(57)【要約】本発明は、ポリマー化学の分野に関し、より詳しくは、マルチブロックコポリマーおよびその調製方法に関する。本発明は、１つ以上のポリ（アミノ酸）ブロックおよび１つ以上の合成ポリマーブロックを含有するブロックコポリマーの合成のための方法を提供する。このようなブロックコポリマーのポリ（アミノ酸）部分は、環状モノマー、例えば、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、ラクタムおよび環状イミドなどの制御された開環重合によって調製され、ここで、前記重合はアミン塩によって開始される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つ以上の異なるポリ（アミノ酸）ブロックおよび１つ以上の合成ポリマーブロックを含むマルチブロックコポリマーの調製方法であって、該方法は、２種類以上の異なる環状アミノ酸モノマーを、末端アミン塩を有する合成ポリマー上に逐次重合させる工程を含み、該重合が該アミン塩によって開始される、方法。
【請求項２】
前記重合が前記環状アミノ酸モノマーの開環重合によって起こり、各環状アミノ酸モノマーがＮＣＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記末端アミン塩が、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸または過塩素酸から選択される無機酸とともに形成される酸付加塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記末端アミン塩が、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸またはトリフルオロ酢酸から選択される有機酸とともに形成される酸付加塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記合成ポリマーがＰＥＧである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）式Ｉ：
【化１】
2008527092.tif 000088
の化合物を提供する工程であって、
式中：
ｎは１０〜２５００である；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；そして
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である、ただし、Ｒ１はメチル以外であり；
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである、工程；
（ｂ）第１の環状アミノ酸モノマーを式Ｉの末端アミン塩の末端上に重合させる工程；
（ｃ）必要に応じて、第２の環状アミノ酸モノマーをリビングポリマー末端上に重合させる工程、ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なる；ならびに
（ｄ）必要に応じて、さらなる環状アミノ酸モノマーをリビングポリマー末端上に重合させる工程
を含む、１つ以上の異なるポリ（アミノ酸）ブロックおよびＰＥＧ合成ポリマーブロックを含むマルチブロックコポリマーの調製方法。
【請求項７】
Ｒ３が、脂肪族またはアリールから選択される必要に応じて置換された基である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｎ−メチルプロピオールアミド、Ｎ−メチル−４−アセチレニルアニリノ、Ｎ−メチル−４−アセチレニルベンゾアミド、ビス−（４−エチニル−ベンジル）−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキソ−５−イニル−アミノ、ジ−ペント−４−イニル−アミノ、ジ−ブト−３−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキソ−５−イニルオキシ、ペント−４−イニルオキシ、ジ−ブト−３−イニルオキシ、Ｎ−メチル−プロパルギルアミノ、Ｎ−メチル−ヘキソ−５−イニル−アミノ、Ｎ−メチル−ペント−４−イニル−アミノ、Ｎ−メチル−ブト−３−イニル−アミノ、２−ヘキソ−５−イニルジスルファニル、２−ペント−４−イニルジスルファニル、２−ブト−３−イニルジスルファニルまたは２−プロパルギルジスルファニルから独立して選択される１つ以上の基で置換された脂肪族基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ビス−（４−エチニル−ベンジル）−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキソ−５−イニル−アミノ、ジ−ペント−４−イニル−アミノ、ジ−ブト−３−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキソ−５−イニルオキシ、ペント−４−イニルオキシ、ジ−ブト−３−イニルオキシ、２−ヘキソ−５−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ペント−４−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ブト−３−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−プロパルギルオキシ−エチルジスルファニル、ビス−ベンジルオキシ−メチル、［１，３］ジオキソラン−２−イルまたは［１，３］ジオキサン−２−イルから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアリール基である、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒが、クリックケミストリーに適した基である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化２】
2008527092.tif 000089
のマルチブロックコポリマーの調製方法であって、
式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；そして
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンであり、
該方法は、以下：
（ａ）式Ｉ：
【化３】
2008527092.tif 000090
の化合物を提供する工程であって、
式中：
ｎは１０〜２５００である；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｙＲ３であり、式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｙは０〜１０である；そして
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである、工程；
（ｂ）Ｒｘを含む第１の環状アミノ酸モノマーを式Ｉの末端アミン塩の末端上に重合させる工程；ならびに
（ｃ）必要に応じて、Ｒｙを含む第２の環状アミノ酸モノマーをリビングポリマー末端上に重合させる工程であって、ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なる、工程
を含む、マルチブロックコポリマーの調製方法。
【請求項１２】
ＲｘおよびＲｙの一方が親水性アミノ酸側鎖基または架橋可能な基であり、ＲｘおよびＲｙの他方が疎水性基またはイオン性アミノ酸側鎖基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記親水性アミノ酸側鎖基が、アスパラギン酸側鎖、グルタミン酸側鎖、リシン側鎖、アルギニン側鎖またはその保護された形態もしくは混合物であり、前記疎水性アミノ酸側鎖基が、フェニルアラニン側鎖、アラニン側鎖またはロイシン側鎖および必要に応じてチロシン側鎖、セリン側鎖、もしくはトレオニン側鎖の１つ以上である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３が、ＣＮ、モノ保護アミノ基、ジ保護アミノ基、保護されたアルデヒド基、保護されたヒドロキシル基、保護されたカルボン酸基、保護されたチオール基、または検出可能な部分で必要に応じて置換された脂肪族基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ビス−（４−エチニル−ベンジル）−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキソ−５−イニル−アミノ、ジ−ペント−４−イニル−アミノ、ジ−ブト−３−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキソ−５−イニルオキシ、ペント−４−イニルオキシ、ジ−ブト−３−イニルオキシ、２−ヘキソ−５−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ペント−４−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ブト−３−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−プロパルギルオキシ−エチルジスルファニル、ビス−ベンジルオキシ−メチル、［１，３］ジオキソラン−２−イルまたは［１，３］ジオキサン−２−イルから独立して選択される１つ以上の基で置換されたアリール基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３が、クリックケミストリーに適した基である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記式ＩＩの化合物を塩基で処理し、式ＩＩ’：
【化４】
2008527092.tif 000091
の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法であって、
式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；そして
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；そして
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である、方法。
【請求項１８】
前記式ＩＩ’の化合物を適切な停止剤で処理し、式ＩＩＩ：
【化５】
2008527092.tif 000092
の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項１７に記載の方法であって、
式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；そして
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２ａは、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である；そして
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、または検出可能な部分であるか、あるいは
同じ窒素原子上の２つのＲ４は、前記窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する、方法。
【請求項１９】
式ＩＩ：
【化６】
2008527092.tif 000093
の化合物であって、
式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３であり、式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；そして
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ｓＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである、化合物。
【請求項２０】
式ＩＩＩ：
【化７】
2008527092.tif 000094
の化合物であって、
式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｙＲ３であり、式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｙは０〜１０である；そして
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２ａは、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である；そして
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が、前記窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する、化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、
【化８】
2008527092.tif 000095
【化９】
2008527092.tif 000096
【化１０】
2008527092.tif 000097
からなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２ａが、
【化１１】
2008527092.tif 000098
【化１２】
2008527092.tif 000099
からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＩＶ：
【化１３】
2008527092.tif 000100
の化合物の調製方法であって、
式中：
Ａは適切な酸アニオンである；
ｎは１０〜２５００である；
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたヒドロキシル、保護されたアルデヒド、保護されたチオール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ４、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４またはＯＳ（Ｏ）２Ｒ４である；
ｑおよびｒは、各々独立して０〜４である；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が、前記窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、あるいは脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、または検出可能な部分であり、
該方法は、以下：
（ａ）式Ａ：
【化１４】
2008527092.tif 000101
の化合物を提供する工程であって、
式中：
ｎは１０〜２５００である；
Ｍは、適切な金属のカチオンである；
ＰＧ１およびＰＧ２の各々は、水素もしくは適切なアミノ保護基であるか、またはＰＧ１およびＰＧ２が一緒になって環状アミノ保護基を形成する、ただし、ＰＧ１およびＰＧ２の少なくとも一方は適切なアミノ保護基である；そして
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である、工程；
（ｂ）式Ａの化合物のリビングポリマー鎖末端を適切な重合停止剤で停止させる工程；ならびに
（ｃ）アミノ基を脱保護してその塩を形成し、式ＩＶの化合物を形成する工程
を含む、方法。
【請求項２４】
（ａ）式Ｂ：
【化１５】
2008527092.tif 000102
の重合開始剤を提供する工程であって、
式中、
ＰＧ１およびＰＧ２の各々は、水素もしくは適切なアミノ保護基であるか、またはＰＧ１およびＰＧ２が一緒になって環状アミノ保護基を形成する、ただし、ＰＧ１およびＰＧ２の少なくとも一方は適切なアミノ保護基である；そして
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である、工程；
（ｂ）エチレンオキシドを前記重合開始剤上に重合し、式Ａ：
【化１６】
2008527092.tif 000103
の化合物を提供する工程
をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（ａ）Ｒｘを含む第１の環状アミノ酸モノマーを式ＩＶの末端アミン塩の末端上に重合させる工程；ならびに
（ｂ）必要に応じて、Ｒｙを含む第２の環状アミノ酸モノマーをリビングポリマー末端上に重合させ、
式Ｖ：
【化１７】
2008527092.tif 000104
の化合物を形成する工程であって、ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なり、
式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたヒドロキシル、保護されたアルデヒド、保護されたチオール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ４、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４またはＯＳ（Ｏ）２Ｒ４である；
ｑおよびｒは、各々独立して０〜４である；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が、前記窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、あるいは脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分である、工程
をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記式Ｖの化合物を適切な停止剤で処理し、式ＶＩ：
【化１８】
2008527092.tif 000105
の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項２５に記載の方法であって、
式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｑは、原子価結合または２価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたヒドロキシル、保護されたアルデヒド、保護されたチオール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ４、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４またはＯＳ（Ｏ）２Ｒ４である；
ｑおよびｒは、各々独立して０〜４である；
Ｒ２ａは、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が、前記窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、あるいは脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国仮特許出願第６０／６４１，１７０号（２００５年１月４日出願）に対する優先権を主張し、この出願の内容は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ポリマー化学の分野に関し、より詳しくは、ブロックコポリマー、その使用およびその中間体に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
合成ポリマー部分とポリ（アミノ酸）部分とを含むマルチブロックコポリマーは、合成上、非常に興味深い。かかるポリマーのポリ（アミノ酸）部分は、典型的には、アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）の開環重合によって調製される。しかしながら、遊離アミンをＮＣＡ重合の開始剤として用いるポリ（アミノ酸）ブロックの調製方法は、相当高い傾向にある広い範囲の多分散指数（ＰＤＩ）を有するブロックコポリマーをもたらす。例えば、Ｓｃｈｌａａｄは、アミノ末端ポリスチレンを用いて重合を開始することにより１．１２〜１．６０のＰＤＩ値を報告した。Ｓｃｈｌａａｄ（２００３  Ｅｕｒ．Ｃｈｅｍ．Ｊ）はまた、粗製ＰＥＧ−ｂ−ポリ（Ｌ−グルタミン酸ベンジル）コポリマーについて７．０のＰＤＩおよび分画後で１．４のＰＤＩを報告している。Ｃｈｅｎ（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００４）は、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）−ｂ−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）−ｂ−ポリ（Ｌ−グルタミン酸γ−ベンジル）（ＰＢＬＧ）について１．５のＰＤＩを報告した。これらの高いＰＤＩは、ＮＣＡの高度に反応性である性質によるものと考えられる。
【０００４】
これまでで、より狭い分子量分布を有するポリ（アミノ酸）部分を含有するマルチブロックコポリマーを調製するための報告された合成方法は、Ｈａｄｊｉｃｈｒｉｓｔｉｄｉｓによって開発された高真空技術を利用するアミン開始型ＮＣＡ重合（Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００４）およびカリフォルニア（サンタバーバラ）でＤｅｍｉｎｇによって開発されたＮＣＡのニッケル触媒型配位−挿入（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ−ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ）重合（特許文献１参照）のみである。高真空技術を用いて合成されるポリ（アミノ酸）は、調製のための合成が困難であり、手細工反応槽を使用し、試薬精製および重合完了の達成に長時間を要する。これらの要因により、１回の重合反応で数グラムのポリ（アミノ酸）しか調製され得ない。また、ポリ（アミノ酸）部分を含むマルチブロックコポリマーは、典型的には、生物学的適用用途のために設計されるため、有機金属系の開始剤および触媒の使用は望ましくない。
【特許文献１】米国特許第６，６８６，４４６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、依然として、良好に制御され、多数のポリ（アミノ酸）ブロックが組み込まれる、合成ポリマー部分およびポリ（アミノ酸）部分を有するブロックコポリマーの調製方法の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の特定の実施形態の詳細な説明
１．概要：
ポリスチレンアミン塩によって開始されるＮＣＡの制御された重合のための方法は、最初に、Ｓｃｈｌａａｄら（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２００３，２９４４−２９４５）によって報告された。反応中、鎖の末端は、主に、その非反応性塩の形態で休止（ｄｏｒｍａｎｔ）種として存在し、非反応性アミン塩は、反応性アミンと平衡状態であると考えられる。遊離アミンは、ＮＣＡを開環させることができ、これにより、該ポリマー鎖に１つの反復単位が付加される。このサイクルは、すべてのモノマーが消費され、最終ポリ（アミノ酸）が形成されるまで繰返される。この報告された方法は、１つのポリ（アミノ酸）ブロックしか組み込まれないという点で制限を有する。また、この報告された方法では、ポリスチレン高分子開始剤（ｍａｃｒｏｉｎｉｔａｔｏｒ）の使用のみが記載されていた。Ｓｃｈｌａａｄらによる別の刊行物（Ｅｕｒ．Ｐｈｙｓ．Ｊ，２００３，１０，１７−２３）では、著者は、ＰＥＧ高分子開始剤（ｍａｃｒｏｉｎｉａｔｏｒ）の使用は、多様で予測不可能なＰＤＩをもたらすと示している。この著者はさらに、「ハロアシル化ポリ（エチレンオキシド）のものなどの予備形成したポリマーセグメントとポリ（Ｌ−アスパラギン酸）とのカップリングは、・・・化学的に分散性であり、多くの場合ホモポリマーブロックが混在するコポリマーをもたらす。」とさえと示している。
【０００７】
本発明は、１つ以上のポリ（アミノ酸）ブロックおよび１つ以上の合成ポリマーブロックを含有するブロックコポリマーの合成のための方法を提供する。このようなブロックコポリマーのポリ（アミノ酸）部分は、環状モノマー、例えば、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、ラクタムおよび環状イミドなどの制御された開環重合によって調製され、ここで、前記重合はアミン塩によって開始される。本発明において使用されるアミン塩開始剤は、末端アミン塩を有するポリマー（本発明において「高分子開始剤（ｍａｃｒｏｉｎｉｔｉａｔｏｒ）」という）である。なんら特定の理論に拘束されることを望まないが、アミン塩は、これらの反応性モノマーの従来の重合で一般に観察される多くの副反応を低減または排除すると考えられる。これにより、狭い分布のブロック長さおよび分子量を有するブロックコポリマーが得られる。驚いたことに、モノマーの逐次付加により、望ましい低多分散性を有するマルチブロックコポリマーが提供されることがわかった。
【０００８】
「リビング」ポリマー鎖末端（すなわち、末端アミン塩）への環状モノマーの逐次付加により、多種多様なポリ（アミノ酸）ブロック型および合成ポリマーブロック型を有するマルチブロックコポリマーが得られる。したがって、本発明の一態様は、２つ以上の異なるポリ（アミノ酸）ブロックおよび１つ以上の合成ポリマーブロックを含むマルチブロックコポリマーの調製方法であって、２種類以上の異なる環状アミノ酸モノマーを、末端アミン塩を有する合成ポリマー上に逐次重合させる工程を含み、前記重合が前記アミン塩によって開始される方法を提供する。
【０００９】
２．定義：
本発明の化合物としては、上記に一般的に記載したものが挙げられ、本明細書に開示する実施形態、下位実施形態および種類によってさらに例証する。本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、元素周期表，ＣＡＳ版，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って特定されるものである。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９，「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（その全内容は、参考として本明細書に援用される）に記載されているものである。
【００１０】
本明細書で用いる場合、用語「逐次重合」およびそのバリエーションは、第１のモノマー（例えば、ＮＣＡ、ラクタムまたはイミド）がポリマー内に組み込まれ、したがってアミノ酸「ブロック」が形成された後、第２のモノマー（例えば、ＮＣＡ、ラクタムまたはイミド）を反応物に添加して第２のアミノ酸ブロックを形成する方法をいい、このプロセスを同様にして継続し、得られたマルチブロックコポリマーにさらなるアミノ酸ブロックを導入し得る。
【００１１】
本明細書で用いる場合、用語「ブロックコポリマー」は、少なくとも１つの合成ポリマー部分および少なくとも１つのポリ（アミノ酸）部分を含むポリマーをいう。用語「マルチブロックコポリマー」は、少なくとも１つの合成ポリマーおよび２つ以上のポリ（アミノ酸）部分を含むポリマーをいう。これらはまた、トリブロックコポリマー（２つのポリ（アミノ酸）部分を有する）、テトラブロックコポリマー（３つのポリ（アミノ酸部分を有する）などともいう。かかるマルチブロックコポリマーとしては、Ｘ−Ｗ−Ｘ、Ｘ−Ｗ−Ｘ’、Ｗ−Ｘ−Ｘ’、Ｗ−Ｘ−Ｘ’−Ｘ”、Ｘ’−Ｘ−Ｗ−Ｘ−Ｘ’、Ｘ’−Ｘ−Ｗ−Ｘ”−Ｘ’’’またはＷ−Ｘ−Ｘ’−Ｘ（ここで、Ｗは合成ポリマー部分であり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ”およびＸ’’’はポリ（アミノ酸）鎖すなわち「アミノ酸ブロック」である）の形式を有するものが挙げられる。ある特定の態様において、合成ポリマーが中心ブロックとして使用され、これにより、中心から対称的に多数のブロックを成長させることが可能である。
【００１２】
本明細書で用いる場合、用語「合成ポリマー」は、ポリ（アミノ酸）でないポリマーをいう。かかる合成ポリマーは当該技術分野でよく知られており、ポリスチレン、ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド（ポリエチレングリコールまたはＰＥＧともいう）など、およびその誘導体が挙げられる。
【００１３】
本明細書で用いる場合、用語「ポリ（アミノ酸）」または「アミノ酸ブロック」は、各モノマーがアミノ酸単位である共有結合で連結されたアミノ酸鎖をいう。かかるアミノ酸単位としては、天然および非天然のアミノ酸が挙げられる。ある特定の実施形態において、各アミノ酸単位は、Ｌ−配置である。かかるポリ（アミノ酸）としては、適当に保護された官能基を有するものが挙げられる。例えば、アミノ酸モノマーは、適宜、適切なヒドロキシル保護基または適切なアミン保護基により必要に応じて保護されたヒドロキシルまたはアミノ部分を有するものであり得る。かかる適切なヒドロキシル保護基および適切なアミン保護基は、以下に本明細書により詳細に記載する。本明細書で用いる場合、アミノ酸ブロックは、１つ以上のモノマーまたは１組の２種類以上のモノマーを含むものである。ある特定の実施形態において、アミノ酸ブロックは、ブロック全体が親水性となるような１つ以上のモノマーを含む。他の実施形態において、アミノ酸ブロックは、ブロック全体が疎水性となるような１つ以上のモノマーを含む。さらに他の実施形態において、本発明のアミノ酸ブロックは、ランダムアミノ酸ブロック、すなわちアミノ酸残基の混合物を含むブロックを含む。
【００１４】
本明細書で用いる場合、語句「天然アミノ酸側鎖基」は、タンパク質において天然に存在する２０種類のアミノ酸のいずれかの側鎖基をいう。かかる天然アミノ酸としては、無極性または疎水性のアミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン  イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびプロリンが挙げられる。システインは、ある場合では無極性または疎水性に分類され、また別の場合では極性に分類される。また、天然アミノ酸としては、極性または親水性アミノ酸、例えば、チロシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸（電荷を有する場合はアスパラギン酸塩としても知られる）、グルタミン酸（電荷を有する場合はグルタミン酸塩としても知られる）、アスパラギンおよびグルタミンも挙げられる。ある種の極性または親水性のアミノ酸は、電荷を有する側鎖を有する。かかる電荷を有するアミノ酸としては、リシン、アルギニンおよびヒスチジンが挙げられる。当業者には、極性または親水性アミノ酸側鎖の保護により、アミノ酸が無極性となり得ることが認識されよう。例えば、適当に保護されたチロシンのヒドロキシル基により、ヒドロキシル基の保護のおかげでこのチロシン（ｔｙｒｏｉｎｅ）は無極性および疎水性となり得る。
【００１５】
本明細書で用いる場合、語句「非天然アミノ酸側鎖基」は、上記のようなタンパク質において天然に存在する２０種類のアミノ酸の一覧には含まれないアミノ酸をいう。かかるアミノ酸としては、該２０種類の天然に存在するアミノ酸のいずれかのＤ−異性体が挙げられる。また、非天然アミノ酸としては、ホモセリン、オルニチンおよびサイロキシンも挙げられる。他の非天然アミノ酸側鎖は、当業者によく知られており、非天然脂肪族側鎖が挙げられる。他の非天然アミノ酸としては、修飾されたアミノ酸、例えば、Ｎ−アルキル化、環化、リン酸化、アセチル化、アミド化、標識されたものなどが挙げられる。
