(57)【要約】  この発明は、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる菌血症を予防または治療する方法であって、1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原に特異的な抗体を含むモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物を投与することを含む方法を提供する。1つの特定の実施形態では、その組成物は、過免疫特異的IGIV組成物である。もう1つの特定の実施形態では、その組成物は、莢膜多糖黄色ブドウ球菌抗原（5型および／または8型抗原など）に対する抗体を含む。もう１つの実施形態では、その組成物は莢膜多糖黄色ブドウ球菌抗原に対するモノクローナル抗体を含む。この方法は、黄色ブドウ球菌菌血症を予防または治療するのに有効な手段を提供し、単独または他の療法と組み合わせて使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
黄色ブドウ球菌菌血症を治療するための方法であって、黄色ブドウ球菌菌血症に罹患している患者に、黄色ブドウ球菌の1種類以上の抗原に特異的な抗体を含む有効量の抗体組成物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２】
抗体組成物がIGIV組成物である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
抗体組成物が過免疫特異的IGIV組成物である、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
抗体組成物が組換え抗体を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
抗体組成物がモノクローナル抗体を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
抗体組成物が黄色ブドウ球菌の1種類以上の莢膜多糖抗原に特異的な抗体を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
抗体組成物が5型抗原、8型抗原、および336抗原からなる群から選択される1種類以上の抗原に特異的な抗体を含む、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
抗体組成物が5型抗原および8型抗原に特異的な抗体を含む、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
抗体組成物が336抗原に特異的な抗体を含む、請求項7に記載の方法。
【請求項１０】
抗体組成物が5型抗原、8型抗原、および336抗原に特異的な抗体を含む、請求項7に記載の方法。
【請求項１１】
菌血症が持続性発熱を特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
菌血症が抗生物質耐性ブドウ球菌によって引き起こされる、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
ブドウ球菌がメチシリン耐性である、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
ブドウ球菌がバンコマイシン耐性である、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
患者が免疫力低下している、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
患者が、ブドウ球菌を処置するために使用される少なくとも1種類の抗生物質に対してアレルギーがある、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
ブドウ球菌感染に対する追加の療法をさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
追加の療法が1種類以上の抗生物質の投与を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
追加の療法が1種類以上の抗菌薬の投与を含む、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
追加の療法がリソスタフィンの投与を含む、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
抗体組成物が免疫刺激化合物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２２】
免疫刺激化合物がB-グルカンおよびGM-CSFからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項２３】
抗体が黄色ブドウ球菌の天然形態の1種類以上の抗原に特異的な抗体を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２４】
抗体が黄色ブドウ球菌の修飾形態の1種類以上の抗原に特異的な抗体を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２５】
抗体が黄色ブドウ球菌5型抗原の脱O-アセチル化形態または黄色ブドウ球菌8型抗原の脱O-アセチル化形態に特異的な抗体を含む、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
黄色ブドウ球菌菌血症を予防するための方法であって、黄色ブドウ球菌菌血症を発症する危険性がある患者に、黄色ブドウ球菌の1種類以上の抗原に特異的な抗体を含む有効量の抗体組成物を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本願は、参照により全文を本明細書に組み入れる、2005年1月10日出願の米国特許出願第60/642,093号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染は、病気および死亡の重大な原因であり、菌血症全症例の約20%を占めている。黄色ブドウ球菌は、院内感染の最も多い原因であり、抗生物質に対して次第に耐性になりつつある。米国だけで毎年推定1200万人の患者が黄色ブドウ球菌感染を発症する危険性がある。米国の7,000の救急病院では、院内血流感染の一番目の原因が黄色ブドウ球菌であり、この黄色ブドウ球菌は抗生物質に対して次第に耐性になるため、その感染が粗死亡率約25%の病気および死亡の強力な原因となっている。Rubenら（EMERG. INFECT. DIS. 5:9-17 (1999)）による調査では、黄色ブドウ球菌感染患者の平均入院期間は20日であり、この値は他のあらゆる種類の入院での平均入院期間のほぼ3倍であり、1症例当たりの平均費用は$32,000であることが明らかになった。このように、黄色ブドウ球菌感染は大きな公衆衛生上の懸念事項である。
【０００３】
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)は「staph」、「Staph. aureus」または「S. aureus」と呼ばれることが多く、一般に、健常人の皮膚上または鼻の中に存在する。人口のおよそ20〜30%では常に黄色ブドウ球菌がコロニーを形成している。これらの細菌は、多くの場合、丘疹やおでき(boil)のような軽度の感染の原因となる。しかしながら、黄色ブドウ球菌は重篤で死に至らしめる恐れのある菌血症（血流中に存在する生菌を特徴とする病状）の原因ともなっている。
【０００４】
菌血症の危険性が最も高い個体としては、新生児、授乳期の母親、外科患者、異物（すなわち、例えば、カテーテル、人工器官、人工股関節、人工膝または義肢、透析アクセスグラフト、ペースメーカー、および移植可能なデフィリブレーター(defilibrators)のような侵襲的器具）を有する個体、免疫力低下患者（化学療法患者および免疫抑制薬を服用している患者（例えば、臓器移植患者、癌患者およびHIV陽性の個体）など）、慢性疾患を有する患者、ならびに病院、ナーシングホーム、透析センターまたは同様の養護施設でケアを受けている患者が含まれる。重篤なstaph感染の治療を受け、退院した患者も比較的短い期間で別の重篤なstaph感染を再発する危険性が非常に高いかもしれない。CLINICAL INFECTIOUS DISEASES 2003; 36: 281-285参照。危険な状態にある被験者、時にはそうではない健常人においてすら、黄色ブドウ球菌による菌血症によって全身症状および炎症が起こり得る。
【０００５】
菌血症の一般的な症状には、頻呼吸、悪寒、体温上昇、腹痛、悪心、嘔吐、および下痢がある。多くの場合、菌血症を有する患者では、初期に皮膚温の上昇や覚醒状態の低下が見られる。血圧の低下、すなわち、低血圧症も見られることがあり、これにより敗血症が起こったことがわかる。敗血症は、一般には全身感染症と呼ばれている（炎症の全身症状を引き起こす黄色ブドウ球菌による菌血症の場合など）。全身炎症反応は、THE MERCK MANUAL OF DIAGNOSIS AND THERAPY § 13, Ch. 156, 第100版 (Beers & Berkow 編 2004)
