(57)【要約】ＳＧＫ−１キナーゼ阻害薬として有用であるピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの誘導体を本明細書に記載する。本明細書に記載の本発明はまた、ＳＧＫ−１が介在する疾患の治療におけるピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの誘導体を含む医薬組成物およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体およびその医薬組成物を用いる方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＧＫ活性が介在する哺乳類の障害の治療方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2008523085.tif 000069
（Ｉ）
［式中：Ｒａは式：
【化２】
2008523085.tif 000070
｛式中：Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ１ａは、各々独立して、水素；ＯＲ；ＣＮ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＮＲ１Ｒ２；ＮＲ３Ｒ４；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ハロアルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり；
ＺはＮＲ、ＯまたはＳである｝
であり；
Ｒｂは式：
【化３】
2008523085.tif 000071
｛式中：Ｍは、独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＯＲ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＯＲ；ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＣＨＯ；（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒ；（Ｃ１−６）アルキル；またはＮＲ３Ｒ４であり；
Ｍ’は、独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＯＲ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＯＲ；ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＣＨＯ；（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒ；ＮＲ３Ｒ４；（Ｃ１−６）アルキル；またはフェニルであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、各々独立して、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルＯＲ；（Ｃ１−６）ハロアルキル；ＣＯ２Ｒ；ＣＨＯ；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２Ｒ；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；ＯＲ；ＮＲ１Ｒ２；ＮＲ３Ｒ４；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；アリール；またはヘテロアリールであり；
ＲおよびＲ’は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキルアリール；（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ１−６）ハロアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルＮＲＲ’；（Ｃ１−３）アルキルＯＲ；（Ｃ１−６）シアノアルキル；ＮＲＲ’；（Ｃ１−３）アルキルアリール；（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；（Ｃ１−６）ハロアルキル；またはそれらが結合している窒素と一緒になって４、５、６、もしくは７員の非芳香族環を形成し、ＮＲ；Ｏ；もしくはＳ（Ｏ）ｎからなる群より選択される最大２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい前記環；ならびにハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；ＯＲ；ＮＲＲ’；ＣＮ；ハロゲン；（Ｃ１−６）ハロアルキル；フェニル；ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１−３個の置換基で置換されていないかまたは置換されている前記環であり；
ｎは、各場合において独立して、０、１または２であり；
Ｒ３は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ１−６）ハロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲＲ’；またはＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−３）アルキルアリール（ここで、前記アリールは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されていないかまたは置換されている）；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）フェニルである（ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルおよびＯＲからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されていないかまたは置換されている）｝
である］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記障害が、損傷または傷害に対する増殖反応である請求項１記載の治療方法。
【請求項３】
前記障害が、望ましくない水分保持である請求項１記載の治療方法。
【請求項４】
前記障害が、腎疾患である請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記障害が、心臓血管疾患である請求項１記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
【化４】
2008523085.tif 000072
（ＩＩ）
［式中：Ｒｃは式：
【化５】
2008523085.tif 000073
｛式中：Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ１ａは、各々独立して、水素；ＯＲ；ＣＮ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＮＲ１Ｒ２；ＮＲ３Ｒ４；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキルであり（ここで、前記アルキルは、ハロゲン；ＯＲ；ＮＲＲ’；およびＣＮ；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ１−６）ハロアルキルからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されていないか又は置換されている）；
ＸおよびＹは、各々独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり；
Ｚは、ＮＲ、ＯまたはＳである｝
であり；
Ｒｄは式：
【化６】
2008523085.tif 000074
｛式中：Ｍは、独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＯＲ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＯＲ；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキル（ここで、前記アルキルはハロゲン；ＯＲ；ＮＲＲ’；およびＣＮからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されていないかまたは置換されている）；ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＣＨＯ；（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒ；（Ｃ１−６）アルキル；およびＮＲ３Ｒ４であり；
Ｍ’は、独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＯＲ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＯＲ；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキル（ここで、前記アルキルはハロゲン；ＯＲ；ＮＲＲ’；およびＣＮからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されていないかまたは置換されている）；ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＣＨＯ；（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒ；ＮＲ３Ｒ４；（Ｃ１−６）アルキル；およびフェニルであり；
ＰおよびＱは、各々独立して、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルＯＲ；（Ｃ１−６）ハロアルキル；ＣＯ２Ｒ；ＣＨＯ；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキル（ここで、前記アルキルはハロゲン；ＯＲ；ＮＲＲ’；およびＣＮからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されていないかまたは置換されている）；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２Ｒ；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＯＲ；ＮＲ１Ｒ２；ＮＲ３Ｒ４；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；アリール；およびヘテロアリールであり；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、各々独立して、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルＯＲ；（Ｃ１−６）ハロアルキル；ＣＯ２Ｒ；ＣＨＯ；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキル（ここで、前記アルキルはハロゲン；ＯＲ；ＮＲＲ’；およびＣＮからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されていないかまたは置換されている）；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２Ｒ；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＯＲ；ＮＲ１Ｒ２；ＮＲ３Ｒ４；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；アリール；およびヘテロアリールであり；
ＲおよびＲ’は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキルアリール；（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ１−６）ハロアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルＮＲＲ’；（Ｃ１−３）アルキルＯＲ；（Ｃ１−６）シアノアルキル；ＮＲＲ’；（Ｃ１−３）アルキルアリール、（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；（Ｃ１−６）ハロアルキル；またはそれらが結合している窒素と一緒になって４、５、６、もしくは７員の非芳香族環を形成し、ＮＲ；Ｏ；もしくはＳ（Ｏ）ｎからなる群より選択される最大２個の付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい前記環；およびハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；ＯＲ；ＮＲＲ’；ＣＮ；ハロゲン；（Ｃ１−６）ハロアルキル；フェニル；ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されていないかまたは置換されている前記環であり；
ｎは、各場合において独立して、０、１または２であり；
Ｒ３は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ１−６）ハロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲＲ’；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−３）アルキルアリール（ここで、前記アリールは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１−３個の置換基で置換されていないかまたは置換されている）；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキル；ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、フェニル基はハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルおよびＯＲからなる群より選択される１−３個の置換基で置換されていないかまたは置換されている）である｝
である］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、Ｍ、ＰおよびＱの少なくとも一つは、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２Ｒまたは（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２であり；ならびに、ＵおよびＶの少なくとも一つ、またはＵ、Ｖ、ＴおよびＷの少なくとも一つは、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２Ｒまたは（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２である）。
【請求項７】
Ｒｃが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｃが（ａ）である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｄが（ｊ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）または（ｏ）である請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｄが（ｊ）である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ｍ、ｐ、またはｑの少なくとも一つが（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｈである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｃが（ａ）または（ｂ）である請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
ｍ、ｐ、またはｑの少なくとも一つが（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｈである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ａ）４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸；
ｂ）｛３−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］ベンジル｝アミン；
ｃ）４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｄ）｛４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸；
ｅ）３−｛４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｆ）｛３−［５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール；
ｇ）４−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｈ）３−（４−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸；
ｉ）３−｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
ｊ）４−｛５−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｋ）４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｌ）４−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｍ）３−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
ｎ）４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｏ）２−フルオロ−４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｐ）３−アミノ−５−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｑ）３−｛４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｒ）３−（４−｛５−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸；
ｓ）３−｛４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｔ）３−（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸；
ｕ）｛４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸；
ｖ）（４−｛５−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸；
ｗ）｛４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸；
ｘ）（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸；
ｙ）３−｛４−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸；
ｚ）｛４−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−酢酸；
ａａ）３−｛４−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸；
ａｂ）｛４−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−酢酸；
ａｃ）３−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ａｄ）５−フェニル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ａｅ）３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸；
ａｆ）Ｎ−［３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
ａｇ）４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン；
ａｈ）４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェノール；
ａｉ）４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン；
ａｊ）３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェノール；
ａｋ）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ａｌ）４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−イル］−フェノール；
ａｍ）４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−イル］−フェニルアミン；
ａｎ）４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−安息香酸；
ａｏ）４−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−安息香酸；
ａｐ）Ｎ−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
ａｑ）３，５−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ａｒ）３，５−ビス−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ａｓ）４−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン；
ａｔ）４−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸；
ａｕ）４−［５−（２−フルオロ−ビフェン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸；
ａｖ）Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
ａｗ）４−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸；
ａｘ）４−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェノール；
ａｙ）４−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
ａｚ）Ｎ−［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
ｂａ）４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸；
ｂｂ）４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェノール；
ｂｃ）４−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン；
ｂｄ）３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｂｅ）Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
ｂｆ）５−（３−ピリジニル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール；
ｂｇ）４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンズアミド；
ｂｈ）４−［３−（２−フルオロビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジルアミン；
ｂｉ）４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン；
ｂｊ）｛３−［５−（４−メタンスルホニルフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−酢酸；
ｂｋ）Ｎ−［３−（３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−アセトアミド；
ｂｌ）Ｎ−｛３−［３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
ｂｍ）４−［５−（３−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−安息香酸；
ｂｎ）Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
ｂｏ）Ｎ−｛３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
ｂｐ）Ｎ−｛３−［３−（４−アミノメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
ｂｑ）Ｎ−｛３−［３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
ｂｒ）Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
ｂｓ）４−［３−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−安息香酸；
ｂｔ）Ｎ−｛３−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
ｂｕ）Ｎ−｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
ｂｖ）４−［５−（３−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
ｂｗ）４−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−安息香酸；
ｂｘ）４−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニルアミン；
ｂｙ）Ｎ−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
ｂｚ）４−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド；
ｃａ）２−クロロ−Ｎ−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
ｃｂ）２−フェニル−Ｎ−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；
ｃｃ）２−クロロ−Ｎ−［３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ベンズアミド；
ｃｄ）２−フェニル−Ｎ−［３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド；
ｃｅ）（４−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸；
ｃｆ）３−［４−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸；
ｃｇ）［４−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］酢酸；
ｃｈ）（４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸；
ｃｉ）３−（４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸；
ｃｊ）｛４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸；
ｃｋ）３−｛４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｃｌ）｛４−［５−（３−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸；
ｃｍ）｛４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸；
ｃｎ）３−｛４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｃｏ）３−（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸；
ｃｐ）３−｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｃｑ）｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸；
ｃｒ）｛４−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸；
ｃｓ）３−｛４−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｃｔ）｛４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸；
ｃｕ）３−｛４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｃｖ）｛４−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸；
ｃｗ）［（３−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミン；
ｃｘ）７−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
ｃｙ）２−フルオロ−４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｃｚ）２−フルオロ−４−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｄａ）２−メチル−４−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｄｂ）５−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンカルバアルデヒド；
ｄｃ）５−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−チオフェンカルバアルデヒド；
ｄｄ）２−メチル−４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｄｅ）（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸；
