(57)【要約】  本発明は、（ａ）ペプチドＰ、および（ｂ）標的部分Ｔを含む複合体ＰＴであって、ペプチドＰは、４〜２０のアミノ酸残基の１つが置き換えられたＣ末端またはＮ末端に単一のチオール部分を任意に有する該４〜２０のアミノ酸残基を含有し、錯体を形成するアミノ酸配列を含み、該錯体を形成するアミノ酸配列は、（ｉ）単一の硫黄ドナー原子、２または３つの非硫黄ドナー原子、およびドナー原子間に介在する原子を含有する周辺部で画定される配位子骨格を含有する三座または四座平面キレート剤、および（ｉｉ）２又は３つの介在原子を介して平面キレート剤の配位子骨格に共有結合するさらなるドナー原子を含む安定化側鎖であるが、但し、前記さらなるドナー原子がペプチド結合の窒素原子でも酸素原子でもないこと、および前記さらなるドナー原子が複素環の一部であるなら、１つの介在原子だけがその複素環の一部になることができること、という条件での、安定化側鎖、および（ｉｉｉ）平面キレート剤のドナー原子に錯化される放射性金属を含む、複合体ＰＴに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ペプチドＰ、および
（ｂ）標的部分Ｔ
を含む複合体ＰＴであって、
ペプチドＰは、４〜２０のアミノ酸残基を含有し、その際、これらのアミノ酸の１つが置き換えられてＣ末端またはＮ末端に単一のチオール部分を任意に有し、かつ錯体を形成するアミノ酸配列を含み、該錯体を形成するアミノ酸配列は、
（ｉ）以下の
−  単一の硫黄ドナー原子、
−  ２または３つの非硫黄ドナー原子、および
−  ドナー原子間に介在する原子
を含有する周辺部で画定される配位子骨格を含有する三座または四座平面キレート剤と、
（ｉｉ）２または３つの介在原子を介して平面キレート剤の配位子骨格に共有結合するさらなるドナー原子を含む安定化側鎖と、
（但し、
−  前記さらなるドナー原子がペプチド結合の窒素原子でも酸素原子でもないこと、および
−  前記さらなるドナー原子が複素環の一部であるなら、１つの介在原子だけがその複素環の一部になることができること
を条件とする）
（ｉｉｉ）平面キレート剤のドナー原子に錯化される放射性金属と
を含むが、但し、
標的部分Ｔが環状ソマトスタチン誘導体または環状ソマトスタチン受容体結合ペプチドであるなら、安定化側鎖は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2−（４−イミダゾリル）または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2ではないことと、標的部分Ｔが葉酸塩または葉酸またはその類似体であるなら、安定化側鎖は−ＣＨ2ＣＯＯＨではないことを条件とする、複合体。
【請求項２】
ペプチドＰが少なくとも６つのアミノ酸残基を含有することを特徴とする、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
安定化側鎖のさらなるドナー原子が第３級アミンの窒素ドナー原子ではないことを特徴とする、請求項１又は２に記載の複合体。
【請求項４】
平面キレート剤は、配位子骨格の単一の硫黄ドナー原子を含有する単一のチオールアミノ酸または単一のチオール部分を含み、該単一のチオールアミノ酸または単一のチオール部分は一般式（Ｉ）
【化１】
2008538204.tif 000030
［式中、
Ａは−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ2−（ｐｅｐ）、−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）またはＲ4で、
Ｂは−ＳＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）またはＲ4で、
Ｘは−ＳＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）またはＲ4で、
Ｚは−Ｈまたは−ＣＨ3で、
ｎは０、１または２で、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
ここで、（ｐｅｐ）はペプチドＰとその錯体を形成するアミノ酸配列の残部をそれぞれ表わすが、但し、
（ａ）Ｂは−ＮＨＲ3または−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨで、ｎは１または２であるか、
（ｂ）Ｂは−ＳＨで、Ｘは−ＮＨＲ3または−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、ｎは１または２であるか、
（ｃ）Ａは−ＣＯ2−（ｐｅｐ）または−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、ＢはＲ4で、Ｘは−ＳＨで、ｎは０または１であるか、
（ｄ）ＡはＲ4で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）であるか、
（ｅ）ＡはＲ4で、Ｂは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨであるか、
（ｆ）Ａは−ＣＯ2−（ｐｅｐ）または−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、ＸはＲ4であるか、
（ｇ）Ａは−ＣＯ2（ｐｅｐ）または−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−ＣＨ3で、Ｚは−ＣＨ3で、ｎは０であるか、
のいずれかであることと、少なくとも１つの （ｐｅｐ） 部分が存在することを条件とする）で表される構造を有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の複合体。
【請求項５】
（ａ）Ａは−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨで、Ｚは−Ｈで、ｎは１で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は−Ｈであるか、
（ｂ）Ａは−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｚは−Ｈで、ｎは１で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は−Ｈであるか、
（ｃ）Ａは−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−Ｈまたは−ＣＨ3で、Ｘは−ＳＨで、Ｚは−Ｈで、ｎは０であるか、
（ｄ）Ａは−ＣＨ3で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｚ は−Ｈで、ｎは１で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は−Ｈであるか、
（ｅ）Ａは−ＣＨ3、Ｂは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨで、Ｚは−Ｈで、ｎは１で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は−Ｈであるか、
（ｆ）Ａは−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−Ｈまたは−ＣＨ3で、Ｚは−Ｈで、ｎは０であるか、
（ｇ）Ａは−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−ＣＨ3で、Ｚは−ＣＨ3で、ｎは０であるか、
のいずれかであることを特徴とする、請求項４に記載の複合体。
【請求項６】
非硫黄ドナー原子が、窒素ドナー原子であることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の複合体。
【請求項７】
錯体を形成するアミノ酸配列が、一般式（ＩＩ）
【化２】
2008538204.tif 000031
［式中、Ｑ1は−ＳＨで、Ｑ2は−Ｎ−（ｐｅｐ）または−Ｎ−（側鎖）または−ＮＲ2（式中、Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである）であるか、または
Ｑ2は−ＳＨで、Ｑ1は−Ｎ−（ｐｅｐ）、−Ｎ−（側鎖）または−ＮＲ2（式中、Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである）であり、
Ｒ5およびＲ6は独立してＥ、−（ｐｅｐ）または−（側鎖）で、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＥ、−（ｐｅｐ）または−（側鎖）で、
Ｒ11およびＲ12は独立してＥまたは−（ｐｅｐ）で、またはＲ11およびＲ12はそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、
