(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2008523087.tif 000014（式中、Ｘ１−Ｘ６、Ｒ５−Ｒ７、Ｚ１およびＬは、本明細書に規定の通り）の縮合チエノピリジル化合物を開示する。または本発明は、これらの化合物を使用して、哺乳動物におけるＶＲ１受容体を抑制する方法、哺乳動物における疼痛、尿失禁、膀胱過活動および炎症性熱痛覚過敏を制御する方法、およびこれらの化合物を含む医薬組成物も開示する。
2008523087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008523087.tif 000013
の化合物、または
この医薬的に許容される塩またはプロドラッグ。
（式中、
---は、存在しない、または共有結合であり；
Ｘ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され；
Ｘ２は、ＮおよびＣＲ２から選択され；
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ３およびＣＲ３選択され；
Ｘ４は、存在しない、またはＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｘ５は、ＮおよびＣＨ２から選択され；
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｘ６は、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択され；
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択され；
Ｚ２は、存在しない、またはＮＨおよびＯから選択され；
Ｌは、アリール、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、複素環、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｈ）Ｏ−および−ＮＨＮＨ−（−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−および−Ｎ（Ｈ）Ｏ−の左の末端はＺ２に結合し、ならびに右の末端はＲ７に結合する）から選択され；
ただし、Ｚ２がＮＨまたはＯのとき、Ｌは、−Ｎ（Ｈ）Ｏ−または−ＮＨＮＨ−以外であり；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、１から６であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢＳ（Ｏ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯＳ（Ｏ）２−、ＲＢ−Ｓ（Ｏ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニル（ＺＡおよびＺＢは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される）から選択され；
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢＳ（Ｏ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯＳ（Ｏ）２−、ＲＢ−Ｓ（Ｏ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニル、（ＺＡＺＢＮ）スルホニル、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）−、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−および（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−からなる群から選択され；
ＲＡは、水素およびアルキルから選択され；
ＲＢは、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ６は、存在しない、または水素およびアルキルから選択され；
ただしＸ５がＣＨ２のとき、Ｒ６は存在せず、ならびにＸ５がＮのとき、Ｒ６は、水素およびアルキルから選択され；および
Ｒ７は、水素、アリールおよび複素環から選択される。）
【請求項２】
---が共有結合であり；
Ｘ１はＣＲ１であり；
Ｘ２はＣＲ２であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４がＣＲ４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ５、Ｘ６、Ｚ１、Ｚ２およびＬは、請求項１に規定の通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘ５がＮであり；
Ｘ６はＳであり；
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＮＨであり；
Ｌはアルキレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）に規定の通りである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５はハロゲンであり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）に規定の通りである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５はアルキルであり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に規定の通りである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５はメチルであり、
Ｒ７はアリールであり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は請求項１に規定の通りである、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ水素であり；ならびに
Ｒ７はアリールであり、ここで前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびＺＡＺＢＮ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、およびＺＡ、ＺＢは請求項１に規定の通りである、請求項６の化合物。
【請求項８】
１−ベンジル−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（４−クロロ−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−尿素、
１−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（４−ブロモ−３−メチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（２−メチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（３−メチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（４−メチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（３−フルオロベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（４−フルオロベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（２−クロロベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（３−クロロベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（２−ブロモベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（３−ブロモベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（２，３−ジメチルベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（２，５−ジメチルベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素、および
１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７はアリールであり、ここで前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびＺＡＺＢＮ−から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているナフチルであり、およびＺＡ、ＺＢは請求項１に規定の通りである、請求項６の化合物。
【請求項１０】
１−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−ナフタレン−１−メチル尿素である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｘ５はＮであり；
Ｘ６はＳであり；
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＮＨであり；
Ｌはアリールであり；
Ｒ７は複素環であり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に規定の通りである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌはインダニルである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
１−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−（５−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イル）−尿素である、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｘ５はＮであり；
Ｘ６はＳであり；
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＮＨであり；
Ｌは複素環であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に規定の通りである、請求項２の化合物。
【請求項１５】
Ｘ５はＮであり；
Ｘ６はＳであり；
Ｚ１はＯであり；
Ｚ２はＯであり；
Ｌはアルキレンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（１）に規定の通りである、請求項２の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７はアリールであり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に規定の通りである、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７はアリールであり、ここで前記アリールは、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびＺＡＺＢＮ−から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり、およびＺＡ、ＺＢは請求項１に規定の通りである、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル、
（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル、
（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルエステルからなる群から選択される、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
---は共有結合であり；
Ｘ１はＣＲ１であり；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ３であり；
Ｘ４はＣＲ４であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ５、Ｘ６、Ｚ１、Ｚ２およびＬは、請求項１に規定の通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を含む医薬組成物。
【請求項２１】
障害を治療する方法であって、障害はこのような治療を必要とする宿主哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体を抑制することによって改善され、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を投与することを含み、障害は、疼痛、尿失禁、膀胱過活動および炎症性熱痛覚過敏からなる群から選択される方法。
【請求項２２】
障害が疼痛である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
障害が尿失禁である、請求項２１の方法。
【請求項２４】
障害が膀胱過活動である、請求項２１の方法。
【請求項２５】
障害が炎症性熱痛覚過敏である、請求項２１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体活性に起因するまたは悪化される障害の治療に有用な式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関し、および疼痛、膀胱過活動および尿失禁の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱的およびプロトン（ｐＨ＜６）感覚を含む多種多様な有害刺激により活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）神経単位である。親油性バニロイド、カプサイシンは、ＶＲ１としてクローン化される、特定の細胞表面カプサイシン受容体を介して第一感覚線維を活性化する。カプサイシンの内皮投与は、最初は焼けるようなまたは暑い感覚、続いて長い期間の痛感脱失を特徴とする。ＶＲ１受容体の鎮痛成分は、一次感覚求心性末端のカプサイシン誘導脱感受性によって調整されると考えられている。したがって、カプサイシンの長い間続く、抗侵害受容性効果は、鎮痛剤としてのカプサイシン類縁体の臨床使用を促進してきた。さらに、カプサゼピン、カプサイシン受容体拮抗剤は、動物モデルにおいて炎症誘発性痛覚過敏を減少することができる。また、ＶＲ１受容体は、膀胱を刺激する感覚性求心路上にも局在している。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱への注射で、尿失禁の症状を改善することも示されている。
【０００３】
ＶＲ１受容体は、いくつかのやり方で活性化され得るので、侵害性刺激の「多様式検出器」と呼ばれている。受容体チャンネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、したがって、リガンド型イオンチャンネルに分類される。カプサイシンによるＶＲ１受容体活性を、競合ＶＲ１受容体拮抗剤、カプサゼピンによってブロックすることができる。また、該チャンネルをプロトンによって活性化することもできる。弱酸性条件（ｐＨ６から７）下では、受容体に関するカプサイシンの親和性は増加し、一方ｐＨ＜６では、チャンネルの直接活性化が起こる。さらに、膜温度が４３℃に達した場合、該チャンネルは開く。したがって、熱は、リガンドの非存在下でチャンネルを直接開閉することができる。カプサイシンの競合拮抗剤である、カプサイシン類縁体、カプサゼピンは、カプサイシン、酸または熱に応答して、チャンネルの活性をブロックする。
【０００４】
チャンネルは、非特異的なカチオンコンダクターである。細胞外ナトリウムおよびカルシウムは、どちらも、チャンネル穴を介して入り、細胞膜の脱分極を起こす。この脱分極によって、神経単位興奮性が増加し、脊髄への侵害性神経インパルスの活動電位点火および伝達を引き起こす。さらに、周縁端部の脱分極は、物質ＰおよびＣＧＲＰ（これらに限定されない）のような炎症性ペプチドの放出をもたらし、組織の末梢感作の促進となる可能性がある。
【０００５】
