(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒ１〜Ｒ８、Ｗ、ＸおよびＺは特許請求の範囲に定義されている。この種類の化合物を含む薬物は、種々の疾患の予防または治療に使用するのに適切である。本発明の化合物は、とりわけ、急性または慢性の腎不全のような腎疾患、胆管機能障害およびいびきまたは睡眠時無呼吸（ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｏｅａ）のような呼吸障害に使用することができる。  【化１】2008526906.tif 000096
2008526906.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008526906.tif 000095
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテート。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2またはＲ１１−（ＣmＨ2m）−Ａn−であり；
ｍが０、１、２、３または４であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１１が、水素、メチルまたはＣpＦ2p+1であり；
Ａが、酸素、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）またはＳ(Ｏ)qであり；
ｐが１、２または３であり；
ｑが０、１または２であり；
Ｒ５が、水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ６が、水素、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４またはＲ１６−（ＣmmＨ2mm）−Ｂnn−であり；
Ｒ１２が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員環を形成し、ここで、１つのＣＨ2基がＮＲ１５、Ｓまたは酸素で置き換っていてもよく；
Ｒ１５が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｍｍが０、１、２、３または４であり；
ｎｎが０または１であり；
Ｒ１６が、水素、メチルまたはＣppＦ2pp+1であり；
Ｂが、酸素またはＳ(Ｏ)qqであり；
ｐｐが１、２または３であり；
ｑｑが０、１または２であり；
Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｒが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｓが２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−または結合である。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＲ１１−（ＣmＨ2m）−Ａn−であり；
ｍが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１１が、水素、メチルまたはＣpＦ2p+1であり；
Ａが、酸素、ＮＣＨ3またはＳ(Ｏ)qであり；
ｐが１または２であり；
ｑが０、１または２であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４またはＲ１６−(ＣmmＨ2mm)−Ｂnn−であり；
Ｒ１２が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５−、６−または７−員環を形成し、ここで、１つのＣＨ2基がＮＲ１５、Ｓまたは酸素で置き換っていてもよく；
Ｒ１５が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｍｍが０、１または２であり；
ｎｎが０または１であり；
Ｒ１６が、水素、メチルまたはＣppＦ2pp+1であり；
Ｂが、酸素またはＳ(Ｏ)qqであり；
ｐｐが１または２であり；
ｑｑが０、１または２であり；
Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｒが２、３、４、５、６、７または８であり；
ｓが２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ２およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素であり；
Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が、水素またはメチルであり；
ｒが２、３、４、５または６であり；
ｓが２、３、４、５または６であり；
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項４】
以下：
１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン、
４−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］モルホリン−３,５−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］チアゾリジン−２,４−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ピロリジン−２,５−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピペリジン−２,６−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピペリジン−２,６−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３,５−ジメチル−ピペリジン−２,６−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３,３−ジメチル−ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［２−（６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［４−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２,６−ジオン、
１−［４−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２,６−ジオン、
１−［２−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２,６−ジオン、
１−［３−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロール−２,５−ジオン、
１−［２−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［３−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［４−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−オキサゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン、
（３Ｒ,４Ｓ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３,４−ジメチルピロリジン−２,５−ジオン、
１−［４−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ピロール−２,５−ジオン、
１−［３−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２,６−ジオン、
１−［３−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２,６−ジオン、
３−［３−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−５−イソプロピルイミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−４−イル）フェニル］−５−イソブチルイミダゾリジン−２,４−ジオン、
（ＲおよびＳ）−３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−５−（２−メチルスルファニルエチル）イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−５,５−ジメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］チアゾリジン−２,４−ジオン、
１−［２−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［２−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３,３,４,４−テトラメチルピロリジン−２,５−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチルピペリジン−２,６−ジオン、
１−［４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−４,４−ジメチルピペリジン−２,６−ジオン、および
１−［２−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロール−２,５−ジオン
からなる群から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項５】
以下：
１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２,４−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン、
４−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］モルホリン−３,５−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］チアゾリジン−２,４−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ピロリジン−２,５−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピペリジン−２,６−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピペリジン−２,６−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３,５−ジメチル−ピペリジン−２,６−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３,３−ジメチル−ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［２−（６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［４−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２,６−ジオン、
１−［４−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２,６−ジオン、
１−［２−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２,６−ジオン、
１−［３−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロール−２,５−ジオン、
１−［２−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２,５−ジオン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［２−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［３−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［４−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、
３−［４−（６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン、および
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−オキサゾリジン−２,４−ジオン、
からなる群から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＲ１１−（ＣmＨ2m）−Ａn−であり；
ｍが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１１が、水素、メチルまたはＣpＦ2p+1であり；
Ａが、酸素、ＮＣＨ3またはＳ(Ｏ)qであり；
ｐが１または２であり；
ｑが０、１または２であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ１２、ＮＲ  １３Ｒ１４またはＲ１６−（ＣmmＨ2mm）−Ｂnn−であり；
Ｒ１２が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５−、６−または７−員環を形成し、ここで、１つのＣＨ2基がＮＲ１５、Ｓまたは酸素で置き換っていてもよく；
Ｒ１５が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｍｍが０、１または２であり；
ｎｎが０または１であり；
Ｒ１６が、水素、メチルまたはＣppＦ2pp+1であり；
Ｂが、酸素またはＳ(Ｏ)qqであり；
ｐｐが１または２であり；
ｑｑが０、１または２であり；；
Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基が、ＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｒが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｓが２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｘが、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが、結合である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ２およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素であり；
Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基が、ＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が、水素またはメチルであり；
ｒが１、２、３、４、５または６であり；
ｓが２、３、４、５または６であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが、結合である；
請求項１または６に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項８】
以下：
１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−６,８−ジクロロ−４−［２−（１,１−ジオキソ−１−λ6−イソチアゾリジ
ン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
１−［３−（(Ｓ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２−オン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ピロリジン−２−オン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン、および
６,８−ジクロロ−４−［４−（１,１−ジオキソ−１−λ6−［１,２,５］チアジアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、
からなる群から選択される請求項１、６および７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項９】
以下：
１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１,３−ジヒドロイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−６,８−ジクロロ−４−［２−（１,１−ジオキソ−１−λ6−イソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、
３−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１,３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン、
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、および
１−［２−（(Ｒ)−６,８−ジクロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
からなる群から選択される請求項１、６、７および８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテート。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
呼吸駆動の障害の、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸の、いびきの、急性および慢性の腎障害の、急性腎不全のおよび慢性腎不全の、腸機能障害の、高血圧の、本態性高血圧の、中枢神経系の障害の、ＣＮＳ過剰興奮能、てんかんおよび中枢誘発性痙攣により生じる障害の、または不安状態、うつ病および精神病の、末梢もしくは中枢神経系の虚血状態のまたは発作の、虚血事象または再灌流事象により引き起こされる末梢器官または四肢に対する急性および慢性の損傷およびそれらの障害の、アテローム性動脈硬化症の、脂質代謝障害の、血栓症の、胆管機能障害の、外部寄生虫による侵襲の、内皮機能障害により引き起こされる障害の、原虫性障害の、マラリアの治療または予防のため、外科的処置のための移植片の保存および貯蔵のため、外科手術および臓器移植における使用のため、バイパス術、心拍停止後の蘇生における使用のため、またはショック状態のまたは糖尿病および糖尿病からの後期損傷のまたは細胞増殖が一次的もしくは二次的原因を構成する疾患の、治療のため、ならびに健康を維持および寿命を延ばすための医薬を製造するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
呼吸駆動の障害の、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸の、いびきの、急性および慢性の腎障害の、急性腎不全のおよび慢性腎不全の、腸機能障害の、高血圧の、本態性高血圧の、中枢神経系の障害の、ＣＮＳ過剰興奮能、てんかんおよび中枢誘発性痙攣により生じる障害の、または不安状態、うつ病および精神病の、末梢もしくは中枢神経系の虚血状態のまたは発作の、虚血事象または再灌流事象により引き起こされる末梢器官または四肢に対する急性および慢性の損傷およびそれらの障害の、アテローム性動脈硬化症の、脂質代謝障害の、血栓症の、胆管機能障害の、外部寄生虫による侵襲の、内皮機能障害により引き起こされる障害の、原虫性障害の、マラリアの治療または予防のため、外科的処置のための移植片の保存および貯蔵のため、外科手術および臓器移植における使用のため、バイパス術、心拍停止後の蘇生における使用のため、またはショック状態のまたは糖尿病および糖尿病からの後期損傷のまたは細胞増殖が一次的もしくは二次的原因を構成する疾患の治療のため、ならびに健康を維持および寿命を延ばすための医薬を製造するために、他の医薬または活性成分と組み合わせた、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１３】
呼吸駆動の障害のおよび／または睡眠時無呼吸のような睡眠関連呼吸障害の治療または予防のための医薬を製造するための、単独でのまたは他の医薬または活性成分と組み合わせた請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１４】
いびきを治療または予防する医薬を製造するための、単独でのまたは他の医薬または活性成分と組み合わせた請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１５】
急性または慢性の腎障害の、急性腎不全のまたは慢性腎不全の治療または予防のための医薬を製造するための、単独でのまたは他の医薬または活性成分と組み合わせた請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使
用。
【請求項１６】
腸機能障害を治療または予防する医薬を製造するための、単独でのまたは他の医薬または活性成分と組み合わせた請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１７】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を含む、ヒト、動物または植物保護に使用するための医薬製剤。
【請求項１８】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩と他の薬理学的活性成分または医薬を組み合わせて含む、ヒト、動物または植物保護に使用するための医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、置換４−フェニルテトラヒドロイソキノリンに関する。この種類の化合物を含む医薬は、種々の障害の予防または治療において有用である。例えば、本化合物は、とりわけ、急性または慢性の腎不全のような腎障害の事象、胆管機能障害の事象およびいびきまたは睡眠時無呼吸のような呼吸障害の事象に使用することができる。
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008526906.tif 000003
の化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートに関する。
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2またはＲ１１−（ＣmＨ2m）−Ａn−であり；
ｍが０、１、２、３または４であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１１が、水素、メチルまたはＣpＦ2p+1であり；
Ａが、酸素、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）またはＳ(Ｏ)qであり；
ｐが１、２または３であり；
ｑが０、１または２であり；
Ｒ５が、水素、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ６が、水素、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ3、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４またはＲ１６−（ＣmmＨ2mm）−Ｂnn−であり；
Ｒ１２が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員環を形成し、ここで、１つのＣＨ2基がＮＲ１５、Ｓまたは酸素で置き換っていてもよく；
Ｒ１５が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｍｍが０、１、２、３または４であり；
ｎｎが０または１であり；
Ｒ１６が、水素、メチルまたはＣppＦ2pp+1であり；
