(57)【要約】式(I)を含む化合物を開示し、式中、Y、A、X、R、D、およびnは、説明のとおりである。プロスタグランジンEP2選択的アゴニスト、そのω-鎖は置換フェニルを含み、その少なくとも1置換分はヒドロカルビルまたは非-直鎖ヒドロキシヒドロカルビルから成る、を含む化合物はまた、本明細書に開示される。それに関する方法、組成物、および医薬もまた、開示される。2008523088.tif 000167
2008523088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2008523088.tif 000117
式中、破線は共有結合の有無を示し、;
Yは、カルボン酸、スルホン酸、またはホスホン酸; または0から12の炭素原子を含むそのアミドまたはエステルであり、; またはYは、ヒドロキシメチル、またはテトラゾリル官能基であり、;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、1または2の炭素原子はSまたはOで置換していてもよく、; またはAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arは、置換または非置換フェニルまたは単環ヘテロアリールであり、mとoの和は1から4であり、およびCH2の1つはSまたはOで置換していてもよく、;
Xは、C=O、CHF、CF2、CHCl、またはCHOHであり、; XがCHOHであるとき、OHはβ-立体配置にあり、;
Rは、1から12の炭素原子をふくむ、ヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビル基であり、;
Dは、独立して、1から6の非-水素原子の基であり、;および
nは、0から4の整数である、
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
nが0である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Rが6から9の炭素原子を含み、および環状構造を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Rが1-ヒドロキシヒドロカルビル基である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
Rが1から5の炭素原子を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Rがt-ブチルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
【化２】
2008523088.tif 000118
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
【化３】
2008523088.tif 000119
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
【化４】
2008523088.tif 000120
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項4に記載の化合物。
【請求項１０】
【化５】
2008523088.tif 000121
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項4に記載の化合物。
【請求項１１】
【化６】
2008523088.tif 000122
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
【化７】
2008523088.tif 000123
XはC=OまたはCHClであり、;および
Rは3から6の炭素原子を有するアルキルである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
【化８】
2008523088.tif 000124
式中R1は3から10の炭素原子を含むシクロアルキルであり、;および
XはC=OまたはCHClである、
またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１４】
【化９】
2008523088.tif 000125
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
【化１０】
2008523088.tif 000126
式中Mは0から3の値の整数である、
またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１１】
2008523088.tif 000127
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
【化１２】
2008523088.tif 000128
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１８】
【化１３】
2008523088.tif 000129
式中R6は3から10の炭素原子を含む分岐アルキルであり、;および
XはC=OまたはCHClである、
またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１９】
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸;
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸;
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル;
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸; 
7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル; 
7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸; 
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸;
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル;
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸;
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド;
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸エチルアミド;
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸エチルアミド;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(4-シクロヘキシルメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸;
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(4-シクロヘキシルメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸;
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸;
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸;
7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル;
7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸イソプロピルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸;
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル;
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-2-p-トリル-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル;
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸;
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル;
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸;
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル;
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸;
((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-エニルオキシ)-酢酸メチルエステル;
((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-エニルオキシ)-酢酸;
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブトキシ)-酢酸メチルエステル;
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブトキシ)-酢酸;
[3-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル;
[3-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸;
[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル;
[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-2-(1-オキソ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-2-(1-オキソ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸;
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル;
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル;
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸;
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル;
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル;
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-シクロペンチル)-ヘプタン酸;
7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル;
7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; または
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸
である、請求項11に記載の化合物。
【請求項２０】
【化１４】
2008523088.tif 000130
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項14に記載の化合物。
【請求項２１】
【化１５】
2008523088.tif 000131
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグ含む、請求項12に記載の化合物。
【請求項２２】
【化１６】
2008523088.tif 000132
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２３】
【化１７】
2008523088.tif 000133
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２４】
【化１８】
2008523088.tif 000134
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２５】
【化１９】
2008523088.tif 000135
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項16に記載の化合物。
【請求項２６】
【化２０】
2008523088.tif 000136
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項16に記載の化合物。
【請求項２７】
【化２１】
2008523088.tif 000137
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
Aが-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-である、請求項27に記載の化合物。
【請求項２９】
【化２２】
2008523088.tif 000138
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
【化２３】
2008523088.tif 000139
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
Rが1から5の炭素原子を有する1-ヒドロキシアルキルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項３２】
【化２４】
2008523088.tif 000140
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
Yが、CO2(R3)、CON(R3)2、CON(OR3)R3、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R3、SO2N(R3)2、SO2NHR3、およびテトラゾリル-R3（R3は独立してH、C1-C6アルキル、フェニル、またはビフェニルである）からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
Rが、2-ヒドロキシヒドロカルビルである請求項1に記載の化合物。
【請求項３５】
【化２５】
2008523088.tif 000141
式中R3、R4、およびR5は、独立して、HまたはC1-6アルキルである、
またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項34に記載の化合物。
【請求項３６】
R4およびR5がメチルである、請求項35に記載の化合物。
【請求項３７】
【化２６】
2008523088.tif 000142
式中、XはC=OまたはCHClである、
またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
Aが-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arがフェニルであり、mとoの和が1から4であり、CH2の1つはSまたはOで置換してもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項３９】
Aが-CH2-Ar-O-CH2-である、請求項38に記載の化合物。
【請求項４０】
【化２７】
2008523088.tif 000143
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
【化２８】
2008523088.tif 000144
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項29に記載の化合物。
【請求項４２】
【化２９】
2008523088.tif 000145
式中、XはC=OまたはCHClである、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項31に記載の化合物。
【請求項４３】
【化３０】
2008523088.tif 000146
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項42に記載の化合物。
【請求項４４】
【化３１】
2008523088.tif 000147
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項37に記載の化合物
。
【請求項４５】
【化３２】
2008523088.tif 000148
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４６】
【化３３】
2008523088.tif 000149
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４７】
【化３４】
2008523088.tif 000150
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４８】
【化３５】
2008523088.tif 000151
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４９】
【化３６】
2008523088.tif 000152
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５０】
【化３７】
2008523088.tif 000153
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５１】
【化３８】
2008523088.tif 000154
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５２】
【化３９】
2008523088.tif 000155
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５３】
【化４０】
2008523088.tif 000156
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５４】
【化４１】
2008523088.tif 000157
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５５】
【化４２】
2008523088.tif 000158
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５６】
【化４３】
2008523088.tif 000159
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５７】
【化４４】
2008523088.tif 000160
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５８】
【化４５】
2008523088.tif 000161
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５９】
【化４６】
2008523088.tif 000162
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項６０】
【化４７】
2008523088.tif 000163
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項６１】
【化４８】
2008523088.tif 000164
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項６２】
【化４９】
2008523088.tif 000165
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである、請求項2に記載の化合物。
【請求項６３】
請求項1-62のいずれかに記載の化合物の緑内障の治療または眼圧の低下のための医薬の製造のための使用であり、；
該化合物は
【化５０】
2008523088.tif 000166
式中、破線は共有結合の有無を示し;
Yは、カルボン酸、スルホン酸、またはホスホン酸; または0から12の炭素原子を含むそのアミドまたはエステルであり、; またはYは、ヒドロキシメチル、またはテトラゾリル官能基であり、;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、1または2の炭素原子はSまたはOで置換していてもよく、; またはAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arは、置換または非置換フェニルまたは単環ヘテロアリールであり、mとoの和は1から4であり、CH2はCH2SまたはOで置換していてもよい; 
Xは、C=O、CHF、CF2、CHCl、またはCHOHであり、; XがCHOHであるとき、OHはβ-立体配置にあり、; 
Rは、1から12の炭素原子をふくむ、ヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビル基であり、;
Dは、独立して、1から6の非-水素原子の基であり、;および
nは、0から4の整数である；
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【請求項６４】
請求項1-62のいずれかに記載の化合物を含む液体であり、該液体は眼科的に許容でき、プロスタグランジンEP2選択的アゴニスト（そのω-鎖は置換フェニルであって、少なくとも1つの置換基は、ヒドロカルビルまたは非-直鎖ヒドロキシヒドロカルビルである）である化合物を含み、該化合物は、サルのIOPを少なくとも20％低下する効力を有することを特徴とする液体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は疾患の治療に有用な化合物に関する。特に、本発明に関する化合物は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン受容体の活性に関連する疾患または症状の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
降眼圧薬は、外科的およびレーザーによる線維柱帯切除術後の高眼圧発症、緑内障のようなあらゆる高眼圧状態の治療、ならびに手術の補助療法として、有用である。
【０００３】
緑内障は、眼圧上昇を特徴とする眼の疾患である。その病因論に基づいて、緑内障は原発性または続発性に分類される。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角である。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または拡大した白内障のような先行する眼疾患に起因する。
【０００４】
原発性緑内障の根本原因は、まだ分かっていない。眼圧の上昇は、眼房水の流出の障害のためである。慢性開放隅角緑内障において、前房およびその解剖構造は正常に見えるが、眼房水の排水路は妨害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障において、前房は浅く、ろ過角（filtration angle） は狭くなっており、虹彩は、線維柱帯網をシュレム管の入り口で塞ぐ。瞳孔散大は虹彩の付け根を隅角に対して前方に押し、瞳孔ブロックを起こし、その上急性発作を引き起こす。前房隅角の狭い眼は、さまざまな重症度の急性閉塞隅角緑内障発作を起こしやすい。
【０００５】
続発性緑内障は、後房から前房、続いてシュレム管への眼房水の流れが妨害されることから引き起こされる。前部の炎症性疾患は、膨隆虹彩の後方の完全な癒着を引き起こして水の排出を阻止し、浸出液の排水溝を塞ぐ。他の一般的な原因は、眼球腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術方法および眼内出血である。
【０００６】
全てのタイプを合わせて考慮すると、緑内障は、40歳以上の全てのヒトの約2％に起こり、急速な視力喪失に達する前は、長期にわたり漸近的である。手術が必要でない場合、局所β-アドレナリン受容体拮抗薬は、緑内障の治療に伝統的に選択される医薬である。
【０００７】
特定のエイコサノイドおよびそれらの誘導体は、降眼圧活性を有すると報告されており、緑内障の管理への使用が推奨されている。エイコサノイドおよび誘導体には、プロスタグランジンおよびそれらの誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物が含まれる。プロスタグランジンは、以下の構造式を有するプロスタン酸誘導体である。:
