(57)【要約】  本発明は、新しい治療的に有用な式(Ｉ)のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体におよびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力かつ選択的な阻害剤であって、かくして、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患のような、ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性であると知られている病的状態、疾患および障害の処置、予防または抑制に有用である。【化１】2008502628.tif 000023
2008502628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008502628.tif 000022
｛式中
Ｒ１は、
・  水素原子；
・  ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基：
を表し；
Ｒ２は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルキレン基
・  フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい単環式のまたは多環式のヘテロアリール基を表し；
Ｒ３は水素原子またはアルキル基がハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により置換され得る、アルキルカルボニル基を表し
Ｒ４は式：
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ''−、−Ｏ(ＣＯ)ＮＲ''−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ−(ＣＯ)−、−(ＣＯ)Ｏ−、−ＮＲ''−(ＣＯ)−および−Ｏ(Ｒ''Ｏ)(ＰＯ)Ｏ−基(式中、Ｒ''は水素原子および低級アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇは水素原子ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
基を表す}
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子ならびにハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい低級アルキル基からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいヘテロアリール基である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＮを含有するヘテロアリール基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がハロゲン原子および低級アルキル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは１〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−基からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇはアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルコキシ、シアノおよびシクロアルキルオキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは１〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)−および−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−基からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇはアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルコキシおよびシクロアルキルオキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
を表す、請求項６に記載の化合物化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ４が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは１〜２の整数であり
ＲおよびＲ'は水素原子およびメチル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は直接結合ならびに−Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−および−(ＣＯ)Ｏ−基から選択されて；そして
Ｇはアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は一つもしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルコキシ、シアノ、アルキルもしくは−ＣＦ３で所望により置換されていてよい]
を表す、化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素原子もしくはアシル基を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルブチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシエチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロブチル
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−メチル−２−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルメチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−チエニルメチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−チエニルメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１,３,３−トリメチルブチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸オクチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１,５−ジメチルヘキス−４−エン−１−イル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸アリル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジルオキシカルボニルメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−オキソ−２−フェニルエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−フェノキシエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−クロロベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−クロロベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−(ベンジルメチルアミノ)−エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−シアノベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−シアノベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,２−ジメチルブチリルオキシメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸(Ｓ)−２−アミノ−４−メチルペンタノイルオキシメチル
およびそれらの薬学的に許容される塩；
の一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と混合して請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含んでいる医薬組成物。
【請求項１２】
ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患の処置または予防のための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
医薬品が喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患である障害の処置または予防において使用するためである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患を有する対象を処置するための方法であって、当該対象に請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
病的状態または疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ヒトもしくは動物の身体の処置において同時の、別々のまたは遂次的な使用のために、
(i)請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物；ならびに
(ii)(ａ)ステロイド、(ｂ)免疫抑制薬剤、(ｃ)Ｔ細胞受容体ブロッカー、(ｄ)抗炎症性薬物、(ｅ)β２-アドレナリンアゴニストおよび(ｆ)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニストから選択されるもう一つの化合物：
を含んでいる併用製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい治療的に有用なピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体に、それらの製造のための方法におよびそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力かつ選択的な阻害剤であって、かくしてＰＤＥ４の阻害による改善に感受性であると知られている病的状態、疾患および障害の処置、予防もしくは抑制に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ類(ＰＤＥ)は、セカンドメッセンジャーのサイクリックアデノシン一リン酸(ｃＡＭＰ)およびサイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の加水分解ならびに不活性化の役割を担う酵素のスーパーファミリーを含む。基質優先度、触媒活性、内在性活性化物質および阻害剤に対する感受性、ならびにコードしている遺伝子を異にする１１種の異なるＰＤＥファミリーが、現在までに同定されてきている(ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１)。
【０００３】
ＰＤＥ４イソ酵素ファミリーは、サイクリックＡＭＰに対して高い親和性を呈示するがサイクリックＧＭＰに対しては弱い親和性を有する。ＰＤＥ４の阻害により引き起こされる上昇したサイクリックＡＭＰレベルは、リンパ球、マクロファージ、好塩基球、好中球、および好酸球を含んでいる広範囲の炎症性のならびに免疫性の細胞での細胞活性化の抑制に関連している。さらに、ＰＤＥ４の阻害は、サイトカインの腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)の放出を減少させる。ＰＤＥ４の生物学は、いくつかの最近の総説、例えば、M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162;もしくはM. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38に記述されている。
【０００４】
これらの生理学的作用を考慮して、ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性であると知られている慢性のおよび急性の炎症性疾患のならびに他の病的状態、疾患および障害の処置もしくは予防のために、種々の化学構造のＰＤＥ４の阻害剤が最近開示されてきている。例えば、ＵＳ  ５４４９６８６、ＵＳ  ５７１０１７０、ＷＯ  ９８／４５２６８、ＷＯ  ９９／０６４０４、ＷＯ  ０１／５７０２５、ＷＯ  ０１／５７０３６、ＷＯ  ０１／４６１８４、ＷＯ  ９７／０５１０５、ＷＯ  ９６／４０６３６、ＷＯ  ０３／０９７６１３、ＵＳ  ５７８６３５４、ＵＳ  ５７７３４６７、ＵＳ  ５７５３６６６、ＵＳ  ５７２８７１２、ＵＳ  ５６９３６５９、ＵＳ  ５６７９６９６、ＵＳ  ５５９６０１３、ＵＳ  ５５４１２１９、ＵＳ  ５５０８３００、ＵＳ  ５５０２０７２もしくはH. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325を参照されたい。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ４を選択的に阻害する能力を有する若干の化合物が、積極的に開発中である。これらの化合物の例は、シパムフェリン、アロフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、メゾプラムおよびプマフェントリンである。
【０００６】
国際出願のＷＯ  ０３／０９７６１３  Ａ１、ＷＯ  ２００４／０５８７２９  Ａ１およびＷＯ  ２００５／０４９５８１は、ＰＤＥ４の強力かつ選択的な阻害剤としてピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体を記述している。我々は今回、以下に詳細に記述される式(Ｉ)の化合物が驚くべきかつ特別に優れた性質を有することを見出した。
【０００７】
ロリプラムのような初期のＰＤＥ４の阻害剤の人における臨床開発が、治療的血漿レベルにおいて悪心および嘔吐のような副作用の出現により妨げられてきていることが知られている(Curr. Pharm. Des. 2002, 8, 1255-96)。本発明に記述される化合物は、全身で加水分解される強力かつ選択的なＰＤＥ４の阻害剤である。この特有の性質は、化合物に高い局所的活性を提供し、全身作用が殆どか全く無く、望ましくない全身的副作用の危険性を避けるかまたは低減し、そしてこれらの病的状態、疾病および障害、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性大腸疾患の処置または予防にそれらの化合物を有用とする。
【０００８】
本発明の化合物を、これらの疾患の処置に有効であると知られている他の薬物と併用してまた使用することができる。例えば、それらを、ステロイドまたはサイクロスポリンＡ、ラパマイシン、Ｔ細胞受容体ブロッカー、β２アドレナリンアゴニストもしくはＭ３ムスカリン受容体のアンタゴニストのような、免疫抑制剤と併用して使用することができる。この場合には、化合物の投与は、他の薬物の投与量の低減を許容し、かくしてステロイドおよび免疫抑制剤の両方に関連する望ましくない副作用の出現を予防している。
【０００９】
他のＰＤＥ４の阻害剤(上の参考文献を参照)の様に、本発明の化合物を、抗炎症性薬物(ステロイド系のまたは非ステロイド系の抗炎症性薬剤)、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃厚な酸のような、種々の病因薬剤により誘発される潰瘍誘発作用をブロックするためにまた使用することができる。それらを、薬物誘発性潰瘍、消化性潰瘍、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ関連潰瘍、食道炎、および胃食道逆流性疾患の様な消化管の病態の予防的および／もしくは治癒的処置に、単独でまたは制酸剤および／もしくは分泌阻害薬物と併用して使用することができる。
【００１０】
それらを、細胞もしくは組織に対する損傷が酸素欠乏症または過剰のフリーラジカルの生産の様な状態を通してもたらされる、病理学的状態の処置にまた使用することができる。そのような有益な作用の例は、冠動脈閉塞後の心臓組織の保護、または移植用臓器の貯蔵用に意図される保存液または血液もしくは精液のような液体に本発明の化合物を添加したときの細胞および組織の生存の延長である。それらは、組織修復および創傷治癒に対してまた有益である。
【発明の開示】
【００１１】
したがって、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2008502628.tif 000003
｛式中
Ｒ１は、
・  水素原子；
・  ハロゲン原子およびヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニル基：
を表し；
Ｒ２は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルキレン基
・  フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アシル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい単環式のまたは多環式のヘテロアリール基を表し；
Ｒ３は、水素原子またはアルキル基がハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により置換され得る、アルキルカルボニル基を表し
【００１２】
Ｒ４は式：
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは０〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は、水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＲ''−、−Ｏ(ＣＯ)ＮＲ''−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ−(ＣＯ)−、−(ＣＯ)Ｏ−、−ＮＲ''(ＣＯ)−および−Ｏ(Ｒ''Ｏ)(ＰＯ)Ｏ−基(式中、Ｒ''は水素原子および低級アルキル基からなる群より選択される)からなる群より選択されるリンカーであり、好ましくは、Ｌ１は、直接結合、酸素原子、−ＣＯ−、−ＮＲ''−、−Ｏ(ＣＯ)ＮＲ''−、−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−、−Ｏ−(ＣＯ)−、Ｒ''Ｎ−(ＣＯ)−および−Ｏ(Ｒ''Ｏ)(ＰＯ)Ｏ−基から選択され、
Ｇは、水素原子ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｎ'−アルキルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド、アルキルスルファミド、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
基を表す｝
の新規の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを提供する。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、当該化合物の製造方法；有効量の当該化合物を含んでいる医薬組成物；ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性である疾患の処置のための医薬品の製造における化合物の使用；ならびに、処置の必要な対象に本発明の化合物を投与することを含む、ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性のある疾患の処置の方法を提供することである。
【００１４】
本明細書中で使用される用語アルキルは、１〜２０個の炭素原子もしくは、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましくは、アルキルラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキル”ラジカルである。
【００１５】
例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルのラジカルが含まれる。
【００１６】
本明細書中で使用される用語アルケニルは、１〜２０個の炭素原子もしくは、好ましくは１〜１２個の、炭素原子を有する所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖、モノまたはポリ不飽和のラジカルを包含する。さらに好ましくは、アルケニルラジカルは、２〜８個の、好ましくは２〜６個のそしてさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する“低級アルケニル”ラジカルである。特に、アルケニルラジカルはモノもしくはジ不飽和であることが好ましい。
例には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ペンテニルのラジカルが含まれる。
【００１７】
本明細書中で使用される用語アルキニルは、１〜２０個の炭素原子もしくは、好ましくは１〜１２個の、炭素原子を有する所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖、モノまたはポリ不飽和のラジカルを包含する。さらに好ましくは、アルキニルラジカルは、２〜８個の、好ましくは２〜６個のそしてさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する“低級アルキニル”ラジカルである。特に、アルキニルラジカルはモノもしくはジ不飽和であることが好ましい。
例には、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルのラジカルが含まれる。
【００１８】
アルキル、アルケニルもしくはアルキニルのラジカルが所望により置換され得ると言われるときには、それは、未置換であるかまたは一つまたはそれ以上の置換基により、例えば１、２もしくは３個の置換基により、任意の位置で置換され得る、上で規定される直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニルのラジカルを含むことを意味する。二つもしくはそれ以上の置換基が存在するときには、それぞれの置換基は同一かもしくは異なり得る。
【００１９】
当該所望により置換されていてよいアルケニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルケニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００２０】
当該所望により置換されていてよいアルキニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００２１】
当該所望により置換されていてよいアルキル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキル基の上の置換基は、それら自身未置換である。好ましい所望により置換されたアルキル基は、未置換かまたは１、２もしくは３個のフッ素原子で置換される。
【００２２】
本明細書中で使用される用語アルキレンは、１〜６個の、例えば、１〜４個の炭素原子を典型的に有する二価のアルキル部分を包含する。Ｃ１〜Ｃ４アルキレンラジカルの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびへキシレンのラジカルが含まれる。
【００２３】
当該所望により置換されていてよいアルキレン基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。
アルキレンラジカルがもう一つのラジカルの上の置換基として存在するときには、それは、二つの置換基により形成されるラジカルよりはむしろ、単一の置換基であると考えられるものとする。
【００２４】
本明細書中で使用される用語低級アルコキシ(またはアルキルオキシ)は、それぞれが１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有する所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖オキシを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルコキシラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級アルコキシ”ラジカルである。
【００２５】
アルコキシ基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルコキシ基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００２６】
好ましいアルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用される用語アルキルチオは、二価の硫黄原子に結合した１〜１０個の炭素原子の所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルチオラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキルチオ”ラジカルである。
【００２８】
アルキルチオ基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキルチオ基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００２９】
好ましい所望により置換されたアルキルチオラジカルには、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオおよび２−ヒドロキシプロピルチオが含まれる。
【００３０】
本明細書中で使用される用語モノアルキルアミノは、二価の−ＮＨ−ラジカルに結合した１〜１０個の炭素原子の所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいモノアルキルアミノラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級モノアルキルアミノ”ラジカルである。
【００３１】
モノアルキルアミノ基は典型的に、未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換されるアルキル基を含有する。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、モノアルキルアミノ基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００３２】
