(57)【要約】患者の血管系内において薬物、遺伝子ベクター、天然に存在するかまたは合成のホルモンもしくはタンパク質、または他の生物活性因子を送達するための方法および装置が提供される。一つの好適な実施態様においては、本装置は、生物活性因子を溶出または分泌し、アンカーによって患者の血管内の適当な場所に保持される材料を含む。この材料は、生体適合性を有し、場合によっては吸収可能なマトリックス、または幹細胞、脾臓細胞もしくは膵島細胞、または他の有益な細胞を維持し、それらの細胞に栄養を与える培地を含んでいてよい。これらのアンカーおよび材料は、送達用シース内でアンカーおよび材料を患者の血管系内に送達することができる送達用の形状から、アンカーが患者の血管の内壁に係合する展開された形状にサイズ調整が為され及び／又は折り畳み可能である。
2008502446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管内に生物活性物質を送達するための装置であって、当該装置が：
送達用シース内における配置に適合されている送達用の形状から該血管の内壁との係合に適合されている展開された形状へ拡張可能なアンカー；および
生物活性物質を含み、上記アンカーを通じて流れる血液中に生物活性因子を溶出または分泌するように適合されている材料；
を含む、生物活性物質の送達装置。
【請求項２】
更に、近位端部および遠位端部を有し、且つ、前記近位端部および遠位端部の間に延びる管腔を有する送達用シースを含み、上記アンカーが、該送達用の形状において前記管腔内に配置するように適合されている、請求項１記載の装置。
【請求項３】
更に、上記送達用シースの管腔内に配置され、該送達用シースの近位端部の近位側に延びる前進装置を含み、該前進装置が、上記アンカーを該送達用の形状から該展開された形状へ拡張させるように構成されている、請求項２記載の装置。
【請求項４】
更に、上記送達用シースの管腔内に配置され、該送達用シースの近位端部の近位側に延びる回収用具を含み、該回収用具が、上記アンカーを該展開された形状から該送達用の形状へ折り畳むように構成されている、請求項１記載の装置。
【請求項５】
上記生物活性因子が、遺伝子治療ベクター、遺伝子治療配列、薬物、天然に存在するホルモン、天然に存在するタンパク質、合成タンパク質および合成ホルモンからなる群より選択される、請求項１記載の装置。
【請求項６】
上記生物活性物質が、自己幹細胞、ドナー幹細胞、自己脾臓細胞、ドナー脾臓細胞、尿細管細胞、自己膵島細胞およびドナー膵島細胞からなる群より選択される多数の細胞を含有した培地を含む、請求項１記載の装置。
【請求項７】
上記薬物が、血栓溶解剤、抗凝固剤、抗血小板薬、抗生物質および化学療法用の薬物からなる群より選択される、請求項５記載の装置。
【請求項８】
上記血栓溶解剤が、組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼからなる群より選択される、請求項７記載の装置。
【請求項９】
上記抗凝固剤が、クマジン、ヘパリン、アスピリン、直接的なトロンビン阻害剤およびＧＰ  ＩＩｂ−ＩＩＩａ阻害剤からなる群より選択される、請求項７記載の装置。
【請求項１０】
上記遺伝子治療ベクターは、該ベクターが接触することとなる細胞の一部のゲノムに組み込まれるように適合されている、請求項６記載の装置。
【請求項１１】
上記前進装置が、ガイドワイヤー、ガイドチューブおよびプッシャーからなる群より選択される、請求項３記載の装置。
【請求項１２】
上記前進装置が前記アンカーの近位端部に結合されている、請求項３記載の装置。
【請求項１３】
上記アンカーが、折り畳まれて前記送達用の形状へ戻ることができる、請求項１２記載の装置。
【請求項１４】
上記アンカーが弾性的に拡張可能なケージを含む、請求項１記載の装置。
【請求項１５】
上記アンカーが一対の拡張可能な弾力性のある脚部を含む、請求項１記載の装置。
【請求項１６】
上記アンカーが三つまたはそれ以上の拡張可能な弾力性のある脚部を含む、請求項１記載の装置。
【請求項１７】
上記アンカーが、生体吸収性ビーズにより近位端部および遠位端部で接合された複数のストラットを含み、前記生体吸収性ビーズが、該複数のストラットの再構成を可能にすべく、予め定められた時間の後に溶解する材料を含む、請求項１記載の装置。
【請求項１８】
上記材料が、スポンジ状材料、多数回曲がることができるように適合された柔軟な細長い部材、および拡張可能なペレットからなる群より選択される、請求項１記載の装置。
【請求項１９】
上記材料が伸縮自在なバンドによって前記アンカーに結合されている、請求項１記載の装置。
【請求項２０】
外側層が上記材料を取り巻いている、請求項１記載の装置。
【請求項２１】
上記外側層が多孔質材料を含み、前記多孔質材料は、生物学的物質が該材料の表面に付着するのを防止するため、薬物でコーティングされている、請求項２０記載の装置。
【請求項２２】
一つまたはそれ以上のセンサーが上記材料内に埋め込まれている、請求項１記載の装置。
【請求項２３】
上記センサーが、該血流中における生理学的および生物化学的特性を測定し、その後、前記生理学的および生物化学的特性に関する情報を受信装置へ送信するために使用される、請求項２２記載の装置。
【請求項２４】
アテローム性動脈硬化症を治療するための装置であって、当該装置が：
送達用シース内における配置に適合されている送達用の形状から該血管の内壁との係合に適合されている展開された形状へ拡張可能なアンカー；および
上記アンカー内に配置され、アポ−ＡＩ（Ｍｉｌａｎｏ）タンパク質または同様な物質を溶出または分泌するように適合されている材料を含むマトリックス；
を含む、装置。
【請求項２５】
更に、近位端部および遠位端部を有し、且つ、前記近位端部および遠位端部の間に延びる管腔を有する送達用シースを含み、上記アンカーが、該送達用の形状において前記管腔内に配置するように適合されている、請求項２４記載の装置。
【請求項２６】
更に、上記送達用シースの管腔内に配置され、該送達用シースの近位端部の近位側に延びる前進装置を含み、該前進装置が、上記アンカーを該送達用の形状から該展開された形状へ拡張させるように構成されている、請求項２４記載の装置。
【請求項２７】
更に、上記送達用シースの管腔内に配置され、該送達用シースの近位端部の近位側に延びる回収用具を含み、該回収用具が、上記アンカーを該展開された形状から該送達用の形状へ折り畳むように構成されている、請求項２４記載の装置。
【請求項２８】
上記マトリックスが、アポ−ＡＩ（Ｍｉｌａｎｏ）タンパク質または同様な物質を増殖させるための培地を含む、請求項２４記載の装置。
【請求項２９】
上記マトリックスが生体吸収性材料を含み、前記生体吸収性材料が、該生体吸収性材料の溶解中に、アポ−ＡＩ（Ｍｉｌａｎｏ）タンパク質または同様な物質を溶出または分泌する、請求項２４記載の装置。
【請求項３０】
上記アンカーが血栓溶解剤、抗凝固剤、抗血小板薬および抗生物質からなる群より選択される薬物でコーティングされているか、または上記アンカーに前記薬物が含浸されている、請求項２４記載の装置。
【請求項３１】
上記前進装置が前記アンカーの近位端部に結合されている、請求項２６記載の装置。
【請求項３２】
上記アンカーが、折り畳まれて前記送達用の形状へ戻ることができる、請求項３１記載の装置。
【請求項３３】
上記アンカーが弾性的に拡張可能なケージを含む、請求項２４記載の装置。
【請求項３４】
上記アンカーが一対の拡張可能な弾力性のある脚部を含む、請求項２４記載の装置。
【請求項３５】
上記各弾力性のある脚部が、該血管との改善された係合をもたらすため、一つまたはそれ以上のかかりを含む、請求項３４記載の装置。
【請求項３６】
上記アンカーが三つまたはそれ以上の拡張可能な弾力性のある脚部を含み、前記脚部がヒンジで接続されている、請求項２４記載の装置。
【請求項３７】
上記各弾力性のある脚部が、該血管との改善された係合をもたらすため、一つまたはそれ以上のかかりを含む、請求項３６記載の装置。
【請求項３８】
上記アンカーが、生体吸収性ビーズにより近位端部および遠位端部で接合された複数のストラットを含み、前記生体吸収性ビーズが、該複数のストラットの再構成を可能にすべく、予め定められた時間の後に溶解する材料を含む、請求項２４記載の装置。
【請求項３９】
一つまたはそれ以上のセンサーが上記材料内に埋め込まれている、請求項２４記載の装置。
【請求項４０】
上記センサーが、該血流中における生理学的および生物化学的特性を測定し、その後、前記生理学的および生物化学的特性に関する情報を受信装置へ送信するために使用される、請求項３０記載の装置。
【請求項４１】
糖尿病を治療するための装置であって、当該装置が：
送達用シース内における配置に適合されている送達用の形状から該血管の内壁との係合に適合されている展開された形状へ拡張可能なアンカー；および
上記アンカー内に配置され、糖尿病を緩和するタンパク質またはホルモンを溶出または分泌するように適合されている材料を含むマトリックス；
を含む、装置。
【請求項４２】
