(57)【要約】【化１】2008523027.tif 000013  本発明は二重活性方式であるセロトニン再吸収阻害性およびドーパミン−Ｄ２受容体に関する親和力を有する新規なテトラヒドロピリジン−４−イルインドール類の群、これらの化合物の製造方法並びに該テトラヒドロピリジン−４−イルインドール類の合成に有用な新規な中間体に関する。本発明はまた有利な効果を与える薬品の製造のためのここに開示された化合物の使用にも関する。本発明は式（Ｉ）の新規なテトラヒドロピリジン−４−イルインドール類並びにそれらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物に関し、ここで−Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル（Ｃ１−３）もしくはアルコキシ（Ｃ１−３）、ＣＮまたはＣＦ３であり、−Ｒ２は水素またはアルキル（Ｃ１−３）であり、−Ｒ３は水素またはアルキル（Ｃ１−３）であり、−Ｚは水素またはアルキル（Ｃ１−３）、アルコキシ（Ｃ１−３）もしくはアルキルチオ（Ｃ１−３）であり、−Ａは水素またはアルキル（Ｃ１−３）であり、或いは−ＡおよびＺは一緒になってハロゲン、アルキル（Ｃ１−３）またはフェニルで置換されていてもよい飽和もしくは（部分的）不飽和の５−もしくは６−員環を形成し、ここで環Ｚは炭素、硫黄または窒素を表わす。
2008523027.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008523027.tif 000009
［式中、
−Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル（Ｃ１−３）もしくはアルコキシ（Ｃ１−３）、ＣＮまたはＣＦ３であり、
−Ｒ２は水素またはアルキル（Ｃ１−３）であり、
−Ｒ３は水素またはアルキル（Ｃ１−３）であり、
−Ｚは水素またはアルキル（Ｃ１−３）、アルコキシ（Ｃ１−３）もしくはアルキルチオ（Ｃ１−３）であり、
−Ａは水素またはアルキル（Ｃ１−３）であり、或いは
−ＡおよびＺは一緒になってハロゲン、アルキル（Ｃ１−３）またはフェニルで置換されていてもよい飽和もしくは（部分的）不飽和の５−もしくは６−員環を形成し、ここで環Ｚは炭素、硫黄または窒素を表わす］
のテトラヒドロピリジン−４−イルインドール誘導体、並びにそれらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはハロゲンであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＨ３であり、ＺがＳＣＨ３でありそしてＡがＣＨ３であり、或いはＺ＋ＡがＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはｉ−Ｃ３Ｈ７で置換されていてもよい（部分的）不飽和の６−員環を形成する請求項１に記載の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３がＣＨ３でありそしてＺ＋Ａが一緒になって−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす請求項１に記載の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【請求項４】
群：
【表１】
2008523027.tif 000010
から選択される請求項１に記載の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
2008523027.tif 000011
を有する化合物を塩基性条件下で式（ＩＩＩ）
【化３】
2008523027.tif 000012
［式中、記号は請求項１に示された意味を有し、そしてＬはいわゆる脱離基である］
を有する化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項６】
製薬学的に許容可能な担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容可能な補助物質に加えて、活性成分として、薬理学的に活性な量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその塩を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１の化合物を投与に適する形態にすることを特徴とする、請求項６に記載の組成物の製造方法。
【請求項８】
薬品としての使用のための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
ＣＮＳ障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