【化１】
2008523088.tif 000003
【０００８】
様々なタイプのプロスタグランジンが知られており、これらはその構造およびプロスタン酸骨格の脂環式リングの置換基に依存する。更なる分類は、プロスタグランジンの一般的タイプの後の数を表す下付き文字により示される、側鎖中の不飽和結合数[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]、およびαまたはβにより示される脂環式リングの置換基の立体配置[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]に基づく。
【０００９】
以下に示されるプロスタグランジンEアナログは、本明細書に明示的に引用する以下の文献に開示される。:米国特許番号5,462,968; 米国特許 5,698,598;および米国特許番号6,090,847。
【化２】
2008523088.tif 000004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
プロスタグランジンEP2選択的アゴニストは、いくつかの医学的用途を有すると見られている。例えば、米国特許番号6,437,146は、以下の場合の治療または予防のための、プロスタグランジンEP2選択的アゴニストの使用を説明する;“関節および筋肉の炎症および痛み(例えば、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風関節炎、若年性関節炎など)、炎症性皮膚疾患(例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎など)、炎症性眼疾患(例えば、結膜炎など)、炎症を含む肺障害(例えば、ぜんそく、気管支炎、愛鳩家の疾患、農夫肺など)、炎症に関係する胃腸管疾患(例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎 、バリアロフォルム胃炎 （gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など)、歯肉炎、手術または損傷の後の炎症、痛みおよび腫れ、炎症に関係する発熱、痛みおよび他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症など)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、皮膚炎と関係するブドウ膜炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎機能障害(腎炎、腎炎症候群など)、肝機能障害(肝炎、肝硬変など)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患など)ショック、骨粗鬆症(特に閉経後骨粗鬆症)のような異常な骨代謝を特徴とする骨疾患、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨転移の有無を問わず悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症、結石症(特に尿路結石症)、固形癌、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫(例えば心臓性浮腫、脳浮腫など)、悪性高血圧症などの高血圧症、月経前緊張症、尿結石、急性または慢性不全に起因するなどの乏尿、高リン酸尿症、または同種のもの”。
【００１１】
米国特許番号6,710,072は、以下の場合の治療または予防のための、EP2アゴニストの使用を説明する;“骨粗鬆症、便秘症、腎機能異常、性機能不全、禿頭症、糖尿病、癌および免疫調節障害における...急性心筋梗塞、血管内血栓症、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、うっ血性心不全、および狭心症を含む様々な病態生理学疾患”。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の簡単な説明
本明細書で以下を含む化合物を開示する；
【化３】
2008523088.tif 000005
またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグであり、
破線は、共有結合の有無を表し、;
Yは、カルボン酸、スルホン酸、またはホスホン酸; または0から12の炭素原子を含むそのアミドまたはエステル; またはYは、ヒドロキシメチル、またはテトラゾリル官能基であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、その1または2の炭素原子はSまたはOで置換されていてもよく; またはAは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arは、置換フェニルまたは非置換フェニルまたは単環ヘテロアリールであり、mとoの和は1から4であり、およびそのCH2の1つは、SまたはOで置換していてもよい; 
Xは、C=O、CHF、CF2、CHCl、またはCHOHであり、; XがCHOHであるとき、OHはβ-立体配置にある; 
Rは、1から12の炭素原子をふくむ、ヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビル基であり、;
Dは、独立して1から6の非-水素原子の基であり、;および
nは、0から4の整数である。
【００１３】
ω-鎖は置換フェニルを含み、少なくとも1の置換基はヒドロカルビルまたは非-直鎖ヒドロキシヒドロカルビルからなる、プロスタグランジンEP2選択的アゴニストを含む化合物をまた、本明細書に開示する。
【００１４】
また、それに関する方法、組成物、および医薬を開示する。
【００１５】
本発明の詳細な説明
これらの化合物のいくつかの炭素原子はキラル中心である。いずれも本発明の範囲を制限するものではなく、または決して説に縛らることを意図しないが、以下に示される立体化学を有する多くの化合物および医薬的に活性な塩またはそのプロドラッグは、特に有用と考えられている。
【化４】
2008523088.tif 000006
【００１６】
当該技術分野の当業者であれば、斜線のくさび形/実線のくさび形の構造的特徴に関する立体化学の意義を理解する。例えば、入門有機化学テキスト(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)に、“くさび形は、紙面から観察者の方に向いた結合を示し、”“破線”として表される斜線のくさび形は、“観察者から後退した結合”を表すと記載される。
【００１７】
キラル中心への他の結合の立体化学は異なってもよいが、1以上の結合が表示される立体化学を有すると有利である。従って、いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、下記のもの、
【化５】
2008523088.tif 000007
および同類のもの、ならびにその医薬的に許容しうる塩およびそのプロドラッグは、本明細書の開示内容において特に有用である。
【００１８】
“医薬的に許容しうる塩”としては、親化合物の活性を保持し、それを投与された患者への有害なまたは不都合な効果が、親化合物を投与された場合と比較して付加されないいかなる塩も含まれる。医薬的に許容しうる塩はまた、酸、別の塩、または酸または塩に変換されるプロドラッグを投与したときに生体内で形成されるいかなる塩も含む。
【００１９】
医薬的に許容しうる塩の酸性官能基は、有機塩基または無機塩基に由来してもよい。該塩は、一価または多価イオンを含む。特に興味深いのは、無機イオン、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムである。有機塩はアミン、特にモノ、ジおよびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩から作られる。塩はまた、カフェイン、トロメタミンおよび同様の分子より構成される。塩酸または他の医薬的に許容しうる酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含む化合物とともに塩を生じる。
【００２０】
“プロドラッグ”は、投与後に治療効果のある化合物に変換される化合物であり、該語句は本明細書において当該技術分野において通常理解される程度に広く解釈すべきである。本発明の範囲を制限することを意図するものではないが、変換はエステル基または他の生物学的に不安定な基の加水分解により起こる。必ずしもそうでないが、通常、プロドラッグは、不活性または、変換後の治療効果のある化合物と比較して、活性が低い。
【００２１】
Yは、カルボン酸、スルホン酸、またはホスホン酸官能基; または0から12の炭素原子を含むそのアミドまたはエステル; または、Yは、ヒドロキシメチル、またはテトラゾリル官能基である。よって、決して本発明の範囲を制限することを意図するものではないが、特定の化合物において、Yは、カルボン酸、スルホン酸、またはホスホン酸官能基であり、すなわち、以下に示される構造の一つである。
【化６】
2008523088.tif 000008
【００２２】
医薬的に許容しうるフォームのこれらいずれかの酸の塩もまた存在する。
【００２３】
加えて、0から12の炭素原子を含む上記の有機酸の一つのアミドまたはエステルもまた、考えられる。エステルでは、ヒドロカルビル基が、カルボン酸エステル（例えばCO2R3）のように、酸の水素と置き換わる。アミドでは、アミン基が酸のOHと置き換わる。アミンはCまたはHへの3つの結合を正確に有する中心窒素を有する基である。アミドの例には、CON(R3)2、CON(OR3)R3、CON(CH2CH2OH)2、およびCONH(CH2CH2OH)が含まれる。CONHSO2R3のような基はまた、スルホン酸R3-SO3Hのアミドと考えられるという事実はあるが、カルボン酸のアミドである。
【００２４】
最後に、いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、Yはまた、ヒドロキシメチル官能基、またはテトラゾリル官能基であってもよく、すなわち、以下に示されるこれらのうちの一つのような構造を有する化合物である。
【化７】
2008523088.tif 000009
R3が水素であるとき、テトラゾリル官能基は2つの互変異性型を有し、それらは水性媒質または生物学的媒質中、直ちに相互転換し、さらに互いに等しくなる。これらの互変異性体は以下に示される。
【化８】
2008523088.tif 000010
更に、R3がC1-C6アルキル、フェニル、またはビフェニルのとき、以下に示されるようなようなテトラゾリル官能基の他の異性体もまた可能であり、これらの全ては、語句“テトラゾリル”の範囲内と考えられる。
【化９】
2008523088.tif 000011
【００２５】
いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、1つの実施態様において、Yは、CO2(R3)、CON(R3)2、CON(OR3)R3、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R3、SO2N(R3)2、SO2NHR3、および
テトラゾリル-R3; R3は非依存的にH、C1-C6アルキル、フェニル、またはビフェニルである、からなる群から選ばれる。
【００２６】
本明細書に記載される化学構造に開示されるAの特定に関しては、最も広い意味で、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、1または2の炭素原子はSまたはOで置換してもよく、; または、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-で、Arは、置換フェニルまたは非置換フェニルまたは単環ヘテロアリールであり、mとoの和は1から3であり、CH2の1つはSまたはOで置換してもよい。つまり、限定されることを意図しないが、Aは-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-である。
【００２７】
または、Aは、いずれかの炭素をSまたはOと置き換えた、これら3つの部分の1つに関する部分でも良い。例えば、いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、Aは、以下のまたは同種のものの1つのような、S置換部分でもよい。
【化１０】
2008523088.tif 000012
【００２８】
または、いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、Aは、以下のまたは同種のものの1つのような、O置換部分でもよい。
【化１１】
2008523088.tif 000013
【００２９】
または、いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、Aは、以下のまたは同種のものの1つのように、該鎖中にO置換およびS置換の両方を有していてもよい。
【化１２】
2008523088.tif 000014
【００３０】
または、いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、ある態様においては、Aは-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arは置換フェニルもしくは非置換フェニル、または単環ヘテロアリールであり、mとoの和は1から4であり、CH2の1つはSまたはOで置換してもよい。つまり、いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、Aは、1から4のCH2部分およびArを含み、例えば、-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-ArCH2-、-CH2Ar(CH2)2-、-(CH2)2-Ar(CH2)2-、および同類のものであり、; または、
Aは、O、0から3のCH2部分、およびArを含み、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2、および同類のものであり、; または、
Aは、S、0から3のCH2部分、およびArを含み、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、および同類のものである。
【００３１】
Arは、置換フェニルもしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換単環ヘテロアリールである。ある態様において、Arは、置換もしくは非置換フェニル、チエニル、フリル、または、ピリジニルである。別の態様において、Arは、フェニル(Ph)である。別の態様において、Aは、-(CH2)2-Phである。いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、置換分は、4以下の重原子、または言い換えれば、非水素原子を有してもよい。また特定の置換分に必要な水素原子はいくつも含まれる。従って、置換分は、C4以下のアルキル、アルケニル、アルキニル、および同類のものを含む、C4以下のヒドロカルビル、; C3以下のヒドロカルビルオキシ; CF3; F、Cl、またはBrのようなハロゲン、; ヒドロキシル; NH2およびC3以下のアルキルアミン官能基; 他のNまたはSを含む置換分;および同類のものであってもよい。
【００３２】
ある態様において、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、そのArはフェニルであり、mとoの和は1から3であり、およびそのCH2の1つはSまたはOで置換してもよい。
【００３３】
別の態様において、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。別の態様において、Aは、-CH2-Ar-OCH2-であり、およびArはフェニルである。
【００３４】
別の態様において、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、1または2の炭素原子はSまたはOで置換してもよく、; またはAは、-(CH2)2-Ph-であり、CH2の1つはSまたはOで置換してもよい。
【００３５】
別の態様において、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、1または2の炭素原子はSまたはOで置換してもよく、; またはAは、-(CH2)2-Ph-である。
【００３６】
Dは、1から6の非-水素原子を含む基であり、つまり、水素でない1から6の原子、および完全な置換基の形成に必要な水素原子の全てが存在する。例えば、メチル置換基は、1つの炭素原子および3つの水素原子を有する。他の置換基の例には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびその異性体、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体のようなアルキルを含む1から6の炭素原子を含む、他のヒドロカルビル基; 1から6の炭素原子を有する環状および不飽和ヒドロカルビル; CO2Hおよびその塩; メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ異性体、またはペントキシ異性体のようなC5以下のアルコキシ; カルボン酸エステル; CN; NO2; CF3; F; Cl; Br; I; スルホニルエステル; SO3Hおよびその塩;および同類のものを含む、が含まれる。Dは、フェニル環のいずれか適当な位置にあってよい。
【００３７】
ある化合物においては、nは、0である。他の化合物では、nは1であり、他の化合物では、nは、2であり、他の化合物ではnは、3である。
【００３８】
ヒドロカルビル基は、炭素および水素のみから成る基をいう。いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、ヒドロカルビル基の様々なタイプの例は、次のとおりである。
【００３９】
ヒドロカルビルの1タイプはアルキルであり、:
a)メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、および同類のものの、ような直鎖アルキル; 
b)イソプロピル、分岐ブチル異性体(すなわち、sec-ブチル、tert-ブチル等)、分岐ペンチル異性体(すなわち、イソペンチル等)、分岐ヘキシル異性体、および高級分岐アルキルフラグメント、のような分岐アルキル; 
c)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、のようなシクロアルキル;および
d)直鎖であろう分岐であろうと、該分子の残りの部分の末端、内部、または環の炭素原子を含む可能な位置に結合する、環状および非環状部分の両方で構成されるアルキルフラグメント
を含む。アルキルの類似においては、直鎖、分岐、シクロアルキル、およびヒドロカルビルの組み合わせがある。
【００４０】
ヒドロカルビルの別のタイプは、アルケニルであり、これは二重結合を有することを除いては、アルキルと同様である。
【００４１】
ヒドロカルビルの別のタイプは、アルク(ポリ)エニル（alk(poly)enyl）であり、これは複数の二重結合を有することを除いては、アルケニルと同様である
【００４２】
ヒドロカルビルの別のタイプは、アルキニルまたはアルク(ポリ)イニル（alk(poly)ynyl）であり、これは1以上の三重結合を有することを除いては、アルケニルまたはアルク(ポリ)イニル（alk(poly)ynyl）と同様である。
【００４３】
ヒドロカルビルの別のタイプは、アリールであり、これはフェニル、ナフチルおよびほかの芳香族ヒドロカルビルを含む。
【００４４】
加えて、当該技術分野の当業者に想像可能なあらゆる方法における上記の組み合わせもまた、ヒドロカルビルである。
【００４５】
環状構造を含むヒドロカルビル基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル 、シクロアルキル(ポリ)エニル、シクロアルキル(ポリ)イニル、アリール、および同類のものを含み; 該環のみから構成されていてもよく、または該環と1以上の直鎖、分岐、または環状ヒドロカルビルフラグメントとの組み合わせてもよく; または縮合ポリ環状構造でもよい。
【００４６】
ヒドロキシヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基およびヒドロキシル基の組み合わせから成る。つまり、ヒドロカルビル基の水素原子が、ヒドロキシル基に置換される。ヒドロキシヒドロカルビル基は、該分子の残りの部分の炭素原子に結合する。
【００４７】
従って、いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、Rは、1から12の原子を含むヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビル基であり、上記のヒドロカルビルまたはヒドロキシカルビル基のいずれかのRを有する態様は、本明細書において特に考慮される。Rはまた、本明細書に記載するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルと異なる基であっても良い。
【００４８】
特定の化合物において、Rは、該分子の残りの部分にまた結合する炭素原子に結合するヒドロキシル基を有する、ヒドロキシヒドロカルビルである。つまりがいヒドロキシル基および該分子の残りの部分は、ヒドロカルビル基のジェミナルな位置にある。ヒドロキシヒドロカルビル基のこのタイプを本明細書において、1-ヒドロキシヒドロカルビル基という。非-直鎖ヒドロキシヒドロカルビルは、ヒドロカルビル部分が直鎖でないヒドロキシヒドロカルビルであり、すなわち、それは分岐および/または環を有する。
【００４９】
他の化合物において、Rは、該分子の残りの部分に直接結合した炭素原子に結合したヒドロキシル基を有する、ヒドロキシヒドロカルビルである。本明細書において、これらの特殊なヒドロキシヒドロカルビルを、2-ヒドロキシヒドロカルビルという。例えば、-C(CH3)2CH2OHは、2-ヒドロキシヒドロカルビルである。いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、Rが2-ヒドロカルビルである一般構造は以下に示される。
【化１３】
2008523088.tif 000015
【００５０】
本明細書に示される他の全ての構造と同様に、これらの構造により表される化合物の医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグもまた、考えられる。
【００５１】
上記構造に関するある態様において、R3、R4、およびR5は、非依存的に、HまたはC1-6アルキルである。破線は結合の有無を示すため、R4およびR5は、2つの分離した部分であってもよい。例えば、制限を意図するものではないが、R4およびR5 は、メチルであり、および破線により示される箇所に結合はない。また、いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、R4およびR5は、環状構造であってもよい。つまり、以下に示されるような化合物が可能であり、そのXは1から6である。
【化１４】
2008523088.tif 000016
【００５２】
これらの構造により示される化合物の医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグもまた、考えられる。
【００５３】
特定の化合物において、Rは、6から9の炭素原子および環状構造を含む。別の化合物において、Rは、1から5の炭素原子を含む。特定の化合物において、Rは、1から5の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである。別の化合物において、Rは、6から9の炭素原子および環状構造を含む1-ヒドロキシヒドロカルビル基である。別の化合物において、Rは、6から9の炭素原子および4-7の炭素原子を含む環状構造を含む1-ヒドロキシヒドロカルビル基である。つまり、Rの該環状構造部分は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルフラグメントである。Rの該環状構造部分はまた、シクロペンテンまたはシクロヘキセンのようなシクロアルケニルまたはシクロアルキニルフラグメントであってもよい。別の化合物において、Rは、1から5の炭素原子を含むヒドロカルビル基である。つまり、Rは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチルのようなブチル異性体、またはペンチル異性体である。特定の化合物において、Rは、t-ブチルである。
【００５４】
本明細書において、特定のR基が、特に考えられる。これらは以下に示され、そのPRは、該分子の残りの部分を表す。
【化１５】
2008523088.tif 000017
【化１６】
2008523088.tif 000018
【化１７】
2008523088.tif 000019
【００５５】
