(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物に関し、式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ＸおよびＹは明細書中に示した意味を有する。【化１】2008544952.tif 000112これらの化合物は免疫調節効果と、そしてＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの放出を阻害する効果を有する。それ故それらは免疫系の障害に関連する病気の処置に使用することができる。
2008544952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのジベンゾシクロヘプタン化合物、その生理学的に許容し得る塩および溶媒和物：
【化１】
2008544952.tif 000097
式中、
環原子ＸおよびＹの一方はＣＨ２であり、他方はＣＨ２，Ｏ，Ｓ．ＳＯ，ＳＯ２またはＮＲ５であるか、または−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２か、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ，ハロゲン、または任意にアミノ基によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ＝Ｃであり；
Ｒ３は、
ａ）−ＮＨ２；
ｂ）
【化２】
2008544952.tif 000098
ｃ）
【化３】
2008544952.tif 000099
ｄ）
【化４】
2008544952.tif 000100
ｅ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ２；
ｆ）ハロゲン；
から選ばれ；
Ｒ４はＨ，ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ３とＲ４がフェニル環の隣接Ｃ原子へ結合し、これらＣ原子と共に両者で窒素ヘテロ原子を有する５または６員環芳香または非芳香複素環を生成し、該複素環は１または２のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるか、またはシクロヘキシル基へ縮合することができ；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり
Ｒ７はＨ，ＮＨ２，モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルミアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ−，Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、またはハロゲンであり；
Ｒ８はＨ，ＮＨ２，モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ９はＨまたはＮＨ２である。
【請求項２】
式Ｉａの請求項１の化合物：
【化５】
2008544952.tif 000101
式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義した意味を有する。
【請求項３】
式Ｉｂの請求項１の化合物：
【化６】
2008544952.tif 000102
式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義した意味を有する。
【請求項４】
式Ｉｃの請求項１の化合物：
【化７】
2008544952.tif 000103
式中、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２ＣＨ２−か−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義した意味を有する。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項１ないし４のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ｒ３が
ｂ）
【化２】
2008544952.tif 000104
または
ｃ）
【化３】
2008544952.tif 000105
から選ばれる、請求項１ないし５のいずれかの化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
【化８】
2008544952.tif 000106
【化９】
2008544952.tif 000107
【化１０】
2008544952.tif 000108
または
【化１１】
2008544952.tif 000109
から選ばれる請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨである、請求項１なしい７のいずれかの化合物。
【請求項９】
Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項１ないし８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ｒ７がＮＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＣＯＮＨ，またはＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−である、請求項１ないし９のいずれかの化合物。
【請求項１１】
式Ｉａａの請求項２の化合物：
【化１２】
2008544952.tif 000110
式中、Ｙは請求項２に示した意味を有し、Ｒ７は請求項１または１０に示した意味を有し、Ｒ８は請求項１に示した意味を有する。
【請求項１２】
式Ｉｃａの請求項４の化合物：
【化１３】
2008544952.tif 000111
式中、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−またはＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ７は請求項１または１０に示した意味を有し、Ｒ８は請求項１に示した意味を有する。
【請求項１３】
下記化合物のいずれかである請求項１の化合物：
（１）３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−オン、
（２）３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（３）３−フロロ−−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（４）３−（２−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−オン、
（５）３−（２−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（６）３−（４−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（７）３−（２−フロロ−４−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（８）２，１１，１２，１３，１４−ペンタヒドロ−１０Ｈ−（ベンゾ〔ｅ〕オキセピン）〔２，３−ｃ〕カルバゾール−７−オン、
（９）２−ヒドロ−１１，１２−ジメチル−１０Ｈ−（ベンゾ〔ｅ〕オキセピン）インドール−７−オン、
（１０）３−（３−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（１１）３−（２，４−ジアミノフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（１２）３−（２−アミノベンジルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（１３）３−（２−アミノエチルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（１４）３−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（１５）３−（（１Ｒ）−トランス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（１６）３−（（１Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（１７）３−（２−アセタミドアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（１８）１−エチル−３−〔２−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−イルアミノ）フェニル〕尿素、
（１９）エチル〔２−（１１−オキソ〕−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−イルアミノ）フェニル〕カルバマレート、
（２０）３−（２−メチルアミノフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（２１）３−（２，４−ジフロロフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（２２）３−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（２３）３−（２，４−ジブロモフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（２４）２−（２−アミノフェニルアミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタン−５−オン、
（２５）２−（４−アミノフェニルアミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタン−５−オン、
（２６）２−（４−アミノフェニルアミノ）ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−オン、
（２７）３−アセタミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−オン、
（２８）３−（４−フロロ−２−ニトロフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、
（２９）８−（２−アミノフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン、および
（３０）２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−オン。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれかの式Ｉの少なくとも一つの化合物と、適切な場合生理的に許容し得る補助剤を含んでいる薬剤組成物。
【請求項１５】
免疫調節および／またはＩＬ−１βおよびまたはＴＮＦ−αの放出の阻害のための薬剤組成物を製造するための、請求項１ないし１３のいずれかの式Ｉの少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項１６】
自家免疫病、癌、リュウマチ性関節炎、痛風、敗血症ショック、骨粗しょう症、神経障害痛、ＨＩＶ伝播、ＨＩＶ痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存糖尿病、歯周障害、再狭窄、脱毛症、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳにおけるＴ−細胞枯渇、乾癬、急性膵炎、同種移植の拒絶反応、アレルギー関連肺炎症、動脈硬化、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、発作、黄胆、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸病（ＩＢＤ）、虚血症、充血性心不全、呼吸器線維症、肝炎、膠芽腫、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、全身狼瘡紅斑炎、成人呼吸器窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および呼吸器窮迫症候群の処置のための請求項１ないし１３のいずれかの式Ｉの少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１ないし１３のいずれかの式Ｉの化合物の免疫調節効果を有するか、および／またはＩＬ−１βおよび／またはＴＮＦ−αの放出を制限または阻害する量を処置を必要とするヒトへ投与することよりなる、ヒトにおいて免疫調節および／またはＩＬ−１βおよび／またはＴＮＦ−αの放出を制限する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉのジベンゾシクロヘプタン化合物と、式Ｉの化合物を含んでいる薬剤組成物に関する。