該ＣＮＳ障害が攻撃性、不安障害、自閉症、眩暈、鬱病、認識または記憶の混乱、統合失調症および他の精神障害であることを特徴とする、請求項９に記載された使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二重活性方式であるセロトニン再吸収阻害性およびドーパミン−Ｄ２受容体に関する親和力を有する新規なテトラヒドロピリジン−４−イルインドール類の群、これらの化合物の製造方法並びに該テトラヒドロピリジン−４−イルインドール類の合成に有用な新規な中間体に関する。本発明はまた有利な効果を与える薬品の製造のためのここに開示された化合物の使用にも関する。有利な効果はここに開示されるかまたは明細書および当該技術の一般的知識から当業者に明らかである。本発明はまた疾病または障害を処置または予防するための薬品の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。より特に、本発明はここに開示されるかまたは明細書および当該技術の一般的知識から当業者に明らかな疾病または症状の処置のための新規な使用に関する。本発明の態様では、ここに開示されている具体的な化合物がドーパミン−Ｄ２受容体およびセロトニン再吸収部位が関係する障害またはこれらの標的の操作により処置できるものの処置において有用な薬品の製造のために使用される。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン−Ｄ２拮抗物質およびセロトニン再吸収阻害剤としての二重活性を有するテトラヒドロピリジン−４−イルインドール誘導体は特許文献１および特許文献２から知られており、そしてこれらの特許出願に開示された見込みのある臨床候補はさらに非特許文献１に開示されている。非特許文献２による文献には、セロトニン５−ＨＴ１Ｄ拮抗物質およびセロトニン再吸収阻害剤としての二重活性を有するテトラヒドロピリジン−４−イルインドール誘導体が記載されており、そしてこの群の化合物の中である種のものはドーパミン−Ｄ２拮抗活性を有することが示された。特許文献３には、１種の特定化合物であるＳ−（＋）−３−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，６ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドールがドーパミン−Ｄ４拮抗物質およびセロトニン再吸収阻害剤として記載されている。この化合物に関しては、ドーパミン−Ｄ２親和力、ｃ．ｑ．活性は開示されていなかった。
【特許文献１】国際公開第００／０２３４４１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／０６９４２４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０２０４３７号パンフレット
【非特許文献１】Ｖａｎ  Ｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３（３），４０５−４０８，２００３
【非特許文献２】Ｔｉｍｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４（１０），２４６９−２４７２，２００４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ドーパミン−Ｄ２拮抗物質およびセロトニン再吸収阻害剤としての二重活性を有する別の化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、有効なセロトニン再吸収阻害活性と組み合わされた有効なドーパミン−Ｄ２拮抗活性が、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１】
2008523027.tif 000003
【０００６】
［式中、
−Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル（Ｃ１−３）もしくはアルコキシ（Ｃ１−３）、ＣＮまたはＣＦ３であり、
−Ｒ２は水素またはアルキル（Ｃ１−３）であり、
−Ｒ３は水素またはアルキル（Ｃ１−３）であり、
−Ｚは水素またはアルキル（Ｃ１−３）、アルコキシ（Ｃ１−３）もしくはアルキルチオ（Ｃ１−３）であり、
−Ａは水素またはアルキル（Ｃ１−３）であり、或いは
−ＡおよびＺは一緒になってハロゲン、アルキル（Ｃ１−３）またはフェニルで置換されていてもよい飽和もしくは（部分的）不飽和の５−もしくは６−員環を形成し、ここで環Ｚは炭素、硫黄または窒素を表わす］
の新規な１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルインドール類、並びにそれらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物の群で見出された。
【０００７】
置換基の記述において、略語アルキル（Ｃ１−３）はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを意味する。
【０００８】
上記化合物のプロドラッグは本発明の範囲内である。プロドラッグは、それ自体では不活性であるが１種もしくはそれ以上の活性な代謝産物に転換される治療剤である。プロドラッグは、親薬品分子の有用性に対する何らかの妨げを克服するために使用される薬品分子の生可逆的誘導体である。これらの妨げは可溶性、透過性、安定性、前全身的代謝性および目標設定の制限を包含するが、それらに限定されない（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ
０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４）。プロドラッグ、すなわち人間に何らかの経路により投与される時に代謝されて式（Ｉ）を有する化合物になる化合物は本発明に属する。特にこれは第一級もしくは第二級アミノまたはヒドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物は有機酸と反応して、例えばアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンを包含するがそれらに限定されない投与後に容易に除去される追加の基が存在する式（Ｉ）を有する化合物を生成することができる。