ｄｆ）２−フルオロ−４−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｄｇ）２−フルオロ−４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｄｈ）４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｄｉ）２−メチル−４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｄｊ）４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｄｋ）４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸；
ｄｌ）４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル安息香酸；
ｄｍ）４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｄｎ）４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル安息香酸；
ｄｏ）４−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｄｐ）４−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸；
ｄｑ）４−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル安息香酸；
ｄｒ）６−｛３−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝キノリン；
ｄｓ）４−（５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｄｔ）３−［４−（ブチルオキシ）フェニル］−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｄｕ）Ｎ−（３−｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
ｄｖ）Ｎ−（３−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
ｄｗ）３−アミノ−５−（５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｄｘ）２−フルオロ−４−（５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｄｙ）３−アミノ−５−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｄｚ）２−フルオロ−４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｅａ）［（４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミン；
ｅｂ）［（３−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミン；
ｅｃ）５−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−チオフェンカルバアルデヒド；
ｅｄ）４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｅｅ）Ｎ−（４−｛３−［４−（ブチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
ｅｆ）［２−（３−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
ｅｇ）３−アミノ−５−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｅｈ）２−フルオロ−４−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｅｉ）４−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｅｊ）Ｎ−（４−｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
ｅｋ）Ｎ−（４−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
ｅｌ）Ｎ−｛４−［３−（５−ホルミル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
ｅｍ）７−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
ｅｎ）Ｎ−｛３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
ｅｏ）Ｎ−｛４−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
ｅｐ）２−メチル−４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｅｑ）５−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−チオフェンカルボン酸；
ｅｒ）３−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
ｅｓ）２−フルオロ−４−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｅｔ）３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル；
ｅｕ）７−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
ｅｖ）４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｅｗ）２−フルオロ−４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｅｘ）２−アミノ−４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｅｙ）４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｅｚ）４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸；
ｆａ）４−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｆｂ）４−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸；
ｆｃ）２−メチル−４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｆｄ）２−メチル−４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｆｅ）４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル安息香酸；
ｆｆ）２−メチル−４−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｆｇ）２−メチル−４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｆｈ）２−（１−メチルエチル）−４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｆｉ）４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（１−メチルエチル）安息香酸；
ｆｊ）２−（１−メチルエチル）−４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｆｋ）４−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル安息香酸；
ｆｌ）２−クロロ−４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｆｍ）４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸；
ｆｎ）２−（アジドメチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチル；
ｆｏ）２−エチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｆｐ）２−（メチルアミノ）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｆｑ）２−（ジメチルアミノ）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｆｒ）２−シクロペンチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｆｓ）４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−プロピル安息香酸；
ｆｔ）２，６−ジフルオロ−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｆｕ）２，６−ジメチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｆｖ）２−（２−プロピル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｆｗ）６−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
ｆｘ）２−（２−メチルプロピル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｆｙ）２−メチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｆｚ）４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｇａ）３−アミノ−５−［５−（３−ヒドロキシフェニル）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］−安息香酸；
ｇｂ）｛４−［５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝酢酸；
ｇｃ）４−［５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｇｄ）３−｛４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸；
ｇｄ）３−｛４−［５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｇｆ）｛４−［５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸；
ｇｇ）４−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｇｈ）（４−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸；
ｇｉ）４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｇｊ）２−フルオロ−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｇｋ）５−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］チオフェン−２−カルバアルデヒド；
ｇｌ）３−｛３−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェノール；
ｇｍ）３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェノール；
ｇｎ）３−アミノ−５−［５−（３−アミノフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｇｏ）４−［５−（３−アミノフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸；
ｇｐ）２−フルオロ−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール；
ｇｑ）２，６−ジフルオロ−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール；
ｇｒ）５−フェニル−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｇｓ）５−（２−ナフタレニル）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｇｔ）３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｇｕ）２−メチル−２−（４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸；
ｇｖ）２−｛４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｇｗ）２−（４−｛５−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸；
ｇｘ）２−｛４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−メチルプロパン酸；
ｇｙ）２−メチル−２−｛４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｇｚ）２−メチル−２−｛４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｈａ）２−メチル−２−［４−（５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸；
ｈｂ）２−メチル−２−［４−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸；
ｈｃ）２−メチル−２−（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸；
ｈｄ）２−メチル−２−｛４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｈｅ）２−メチル−２−｛４−［５−（３−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｈｆ）２−｛４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｈｇ）２−｛４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｈｈ）２−｛４−［５−（３−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｈｉ）２−（４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸；
ｈｊ）２−（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸；
ｈｋ）２−メチル−２−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸；
ｈｌ）２−メチル−２−｛４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸；
ｈｍ）４−［５−（６−アミノ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｈｎ）４−｛５−［６−（β−アラニルアミノ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｈｏ）４−（５−（６−インドリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｈｐ）［２−（３−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］アミン；
ｈｑ）Ｎ−（３−｛３−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
ｈｒ）Ｎ−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
ｈｓ）４−｛５−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｈｔ）４−｛５−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸；
ｈｕ）４−｛５−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｈｖ）４−（５−（３−［４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノブタノイル］アミノ）フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｈｗ）４−（５−（３−［３−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノプロパノイル］アミノ）フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｈｘ）２−（２−プロピル）−４−［５−（３−［３−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノプロパノイル］アミノ）フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｈｙ）４−｛５−［３−（β−アラニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｈｚ）４−（５−｛３−［（４−アミノブタノイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｉａ）４−｛５−［３−（β−アラニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸；
ｉｂ）４−｛５−［３−（β−アラニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（１−メチルエチル）安息香酸；
ｉｃ）４−［５−（３−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｉｄ）４−［５−（３−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｉｅ）３−アミノ−５−［５−（３−アミノフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸；
ｉｆ）３−アミノ−５−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸；
ｉｇ）４−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ安息香酸；
ｉｈ）２−（アミノメチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸；
ｉｉ）３−｛３−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゾニトリル；および
ｉｊ）４−［５−（３−アミノ−１−イソキノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
請求項６または１４記載の治療上有効量の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それを含む組成物、ＳＧＫ−１キナーゼの阻害薬としての使用、ＳＧＫ−１キナーゼが少なくとも一部介在する疾患の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素の主要な大きなファミリーは、プロテインキナーゼ酵素ファミリーである。現在、約４００種の異なる公知のプロテインキナーゼがある。しかしながら、３ないし４パーセントのヒトゲノムはプロテインキナーゼを形成するためのコードであるため、ヒトの体内に何千種の特徴的かつ個々のキナーゼがあってもよい。プロテインキナーゼは、アミノ酸側鎖に対するＡＴＰ−Ｍｇ２＋のγ−リン酸の転移により様々なタンパク質のアミノ酸側鎖のリン酸化を触媒する働きをする。これらの酵素は細胞内シグナル伝達の大部分を制御するため、タンパク質のセリン、トレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を介して細胞機能、成長、分化および破壊（アポトーシス）を制御する。研究は、プロテインキナーゼがシグナル伝達、転写制御、細胞運動、および細胞分裂を含む、多数の細胞機能の主要制御因子であることを示唆している。数種の腫瘍遺伝子はまた、プロテインキナーゼをコードすることを示し、キナーゼが腫瘍形成の機能を果たすことを示唆する。これらの過程は、しばしば、各キナーゼがそれ自身を１つまたはそれ以上のキナーゼにより制御するであろう複雑に絡み合った経路により高度に制御される。したがって、異常かつ不適当なプロテインキナーゼ活性は、かかる異常キナーゼ活性に付随する病態の発生に寄与しうる。生理学的関連性、多様性および偏在性によると、プロテインキナーゼは、生化学および医学研究において最も重要でかつ広範な酵素の研究した群の一つとなっている。
【０００３】
酵素のプロテインキナーゼファミリーは、典型的には、それらがリン酸化するアミノ酸残基に基づき、２つの主要なサブファミリー：プロテインチロシンキナーゼおよびプロテインセリン／トレオニンキナーゼに分類される。セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）は、サイクリックＡＭＰ−およびサイクリックＧＭＰ−依存性プロテインキナーゼ、カルシウムおよびリン脂質依存性プロテインキナーゼ、カルシウム−およびカルモジュリン−依存性プロテインキナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期プロテインキナーゼなどを含む。これらのキナーゼは、通常、細胞質内にあるかまたはおそらくタンパク質をアンカーすることにより細胞の粒子画分に付随する。異常なプロテインセリン／トレオニンキナーゼ活性は、関節リウマチ、乾癬、敗血性ショック、骨量減少、多数の癌および他の増殖性疾患などの多数の病変に関与するかまたはそれらに疑われる。したがって、セリン／トレオニンキナーゼおよびそれらを一部とするシグナル伝達経路は、薬剤設計の重要な標的である。チロシンキナーゼは、チロシン残基をリン酸化する。チロシンキナーゼは、細胞制御に同等に重要な機能を果たす。これらのキナーゼは、上皮成長因子受容体、インスリン受容体、血小板由来成長因子受容体などを含む、成長因子およびホルモンなどの分子の数種の受容体を含む。研究は、多数のチロシンキナーゼが細胞の外部に位置する受容体ドメインおよび内部のキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質であることを示唆している。多数の研究はまた、さらにチロシンキナーゼの制御因子を同定するために進歩している。
【０００４】
血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ１（ＳＧＫ−１）は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、その機能は細胞増殖および電解質恒常性に関連していると考えられる。ＳＧＫ−１は、プロテインキナーゼＢを含む細胞内キナーゼのファミリーのメンバーである。それはグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドにより転写的に誘導されるが、ＰＩ３−キナーゼおよびＰＤＫ−１を介してインスリンおよびＩＧＦ−１介在リン酸化により活性化される。ＳＧＫ−１は、病状に寄与する数種の機構に介在すると考えられる。上記のように、ＩＧＦ−１は、ＳＧＫ−１を活性化し、フィブロネクチン合成、腎線維症の要素に関する。結果として、ＳＧＫ−１は、フィブロネクチン合成上のＩＧＦ−１作用に介在してもよい。抗利尿薬アルドステロンは、ＳＧＫ−１の発現を誘導し、順次上皮Ｎａ＋チャネルを活性化し、それによりＮａ＋トランスポーターに影響を及ぼす。したがって、ＳＧＫ−１は、腎および心臓血管疾患においてアルドステロン誘導性Ｎａ＋保持を介在する働きをしてもよい。ＳＧＫ−１はまた、細胞増殖を伴う再生工程、例えば、トロンビンを介在してもよい。トロンビンは、腎臓の細胞増殖を引き起こし、腎細胞のＳＧＫ−１発現を増加させる。そのため、ＳＧＫ−１は、腎および心臓血管疾患の電解質バランスの調節ならびに腎疾患の細胞増殖の障害の新規の治療を提供してもよい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、新規１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物および／またはＳＧＫ−１キナーゼ活性の阻害方法を見出した。本明細書に記載の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、ＳＧＫ−１活性に付随する障害の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは医薬組成物の投与を通じてＳＧＫ−１キナーゼが少なくとも一部介在する哺乳類の障害の治療方法を含む。本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物または医薬組成物を含む。ここで、式（ＩＩ）の化合物は、ＳＧＫ−１キナーゼが少なくとも一部介在する障害の治療に有用である。本発明はまた、式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの蛍光キナーゼリガンドを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
一の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2008523085.tif 000002
（Ｉ）
［式中：Ｒａは式：
【化２】
2008523085.tif 000003
｛式中：Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＲ１ａは、各々独立して、水素；ＯＲ；ＣＮ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＮＲ１Ｒ２；ＮＲ３Ｒ４；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル，または（Ｃ１−６）ハロアルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり；
Ｚは、ＮＲ、ＯまたはＳである｝
であり；
Ｒｂは式：
【化３】
2008523085.tif 000004
｛式中：Ｍは、独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＯＲ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＯＲ；ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＣＨＯ；（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒ；（Ｃ１−６）アルキル；またはＮＲ３Ｒ４であり；
Ｍ’は、独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＯＲ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＯＲ；ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＣＨＯ；（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒ；ＮＲ３Ｒ４；（Ｃ１−６）アルキル；またはフェニルであり；
Ｐ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、各々独立して、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルＯＲ；（Ｃ１−６）ハロアルキル；ＣＯ２Ｒ；ＣＨＯ；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２Ｒ；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；ＯＲ；ＮＲ１Ｒ２；ＮＲ３Ｒ４；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；アリール；またはヘテロアリールであり；
ＲおよびＲ’は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキルアリール；（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ１−６）ハロアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルＮＲＲ’；（Ｃ１−３）アルキルＯＲ；（Ｃ１−６）シアノアルキル；ＮＲＲ’；（Ｃ１−３）アルキルアリール、（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；（Ｃ１−６）ハロアルキル；またはそれらが結合している窒素と一緒になって４、５、６、もしくは７員の非芳香族環を形成し，ＮＲ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｎから選択される最大２個の付加的なヘテロ原子を所望により含んでいてもよい前記環；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；ＯＲ；ＮＲＲ’；ＣＮ；ハロゲン；（Ｃ１−６）ハロアルキル；フェニル；ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい前記環であり；
ｎは、各場合において独立して、０、１または２であり；
Ｒ３は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ１−６）ハロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲＲ’；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−３）アルキルアリール（ここで、前記アリールは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたはＯＲから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい）である｝
である］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む、ＳＧＫ活性が介在する哺乳類の障害の治療方法を提供する。
【０００８】
