(57)【要約】本発明は、以下の化学式（ＩＶ）による化合物を含めた、置換３−シアノキノリンを製造する方法を対象とする。これらの方法は、大規模な製造に適用可能であり、クロマトグラフィー分離の使用を回避し、従来の技術よりもより効率的に安定した高純度の産物を提供する。一態様において、本発明は、置換３−シアノキノリンを調製する方法を提供し、この方法は、（ｉ）化学式Ｈ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘの化合物と、（ｉｉ）本明細書に記載の３−シアノキノリン中間体とを、触媒有効量の酸触媒の存在下で反応させる手順を含む。2008545688.tif 000089
2008545688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換３−シアノキノリンを調製するための方法であって、
（ｉ）化学式Ｈ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘの化合物と、
（ｉｉ）化学式（Ｉａ）を有する３−シアノキノリン中間体とを、
【化１】
2008545688.tif 000055
触媒有効量の酸触媒の存在下で反応させて、以下の化学式（ＩＩａ）の化合物を生成する手順を含み、
【化２】
2008545688.tif 000056
式中、Ｘが、８〜１２個の原子の２環式アリール又は２環式ヘテロアリールの環系であり、該２環式ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、但し、該２環式ヘテロアリール環がＯ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件とし、該２環式アリール又は２環式ヘテロアリール環が、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノから選択される置換基で、場合によりモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換される場合があるか；或いは、Ｘが、１〜６個の炭素原子基の１つ以上のアルキルで場合により置換される場合がある３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；或いは、
Ｘが、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり、該ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環が、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換される場合があるか；或いは、
Ｘが、化学式
【化３】
2008545688.tif 000057
を有する遊離基であり；
式中、Ａが、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり、該ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環が、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換、又はジ置換される場合があり；
Ｔが、Ａの炭素に結合され、且つ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、又は−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌが、非置換フェニル環であるか、又はハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されるフェニル環であるか；或いは、
Ｌが、５員又は６員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、但し、該ヘテロアリール環がＯ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件とし、該ヘテロアリール環が、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、若しくはジ置換され；
ＬＶが脱離基であり，
Ｚが−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−であり，
Ｒが１〜６個の炭素原子のアルキルであり，
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化４】
2008545688.tif 000058
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；或いは、必要に応じて、
Ｇ１及び／又はＧ２が、保護アミノ基及びＲ２ＮＨ−から独立して選択され；
Ｙが、
【化５】
2008545688.tif 000059
からなる群から選択される２価遊離基であり；
Ｒ７が、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋、又は−ＮＲ６（ＯＲ６）であり；
Ｍが、＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、又は＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗが、＞ＮＲ６、−Ｏ−、又は結合であり；
Ｈｅｔが、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、及び
【化６】
2008545688.tif 000060
からなる群から選択され；
式中、Ｈｅｔが、場合によりＲ６で炭素若しくは窒素においてモノ置換若しくはジ置換され、場合によりヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２若しくは−ＯＲ６で炭素においてモノ置換若しくはジ置換され、場合により１価遊離基−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯＲ６又は−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＮ（Ｒ６）２で炭素においてモノ置換若しくはジ置換され、及び場合により２価遊離基−Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯ−で飽和炭素においてモノ置換若しくはジ置換され；
Ｒ６が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニルであるか、又は１つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、又は１〜６個の炭素原子のアルキルで場合により置換されるフェニルであるが、但し、該アルケニル又はアルキニル部分が、飽和炭素原子を介して窒素又は酸素原子に結合されることを条件とし；
Ｒ２が、以下からなる群から選択され：
【化７】
2008545688.tif 000061
【化８】
2008545688.tif 000062
Ｒ３が独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のシクロアミノアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化９】
2008545688.tif 000063
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ５が独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１０】
2008545688.tif 000064
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６又は−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊが独立して、水素、塩素、フッ素又は臭素であり；
Ｑが、１〜６個の炭素原子のアルキル又は水素であり；
ａ＝０又は１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｍが０〜３であり；
ｎが０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０−４及びｖ＝０−４であり、ｕ＋ｖの和が２〜４である、方法。
【請求項２】
Ｇ１が、アセトアミド、ベンズアミド、環式イミド、ピロール、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミン、及びベンジルオキシカルボニル保護アミンからなる群から選択される保護アミノ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
４−アミノ−３−シアノキノリンを調製するための方法であって、
（ｉ）化学式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘの化合物と、
（ｉｉ）以下の化学式（Ｉ）を有する３−シアノキノリン出発材料とを、
【化１１】
2008545688.tif 000065
触媒有効量の酸触媒の存在下で反応させて、化学式（ＩＩ）
【化１２】
2008545688.tif 000066
を有する４−アミノ−３−シアノキノリンを製造する手順を含み、
式中、Ｘが、８〜１２個の原子の２環式アリール又は２環式ヘテロアリールの環系であり、該２環式ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、但し、該２環式ヘテロアリール環がＯ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件とし、該２環式アリール又は２環式ヘテロアリール環が、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノから選択される置換基で、場合によりモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換される場合があるか；或いは、Ｘが、１〜６個の炭素原子基の１つ以上のアルキルで場合により置換される場合がある３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；或いは、
Ｘが、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり、該ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環が、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換される場合があるか；或いは、
Ｘが、化学式
【化１３】
2008545688.tif 000067
を有する遊離基であり；
式中、Ａが、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり、該ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環が、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換、又はジ置換される場合があるか；或いは、
Ｔが、Ａの炭素に結合され、且つ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、又は−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌが、非置換フェニル環であるか、又はハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されるフェニル環であるが、但し、ｍ＞０かつＴが−ＣＨ２−ＮＨ−である場合にのみ、Ｌが非置換のフェニル環であり得る；或いは、
Ｌが、５員又は６員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、但し、該ヘテロアリール環がＯ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件とし、該ヘテロアリール環が、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、若しくはジ置換され；
ＬＶが脱離基であり，
ＰＧが保護基であり，
Ｇ２、Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化１４】
2008545688.tif 000068
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；或いは、Ｒ１及びＲ４が、上に定義された通りであり、Ｇ２がＲ２−ＮＨ−であり；
Ｙが、
【化１５】
2008545688.tif 000069
からなる群から選択される２価遊離基であり；
Ｒ７が、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋、又は−ＮＲ６（ＯＲ６）であり；
Ｍが、＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、又は＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗが、＞ＮＲ６、−Ｏ−、又は結合であり；
Ｈｅｔが、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、及び
【化１６】
2008545688.tif 000070
からなる群から選択され；