【０００２】
【化１】
2008544952.tif 000003
【０００３】
式中、Ｘ，ＹおよびＲ１およびＲ４は後で示した意味を有する。これらの化合物はインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の阻害剤であり、炎症障害の処置に使用することができる。
【背景技術】
【０００４】
ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αは生体を感染作因、腫瘍または組織損傷から保護する。しかしながら、自家免疫病においては骨および軟骨の破壊へ導くことがある、ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの増大した生産がある。従ってＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの放出を調節する医薬は炎症障害を処置するために使用することができる。
【０００５】
ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの放出を阻害する一群の化合物がＷＯ９８／３２７３０に開示されている。それらは一般式：
【化２】
2008544952.tif 000004
に相当し、そして喘息、アレルギー、リュウマチ性関節炎、脊椎関節炎、痛風、動脈硬化、慢性炎症性腸病、および乾癬およびアトピー性皮膚炎のような炎症性皮膚障害の処置および予防に使用することができる。
【０００６】
このグループのさらなる化合物は、WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/42189, WO 02/45752, WO 02/076447 and WO 03/018535 and in J. Med. Chem. 2003, 46, 5651-5662 および Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 3601-3605に記載されている。これら化合物の効果は、しかしながら、完全には満足でない。
【０００７】
それ故本発明は、改善された抗炎症効果を有する化合物を提供する目的に基いている。
【発明の開示】
【０００８】
この目的は式Ｉの化合物によって達せられる。このため本発明は、式Ｉのジベンゾシクロヘプタン化合物、その生理学的に許容し得る塩および溶媒和物に関する。
【０００９】
【化３】
2008544952.tif 000005
式中、
環原子ＸおよびＹの一方はＣＨ２であり、他方はＣＨ２，Ｏ，Ｓ．ＳＯ，ＳＯ２またはＮＲ５であるか、または−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２か、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ，ハロゲン、または任意にアミノ基によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ＝Ｃであり；
Ｒ３は、
ａ）−ＮＨ２；
ｂ）
【化４】
2008544952.tif 000006
ｃ）
【化５】
2008544952.tif 000007
ｄ）
【化６】
2008544952.tif 000008
ｅ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ２；
ｆ）ハロゲン；
から選ばれ；
Ｒ４はＨ，ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ３とＲ４がフェニル環の隣接Ｃ原子へ結合し、これらＣ原子と共に両者で窒素ヘテロ原子を有する５または６員環芳香または非芳香複素環を生成し、該複素環は１または２のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されるか、またはシクロヘキシル基へ縮合することができ；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり
Ｒ７はＨ，ＮＨ２，モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルミアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ−，Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、またはハロゲンであり；
Ｒ８はＨ，ＮＨ２，モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ９はＨまたはＮＨ２である。
【００１０】
術語“アルキル”（また、ハロキルのような他の基に関して）は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル、ｎ−，ｉ−およびｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルのような、炭素数１〜６、好ましくは１〜４の直鎖および分岐アルキル基を含む。
【００１１】
術語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素または塩素を意味する。
【００１２】
本発明の一具体例は式Ｉａの化合物である。
【００１３】
【化７】
2008544952.tif 000009
【００１４】
式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上述の意味を有する。
【００１５】
さらなる具体例は、式Ｉａａの化合物である。
【００１６】
【化８】
2008544952.tif 000010
【００１７】
式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ７およびＲ８は上述の意味を有する。
【００１８】
本発明のさらなる具体例は、式Ｉｂの化合物である。
【００１９】
【化９】
2008544952.tif 000011
【００２０】
式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上述の意味を有する。
【００２１】
さらなる具体例は、式Ｉｃの化合物である。
【００２２】
【化１０】
2008544952.tif 000012
【００２３】
式中、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は上述の意味を有する。
【００２４】
さらなる具体例は、式Ｉｃａの化合物である。
【００２５】
【化１１】
2008544952.tif 000013
【００２６】
式中、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７およびＲ８は上述の意味を有する。
【００２７】
Ｒ１およびＲ２は好ましくはＨである。
【００２８】
一具体例において、Ｒ３は上述の式（ｂ）ないし（ｅ）から、特に（ｂ）および（ｃ）から選ばれる。特に好ましくは、Ｒ３は
【化１２】
2008544952.tif 000014
【化１３】
2008544952.tif 000015
【化１４】
2008544952.tif 000016
または
【化１５】
2008544952.tif 000017
から選ばれ、式中Ｒ７およびＲ８は上述の意味を有する。
【００２９】
Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は好ましくはＨである。
【００３０】
Ｒ７は好ましくはＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−，またはＣ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨである。
【００３１】
Ｒ８は好ましくはＨ，ＮＨ２，またはハロゲンである。
【００３２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩を含む。この場合、塩は特に酸付加塩である。酸付加塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸、または酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のような有機酸を使用することによって生成される。
【００３３】
本発明の化合物が不斉中心を持っている場合は、本発明は、ラセミ体および個々の光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）に関する。
【００３４】
本発明は、化合物Ｉの溶媒和物またはその塩、特に水和物にも関する。
【００３５】
本発明の化合物は以下に示したプロセスの一つによって製造される。
【００３６】
スキームＩ：
【化１６】
2008544952.tif 000018
（Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸）
【００３７】
スキームＩは、例としてＸがＣＨ２であり、ＹがＳである式Ｉの化合物の製造を例証する。
【００３８】
３−アミノチオフェノールから出発し、メルカプト基とアミノ基がアシル化された化合物（１）が、例えば無水酢酸による慣用方法のアシル化によって得られる。この化合物は、塩基、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物との部分加水分解によって化合物（２）へ変換される。化合物（２）はフタライドと反応させられ、化合物（３ａ）を生成する。フタライドによるチオール基のベンジル化は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で行われる。基Ｒ１およびＲ２は適当な置換フタライドを用いることによって導入することができる。ハロゲン−またはアルキル−置換フタライドの製造は既知である。もしＲ２がＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ＝Ｃ−であるならば、この基はＷＯ０２／０７６４４７に記載されたプロセスによって導入することができる。
【００３９】
化合物（３ａ）は、例えばスルホランのような極性溶媒中ポリリン酸による閉環によって化合物（４ａ）へ変換することができる。酸性またはアルカリ性加水分解は化合物（５ａ）を与える。
【００４０】
オキセピン誘導体、すなわち式ＩにおいてＸがＣＨ２であり、ＹがＯである化合物は３−アミノフェノールから出発して類似の態様において製造することができる。
【００４１】
式（５ａ）の化合物は、スキームＩＩに示すようにさらに反応させられる。
【００４２】
スキームＩＩ
【化１７】
2008544952.tif 000019
【００４３】
スキームＩＩは、例えば化合物（７ａ）の基Ｒ３の導入を例証する。この目的のため、化合物（５ａ）は、化合物（６ａ）を得るため極性溶媒中求核性芳香族置換において２−ニトロフルオロベンゼンと反応させられる。化合物（６ａ）のニトロ基は慣用方法により、例えばＳｎ／ＨＣｌでアミノ基へ還元され、化合物（７ａ）を生成する。
【００４４】
他の基Ｒ３は類似の態様で導入できる。対応するオキセピン化合物も類似の態様で得られる。
【００４５】
基Ｒ３を導入するための代替方法がスキームＩＩＩに示されている。
【００４６】
スキームＩＩＩ：
【化１８】
2008544952.tif 000020
【００４７】