第二の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することを含む哺乳類の障害の治療方法を提供する、ここで、前記障害は損傷または傷害に対する増殖反応である。
【０００９】
第三の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することを含む哺乳類の障害の治療方法を提供する、ここで、前記障害は過剰な水分保持である。
【００１０】
第四の実施態様において、本発明は、哺乳類の障害の治療方法を提供する、ここで、前記障害は腎障害であり、前記方法は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を前記哺乳類に投与することを含む。
【００１１】
第五の実施様態において、本発明は、哺乳類の障害の治療方法を提供する、ここで、前記障害は心臓血管疾患であり、前記方法は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を前記哺乳類に投与することを含む。
【００１２】
第六の実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化４】
2008523085.tif 000005
（ＩＩ）
［式中：Ｒｃは式：
【化５】
2008523085.tif 000006
｛式中：Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＲ１ａは、各々独立して、水素；ＯＲ；ＣＮ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＮＲ１Ｒ２；ＮＲ３Ｒ４；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキル（ここで、前記アルキルは、ハロゲン；ＯＲ；ＮＲＲ’；およびＣＮから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；アリール；ヘテロアリール；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル、または（Ｃ１−６）ハロアルキルであり；
ＸおよびＹは、各々独立して、ＣＲ１ａまたはＮであり；
ＺはＮＲ、ＯまたはＳである｝
であり；
Ｒｄは式：
【化６】
2008523085.tif 000007
｛式中：Ｍは、独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＯＲ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＯＲ；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキル（ここで、前記アルキルは、ハロゲン；ＯＲ；ＮＲＲ’；およびＣＮから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＣＨＯ；（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒ；（Ｃ１−６）アルキル；またはＮＲ３Ｒ４であり；
Ｍ’は、独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＯＲ；ハロゲン；ＣＯ２Ｒ；ＯＲ；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキル（ここで、前記アルキルは、ハロゲン；ＯＲ；ＮＲＲ’；およびＣＮから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＣＨＯ；（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒ；ＮＲ３Ｒ４；（Ｃ１−６）アルキル；またはフェニルであり；
ＰおよびＱは、各々独立して、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルＯＲ；（Ｃ１−６）ハロアルキル；ＣＯ２Ｒ；ＣＨＯ；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキル（ここで、前記アルキルは、ハロゲン；ＯＲ；ＮＲＲ’；およびＣＮから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２Ｒ；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＯＲ；ＮＲ１Ｒ２；ＮＲ３Ｒ４；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；アリール；またはヘテロアリールであり；
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、各々独立して、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルＯＲ；（Ｃ１−６）ハロアルキル；ＣＯ２Ｒ；ＣＨＯ；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキル（ここで、前記アルキルはハロゲン；ＯＲ；ＮＲＲ’；およびＣＮから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２Ｒ；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲ３Ｒ４；ＯＲ；ＮＲ１Ｒ２；ＮＲ３Ｒ４；ＣＯＮＲ１Ｒ２；（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２；ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；アリール；またはヘテロアリールであり；
ＲおよびＲ’は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−３）アルキルアリール；（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ１−６）ハロアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−３）アルキルＮＲＲ’；（Ｃ１−３）アルキルＯＲ；（Ｃ１−６）シアノアルキル；ＮＲＲ’；（Ｃ１−３）アルキルアリール、（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；（Ｃ１−６）ハロアルキル；またはそれらが結合している窒素と一緒になって４、５、６、もしくは７員の非芳香族環を形成し、ＮＲ；Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｎから選択される最大２個の付加的なヘテロ原子を所望により含んでいてもよい前記環；およびハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；ＯＲ；ＮＲＲ’；ＣＮ；ハロゲン；（Ｃ１−６）ハロアルキル；フェニル；ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい前記環であり；
ｎは、各場合において独立して、０、１または２であり；
Ｒ３は、各場合において独立して、水素；（Ｃ１−６）アルキル；または（Ｃ１−６）ハロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル；Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−３）アルキル−ＮＲＲ’；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−３）アルキルアリール（ここで、前記アリールは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい）；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール；Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−６）アルキル；ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２；Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、フェニル基は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたはＯＲから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい）である｝
である］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を記載する（ただし、Ｍ、Ｐ、およびＱの少なくとも一つは、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２Ｒまたは（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２であり；ならびに、ＵおよびＶの少なくとも一つ、またはＵ、Ｖ、ＴおよびＷの少なくとも一つは、（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ２Ｒまたは（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＮＲ１Ｒ２である）。
【００１３】
第七の実施態様において、本発明は、Ｒｃが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）である式（ＩＩ）の化合物を記載する。
【００１４】
第八の実施態様において、本発明は、Ｒｃが（ａ）である式（ＩＩ）記載の化合物を記載する。
【００１５】
第九の実施態様において、本発明は、Ｒｄが（ｊ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）または（ｏ）である式（ＩＩ）記載の化合物を記載する。
【００１６】
第十の実施態様において、本発明は、Ｒｄが（ｊ）であり、Ｒｃが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）である式（ＩＩ）記載の化合物を記載する。
【００１７】
第十一の実施態様において、本発明は、Ｒｄが（ｊ）であり、Ｒｃが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）であり、ｍ、ｐ、またはｑの少なくとも一つが（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒである式（ＩＩ）記載の化合物を記載する。
【００１８】
第十二の実施態様において、本発明は、Ｒｄが（ｊ）であり、Ｒｃが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）であり、ｍ、ｐ、もしくはｑの少なくとも一つが（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｈである式（ＩＩ）記載の化合物を記載する。
【００１９】
第十三の実施態様において、本発明は、Ｒｄが（ｊ）であり、ｍ、ｐ、もしくはｑの少なくとも一つは（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒであり、Ｒｃが（ａ）または（ｂ）である式（ＩＩ）記載の化合物を記載する。
【００２０】
第十四の実施態様において、本発明は、Ｒｄが（ｊ）であり、ｍ、ｐ、またはｑの少なくとも一つが（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｈであり、Ｒｃが（ａ）または（ｂ）である式（ＩＩ）記載の化合物を記載する。
【００２１】
第十五の実施態様において、本発明は、以下の調製法および実施例に示される１つまたはそれ以上の特定の化合物、あるいはかかる化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物；およびその製造法に関し、かつ、それを対象とする。
【００２２】
第十六の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式（ＩＩ）の化合物もしくは本明細書に記載の構造実施例の一つ、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物を記載する。
【００２３】
第十七の実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2008523085.tif 000008
（ＩＩＩ）
［式中：Ｒｅは、水素、もしくは（Ｃ１−６）アルキルであり；および
Ｒｆは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−３）アルキル−ＮＨ２、もしくは（ＣＯＮＨ）−（Ｃ２−４）アルキル−ＮＨ２である］
のキナーゼ阻害化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を記載する。
【００２４】
第十八の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式：
【化８】
2008523085.tif 000009
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００２５】
第十九の実施態様において、本発明は、キナーゼ蛍光偏光アッセイの置換リガンドとして有用な式（ＩＶ）：
【化９】
2008523085.tif 000010
（ＩＶ）
［式中：Ｒｇは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、ＲｈはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−３）アルキル−ＮＨ−Ｒｉ、または（ＣＯＮＨ）−（Ｃ２−４）アルキル−ＮＨ−Ｒｉであり；およびＲｉは（Ｃ＝Ｏ）−Ｆｌであり；ならびにＦｌは蛍光分子である］
の化合物を記載する。
【００２６】
第二十の実施態様において、式（ＩＶ）の化合物は、式：
【化１０】
2008523085.tif 000011
（ＩＶ）
である。
【００２７】
第二十一の実施態様において、本発明は、キナーゼ酵素から式ＩＶの蛍光リガンドの置換および結果物の定量化を含む分子のキナーゼ結合活性を測定する方法を記載する。
【００２８】
本明細書に記載の「治療上有効量」なる語は、目的組織において求められる特定の薬理反応を誘発するであろう前記化合物を含む化合物または医薬組成物の量を意味する。さらに、「治療上有効量」なる語は、疾患、障害、副作用もしくは病態の改善された治療、治癒、予防、効果または回復、あるいは疾患、障害もしくは病態の進行の割合の減少をもたらす量を意味する。かかる語はまた、正常な生理的機能を高める有効な範囲内の量を含む。
【００２９】
本明細書に特段の定めがない限り、本明細書に記載の「アルキル」なる語は、１個以上の炭素原子かつ１２個以下の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。例えば、「（Ｃ１−６）アルキル」なる語は、少なくとも１個の炭素原子および６個以下の炭素原子を含むアルキル基をいう。（Ｃ１−６）アルキルラジカルの限定されないいくつかの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、および２−メチルペンタンが挙げられる。
【００３０】
本明細書に記載のアルキル基は、本明細書のとおり置換してもよい。「ハロアルキル」なる語は、特段の定めがない限り、１個またはそれ以上のハロゲン基でさらに置換されたアルキルをいう。限定されない例として、「Ｃ１−６ハロアルキル」なる語は、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］などのようなラジカルを含む。本明細書に記載のさらなる例として、（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒのような記述子が挙げられる。したがって、前述の（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｒは、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−ＣＯ２Ｒなどのような置換基を含むことが理解されるであろう。
【００３１】
いくつかの場合において、本明細書に記載のアルキル基は、ジラジカル、例えば、基Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−フェニルとして存在していてもよい。かかる場合において、アルキル基は、前述したとおり直鎖または分岐鎖であってもよい。
本明細書に記載の「アルキルアリール」なる語は、アリール基で置換されたアルキルラジカルをいい、特定の鎖長の「アルキル」および「アリール」なる語は、本明細書と同義である。限定されない例として、（Ｃ１−３）アルキルアリールなる語は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチルなどのようなラジカルを含む。
【００３２】
本明細書に記載の「アルキルヘテロアリール」なる語は、ある点においてヘテロアリール基で置換された特定の鎖長のアルキルラジカルをいい、「ヘテロアリール」および「アルキル」なる語は、本明細書に特に定義されていない。限定されない例として、「（Ｃ１−３）アルキルヘテロアリール」なる語は、２−（２−ピリジルエチル）、３−（２−ピリジルエチル）、１−（３−プロピル−１Ｈ−ピロール）などのようなラジカルを含む。
【００３３】
本明細書に記載の「アリール」なる語は、所望により置換されていてもよいベンゼン環または所望により置換されていてもよい付加的な環と縮合するベンゼン環をいう（ここで、前記付加的な環は、ベンゼン環、ジヒドロベンゼン環、テトラヒドロベンゼン環、シクロペンテン環、シクロペンタン環、シクロヘプタジエン環、シクロヘプテン環またはシクロヘプタン環であってもよい）。アリールラジカルは、合成的に接近しやすいどこかで結合してもよく、特段の定めがない限り、アリール基は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（（Ｃ１−６）アルキル）２Ｎ、ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１−６）アルキル）２；（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２；Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）および（Ｃ１−６）アルキルＮ（（Ｃ１−６）アルキル）２から選択される１ないし５個の置換基で所望により置換される。本明細書に用いられる「アリール」のいくつか限定されない例として、ベンゼン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ベンゾシクロヘプタンおよびその置換されたバージョンが挙げられる。
【００３４】
本明細書に記載の「ヘテロアリール」なる語は、全部で５ないし１７個の骨格原子を有する単環式、二環式または三環式環系をいう（ここで、環の少なくとも一つは芳香族であり、各環は、５ないし７個の骨格原子を含む）。「ヘテロアリール」環は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される骨格中に１ないし４個のヘテロ原子を含む。骨格の硫黄または複数の硫黄が存在すると、各硫黄は、独立して、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在していてもよい。窒素原子または複数の窒素原子が骨格に存在すると、各窒素原子は、所望により、かつ、独立して、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルアリール（ここで、前記アリールはフェニルであり、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−３）アルキルアリール（ここで、前記アリールはフェニルであり、前記フェニルは、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、（Ｃ＝Ｏ）−フェニル（ここで、前記フェニルはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）で置換される。特段の定めがない限り、「ヘテロアリール」は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（（Ｃ１−６）アルキル）２Ｎ、ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１−６）アルキル）２；（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、前記フェニルはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２；Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−フェニル（ここで、前記フェニルはハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）ならびに（Ｃ１−６）アルキルＮ（（Ｃ１−６）アルキル）２から選択される１ないし５個の置換基でさらに置換されていてもよい。本明細書に用いられる「ヘテロアリール」環のいくつかの限定されない例として、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イマドジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、フェノキサジン、およびその置換されたバージョンが挙げられる。
【００３５】
本明細書に用いられる、「ヘテロシクリル」なる語は、全部で５ないし１７個の骨格原子を有する単環式、二環式または三環式環系をいう（ここで、環は芳香族ではなく、各環は、５ないし７個の骨格原子を含む）。「ヘテロシクリル」環系は、１個またはそれ以上の不飽和部位を含んでいてもよく、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される骨格中に１ないし４個のヘテロ原子を含んでいなければならない。骨格の硫黄または複数の硫黄が存在すると、各硫黄は、独立して、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在していてもよい。骨格中に窒素原子または複数の窒素原子が存在すると、各窒素原子は、所望により、かつ、独立して、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルアリール（ここで、前記アリールはフェニルであり、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−３）アルキルアリール（ここで、前記アリールはフェニルであり、前記フェニルは、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、（Ｃ＝Ｏ）−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）で置換される。
【００３６】
特段の定めがない限り、「ヘテロアリール」環は、ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）ハロアルキル、オキソ、ヒドロキシル、（（Ｃ１−６）アルキル）２Ｎ、ＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、Ｓ−（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＮ（（Ｃ１−６）アルキル）２；（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２Ｈ、（Ｃ１−６）アルキルＣＯ２（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−Ｎ（（Ｃ１−６）アルキル）２；Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロシクリル（ここで、上記ヘテロシクリルは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルコキシから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されていてもよい）および（Ｃ１−６）アルキルＮ（（Ｃ１−６）アルキル）２から選択される１ないし５個の置換基でさらに置換されていてもよい。本明細書に用いられる「ヘテロシクリル」環のいくつか限定されない例として、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ピラゾリジン、ヘキサヒドロアゼピン、デカヒドロキノリン、およびその置換されたバージョンが挙げられる。
【００３７】
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の「生理機能的誘導体」の使用を意図とする（ここで、「生理機能的誘導体」とは、本発明の化合物の許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドをいい、哺乳類への投与において本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接的または間接的に）提供しうる）。かかる誘導体は、必要以上に実験をしなくても当業者に明確であり、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ．１：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの解説を関して、生理機能的誘導体を解説する範囲を本明細書の一部とする。
【００３８】
本明細書に用いられる、「所望により」なる語は、後に記載される出来事（複数でも可）が発生していてもよく発生していなくてもよいことを意味し、発生する出来事（複数でも可）ならびに発生しない出来事も含む。
【００３９】
本明細書に用いられる「溶媒和物」なる語は、溶質および本発明の化合物、またはその塩もしくは生理機能的誘導体、ならびに溶媒により形成される可変の化学量論の複合体をいう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶媒の生物活性を阻害しなくてもよい。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４０】
本明細書に用いられる「置換された」なる語は、命名された置換基または複数の置換基との置換、特段の定めがない限り認められる多様な程度の置換をいう。
【００４１】
本明細書に記載の特定の化合物は、１個またはそれ以上のキラル原子を含んでいてもよく、あるいは２つのエナンチオマーとして存在可能であってもよい。本発明の化合物は、エナンチオマーならびに精製したエナンチオマーの混合物または鏡像異性的に豊富な混合物を含む。本発明の化合物の個々の異性体ならびにその完全なまたは部分的な平衡混合物はまた、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心を反転させるその異性体との混合物として上式に表される化合物の個々の異性体も対象とする。また、本発明の化合物の互変体および互変体の混合物は、本発明の範囲内であると考えられていることが理解される。
【００４２】
典型的には、本発明の塩は、医薬上許容される塩である。「医薬上許容される塩」なる語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩をいう。本発明の化合物の塩は、本発明の化合物の置換基上の窒素から生じる酸付加塩を含んでいてもよい。代表的な塩は、以下の塩：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、リンゴ酸一カリウム、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸カリウム、ステアリン酸ナトリウム、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩が挙げられる。医薬上許容されない他の塩は、本発明の化合物の調製に有用であってもよく、これらは本発明のさらなる態様を形成する。
【００４３】
本発明の目的について、「式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物および機能的誘導体」などの用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物の機能的誘導体、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の溶媒和物または医薬上許容されるそれらの組み合わせを含むことを意図とすることが分かるであろう。したがって、例示の目的として本明細書で用いられる限定されない例として、「式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物」は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の医薬上許容される塩、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物の医薬上許容される溶媒和物、または式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物の塩の医薬上許容される溶媒和物を含んでいてもよい。
【００４４】
治療の使用のために、治療上有効量の本発明の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理機能的誘導体を原料の化学物質として投与してもよい可能性はあるが、有効成分は医薬組成物として存在しうる。したがって、本発明は、医薬組成物をさらに提供し、治療上有効量の本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理機能的誘導体、ならびに１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理機能的誘導体は、上記と同義である。担体（複数でも可）、希釈剤（複数でも可）もしくは賦形剤（複数でも可）は、製剤の他の成分と互換性を有し、かつ、その受容者に無害であるという意味で許容しなければならない。本発明の別の態様にしたがって、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤と、本発明の化合物またはその塩、溶媒和物および生理機能的誘導体を合わせることを含む医薬製剤の調製工程も提供される。
【００４５】
医薬製剤は、単位量当たり一定量の有効成分を含む単位量形態で存在していてもよい。かかる単位量は、例えば、治療状況、投与経路ならびに年齢、体重および患者の状態により本発明の化合物の０．５ｍｇないし１ｇ、もしくは１ｍｇないし７００ｍｇ、または５ｍｇないし１００ｍｇを含んでいてもよく、または医薬製剤は、単位量当たり一定量の有効成分を含む単位量形態で存在していてもよい。好ましくは単位量製剤は、本明細書の上記の有効成分の１日量また分割量を含む単位量製剤、またはその適当なフラクションである。さらに、かかる医薬製剤は、薬学分野に周知のいずれかの方法で調製してもよい。
【００４６】
医薬製剤は、いずれかの適当な経路、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合させてもよい。かかる製剤は、薬学分野に周知のいずれかの方法、例えば、担体（複数でも可）または賦形剤（複数でも可）と有効成分を会合させることにより調製してもよい。
