(57)【要約】  本発明の目的は、式(I)の化合物、それらの医薬的に許容され得る塩、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体及びラセミ体、上記化合物の調製、それらを含む医薬、及びそれらの製造、並びに上記化合物の癌等の疾患を制御または予防するための使用である。
2008513402.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008513402.tif 000012
（式中、
R1は-O-アルキル；-S-アルキルであり；全てのアルキル基は１箇所または数箇所がハロゲンによって任意に置換され；
R2は水素またはハロゲンであり；
R3は水素、アルキルまたはハロゲンであり；
Wは-C(O)-、-CH(OH)-または-C(アルキル)(OH)-である）
及び医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項２】
式中、R2が水素であり；且つR3が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、R2が水素であり；且つR3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Wが-C(O)-である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Wが-CH(OH)-である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下から成る群から選定される請求項１に記載の化合物：
4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-l-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-1-オール；
4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-l-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-1-オン；及び
4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-l-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール- 4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-1-オール。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
(a)式Vの化合物
【化２】
2008513402.tif 000013
（式中、R3は請求項１に記載の式Ｉで与えた意味を有し、且つWは-C(O)-である）を式VIの化合物
【化３】
2008513402.tif 000014
（式中、R1及びR2は請求項１に記載の式Ｉで与えた意味を有する）と反応させて、それぞれ式Iaの化合物；
【化４】
2008513402.tif 000015
（式中、R1、R2及びR3は、請求項１に記載の式Ｉで与えた意味を有する）を得て、
(b)所望されるならば、式Iaの化合物を還元して、それぞれ式Ibの化合物
【化５】
2008513402.tif 000016
（式中、R1、R2及びR3は請求項１に記載の式Ｉで与えた意味を有する）を得て、そして、
(c)前記式IaまたはIbの化合物を反応混合物から単離し、そして
(d)所望されるならば、医薬的に許容され得る塩に変換する方法。
【請求項８】
請求項１〜６に記載の１個以上の化合物を、医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項９】
腫瘍成長を阻害するための請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
腫瘍成長を阻害するための対応の医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
癌を治療するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規トリアゾール誘導体、それらの製造のための方法、それらを含む医薬組成物、及びそれらの製造並びにそれらの化合物の医薬活性剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ(PTKs)は、細胞成長及び分化の調節に関与する多様なタンパク質中のチロシル残基のリン酸化を触媒する(Wilks等, Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A.C., and Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。かかるPTKsは、受容体チロシンキナーゼ(例えば、EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)及び非-受容体チロシンキナーゼ(例えば、src、lck)に分けることができる。多くの腫瘍遺伝子が、細胞形質転換を惹起し得る異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることは公知である(Yarden, Y., and Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478；Larsen等., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。また、正常なプロトオンコジェニックチロシンキナーゼの過剰発現は、増殖性疾患をもたらし得る。
【０００３】
HER-2及びEGFR(HER-1)等のHER-ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、例えば、乳癌、消化管癌(結腸癌、直腸癌または胃癌)、白血病及び卵巣癌、気管支癌及び膵臓癌等の一般的なヒトの癌において、しばしば異常発現することが知られている。高レベルのこれらの受容体は、治療に対する不良な予後及び応答に相関する(Wright, C,等., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の成長の選択的阻害剤として有用であると認識されている。従って、いくつかの低分子化合物とモノクローナル抗体は、多様なタイプの癌の治療に関し臨床試験の段階にある(Baselga, J., and Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., and Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17-24)。