式中、Ｈｅｔが、場合によりＲ６で炭素若しくは窒素においてモノ置換若しくはジ置換され、場合によりヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２若しくは−ＯＲ６で炭素においてモノ置換若しくはジ置換され、場合により１価遊離基−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯＲ６又は−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＮ（Ｒ６）２で炭素においてモノ置換若しくはジ置換され、及び場合により２価遊離基−Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯ−で飽和炭素においてモノ置換若しくはジ置換され；
Ｒ６が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニルであるか、又は１つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、又は１〜６個の炭素原子のアルキルで場合により置換されるフェニルであるが、但し、該アルケニル又はアルキニル部分が、飽和炭素原子を介して窒素又は酸素原子に結合されることを条件とし；
Ｒ２が、以下からなる群から選択され：
【化１７】
2008545688.tif 000071
【化１８】
2008545688.tif 000072
Ｒ３が独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のシクロアミノアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１９】
2008545688.tif 000073
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ５が独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化２０】
2008545688.tif 000074
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６又は−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊが独立して、水素、塩素、フッ素又は臭素であり；
Ｑが、１〜６個の炭素原子のアルキル又は水素であり；
ａ＝０又は１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｍが０〜３であり；
ｎが０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４及びｖ＝０〜４であり、ｕ＋ｖの和が２〜４である、方法。
【請求項４】
Ｘが、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、又はベンゾイルアミノで場合によりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されるフェニル環であり；
Ｘが、−Ａ−Ｔ−Ｌにより定義される遊離基であり；
Ａが、非置換のフェニル環であるか、又はハロゲンでモノ置換若しくはジ置換されるフェニル環であり；
Ｔが、Ａの炭素に結合され、且つ−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｌが、非置換のフェニル環であるか、又はハロゲンでモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されるフェニル環であるか；或いは、
Ｌが、５員又は６員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、但し、該ヘテロアリール環がＯ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件とし、該ヘテロアリール環が、場合によりハロゲンでモノ置換若しくはジ置換され；
Ｒ１及びＲ４が水素であり；
Ｇ２がアルコキシであり；
ｎ＝０、及び、
ｍ＝１である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化学式（ＩＩ）の４−アミノ−３−シアノキノリンを脱保護して、以下の化学式（ＩＩＩ）の４−アミノ−３−シアノキノリンを形成する手順を更に含み、
【化２１】
2008545688.tif 000075
式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４及びＧ２が、請求項１に定義した通りである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
脱保護する前記手順が、化学式（ＩＩ）の４−アミノ−３−シアノキノリンを単離せずに実施される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化学式（ＩＩＩ）の４−アミノ−３−シアノキノリンと化学式
【化２２】
2008545688.tif 000076
のカルボン酸塩化物、又は対応するカルボン酸の混合無水物とを反応させ、以下の化学式（Ａ’）の４−アミノ−３−シアノキノリンを形成する手順を更に含み、
【化２３】
2008545688.tif 000077
式中、Ｒ’２が、場合によりアミノ基若しくはシクロアミノ基でモノ置換若しくはジ置換される１〜６個の炭素原子のアルキルであるか、又はＲ’２が、場合によりアミノ基若しくはシクロアミノ基でモノ置換若しくはジ置換される２〜６個の炭素原子のアルケニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
化学式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘの前記化合物が、
（ａ’）Ａｒ−ＮＯ２とＬ’−（ＣＨ２）ＯＨとを反応させて、ニトロアリール中間体ＮＯ２−Ａｒ−Ｏ−ＣＨ２−Ｌ’を形成する手順、及び
（ａ’’）手順（ａ’）の該ニトロアリール中間体を触媒作用で水素化し、第１アニリン中間体ＮＯ２−Ａｒ−Ｏ−ＣＨ２−Ｌ’を形成する手順によって、ｎが０となり、ＸがＡｒ−Ｏ−ＣＨ２−Ｌ’となるように形成され、
Ａｒが、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり、該ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環が、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換され；
Ｌ’が、非置換のフェニル環であるか、又はハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されるフェニル環であるか；或いは、
Ｌ’が、５員又は６員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、但し、該ヘテロアリール環がＯ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件とし、該ヘテロアリール環が、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、若しくはジ置換される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
手順（ａ’’）において形成された前記第１アニリン中間体が、３−クロロ−４−（ピリジルメトキシ）アニリン、３−クロロ−４−（ベンジルオキシ）アニリン、３−クロロ−４−（フルオロベンジルオキシ）アニリン、及び３−クロロ−４−（チオフェニル）アニリンからなる群から選択されるアリールオキシアニリンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
置換３−シアノキノリンを合成するための方法であって、
以下の化学式（ＶＩ）の活性化カルボキシレートと、
【化２４】
2008545688.tif 000078
以下の化学式（ＩＩＩ’）の中間体とを反応させて、
【化２５】
2008545688.tif 000079
以下の化学式（ＶＩＩ）の化合物を形成する手順を含み、
【化２６】
2008545688.tif 000080
式中、ＬＧが、化学式（ＶＩ）が、ハライド、無水物、アシルアジド、１，３，５−トリアジン、芳香族ホウ酸、ローソン試薬、ペプチド型結合試薬、ＤＣＣ、ＴｉＣｌ４、活性化ホスフェート、Ｓｎ［Ｎ（ＴＭＳ）２］２、Ｎ−ハロスクシンイミド／Ｐｈ３Ｐ、Ｃｌ３ＣＣＮ／Ｐｈ３Ｐ、（Ｒ２Ｎ）２Ｍｇ、ＳＯ２ＣｌＦ、クロロスルホニルイソシアニド、ＴｓＣｌ／塩基、金属アルコキシド、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、及びＥＤＣＩ／ＨＯＢｔからなる群から選択される活性化カルボキシレートであるような脱離基であり；
Ｒ’２が、場合によりアミノ基若しくはシクロアミノ基でモノ置換若しくはジ置換される１〜６個の炭素原子のアルキルであるか、又はＲ’２が、場合によりアミノ基若しくはシクロアミノ基でモノ置換若しくはジ置換される２〜６個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｘが、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり、該ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環が、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換される場合があるか；或いは、
Ｘが、化学式
【化２７】
2008545688.tif 000081
を有する遊離基であり；
式中、Ａが、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり、該ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環が、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換、又はジ置換される場合があり；
Ｔが、Ａの炭素に結合され、且つ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、又は−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌが、非置換フェニル環であるか、又はハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されるフェニル環であるか；或いは、
Ｌが、５員又は６員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、但し、該ヘテロアリール環がＯ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件とし、該ヘテロアリール環が、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、若しくはジ置換され；
Ｇ２、Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化２８】
2008545688.tif 000082
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑＷ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；或いは場合により、
Ｇ２が、保護アミノ基及びＲ２−ＮＨから選択され；
Ｙが、
【化２９】
2008545688.tif 000083
からなる群から選択される２価遊離基であり；
Ｒ７が、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋、又は−ＮＲ６（ＯＲ６）であり；
Ｍが、＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、又は＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗが、＞ＮＲ６、−Ｏ−、又は結合であり；
Ｈｅｔが、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、及び
【化３０】
2008545688.tif 000084
からなる群から選択され；
式中、Ｈｅｔが、場合によりＲ６で炭素若しくは窒素においてモノ置換若しくはジ置換され、場合によりヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２若しくは−ＯＲ６で炭素においてモノ置換若しくはジ置換され、場合により１価遊離基−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯＲ６又は−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＮ（Ｒ６）２で炭素においてモノ置換若しくはジ置換され、及び場合により２価遊離基−Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯ−で飽和炭素においてモノ置換若しくはジ置換され；
Ｒ６が、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニルであるか、又は１つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、又は１〜６個の炭素原子のアルキルで場合により置換されるフェニルであるが、但し、該アルケニル又はアルキニル部分が、飽和炭素原子を介して窒素又は酸素原子に結合されることを条件とし；
Ｒ２が、
【化３１】