好ましい所望により置換されたモノアルキルアミノラジカルには、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノおよび２−ヒドロキシプロピルアミノが含まれる。
【００３３】
本明細書中で使用される用語ジアルキルアミノは、それらに結合した１〜１０個の炭素原子の二つの所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを持つ三価の窒素原子を含むラジカルを包含する。さらに好ましいジアルキルアミノラジカルは、それぞれのアルキルラジカルの中に１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級ジアルキルアミノ”ラジカルである。
【００３４】
ジアルキルアミノ基は典型的に、二つのアルキル基を含有して、それらのそれぞれが未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、ジアルキルアミノ基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００３５】
好ましい所望により置換されたジアルキルアミノラジカルには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−プロピル)アミノ、ｎ−プロピル(メチル)アミノ、ｎ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｉ−プロピル)アミノ、ｉ−プロピル(メチル)アミノ、ｉ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−ブチル)アミノ、ｎ−ブチル(メチル)アミノ、ｎ−ブチル(エチル)アミノ、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(メチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(エチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｔ−ブチル)アミノ、ｔ−ブチル(メチル)アミノ、ｔ−ブチル(エチル)アミノ、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(メチル)アミノ、トリフルオロメチル(エチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(メチル)アミノ、ジフルオロメチル(エチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシエチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノが含まれる。
【００３６】
本明細書中で使用される用語ヒドロキシアルキルは、それらの任意の一つが、一つもしくはそれ以上のヒドロキシラジカルで置換され得る、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを包含する。
そのようなラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【００３７】
本明細書中で使用される用語アルコキシカルボニルは、それぞれが１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有していて、オキシカルボニルラジカルに結合している所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルコキシカルボニルラジカルは、その中でアルキル部分が１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する、“低級アルコキシカルボニル”ラジカルである。
【００３８】
アルコキシカルボニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルコキシカルボニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００３９】
好ましい所望により置換されたアルコキシカルボニルラジカルには、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメトキカルボニルシ、ジフルオロメトキシカルボニル、ヒドロキシメトキシカルボニル、２−ヒドロキシエトキシカルボニルおよび２−ヒドロキシプロポキシカルボニルが含まれる。
【００４０】
本明細書中で使用される用語モノアルキルカルバモイルは、１〜１０個の炭素原子のそして−ＮＨＣＯ−ラジカルの窒素に結合した所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいモノアルキルカルバモイルラジカルは、その中でアルキル部分が１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級モノアルキルカルバモイル”ラジカルである。
【００４１】
モノアルキルカルバモイル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、モノアルキルカルバモイル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００４２】
好ましい所望により置換されたモノアルキルカルバモイルラジカルには、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、ｉ−プロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイルシ、ジフルオロメチルカルバモイル、ヒドロキシメチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイルおよび２−ヒドロキシプロピルカルバモイルが含まれる。
【００４３】
本明細書中で使用される用語ジアルキルカルバモイルは、１〜１０個の炭素原子の二つの所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルに窒素が結合した、ＮＣＯ−ラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいジアルキルカルバモイルラジカルは、それぞれのアルキルラジカルの中に１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級ジアルキルカルバモイル”ラジカルである。
【００４４】
ジアルキルカルバモイル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、ジアルキルカルバモイル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００４５】
好ましい所望により置換されたジアルキルカルバモイルラジカルには、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチル(エチル)カルバモイル、ジ(ｎ−プロピル)カルバモイル、ｎ−プロピル(メチル)カルバモイル、ｎ−プロピル(エチル)カルバモイル、ジ(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｉ−プロピル(メチル)カルバモイル、ｉ−プロピル(エチル)カルバモイル、ジ(ｎ−ブチル)カルバモイル、ｎ−ブチル(メチル)カルバモイル、ｎ−ブチル(エチル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ジ(ｓｅｃ−ブチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(メチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(エチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ジ(ｔ−ブチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(メチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(エチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(メチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(エチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)カルバモイル、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(メチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(エチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)カルバモイル、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(メチル)カルバモイル、エチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)カルバモイル、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)カルバモイル、ヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)カルバモイルが含まれる。
【００４６】
本明細書中で使用される用語アルキルスルフィニルは、二価の−ＳＯ−ラジカルに結合した１〜１０個の炭素原子の所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルスルフィニルラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキルスルフィニル”ラジカルである。
【００４７】
アルキルスルフィニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキルスルフィニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００４８】
好ましい所望により置換されたアルキルスルフィニルラジカルには、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルフィニル、ジフルオロメチルスルフィニル、ヒドロキシメチルスルフィニル、２−ヒドロキシエチルスルフィニルおよび２−ヒドロキシプロピルスルフィニルが含まれる。
【００４９】
本明細書中で使用される用語アルキルスルホニルは、二価の−ＳＯ２−ラジカルに結合した１〜１０個の炭素原子の所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルスルホニルラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”ラジカルである。
【００５０】
アルキルスルホニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、モノアルキルアミノスルホニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００５１】
本明細書中で使用される用語モノアルキルアミノスルホニルは、１〜１０個の炭素原子の、そして−ＮＨＳＯ２−ラジカルの窒素に結合した所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいモノアルキルアミノスルホニルラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級モノアルキルアミノスルホニル”ラジカルである。
【００５２】
モノアルキルアミノスルホニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、モノアルキルアミノスルホニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００５３】
好ましい所望により置換されたモノアルキルアミノスルホニルラジカルには、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、ｉ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、トリフルオロメチルアミノスルホニル、ジフルオロメチルアミノスルホニル、ヒドロキシメチルアミノスルホニル、２−ヒドロキシエチルアミノスルホニルおよび２−ヒドロキシプロピルアミノスルホニルが含まれる。
【００５４】
本明細書中で使用される用語ジアルキルアミノスルホニルは、１〜１０個の炭素原子の二つの所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルに窒素が結合した、ＮＳＯ２−ラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいジアルキルアミノスルホニルラジカルは、それぞれのアルキルラジカルの中に１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級ジアルキルアミノスルホニル”ラジカルである。
【００５５】
ジアルキルアミノスルホニル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、ジアルキルアミノスルホニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００５６】
好ましい所望により置換されたジアルキルアミノスルホニルラジカルには、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、メチル(エチル)アミノスルホニル、ジ(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−プロピル(メチル)アミノスルホニル、ｎ−プロピル(エチル)アミノスルホニル、ジ(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｉ−プロピル(メチル)アミノスルホニル、ｉ−プロピル(エチル)アミノスルホニル、ジ(ｎ−ブチル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(メチル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(エチル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ジ(ｓｅｃ−ブチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(メチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(エチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ジ(ｔ−ブチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(メチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(エチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(メチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(エチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノスルホニル、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(メチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(エチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノスルホニル、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)アミノスルホニル、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)アミノスルホニル、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニル、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノスルホニルおよびヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノスルホニルが含まれる。
【００５７】
本明細書中で使用される用語アルキルスルファモイルは、１〜１０個の炭素原子の、および−ＮＳＯ２−ラジカルの窒素に結合した所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルスルファモイルラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキルスルファモイル”ラジカルである。
【００５８】
アルキルスルファモイル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキルスルファモイル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００５９】
好ましい所望により置換されたアルキルスルファモイルラジカルには、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、ｉ−プロピルスルファモイル、ｎ−ブチルスルファモイル、ｓｅｃ−ブチルスルファモイル、ｔ−ブチルスルファモイル、トリフルオロメチルスルファモイル、ジフルオロメチルスルファモイル、ヒドロキシメチルスルファモイル、２−ヒドロキシエチルスルファモイルおよび２−ヒドロキシプロピルスルファモイルが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用される用語アルキルスルファミドは、１〜１０個の炭素原子の、および−ＮＨＳＯ２ＮＨ−ラジカルの窒素原子の一つに結合した所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルスルファミドラジカルは、１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級アルキルスルファミド”ラジカルである。
【００６１】
アルキルスルファミド基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アルキルスルファミド基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００６２】
好ましい所望により置換されたアルキルスルファミドラジカルには、メチルスルファミド、エチルスルファミド、ｎ−プロピルスルファミド、ｉ−プロピルスルファミド、ｎ−ブチルスルファミド、ｓｅｃ−ブチルスルファミド、ｔ−ブチルスルファミド、トリフルオロメチルスルファミド、ジフルオロメチルスルファミド、ヒドロキシメチルスルファミド、２−ヒドロキシエチルスルファミドおよび２−ヒドロキシスルファミドが含まれる。
【００６３】
本明細書中で使用される用語Ｎ'−アルキルウレイドは、−ＮＨＣＯＮＨ−ラジカルの末端窒素に結合した１〜１０個の炭素原子の所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいＮ'−アルキルウレイドラジカルは、その中でアルキル部分が１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する“低級Ｎ'−アルキルウレイド”ラジカルである。
【００６４】
Ｎ'−アルキルウレイド基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、Ｎ'−アルキルウレイド基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００６５】
好ましい所望により置換されたＮ'−アルキルウレイドラジカルには、Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｎ−プロピルウレイド、Ｎ'−ｉ−プロピルウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチルウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−２−ヒドロキシエチルウレイドおよびＮ'−２−ヒドロキシプロピルウレイドが含まれる。
【００６６】
本明細書中で使用される用語Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイドは、１〜１０個の炭素原子の二つの所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖アルキルラジカルに末端窒素が結合した、−ＮＨＣＯＮラジカルを含むラジカルを包含する。さらに好ましいＮ',Ｎ'−ジアルキルウレイドラジカルは、それぞれのアルキルラジカルの中で１〜８個の、好ましくは１〜６個のそしてさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、“低級Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド”ラジカルである。
【００６７】
Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、Ｎ',Ｎ'−ジアルキルウレイド基の上の置換基は、それら自身未置換である。
【００６８】
好ましい所望により置換されたＮ',Ｎ'−ジアルキルウレイドラジカルには、Ｎ',Ｎ'−ジメチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジエチルウレイド、Ｎ'−メチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｎ−プロピル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｎ−プロピル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｉ−プロピル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｉ−プロピル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｎ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｓｅｃ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ',Ｎ'−ジ(ｔ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル−Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−トリフルオロメチル,Ｎ'−(ｓｅｃ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−エチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｎ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｓｅｃ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−(ｔ−ブチル)ウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ｎ−ブチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ｓｅｃ−ブチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ｔ−ブチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−ヒドロキシメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシメチル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチル,Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−(ｎ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−(ｓｅｃ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−(ｔ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−ヒドロキシエチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシエチル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'−エチル,Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−(ｎ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−(ｉ−プロピル)ウレイド、Ｎ'−(ｎ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ'−(ｓｅｃ−ブチル）,Ｎ'−ヒ��ロキシプロピルウレイド、Ｎ'−(ｔ−ブチル),Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ'−ジフルオロメチル,Ｎ'−ヒドロキシプロピルウレイド、Ｎ'−ヒドロキシプロピル,Ｎ'−トリフルオロメチルウレイドが含まれる。
【００６９】
本明細書中で使用される用語アシルは、カルボニルラジカルに結合した２〜２０個の炭素原子もしくは、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する所望により置換された、直鎖もしくは分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましくは、アシルラジカルは、Ｒが２〜８個の、好ましくは２〜６個の、そしてさらに好ましくは２〜４個の、炭素原子を有する炭化水素基、好ましくはアルキル基である、式−ＣＯＲの“低級アシル”ラジカルである。
【００７０】
アシル基は、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。典型的には、アシル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
好ましい所望により置換されたアシルラジカルには、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、バレリル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルおよびパルミチルが含まれる。
【００７１】