ここでＥは、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−ＯＨ）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−ＮＨ2）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｆ）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｃｌ）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｉ）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｂｒ）、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2−（３−インドリル）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ11、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−（１−ナフチル）、−ＣＨ2−（２−ナフチル）、−Ｃ6Ｈ11、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＣ6Ｈ5）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ5）からなる群から独立して選択され、
（ｐｅｐ）はペプチドＰとその錯体を形成するアミノ酸配列の残部を表し、
（側鎖）はさらなるドナー原子を含む安定化側鎖を表わす］で表される構造を含むことを特徴とするが、但し、一般式（ＩＩ）で表される構造が、少なくとも１つの（ｐｅｐ）部分と少なくとも１つの（側鎖）部分を含むことを条件とする、請求項１から６までのいずれか１項に記載の複合体。
【請求項８】
錯体を形成するアミノ酸配列が、（ｐｅｐ）−Ｎｌ−Ｎ2−Ｃ−（ｐｅｐ）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｃ、Ｎ1−Ｎ2−Ｃ−（ｐｅｐ）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｅｔ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｅｔ（側鎖１）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｅｔ（側鎖２）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｐｔ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｐｔ（側鎖）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｐａ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｐａ（側鎖１）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｐａ（側鎖２）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｍａ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｍａ（側鎖）、（ｐｅｐ）−Ｃ−Ｎ2−Ｎ3、Ｃ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍａ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍａ（側鎖）−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍｐ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍｐ（側鎖）−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍｍｐ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）（式中、
（ｐｅｐ）はペプチドＰの残部で、
Ｃは一般式
【化３】
2008538204.tif 000032
で表されるＤ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｃｙｓ、（Ｒ）ｉｓｏ−Ｃｙｓ、（Ｓ）ｉｓｏ−Ｃｙｓおよび側鎖置換Ｃｙｓまたはｉｓｏ−Ｃｙｓからなる群から選択され、
Ｍｐは２−メルカプトプロピオニルで、
Ｍａは２−メルカプトアセチルで、
Ｍｐａは２−メルカプトプロピルアミノで、
Ａｐｔは２−アミノ−プロパンチオールで、
Ｍｍｐは２−メルカプト−２−メチル−プロピオニルで、
Ａｅｔは２−アミノ−エタンチオールで、
Ｍｍａは２−メルカプト−２−メチルプロピルアミノで、
Ａｅｔ（側鎖１）、Ａｅｔ（側鎖２）、Ａｐｔ（側鎖）、Ｍｐａ（側鎖１）、Ｍｐａ（側鎖２）およびＭｍａ（側鎖）は、一般式
【化４】
2008538204.tif 000033
で表されるように、それぞれ側鎖置換されたＡｅｔ、Ａｐｔ、ＭｐａおよびＭｍａを意味し、
Ｍａ（側鎖）およびＭｐ（側鎖）は、一般式
【化５】
2008538204.tif 000034
で表されるように、それぞれ側鎖置換されたＭａおよびＭｐを意味し、
−Ｎ1−、−Ｎ2−および−Ｎ3−は独立して、
（ｉ）飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、単素環式または複素環式の０、１または２つの炭化水素側鎖を有するα−またはβ−（ホモ）アミノ酸残基であって、ヒドロキシル、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキシル、アミド、アミン、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、ケトン、アリール、ヘテロアリール、ハライド、エステル、シアノ、グリコシルから選択される１つ以上の官能基を任意に含むα−またはβ−（ホモ）アミノ酸残基、または
（ｉｉ）飽和または不飽和の炭化水素である複素環式アミン含有アミノ酸残基であって、ヒドロキシル、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキシル、アミド、アミン、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、ケトン、アリール、ヘテロアリール、ハライド、エステル、シアノ、グリコシルから選択される１つ以上の官能基を任意に含む複素環式アミン含有アミノ酸残基、または
（ｉｉｉ）一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）
【化６】
2008538204.tif 000035
で表されるアミノ酸残基であって、
ここで、−Ｎ1−、−Ｎ2−または−Ｎ3−がα−またはβ−（ホモ）アミノ酸であって、これらのアミノ酸が適切な不斉炭素原子を含有する場合、それらは任意にＤ−またはＬ−アミノ酸となることができ、
−Ｎ1−または−Ｎ2−がα−またはβ−（ホモ）アミノ酸である場合、それらは任意にＮ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル形態にあることもでき、または
−Ｎ1−は、一般構造ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ2）−（ＣＨ2）ｐ−ＮＨ2のω−アミン結合のＤ−またはＬ−ジアミノ酸であるか、または
−Ｎ3−は、Ｄ−Ｄａｐ、Ｌ−Ｄａｐ、Ｄ−（(）Ｄａｐ、Ｌ−（(）Ｄａｐまたは一般構造ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）ｐ−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2−ＮＨ2のω−アミン結合のアミノ酸（式中、指数ｐは１〜１０の整数で、Ｎ末端にむかうペプチドの残部はいずれかのアミン基に結合され、（(）Ｄａｐは(−ジアミノプロピオン酸を意味する）からなる群から選択される配列を含むことを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の複合体。
【請求項９】
−Ｎ1−がＧｌｙで、−Ｎ2−がＭｅｔ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｒｇおよびＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸残基であるか、
−Ｎ1−がＭｅｔ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｈｉｓおよび（(）Ｄａｐ（ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）からなる群から選択されるアミノ酸残基で、−Ｎ2−がＧｌｙであるか、
−Ｎ2−がＧｌｙで、−Ｎ3−がＭｅｔ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｒｇおよびＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸残基であるか、
