(57)【要約】  −ＣＨ（−Ｒ1）−基をイミダゾ環の１位で縮合環に有する、置換縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物（例えば、イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン、および６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン）（ここで、Ｒ1は、官能基、例えば、アミド、スルホンアミド、尿素、カルバメート、エステル、ケトン、エーテル、前述のもののチオ類似体、スルホン、オキシム、またはヒドロキシルアミンを包含する）、該化合物を含有する医薬品組成物、中間体、該化合物の製造方法、およびサイトカイン生合成を動物において誘導するための、およびウイルス性および腫瘍性疾患を包含する疾患治療における、これらの化合物の免疫調節物質としての使用方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008529974.tif 000162
（式中、
Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
Ｘ’は、直鎖または分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし；
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され；
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され；
ＲAおよびＲBは、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ’基で置換されており、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている縮合５〜７員飽和環を形成し；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され；
Ｒ’は、非妨害置換基であり；
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており；
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく；
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化２】
2008529974.tif 000163
からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合にはメチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、
【化３】
2008529974.tif 000164
からなる群から選択され；
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり；
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；そして、
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化４】
2008529974.tif 000165
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化５】
2008529974.tif 000166
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化６】
2008529974.tif 000167
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化７】
2008529974.tif 000168
であるとき；
結合であることもできる）
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化８】
2008529974.tif 000169
（式中、
Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
Ｘ’は、直鎖または分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし；
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され；
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され；
ＲAおよびＲBは、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ’基で置換されており、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている縮合５〜７員飽和環を形成し；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され；
Ｒ’は、非妨害置換基であり；
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており；
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく；
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化９】
2008529974.tif 000170
からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、
【化１０】
2008529974.tif 000171
からなる群から選択され；
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり；
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化１１】
2008529974.tif 000172
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化１２】
2008529974.tif 000173
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化１３】
2008529974.tif 000174
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化１４】
2008529974.tif 000175
であるとき；
結合であることもできる）
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項５】
式ＩＩａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１５】
2008529974.tif 000176
（式中、
Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
Ｘ’は、直鎖または分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし；
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され；
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され；
ＲA1およびＲB1は、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、ＲA1およびＲB1は、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基で、１つのＲ3基で、あるいは１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されており、
または、合一したとき、ＲA1およびＲB1は、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている縮合５〜７員飽和環を形成し；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され；
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され；
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており；
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく；
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化１６】
2008529974.tif 000177
からなる群から選択され；
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、
【化１７】
2008529974.tif 000178
からなる群から選択され；
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり；
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化１８】
2008529974.tif 000179
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化１９】
2008529974.tif 000180
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化２０】
2008529974.tif 000181
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化２１】
2008529974.tif 000182
であるとき；
結合であることもできる）
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
式ＩＩＩ：
【化２２】
2008529974.tif 000183
（式中、
Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
Ｘ’は、直鎖または分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし；
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され；
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され；
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され；
ｎは０〜４の整数であり；
ｍは０または１であり、ただしｍが１であるとき、ｎは０または１であり；
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており；
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく；
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化２３】
2008529974.tif 000184
からなる群から選択され；
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、
【化２４】
2008529974.tif 000185
からなる群から選択され；
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり；
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化２５】
2008529974.tif 000186
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化２６】
2008529974.tif 000187
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化２７】
2008529974.tif 000188
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化２８】
2008529974.tif 000189
であるとき；
結合であることもできる）
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
式ＩＶ：
【化２９】
2008529974.tif 000190
（式中、
Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
Ｘ’は、直鎖または分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし；
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され；
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており；
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく；
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化３０】
2008529974.tif 000191
からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、
【化３１】
2008529974.tif 000192
からなる群から選択され；
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり；
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化３２】
2008529974.tif 000193
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化３３】
2008529974.tif 000194
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化３４】
2008529974.tif 000195
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化３５】
2008529974.tif 000196
であるとき；
結合であることもできる）
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
式Ｖ：
【化３６】
2008529974.tif 000197
（式中、
Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
Ｘ’は、直鎖または分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし；
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され；
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され；
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され；
ｐは０〜３の整数であり；
ｍは０または１であり、ただし、ｍが１であるとき、ｐは０または１であり；
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており；
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく；
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化３７】
2008529974.tif 000198
からなる群から選択され；
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、
【化３８】
2008529974.tif 000199
からなる群から選択され；
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり；
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化３９】
2008529974.tif 000200
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化４０】
2008529974.tif 000201
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化４１】
2008529974.tif 000202
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化４２】
2008529974.tif 000203
であるとき；
結合であることもできる）
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
式ＶＩ：
【化４３】
2008529974.tif 000204
（式中、
Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
Ｘ’は、直鎖または分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし；
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され；
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され；
ｐは０〜３の整数であり；
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており；
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく；
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化４４】
2008529974.tif 000205
からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、
【化４５】
2008529974.tif 000206
からなる群から選択され；
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり；
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化４６】
2008529974.tif 000207
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化４７】
2008529974.tif 000208
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化４８】
2008529974.tif 000209
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化４９】
2008529974.tif 000210
であるとき；
結合であることもできる）
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
式ＶＩＩ：
【化５０】
2008529974.tif 000211
（式中、
Ｘは、結合または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
Ｘ’は、直鎖または分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし；
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され；
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され；
ＲA2およびＲB2は、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され；
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており；
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく；
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化５１】
2008529974.tif 000212
からなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、
【化５２】
2008529974.tif 000213
からなる群から選択され；
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり；
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化５３】
2008529974.tif 000214
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化５４】
2008529974.tif 000215
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化５５】
2008529974.tif 000216
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化５６】
2008529974.tif 000217
であるとき；
結合であることもできる）
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている、請求項１５に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
ＲA2およびＲB2は各々メチルである、請求項１５または１６に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
ｎは０である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
ｐは０である、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
ｎおよびｍは０である、請求項７または８に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
ｐおよびｍは０である、請求項１１または１２に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ3はベンジルオキシである、請求項５〜８、１１および１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒはハロゲンまたはヒドロキシである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｚは−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｚは−Ｏ−である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｙは−Ｓ（Ｏ）2−、およびＲ2はメチルである、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ1は−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ1は−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ1は−Ｘ1−Ｒ5である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｘ1はＣ1~4アルキレンである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｙ’は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１〜２８、または請求項１〜２８のいずれか一項に従属する請求項３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−である、請求項３２に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、またはヘテロアリールであり、ここで、アリール、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールは、任意にアルキルによって置換されている、請求項１〜２８、請求項１〜２８のいずれか一項に従属する請求項３１、３２、または３３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）2−、またはＮ（Ｒ8）−Ｑ−であり、ここで、Ｑは、結合、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、または−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−であり；各Ｒ8は、水素、Ｃ1~4アルキル、ヒドロキシＣ1~4アルキル、およびＣ1~4アルコキシＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択され；およびＲ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される、請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｙ’は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ8）−であり、およびＲ8は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、または２−メトキエチルである、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｙ’は、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）2−であり、およびＲ4は、アルキルまたはアリールである、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
Ｘ1は、Ｃ1~3アルキレンであり、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換される、請求項３５、３６、または請求項２、４、６、８、１０、１２、１４、または１６に従属するものを除く３７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
Ｘ1は−（ＣＨ2）1~3−である、請求項３８に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｘ1は、１つのヒドロキシ基で置換されたＣ2~3アルキレンである、請求項３８に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｙ’は、
【化５７】
2008529974.tif 000218
であり；Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；Ｒ7はＣ2~3アルキレンであり；Ｒ8は水素またはＣ1~4アルキルであり；Ｒ10はＣ4~6アルキレンであり；およびＲ4は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される、請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｙ’は
【化５８】
2008529974.tif 000219
である、請求項４１に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｘ1は、結合または−ＣＨ2−であり、およびＹ’は
【化５９】
2008529974.tif 000220
である、請求項４２に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｘ1は、−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−であり、およびＹ’は、
【化６０】
2008529974.tif 000221
である、請求項４２に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｙ’は−Ｏ−であり、およびＲ4は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているアリールである、請求項２８または請求項２８に従属する請求項３１に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）−；およびＲ4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、請求項２８または請求項２８に従属する請求項３１に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
Ｘ1は結合である、請求項２８に従属する請求項４６に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
Ｒ1は−Ｘ1−Ｙ’a−Ｘ’’−Ｙ’b−Ｒ4であり；Ｙ’aは−Ｏ−であり；Ｘ’’はアリーレンであり；Ｙ’bは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−であり；Ｒ4は、水素、アルキル、または非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているアリールであり；およびＲ8は水素またはＣ1~4アルキルである、請求項２９または請求項２９に従属する請求項３１に記載の化合物または塩。
【請求項４９】
Ｒ5は、
【化６１】
2008529974.tif 000222
である、請求項１〜２７、３０、または請求項１〜２７または３０のいずれか一項に従属する請求項３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５０】
Ｖは−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＡは−ＣＨ2−、−Ｏ−、または−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−である、請求項４９に記載の化合物または塩。
【請求項５１】
ＶはＮ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−であり；Ａは−Ｏ−であり；ａおよびｂは各々２または３であり；およびＲ8は水素またはＣ1~4アルキルである、請求項４９に記載の化合物または塩。
【請求項５２】
Ｘは結合である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５３】
Ｘ’は、１つの環状炭素原子を寄与している、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５４】
Ｘ’はＣ1~2アルキレンである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５５】
Ｘ’はメチレンである、請求項５４に記載の化合物または塩。
【請求項５６】
Ｘ’は、２つの環状炭素原子を寄与している、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項５７】
治療的に有効量の請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物または塩および薬学的に許容可能な担体を含む医薬品組成物。
【請求項５８】
有効量の、請求項３〜２２、および請求項１または２に従属するものを除く請求項２３〜５６のいずれか一項に記載の化合物または塩、または請求項３〜２２、および請求項１または２に従属するものを除く請求項２３〜５６のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む請求項５７に記載の医薬品組成物を、動物に投与するステップを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項５９】
治療的に有効量の、請求項３〜２２、および請求項１または２に従属するものを除く請求項２３〜５６のいずれか一項に記載の化合物または塩、または請求項３〜２２、および請求項１または２に従属するものを除く請求項２３〜５６のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む請求項５７に記載の医薬品組成物を、動物に投与するステップを含む、ウイルス性疾患の治療を必要とする動物におけるウイルス性疾患の治療方法。
【請求項６０】
治療的に有効量の、請求項３〜２２、および請求項１または２に従属するものを除く請求項２３〜５６のいずれか一項に記載の化合物または塩、または請求項３〜２２、および請求項１または２に従属するものを除く請求項２３〜５６のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む請求項５７に記載の医薬品組成物を、動物に投与するステップを含む、腫瘍性疾患の治療を必要とする動物における腫瘍性疾患の治療方法。
【請求項６１】
式Ｘ：
【化６２】
2008529974.tif 000223
（式中、
Ｅは、ＣＨ、ＣＲ、ＣＲ3、およびＮからなる群から選択され、ただし、ＥがＣＲ3であるとき、ｍは０、およびｐは０または１であり、さらに、ただしＥがＣＲであると共にｍが１であるとき、ｐは０であり；
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり；
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし；
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され；
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され；
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され；
ｐは０〜３の整数であり；
ｍは０または１であり、ただし、ｍが１であるとき、ｐは０または１であり；
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており；
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく；
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化６３】
2008529974.tif 000224
からなる群から選択され；
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；
Ｒ5は、
【化６４】
2008529974.tif 000225
からなる群から選択され；
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり；
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり；
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され；そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化６５】
2008529974.tif 000226
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化６６】
2008529974.tif 000227
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化６７】
2008529974.tif 000228
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化６８】
2008529974.tif 000229
であるとき；
結合であることもできる）
で表わされる化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項６２】
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている、請求項６１に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、本願明細書において参照により共に援用される、２００４年１２月３０日出願の米国仮特許出願第６０／６４０，４４０号、および２００５年７月７日出願の米国仮特許出願第６０／６９７，２５６号について、優先権を主張している。
【０００２】
背景
１９５０年代において、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環システムが開発されており、１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが、抗マラリア剤としての見込まれる使用のために合成されていた。その後も、種々の置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成が報告されていた。例えば、１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが、可能性のある抗痙攣剤および心血管系剤として合成されていた。また、数々の２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが報告されてきている。
【０００３】
一定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、ならびにその１−および２−置換誘導体が、抗ウイルス剤、気管支拡張剤および免疫調節物質として有用であることが、後に見出された。続いて、一定の置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、キノリン−４−アミン、テトラヒドロキノリン−４−アミン、ナフチリジン−４−アミン、およびテトラヒドロナフチリジン−４−アミン化合物、ならびに一定の類似チアゾロおよびオキサゾロ化合物が合成され、および免疫応答修飾因子として有用であると見出され、多様な障害の治療においてこれらを有用とさせた。
【０００４】
サイトカイン生合成の誘導または他のメカニズムによって、免疫応答を調節する能力を有する化合物に対する関心および必要性が継続してある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、動物におけるサイトカイン生合成の調節に有用である化合物の新しいクラスを提供する。このような化合物は、以下の式Ｉのものであり、
【化１】
2008529974.tif 000002
および、より具体的には、以下の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩ−１、およびＩＩ−１ａの化合物である。
【化２】
2008529974.tif 000003
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、ＲA、ＲB、ＲA1、およびＲB1は、以下に定義されているとおりである。
【０００６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩ−１、およびＩＩ−１ａの化合物は、動物に投与されたときにサイトカイン生合成を調節する（例えば、生合成または１つ以上のサイトカインの産生の誘導または阻害）および他の方法で免疫応答を調節する能力により、例えば免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）として有用である。サイトカイン生合成を調節する、例えば１つ以上のサイトカインの生合成を誘導する能力は、免疫応答におけるこのような変化に応答性である、ウイルス性疾患および腫瘍性疾患などの多様な状態の治療において、この化合物を有用としている。
【０００７】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩ−１、またはＩＩ−１ａの化合物を有効量で含有する医薬品組成物、および動物におけるサイトカイン生合成の誘導方法、有効量の式ＩＩまたは式ＩＩａの化合物を動物に投与することによる、動物におけるウイルス感染症および／または腫瘍性疾患の治療方法をさらに提供する。
【０００８】
さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩ−１、およびＩＩ−１ａの化合物、およびこれらの化合物の合成において有用である中間体の合成方法を提供する。
【０００９】
本願明細書において用いられる、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つの」、および「１つ以上の」は、同義的に用いられる。
【００１０】
用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」およびその変化形は、これらの用語が明細書および特許請求の範囲において現れる場合、限定的な意味を有さない。
【００１１】
上記の課題を解決するための手段は、本発明の開示された実施形態またはすべての実施の各々を記載することを意図してはいない。以下の明細書は、より具体的に例示的な実施形態を例証する。明細書の全体にわたる数々の箇所において、実施例の列挙を通して、どの実施例が種々の組み合わせで用いることができるかの指針が提供されている。その各々の場合において、記載の列挙は代表的な群としてのみ役立ち、排他的な列挙として解釈されるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、以下の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、およびＶＩＩ−１の化合物、
【化３】
2008529974.tif 000004
ならびに以下の式ＸおよびＸ−１の中間体を提供する。
【化４】
2008529974.tif 000005
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、ＲA、ＲB、ＲA1、ＲB1、ＲA2、ＲB2、Ｅ、ｍ、ｎ、およびｐは、以下に定義されているとおりである。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【化５】
2008529974.tif 000006
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され、
ＲAおよびＲBは、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ’基で置換されており、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている縮合５〜７員飽和環を形成し、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ’は、非妨害置換基であり、
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化６】
2008529974.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化７】
2008529974.tif 000008