2008545688.tif 000085
【化３２】
2008545688.tif 000086
からなる群から選択され；
Ｒ３が独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のシクロアミノアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化３３】
2008545688.tif 000087
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ５が独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化３４】
2008545688.tif 000088
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６又は−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊが独立して、水素、塩素、フッ素又は臭素であり；
Ｑが、１〜６個の炭素原子のアルキル又は水素であり；
ａ＝０又は１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｍが０〜３であり；
ｎが０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４及びｖ＝０〜４であり、ｕ＋ｖの和が２〜４である、方法。
【請求項１１】
溶媒中で前記化合物（ＶＩＩ）の混合物から前記化合物（ＶＩＩ）を再結晶して塩を形成する手順を更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ’２が、４−（ジメチルアミノ）−２−ブテニル遊離基、４−（ピペリジノ）−２−ブテニル遊離基、４−（ピロリジノ）−２−ブテニル遊離基、又は３，４−（ジピロリジノ）−２−ブテニル遊離基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ｎ＝０であり、Ｘが、３−クロロ−４−（ピリジルメトキシル）フェニル遊離基、３−クロロ−４−（ベニルオキシ）フェニル遊離基、３−クロロ−４−（フルオロベンジルオキシ）フェニル遊離基、又は３−クロロ−４−（チオフェニル）フェニル遊離基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物（ＶＩＩ）が、マレイン酸の存在下で再結晶され、前記化合物のマレエート塩を形成する、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、特定の置換３−シアノキノリン化合物並びにその薬学的に許容される塩を製造する方法に関する。本発明の方法によって製造される化合物は、特定の成長因子受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）及びその他のタンパク質キナーゼの作用を阻害し、それにより特定の細胞タイプの異常な成長を阻害する場合がある。従って、これらの方法によって製造される化合物は、これらのＰＴＫの調節解除の結果である特定の疾患の処置に有用であり、例えば哺乳動物のがんの処置において有用性を見出すことが可能である。本明細書の方法は、大規模な合成に適合されている。
【背景技術】
【０００２】
関連した背景技術
タンパク質キナーゼは、ＡＴＰから、多くは通常の細胞成長において役割を果たすタンパク質基質に位置するチロシン、セリン、スレオニン、又はヒスチジン残基へのリン酸基の転写に触媒作用を及ぼす酵素のクラスである。それに対応して、幾つかの成長因子受容体タンパク質は、シグナリングを実施するタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）として機能し、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）として知られている。
【０００３】
ＲＴＫは、ＰＴＫのより大きなファミリーの１つを含み、多様な生物活性を有する。
【０００４】
現在、ＲＴＫの少なくとも１９の別個のサブファミリーが同定されている。このようなサブファミリーの１つは、ＲＴＫの「ＨＥＲ」ファミリーであり、これには、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４が含まれる。特定の条件下において、突然変異又は過剰発現の結果として、これらのＲＴＫは調節解除することができ、その結果、細胞が無制御に増殖し、腫瘍の成長及びがんに至ることがあることが示されている。非特許文献１；及び非特許文献２。例えば、ｅｒｂＢ−２腫瘍遺伝子の受容体キナーゼ産物の過剰発現は、ヒトの乳がん及び卵巣がんに関連付けられてきた。非特許文献３。更に、ＥＧＦＲキナーゼの調節解除は、類表皮腫瘍（非特許文献４）、乳がん（非特許文献５）、及びその他の重要な臓器を包含する腫瘍（非特許文献６）に関連付けられてきた。従って、ＲＴＫ阻害剤は、無制御又は異常な細胞成長により特徴付けられるがん及びその他の疾患の処置において潜在的な治療的価値を有する。そのため、最近の多くの研究では、潜在的な抗がん治療剤として特定のＲＴＫ阻害剤を開発することに取り組んできた。幾つかの最近のレビューには、非特許文献７が含まれる。
【０００５】
Ｗｉｓｓｎｅｒ等の特許文献１、特許文献２、及び特許文献３、並びにＦｒｏｓｔ等の特許文献４は、特定の置換３−シアノキノリン、それらの製造方法、及びそれらの生物活性を記載している。これらの特許の開示内容は、全体が参考として本明細書に組み入れられている。特に大規模な合成については、より効率的な合成方法が大いに望ましい。
【特許文献１】米国特許第６，００２，００８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２８８，０８２号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２９７，２５８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，３８４，０５１号明細書
【非特許文献１】Ｗｉｌｋｓ，  Ａ．Ｆ．，  Ａｄｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９３）６０，  ４３
【非特許文献２】Ｐａｒｓｏｎｓ，  Ｊ．Ｔ．；  Ｐａｒｓｏｎｓ，  Ｓ．Ｊ．，  Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  ＤｅＶｉｔａ，  Ｖ．Ｔ．Ｅｄ．，  Ｊ．Ｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａ．（１９９３）  ３
【非特許文献３】Ｓｌａｍｏｎ，  Ｄ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４４，  ７０７
【非特許文献４】Ｓｌａｍｏｎ，  Ｄ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８７）２３５，  １７７
【非特許文献５】Ｒｅｉｓｓ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９１）５１，  ６２５４
【非特許文献６】Ｍａｃｉａｓ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９８７）７，  ４５９
【非特許文献７】Ｇｕｌｌｉｃｋ，  Ｗ．Ｓ．，  Ｂｒｉｔ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．（１９９１）４７，  ８７
【非特許文献８】Ｔｒａｘｌｅｒ，  Ｐ．，  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９８）８，  １５９９
【非特許文献９】Ｂｒｉｄｇｅｓ，  Ａ．Ｊ．，  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（１９９８）３，  ２７９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の図式、化学式及び定義に従って化合物を製造する方法を対象とする。これらの方法は、大規模な製造に適用可能であり、場合によってはクロマトグラフィー分離の使用を回避し、従来の技術の場合よりもより効率的に高純度の産物を提供する。
【０００７】
一態様において、本発明は、置換３−シアノキノリンを調製する方法であって、
（ｉ）化学式Ｈ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘの化合物と、
（ｉｉ）以下の化学式（Ｉａ）を有する３−シアノキノリン中間体とを、
【０００８】
【化３５】
2008545688.tif 000003
触媒有効量の酸触媒の存在下で反応させて、以下の化学式（ＩＩａ）の化合物を生成する手順を含み、
【０００９】
【化３６】
2008545688.tif 000004
式中、Ｘは、８〜１２個の原子の２環式アリール又は２環式ヘテロアリールの環系であり、２環式ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含むが、但し、２環式ヘテロアリール環がＯ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件とし、２環式アリール又は２環式ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換される場合があるか；或いは、
Ｘは、１〜６個の炭素原子基の１つ以上のアルキルで場合により置換される場合がある３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；或いは、
Ｘは、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換される場合があるか；或いは、
Ｘは、化学式
【００１０】
【化３７】
2008545688.tif 000005
を有する遊離基であり；
式中、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換、ジ置換、又はトリ置換される場合があるか；或いは、
Ｔは、Ａの炭素に結合され、且つ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、又は−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換フェニル環であるか、又はハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されるフェニル環であるか；或いは、
Ｌは、５員又は６員のヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、但し、ヘテロアリール環がＯ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件とし、ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換され；
ＬＶは脱離基であり；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ−であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【００１１】
【化３８】
2008545688.tif 000006
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；或いは場合により、
Ｇ１及び／又はＧ２は、保護アミノ基及びＲ２−ＮＨ−から独立して選択され；
Ｙは、
【００１２】
【化３９】
2008545688.tif 000007
からなる群から選択される２価遊離基であり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋、又は−ＮＲ６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、又は＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−、又は結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、及び
【００１３】
【化４０】
2008545688.tif 000008
からなる群から選択され；
式中、Ｈｅｔは、場合によりＲ６で炭素若しくは窒素においてモノ置換若しくはジ置換され、場合によりヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２若しくは−ＯＲ６で炭素においてモノ置換若しくはジ置換され、場合により１価遊離基−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯＲ６又は−（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＮ（Ｒ６）２で炭素においてモノ置換若しくはジ置換され、及び場合により２価遊離基−Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯ−で飽和炭素においてモノ置換若しくはジ置換され；
Ｒ６は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニルであるか、又は１つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、又は１〜６個の炭素原子のアルキルで場合により置換されるフェニルであるが、但し、アルケニル又はアルキニル部分が、飽和炭素原子を介して窒素又は酸素原子に結合されることを条件とし；