本明細書中で使用される用語アリールラジカルは、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリルのようなＣ５〜Ｃ１４の単環式のもしくは多環式のアリールラジカルを典型的に包含する。フェニルが好ましい。
【００７２】
当該所望により置換されていてよいアリールラジカルは、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基から好ましくは選択される。アリールラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。それ以外の指示が無い限り、アリール基の上の置換基は、典型的にはそれら自身未置換である。
【００７３】
本明細書中で使用される用語ヘテロアリールラジカルは、少なくとも一つの複素環式芳香族環を含んで、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、５〜１４員の環系、好ましくは５〜１０員の環系を典型的に包含する。ヘテロアリールラジカルは、少なくとも一つの環がヘテロ原子を含有する、単環または二つもしくはそれ以上の縮合環であり得る。
【００７４】
当該所望により置換されていてよいヘテロアリールラジカルは、典型的に未置換かまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素の原子、その中でアルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基から好ましくは選択される。ヘテロアリールラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。それ以外の指示が無い限り、ヘテロアリール基の上の置換基は、典型的にはそれら自身未置換である。
【００７５】
例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノオキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルおよび種々のピロロピリジルのラジカルが含まれる。
【００７６】
オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび種々のピロロピリジルのラジカルが好ましい。
【００７７】
本明細書中で使用される用語シクロアルキルは、飽和炭素環式ラジカルを包含し、そして、それ以外の指示が無い限り、シクロアルキルラジカルは典型的に３〜７個の炭素原子を有する。
【００７８】
シクロアルキルラジカルは、典型的に未置換であるかまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。シクロアルキルラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。典型的には、シクロアルキル基の上の置換基は、それら自身未置換である。本発明のシクロアルキルラジカルはまた、フェニル基に縮合される単環式のＣ３〜７炭素環を含む。
例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、テトラヒドロベンズアヌレン、テトラヒドロナフチル、ビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエンならびにインダニルが含まれる。それは好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチル、インダニルおよびシクロヘキシルである。
【００７９】
本明細書中で使用される用語シクロアルケニルは、部分的に不飽和の炭素環式ラジカルを包含し、そして、それ以外の指示が無い限り、シクロアルケニルラジカルは典型的に、３〜７個の炭素原子を有する。
【００８０】
シクロアルケニルラジカルは、典型的に未置換であるかまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましくは選択される。シクロアルケニルラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。典型的には、シクロアルケニル基の上の置換基は、それら自身未置換である。
例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが好ましい。
【００８１】
本明細書中で使用される用語複素環式ラジカルは、一つもしくはそれ以上の、例えば、１、２、３もしくは４個の炭素原子、好ましくは１もしくは２個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換される、５、６もしくは７員環のラジカルのような、非芳香族の、飽和のまたは不飽和のＣ３〜Ｃ１０炭素環式環系を典型的に包含する。飽和の複素環式ラジカルが好ましい。複素環式ラジカルは、単環であるか、または少なくとも一つの環がヘテロ原子を含有する、二つもしくはそれ以上の縮合環であり得る。複素環式ラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一かもしくは異なり得る。
【００８２】
当該所望により置換されていてよい複素環式ラジカルは、典型的に未置換であるかまたは同一かもしくは異なり得る１、２または３個の置換基で置換される。置換基はハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましく選択される。典型的には、複素環式ラジカルの上の置換基は、それら自身未置換である。
【００８３】
複素環式ラジカルの例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、２−ベンゾフラン−１(３Ｈ)−オン、１,３−ジオキソール−２−オンおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルが含まれる。
複素環式ラジカルが２個もしくはそれ以上の置換基を保持する場合には、置換基は同一かもしくは異なり得る。
【００８４】
本明細書中で使用される本発明の一般構造に存在する原子、ラジカル、部分、鎖および環の幾らかは、“所望により置換されていてよい”。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖および環が、未置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の、例えば、１，２、３または４個の置換基により任意の位置で置換されるかのいずれかであり得ることを意味して、それにより未置換の原子、ラジカル、部分、鎖および環に結合した水素原子は、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖および環により置換される。二つもしくはそれ以上の置換基が存在するときには、それぞれの置換基は、同一かもしくは異なり得る。置換基は、典型的にはそれら自身未置換である。
環状ラジカルがアルキレンもしくはアルキレンジオキシラジカルにより架橋されるときには典型的に、架橋するアルキレンラジカルは、非隣接の原子における環に結合している。
【００８５】
本明細書中で使用される用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素の原子を包含する。ハロゲン原子は、典型的にはフッ素、塩素もしくは臭素の原子、最も好ましくは塩素もしくはフッ素である。用語のハロは、接頭語として用いられるときには、同一の意味を有する。
【００８６】
本明細書中で使用されるアシルアミノ基は、アミノ基に結合した当該アシル基で典型的にある。
本明細書中で使用されるアルキレンジオキシ基は、典型的には−Ｏ−Ｒ−Ｏ−(式中、Ｒは当該アルキレン基である)である。
本明細書中で使用されるアルコキシカルボニル基は、当該カルボニル基に結合した当該アルコキシ基で典型的にある。
【００８７】
本明細書中で使用されるアシルオキシ基は、酸素原子に結合した当該アシル基で典型的にある。
本明細書中で使用されるシクロアルコキシ基は、酸素原子に結合した当該シクロアルキル基で典型的にある。
一つもしくはそれ以上のキラル中心を含む化合物は、鏡像異性体的にもしくはジアステレオマー的に純粋な形で、または異性体の混合物の形で使用され得る。
【００８８】
本明細書中で使用される用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸もしくは塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えば、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムもしくはカリウム)およびアルカリ土金属(例えば、カルシウムもしくはマグネシウム)の水酸化物ならびに有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。
【００８９】
本明細書中で使用されるＮ−オキシドは、分子の中に存在する第三級の塩基性アミンもしくはイミンから、便利な酸化剤を用いて、形成される。
【００９０】
本発明の一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ１は、水素原子ならびにハロゲン原子ならびにヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニルおよびアルコキシカルボニル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい低級アルキル基からなる群より選択される。
【００９１】
本発明のもう一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ２は、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいヘテロアリール基である。
【００９２】
本発明のもう一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ２は、Ｎを含有するヘテロアリール基である。Ｒ２が、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいことがまた好ましい。
【００９３】
本発明のなおもう一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ４は、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは１〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は、水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｏ(ＣＯ)−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−基からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇは、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は：
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルコキシ、シアノおよびシクロアルキルオキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
を表す。
ｎがゼロであるときには、Ｌ１は直接結合であって、Ｇは水素原子とは異なることが特に有利である。
【００９４】
式(Ｉ)の化合物では、Ｒ４が式、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは１〜３の整数であり
ＲおよびＲ'は、水素原子および低級アルキル基からなる群より独立して選択されて
Ｌ１は、直接結合、−ＣＯ−、−Ｏ(ＣＯ)−および−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−基からなる群より選択されるリンカーであり
Ｇは、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は、
・  ハロゲン原子；
・  ハロゲン原子から選択される一つもしくはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよいアルキルおよびアルケニル基；そして
・  ヒドロキシ、アルコキシおよびシクロアルキルオキシ基：
から選択される一つまたはそれ以上の置換基で所望により置換されていてよい]
を表すことは、本発明のなおさらに好ましい態様である。
【００９５】
本発明のなおもう一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ４は、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは１〜２の整数であり
ＲおよびＲ'は、水素原子およびメチル基からなる群より任意に置換され
Ｌ１は、直接結合ならびに−Ｏ−、−(ＣＯ)Ｏ−および−Ｏ(ＣＯ)Ｏ−基から選択され；そして
Ｇはアルキルおよびシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基は一つもしくはそれ以上のハロゲン原子またはアルコキシ、シアノ、アルキルもしくは−ＣＦ３で所望により置換されていてよい]
を表す。
【００９６】
式(Ｉ)の化合物では、Ｒ４が、
G-L1-(CRR')n-
[式中、
ｎは１〜２の整数であり
ＲおよびＲ'は、水素原子およびメチル基からなる群より任意に置換され
Ｌ１は直接結合であり；そして
Ｇはアルキルおよびシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択され、当該基はは一つもしくはそれ以上のハロゲン原子で所望により置換されていてよい]
を表すことは、本発明のなおさらに好ましい態様である。
【００９７】
本発明のもう一つの態様にしたがって、式(Ｉ)の化合物では、Ｒ３は、水素原子もしくはアシル基を表わす。
【００９８】
本発明の特殊な個別の化合物には：
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルブチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシエチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロブチル
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−メチル−２−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル
【００９９】
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルメチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−チエニルメチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−チエニルメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
【０１００】
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１,３,３−トリメチルブチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸オクチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１,５−ジメチルヘキス−４−エン−１−イル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸アリル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジルオキシカルボニルメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−オキソ−２−フェニルエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−フェノキシエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−クロロベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−クロロベンジル
【０１０１】
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−(ベンジルメチルアミノ)−エチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−シアノベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−シアノベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,２−ジメチルブチリルオキシメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸(Ｓ)−２−アミノ−４−メチルペンタノイルオキシメチル
およびそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１０２】
顕著な興味があるのは：
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−チエニルメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロブチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−メチル−２−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−フェノキシエチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−シアノベンジル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,２−ジメチルブチリルオキシメチル
およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
もう一つの態様にしたがって、本発明は、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体と混合して、上記の通りの、一つもしくはそれ以上の式(Ｉ)の化合物を含んでいる医薬組成物をカバーする。
【０１０４】
なおもう一つの態様にしたがって、本発明は、ヒトもしくは動物の体の処置において同時の、別々のまたは遂次的な使用のために、(i)上記の通りの、式(Ｉ)の化合物、ならびに(ii)(ａ)ステロイド、(ｂ)免疫抑制薬剤、(ｃ)Ｔ細胞受容体ブロッカー、(ｄ)抗炎症性薬物、(ｅ)β２-アドレナリンアゴニストおよび(ｆ)Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト；から選択されるもう一つの化合物を含んでいる併用製品をカバーする。
【０１０５】
なおもう一つの態様にしたがい、本発明は、ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患の処置または予防のための医薬品の製造における、上記の通りの、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患である障害の処置または予防における使用のための医薬品の製造に式(Ｉ)の化合物を使用することは、好ましい態様である。
【０１０６】
なおもう一つの態様にしたがい、本発明は、ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患を有する対象を処置するための方法をカバーして、その方法は、当該対象に、上記の通りの、式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む。好ましい態様では、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患である病的状態または疾患を有する対象を処置するために方法を使用する。
【０１０７】
本発明の化合物は、下記の方法の一つにより作成され得る。
化合物(Ｉ)は、スキーム１に示されるように取得され得る。
【化２】
2008502628.tif 000004
【０１０８】
それ自体公知の、例えば、D. A. White. Synthetic Communications, 1977, 7(8), 559-568の方法により、式(Ｖ)(式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義の通りである)の４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体を式(VI)(式中、Ｒ４は上記で定義の通りであり、そしてＸは塩素のもしくは臭素の原子のような脱離基である)のアルキル化剤と、非プロトン性溶媒の中で塩基の存在で反応させて、式(II)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである)の化合物を得る。
【０１０９】
あるいは、それ自体公知の、例えば、O. Mitsunobu. Synthesis, 1981, 1, 1-28の方法により、式(Ｖ)(式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義の通りである)を４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体を式(VII)(式中、Ｒ４は上記で定義の通りである)とアルコールとトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在で縮合させて、式(II)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである)の化合物を得る。
【０１１０】
４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(II)(式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義の通りである)を式(III)(式中、Ｒ２は上記で定義の通りである)のホウ素酸と縮合させ、式(Ｉａ)(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義の通りである)の化合物を得る。反応は、ジオキサン、塩化メチレンもしくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒の中で酢酸第二銅のような銅塩および有機塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在で、−２０℃から溶媒の沸点までの温度において行われる。
【０１１１】
あるいは、４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン(II)の式(IV)(式中、Ｒ２は上記で定義の通りである)の臭化ヘテロアリ−ルとの縮合させ、式(Ｉａ)(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義の通りである)の化合物を得る。反応は、ヨウ化第一銅のような銅塩およびリン酸カリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムのような無機塩基の存在で行われて、トルエン、ジオキサンもしくはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒の中で有機塩基、好ましくはＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンのようなジアミン塩基の存在で、−２０℃から溶媒の沸点までの温度においてまた実施され得る。それは非希釈(neat)でまた実施され得る。
【０１１２】
化合物(Ｉａ)を、適当な塩基で任意に加水分解して、酸中間体を生じ得る。次いで、この中間体を公知の方法、例えば、D. A. White. Synthetic Communications, 1977, 7(8), 559-568、を用いて、非プロトン性溶媒の中で塩基の存在で、式(VI)(式中、Ｒ４は以上に規定されてきているようであり、そしてＸは臭素のもしくは塩素の原子のような脱離基である)のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式(Ｉｂ)(式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである)の化合物を得る。
【０１１３】
代替えとして、これらの中間体の酸を、公知の方法、例えば、O. Mitsunobu. Synthesis, 1981, 1, 1-28、を用いて、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在で式(VII)のアルコールとの縮合により、(Ｉｂ)にまた変換することができる。
【０１１４】
式(Ｖ)のピリダジン−３(２Ｈ)−オン、特に、式(Ｖａ)[式中、Ｒ３はＲａ−ＣＯ−基(式中、Ｒａは、アルキル基がハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により置換される、アルキルカルボニル基、を表す)のそれらならびに式(Ｖｂ)(式中、Ｒ３は水素原子である)のそれらは、スキーム２に示されるように取得され得る。
【化３】
2008502628.tif 000005
【０１１５】
式(XII)(式中、Ｒ１およびＲａは以前に規定されるようであって、Ｒｂは短鎖のアルキル残基である)のイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを水素化して、４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン(IIａ)(式中、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りである)を得る。水素化は、それ自体公知の、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173の方法により、触媒の存在で例えば水素を用いて実施され得る。
【０１１６】
あるいは、式(XII)(式中、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りである)のイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを水酸化ナトリウムもしくはカリウムで加水分解して、生じた生成物を塩酸もしくは硫酸のような無機酸で引き続いて中和して、式(VIII)(式中、Ｒ１およびＲａは上記で定義の通りである)の対応するカルボン酸誘導体を得る。反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランもしくは上述の溶媒の一つの水性混合液のような溶媒の中でその沸点で好ましく行われる。
【０１１７】