により、以下の客観的測定値のうち少なくとも2つが存在することと定義されている：(1)温度が38℃より高いか36℃より低い；(2)心拍数が90拍/分より高い；(3)呼吸数が20回/分より多いか、またはPaCO2が32mmHgより低い；および(4)WBC数が12,000細胞/μLより多いか4000細胞/μLより少ないか、または未熟型が10%を超えている。症例によっては、菌血症は敗血性ショックを引き起こし、最終的には死に至ることがある。
【０００６】
黄色ブドウ球菌によって引き起こされる菌血症は、抗生物質を用いての治療に成功することがある。しかしながら、黄色ブドウ球菌感染は、今日入手可能な数多くの抗生物質を用いてもなお、重大な患者死亡率に関連する。菌血症は、推定死亡率が16%〜43%に及んでいる。注射薬を使用していない人の左心内膜炎が推定患者死亡率20%〜40%に関連している。化膿性脊椎炎が報告死亡率16%に関連している。
【０００７】
菌血症は、急激に進行し得るため、従来の抗生物質が作用する時間がほとんどない。患者は、初期に、発熱や悪寒のような比較的良性の症状を示すかもしれない。しかしながら、これらの症状は、急激に悪化して、敗血症の特徴である低血圧症を含み得る。診断がなされるまでに、状態が進行してしまう可能性があり、公知の方法により有効な治療ができない。
【０００８】
一部の患者では、従来の抗生物質による治療は、患者の抗生物質に対するアレルギーによって複雑化する。例えば、患者は、黄色ブドウ球菌感染を治療するために使用される1種類以上の好ましい抗生物質に対してアレルギーがある可能性がある。そのアレルギー反応は、軽微な胃腸障害からアナフィラキシーまで様々である。この状況は、黄色ブドウ球菌が1種類以上の抗生物質に対して耐性である場合には、さらに複雑化し得る。そのため、医療担当者は、死に至らしめる恐れのある全身感染症を抑制するために、潜在的に重篤なアレルギー反応を覚悟してやってみるか、質の劣る治療薬（好ましい抗生物質ではないものなど）に頼るかを選択せざるを得ない場合がある。
【０００９】
もう１つの問題は、黄色ブドウ球菌が入手可能な抗生物質に対して次第に耐性になりつつあるということである。例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)は、黄色ブドウ球菌による菌血症の一般的原因になっている。世界的には、黄色ブドウ球菌感染を有する患者の95%を超える人にはペニシリンまたはアンピシリンなどの第一世代の抗生物質がもはや奏効しないと推測される。メチシリンは代替治療薬であるが、米国では現在、黄色ブドウ球菌株の57%超えるものがメチシリン耐性(MRSA)である。例えば、1999年では、全米院内感染サーベイランスシステム(the National Noscomial Infections Surveillance System)(NNISS)で報告された全ての黄色ブドウ球菌分離株の54.5%がメチシリン耐性であった。疾病対策センター(The Centers for Disease Control)の推計では、2002年には米国でおよそ100,000症例のMRSA院内感染があり、これらの感染の問題は深刻化するばかりである。メチシリン耐性率は、特定のアジアや欧州諸国で一層高い（例えば、日本ではMRSA率72%；香港では74%）。黄色ブドウ球菌感染を治療するための最後の砦がバンコマイシンの使用と考えられ、バンコマイシン中等度耐性株(VISA)およびバンコマイシン耐性株(VRSA)が次第に普通に見られ始めている。これらの抗生物質耐性株は、現在、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる菌血症を治療する際に問題を引き起こし、これらの問題は、新たな治療手段が開発されない限り、悪化するばかりである。
【００１０】
このように、黄色ブドウ球菌菌血症の抗生物質治療は不十分なことがある。このことは、とりわけ弱体化した免疫系を有する患者に関して当てはまるかもしれない。例えば、抗生物質治療単独では、外科手術から回復しつつあり、および／または免疫抑制薬を服用している患者における菌血症を有効に治療しないかもしれない。新生児も、新生児の免疫系が未熟であることから治療することが困難である。これらの患者は、積極的な抗生物質治療にもかかわらず、全身感染症を克服する力を持たないことがある。
【００１１】
黄色ブドウ球菌に特異的な抗体を含む、過免疫の特異的な静注用免疫グロブリン(IGIV)組成物が研究され、黄色ブドウ球菌感染の予防に使用されてきた。例えば、Altastaph（商標）（黄色ブドウ球菌5型および8型抗原に対する抗体を含む）は、出生時低体重児を黄色ブドウ球菌感染から緊急保護するために使用されてきたが、ワクチンの効果が生じるのを待てないか、または免疫系が非常に低下しているために、ワクチンに対する適切な反応が高まらない患者を短期緊急保護するために研究中である。しかしながら、そのようなIGIV組成物は、これまで、現存する黄色ブドウ球菌感染を治療するのに有効であることは証明されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、黄色ブドウ球菌の抗生物質耐性株によって引き起こされる菌血症を予防および治療するための方法を含む、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる菌血症を予防および治療する新たな方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
本発明は、黄色ブドウ球菌に特異的なモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体を含む抗体組成物を用いて、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる菌血症を予防および治療するための方法に関する。
【００１４】
1つの実施形態では、本発明は、黄色ブドウ球菌菌血症を予防または治療するための方法であって、黄色ブドウ球菌菌血症の危険性があるか、または罹患している患者に、黄色ブドウ球菌の1種類以上の抗原に特異的な抗体を含む、有効量のモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
1つの特定の実施形態では、抗体組成物はポリクローナル抗体組成物であり、IGIV組成物である。もう1つの特定の実施形態では、ポリクローナル抗体組成物は過免疫特異的IGIV組成物である。もう1つの特定の実施形態では、ポリクローナル抗体組成物は組換えポリクローナル抗体を含む。
【００１６】
もう1つの特定の実施形態では、抗体組成物は、黄色ブドウ球菌の1種類以上の抗原に特異的なモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体組成物である。
【００１７】
本発明の1つの態様によれば、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物は、黄色ブドウ球菌の1種類以上の莢膜多糖抗原に特異的な抗体（5型抗原、8型抗原、および336抗原からなる群から選択される1種類以上の抗原に特異的な抗体など）を含む。とりわけ、2種類以上のそのような抗原に特異的な抗体を含む組成物が意図される。
【００１８】
本発明のもう1つの態様によれば、菌血症は持続性発熱を特徴とする。加えてまたはあるいは、菌血症は抗生物質耐性黄色ブドウ球菌（メチシリンおよび／またはバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌など）によって引き起こされる。
【００１９】
本発明のもう1つの態様によれば、患者は免疫力低下(immunocompromised)している。加えてまたはあるいは、患者は、黄色ブドウ球菌を処置するために使用される少なくとも1種類の抗生物質に対してアレルギーがある。
【００２０】
本発明のもう1つの態様によれば、この方法は黄色ブドウ球菌感染に対するさらなる療法（1種類以上の抗生物質または抗菌薬（リソスタフィンなど）の投与を含む療法など）をさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
詳細な説明
本発明は、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる菌血症を予防または治療するための方法であって、黄色ブドウ球菌に特異的なモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体を含む抗体組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、抗体組成物は、1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原に特異的な抗体を含むポリクローナル抗体組成物（静注用免疫グロブリン(IGIV)組成物など）である。例えば、ポリクローナル抗体組成物は、1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原に特異的な、過免疫特異的IGIV組成物であってよい。あるいは、ポリクローナル抗体組成物には、黄色ブドウ球菌に対する、組換え生産されたポリクローナル抗体を含めてよい。もう1つの特定の実施形態では、ポリクローナル抗体組成物はオプソニン化抗体を含む。
【００２２】
もう1つの特定の実施形態では、抗体組成物は1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原に特異的なモノクローナル抗体を含む。組成物には、組換え生産されたモノクローナル抗体を含めてよい。もう1つの特定の実施形態では、モノクローナル抗体組成物はオプソニン化抗体を含む。
【００２３】