【０００５】
いくつかの置換されたオキサゾールは、当業界において公知である。WO 98/03505、EP 1 270 571、WO 01/77107、WO 03/031442及びWO 03/059907は、チロシンキナーゼ阻害剤としての、関連したヘテロ環化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、いくつか例を挙げると、活性増強、毒性減少、より良い溶解性及び薬物動態プロファイルの改良等の改良された治療的特質を有する新規化合物の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式Iの化合物
【化１】
2008513402.tif 000003
（式中、
R1は-O-アルキルまたは-S-アルキルであり；全てのアルキル基は１個〜数箇所がハロゲンによって任意に置換され；
R2は水素またはハロゲンであり；
R3は水素、アルキルまたはハロゲンであり；
Wは-C(O)-、-CH(OH)-または-C(アルキル)(OH)-である）
、及び医薬的に許容され得るそれらの塩に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、HER-シグナル伝達経路の阻害剤としての活性を示すので、抗-増殖活性を保有する。本発明の目的は、式Iの化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体及びラセミ体、上記化合物の調製、それらを含む医薬及びそれらの製造、並びに疾患、特に一般的なヒト癌(例えば、乳癌、消化管癌(結腸癌、直腸癌または胃癌)、白血病及び卵巣癌、気管支癌及び膵臓癌)等の上記のような疾患及び障害の制御または予防における上記化合物の使用、または対応の医薬の製造における上記化合物の使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書において使用される用語"アルキル"は、飽和した、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、1〜4個、好適には1個または2個の炭素原子を含み、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、t-ブチル等である。
【００１０】
前記アルキル基の１箇所〜数箇所がハロゲンで置換される場合、フッ素で置換されるのが好適である。例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、perfluorethyl等である。
【００１１】
本明細書で使用される用語"ハロゲン"は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好適にはフッ素、塩素または臭素であり、そしてより好適にはフッ素及び塩素を意味する。
【００１２】
HER-2及びEGFR(HER-I)のようなHERファミリーの受容体チロシンキナーゼについて言及する場合に本明細書で使用される頭字語"HER"は、ヒト上皮受容体(human epidermal receptor)を言い、そして頭字語"EGFR"は上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor)を言う。
【００１３】
好適には式ＩのR1は、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルスルファニルを表し、より好適には式ＩのR1は、トリフルオロメトキシを表す。
【００１４】
好適には式Ｉの中心のフェニル環上のR3の部位は、オキサゾリルメトキシ置換基に対してメタである。
【００１５】
本発明の１の態様は、式中、
R2が水素であり；且つ
R3が水素またはアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；且つ
R3が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の他の態様は、式中、
Wが-C(O)-である、式Ｉの化合物である。
【００１８】
本発明の１の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素またはアルキルであり；且つ
Wが-C(O)-である、式Ｉの化合物である。
【００１９】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；且つ
Wが-C(O)-である、式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の更に他の態様は、式中、
R1が-0-CF3、-O-CHF2、または-S-CF3であり；且つ
Wが-C(O)-である、式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明の更に他の態様は、式中、
R1が-0-CF3、-O-CHF2、または-S-CF3であり；且つ
R2が水素であり；
R3が水素またはアルキルであり；且つ
Wが-C(O)-である、式Ｉの化合物である。
【００２２】
本発明の更に他の態様は、式中、
R1が-0-CF3、-O-CHF2、または-S-CF3であり；
R2が水素であり；
R3が水素であり；且つ
Wが-C(O)-である、式Ｉの化合物である。
【００２３】
かかる化合物の例は以下の通りである：
4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-l-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-1-オール；及び
4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-l-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-1-オン。