近年、２つのグループがＶＲ１受容体を有さない「ノックアウト」マウスの作製を報告している。これらの動物からの感覚神経（後根神経節）の電気生理学的研究によって、カプサイシン、熱およびｐＨの減少を含む侵害性刺激によって誘発される応答は、著しく欠如することが明らかになった。これらの動物は、行動的損傷のいかなる顕著な兆候も示さず、野生型マウスと比較して急性非侵害性熱的および機械的刺激への応答において相違も示さなかった。また、ＶＲ１（−／−）マウスは、神経損傷で誘発される機械的または熱的痛覚に対する感覚が減らされることも示さなかった。しかし、ＶＲ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシンの有害な影響、高熱（５０から５５℃）への曝露に対して無感覚であり、カラギーナンの内皮投与の後の熱痛覚過敏を発現しなかった。
【０００６】
本発明の化合物は、新規なＶＲ１拮抗剤であり、疼痛、膀胱過活動、尿失禁および炎症性熱痛覚過敏の治療において有用性がある。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、縮合チエノピリジル化合物、これらの化合物を用いて哺乳動物中のＶＲ１受容体を抑制する方法、哺乳動物における疼痛を制御する方法、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を開示する。さらに具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物、この医薬的に許容される塩またはプロドラッグに関する。
【０００８】
【化２】
2008523087.tif 000003
（式中、
---は、存在しないまたは共有結合であり；
Ｘ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され；
Ｘ２は、ＮおよびＣＲ２から選択され；
Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ３およびＣＲ３選択され；
Ｘ４は、存在しない、またはＮおよびＣＲ４から選択され；
Ｘ５は、ＮおよびＣＨ２から選択され；
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｘ６は、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択され；
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択され；
Ｚ２は、存在しない、またはＮＨおよびＯから選択され；
Ｌは、アリール、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、複素環、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｈ）Ｏ−および−ＮＨＮＨ−（−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−および−Ｎ（Ｈ）Ｏ−の左の末端はＺ２に結合し、右の末端はＲ７に結合する）から選択され；
ただし、Ｚ２がＮＨまたはＯのとき、Ｌは、−Ｎ（Ｈ）Ｏ−または−ＮＨＮＨ−以外であり；
ｍおよびｎはそれぞれ独立して、１から６であり；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢＳ（Ｏ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯＳ（Ｏ）２−、ＲＢ−Ｓ（Ｏ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニル（ＺＡおよびＺＢは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される）から選択され；
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢＳ（Ｏ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯＳ（Ｏ）２−、ＲＢ−Ｓ（Ｏ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニル、（ＺＡＺＢＮ）スルホニル、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）−、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−および（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−からなる群から選択され；
ＲＡは、水素およびアルキルから選択され；
ＲＡは、水素およびアルキルから選択され；
ＲＢは、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ６は、存在しない、または水素およびアルキルから選択され；
ただしＸ５がＣＨ２のとき、Ｒ６は存在せず、Ｘ５がＮのとき、Ｒ６は、水素およびアルキルから選択され；
Ｒ７は、水素、アリールおよび複素環から選択される。）
【０００９】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を含む医薬組成物を開示する。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態では、障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする宿主哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体を抑制することによって障害を改善し、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を投与することを含む方法を開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以上の詳細な説明および付随の実施例は、単なる説明であり、添付の請求の範囲およびこの均等のものによってのみ規定される本発明の範囲を規定するときの限定として扱われないことは理解される。開示された実施形態に対して種々の変更および修正が、当業者には明らかになる。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関するものを含むがこれらに限定されないこのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなし得る。
【００１２】
（１）実施形態
主要な実施形態において、式（Ｉ）の化合物、この医薬的に許容される塩またはプロドラッグを開示する。
【００１３】
【化３】
2008523087.tif 000004
（式中、---は、存在しないまたは共有結合であり；Ｘ１は、ＮおよびＣＲ１から選択され；Ｘ２は、ＮおよびＣＲ２から選択され；Ｘ３は、Ｎ、ＮＲ３およびＣＲ３選択され；Ｘ４は、存在しない、またはＮおよびＣＲ４から選択され；Ｘ５は、ＮおよびＣＨ２から選択され；ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；Ｘ６は、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択され；
Ｚ１は、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択され；Ｚ２は、存在しない、またはＮＨおよびＯから選択され；Ｌは、アリール、アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキレン、複素環、−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｈ）Ｏ−および−ＮＨＮＨ−（−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎ−および−Ｎ（Ｈ）Ｏ−の左の末端はＺ２に結合し、右の末端はＲ７に結合）から選択され、ただし、Ｚ２がＮＨまたはＯのとき、Ｌは、−Ｎ（Ｈ）Ｏ−および−ＮＨＮＨ−以外であり；ｍおよびｎはそれぞれ独立して、１から６であり；Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢＳ（Ｏ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯＳ（Ｏ）２−、ＲＢ−Ｓ（Ｏ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニル（ＺＡおよびＺＢは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される）から選択され；
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アミン、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢＳ（Ｏ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯＳ（Ｏ）２−、ＲＢ−Ｓ（Ｏ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）アルキルカルボニル、（ＺＡＺＢＮ）スルホニル、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）−、（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ−および（ＺＡＺＢＮ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−からなる群から選択され；ＲＡは、水素およびアルキルから選択され；ＲＢは、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；Ｒ６は、存在しない、または水素およびアルキルから選択され；ただしＸ５がＣＨ２のとき、Ｒ６は存在せず、Ｘ５がＮのとき、Ｒ６は、水素およびアルキルから選択され；Ｒ７は、水素、アリールおよび複素環から選択される。）
【００１４】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ５、Ｘ６、Ｚ１、Ｚ２およびＬは、上記式（１）に規定の通りである）の化合物を開示する。
【００１５】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；Ｌはアルキレンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式（Ｉ）に規定の通りである）の化合物を開示する。
【００１６】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；Ｌはアルキレンであり；Ｒ５はハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）に規定の通りである）の化合物を開示する。
【００１７】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；Ｌはアルキレンであり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は上記式（Ｉ）に規定の通りである）の化合物を開示する。
【００１８】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；Ｌはアルキレンであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ７はアリールであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は式（Ｉ）に規定の通りである）の化合物を開示する。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；Ｌはアルキレンであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ７は、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびＺＡＺＢＮ−から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；ＺＡおよびＺＢ；およびＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ水素である）の化合物を含む。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；Ｌはアルキレンであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ７は、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびＺＡＺＢＮ−から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているナフチルであり；ＺＡ、ＺＢおよびＲ６は、上記式（Ｉ）に規定の通りである）の化合物を含む。
【００２１】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；Ｌはアリールであり；Ｒ７は複素環であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は式（Ｉ）に規定の通りである）の化合物を開示する。
【００２２】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；Ｌはインダニルであり；Ｒ７は複素環であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は式（Ｉ）に規定の通りである）の化合物を開示する。
【００２３】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＮＨであり；Ｌは複素環であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は上記式（Ｉ）に規定の通りである）の化合物を開示する。
【００２４】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；Ｌはアルキレンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は上記式（Ｉ）に規定の通りである）の化合物を開示する。
【００２５】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；Ｌはアルキレンであり；Ｒ７はアリールであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は式（Ｉ）に先に規定の通りである）の化合物を開示する。
【００２６】
別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＣＲ２であり；Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｘ５はＮであり；Ｘ６はＳであり；Ｚ１はＯであり；Ｚ２はＯであり；Ｌはアルキレンであり；Ｒ７はアルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、メチレンジオキシおよびＺＡＺＢＮ−から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルであり；およびＺＡ、ＺＢ；およびＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、式（Ｉ）に先に規定の通りである）の化合物を開示する。
【００２７】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）：
（式中、---は共有結合であり；Ｘ１はＣＲ１であり；Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＣＲ３であり；Ｘ４はＣＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ５、Ｘ６、Ｚ１、Ｚ２およびＬは、式（Ｉ）に関し先に規定した通りである）の化合物を開示する。
【００２８】
また、本発明は、先に規定した式（Ｉ）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩を治療的に有効な量を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
