ別し、水、次いでヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１１２ｍｇ、６３．７％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋３０１．２（Ｍ＋１）、ＥＳ−２９９．３（Ｍ−１）。
【０４３７】
ステップ４．３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−２１１）の調製
Ａ−２１１を実施例９に記載の手順を用いて３−（３−｛［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロピオン酸から調製した。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶媒をすぐに蒸発させてＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６  ＤＭＳＯ）  δ：  １０．４９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９−６．７６  （１，  ｍＨ），  ４．３８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  ２Ｈ），および２．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５３１．２  （Ｍ＋１）。
【０４３８】
実施例３２の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４３９】
【化１１５】
2008527007.tif 000165
実施例３３：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛［（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（Ａ−１９２）の調製
【０４４０】
【化１１６】
2008527007.tif 000166
ステップ１．３−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロパンアミドの調製
Ａ−９２（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に２−クロロアセチルクロリド（０．０６０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５ｍｉｎ攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４４１】
ステップ２．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−｛３−［（２−｛［（４−エチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパンアミド（Ａ−１９２）の調製
３−［３−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロパンアミド（０．０５０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、１−エチルピペラジン（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．０５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ中で１ｈ、６０℃で攪拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−１９２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １０．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １０．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｂｒ，  ６Ｈ），  ３．８４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ），および１．２３  （ｔ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５９０．３  （Ｍ＋１）。
【０４４２】
実施例３３の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４４３】
【化１１７】
2008527007.tif 000167
実施例３４：エチル２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ａ−１１０）の調製
【０４４４】
【化１１８】
2008527007.tif 000168
Ａ−１１３（４５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を滴下した。この溶液を７０℃で１０ｈ攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を混合し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨ／０〜１０％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）で精製して、Ａ−１１０（１０ｍｇ、２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｄｄ，  ２２Ｈ），および１．３５  （ｄｄ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５５９．３  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ５５７．３  （Ｍ−１）。
【０４４５】
実施例３５：イソブチル｛４−［３−（３−（［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルバメート（Ａ−２２１）の調製）
【０４４６】
【化１１９】
2008527007.tif 000169
４−［３−（３−（［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。ＴＥＡ（２．８ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸イソブチル（１．０４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃で１ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、ｔ−ブタノール（１．３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１００℃で１．５ｈ加熱し、ｒｔまで冷却した。この溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／エチル  ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ａ−２２１（６００ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．０２−８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．７１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｄｄｄ，  １Ｈ），および０．９４  （ｄ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５３６．３  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ５３４．２  （Ｍ−１）。