式(VIII)(式中、Ｒ１およびＲａは上記で定義の通りである)のイソオキサゾール誘導体を、上述(O. Mitsunobu. Synthesis, 1981, 1, 1-28)の方法にしたがって、式(VII)(式中、Ｒ４は上記で定義の通りである)のアルコールと縮合して、式(ＩＸ)(式中、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りである)の化合物を得る。
【０１１８】
式(ＩＸ)(式中、Ｒ１、ＲａおよびＲ４は上記で定義の通りである)のイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを水素化して、４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(IIｂ)(式中、Ｒ１、ＲａおよびＲ４は上記で定義の通りである)を得る。水素化は、それ自体公知の、例えば、V. Dal Piaz et al. Heterocycles, 1991, 32, 1173の方法により、触媒の存在で例えば水素を用いて実施され得る。
【０１１９】
４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(IIｂ)(式中、Ｒ１、ＲａおよびＲ４は上記で定義の通りである)の水酸化ナトリウムもしくはカリウムでの加水分解および塩酸もしくは硫酸のような無機酸での引き続く中和は、式(Ｖａ)(式中、Ｒ１およびＲａは上記で定義の通りである)の対応するカルボン酸誘導体を提供する。反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランもしくは上述の溶媒の一つの水性混合液のような溶媒の中でその沸点で好ましく行われる。同一の手順に従って、式(IIａ)の化合物を加水分解し得る。
【０１２０】
４−アミノピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体(IIｂ)(式中、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りである)もしくはカルボン酸誘導体(Ｖａ)(式中、Ｒ１およびＲａは上記で定義の通りである)の臭化水素酸との還流での処理は、化合物(Ｖｂ)(式中、Ｒ１は上記で定義の通りである)を得る。
【０１２１】
式(XII)のイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７(６Ｈ)−オンは、スキーム３に示されるように取得され得る。
【化４】
2008502628.tif 000006
【０１２２】
それ自体公知の、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478の方法に従って、一般式(XVIII)(式中、ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りである)の２,４−ジオキソエステル誘導体および式(XIX)(式中、Ｒｂは上記で定義の通りである)の２−クロロ−２−(ヒドロキシイミノ)酢酸エステル誘導体の反応は、式(ＸＶ)(式中、ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りである)のイソオキサゾール誘導体を得る。
【０１２３】
それ自体公知の、例えば、G. Renzi et al., Gazz. Chim. Ital. 1965, 95, 1478の方法により、式(ＸＶ)(式中、ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りである)のイソオキサゾール誘導体をヒドラジンと縮合して、式(XVI)(式中、ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りである)のイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを得る。それ自体公知の、例えば、V.Dal Piaz et al. Drug Des. Discovery 1996, 14, 53の方法による、式(XVII)(式中、Ｒ１は上記で定義の通りであり、そしてＸは塩素のもしくは臭素の原子またはメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートもしくはベンゼンスルホネート基のような脱離基である)のアルキル化剤との次の反応；またはそれ自体公知の、例えば、O. Mitsunobu et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 679の方法により、式(XVII)(式中、Ｒ１は上記で定義の通りであり、そしてＸはヒドロキシ基である)のアルコールとのトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在での縮合は；式(XII)(式中、Ｒ１、ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りである)のイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−７(６Ｈ)−オンを得る。
【０１２４】
定義された基Ｒ１〜Ｒ４が上記の方法の条件下での化学反応に感受性であるかもしくは当該方法に不適合であるときには、標準的な手法にしたがって、従来の保護基を使用し得、例えば、「有機化学における保護基、第３版」(Protective Groups in Organic Chemistry, ３rd edition), John Wiley & Sons (1999)におけるT. W. Greene and P. G. M. Wutsを参照のこと。脱保護は式(Ｉ)の化合物の合成での最終工程を形成するであろう。
式(III)、(IV)、(VI)、(VII)、(XVII)、(XVIII)および(XIX)の化合物は、既知の化合物であるかもしくは既知の方法に準じて製造され得る。
【０１２５】
薬理学的活性
ＰＤＥ４アッセイ手順
試験されるべき化合物を、１ｍＭの原液濃度でＤＭＳＯの中に再懸濁した。１０μＭ〜１０ｐＭで変わる異なる濃度で、化合物を試験して、ＩＣ５０を計算した。これらの希釈を９６穴のプレートの中で行った。数例では、希釈された化合物を含むプレートをアッセイ前に凍結した。これらの場合には、プレートを室温で解凍して、１５分間攪拌した。
【０１２６】
希釈された化合物１０μＬを“低結合”アッセイプレートの中に注いだ。５０ｍＭのトリスｐＨ７.５、８.３ｍＭのＭｇＣｌ２、１.７ｍＭのＥＧＴＡ、および１５ｎＭの[３Ｈ]−ｃＡＭＰを含む反応混合液８０μＬをそれぞれの穴に加えた。ＰＤＥ４を含む溶液１０μＬを加えることにより、反応を開始した。次いで、プレートを１時間室温で攪拌下にインキュベートした。インキュベーション後に、反応をＳＰＡビーズ５０μＬで停止して、反応液を新たに２０分間室温でインキュベートさせた後に、標準的な機器を用いて放射能を測定した。
【０１２７】
１０ｍｌの１０Ｘアッセイ緩衝液(５００ｍＭのトリスｐＨ７.５、８３ｍＭのＭｇＣｌ２，１７ｍＭのＥＧＴＡ)、および４０μＬの１μＣｉ／μＬ[３Ｈ]−ｃＡＭＰにＨ２Ｏ  ９０ｍｌを加えることにより、反応混合液を調製した。２０ｍｇ／ｍｌのビーズおよび１８ｍＭの硫酸亜鉛の最終濃度のために２８ｍｌのＨ２Ｏに５００ｍｇを加えることによりＳＰＡビーズ溶液を調製した。
結果を表１に示す。
【０１２８】
【表１】
2008502628.tif 000007
【０１２９】
式(Ｉ)の化合物はホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力な阻害剤であることを表１から見ることができる。本発明の好ましいピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体は、１２０ｎＭ以下の、好ましくは５０ｎＭ以下の、最も好ましくは３０ｎＭ以下の、ＰＤＥ４の阻害についてのＩＣ５０値((上記の通りに決定)を所有する。化合物は、例えば、ＴＮＦαのような幾らかの炎症誘発性サイトカインの生産をブロックする能力がまたある。
【０１３０】
かくして、それらを、アレルギー性の、炎症性のおよび免疫の疾患、ならびに炎症誘発性サイトカインのブロックもしくはＰＤＥ４の選択的阻害が有益であり得る、それらの疾患または状態の処置に使用することができる。これらの病態としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、変形性関節炎、骨粗鬆症、骨形成障害、糸球体腎炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、グレーブス眼症、重症筋無力症、尿崩症、移植片拒絶、過敏性大腸疾患、潰瘍性大腸炎もしくはクローン病のような消化管障害、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、ならびにアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬のような皮膚疾患が含まれる。それらを、脳血管機能の改善剤として、ならびに痴呆症、アルツハイマー病、鬱病のような他の中枢神経系関連疾患の治療に、および向知性薬として、また使用することができる。
【０１３１】
血漿安定性アッセイ
血漿安定性アッセイについては、アセトニトリルもしくはジメチルスルホキシドの溶液の中の化合物を、３７℃で予熱した血漿１ｍＬに１μｇ／ｍＬの最終濃度で(１％以下の有機溶媒を加えた)デュプリケートで加える。化合物の添加および混合の直後に(ｔ＝０時間)、試料１００μＬを収集して、反応を停止するために、氷浴の中でアセトニトリル中の０.５％トリフルオロ酢酸３００μＬを含有する管に移入する。アッセイの間３７℃での水浴の中に、試料を保つ。異なる時間間隔で(即ち、ｔ＝０.５、１、３および２４時間)、試料を収集して、反応を以前に記述したように停止する。アリコートを４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み液１００μＬをMilli−Q水１００μＬで希釈して、５μＬをＨＰＬＣ／ＭＳシステムの中に注入する。親化合物および可能な副生成物の両方をモニターする。与えられた時間で得られた化合物の応答を時間＝０時間での応答と比較することにより、安定性を計算する。
【０１３２】
本発明の化合物は、血漿中で短い半減期を示し、それは好ましくは５時間より更に短く、さらに好ましくは３時間より更に短く、そして最も好ましくは１時間より更に短い。本発明の化合物の−ＣＯＯＲ４基の加水分解から発生する遊離酸の誘導体は、加水分解されていない化合物のＩＣ５０値より更に数倍高いＰＤＥ４の阻害に対するＩＣ５０値を有する。
【０１３３】
その結果、それらの短い血漿中半減期およびそれらの加水分解物の低減されたＰＤＥ４阻害能力の両方の結果として、本発明のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体を、比較的高用量でそれを必要とする対象に望ましくない全身作用を引き起こすこと無しに投与することができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、ステロイドおよびサイクロスポリンＡ、ラパマイシン、Ｔ細胞受容体ブロッカー、β２-アドレナリンアゴニストもしくはＭ３ムスカリン受容体のアンタゴニストのような、免疫抑制薬剤のような他の薬物と併用して投与されるときに、また有益である。この場合には、化合物の投与は、他の薬物の投与量の低減を許容し、かくしてステロイドおよび免疫抑制剤の両方に関連する望ましくない副作用の出現を防止する。
【０１３５】
他のＰＤＥ４阻害剤(上の参考文献を参照)の様に、本発明の化合物を、抗炎症薬物(ステロイド系もしくは非ステロイド系抗炎症剤)、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃厚な酸のような、種々の病因となる因子により誘発される糜爛性のかつ潰瘍誘発性の作用を、予防的ならびに／もしくは治療的処置の後で、ブロックするためにまた使用することができる。
【０１３６】
それらを、薬物誘発性潰瘍、消化性潰瘍、Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ関連潰瘍、食道炎、および胃食道逆流性疾患の様な消化管の病態の予防的ならびに／もしくは治療的処置に、単独でまたは制酸剤ならびに／または抗分泌薬物と併用して使用することができる。
【０１３７】
それらを、細胞もしくは組織に対する損傷が酸素欠乏症または過剰のフリーラジカルの生産の様な状態を通してもたらされる、病的状態の処置にまた使用することができる。そのような有益な作用の例は、冠動脈閉塞後の心臓組織の保護、または移植用臓器の貯蔵用に意図される保存液または血液もしくは精液のような液体に本発明の化合物を添加するときに細胞および組織の生存の延長である。それらは、組織修復および創傷治癒に対してまた有益である。
【０１３８】
したがって、本発明のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそのような化合物および／もしくはその塩を含んでいる医薬組成物を、ホスホジエステラーゼ４の阻害による改善に感受性である人体の障害の処置または予防の方法に使用し得て、それはそのような処置を必要とする患者に有効量の本発明のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体を投与することを含む。
【０１３９】
表１の結果は、式(Ｉ)の化合物はホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力な阻害剤であって、それ故に喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは過敏性大腸疾患のような、ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性であると知られている病的状態、疾患および障害の処置もしくは予防に有用である。
【０１４０】
本発明の化合物を、これらの疾患の処置にに有効であると知られている他の薬物と併用してまた使用することができる。例えば、ヒトもしくは動物の身体の処置において同時の、別々のまたは遂次的な使用のために、ステロイド、免疫抑制薬剤、Ｔ細胞受容体ブロッカー、β２-アドレナリンアゴニストおよび／またはＭ３ムスカリン受容体のアンタゴニストと併用して使用される。
【０１４１】
したがって、本発明のもう一つの態様は、ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性であると知られている病的状態、疾患および障害の処置もしくは予防のための医薬品の製造に式(Ｉ)の化合物の使用、ならびに、ＰＤＥ４の阻害による改善に感受性である病的状態もしくは疾患を有する対象を処置するための方法であって、それは当該対象に有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む。
【０１４２】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも式(Ｉ)のピリダジン−３(２Ｈ)−オン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、担体もしくは賦形剤のような薬学的に許容される添加物と関連して含む医薬組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質および適用前にさらなる希釈をするべきかどうかに依存して、０.００１〜９９重量％、好ましくは０.０１〜９０重量％、の組成物を含み得る。好ましくは、組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、経皮もしくは注射投与に適する形に作り上げられる。
【０１４３】
本発明の組成物を形成するために、活性化合物、もしくはそのような化合物の塩、と混和される薬学的に許容される添加物は、それ自体周知であって、使用される実際の添加物は、組成物を投与する意図される方法にとりわけ依存する。
【０１４４】
経口投与用の組成物は、全て本発明の化合物を含む、錠剤、遅延錠剤、舌下錠、カプセル、吸入エーロゾル、液体吸入薬、乾燥粉末吸入薬、または水剤、エリキシル剤、シロップもしくは懸濁剤のような、液体製剤の形を取り得て；そのような製剤は当分野で周知の方法により作られ得る。
【０１４５】
組成物の調製に使用され得る賦形剤には、望むならば、着色剤もしくは香味剤と一緒に、活性成分に適合性である液体および固体賦形剤が含まれる。錠剤またはカプセルは、２〜５００ｍｇの活性成分もしくは当量のその塩を便利に含有し得る。
【０１４６】
経口使用に適応される液体組成物は、液剤もしくは懸濁剤の形であり得る。液剤は、例えば、シロップを形成するためにショ糖と共同して活性化合物の可溶性塩もしくは他の誘導体の水溶液剤であり得る。懸濁剤は、懸濁化剤もしくは香味剤と一緒に、水と共に本発明の不溶性活性化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０１４７】
非経口注射用の組成物は、凍結乾燥させてもしなくてもよく、そして無発熱源の水性媒体もしくは他の適切な非経口注射液体の中に溶解され得る、可溶性塩から調製され得る。
【０１４８】
局所投与用の組成物は、全て本発明の化合物を含む、軟膏、クリームもしくはローションの形を取り得て；そのような製剤は当分野で周知の方法により作られ得る。
【０１４９】
有効な投与量は一般に一日当り１０〜６００ｍｇの活性成分の範囲にある。一日投与量は、一日当り、一回もしくはそれ以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。
【０１５０】
本発明の化合物の合成およびその中での使用する中間体の合成は、決して本発明の範囲を限定しない以下の実施例(製造実施例(製造１〜５０)を含んでいる)により例示されている。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Varian Gemini 300分光計の上で記録された。
低分解能質量スペクトル(Ｍ／Ｚ)は、電気スプレー電離イオン化を用いるMicromass ZMD質量分光計の上で記録された。
融点は、Perkin Elmer DSC-7装置を用いて記録された。
【０１５１】
クロマトグラフィーの分離は、Symmetry C18 (２.１×１０ｍｍ、３.５ｍＭ)カラムを備えたWaters 2690システムを用いて取得された。移動相は、ギ酸(０.４ｍＬ)、アンモニア(０.１ｍＬ)、メタノール(５００ｍＬ)およびアセトニトリル(５００ｍＬ)(Ｂ)ならびにギ酸(０.４６ｍＬ)、アンモニア(０.１１５ｍＬ)および水(１０００ｍＬ)(Ａ)であって：最初は２０分で０％〜９５％のＢ、そして次いで９５％のＢで４分、であった。二つの注入の間の再平衡時間は５分であった。流速は０.４ｍＬ／分であった。注入容積は５μＬであった。ダイオードアレイクロマトグラムを２１０ｎＭで収集した。
【実施例】
【０１５２】
製造実施例
製造例１
４−[エトキシ(オキソ)アセチル]−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
乾燥エタノール１６０ｍＬ中のナトリウムエトキシド(１２.９２ｇ、０.１９ｍｏｌ)の氷冷した溶液に、２,４−ジオキソ吉草酸エチル(２５.０ｇ、０.１５８ｍｏｌ)を滴下して加えて、混合液を０℃で３０分間攪拌した。乾燥エタノール５０ｍＬ中のクロロ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(２８.７９ｇ、０.１９０ｍｏｌ)の溶液を滴下して加えた。次いで、それを０℃で３０分間そして室温で１９時間攪拌した。最後に、溶媒を除去して、かくして得られた粗製の混合物を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を乾燥させて、溶媒を除去して、オレンジ色の油として望ましい生成物(１００％)を得た。
δ (CDCl3): 1.40 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 4.40 (m, 4H)。
【０１５３】
製造例２
３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−４−カルボン酸エチル
ヒドラジン一水和物(８.７ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ)を、乾燥エタノール(７５ｍＬ)中の製造例１の表題化合物(３８.３ｇ、１５０ｍｍｏｌ)の溶液に滴下して加えて、生じた混合液を終夜攪拌した。氷浴で冷却後に、沈殿が形成し、それをろ過により収集して、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(１９.２ｇ、５７％収率)を黄色の固体として生じた。
δ(CDCl3): 1.41 (t, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 6.30 (s, 1H)。
【０１５４】
製造例３
６−エチル−３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロイソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−４−カルボン酸エチル
乾燥ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中の製造例２の表題化合物(１０.０ｇ、４４ｍｍｏｌ)および無水炭酸カリウム(３０ｇ、２２０ｍｍｏｌ)の懸濁液に、臭化エチル(１９.６ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ)を加えて、生じた混合液を室温で終夜攪拌した。混合液を濃縮して、かくして得られた残渣をジクロロメタンの中に懸濁し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮して、表題化合物(９.７２ｇ、７５％収率)を黄色の固体として生じた。
δ(CDCl3): 1.42 (m, 6H), 3.00 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.48 (q, 2H)。
【０１５５】
製造例４
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
エタノール(１００ｍＬ)中の製造例３の表題化合物(１.０ｇ、４ｍｍｏｌ)および１０％パラジウム炭(２００ｍｇ)の混合液を、水素下に室温および３０ｐｓｉで６時間振とうした。触媒をろ去して、溶媒を減圧下に除去して、表題化合物(９５０ｍｇ、９８％収率)を得た。
δ(CDCl3): 1.38 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.42 (q, 2H),7.50 (bs, 2H)。
【０１５６】
製造例５
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
製造例４の表題化合物(０.２５ｇ、０.９９ｍｍｏｌ)および４８％臭化水素酸(２ｍＬ)の混合液を１３０℃で３時間加熱する。非常にゆっくりと、この反応混合液を室温で８Ｎ  ＮａＯＨでおよび最後に固体の炭酸カリウムで中和する。一旦溶媒を減圧下に除去して、残渣を沸騰しているエタノールで処理して、ろ過する。この有機相を蒸発させて、最終生成物０.１７ｇを得る。収率＝９４％。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 4.1 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.7 (s, 2 H) 6.8 (s, 1 H) 13.1 (s, 1 H)。
【０１５７】
製造例６
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中の製造例５の表題化合物(１.００ｇ、５.４６ｍｍｏｌ)、臭化ベンジル(１.９４ｍＬ、１６.４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(０.７６ｇ、５.４６ｍｍｏｌ)の混合液を８０℃で２４時間加熱する。一旦溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣を水の中に懸濁して、クロロホルムで二回抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、ろ過して、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィーカラム(３：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として)による精製は、望ましい最終化合物０.８５ｇを得る。収率＝５７％。
δ(CDCl3): 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.4 (m, 5 H)。
【０１５８】
製造例７
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
ジメチルホルムアミド(３０ｍＬ)中の製造例５の表題化合物(１.００ｇ、５.４６ｍｍｏｌ)、臭化エチル(１.５１ｍＬ、１６.４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(０.７６ｇ、５.４６ｍｍｏｌ)の混合液を５０℃で２４時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣を水の中に懸濁して、クロロホルムで二回抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、溶媒を減圧下に蒸発する。２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離している、フラッシュクロマトグラフィーカラムによる残渣の精製の後で、望ましい最終化合物０.８６ｇが単離される。収率＝７４％。
δ(CDCl3) : 1.4 (m, 6 H) 4.3 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 4.4 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H)。
【０１５９】
製造例８
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
製造例５の最終生成物(１.００ｇ、５.４６ｍｍｏｌ)、イソプロパノール(０.４２ｍＬ、５.４６ｍｍｏｌ)、ＤＥＡＤ(０.８６ｍＬ、５.４６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(１.４３ｇ、５.４６ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(６０ｍＬ)の中に懸濁して、不活性雰囲気下に室温で終夜攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣を２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離している、フラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製する。望ましい最終化合物が定量的収率で得られる。
δ(CDCl3) : 1.4 (m, 9 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 5.2 (m, 1 H) 6.9 (s, 1 H)。