上記マトリックスが、多数の細胞および、前記細胞に栄養を与え、且つ、該細胞を維持するための培地を含む、請求項４１記載の装置。
【請求項４３】
上記多数の細胞が、糖尿病の原因となる自己免疫反応を阻害する複合タンパク質を分泌する自己またはドナーの脾臓細胞を含む、請求項４２記載の装置。
【請求項４４】
上記マトリックスが、糖尿病の原因となる自己免疫反応を阻害する複合タンパク質を溶出または分泌する生体吸収性材料を含む、請求項４１記載の装置。
【請求項４５】
上記マトリックスが、インスリンを分泌する多数の自己またはドナーの膵島細胞および、前記多数の細胞に栄養を与え、且つ、該細胞を維持するための培地を含む、請求項４２記載の装置。
【請求項４６】
上記マトリックスが、尿細管細胞の代わりをして血液を濾過することができる生体適合性培地を含む、請求項４１記載の装置。
【請求項４７】
更に、近位端部および遠位端部を有し、且つ、前記近位端部および遠位端部の間に延びる管腔を有する送達用シースを含み、上記アンカーが、該送達用の形状において前記管腔内に配置するように適合されている、請求項４１記載の装置。
【請求項４８】
更に、上記送達用シースの管腔内に配置され、該送達用シースの近位端部の近位側に延びる前進装置を含み、該前進装置が、上記アンカーを該送達用の形状から該展開された形状へ拡張させるように構成されている、請求項４７記載の装置。
【請求項４９】
更に、上記送達用シースの管腔内に配置され、該送達用シースの近位端部の近位側に延びる回収用具を含み、該回収用具が、上記アンカーを該展開された形状から該送達用の形状へ折り畳むように構成されている、請求項４１記載の装置。
【請求項５０】
上記アンカーが血栓溶解剤、抗凝固剤、抗血小板薬および抗生物質からなる群より選択される薬物でコーティングされているか、または上記アンカーに前記薬物が含浸されている、請求項４１記載の装置。
【請求項５１】
上記前進装置が前記アンカーの近位端部に結合されており、該アンカーが、折り畳まれて前記送達用の形状へ戻ることができる、請求項４８記載の装置。
【請求項５２】
上記アンカーが弾性的に拡張可能なケージを含む、請求項４１記載の装置。
【請求項５３】
上記アンカーが一対の拡張可能な弾力性のある脚部を含む、請求項４１記載の装置。
【請求項５４】
上記アンカーが三つまたはそれ以上の拡張可能な弾力性のある脚部を含む、請求項４１記載の装置。
【請求項５５】
上記アンカーが、生体吸収性ビーズにより近位端部および遠位端部で接合された複数のストラットを含み、前記生体吸収性ビーズが、該複数のストラットの再構成を可能にすべく、予め定められた時間の後に溶解する材料を含む、請求項４１記載の装置。
【請求項５６】
一つまたはそれ以上のセンサーが上記マトリックス内に埋め込まれている、請求項４１記載の装置。
【請求項５７】
上記センサーが、該血流中における生理学的および生物化学的特性を測定し、その後、前記生理学的および生物化学的特性に関する情報を受信装置へ送信するために使用される、請求項５６記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物の送達、遺伝子治療、または細胞および細胞成分を含む生物活性物質の凝集体を提供することにより、様々な疾患状態を治療するための装置に関係する。より詳細には、本発明は、これらに限定するものではないが、局所療法または全身療法のために薬物、遺伝子治療または他の生物活性物質を患者の血管系内に送達することを含む、治療的介入の方法およびそのような治療的介入を行うための埋め込み可能な装置を提供する。また、この埋め込み可能な装置は、血行力学的なデータまたは他の生理学的なデータを身体の外部に設けられた受信機へ送信する目的で血管内に診断用センサーをセンタリングするためのプラットフォームも提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによれば、約４，０００種類の特定の状態が遺伝的欠陥により引き起こされることが知られている。ＧｅｎｅＭｅｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋは、それぞれの人間がおおよそ６つの欠陥遺伝子を持っており、約１０人に１人が生まれつきの遺伝的障害を有しているか、将来的に遺伝的障害を発症すると述べている。
【０００３】
約１５０，０００個の個々の遺伝子からなる複合物が人間を構成している。これらの遺伝子の構造上の変異は疾患をもたらし得る。多くの疾患は単一の遺伝子により受け継がれ、一方、多くの他の疾患は遺伝子の集まりによって左右される。
【０００４】
数年前、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔは全てのヒト遺伝子のマッピングを始めた。このプロジェクトは、人間の疾患の根本的な基礎の理解を深め、疾患の新たな治療法および疾患の発症の予測を可能にしている。一つのこのような治療法は遺伝子治療であり、この治療法は、遺伝子操作した遺伝物質を送達することにより、遺伝子の発現を直接的かつ有益に改変しようとするものである。細胞のＤＮＡ内に直接的に非統合配列または統合配列のいずれかの発現をもたらすべく、ＤＮＡまたはＲＮＡのうちのいずれかの外来ヌクレオチド配列が患者の細胞内へ挿入される。
【０００５】
適切な細胞へヌクレオチド配列を安全且つ効率的に送達することが遺伝子治療にとっての一つの重大な課題となっている。それらの配列を送達するため、治療遺伝子を封入するベクターが開発されている。これらのベクターは、ウイルスベクターまたは合成ベクターのどちらであってもよい。ウイルスから誘導されるウイルスベクターは、今日、実験用に使用されている主要なベクターである。ウイルスは、効率的に細胞を標的とし、通常は疾患をもたらすゲノムを送達する。しかし、遺伝子治療用のウイルスベクターは疾患を引き起こし得ないように改変されている。寧ろ、治療用の組換え遺伝子がそれらのベクターに挿入され、標的細胞へ送達される。最適には、それらの改変されたウイルスは、複製することはできないものの、遺伝物質を効率的に送達する能力を保持している。
【０００６】
遺伝子治療の分野における研究はまだ初期段階にある。ヒトを対象とした臨床試験はエクスビボ法を用いて１９９０年に始まったばかりであり、そこでは、患者の細胞が収集されて検査室で培養され、それらの遺伝子を改変すべくベクターと共にインキュベートされた。この後、細胞が収集され、筋肉内に移植することにより患者に戻された。臨床試験は、ウイルスベクターが同じく筋肉内経路で患者に直接的に投与されるインビボ法へと急速にシフトした。現在、様々な疾患が遺伝子治療の対象として検討されており、また、この技術分野には、改善されたベクター送達技術に対するニーズが存在する。
【０００７】
かなりの進展が達成されているものの、現在の遺伝子治療による送達技術は多くの欠点を有している。ウイルスベクターは、疾患を感染させるウイルスの生得的な能力のため、本質的に危険性を有している。その上、ウイルスを送達用のビヒクルとして使用することに関する長期的な影響は分かっていない。ウイルスをベクターに改変する際のエラーの確率は重大であり、その結果は、潜在的なヒト遺伝子プールの不可逆的な変化を含め、多大である。また、罹患した細胞の有効な部分へのベクターの送達は難しく且つ高価であることが判明している。
【０００８】
合成ベクターは、ウイルスベクターの使用に関わる潜在的な疾患の感染の問題を解決するために開発された。これらのベクターは、遺伝子を効率的に転移することができる微粒子の形態に形成されたＤＮＡ、タンパク質または脂質の複合体である。しかし、合成ベクターは、これまでのところ、ウイルスベクターよりも有効性に劣っていることが実証されており、認可が遅々としている。
【０００９】
ベクターの制限よりも恐らくは更に一層解決するのが難しい問題は、ベクターが患者の筋肉組織内へ送達される筋肉内インビボ法が、臨床使用において幾分有効性に劣ることが実証されていることである。挿入された配列の全身性の発現は、療法が局所化されているため、現実的ではない。
【００１０】
遺伝子治療を施すためのこれまでに知られている方法に関わる欠点を考慮すれば、そのような欠点を克服した方法および装置を提供することが望ましいであろう。
【００１１】
遺伝子治療の技術に加え、研究は、疾患の状態を緩和することを目的として、組織の再生を引き起こすことを目的として、または臓器の機能を改善することを目的として、細胞または特定のタンパク質の選択的な埋め込みまたは注入にも焦点を当てている。例えば、研究者らは、心外膜、心内膜または冠状静脈洞アクセス経路を介して心筋に細胞を注入することにより心臓機能を改善する技術について調べている。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【００１２】