本発明の方法は、黄色ブドウ球菌菌血症を予防または治療するのに有効な手段を提供し、単独または他の療法（抗生物質療法、または抗微生物薬、殺菌薬(bacteriocidal agents)および静菌薬のような他の薬剤を用いた療法など）と組み合わせて使用することができる。この方法は、抗生物質を使用する必要がなく、黄色ブドウ球菌感染を治療するために使用される1種類以上の抗生物質に対してアレルギーがある患者に有用であることから、黄色ブドウ球菌の抗生物質耐性株に対して有効である。
【００２４】
以下の発明の詳細な説明では特定の典型的な実施形態を例示し、それにより特許請求する本発明がよりよく理解される。
【００２５】
特に断りのない限り、本明細書において「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」とは、「1以上の」を意味する。
【００２６】
本明細書において、用語「抗体」とは、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、完全抗体、抗体フラグメント、ならびに目的の特定の抗原との特異的結合を示す抗体サブフラグメントを包含する。よって、「抗体」は、任意のクラスの完全免疫グロブリン、例えば、IgG、IgM、IgA、IgD、IgE、キメラ抗体、あるいは二重もしくは多重抗原またはエピトープ特異性を有するハイブリッド抗体、あるいはフラグメント、例えば、F(ab')2、Fab'、Fabなど（ハイブリッドフラグメントを含む）であり得、特定の抗原との結合に関して抗体のような働きをして、複合体を形成する、免疫グロブリンまたは天然、合成もしくは遺伝子操作されたタンパク質もさらに包含する。例えば、Fab分子は、大腸菌(E. coli)のような遺伝子形質転換された宿主において発現され、組み立てられ得る。よって、潜在的多様性が祖先抗体を産生する対象のものと同等か、またはそれよりも高いFab集団を発現させるには、λベクター系が入手可能である。Huse, W. D., ら、Science 246: 1275-81 (1989)参照。そのようなFabも「抗体」の定義に含まれる。抗体フラグメントまたはサブフラグメントを含む特定分子の、抗体のような働きをし、特定の抗原と特異的に結合する能力は、例えば、目的の抗原を結合パートナーとして用いる、当技術分野で公知の結合アッセイにより測定することができる。
【００２７】
本明細書において、「菌血症」とは、個体（ヒトまたは他の動物）の血液中に生菌が存在することを意味する。「黄色ブドウ球菌によって引き起こされる菌血症」または「黄色ブドウ球菌菌血症」とは、血液中の少なくとも一部の細菌が黄色ブドウ球菌である場合の菌血症を指す。他の細菌種も存在していてよい。
【００２８】
本明細書において、「静注用免疫グロブリン(IGIV)」とは、静脈内投与に好適な免疫グロブリン組成物を意味する。IGIV組成物は、数多くの経路によって投与することができる（静脈内、筋肉内および皮下を含む）。「特異的IGIV」とは、1種類以上の特定の抗原に特異的なIGIVを指す。1種類以上の抗原は、目的の任意の抗原（黄色ブドウ球菌のような病原体に特有の抗原など）であり得る。
【００２９】
「過免疫特異的IGIV」とは、1種類以上の特定の抗原でのチャレンジを受けた個体（1種類以上の目的抗原を含むワクチンの投与を受けた個体など）から免疫グロブリンを精製することにより得られたIGIV製剤を指す。精製された免疫グロブリンは、特定の目的抗原に特異的な抗体を含む。免疫グロブリンを得る個体は、ヒトまたは他の動物であり得る。
【００３０】
本明細書において、「組換え生産されたポリクローナル抗体」とは、組換え法（米国特許出願2002/0009453(Hauramら)に記載されているものに類似している方法など）により生産されたポリクローナル抗体を意味する。
【００３１】
本明細書において、「組換え生産されたモノクローナル抗体」とは、組換え法（当技術分野で周知のものなど）により生産されたモノクローナル抗体を意味する。
【００３２】
本明細書において、「オプソニン化抗体(opsonizing antibody)」とは、侵入微生物（すなわち、黄色ブドウ球菌）および他の抗原と結合して、食細胞の作用に対するそれらの感受性を高める抗体を意味する。
【００３３】
本発明によれば、菌血症は、感染患者（ヒトまたは他の動物）に、黄色ブドウ球菌に特異的な抗体を含むモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物を投与することを含む方法により予防または治療される。
【００３４】
特定の実施形態では、組成物は、1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原（5型抗原、8型抗原および／または336抗原など）に特異的な抗体を含む、静注用免疫グロブリン製剤(IGFV)であるポリクローナル抗体組成物である。ポリクローナル抗体組成物は、過免疫特異的IGIV組成物であってよい。あるいは、ポリクローナル抗体組成物に、組換え生産されたポリクローナル抗体などの他の手段によって得られた抗体を含めてよい。もう1つの特定の実施形態では、ポリクローナル抗体組成物はオプソニン化抗体を含む。
【００３５】
もう1つの特定の実施形態では、抗体組成物は、黄色ブドウ球菌に特異的なモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体組成物である。抗体組成物には、1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原（5型抗原、8型抗原および／または336抗原など）に特異的なモノクローナル抗体を含めてよい。モノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術により得てよく、または当技術分野で公知の組換え法によるなどの他の手段により得てもよい。1つの特定の実施形態では、モノクローナル抗体組成物はオプソニン化抗体を含む。
【００３６】
菌血症は、特定の危険分類階級で非常によく見られるが、誰にでも起こり得る。上述のように、これらの危険分類階級としては、新生児、授乳期の母親、外科患者、異物を有する個体（すなわち、例えば、カテーテル、人工器官、人工股関節、人工膝または義肢、透析アクセスグラフト、ペースメーカーおよび移植可能なデフィリブレーターのような侵襲的器具）、免疫力低下患者（化学療法患者および免疫抑制薬を服用している患者（例えば、臓器移植患者、癌患者およびHIV陽性の個体）など）、慢性疾患を有する患者、ならびに病院、ナーシングホーム、透析センターまたは同様の養護施設でケアを受けている患者が挙げられる。重篤なstaph感染の治療を受け、退院した患者も比較的短い期間で別の重篤なstaph感染を再発する危険性が非常に高いかもしれない。免疫系が弱い患者（これらの危険分類階級のうちの1以上に属する患者など）における菌血症(bactermia)を予防または治療するための本発明の使用は、特に有利であり得る。例えば、免疫力低下患者および新生児では、1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原に特異的なモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物（過免疫特異的IGIVなど）が患者自身の免疫系の効果を高める可能性があるため、治療が成功する確率が高まる。
【００３７】
本発明を用いて、黄色ブドウ球菌によって引き起こされるいずれのタイプの菌血症も予防または治療することができる。上記のように、用語「黄色ブドウ球菌によって引き起こされる菌血症」および「黄色ブドウ球菌菌血症」とは、たとえ他の細菌種が存在しようとも、血液中の少なくとも一部の細菌が黄色ブドウ球菌である場合の菌血症を指す。本発明に従って予防または治療される菌血症は、黄色ブドウ球菌の抗生物質耐性株をはじめとするあらゆる黄色ブドウ球菌株によって引き起こされ得るものである。一般的な抗生物質耐性株としては、メチシリン耐性株(MRSA)およびバンコマイシン耐性株（VISAおよびVRSA）が挙げられる。本発明により予防または治療される黄色ブドウ球菌は、2種類以上の抗生物質に対して耐性である株でもあってよい。加えて、本発明により予防または治療される菌血症は、黄色ブドウ球菌の2種類以上の株（黄色ブドウ球菌の1種類、2種類、3種類、またはそれ以上の株を含む）によって引き起こされるものであってよい。また、菌血症は持続性菌血症でもあってよい。
【００３８】
本発明に従って予防または治療される菌血症は、黄色ブドウ球菌以外の細菌も含み得る。言い換えれば、黄色ブドウ球菌以外の細菌が患者の血液中に存在している場合がある。例えば、グラム陰性またはグラム陽性菌のような他の細菌が存在していてよい。菌血症に関連する他の細菌の例としては、限定されるものではないが、ブドウ球菌エス・ピー細菌(Staphylococcus sp.)、連鎖球菌エス・ピー細菌(Streptococcus sp.)、シュードモナスエス・ピー細菌(Pseudomonas sp.)、ヘモフィルスエス・ピー細菌(Haemophilus sp.)、腸球菌エス・ピー細菌(Enterococcus sp.)、および大腸菌(Esherichia coli)が挙げられる。本発明は、他の細菌の存在にもかかわらず、黄色ブドウ球菌感染を予防または治療するのに有効である。
【００３９】