また、本発明は、このような治療を必要とする宿主哺乳動物におけるバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体を抑制することによって障害を改善する、障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩を治療的に有効な量を投与することを含み、障害は、疼痛、尿失禁、膀胱過活動および炎症性熱痛覚過敏からなる群から選択される方法に関する。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における疼痛を制御する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を投与することを含む方法に関する。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における尿失禁を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を投与することを含む方法に関する。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における膀胱過活動を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を投与することを含む方法に関する。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、このような治療を必要とする宿主哺乳動物における炎症性熱痛覚過敏を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療的に有効な量を投与することを含む方法に関する。
【００３４】
（２）用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲の全般にわたり使用されている以下の用語は以下の意味を持つ。
【００３５】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素および２個の水素の除去によって形成される少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖状炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例として、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用する用語「アルコキシアルコキシ」は、本明細書で規定されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表的な例として、メトキシメトキシ、エトキシメトキシおよび２−エトキシエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用する用語「アルコキシアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表的な例として、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で規定するカルボニル基を介して親分子部分に付加する本明細書で規定するアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表的な例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表的な例として、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖状炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用する用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で規定するカルボニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表的な例として、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用する用語「アルキルカルボニルアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表的な例として、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用する用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表的な例として、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「アルキレン」は、１から１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖状炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキレンの代表的な例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で使用する用語「アルキルスルホニル」は、本明細書で規定するスルホニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表的な例として、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用する用語「アルキルチオ」は、イオウ原子を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するアルキル基を意味する。アルキルチオの代表的な例として、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子および少なくとも１個の炭素炭素三重結合を含む、直鎖または分岐鎖状炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例として、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書で使用する用語「アリール」は、フェニル基、または１個以上の縮合環がフェニル基である二環式または三環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系は、本明細書で規定するシクロアルキル基または他のフェニル基に縮合されたフェニル基が例示される。三環式縮合環系は、本明細書で規定するシクロアルキル基または他のフェニル基に縮合された二環式縮合環系が例示される。アリールの代表的な例として、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル、（ＺＡＺＢＮ）スルホニル、ＲＢＳ（Ｏ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯＳ（Ｏ）２−およびＲＡＳ（Ｏ）２−（ＲＡおよびＲＢは本明細書で規定する通り）から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換され得る。本発明のアリール基は、さらに、本明細書で規定する、付加的なアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシまたは複素環チオ基のいずれか１で置換され得、該付加的なアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシおよび複素環チオ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＡＺＢ、（ＮＺＡＺＢ）アルキル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニルアルキル、（ＮＺＡＺＢ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ（ＲＡおよびＲＢは本明細書で規定する通り）から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換され得る。
【００５１】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例として、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフタ−２−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用する用語「アミノ」は、ＮＨ２基を意味する。
【００５３】
本明細書で使用する用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用する用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００５５】
本明細書で使用する用語「カルボキシアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表的な例として、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書で使用する用語「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
【００５７】
本明細書で使用する用語「シアノアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例として、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３から８個の炭素を含む飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００５９】
本明細書で使用する用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表的な例として、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「エチレンジオキシ」は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基（式中、エチレンジオキシ基の酸素原子は、５員環を形成する炭素原子の１個を介して親分子部分に結合する、またはエチレンジオキシ基の酸素原子は、６員環を形成する２個の隣り合う炭素原子を介して親分子部分に結合する）を意味する。
【００６１】
本明細書で使用する用語「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００６２】
本明細書で使用する用語「ホルミルアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するホルミル基を意味する。ホルミルアルキルの代表的な例として、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００６４】
本明細書で使用する用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で規定するアルコキシ基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定する少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例として、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する本明細書で規定する少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例として、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用する用語「ハロアルキルチオ」は、本明細書で規定するアルキルチオ基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定する少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルチオの代表的な例として、トリフルオロメチルチオが挙げられるが、これに限定されない。
【００６７】
本明細書で使用する用語「複素環」または「複素環式」は、単環式、二環式または三環式環系を意味する。単環式環系として、酸素、窒素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子を含む任意の３−または４−員環；または１、２または３個のヘテロ原子（ここで、ヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される）を含む５−、６−または７−員環が例示される。５−員環は、０から２個の二重結合を有し、６−および７−員環は０から３個の二重結合を有する。単環式環系の代表的な例として、アゼチジニル、アゼパンイル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルフォリニル、１，１−ジオキシドチオモルフォリニル（チオモルフォリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式環系として、本明細書で規定するアリール基、本明細書で規定するシクロアルキル基または他の単環式環系に縮合された上記単環式環系の任意のものが例示される。二環式環系の代表的な例として、たとえば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチオピラノピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式環系として、本明細書で規定するアリール基、本明細書で規定するシクロアルキル基または単環式環系に縮合された上記二環式環系の任意のものが例示される。三環式環系の代表的な例として、アクリジンイル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］フラン、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアンテネニル、チオキサンテニルおよびキサンテニルが挙げられる、これらに限定されない。
【００６８】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環チオ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、オキソ、−ＮＺＡＺＢ、（ＮＺＡＺＢ）アルキル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニルアルキル、（ＮＺＡＺＢ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ（ＲＡおよびＲＢは本明細書で規定する通り）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され得る。本発明の複素環は、さらに、本明細書で規定する、追加のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシまたは複素環チオ基のいずれか１つで置換され得、該追加のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシおよび複素環チオ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＡＺＢ、（ＮＺＡＺＢ）アルキル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニル、（ＮＺＡＺＢ）カルボニルアルキル、（ＮＺＡＺＢ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ（ＲＡおよびＲＢは本明細書で規定する通り）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され得る。
【００６９】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００７０】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定する少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書で使用する用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を意味する。
【００７２】
本明細書で使用する用語「メルカプトアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表的な例として、２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用する用語「メチレンジオキシ」は、−ＯＣＨ２Ｏ−基（式中、メチレンジオキシの酸素原子は、２個の隣り合う炭素原子を介して親分子部分に結合する）を意味する。
【００７４】
本明細書で使用する用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００７５】