他の研究者らは、糖尿病患者におけるインスリン産生を改善するため、膵臓または肝臓に細胞を注入する技術について調べている。非特許文献２は、脾臓細胞により分泌されたタンパク質複合体が糖尿病の原因となる自己免疫疾患を緩和することができるように、非糖尿病マウスから得たドナー脾臓細胞を糖尿病マウスに注入する技術について記載している。非特許文献３は、Ｉ型糖尿病を緩和するため、単離されたランゲルハンス島細胞を患者に注入する技術について記載している。非特許文献４は、摘出された肝臓に膵島細胞を移植し、摘出された肝臓と同様に機能させるように、部分的な膵臓の切除後、単離された膵島細胞をカテーテルを通じて患者の肝臓の静脈に注入する技術について記載している。
【００１３】
更に別の研究者らは、非特許文献５で報告されているように、特定のタンパク質、例えばアポリポタンパク質Ａ−Ｉ  Ｍｉｌａｎｏなどは、高コレステロールの食餌を与えたラットに導入したときに、動脈血栓形成の発症を阻害することを発見している。Ｃｈｉｅｓａ，Ｇ．およびＳｉｒｔｏｒｉ，Ｃ．Ｒ．は、非特許文献６において、リン脂質を伴う合成ＨＤＬとして調製された組換えアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（Ｍｉｌａｎｏ）は、種々の異なる用量で被検者に注入されたときに、動脈コレステロールに対して直接的な除去効果を及ぼすようであると報告している。
【非特許文献１】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｃ．Ａ．ら、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔｒａｎｓｖｅｎｏｕｓ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐｌａｓｔｙ，Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｎｏｎｓｕｒｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄ．，２００３年、４１（１１）：ｐｐ．１９６４−７１
【非特許文献２】Ｋｏｄａｍａら、Ｉｓｌｅｔ  Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ＮＯＤ  Ｍｉｃｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３年、３０２（５６４８）：ｐｐ．１２２３−１２２７
【非特許文献３】Ｈｅｒｉｎｇ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｉｓｌｅｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｗｏ−ｌａｙｅｒ  ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ  ｐａｎｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  １  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉ−ＣＤ３  ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００３年、４（３）：ｐｐ．３９０−４０１
【非特許文献４】Ｐａｎａｒｏ，Ｆ．ら、Ａｕｔｏ−ｉｓｌｅｔ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｐａｎｃｒｅａｔｅｃｔｏｍｙ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００３年、３（２）：ｐｐ．２０７−１４
【非特許文献５】Ｌｉ，Ｄ．ら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＡｐｏＡ１  Ｍｉｌａｎｏ，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏ．，１９９９年、１９：３７８−８３
【非特許文献６】Ｃｈｉｅｓａ，Ｇ．およびＳｉｒｔｏｒｉ，Ｃ．Ｒ．、Ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ−Ｉ（Ｍｉｌａｎｏ）：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．２００３年、１４：ｐｐ．１５９−６３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
前述の説明を考慮すれば、更に、治療目標を達成するため、患者の血管系に細胞、細胞成分、または天然に存在するかもしくは合成のタンパク質を送達するための方法および装置を提供することが望ましいであろう。
【００１５】
尚も更に、全身性または局所化された血管内注入によって得ることができる在留期間を超える予め定められた在留期間を有する、遺伝子、細胞または生物活性因子を患者の血管系内へ局所的に送達するための方法および装置を提供することが望ましいであろう。
【００１６】
また、インビボにおける治療物質の産生および分泌を助長および維持する様式でウイルスベクター、合成ベクター、薬物、細胞、または天然に存在するタンパク質もしくは合成タンパク質、または他の治療物質を送達するための方法および装置を提供することも望ましいであろう。
【００１７】
更に、有効な物質が分散した後には送達システムが再構成して患者に生じる合併症のリスクを軽減するような様式で生物活性因子を血管内に送達するための方法および装置を提供することも望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の開示）
前述の説明を考慮し、本発明の一つの目的は、局所的または全身性の治療目標を達成するため、細胞、細胞成分、または天然に存在するタンパク質もしくは合成のタンパク質を患者の血管系に送達するための方法および装置を提供することである。
【００１９】
また、本発明の一つの目的は、全身性または局所化された血管内注入によって得ることができる在留期間（ｒｅｓｉｄｅｎｃｙ）を超える、予め定められた在留期間を有する、遺伝子、細胞または生物活性因子を患者の血管系内へ局所的に送達するための方法および装置を提供することである。
【００２０】
別の目的は、インビボにおける治療物質の産生および分泌を助長および維持する様式でウイルスベクター、合成ベクター、薬物、細胞、または天然に存在するタンパク質もしくは合成のタンパク質、または他の治療物質を送達するための、比較的高価でない方法および装置を提供することである。
【００２１】
更に別の目的は、有効物質が分散した後には送達システムが再構成して患者に生じる合併症のリスクを軽減するような様式で生物活性因子を血管内に送達するための方法および装置を提供することである。
【００２２】
本発明のこれらの目的および他の目的は、罹患した組織器官に影響を及ぼす患者の血管系の一部における患者の血流に一つまたはそれ以上の生物活性因子を直接的に晒す方法および装置を提供することにより達成される。一つの好適な実施態様においては、本装置は、天然に存在するかもしくは合成の望ましい生物活性因子、例えば薬物、遺伝子ベクター、タンパク質またはホルモンなどを溶出または分泌することができる埋め込み可能な装置を含む。本発明の原理によれば、本装置と接触することとなる血液は、そのような生物活性因子を吸収し、その生物活性因子を組織、器官、血管または全身に運ぶことが期待されている。
【００２３】
数週間から数ヶ月までの期間にわたって埋め込まれることが意図されている一つの実施態様では、本発明の装置は、アンカーによって患者の血管内の適所に保持される溶出用材料または分泌用材料を含む。前述のアンカーおよび溶出用材料は、送達用シース内で患者の血管系に経管的に送達するのに適した送達用の形状から、本装置が患者の血管の内壁と係合する展開された形状に、サイズ調整が為され及び／又は拡張可能である。
【００２４】
血管内における圧力または他の生理学的な変数を検知するため、ナノテクノロジーまたはＭＥＭＳを利用して設計された装置を使用することができる。本発明は、そのような装置を血管の内部の中央に位置合せする方法を提供する。これは、装置が移動して遠位側に位置する血管に嵌り込むのを防止する上で望ましく、また、その一方で、そのような装置の展開および回収を容易に行うこともできる。そのようなセンタリングシステムがない場合には、センサーは最終的には遠位側に位置する血管に移り、そこでは、血栓および炎症反応がセンサーを包み込んで役に立たなくしてしまうか、または標的とする循環回路からセンサーを隔ててしまう可能性がある。
【００２５】
本発明の原理によれば、溶出用材料または分泌用材料は、ある定められた期間にわたって組換え遺伝子、薬物、または他の生物活性因子もしくは治療物質を溶出または分泌することができ、その後、その材料は分散する。この場合、アンカーは、患者に生じる合併症を最小化すべく自身を再構成することができる。
【００２６】