【０４４７】
実施例３６：メチル２−｛４−［３−（３−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ａ−１７０）の調製
【０４４８】
【化１２０】
2008527007.tif 000170
Ａ−１８０（０．１９０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に活性化ＭｎＯ２（０．３６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２ｈ攪拌し、セライトでろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−１７０（３５ｍｇ、１８％）を得た。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６  ＤＭＳＯ；  ＨＣｌ  ｓａｌｔ）  δ：  ７．００  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８６−５．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｄｄ，  ２Ｈ），および１．２１  （ｄｄ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５４６．２  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ５４３．２  （Ｍ−１）。
【０４５０】
実施例３７：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパンアミド（Ａ−１０５）の調製
【０４５１】
【化１２１】
2008527007.tif 000171
Ａ−５５（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＢａＭｎＯ４（６００ｍｇ）を添加した。この溶液を８０℃で１５ｈ攪拌し、セライトでろ過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中のギ酸系）で精製し、Ａ−１０５（１５ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｄｄ，  ２Ｈ），および２．６９  （ｄｄ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ４８７．９０  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ４８４．９９  （Ｍ−１）。
【０４５２】
実施例３８：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−８４）の調製
【０４５３】
【化１２２】
2008527007.tif 000172
ステップ１．４−（ピリジン−４−イルメチル）アニリンの調製
４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９３ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．２０ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下におき、ｒｔで１２ｈ攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して標題化合物（１．７３ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋１８５．１（Ｍ＋１）。
【０４５４】
ステップ２．４−（４−ヨードベンジル）ピリジンの調製
４−（ピリジン−４−イルメチル）アニリン（６７９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の酢酸（１．８４ｍＬ）溶液および濃塩酸（０．７８７ｍＬ）を０℃まで冷却した。水（１．２３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２８０ｍｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３０ｍｉｎ攪拌した。ＫＩ（７３７ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（５６３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の水（３．７ｍＬ）溶液を上述の溶液に滴下した。溶液を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、ｒｔで１ｈ攪拌した。ＮａＳ２Ｏ４水溶液を添加して反応をクエンチし、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水および１％ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋２９６．１（Ｍ＋１）。
【０４５５】
ステップ３．（２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］アクリルアミドの調製
４−（４−ヨードベンジル）ピリジン（１２９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］アクリルアミド（０．１２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．４ｍＬ）中の混合物を９５℃で３ｈ加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１６１ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４１７．２（Ｍ＋１）。
【０４５６】
ステップ４．Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］プロパンアミド（Ａ−８４）の調製
（２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［４−（ピリジン−４−イルメチル）フェニル］アクリルアミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２０ｍｇ）を添加した。この混合物を水素（６０ｐｓｉ）下で１８ｈ攪拌し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ａ−８４（２８ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ８．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０−７．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｄｄ，  ２Ｈ），および２．６５  （ｄｄ，  ２Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ４１９．２  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ４１７．２  （Ｍ−１）。