Ｒ２は、アセチル、ｔ−ＢＯＣ、ＣＢＺ、
【００１４】
【化４１】
2008545688.tif 000009
【００１５】
【化４２】
2008545688.tif 000010
からなる群から選択され；
Ｒ３は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のシクロアミノアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【００１６】
【化４３】
2008545688.tif 000011
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ５は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【００１７】
【化４４】
2008545688.tif 000012
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６又は−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立して、水素、塩素、フッ素又は臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキル又は水素であり；
ａ＝０又は１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０−４及びｖ＝０−４であり、ｕ＋ｖの和は２〜４である。
【００１８】
別の実施形態において、Ｇ１は、アセトアミド（トリフルオロアセトアミドを含むがこれに限定されない）、ベンズアミド、環式イミド（フタルイミド、マレイミド、及び２，５−ジメチルピロールを含むがこれらに限定されない）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）保護アミン、及びベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）保護アミンからなる群から選択される保護アミンである。
【００１９】
本発明の更に別の態様において、本発明により４−アミノ−３−シアノキノリンを調製する方法は、
（ｉ）化学式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘの化合物と、
（ｉｉ）以下の化学式（Ｉ）を有する３−シアノキノリン出発材料とを、
【００２０】
【化４５】
2008545688.tif 000013
触媒有効量の酸触媒の存在下で反応させて、化学式（ＩＩ）を有する４−アミノ−３−シアノキノリンを製造する手順を含み、
【００２１】
【化４６】
2008545688.tif 000014
式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４及びＧ２は、上に定義された通りであり、ＬＶは、クロロ、イオドブロモ、アルキルスルホネート等であり、ＰＧは、ｔ−ＢＯＣ、ＣＢＺ又はアシル等の保護基である。
【００２２】
尚別の態様において、本発明の方法により製造される化合物は、マレエート塩等の塩を形成するように再結晶される。
【００２３】
この態様において、本発明により置換３−シアノキノリンを合成する方法は、
以下の化学式（ＶＩ）の活性化カルボキシレートと、
【００２４】
【化４７】
2008545688.tif 000015
以下の化学式（ＩＩＩ’）の中間体とを反応させて、
【００２５】
【化４８】
2008545688.tif 000016
以下の化学式（ＶＩＩ）の化合物を形成する手順と、
【００２６】
【化４９】
2008545688.tif 000017
溶媒において前記化合物（ＶＩＩ）の混合物から前記化合物（ＶＩＩ）を再結晶させ、前記化合物の塩を形成する手順とを含み、
ＬＧは、化学式（ＩＶ）の活性化カルボキシレートが、ＤＣＣ、ＴｉＣｌ４、活性化ホスフェート、Ｓｎ［Ｎ（ＴＭＳ）２］２、Ｎ−ハロスクシンイミド／Ｐｈ３Ｐ、ＣＬ３−ＣＣＮ／Ｐｈ３Ｐ、（Ｒ２Ｎ）２Ｍｇ、ＳＯ２ＣｌＦ、クロロスルホニルイソシアニド、ＴｓＣｌ／塩基、金属アルコキシド、ＰｙＢＯＰ、ＢＯＰ、及びＥＤＣＩ／ＨＯＢｔを含むがこれらに限定されない、ハライド、無水物（例えば、イソブチルクロロホルメート）、アシルアジド、１，３，５−トリアジン、芳香族ホウ酸、ローソン試薬、又はペプチド型結合試薬となるように選択される脱離基であり；
Ｒ’２は、場合によりアミノ基若しくはシクロアミノ基でモノ置換若しくはジ置換される１〜６個の炭素原子のアルキルであるか、又はＲ’２は、場合によりアミノ基若しくはシクロアミノ基でモノ置換若しくはジ置換される２〜６個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｘは、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換、ジ置換又はトリ置換されるか、或いは、
Ｘは、化学式
【００２７】
【化５０】
2008545688.tif 000018
を有する遊離基であり；
式中、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環であり、ピリジニル、ピリミジニル又はフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で、場合によりモノ置換又はジ置換される場合があり；
Ｔは、Ａの炭素に結合され、且つ、
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、又は−（ＣＨ２）ｍＮＲ−であり；
Ｌは、非置換フェニル環であるか、又はハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換されるフェニル環であるか；或いは、
Ｌは、５員又は６員のヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むが、但し、ヘテロアリール環がＯ−Ｏも、Ｓ−ＳもＳ−Ｏ結合も含まないことを条件とし、ヘテロアリール環は、ハロゲン、オキソ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基でモノ置換、ジ置換若しくはトリ置換され；
Ｇ２、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フタルイミド、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【００２８】
【化５１】
2008545688.tif 000019
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｇ−Ｙ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｋ−Ｙ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２−Ｙ−であるか；或いは、
Ｒ１及びＲ４は、上に定義された通りであり、Ｇ２はＲ２−ＮＨ−であり；
Ｙは、
【００２９】
【化５２】
2008545688.tif 000020
からなる群から選択される２価遊離基であり；
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋、又は−ＮＲ６（ＯＲ６）であり；
Ｍは、＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、又は＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６であり；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−、又は結合であり；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、及び
【００３０】
【化５３】
2008545688.tif 000021
からなる群から選択され；
式中、Ｈｅｔは、場合によりＲ６で炭素若しくは窒素においてモノ置換若しくはジ置換され、場合によりヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２若しくは−ＯＲ６で炭素においてモノ置換若しくはジ置換され、及び場合により２価遊離基−Ｏ−又は−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ＳＯ−で飽和炭素においてモノ置換若しくはジ置換され；
Ｒ６は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、２〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、フェニルであるか、又は１つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１〜３個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、又は１〜６個の炭素原子のアルキルで場合により置換されるフェニルであるが、但し、アルケニル又はアルキニル部分が、飽和炭素原子を介して窒素又は酸素原子に結合されることを条件とし；
Ｒ２は、以下からなる群から選択され：
【００３１】
【化５４】
2008545688.tif 000022
【００３２】
【化５５】
2008545688.tif 000023
Ｒ３は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のシクロアミノアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【００３３】
【化５６】
2008545688.tif 000024
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ５は独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【００３４】
【化５７】
2008545688.tif 000025
Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）Ｓ−、Ｒ７−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ７）２）ｒ−、Ｒ８Ｒ９−ＣＨ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−、又はＨｅｔ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｑ−Ｗ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒ−であり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６又は−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６であり；
Ｊは独立して、水素、塩素、フッ素又は臭素であり；
Ｑは、１〜６個の炭素原子のアルキル又は水素であり；
ａ＝０又は１；
ｇ＝１〜６；
ｋ＝０〜４；
ｍは０〜３であり；
ｎは０〜１であり；
ｐ＝２〜４；
ｑ＝０〜４；
ｒ＝１〜４；
ｓ＝１〜６；
ｕ＝０〜４及びｖ＝０〜４であり、ｕ＋ｖの和は２〜４である。
【００３５】
種々の実施形態において、上記の化学式（ＶＩＩ）のＲ’２は、４−（ジメチルアミノ）−２−ブテニル遊離基、４−（ピペリジノ）−２−ブテネイル遊離基、４−（ピロリジノ）−２−ブテニル遊離基、又は３，４−（ジピロリジノ）−２−ブテニル遊離基である。
【００３６】
別の態様において、本発明は、反応中間体が次の反応手順を実施する前に単離されない、上記の図式及び定義により化合物を調製する入れ子式反応シーケンスを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
定義
本発明において「アルキル」という用語には、特に指示のない限り、１２程度個の炭素原子を含むことができる直鎖及び分枝鎖アルキル部分の両方が含まれる。アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を含むことが好ましいが、１〜４個の炭素原子がより好ましい。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの２重結合を含む遊離基脂肪族炭化水素を指し、この用語には、２〜６個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖アルケニル部分の両方が含まれる。このようなアルケニル部分は、Ｅ又はＺ構成で存在する場合がある。本発明の化合物には、両方の構成が含まれる。「アルキニル」という用語には、少なくとも１つの３重結合を有する２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖部分の両方が含まれる。「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を指し、この用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、又はアダマンチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明において、「アリール」という用語は、芳香族炭化水素部分として定義され、置換又は非置換である場合がある。アリール基は、６〜１２個の炭素原子を含むことが好ましく、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アンスリル、テトラヒドロナフチル、フェナンスリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニル、又はフェナンスレニル基からなる群から選択される場合があるが、これらに限定されない。アリール基は、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨ（アルキル）、及び−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２からなる群から選択されるがこれらに限定されない置換基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換される場合がある。アリール及びヘテロアリールの好ましい置換基には、アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、及びアルキルアリールが含まれる。