1つの実施形態では、本発明において使用するモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物は、少なくとも1種類の黄色ブドウ球菌抗原に特異的なモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体を含む。例えば、組成物は、莢膜多糖(capsular polysaccharide)抗原に対する抗体（Fattomら, INF. AND IMM. 58:2367-2374 (1990)、およびFattomら, INF. AND IMM. 64:1659-1665 (1996)に記載されている5型および8型抗原など）を含むことができる。加えてまたはあるいは、組成物には、Fattomらの米国特許第6,537,559号に記載されている336抗原に特異的な抗体も含めてよい。他の黄色ブドウ球菌抗原については当技術分野では公知であり、Adamsら, J. CLIN. MICROBIOL. 26(6):1175-80 (1988)、Rieneckら, BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA. 1350(2):128-32 (1997)、およびO'Riordanら, CLIN. MICROBIOL. REV. 17(l):218-34 (2004)参照、それらの抗原に特異的なポリクローナル抗体を含む組成物は、本発明において有用である。
【００４０】
加えてまたはあるいは、抗体組成物には、表皮ブドウ球菌(S. epidermis)抗原（PS1およびGP1抗原など）に特異的な抗体のような他のブドウ球菌の抗原に特異的な抗体を含む他の病原体に特異的な抗体も含めてよい。PS1は、表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)II型抗原であり、例えば、米国特許第5,961,975号および同第5,866,140号に記載されている。PS1は、ATCC 55254の抗血清を凝集させる表皮ブドウ球菌の分離株(II型分離株)の細胞を増殖させることを含む方法により得ることができる酸性多糖抗原である。GP1抗原は、公開米国特許出願2005/0118190、現在の米国特許第6,936,258号に記載されている。GP1は、ブドウ球菌(Staphylococcus)の多くのコアグラーゼ陰性株（表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)、Staphylococcus haemolyticus、およびStaphylococcus hominisを含む）に共通している。この抗原は、ATCC 202176として寄託された表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)の株から得ることができる。
【００４１】
もう1つの目的のブドウ球菌抗原は、WO 00/56357に記載されており、この抗原は、α配置でアミノ酸とN-アセチル化ヘキソサミンを含み、O-アセチル基を含まず、ヘキソースも含まない。この抗原は、ATCC 202176として寄託されたブドウ球菌株に対する抗体と特異的に結合する。この抗原のアミノ酸分析は、セリン、アラニン、アスパラギン酸/アスパラギン、バリン、およびトレオニンがモル比およそ39:25:16:10:7で存在することを示す。アミノ酸は、抗原分子の約32重量%を占める。この抗原に特異的な抗体は、本発明の抗体組成物に含めることができる。
【００４２】
抗体組成物には、他のグラム陰性またはグラム陽性菌のような他の細菌に特異的な抗体も含めてよい。例えば、抗体組成物には、連鎖球菌エス・ピー細菌、シュードモナスエス・ピー細菌、ヘモフィルスエス・ピー細菌、腸球菌エス・ピー細菌、および大腸菌に特異的な抗体を含めてよい。これらの細菌による感染に対する、抗原ベースのワクチンについては、当技術分野で公知であり、それらを本発明に用いる抗体を作製するために用いることができる。例えば、任意の公知の連鎖球菌ワクチンを用いて、連鎖球菌エス・ピー細菌に特異的な抗体を作製することができる。同様に、大腸菌リポ多糖抗原(LPS)を用いて、大腸菌に特異的な抗体を作製することができ、シュードモナスエス・ピー細菌およびヘモフィルスエス・ピー細菌の莢膜多糖抗原を用いて、それらの細菌に特異的な抗体を作製することができる。腸球菌属細菌の抗原については、例えば、米国特許第6,756,361号に記載されており、それらを用いて、それらの細菌に特異的な抗体を作製することができる。
【００４３】
抗体は、抗原の天然形態に特異的であり得、または抗原の修飾形態に特異的であり得、または抗原の天然形態および修飾形態の両方を特異的に認識し得る。例えば、5型および8型抗原の両方の天然形態は、O-アセチル基を有する多糖主鎖を含む。これらの抗原のO-アセチル化形態に特異的な抗体は本発明において有用である。O-アセチル基は、例えば、抗原を塩基で処理するか、または抗原を塩基性pHに供することにより除去することができる。これらの抗原の脱O-アセチル化形態に特異的な抗体も本発明において有用である。さらに、これらの抗原のO-アセチル化形態および脱O-アセチル化形態の両方を特異的に認識する抗体も本発明において有用である。
【００４４】
1つの実施形態では、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物は、5型および8型抗原の両方に特異的な抗体を含む。もう1つの実施形態では、組成物は336抗原に特異的な抗体を含む。さらにもう1つの実施形態では、組成物は5型、8型および336抗原に特異的な抗体を含む。黄色ブドウ球菌による菌血症のほとんど全てのケースでは、5型抗原、8型抗原、または336抗原の少なくとも1つが存在する。よって、それらの抗原の1種類以上に特異的な抗体を含むモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物は、黄色ブドウ球菌菌血症を予防または治療するために、本発明に従って使用することができる。
【００４５】
本発明において有用な他のモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物については、当業者ならば容易に分かり、以下でさらに詳細に記載するものに類似している方法により調製することができる。
【００４６】
本発明は、1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原（5型、8型および336抗原など）に対する抗体を含む単一ポリクローナル抗体組成物の使用を意図し、各々が1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原に対する抗体、または少なくとも1種類の黄色ブドウ球菌抗原に対する抗体と少なくとも1種類の他の病原体に対する抗体（少なくとも1種類の表皮ブドウ球菌(S. epidermis)抗原に対する抗体など）を含む複数のポリクローナル抗体組成物の使用も意図する。複数の組成物を使用する場合には、それらの組成物を投与前に合わせてもよいし、または別々に、同時にもしくは様々なタイミングで投与してもよい。
【００４７】
本発明はまた、1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原（5型、8型および336抗原など）に対する抗体を含む単一モノクローナル抗体組成物の使用も意図する。そのような組成物は、「工学的に作製されたオリゴクローナル(engineered oligoclonal)」組成物と呼ばれることがあり、組成物には、例えば、黄色ブドウ球菌5型、8型、および336抗原の1種類以上に対するモノクローナル抗体の混合物を含めてよい。本発明はまた、各々が1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原に対する抗体を含む複数のモノクローナル抗体組成物の使用も意図する。複数の組成物を使用する場合には、それらの組成物を投与前に合わせてもよいし、または別々に、同時にもしくは様々なタイミングで投与してもよい。
【００４８】
本発明はまた、少なくとも1種類がモノクローナル抗体組成物であり、少なくとも1種類がポリクローナル抗体組成物である2種類以上の抗体組成物の使用も意図する。この実施形態では、抗体組成物を投与前に合わせてもよいし、または別々に、同時にもしくは様々なタイミングで投与してもよい。
【００４９】
抗体の混合物を使用する場合には、それらの抗体は、2種類以上の目的抗原と結合することができる単一多特異性分子を形成するように化学的に結合している場合がある。そのような結合を達成する1つの方法は、例えば、2つの異なる抗体のペプシン消化、Fab'フラグメントの混合物を生成する還元的開裂、続いてのF(ab')2フラグメント（元の各抗原に特異的なFab'部分を含むハイブリッドフラグメントなど）の混合物を生成するジスルフィド結合の酸化的再形成によって、生成した2つの異なるF(ab')2フラグメントを混合することにより、2価F(ab')2ハイブリッドフラグメントを作製することである。そのようなハイブリッド抗体フラグメントの調製方法については、Feteanu, LABELED ANTIBODIES IN BIOLOGY AND MEDICINE 321-23, McGraw-Hill Int'l Book Co. (1978)；Nisonoff, ら, Arch Biochem. Biophys. 93: 470 (1961)；およびHammerling, ら, J. Exp. Med. 128: 1461 (1968)；ならびに米国特許第4,331,647号に開示されている。
【００５０】