用語「ＺＡＺＢＮ−」は、窒素原子を介して親分子部分に付加する、２個の基、ＺＡおよびＺＢを意味する。ＺＡおよびＺＢは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。ＺＡＺＢＮ−の代表的な例として、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノおよびアセチルメチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書で使用する用語「（ＺＡＺＢＮ）アルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するＺＡＺＢＮ基を意味する。（ＺＡＺＢＮ）アルキルの代表的な例として、アミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチルおよび（エチルメチルアミノ）メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で使用する用語「（ＺＡＺＢＮ）カルボニル」は、本明細書で規定するカルボニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するＺＡＺＢＮ基を意味する。（ＺＡＺＢＮ）カルボニルの代表的な例として、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書で使用する用語「（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル」は、本明細書で規定するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定するＺＡＺＢＮ）カルボニル基を意味する。（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルの代表的な例として、（アミノカルボニル）メチル、２−（（メチルアミノ）カルボニル）エチルおよび（（ジメチルアミノ）カルボニル）メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用する用語「（ＺＡＺＢＮ）スルホニル」は、本明細書で規定するスルホニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で規定する、ＺＡＺＢＮ基を意味する。（ＺＡＺＢＮ）スルホニルの代表的な例として、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書で使用する用語「オキソ」は、＝Ｏを意味する。
【００８１】
本明細書で使用する用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００８２】
（３）本発明の化合物の調製
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製し得る方法を説明する、以下の合成スキームおよび実施例と関連させてより理解される。
【００８３】
【化４】
2008523087.tif 000005
【００８４】
一般式（８）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に規定の通り）のアミンは、スキーム１に記載したように調製してもよい。一般式（１）のアルデヒド類を一般式（２）のアミン類で処理して、一般式（３）のイミン類を得ることができる。一般式（３）のイミン類を、メタノール（これに限定されない）のような溶剤中で、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、１０％Ｐｄ／Ｃ（これに限定されない）のような還元剤で処理し、一般式（４）のアミン類を得ることができる。一般式（４）のアミン類を、トリエチルアミン（これに限定されない）のような塩基を含む酢酸エチル（これに限定されない）のような溶剤中で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（これに限定されない）のようなスルホニルまたは酸塩化物で処理し、一般式（５）の保護されたアミンを得ることができる。一般式（５）の保護されたアミンを、ジオキサン（これに限定されない）のような溶剤中で、高濃度の塩酸（これに限定されない）のような酸で処理し、一般式（６）の環化チエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を得ることができる。一般式（６）のチエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を、硫酸の溶剤中、硝酸（これに限定されない）のようなニトロ化剤で処理して、一般式（７）の３−ニトロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を得ることができる。一般式（７）の３−ニトロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を、メタノール（これに限定されない）のような溶剤中、ラネーニッケル（これに限定されない）のような還元剤で処理して、一般式（８）の３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を得ることができる。
【００８５】
【化５】
2008523087.tif 000006
【００８６】
一般式（１２）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＬは、式（Ｉ）で規定した通り）の尿素は、スキーム２に記載されるように調製してもよい。当業者に公知の標準化学法を使用して調製した、一般式（８）の３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を、ジクロロメタンのような溶剤中、トリクロロアセチルクロリドおよびトリエチルアミン（これに限定されない）のような塩基で処理して、一般式（１０）のトリクロロアセタミド類を得ることができる。一般式（１０）のトリクロロアセタミド類を、アセトニトリル（これに限定されない）のような溶剤中、一般式（９）のアミン類およびＤＢＵ（これに限定されない）のような非求核塩基で処理し、一般式（１２）の尿素を得ることができる。
【００８７】
また、一般式（１４）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＬは、式（Ｉ）で規定した通り）のカルバメート類は、スキーム２で記載したように調製してもよい。一般式（１０）のトリクロロアセタミドを、アセトニトリル（これに限定されない）のような溶剤中、一般式（１３）のアルコール類およびＤＢＵ（これに限定されない）のような非求核塩基で処理して、一般式（１４）のカルバメート類を得ることができる。
【００８８】
【化６】
2008523087.tif 000007
【００８９】
一般式（４）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＬは、式（Ｉ）で規定した通り）の尿素類は、スキーム３で記載のように調製してもよい。一般式（８）の３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を、ジクロロメタン（これに限定されない）のような溶剤中、ホスゲンまたはトリホスゲンおよびＤＭＡＰで処理し、一般式（１５）のイソシアネート類を得ることができる。一般式（１５）のイソシアネート類を、トルエンまたはＴＨＦ、またはこれらの組合せ（これに限定されない）のような溶剤中、一般式（１１）のアミン類で処理して、一般式（１２）の尿素を得ることができる。
【００９０】
【化７】
2008523087.tif 000008
【００９１】
一般式（２３）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）で規定した通り）のアミン類は、スキーム４で記載したように調製することができる。一般式（１６）のアルデヒド類を、一般式（１７）のアミン類で処理して、一般式（１８）のイミン類を得ることができる。一般式（１８）のイミン類を、メタノール（これに限定されない）のような溶剤中、水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（これに限定されない）のような還元剤で処理して、一般式（１９）のアミン類を得ることができる。一般式（１９）のアミン類を、トリエチルアミン（これに限定されない）のような塩基を含む、酢酸エチル（これに限定されない）のような溶剤中、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（これに限定されない）のようなスルホニルまたは酸塩化物で処理し、一般式（２０）の保護されたアミンを得ることができる。一般式（２０）の保護されたアミン類を、ジオキサン（これに限定されない）のような溶剤中、高濃度の塩酸（これに限定されない）のような酸で処理して、一般式（２１）の環化チエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を得ることができる。一般式（２１）のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を、硫酸の溶剤中、硝酸（これに限定されない）のようなニトロ化剤で処理して、一般式（２２）の３−ニトロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を得ることができる。一般式（２２）の３−ニトロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を、メタノール（これに限定されない）のような溶剤中、ラネーニッケル（これに限定されない）のような還元剤で処理して、一般式（２３）の３−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類を得ることができる。
【００９２】
【化８】
2008523087.tif 000009
【００９３】
一般式（３２）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）で規定した通り）のアミン類は、スキーム５で記載したように調製してもよい。一般式（２４）のアミン類を、一般式（２５）のアルデヒド類で処理して、一般式（２６）のイミン類を得ることができる。一般式（２６）のイミン類を、ＴＨＦ（これに限定されない）のような溶剤中、一般式（２７）のグリニヤール試薬（これに限定されない）のようなアルキル化剤で処理して、一般式（２８）のアミン類を得ることができる。一般式（２８）のアミン類を、トリエチルアミン（これに限定されない）のような塩基を含む、酢酸エチル（これに限定されない）のような溶剤中、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（これに限定されない）のようなスルホニルまたは酸塩化物で処理して、一般式（２９）の保護されたアミンを得ることができる。一般式（２９）の保護されたアミンを、ジオキサン（これに限定されない）のような溶剤中、高濃度の塩酸（これに限定されない）のような酸で処理して、一般式（３０）の環化チエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を得ることができる。一般式（３０）のチエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を、硫酸の溶剤中、硝酸（これに限定されない）のようなニトロ化剤で処理して、一般式（３１）の３−ニトロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を得ることができる。一般式（３１）の３−ニトロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を、メタノール（これに限定されない）のような溶剤中、ラネーニッケル（これに限定されない）のような還元剤で処理して、一般式（３２）の３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を得ることができる。
【００９４】
【化９】
2008523087.tif 000010
【００９５】
一般式（３３）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＬは、式（Ｉ）で規定した通り）の尿素および一般式（３４）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＬは、式（Ｉ）で規定した通り）のカルバメート類は、スキーム６で記載したように調製してもよい。スキーム４で概説した標準的化学法を使用して調製した、一般式（２３）の３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを、スキーム２、３で記載したように処理し、一般式（３３）の尿素および一般式（３４）のカルバメート類を得てもよい。
【００９６】
一般式（３５）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＬは、式（Ｉ）で規定した通り）の尿素および一般式（３６）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＬは、式（Ｉ）で規定した通り）のカルバメート類は、スキーム６で記載したように調製してもよい。スキーム５で概説した標準的化学法を使用して調製した、一般式（３２）の３−アミノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン類を、スキーム２、３で記載したように処理し、一般式（３５）の尿素および一般式（３６）のカルバメートを得てもよい。
【００９７】
【化１０】
2008523087.tif 000011
【００９８】
一般式（４４）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）で規定した通り）のアミン類は、スキーム７で記載したように調製してもよい。一般式（３７）の（３−ニトロ−４−ピリジル）酢酸エステル類を、ＤＭＦ（これに限定されない）のような溶剤中、一般式（３８）のジメチルフォルムアミドジエチルアセタール類で処理して、一般式（３９）の（３−ニトロ−４−ピリジル）酢酸エステルジメチルアミノビニル誘導体を得ることができる。一般式（３９）のジメチルアミノビニル誘導体を、エタノール（これに限定されない）のような溶剤中で水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下、５％Ｐｄ／Ｃ（これに限定されない）のような還元剤で処理して、一般式（４０）の３−エトキシカルボニル−６−アザインドール類を得ることができる。一般式（４０）の一般式（４０）の３−エトキシカルボニル−６−アザインドール類を、水溶液中、水酸化カリウム（これに限定されない）のような塩基で処理して、一般式（４１）のカルボン酸を得ることができる。一般式（４１）のカルボン酸を、熱的に脱カルボキシル化して、一般式（４２）の６−アザインドールを得ることができる。一般式（４２）の６−アザインドールを、発煙性硝酸（これに限定されない）のようなニトロ化剤で処理して、一般式（４３）の３−ニトロ−６−アザインドールを得ることができる。一般式（４３）の３−ニトロ−６−アザインドールを、メタノール（これに限定されない）のような溶剤中、ラネーニッケル（これに限定されない）のような還元剤で処理して、一般式（４４）の３−アミノ−６−アザインドールを得ることができる。
【００９９】
【化１１】
2008523087.tif 000012
【０１００】
一般式（４５）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＬは、式（Ｉ）で規定した通り）の尿素および一般式（４６）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＬは、式（Ｉ）で規定した通り）のカルバメート類は、スキーム８で記載されたように調製してもよい。スキーム７で概説した標準的化学法を使用して調製した、一般式（４４）の３−アミノ−６−アザインドールを、スキーム２、３で記載したように処理して、一般式（４５）の尿素および一般式（４６）のカルバメート類を得てもよい。
【実施例】
【０１０１】
（４）実施例
以下の実施例は、添付の特許請求の範囲で規定する本発明の範囲を説明するためのものであり、該範囲を限定するものではない。
【０１０２】
実施例１Ａ
（２，２−ジメトキシ−エチル）−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミン
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２７．５ｇ，０．２６１ｍｏｌ）を、５−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２５．０ｇ，０．１９８ｍｏｌ）に加え、０℃で３０分撹拌した。ロタバップ中で３０分加熱し、過剰のアミノアセトアルデヒドを除去した。イミンを暗色液体（４２．１ｇ，１００％）として得た。
