(57)【要約】カスパーゼの活性化剤およびアポト−シスの誘発剤として有効な４−アリールアミノ−キナゾリン類およびそれらの類縁体を開示する。本発明の化合物は、異常細胞の無制御増殖および拡散が生じる種々の臨床病態の治療において有用であり、特に、脳癌の治療におけるこれらの化合物の使用に対して有用である。アポトーシスの誘導、カスパーゼ類の活性化、チューブリンの阻害、またはトポイソメラーゼの阻害に応答する脳または中枢神経系の疾患の治療を必要とする哺乳動物を治療するのに有用な薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用が、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポトーシスの誘導、カスパーゼ類の活性化、チューブリンの阻害、またはトポイソメラーゼの阻害に応答する脳または中枢神経系の疾患の治療を必要とする哺乳動物を治療するのに有用な薬剤の製造のための化合物の使用であって、該治療は、
式Ｉ：
【化１】
2008526776.tif 000162
に従った化合物、または製薬的に許容できるその塩または溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなり、式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｒ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１４、またはＮＲ１４（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、式中Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立してハロ、Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、またはＳＲ１６であり、式中Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６およびＲ１７が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｒ１８、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９であるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが、一緒になってへテロ環を形成し、式中Ｒ１８およびＲ１９は、Ｒ１８およびＲ１９が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ＢおよびＤの少なくとも１つがＮであって、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以下がＮであるという条件で、独立してＣまたはＮであり、Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮである場合、Ｎにおける置換基がない、化合物の使用。
【請求項２】
ＢがＣであり、ＤがＮである請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＸまたはＹが、Ｎである請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
ＷまたはＺが、Ｎである請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８ヘテロ環、ＮＲ２ａＣ１〜３アルキル、ＮＲ２ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、またはＮＲ２ａ（アリールアルキル）であり、式中Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＨ３である請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｈである請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、ならびにＲ１２および存在すればＲ１３が、独立してＨ，Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、または−ＯＣ１〜３アルキルである請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＮＲ９ａＲ９ｂであり、式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが双方ともＨでないという条件で独立してＨ、またはＣ１〜３アルキルであるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってＣ３〜８へテロ環を形成する請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ３であり；
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、モルホリノ、ＮＨＣＨ３、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１２、およびＲ１３が、独立してＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＨ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３であるか；または場合によっては、Ｒ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になって１，３−ジオキソランを形成する請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化２】
2008526776.tif 000163
に従った構造、または製薬的に許容できるその塩または溶媒和物を有し、式中：
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、Ｒ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１４、またはＮＲ１４（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、式中Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してハロ、Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、またはＳＲ１６であり、式中Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６およびＲ１７が双方ともＨではないという条件で、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、Ｒ１８、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９であるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってへテロ環を形成し、式中Ｒ１８およびＲ１９は、Ｒ１８およびＲ１９が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの１つ以下がＮであるという条件で、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが独立してＣまたはＮであり、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮである場合、Ｎにおける置換基がない、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
ＸまたはＹが、Ｎである請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ＷまたはＺが、Ｎである請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８へテロ環、ＮＲ２ａＣ１〜３アルキル、ＮＲ２ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、またはＮＲ２ａ（アリールアルキル）であり、式中、Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである請求項１１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ１が、ＣＨ３である請求項１１から１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ５が、Ｈである請求項１１から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、または−ＯＣ１〜３アルキルである請求項１１から１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＮＲ９ａＲ９ｂであり、式中Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが双方ともＨではないという条件で独立してＨまたは、Ｃ１〜３アルキルであるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってＣ３〜８へテロ環を形成する請求項１１から１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ３であり；
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、モルホリノ、ＮＨＣＨ３、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６が、独立してＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＨ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３であるか；または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になって１，３−ジオキソランを形成する請求項１１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化３】
2008526776.tif 000164
に従った構造、または製薬的に許容できるその塩または溶媒和物を有し、式中：
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２が、ハロ、Ｒ１５、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１４、またはＮＲ１４（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、式中Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してハロ、Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、またはＳＲ１６であり、式中Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６およびＲ１７が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、Ｒ１８、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９であるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってへテロ環を形成し、式中Ｒ１８およびＲ１９は、Ｒ１８およびＲ１９が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである請求項１に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８へテロ環、ＮＲ２ａＣ１〜３アルキル、ＮＲ２ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、またはＮＲ２ａ（アリールアルキル）であり、式中、Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ１が、ＣＨ３である請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ５が、Ｈである請求項２０から２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、または−ＯＣ１〜３アルキルである請求項２０から２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＮＲ９ａＲ９ｂであり、式中Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、またはＲ９ａおよびＲ９ｂが双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜３アルキルであるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってＣ３〜８へテロ環を形成する請求項２０から２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ３であり；
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、モルホリノ、ＮＨＣＨ３、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６が、独立してＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＨ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ９が、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３であるか；または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になって１，３−ジオキソランを形成する請求項２０に記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ１が、ＣＨ３であり；
Ｒ２が、ＣＨ３、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈであり；
Ｒ９が、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮＨＣＨ３である請求項２０に記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０は、双方ともＨではないか、または１つがＨで他がハロである請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０は、双方ともＨではないか、または１つがＨで他がハロまたはアルキルまたはハロアルキルである請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
Ｒ９が、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、またはＣ１〜６ハロアルキルである場合、Ｒ２はＨではない請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
Ｒ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０は、双方ともＨではないかまたは１つがＨで他がハロであり、Ｒ２はＨではない請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
前記化合物が：
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（キノリン−４−イル）−アミン；
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩；
（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン；
（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン；
（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メチルアミノ−フェニル）−メチルアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−（２−Ｎ−メチルアセトアミド−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
および製薬的に許容できるその塩または溶媒和物から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３３】
前記化合物が：
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メチル−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−エチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−６−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−８−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２，８−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２，５−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−エトキシ−フェニル）−メチルアミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−フェニル−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メチルアミン；
（２，７−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−７−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
および製薬的に許容できるその塩または溶媒和物から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３４】
前記化合物が：
（２−フルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩；
（２−クロロメチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−エチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（４−イソプロポキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（４−エチル−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（５−メトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン；
（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（４−エトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メチルアミノ−フェニル）−メチルアミン；
（２−メチル−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン；
（４−メチルチオ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
（２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
（６−ジメチルアミノ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン；
（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
および製薬的に許容できるその塩または溶媒和物から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３５】
前記化合物が：
Ｎ２−ヒドロキシ−Ｎ４−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（２−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（２−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（キノリン−４−イル）−アミン；
（２−メチルチオ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン；
（２−ベンジルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン；
（２−ジメチルアミノ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン；
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン；
［２−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−キナゾリン−４−イル］−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−（２−Ｎ−メチルアセトアミド−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
および製薬的に許容できるその塩または溶媒和物から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３６】
前記疾患が、脳または中枢神経系の腫瘍である請求項１から３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記疾患が、脳癌である請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記疾患が、転移性脳癌である請求項３６に記載の使用。
【請求項３９】
前記疾患が、原発性脳癌である請求項３６に記載の使用。
【請求項４０】
前記疾患が、未分化星状細胞腫、グリア芽細胞腫、髄膜腫、または他の間葉腫瘍である請求項３６に記載の使用。
【請求項４１】
脳／血漿ＡＵＣ比が、約５を超える、請求項１から４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
脳／血漿ＡＵＣ比が、約１０を超える、請求項１から４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
脳／血漿ＡＵＣ比が、約１５を超える、請求項１から４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
前記化合物が、約１００平方オングストローム未満と算出された極性表面積を有する請求項１から４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
前記化合物が、約８０平方オングストローム未満と算出された極性表面積を有する請求項１から４３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６４１，２６３号（２００５年１月３日出願）の優先権を主張し、この米国出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【０００２】
（本発明の分野）
本発明は医療化学の分野にある。特に本発明は、カスパーゼ類の活性化剤およびアポト−シスの誘発剤である化合物に関する。本発明はまた、治療的に有効な抗癌剤としてのこれら化合物の使用に関するものであり、特に脳および中枢神経系（ＣＮＳ）の癌の治療におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（本発明の背景）
生物は、調節された細胞死、プログラム化された細胞死またはアポトーシスなどとして知られている過程によって不要な細胞を排除する。このような細胞死は、動物の発達の正常な特徴として生じるほか、組織のホメオスタシスおよび老化でも生じる（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。アポトーシスは、細胞数を調節し、形態形成を促進し、有害または異常な細胞を除去し、すでに機能を果たした細胞を排除する。さらに、アポトーシスは、低酸素または虚血などの種々の生理的ストレスに応答して生じる（特許文献１）。
【０００４】