【０００９】
上記化合物のＮ−オキシドは本発明の範囲内である。第三級アミン類はＮ−オキシド代謝産物を与えることもまたは与えないこともありうる。Ｎ−酸化が起きる程度は痕跡量か
ら定量的転化近くまで変動する。Ｎ−オキシドはそれらの対応する第三級アミン類より活性が大きいかまたは活性が小さくなりうる。Ｎ−オキシドは化学的手段によりそれらの対応する第三級アミン類に容易に還元されるが、人間の体内ではこれは種々の程度で起きる。ある種のＮ−オキシドは対応する第三級アミン類へのほぼ定量的な還元的転化を受け、他の場合には転化はわずかだけの反応であるかまたは全く存在しない（Ｍ．Ｈ．Ｂｉｃｋｅｌ：“Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏ−ｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５−３５５，１９６９）。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１が水素またはハロゲンであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣＨ３であり、ＺがＳＣＨ３でありそしてＡがＣＨ３であり、或いはＺ＋ＡがＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはｉ−Ｃ３Ｈ７で置換されていてもよい（部分的）不飽和の６−員環を形成する式（Ｉ）を有する化合物である。
【００１１】
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３がＣＨ３でありそしてＺ＋Ａが一緒になってＣ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす式（Ｉ）を有する化合物、およびそれらの塩が特に好ましい。
【００１２】
本発明に従う化合物はドーパミンＤ２受容体およびセロトニン再吸収部位の両方に関する高い親和力を示すことが見出された。この組み合わせは統合失調症および他の精神障害の処置に有用であり、それは全ての疾病徴候（例えば正の徴候および負の徴候）のさらに完全な処置を可能にする。
【００１３】
式（Ｉ）を有する化合物のあるものはドーパミン受容体において部分的な作用物質活性を示すため、それらはパーキンソン病の処置に特に適する。
【００１４】
化合物はマウスにおけるアポモルフィン−誘発性登攀行動を拮抗可能にするため、それらはドーパミンＤ２受容体における拮抗物質としての活性を示す。化合物はマウスにおいて５−ＨＴＰ誘発性行動を可能にするため、それらはセロトニン再吸収の阻害剤としての活性も示す。
【００１５】
化合物は臨床関連抗精神病薬（例えば、回避条件づけ応答；Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｙｄｅｎ  ＆  Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９８８，３１：６１−６７）および抗鬱剤または抗不安症剤（例えばストレス−誘発性発声；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８９，９７：１４７−１４８）に敏感な治療モデルにおいて活性である。
【００１６】
臨床関連ドーパミンＤ２受容体拮抗物質とは対照的に、記載された化合物はげっ歯動物におけるカタレプシーを誘発する低い傾向を示しそしてそのままで現存する抗精神病剤より少ない錐体外路副作用を誘発するようである。
【００１７】
これらの化合物に固有のセロトニン再吸収の阻害活性は抗鬱剤または抗不安症剤のいずれかに敏感な行動モデルにおいて観察される治療効果の原因となりうる。
【００１８】
化合物はドーパミンまたはセロトニン系統のいずれかにおける混乱により引き起こされる中枢神経系の障害または疾病、例えば、攻撃性、不安障害、自閉症、眩暈、鬱病、認識または記憶の混乱、パーキンソン病、および特に統合失調症並びに他の精神障害、の処置のために使用することができる。
【００１９】
合成の一般的局面
式（Ｉ）を有する化合物は、式
【００２０】
【化２】
2008523027.tif 000004
【００２１】
の化合物と式
【００２２】
【化３】
2008523027.tif 000005
【００２３】
［式中、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＺおよびＡは上記の意味を有し、そしてＬはいわゆる脱離基、例えばハロゲンまたはメシル基、である］
の化合物との反応により製造することができる。
【００２４】
この反応は好ましくは有機溶媒、例えばアセトニトリル中でトリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３およびＫＩの存在下で還流温度において行われる。
【００２５】
式（ＩＩ）のこの合成用の出発化合物はそれ自体既知の方法で場合により置換されていてもよいインドール誘導体を４−ピペリドンと反応させることにより得られうる。
【００２６】
式（ＩＩＩ）を有する出発化合物は同様な化合物の合成に関する既知の方法に従い得られうる。
【００２７】