【００３９】
本発明において「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環式環系（単環式又は２環式）として定義され、ヘテロアリール部分は、Ｓ、Ｎ及びＯからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員環であり、これには、（１）フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、ピロリジニル；（２）フェニル、ピリジン、ピリミジン又はピリジジン環が：（ｉ）少なくとも１つのヘテロ原子を有する６員芳香族（不飽和）複素環式環に融合され；（ｉｉ）Ｏ、Ｎ又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員芳香族又は非芳香族（不飽和）複素環式環に融合される、２環式芳香族複素環が含まれるが、これらに限定されない。２環式ヘテロアリール基は、８〜１２個の炭素原子を含むことが好ましい。ヘテロアリールの好ましい置換基には、アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキル、及びアルキルアリールが含まれる。
【００４０】
本発明において「アルコキシ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−として定義され、「アリロキシ」という用語は、アリール−Ｏ−として定義され、「ヘテロアリロキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−として定義され、アルキル、アリール、及びヘテロアリールは、上記は定義された通りである。
【００４１】
本発明において「アリールアルキル」という用語は、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−として定義され、アリールアルキル部分は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等がある。
【００４２】
本発明において「アルカノイルオキシメチル」という用語は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒとして定義され、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルである。
【００４３】
本発明において「アルキルチオ」という用語は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓとして定義される。
【００４４】
本発明において「アルキルチオアルキル」及び「アリロキシアルキル」という用語は、上に定義されたアルコキシ又はアルキルチオで更に置換される上に定義されたアルキル基を表す。
【００４５】
「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、１つ又は２つのアルキル基を有する部分を指し、アルキル鎖は、１〜６個の炭素であり、基は、同じ又は異なるとすることが可能である。「モノアルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキルという用語は、１〜６個の炭素原子アルキル基に添付される窒素原子に結合された１つ又は２つのアルキル基（同じ又は異なる）を有するモノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ部分を指す。ジアルキルアミノアルキル部分は、３〜１０個の炭素原子からなり、アルキルアミノアルキル部分は、２〜９個の炭素原子からなることが好ましい。
【００４６】
「アルキルアミノアルコキシ」及び「ジアルキルアミノアルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子アルコキシ基に添付される窒素原子に結合された１つ又は２つのアルキル基（同じ又は異なる）を有するアルキルアミノ及びジアルキルアミノ部分を指す。ジアルキルアミノアルコキシ部分は、３〜１０個の炭素原子からなり、アルキルアミノアルコキシ部分は、２〜９個の炭素原子からなることが好ましい。
【００４７】
本発明において「ベンゾイルアミノ」という用語は、Ｐｈ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−部分として定義される。
【００４８】
本発明において「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨ部分として定義される。
【００４９】
本発明において「アルカノイルアミノ」という用語は、−ＮＨ−ＣＯＯＲ部分として定義され、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルである。
【００５０】
本発明において「アルケノイルアミノ」及び「アルカノイルアミノ」という用語は、−ＮＨ−ＣＯＯＲ部分として定義され、Ｒは、３〜８個の炭素原子のアルケニル又はアルキニルである。
【００５１】
本発明において「カルボアルコキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｒとして定義され、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルである。
【００５２】
本発明において「カルボアルキル」という用語は、−ＣＯＲとして定義され、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルである。
【００５３】
本発明において「カルボキシアルキル」という用語は、ＨＯＯＣＲ−部分として定義され、Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルである。
【００５４】
本発明において「カルボアルコキシアルキル」という用語は、−Ｒ−ＣＯ２−Ｒ’部分として定義され、Ｒ及びＲ’は、アルキルであり、共に２〜７個の炭素原子からなる。
【００５５】
本発明において「アミノアルキル」という用語は、Ｈ２Ｎ−アルキルとして定義され、アルキル基は、１〜５個の炭素原子からなる。
【００５６】
「アジド」は、化学式−Ｎ３の遊離基である。
【００５７】
「アシル」は、カルボン酸から導出された有機遊離基である。好ましい例には、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル、及びベンゾイルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明において「アルキルスルフィニル」という用語は、Ｒ’ＳＯ−遊離基として定義され、Ｒ’は、１〜６個の炭素原子のアルキル遊離基である。アルキルスルホニルは、Ｒ’ＳＯ２−遊離基であり、Ｒ’は、１〜６個の炭素原子のアルキル遊離基である。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドは、Ｒ’ＳＯ２ＮＨ−遊離基であり、Ｒ’は、それぞれ、１〜６個の炭素原子のアルキル遊離基、２〜６個の炭素原子アルケニル遊離基、又は２〜６個の炭素原子アルキニル遊離基である。
【００５９】
本発明において、飽和又は部分飽和のヘテロアリール基は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルからなる部分から選択されるがこれらに限定されない複素環式環として定義される。
【００６０】
「置換基」という用語は、本明細書では、分子上の水素遊離基と置き換わる原子遊離基、官能基遊離基、又は部分遊離基を指すために使用される。特に明示的な指示のない限り、置換基の何れかは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、オキソ、アルキルチオ、メルカプト、ハロアルキルチオ、アリール、アリロキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリロキシ、ヘテロアリールチオ、アシル、−ＣＯ２−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＮＨ−アルキル、及び−ＣＯ２Ｎ−（アルキル）２から選択される１つ以上の基で、場合により置換される場合があることを想定されたい。
【００６１】
本発明において「置換される」という用語は、分子上の水素遊離基が、他の原子遊離基、官能基遊離基、又は部分遊離基によって置換されていることを指し、これらの遊離基は、一般的に「置換基」と呼ばれる。
【００６２】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、分子が分子の他の部分を変換する、又はそれと反応するために試薬又は条件に暴露されるとき、分子上の感受性官能基又は特定の位置が反応することを保護するために、分子に導入された基を指す。その後、保護基を除去することができる。「保護基」は、保護部分と合わせた感受性官能基である。適切な保護基は、当技術分野において周知であり、酸不安定、塩基不安定、光除去可能、又は中性条件下において除去可能を含む。例えば、参考として本明細書に組み入れられいる、Ｇｒｅｅｎ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９１，  ２ｎｄ  ｅｄ．，  ｐｐ．３０９−４０５を参照されたい。このような保護基には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル、及びベンジルオキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。幾つかの場合、アミノ基が保護される。例示的な保護アミノ基には、アセトアミド、ベンズアミド、環式イミド（例えば、フタルイミド、マレイミド、２，３−ジクロロマレイミド、スクシンイミド、ジヒドロフタルイミド）、ピロール（例えば、２，５−ジメチルピロール）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護アミン、及びベンジルオキシカルボニル保護アミンが含まれる。しかし、本明細書で使用される「保護アミノ基」は、尿素基又は保護尿素基を含まない。保護基（ＰＧ）は、尿素又は保護尿素を含まず、保護されている基と共に、尿素基又は保護尿素基を形成しない。
【００６３】
特に定義された場合を除いて、「脱離基」（ＬＶ又はＬＧ）という用語は、反応の過程において所望の基によって変位させることができる酸の共役塩基である任意の基を意味する。良好な脱離基には、クロロ、イオド、及びブロモ、メタンスルホネート等のアルキルスルホネート、並びにメチルベンゼンスルホネート、エチルｐ−トルエンスルホネート等のアリールスルホネート等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明の化合物は、非対称炭素原子を含むことが可能であり、従って、鏡像異性体及びジアステレオ異性体等の立体異性体を生じることが可能である。本発明の立体異性体は、カーン−インゴールド−プレローグ・システムに従って命名される。化学式（Ｉ）及び（ＩＩ）において立体化学に関して示されているが、本発明は、全ての個々の可能な立体異性体；並びにラセミ混合物及びＲ立体異性体とＳ立体異性体の他の混合物（不当量の鏡像異性体の混合物であるスケールミック混合物）、更にプロドラッグ及びその薬学的に許容される塩を含む。キラルの中心において同じ相対構成を有する本発明の立体異性体は、それにもかかわらず、示したキラル中心の置換に応じて、異なるＲ及びＳの指定を有することが可能であることに留意されたい。
【００６５】
Ａｃは、特に定めのない限り、アシルを意味する。
【００６６】
ＡＣＮは、アセトニトリルを意味する。
【００６７】
Ａｒは、特に定めのない限り、アリールを意味する。
【００６８】
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する。
【００６９】
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味する。
【００７０】
ＤＳＣは、差分走査熱量測定法を意味する。
【００７１】
ＥｔＯＨは、エタノールを意味する。
【００７２】
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する。
【００７３】
ＩＰＡは、イソプロパノールを意味する。
【００７４】
ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーを意味する。
【００７５】
ＭＥＫは、メチルエチルケトンを意味する。
【００７６】
ＭＩＢＫは、メチルイソブチルケトンを意味する。
【００７７】
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する。
【００７８】
ＭｅＳＯ３Ｈは、メタンスルホン酸を意味する。