一群のプロテアーゼがアポトーシスにおける重要な要素であることが分かっている（例えば、非特許文献５；非特許文献６を参照）。線虫のＣａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓにおける遺伝子研究により、アポトーシス細胞死は、少なくとも１４の遺伝子に関係しており、そのうちの２つはプロアポトーシス（死促進性）ｃｅｄ（細胞死異常）遺伝子、ｃｅｄ−３およびｃｅｄ−４であることが解明されている。Ｃｅｄ−３は、以下、カスパーゼ−１と呼ぶインターロイキン１ベータ変換酵素であるシステインプロテアーゼに相同である。最終的にこれらのデータを哺乳動物に当てはめ、さらに広範に研究を進めたところ、哺乳動物のアポトーシス系がカスパーゼのカスケード、またはカスパーゼのカスケードに類似した系に関係していることが判った。現在、システインプロテアーゼのカスパーゼファミリーは、１４の異なるメンバーを含んでなるが、将来さらに多くのものが発見されるであろう。知られているカスパーゼは全て、該活性酵素の形成前にアスパラチル残基における開裂を必要とするチモーゲンとしてとして合成される。したがって、カスパーゼは、増幅カスケードによって、他のカスパーゼを活性化することができる。
【０００５】
アポトーシスおよびカスパーゼは、癌の発現において重要であると考えられている（非特許文献７）。癌細胞はカスパーゼを含有しているが、カスパーゼカスケードを活性化する分子機構のパーツを欠いているという証拠が増えてきている。これによって、癌細胞は細胞の自殺を行う能力を失い、これらの細胞は癌性になる。アポトーシス過程の場合、活性化までの介入ポイントを表す複数の制御ポイントの存在が知られている。これらの制御ポイントには、細胞の生存か死かの決定を調節し、細胞死過程それ自体の一部をそれぞれ実行する内因性タンパク質であるＣＥＤ−９−ＢＣＬ様、およびＣＥＤ−３−ＩＣＥ様遺伝子ファミリー産物が含まれる（非特許文献８を参照）。ＢＣＬ−１様タンパク質は、カスパーゼ活性化の上流で機能すると思われるＢＣＬ−ｘＬおよびＢＡＸ−アルファを含む。ＢＣＬ−ｘＬは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を防ぎ、一方、ＢＡＸ−アルファは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を促進すると思われる。
【０００６】
化学療法（抗癌）剤は、休止状態のカスパーゼカスケードを活性化することによって癌細胞の自殺を引き起こし得ることが示されている。これは、全てとは言わないまでも、公知のほとんどの抗癌剤の作用様式の重要な特徴とすることができる（非特許文献９；非特許文献１０）。現在の抗腫瘍薬の作用機序は、細胞周期の特定の段階における攻撃に関与していることが多い。簡単に述べると、細胞周期とは、細胞の生涯を通じて通常進行する段階を言う。通常、細胞はＧ０と称される休止期にある。増幅時、細胞は、ＤＮＡ合成が生じるＳと称される段階へ進む。その後、Ｍと呼ばれる段階で、細胞分裂または有糸分裂が生じる。シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、６−メルカプトプリン、およびメトトレキサートなどの抗腫瘍薬は、Ｓ期特異的であり、一方、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびパクリタキセルなどの抗腫瘍薬は、Ｍ期特異的である。ビンブラスチンやパクリタキセルなどのＭ期特異的な抗腫瘍薬は、チューブリン重合に影響を与えることが知られている。チューブリンを適切に重合および脱重合させる細胞の能力が、Ｍ期細胞分裂にとって重要な活性であると考えられている。
【０００７】
多くの増殖速度の低い腫瘍、例えば大腸癌は主にＧ０期にあり、一方、速やかに増殖する通常の組織、例えば骨髄は主にＳ期またはＭ期にある。したがって、６−メルカプトプリンなどの薬剤は、骨髄毒性をもたらし得る一方、増殖速度の低い腫瘍には非有効性のままであり得る。腫瘍疾患の化学療法のさらなる態様が当業者に知られている（例えば、非特許文献１１を参照）。このように、カスパーゼカスケードの活性化を行う正確な機序は現時点では明確ではないが、その可能性が存在していることは明らかである。カスパーゼカスケードの不十分な活性化およびその結果のアポトーシス事象が種々のタイプの癌に関係していることも同じく明らかである。治療的に有効な抗腫瘍剤の開発において、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤の開発はきわめて価値のある望ましい目標である。さらに、自己免疫疾患およびある種の変性疾患もまた、異常細胞の増殖に関係しているため、これらの疾患に対する治療処置もまた、適切なカスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤の投与によるアポトーシス過程の増強に関係し得ると考えられる。
【０００８】
しかし、脳腫瘍に対する化学療法としてのアポトーシス誘発剤および他の抗腫瘍剤の現行の使用法は限られていた。脳腫瘍の患者の殆どで、化学療法よりむしろ外科的除去が主な療法となっている（非特許文献１２；非特許文献１３を参照）。さらに放射線療法は、悪性度の低い神経膠腫患者の無疾患生存期間を延長させることが判っているため、脳腫瘍の多くで治療の一部となっている（非特許文献１２）。脳腫瘍に対する化学療法の使用では、腫瘍に薬剤を十分に曝すことが困難なため、それが一つの限界となっている。腫瘍に抗腫瘍剤を長く曝すことができるように、カルムスチンが生分解性ポリマー内へ組み込まれた（非特許文献１４）。しかし、薬剤含浸生分解性ポリマーの投与は、手術時に腫瘍部位での移植によって投与される。手術時の化学療法投与または脳腫瘍部位への薬剤の直接注入による投与は、困難で、患者にとって不快である。
【特許文献１】国際公開第９６／２０７２１号パンフレット
【非特許文献１】Ｇｌｕｃｋｓｍａｎｎ，Ａ．、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈｉｌｏｓ．Ｓｏｃ．（１９５１）２６：５９−８６頁
【非特許文献２】Ｇｌｕｃｋｓｍａｎｎ，Ａ．、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ（１９６５）７６：４１９−４３７頁
【非特許文献３】Ｅｌｌｉｓら、Ｄｅｖ．（１９９１）１１２：５９１−６０３頁
【非特許文献４】Ｖａｕｘら、Ｃｅｌｌ（１９９４）７６：７７７−７７９頁
【非特許文献５】Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９８）５：Ｒ９７−Ｒ１０３頁
【非特許文献６】Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．（１９９６）５３：４７８−４９０頁
【非特許文献７】ＨｉｃｋｍａｎおよびＤｉｖｅ編、Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９９９）Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献８】Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）７５：３０１−３１４頁
【非特許文献９】Ｌｏｓら、Ｂｌｏｏｄ（１９９７）９０：３１１８−３１２９頁
【非特許文献１０】Ｆｒｉｅｓｅｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）２：５７４頁
【非特許文献１１】Ｈａｒｄｍａｎら編、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ニューヨーク（１９９６）第９版、１２２５−１２８７頁
【非特許文献１２】Ｋａｒｉｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．（２００２）５２：３１６−３２４頁
【非特許文献１３】Ｐａｔｃｈｅｌｌ  ＲＡ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ（２００３）２９：５３３−５４０頁
【非特許文献１４】Ｂｒｅｍら、Ｌａｎｃｅｔ（１９９５）３４５：１００８−１０１２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、脳腫瘍部位へ直接注入する必要がなく、脳およびＣＮＳの腫瘍に十分曝すことのできる化学療法剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（本発明の概要）
下記の式Ｉ−ＩＩＩで表される４−アリールアミノ−キナゾリン化合物および類縁体は、強力なチューブリン阻害剤である。それらは、カスパーゼカスケードの活性化剤であり、カスパーゼ−３およびアポトーシスの誘発因子または促進因子の活性化を導く。したがって、それらは、チューブリンの阻害またはアポトーシスの誘発に応答する疾患および障害の発症の治療または遅延に有用である。
【００１１】
驚くべきことに、式Ｉ−ＩＩＩを有する化合物が、脳および脊髄の腫瘍などの、脳およびＣＮＳの疾患および障害に対する治療および／または予防として有効となる、脳およびＣＮＳにおける十分な濃度を達成できることがここに発見された。
【００１２】
したがって、本発明の一態様は、チューブリンの阻害、カスパーゼ活性、特にカスパーゼ−３活性の誘導、および温血動物、特に哺乳動物においてインビトロまたはインビボで、細胞に該化合物を投与することによるアポトーシスの誘発または促進、における本発明の化合物の使用に関するものである。
【００１３】
本発明の他の態様は、脳およびＣＮＳの疾患および障害に対する治療および／または予防としての本発明の化合物の使用に関するものである。特に本発明は、脳およびＣＮＳの癌を治療するための方法を提供する。本発明はまた、脳腫瘍のサイズの減少または増殖速度の低下、または脳もしくはＣＮＳの腫瘍を有している患者の生存率の改善のための方法を提供する。該方法は、治療的に有効量の本発明の化合物を、治療を必要としている対象哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００１４】
本発明のさらに他の態様は、限定はしないが、腫瘍性疾患（癌など）、乾癬、自己免疫疾患、および真菌感染など、チューブリンの阻害に応答性の疾患および障害の発症を治療する、または遅延するための方法を提供することである。該方法は、治療的に有効量の本発明の化合物を、治療を必要としている対象哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００１５】
本発明のさらに他の態様は、好ましくは１つまたは複数の製薬的に許容できる担体または希釈剤と混合させた有効量の本発明の化合物を含有する、チューブリンの阻害およびアポトーシスの誘発に応答的な障害の治療に有用な製薬的組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の前述の、および他の利点および特徴、ならびにそれらを達成する様式は、好ましい、および典型的な実施形態を例示している添付の実施例と関連させて、以下の本発明の詳細な説明を考慮すればより容易に明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、チューブリンの強力な阻害剤であり、また、スーパーコイルＤＮＡからトポ異性体へのトポイソメラーゼＩＩ依存性変換などのトポイソメラーゼ活性を阻害し得る。該化合物は、カスパーゼカスケード、特にカスパーゼ−３、およびアポトーシス誘発因子の強力な、きわめて有効な活性化剤である。したがって該化合物は、アポトーシスの誘導、チューブリンの阻害、および／またはトポイソメラーゼＩＩの阻害に応答性の疾患および障害の治療に有用である。
【００１８】
驚くべきことに、式Ｉ−ＩＩＩを有する化合物が、脳およびＣＮＳの疾患および障害に対する治療および／または予防として有効となる、脳およびＣＮＳにおける十分な濃度を達成できることがここに発見された。特に式Ｉ−ＩＩＩを有する化合物は、アポトーシスの誘発、カスパーゼの活性化、脳におけるチューブリンおよび／またはトポイソメラーゼの阻害による療法に応答性の脳およびＣＮＳの疾患を治療することができる。このような疾患としては、例えば、脳および脊髄の腫瘍が挙げられる。
【００１９】
したがって、本発明は、インビトロでの細胞における、または温血動物、特に哺乳動物、より特定的にヒトにおけるチューブリンを阻害する方法を提供する。本明細書に用いられる用語の「チューブリンの阻害」は、チューブリンモノマーの重合（または集合）またはミクロチューブルの脱重合（すなわち、チューブリンの分解）の促進を阻害することを意味する。チューブリンの阻害は、当業界に知られた方法によってアッセイできる。
【００２０】
本発明はまた、インビトロでの細胞における、または温血動物、特に哺乳動物、より特定的にヒトにおけるトポイソメラーゼＩＩを阻害する方法を提供する。本明細書に用いられる用語の「トポイソメラーゼＩＩの阻害」は、スーパーコイルＤＮＡからトポ異性体へのトポイソメラーゼＩＩ依存性変換における酵素、トポイソメラーゼＩＩの活性を阻害することを意味する。トポイソメラーゼＩＩの阻害は、当業界に知られた方法によってアッセイできる。
【００２１】
さらに、本発明はまた、カスパーゼ、特にカスパーゼ−３の活性化、およびインビトロでの細胞における、または温血動物、特に哺乳動物、より特定的にヒトにおけるアポトーシス誘発の方法を提供する。本明細書に用いられる用語の「カスパーゼの活性化」とは、カスパーゼ（例えば、カスパーゼ−３）の酵素（プロテアーゼ）活性を活性化または増強することを意味し、これが細胞内で生じると、アポトーシスまたは細胞死の促進をもたらす。カスパーゼ、特にカスパーゼ−３の活性化における化合物の能力は、下記の実施例６１に提供される方法においてアッセイできる。本明細書に用いられる用語の「アポトーシスの誘発」とは、細胞死を生じさせるために、細胞におけるアポトーシスを誘発することを意味する。アポトーシスを誘発する化合物の能力は、当業界に知られている方法によって試験できる。チューブリンの阻害、トポイソメラーゼＩＩの阻害、カスパーゼ−３の活性化、またはアポトーシスの誘発に応答性の疾患および障害の発症を治療する、または遅延させるための方法もまた提供される。このような疾患および障害の具体的な例は、下記に詳細に提供されている。
【００２２】
本発明の上記の種々の方法は、本発明による有効量の化合物によって、インビトロでの細胞、または温血動物、特に哺乳動物、より特定的にヒトを治療することによって実施できるか、またはそれを含んでなる。本明細書に用いられる語句の「化合物によって…を治療する」とは、該化合物を細胞または動物に投与すること、または細胞または動物の内部に化合物の存在または形成をもたらすために、該化合物または他の薬剤を細胞または動物に投与することを意味する。本発明の方法は、本発明による有効量の化合物を含んでなる製薬組成物を、インビトロでの細胞、または温血動物、特に哺乳動物、より特定的にヒトに投与することを含んでなることが好ましい。
【００２３】
具体的に、本発明の方法は、式Ｉ：
【００２４】
【化４】
2008526776.tif 000002
による有効量の化合物または製薬的に許容できるその塩類または溶媒和物によって、インビトロでの細胞、または温血動物、特に哺乳動物、より特定的にヒトを治療することを含んでなり、式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｒ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１４、またはＮＲ１４（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、式中Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立してハロ、Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、またはＳＲ１６であり、式中Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６およびＲ１７が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｒ１８、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９であるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが、一緒になってへテロ環を形成し、式中Ｒ１８およびＲ１９は、Ｒ１８およびＲ１９が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
ＢおよびＤの少なくとも１つがＮであり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つ以下がＮであるという条件で、Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立してＣまたはＮであり、Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮである場合、Ｎにおける置換基がない。
【００２５】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｂは、Ｃであり、Ｄは、Ｎである。式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ＢはＮであり、ＤはＣである。式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ＸまたはＹはＮである。式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ＷまたはＺはＮである。
【００２６】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８ヘテロ環（好ましくはモルホリノ）、ＮＲ２ａＣ１〜３アルキル、ＮＲ２ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、またはＮＲ２ａ（アリールアルキル）であり、式中Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００２７】
式Ｉの化合物のさらなる特定の実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ５はＨである。式Ｉの化合物の特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０〜Ｒ１３は独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、または−ＯＣ１〜３アルキルである。
【００２８】
式Ｉの化合物のさらなる特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＮＲ９ａＲ９ｂであり、式中、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが双方ともＨでないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜３アルキルであるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってＣ３〜８へテロ環（好ましくは１，３−ジオキソラン）を形成する。
【００２９】
式Ｉの化合物の特定の一実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ３、好ましくはＣＨ３であり；
Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、モルホリノ、ＮＨＣＨ３、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１２、およびＲ１３は独立してＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＨ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３であるか；または場合によっては、Ｒ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になって、１，３−ジオキソランを形成する。
【００３０】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００３１】
【化５】
2008526776.tif 000003
に従った化合物、または製薬的に許容できるその塩または溶媒和物を含み、式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｒ１４、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１４、またはＮＲ１４（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、式中Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してハロ、Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、またはＳＲ１６であり、式中Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６およびＲ１７が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｒ１８、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９であるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが、一緒になってへテロ環を形成し、式中Ｒ１８およびＲ１９は、Ｒ１８およびＲ１９が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの１つ以下がＮであるという条件で、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣまたはＮであり、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺがＮである場合、Ｎにおける置換基がない。
【００３２】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態において、ＸまたはＹは、Ｎである。式ＩＩの化合物の特定の実施形態において、ＷまたはＺは、Ｎである。
【００３３】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態において、  Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８へテロ環（好ましくはモルホリノ）、ＮＲ２ａＣ１〜３アルキル、ＮＲ２ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、またはＮＲ２ａ（アリールアルキル）であり、式中、Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００３４】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３である。式ＩＩの化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。式ＩＩの化合物の特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、または−ＯＣ１〜３アルキルである。
【００３５】
式ＩＩの化合物の特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＮＲ９ａＲ９ｂであり、式中Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜３アルキルであるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってＣ３〜８へテロ環（好ましくは、１，３−ジオキソラン）を形成する。
【００３６】
式ＩＩの化合物の特定の一実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ３、好ましくはＣＨ３であり；
Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、モルホリノ、ＮＨＣＨ３、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は独立してＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が、独立してＨ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３であるか；または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になって１，３−ジオキソランを形成する。
【００３７】
式Ｉの化合物の他の群は、式ＩＩＩ：
【００３８】
【化６】
2008526776.tif 000004