代替的に、埋め込み可能な本装置内に配置される溶出用材料または分泌用材料は、患者の血流によってもたらされる栄養物を用いて生物活性因子に栄養を与え、且つ、その生物活性因子を維持する培養材料を含んでいてよい。例えば、埋め込み可能な本装置内に配置される材料は、ランゲルハンス島細胞または他の内分泌細胞を維持する培養材料を含んでいてよく、これにより、これらの細胞は、糖尿病を治癒または緩和させるのに必要なタンパク質またはホルモンを分泌することができる。一つの更なる例として、埋め込み可能な本装置は、アテローム性動脈硬化の影響を逆転させるために使用され得る有益なタンパク質の分泌、例えばアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（Ｍｉｌａｎｏ）などの分泌を支持する培養材料を含んでいてもよい。
【００２７】
また、本発明の装置を用いる方法も提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明は、天然に存在する生物活性因子または合成の生物活性因子、例えば薬物、遺伝子ベクター、タンパク質またはホルモンなどを送達するための方法および装置を提供する。図１を参照すると、血管内に生物活性物質を送達するための従来技術による装置が示されている。図１Ａに示されているように、溶出用ステント１０は、直線状部材１２および拡張可能な半径方向部材１４を含んでいる。ステント１０は、生物活性物質の被膜Ｃでコーティングされている。ステント１０は、図１Ｂに示されているように、血管Ｖ内で拡張され、血管の内壁と係合する。被膜Ｃの生物活性物質は、血管Ｖを通過する血液中に溶出される。
【００２９】
図２は、血管Ｖの断面を通じる血流の速度プロフィールをグラフで示している。血流速度Ｖｅｌは、血管Ｖ内における位置Ｐの関数として表される。血管Ｖの左側壁Ｌ、中心Ｃおよび右側壁Ｒにおけるそれぞれの位置が縦座標軸に沿って表記されている。同様に、最小速度Ｖｍｉｎおよび最大速度Ｖｍａｘが横座標軸に沿って表記されている。最小速度Ｖｍｉｎは血管壁において生じていることに留意する必要がある。速度は、血管Ｖから位置が離れるに従って増大し、血管の中心Ｃで最大速度Ｖｍａｘに達する。従って、血液は、中心線ＣＬの回りで図２のグラフを回転させることにより描かれる如く、円柱状の三次元的なポアズイユの流れを構築する。
【００３０】
図１Ｂのステント１０は血管Ｖの内壁に寄り掛かっており、そこでの血流速度Ｖｅｌは最小値Ｖｍｉｎに接近する。従って、このステントは、ステント１０が血管Ｖの壁に隣接して流れる血液の小さな略停滞した部分にのみ晒されるため、被膜Ｃの生物活性物質を血流に送達する上で効果がない。
【００３１】
次に、図３Ａおよび３Ｂを参照すると、本発明の原理により構築された装置が示されている。装置２０は、血液がもっと速い速度で流れている血管壁から離れた領域で生物活性物質を血流に晒すことにより、生物活性物質を血流にこれまでよりもずっと効率よく送達するように構成されている。装置２０は、アンカー２４内に配置された溶出用または分泌用材料２２を含んでいる。
【００３２】
アンカー２４は、患者の血管内に半恒久的または恒久的に埋め込むように適合された折り畳み式のケージを含んでいる。このケージは、複数の予め成形されたセグメントから形成されており、ここで、各セグメントは、縦方向に延びる部分２６および半径方向に延びる部分２８を有している。半径方向に延びる部分２８は、接合部３０における近位端部および接合部３２における遠位端部において共に接合されている。
【００３３】
アンカー２４は、好適には、ニッケル−チタンワイヤーから製作されており、これらのワイヤーを接合部３０および３２で溶接することができる。アンカーを構成しているこれらのセグメントは実質的に真っ直ぐであってよく、または共に、図４に関して以下で検討されているように、正弦波の形状を有していてもよい。アンカー２４は、患者の血管系内に経管的に挿入するのに適した送達用の形状から、図３Ａの展開された形状へ弾性的に自己拡張することができ、ここで、図３Ａの展開された形状において、アンカー２４は、図３Ｂに示されているように、患者の血管Ｖの内壁に係合するように適合されている。場合によって、アンカー２４は、一旦血管内で展開された後にアンカーが移動するのを防ぐため、縦方向に延びる部分２６から半径方向に延びるかかり（ｂａｒｂ）２９を含んでいてよい。
【００３４】
材料２２は、フィラメント３６によりアンカー２４内に保持された（ｗｈｉｃｈ  ｉｓ  ａｎｃｈｏｒ  ２４  ｂｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ  ３６）ペレット３４を含んでおり、このフィラメント３６は、アンカーの縁から離れた位置にペレットを保持している。例示的に、フィラメント３６は、生体適合性材料、例えばステンレス鋼、ニッケルチタン合金、または生体適合性ポリマーなどでできた伸縮自在なバンドを含んでいる。また、フィラメント３６は、アンカーの拡張を容易化するため、アンカー２４に張力を及ぼすこともできる。更に、本装置を尚も一層しっかりと固定し、アンチグレードフロー（ａｎｔｉｇｒａｄｅ  ｆｌｏｗ）の真っただ中での移動を防止するため、縁にかかりまたはフックを付け加えることもできる。ペレット３４は、最初、患者の血管系内へ経管的に送達され得るようなサイズにされている。血管Ｖ内の血流に晒されるときに、ペレット３４は、アンカーの内部スペースの実質的な部分を満たし、血管の中心付近を高速度で流れる血液に対して高い表面接触面積をもたらすように拡張してよい。
【００３５】
本発明の原理によれば、ペレット３４は、生物活性因子、例えば（ベクター内に封入された、または単独の）遺伝子治療配列、薬物、タンパク質またはホルモンなどを溶出または分泌する生物活性物質を含んでいる。例えば、ペレット３４は、天然に存在するかもしくは合成のタンパク質またはホルモンを増殖させまたは分泌することができる生体適合性培地のマトリックス内に配置された自己細胞またはドナー細胞の凝集体、例えば脾臓細胞、幹細胞、単離された膵島細胞または他の細胞などの凝集体を含んでいてよい。血管系内において送達されると、血液がペレット３４と接触し、これにより、細胞、更には下流の毛細血管床が上述の物質に晒され、局所療法または全身療法が施される。
【００３６】
糖尿病を治療する場合においては、ペレット３４は、患者の血流から抽出された栄養物質を用いて自己またはドナーの膵臓細胞または膵島細胞に栄養を与え、且つ、それらの細胞を維持することができる培地を含んでいてよく、装置２０は、膵臓または肝静脈に隣接した動脈内に埋め込まれてよい。また、膵臓から離れた位置にある血管内への埋め込みも、標的とする内分泌器官に差し向けて配置する代替的な手段を提供し得る。例えば、脾臓動脈は、タンパク質凝集体および細胞副産物が脾臓により拾い上げられることを可能にするため、理想的であり得る。このようにして、装置２０は、ペレット３４内に含有されている膵島細胞から分泌されたインスリンが血流中に分散されるような移植片として機能する。代替的に、脾臓細胞は、Ｋｏｄａｍａらによる上述の文献で説明されているように、これらの細胞により分泌されたタンパク質複合体が自己免疫疾患の影響を軽減することができるように、膵臓の上流に埋め込まれる装置用に使用されてもよい。
【００３７】
アテローム性動脈硬化症を治療する場合においては、ペレット３４は、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（Ｍｉｌａｎｏ）または他のＨＤＬ様類似体を増殖させ、且つ、分泌することができる培地を含んでいてよい。先行する実施態様において開述されている膵島細胞の場合のように、このペレットを含むマトリックスは、患者の血流から抽出された栄養物質で栄養補給されてよい。例えば患者の大静脈または他の静脈構造に埋め込まれた場合、本発明の装置は、望ましいタンパク質を増殖し、それらのタンパク質を数週間から数ヶ月の期間にわたって患者の血流に分散させ、これにより、アテローム性動脈硬化の進行を阻み、更にはアテローム性動脈硬化の進行を逆転させることさえあり得よう。
【００３８】
代替的に、ペレット３４は、薬物、遺伝子ベクター、合成のホルモンもしくはタンパク質、または他の生物活性因子が搭載された生体吸収性材料を含んでいてよく、そのようなペレット３４は、このペレットの材料が溶解したときに、上述の生物活性因子を血流中に放出する。尚も更なる代替的な態様として、上述の如き生物活性因子がペレットから溶出された後、本装置が患者の血管系から回収されてよい。アンカー２４を回収しやすくするため、アンカー２４のストラットは、内皮化を防止する薬物、例えば細胞分裂抑制剤などでコーティングされていてよく、またはそのような薬物が含浸されていてよい。
【００３９】