Rとフェニル環の間に破線があるため、フェニル環の2つの炭素原子を有する環状構造が可能である。いずれも本発明の範囲を制限するものではないが、それ故、以下に表される構造のような化合物は、可能である。
【化１８】
2008523088.tif 000020
その医薬的に許容しうる塩およびそのプロドラッグもまた、考えられる。
【００５６】
他の有用な化合物には、
【化１９】
2008523088.tif 000021
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００５７】
他の有用な化合物には、
【化２０】
2008523088.tif 000022
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００５８】
当該技術分野の当業者は、小分子上の原子、基、などの数を表すいずれの値も整数すなわち、0、1、2、3、などであることを理解する。
【００５９】
特定の有用な化合物には、
【化２１】
2008523088.tif 000023
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００６０】
他の有用な化合物には、
【化２２】
2008523088.tif 000024
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００６１】
他の有用な化合物の例には、
【化２３】
2008523088.tif 000025
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００６２】
他の化合物には、
【化２４】
2008523088.tif 000026
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００６３】
他の態様には、
【化２５】
2008523088.tif 000027
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれ、
その破線は、結合の有無を示す。
【００６４】
他の化合物には、
【化２６】
2008523088.tif 000028
が含まれ、
そのXは、C=OまたはCHClであり; および、
Rは3から6の炭素原子を有するアルキルである。
【００６５】
他の化合物には、
【化２７】
2008523088.tif 000029
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれ、
そのR6は、3から10の炭素原子を含むシクロアルキルであり、; および、
XはC=OまたはCHClである。
【００６６】
他の化合物には、
【化２８】
2008523088.tif 000030
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００６７】
他の態様には、
【化２９】
2008523088.tif 000031
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれ、
そのqは、0から3の値の整数である。
【００６８】
他の化合物には、
【化３０】
2008523088.tif 000032
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００６９】
他の化合物には、
【化３１】
2008523088.tif 000033
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００７０】
他の有用な化合物には、
【化３２】
2008523088.tif 000034
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００７１】
他の有用な態様には、
【化３３】
2008523088.tif 000035
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００７２】
別の有用な化合物は、
【化３４】
2008523088.tif 000036
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである。
【００７３】
別の有用な化合物は、
【化３５】
2008523088.tif 000037
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである。
【００７４】
別の有用な化合物は、
【化３６】
2008523088.tif 000038
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである。
【００７５】
別の有用な化合物は、
【化３７】
2008523088.tif 000039
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである。
【００７６】
別の有用な化合物は、
【化３８】
2008523088.tif 000040
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである。
【００７７】
特定の化合物には、
【化３９】
2008523088.tif 000041
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグが含まれる。
【００７８】
他の化合物には、
【化４０】
2008523088.tif 000042
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグが含まれる。
【００７９】
別の有用な化合物は、
【化４１】
2008523088.tif 000043
、またはその医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグである。
【００８０】
別の有用な化合物は、
【化４２】
2008523088.tif 000044
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００８１】
別の有用な化合物は、
【化４３】
2008523088.tif 000045
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００８２】
他の化合物には、
【化４４】
2008523088.tif 000046
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグが含まれ、
そのXは、C=OまたはCHClである。
【００８３】
別の有用な化合物は、
【化４５】
2008523088.tif 000047
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００８４】
別の有用な化合物は、
【化４６】
2008523088.tif 000048
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００８５】
別の有用な化合物は、
【化４７】
2008523088.tif 000049
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００８６】
別の有用な化合物は、
【化４８】
2008523088.tif 000050
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００８７】
別の有用な化合物は、
【化４９】
2008523088.tif 000051
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００８８】
別の有用な化合物は、
【化５０】
2008523088.tif 000052
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００８９】
別の有用な化合物は、
【化５１】
2008523088.tif 000053
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００９０】
別の有用な化合物は、
【化５２】
2008523088.tif 000054
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００９１】
別の有用な化合物は、
【化５３】
2008523088.tif 000055
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００９２】
別の有用な化合物は、
【化５４】
2008523088.tif 000056
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００９３】
別の有用な化合物は、
【化５５】
2008523088.tif 000057
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００９４】
別の有用な化合物は、
【化５６】
2008523088.tif 000058
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００９５】
別の有用な化合物は、
【化５７】
2008523088.tif 000059
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００９６】
別の有用な化合物は、
【化５８】
2008523088.tif 000060
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００９７】
別の有用な化合物は、
【化５９】
2008523088.tif 000061
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００９８】
別の有用な化合物は、
【化６０】
2008523088.tif 000062
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【００９９】
別の有用な化合物は、
【化６１】
2008523088.tif 000063
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【０１００】
別の有用な化合物は、
【化６２】
2008523088.tif 000064
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【０１０１】
別の有用な化合物は、
【化６３】
2008523088.tif 000065
、またはその医薬的に許容しうる塩またはそのプロドラッグである。
【０１０２】
これらの化合物は、本明細書に開示する他の化合物について考えられるいずれの組成物、方法、または医薬にも使用される。
【０１０３】
他の化合物には、以下が含まれる。；
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(5-4);
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(5-5);
7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル(5-7);
7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸(5-8);
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸;
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル;
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸; 
7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル; 
7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(e1-2);
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸; 
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸(e2-1);
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル;
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸;
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド(e2-2, R= 2-ヒドロキシエチル);
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸エチルアミド(e2-2, R=エチル);
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸エチルアミド(e2-2, R=H);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(6-3);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(6-4);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル(6-5);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル(6-6);
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(4-シクロヘキシルメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(6-8);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸(6-7);
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(4-シクロヘキシルメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸(6-9);
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸;
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル;
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸;
7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル;
7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸イソプロピルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(7-5);
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(7-6);
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(7-7);
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-2-p-トリル-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル(7-9);
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸(7-8);
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(8-4);
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(8-5);
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(8-6);
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸(8-7);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(9-5);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(9-6);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(9-7);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(9-8);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル(9-9);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル(9-10);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸(9-11);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸(9-12);
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル(10-6);
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸(10-7);
((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-エニルオキシ)-酢酸メチルエステル(11-1);
((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-エニルオキシ)-酢酸(11-2);
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブトキシ)-酢酸メチルエステル(11-3);
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブトキシ)-酢酸(11-4);
[3-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(13-3);
[3-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸(13-4);
[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(14-3);
[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸(14-4);
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(15-6);
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(15-7);
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-2-(1-オキソ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(15-8);
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-2-(1-オキソ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(15-9);
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(15-10);
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル(15-12);
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸(15-11);
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸(15-13);
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(16-4);
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(16-5);
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル(16-6);
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(16-7);
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル(16-9);
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸(16-8);
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-シクロペンチル)-ヘプタン酸(16-10);
7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(17-3);
7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸(17-4);
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(17-5); 
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(17-6);
3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-安息香酸(18-13);
3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-安息香酸エチルエステル;
5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(102);
5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル;
5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル;
3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチルメチル}-フェニル)-プロピオン酸(20-5);
3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチルメチル}-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル;
3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチルメチル)-フェニル]-プロピオン酸(104);
3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチルメチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル;
2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チアゾール-5-カルボン酸(21-7);
2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(22-3);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(23-5);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(110);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(24-4);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸(114);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(115);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸(116);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(3-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(117);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸(118);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(2-シクロヘキシル-1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(119);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル; 