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化８】
2008529974.tif 000009
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化９】
2008529974.tif 000010
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化１０】
2008529974.tif 000011
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化１１】
2008529974.tif 000012
であるとき、
結合でもあり得る。
【００１４】
式Ｉの他の実施形態において、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【００１５】
好ましい一実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【化１２】
2008529974.tif 000013
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され、
ＲAおよびＲBは、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ’基で置換されており、
または、合一したとき、ＲAおよびＲBは、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている縮合５〜７員飽和環を形成し、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ’は、非妨害置換基であり、
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化１３】
2008529974.tif 000014
からなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化１４】
2008529974.tif 000015
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化１５】
2008529974.tif 000016
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）である）、または
【化１６】
2008529974.tif 000017
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化１７】
2008529974.tif 000018
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化１８】
2008529974.tif 000019
であるとき；
結合でもあり得る。
【００１６】
式ＩＩの他の実施形態において、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【００１７】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【化１９】
2008529974.tif 000020
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、ＲA、およびＲBは、実施例式ＩＩの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００１８】
好ましい一実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【化２０】
2008529974.tif 000021
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され、
ＲA1およびＲB1は、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され、
または、合一したとき、ＲA1およびＲB1は、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基で、１つのＲ3基で、あるいは１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されており、
または、合一したとき、ＲA1およびＲB1は、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている縮合５〜７員飽和環を形成し、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され、
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化２１】
2008529974.tif 000022
からなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化２２】
2008529974.tif 000023
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化２３】
2008529974.tif 000024
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化２４】
2008529974.tif 000025
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化２５】
2008529974.tif 000026
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化２６】
2008529974.tif 000027
であるとき；
結合でもあり得る。
【００１９】
式ＩＩａの他の実施形態において、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【００２０】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１ａの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【化２７】
2008529974.tif 000028
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、ＲA1、およびＲB1は、上記式ＩＩａの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００２１】
好ましい一実施形態において、式ＩＩＩの化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化２８】
2008529974.tif 000029
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
ｍは０または１であり、ただしｍが１であるとき、ｎは０または１であり、
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化２９】
2008529974.tif 000030
からなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化３０】
2008529974.tif 000031
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化３１】
2008529974.tif 000032
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化３２】
2008529974.tif 000033
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化３３】
2008529974.tif 000034
（式中、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）または
【化３４】
2008529974.tif 000035
であるとき；
結合でもあり得る。
【００２２】
式ＩＩＩの他の実施形態において、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【００２３】
他の実施形態において、式ＩＩＩ−１の化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化３５】
2008529974.tif 000036
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｒ、Ｒ3、ｍ、およびｎは、上記式ＩＩＩの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００２４】
好ましい一実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【化３６】
2008529974.tif 000037
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化３７】
2008529974.tif 000038
からなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化３８】
2008529974.tif 000039
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化３９】
2008529974.tif 000040
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化４０】
2008529974.tif 000041
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化４１】
2008529974.tif 000042
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化４２】
2008529974.tif 000043
であるとき；
結合でもあり得る。
【００２５】
式ＩＶの他の実施形態において、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【００２６】
他の実施形態において、式ＩＶ−１の化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化４３】
2008529974.tif 000044
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｒ、およびｎは、上記式ＩＶの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００２７】
好ましい一実施形態において、式Ｖの化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化４４】
2008529974.tif 000045
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
ｍは０または１であり、ただし、ｍが１であるとき、ｐは０または１であり、
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化４５】
2008529974.tif 000046
からなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化４６】
2008529974.tif 000047
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化４７】
2008529974.tif 000048
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化４８】
2008529974.tif 000049
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化４９】
2008529974.tif 000050
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化５０】
2008529974.tif 000051
であるとき；
結合でもあり得る。
【００２８】
他の実施形態において、式Ｖ、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【００２９】
他の実施形態において、式Ｖ−１の化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化５１】
2008529974.tif 000052
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｘ1、Ｒ、Ｒ3、ｍ、およびｐは、上記式Ｖの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００３０】
好ましい一実施形態において、式ＶＩの化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化５２】
2008529974.tif 000053
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化５３】
2008529974.tif 000054
からなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化５４】
2008529974.tif 000055
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化５５】
2008529974.tif 000056
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化５６】
2008529974.tif 000057
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化５７】
2008529974.tif 000058
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化５８】
2008529974.tif 000059
であるとき；
結合でもあり得る。
【００３１】
式ＶＩの他の実施形態において、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【００３２】
他の実施形態において、式ＶＩ−１の化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化５９】
2008529974.tif 000060
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｒ、およびｐは、上記式ＶＩの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００３３】
好ましい一実施形態において、式ＶＩＩの化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化６０】
2008529974.tif 000061
式中、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され、
ＲA2およびＲB2は、各々、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から独立して選択され、
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化６１】
2008529974.tif 000062
からなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化６２】
2008529974.tif 000063
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化６３】
2008529974.tif 000064
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化６４】
2008529974.tif 000065
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化６５】
2008529974.tif 000066
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化６６】
2008529974.tif 000067
であるとき；
結合でもあり得る。
【００３４】
式ＶＩＩの他の実施形態において、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【００３５】
他の実施形態において、式ＶＩＩ−１の化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化６７】
2008529974.tif 000068
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、ＲA2、およびＲB2は、上記式ＶＩＩの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００３６】
一定の実施形態について、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物（プロドラッグである）、または医薬として許容されるその塩を提供する。
【化６８】
2008529974.tif 000069
式中、
Ｇは、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’）Ｒ’’、
−Ｃ（＝ＮＹ’’）−Ｒ’’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’’、
−ＣＨ（ＯＣ1~4アルキル）Ｙ0、
−ＣＨ2Ｙ1、および
−ＣＨ（ＣＨ3）Ｙ1
からなる群から選択され、
Ｒ’’およびＲ’’’は、Ｃ1~10アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、その各々が、非置換であっても、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2、および−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただしＲ’’’は水素であることもでき、
α−アミノアシルは、ラセミ型、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から誘導されるアシル基であり、
Ｙ’’は、水素、Ｃ1~6アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、
Ｙ0は、Ｃ1~6アルキル、カルボキシＣ1~6アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニルからなる群から選択され、
Ｙ1は、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ1~4アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され、および
Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、ＲA1、およびＲB1は、上記式ＩＩａに定義されているとおりである。
【００３７】
一定の実施形態について、式ＩＸの化合物（プロドラッグである）またはその薬学的に許容可能な塩が提供されている。
【化６９】
2008529974.tif 000070
式中、Ｇ、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、ＲA1、およびＲB1は、上記式ＶＩＩＩに定義されているとおりである。
【００３８】
式ＶＩＩＩまたはＩＸの他の実施形態について、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【００３９】
一定の実施形態について、式ＩＸ−１の化合物（プロドラッグである）または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化７０】
2008529974.tif 000071
式中、Ｇ、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、ＲA1、およびＲB1は、上記式ＶＩＩＩの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００４０】
一実施形態においては、本発明は、以下の式Ｘの中間体化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【化７１】
2008529974.tif 000072
式中、
Ｅは、ＣＨ、ＣＲ、ＣＲ3、およびＮからなる群から選択され、ただし、ＥがＣＲ3であるとき、ｍは０、およびｐは０または１であり、さらに、ただしＥがＣＲであると共にｍが１であるとき、ｐは０であり、
Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基が、ヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子であり、
ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とし、
Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択され、
Ｒ1は、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｘ1−Ｒ5
からなる群から選択され、
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ9）2
からなる群から選択され、
Ｒ3は、
−Ｚ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および
−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5
からなる群から選択され、
ｐは０〜３の整数であり、
ｍは０または１であり、ただし、ｍが１であるとき、ｐは０または１であり、
Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されると共に、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されており、
Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンによって分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよく、
Ｙは、
結合、
−Ｓ（Ｏ）2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−
からなる群から選択され、
Ｙ’は、
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化７２】
2008529974.tif 000073
からなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；およびアリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；およびアルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5は、
【化７３】
2008529974.tif 000074
からなる群から選択され、
Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ7はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択され、
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、および−ＣＨ2−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択され、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、そして
ａおよびｂは独立して１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７であり、
ただし、Ｘ1はまた：
Ｙ’がＸ1に結合していると共に、Ｙ’が−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化７４】
2008529974.tif 000075
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化７５】
2008529974.tif 000076
であるとき；または
Ｒ5がＸ1に結合していると共に、Ｒ5が
【化７６】
2008529974.tif 000077
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化７７】
2008529974.tif 000078
であるとき；
結合でもあり得る。
【００４１】
式Ｘの他の実施形態において、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【００４２】
他の実施形態において、式Ｘ−１の中間体化合物または医薬として許容されるその塩が提供されている。
【化７８】
2008529974.tif 000079
式中、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、Ｒ1、Ｅ、Ｒ、Ｒ3、ｍ、およびｐは、上記式Ｘの実施形態のいずれか一つに定義されているとおりである。
【００４３】
本願明細書において、「非妨害」とは、１つ以上のサイトカインの生合成が非妨害置換基によって無効化されないよう調節する、非妨害置換基を包含する化合物または塩の能力を意味する。一定の実施形態について、Ｒ’は非妨害置換基である。例示の非妨害Ｒ’基は、ＲおよびＲ3について上述のものを含む。
【００４４】
本願明細書において用いられるところ、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭語「ａｌｋ−」は、直鎖および分岐鎖基、ならびに例えばシクロアルキルおよびシクロアルケニルといった環状基の両方を包括する。他に規定されていない限りにおいて、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含有すると共に、アルケニル基で２〜２０個の炭素原子を含有し、およびアルキニル基で２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、これらの基は、合計で１０個以下の炭素原子、８個以下の炭素原子、６個以下の炭素原子、または４個以下の炭素原子を有する。環状基は、単環式または多環式であることができ、および好ましくは３〜１０個の環状炭素原子を有する。例証的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、および置換および非置換、ボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
【００４５】
他に規定されていない限りにおいて、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、上に定義されている「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価形態である。用語「アルキレニル」、「アルケニルエニル」、および「アルキニルエニル」は、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」のそれぞれが置換されているときに用いられている。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合しているアルキレン部位を含む。
【００４６】
用語「ハロアルキル」は、過フッ素化基を含む、１つ以上のハロゲン原子によって置換されている基を包括する。これはまた、接頭語「ハロ−（ｈａｌｏ−）」を含む他の基についても当てはまる。好適なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル等である。
【００４７】
用語「アリール」は、本願明細書において用いられるところ、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
【００４８】
他に示されていない限りにおいて、用語「ヘテロ原子」は、原子Ｏ、Ｓ、またはＮを指す。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香族環または環系を含む。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３つの環、１〜４個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含有する環および環系を含む。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、２〜５個の炭素原子、１〜３個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含有する１つの環を含む。例証的なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピローリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族環または環系を含み、および上述のヘテロアリール基の完全飽和および部分飽和誘導体のすべてを含む。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３つの環、１〜４個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含有する環または環系を含む。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロシクリル」は、２〜９個の炭素原子、１〜３個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含有する１つまたは２つの環を含む。例証的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル等が挙げられる。
【００５１】
用語「ヘテロシクリル」は、二環式およびトリシクロ複素環式環系を含む。このような環系は、縮合および／または橋懸け環およびスピロ環を含む。縮合環としては、飽和または部分飽和環に追加して、例えばベンゼン環といった芳香族環を挙げることができる。スピロ環は、１つのスピロ原子によって結合された二つの環および２つのスピロ原子によって結合された３つの環を含む。
【００５２】
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含有するとき、ヘテロシクリル基の連結点は窒素原子であり得る。
【００５３】
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」は、上に定義されている「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価形態である。「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換されているときに、用語、「アリールエニル」、「ヘテロアリールエニル」、および「ヘテロシクリルエニル」が用いられる。例えば、アルキルアリールエニル基は、アルキル基が連結されたアリーレン部位を含む。
【００５４】
用語「縮合アリール環」は、縮合炭素環式芳香族環または環系を含む。縮合アリール環の例としては、ベンゾ、ナフト、フルオレノ、およびインデノが挙げられる。
【００５５】
用語「縮合ヘテロアリール環」は、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子を含有する５または６員芳香族環の縮合形態を含む。縮合ヘテロアリール環の例としては、ピリドおよびチエノが挙げられる。
【００５６】
用語「縮合５〜７員飽和環」は、環が縮合している結合以外が、完全に飽和されている環を含む。一例において、環は、シクロヘキセン環である。１つのヘテロ原子（ＮまたはＳ）が存在する他の例において、環は、テトラヒドロピリドまたはジヒドロチエノである。
【００５７】
基（または置換基または可変である）が本願明細書に記載のいずれかの式において２回以上存在する場合、明示的に記載されているか否かにかかわらず、各基（または置換基または可変である）は、独立して選択される。例えば、式−Ｎ（Ｒ9）2について、各Ｒ9基は独立して選択される。他の例において、ＹおよびＹ’基の両方が存在すると共に、その両方がＲ8基を含有する場合、各Ｒ8基は独立して選択される。さらなる例において、２つ以上のＹ’基が存在する（すなわち、Ｒ1およびＲ3が各々Ｙ’基を含有する）と共に、各Ｙ’基が１つ以上のＲ7基を含有する場合、各Ｙ’基は独立して選択され、および各Ｒ7基は独立して選択される。
【００５８】
本発明は、異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）、塩、溶媒和物、異形体、プロドラッグ等を含むそれらの薬学的に許容可能な形態のいずれかでの、本願明細書に記載の化合物（中間体を含む）を包括する。特に、本発明は、特に、ラセミ型混合物と共に、そのエナンチオマーをいずれかの比で含む化合物の混合物を含む。化合物のそのエナンチオマーについての比としては、例えば、５０：５０またはそれ以上、９０：１０またはそれ以上、９５：５またはそれ以上、９９：１またはそれ以上、９９．９：０．１またはそれ以上、または１００：０である。用語「化合物」は、明示的に記載されているか否かにかかわらず、このような形態のいずれか、またはすべてを含む（度々、「塩」が明示的に記載されてはいるが）ことは理解されるべきである。
【００５９】
用語「プロドラッグ」は、上述の塩、溶媒和物、異形体、または異性体形態のいずれかで免疫応答修飾化合物をもたらすために、インビボで形質転換することができる化合物を意味する。プロドラッグは、それ自体、上述の塩、溶媒和物、異形体、または異性体形態のいずれかでの免疫応答修飾化合物であり得る。形質転換は、化学的（例えば、血液中における、例えば加溶媒分解または加水分解）または酵素性生体内変換などを介する種々のメカニズムによって生じ得る。Ｔ．ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）およびＷ．ステラ（Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）、「新規のデリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、エドワードＢ．ロッシュ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年によって、プロドラッグの使用の考察が提供されている。
【００６０】
本願明細書において表記された化合物のいずれかについて、その実施形態のいずれかにおける、以下の可変要素（例えば、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、Ｚ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、ＲA、ＲB、ＲA1、ＲB1、ＲA2、ＲB2、Ｅ、ｍ、ｎ、およびｐ等）は、それぞれ、当業者によって理解されるであろうとおり、それらのいずれかの実施形態における、および本願明細書に記載の式のいずれか一つに関連する、いずれか１つ以上の他の可変要素と組み合わせることができる。得られる可変要素の組み合わせの各々は、本発明の実施形態である。
【００６１】
一定の実施形態について、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から選択される。
【００６２】
一定の実施形態について、Ｒはハロゲンまたはヒドロキシである。
【００６３】
一定の実施形態について、Ｒ1は、−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4、−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および−Ｘ1−Ｒ5からなる群から選択される。
【００６４】
一定の実施形態について、Ｒ1は、−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4である。
【００６５】
一定の実施形態について、Ｒ1は、−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4である。
【００６６】
一定の実施形態について、Ｒ1は、−Ｘ1−Ｒ5である。
【００６７】
一定の実施形態について、Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であっても、またはアルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルカノイル；アルカノイルオキシ；アルコキシカルボニル；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールチオ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソ；および、アリールの場合には、メチレンジオキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００６８】
一定の実施形態について、Ｒ2はアルキルである。
【００６９】
一定の実施形態について、Ｒ2はメチルである。
【００７０】
一定の実施形態について、Ｒ3は、−Ｚ’−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、および−Ｚ’−Ｘ’’−Ｒ5からなる群から選択される。
【００７１】
一定の実施形態について、Ｒ3は、非置換であるかまたはハロゲンあるいはハロアルキルによって置換されているベンジルオキシ、３−ピロリルプロポキシ、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、およびヘテロシクリルカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。これらの一定の実施形態において、ヘテロシクリルカルボニルは、ピロリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルである。
【００７２】
一定の実施形態について、Ｒ3は、ピロリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルによって置換されているフェニルである。
【００７３】
一定の実施形態について、Ｒ3はベンジルオキシである。
【００７４】
一定の実施形態について、Ｒ3は、以下のとおりの位置番号における、３位の位置にある。
【化７９】
2008529974.tif 000080
【００７５】
一定の実施形態について、Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリールエニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルへテロアリールエニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはアルキル；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ；メルカプト；シアノ；アリール；アリールオキシ；アリールアルキレンオキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリールアルキレンオキシ；ヘテロシクリル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ；および、アルキルの場合には、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリル、オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【００７６】
一定の実施形態について、Ｒ4は、アルキル、アリールアルキレニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールアルキレニル、アリール、またはヘテロアリールは、任意にアルキルによって置換されている。
【００７７】
一定の実施形態について、Ｒ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【００７８】
一定の実施形態について、Ｒ4が、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【００７９】
一定の実施形態について、Ｒ4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【００８０】
一定の実施形態について、Ｒ4は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている、アリールである。
【００８１】
一定の実施形態について、Ｒ4はアルキルまたはアリールである。
【００８２】
一定の実施形態について、Ｒ4はアルキルである。
【００８３】
一定の実施形態について、Ｒ5は、
【化８０】
2008529974.tif 000081
からなる群から選択される。
【００８４】
一定の実施形態について、Ｒ5は、
【化８１】
2008529974.tif 000082
からなる群から選択される。
【００８５】
一定の実施形態について、Ｒ5は、
【化８２】
2008529974.tif 000083
からなる群から選択される。
【００８６】
一定の実施形態について、Ｒ5は、
【化８３】
2008529974.tif 000084
である。これらの一定の実施形態について、Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、または−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−、およびＶは、−Ｃ（Ｏ）−である。これらの一定の実施形態について、Ａは、−ＣＨ2−、およびＶは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８７】
一定の実施形態について、Ｒ6は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択される。
【００８８】
一定の実施形態について、Ｒ6は＝Ｏである。
【００８９】
一定の実施形態について、Ｒ7はＣ2~7アルキレンである。
【００９０】
一定の実施形態について、Ｒ7はＣ2~3アルキレンである。
【００９１】
一定の実施形態について、Ｒ7はプロピレンである。
【００９２】
一定の実施形態について、Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ1~10アルキレニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、アリール−Ｃ1~10アルキレニル、およびヘテロアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択される。
【００９３】