場合によって、装置２０は、更に、半径方向に延びる部分２８の周り、またはペレット３４もしくはアンカー２４内における凝固または血栓の構築を防ぐため、抗凝固剤、例えばヘパリン、クマジン、直接的なトロンビン阻害剤、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤またはアスピリンなどが含浸されていてよく、またはそのような抗凝固剤でコーティングされていてよい。代替的に、装置２０が下流の望ましくない組織または罹患した組織を殺すことを意図したものである場合、アンカー２４及び／又はペレット３４は、標的とする細胞の死滅、またはその血管もしくは標的器官支脈（ｔｒｉｂｕｔａｒｉｅｓ）のクロッティングオフ（ｃｌｏｔｔｉｎｇ−ｏｆｆ）を促進する薬物でコーティングされていてよく、またはそのような薬物が含浸されていてよい。図１Ｂにおけるステント１０の被膜Ｃの配置とは対照的に、図３Ｂに示されているような、血管Ｖ内におけるペレット３４の中央配置が、これまでに知られている血管性溶出技術を上回る本発明の主要な利点を説明付けている：本発明では、装置２０の生物活性物質は比較的高い速度の血流に晒される。
【００４０】
薬物を送達する目的で使用される場合、ペレット３４から送達される生物活性因子は、例えば化学療法用の薬物などの治療用毒素を含んでいてよい。化学療法用の薬物は、一般的に、単に癌細胞に対してだけでなく、一つの生命体全般に対して毒性である。従って、腫瘍を供じている動脈区域内における持続放出によるその血管系内への直接的なこれらの薬物の送達は、これまでよりも一層集約された治療効果をもたらすものと期待される。この生物活性因子は代替的に抗生物質を含んでいてもよい。例えば免疫不全または深在性（ｄｅｅｐ  ｓｅｅｄｅｄ）感染を患っている患者の場合には、膿瘍または感染領域内への直接的な抗生物質の送達が有益であり得る。
【００４１】
更に、望ましい生物活性因子の長期間にわたる全身性の送達は、患者の血管系の中心静脈内に装置２０を配置することによっても達成することができる。現在の技術は、中心静脈内（「ＩＶ」）アクセスを通じて、または常在性の特別に設計されたＩＶ装置を通じて、持続的な薬物注入を提供するに過ぎない。これとは反対に、装置２０は、中心静脈内で展開させ、その後、もっと後になって、例えば１週間から２週間後に取り除くことができる。その期間の間、装置２０は患者に全身性の治療を施すことができ、これにより、長期間にわたるＩＶ使用から生じる感染のリスクを排除することができる。
【００４２】
図４を参照すると、本発明による代替的なアンカーが示されている。アンカー４０は正弦波の形状を有するケージ４２を含んでおり、このケージは、本明細書のこれまでの箇所で開述されているような溶出用または分泌用材料と共に使用するように適合されている。ケージ４２は複数の正弦波の形状を有するセグメント４４から形成されており、これらのセグメントは、それぞれ、接合部４６および４８において、近位端部および遠位端部で接合されている。
【００４３】
セグメント４４は、好適には、ニッケル−チタンワイヤーから製作されており、これらのワイヤーを接合部４６および４８で溶接することができる。図３のアンカー２４と同様に、正弦波の形状を有するケージ４２は、患者の血管系内へ経管的に挿入するのに適した送達用の形状から図４の展開された形状へ拡張することができ、ここで、前述の展開された形状において、アンカー４０は、患者の血管の内壁と係合するように適合されている。アンカー４０が正弦波の形状を有していることは、迅速且つ信頼性のある展開および回収を促進させるものと期待される。
【００４４】
図５を参照すると、本発明の送達および回収装置が示されている。装置５０は、図３Ａおよび３Ｂの装置２０のほかに、送達用シース５２、プッシャー５４および回収用具５６を含んでいる。図５Ａでは、プッシャー５４および装置２０は、シース５２の管腔５３内に共軸的に配置されている。アンカー２６はプッシャー５４に接続されておらず、患者の血管内に半恒久的に埋め込むように適合されている。
【００４５】
アンカー２４は、プッシャー５４を遠位側に進め、管腔５３からアンカーを押し出すことにより拡張される。代替的に、アンカー２６に寄り掛かっているプッシャー５４を動かさずに保持した状態でシース５２を近位側に引き込むことによってアンカーをシースから押し出すこともできる。このとき、アンカー２６は、図５Ｂの展開された形状へと弾性的に拡張する。アンカー２４およびペレット３４は、予め定められた期間の間、血管内に埋め込まれ、この期間の後、回収用具５６を用いて、患者の血管系からペレットを取り除くことができる。
【００４６】
回収用具５６は細長い部材５８を含んでおり、この部材の遠位端部はフック５９で終結している。装置２０を回収する場合、管腔５３からプッシャー５４が取り除かれ、回収用具５６と置き換えられる。次いで、フック５９がシース５２の遠位端部を越えてアンカー２４の内部へ進められ、この後、フックが接合物３０においてアンカーと係合するようにしてフック５９が引き込まれる。引き込み続けることにより、アンカー２６は折り畳まれることとなり、シース５２内において図５Ａの送達用の形状に戻る。回収用具５６は、代替的に、プッシャー５４の随意的な管腔５５を通じて進められてもよい。
【００４７】
図６を参照すると、一時的な埋め込みに適した、本発明の装置の代替的な実施態様が示されている。装置６０は、溶出用または分泌用材料６２、アンカー６４、送達用シース５２およびガイドワイヤー６６を含んでいる。材料６２は、アンカー６４内に配置されたスポンジ状材料６８を含んでいる。
【００４８】
アンカー６４は折り畳み可能なケージを含んでおり、このケージは、一時的な埋め込み後に装置６０の迅速な回収を可能にすべくアンカー６４が近位側接合部７２においてガイドワイヤー６６に取り付けられている点を除き、本明細書のこれまでの箇所で開述されているアンカー２４のケージと同じである。スポンジ状材料２０およびアンカー６４は、図６Ｃに示されているように、シース５２内において送達用に折り畳まれており、血管系内へ送達されたときに、図６Ａおよび６Ｂに示されているように、弾性的に拡張する。スポンジ状材料２０は、例えば膨張可能な多孔質発泡体、膨潤性のヒドロゲルマトリックス、ナノテクノロジー／ＭＥＭＳを利用して設計された小形の機械式注入システムまたは生体適合性金属合金フィラメントから製作することができる。材料２０は、本明細書のこれまでの箇所で開述されているような生物活性物質を含んでおり、場合によっては、更に、同じくこれまでに開述されている如き抗凝固剤、抗血栓剤または抗内皮化剤なども含んでいてよい。図６Ｅに示されているように、材料２０は、拡張された形状において、患者の血管の大部分をカバーしており、これにより、そこを通過する大部分の血液に生物活性物質を晒している。
【００４９】
次に図７Ａ〜７Ｃを参照すると、本発明による装置の別な代替的実施態様が示されている。装置８０は、送達用シース５２のほかに、溶出用または分泌用材料８２、アンカー８４およびガイドチューブ８６を含んでいる。ガイドチューブ８６はシース５２の管腔５３内に共軸的に配置されている。アンカー８４は折り畳み可能なケージ８８を含んでおり、このケージはガイドチューブ８６に取り付けられている。ケージ８８は、チューブ８６の管腔８７を通じてケージ８８の内部へのアクセスを提供するような様式でケージ８８がガイドチューブ８６に接続されている点を除き、先行する実施態様のケージと同様である。
【００５０】
溶出用または分泌用材料８２は柔軟な細長い部材９０を含んでおり、この部材は、チューブ８６の管腔８７を通じてケージ８８の内部へ通っており、その遠位端部はケージ８８の接合部９２に結合されている。患者の血管内でケージ８８を展開させる場合、チューブ８６を動かさずに保持した状態で部材９０を進めることができる。この前進は、部材９０の遠位端部がケージ８８の接合部９２に取り付けられているため、部材９０の曲がりを引き起こす。前進を続けることにより材料８２の多数のゆがみ９４が創出され、これらの多数のゆがみは、好適には、図７Ａおよび７Ｂに示されている如く、ケージ８８の内部の大部分を占有する。多数のゆがみ９４は、本明細書のこれまでの箇所で開述されているような一つまたはそれ以上の生物活性物質でコーティングされている。
【００５１】
装置８０は、ケージ８８の内部からゆがみ９４を取り除くべく細長い部材９０を近位側に引き込むことにより回収することができる。このとき、ケージ８８は、図７Ｃに示されているように、送達用シース５２の管腔５３内で折り畳まれ、患者からの送達および回収を容易化することができる。
【００５２】
次に図８Ａ〜８Ｄを参照すると、図５の装置を使用する方法が示されている。図８Ａに示されているように、アンカー２４およびペレット３４が送達用シース５２内で送達用の形状にある状態で、装置２０が既知の経皮的アクセス技術を用いて患者の血管Ｖ内へ進められる。この後、アンカー２４およびペレット３４は、送達用シース５２を動かさずに保持した状態でプッシャー５４を遠位側に進め、これによってアンカー２４を管腔５３から押し出し、送達用シース５２の遠位端部を越えて進めることにより、展開された形状に拡張される。代替的に、プッシャー５４を動かさずに保持し、その一方で、送達用シース５２を近位側に引き込むことにより、アンカー２４を管腔５３から解放することもできる。
【００５３】
図８Ｂに示されているように、アンカー２４は展開された形状へ弾性的に拡張し、一方、水分により膨潤するペレット３４は、血管Ｖを通じて流れている血液と接触したときに膨張する。接合部３０および３２の弾力性、更には伸縮自在なバンド３６の弾力性は、アンカー２４を展開された形状に優先的に方向付けており、これにより、一層低めのエネルギー状態が確立される。アンカー２４は血管Ｖの内壁と係合し、ペレット３４を高速度の血流領域内に適切にしっかりと固定する。