この方法の最初のステップも、化合物（５ｃ）を３−ニトロアニリンと反応させることによって求核性芳香族置換において基Ｒ３を導入する。生成する化合物（６ｅ）は次に化合物（７ｅ）へ変換される。この反応はスキームＩＩに関して上に記載したように実施される。他の基Ｒ３の導入も、そして対応するチエピン化合物の製造も類似の態様で行われる。
【００４８】
例えば化合物（５ｃ）のようなフッ素化合物から出発し、２−アミノベンジルアミン、エチレンジアミンまたは１，２−ジアミノシクロヘキサンのような非活性化しかし反応性アミンと反応させることによって基Ｒ３を導入することもできる。この反応は例示としてスキームＩＶに示されている。
【００４９】
スキームＩＶ：
【化１９】
2008544952.tif 000021
【００５０】
適当なアミンとの化合物（５）の反応は、上昇温度において溶媒なしで便利に行われる。約８０ないし１５０℃の温度が好ましく使用される。アミンは一般に過剰に、特に５〜２５倍過剰に使用される。
【００５１】
Ｒ３が基（ｂ）または（ｃ）の一つであり、そしてＲ７がＮＨ２である式Ｉの化合物は、アミノ基（Ｒ７＝ＮＨ２）を修飾することによって適当な誘導体へ変換することができる。このタイプの反応はスキームＶに要約されている。
【００５２】
スキームＶ：
【化２０】
2008544952.tif 000022
【００５３】
これらの反応はアミノ基の慣用の誘導体化を含み、そして必要とする試薬および反応条件は当業者に良く知られている。
【００５４】
式Ｉにおいて、Ｒ３とＲ４がそれらが結合する炭素原子と一緒になって窒素ヘテロ原子を有する５員または６員複素環を形成する化合物は、ヒドロキシケト化合物との反応によって製造することができる。この反応はスキームＶＩに示されている。
【００５５】
スキームＶＩ：
【化２１】
2008544952.tif 000023
【００５６】
この反応は、上昇温度においてメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルカノール中で行われる。反応温度は反応混合物の沸点の域にある。
【００５７】
式ＩにおいてＹがＳＯまたはＳＯ２である化合物は、慣用方法において、例えばｍ−クロロペル安息香酸のようなペル化合物を使用して、ＹがＳである化合物を酸化することによって製造される。
【００５８】
式ＩにおいてＸ−Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物は、スキームＶＩＩないしスキームＩＸに示したプロセスによって製造される。
【００５９】
スキームＶＩＩ：
【化２２】
2008544952.tif 000024
【００６０】
スキームＶＩＩは、例えば化合物（２５）および（３５）の出発化合物の製造を示している。化合物（２５）および（３５）は、２−メチル安息香酸エステル（２０）から出発し、最初例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような不活性溶媒中、アゾイソブチロニトリルのようなフリーラジカル開始剤の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）によって（２０）を臭素化することにより、慣用の態様で製造される。次に生成する化合物（２１）はトリフェニルホスフィンと反応させられ、化合物（２２）を与える。これはウィツティッヒ反応において３−ニトロベンズアルデヒドまたは３−フルオロベンズアルデヒドにより化合物（２４）または（３４）へ変換される。エステル加水分解は化合物（２５）または（３５）を与える。
【００６１】
スキームＶＩＩＩ：
【化２３】
2008544952.tif 000025
【００６２】
スキームＶＩＩＩは、ジベンゾシクロヘプタノン、例えば化合物（３０）または（３２）の製造を例証する。化合物（２５）から出発し、最初ニトロ基を例えば水素／貴金属触媒またはスズ／塩酸で還元し、化合物（２６）を生成させる。（２６）のアミノ基は、慣用方法例えば無水酢酸でアセチル化される。スルホランのような不活性極性溶媒中、１００ないし２００℃の範囲の温度においてポリリン酸（ＰＰＡ）を用いる、（２８）への閉環が次に実施される。次にアセタミド基が酸加水分解を受け、化合物（２９）を生成させ、これをニトロ置換フルオロベンゼンとの求核芳香族置換反応、およびその後のニトロ基の還元によって化合物（３０）または（３２）へ変換される。これらの反応はスキームＩに関して上に記載したように実施される。
【００６３】
スキームＩＸ：
【化２４】
2008544952.tif 000026
【００６４】
スキームＶＩＩにおいて得た化合物（３５）は、不活性極性溶媒中のポリリン酸での閉環によって化合物（３６）へ変換される。化合物（３６）は求核芳香族置換において２−ニトロアニリンと反応させられ、後のニトロ基の還元によって化合物（３８）を得る。これらの反応はスキームＩＩに示した反応に類似して生起する。
【００６５】
化合物（３６）から出発し、スキームＩＶに示した反応に類似して式Ｉの他の化合物を製造することができる。式Ｉのさらなる化合物は、化合物（３８）から出発し、スキームＶに示したアミノ基の修飾によって製造することができる。
【００６６】
ＸがＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２またはＮＲ５である式Ｉの化合物は、スキームＸに示したオキセピン化合物の既知の方法によって製造される。さらなる化合物はスキームＶに類似して製造することができる。
【００６７】
スキームＸ：
【化２５】
2008544952.tif 000027
【００６８】
本発明の化合物は、インビボおよびインビトロにおいて免疫調節効果と、ＴＮＦαおよびＩＬ−βの放出を阻害する効果を示す。それ故本発明の化合物は免疫系の損傷に関連した障害の処置に適している。それらは、例えば自家免疫病、リュウマチ性関節炎、癌、痛風、敗血症ショック、骨粗しょう症、神経障害痛、ＨＩＶ伝播、ＨＩＶ痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、歯周障害、再狭窄、脱毛症、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳにおけるＴ−細胞枯渇、急性膵炎、乾癬、同種移植の拒絶反応、アレルギー関連肺炎症、動脈硬化、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、発作、黄胆、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸病（ＩＢＤ）、虚血症、充血性心不全、呼吸器線維病、肝炎、膠芽腫、Ｇｕｉｌｌａｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、全身狼瘡紅斑、成人呼吸器窮迫症候群、呼吸器窮迫症候群の処置に適している。
【００６９】
本発明の化合物は、単一治療活性成分として、または他の治療化性成分との混合物として投与することができる。化合物は単独で投与することもできるが、しかし一般にそれらは薬剤組成物として、すなわち活性成分と、適当な薬剤担体または希釈剤との混合物として投与される。化合物または組成物は経口的または非経口的に投与されることができ、そしてそれらは好ましくは経口投与形で投与される。
【００７０】
薬剤組成物または担体または希釈剤の性格は望む投与形に依存する。経口組成物は、例えば錠剤およびカプセルの形でよく、そして結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは酸化ケイ素）、崩壊剤（例えばデンプン）、または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用の補助剤を含むことができる。このタイプの液状製品は慣用の添加剤、例えば懸濁剤、喬味剤、希釈剤または乳化剤を含むことができる。慣用の薬剤担体との溶液または懸濁液を非経口投与に使用することができる。
【００７１】
本発明の化合物または組成物は、１日体重ｋｇあたり約０．５ｍｇないし１００ｍｇの投与量で哺乳類（ヒトまたは動物）へ投与することができる。それらは単一投与量または複数の投与量において与えることができる。ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１β放出の阻害剤としての化合物の効果範囲は、Ｄｏｎａｔ  Ｃ．ａｎｄ  Ｌａｎｆｅｒ  Ｓ．によりＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３３，Ｓｕｐｐｌ．１，１−４０，２０００に記載された以下のテストシステムによって検討された。
【００７２】
ヒト全血でのインビトロテスト方法
ヒトＥＤＴＡカリウム全血のサンプル（各自４００μｌ）をテスト物質と混合し、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２，９５％湿気飽和空気）中で１５分間３７℃においてプレインキュベートする。次にサンプルをＣＯ２インキュベーター中で３７℃においてＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０２６：Ｂ６）１μｇ／ｍｌで２４時間刺激する。サンプルを氷上に置くことによって反応を停止し、ＤＰＢＳバッファーを加え、その後１０００ｇにおいて１５分遠心する。血漿上清中のＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの量をＥＬＩＳＡによって測定する。
【００７３】
ＰＢＭＣでのインビトロテスト方法
１：３希釈ヒトＥＤＴＡカリウム全血から密度勾配遠心（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１，０７７）によって単核細胞を単離する。これら細胞をＤＰＢＳバッファーで２回洗い、マクロファージＳＦＭ培地に再懸濁し、１×１０６細胞／ｍｌの細胞カウントへ調節する。
生成するＰＢＭＣ懸濁液（各自３９０μｌのサンプル）をテスト物質と混合し、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２，９５％湿気飽和空気）中で１５分間３７℃においてインキュベートする。次にサンプルをＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０．２６：Ｂ６）１μｇ／ｍｌとＣＯ２インキュベーター中で３７℃において４時間刺激する。サンプルを氷の上に置くことによって反応を停止し、ＤＰＢＳバッファーを加え、次に１５８８０×ｇにおいて１２分遠心する。血漿上清中のＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの量をＥＬＩＳＡによって測定する。
【００７４】
キナーゼアッセイ（ｐ３８ＭＡＰキナーゼアッセイ）
マイクロタイタープレートをＡＴＦ２溶液（２０μｇ／ｍｌ）の５０μｌで３７℃において１時間コートする。水で３回洗った後、阻害剤ありまたはなしのキナーゼ混合物（５０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ−β−グリセロールホスフェート，１０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，１ｍＭ  ＤＴＴ，１００μＭ  ＡＴＰ，１００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４，１０ｎｇ活性化ｐ３８２）５０μｌをウエルに入れ、そして３７℃において１時間インキュベートする。３回洗った後、血漿をリンＡＴＦ−２抗体と３７℃において１時間インキュベートする。再び３回洗った後、アルカリ性ホスファターゼで標識したヤギ抗ウサギＩｇＧを３７℃において１時間を加える（抗体ホスフォリル化タンパク−基質コンプレックスを保留するため）。３回洗った後、アルカリ性ホスファターゼ基質溶液（３ｍＭ  ４−ＮＰＰ，５０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１００μｌ／ウエル）を３７℃において１．５時間加える。４−ニトロフェノレートの生成をマイクロタイタープレートリーダーを用いて４０５ｎｍにおいて測定する。ＩＣ５０値が計算される。
【００７５】
これらテストの結果を下の表１に示す。
【００７６】
【表１】
2008544952.tif 000028
【００７７】
以下の実施例は限定なしで本発明を例証する。
【実施例】