特定の合成工程の選択は当業者に既知である因子、例えば官能基と使用される試薬との相容性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、並びに製造される最終化合物内に存在する最終的な構造特徴に依存する。
【００２８】
製薬学的に許容可能な塩は当該技術で既知である標準工程を用いて、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸、例えば塩酸、または有機酸と混合することにより得ることができる。
【００２９】
製薬学的調合物
本発明の化合物は、補助物質、例えば液体または固体の担体物質を用いる一般的な方法により投与に適する形態にすることができる。本発明の製薬学的組成物は、腸内に、経口的に、非経口的に（筋肉内もしくは静脈内）、直腸にまたは局部的に（局所的に）投与することができる。それらは、液剤、散剤、錠剤、カプセル剤（マイクロカプセル剤を包含する）、軟膏剤（クリーム剤もしくはゲル剤）または坐剤の形態で投与することができる。そのような調合物に適する賦形剤は、製薬学的に普遍的な液体または固体の充填剤および延展剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香味剤、着色剤および／または緩衝物質である。挙げられうるしばしば使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳汁蛋白質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ、塊茎またはゴマ油、ポリエチレングリコール、並びに溶媒、例えば、殺菌水および一価もしくは多価アルコール類、例えばグリセロールである。
【００３０】
本発明の化合物は一般的には、化合物、より特にここに開示された特定化合物の存在のために本発明の重要で且つ新規な態様である製薬学的組成物として投与される。使用できる製薬学的組成物のタイプは、錠剤、噛むことができる錠剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、坐剤、懸濁剤、およびここに開示されるかまたは明細書および当該技術の一般的知識から当業者に明らかである他のタイプを包含するが、それらに限定されない。本発明の態様では、本発明の製薬学的組成物の１種もしくはそれ以上の成分が充填されている１個もしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的パックまたはキットが提供される。そのような１個もしくは複数の容器は種々の文書資料、例えば使用に関する仕様書、または製薬学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府機関により規定された形式の注意書に関連づけられており、その注意書は人間または動物投与のための製造、使用、または販売機関による認可を反映している。
【００３１】
薬理学的方法
ドーパミン−Ｄ２受容体に関するインビトロ親和力
ドーパミン−Ｄ２受容体に関する化合物の親和力は、Ｉ．Ｃｒｅｅｓｅ，Ｒ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｓｎｙｄｅｒ：“［３Ｈ］−Ｓｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ  ｌａｂｅｌｓ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４６，３７７−３８１，１９７７により記載された受容体結合検定法を用いて測定された。
【００３２】
セロトニン再吸収部位に関するインビトロ親和力
セロトニン再吸収部位に関する化合物の親和力は、Ｅ．Ｈａｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，：“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ［３Ｈ］−ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｒａｔ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１８，１０７−１１４，１９８５により記載された受容体結合検定法を用いて測定された。
【００３３】
薬用量
ドーパミン−Ｄ２受容体およびセロトニン再吸収部位に関する本発明の化合物の親和力を以上で記載された通りにして測定した。式（Ｉ）の特定化合物に関して測定された結合親和力から、理論的に最少の有効服用量を推定することができる。測定されたＫ１−値の２倍に相当する化合物の濃度では、受容体の１００％が化合物により占められるようである。この濃度を１ｋｇの患者当たりの化合物のｍｇに変換して、理想的なバイオアベイラビリティーと仮定して、理論的に最少の有効服用量を生ずる。薬物動力学的、薬力学的、およびその他の考察が実際に投与される服用量をより高いまたはより低い値に変えうる。便宜的に投与される薬用量は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの患者体重である。
【００３４】
処置
ここで使用される用語「処置」は哺乳動物、好ましくは人間の症状または疾病のいずれかの処置をさし、そして（１）疾病に罹りやすいがそれに罹っているとまだ診断されていない患者における疾病もしくは症状の発生の予防、（２）疾病もしくは症状の抑制、すなわちその進行の阻止、（３）疾病もしくは症状の緩和、すなわち症状の退行の発生、また
