(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のセファロスポリン抗生物質中間体を製造するための方法に関する。特に、本発明は、デカリン（デカヒドロナフタレン）、ヘキサン、シクロヘキセン、テトラリン、石油エーテルからなる群から選択される溶媒媒体を用いる、式（Ｉ）（ＸがＨＩ、ＨＣＩ、Ｈ２ＳＯ４等を表す）の化合物の調製に関する。式（Ｉ）の化合物は、セフェピムの調製において重要な中間体である。【化１】2008526944.tif 000014【選択図】  なし
2008526944.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化１】
2008526944.tif 000009
ｉ）式（ＩＩＩ）のシリル化７−ＡＣＡと、
【化２】
2008526944.tif 000010
式（ＩＶ）のＮ−メチルピロリジン、または
【化３】
2008526944.tif 000011
式（Ｖ）のそのシリル化誘導体とを、
【化４】
2008526944.tif 000012
ヘキサン、シクロへキセン、デカリン（デカヒドロナフタレン）、テトラリン、石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒媒体中で反応させて式（ＶＩ）の化合物を生成する工程と、
【化５】
2008526944.tif 000013
ｉｉ）前記式（ＶＩ）の化合物を、水性アルコール溶媒もしくはアルコール溶媒、または水で処理する工程と、
ｉｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物を単離する工程と、を含む方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩＩ）のシリル化７−ＡＣＡが、式（ＩＩ）の７−ＡＣＡと、シリル化剤とを、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン（デカヒドロナフタレン）、テトラリン、石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒中で反応させることによって製造される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（ＩＶ）のＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）と、ヨードトリメチルシランとを、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン、テトラリン、もしくは石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒中で反応させることによってシリル化される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記シリル化剤が、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、トリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ）、ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド（ＢＳＡ）、メチルトリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）、またはＮ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）から選択される請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記工程（ｉｉ）において前記式（Ｉ）の化合物を単離するために用いられるアルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはブタノールから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物を、従来の技術を用いて、セフェピム２塩酸塩１水和物に変換することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のセファロスポリン抗生物質中間体を製造するための方法に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製に関する。
【０００２】
【化６】
2008526944.tif 000003
【０００３】
ただし、Ｘは、ＨＩ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４等を表す。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、セフェピム（Cefepime）の調製における重要な中間体である。
【背景技術】
【０００５】
セフェピムは、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−１−［７−［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルアミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−３−イルメチル］−１−メチルピロリジニウムヒドロキシド分子内塩、または（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−メチルピロリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートとして化学的に知られている。セフェピムは、広範囲のグラム陽性およびグラム陰性の好気性生物に対して活性を有する第４世代のセファロスポリンであり、米国特許第４，４０６，８９９号に開示されている。この特許によると、セフェピムは、以下の方法によって調製される。
【０００６】
【化７】
2008526944.tif 000004
【０００７】
米国特許第４，８６８，２９４号は、以下に示されるように、溶媒としての１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン（フレオンＴＦ）または１，１，１−トリクロロトリフルオロエタンにおいて７−アミノセファロスポラニン酸（７−ＡＣＡ）から出発するΔ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性の７−アミノ−３−［（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル］セファ−３−エム−４−カルボキシレート塩の調製方法を請求している。
【０００８】
【化８】
2008526944.tif 000005
【０００９】
米国特許第５，５９４，５３１号は、溶媒としてＣ５−８シクロアルカン類を用いることによって、Δ２異性体を実質的に含まない安定な結晶性の７−アミノ−３−［（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル］セファ−３−エム−４−カルボキシレート塩のほぼ同様の調製方法を請求している。
【００１０】
研究を続けるうちに、我々は、Δ２異性体を実質的に含まず、セフェピムの調製に有用で純度の良好な式（Ｉ）の化合物を生じる溶媒を突き止めた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の主要な目的は、Δ２異性体を実質的に含まず純度の良好な式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供することである。
【００１２】
本発明の他の目的は、商業ベースで実現するのが容易な、式（Ｉ）の中間体の調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
【００１４】
【化９】
2008526944.tif 000006
【００１５】
ｉ）式（ＩＶ）のＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）とヨードトリメチルシランとを、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン、テトラリン、石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒中で反応させることによって溶液Ａを調製する工程と、