Ｂが、酸素またはＳ(Ｏ)qqであり；
ｐｐが１、２または３であり；
ｑｑが０、１または２であり；
Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｒが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｓが２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−または結合である。
【０００３】
１つの実施形態において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＲ１１−（ＣmＨ2m）−Ａn−であり；
ｍが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１１が、水素、メチルまたはＣpＦ2p+1であり；
Ａが、酸素、ＮＣＨ3またはＳ(Ｏ)qであり；
ｐが１または２であり；
ｑが０、１または２であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４またはＲ１６−（ＣmmＨ2mm）−Ｂnn−であり；
Ｒ１２が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５−、６−または７−員環を形成し、ここで、１つのＣＨ2基がＮＲ１５、Ｓまたは酸素で置き換っていてもよく；
Ｒ１５が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｍｍが０、１または２であり；
ｎｎが０または１であり；
Ｒ１６が、水素、メチルまたはＣppＦ2pp+1であり；
Ｂが、酸素またはＳ(Ｏ)qqであり；
ｐｐが１または２であり；
ｑｑが０、１または２であり；
Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ２s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が、水素、１、２，３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｒが２、３、４、５、６、７または８であり；
ｓが２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートが好ましい。
【０００４】
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ２およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素であり；
Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が、水素またはメチルであり；
ｒが２、３、４、５または６であり；
ｓが２、３、４、５または６であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートが特に好ましい。
【０００５】
さらなる実施形態において、
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ２およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素であり；
Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基が、ＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が、水素またはメチルであり；
ｒが２、３、４、５または６であり；
ｓが２、３、４、５または６であり；
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートが好ましい。
【０００６】
以下：
１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２
，５−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
【０００７】
４−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］モルホリン−３，５−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３，５−ジメチル−ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン、
【０００８】
１−［２−（６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロール−２，５−ジオン、
１−［２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
【０００９】
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３，４−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン、
１−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ピロール−２，５−ジオン、
【００１０】
１−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
３−［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−５−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（ＲおよびＳ）−３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−５−（２−メチルスルファニルエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
【００１１】
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
１−［２−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３，３，４，４−テトラメチルピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチルピペリジン−２，６−ジオン、
１−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオン、および
１−［２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロール−２，５−ジオン
からなる群から選択される式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートが非常に特に好ましい。
【００１２】
以下：
１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
４−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］モルホリン−３，５−ジオン、
【００１３】
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオ
ン、
（Ｒ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン、
【００１４】
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３，５−ジメチル−ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３，３−ジメチル−ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
【００１５】
１−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロール−２，５−ジオン、
１−［２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
【００１６】
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
【００１７】
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−フェニル］−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−フェニル］−３，４−ジメチル−ピロリジン−
２，５−ジオン、
１−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−フェニル］−ピロール−２，５−ジオン、
１−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−フェニル］−ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−２，６−ジオン、および
３−［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
からなる群から選択される式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートが特に好ましい。
【００１８】
以下：
１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｒ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
【００１９】
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、
４−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］モルホリン−３，５−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］チアゾリジン−２，４−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン、
【００２０】
（Ｒ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３，５−ジメチル−ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３，３−ジメチルピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
【００２１】
１−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２，６−ジオン、
１−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロール−２，５−ジオン、
１−［２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン、
【００２２】
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、および
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−オキサゾリジン−２，４−ジオン
からなる群から選択される式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートが特に好ましい。
【００２３】
さらなる実施形態は、式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートを包含し、ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＲ１１−（ＣmＨ2m）−Ａn−であり；
ｍが０または１であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１１が、水素、メチルまたはＣpＦ2p+1であり；
Ａが、酸素、ＮＣＨ3またはＳ(Ｏ)qであり；
ｐが１または２であり；
ｑが０、１または２であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４またはＲ１６−（ＣmmＨ2mm）−Ｂnn−であり；
Ｒ１２が、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４が、それぞれ独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；または
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５−、６−または７−員環を形成し、ここで、１つのＣＨ2基がＮＲ１５、Ｓまたは酸素で置き換っていてもよく；
Ｒ１５が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｍｍが０、１または２であり；
ｎｎが０または１であり；
Ｒ１６が、水素、メチルまたはＣppＦ2pp+1であり；
Ｂが、酸素またはＳ(Ｏ)qqであり；
ｐｐが１または２であり；
ｑｑが０、１または２であり；；
Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基が、ＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
ｒが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｓが２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが、結合である。
【００２４】
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ２およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素であり；
ＷがＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ２s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基が、ＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が、水素またはメチルであり；
ｒが１、２、３、４、５または６であり；
ｓが２、３、４、５または６であり；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが、結合である、式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートが好ましい。
【００２５】
Ｒ１およびＲ３が、それぞれ水素であり；
Ｒ２およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮ(ＣＨ3)2であり；
Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６が、水素またはメチルであり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素であり；
Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2であり；
ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基がＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく；
Ｒ１７が、水素、メチルであり；
ｒが１、２、３、４、５または６であり；
ｓが２、３、４、５または６であり；
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−であり；
Ｚが結合である、式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートが特に好ましい。
【００２６】
以下：
１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−４−［２−（１，１−ジオキソ−１−λ6−イソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−オキサゾリジン−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
【００２７】
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
１−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン、および
６，８−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジオキソ−１−λ6−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
からなる群から選択される式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートが非常に特に好ましい。
【００２８】
以下：
１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−４−［２−（１，１−ジオキソ−１−λ6−イソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン、
【００２９】
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
１−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピペリジン−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、および
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−オキサゾリジン−２−オン
からなる群から選択される式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートが特に好ましい。
【００３０】
以下：
１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−４−［２−（１，１−ジオキソ−１−λ6−イソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２−オン、
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン、および
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン
からなる群から選択される式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびトリフルオロアセテートが特に好ましい。
【００３１】
さらなる実施形態において、Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＲ１１−（ＣmＨ2m）−Ａn−で表され、ここでｍ
およびｎが、それぞれ独立して、０または１であり、Ｒ１１が、水素、メチルまたはＣpＦ2p+1であり、そしてＡが酸素、ＮＣＨ3またはＳ(Ｏ)qであり、ここでｐが１または２であり、そしてｑが０、１または２である式Ｉの化合物が好ましく；Ｒ１およびＲ３が、それぞれ水素であり、そしてＲ２およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮ(ＣＨ3)2、例えば、ＣｌまたはＢｒである式Ｉの化合物が特に好ましい。１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ３が、それぞれ水素であり、そしてＲ２およびＲ４が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮ(ＣＨ3)2、例えば、Ｃｌである式Ｉの化合物が好ましい。
【００３２】
さらなる実施形態において、Ｒ５が、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルで表される式Ｉの化合物が好ましく；Ｒ５が、水素、メチルまたはシクロプロピル、例えば、メチルである式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００３３】
さらなる実施形態において、Ｒ６が、水素またはメチル、例えば、水素で表される式Ｉの化合物が好ましい。
さらなる実施形態において、Ｒ７基およびＲ８基が、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ１２、ＮＲ１３Ｒ１４またはＲ１６−（ＣmmＨ2mm）−Ｂnn−で表され、ここでＲ１２が、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって５−、６−または７−員環を形成し、ここで、１つのＣＨ2基が、ＮＲ１５、Ｓまたは酸素で置き換っていてもよく、そしてここでＲ１５が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、そしてｍｍが０、１または２であり、ｎｎが０または１であり、そしてＲ１６が、水素、メチルまたはＣppＦ2pp+1であり、ここでＢが、酸素またはＳ(Ｏ)qqであり、ここで、ｐｐが１または２であり、そしてｑｑが０、１または２である式Ｉの化合物が好ましく；Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素である式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００３４】
さらなる実施形態において、Ｗが、ＣrＨ2rまたはＣsＨ2s-2で表され、ここで、ＣrＨ2rおよびＣsＨ2s-2中の１つまたはそれ以上のＣＨ2基が、ＮＲ１７、酸素またはＳで置き換っていてもよく、ここでＲ１７が、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、特に、水素またはメチル、例えば、水素であり、そしてここで、ｒが２、３、４、５、６、７または８、特に、２、３、４、５または６であり、そしてｓが２、３、４、５、６、７または８、特に、２、３、４、５または６である式Ｉの化合物が好ましい。
【００３５】
さらなる実施形態において、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ(Ｏ)2−である式Ｉの化合物が好ましい。
さらなる実施形態において、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−ある式Ｉの化合物が好ましい。別の実施形態において、Ｚが結合である式Ｉの化合物が好ましい。
【００３６】
式Ｉの化合物が１つまたはそれ以上の不斉中心を含む場合、これらは、それぞれ独立してＳ立体配置またはＲ立体配置のいずれかを有し得る。化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの全ての比率の混合物として存在してもよい。式Ｉの化合物はまた、回転異性体の形態で存在してもよい。
【００３７】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての可能な互変異性型の形態を包含する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の誘導体、例えば、水和物およびアルコール付加物のような溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび式Ｉの化合物の他の生理的に受容可能な誘導
体、また式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。同様に、本発明は、式Ｉの化合物の全ての結晶変態を包含する。
【００３８】