は（４）疾病により引き起こされる症状の緩和、すなわち疾病の徴候の停止を包含する。
【００３５】
式（Ｉ）を有する化合物の製造を次にさらに詳細に以下の実施例に記載する。
【実施例】
【００３６】
実施例１：物質および方法
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルはブルーカー・アバンス（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）ＤＲＸ６００機器（６００ＭＨｚ）、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＵＮ４００機器（４００ＭＨｚ）またはバリアンＶＸＲ２００機器（２００ＭＨｚ）上で溶媒としてのＤＭＳＯ−Ｄ６またはＣＤＣｌ３を内部標準としてのテトラメチルシランと共に用いて記録された。化学シフトはテトラメチルシランからのｐｐｍ（δ目盛り）ダウンフィールドで示される。カップリング定数（Ｊ）はＨｚで表示される。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ、メルク（Ｍｅｒｃｋ））を用いて行われた。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ、メルク）を用いて行われた。融点はビュッチ（Ｂｕｅｃｈｉ）Ｂ−５４５融点装置上で記録された。質量スペクトルはデータの取得および再構成用のマスリンクス（Ｍａｓｓｌｙｎｘ）応用ソフトウエアの付いたマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＴＯＦ−２機器上で記録された。擬分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋の正確な質量測定が行われた。
【００３７】
実施例２：特定化合物の合成
化合物番号２６
【００３８】
ａ）５−フルオロ−３−（１，２，３，６、−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドールの製造。
ナトリウム（６０ｇ、２．６モル）の１０００ｍｌのメタノール中溶液に５−フルオロインドール（４９ｇ、０．３６モル）および４−ピペリドン．Ｈ２Ｏ．ＨＣｌ（１７０ｇ、１．１１モル）を加えた。混合物を還流下で１８時間にわたり加熱し、次に濃縮し、水を加えそして酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして次に濃縮した。生じた固体をメタノール（約２００ｍｌ）中に溶解させそして次に水（約１０００−１５００ｍｌ）で希釈した。沈殿を集め、水および石油エーテルで洗浄しそして次に真空オーブン中で６０℃において乾燥した。収量７４ｇ（９５％）の黄色固体。
【００３９】
ｂ）３−（２−クロロエチル）−２，９−ジメチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オンの製造。
２−アミノ−３−ピコリン（３．３ｇ、３０ミリモル）のオキシ塩化燐（１１ｍｌ）中溶液に２−アセチルブチロラクトン（３．２５ｍｌ、３０ミリモル）を加えた。混合物を１８時間にわたり１００℃に加熱し、冷却し、氷上に注ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしそして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮しそしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）により精製した。収量２．５ｇ（３５％）の白色固体。
【００４０】
ｃ）３−［２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル］−２，９−ジメチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オンの製造。
５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドール（５．５ｇ、０．０２５モル）、３−（２−クロロエチル）−２，９−ジメチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（７．２ｇ、０．０３０モル）、ジイソプロピルアミン（５ｍｌ）およびヨウ化カリウム（１ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液を還流下で２４時間にわたり加熱した。冷却後に沈殿を集めそしてそれぞれアセトニトリル（２０ｍｌ）、イソプロピルアルコール（３×２０ｍｌ）および石油エーテル（２
５ｍｌ）で洗浄した。収量７．１３ｇ（６７％）の薄黄色固体。融点：２２９−２３０℃。
【００４１】
化合物番号２２の遊離塩基
ａ）３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドールの製造。
ナトリウムメトキシド（４５０ｍｌ、メタノール中３０％、２．５モル）の１０００ｍｌのメタノール中溶液にインドール（５０ｇ、０．４２７モル）および４−ピペリドン．Ｈ２Ｏ．ＨＣｌ（１６２ｇ、１．０５モル）を加えた。混合物を還流下で１８時間にわたり加熱して黄色沈殿を生成した。混合物を濃縮しそして水（１０００ｍｌ）を加えた。沈殿を集め、水および石油エーテルで洗浄しそして次に真空オーブン中で５０℃において乾燥した。収量７７ｇ（９１％）の薄黄色固体。
【００４２】