【００７９】
ＭＴＢＫは、メチルｔ−ブチルケトンを意味する。
【００８０】
ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリドンを意味する。
【００８１】
ｎ−ＰｒＯＨは、ｎ−プロパノールを意味する。
【００８２】
ｎ−ＢｕＯＨは、ｎ−ブタノールを意味する。
【００８３】
ＰｙＢＯＢは、ベンゾトリアゾール−ｌ−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリンホスフェート（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムＰＦ６を意味する。
【００８４】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【００８５】
合成
一態様において、本発明は、以下の化学式を有する置換３−シアノキノリンを調製する方法である。
【００８６】
【化５８】
2008545688.tif 000026
中間手順において、化学式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘを有する中間体が、４位置の脱離基及び６位置に保護基が設けられている３−シアノキノリンと反応する。反応は、４−置換化合物を形成するために、ある時間期間（例えば、４〜６時間）にわたってアルコールと共に試薬を加熱することによって実施されることが好ましい。反応を大規模に開始するために、反応混合物を酸性にするのに十分な量として確定された触媒作用量の酸触媒を追加することが必要であることが判明している。従って、有効量は、使用される特定の酸触媒及び反応混合物のｐＨを含む因子に依存する。塩酸ピリジンは、約１．１６当量の量で有効に使用された。メタンスルホン酸は、約０．０２当量の量で有効に使用された。適切な酸触媒には、塩酸ピリジン、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びメタンスルホン酸が含まれる。メタンスルホン酸が、最も好ましい。有効量の酸触媒は、通常、約０．０２５当量と１．２当量の間の範囲である。
【００８７】
アミン中間体Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘは、アニリンであることが好ましく、ｎは０であり、Ｘは、場合により、上に定義された置換フェニル環である。このアニリン中間体は、例えば水素化によって化学式Ｘ−ＮＯ２の化合物を還元することによって生成される場合がある。
【００８８】
幾つかの実施形態において、特定のアニリン中間体が、ＤＭＦ、ＡＣＮ、又はＴＨＦ等、塩基及び適切な溶媒が存在する状態において、化学式ＡＲ−ＮＯ２のニトロアリール又はニトロヘテロアリールと、化学式ＡＲ’−ＣＨ２−ＯＨの化合物とを反応させ、続いて、炭素に対して白金を使用して、結果として得られたニトロ化合物を触媒水素化することによって形成される。この場合、ＡＲ及びＡＲ’は何れも独立して、アリール、ヘテロアリール、或いは置換アリール又はヘテロアリールを表す。従って、特定のアニリン中間体は、例えばピリジルカルビノールをクロロ置換ニトロベンゼンと反応させ、３−クロロ−４−（ピリジルメトキシ）アニリンを形成することによって、形成される場合があるアリールオキシアニリンを含む。他の適切なアリールオキシアニリン中間体は、同様の図式で合成することができる３−クロロ−４−（ベンジルオキシ）アニリン、３−クロロ−４−（フルオロベンジルオキシ）アニリン、及び３−クロロ−４−（チオフェニル）アニリンを含む。
【００８９】
或いは、アニリン中間体は、ＤＭＦ、ＡＣＮ、又はＴＨＦ等、塩基及び適切な溶媒の存在下で、化学式ＨＯ−ＡＲ−ＮＯ２のヒドロキシニトロアリール又はヒドロキシニトロヘテロアリールと、化学式ＡＲ’−ＣＨ２−ＬＶ’の化合物とを反応させ、続いて、炭素に対して白金を使用して、結果として得られたニトロ化合物を触媒水素化することによって形成することができる。ＡＲ及びＡＲ’は何れも独立して、アリール、ヘテロアリール、或いは置換アリール又はヘテロアリールを表す。ＬＶ’は、ヒドロキシニトロアリール又はヒドロキシニトロヘテロアリールによって変位させることができる脱離基を表す。脱離基は、通常、クロロ、ブロモ、イオド、メシレート、トシレート、又はトリフレート等、強酸の共役塩基陰イオンである。好ましい脱離基は、クロロ及びブロモである。
【００９０】
アニリン中間体は、触媒水素化によって形成され、この手順の反応産物は、上述された酸触媒結合反応を実施するために完全には単離されないことが好ましい。これは、本明細書において「入れ子式」反応シーケンスと呼ばれる。
【００９１】
種々の実施形態において、上記の結合反応の開始３−シアノキノリンは、以下の化学式Ｉを有する。
【００９２】
【化５９】
2008545688.tif 000027
ＬＶは、４位置のアニリン中間体によって変位させることができる任意の脱離基である。脱離基は、通常、クロロ基、ブロモ基、イオド基、メシレート基、トシレート基、又はトリフレート基等、強酸の共役塩基性陰イオンである。実施形態において、ＬＶは、クロロイオド及びブロモからなる群から選択される。好ましい脱離基は、クロロである。ＰＧは、キノリン部分の６位置におけるアミノ窒素の保護基、好ましくはアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、又はベニルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であり；或いは、ＰＧは、ＰＧが添付されるアミンと共に、フタルイミド、マレイミド、２，５−ジメチルピロール等、トリフルオロアセトアミド器、ベンズアミド基、又は環式イミドを形成する。上述された結合に続いて、６位置のアミドを加水分解して、第２中間体アニリン化合物を形成すること行われることが可能である。好ましい実施形態において、加水分解は、ＨＣｌ及び水の存在下で実施されることが有利である。Ｒ１、Ｇ２、及びＲ４は、上に定義された通りである。好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ４は水素であり、Ｇ２はアルコキシである。
【００９３】
結合及び加水分解は、「入れ子式」である、すなわち、中間反応産物を先行手順から完全に単離せずに順次実施されることが好ましい。加水分解は、例において詳細に記述されるように、遊離塩基に変換される場合がある酸塩を生成する。
【００９４】
別の実施形態において、側鎖が、キノリンのコアと、化学式Ｒ’２−（Ｃ＝Ｏ）−ＬＧの活性化カルボキシレートとを反応させることによって、キノリンのコアの６位置に添付され、ＬＧは、クロロ又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキルである。従って、対応するカルボン酸から導出された活性化カルボキシレートは、非限定的に、ペプチド型結合試薬又は他のアミド化触媒によって促進された酸塩化物、混合無水物、活性化エステル、又は活性化基であり、Ｒ’２は、側鎖の結合が完了した後、結果として得られる化合物の６位置が上記のＧ１により定義されるような任意の有機部分である。好ましい実施形態において、Ｒ’２は、例えば、アミノ基又はシクロアミノ基で場合によりモノ置換又はジ置換される１〜６個の炭素原子のアルキルとすることが可能であるか；或いは、Ｒ’２は、アミノ基又はシクロアミノ基で場合によりモノ置換又はジ置換される２〜６個の炭素原子のアルケニルとすることが可能である。他の好ましい実施形態において、活性化カルボキシレートは、酸塩化物又は混合無水物である。
【００９５】
大規模な生産では、（ａ）ニトロアリール化合物を水素化して第１アニリン中間体を生成する手順、（ｂ）第１アニリン中間体と３−シアノキノリンのコアとを結合する手順、（ｃ）キノリンを脱保護して第２アニリン中間体を形成する手順、及び（ｄ）第２アニリン中間体の遊離塩基を調製する手順は、入れ子式にすることができ、それにより、手順（ａ）〜（ｃ）の中間反応産物は、完全に単離されず、次の反応シーケンスにおいてほぼ「そのままで」反応される。
【００９６】
これらの手順のシーケンスを示す一般的な図式を、図式１に示す。
【００９７】
【化６０】
2008545688.tif 000028
図式１に示した酸塩化物の代わりに、混合無水物又は対応するカルボン酸から導出された活性化カルボキシレートが使用される場合がある。好ましい活性化様式は、酸塩化物又は混合無水物を介する。
【００９８】
本発明による好ましい出発材料を有する特定の例が、図式２及び図式３に示されている。
【００９９】
【化６１】
2008545688.tif 000029
【０１００】
【化６２】
2008545688.tif 000030
ＡＲ−ＮＯ２とＡＲ’−ＣＨ２−ＯＨとの反応、及びその後の第１アニリン中間体を形成するための水素化を、特定のアニリン中間体、３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリン（図式３）の形成と関連させて、以下の実施例１及び２に記載する。３−クロロ−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン（図式２）、及び３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリンの類似物の合成を、それぞれ実施例１ａ、２ａ及び１ｂに記載する。
【実施例】
【０１０１】
（実施例１：３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）ニトロベンゼンの合成）
【０１０２】
【化６３】
2008545688.tif 000031
２−ピリジニルカルビノール（３１．０８ｇ、１．０５当量）をＡＣＮ（７５０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨフレーク（８５％）を追加した（２０．６ｇ、１．２５当量）。結果として得られた懸濁液を３５℃に温めた。ＡＣＮ（２５０ｍＬ）における３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（５０．０ｇ、０．２８５ｍｏｌ）を３５〜４０℃にて追加した。混合物を１４時間保持した。次いで、混合物を再び２０〜２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で急冷し、結果として得られたスラリーをろ過し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ＨＰＬＣ面積で決定された９９．５％を超える純度を有する９３％の収率で、結果として得られた産物を黄褐色の固体として単離した。
【０１０３】
（実施例１ａ）
３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼンの類似物の合成を達成するために、３−フルオロベンジルアルコール（０．３０ｋｇ、２．３９モル、１．０５当量）をＡＣＮ（６．０Ｌ）に溶解し、それに水酸化カリウムのフレーク（８５％）（０．１６ｋｇ、１．２５当量）を追加した。結果として得られた懸濁液を３５℃に温めた。ＡＣＮ（２．０Ｌ）における３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．４０ｋｇ、２．２８ｍｏｌ）の溶液を３５〜４０℃にて追加した。混合物を１８時間保持した。次いで、混合物を再び２０〜２５℃に冷却し、水（８Ｌ）で急冷し、結果として得られたスラリーをろ過し、水（２×０．４０ｍＬ）で洗浄した。結果として得られた産物を４５℃にて１０ｍｍＨｇの圧力下で２４時間乾燥させ、５９ｋｇ（９２％の収率）を得た。
【０１０４】
（実施例１ｂ）
４−（ベンジルオキシ）３−クロロニトロベンゼンを調製するために、ベンジルアルコール（０．３４ｋｇ、３．１４ｍｏｌ、１．１０当量）アセトニトリル（１．７０Ｌ）に溶解し、それに水酸化カリウムのフレーク（８５％）（０．２４ｋｇ、１．５０当量）を追加した。結果として得られる懸濁液を２５℃に温めた。アセトニトリル（０．７５Ｌ）における３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（０．５０ｋｇ、２．８５ｍｏｌ、１．０当量）を追加し、ポット温度＜４５℃を維持した。混合物を１４時間保持した。次いで、混合物を再び０〜１５℃に冷却し、水（２．５Ｌ）で急冷し、結果として得られたスラリーをろ過し、水（２×０．５０Ｌ）で洗浄した。結果として得られた産物を５０℃にて１０ｍｍＨｇの圧力下で２４時間乾燥させ、０．７３ｋｇ（９７％の収率）を得た。
【０１０５】
異なる塩基及び溶媒での実施例１の反応の実験結果を表１に示す。表１の最後の３つの項目は、５％過剰のピリジルカルボニルを使用した大規模な実行である。
【０１０６】
【化６４】
2008545688.tif 000032
（実施例２）
実施例１のニトロベンゼン産物から３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリンを、炭素上で白金を使用した触媒水素化を行うことにより、調製した。
【０１０７】
【化６５】
2008545688.tif 000033
通常の水素化を、６容積のＴＨＦ、２％重量の５％Ｐｔ／Ｃ（５０％水湿潤）を使用して、２５ｐｓｉ及び２５〜３０℃にて約４〜６時間実施した。反応は僅かに発熱性であり、温度は、約３０〜３５℃まで上昇する。温度を３０℃より低く維持するために、冷却が必要である。
【０１０８】
具体例として、テトラヒドロフラン（０．９０Ｌ）中の３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）ニトロベンゼン（０．１５ｋｇ、０．５７ｍｏｌ）及び２％（ｗ／ｗ）の５％Ｐｔ／Ｃ（６．０ｇ）の混合物を、２５ｐｓｉにて少なくとも１時間水素化した。セライトパッドにより混合物をろ過し、テトラヒドロフラン（０．６０Ｌ）で洗浄した。ろ液を約０．７５Ｌの容積に蒸留し、エタノール（１．１２Ｌ）を追加した。蒸留を約０．７５Ｌの容積まで続け、エタノール（２．８５Ｌ）を追加した。混合物は、以下の実施例３の手順で「そのまま」使用される場合がある。