アルキル基は直鎖または分枝鎖であり得る。また、それらが置換基を有するか、または他の基の置換基として存在する場合、例えば、フルオロアルキル基またはアルコキシ基においてもこのことが言える。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（＝１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（＝１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル（＝１，１−ジメチルエチル）、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルである。アルキル基において、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個）の水素原子が、フッ素原子で置換されていてもよい。このようなフルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルが挙げられる。置換アルキル基は、任意の位置で置換されていてもよい。
【００３９】
アルキレン基、例えば、ＣmＨ2m、ＣmmＨ2mmまたはＣrＨ2rは、直鎖または分枝鎖であり得る。また、それらが置換基を有するか、または他の基の置換基として存在する場合、例えば、フルオロアルキレン基（例えば、ＣpＦ2pおよびＣppＦ2pp）においてもこのことが言える。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、１−メチルメチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−プロピルメチレン、１−エチル−１−メチルメチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジメチルメチレン、１−エチルエチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、１−ブチルメチレン、１−プロピルエチレン、１−メチル−２−エチルエチレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、ヘキシレンおよび１−メチルペンチレンが挙げられる。アルキレン基において、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個）の水素原子が、フッ素原子で置換されていてもよい。置換アルキレン基は、任意の位置で置き換わっていてもよい。アルキレン基において、１つまたはそれ以上のＣＨ2基が、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＮ−シクロアルキルで置換されていてもよい。直鎖および分枝鎖のアルキレンの両方において、ＣＨ2基が、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＮ−シクロアルキルで、例えば、１−ヒドロキシエチレン基のように置き換っていてもよい。
【００４０】
アルケニレン基、例えば、ＣsＨ2s-2は、直鎖または分枝鎖であり得る。また、それらが置換基を有する場合、例えば、フルオロアルケニレン基においてもこのことが言える。アルケニレン基は、種々の位置において不飽和であってよい。アルケニレン基の例としては、エテニレン、１−メチルエテニレン、プロペニレン、ブタ−１−エニレン、ブタ−２−エニレン、１−メチルプロパ−１−エニレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンテニレンまたはヘキセニレンが挙げられる。アルケニレン基において、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）の水素原子が、フッ素原子で置き換わっていてもよい。置換アルケニレン基は、任意の位置で置き換っていてもよい。アルケニレン基において、１つまたはそれ以上のＣＨ2基が、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＮ−シクロアルキルで置換されていてもよい。直鎖および分枝鎖のアルケニレンの両方において、ＣＨ2基が、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＮ−シクロアルキルで置き換っていてもよい。
【００４１】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基において、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個）の水素原子はフッ
素原子で置換されていてもよい。置換シクロアルキル基は、任意の位置で置換されていてもよい。シクロアルキル基はまた、アルキルシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル（例えばメチルシクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチル）として分枝形態で存在してもよい。
【００４２】
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員環を形成するＮＲ１３Ｒ１４環の例としては、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンが挙げられる。
【００４３】
アルキル基中の末端ＣＨ3基はまた、ＣＨ2単位と考えられ、そしてこの文脈においてＣＨ2−Ｈ基であると解釈される。これはまた、分枝鎖アルキレン基（例えば、ＣmＨ2m、ＣmmＨ2mmまたはＣrＨ2r）においても適用される。
【００４４】
可変部（ｖａｒｉａｂｌｅ）（例えば、シクロアルキルまたはＲ１）が構成要素として２個以上存在する場合、可変部の定義は、それぞれの場合で、お互いに独立している。
【００４５】
式Ｉの化合物が、１つもしくはそれ以上の酸性基または塩基性基または１つもしくはそれ以上の塩基性複素環を含む場合、対応する生理的または毒物学的に受容可能な塩、特に、医薬上使用可能な塩はまた、本発明に包含される。例えば、式Ｉの化合物は、酸性基で脱プロトン化可能で、そして、例えば、アルカリ金属塩の形態（好ましくは、ナトリウム塩もしくはカリウム塩）、またはアンモニウム塩の形態（例えばアンモニアまたは有機アミンまたはアミノ酸との塩として）で使用することができる。式Ｉの化合物は少なくとも１つの塩基性基を常に有するので、これらはまた、例えば、以下の酸との生理的に受容可能な酸付加塩の形態に製造することができる：無機酸（塩化水素酸、硫酸もしくはホスホン酸）または有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸）。有用な酸付加塩としては、全ての薬学的に受容可能な塩、例えば、ハロゲン化物（特に、塩酸塩）、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロールリン酸塩、マレイン酸塩およびパモエート（この基はまた、薬学的に受容可能なアニオンに対応する）；ならびにトリフルオロアセテートが挙げられる。
【００４６】
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するための以下に記載される方法を提供する。
本明細書中に記載されている式Ｉの化合物は、例えば、式VIIIのアニリン誘導体から出発する文献方法またはそれに類似する方法に従って製造し得る。
【化２】
2008526906.tif 000004
【００４７】
式VIIIのアニリンを、例えば、ポリリン酸（ＰＰＡ）中で、式XXIIの対応する酸と共に加熱することによって、式Ｉａの化合物に変換することができ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，４４，２１３３）、ここで、Ｒ１〜Ｒ８およびＷは、それ
ぞれ上で定義される通りであり、そしてＸおよびＺは、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−に対応する。
【化３】
2008526906.tif 000005
【００４８】
別法として、以下の反応により式Ｉａの化合物を得ることができ；ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中の式VIIIのアニリンとXXIX型の無水物とを反応させ、中間体アミド酸を得る。次いで、Ｈｕｎｉｇの塩基のような塩基の存在下、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中の中間体と、ＥＤＣのような適切な環化剤で閉環させることによって、式Ｉａの所望のイミドを得る。あるいは、中間体をまた、ジフェニルエーテルのような高沸点溶媒（ｈｉｇｈ−ｂｏｉｌｉｎｇ  ｓｏｌｖｅｎｔ）中で、または溶媒を全く使用することなく加熱すると、水を失って、閉環が形成される、ここでＲ１基〜Ｒ８基およびＷ基は、それぞれ、上で定義される通りであり、そしてＸおよびＺは、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−に対応する。
【化４】
2008526906.tif 000006
【００４９】
式Ｉｂの化合物は、例えば、式XIIのイソシアナトカルボン酸エステルから出発する二工程反応で、形成し得る。この場合において、初めに、アニリン窒素とイソシアネート基の反応により尿素が中間体として形成され、続いて酸触媒下、閉環させる、ここで、Ｒ１〜Ｒ８は、それぞれ上で定義される通りであり、そして
ＸおよびＺは、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−に対応し、
Ｒ２２は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、
−ＶN−ＮＨ−は、末端ＣＨ2基がＮＨによって置き換えられているＷ基であり、そして
−Ｖ'−ＮＣＯは、末端ＣＨ2基がイソシアネート基によって置き換えられているＷ基である。
【化５】
2008526906.tif 000007
【００５０】
続いて、Ｒ１７基への変換は、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムもしくはナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下、式XIIIのアルキル化剤を用いて、式Ｉｂの化合物をアルキル化することによって、達成することができ、
ここで、Ｒ１〜Ｒ８およびＲ１７は、それぞれ上で定義される通りであり、
ＸおよびＺは、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−に対応し、
−ＶN−ＮＨ−は、末端ＣＨ2基がＮＨによって置き換えられているＷ基であり、
−ＶN−ＮＲ１７−は、末端ＣＨ2基がＮＲ１７によって置き換えられているＷ基であり、そして
ＬＧは、アルキル化で一般的な脱離基（例えば、臭化物、塩化物、トシレートまたはメシレート）に対応する。
【化６】
2008526906.tif 000008
【００５１】
あるいは、この環は、三工程連続法で形成することもできる。この目的を達成するために、カルボニル基を、初めにアニリン窒素（ａｎｉｌｉｎｉｃ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）に移す。これは、例えば、式XIVのクロロギ酸誘導体またはカルボニルジイミダゾールを用いて行われる。
【００５２】
続いて、式ＸＶのアミノエステルと反応させ、次いで酸触媒または塩基触媒で（好ましくは、塩化水素酸またはナトリウムヘキサメチルジシラジドを用いて）環化させて、式Ｉｃの化合物にする、
ここで、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１７および−ＶN−ＮＲ１７−は、それぞれ上で定義される通りであり、
Ｒ２３は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、そして
Ｒ２４は、場合により置換されたフェニル基（例えば、フェニルまたは４−ニトロフェニル）である。
【化７】
2008526906.tif 000009
【００５３】
式Ｉｂの環状尿素は、式VIIIのアニリンを式XIVのクロロギ酸誘導体と反応させ、その生成物の形成されたカルバメートと、式XVIのアミンとを反応させ、次いで塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジド）の存在下、環化工程を行うことによって得ることができ、
ここで、
Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ２４、−ＶN−ＮＲ１７−および−ＶN−ＮＨＲ１７は、それぞれ上で定義される通りであり、そして
Ｙは脱離基（例えば、塩素）または脱離基への前駆体（例えば、ヒドロキシ）（次いで、これは、脱離基（例えば、塩化メシル）に変換される）である。
【化８】
2008526906.tif 000010
【００５４】
式Ｉｅのラクタムは、式VIIIのアニリンと式XVIIのラクトン（Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００１，１４８５）とを反応させ、中間体として形成されたヒドロキシアミド中に、そのヒドロキシル基から例えば、塩化スルホニル、無水物または強酸と反応させて良好な脱離基を作り、次いで、好ましくは、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジド）の存在下、この良好な脱離基を、アニリン窒素で置換することによって製造することができ、ここで
Ｒ１〜Ｒ８およびＷは、それぞれ上で定義される通りであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−に対応し、そして
Ｚは結合である。
【化９】
2008526906.tif 000011
【００５５】
あるいは、触媒（例えば、ヨウ化銅）の存在下、式XVIIIのハロ芳香族化合物を式XIXのラクタムと直接反応させ、式Ｉｅの化合物を得ることもまた可能であり（Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.２００１，７７２７，ｉｂｉｄ．２００２，７４２１）、ここで
Ｒ１〜Ｒ８およびＷは、それぞれ上で定義される通りであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−に対応し、
Ｚは結合であり、そして
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｏ−トリフレートである。
【化１０】
2008526906.tif 000012
【００５６】
式XVIIIのハロ芳香族化合物は、以下に記載される式VIIIのアニリン誘導体の形成に類似する式VIのカルボニル誘導体から出発する反応で製造する。
さらなる変法は、式Ｉｅの化合物を得るための式VIIIのアニリンと式XXVの酸塩化物との反応である。次いで、中間体として得られたアミドを、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＳＯおよびＤＭＦのような溶媒中で環化する。Ｒ１基〜Ｒ８基、ＬＧ基およびＷ基は、それぞれ上で定義される通りであり、
Ｚは、結合に対応し、そして
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【化１１】
2008526906.tif 000013
【００５７】
式Ｉｆのスルホンアミドは、式VIIIのアニリンから出発して、式XXのクロロアルキルスルファミルクロリド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４，５４８３(２００３)）と反応させることによって製造し得、ここで
Ｒ１〜Ｒ８、Ｒ１７および−ＶN−ＮＲ１７−は、それぞれ上で定義される通りであり、
Ｔは、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｘは、−ＳＯ2−に対応し、そして
Ｚは、結合である。
【化１２】
2008526906.tif 000014
【００５８】
式Ｉｇの化合物は、酸触媒環化反応によって形成し得る。上述の方法の１つによって製造され得る式XXIの尿素から出発して、酸（例えば、塩化水素酸またはギ酸）の存在下、ケタールまたはアセタールを脱離して、式Ｉｇの化合物を製造し、ここで
Ｒ１〜Ｒ８およびＲ１７は、それぞれ上で定義される通りであり、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−に対応し、
Ｚは、結合であり、
−ＮＲ１７−Ｖ''−ＣＶ*ＨＣＶ'''(ＯＲａ)2は、ＣrＨ2rの定義を有するＷ基に対応しており、ここで、末端ＣＨ2基はＮＲ１７で置換されており、そしてさらなるＣＨ2基はアセタール／ケタール基で置換されており、そしてＶ*およびＶ'''はアルキレン基の可能な分枝を表し、ここでＲａは、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）であるか、または２つのＲａ基が一緒になってエチレン基を形成し、そして
−ＮＲ１７−Ｖ''−ＣＶ*＝ＣＶ'''−はＣsＨ2s-2の定義を有するＷ基であり、ここで、末端ＣＨ2基はＮＲ１７で置換されており、そしてＶ*およびＶ'''は、アルキレン基の
可能な分枝を表す。
【化１３】
2008526906.tif 000015
【００５９】
式Ｉｈの化合物は、初めに、アニリンVIIIを式XXVIのクロロチオホルメート（例えば、フェニルクロロチオホルメート）と反応させ、その後、得られた中間体チオカルバメートを、ナトリウムメトキシド溶液で処理した後、XXVII型の酸塩化物と反応させることによって、得ることができる。Ｒ１基〜Ｒ８基、Ｒ２４基およびＬＧ基は、それぞれ上で定義される通りである。
ＶKは、１つのＣＨ2基によって短縮されているＷ基であり、
ＶS−Ｓは、１つのＣＨ2基が硫黄で置き換っているＷ基であり、そして
ＸおよびＺは、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−に対応する。
【化１４】
2008526906.tif 000016
【００６０】
式Ｉｉの化合物は、以下のような三工程連続法で合成し得る。初めに、VIII型のアニリンを、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下、XXVIII型の酸塩化物と反応させ、中間体アミドを得る。続いて、メタノール中で、求核試薬および炭酸カリウムのような塩基の存在下、保護基Ｐを酸素から除去する。最後に、得られたアルコールを、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下、１,１−カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル等価物またはホスゲンと反応させる。Ｒ１基〜Ｒ８基は、それぞれ上で定義される通りであり、
ＶO−Ｏ−は、１つのＣＨ2基が酸素で置き換っているＷ基に対応し、
Ｐは、アセチル、ベンゾイル、ベンゾオキシカルボニルまたはトリチルのような保護基に対応し、そして
ＸおよびＺは、それぞれ−Ｃ（Ｏ）−に対応する。
【化１５】
2008526906.tif 000017
【００６１】
式Ｉｊの化合物は、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、式VIIIのアニリンと式XXXのクロロホルメートとを反応させ、次いで、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中に形成された中間体カルバメートを閉環させることにより製造し得る。Ｒ１基〜Ｒ８基、ＬＧ基およびＶO−Ｏ基は、それぞれ上で定義される通りであり、そして
Ｚは、結合に対応し、そして
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【化１６】
2008526906.tif 000018
【００６２】
式Ｉｋの化合物は、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下、式VIIIのアニリンと式XXXIの塩化スルホニルを反応させることによって、得ることができる。Ｒ１基〜Ｒ２基、Ｔ基およびＷ基は、それぞれ上で定義される通りであり、そして
Ｚは、結合に対応し、そして
Ｘは、−ＳＯ2−である。
【化１７】
2008526906.tif 000019
【００６３】
式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XIX、XX、XXII、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXXおよびXXXIの化合物は、市販されているか、または文献に記載され、当業者に公知である方法または類似する方法に従って製造され得る。
【００６４】
式VIIIの出発化合物を、以下のように製造し得る：
公知の方法によって式ＶＩの化合物のカルボニル基を還元し、次いで式VIIの対応するアルコールを酸触媒環化して（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，５８３７；Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．１９９５，２７，５１３を参照のこと）、式VIIIａのテトラヒドロイソキノリンを得ることができ、ここでＲ１〜Ｒ８は、それぞれ上で定義される通りであり、そしてＲ２０は、当業者に公知の窒素保護基（例えば、アセチル基）である。
続いて、式VIIIａの型の化合物から出発して当業者に公知の様式で、保護基Ｒ２０を除去することによって、式VIIIの化合物を得る。水または低級アルコールのようなプロトン性溶媒中、好ましくは酸触媒下（例えば、塩化水素酸もしくはトリフルオロ酢酸と共に）または塩基触媒下（例えば、ナトリウムメトキシドまたはエトキシドの存在下）、これを行う。
【００６５】
あるいは、還元の完了時に、環化の前に保護基Ｒ２０を除去することができ、これは、強塩基（例えば、ナトリウムメトキシドまたはエトキシド）の存在下、メタノールまたはエタノール中で有利に成功する。しかし、メタノールまたはエタノールのようなアルコールの存在下、塩化水素酸のような酸を用いてＲ２０を有利に除去することもまたできる。オルト−アミノ誘導体の場合において、Ｒ２０を先に除去することが、特に望ましい。従って、式VIIIの非保護アニリンを直接得ることができる。
【化１８】
2008526906.tif 000020
【００６６】
Ｒ６が水素でない式Ｉのアルキル分枝化合物を製造するためには、公知の方法によって、式IXの対応するジフェニル酢酸エステルのα位にＲ６でアルキル化し得る。有利には、アニリン水素原子を、保護基Ｒ２１（例えば、アリルまたはベンジル）で置換する。式Ｘの化合物を標準的な方法によって式XIの対応するアミドに変換し、これを、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ−様反応で、式VIIIｂの所望のテトラヒドロイソキノリンに変換し（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８７，４３，４３９；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５，３３，３４０を参照のこと）、ここで
Ｒ１〜Ｒ８およびＲ２０は、それぞれ上で定義される通りであり、
Ｒ２１は、保護基（例えば、アリルまたはベンジル）であり、そして
ＬＧは、アルキル化において一般的な脱離基（例えば、塩化物、臭化物、トシレートまたはメシレート）に対応する。
【化１９】
2008526906.tif 000021
【００６７】
当業者に公知の方法による式VIIIｂの化合物の脱保護は、式VIIIの遊離アニリンを提供する。保護基の種類に依存して、アセチルのようなカルボニル保護基は、酸触媒（例えば、ＨＣｌ溶液）または塩基触媒（例えば、ナトリウムメトキシドまたはエトキシドによって）下、有利に除去されるが、ベンジルまたはアリル保護基は、水素化によって最も良く除去される。
【００６８】
式IXの化合物は市販されるか、または文献に記載され、当業者に公知である方法またはそれに類似する方法に従って製造され得る。
【００６９】
上で使用される式VIの化合物は、好ましくは、当業者に公知の様式で、式IVのベンジルアミンおよび適切な式Ｖのアミノ置換α−ブロモアセトフェノン化合物から製造され、ここで
Ｒ１〜Ｒ８およびＲ２０は、それぞれ上で定義される通りである。
【化２０】
2008526906.tif 000022
【００７０】
式Ｖのα−ブロモアセトフェノン化合物は、文献方法において、対応するアセトフェノン前駆体から臭素化により得ることができる。
【００７１】
市販されていない場合、式IVのベンジルアミン前駆体を当業者に公知の標準的な方法によって、式IIIの対応する塩化ベンジルまたは臭化ベンジルおよび対応するアミンから合成することができ、ここで、
Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ上で定義される通りであり、そして
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、特にＣｌまたはＢｒである。
【化２１】
2008526906.tif 000023
【００７２】
あるいは、式IVの化合物はまた、当業者に公知の標準的な方法によって、式IIIａのアルデヒドの還元アミノ化によって得ることができ、ここで
Ｒ１〜Ｒ５は、それぞれ上で定義される通りである。
【化２２】
2008526906.tif 000024
【００７３】
式IIIおよびIIIａの化合物およびＲ５−ＮＨ2は市販されるか、または文献に記載され、当業者に公知である方法またはそれに類似する方法に従って製造され得る。
【００７４】
生成物および／または中間体はワークアップし、所望の場合、抽出、クロマトグラフィ
ーまたは結晶化および通常の乾燥工程のような通常の方法によって精製する。
【００７５】
式Ｉの化合物は、ナトリウム−水素交換輸送体（ＮＨＥ）、特にサブタイプ３のナトリウム−水素交換輸送体（ＮＨＥ３）の優れたインヒビターであることを示すことができた。
【００７６】
今日まで、公知のＮＨＥ３インヒビターは、例えば、アシルグアニジン型（ＥＰ８２５１７８）、ノルボルニルアミン型（ＷＯ０１４４１６４）、２−グアニジノキナゾリン型（ＷＯ０１７９１８６）またはベンズアミジン型（ＷＯ０１２１５８２、ＷＯ０１７２７４２）の化合物から誘導されている。同様に、ＮＨＥ３インヒビターとして記載されているスクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）（Ｍ．Ｄｏｎｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ.，Ａｍ.Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６（Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ.４５）：Ｃ１３６−Ｃ１４４）は、現状の認識に従うと、式Ｉの化合物のように直接的に作用はしないが、むしろ間接的に機構に作用し、従ってその最も強い作用は１時間後に初めて到達する。
【００７７】
サブタイプ３のナトリウム−水素交換輸送体（ＮＨＥ３）のインヒビターとしてのテトラヒドロイソキノリンは、特許出願公開ＷＯ０３０４８１２９、ＷＯ２００４０８５４０４およびドイツ出願番号１０２００４０４６４９２.８にすでに記載されている。特許出願公開ＷＯ０３０５５８８０は、ＮＨＥ３インヒビターとしてのテトラヒドロイソキノリニウム塩の関連化合物の種類を記載している。驚くべきことに、本明細書に記載される式Ｉの化合物が、ＮＨＥ３の強力なインヒビターを同様に構成し、かつ有利な薬理学的特性および薬物動態学的特性を有することが今やわかった。
【００７８】
ＮＨＥ３は、様々な種の身体中、特に、胆嚢、腸および腎臓に見られるが（Ｌａｒｒｙ
Ｆｌｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ.，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７６：７３５−７４１，１９９８）、脳内においても見出されている（Ｅ.Ｍａ ｅｔ ａｌ.，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７９：５９１−６０３）。
【００７９】
式Ｉの化合物は、それらのＮＨＥ阻害性のため、ＮＨＥの活性化によって、または活性化ＮＨＥによって引き起こされる障害、および二次的原因としてＮＨＥ関連損傷を有する障害を、予防および治療するのに適切である。式Ｉの化合物はまた、例えば、低用量で使用することよって、ＮＨＥが部分的にのみ阻害される障害を治療および予防するのに使用することができる。
【００８０】
本発明の化合物の使用は、獣医学およびヒト医学における急性および慢性の障害の予防および治療に関連する。
【００８１】
それらの薬理学的作用の結果として、式Ｉの化合物は、呼吸駆動を改善するのに特に適切である。従って、それらは、例えば、以下の臨床状態および障害の事象において起こり得るような乱れた呼吸状態を治療するために利用できる：乱れた中枢性呼吸駆動（例えば、中枢性睡眠時無呼吸症、乳幼児突然死、術後低酸素血症）、筋肉関連の呼吸障害、長期的な人工呼吸後の呼吸障害、高山に適合過程中の呼吸障害、閉塞型および混合型の睡眠時無呼吸、低酸素症および高炭酸ガス血症を伴う急性および慢性の肺疾患。
【００８２】
さらに、化合物は、上気道の筋緊張を高めて、いびきを抑える。従って、前述の化合物は、睡眠時無呼吸および筋肉関連の呼吸障害を予防および治療する医薬を製造するため、ならびにいびきを予防および治療するための医薬を製造するため、有利に使用される。
【００８３】
式ＩのＮＨＥインヒビターと炭酸脱水酵素インヒビター（例えば、アセタゾラミド）との組合せは、有利と考えることができ、後者は代謝アシドーシスをもたらし、従ってそれ
自体呼吸活性を増大させ、その結果活性成分の作用の増強および使用量の低減が達成される。
【００８４】
それらのＮＨＥ３阻害作用の結果として、本発明の化合物は、毒性事象および病原事象において迅速に消耗されることによって細胞損傷または細胞死の原因となる細胞エネルギーの蓄えを保護する。近位細管におけるエネルギー集約型ＡＴＰ消費ナトリウム吸収は、ＮＨＥ３インヒビターの影響を受けて一時的に中断するので、細胞は急性の病原性状態、虚血性状態または毒性状態をしのぎ得る。従って、本化合物は、例えば、虚血性病毒（ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｎｏｘａｅ）（例えば、急性腎不全）を治療するための医薬として適切である。さらに、本化合物はまた、全ての慢性腎障害およびタンパク質の沈着の増加の結果として慢性腎不全をもたらす腎炎型（ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ  ｆｏｒｍ）を治療するのに適切である。従って、式Ｉの化合物は、後期糖尿病性損傷、糖尿病性ネフロパシーおよび慢性腎障害、特に増加したタンパク質／アルブミン沈着に関連する全ての腎臓の炎症（腎炎（ｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ））を治療するための医薬を製造するのに適切である。
【００８５】
本発明に従って使用される化合物は、緩下剤効果を有し、従って下剤としてまたは切迫した便秘の事象において、有利に使用できることがわかった。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、例えば、腸領域における虚血性状態、および／またはその後の再潅流、または炎症性の状態および事象によって誘発される急性または慢性の腸管障害を予防および治療するのに有利に使用され得る。このような合併症は、例えば外科的介入後便秘の事象において頻繁に観察されるような、例えば不十分な腸蠕動運動または非常に低下した腸活性の結果として、生じ得る。
【００８７】
本発明の化合物を用いると、胆石形成を予防する可能がある。
本発明のＮＨＥインヒビターは、一般的に、虚血および再潅流によって引き起こされる障害を治療するのに適切である。
【００８８】
それらの薬理学的特性の結果として、本発明の化合物は、不整脈治療薬として適切である。それらの心臓保護成分の結果として、ＮＨＥインヒビターは、梗塞の予防および梗塞の治療、ならびに狭心症の治療にも、著しく適切であり、その場合には、それらはまた、虚血誘発状態の発症において、特に虚血誘発性心不整脈発症の引き金において、病態生理学的過程を、阻害するかまたは非常に低下させる。病的低酸素のおよび虚血状況に対するその保護作用のために、本発明に従って使用される式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換輸送機構の阻害の結果として、虚血によって誘発された全ての急性もしくは慢性の損傷またはそれによって一次的もしくは二次的に誘発された疾患を治療するための医薬として使用され得る。
【００８９】
本発明はまた、外科的介入のための医薬としてのそれらの使用に関する。例えば、本発明の化合物は、臓器移植において使用され得、その場合、化合物は、摘出前および摘出中のドナーの臓器を保護するため、および摘出した臓器の保護のため、例えば、生理学的な浴液を用いた処置の際、または生理学的な浴液の中でそれを保存する際に、そしてまた、式Ｉの化合物を用いて前処理した臓器をレセピエント内へ移入する際に摘出された臓器を保護するための両方に使用することができる。
【００９０】
同様に、本化合物は、血管形成外科的介入（例えば、心臓の、ならびに末梢器官および末梢血管の）を行う際の、有用な保護医薬である。
さらに、本発明の化合物は、バイパス術、例えば冠状血管上のバイパス術でおよび冠動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）のバイパス術を行う場合に使用し得る。
【００９１】
虚血誘発損傷に対するそれらの作用により、本発明の式Ｉの化合物は、心拍停止後の蘇生に使用し得る。
虚血誘発損傷に対するそれらの保護作用により、本化合物はまた、神経系、特にＣＮＳの虚血を治療する医薬としても適切であり、それらの場合、これらは、例えば発作または脳水腫の治療に適切である。
【００９２】
ＮＨＥインヒビターは、特に、虚血および再潅流により引き起こされる損傷に対してだけでなく、特にガン治療および自己免疫疾患の治療において使用されるような医薬の細胞毒性作用に対してもヒトの組織および臓器を効果的に保護するので、式Ｉの化合物とそれらの組合せ投与は、治療の細胞毒性を減少または抑制するのに適切である。ＮＨＥインヒビターとの共投薬（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の結果として、細胞毒性が減少（特に、心臓毒性の減少）すると、細胞毒性を有する治療薬の用量を増加させ、そして／またはこのような医薬を用いる薬物治療の延長を可能にする。このような細胞毒性治療の治療上の利点は、ＮＨＥインヒビターとの組み合わせにより大幅に増大し得る。式Ｉの化合物は、望ましくはない心臓毒性成分を有する医薬を用いる治療を改善するのに特に適切である。
【００９３】
一般的に、本明細書中に記載されるＮＨＥインヒビターは、同様に、細胞内のｐＨを調整する他の化合物と有利に組み合わせることができ、それらの場合、可能な組合せパートナーは、炭酸脱水酵素の酵素グループのインヒビター、重炭酸イオン輸送システム（例えば、重炭酸ナトリウム共輸送体（ＮＢＣ）またはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換輸送体（ＮＣＢＥ））のインヒビターであり、そして他のＮＨＥサブタイプに対して阻害作用を有する他のＮＨＥインヒビターとも有利に組み合わせることができ、本明細書中に記載されるＮＨＥインヒビターの薬理学的に関連したｐＨ調整作用を増強または調節し得るためである。
【００９４】
虚血誘発損傷に対するそれらの保護作用により、本発明の化合物はまた、神経系、特に中枢神経系の虚血を治療する医薬として適切であり、それらの場合、これらは、例えば、発作または脳水腫を治療するのに適切である。
【００９５】
式Ｉの化合物はまた、さらに、本明細書に記載された化合物は、中枢神経系の過剰興奮能により誘発された疾患および障害を治療および予防するのに、特にてんかん性障害、中枢系に誘発された間代性および緊張性の痙攣、心理的うつ状態、不安障害および精神病を治療するのに適切である。これらの場合において、本発明のＮＨＥインヒビターは、単独でまたは他の抗てんかん活性物質（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ
ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）もしくは抗精神病活性成分、または炭酸脱水酵素インヒビター（例えば、アセタゾラミド）、そしてまたＮＨＥまたはナトリウム依存性塩化物−重炭酸塩交換輸送体（ＮＣＢＥ）のさらなるインヒビターと組み合わせて利用してもよい。
【００９６】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は、同様に、ある種のショック（例えば、アレルギー性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショックおよび細菌性ショック）を治療するのに適切である。
【００９７】
式Ｉの化合物はまた、同様に、ＮＨＥインヒビターとして、それら自体が血小板凝集も阻害することができるので、血栓性障害の予防および治療のために使用され得る。それらはまた、虚血および再灌流の後に起こる、炎症メディエーターおよび血液凝固メディエーター、特に、フォン・ビルブランド因子および血栓形成性セレクチンタンパク質の過剰放出を阻害または予防し得る。これは、血栓形成性因子および炎症関連因子の病原性作用を低減および排除できる。従って、本発明のＮＨＥインヒビターは、さらなる抗凝固活性および／または血栓溶解活性の成分（例えば、組み換えまたは天然の組織プラスミノーゲン
アクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アセチルサリチル酸、トロンビンアンタゴニスト、第Ｘａ因子アンタゴニスト、線維素溶解（ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ）活性薬、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼインヒビター、第VIIａ因子アンタゴニスト、クロピドグレル、チクロピジンなど）と組み合わせることができる。本発明のＮＨＥインヒビターとＮＣＢＥインヒビターおよび／または炭酸脱水酵素のインヒビター（例えば、アセタゾラミド）との組み合わせ使用が、特に有利である。
【００９８】
さらに、本発明のＮＨＥインヒビターは、細胞増殖（例えば、線維芽細胞増殖および血管平滑筋細胞の増殖）に対する強い阻害作用を特徴とする。従って、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因となる障害に対する有益な治療剤として有用であり、従って抗アテローム性動脈硬化薬、慢性腎不全、癌に対する薬物として使用され得る。従って、これらは、器官、例えば心臓および前立腺の肥大および過形成を治療するために使用され得る。従って、式Ｉの化合物は、心不全（うっ血性心不全＝ＣＨＦ）の予防および治療に、また前立腺過形成または前立腺肥大の治療および予防に適切である。
【００９９】
ＮＨＥインヒビターはまた、腺維性障害の遅延または予防を特徴とする。従って、それらは、心臓線維症、ならびに肺線維症、肝線維症、腎線維症および他の腺維性障害を治療するための優れた薬剤として適切である。
【０１００】
本態性高血圧においてはＮＨＥの有意な上昇があるので、式Ｉの化合物は、高血圧および心臓血管障害の予防および治療に適切である。これらの場合、それらは高血圧の治療および心臓血管障害の治療のために、単独でまたは適切な組み合わせパートナーと共に使用され得る。例えば、チアジド様作用を有する利尿薬、ループ利尿薬、アルドステロンおよび仮性アルドステロンアンタゴニスト（例えばヒドロクロロチアジド、インダパミド、ポリチアジド、フロセミド、ピレタニド、トラセミド、ブメタニド、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトンまたはエプレロン(ｅｐｌｅｒｏｎｅ)）の１種またはそれ以上を、式Ｉの化合物と組み合わせてもよい。さらに、本発明のＮＨＥインヒビターは、カルシウムアンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ジルチアゼム、アムロジピンもしくはニフェジピン）およびＡＣＥインヒビター（例えば、ラミプリル、エナラプリル、リシノプリル、フォシノプリルもしくはカプトプリル）と組み合わせて使用してもよい。さらに好ましい組み合わせのパートナーはまた、β遮断薬（例えば、メトプロロール、アルブテロールなど）、アンギオテンシンレセプターおよびそのレセプターサブタイプのアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、オマパトリラト、ゲモパトリラト(ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ)、エンドセリンアンタゴニスト、レニンインヒビター、アデノシンレセプターアゴニストおよびカリウムチャンネルのインヒビターおよびアクチベーター（例えば、グリベンクラミド、グリメピリド、ジアゾキシド、クロマカリム、ミノキシジル、およびそれらの誘導体）、ミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウムチャンネル（ｍｉｔｏＫ（ＡＴＰ）チャンネル）のアクチベーター、さらなるカリウムチャネルのインヒビター（例えば、Ｋｖ１.５など）が挙げられる。
【０１０１】
それらの抗炎症作用のために、本発明のＮＨＥインヒビターは、抗炎症薬として使用し得る。メカニズム用語（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｔｅｒｍ）では、炎症メディエーターの放出阻害がこれに関連して注目に値する。従って、本化合物は、慢性および急性の炎症性疾患の予防または治療に単独で、または抗炎症薬と組合せて使用され得る。有利に使用される組合せパートナーは、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬である。
【０１０２】
ＮＨＥインヒビターは血清リポタンパク質に対して有益な作用を示すことがさらにわかった。従って、それらは、原因となる危険因子を排除することによって、アテローム性動脈硬化症病変を予防しおよび退縮させるために使用され得る。これらとしては、一次性高脂血症だけでなく、例えば糖尿病の場合に起る特定の二次性高脂血症もまた含まれる。さらに、ＮＨＥインヒビターは、代謝異常により誘発される梗塞を明確に低減させ、特に、誘発された梗塞の大きさおよびそれらの重症度を有意に低減させる。従って、式ＩのＮＨＥインヒビターは、高コレステロール血症を治療する医薬を製造するため；アテローム発生を予防する医薬を製造するため；アテローム性動脈硬化症を予防および治療する医薬を製造するため；上昇したコレステロールレベルにより誘発される疾患を予防および治療する医薬を製造するため；内皮機能障害により誘発される疾患を予防および治療する医薬を製造するため；アテローム性動脈硬化症が誘発する高血圧症を予防および治療する医薬を製造するため；アテローム性動脈硬化症が誘発する血栓症を予防および治療する医薬を製造するため；高コレステロール血症が誘発するおよび内皮機能障害が誘発する虚血性損傷および虚血後再潅流損傷を予防および治療する医薬を製造するため；心臓肥大および心筋症ならびにうっ血性心不全（ＣＨＦ）を予防および治療する医薬を製造するため；高コレステロール血症が誘発するおよび内皮機能障害が誘発する冠動脈攣縮および心筋梗塞を予防および治療する医薬を製造するため；血圧降下剤、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよびアンギオテンシンレセプターアンタゴニストと組合せた前記障害を治療する医薬を製造するために、有利に使用される。式ＩのＮＨＥインヒビターと血中脂肪レベルを低下させる活性成分、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチンまたはプラバスタチン）の組合せは、効果が増強され、活性成分の使用を減少させる有利な組合せを構成する（後者は脂質低下作用をもたらし、従って式ＩのＮＨＥインヒビターの脂質低下特性を増大させる）。
【０１０３】
従って、ＮＨＥインヒビターは、種々の原因による内皮損傷に対して効果的な保護をもたらす。内皮機能障害症候群に対するこのような血管保護作用は、ＮＨＥインヒビターが冠動脈攣縮、末梢血管疾患、特に間欠性跛行、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症、左心室肥大および拡張型心筋症ならびに血栓性障害を予防および治療するための価値ある医薬であることを意味する。
ＮＨＥインヒビターは、例えば、抑制されたインスリン抵抗性を有する非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療に適切であることがさらにわかった。この場合、本発明の化合物を、ビグアニド類（例えば、メトホルミン）と、抗糖尿病性スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリメピリド、トルブタミドなど）と、グルコシダーゼインヒビターと、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなど）と、種々の投薬形態のインスリン製品と、ＤＢ４インヒビターと、インスリン感受性増強薬と、またはメグリチニドと組み合わせることによって、本発明の化合物の抗糖尿病活性および作用の質を増強することが好ましい。
【０１０４】
急性の抗糖尿病作用に加えて、ＮＨＥインヒビターは、糖尿病の後期合併症の進行を妨げ、従って糖尿病からの後期損傷（例えば、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症および糖尿病の結果として起る他の障害）を予防および治療する医薬として使用され得る。それらを、ＮＩＤＤＭ治療のもとに上記した抗糖尿病薬と有利に組み合わせてもよい。この点に関連して、インスリンの効果的な投薬形態との組み合わせが特に重要であり得る。
【０１０５】
急性の虚血事象およびその後の同じく急性のストレス性再灌流事象（ｓｔｒｅｓｓｉｎｇ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｅｖｅｎｔ）に対する保護作用に加えて、ＮＨＥインヒビターはまた、慢性的に進行する加齢過程の兆候に関連し、そして急性の虚血状態および正常な非虚血状態とは無関係に起こり得る全哺乳類生物の疾患および障害に対して直接的な治療上有用な作用を示す。今や、ＮＨＥインヒビターを用いる治療を可能にする、長い加齢期間を経て誘発されたこれらの病理学的な加齢兆候（例えば、疾患、病弱および死亡）は、重要器官およびそれらの機能における加齢関連の変化により本質的に引き起こされる疾患および障害であり、老化する生命体においてますます重要性を増している。
【０１０６】
加齢に伴う機能障害または加齢に伴う器官損耗の兆候と関係がある障害は、例えば、収縮および弛緩反応に対する血管の不十分な応答および反応性である。心臓血管系、すなわち生命および健康の重要な過程である収縮および弛緩の刺激に対する血管の反応性の加齢に伴う低下は、ＮＨＥインヒビターにより有意に排除または軽減され得る。血管の反応性の維持の１つの重要な機能および尺度は、内皮機能障害の加齢に伴う進行の遮断または遅延であり、それはＮＨＥインヒビターにより極めて有意に排除され得る。従って、ＮＨＥインヒビターは、内皮機能障害、特に、間欠性跛行の加齢に伴う進行を治療および予防するのに極めて適切である。従って、ＮＨＥインヒビターはまた、心筋梗塞、うっ血性心不全（ＣＨＦ）を予防および治療するのに、および加齢に伴う癌の形成を治療、特に予防するのに極めて適切である。
これに関連して、血圧降下剤（例えば、ＡＣＥインヒビター、アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、利尿薬、Ｃａ2+アンタゴニストなど）とまたは代謝正常化剤（ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ−ｎｏｒｍａｌｉｚｉｎｇ  ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）（例えば、コレステロール低下薬）との組み合わせが有用である。従って、式Ｉの化合物は、加齢に伴う組織の変化の予防のため、健康維持のためおよび質の高い生活を維持しながらの延命のためにも適している。
【０１０７】
本発明の化合物は、多くの障害（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において容易に測定可能な細胞（例えば、赤血球、血小板または白血球）中でさえも上昇している細胞ナトリウム／プロトン対向輸送体（Ｎａ／Ｈ交換輸送体）の有効なインヒビターである。従って、本発明に従って使用される化合物は、例えば、様々な種類の高血圧症だけでなく、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および糖尿病の後期合併症、増殖性障害などの測定および識別のための診断剤としてのそれらの使用において優れた簡便な科学的道具として適切である。