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸(120);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(121);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル;
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸(122);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(123);
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル; 
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸(124);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘプチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘプチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(125);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(126);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ペンチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ペンチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(127);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(128);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[3-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[3-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(129);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[3-(1-ヒドロキシ-ペンチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[3-(1-ヒドロキシ-ペンチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(130);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ヘプチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ヘプチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(131);
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル; 
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(132);
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(4-ヘキシル-フェニル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(26-2);
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(4-ヘキシル-フェニル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル;
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(4-ヘキシル-フェニル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル; および
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(211217)。
【０１０４】
プロスタグランジンEP2選択的アゴニストは、他のプロスタグランジン受容体と比較して、プロスタグランジンEP2受容体でより活性化する化合物である。
【０１０５】
一態様は、そのω-鎖は、置換フェニルを含み、その少なくとも1つの置換分は、ヒドロカルビルまたは非-直鎖ヒドロキシヒドロカルビルからなり、該化合物が、サルのIOPを少なくとも20％低下させるのに有効である。プロスタグランジンEP2選択的アゴニストを含む化合物である。
【０１０６】
本明細書で使用するサルのIOPの低下とは、本明細書に開示する方法を用いたIOPの低下を意味する。
【０１０７】
ある態様において、該化合物は、1μM未満のIC50値を有する。別の態様において、該化合物は、他の受容体と比較して、EP2受容体で100倍以上活性化する。別の態様において、該化合物は、他の受容体と比較して、EP2受容体で1000以上活性化する。
【０１０８】
ω-鎖は、当該技術分野において通常理解される意味を有する。プロスタグランジンE2において、ω-鎖は、シクロペンタノン環の3位にあり、1位はカルボニルであり、およびα-鎖は2位である。しかしながら、語句α-鎖の意味は、プロスタグランジンE2が作られる合成的バリエーションに従って、適合すべきである。当該技術分野の当業者は、プロスタグランジンE2の合成アナログおよび誘導体のω-鎖を直ちに理解する。例えば、いずれも本発明の範囲を制限するものではいが、ω-鎖は、2位にα-鎖を有する1-クロロシクロペンタンの3位にある。 
【０１０９】
置換フェニルは、その少なくとも1つの置換基はヒドロカルビルまたは非-直鎖ヒドロキシヒドロカルビルから成り、ヒドロカルビルまたは非-直鎖ヒドロキシヒドロカルビルでない置換基をさらに有する。すなわち、少なくとも1つの置換基はヒドロカルビルまたは非-直鎖ヒドロキシヒドロカルビルであり、および少なくとも1つの置換基はそれらではない。
【０１１０】
本明細書に開示する化合物は、ほ乳類の緑内障または高眼圧症の予防または治療、または緑内障または高眼圧症の治療のための医薬の製造に有用である。それらはまた、プロスタグランジンEP2アゴニストによる治療に適するとして、当該技術分野において開示される、先に記載したような、それらの疾患の治療に有用である。
【０１１１】
当該技術分野の当業者は、医薬の投与または製造のために、本明細書に開示する化合物は、それ自体は当該技術分野において周知である、医薬的に許容しうる賦形剤と混ぜることは可能であることを直ちに理解する。特に、全身的に投与される薬剤は、粉剤、丸剤、タブレットまたは同種のもの、または経口もしくは非経口的投与または吸入に適した溶剤、乳剤、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調製する。
【０１１２】
固形の剤型または医薬のための毒性のない固体担体には、限定するものではないが、医薬品グレードの、マンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、滑石粉、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムが含まれる。該固形の剤型はコートしなくてもよく、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたって持続作用を得るため、既知の技術によってコートしても良い。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が用いられる。それらはまた、制御放出のための浸透性治療用タブレットの調製のために、米国Pat. Nos. 4,256,108; 4,166,452; および4,265,874に記載の技術によって、コートしてもよい。液体の医薬的に投与可能な剤型には、例えば、担体（例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールおよび同類のもの）中、1以上の本有用な化合物および任意の医薬的補助剤により溶液または懸濁液が構成される、溶液または懸濁液が含まれる。必要であれば、投与される該医薬組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤および同類のもののような少量の毒性のない補助剤を含んでもよい。前記補助剤の代表的な例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、などである。該剤型の実際の調製方法は、当該技術分野の当業者に既知であり、または明らかである。; 例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980.を参照して、投与される製剤の組成物は、いずれも、所望の治療効果を与える効果的な量の、1以上の有用な本化合物の量を含む。
【０１１３】
非経口的投与は通常、皮下、 筋肉にまたは静脈内への注射を特徴とする。注射剤は、溶液もしくは懸濁液、注射前の液体中において、溶液または懸濁液に適した固形、または乳剤として、従来の剤型で調製することが出来る。適当な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールおよび同類のものである。更に、必要ならば、投与される該注射医薬組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤および同類のもののような毒性のない補助剤を少量含んでもよい。
【０１１４】
投与される本有用な化合物の量は、当然ながら、所望の治療効果、治療される特定のほ乳類、ほ乳類の病気の重症度および性質、投与方法、使用する特定の化合物の効能および薬力学、および処方する医師の判断に依存する。本有用な化合物の治療効果のある投与量は、好ましくは、約0.5または約1から約100mg/kg/日の範囲である。
【０１１５】
眼への使用可能な液体は、眼への局所投与が可能なように処方される。時には製剤の検討により(例えば、薬物安定性)、最高の快適に満たないことが余儀なくされるが、出来る限り最大の快適にすべきである。快適が極大でない場合には、該液体は、眼への局所使用をする患者が耐えられるような液体を処方すべきである。さらに、眼への使用可能な液体は、使い捨て用に包装されるか、もしくは多重使用中における汚染を防ぐため防腐剤を含むべきである。
【０１１６】
眼への使用のために、溶液または医薬は、しばしば、主な賦形剤として生理食塩水を用いて調製される。点眼剤は、好ましくは、適当な緩衝系により快適なpHに維持される。該組成物はまた、従来の医薬的に許容しうる防腐剤、安定剤および界面活性剤を含んでもよい。
【０１１７】
本発明の医薬組成物に使用される防腐剤には、制限されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が含まれる。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。さらに、さまざまな有用な賦形剤が、本発明の点眼薬に使用される。これらの賦形剤には、制限するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が含まれる。
【０１１８】
等張化剤は、必要に応じてまたは利便性により添加してもよい。それには、制限されるものではないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または、眼への使用が許容される他の適当な等張化剤が含まれる。
【０１１９】
pH調整のための様々な緩衝液および方法は、生じた製剤が眼への使用が許容される限り、使用してもよい。従って、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が含まれる。酸または塩基を随時、これらの製剤のpHの調整に使用してもよい。
【０１２０】
同じような文脈で、本発明に使用するための眼への使用が許容される酸化防止剤には、制限されるものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム 、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンが含まれる。
【０１２１】
点眼薬に含まれる他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤はまた、それと置き換えてまたは組み合わせて使用してもよい。
【０１２２】
成分は、通常以下の量で使用される。:
2008523088.tif 000066
【０１２３】
局所使用に、本明細書に開示する化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などが使用される。局所製剤は通常、医薬品担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、および軟化剤を含む。
【０１２４】
本発明の活性のある化合物の実際の用量は、特定の化合物、および治療される症状に依存する; 適当な投与量の選択は、当業者の知識で十分対応できる範囲内である。
【実施例１】
【０１２５】
1-プロピル-シクロブタンカルボン酸メチルエステル(1-2)。エステル1-1(2.043g、15.9mmol)を、-78℃のTHF(16mL)中LDA(8mL、16mmol、2M ヘプタン/THF/エチルベンゼン中)溶液に、1mLのTHFでリンスして加えた。該反応物を30分間、-78℃で攪拌し、その後室温に加温した。その後、該エノラート溶液をカニューレで8mLのDMSO中のヨウ化n-プロピル(4.087g、24mmol)溶液に加えた。内部温度を、16-20℃間にアイスバスで冷却して維持した。1時間後、該溶媒を除去し、残渣をH2O(150mL)で希釈した。生じた混合物を、ヘキサン(2X120mL)で抽出し、該混合有機溶液を2％HCl(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。該有機溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。該粗生成物を、別の反応(14.858g、116mmolの1-1から開始)からの粗生成物と結合させ、該結合生成物を減圧下で単蒸留により精製し、1-2(9.744g、49％)を得た。
【０１２６】
(1-プロピル-シクロブチル)-メタノール(1-3)。LiBH4(524mg、24mmol)およびメタノール(1mL)を0℃の1-2(1.935g、11.4mmol)のエーテル(22mL)中溶液に加えた。0℃で1時間後、および室温で1.5時間後、41mLの2M NaOHをゆっくりと加え、生じた混合物を1時間攪拌した。該混合物をその後ジクロロメタン(3×40mL)で抽出し、該混合ジクロロメタン溶液を飽和NH4Cl溶液およびブライン(それぞれ150mL)で洗浄した。該有機溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、1-3(1.229g、87％)を得た。
【０１２７】
1-プロピル-シクロブタンカルバルデヒド(1-4)。4-メチルモルホリン N-オキシド(NMO)(1.683g、14.4mmol)、1-3(1.229g、9.59mmol)および4Åモレキュラーシーブ(5.5g)のジクロロメタン(20mL)中の氷冷混合物を、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)(179mg、0.51mmol)と反応させた。該混合物を0℃で5分間攪拌し、その後、室温に加温した。1時間後、該混合物をシリカゲルパッド(ジクロロメタン)でろ過し、ジクロロメタンを蒸発させた。該粗生成物を別のバッチ(4.986g、38.9mmolの1-3から開始)からの粗生成物と結合させ、該結合生成物を減圧下で蒸留して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15％エーテル/ペンタン)により精製し、1-4(2.649g、43％)を得た。
【０１２８】
2-(4-ブロモ-フェニル)-2-メチル-プロパン-1-オール(2-2)。LiBH4(387mg、17.8mmol)およびメタノール(0.75mL)を0℃の2-1(2.07g、8.05mmol)のエーテル(75mL)中溶液に加えた。0℃で30分間および室温で1.5時間の後、該反応物を40mLの2M NaOHをゆっくり加えてクエンチした。該層を分離し、該水層をジクロロメタン(3×40mL)でさらに抽出した。該混合有機溶液をブラインで洗浄し、その後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-2(1.780g、97％)を得た。
【０１２９】
[2-(4-ブロモ-フェニル)-2-メチル-プロポキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン(2-3). TBSOTf(2.9mL、12.6mmol)を、0℃の2-2(1.893g、8.26mmol)および2,6-ルチジン(2.9mL、24.9mmol)のジクロロメタン(24mL)中溶液に加えた。該反応物を室温に加温し、1時間後、50mLの飽和NaHCO3溶液を加えた。生じた混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、混合酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。該溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。by シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、2-3(2.767g、98％)を得た。
【０１３０】
1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロブタノール (3-1)。n-ブチルリチウム(1.2mL 1.92mmol、1.6 M/ヘキサン)を、-78℃の1,4-ジブロモベンゼン(489mg、2.07mmol）のTHF(4.2mL)中溶液に加えた。30分後、シクロブタノン(141mg、2.01mmol)のTHF(1mL)中溶液をカニューレで0.5mLのTHFでリンスしながら加えた。該反応物を室温に加温し、2時間後、飽和NH4Cl溶液を加えた。生じた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、該混合酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。該溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5％→10％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3-1(235mg、54％)を得た。
【０１３１】
[1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロブトキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン(3-2)。TBSOTf(360μL, 1.57mmol)を0℃の3-1(235mg、1.04mmol)およびトリエチルアミン(450μL, 3.23mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液に加えた。該反応物を室温に加温し、1時間後、飽和NaHCO3溶液を加えた。生じた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、該混合酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。該溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、3-2(329mg、93％)を得た。
【０１３２】
ジブロモベンゼンのアルデヒドとの反応の代表的な方法:(4-ブロモ-フェニル)-シクロヘキシル-メタノール(4-2、R=シクロヘキシル、パラ置換)-。n-BuLi(14.4mL、23mmol)を、-78℃の1,4-ジブロモベンゼン(5.442g、23.1mmol)のTHF(48mL)中溶液に加えた。生じた混合物を30分間攪拌し、その後シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(2.9mL、24.1mmol)のTHF(10mL)中溶液をカニューレで加えた。生じた濁った溶液を室温に加温し、さらに2時間攪拌した。飽和NH4Cl溶液(200mL)をその後加え、該混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。該混合酢酸エチル溶液をブライン(150mL)で洗浄し、その後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10％酢酸エチル/ヘキサン →15％→20％)により精製して、標記のアルコール(5.095g、18.9mmol、82％)を得た。
【０１３３】
下鎖アルコールのTBS保護の代表的な方法: [(4-ブロモ-フェニル)-シクロヘキシル-メトキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン(4-3、R=シクロヘキシル、パラ置換)。氷冷の4-2(5.095g、18.9mmol)溶液を2,6-ルチジン(2.9mL、24.9mmol)およびTBSOTf(5.2mL、22.6mmol)と反応させた。2時間後、100mLの飽和NaHCO3溶液を加え、生じた混合物を50mLのジクロロメタンで抽出した。該ジクロロメタン溶液を1M HCl(100mL)および100mLのブラインで洗浄し、その後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記のTBSエーテル(6.772g、17.7mmol、94％)を得た。
【０１３４】
[(4-ブロモ-フェニル)-(1-プロピル-シクロブチル)-メトキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン(4-3、R=1-プロピルシクロブチル、パラ置換)。本化合物を、該代表的な方法(図4)を用いて、1,4-ジブロモベンゼンおよびアルデヒド1-4から開始して調製した。
【０１３５】
[(3-ブロモ-フェニル)-(1-プロピル-シクロブチル)-メトキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン(4-3、R=1-プロピルシクロブチル、メタ置換)。本化合物は、該代表的な方法(図4)を用いて、1,3-ジブロモベンゼンおよびアルデヒド 1-4から開始して、調製した。
【０１３６】
2-成分カップリングの代表的な方法:(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(5-3)。n- BuLi(1.1mL、1.76mmol、1.6 M/ヘキサン)を、-78℃のチオフェン(195mg、2.32mmol)のエーテル(2mL)中溶液に加えた。該反応物を、0℃で1時間攪拌し、その後、-78℃に再冷却した。生じたリチオ化チオフェン溶液を、CuCN(226mg)のエーテル(2mL)中混合物にカニューレで移した。生じた懸濁液を、室温で30分間および-78℃で30分間攪拌した。 
【０１３７】
別のフラスコで、t-BuLi(2.3mL、3.91mmol)を-78℃の5-1(747mg、1.95mmol)のエーテル(2mL)中溶液に加えた。該懸濁液を1時間攪拌し、その後、該2-チエニルシアノ銅酸リチウム混合物に1mLのエーテルでリンスしながらカニューレで移した。生じた混合物を0℃で15分間攪拌し、その後-78℃に再冷却した。エノン5-2(578mg、1.64mmol、日産化学工業株式会社、化学品部 3-7-1 神田錦町、千代田区、東京都 101-0054、日本、より入手)のエーテル(2mL)中溶液を、その後1mLのエーテルでリンスしながらカニューレで加えた。該反応物を、-78℃で1時間、0℃で1時間および室温で15分間攪拌した。
【０１３８】
該反応物を、その後、濃NH4OHの飽和NH4Cl中10％溶液を添加してクエンチした。生じた混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、混合酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。該有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(4％酢酸エチル/ヘキサン →5％)により精製して、標記のケトン(760mg、71％)を得た。
【０１３９】