【００５４】
血液は血管Ｖを通じて方向Ｄに流れている。これまでに検討されているように、ペレット３４は生物活性因子を溶出または分泌する一つまたはそれ以上の生物活性物質を含んでおり、このような生物活性因子は薬物、天然に存在するかもしくは合成のホルモンまたはタンパク質、遺伝子ベクターなどを含む。ペレット３４およびアンカー２４は、これに加え、装置２０の周囲または装置２０内での凝固形成を防ぐため、抗凝固剤、例えばヘパリン、クマジン、ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、直接的なトロンビン阻害剤またはアスピリンなどで、または抗内皮化剤でコーティングされていてよく、またはそのような薬物が含浸されていてよい。
【００５５】
血液は、ペレット３４を通じて流れ、上述の如き生物活性物質と接触することとなり、これにより、細胞、更には下流の毛細血管床がそのような物質に晒され、局所療法が施される。生物活性物質が遺伝子治療ベクターを含んでいる場合には、ペレット３４を通って流れる血液のうちの３０％程もの多くがこれらのベクターを取り込むことが期待される。このような局所化された送達および発現に適した遺伝子治療は血管形成および血管再生を含む。送達用シース５２およびプッシャー５４は患者から取り外されてよく、装置２０は、ストラットが抗増殖剤でコーティングされている場合には、４週間またはそれ以上もの長い間、患者内にそのまま残しておくことができる。
【００５６】
処置が完了すると、シース５２は、シースがアンカー２４のすぐ近くに位置付けられるまで血管Ｖ内に再度導入される。回収用具５６が、管腔５３を通じ、シース５２の遠位端部を越えてアンカー２４の内部に進められる。この後、回収用具５６は、図８Ｃに示されているように、フック６０がアンカー２４の接合部３０と係合するように近位側に引き込まれる。代替的に、罠または他の回収メカニズムを使用することもできる。回収用具５６の引き込みを続けることにより、装置２０は、折り畳まれ、図８Ｄに示されているように、シース５２内で送達用の形状へ戻る。本発明による装置は、アンカーおよび溶出用材料の拡張または折り畳みを容易化するため、一つまたはそれ以上の放射線不透過性機構（ｆｅａｔｕｒｅｓ）（図示せず）を含んでいてよい。この後、装置５０は血管Ｖから取り外される。
【００５７】
図９を参照すると、患者の虚血下肢内における閉塞を放散させるべく薬物を送達する目的で装置５０を使用する方法が示されている。図９は下肢の主要な動脈を図示しており、それらの動脈は外腸骨動脈ＥＩＡ、大腿浅動脈ＦＡ、外側大腿回旋動脈ＬＣＡ、大腿深動脈ＤＦＡ、膝動脈ＧＡ、前脛骨動脈ＡＴＡ、腓骨動脈ＰＡおよび後脛骨動脈ＰＴＡを含む。遠位大腿浅動脈ＦＡが閉塞Ｏで閉塞されている状態が示されている。この大腿の遠位側に位置する幾つかの動脈も閉塞Ｏで閉塞されていることが考えられる。これらの閉塞が放散されない場合、この患者のこれらの閉塞の下側に位置する脚は治らず、切断を必要とする可能性がある。
【００５８】
総大腿動脈が大腿深動脈および大腿浅動脈に分岐している部分のすぐ近くにまでカテーテル５０が患者の血管系に経皮的に導入されている状態が示されている。アンカー２４およびペレット３４をシース５２内における送達用の状態に配置した後、装置２０をその分岐部の遠位側に進めた。アンカー２４およびペレット３４は、アンカー２４が大腿浅動脈ＦＡの内面と係合するように、プッシャー５４と送達用シース５２との間の相対的な動きにより展開された形状に拡張された状態で示されている。
【００５９】
ペレット３４は、本明細書のこれまでの箇所で開述されているような生物活性物質を含んでいる。閉塞Ｏを放散させるため、この生物活性物質は血栓溶解剤を含んでいてよい。適切な血栓溶解剤は、例えば組織プラスミノゲン活性化因子（「ＴＰＡ」）、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼを含む。代替的に、この生物活性物質は、抗凝固剤、例えばクマジン、ヘパリン、アスピリンまたはＧＰ  ＩＩｂ−ＩＩＩａ阻害剤などを含んでいてもよい。閉塞Ｏを放散させることに加え、抗凝固剤は、治療中にケージ２６およびペレット３４の内部および周囲で凝固するのを防ぐためにも使用することができる。この生物活性物質は、尚も更に、抗血小板薬を含んでいてよい。抗凝固剤、血栓溶解剤及び／又は抗血小板薬を相互に組み合わせて使用することもできる。
【００６０】
ペレット３４から溶出または分泌された生物活性物質は、図９における矢印で示されている方向に流れている血液によって下流に運ばれる。この物質は、血管形成または他の方法によりこの患者の下肢に適切な血流を取り戻すべく閉塞Ｏを放散させる。装置２０は、この後、折り畳まれてシース５２内における送達用の状態に戻されてよく、また、装置５０は、本明細書のこれまでの箇所で開述されている如く、患者から散り外されてよい。
【００６１】
閉塞Ｏの形、サイズ、重症度もしくは場所に依存して、または様々な他の要因のうちのいずれかに依存して、アンカー２４は、代替的に、図９のＩ、ＩＩおよびＩＩＩの符号が付けられている場所で、またはそのような場所の近くで展開されてもよい。
【００６２】
次に図１０を参照すると、腫瘍組織を治療するために装置５０を使用する方法が示されている。図１０は患者の肝臓Ｌの主要な動脈を図示しており、それらの動脈は総肝動脈ＣＨＡ、固有肝動脈ＨＡＰ、右肝動脈ＲＨＡ、胆嚢動脈ＣＡ（胆嚢に注いでいる）および左肝動脈ＬＨＡを含む。この肝臓Ｌは左肝動脈ＬＨＡの少し遠位側に腫瘍組織Ｔを含んでおり、そのため、治療が必要である。
【００６３】
装置５０は、経皮的に進められ、左肝動脈内で展開されている。適切な生物活性物質を含むペレット３４を伴ったアンカー２４は左肝動脈ＬＨＡの内壁と係合している。この動脈を通じて図１０における矢印で示されている方向に流れている血液はペレット３４を通過し、これにより、その経路にある生物活性物質と腫瘍組織Ｔとの接触がもたらされる。別の実施態様によれば、装置５０は、全身性治療のため、脾臓動脈に位置付けられてよい。同様に、本装置は、腫瘍への動脈性の支えを供じているいずれかの血管に位置付けられてもよい（即ち、肺癌に対する気管支動脈または肺動脈、脳腫瘍に対する大脳動脈など）。上で開述されているように、生物活性物質は遺伝子治療もしくは薬物療法、またはそれら両方の療法を含むことができる。遺伝子治療の場合、その物質は、ゲノムレベルでの発現を停止させることにより、例えば新たな癌細胞の複製を停止させることにより、癌組織を死滅させることを目指している。薬物療法の場合には、その物質は、毒殺することにより腫瘍組織を死滅させることを目指している。
【００６４】
次に図１１Ａから１１Ｅまでを参照すると、本発明の装置２０の代替的な実施態様を用いてアテローム性動脈硬化症を治療する方法が示されている。図１１の実施態様においては、アンカー２４’は、縦方向に延びるストラット２６’および半径方向に延びるストラット２８’を包含したケージを含んでいる。それらのそれぞれ近位端部および遠位端部が相互に溶接されているのではなく、これらの半径方向に延びるストラット２８’は、生体吸収性材料でできたビーズ３０’により接合されている。本明細書の以降の箇所で開述されているように、数週間から数ヶ月の期間の後にビーズ３０’が溶解すると、半径方向に延びるストラット２８’は再構成して血管Ｖの壁に寄り掛かる。これに加え、この実施態様では、ペレット３４’およびフィラメント３６’も生体吸収性であり、従って、これらの構成要素も、移植後、数週間から数ヶ月までの期間で溶解する。
【００６５】
図１１Ａでは、送達用シース５２’内において送達用の形状にあるアンカー２４’およびペレット３４’が、既知の経皮的なアクセス技術を用いて、患者の血管Ｖ内に、例えば下大静脈などに送達されている様子が示されている。この後、アンカー２４’およびペレット３４’は、送達用シース５２’を動かさずに保持した状態でプッシャー５４’を遠位側に進め、これにより、アンカー２４’を管腔５３’から押し出し、送達用シース５２’の遠位端部を越えて進めることにより、展開された形状へ拡張される。代替的に、プッシャー５４’を動かさずに保持し、その一方で送達用シース５２’を近位側に引き込むことによっても、アンカー２４’を管腔５３’から解放することができる。
【００６６】
図８Ｂに示されているように、アンカー２４’は、ペレット３４’が血管Ｖを通じて流れている血液と接触した状態のまま、展開された形状へ弾性的に拡張する。ストラット２６’および２８’はアンカー２４’を展開された形状に優先的に方向付けており、これにより、アンカー２４’は血管Ｖの内壁と係合し、ペレット３４’を高速度の血流領域内に適切にしっかりと固定する。血液は、血管Ｖを通じて方向Ｄに流れている。
【００６７】