一定の実施形態について、Ｒ8は、水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシ−Ｃ1~10アルキレニル、およびアリール−Ｃ1~10アルキレニルからなる群から選択される。
【００９４】
一定の実施形態について、Ｒ8は、水素、Ｃ1~4アルキル、ヒドロキシＣ1~4アルキル、およびＣ1~4アルコキシＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択される。
【００９５】
一定の実施形態について、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、または２−メトキシエチルである。
【００９６】
一定の実施形態について、Ｒ8は、水素またはＣ1~4アルキルである。
【００９７】
一定の実施形態について、Ｒ8は水素またはメチルである。
【００９８】
一定の実施形態について、Ｒ8は水素である。
【００９９】
一定の実施形態について、Ｒ9は、水素およびアルキルからなる群から選択される。
【０１００】
一定の実施形態について、Ｒ9はアルキルである。
【０１０１】
一定の実施形態について、Ｒ9は水素である。
【０１０２】
一定の実施形態について、Ｒ10はＣ3~8アルキレンである。
【０１０３】
一定の実施形態について、Ｒ10はＣ4~6アルキレンである。
【０１０４】
一定の実施形態について、Ｒ10はペンチレンである。
【０１０５】
一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択され、またはＲAおよびＲBは、共に、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、縮合アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ’基で置換されており、またはＲAおよびＲBは、共に、任意に、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有し、および非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている、縮合５〜７員飽和環を形成する。
【０１０６】
一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択される。
【０１０７】
一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成する。
【０１０８】
一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、任意に１つのヘテロ原子を含有する縮合５〜７員飽和環を形成する。
【０１０９】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択され、または合一したとき、ＲA1およびＲB1は、ＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されて、または１つのＲ3基によって置換されて、または１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されており、または合一したとき、ＲA1およびＲB1は、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有すると共に、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されている、縮合５〜７員飽和環を形成する。
【０１１０】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されて、または１つのＲ3基によって置換されて、または１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されている、ベンゾ環を形成する。一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるベンゾ環を形成する。
【０１１１】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されて、または１つのＲ3基によって置換されて、または１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されている、ピリド環を形成する。一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるピリド環を形成する。一定の実施形態について、ピリド環は、
【化８４】
2008529974.tif 000085
であり、ここで、強調された結合は、環が縮合された位置を示す。
【０１１２】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合５〜７員飽和環を形成し、ここで、環は非置換である。一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるか、または１つ、２つ、３つ、または４つのＲ基によって置換されている、縮合シクロヘキセン環を形成する。一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換である縮合シクロヘキセン環を形成する。
【０１１３】
一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるか、または１つ以上の環状炭素原子が１つ、２つ、または３つのＲ基によって置換されている、テトラヒドロピリド環を形成する。一定の実施形態について、ＲA1およびＲB1は、非置換であるテトラヒドロピリド環を形成する。一定の実施形態について、テトラヒドロピリド環は、
【化８５】
2008529974.tif 000086
であり、ここで、強調された結合は、環が縮合された位置を示す。
【０１１４】
一定の実施形態について、ＲA2およびＲB2は、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択される。一定の実施形態について、ＲA2およびＲB2は各々メチルである。
【０１１５】
一定の実施形態について、Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択される。
【０１１６】
一定の実施形態について、Ａは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、および−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−からなる群から選択される。
【０１１７】
一定の実施形態について、Ａは、−Ｏ−である。
【０１１８】
一定の実施形態について、Ａは、−ＣＨ2−である。
【０１１９】
一定の実施形態について、Ａは、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−である。
【０１２０】
一定の実施形態について、Ｅは、ＣＨ、ＣＲ、ＣＲ3、およびＮからなる群から選択され、ただし、ＥがＣＲ3であるとき、ｍは０、およびｐは０または１であり、さらに、ただしＥがＣＲであると共にｍが１であるとき、ｐは０である。一定の実施形態について、ＥはＣＨである。一定の実施形態について、ＥはＮである。一定の実施形態について、ＥはＣＲである。一定の実施形態について、ＥはＣＲ3である。
【０１２１】
一定の実施形態について、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−からなる群から選択される。
【０１２２】
一定の実施形態について、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）からなる群から選択される。
【０１２３】
一定の実施形態について、Ｑは、結合、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、または−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−である。
【０１２４】
一定の実施形態について、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。
【０１２５】
一定の実施形態について、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−である。
【０１２６】
一定の実施形態について、Ｑは−Ｃ（Ｒ6）−である。
【０１２７】
一定の実施形態について、Ｑは−Ｓ（Ｏ）2−である。
【０１２８】
一定の実施形態について、Ｑは−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｗ−である。
【０１２９】
一定の実施形態について、Ｑは結合である。
【０１３０】
一定の実施形態について、Ｖは、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。
【０１３１】
一定の実施形態について、Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である。
【０１３２】
一定の実施形態について、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３３】
一定の実施形態について、ＶはＮ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−である。
【０１３４】
一定の実施形態について、Ｖは−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３５】
一定の実施形態について、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択される。
【０１３６】
一定の実施形態について、Ｗは結合である。
【０１３７】
一定の実施形態について、Ｘは、結合または直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子である。
【０１３８】
一定の実施形態について、Ｘは結合である。
【０１３９】
一定の実施形態について、Ｘ’は、直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1~8アルキレンであり、任意にヘテロ原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子に置換基を有し、ここで、置換基がヒドロキシ、アルコキシ、または１つ以上のハロゲン原子である。
【０１４０】
一定の実施形態について、Ｘ’は、１つの環状炭素原子を寄与している。
【０１４１】
一定の実施形態について、Ｘ’はＣ1~2アルキレンである。
【０１４２】
一定の実施形態について、Ｘ’はメチレンである。
【０１４３】
一定の実施形態について、Ｘ’が、２つの環状炭素原子を寄与している。
【０１４４】
上記ＸおよびＸ’の実施形態の各々において、ＸおよびＸ’は、ＸおよびＸ’によって寄与される環状炭素原子の和が１、２、または３であることをさらに特徴とする。
【０１４５】
一定の実施形態について、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されており、および任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されている。
【０１４６】
一定の実施形態について、Ｘ1は、アルキレンおよびアルケニレンからなる群から選択され、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されている。
【０１４７】
一定の実施形態について、Ｘ1はアルキレンである。
【０１４８】
一定の実施形態について、Ｘ1はＣ1~4アルキレンである。
【０１４９】
一定の実施形態について、Ｘ1は、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されている、Ｃ1~3アルキレンである。
【０１５０】
一定の実施形態について、Ｘ1は−（ＣＨ2）1~3−である。
【０１５１】
一定の実施形態について、Ｘ1は、１つのヒドロキシ基によって置換されているＣ2~3アルキレンである。
【０１５２】
一定の実施形態について、Ｘ１は結合であり、およびＸ1に結合されたＹ’は、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化８６】
2008529974.tif 000087
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化８７】
2008529974.tif 000088
である。
【０１５３】
一定の実施形態について、Ｘ1は結合であり、Ｒ5はＸ1に結合されており、およびＲ5は、
【化８８】
2008529974.tif 000089
（Ｖは−Ｃ（Ｒ6）−である）、または
【化８９】
2008529974.tif 000090
である。
【０１５４】
一定の実施形態について、Ｘ’’は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、任意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより分断化または末端封止されてもよく、および任意に１つ以上の−Ｏ−基によって分断化されてもよい。
【０１５５】
一定の実施形態について、Ｘ’’は、アルキレンである。
【０１５６】
一定の実施形態について、Ｙは、結合、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−、
−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−からなる群から選択される。
【０１５７】
一定の実施形態について、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される。
【０１５８】
一定の実施形態について、Ｙは−Ｓ（Ｏ）2−である。
【０１５９】
一定の実施形態について、Ｙ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化９０】
2008529974.tif 000091
からなる群から選択される。
【０１６０】
一定の実施形態について、Ｙ’は、−Ｓ（Ｏ）0~2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（ＯＲ9）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ8）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4）−、
【化９１】
2008529974.tif 000092
からなる群から選択される。
【０１６１】
一定の実施形態について、Ｙ’は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１６２】
一定の実施形態について、Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）2−、またはＮ（Ｒ8）−Ｑ−である。
【０１６３】
一定の実施形態について、Ｙ’は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ8）−である。
【０１６４】
一定の実施形態について、Ｙ’は、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）2−である。
【０１６５】
一定の実施形態について、Ｙ’は−Ｓ（Ｏ）2−である。
【０１６６】
一定の実施形態について、Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１６７】
一定の実施形態について、Ｙ’は−Ｏ−である。
【０１６８】
一定の実施形態について、Ｙ’は、
【化９２】
2008529974.tif 000093
である。
【０１６９】
一定の実施形態について、Ｙ’は、
【化９３】
2008529974.tif 000094
である。
【０１７０】
一定の実施形態について、Ｙ’は、
【化９４】
2008529974.tif 000095
である。
【０１７１】
一定の実施形態について、Ｙ’は、
【化９５】
2008529974.tif 000096
である。
【０１７２】
一定の実施形態について、Ｚは、−Ｏ−および−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−からなる群から選択される。
【０１７３】
一定の好ましい実施形態について、Ｚは−Ｏ−である。
【０１７４】
一定の実施形態について、Ｚは−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である。
【０１７５】
一定の実施形態について、Ｚ’は結合または−Ｏ−である。
【０１７６】
一定の実施形態について、Ｚ’は結合である。
【０１７７】
一定の実施形態について、Ｚ’は−Ｏ−である。
【０１７８】
一定の実施形態について、ａおよびｂは、独立して１〜６の整数であるが、ただしａ＋ｂは≦７である。
【０１７９】
一定の実施形態について、ａおよびｂは、各々２あるいは３である。
【０１８０】
一定の実施形態について、ａおよびｂは、各々２である。
【０１８１】
一定の実施形態について、ｍは０または１である。
【０１８２】
一定の実施形態について、ｍは０である。
【０１８３】
一定の実施形態について、ｍは１である。
【０１８４】
一定の実施形態について、ｎは０〜４の整数である。
【０１８５】
一定の実施形態について、ｎは０または１である。
【０１８６】
一定の実施形態について、ｎは０である。
【０１８７】
一定の実施形態について、ｎは１である。
【０１８８】
一定の実施形態について、ｎは２である。
【０１８９】
一定の実施形態について、ｎは３または４である。
【０１９０】
一定の実施形態について、ｐは０〜３の整数である。
【０１９１】
一定の実施形態について、ｐは０または１である。
【０１９２】
一定の実施形態について、ｐは０である。
【０１９３】
一定の実施形態について、ｐは１である。
【０１９４】
一定の実施形態について、ｍは１およびｎは０である。
【０１９５】
一定の実施形態について、ｍは０およびｎは０である。
【０１９６】
一定の実施形態について、ｍは１およびｐは０である。
【０１９７】
一定の実施形態について、ｍは０およびｐは０である。
【０１９８】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩ−１の実施形態において、１つ以上のＲ’基は、１つ以上のＲ基、または１つのＲ3基、または１つのＲ3基および１つのＲ基であり、ここで、ＲおよびＲ3は、式ＩＩａに定義されているとおりであるか、または上に定義されているＲおよび／またはＲ3のいずれか一つの実施形態である。
【０１９９】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉの実施形態において、ＲAおよびＲBは、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されて、または１つのＲ3基によって置換されて、または１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されている、ベンゾ環を形成する。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換であるベンゾ環を形成する。
【０２００】
いくつかの実施形態、特に式Ｉの実施形態において、ＲAおよびＲBは、非置換であるか、または１つ以上のＲ基によって置換されて、または１つのＲ3基によって置換されて、または１つのＲ3基および１つのＲ基によって置換されている、ピリド環を形成する。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換であるピリド環を形成する。一定の実施形態について、ピリド環は、
【化９６】
2008529974.tif 000097
であり、式中、強調された結合は、環が縮合された位置を示す。
【０２０１】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉの実施形態において、ＲAおよびＲBは、任意にＮおよびＳからなる群から選択される１つのヘテロ原子を含有する縮合５〜７員飽和環を形成し、ここで、環は非置換である。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換であるか、または１つ、２つ、３つ、または４つのＲ基によって置換されている縮合シクロヘキセン環を形成する。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換である縮合シクロヘキセン環を形成する。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換であるか、または１つ以上の環状炭素原子が１つ、２つ、または３つのＲ基で置換されている、テトラヒドロピリド環を形成する。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは、非置換であるテトラヒドロピリド環を形成する。一定の実施形態について、テトラヒドロピリド環は、
【化９７】
2008529974.tif 000098
であり、式中、強調された結合は、環が縮合された位置を示す。
【０２０２】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉの実施形態において、ＲAおよびＲBは、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択される。一定の実施形態について、ＲAおよびＲBは各々メチルである。
【０２０３】
いくつかの実施形態、特に、式ＶＩＩまたはＶＩＩ−１の実施形態において、ＲA2およびＲB2は、各々、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ9）2からなる群から独立して選択される。これらの一定の実施形態において、ＲA2およびＲB2は、各々メチルである。
【０２０４】
いくつかの実施形態、特に、式ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、またはＩＶ−１の実施形態において、ｎは０〜４の整数である。これらの一定の実施形態において、ｎは０である。
【０２０５】
いくつかの実施形態、特に、式Ｖ、Ｖ−１、ＶＩまたはＶＩ−１の実施形態において、ｐは０〜３の整数である。これらの一定の実施形態において、ｐは０である。
【０２０６】
いくつかの実施形態、特に、式ＩＩＩまたはＩＩＩ−１の実施形態において、ｎは０〜４の整数であり、およびｍは０または１であり、ただし、ｍが１であるとき、ｎは０または１である。これらの一定の実施形態において、ｎおよびｍは０である。
【０２０７】
いくつかの実施形態、特に、式ＶまたはＶ−１の実施形態において、ｐは０〜３の整数であり、およびｍは０または１であり、ただし、ｍが１であるとき、ｐは０または１である。これらの一定の実施形態において、ｐおよびｍは０である。
【０２０８】
いくつかの実施形態、特に、式Ｘ、またはＸ−１の実施形態において、Ｅは、ＣＨまたはＮであり、ｐは０であり、およびｍは０または１である。これらの一定の実施形態において、ｐおよびｍは０である。
【０２０９】
いくつかの実施形態、特に、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態において、Ｒ3は、非置換であるかまたはハロゲンあるいはハロアルキルによって置換されているベンジルオキシ、３−ピロリルプロポキシ、２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、およびヘテロシクリルカルボニルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。
【０２１０】
いくつかの実施形態、特に、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態について、Ｒ3は、ピロリジニルカルボニルまたはモルホリニルカルボニルによって置換されているフェニルである。
【０２１１】
いくつかの実施形態、特に、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態において、Ｒ3はベンジルオキシである。
【０２１２】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態において、Ｒは、ハロゲンまたはヒドロキシである。
【０２１３】
一定の実施形態、特に、Ｒ3がベンジルオキシである、式ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態において、Ｒは、ハロゲンまたはヒドロキシである。
【０２１４】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｚは、−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である。
【０２１５】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、（Ｚが−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である場合をのぞいて）、Ｚは−Ｏ−である。
【０２１６】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、（Ｚが−Ｏ−である場合をのぞいて）、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。これらの一定の実施形態において、Ｙは−Ｓ（Ｏ）2−であり、およびＲ2はメチルである。
【０２１７】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｒ1は−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4である。
【０２１８】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、（Ｒ1が−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4である場合をのぞいて）、Ｒ1は−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4である。
【０２１９】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、（Ｒ1が−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4または−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4である場合をのぞいて）、Ｒ1は−Ｘ1−Ｒ5である。
【０２２０】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｘ1はＣ1~4アルキレンである。
【０２２１】
いくつかの実施形態、特に、Ｙ’が存在する、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。これらの一定の実施形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−である。
【０２２２】
いくつかの実施形態、特に、Ｒ4が存在する、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｒ4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、またはヘテロアリールであり、ここで、アリール、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールは、任意にアルキルによって置換されている。
【０２２３】
また、一定の実施形態、特に、Ｒ1が−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つについて、Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）2−、またはＮ（Ｒ8）−Ｑ−であり、ここで、Ｑは、結合、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、または−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−であり；各Ｒ8は、水素、Ｃ1~4アルキル、ヒドロキシＣ1~4アルキル、およびＣ1~4アルコキシＣ1~4アルキルからなる群から独立して選択され；およびＲ4は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換され、；この定義を含まない上記実施形態は除かれる。これらの一定の実施形態について、Ｙ’は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ8）−であり、およびＲ8は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、または２−メトキシエチルである。これらの一定の実施形態について、Ｙ’は、−Ｎ（Ｒ8）−であり、Ｒ4は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキエチル、フェニル、ベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルであり、およびＲ8は水素である。これらの一定の実施形態について、Ｙ’は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＲ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピリジン−３−イルである。これらの一定の実施形態について、Ｙ’は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−であり、およびＲ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、またはベンジルである。これらの一定の実施形態について、Ｙ’は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−であり、Ｒ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、またはモルホリン−４−イルであり、およびＲ8は水素である。これらの一定の実施形態について、Ｙ’は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−であり、Ｒ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、メチルシクロプロピル、またはピリジン−３−イルであり、およびＲ8は水素である。これらの一定の実施形態について、Ｙ’は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、およびＲ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたは���ンジルである。または、これら一定の実施形態について、Ｙ’は、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）2−であり、およびＲ4はアルキルまたはアリールである。これらの一定の実施形態について、Ｒ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはフェニルである。これらの一定の実施形態について、Ｘ1は、任意にヒドロキシまたはメトキシ基によって置換されているＣ1~3アルキレンであり、ヒドロキシまたはメトキシ基をＸ1中に置換基として含まない上記実施形態は除かれる。これらの一定の実施形態について、Ｘ1は−（ＣＨ2）1~3−である。また、これら一定の実施形態について、Ｘ1は、１つのヒドロキシ基によって置換されているＣ2~3アルキレンである。
【０２２４】
また、一定の実施形態、特に、Ｒ1が−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つについて、Ｙ’は、
【化９８】
2008529974.tif 000099
であり；Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−、Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；Ｒ7はＣ2~3アルキレンであり；Ｒ8は水素またはＣ1~4アルキルであり；Ｒ10はＣ4~6アルキレンであり；およびＲ4は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換される。これらの一定の実施形態について、Ｙ’は、
【化９９】
2008529974.tif 000100
である。これらの一定の実施形態について、Ｘ1は、結合または−ＣＨ2−であり、およびＹ’は、
【化１００】
2008529974.tif 000101
である。また、これら一定の実施形態について、Ｘ1は、−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−であり、およびＹ’は、
【化１０１】
2008529974.tif 000102
である。これらの一定の実施形態について、Ｑは結合であり、およびＲ4は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルである。これらの一定の実施形態について、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＲ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはピリジン−３−イルである。これらの一定の実施形態について、Ｑは−Ｓ（Ｏ）2−であり、およびＲ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、またはベンジルである。これらの一定の実施形態について、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−であり、Ｒ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、またはモルホリン−４−イルであり、およびＲ8は水素である。これらの一定の実施形態について、Ｑは−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−であり、Ｒ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、メチルシクロプロピル、またはピリジン−３−イルであり、およびＲ8は水素である。これらの一定の実施形態について、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、およびＲ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニルまたはベンジルである。
【０２２５】
また、一定の実施形態、特に、Ｒ1が−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つについて、Ｙ’は−Ｏ−であり、およびＲ4は、非置換であるかあ、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されるアリールである。これらの一定の実施形態について、Ｒ4は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、または４−ジメチルアミノフェニルである。これらの一定の実施形態について、Ｘ1は−ＣＨ2−である。
【０２２６】
また、一定の実施形態、特に、Ｒ1が−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つについて、Ｙ’は−Ｃ（Ｏ）−；およびＲ4は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されている。これらの一定の実施形態について、Ｘ1は結合である。
【０２２７】
実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、またはＲ1が−Ｘ1−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4である上記実施形態のいずれか一つについて、Ｒ1は−Ｘ1−Ｙ’a−Ｘ’’−Ｙ’b−Ｒ4であり；Ｙ’aは−Ｏ−であり；Ｘ’’はアリーレンであり；Ｙ’bは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−であり；Ｒ4は、水素、アルキル、または非置換であるか、あるいはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されているアリールであり；およびＲ8は水素またはＣ1~4アルキルである。これらの一定の実施形態について、アリーレンはフェニレンである。これらの一定の実施形態について、Ｒ4は水素である。これらの一定の実施形態について、Ｒ8は水素である。
【０２２８】
いくつかの実施形態、特に、Ｒ5が存在する、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｒ5は、
【化１０２】
2008529974.tif 000103
である。これらの一定の実施形態において、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＡは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、または−Ｎ（−Ｑ−Ｒ4）−である。これらの一定の実施形態において、Ａは−ＣＨ2−である。また、これら一定の実施形態について、ＶはＮ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−であり、Ａは−Ｏ−であり、ａおよびｂは、各々、２または３であり、およびＲ8は水素またはＣ1~4アルキルである。これらの一定の実施形態について、Ｒ6は＝Ｏである。これらの一定の実施形態について、ａおよびｂは、各々２である。
【０２２９】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｘは結合である。
【０２３０】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｘ’は１つの環状炭素原子を寄与している。
【０２３１】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて、Ｘ’はＣ1~2アルキレンである。これらの一定の実施形態において、Ｘ’はメチレンである。
【０２３２】
いくつかの実施形態、特に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸ−１、Ｘ、またはＸ−１の実施形態、または上記実施形態のいずれか一つにおいて（Ｘ’が１つの環状炭素原子を寄与しているまたはＸ’がメチレンである場合をのぞいて）、Ｘ’は２つの環状炭素原子を寄与している。
【０２３３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、またはＶＩＩ−１の化合物の一定の実施形態、またはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つについて、式ＶＩＩＩ、ＩＸ、およびＩＸ−１の化合物に示されるとおり、−ＮＨ2基は、−ＮＨ−Ｇ基で置き換えられて、プロドラッグを形成することができる。このような実施形態において、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’）Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＹ’’）−Ｒ’’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’’、−ＣＨ（ＯＣ1~4アルキル）Ｙ0、−ＣＨ2Ｙ1、および−ＣＨ（ＣＨ3）Ｙ1からなる群から選択される。一定の実施形態について、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ’’およびＲ’’’は、Ｃ1~10アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、その各々が、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2、および−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、ただしＲ’’’は水素であることもできる。好ましくは、α−アミノアシルは、ラセミ型、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸から誘導されるアシル基である。好ましくは、Ｙ’’は、水素、Ｃ1~6アルキル、およびベンジルからなる群から選択される。好ましくは、Ｙ0は、Ｃ1~6アルキル、カルボキシＣ1~6アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｙ1は、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ1~4アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、治療的に有効量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩａ、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−１、ＩＶ、ＩＶ−１、Ｖ、Ｖ−１、ＶＩ、ＶＩ−１、ＶＩＩ、ＶＩＩ−１、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＩＸ−１のいずれか一つ、または上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬品組成物を提供する。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、本発明は、動物に、有効量の、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つ、またはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を投与するステップ、または式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つまたはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を含有する上記医薬品組成物のいずれか一つを投与するステップを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、本発明は、動物に、治療的に有効量の、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つまたはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を投与するステップ、または式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つ、またはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を含有する上記医薬品組成物のいずれか一つを投与するステップを含む、ウイルス性疾患の治療を必要とする動物におけるウイルス性疾患の治療方法を提供する。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、動物に、治療的に有効量の、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つまたはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を投与するステップ、または式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＩＸのいずれか一つまたはこれらの式の上記実施形態のいずれか一つの化合物または塩を含有する上記医薬品組成物のいずれか一つを投与するステップを含む、腫瘍性疾患の治療を必要とする動物における腫瘍性疾患の治療方法を提供する。