【０１０９】
（実施例２ａ）
３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリンの類似物の合成を達成するために、亜鉛（０．４６４ｋｇ）を３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）ニトロベンゼン（０．４０ｋｇ、１．４２ｍｏｌ）及びエタノール（４．０Ｌ）の混合物に追加した。混合物を４０〜５０℃に加熱した。水（０．８０Ｌ）における塩化アンモニウム（０．１５２ｋｇ）の溶液を０．５時間かけて追加し、ポット温度を４０〜５０℃に維持した。混合物を２時間撹拌し、ろ過し、高温（４０〜５０℃）のエタノール（２×０．４０Ｌ）で洗浄した。ろ液を約０．８０Ｌの容積に蒸留し、２−メチルテトラヒドロフラン（２．０Ｌ）を追加して、産物を溶解した。有機層を水（０．６０Ｌ）で洗浄し、約０．４０Ｌの容積に蒸留した。エタノール（２．０Ｌ）を追加し、蒸留を１．２Ｌの容積まで続けた。
【０１１０】
（実施例２ｂ）
４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリンを調製するために、４−（ベンジルオキシ）−３−クロロニトロベンゼン（０．３２５ｋｇ、１．２３ｍｏｌ、１．０当量）及びイソプロパノール（３．２５Ｌ）における１％（ｗ／ｗ）の５％Ｐｔ／Ｃ（３．２５ｇ）を２５ｐｓｉにて最小限の４．５時間水素化した。セライトパッドにより混合物をろ過し、イソプロパノール（２．０Ｌ）で洗浄した。ろ液を次の手順でそのまま使用した。
【０１１１】
イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、又はエタノール（ＥｔＯＨ）において水素化を実施することにより、溶液中にある際に部分的に沈殿する後の溶出不純物で汚染されている産物をもたらすことがある。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等、産物及び出発材料の両方が可溶性である溶媒において水素化を実施することにより、より優れた産物純度及びはるかにより少ない必要な溶媒が得られることが判明している。従って、ＴＨＦは、この手順について好ましい溶媒である。種々の反応条件の効果を示す実験結果を、表２に示す。より大規模な実行では、第１アニリン中間体を次の手順に進む前に単離しなかった（「ＮＩ」）。
【０１１２】
【化６６】
2008545688.tif 000034
（実施例３）
第１アニリン中間体を形成するための水素化に続いて、以下に示されるように、４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−Ｎ−アセチルアミノキノリンを調製するために、酸触媒結合を実施した。
【０１１３】
【化６７】
2008545688.tif 000035
結合反応を実施するために、２つの試薬を一緒にアルコール中で６５〜７８℃にて４〜６時間加熱し、産物をもたらした。反応は、アンバースラリーとして開始し、完了に近づくにつれて厚くなり、より明るいベージュ色になる。７５ｇから３５０ｇまで拡大する際、反応を開始するために、触媒量（０．０２５当量）のメタンスルホン酸を追加することが必要であることが判明した。具体例として、４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６−Ｎ−アセチルアミノキノリン（０．１４１ｋｇ、０．４９ｍｏｌ）を実施例２の混合物に追加し、続いてエタノール（０．０３７Ｌ）を追加して、懸濁液を得た。触媒量のメタンスルホン酸（１．１７ｇ）を２０〜２５℃にて追加した。結果として得られたスラリーを７０〜７５℃に加熱し、最小限の４時間保持した。スラリーが厚くなることは、１．５時間後に明らかになった。反応の完了に続いて、混合物を室温に冷却し、以下の実施例４の入れ子式反応において「そのままで」使用される場合がある。
【０１１４】
（実施例３ａ）
６−アセトアミド−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリンを調製するために、エタノール（４．８０Ｌ）をアニリン溶液に追加し、続いて４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６−Ｎ−アセチルアミノキノリン（０．３５０ｋｇ、１．１１ｍｏｌ）を追加した。触媒量のメタンスルホン酸（２．０ｍｌ）を２０〜２５℃にて追加した。結果として得られた懸濁液を７０〜７５℃に追加し、最小限の２時間保持した。スラリーが厚くなることは、この保持期間中に明らかになった。反応の完了に続いて、以後の入れ子式反応において、混合物をそのままで使用した。
【０１１５】
（実施例３ｂ）
６−アセトアミド−４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ１−３−シアノ−７−エトキシ−キノリンを調製するために、イソプロパノール（６．７５Ｌ）をアニリン溶液に追加し、続いて４−クロロ−３−シアノ−７−エトキシ−６−Ｎ−アセチルアミノキノリン（０．２７７ｋｇ、０．９６ｍｏｌ、０．７８当量）を追加した。触媒量のメタンスルホン酸（３．５０ｍｌ）を２０〜２５℃にて追加した。結果として得られた懸濁液を８０〜８５℃に加熱し、最小限の１０時間保持した。スラリーが厚くなることは、この保持期間中に明らかになった。反応の完了に続いて、混合物を２５〜３５℃に冷却し、ろ過し、ケーキをイソプロパノールで洗浄した（３×０．２５Ｌ）。以後の入れ子式反応において、ケーキをそのままで使用した。
【０１１６】
溶媒として、ＥｔＯＨ，ＤＭＦ、又は他の適切な溶媒が使用される場合がある。異なる溶媒及び反応条件を使用して得られた実験結果が、表３に示されている。この手順の産物をろ過する難しさ（表３の幾つかの項目において留意されている）を、この時点で固体を単離せず、次の手順で反応を入れ子式にすることによって回避した。２０容積のＥｔＯＨの大きさでは、妥当な撹拌を達成することが必要であるが、反応は、純度を著しく失わずに、僅かに１０容積のＤＭＦにおいて進めることができることが判明した。
【０１１７】
項目がＮＩでラベル付けされている表３では、中間体産物を単離せず、次の反応手順に持ち越した。
【０１１８】
【化６８】
2008545688.tif 000036
【０１１９】
【化６９】
2008545688.tif 000037
（実施例４：脱保護）
水中で２ＮのＨＣｌを使用して結合反応によって形成されたキノリン中間体の脱保護は、以下の表４において留意されるように好ましい。先行例と同様に、この手順の中間産物は、単離されず、湿潤したケーキとして次の手順に持ち越されることが有利である。
【０１２０】
４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−アミノキノリンヒドロクロリドの調製
【０１２１】
【化７０】
2008545688.tif 000038
先行手順からの反応混合物（実施例３）をそのまま取り入れ、それに、Ｈ２Ｏ（１６．０Ｌ）における２．７ＮのＨＣ１（３．３Ｌ）を追加した。スラリーを７０℃に加熱し、１９時間保持した。次いで、結果として得られたスラリーをろ過し、１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４×１．０Ｌ）で濯いだ。産物を湿潤したケーキとして単離し、次の手順に持ち越した。小さいサンプルをこの段階で乾燥させ、分析した。ＨＣｌ塩は、９８．９％の強度を有していた。
【０１２２】
（実施例４ａ）
６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリンヒドロクロリドを調製するために、先行手順から反応混合物をそのまま取り入れ、それにエタノール（１．６Ｌ）及び濃縮塩酸（１．３８Ｌ）を追加し、ｐＨを１〜３にした。懸濁液を７０〜７５℃にて最小限の２時間保持した。１時間後、混合物は厚くなり、エタノール（０．８０Ｌ）を追加した。２時間後、水（６．８０Ｌ）を追加し、混合物を１時間撹拌し、次いで３５〜４５℃に冷却し、一晩（１２時間）撹拌した。混合物をろ過し、３５〜４５℃にて１：１のエタノール／水（２×０．８４Ｌ）で濯いだ。産物を湿潤したケーキとして単離し、次の手順に持ち越した。
【０１２３】
（実施例４ｂ）
６−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリンヒドロクロリドを調製するために、先行手順から湿潤したケーキをそのまま取り入れ、それに、メタノール（５．８４Ｌ）における２Ｎの濃縮塩酸（１．１６Ｌ）の溶液を追加した。懸濁液を６３〜６８℃に加熱し、最小限の３０時間保持した。混合物を２０〜３０℃に冷却し、ろ過し、メタノール（２×０．３０Ｌ）で濯いだ。産物を湿潤したケーキとして単離し、次の手順に持ち越した。
【０１２４】
【化７１】
2008545688.tif 000039
【０１２５】
【化７２】
2008545688.tif 000040
（実施例５：遊離塩基の調製）
ＭｅＯＨ（２．８２Ｌ）における１０％炭酸カリウム（１．８Ｌ）で処置することによって、４−［３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−アミノキノリンＨＣｌ塩を対応する遊離塩基に変換した。混合物を最小限の２．５時間撹拌し、ｐＨは９〜１０であった。産物をろ過し、１：１のメタノール／水（３×０．１９Ｌ）で洗浄し、乾燥させて（４５〜５０℃にて１０ｍｍＨｇの圧力で２４時間）、４手順にわたって全体で８６％の収率で０．１８６ｋｇの産物を得た。
【０１２６】
【化７３】
2008545688.tif 000041
（実施例５ａ）
６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン遊離塩基を調製するために、ｐＨが１０になるまでメタノール（７．２１Ｌ）における１０％ｍｐ炭酸カリウム（２．２７Ｌ水における０．２２ｋｇ）で処置することによって、６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリンヒドロクロリド塩をその対応する遊離塩基に変換した。混合物を最小限の２時間撹拌した。ベージュの懸濁液をろ過し、１：１のメタノール／水（２×０．８４Ｌ）で洗浄し、乾燥させて（４５〜５０℃、１０ｍｍＨｇ、２４時間）、４手順にわたって全体で９９％の収率で０．５１ｋｇの産物を得た。
【０１２７】
（実施例５ｂ）
６−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン遊離塩基を調製するために、メタノール（６．４０Ｌ）における１０％の水性炭酸カリウム（２．１３Ｌにおける０．２１３ｋｇ）で処置することによって、６−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリンヒドロクロリド塩をその対応する遊離塩基に変換した。混合物を最小限の１．５時間撹拌し、ｐＨを９〜１０に維持した。産物をろ過し、水（２×０．５０Ｌ）で洗浄し、乾燥させて（５０〜６０℃、１０ｍｍＨｇ、２０時間）、４手順にわたって全体で８２％の収率で０．３４７ｋｇの産物を得た。
【０１２８】
（実施例６：側鎖結合）
対応するカルボン酸から導出された化学式Ｒ’２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃｌの酸塩化物、混合無水物、又は活性化カルボキシレートＲ’２−（Ｃ＝０）−ＬＧが、６位置の側鎖を結合して、６−アミド−４−アミノ−３−シアノキノリンを形成するために使用される場合がある。Ｒ’２は、アミノ基又はシクロアミノ基でモノ置換又はジ置換される場合がある１〜６個の炭素原子のアルキルである場合もあれば、或いはＲ’２は、アミノ基又はシクロアミノ基でモノ置換又はジ置換される場合がある２〜６個の炭素原子のアルケニルである場合がある。
【０１２９】
以下で示される２段階シーケンスを使用して、活性化カルボキシレートをその場で調製し、アニリンと結合する。酸塩化物をアセトニトリルにおいて調製することができるが、酸塩化物をＴＨＦにて調製すると、より良好な収率を得た。両方の場合において、アニリンは、アミド化の前にＮＭＰにおいて溶解されるべきである。産物の形成は、ＡＣＮ／ＮＭＰの組み合わせではなく、ＴＨＦ／ＮＭＰ混合物におけるアニリンのより良好な溶解度のために、より良好であると考えられる。
【０１３０】
【化７４】
2008545688.tif 000042
必要とされる４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸の量は、アニリンに関して２当量であった。１．９５当量の塩化オキサリルの僅かな不足充填を、触媒量（３ｍｏｌ％）のＤＭＦと共に追加した。ビルスマイヤ中間体を介して酸塩化物を形成した。酸塩化物反応の完了試験は、一定量の反応をエタノールの中に急冷すること、及びＨＰＬＣによってクロトン酸エチルエステルを検出することからなる。この方法は、塩化オキサリルの完全な消費を保証する検査として作用する。過剰な塩化オキサリルは、エタノールにて急冷すると、ジエチルオキサレートを形成する。
【０１３１】
分解が開始すると、酸塩化物は、０〜１０℃にて最高５時間保持した後、安定する。２０時間後、完全な分解が行われる。酸塩化物を温めることが可能な場合は、分解が行われ、その有効性が低下する。
【０１３２】
開始クロトン酸の質もこの結合反応において役割を果たすが、その理由は、市販のクロトン酸は酢酸を含む可能性があるからである。酢酸は、この反応に有害である。最終産物から除去することが難しい６−Ｎ−アセチルキノリンが形成されることがある。酢酸は、室温で４容積のイソプロパノールにてクロトン酸を再スラリー化して、ろ過し、好ましくは０．０１％未満のレベルに乾燥させることによって除去することができる。