に従った化合物、または製薬的に許容できるその塩類または溶媒和物を含み、式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｒ１５、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１４、またはＮＲ１４（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、式中Ｒ１５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８炭素環、Ｃ３〜８ヘテロ環、Ｃ６〜１０アリール、またはアリールアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してハロ、Ｒ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＲ１６、またはＳＲ１６であり、式中Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ１６およびＲ１７が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｒ１８、ＯＲ１８、ＳＲ１８、ＮＲ１８Ｒ１９であるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってへテロ環を形成し、式中Ｒ１８およびＲ１９は、Ｒ１８およびＲ１９が双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。
【００３９】
式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜８へテロ環（好ましくはモルホリノ）、ＮＲ２ａＣ１〜３アルキル、ＮＲ２ａ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、またはＮＲ２ａ（アリールアルキル）であり、式中、Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１〜３アルキルである。
【００４０】
式ＩＩＩの化合物のさらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３である。式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態において、Ｒ５はＨである。式ＩＩＩの化合物の特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６〜Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は独立してＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ＮＨ（Ｃ１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、または−ＯＣ１〜３アルキルである。
【００４１】
式ＩＩＩの化合物のさらなる特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＳＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＮＲ９ａＲ９ｂであり、式中Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが双方ともＨではないという条件で独立してＨ、Ｃ１〜３アルキルであるか、または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になってＣ３〜８へテロ環（好ましくは、１，３−ジオキソラン）を形成する。
【００４２】
式ＩＩＩの化合物の特定の一実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ３、好ましくはＣＨ３であり、；
Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３、Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、モルホリノ、ＮＨＣＨ３、ＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、独立してＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＨ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり；および
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ３であるか；または場合によってはＲ９と、Ｒ８およびＲ１０の１つとが一緒になって１，３−ジオキソランを形成する。
【００４３】
式ＩＩＩの化合物の他の特定の一実施形態において、
Ｒ１は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ＣＨ３、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＮＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈであり；
Ｒ９は、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、またはＮＨＣＨ３である。
【００４４】
上記の方法の種々の実施形態において、Ｒ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０は、双方ともＨではないか、または１つがＨで他がハロであることが好ましい。また、上記の種々の実施形態において、  Ｒ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０は、双方ともＨではないか、または１つがＨで他がハロまたはアルキルまたはハロアルキルであることが好ましい。上記の種々の実施形態において、Ｒ９が、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、またはＣ１〜６ハロアルキルである場合、Ｒ２はＨではない。また、上記の種々の実施形態において、Ｒ９がＨである場合、Ｒ８およびＲ１０は、双方ともＨではないか、または１つがＨで他がハロであり、かつＲ２はＨではないことが好ましい。
【００４５】
本発明の上記方法の種々の実施形態において、本発明の方法において投与される化合物は、実施例６１に記載された方法により、また条件下で（２４時間目の測定）決定されたカスパーゼ活性化を、好ましくは、１，０００ｎＭ以下のＥＣ５０で、より好ましくは、約５００ｎＭ以下のＥＣ５０で、より好ましくは、約２００ｎＭ以下のＥＣ５０で、より好ましくは、約１００ｎＭ以下のＥＣ５０で、さらにより好ましくは、約５０ｎＭ以下のＥＣ５０で、最も好ましくは、約１０ｎＭ以下のＥＣ５０で誘導できることが好ましい。また、当業界に知られている方法により決定して、約２，０００ｎＭ以下、より好ましくは、約１，０００ｎＭ以下、最も好ましくは、約５００ｎＭ未満のＩＣ５０で、チューブリンを阻害できる式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、およびそれらの製薬的に許容できる塩類または溶媒和体が好ましい。
【００４６】
本発明の上記方法の特定の一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、およびそれらの製薬的に許容できる塩類または溶媒和体は、実施例６２に記載された方法により、また条件下で決定して、約５超、好ましくは、約１０超、より好ましくは、約１５超の脳／血漿ＡＵＣ比を有する。
【００４７】
本発明の方法に有用な典型的な化合物は、実施例１〜６０に提供された化合物、およびそれらの製薬的に許容できる塩類またはプロドラッグである。具体的な典型的化合物としては、限定はしないが：
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メチル−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（２−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−エチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン；
（２−フルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−６−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−８−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（キノリン−４−イル）−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩；
（２−エチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（４−イソプロポキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（４−エチル−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（２，８−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２，５−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（５−メトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−エトキシ−フェニル）−メチルアミン
（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン；
（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（２−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（４−エトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（２−メチルチオ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン；
（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン；
（２−ベンジルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン；
（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メチルアミノ−フェニル）−メチルアミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン；
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン；
［２−（Ｎ−メチル−アセトアミド）−キナゾリン−４−イル］−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン；
（４−メチルチオ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
（２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
（４−メトキシ−フェニル）−（２−Ｎ−メチルアセトアミド−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン；
（６−ジメチルアミノ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−フェニル−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−フェニル−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メチルアミン；
（２，７−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；
（２−クロロ−７−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン；および製薬的に許容できるそれらの塩類または溶媒和物が挙げられる。
【００４８】
特に別に記述するか、または結合記号（ダッシュまたは二重ダッシュ）によって指示しない限り、挙げられた基の結合点は、最も右に記述した基上にある。したがって、例えば、ヒドロキシルアルキル基はアルキル基を介して主構造に結合しており、ヒドロキシルは、アルキル上の置換基である。
【００４９】
本明細書に用いられる用語の「アルキル」とは、それ自体で、または他の基の一部として、炭素原子１０個までの直鎖状と分枝状の基の双方を言う。有用なアルキル基としては、直鎖状および分枝状のＣ１〜１０アルキル基、より好ましくは、Ｃ１〜６アルキル基が挙げられる。典型的なＣ１〜１０アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられ、これらは任意に置換できる。
【００５０】
本明細書に用いられる用語の「アルケニル」は、それ自体で、または他の基の一部として、鎖における２つの炭素原子間の少なくとも１つの二重結合を含む、炭素原子２〜１０個の直鎖状または分枝状の基を、鎖の長さがそれに限定されない限り、意味する。典型的なアルケニル基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルおよび２−ブテニルが挙げられる。
【００５１】
本明細書に用いられる用語の「アルキニル」は、鎖における２つの炭素原子間の少なくとも１つの三重結合を含む、炭素原子２〜１０個の直鎖状または分枝状の基を、鎖の長さがそれに限定されない限り、意味する。典型的なアルケニル基としては、エチニル、１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルおよび２−ブチニルが挙げられる。
【００５２】
有用なアルコキシ基としては、任意に置換されていてもよい上記のＣ１〜１０アルキル基の１つによって置換されている酸素が挙げられる。アルコキシ置換基としては、限定はしないが、ハロ、モルホリノ、アルキルアミノならびにジアルキルアミノなどのアミノ、およびそれらのカルボキシ含有エステルが挙げられる。
【００５３】
有用なアルキルチオ基としては、任意に置換されていてもよい上記のＣ１〜１０アルキル基の１つによって置換されているイオウが挙げられる。このようなアルキルチオ基のスルホキシドおよびスルホンもまた挙げられる。
【００５４】
有用なアミノ基としては、ＮＨ２、−ＮＨＲｘおよび−ＮＲｘＲｙが挙げられ、式中、ＲｘおよびＲｙは、Ｃ１〜１０アルキル基またはシクロアルキル基であるか、またはＲｘおよびＲｙは、Ｎおよび他の基を組み合わされて、ピペラジンなどの環を形成する。該アルキル基は、任意に置換されていてもよい。
【００５５】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環式およびヘテロ環式基上の任意の置換基としては、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、飽和および非飽和ヘテロ環またはヘテロアリールが挙げられる。
【００５６】
アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基ならびにヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基上の任意の置換基としては、１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシまたはＣ１〜２アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）が挙げられる。
【００５７】
本明細書に用いられる用語の「アリール」とは、それ自体で、または他の基の一部として、環部分に６個から１４個の炭素を含有する単環、二環または三環の芳香族基を言う。
【００５８】
有用なアリール基としては、Ｃ６〜１４アリール、好ましくは、Ｃ６〜１０アリールが挙げられる。典型的なＣ６〜１４アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【００５９】
本明細書に用いられる用語の「炭素環」は、シクロアルキルおよび部分的に飽和した炭素環式基を含む。有用なシクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００６０】
有用な飽和または部分的飽和炭素環式基は、上記のシクロアルキル基、ならびにシクロペンテニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルなどのシクロアルケニル基である。
【００６１】
有用なハロ基またはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００６２】
本明細書に用いられる用語の「アリールアルキル」は、上記のＣ６〜１４アリール基のいずれかによって置換されている上記のＣ１〜１０アルキル基のいずれかを意味する。アリールアルキル基は、ベンジル、フェネチルまたはナフチルメチルであることが好ましい。
【００６３】
本明細書に用いられる用語の「アリールアルケニル」は、上記のＣ６〜１４アリール基のいずれかによって置換されている上記のＣ２〜１０アルケニル基のいずれかを意味する。
【００６４】
本明細書に用いられる用語の「アリールアルキニル」は、上記のＣ６〜１４アリール基のいずれかによって置換されている上記のＣ２〜１０アルキニル基のいずれかを意味する。
【００６５】
本明細書に用いられる用語の「アリールオキシ」は、任意に置換されていてもよい上記のＣ６〜１４アリール基の１つによって置換されている酸素を意味する。有用なアリールオキシ基としては、フェノキシおよび４−メチルフェノキシが挙げられる。
【００６６】
本明細書に用いられる用語の「アリールアルコキシ」は、任意に置換されていてもよい上記のＣ６〜１４アリール基のいずれかによって置換されているＣ１〜１０アルコキシ基のいずれかを意味する。有用なアリールアルコキシ基としては、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシが挙げられる。
【００６７】
有用なハロアルキル基としては、１つまたは複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子におって置換されているＣ１〜１０アルキル基、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【００６８】
有用なアシルアミノ（アシルアミド）基は、アミノ窒素に結合した任意のＣ１〜６アシル（アルカノイル）、例えば、アセトアミド、クロロアセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミドおよびヘキサノイルアミド、ならびにアリール置換Ｃ１〜６アシルアミノ基、例えば、ベンゾイルアミド、およびペンタフルオロベンゾイルアミドである。
【００６９】
有用なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ１〜６アシル（アルカノイル）、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ペンタノイルオキシおよびヘキサノイルオキシである。
【００７０】
本明細書に用いられる用語、ヘテロ環は、炭素原子およびＯ、Ｎ、およびＳよりなる群から独立して選択される１つから４つのヘテロ原子からなる飽和または部分的飽和した３〜７員の単環系、または７〜１０員の二環系を意味し、該窒素および該イオウのヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、該窒素は、任意に四級化されていてもよく、上記で定義したヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環基を含み、該ヘテロ環式環は、２つの水素原子が置換されているオキソ置換基（「＝Ｏ」）など、生じる化合物が安定であるならば、炭素原子上または窒素原子上で置換されていてもよい。
【００７１】
有用な飽和または部分的飽和したヘテロ環式基としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトロノイルおよびテトラモイル基が挙げられる。
本明細書に用いられる用語の「アリール」とは、それ自体で、または他の基の一部として、環部分に６個から１４個の炭素を含有する単環、二環または三環の芳香族基を言う。
【００７２】
有用なアリール基としては、Ｃ６〜１４アリール、好ましくは、Ｃ６〜１０アリールが挙げられる。典型的なＣ６〜１４アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【００７３】
本明細書に用いられる用語の「アリールアルキル」は、上記のＣ６〜１４アリール基のいずれかによって置換されている上記のＣ１〜１０アルキル基のいずれかを意味する。アリールアルキル基は、ベンジル、フェネチルまたはナフチルメチルであることが好ましい。
【００７４】
本明細書に用いられる用語の「ヘテロアリール」とは、５から１４の環原子；環配列において共有する６、１０、または１４のπ電子を有し；ならびに炭素原子および１、２または３個の酸素、窒素またはイオウヘテロ原子を含有する基を言う。
有用なヘテロアリール基としては、チエニル（チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル（フラニル）、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、限定なしで２Ｈ−ピロリルなどのピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、限定なしで２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルなどのピリジル（ピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフトリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリンジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−アミノイソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、限定なしでピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルなどのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル、ベンズイミダゾリル、２−オキシインドリルおよび２−オキソベンズイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が環内に窒素原子を含有する場合、このような窒素原子はＮ−オキシドの形態、例えば、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシドおよびピリミジニルＮ−オキシドであり得る。
【００７５】
本明細書に用いられる用語の「ヘテロアリールオキシ」は、任意に置換されていてもよい上記のヘテロアリール基の１つによって置換された酸素を意味する。有用なヘテロアリールオキシ基としては、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピロリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシおよびチオフェニルオキシが挙げられる。
【００７６】
本明細書に用いられる用語の「ヘテロアリールアルコキシ」は、任意に置換されていてもよい上記のヘテロアリール基のいずれかによって置換された上記のＣ１〜１０アルコキシ基のいずれかを意味する。
【００７７】
また、本発明は、強力なチューブリン阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、カスパーゼ−３活性化剤および／またはアポトーシス誘発剤／促進剤である新規化合物を提供する。特に、本発明の新規化合物は、式Ｉ〜ＩＩＩおよび製薬的に許容できるそれらの塩類または溶媒和体によって表される。
【００７８】
本発明の化合物のいくつかは、光学異性体などの立体異性体として存在し得る。本発明は、全ての立体異性体およびこのような立体異性体のラセミ混合物ならびに通常の当業者によく知られている方法によって分離できる個々の鏡像異性体の双方を含む。
【００７９】
本発明の化合物に関する製薬的に許容できる付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩などの無機酸付加塩および有機酸塩付加塩；およびナトリウムヒドロキシ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタン）およびＮ−メチル−グルカミンなどの塩基による無機塩基付加塩および有機塩基付加塩が挙げられる。
【００８０】