【０２３８】
化合物の調製
本発明の化合物は、特に、本願明細書に包含される説明に照らすと、化学技術分野において周知であるものに類似するプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発材料は、一般に、アルドリッチケミカルズ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ））などの商業的供給業者から入手可能であり、または当業者に周知である方法を用いて容易に調製される（ルイスＦ．フィーザー（Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ）およびマリーフィーザー（Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ），「有機合成用の試薬（Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、１〜１９巻、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、（１９６７〜１９９９年版）；アランＲ．カトリスキー（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ）、オットーメタコーン（Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ）、チャールズＷ．リーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ）、「コンプリヘンシブ有機官能基修飾（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、１〜６巻、ペルガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、英国オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、（１９９５年）；バリーＭ．トロスト（Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ）およびイアンフレミング（Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ）、「コンプリヘンシブ有機合成（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１〜８巻、ペルガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、英国オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、（１９９１年）；または例えば、追補（バイルシュタイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）オンラインデータベースでも入手可能である）を含む、「有機化学バイルシュタインハンドブック（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ）」、４、スプリンゲル−ベルラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）編、独国ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に、一般に記載の方法によって調製される）。
【０２３９】
例示の目的について、下記の反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要な中間体を合成するための可能性のある経路を提供する。個別の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例のセクションを参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を用い得ることを認識するであろう。以下の反応スキームにおいて特定の出発材料および試薬が記載され、ならびに説明されているが、多様な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発材料および試薬に容易に置き換えることができる。さらに、以下に記載の方法によって調製された化合物の多くは、この開示の観点から、当業者に周知である従来の方法を用いてさらに変性させることができる。
【０２４０】
本発明の化合物の調製において、中間体の他の官能基を反応させている間、特定の官能基を保護する必要が度々あり得る。このような保護に対する必要性は、特定の官能基の性質および反応工程の条件に応じて異なるであろう。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。好適なヒドロキシ保護基としては、アセチルおよびｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基が挙げられる。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョンウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、米国ニューヨーク州（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）、１９９１年を参照のこと。
【０２４１】
分離および精製の従来の方法および技術を、本発明の化合物ならびにこれに関連する種々の中間体を単離するために用いることができる。このような技術としては、例えば、すべてのタイプのクロマトグラフィー（高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着材を用いるカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィ）、再結晶化、および微分（すなわち、液体−液体）抽出技術を挙げ得る。
【０２４２】
本発明の化合物は、反応スキームＩによって調製することができ、ここで、Ｒ、Ｘ1、Ｘ、およびＸ’は、上に定義されているとおりであり、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｅは、炭素（イミダゾキノリン）または窒素（イミダゾナフチリジン）であり、ｎは０〜４（イミダゾキノリン環）または０〜３（イミダゾナフチリジン環）の整数であり、Ｐはヒドロキシ保護基であり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルであり、およびＲ1aは−Ｘ1−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4または−Ｘ1−Ｒ5aであり、ここで、Ｒ5aは、
【化１０３】
2008529974.tif 000104
であり、式中、Ｖは−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｒ6）−である。
【０２４３】
反応スキームＩの工程（１）において、式ＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンまたは４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンが式ＸＶＩの化合物で処理されて、式ＸＶＩＩの化合物が提供される。式ＸＶＩの化合物は、キラル、エナンチオマー的に純粋な、市販されている、Ｌ−塩酸オルニチンおよびＤ−塩酸セリンメチルエステルなどの出発材料から従来の合成方法によって調製されることができる。例えば、Ｌ−オルニチンの２つのアミノ基は、Ｂｏｃ基およびベンジルオキシカルボニル基（マシウキウィック（Ｍａｓｉｕｋｉｅｗｉｃｚ）、「Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．３４」、５３１〜５３７ページ、（２００２年））などの２つの異なる保護基で保護されることができ、次いでカルボン酸基がヒドロキシ基に還元されることができる。ヒドロキシ基は、次いで保護されることができる。多数の好適なヒドロキシ保護基を用いることができ、特に、工程（２）における還元に耐える保護基が好ましい。好適な保護基としては、限定されないが、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基が挙げられる。次いで、アミノ基の１つは、工程（１）における反応について選択的に脱保護されることができる。ピッカースギルＩ．Ｆ．（Ｐｉｃｋｅｒｓｇｉｌｌ，Ｉ．Ｆ．）およびラポポートＨ．（Ｒａｐｏｐｏｒｔ、Ｈ．）、「有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、６５、４０４８〜４０５７ページ、（２０００年）に記載の方法もまた、式ＸＶＩの化合物を調製するために用いられることができる。
【０２４４】
工程（１）における反応は、式ＸＶＩの保護されたアミノアルコールを式ＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンまたは４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中の溶液にトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度でまたは例えば、溶剤の還流温度などの高温で実施されることができる。式ＸＶの多数の化合物が公知であるか、または公知の合成方法を用いて調製されることができ、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書；同５，１７５，２９６号明細書；同５，３６７，０７６号明細書；同５，３８９，６４０号明細書；同６，１９４，４２５号明細書；および米国公開特許第２００４／０１４７５４３号明細書およびこれら中に引用された書面を参照されたい。
【０２４５】
反応スキームＩの工程（２）において、式ＸＶＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンまたは３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンが還元されて、式ＸＶＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンが提供される。反応は、炭素に担持された白金などの不均一水素化触媒を用いる水素化によって実施されることができる。水素化は、トルエン、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、またはアセトニトリルなどの好適な溶剤中に、パル（Ｐａｒｒ）装置において簡便に実施される。反応は、周囲温度で実施されることができる。
【０２４６】
反応スキームＩの工程（３）において、式ＸＶＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンは、所望の−Ｘ−Ｈａｌ置換基が、式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン中に得られることとなるよう選択された、カルボン酸均等物と反応される。好適なカルボン酸均等物としては、オルトエステル、酸ハロゲン化物、イミデートおよびイミデート塩が挙げられる。
【０２４７】
カルボン酸均等物が、式Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキルのイミデートまたはその塩であるとき、反応は、式ＸＶＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンをイミデートと、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの好適な溶剤中に組み合わせることによって簡便に実施される。反応は、８０℃または溶剤の還流温度などの高温で実施されることができる。式Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキルのイミデートのいくつかが公知であり、他のものは、公知の方法により調製されることができる。Ｘが結合である式ＸＩＸの化合物を提供するために用いることができる塩酸エチルクロロアセトイミデートは、文献の手段（スティリングスＭ．Ｒ．（Ｓｔｉｌｌｉｎｇｓ、Ｍ．Ｒ．）ら、「医化学ジャーナル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２９、２２８０〜２２８４ページ（１９８６年））により調製されることができる公知の化合物である。
【０２４８】
カルボン酸均等物が、式Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＨａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｂｒの酸ハロゲン化物であるとき、反応は、酸ハロゲン化物を、式ＸＶＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンの、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶剤中の溶液に、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または周囲以下温度で実施されることができる。
【０２４９】
式Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＨａｌ−ＣＨ2−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｂｒの酸ハロゲン化物との反応は、（ｉ）酸ハロゲン化物を、式ＸＶＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンの、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶剤中の溶液に、任意にトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下に添加して、アミド中間体を得るステップおよび（ｉｉ）式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを提供するために環化するステップを含む、２つのパートで実施され得る。パート（ｉ）からのアミド中間体は、任意に従来の技術を用いて単離されることができる。パート（ｉｉ）における環化は、パート（ｉ）からのアミド中間体を、トルエンなどの好適な溶剤中に加熱することにより実施され得る。パート（ｉｉ）中の環化は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に実施することもできる。
【０２５０】
反応スキームＩの工程（４）において、式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンのヒドロキシ保護基が除去されて、式ＸＸの生成物におけるヒドロキシ基が露出される。脱保護反応は、用いた保護基に応じて、多様な従来の方法を用いて実施されることができる。Ｐがｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル基であるとき、脱保護は、フッ化テトラブチルアンモニウムを、式ＸＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶剤中に添加することによって実施されることができる。反応は、周囲温度で実施されることができ、または−７８℃などの周囲以下温度で、次いで周囲温度まで温められて実施され得る。反応がジクロロメタン中で実施される場合、式ＸＸＩの生成物は、典型的には単離され、および工程（５）に示される反応が排除され得る。
【０２５１】
反応スキームＩの工程（５）において、式ＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンは、塩基性条件下でのハロゲンの分子内置換によって環化される。反応は、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を、式ＸＸの化合物の、ＴＨＦなどの好適な溶剤中の溶液に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または高温で、実施されることができる。
【０２５２】
反応スキームＩの工程（６）において、式ＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンは、Ｎ−オキシドを形成することが可能である従来の酸化剤を用いて酸化されて、式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシドが提供される。反応は、３−クロロペルオキシ安息香酸を、式ＸＸＩの化合物の、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの溶剤中の溶液に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で実施されることができる。
【０２５３】
反応スキームＩの工程（７）において、式ＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシドは、アミノ化されて、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩａの亜属である式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンが提供される。工程（７）は、エステルへ転換させることによる式ＸＸＩＩのＮ−オキシドの活性化、次いでこのエステルをアミノ化剤と反応させることを含む。好適な活性化剤としては、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、またはｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのアルキル−またはアリールスルホニルクロリドが挙げられる。好適なアミノ化剤としては、例えば水酸化アンモニウムの形態でのアンモニア、および、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、およびリン酸アンモニウムなどのアンモニウム塩が挙げられる。反応は、水酸化アンモニウムを、式ＸＸＩＩのＮ−オキシドの、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの好適な溶剤中の溶液に添加し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加することによって簡便に実施される。反応は周囲温度で実施されることができる。
【０２５４】
また、酸化およびアミノ化は、３−クロロペルオキシ安息香酸を、式ＸＸＩの化合物の、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶剤中の溶液に添加し、次いで、水酸化アンモニウムおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加することにより、式ＸＸＩＩのＮ−オキシドを単離することなく、１ポット手法として実施されることができる。
【０２５５】
反応スキームＩの工程（８）において、式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンは、酸で処理されて、Ｂｏｃ基の除去が実行されて、式ＸＸＩＶの化合物が提供される。反応は、式ＸＸＩＩＩの化合物を、エタノールなどの好適な溶剤中に塩化水素で処理することができるとによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または溶剤の還流温度などの高温で実施されることができる。
【０２５６】
反応スキームＩの工程（９）において、工程（８）において露出された、式ＸＸＩＶの化合物またはその塩のアミノ基は、式ＸＸＶのアミド、スルホンアミド、スルファミド、または尿素に、従来の方法を用いて転換される。例えば、式ＸＸＩＶの化合物またはその塩は、式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応して、Ｒ1aが−Ｘ1−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4であり、およびＱが−Ｃ（Ｏ）−である式ＸＸＶの化合物を提供することができる。さらに、式ＸＸＩＶの化合物は、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、または式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物と反応して、Ｒ1aが−Ｘ1−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4でありおよびＱが−Ｓ（Ｏ）2−である式ＸＸＶの化合物を提供することができる。数多くの、式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、および式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物が市販されており、他のものは、公知の合成方法を用いて容易に調製することができる。反応は、式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、または式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物を、式ＸＸＩＶの化合物の、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの好適な溶剤中の溶液に添加することによって簡便に実施される。任意に、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはこれらの組み合わせなどの塩基を添加することができる。反応は、周囲温度で、または０℃などの周囲以下温度で実施されることができる。
【０２５７】
Ｒ1aが−Ｘ1−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4であり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−であり、およびＲ8が水素である、式ＸＸＶの尿素は、式ＸＸＩＶの化合物またはその塩を、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることにより調製されることができる。数多くの式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートが市販されており、他のものは、公知の合成方法を用いて容易に調製することができる。反応は、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートを、式ＸＸＩＶの化合物の、ＤＭＦ、クロロホルム、ジクロロメタン、またはＤＭＡなどの好適な溶剤中の溶液に添加することにより簡便に実施されることができる。任意にトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、またはこれらの組み合わせなどの塩基を添加することができる。反応は、周囲温度で、または０℃などの周囲以下温度で実施されることができる。また、式ＸＸＩＶの化合物は、式Ｒ4（ＣＯ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネート、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネート、または式Ｒ4Ｎ−（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルバモイルで処理されて、Ｒ1aが−Ｘ1−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−Ｒ4であり、およびＱが、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−である式ＸＸＶの化合物を提供することができる。また、式ＸＸＩＶの化合物は、式
【化１０４】
2008529974.tif 000105
の塩化カルバモイルで処理されて、Ｒ1aが−Ｘ1−Ｒ5aであり、ここで、Ｒ5aが
【化１０５】
2008529974.tif 000106
であり、およびＶが−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−である、式ＸＸＶの化合物を提供することができる。
【０２５８】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ8）−である式ＸＸＶのスルファミドは、式ＸＸＩＶの化合物または塩を、塩化スルフリルと反応させて、塩化スルファモイルをインサイチュで生成し、次いで塩化スルファモイルを、式ＨＮ（Ｒ8）Ｒ4のアミンと反応させることにより調製されることができる。また、式ＸＸＶのスルファミドは、式ＸＸＩＶの化合物を式Ｒ4（Ｒ8）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルファモイルと反応させることにより調製されることができる。多数の、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニルおよび式ＨＮ（Ｒ8）Ｒ4のアミン、およびいくつかの式Ｒ4（Ｒ8）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルファモイルが市販されており、その他のものは、公知の合成方法を用いて調製されることができる。
【０２５９】
反応スキームＩの工程（９）に示される他の例において、Ｒ8が水素である、式ＸＸＩＶの化合物または塩は、式Ｃｌ−Ｒ7−Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化クロロアルカンスルホニルまたは式Ｃｌ−Ｒ7−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化クロロアルカノイル化合物と反応されて、Ｒ1aが−Ｘ1−Ｒ5aであり、およびＲ5aが、構造
【化１０６】
2008529974.tif 000107
をそれぞれ有する環である、式ＸＸＶの化合物を提供する。反応は、好ましくは、塩化クロロアルカンスルホニルまたは塩化クロロアルカノイルを、式ＸＸＩＶの化合物の、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中の溶液に、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、添加することにより実施される。中間体クロロアルカンスルホンアミドまたはクロロアルカンアミドは、ＤＢＵなどのより強い塩基との、周囲温度での処理の前に、任意に単離され得る。もし中間体クロロアルカンスルホンアミドまたはクロロアルカンアミドが単離される場合には、ＤＢＵとの反応は、ＤＭＦなどの好適な溶剤中で実施されることができる。
【０２６０】
反応スキームＩ
【化１０７】
2008529974.tif 000108
本発明の化合物は、反応スキームＩＩによって調製することができ、ここで、Ｒ、Ｒ1、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ、およびＸ’は、上に定義されているとおりであり、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｅは、炭素（イミダゾキノリン）または窒素（イミダゾナフチリジン）であり、ｎは０〜４（イミダゾキノリン環）または０〜３（イミダゾナフチリジン環）の整数であり、Ｙ’aは、工程（９）に定義されており、およびＰおよびＰ2はヒドロキシ保護基である。反応スキームＩの工程（１）において、式ＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンまたは４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンは、式ＸＸＶＩＩＩの保護されたアミノアルコールで処理されて、式ＸＸＩＸの化合物を提供する。式ＸＸＶＩＩＩの保護されたアミノアルコールは、反応スキームＩＩの工程（ｉ）および（ｉｉ）に示される方法を含む、多様な公知の合成方法により調製されることができる。反応スキームＩＩの工程（ｉ）において、キラル、エナンチオマー的に純粋な式ＸＸＶＩのエステルは、式ＸＸＶＩＩのアルコールに還元される。式ＸＸＶＩのエステルは、文献方法、ジュルザックＪ．（Ｊｕｒｃｚａｋ，Ｊ．）ら、「正四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、４８、４２３１〜４２３８ページ、（１９９２年）から入手可能である。工程（ｉ）における還元は、水酸化リチウムアルミニウムと共に、ジエチルエーテルなどの好適な溶剤において、周囲以下温度で、または周囲温度で実行されることができる。反応スキームＩＩの工程（ｉｉ）において、式ＸＸＶＩＩの化合物における第２級アミノ基は、先ず、Ｂｏｃ基で保護され、ヒドロキシ基が、当業者に周知の方法を用いて、例えばベンジル基またはアセチル基といった好適な保護基で保護されて、次いで、Ｂｏｃ基が除去されて、第２級アミノ基が露出される。式ＸＸＶＩＩＩの化合物を調製するために他の方法が利用可能であり、例えば、ウィリアムズＬ．（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｌ．）ら、「正四面体（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、５２、１１６７３〜１１６９４ページ、（１９９６年）およびジェネボイスボレラＡ．（Ｇｅｎｅｖｏｉｓ−Ｂｏｒｅｌｌａ，Ａ．）ら、「正四面体レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）」、３１、４８７９〜４８８２ページ（１９９０年）に記載の方法を参照されたい。反応スキームＩＩの工程（１）における反応は、反応スキームＩの工程（１）に記載の条件下で簡便に実施される。
【０２６１】
反応スキームＩＩの工程（２）および（３）において、式ＸＸＩＸの３−ニトロキノリン−４−アミンまたは３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンが、先ず、式ＸＸＸのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンに還元されて、これが、次いで、ハロゲン−置換カルボン酸均等物で処理されて、式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンが提供される。反応スキームＩＩの工程（２）および（３）は、反応スキームＩの工程（２）および（３）に記載の方法により実施されることができる。
【０２６２】
反応スキームＩＩの工程（４）において、式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンのヒドロキシ保護基、Ｐ、が除去されて、式ＸＸＸＩＩの生成物におけるヒドロキシ基が露出される。脱保護反応は、反応スキームＩの工程（４）に記載の方法により実施されて、式ＸＸＸＩＩまたはＸＸＸＩＩＩの生成物を提供することができる。
【０２６３】
反応スキームＩＩの工程（５）において、式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンは、塩基性条件下でのハロゲンの分子内置換によって環化される。反応は、反応スキームＩの工程（５）に記載のとおり実施されることができる。
【０２６４】
反応スキームＩＩの工程（６）および（７）において、式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、先ず、式ＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシドに酸化され、これが、次いで、アミノ化されて、式ＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンが提供される。反応スキームＩＩの工程（６）および（７）は、反応スキームＩの工程（６）および（７）に記載のとおり実施されることができる。ヒドロキシ−保護基、Ｐ2は、工程（７）のアミノ化反応条件下で除去し得、またはＰ2基の性質に応じて、続く工程において除去する必要があり得る。Ｐ2がアセチル基である場合、脱保護は、典型的には、アミノ化反応条件下で生じるであろう。
【０２６５】
反応スキームＩＩの工程（８）において、式ＸＸＸＶのヒドロキシ−置換化合物は、塩素化されて、式ＸＸＸＶＩのクロロ−置換化合物を提供する。従来の塩素化試薬を用いることができる。反応は、式ＸＸＸＶの化合物を、塩化チオニルと、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中において、加熱しながら組み合わせることによって簡便に実施される。また、反応は、組み合わせずに行い得る。
【０２６６】
反応スキームＩＩの工程（９）において、式ＸＸＸＶＩの化合物のクロロ基は、塩基性条件下にチオールによって置き換えられて、−Ｙ’a−が−Ｓ−である、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を提供することができる。反応は、チオールを、式ＸＸＸＶＩの化合物の溶液に、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に、ＤＭＦなどの好適な溶剤中に添加することによって簡便に実施される。−Ｙ’a−が−Ｓ−である式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、次いで、従来の酸化剤を用いて、−Ｙ’a−が−Ｓ（Ｏ）2−である式ＸＸＸＶＩＩの化合物に酸化されることができる。反応は、過酢酸を、−Ｙ’a−が−Ｓ−である式ＸＸＸＶＩＩの化合物に、好適な溶剤中に添加することによって簡便に実施される。式ＸＸＸＶＩの化合物の、−Ｙ’a−が−Ｓ（Ｏ）2−である式ＸＸＸＶＩＩの化合物への転換は、チオエーテルを反応混合物から単離することなく、１ポットで簡便に実施されることができる。
【０２６７】
式ＸＸＸＶＩの化合物のクロロ基はまた、式
【化１０８】
2008529974.tif 000109
のアミンによって置き換えられることができ、そのいくつかが市販されている。この式の他のアミンは、従来の方法によって調製されることができる。反応は、式ＸＸＸＶＩの化合物、アミンを、カリウムカーボネートなどの塩基の存在下に、およびＤＭＦなどの好適な溶剤中に組み合わせることによって簡便に実施される。触媒性ヨウ化ナトリウムを、任意に添加することができる。反応は、高温で、例えば４５℃以上および１１０℃以下の温度で実施されることができる。これらの反応条件はまた、多様な第二級アミンを使用して−Ｙ’a−が−Ｎ（Ｒ8）−である式ＸＸＸＶＩＩの化合物を提供するために、または多様な置換フェノールを使用して−Ｙ’a−が−Ｏ−であり、およびＲ4が置換フェニル基である式ＸＸＸＶＩＩの化合物を提供するために用いることができる。
【０２６８】
反応スキームＩＩの工程（１０）において、式ＸＸＸＶのヒドロキシ−置換化合物は、従来の方法を用いて式ＸＸＸＶＩＩＩのカルボン酸に酸化される。酸化は、例えば、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬と共に実施されることができる。
【０２６９】
式ＸＸＸＶＩＩＩのカルボン酸は、次いで、工程（１２）において、公知の方法を用いてエステルまたはアミドに転換されて、Ｒ1が−Ｘ1−Ｃ（Ｒ6）−Ｏ−Ｒ4、−Ｘ1−Ｃ（Ｒ6）−Ｎ（Ｒ8）−Ｒ4または−Ｘ1−Ｒ5であり、ここで、Ｒ5が
【化１０９】
2008529974.tif 000110
であり、およびＶが−Ｃ（Ｒ6）−である、式ＸＸＸＩＸの化合物を提供することができる。反応スキームＩＩの工程（１２）は、先ず、従来の方法を用いて式ＸＸＸＶＩＩＩのカルボン酸を酸塩化物に転換し、次いで、アミンまたはアルコールで処理してアミドまたはエステルを提供することによる２つのパートで実施されることができる。カルボン酸の酸塩化物への転換は、塩化オキサリルを、カルボン酸のジクロロメタンなどの好適な溶剤中の溶液に徐々に添加することによって簡便に実施される。反応は、０℃などの周囲以下温度で実施されることができる。得られた酸塩化物は、次いで、例えば、式ＨＮ（Ｒ8）（Ｒ4）または
【化１１０】
2008529974.tif 000111
のアミンで、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中に処理されることができる。数多くの、これらの式のアミンが市販されており、その他のものは、公知の合成方法によって調製されることができる。反応は、周囲温度で行うことができる。また、式ＸＸＸＶＩＩＩのカルボン酸は、工程（１２）において、従来の方法を用いてメチルエステルに転換されることができ、および続いて、メチルエステルが、式ＨＮ（Ｒ1’）（Ｒ1’’）または
【化１１１】
2008529974.tif 000112
のアミンの存在下に、９０℃〜１２０℃などの高温に加熱されることによりアミドに転換される。反応は、高圧容器内に簡便に実施され、およびそのままで、またはＴＨＦなどの好適な溶剤中で行うことができる。
【０２７０】
反応スキームＩＩの工程（１１）は、ＸＸＸＶの化合物におけるヒドロキシ基を多様な他の官能基に転換するために用いることができる。例えば、式ＸＸＸＶのヒドロキシ−置換化合物は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応条件化で、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドで処理されて、Ｎ−フタルイミド−保護ヒドロキシルアミンを提供することができる。反応は、トリフェニルホスフィンおよびＮ−ヒドロキシフタルイミドを、式ＸＸＸＶのアルコールのＴＨＦなどの好適な溶剤中の溶液に添加し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを徐々に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または６０℃などの高温で実施されることができる。フタルイミド基は、次いで、得られたＮ−フタルイミド−保護ヒドロキシルアミンから、周囲温度で、エタノールなどの好適な溶剤中にヒドラジンで処理することにより除去されることができる。得られたヒドロキシルアミンは、次いで、数多くの市販されているアルデヒドまたはケトンの１つで、メタノールなどの好適な溶剤中に処理されて、Ｒ1が、−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4または−Ｘ1−Ｒ5であり、Ｙ’が−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）−であり、Ｒ5が、
【化１１２】
2008529974.tif 000113
であり、およびＲ4、ａ、ｂ、およびＡ’が上に定義されているとおりである、式ＸＸＸＩＸの化合物を提供することができる。また、ヒドラジン脱保護の後に調製されたヒドロキシルアミンは、数多くの酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、塩化カルバモイル、または塩化スルファモイルの１つで、反応スキームＩの工程（９）に記載されたとおり処理されて、Ｒ1が−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4であり、ここでＹが−Ｏ−ＮＨ−Ｑ−であり、およびＱおよびＲ4が上に定義されているとおりである、式ＸＸＸＩＸの化合物を提供し得る。
【０２７１】
他の例において、式ＸＸＸＶのヒドロキシ−置換化合物は、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）条件下でアルデヒド−置換化合物に酸化され、これが、任意に、従来のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）条件下で、式Ｒ4−Ｍｇ−Ｈａｌｉｄｅ（ハロゲン化物）のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬で処理されて、第２級アルコールを提供することができる。第２級アルコールは、次いで、スワーン（Ｓｗｅｒｎ）条件下で酸化されて、Ｒ1が−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4であり、ここでＹ’は−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＲ4は上に定義されているとおりである式ＸＸＸＩＸの化合物である、ケトンを提供することができる。ケトンは、次いで、式ＮＨ2ＯＲ8・ＨＣｌのヒドロキシルアミン塩の水溶液を、ケトンの、メタノールまたはエタノールなどの好適な溶剤の中の溶液に添加し、次いで水酸化ナトリウムなどの塩基を添加すると共に高温に加熱することによりオキシムに転換されて、Ｒ1が−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4であり、ここで、Ｙ’が−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ8）−であり、およびＲ4およびＲ8が上に定義されているとおりである本発明の化合物を提供することができる。このように調製されたオキシムは、ナトリウムシアノボロハイドライドで、エタノールまたはメタノールの酢酸中の混合物中で還元されてヒドロキシルアミンを提供し得、これが、反応スキームＩの工程（９）に記載の数多くの酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、塩化カルバモイル、または塩化スルファモイルの１つで処理されて、Ｒ1が−Ｘ1−Ｙ’−Ｒ4であり、ここで、Ｙが−ＣＨ（−Ｎ−（ＯＲ8）−Ｑ−Ｒ4）−であり、およびＱ、Ｒ4、およびＲ8は上に定義されているとおりである本発明の化合物を提供し得る。
【０２７２】
反応スキームＩＩ
【化１１３】
2008529974.tif 000114
本発明の化合物はまた、反応スキームＩＩＩにより調製されることができ、ここで、Ｒ、Ｒ1a、Ｒ2、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、Ｙ、Ｂｏｃ、およびＨａｌは上に定義されているとおりであり、Ｅおよびｎは、反応スキームＩおよびＩＩに定義されているとおりである。
【０２７３】