【００４７】
治療上有効量の本発明の化合物は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする詳細な状態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む多数の因子によって決まるであろうし、最終的には、かかりつけ医師または獣医師の判断であろう。しかしながら、心臓血管疾患の治療について本発明の化合物の有効量は、一般に、０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇ患者（哺乳類）の体重／日の範囲であり、さらに一般に、１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であるだろう。したがって、７０ｋｇの大人の哺乳類について、１日当たりの実際の量は、一般に、７０ないし７００ｍｇであり、かかる量を１日当たり一回量で得てもよく、またはより一般に、全１日量が同量になるように１日当たり多数（例えば、２、３、４，５または６回）の分割量で得てもよい。その塩もしくは溶媒和物、または生理的機能的誘導体の有効量は、本質的に化合物の有効量の割合として決定してもよい。同様の剤形が上記の他の状態の治療に適当であろうことを認識する。
【００４８】
本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的機能的誘導体は、プロテインキナーゼＳＧＫ−１の阻害の結果として慢性腎疾患、うっ血性心不全、および心血管リモデリングに有用であると考えられる。
【００４９】
したがって、本発明はまた、薬物療法、および特に、ＳＧＫ−１活性が少なくとも一部介在する障害の治療に用いるために化合物およびその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または生理的機能的誘導体を提供する。
【００５０】
本明細書に記載のＳＧＫ−１活性は、哺乳類の対象において制御することが望ましいと考えられるいずれかのＳＧＫ−１活性である。ＳＧＫ−１活性は、例えば、活性の異常増加、またはＳＧＫ−１活性の時期および／または制御の異常の形態をとっていてもよい。かかる不適当な活性は、例えば、不適当もしくは制御されていない活性化に至るプロテインキナーゼの過剰発現または変異をもたらしていてもよい。一方、ＳＧＫ−１活性は、正常な範囲内であると考えてもよいが、それでもかかる活性が望ましい結果に寄与することを確定する制御、阻害または調節にふさわしい候補であってもよい。
本発明は、制限されていないＳＧＫ−１活性に関する障害の予防および／または治療におけるＳＧＫ−１を制御、調節、もしくは阻害する方法を対象とする。特に、本発明の化合物はまた、腎および心臓血管疾患ならびにうっ血性心不全の特定の形態の治療に用いることができる。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、ＳＧＫ−１活性が介在する障害を患っている哺乳類の治療方法を提供し、有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、あるいは生理機能的誘導体を前記対象に投与することを含む。
【００５２】
本発明のさらなる態様は、ＳＧＫ−１活性により特徴付けられる障害の治療の薬剤の調製において、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物あるいはその生理機能的誘導体の使用を提供する。
【００５３】
本発明の化合物は、標準化学を含む多様な方法により製造してもよい。前述したいずれかの変化は、特に示唆されない限り、前述の意味を持ち続けるであろう。実例の一般的合成方法を以下に示し、次いで、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００５４】
一般的な式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を、以下の合成スキームに一部示すような有機合成の分野に周知の方法で調製してもよい。下記の全てのスキームにおいて、感受性または反応性基の保護基を、必要に応じ化学の原則に基づいて用いることは十分に理解される。保護基を、有機合成の標準的方法にしたがって処置し（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、これを出典明示により本明細書の一部とする。かかる官能基を、当業者に容易に明確である方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去する。工程の選択ならびに反応条件およびその実施命令は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の調製と一致するであろう。立体中心が式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物に存在するならば、当業者は認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能性がある立体異性体を含み、同様にラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも含む。化合物を１つのエナンチオマーとして望む場合、それを立体特異的合成あるいは最終生成物または都合のよい中間体の分解により得てもよい。最終生成物、中間体、または出発物質の分解を、当該分野に周知のいずれか適当な方法でもたらしてもよい。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，およびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照し、これを出典明示により本明細書の一部とする。
【００５５】
本発明の化合物を、スキームＩないしＶＩに示される方法で調製した。
スキームＩ
【化１１】
2008523085.tif 000012
試薬および条件：（ａ）ＰｈＢ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３、２．５：１のジオキサン／水、８０℃；（ｂ）Ｂｒ２、ＣＨＣｌ３またはＮＢＳ、ＣＨＣｌ３；（ｃ）ＴｓＣｌ、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４、６ＮのＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１時間または（ｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃（ｉｉ）ＴｓＣｌ、−７８℃→室温；（ｄ）３−Ｆ−４−ＭｅＯＰｈＢ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、２ＭのＮａ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０℃または３−Ｆ−４−ＭｅＯＰｈＢ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３、２．５：１のジオキサン／水、８０℃、１２時間、または３−Ｆ−４−ＭｅＯＰｈＢ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３、２．５：１のジオキサン／水、μν、１５０℃、５分；（ｅ）２．５ＮのＮａＯＨ、ジオキサン、還流温度、１時間またはＢｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、６０℃、３０分。
【００５６】
アザインドール（Ｉ−１）（アザインドールなる語は、本明細書においてピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ｅ）と交互に用いてもよい）は、スズキカップリング条件下、フェニルボロン酸または他の適当なボロン酸もしくはボロン酸塩と反応し、５−アリールもしくは５−ヘテロアリール−７−アザインドール（Ｉ−２）を得る。例えば、５−ブロモ−７−アザインドールを、２．５：１のジオキサン／水の混合物中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および炭酸カリウムの組み合わせを用いて、約８０℃ないし還流温度で約１時間ないし１６時間フェニルボロン酸とカップリングする。スズキ反応は、当業者に周知である（報告として、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｒｅｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ａｓｔｒｕｃ，Ｄ．Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２，ｐｐ．５３−１０６参照、その全体としてこれを出典明示により本明細書の一部とする）。中間体（Ｉ−２）は、約０℃ないし室温で約１０分ないし６０分間クロロホルムもしくは他の適当な有機溶媒中の臭素で、または大体室温で約１時間ないし１６時間ジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの有機溶媒中のＮＢＳもしくは同様に商業的に入手可能な臭化剤およびトリエチルアミンなどの塩基で３位が臭素化され、生成物を約０℃ないし室温の温度で約１時間ないし１２時間ジクロロメタンなどの有機溶媒中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（塩化トシル）もしくは同様に商業的に入手可能なトシル剤および水性水酸化ナトリウムなどの塩基で処理し、（Ｉ−３）を得る。別法として、トシル基を、無水条件下、約−７８℃ないし−４０℃の温度で１０分ないし約２時間ＴＨＦなどの有機溶媒中リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの塩基で中間体の処理、次いで、約−７８℃ないし室温で約３０分ないし３時間塩化トシルの添加により導入してもよい。例えば、臭化水素酸３−ブロモ−５−フェニル−７−アザインドールを、ジクロロメタンおよび２Ｎの水酸化ナトリウムの二層中の塩酸トシルおよび硫酸水素テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムで処理し、３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。反応性官能基を覆う保護基の使用は、当業者に周知であり、他の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅが出版）などの，標準的な参考書に記載され、その全体としてこれを出典明示により本明細書の一部とする。適当なアリール−またはヘテロアリールボロン酸とＩ−３のスズキ反応は、中間体（Ｉ−４）を得る。例えば、３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−３）を、ＤＭＦ中ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）および炭酸ナトリウムの存在下で、約７０℃ないし１１０℃の温度で約６時間ないし２４時間３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸とカップリングし、３−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−［（��−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４）を得る。トシル保護基の除去は、約３０分ないし１２時間還流温度で水性塩基およびジオキサンなどの共溶媒または６０−９０℃でＴＨＦなど適当な溶媒中のフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムのいずれかで中間体（Ｉ−４）を処理することにより完了する。例えば、３−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−４）を６０℃で３０分間ＴＨＦ中フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムで処理し、３−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉ−５）を得る。
【００５７】
スキームＩＩ
【化１２】
2008523085.tif 000013
試薬および条件：（ａ）ＴＦＡＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、３０分；（ｂ）Ｂｒ２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３０分；（ｃ）ＴｓＣｌ、ＮａＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、１時間；（ｄ）４−アミノメチルフェニルボロン酸、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｋ２ＣＯ３、２．５：１のジオキサン／水、８０℃；（ｅ）２．５ＮのＮａＯＨ、ジオキサン、還流温度、１時間。
【００５８】
７−アザインドールコアのＮ−１保護基を越えた特定の保護基は、目的の化合物の合成を完了するために必要であってもよい。保護を必要とするかかる基を当業者は認識できるであろうし、保護される官能基の性質に基づいて保護基を選択するであろう。例えば、スキームＩＩは、中間体（ＩＩ−１）の保護が、約−１０℃ないし１０℃の温度で約１０分ないし６時間ジクロロメタンなどの有機溶媒中のトリフルオロ酢酸無水物または他の商業的に入手可能なトリフルオロアセチル化剤を用いて完了しうることを示す。次いで、残りの合成スキームは、スキームＩにしたがって同一の一般的経路に続く。目的の化合物の単離前に保護基を除去する必要があるさらなる工程があってもよくまたはなくてもよいことに留意すべきである。かかる工程を当業者は認識できるであろう。
【００５９】
スキームＩＩＩ
【化１３】
2008523085.tif 000014
試薬および条件：（ａ）ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃→室温、２時間。
【００６０】
スキームＩＶ
【化１４】
2008523085.tif 000015
試薬および条件：（ａ）ＮａＮ３、ＺｎＢｒ２、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ、１４０℃、３０時間；（ｂ）Ｂｕ４ＮＦ、ＴＨＦ、６０℃、７５分。
【００６１】
アザインドールコアの３または５位のアリール環上の官能基のさらなる処理が、目的の化合物の合成を完了させるために必要であってもよい。かかる修飾は、１位のトシル保護基の除去前または除去後に起こりうる。例えば、目的の化合物（ＩＩＩ−１）は、目的の化合物（ＩＩＩ−２）にさらに処理されうる。別の例において、中間体（ＩＶ−１）は、官能基を処理し、十分に保護基を除去し、目的の化合物（ＩＶ−２）を得る。かかる官能基の変換、かかる官能基の変換をもたらす条件、および変換が最も実施される工程は、当業者に周知である。
【００６２】
スキームＶ
【化１５】
2008523085.tif 000016
試薬および条件：（ａ）ビス（ピナコラト）二ホウ素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ジオキサン、８０℃。
【００６３】
スキームＶＩ
【化１６】
2008523085.tif 000017
試薬および条件：（ａ）ｉ．ｎ−ＢｕＬｉ、（ｉ−ＰｒＯ）Ｂ、ＴＨＦ；ｉｉ．Ｈ＋。
【００６４】
特定のボロン酸エステルまたはボロン酸は、中間体としての調製を必要としてもよい。中間体（Ｖ−Ｉ）の（Ｖ−ＩＩ）への変換の例として、ピナコールボロン酸エステル変換は、ビス（ピナコラト）二ホウ素と中間体臭化もしくはヨウ化アリールのパラジウム触媒カップリングにより完了しうる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，３７２９．参照）。別法として、スキームＶＩの中間体（ＶＩ−Ｉ）のボロン酸（ＶＩ−ＩＩ）への変換の例として、ボロン酸への直接的変換は、アリール金属中間体を捕捉することにより実施され、ｎ−ブチルリチウムなどの試薬、トリメチルボロン酸塩もしくはトリイソプロピルボロン酸塩などのトリアルキルボロン酸塩、次いで、酸処理で臭化もしくはヨウ化アリールを処理することにより生じうる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，５１７．参照）。かかる官能基の変換、かかる官能基の変換をもたらす条件、および変換が最も行われる工程は、当業者に周知である。
【００６５】
スキームＶＩＩ
【化１７】
2008523085.tif 000018
試薬および条件：（ａ）ＬＤＡ、ＭｅＩ、ＴＨＦ
【００６６】
特定のボロン酸エステルまたはボロン酸中間体は修飾を必要としてもよい。例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）とボロン酸エステル（ＶＩＩ−Ｉ）の処理、次いで、ヨードメタンの付加は、中間体（ＶＩＩ−Ｉ）を提供する。かかる官能基の変換、かかる官能基の変換をもたらす条件、および変換が最も行われる工程は、当業者に周知である。
【実施例】
【００６７】
概略
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録され、化学シフト（登録商標）は、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場に１００万分の１で記録される。ＮＭＲデータの略語は、以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線または複数の二重線、ｄｔ＝三重線中の二重線、ａｐｐ＝見かけ上、ｂｒ＝広範な。Ｊは、ヘルツで測定されるＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は六重ジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ３ＯＤまたはｄ４−ＣＨ３ＯＨは四重メタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法を用いて得られた。Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社製シリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーを、充填前のシリカゲルカートリッジを用いてＥ．Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルまたはＩＳＣＯ社製コンビ−フラッシュ精製システム上で実施した。調製用ＨＰＬＣを、４０ｍＬ／分の流速で３０ｘ１００ｍｍのＸｔｅｒｒａ調製用ＲＰカラムを用いてギルソン社製（Ｇｉｌｓｏｎ）クロマトグラフィーシステムを用いて実施した。用いられる溶媒システムは、ｐＨを１０に合わせるために０．１％ＴＦＡまたは塩酸アンモニウムを用いる１８％ないし９０％のアセトニトリル／水の可変の勾配であった。セライト（登録商標）は、酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州デンバー市のマンビル社（Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｄｅｎｖｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）の登録商標である。
【００６８】
調製法
調製法１．２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
【化１８】
2008523085.tif 000019
ａ）［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸メチル
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９ｍＬ）中溶液に濃ＨＣｌを２滴添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮し、無色油として生成物を得た（１ｇ、９５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５９（１２Ｈ，ｓ）、３．６６６（２Ｈ，ｓ）、３．７０３（３Ｈ，ｓ）、７．３１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【化１９】
2008523085.tif 000020
ｂ）２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸メチル（１．０４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、アルゴン下、−７８℃でＬＤＡ（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．５Ｍ）を滴下した。２０分間攪拌した後、反応混合物を最大０℃に加温し、ＭｅＩ（３．２２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物をｐＨが約２になるまでＨＣｌ（２Ｍ溶液）を添加することにより急冷した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈを通じて精製し白色固体として生成物を得た（０．７７ｇ、７０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５４（１２Ｈ，ｓ）、１．５１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６６７（３Ｈ，ｓ）、３．７５０（１Ｈ，ｍ）、７．３２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．７９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【化２０】
2008523085.tif 000021
ａ）２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（４．４５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．４４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で８時間攪拌した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃおよびブラインを添加し、混合物をセライトに通して濾過した。層を分離し、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製した。次いで、粗製物を熱ヘキサンで再結晶化し、無色結晶として純製物を得た（２．０８ｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
調製法２．４−（ジヒドロキシボラニル）−２−エチル安息香酸
【化２１】
2008523085.tif 000022
ａ）４−ブロモ−２−エチル安息香酸
０℃の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、付加漏斗を用いて臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３２．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を４時間攪拌し、次いで、２５ｍＬの２ＮのＨＣｌを０℃の反応物にゆっくりと添加した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、層を分離した。ＮａＯＨ（３０ｍＬ、２．５Ｎ）を、３０分間攪拌しながら有機層に添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、６ＮのＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮し、白色固体として標記化合物を得た（０．５７５ｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２２９．２［Ｍ］＋。
【化２２】
2008523085.tif 000023
ｂ）４−（ジヒドロキシボラニル）−２−エチル安息香酸
４−ブロモ−２−エチル安息香酸（０．２５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、ホウ素酸トリイソプロピル（３．５２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと添加した。反応温度を３時間−７８℃で維持した。反応物を０℃に加温し、１０ｍＬの２ＮのＨＣｌで冷却した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を、１０分間２．５ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で攪拌した。層を分離し、水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２で攪拌した。かかる懸濁液を濾過し、白色固体として標記化合物を得た（０．１２０ｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  １９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
調製法３．２−（２−メチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
【化２３】
2008523085.tif 000024
ａ）４−ブロモ−２−（２−メチルプロピル）安息香酸
かかる化合物を調製法１（ａ）の４−ブロモ−２−エチル安息香酸の製法にしたがって調製した。
【化２４】
2008523085.tif 000025
ｂ）２−（２−メチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
４−ブロモ−２−（２−メチルプロピル）安息香酸（２．３２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水（各々５０ｍＬ）の間に分配した。次いで、３０ｍＬの１ＮのＨＣｌを添加し、混合物をセライトに通じて濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル：水で洗浄し、濾過層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および濃縮した。粗混合物を３０分間１０ｍＬのヘキサン中で攪拌した。すぐに、固体を沈殿し、懸濁液を濾過した。黄褐色固体（０．６１４ｇ）を生成した。濾液を一晩攪拌し、固体を徐々に沈殿した。懸濁液を濾過し、合計１．１８ｇの生成物中０．５６８ｇの生成物を得た（４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，１２Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
調製法４．２−（メチルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
【化２５】
2008523085.tif 000026
ａ）４−ブロモ−２−（メチルアミノ）安息香酸
０℃のメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１２．８ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．０３ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、−７８℃の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（０．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にカニューレに通して移動させた。２７ｍＬの１ＮのＨＣｌで−７８℃に急冷する前に反応物を３０分間攪拌した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮した。粗製物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（０−７％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、淡オレンジ色固体として標記化合物を得た（０．１８３ｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２２９．８［Ｍ］＋。
【化２６】
2008523085.tif 000027
ｂ）２−（メチルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
かかる化合物を、調製法２（ｂ）の２−（２−メチルプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸の製法にしたがって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２７７．２［Ｍ］＋。
【００７２】
調製法５．４−（ジヒドロキシボラニル）−２−（ジメチルアミノ）安息香酸
【化２７】
2008523085.tif 000028
ａ）４−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）安息香酸
かかる化合物を調製法３（ａ）の４−ブロモ−２−（メチルアミノ）安息香酸の製法にしたがって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２４４．２［Ｍ］＋。
【化２８】
2008523085.tif 000029
ｂ）４−（ジヒドロキシボラニル）−２−（ジメチルアミノ）安息香酸
かかる混合物を、以下の修飾を加えて、調製法３（ｂ）の２−（メチルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸の製法にしたがって調製した。生成物、４−（ジヒドロキシボラニル）−２−（ジメチルアミノ）安息香酸は、抽出中水層から沈殿した。水層を濾過し、灰色固体として標記化合物を得た（６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
調製法６．２−メチル−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
【化２９】
2008523085.tif 000030
４−ブロモ−２−メチル安息香酸をはじめとして調製法２（ｂ）で得られる製法にしたがって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
調製法７．２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
【化３０】
2008523085.tif 000031
４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸をはじめとして調製法２（ｂ）で得られる製法にしたがって調製した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４１，６３，１６７９）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