本発明化合物のプロドラッグの例としては、カルボン酸含有化合物の単純なエステル類（例えば、当業界に知られた方法に従って、Ｃ１〜４アルコールによる縮合によって得られたもの）；ヒドロキシ含有化合物のエステル類（例えば、当業界に知られた方法に従って、Ｃ１〜４カルボン酸、Ｃ３〜６ジオイック（ｄｉｏｉｃ）酸またはそれらの無水コハク酸および無水フマル酸などの酸無水物による縮合によって得られたもの）；アミノ含有化合物のイミン類（例えば、当業界に知られた方法に従って、Ｃ１〜４アルデヒドまたはケトンによる縮合によって得られたもの）；Ｌｅｕら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６２３−３６２８頁（１９９９）およびＧｒｅｅｎｗａｌｄら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６５７−３６６７頁（１９９９）に記載されたものなどのアミノ含有化合物のカルバメート；およびアルコール含有化合物のアセタール類およびケタール類（例えば、当業界に知られた方法に従って、クロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルによる縮合によって得られたもの）が挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物は、当業者に知られている方法、または本発明の新規方法を用いて調製できる。具体的には、式Ｉ〜ＩＩＩを有する本発明の化合物は、図式１における典型的反応により示されるとおり調製できる。任意に置換されたキナゾリン−２，４−ジオンとホスホリルクロリドとの反応によって、対応する２，４−ジクロロキナゾリンが生成し、これをＮ−メチル−４−メトキシ−アニリンなどの任意に置換されたアニリンと反応させて、置換２−クロロ−４−アニリノ−キナゾリンが生成する。
【００８２】
【化７】
2008526776.tif 000005
式Ｉ〜ＩＩＩを有する本発明の化合物はまた、図式２における典型的反応により示されるとおり調製できる。マイクロ波により加熱したイソプロパノール中、置換２−クロロ−４−アニリノ−キナゾリンと、ヒドロキシルアミンなどの求核試薬（Ｒ２）との反応によって、置換ヒドロキシルアミンなどの２−求核置換−４−アニリノ−キナゾリンが生成する。該反応に使用できる他の求核試薬としては、ＮａＯＭｅ、ＮａＮ３、ＮａＳＭｅ、ＮＨ３、ＮＨ２Ｍｅ、またはＮＨＭｅ２が挙げられ、該反応は、室温または高温で実施できる。
【００８３】
【化８】
2008526776.tif 000006
式Ｉ〜ＩＩＩを有する本発明の化合物は、図式３における典型的反応により示されるとおり調製できる。２，４−ジクロロキナゾリンと、置換アリールアミンまたは置換ピリジン−３−イルアミンなどのヘテロアリールアミンとの反応により、対応する４−アリール／ヘテロアリールアミノ置換２−クロロ−キナゾリンが生成し、これを、ＮａＨなどの塩基の存在下、ヨウ化メチルを用いる反応によるメチル化などしたハロアルキルによってアルキル化し、対応する４−Ｎ−メチル−アリール／ヘテロアリール−アミノ置換２−クロロ−キナゾリンが生成する。
【００８４】
【化９】
2008526776.tif 000007
あるいは、式Ｉ〜ＩＩＩを有する本発明の化合物はまた、図式４における典型的反応により示されるとおり調製できる。ＮａＣＮＢＨ３などの還元剤の存在下、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンと、アセトンなどのケトンまたはアルデヒドとの反応により、Ｎ−アルキル−アリールアミンまたはＮ−アルキル−ヘテロアリールアミンを調製できる。次いで、Ｎ−アルキル−アリールアミンまたはＮ−アルキル−ヘテロアリールアミンを任意に置換した２，４−ジクロロキナゾリンと反応させて、対応する４−置換２−クロロ−キナゾリンを生成させる。
【００８５】
【化１０】
2008526776.tif 000008
式Ｉ〜ＩＩＩを有する本発明の化合物は、図式５における典型的反応により示されるとおり調製することもできる。酢酸などの酸の存在下、２−アミノ−５−メチル安息香酸などの任意置換２−アミノ−安息香酸と、シアン酸カリウムとの反応により、６−メチル−キナゾリン−２，４−ジオンなどの対応する任意置換キナゾリン−２，４−ジオンが生成し、これを、ホスホクロリドとの反応により、６−メチル−２，４−ジクロロキナゾリンなどの対応する任意置換２，４−ジクロロキナゾリンに変換する。６−メチル−２，４−ジクロロキナゾリンなどの任意置換２，４−ジクロロキナゾリンと、Ｎ−メチル−４−メトキシ−アニリンなどの置換したアリールアミンまたはヘテロアリールアミンとの反応により、置換２−クロロ−４−アニリノ−キナゾリンなどの対応する４−置換２−クロロ−キナゾリンが生成する。
【００８６】
【化１１】
2008526776.tif 000009
Ｒ２が任意に置換されたアルキル基である式Ｉ〜ＩＩＩを有する本発明の化合物は、図式６における典型的反応により示されるとおり調製できる。ＨＣｌの存在下、２−アミノ安息香酸メチエステルと、フルオロ−アセトニトリルなどの任意置換アセトニトリルとの反応により、２−フルオロメチル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンなどの対応する２置換キナゾリン−４（３Ｈ）−オンが生成し、これを、ホスホリルクロリドとの反応により、４−クロロ−２−フルオロメチル−キナゾリンなどの２−置換４−クロロ−キナゾリンに変換する。４−クロロ−２−フルオロメチル−キナゾリンなどの２−置換４−クロロキナゾリンと、Ｎ−メチル−４−メトキシ−アニリンなどの置換アニリンとの反応により、２−フルオロメチル−４−アニリノ−キナゾリンなどの対応する２−置換４−アニリノ−キナゾリンが生成する。該反応に使用できる他の置換アセトニトリルとしては、クロロ−アセトニリルおよびブロモ−アセトニリル、ならびにアセトニリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。
【００８７】
【化１２】
2008526776.tif 000010
Ｒ２が置換アルキル基である式Ｉ〜ＩＩＩを有する本発明の化合物はまた、図式７における典型的反応により示されるとおり調製できる。Ｎ−メチル−２−クロロメチル−４−アニリノ−キナゾリンなどの置換２−クロロアルキル−４−（Ｎ−アルキル−アリールアミンまたはＮ−アルキル−ヘテロアリールアミン）−キナゾリンと、ＮＨＭｅ２などの求核試薬との反応により、置換２−ジメチルアミノメチル−４−アニリノ−キナゾリンが生成する。該反応に使用できる他の求核試薬としては、ＮａＯＭｅ、ＮａＮ３、ＮａＳＭｅ、ＮＨ３、ＮＨ２Ｍｅ、またはＮＨＭｅ２が挙げられ、該反応は、室温または高温で実施できる。
【００８８】
【化１３】
2008526776.tif 000011
Ｒ１が置換アルキル基である式Ｉ〜ＩＩＩを有する本発明の化合物は、図式８における典型的反応により示されるとおり調製できる。例えば、ＮａＨなどの塩基の存在下、２−メチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリンなどの任意置換４−（アリールアミンまたはヘテロアリールアミン）−キナゾリンと、ジフルオロメチルクロリドなどの置換ハロアルキルとの反応により、２−メチル−Ｎ４−ジフルオロメチル−４−（４−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−キナゾリンなどの対応する４−（Ｎ−アルキル−アリールアミンまたはＮ−アルキル−ヘテロアリールアミン）−キナゾリンが生成する。
【００８９】
【化１４】
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Ｒ２がアルキル基である式Ｉ〜ＩＩＩを有する本発明の化合物は、図式９における典型的反応により示されるとおり調製できる。２−アミノ−５−ニトロ−安息香酸などの置換２−アミノ−安息香酸と、無水酢酸との反応により、２−メチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−４−オンなどの対応する置換２−メチル−４Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−４−オンが生成し、これを、ジオキサン中、アンモニアによる処理によって、２−メチル−６−ニトロ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンなどの対応するキナゾリン−４（３Ｈ）−オンに変換する。次いで、この化合物を、ホスホリルクロリドによる反応によって、４−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−キナゾリンなどの対応する４−クロロ−キナゾリンに変換する。４−クロロ−２−メチル−６−ニトロ−キナゾリンなどの４−クロロ−キナゾリンと、Ｎ−メチル−４−メトキシ−アニリンなどの置換したアリールアミンまたはヘテロアリールアミンとの反応によって、置換２−メチル−６−ニトロ−４−アニリノ−キナゾリンなどの対応する４−（アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ）−キナゾリンが生成する。該反応に使用できる他の置換２−アミノ−安息香酸としては、２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸、２−アミノ−５−クロロ−安息香酸が挙げられる。
【００９０】
【化１５】
2008526776.tif 000013
ニトロ基で置換された化合物は、Ｈ２下、Ｐｄによる水素化によって還元してアミノ化合物を生成でき、これを、ジアゾ化、引き続きＮａＮ３との処理によりアジド化合物に変換できる。
【００９１】
【化１６】
2008526776.tif 000014
さらなる典型的な化合物は、以下の図式に従って合成できる：
【００９２】
【化１７】
2008526776.tif 000015
【００９３】
【化１８】
2008526776.tif 000016
式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物は、カスパーゼの活性化剤およびアポトーシスの誘発剤である。  式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物はまた、チューブリン重合の阻害剤である。したがって、これらの化合物は、カスパーゼの活性化、アポトーシスの誘発、またはチューブリンの阻害に応答性の疾患治療に有用である。例えば、これらの化合物は、癌の場合のように、無制御の細胞増殖および異常細胞の拡散が存在する種々の臨床病態に有用である。
【００９４】
本発明の他の重要な態様は、式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物が、脳およびＣＮＳの疾患および障害に対する治療および／または予防として有効となる、脳およびＣＮＳに対する十分な曝露を達成できるという驚くべき発見である。特に、本発明は、脳におけるアポトーシスの誘発、カスパーゼの活性化、チューブリンおよび／またはトポイソメラーゼの阻害による療法に応答する脳およびＣＮＳの疾患の治療方法を提供する。このような疾患としては、例えば、脳および脊髄の腫瘍が挙げられる。
【００９５】
脳腫瘍は一般に、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍に分類できる。脳腫瘍は、しばしば、細胞型、形態、細胞形成、分子遺伝学、免疫学的マーカー、および／またはそれらの組み合わせによって、さらに分類される。例えば、脳腫瘍は、神経上皮腫瘍（例えば、膠細胞腫瘍、神経細胞腫瘍ならびに神経細胞−膠細胞混合腫瘍、および非膠細胞腫瘍）、髄膜腫瘍、生殖細胞腫瘍、セラー（ｓｅｌｌａｒ）領域の腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、ＣＮＳに影響を与える末梢神経の腫瘍、不確定組織形成腫瘍、および転移性腫瘍に分類できる。世界保健機構による脳腫瘍の分類では、腫瘍の組織学的特徴に基づいた悪性度の尺度に従って、ＣＮＳ腫瘍を分類している（Ｋｌｅｉｈｕｅｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．３：２５５−２６８頁（１９９３）を参照）。
【００９６】
原発性脳腫瘍の最も一般的なタイプは、原発性脳腫瘍のおよそ３８％を占める未分化星状膠細胞腫およびグリア芽細胞腫；および原発性脳腫瘍のおよそ２７％を占める髄膜腫および他の間充織腫瘍である（ＤｅＶｉｔａら編、Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第６版、Ｌｉｐｐｉｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、フィラデルフィア（２００１）、２１００−２１６０頁におけるＬｅｖｉｎら、Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍを参照）。他の一般的な原発性脳腫瘍としては、ピチュチタリ（ｐｉｔｕｔｉｔａｒｙ）腫瘍、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、乏突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、低度星状膠細胞腫、および髄芽細胞腫が挙げられる。さらなる具体的な原発性脳腫瘍としては、アストサイト（ａｓｔｏｃｙｔｉｃ）腫瘍、ピロサイト（ｐｉｌｏｃｙｔｉｃ）星状細胞腫、広汎性星状細胞腫、多形性キサント星状細胞腫、脳質上衣下巨細胞星状細胞腫、乏突起膠細胞腫瘍、オロデンドロ膠腫、未分化乏突起膠腫、オリゴ星状細胞腫、未分化オリゴ星状細胞腫、粘液乳頭上衣腫、上衣下腫、上衣腫、未分化上衣腫、星状芽細胞腫、第三脳室のコルドイド（ｃｈｏｒｄｏｉｄ）膠腫、大脳神経膠腫症、グラングリオサイトーマ（ｇｌａｎｇｌｉｏｃｙｔｏｍａｓ）、線維形成性乳児星状細胞腫、線維形成性乳児神経節膠腫、胎児性奇形神経上皮腫瘍、中枢神経細胞腫、小脳脂肪神経細胞腫、傍神経節腫、上衣芽細胞腫、髄芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、脈絡叢乳頭腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、中間分化の松果体実質腫瘍、血管外皮細胞腫、メラニン細胞病変、生殖細胞腫瘍、セラー（ｓｅｌｌａｒ）領域の腫瘍、頭蓋咽頭腫、毛細血管性血管芽細胞腫、および原発性ＣＮＳリンパ腫が挙げられる。
【００９７】
転移性脳腫瘍は、原発性脳腫瘍よりも少なくとも１０対１で数が多く、典型的には、原発性の肺癌、乳癌、黒色腫、または大腸癌が脳に転移する結果として生じる（Ｐａｔｃｈｅｌｌ  ＲＡ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．２９：５３３−５４０頁（２００３））。脳に転移する癌は、７０％以上の症例で、複数の脳転移をもたらす（Ｐａｔｃｈｅｌｌ  ＲＡ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．２９：５３３−５４０頁（２００３））。したがって、典型的には手術によって治療されない。しかし、化学的感受性腫瘍からの脳転移を有する患者の治療に化学療法はある役割を演じることが示されている（Ｐａｔｃｈｅｌｌ  ＲＡ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．２９：５３３−５４０頁（２００３））。したがって、本発明は、動物に、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または製薬的に許容できるそれらの塩類またはプロドラッグを投与することを含んでなる、原発性脳腫瘍および脳転移物などの脳癌を処置する治療的方法を含む。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、脳腫瘍のサイズを減少させるか、またはその増殖の速度を低下させる方法を提供する。腫瘍のサイズ減少および／または増殖は、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）指針（参照として、本明細書にその全体が組み込まれているＴｈｅｒａｓｓｅら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２：２０５−２１６頁（２０００）を参照）によって測定できる。例えば、１つの臓器当たり、５つの病巣まで、および合計で１０の病巣までを確認し、該病巣の最長直径の長さの減少を判定することによって、治療後４週間目に測定した際、該方法は、患者において、約３０％以上、病巣の平均サイズを減少させることができる。さらに他の実施形態において、本発明は、脳腫瘍を有するか、またはそれを形成する危険性のある患者の生存率を改善する方法を提供する。該方法は、治療を必要としている対象哺乳動物に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【００９９】
本発明はまた、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または前記化合物製薬的に許容できる塩類またはプロドラッグを、動物に投与することを含んでなる、無制御増殖および異常細胞の拡散を特徴とする疾患群である癌の治療に有用な治療的方法を含む。このような疾患としては、限定はしないが、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟部組織肉腫、原発性カクログロブリン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、大腸癌、悪性膵臓膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド癌、絨毛癌、菌状息肉腫、頭部または頸部癌、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、毛様細胞性白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性過カルシウム血症、子宮頚部肥厚、腎細胞癌、子宮体癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、副腎皮質癌、皮膚癌、および前立腺癌が挙げられる。
【０１００】
治療的方法の実施において、腫瘍疾患および他の疾患の治療を目的として、経口、静脈内、局部および局所適用のために製剤化された、治療的有効濃度の該化合物を含有する有効量の組成物が、これらの障害の１つまたは複数の症状を示している個体に投与される。これらの量は、該障害の１つまたは複数の症状を寛解または除去するために有効である。特定の疾患を治療するための化合物の有効量は、該疾患に関連した症状を寛解するか、またはいくつかの様式においては、減少させるために十分な量である。このような量は、単回投与として投与できるか、または効果的な療法に従って投与できる。該量は、該疾患を治癒し得るが、典型的には、該疾患の症状を寛解させるために投与される。典型的には、症状の所望の寛解を達成するためには、反復投与が必要とされる。
【０１０１】
本発明の治療方法の一定の実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、約１００平方オングストローム未満、または約８０平方オングストローム未満の算出極性表面積を有する。本明細書に用いられる「算出極性表面積」は、Ａｃｃｅｌｅｒｙｓ（登録商標）（サンジエゴ、カリフォルニア州）から入手可能なＦａｓｔ  Ｐｏｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ  二次元極性表面積予測ソフトウェアを用いて判定される。
【０１０２】
本発明の他の態様は、１つまたは複数の製薬的に許容できる担体または希釈剤と混合させた、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を含有する製薬組成物、または前記化合物の製薬的に許容できる塩を提供することである。
【０１０３】
一実施形態において、製薬的に許容できる媒体と組み合わせた、本明細書に開示された式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または前記化合物の製薬的に許容できる塩を含んでなる製薬組成物が提供される。
【０１０４】
好ましい製薬組成物は、実施例６１に記載された方法によって判定した際に、好ましくは、１，０００ｎＭ以下のＥＣ５０で、より好ましくは、５００ｎＭ以下のＥＣ５０で、より好ましくは、２００ｎＭ以下のＥＣ５０で、より好ましくは、１００ｎＭ以下のＥＣ５０で、最も好ましくは、１０ｎＭ以下のＥＣ５０で、カスパーゼ活性化を誘導できる式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、および製薬的に許容できるそれらの塩類、エステル類、またはプロドラッグを含んでなる。
【０１０５】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の公知の癌化学療法剤、または前記薬剤の製薬的に許容できる塩と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシスの誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または前記化合物の製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。併用療法に使用できる公知の癌化学療法剤の例としては、限定はしないが、ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、およびカルボプラチンなどのアルキル化剤；コルヒチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、およびドセタキセルなどの有糸分裂阻害剤；カンプトセシンおよびトポテカンなどのトポＩ阻害剤；ドキソルビシンおよびエトポシドなどのトポＩＩ阻害剤；５−アゼシチジン、５−フルオロウラシルおよびメトトレキサートなどのＲＮＡ／ＤＮＡ抗代謝剤；５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、アラ−Ｃ、ヒドロキシ尿素およびチオグアニンなどのＤＮＡ抗代謝剤；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）およびＴａｒｃｅｖａ（登録商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤；プロテオソーム阻害剤；カンパス（ｃａｍｐａｔｈ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、またはＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）などの抗体が挙げられる。併用療法に使用できる他の公知の癌化学療法剤としては、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスアミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、タモキシフェン、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマニチブメシレート）およびアラノシンが挙げられる。
【０１０６】
本発明の方法の実施において、本発明の化合物を単位製薬組成物の一部として、少なくとも１種の公知の化学療法剤と一緒に投与できる。あるいは、本発明の化合物を、少なくとも１種の公知の癌化学療法剤と別にして投与できる。一実施形態において、本発明の化合物および少なくとも１種の公知の癌化学療法剤は、実質的に同時に投与される。すなわち、該化合物が同時に治療的血中濃度に到達する限り、該化合物は同時に、または１つずつ投与される。他の実施形態において、本発明の化合物および少なくとも１種の公知の癌化学療法剤は、該化合物が治療的血中濃度に到達する限り、それら個々の投与スケジュールに従って投与される。
【０１０７】
ドキサゾシン、テラゾシン、およびタムスロシンなどのアルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニストは、アポトーシス誘発を介して前立腺癌細胞の増殖を阻害できることが報告されている（Ｋｙｐｒｉａｎｏｕ，Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６０：４５５０−４５５５頁（２０００））。したがって、本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の公知のアルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、または前記薬剤の製薬的に許容できる塩と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシスの誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。併用療法に使用できる公知のアルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニストとしては、限定はしないが、ドキサゾシン、テラゾシン、およびタムスロシンが挙げられる。