【００２４】
本発明の他の態様は、式中、
Wが-CH(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００２５】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素またはアルキルであり；且つ
Wが-CH(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００２６】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；且つ
Wが-CH(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００２７】
本発明の更に他の態様は、式中、
R1が-0-CF3、-0-CHF2、または-S-CF3であり；且つ
Wが-CH(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００２８】
本発明の更に他の態様は、式中、
R1が-0-CF3、-O-CHF2、または-S-CF3であり；
R2が水素であり；
R3が水素またはアルキルであり；且つ
Wが-CH(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００２９】
本発明の更に他の態様は、式中、
R1が-O-CF3、-O-CHF2、または-S-CF3であり；
R2が水素であり；
R3が水素であり；且つ
Wが-CH(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００３０】
かかる化合物の例は：
4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-1-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-l-オールである。
【００３１】
本発明の他の態様は、式中、
Wが-C(アルキル)(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００３２】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素またはアルキルであり；且つ
Wが-C(アルキル)(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００３３】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；且つ
Wが-C(アルキル)(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００３４】
本発明の更に他の態様は、式中、
R1が-O-CF3、-O-CHF2、または-S-CF3であり、且つ
Wが-C(アルキル)(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００３５】
本発明の更に他の態様は、式中、
R1が-O-CF3、-O-CHF2、または-S-CF3であり、
R2が水素であり；
R3が水素またはアルキルであり；且つ
Wが-C(アルキル)(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００３６】
本発明の更に他の態様は、式中、
R1が-O-CF3、-O-CHF2、または-S-CF3であり、且つ
R2が水素であり；
R3が水素であり；且つ
Wが-C(アルキル)(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００３７】
本発明の更に他の態様は、式中、
R1が-O-アルキルまたは-S-アルキルであり；すべてのアルキル基がハロゲン、好適にはフッ素によって、１〜５箇所、好適には１〜３箇所が置換され；
R2が水素であり；
R3が水素であり；且つ
Wが-C(O)-または-CH(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００３８】
本発明の更に他の態様は、式中、
R1が-O-CF3または-S-CF3であり；
R2が水素であり；
R3が水素であり；且つ
Wが-C(O)-または-CH(OH)-である、式Ｉの化合物である。
【００３９】
本発明の更に他の態様は、式Ｉの化合物の製造方法であり、当該製造方法では、
(a)式Vの化合物
【化２】
2008513402.tif 000004
（式中、R3は上記式Ｉで与えた意味を有し、且つWは-C(O)-である）を式VIの化合物
【化３】
2008513402.tif 000005
（式中、R1及びR2は、上記式Ｉで与えた意味を有し）と反応させて、それぞれ式Iaの化合物
【化４】
2008513402.tif 000006
を得て；
(b)所望されるならば、式Iaの化合物を還元して、それぞれ式Ibの化合物
【化５】
2008513402.tif 000007
を得て、そして
（c）前記式IaまたはIbの化合物を、当該反応混合物から単離し、そして
（d）所望されるならば、医薬的に許容され得る塩に変換する。
【００４０】
一般式Iの誘導体または医薬的に許容され得るそれらの塩は、化学的に関連した化合物の調製に適用可能な公知の任意の方法によって、当業者により調製され得る。かかる方法は、式Iのトリアゾール誘導体、または医薬的に許容され得るそれらの塩を調製するために用いられる場合、本発明の更なる特徴として提供される。かかる方法は、以下の代表的なスキーム1の例により説明するが、特に断りのない限り、R1、R2及びR3は、前に述べた意味を有する。必須である出発原料は、標準的な有機化学の手順によって得ることができる。かかる出発原料の調製は、付随する実施例中に説明する。或いは必須である出発原料は、通常の有機化学者の知識の範囲内で、実施例で説明する手順と類似の手順によって得ることができる。
【００４１】
【化６】
2008513402.tif 000008