調製法８．２−（１，１−ジメチルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
【化３１】
2008523085.tif 000032
ａ）４−ブロモ−２−（２−プロピル）安息香酸
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸をはじめとして調製法１（ａ）で得られる製法にしたがって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３２】
2008523085.tif 000033
ｂ）２−（１，１−ジメチルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
４−ブロモ−２−（２−プロピル）安息香酸をはじめとして調製法２（ｂ）で得られる製法にしたがって調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
調製法９．１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール
【化３３】
2008523085.tif 000034
ピロ炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８８ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダン（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、１．１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に一部添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、次いで、１：１の酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。有機物を水性硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンないしジクロロメタン中１０％酢酸エチル）に付して精製し、黄色油として１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドールを得た（１．２２ｇ、８７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
調製法１０．１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾールおよび２−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール
【化３４】
2008523085.tif 000035
ａ）１−（［１，１−ジメチルエチル］オキシカルボニル）−６−ブロモインダゾールおよび２−（［１，１−ジメチルエチル］オキシカルボニル）−６−ブロモインダゾール
６−ブロモインダゾールをはじめとして調製法８に記載のとおり調製した。
【化３５】
2008523085.tif 000036
ｂ）１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾールおよび２−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール
１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−ブロモインダゾールおよび２−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−ブロモインダゾールをはじめとして調製法２（ｂ）に記載のとおり調製し、混合物として１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾールおよび２−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾールを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８９［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋。
【００７８】
調製法１１．２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
【化３６】
2008523085.tif 000037
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ジクロロメタン（０．０１５ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体を添加した。反応混合物を８０℃で５時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を濃縮し、熱ヘキサンで再結晶化し、純製物を得た（０．１３ｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
調製法１２．４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
【化３７】
2008523085.tif 000038
ａ）４−ブロモ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。これに次いで、２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを０℃で２時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、−５℃で２時間保存した。白色沈殿物を形成し、単離し、乾燥し、４−ブロモ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０２ｇ、７８％）を収集した。
【化３８】
2008523085.tif 000039
ｂ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸
４−ブロモ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（０．４５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３６ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．４３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１５０℃で２０分間マイクロ波で加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）を添加し、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を酸性化し、生成物を濾過により単離した。ヘキサンから再結晶化により、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２ｇ、３２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
調製法１３．２−（アジドメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル安息香酸塩
【化３９】
2008523085.tif 000040
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１０ｍＬ）で溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を５時間還流した。混合物を室温に冷却し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、有機物を乾燥し、濃縮した。残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）で溶解し、アジ化ナトリウム（０．１５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥し、濃縮した。残渣をジオキサン（１０ｍＬ）で溶解し、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．５１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．４９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で８時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）および飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（３０分かけて１００％ヘキサンないし１００％酢酸エチル）に付して精製し、２−（アジドメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）メチル安息香酸塩（０．４２ｇ、７８％）を得た。
【００８１】
調製法１４．２−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化４０】
2008523085.tif 000041
４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニソール（２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、ビス（ピナカオラト）（ｐｉｎａｃａｏｌａｔｏ）二ホウ素（２７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌｅ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ）およびＫＯＡｃ（３００ｍｇ）の５ｍｌジオキサン中溶液を、１５０℃で２０分間マイクロ波で加熱した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をＦｌｏｒｉｓｉｌカラム上でクロマトグラフィーに付し、標記化合物をＥｔ２Ｏで溶出し、１５８ｍｇ（５８％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【００８２】
実施例１
【化４１】
2008523085.tif 000042
４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸の調製
ａ）５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（（５．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（３．７０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、および炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ、３当量）の２．５：１のジオキサン／水（２５３ｍＬ）中懸濁液に一部添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で静置し、８０℃にセットした油浴で加熱した。２２．５時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、６ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配した。混合物を圧縮したセライトの一部に通して濾過し、濾液の層を分離した。水層を酢酸エチル（２回、５０ｍＬずつ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和水性塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍＬ）で溶解し、１５ｇのＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ２−４００イオン交換樹脂を添加し、混合物を３時間穏やかに攪拌した。樹脂を濾過により収集し、メタノール（２回、１００ｍＬずつ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、およびメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を、メタノール中４Ｎのアンモニア（３回、１００ｍＬずつ）で洗浄することにより樹脂から遊離した。４Ｎのアンモニア／メタノール洗浄物を真空下で濃縮し、淡褐色固体として５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（４．８６ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  １９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
ｂ）３−ブロモ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
臭素（１．２７ｍＬ、３．９５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１当量）を、５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１当量）のクロロホルム（２４７ｍＬ）中溶液に３５分かけて添加した。反応混合物を、室温で１５分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。３−ブロモ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを含む薄いオレンジ色発泡体を、さらに精製せずに次の反応に直接移した。
【００８４】
ｃ）３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１００ｍｇ、触媒）を、３−ブロモ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４．７ｍｍｏｌ、１当量）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．６５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（３０８ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）の二層中混合物に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をセライト栓に通して濾過し、濾液層を分離した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカカラム、１０分間ジクロロメタン、１０分かけてジクロロメタンないし２％酢酸エチル／ジクロロメタン、１分かけて２％酢酸エチル／ジクロロメタンないし１０％酢酸エチル／ジクロロメタン、および１０分間１０％酢酸エチル／ジクロロメタン）に付して残渣を精製し、黄褐色固体として３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（７．１９ｇ、２工程かけて６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
（ｄ）４−［５−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸
ジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体（２４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０，０５当量）を、３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５７ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、１当量）、４−カルボキシフェニルボロン酸（１．２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、３当量）の２．５：１のジオキサン／水（６０ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応フラスコを水冷コンデンサに備え付け、反応混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌ（約８ｍＬ）で酸性化した。次いで、混合物をセライトの一部に通して濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２回、５０ｍＬずつ）でさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。４−［５−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸を、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【００８６】
ｅ）４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸
粗４−［５−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸を、メタノール（５０ｍＬ）および２．５ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）の混合物で溶解した。反応混合物を５０℃で３０分間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配した。形成した沈殿物を濾過により収集し、廃棄した。水層を酢酸エチル（２回、５０ｍＬずつ）でさらに抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。最初の沈殿物を有機物からの残渣と合わせ、混合物をジクロロメタン中１０％メタノール（６０ｍＬ）で３０分間攪拌した。不溶物を濾過により収集し、濾液を真空下で濃縮し、再度ジクロロメタン中１０％メタノール（３０ｍＬ）で攪拌した。再度不溶物を濾過により収集し、最初の収集物と合わせた。かかる工程をもう一度繰り返し、４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸を得た（１．１３ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ．１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
実施例２−１７０
実施例２−１７０の化合物を、上記の実施例１と同一の一般的製法にしたがって調製した。
実施例２：（｛３−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝メチル）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：｛４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：３−｛４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：｛３−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝メタノール。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：４−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：３−（４−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：３−｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゾニトリル。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：４−｛５−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：４−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：３−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゾニトリル。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：２−フルオロ−４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：３−アミノ−５−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：３−｛４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：３−（４−｛５−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：３−｛４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：３−（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８８】
実施例２１：｛４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：（４−｛５−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：｛４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：３−｛４−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｅ  ４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：｛４−［５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｅ  ４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：３−｛４−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｅ  ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：｛４−［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｅ  ４０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：３−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：５−フェニル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ  ｅ／ｓ  ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｅ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：Ｎ−［３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェノール。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェノール。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−イル］−フェノール。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−イル］−フェニルアミン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：４−［５−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例４１：４−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：Ｎ−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：３，５−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：３，５−ビス−（４−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：４−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：４−［５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：４−［５−（２−フルオロビフェン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：Ｎ−［３−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：４−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：４−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェノール。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：４−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：Ｎ−［３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェノール。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：４−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジルアミン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：Ｎ−［４−（５−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：５−ピリジン−３−イル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９：４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンズアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：４−［３−（２−フルオロビフェニル−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−ベンジルアミン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
実施例６１：４−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニルアミン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２：｛３−［５−（４−メタンスルホニルフェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：Ｎ−［３−（３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４：Ｎ−｛３−［３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フェニル］−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：４−［５−（３−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：Ｎ−｛３−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８：Ｎ−｛３−［３−（４−アミノメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９：Ｎ−｛３−［３−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：Ｎ−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１：４−［３−（２−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２：Ｎ−｛３−［３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝アセトアミド。
実施例７３：Ｎ−｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４：４−［５−（３−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５：４−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−安息香酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６：４−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニルアミン。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７：Ｎ−｛４−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８：４−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ベンズアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９：２−クロロ−Ｎ−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０：２−フェニル−Ｎ−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