【０４５７】
実施例３９：（Ｅ）−３−（３−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）アクリルアミド（Ｂ−２）の調製
【０４５８】
【化１２３】
2008527007.tif 000173
ステップ１．（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−３−（３−メトキシフェニル）アクリル酸（１．５０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル（１．４５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。この反応物をｒｔで２ｈ攪拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解した。この溶液に３−イソプロピル−ベンゼンアミン（１．２４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．３１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔで１５ｍｉｎ攪拌し、水を添加して反応をクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機溶液を混合し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望のアミドを得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６９  （ｍ，    １Ｈ），  ７．５１−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），    ６．９９−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９−６．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ    ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｓｅｐｔ，  Ｊ    ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），および１．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０４５９】
ステップ２．（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）アクリルアミド（８．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下０℃まで冷却した。この溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、１６．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔにして、２ｈ攪拌した後、水を添加して反応をクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭで磨砕し、ろ過して、所望のフェノールを得た（１．２２ｇ、２ステップで５２％）。
【０４６０】
ステップ３．（Ｅ）−３−（３−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）アクリルアミド（Ｂ−２）の調製
（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）アクリルアミド（３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に４−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（１１．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。不均一な混合物を１００℃で１８ｈ加熱し、ｒｔまで冷却した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：１０：１）で精製して、Ｂ−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．８５  （ｓｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），および１．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０４６１】
実施例３９の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４６２】
【化１２４】
2008527007.tif 000174
【０４６３】
【化１２５】
2008527007.tif 000175
実施例４０：（２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イルオキシ）フェニル］−アクリルアミド（Ｂ−３）の調製
【０４６４】
【化１２６】
2008527007.tif 000176
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．０９８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）中の混合物に（２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）−アクリルアミド（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および６−クロロ−９Ｈ−プリン（１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ（３６６μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で攪拌した。この溶液を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を白色固体（４５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  １３．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，    １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ）および６．８０  （ｄ，  １Ｈ）．    ＬＣＭＳ，  ＡＡ：  Ｒｔ  ＝  １．７１  分，  ［ＭＨ＋  ４６０．０］。
【０４６５】
実施例４１：（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−メチルアクリルアミド（Ｂ−１２）の調製
【０４６６】
【化１２７】
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ステップ１．Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタクリルアミドの調製