【０１０８】
さらに、ＮＨＥインヒビターは、細菌および原生動物によって引き起こされる障害（ヒトおよび動物）の治療に適切である。原生動物によって引き起こされる疾患としては、特に、ヒトにおけるマラリアまたは家禽におけるコクシジウム病が挙げられる。本化合物はまた、ヒト医学および獣医学および作物保護において吸汁寄生虫（ｓｕｃｋｉｎｇ  ｐａｒａｓｉｔｅ）を防除する薬物として適切である。ヒト医学および獣医学において吸血寄生虫（ｂｌｏｏｄ  ｓｕｃｋｉｎｇ  ｐａｒａｓｉｔｅ）に対する薬物として使用するのが好ましい。
【０１０９】
従って、上述の化合物は、呼吸駆動の障害の、呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、睡眠時無呼吸の、いびきの、急性および慢性の腎障害の、急性腎不全のおよび慢性腎不全の、腸機能の障害の、高血圧の、本態性高血圧の、中枢神経系の障害の、ＣＮＳ過剰興奮能、てんかんおよび中枢誘発性痙攣により生じる障害の、または不安状態、うつ病および精神病の、末梢または中枢神経系の虚血状態のまたは発作の、虚血事象または再灌流事象により引き起こされる末梢器官または四肢に対する急性および慢性の損傷およびそれらの障害の、アテローム性動脈硬化症の、脂質代謝障害の、血栓症の、胆管機能の障害の、外部寄生虫による侵襲の、内皮機能障害により引き起こされる障害の、原虫性障害の、マラリアの、治療または予防のため、外科的処置のための移植片の保存および貯蔵のため、外科手術および臓器移植における使用のため、またはショック状態のまたは糖尿病および糖尿病からの後期損傷の、または細胞増殖が一次的もしくは二次的原因を構成する疾患の治療のため、ならびに健康を維持および寿命を延ばすため、の医薬を製造するために、単独で、または他の医薬もしくは活性成分と組み合わせて有利に使用される。
【０１１０】
本発明は、さらに、医薬として使用するための式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する、ヒト、動物または植物保護（ｐｈｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）に使用するための薬物に関し、そしてまた、有効量の式Ｉの化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を単独でまたは１種またはそれ以上の他の薬理学的活性成分または医薬と組み合わせて含有する、ヒト、動物または植物保護に使用するための薬物に関する。
【０１１１】
式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬は、例えば、経口的、非経口的、筋肉内、静脈内、直腸、経鼻的に、吸入により、皮下に、または適切な経皮投与形態で投与され得、好ましい投与は、障害の特性に依存する。式Ｉの化合物は、獣医学およびヒト医学の両方において、ならびに作物保護において、単独で、または医薬品賦形剤と共に使用され得る。医薬は、一般的に、投薬単位あたり０.０１ｍｇ〜１ｇの量で式Ｉの活性成分および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する。
【０１１２】
所望の医薬製剤に適切な賦形剤は、専門知識に基づいて当業者によく知られている。溶媒、ゲル化剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤および他の活性成分担体に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味矯臭料、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【０１１３】
経口投与形態用には、活性化合物は、この目的に適切な添加剤（例えば、担体、安定剤または不活性希釈剤）と混合され、そして通常の方法によって適切な投薬形態（例えば、錠剤、コーティング錠剤、ゼラチン硬カプセル剤、水性、アルコール性または油性の液剤）に変換する。有用な不活性担体の例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン（特にコーンスターチ）が挙げられる。その調製は、乾式顆粒剤または湿式顆粒剤のいずれかの形態であり得る。有用な油性担体または有用な溶媒の例としては、植物油または動物油（例えば、ひまわり油または肝油）が挙げられる。
【０１１４】
皮下投与、経皮投与または静脈内投与用には、使用される活性化合物を、必要に応じてこの目的のための慣用的な物質（例えば、可溶化剤、乳化剤またはさらなる賦形剤）と共に溶液、懸濁液または乳濁液に変換する。有用な溶媒の例としては、水、生理食塩水またはアルコール（例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール）そしてさらにまた糖溶液（例えば、グルコース溶液もしくはマンニトール溶液）、または記載された種々の溶媒の混合物が挙げられる。
【０１１５】
エアゾールまたはスプレーの形態での投与に適切な医薬製剤の例は、薬学的に受容可能な溶媒（特に、エタノールまたは水）、またはこのような溶媒の混合物中の式Ｉの活性成分の液剤、懸濁剤または乳剤である。必要に応じて、製剤はまた、他の医薬賦形剤（例えば、界面活性剤、乳化剤および安定剤）およびプロペラントガスを含有してもよい。このような製剤は、一般的に、約０.１〜１０質量％、特に約０.３〜３質量％の濃度で活性成分を含有する。
【０１１６】
投与すべき式Ｉの活性成分の投薬量および投与頻度は、使用される化合物の効能および作用持続時間；さらにまた、治療しようとする疾患の性質および重症度、そしてまた、治療しようとする哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に依存する。
【０１１７】
平均して、体重約７５ｋｇの患者の場合、式Ｉの化合物の日用量は、少なくとも０.００１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.１ｍｇ／ｋｇ体重〜多くとも３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重までである。急性状況において、例えば、高山において無呼吸状態（ａｐｎｅｔｉｃ  ｓｔａｔｅｓ）に罹った直後には、かなり高い投薬量さえ必要となり得る。特に、静脈内投与の場合、例えば、集中治療室の心臓発作患者では、１日あたり３００ｍｇ／ｋｇまでが必要となり得る。日用量は、１回またはそれ以上（例えば、４回まで）の個々の用量に分割することができる。
【実施例】
【０１１８】
実験の説明および実施例
使用される略語リスト：
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｒｔ    保持時間
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ａｂｓ．    無水
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＡＣＮ    アセトニトリル
ｍｉｎ．    分
ｈ    時間
ＥＤＣ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＡｉＢＮ    ２,２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＣＩ    化学イオン化
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
ｍ    多重線
ｄ    二重線
ｓ    一重線
【０１１９】
概略：
式ＩのＣ−４でのエピマーについて、通常、１つのエピマーが他のものよりも活性がある。
【化２３】
2008526906.tif 000025
従って、使用されるオルトアミン、メタアミンおよびパラアミンのいくつかの鏡像異性体（２−、３−または４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン、例えば、２−、３−または４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン）を、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように、キラル相で分離した。式VIIIのラセミ体アミンを、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造し：例えば、ラセミ体パラ−アミン：４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（実施例１、中間体６）；メタ−アミン：３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（実施例２、中間体１）、オルト−アミン：２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（実施例３、中間体５）、次いでＷＯ２００４０８５４０４に記載されるようにそれらの鏡像異性体に分離し得る：例えば、鏡像異性的に純粋なパラ−アミン：（Ｓ）−４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（実施例４２、中間体１、鏡像異性体Ｂ）；メタ−アミン：（Ｓ）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（実施例２０、中間体、鏡像異性体Ｂ）；オルト−アミン：（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（実施例４１、中間体１、鏡像異性体Ｂ）。２−（６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミンおよび対応するそれらの（Ｒ）−鏡像異性体および（Ｓ）−鏡像異性体を、実施例４１ｂ）に記載されるように製造し得る。
【０１２０】
他に規定されない限り、記載される合成を、アルゴンのような保護ガスの存在下、必要な場合、撹拌棒、クーラー、滴下漏斗などを備える一つ口、二つ口または三つ口フラスコのような標準的な反応容器中で、当業者に公知の様式で行った。他に規定されない限り、溶媒は、適切な真空度および適切な温度で回転エバポレーターを用いて取り除いた。
【０１２１】
条件：
分取用ＨＰＬＣ：
以下の条件下で分取用ＨＰＬＣを行った：
固定相：Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ１８（１０μＭ）  ２５０×２５ｍｍ
移動相：９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→４０分で９０％アセトニトリル；２５ｍｌ／分
分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ
ＨＰＬＣ方法
【０１２２】
方法Ａ：
固定相：ＹＭＣ  Ｊ'ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０×２.１ｍｍ
移動相：９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→１.９分で９５％；アセトニトリル；０.５分で９５％アセトニトリル→０.０５分で１０％アセトニトリル；１ｍｌ／分。
【０１２３】
方法Ｂ：
固定相：ＹＭＣ  Ｊ'ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０  ２０×２.１ｍｍ
移動相：９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→２.０分で９５％アセトニトリル；０.４分で９５％アセトニトリル→０.０５分で４％アセトニトリル；１ｍｌ／分
【０１２４】
質量分析
質量分析計をＨＰＬＣに直接連結した（ＬＣ−ＭＳ）。使用されるイオン化法は、他に規定されない限り、エレクトロスプレー（ＥＳＩ+）であった。報告される保持時間は、上記のＨＰＬＣ条件でＬＣ−ＭＳカップリングにおいて得られたような適切な化合物のイオン電流の最大シグナルに関連する。
【０１２５】
実施例１：３−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２４】
2008526906.tif 000026
【０１２６】
ａ）エチル｛３−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ウレイド｝アセテート塩酸塩；
【化２５】
2008526906.tif 000027
４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（９５ｍｇ；ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、アセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、そして撹拌しながらエチルイソシアナトアセテート（３０ｍｇ）を滴下して加えた。４時間後、溶液を濃縮し、そして残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を炭酸カリウムで中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで乾燥状態まで濃縮した。残留物を塩酸水溶液に溶解し、そして凍結乾燥させた。所望の化合物（１０７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ａ）：１.１４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４３６．５
【０１２７】
ｂ）３−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
初めに、エチル｛３−［４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ウレイド｝アセテート塩酸塩（３０ｍｇ）を入れた。水（３ｍｌ）および１０％塩酸（２３１μｌ）を添加し、次いで３時間撹拌しながら還流させた。反応溶液を冷却し、そして凍結乾燥させた後、白色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ａ）：０.９８分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３９０.４
【０１２８】
実施例２：３−［４−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
【化２６】
2008526906.tif 000028
実施例２を実施例１と同様に合成した。この目的のために必要な（Ｓ）−４−（６，８−ジクロロ−２メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、キラル相で分離することによってラセミ化合物から得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.８９分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３９０.１
【０１２９】
実施例３：３−［３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２７】
2008526906.tif 000029
実施例３を実施例１と同様に合成した。この目的のために必要な３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミンを、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ａ）：０.９６分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３９０．３
【０１３０】
実施例４：３−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
【化２８】
2008526906.tif 000030
実施例４を実施例１と同様に合成した。この目的のために必要な（Ｓ）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、キラル相で分離することによってラセミ化合物から得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.９０分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３９０．０
【０１３１】
実施例５：３−［２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
【化２９】
2008526906.tif 000031
実施例５を実施例１と同様に合成した。この目的のために必要な２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミンを、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されように得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ａ）：１.０４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３９０．４
【０１３２】
実施例６：３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
【化３０】
2008526906.tif 000032
実施例６を実施例１と同様に合成した。この目的のために必要な（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、キラル相で分離することによってラセミ化合物から得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.９８分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３９０.０
【０１３３】
実施例７：１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
【化３１】
2008526906.tif 000033
初めに、（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（１００ｍｇ；鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、コハク酸（５８ｍｇ）と共にフラスコに入れた。これにポリリン酸（約２ｍｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１３５℃で撹拌した。４時間後、少量のコハク酸（約９ｍｇ）を添加した。１３５℃でさらに２時間後、混合物を室温で一晩放置した。ワークアップのために、混合物を氷水上に注ぎ、そして酸性相を飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ１０に調整し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を炭酸カリウムで中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。残留物を塩酸水溶液に溶解し、そして凍結乾燥させた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０３分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３８９．０
【０１３４】
実施例８：６，８−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジオキソ−１−λ6−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化３２】
2008526906.tif 000034
２−クロロエチルアミン塩酸塩（７５ｍｇ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中塩化スルフリル（０.３２ｍｌ）と共に、７５〜８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した混合物
を濃縮し、残留物を無水エーテル（１ｍｌ）に溶解した。クロロスルホンアミドを含むエーテル相を、−７０℃で４−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（１１０ｍｇ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）、無水ジエチルエーテル（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（８５μｌ）の溶液に滴下して加えた。添加が終了した後、反応混合物をそのままにして室温になるにまかせ、そしてさらに２.５時間撹拌した。次いで、これを、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３：１）の混合物と混合し、そして少量のエーテルを添加した。相を分離し、そして水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。
【０１３５】
粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を炭酸カリウムで中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。このようにして得た生成物の一部（２０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（０.５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６.２ｍｇ）と混合し、そして室温で６時間撹拌した。冷凍庫で一晩保存した後、ＤＭＳＯを高真空下で除去し、そして残留物を少量の水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびエーテルと混合した。相を分離し、そして水相をジエチルエーテルで２回より多く抽出した。合わせたエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を炭酸カリウムで中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。残留物を塩酸水溶液に溶解し、そして凍結乾燥させた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０２分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４１２．１
【０１３６】
対応するアミン（これらのいくつかは鏡像異性的に純粋な形態で使用した）および対応するジカルボン酸から開始して、以下の化合物を同様に製造した。
【０１３７】
【表１】
2008526906.tif 000035
【０１３８】
【表２】
2008526906.tif 000036
【０１３９】
【表３】
2008526906.tif 000037
【０１４０】
【表４】
2008526906.tif 000038
【０１４１】
【表５】
2008526906.tif 000039
【０１４２】
【表６】
2008526906.tif 000040
【０１４３】
【表７】
2008526906.tif 000041
【０１４４】
実施例３５：１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート
【化３３】
2008526906.tif 000042
【０１４５】
ａ）Ｎ−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−４ヒドロキシブチルアミド
【化３４】
2008526906.tif 000043