実施例８１：２−クロロ−Ｎ−［３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ベンズアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２：２−フェニル−Ｎ−［３−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ベンジル］−アセトアミド。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３：（４−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４：３−［４−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５：［４−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６：（４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７：３−（４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８：｛４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：３−｛４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０：｛４−［５−（３−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１：｛４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２：３−｛４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３：３−（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４：３−｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５：｛４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６：｛４−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７：３−｛４−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８：｛４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９：３−｛４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００：｛４−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例１０１：［（３−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミン。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２：７−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３：２−フルオロ−４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４：２−フルオロ−４−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５：２−メチル−４−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６：５−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−チオフェンカルバアルデヒド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７：５−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−チオフェンカルバアルデヒド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８：２−メチル−４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９：（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０：２−フルオロ−４−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１：２−フルオロ−４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２：４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３：２−メチル−４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４：４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５：４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６：４−［５−（３，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７：４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８：４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９：４−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０：４−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
実施例１２１：４−［５−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２：６−｛３−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝キノリン。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３：４−（５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４：３−［４−（ブチルオキシ）フェニル］−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５：Ｎ−（３−｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６：Ｎ−（３−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７：３−アミノ−５−（５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８：２−フルオロ−４−（５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９：３−アミノ−５−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０：２−フルオロ−４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１：［（４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミン。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２：［（３−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミン。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３：５−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−チオフェンカルバアルデヒド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４：４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５：Ｎ−（４−｛３−［４−（ブチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６：［２−（３−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７：３−アミノ−５−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８：２−フルオロ−４−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９：４−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０：Ｎ−（４−｛３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
実施例１４１：Ｎ−（４−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２：Ｎ−｛４−［３−（５−ホルミル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３：７−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４：Ｎ−｛３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５：Ｎ−｛４−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６：２−メチル−４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７：５−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−チオフェンカルボン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８：３−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゾニトリル。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４９：２−フルオロ−４−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０：３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンゾニトリル。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１：７−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２：４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３：２−フルオロ−４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４：２−アミノ−４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５：４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６：４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５７：４−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８：４−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９：２−メチル−４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０：２−メチル−４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例１６１：４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２：２−メチル−４−｛５−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３：２−メチル−４−｛５−［３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４：２−（１−メチルエチル）−４−［５−（１−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５：４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（１−メチルエチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６６：２−（１−メチルエチル）−４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７：４−［５−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６８：２−クロロ−４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９：４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０：２−（アジドメチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチル。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例１７１
【化４２】
2008523085.tif 000043
２−エチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の調製
ａ）３−ブロモ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
臭化水素酸３−ブロモ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．１６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（７．６３ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。暗オレンジ色溶液を得、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（３．８３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびスパーテルの先端程のジメチルアミノピリジンを添加した。反応物を５時間攪拌し、次いで、水で二回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１−７％の酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、白色固体として標記化合物を得た（４．０５ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ３７３．０［Ｍ］＋。
【００９７】
ｂ）２−エチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸
３−ブロモ−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１９２ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（２．５：１、５ｍＬ）中溶液に、４−（ジヒドロキシボラニル）−２−エチル安息香酸（０．１２０ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体（０．０２１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、スズキ生成物を生成するために１００℃で５分間、次いで、インドール窒素を熱的に脱保護するために５０℃で５分間マイクロ波を用いて加熱した。反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで希釈し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル：水で洗浄し、濾液層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー（１−１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて生成した。生成物フラクションを濃縮し、粗固体を１％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で磨砕した。懸濁液を濾過し、黄褐色粉末として標記化合物を得た（０．０５８５ｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例１７２−１８１
実施例１７２−１８１の化合物を、上記の実施例１７１と同一の一般的製法にしたがって調製した。
実施例１７２：２−（メチルアミノ）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７３：２−（ジメチルアミノ）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４：２−シクロペンチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５：４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−プロピル安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７６：２，６−ジフルオロ−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７７：２，６−ジメチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８：２−（２−プロピル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７９：６−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８０：２−（２−メチルプロピル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８１：２−メチル−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
実施例１８２
【化４３】
2008523085.tif 000044
４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸の調製
ａ）２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フェニルエステル
３−（１Ｈ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル−フェノール（１．３１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（１．２９ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２回、５０ｍＬずつ）で抽出した。合わせた有機物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２，２，２−トリフルオロ酢酸３−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フェニルエステルを得、さらに精製することなく次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％酢酸エチル）  Ｒｆ＝０．４５。
【０１００】
ｂ）４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸
標記化合物を、実施例１に記載の製法を用いて２，２，２−トリフルオロ酢酸  ３−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−フェニルエステルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例１８３−１９７
実施例１８３−１９７の化合物を、上記の実施例１８２と同一の一般的製法にしたがって調製した。
実施例１８３：３−アミノ−５−［５−（３−ヒドロキシフェニル）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−３−イル］−安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８４：｛４−［５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝酢酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８５：４−［５−（３−アミノフェニル）−１−Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８６：３−｛４−［５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８７：３−｛４−［５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８：｛４−［５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝酢酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８９：４−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９０：（４−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）酢酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９１：４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９２：２−フルオロ−４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９３：５−［５−（３−ヒドロキシフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］チオフェン−２−カルバアルデヒド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９４：３−｛３−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェノール。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９５；３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェノール。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９６：３−アミノ−５−［５−（３−アミノフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９７：４−［５−（３−アミノフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例１９８
【化４４】
2008523085.tif 000045
２−フルオロ−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノールの調製
０℃の３−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１記載のａ−ｅで調製）（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）の５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中１ＭのＢＢｒ３（０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応物を２３℃に加温し、２時間攪拌した。ＭｅＯＨを添加し、溶媒を完全に蒸発した。油性残渣を、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃの間に分配し、水層をＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６に中和した。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣を短いＦｌｏｒｉｓｉｌカラムに通し、ＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を蒸発し、残渣をクロマトグラフィーに付した（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）。溶出した生成物をＥｔ２Ｏから結晶化し、標記化合物を得た（１４ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例１９９
【化４５】
2008523085.tif 000046
２，６−ジフルオロ−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノールの調製
ａ）３−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物１２５ｍｇ（５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，３Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．６０（ｍ，９Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
ｂ）３−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、６０℃で４５分間フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ｍＬの１ＮのＴＨＦ中溶液）で処理した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物をＨ２Ｏ、０．００１ＮのＮａＯＨ、およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発し、結晶固体として標記化合物８６ｍｇ（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．６７（ｍ，８Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
ｃ）２，６−ジフルオロ−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェノール
標記化合物を、実施例１１０と同様の製法で３−［３，５−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
実施例２００
【化４６】
2008523085.tif 000047
５−フェニル−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
ａ）１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル（実施例１記載のａ−ｄで調製）（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌｅ）、ＮａＮ３（６５ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）およびＺｎＢｒ２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）の５ｍｌのＥｔＯＨ、１ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌのＨ２Ｏ中混合物をシールド管に入れ、１４０℃で３０時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をＦｌｏｒｉｓｉｌカラムにかけてクロマトグラフィーに付した。不純物をＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨで溶出することにより除去し、生成物をＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０．５／４／９５）の混合物で溶出し、標記化合物７８ｍｇ（７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，５Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
ｂ）５−フェニル−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）の３ｍｌのＴＨＦ中溶液を、１ＭのＴＨＦ中フッ化テトラブチルアンモニウム（１ｍｌ、１ｍｍｏｌｅ）で処理し、７５分間６０℃に加熱した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃの混合物で抽出した。抽出物をＨ２Ｏで抽出し、乾燥し、脱色炭で処理し、濾過し、濾液を蒸発した。Ｅｔ２Ｏと残渣の磨砕により、標記化合物２７ｍｇ（５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例２０１の化合物を、上記の実施例２００と同一の一般的製法にしたがって調製した。
実施例２０１：５−（２−ナフタレニル）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
実施例２０２
【化４７】
2008523085.tif 000048
３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
ａ）｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ボロン酸
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１５ｍＬ）および１滴のＨＣｌＯ４中溶液に、Ｈｇ（ＯＡｃ）２（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥した。かかる固体のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液をＢＨ３（１０ｍＬの１ＮのＴＨＦ中溶液）の溶液に添加し、懸濁した固体をなおも含む反応物を１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を慎重に添加し、反応混合物をさらに１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去し、灰白色粉末として標記化合物３８３ｍｇ（８１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
ｂ）５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液をＮａＮ３（６５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＺｎＢｒ２（８１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１２０℃で２０時間シールド管にて加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発し、標記化合物６７５ｍｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）。
【０１１１】
ｃ）３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（２２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を８０℃で３時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。ＥｔＯＡｃ中２％ＨＯＡｃの混合物を有するＦｌｏｒｉｓｉｌクロマトグラフィーは標記化合物１４５ｍｇ（５５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