−Ｎ2−がＭｅｔ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｒｇおよびＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸残基で、−Ｎ3−がＧｌｙであるか、
のいずれかであって
ここで、（β）Ｄａｐ（ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）は、一般式（ＩＩＩｂ）で表されるアミノ酸残基を表し、−（側鎖）−は−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2であることを特徴とする請求項８に記載の複合体。
【請求項１０】
安定化側鎖のさらなるドナー原子が、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される原子である、ことを特徴とする請求項１から９までのいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１１】
安定化側鎖が、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）
【化７】
2008538204.tif 000036
［式中、
ｎは、２又は３で、
Ｙ1は、−Ｃ（Ｒ15Ｒ16）−、−ＮＲ17−、−Ｏ−または−Ｓ−で、
Ｙ2は、−Ｃ（Ｒ18Ｒ19）−、−ＮＲ20−、−Ｏ−または−Ｓ−で、
Ｙ3は、−Ｃ（Ｒ21Ｒ22）−、−ＮＲ23−、−Ｏ−または−Ｓ−で、
Ｄは、−ＮＲ24Ｒ25−、−ＯＲ26、−ＳＲ26または−ＰＲ27Ｒ28であって、
（式中、
Ｒ15およびＲ16は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基またはイミノ基を形成し、
Ｒ17は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
Ｒ18およびＲ19は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、またはＲ18およびＲ19は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、
Ｒ20は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
Ｒ21およびＲ22は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、またはＲ21およびＲ22は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、
Ｒ23は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
Ｒ24およびＲ25は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ2または−ＣＯＮＨ2で、
Ｒ26は、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルであるか、または
Ｒ15またはＲ17は、Ｒ18、Ｒ20、Ｒ21またはＲ23とともに、飽和または不飽和の４〜６員環を形成し、または
Ｒ18またはＲ20は、Ｒ24またはＲ26とともに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の４〜６員環を形成し、および
Ｒ27およびＲ28は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである）］からなる群から選択される式で表される構造を有することを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１２】
安定化側鎖が、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）
［式中、ｎは２又は３で、Ｙ1は−Ｃ（Ｒ15Ｒ16）−で、Ｙ2は−Ｃ（Ｒ18Ｒ19）−で、Ｙ3は−Ｃ（Ｒ21Ｒ22）−で、Ｄは−ＮＲ24Ｒ25−、−ＯＲ26または−ＳＲ26であって
（式中、Ｒ15およびＲ16は−Ｈで、Ｒ18およびＲ19は−Ｈで、またはＲ18およびＲ19は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、Ｒ21およびＲ22は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、Ｒ24およびＲ25は−Ｈで、Ｒ26は、−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、またはＲ18は、Ｒ24とともに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される２又は３つのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の４〜６員環を形成する）］からなる群から選択される式で表される構造を有することを特徴とする、請求項１１に記載の複合体。
【請求項１３】
安定化側鎖が、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、および−ＣＨ2−（４−イミダゾリル）からなる群から選択される部分であることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の複合体。
【請求項１４】
放射性金属が、46Ｓｃ、47Ｓｃ、60Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、66Ｇａ、67Ｇａ、88Ｇａ、86Ｙ、90Ｙ、94ｍＴｃ、99Ｔｃ、99ｍＴｃ、105Ｒｈ、103Ｐｄ、111Ｉｎ、142Ｐｒ、149Ｐｍ、158Ｓｍ、159Ｇｄ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、199Ｐｔ、213Ｂｉ、225Ａｃ、52Ｆｅ、62Ｚｎ、89Ｚｒ、103Ｒｕ、161Ｔｂおよび117ｍＳｎからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１５】
放射性金属が、60Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、94ｍＴｃ、99Ｔｃ、99ｍＴｃ、103Ｐｄ、186Ｒｅ、188Ｒｅおよび199Ｐｔからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の複合体。
【請求項１６】
β−ホモアミノ酸、環状アミノ酸またはＮ−メチルアミノ酸由来のアミノ酸残基を含有しないことを特徴とする、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の複合体。
【請求項１７】
（ａ）ペプチドＰ、および
（ｂ）標的部分Ｔを
含む複合体ＰＴであって、
ペプチドＰは、４〜２０のアミノ酸を含有し、その際、これらのアミノ酸の１つが置き換えられてＣ末端またはＮ末端に単一のチオール部分を任意に有し、かつ錯体を形成するアミノ酸配列を含み、該錯体を形成するアミノ酸配列は、
（ｉ）以下の
−  単一の硫黄ドナー原子、
−  ２または３つの非硫黄ドナー原子、および
−  ドナー原子間に介在する原子
を含有する周辺部で画定される配位子骨格を含有する三座または四座平面キレート剤と、
（ｉｉ）２または３つの介在原子を介して平面キレート剤の配位子骨格に共有結合するさらなるドナー原子を含む安定化側鎖と、
（但し、
−  前記さらなるドナー原子がペプチド結合の窒素原子でも酸素原子でもないこと、および
−  前記さらなるドナー原子が複素環の一部であるなら、１つの介在原子だけがその複素環の一部になることができること、および
−  安定化側鎖が、Ｐ中のアミノ酸の標準のα位置に結合されていないこと
を条件とする）
（ｉｉｉ）平面キレート剤のドナー原子に錯化される放射性金属と
を含む、複合体。
【請求項１８】
錯体を形成するアミノ酸配列が、一般式（Ｖ）
【化８】
2008538204.tif 000037
［式中、
Ｑ1は−ＳＨで、Ｑ2は−Ｎ−（ｐｅｐ）、−Ｎ−（側鎖）または−ＮＲ2（式中、Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである）であるか、
Ｑ2は−ＳＨで、Ｑ1は−Ｎ−（ｐｅｐ）または−Ｎ−（側鎖）または−ＮＲ2（式中、Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである）であり、
Ｑ2が−ＳＨで、Ｒ5およびＲ6が−（側鎖）ではない場合を除いて、Ｒ5およびＲ6は、独立してＥ、−（ｐｅｐ）または−（側鎖）であり、
Ｒ11およびＲ12がそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、Ｒ9およびＲ10が−（側鎖）でない場合を除いて、Ｒ7、Ｒ8は独立してＥ、または−（ｐｅｐ）で、Ｒ9およびＲ10は独立してＥ、−（ｐｅｐ）または−（側鎖）であり、
Ｒ11およびＲ12は独立してＥまたは−（ｐｅｐ）であるか、またはＲ11およびＲ12はそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、