【００７８】
物理化学的データは、以下の材料および方法を用いて確立された。
１．融点
Ｂｕｃｈｉ融点  Ｂ−５４５（熱力学補正）
２．ＮＭＲスペクトロスコピー
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ２００（２００ＭＨｚ）
内部標準にテトラメチルシラン（ＴＭＳ），ｄ〔ｐｐｍ〕＝０
３．ＩＲスペクトロスコピー
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ（ＡＴＲ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）
４．ＧＣ／ＭＳ
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ６８９０  Ｓｅｒｉｅｓ  ＧＣ  Ｓｙｓｔｅｍ
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ５９７３  Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｐｅｔｅｃｔｏｒ
【００７９】
方法１：
入口温度：２５０℃
【表２】
2008544952.tif 000029
【００８０】
方法２：
入口温度：２５０℃
【表３】
2008544952.tif 000030
【００８１】
方法３：
入口温度：２５０℃
【表４】
2008544952.tif 000031
【００８２】
方法４：
入口温度：２５０℃
【表５】
2008544952.tif 000032
【００８３】
方法５：
【表６】
2008544952.tif 000033
【００８４】
方法６：
【表７】
2008544952.tif 000034
【００８５】
１．一般的方法Ａ１（ここおよび以後において脚注数字は実施例末尾の参考文献番号に関する）チオフェノール化合物のベンジル化（スキームＩ）：
脱プロトン化すべき反応剤はジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの懸濁液へ少量ずつ加えられる。ガス発生が止んだ後、２番目の前駆体が加えられ、約１６０℃で還流される。反応混合物は冷却され、氷水添加後塩酸（２０％）で酸性化され、塩化カルシウム上で乾燥される。
２．一般的方法Ｂ１
ジベンゾチエピン、ジベンゾオキセピン、またはジベンゾアゼピンを与える閉環（例えばスキームＩ参照）：
閉環すべきカルボキシル酸化合物は、約１００℃へ加熱することにより保護ガス（アルゴン）の下でスルホランに溶かされる。酸が完全に溶解した時、ポリリン酸を加え、反応混合物を１００℃で２時間かきまぜる。次に氷水を加え、混合物を室温で一夜かきまぜる。沈澱生成物を濾取し、塩化カルシウム上で乾燥する。
３．一般的方法Ｃ２
対応するアニリン化合物を得るためニトロベンゼン化合物の還元（例えばスキームＩＩを参照）：
還元される化合物は還流へ加熱することによってイソプロパノールに溶解される。すべての前駆体が溶解した時、濃塩酸がゆっくり加えられる。次にスズが少しずつ加えられる。スズの添加後、混合物を約１．５〜２時間還流する。冷後水酸化ナトリウム溶液（２０％）で塩基性化され、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出される。合併した抽出液を蒸発し、カラムクロマトグラフィーで精製する。
４．一般的方法Ｄ７
スチルベン化合物の製造（スキームＶＩＩ参照）：
スチルベン化合物（２４）および（３４）は、乾燥５００ｍｌ三頸フラスコ中メタノール中のナトリウムメトキサイド溶液（ＭｅＯＨ中３０％）の記載した量と室温（ＲＴ）において１５分間攪拌し、次にホスフオニウム塩を混合物へ加えてさらに３０分間攪拌し、そして混合物を５０℃へ加熱後、適切なアルデヒドを加えることにより、ウイティッヒ反応で合成される。記載した時間８０℃で還流後、過剰のアルコールを減圧下で留去する。残渣を水１５０ｍｌと混合し、ジエチルエーテルで数回抽出する。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後合併した有機層の濃縮は粗生成物へ導き、ＣＨ２Ｃｌ２またはＳｉＯ２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製される。
５．一般的方法Ｅ８
エステル加水分解（スキームＶＩＩ参照）：
ウイティッヒ反応から得た生成物は、エステルの述べた量を加熱してＭｅＯＨに溶解し、２０％水酸化ナトリウム溶液を注意深く加え、約８０℃において加熱することによって開裂される。アルコールを減圧除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌで数回抽出する。濃塩酸で水相を酸性化することにより、沈澱の形で粗生成物が得られる。この沈澱はジエチルエーテルで消化され、濾液は減圧下乾固される。
６．一般的方法Ｆ８
ジベンゾシクロヘプタノン化合物を与える閉環（スキームＶＩＩＩを見よ）：
ケトン（２８）および（３６）は、乾燥５００ｍｌ三頸フラスコ中でカルボキシル酸の述べた量をアルゴン雰囲気下スルホランに加熱溶解し、次にポリリン酸を加え、１１０℃で還流することによって合成される。氷水で加水分解後室温でかきまぜ、この間沈澱する粗生成物を濾取し、水で洗って精製する。
７．一般的方法Ｇ１２
３−フルオロニトロベンゼンによるジベンゾシクロヘプタノン化合物によって得られるニトロ化合物の還元（スキームＶＩＩＩ参照）：
化合物（２９）および（３６）の置換反応からのニトロ化合物は、１００ｍｌ丸底フラスコ中の濾過残渣をイソプロパノールで洗い、室温でかきまぜながら濃ＨＣｌをゆっくり加えることによって還元される。１００℃へ加熱した後、スズ粉末を加え、２時間還流する。冷却し、２０％ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃでくり返して抽出する。合併した有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮する。
８．一般的方法Ｈ４
ニトロ化合物の還元・：
実施例１１のニトロ化合物（７ｆ）は、例えば、還元される化合物をエタノールへ溶かし、塩化スズ（ＩＩ）２水和物を加えて７０℃において約２時間攪拌することによって還元される。室温へ冷却後、混合物へ氷水を加え、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化する。水相を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、溶媒を除去する。
【００８６】
Ａ．Ｙ＝ＯまたはＳである式Ｉの化合物の製造
実施例１
３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−オン・ＨＣｌ（５ａ）
ａ）２−（３−アセタミドフェニルチオメチル）安息香酸（３ａ）
（１）３−アセチルスルファニルアセタニリド（１）３
この化合物は文献（３）に記載されたように製造された。
（２）３−アセタミドチオフェノール（２）７
２０．０ｇ（９５．６ｍｍｏｌ）の１，水酸化ナトリウム溶液（１０％）１４０ｍｌ，およびエタノール６０ｍｌを還流下５０℃で約２０分攪拌する。冷却した混合物を次に２０％塩酸で酸性化する。生成物は粘稠な塊として沈澱し、ジエチルエーテルで３回抽出する。エーテルを除去し、生成物を得る。ＧＣ（方法１）１２．０分
MS     m/z (%): 167 (52.5), 125 (100.0), 97 (19.9), 93 (13.2), 81 (30.2), 63 (10.5)
（３）２−（３−アセタミドフェニルチオメチル）安息香酸（３ａ）１
一般的方法Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）４．０５ｇ（９２．８ｍｍｏｌ）、２の１５．０ｇ（８９．７ｍｍｏｌ）、およびフタライド１２．１５ｇ（９０．６ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド９０ｍｌと共に使用される。反応時間は約５時間である。後処理は氷水１８０ｍｌで行われる。
収量：２３．７ｇ（８７．６％）：融点１６１−１６３℃
【００８７】
2008544952.tif 000035
【００８８】
ｂ）３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−オン・ＨＣｌ（５ａ）
（１）３−アセタミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−オン（４ａ）１
一般的方法Ｂにより、３ａの１０．０ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）、スルホラン５０ｍｌ、およびポリリン酸（ＰＰＡ）１００ｍｌ（２０６ｇ）が使用される。３−アセタミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−オンと、３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−オンとの混合物が得られるが、分離または精製されない。
【００８９】
2008544952.tif 000036
【００９０】
（２）３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−オン・ＨＣｌ（５ａ）１
前の段階からの物質混合物（４ａ）がメタノール約１２０ｍｌ中に加熱溶解される。次に濃塩酸３０ｍｌが加えられ、混合物が約２時間還流され、次に減圧濃縮される。残渣へ１０％塩酸を加え、混合物を攪拌し、生成物が結晶化するのを許容する。濾過した生成物を塩化カルシウム上で乾燥する。
収量：８．０ｇ（４ａを基にして８６．７％）：融点２０４−２０６℃
【００９１】
2008544952.tif 000037
【００９２】
実施例２
３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン・ＨＣｌ（５ｂ）
ａ）２−（３−アセタミドフェノキシメチル）安息香酸（３ｂ）１
一般的方法Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）４．５６ｇ（１０５ｍｍｏｌ）、３−アセタミドフェノール１５．０ｇ（９９．２ｍｍｏｌ）、およびフタライド１３．５ｇ（１０１ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド９０ｍｌと共に使用される。反応時間は約５時間である。後処理は氷水約１８０ｍｌで行われる。
【００９３】
2008544952.tif 000038
【００９４】
ｂ）３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン・ＨＣｌ（５ｂ）
（１）３−アセタミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（４ｂ）
一般的方法Ｂにより、１０．０ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）の３ｂ、スルホラン５０ｍｌおよびポリリン酸１００ｍｌ（２０６ｇ）が使用される。３−アセタミド−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オンと、３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オンとの混合物が得られるが、分離または精製されない。
【００９５】
2008544952.tif 000039
【００９６】
（２）３−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン・ＨＣｌ（５ｂ）
保護基は物質混合物４ｂから５ａについて記載した方法によって除去される。
収量：５．０ｇ（４ｂに基づいて５４．５％）：融点２１０℃
【００９７】
2008544952.tif 000040
【００９８】
実施例３
３−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（５ｃ）
ａ）２−（３−フルオロフェノキシメチル）安息香酸（３ｃ）