ｄ）３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウムを、６０℃で９０分間フッ化テトラブチルアンモニウム（１．５ｍＬの１ＮのＴＮＦ中溶液）で処理した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をｐＨ３のＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨの混合物と残渣の磨砕により、標記化合物３７ｍｇ（３８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例２０３
【化４８】
2008523085.tif 000049
２−メチル−２−（４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸の調製
ジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１２当量）を、３−ブロモ−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１５２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム（０．１３ｇ、９．０ｍｍｏｌ、３当量）の２．５：１のジオキサン／水（４ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応フラスコを水冷コンデンサに備え付け、反応混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。３時間後、２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物をセライトの一部に通して濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣに付して精製し、淡黄色固体として生成物を得た（１６．８ｍｇ、１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２７（６Ｈ，ｓ）、３．３３７（３Ｈ，ｓ）、７．４４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７５（３Ｈ，ｍ）、７．９２３（２Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２８１（１Ｈ，ｓ）、８．５５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．６７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１２．１０５（１Ｈ，ｓ）、１２．３６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例２０４−２２０
実施例２０４−２２０の化合物を上記の実施例２０３と同一の一般的製法にしたがって調製した。
実施例２０４：２−｛４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０５：２−（４−｛５−［３−（アミノカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０６：２−｛４−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝−２−メチルプロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０７：２−メチル−２−｛４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０８：２−メチル−２−｛４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０９：２−メチル−２−［４−（５−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１０：２−メチル−２−［４−（５−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１１：２−メチル−２−（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１２：２−メチル−２−｛４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１３：２−メチル−２−｛４−［５−（３−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１４：２−｛４−［５−（６−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１５：２−｛４−［５−（５−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１６：２−｛４−［５−（３−キノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１７：２−（４−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１８：２−（４−｛５−［６−（メチルオキシ）−２−ナフタレニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１９：２−メチル−２−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２０：２−メチル−２−｛４−［５−（２−ナフタレニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝プロパン酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例２２１
【化４９】
2008523085.tif 000050
４−［５−（６−アミノ−３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸の調製
ａ）［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（５−ヨードピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を７５℃で１時間加熱した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム、５分間ジクロロメタン、１分かけてジクロロメタンないし２％メタノール／ジクロロメタン、４０分間２％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、標記化合物７０ｍｇ（３７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
ｂ）［５−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物中溶液を、２２℃で２時間Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃの混合物で抽出した。抽出物をＨ２Ｏおよび０．２ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、濃縮中溶媒混合物から結晶化し、２３０ｍｇの標記化合物を得た（７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１１７】
ｃ）３−ブロモ−５−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［５−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、２２℃で１５分間二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、３０ｍＬの０．０３ＮのＨＣｌで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層を乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム、５分間１０％ＥｔＯａｃ／ヘキサンないし１分かけて２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１５分間２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、白色結晶性固体として標記化合物１９７ｍｇ（６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．６３（ｔ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）。
【０１１８】
ｄ）５−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸（１１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を、８０℃で９０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム、５分間１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンないし１分かけて２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１５分間２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、白色結晶性固体として標記化合物１２４ｍｇ（５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（登録商標）  ８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、１．７４（ｓ，９Ｈ）、１．６４（ｓ，９Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【０１１９】
ｅ）４−［５−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸
５−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を、２２℃で１時間ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。全溶媒を完全に蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏで磨砕し、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物８４ｍｇ（７２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例２２２
【化５０】
2008523085.tif 000051
４−｛５−［６−（β−アラニルアミノ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸の調製
ａ）｛３−［（５−ヨード−２−ピリジニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
２−アミノ−５−ヨードピリジン（７７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（６６２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびメト−ｐ−トルエンスルホン酸１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド（１．６３ｇｍ、３．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液を１８時間攪拌した。反応混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３および０．１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機物を乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をアセトニトリルから結晶化し、標記化合物２４０ｍｇ（１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０１２１】
ｂ）（３−オキソ−３−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジニル］アミノ｝プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
｛３−［（５−ヨード−２−ピリジニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９５ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間加熱した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム、４０分間２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン、ないし１０分かけて５％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、白色結晶性固体として標記化合物２２２ｍｇ（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７５（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１２２】
ｃ）（３−｛［５−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（３−オキソ−３−｛［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジニル］アミノ｝プロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を、３０分間Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで溶解し、Ｈ２Ｏおよび０．０１ＮのＮａＯＨで洗浄した。溶媒を乾燥し、蒸発し、標記化合物１５７ｍｇ、（５６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
ｄ）３−ブロモ−５−｛６−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−β−アラニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
（３−｛［５−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−ピリジニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、２２℃で１５分間二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、３０ｍＬの０．０３ＮのＨＣｌで洗浄した。Ｅｔ２Ｏを乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム、１０分間２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンないし１０分かけて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、２０分間５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、白色結晶性固体９７ｍｇ（５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２４】
ｅ）５−｛６−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−β−アラニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−３−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
３−ブロモ−５−｛６−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−β−アラニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を、８０℃で９０分間加熱した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発した。残渣を、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム、１０分間２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１分かけて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、２５分間５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、標記化合物９６ｍｇ（７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｓ，９Ｈ０、１．６５（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１２５】
ｆ）４−｛５−［６−（β−アラニルアミノ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸
５−｛６−［（Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−β−アラニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−３−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（９４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液を、１時間ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。溶媒を完全に蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏで磨砕し、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物３８ｍｇ（５６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例２２３
【化５１】
2008523085.tif 000052
４−（５−（６−インドリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の調製
ａ）１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（５−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］）インドールの調製
５−ブロモ−７−アザインドール（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール（１９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体（２１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の２．５：１のジオキサン／水（５．１ｍＬ）中混合物を、５分かけてマイクロ波で８０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で一度洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルないしヘキサン中５０％酢酸エチル）に付して残渣を精製し、白色発泡体として１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（５−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］）インドール（７０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ｂ）１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（３−ブロモ−５−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］）インドールの調製
Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中懸濁液として、１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（５−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］）インドール（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５ｕＬ、２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に添加した。得られた黄色溶液を、室温で２４時間攪拌し、次いで、３回以上に分けてＮ−ブロモスクシンイミド（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５ｕＬ、２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１時間間隔で添加した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２回、５ｍＬずつ）で抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％酢酸エチルないしジクロロメタン中５０％酢酸エチル）に付して残渣を精製し、オレンジ色油として１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（３−ブロモ−５−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］）インドール（６０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７１．４［Ｍ−ｔ−ＢｕＯ］＋。
【０１２８】
ｃ）１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−６−（１−［１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル］−３−ブロモ−５−［１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］）インドールの調製
実施例１７１（ａ）に記載のとおり調製した。
【０１２９】
ｄ）４−（５−（１−［１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル］−６−インドリル）−（１−［１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
実施例１７１（ｂ）に記載のとおり調製した。
【０１３０】
ｅ）４−（５−（６−インドリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の調製
トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を、４−（５−（１−［１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル］−６−インドリル）−（１−［１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）で攪拌し、不溶物を濾過により収集し、赤色粉末として４−（５−（６−インドリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸を得た（７．２ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例２２４
【化５２】
2008523085.tif 000053
［２−（３−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］アミンの調製
［２−（３−｛５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（実施例ＭＨＸに記載のとおり調製、０．０６６３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理し、２時間攪拌した。溶媒を回転式蒸発器下で除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をＧｅｎｅｖａｃ真空装置を用いて除去し、灰白色固体の形態のビスＴＦＡ塩として標記化合物を得た（０．０８２１ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例２２５−２２８
実施例２２５−２２８の化合物を、上記の実施例２２４と同一の一般的製法にしたがって調製した。
実施例２２５：Ｎ−（３−｛３−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２６：Ｎ−（４−｛３−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２７：４−｛５−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２８：４−｛５−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例２２９
【化５３】
2008523085.tif 000054
４−｛５−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸の調製
３−［３−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］安息香酸（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０１５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０２８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、水（２ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して精製した。生成物フラクションを油に濃縮し、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１ｍＬのトリフルオロ酢酸で溶解した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、濃縮した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２から数回濃縮し、次いで、高真空下に静置し、オレンジ色発泡体として標記化合物を得た（０．０３６ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ  ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例２３０
【化５４】
2008523085.tif 000055
４−（５−（３−［４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノブタノイル］アミノ）フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の調製
ａ）５−（３−［４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノブタノイル］アミノ）フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４−ｔブトキシカルボニルアミノ酪酸をはじめとして実施例２２９に記載のとおり調製した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２９５．４［Ｍ−ｔ−ＢｕＯＣＯ］＋。
【０１３５】
ｂ）３−ブロモ−５−（３−［４−（１，１−ジメチルエチルオキニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリシカルボニル）アミノブタノイル］アミノ）フェジン
実施例２２３（ｂ）に記載のとおり調製した。
【０１３６】
ｃ）１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−３−ブロモ−５−（３−［４−（２，２−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノブタノイル］アミノ）フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１６８（ａ）に記載のとおり調製し、１−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−３−ブロモ−５−（３−［４−（２，２−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノブタノイル］アミノ）フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７３．２［Ｍ］＋。
【０１３７】
ｄ）４−（５−（３−［４−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノブタノイル］アミノ）フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸
実施例１６８（ｂ）に記載のとおり調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５（ｓ，２Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｍ，３Ｈ）、７．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９（ｔ，ｍ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１５．４［Ｍ−ｔ−ＢｕＯＣＯ］＋。
【０１３８】
実施例２３１−２３２
実施例２３１および２３２の化合物を、上記の実施例２３０と同一の一般的製法にしたがって調製した。
実施例２３１：４−（５−（３−［３−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノプロパノイル］アミノ）フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０１．２［Ｍ−ｔ−ＢｕＯＣＯ］＋。
実施例２３２：２−（２−プロピル）−４−［５−（３−［３−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノプロパノイル］アミノ）フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例２３３
【化５５】
2008523085.tif 000056