【０１６０】
製造例９
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルメチル
臭化エチルの代わりに塩酸２−クロロメチルピリジンを用いることを除いて、製造例７に記述されるように得られる(２９％)。
δ(CDCl3) : 1.4 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 5.5 (s, 2 H) 7.0 (s, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.7 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=3.0 Hz, 1 H)。
【０１６１】
製造例１０
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸チオフェン−３−イルメチル
イソプロパノールの代わりに３−ヒドロキシメチルチオフェンを用いることを除いて、製造例８に記述されるように得られる(９０％)。
δ(CDCl3) :  1.4 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H)。
【０１６２】
製造例１１
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
臭化エチルの代わりに塩化３−メトキシベンジルを用いることを除いて、製造例７に記述されるように得られる(３２％)。
δ(CDCl3) : 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 4.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 6.9 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 7.3 (t, J=7.8 Hz, 1 H)。
【０１６３】
製造例１２
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
臭化エチルの代わりに臭化３−クロロベンジルを用いることを除いて、製造例７に記述されるように得られる(１２％)。
δ(CDCl3) : 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.3 (s, 3 H) 7.4 (s, 1 H)。
【０１６４】
製造例１３
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
臭化エチルの代わりに３−ブロモエチルベンゼンを用いることを除いて、製造例７に記述されるように得られる(４５％)。
δ(CDCl3) : 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.7 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 6.1 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.4 (m, 5 H)。
【０１６５】
製造例１４
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
イソプロパノールの代わりに１−ピリジン−４−イルエタノールを用いることを除いて、製造例８に記述されるように得られる(７８％)。
δ(CDCl3) : 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.7 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.1 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.3 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 8.6 (d, J=5.8 Hz, 2 H)。
【０１６６】
製造例１５
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸インダン−１−イル
イソプロパノールの代わりにインダン−１−オールを用いることを除いて、製造例８に記述されるように得られる(５０％)。
δ(CDCl3) : 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.3 (m, 1 H) 2.6 (m, 1 H) 2.9 (m, 1 H) 3.2 (m, 1 H) 4.3 (q, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 6.4 (dd, J=7.0, 3.7 Hz, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.5 (d, J=7.4 Hz, 1 H)。
【０１６７】
製造例１６
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
エタノール１２０ｍＬ中の製造例４の表題化合物(３.４６ｇ、１３.６６ｍｍｏｌ)および１Ｎ水酸化ナトリウム(６０ｍＬ)の混合液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、粗製混合液を１Ｎ塩酸(６０ｍＬ)で酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出して、有機相を硫酸ナトリウム無水物の上で乾燥させて、濃縮して、表題化合物(２.４５ｇ、８０％収率)を白色の固体として生じた。
δ(CDCl3) : 1.4 (t, 3 H), 2.4 (bs, 3 H), 4.2 (q, 2 H)。
【０１６８】
製造例１７
２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル−４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
乾燥ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の製造例１６の表題化合物(４００ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ)および無水炭酸カリウム(２４５ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ)の懸濁液に、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド(３６６ｍｇ、３.５５ｍｍｏｌ)を加えて、生じた混合液を５０℃で８時間加熱した。残渣を水の中に懸濁して、酢酸エチルを加えた。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥させて、蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１：１)により精製して、表題化合物(３１０ｍｇ、５６％収率)を得た。
LRMS: m/Z 311 (M+1)+。
δ(CDCl3):  1.4 (t, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 3.0 (m, 6 H) 4.2 (q, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.3 (m, 2 H)。
【０１６９】
製造例１８
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル
乾燥ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中の製造例１６の表題化合物(３００ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ)および無水炭酸カリウム(１８４ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ)の懸濁液に、２−ブロモプロピオン酸メチル(６６７ｍｇ、３.９９ｍｍｏｌ)を加えて、生じた混合液を室温で４時間攪拌した。残渣を水の中に懸濁して、酢酸エチルを加えた。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４無水物で乾燥させて、蒸発させて、表題化合物(２７０ｍｇ、６５％収率)を得た。
LRMS: m/Z 312 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.2 (t, 3 H) 1.6 (d, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.3 (m, 1 H) 7.4 (br.s, 2H)。
【０１７０】
製造例１９
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
製造例１８に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物および臭化ベンジルから得られた(４３％)。
LRMS: m/Z 316 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.4 (t, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 7.5 (m, 7 H)。
【０１７１】
製造例２０
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
製造例１８に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物およびヨウ化メタンから得られた(５０％)。
LRMS: m/Z 240 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.4 (t, 3 H) 2.3 (s, 3 H) 4.0 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 7.5 (br.s, 2 H)。
【０１７２】
製造例２１
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル
製造例１７に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物および(ブロモメチル)シクロプロパンから得られた(６８％)。
δ(CDCl3): 0.4 (m, 2 H) 0.6 (m, 2 H), 1.2 (m, 1 H) 1.4 (t, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 4.2 (m, 4 H) 7.5 (br.s, 2 H)。
【０１７３】
製造例２２
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルブチル
製造例１７に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物および１−ブロモ−３−メチルブタンから得られた(６１.５％)。
δ(CDCl3): 0.9 (m, 6 H) 1.4 (t, 3 H), 1.7 (m, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 4.4 (m, 2 H) 7.5 (br.s, 2 H)。
【０１７４】
製造例２３
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシエチル
製造例１７に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物および１−ブロモ−３−メトキシエタンから得られた(４８％)。
δ(CDCl3): 0.9 (m, 6 H) 1.4 (t, 3 H), 1.7 (m, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 4.4 (m, 2 H) 7.5 (br.s, 2 H)。
【０１７５】
製造例２４
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−フェニルエチル
製造例１７に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物および(２−ブロモエチル)ベンゼンから得られた(６５.５％)。
δ(CDCl3): 1.4 (t, 3 H), 2.1 (s, 3 H) 3.1 (t, 2 H) 4.2 (q, 2 H) 4.6 (t, 2 H) 7.3 (m, 5 H) 7.5 (br.s, 2 H)。
【０１７６】
製造例２５
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−メチル−２−フェニルエチル
製造例１７に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物および(２−ブロモプロピル)ベンゼンから得られた(５２％)。
δ(CDCl3): 1.4 (t, 3 H), 2.05 (s, 3 H) 2.9 (dd, 1 H) 3.1 (dd, 1H) 4.2 (q, 2 H) 5.4 (m, 1 H) 7.2 (m, 5 H) 7.5 (br.s, 2 H)。
【０１７７】
製造例２６
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
製造例１７に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物および(１−ブロモエチル)ベンゼンから得られた(９７.７％)。
δ(CDCl3): 1.4 (t, 3 H), 1.7 (d, 3 H) 2.1 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 6.1 (q, 1 H) 7.4 (m, 7 H)。
【０１７８】
製造例２７
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロブチル
乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ中のＰＰｈ３(３４９ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ)、シクロブタノール(０.１０４ｍＬ、１.３３ｍｍｏｌ)および製造例１６の化合物(３００ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ)の溶液に窒素下で、ＤＥＡＤ(０.２１ｍＬ、１.３３ｍｍｏｌ)を加えて、生じた混合液を室温で終夜攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９：１)により精製して、表題化合物(２４８ｍｇ、６７％収率)を得た。
LRMS: m/Z 280 (M+1)+。
保持時間：７.４分。
【０１７９】
製造例２８
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシル
製造例２７に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物およびシクロヘキサノールから得られた(３６％)。
LRMS: m/Z 308 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.2-2.0 (m, 13 H) 2.4 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.0 (m, 1 H) 7.5 (br.s, 2H)。
【０１８０】
製造例２９
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル
製造例２７に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物およびｓｅｃ−ブタノールから得られた(９１％)。
LRMS: m/Z 282 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.0 (t, 3 H) 1.4 (m, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 2.4 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.1 (m, 1 H) 7.5 (br.s, 2H)。
【０１８１】
製造例３０
６−エチル−３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−４−カルボン酸
２：１メタノール／ＴＨＦ混合液４５ｍＬ中の製造例３の表題化合物(１.５ｇ、５.９７ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に、水８ｍＬ中の水酸化リチウム(０.５７ｇ、２３.８８ｍｍｏｌ)の溶液を滴下して加えた。最終混合液を室温で１時間攪拌して、次いで、幾らかの水で希釈して、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、乾燥させて、溶媒を除去して、表題生成物を得た(８９％)。
δ(DMSO-d3): 1.30 (t, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.15 (q, 2H)。
【０１８２】
製造例３１
６−エチル−３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−４−カルボン酸イソプロピル
乾燥ＴＨＦ７ｍＬ中のＰＰｈ３(３５３ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ)、プロパン−２−オール(０.１０３ｍＬ、１.３４ｍｍｏｌ)および製造例３０の化合物(３００ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ)の溶液に窒素下で、ＤＥＡＤ(０.２１１ｍＬ、１.３４ｍｍｏｌ)を加えて、生じた混合液を室温で終夜攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル６：４)により精製して、表題化合物(２２０ｍｇ、６２％収率)を得た。
LRMS: m/Z 266 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.4 (m, 9 H) 3.0 (s, 3 H) 4.3 (q, 2 H) 5.3 (q, 1 H)。
【０１８３】
製造例３２
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
エタノール(１０ｍＬ)中の製造例３１の表題化合物(２１４ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ)および２０％パラジウム炭(４３ｍｇ)の混合液を、水素下に室温および２バールで５時間振とうした。触媒をろ去して、溶媒を減圧下に除去して、表題化合物(２１４ｍｇ、９９％収率)を得た。
LRMS: m/Z 268 (M+1)+。
δ(DMSO-D6): 1.1 (m, 9 H) 2.2 (s, 3 H) 3.9 (q, 2 H) 4.9 (m, 1 H) 7.4 (m, 2H)。
【０１８４】
製造例３３
６−エチル−３−メチル−７−オキソ−６,７−ジヒドロ−イソオキサゾロ[３,４−ｄ]ピリダジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
製造例３０の表題化合物(３００ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ)を乾燥トルエン３０ｍＬの中に溶解して、還流して加熱した。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール(１.２９ｍＬ、５.３８ｍｍｏｌ)を還流している混合液に２０分以内に滴下して加えた。溶液を更に４０分間還流し、冷却して、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥させて、溶媒を蒸発させて、オレンジ色の固体(２０４ｍｇ、５４％収率)を得る。
LRMS: m/Z 280 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.4 (t, 3 H) 1.3 (m, 9 H) 3.0 (s, 3 H) 4.3 (q, 2 H)。
【０１８５】
製造例３４
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
製造例３３の表題化合物からおよび製造例３２に記述された実験手順に従って、得られる(６５％)。
LRMS: m/Z 282 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.4 (t, 3 H) 1.6 (m, 9 H) 2.4 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 7.4 (br.s, 2H)。
【０１８６】
製造例３５
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジルオキシカルボニルメチル
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸(０.６ｇ、３.３ｍｍｏｌ、製造例５を参照)、ブロモ酢酸ベンジル(１.６ｍｌ、４.８ｍｍｏｌ)、および炭酸カリウム(０.５ｇ、３.３ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド(３０ｍｌ)の中に懸濁して、５０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をヘキサン／酢酸エチル３：２で溶離している、シリカゲルカラムを通って通過して、望ましい最終生成物１.０ｇを得た。収率＝９２％。
δ(CDCl3): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.0 (m, 1 H) 7.4 (s, 5 H)。
【０１８７】
製造例３６
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
ジオキサン(１０ｍｌ)中の製造例７の表題化合物(１.９ｇ、９.１ｍｍｏｌ)、４−ブロモイソキノリン(２.３ｇ、１０.９ｍｍｏｌ)、ヨウ化第一銅(１７３ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(２.６ｇ、１９.０ｍｍｏｌ)および１,１'−ジメチルエチレンジアミン(１９４μｌ、１.８ｍｍｏｌ)の混合液を、封管の中で窒素下に１２０℃で４８時間加熱した。一旦室温で、無機塩をろ過して、溶媒を減圧下に蒸発させた。２：１〜１：２のヘキサン／酢酸エチルで溶離しているフラッシュクロマトグラフィーカラムによる残渣の精製は、望ましい最終化合物８２３ｍｇを得た。収率＝２７％。
δ(CDCl3): 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 4.4 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 7.9 (d, 1 H) 8.1 (d, 1H) 8.6 (bs, 1H) 9.2 (bs, 1H)。
【０１８８】
製造例３７
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
製造例３６の表題化合物(８２３ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ)をエタノール(７０ｍｌ)の中に懸濁して、２Ｎ  ＮａＯＨ(３.７ｍｌ、７.３ｍｍｏｌ)を加えた。この混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、水の中に再溶解した。この溶液を２Ｎ  ＨＣｌで中和した。固体が沈殿して、それをろ過し、水で洗浄して、減圧下に５０℃で乾燥させた。望ましい最終生成物６３７ｍｇが得られた。収率＝８４％。
δ(CDCl3): 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, 1H) 8.5 (s, 1H) 9.2 (s, 1H) 9.3 (s, 1H)。
【０１８９】
製造例３８
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
ジメチルホルムアミド(３０ｍｌ)中の製造例５の表題化合物(０.５ｇ、２.７３ｍｍｏｌ)、臭化４−ブロモベンジル(８１９ｍｇ、３.２７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３７７ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ)の混合液を５０℃で２４時間加熱した。一旦溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム(２：３のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として)により精製して、望ましい最終化合物０.８２ｇを得た。収率＝８６％。
δ(CDCl3): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.3 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=8.5 Hz, 2 H)。
【０１９０】
製造例３９
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−クロロベンジル
ジメチルホルムアミド(３０ｍｌ)中の製造例５の表題化合物(０.５ｇ、２.７３ｍｍｏｌ)、臭化２−クロロベンジル(４２５μｌ、３.２７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３７７ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ)の混合液を５０℃で２４時間加熱した。一旦溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム(１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として)により精製して、望ましい最終化合物０.６０ｇを得た。収率＝７１％。
δ(CDCl3): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 5.5 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.4 (m, 4 H)。
【０１９１】
製造例４０
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルベンジル
ジメチルホルムアミド(３０ｍｌ)中の製造例５の表題化合物(０.５ｇ、２.７３ｍｍｏｌ)、塩化２−メチルベンジル(３６１μｌ、２.７３ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３７７ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ)の混合液を５０℃で２４時間加熱した。一旦溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム(１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として)により精製して、望ましい最終化合物０.１２ｇを得た。収率＝１６％。
δ(CDCl3): 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 4.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (m, 4 H)。
【０１９２】
製造例４１
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
ジメチルホルムアミド(３０ｍｌ)中の製造例５の表題化合物(０.５ｇ、２.７３ｍｍｏｌ)、臭化３−トリフルオロメチルベンジル(４１７μｌ、２.７３ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３７７ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ)の混合液を５０℃で２４時間加熱した。一旦溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム(１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として)により精製して、望ましい最終化合物０.７４ｇを得た。収率＝７９％。
δ(CDCl3): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.5 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 7.7 (s, 1 H)。
【０１９３】
製造例４２
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−シアノベンジル
ジメチルホルムアミド(２０ｍｌ)中の製造例５の表題化合物(０.３ｇ、１.６４ｍｍｏｌ)、臭化３−シアノベンジル(３８５ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(２２６ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ)の混合液を５０℃で２４時間加熱した。一旦溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム(２：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として)により精製して、望ましい最終化合物３９１ｍｇを得た。収率＝８０％。
LRMS: m/Z 299 (M+1)+。
【０１９４】
製造例４３
５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
ジメチルホルムアミド(２０ｍｌ)中の製造例５の表題化合物(０.３ｇ、１.６４ｍｍｏｌ)、塩化４−メトキシベンジル(６６６μｌ、４.９１ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(２２６ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ)の混合液を５０℃で２４時間加熱した。一旦溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム(１：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離液として)により精製して、望ましい最終化合物１８０ｍｇを得た。収率＝３６％。
δ(CDCl3): 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 4.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.9 (m, 3 H) 7.4 (d, J=8.5 Hz, 2 H)。
【０１９５】
製造例４４
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルオキシメチル
製造例３７の表題化合物(２００ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノン酸クロロメチル(５４０ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(８９ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド(５ｍｌ)の中に懸濁して、５０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をヘキサン／酢酸エチル１：１で溶離している、シリカゲルカラムを通って通過して、望ましい最終生成物３１９ｍｇを得た。収率＝８７％。
δ(DMSO-d6): 0.8 (dd, J=15.3, 6.7 Hz, 6 H) 1.2 (s, 2 H) 1.3 (s, 9 H) 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.5 (m, 2 H) 3.9 (m, 1 H) 4.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.8 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 5.9 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 7.3 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.3 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。
【０１９６】
製造例４５
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１,３,３−トリメチルブチル
製造例２７に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物および４,４−ジメチル−２−ペンタノールから得られた(５０％)。
LRMS: m/Z 324 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.0 (s, 9 H) 1.4 (m, 6 H) 1.5 (m, 1 H) 1.8 (m, 1 H) 2.4 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.3 (m, 1 H) 7.4 (br.s, 2H)。
【０１９７】
製造例４６
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
製造例１７に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物および臭化３−クロロベンジルから得られた(４７％)。
LRMS: m/Z 350 (M+1)+。
δ(CDCl3): 1.4 (t, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 7.5 (br s, 2 H)。
【０１９８】
製造例４７
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
製造例１７に記述された実験手順に従って、製造例１６からの表題化合物および塩化３−メトキシベンジルから得られた(３７％)。
δ(CDCl3): 1.4 (t, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 6.9 (m, 1H) 7.0 (m, 2 H) 7.3 (m, 1H) 7.5 (br.s, 2 H)。
【０１９９】
製造例４８
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸オクチル
臭化エチルの代わりに１−ブロモオクタンを用いることを除いて、製造例１８に記述されたように得られた(９４％)。
δ(CDCl3): 0.9 (m, 3 H) 1.2 (m,10 H)1.4 (t, 3 H) 1.8 (m, 2 H) 2.3 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 4.4 (t, 2 H ) 7.5 (br.s, 2 H)。
【０２００】
製造例４９
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸(４Ｅ)−１，５−ジメチルヘプト−４−エン−１−イル
製造例２７に記述された通りであるが、６−メチルヘプト−５−エン−２−オールを用いて得られた(７５％)。
δ(CDCl3): 0.4 (m, 6 H) 0.6 (m, 4 H) 0.7 (m, 3 H) 0.8 (m, 1 H) 2.1 (m, 2 H) 2.4 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.2 (m, 2 H ) 7.5 (br.s, 2 H)。
【０２０１】
製造例５０
４−アセチル−５−アミノ−１−エチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸アリル
臭化エチルの代わりに３−ブロモプロペ−１−エンを用いることを除いて、製造例１８に記述されたように得られた(４２％)。
δ(CDCl3): 1.4 (t, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 4.8 (d, 2 H) 5.38 (d,d, 1 H) 5.42 (d,d, 1 H) 6.0 (m, 1 H) 7.5 (br.s, 2 H)。
【０２０２】
実施例
以下の表において、幾らかの頭字語が以下の意味と共に使用される。
【表２】
2008502628.tif 000008
【０２０３】
【表３】
2008502628.tif 000009
【表４】
2008502628.tif 000010
【０２０４】
【表５】
2008502628.tif 000011
【表６】
2008502628.tif 000012
【０２０５】
【表７】
2008502628.tif 000013
【表８】
2008502628.tif 000014
【０２０６】
【表９】
2008502628.tif 000015
【表１０】
2008502628.tif 000016
【０２０７】
【表１１】
2008502628.tif 000017
【０２０８】
実施例１
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
ジオキサン(２ｍＬ)中の製造例６の表題化合物(０.３０ｇ、１.１０ｍｍｏｌ)、３−ブロモ−４−メチルピリジン(０.１５ｍＬ、１.３２ｍｍｏｌ)、ヨウ化第一銅(２１ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.３２ｇ、２.３１ｍｍｏｌ)および１,１'−ジメチルエチレンジアミン(０.０２３ｍＬ、０.２２ｍｍｏｌ)の混合液を、封管の中で窒素下に１２０℃で４８時間加熱する。一旦室温で、無機塩をろ過して、溶媒を減圧下に蒸発する。２：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離しているフラッシュクロマトグラフィーカラムによる残渣の精製は、望ましい最終化合物８０ｍｇを得る。収率＝２０％。
δ(CDCl3): 1.5 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.3 (s, 3 H) 4.4 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 6.8 (s, 1 H) 7.2 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.4 (m, 6 H) 8.4 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。
融点１３７.４−１３８.１℃。
【０２０９】
実施例２
１−エチル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
ジオキサン(２ｍＬ)中の製造例７の表題化合物(０.２１ｇ、０.９９ｍｍｏｌ)、３−ブロモピリジン(０.１２ｍＬ、１.１９ｍｍｏｌ)、ヨウ化第一銅(１９ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.２９ｇ、２.０９ｍｍｏｌ)および１,１'−ジメチルエチレンジアミン(０.０２１ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ)の混合液を、封管の中で窒素下に１２０℃で４８時間加熱する。一旦室温で、無機塩をろ過して、溶媒を減圧下に蒸発する。２：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離しているフラッシュクロマトグラフィーカラムによる残渣の精製は、望ましい最終化合物９７ｍｇを得る。収率＝３４％。
δ(CDCl3): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.4 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 4.4 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 8.5 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=2.5 Hz, 1 H)。
融点１６６.１−１６６.９℃。
【０２１０】
実施例３
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
実施例１の手順に従って、製造例７の表題化合物および対応する臭化物から固体(３７％)として得られる。
δ(CDCl3): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.3 (s, 3 H) 4.4 (m, 4 H) 6.9 (s, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 8.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。
融点１８６.６−１８７.３℃。
【０２１１】
実施例４
１−エチル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
実施例２の手順に従って、製造例８の表題化合物および対応する臭化物から固体(２３％)として得られる。
δ(CDCl3): 1.4 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.5 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.4 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 5.2 (m, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (dd, J=8.3, 4.6 Hz, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 8.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=2.5 Hz, 1 H)。
融点１３１.８−１３３.１℃。
【０２１２】
実施例５
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
実施例１の手順に従って、製造例８の表題化合物および対応する臭化物から固体(２１％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.2 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.0 (m, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 7.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。
融点１７９.９−１８１.３℃。
【０２１３】
実施例６
１−エチル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−２−イルメチル
実施例２の手順に従って、製造例９の表題化合物および対応する臭化物から固体(１６％)として得られる。
δ(CDCl3): 1.5 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.4 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 5.5 (s, 2 H) 7.2 (m, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7.4 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 7.7 (m, 1 H) 8.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.6 (m, 2 H)。
融点１４６.３−１４７.５℃。
【０２１４】
実施例７
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
ジオキサン(２ｍＬ)中の製造例８の表題化合物(０.４０ｇ、１.７８ｍｍｏｌ)、４−ブロモイソキノリン(０.４４ｇ、２.１３ｍｍｏｌ)、ヨウ化第一銅(３４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.５２ｇ、３.７３ｍｍｏｌ) および１,１'−ジメチルエチレンジアミン(０．０３８ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ)の混合液を、封管の中で窒素下に１２０℃で４８時間加熱する。一旦室温で、無機塩をろ過して、溶媒を減圧下に蒸発する。２：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離しているフラッシュクロマトグラフィーカラムによる残渣の精製は、望ましい最終化合物９９ｍｇを得る。収率＝２８％。
δ(DMSO-d6): 1.2 (d, J=6.2 Hz, 6 H) 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.0 (m, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。
融点１９１.６−１９３.０℃。
【０２１５】
実施例８
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
実施例７の手順に従って、製造例７の表題化合物および対応する臭化物から固体(４８％)として得られる。
δ(CDCl3): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.4 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.4 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.7 (m, 2 H) 7.8 (m, 1 H) 7.9 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 9.2 (s, 1 H)。
融点１９３.７−１９４.２℃。
【０２１６】
実施例９
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸チオフェン−３−イルメチル
実施例７の手順に従って、製造例１０の表題化合物および対応する臭化物から固体(１６％)として得られた。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.0 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.5 (dd, J=5.0, 2.9 Hz, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。
融点１５４.３−１５４.９℃。
【０２１７】
実施例１０
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸チオフェン−３−イルメチル
実施例１の手順に従って、製造例１０の表題化合物および対応する臭化物から固体(９％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.1 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.5 (m, 2 H) 8.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.9 (s, 1 H)。
融点１４１.７−１４２.９℃。
【０２１８】
実施例１１
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
実施例７の手順に従って、製造例１１の表題化合物および対応する臭化物から固体(２６％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.7 (s, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 6.9 (m, 3 H) 7.2 (dd, J=8.9, 7.7 Hz, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。
融点１５３.２−１５４.３℃。
【０２１９】
実施例１２
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
実施例１の手順に従って、製造例１１の表題化合物および対応する臭化物から固体(２５％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 3.7 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 6.9 (m, 3 H) 7.3 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.4 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.9 (s, 1 H)。
融点１１８.５−１１９.４℃。
【０２２０】
実施例１３
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
実施例７の手順に従って、製造例１２の表題化合物および対応する臭化物から固体(１８％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。
融点１４７.６−１４８.４℃。
【０２２１】
実施例１４
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
実施例７の手順に従って、製造例１３の表題化合物および対応する臭化物から固体(３７％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.5 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.9 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。
融点１６６.７−１６７.６℃。
【０２２２】
実施例１５
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
実施例１の手順に従って、製造例１３の表題化合物および対応する臭化物から固体(３７％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.5 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.0 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 7.3 (m, 6 H) 8.4 (s, 1 H) 8.9 (s, 1 H)。
融点１７０.３−１７１.３℃。
【０２２３】
実施例１６
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルエチル
実施例７の手順に従って、製造例１４の表題化合物および対応する臭化物から固体(３２％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.5 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.9 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 7.2 (m, 2 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (m, 3 H) 9.3 (m, 2 H)。
融点１８６.９−１８７.７℃。
【０２２４】
実施例１７
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルメチル
実施例１の手順に従って、製造例１４の表題化合物および対応する臭化物から固体(２６％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.5 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.9 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.6 (m, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
融点１６７.６−１６８.８℃。
【０２２５】
実施例１８
１−エチル−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−ピリジン−４−イルメチル
実施例２の手順に従って、製造例１４の表題化合物および対応する臭化物から固体(２７％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.6 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.0 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 7.1 (s, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7.5 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.4 (dd, J=4.7, 1.2 Hz, 1 H) 8.6 (m, 2 H) 8.6 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 9.2 (s, 1 H)。