ｂ）３−［２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル］−２，９−ジメチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オンの製造。
３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドール（２５ｇ、０．１２６モル）、３−（２−クロロエチル）−２，９−ジメチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（３３ｇ、０．１３９モル）および炭酸カリウム（１７．５ｇ、０．１２７モル）のアセトニトリル（５００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中溶液を還流下で１８時間にわたり加熱した。冷却後に沈殿を集めそしてそれぞれ水、イソプロピルアルコールおよび石油エーテルで洗浄した。収量３８ｇ（７６％）の薄黄色固体。融点：２１０−２１２℃。
【００４３】
化合物番号１２
ａ）２−チオ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルウラシルの製造。
ナトリウム（５５．６ｇ、２．４モル）のエタノール（１０００ｍｌ）中溶液に２−アセチルブチロラクトン（１５５ｇ、１．２モル）をゆっくり加え、その後にチオウレア（１２８ｇ、１．６５モル）を小部分ずつ加えた。混合物を還流下で１６時間にわたり加熱し、次に濃縮し、水（８００ｍｌ）を加えそして濃塩酸（２００ｍｌ）でゆっくり酸性化した。沈殿を集めそして水、イソプロピルアルコールおよび石油エーテルで洗浄した。収量１２５ｇ（５６％）の白色固体。
【００４４】
ｂ）２−メチルチオ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造。
２−チオ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルウラシル（５０ｇ、０．２６モル）のＤＭＦ（３２０ｍｌ）中懸濁液に１当量の水素化ナトリウムをゆっくり加えた。次に１当量のヨウ化メチル（１６．６ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物を２時間にわたり３０℃において撹拌し、その後に水（８００ｍｌ）を加えた。沈殿を集めそして水、イソプロピルアルコールおよび石油エーテルで洗浄した。収量３４．４ｇ（６４％）。
【００４５】
ｃ）２−メチルチオ−５−（２−ヒドロキシエチル）−３，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造。
２−メチルチオ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３４ｇ、０．１７モル）のＤＭＦ（３００ｍｌ）中懸濁液に１当量の水素化ナトリウム（５５％、７．４モル）をゆっくり加えた。次に１当量のヨウ化メチル（１０．５ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物を２時間にわたり５０℃において撹拌し、その後にＤＭＦのほとんどを真空中で除去した。水を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：エーテル、引き続きエーテル／メタノール＝９／１）により精製した。収量２０．３ｇ（５６％）、融点１１７−１１８℃。
【００４６】
ｄ）２−メチルチオ−５−（２−クロロエチル）−３，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造。
２−メチルチオ−５−（２−ヒドロキシエチル）−３，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２０．３ｇ、０．０９５モル）のクロロホルム（２００ｍｌ）中溶液に１当量のピリジン（７．６ｍｌ）を加え、引き続き３当量の塩化チオニル（２１ｍｌ）をゆっくり加えた。１５分間にわたり撹拌した後に、混合物を濃縮しそして水（３００ｍｌ）を加えた。沈殿を集めそして水、イソプロピルアルコールおよび石油エーテルで洗浄した。収量３４．４ｇ（６４％）。収量２０．３ｇ（９２％）。融点１３５−１３７℃。
【００４７】
ｅ）５−［２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル］−２−メチルチオ−３，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造。
３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドール（１．０ｇ、５ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中溶液に２−メチルチオ−５−（２−クロロエチル）−３，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．４２ｇ、６．１ミリモル）、ヨウ化カリウム（０．８４ｇ、５ミリモル）およびトリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０ミリモル）を加えた。混合物を８時間にわたり８０℃に加熱し、冷却し、濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９５／４．５／０．５）により精製した。収量１．８３ｇ（９２％）の黄色化合物。融点２４５−２４６℃。