ここでＥは、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−ＯＨ）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−ＮＨ2）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｆ）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｃｌ）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｉ）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｂｒ）、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2−（３−インドリル）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ11、−ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−（１−ナフチル）、−ＣＨ2−（２−ナフチル）、−Ｃ6Ｈ11、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＣ6Ｈ5）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ5）からなる群から独立して選択され、
（ｐｅｐ）はペプチドＰとその錯体を形成するアミノ酸配列の残部を表し、
（側鎖）はさらなるドナー原子を含む安定化側鎖を表わす］で表される構造を含むことを特徴とするが、但し、一般式（ＩＩ）で表される構造は、少なくとも１つの（ｐｅｐ）部分と少なくとも１つの（側鎖）部分を含むことを条件とする、請求項１７に記載の複合体。
【請求項１９】
錯体を形成するアミノ酸配列は、（ｐｅｐ）−Ｎｌ−Ｎ2−Ｃ−（ｐｅｐ）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｃ、 Ｎ1−Ｎ2−Ｃ−（ｐｅｐ）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｅｔ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｅｔ（側鎖１）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｅｔ（側鎖２）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｐｔ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｐｔ（側鎖）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｐａ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｐａ（側鎖１）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｐａ（側鎖２）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｍａ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｍａ（側鎖）、（ｐｅｐ）−Ｃ−Ｎ2−Ｎ3、Ｃ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍａ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍａ（側鎖）−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍｐ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍｐ（側鎖）−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍｍｐ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）
（式中、
（ｐｅｐ）はペプチドＰの残部で、
Ｃは一般式
【化９】
2008538204.tif 000038
で表されるＤ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｃｙｓ、（Ｒ）ｉｓｏ−Ｃｙｓ、（Ｓ）ｉｓｏ−Ｃｙｓおよび側鎖置換Ｃｙｓまたはｉｓｏ−Ｃｙｓからなる群から選択され、
Ｍｐは２−メルカプトプロピオニルで、
Ｍａは２−メルカプトアセチルで、
Ｍｐａは２−メルカプトプロピルアミノで、
Ａｐｔは２−アミノ−プロパンチオールで、
Ｍｍｐは２−メルカプト−２−メチル−プロピオニルで、
Ａｅｔは２−アミノ−エタンチオールで、
Ｍｍａは２−メルカプト−２−メチルプロピルアミノで、
Ａｅｔ（側鎖１）、Ａｅｔ（側鎖２）、Ａｐｔ（側鎖）、Ｍｐａ（側鎖１）、Ｍｐａ（側鎖２）およびＭｍａ（側鎖）は、一般式
【化１０】
2008538204.tif 000039
で表されるように、それぞれ側鎖置換されたＡｅｔ、Ａｐｔ、ＭｐａおよびＭｍａを意味し、
Ｍａ（側鎖）およびＭｐ（側鎖）は、一般式
【化１１】
2008538204.tif 000040
で表されるように、それぞれ側鎖置換されたＭａおよびＭｐを意味し、
−Ｎ1−、−Ｎ2−および−Ｎ3−は独立して、
（ｉ）飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、単素環式または複素環式の０、１または２つの炭化水素側鎖を有するα−またはβ−（ホモ）アミノ酸残基であって、ヒドロキシル、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキシル、アミド、アミン、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、ケトン、アリール、ヘテロアリール、ハライド、エステル、シアノおよびグリコシルから選択される１つ以上の官能基を任意に含むα−またはβ−（ホモ）アミノ酸残基、または
（ｉｉ）飽和または不飽和の炭化水素である複素環式アミン含有アミノ酸残基であって、ヒドロキシル、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキシル、アミド、アミン、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、ケトン、アリール、ヘテロアリール、ハライド、エステル、シアノおよびグリコシルから選択される１つ以上の官能基を任意に含む複素環式アミン含有アミノ酸残基、または
（ｉｉｉ）一般式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）
【化１２】
2008538204.tif 000041
で表されるアミノ酸残基であって、
ここで、−Ｎ1−、−Ｎ2−または−Ｎ3−がα−またはβ−（ホモ）アミノ酸であって、これらのアミノ酸が適切な不斉炭素原子を含有する場合、それらは任意にＤ−またはＬ−アミノ酸となることができ、
−Ｎ1−または−Ｎ2−がα−またはβ−（ホモ）アミノ酸である場合、それらは任意にＮ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル形態にあることもでき、または
−Ｎ1−は、一般構造ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ2）−（ＣＨ2）ｐ−ＮＨ2のω−アミン結合のＤ−またはＬ−ジアミノ酸であるか、または
−Ｎ3−は、Ｄ−Ｄａｐ、Ｌ−Ｄａｐ、Ｄ−（β）Ｄａｐ、Ｌ−（β）Ｄａｐまたは一般構造ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）ｐ−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2−ＮＨ2のω−アミン結合のアミノ酸（式中、指数ｐは１〜１０の整数で、Ｎ末端にむかうペプチドの残部はいずれかのアミン基に結合され、（β）Ｄａｐはβ−ジアミノプロピオン酸を意味する）からなる群から選択される配列を含むことを特徴とする、請求項１７または１８に記載の複合体。
【請求項２０】
−Ｎ1−が（β）Ｄａｐ（ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）で、−Ｎ2−がＧｌｙであって、（(）Ｄａｐ（ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）が一般式（ＶＩ ａ）（式中、−（側鎖）は、−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2である）で表されるアミノ酸残基を表わすことを特徴とする、請求項１９に記載の複合体。
【請求項２１】
（ａ）請求項１から２０までのいずれか１項に記載のペプチドＰ、および
（ｂ）標的部分Ｔと反応可能な官能基Ｇ
を含む化合物ＰＧであって、