初めに、（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（１００ｍｇ、鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中γ−ブチロラクトン（８４ｍｇ）と共に入れ、次いで０℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ；２Ｍ／ＴＨＦ；０.６５ｍｌ）を１５分内に滴下して加えた。０℃で１０分間撹拌した後、氷浴を取り除き、そして混合物をさらに２時間撹拌した。反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（０.６ｍｌ）、酢酸エチルおよび水と混合した。相を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を炭酸カリウムで中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.９８分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３９３．１
【０１４６】
ｂ）１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート
Ｎ−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−４−ヒドロキシブチルアミド（１００ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（７７μｌ）および塩化メタンスルホニル（４４μｌ）のＴＨＦ（０.５ｍｌ）溶液を滴下して加えた。室温にて６時間撹拌した後、ＴＨＦを除去し、そして残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合した。酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物の一部（４４ｍｇ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、そして反応混合物を０℃に冷却した。この温度でナトリウムヘキサメチルジシラジド（９６μｌ）を１０分内に滴下して加えた。続いて、混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した後、氷浴を取り除いた。１.５時間後、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（０.２ｍｌ）および水と混合した。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を炭酸カリウムで中和し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３７５.１
【０１４７】
実施例３６：１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン塩酸塩
【化３５】
2008526906.tif 000044
【０１４８】
ａ）４−クロロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ブチルアミド
【化３６】
2008526906.tif 000045
２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（２５０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。撹拌しながら４−クロロブチリルクロリド（１１５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２０８μｌ）を添加した。混合物を室温で約３時間撹拌した。一晩放置した後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を炭酸水素ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、これらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。油状の生成物（２９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４１１.０
【０１４９】
ｂ）１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−オン塩酸塩
４−クロロ−Ｎ−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ブチルアミド（２４９ｍｇ）を無水ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解し、そして微粉状の乾燥炭酸カリウム（２５０ｍｇ）を添加した。防湿しながら、混合物を室温で４時間激しく撹拌した。一晩放置した後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を炭酸水素ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。残留物を水／アセトニトリルに溶解し、そして０.１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調整した。一晩かけて凍結乾燥させた後、所望の生成物（１１６ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０６分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３７５.１
【０１５０】
実施例３７：１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］ピロリジン−２−オン
【化３７】
2008526906.tif 000046
２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（実施例４１ｂ）から出発して、実施例３６と同様に、表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１２分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４０１.０
【０１５１】
実施例３８：１−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ピペリジン−２−オン
【化３８】
2008526906.tif 000047
（Ｓ）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニルアミン（鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）およびδ−バレロラクトンから出発して、実施例３５と同様に、１−［３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］ピペリジン−２−オンを合成した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０５分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３８９.１
【０１５２】
実施例３９：１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
【化３９】
2008526906.tif 000048
【０１５３】
ａ）１−（２−クロロエチル）−３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］尿素
【化４０】
2008526906.tif 000049
（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（１００ｍｇ、鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、そして撹拌しながら４−ニトロフェニルクロロホルマート（７９ｍｇ）と混合した。室温で４時間撹拌した後、混合物を一晩放置した。次の日、追加の４−ニトロフェニルクロロホルマート（１０ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥状態まで濃縮し、そして残留物を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１８０μｌ）を添加した後、２−クロロエチルアミン塩酸塩（６１ｍｇ）の無水ジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を滴下して加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。続いて、混合物を追加の塩化メチレンおよび希炭酸カリウム溶液と混合し、そして有機相を希炭酸カリウム溶液で３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した後、有機相を濃縮し、そして分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。所望の生成物（５０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０５分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４１２．１
【０１５４】
ｂ）１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
１−（２−クロロエチル）−３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］尿素（４０ｍｇ）を無水ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、そして撹拌しながら炭酸カリウム（１４ｍｇ）と混合した。室温で４時間撹拌した後、少量の炭酸カリウム（７ｍｇ）を添加した。一晩放置した後、ＤＭＳＯを減圧下除去し、残留物を少量の水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、続いて、得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製したが、１つの不純物が除去できなかったので、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（８０分内に１００／０〜８８／１２  ジクロロメタン／メタノール）に付した。きれいな画分を合わせ、そして乾燥状態まで濃縮し、続いて、残留物を水および少量の塩酸を用いて凍結乾燥させた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.００分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３７６.０
【０１５５】
実施例４０：１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン塩酸塩
【化４１】
2008526906.tif 000050
【０１５６】
ａ）１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−（２,２−ジエトキシエチル）−尿素
【化４２】
2008526906.tif 000051
（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（７５ｍｇ、鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、実施例２５ａ）と同様に、４−ニトロフェニルクロロホルマート（６４ｍｇ）、次いで２，２−ジエトキシエチルアミン（４６ｍｇ）と反応させた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４６６.１
【０１５７】
ｂ）１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン塩酸塩
１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−（２，２−ジエトキシエチル）尿素（６５ｍｇ）をギ酸（０.４ｍｌ）に溶解し、そして室温で２時間撹拌した。続いて、混合物を水と混合し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮し、そして分取用クロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。残留物をＨＣｌ水溶液に溶解し、そして凍結乾燥させた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０５分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３７４.０
【０１５８】
実施例４１：３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］チアゾリジン−２，４−ジオン
【化４３】
2008526906.tif 000052
【０１５９】
ａ）１−（２−アミノフェニル）−２−［シクロプロピル（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］エタノールおよび２−｛２−［シクロプロピル（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−１−メトキシエチル｝フェニルアミン
【化４４】
2008526906.tif 000053
Ｎ−（２−｛２−［シクロプロピル（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）アセトアミド（４６ｇ、ＷＯ０３４８１２９中の実施例１５と同様にして得た）をメタノール（２５０ｍｌ）に溶解した。撹拌しながら３０％ナトリウムメトキシド溶液をそれらに添加し、次いで混合物を１０時間還流させた。反応を完了させるために、固体ナトリウムメトキシド（１０ｇ）を添加し、そして混合物をさらに４時間還流させた。ワークアップのために、続いて、反応混合物を氷水（１.５ｌ）に添加し、そして酢酸エチルで３回溶離した。合わせた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、１−（２−アミノフェニル）−２−［シクロプロピル（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］エタノール（１４ｇ）
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０３分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３５１．０、
２−｛２−［シクロプロピル（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］−１−メトキシエチル｝フェニルアミン（１３.８ｇ）
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１８分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３６５.０
および２つの生成物の混合画分（５.５ｇ）を得た。
以下のｂ）の下で、１−（２−アミノフェニル）−２−［シクロプロピル−（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］エタノールについて以下に記載されるように、３つの画分の全てを硫酸を用いて環化し、２−（６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミンを得た。
【０１６０】
ｂ）２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミンおよび２−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン
【化４５】
2008526906.tif 000054
１−（２−アミノフェニル）−２−［シクロプロピル（２，４−ジクロロベンジル）アミノ］エタノール（１４ｇ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、そして撹拌しながら０℃に冷却した。冷却条件下、濃硫酸（５０ｍｌ）を滴下して加えた。添加が終了した後、混合物を室温で約７時間、次いで４５℃で２時間撹拌し、この過程においてジクロロメタンをゆっくりとエバポレートさせた。室温にて一晩放置した後、硫酸（５ｍｌ）を再び添加して、そして１２時間温度を６５℃に維持させて反応を完了させた。その後、反応混合物を氷水に添加し、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に調整した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。粗生成物（１２.３ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１〜４：１  酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）に供した。続いて、得られた精製ラセミ生成物（１０.７ｇ）をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ／４５、溶離液：２０：１：１  ヘプタン／イソプロパノール／メタノール＋０.１％ＴＦＡ）でその鏡像異性体に分離した。初めに溶離した２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニルアミン  Ｐ１（７ｇ）およびより遅く溶離した２−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン  Ｐ２（６ｇ）を、それらの２つのＴＦＡ塩の形態で得た。
キラルＨＰＬＣ：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ／４５、２５０×４.６ｍｍ；
溶離液：２０／１／１  ヘプタン／イソプロパノール／メタノール＋０.１％  ＴＦＡ
流速：３０℃で１ｍｌ／分
Ｐ１：Ｒｔ：７.２７分
Ｐ２：Ｒｔ：１２.８１分
【０１６１】
ｃ）フェニル［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−チオカルバメート
【化４６】
2008526906.tif 000055
２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（３００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解したフェニルクロロチオホルマート（７５μｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、そして一晩放置した。次いで、溶媒を除去し、そして残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.８７分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４６９.０
【０１６２】
ｄ）３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］チアゾリジン−２，４−ジオン
フェニル［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−チオカルバメート（５０ｍｇ）を、メタノール（５ｍｌ）中３０％ナトリウムメトキシド溶液に溶解した。溶解させるために、混合物をホットエアガン（ｈｏｔ−ａｉｒ  ｇｕｎ）を用いてゆっくりと加熱した。透明溶液を室温で約３時間撹拌し、そして一晩放置した。続いて、反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。このようにして得た粗生成物（４５ｍｇ）を無水塩化メチレン（３.５ｍｌ）に溶解し、そしてブロモアセチルクロリド（１６.５ｍｇ）を添加した。防湿しながら、混合物を室温で３時間撹拌した。冷凍庫中で一晩放置した後、溶媒および過剰な酸塩化物をエバポレートして除去し、そして残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。得られた残留物（１５ｍｇ）の一部（１２ｍｇ）を水／アセトニトリルに溶解し、少量の塩酸を添加し、そして透明溶液を一晩かけて凍結乾燥させた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.４０分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４３３．０
【０１６３】
実施例４２：３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化４７】
2008526906.tif 000056
（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、実施例４１と同様に反応させた。粗生成物は、ＬＣ−ＭＳにおいて同一質量の二重ピークを示し、従って２つの生成物を分取用ＨＰＬＣで分離し、続いて同定した。不純物画分に加えて、２つの回転異性体Ｐ１およびＰ２を単離した。
【０１６４】
Ｐ１：
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０９分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４０７．０
1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５１−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１５  Ｈｚ，１  Ｈ），
４．３４（ｄ，１５  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１８（ｍ，１  Ｈ），３．６４（ｄ，１５  Ｈｚ，１  Ｈ），３．５０（ｄ，１５  Ｈｚ，１  Ｈ），２．７０（ｍ，１  Ｈ），２．４９（ｍ，ＤＭＳＯを伴う），２．３３（ｓ，３Ｈ）［ｐｐｍ］
【０１６５】
Ｐ２：
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４０７.０
1Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５２−７．２６（ｍ，４  Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１５  Ｈｚ，１  Ｈ），４．３５（ｄ，１５  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１２（ｍ，１  Ｈ），３．６５（ｄ，１５  Ｈｚ，１  Ｈ），３．５０（ｄ，１５  Ｈｚ，１  Ｈ），２．７２（ｍ，１  Ｈ），２．４８（ｍ，ＤＭＳＯを伴う），２．３３（ｓ，３Ｈ）［ｐｐｍ］
【０１６６】
代替の合成：
ブロモアセチルクロリドの代わりに、クロロアセチルクロリドを使用した場合、分取用ＨＰＬＣによって、Ｐ１（＜１０％  1Ｈ  ＮＭＲにより）をわずかにだけ含んだＰ２が主に得られた。
【０１６７】
実施例４３：３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−オキサゾリジン−２，４−ジオン
【化４８】
2008526906.tif 000057
【０１６８】
ａ）［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル−カルバモイル］酢酸メチル
【化４９】
2008526906.tif 000058
（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（３００ｍｇ、鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そして室温で撹拌しながら、ナトリウムヘジサメチルジシラジド溶液（０.５ｍｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）と混合した。３０分後、アセトキシアセチルクロリド（７７μｌ）を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／水に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、そして相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。所望の生成物（３８０ｍｇ）を得た。その４０ｍｇをアセトニトリル／水に溶解し、０.１Ｎ塩酸で酸性化し、そして凍結乾燥させた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０２分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４０７．０