【０１３３】
ＮＭＰにおけるアニリン溶液を酸塩化物に追加することにより、酸塩化物をアニリンに追加することと比較して、より良好な収率を与えることが判明した。追加は、温度を０〜５℃に維持しながら実施する。結合反応は遅く、この温度で一晩保持することを必要とする。酸塩化物の安定性が低下するので、反応温度を上昇させることは望ましくない。
【０１３４】
反応を４０℃にて水性水酸化ナトリウムを使用して急冷し、次いでその温度においてろ過する。反応を４０℃にて急冷することにより、容易にろ過可能なより大きな結晶が与えられる。４０℃にてろ過することは、室温においてより迅速であることが観測された。産物を７０〜７５℃にてアセトニトリル：ＴＨＦ（１５容積）の１．５：１の混合物から再結晶する。このプロセス内精製は、未反応のアニリンを除去することが有利である。回収収率は通常８５％を超える。
【０１３５】
（Ｅ）−Ｎ−｛４−｛３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドの特定の合成を示すために、ＴＨＥ（１．８８Ｌ）における４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸ヒドロクロリド（１８６ｇ、１．１２ｍｏｌ）の溶液及び触媒量のＤＭＦ（２ｍＬ）を０〜５℃に冷却した。塩化オキサリル（９７ｍＬ、１．０９ｍｏｌ、０．９５当量）を４５分かけて１滴ずつ追加した。次いで、混合物を２５〜３０℃に温め、２時間撹拌した。黄色の溶液をＨＰＬＣによって塩化オキサリルの完全な消費について検査し、次いで０〜５℃に冷却した。
【０１３６】
反応が完了したと思われたら、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．８８Ｌ）における４−［４−（２−ピリジルメトキシ）−３−クロロ］アミノ−６−アミノ−３−シアノ−７−エトキシキノリン（２５０ｇ、０．５６ｍｏｌ）を２時間かけて１滴ずつ追加し、温度を０〜５℃に維持した。約３時間かかる開始アニリンの約２％未満がＨＰＬＣによって残存するまで、混合物を少なくとも３時間撹拌した。
【０１３７】
完了したら、反応を水（３．０Ｌ）で急冷し、３０分保持し、次いで４０℃に温めた。水性水酸化ナトリウム（１．２５Ｌ水における１７０ｇ）を１．２５時間かけて追加し、ｐＨを１０〜１１にした。混合物を１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、３時間保持した。結果として得られた沈殿物をろ過し、水（１００ｍＬ）及びヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。湿潤している固体を加熱して、アセトニトリル：ＴＨＦにて還流（７０〜７５℃）し、溶液を３時間かけて室温に冷却した。産物をろ過し、冷アセトニトリル：ＴＨＦで洗浄した。産物を乾燥させ（４０〜５０℃、１０ｍｍＨｇ、２４時間）、８３％の未補正収率を得た。
【０１３８】
（実施例６ａ）
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ１−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドの類似物の合成において、テトラヒドロフラン（１．１３Ｌ）における４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸ヒドロクロリド（１０８ｇ、０．６５ｍｏｌ）及び触媒量のジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）の溶液を０〜５℃に冷却した。塩化オキサリル（５５ｍＬ、０．６２ｍｏｌ、０．９５当量）を５０分かけて１滴ずつ追加した。次いで、混合物を２５〜３０℃に温め、２時間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（０．２２５Ｌ）を２５分かけて追加し、続いて、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．２０Ｌ）における６−アミノ−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）」アニリノ−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン（１５０ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液を２時間かけて１滴ずつ追加し、温度を０〜５℃に維持した。混合物を少なくとも約３時間撹拌し、１０〜１５℃に温め、更に１２時間撹拌した。混合物を０〜１０℃に冷却し、水（１．８Ｌ）を２時間かけて追加することによって急冷し、３０分撹拌した。混合物を４０℃に温める。水性水酸化ナトリウム（０．７５Ｌ水における１０１ｇ）を１時間かけて追加し、ｐＨを１０〜１１にした。混合物を１時間撹拌し、温めてろ過し（４０℃）、最後の洗浄のｐＨが約７になるまで、水（２×０．３０Ｌ）で洗浄した。加熱して、６０：４０のアセトニトリル：テトラヒドロフラン（２．２５Ｌ）において還流することによって（７０〜７５℃）、湿潤した固体を再結晶し、溶液を室温に３時間かけて冷却した。産物をろ過し、冷６０：４０アセトニトリル：テトラヒドロフラン（２×０．３０Ｌ）で洗浄した。産物を乾燥させ（４０〜５０℃、１０ｍｍＨｇ、１６時間）、０．１５４ｋｇ（８３％収率）を得た。
【０１３９】
（実施例６ｂ）
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド遊離塩基を調製するために、アセトニトリル（２９５ｍｌ）における４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸ヒドロクロリド（１８．６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及び触媒量のジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）の溶液を０〜５℃に冷却した。塩化オキサリル（９．３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ、０．９５当量）を５時間かけて１滴ずつ追加した。次いで、混合物を２５〜３０℃に温め、１〜１．５時間撹拌し、次いで０〜１０℃に冷却した。Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１７５ｍｌ）における６−アミノ−４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン（２５ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて１滴ずつ追加し、温度を０〜１０℃に維持した。混合物を０〜１０℃にて最小限の１時間撹拌した。反応完了後、重炭酸ナトリウムの溶液（８７０ｍｌ水における６９．７ｇ）に３０分かけて１滴ずつ追加することによって急冷し、室温まで温めながら一晩撹拌した。混合物をろ過し、水（３×２５ｍｌ）で洗浄した。粗産物をアセトニトリル（５７０ｍｌ）の還流（８０〜８２℃）において再結晶した。産物を乾燥させ（４５〜５０℃、１０ｍｍＨｇ、２８時間）、１２．８１ｇ（４１％の収率）を得た。
【０１４０】
【化７５】
2008545688.tif 000043
２−ピリジルメトキシ類似物の合成について種々のスケールアップ程度の種々の反応手順で得られた結果を表５に示す。
【０１４１】
【化７６】
2008545688.tif 000044
【０１４２】
【化７７】
2008545688.tif 000045
必要に応じて、産物の精製を、適切な溶媒において再結晶し、続いて水で再スラリー化し、続いて追加の再結晶によって実施する。表６において留意したように、２−ピリジルメトキシ類似物の合成では、異なる溶媒における幾つかの試行は、単一多形性形態の産物を単離しなかった。
【０１４３】
【化７８】
2008545688.tif 000046
【０１４４】
【化７９】
2008545688.tif 000047
（実施例７：塩の形成）
遊離塩基は吸湿性であり、容易に加水分解を受ける。フマレート塩又はメシレート塩等、化合物の塩の形成は、分子を安定させ、化合物をより可溶性にする。最も好ましい塩はマレエート塩であり、これは高度に結晶性であり、図１のＤＳＣサーモグラムによって示された通り、ほぼ単一の多形体として存在することが判明している。
【０１４５】
酸の存在下で産物を再結晶することにより、安定な塩形態の産物が得られることが判明している。再結晶に異なる溶媒を使用して達成された実験結果が、表７に示されている。表７からわかるように、ｎ−プロパノール／水が溶媒システムとして使用されるとき、改善が観測される。マレエート塩が、単一多形成形態で存在するので、最も好ましい。
【０１４６】
【化８０】
2008545688.tif 000048
【０１４７】
【化８１】
2008545688.tif 000049
【０１４８】
【化８２】
2008545688.tif 000050
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブタナミドマレエートの調製（ＷＡＹ−１７９２７２−Ｂ）
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド粗遊離塩基（０．１ｋｇ、０．１５９ｍｏｌ）及びマレイン酸（０．０１９ｋｇ、０．１６４ｍｏｌ）を４０〜５０℃にて１０％の水／ｎ−プロパノール混合物（１．２０Ｌ）に溶解した。高温溶液を浄化し、２時間かけて室温に冷却し、１２〜１５時間保持した。産物をろ過し、１０％の水／ｎ−プロパノール（２×０．１５Ｌ）で洗浄した。産物を乾燥させ（５０１０ｍｍＨｇ、２４時間）、９４．４ｇ（８８％の収率）を得た。ＤＳＣ：２０４℃（単一結晶形態）。
【０１４９】
【化８３】
2008545688.tif 000051
（実施例７ａ）
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドジマレエートを調製するために、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド粗遊離塩基（０．５１６ｋｇ、０．９０ｍｏｌ）及びマレイン酸（０．２１４ｋｇ、１．８４ｍｏｌ）を４０〜５０℃にて６．５％の水／ｎ−プロパノール混合物（１２．６０５％に溶解した。高温溶液を浄化し、５％ｍｐ水／ｎ−プロパノール（０．５２Ｌ）及びｎ−プロパノール（２．０Ｌ）で濯いだ。混合物を４５℃にて３時間保持し、２時間かけて室温に冷却し、一晩保持した。混合物を５〜１０℃に更に冷却した。産物をろ過し、冷５％ｍｐ水／ｎ−プロパノール（０．５２Ｌ）で洗浄した。産物を乾燥させ（４５℃、１０ｍｍＨｇ、１６〜２４時間）、０．５８６ｋｇ（８１％の収率）を得た。ＤＳＣ：  Ｎ度（単一結晶形態）。
【０１５０】
【化８４】
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（実施例７ｂ）
（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドマレエートを調製するために、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド粗遊離塩基（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びマレイン酸（０．４３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を４０〜５０℃にて１０％の水／ｎ−プロパノール混合物（２４ｍｌ）中で２時間混合した。混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、１０％の水／ｎ−プロパノール（２×３ｍｌ）で洗浄した。産物を乾燥させ（４０℃、１０ｍｍＨｇ、２４ｈ）、０．３２ｇ（１３％の収率）を得た。
【０１５１】
【化８５】
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（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド粗遊離塩基（２．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びマレイン酸（０．４３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を４０〜５０℃にて水／ｎ−プロパノール混合物（２４ｍｌ）中で２時間混合した。混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、２％の水／ｎ−プロパノール（２×３ｍｌ）で洗浄した。産物を乾燥させ（４０℃、１０ｍｍＨｇ、２４時間）、０．３２ｇ（１３％の収率）を得た。
【０１５２】
【化８６】
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本発明の適用範囲は、本明細書に開示した実施形態に限定されるものではない。開示した方法の変形及び変態が、当業者には明らかとなり、以下の特許請求の範囲により定められる本発明の適用範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミドマレエートのＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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