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２．６０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（４．６４ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、塩化メタクリロイル（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物をｒｔまで加温しながら５ｈ攪拌した。有機相を０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、標題化合物（６．５１ｇ）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ、ＦＡ：Ｒｔ＝１．８８ｍｉｎ、［ＭＨ＋２６４．０］。
【０４６７】
ステップ２．（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリルアミドの調製
フレームドライしたフラスコに、ＮａＨＣＯ３（５．２０ｇ、６１．８８ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（１０．９ｇ）、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタクリルアミド（６．５１ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）、および３−ヨードフェノール（５．９９ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。固体をＡＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、ｒｔで１０ｍｉｎ攪拌した。ＰＰｈ３（６５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物にアルゴンをバブリングした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１２ｈ加熱した。さらなる酢酸パラジウムを添加し、反応混合物を２４ｈ加熱した。この混合物をｒｔまで冷却し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜１０％Ｅｔ２Ｏ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ、ＦＡ：Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ、［ＭＨ＋３５６．０］。
【０４６８】
ステップ３．（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−メチルアクリルアミドの調製
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアクリルアミド（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、４−クロロピコリノニトリル（４２８ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．７５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を混合し、ＤＭＦ中で攪拌した。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、ｒｔまで冷却した。混合物をろ過して炭酸セシウムを除去し、集めた沈殿をＥｔＯＡｃで洗浄し、混合したろ液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（８８３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ、ＦＡ：Ｒｔ＝２１５ｍｉｎ、［ＭＨ＋４５８．０］。
【０４６９】
ステップ４．（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−メチルアクリルアミド（Ｂ−１２）の調製
（Ｅ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−メチルアクリルアミド（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５６μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を混合し、エタノール中で攪拌した。溶液にＨ２Ｓを２ｍｉｎバブリングさせ、反応混合物を密閉し、ｒｔで攪拌した。反応終了をＬＣＭＳおよびＴＬＣで確認した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色残渣を得た。残渣をエチレンジアミン（３ｍＬ）に溶解し、６０℃で５ｍｉｎ加熱し、ｒｔまで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、１％ＮＨ４ＯＨを含む０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、Ｂ−１２（４１５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ、ＦＡ：Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ、［ＭＨ＋５０１．０］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ４Ｈ），および２．１６  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０４７０】
実施例４１の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４７１】
【化１２８】
2008527007.tif 000178
実施例４２：（Ｅ）−２−（３−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンアミド（Ｂ−８）の調製
【０４７２】
【化１２９】
2008527007.tif 000179
ステップ１．（Ｅ）−エチル２−（３−メトキシベンジリデン）ブタノエートの調製
アルゴン雰囲気下、フレームドライしたフラスコにＫＨＭＤＳ（２．５５ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。この混合物を−７８℃まで冷却し、トリエチル−２−ホスホノブチレート（３．００ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１ｈ攪拌した。冷却した反応混合物を３−アニスアルデヒド（１．５４ｍＬ、１２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。１０ｍｉｎ後、冷却浴をはずし、反応物をゆっくりと３ｈかけてｒｔまで加温した。氷を注いで反応をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜８％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２．１７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｑ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｔ，  ３Ｈ），および１．１７  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０４７３】
ステップ２．（２Ｅ）−２−（３−メトキシベンジリデン）ブタン酸の調製