４−｛５−［３−（β−アラニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸の調製
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、４−（５−（３−［３−（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）アミノプロパノイル］アミノ）フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸（３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に添加した。得られた溶液を室温で７時間攪拌し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）から真空下で濃縮し、次いで、メタノールで溶解した。ＤＯＷＥＸ−５０ＷＸ２−４００イオン交換樹脂（５０ｍｇ、先に洗浄および乾燥）を添加し、混合物を１／２時間穏やかに攪拌した。樹脂を濾過により単離し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中４Ｎアンモニア（４回、５０ｍＬずつ）で洗浄することにより樹脂から遊離した。濾液を真空下で濃縮し、４−｛５−［３−（β−アラニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸を得た（３．２ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，３Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
実施例２３４−２３８
実施例２３４−２３８の化合物を、上記の実施例２３３と同一の一般的製法にしたがって調製した。
実施例２３４：４−（５−｛３−［（４−アミノブタノイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３５：４−｛５−［３−（ベータ−アラニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−メチル安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３６：４−｛５−［３−（ベータ−アラニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−（１−メチルエチル）安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３７：４−［５−（３−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３８：４−［５−（３−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例２３９
【化５６】
2008523085.tif 000057
３−アミノ−５−［５−（３−アミノフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸の調製
ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］アセトアミドの調製
３−（１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アニリン（（１．１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１．１２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］アセトアミドを得、さらに精製することなく次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）。ＴＬＣ（ヘキサン中２５％酢酸エチル）  Ｒｆ＝０．３。
【０１４２】
ｂ）Ｎ−［３−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
実施例１（ｂ）に記載の一般的製法にしたがって調製した。
【０１４３】
ｃ）Ｎ−（３−｛３−ブロモ−１−［４−メチルフェニル）スルホニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
実施例１（ｃ）に記載の一般的製法にしたがって調製した。
【０１４４】
ｄ）３−アミノ−５−［５−（３−アミノフェニル）−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］安息香酸
実施例１（ｄ）に記載の一般的製法にしたがって調製し、次いで、実施例１（ｅ）に記載の一般的製法を用いてトリフルオロアセトアミド基およびトシル基の両方を脱保護した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例２４０−２４１
実施例２４０−２４１の化合物を、上記の実施例２３９と同一の一般的製法にしたがって調製した。
実施例２４０：３−アミノ−５−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４１：４−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ安息香酸。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例２４２
【化５７】
2008523085.tif 000058
２−（アミノメチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の調製
ａ）２−（アジドメチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の調製
２−（アジドメチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸メチル（０．２４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ（１ｍＬ）で溶解し、８時間１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）で加水分解した。１ＮのＨＣｌを、ｐＨが３に至るまで添加した。緑色沈殿物を形成し、単離し、乾燥し、純生成物を得た（０．２ｇ、８６％）。
【０１４７】
ｂ）２−（アミノメチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸
トリフェニルホスフィン（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２−（アジドメチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中溶液に添加した。水（０．０１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶解するためＤＭＦ（２滴）を添加した。反応物を４日攪拌し、次いで、濃縮し、ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ、１９ｍＬ／分、１８分、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）に付して精製し、０．０１７ｇ（３８％）の２−（アミノメチル）−４−（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例２４３
【化５８】
2008523085.tif 000059
３−｛３−［３−（２−アミノエチル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝ベンゾニトリルの調製
（２−｛３−［５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（実施例１（ａ−ｅ）に記載のとおり調製）（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）で処理した。溶媒を除去し、残渣を１ＮのＮａＯＨで中和し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ＨＰＬＣに付して精製し、黄色固体として生成物を得た（３０ｍｇ、２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９５６（２Ｈ，ｍ）、３．１４５（２Ｈ，ｍ）、７．１８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７０９（３Ｈ，ｍ）、７．８５５（３Ｈ，ｍ）、７．９６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１４７（１Ｈ，ｍ）、８．３１８（１Ｈ，ｍ）、８．５６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１２．１３０（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
実施例２４４
【化５９】
2008523085.tif 000060
４−［５−（３−アミノ−１−イソキノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸の調製
ａ）５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
ジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体（０．０３１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピロロ［２，３］ピリジン（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．５２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を１５０℃で２０分間マイクロ波で加熱し、次いで、セライトの一部に通して濾過した。濾液を水および酢酸エチルの間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルないしヘキサン中５０％酢酸エチルでフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として純生成物を得た（０．１３４ｇ、４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０６（１２Ｈ，ｓ）、６．４５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．３７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．４４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．７３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１０．８２０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ｂ）［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−イソキノリニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルの調製
ジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］（０．６８０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、（１−ブロモ−３−イソキノリニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．８１８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）の２．５：１のジオキサン／水（２８ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応混合物を９５℃で１時間攪拌した。室温に冷却後、混合物をセライトの一部に通して濾過した。濾液を水および酢酸エチルの間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで数回洗浄し、淡黄色固体として純生成物を得た（０．５２ｇ、５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５１９（９Ｈ，ｓ）、６．５９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４６０（１Ｈ，ｍ）、７．５９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．７１０（１Ｈ，ｍ）、７．９４７（１Ｈ，ｍ）、８．１５６（１Ｈ，ｓ）、８．２５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、９．８６２（１Ｈ，ｓ）、１１．８８０（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ｃ）［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−イソキノリニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルの調製
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（０．２９５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−イソキノリニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．５２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、水および酢酸エチルの間に分配した。有機層を１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで数回洗浄し、淡黄色固体として純生成物を得た（０．４５ｇ、７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８０（９Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．７５０（１Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）、９．９２（１Ｈ，ｓ）、１２．３５（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ｄ）３−ブロモ−５−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−イソキノリニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの調製
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｂ、１．３ｍｍｏｌ）を、［１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−イソキノリニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で３０分間維持した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、淡緑色発泡体として生成物を得た（０．５ｇ、８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ）、１．６６（９Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．９７（２Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、９．９７（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ５４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ｅ）４−［５−（３−アミノ−１−イソキノリニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−フルオロ安息香酸の調製
ジクロロメタンと［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−５−［３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−イソキノリニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１０ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロオキシボラニル）−２−フルオロ安息香酸（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の３：１のジオキサン／水（２ｍＬ）中懸濁液に添加した。反応フラスコを水冷コンデンサに備え付け、反応混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。３時間後、混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物をセライトの一部に通して濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次いで、残渣を、室温で３０分間４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣに付して黄色固体として生成物を得た（１５ｍｇ、２０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．８９（１Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．７５（４Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）、１２．５２（１Ｈ，ｓ）、１３．０９（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例２４５
ＳＧＫ１のＦＰアッセイ
ＳＧＫ１アッセイは、酵素に対する試験化合物の結合をモニター観察するために蛍光偏光を用いた。５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中の１ｎＭの有能なＳＧＫ１酵素、０．５ｎＭのリガンドＡ、１ｍＭのＣＨＡＰＳ、１ｍＭのＤＴＴ、および１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含む、アッセイ混合物を調製し、１５分間インキュベートした。インキュベーション後、２０ｕｌまたは４０ｕｌのアッセイ混合物溶液を、０．１ｕｌまたは１ｕｌの試験化合物／ウェルを含有するプレートに添加した（酵素−リガンドアッセイ溶液の量を、２．５％またはそれ以下に％ＤＭＳＯを保持しながら蒔いた化合物の容量に応じて増減させた）。次いで、１ｕｌの１２０ｕＭリガンドＢを対照ウェルに添加した後に、プレートを１分間１５００ｒｅｖ／分で遠心分離した。化合物プレートを室温で２時間インキュベートし、次いで、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｅｓｔ（分子装置）を利用した。プレートを、５０５ｎｍの二色遮断フィルターを用いて４８５ｎｍでの励起および５３０ｎｍでの発光を伴う蛍光偏光モードで読み取った。
【０１５５】
リガンドＢの調製：
Ｎ１−｛３−［５−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−ピラジニル］フェニル｝グリシンアミド（リガンドＢ）
エチル−（３−ニトロピリジン−４−イル）アミンの調製
【化６０】
2008523085.tif 000061
エタノール（７５ｍｌ）中塩酸４−メトキシ−３−ニトロピリジン（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を、エチルアミンの水（６４ｍｌ）中７０％溶液で処理し、２時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水で溶解した。混合物を酢酸エチルで抽出し（ｘ３）、硫酸マグネシウムで乾燥する前に水および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発し、標記化合物を得た（１１．７ｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６８（Ｍ＋１）＋。
【０１５６】
Ｎ４−エチルピリジン−３，４−ジアミンの調製
【化６１】
2008523085.tif 000062
エタノール（１５０ｍｌ）中のエチル−（３−ニトロピリジン−４−イル）アミン（８．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を、炭素担体１０％パラジウムの存在下で、１８時間加水分解した。セライトに通して触媒を濾過した後、濾液を真空下で濃縮し、標記化合物を得た（６．７ｇ、９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｍ，３Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｂｒ，２Ｈ）、５．２１（ｂｒ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｅ  １３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
３−アミノピラジン−２−カルバアルデヒドの調製
【化６２】
2008523085.tif 000063
メチル−３−アミノピラジン−２−カルボン酸（１１ｇ）をＴＨＦで溶解し、−７８℃に冷却した。水素化アルミニウムジイソブチル（ヘキサン中１Ｍ、２５０ｍＬ）を添加し、反応物を−７８℃で４時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｍの塩酸の添加によりゆっくりと急冷する前に１時間０℃に加温した。酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中で磨砕し、標記化合物を得た（３．０ｇ、３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｂｒ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミンの調製
【化６３】
2008523085.tif 000064
３−アミノピラジン−２−カルバアルデヒド（０．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ４−エチルピリジン−３，４−ジアミンおよび亜硫酸水素ナトリウム（０．３０ｇ）を、３ｍＬのジメチルアセトアミド中で合わせ、スミスシンセサイザーマイクロ波で１０分間２００℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。反応物を酢酸エチルで抽出し（ｘ３）、合わせた有機層を水および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、有機物を真空下で濃縮した。ジエチルエステルで磨砕し、黄褐色固体標記化合物を得た（０．４６ｇ、８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）、４．８２（ｑ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｂｒ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．５０，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋１）＋。
【０１５９】
５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミンの調製
【化６４】
2008523085.tif 000065
３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で４時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（過剰）を添加し、３０分間勢いよく攪拌した。次いで、混合物を濃縮乾固し、水で処理した。超音波処理後、固体を濾過により収集した。ジエチルエステルですすぎ（ｘ２）、黄褐色固体として５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミンを得た（０．４７ｇ、７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）、４．７９（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．６２  ０．８４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝０．５６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８／３２０（Ｍ＋１）＋。
【０１６０】
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミドの調製
【化６５】
2008523085.tif 000066
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−フタロイルグリシン（５．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６．２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍＬ）中溶液を、水溶性カルボジイミドＥＤＣ（５．１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ込んだ。沈殿した固体を、濾過により収集し、水（３ｘ２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（６．６ｇ、６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．４（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，５Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、１．３（ｍ，１２Ｈ）。
【０１６１】
化合物Ｂ：Ｎ１−｛３−［５−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−ピラジニル］フェニル｝グリシンアミドの調製
【化６６】
2008523085.tif 000067
（Ｂ）
５−ブロモ−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピラジン−２−アミン（上記の調製法ｅ、２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（上記の調製法ｆ、３７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、パーソナル・ケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）からの２−５ｍＬのマイクロ波バイアル中で合わせた。ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、次いで、懸濁液を水性Ｎａ２ＣＯ３（０．６２ｍＬの２Ｍ水性溶液、１．２４ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、１６０℃で１２００秒間スミスシンセサイザーマイクロ波で加熱した。反応混合物を冷却し、残渣をＭｅＯＨで溶解し、セライトに通して濾過した。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で溶解し、ヒドラジン水和物（０．１８ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出、０．０１％ＴＦＡ含有０ないし１００％のＣＨ３ＣＮ）に付して精製した。適当なフラクションを合わせ、溶媒を蒸発し、黄色固体を得た。かかる固体をＥｔＯＨで懸濁し、溶媒を蒸発し（３ｘ）、標記化合物を得た（１００ｍｇ、４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４）、８．３（ｍ，６Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、５．１（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）。
【０１６２】
化合物Ａ：（化合物Ｂの５−ローダミングリーン結合体）Ｎ１−｛３−［５−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−ピラジニル］フェニル｝グリシンアミドの調製
【化６７】
2008523085.tif 000068
化合物Ａ（５．８８ｍｇ、１１．７ｕｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００ｕｌ）で溶解し、水（１００ｕｌ）で希釈し、固体炭酸ナトリウムを飽和に添加した。ローダミングリーンヒドロキシスクシンイミドエステル（分子プローブ、５，６−混合異性体、５ｍｇ、９．８ｕｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（全３００ｕｌ）中溶液として添加し、混合物を１６時間穏やかに攪拌した。分析用ＨＰＬＣ（スフェリソルブＯＤＳ２、２０ないし５０％のＢ／１時間。Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸およびＢ＝９０％アセトニトリル／１０％水中０．１％トリフルオロ酢酸）による分析は、活性エステルの除去を示した。ＥＳ  ＬＣ／ＭＳは、両異性体を同定し、質量は７４５．５３を観察した。Ｃ４１Ｈ３２Ｎ１０Ｏ５を計算すると、Ｍ＋Ｈ＋＝７４５．７８であった。
反応混合物を真空下で蒸発乾固し、残渣を酢酸／アセトニトリル／水（１／５／４、１ｍｌ）で再溶解し、濾過した。溶液を、１時間かけて２０ないし５０％のＢ勾配を用いて調製用逆相ＨＰＬＣ（フェノメネックス社製ジュピター（Ｊｕｐｉｔｅｒ）Ｃ１８、１０ｕ、３００Ａ、２５０ｘ２１．２ｍｍ）に付して精製し、２１４ｎｍで検出した。フラクションをＥＳ  ＬＣ／ＭＳおよび逆相ＨＰＬＣにより分析した。ゆっくりと溶出する５−異性体（化合物Ｂ）を収集し（＞９５％の純度）、蒸発乾固した（３．０ｍｇ、３４％）。ＥＳ  ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋２Ｈ／２＋（実験値）：３７３．４７、計算値３７３．４０、Ｍ＋Ｈ＋  実験値、７４５．５３（弱）、計算値７４５．７８。
【０１６３】
本発明の実施例を、ＦＰアッセイプロトコルで試験した。全ての化合物は、１．５ｕＭ以下のＩＣ５０’ｓを有するＳＧＫ−１阻害活性を示した。
【０１６４】
本発明は本明細書に記載の実施態様に限定されるものではなく、かかる権利は特許請求の範囲の範囲内で行う全ての修飾を記載の実施態様に含んでいると理解できるであろう。
【国際調査報告】
2008523085.tif 000075