【０１０３】
ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）にイミン（４２．１ｇ，０．１９８ｍｏｌ）を溶解し、Ｐｄ−Ｃ（１０％，６．０ｇ）を加えた。反応物を、水素（６０ｐｓｉ（約０．４Ｍｐａ））下、４０時間振盪した。反応混合物をろ過し、集めた結晶をＥｔＯＨで洗浄した。真空濃縮し、アミンを赤色液体（４２．１ｇ，９９％）として得た。
【０１０４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２１４（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ５．４，１Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ、Ｊ５．４，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ３．０，１Ｈ。
【０１０５】
実施例１Ｂ
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
粗（２，２−ジメトキシ−エチル）−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−アミン（１）（４３．４１ｇ、７５％までの純度，０．１５ｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ  （１５０ｍＬ）に溶解し、黄色溶液とした。トリエチルアミン（２２ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。温度を１５℃未満に保ちながら、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２９．６８ｇ，０．１６  ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加が完了した後、混合物を氷浴中に置き、室温までゆっくり温め、２０時間撹拌した。ミルク状の黄色混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（２×４００ｍＬ）、水（１×４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×４００ｍＬ）および食塩水（１×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、標題の化合物を、赤みを帯びた黄色液体５０．５６ｇとして得た。生成物は精製しなかった。
【０１０６】
実施例１Ｃ
２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（３）：７６０５９−８５：Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−Ｎ−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド（２）（５０．５６ｇ未精製）を、ジオキサン（２５０ｍＬ）に溶解し、濃縮した。ＨＣｌ（２００ｍＬ）を注意深く加えた。暗赤色溶液を２４時間穏やかに還流（１０５から１１０℃）加熱した。容量を約半分に減らし、次いで、エーテル（２００ｍＬ）で希釈した。５０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して、冷却しながら、ｐＨを７から８の間に調整した。エーテル（４００ｍＬ）をさらに加え、混合物をろ過して、不溶物を除去し、相分離を行った。有機相を水（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、暗赤色−褐色の油状物を得た。クーゲルロール蒸留（１２０から１３０℃）を使用して、精製を行い、１１．８９ｇの標題の化合物を淡黄色液体として得た。
【０１０７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１５０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１４８（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６４（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ６．４，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ６．４，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）；分析Ｃ８Ｈ７ＮＳ・０．９Ｈ２Ｏ：計算値Ｃ５８．０９，Ｈ５．３６．測定値：Ｃ５８．０１，Ｈ５．５２。
【０１０８】
実施例１Ｄ
２−メチル−３−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン
２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（５．５１ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）に０℃で溶解した。濃ＨＮＯ３（１１．６ｍＬ）を１５分かけて滴下し、次いで室温に温めた。室温で１８時間撹拌した。溶液を氷に注ぎ込み、５０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを７に調整した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）の一部で抽出し、これを乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、標題の化合物を、明黄色固体（３．２７ｇ，４６％）として得た。
【０１０９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ１９３（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０２（ｓ，３Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ５．８，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ５．８，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
実施例１Ｅ
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセタミド
メチル−３−ニトロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（２．０５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル（２０ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁物に加えた。反応フラスコをＨ２で洗った。Ｈ２バルーン下室温で３時間後、反応混合物をろ過し、濃縮して、黄色の固体を得た。次いで、これを、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．６ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴中で０℃に冷却した。トリクロロアセチルクロリド（１．３ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を放置して室温までゆっくり温め、一晩（１６時間）撹拌し、次いで、濃縮して、黄色のペーストとし、同容量の水およびＥｔＯＡｃ（それぞれ１５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水（２×７０ｍＬ）および食塩水（１×７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、凝縮して、標題の化合物を黄褐色固体（１．６３ｇ，４２％）として得た。精製せずに使用した。
【０１１１】
一般的カップリング手順
実施例１Ａ（０．６５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）での生成物、ＤＢＵ（０．８５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）および２−（３−フルオロフェニル）エチルアミン（０．３５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中で１０時間還流した。混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル希釈し、塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄し、濃縮乾固した。得られた個体を、酢酸エチル中に懸濁し、ろ過して、０．４５ｇ（６５％）の標題の化合物を黄褐色固体として得た。
【０１１２】
実施例１Ｆ
１−（４−クロロ−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル−尿素
標題の化合物を、４−クロロベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂに記載の手順で調製した。
【０１１３】
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３０（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６２（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ６．４，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ６．４，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）；分析Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３ＯＳ・１．２５ＨＣｌ：計算値：Ｃ５０．９２，Ｈ４．０７．測定値：Ｃ５１．０５，Ｈ３．９３。
【０１１４】
実施例２
１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、２，４−ジクロロベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載の手順で精製した。
【０１１５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６４（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４５（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ６．０，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ６．４，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ６．４，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；分析Ｃ１６Ｈ１３Ｃ１２Ｎ３ＯＳ・１ＨＣｌ：計算値：Ｃ４７．２９，Ｈ３．５０，Ｎ１０．３４．測定値：Ｃ４７．６１，Ｈ３．１５，Ｎ１０．２０。
【０１１６】
実施例３
１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、３，４−ジクロロベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１１７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６４（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ６．１，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ６．１，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ５．２，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ５．２，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）；分析Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ・１．１ＨＣｌ：計算値：Ｃ４７．２９，Ｈ３．５０，Ｎ１０．３４．測定値：Ｃ４７．４８，Ｈ３．２５，Ｎ１０．１６。
【０１１８】
実施例４
１−（２−メチル−チエノ［２．３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−［１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−尿素
標題の化合物を、１−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１１９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９２（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６３（ｓ，６Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ６．１，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ６．１，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）；分析Ｃ１６Ｈ１３Ｃ１２Ｎ３ＯＳ・１ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・０．５Ｈ２Ｏ：計算値：Ｃ４８．８４，Ｈ３．９０，Ｎ８．１４．測定値：Ｃ４９．０８，Ｈ３．７６，Ｎ７．９８。
【０１２０】
実施例５
１−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１２１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４００（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６２（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ５．４，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ６．４，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ６．４，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）；分析Ｃ１７Ｈ１２Ｆ５Ｎ３ＯＳ・１．２ＨＣｌ：計算値：Ｃ４５．８７，Ｈ２．９９，Ｎ９．４４．測定値：Ｃ４５．８４，Ｈ２．８４，Ｎ９．２９。
【０１２２】
実施例６
１−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、２，４−ジ（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１２３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４３２（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６８（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ５．８，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ６．１，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ７．８，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ６．１，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）；分析Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６Ｎ３ＯＳ・０．８５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：計算値：Ｃ４４．６２，Ｈ２．６３，Ｎ７．９２．測定値：Ｃ４４．９２，Ｈ２．６３，Ｎ７．５６。
【０１２４】
実施例７