反応スキームＩＩＩの工程（１）において、式ＸＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンまたは４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンは、式ＸＬのＢｏｃ保護されたジアミンで処理されて、式ＸＬＩの化合物を提供する。式ＸＬのＢｏｃ保護されたジアミンは、式ＸＶＩのアミノアルコールから容易に合成される関連する脱保護されたジアミンから入手可能である。例えば、式ＸＶＩの化合物における第２級アミノ基は、従来の方法を用いて、ベンジルオキシ基などの好適な保護基で保護されることができる。次いで、ヒドロキシ基が、保護基、Ｐの除去によって露出され、次いで、メタンスルホネートなどの脱離基に転換される。メタンスルホネート基は、次いで、アジ化ナトリウムと置き換えられ、および得られたアジド置換化合物はアミンに還元されることができる。アミンは、次いで、反応スキームＩの工程（９）に記載の方法の１つにより処理されて、−Ｙ−Ｒ2基を導入することができる。第２級アミノ基は、次いで、従来の方法により脱保護されることができる。反応スキームＩＩＩの工程（１）における反応は、反応スキームＩの工程（１）に記載の条件下で簡便に実施される。
【０２７４】
反応スキームＩＩＩの工程（２）および（３）において、式ＸＬＩの３−ニトロキノリン−４−アミンまたは３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンは、先ず、式ＸＬＩＩのキノリン−３，４−ジアミンまたは［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンに還元され、これが、次いで、ハロゲン−置換カルボン酸均等物で処理されて、式ＸＬＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを提供する。反応スキームＩＩＩの工程（２）および（３）は、反応スキームＩの工程（２）および（３）に記載の方法により実施されることができる。
【０２７５】
反応スキームＩＩＩの工程（４）において、式ＸＬＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンは、塩基性条件化でのハロゲンの分子内置換により環化される。反応は、式ＸＬＩＩＩの化合物を、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中において、周囲温度で、ＤＢＵで処理することによって簡便に実施される。
【０２７６】
反応スキームＩＩＩの工程（５）および（６）において、式ＸＬＩＶの化合物は、先ず、式ＸＬＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシドに酸化され、これが、次いで、アミノ化されて式ＸＬＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンを提供する。反応スキームＩＩＩの工程（５）および（６）は、反応スキームＩの工程（７）および（８）に記載のとおり実施されることができる。
【０２７７】
反応スキームＩＩＩの工程（７）において、式ＸＬＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンは、酸で処理されて、Ｂｏｃ基の除去およびハロゲンのアミノ基による分子内置換が実行されて、式ＸＬＶＩＩの化合物が提供される。反応は、式ＸＬＶＩの化合物を、エタノールなどの好適な溶剤中に塩化水素で処理することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または溶剤の還流温度などの高温で実施されることができる。
【０２７８】
反応スキームＩＩＩの工程（８）において、式ＸＬＶＩＩの化合物の第１級アミンまたはその塩は、式ＸＬＶＩＩＩのアミド、スルホンアミド、スルファミド、または尿素に、反応スキームＩの工程（９）に記載の種々の方法の一つを用いて転換される。
【０２７９】
反応スキームＩＩＩ
【化１１４】
2008529974.tif 000115
いくつかの実施形態について、本発明の化合物は、反応スキームＩＶにより調製され、ここで、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、ＲおよびＲ1は上に定義されているとおりであり；Ｅは、反応スキームＩおよびＩＩに定義されているとおりであり、ｈａｌはブロモまたはヨードであり；ｎは０または１であり；Ｒ3aは、−Ｚ’−Ｒ4b、−Ｚ’−Ｘ’’a−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’b−Ｙ’−Ｒ4、または−Ｚ’−Ｘ’’b−Ｒ5であり；ここで、Ｚ’は結合であり；Ｘ’’aはアルケニレンであり；Ｘ’’bは、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびアルケニレンであって、アリーレンまたはヘテロアリーレンで分断化または末端封止されており；Ｒ4bはアリールまたはヘテロアリールであって、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であっても、または上記Ｒ4に定義されているとおり置換されてもよく；およびＲ4、Ｒ5、およびＹ’は上に定義されているとおりである。式ＸＬＩＸの化合物は、反応スキームＩ、ＩＩ、またはＩＩＩに示される方法により、ｎが０以外でありおよび存在する１つのＲ基がｈａｌである式ＸＶの化合物から開始して調製されることができる。
【０２８０】
反応スキームＩＶにおいて、式ＸＬＩＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンは、式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸その無水物、または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルとカップリングされて、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩａの亜属である式Ｌの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンを提供する。スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリングが、式ＸＬＩＸの化合物を、ボロン酸、またはエステルまたはその無水物と、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、および、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、ｎ−プロパノールなどの好適な溶剤またはｎ−プロパノール／水などの溶媒混合物中に組み合わせることにより実施される。反応は、高温（例えば、８０〜１００℃）で実施されることができる。多くの、式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、その無水物、および式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルが市販されており、他のものは、公知の合成方法を用いて容易に調製することができる。例えば、リーＷ．（Ｌｉ、Ｗ．）ら、「有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、６７、５３９４〜５３９７ページ（２００２年）を参照のこと。
【０２８１】
ヘック（Ｈｅｃｋ）反応、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング、およびソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリングなどの他のカップリング反応を、式Ｌの化合物を調製するために用いることができる。また、Ｒ3aが−Ｚ’−Ｘ’’a−Ｒ4、−Ｚ’−Ｘ’’b−Ｙ’−Ｒ4、または−Ｚ’−Ｘ’’b−Ｒ5であり、ここで、Ｘ’’bは、アリーレンまたはヘテロアリーレンで分断化されたまたは末端封止されたアルケニレンである式Ｌの化合物は、Ｘ’’aまたはＸ’’bアルケニレン基の還元に処されることができる。還元は、炭素に担持されたパラジウムなどの従来の不均一水素化触媒を用いる水素化によって実施されることができる。反応は、パル（Ｐａｒｒ）装置において、エタノール、メタノール、またはそれらの混合物などの好適な溶剤中に簡便に実施されることができる。
【０２８２】
反応スキームＩＶ
【化１１５】
2008529974.tif 000116
本発明の化合物は、反応スキームＶによって調製することができ、ここで、Ｒ、Ｒ1a、Ｐ、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、Ｈａｌ、およびＢｏｃは上に定義されているとおりであり；ｎは０または１であり；Ｒ3bは、−Ｒ4、−Ｘ’’−Ｒ4、−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、−Ｘ’’−Ｙ’−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、または−Ｘ’’−Ｒ5であり、ここで、Ｒ4、Ｘ’’、Ｙ’、およびＲ5は上に定義されているとおりである。反応スキームＶの工程（１）において、式ＬＩのベンジルオキシアニリンまたはベンジルオキシアミノピリジンは、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸）およびオルト蟻酸トリエチルから生成される縮合物で処理されて、式ＬＩＩのイミンを提供する。反応は、式ＬＩの化合物の溶液を、加熱された、メルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸およびオルト蟻酸トリエチルの混合物に添加し、および反応を４５℃などの高温で加熱することによって簡便に実施される。多くの、式ＬＩのアニリンおよびアミノピリジンが市販されており、その他のものは、公知の合成方法によって調製されることができる。例えば、式ＬＩのベンジルオキシピリジンは、ホラデイ（Ｈｏｌｌａｄａｙ）ら、「Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、８、２７９７〜２８０２ページ、（１９９８年）の方法を用いて調製されることができる。
【０２８３】
反応スキームＶの工程（２）において、式ＬＩＩのイミンは、加熱分解および環化を受けて、式ＬＩＩＩの化合物を提供する。反応は、ダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ熱伝達流体などの媒体において、２００および２５０℃の範囲の温度で簡便に実施される。
【０２８４】
反応スキームＶの工程（３）において、式ＬＩＩＩの化合物は、従来のニトロ化条件下でニトロ化されて、式ＬＩＶのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールを提供する。反応は、硝酸を、式ＬＩＩＩの化合物に、プロピオン酸などの好適な溶剤中に、および混合物を１２５℃などの高温で加熱して添加することによって簡便に実施される。
【０２８５】
反応スキームＶの工程（４）において、式ＬＩＶのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールまたはベンジルオキシ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールは従来の塩素化化学を用いて塩素化されて、式ＬＶのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンまたはベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを提供する。反応は、式ＬＩＶの化合物を、オキシ塩化リンで、ＤＭＦなどの好適な溶剤中に処理することによって簡便に実施される。反応は、１００℃などの高温で実施されることができる。
【０２８６】
反応スキームＶの工程（５）において、式ＬＶのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンまたはベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンは、式ＸＶＩのアミノアルコールで処理されて、式ＬＶＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンまたはベンジルオキシ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを提供する。反応は、反応スキームＩの工程（１）に記載の方法によって簡便に実施される。
【０２８７】
反応スキームＶの工程（６）および（７）において、式ＬＶＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミンまたはベンジルオキシ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンは還元されて式ＬＶＩＩのベンジルオキシキノリン−３，４−ジアミンまたはベンジルオキシ［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを提供し、これが、次いで、ハロゲン−置換カルボン酸均等物で処理されて式ＬＶＩＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたはベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを提供する。反応スキームＶの工程（６）および（７）は、反応スキームＩの工程（２）および（３）に記載の方法により実施されることができる。
【０２８８】
反応スキームＶの工程（８）において、式ＬＶＩＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたはベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンのヒドロキシ基が脱保護されて、式ＬＩＸまたはＬＸの化合物が提供される。脱保護は、反応スキームＩの工程（４）に記載のとおり実施されることができる。反応スキームＶの工程（９）は、式ＬＩＸの化合物を反応スキームＩの工程（５）に記載の方法により環化するために用いることができる。
【０２８９】
反応スキームＶの工程（１０）および（１１）において、式ＬＸの化合物のＢｏｃ基が、先ず、除去されて式ＬＸＩアミノ−置換化合物が提供され、これが、次いで、式ＬＸＩＩのアミド、スルホンアミド、スルファミド、または尿素に転換されることができる。反応スキームＶの工程（１０）および（１１）は、反応スキームＩの工程（８）および（９）に記載の方法により実施されることができる。
【０２９０】
反応スキームＶの工程（１２）において、式ＬＸＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたはベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンのベンジル基は、開裂されて式ＬＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジノールを提供する。開裂は、パル（Ｐａｒｒ）装置において、水素化分解条件下で、炭素に担持されたパラジウムなどの好適な不均一触媒を用いて、エタノールなどの溶剤中に簡便に実施される。また、反応は、好適な水素化触媒の存在下に、移動水素化によって実施されることができる。移動水素化は、蟻酸アンモニウムを、式ＬＸＩＩの化合物の、エタノールなどの好適な溶剤中の溶液中に、炭素に担持されたパラジウムなどの触媒の存在下に添加することによって簡便に実施される。反応は、例えば、溶剤の還流温度といった高温で実施される。
【０２９１】
反応スキームＶの工程（１３）において、式ＬＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノールまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジノールは、ウィリアムソン（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）−タイプエーテル合成を用いて、式ＬＸＩＶのエーテル−置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンに転換される。反応は、式ＬＸＩＩＩの化合物を、式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、またはＨａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｒ5のアルキルハロゲン化物で、塩基の存在下に処理することにより実行される。反応は、アルキルハロゲン化物を、式ＬＸＩＩＩの化合物と、ＤＭＦなどの溶剤中に、炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下に組み合わせることによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または例えば６５℃または８５℃といった高温で実施されることができる。また、反応は、式ＬＸＩＩＩの化合物の溶液を、ＤＭＦなどの溶剤中に、水素化ナトリウムで処理し、次いで式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、またはＨａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｒ5の試薬を添加することができるとによって実施されることができる。
【０２９２】
多くの、式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4およびＨａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4の試薬が市販されており、例えば、置換臭化および塩化ベンジル、置換または非置換のアルキルまたは臭化および塩化アリールアルキレニル、置換フルオロベンゼン、ブロモ−置換ケトン、エステル、および複素環化合物が市販されている。式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ4、Ｈａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、およびＨａｌｉｄｅ−Ｘ’’−Ｒ5の他の試薬は、従来の合成方法を用いて調製されることができ、例えば、式ＣｌＣ（Ｏ）−Ｘ’’−Ｂｒのブロモ−置換酸ハロゲン化物は、第二級アミンで、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中に処理されて、式Ｂｒ−Ｘ’’−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ8）−Ｒ4または
【化１１６】
2008529974.tif 000117
の多様なブロモ−置換アミドを提供することができる。
【０２９３】
反応は、−２５℃などの周囲以下温度で行うことができる。また、式Ｉ−Ｘ’’−Ｎ（Ｒ8）−Ｂｏｃの化合物は、先ず、アミンをＢｏｃ基で保護し、次いでヒドロキシ基をヨード基に転換することにより、式ＨＯ−Ｘ’’−Ｎ（Ｒ8）Ｈのアミノアルコールから２つの工程で容易に調製される。両方の反応は、従来の方法を用いて実施されることができる。Ｒ3bが−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4であり、ここで、Ｙ’が−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、およびＲ4がｔ−ブチルである、このように調製された式ＬＸＩＶの化合物は、反応スキームＩの工程（９）に記載の方法の一つを用いて、Ｙ’が−Ｎ（Ｒ8）−Ｑ−であり、およびＱおよびＲ4が上に定義されているとおりである化合物に転換される。
【０２９４】
反応スキームＶの工程（１３）は、代わりに、式ＬＸＩＩＩの化合物を、式ＨＯ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、ＨＯ−Ｘ’’−Ｒ5、またはＨＯ−Ｒ4のアルコールで、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応条件下で処理することにより実施されることができる。多くの、これらの式のアルコールが市販されており、例えば、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン、およびｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートが市販されている。その他のものは、従来の合成方法を用いて調製されることができる。反応は、トリフェニルホスフィンおよび式ＨＯ−Ｘ’’−Ｙ’−Ｒ4、ＨＯ−Ｘ’’−Ｒ5、またはＨＯ−Ｒ4のアルコールを、式ＬＸＩＩＩの化合物のＴＨＦなどの好適な溶剤中の溶液に添加し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレートを徐々に添加することによって簡便に実施される。反応は、周囲温度で、または０℃などの周囲以下温度で実施されることができる。
【０２９５】
反応スキームＶの工程（１４）および（１５）において、式ＬＸＩＶのエーテル−置換化合物は、先ず、式ＬＸＶの５Ｎ−オキシドに酸化され、これが、次いで、アミノ化されて、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩａの亜属である、式ＬＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンまたは１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンを提供する。反応スキームＶの工程（１４）および（１５）は、反応スキームＩの工程（６）および（７）に記載のとおり実施されることができる。
【０２９６】
Ｅが窒素である、式ＬＩまたは式ＬＩＩＩの化合物の異性体はまた、合成されることもでき、および反応スキームＶの方法による本発明の化合物の調製に用いることができる。
【０２９７】
反応スキームＶ
【化１１７】
2008529974.tif 000118
本発明のイミダゾピリジンは、反応スキームＶＩにより調製されることができ、ここで、Ｂｏｃ、Ｐ、Ｒ1a、ＲA2、ＲB2、Ｘ、Ｘ’、およびＸ1は上に定義されているとおりである。反応スキームＶＩの工程（１）において、式ＬＸＶＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンは、式ＸＶＩの化合物と反応されて、式ＬＸＶＩＩＩの２−クロロ−３−ニトロピリジンを形成する。反応スキームＶＩの工程（１）は、反応スキームＩの工程（１）に記載の方法によって簡便に実施される。多くの、式ＬＸＶＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンが公知であり、および公知の合成方法（例えば、デッラリア（Ｄｅｌｌａｒｉａ）ら、米国特許第６，５２５，０６４号明細書およびその中の引用文献を参照のこと）を用いて容易に調製されることができる。
【０２９８】
反応スキームＶＩの工程（２）において、式ＬＸＶＩＩＩの２−クロロ−３−ニトロピリジンは、アジ化アルカリ金属と反応されて、式ＬＸＩＸの８−ニトロテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミンを提供する。反応は、式ＬＸＶＩＩＩの化合物を、アジ化アルカリ金属、例えば、アジ化ナトリウムと、アセトニトリル／水、好ましくは９０／１０アセトニトリル／水などの好適な溶剤中に、塩化セリウム（ＩＩＩ）、好ましくは塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物の存在下に組み合わせることによって実施されることができる。任意に、反応は、例えば、還流温度で加熱されて実施されることができる。また、反応は、式ＬＸＶＩＩＩの化合物を、アジ化アルカリ金属、例えば、アジ化ナトリウムと、ＤＭＦなどの好適な溶剤中に、および例えば約５０〜６０℃への加熱下で、任意に塩化アンモニウムの存在下に組み合わせることができるとによって実施されることができる。
【０２９９】
反応スキームＶＩの工程（３）から（８）は、反応スキームＩの工程（２）から（５）、（８）、および（９）に記載の方法により実施されることができる。
【０３００】
反応スキームＶＩの工程（９）において、テトラゾロ環は、トリフェニルホスフィンと反応されることにより式ＬＸＸＶの化合物から除去されて、Ｎ−トリフェニルホスフィニル中間体を形成し、これが、次いで、加水分解されて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＶＩＩの亜属である式ＬＸＸＶＩの化合物を提供する。トリフェニルホスフィンとの反応は、トルエンまたは１，２−ジクロロベンゼンなどの好適な溶剤中に、窒素雰囲気下に、例えば還流温度での加熱と共に行われることができる。加水分解工程は、例えば、低級アルカノールまたはアルカノール／水溶液中で、トリフルオロ酢酸、酢酸、または塩酸などの酸の存在下に加熱することによる、当業者に周知である一般的な方法によって実施されることができる。
【０３０１】
反応スキームＶＩ
【化１１８】
2008529974.tif 000119
いくつかの実施形態について、本発明のナフチリジンは、反応スキームＶＩＩおよびＶＩＩＩにより、式ＬＸＸＶＩＩおよびＬＸＸＸＩのテトラゾロ化合物から調製されることができ、ここで、Ｒ1a、Ｒ、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、およびｐは上に定義されているとおりであり、および−ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホネート基である。式ＬＸＸＶＩＩおよびＬＸＸＸＩの化合物は、公知の合成経路によって調製されることができ、例えば、米国特許第６，１９４，４２５号明細書（ゲルスター（Ｇｅｒｓｔｅｒ）ら）を参照されたい。式ＬＸＸＶＩＩおよびＬＸＸＸＩのテトラゾロ化合物は、各々、反応スキームＩの工程（１）の方法により、式ＸＶＩの化合物で処理されて、式ＬＸＸＶＩＩＩおよびＬＸＸＸＩＩの化合物をそれぞれ提供することができる。式ＬＸＸＶＩＩＩまたはＬＸＸＸＩＩの置換テトラゾロナフチリジンは、反応スキームＩの工程（２）から（５）、（８）、および（９）の方法により、式ＬＸＸＩＸまたはＬＸＸＸＩＩＩの化合物に転換される。
【０３０２】
反応スキームＶＩＩおよびＶＩＩＩの工程（８）において、テトラゾロ基が式ＬＸＸＩＸまたはＬＸＸＸＩＩＩの化合物から除去されて、式ＬＸＸＸまたは式ＬＸＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−６−アミンを提供する。テトラゾロ基の除去は、先ず、式ＬＸＸＩＸまたはＬＸＸＸＩＩＩの化合物をトリフェニルホスフィンで処理し、次いで、得られた中間体を加水分解することによる、２つの工程で実施されることができる。米国特許第６，１９４，４２５号明細書に記載の反応条件、または反応スキームＶＩの工程（９）に記載の方法を用いることができる。
【０３０３】
反応スキームＶＩＩ
【化１１９】
2008529974.tif 000120
【０３０４】
反応スキームＶＩＩＩ
【化１２０】
2008529974.tif 000121
本発明の化合物はまた、反応スキームＩＸにより調製されることができ、ここで、Ｘ、Ｘ’、Ｚ、およびｎは上に定義されているとおりであり；ＲAはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、または−Ｎ（Ｒ9）2であり；およびＲ1cは、上に定義されているＲ1のサブセットであり、反応の酸性水素化条件下で還元に感受性であるとして当業者が認識するであろう置換基を含まない。これらの感受性基としては、例えば、アルケニル、アルキニル、およびアリール基およびニトロ置換基を有する基が挙げられる。式ＬＸＸＸＶの化合物は、反応スキームＩ、ＩＩ、またはＩＩＩの方法により調製されることができる。
【０３０５】
反応スキームＩＸにおいて、式ＬＸＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＩＶの亜属である式ＩＶａのテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンに還元される。反応は、不均一水素化条件下で、白金（ＩＶ）オキシドを、式ＬＸＸＸＶの化合物のトリフルオロ酢酸の溶液に添加し、および反応を水素圧力下に置くことで簡便に実施される。反応は、パル（Ｐａｒｒ）装置において、周囲温度で実施されることができる。
【０３０６】
反応スキームＩＸ
【化１２１】
2008529974.tif 000122
反応スキームＩＸに記載の還元はまた、反応スキームＸに示されているとおり、式ＶＩａのテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンの調製に用いることができ、ここで、Ｘ、Ｘ’、ｐ、ＲA、およびＲ1cは上に定義されているとおりである。式ＶＩａの生成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＶＩの亜属である。
【０３０７】
反応スキームＸ
【化１２２】
2008529974.tif 000123
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、スキームＸＩによって調製することができ、ここで、Ｒ1a、ＲA2、ＲB2、Ｘ、Ｘ’、Ｘ1、Ｂｏｃ、およびＰは上記のとおりであり、およびＢｎはベンジルである。反応スキームＸＩの工程（１）において、式ＬＸＶＩＩＩの２−クロロ−３−ニトロピリジンは、ジベンジルアミンで処理されて、式ＬＸＸＸＶＩＩのＮ2−ジベンジル−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミンが提供される。反応は、式ＬＸＶＩＩＩの化合物を、ジベンジルアミン、および、トリエチルアミンなどの第三級アミンと、トルエンなどの好適な溶剤中に組み合わせることによって実施されることができる。反応は、高温で実施されることができる。
【０３０８】
反応スキームＸＩの工程（２）から（５）において、式ＬＸＸＸＶＩＩのＮ2−ジベンジル−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミンは、式ＬＸＸＸＶＩＩＩの化合物に、反応スキームＶＩの工程（３）から（６）に記載の方法を用いて転換される。
【０３０９】
反応スキームＸＩの工程（６）において、式ＬＸＸＸＶＩＩＩの化合物のベンジル基は、移動水素化を用いて開裂されて、式ＬＸＸＸＩＸの化合物を提供する。反応は、蟻酸アンモニウムを、式ＬＸＸＸＶＩＩＩの化合物の、エタノールまたはメタノールなどの好適な溶剤中の溶液に、炭素に担持されたパラジウムなどの触媒の存在下に添加することによって実施されることができる。反応は、例えば、溶剤の還流温度といった高温で実施されることができる。
【０３１０】
反応スキームＸＩの工程（７）において、Ｂｏｃ基が式ＬＸＸＸＩＸの化合物から除去されて式ＸＣの化合物が提供される。反応は、反応スキームＩの工程（８）に記載の方法を用いて実施されることができる。
【０３１１】
反応スキームＸＩの工程（８）において、式ＸＣの化合物は、反応スキームＩの工程（９）に記載の方法を用いて、式ＬＸＸＶＩの化合物に転換される。
【０３１２】
反応スキームＸＩ
【化１２３】
2008529974.tif 000124
本発明の化合物は、また、当業者に明白であろう、反応スキームＩからＸＩに示される種々の合成経路を用いて調製されることができる。例えば、反応スキームＶまたは反応スキームＶＩに示される、Ｚが−Ｏ−である化合物の調製のための合成経路は、式ＸＬの化合物を式ＸＶＩの化合物の代わりに用いることにより、Ｚが−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である化合物の調製のために用いることができる。式ＸＶＩ、ＸＸＶＩＩＩ、またはＸＬの化合物の逆のエナンチオマーが用いられる場合、反応スキームＩからＸに示される化合物の逆のエナンチオマーが得られることとなる。ラセミ型化合物が、式ＸＶＩ、ＸＸＶＩＩＩ、またはＸＬの化合物の代わりに用いられる場合、本発明の化合物を含有するラセミ型混合物が得られることとなる。このように調製されたラセミ型混合物は、当業者に公知の方法であって、例えば、ラセミ型混合物を、エナンチオマー的に純粋なスルホン酸またはカルボン酸と反応させ、および混合物から、エナンチオマーの一つを含有する塩を選択的に結晶化させることによって、分解されることができる。本発明の化合物はまた、以下の実施例に記載の合成経路を用いて調製されることができる。
【０３１３】
プロドラッグは、多様な方法で調製されることができる。例えば、ヒドロキシ置換基を有する化合物は、エステル、エーテル、カーボネート、またはカルバメートに転換され得る。アルコール官能基を含有する化合物について、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の、Ｃ1~6アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ1~6アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ1~6アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ1~6アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1~6アルコキシカルボニル）アミノメチル、スクシニル、Ｃ1~6アルカノイル、α−アミノＣ1~4アルカノイル、アリールアシル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ1~6アルキル）2、Ｃ1~6アルコキシカルボニル、Ｃ1~6アルキルカルバモイル、およびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、ラセミ型、Ｄ、およびＬ−アミノ酸から独立して選択される）などの基との置き換えによって形成されることができる。アルコール官能基含有化合物について、特に有用なプロドラッグは、１〜６個の炭素原子を含有するカルボン酸から形成されたエステルであって、非置換であるか、または置換安息香酸エステル、または天然Ｌ−アミノ酸から形成されたエステルである。
【０３１４】
プロドラッグはまた、アミノ基含有化合物から、従来の方法を用いて、アミノ基をアミド、カルバメート、尿素、アミジン、または他の加水分解性基などの官能基へ転換することにより形成されることができる。このタイプのプロドラッグは、アミノ基における水素原子、特に４位のアミノ基の、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＹ’’）−Ｒ’’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’’、−ＣＨ（ＯＣ1~4アルキル）Ｙ0、−ＣＨ2Ｙ1、または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｙ1（ここでＲ’’およびＲ’’’は、各々独立してＣ1~10アルキル、Ｃ3~7シクロアルキル、またはベンジルであり、その各々は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~4アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ1~4アルキレニル、ヘテロアリールＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルキレニル、ハロＣ1~4アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＮＨ2、および−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；ただしＲ’’’はまた、水素でもあり得；各α−アミノアシル基は、ラセミ型、Ｄ、またはＬ−アミノ酸から独立して選択され；Ｙ’’は、水素、Ｃ1~6アルキル、またはベンジルであり；Ｙ0は、Ｃ1~6アルキル、カルボキシＣ1~6アルキレニル、アミノＣ1~4アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニル、またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノＣ1~4アルキレニルであり；およびＹ1は、モノ−Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ1~6アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−Ｃ1~4アルキルピペラジン−１−イルである）などの基との置き換えによって形成されることができる。アミン官能基含有化合物について、特に有用なプロドラッグは、１〜１０個の炭素原子を含有するカルボン酸に由来するアミド、アミノ酸に由来するアミド、および１〜１０個の炭素原子を含有するカルバメートである。
【０３１５】
医薬品組成物および生物活性
本発明の医薬品組成物は、治療的に有効量の、上に定義されているような本発明の化合物または塩を、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含有している。
【０３１６】
用語「治療的に有効量」および「有効量」とは、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性などの治療的または予防的効果を誘導するに十分である、化合物または塩の量を意味する。本発明の医薬品組成物において用いられる化合物または塩の正確な量は、化合物または塩の物理的および化学的性質、担体の性質、および意図される投与計画などの、当業者に公知である要因により異なることとなる。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、被験者に対して、化合物または塩の１キログラム当たり約１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）〜１キログラム当たり約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは、１キログラム当たり約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するに十分な活性処方成分またはプロドラッグを含有するであろう。
【０３１８】
他の実施形態において、本発明の組成物は、被験者の体重を用いて被験者の体表面積（ｍ2）が算出される（ｍ2＝（ｗｔ  ｋｇ0.425×身長  ｃｍ0.725）×０．００７１８４）デュボワ（Ｄｕｂｏｉｓ）法により算出される、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ2〜約５．０ｍｇ／ｍ2の投与量を提供するに十分な活性処方成分またはプロドラッグを含有するであろうが、いくつかの実施形態において、この範囲外の投与量で化合物または塩または組成物を投与する方法が実施され得る。これらの実施形態のいくつかにおいて、方法は、被験者に対して、約０．１ｍｇ／ｍ2〜約２．０ｍｇ／ｍ2の投与量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ2〜約１．２ｍｇ／ｍ2の投与量を提供するに十分な化合物を投与することを含む。
【０３１９】
錠剤、舐剤、カプセル、非経口剤形、シロップ剤、クリーム、軟膏剤、エアロゾル処方、経皮パッチ、経粘膜パッチ等などの多様な剤形が用いられ得る。これらの剤形は、従来の薬学的に許容可能な担体および添加剤と共に、活性処方成分を担体と関連付けさせる工程を一般に含む従来の方法を用いて調製されることができる。
【０３２０】
本発明の化合物または塩は、治療計画における単一の治療剤として投与されることができ、または本願明細書に記載の化合物または塩は、互いに、または追加の免疫応答修飾因子、抗ウイルス薬、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オレゴヌクレオチド等を含む他の活性剤と共に組み合わせて投与され得る。
【０３２１】
一定のサイトカインの産生が、本発明の化合物または塩により誘導され、および一定の本発明の化合物または塩により抑制されることが、以下に記載のテストにより行われた実験において分かっている。これらの結果は、化合物または塩または組成物は、免疫応答の調節に多数の異なる方法で有用であり、多様な障害の治療に有用とされることを示している。
【０３２２】
本発明の化合物または塩の投与によってその産生が誘導され得るサイトカインは、一般に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ならびに一定のインターロイキン（ＩＬ）を包含する。本発明の化合物または塩によってその生合成が誘導され得るサイトカインはとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２、および多様な他のサイトカインが挙げられる。他の効果のうち、これらのおよび他のサイトカインは、ウイルスの産生および腫瘍細胞の増殖を抑制することができ、化合物または塩を、ウイルス性疾患および腫瘍性疾患の治療において有用とする。従って、本発明は、有効量の、本発明の化合物または塩を動物に投与するステップを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン生合成の誘導のために化合物または塩が投与される動物は、以下に記載の、例えばウイルス性疾患または腫瘍性疾患といった疾患を有し得、および化合物または塩の投与は、治療的処置を提供し得る。また、化合物または塩は、化合物または塩の投与が予防的処置を提供し得るよう、動物が疾患を得る前に動物に投与され得る。
【０３２３】
サイトカインの産生を誘導する能力に追加して、本願明細書に記載の化合物または塩は、自然免疫応答の他の側面に影響することができる。例えば、サイトカイン誘導による効果であり得る、ナチュラルキラー細胞活性の刺激がなされ得る。化合物または塩はまた、マクロファージを活性化し得、これが、次に、一酸化窒素の分泌および追加のサイトカインの産生を刺激する。さらに、化合物または塩は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を生じさせ得る。
【０３２４】
本願明細書に記載の化合物または塩はまた、得られた免疫応答に影響を有することができる。例えば、ヘルパーＴタイプ１（ＴH１）サイトカインＩＦＮ−γの産生は間接的に誘導され得、およびヘルパーＴタイプ２（ＴH２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生は、化合物または塩の投与によって抑制され得る。
【０３２５】
本発明の化合物または塩、特に、式ＩＩ−１、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ−１、ＩＶ−１、Ｖ−１、ＶＩ−１、およびＶＩＩ−１の化合物または塩、またはＺが−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物または塩の投与によってその産生が抑制され得る他のサイトカインは腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）を含む。他の効果のうち、ＴＮＦ−α産生の抑制は、動物におけるＴＮＦ−α媒介疾患の予防または治療的処置を提供することができ、化合物または塩を、例えば、自己免疫疾患の治療において有用とする。従って、本発明は、有効量の、本発明の化合物または塩または組成物を動物に投与するステップを含む、動物におけるＴＮＦ−α生合成を抑制する方法を提供する。ＴＮＦ−α生合成の抑制のために化合物または塩または組成物が投与される動物は、以下に記載の、例えば自己免疫疾患といった疾患を有し得、および化合物または塩の投与は治療的処置を提供し得る。また、化合物または塩は、化合物または塩の投与が予防的処置を提供し得るよう、動物が疾患を得る前に動物に投与され得る。
【０３２６】