HF-ピリジンでのTBS脱保護の代表的な方法:(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(5-4)。HF-ピリジン(1.8mL)を氷冷の5-3(196mg、0.30mmol)のCH3CN(9mL)溶液加えた。該反応物を1時間攪拌し、その後飽和NaHCO3溶液を加えてクエンチした。生じた混合物をジクロロメタンで抽出し、該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(50％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して標記のジオール5-4(117mg、91％)を得た。
【０１４０】
ウサギ肝エステラーゼによるメチルエステルの加水分解の代表的な方法:(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(5-5)。5-4(46mg、0.11mmol)およびウサギ肝エステラーゼ(8mg)のCH3CN(0.45mL)/pH 7.2リン酸緩衝液(9mL)中混合物を一晩攪拌した。該混合物をCH3CNで共-濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5％メタノール/ジクロロメタン)により精製して、標記の酸5-5(36mg、80％)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm)δ7.3-7.1 (4 H, m)5.3-5.2 (2 H, m)5.5-4.5 (3 H, ブロード s)4.4-4.3 (2 H, m)3.0-2.7 (2 H, m)2.6-0.8 (21 H, オーバーラッピング m)。
【０１４１】
上鎖の水素化の代表的な方法: 7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル(5-7)。エステル5-4(67mg、0.16mmol)および5％Pd/C(49mg)のメタノール(12mL)中混合物を1atmのH2下、4時間攪拌した。該混合物をセリットでろ過し、該溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(50％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記のエステル(15mg、22％)を得た。
【０１４２】
7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸(5-8)。ウサギ肝エステラーゼを使用した該代表的な方法に従った。
【０１４３】
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル。5-4(図4、5)の調製に使用される方法に類似の方法に従い、[(4-ブロモ-フェニル)-(1-プロピル-シクロブチル)-メトキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン(4-3)から開始した。
【０１４４】
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸。ウサギ肝エステラーゼを使用した該代表的な方法に従い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１４５】
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル。5-7(図5)の調製に使用される方法に類似の方法に従った。
【０１４６】
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸。ウサギ肝エステラーゼを使用した代表的な方法に従い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１４７】
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル。5-4(図5)の調製に使用される方法に類似の方法に従い、5-1に代わって、1-ブロモ-4-tert-ブチルベンゼンから開始した。
【０１４８】
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸。ウサギ肝エステラーゼを使用した該代表的な方法に従い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１４９】
7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル。該代表的な水素化方法に従った。
【０１５０】
7-[(1R,2S,3R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸。ウサギ肝エステラーゼを使用した該代表的な方法に従い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１５１】
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル。5-4(図2、5)の調製に使用される方法に類似の方法に従い、5-1の代わりに2-3から開始した。
【０１５２】
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸。ウサギ肝エステラーゼを使用した代表的な方法に従い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１５３】
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル。該代表的な水素化方法に従い、溶媒に酢酸エチルを使用し、一晩攪拌した。
【０１５４】
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸。ウサギ肝エステラーゼを使用した該代表的な方法に従い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１５５】
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(e1-2)。5-4の調製に使用される方法に類似の方法に従い[5-1に代えて3-2から開始(図3、5)]、TBS脱保護工程を除いて、以下の方法を用いて行った(反応式1参照): e1-1(46mg,0.075mmol)のAcOH/H2O/THF 3:1:1(0.6mL)中混合物を室温で攪拌した。2日後、飽和NaHCO3溶液を加え、生じた混合物をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(50％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記のジオールe1-2(6mg、21％)を得た。
【０１５６】
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸。ウサギ肝エステラーゼを使用した該代表的な方法に従い、e1-2から開始した。
【０１５７】
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル。該代表的な水素化方法に従い、溶媒として酢酸エチルを使用し、一晩攪拌した。
【０１５８】
7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプタン酸。ウサギ肝エステラーゼを使用した該代表的な方法に従い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１５９】
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル。5-4(図4、5)の調製に使用される方法に類似の方法に従い、 [(3-ブロモ-フェニル)-(1-プロピル-シクロブチル)-メトキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン(4-3)から開始した。
【０１６０】
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸(e2-1)。ウサギ肝エステラーゼを使用した該代表的な方法に従い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１６１】
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル。該代表的な水素化方法を用いた。
【０１６２】
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸。ウサギ肝エステラーゼを使用した該代表的な方法に従い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１６３】
二級アミド構造の代表的な方法:(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド(e2-2、R=2-ヒドロキシエチル、反応式2)。DMF(0.5mL)およびN-ヒドロキシスクシンイミド(12mg、0.10mmol)を、酸e2-1(8mg、0.02mmol)に加えた。該混合物を5分間攪拌し、塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDCI)(39mg、0.20mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間攪拌し、2-アミノエタノール(6μL, 0.10mmol)を加えた。一晩攪拌した後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、生じた混合物をH2O(3×15mL)およびブラインで洗浄した。該有機溶液を、その後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5％→7％メタノール/ジクロロメタン)により精製して、標記のアミド(5.4mg、63％)を得た。
【０１６４】
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸エチルアミド(e2-2, R=エチル)。上記で使用した方法の類似の方法に従った。
【０１６５】
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸エチルアミド(e2-2、R=H)。ジクロロメタン(0.2mL)およびトリエチルアミン(15μL、0.11mmol)をe2-1(8mg、0.02mmol)に加えた。該反応物を10分間攪拌し、氷浴で冷却し、およびクロロギ酸エチル(7μL, 0.073mmol)加えた。0℃で1時間後、濃縮NH4OHaq(10μL、0.26mmol)を加えた。該反応物を一晩室温で攪拌し、その後0.5M HCl(5mL)を加えた。生じた混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、該混合酢酸エチル溶液を飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。該溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5％メタノール/ジクロロメタン)により精製し、標記のアミド(2.2mg、28％)を得た。
【０１６６】
C9ケトンの還元の代表的な方法:(Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-ヒドロキシ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(6-1)。L-セレクトリド(300μL, 0.3mmol、1 M/THF)を、-78℃のケトン5-3(159mg、0.24mmol)のTHF（12mL）中溶液に加えた。該反応物を-78℃で30分間攪拌し、その後3％H2O2(7mL)を加えた。該反応物を室温で2時間攪拌し、その後飽和NH4Cl溶液に注ぎ入れた。該混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、該混合酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、その後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(8％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記のアルコール(149mg、93％)を得た。
【０１６７】
C9アルコールのC9塩化物への変換の代表的な方法:(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-クロロ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(6-2)。MsCl(125μL, 1.62mmol)を、6-1(117mg、0.18mmol)およびトリエチルアミン(250μL, 1.79mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.5mL)中溶液に加えた。該反応物を3時間攪拌し、その後飽和NaHCO3を加えてクエンチした。該混合物をジクロロメタン(3×40mL)で抽出し、該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮し、粗メシル酸塩(196mg)を得た。
【０１６８】
粗メシル酸塩および(n-Bu)4NCl(214mg、0.077mmol)のトルエン(1.8mL)中混合物を40℃で一晩攪拌した。その後、該混合物を酢酸エチルで洗いしながらシリカゲルでろ過し、酢酸エチルを蒸発させた。該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記の塩化物6-2(24mg、20％)をモノTBS含有化合物(36mg、36％)とともに得た。
【０１６９】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(6-3)。HF-ピリジン(0.60mL)を、0℃の塩化物6-2(24mg、20％)およびモノTBS誘導体(36mg、36％)のCH3CN溶液へ加えた。該反応物を1時間攪拌し、その後飽和NaHCO3溶液を加えてクエンチした。該混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記のジオール6-3(37mg、93％)を得た。
【０１７０】
LiOHによるC1メチルエステルの加水分解の代表的な方法:(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(6-4)。水性のLiOH(0.75mL、0.75mmol、1M)をエステル6-3(32mg、0.07mmol)のTHF(4mL)中溶液に加えた。該反応物を一晩攪拌し、その後 1M HClを加えた。生じた混合物をジクロロメタンで抽出し、該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(3％メタノール/ジクロロメタン)、続いて調製用薄層クロマトグラフィー (5％メタノール/ジクロロメタン)により精製して、標記の酸(26mg、83％)を得た。300 MHz 1H NMR (CDCL3, ppm)δ 7.3-7.2 (4 H, m)5.41-5.35 (2 H, m)4.42-4.36 (1 H, m)4.34 (1 H, d, J = 7.3 Hz)4.2-4.1 (1 H, m)2.7-0.8 (23 H, オーバーラッピング m's).
【０１７１】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル(6-5)。16-6の調製に用いた方法に類似の方法に従った。
【０１７２】
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル(6-6)および7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(4-シクロヘキシルメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(6-8)。該代表的な水素化方法を用いて、メタノール(6mL)中の6-3(52mg、0.12mmol)、5％Pd/C(32mg)から開始した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(50％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、6-6(18mg、35％)および脱酸素化生成物6-8(27mg、52％)を得た。
【０１７３】
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプタン酸(6-7)。該代表的なLiOH方法を用いた。
【０１７４】
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(4-シクロヘキシルメチル-フェニル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸(6-9)。該代表的なLiOH方法を用いた。
【０１７５】
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル。6-3(図6)の調製に使用される方法に類似の方法に従った。
【０１７６】
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸。該代表的なLiOH方法を用い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１７７】
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル。6-6(図6)の調製に使用される方法に類似の方法に従った。
【０１７８】
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸。該代表的なLiOH方法を用いて、対応するメチルエステルから開始した。
【０１７９】
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル。6-3(図6)の調製に使用される方法に類似の方法に従った。
【０１８０】
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸。該代表的なLiOH方法を用い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１８１】
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル。6-6(図6)の調製に使用される方法に類似の方法に従った。
【０１８２】
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{4-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチル)-ヘプタン酸。該代表的なLiOH方法を用い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１８３】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル。6-3(図6)の調製に使用される方法に類似の方法に従った。
【０１８４】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸。該代表的なLiOH方法を用い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１８５】
7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル。該代表的な水素化方法に従い、該反応物を一晩攪拌した。
【０１８６】
7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタン酸。該代表的なLiOH方法を用い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１８７】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-tert-ブチル-フェニル)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル。16-6の調製に用いた方法に類似の方法に従った。
【０１８８】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル。6-3の調製に使用される方法に類似の方法に従い、TBS脱保護工程を除いて、e1-2の調製に用いた方法に類似の方法を用いて行った。
【０１８９】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸。該代表的なLiOH方法を用い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１９０】
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル。該代表的な水素化方法に従い、溶媒として酢酸エチルを使用し、一晩攪拌した。
【０１９１】
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-シクロブチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸。該代表的なLiOH方法を用い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１９２】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル。6-3(図2、5、6)の調製に使用される方法に類似の方法に従い、5-1の代わりに2-3から開始した。
【０１９３】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸。該代表的なLiOH方法を用い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１９４】
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル。該代表的な水素化方法に従い、溶媒として酢酸エチルを使用し、一晩攪拌した。
【０１９５】
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸。該代表的なLiOH方法を用い、対応するメチルエステルから開始した。
【０１９６】
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸イソプロピルエステル。16-6の調製に用いた方法に類似の方法に従い、対応する酸から開始した。
【０１９７】
4-ブロモベンジル(4-メトキシベンジル)エーテル(7-2)。4-ブロモベンジルアルコール(2.011g, 10.7mmol)のTHF(42mL)中溶液を、NaH(663mg、16.6mmol、オイル中60％)のDMF(13mL)中混合物に加えた。該混合物を1.5時間攪拌し、4-メトキシベンジルクロリド(MPMCl、2mL、14.8mmol)を加えた。24時間後、100mLの飽和NH4Cl溶液を加えた。生じた混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、該混合酢酸エチル溶液を水およびブラインで洗浄した。該溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、7-2(2.43g、98％)を得た。
【０１９８】
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-フェニル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(7-3)。5-3について記載されているような、該代表的な2-成分カップリング方法に従い、7-3(1.548g、73％)を得た。
【０１９９】
MPMエーテルのDDQ脱保護の代表的な方法:(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(7-4): DDQ(24mg、0.10mmol)を7-3(47mg、0.08mmol)のジクロロメタン(1.6mL)/H2O(80μL)中混合物に加えた。1.5時間後、10mLの飽和NaHCO3溶液を加えた。生じた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、該混合酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。該溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(25％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、7-4(25mg、67％)を得た。
【０２００】