【０１０８】
シグマ−２受容体が種々の腫瘍細胞型において高濃度に発現すること（Ｖｉｌｎｅｒ，Ｂ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：４０８−４１３頁（１９９５））およびＣＢ−６４Ｄ、ＣＢ−１８４およびハロペリドールなどのシグマ−２受容体アゴニストが、新規のアポトーシス経路を活性化し、乳房腫瘍細胞系における抗腫瘍剤を増強すること（Ｋｙｐｒｉａｎｏｕ，Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２：３１３−３２２頁（２００２））が報告されている。本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の公知のシグマ−２受容体アゴニスト、または前記アゴニストの製薬的に許容できる塩と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。併用療法に使用できる公知のシグマ−２受容体アゴニストの例としては、限定はしないが、ＣＢ−６４Ｄ、ＣＢ−１８４およびハロペリドールが挙げられる。
【０１０９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるロバスタチン、およびマウスのルイス肺癌モデルにおけるアポトーシス誘発剤であるブチレートとの併用療法が抗腫瘍効果を増強することが報告されている（Ｇｉｅｒｍａｓｚ，Ａ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９７：７４６−７５０頁（２００２））。したがって、本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の公知のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、または前記薬剤の製薬的に許容できる塩と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。併用療法に使用できる公知のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、限定はしないが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチンが挙げられる。
【０１１０】
インジナビルまたはサキナビルなどのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、強力な抗血管形成活性を有し、カポジ肉腫の退縮を促進することが報告されている（Ｓｇａｄａｒｉ，Ｃ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：２２５−２３２頁（２００２））。したがって、本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の公知のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、または前記薬剤の製薬的に許容できる塩と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。併用療法に使用できる公知のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、限定はしないが、アンプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ  １７７６、およびＢＭＳ−２３２，６３２が挙げられる。
【０１１１】
フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド、４ＨＰＲ）などの合成レチノイドは、小細胞肺癌細胞系において、シスプラチン、エトポシドまたはパクリタキセルなどの他の化学療法剤と併用して、良好な活性を有することが報告されている（Ｋａｌｅｍｋｅｒｉａｎ，Ｇ．Ｐ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３：１４５−１５０頁（１９９９））。４ＨＰＲはまた、膀胱癌細胞系におけるガンマ放射と併用させて、良好な活性を有することが報告されている（Ｚｏｕ，Ｃ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．１３：１０３７−１０４１頁（１９９８））。したがって、本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の公知のレチノイドおよび合成レチノイド、または前記薬剤の製薬的に許容できる塩と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。併用療法に使用できる公知のレチノイドおよび合成レチノイドの例としては、限定はしないが、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチン酸、９−シス−レチン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、フェンレチノイド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０１１２】
ラクタシスチンなどのプロテアソーム阻害剤は、従来の化学的う療法剤に耐性のものを含め、インビボで、およびインビトロ腫瘍細胞で、抗腫瘍活性を発揮することが報告されている。ＮＦ−カッパＢ転写活性を阻害することにより、プロテアソーム阻害剤はインビトロでの血管形成およびインビボでの転移を防ぐこともでき、さらに、アポトーシスに対する癌細胞の感受性を高めることができる（Ａｌｍｏｎｄ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １６：４３３−４４３頁（２００２））。したがって、本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の公知のプロテアソーム阻害剤、または前記薬剤の製薬的に許容できる塩と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。併用療法に使用できる公知のプロテアソーム阻害剤の例としては、限定はしないが、ラクタシスチン、ＭＧ−１３２、およびＰＳ−３４１が挙げられる。
【０１１３】
ＳＴＩ５７１（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標）（イマチニブメシレート）などのチロシンキナーゼ阻害剤は、エトポシドなどの他の抗白血病薬と併用して、強力な相乗効果を有することが報告されている（Ｌｉｕ，Ｗ．Ｍ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８６：１４７２−１４７８頁（２００２））。したがって、本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の公知のチロシンキナーゼ阻害剤、または前記薬剤の製薬的に許容できる塩と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。併用療法に使用できる公知のチロシンキナーゼ阻害剤の例としては、限定はしないが、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、ＺＤ１８３９  Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＣＥＰ２５６３、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８、およびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１１４】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤であるＲ１１５７７７などのプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、ヒト乳癌に対して前臨床的抗腫瘍活性を有することが報告されている（Ｋｅｌｌａｎｄ，Ｌ．Ｒ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：３５４４−３５５０頁（２００１））。ヒト癌細胞系における、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤であるＳＣＨ６６３３６とシスプラチンの相乗作用もまた報告されている（Ａｄｊｅｉ，Ａ．Ａ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：１４３８−１４４５頁（２００１））。したがって、本発明の他の実施形態は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型の阻害剤などの少なくとも１種の公知のプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、または前記薬剤の製薬的に許容できる塩と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。併用療法に使用できる公知のプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例としては、限定はしないが、Ｒ１１５７７７、ＳＣＨ６６３３６、Ｌ−７７８，１２３、ＢＡＬ９６１１およびＴＡＮ−１８１３が挙げられる。
【０１１５】
フラボピリドールなどのサイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤は、ヒト大腸癌細胞において、ＣＰＴ−１１、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ阻害剤などの他の抗癌剤と併用して、強力な相乗効果を有することが報告されている（Ｍｏｔｗａｎｉ，Ｍ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：４２０９−４２１９頁（２００１））。したがって、本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の公知のサイクリン依存キナーゼ阻害剤、または前記薬剤の製薬的に許容できる塩と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。併用療法に使用できる公知のサイクリン依存キナーゼ阻害剤の例としては、限定はしないが、フラボピリドール、ＵＣＮ−０１、ロスコビチンおよびオロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）が挙げられる。
【０１１６】
前臨床研究において、ＣＯＸ−２阻害剤は、血管形成を妨げ、固形腫瘍転移を抑制し、移植胃腸癌細胞の増殖速度を低下させることが報告されている（Ｂｌａｎｋｅ，Ｃ．Ｄ．、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｈｕｎｔｉｎｇｔ）１６（第４号、別冊３）：１７−２１頁（２００２））。したがって、本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の公知のＣＯＸ−２阻害剤、または前記薬剤の製薬的に許容できる塩と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。併用療法に使用できる公知のＣＯＸ−２阻害剤の例としては、限定はしないが、セレコキシブ、バレコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。
【０１１７】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１種の治療的に有用な、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）またはＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）などの抗体、ＤＧＦ、ＮＧＦなどの成長因子、ＩＬ−２、ＩＬ−４などのサイトカイン、または細胞表面に結合する任意の分子と生体結合させて、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物の生体結合体を含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。抗体および他の分子は、本明細書に記載された化合物をその標的に送達し、それを有効な抗癌剤にする。該生体結合体はまた、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）またはＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）などの治療的に有用な抗体の抗癌効果を増強できると考えられる。
【０１１８】
同様に、本発明の他の実施形態は、放射線療法と併用して、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、腫瘍の抑制に有効な組成物に関する。この実施形態において、本発明の化合物は、放射線療法が投与されるのと同じ時期に、または異なる時期に投与できる。
【０１１９】
本発明のさらに他の実施形態は、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤またはチューブリン重合阻害剤として機能する、本明細書に記載された化合物、またはその製薬的に許容できる塩またはプロドラッグを含んでなる、手術後の癌治療に有効な組成物に関する。本発明はまた、癌を手術で除去し、次いで、本明細書に記載された製薬組成物の１つによって動物を治療することによる癌の治療方法に関する。
【０１２０】
感染物質に対する曝露後、広範な免疫機構が速やかに作動する。感染のタイプに依って、Ｔリンパ球およびＢリンパ球の速やかなクローン増殖が生じて感染と戦う。感染後のエフェクター細胞の排除は、免疫ホメオスタシスを維持するための主要な機構の１つである。エフェクター細胞の排除は、アポトーシスによって調節されていることが示されている。その後、自己免疫疾患が細胞死の脱調節の結果として生じると判定された。一定の自己免疫疾患において、多発性硬化症では、乏突起膠細胞、真性糖尿病では膵臓のベータ細胞、および橋本病では甲状腺細胞などの特定の細胞に対して、免疫系はその強力な細胞毒性のエフェクター機構を向ける（Ｏｈｓａｋａ，Ｓ  ＆  Ｅｌｋｏｎ，Ｋ．Ｂ．、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．６：１３−２１頁（１９９９））。リンパ球アポトーシス受容体、Ｆａｓ／ＡＰＯ−１／ＣＤ９５をコードする遺伝子の変異は、リンパ球アポトーシス異常および慢性の組織学的に良性の巨脾腫、全身性リンパ節症、高ガンマグロブリン血症および自己抗体形成を特徴とする自己免疫リンパ球増殖症候群（ＡＬＰＳ）に関連しているとの報告がなされている（Ｉｎｆａｎｔｅ，Ａ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１３３：６２９−６３３頁（１９９８）およびＶａｉｓｈｎａｗ，Ａ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：３５５−３６３頁（１９９９））。Ｔ細胞依存性共刺激シグナルの存在下、形質転換マウスのＢ細胞の発達における抗アポトーシス活性を有するプログラム化細胞死調節因子のｂｃｌ−２遺伝子ファミリーのメンバーであるＢｃｌ−２の過剰発現が、Ｂ細胞レパートリーの修飾および病原性の自己抗体産生をもたらすことが報告されている（Ｌｏｐｅｚ−Ｈｏｙｏｓ，Ｍ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１：４７５−４８３頁（１９９８））。したがって、多くのタイプの自己免疫疾患が、アポトーシス過程の欠損によって引き起こされることは明らかである。このような疾患に対する治療戦略の１つは、自己免疫疾患を引き起こしているリンパ球にアポトーシスを起こさせることである（Ｏ’Ｒｅｉｌｙ，Ｌ．Ａ．＆  Ｓｔｒａｓｓｅｒ，Ａ．、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４８：５−２１頁（１９９９））。
【０１２１】
免疫ホメオスタシスの維持にはＦａｓ−Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）相互作用が必要であることが知られている。自己反応性Ｔ細胞およびＢ細胞応答および甲状腺の顕著なリンパ球浸潤を特徴とする実験的自己免疫甲状腺炎は、ＦａｓＬの治療的効果を試験するための良いモデルである。Ｂａｔｔｅｕｘ，Ｆ．ら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：６０３−６０８頁（１９９９））は、炎症甲状腺内へ、ＦａｓＬをコードするＤＮＡ発現ベクターを直接注入することにより、甲状腺のリンパ球浸潤の発現が阻止され、浸潤Ｔ細胞死の誘発が見られたことを報告している。これらの結果は、甲状腺細胞上のＦａｓＬ発現が、病原性の自己反応性浸潤Ｔリンパ球の死を誘発することにより、進行中のＥＡＴに対して治癒的効果を有し得ることを示している。
【０１２２】
ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩは、ヒト星状膠細胞腫１３２１Ｎ１細胞およびＭｏｌｔ−４Ｔ細胞におけるＦａｓ媒介アポトーシスを増強することが知られており、これらは双方ともビスインドリルマレイミドＶＩＩＩの不在下では抗Ｆａｓ抗体によって誘発されるアポトーシスに抵抗性であった。ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩによるＦａｓ媒介アポトーシスの増強は、比活性化Ｔ細胞ではなく、活性化Ｔ細胞に対して選択的であり、Ｆａｓ依存性であると報告された。Ｚｈｏｕ  Ｔ．ら（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．５：４２−４８頁（１９９９））は、自己抗原刺激中に、ラットにビスインドリルマレイミドＶＩＩＩを投与すると、２つのモデル、実験的アレルギー性脳炎のルイスラットモデルおよびルイスアジュバント関節炎モデルにおけるＴ細胞媒介自己免疫疾患症状の発現が防止されたことを報告した。したがって、ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩなどのＦａｓ依存性アポトーシスエンハンサーの適用は、有害細胞のより効果的な排除およびＴ細胞媒介自己免疫疾患の抑制にとって治療的に有用であり得る。したがって、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤として機能する、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または該化合物の製薬的に許容できる塩またはプロドラッグは、自己免疫疾患に対する有効な治療法である。
【０１２３】
乾癬は、鱗屑性の赤色斑を特徴とする慢性の皮膚疾患である。ソラレンにプラスして紫外線Ａ（ＰＵＶＡ）が、尋常乾癬の広く用いられている効果的な治療法である。Ｃｏｖｅｎら、Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｌ．Ｐｈｏｔｏｍｅｄ．１５：２２〜２７頁（１９９９）は、ソラレン８−ＭＯＰまたはＴＭＰおよびＵＶＡで処理されたリンパ球が、アポトーシス細胞死に典型的なＤＮＡ分解パターンを示すことを報告している。Ｏｚａｗａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８９：７１１−７１８頁（１９９９）は、Ｔ細胞アポトーシス誘発は、３１２−ｎｍＵＶＢが、乾癬皮膚病変部を消散させる主要機構であり得ることを報告している。乾癬を治療して臨床的に正常な皮膚を回復するために、低用量のメトトレキサートを使用できる。Ｈｅｅｎｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２９０：２４０−２４５頁（１９９８）は、低用量のメトトレキサートが、アポトーシスを誘発できること、およびこの作用様式が、メトトレキサートによる乾癬の治療期間中、上皮肥厚が減少する原因の説明となり得ることを報告している。したがって、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤として機能する有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または製薬的に許容できる塩またはプロドラッグは、乾癬などの過剰増殖皮膚疾患に対する有効な治療法である。
【０１２４】
滑膜細胞の過形成は、リウマチ用関節炎（ＲＡ）患者に特徴的である。ＲＡ滑膜細胞の過剰増殖ならびに滑膜細胞死の欠損は、滑膜細胞の過形成の原因となり得ると考えられている。Ｗａｋｉｓａｋａら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１４：１１９−１２８頁（１９９８）は、ＲＡ滑膜細胞が、Ｆａｓ／ＦａｓＬ経路によるアポトーシスを介して死滅し得るが、滑膜細胞のアポトーシスは、滑膜内に存在する炎症誘発性サイトカインにより阻害されることを見出した。Ｗａｋｉｓａｋａらはまた、炎症誘発性サイトカインによるアポトーシスの阻害が、滑膜細胞の増殖に寄与し、ＲＡ患者のパンヌス形成および関節破壊に至り得ることを示唆した。したがって、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤として機能する有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または製薬的に許容できる塩またはプロドラッグは、リウマチ様関節炎に対する有効な治療法である。
【０１２５】
アポトーシスは、急性炎症応答の消炎促進に主要な役割を果たすという確信的な証拠が蓄積されている。好中球は、アポトーシスを受けるように構成的にプログラム化されており、したがってそれらの炎症誘発性の潜在能力を制限し、マクロファージおよび半専門的貪食細胞による迅速で特異的な非炎症認識を導く（Ｓａｖｉｌｌ，Ｊ．、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６１：３７５−３８０頁（１９９７））。Ｂｏｉｒｉｖａｎｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１６：５５７−５６５頁（１９９９）は、クローン病の炎症領域、潰瘍性大腸炎、および他の炎症状態から単離された基底膜Ｔ細胞が、ＣＤ２経路誘導アポトーシスの減少を示すことを報告している。さらに、炎症クローン病組織からの細胞研究により、この欠損は、Ｂｃｌ−２レベルの上昇を伴うことを示している。したがって、カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤として機能する有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、または製薬的に許容できる塩またはプロドラッグは、炎症に対する有効な治療法である。
【０１２６】
カスパーゼカスケード活性化剤およびアポトーシス誘発剤はまた、ＨＩＶ、Ｃ型肝炎および他のウィルス性病原体などの病原体の排除において望ましい療法となり得る。長期間の持続性静止状態、それに引き続いての疾患進行は、ビリオンの持続的な細胞蓄積に至るこれら病原体の非アポトーシス機構により説明できる。ＨＩＶ−１感染Ｔ白血病細胞または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）は、カスパーゼ阻害剤Ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋの存在下、ウィルス複製の増強を受けることが報告されている。さらに、Ｚ−ＶＡＤ−ｆｍｋはまた、ＨＩＶ１−１感染の無症候性個体に由来する活性化ＰＢＭＣｓにおいて内因性ウィルス産生を刺激した（Ｃｈｉｎｎａｉｙａｎ，Ａら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．３：３３３頁（１９９７））。したがって、アポトーシスは、ＨＩＶの拡散を制限するための有益な宿主機構として寄与し、カスパーゼ／アポトーシス活性化剤を使用する新規な療法は、蓄積ウィルスを感染個体から排除するために有用である。同様に、ＨＣＩＶ感染はまた、抗アポトーシス機構を作動させて宿主の免疫監視機構を回避し、ウィルス残留および肝癌形成に至る（Ｔａｉ，Ｄ．Ｌ．ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３：６５６−６４頁（２０００））。したがって、アポトーシス誘発剤は、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、および他の感染症に対する療法として有用である。
【０１２７】