官能基Ｇが、カルボキシル、活性カルボキシル、アミノ、アルデヒド、ヒドラジン、セミカルバジド、チオセミカルバジド、イソシアネート、イソチオシアネート、イミノエステル、マレインイミド、アルケニル、アルケニレン、ジエニル、ジエニレン、アルキニル、アルキニレン、(−ハロカルボニル、ハロスルホニル、ハロアセトアミド、アシルアミノ、混合無水物、アジド、ヒドロキシ、カルボジイミド、α，β−不飽和カルボニルおよびハロアセチル（式中、ハロはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する）からなる群から選択される、化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物ＰＧと標的部分Ｔを含む複合体ＰＧＴであって、標的部分Ｔが請求項２１に記載の官能基Ｇを介して化合物ＰＧに共有結合する複合体。
【請求項２３】
標的部分Ｔが、ポリアセタール、オリゴアセタール、ポリエステル、オリゴエステル、ポリアミド、オリゴアミド、ポリオレフィン、オリゴオレフィン、グリコプロテイン、リポプロテイン、抗体、グリカン、ベクターアミン、生体遺伝子アミン、製薬、生体活性脂質、リポイド、脂肪酸エステル、トリグリセリド、リポソーム、ポルフィリン、テキサフィリン、シトクロム、阻害剤、ノイラミダーゼ、プロスタグランジン、エンドセリン、アルカロイド、ビタミンとその類似体、ホルモン、抗ホルモン、ＤＮＡインターカレーター、ヌクレオシド、ヌクレオチド、レクチン、ペプチド、抗体断片、ラクダ科動物抗体、人工抗体、小体、受容体作動薬、受容体拮抗薬およびアプタマーからなる群から選択される分子であることを特徴とする、請求項１から２０までのいずれか１項に記載のまたは請求項２２に記載の複合体。
【請求項２４】
標的部分Ｔが標的アミノ酸配列を含み、複合体が全部で７以上５００以下のアミノ酸残基を含むことを特徴とする、請求項２３に記載の複合体。
【請求項２５】
ペプチドＰおよび標的部分Ｔのアミノ酸残基の総数が、１００を超えないことを特徴とする、請求項２４に記載の複合体。
【請求項２６】
標的部分Ｔが、ソマトスタチン受容体結合ペプチド、環状ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体結合ペプチド、白血球結合ペプチド、血小板因子４由来のペプチド、血管活性腸管ペプチド受容体結合ペプチド、神経ペプチドＹ受容体結合ペプチド、α−メラニン細胞−刺激ホルモン受容体結合ペプチド、ニューロテンシン受容体結合ペプチド、ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体結合ペプチド、ガストリン放出ペプチド受容体結合ペプチド、α（Ｖ）β（３）受容体結合ペプチド、コレシストキニン受容体結合ペプチド、カルシトニン受容体結合ペプチドおよび化学走化性ペプチドからなる群から選択される標的アミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項２３または２４に記載の複合体。
【請求項２７】
請求項１から２０および請求項２２から２６のいずれか１項に記載の複合体および製剤学的に認容性の担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
（ａ）以下の
（ｉ）３又は４つのドナー原子と、
（ｉｉ）ドナー原子間に介在する原子と
を含有する周辺部で画定される配位子骨格を含有する三座または四座平面キレート剤、および
（ｂ）放射性金属
の間で形成された錯体の熱力学的安定性を高める安定化側鎖の使用であって、安定化側鎖が２又は３つの介在原子を介して平面キレート剤の配位子骨格に共有結合するさらなるドナー原子を含む、安定化側鎖の使用。
【請求項２９】
安定化側鎖が、請求項１から２０までのいずれか１項に記載のペプチドＰの平面キレート剤に結合されていることを特徴とする、請求項２８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、画像診断に用いられるペプチド、特に99mＴｃ、186Ｒｅおよび188Ｒｅ標識ペプチドに関する。放射性標識ペプチドは、放射性金属が錯化される平面キレート剤を含有する錯体を形成するアミノ酸配列を含む。本発明によるペプチドは、哺乳類体内の特有の標的分子を選択的に認識し、それに結合できる構造モチーフを含む標的部分Ｔに結合する。
【０００２】
近年、核医学の重要性は、標的分子の画像化と治療に移行してきた。この取り組みにおいて、抗原、受容体、酵素または病的表現型などの局所標的は、放射性同位体によって標的化されて疾病を同定または治療する。これらの分子標的の存在量は低いことが多いので、非常に特異的な高純度で高安定性の放射性医薬を得ることが不可欠である。
【０００３】
67Ｇａ、68Ｇａ、99ｍＴｃ、111Ｉｎ、90Ｙ、177Ｌｕ、64Ｃｕ、188Ｒｅ及び186Ｒｅなどの金属および18Ｆ、123Ｉ、131Ｉなどを含むさまざまな放射性核種が、放射性画像化や放射性治療に有用であることが公知である。特に収率、安定性に関する放射性医薬製剤の特性は、放射性標識法（すなわち、放射性トレーサを標的分子に結合させる方法）の特性により決定される。放射性ヨウ素（例えば、Ｈ． Ｆ． Ｂｅｅｒ， ｅｔ ａｌ．， （１９９３）， Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ．， ２０， ６０７）または放射性Ｔｃ／Ｒｅ（ＵＳ ５，０６１，６４１）を生体分子に付加する直接的方法は、従来技術では公知である。しかしながら、直接的方法では、生体外（すなわち、貯蔵寿命が悪い）、および生体内（すなわち、患者における遊離放射性ヨウ素または過テクネチウム酸／過レニウム酸の解離）で放射性化合物の不安定性を示すことが多い。これらの方法は、放射性標識化が放射性同位体の結合位置に関して制御されないというさらなる欠点を有し、実際、放射性同位体は、１つより多くの分子上の位置に付加することが多い。放射性同位体が標的の結合に重要な標的分子の一部に付加すると、分子の生物学的効率に影響を及ぼす可能性がある。
【０００４】
放射性金属で標識分子を放射性標識化するキレート剤の使用により、直接放射性標識法の多くの欠点を克服する。キレート剤は標的分子上に、より確実かつ安定して放射性金属を結合する安定した金属錯体を形成する。さらに、金属キレート剤を、結合点に対していくつかの選択肢をもってより限定的な方法で標的分子に付加することができる。ペプチド、ポリペプチド、抗体および抗体断片を、キレート剤を用いて放射性金属で標識化する方法は、従来技術で開示されている。
【０００５】
ＵＳ ５，１６４，１７６およびＵＳ ５，２５０，６６６には、アミン基またはアミド基からの更なる２つの窒素ドナー原子とともにＮ2Ｓ2四座キレート剤を形成する２つのチオール基由来の２つの硫黄ドナー原子を含有するキレート化合物が開示されている。これらのキレート剤は抗体などの標的タンパク質の放射性標識化に有用である。放射性標識化された抗体またはその異化代謝産物は、腸内の局在化の低下を含む改善された生体分布特性を示す。
【０００６】
ＵＳ ５，３１０，５３６には、金属キレート形成動力学が改善されたＮ2Ｓ2とＮ3Ｓアミド−チオレート配位子が開示されている。この配位子はアミン−アミド−チオレート中間錯体の急速な形成を促進するために効果的に配置する第３級アミンを含む。さらに、急速に形成された中間錯体は金属を熱力学的に安定したアミドチオレートコアに変える。全体的に、金属キレート形成動力学は向上する。
【０００７】
ＵＳ ６，０９３，３８３には、99mＴｃと電気的に中性な金属錯体を形成してペプチドの結合特性を妨げない利点を有する特有の結合ペプチドに共有結合するビスアミンビスチオールキレート剤が開示されている。
【０００８】
ペプチド系放射性金属キレート剤は、キレート配位子の容易な合成と修飾という利点を提供する。従って、キレート剤を容易に合成し、固相合成技術を用いて標的分子にカップリングさせることができる。さらに、キレート剤を含むアミノ酸を交換することにより、あるいはキレート剤配列に隣接するさらなるアミノ酸を付加することにより、キレート剤を容易に修飾することができる。また、キレート剤を含むアミノ酸がタンパク質性であれば、組み換え合成中にペプチド系キレート剤をタンパク質に組み込むことができる。ペプチド系キレート剤のいくつかの例は従来技術で開示されている。
【０００９】
ＵＳ ５，８４９，２６１には、テクネチウムおよびレニウム用ペプチド系キレート剤に共有結合した血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）受容体ペプチドと、その誘導体と類似体が開示されている。99mＴｃなどのγ−放射線放出同位体で標識化されたそのようなペプチドの実施形態、ならびにそのようなペプチドを作成し、放射線標識化し、使用して哺乳類体内の位置に画像化する方法とキットが記載されている。
【００１０】
ＵＳ ５，９９３，７７５には、標的アミノ酸配列と、単一のチオールを含有する金属錯体を形成するアミノ酸配列からなる、大きさが７〜１００のアミノ酸残基の放射線標識ペプチドである科学画像の造影剤と放射性治療剤が開示されている。さらに、実施形態にはこれらのペプチドのテクネチウムとレニウム錯体が含まれる。
【００１１】