アテローム性動脈硬化を阻止し、または逆転させることを意図した実施態様では、ペレット３４’は、好適には、アポ−ＡＩ（Ｍｉｌａｎｏ）タンパク質または同様なタンパク質を増殖させる物質を維持することができ、且つ、そのような物質に栄養を与えることができる培地を含んでいる。従って、ペレット３４’は、そのペレットの周囲を流れている血液から栄養物質を抽出することができ、且つ、産生されたタンパク質を分泌して血液に戻すことができる材料を含んでいる。代替的に、ペレット３４’は、望ましいタンパク質が含浸された生体吸収性材料を含んでいてもよく、これにより、ペレット３４’が溶解する際に、数週間から数ヶ月の期間にわたってそのタンパク質を血流中に放出することができる。ＩＶＣは、細胞培養を支持する上での適切な酸素分圧を満たしていない可能性があり、従って、動脈ステーションを用いることが好適であろう（即ち、脾臓への動脈供給）。
【００６８】
また、ペレット３４’は、生物活性因子を溶出または分泌する一つもしくはそれ以上の他の生物活性物質も含んでいてよく、そのような生物活性因子は薬物、天然に存在するかもしくは合成のホルモンまたはタンパク質、遺伝子ベクターなどを含む。ペレット３４’およびアンカー２４’は、これらに加え、半径方向に延びるストラット２８’の周囲または内部で凝固するのを防ぐため、抗凝固剤、例えばヘパリン、クマジンまたはアスピリンなどでコーティングされていてもよく、またはそのような抗凝固剤が含浸されていてもよい。
【００６９】
図１１Ｃに示されているように、血液はペレット３４’を通じて流れ、生物活性物質と接触することとなり、これにより、下流の血管系がそれらの有益なタンパク質及び／又は薬物に晒されることとなる。文献で報じられているアポ−ＡＩ（Ｍｉｌａｎｏ）タンパク質または同等物を用いて得られた限られた数のデータに基づいて判断すると、数週間から数ヶ月までの時間的経過にわたるペレット３４’からのこのタンパク質の連続的な放出は、患者の血管系に構築されたアテローム性動脈硬化によるプラークを低減させ、これにより、心臓血管機能を回復し、発作もしくは限局性虚血、または心筋梗塞のリスクを低減させるものと期待される。
【００７０】
数週間から数ヶ月の期間後、ペレット３４’およびフィラメント３６’は完全に溶解し、図１１Ｄに示されている如く、原形を保っているアンカーから消え去る。このプロセスの間、縦方向に延びるストラット２６’は、アンカー２４’を血管内において適切に保持すべく内皮化することが期待されている。最後に、図１１Ｅに示されている如く、更なる時間的期間の後、例えば更に数週間が経過した後、ビーズ３０’が溶解する。この事象が起こると、半径方向に延びるストラット２８’が再構成し、血管Ｖの壁にぴったりと接した状態になり、この後、その血管内皮がこれらのストラットも包み込んでしまう。その結果、図８に示されているアンカーの実施態様（このアンカーは、一時的な埋め込み期間の後、回収された）とは異なり、図１１のアンカー２４’は、ペレット３４’が溶解した後に再構成するように組み立てられており、付加的な回収手順を必要としない。
【００７１】
本発明の付加的な側面によれば、拡張可能なケージを使用することなく血管の中心にコアマトリックスを位置付けるため、比較的低めのプロフィールを有するアンカーを使用することができる。例えば、マイクロ診断チップまたはマイクロ診断デバイスを確保するためのセンタリングシステムとして、二つまたはそれ以上のワイヤーセグメントを含むアンカーを使用することができる。先行する実施態様と同様に、一つまたはそれ以上の小さな装置をアンカーに位置付けるため、ナノテクノロジーを利用することができる。マイクロ診断チップまたはマイクロ診断デバイスの適切な用途は、これらに限定するものではないが：（１）圧力を測定すること；（２）血液化学レベルを測定すること；（３）他の血液特性を測定すること；および（４）それらの結果を身体の外部に配置されたアンテナまたは装置に送信すること；を含む。
【００７２】
図１２Ａおよび１２Ｂを参照すると、本発明の原理により構築された装置１００が示されている。装置１００は、好適には、血管内で生物活性物質を血流に効率的に送達するように構成されている。このような生物活性物質は、その物質を血管腔の中心に近付けた領域に配置することにより、血液によって一層迅速に吸収される。当然のことながら、血液は、血管腔の中心に近付くほど、速い速度で流れている。装置１００は、好適には、図１２Ａに示されている拡張されたプロフィールと図１２Ｂに示されている縮小された送達用プロフィールとの間で折り畳み可能であり、且つ、拡張可能である。
【００７３】
図示されている実施態様では、装置１００は、アンカー１０４に付着された溶出用または分泌用材料１０２を含んでいる。アンカー１０４は一対の弾力性のある脚部１０６を含んでおり、これらの脚部は、材料１０２内に配置されたヒンジ１０８で会合している。アンカー１０２の回収をし易くするため、これらの脚部は内皮化を防止する薬物でコーティングされていてよく、またはそのような薬物が含浸されていてよい。半径方向に延びるかかり１００は、弾力性のある脚部１０６から半径方向に拡がっており、一旦アンカーが血管内で展開された後、アンカーが移動するのを防いでいる。本装置を更にしっかりと固定し、例えばアンチグレードフローの真っただ中での移動を防ぐため、付加的なかかりまたはフックを付け加えてもよい。アンカー１０４は、ヒンジ１０８で曲げられたニッケル−チタンワイヤーから製作されてよい。操作に際して、アンカー１０４は、縮小された送達用のプロフィール（患者の血管系内へ経管的に挿入するため）から拡張されたプロフィール（この状態で、アンカー１０４は、患者の血管の内壁と係合する）へと弾性的に自己拡張される。
【００７４】
幾つかの実施態様によれば、血管内で血流に晒されたときに、材料１０２は、血管の中心付近を高速度で流れる血液に対して大きな表面接触面積を提供することができるように拡張してよい。材料１０２は、生物活性因子、例えば遺伝子治療配列、薬物、タンパク質またはホルモンなどを溶出または分泌する生物活性物質を含んでいてよい。例えば、その材料は、天然に存在するかもしくは合成のタンパク質またはホルモンを増殖または分泌することができる生体適合性培地のマトリックス中に配置された、自己細胞またはドナー細胞の凝集体、例えば脾臓細胞、幹細胞、単離された膵島細胞または他の細胞などの凝集体を含んでいてよい。本発明のアンカーが患者の血管系内へ送達された後、血液はその材料と接触し、これは、細胞および下流の毛細血管床を上述の物質に晒すこととなり、これにより、局所療法または全身療法が施される。
【００７５】
別の実施態様によれば、材料１０２は、患者の血流から抽出された栄養物質を用いて自己またはドナーの膵臓細胞または膵島細胞に栄養を与え、且つ、それらの細胞を維持することができる培地を含んでいてよく、また、装置１００は、膵臓または肝静脈に隣接した動脈に埋め込まれてよい。アテローム性動脈硬化症を治療する場合、材料１０２は、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（Ｍｉｌａｎｏ）または他のＨＤＬ様類似体を増殖および分泌することができる培地を含んでいてよい。代替的に、材料１０２は、薬物、遺伝子ベクター、合成のホルモンもしくはタンパク質、または他の生物活性因子が搭載された生体吸収性材料を含んでいてよく、この生体吸収性材料は、溶解したときに、前述の生物活性因子を血流中に放出する。更なる一つの代替的な実施態様として、生物活性因子は上述の材料から溶出されてよく、また、この装置は、後に、患者の血管系から回収されてよい。
【００７６】
先行する実施態様と同様に、装置１００は、凝固または血栓の形成を防ぐため、抗凝固剤、例えばヘパリン、クマジン、直接的なトロンビン阻害剤、糖タンパク質ＩＩｂ  ＩＩＩａ阻害剤またはアスピリンなどが含浸されていてよく、またはそのような抗凝固剤でコーティングされていてよい。代替的に、装置１００は、標的細胞の死滅または望ましくない下流の組織または罹患した下流の組織を殺すための血管のクロッティングオフを促進する薬物でコーティングされていてよく、またはそのような薬物が含浸されていてよい。
【００７７】
薬物を送達する目的で使用する場合、材料１０２から送達される生物活性因子は、治療用の毒素、例えば化学療法用の薬物などを含んでいてよい。有利なことに、持続放出により血管系内に直接的に行われる毒性薬物の送達（例えば、腫瘍を供じている動脈区域内への送達）は、通常の方法よりも一層集約された治療効果をもたらす。他の実施態様によれば、生物活性因子は抗生物質を含んでいてよく、この場合においては、抗生物質が直接的に膿瘍または感染領域に有益に送達される。更なる実施態様によれば、装置１００は、望ましい生物活性因子の長期間にわたる全身性の送達を提供するため、患者の血管系の中心静脈に配置される。また、装置１００は、中心静脈内で展開させ、その後、もっと後になって取り除かれてもよく、こうすることにより、長期間にわたるＩＶ使用から生じる感染のリスクを排除しながら、患者に全身性の治療を施すことができる。
【００７８】