完全に異種特異的である2価フラグメントを作製する他の方法については、当技術分野で公知であり、それは、例えば、開裂フラグメントをつなぐ二官能性リンカーの使用である。例えば、Boss ら, 米国特許第4,816,397号の方法に従って、抗体の軽鎖および重鎖を組み込む組換え分子は公知である。抗体の特徴を有する組換えまたは合成結合分子を作製する類似方法も本発明に含まれる。当技術分野で公知の様々なリンカーを用いて、3つ以上の異なる単特異性抗体または抗体フラグメントを連結することができる。
【００５１】
本発明によれば、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物の抗体プロフィールは、治療すべき感染の特定の抗原プロフィールに応じて選択することができる。別法では、広域組成物（2種類以上の黄色ブドウ球菌抗原に特異的な抗体を含むものまたは少なくとも1種類の黄色ブドウ球菌抗原と少なくとも1種類の他の病原体（少なくとも1種類の表皮ブドウ球菌(S. epidermis)抗原など）に特異的な抗体を含むものなど）を、標的とする感染の抗原プロフィールを決定する必要なく、投与することがある。併用療法アプローチ、すなわち、2種類以上の抗原に特異的な抗体を含むモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物を用いた方法は、生命に関わる感染に苦しむ患者（持続性および／または抗生物質耐性菌血症に罹患している患者など）に特に有用であるということは分かるであろう。
【００５２】
上述のとおり、1つの実施形態では、組成物は過免疫特異的IGIV組成物である。この過免疫特異的IGIV組成物は、当技術分野で周知の方法を用いて調製することができる。一般に、過免疫特異的IGIVは、被験者に組成物（特定の抗原または目的抗原を含むワクチンなど）を投与することにより得られる。被験者から血漿を採取し、従来の血漿分画手法によりその血漿から特異的な免疫グロブリンを得る。被験者は、ヒトまたは動物であり得る。
【００５３】
好適なIVIG組成物は、黄色ブドウ球菌抗原の投与を受けていない対象（すなわち、非刺激被験者）から得られた血漿をスクリーニングすることにより得ることもできる。この実施形態では、非刺激被験者からの血漿を、抗体の、黄色ブドウ球菌抗原（5型、8型、または336抗原など）に対する高力価についてスクリーニングする。1つの実施形態によれば、血漿を、標準的なIVIG製剤で一般に認められるレベルよりも2倍以上高い抗体力価についてスクリーニングする。本発明において有用な過免疫特異的IGIVは、任意の黄色ブドウ球菌抗原に特異的な抗体を含み得る。例えば、過免疫特異的IGIVは、上述の5型、8型および／または336抗原に対する抗体を含み得る。それらの抗原を用いて、上記の基本手順に従って過免疫特異的IGIVを調製することができる。加えてまたはあるいは、過免疫特異的IGIV組成物は、他の黄色ブドウ球菌抗原に対する抗体を含み得、他の病原体に対する抗体（上記のものなどの他のブドウ球菌の抗原に対する抗体を含む）も含めてよい。それらの抗体を用いて、上で概説した一般的手順に従って本発明に用いる過免疫特異的IGIVを調製することができる。
【００５４】
本発明に用いる黄色ブドウ球菌過免疫特異的IGIVを調製するのに使用することができるワクチンの例は、StaphVAX（登録商標）(Nabi（登録商標） Biopharmaceuticals, Rockville, Maryland)である。StaphVAX（登録商標）（黄色ブドウ球菌感染に対して危険性のある患者を保護するために開発）は、莢膜多糖黄色ブドウ球菌5型および8型抗原を含み、5型および8型抗原に特異的な抗体の産生を刺激する。5型および型(Type)黄色ブドウ球菌抗原に特異的な過免疫特異的IGIVは、このワクチンを投与した被験者から得ることができ、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる菌血症を治療するために、本発明に従って使用することができる。
【００５５】
本発明において有用な過免疫特異的IGIVは、公知であるか、または当業者ならば容易に開発することができる黄色ブドウ球菌抗原を含む他の組成物およびワクチンを用いても調製することができる。例えば、Fattomらの米国特許第6,537,559号には、336抗原を含む黄色ブドウ球菌ワクチンについて記載されている。黄色ブドウ球菌336抗原に特異的な抗体を含む過免疫特異的IGIVは、そのワクチンを投与した被験者から得ることができる。
【００５６】
AltaStaph（商標）（Nabi（登録商標） Biopharmaceuticals, Rockville, Maryland）も本発明において有用な黄色ブドウ球菌過免疫特異的IGIV組成物の例である。AltaStaph（商標）は、黄色ブドウ球菌由来の莢膜多糖5型および8型抗原に対する抗体を高レベルで含む。AltaStaph（商標）は、健常ヒトボランティアをStaphVAX（登録商標）で免疫にすることにより製造される。現在製造されているように、AltaStaphは、0.075 塩化ナトリウム、0.15Mグリシンおよび0.01%ポリソルベート80中のヒト血漿タンパク質のpH6.2の滅菌注射用5%溶液である。溶液各1mLには、50mgタンパク質が含まれており、そのうち、IgG免疫グロブリンは96%を超えている。IgAおよびIgMクラスは濃度1.0g/L以下で存在する。黄色ブドウ球菌感染全体のおよそ85%は、5型または8型抗原に関連して黄色ブドウ球菌によって引き起こされるものである。よって、AltaStaph（商標）のような5型および8型抗原に特異的な抗体を含む過免疫特異的IGIVを使用して、黄色ブドウ球菌感染の85%を超えるものを有効に治療することができる。
【００５７】
AltaStaph（商標）のような5型および8型抗原に特異的な抗体を含む過免疫特異的IGIV組成物は、本発明において、単独または1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原に特異的な抗体を含む他の組成物と組み合わせて使用することができる。例えば、5型/8型特異的組成物とともに、336抗原に特異的な抗体を含む別の組成物を患者に投与する場合がある。そのような投与は、それらの組成物を投与前に合わせるか、またはそれらの組成物を別々に、同時にもしくは様々な時点で投与することにより達成することができる。ポリクローナル抗体組成物には、組換え生産されたポリクローナル抗体を含めてよい。例えば、黄色ブドウ球菌に特異的な組換えポリクローナル抗体は、免疫原として1種類以上の黄色ブドウ球菌抗原を用いて、米国特許出願2002/0009453(Haurumら)に記載されているものに類似している方法により生産することができる。
【００５８】
もう1つの実施形態によれば、抗体組成物はモノクローナル抗体を含む。好適なモノクローナル抗体は、下記のとおり、従来のハイブリドーマ技術を用いて、または当技術分野で公知の組換え法（米国特許第4,816,397号に記載されているものなど）により調製することができる。
【００５９】
ハイブリドーマ技術によりモノクローナル抗体を作製するためには、ミエローマまたは他の自己増殖細胞系を、目的の黄色ブドウ球菌抗原で過免疫した哺乳類の末梢血、リンパ節または脾臓から得られたリンパ球と融合させる。通常、ミエローマ細胞系は、リンパ球と同種のものである。脾細胞は、一般に、ポリエチレングリコール1500を用いてミエローマ細胞と融合させる。融合したハイブリッドを、HATに対するそれらの感受性により選択する。目的抗原に特異的な抗体を分泌するハイブリドーマは、ELISAを用いて同定することができる。
【００６０】
マウスまたはヒトハイブリドーマの調製には、通常、Balb/Cマウス脾臓、ヒト末梢血、リンパ節または脾細胞を用いる。本発明における使用に好適なマウスミエローマとしては、ヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジン感受性(HAT)細胞系（P3X63-Ag8.653など）が挙げられる。ヒトモノクローナル抗体産生のための典型的な融合パートナーは、SHM-D33、すなわち、呼称CRL 1668としてATCCから入手可能なヘテロミエローマである。
【００６１】
モノクローナル抗体は、適当な特異性の抗体分子を分泌するハイブリドーマを含む培養液でのモノクローナルハイブリドーマ培養を開始することにより産生させることができる。培養は、ハイブリドーマが抗体分子を培地に分泌するのに十分な条件下、期間、維持する。次いで、抗体含有培地を回収する。その後、周知の技術により、抗体分子をさらに単離することができる。
【００６２】
モノクローナル抗体の調製に有用な培地は、当技術分野で周知であり、市販されてもおり、それらとしては、合成培養培地、近交系マウスなどが挙げられる。典型的な合成培地は、20%ウシ胎児血清を補給したダルベッコの最小必須培地である。典型的な近交系マウス株はBalb/cである。
【００６３】
種間融合のようなモノクローナル抗体を調製する他の方法も意図される。感染個体から得られたヒトリンパ球は、ヒトミエローマ細胞系と融合させて、ハイブリドーマを産生させ得、このハイブリドーマを黄色ブドウ球菌抗原などの目的抗原を認識する抗体の生産についてスクリーニングすることができる。あるいは、目的抗原を含むワクチンで免疫した被験者を、本発明の範囲内で抗体組成物に適切に使用される抗体の供給源とする場合もある。
【００６４】