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１２５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９８（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６３（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ５．８，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ６．１，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ６．４，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ６．４，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ）；分析Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ３ＯＳ・０．６ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：計算値：Ｃ４６．６９，Ｈ２．９３，Ｎ８．９７．測定値：Ｃ４６．６４，Ｈ３．１５，Ｎ９．０２。
【０１２６】
実施例８
１−（４−ブロモ−３−メチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、４−ブロモ−３−メチルベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１２７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６４（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ５．８，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ６．１，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ６．１，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ６．１，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）；分析Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳ・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ：計算値：Ｃ４５．２５，Ｈ３．４０，Ｎ８．３３．測定値：Ｃ４５．２２，Ｈ３．４６，Ｎ８．３５。
【０１２８】
実施例９
１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、４−トリフルオロメトキシベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ７．９，２Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例１０
１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、３−トリフルオロメチルベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ７．９，１Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
実施例１１
１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）尿素
標題の化合物を、３−トリフルオロメトキシベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ５．９，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ７．２，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ８．０，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
実施例１２
（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
標題の化合物を、４−トリフルオロメトキシベンジルアルコール、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４５（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ７．９，２Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
実施例１３
（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル
標題の化合物を、４−トリフルオロメトキシベンジルアルコール、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
実施例１４
（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバミン酸４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルエステル
標題の化合物を、４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルアルコール、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４５（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
実施例１５
１−ベンジル−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）尿素
標題の化合物を、ベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１４１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９６（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５７（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
実施例１６
１−（２−メチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、２−メチルベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１４３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３１０（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
実施例１７
１−（３−メチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、３−メチルベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で生成した。
【０１４５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３１０（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
実施例１８
１−（４−メチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、４−メチルベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１４７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３１０（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例１９
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１４９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８２（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
実施例２０
１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃｌピリジン−３−イル］−尿素
標題の化合物を、４−メトキシベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１５１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３２６（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
実施例２１
１−（２−フルオロベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２．３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、２−フルオロベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１５３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
実施例２２
１−（３−フルオロベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、３−フルオロベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１５５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３１４（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５７（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），７．０５−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０１５６】
実施例２３
１−（４−フルオロベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、４−フルオロベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１５７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３１４（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
実施例２４
１−（２−クロロベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、２−クロロベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１５９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３０（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５８（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
実施例２５
１−（３−クロロベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、３−クロロベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１６１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３０（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
実施例２６
１−（２−ブロモベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、２−ブロモベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１６３】
ＭＳ  （ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７６（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５８（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ５．６，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ４．１，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ７．８，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ６．０，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ５．９，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６４】
実施例２７
１−（３−ブロモベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）尿素
標題の化合物を、３−ブロモベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１６５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７６（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ５．６，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ５．３，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ６．０，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ５．９，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
実施例２８
１１−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３イル）−−３−ナフタレン−１−イルメチル尿素
標題の化合物を、ナフタレン−１−イル−メチルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で生成した。
【０１６７】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３４６（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５７（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ５．６，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ５．６，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ５．９，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
実施例２９
１−（２，３−ジメチルベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、２，３−ジメチルベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１６９】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３２４（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ５．９，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ５．５，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
実施例３０