一般的方法Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）２．３０ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノール５．６１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、およびフタライド６．８０ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド５０ｍｌと共に使用される。反応時間は約５時間である。後処理は約９０ｍｌの氷水で実施される。
収量：４．３７ｇ（４８．５％）；融点９０−９２℃
【００９９】
2008544952.tif 000041
【０１００】
ｂ）３−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（５ｃ）
一般的方法Ｂにより、３ｃの５．００ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）、スルホラン２５ｍｌ、およびポリリン酸４８．５ｍｌ（１００ｇ）が使用される。混合物は約１５０ｍｌの氷水で後処理される。
【０１０１】
2008544952.tif 000042
【０１０２】
実施例４
３−（２−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（７ａ）
（１）３−（２−ニトロアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−オン（６ａ）
一般的方法Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）０．４５ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）、５ａの１．００ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）、および２−フルオロニトロベンゼン０．５１ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド７．５ｍｌと共に使用される。混合物は一夜（約１５時間）還流される。後処理は氷水約５０ｍｌで実施される。このようにして得られる赤茶色の粉末はオレンジ色を粉末を与えるようにカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
収量：５７０ｍｇ（４３．７％）；融点１８６−１８８℃
【０１０３】
2008544952.tif 000043
【０１０４】
（２）３−（２−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−オン（７ａ）
一般的方法Ｃにより、６ａの０．５０ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）と、イソプロパノール５ｍｌと、濃塩酸５ｍｌと、そしてスズ１．２ｇとが使用される。
収量：３２０ｍｇ（４３．４％）；融点１９５℃
【０１０５】
2008544952.tif 000044
【０１０６】
実施例５
３−（２−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（７ｂ）
（１）３−（２−ニトロアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（６ｂ）
一般的方法Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）０．５２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、５ｂの１．００ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）、および２−フルオロニトロベンゼン０．５４ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）とが、ジメチルホルムアミド８ｍｌと共に使用される。混合物は一夜（約１５時間）還流される。後処理は約５０ｍｌの氷水で行われる。
収量：１．３２ｇ（１００％）
【０１０７】
2008544952.tif 000045
【０１０８】
（２）３−（２−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（７ｂ）
一般的方法Ｃにより、７ｂの１．００ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）がイソプロパノール１５ｍｌと、濃塩酸１５ｍｌと、スズ２．５ｇと共に使用される。
代って一般的方法Ｈにより、６ｂの０．７５ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）がエタノール４ｍｌに溶かされ、２．４５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）２水塩が加えられ、そして混合物が７０℃で約２時間攪拌される。室温へ冷却後、混合物へ氷水を加え、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化する。水相を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、そして溶液を濃縮する。４
収量：１３５ｍｇ（１５％）；融点１２２−１２４℃
【０１０９】
2008544952.tif 000046
【０１１０】
実施例６
３−（４−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（７ｃ）
（１）３−（４−ニトロアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（６ｃ）
一般法方Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）０．５２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、５ｂの１．００ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）、および４−フルオロニトロベンゼン０．５４ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）とがジメチルホルムアミド８ｍｌと共に使用される。混合物は一夜（約１５時間）還流される。後処理は約５０ｍｌの氷水で実施される。
収量：１．３２％（１００％）
【０１１１】
2008544952.tif 000047
【０１１２】
（２）３−（４−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（７ｃ）
一般法方Ｃにより、イソプロパノール１５ｍｌと、濃塩酸１５ｍｌと、そしてスズ２．５ｇが６ｃの１．００ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）と共に使用される。
収量：１８６ｍｇ（２０．３％）；融点１２１−１３３℃（分解）
【０１１３】
2008544952.tif 000048
【０１１４】
実施例７
３−（２−フルオロ−４−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（７ｄ）
（１）３−（２−フルオロ−４−ニトロ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（６ｄ）
一般的方法Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）０．５２ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、５ｂの１．００ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）および３−フルオロニトロベンゼン０．５４ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド８ｍｌと共に使用される。混合物は一夜（約１５時間）還流される。後処理は氷水約５０ｍｌで実施される。
収量：０．８０ｇ（５７．５％）
【０１１５】
2008544952.tif 000049
【０１１６】
（２）３−（２−フルオロ−４−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（７ｄ）
一般的方法Ｃにより、６ｄの０．８０ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）がイソプロパノール１０ｍｌと、濃塩酸１０ｍｌと、スズ２．０ｇと共に使用される。
収量：１５０ｍｇ（２０．４％）；融点１２３−１２５℃
【０１１７】
2008544952.tif 000050
【０１１８】
実施例８
２，１１，１２，１３，１４−ペンタヒドロ−１０Ｈ−（ベンゾ〔ｅ〕オキセピン）〔２，３−ｃ〕カルバゾール−７−オン（８ａ）
５ｂの１．００ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）と、２−ヒドロキシシクロヘキサノン０．４４ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）とがエタノールに溶かされ、約１６時間還流される。反応終了後、氷水が添加され、生成する沈殿が濾取され、精製される。
収量：１．１２ｇ（９６．６％）；融点２２６−２２８℃
【０１１９】
2008544952.tif 000051
【０１２０】
実施例９
２−ヒドロ−１１，１２−ジメチル−１０Ｈ−（ベンゾ〔ｅ〕オキセピン）〔２，３−ｅ〕インドール−７−オン（８ｂ）
５ｂの１．００ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）と、３−ヒドロキシブタン−２−オン０．３４ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）とがエタノール１５ｍｌに溶解され、一夜（約１６時間）還流される。氷水が混合物へ加えられ、生成する沈澱が濾取される。メタノールから再結晶することにより、黄緑色粉末が得られる。
収量：０．１１ｇ（１０．４％）；融点１６０℃
【０１２１】
2008544952.tif 000052
【０１２２】
実施例１０
３−（３−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（７ｅ）
（１）３−（３−ニトロアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（６ｅ）
一般的方法Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）０．２２ｇと３−ニトロアニリン０．６１ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）と、５ｃの１．００ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）とがジメチルホルムアミド５ｍｌと共に使用される。混合物は一夜（約１５時間）還流される。後処理は氷水約５０ｍｌで実施される。
収量：１．４０ｇ（９２．３％）
【０１２３】
2008544952.tif 000053
【０１２４】
（２）３−（３−アミノアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（７ｅ）
一般的方法Ｃにより、６ｅの１．００ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）がイソプロパノール１５ｍｌと、濃塩酸１５ｍｌと、スズ２．５ｇと共に使用される。
収量：７１ｍｇ（７．８％）；融点〜１５０℃（分解）
【０１２５】
2008544952.tif 000054
【０１２６】
実施例１１
３−（２，４−ジアミノフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（７ｆ）
（１）３−（２，４−ジニトロフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（６ｆ）