【００４８】
化合物番号１８
ａ）２−メトキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造。
Ｏ−メチルイソウレア硫酸水素塩（１７．２ｇ、０．１モル）の水（９０ｍｌ）中溶液に水酸化カルシウム（８．１４ｇ、０．１１モル）を加え、引き続き２−アセチルブチロラクトン（１０．７ｍｌ、０．１モル）のエタノール（７０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を室温において２日間にわたり撹拌し、濾過しそしてエタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）により精製した。収量２．６ｇ（１４％）の白色固体。
【００４９】
ｂ）２−メトキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−３，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造。
２−メトキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．６ｇ、０．０１４モル）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中懸濁液に１当量の水素化ナトリウム（５５％、０．６ｇ）を加えた。０．５時間にわたり撹拌した後に、ヨウ化メチル（０．８１ｍｌ、０．０１４モル）を加えそして混合物を５時間にわたり５０℃に加熱した。冷却後に、ＤＭＦのほとんどを真空中で除去した。水を加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして次に濃縮した。収量２．０ｇ（７１％）の黄色油。
【００５０】
ｃ）２−メトキシ−５−（２−メシルオキシエチル）−３，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造。
２−メトキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−３，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２．０ｇ、０．０１モル）の乾燥酢酸エチル（１００ｍｌ）中溶液にトリエチルアミン（２．７ｍｌ）を加えた。氷水中で冷却した後に、塩化メシル（０．９ｍｌ、０．０１１モル）をゆっくり加えた。１６時間にわたり室温において撹拌した後に、沈澱を濾別しそして濾液（７０ｍｌ）をさらなる精製なしに使用した。
【００５１】
ｄ）５−［２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル］−２−メトキシ−３，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの製造。
上記の濾液（３５ｍｌ、約５ミリモル）に３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）インドール（１．０ｇ、５ミリモル）、トリエチルアミン（２ｍｌ）、ヨウ化カリウム（０．８４ｇ、５ミリモル）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）を加えた。混合物を１６時間にわたり８０℃に加熱しそして次に濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝９５／４．５／０．５）により精製した。収量０．５ｇ（２６％）。融点：２０９−２１１℃。
【００５２】
以下の表に挙げられた式（Ｉ）を有する化合物は実施例１〜４の方法に従い製造された。
【００５３】
【化４】
2008523027.tif 000006
【００５４】
【表１】
2008523027.tif 000007
【００５５】
実施例３：動物試験における化合物２２の調合物
経口（ｐ．ｏ．）投与用：ガラス管内の所望する量（０．５−５ｍｇ）の固体化合物２２に、幾つかのガラスビーズを加えそして固体を２分間にわたり撹拌することにより粉砕した。１ｍｌの１％のメチルセルロースおよび２％（ｖ／ｖ）のポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８（ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）Ｆ６８）の水中溶液の添加後に、化合物を１０分間にわたり撹拌することにより懸濁させた。数滴の水性ＮａＯＨ（０．１Ｎ）を用いてｐＨを７に調節した。超音波浴を使用することにより懸濁液中の残存粒子をさらに懸濁させた。
【００５６】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用：ガラス管内の所望する量（０．５−１５ｍｇ）の固体化合物２２に、幾つかのガラスビーズを加えそして固体を２分間にわたり撹拌することにより粉砕した。１ｍｌの１％のメチルセルロースおよび５％のマンニトールの水中溶液の添加後に、化合物を１０分間にわたり撹拌することにより懸濁させた。最後にｐＨを７に調節した。
【００５７】
実施例４：薬理学的試験結果
以上で示された処方に従い得られたドーパミン−Ｄ２およびセロトニン再吸収受容体親和力データは以下の表に示される。
【００５８】
【表２】
2008523027.tif 000008
【国際調査報告】
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