スキーム1のステップ1は、式IIのアニソールの4-クロロブチリルクロライドによる標準的なFriedel-Craftsアシル化を表す。当該反応は、典型的にAlCl3、AlBr3等のLewis酸触媒により、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)等の不活性溶媒中で実施される。ステップ2は、トリアゾールの式III の塩化物によるN-アシル化反応である。かかるアルキル化は、典型的にDMF、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等の溶媒中で実施される。この反応の典型的な塩基は、炭酸アルカリ、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は20℃〜150℃で変化させてよい。他の好適なアルキル化手順は、ケトンのような溶媒中で塩基として炭酸アルカリを使用し、例えば、2-ブタノン中の炭酸セシウムを還流温度で、またはDMF中で水素化ナトリウムを室温で使用する。
【００４２】
スキーム１のステップ3では、式IVのアニソールエーテルが分解されて、対応の式Vのフェノール誘導体が放出される。典型的にこの反応は、水または酢酸中、加熱下で、HBrにより実施される。或いは、HIまたは他のLewis酸（BF3、BCI3、Me2BBr、Me3SiI等）もエーテル分解のために使用することができる。
【００４３】
Wが-C(O)-である式Ｉの誘導体はIaといい、そして当業者に周知の反応、例えばスキーム1のステップ4に従う式IVの化合物での式Vの化合物のアルキル化によって得ることができる。このアルキル化は、DMF、メタノール、エタノール、イソプロパノール及び2-ブタノン等の溶媒中でヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムの存在中で実施され得る。この反応のための典型的な塩基は、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたは炭酸セシウムである。反応温度は50℃〜150℃に変化させてよい。
【００４４】
Wが-CH(OH)-である式Ｉの誘導体はIbといい、そして対応する式Iaのケトンの還元によって得ることができる。典型的に水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム(DIBAL)または他の還元剤が使用される。
【００４５】
本発明にかかる化合物は、それらの医薬的に許容され得る塩の形態で存在してよい。用語"医薬的に許容され得る塩"とは、慣用的な酸付加塩であって、式Iの化合物の生物学的効果及び特質を保有し、且つ適宜非毒性の有機酸または無機酸から形成されるものを言う。酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸から由来するもの、並びにp-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸から由来するものを含む。医薬化合物(即ち、薬物)の塩への化学修飾は、化合物の改良された物理的・化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための医薬学者に周知の技術である。例えば、Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)またはBastin, RJ.,等, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照。
【００４６】
p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及び塩酸により形成される医薬的に許容され得る塩が好適である。
【００４７】
式Ｉの化合物は、１個〜数個のキラル中心を含むことができ、そしてラセミ体、または任意に活性体で存在し得る。ラセミ体は公知の方法でエナンチオマーに分離され得る。例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩は、光学活性酸（例えばD-またはL-カンファースルホン酸）との反応によってラセミ混合物から形成される。或いは、エナンチオマーの分離は、商業的に入手可能なキラルHPLC-相のクロマトグラフィーを用いることによっても達成され得る。
【００４８】
式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、価値のある薬理学的特質を有する。前記化合物がHER-シグナル伝達経路を阻害し、そして抗増殖性活性を示すことが見出された。その結果として本発明の化合物は、HER-2及びEGFR(HER-1)等のHER-ファミリーの受容体チロシンキナーゼの公知の過剰発現による疾患の治療及び/または予防、特に上記の疾患の治療及び／または予防に有用である。HER-シグナル伝達経路阻害剤としての本化合物の活性は、以下の生物学的アッセイによって実証される：
【００４９】
HEK293細胞中のCellTiter-Glo(商標)アッセイ
CellTiter-Glo(商標) 発光細胞生存能アッセイ(Promega)は、代謝的に活性な細胞の存在を伝えるATPの存在量に基づき培養中の生存細胞の数を測定する一様の方法である。HEK293細胞(アデノウィルス5フラグメントによって形質変換されるヒト胚腎細胞株、ATCC-No.CRL 1573)をDulbecco's改変イーグル培地(DMEM)中で、Glutamax(商標)(Invitrogen, 31966-021)、5％ウシ胎仔血清(FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS))、lOOユニット/mlペニシリン/lOOμg/mlストレプトマイシン(= Pen/Strep、Invitrogen Cat. No. 15140)と共に培養した。アッセイのために細胞を384ウェルプレートに、ウェル当り5000個の細胞で同一培地中に播種した。翌日、試験化合物を3μM〜0.00015μMの範囲の多様な濃度で付加した(10の濃度、1:3で希釈)。7日後、CellTiter-Glo(商標)アッセイを製造元の指針に従って行った(CellTiter-Glo(商標)発光細胞生存能アッセイ、Promega)。簡潔には：セルプレートをおよそ30分間室温と同じにし、その後、Cell Titer-Glo(商標)試薬を付加した。内容物を注意深く15分間混合し、細胞融解を導いた。45分後、発光シグナルをVictor2(スキャンニングマルチウェル分光光度計, Wallac)で測定した。
【００５０】
詳説：
1日目：