【００１６】
本明細書で用いる場合、語句「リビングポリマー鎖末端」は、重合反応により生じる末端であって、さらなるモノマーまたは重合停止剤（ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ）とさらに反応する能力を維持しているものをいう。
【００１７】
本明細書で用いる場合、用語「停止」は、末端基をポリマー鎖末端に、リビングポリマーと適切な化合物との反応によって結合させることをいう。あるいはまた、用語「停止」は、末端基をポリマー鎖のアミンもしくはヒドロキシル末端またはその誘導体に結合させることをいう場合もある。
【００１８】
本明細書で用いる場合、用語「重合停止剤」は、用語「重合停止剤（ｔｅｒｍｉｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」と互換的に用いられ、リビングポリマー鎖末端と反応し、末端基を有するポリマーをもたらす化合物をいう。あるいはまた、用語「重合停止剤」は、ポリマー鎖のアミンもしくはヒドロキシル末端またはその誘導体を反応し、末端基を有するポリマーをもたらす化合物に言及するものである場合もある。
【００１９】
本明細書で用いる場合、用語「重合開始剤」は、自身またはそのアニオンもしくは遊離塩基形態が所望のモノマーと、該モノマーの重合をもたらす様式で反応する化合物をいう。ある特定の実施形態において、重合開始剤は、アルキレンオキシドと反応し、ポリアルキレンオキシドブロックをもたらす化合物である。他の実施形態において、重合開始剤は、本明細書に記載のアミン塩である。
【００２０】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で用いる場合、直鎖（すなわち、非分枝鎖）、分枝鎖または環状（縮合型、架橋型およびスピロ縮合多環式が挙げられる）であり得、完全に飽和されたものであり得るか、１つ以上の不飽和単位を含有するものであり得る炭化水素部分であって、芳香族ではないものを表す。特に記載のない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を含有する。ある一部の実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基が１〜８個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含有し、また他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を含有する。好適な脂肪族基としては、限定されないが、線状または分枝鎖のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびにそのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルもしくは（シクロアルキル）アルケニルなどが挙げられる。
【００２１】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素の１つ以上を意味する。これには、窒素、イオウ、リンもしくはケイ素の任意の酸化された形態；任意の塩基性窒素の第４級化形態；または複素環の置換可能な窒素、例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合の＝Ｎ−、ピロリジニルの場合の−ＮＨ−、またはＮ−置換ピロリジニルの場合の＝Ｎ（Ｒ＋）−も含まれる。
【００２２】
用語「不飽和」は、本明細書で用いる場合、ある１つの部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２３】
用語「アリール」は、単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」の場合のようなより大きい部分の一部分として用いられ、合計５〜１４個の環内原子を有する単環式、二環式環式および三環式の環系であって、系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、系内の各環が３〜７個の環内原子を含有するものをいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。
【００２４】
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含有するものであり得る。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」が前にあろうとなかろうと、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。特に記載のない限り、「必要に応じて置換された」基は、該基の置換可能な各位置に適切な置換基を有するものであり得、任意の所与の構造において１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、該置換基は、位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書で用いる場合、その生成、検出、ある特定の実施形態では、その回収、精製および本明細書に開示した目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に供した場合、実質的に改変されない化合物をいう。
【００２５】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な１価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これはＲ°で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これはＲ°で置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ°で置換されていてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、式中、各Ｒ°は、以下に規定するように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であるか、または上記の規定にかかわらず、Ｒ°の２つの独立した存在が、一緒になってそれらの介在原子（１個または複数）とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環式の環（これらは、以下に規定するように置換されていてもよい）を形成する。
【００２６】
Ｒ°（またはＲ°の２つの独立した存在がそれらの介在原子とともに一緒になることによって形成された環）上の好適な１価の置換基、は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）Ｏ０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が前置される場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な２価の置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００２７】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の好適な２価の置換基としては、以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−またはＳ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が挙げられ、ここで、Ｒ＊の各独立した存在は、水素、Ｃ１〜６脂肪族（これらは、以下に規定するように置換されていてもよい）、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基の置換可能なビシナル炭素に結合される好適な２価の置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−（式中、Ｒ＊の各独立した存在は、水素、Ｃ１〜６脂肪族（これらは、以下に規定するように置換されていてもよい）、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される）が挙げられる。「必要に応じて置換された」基の置換可能なビシナルメチレン炭素に結合される適切な４価の置換基は、これを有するメチレンの場合で示すと
【００２８】
【化１９】
2008527092.tif 000002
で表されるヘキサカルボニル二コバルトクラスターである。
【００２９】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２またはＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が前置される場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。
【００３０】
「必要に応じて置換された」基置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２もしくは−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†（式中、各Ｒ†は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族（これらは、以下に規定するように置換されていてもよい）、非置換の−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であるか、または上記の規定にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した存在が一緒になってそれらの介在原子（１個または複数）とともに独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール単環式もしくは二環式環式の環を形成する）が挙げられる。
【００３１】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２またはＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が前置される場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１〜４−脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。
【００３２】
保護されたヒドロキシル基は当該技術分野でよく知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体は、参考として本明細書に援用される）に詳細に記載されたものが挙げられる。適当に保護されたヒドロキシル基の例としてはさらに、限定されないが、エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル  アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが挙げられる。好適なエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ペンタン酸エステル、クロトン酸エステルおよび安息香酸エステルが挙げられる。好適なエステルの具体例としては、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル（ｂｅｎｙ）安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステルが挙げられる。好適な炭酸エステルの例としては、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルの炭酸エステルが挙げられる。好適なシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。好適なアルキルエーテルの例としては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチルおよびアリルエーテルまたはその誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、アセタール、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラン−２−イルエーテルなどが挙げられる。好適なアリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−および４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【００３３】
保護されたアミンは当該技術分野でよく知られており、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されたものが挙げられる。好適なモノ保護アミンとしてはさらに、限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなどが挙げられる。好適なモノ保護アミノ部分の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＢＯＣ）、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨＡｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニルアミノ（−ＮＨＣＢＺ）、アリルアミノ、ベンジルアミノ（−ＮＨＢｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（−ＮＨＦｍｏｃ）、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。好適なジ保護アミンとしては、独立して、モノ保護アミンに関して上記のものから選択される２つの置換基で置換されたアミンが挙げられ、さらに、環状イミド、例えばフタルイミド、マレイミド、スクシンイミドなどが挙げられる。また、好適なジ保護アミンとしては、ピロールなど、２，２，５，５−テトラメチル−［１，２，５］アザジシロリジンなどおよびアジドも挙げられる。
【００３４】
保護されたアルデヒドは当該技術分野でよく知られており、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されたものが挙げられる。好適な保護されたアルデヒドとしては、さらに、限定されないが、非環状アセタール、環状アセタール、ヒドラゾン、イミンなどが挙げられる。かかる基の例としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、セミカルバゾンおよびその誘導体が挙げられる。
【００３５】
保護されたカルボン酸は当該技術分野でよく知られており、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されたものが挙げられる。好適な保護されたカルボン酸としては、さらに、限定されないが、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族エステル、必要に応じて置換されたアリールエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジルおよびフェニルエステル（ここで、各基は必要に応じて置換されている）が挙げられる。さらなる好適な保護されたカルボン酸としては、オキサゾリンおよびオルトエステルが挙げられる。
【００３６】
保護されたチオールは当該技術分野でよく知られており、Ｇｒｅｅｎｅ（１９９９）に詳細に記載されたものが挙げられる。好適な保護されたチオールとしてはさらに、限定されないが、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカーボネートおよびチオカルバメートなどが挙げられる。かかる基の例としては、限定されないが、２〜３例を挙げると、アルキルチオエーテル、ベンジルおよび置換ベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテル、ならびにトリクロロエトキシカルボニルチオエステルが挙げられる。
【００３７】
「クラウンエーテル部分」は、クラウンエーテルの残基である。クラウンエーテルは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の反復単位で構成される単環式ポリエーテルである。クラウンエーテルの例としては、１２−クラウン−４，１５−クラウン−５および１８−クラウン−６が挙げられる。
【００３８】
特に記載のない限り、本明細書で示す構造はまた、該構造のあらゆる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびに幾何異性体（または配座異性体））形態；例えば、各不斉中心に対してＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むことが意図される。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。特に記載のない限り、本発明の化合物のあらゆる互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に記載のない限り、本明細書で示す構造はまた、１つ以上の同位体標識原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むことが意図される。例えば、デューテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ標識（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）炭素による炭素の置換え以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける解析用ツールまたはプローブとして有用である。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語「検出可能な部分」は、用語「標識」と互換的に用いられ、検出するのが可能な任意の部分（例えば、一次標識および二次標識）に関する。「検出可能な部分」または「標識」は、検出可能な化合物の残基である。
【００４０】
「一次」標識としては、放射性同位体含有部分（例えば、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓまたは１４Ｃを含有する部分）、質量タグおよび蛍光標識が挙げられ、これは、さらなる修飾なしで検出され得るシグナル生成レポーター基である。
【００４１】
他の一次標識としては、放射性同位体（例えば、１８Ｆ）を含有する分子または結合している放射性金属（例えば、６２Ｃｕ）伴う配位子を含む陽電子断層撮影法に有用なものが挙げられる。他の実施形態において、一次標識は、磁気共鳴画像法のための造影剤、例えば、ガドリニウム、ガドリニウムキレートまたは酸化鉄（例えば、Ｆｅ３Ｏ４およびＦｅ２Ｏ３）粒子などである。同様に、半導体ナノ粒子（例えば、セレン化カドミウム、硫化カドミウム、テルル化カドミウム）は、蛍光標識として有用である。他の金属ナノ粒子（例えば、コロイド状の金）もまた、一次標識としての機能を果たす。
【００４２】
「二次」標識としては、ビオチンまたはタンパク質抗原などの、検出可能なシグナルをもたらすのに第２の化合物の存在を必要とする部分が挙げられる。例えば、ビオチン標識の場合、第２の化合物としては、ストレプトアビジン−酵素コンジュゲートが挙げられ得る。抗原標識の場合、第２の化合物としては、抗体−酵素コンジュゲートが挙げられ得る。さらに、ある種の蛍光基は、非放射性蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の化合物または基に転移し、次いで、第２の化合物または基に、検出対象のシグナルを生成させることにより、二次標識としての機能を果たし得る。
【００４３】
特に記載のない限り、放射性同位体含有部分は、少なくとも１つの放射性同位体を含有する必要に応じて置換された炭化水素基である。特に記載のない限り、放射性同位体含有部分は、１〜４０個の炭素原子および１個の放射性同位体を含有する。ある特定の実施形態において、放射性同位体含有部分は、１〜２０個の炭素原子および１つの放射性同位体を含有する。
【００４４】
用語「蛍光標識」、「蛍光基」、「蛍光化合物」、「蛍光色素」および「フルオロフォア」は、本明細書で用いる場合、ある規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する化合物または部分をいう。蛍光化合物の例としては、限定されないが、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ  色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ  ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ  ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ  ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ  ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ  ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ  ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシフルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ  ７００、ＩＲＤ  ８００）、ＪＯＥ、リサミン  ローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドール（Ｒｈｏｄｏｌ）グリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられる。
【００４５】
用語「質量タグ」は、本明細書で用いる場合、その質量のおかげで、質量分析（ＭＳ）検出手法を用いて特有に検出できる任意の部分をいう。質量タグの例としては、エレクトロフォア（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅ）放出タグ、例えば、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンなど、およびこれらの誘導体が挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同第４，７０９，０１６号、同第５，３６０，８１９１号、同第５，５１６，９３１号、同第５，６０２，２７３号、同第５，６０４，１０４号、同第５，６１０，０２０号および同第５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグの他の例としては、限定されないが、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖、ならびに種々の長さおよびモノマー組成の他の合成ポリマーが挙げられる。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の中性のものおよび電荷を有するもの（生体分子または合成化合物）の両方の多種多様な有機分子もまた、質量タグとして使用され得る。
【００４６】
用語「基材」は、本明細書で用いる場合、ブロックコポリマーの官能性をもたせた末端基が結合し得る任意の物質または高分子複合体をいう。一般に使用される基材の例としては、限定されないが、ガラス表面、シリカ表面、プラスチック表面、金属表面、金属系または化学系コーティングを含む表面、膜（例えば、ナイロン、ポリスルホン、シリカ）、マイクロビーズ（例えば、ラテックス、ポリスチレン、もしくは他のポリマー）、多孔性ポリマーマトリックス（例えば、ポリアクリルアミドゲル、多糖、ポリメタクリレート）、高分子複合体（例えば、タンパク質、多糖）が挙げられる。
【００４７】
３．例示的な実施形態の説明：
上記に一般的に記載のように、本発明の一態様は、１つ以上の環状アミノ酸モノマーを末端アミン塩を有する合成ポリマー上に逐次重合させる工程を含み、前記重合が前記アミン塩によって開始される、１つ以上のポリ（アミノ酸）ブロックおよび１つ以上の合成ポリマーブロックを含むマルチブロックコポリマーを調製するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、前記重合は、環状アミノ酸モノマーの開環重合によって起こる。他の実施形態において、環状アミノ酸モノマーは、アミノ酸ＮＣＡ、ラクタムまたはイミドである。
【００４８】
上記に一般的に記載のように、本発明の方法において使用される合成ポリマーは、環状アミノ酸モノマーの重合を開始するための末端アミン塩を有する。かかる塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸または過塩素酸などの無機酸とともに形成されるアミノ基の酸付加塩が挙げられる。また、かかるアミン塩には、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸とともに形成されるか、または当該技術分野で使用されている他の方法（例えば、イオン交換など）を用いることによって形成されるアミノ基の酸付加塩も含まれることが想定される。
【００４９】
上記に一般的に記載のように、本発明の方法において使用される合成ポリマーは、末端アミン塩を有する。ある特定の実施形態において、合成ポリマーは、末端アミン塩を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（「ＰＥＧ  高分子開始剤」）であり、これは、ＮＣＡの重合を開始して、ＰＥＧ−ポリ（アミノ酸）マルチブロックコポリマーをもたらす。末端アミン塩を有するかかる合成ポリマーは、末端アミンを有する合成ポリマーから調製され得る。かかる末端アミン基を有する合成ポリマーは当該技術分野で知られており、ＰＥＧ−アミンが挙げられる。ＰＥＧ−アミンは、適当に保護されたＰＥＧ−アミンの脱保護によって得られ得る。かかる適当に保護されたＰＥＧ−アミンの調製およびその脱保護方法は、２００５年１０月２４日に出願された米国特許出願第１１／２５６，７３５号（その全体は、参考として本明細書に援用される）に詳細に記載されている。
【００５０】
ＵＳＳＮ１１／２５６，７３５に記載されているように、適当に保護されたＰＥＧ−アミンは、ＰＥＧのリビングポリマー鎖末端を、適当に保護されたアミンを含有する停止剤を用いて停止（ｔｅｒｍｉｎａｔｅ）させることにより形成され得る。次いで、適当に保護されたアミンを脱保護すると、遊離アミンで停止されたＰＥＧが生成し、これは、続いて、対応するＰＥＧ−アミン塩高分子開始剤に変換され得る。ある特定の実施形態において、本発明のＰＥＧ−アミン塩高分子開始剤は、適当に保護されたＰＥＧ−アミンから直接、前記保護されたアミンを酸で脱保護することにより調製される。したがって、他の実施形態において、停止剤は、保護基が酸不安定性である適当に保護されたアミノ基を有するである。
【００５１】
あるいはまた、末端アミンを有する好適な合成ポリマー塩は、既知の合成経路によってアミン塩に変換され得る末端官能基を含有する合成ポリマーから調製され得る。ある特定の実施形態において、アミン塩への末端官能基の変換は、単一の合成工程で行われる。他の実施形態において、アミン塩への末端官能基の変換は、多段階工程シーケンスを経由してなされる。アミン、アミン塩または保護されたアミンをもたらす官能基の変換は当該技術分野でよく知られており、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが挙げられる。
【００５２】
あるいはまた、ＵＳＳＮ１１／２５６，７３５に詳細に記載されているように、適当に保護されたＰＥＧ−アミンは、エチレンオキシドと、適当に保護されたアミノ部分を含有する化合物との重合を開始させることにより形成され得る。このようにして形成されるＰＥＧは、当該技術分野で知られた任意の様式、例えば、ＵＳＳＮ１１／２５６，７３５に記載のもので停止させ得る。該停止方法により、さらなる適当に保護されたアミン官能基またはその前駆体が組み込まれ得、このようにして形成されるＰＥＧの各末端を、続いてアミン塩に変換してもよく、これを本明細書に記載の環状モノマーの重合に使用してもよい。ある特定の実施形態において、かかるＰＥＧの１つの末端のみがアミン塩に変換され、次いで、これが、１つ以上のポリ（アミノ酸）ブロックの形成に使用される。かかる重合後、アミン塩末端は、非反応性形態に変換され得、次いで、他方の末端が、さらなるポリ（アミノ酸）ブロックの導入における使用のためのアミン塩に変換され得る。
【００５３】
別の実施形態において、ＰＥＧの両末端がアミン塩に変換され、次いでこれが、二方向性（ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ）重合に使用され、ポリ（アミノ酸）ブロックが各末端に同時に導入される。かかる二方向重合を以下のスキーム２に示す。
【００５４】
当業者には、ＰＥＧを合成ポリマーブロックとして用いる上記および本明細書に記載の実施形態は、他の合成ポリマーに容易に応用され得ることが認識されよう。したがって、本発明では、ＰＥＧ以外の合成ポリマーを用いる本明細書に記載の入れ替え（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）のマルチブロックコポリマーが想定される。ある特定の実施形態において、合成ポリマーブロックは、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））、ポリエステル、ポリアミド、ポリ（エチレンイミン）、ポリホスファジン、ポリアクリレートまたはポリメタクリレートである。
【００５５】
ある特定の実施形態において、合成ポリマーは、ＮＣＡの重合を開始して、以下のスキーム１および２に示すようなＰＥＧ−ポリ（アミノ酸）マルチブロックコポリマーをもたらす１つまたは２つの末端アミン塩を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（「ＰＥＧ高分子開始剤」）である。
【００５６】
【化２０】
2008527092.tif 000003
上記のスキーム１は、本発明の重合方法を示す。式Ｉの高分子開始剤を第１のアミノ酸ＮＣＡで処理し、第１のアミノ酸ブロックを有する式Ｉ−ａの化合物を形成する。第２のアミノ酸ＮＣＡを式Ｉ−ａのリビングポリマーに添加し、２つの異なるアミノ酸ブロックを有する式ＩＩの化合物を形成する。スキーム１に示すＲ１、Ａ、ｎ、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｍおよびｍ’基の各々は、本明細書において単独または組合せで類型および下位類型において定義および記載したとおりである。
【００５７】
【化２１】
2008527092.tif 000004
上記のスキーム２は、本発明によるＰＡＡ−ｂ−ＰＡＡ−ｂ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＡＡ−ｂ−ＰＡＡペンタブロックコポリマー（式中、Ｒｘ、Ｒｙ、ｍ、ｍ’、ｎ、ＡおよびＱの各々は、本明細書ならびに類型および下位類型において単独または組合せで規定したとおりである）の合成を示す。