【０１６９】
ｂ）Ｎ−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド
【化５０】
2008526906.tif 000059
酢酸［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル−カルバモイル］メチル（１８０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。撹拌しながら、炭酸カリウム（３０５ｍｇ、微粉状）を添加し、次いで、混合物を室温で４時間効率的に撹拌した。続いて、溶媒をエバポレートして除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水で３回洗浄した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。所望の生成物（１６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.９４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３６５.０
【０１７０】
ｃ）３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド（２０ｍｇ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、そして室温で撹拌しながらナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液（０.５ｍｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）と反応させた。その後、１，１−カルボニルジイミダゾール（１３ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。一晩放置した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／水に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、そして相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。残留物を水／アセトニトリルに溶解し、そして透明溶液を一晩かけて凍結乾燥させた。所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０９分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３９１.０
【０１７１】
実施例４３ａ：３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］オキサゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
【化５１】
2008526906.tif 000060
実施例４３の手順と同様に、表題化合物（２５ｍｇ）を合成した。環化工程において、１，１−カルボニルジイミダゾールの代わりにトリクロロメチルクロロホルマートを使用し、塩酸の存在下、凍結乾燥を行った。
ＬＣＭＳ−Ｒｔ（Ｂ）：１.３１分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４１７.０
【０１７２】
実施例４４：４−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−モルホリン−３，５−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化５２】
2008526906.tif 000061
ａ）４｛［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルカルバモイル］メトキシ｝酢酸トリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2008526906.tif 000062
（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（７０ｍｇ、鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、撹拌しながら無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、そしてジグリコール酸無水物（２７ｍｇ）と混合した。混合物を室温で数時間撹拌し、そして一晩放置した。追加のジグリコール酸無水物（２６ｍｇ）を添加した後、混合物を１０時間撹拌し、一晩放置した。溶媒を除去した後、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、そしてアセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を凍結乾燥させた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.９３分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４２３．１
【０１７３】
ｂ）４−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−モルホリン−３，５−ジオントリフルオロ酢酸塩
４｛［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルカルバモイル］−メトキシ｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ）を、撹拌しながら無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、Ｈｕｎｉｇの塩基（４６μｌ）と混合した。次いで、ＥＤＣ（２２ｍｇ）を添加し、そして混合物を室温で数時間撹拌した。一晩放置した後、追加のＥＤＣ（２２ｍｇ）およびＨｕｎｉｇの塩基（４６μｌ）を添加した。２４時間後、溶媒を除去し、そして残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物含有画分を合わせ、アセトニトリルを取り除き、そして凍結乾燥させた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０７分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４０５．０
【０１７４】
実施例４５：３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【化５４】
2008526906.tif 000063
【０１７５】
ａ）２−クロロエチル［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］カルバメート
【化５５】
2008526906.tif 000064
２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（４００ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、そして２−クロロエチルクロロホルマート（１０２ｍｇ）を撹拌しながら添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を一晩放置した。次いで、溶媒を除去し、そして残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。所望の生成物（３８０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.６６分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４３９.０
【０１７６】
ｂ）３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−オキサゾリジン−２−オン
２−クロロエチル［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］カルバメート（３２０ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。撹拌しながら、水素化ナトリウム（３５ｍｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水で２回洗浄した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｎｔｒｉｌｅ）を回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。残留物をアセトニトリル／水に溶解し、０.１Ｎ塩酸で酸性化し、凍結乾燥させた。塩酸塩として所望の生成物（１７６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１６分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４０３.０
【０１７７】
実施例４６：３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−オキサゾリジン−２−オン
【化５６】
2008526906.tif 000065
【０１７８】
ａ）２−クロロエチル［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］カルバメート
【化５７】
2008526906.tif 000066
実施例４５ａ）と同様に、（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（３００ｍｇ、鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、２−クロロエチルクロロホルマート（１４０ｍｇ）と反応させた。所望の生成物（４００ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１５分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４１３.０
【０１７９】
ｂ）３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
実施例４５ｂ）と同様に、２−クロロエチル［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］カルバメート（３４０ｍｇ）を、水素化ナトリウム（３９ｍｇ）と反応させた。塩酸塩として所望の生成物（２３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０１分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３７７．０
【０１８０】
実施例４７：（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン
【化５８】
2008526906.tif 000067
初めに、（（Ｓ）−５−オキソ−２−トリクロロメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）酢酸（１７１ｍｇ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，２１６５を参照のこと）および塩化チオニル（２ｍｌ）を入れ、そして撹拌しながら４時間加熱還流した。続いて、過剰の塩化チオニルをＲｏｔａｖａｐｏｒで蒸留して除き、残留物を無水トルエン（１４ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミンおよびトリエチルアミン（０.９１ｍｌ）を添加し、そして混合物を２時間還流させた。一晩放置した後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／水と混合し、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に調整し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。所望の化合物（６５ｍｇ）を得、これは回転異性体を示した。しかし、ＬＣ−ＭＳにおいては、弱く、定量できない分裂のみが見られた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０２分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４０５.０
【０１８１】
実施例４８：（Ｒ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン
【化５９】
2008526906.tif 000068
初めに、（（Ｒ）−５−オキソ−２−トリクロロメチル［１，３］ジオキソラン−４−
イル）酢酸（２１４ｍｇ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２、２１６５を参照のこと）および塩化チオニル（２．５ｍｌ）を入れ、そして撹拌しながら４時間加熱還流した。続いて、過剰の塩化チオニルをＲｏｔａｖａｐｏｒで蒸留して除き、残留物を無水トルエン（１８ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１.１３ｍｌ）を添加し、そして混合物を２時間還流させた。続いて、反応混合物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル／水と混合し、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に調整し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。続いて、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化させ、所望の化合物（２４０ｍｇ）を得、これは回転異性体を示し、従ってＬＣ−ＭＳにおいて同一質量の２つのシグナルが見られた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.９９および１.０４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４０５.０
【０１８２】
実施例４９：（Ｒ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン
【化６０】
2008526906.tif 000069
初めに、（（Ｒ）−５−オキソ−２−トリクロロメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）酢酸（９４ｍｇ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，２１６５を参照のこと）および塩化チオニル（２ｍｌ）を入れ、そして撹拌しながら４時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルをＲｏｔａｖａｐｏｒで蒸留して除き、残留物を無水トルエン（１５ｍｌ）に溶解した。固形の２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミントリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０.５ｍｌ）を添加した。続いて、混合物を室温で２時間、ついで６０℃で１時間、次いで８０℃で２時間、最後に１００℃で６時間撹拌した。冷却し、そして溶媒を除去した後、混合物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を凍結乾燥させた。さらなるワークアップのために、次いで、混合物をシリカゲルでさらに精製した（１００：０〜９０：１０  ジクロロメタン／メタノール）。きれいな画分を合わせ、溶媒を取り除いた。水／アセトニトリルから凍結乾燥させ、所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１５分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４３１.０
【０１８３】
実施例５０：（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン
【化６１】
2008526906.tif 000070
実施例４９と同様に、（（Ｒ）−５−オキソ−２−トリクロロメチル［１，３］ジオキソラン−４−イル）酢酸（９４ｍｇ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，２１６５を参照のこと）、塩化チオニル（２ｍｌ）および２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミントリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）を反応させた。水／アセトニトリルから凍結乾燥させ、所望の生成物（３１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１３分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４１３.０
【０１８４】
実施例５１：（Ｒ）−６，８−ジクロロ−４−［２−（１，１−ジオキソ−１−λ6−イソチアゾリジン−２−イル）フェニル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【化６２】
2008526906.tif 000071
初めに、（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（１００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（８ｍｌ）に入れ、そして室温で３−クロロプロパンスルホニルクロリド（１１６ｍｇ、無水ＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解した）を滴下して加え、続いて反応混合物を１６時間還流させた。反応を完了させるために、クロロプロパンスルホニルクロリド（８ｍｇ）をもう一度添加し、次いでナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液（０.２ｍｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。室温で３０分間撹拌し、次いで還流させた後、さらに当量のナトリウムヘキサメチルジシラジド溶液を添加し、そして再び還流させ、反応を完了させた。続いて、混合物を室温で水と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。続いて、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。残留物を水／塩酸に溶解し、そして凍結乾燥させた。表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０５分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４１１.０
【０１８５】
実施例５２：１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ピロリジン−２，５−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化６３】
2008526906.tif 000072
【０１８６】
ａ）Ｎ−｛２−［２−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アセトアミド
【化６４】
2008526906.tif 000073
２，４−ジクロロベンジルアミン（２.１ｍｌ）を無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、そして無水エタノール（５０ｍｌ）に溶解したＮ−［２−（２−ブロモアセチル）フェニル］アセトアミド（２ｇ）を、室温で撹拌しながら滴下して加えた。３０分後、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ）を氷冷しながら添加し、そしてさらに１.５時間撹拌した。続いて、溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチル／水の混合物に溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を分取用クロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を炭酸カリウムで塩基性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。表題化合物（７２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.９３分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３５３.０
【０１８７】
ｂ）１−（２−アミノフェニル）−２−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）エタノール
【化６５】
2008526906.tif 000074
Ｎ−｛２−［２−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アセトアミド（１００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、そしてナトリウムメトキシド溶液（０.３ｍｌ；メタノール中３０％）と混合した。６時間還流した後、反応混合物を氷水に注ぎ、２Ｎ塩酸で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸カリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。所望の化合物（３４ｍｇ）を得、これを直接さらに反応させた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.９０分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３１１.０
【０１８８】
ｃ）２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン
【化６６】
2008526906.tif 000075
１−（２−アミノフェニル）−２−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）エタノール（３４ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、そして氷冷し、撹拌しながら濃硫酸と混合した。続いて、氷浴を取り除き、そしてジクロロメタンをエバポレートして除去しながら、混合物を８０℃で１０時間撹拌した。冷却後、反応混合物を、氷冷しながら氷水と混合し、そして１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。水相をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製した。所望の化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.９９分；
［Ｍ＋Ｈ+］：２９３.０
【０１８９】
ｄ）１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオントリフルオロ酢酸塩