１−（２，５−ジメチルベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、２，５−ジメチルベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１７１】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３２４（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ４．７，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ６．０，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ５．７，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ６．０，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
実施例３１
１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−尿素
標題の化合物を、３，４−ジメチルベンジルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１７３】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３２４（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ５．９，２Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ５．９，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ６．２，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ５．９，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７４】
実施例３２
１−（２−メチル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−（５−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イル）−尿素
標題の化合物を、５−ピペリジン−１−イル−インダン−１−イルアミン、実施例１Ａの生成物、ＤＢＵを使用して、実施例１Ｂで記載した手順で精製した。
【０１７５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ４０５（Ｍ−Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５５（ｍ，７Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ７．４，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ５．４，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ５．４，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
（５）生化学的活性の測定
（ａ）インビトロデータ−抑制作用の測定
ダルベッコ変法イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬのグルコースを有する）およびウシ胎児血清をＨｙｃｌｏｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）から入手した。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬのグルコースおよび３．６ｍｇ／ｌのピルビン酸Ｎａを含む）（フェノールレッドなし）、Ｌ−グルタミン、ヒグロマイシンＢおよびリポフェクタミン（商標）をＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から入手した。Ｇ４１８硫酸塩を、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から入手した。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステル）をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）から購入した。
【０１７７】
ヒトＶＲ１受容体用のｃＤＮＡを、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）によって供給されたヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから、公開配列（Ｈａｙｅｓら、Ｐａｉｎ第８８巻、第２０５−２１５頁，２０００）と同じ開始および終結コドンを取り巻くように設計されたプライマーを使用して、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって単離した。得られたｃＤＮＡ  ＰＣＲ生成物を、ｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローニングし、蛍光色素−ターミネーター試薬（Ｐｒｉｓｍ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）およびＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル３７３ＤＮＡシークエンサーまたはモデル３１０遺伝子分析器を使用して、充分に配列決定した。ｈＶＲ１ｃＤＮＡをエンコードする発現プラスミドを、リポフェクタミン（商標）を使用して、個々に、１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、ネオマイシン耐性細胞を、８００μｇ／ｍＬのジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含む成長培地で選択した。個々の生存コロニーを単離し、ＶＲ１受容体活性を検査した。組換えホモメリックＶＲ１受容体を発現する細胞を、加湿５％ＣＯ２雰囲気下、４ｍＭのＬ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｃａｌ−ｂｉｏｃｈｅｍ）および１０％ウシ胎児血清を含むＤ−ＭＥＭ中、３７℃に保った。
【０１７８】
ＶＲ１受容体での化合物の機能活性および細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定値を、Ｃａ２＋インフラックスアッセイで測定した。全化合物を、１１−ポイントハーフログ濃度領域で試験した。化合物溶液をＤ−ＰＢＳ（４×最終濃度）中で調製し、Ｂｉｏｍｅｋ２０００ロボット化自動ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ社，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を使用して、９６−ウェルｖ−底組織培養プレートに連続的に希釈した。０．２μＭのＶＲ１アゴニストカプサイシンの溶液もＤ−ＰＢＳ中で調製した。９６−ウェルフォーマット中で、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、蛍光Ｃａ２＋キレート化染料ｆｌｕｏ−４を、［Ｃａ２＋］ｉの相対レベルの指標として使用した。細胞を、黒い壁の９６−ウェル組織培養プレート中で、密集するまで成長させた。次いで、アッセイの前に、２３℃で、１から２時間、１００μＬ／ウェルのｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｄ−ＰＢＳ中２μＭ）で、細胞を増量した。細胞洗浄を行い、細胞外ｆｌｕｏ−４ＡＭ（２×１ｍＬＤ−ＰＢＳ・ウェル）を除去し、その後、細胞を、ＦＬＩＰＲ装置の読取りチャンバーに置いた。実験操作中の１０回目の第二タイムマークで、５０μＬの化合物溶液を、細胞に加えた。次いで、３分間遅延後、５０μＬのカプサイシン溶液を、１９０秒タイムマーク（０．０５μＭの最終濃度）（最終容量＝２００μＬ）で加え、ＶＲ１受容体を負荷試験した。実験の長さは、２４０秒であった。蛍光の読取りは、実験の間中、１から５秒間隔で行った。相対的な蛍光単位（ベースラインを引く）におけるピーク増加を、１９０秒タイムマークから実験の終了まで計算し、０．０５μＭのカプサイシン（対照）応答の比率で示した。データの曲線適合を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）において４パラメーターロジスティックヒル式を使用して解き、ＩＣ５０値を計算した。
【０１７９】
本発明の化合物は、５０００ｎＭから０．１ｎＭのＩＣ５Ｏｓを有する、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体の拮抗剤であることがわかった。好ましい範囲において、１２個（１２）の試験化合物は、５００ｎＭから０．１ｎＭのＩＣ５０を有していた。より好ましい範囲で、６個（６）の試験化合物は、１００ｎＭから０．１ｎＭのＩＣ５０を有していた。
【０１８０】
（ｂ）インビボデータ−抗侵害効果の測定
実験を、体重が２０から２５ｇの４００匹の成体雄１２９Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）で行った。マウスを、２２℃に保ち、１２時間毎に明−暗サイクルが変化し、食事および水は自由にしたビバリウム中に置いた。全ての実験は、明サイクルの間に行った。動物を、それぞれ１０匹ずつのマウスのグループに無作為に分けた。各動物は、１実験のみに使用し、実験が終わった直後に致死させた。全ての動物の取い扱いおよび実験手順は、ＩＡＣＵＣ委員会に承認された。
【０１８１】
使用した抗侵害試験は、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．第３２巻、第２９５−３１０頁（１９６８）に記載されている腹部狭窄アッセイの修正であった。各動物に通常の食塩水中の０．３ｍＬの０．６％酢酸を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、身悶えを誘発した。腹部狭窄の観察および定量化のために、透明のシリンダーの下に動物を別々に置いた。腹部狭窄を、軽度の狭窄と、腹壁に沿って尾方向に伸びる延長として定義し、体幹の僅かなひねり、続いて、後肢の両側の延長によって達成した。酢酸注射の後、５から２０分腹部狭窄の総数を記録した。ＥＤ５０をｉ．ｐ．注射に基づいて測定した。
【０１８２】
他に使用した抗侵害試験は、Ｐｉｒｃｉｏら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第３１巻（２）、第２０７−２１５頁（１９７５）に記載された、Ｆｒｅｕｎｄの完全アジュバントに誘発される熱痛覚過敏（ＣＦＡ）アッセイであった。慢性の炎症性痛覚過敏が、試験の４８時間前に、完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント（ＣＦＡ，５０％，１５０μＬ）を右後脚の足底に注射したラットの１グループに誘発された。熱的侵害性閾値を、３つの異なるラットのグループで測定した。ＥＤ５０を経口投与に基づいて測定した。２つの試験化合物のＥＤ５０値は、３０および１０μｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１８３】
インビトロおよびインビボデータは、本発明の化合物がＶＲ１受容体を拮抗し、疼痛を処理するために有用であることを示している。
【０１８４】
ＶＲ１拮抗剤としての本発明化合物は、炎症性熱痛覚過敏、膀胱過活動および尿失禁（これに限定されない）のような、ＶＲ１受容体によって影響される付加的な障害の改善または予防にも有用である。
【０１８５】
実施例において特定された化合物（これに限定されない）を含む本発明の化合物は、Ｎｏｌａｎｏ，  Ｍ．ら，Ｐａｉｎ第８１巻、第１３５−１４５頁（１９９９）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第２４巻、第４８７−５１７頁（２００１）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２８８巻、第３０６−３１３頁（２０００）；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ第３８９巻、第８１６−８２４頁（１９９７）において示される疼痛を治療するために、使用することができる。
【０１８６】
実施例において特定された化合物（これに限定されない）を含む本発明の化合物は、Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｕｒｏｌｏｇｙ第５５巻、第６０−６４頁（２０００）において示される膀胱過活動および／または尿失禁を治療するために、使用することができる。
【０１８７】
実施例において特定された化合物（これに限定されない）を含む本発明の化合物は、Ｄａｖｉｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ第４０５巻、第１８３−１８７頁（２０００）に示される炎症性熱痛覚過敏を治療するために、使用することができる。
【０１８８】
また、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、１種以上の非毒性の医薬的に許容される担体とともに調剤された、本発明の化合物を含む。医薬組成物を、固体または液体の形態で経口投与のために、または注射剤または経直腸投与のために、特に製剤することも可能である。
【０１８９】
本発明の医薬組成物は、経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、腟的に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏剤、またはドロップによって）、口腔内にまたは経口または経鼻スプレーとして、ヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。本明細書で使用する用語「非経口的に」は投与様式を言い、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、経皮的および関節内注射および注入を含む。
【０１９０】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される担体」は、無毒性、不活性の固体、半固体、または液体充填剤、希釈剤、カプセル材料、または如何なるタイプの製剤補助物質を意味する。医薬的に許容される担体として作用し得る材料のいくつかの例として、ラクトース、グルコースおよびスクロース（これらに限定されない）のような糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン（これらに限定されない）のようなデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース（これらに限定されない）のようなセルロースおよびこの誘導体；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび座剤ワックス（これらに限定されない）のような賦形剤；ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油（これらに限定されない）のような油類；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル（これらに限定されない）のようなエステル類；寒天；水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム（これらに限定されない）のような緩衝剤；アルギン酸；発熱物資のない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム（これらに限定されない）のような他の無毒性で相溶性のある潤滑剤、および着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤があり、および酸化防止剤も製剤の判断により、組合わせて存在させることができる。
【０１９１】
注射剤用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される無菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、乳液、および使用の直前に無菌の注射用溶液または分散液に再調製される無菌の粉末剤を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール類（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、グリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（たとえば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル類（たとえば、オレイン酸エチル）およびこれらの適切な混合物が挙げられる。たとえば、レクチンのような被覆材料の使用、分散液の場合、必要な粒径を保つことによって、および界面活性剤の使用によって、妥当な流動性を保つことができる。