【００５８】
本発明の別の態様は、２つ以上の異なるポリ（アミノ酸）ブロックおよびＰＥＧ合成ポリマーブロックを含むマルチブロックコポリマーの調製方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【００５９】
【化２２】
2008527092.tif 000005
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３である（式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；および
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである）
の化合物を提供する工程；
（ｂ）第１の環状アミノ酸モノマーを式Ｉの末端アミン塩の末端上に重合させる工程；
（ｃ）必要に応じて、第２の環状アミノ酸モノマーをリビングポリマー末端上に重合させる工程、ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なる；ならびに
（ｄ）必要に応じて、さらなる環状アミノ酸モノマーをリビングポリマー末端上に重合させる工程
を含む方法を提供する。
【００６０】
ある特定の実施形態において、環状アミノ酸モノマーとしては、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、ラクタムおよび環状イミドが挙げられる。一実施形態によれば、環状アミノ酸モノマーはＮＣＡである。ＮＣＡは当該技術分野でよく知られており、典型的には、Ｆｕｃｈｓ−Ｆａｒｔｈｉｎｇ法（Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，α−Ａｍｉｎｏａｃｉｄ−Ｎ−Ｃａｒｂｏｘｙ−Ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，１９８７）の変形法によるアミノ酸のカルボニル化によって調製される。反応条件は種々のアミノ酸間で異なるが、ほとんどの（全部ではないが）天然および非天然の２−置換アミノ酸は、ホスゲンガスまたはトリホスゲン（取扱いの容易性のため）を用いて、Ｎ−カルボキシ無水物に変換され得る。α−アミノ酸を以下に記載するが、当業者には、ＮＣＡが、β−およびγ−アミノ酸からも同様に調製され得ることが認識され得ることは理解されよう。また、ＮＣＡは、アミノ酸の二量体または三量体から調製され得る。一例として、本明細書に規定するＲｘ側鎖を有するアミノ酸を用い、以下のスキーム３にホスゲンを用いるＮＣＡの典型的な形成を示す。
【００６１】
【化２３】
2008527092.tif 000006
ＮＣＡは、開環重合（ＲＯＰ）に充分適した反応性を示す。第１級、第２級および第３級アミンならびにアルコール、水および酸は、ＮＣＡの開環を開始させることが知られている。したがって、溶媒およびあらゆる出発材料（例えば、開始剤およびＮＣＡモノマー）は、実質的に不純物および水分を含まない。
【００６２】
多種多様な官能基がＮＣＡの重合を開始させ得るため、アルコール、アミンおよびカルボン酸官能基を含有するアミノ酸は、典型的には重合前に保護する。かかる保護されたヒドロキシル基、保護されたアミン基および保護されたカルボン酸は、当該技術分野でよく知られており、上記およびＧｒｅｅｎｅ（１９９９）に記載のものが挙げられる。
【００６３】
好適なヒドロキシル保護基の例としては、限定されないが、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが挙げられる。かかるエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例としては、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（例えば、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルのもの）が挙げられる。かかるシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、アセタール、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−および４−ピコリルが挙げられる。
【００６４】
好適なアミノ保護基としては、限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、アミドなどが挙げられる。かかる基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。ある特定の実施形態において、アミノ保護基はフタルイミドである。他の実施形態において、アミノ保護基は、モノ−もしくはジ−ベンジルまたはモノ−もしくはジ−アリルである。さらに他の実施形態において、アミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
【００６５】
好適なカルボキシレート保護基としては、限定されないが、置換されたＣ１〜６脂肪族エステル、必要に応じて置換されたアリールエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、アミド、ヒドラジドなどが挙げられる。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルおよびフェニル（ここで、各基は必要に応じて置換されている）が挙げられる。
【００６６】
ＤおよびＬの両方のＮＣＡエナンチオマーが合成され得、この２つの立体異性体の任意の組合せにより開環重合が行われ得る。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｄｖａｎｃｅｄｃｈｅｍｔｅｃｈ．ｃｏｍ）およびＢａｃｈｅｍ（ｗｗｗ．ｂａｃｈｅｍ．ｃｏｍ）は、保護されたアミノ酸および保護されていないアミノ酸の両方について、広く参照されている市販の情報源である。アミノ酸の二量体および三量体は、環状無水物を形成し得、本発明に従ってＲＯＰを行い得ることは理解されよう。
【００６７】
ある特定の実施形態において、環状アミノ酸モノマーは、カルボキシレート保護されたアスパラギン酸ＮＣＡ、ヒドロキシル保護されたチロシンＮＣＡまたはアミノ保護されたリシンＮＣＡである。他の実施形態において、環状アミノ酸モノマーは、ｔ−ブチル保護されたアスパラギン酸ＮＣＡ、ベンジル保護されたチロシンＮＣＡまたはＢＯＣ保護されたリシンＮＣＡである。
【００６８】
ある特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は−Ｎ３である。
【００６９】
他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は−ＣＮである。
【００７０】
さらに他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分はモノ保護アミンまたはジ保護アミンである。
【００７１】
ある特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、必要に応じて置換された脂肪族基である。例としては、ｔ−ブチル、５−ノルボルネン−２−イル、オクタン−５−イル、アセチレニル、トリメチルシリルアセチレニル、トリイソプロピルシリルアセチレニルおよびｔ−ブチルジメチルシリルアセチレニルが挙げられる。ある一部の実施形態において、前記Ｒ３部分は、必要に応じて置換されたアルキル基である。他の実施形態において、前記Ｒ３部分は、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアルケニル基である。前記Ｒ３部分が置換された脂肪族基である場合、Ｒ３上の好適な置換基としては、ＣＮ、Ｎ３、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｎ−メチルプロピオールアミド、Ｎ−メチル−４−アセチレニルアニリノ、Ｎ−メチル−４−アセチレニルベンゾアミド、ビス−（４−エチニル−ベンジル）−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキソ−５−イニル−アミノ、ジ−ペント−４−イニルアミノ、ジ−ブト−３−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキソ−５−イニルオキシ、ペント−４−イニルオキシ、ジ−ブト−３−イニルオキシ、Ｎ−メチル−プロパルギルアミノ、Ｎ−メチル−ヘキソ−５−イニル−アミノ、Ｎ−メチル−ペント−４−イニルアミノ、Ｎ−メチル−ブト−３−イニル−アミノ、２−ヘキソ−５−イニルジスルファニル、２−ペント−４−イニルジスルファニル、２−ブト−３−イニルジスルファニルおよび２−プロパルギルジスルファニルが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ１基は、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（エチニルカルボニル）アミノ）エトキシ、４−エチニルベンジルオキシまたは２−（４−エチニルフェノキシ）エトキシである。
【００７２】
ある特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、必要に応じて置換されたアリール基である。例としては、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換されたピリジルが挙げられる。前記Ｒ３部分がアリール基である場合、Ｒ３上の好適な置換基としては、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ビス−（４−エチニル−ベンジル）−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキソ−５−イニル−アミノ、ジ−ペント−４−イニル−アミノ、ジ−ブト−３−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキソ−５−イニルオキシ、ペント−４−イニルオキシ、ジ−ブト−３−イニルオキシ、２−ヘキソ−５−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ペント−４−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ブト−３−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−プロパルギルオキシ−エチルジスルファニル、ビス−ベンジルオキシ−メチル、［１，３］ジオキソラン−２−イルおよび［１，３］ジオキサン−２−イルが挙げられる。
【００７３】
他の実施形態において、Ｒ３部分は、適当に保護されたアミノ基で置換されたアリール基である。別の態様によれば、Ｒ３部分は、適当に保護されたアミノ基で置換されたフェニルである。
【００７４】
他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたヒドロキシル基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３部分の保護されたヒドロキシルは、エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルまたはアルコキシアルキルエーテルである。ある特定の実施形態において、エステルは、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ペンタン酸エステル、クロトン酸エステルまたは安息香酸エステルである。例示的なエステルとしては、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステルが挙げられる。例示的な炭酸エステルとしては、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルの炭酸エステルが挙げられる。好適なシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。例示的なアルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチルおよびアリルエーテルまたはその誘導体が挙げられる。例示的なアルコキシアルキルエーテルとしては、アセタール、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラン−２−イルエーテルなどが挙げられる。例示的なアリールアルキルエーテルとしては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−および４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【００７５】
ある特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、モノ保護またはジ保護アミノ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３はモノ保護アミンである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミンまたはアミドから選択されるモノ保護アミンである。例示的なモノ保護アミノ部分としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシ−カルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキソカルボニルアミノ、アリルアミノ、ベンジルアミノ、フルオレニルメチルカルボニル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミドおよびｔ−ブチルジフェニルシリルアミノが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ３はジ保護アミンである。例示的なジ保護アミンとしては、ジ−ベンジルアミン、ジ−アリルアミン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、ピロール、２，２，５，５−テトラメチル−［ｌ，２，５］アザジシロリジンおよびアジドが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ３部分はフタルイミドである。他の実施形態において、Ｒ３部分は、モノ−もしくはジ−ベンジルアミノまたはモノ−もしくはジ−アリルアミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ１基は、２−ジベンジルアミノエトキシである。
【００７６】
他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたアルデヒド基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３の保護されたアルデヒド部分は、非環状アセタール、環状アセタール、ヒドラゾンまたはイミンである。例示的なＲ３基としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランおよびセミカルバゾンが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、非環状アセタールまたは環状アセタールである。他の実施形態において、Ｒ３はジベンジルアセタールである。
【００７７】
また他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたカルボン酸基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３の保護されたカルボン酸部分は、Ｃ１〜６脂肪族もしくはアリールから選択される必要に応じて置換されたエステル、またはシリルエステル、活性化されたエステル、アミド、またはヒドラジドである。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジルおよびフェニルエステルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ３の保護されたカルボン酸部分は、オキサゾリンまたはオルトエステルである。かかる保護されたカルボン酸部分の例としては、オキサゾリン−２−イルおよび２−メトキシ−［１，３］ジオキシン−２−イルが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ１基は、オキサゾリン−２−イルメトキシまたは２−オキサゾリン−２−イル−ｌ−プロポキシである。
【００７８】
別の実施形態によれば、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたチオール基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３の保護されたチオールは、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオ炭酸エステルまたはチオカルバミン酸エステルである。かかる保護されたチオールの例としては、トリイソプロピルシリルチオエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルチオエーテル、ｔ−ブチルチオエーテル、ベンジルチオエーテル、ｐ−メチルベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテルおよびｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルチオエーテルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ベンジルもしくはトリフェニルメチルから選択される必要に応じて置換されたチオエーテルまたはトリクロロエトキシカルボニルチオエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ−Ｓ−ピリジン−２−イル、−Ｓ−ＳＢｎ、−Ｓ−ＳＣＨ３またはＳ−Ｓ（ｐ−エチニルベンジル）である。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ−Ｓ−ピリジン−２−イルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１基は、２−トリフェニルメチルスルファニル−エトキシである。
【００７９】
ある特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分はクラウンエーテルである。かかるクラウンエーテルの例としては、１２−クラウン−４、１５−クラウン−５および１８−クラウン−６が挙げられる。
【００８０】
さらに他の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、検出可能な部分である。本発明の一態様によれば、式ＩのＲ１基のＲ３部分は蛍光部分である。かかる蛍光部分は当該技術分野でよく知られており、２〜３例を挙げると、クマリン、キノロン、ベンゾイソキノロン、Ｈｏｓｔａｓｏｌおよびローダミン色素が挙げられる。Ｒ１のＲ３基の例示的な蛍光部分としては、アントラセン−９−イル、ピレン−４−イル、９−Ｈ−カルバゾル−９−イル、ローダミンＢのカルボン酸塩およびクマリン３４３のカルボン酸塩が挙げられる。
【００８１】
ある特定の実施形態において、式ＩのＲ１基のＲ３部分は、クリックケミストリーに適した基である。クリックケミストリー反応（Ｃｌｉｃｋ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、高エネルギー（「バネ仕掛け（ｓｐｒｉｎｇ−ｌｏａｄｅｄ）」）試薬を伴う傾向にあり、反応座標は明確に定義されており、幅広い選択的な結合形成事象がもたらされる。例としては、ひずみ環（ｓｔｒａｉｎｅｄ−ｒｉｎｇ）求電子体（エポキシド、アジリジン、アジリジニウムイオン、エピスルホニウムイオン）の求核性捕捉、ある種の形態のカルボニル反応性（例えば、アルデヒドおよびヒドラジンまたはヒドロキシルアミン）、ならびにいくつかの型の付加環化反応が挙げられる。アジド−アルキン１，３−双極性付加環化は、かかる反応の１つである。クリックケミストリーは当該技術分野で知られており、当業者には、ある種の本発明のＲ３部分はクリックケミストリーに適することが認識されよう。
【００８２】
クリックケミストリーに適したＲ３部分を有する式Ｉの化合物は、前記化合物を生物学的な系または巨大分子、例えば、２〜３例を挙げるとタンパク質、ウイルスおよび細胞にコンジュゲートさせるのに有用である。クリック反応は、生理学的条件下で速やかに選択的に進行することが知られている。対照的に、大部分のコンジュゲーション反応は、タンパク質上の第１級アミン官能基（例えば、リシンまたはタンパク質の末端基）を用いて行われる。ほとんどのタンパク質は多数のリシンおよびアルギニンを含有するため、かかるコンジュゲーションは、タンパク質上の多数の部位で非制御可能に行われる。これは、リシンまたはアルギニンが酵素または他の生体分子の活性部位周辺に位置する場合、特に問題である。したがって、本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物のＲ１基を巨大分子にクリックケミストリーによってコンジュゲートさせる方法を提供する。本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１基を介して式Ｉの化合物にコンジュゲートされた巨大分子を提供する。
【００８３】
上記に一般的に規定するように、Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である。ある特定の実施形態において、Ｑは原子価結合である。他の実施形態において、Ｑは、二価の飽和Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており、ここで、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である。
【００８４】
ある特定の実施形態において、Ｑは、−Ｃｙ−（すなわち、メチレン単位が−Ｃｙ−で置き換えられたＣ１アルキレン鎖）であり、ここで、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。本発明の一態様によれば、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された２価のアリール基である。本発明の別の態様によれば、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された２価のフェニル基である。他の実施形態において、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和炭素環である。さらに他の実施形態において、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和複素環である。例示的な−Ｃｙ−基としては、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピルから選択される２価の環が挙げられる。
【００８５】
本発明のマルチブロックコポリマーは、Ｘ−Ｗ−Ｘ’、Ｗ−Ｘ−Ｘ’、Ｗ−Ｘ−Ｘ’−Ｘ”、Ｘ’−Ｘ−Ｗ−Ｘ−Ｘ’、Ｘ’−Ｘ−Ｗ−Ｘ”−Ｘ’’’、またはＷ−Ｘ−Ｘ’−Ｘの形態のものであり得る。例えば、Ｗが２つの末端アミン塩を有するＰＥＧである場合、第１の環状アミノ酸モノマーＸをＷの末端アミン塩の末端上に重合させ得る。次いで、第２の環状アミノ酸モノマーＸ’を、得られたアミン塩上に重合させ、かくしてスキーム２に示すようなＸ’−Ｘ−Ｗ−Ｘ−Ｘ’（式中、Ｗは合成ポリマー部分であり、Ｘ，Ｘ’およびＸ”は異なるポリ（アミノ酸）鎖である）の形態のマルチブロックコポリマーが形成され得る。別の例において、Ｗが、１つの末端アミン塩および１つの保護されたアミン末端を有するＰＥＧである場合、第１の環状アミノ酸モノマーＸを、Ｗの末端アミン塩の末端上に重合させ得、その後、他方の末端の保護されたアミンを脱保護し得、対応するアミン塩が形成され得る。次いで、第２の環状アミノ酸モノマーＸ’を、得られたアミン塩上に重合させ、かくしてＸ−Ｗ−Ｘ’の形態のマルチブロックコポリマーが形成され得る。
【００８６】
ポリ（アミノ酸）ブロック部分が本発明のマルチブロックコポリマー（ｃｏｐｌｏｙｍｅｒ）内に組み込まれてＷ−Ｘ−Ｘ’の形態のマルチブロックコポリマーが得られた後、式ＩのＲ１部分に相当する他方の末端基の官能基が、細胞特異的送達のための標的化基（限定されないが、検出可能な部分、例えば、蛍光色素、表面への共有結合およびヒドロゲル内への組込みなどが挙げられる）と結合するのに使用され得る。あるいはまた、式ＩのＲ１部分を、生体分子、薬物、細胞または他の適切な基材に結合させる。
【００８７】
別の実施形態によれば、環状アミノ酸モノマーはラクタムである。ラクタムは、カチオン系ＲＯＰによって重合され得る別の類型のモノマーである（Ｏｄｉａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｃｈ．７）。本発明に好適なかかるラクタムとしては、以下に示す４、５（ピロリドン）、６（ピペリドン）および７（カプロラクタム）員環の環が挙げられる。
【００８８】
【化２４】
2008527092.tif 000007
式中、各Ｒは、独立して、ハロゲン；Ｎ３，ＣＮ，Ｒ°；ＯＲ°；ＳＲ°；Ｒ°で必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ°で必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ°で必要に応じて置換された（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ°で必要に応じて置換されたＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；ＮＯ２；ＣＮ；Ｎ（Ｒ°）２；ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；ＣＯ２Ｒ°；Ｃ（Ｏ）Ｒ°；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；Ｓ（Ｏ）Ｒ°；ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°；Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２；または（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°（式中、各Ｒ°は、以下に規定するように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環であるか、または上記の規定にかかわらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上のＲ°の２つの独立した存在が、各Ｒ°基が結合している原子（１個または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜８員環のシクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール環を形成する）である。Ｒ°上の好適な１価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’またはＳＳＲ●（式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が前置される場合は、１つ以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環から選択される）である。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な２価の置換基としては、＝０および＝Ｓが挙げられる。
【００８９】
アミドカルボニルに対してα位の置換により、ポリマー主鎖内へのほぼ無制限な型の化学官能基を組込みが可能になる。ＮＣＡ重合の場合のように、モノマー内に組み込まれる潜在的求核体は、あらゆる不要な分枝反応を抑制するために事前に保護してもよい。
【００９０】
本発明の別の態様は、式ＩＩ：
【００９１】
【化２５】
2008527092.tif 000008
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３である（式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；および
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである）
のマルチブロックコポリマー調製方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【００９２】
【化２６】
2008527092.tif 000009
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
Ｒ１は、−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３（式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；および
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである）
の化合物を提供する工程；
（ｂ）Ｒｘを含む第１の環状アミノ酸モノマーを式Ｉの末端アミン塩の末端上に重合させる工程；ならびに
（ｃ）必要に応じて、Ｒｙを含む第２の環状アミノ酸モノマーをリビングポリマー末端上に重合させる工程、ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なる、
を含む方法を提供する。
【００９３】
式ＩのＲ１に関して記載した類型および下位類型の各々（例えば、本明細書に含まれるＲ３および他の可変部）およびＱ基は、式ＩＩのＲ１およびＱ基にも単独または組合せで適用される。
【００９４】
ある特定の実施形態において、ｍ’は０である。他の実施形態において、ｍ’は１〜１０００である。他の実施形態によれば、ｍおよびｍ’は、独立して、１０〜１００個の反復単位である。さらに他の実施形態において、ｍは１〜２０個の反復単位であり、ｍ’は１０〜５０個の反復単位である。
【００９５】
ある特定の実施形態において、ＲｘおよびＲｙの一方は、親水性もしくは架橋性のアミノ酸側鎖基またはその適当に保護された形態であり、ＲｘおよびＲｙの他方は、疎水性もしくはイオン性のアミノ酸側鎖基またはその適当に保護された形態である。他の実施形態において、Ｒｘは、親水性または架橋性のアミノ酸側鎖基であり、Ｒｙは、疎水性またはイオン性（ｉｏｎｉｃ）アミノ酸側鎖基である。かかる親水性または架橋性のアミノ酸側鎖基としては、チロシン、セリン、システイン、トレオニン、アスパラギン酸（電荷を有する場合はアスパラギン酸塩としても知られる）、グルタミン酸（電荷を有する場合はグルタミン酸塩としても知られる）、アスパラギンおよびグルタミンが挙げられる。かかる疎水性アミノ酸側鎖基としては、適当に保護されたチロシン側鎖、適当に保護されたセリン側鎖、適当に保護されたトレオニン側鎖、フェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、トリプトファン、プロリン、グルタミン酸ベンジルおよびアルキル、もしくはアスパラギン酸ベンジルおよびアルキルまたはこれらの混合物が挙げられる。かかるイオン性アミノ酸側鎖基としては、リシン側鎖、アルギニン側鎖または適当に保護されたリシンもしくはアルギニン側鎖、アスパラギン酸側鎖、グルタミン酸側鎖または適当に保護されたアスパラギン酸もしくはグルタミン酸側鎖が挙げられる。当業者には、極性または親水性アミノ酸側鎖の保護により、該アミノ酸は無極性となり得ることが認識されよう。例えば、適当に保護されたチロシンヒドロキシル基により、ヒドロキシル基の保護のおかげで、このチロシンは無極性および疎水性となり得る。ＲｘおよびＲｙのヒドロキシル、アミノおよびチオール、ならびにカルボキシレート（ｃａｒｂｏｙｌａｔｅ）官能基に好適な保護基は、本明細書に記載したとおりである。