ｉｉ）式（ＩＩ）の７−ＡＣＡと、シリル化剤とを、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン（デカヒドロナフタレン）、テトラリン、石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒中で反応させることによって溶液Ｂを調製する工程と、
ｉｉｉ）溶液Ａを溶液Ｂで縮合させて式（ＶＩ）の化合物を生成する工程と、
ｉｖ）式（ＶＩ）の化合物を水性アルコール溶媒もしくはアルコール溶媒、または水で処理し、式（Ｉ）の化合物を単離する工程と、を含む方法を提供する。
【００１６】
この方法は、スキーム２に示される。
【００１７】
【化１０】
2008526944.tif 000007
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の実施形態では、工程（ｉｉ）で用いられるシリル化剤は、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、トリメチルクロロシラン（ＴＭＣＳ）、ヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド（ＢＳＡ）、メチルトリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）から選択される。
【００１９】
本発明の他の実施形態では、ヨードトリメチルシランは、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン、テトラリン、または石油エーテルから選択される溶媒の存在下で１０℃から１００℃の範囲の温度で、ヘキサメチルジシラン（ＨＭＤ）とヨウ素とを反応させることによって調製される。この溶液にＮＭＰを加えて溶液Ｂを得た。
【００２０】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の単離は、工程（ｉｉｉ）で得られた式（ＶＩ）の化合物と、水、またはメタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等の低級アルカノールもしくは水性低級アルカノールとを反応させることによって行われる。
【００２１】
本発明のさらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のシリル化７−ＡＣＡと、式（ＩＶ）のＮ−メチルピロリジンとを、ヘキサン、シクロヘキセン、デカリン（デカヒドロナフタレン）、テトラリン、石油エーテル、またはその混合物からなる溶媒中で反応させて式（ＶＩ）の化合物を生成し、次いで式（ＶＩ）のシリル保護基を除去することによって調製され得る。シクロヘキセン（cyclohexane）に対するデカリン（declain）の利点は、デカリン（declain）の場合には溶媒回収が良好であるため、製造観点から経済的なことである。
【００２２】
本発明のさらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、従来の方法、または我々の同時係属出願第６７３／ＣＨＥ／２００３、１０２０／ＣＨＥＮＰ／０３、または８４８／ＭＡＳ／２００２に開示される方法によって、セフェピム２塩酸塩１水和物にさらに変換される。
【００２３】
本発明のさらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の手法を用いることによって調製され得る。
【００２４】
【化１１】
2008526944.tif 000008
【００２５】
本発明のさらに他の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のシリル化７−ＡＣＡと、ヨードトリメチルシランとを、ヘキサン類、シクロヘキセン、デカリン、テトラリン、もしくは石油エーテル、またはその混合物から選択される溶媒の存在下で反応させることによって調製される。
【００２６】
本発明は、以下の実施例によって提供されるが、以下の実施例は、例示のみを目的として提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとみなされてはならない。
【実施例１】
【００２７】
（６Ｒ、７Ｒ）−７−アミノ−３−［（１−メチル−１−ピロリジノ）メチル］セファ−３−エム−４−カルボキシレートヨウ化水素酸塩
溶液Ａ：
ヘキサン類（３００ｍＬ）中のヨウ素［９３．４ｇ、３６８ｍｍｏｌ］の懸濁液に、ヘキサメチルジシラン（ＨＭＤ、６３．０ｇ、４３０．４ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃で加えた。得られた懸濁液を６０〜７０℃に加熱し、数時間維持した。この溶液を０℃に冷却した。Ｎ−メチルピロリジン（２６ｇ、３０５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを０〜１５℃で攪拌した。
【００２８】
溶液Ｂ：
ヘキサン類（１５０ｍＬ）中の７−ＡＣＡ（５０ｇ、１８３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２２〜２５℃でＢＳＡ（７８ｇ、３８３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０〜３５℃で攪拌した。
【００２９】
縮合：
シリル化７−ＡＣＡ溶液［溶液Ｂ］を０℃で溶液Ａに加えた。懸濁液を３４〜３７℃に加熱し、反応が終了するまで維持した。反応終了後、反応混合物を３〜５℃に冷却した。冷水（１００ｍＬ、−５０から−５５℃）を５〜１０℃で加え、次いで、メタノールおよび濃ＨＣｌ（３０．４ｍＬ）を加えて脱シリル化した。温度を１５℃まで上昇させ、１５分間攪拌した。水性相を分離し、有機相を５０％の水性メタノール（２５．６ｍＬ）で抽出した。合わせた水性相に、メタノール、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、およびカーボンを加え、１０〜１４℃で攪拌し、濾過した。トリエチルアミンを加え、ｐＨを１５〜２０℃で３．０〜３．２に調整することによって生成物を結晶化させた。スラリーを−５から０℃に冷却した。得られた固体を濾過し、冷却された１０％の水性メタノール、次いで、冷却されたメタノールで洗浄した。３５〜４０℃の真空下で乾燥させて、純粋な表題の化合物を得た。
【実施例２】
【００３０】
（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（１−メチル−１−ピロリジノ）メチル］セファ−３−エム−カルボキシレートヨウ化水素酸塩
溶液Ａ：
２０〜３０℃で無水デカヒドロナフタレン（３００ｍＬ）中のヨウ素［９３．４ｇ、３６８ｍｍｏｌ］の懸濁液に、ヘキサメチルジシラン（ＨＭＤ、６３．０ｇ、４３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０〜７０℃に加熱し、数時間維持した。この溶液を０℃に冷却した。Ｎ−メチルピロリジン（２６ｇ、３０５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを０〜１５℃で攪拌した。
【００３１】
溶液Ｂ：
無水デカヒドロナフタレン（１５０ｍＬ）中の７−ＡＣＡ（５０ｇ、１８３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２２〜２５℃でＢＳＡ（７８ｇ、３８３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０〜３５℃で攪拌した。
【００３２】
縮合：
シリル化７−ＡＣＡ溶液［溶液Ｂ］を０℃で溶液Ａに加えた。懸濁液を３４〜３７℃に加熱し、反応が終了するまで維持した。反応終了後、反応混合物を３〜５℃に冷却した。冷却された５０％の水性メタノール（２００ｍＬ、−５０〜−５５℃）を５〜１０℃で加え、次いで、濃ＨＣｌ（３０．４ｍＬ）を加えた。温度を１５℃まで上昇させ、１５分間攪拌した。水性相を分離し、有機相を５０％の水性メタノール（２５．６ｍＬ）で抽出した。合わせた水性相にメタノール、メタ重亜硫酸ナトリウム（１ｇ）、およびカーボンを加え、１０〜１４℃で攪拌し、濾過した。トリエチルアミンを加え、１５〜２０℃でｐＨを３．０〜３．２に調整することによって生成物を結晶化した。
【００３３】
スラリーを−５から０℃に冷却した。得られた固体を濾過し、冷却された１０％の水性メタノール、次いで、冷却されたメタノールで洗浄した。３５〜４０℃の真空下で乾燥させて、純粋な表題の化合物を得た。
【国際調査報告】
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