-培地：Glutamax(商標)(Invitrogen, 31966-021)、5％ウシ胎仔血清(FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)), Pen/Strep (Invitrogen Cat. No. 15140)を有するDulbecco's改変イーグル培地(DMEM)。
-HEK293 (ATCC-No. CRL 1573)：384ウェルプレート(Greiner 781098, 白色プレート)の個々のプレートについて60μl中、5000細胞。
-24時間、37℃、5％CO2での培養
【００５１】
2日目：導入(物質試験)：
一般的に希釈勾配は1：3であり、
a) 10 mMの化合物のストック溶液８μｌを、72μlのDMSOに付加し、
b) このDMSO希釈勾配において、9×1：3(常に、30μlから60μlのDMSO)で希釈し(1000μMから0.06μMの濃度を有す、10個のウェルが得られる)、
c) 個々の濃度を1：4.8に希釈し(10μlの化合物を38μlの培地に希釈)、
d) 個々の濃度を1：10に希釈し(10μlの化合物を90μlの培地に希釈)、
e) それぞれの濃度の10μlを、セルプレート中、60μlの培地へ付加し、
-DMSOの最終濃度：それぞれのウェル中、0.3％を得て、
-及び化合物の最終濃度、3μM〜0.00015μMを得て、
-168時間(7日間)、37℃で、5％のCO2で培養する。
【００５２】
分析：
- 30μlのCellTiter-Glo(商標)試薬をウェルに付加し、
- 15分間、室温で振って、
- 更に45分間、室温で、振らずに培養する。
【００５３】
測定：
- Victor 2スキャンニングマルチウェル分光光度計(Wallac)、発光モード
- XL-fitによるIC50の決定(XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))。
【００５４】
表1に示す化合物で例示される全ての化合物について、HEK293細胞生存能の有意な阻害が検出された。ここで使用された参照化合物は、4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-l-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-l-オンである(WO 03/059907のp.148、実施例42)。
【表１】
2008513402.tif 000009
【００５５】
腫瘍阻止に関するin vivoアッセイ：
原発腫瘍を発現させるために、非小細胞肺癌(NSCLC) (例えば、Calu-3(ATTC HTB-55)またはA549(ATTC CCL-185))細胞(100μlの容量中、4〜5.O×106)を、雌性SCIDベージュ(重症複合免疫不全／ベージュマウス、Charles River, Sulzfeld、ドイツから入手可能)またはBALB/cヌード(BALB/cヌード自然発生突然変異マウス(ホモ接合体)、Taconic Europe, Ry, デンマークから入手可能)マウスの右側部に皮下注入する。細胞を実験で使用する前に解凍し、そしてin vitroで拡散させる。細胞注入後、マウスを14〜21日の処置群に割り当てる。群分けについては(１群n＝10〜15マウス)、１群につき約100〜150mm3の平均原発腫瘍容積といったものを得るように動物を無作為化する。試験化合物は、１日１回、7.5％ゼラチン、0.22％NaCl中の懸濁物として、実際の体重に基づき10 ml/kgの投与量で経口投与される。処置は病期後１日で開始され、そして20〜50日の試験最終日まで実施される。皮下の原発腫瘍について、週に２回、無作為化前から開始して、二次元(長さと幅)を、電子側径器を用いて測定する。原発腫瘍の容量は、式：V[mm3]＝(長さ[mm]×幅[mm]×幅[mm])/2を用いて算出される。更に、全ての動物の体重は、少なくとも週２回記録される。最終的に、試験の終わりに、腫瘍は伸びて、且つ幅が増えた。
【００５６】
本発明に係る化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、医薬として、例えば医薬組成物の形態において使用され得る。当該医薬組成物は、経口で、例えば錠剤、コート錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳液または懸濁物の形態で投与され得る。しかしながら、当該投与は経腸で、例えば坐剤の形態、または非経口で、例えば注射液の形態でも効果がある。
【００５７】
上記の医薬組成物は、本発明の係る化合物を、医薬的に不活性な、無機または有機担体で処理することによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができ、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、及びハードゼラチンカプセルのための担体等として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。活性物質の性質に依存するが、通常、ソフトゼラチンカプセルの場合は、担体は必要とされない。溶液及びシロップの製品に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【００５８】
更に医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含み得る。それらは、更に他の治療的に価値のある物質も含むことができる。
【００５９】
医薬組成物は、例えば以下のものを含む：
a) 錠剤(湿式顆粒)：
【表２】
2008513402.tif 000010
【００６０】
製造手順：
１．品目1、2、3及び4を混合し、そして精製水で造粒する。
２．当該顆粒を50℃で乾燥させる。
３．適宜粉砕装置に当該顆粒を通過させる。
４．品目5を付加し、そして３分間混合し；適宜プレスで圧縮する。
【００６１】
b) カプセル剤：
【表３】
2008513402.tif 000011
【００６２】
製造手順：
１．品目1、2及び3を、適切なミキサー中で、30分間混合する。
２．品目4及び5を付加し、そして3分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００６３】
c) 微小懸濁物
１．25,4 cmの特注のチューブGLに4.0 gのガラスビーズを計量する(チューブの半分にビーズを充填)。