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(7-5)。該代表的なHF-ピリジン脱保護方法を用いて、7-5(165mg、65％)を得た。
【０２０１】
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(7-6)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法を用いた。
【０２０２】
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(7-7)。7-5(17mg、0.05mmol)およびウィルキンソン触媒(12mg、0.01mmol)のTHF(1mL)中混合物を、1atmのH2(バルーン)下、5時間攪拌した。該混合物をセリットでその後ろ過し、揮発性物質を蒸発させた。該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(65％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、7-7(11mg、62％)を得た。
【０２０３】
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-2-p-トリル-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル(7-9)。該代表的なH2、Pd/C方法を用いて、溶媒としてメタノールを酢酸エチルに置き換え、および一晩攪拌した。これにより、7-9(43mg、79％)を得た。
【０２０４】
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸(7-8)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法を用いた。
【０２０５】
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-2-p-トリル-シクロペンチル)-ヘプタン酸(7-10)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法を用いた。
【０２０６】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(8-1)。該代表的なL-セレクトリドの方法を用いた。
【０２０７】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-クロロ-2-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(8-2)および(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(8-3)。該代表的な方法を用いて、8-2(365mg、39％)および8-3(290mg、38％)を得た。
【０２０８】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(8-4)。該代表的なDDQの方法を用いて、8-4(184mg、84％)を得た。
【０２０９】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(8-5)。該代表的なLiOH加水分解の方法を用いた。
【０２１０】
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(8-6)。該代表的なH2,、Pd/Cの方法に従い、溶媒として酢酸エチルを使用した。
【０２１１】
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸(8-7)。該代表的なLiOH加水分解の方法を用いた。
【０２１２】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-クロロ-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(9-1)。該代表的なDDQの方法を用いた。
【０２１３】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-クロロ-2-(4-ホルミル-フェニル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(9-2)。9-1(43mg、0.089mmol)、4Åモレキュラーシーブ(56mg)およびNMO(16mg、0.14mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中氷冷混合物を、TPAP(3mg、0.009mmol)と反応させた。該混合物を0℃で5分間、その後室温で1時間攪拌した。該混合物をその後酢酸エチルで洗浄しながらpad of シリカゲルでろ過した。該溶媒を蒸発させ、該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し9-2(34mg、79％)を得た。
【０２１４】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(9-3)。i-プロピルマグネシウムクロリド(335μL、0.67mmol、2 M/THF)を、9-2(161mg0.34mmol)のTHF(1.4mL)中氷冷溶液に加えた。該反応物を0℃で3時間攪拌し、その後20mLの飽和NH4Cl溶液を加えてクエンチした。該混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、該混合酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。該溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5％→7％→9％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、9-3(76mg、43％)を得た。
【０２１５】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(9-4)。上記の方法に従い、i-プロピルマグネシウムクロリドの代わりにt-BuMgClを使用して、9-4(60mg、62％)を得た。
【０２１６】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(9-5)。該代表的なHF-ピリジン脱保護の方法に従い、9-5(45mg、81％)を得た。
【０２１７】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(9-6)。該代表的なHF-ピリジン脱保護の方法に従い、9-6(84mg、96％)を得た。
【０２１８】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(9-7)。該代表的なLiOH媒介の加水分解方法に従った。
【０２１９】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(9-8)。該代表的なLiOH媒介の加水分解方法に従った。
【０２２０】
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル(9-9)。該代表的な水素化方法に従い、溶媒として酢酸エチルを使用した。
【０２２１】
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸メチルエステル(9-10)。該代表的な水素化方法に従い、溶媒として酢酸エチルを使用した。
【０２２２】
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸(9-11)。該代表的なLiOH方法を用いた。
【０２２３】
7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプタン酸(9-12)。該代表的なLiOH方法を用いた。
【０２２４】
代表的な３成分カップリングの方法: [4-((1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ブタ-2-イニルオキシ]-酢酸メチルエステル(10-3)。t-BuLi(3.3mL、5.6mmol、1.7 M/ペンタン)を、-78℃の5-1(990mg、2.58mmol)のTHF(4.0mL)溶液へ加えた。30分後、Me2Zn(1.5mL、3.0mmol、2 M/トルエン)を加え、該フラスコを氷浴に15分間置いた。該反応物を-78℃に再冷却し、エノン10-1(387mg、1.83mmol、Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Oxon, OX 14 4SD, UKより入手)のTHF(2.0mL)中溶液を、シリンジポンプで1.75時間をかけて0.5mLTHFでリンスしながら加えた。該反応物を30分間攪拌し、その後HMPA(2.8mL、16.1mmol)を加え、続いてヨウ化物10-2(2.487g、9.3mmol、米国特許出願シリアル番号861,957, 出願 June 3, 2004、に従い調製した)を加えた。該反応物を-40℃で19時間攪拌し、その後飽和NH4Cl溶液(40mL)を添加してクエンチした。少量のH2Oを加え、固体を溶解させ、該混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記のケトン(563mg、0.86mmol、47％)を得た。
【０２２５】
[4-((1R,2S,3R,5S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-ヒドロキシ-シクロペンチル)-ブタ-2-イニルオキシ]-酢酸メチルエステル(10-4)。L-セレクトリド(0.76mL、0.76mmol、1 M/THF)を-78℃の10-3(415mg、0.63mmol)のTHF(20mL)溶液に加えた。該反応物を1時間攪拌し、その後、3％H2O2(14mL)を加えた。生じた混合物を室温で45分間攪拌し、その後、飽和NH4Cl溶液(60mL)を加えた。生じた混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、該混合酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。該溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(25％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記のアルコール(255mg、0.39mmol、61％)を得た。
【０２２６】
[4-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル-メチル]-フェニル}-5-クロロ-シクロペンチル)-ブタ-2-イニルオキシ]-酢酸メチルエステル(10-5)。MsCl(0.13mL、1.7mmol)を該アルコール(255mg、0.39mmol)およびトリエチルアミン(0.27mL、1.9mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に加えた。2.5時間後、20mLの飽和NaHCO3溶液を加え、生じた混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。該混合ジクロロメタン溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。
【０２２７】
該粗メシル酸塩および(n-Bu)4NCl(1.032g、3.7mmol)のトルエン(3.5mL)中混合物を40℃で22時間攪拌した。該混合物を室温に冷却して、その後シリカゲルでろ過し、酢酸エチルで溶出した。該溶媒を蒸発させ、該残渣を次工程に用いた。
【０２２８】
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸メチルエステル(10-6)。HF-ピリジン(1.7mL)を、0℃の上記の該粗塩化物(0.39mmol)のCH3CN(10mL)溶液に加えた。該反応物を0℃で21時間攪拌し、その後飽和NaHCO3溶液(255mL)を加えた。生じた混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(40％酢酸エチル/ヘキサン →45％→50％)により精製して、標記のジオール(152mg、0.34mmol、10-4から87％)を得た。
【０２２９】
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-イニルオキシ)-酢酸(10-7)。該エステル(11mg、0.024mmol)およびウサギ肝エステラーゼ(5mg)のCH3CN(0.2mL)/pH 7.2 リン酸緩衝液(2mL)中混合物を、24時間攪拌した。該混合物をその後、CH3CN(2×50mL)で共濃縮し、該残渣を10％メタノール/ジクロロメタンに入れて、グラスウールでろ過した。調製用薄層クロマトグラフィー(20％メタノール/ジクロロメタン)により精製し、標記の酸(6mg、0.014mmol、57％)を得た。
【０２３０】
((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-エニルオキシ)-酢酸メチルエステル(11-1)。エタノール(95％, 2mL)をNiCl2(47mg、0.36mmol)およびNaBH4(5mg、0.13mmol)に加えた。生じた黒色混合物を5分間攪拌し、その後エチレンジアミン(35μL, 0.52mmol)を加えた。15分後、アルキン10-6(29mg、0.065mmol)の95％エタノール(0.5mL)溶液を0.5mLエタノールでリンスしながら加えた。該フラスコをH2でパージし、1atmのH2下で24時間攪拌した。その後該混合物をセリットでろ過し、濃縮し、該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(45 →50％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、17mg(0.038mmol、58％)の11-1を得た。
【０２３１】
((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブタ-2-エニルオキシ)-酢酸(11-2)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法に従い、対応するメチルエステルから開始した。
【０２３２】
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブトキシ)-酢酸メチルエステル(11-3)。10-6(11mg、0.024mmol)および5％Pd/C(6mg、0.003mmol)の酢酸エチル(1mL)中混合物を、1atmのH2(バルーン)下で18時間攪拌した。該混合物をろ過し、および濃縮した。該残渣を、シリカゲルの調製用TLC(45％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、11-3(8mg、0.018mmol、75％)を得た。
【０２３３】
(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-[4-(シクロヘキシル-ヒドロキシ-メチル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ブトキシ)-酢酸(11-4)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法に従い、対応するメチルエステルから開始した。
【０２３４】
(3-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(12-2)。12-1(5.031g、40.5mmol)およびK2CO3(5.750g、41.6mmol)のメタノール(10mL)中混合物を、ブロモ酢酸メチル(3.9mL、42.4mmol)と反応させた。該反応物を50℃のオイルバス中で23時間攪拌し、その後室温に冷却した。HCl(100mL、1M)をその後加え、該混合物をジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮し、該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10％→15％→20％→25％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、12-2(5.795g、29.5mmol、73％)を得た。
【０２３５】
(3-ヨードメチル-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(12-3)。ジクロロメタン(85mL)をPh3P(4.942g、18.8mmol)、イミダゾール(1.311g、19.3mmol)およびI2(4.735g、18.7mmol)に加えた。該混合物を5分間攪拌し、その後12-2(2.937g、15.0mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液をカニューレで加えた。該反応物を3時間攪拌し、シリカゲルを加え、および該混合物を濃縮した。該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10％→20％→30％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、12-3(4.246g、13.9mmol、93％)を得た。
【０２３６】
[3-((1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{3-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(13-2)。10-3で記載されたような該代表的な３成分カップリング方法を用いて、13-2(278mg、43％)を得た。
【０２３７】
[3-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(13-3)。該代表的なHF-ピリジン脱保護の方法を用いた。
【０２３８】
[3-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸(13-4)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法に従い、13-3から開始した。
【０２３９】
[3-((1R,2S,3R,5S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{3-[(S)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-ヒドロキシ-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(14-1)。該代表的なL-セレクトリドの方法を用いた。
【０２４０】
[3-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{3-[(S)-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-5-クロロ-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(14-2)。6-2で記載したような、C9アルコールからC9塩化物への該代表的な変換方法を用いた。
【０２４１】
[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステル(14-3)。該代表的なHF-ピリジン脱保護の方法を用いた。
【０２４２】
[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[(S)-ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチルメチル)-フェノキシ]-酢酸(14-4)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法に従った。
【０２４３】
5-ブロモ-インダン-1-オール(15-2)。NaBH4(350mg、9.25mmol)をケトン15-1(1.632g、7.73mmol)のメタノール(15mL)中氷冷溶液に加えた。該反応物を室温に加温し、45分後、50mLの1M HClを加えた。生じた混合物を酢酸エチル(3×60mL)で抽出し、該混合酢酸エチル溶液をブラインで洗浄した。該溶液をその後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。該残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(25％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、15-2(1.607g、98％)を得た。
【０２４４】
5-ブロモ-1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-インダン(15-3)。7-2と同様の方法を用いた。
【０２４５】
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-インダン-5-イル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(15-4)。-78℃のチオフェン(240μL, 3.0mmol)のエーテル(2.5mL)中溶液をn-BuLi(2.1mL、3.36mmol、1.6 M/ヘキサン)と反応させた。該反応物を0℃で1時間攪拌し、その後-78℃に再冷却した。生じた混合物を、その後-78℃のCuCN(306mg、3.4mmol)のエーテル(2.5mL)中混合物にカニューレで移した。該反応物を室温で30分間攪拌し、その後-78℃に再冷却した。
【０２４６】
別のフラスコにおいて、-78℃の臭化アリール15-3( 833mg、2.5mmol)のエーテル(5mL)中溶液をt-BuLi(3.2mL、5.4mmol、1.7 M/ペンタン)と反応させた。生じた混合物を-78℃で1時間攪拌し、その後上記の2-チエニルCuCNLi混合物に1mLのエーテルでリンスしながら加えた。該反応物を0℃で15分間攪拌し、その後エノン5-2(893mg、2.5mmol、日産化学工業株式会社、化学品部 3-7-1 神田錦町、千代田区、東京都 101-0054、日本より入手)のエーテル(3mL)中溶液をカニューレで加えた時点で、-78℃に再冷却した。該反応物を-78℃で15分間攪拌し、その後室温に加温した。
【０２４７】
1時間後、該反応を、65mLの10％NH4OH (conc.)/飽和NH4Cl溶液を添加してクエンチした。該混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、該混合酢酸エチル溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(15％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記の化合物(792mg、1.3mmol、52％)を得た。
【０２４８】
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-インダン-5-イル]-5-オキソ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(15-5)。15-4(20mg、0.032mmol)の酢酸(0.3mL)/水(0.1mL)/THF(0.1mL)中混合物を、室温で攪拌した。2日後、飽和NaHCO3溶液を加え、生じた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。該残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(20％酢酸エチル/ヘキサン →30％→40％)により精製し、標記の化合物(11mg、67％)を得た。
【０２４９】
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(15-6)。DDQ(41mg、0.18mmol)を、15-5(11mg、0.021mmol)のジクロロメタン(3.5mL)/水(175μL)中混合物に加えた。55分後、飽和NaHCO3溶液を加え、生じた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。該混合ジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、その後、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(50％→60％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、15-6(34mg、60％)を得た。