【００９６】
他の実施形態において、Ｒｙは、Ｒｙを含むポリ（アミノ酸）ブロック全体が疎水性となるような疎水性と親水性のアミノ酸側鎖基の混合物を含む。アミノ酸側鎖基のかかる混合物としては、フェニルアラニン／チロシン、フェニル（ｐｈｅｎ）アラニン／セリン、ロイシン／チロシンなどが挙げられる。別の実施形態によれば、Ｒｙは、フェニルアラニン、アラニンまたはロイシンから選択される疎水性アミノ酸側鎖基と、チロシン、セリンまたはトレオニンの１種類以上である。
【００９７】
他の実施形態において、ＲｘおよびＲｙの一方または両方は架橋結合を形成できる官能基を含む。別の実施形態によれば、Ｒｘが、架橋結合を形成できる官能基を含む。多種多様な官能基（限定されないが、カルボキシレート、ヒドロキシル、チオールおよびアミノ基が挙げられる）が、かかる架橋を形成できることは認識されよう。架橋結合を形成できる官能基を有するＮＣＡまたはその保護された形態の例としては、保護されたグルタミン酸およびアスパラギン酸、例えば、
【００９８】
【化２７】
2008527092.tif 000010
対応するチオールを介してジスルフィド架橋を形成できる保護されたシステイン、例えば、
【００９９】
【化２８】
2008527092.tif 000011
対応するヒドロキシルを介してグルタルアルデヒド架橋できる保護されたセリン、例えば、
【０１００】
【化２９】
2008527092.tif 000012
ならびに、グルタルアルデヒド架橋を形成できるアルデヒドおよび保護されたアルデヒド、例えば、
【０１０１】
【化３０】
2008527092.tif 000013
が挙げられる。
【０１０２】
上記のように、遊離アミン高分子開始剤を用いたＮＣＡの開始によって合成されたポリマーを含有するポリ（アミノ酸）の調製により、広範囲のＰＤＩを有するブロックコポリマーが得られる。ある特定の実施形態において、本発明の逐次重合法により、出発合成ポリマーのものとほぼ等しいか、またはそれより小さいＰＤＩを有する本発明のマルチブロックコポリマーの調製がもたらされる。
【０１０３】
本発明の方法に適したアミノ酸モノマーの他の非限定的な例としては、保護されたグルタミン酸およびアスパラギン酸、例えば、
【０１０４】
【化３１】
2008527092.tif 000014
保護されたリシン、例えば、
【０１０５】
【化３２】
2008527092.tif 000015
保護されたアルギニン、例えば、
【０１０６】
【化３３】
2008527092.tif 000016
ならびに、保護されたヒスチジン、例えば、
【０１０７】
【化３４】
2008527092.tif 000017
が挙げられる。
【０１０８】
本発明の別の態様は、式ＩＩ：
【０１０９】
【化３５】
2008527092.tif 000018
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３である、（式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；および
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである）
の化合物を提供し、前記化合物は、
（ａ）式Ｉ：
【０１１０】
【化３６】
2008527092.tif 000019
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３である、（式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；および
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである）
の化合物を提供する工程；
（ｂ）Ｒｘを含む第１の環状アミノ酸モノマーを式Ｉの末端アミン塩の末端上に重合させる工程；ならびに
（ｃ）必要に応じて、Ｒｙを含む第２の環状アミノ酸モノマーをリビングポリマー末端上に重合させる工程、ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なる、
を含む方法によって調製される。
【０１１１】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩ：
【０１１２】
【化３７】
2008527092.tif 000020
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３である（式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；および
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである）
の化合物を提供する。
【０１１３】
ある特定の実施形態において、式ＩＩのｍ’基は１〜１０００である。ある特定の実施形態において、式ＩＩのｍ’基は０である。他の実施形態において、ｍ’は１〜１０００である。他の実施形態によれば、ｍおよびｍ’は、独立して、１０〜１００個の反復単位である。さらに他の実施形態において、ｍは１〜２０個の反復単位であり、ｍ’は１０〜５０個の反復単位である。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は−Ｎ３である。
【０１１５】
他の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は−ＣＮである。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は、必要に応じて置換された脂肪族基である。例としては、ｔ−ブチル、５−ノルボルネン−２−イル、オクタン−５−イル、アセチレニル、トリメチルシリルアセチレニル、トリイソプロピルシリルアセチレニルおよびｔ−ブチルジメチルシリルアセチレニルが挙げられる。ある一部の実施形態において、前記Ｒ３部分は、必要に応じて置換されたアルキル基である。他の実施形態において、前記Ｒ３部分は、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアルケニル基である。前記Ｒ３部分が置換された脂肪族基である場合、Ｒ３上の好適な置換基としては、ＣＮ、Ｎ３、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｎ−メチルプロピオールアミド、Ｎ−メチル−４−アセチレニルアニリノ、Ｎ−メチル−４−アセチレニルベンゾアミド、ビス−（４−エチニル−ベンジル）−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキソ−５−イニル−アミノ、ジ−ペント−４−イニルアミノ、ジ−ブト−３−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキソ−５−イニルオキシ、ペント−４−イニルオキシ、ジ−ブト−３−イニルオキシ、Ｎ−メチル−プロパルギルアミノ、Ｎ−メチル−ヘキソ−５−イニル−アミノ、Ｎ−メチル−ペント−４−イニルアミノ、Ｎ−メチル−ブト−３−イニル−アミノ、２−ヘキソ−５−イニルジスルファニル、２−ペント−４−イニルジスルファニル、２−ブト−３−イニルジスルファニルおよび２−プロパルギルジスルファニルが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ１基は、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（エチニルカルボニル）アミノ）エトキシ、４−エチニルベンジルオキシまたは２−（４−エチニルフェノキシ）エトキシである。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は、必要に応じて置換されたアリール基である。例としては、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換されたピリジルが挙げられる。前記Ｒ３部分がアリール基である場合、Ｒ３上の好適な置換基としては、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ビス−（４−エチニル−ベンジル）−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキソ−５−イニル−アミノ、ジ−ペント−４−イニル−アミノ、ジ−ブト−３−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキソ−５−イニルオキシ、ペント−４−イニルオキシ、ジ−ブト−３−イニルオキシ、２−ヘキソ−５−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ペント−４−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ブト−３−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−プロパルギルオキシ−エチルジスルファニル、ビス−ベンジルオキシ−メチル、［１，３］ジオキソラン−２−イルおよび［１，３］ジオキサン−２−イルが挙げられる。
【０１１８】
他の実施形態において、Ｒ３部分は、適当に保護されたアミノ基で置換されたアリール基である。別の態様によれば、Ｒ３部分は、適当に保護されたアミノ基で置換されたフェニルである。
【０１１９】
他の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたヒドロキシル基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３部分の保護されたヒドロキシルは、エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルまたはアルコキシアルキルエーテルである。ある特定の実施形態において、エステルは、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ペンタン酸エステル、クロトン酸エステルまたは安息香酸エステルである。例示的なエステルとしては、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステルが挙げられる。例示的な炭酸エステルとしては、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルの炭酸エステルが挙げられる。好適なシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。例示的なアルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチルおよびアリルエーテルまたはその誘導体が挙げられる。例示的なアルコキシアルキルエーテルとしては、アセタール、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラン−２−イルエーテルなどが挙げられる。例示的なアリールアルキルエーテルとしては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−および４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は、モノ保護またはジ保護アミノ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３はモノ保護アミンである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミンまたはアミドから選択されるモノ保護アミンである。例示的なモノ保護アミノ部分としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシ−カルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキソカルボニルアミノ、アリルアミノ、ベンジルアミノ、フルオレニルメチルカルボニル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミドおよびｔ−ブチルジフェニルシリルアミノが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ３はジ保護アミンである。例示的なジ保護アミンとしては、ジ−ベンジルアミン、ジ−アリルアミン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、ピロール、２，２，５，５−テトラメチル−［ｌ，２，５］アザジシロリジンおよびアジドが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ３部分はフタルイミドである。他の実施形態において、Ｒ３部分は、モノ−もしくはジ−ベンジルアミノまたはモノ−もしくはジ−アリルアミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ１基は、２−ジベンジルアミノエトキシである。
【０１２１】
他の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたアルデヒド基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３の保護されたアルデヒド部分は、非環状アセタール、環状アセタール、ヒドラゾンまたはイミンである。例示的なＲ３基としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランおよびセミカルバゾンが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、非環状アセタールまたは環状アセタールである。他の実施形態において、Ｒ３はジベンジルアセタールである。
【０１２２】
また他の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたカルボン酸基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３の保護されたカルボン酸部分は、Ｃ１〜６脂肪族もしくはアリールから選択される必要に応じて置換されたエステル、またはシリルエステル、活性化されたエステル、アミド、またはヒドラジドである。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジルおよびフェニルエステルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ３の保護されたカルボン酸部分は、オキサゾリンまたはオルトエステルである。かかる保護されたカルボン酸部分の例としては、オキサゾリン−２−イルおよび２−メトキシ−［１，３］ジオキシン−２−イルが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ１基は、オキサゾリン−２−イルメトキシまたは２−オキサゾリン−２−イル−ｌ−プロポキシである。
【０１２３】
別の実施形態によれば、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたチオール基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３の保護されたチオールは、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオ炭酸エステルまたはチオカルバミン酸エステルである。かかる保護されたチオールの例としては、トリイソプロピルシリルチオエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルチオエーテル、ｔ−ブチルチオエーテル、ベンジルチオエーテル、ｐ−メチルベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテルおよびｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルチオエーテルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ベンジルもしくはトリフェニルメチルから選択される必要に応じて置換されたチオエーテルまたはトリクロロエトキシカルボニルチオエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ−Ｓ−ピリジン−２−イル、−Ｓ−ＳＢｎ、−Ｓ−ＳＣＨ３またはＳ−Ｓ（ｐ−エチニルベンジル）である。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ−Ｓ−ピリジン−２−イルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１基は、２−トリフェニルメチルスルファニル−エトキシである。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分はクラウンエーテルである。かかるクラウンエーテルの例としては、１２−クラウン−４，１５−クラウン−５および１８−クラウン−６が挙げられる。
【０１２５】
さらに他の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は検出可能な部分である。本発明の一態様によれば、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は蛍光部分である。かかる蛍光部分は当該技術分野でよく知られており、２〜３例を挙げると、クマリン、キノロン、ベンゾイソキノロン、Ｈｏｓｔａｓｏｌおよびローダミン色素が挙げられる。Ｒ１のＲ３基の例示的な蛍光部分としては、アントラセン−９−イル、ピレン−４−イル、９−Ｈ−カルバゾル−９−イル、ローダミンＢのカルボン酸塩およびクマリン３４３のカルボン酸塩が挙げられる。
【０１２６】
上記に一般的に規定するように、式ＩＩのＱ基は、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である。ある特定の実施形態において、Ｑは原子価結合である。他の実施形態において、Ｑは、二価の飽和Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており、ここで、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、Ｑは、−Ｃｙ−（すなわち、メチレン単位が−Ｃｙ−で置き換えられたＣ１アルキレン鎖）であり、ここで、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。本発明の一態様によれば、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された２価のアリール基である。本発明の別の態様によれば、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された２価のフェニル基である。他の実施形態において、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和炭素環である。さらに他の実施形態において、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和複素環である。例示的な−Ｃｙ−基としては、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピルから選択される２価の環が挙げられる。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は、クリックケミストリーに適した基である。クリックケミストリー反応は、高エネルギー（「バネ仕掛け」）試薬を伴う傾向にあり、反応座標は明確に定義されており、幅広い選択的な結合形成事象がもたらされる。例としては、ひずみ環求電子体（エポキシド、アジリジン、アジリジニウムイオン、エピスルホニウムイオン）の求核性捕捉、ある種の形態のカルボニル反応性（例えば、アルデヒドおよびヒドラジンまたはヒドロキシルアミン）、ならびにいくつかの型の付加環化反応が挙げられる。アジド−アルキン１，３−双極性付加環化は、かかる反応の１つである。クリックケミストリーは当該技術分野で知られており、当業者には、ある種の本発明のＲ３部分はクリックケミストリーに適することが認識されよう。
【０１２９】
クリックケミストリーに適したＲ３部分を有する式ＩＩの化合物は、前記化合物を生物学的な系または巨大分子、例えば、２〜３例を挙げるとタンパク質、ウイルスおよび細胞にコンジュゲートさせるのに有用である。クリックケミストリー反応は、生理学的条件下で速やかに選択的に進行することが知られている。対照的に、大部分のコンジュゲーション反応は、タンパク質上の第１級アミン官能基（例えば、リシンまたはタンパク質の末端基）を用いて行われる。ほとんどのタンパク質は多数のリシンおよびアルギニンを含有するため、かかるコンジュゲーションは、タンパク質上の多数の部位で非制御可能に行われる。これは、リシンまたはアルギニンが酵素または他の生体分子の活性部位周辺に位置する場合、特に問題である。したがって、本発明の別の実施形態は、式ＩＩの化合物のＲ１基を巨大分子にクリックケミストリーによってコンジュゲートさせる方法を提供する。本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１基を介して式ＩＩの化合物にコンジュゲートされた巨大分子を提供する。
【０１３０】
生体分子、薬物、細胞などへのコンジュゲーション後、式ＩＩの他方の末端基の官能基（遊離アミンまたはその塩に相当する）が、細胞特異的送達のための標的化基（限定されないが、検出可能な部分、例えば、蛍光色素、表面への共有結合およびヒドロゲル内への組込みなどが挙げられる）と結合するのに使用され得る。
【０１３１】
一実施形態によれば、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分はアジド含有基である。別の実施形態によれば、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分はアルキン含有基である。ある特定の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は末端アルキン部分を有する。他の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は電子求引基を有するアルキン部分である。したがって、かかる実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は
【０１３２】
【化３８】
2008527092.tif 000021
（式中、Ｅは電子求引基であり、ｙは０〜６である）である。かかる電子求引基は当業者に知られている。ある特定の実施形態において、Ｅはエステルである。他の実施形態において、式ＩＩのＲ１基のＲ３部分は
【０１３３】
【化３９】
2008527092.tif 000022
（式中、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基などの電子求引基であり、ｙは０〜６である）である。
【０１３４】
本発明の別の態様は、式ＩＩ’
【０１３５】
【化４０】
2008527092.tif 000023
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３である（式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；および
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和、もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；そして
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【０１３６】
【化４１】
2008527092.tif 000024
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３である（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ＝Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；および
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである）
の化合物を提供する工程；
（ｂ）Ｒｘを含む第１の環状アミノ酸モノマーを式Ｉの末端アミン塩の末端上に重合させる工程；
（ｃ）必要に応じて、Ｒｙを含む第２の環状アミノ酸モノマー（ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なる）をリビングポリマー末端上に重合させ、式ＩＩ：
【０１３７】
【化４２】
2008527092.tif 000025
の化合物を形成する工程、ならびに
（ｄ）式ＩＩの前記化合物を塩基で処理し、式ＩＩ’の化合物を形成する工程
を含む方法を提供する。
【０１３８】
当業者には、多種多様な塩基が、式ＩＩの塩形態からの式ＩＩ’の有機塩基化合物の形成に適することが理解されよう。かかる塩基は、当該技術分野でよく知られている。ある特定の実施形態において、工程（ｄ）で用いられる塩基は、ピリジンまたはその誘導体、例えばジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）、ルチジンまたはコリジンである。他の実施形態において、工程（ｄ）で用いられる塩基は、ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）である。さらに他の実施形態において、無機塩基が用いられ、アンモニア、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸エステルカリウムが挙げられる。
【０１３９】
また別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩ’：
【０１４０】
【化４３】
2008527092.tif 000026
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）Ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３である（式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；および
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；そして
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である）
の化合物を提供する。
【０１４１】
式ＩＩのＲ１、Ｑ、ｎ、ｍ、ｍ’、ＲｘおよびＲｙ基に関する実施形態の各々は、式ＩＩ’のＲ１、ｎ、ｍ、ｍ’、ＲｘおよびＲｙ基に、単独および組合せの両方で適用される。
【０１４２】
当業者には、式ＩＩ’の化合物が、適切な停止剤での該化合物の処理によってさらに誘導体化され得ることが理解されよう。したがって、別の実施形態は、式ＩＩＩ：
【０１４３】
【化４４】
2008527092.tif 000027
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３である（式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；および
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環のクラウンエーテルであるか、あるいは、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２ａは、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である；そして
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【０１４４】
【化４５】
2008527092.tif 000028
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｔＲ３である（式中、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；
各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；
ｐは０〜１０である；
ｔは０〜１０である；および
Ｒ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環クラウンエーテルであるか、または、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基、あるいは検出可能な部分である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである）
の化合物を提供する工程；
（ｂ）Ｒｘを含む第１の環状アミノ酸モノマーを式Ｉの末端アミン塩の末端上に重合させる工程；
（ｃ）必要に応じて、Ｒｙを含む第２の環状アミノ酸モノマー（ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なる）をリビングポリマー末端上に重合させ、式ＩＩ：
【０１４５】
【化４６】
2008527092.tif 000029
の化合物を形成する工程；
（ｄ）式ＩＩの前記化合物を塩基で処理し、式ＩＩ’：
【０１４６】
【化４７】
2008527092.tif 000030
の化合物を形成する工程；ならびに
（ｅ）式ＩＩ’の前記化合物を適切な停止剤で処理し、式ＩＩＩの化合物を形成する工程
を含む方法を提供する。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのｍ’基は１〜１０００である。ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのｍ’基は０である。他の実施形態において、ｍ’は１〜１０００である。他の実施形態によれば、ｍおよびｍ’は、独立して、１０〜１００個の反復単位である。さらに他の実施形態において、ｍは１〜２０個の反復単位であり、ｍ’は１０〜５０個の反復単位である。
【０１４８】
上記に一般的に記載のように、Ｒ１は−Ｚ（ＣＨ２ＣＨ２Ｙ）ｐ（ＣＨ２）ｙＲ３（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２−である；各Ｙは、独立して、−Ｏ−または−Ｓ−である；ｐは０〜１０である；ｙは０〜１０である；およびＲ３は、−Ｎ３、−ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、９〜３０員環のクラウンエーテル、必要に応じて置換された脂肪族基、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環または検出可能な部分である）である。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は−Ｎ３である。