黄色ブドウ球菌5型および8型抗原に対するモノクローナル抗体（例えば、Nellesら, Infect. & Immun. 49: 14-18 (1985)；Karakawaら Infect. & Immun. 56: 1090-95 (1988)参照）、同様に表皮ブドウ球菌(S. epidermis)に対する抗体（例えば、Timmermanら, J. Med. Microbiol. 35: 65-71 (1991)；Sunら, Clin. Diag. Lab. Immunol., 12: 93-100 (2005)参照）については当技術分野で公知である。他の黄色ブドウ球菌抗原に対するモノクローナル抗体、および上記の他の細菌抗原に対するモノクローナル抗体は、類似の方法により得ることができる。精製したモノクローナル抗体は、臨床分離株のコレクションを用いた細菌凝集アッセイにより特徴付けることができる。
【００６５】
本発明の組成物には、所望により、製薬上許容される担体を含めてよい。製薬上許容される担体とは、投与との関連において、不活性であり、あるいは医学上許容され、さらに活性薬剤と相容性であるという理由で、組成物のビヒクルとして使用することができる材料である。製薬上許容される担体は、希釈剤、アジュバントおよび他の免疫刺激薬、抗酸化薬、防腐剤、ならびに可溶化剤のような従来の受動抗体添加剤を含むことがある。
【００６６】
組成物は、静脈内、筋肉内、または皮下投与し得る剤型を含む任意の所望の剤型でヒトに与えてよい。上述のとおり、本発明のIGIV組成物は、静脈内、筋肉内、または皮下投与してよい。モノクローナル抗体も静脈内、筋肉内、または皮下投与してよい。組成物は、単回用量で、または複数回投与プロトコールに従って投与してよい。
【００６７】
本発明に用いる治療組成物の適切な用量は、当業者ならば常法により決めることができる。用量は、感染の重篤度、使用する特定の治療組成物、投与頻度、および患者詳細（例えば、年齢、体重、免疫状態）などの数多くの因子によって決まるといえる。過免疫特異的IGIVを用いるいくつかの実施形態では、用量は、体重1kg当たり過免疫特異的IGIV 少なくとも約50mg(mg/kg)（少なくとも約100mg/kg、少なくとも約150mg/kg、少なくとも約200mg/kg、少なくとも約250mg/kg、少なくとも約300mg/kg、少なくとも約350mg/kg、少なくとも約400mg/kg、少なくとも約450mg/kg、少なくとも約500mg/kg、またはそれ以上を含む）であろう。
【００６８】
モノクローナル抗体組成物の用量は、一般に、IVIG組成物の用量の1/10というように低くてよい（少なくとも約5mg/kg、少なくとも約10mg/kg、少なくとも約15mg/kg、少なくとも約20mg/kg、少なくとも約25mg/kg、少なくとも約30mg/kg、少なくとも約35mg/kg、少なくとも約40mg/kg、少なくとも約45mg/kg、少なくとも約50mg/kg、またはそれ以上など）。加えて、それよりも低い用量またはそれよりも高い用量が適当であり、有効であることもある。
【００６９】
投与頻度および投与回数も感染の重篤度および患者の免疫状態などの数多くの因子によって決まる。この場合も、当業者ならば常法により適切な投与計画を決めることができる。いくつかの実施形態では、1日おきに少なくとも約1回（1日に少なくとも約1回、1日に少なくとも約2回など）、用量を投与することができる。菌血症を有効に治療するのに必要な投与回数も特定の状況によって異なる。例えば、感染を有効に治療するために、モノクローナル抗体組成物または過免疫特異的IGIVを約1回、2回、3回、4回、またはそれ以上の投与により施与する必要があることがある。免疫系が弱いか、または特に重度の感染を有する患者には、より多い用量で、かつ／またはより回数の多い投与が必要であるかもしれない。
【００７０】
1つの実施形態では、AltaStaph（商標）を約200mg/体重kgの用量で静脈内投与する。他の実施形態では、用量は、少なくとも約50mg/kg、少なくとも約100mg/kg、少なくとも約150mg/kg、少なくとも約200mg/kg、少なくとも約250mg/kg、少なくとも約300mg/kg、少なくとも約350mg/kg、少なくとも約400mg/kg、少なくとも約450mg/kg、少なくとも約500mg/kg、またはそれ以上の用量であろう。いくつかの実施形態では、1日に約1回または2回だけの投与で施与する。しかしながら、必要に応じて、追加用量を投与することもできる。1つの特定の実施形態では、約200mg/kgの1日2回の投与で施与する。加えて、それよりも低い用量またはそれよりも高い用量が適当であり、有効であることもある。
【００７１】
本発明はまた、β-グルカンまたはGM-CSFのような免疫刺激性化合物を含む抗体組成物も意図する。β-グルカンを含む抗体組成物については、例えば、米国特許第6,355,625号に記載されている。アジュバントとしてGM-CSFを含むワクチンについては、例えば、米国特許第5,679,356号に記載されている。GM-CSFを含む抗体組成物は、同じように調製し、使用することができる。例えば、Campellら, J. Perinatol. 20:225-30 (2000)参照。
【００７２】
本発明はまた、別の療法（抗生物質療法、または抗微生物薬、殺菌薬および静菌薬のような他の薬剤（リソスタフィンまたは他のペプチドもしくは類似薬剤など）を用いた療法など）と組み合わせての、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物の使用も意図する。他の療法剤は、当業者によって決定することができる任意の適切な治療計画に従って、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物の前、その間、またはその後に投与してよい。
【００７３】
例えば、病原性ブドウ球菌（黄色ブドウ球菌など）に対して有効な抗生物質は、黄色ブドウ球菌に特異的なモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体を含む組成物とともに（同時にまたは異なる時点で）投与してよい。本発明に従って使用することができる抗生物質の種類には、ブドウ球菌感染を治療するために使用される全ての種類（黄色ブドウ球菌感染を治療するために使用される全ての種類を含む）が含まれる。具体的な例としては、限定されるものではないが、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペネムが挙げられる。使用することができる抗生物質の具体的な例としては、ペニシリンG、アンピシリン、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セファマンドール、セフォキシチン、イミペネム、メロペネム、ゲンタマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、リンコマイシン、およびクリンダマイシンが挙げられる。黄色ブドウ球菌菌血症を治療するための汎用抗生物質はメチシリンおよびバンコマイシンであり、それらは過免疫特異的IGFVと組み合わせて使用することができる。これらの抗生物質の投与については、当技術分野では周知である。THE MERCK MANUAL OF DIAGNOSIS AND THERAPY § 13, Ch. 157, 第100版 (Beers & Berkow編 2004)には、慣例の抗生物質を用いた菌血症の治療について記載されている。
【００７４】
本発明によれば、黄色ブドウ球菌菌血症を治療するために、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物と組み合わせて使用される抗生物質は、いかなる時点でも、いかなる期間でも投与することができる。例えば、抗生物質は、ポリクローナル抗体組成物の前、その後、および／またはそれと同時に投与することができる。いくつかの実施形態では、比較的少ない投与（1回または2回投与など）でモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物を投与し、一般に、数日または数週間にわたって複数回投与を必要とする従来の抗生物質治療を使用する。このように、抗生物質は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物を1回または2回だけ投与しながら、しばらくの間（少なくとも5日間、10日間、場合によっては14日以上の間など）、1日に1回、2回または3回以上与えることができる。いずれの場合も、当業者ならば、様々な用量、投与のタイミング、およびモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物と抗生物質の相対量を選択し、調整することができる。
【００７５】
本発明に従って菌血症を予防するために、同様の投与量および投与プロトコールを用いることができる。例えば、過免疫特異的IGIVを用いるいくつかの実施形態では、用量は、体重1kg当たり過免疫特異的IGIV 少なくとも約50mg(mg/kg)（少なくとも約100mg/kg、少なくとも約150mg/kg、少なくとも約200mg/kg、少なくとも約250mg/kg、少なくとも約300mg/kg、少なくとも約350mg/kg、少なくとも約400mg/kg、少なくとも約450mg/kg、少なくとも約500mg/kg、またはそれ以上を含む）であろう。モノクローナル抗体組成物の用量は、一般に、IVIG組成物の用量の1/10というように低くてよい（少なくとも約5mg/kg、少なくとも約10mg/kg、少なくとも約15mg/kg、少なくとも約20mg/kg、少なくとも約25mg/kg、少なくとも約30mg/kg、少なくとも約35mg/kg、少なくとも約40mg/kg、少なくとも約45mg/kg、少なくとも約50mg/kg、またはそれ以上など）。加えて、それよりも低い用量またはそれよりも高い用量が適当であり、有効であることもある。予防に必要な投与頻度および投与回数は、患者の免疫状態を含む数多くの因子によって決まるといえる。予防には単回投与が有効であるかもしれないが、その後に続く投与を含む実施形態も明示的に意図される。