一般的方法Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）０．１０ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）と、２，４−ジニトロアニリン０．４０ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）と、５ｃの０．５０ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）とがジメチルホルムアミド５ｍｌと共に使用される。混合物は一夜（約１５時間）還流される。後処理は氷水約５０ｍｌと、ＨＣｌによる酸性化で実施される。濾過した沈澱はカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラム上移動相としてジクロロメタンを使用して精製される。この方法で黄色生成物が得られる。
収量：７２０ｍｇ（８４．０％）
【０１２７】
2008544952.tif 000055
【０１２８】
（２）３−（２，４−ジアミノフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（７ｆ）
一般的方法Ｈにより、６ｆの０．７２ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）がエタノール４ｍｌと、塩化スズ（ＩＩ）２水塩４．００ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）と共に使用される。生成する粗生成物はＲＰ１８シリカゲル上でアセトニトリル／水６：４移動相を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製される。
収量：３０ｍｇ（４．９％）
【０１２９】
2008544952.tif 000056
【０１３０】
実施例１２
３−（２−アミノベンジルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（９）
２−アミノベンジルアミン２．２７ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）を加熱により溶融する。溶融物へ５ｃの０．２５ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。添加終了後、混合物を４時間攪拌する。混合物へ氷水を加え、ジクロロメタンで抽出する。このようにして得られる生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄橙色粉末を得る。５
収量：１６０ｍｇ（４４．０％）；融点７２℃
【０１３１】
2008544952.tif 000057
【０１３２】
実施例１３
３−（２−アミノエチルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（１０）
５ｃの１．００ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ約１２０℃へ加熱したエチレンジアミン４．５０ｇ（７４．９ｍｍｏｌ）へ加える。添加終了後、混合物を４時間還流する。混合物へ氷水を加え、生成する沈澱を濾取し、メタノール／水から再結晶する。淡褐色粉末が得られる。５
収量：６６０ｍｇ（５６．２％）；融点１１３−１１５℃
【０１３３】
2008544952.tif 000058
【０１３４】
実施例１４
３−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（１１ａ）
１０について記載した方法により、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン１．９４ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）と、５ｃの０．２３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を使用し、暗褐色粉末を得る。
収量：１４０ｍｇ（４３．４％）；融点１１６−１１８℃
【０１３５】
2008544952.tif 000059
【０１３６】
実施例１５
３−〔（１Ｒ）−トランス−２−アミノシクロヘキシルアミノ〕−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（１１ｂ）
９について記載した方法により、（１Ｒ）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン１．９４ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）と、５ｃの０．２３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を反応させ、赤褐色粉末が得られる。
収量：２１０ｍｇ（６５．１％）；融点１１４−１１６℃
【０１３７】
2008544952.tif 000060
【０１３８】
実施例１６
３−（（１Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（１１ｃ）
９について記載した方法により、１（Ｓ）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン１．９４ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）と、５ｃの０．２３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）とを反応させる。赤褐色粉末が得られる。
収量：１５０ｍｇ（４６．５％）；融点１１５−１１７℃
【０１３９】
2008544952.tif 000061
【０１４０】
実施例１７
３−（２−アセタミドアニリノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（１２）
７ｂの０．５０ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）と、無水酢酸１ｍｌと、ピリジン１ｍｌとを１００℃で約８時間還流する。次に混合物へ氷水を加え、生成する沈澱を濾取する。エタノール／水からの再結晶によって淡褐色粉末が得られる。
収量：２８０ｍｇ（４９．４％）；融点１６８℃
【０１４１】
2008544952.tif 000062
【０１４２】
実施例１８
１−エチル−３−〔２−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−イルアミノ）フェニル〕尿素（１３）
７ｂの０．５０ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）と、エチルイソシアネート０．１２ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン６ｍｌに溶解し、室温で約５時間攪拌する。混合物を蒸発し、カラムクロマトグラフィーにより精製した後、メタノールから再結晶する。この方法によって赤褐色生成物が得られる。６
【０１４３】
2008544952.tif 000063
【０１４４】
実施例１９
エチル〔２−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−３−イルアミノ）フェニル〕カルバメート（１４）
７ｂの０．５０ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）と、エチルクロロホルメート０．１７ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）とをピンジン０．１５ｇと室温において約８時間攪拌する。混合物へ氷水を加え、生成する沈澱を濾取する。橙赤色生成物がカラムクロマトグラフィーによる精製によって得られる。
収量：１５０ｍｇ（２４．４％）；融点１２５℃
【０１４５】
2008544952.tif 000064
【０１４６】
実施例２０
３−（２−メチルアミノフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（１５）
７ｂの０．１５ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ２０ｍｌに溶解する。ヨウ化メチル０．１４ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム３．７８ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）を溶液へ加える。混合物を１００℃で３時間かきまぜる。室温へ冷却後、氷水を加え、生成する沈澱を濾取する。このようにして得た粗生成物をＲＰ１８シリカゲル上アセトニトリル／水６＋４を使用してＨＰＬＣにより精製し、黄色の生成物を得る。
【０１４７】
2008544952.tif 000065
【０１４８】
実施例２１
３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（１６ａ）
一般的方法Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）０．１０ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）と、２，４−ジフルオロアニリン０．２９ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）と、５ｃの０．５０ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド５ｍｌと共に使用される。混合物を約８時間還流する。沈澱を濾取し、ＲＰ１８シリカゲルカラム上アセトニトリル／水６＋４を移動相として使用してＭＰＬＣによって精製する。
収量：５０ｍｇ（６．８％）
【０１４９】
2008544952.tif 000066
【０１５０】
実施例２２
３−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（１６ｂ）
一般的方法Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）０．０５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロアニリン０．１８ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）と、５ｃの０．２５ｇ（１．１０ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド２．５ｍｌと共に使用される。混合物を一夜還流する。後処理は酸性化することなく約３０ｍｌの氷水で実施される。沈澱を濾取し、ＲＰ１８シリカゲルカラム上で移動相としてアセトニトリルを使用してＭＰＬＣによって精製される。
【０１５１】
2008544952.tif 000067
【０１５２】
実施例２３
３−（２，４−ジブロモフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（１６ｃ）
一般的方法Ａにより、水素化ナトリウム（５５％）０．１１ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）と、２，４−ジブロモアニリン０．５５ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）と、５ｃの０．５０ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド５ｍｌと共に使用される。混合物を約８時間還流する。後処理は、酸性化なしで約３０ｍｌの氷水で行われる。沈澱を濾取し、ＲＰ１８シリカゲルカラム上アセトニトリルを移動相として使用してＭＰＬＣによって精製し、黄色の生成物を得る。
収量：８０ｍｇ（８．０％）；融点１５７．２−１５９．２℃
【０１５３】
2008544952.tif 000068
【０１５４】
実施例２４
３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン
ａ）２−（３−フルオロフェノキシ）メチル安息香酸