疾患の予防または治療的処置のいずれについても、および自然免疫または獲得免疫のいずれへの影響についても、化合物または塩または組成物は、単独でまたは１つ以上の活性成分、例えば、ワクチンアジュバントと組み合わせて投与され得る。他の成分と共に投与される場合、化合物または塩または組成物および他の成分（１つ以上の）は、個別に；一緒ではあるが、溶液などにおいて独立して；または（ａ）共有結合的に連結されまたは（ｂ）非共有結合的に関連されるなど、一緒におよび互いに関連されて、例えばコロイド状懸濁液で投与され得る。
【０３２７】
本願明細書において特定された化合物または塩または組成物が治療として用いられ得る状態としては、限定されないが、
（ａ）例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡またはワクシニア、または伝染性軟属腫などのオルソポックスウイルス）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポーウイルス（例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅の原因となるものなどのパピロマーウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、またはレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）による感染の結果生じる疾患などのウイルス性疾患、
（ｂ）例えば、大腸菌属、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、好気菌、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、レンサ球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎レンサ球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バチルス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、またはボルデテラなどの細菌による感染の結果生じる疾患などの細菌性疾患、
（ｃ）クラミジア、真菌疾患（特に限定されないが、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含む）、または寄生虫症（特に限定されないが、マラリア、ニューモシスティス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染症を含む）などの他の感染性疾患、
（ｄ）上皮内腫瘍、子宮頚部異形成、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、白血病（特に限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、および有毛細胞白血病を含む）および他の癌などの腫瘍性疾患、
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群などのＴH２−媒介、アトピー性疾患、
（ｆ）全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症などの一定の自己免疫疾患、および
（ｇ）例えば、ケロイド形成の阻害および他のタイプの瘢痕（例えば、創傷治癒の促進、慢性創傷を含む）創傷修復に関連する疾患
が挙げられる。
【０３２８】
さらに、本願明細書において特定された化合物または塩は、例えば、生ウイルス性、細菌性、または寄生虫免疫原；不活性化ウイルス性、腫瘍由来、原生動物性、生物由来、真菌性、または細菌性免疫原；トキソイド；毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自己ワクチン；組み換え型タンパク質；等などの体液性および／または細胞性免疫応答の一方を生じさせる、いずれかの材料との併用であって、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、ムンプス、風疹、黄熱病、テタヌス、ジフテリア、ヘモフィルスＢ型インフルエンザ、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌性ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水疱、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、およびアルツハイマー病に関する使用について、ワクチンアジュバントとして有用であり得る。
【０３２９】
本願明細書において特定された化合物または塩は、易感染性の免疫機能を有する個体には特に有益であり得る。例えば、化合物または塩は、細胞性免疫の抑制後に、例えば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者において生じる日和見感染および腫瘍の治療のために用いられ得る。
【０３３０】
従って、１つ以上の上記疾患またはタイプの疾患、例えば、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患が、治療的に有効量の、本発明の化合物または塩を動物に投与することにより、必要とする動物（疾患を有する）において治療され得る。
【０３３１】
動物はまた、有効量の、本願明細書に記載の化合物または塩を、ワクチンアジュバントとして投与することによってワクチン接種され得る。一実施形態においては、有効量の本願明細書に記載の化合物または塩を動物に、ワクチンアジュバントとして投与するステップを含む動物のワクチン接種方法が提供される。
【０３３２】
サイトカイン生合成の誘導または抑制に有効である化合物または塩の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞などの１つ以上の細胞型に、例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２などの１つ以上のサイトカインをある量（このようなサイトカインのバックグラウンドレベルにわたって増加された（誘導された）または低減された（抑制された））で産生させるに十分な量である。精確な量は、技術分野において公知である要因により異なることとなるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量となると予期される。他の実施形態において、この量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ2〜約５．０ｍｇ／ｍ2（上記のデュボワ（Ｄｕｂｏｉｓ）法により算出される）の投与量となると予期されるが、いくつかの実施形態においては、サイトカイン生合成の誘導または抑制は、化合物または塩をこの範囲外の投与量で投与することで実施され得る。いくつかのこれらの実施形態において、方法は、約０．１ｍｇ／ｍ2〜約２．０ｍｇ／ｍ2の投与量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ2〜約１．２ｍｇ／ｍ2の投与量を被験者に提供するよう、十分な化合物または塩または組成物を投与するステップを含む。
【０３３３】
本発明はまた、有効量の、本発明の化合物または塩を動物に投与するステップを含む、動物においてウイルス感染症を治療する方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法を提供する。ウイルス感染症を治療し、または抑制するに有効な量は、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルスの産生速度、および治療されていない対照動物と比した死亡率などのウイルス感染症の１つ以上の徴候に減少を生じさせるであろう量である。このような治療について有効である精確な量は、技術分野において公知である要因により異なることとなるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量となると予期される。化合物または塩の腫瘍性状態を治療するために有効である量は、腫瘍サイズまたは腫瘍病巣の数に減少を生じさせるであるあろう量である。また、精確な量は、技術分野において公知である要因により異なることとなるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量となると予期される。他の実施形態において、量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ2〜約５．０ｍｇ／ｍ2（上記のデュポワ（Ｄｕｂｏｉｓ）法により算出される）の投与量となると予期されるが、いくつかの実施形態において、これらの方法のいずれか一方が、化合物または塩をこの範囲外の投与量で投与することにより実施され得る。いくつかのこれらの実施形態において、方法は、約０．１ｍｇ／ｍ2〜約２．０ｍｇ／ｍ2の投与量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ2〜約１．２ｍｇ／ｍ2の投与量を被験者に提供するよう、十分な化合物または塩を投与するステップを含む。
【０３３４】
本願明細書において具体的に記載の処方および使用に追加して、他の処方および使用、および本発明の化合物に好適な投与デバイスが、例えば、国際公開第０３／０７７９４４号パンフレットおよび国際公開第０２／０３６５９２号パンフレット、米国特許第６，２４５，７７６号明細書、および米国公開特許第２００３／０１３９３６４号明細書、同２００３／１８５８３５号明細書、同２００４／０２５８６９８号明細書、同２００４／０２６５３５１号明細書、同２００４／０７６６３３号明細書、および同２００５／０００９８５８号明細書に記載されている。
【０３３５】
本発明の目的および利点が以下の実施例によってさらに例示されているが、これらの実施例において列挙された特定の材料およびそれらの量、ならびに他の条件および詳細は、本発明を不当に制限すると解釈するべきではない。
【実施例】
【０３３６】
以下の実施例１〜４および６について、個別の実験において、化合物のエナンチオマーを調製した（実施例６７〜７１を参照のこと）。２つのエナンチオマーの混合物を調製し、および０．４６ｍｍ×１５ｃｍのキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤ−ＲＨカラムを用いると共に、ペンタン／メタノール／トリエチルアミン９０：１０：０．２（ｖ／ｖ／ｖ）での３０％メタノールで、１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で溶離して、キラル固定相高性能液体クロマトグラフィーで分析した。以下の実施例１〜６の各々を、２つのエナンチオマーの混合物と比して分析し、および示されたエナンチオマーに好ましい比は、各々の実施例について、９９：１を超えていた。
【０３３７】
実施例１
Ｎ−｛［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチル｝メタンスルホンアミド
【化１２４】
2008529974.tif 000125
パートＡ
ラポポート（Ｒａｐｏｐｏｒｔ）、「有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、６５、４０４８〜４０５７ページ、（２０００年）の方法により、Ｄ−セリンから調製したｔ−ブチル（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（トリチルアミノ）プロピルカルバメート（５．３８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、およびトリエチルアミン（２．２５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）、ｔ−塩化ブチルジメチルシリル（２．４５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、および反応混合物をＮ2下で一晩攪拌した。反応混合物を、次いで、Ｎａ2ＣＯ3の０．５Ｍ溶液で処理し、および層を分離した。有機部分をさらなる０．５ＭＮａ2ＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、７％酢酸エチル／ヘキサン）で、ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（トリチルアミノ）プロピルカルバメート（６．１９ｇ）を無色のシロップとして得た。
【０３３８】
パートＢ
ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（トリチルアミノ）プロピルカルバメート（６．１９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を１１５ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2および１８．２ｍＬの氷酢酸に溶解した。反応混合物をＮ2雰囲気下で０℃に冷却し、およびホウ素三フッ化物ジエチルエーテラート（１．５１ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を数分間にわたって滴下した。５時間攪拌した後、反応混合物を１８３ｍＬの低温、水性１０％ＮａＯＨ溶液で処理した。反応混合物を２００ｍＬの３：１クロロホルム／２−プロパノール混合物に抽出し、および層を分離した。水性部分を追加の２分量のクロロホルム／２−プロパノール混合物で抽出した。有機相を組み合わせ、およびＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％−１０％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピルカルバメート（３．４３ｇ）を無色のシロップとして得た。
【０３３９】
パートＣ
ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピルカルバメート（３．４３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。トリエチルアミン（３．１４ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロキノリン（２．３５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応をＮ2下で一晩攪拌した。反応混合物を、次いで、１００ｍＬのＨ2Ｏおよび１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で処理した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）で、ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート（４．８４ｇ）を黄色の固体として得た。
【０３４０】
パートＤ
ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロピルカルバメート（４．８４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのトルエンに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金（５％、６８０ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を、５２ＰＳＩ（３．６×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。８時間後、反応混合物を、次いで、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、２−プロパノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピルカルバメート（４．５１ｇ）を茶色のフォームとして得た。
【０３４１】
パートＥ
ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピルカルバメート（４．５１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの無水１，２−ジクロロエタンに溶解し、および溶液をＮ2下で攪拌した。エチル２−塩酸クロロエタンイミドエート（２．３９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を６５℃に加熱した。一晩攪拌した後、反応混合物を冷却し、および１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）溶液および１００ｍＬのＣＨＣｌ3で処理した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で、ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピルカルバメート（３．１１ｇ）を金色のフォームとして得た。
【０３４２】
パートＦ
ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピルカルバメート（３．１１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、および溶液を−７８℃にＮ2下で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液（６．８ｍＬ）を添加し、および反応混合物を−１０℃に２時間にわたって温めさせた。反応混合物を、次いで、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で処理した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）および塩水（４×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、金色のシロップを得た。シロップをトルエン（３×）から濃縮して薄い黄色のフォームを得た。この材料を７０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、および溶液をＮ2下で攪拌した。固体カリウムｔ−ブトキシド（５０７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を２．５時間攪拌させた。５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムの溶液を次いで添加し、およびＴＨＦを次いで減圧下で除去した。得られた材料を１５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で処理し、および層を分離した。有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、茶色のフォームを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％８０：１８：２ＣＨＣｌ3／メタノール／濃縮ＮＨ4ＯＨ（ＣＭＡ）／ＣＨＣｌ3）で、ｔ−ブチル（１１Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イルメチルカルバメート（１．６２ｇ）を、明るい黄色のフォームとして得た。
【０３４３】
パートＧ
ｔ−ブチル（１１Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イルメチルカルバメート（１．６２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（１．２３ｇ、７７％最大純度）で処理した。２時間攪拌した後、反応混合物を４０ｍＬの２％Ｎａ2ＣＯ3溶液および４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で処理し、および層を分離した。水性層を、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を１０ｍＬの塩水で洗浄した。有機部分を、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル［（１１Ｓ）−５−オキシド−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチルカルバメート（１．６９ｇ）を、堅い、オフホワイトの固体として得た。
【０３４４】
パートＨ
ｔ−ブチル［（１１Ｓ）−５−オキシド−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチルカルバメート（１．６９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および２ｍＬの濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（９５８ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を注意して添加した。急速な攪拌を２時間継続した。反応混合物を２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および２５ｍＬのＨ2Ｏで処理した。層を分離し、および有機部分を２％Ｎａ2ＣＯ3溶液（３×２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、ｔ−ブチル［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチルカルバメート（１．３９ｇ）を、サーモン色のフォームとして得た。
【０３４５】
パートＩ
ｔ−ブチル［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチルカルバメート（１．３９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、および３ｍＬの、ＨＣｌのエタノール中の４．３Ｍ溶液を添加した。反応混合物を８５℃に加熱した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、４０ｍＬのＨ2Ｏおよび２０ｍＬのＣＨＣｌ3で処理した。層を分離し、および有機部分を捨てた。水性層を、次いで、５ｍＬの濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液の添加によって塩基性化した。水性部分を、次いでＣＨＣｌ3（１５×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、（１１Ｓ）−１１−（アミノメチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（７７８ｍｇ）をかぼちゃ色の固体として得た。
【０３４６】
パートＪ
（１１Ｓ）−１１−（アミノメチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（７７８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、およびトリエチルアミン（８０４μＬ、５．７８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をＮ2下で０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２２４μＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を次いで滴下した。７５分間後、反応をＨ2Ｏで処理し、および１０％メタノール／ＣＨＣｌ3で反復的に抽出した。組み合わせた有機層をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜１５％メタノール／ＣＨＣｌ3）でオフホワイトの固体を得た。メタノールからの結晶化で、Ｎ−｛［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メチル｝メタンスルホンアミド（４８７ｍｇ）を、白色の、粉状の結晶（ｍｐ２８５〜２８８℃）として得た。
【０３４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）；-13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．１、１４５．５、１４５．１、１３１．９、１２７．０、１２６．７、１２６．５、１２１．７、１２１．０、１１４．７、６５．１、６３．７、５４．３、４２．６；ＭＳｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ15Ｈ17Ｎ5Ｏ3Ｓについての分析計算値：Ｃ、５１．８６；Ｈ、４．９３；Ｎ、２０．１６。実験値：Ｃ、５１．７６；Ｈ、４．７１；Ｎ、２０．１３。
【０３４８】
実施例２
Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド
【化１２５】
2008529974.tif 000126
パートＡ
マシウキエウィッツ（Ｍａｓｉｕｋｉｅｗｉｃｚ）、「Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．」３４、５３１〜５３７ページ、（２００２年）の方法によるＬ−オルニチンから調製したＮ2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ5−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン（２７．６ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、および溶液をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１３．６ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）を添加し、および溶液を３０分攪拌した。クロロ蟻酸エチル（８．６５ｍＬ、９０．５ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を周囲温度で７５分間攪拌した。反応混合物を、次いで、０℃に再度冷却し、および１２５ｍＬのＨ2Ｏに溶解したＮａＢＨ4溶液（５．７３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応を周囲温度に一晩温めさせた。反応混合物を、次いで、１ＮＨＣｌでｐＨが５〜６に到達するまで注意深く処理した。ＴＨＦを減圧下で除去し、および残りの水性部分を３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機部分を、１０％ＮａＯＨ溶液、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで、［４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｓ−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（１１．９ｇ）を、白色の固体として得た。
【０３４９】
パートＢ
［４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｓ−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（５．３８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、およびトリエチルアミン（２．５５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．７６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＮ2下で２日間攪拌した。反応混合物を、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、および層を分離した。有機部分を３．５％ＮａＨ2ＰＯ4溶液、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で、［４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｓ−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（５．２６ｇ）を、静置すると固化する無色の油として得た。
【０３５０】
パートＣ
［４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｓ−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（５．２６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのメタノールに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、５００ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。８時間後、反応混合物を、次いで、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノ−５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンチルカルバメート（３．７６ｇ）を、無色の油として得た。
【０３５１】
パートＤ
ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノ−５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンチルカルバメート（３．７６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および溶液をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（３．１０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロキノリン（２．３６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応を周囲温度に温めさせ、および２日間攪拌した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。固体を２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、およびこれをＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）で、ｔ−ブチル（４Ｓ）−５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンチルカルバメート（５．６５ｇ）を、黄色のシロップとして得た。
【０３５２】
パートＥ
ｔ−ブチル（４Ｓ）−５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンチルカルバメート（５．６５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金（５％、１．２ｇ）を次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。４時間後、追加の５００ｍｇの、炭素に担持された白金を添加し、および振盪を３時間継続した。反応混合物を、次いで、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、アセトニトリルですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］−５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンチルカルバメート（４．６１ｇ）を、オレンジ色のフォームとして得た。
【０３５３】
パートＦ
ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］−５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンチルカルバメート（１．６５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を３５ｍＬの無水１，２−ジクロロエタンに溶解し、および溶液をＮ2下で攪拌した。エチル２−塩酸クロロエタンイミドエート（１．１８ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を６５℃に加熱した。一晩攪拌した後、反応混合物を冷却し、および１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液および１００ｍＬのＣＨＣｌ3で処理した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で、ｔ−ブチル（４Ｓ）−５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ペンチルカルバメート（１．３６ｇ）を、金色のフォームとして得た。
【０３５４】
パートＧ
ｔ−ブチル（４Ｓ）−５−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ペンチルカルバメート（１．２８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および溶液を−７８℃にＮ2下で冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液（２．８８ｍＬ）を添加し、および反応混合物を周囲温度に温めさせた。４日後、反応混合物を、次いで、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）および塩水（４×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（８２０ｍｇ）を、明るい黄色のフォームとして得た。
【０３５５】
パートＨ
ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（８２０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および３−クロロペルオキシ安息香酸（６４８ｍｇ、５７〜８６％）で処理した。２時間攪拌した後、反応混合物を２０ｍＬの２％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、および層を分離した。水性層を、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−５−オキシド−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（８５０ｍｇ）を、堅い、オフホワイトの固体として得た。
【０３５６】
パートＩ
ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−５−オキシド−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（８５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および３ｍＬの濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（４５１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を注意して添加した。急速な攪拌を２時間継続した。反応混合物を２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および２５ｍＬのＨ2Ｏで処理した。層を分離し、および有機部分を２％Ｎａ2ＣＯ3溶液（３×２５ｍＬ）、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０．４％濃縮ＮＨ4ＯＨを含む４％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（７３４ｍｇ）を、オフホワイトフォームとして得た。
【０３５７】
パートＪ
ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（６８９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解し、および２ｍＬのＨＣｌのエタノール中の４．０Ｍ溶液を添加した。反応混合物を７５℃に加熱した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を２５ｍＬＨ2Ｏおよび２０ｍＬのＣＨＣｌ3で処理した。層を分離し、および有機部分を捨てた。水性層を、次いで５ｍＬの濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液の添加によって塩基性化した。水性部分を、次いで、ＣＨＣｌ3（６×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（４６９ｍｇ）を、白色のフォームとして得た。
【０３５８】
パートＫ
（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（８７０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および反応混合物をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（８１５μＬ、２．９３）を添加し、続けて、メタンスルホニルクロリド（２２７μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。９０分間攪拌した後、反応混合物を１０％メタノール／ＣＨＣｌ3で処理し、およびこれをＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０．５％濃縮ＮＨ4ＯＨを含む１０％メタノール／ＣＨＣｌ3）で白色の固体を得た。メタノールからの結晶化で、Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド（４５２ｍｇ）を、無色のニードル（ｍｐ２４９．０〜２５０．０℃）として得た。
【０３５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、７．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、７．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．２、１４５．５、１４５．０、１３１．６、１２６．９、１２６．８、１２６．５、１２１．７、１２０．６、１１４．９、６５．０、５４．２、４２．７、２９．８、２５．９；ＭＳｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ3Ｓについての分析計算値：Ｃ、５４．３８；Ｈ、５．６４；Ｎ、１８．６５。実験値：Ｃ、５４．０４；Ｈ、５．６５；Ｎ、１８．４５。
【０３６０】
実施例３
Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−２，３，４，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド
【化１２６】
2008529974.tif 000127
Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド（２５４ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を約３ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。白金オキシド（１５４ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２４時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、２−プロパノールおよびＣＨ2Ｃｌ2混合物ですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮してシロップを得た。シロップをＨ2ＯおよびＣＨＣｌ3の間に分離した。水性層を濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液の添加によって、ｐＨがおよそ１２になるまで塩基性化した。層を分離し、および有機部分を濃縮ＮＨ4ＯＨ、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜３３％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で白色の固体を得た。メタノール／酢酸エチルからの結晶化で、Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−２，３，４，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド（８５ｍｇ）を、白色の結晶（ｍｐ１９７〜２００℃）として得た。
【０３６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．０１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．６０（ｍ、８Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４９．２、１４６．０、１４４．５、１３６．７、１２４．４、１０５．２、６５．１、６４．５、５３．５、４２．２、３２．１、３０．８、２５．６、２２．６；ＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ17Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓについての分析計算値：Ｃ、５３．８１；Ｈ、６．６４；Ｎ、１８．４６。実験値：Ｃ、５３．６１；Ｈ、６．５３；Ｎ、１８．５４。
【０３６２】
実施例４
Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド
【化１２７】
2008529974.tif 000128
（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（１８０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および反応混合物をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（３３７μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続けて、塩化モルホリンカルボニル（７１μＬ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を１０％メタノール／ＣＨＣｌ3で処理し、およびこれを飽和ＮａＨＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０〜１２％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、１００ｍｇの白色のフォームを得た。メタノール／プロピルアセテートからの結晶化で、Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）を、無色のニードル（ｍｐ２２０〜２２２℃）として得た。