２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（２２ｍｇ）を、密閉したねじぶた付試験管中でコハク酸（１０ｍｇ）およびポリリン酸（２ｍｌ）と共に１５０℃で３時間加熱した。ワークアップのために、まだ温かい反応混合物を氷水に添加し、そして飽和炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。水相を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして残留物を凍結乾燥させた。表題化合物（７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３７５．０
【０１９０】
実施例５３：３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
【化６７】
2008526906.tif 000076
２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（実施例４１ｂ）およびエチルイソシアナトアセテートから出発して、実施例１と同様にして、表題化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４１６.０
【０１９１】
実施例５４：３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
【化６８】
2008526906.tif 000077
【０１９２】
ａ）４−ニトロフェニル［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］カルバメート
【化６９】
2008526906.tif 000078
（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（２００ｍｇ、鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を無水ジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、そして撹拌しながら４−ニトロフェニルクロロホルマート（１５７ｍｇ）と混合した。４時間後、追加の４−ニトロフェニルクロロホルマート（０.１当量）を添加した。一晩放置した後、ジクロロメタンを除去し、そして残留物を直接次の工程に使用した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.２９分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４７２.０
【０１９３】
ｂ）３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−１−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
４−ニトロフェニル［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］カルバメート（１２５ｍｇ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてサルコシンメチルエステル塩酸塩およびトリエチルアミンを、撹拌しながら滴下して加えた。５時間撹拌した後、反応混合物から溶媒を取り除き、そして残留物を水および２Ｎ塩酸と混合し、そして２時間還流させた。一晩放置した後、反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル、水および飽和炭酸カリウム溶液と混合した。相を分離した後、有機相を飽和炭酸カリウム溶液で５回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、次いで濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エ
バポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸カリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。残留物を水／塩酸に溶解し、そして凍結乾燥させた。表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０２分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４０４.０
【０１９４】
実施例５５：３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
【化７０】
2008526906.tif 000079
２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−シクロプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（実施例４１ｂ）から出発して、実施例５４と同様に、表題化合物を合成し、表題化合物（５５ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１．１７分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４３０．０
【０１９５】
実施例５６：３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩
【化７１】
2008526906.tif 000080
（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（５０ｍｇ、鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、そしてメチル２−イソシアナト−２−メチルプロピオネートを撹拌しながら滴下して加えた。３時間撹拌し、一晩放置した後、混合物を水と混合し、相を分離し、そして水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を精製し、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸カリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。残留物をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、そして１０％塩酸と混合した。２時間撹拌した後、混合物を水（３ｍｌ）で希釈し、そして凍結乾燥させた。表題化合物（６８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０８分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４１８.０
【０１９６】
実施例５７：（ＲおよびＳ）−３−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−５−（２−メチルスルファニルエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化７２】
2008526906.tif 000081
（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（５０ｍｇ、鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）を、実施例５６と同様に、塩化メチレン中エチル２−イソシアナト４−（メチルチオ）ブチラート（３３ｍｇ）と反応させ、精製し、そして閉環させた。次いで、得られた粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製し、次いでそのジアステレオマー（より極性のあるＰ１および極性乏しいＰ２）に分離することができた。
【０１９７】
Ｐ１：
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１１分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４６４.０
Ｐ２：
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.１６分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４６４.０
【０１９８】
（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）および対応するイソシアネートから出発して、実施例５６と同様に、以下の生成物をジアステレオマー混合物として得た：
【０１９９】
【表８】
2008526906.tif 000082
【０２００】
実施例６１：１−［２−（（Ｒ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
【化７３】
2008526906.tif 000083
水素化装置中、活性炭上のパラジウム（５％）（スパチュラの先端に一かき）を、１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン（６８ｍｇ、実施例７）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に添加し、水素雰囲気を適用させた後、２時間撹拌した。水素を除去した後、装置をアルゴン下で一晩放置し、次いで結晶を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を乾燥状態まで濃縮した。粗生成物（１０ｍｇ）を水および１０％塩酸に溶解し、そして凍結乾燥させた。表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.８７分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３１２.１
【０２０１】
実施例６２：１−［２−（（Ｒ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−３−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン塩酸塩
【化７４】
2008526906.tif 000084
（Ｒ）−２−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（鏡像異性体Ｂ、ＷＯ２００４０８５４０４に記載されるように製造）、４−ニトロフェニルクロロホルマートおよびメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールを、実施例４０と同様に反応させ、続いて、得られた中間体（８５ｍｇ）を水（１ｍｌ）および１０％塩酸（３.２ｍｌ）の混合物を用いて環化させた。ワークアップおよび精製は、実施例４０と同様であった。表題化合物（６５ｍｇ）を単離した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０２分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３８８.０
【０２０２】
実施例６３：１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
【化７５】
2008526906.tif 000085
ａ）２−ブロモ−１−ブロモメチル−４−クロロベンゼン
【化７６】
2008526906.tif 000086
初めに、２−ブロモ−４−クロロトルエン（５ｇ）を四塩化炭素（１２０ｍｌ）に入れ、次いで、撹拌しながらＡＩＢＮ（４００ｍｇ）およびＮＢＳ（４.８ｇ）を連続して導入した。続いて、反応混合物を６時間加熱還流し、次いで室温で追加のＮＢＳ（０.６ｇ）を添加した。還流状態でさらに２時間後、ヒーターを取り除き、そして混合物を一晩放置した。沈殿を濾別した後、混合物を四塩化炭素で洗浄し、次いで濾液を０.５Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液で３回抽出し、次いで洗浄溶液のｐＨが中性になるまで水で数回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーに供した後、表題化合物（３.５７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.８５分；
［Ｍ＋Ｈ+］：２０２.６（Ｃｌ+）
【０２０３】
ｂ）（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチルアミン
【化７７】
2008526906.tif 000087
初めに、３３％エタノール性メチルアミン溶液（１３ｍｌ）に入れ、そして撹拌しながら無水エタノール（２０ｍｌ）に溶解した２−ブロモ−１−ブロモメチル−４−クロロベンゼン（３ｇ）を３０分内に滴下して加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物を一晩放置した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして１Ｎ塩酸で１回抽出した。水相を１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に調整し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。所望の化合物（１.７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.７６分；
［Ｍ＋Ｈ+］：２３３.９
【０２０４】
ｃ）Ｎ−（２−｛２−［（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチルアミノ］アセチル｝フェニル）アセトアミド
【化７８】
2008526906.tif 000088
初めに、（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチルアミン（１.７ｇ）を、無水エタノール（５ｍｌ）に入れた。炭酸水素ナトリウム（１.２ｇ）を添加した後、撹拌しながらエタノール（８０ｍｌ）に溶解したＮ−［２−（２−ブロモアセチル）−フェニル］アセトアミド（２ｇ）を滴下して加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物を一晩放置した。ワークアップのために、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル／水と混合し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、続いて、合わせた酢酸エチル画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。所望の生成物（１.５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０７分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４０９.０
【０２０５】
ｄ）Ｎ−（２−｛２−［（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）アセトアミド
【化７９】
2008526906.tif 000089
初めに、Ｎ−（２−｛２−［（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチルアミノ］アセチル｝フェニル）アセトアミド（１.５ｇ）をメタノール（４５ｍｌ）に入れ、そして氷浴を用いて０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ）を一部ずつ導入し、混合物をそのままにして室温になるにまかせ、次いでさらに２時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を酢酸エチル／水と混合し、そして酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。表題化合物（１.４４ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.９４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４１１.０
【０２０６】
ｅ）１−（２−アミノフェニル）−２−［（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチルアミノ］エタノール
【化８０】
2008526906.tif 000090
Ｎ−（２−｛２−［（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）アセトアミド（１.４ｇ）を無水メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、そしてナトリウムメトキシド溶液（３.５ｍｌ）と混合し、そして８時間加熱還流した。ナトリウムメトキシド溶液（１.５ｍｌ）を再び添加し、混合物をさらに４時間加熱還流した。反応混合物を氷水に添加し、そして酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸カリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。表題化合物（８０１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：０.９２分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３６９.０
【０２０７】
ｆ）２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン
【化８１】
2008526906.tif 000091
１−（２−アミノフェニル）−２−［（２−ブロモ−４−クロロベンジル）メチルアミノ］エタノール（８００ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、そして氷冷しながら濃硫酸（８ｍｌ）と混合した。続いて、混合物を６０℃で７時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を氷水に添加し、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、そして酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、そして濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、アセトニトリルを回転エバポレーターで除去し、そして水性残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、それらを濾過して、そして乾燥状態まで濃縮した。所望の化合物（４３８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０３分；
［Ｍ＋Ｈ+］：３５１.０
【０２０８】
ｇ）１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル］−ピロリジン−２，５−ジオン塩酸塩
実施例７と同様に、２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（６０ｍｇ）をコハク酸（２２ｍｇ
）と混合し、そしてポリリン酸中で反応させた。表題化合物（７.４７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０４分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４３３.０
【０２０９】
実施例６４：１−［２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニル］ピロリジン−２−オン
【化８２】
2008526906.tif 000092
実施例３６と同様に、２−（８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルアミン（８０ｍｇ）を４−クロロブチリルクロリド（３５ｍｇ）と反応させ、続いて、得られたアミドをＤＭＳＯ中で炭酸カリウムを用いて閉環させた。
ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ（Ｂ）：１.０５分；
［Ｍ＋Ｈ+］：４１９.０
【０２１０】
薬理的データ
試験の説明
この試験において、酸性化後、ナトリウム−プロトン交換輸送体サブタイプ３（ＮＨＥ３）を安定に発現するＬＡＰ１細胞の細胞内ｐＨ（ｐＨi）の回復を測定した。ＮＨＥ３が機能する場合、この回復は、重炭酸塩を含まない条件下でさえ起こる。このために、ｐＨ−感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ；前駆体ＢＣＥＣＦ−ＡＭを使用する）を用いて、ｐＨiを測定した。初めに
、ＮＨ4Ｃｌ緩衝液（ＮＨ4Ｃｌ緩衝液：１１５ｍＭ  コリンＣｌ、２０ｍＭ  ＮＨ4Ｃｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  グルコース；１Ｍ  ＫＯＨを用いてｐＨ７.４にする）中ＢＣＥＣＦ（５μＭ  ＢＣＥＣＦ−ＡＭ）を用いて、細胞をインキュベートした。ＮＨ4Ｃｌ緩衝液中でインキュベートした細胞をＮＨ4Ｃｌ−を含まない緩衝液（１３３.８ｍＭ  塩化コリン、４.７ｍＭ  ＫＣｌ、１.２５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１.２５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０.９７ｍＭ  Ｋ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  グルコース；１Ｍ  ＫＯＨを用いてｐＨ７.４にする）で洗浄することによって、細胞内酸性化を誘導した。洗浄操作後、ＮＨ4Ｃｌを含まない緩衝液（９０μｌ）に細胞をつけたままにした。分析装置（ＦＬＩＰＲ，「Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ」，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａ.，ＵＳＡ）中で、ｐＨ回復をＮａ+−含有緩衝液（１３３.８ｍＭ  ＮａＣｌ、４.７ｍＭ  ＫＣｌ、１.２５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１.２５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０.９７ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4、０.２３ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  グルコース；１Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨ７.４にする）（９０μｌ）を添加することによって開始した。ＢＣＥＣＦ蛍光を、４９８ｎｍの励起波長およびＦＬＩＰＲ発光フィルター１（５１０〜５７０ｎｍのバンドギャップ）で測定した。その後の蛍光変化を、ｐＨ回復の尺度として２分間記録した。試験物質のＮＨＥ３阻害可能性を計算するために、初めに、完全にｐＨ回復を行うか、全くｐＨ回復を行わない緩衝液中で細胞を試験した。完全ｐＨ回復（１００％）について、Ｎａ+−含有緩衝液（上記を参照のこと）中で細胞をインキュベートし、そして０％値（上記を参照のこと）の測定について、Ｎａ+を含まない緩衝液中で細胞をインキュベートした。試験しようとする物質をＮａ+−含有緩衝液中で構成した。各々の濃度で試験した物質の細胞内ｐＨの回復を最大回復の割合で表した。ｐＨ回復の割合から、ＮＨＥ３に対する特定の物質のＩＣ50値をプログラムＸＬＦｉｔ（ｉｄｂｓ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）で計算した。
【０２１１】
ＮＨＥ３に対する種々の実施例化合物の阻害作用（ＩＣ50値）を以下の表に記載した。
【表９】
2008526906.tif 000093
【０２１２】
【表１０】
2008526906.tif 000094
【国際調査報告】
2008526906.tif 000097
2008526906.tif 000098
2008526906.tif 000099
2008526906.tif 000100