（Ｅ）−エチル−２−（３−メトキシベンジリデン）ブタノエート（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（６１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および水（１００μＬ）を添加した。反応混合物を還流下で４８ｈ加熱し、ｒｔまで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、１％酢酸を含有する０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｑ，  ２Ｈ），および１．１０  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０４７４】
ステップ３．（２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メトキシベンジリデン）ブタンアミドの調製
（２Ｅ）−２−（３−メトキシベンジリデン）ブタン酸（１９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１８９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を混合し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＥＤＣＩ（１１８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔまで一晩かけてゆっくりと加温した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２１６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  １０．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０５−８．０２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｑ，  ２Ｈ），および１．０８  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０４７５】
ステップ４．（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシベンジリデン）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンアミドの調製
（２Ｅ）−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（３−メトキシベンジリデン）ブタンアミド（２１６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下０℃まで冷却した。この溶液にＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、１．１８ｍＬ）を添加した。冷却浴をはずし、反応混合物をｒｔまで加温した。２ｈ攪拌した後、水を添加して反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機溶液を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭで磨砕し、ろ過して、所望のフェノール（１８９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ４−ＭｅＯＨ）：  δ  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７７−６．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｑ，  ２Ｈ），および１．１４  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０４７６】
ステップ５．（Ｅ）−２−（３−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ベンジリデン）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンアミド（Ｂ−８）の調製
（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシベンジリデン）−Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンアミドから上述の方法によってＢ−８を調製した。ＬＣＭＳ、ＦＡ：Ｒｔ＝１．４１ｍｉｎ、［ＭＨ＋５１５．０］。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ４−ＭｅＯＨ）：  δ  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１−７．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６５−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），および１．１１  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０４７７】
実施例４２の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４７８】
【化１３０】
2008527007.tif 000180
実施例４３：（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）アクリルアミド（Ｉ−１４０）の調製
【０４７９】
【化１３１】
2008527007.tif 000181
ステップ１．エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）アクリレートの調製
エチル−２（ヒドロキシメチル）アクリレート（２．０ｍＬ、１７．１２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．３ｇ、３４．２４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．１ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液中で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＬｉＣｌの１０％溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（２．６９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  ６．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  ２Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ９Ｈ），および０．０５  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４８０】
ステップ２．（Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（３−メトキシフェニル）アクリル酸の調製
エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）アクリレート（２．１５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（４２１ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００μＬ）に溶解した。反応混合物を還流下で４８ｈ加熱し、ｒｔまで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、１％酢酸を含有する０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１．０４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：  δ  １２．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１３−６．０９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８１−５．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），および０．０５  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４８１】
ステップ３．２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アクリルアミドの調製
（Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（３−メトキシフェニル）アクリル酸および３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを用いて実施例１０のステップ３に記載されるように標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ、ＦＡ：Ｒｔ＝２．５１ｍｉｎ、［ＭＨ＋３４８．０］．
ステップ４．（Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−（２−シアノピリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アクリルアミドおよび４−（３−ヨードフェノキシ）ピコリノニトリル（３−ヨードフェノールおよび４−クロロピコリノニトリルを用いて実施例１１のステップ１に記載されるように調製）を用いて実施例３６のステップ２に記載されるように標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ、ＦＡ：Ｒｔ＝２．６１ｍｉｎ、［ＭＨ＋５４２．０］。
【０４８２】
ステップ５．（Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの調製
標題化合物を実施例１３に記載されるように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ４−ＭｅＯＨ）：  δ  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６−７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ４Ｈ），および１．３１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０１  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４８３】
ステップ６．（Ｅ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−２−（ヒドロキシメチル）アクリルアミド（Ｂ−１４０）の調製
（Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミド（１０７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ピリジン１：１混合物（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＦ／ピリジンを２０滴添加した。反応物を密閉し、ｒｔまで５ｈかけて加温した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中、１％ＮＨ４ＯＨを含有する０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｂ−１４０（３２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ、ＦＡ：Ｒｔ＝１．２１ｍｉｎ、［ＭＨ＋４７１．０］。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ４−ＭｅＯＨ）：  δ  ８．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ４Ｈ），および１．３２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４８４】
実施例４４：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）ブタンアミド（Ａ−１３２）の調製
【０４８５】
【化１３２】
2008527007.tif 000182
Ｂ−１（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を脱気した。アルゴン下、５ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％）を反応混合物に添加し、水素雰囲気下ｒｔで１ｈ攪拌した。反応物をセライトでろ過した。溶媒を蒸発させＡ−１３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  １０．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），および１．２６  （ｄ，  ３Ｈ）．    ＬＣＭＳ：  （ＦＡ）  ＥＳ＋  ５０３．０  （Ｍ＋１），  ＥＳ−  ５０１．０  （Ｍ−１）。
【０４８６】
実施例４４の方法と類似の方法で以下の表の化合物を適切な出発物質から調製した。
【０４８７】
【化１３３】
2008527007.tif 000183
実施例４５：Ｒａｆキナーゼ酵素の発現および精製
野生型Ｂ−Ｒａｆ
酵素として活性な野生型Ｂ−ＲａｆをＵｐｓｔａｔｅから購入した（カタログ番号１４−５３０）。
【０４８８】
Ｖ５９９Ｅ  Ｂ−Ｒａｆ
酵素として活性な変異型Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）をＵｐｓｔａｔｅから購入した（カタログ番号１４−５５７）。
【０４８９】
野生型Ｃ−Ｒａｆ
酵素として活性なＣ−ＲａｆをＵｐｓｔａｔｅから購入した（カタログ番号１４−３５２）．
実施例４６：Ｒａｆキナーゼ酵素アッセイ