【０１５０】
他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は−ＣＮである。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は、必要に応じて置換された脂肪族基である。例としては、ｔ−ブチル、５−ノルボルネン−２−イル、オクタン−５−イル、アセチレニル、トリメチルシリルアセチレニル、トリイソプロピルシリルアセチレニルおよびｔ−ブチルジメチルシリルアセチレニルが挙げられる。ある一部の実施形態において、前記Ｒ３部分は、必要に応じて置換されたアルキル基である。他の実施形態において、前記Ｒ３部分は、必要に応じて置換されたアルキニルまたはアルケニル基である。前記Ｒ３部分が置換された脂肪族基である場合、Ｒ３上の好適な置換基としては、ＣＮ、Ｎ３、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、Ｎ−メチルプロピオールアミド、Ｎ−メチル−４−アセチレニルアニリノ、Ｎ−メチル−４−アセチレニルベンゾアミド、ビス−（４−エチニル−ベンジル）−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキソ−５−イニル−アミノ、ジ−ペント−４−イニルアミノ、ジ−ブト−３−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキソ−５−イニルオキシ、ペント−４−イニルオキシ、ジ−ブト−３−イニルオキシ、Ｎ−メチル−プロパルギルアミノ、Ｎ−メチル−ヘキソ−５−イニル−アミノ、Ｎ−メチル−ペント−４−イニルアミノ、Ｎ−メチル−ブト−３−イニル−アミノ、２−ヘキソ−５−イニルジスルファニル、２−ペント−４−イニルジスルファニル、２−ブト−３−イニルジスルファニルおよび２−プロパルギルジスルファニルが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ１基は、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（エチニルカルボニル）アミノ）エトキシ、４−エチニルベンジルオキシまたは２−（４−エチニルフェノキシ）エトキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は−ＯＭｅ以外である。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は、必要に応じて置換されたアリール基である。例としては、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換されたピリジルが挙げられる。前記Ｒ３部分がアリール基である場合、Ｒ３上の好適な置換基としては、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ビス−（４−エチニル−ベンジル）−アミノ、ジプロパルギルアミノ、ジ−ヘキソ−５−イニル−アミノ、ジ−ペント−４−イニル−アミノ、ジ−ブト−３−イニル−アミノ、プロパルギルオキシ、ヘキソ−５−イニルオキシ、ペント−４−イニルオキシ、ジ−ブト−３−イニルオキシ、２−ヘキソ−５−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ペント−４−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−ブト−３−イニルオキシ−エチルジスルファニル、２−プロパルギルオキシ−エチルジスルファニル、ビス−ベンジルオキシ−メチル、［１，３］ジオキソラン−２−イルおよび［１，３］ジオキサン−２−イルが挙げられる。
【０１５３】
他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたヒドロキシル基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３部分の保護されたヒドロキシルは、エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルまたはアルコキシアルキルエーテルである。ある特定の実施形態において、エステルは、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ペンタン酸エステル、クロトン酸エステルまたは安息香酸エステルである。例示的なエステルとしては、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステルが挙げられる。例示的な炭酸エステルとしては、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジル炭酸エステルが挙げられる。好適なシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。例示的なアルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチルおよびアリルエーテルまたはこれらの誘導体が挙げられる。例示的なアルコキシアルキルエーテルとしては、アセタール、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラン−２−イルエーテルなどが挙げられる。例示的なアリールアルキルエーテルとしては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−および４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分はモノ保護またはジ保護アミノ基である。ある特定の実施形態において、Ｒは、モノ保護アミンである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミンまたはアミドから選択されるモノ保護アミンである。例示的なモノ保護アミノ部分としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシ−カルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキソカルボニルアミノ、アリルアミノ、ベンジルアミノ、フルオレニルメチルカルボニル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミドおよびｔ−ブチルジフェニルシリルアミノが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ３はジ保護アミンである。例示的なジ保護アミンとしては、ジ−ベンジルアミン、ジ−アリルアミン、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、ピロール、２，２，５，５−テトラメチル−［ｌ，２，５］アザジシロリジンおよびアジドが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ３部分はフタルイミドである。他の実施形態において、Ｒ３部分は、モノ−もしくはジ−ベンジルアミノまたはモノ−もしくはジ−アリルアミノである。ある特定の実施形態において、Ｒ１基は、２−ジベンジルアミノエトキシである。
【０１５５】
他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたアルデヒド基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３の保護されたアルデヒド部分は、非環状アセタール、環状アセタール、ヒドラゾンまたはイミンである。例示的なＲ基としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランおよびセミカルバゾンが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、非環状アセタールまたは環状アセタールである。他の実施形態において、Ｒ３はジベンジルアセタールである。
【０１５６】
また他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたカルボン酸基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３の保護されたカルボン酸部分は、Ｃ１〜６脂肪族もしくはアリールから選択される必要に応じて置換されたエステル、またはシリルエステル、活性化されたエステル、アミド、またはヒドラジドである。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジルおよびフェニルエステルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ３の保護されたカルボン酸部分は、オキサゾリンまたはオルトエステルである。かかる保護されたカルボン酸部分の例としては、オキサゾリン−２−イルおよび２−メトキシ−［１，３］ジオキシン−２−イルが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ１基は、オキサゾリン−２−イルメトキシまたは２−オキサゾリン−２−イル−ｌ−プロポキシである。
【０１５７】
別の実施形態によれば、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は、保護されたチオール基である。ある特定の実施形態において、Ｒ３の保護されたチオールは、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオ炭酸エステルまたはチオカルバミン酸エステルである。かかる保護されたチオールの例としては、トリイソプロピルシリルチオエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルチオエーテル、ｔ−ブチルチオエーテル、ベンジルチオエーテル、ｐ−メチルベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテルおよびｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルチオエーテルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ３は、アルキル、ベンジルもしくはトリフェニルメチルから選択される必要に応じて置換されたチオエーテルまたはトリクロロエトキシカルボニルチオエステルである。ある特定の実施形態（ｅｍｂｏｄｍｉｅｎｔ）において、Ｒ３は、−Ｓ−Ｓ−ピリジン−２−イル、−Ｓ−ＳＢｎ、−Ｓ−ＳＣＨ３または−Ｓ−Ｓ（ｐ−エチニルベンジル）である。他の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ−Ｓ−ピリジン−２−イルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１基は、２−トリフェニルメチルスルファニル−エトキシである。
【０１５８】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分はクラウンエーテルである。かかるクラウンエーテルの例としては、１２−クラウン−４，１５−クラウン−５および１８−クラウン−６が挙げられる。
【０１５９】
さらに他の実施形態において、式ＩＩＩのいずれかのＲ１基のＲ３部分は、検出可能な部分である。本発明の一態様によれば、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は蛍光部分である。かかる蛍光部分は当該技術分野でよく知られており、２〜３例を挙げるとクマリン、キノロン、ベンゾイソキノロン、Ｈｏｓｔａｓｏｌおよびローダミン色素が挙げられる。Ｒ１のＲ３基の例示的な蛍光部分としては、アントラセン−９−イル、ピレン−４−イル、９−Ｈ−カルバゾル−９−イル、ローダミンＢのカルボン酸塩およびクマリン３４３のカルボン酸塩が挙げられる。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は、クリックケミストリーに適した基である。クリック反応は、高エネルギー（「バネ仕掛け」）試薬を伴う傾向にあり、反応座標は明確に定義されており、幅広い選択的な結合形成事象がもたらされる。例としては、ひずみ環求電子体（エポキシド、アジリジン、アジリジニウムイオン、エピスルホニウムイオン）の求核性捕捉、ある種の形態のカルボニル反応性（例えば、アルデヒドおよびヒドラジンまたはヒドロキシルアミン間の反応）、ならびにいくつかの型の付加環化反応が挙げられる。アジド−アルキン１，３−双極性付加環化は、かかる反応の１つである。クリックケミストリーは当該技術分野で知られており、当業者には、ある種の本発明のＲ３部分はクリックケミストリーに適することが認識されよう。
【０１６１】
クリックケミストリーに適したＲ３部分を有する式ＩＩＩの化合物は、前記化合物を生物学的な系または巨大分子、例えば、２〜３例を挙げるとタンパク質、ウイルスおよび細胞にコンジュゲートさせるのに有用である。クリックケミストリー反応は、生理学的条件下で速やかに選択的に進行することが知られている。対照的に、大部分のコンジュゲーション反応は、タンパク質上の第１級アミン官能基（例えば、リシンまたはタンパク質の末端基）を用いて行われる。ほとんどのタンパク質は多数のリシンおよびアルギニンを含有するため、かかるコンジュゲーションは、タンパク質上の多数の部位で非制御可能に行われる。これは、リシンまたはアルギニンが酵素または他の生体分子の活性部位周辺に位置する場合、特に問題である。したがって、本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物のＲ１基を巨大分子にクリックケミストリーによってコンジュゲートさせる方法を提供する。本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１基を介して式ＩＩＩの化合物にコンジュゲートされた巨大分子を提供する。
【０１６２】
生体分子、薬物、細胞、基材などへのコンジュゲーション後、式ＩＩＩのＲ２ａ部分に相当する他方の末端基の官能基が、細胞特異的送達のための標的化基（限定されないが、検出可能な部分、例えば、蛍光色素、表面への共有結合およびヒドロゲル内への組込みなどが挙げられる）と結合するのに使用され得る。
【０１６３】
一実施形態によれば、式ＩＩＩのいずれかのＲ１基のＲ３部分はアジド含有基である。別の実施形態によれば、式ＩＩＩのいずれかＲ１基のＲ３部分はアルキン含有基である。ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は末端アルキン部分を有する。他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は電子求引基を有するアルキン部分である。したがって、かかる実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は
【０１６４】
【化４８】
2008527092.tif 000031
（式中、Ｅは電子求引基であり、ｙは０〜６である）である。かかる電子求引基は当業者に知られている。ある特定の実施形態において、Ｅはエステルである。他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ１基のＲ３部分は
【０１６５】
【化４９】
2008527092.tif 000032
（式中、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基などの電子求引基であり、ｙは０〜６である）である。
【０１６６】
本発明の化合物の例示的なＲ１基を以下の表１に示す。
【０１６７】
表１：代表的なＲ１基
【０１６８】
【化５０】
2008527092.tif 000033
【０１６９】
【化５１】
2008527092.tif 000034
【０１７０】
【化５２】
2008527092.tif 000035
ある特定の実施形態において、任意の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’およびＩＩＩのＲ１基は、上記の表１に示したＲ１基のいずれかから選択される。他の実施形態において、任意の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’およびＩＩＩのＲ１基は、ｋまたはｌの基である。また他の実施形態において、任意の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’およびＩＩＩのＲ１基は、ｎ、ｏ、ｃｃ、ｄｄ、ｅｅ、ｆｆ、ｈｈ、ｈ、ｉｉ、ｊｊ、ｌｌまたはｕｕである。さらに他の実施形態において、任意の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’およびＩＩＩのＲ１基は、ｈ、ａａ、ｙｙ、ｚｚまたはａａａである。
【０１７１】
本発明の別の態様によれば、任意の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’およびＩＩＩのＲ１基は、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｗｗｗ、ｘｘｘまたはｙｙｙである。
【０１７２】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、適切な媒体中で行われる。一実施形態によれば、式ＩＩＩの化合物の調製に適した媒体としては、極性非プロトン性溶媒またはその混合物が挙げられる。極性非プロトン性溶媒の例としては、限定されないが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ヘキサメチルホスホルアミド、グリム、ジグリム、ＭＴＢＥ、Ｎ−メチルピロリドンおよびアセトニトリルが挙げられる。
【０１７３】
上記に一般的に規定するように、式ＩＩＩのＱ基は、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である。ある特定の実施形態において、Ｑは原子価結合である。他の実施形態において、Ｑは、二価の飽和Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられており、ここで、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、Ｑは、−Ｃｙ−（すなわち、メチレン単位が−Ｃｙ−で置き換えられたＣ１アルキレン鎖）であり、ここで、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環である。本発明の一態様によれば、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された２価のアリール基である。本発明の別の態様によれば、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された２価のフェニル基である。他の実施形態において、−Ｃｙ−は、必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和炭素環である。さらに他の実施形態において、−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和複素環である。例示的な−Ｃｙ−基としては、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピルから選択される２価の環が挙げられる。
【０１７５】
上記に一般的に規定するように、式ＩＩＩのＲ２ａ基は、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４（式中、各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する）である。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は、−ＮＨＲ４または−Ｎ（Ｒ４）２（式中、各Ｒ４は、必要に応じて置換された脂肪族基である）である。例示的なＲ４基の１つは、５−ノルボルネン−２−イル−メチルである。本発明のまた別の態様によれば、式ＩＩＩのＲ２ａ基は、−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｎ３で置換されたＣ１〜６脂肪族基である）である。例としては、−ＣＨ２Ｎ３が挙げられる。ある一部の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル、ピリジン−２−イルジスルファニルメチル、メチルジスルファニルメチル、（４−アセチレニルフェニル）メチル、３−（メトキシカルボニル）−プロポ−２−イニル、メトキシカルボニルメチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセチレニルフェニル）カルボニルアミノ）−エチル、２−フタルイミドエチル、４−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヨードベンジル、４−プロパルギルオキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−（ビス−４−アセチレニルベンジル）アミノメチル−ベンジル、４−プロパルギルオキシ−ベンジル、４−ジプロパルギルアミノ−ベンジル、４−（２−プロパルギルオキシ−エチルジスルファニル）ベンジル、２−プロパルギルオキシ−エチル、２−プロパルギルジスルファニル−エチル、４−プロパルギルオキシ−ブチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ）エチルおよび２−（２−ジプロパルギルアミノエトキシ）−エチルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニル基である。例としては、ビニル、アリル、クロチル、２−プロペニルおよびブト−３−エニルが挙げられる。Ｒ４基が置換された脂肪族基である場合、Ｒ４上の好適な置換基としては、Ｎ３、ＣＮおよびハロゲンが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２、４−（ビスベンジルオキシメチル）フェニルメチルなどである。
【０１７７】
本発明の別の態様によれば、式ＩＩＩのＲ２ａ基は、−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニル基である）である。例としては、−ＣＣ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【０１７８】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２基は、−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、必要に応じて置換された５〜８員環のアリール環）である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジルである。例としては、フェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル、４−アジドメチルフェニル、４−プロパルギルオキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ２ａは、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニルアミノ、４−アジドメチルフェンアミノまたは４−プロパルギルオキシフェニルアミノである。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、必要に応じて置換されたフェニル環である）である。Ｒ４フェニル環上の好適な置換基としては、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これはＲ°で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０〜４０（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これはＲ°で置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ°で置換されていてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；ＳｉＲ°３（ここで、Ｒ°の各独立した存在は、本明細書において上記に規定のとおりである）が挙げられる。他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、１つ以上の必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基で置換されたフェニルである）である。さらに他の実施形態において、Ｒ４は、ビニル、アリル、アセチレニル、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨで置換されたフェニルである。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は−ＮＨＲ４（式中、Ｒ４は、Ｎ３、Ｎ（Ｒ°）２、ＣＯ２Ｒ°またはＣ（Ｏ）Ｒ°（式中、各Ｒ°は、独立して、本明細書において上記に規定のとおりである）で置換されたフェニルである）である。
【０１８１】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は−Ｎ（Ｒ４）２であって、式中、各Ｒ４は、独立して、脂肪族、フェニル、ナフチルから選択される必要に応じて置換された基、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環のアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の二環式環式アリール環または検出可能な部分である。
【０１８２】
他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は−Ｎ（Ｒ４）２であって、式中、２つのＲ４基が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する。別の実施形態によれば、２つのＲ４基が一緒になって、１個の窒素を有する５〜６員環の飽和または部分不飽和環を形成し、前記環は、１つまたは２つのオキソ基で置換されている。かかるＲ２ａ基としては、限定されないが、フタルイミド、マレイミドおよびスクシンイミドが挙げられる。
【０１８３】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は、モノ保護またはジ保護アミノ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ２ａはモノ保護アミンである。ある特定の実施形態において、Ｒ２ａは、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミンまたはアミドから選択されるモノ保護アミンである。例示的なモノ保護アミノ部分としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシ−カルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキソカルボニルアミノ、アリルアミノ、ベンジルアミノ、フルオレニルメチルカルボニル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミドおよびｔ−ブチルジフェニルシリルアミノが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ２ａはジ保護アミンである。例示的なジ保護アミノ部分としては、ジ−ベンジルアミノ、ジ−アリルアミノ、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、ピロロ、２，２，５，５−テトラメチル−［ｌ，２，５］アザジシロリジノおよびアジドが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ２ａ部分はフタルイミドである。他の実施形態において、Ｒ２ａ部分は、モノ−もしくはジ−ベンジルアミノまたはモノ−もしくはジ−アリルアミノである。
【０１８４】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は、クリックケミストリーに適した基を含む。当業者には、ある種の本発明のＲ２ａ基はクリックケミストリーに適することが認識されよう。
【０１８５】
クリックケミストリーに適した基を含むＲ２ａ基を有する式ＩＩＩの化合物は、前記化合物を生物学的な系、例えば、２〜３例を挙げるとタンパク質、ウイルスおよび細胞にコンジュゲートさせるのに有用である。生体分子、薬物、細胞、基材などへのコンジュゲーション後、式ＩＩＩのＲ１部分に相当する他方の末端基の官能基が、細胞特異的送達のための標的化基（限定されないが、蛍光色素、表面への共有結合およびヒドロゲル内への組込みなどが挙げられる）と結合するのに使用され得る。したがって、本発明の別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物のＲ２ａ基を巨大分子にクリックケミストリーによってコンジュゲートさせる方法を提供する。本発明のまた別の実施形態は、Ｒ２ａ基を介して式ＩＩＩの化合物にコンジュゲートされた巨大分子を提供する。
【０１８６】
一実施形態によれば、式ＩＩＩのＲ２ａ基はアジド含有基である。別の実施形態によれば、式ＩＩＩのＲ２ａ基はアルキン含有基である。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は末端アルキン部分を有する。他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は、電子求引基を有するアルキン含有部分である。したがって、かかる実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は
【０１８８】
【化５３】
2008527092.tif 000036
（式中、Ｅは電子求引基であり、ｙは０〜６である）である。かかる電子求引基は当業者に知られている。ある特定の実施形態において、Ｅはエステルである。他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は
【０１８９】
【化５４】
2008527092.tif 000037
（式中、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基などの電子求引基であり、ｙは０〜６である）である。
【０１９０】
別の実施形態によれば、本発明は、上記の式ＩＩＩの化合物であって、約１．０〜約１．２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する化合物を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、上記の式ＩＩＩの化合物であって、約１．０３〜約１．１５の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する化合物を提供する。また別の実施形態によれば、本発明は、上記の式ＩＩＩの化合物であって、約１．１０〜約１．１２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する化合物を提供する。他の実施形態によれば、本発明は、約１．１０未満のＰＤＩを有する式ＩＩＩの化合物を提供する。