２．50 mgの化合物を付加し、スパチュラで分散させて、ボルテックスする。
３．2 mlのゼラチン溶液を付加し(ビーズ重量：ゼラチン溶液重量＝2：1)、そしてボルテックスする。
４．光防護のために、蓋をしてアルミホイルで覆う。
５．粉砕のためのカウンターバランスを調製する。
６．Retschミル中で4時間、20/s粉砕する(いくつかの物質については、24時間、30/sまで)。
７．400 gで、2分間の遠心分離により、受容バイアルと結合したフィルターホルダー上に２層のフィルター(100μm)を有するビーズから懸濁物を抽出する。
８．抽出物を測定シリンダーに移す。
９．最終容量に到達するまで、または抽出物が透明になるまで、少量ずつ（ここでは1mlステップ）繰り返し洗浄する。
１０．ゼラチンを最終容量まで充填し、そして均質化する。
【００６４】
上記調製は、1〜10μmの粒子径を有する式Iの化合物の微小懸濁物を産する。当該懸濁物は、経口適用に適しており、且つ上記の通りin vivoアッセイで使用され得る。
【００６５】
更に本発明の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩、及び治療的に不活性な担体を含む医薬は、それらの製造のための方法であるとして、本発明の目的でもある。それは本発明の１つ以上の化合物、及び/または医薬的に許容され得る塩、並びに、所望されるならば、１つ以上の不活性担体を、１つ以上の医薬的に価値のある物質と一緒になった製剤にすることを含む。
【００６６】
本発明によれば、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、疾患の制御または予防において有用である。それらのHER-シグナル伝達経路阻害及びそれらの抗増殖活性に基づき、前記化合物は、ヒトまたは動物の癌といった疾患の治療、対応の医薬の製造に有用である。投与量は、投与形式、種、年齢及び/または個体の健康状態等の多様な因子に依存する。
【００６７】
本発明の他の態様は、１つ以上の式Ｉの化合物を、医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物である。
【００６８】
本発明の更に他の態様は、腫瘍成長を阻害するための前記医薬組成物である。
【００６９】
本発明の更に他の態様は、癌を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
【００７０】
本発明の更に他の態様は、腫瘍成長を阻害するための対応の医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用である。
【００７１】
以下の実施例及び参考文献は、添付の特許請求の範囲の真の範囲である本発明の理解を助けるために提供されるものである。本発明の精神から離れずに発表された手順の中で改変できることが理解される。
【実施例１】
【００７２】
4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-1-(4-｛2-[([E])-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-1-オン
【００７３】
冷却した100 mlの無水トルエン13.3 g (0.1 mol)中の10.8 g(0.1 mol)のアニソールの溶液に、三塩化アルミニウムを15分かけて、-10℃で滴下付加し、その後、15.5 g(12.3 ml, 0.1 mmol)の4-クロロ-ブチリルクロライドを、温度を-10℃に保ちながら15分かけて付加した。更に30分間、-1O℃で攪拌した後、反応混合物を加水分解し、そして層を分離した。水性層をトルエンで抽出し(100 mlで３回)、そして組合せた有機層を乾燥及び蒸発させて、20.8 g (97％)の4-クロロ-l-(4-メトキシ-フェニル)-ブタン-l-オンを固化する状態にある淡いベージュの液体として得た。産物は更なる精製をせずに使用した。
【００７４】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO)：δ＝2.06 (５重項, 2H); 3.12 (t, 2H); 3.71 (t, 2H); 3.85 (s, 3H); 7.05 (d, 2H); 7.95 (d, 2H)。
【００７５】
10.6 g (50 mmol)の4-クロロ-l-(4-メトキシ-フェニル)-ブタン-l-オン、20 mlの2-メチル-2-ブタノール、5.2 g(75 mmol)のlH-[l,2,3]-トリアゾール、9.5 g(57 mmol)のヨウ化カリウム及び3.0 g(75 mmol)のNaOHを100℃で4時間撹拌した。真空で溶媒を除去した後、残渣をトルエンと水に分割した。トルエン相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、油性の残渣を得て、80 mlのジイソプロピルエーテル/酢酸エチル(1：2)に溶かした。溶液を、2.8mlのメタンスルホン酸を付加する間、20℃に保ち、そして室温で2時間攪拌した。形成した沈殿を単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、そして40℃で、真空中で乾燥させて、l-(4-メトキシ-フェニル)-4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-ブタン-l-オンメタンスルホネートを得た。収量：2.25 g (13％)。
【００７６】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO)：δ= 2.16 (５重項, 2H); 2.45 (s, 3H); 3.00 (t, 2H); 3.84 (s, 3H); 4.46 (t, 2H); 7.04 (d, 2H); 7.76 (s, 1H); 7.92 (d, 2H); 8.19 (s, 1H)。
【００７７】
1.70 g (5.0 mmol)のl-(4-メトキシ-フェニル)-4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-ブタン-l-オンメタンスルホネート及び7 ml 47％の水性HBrを80℃に一晩加熱した。10 mlの水で希釈し、そしてO℃に冷却した後、当該混合物を4NのNaOHの滴下付加によりアルカリ化し(pH 12.6)、そしてトルエンで３回抽出した。真空中でのトルエン相の濃縮では、0.05 gの回収された出発原料を得た。水性相を冷却し、そして６ＮのHClの付加によりpH＝6.3に調整した。得られた沈殿を単離し、そして真空中、40℃で乾燥させて、1-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-ブタン-l-オンを得た。収量：0.96 g (83%)。