融点９８.８−９９.９℃。
【０２２６】
実施例１９
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸インダン−１−イル
実施例１の手順に従って、製造例１５の表題化合物および対応する臭化物から固体(７％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.0 (m, 1 H) 2.9 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.2 (m, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 7.2 (m, 4 H) 7.8 (m, 3 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。
融点１７４.９−１７６.２℃。
【０２２７】
実施例２０
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸インダン−１−イル
実施例７の手順に従って、製造例１５の表題化合物および対応する臭化物から固体(１８％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.0 (m, 1 H) 2.2 (s, 3 H) 2.9 (m, 1 H) 3.0 (m, 1 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.3 (dd, J=7.0, 4.1 Hz, 1 H) 6.3 (s, 1 H) 7.2 (m, 1 H) 7.3 (m, 4 H) 8.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。
融点１８０.２−１８２.１℃。
【０２２８】
実施例２１
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(キノリン−５−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸エチル
乾燥ジクロロメタン(２５ｍＬ)中の製造例４の表題化合物(５００ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ)、５−キノリンホウ素酸(５６０ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ)、無水の酢酸第二銅(６８３ｍｇ、３.９５ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０.４０ｍｇ、３.９５ｍｍｏｌ)および活性化分子篩(１.４６ｇ、４Å)の混合液を、空気暴露下に室温で４８時間攪拌した。反応混合液をろ過して、溶媒を減圧下に除去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した(５３％収率)。
LRMS: m/Z 381 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.5 (s, 3 H) 4.2 (m, 4 H) 7.3 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.6 (dd, J=8.4, 4.1 Hz, 1 H) 7.6 (dd, 1 H) 7.9 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.4 (d, 1 H) 8.9 (d, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。
【０２２９】
実施例２２
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
実施例２の手順に従って、製造例４の表題化合物および対応する３−ブロモピリジンから固体(１２.５％)として得られた。
LRMS: m/Z 331 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.3 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 4.2 (m, 4 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 8.3 (m, 1 H) 8.3 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２３０】
実施例２３
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
実施例７の手順に従って、製造例４の表題化合物および対応する４−ブロモイソキノリンから固体(１１％)として得られた。
LRMS: m/Z 381 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.4 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.6 (s, 3 H) 4.2 (m, 4 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 8.0 (d, 1 H) 8.2 (d, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (m, 1 H)。
【０２３１】
実施例２４
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル
実施例１の手順に従って、製造例４の表題化合物および対応する３−ブロモ−４−メチル−ピリジンから固体(６％)として得られた。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 345 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.7 (s, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (m, 5 H) 7.3 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.3 (d, J=4.7 Hz, 1 H)。
【０２３２】
実施例２５
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
実施例２１の実験手順に従って、製造例３２の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(１４.５％)として得られた。
LRMS: m/Z 345 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.2 (m, 6 H) 1.25 (t, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.0 (m, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 8.3 (br.s, 2 H) 9.2 (s, 1 H)。
【０２３３】
実施例２６
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
実施例２１の手順に従って、製造例１９の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(２０％)として得られた。
LRMS: m/Z 393 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.2 (m, 2 H) 7.3 (m, 7 H) 8.3 (d, J=3.1 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.1 (m, 1 H)。
【０２３４】
実施例２７
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸イソプロピル
実施例２１の手順に従って、製造例３２の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(５％)として得られた。
LRMS: m/Z 395 (M+1)+。
保持時間：１３分。
【０２３５】
実施例２８
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルブチル
実施例２１の手順に従って、製造例２２の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(２３.５％)として得られた。
LRMS: m/Z 373 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 0.9 (s, 3 H) 0.9 (s, 3 H) 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.5 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 1.7 (m,1 H) 1.9 (s, 3 H) 4.15 (q, 2H) 4.2 (t, 2H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (br.s, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２３６】
実施例２９
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシエチル
実施例２１の手順に従って、製造例２３の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(２０％)として得られた。
LRMS: m/Z 361 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 3.3 (s, 3 H) 3.5 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.3 (m, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 8.3 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２３７】
実施例３０
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル
実施例２１の手順に従って、製造例２１の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(２４％)として得られた。
LRMS: m/Z 357 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 0.3 (m, 2 H) 0.5 (m, 2 H) 1.1 (m, 1 H) 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 4.0 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 8.3 (m, 2 H) 9.1 (s, 1 H)。
【０２３８】
実施例３１
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
実施例２１の手順に従って、製造例２０の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(１６％)として得られた。
LRMS: m/Z 317 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 3.7 (s, 3 H) 4.1 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.4 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 8.3 (m, 2 H) 9.1 (br.s, 1 H)。
【０２３９】
実施例３２
４−アセチル−１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−フェニルエチル
実施例２１の手順に従って、製造例２４の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(２２％)として得られた。
LRMS: m/Z 407 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.9 (s, 3 H) 2.9 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.4 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 7.3 (m, 6 H) 7.4 (m, 1 H) 8.3 (m, J=9.5 Hz, 2 H) 9.1 (s,1 H)。
【０２４０】
実施例３３
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
実施例２１の手順に従って、製造例１９の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(３３％)として得られた。
LRMS: m/Z 443 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.5 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.2 (m, 2 H) 7.3 (m, 5 H) 7.8 (m, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.3 (m, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。
【０２４１】
実施例３４
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシル
実施例２１の手順に従って、製造例２８の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(１１％)として得られた。
LRMS: m/Z 435 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.4 (m, 13 H) 1.6 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.7 (m, 1 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 8.0 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。
【０２４２】
実施例３５
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２１の手順に従って、製造例３４の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(１６％)として得られた。
LRMS: m/Z 409 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.4 (s, 9 H) 1.6 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.7 (dd,1 H) 7.8 (dd, 1 H) 8.0 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。
【０２４３】
実施例３６
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロブチル
実施例２１の手順に従って、製造例２７の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(５％)として得られた。
LRMS: m/Z 407 (M+1)+。
保持時間：１４分。
【０２４４】
実施例３７
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシル
実施例１の手順に従って、製造例２８の表題化合物および３−ブロモ−４−メチル−ピリジンから固体(１８％)として得られた。
LRMS: m/Z 399 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.2 (s, 2 H) 1.3 (m, 5 H) 1.4 (m, 2 H) 1.7 (m, 2 H) 1.7 (s, 3 H) 1.8 (m, 2 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 4.8 (q, 1 H) 7.3 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.3 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。
【０２４５】
実施例３８
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−メチル−２−フェニルエチル
実施例２１の手順に従って、製造例２５の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(２３％)として得られた。
LRMS: m/Z 471 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.2 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.5 (s, 3 H) 2.9 (m, 2 H) 4.2 (m, 2 H) 5.1 (m, 1 H) 7.2 (m, 5 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 7.9 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (s, 2 H)。
【０２４６】
実施例３９
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
実施例２１の手順に従って、製造例２６の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(１７％)として得られた。
LRMS: m/Z 457 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.5 (m, 6 H) 4.2 (m, 2 H) 5.9 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 8.0 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。
【０２４７】
実施例４０
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１の手順に従って、製造例３４の表題化合物および３−ブロモ−４−メチル−ピリジンから固体(２１％)として得られた。
LRMS: m/Z 373 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (s, 9 H) 1.7 (s, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.2 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 8.3 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。
【０２４８】
実施例４１
４−アセチル−１−エチル−５−[(４−メチルピリジン−３−イル)アミノ]−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−フェニルエチル
実施例１の手順に従って、製造例２６の表題化合物および３−ブロモ−４−メチル−ピリジンから固体(９.６％)として得られた。
LRMS: m/Z 421 (M+1)+。
δ(DMSO-d6):1.3 (t, J=6.8 Hz, 3 H) 1.5 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.7 (s, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (m, 2 H) 5.9 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 7.2 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 8.2 (m, 1 H) 8.3 (m, J=3.9 Hz, 1 H) 8.8 (s, 1 H)。
【０２４９】
実施例４２
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｓｅｃ−ブチル
実施例２１の手順に従って、製造例２９の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(２％)として得られた。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 409 (M+1)+。
保持時間：１５分。
【０２５０】
実施例４３
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル
実施例２１の手順に従って、製造例１７の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(１.５％)として得られた。生成物を分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。
LRMS: m/Z 438 (M+1)+。
保持時間：１０分。
【０２５１】
実施例４４
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル
実施例２１の手順に従って、製造例１８の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(１９％)として得られた。
LRMS: m/Z 439 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.4 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.6 (s, 3 H) 3.6 (s, 3 H) 4.2 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 5.1 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 7.9 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。
【０２５２】
実施例４５
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジル
ジオキサン(２ｍｌ)中の製造例３５の表題化合物(３３０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、４−ブロモイソキノリン(２４９ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)、ヨウ化第一銅(１９ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(０.２９ｇ、２.１ｍｍｏｌ)および１,１'−ジメチルエチレンジアミン(２１μｌ、０.２０ｍｍｏｌ)の混合液を、封管の中で窒素下に１２５℃で４８時間加熱する。一旦室温で、無機塩をろ過して、溶媒を減圧下に蒸発する。４：１〜１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離しているフラッシュクロマトグラフィーカラムによる残渣の精製は、望ましい最終化合物９５ｍｇを得る。収率＝２４％。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (m, J=3.3 Hz, 2 H)。
【０２５３】
実施例４６
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ベンジルオキシカルボニルメチル
製造例３７の表題化合物(８０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)、ブロモ酢酸ベンジル(１２３μｌ、０.７７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(３６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド(４ｍｌ)の中に懸濁して、５０℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をヘキサン／酢酸エチル１：１〜２：３で溶離している、シリカゲルカラムを通って通過して、望ましい最終生成物３４ｍｇを得る。収率＝２９％。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。
【０２５４】
実施例４７
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−オキソ−２−フェニル−エチル
実施例４６の手順に従って、製造例３７の表題化合物および対応する臭化物から固体(７１％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (m, 3 H) 4.3 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.6 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.5 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.7 (m, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 7.9 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 2 H) 8.2 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。
【０２５５】
実施例４８
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル
実施例４６の手順に従って、製造例３７の表題化合物および対応する塩化物から固体(３０％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.8 (s, 3 H) 2.9 (s, 3 H) 4.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 7.8 (m, J=4.1 Hz, 2 H) 8.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。