【００７６】
特定の理論に拘束されないが、本発明において使用されるモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物は、感染と戦う患者自身の免疫力を高めると考えられる。特に、組成物中に存在する黄色ブドウ球菌に対する抗体は、血液中を循環するように、細菌の外膜と結合して、免疫応答を引き起こし、細菌がより重篤な感染をもたらす前に、患者の白血球が細菌を認識し、それを破壊できるようにする。もう一方で、従来の抗生物質および他の抗微生物薬は、侵入細菌を死滅させ、かつ／またはその細菌を複製させないことにより、その細菌をより直接的にチャレンジする。よって、本発明のモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体組成物（過免疫特異的IGIV組成物など）を別の療法剤（抗生物質など）とともに使用すると、治療をより有効にする2つの独立した経路を通じて黄色ブドウ球菌感染が阻止される。
【実施例】
【００７７】
次の実施例は単に例示であり、本発明の網羅的または排他的な説明と考えてはならない。
【００７８】
実施例1：
特異的IGIVはマウスにおけるMRSA黄色ブドウ球菌感染を予防する
過免疫特異的IGIV（AltaＳtaph（商標））の、黄色ブドウ球菌感染を防御する能力をマウスモデルを用いて調査した。マウス15匹をAltaＳtaph（商標）で免疫した。AltaＳtaph（商標）の投与には、特異的抗体400μg（IgG総量9.6mg/マウス）が含まれた。対照として、マウス15匹のもう1つの群に、5型特異的IgG約15μgを含むムコエキソ多糖(muco-exopolysaccharide)(MEP)IGIV 9.6mgを与えた。この低レベル量の5型特異的IgGは、商業的供給源からの標準的な「非特異的」IGIVで認められるものとほぼ同じである。第3のマウス群には、緩衝生理食塩水0.5mlを与えた。さらに、チャレンジの24時間前に、全てのマウスには、腹腔内に生理食塩水0.5mlを与えた。この前細菌チャレンジ処置は、細菌接触によるチャレンジ後の死亡率を抑えることが分かった。
【００７９】
マウスを、5%ムチン中の黄色ブドウ球菌の3つの異なる2×105コロニー形成単位(CFU)で腹腔内よりチャレンジした。黄色ブドウ球菌分離株のうちの2つは、欧州起源のもの（8型および5型黄色ブドウ球菌）であり、もう1つは米国（5型黄色ブドウ球菌）のものであった。それらの結果を下記、表1に示している。
【表１】
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【００８０】
チャレンジの5日後の防御データより、AltaStaph（商標）によって様々な黄色ブドウ球菌分離株を90%〜100%有効性で防御することができることが分かった。これに対して、他の群のマウスの死亡率は少なくとも40%であった。よって、AltaStaph（商標）は、黄色ブドウ球菌からの有効な防御を与える。
【００８１】
実施例2：
ヒトにおける黄色ブドウ球菌菌血症を治療するための特異的IGIVの使用
黄色ブドウ球菌感染を治療するための過免疫特異的IGIVの使用について、AltaStaph（商標）の安全性を評価し、黄色ブドウ球菌特異的抗体レベルを測定するように設計された、持続性黄色ブドウ球菌血流感染（菌血症）を有する40名の患者での二重盲検、プラセボ対照試験、無作為試験により調べた。患者を無作為に分けて、抗生物質での治療を含む標準ケア治療(standard-of-care treatment)と組み合わせて、AltaStaph（商標）または生理食塩水プラセボの2回の静脈内投与を与えた。この調査の結果より、AltaStaph（商標）は良好な耐容性を示し、薬物に関連する重篤有害事象の報告がないことが示された。AltaStaph（商標）で治療した患者は、抗体力価を、Shinefieldら N. ENG. J. MED. 14: 491-96 (2002)により末期腎疾患(ESRD)を有する患者において黄色ブドウ球菌感染を防御するとこれまでに推定されたレベルまたはそれ以上に維持することができた。さらに、下記のように、AltaStaph（商標）治療は、退院までの期間の実質的な短縮をもたらした。
【００８２】
この試験でのヒト被験体では、発熱を伴う黄色ブドウ球菌菌血症が報告された。発熱を伴う黄色ブドウ球菌菌血症は、黄色ブドウ球菌血液培養陽性として定義され、血液培養陽性結果がでてから少なくとも24時間後に少なくとも38℃の発熱が生じた。
【００８３】
要件を満たしている被験体に、体重1kg当たりAltaStaph（商標）200mg(mg/kg)の2回投与をおよそ24時間あけて施与した。投与の前に、AltaStaph（商標）を500mLまたは1L滅菌IVバッグまたはガラス瓶のいずれかに、希釈を一切行わずに入れた。（AltaStaph（商標）20mlには1000mg IVIGが含まれる。）プラセボ群には、AltaStaph（商標）の代わりに4mL/kgの0.45%生理食塩水を与えた。AltaStaph（商標）またはプラセボは、最大速度150mL/時間で静脈内投与した。各回の投与は約4時間かけて行った。患者を副作用についてモニタリングし、さらに、血液培養、抗体レベル、および体温をモニタリングした。AltaStaph（商標）群およびプラセボ群の両方には、標準ケア要求(standard of care requirements)を満たすために、従来の療法（抗生物質治療など）を与えた。
【００８４】
下記、表4〜7に示したそれらの結果から、過免疫特異的IGIVを使用して、黄色ブドウ球菌感染を有効に治療ことができることが分かる。それらの結果から、さらに、過免疫特異的IGIVを従来の抗生物質治療と組み合わせて使用する場合に、過免疫特異的IGIVを受けた患者は、抗生物質単独を受けた患者よりも多くの治療的医学的利益（血液培養陰性までの期間がより短いこと、および入院期間の短縮（回復の指標）など）を享受することも分かる。
【００８５】
表4に示すように、AltaStaph（商標）で治療した患者は、AltaStaph（商標）の第1回投与の平均3日後の時点で、血液培養結果が黄色ブドウ球菌陰性であったが、一方、プラセボ群は、平均4.45日まで血液培養陰性ではなかった。
【表２】
2008526848.tif 000003
【００８６】
表5からは、熱消散（それ以降に発熱のない最初の38℃未満の体温）までの平均日数は両方の群で類似していることが分かる。
【表３】
2008526848.tif 000004
【００８７】
表6に示すように、AltaStaph（商標）治療患者では、プラセボ治療患者と比べて、調査薬（AltaStaph（商標）またはプラセボ）の投与から退院までの期間中央値が36%減少した（AltaStaph群では9日、それに対し、プラセボ群では14日）。入院期間の短縮は、治療の改善を示すだけでなく、その入院期間の短縮により、黄色ブドウ球菌感染の治療費用も大幅に削減される。
【表４】
2008526848.tif 000005
【００８８】
表7に示すように、AltaStaph（商標）被験体の生存率はプラセボ群と類似していた。
【表５】
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【００８９】
結果のまとめ：
上記の結果は、持続性黄色ブドウ球菌(S. aureus)血流感染（菌血症）を有する成人入院患者を治療するための、AltaStaph（商標）（黄色ブドウ球菌免疫グロブリン  静注用（ヒト））を用いた臨床試験のものである。調査では、AltaStaph（商標）治療患者において、プラセボ治療患者と比べて、調査薬の投与から退院までの期間中央値が36%減少した（AltaStaph（商標）群では9日、それに対し、プラセボ群では14日）。AltaStaph（商標）治療群での入院期間のこの実質的な短縮により、AltaStaph（商標）により提供される黄色ブドウ球菌抗体が持続性黄色ブドウ球菌感染の治療において注目に値する医学的利益をもたらすことが分かる。この試験では、staph感染を有する患者の治療においても、特に現在重篤な感染を抱えている患者の治療においても意味のある結果を示した。
【００９０】
この試験は綿密に計画された臨床試験であり、この試験により重篤な感染を有する患者において抗体療法による治療的利益を証明した。これらの結果から、本発明により有効に治療される患者がより早く家に戻ることができて、増大しつつある医療制度負担が大幅に削減されるという理由で、本発明により、黄色ブドウ球菌感染に起因する高い費用および長期入院を伴う重篤な合併症を大幅に削減する方法が提供されるということが分かる。
【００９１】
その臨床試験の患者データのさらに詳しい解析を行った。この解析では、「黄色ブドウ球菌菌血症のクリアランスまでの期間中央値」および「持続的熱消散までの期間中央値」をカプラン・マイヤー曲線によって示される時間対事象変量として測定し、ログ-ランク(log-rank)検定またはゲーハン・ウィルコクソン検定により比較した。黄色ブドウ球菌菌血症の再発をカイ二乗検定を用いて調べ、再発までの時間を上記のコックスモデルを用いて調べた。それらの結果を以下に示している：
【表６】
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【００９２】