【０１９１】
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、ｎが約２２５である上記の式ＩＩＩの化合物を提供する。他の実施形態において、ｎは約２００〜約３００である。さらに他の実施形態において、ｎは約２００〜約２５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約１００〜約１５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約４００〜約５００である。
【０１９２】
例示的な式ＩＩＩのＲ２ａ基を以下の表２に示す。
【０１９３】
表２：代表的なＲ２ａ基
【０１９４】
【化５５】
2008527092.tif 000038
【０１９５】
【化５６】
2008527092.tif 000039
ある特定の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は、上記の表２に示すＲ２ａ基のいずれかから選択される。他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は、ｖ、ｖｉｉｉ、ｘｖｉ、ｘｉｘ、ｘｘｉｉ、ｘｘｘ、ｘｘｘｉ、ｘｘｘｉｉ、ｘｘｘｉｉｉ、ｘｘｘｉｖ、ｘｘｘｖ、ｘｘｘｖｉ、ｘｘｘｖｉｉまたはｘｌｉｉの基である。また他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は、ｘｖ、ｘｖｉｉｉ、ｘｘ、ｘｘｉ、ｘｘｘｖｉｉｉまたはｘｘｘｉｘである。
【０１９６】
上記のように、式ＩＩＩの化合物の調製における一工程は、式ＩＩ’の化合物のリビングポリマー鎖末端を適切な重合停止剤で停止させ、式ＩＩＩの化合物を得ることを含む。当業者には、重合停止剤が式ＩＩＩのＲ２ａ基を提供することが認識されよう。したがって、上記および本明細書に示す式ＩＩＩのＲ２ａ基に関する実施形態はまた、適切な重合停止剤自体に関し、同様に、上記および本明細書に示す適切な重合停止剤に関する実施形態はまた、式ＩＩＩのＲ２ａ基に関する。
【０１９７】
上記のように、式ＩＩＩの化合物は式ＩＩ’の化合物から、適切な停止剤での処理によって調製される。当業者には、式ＩＩＩの化合物はまた、式ＩＩの化合物から直接容易に調製されることが認識されよう。かかる場合およびある特定の実施形態において、式ＩＩの化合物を塩基で処理し、適切な停止剤での処理前または処理ど同時に遊離塩基化合物を形成する。例えば、式ＩＩの化合物を塩基および適切な停止剤で、同じ反応において処理し、式ＩＩＩの化合物を形成することが想定される。かかる場合では、塩基が反応媒体としての機能を果たし得ることもまた想定される。
【０１９８】
当業者にはまた、式ＩＩＩの化合物を調製するための上記の方法は、式ＩＩＩのＲ基を組み込むためにリビングポリマー鎖末端を利用する式ＩＩＩの化合物の「ワンポット」合成として行い得ることが認識されよう。あるいはまた、式ＩＩＩの化合物は、多工程様式でも調製され得る。例えば、式ＩＩの化合物のリビングポリマー鎖末端を失活（ｑｕｅｎｃｈ）させてアミノ基を得、次いで、これを既知の方法に従ってさらに誘導体化させ、式ＩＩＩの化合物を得てもよい。
【０１９９】
当業者には、多種多様な重合停止剤が本発明に適することが認識されよう。かかる重合停止剤としては、式ＩＩの化合物のリビングポリマー鎖末端または式ＩＩ’の遊離塩基性アミノ基と反応し、式ＩＩＩの化合物をもたらすことができる任意のＲ２ａ含有基が挙げられる。したがって、重合停止剤としては、無水物および他のアシル化剤および求核性置換に供される適切な脱離基Ｌを含有する基が挙げられる。
【０２００】
あるいはまた、式ＩＩまたはＩＩ’の化合物をカルボン酸含有基にカップリングさせ、そのアミドを形成させ得る。したがって、式ＩＩまたはＩＩ’のアミン基をカルボン酸部分にカップリングさせ、Ｒ２ａが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４である式ＩＩＩの化合物が得られ得ることが想定される。かかるカップリング反応は、当該技術分野でよく知られている。ある特定の実施形態において、カップリングは適切なカップリング試薬を用いてなされる。かかる試薬は当該技術分野でよく知られており、中でも、例えばＤＣＣおよびＥＤＣが挙げられる。他の実施形態において、カルボン酸部分を、カップリング反応における使用のために活性化させる。かかる活性化としては、アシルハライドの形成、ムカイヤマ試薬の使用などが挙げられる。これらおよび他の方法は当業者に知られており、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第５版  ｐｐ．３５１−３５７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
【０２０１】
「求核性置換に供される適切な脱離基」は、所望の導入（ｉｎｃｏｍｉｎｇ）化学部分で容易に置き換えられる化学基である。適切な脱離基は当該技術分野でよく知られており、例えば、Ｍａｒｃｈを参照のこと。かかる脱離基としては、限定されないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、必要に応じて置換されたアルキルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されたアルケニルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されたアリールスルホニルオキシおよびジアゾニウム部分が挙げられる。好適な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロフェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）およびブロモフェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ（ｂｒｏｓｙｌｏｘｙ））が挙げられる。
【０２０２】
択一的な実施形態によれば、適切な脱離基は、適切な反応媒体中でインサイチュで生成させ得る。例えば、脱離基は、該化合物の前駆体であって前記脱離基によってインサイチュで容易に置き換えられる基を含有する前駆体からインサイチュで生成させ得る。
【０２０３】
あるいはまた、式ＩＩＩのＲ２ａ基がモノ−もしくはジ−保護アミンである場合、保護基（１つまたは複数）は除去され、該官能基は、異なる保護基で誘導体化または保護され得る。式ＩＩＩのＲ２ａ基の任意の保護基の除去が、該保護基に適した方法によって行われることは認識されよう。かかる方法は、Ｇｒｅｅｎに詳細に記載されている。
【０２０４】
他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基は、必要に応じて適宜塩基の存在下での無水物のカップリングによる式ＩＩまたはＩＩ’のアミノ基の誘導体化によって組み込まれる。当業者には、アジド、アルデヒド、ヒドロキシル、アルキンおよび他の基またはその保護された形態を含有する無水物重合停止剤が、前記アジド、前記アルデヒド、前記保護されたヒドロキシル、前記アルキンおよび他の基を式ＩＩＩの化合物のＲａ基内に組み込むために使用され得ることが認識されよう。また、かかる無水物重合停止剤は、式ＩＩの化合物のリビングポリマー鎖末端を停止させるためにも適することが理解されよう。かかる無水物重合停止剤としては、限定されないが、以下の表３に記載のものが挙げられる。
【０２０５】
表３．代表的な無水物重合停止剤
【０２０６】
【化５７】
2008527092.tif 000040
他の実施形態において、式ＩＩＩのＲ２ａ基のＲ４部分は、適切な脱離基を有する重合停止剤を用いる反応による式ＩＩまたはＩＩ’のアミノ基の誘導体化によって組み込まれる。また、かかる重合停止剤は、式ＩＩの化合物のリビングポリマー鎖末端を停止させるためにも適することが理解されよう。このような重合停止剤の例としては、限定されないが、以下の表４に記載のものが挙げられる。
【０２０７】
表４．代表的な重合停止剤
【０２０８】
【化５８】
2008527092.tif 000041
【０２０９】
【化５９】
2008527092.tif 000042
【０２１０】
【化６０】
2008527092.tif 000043
（式中、各Ｌは、上記規定ならびに上記および本明細書に記載の類型および下位類型に規定される適切な脱離基である）。
【０２１１】
例示的な式ＩＩの化合物を以下の表５に示す。
【０２１２】
表５：代表的な式ＩＩの化合物
【０２１３】
【化６１】
2008527092.tif 000044
【０２１４】
【化６２】
2008527092.tif 000045
【０２１５】
【化６３】
2008527092.tif 000046
（式中、各Ｒ１、ｎ、ｍ、ｍ’およびＡは、上記規定ならびに上記および本明細書に記載の類型および下位類型に規定のとおりである）。
【０２１６】
別の実施形態によれば、本発明は、約１．０〜約１．２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＩＩの化合物を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、約１．０３〜約１．１５の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＩＩの化合物を提供する。また別の実施形態によれば、本発明は、約１．１０〜約１．１２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＩＩの化合物を提供する。他の実施形態によれば、本発明は、約１．１０未満のＰＤＩを有する式ＩＩの化合物を提供する。
【０２１７】
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、ｎが約２２５である上記の式ＩＩの化合物を提供する。他の実施形態において、ｎは約２００〜約３００である。さらに他の実施形態において、ｎは約２００〜約２５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約１００〜約１５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約４００〜約５００である。
【０２１８】
例示的な式ＩＩ’の化合物を以下の表６に示す。
【０２１９】
表６：代表的な式ＩＩ’の化合物
【０２２０】
【化６４】
2008527092.tif 000047
【０２２１】
【化６５】
2008527092.tif 000048
【０２２２】
【化６６】
2008527092.tif 000049
（式中、各Ｒ１、ｎ、ｍおよびｍ’は、上記規定ならびに上記および本明細書に記載の類型および下位類型に規定のとおりである）。
【０２２３】
別の実施形態によれば、本発明は、約１．０〜約１．２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＩＩ’の化合物を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、約１．０３〜約１．１５の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＩＩ’の化合物を提供する。また別の実施形態によれば、本発明は、約１．１０〜約１．１２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＩＩ’の化合物を提供する。他の実施形態によれば、本発明は、約１．１０未満のＰＤＩを有する式ＩＩ’の化合物を提供する。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、ｎが約２２５である上記の式ＩＩの化合物を提供する。他の実施形態において、ｎは約２００〜約３００である。さらに他の実施形態において、ｎは約２００〜約２５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約１００〜約１５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約４００〜約５００である。
【０２２５】
あるいはまた、ＵＳＳＮ１１／２５６，７３５に詳細に記載されているように、適当に保護されたＰＥＧ−アミンは、エチレンオキシドと、適当に保護されたアミノ部分を含有する化合物との重合を開始させることにより形成され得る。このようにして形成されるＰＥＧは、当該技術分野で知られた任意の様式、例えば、ＵＳＳＮ１１／２５６，７３５に記載のもので停止させ得る。重合が停止したら、次いで、保護されたアミノ部分を脱保護し、アミン塩を形成する。このアミン塩を、次いで、本明細書に記載したようなＮＣＡの重合を開始させるために使用する。
【０２２６】
したがって、本発明の択一的な方法は、式ＩＶ：
【０２２７】
【化６７】
2008527092.tif 000050
（式中、
Ａは適切な酸アニオンである；
ｎは１０〜２５００である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたヒドロキシル、保護されたアルデヒド、保護されたチオール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ４、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４またはＯＳ（Ｏ）２Ｒ４である；
ｑおよびｒは、各々独立して０〜４である；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、あるいは脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分である）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式Ａ：
【０２２８】
【化６８】
2008527092.tif 000051
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
Ｍは、適切な金属のカチオンである；
ＰＧ１およびＰＧ２の各々は、水素もしくは適切なアミノ保護基であるか、またはＰＧ１およびＰＧ２が一緒になって環状アミノ保護基を形成する、ただし、ＰＧ１およびＰＧ２の少なくとも一方は適切なアミノ保護基である；そして
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である）
の化合物を提供する工程；
（ｂ）式Ａの化合物のリビングポリマー鎖末端を適切な重合停止剤で停止させる工程；ならびに
（ｃ）アミノ基を脱保護してその塩を形成し、式ＩＶの化合物を形成する工程
を含む方法を提供する。
【０２２９】
上記に一般的に記載のように、式ＡのＭ部分は、その対応するアニオンとともにエチレンオキシドの重合を行うことができる金属のカチオンである。ある特定の実施形態において、Ｍは、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｎａ＋、Ａｌ（３＋）またはＹ＋である。他の実施形態において、ＭはＫ＋またはＮａ＋である。本発明の別の態様によれば、ＭはＫ＋である。他の実施形態において、Ｍは、遷移金属、例えば、Ｓｎ、Ｐｂ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｃｕ、Ｐｄ、Ｍｎ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｆｅ、Ｃｏなど、またはこれらの金属の有機金属系錯体である。また他の実施形態において、Ｍは、希土類金属、例えば、Ｓｃ、Ｌａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｙｂなど、またはこれらの金属の有機金属系錯体である。
【０２３０】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶ：
【０２３１】
【化６９】
2008527092.tif 000052
（Ａは、適切な酸アニオンである；
ｎは１０〜２５００である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたヒドロキシル、保護されたアルデヒド、保護されたチオール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ４、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４またはＯＳ（Ｏ）２Ｒ４である；
ｑおよびｒは、各々独立して０〜４である；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、あるいは、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分である）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式Ｂ：
【０２３２】
【化７０】
2008527092.tif 000053
（式中、
ＰＧ１およびＰＧ２の各々は、水素もしくは適切なアミノ保護基であるか、またはＰＧ１およびＰＧ２が一緒になって環状アミノ保護基を形成する、ただし、ＰＧ１およびＰＧ２の少なくとも一方は適切なアミノ保護基である；そして
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である）
の重合開始剤を提供する工程；
（ｂ）エチレンオキシドを前記重合開始剤上に重合し、式Ａ：
【０２３３】
【化７１】
2008527092.tif 000054
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
Ｍは、適切な金属のカチオンである；
ＰＧ１およびＰＧ２の各々は、水素もしくは適切なアミノ保護基であるか、またはＰＧ１およびＰＧ２が一緒になって環状アミノ保護基を形成する、ただし、ＰＧ１およびＰＧ２の少なくとも一方は適切なアミノ保護基である；そして
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である）
の化合物を提供する工程；
（ｃ）式Ａの化合物のリビングポリマー鎖末端を適切な停止剤で停止させ、式Ｃ：
【０２３４】
【化７２】
2008527092.tif 000055
（Ａは適切な酸アニオンである；
ｎは１０〜２５００である；
ＰＧ１およびＰＧ２の各々は、水素もしくは適切なアミノ保護基であるか、またはＰＧ１およびＰＧ２が一緒になって環状アミノ保護基を形成する、
ただし、ＰＧ１およびＰＧ２の少なくとも一方は適切なアミノ保護基である
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたヒドロキシル、保護されたアルデヒド、保護されたチオール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ４、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４またはＯＳ（Ｏ）２Ｒ４である；
ｑおよびｒは、各々独立して０〜４である；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、あるいは、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分である）
の化合物を得る工程；
（ｄ）ＰＧ１および／またはＰＧ２保護基の除去工程；ならびに
（ｅ）酸での処理により式ＩＶの化合物を形成する工程
を含む方法を提供する。
【０２３５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’およびＩＩＩのＱおよびｎ基について本明細書に記載の実施形態、類型および下位類型は、式ＩＶ、Ａ、ＢおよびＣの化合物に単独または組合せで適用される。
【０２３６】
上記に一般的に規定するように、ＰＧ１およびＰＧ２は適切なアミノ保護基である。適当に保護されたアミンとしては、限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、アミドなどが挙げられる。アミノ保護基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。ある特定の実施形態において、保護されたアミンはフタルイミドである。他の実施形態において、アミノ保護基はベンジルまたはアリルである。さらに他の実施形態において、アミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。ある特定の実施形態において、ＰＧ１およびＰＧ２が一緒になって、環状アミノ保護基を形成する。かかる環状アミノ保護基としては、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミドなどが挙げられる。
【０２３７】
上記に一般的に規定するように、式ＩＶおよびＣのＲ２基は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたヒドロキシル、保護されたアルデヒド、保護されたチオール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ４、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４またはＯＳ（Ｏ）２Ｒ４であり、式中、ｑおよびｒは、各々独立して０〜４であり、各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する；そしてＲ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、あるいは、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分である。
【０２３８】
ある特定の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、−Ｎ３である。
【０２３９】
他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、−ＣＮである。
【０２４０】
他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−Ｉである。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４（式中、Ｒ４は、必要に応じて置換された脂肪族基、または必要に応じて置換された５〜８員環のアリール環である）である。例示的なＲ４基としては、ｐ−トルイルおよびメチルが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシである。
【０２４２】
ある特定の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、式中、Ｒ４が、必要に応じて置換された脂肪族基である−ＯＲ４である。例示的なＲ４基の１つは、５−ノルボルネン−２−イル−メチルである。本発明のまた別の態様によれば、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、式中、Ｒ４が、Ｎ３で置換されたＣ１〜６脂肪族基である−ＯＲ４である。例としては、−ＣＨ２Ｎ３が挙げられる。ある一部の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル、ピリジン−２−イルジスルファニルメチル、メチルジスルファニルメチル、（４−アセチレニルフェニル）メチル、３−（メトキシカルボニル）−プロポ−２−イニル、メトキシカルボニルメチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセチレニルフェニル）カルボニルアミノ）−エチル、２−フタルイミドエチル、４−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−ヨードベンジル、４−プロパルギルオキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−（ビス−４−アセチレニルベンジル）アミノメチル−ベンジル、４−プロパルギルオキシ−ベンジル、４−ジプロパルギルアミノ−ベンジル、４−（２−プロパルギルオキシ−エチルジスルファニル）ベンジル、２−プロパルギルオキシ−エチル、２−プロパルギルジスルファニル−エチル、４−プロパルギルオキシ−ブチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ）エチルおよび２−（２−ジプロパルギルアミノエトキシ）−エチルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ２−６アルケニル基である。例としては、ビニル、アリル、クロチル、２−プロペニルおよびブト−３−エニルが挙げられる。Ｒ４基が置換された脂肪族基である場合、Ｒ４上の好適な置換基としては、Ｎ３、ＣＮ３およびハロゲンが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２、４−（ビスベンジルオキシメチル）フェニルメチルなどである。
【０２４３】
本発明の別の態様によれば、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、式中、Ｒ４が、必要に応じて置換されたＣ２−６アルキニル基である−ＯＲ４である。例としては、−ＣＣ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ２はプロパルギルオキシである。
【０２４４】
他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４であり、式中、Ｒ４は、必要に応じて置換された脂肪族基である。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、アセチレニル、プロパルギル、ブト−３−イニル、ビニル、クロチル、２−プロペニル、アジドメチル、５−ノルボルネン−２−イル、オクテン−５−イル、トリイソプロピルシリルアセチレニル、４−ビニルフェニル、４−ジプロパルギルアミノフェニル、４−プロパルギルオキシフェニル、４−（２−プロパルギルジスルファニル）メチル−フェニルおよび２−（プロパルギルオキシカルボニル）エチルが挙げられる。
【０２４５】
ある特定の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、式中、Ｒ４が、必要に応じて置換された５〜８員環のアリール環である−ＯＲ４である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたピリジルである。例としては、フェニル、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル、４−アジドメチルフェニル、４−プロパルギルオキシフェニル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ、４−アジドメチルフェノキシまたは４−プロパルギルオキシフェノキシである。
【０２４６】
ある特定の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、式中、Ｒ４が、必要に応じて置換されたフェニル環である−ＯＲ４である。Ｒ４フェニル環上の好適な置換基としては、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ、（これはＲ°で置換されていてもよい）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これはＲ°で置換されていてもよい）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ５（これはＲ°で置換されていてもよい）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）（ＭＳ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；ＳｉＲ°３（ここで、Ｒ°の各独立した存在は、本明細書において上記に規定のとおりである）が挙げられる。他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、式中、Ｒ４が、１つ以上の必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基で置換されたフェニルである−ＯＲ４である。さらに他の実施形態において、Ｒ４は、ビニル、アリル、アセチレニル、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨで置換されたフェニルである。
【０２４７】
ある特定の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、式中、Ｒ４が、
Ｎ３、Ｎ（Ｒ°）２、ＣＯ２Ｒ°またはＣ（Ｏ）Ｒ°（式中、各Ｒ°は、独立して、本明細書において上記に規定のとおりである）で置換されたフェニルである−ＯＲ４である。
【０２４８】
他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、保護されたヒドロキシル基である。ある特定の実施形態において、Ｒ２部分の保護されたヒドロキシルは、エステル、炭酸エステル、スルホン酸エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルまたはアルコキシアルキルエーテルである。ある特定の実施形態において、エステルは、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ペンタン酸エステル、クロトン酸エステルまたは安息香酸エステルである。例示的なエステルとしては、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタン酸エステル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４−メトキシ−クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−ベニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステルが挙げられる。例示的な炭酸エステルとしては、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ−ニトロベンジルの炭酸エステルが挙げられる。好適なシリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。例示的なアルキルエーテルとしては、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ−ブチルおよびアリルエーテルまたはその誘導体が挙げられる。例示的なアルコキシアルキルエーテルとしては、アセタール、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、β−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラン−２−イルエーテルなどが挙げられる。例示的なアリールアルキルエーテルとしては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、２−および４−ピコリルエーテルが挙げられる。