Ｂ−Ｒａｆ  Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）アッセイ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＤＴＴ、４ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅまたは野生型）を含有する酵素混合物（１５μＬ）をアッセイプレートのウェルに入れ、２０分間インキュベートした。５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８（Ｂｉｏｔｉｎ−ＤＲＧＦＰＲＡＲＹＲＡＲＴＴＮＹＮＳＳＲ−ＳＲＦＹＳＧＦＮＳＲＰＲＧＲＶＹＲＧＲＡＲＡＴＳＷＹＳＰＹ−ＮＨ２、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）、１μＭ  ＡＴＰ、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応を含有する基質混合物（１５μＬ）を添加した。反応混合物中の最終的な試薬濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、５ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、０．５μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、２ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ野生型、および３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応である。反応混合物（Ｒａｆキナーゼ阻害剤を含むものまたは含まないもの）を６０分間インキュベートし、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ５０μＬを添加して反応を停止させた。停止した反応混合物（６５μＬ）をＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、２時間インキュベートした。ウェルを０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔアナライザーで計測した。
【０４９０】
以下の化合物は、このアッセイにおいて５０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。Ａ−５，  Ａ−７，  Ａ−２０，  Ａ−２７，  Ａ−３５，  Ａ−５１，  Ａ−５３，  Ａ−５５，  Ａ−５８，  Ａ−５９，  Ａ−６３，  Ａ−７３，  Ａ−７４，  Ａ−８９−９１，  Ａ−９６，  Ａ−９８，  Ａ−９９，  Ａ−１００−１０３，  Ａ−１０５，  Ａ−１０８−１１０，  Ａ−１１２，  Ａ−１１３，  Ａ−１１５，  Ａ−１０８−１１０，  Ａ−１１２，  Ａ−１１３，  Ａ−１１５，  Ａ−１１７，  Ａ−１２２，  Ａ−１２８−１３０，  Ａ−１３７，  Ａ−１４１，  Ａ−１４２，  Ａ−１４４，  Ａ−１４５，  Ａ−１４７−１４９，  Ａ−１５１，  Ａ−１５４，  Ａ−１５６−１５８，  Ａ−１６４−１６６，  Ａ−１７０，  Ａ−１７１，  Ａ−１７６，  Ａ−１７８，  Ａ−１８３，  Ａ−１８４，  Ａ−１８６，  Ａ−１８９−１９５，  Ａ−２００，  Ａ−２０１，  Ａ−２０３，  Ａ−２０４，  Ａ−２０９，  Ａ−２１１，  Ａ−２１６，  Ａ−２２０，  Ａ−２２１，  Ａ−２２５，  Ａ−２２６，  Ａ−２２８，  Ａ−２３０−２３４，  Ａ−２３７，  Ａ−２３９，  Ａ−２４３，  Ａ−２４５，  Ａ−２５５，  Ａ−２５７，  Ａ−２５８，  Ａ−２６５，  Ｂ−２，  Ｂ−５−７，  Ｂ−９，  Ｂ−１１，  Ｂ−１２，  Ｂ−１３９，  Ｂ−１４０。
【０４９１】
以下の化合物は、このアッセイにおいて５０ｎＭより大きく５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。Ａ−２−４，  Ａ−６，  Ａ−８，  Ａ−９，  Ａ−１８，  Ａ−２４，  Ａ−３６，  Ａ−５０，  Ａ−５２，  Ａ−６０−６２，  Ａ−６５−６８，  Ａ−７０，  Ａ−７２，  Ａ−７５−７８，  Ａ−８０−８２，  Ａ−８４−８６，  Ａ−９３，  Ａ−９４，  Ａ−９７，  Ａ−１１８−１２０，  Ａ−１２３，  Ａ−１２４，  Ａ−１２７，  Ａ−１３２，  Ａ−１３５，  Ａ−１３６，  Ａ−１３８，  Ａ−１３９，  Ａ−１４３，  Ａ−１５０，  Ａ−１５２，  Ａ−１５３，  Ａ−１５９−１６２，  Ａ−１６９，  Ａ−１７２−１７４，  Ａ−１７７，  Ａ−１８０，  Ａ−１８１，  Ａ−１８５，  Ａ−１８７，  Ａ−１９９，  Ａ−２０２，  Ａ−２０５，  Ａ−２０７，  Ａ−２０８，  Ａ−２１０，  Ａ−２１３，  Ａ−２１５，  Ａ−２１７−２１９，  Ａ−２２３，  Ａ−２２４，  Ａ−２２７，  Ａ−２２９，  Ａ−２３５，  Ａ−２３６，  Ａ−２３８，  Ａ−２４０，  Ａ−２４１，  Ａ−２４４，  Ａ−２４８−２５１，  Ａ−２５９−２６１，  Ａ−２６４，  Ｂ−１，  Ｂ−３，  Ｂ−８，  Ｂ−１０。
【０４９２】
以下の化合物は、このアッセイにおいて５００ｎＭより大きいＩＣ５０値を示した。Ａ−１，  Ａ−６，  Ａ−１１−１３，  Ａ−１９，  Ａ−２１，  Ａ−２３，  Ａ−５４，  Ａ−５６，  Ａ−５７，  Ａ−６４，  Ａ−６９，  Ａ−７１，  Ａ−７９，  Ａ−８３，  Ａ−８７，  Ａ−８８，  Ａ−９２，  Ａ−９５，  Ａ−１０４，  Ａ−１０５，  Ａ−１０７，  Ａ−１１１，  Ａ−１１４，  Ａ−１１６，  Ａ−１２１，  Ａ−１２５，  Ａ−１２６，  Ａ−１３１，  Ａ−１３４，  Ａ−１４０，  Ａ−１４６，  Ａ−１５５，  Ａ−１６３，  Ａ−１６７，  Ａ−１７５，  Ａ−１７７，  Ａ−１８２，  Ａ−１８８，  Ａ−１９６−１９８，  Ａ−２０６，  Ａ−２１２，  Ａ−２１４，  Ａ−２２２，  Ａ−２４２，  Ａ−２４６，  Ａ−２５２−２５４，  Ａ−２５６，  Ａ−２６２，  Ａ−２６３，  Ｂ−１３。
【０４９３】
Ｃ−Ｒａｆ  Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）アッセイ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｎＭ  Ｃ−Ｒａｆ（野生型）を含有する酵素混合物（１５μＬ）をアッセイプレートのウェルに入れ、２０分間インキュベートした。５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、１μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応を含有する基質混合物（１５μＬ）を添加した。反応混合物中の最終的な試薬濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０２５％  Ｂｒｉｊ  ３５、５ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２μＭ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  １１８、１．０μＭ  ＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｎＭ  Ｃ−Ｒａｆ野生型、および３３Ｐ  ＡＴＰ  ０．５μＣｉ／反応である。反応混合物を４０分間インキュベートし、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ５０μＬを添加して反応を停止させた。停止した反応混合物（６５μＬ）をＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、２時間インキュベートした。ウェルを０．０２％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔアナライザーで計測した。