ステント移植は、新規な標準的血管形成術となっている。しかしながら、ステント内再狭窄は、冠動脈ステント化における重大な限界として残されている。薬物の局所投与による局所血管生物学の薬理学的調節を標的にするために新規なアプローチが開発されている。これは、正確な部位および血管傷害の時点での薬物適用を可能にする。アクチノマイシンＤ、ラパマイシンまたはパクリタキセルのコーティングステントなど、抗増殖性を有する多数の薬理作用薬が、現在、臨床調査中である（Ｒｅｇａｒ  Ｅ．ら、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．５９：２２７−２４８頁（２００１））。したがって、抗増殖性であるアポトーシス誘発剤は、ステント内再狭窄の防止または軽減に対する療法として有用である。
【０１２８】
本発明の化合物は、薬剤耐性癌細胞においてもカスパーゼ３の強力で極めて有効な活性化剤、チューブリン重合の阻害剤およびトポイソメラーゼの阻害剤であり、そのために、これらの化合物は、薬剤耐性癌細胞の成長および増殖を阻止でき、薬剤耐性癌細胞においてアポトーシスおよび細胞死を引き起こすことができる。具体的には、本発明の化合物は、Ｐｇｐ−１（ＭＤＲ−１）、ＭＲＰ−１およびＢＣＲＰなどのＭＤＲトランスポーターに対する基質ではない。市販のチューブリン相互作用の化学療法剤は殆ど全て、多剤耐性トランスポーター（ＭＤＲｓ）に対する基質であるという事実に鑑みて、これは特に驚くべきことである。
【０１２９】
多剤耐性は、化学療法不成功の主要原因である。薬剤耐性は、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターによる、細胞から薬剤のＡＴＰ依存流出により典型的に生じる。特に、ＡＢＣトランスポーターであるＡＢＣＢ１（ＭＤＲ−１、Ｐ糖タンパク質）；ＡＢＣＣ１（ＭＲＰ１）；およびＡＢＣＧ２（ＢＣＲＰ、ＭＸＲ）は、典型的に薬剤耐性腫瘍において過剰発現され、したがって薬剤耐性に関与すると考えられている。薬剤耐性癌細胞の死滅に有効ではない標準的な抗癌剤の大部分と比較して、本発明の化合物は、薬剤耐性癌細胞の死滅に有効である。したがって、本発明の化合物は、薬剤耐性癌の治療に有用である。
【０１３０】
このように、本発明の別の態様は、他の抗癌剤に対する獲得耐性を有する腫瘍に対する、上記の本発明の方法および化合物の適用である。一実施形態において、別の抗癌剤による治療を受けている癌患者に本発明の化合物が投与される。別の実施形態において、別の抗癌剤により治療を受けている応答がないか、またはこのような他の抗癌化合物に対して耐性の発現した癌患者に本発明の化合物が投与される。別の実施形態において、別の抗癌剤により治療を受けていて前記他の抗癌剤に治療抵抗性のある患者に本発明の化合物が投与される。本発明の化合物は、他の抗癌剤のいずれに対しても応答性がないか、または耐性である患者における癌の治療に使用できる。このような他の抗癌剤の例としては、アルキル化剤、有糸分裂阻害剤、トポＩ阻害剤、トポＩＩ阻害剤、ＲＮＡ／ＤＮＡ抗代謝剤、ＥＧＦＲ阻害剤、血管新生阻害剤、チューブリン阻害剤（例えば、ビンブラスチン、タキソール（ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、およびそれらの類縁体）、プロテオソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤などを挙げることができ、それらの典型的な化合物の幾つかは、上記に提供されており、例えば、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イルナチニブ））およびアラノシンが一般に当業界に知られている。別の治療剤、例えば、別の抗癌剤に応答しないか、または耐性となっていて、チューブリンの阻害またはトポイソメラーゼの阻害に応答する任意の疾患タイプ（限定はしないが、上記の癌タイプなど）を有する患者の治療に該化合物を使用できる。
【０１３１】
本発明の範囲内の製薬組成物には、本発明の化合物の意図された目的を達成するために有効である量で本発明の化合物が含有されている全ての組成物が含まれる。個々のニーズは変動するが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当業界の範囲内にある。典型的に、該化合物は、動物、例えば、哺乳動物に、１日当り０．００２５ｍｇ／ｋｇ体重から５０ｍｇ／ｋｇ体重までの用量で、または治療中の哺乳動物に、等価用量の製薬的に許容できるその塩を経口投与できる。好ましくは、凡そ０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から凡そ１０ｍｇ／ｋｇ体重までが、経口投与される。筋肉内注射に関しては、その用量は、一般に凡そ経口用量の半分である。例えば、好適な筋肉内用量は、凡そ０．００２５ｍｇ／ｋｇ体重から凡そ２５ｍｇ／ｋｇ体重までであり、最も好ましくは、凡そ０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から凡そ５ｍｇ／ｋｇ体重までである。公知の癌治療剤もまた投与される場合、それは、その意図された目的を達成するために有効な量で投与される。癌に有効なこのような公知の癌化学療法剤の量は、当業者に周知である。
【０１３２】
単位経口用量は、凡そ０．０１ｍｇから凡そ５０ｍｇ、好ましくは、凡そ０．１ｍｇから凡そ１０ｍｇの本発明化合物を含むことができる。１個または複数個の錠剤として、１日１回または複数回、単位用量を投与でき、各錠剤は、凡そ０．１ｍｇから凡そ１０ｍｇ、好適には凡そ０．２５ｍｇから凡そ５０ｍｇの該化合物またはその溶媒和体を含有する。
【０１３３】
局所製剤において、該化合物は、担体１グラム当り、凡そ０．０１ｍｇから１００ｍｇの濃度で存在し得る。
【０１３４】
原料のままの化学物質としての化合物を投与することに加えて、製薬的に使用できる製剤への該化合物の加工処理を促進させる、賦形剤および助剤を含んでなる好適な製薬的に許容できる担体を含有する製薬製剤の一部として本発明の化合物を投与できる。好ましくは、製剤、特に経口投与でき、錠剤、糖衣丸、およびカプセル剤などの好ましいタイプの投与に使用できる製剤、および、座薬などの直腸に投与できる製剤、ならびに注射剤または経口投与できる好適な液剤は、賦形剤と共に凡そ０．０１パーセントから９９パーセント、好ましくは、凡そ０．２５パーセントから７５パーセントの活性化合物を含有する。
【０１３５】
本発明の化合物の非毒性の製薬的に許容できる塩類もまた、本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩類は、本発明の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、蓚酸などの製薬的に許容できる非毒性酸の溶液と混合することにより形成される。塩基性塩類は、本発明の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、トリス、Ｎ−メチル−グルカミンなどの製薬的に許容できる非毒性塩基の溶液と混合することにより形成される。
【０１３６】
本発明の製薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与できる。このような動物の中でも、哺乳動物が主であり、例えば、ヒトおよび獣医学動物であるが、本発明は、このように限定する意図はない。
【０１３７】
本発明の製薬組成物は、意図された目的を達成する任意の手段により投与できる。例えば、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、舌下、くも膜下腔内、頭蓋内、鼻腔内または局所経路により投与できる。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態、体重、存在する場合は、同時治療の種類、治療回数、および望ましい効果の性質に依存する。
【０１３８】
本発明の製薬製剤は、それ自体が公知である様式で、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣丸作製、溶解、または凍結乾燥処理の手段により製造される。このように、経口使用のための製薬製剤は、活性化合物を固形賦形剤と組み合わせることによって、場合によっては錠剤および糖衣丸コアを得るために、所望または必要ならば、好適な助剤を添加後、生じた混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工処理することによって得ることができる。
【０１３９】
好適な賦形剤は、特に：糖類、例えば、ラクトースまたはショ糖、マンニトールまたはソルビトールなどの増量剤；セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム；ならびに、例えば、トウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉を用いる澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤である。所望ならば、上記澱粉類、またカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、などの崩壊剤を添加できる。助剤は、上記の全て、流量調整剤および滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムあるいはステアリン酸カルシウムなどのその塩類、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣丸コアは、所望ならば、胃酸に耐性の好適なコーティングにより提供される。この目的のために、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混液を含有する濃縮糖溶液を使用できる。胃酸に耐性のコーティングを製造するために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの好適なセルロース製剤が使用される。例えば、識別のためまたは活性化合物用量の組合せを特徴づけるために、染料または色素を錠剤または糖衣丸に添加できる。
【０１４０】
経口使用できる他の製薬製剤としては、ゼラチンから作製された押込嵌めカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作製された密封軟カプセル剤が挙げられる。押込嵌めカプセル剤は、ラクトースなどの増量剤；澱粉などの結合剤；および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、および任意に安定化剤と混合できる顆粒の形態で活性化合物を含有できる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、または液体パラフィンなどの好適な液体中に溶解または懸濁されるのが好ましい。さらに、安定化剤を添加してもよい。
【０１４１】
経直腸使用できる可能な製薬製剤としては、例えば、１つまたは複数の活性化合物と座薬基剤との組合せからなる座薬が挙げられる。好適な座薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド類、またはパラフィン系炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組合せからなるゼラチン直腸用カプセルを使用することも可能である。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド類、ポリエチレングリコール類、またはパラフィン系炭化水素が挙げられる。
【０１４２】
非経口投与に好適な製剤としては、水溶性形態、例えば、水溶性塩類とアルカリ溶液中、活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、適切な油性注射剤用懸濁液として活性化合物を投与できる。好適な親油性溶媒または媒体としては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル類、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド類またはポリエチレングリコール−４００、またはクレモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）またはシククロデキストリン類が挙げられる。水性注射剤用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができ、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランが挙げられる。該懸濁液は、任意に安定化剤を含有してもよい。
【０１４３】
本発明の一態様によれば、本発明の化合物は、局所および非経口製剤に使用され、皮膚癌の治療に用いられる。
【０１４４】
本発明の局所用組成物は、適切な担体の選択により、油剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏などとして製剤化されることが好ましい。好適な担体としては、植物油類または鉱油類、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分枝鎖脂肪類または油類、動物脂肪類および高分子量アルコール（Ｃ１２超）が挙げられる。好ましい担体は、その中に活性成分が溶解できるものである。乳化剤、安定化剤、湿潤剤および抗酸化剤、ならびに所望ならば、色または芳香を付与する試剤を含んでもよい。さらに、経皮透過増強剤を、これらの局所用製剤に使用できる。このような増強剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および米国特許第４，４４４，７６２号に見られる。
【０１４５】
クリーム剤は、鉱油、自己乳化性蜜蝋および水の混液にアーモンド油などの少量の油に溶解させた活性成分の混合物を混ぜた混合物から製剤化されることが好ましい。このようなクリーム剤の典型的な例は、凡そ４０部の水、およそ２０部の蜜蝋、凡そ４０部の鉱油および凡そ１部のアーモンド油を含むものである。
【０１４６】
軟膏は、アーモンド油などの植物油中、活性成分の溶液を温軟質パラフィンと混合し、混合物を冷却させることにより製剤化できる。このような軟膏の典型的な例は、凡そ３０重量％のアーモンド油および凡そ７０重量％の白色軟質パラフィンを含むものである。
【０１４７】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物について例示するものであり、限定するものではない。臨床療法において通常遭遇する種々の条件およびパラメータの他の好適な修飾および適応は、本発明の精神および範囲内に入る。
【実施例】
【０１４８】
実施例１
【０１４９】
【化１９】
2008526776.tif 000017
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）ニートホスホリルクロリド（５０ｍＬ）中、２，４−ジクロロキナゾリン：２，４−キナゾリンジオン（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１８時間還流下加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチルとヘキサン（１：４）を用いるクロマトグラフィ（シリカゲル）により精製して、２，４−ジクロロキナゾリンを白色固体（４．８ｇ、９６％）を得た。
【０１５０】
【数１】
2008526776.tif 000018
ｂ）１滴の濃ＨＣｌを有するイソプロパノール中、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：２，４−ジクロロキナゾリン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（２４８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で８時間攪拌した。反応混合物中に白色沈殿物が見られた。反応液をろ過し、固体をイソプロパノールで洗浄し、減圧乾燥し、白色粉末（２６０ｍｇ、８７％）を得た。
【０１５１】
【数２】
2008526776.tif 000019
実施例２
【０１５２】
【化２０】
2008526776.tif 000020
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メチル−フェニル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例１ｂと同様の方法により、２，４−ジクロロキナゾリン（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および４−メチル−Ｎ−メチルアニリン（１９６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から調製し、白色粉末（２１０ｍｇ、８４％）として単離した。
【０１５３】
【数３】
2008526776.tif 000021
実施例３
【０１５４】
【化２１】
2008526776.tif 000022
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例１ｂと同様の方法により、２，４−ジクロロキナゾリン（６０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）から調製し、白色粉末（３０ｍｇ、５０％）として単離した。
【０１５５】
【数４】
2008526776.tif 000023
実施例４
【０１５６】
【化２２】
2008526776.tif 000024
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例１ｂと同様の方法により、２，４−ジクロロキナゾリン（５０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ−メチルアニリン（２０μＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）から調製し、白色粉末（２２ｍｇ、４４％）として単離した。
【０１５７】
【数５】
2008526776.tif 000025
実施例５
【０１５８】
【化２３】
2008526776.tif 000026
Ｎ２−ヒドロキシ−Ｎ４−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン
イソプロパノール中、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（６．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２０分間マイクロ波により加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、生成物を、溶出液としてアセトン：ヘキサン（１：１）を用いる分取ＴＬＣにより、白色固体（６ｍｇ、４０％）として単離した。
【０１５９】
【数６】
2008526776.tif 000027
実施例６
【０１６０】
【化２４】
2008526776.tif 000028
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（２−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン
標題化合物を、実施例５と同様の方法により（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３０μＬ）から調製し、白色粉末（１０ｍｇ、６６％）として単離した。
【０１６１】
【数７】
2008526776.tif 000029
実施例７
【０１６２】
【化２５】
2008526776.tif 000030
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン
０℃で冷却された１ｍＬのＤＭＦ中、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン（１９．４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（１００μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、次いで水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間攪拌してから、室温に温めて１時間攪拌した。反応混合物を、５０μＬの水の添加によりクエンチし、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水（２５ｍＬ×３）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して標題化合物（１１．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
【０１６３】
【数８】
2008526776.tif 000031
実施例８
【０１６４】
【化２６】
2008526776.tif 000032
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−エチル−（４−メトキシ−フェニル）−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミンおよびヨウ化エチルから調製した（５８％収率）。
【０１６５】
【数９】
2008526776.tif 000033
【０１６６】
【数１０】
2008526776.tif 000034
実施例９
【０１６７】
【化２７】
2008526776.tif 000035
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法より（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミンおよびヨウ化メチルから調製した（９１％収率）。
【０１６８】
【数１１】
2008526776.tif 000036
実施例１０
【０１６９】
【化２８】
2008526776.tif 000037
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミンおよびヨウ化メチルから調製した（６０％収率）。
【０１７０】
【数１２】
2008526776.tif 000038
実施例１１
【０１７１】
【化２９】
2008526776.tif 000039
（２−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の２ｍｌのメタノール溶液に、ナトリウムメトキシド（５００μｌ、メタノール中２５重量％）を加えた。この溶液を、８０℃で１時間攪拌し、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。この溶液を、水で洗浄し、乾燥して濃縮した。生成物を、小シリカカラムを用いて精製し、灰白色固体（２２ｍｇ、５４％）として単離した。
【０１７２】
【数１３】
2008526776.tif 000040
実施例１２
【０１７３】
【化３０】
2008526776.tif 000041
（２−フルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）２−フルオロメチル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン：２−アミノ−安息香酸メチルエステル（１５１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびフルオロアセトニトリル（０．１４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、室温で濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）を滴下により加えた。この混合物を、８０℃で２４時間攪拌してから、室温に冷却した。生じた固体を採取し、水（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水によりｐＨ７に中和した。この溶液を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を蒸発させ、残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、７０ｍｇ（３９％）の標題化合物を得た。
【０１７４】
ｂ）（２−フルオロメチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：ホスホリルクロリド（２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０３５ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）中、２−フルオロメチル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２時間還流下加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、沈殿物をろ取し、次いで洗浄し、乾燥すると４−クロロ−２−フルオロメチル−キナゾリンが得られ、これを次の反応に直接用いた。４−クロロ−２−フルオロメチル−キナゾリンと（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とのイソプロピルアルコール（５ｍｌ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水により中和し、酢酸エチルにより抽出した。抽出液を蒸発させ、残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、１１ｍｇ（９．５％）の標題化合物を得た。