水素化ナトリウム（５５％）２．３０ｇ（５２．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５０ｍｌに懸濁する。次に３−フルオロフェノール５．６１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を加える。ガスの発生が止んだ後、フタライド６．８０ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１６０℃で約５時間還流する。反応混合物を冷却した後、氷水９０ｍｌを加え、２０％塩酸で酸性化する。生成した沈澱を濾取し、１０％塩酸で洗い、塩化カルシウム上で乾燥する。
収量：４．３７ｇ（４８．５％）；融点９０−９２℃
【０１５５】
2008544952.tif 000069
【０１５６】
ｂ）３−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン
２−（３−フルオロフェノキシ）メチル安息香酸５．００ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）をスルホラン２５ｍｌへ約１００℃へ加熱することによってアルゴン下で溶解する。次にポリリン酸４８．５ｍｌ（１００ｇ）を加え、混合物を１００℃で２時間攪拌する。反応終了後、氷水約１５０ｍｌを加え、混合物を室温で一夜攪拌する。沈澱生成物を濾取し、塩化カルシウム上で乾燥する。
収量：２．３０ｇ（４９．７％）；融点７９−８１℃
【０１５７】
2008544952.tif 000070
【０１５８】
ｃ）３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン
ａ）に記載した方法により、水素化ナトリウム（５５％）０．１０ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）と、２−フルオロ−４−ニトロアニリン０．３４ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）と、そして３−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン０．５０ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）がジメチルホルムアミド４ｍｌと共に使用される。混合物を約８０℃で約８時間還流する。後処理は酸性化することなく氷水約５０ｍｌで行われる。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、溶媒をロータリエバポレータで除去し、残渣をエタノールから再結晶する。
収量：３２０ｍｇ（４０．１％）
【０１５９】
2008544952.tif 000071
【０１６０】
ｄ）３−（２−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン
３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン０．２５ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶かし、塩化スズ（ＩＩＩ）２水塩０．７８ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃において約２時間攪拌する。反応混合物を室温へ冷却した後、氷水を加え、そして水酸化ナトリウムでアルカリ性化する。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を飽和食塩水で洗い、溶媒を除去する。生成する粗生成物をＲＰ１８シリカゲルカラム上で、最初アセトニトリル／水６＋４を、次に純アセトニトリルを移動相として使用し、ＭＰＬＣによって精製する。
収量：６０ｍｇ（２６．０％）；融点１８２．６℃
【０１６１】
2008544952.tif 000072
【０１６２】
Ｂ．Ｘ−ＹがＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨである式Ｉの化合物の製造
実施例２５
２−（２−アミノフェニルアミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタン−５−オン（３０）
ａ）２−ブロモメチル安息香酸メチル（２１）
ｏ−トルエン酸メチル６０．０ｇ（０．４ｍｏｌ）を乾燥した５００ｍｌ三頸フラスコ中でＣＨＣｌ３３７５ｍｌ中攪拌することによって溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド７５．０ｇ（０．４２ｍｏｌ）とアゾイソブチロニトリル０．７５ｇを加える。混合物を還流コンデンサーで約６５℃へ反応が開始するまで注意深く加熱し、次に熱源を除去し、反応が鎮静化した後、混合物を７０℃で５時間還流する。室温へ冷却する時、スクシンイミドが沈澱し、それを濾去する。濾液の濃縮により粗生成物が得られ、さらに精製することなく使用する。
【０１６３】
2008544952.tif 000073
【０１６４】
ｂ）（２−メトキシカルボニルベンジル）トリフェニルホスフォニウムブロマイド（２２）
２−ブロモメチル安息香酸メチル４０．０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）を乾燥５００ｍｌ丸底フラスコ中でアセトン３００ｍｌに溶解し、室温で１５分間攪拌する。トリフェニルホスフィン５２．０ｇ（０．２ｍｏｌ）を加え、約６０℃で５時間還流する。標題化合物が冷時沈殿し、そして濾取し、アセトンで洗った後減圧乾燥する。７
収量：５１．９ｇ（６０．５％）；融点２３４℃で分解
【０１６５】
2008544952.tif 000074
【０１６６】
ｃ）メチル（Ｅ／Ｚ）−３’−ニトロスチルベン−２−カルボキシレート（２４）
スチルベン化合物（２４）は、メタノール２８０ｍｌ中のナトリウムメトキサイド溶液（ＭｅＯＨ中３０％）と、ホスフォニウム塩（２２）４０．０ｇ（８１．４ｍｍｏｌ）と、３−ニトロベンズアルデヒド（２３）１２．８ｇ（８４．７ｍｍｏｌ）を使用することにより、一般的方法Ｄによって合成される。還流時間６時間、水に取った後黒味がかった赤色オイル残渣を３×１００ｍｌのＥｔ２Ｏで抽出。
収量：１８．０ｇ（７８．１％）；融点６６．５℃
【０１６７】
2008544952.tif 000075
【０１６８】
ｄ）（Ｅ／Ｚ）−３’−ニトロスチルベン−２−カルボキシル酸（２５）
エステル（２４）は、一般的方法Ｅにより、エステル１６．０ｇ（５６．５ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ１５０ｍｌと、２０％水酸化ナトリウム溶液７５ｍｌを使用して開裂される。還流時間５．５時間、ＣＨ２Ｃｌ２３×１００ｍｌで抽出。粗生成物は黄色沈澱の形で濃ＨＣｌで沈澱させ、濾取される。精製はジエチルエーテルでの消化後、濾液の濃縮乾固によって行われる。
収量：１２．２ｇ（８０．０％）；融点１６４−１６６℃
【０１６９】
2008544952.tif 000076
【０１７０】
ｅ）２−〔２−（３−アミノフェニル）エチル安息香酸８（２６）
ニトロ化合物（２５）１０．０ｇ（３７．１ｍｍｏｌ）を水素化反応容器中でＥｔＯＡｃ１５０ｍｌにゆっくり溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１．０ｇを入れてかきまぜ、容器を閉じ、Ｈ２で３回フラッシュした後４バールのコンスタント圧力を適用する。１０時間後標題化合物２６がＰｄ／Ｃの濾去および溶媒の留去によって単離される。
融点１１４℃
【０１７１】
2008544952.tif 000077
【０１７２】
ｆ）２−〔２−（３−アセタミドフェニル）エチル〕安息香酸８（２７）
ステージ（ｅ）で得られた残渣を無水酢酸２５ｍｌと混合し、室温で１５時間攪拌する。混合物へ氷水２００ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃ２００ｍｌでくり返し抽出する。合併した有機相を約５０ｍｌへ濃縮し、水２×５０ｍｌで再抽出し、溶媒を減圧除去する。黄色オイルが残存し、少量のＭｅＯＨに取り、氷水で沈澱させ、濾過することによって生成物を単離する。
収量：２ステージを通じて８．３ｇ（７８．９％）；融点１４５−１４８℃
【０１７３】
2008544952.tif 000078
【０１７４】
ｇ）２−（アセタミド）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタン−５−オン８（２８）
一般的方法Ｆにより、カルボキシル酸（２７）をスルホラン４０ｍｌに溶解し、ＰＰＡ１００ｇを加え、反応混合物を１１０℃で５時間還流する。氷水２５０ｍｌでの分解は室温で１７時間攪拌する間に粗生成物を沈澱へ導き、そして生成物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗うことによって精製される。
収量：２．３５ｇ（６９．７％）；融点１５２℃
【０１７５】
2008544952.tif 000079
【０１７６】
ｈ）２−アミノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタン−５−オン・ＨＣｌ８，９（２９）
アセタミド（２８）２．０ｇ（７．５４ｍｍｏｌ）を２０％ＨＣｌ６０ｍｌに懸濁し、約１００℃において４時間還流する。冷後生成する沈澱を濾取し、生成物砂色粉末として残る。
収量：１．８ｇ（９１．９％）；融点２１９℃
【０１７７】
2008544952.tif 000080
【０１７８】
ｉ）２−（２−アミノフェニルアミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタン−５−オン（３０）
還流冷却器、乾燥チューブおよび栓を備えた乾燥した１００ｍｌ三頸フラスコ中でＮａＨ（５５〜６０％）０．５２ｇをＴＨＦ１２ｍｌに懸濁し、そしてスベロン（２９）１．０ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）を加える。ガス発生が止んだ後、２−フルオロニトロベンゼン０．５４ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を約１５０℃において１７．５時間還流する。次に氷水７５ｍｌで加水分解し、生成する沈澱を濾過する。このものは中間体２−（２−ニトロフェニルアミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタン−５−オンよりなる。
このニトロ化合物の還元は、ｉ−ＰｒＯＨ３０ｍｌ、濃塩酸１５ｍｌおよびスズ粉末５００ｍｇを使用して一般的方法Ｇによって行われる。塩基性化後ＥｔＯＡｃ２×７５ｍｌで抽出する。精製はＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９５＋５）によるＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーと、その後ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏからの再結晶によって行われる。
収量：０．１３ｇ（１０．７％）；融点１５３℃
【０１７９】
2008544952.tif 000081
【０１８０】
実施例２６
２−（４−アミノフェニルアミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタン−５−オン（３２）
還流冷却器、乾燥チューブおよび栓を備えた乾燥１００ｍｌ三頸フラスコ中で、ＮａＨ（５５〜６０％）０．３９ｇをＴＨＦ１８ｍｌに懸濁し、そしてスベロン（２９）０．７５ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を加える。ガス発生が止んだ後、４−フルオロニトロベンゼン０．４０ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を約１５０℃で１７時間還流する。氷水７５ｍｌで加水分解し、生成する沈澱を濾過する。このものは中間体２−（４−ニトロフェニルアミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプタン−５−オンよりなる。
このニトロ化合物の還元は、ｉ−ＰｒＯＨ  １０ｍｌ、濃塩酸５ｍｌおよびスズ粉末２００ｍｇを使用して一般的方法Ｇによって行われる。塩基性化後ＥｔＯＡｃ２×５０ｍｌで抽出する。精製はＳｉＯ上ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９５＋５）での、次のＳｉＯ２上Ｅｔ２Ｏでのカラムクロマトグラフィーによって行われる。