【０２５６】
実施例４９
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−フェノキシエチル
実施例４６の手順に従って、製造例３７の表題化合物および対応する臭化物から固体(４９％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.2 (m, 2 H) 4.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.5 (m, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 6.8 (m, J=7.9 Hz, 2 H) 6.9 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.3 (m, 2 H) 7.8 (m, 3 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。
【０２５７】
実施例５０
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル
製造例３７の最終生成物(８０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)、ジメチルアミノエタノール(２６μｌ、０.２６ｍｍｏｌ)、ＤＥＡＤ(４０μｌ、０.２６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(６８ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(４ｍｌ)の中に懸濁して、不活性雰囲気下に室温で終夜攪拌する。更に一当量のジメチルアミノエタノール、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤを加えて、反応混合液を新たな２４時間攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発させて、最初に酢酸エチルで、次いで、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ７：３で溶離している、フラッシュクロマトグラフィーカラムにより、残渣を精製する。望ましい最終化合物７４ｍｇが得られる。収率＝７６％。
δ(DMSO-d6): 1.4 (m, 3 H) 2.0 (s, 6 H) 2.4 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 4.2 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 4.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.3 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H) 9.3 (s, 1 H)。
【０２５８】
実施例５１
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
実施例７の手順に従って、製造例３８の表題化合物および対応する臭化物から固体(１０％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.2 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.3 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.5 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (s, 2 H)。
【０２５９】
実施例５２
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
実施例１の実験手順に従って、製造例３８の表題化合物および対応する臭化物から固体(５％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 6.3 (s, 2 H) 7.4 (m, 3 H) 7.6 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 8.4 (m, 3 H) 8.9 (s, 1 H)。
【０２６０】
実施例５３
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
実施例２の実験手順に従って、製造例３８の表題化合物および対応する臭化物から固体(７％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.6 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.8 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.4 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.2 (s, 1 H)。
【０２６１】
実施例５４
１−エチル−６−オキソ−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−クロロベンジル
実施例７の手順に従って、製造例３９の表題化合物および対応する臭化物から固体(１６％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (m, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。
【０２６２】
実施例５５
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−ブロモベンジル
実施例１の実験手順に従って、製造例３９の表題化合物および対応する臭化物から固体(２２％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.4 (m, 3 H) 7.5 (m, 2 H) 8.4 (m, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
【０２６３】
実施例５６
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メチルベンジル
実施例７の手順に従って、製造例４０の表題化合物および対応する臭化物から固体(３７％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.3 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.1 (m, 3 H) 7.2 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.2 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (d, J=6.3 Hz, 2 H)。
【０２６４】
実施例５７
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
実施例７の手順に従って、製造例４１の表題化合物および対応する臭化物から固体(２１％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 7.6 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 7.7 (m, 5 H) 8.2 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。
【０２６５】
実施例５８
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
実施例１の実験手順に従って、製造例４１の表題化合物および対応する臭化物から固体(２５％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.2 (m, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.4 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.6 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (m, 2 H) 7.8 (s, 1 H) 8.4 (m, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
【０２６６】
実施例５９
１−エチル−６−オキソ−５−(ピリジン−３−イルアミノ)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−トリフルオロメチルベンジル
実施例２の実験手順に従って、製造例４１の表題化合物および対応する臭化物から固体(２５％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.4 (dd, J=8.2, 4.7 Hz, 1 H) 7.6 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.8 (d, J=9.8 Hz, 2 H) 8.3 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 9.2 (s, 1 H)。
【０２６７】
実施例６０
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２−(ベンジルメチルアミノ)−エチル
製造例３７の表題化合物(１００ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)、ベンジル−(２−クロロエチル)−メチルアミン(２１２ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム(１７８ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド(５ｍｌ)の中に懸濁して、５０℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣を最初にヘキサン／酢酸エチル１：１〜1：２で，最後に酢酸エチルで溶離している、シリカゲルカラムを通って通過して、望ましい最終生成物３８ｍｇを得る。収率＝２６％。
LRMS: m/Z 458 (M+1)+。
【０２６８】
実施例６１
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸４−メトキシベンジル
実施例７の手順に従って、製造例４３の表題化合物および対応する臭化物から固体(３３％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.7 (t, 3 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 6.9 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.2 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (d, J=10.4 Hz, 2 H)。
【０２６９】
実施例６２
１−エチル−５−(４−メチルピリジン−３−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−シアノベンジル
実施例１の実験手順に従って、製造例４２の表題化合物および対応する臭化物から固体(２３％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.2 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.4 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.6 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.4 (m, 2 H) 8.9 (s, 1 H)。
【０２７０】
実施例６３
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−シアノベンジル
実施例７の手順に従って、製造例４２の表題化合物および対応する臭化物から固体(２５％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 4.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.3 (s, 1 H) 7.6 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 7.8 (m, 5 H) 8.2 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。
【０２７１】
実施例６４
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
実施例６０の手順に従って、製造例３７の表題生成物および炭酸クロロメチルシクロヘキシルから固体(６１％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (m, 9 H) 1.6 (dd, J=9.3, 2.7 Hz, 2 H) 1.8 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 2 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 4.5 (m, 1 H) 5.8 (s, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。
【０２７２】
実施例６５
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
実施例６０の手順に従って、製造例３７の表題生成物および炭酸１−クロロエチルシクロヘキシルから固体(９０％)として得られる。
δ(DMSO-d6): 1.3 (m, 6 H) 1.4 (d, J=5.5 Hz, 3 H) 1.6 (d, J=5.9 Hz, 4 H) 1.7 (m, 4 H) 4.3 (m, 2 H) 4.5 (m, 1 H) 6.2 (s, 1 H) 6.7 (q, J=5.3 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.3 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.5 (m, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。
【０２７３】
実施例６６
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸２,２−ジメチルブチリルオキシメチル
実施例６０の手順に従って、製造例３７の表題生成物および２,２−ジメチル酪酸クロロメチルから固体(８９％)として得られた。
δ(DMSO-d6): 0.6 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.0 (m, 6 H) 1.4 (m, 5 H) 4.3 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.8 (s, 2 H) 6.2 (s, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.3 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.5 (m, 1 H) 9.3 (m, 2 H)。
【０２７４】
実施例６７
１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸(Ｓ)−２−アミノ−４−メチルペンタノイルオキシメチル
製造例４４の表題化合物(０.２ｇ、０.３６ｍｍｏｌ)を塩酸で飽和したジオキサン(５ｍｌ)の中に溶解して、室温で９０分間攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発する。エチルエーテルを加えて、減圧下に蒸発させ、この操作を更に三回繰り返す。残渣をエチルエーテルの中に再び懸濁して、室温で終夜放置する。沈殿する固体をろ過して、酢酸エチルで二回洗浄する。一旦乾燥させて、望ましい表題生成物１７０ｍｇが二塩酸塩として得られる。収率＝８９％。
δ(DMSO-d6): 0.8 (d, J=6.7 Hz, 6 H) 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 1.7 (dd, J=13.3, 6.7 Hz, 1 H) 4.0 (d, J=5.1 Hz, 2 H) 4.3 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.9 (m, 2 H) 6.4 (s, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.0 (d, J=3.9 Hz, 2 H) 8.4 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 9.5 (m, 2 H)。
【０２７５】
実施例６８
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸１,３,３−トリメチルブチル
実施例２１の手順に従って、製造例４８の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(２３％)として得られる。
LRMS: m/Z 451 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 0.9 (m, 9 H) 1.16 (m, 3 H) 1.34 (m, 3 H) 1.4 (m, 1 H) 1.6 (s, 3 H) 1.62 (m, 1 H) 4.2 (q, 2 H) 5.0 (m, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 7,9 (d,1 H) 8.1 (d, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (d, 2 H)。
【０２７６】
実施例６９
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−クロロベンジル
実施例２１の手順に従って、製造例４６の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(２７％)として得られる。
LRMS: m/Z 477 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, 3 H) 1.5 (s, 3 H) 4.1 (q, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.3 (m, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 7,5 (s, 1 H) 7,7-7,8 (m, 2 H) 7,9 (d, 1 H) 8.2 (d, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。
【０２７７】
実施例７０
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸３−メトキシベンジル
実施例２１の手順に従って、製造例４７の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(３０％)として得られる。
LRMS: m/Z 473 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.3 (t, 3 H) 1.5 (s, 3 H) 4.2 (q, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (m, 3 H) 7.3 (m, 1 H) 7,7-7.8 (m, 2 H) 7,9 (d, 1 H) 8.2 (d, 1 H) 8,3 (s, 1 H) 9.2 (m, 2 H)。
【０２７８】
実施例７１
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸オクチル
実施例２１の手順に従って、製造例４８の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(１２.５％)として得られる。
LRMS: m/Z 465 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 0.8 (t, J=6.6 Hz, 3 H) 1.2 (m, 10 H) 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.6 (m, 5 H) 4.1 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 8.0 (d, 1 H) 8.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (s, 2 H)。
【０２７９】
実施例７２
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸(４Ｅ)−１,５−ジメチルヘプト−４−エン−１−イル
実施例７の手順に従って、製造例４９の表題化合物および対応する臭化物から固体(１.６％)として得られる。
LRMS: m/Z 463 (M+1)+。
保持時間：１８分。
【０２８０】
実施例７３
４−アセチル−１−エチル−５−(イソキノリン−４−イルアミノ)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸アリル
実施例２１の手順に従って、製造例５０の表題化合物および対応するホウ素酸から固体(７.２％)として得られる。
LRMS: m/Z 393 (M+1)+。
δ(DMSO-d6): 1.4 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.6 (s, 3 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.7 (m, 2 H) 5.2 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 5.3 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 5.9 (m, 1 H) 7.7 (dd, 1 H) 7.8 (dd, 1 H) 8.0 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.2 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 9.2 (d, J=3.7 Hz, 2 H)。
【０２８１】
以下の実施例は、本発明にしたがう医薬組成物を例示する。
【０２８２】
組成物例
組成物例１
錠剤の製造例
【表１２】
2008502628.tif 000018
【０２８３】
混合機械を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖３４０.８ｇおよび微結晶セルロース８５.２ｇと混合する。混合物をローラーコンパクターを用いる圧縮成形に付して、フレーク様圧縮物質を得る。フレーク様圧縮物質をハンマーミルを用いて粉砕して、粉砕された物質を２０メッシュの篩を通してふるい分けする。無水軽ケイ酸の４.５ｇ部分およびステアリン酸マグネシウム４.５ｇをふるい分けした物質に加えて、混合する。混合生成物を直径７.５ｍｍのうす／きねシステムを備えた錠剤製造機械に付して、それによりそれぞれが重量で１５０ｍｇを有する３,０００個の錠剤を得る。
【０２８４】
組成物例２
コーティング錠剤の製造例
【表１３】
2008502628.tif 000019
【０２８５】
流動床造粒機械を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖２８５.６ｇおよびトウモロコシでんぷん１２２.４ｇと混合する。別に、ポリビニルピロリドン２２.５ｇを水１２７.５ｇ中に溶解して、結合溶液を調製する。流動床造粒機械を用いて、結合溶液を上の混合物の上に噴霧して、顆粒を得る。ステアリン酸マグネシウムの４.５ｇ部分を得られた顆粒に加えて、混合する。得られた混合物を直径６.５ｍｍのうす／きね両凹面システムを備えた錠剤製造機械に付して、それによりそれぞれが重量で１５０ｍｇを有する、３,０００個の錠剤を得る。
【０２８６】
別に、水７２.６ｇの中にヒドロキシプロピルメチル−セルロース２９１０  ６.９ｇ、ポリエチレングリコール６０００  １.２ｇ、二酸化チタン３.３ｇおよび精製タルク２.１ｇを懸濁することにより、コーティング溶液を調製する。High Coatedを用いて、上で調製された３,０００個の錠剤をコーティング溶液でコーティングして、それぞれが重量で１５４.５ｍｇを有するフイルムコーティング錠剤を得る。
【０２８７】
組成物例３
カプセルの製造例
【表１４】
2008502628.tif 000020
【０２８８】
活性化合物２５ｇ、乳糖一水和物１Ｋｇ、コロイド状二酸化ケイ素１０ｇ、トウモロコシでんぷん１００ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合する。混合物を６０メッシュの篩を通してふるい分けして、次いで、５,０００個のゼラチンカプセルの中に充填する。
【０２８９】
組成物例４
クリームの製造例
【表１５】
2008502628.tif 000021
水中油エマルジョンクリームを、従来の方法を用いて、上でリストされる成分で調製する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月20日(2007.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
式(Ｖ)のピリダジン−３(２Ｈ)−オン、特に、式(Ｖａ)[式中、Ｒ３はＲａ−ＣＯ−基(式中、Ｒａは、アルキル基がハロゲン原子およびフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはモノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基から選択される一つまたはそれ以上の置換基により置換される、アルキルカルボニル基、を表す)のそれらならびに式(Ｖｂ)(式中、Ｒ３は水素原子である)のそれらは、スキーム２に示されるように取得され得る。
【化３】
2008502628.tif 000024
【国際調査報告】
2008502628.tif 000025
2008502628.tif 000026
2008502628.tif 000027