【０１７５】
【数１４】
2008526776.tif 000042
実施例１３
【０１７６】
【化３１】
2008526776.tif 000043
（２−クロロ−６−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）６−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン：水（２０ｍＬ）中、２−アミノ−５−メチル安息香酸（０．７５８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（０．６７３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で２４時間攪拌した。白色固体を、減圧ろ過により採取し、水洗し、減圧乾燥した（０．７３６ｇ、８４％）：
【０１７７】
【数１５】
2008526776.tif 000044
ｂ）（２−クロロ−６−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：上記の６−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン（２０１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．２ｍＬ）を、オキシ塩化リン（５ｍＬ）中、アルゴン下一晩還流した。溶媒を、蒸留により減圧留去した。紫色の残渣を、イソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン（２０１ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類５〜２５％）により精製すると、生成物を淡黄色固体（６２ｍｇ、１７％）として得た：
【０１７８】
【数１６】
2008526776.tif 000045
実施例１４〜１６の化合物は、実施例１３と同様に調製した。
【０１７９】
実施例１４
【０１８０】
【化３２】
2008526776.tif 000046
（２−クロロ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）５−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン：灰白色固体：
【０１８１】
【数１７】
2008526776.tif 000047
ｂ）（２−クロロ−５−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：淡黄色固体：
【０１８２】
【数１８】
2008526776.tif 000048
実施例１５
【０１８３】
【化３３】
2008526776.tif 000049
（２−クロロ−８−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）８−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン：灰褐色固体：
【０１８４】
【数１９】
2008526776.tif 000050
ｂ）（２−クロロ−８−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：
【０１８５】
【数２０】
2008526776.tif 000051
実施例１６
【０１８６】
【化３４】
2008526776.tif 000052
（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）６−クロロ−キナゾリン−２，４−ジオン：白色固体：
【０１８７】
【数２１】
2008526776.tif 000053
ｂ）（２，６−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：黄色固体：
【０１８８】
【数２２】
2008526776.tif 000054
実施例１７
【０１８９】
【化３５】
2008526776.tif 000055
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（キノリン−４−イル）−アミン
４−クロロキノリン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中１４０℃で一晩加熱した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製すると標題化合物（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０１９０】
【数２３】
2008526776.tif 000056
【０１９１】
【数２４】
2008526776.tif 000057
実施例１８
【０１９２】
【化３６】
2008526776.tif 000058
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−メチル−アミン
ａ）（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−アミン：標題化合物を、実施例１ｂと同様の方法により３，４−メチレンジオキシフェニルアミンおよび２，４−ジクロロキナゾリンから調製し、固体（４５％収率）として単離した。
【０１９３】
【数２５】
2008526776.tif 000059
ｂ）（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−メチル−アミン：標題化合物を、実施例３６と同様の方法により（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−アミンから調製し、固体（６６％収率）として単離した。
【０１９４】
【数２６】
2008526776.tif 000060
実施例１９および２０の化合物を、実施例１８と同様に調製した。
【０１９５】
実施例１９
【０１９６】
【化３７】
2008526776.tif 000061
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン：
【０１９７】
【数２７】
2008526776.tif 000062
ｂ）（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン：
【０１９８】
【数２８】
2008526776.tif 000063
実施例２０
【０１９９】
【化３８】
2008526776.tif 000064
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−プロポキシ−フェニル）−アミン：
【０２００】
【数２９】
2008526776.tif 000065
ｂ）（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−プロポキシ−フェニル）−メチル−アミン：
【０２０１】
【数３０】
2008526776.tif 000066
実施例２１
【０２０２】
【化３９】
2008526776.tif 000067
（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩
ａ）４−クロロ−２−メチル−キナゾリン：ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中、２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリン（５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、１２０℃で３時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧留去し、次いで残渣に、破氷および２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を合わせて、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィ（５〜８％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
【０２０３】
【数３１】
2008526776.tif 000068
ｂ）（４−メトキシ−フェニル）−メチル−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン塩酸塩：標題化合物を、実施例１ｂと同様の方法により、４−クロロ−２−メチル−キナゾリン（２．３１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）−メチル−アミン（２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）から調製し、固体（２．９０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、７１％）として単離した。
【０２０４】
【数３２】
2008526776.tif 000069
実施例２２
【０２０５】
【化４０】
2008526776.tif 000070
（２−クロロメチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）２−クロロメチル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン：ジオキサン（８ｍｌ）中、２−アミノ−安息香酸メチルエステル（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（０．１６ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で濃ＨＣｌ（１．０ｍｌ）を滴下により加えた。この混合物を８０℃で２４時間加熱してから、室温に冷却した。生じた固体を採取し、水（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ７に中和した。沈殿物を、ろ過により採取し、次いで水で洗浄して３０９ｍｇ（７９．６％）の標題化合物を得た。
【０２０６】
ｂ）（２−クロロメチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：クロロホルム（１０ｍｌ）中、２−クロロメチル−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（１．２３ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．３４ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下４時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出液として酢酸エステルおよびヘキサン（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１８０ｍｇの４−クロロ−２−クロロメチル−キナゾリンを得た。濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）を有するイソプロピルアルコール（５ｍｌ）中、該中間体（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン（１３１．７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、室温で一晩攪拌した。沈殿物が形成され、ろ過により採取してから、洗浄し、乾燥して２３１ｍｇ（９２％）の標題化合物を得た。
【０２０７】
【数３３】
2008526776.tif 000071
実施例２３
【０２０８】
【化４１】
2008526776.tif 000072
（２−エチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例２２と同様の方法により３ステップで調製した。
【０２０９】
【数３４】
2008526776.tif 000073
実施例２４
【０２１０】
【化４２】
2008526776.tif 000074
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−アミンおよびヨウ化メチルから調製した（７１％収率）。
【０２１１】
【数３５】
2008526776.tif 000075
実施例２５
【０２１２】
【化４３】
2008526776.tif 000076
（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン（７１０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．０３ｍｌ、１６．５２ｍｍｏｌ）から調製した（４０．８％収率）。
【０２１３】
【数３６】
2008526776.tif 000077
実施例２６
【０２１４】
【化４４】
2008526776.tif 000078
（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（０．３９ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２１５】
【数３７】
2008526776.tif 000079
実施例２７
【０２１６】
【化４５】
2008526776.tif 000080
（４−イソプロポキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（４−イソプロポキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン（１６４．３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（０．２５ｍｌ、３．９２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２１７】
【数３８】
2008526776.tif 000081
実施例２８
【０２１８】
【化４６】
2008526776.tif 000082
（４−エチル−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（４−エチル−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン（１２２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（０．２ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２１９】
【数３９】
2008526776.tif 000083
実施例２９および３０の化合物を、実施例１３と同様の方法により調製した。
【０２２０】
実施例２９
【０２２１】
【化４７】
2008526776.tif 000084
（２，８−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）８−クロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：白色固体：
【０２２２】
【数４０】
2008526776.tif 000085
ｂ）（２，８−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：灰白色固体：
【０２２３】
【数４１】
2008526776.tif 000086
実施例３０
【０２２４】
【化４８】
2008526776.tif 000087
（２，５−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）５−クロロ−１Ｈ，３Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：白色固体：
【０２２５】
【数４２】
2008526776.tif 000088
ｂ）（２，５−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：黄色固体：
【０２２６】
【数４３】
2008526776.tif 000089
実施例３１
【０２２７】
【化４９】
2008526776.tif 000090
（５−メトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）５−メトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−オール：ＤＭＦ／トルエン（２．６ｍＬ）中、２−アミノ−６−メトキシ−安息香酸（３０５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、０℃でトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）に次いで、塩化アセチル（０．４０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該懸濁液を、室温で１９時間攪拌した。酢酸アンモニウム（０．６２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに、９０℃で５時間攪拌した。固体をろ過により採取し、水洗、乾燥して灰白色固体を得た（１０３ｍｇ、３０％）。
【０２２８】
【数４４】
2008526776.tif 000091
ｂ）（５−メトキシ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：標題化合物を白色固体として、実施例１３ｂと同様の方法により調製した：
【０２２９】
【数４５】
2008526776.tif 000092
実施例３２
【０２３０】
【化５０】
2008526776.tif 000093
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−エトキシ−フェニル）−メチルアミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−エトキシ−フェニル）−アミンから調製した（２８％）。
【０２３１】
【数４６】
2008526776.tif 000094
【０２３２】
【数４７】
2008526776.tif 000095
実施例３３
【０２３３】
【化５１】
2008526776.tif 000096
（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミンから調製した（２８％）。
【０２３４】
【数４８】
2008526776.tif 000097
実施例３４
【０２３５】
【化５２】
2008526776.tif 000098
（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミンから調製した（５１％）。
【０２３６】
【数４９】
2008526776.tif 000099
実施例３５
【０２３７】
【化５３】
2008526776.tif 000100
（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン
１．５ｍＬの３７％ホルムアルデヒド水溶液および１０μＬの氷酢酸中、（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−アミノ−フェニル）−メチルアミン（１４ｍｇ、ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、５０μＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加することによりクエンチした。これを、５０ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムにより洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製し、標題化合物（１２．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
【０２３８】
【数５０】
2008526776.tif 000101
実施例３６
【０２３９】
【化５４】
2008526776.tif 000102
（４−エトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−エトキシ−フェニル）−アミンから調製した（６７％）。
【０２４０】
【数５１】
2008526776.tif 000103
実施例３７
【０２４１】
【化５５】
2008526776.tif 000104
（２−メチルチオ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチル−アミン
５ｍＬの溶媒（ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水＝３：１：１）中、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチル−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンチオレート（１０５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を、３０ｍＬの酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、溶出液として酢酸エステルおよびヘキサン（１：５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１１ｍｇの標題化合物（７％）を得た。
【０２４２】
【数５２】
2008526776.tif 000105
実施例３８
【０２４３】
【化５６】
2008526776.tif 000106
（２−ジメチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
メタノール（２．０ｍｌ、４ｍｍｏｌ）中、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍのジメチルアミンの混合物を、封管中７０〜８０℃で一晩攪拌した。混合物を満たし、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、溶出液として酢酸エステルおよびヘキサン（１：９）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１２８ｍｇの標題化合物（８３％）を得た。
【０２４４】
【数５３】
2008526776.tif 000107
【０２４５】
【数５４】
2008526776.tif 000108
実施例３９
【０２４６】
【化５７】
2008526776.tif 000109
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例３８と同様の方法により、ＴＨＦ（２．０ｍｌ、４ｍｍｏｌ）中、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍのメチルアミンから調製した（５３．７％）。
【０２４７】
【数５５】
2008526776.tif 000110
実施例４０
【０２４８】
【化５８】
2008526776.tif 000111
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例３８と同様の方法により、ＴＨＦ（４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）中、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２．０Ｍのメチルアミンから調製し、２０ｍｇ（３０％）の黄色固体を得た。
【０２４９】
【数５６】
2008526776.tif 000112
実施例４１
【０２５０】
【化５９】
2008526776.tif 000113
（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミンから調製した。
【０２５１】
【数５７】
2008526776.tif 000114
実施例４２
【０２５２】
【化６０】
2008526776.tif 000115
（２−ベンジルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン
５ｍＬのＴＨＦ中、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１１０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μＬ）の溶液を、封管中８０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィ（３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