【０４９４】
実施例４７：Ｒａｆキナーゼ細胞アッセイ）
ホスホ−ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡアッセイ
全細胞系でのＲａｆキナーゼ活性の阻害を、Ｒａｆキナーゼ基質のホスホリル化の減少を決定することにより評価することができる。任意の既知のＲａｆキナーゼ基質を使用して全細胞系でのＲａｆキナーゼ活性の阻害を測定することができる。
【０４９５】
特定の例では、Ａ３７５細胞を９６−ウェル細胞培養プレート（１２×１０３細胞／１００μＬ／ウェル）に接種し、３７℃で一晩インキュベートした。培地を除去し、細胞をＲａｆキナーゼ阻害剤とともに３７℃で３時間インキュベートした。培地を除去し、細胞を４％パラホルムアルデヒドによって室温で１５分間固定化した。
【０４９６】
メタノールを１５ｍｉｎ添加した。細胞を除去し、ＰＢＳ中の１０％ヒツジ血清および１％ＢＳＡによって４℃で一晩ブロックした。細胞を抗−ｐ４４／４２ＭＡＰＫ抗体（１：１００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、番号９１０１Ｌ）（２０μＬ／ウェル）によって室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、細胞を抗−ウサギセイヨウワサビペルオキシダーゼに結合したロバ由来抗体（１：１００、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  番号ＮＡ９３４Ｖ）によって室温で１時間染色した。細胞をＰＢＳ中の０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回、ＰＢＳで２回洗浄した。３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）液体基質系（Ｓｉｇｍａ、番号Ｔ８６６５）（５０μＬ／ウェル）を添加し、細胞を室温で３０〜４５分間インキュベートした。光学密度を６５０ｎｍで読んだ。細胞をＰＢＳ溶液で３〜５回洗浄し、色溶液を除去した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて各ウェルについてタンパク質含有量について結果を正規化した。
【０４９７】
以下の化合物は、このアッセイにおいて１μＭ以下のＩＣ５０値を示した。Ａ−５９，  Ａ−９６，  Ａ−１１５，  Ａ−１４４，  Ａ−１７１，  Ａ−１８４，  Ａ−２１９，  Ａ−２６５，  Ｂ−２，  Ｂ−５，  Ｂ−７−９，  Ｂ−１１，  Ｂ−１２，  Ｂ−１３９，  Ｂ−１４０。
【０４９８】
以下の化合物は、このアッセイにおいて１μＭより大きく１０μＭ以下のＩＣ５０値を示した。Ａ−１２，  Ａ−２７，  Ａ−３５，  Ａ−５１，  Ａ−５５，  Ａ−５８，  Ａ−６１−６３，  Ａ−７２−７４，  Ａ−７６，  Ａ−８９−９１，  Ａ−９８，  Ａ−９９，  Ａ−１０１，  Ａ−１０３，  Ａ−１０４，  Ａ−１０８−１１０，  Ａ−１１３，  Ａ−１１７，  Ａ−１２２，  Ａ−１２４，  Ａ−１２７−１３０，  Ａ−１３２，  Ａ−１４５，  Ａ−１４７−１４９，  Ａ−１５１，  Ａ−１５３，  Ａ−１５４，  Ａ−１５６，  Ａ−１５７，  Ａ−１６１，  Ａ−１６５，  Ａ−１６６，  Ａ−１６９，  Ａ−１７０，  Ａ−１７６，  Ａ−１７８，  Ａ−１８３，  Ａ−１８６，  Ａ−１８９，  Ａ−１９０，  Ａ−１９２，  Ａ−１９３，  Ａ−１９５，  Ａ−２００，  Ａ−２０４，  Ａ−２０５，  Ａ−２０９，  Ａ−２１１，  Ａ−２１６，  Ａ−２１８，  Ａ−２２０，  Ａ−２２３，  Ａ−２２６，  Ａ−２２８，  Ａ−２３０−２３３，  Ａ−２３７，  Ａ−２３９，  Ａ−２４３−２４５，  Ａ−２４８，  Ａ−２５１，  Ａ−２５５，  Ａ−２５７，  Ｂ−３，  Ｂ−６，  Ｂ−１０。
【０４９９】
以下の化合物は、このアッセイにおいて１０μＭより大きく２５μＭより小さいＩＣ５０値を示した。Ａ−１１，  Ａ−２４，  Ａ−２６，  Ａ−５０，  Ａ−５２，  Ａ−６６，  Ａ−６７，  Ａ−７８，  Ａ−８６，  Ａ−１０２，  Ａ−１０５，  Ａ−１０６，  Ａ−１１２，  Ａ−１３７，  Ａ−１５８，  Ａ−１８０，  Ａ−１８７，  Ａ−１９１，  Ａ−２０１，  Ａ−２０３，  Ａ−２１３，  Ａ−２２５，  Ａ−２２７，  Ａ−２３４，  Ａ−２４９，  Ａ−２５９，  Ｂ−１。
【０５００】
実施例４８：抗増殖アッセイ
ＷＳＴアッセイ
１％  ＦＢＳ−ＤＭＥＭ１００μＬ中のＡ３７５細胞（４０００）を９６−ウェル細胞培養プレートに接種し、３７℃で一晩インキュベートした。試験化合物をウェルに添加し、プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。試験化合物溶液を添加し（１％  ＦＢＳ−ＤＭＥＭ中１００μＬ／ウェル）、プレートを３７℃で４８時間インキュベートした。ＷＳＴ−１試薬（Ｒｏｃｈｅ、番号１６４４８０７、１０μＬ）を各ウェルに添加し、３７℃で製造者の記載に従ってインキュベートした。光学密度を４５０ｎｍおよび６００ｎｍで読んだ。ウェルのみを含有する培地をコントロールとして使用した。
【０５０１】
実施例４９：インビボアッセイ
インビボ腫瘍に有効なモデル
標準的な異種移植腫瘍モデルでの腫瘍成長を阻害する能力についてＲａｆキナーゼ阻害剤を試験した。
【０５０２】
例えば、リン酸緩衝化食塩水１００μＬ中のＨＣＴ−１１６細胞（１×１０６）をメスＣＤ−Ｉヌードマウス（５〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右側の脇腹の皮下空間に２３ゲージ針を用いて無菌注射する。注射７日後からは、副尺付カリパスを用いて週に２回腫瘍を測定する。腫瘍の体積を標準的な手順を用いて計算する（０．５×長さ×幅２）。腫瘍がほぼ２００ｍｍ３の体積に達したら、試験化合物（１００μＬ）を種々の投薬量およびスケジュールでマウスの尾の静脈に静脈注射する。すべてコントロール群にはビヒクルのみを注射する。腫瘍の大きさおよび体重を週に２回測定し、コントロール腫瘍がほぼ２０００ｍｍに達したら試験を終了する。黒色腫（Ａ３７５またはＡ２０５８細胞）、直腸（ＨＴ−２９細胞またはＨＣＴ−１１６細胞）、および肺（Ｈ４６０細胞）腫瘍モデルを用いて類似の手順を行なった。
【０５０３】
明確化および理解のために本発明をいくつか詳細に記載したが、これらの特定の実施形態は例示的なものであり、限定的なものではないとみなすべきである。形態および詳細の種々の変更は本発明の正しい範囲を逸脱することなくなし得、本発明の正しい範囲は特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義されることをこの開示内容を読んだ当業者は理解できよう。
【０５０４】
本明細書中で参照される特許および科学文献は、当業者が利用可能な知識を定めるものである。他に定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解しているとおりの意味を有する。本明細書中で引用される登録された特許、刊行物、および参考文献は、それぞれの内容が個々に参考として本明細書中に示されているかのように本明細書に参考として組み込まれる。矛盾がある場合には、本特許の開示内容（定義を含む）に従う。
【国際調査報告】
2008527007.tif 000198
2008527007.tif 000199
2008527007.tif 000200
2008527007.tif 000201