収量：０．０５ｇ（５．５％）；融点２１７℃
【０１８１】
2008544952.tif 000082
【０１８２】
実施例２７
２−（２−アミノフェニルアミノ）ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−オン（３８）
ａ）メチル（Ｅ／Ｚ）−３’−フルオロスチルベン−２−カルボキシレート（３４）
化合物（３４）は、メタノール２２５ｍｌ中のナトリウムメトキサイド（ＭｅＯＨ中３０％）１３．０ｇと、ホスフォニウム塩（２２）４０．０ｇ（８１．４ｍｍｏｌ）と、そして３−フルオロベンズアルデヒド１１．２ｇ（９０．２２ｍｍｏｌ）を使用し、一般的方法Ｄによって合成される。還流７時間、水に採取した後黄白色オイル状残渣をＥｔ２Ｏ３×１５０ｍｌで抽出。
収量：１６．５ｇ（７９．１％）
【０１８３】
2008544952.tif 000083
【０１８４】
ｂ）３’−フルオロスチルベン−２−カルボキシル酸１１（３５）
エステル（３４）は、エステル１３．０ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ７０ｍｌと、そして２０％水酸化ナトリウム溶液を使用し、一般的方法Ｅによって開裂される。還流時間６時間、ＣＨ２Ｃｌ２  ２×７５ｍｌで抽出。粗生成物は黄色オイルの形で濃ＨＣｌで沈澱し、これは攪拌により徐々に沈澱に固化し、濾取される。精製はＥｔ２Ｏでの消化および濾液の濃縮固化によって行われる。
収量：６．５ｇ（５２．９％）；融点１１３℃
【０１８５】
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【０１８６】
ｃ）２−フルオロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−オン１０（３６）
一般的方法Ｆにより、カルボキシル酸（３５）６．５ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）をスルホラン６５ｍｌに溶解する。ＰＰＡ１３０ｇを加え、混合物を１１０℃で６時間還流する。氷水２５０ｍｌでの加水分解は室温で１６時間攪拌する間に粗生成物の沈澱へ導く。生成物を濾取し、Ｈ２Ｏで洗う。精製はＳｉＯ２上ＣＨ２Ｃｌ２でのカラムクロマトグラフィーによって行われる。
収量：２．４５ｇ（４０．７％）；融点１２０℃
【０１８７】
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【０１８８】
ｄ）２−（２−アミノフェニルアミノ）ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−オン（３８）
還流冷却器、乾燥チューブおよび栓を備えた乾燥１００ｍｌ三頸フラスコ中で、ＮａＨ（５５〜６０％）１５０ｍｇをジメチルホルムアミド６ｍｌに懸濁し、２−ニトロアニリン（３７）４５０ｍｇ（３．２５ｍｍｏｌ）を加える。ガス発生が止んだ後、スベレノン（３６）の７００ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を約１５０℃において２４時間還流する。次に氷水７５ｍｌで加水分解し、生成する沈澱を濾過する。このものは中間体２−（２−ニトロフェニルアミノ）ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−オンよりなる。
ニトロ化合物（濾過残渣約０．４ｇ）は、ｉ−ＰｒＯＨ  ２０ｍｌと、濃ＨＣｌ  １０ｍｌと、そしてスズ粉末４００ｍｇを使用し、一般的方法Ｇによって還元される。次に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ  ２×７５ｍｌで抽出する。精製はＳｉＯ２上ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９５＋５）でのカラムクロマトグラフィーと、その後のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏからの再結晶によって行われる。
収量：０．０７ｇ（７．２％）；融点２３２℃
【０１８９】
2008544952.tif 000086
【０１９０】
実施例２８
２−（２−メトキシフェニルアミノ）−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−オン
２−アセタミドジベンゾ〔ａ，ｄ〕スベロン１．５ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）と、２−ブロモアニソール１７．０ｇ（９０．９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３  ０．９０ｇ（６．５ｍｍｏｌ）と、ＫＩ２へら先分と、そして銅粉２へら先分とを２１０℃（油浴温度）で溶融し、１５時間還流する。冷却後Ｆｌｕｏｒｉｓｉｌを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗う。精製はＳｉＯ２上ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ９５＋５でのカラムクロマトグラフィーによって行われる。
収量：０．３ｇ（１６．３％）；融点５２．５℃
【０１９１】
2008544952.tif 000087
【０１９２】
Ｃ．Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ２である式Ｉの化合物の製造
実施例２９
８−（２−アミノフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（４５）
ａ）２−ブロモメチル−４−ニトロベンゾニトリル（３９）
２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル３．００ｇ（１８．５２ｍｍｏｌ）を約７０℃において乾燥テトラクロロメタン２０ｍｌに溶解する。次にＮ−ブロモスクシンイミド３．３０ｇ（１８．９７ｍｍｏｌ）と、少量のアゾビスイソブチロニトリルと、元素臭素を加える。５００Ｗスポットライトで照射しながら混合物を約５時間還流する。反応終了後、表面に沈着したスクシンイミドを室温へ冷却後濾過により除去する。濾液を蒸発し、黄橙色オイルとして生成物を得る。
収量：３．２３ｇ（５０％）
【０１９３】
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【０１９４】
ｂ）４−ニトロ−２−フェノキシメチルベンゾニトリル（４０）
フェノール２．８５ｇ（３０．３２ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム４．２０ｇ（３０．４３ｍｍｏｌ）と、２−ブロモメチル−４−ニトロベンゾニトリル７．３１ｇ（３０．３５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を約７０℃で５時間還流し、次に溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルに取り、２０％塩酸で抽出し、有機相の溶媒を除去する。生成する暗褐色の生成物をアセトニトリル／水６＋４でのＲＰ−１８ＭＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色生成物を得る。
収量：３．２３ｇ（４１．９％）；融点１１２℃
【０１９５】
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【０１９６】
ｃ）４−ニトロ−２−フェノキシメチル安息香酸（４１）
４−ニトロ−２−フェノキシメチルベンゾニトリル０．５ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を約８０℃においてエタノール２５ｍｌに溶解し、還流まで加熱する。次にＫＯＨ７．００ｇを加え、反応混合物を約４時間再び還流する。冷却し、２０％塩酸で酸性化し、生成する沈澱を濾取し、乾燥して生成物を得る。
収量：０．４１ｇ（７６．２％）；融点１５４℃
【０１９７】
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【０１９８】
ｄ）８−ニトロ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（４２）
４−ニトロ−２−フェノキシメチル安息香酸０．６０ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）をアルゴン下スルホラン１０ｍｌへ約１００℃へ加熱することによって溶解する。酸が完全に溶解後、ポリリン酸１５ｍｌ（３０．０ｇ）を加え、混合物を１００℃で約２時間還流する。次に氷水を加え、沈澱した生成物を濾取し、エタノールから再結晶する。
収量：０．５４ｇ（９６．６％）
【０１９９】
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【０２００】
ｅ）８−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（４３）
８−ニトロ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン１．００ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、塩化スズ（ＩＩ）２水塩２．００ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃において約２時間攪拌する。混合物を室温へ冷却後、氷水を加え、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とする。水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を蒸発し、生成物を得る。
収量：０．７０ｇ（７９．３％）；融点１７７℃
【０２０１】
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【０２０２】
ｆ）８−（２−ニトロフェニルアミノ）−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（４４）
ステージｅ）からの生成物０．３０ｇを少しずつジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の水素化ナトリウム０．１０ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ加える。ガス発生が止んだ後、２−フルオロニトロベンゼン０．２０ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴上で約１時間攪拌する。次に反応混合物へ氷水を加え、生成する沈澱を濾過し、粗生成物をメタノールさら再結晶する。
収量：０．３０ｇ（６５．１％）
【０２０３】
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【０２０４】
ｇ）８−（２−アミノフェニルアミノ）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン（４５）
８−ニトロ−６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−オン０．３５ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）と、塩化スズ（ＩＩ）２水塩２．００ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）とを、エタノール１０ｍｌを用いてステージｅ）に記載した方法によって反応させ、生成物を得る。
収量：０．１６ｇ（５０．０％）
【０２０５】
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【０２０６】
参考文献
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2008544952.tif 000096
【国際調査報告】
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