【０１９２】
また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物の作用は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることによって確実に防止することができる。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませるのは望ましいかもしれない。注射用医薬形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を含ませることによって、引き起こされ得る。
【０１９３】
ある場合は、薬の効果を長引かせるため、皮下または筋肉注射からの薬の吸収をゆっくりすることが望ましい。これは、低い水溶性を持つ結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって、達成することができる。すなわち、薬の吸収速度は、この溶解の速度に依存し、言い換えると、結晶サイズおよび結晶の形に依存する。
【０１９４】
または、非経口的な投薬形態の吸収の遅延は、該薬を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成する。
【０１９５】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマーで薬のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって造られる。薬のポリマーに対する比、および使用される特定のポリマーの性質によって、薬放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（ｏ−エステル類）およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射用製剤は、薬を体組織と相溶性のあるリポソームまたはマイクロエマルージョンに包含することによって調製する。
【０１９６】
注射用製剤は、たとえば、バクテリア−保持フィルタでろ過することによって、または無菌化剤を使用する直前に無菌水または他の無菌の注射用媒体に溶解または分散することができる無菌の固体組成物の形態で、導入することによって、無菌化することができる。
【０１９７】
経口投与用の固形投与形態として、錠剤、ピル、粉末剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形投与形態においては、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な、医薬的に許容される賦形剤または担体、たとえば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、たとえば、デンプン、ラクトース、サッカロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、サッカロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、たとえば、グリセロール；ｄ）崩壊財、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）凝結遅延剤、たとえば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、たとえば、四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、たとえば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；ｈ）吸収剤、たとえば、カオリン、およびベントナイトクレーおよびｉ）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム塩およびこれらの混合物と混合してもよい。また、カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は、緩衝剤を含んでもよい。
【０１９８】
類似のタイプの固形組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子ポリエチレングリコールなどのような担体を使用する、軟質および硬質のゼラチン充填カプセル剤中で、充填剤として使用してもよい。
【０１９９】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固形投与形態は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の別のコーティングのような、コーティングおよびシェルで調製することができる。これらは、場合により、乳白剤を含んでもよく、また、活性成分のみをまたは優先的に、腸管のある部分で、場合により、除放方式で放出するような組成物であってもよい。使用することができる埋封組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０２００】
また、活性化合物は、マイクロカプセル状の形態であってもよく、もし妥当であれば、１種以上の上記担体を有することもできる。
【０２０１】
経口投与用の液体投与形態として、医薬的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップおよびエルクシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶剤、溶解剤および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルフォルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、これらの混合物を含んでもよい。
【０２０２】
不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、アジュバント、たとえば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含んでもよい。
【０２０３】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびこれらの混合物を含んでもよい。
【０２０４】
経腸または経膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが体温で液体状であり、したがって直腸または膣内で溶けて活性化合物を放出する、たとえば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスのような適切な非刺激性担体または担体と混合することによって調製される、座薬であるのが好ましい。
【０２０５】
また、本発明の化合物は、リポソームの形で投与することもできる。当分野で公知のように、ポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散されたモノ−またはマルチ層状水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、任意の無毒性生理的に許容し得るおよび代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態における本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびフォスファチジルコリン類（レクチン類）である。
【０２０６】
リポソームを形成する方法は、当分野で周知である。たとえば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第ＸＩＶ巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），Ｐｏｓｔｅら，第４章，ｐ．３３以下を参照のこと。
【０２０７】
本発明の化合物の局所投与用の投与形態として、粉末剤、スプレー、軟膏剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、要求されてもよい医薬的に許容される担体および任意の必要な防腐剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合してもよい。眼科用製剤、眼軟膏、粉末剤および溶液も、本発明の範囲内であることが意図されてもよい。
【０２０８】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物および投与方式に関して、所望の治療効果を達成するのに効果的な活性化合物の量を得るように、変化させることができる。選択された投与レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される病状の重篤度および治療される患者の状態および以前の薬暦に依る。
【０２０９】
上記または他の治療において使用する場合、本発明の化合物の１つの治療的に有効な量を、純度な形態で、またはこのような形態が存在する場合、医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態で使用することができる。本発明の化合物の語句「治療的に有効な量」は、任意の薬剤治療に適用される合理的な効果／リスク比で、障害を治療するために充分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の合計用量は、妥当な医学判断の中で、医者に通うことによって決定されることは理解される。任意の特定患者の具体的な治療的に有効な用量レベルは、治療される障害および該障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別、食事；投与時間、投与経路および使用される特定化合物の排出速度；治療の期間；使用される特定の化合物との組合せまたは同時に使用される薬；薬剤当分野で周知の同様の要因を含む種々の要因に依る。
【０２１０】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される医薬的に許容される塩の形で使用することができる。語句「医薬的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触する使用に適し、合理的な効果／リスク比に釣り合う塩を意味する。
【０２１１】
医薬的に許容される塩は、当分野で周知である。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、医薬的に許容される塩を詳細に記載する（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第６６巻，第１ページ以下（１９７７）。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にその場で調製することができ、または適切な有機酸で遊離の塩基官能基を反応させることによって別に調製することもできる。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホネート、硫酸水素塩、酪酸塩、カンホレート、カンホスルフォネート、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオナート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サクシン酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホネートおよびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基窒素含有基は、低級アルキルハライド、たとえば（これに限定されない）、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジアルキル硫酸塩、たとえば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩；長鎖ハライド、たとえば（これに限定されない）、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；アリールアルキルハライド、たとえば、ベンジルおよびフェネチルブロミドおよびその他のような薬剤で四級化することができる。これにより、水または油溶性または分散性生成物を得る。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用し得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、サクシン酸およびクエン酸のような有機酸が挙げられる。
【０２１２】
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終単離または精製の間にその場で、カルボン酸含有部分を、適切な塩基、たとえば（これに限定されない）医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩と、または、アンモニアまたは有機第一、第二、第三アミンと反応させることによって、調製することができる。医薬的に許容される塩として、カチオン系アルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえば（これに限定されない）、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む、無毒性第四アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基性付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミン類として、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０２１３】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触する使用に適し、合理的な効果／リスク比に釣り合い、意図する使用に効果的であるような、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、インビボで、たとえば血中で加水分解して、素早く式（Ｉ）の化合物に変換されるものである。
【０２１４】
本発明は、合成手段で形成された、またはインビボ生体内転換によって形成された式Ｉの化合物を意図する。
【０２１５】
本発明の化合物は、非溶媒和の形でもヘミ水和物のような水和された形体を含む溶媒和の形でも存在し得る。中でも、一般的に、水およびエタノールのような医薬的に許容される溶剤を持つ水和形体は、本発明の目的に関して、非溶媒和形体と均等である。
【０２１６】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の１日の合計用量は、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよい。経口投与の目的では、用量は、約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でも可能である。所望の場合は、効果的な１日量を、投与できるように、複数の投与に分けることができ、したがって、単一用量組成物は、このような量またはこの分量を、１日用量になるように含んでもよい。
【０２１７】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社，Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａによって開発された）によって命名し、ＡＣＤ学術用語と一致するようである。
【０２１８】
略語
スキームおよび実施例の記載で使用した略語は以下の通りである。ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＣは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩまたはＥＤＣは１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド；ｐｓｉはポンド／インチ２；およびＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【国際調査報告】
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