ＵＳ ６，１２６，９１６には、２つのアミノ酸を含み、チオールとチオセミカルバジド基からの硫黄ドナー原子を含有する金属結合配位子が開示されている。これらの配位子は、ペプチドにカップリングして診断法および治療法に使用される。ペプチド誘導体はレニウムまたはテクネチウムの同位体などの放射性金属で容易に標識化される一方、その特定のペプチド受容体をしっかりと結合する能力を保持する。
【００１２】
ＵＳ ５，７８０，００６およびＵＳ ５，９７６，４９５には、ペプチド合成技術を用いてペプチド／タンパク質系放射性医薬に組み込むことができる利点を提供する単一のチオールを含む３つのアミノ酸からなるペプチド系放射性金属キレート剤（および放射性金属錯体）が開示されている。炎症部位に特有のペプチドを含むキレート剤が標的部分に結合する実施形態も開示されている。
【００１３】
ＵＳ ６，３５８，４９１には、単一のチオールを含有するペプチド系放射性金属キレート剤に共有結合するソマトスタチン受容体結合ペプチドと誘導体が開示されている。
【００１４】
しかしながら、複数の研究により、従来技術の金属キレートの熱力学的安定性は満足されるものではないことが明らかになった。従来技術の錯体は解離しやすいので、信号の強度と放射線画像法のコントラストが低下する。従来技術の放射性金属錯体を用いた放射性医薬の貯蔵寿命は、この不安定性によって限定されることが多い。放射性金属錯体の安定性を改善し、その貯蔵寿命を高めるために、多量の配位子が放射性標識製剤に使用されることが多い。しかしながら、これは、産物が受容体標的である場合、この産物の生体効果を低下させるおそれがある。なぜなら過剰の配位子は結合位置に対して放射性標識化合物と競合する可能性があるからである。賦形剤（例えば、抗放射線分解）を用いて放射線医薬の安定性を向上させることが多いが、これは産物の調合物を複雑にする。
【００１５】
したがって、従来技術の錯体より熱力学的に安定している放射性標識錯体が求められている。
【００１６】
本発明の目的は、従来技術のキレート剤および放射性化合物をこえる利点を有するキレート剤を用いて放射性標識化されたキレート剤および化合物を提供することである。本発明の目的は、特に、熱力学的安定性が改善された放射性金属錯体を処理する放射性医薬を提供することである。
【００１７】
４〜２０のアミノ酸残基の１つが置き換えられたＣ末端またはＮ末端に単一のチオール部分を任意に有する該４〜２０のアミノ酸残基を含有し、錯体を形成するアミノ酸配列を含むペプチドＰであって、該錯体を形成するアミノ酸配列は、
（ｉ）−  単一の硫黄ドナー原子、
−  ２または３つの非硫黄ドナー原子と、
−  ドナー原子間に介在する原子を
含有する周辺部で画定される配位子骨格を含有する三座または四座平面キレート剤、および
（ｉｉ）２または３つの介在原子を介して平面キレート剤の配位子骨格に共有結合するさらなるドナー原子を含む安定化側鎖であって、
−  前記さらなるドナー原子がペプチド結合の窒素原子でも酸素原子でもないこと、および
−  前記さらなるドナー原子が複素環の一部であるなら、１つの介在原子だけがその複素環の一部になることができる
安定化側鎖、および
（ｉｉｉ）平面キレート剤のドナー原子に錯化される放射性金属
を含む、ペプチドＰとしてペプチド系キレート剤を定義すると、驚くことに、その熱力学的安定性を著しく高めることができることがわかった。
【００１８】
このペプチドＰは、ペプチドＰと標的部分Ｔを含む複合体ＰＴの一部を形成する。
【００１９】
上記定義によると、ペプチドＰは、アミノ酸の１つが置き換えられたＮ末端またはＣ末端に単一のチオール部分を任意に有する４〜２０のアミノ酸配列であって、すべての残基と単一のチオール部分がアミド結合によってともに結合されているアミノ酸配列として定義される。さらに、ペプチドＰは錯体を形成するアミノ酸配列を形成するアミノ酸残基と、放射性金属の錯体形成に直接関与しない他のアミノ酸残基を含む。これらの他のアミノ酸残基は、存在して、
ａ．放射性医薬の物性（親油性、安定性など）を調整する、
ｂ．放射性医薬の生体分布または除去を調整する、
ｃ．標的部分とキレート剤間のスペーサを提供する、または
ｄ．化合物の標的効力を修飾または高めるが、標的部分から生じる標的での結合に主として寄与しない。
【００２０】
本明細書において、アミノ酸残基は、その少なくとも１つの原子が放射性金属の錯体形成に直接関与するなら、すなわち、少なくともあおの１つの原子がキレート剤または安定化側鎖のドナー原子であるなら、錯体を形成するアミノ酸配列の構成要素である。
【００２１】
ペプチドＰは線状、分枝状、または環状であってもよい。
【００２２】
錯体を形成するアミノ酸配列は、好ましくは１以上５以下、より好ましくは２以上４以下のアミノ酸または単一のチオール部分残基を含む。最も好ましくは、錯体を形成するアミノ酸配列は、３つのアミノ酸または単一のチオール部分残基からなる。
【００２３】
「アミノ酸配列」とういう用語は、少なくとも２つのアミノ酸の重縮合によって得られるポリアミドとして定義され、ここで、「アミノ酸」は、アミノ酸がペプチド結合ではないアミド結合を含有するなら、少なくとも１つのアミノ基と少なくとも１つのカルボキシル基を含むいかなる分子をも意味する。したがって、上記定義では、Ｎ末端に遊離アミノ基と、Ｃ末端に遊離カルボキシル基を有するジペプチドは、単一の「アミノ酸」とみなされない。そのような重縮合から得られる２つの隣接するアミノ酸残基間のアミド結合は、「ペプチド結合」として定義される。任意に、ポリアミド主鎖の窒素原子は、例えば、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、好ましくは−ＣＨ3を用いて独立してアルキル化されてもよい。
【００２４】
本明細書において、アミノ酸残基は、別のアミノ酸とペプチド結合を形成してその対応するアミノ酸から得られる。
【００２５】
本明細書において、アミノ酸配列は、天然および／または人工アミノ酸残基、タンパク質性および／または非タンパク質性アミノ酸残基を含んでもよい。非タンパク質性アミノ酸残基は、さらに（ａ）タンパク質性アミノ酸のホモ類似体、（ｂ）タンパク質性アミノ酸残基の(−ホモ類似体、および（ｃ）さらなる非タンパク質性アミノ酸残基として分類される。
【００２６】
本発明によるアミノ酸配列は、線状、分枝状、または環状であってもよい。
【００２７】
したがって、アミノ酸残基は、その対応するアミノ酸、例えば、
タンパク質性アミノ酸、すなわち、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ、または
・  非タンパク質性アミノ酸、例えば、
−  その側鎖がメチレン基によって延長されたタンパク質性アミノ酸のホモ類似体で、
例えば、ホモアラニン（Ｈａｌ）、ホモアルギニン（Ｈａｒ）、ホモシステイン（Ｈｃｙ）、ホモグルタミン（Ｈｇｌ）、ホモヒスチジン（Ｈｈｉ）、ホモイソロイシン（Ｈｉｌ）、ホモロイシン（Ｈｌｅ）、ホモリジン（Ｈｌｙ）、ホモメチオニン（Ｈｍｅ）、ホモフェニルアラニン（Ｈｐｈ）、ホモプロリン（Ｈｐｒ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ホモスレオニン（Ｈｔｈ）、ホモトリプトファン（Ｈｔｒ）、ホモチロシン（Ｈｔｙ）およびホモバリン（Ｈｖａ）など、
−  メチレン基がα−炭素とβ−アミノ酸を生じるカルボキシル基間に挿入されたタンパク質性アミノ酸の−βホモ類似体で、例えば、β−ホモアラニン（βＨａｌ）、β−ホモアルギニン（βＨａｒ）、β−ホモアスパラギン（βＨａｓ）、β−ホモシステイン（βＨｃｙ）、β−ホモグルタミン（βＨｇｌ）、β−ホモヒスチジン（βＨｈｉ）、β−ホモイソロイシン（βＨｉｌ）、β−ホモロイシン（βＨｌｅ）、β−ホモリジン（βＨｌｙ）、β−ホモメチオニン（βＨｍｅ）、β−ホモフェニルアラニン（βＨｐｈ）、β−ホモプロリン（βＨｐｒ）、β−ホモセリン（βＨｓｅ）、β−ホモスレオニン（βＨｔｈ）、β−ホモトリプトファン（βＨｔｒ）、β−ホモチロシン（βＨｔｙ）およびβ−ホモバリン（βＨｖａ）など、
−  さらに非タンパク質性アミノ酸、例えば、α−アミノアジピン酸（Ａａｄ）、β−アミノアジピン酸（βＡａｄ）、α−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、β−アラニン（βＡｌａ）、４−アミノ酪酸（４−Ａｂｕ）、５−アミノ吉草酸（５−Ａｖａ）、６−アミノヘキサン酸（６−Ａｈｘ）、８−アミノオクタン酸（８−Ａｏｃ）、９−アミノナノン酸（９−Ａｎｃ）、１０−アミノデカン酸（１０−Ａｄｃ）、１２−アミノドデカン酸（１２−Ａｄｏ）、α−アミノスベリン酸（Ａｓｕ）、アゼチジン−２−カルボン酸（Ａｚｅ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、デヒドロアラニン（Ｄｈａ）、(−カルボキシグルタミン酸（Ｇｌａ）、α−シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、プロパルギルグリシン（Ｐｒａ）、ピログルタミン酸（Ｇｌｐ）、α−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（Ｔｌｅ）、４−ベンゾイルフェニルアラニン（Ｂｐａ）、(−ヒドロキシリシン（Ｈｙｌ）、４−ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、アロ−イソロイシン（ａｌｌｅ）、ランチオニン（Ｌａｎ）、（１−