【０３６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、６．５０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ26Ｎ6Ｏ3についての分析計算値：Ｃ、６１．４５；Ｈ、６．３８；Ｎ、２０．４７。実験値：Ｃ、６１．２５；Ｈ、６．５３；Ｎ、２０．３２。
【０３６４】
実施例５
Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−２，３，４，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド
【化１２８】
2008529974.tif 000129
Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド（６９８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。白金オキシド（３８６ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２日後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールおよびＣＨ2Ｃｌ2の混合物ですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮してシロップを得た。シロップを２０ｍＬの濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液および５０ｍＬのＣＨＣｌ3の間に分離した。層を分離し、および水性部分を追加の５０ｍＬのＣＨＣｌ3で抽出した。組み合わせた有機部分を濃縮ＮＨ4ＯＨ、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）でけば立った、白色の固体を得た。メタノール／プロピルアセテートからの結晶化で、Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−２，３，４，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド（３９５ｍｇ）を、けば立った、白色のニードル（ｍｐ１５４〜１５６℃）として得た。
【０３６５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ５．０７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．３２−３．２３（ｍ、６Ｈ）、３．００−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７１（ｍ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１５７．８、１４８．７、１４７．５、１４５．２、１３７．５、１２５．２、１０６．９、６６．５、６５．８、６５．６、５４．８、４４．０、４０．６、３２．５、３１．３、２６．５、２３．９、２３．１、２２．９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ30Ｎ6Ｏ3・０．６７Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、５９．１３；Ｈ、７．４１；Ｎ、１９．７０。実験値：Ｃ、５９．１３；Ｈ、７．６１；Ｎ、１９．７０。
【０３６６】
実施例６
Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝−２−メチルプロパンアミド
【化１２９】
2008529974.tif 000130
（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（１９０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および反応混合物をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（３５６μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続けて、塩化イソブチリル（６７μＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、および飽和ＮａＨＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０％メタノール／ＣＨＣｌ3）で白色の固体を得た。酢酸エチルからの結晶化で、Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝−２−メチルプロパンアミド（８０ｍｇ）を、白色の固体（ｍｐ２０７〜２０８℃）として得た。
【０３６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、７．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ2についての分析計算値：Ｃ、６５．３７；Ｈ、６．８６；Ｎ、１９．０６。実験値：Ｃ、６５．１４；Ｈ、６．９０；Ｎ、１８．８２。
【０３６８】
実施例７〜１８
以下の表（０．１１ｍｍｏｌ）からの試薬を、（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（２６．８ｍｇ、１．０均等物、０．０９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）中の溶液を含有するテストチューブに添加した。テストチューブをキャップし、および周囲温度で一晩振盪機においた（およそ１８時間）。溶剤をテストチューブから減圧遠心分離法によって除去した。実施例１１、１２、１７、および１８については、追加のクロロホルム（１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、および以下の表（０．１１ｍｍｏｌ）からの試薬を添加し、および各反応を、加熱しながら３０分間超音波処理した。溶剤をテストチューブから減圧遠心分離法によって除去した。化合物を、ウォーターズフラクションリンクス（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）自動化精製システムを用いて、逆相分取高性能液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）によって精製した。ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ留分を、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを用いて分析し、および適切な留分を遠心蒸発して、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を提供した。逆相分取液体クロマトグラフィーを、５〜９５％Ｂ（ここで、Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、およびＢは０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである）の非直線勾配溶離で実施した。留分を、質量−選択的トリガリングによって採取した。以下の表は、各実施例について用いられた試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０３６９】
【表１Ａ】
2008529974.tif 000131
【０３７０】
【表１Ｂ】
2008529974.tif 000132
【０３７１】
実施例１９〜２８
（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、実施例３の方法に従って還元して、（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−２，３，４，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンジヒドロクロリドを提供した。以下の表からの試薬（０．１１ｍｍｏｌ）を、（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−２，３，４，８，１０，１１−ヘキサヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンジヒドロクロリド（３８．５ｍｇ、１．０均等物、０．１０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．０３０８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６９ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中の溶液（１ｍＬ）を含有するテストチューブに添加した。テストチューブにキャップをし、および振盪機に、周囲温度で一晩置いた（およそ１８時間）。２滴の水を各チューブに添加し、および溶剤を、減圧遠心分離法によりテストチューブから除去した。化合物を、実施例７〜１８に記載の方法に従って、逆相ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例について用いられた試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０３７２】
【表２】
2008529974.tif 000133
【０３７３】
実施例２９
Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルメタンスルホンアミド
【化１３０】
2008529974.tif 000134
パートＡ
［４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｓ−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（１０．９７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、およびトリエチルアミン（８．６８ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３．９３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＮ2下で１時間攪拌した。反応混合物を、次いで、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、および層を分離した。有機部分を３．５％ＮａＨ2ＰＯ4溶液（３×１００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、メタンスルホン酸（２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルエステル（１３．２１ｇ）を、ピンク色の固体として得た。
【０３７４】
パートＢ
メタンスルホン酸（２Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルエステル（１３．２１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、およびアジ化ナトリウム（２．４０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃に加熱し、およびＮ2下で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色の、粘着性のフォームを得、これを２５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、およびＨ2Ｏ（３×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して無色のシロップを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で、［（１Ｓ−アジドメチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（１０．１３ｇ）を、無色のシロップとして得た。
【０３７５】
パートＣ
［（１Ｓ−アジドメチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（１０．１３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、および溶液を５ｍＬのＨ2Ｏで処理した。トリフェニルホスフィン（７．３９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を還流下に一晩加熱した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３３〜５０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、［（１Ｓ−アミノメチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（９．１３ｇ）を、無色のシロップとして得た。
【０３７６】
パートＤ
［（１Ｓ−アミノメチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］カルバミン酸ベンジルエステル（９．４５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を２７０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。溶液を、トリエチルアミン（７．４７ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）で処理し、および０℃にＮ2下で冷却した。塩化メタンスルホニル（２．０８ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、および層を分離した。有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、｛［４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｓ−（メタンスルホニルアミノ）メチル］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステル（１０．２５ｇ）を、白色の固体として得た。
【０３７７】
パートＥ
｛［４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｓ−（メタンスルホニルアミノ）メチル］ブチル｝カルバミン酸ベンジルエステル（１０．２５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのメタノールに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、１．０ｇ）を次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。７時間後、反応混合物を追加の１．０ｇの触媒で処理し、および振盪を一晩継続した。反応混合物を、次いで、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンチルカルバメート（６．８８ｇ）を、白色の固体として得た。
【０３７８】
パートＦ
ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノ−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンチルカルバメート（６．８８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および溶液をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（６．４９ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロキノリン（４．８５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応を周囲温度に温めさせ、および２日間攪拌した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。固体を、攪拌しながら、１００ｍＬの高温Ｈ2Ｏと共に粉砕した。懸濁液を冷却し、およびろ過して、１２．０ｇのペースト状の、黄色の固体を得た。ペースト状の固体をメタノールおよびＣＨＣｌ3に溶解し、および濃縮して黄色の固体を得た。固体を、次いで１００ｍＬの高温ＣＨＣｌ3中に攪拌し、冷却し、および固体をろ過により採取して、ｔ−ブチル（４Ｓ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンチルカルバメート（８．００ｇ）を、黄色の粉末として得た。
【０３７９】
パートＧ
ｔ−ブチル（４Ｓ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］ペンチルカルバメート（８．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金（５％、２．０ｇ）を次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２時間後、反応混合物を、次いで、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、アセトニトリルですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンチルカルバメート（７．１３ｇ）を、オレンジ色のフォームとして得た。
【０３８０】
パートＨ
ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンチルカルバメート（７．１３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水１，２−ジクロロエタンに溶解し、および溶液をＮ2下で攪拌した。エチル２−塩酸クロロエタンイミドエート（７．７３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を次いで添加し、および反応混合物を６５℃に加熱した。一晩攪拌した後、反応混合物を冷却し、および１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液および２００ｍＬのＣＨＣｌ3で処理した。層を分離し、および有機部分をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンチルカルバメート（８．０８ｇ）をオレンジ色のフォームとして得た。粗材料を、さらなる精製をせずに次の工程において用いた。
【０３８１】
パートＩ
ｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ペンチルカルバメート（８．０８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２．９１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄し、および有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（６．１６ｇ）を、明るい黄色のフォームとして得た。
【０３８２】
パートＪ
ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（６．１６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、およびＭＣＰＢＡ（４．０５ｇ、５７〜８６％純度材料）で処理した。１時間攪拌した後、反応混合物を１００ｍＬの５％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、および層を分離した。水性層を、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−９−（メチルスルホニル）−５−オキシド−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（６．３７ｇ）を、金色のフォームとして得た。
【０３８３】
パートＫ
ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−９−（メチルスルホニル）−５−オキシド−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（６．３７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および１２ｍＬの濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。混合物を勢いよく攪拌し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．８１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を注意して添加した。急速な攪拌を３時間継続した。反応混合物を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2および２５ｍＬのＨ2Ｏで処理した。層を分離し、および有機部分を２％Ｎａ2ＣＯ3溶液（３×５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３３％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（５．４１ｇ）を、明るいオレンジ色のフォームとして得た。
【０３８４】
パートＬ
ｔ−ブチル３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルカルバメート（５．４１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのエタノールに溶解し、および２５ｍＬのＨＣｌのエタノール中の１．８Ｍ溶液を添加した。反応混合物を７５℃に加熱した。１時間後、反応混合物を冷却し、およびろ過して、白色の固体を得た。得られた固体を、還流中のエタノール中に３０分間攪拌した。懸濁液を冷却し、およびろ過して白色の固体を得た。固体を少分量の低温エタノールで洗浄し、次いで吸引により乾燥させて、（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンジヒドロクロリド水和物（２．９８ｇ）を、オフホワイトの粉末を得た（Ｃ17Ｈ22Ｎ6Ｏ2Ｓ2・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、４３．８７；Ｈ、５．６３；Ｎ、１８．０６。実験値：Ｃ、４３．８３；Ｈ、５．５３；Ｎ、１７．９９）。遊離塩基は、材料を希釈ＮＨ4ＯＨ溶液中に溶解させ、およびＣＨＣｌ3中に抽出することにより調製することが可能である。
【０３８５】
パートＭ
（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および反応混合物をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（２９８μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（９１μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。６０分間攪拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および５ｍＬのメタノールで処理した。層を分離し、および水性部分を１０％メタノール／ＣＨＣｌ3（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を１０ｍＬの塩水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、所望の材料を、白色の粉末として得た。プロピルアセテート／メタノールからの結晶化で、Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピルメタンスルホンアミド（２３９ｍｇ）を、こはく色の固体（ｍｐ２２４〜２２６℃）として得た。
【０３８６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、７．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．６５（ｍ、４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．１、１４５．２、１４３．９、１３１．６、１２７．１、１２７．１、１２６．６、１２１．８、１２０．７、１１４．８、５４．４、４９．０、４５．２、４５．１、４２．６、３５．７、２９．７、２５．７；ＭＳｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ18Ｈ24Ｎ6Ｏ4Ｓ2・０．２５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、４７．３０；Ｈ、５．４０；Ｎ、１８．３９。実験値：Ｃ、４６．９３；Ｈ、５．００；Ｎ、１８．０２。
【０３８７】
実施例３０
Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド
【化１３１】
2008529974.tif 000135
（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンジヒドロクロリド水和物（４６５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁させ、および反応混合物をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（６９６μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化モルホリンカルボニル（１２８μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物をＤＢＵ（４４８μＬ、３．０ｍｍｏｌ）および追加の８３μＬの塩化モルホリンカルボニルで処理し、および攪拌を０℃で４時間継続した。追加の５０μＬの塩化モルホリンカルボニルを添加し、および攪拌を０℃で一晩継続した。反応混合物を、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液および５ｍＬのメタノールで処理した。層を分離し、および有機層をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、所望の材料を、微量の不純物を含む白色の固体として得た。追加のカラムクロマトグラフィー（１５〜２０％メタノール／ＣＨＣｌ3）で、精製した生成物を白色の固体として得た。プロピルアセテート／メタノールからの結晶化で、Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド（２９３ｍｇ）を、白色の固体（ｍｐ１７５〜１７６℃）として得た。
【０３８８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、７．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１．１、７．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．０１−３．１７（ｍ、６Ｈ）、２．００−１．５６（ｍ、４Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５７．９、１５２．１、１４５．２、１４３．９、１３１．６、１２７．１、１２７．０、１２６．７、１２１．７、１２０．５、１１４．８、６６．２、５４．７、４５．２、４５．１、４４．１、３５．７、２９．８、２６．２；ＭＳｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ22Ｈ29Ｎ7Ｏ4Ｓ・０．４Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、５３．４０；Ｈ、６．０７；Ｎ、１９．８２。実験値：Ｃ、５３．６８；Ｈ、６．１５；Ｎ、１９．４２。
【０３８９】
実施例３１
Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−９−（メチルスルホニル）−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド
【化１３２】
2008529974.tif 000136
パートＡ
（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンジヒドロクロリド水和物（１．３０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。白金オキシド（６３５ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を５０ＰＳＩ（３．４×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２日後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、エタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール中の２Ｎ  ＨＣｌで３回濃縮して白色の固体を得た。白色の固体をエタノール中の高温２Ｎ  ＨＣｌで処理し、および溶液を冷却させて、白色の固体を残した。固体をろ過により単離し、およびエタノールですすぎ、および８０℃で減圧下で乾燥させて、（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−９−（メチルスルホニル）−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンジヒドロクロリド水和物（８００ｍｇ）を、オフホワイトの粉末として得た。
【０３９０】
Ｃ17Ｈ22Ｎ6Ｏ2Ｓ2・２．０ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、４２．６８；Ｈ、６．５３；Ｎ、１７．５７。実験値：Ｃ、４２．８６；Ｈ、６．５６；Ｎ、１６．９６。
【０３９１】
パートＢ
（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−９−（メチルスルホニル）−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンジヒドロクロリド水和物（２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および反応混合物をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（３６２μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１５５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（４０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。９０分間攪拌した後、反応混合物を追加の２０μＬのメタンスルホニルクロリドで処理し、および反応を一晩攪拌した。追加の４０μＬのメタンスルホニルクロリドを添加し、および攪拌を４時間継続した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および５０ｍＬの１０％メタノール／ＣＨＣｌ3で処理した。有機層をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、所望の材料を、明るい黄色の粉末として得た。プロピルアセテート／メタノールからの結晶化で、Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−９−（メチルスルホニル）−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝メタンスルホンアミド（２３９ｍｇ）を、明るい黄色の結晶（ｍｐ１４８〜１５３℃）として得た。
【０３９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．０２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．１０−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．５５（ｍ、８Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４９．５、１４６．６、１４３．４、１３７．２、１２５．２、１０５．７、５３．９、４５．２、４５．０、４２．５、３５．５、３２．４、３１．２、２５．９、２３．１、２３．０；ＭＳｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ18Ｈ28Ｎ6Ｏ4Ｓ2・０．７０Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、４６．０８；Ｈ、６．３２；Ｎ、１７．９１。実験値：Ｃ、４５．７７；Ｈ、６．２９；Ｎ、１８．１１。
【０３９３】
実施例３２
Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−９−（メチルスルホニル）−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド
【化１３３】
2008529974.tif 000137
（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−９−（メチルスルホニル）−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンジヒドロクロリド水和物（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、および反応混合物をＮ2下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（４６３μＬ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１９９μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化モルホリンカルボニル（２３２μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および５０ｍＬの１０％メタノール／ＣＨＣｌ3で処理した。有機層をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、所望の材料を、明るい黄色の固体として得た。２回目のカラムクロマトグラフィー（７：２：０．２５ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）で、Ｎ−｛３−［（１１Ｓ）−６−アミノ−９−（メチルスルホニル）−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］プロピル｝モルホリン−４−カルボキサミド（１１２ｍｇ）を、オフホワイトの粉末（ｍｐ１４９〜１６０℃）として得た。
【０３９４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．５７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．１２−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．５２（ｍ、８Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５８．０、１４９．６、１４６．５、１４３．４、１３７．２、１２５．２、１０５．６、６６．３、５４．２、４５．２、４５．０、４４．２、３５．５、３２．４、３１．４、２６．２、２３．１、２３．０；ＭＳｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ22Ｈ33Ｎ7Ｏ4Ｓ・０．７Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、５２．４１；Ｈ、６．８８；Ｎ、１９．４５。実験値：Ｃ、５２．４０；Ｈ、６．８６；Ｎ、１９．３４。
【０３９５】
実施例３３〜５３
以下の表からの試薬（０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−９−（メチルスルホニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンジヒドロクロリド（４５．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０２９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中の溶液を含有するテストチューブに添加した。反応を室温で４時間振盪した。２滴の水を各チューブに添加し、および溶剤を減圧遠心分離法によって除去した。実施例を、実施例７〜１８に記載の方法に従って、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによって精製した。以下の表は、各実施例について用いられた試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０３９６】
【表３Ａ】
2008529974.tif 000138
【０３９７】
【表３Ｂ】
2008529974.tif 000139
【０３９８】
実施例５４〜６６
（１１Ｓ）−１１−（３−アミノプロピル）−９−（メチルスルホニル）−１，２，３，４，８，９，１０，１１−オクタヒドロピラジノ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンジヒドロクロリド水和物を、実施例１９〜２８に記載の反応および精製方法に従って処理した。以下の表は、各実施例について用いられた試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０３９９】
【表４Ａ】
2008529974.tif 000140
【０４００】
【表４Ｂ】
2008529974.tif 000141
【０４０１】
実施例６７〜７１
これらの実施例に記載の関連する試薬の逆のエナンチオマーを用いて、実施例１〜４および６に記載の方法に従った。以下の表は、得られた化合物の構造およびその特徴的データを示す。
【０４０２】
【表５Ａ】
2008529974.tif 000142
【０４０３】
【表５Ｂ】
2008529974.tif 000143
【０４０４】
実施例７２−８２
実施例２の方法の変更により調製した（１１Ｒ）−１１−（３−アミノプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを出発材料として用いて、実施例７〜１８に記載の方法に従った。以下の表は、各実施例について用いられた試薬、得られた化合物の構造、および単離したトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０４０５】
【表６】
2008529974.tif 000144
【０４０６】
実施例８３
（１１Ｒ）−１１−［（メチルチオ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１３４】
2008529974.tif 000145
パートＡ
７５０ｍＬのジクロロメタンに溶解したクロロトリフェニルメタン（２６５ｇ、９５０ｍｍｏｌ）を、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１４８ｇ、９５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６０ｍＬ、１９００ｍｍｏｌ）の１．５ＬのＣＨ2Ｃｌ2中の攪拌した溶液に、０℃で滴下した。曇った黄色の溶液を、周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物をろ過して、固形分を除去し、および濾液を水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して黄色の油を得た。油を、アセトニトリルから濃縮して、次いでヘキサン中に、沈殿物が形成されるまで攪拌した。得られた固体をろ過して、３１０ｇのメチルＮ−トリチル−Ｌ−セリネートを、オフホワイトの粉末として得た。
【０４０７】
パートＢ
メチルＮ−トリチル−Ｌ−セリネート（１３６ｇ、３７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２３０ｍＬ）に溶解し、およびＮａＨ（６０％油分散体、３０．０ｇ、７５２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（６７．０ｍＬ、５６４ｍｍｏｌ）の７００ｍＬのＤＭＦ中の攪拌した混合物に０℃で滴下した。得られた白色の懸濁液を０℃で１時間攪拌し、続いて、飽和水性ＮａＨＣＯ3溶液を添加した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、およびＥｔ2Ｏで反復的に抽出した。組み合わせた有機層をＨ2Ｏおよび塩水で順に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、および減圧下で濃縮して、１３７ｇのメチルＯ−ベンジル−Ｎ−トリチル−Ｌ−トレオニネートを、曇った油として得た。
【０４０８】
パートＣ
メチルＯ−ベンジル−Ｎ−トリチル−Ｌ−トレオニネート（１３７ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を最低量のＥｔ2Ｏに溶解し、および水酸化リチウムアルミニウム（１２．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ2Ｏ（１．５Ｌ）の混合物に、０℃で滴下した。得られた混合物を１時間０℃で攪拌した。酢酸エチルを、次いで、反応混合物に、さらなるガスの発生が観察されなくなるまで０℃で注意して添加し、次いで反応混合物を、さらなるガスの発生が観察されなくなるまでメタノールで処理した。反応混合物を、次いで、Ｈ2Ｏ（１２ｍＬ）、６Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（１２ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（３６ｍＬ）で順に処理し、および３０分間攪拌した。得られたスラリーをセライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、Ｅｔ2Ｏで反復的にすすぎ、および組み合わせたろ液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、および減圧下で濃縮して無色の油を得た。油を９０ｍＬのメタノールに溶解し、およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２２７ｍＬ、９０８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた均一溶液を２時間、周囲温度で攪拌した。溶剤を、次いで減圧下で除去して黄色の固体を得た。黄色の固体をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）中に攪拌し、およびろ過して４３ｇの（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オル塩酸塩を、白色の結晶性固体として得た。