以下の情報も確認した：
【表７】
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【００９３】
これらのデータから、本発明の方法により、患者に、菌血症を治療するのに有効な高レベルのオプソニン化抗体が提供されたことが分かる。この方法の効能は、数多くの異なるパラメーターに反映されており、菌血症のクリアランスまでの期間がより短く、持続的熱消散までの期間がより短く、入院期間がより短いことを含む。
【００９４】
実施例3：
黄色ブドウ球菌336に対するモノクローナル抗体の生産
A. 免疫化脾細胞の生産
3匹のBALB/c雌マウスの群を、組換えエキソプロテインA(Exoprotein A)とコンジュゲートした黄色ブドウ球菌336多糖抗原（天然O-アセチル化形態または修飾脱O-アセチル化形態のいずれか）（すなわち、黄色ブドウ球菌336-rEPA）で、フロイントのアジュバントと組み合わせて免疫した。2週間の間隔で3回の免疫処置を与えたマウスから脾細胞を摘出して、プールし、血清抗体力価に関して出血試験を隔週で実施した。脾細胞を3分割量に調製し、それらを融合試験に直ちに使用するか、または後日の融合に用いるために液体窒素中で保存した。
【００９５】
B. ハイブリドーマ生産
融合実験を、Stewart & Fuller, J. Immunol. Methods 123: 45-53 (1989)の手順に従って実施した。増殖中のハイブリッドの入ったウェルの上清を、黄色ブドウ球菌336多糖でコーティングした96-ウェルELISAプレートで、酵素免疫測定法(ELISA)により、モノクローナル抗体(MAb)分泌細胞についてスクリーニングした。ELISA陽性培養物を限界希釈によりクローニングし、2つの連続したクローニング実験後に単一コロニーから樹立されたハイブリドーマを得た。
【００９６】
C. 336モノクローナル抗体の特徴付け
各抗黄色ブドウ球菌336 Mabは、ELISAおよび二重免疫拡散アッセイにおいて黄色ブドウ球菌336多糖と強く反応する。これらのMabは黄色ブドウ球菌5型および8型莢膜多糖類とは反応しない。
【００９７】
実施例4：
黄色ブドウ球菌336に対するモノクローナル抗体での受動免疫の効能
機能アッセイでは、336 Mabは、ヒト末梢血由来の多核白血球による、さらに、主に後骨髄球系細胞と好中球系細胞を識別するためにDMSOで誘導したHL-60細胞による、黄色ブドウ球菌336細菌のin vitroオプソニン食作用(opsonophagocytosis)を促進するのに、（補体の存在下で）非常に有効である。各Mabは、5型および8型血清型を排除し、336特異的血清型を確認するための黄色ブドウ球菌分離株の評価にも非常に有効である。336 Mabは、受動免疫後に致死量の黄色ブドウ球菌336細菌でチャレンジしたマウスの生存を促進するのにも非常に有効であることが分かった。
【００９８】
マウスを、黄色ブドウ球菌336または大腸菌（対照として）に対するモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体製剤200μL（IgG総量=500μg）で皮下免疫した。マウスを、腹腔内投与による致死量の黄色ブドウ球菌製剤（5%ブタムチン中2.5×105CFU/500μLを500μL）でチャレンジし、生存についてモニタリングした。以下の生存結果を得た。
【表８】
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【００９９】
これらの結果から、黄色ブドウ球菌336モノクローナル抗体が致死的チャレンジからの100%防御を達成したことが分かる。
【０１００】
実施例5：
黄色ブドウ球菌5型に対するモノクローナル抗体での受動免疫の効能
マウスを、黄色ブドウ球菌5型抗原に対する5種類のモノクローナル抗体のうちの1つ、5種類全ての5型モノクローナル抗体の組合せ、または黄色ブドウ球菌5型IGIVを含むモノクローナル抗体製剤で腹腔内より免疫した。各マウスには、抗体またはIGIV 200μgを与えた。マウスを、腹腔内投与による致死量の黄色ブドウ球菌製剤（5%ブタムチン中5×105CFU）でチャレンジし、生存についてモニタリングした。
【０１０１】
以下の黄色ブドウ球菌5型モノクローナル抗体を使用した。
【表９】
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【０１０２】
これらの結果は、以下の生存データに反映されるように、各モノクローナル抗体が有効な防御を達成することと、組合せ製剤がこの試験でIGIVにより達成されたレベルと同等の防御レベルを達成することを実証した。
【表１０】
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【０１０３】
実施例6：
黄色ブドウ球菌5型IGIV & モノクローナル抗体の用量反応試験
マウスを、様々な用量の黄色ブドウ球菌5型IVIG、様々な用量の、2種類の5型モノクローナル抗体製剤（O-アセチル化形態および脱O-アセチル化形態）のうちの1つ、または8型モノクローナル抗体製剤で腹腔内より免疫した。マウスを、腹腔内投与による致死量の黄色ブドウ球菌製剤（5%ブタムチン中5×105CFU）でチャレンジし、生存についてモニタリングした。
【表１１】
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【０１０４】
これらの結果から、各モノクローナル抗体がかなりの防御を達成したことが分かる。
【０１０５】
好ましい実施形態を例示し、説明してきたが、当然のことながら、当業者は、本明細書に記載の本発明のより広範囲の態様において、本発明を逸脱しない範囲で変更および変形を行うことができる。
【０１０６】
本明細書において引用される各文献の内容は、明示的に、参照により全文を本明細書に組み入れられる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月12日(2007.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
黄色ブドウ球菌菌血症に罹患している患者において黄色ブドウ球菌菌血症を治療するための医薬の製造における、黄色ブドウ球菌の1種類以上の抗原に特異的な抗体を含む有効量の抗体組成物の使用。
【請求項２】
抗体組成物がIGIV組成物である、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
抗体組成物が過免疫特異的IGIV組成物である、請求項2に記載の使用。
【請求項４】
抗体組成物が組換え抗体を含む、請求項1に記載の使用。
【請求項５】
抗体組成物がモノクローナル抗体を含む、請求項1に記載の使用。
【請求項６】
抗体組成物が黄色ブドウ球菌の1種類以上の莢膜多糖抗原に特異的な抗体を含む、請求項1に記載の使用。
【請求項７】
抗体組成物が5型抗原、8型抗原、および336抗原からなる群から選択される1種類以上の抗原に特異的な抗体を含む、請求項6に記載の使用。
【請求項８】
抗体組成物が5型抗原および8型抗原に特異的な抗体を含む、請求項7に記載の使用。
【請求項９】
抗体組成物が336抗原に特異的な抗体を含む、請求項7に記載の使用。
【請求項１０】
抗体組成物が5型抗原、8型抗原、および336抗原に特異的な抗体を含む、請求項7に記載の使用。
【請求項１１】
菌血症が持続性発熱を特徴とする、請求項1に記載の使用。
【請求項１２】
菌血症が抗生物質耐性ブドウ球菌によって引き起こされる、請求項1に記載の使用。
【請求項１３】
ブドウ球菌がメチシリン耐性である、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
ブドウ球菌がバンコマイシン耐性である、請求項12に記載の使用。
【請求項１５】
患者が免疫力低下している、請求項1に記載の使用。
【請求項１６】
患者が、ブドウ球菌を処置するために使用される少なくとも1種類の抗生物質に対してアレルギーがある、請求項1に記載の使用。
【請求項１７】
患者が、ブドウ球菌感染に対する追加の療法をさらに受ける、請求項1に記載の使用。
【請求項１８】
追加の療法が1種類以上の抗生物質の投与を含む、請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
追加の療法が1種類以上の抗菌薬の投与を含む、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
追加の療法がリソスタフィンの投与を含む、請求項19に記載の使用。
【請求項２１】
抗体組成物が免疫刺激化合物を含む、請求項1に記載の使用。
【請求項２２】
免疫刺激化合物がB-グルカンおよびGM-CSFからなる群から選択される、請求項22に記載の使用。
【請求項２３】
抗体が黄色ブドウ球菌の天然形態の1種類以上の抗原に特異的な抗体を含む、請求項1に記載の使用。
【請求項２４】
抗体が黄色ブドウ球菌の修飾形態の1種類以上の抗原に特異的な抗体を含む、請求項1に記載の使用。
【請求項２５】
抗体が黄色ブドウ球菌5型抗原の脱O-アセチル化形態または黄色ブドウ球菌8型抗原の脱O-アセチル化形態に特異的な抗体を含む、請求項24に記載の使用。
【請求項２６】
黄色ブドウ球菌菌血症を発症する危険性がある患者において黄色ブドウ球菌菌血症を予防するための医薬の製造における、黄色ブドウ球菌の1種類以上の抗原に特異的な抗体を含む有効量の抗体組成物の使用。
【国際調査報告】
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