ナフチル）アラニン（１−Ｎａｌ）、（２−ナフチル）アラニン（２−Ｎａｌ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、サルコシン（Ｓａｒ）、セレノシステイン（Ｓｅｃ）、スタチン（Ｓｔａ）、β−チエニルアラニン（Ｔｈｉ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソチノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、アロ−スレオニン（ａＴｈｒ）、チアゾリジン−４−カルボン酸（Ｔｈｚ）、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、イソ−システイン（ｉｓｏ−Ｃｙｓ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、３，４−ジアミノ酪酸（(，βＤａｂ）、ビフェニルアミン（Ｂｉｐ）、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ハライド、−ＮＨ2または−ＣＯ2Ｈ（Ｐｈｅ（４−Ｒ）（式中、Ｒは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ハライド、−ＮＨ2または−ＣＯ2Ｈである）でパラ位置において置換されたフェニルアラニン、ペプチド核酸（ＰＮＡ、Ｐ．Ｅ．Ｎｉｅｌｓｅｎ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． ３２， ６２４−３０を参照）、
・  またはこれらのＮ−アルキル化類似体、例えばこれらのＮ−メチル化類似体、
から生じる。
【００２８】
環状アミノ酸は、Ｐｒｏ， Ａｚｅ， Ｇｌｐ， Ｈｙｐ， Ｐｉｐ， ＴｉｃおよびＴｈｚなどのタンパク質性または非タンパク質性であってもよい。
【００２９】
さらなる実施例および詳細については、例えば、本明細書に引用して援用されるＪ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓ， Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉ． ２００３， ９， １−８を参照することができる。
【００３０】
「非タンパク質性アミノ酸」および「非タンパク質性アミノ酸残基」という用語は、タンパク質性アミノ酸の誘導体も包含する。例えば、タンパク質性アミノ酸残基の側鎖を誘導してタンパク質性アミノ酸残基を「非タンパク質性」にすることができる。同じことが、アミノ酸配列を終端させるタンパク質性アミノ酸残基のＣ末端および／またはＮ末端の誘導体にもあてはまる。
【００３１】
本明細書において、タンパク質性アミノ酸残基は、Ｌ−またはＤ−配置のいずれかのＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群から選択されるタンパク質性アミノ酸から生じ、ＴｈｒとＩｌｅの第２不斉中心はＲ−またはＳ−配置を有していてもよい。したがって、例えば、自然に生じるかもしれないＮ−アルキル化などのアミノ酸配列の翻訳後修飾により、その対応する修飾されたアミノ酸配列残基は、現実にはタンパク質に組み込まれるのだが、これを「非タンパク質性」にする。
【００３２】
上記定義によると、単一の硫黄ドナー原子は単一のチオール含有アミノ酸または単一のチオール部分から生じることができ、ここで、単一のチオール部分はアミド結合を形成できる単一のチオールを有する非アミノ酸構造として定義される。好ましい単一のチオールアミノ酸の例として、Ｃｙｓおよびｉｓｏ−Ｃｙｓが挙げられる。好ましい単一のチオール部分の例として、メルカプトアセチル（Ｍａ）、２−メルカプト−プロピオニル（Ｍｐ）、２−メルカプト−２−メチルプロピオニル（Ｍｍｐ）、２−メルカプト−プロピルアミノ（ＭＰａ）、２−アミノ−エタンチオール（Ａｅｔ）、２−アミノ−プロパンチオール（Ａｐｔ）および３−マルカプト−２−メチルプロピルアミノ（Ｍｍａ）が挙げられる。
【００３３】
ペプチドＰは、例えば、α−アミノ酸残基、すなわち一般式、−ＮＲa−ＣＲbＲc−ＣＯ−のアミノ酸残基および／またはβ−ホモアミノ酸残基、すなわち一般式、−ＮＲa−ＣＲbＲc−ＣＨ2−ＣＯ−のアミノ酸残基および／または一般式、−ＮＲa−（ＣＲbＲc）n−ＣＯ−（式中、ｎは２〜１２である）の(−アミノアルキルカルボン酸および／または一般式、−ＮＲa−ＣＲbＲｃ−ＣＲd（ＮＲe）−（ＣＲfＲg）n−ＣＯ−または−ＮＲa−（ＣＲbＲc）n−ＣＲd（ＮＲe）−ＣＯ−（式中、ｎは１〜１０である）のジアミノ酸および／または単一のチオール部分を含んでもよく、式中、Ｒａa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、ＲfおよびＲgは炭素原子または窒素原子に共有結合できる部分であってもよい。
【００３４】
アミノ酸残基が１つ以上のアミノ基を含むと、いずれのアミノ基も隣接するアミノ酸残基に対するペプチド結合に関与することができる。例えば、リジンのアミノ酸残基はそのα−アミノ基またはそのε−アミノ基のどちらかを介して共有結合することができる。同じことが、１つ以上のカルボキシル基を含むアミノ酸残基にもあてはまる。すなわち、いずれのカルボキシル基も隣接するアミノ酸残基に対するペプチド結合に関与することができる。例えば、グルタミン酸のアミノ酸残基は、そのα−カルボキシル基またはそのδ−カルボキシル基のどちらかを介して共有結合することができる。例えば、グルタミン酸の両カルボキシル基が２つのアミノ酸またはアミノ酸配列のＮ末端に共有結合すると、アミノ酸配列の分枝形成を達成することができる。
【００３５】
ペプチドＰは、α−アミノ酸残基以外のアミノ酸残基を、好ましくは１０以下、より好ましくは６以下、最も好ましくは４以下含み、特に、α−アミノ酸残基以外のアミノ酸残基を２以下含む。好ましい実施形態において、ペプチドＰに含有されるすべてのアミノ酸残基はα−アミノ酸残基である。
【００３６】
不斉アミノ酸残基は、ラセミ体で存在してもよいが、好ましくは純粋なエナンチオマー形態で存在してもよい。本明細書において、「純粋なエナンチオマー形態」とは、好ましくは９５％ｅｅを超え、より好ましくは９８％ｅｅを超え、特に９９％ｅｅを超えることを意味する。
【００３７】
ペプチドＰは単一のチオール部分を含む４以上２０以下のアミノ酸残基を含む。好ましい実施形態では、ペプチドＰは単一のチオール部分を含むアミノ酸残基を６以上１５以下、より好ましくは１０以下、最も好ましくは８以下含む。
【００３８】
ペプチドＰの錯体を形成するアミノ酸配列の平面キレート剤は、三座または四座が可能である。「平面」という用語は、配位子骨格に含有されるドナー原子が形成する平面のことをいい、キレート剤で用いられるドナー原子の数が３または４つの場合、キレート剤をそれぞれ、三座または四座として分類する。金属への錯体形成中に、キレート剤のすべてのドナー原子が、実質的に同一平面にある場合、キレート剤は平面キレート剤である。さらに、平面キレート剤の原子は、平面キレート剤のドナー原子として実質的に同一平面にある必要はないが、実質的に同一平面にあってもよい。三座キレート剤だけが配位子骨格に３つのドナー原子を含むと、三座キレート剤は、本発明による定義では常に平面キレート剤となる（デカルト空間の３つの座標が、常に一平面にある）。金属との錯体形成中に、配位子骨格のすべての４つのドナー原子が、実質的に同一平面にある場合、四座キレート剤は、本発明による定義では平面キレート剤である。四座キレート剤中で、配位子骨格の硫黄ドナー原子は、平面キレート剤の３つの非硫黄ドナー原子によって形成される面以外で、好ましくは２００ｐｍ以下、より好ましくは１２５ｐｍ以下、最も好ましくは７５ｐｍ以下である。
【００３９】
オキソテクネチウム（Ｖ）およびオキソレニウム（Ｖ）金属コアが、４つのドナー原子を含む平面キレート剤を用いて５−配位の擬似四角錘錯体を主に形成することは公知である。これらの錯体は、配位子の４つのドナー原子が角錐の底面のほぼ平面にあり、離れた第５オキソ配位子が角錐の頂点を占める立体配置を有する。角錐の底面を描く平面配位子セットは、１つの四座配位子、または一座配位子とともに三座配位子の組み合わせ（「３＋１」配位子系）から得ることができる。Ｃｕ、ＰｔまたはＰｄなどの他の放射性金属は、４つのドナー原子が関与する平面配位子配位環境を有することも公知である。
【００４０】
平面キレータ剤の非硫黄ドナー原子は、好ましくは供与結合を介して硫黄を除く金属に配位できる原子であればよい。ルイス塩基は一般に、その目的に適している。ペプチドＰの好ましい実施形態では、非硫黄ドナー原子は、窒素、リン、砒素と酸素からなる群から独立して選択されるドナー原子であり、より好ましくは、すべての非硫黄ドナー原子は窒素ドナー原子である。錯体を形成するアミノ酸配列に錯化される放射性金属に応じて、ドナー原子は任意にかつ独立して脱プロトン化されてもよい。
【００４１】
ドナー原子間の介在原子、すなわち、単一の硫黄原子と２または３つの非硫黄原子間の配位子骨格の周辺部に沿う介在原子は、ドナー原子と共有結合を形成できる原子であればよい。好ましくは、配位子骨格の周辺部に沿うすべての介在原子は炭素原子である。より好ましくは、２つの隣接するドナー原子は、２または３つの炭素原子ごとに間隔をおいて配置される。