【０２５０】
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(15-7)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法に従った。
【０２５１】
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-2-(1-オキソ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(15-8)。DDQ(10mg、0.041mmol)を15-5(11mg、0.021mmol)のジクロロメタン(0.5mL)/水(25μL)中混合物へ加えた。1時間後、ジクロロエタン(0.5mL)を加え、該反応物を一晩攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、生じた混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。該混合ジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、その後、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(60％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、15-8(5mg、59％)を得た。
【０２５２】
Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-5-オキソ-2-(1-オキソ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(15-9)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法に従った。
【０２５３】
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(15-10)および7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル(15-12)。該代表的な水素化方法に従い、溶媒として酢酸エチルを使用して、15-10(13mg、0.034mmol、63％)および15-12(3.9mg、0.011mmol、20％)を得た。
【０２５４】
7-[(1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-5-オキソ-シクロペンチル]-ヘプタン酸(15-11)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法に従った。
【０２５５】
7-((1R,2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプタン酸(15-13)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法に従った。
【０２５６】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-ヒドロキシ-2-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-インダン-5-イル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(16-1)。該代表的なL-セレクトリドの方法を用いた。
【０２５７】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-クロロ-2-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-インダン-5-イル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(16-2)。該代表的な方法を用いた。
【０２５８】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-インダン-5-イル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(16-3)。15-5の調製に用いた方法に類似の方法を用いた。
【０２５９】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(16-4)。15-6の調製に用いた方法に類似の方法を用いた。
【０２６０】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(16-5)。該代表的なウサギ肝エステラーゼ加水分解を用いた。
【０２６１】
イソプロピルエステル調製の代表的な方法:(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル(16-6)。ヨウ化イソプロピル(32μL, 0.32mmol)を16-5(12mg、0.032mmol)のアセトン(0.5mL)中溶液に加えた。3日後、HCl(10mL、1M)を加え、生じた混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。該残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(50％酢酸エチル/ヘキサン →53％)により精製し、16-6(9mg、0.021mmol、67％)を得た。
【０２６２】
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(16-7)および7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-シクロペンチル)-ヘプタン酸メチルエステル(16-9)。16-4(22mg、0.056mmol)および5％Pd/C(13mg、0.006mmol)の酢酸エチル(2.5mL)中混合物を、1atmのH2下(バルーン)攪拌した。19時間後、該混合物をセリットでろ過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(40％→45％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、12mg(0.030mmol、53％)の16-7および10mg(0.025mmol、45％)の16-9を得た。
【０２６３】
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸(16-8)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法を用いた。
【０２６４】
7-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-インダン-5-イル-シクロペンチル)-ヘプタン酸(16-10)。該代表的なウサギ肝エステラーゼの方法を用いた。
【０２６５】
(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-フルオロ-2-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-インダン-5-イル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(17-1)および(Z)-7-{(4R,5R)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-[1-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-インダン-5-イル]-シクロペンタ-1-エニル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(17-2)。16-1(212mg、0.35mmol)のTHF(1mL)中溶液を、-78℃の(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(DAST、50μL、0.38mmol)のTHF(1mL)中溶液へ0.5mLのTHFでリンスしながら加えた。該反応物を室温で1.5時間攪拌し、揮発性物質を蒸発させた。該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5％→8％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、17-1(54mg、25％)および17-2(54mg、26％)を得た。
【０２６６】
7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸メチルエステル(17-3)。本化合物を9-クロロ誘導体(16-7、図16)の類似の方法で調製した。
【０２６７】
7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプタン酸(17-4)。該代表的なLiOH方法を用いた。
【０２６８】
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(17-5)。本化合物を9-クロロ誘導体(16-4、図16)の類似の方法で調製した。
【０２６９】
(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(17-6)。該代表的なLiOH方法を用いた。
【０２７０】
実験
(R)-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-ヨード-シクロペンタ-2-エノン(18-2)。（A.G. Myers and P. S. Dragovich J. Am. Chem. Soc. 1993,115,7021）に記載の方法と同様の方法に従った。0℃のエノン10-1(3.163g、14.9mmol,Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Oxon, OX 14 4SD, UK)およびピリジン(5mL)のジクロロメタン(5mL)中溶液を、I2(6.511g、25.7mmol)のピリジン(12mL)/ジクロロメタン(12mL)中溶液と反応させた。該反応物を室温に加温し、2時間後1M HCl(60mL)を加えた。生じた混合物を100mLの1M HClに注ぎ入れ、その後ジクロロメタン(3×60mL)で抽出した。混合ジクロロメタン溶液を、飽和NaHSO3溶液およびブラインで洗浄し、その後乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記の化合物(4.600g、91％)を得た。
【０２７１】
1-(4-ブロモ-フェニル)-ヘキサン-1-オール(18-4)。n-ペンチルMgBr(29mL、58mmol、2M/エーテル)を、0℃の4-ブロモベンズアルデヒド(9.953g、54mmol)のTHF(100mL)溶液に加えた。1時間後、該反応を200mLの飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチした。生じた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、該混合酢酸エチル溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、18-4(10.501g、76％)を得た。
【０２７２】
[1-(4-ブロモ-フェニル)-ヘキシルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン(18-5)。TBSOTf(2.9mL、12.6mmol)を18-4(3.017g、11.7mmol)および2,6-ルチジン(1.6mL、13.7mmol)のジクロロメタン(30mL)中氷冷溶液に加えた。該反応物を室温で2時間攪拌し、その後100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。生じた混合物をジクロロメタン(30mL)で抽出し、該ジクロロメタン層を1M HCl(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。該ジクロロメタン溶液をその後乾燥(MgSO4)し、ろ過し、および濃縮した。該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、18-5(3.843g、88％)を得た。
【０２７３】
3-アリル-安息香酸エチルエステル(18-7)。-45℃の3-ヨード安息香酸エチル(2.434g、8.8mmol)のTHF(40mL)中溶液を、i-PrMgCl(4.8mL、9.6mmol、2M/エーテル)と反応させた。1時間後、臭化アリル(1.6mL、18.9mmol)、続いてCuCN(79mg、0.88mmol)を加えた。該反応物を1時間攪拌し、その後50mLの飽和NH4Cl溶液を添加してクエンチした。水(30mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。該混合酢酸エチル溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(5％酢酸エチル/ヘキサン →10％)により精製して、標記の化合物(1.145g、68％)を得た。
【０２７４】
3-{3-[(R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-オキソ-シクロペンタ-1-エニル]-プロピル}-安息香酸エチルエステル(1-8)。18-7(303mg、1.6mmol)のTHF(0.5mL)溶液を、9-BBN二量体(393mg、1.6mmol)のTHF(6mL)中溶液へ加えた。4時間後、0.1mLのH2Oを加えた。該溶液を20分間攪拌し、その後、PdCl2(dppf)(78mg、0.11mmol)および18-2(387mg、2.0mmol)のDMF(3.2mL)中混合物へカニューレで移した。K3PO4(0.7mL、2.1mmol、3M)を加え、該暗色溶液を1.25時間攪拌した。該溶液をその後50mLのブラインへ注ぎ入れ、生じた混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。該混合酢酸エチル溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、292mg(46％)のエノン1-8を得た。
【０２７５】
1-8→→3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-安息香酸(18-13)。18-13の調製方法を、スキーム18に示されるように、および図5、6の記載のように行った。
【０２７６】
5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル。標記の化合物を、18-12に記載される方法に類似する方法を用いて調製し、5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸から以下のように調製した5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから、開始した。: 塩化アセチル(6.87mL、96.6mmol)を、5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸(4.0g、19.3mmol)のメタノール(30mL)中溶液に加えた。該反応物を一晩攪拌し、その後1.5時間、加熱還流した。該反応物を室温に冷却し、その後濃縮した。該残渣を120mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液と反応させ、生じた混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮し、3.57 g(84％)の5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２７７】
5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸(102)。標記の化合物を、上述のウサギ肝エステラーゼ法を用いてメチルエステルの加水分解により、調製した。
【０２７８】
5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チオフェン-2-カルボン酸イソプロピルエステル。標記の化合物を、上述の該標準方法を使用して、対応する酸から調製した。
【０２７９】
(E)-3-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル(19-3)。（Reich, S.H. et.al. J.Med.Chem. 2000, 43, 1670）に記載の方法に従った。Pd(OAc)2(8.2mg、0.037mmol)およびトリエチルアミン(0.360mL、2.58mmol)を、3-ヨードベンジルアルコール19-1(0.27mL、2.13mmol)およびアクリル酸メチル19-2(0.220mL、2.44mmol)のCH3CN(4.5mL)中溶液に加えた。該反応槽をテフロンのスクリューキャップで密閉し、100℃で5時間加熱した。その後、該反応物を室温に冷却し、該チューブに、さらに0.22mLのアクリル酸メチル、11.7mgのPd(OAc)2および0.360mLのトリエチルアミンを入れた。該反応物を100℃で一晩加熱し、その後、10mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。生じた混合物をジクロロメタン(3×40mL)で抽出し、該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、395mg(97％)の19-3を得た。
【０２８０】
3-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(19-4)。(Ph3P)3RhCl(11.5mg、0.012mmol)を、19-3(25mg、0.13mmol)のエタノール(0.400mL)中溶液に加えた。該反応物を1atmのH2下(バルーン)、20時間攪拌し、その後セリットでろ過した。蒸発乾固し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、192-4(21mg、82％)を得た。
【０２８１】
3-(3-ヨードメチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル(19-5)。Ph3P(36mg、0.14mmol)、I2(41mg、0.16mmol)およびイミダゾール(10.5mg、0.15mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.40mL)中混合物を15分間攪拌し、その後2-4(20.5mg、0.11mmol)の1,2-ジクロロエタン(0.1mL)中溶液をカニューレで加えた。生じた混合物を1時間攪拌し、その後酢酸エチルで洗浄しながら塩基性アルミナでろ過した。ろ液を濃縮し、該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、19-5(26mg、81％)を得た。
【０２８２】
3-[3-((1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチルメチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル(20-1)。-78℃の臭化アリール18-5(759mg、2.0mmol)のTHF(3mL)中溶液を、tert-ブチルリチウム(2.6mL、4.4mmol、1.7M/ペンタン)と反応させた。30分後、Me2Zn(1.1mL、2.2mmol、2M/トルエン)を加え、生じた溶液を0℃で15分間攪拌し、その後-78℃に再冷却した。エノン10-1(319mg、1.5mmol、Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Oxon, OX 14 4SD, UK)のTHF(1.7mL)中溶液をシリンジポンプで1時間をかけて加えた。生じた混合物を-78℃で2時間攪拌し、その後、HMPA(2.2mL、12.6mmol)を加え、続いて、19-5(2.641g、8.7mmol)のTHF(1.6mL)中溶液を加えた。該反応物を-40℃で一晩攪拌し、その後40mLの飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチした。少量の水を加えて、該固体を溶かし、生じた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。該混合酢酸エチル溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、約35％のヨウ化ベンジル19-5(438mg)が混入した標記のケトンを得た。
【０２８３】
3-[3-((1R,2S,3R,5S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-ヒドロキシ-シクロペンチルメチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステル(20-2)。上述の該標準的L-セレクトリドの方法を使用し、224mg(エノン1-1から22％)の純粋な20-2を得た。
【０２８４】
3-2→→3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチルメチル}-フェニル)-プロピオン酸(20-5)。該反応を、図6の該標準方法を用いて、スキーム3に示されるように行った。
【０２８５】
3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチルメチル)-フェニル]-プロピオン酸メチルエステルおよび3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-{3-[ヒドロキシ-(1-プロピル-シクロブチル)-メチル]-フェニル}-シクロペンチルメチル)-フェニル]-プロピオン酸(104)。標記の化合物を20-4/20-5と同様に調製し、臭化アリール20-6(図1、4に記載されるように調製した)から開始した。
【０２８６】
(2R,3S,4R)-2-アリル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-シクロペンタノン(21-1)。化合物21-1を、16-1のために記載された方法に類似の方法を用いて、調製した。
【０２８７】
4-1→(1S,2R,3S,4R)-2-アリル-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-シクロペンタノール(21-2)→1-[(1S,2R,3R,5R)-2-アリル-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-クロロ-シクロペンチル]-4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキシル]-ベンゼン(21-3)。本反応を、図6に記載されるように行った。
【０２８８】
2-[3-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-クロロ-シクロペンチル)-プロピル]-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル(21-5)。21-3(39mg、0.069mmol)のTHF(0.2mL)中溶液を、9-BBN二量体(17mg、0.07mmol)のTHF(0.2mL)中混合物に, 0.2mLのTHFでリンスしながらカニューレで移した。該反応物を50℃のオイルバスに2.5時間入れ、室温に冷却し、H2O(10μL)を加えた。30分後、該溶液を、2-ブロモチアゾール-5-カルボン酸エチル21-4(15mg、0.063mmol)およびPdCl2(dppf)(5mg、0.007mmol)のDMF(0.2mL)中溶液にカニューレで移した。K3PO4(31μL, 0.09mmol、3M)を加え、該溶液を、50℃のオイルバスに入れた。該反応物を一晩攪拌し、その後、15mL酢酸エチル/15mL水(少量のブラインを加えた)間を分けた。該水層を15mLの酢酸エチルでさらに抽出し、該混合酢酸エチル溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルの調製用TLC(10％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標記の化合物(4mg、0.0057mmol、8％)を得た。
【０２８９】
4-5 →2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル(21-6)→2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-プロピル)-チアゾール-5-カルボン酸(21-7)。本反応を、出願17693,fig.6.に記載のように行った。