図１３を参照すると、装置１００’は、アンカー１０４’に取り付けられた溶出用または分泌用材料１０２’を含んでいる。アンカー１０４’は、遠位側の端部に配置されたかかり１１０’を有する三つの弾力性のある脚部１０６’を含んでいる。幾つかの実施態様によれば、装置１００’は、アンカーの付加的な安定性および血管壁との付加的な係合をもたらすため、弾力性のある付加的な脚部を含んでいる。当業者により理解される如く、装置１００’は、本発明の範囲から逸脱することなく、あらゆる個数の付加的な弾力性脚部を含んでいてよい。
【００７９】
図１４Ａを参照すると、患者の血管Ｖ内における装置１００が描かれており、この図において、血液は矢印Ａで指示されている方向に流れている。血管Ｖ内における材料１０２の中心的な配置は、有利なことに、生物活性物質を比較的高い速度の血流に晒すことになる。かかり１１０は弾力性脚部１０６から血管壁内へ延びており、これにより、本装置を、ある選定された場所において、血管Ｖ内に固定している。
【００８０】
図１４Ｂ〜１４Ｆを参照し、血管から装置１００を回収する方法を次に説明する。先ず図１４Ｂを参照し、最初に、ガイドワイヤー１１６の遠位側先端を装置１００の遠位側に位置付けるようにして、ガイドワイヤー１１６が血管Ｖ内へ経管的に進められる。次に図１４Ｃを参照し、カテーテル１１８の遠位側先端を装置１００の遠位側に位置付けるようにして、管腔を有するカテーテル１１８がガイドワイヤー上を進められる。
【００８１】
次に図１４Ｄを参照し、ガイドワイヤー１１６が引き込まれ、カテーテルの遠位端部から回収用エレメントが展開される。このとき、カテーテル１１８を引き込んでよく、または部分的に引き込んでもよい。図示されている実施態様では、この回収用エレメントは、ある長さのワイヤー１２２の遠位端部に取り付けられた弾力性のあるループ１２０を含んでいる。幾つかの実施態様においては、弾力性ループ１２０は、カテーテルの管腔の境界から出たときに、縮小された送達用のプロフィールから拡張されたプロフィールへ自動的に拡張する。
【００８２】
次に図１４Ｅを参照し、弾力性ループ１２０が近位側に引き込まれ、これにより、装置１００が捕捉される。より詳細には、弾力性ループ１２０は、このループがかかり１１０に引っ掛かるまで、材料１０２および脚部１０６上を引き込まれる。次に図１４Ｆを参照し、弾力性ループ１２０の更なる引き込みにより、都合よく弾力性脚部が血管Ｖの中心に向けて半径方向内向きに折り畳まれる状態が引き起こされ、これにより、血管壁からかかりが外される。この後、折り畳まれた装置が、例えばカテーテルの管腔を通じて回収される。当業者により認識される如く、本発明の範囲から逸脱することなく、多くの他の回収用エレメントを使用することができる。
【００８３】
図１５を参照しながら説明すると、本発明の幾つかの実施態様によれば、材料１０２の周囲に外側層１２８が形成される。外側層１２８は、生物学的物質がその表面に付着するのを防ぐ薬物でコーティングされた多孔質材料を含んでいてよい。次に図１６を参照しながら説明すると、他の実施態様によれば、一つもしくはそれ以上の小型のデバイスまたはセンサー１３０を材料１０２に埋め込むため、ナノテクノロジーが利用される。センサー１３０は、血流中の温度、圧力および他の生理学的及び／又は生物化学的特性を測定し、その後、それらの取得した情報を患者の身体の外部にある受信装置へ送信するために使用されてよい。
【００８４】
図１７Ａおよび１７Ｂを参照し、送達用装置１００のための例証的な送達システム１５０を次に説明する。図１７Ａでは、プッシャー１５４および装置１００は、シース１５２の管腔１５３内に共軸的に配置されている。装置１００は、プッシャー１５４に接続されておらず、患者の血管内に半恒久的に埋め込むように適合されている。装置１００は、プッシャー１５４を遠位側に進め、アンカーを管腔５３から押し出すことにより拡張される。代替的に、プッシャー１５４を動かさずに保持した状態でシース１５２を近位側に引き込み、こうすることによってアンカーをシースから押し出すこともできる。
【００８５】
図１７Ｂを参照しながら説明すると、装置１００は、シースから押し出されると、展開された形状へ弾性的に拡張する。装置１００および材料１０２は、予め定められた期間の間、血管内に埋め込まれ、その期間の後、回収用具１５６を用いて本装置を患者の血管系から取り出すことができる。回収用具１５６は細長い部材１５８を含んでおり、この部材はフック１５９の遠位端部で終結している。装置１００を回収する場合には、プッシャー１５４が管腔１５３から取り除かれ、回収用具１５６で置き換えられる。この後、シース１５２の遠位端部を越えてフック１５９を進め、このフックを用いて、例えばかかりのうちの一つを弾力性脚部に引っ掛けることにより、本装置を捕捉または捕獲することができる。引き込むことにより、装置１００は折り畳まれ、縮小された送達用のプロフィールに戻る。代替的に、弾力性のあるループ、例えば図１４に関して説明されているようなループを回収用具として使用することもできる。
【００８６】
本発明の特定の実施態様をこれまでに詳細に説明してきたが、この説明は単に例証することを目的としたものであることが理解されよう。本発明の特定の特徴は、幾つかの図面では示されているが、他の図面では示されていない；これは、単に便宜上のことであり、あらゆる特徴を本発明による別の特徴と組み合わせることができる。更に、この開示に照らし、当業者にとっては種々の変形態様が明らかであろう。同様に、当業者にとっては、様々の代替的な溶出用材料および生物活性物質が明らかであろう。これらの変形態様および他の変形態様は、添付の特許請求項の範囲内に収まることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
本発明の上述の目的および利点、ならびに他の目的および利点は、添付図面と組み合わせて行われる以下の詳細な説明を検討することにより明白になるであろう。これらの添付図面では、同様な参照文字は全体を通じて同様な部分を表している。
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、従来技術による溶出用ステントの図であって、それぞれ、患者の血管内における等角図および図１Ａの線Ａ−Ａに沿った断面図で示されている。
【図２】図２は、患者の血管の断面を通じる速度プロフィールを示すグラフである。
【図３】図３Ａおよび図３Ｂは、本発明により構築された装置の図であって、それぞれ、患者の血管内において拡張された展開形状における側面図および線Ｂ−Ｂに沿った断面図で示されている。
【図４】図４は、拡張された展開形状における本発明のアンカーの代替的な実施態様の側面図である。
【図５】図５Ａおよび図５Ｂは、図３の装置と共に使用されている本発明の送達および回収装置の図であって、それぞれ、折り畳まれた送達用形状における側断面図および拡張された展開形状における側面図で示されている。
【図６】図６Ａ〜図６Ｃは、図５の装置の代替的な実施態様の図であって、それぞれ、拡張された展開形状における側面図、図６Ａの線Ｃ−Ｃに沿った断面図および折り畳まれた送達用形状における側断面図で示されている。
【図７】図７Ａ〜図７Ｃは、別の代替的な実施態様の図であって、それぞれ、拡張された展開形状における側面図、図７Ａの線Ｄ−Ｄに沿った断面図および折り畳まれた送達用形状における側断面図で示されている。
【図８】図８Ａ〜図８Ｄは、患者の血管系内における図５の装置の側断面図であって、使用方法を示している。
【図９】図９は、患者の閉塞した大腿浅動脈の近位側に位置する患者の虚血下肢内における図５の装置の側断面図であって、閉塞を放散させるための使用方法を示している。
【図１０】図１０は、患者の肝臓動脈内における図５の装置の側断面図であって、患者の肝臓内における腫瘍を治療するための使用方法を示している。
【図１１】図１１Ａ〜図１１Ｅは、それぞれ、患者の下大静脈または他の静脈構造において使用するための本発明の再構成可能な実施態様の側面図である。
【図１２】図１２Ａおよび図１２Ｂは、患者の血流中において生物活性物質を送達するための装置の側面図であって、ここで、図１２Ａは拡張されたプロフィール形状を描いており、また、図１２Ｂは小さくされた送達用プロフィールを描いている。
【図１３】図１３は、患者の血流中において生物活性物質を送達するための代替的な装置の側面図である。
【図１４】図１４Ａ〜図１４Ｆは、患者の血管から図１２の装置を回収する方法を示す側断面図である。
【図１５】図１５は、患者の血流中において生物活性物質を送達するための更なる代替的な装置の側面図である。
【図１６】図１６は、患者の血流中において生物活性物質を送達するための尚も別の装置の側面図である。
【図１７】図１７Ａおよび図１７Ｂは、図１２の装置と共に使用している本発明の送達および回収装置の図であって、それぞれ、折り畳まれた送達用の形状における側断面図および拡張された展開形状における側面図で示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【国際調査報告】
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