【０２４９】
ある特定の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、式中、各Ｒ４は、独立して、脂肪族、フェニル、ナフチルから選択される必要に応じて置換された基、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員環のアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の二環式環式アリール環または検出可能な部分である。
【０２５０】
他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、−Ｎ（Ｒ４）２であり、式中、２つのＲ４基が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する。別の実施形態によれば、２つのＲ４基が一緒になって、１個の窒素を有する５〜６員環の飽和または部分不飽和環を形成し、前記環は、１つまたは２つのオキソ基で置換されている。かかるＲ２基としては、限定されないが、フタルイミド、マレイミドおよびスクシンイミドが挙げられる。
【０２５１】
ある特定の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基はモノ保護またはジ保護アミノ基である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、モノ保護アミンである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミンまたはアミドから選択されるモノ保護アミンである。例示的なモノ保護アミノ部分としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、エチルオキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、トリクロロエチルオキシ−カルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキソカルボニルアミノ、アリルアミノ、ベンジルアミノ、フルオレニルメチルカルボニル、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミドおよびｔ−ブチルジフェニルシリルアミノが挙げられる。他の実施形態において、Ｒはジ保護アミンである。例示的なジ保護アミノ部分としては、ジ−ベンジルアミノ、ジ−アリルアミノ、フタルイミド、マレイミド、スクシンイミド、ピロロ、２，２，５，５−テトラメチル−［ｌ，２，５］アザジシロリジノおよびアジドが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ２部分はフタルイミドである。他の実施形態において、Ｒ２部分は、モノ−もしくはジ−ベンジルアミノまたはモノ−もしくはジ−アリルアミノである。
【０２５２】
他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、保護されたアルデヒド基である。ある特定の実施形態において、Ｒ２の保護されたアルデヒド部分は、非環状アセタール、環状アセタール、ヒドラゾンまたはイミンである。例示的なＲ２基としては、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、ジベンジルアセタール、ビス（２−ニトロベンジル）アセタール、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランおよびセミカルバゾンが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非環状アセタールまたは環状アセタールである。他の実施形態において、Ｒ２はジベンジルアセタールである。
【０２５３】
また他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、保護されたカルボン酸基である。ある特定の実施形態において、Ｒ２の保護されたカルボン酸部分は、Ｃ１〜６脂肪族もしくはアリールから選択される必要に応じて置換されたエステル、またはシリルエステル、活性化されたエステル、アミド、またはヒドラジドである。かかるエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジルおよびフェニルエステルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ２の保護されたカルボン酸部分は、オキサゾリンまたはオルトエステルである。かかる保護されたカルボン酸部分の例としては、オキサゾリン−２−イルおよび２−メトキシ−［１，３］ジオキシン−２−イルが挙げられる。
【０２５４】
別の実施形態によれば、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、保護されたチオール基である。ある特定の実施形態において、Ｒ２の保護されたチオールは、ジスルフィド、チオエーテル、シリルチオエーテル、チオエステル、チオ炭酸エステルまたはチオカルバミン酸エステルである。かかる保護されたチオールの例としては、トリイソプロピルシリルチオエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルチオエーテル、ｔ−ブチルチオエーテル、ベンジルチオエーテル、ｐ−メチルベンジルチオエーテル、トリフェニルメチルチオエーテルおよびｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルチオエーテルが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ２は、アルキル、ベンジルもしくはトリフェニルメチルから選択される必要に応じて置換されたチオエーテルまたはトリクロロエトキシカルボニルチオエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ−Ｓ−ピリジン−２−イル、−Ｓ−ＳＢｎ、−Ｓ−ＳＣＨ３または−Ｓ−Ｓ（ｐ−エチニルベンジル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ−Ｓ−ピリジン−２−イルである。
【０２５５】
さらに他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、検出可能な部分である。本発明の別の態様によれば、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は蛍光部分である。かかる蛍光部分は当該技術分野でよく知られており、２〜３例を挙げると、クマリン、キノロン、ベンゾイソキノロン、Ｈｏｓｔａｓｏｌおよびローダミン色素が挙げられる。例示的なＲ２含有蛍光部分としては、アントラセン−９−イル−メトキシ、ピレン−４−イル−メトキシ、２−（９−Ｈ−カルバゾル−９−イル）−エトキシ、ローダミンＢのカルボン酸塩およびクマリン３４３のカルボン酸塩が挙げられる。
【０２５６】
ある特定の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、クリックケミストリーに適した基である。当業者には、ある種の本発明のＲ２基はクリックケミストリーに適することが認識されよう。
【０２５７】
クリックケミストリーに適したＲ２基を有する式ＩＶおよびＣのいずれかの化合物は、前記化合物を生物学的な系、例えば、２〜３例を挙げるとタンパク質、ウイルスおよび細胞にコンジュゲートさせるのに有用である。生体分子、薬物、細胞、基材などへのコンジュゲーション後、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ１部分に相当する他方の末端基の官能基が、細胞特異的送達のための標的化基（限定されないが、蛍光色素、表面への共有結合およびヒドロゲル内への組込みなどが挙げられる）と結合するのに使用され得る。したがって、本発明の別の実施形態は、式ＩＶおよびＣのいずれかの化合物のＲ２基を巨大分子にクリックケミストリーによってコンジュゲートさせる方法を提供する。本発明のまた別の実施形態は、Ｒ２基を介して式ＩＶおよびＣいずれかの化合物にコンジュゲートされた巨大分子を提供する。
【０２５８】
一実施形態によれば、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基はアジド含有基である。別の実施形態によれば、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基はアルキン含有基である。
【０２５９】
ある特定の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は末端アルキン部分を有する。他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、電子求引基を有するアルキン含有部分である。したがって、かかる実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は
【０２６０】
【化７３】
2008527092.tif 000056
（式中、Ｅは電子求引基であり、ｙは０〜６である）である。かかる電子求引基は当業者に知られている。ある特定の実施形態において、Ｅはエステルである。他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、
【０２６１】
【化７４】
2008527092.tif 000057
（式中、Ｅは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基などの電子求引基であり、ｙは０〜６である）である。
【０２６２】
例示的な式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基を以下の表７に示す。
【０２６３】
表７：代表的なＲ２基
【０２６４】
【化７５】
2008527092.tif 000058
【０２６５】
【化７６】
2008527092.tif 000059
【０２６６】
【化７７】
2008527092.tif 000060
【０２６７】
【化７８】
2008527092.tif 000061
ある特定の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、上記の表２に示すＲ２ａ基のいずれかから選択される。他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、ｘｌｉｉまたはｘｘｉｖの基である。また他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、ｘｉｘ、ｘｖｉｉ、ｘｖｉｉｉ、ｘｘｉｘ、ｘｘｘｉｉ、ｘｌｖｉｖ、ｘｌｖｉｉまたはｘｌｖｉｉｉである。
【０２６８】
本発明の別の態様によれば、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、ｉｘ、ｘｘｉｉ、ｘｘｘ、ｘｘｘｉ、ｘｌｖ、ｘｌｖｉｉｉ、ｘｌｉｘ、ｌｘｘｉである。
【０２６９】
上記のように、式ＩＶおよびＣのいずれかの化合物の調製における一工程は、式Ａの化合物のリビングポリマー鎖末端を適切な停止剤で停止させる式Ｃの化合物を得る工程を含む。当業者には、重合停止剤が式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基を提供することが認識されよう。したがって、上記および本明細書に示す式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基に関する実施形態はまた、適切な重合停止剤自体に関し、同様に、上記および本明細書に示す適切な重合停止剤に関する実施形態はまた、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基に関する。
【０２７０】
当業者にはまた、式Ｃの化合物を調製するための上記の方法は、式ＩＶのＲ２基を組み込むためにリビングポリマー鎖末端を利用する式Ｃの化合物の「ワンポット」合成として行い得ることが認識されよう。あるいはまた、式Ｃの化合物は、多工程様式でも調製され得る。例えば、式Ａの化合物のリビングポリマー鎖末端を停止させてヒドロキシル基を得、次いで、これを既知の方法に従ってさらに誘導体化させ、式Ｃの化合物を得てもよい。
【０２７１】
当業者には、多種多様な重合停止剤が本発明に適することが認識されよう。かかる重合停止剤としては、式Ａの化合物のリビングポリマー鎖末端と反応し、式Ｃの化合物をもたらすことができる任意のＲ２含有基が挙げられる。したがって、重合停止剤としては、無水物、適切なミツノブ反応体および求核性置換に供される適切な脱離基Ｌを含有する基が挙げられる。
【０２７２】
「求核性置換に供される適切な脱離基」は、所望の導入化学部分で容易に置き換えられる化学基である。適切な脱離基は当該技術分野でよく知られており、例えば、Ｍａｒｃｈを参照のこと。かかる脱離基としては、限定されないが、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、必要に応じて置換されたアルキルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されたアルケニルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されたアリールスルホニルオキシおよびジアゾニウム部分が挙げられる。好適な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロフェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）およびブロモフェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。
【０２７３】
択一的な実施形態によれば、適切な脱離基は、適切な反応媒体中でインサイチュで生成させ得る。例えば、脱離基は、該化合物の前駆体であって前記脱離基によってインサイチュで容易に置き換えられる基を含有する前駆体からインサイチュで生成させ得る。
【０２７４】
あるいはまた、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基が保護された官能基、例えば、保護されたアミン、保護されたチオール、保護されたカルボン（ｃａｒｂｏｘｙｌｙｌｉｃ）酸、保護されたアセチレン、保護されたアルデヒドなどである場合、保護基は除去され得、該官能基は、異なる保護基で誘導体化または保護され得る。式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基の任意の保護基の除去が、該保護基に適した方法によって行われることは認識されよう。かかる方法は、Ｇｒｅｅｎに詳細に記載されている。
【０２７５】
他の実施形態において、式ＣのＲ２基は、必要に応じて適宜塩基の存在下での無水物のカップリングによる式Ａのヒドロキシル基の誘導体化によって組み込まれる。当業者には、アジド、アルデヒド、ヒドロキシル、アルキンおよび他の基またはその保護された形態を含有する無水物重合停止剤が、前記アジド、前記アルデヒド、前記保護されたヒドロキシル、前記アルキンおよび他の基を式Ｃの化合物のＲ２基内に組み込むために使用され得ることが認識されよう。また、かかる無水物重合停止剤は、式Ａの化合物のリビングポリマー鎖末端を停止させるためにも適することが理解されよう。かかる無水物重合停止剤としては、限定されないが、以下の表８に記載のものが挙げられる。
【０２７６】
表８．代表的な無水物重合停止剤
【０２７７】
【化７９】
2008527092.tif 000062
他の実施形態において、式ＩＶおよびＣのいずれかのＲ２基は、適切な脱離基を有する重合停止剤を用いる反応による式Ａのヒドロキシル基の誘導体化によって組み込まれる。また、かかる重合停止剤は、式Ａの化合物のリビングポリマー鎖末端を停止させるためにも適することが理解されよう。このような重合停止剤の例としては、限定されないが、以下の表９に記載のものが挙げられる。
【０２７８】
表９．代表的な重合停止剤
【０２７９】
【化８０】
2008527092.tif 000063
【０２８０】
【化８１】
2008527092.tif 000064
（式中、各Ｌは、上記規定ならびに上記および本明細書に記載の類型および下位類型に規定される適切な脱離基である）。
【０２８１】
上記のように、式Ａの化合物を重合停止剤で処理し、式Ｃの化合物を形成する。かかる停止剤としては、本明細書およびＵＳＳＮ１１／２５６，７３５に詳細に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態において、式ＩＶまたはＣのＲ２基は、ミツノブカップリングによる式ＡまたはＢのヒドロキシル基の誘導体化によって組み込まれる。ミツノブ反応は、アゾジカルボン酸エステル／アミドおよびトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）またはトリアルキルホスフィンまたはホスフェートを用いるヒドロキシル基のホルマール（ｆｏｒｍａｌ）置換を達成するための穏和な方法である。また、他のアゾ化合物が、従来のアゾジカルボン酸エステルジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）の代替物質として開発されている。これらとしては、ジベンジルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカーボンアミド（ＴＭＡＤ）およびジピペリジルアゾジカルボキシレート（ＤＰＡＤ）が挙げられる。ミツノブカップリングは、末端基、例えば限定されないが、ハライド、アジド、アミン、エステル，エーテル、チオエーテルおよびイソチオシアネートに対する利用可能性（ａｃｃｅｓｓ）を提供する。したがって、多種多様な式ＩＶおよびＣの化合物が、ミツノブ反応による式Ａのヒドロキシル基の誘導体化によって得られることは理解されよう。
【０２８２】
ある特定の実施形態において、重合停止剤は、ミツノブカップリングができるものである。これらとしては、必要に応じて置換されたフェノール、必要に応じて置換されたチオフェノール、環状イミド、カルボン酸、アジドおよびミツノブカップリングができる他の試薬が挙げられる。かかるミツノブ停止剤としては、限定されないが、以下の表１０に記載のものが挙げられる。
【０２８３】
表１０．代表的なミツノブ重合停止剤
【０２８４】
【化８２】
2008527092.tif 000065
【０２８５】
【化８３】
2008527092.tif 000066
【０２８６】
【化８４】
2008527092.tif 000067
【０２８７】
【化８５】
2008527092.tif 000068
また別の実施形態によれば、本発明は、式Ｖ：
【０２８８】
【化８６】
2008527092.tif 000069
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたヒドロキシル、保護されたアルデヒド、保護されたチオール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ４、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４またはＯＳ（Ｏ）２Ｒ４である；
ｑおよびｒは、各々独立して０〜４である；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、あるいは、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分である）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＩＶ：
【０２８９】
【化８７】
2008527092.tif 000070
（Ａは適切な酸アニオンである；
ｎは１０〜２５００である；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＧ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたヒドロキシル、保護されたアルデヒド、保護されたチオール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ４、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４またはＯＳ（Ｏ）２Ｒ４である；
ｑおよびｒは、各々独立して０〜４である；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、あるいは、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分である）
の化合物を提供する工程；
（ｂ）Ｒｘを含む第１の環状アミノ酸モノマーを式ＩＶの末端アミン塩の末端上に重合させる工程；ならびに
（ｃ）必要に応じて、Ｒｙを含む第２の環状アミノ酸モノマー（ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なる）をリビングポリマー末端上に重合させ、式Ｖの化合物を形成する工程
を含む方法を提供する。
【０２９０】
式ＶのＲ２、Ｑ、ｍ、ｍ’ＲｘおよびＲｙ基の各々は、上記ならびに本明細書に記載の種々の実施形態、類型および下位類型に単独または組合せの両方で規定のとおりである。
【０２９１】
ある特定の実施形態において、式Ｖのｍ’基は１〜１０００である。ある特定の実施形態において、式Ｖのｍ’基は０である。他の実施形態において、ｍ’は１〜１０００である。他の実施形態によれば、ｍおよびｍ’は、独立して、１０〜１００個の反復単位である。さらに他の実施形態において、ｍは１〜２０個の反復単位であり、ｍ’は１０〜５０個の反復単位である。
【０２９２】
別の実施形態によれば、本発明は、式Ｖ：
【０２９３】
【化８８】
2008527092.tif 000071
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたヒドロキシル、保護されたアルデヒド、保護されたチオール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ４、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４またはＯＳ（Ｏ）２Ｒ４である；
ｑおよびｒは、各々独立して０〜４である；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、あるいは脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分である）
の化合物を提供する。
【０２９４】
式ＶのＲ２、Ｑ、ｍ、ｍ’ＲｘおよびＲｙ基の各々は、上記ならびに本明細書に記載の種々の実施形態、類型および下位類型に単独または組合せの両方で規定のとおりである。
【０２９５】
ある特定の実施形態において、式Ｖのｍ’基は１〜１０００である。ある特定の実施形態において、式Ｖのｍ’基は０である。他の実施形態において、ｍ’は１〜１０００である。他の実施形態によれば、ｍおよびｍ’は、独立して、１０〜１００個の反復単位である。さらに他の実施形態において、ｍは１〜２０個の反復単位であり、ｍ’は１０〜５０個の反復単位である。
【０２９６】
別の実施形態によれば、本発明は、約１．０〜約１．２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記式Ｖの化合物を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、約１．０３〜約１．１５の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記式Ｖの化合物を提供する。また別の実施形態によれば、本発明は、約１．１０〜約１．１２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記式Ｖの化合物を提供する。他の実施形態によれば、本発明は、約１．１０未満のＰＤＩを有する式Ｖの化合物を提供する。
【０２９７】
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、ｎが約２２５である上記式Ｖの化合物を提供する。他の実施形態において、ｎは約２００〜約３００である。さらに他の実施形態において、ｎは約２００〜約２５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約１００〜約１５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約４００〜約５００である。
【０２９８】
式Ｖの化合物を塩基で処理すると遊離アミンが生成され得ることは、当業者に理解されよう。かかる方法は当業者に知られており、本明細書に記載のものが挙げられる。また、式Ｖのアミノ基をさらに誘導体化させ得ることも理解されよう。かかる誘導体化としては、保護、カップリング、アルキル化などが挙げられる。ある特定の実施形態において、式Ｖのアミノ基の誘導体化により、本明細書において規定および記載されたＲａ基が組み込まれる。かかる化合物は、式ＶＩ：
【０２９９】
【化８９】
2008527092.tif 000072
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ＲｘおよびＲｙは、各々独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
Ｑは、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｎ３、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたヒドロキシル、保護されたアルデヒド、保護されたチオール、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ４、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ（ＣＨ２）ｒＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４またはＯＳ（Ｏ）２Ｒ４である；
ｑおよびｒは、各々独立して０〜４である；
Ｒ２ａは、モノ保護アミン，ジ保護アミン、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である；
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する；そして
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＣＮ、モノ保護アミン、ジ保護アミン、保護されたアルデヒド、保護されたヒドロキシル、保護されたカルボン酸、保護されたチオール、あるいは脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分である）
のものである。
【０３００】
式ＶＩのＲ２、Ｒ２ａ、Ｑ、ｍ、ｍ’、ＲｘおよびＲｙ基の各々は、上記ならびに本明細書に記載の種々の実施形態、類型および下位類型に単独または組合せの両方で規定のとおりである。
【０３０１】
ある特定の実施形態において、式ＶＩのｍ’基は１〜１０００である。ある特定の実施形態において、式ＶＩのｍ’基は０である。他の実施形態において、ｍ’は１〜１０００である。他の実施形態によれば、ｍおよびｍ’は、独立して、１０〜１００個の反復単位である。さらに他の実施形態において、ｍは１〜２０個の反復単位であり、ｍ’は１０〜５０個の反復単位である。
【０３０２】
別の実施形態によれば、本発明は、約１．０〜約１．２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＶＩの化合物を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、約１．０３〜約１．１５の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＶＩの化合物を提供する。また別の実施形態によれば、本発明は、約１．１０〜約１．１２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＶＩの化合物を提供する。他の実施形態によれば、本発明は、約１．１０未満のＰＤＩを有する式ＶＩの化合物を提供する。
【０３０３】
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、ｎが約２２５である上記の式ＶＩの化合物を提供する。他の実施形態において、ｎは約２００〜約３００である。さらに他の実施形態において、ｎは約２００〜約２５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約１００〜約１５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約４００〜約５００である。
【０３０４】
本明細書において一般的に記載し、上記スキーム２に示すように、２つの末端アミン基を有するポリマー高分子開始剤が本発明の方法において使用され得る。したがって、本発明の別の態様は、式ＶＩＩ：
【０３０５】
【化９０】
2008527092.tif 000073
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
各ｍは、独立して１〜１０００である；
各ｍ’は、独立して０〜１０００である；
各ＲｘおよびＲｙは、独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
各Ｑは、独立して、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
各Ａは、適切な酸アニオンである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式Ｄ：
【０３０６】
【化９１】
2008527092.tif 000074
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
各Ｑは、独立して、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
各Ａは、適切な酸アニオンである）
の化合物を提供する工程；
（ｂ）Ｒｘを含む第１の環状アミノ酸モノマーを式Ｉの末端アミン塩の末端上に重合させる工程；ならびに
（ｃ）必要に応じて、Ｒｙを含む第２の環状アミノ酸モノマーをリビングポリマー末端上に重合させる工程（ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なる）
を含む方法を提供する。
【０３０７】
式ＶＩＩのＱ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｎ、ＲｘおよびＲｙ基の各々は、上記ならびに本明細書に記載の種々の実施形態、類型および下位類型に単独または組合せの両方で規定のとおりである。
【０３０８】
ある特定の実施形態において、式ＶＩＩのｍ’基は０である。他の実施形態において、式ＶＩＩのｍ’基は１〜１０００である。
【０３０９】
本発明の別の態様は、式ＶＩＩ：
【０３１０】
【化９２】
2008527092.tif 000075
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