【００７８】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO)：δ= 2.14 (５重項, 2H); 2.94 (t, 2H); 4.45 (t, 2H); 6.85 (d, 2H); 7.73 (s, 1H); 7.82 (d, 2H); 8.16 (s, 1H); 10.34 (s, 1H)。
【００７９】
10 mlの2-ブタノン中、116 mg (0.5 mmol)のl-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-ブタン-1-オンの溶液に、98 mg(0.3 mmol)の炭酸セシウムを付加し、そして当該混合物を6O℃で、30分間攪拌した。その後、152 mg (0.5 mmol)の4-クロロメチル-2-[([E])-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール及び83 mg (0.5 mmol)のヨウ化カリウムを付加し、そして当該混合物を60℃で、一晩攪拌した。真空中で、全ての揮発物を除去した後、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル)、4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-l-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾ−ル-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-l-オンを得た。収量：200 mg (81%)、白色固体。
【００８０】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO):δ= 2.16 (５重項, 2H); 3.00 (t, 2H); 4.46 (t, 2H); 5.14 (s, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.22 (d, J=16.2 Hz, IH); 7.41 (d, 2H); 7.58 (d, J=16.2 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.93 (d, 2H); 8.17 (s, 1H); 8.27 (s, IH)。
【実施例２】
【００８１】
(rac)-4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-l-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-l-オール
【００８２】
10 mlのメタノール中、10 mg (0.26 mmnol)の水素化ホウ素ナトリウムの溶液に、100 mg (0.20 mmol)の4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-l-(4-｛2-[([E])-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-l-オンを滴下付加し、そし当該混合物を室温で一晩攪拌した。当該反応を薄層クロマトグラフィー(シリカ/酢酸エチル、Rf＝0.27)でモニターし、そして追加して10 mgの量の水素化ホウ素ナトリウムを付加し、そして攪拌を3時間継続して、反応を完了させた。全ての揮発物を真空中で除去した後、20 mlの水を残渣に付加して、そして混合物をジエチルエーテルで抽出した(15 mlで３回)。組合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、そして蒸発し、乾燥させた。収量：97 mg (97%)、白色固体。
【００８３】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO)：δ= 1.41-1.61 (m, 2H); 1.69-1.95 (m, 2H); 4.37 (t, 2H); 4.45-4.55 (t, 1H); 4.99 (s, 2H); 5.14 (d, J=4.5 Hz, 1H); 6.97 (d, 2H); 7.21 (d, J=16.2 Hz, 1H); 7.22 (d, 2H); 7.41 (d, 2H); 7.57 (d, J=16.2 Hz, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 8.09 (s, 1H); 8.21 (s, 1H)。
【実施例３】
【００８４】
4-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-1-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-l-オン
【００８５】
4-[l,2,3]トリアゾール-l-イル-l-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブタン-1-オンを実施例1と類似の方法で調製した。
【００８６】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO)：δ＝2.16 (５重項, 2H); 3.00 (t, 2H); 4.46 (t, 2H); 5.14 (s, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.31 (d, J=16.2 Hz, 1H) ; 7.59 (d, J=16.2 Hz, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 7.93 (d, 2H); 8.17 (s, 1H); 8.29 (s, 1H)。
【００８７】
参考文献
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