【０２５３】
【数５８】
2008526776.tif 000116
実施例４３
【０２５４】
【化６１】
2008526776.tif 000117
（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メチルアミノ−フェニル）−メチルアミン
３ｍＬのメタノールおよび３ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ中、（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（Ｎ−メチル−４−アセトアミド−フェニル）−メチルアミン（１０３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。これを、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、カラムクロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
【０２５５】
【数５９】
2008526776.tif 000118
実施例４４
【０２５６】
【化６２】
2008526776.tif 000119
（２−メチル−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン
５ｍＬの溶媒（ＴＨＦ：水／１：１）中、４−クロロ−２−メチル−６−ニトロキナゾリノン（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ１、Ｎ１、Ｎ４−トリメチルベンゼン−１，４−ジアミン（０．８４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４５分間攪拌した。反応混合物を、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（２３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０２５７】
【数６０】
2008526776.tif 000120
実施例４５
【０２５８】
【化６３】
2008526776.tif 000121
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン
標題化合物を、実施例４４と同様の方法により、２，４−ジクロロ−６−ニトロ−キナゾリンおよびＮ１、Ｎ１、Ｎ４−トリメチルベンゼン−１，４−ジアミンから調製した。
【０２５９】
【数６１】
2008526776.tif 000122
実施例４６
【０２６０】
【化６４】
2008526776.tif 000123
（２−ジメチルアミノ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン
２ｍＬのメタノール中のジメチルアミン（２Ｍ、２５ｍｍｏｌ）中、（２−クロロ−６−ニトロキナゾリン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−メチルアミン（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中７０℃で４８時間夜通し加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を、クロマトグラフィ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（３９ｍｇ、７９％）を得た。
【０２６１】
【数６２】
2008526776.tif 000124
実施例４７
【０２６２】
【化６５】
2008526776.tif 000125
（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン
標題化合物を、実施例４６と同様の方法により、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミンおよびメチルアミンから調製した。
【０２６３】
【数６３】
2008526776.tif 000126
実施例４８
【０２６４】
【化６６】
2008526776.tif 000127
［２−Ｎ−（メチル−アセトアミド）−キナゾリン−４−イル］−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン
０℃に冷却された４ｍＬのメチレンクロリド中、（２−メチルアミノ−キナゾリン−４−イル）−（４−ジメチルアミノフェニル）−メチルアミン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，３個の結晶のジメチルアミノピリジンおよび無水酢酸（５０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を、無水ＮａＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィ（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０２６５】
【数６４】
2008526776.tif 000128
実施例４９
【０２６６】
【化６７】
2008526776.tif 000129
（４−メチルチオ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン
ＤＭＦ（４ｍｌ）中、（４−メチルチオ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン（２６３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、水素化ナトリウム（５６．４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、６０％油分散液）、次いでヨウ化メチル（０．０９ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で１時間攪拌してから、室温に温め、さらに２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エステルおよびヘキサン（１：２から１：１まで）を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１２０ｍｇの標題化合物（４０．７％）を得た。
【０２６７】
【数６５】
2008526776.tif 000130
実施例５０
【０２６８】
【化６８】
2008526776.tif 000131
（２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン
実施例４９と同様に、ＤＭＦ中、（２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−イル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０１６ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６０％油分散液）から標題化合物を調製し、２２ｍｇ（４７％）のペイント黄色固体を得た。
【０２６９】
【数６６】
2008526776.tif 000132
実施例５１
【０２７０】
【化６９】
2008526776.tif 000133
（４−メトキシ−フェニル）−（２−Ｎ−メチルアセトアミド−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン
５ｍｌのジクロロメタン中、（４−メトキシ−フェニル）−（２−メチルアミン−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７１ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０３６ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）、次いで２ｍｇのＤＭＡＰを０℃で加えた。反応混合物を、室温に温め、２時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製生成物を、溶出液として酢酸エステル、ヘキサンおよびメタノール（１：３から１：１：０．０５まで）を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、３６ｍｇの標題化合物（３１．５％）を白色固体として得た。
【０２７１】
【数６７】
2008526776.tif 000134
実施例５２
【０２７２】
【化７０】
2008526776.tif 000135
（６−ジメチルアミノ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン
（６−アミノ−２−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２ｍｌの３７％ホルムアルデヒド水溶液および水素化シアノホウ素ナトリウム（６．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、０℃で１時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製生成物を、溶出液として酢酸エステル、ヘキサン（１：３から１：１まで）を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１１ｍｇの標題化合物（６８．８％）を黄色固体として得た。
【０２７３】
【数６８】
2008526776.tif 000136
実施例５３
【０２７４】
【化７１】
2008526776.tif 000137
（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−メチルアミン
標題化合物を、実施例４９と同様にＤＭＦ中、（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−（２−メチル−キナゾリン−４−イル）−アミン（２３２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．０７ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４３ｍｇ、１，０８ｍｍｏｌ、６０％油分散液）から調製し、６５ｍｇ（２７％）の白色固体を得た。
【０２７５】
【数６９】
2008526776.tif 000138
実施例５４
【０２７６】
【化７２】
2008526776.tif 000139
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例１ｂと同様の方法により、２，４−ジクロロキナゾリン（５０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−メチルアニリン（４６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）から調製し、黄色粉末（６ｍｇ、１２％）として単離した。
【０２７７】
【数７０】
2008526776.tif 000140
実施例５５
【０２７８】
【化７３】
2008526776.tif 000141
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−フェニル−メチル−アミン
標題化合物を、実施例１ｂと同様の方法により、２，４−ジクロロキナゾリン（５０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルアニリン（２０μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）から調製し、白色粉末（４０ｍｇ、８０％）として単離した。
【０２７９】
【数７１】
2008526776.tif 000142
【０２８０】
【数７２】
2008526776.tif 000143
実施例５６
【０２８１】
【化７４】
2008526776.tif 000144
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アミンおよびヨウ化メチルから調製した（７８％収率）。
【０２８２】
【数７３】
2008526776.tif 000145
実施例５７
【０２８３】
【化７５】
2008526776.tif 000146
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
標題化合物を、実施例７と同様の方法により（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−アミンおよびヨウ化メチルから調製した（７２％収率）。
【０２８４】
【数７４】
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実施例５８
【０２８５】
【化７６】
2008526776.tif 000148
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−ヒドロキシフェニル）−メチルアミン
−２０℃に冷却された３０ｍｌのジクロロメタン中、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の溶液に、６０μｌのＢＢｒ３（０．６６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、−２０℃で２時間攪拌してから、室温に温めた。それを、この温度でさらに２時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、冷５％重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチルおよびヘキサン（１：３）を用いて小型のシリカカラムにより精製し、生成物（５７ｍｇ、５７％）を得た。
【０２８６】
【数７５】
2008526776.tif 000149
実施例５９および６０の化合物は、実施例１３と同様に調製した。
【０２８７】
実施例５９
【０２８８】
【化７７】
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（２，７−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）７−クロロ−キナゾリン−２，４−ジオン：白色固体：
【０２８９】
【数７６】
2008526776.tif 000151
ｂ）（２，７−ジクロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：淡黄色固体：
【０２９０】
【数７７】
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実施例６０
【０２９１】
【化７８】
2008526776.tif 000153
（２−クロロ−７−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン
ａ）７−メチル−キナゾリン−２，４−ジオン：白色固体：
【０２９２】
【数７８】
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ｂ）（２−クロロ−７−メチル−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミン：淡黄色固体
【０２９３】
【数７９】
2008526776.tif 000155
実施例６１
カスパーゼカスケード活性化剤および固形腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘発剤としての（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンならびに類縁体の同定
ヒト乳癌細胞系Ｔ−４７ＤおよびＤＬＤ−１を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎにより指定された培地成分混合物＋１０％ＦＣＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）により、５％ＣＯ２−９５％湿度のインキュベーター中３７℃で増殖させた。Ｔ−４７ＤおよびＤＬＤ−１細胞は、０．１から０．６×１０６細胞／ｍＬの細胞密度において５０％と８０％との間の集密度の細胞密度に保持された。細胞を、６００ｘｇで収穫し、０．６５×１０６細胞／ｍＬで適切な培地＋１０％ＦＣＳ中に再懸濁した。０．１６μＭから１００μＭの（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンまたは他の試験化合物（最終的に０．０１６μＭから１０μＭ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地溶液中、２．５μＬの１０％ＤＭＳＯを含有する３８４ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに、２２．５μＬの分割量の細胞を加えた。対照サンプルとして、試験化合物のないＲＰＭＩ−１６４０培地溶液中、２．５μＬの１０％ＤＭＳＯを含有する３８４ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに、２２．５μＬの分割量の細胞を加えた。サンプルを攪拌により混合してから、５％ＣＯ２−９５％湿度のインキュベーター中３７℃で４８時間インキュベートした。インキュベーション後、インキュベーターからサンプルを取り出し、１４μＭのＮ−（Ａｃ−ＤＥＶＤ−Ｎ’−エトキシカルボニル−Ｒ１１０蛍光原基質（Ｃｙｔｏｖｉａ社；国際公開第９９／１８８５６号）、２０％ショ糖（Ｓｉｇｍａ）、２０ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）、２００ｍＭのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ）、４０ｍＭのＮａ  ＰＩＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．２（Ｓｉｇｍａ）、および５００μｇ／ｍＬのリソレシチン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する２５μＬの溶液を加えた。サンプルを攪拌により混合し、室温でインキュベートした。蛍光プレート読取装置（Ｍｏｄｅｌ  ＳＰＲＣＴＲＡｆｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓ，Ｔｅｃａｎ）を用いて、４８５ｎｍでの励起および５３０ｎｍでの発光を使用して基質溶液の添加凡そ１〜２分後に、最初の読取り（Ｔ＝０）を行い、対照サンプルのバックグラウンド蛍光を測定した。３時間のインキュベーション後、サンプルの蛍光を上記のとおり読み取った（Ｔ＝３ｈ）。
【０２９４】
算出：
相対蛍光単位値（ＲＦＵ）を使用して以下のとおりサンプル読取り算出した：
ＲＦＵ（Ｔ＝３ｈ）−対照ＲＦＵ（Ｔ＝０）＝正味ＲＦＵ（Ｔ＝３ｈ）
カスパーゼカスケード活性化の活性は、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンまたは他の試験化合物に関する正味ＲＦＵ値対対照サンプルの正味ＲＦＵ値の比率により決定した。ＥＣ５０（ｎＭ）は、Ｓ字状用量応答演算（Ｐｒｉｓｍ  ３．０、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）により決定した。
【０２９５】
カスパーゼ活性（比率）および効力（ＥＣ５０）は、表Ｉに要約されている：
【０２９６】
【表１】
2008526776.tif 000156
【０２９７】
【表２】
2008526776.tif 000157
実施例６２
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メチル−アミンおよび類縁体の脳／血漿ＡＵＣ比率の決定
各試験化合物に関して、４５匹のマウスに、５％のクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、５％エタノール、および９０％Ｄ５Ｗの製剤、またはその製剤の変型に溶解させた０．８７５ｍｇ／ｍＬ溶液の試験化合物の０．１０ｍＬ溶液を尾静脈を介して注入した。投与後、凡そ０．０５時間、０．２５時間、０．５０時間、１．００時間、２．００時間、４．００時間、８．００時間、１２．０時間および２４．０時間の各採取時点で５匹のマウスを、ハロタン吸入により安楽死させた。各動物から心臓穿刺を経て凡そ０．３０ｍＬから１．００ｍＬの血液を、ＥＤＴＡを含有するチューブ内に採取した。安楽死直後、各動物から全脳を摘出した。血漿および全脳サンプルは、分析するまで個別に凍結（−２０℃）した。血漿および脳サンプルは、サンプルの分析日に室温で解凍させた。均質化前に、脳を計量し、３倍量の滅菌水を加えた。血漿および均質化脳サンプルは、タンパク質沈殿法およびろ過法を用いて抽出した。手短に言うと、０．２０ｍＬのアセトニトリルを、Ｖａｒｉａｎ  Ｃａｐｔｉｖａ２０μｍろ過プレートの０．１０ｍＬのサンプルに加えた。該プレートを減圧にかけて、ろ液を採取した。逆相液体クロマトグラフィ注入口を備えたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ  ＡＢＩ２０００  ＱＴｒａｐ  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳに、ろ液を注入した。試験化合物のｍ／ｚ生成物イオンのピーク面積を、ｍ／ｚ内部標準生成物イオンのピークに対して測定した。本アッセイの定量化の範囲は、両分析に関して１．００ｎｇ／ｍＬと１０００ｎｇ／ｍＬとの間であった。
【０２９８】
試験化合物に関する薬物動態パラメータ（ＰＫ）は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、マウンテンビュー、カリフォルニア州）における非区画解析を用いて血漿濃度および脳濃度の中央値で推定した。このソフトウェアプログラムの妥当性検証は、ＭＰＩ−ＲＥＰ−ＰＡ−０３．００に報告されている。１．００ｎｇ／ｍＬの定量限界以下（ＢＱＬ）の全ての値を、ＰＫ解析から除外した。濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０〜∞）は、線形／対数台形法を用いて算出した。試験実施例化合物の脳／血漿ＡＵＣ比は、表ＩＩに要約している：
【０２９９】
【表３】
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実施例６３
【０３００】
【表４】
2008526776.tif 000159
式Ｉから選択された化合物（「活性化合物」）の注射用製剤は、以下の方法に従って調製できる。５ｍｇの活性化合物を、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、ＰＥＧ−４００、エタノールおよびベンジルアルコールの混合物に溶解する。Ｄ５Ｗを添加して、全量を５０ｍＬとし、該溶液を混合する。生じた溶液を、０．２μｍの使い捨てフィルターユニットを通してろ過し、２５℃で保存する。混合物中の活性化合物の比率を変えるか、または溶液の全量を変えることによって種々の力価および容量の溶液を調製する。
【０３０１】
実施例６４
【０３０２】
【表５】
2008526776.tif 000160
式Ｉから選択された化合物（「活性化合物」）の錠剤用製剤は、以下の方法に従って調製できる。１００ｍｇの活性化合物を、１００ｍｇのラクトースと混合する。乾燥用に適量の水を加え、混合物を乾燥する。次に混合物を、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉、１０ｍｇの水素化植物油、および１０ｍｇのポリビニルピロリジノンと混合する。生じた顆粒を、錠剤に圧縮する。混合物中の活性化合物の比率を変えるか、または錠剤の全量を変えることによって種々の力価の錠剤を調製する。
【０３０３】
実施例６５
【０３０４】
【表６】
2008526776.tif 000161
式Ｉから選択された１００ｍｇの化合物（「活性化合物」）を含有するカプセル用製剤は、以下の方法に従って調製できる。１００ｍｇの活性化合物を、２００．０ｍｇの微結晶性セルロースおよび１００．０ｍｇのトウモロコシ澱粉と混合する。次に４００．０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを、該混合物に混合し、生じた混合物を、ゼラチンカプセル内にカプセル化する。製薬的に許容できる担体に対して活性化合物の比率を変えるか、またはカプセルのサイズを変えることによって種々の力価の用量を調製できる。
【０３０５】
ここに本発明を十分に説明したが、本発明の範囲またはそれらのいずれの実施形態にも影響を及ぼすことなく、条件、製剤および他のパラメータの広範で等価な範囲内で本発明を実施できることは、当業者により理解されるであろう。本明細書に引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、参照としてその全体が本明細書に完全に組み込まれている。
【国際調査報告】
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