各ｍは、独立して１〜１０００である；
各ｍ’は、独立して０〜１０００である；
各ＲｘおよびＲｙは、独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
各Ｑは、独立して、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
各Ａは、適切な酸アニオンである）
の化合物を提供する。
【０３１１】
式ＶＩＩのＱ、Ａ、ｍ、ｍ’、ｎ、ＲｘおよびＲｙ基の各々は、上記ならびに本明細書に記載の種々の実施形態、類型および下位類型に単独または組合せの両方で規定のとおりである。
【０３１２】
ある特定の実施形態において、式ＶＩＩのｍ’基は１〜１０００である。ある特定の実施形態において、式ＶＩＩのｍ’基は０である。他の実施形態において、ｍ’は１〜１０００である。他の実施形態によれば、ｍおよびｍ’は、独立して、１０〜１００個の反復単位である。さらに他の実施形態において、ｍは１〜２０個の反復単位であり、ｍ’は１０〜５０個の反復単位である。
【０３１３】
別の実施形態によれば、本発明は、約１．０〜約１．２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＶＩＩの化合物を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、約１．０３〜約１．１５の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＶＩＩの化合物を提供する。また別の実施形態によれば、本発明は、約１．１０〜約１．１２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＶＩＩの化合物を提供する。他の実施形態によれば、本発明は、約１．１０未満のＰＤＩを有する式ＶＩＩの化合物を提供する。
【０３１４】
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、ｎが約２２５である上記の式ＶＩＩの化合物を提供する。他の実施形態において、ｎは約２００〜約３００である。さらに他の実施形態において、ｎは約２００〜約２５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約１００〜約１５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約４００〜約５００である。
【０３１５】
ある特定の実施形態において、式ＶＩＩのｍ’基は０である。他の実施形態において、式ＶＩＩのｍ’基は１〜１０００である。
【０３１６】
当業者には、式ＶＩＩの化合物を、本明細書に記載のようにしてさらに誘導体化させ得ることが認識されよう。ある特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【０３１７】
【化９３】
2008527092.tif 000076
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
各ｍは、独立して１〜１０００である；
各ｍ’は、独立して０〜１０００である；
各ＲｘおよびＲｙは、独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
各Ｑは、独立して、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；
各Ｒ２ａは、独立して、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である；そして
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する）
の化合物を提供する。
【０３１８】
式ＶＩＩＩのＱ、Ｒａ、ｍ、ｍ’、ｎ、ＲｘおよびＲｙ基の各々は、上記ならびに本明細書に記載の種々の実施形態、類型および下位類型に単独または組合せの両方で規定のとおりである。
【０３１９】
ある特定の実施形態において、式ＶＩＩＩのｍ’基は１〜１０００である。ある特定の実施形態において、式ＶＩＩＩのｍ’基は０である。他の実施形態において、ｍ’は１〜１０００である。他の実施形態によれば、ｍおよびｍ’は、独立して、１０〜１００個の反復単位である。さらに他の実施形態において、ｍは１〜２０個の反復単位であり、ｍ’は１０〜５０個の反復単位である。
【０３２０】
別の実施形態によれば、本発明は、約１．０〜約１．２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＶＩＩＩの化合物を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、約１．０３〜約１．１５の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＶＩＩＩの化合物を提供する。また別の実施形態によれば、本発明は、約１．１０〜約１．１２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＶＩＩＩの化合物を提供する。他の実施形態によれば、本発明は、約１．１０未満のＰＤＩを有する式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０３２１】
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、ｎが約２２５である上記の式ＶＩＩＩの化合物を提供する。他の実施形態において、ｎは約２００〜約３００である。さらに他の実施形態において、ｎは約２００〜約２５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約１００〜約１５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約４００〜約５００である。
【０３２２】
当業者には、式ＶＩＩＩの化合物が、式Ｄの２つの末端アミン塩の対称（ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ）重合によって調製されることが認識されよう。しかしながら、また、式Ｄの末端アミン基の一方を保護し、他方の末端アミンが、本発明に従ってＲＯＰを開始するために用いられ得るようにすることも想定される。次いで、保護基を除去し得、ＲＯＰが、他方の末端アミン基から開始され得る。したがって、本発明の別の実施形態は、式ＩＸ：
【０３２３】
【化９４】
2008527092.tif 000077
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
各ｍおよびｍ−ａは、独立して１〜１０００である；
各ｍ’およびｍ’−ａは、独立して０〜１０００である；
Ｒｘ、Ｒｘａ、ＲｙおよびＲｙａの各々は、独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙおよびＲｘａおよびＲｙａは互いに異なる；
各Ｑは、独立して、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
各Ａは、適切な酸アニオンである）
の化合物の調製方法であって、
（ａ）式Ｅ：
【０３２４】
【化９５】
2008527092.tif 000078
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
ＰＧ１またはＰＧ２の各々は、水素もしくは適切なアミノ保護基であるか、またはＰＧ１およびＰＧ２が一緒になって、環状アミノ保護基を形成する、ただし、ＰＧ１およびＰＧ２の少なくとも一方は適切なアミノ保護基である；
各Ｑは、独立して、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである）
の化合物を提供する工程；
（ｂ）Ｒｘを含む第１の環状アミノ酸モノマーを式Ｅの末端アミン塩の末端上に重合させる工程；
（ｃ）必要に応じて、Ｒｙを含む第２の環状アミノ酸モノマー（ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なる）をリビングポリマー末端上に重合させ、式Ｆ：
【０３２５】
【化９６】
2008527092.tif 000079
（式中、
ｍは１〜１０００である；
ｍ’は０〜１０００である；
ｎは１０〜２５００である；
各ＲｘおよびＲｙは、独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙは互いに異なる；
ＰＧ１またはＰＧ２の各々は、水素もしくは適切なアミノ保護基であるか、またはＰＧ１およびＰＧ２が一緒になって、環状アミノ保護基を形成する、ただし、ＰＧ１およびＰＧ２の少なくとも一方は適切なアミノ保護基である；
各Ｑは、独立して、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
Ａは適切な酸アニオンである）
の化合物を形成する工程；
（ｄ）前記式Ｆの化合物のリビング末端アミンを保護する工程；
（ｅ）ＰＧ１およびＰＧ２基を除去し、その塩を形成する工程；
（ｆ）Ｒｘａを含む第１の環状アミノ酸モノマーを、得られた末端アミン塩の末端上に重合させる工程；
（ｇ）必要に応じて、Ｒｙａを含む第２の環状アミノ酸モノマー（ここで、前記第２の環状アミノ酸モノマーは前記第１の環状アミノ酸モノマーと異なる）を、をリビングポリマー末端上に重合させ、式ＩＸの化合物を形成する工程
を含む方法を提供する。
【０３２６】
式ＩＸのＱ、Ａ、ｍ、ｍ−ａ、ｍ’、ｍ’−ａ、ｎ、Ｒｘ、Ｒｘａ、ＲｙおよびＲｙａ基の各々は、上記ならびに本明細書に記載の種々の実施形態、類型および下位類型に単独または組合せの両方で規定のとおりである。
【０３２７】
ある特定の実施形態において、式ＩＸのｍ’およびｍ’−ａ基は、ｉ独立して１〜１０００である。ある特定の実施形態において、式ＩＸのｍ’およびｍ’−ａ基の一方または両方が０である。他の実施形態によれば、ｍ、ｍ−ａ、ｍ’およびｍ’−ａは、独立して、１０〜１００個の反復単位である。さらに他の実施形態において、ｍおよびｍ−ａは、独立して１〜２０個の反復単位であり、ｍ’およびｍ’−ａは、独立して１０〜５０個の反復単位である。
【０３２８】
別の実施形態によれば、本発明は、約１．０〜約１．２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＩＸの化合物を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、約１．０３〜約１．１５の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＩＸの化合物を提供する。また別の実施形態によれば、本発明は、約１．１０〜約１．１２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式ＩＸの化合物を提供する。他の実施形態によれば、本発明は、約１．１０未満のＰＤＩを有する式ＩＸの化合物を提供する。
【０３２９】
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、ｎが約２２５である上記の式ＩＸの化合物を提供する。他の実施形態において、ｎは約２００〜約３００である。さらに他の実施形態において、ｎは約２００〜約２５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約１００〜約１５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約４００〜約５００である。
【０３３０】
当業者には、式ＩＸの化合物を、本明細書に記載のようにしてさらに誘導体化させ得ることが認識されよう。
ある特定の実施形態において、本発明は、
式Ｘ：
【０３３１】
【化９７】
2008527092.tif 000080
（式中：
ｎは１０〜２５００である；
各ｍおよびｍ−ａは、独立して１〜１０００である；
各ｍ’およびｍ’−ａは、独立して０〜１０００である；
Ｒｘ、Ｒｘａ、ＲｙおよびＲｙａの各々は、独立して、天然または非天然のアミノ酸側鎖基であり、ＲｘおよびＲｙおよびＲｘａおよびＲｙａは互いに異なる；
各Ｑは、独立して、原子価結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、ここで、Ｑの０〜６個のメチレン単位は、独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−で置き換えられており、ここで、
−Ｃｙ−は、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜８員環の二価の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、または独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員環の２価の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環である；そして
各Ｒ２ａは、独立して、モノ保護アミン、ジ保護アミン、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４または−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４である；そして
各Ｒ４は独立して、脂肪族、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール二環式環から選択される必要に応じて置換された基または検出可能な部分であるか、あるいは、
同じ窒素原子上の２つのＲ４が一緒になって前記窒素原子とともに、独立して窒素、酸素もしくはイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４〜７員環の飽和、部分不飽和もしくはアリール環を形成する）
の化合物を提供する。
【０３３２】
式ＸのＱ、Ｒ２ａ、ｍ、ｍ−ａ、ｍ’、ｍ’−ａ、ｎ、Ｒｘ、Ｒｘａ、ＲｙおよびＲｙａ基の各々は、上記ならびに本明細書に記載の種々の実施形態、類型および下位類型に単独または組合せの両方で規定のとおりである。
【０３３３】
ある特定の実施形態において、式Ｘのｍ’およびｍ’−ａ基は、独立して（ｉｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ）１〜１０００である。ある特定の実施形態において、式Ｘのｍ’およびｍ’−ａ基の一方または両方が０である。他の実施形態によれば、ｍ、ｍ−ａ、ｍ’および  ｍ’−ａは、独立して、１０〜１００個の反復単位である。さらに他の実施形態において、ｍおよびｍ−ａは、独立して１〜２０個の反復単位であり、ｍ’およびｍ’−ａは、独立して１０〜５０個の反復単位である。
【０３３４】
別の実施形態によれば、本発明は、約１．０〜約１．２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式Ｘの化合物を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、約１．０３〜約１．１５の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式Ｘの化合物を提供する。また別の実施形態によれば、本発明は、約１．１０〜約１．１２の多分散指数（「ＰＤＩ」）を有する上記の式Ｘの化合物を提供する。他の実施形態によれば、本発明は、約１．１０未満のＰＤＩを有する式Ｘの化合物を提供する。
【０３３５】
ある特定の実施形態において、本発明は、式中、ｎが約２２５である上記の式Ｘの化合物を提供する。他の実施形態において、ｎは約２００〜約３００である。さらに他の実施形態において、ｎは約２００〜約２５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約１００〜約１５０である。さらに他の実施形態において、ｎは約４００〜約５００である。
【０３３６】
４．使用、方法および組成物
上記のように、本発明は、マルチブロックコポリマー、その中間体およびその調製方法を提供する。かかるマルチブロックコポリマーは、医薬および生物医学の分野における多種多様な目的に有用である。かかる使用としては、他の分子のＰＥＧ化プロセスにおける、本発明のマルチブロックコポリマー、特に、本発明の方法によって調製されるＰＥＧ−ポリ（アミノ酸）ブロックコポリマーの使用が挙げられる。
【０３３７】
例えば、米国特許第６，７９７，２５７号には、酸化ガドリニウムアルブミンミクロスフェアをＰＥＧ化することにより調製される造影剤が記載されている。米国特許第６，７９０，８２３号および同第６，７６４，８５３号には、反応性基、例えば、アミノ酸残基の遊離アミンまたはカルボキシレートを共有結合させることによるタンパク質のＰＥＧ化が記載されている。反応性基とは、活性化されたポリエチレングリコール分子が結合し得るものである。遊離アミン基を有するアミノ酸残基としては、リシン残基およびＮ−末端アミノ酸残基が挙げられ得、遊離カルボキシレート基を有するものとしては、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基およびＣ−末端アミノ酸残基が挙げられ得る。スルフヒドリル基もまた、活性化されたポリエチレングリコール分子（１つまたは複数）と結合するための反応性基として使用され得る。
【０３３８】
したがって、本発明の別の態様は、生体分子を式ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩまたはＶの化合物
とコンジュゲートさせる方法を提供する。ある特定の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩまたはＶの化合物は、上記に一般的に、ならびに上記および本明細書に規定される類型および下位類型に記載している本発明の方法によって調製される。ある特定の実施形態において、本発明は、タンパク質、プラスミド、色素、ペプチド、ヒドロゲルまたは小分子薬物を、式ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩまたはＶの化合物とコンジュゲートさせる方法を提供する。ある特定の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩまたはＶの化合物は、上記に一般的に、ならびに上記および本明細書に規定される類型および下位類型に記載している本発明の方法によって調製される。
【０３３９】
本発明のまた別の態様は、式ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩまたはＶの化合物を含む薬物−ポリマーコンジュゲートを提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、本発明の方法によって調製される式ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩまたはＶの化合物および薬学的に活性な薬剤を含む薬物−ポリマーコンジュゲートを提供する。本発明のさらに別の態様において、本明細書に記載したような薬物−ポリマーコンジュゲートを含み、必要に応じて、薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含む薬学的に許容され得る組成物が提供される。ある特定の実施形態において、このような組成物は、必要に応じて、１種類以上のさらなる治療剤をさらに含む。
【０３４０】
当業者には、本発明の方法によって調製される化合物は、小分子薬物のコンジュゲーションに有用であることが認識されよう。本発明の方法によって調製される化合物とのコンジュゲーションに適した小分子薬物としては、限定されないが、本発明の方法によって調製される本発明のＰＥＧ−ポリ（アミノ酸）ブロックコポリマーへの共有結合に適した官能基を有するものが挙げられる。かかる薬物としては、限定されないが、化学療法剤または他の抗増殖剤、例えば、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（メトトレキサート）、プリン拮抗薬およびピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、新脈管形成阻害薬（アバスチン）およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール）、グリベック、デキサメタゾン、ならびにシクロホスファミドが挙げられる。最新の癌治療のより包括な論考については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡ承認腫瘍学的薬物の一覧およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版（１９９９）（これらの全内容は、参考として本明細書に援用される）を参照のこと。
【０３４１】
本発明の方法によって調製される化合物とコンジュゲートさせ得る小分子薬物他の例としては、アルツハイマー病の処置剤、例えば、アリセプト（登録商標）およびエキセロン（登録商標）；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジルおよびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）の処置のための薬剤、例えば、β−インターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、コパキソン（登録商標）ならびにミトザントロン；喘息の処置剤、例えば、アブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；精神分裂病の処置のための薬剤、例えば、ザイプレクサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン剤；心血管疾患の処置のための薬剤、例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、ナイトレート、カルシウムチャネル遮断薬およびスタチン；肝臓疾患の処置のための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤；血液障害の処置のための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤および成長因子；ならびに免疫不全障害の処置のための薬剤、例えば、γ−グロブリンが挙げられる。
【０３４２】
上記のように、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、さらに、薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含み、これらとしては、本明細書において使用する場合、所望される具体的な投薬形態に適した任意のあらゆる溶媒、希釈剤または他の液状ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固形結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に許容され得る組成物の製剤化に使用される種々の担体およびその調製のための既知の手法が開示されている。任意の慣用的な担体媒体が、何らかの望ましくない生物学的効果をもたらすか、あるいは、薬学的に許容され得る組成物の任意の他の成分（１種または複数）と有害な様式で相互作用することにより、本発明の化合物と不適合性である場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが想定される。
【０３４３】
本発明の薬学的に許容され得る組成物はヒトおよび他の動物に、処置対象の感染の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏または滴剤によるなど）、口腔内（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口もしくは鼻腔内スプレー剤などとして投与され得る。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日１回以上、１日あたり被験体の体重に対し、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口または非経口投与され得る。
【０３４４】
本明細書に記載したようね両親媒性マルチブロックコポリマーは、水溶液中で自己組織性（ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｅ）であり、薬物のカプセル化から人工のウイルスおよび細胞までの適用用途を有するナノからミクロンサイズの構造を形成し得る。水中では、このような両親媒性コポリマーは、溶液中に臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を超えて存在する場合、多分子ミセル化によって組織化する。なんら特定の理論に拘束されることを望まないが、コポリマーの疎水性ポリ（アミノ酸）部分または「ブロック」が崩壊してミセルをコアを形成すると同時に、親水性ＰＥＧブロックが周縁コロナを形成し、水溶性を付与すると考えられる。さらに、ミセル組織の安定性をさらに増強するため、化学的架橋ができるポリ（アミノ酸）ブロック（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸、システインまたはセリン）を両親媒性コポリマー内に組み込んでもよい。このようなコア−シェルポリマーミセルは、多種多様な治療用分子（例えば、小分子薬物、ポリペプチドおよびポリヌクレオチド）がカプセル化されるように調整され得る。ミセル組織における本発明の化合物の使用は、米国特許仮出願第６０／６６７，２６０号（２００５年４月１日に出願）および米国特許仮出願第６０／７４１，７８０号（２００５年１２月１日に出願）（ともにその全体が参考として本明細書に援用される）に詳細に記載されている。
【０３４５】
本明細書に記載の本発明が、より充分に理解され得るように、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的にすぎず、本発明をなんら限定するものと解釈されるべきでないことは理解されよう。
【実施例】
【０３４６】
実施例１
【０３４７】
【化９８】
2008527092.tif 000081
スターラーバー、セプタムおよび供給口アダプタを取り付けた乾燥１００ｍＬ容丸底フラスコに、ＰＥＧ−塩酸アミン（２．１３ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアスパラギン酸ＮＣＡ（０．４６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を真空下で１時間乾燥させ、Ｎ２をバックフィル導入（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍＬ）をシリンジにより添加し、反応物を８０℃まで加熱した。４８時間後、アルコートを取り出し、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中でのサイズ排除クロマトグラフィーによりポリマー分子量を測定すると、１２，４００ｇ／ｍｏｌ（ＰＤＩ＝１．１０）であった。フェニルアラニンＮＣＡ（０．９８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルチロシンＮＣＡ（０．３４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容丸底フラスコ内に入れ、真空下で１時間乾燥させた。２種類のモノマーを無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＰＥＧ−ｂ−ポリ（アスパラギン酸）コポリマーを入れた反応槽に移した。反応物を４８時間８０℃で攪拌した。溶液を室温まで放冷し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中で沈殿させ、濾過し、真空乾燥させた。マルチブロックコポリマーを白色粉末として単離し、ＤＭＡｃ中でサイズ排除クロマトグラフィーによって測定したときの分子量は、１５，１００ｇ／ｍｏｌ（ＰＤＩ＝１．１３）であった。
【０３４８】
実施例２
【０３４９】
【化９９】
2008527092.tif 000082
スターラーバー、セプタムおよび供給口アダプタを取り付けた乾燥１００ｍＬ容丸底フラスコに、アセチレン−ＰＥＧ−塩酸アニリン（２．１３ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアスパラギン酸ＮＣＡ（０．４６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を真空下で１時間乾燥させ、Ｎ２をバックフィル導入した。無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）をシリンジにより添加し、次いで、反応物を８０℃まで加熱した。４８時間後、アルコートを取り出し、ＤＭＦ中でのサイズ排除クロマトグラフィーによりポリマー分子量を測定すると、１１，９００ｇ／ｍｏｌ（ＰＤＩ＝１．１２）であった。フェニルアラニンＮＣＡ（０．９８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルチロシンＮＣＡ（０．３４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容丸底フラスコ内に入れ、真空下で１時間乾燥させた。２種類のモノマーを無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、ＰＥＧ−ｂ−ポリ（アスパラギン酸）コポリマーを入れた反応槽に移した。溶液を４８時間８０℃で攪拌した。溶液を室温まで放冷し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中で沈殿させ、濾過し、真空乾燥させた。マルチブロックコポリマーを白色粉末として単離し、ＤＭＦ中でサイズ排除クロマトグラフィーによって測定したときの分子量は、１２，７００ｇ／ｍｏｌ（ＰＤＩ＝１．１５）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（δ，４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．１２，８．０５，７．９６，７．４４，７．１７，６．９４，６．８３，６．５９，４．７３，４．５１，４．０２，３．５４，１．９２，１．４７，１．３８，１．２１，１．０９。
【０３５０】
実施例３
【０３５１】
【化１００】
2008527092.tif 000083
実施例４
【０３５２】
【化１０１】
2008527092.tif 000084
実施例５
【０３５３】
【化１０２】
2008527092.tif 000085
実施例６
【０３５４】
【化１０３】
2008527092.tif 000086
実施例７
【０３５５】
【化１０４】
2008527092.tif 000087
本発明のいくつかの実施形態を記載したが、本発明者らの基礎的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態が提供されるように変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、一例として示した具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることは、理解されよう。
【国際調査報告】
2008527092.tif 000106