【０２９０】
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-フルオロ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(22-1)。22-0(109mg、0.17mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中溶液を、-78℃の”deoxofluor”[bis(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド、34μL、0.18mmol)のジクロロメタン(0.75mL)中溶液に、0.25mLのジクロロメタンでリンスしながらカニューレで移した。該反応物を-78℃で2時間攪拌し、その後10mLの飽和NaHCO3を添加してクエンチした。該混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(1％酢酸エチル/ヘキサン →2％)により精製して、53mgの不純物を含んだ22-1を得た。
【０２９１】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(22-2)。出願17693に記載のHF・ピリジン法に従い、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(40％酢酸エチル/ヘキサン)の後、30mgの不純物を含んだ22-2を得た。調製用TLC(35％酢酸エチル/ヘキサン)によりさらに精製し、7mgの純粋な22-2を得た。
【０２９２】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(22-3)。上述のLiOH法を用いた。
【０２９３】
(Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-ヒドロキシ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(18-0)および(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-ヒドロキシ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(23-2)。NaBH4(9mg、0.24mmol)を、(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-オキソ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(23-1)(55mg、0.087mmol、図5で記載されるように調製した)のメタノール(0.5mL)中溶液に加えた。20分後、1M HCl(10mL)を加え、生じた混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10％酢酸エチル/ヘキサン →15％)により精製し、27mg(49％)の23-2および16mg(29％)の22-0を、8mgの混合留分と共に得た。
【０２９４】
(Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ヘキシル]-フェニル}-5-クロロ-シクロペンチル)-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(23-3)。塩化メタンスルホニル(15μL, 0.19mmol)およびトリエチルアミン(30μL, 0.21mmol)を、23-2(50mg、0.08mmol)のジクロロメタン(0.3mL)中溶液に加えた。1.5時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)を加え、生じた混合物をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。該混合ジクロロメタン溶液を濃縮し、粗メシル酸塩を得た。
【０２９５】
該粗メシル酸塩を0.7mLのトルエンおよび(n-Bu)4NCl(246mg、0.90mmol)に加えた。該混合物を80℃で1時間攪拌し、その後シリカゲル (20％酢酸エチル/ヘキサン)でろ過し、22-3(40mg、77％)を得た。
【０２９６】
7-3→(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(23-4)→(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(23-5)。本反応を図23に記載されるように行い、上記の方法に従った。
【０２９７】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(24-4)。標記の化合物を図24に示されるように、図9に記載の方法と同様の方法で、調製した。
【０２９８】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸イソプロピルエステル(24-5)。標記の化合物を、上述の該標準方法を使用して調製した。
【０２９９】
20-4の個々のジアステレオマーの調製。個々のジアステレオマーを24-2の段階で、調製用HPLCで分離した。: 約5mgの試料/試験; Chiralcel OD semiprep column(1×25cm)、流量 2.4mL/分、10％イソプロピルアルコール/ヘキサン; 保持時間=17.6分間および23.8分間。個々のジアステレオマーをその後、スキーム8に示されるようにおよび前述のように、別々に用いた。
【０３００】
化合物 115-130。これらの化合物を、24-4(図24)に類似の方法で調製した。
【０３０１】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ヘプチル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(131)および(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(132)。標記の化合物を、図25に示されるように、図7-9に記載の方法に類似の方法を用いて、調製した。
【０３０２】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(4-ヘキシル-フェニル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(26-1)。Et3SiH(30μL, 0.19mmol)、続いてTFA(90μL, 1.17mmol)を、24-3(23mg、0.046mmol)のジクロロエタン(0.10mL)中溶液に加えた。15分後、 該反応を4mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してクエンチした。生じた混合物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、該混合ジクロロメタン溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10％酢酸エチル/ヘキサン →15％→20％)により精製し、21mg(110％)の26-1を得た。
【０３０３】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(4-ヘキシル-フェニル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸(26-2)。標記の化合物を、上述の標準的LiOH法を用いて調製した。
【０３０４】
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-5-クロロ-シクロペンチル]-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(27-1)。n-ペンチルMgBr(130μL, 0.26mmol)を、0℃の24-1(114mg、0.24mmol)のTHF(0.9mL)中溶液へ加えた。2.5時間後、1mLの酢酸エチルを加え、該反応物を室温に加温した。室温で30分間後、10mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、生じた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。該混合酢酸エチル溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、および濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(10％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、113mg(80％)の27-1を得た。
【０３０５】
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-5-クロロ-3-ヒドロキシ-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸メチルエステル(27-2)。上述の標準的なHF・ピリジン脱保護を用いた。
【０３０６】
4-ニトロ-安息香酸(1S,2S,3R,4R)-2-[4-(1-アセトキシ-ヘキシル)-フェニル]-4-クロロ-3-((Z)-6-メトキシカルボニル-ヘキサ-2-エニル)-シクロペンチルエステル(27-3)。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(11μL, 0.057mmol)を、Ph3P(15.6mg、0.059mmol)、4-ニトロ安息香酸(8.3mg、0.050mmol)および27-2(17mg、0.036mmol)のTHF(0.600mL)中混合物に加えた。該反応物を一晩攪拌し、その後該揮発性物質を減圧中で蒸発させた。該残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(30％酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、10mg(45％)の27-3を得た。
【０３０７】
(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-5-クロロ-3-ヒドロキシ-2-[4-(1-ヒドロキシ-ヘキシル)-フェニル]-シクロペンチル}-ヘプト-5-エン酸(27-4)。上述の標準的LiOH加水分解法を用いた。
【実施例２】
【０３０８】
結合データ
Ki
【０３０９】
競合結合実験を、全量300μl中にハンクス平衡塩溶液、Hepes 20mM、pH 7.3、ヒトEP2受容体を安定発現するHEK293細胞由来の細胞膜(〜60μg タンパク質)または2×105細胞、[3H]PGE2(10nM)および様々な濃度の試験化合物を含む培養液中で行った。反応混合物を、23℃で60分間インキュベートし、真空下、ワットマンGF/Bフィルターでろ過した。フィルターを50mMトリス/HCl(pH 7.3)を含む5mLの氷冷緩衝液で3回洗浄した。非特異的結合を過剰の非標識PGE2(10μM)の存在下で測定した。結合データは、単一クラスの結合部位の非線形回帰分析を用いる結合モデルに適した。得られたIC50値は、従って、反応式Ki=(IC50/(1+[L]/KD)；[L]は、PGE2濃度(10nM)を表し、KDはヒトEP2受容体(40nM)での[3H]PGE2の解離定数を表す、を用いて、Kiに変換される。
【０３１０】
放射性リガンド結合
EP1、EP2、EP4およびFP受容体を安定発現する細胞
ヒトまたはネコFP受容体、またはEP1、EP2、またはEP4受容体を安定発現するHEK-293細胞を、TME緩衝液で洗浄し、該フラスコの底からすくい取り、Brinkman PT 10/35 polytronを用いて、30秒間ホモジナイズした。遠心分離管中、TME緩衝液を加えて、最終体積40mLとした(TMEの組成は、100mM トリス塩基、20mMmgCl2、2M EDTA; 10N HClを加えてpHを7.4とする)。
【０３１１】
該細胞ホモジネートをBeckman Ti-60 rotorを使用して、19000r.p.m.、4℃で20分間遠心した。生じたペレットをTME緩衝液に再懸濁し、最終タンパク質濃度1mg/ml（バイオラドアッセイにより測定）を得た。放射性リガンド結合拮抗試験 対 [3H-]17-フェニルPGF2α(5nM)を体積100μl中、60分間行った。結合反応を原形質膜画分を添加して開始した。該反応を4mLの氷冷トリス-HCl緩衝液を添加し、Brandel cell harvesterを用いてガラス繊維GF/Bフィルターで急速ろ過して、終止した。該フィルターを氷冷緩衝液で3回洗浄し、乾燥機で1時間乾燥した。
【０３１２】
[3H-] PGE2(比放射能 180 Ci mmol)をEP受容体の放射性リガンドとして使用した。[3H] 17-フェニル PGF2α FP受容体結合試験に使用した。EP1、EP2、EP4およびFP受容体を用いた結合試験を少なくとも3つの個別の実験において、繰り返し行った。測定には体積200μlを用いた。25℃で60分間インキュベーションし、4mLの氷冷50mM トリス-HClを添加して終止し、ワットマンGF/Bフィルターで急速ろ過し、cell harvester(Brandel)中、4mLでさらに3回洗浄した。拮抗試験を最終濃度5nM [3H]-PGE2または5nM [3H] 17-フェニル PGF2αを使用して、行い、および非特異的結合を determined with 10-5Mの非標識 PGE2、または、17-フェニル PGF2α、で研究された受容体サブタイプに従って、測定した。
【０３１３】
FLIPRTM 試験方法
(a)細胞培養
組み換えヒトプロスタグランジン受容体(プロスタグランジン受容体発現: hDP/Gqs5; hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5; hFP; hIP; hTP)の1つのタイプまたはサブタイプを安定発現するHEK-293(EBNA)細胞を、10％ウシ胎仔血清、2mM l-グルタミン、選択マーカーとして250μg/mlのジェネテシン(G418)および200μg/mlのハイグロマイシンB、ならびに100ユニット/mlのペニシリンG、100μg/mlのストレプトマイシンおよび0.25μg/mlのアンホテリシンBを含む、高-グルコースDMEM培地の100mmの培養皿で培養した。
【０３１４】
(b)FLIPRTMのカルシウムシグナル試験
細胞をBiocoat登録商標 ポリ-D-リジン-コート黒色-壁、透明-底、96-ウェルプレート(Becton-Dickinson)のウェルにつき、濃度5×104細胞でシーズし、37℃のインキュベーターに一晩設置した。細胞を、その後HBSS-HEPES緩衝液(炭酸水素塩およびフェノールレッドなしのハンクス平衡塩溶液、20mM HEPES、pH7.4)で、Denley Cellwash plate washer(Labsystems)を用いて2回洗浄した。色素をローディングし、暗所で45分後、最終濃度2μMでカルシウム-感受性色素Fluo-4 AMを使用して、プレートをHBSS-HEPES緩衝液で4回洗浄して過剰の色素を取り除き、各ウェルに100μLを残した。プレートを37℃で数分間、再平衡化した。
【０３１５】
細胞を488nMのアルゴンレーザーで励起し、510-570nMバンド幅蛍光フィルター(FLIPRTM, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)で蛍光を測定した。薬剤溶液を各ウェルに体積50μL加え、所望の最終濃度とした。各ウェルの蛍光強度のピークの増大を記録した。各プレート上、陰性対照(HBSS-HEPES 緩衝液)および陽性対照(標準アゴニスト: BW245C(hDP); PGE2(hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5); PGF2α(hFP); カルバサイクリン（carbacyclin）(hIP); U-46619(hTP)、受容体に依存して)として各4ウェルを使用した。各薬剤含有ウェルの蛍光ピークの変化を、その後コントロールと比較して表した。
【０３１６】
化合物をハイ-スループット(HTS)または濃度-反応(CoRe)フォーマットで試験した。HTSフォーマットにおいて、プレートあたり44化合物を、濃度10-5Mで繰り返し試験した。濃度-反応曲線の作成のため、プレートあたり4化合物を濃度範囲10-5および10-11Mの間で繰り返し試験した。繰り返しの値を平均した。HTSまたはCoReフォーマットにおいて、各化合物を、少なくとも3つの異なるプレートで、異なる継代の細胞使用し、n≧3として、試験をした。
【０３１７】
該結合および活性試験の結果は、以下の表1に示され、本明細書に開示する化合物は、選択的プロスタグランジンEP2アゴニストであり、従って、緑内障、高眼圧症、本明細書に開示する他の疾患または症状の治療に有用なであることを明らかにする。
【表１−１】
2008523088.tif 000067
【表１−２】
2008523088.tif 000068
【表１−３】
2008523088.tif 000069
【表１−４】
2008523088.tif 000070
【表１−５】
2008523088.tif 000071
【表１−６】
2008523088.tif 000072
【表１−７】
2008523088.tif 000073
【表１−８】
2008523088.tif 000074
【表１−９】
2008523088.tif 000075
【表１−１０】
2008523088.tif 000076
【表１−１１】
2008523088.tif 000077
【表１−１２】
2008523088.tif 000078
【表１−１３】
2008523088.tif 000079
【表１−１４】
2008523088.tif 000080
【表１−１５】
2008523088.tif 000081
【表１−１６】
2008523088.tif 000082
【表１−１７】
2008523088.tif 000083
【表１−１８】
2008523088.tif 000084
【表１−１９】
2008523088.tif 000085
【表１−２０】
2008523088.tif 000086
【表１−２１】
2008523088.tif 000087
【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
2008523088.tif 000090
【表１−２５】
2008523088.tif 000091
【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
2008523088.tif 000097
【表１−３２】
2008523088.tif 000098
【０３１８】
cAMPアッセイ
384-ウェル薬剤プレートを、16段階希釈、3通りに、6試験化合物、PGE2およびcAMPを含むよう、Biomek stationを使用して、調製した。標的PG受容体サブタイプ(EP2またはEP4)を発現するHEK-EBNA細胞を、刺激緩衝液(HBSS、0.1％BSA、0.5mM IBMXおよび5mM HEPES、pH7.4)で濃度104細胞/5μlに懸濁した。該反応を5μlの薬剤希釈液と5μlのHEK-EBNA細胞をウェル中で混ぜて、開始し、30分間室温で行い、続いて、Tween-20(25mM NaCl、0.03％Tween-20、5mM HEPES、pH7.4)を含むコントロール緩衝液中の抗-cAMPアクセプタービーズを5μl添加した。後暗所、室温で30分、該混合物を、溶解/検出緩衝液(0.1％BSA、0.3％Tween-20および5mM HEPES、pH7.4)中のビオチン化-cAMP/ストレパビジン（strepavidin）ドナービーズの15μlと共に、45分間、室温でインキュベートした。蛍光変化を、Fusion-アルファHTマイクロプレートリーダー使用して測定した。
【０３１９】
上記と同様にcAMPアッセイで試験した更なる化合物のデータは。表2示される。
【表２−１】
2008523088.tif 000099
【表２−２】
2008523088.tif 000100
【表２−３】
2008523088.tif 000101
【表２−４】
2008523088.tif 000102
【表２−５】
2008523088.tif 000103
【表２−６】
2008523088.tif 000104
【表２−７】
2008523088.tif 000105
【表２−８】
2008523088.tif 000106
【表２−９】
2008523088.tif 000107
【表２−１０】
2008523088.tif 000108
【表２−１１】
2008523088.tif 000109
【０３２０】
In Vivo 試験
眼圧(IOP)
イヌにおける眼圧試験には、意識のあるビーグル犬の両方の性(10-15kg)で行われたニューマトノメトリイ（pneumatonometry）が含まれる。該動物は試験の間ずっと意識はあり、手で優しく押さえた。薬剤を体積25μLの滴として、一方の眼に局所投与し、コントロールとして、他方の眼に25μLの賦形剤(0.1％ポリソルベート80:10mM トリス)を投与した。プロパラカイン(0.1％)を、眼圧測定の間、角膜の麻酔として使用した。5日間の試験の各日に、薬剤投与の直前、その2、4および6時間後、眼圧を測定した。薬剤を最初のIOP測定の後、直ちに投与した。
【０３２１】
眼表面の充血 
眼表面の充血は、視覚的に判断し、通常臨床的に使用されるシステムに従って、点数化した。
2008523088.tif 000110
【０３２２】
眼表面の充血を、眼圧測定の時点と同時に評価した。注目すべきは、非処理のイヌの眼が、しばしばピンク/赤いトーンであることである。従って、微量または軽度の値でさえ、必ずしも、正常範囲外ではない。同様の試験を、サルおよびウサギの眼表面の充血の測定に使用した。
【０３２３】
以下の表３および４に、In Vivo 試験の結果が示される。
【表３−１】
2008523088.tif 000111
【表３−２】
2008523088.tif 000112
【表３−３】
2008523088.tif 000113
【表４−１】
2008523088.tif 000114
【表４−２】
2008523088.tif 000115
【表４−３】
2008523088.tif 000116
【０３２４】
前述の説明は、本発明を行うのに用いられる特定の方法および組成物列挙し、考えられる最良の態様を表す。しかしながら、所望の薬理学的特性を有する更なる化合物は、類似の方法において調製され、および該開示化合物はまた、異なる出発化合物から異なる化学反応により得られることは、当該技術分野における当業者にとって明らかである。同様に、異なる医薬組成物は調製され、および使用されて実質的に同じ結果ととなる。従って、上記説明は、この全体的範囲を制限するものとして解釈されるべきでない; むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の適法な構成よってのみ決定される。
【図面の簡単な説明】
【０３２５】
本明細書に開示する化合物の調製方法の一つを、図1-17に説明する。
【図１】
2008523088.tif 000168
【図２】
2008523088.tif 000169
【図３】
2008523088.tif 000170
【図４】
2008523088.tif 000171
【図５】
2008523088.tif 000172
【図６】
2008523088.tif 000173
【図７】
2008523088.tif 000174
【図８】
2008523088.tif 000175
【図９】
2008523088.tif 000176
【図１０】
2008523088.tif 000177
【図１１】
2008523088.tif 000178
【図１２】
2008523088.tif 000179
【図１３】
2008523088.tif 000180
【図１４】
2008523088.tif 000181
【図１５】
2008523088.tif 000182
【図１６】
2008523088.tif 000183
【図１７】
2008523088.tif 000184
【図１８】
2008523088.tif 000185
【図１９】
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【図２０】
2008523088.tif 000187
【図２１】
2008523088.tif 000188
【図２２】
2008523088.tif 000189
【図２３】
2008523088.tif 000190
【図２４】
2008523088.tif 000191
【図２５】
2008523088.tif 000192
【図２６】
2008523088.tif 000193
【図２７】
2008523088.tif 000194
【国際調査報告】
2008523088.tif 000195
2008523088.tif 000196