【０４０９】
パートＤ
４−クロロ−３−ニトロキノリン（４１．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を、９８５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オル塩酸塩（４３．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９．０ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で添加した。得られた黄色の混合物を１８時間、周囲温度で攪拌した。溶剤を、次いで、減圧下で除去して黄色の固体を得た。固体をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中に攪拌し、およびろ過して、５７ｇの（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オルを、鮮やかな黄色の固体として得た。
【０４１０】
パートＥ
（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−［（３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オル（３１ｇ、８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８１０ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（９０ｍＬ）の混合物に溶解し、および溶液を圧力ボトル内に置いた。炭素に担持された白金（５％、３．１ｇ）を、次いで添加し、および反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。２時間後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、アセトニトリルですすぎ、および組み合わせたろ液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）−２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オル（２８ｇ）を、オレンジ色の油として得た。
【０４１１】
パートＦ
クロロアセチルクロリド（１４．８ｍＬ、１８６ｍｏｌ）を、４３２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した（２Ｒ）−２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オル（２８ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．０ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で添加した。反応を１時間、周囲温度で攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、および得られた濃い、油状の固体を酢酸（４００ｍＬ）で処理した。混合物を還流下に６時間加熱した。反応を周囲温度冷却し、および酢酸を減圧下で除去した。得られた濃い茶色の油を、トルエン（２×）から濃縮し、次いでエタノールから濃縮して、濃い茶色の油を得た。油を、エタノール（４００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の混合物に溶解し、およびカリウムカーボネート（６０ｇ）で処理した。反応混合物を６０℃で加熱し、および１時間攪拌した。反応を、次いで、周囲温度に冷却し、およびろ過した。濾液を減圧下で濃縮して濃い油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、１７ｇの（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを、明るい茶色の油として得た。
【０４１２】
パートＧ
ＣＨＣｌ3に溶解した（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの溶液（３．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ｍＣＰＢＡ（５０％純度、４．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を周囲温度で１８時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）を、次いで、反応に添加し、および層を分離した。水性層を、追加のＣＨＣｌ3で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して、黒色の油を得た。油をメタノール（５３ｍＬ）に溶解し、および濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液（３．６ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を攪拌し、およびベンゼン塩化スルホニル（２．９ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を注意して添加した。得られた反応混合物を、追加の濃縮ＮＨ4ＯＨ溶液（３．６ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）およびベンゼン塩化スルホニル（２．９ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を添加する前に、周囲温度で、２時間攪拌した。攪拌を１８時間継続し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた材料を、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、次いで、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、および減圧下で濃縮して茶色の油を得た。油をＥｔ2Ｏで処理し、および混合物を沈殿物が形成されるまで攪拌した。固体をろ過により単離して、３．１ｇの（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、黄褐色の固体としてを得た。
【０４１３】
パートＨ
（１１Ｓ）−１１−［（ベンジルオキシ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１７７ｍＬ）およびアセチルクロリド（１．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の混合物に、圧力ボトル中で添加した。炭素上に担持されたパラジウム（１０％、９００ｍｇ）を次いで添加し、および反応混合物を、４８ＰＳＩ（３．３×１０5Ｐａ）のＨ2下で振盪した。４日後、反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ）フィルタ剤のパッドを通してろ過した。パッドを、メタノールですすぎ、および組み合わせたろ液を２ｍＬの５０％水性ＮａＯＨ溶液で処理し、および混合物を減圧下で濃縮して油状の固体を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で油を得、これを、アセトニトリルで濃縮して、１．６ｇの［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メタノールを、黄褐色の固体として得た。
【０４１４】
パートＩ
塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を、［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メタノール（２８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）にそのまま添加した。ほとんど均一な黄色の反応混合物を、７０℃に２時間加熱して、濃い赤に変色させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、および氷上に注いだ。温度を０℃に維持しながら、５０％水性ＮａＯＨで、混合物のｐＨを１４にした。得られた白色の懸濁液を、ＣＨＣｌ3で抽出した。層を分離し、および有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥しおよび減圧下で濃縮して、黄褐色のフォームを提供した。黄褐色のフォームをアセトニトリルでスラリー化し、およびろ過して、１８５ｍｇの（１１Ｒ）−１１−（クロロメチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、白色の固体として得た。
【０４１５】
パートＪ
ナトリウムメチルチオレート（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦに溶解した（１１Ｒ）−１１−（クロロメチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を８０℃に加熱し、およびこの温度で１時間維持した。反応混合物を周囲温度に冷却し、および２５ｍＬのＨ2Ｏで処理した。得られた固体をろ過により単離して、１５０ｍｇの（１１Ｒ）−１１−［（メチルチオ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを、白色の固体として得た。残りの濾液を、次いで、ＣＨＣｌ3で抽出し、および有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して黄色の油を得た。油を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）によって精製し、および単離した材料を、アセトニトリル中にスラリー化し、およびろ過して、追加の１００ｍｇの所望の生成物を、白色の固体（ｍｐ１０５〜１０８℃）として提供した。
【０４１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．１および８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、６．８および８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．０、および８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、２Ｈ）、５．１３−５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｂｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−３．０（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５１．８、１４５．０、１４４．６、１３１．１、１２６．６、１２６．３、１２６．２、１２１．０、１２０．０、１１４．３、６４．７、６４．５、５３．３、３４．６、１５．５；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ15Ｈ16Ｎ4ＯＳについての分析計算値：Ｃ、５９．９８；Ｈ、５．３７；Ｎ、１８．６５。実験値：Ｃ、５９．６９；Ｈ、５．２８；Ｎ、１８．８８。
【０４１７】
実施例８４
（１１Ｒ）−１１−［（メチルスルホニル）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１３５】
2008529974.tif 000146
１０ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解した（１１Ｒ）−１１−［（メチルチオ）メチル］−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（６４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、およびＭＣＰＢＡ（５０％純度，１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度に１時間にわたって温めた。得られた明るい茶色の反応混合物を２Ｎ水性Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、水で希釈し、およびＣＨＣｌ3で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して、茶色の油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、所望の生成物を油として得た。油を、アセトニトリル中にスラリー化して固体を生成し、これをろ過により単離して、２５０ｍｇのタイトル化合物を、白色の固体（ｍｐ１５８〜１６１℃）として得た。
【０４１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝１．４、７．０および８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．０、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、２Ｈ）、５．５９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．１、１４５．４、１４５．２、１３１．３、１２７．２、１２６．８、１２６．５、１２１．７、１２０．９、１１４．８、６６．１、６５．２、５３．３、４９．２、４２．６；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）+。Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ3Ｓ・０．５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ、５２．７７；Ｈ、５．０２；Ｎ、１６．４１。実験値：Ｃ、５２．５４；Ｈ、４．８５；Ｎ、１６．４１。
【０４１９】
実施例８５
（１１Ｒ）−１１−（フェノキシメチル）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【化１３６】
2008529974.tif 000147
［（１１Ｓ）−６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１１−イル］メタノール（３５８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に懸濁させ、および０℃にＮ2下で冷却した。トリフェニルホスフィン（３８３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびフェノール（１３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、次いで添加し、および白色のスラリーを２０分間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、２８７μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を次いで徐々に添加した。１．５時間後、反応を周囲温度に温めさせ、および攪拌を一晩継続した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ次いで１０〜３０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）によって精製して白色の固体を得た。２回目のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜２０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ3）で、生成物をガラス状固体として得た。固体を、Ｅｔ2Ｏ中に攪拌し、およびろ過して、６２ｍｇのタイトル化合物を、白色の粉末（ｍｐ１８９〜１９５℃）として得た。
【０４２０】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３４７ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４２１】
例証的な化合物
一定の例証的な化合物であって、実施例において、上に定義されているもののいくつかを含むものは、以下の式（ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、Ｖｂ、ＶＩｂ、またはＶＩＩｂ）および以下のＸ1およびＲ1b置換基を有し、ここで、表の各ラインは、本発明の特定の実施形態を表すために、式ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、Ｖｂ、ＶＩｂ、またはＶＩＩｂに対応している。
【化１３７】
2008529974.tif 000148
【０４２２】
【表７Ａ】
2008529974.tif 000149
【０４２３】
【表７Ｂ】
2008529974.tif 000150
【０４２４】
【表７Ｃ】
2008529974.tif 000151
【０４２５】
一定の例証的な化合物であって、実施例において、上に定義されているもののいくつかを含むものは、以下の式（ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、Ｖｂ、ＶＩｂ、またはＶＩＩｂ，）および以下のＸ1およびＲ1b置換基を有し、ここで、表の各ラインは、本発明の特定の実施形態を表すために、式ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、Ｖｂ、ＶＩｂ、またはＶＩＩｂに対応している。
【化１３８】
2008529974.tif 000152
【０４２６】
【表８Ａ】
2008529974.tif 000153
【０４２７】
【表８Ｂ】
2008529974.tif 000154
【０４２８】
一定の例証的な化合物であって、実施例において、上に定義されているもののいくつかを含むものは、以下の式（ＩＩＩｃ、ＩＶｃ、またはＶｃ）および以下のＸ1およびＲ1b置換基を有し、ここで、表の各ラインは、本発明の特定の実施形態を表すために、式ＩＩＩｃ、ＩＶｃ、またはＶｃに対応している。
【化１３９】
2008529974.tif 000155
【０４２９】
【表９Ａ】
2008529974.tif 000156
【０４３０】
【表９Ｂ】
2008529974.tif 000157
【０４３１】
一定の例証的な化合物であって、実施例において、上に定義されているもののいくつかを含むものは、以下の式（ＩＩＩｄ、ＩＶｄ、またはＶｄ）および以下のＸ1およびＲ1b置換基を有し、ここで、表の各ラインは、本発明の特定の実施形態を表すために、式ＩＩＩｄ、ＩＶｄ、またはＶｄに対応している。
【化１４０】
2008529974.tif 000158
【０４３２】
【表１０Ａ】
2008529974.tif 000159
【０４３３】
【表１０Ｂ】
2008529974.tif 000160
【０４３４】
【表１０Ｃ】
2008529974.tif 000161
【０４３５】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
本発明の化合物、特に、Ｚが−Ｏ−である式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物または塩は、以下に記載の方法を用いてテストした場合に、サイトカイン生合成を導入することが見出された。
【０４３６】
インビトロヒト血液細胞システムがサイトカイン誘導の評価に用いられている。活性は、テスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）らによって、「免疫調節物質イミキモドおよびＳ−２７６０９によるサイトカイン誘導（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５〜３７２ページ（１９９５年９月）に記載されているとおり、培地に分泌されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因（α）（それぞれ、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）の測定値に基づく。
【０４３７】
培養のための血液細胞調製
静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含有する採血管またはシリンジに健康なヒトドナーから全血を採取する。ヒストパク（ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ）−１０７７（ミズーリ州セントルイスのシグマ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））またはフィコール−パクプラス（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ）（ニュージャージー州ピスカタウェイのアメリカンバイオサイエンス（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））を用いる密度勾配遠心法によって全血から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を分離する。血液を１：１で、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で希釈する。あるいは、全血を、密度勾配培地を含有する、アキュスピン（Ａｃｃｕｓｐｉｎ）（シグマ（Ｓｉｇｍａ））またはルコセップ（ＬｅｕｃｏＳｅｐ）（フロリダ州ロングウッドのグレイナーバイオワンインク（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ））遠心フリットチューブに置く。ＰＢＭＣ層を採取し、およびＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、およびＲＰＭＩ完全培地中に４×１０6細胞／ｍＬで再懸濁させた。ＰＢＭＣ懸濁液を、テスト化合物を含有する等しい体積のＲＰＭＩ完全培地を含む９６ウェル平底無菌組織培養プレートに添加する。
【０４３８】
化合物調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させる。培地ウェルへの添加について、ＤＭＳＯ濃度は、最終濃度である１％を超えるべきではない。化合物は、一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度でテストされる。対照は、培地のみを含む細胞サンプル、ＤＭＳＯのみを含む細胞サンプル（化合物無し）、および基準化合物を含む細胞サンプルを含む。
【０４３９】
インキュベーション
テスト化合物の溶液を、６０μＭでＲＰＭＩ完全培地を含有する第１のウェルに添加し、および段階３倍希釈物をウェル中に形成する。ＰＢＭＣ懸濁液を、次いで、等しい体積でウェルに添加して、テスト化合物濃度を所望の範囲にする（通常は３０〜０．０１４μＭ）。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０6細胞／ｍＬである。プレートを無菌プラスチックフタで覆い、穏やかに混合し、次いで、３７℃で、５％二酸化炭素雰囲気中に１８〜２４時間インキュベートする。
【０４４０】
分離
インキュベーションに続いて、プレートを、１０００ｒｐｍ（およそ２００×ｇ）で、４℃で１０分間遠心分離した。細胞を含まない培養液上澄みを除去し、および無菌ポリプロピレンチューブに移した。サンプルを分析まで−３０〜−７０℃で維持する。サンプルをエリザ（ＥＬＩＳＡ）によりＩＦＮ−αについて分析し、およびＴＮＦ−αについて、ＩＧＥＮ／バイオベリスアッセイ（ＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ａｓｓａｙ）によって分析する。
【０４４１】
インターフェロン（α）および腫瘍壊死因（α）分析
ＩＦＮ−α濃度を、ニュージャージー州ピスカタウェイのＰＢＬバイオメディカルラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）製の、ヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチエリザ（ｈｕｍａｎ  ｍｕｌｔｉ−ｓｕｂｔｙｐｅ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｓａｎｄｗｉｃｈ  ＥＬＩＳＡ）（カタログ番号４１１０５）で測定する。結果を、ｐｇ／ｍＬで表記する。
【０４４２】
ＴＮＦ−α濃度をＯＲＩＧＥＮ  Ｍシリーズイムノアッセイによって測定し、および以前はＩＧＥＮインターナショナル（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）として知られていた、メリーランド州ゲーサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）のバイオベリスコーポレーション（ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製のＩＧＥＮ  Ｍ−８分析器で解読する。イムノアッセイは、カルフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）製のヒトＴＮＦ−α捕獲および検知抗体対（カタログ番号ＡＨＣ３４１９およびＡＨＣ３７１２）を用いる。結果をｐｇ／ｍＬで表記する。
【０４４３】
アッセイデータおよび分析
全体では、アッセイからの出力データは、化合物濃度（ｘ−軸）の関数としてＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−α（ｙ−軸）の濃度値からなる。
【０４４４】
データの分析は２つの工程を有する。第１に、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験的バックグラウンド（通常は、ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬ、およびＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬ）の大きい方が、各測定値から減算される。バックグラウンド減算からいずれかの負の値がもたらされる場合には、測定値は「＊」として報告され、および信頼性をもって検知可能ではないと注記される。その後の計算および統計値において、「＊」はゼロとして扱われる。第２に、すべてのバックグラウンド減算値が単一の補正比によって乗されて、実験と実験との変動性が低減される。補正比は、新規の実験における基準化合物の面積を、過去の６１回の実験（非補正測定値）に基づく基準化合物の予期される面積によって除したものである。これは、投与量−応答曲線の形状を変化させることなく、新規のデータについての測定値（ｙ−軸）のスケーリングをもたらす。用いられる基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）であり、および予期される面積は、過去の６１回の実験からの中央投与量値の和である。
【０４４５】
最低有効濃度が、所与の実験および化合物についてのバックグラウンド−減算、基準−補正結果に基づいて算出される。最低有効濃度（μモル濃度）は、テストサイトカイン（通常は、ＩＦＮ−αについて２０ｐｇ／ｍＬ、およびＴＮＦ−αについて４０ｐｇ／ｍＬ）について固定サイトカイン濃度を超える応答を誘起するテスト化合物濃度の最低のものである。最大の応答は、投与量−応答において産生されたサイトカイン（ｐｇ／ｍＬ）の最大量である。
【０４４６】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
（ハイスループットスクリーニング）
上に定義されているヒト細胞におけるサイトカイン誘導試験法を、ハイスループットスクリーニングについて以下のとおり変更した。
【０４４７】
培養のための血液細胞調製
静脈穿刺によって、ＥＤＴＡを含有する採血管またはシリンジに健康なヒトドナーから全血を採取する。ヒストパク（ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ）−１０７７（ミズーリ州セントルイスのシグマ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））またはフィコール−パクプラス（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ）（ニュージャージー州ピスカタウェイのアメリカンバイオサイエンス（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））を用いる密度勾配遠心法によって全血から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を分離する。全血を、密度勾配培地を含有する、アキュスピン（Ａｃｃｕｓｐｉｎ）（シグマ（Ｓｉｇｍａ））またはルコセップ（ＬｅｕｃｏＳｅｐ）（フロリダ州ロングウッドのグレイナーバイオワンインク（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ））遠心フリットチューブに置く。ＰＢＭＣ層を採取し、およびＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、およびＲＰＭＩ完全培地中に４×１０6細胞／ｍＬで再懸濁させた（最終細胞密度の２倍）。ＰＢＭＣ懸濁液を９６ウェル平底無菌組織培養プレートに添加する。
【０４４８】
化合物調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させる。化合物は、一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度でテストされる。対照は、各プレートの、培地のみを含む細胞サンプル、ＤＭＳＯのみを含む細胞サンプル（化合物無し）、および基準化合物２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）を含む細胞サンプルを含む。テスト化合物の溶液を、７．５ｍＭで、投薬プレートの第１のウェルに添加し、およびＤＭＳＯにおける７つのその後の濃度ために、段階的な３倍希釈物を形成する。次いで、最終テスト濃度範囲より２倍高い最終化合物濃度（６０〜０．０２８μＭ）に到達させるために、ＲＰＭＩ完全培地をテスト化合物希釈物に添加する。
【０４４９】
インキュベーション
化合物溶液を、次いで、ＰＢＭＣ懸濁液を含有するウェルに添加して、テスト化合物濃度を所望の範囲（通常は３０〜０．０１４μＭ）にすると共に、ＤＭＳＯ濃度を０．４％にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０6細胞／ｍＬである。プレートを無菌プラスチックフタで覆い、穏やかに混合し、次いで、３７℃で、５％二酸化炭素雰囲気中に１８〜２４時間インキュベートする。
【０４５０】
分離
インキュベーションに続いて、プレートを、１０００ｒｐｍ（およそ２００ｇ）で、４℃で１０分間遠心分離した。４−ｐｌｅｘヒトパネル（Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｅｌ）ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ  ９６−ウェルプレートを、メゾスケールディスカバリーインク（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｉｎｃ．）（ＭＳＤ、メリーランド州ゲーサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ））による適切な捕獲抗体でプレコートする。細胞を含まない培養液上澄みを除去し、およびＭＳＤプレートに移した。新鮮なサンプルを典型的にはテストするが、分析まで−３０〜−７０℃で維持されてもよい。
【０４５１】
インターフェロン−αおよび腫瘍壊死因子α分析
ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴプレートは、特定のスポットにプレコートされたヒトＴＮＦ−αおよびヒトＩＦＮ−αについての捕獲抗体を、各ウェル内に含有する。各ウェルは、１つのヒトＴＮＦ−α捕獲抗体（ＭＳＤ）スポット、１つのヒトＩＦＮ−α捕獲抗体（ニュージャージー州ピスカタウェイのＰＢＬバイオメディカルラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ））スポット、および２つの非活性ウシ血清アルブミンスポットの４つのスポットを含有する。ヒトＴＮＦ−α捕獲および検知抗体対は、メゾスケールディスカバリー（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）製である。ヒトＩＦＮ−αマルチサブタイプ抗体（ＰＢＬバイオメディカルラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）以外のすべてのＩＦＮ−αサブタイプを捕獲する。標準は、組み換え型ヒトＴＮＦ−α（ミネソタ州ミネアポリスのＲ＆ＤシステムズＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））およびＩＦＮ−α（ＰＢＬバイオメディカルラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））からなる。サンプルおよび個別の標準は、分析のときに、各ＭＳＤプレートに添加される。ＩＦＮ−α濃度を測定するために、２つのヒトＩＦＮ−α検知抗体（カタログ番号２１１１２＆２１１００、ＰＢＬ）が相互に２：１比（重量：重量）で用いられる。サイトカイン−特異的検知抗体は、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ試薬（ＭＳＤ）で標識化される。ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ標識化検知抗体をウェルに添加した後、各ウェルのエレクトロケミルミネッセンスレベルを、ＭＳＤのセクターＨＴＳリーダ（ＳＥＣＴＯＲ  ＨＴＳ  ＲＥＡＤＥＲ）を用いて読み取った。既知のサイトカイン標準との算出において、結果をｐｇ／ｍＬで表記する。
【０４５２】
アッセイデータおよび分析
全体では、アッセイからの出力データは、化合物濃度（ｘ−軸）の関数としてＴＮＦ−αまたはＩＦＮ−α（ｙ−軸）の濃度値からなる。
【０４５３】
同一の実験内に関連するプレート−プレート変動性を低減させることを目的とした所与の実験において、プレート式スケーリングを実施した。第１に、ＤＭＳＯ中央値（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験的バックグラウンド（通常は、ＩＦＮ−αについて２０ｐｇ／ｍＬ、およびＴＮＦ−αについて４０ｐｇ／ｍＬ）の大きい方が、各測定値から減算される。バックグラウンド減算からもたらされ得る負の値は、ゼロにセットされる。所与の実験内の各プレートは、対照として役立つ基準化合物を有する。この対照は、アッセイにおけるすべてのプレートにわたる曲線の下の予期される面積の中央値の算出に用いられる。プレート式スケーリング係数は、特定のプレート上の基準化合物の面積対実験全体の予期される面積の中央値の比として各プレートについて算出される。次いで、各プレートからのデータを、すべてのプレートについてのプレート式スケーリング係数で乗じる。０．５および２．０（サイトカインＩＦＮ−α、ＴＮＦ−αの両方について）の間のスケーリング係数を有するプレートからのデータのみが報告される。上述の間隔外のスケーリング係数を有するプレートからのデータは、上述の間隔内のスケーリング係数を有するまで再テストされる。上記の方法は、曲線の形状を変形させることなく、ｙ−値のスケーリングを生成する。用いられる基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）である。予期される面積の中央値は、所与の実験の一部であるすべてのプレートにわたる面積の中央値である。
【０４５４】
第２のスケーリングはまた、実験間変動性（複数の実験にわたって）を低減させるよう実施され得る。すべてのバックグラウンド−減算値が単一の補正比によって乗されて、実験−実験変動性が低減される。補正比は、新規の実験における基準化合物の面積を、以前の実験（非補正測定値）の平均に基づく基準化合物の予期される面積で除したものである。これは、投与量−応答曲線の形状を変化させることなく、新規のデータについての測定値（ｙ−軸）のスケーリングをもたらす。用いられる基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号明細書；実施例９１）であり、および予期される面積は、以前の実験の平均からの中央値投与量値の和である。
【０４５５】
最低有効濃度が、所与の実験および化合物についてのバックグラウンド−減算、基準−補正結果に基づいて算出される。最低有効濃度（μモル濃度）は、テストサイトカイン（通常は、ＩＦＮ−αについて２０ｐｇ／ｍＬ、およびＴＮＦ−αについて４０ｐｇ／ｍＬ）について固定サイトカイン濃度を超える応答を誘起するテスト化合物濃度の最低のものである。最大の応答は、投与量−応答において産生されたサイトカイン（ｐｇ／ｍＬ）の最大量である。
【０４５６】
一定の本発明の化合物、特に、式ＩＩ−１、ＩＩ−１ａ、ＩＩＩ−１、ＩＶ−１、Ｖ−１、ＶＩ−１、およびＶＩＩ−１の化合物又は塩、またはＺが−Ｎ（−Ｙ−Ｒ2）−である式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物又は塩は、以下に記載の方法を用いてテストした場合、腫瘍壊死因α（ＴＮＦ−α）の産生を抑制することによりサイトカイン生合成を調節し得る。
【０４５７】
マウス細胞におけるＴＮＦ−α抑制
マウスマクロファージ細胞ラインＲａｗ２６４．７を用いて、リポ多糖（ＬＰＳ）による刺激の際の腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）産生を抑制する、化合物の能力を評価する。
【０４５８】
単独濃度アッセイ：
培養のための血液細胞調製
生細胞（ＡＴＣＣ）を穏やかに掻きとることにより収集し、次いで計数した。細胞懸濁液を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）で、ＲＰＭＩ中に３×１０5細胞／ｍＬとする。細胞懸濁液（１００μＬ）を、９６ウェル平底無菌組織培養シャーレ（ニュージャージー州リンコルンパークのベクトンディキンソンラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ，ＮＪ））に添加する。細胞の最終濃度は３×１０4細胞／ウェルである。プレートを３時間インキュベートする。テスト化合物の添加前に、培地を、３％ＦＢＳを含む無色ＲＰＭＩ培地で置き換える。
【０４５９】
化合物調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させる。培地ウェルへの添加について、ＤＭＳＯ濃度は、最終濃度である１％を超えるべきではない。化合物は５μＭでテストされる。ＬＰＳ（ネズミチフス菌からのリポ多糖、シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を無色のＲＰＭＩで、用量反応アッセイによって計測されるＥＣ70濃度に希釈する。
【０４６０】
インキュベーション
テスト化合物の溶液（１μＬ）を各ウェルに添加する。プレートを、マイクロタイタープレート振盪機で１分混合し、次いでインキュベータ中に置く。２０分間後、ＬＰＳの溶液（１μＬ、ＥＣ70濃度およそ１０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、およびプレートを、振盪機で１分混合する。プレートを３７℃で、５％二酸化炭素雰囲気中に１８〜２４時間インキュベートする。
【０４６１】
ＴＮＦ−α分析
インキュベーションに続いて、上澄みをピペットで除去する。ＴＮＦ−α濃度を、マウスＴＮＦ−αキット（カルフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）製）を用いるエリザ（ＥＬＩＳＡ）によって測定する。結果をｐｇ／ｍＬで表記する。ＬＰＳ刺激単独でのＴＮＦ−α表記は、１００％反応とみなされる。
【０４６２】
容量反応アッセイ：
培養のための血液細胞調製
生細胞（ＡＴＣＣ）を穏やかに掻きとることにより収集し、次いで計数した。細胞懸濁液を、１０％ＦＢＳで、ＲＰＭＩ中に４×１０5細胞／ｍＬとする。細胞懸濁液（２５０μＬ）を、４８−ウェル平底無菌組織培養シャーレ（マサチューセッツ州ケンブリッジのコースター（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））に添加する。細胞の最終濃度は１×１０5細胞／ウェルである。プレートを３時間インキュベートする。テスト化合物の添加前に、媒体を３％ＦＢＳを含む無色のＲＰＭＩ媒体で置き換える。
【０４６３】
化合物調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化させる。培地ウェルへの添加について、ＤＭＳＯ濃度は、最終濃度である１％を超えるべきではない。化合物は、０．０３、０．１、０．３、１、３、５および１０μＭでテストされる。ＬＰＳ（ネズミチフス菌からのリポ多糖、シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を無色のＲＰＭＩで、用量反応アッセイによって計測されるＥＣ70濃度に希釈する。
【０４６４】
インキュベーション
テスト化合物の溶液（２００μＬ）を各ウェルに添加する。プレートをマイクロタイタープレート振盪機で１分混合し、次いでインキュベータ中に置く。２０分間後、ＬＰＳの溶液（２００μＬ、ＥＣ70濃度およそ１０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、およびプレートを、振盪機で１分混合する。プレートを、３７℃で、５％二酸化炭素雰囲気中に１８〜２４時間インキュベートする。
【０４６５】
ＴＮＦ−α分析
インキュベーションに続いて、上澄みをピペットで除去する。ＴＮＦ−α濃度を、マウスＴＮＦ−αキット（カルフォルニア州カマリロのバイオソースインターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡ）製）を用いるエリザ（ＥＬＩＳＡ）によって測定する。結果をｐｇ／ｍＬで表記する。ＬＰＳ刺激単独でのＴＮＦ−α表記は、１００％反応とみなされる。
【０４６６】
本願明細書において引用した特許、特許書面、および公開公報の完全な開示は、各々が独立して援用されているかのように、それらの全体が参照により援用されている。本発明に対する種々の改良および変更は、本発明の範囲および思想から逸脱することなく当業者に対し明白になるであろう。本発明は、本願明細書に記載の例示の実施形態および実施例によって不当に制限されることを意図せず、およびこのような実施例および実施形態は例証だけのために提示されており、本発明の範囲は、本願明細書において以下に規定されている特許請求の範囲によってのみ制限されることを意図していることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
2008529974.tif 000230