【００４２】
平面キレート剤の配位子骨格は閉サイクルを形成してもよい。しかしながら、平面キレート剤の配位子骨格は、好ましくは開鎖で、この開鎖は、好ましくはそのチオールの形態の単一の硫黄原子によって一端で終端されてもよい。より好ましくは、平面キレート剤の配位子骨格の周辺部は、以下の（さらに置換された）分子鎖
Ｓ−Ｃ−Ｃ−（Ｃ−）a−Ｎ−Ｃ−Ｃ−（Ｃ−）b−Ｎ−［Ｃ−Ｃ−（Ｃ−）c−Ｎ−]d
（式中、指数ａ、ｂ、ｃおよびｄは、独立して０または１である）から生じる。最も好ましくは、指数ａ、ｂおよびｃは０で、指数ｄは１である。
【００４３】
本発明のキレート剤金属錯体において、安定化側鎖のさらなるドナー原子は、平面キレート剤のドナー原子と実質的に同一平面にある必要はない。好ましくは、安定化側鎖のさらなるドナー原子は、平面キレート剤の３または４つのドナー原子によって形成される平面からかなりはずれている。望ましくは、いかなる理論にも縛られずに、安定化側鎖のさらなるドナー原子は、配位子平面に垂直な金属の空の配位位置、Ｔｃ（Ｖ）またはＲｅ（Ｖ） オキソ種の場合、オキソ基と反対の第６配位位置を占有すると考えられる。さらなる金属の配位は、金属錯体により大きな熱力学的安定性を与えることが期待される。配位子平面に垂直な付加位置への安定化側鎖の配位能力は、側鎖の長さによる立体的理由で最も確実に決定される。金属配位に対してドナー原子を正確に配置する最も好ましい側鎖の長さは、配位子骨格からドナー原子まで３〜４つの原子であると思われる。金属のまわりの平面配位子骨格の原子がほぼ対称なら、配位子骨格のまわりのどの位置も安定化側鎖の結合に適さなければならないことがさらに考えられる。
【００４４】
好ましい実施形態では、安定化側鎖のさらなるドナー原子は第３級アミンの窒素ドナー原子ではない。
【００４５】
好ましくは、平面キレート剤は、配位子骨格の単一の硫黄ドナー原子を含有する単一のチオールアミノ酸または単一のチオール部分を含み、該単一のチオールアミノ酸または単一のチオール部分は一般式（Ｉ）
【化１】
2008538204.tif 000002
（式中、
Ａは−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ2−（ｐｅｐ）、−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）またはＲ4で、
Ｂは−ＳＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）またはＲ4で、
Ｘは−ＳＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）またはＲ4で、
Ｚは−Ｈまたは−ＣＨ3で、
ｎは０、１または２で、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
ここで、（ｐｅｐ）はペプチドＰとその錯体を形成するアミノ酸配列の残部をそれぞれ表わすが、但し、
（ａ）Ｂは−ＮＨＲ3または−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨで、ｎは１または２であるか、
（ｂ）Ｂは−ＳＨで、Ｘは−ＮＨＲ3または−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、ｎは１または２であるか、
（ｃ）Ａは−ＣＯ2−（ｐｅｐ）またはＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、ＢはＲ4で、Ｘは−ＳＨで、ｎは０または１であるか、
（ｄ）ＡはＲ4で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）であるか、
（ｅ）ＡはＲ4で、Ｂは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨであるか、
（ｆ）Ａは−ＣＯ2−（ｐｅｐ）または−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、ＸはＲ4であるか、
（ｇ）Ａは−ＣＯ2−（ｐｅｐ）または−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−ＣＨ3で、Ｚは−ＣＨ3で、ｎは０である、のいずれかの条件であって、少なくとも１つの （ｐｅｐ） 部分が存在する条件である）で表される構造を有する。
【００４６】
好ましくは、以下のいずれかである。
（ａ）Ａは−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、ＢはＮ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨで、Ｚは−Ｈで、ｎは１で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は−Ｈであるか、
（ｂ）Ａは−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｚは−Ｈで、ｎは１で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は−Ｈであるか、
（ｃ）Ａは−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−Ｈまたは−ＣＨ3で、Ｘは−ＳＨで、Ｚは−Ｈで、ｎは０であるか、
（ｄ）Ａは−ＣＨ3で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｚ は−Ｈで、ｎは１で、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は−Ｈであるか、
（ｅ）Ａは−ＣＨ3、Ｂは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨで、Ｚは−Ｈで、ｎはｌで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は−Ｈであるか、
（ｆ）Ａは−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−Ｈまたは−ＣＨ3で、Ｚは−Ｈで、ｎは０であるか、
（ｇ）Ａは ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−ＣＨ3でＺは−ＣＨ3で、ｎは０である。
【００４７】
本発明によるペプチドの別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）（式中、
（ａ）Ｂは−ＮＨＲ3または−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨで、ｎは１または２で、
（ｂ）Ｘは−ＮＨＲ3または−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、ｎは１または２で、
（ｃ）ＢはＲ4で、Ａは−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）または−ＣＯ2−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨで、ｎはＯまたは１で、
（ｄ）ＡはＲ4で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−ＮＨＲ3または−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、
（ｅ）ＡはＲ4で、Ｘは−ＳＨで、Ｂは−ＮＨＲ3または−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、
（ｆ）ＸはＲ4で、Ａは−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）または−ＣＯ2−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、
（ｇ）Ｚは−ＣＨ3で、Ｘは−ＣＨ3で、Ａは−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）または−ＣＯ2−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、ｎは０であるが、但し、単一のチオール部分は、少なくとも１つの（ｐｅｐ）部分が存在する条件である）で表される構造を有する。
【００４８】
一般式（Ｉ）で表される構造を有する単一のチオールアミノ酸の好ましい例は、
【化２】
2008538204.tif 000003
である。
【００４９】
一般式（Ｉ）で表される構造を有する単一のチオール部分の好ましい例は、
【化３】
2008538204.tif 000004
である。
【００５０】
錯体を形成するアミノ酸配列は、チオエーテルなどのさらなる硫黄原子を含んでもよい。好ましくは、そのような硫黄原子はさらなるドナー原子として安定化側鎖に含有される。例えば、メチオニンのチオエーテル基は、平面キレート剤の配位子骨格に結合した安定化側鎖中のさらなるドナー原子として作用することができる。
【００５１】
好ましくは、錯体を形成するアミノ酸配列は、アミン窒素を平面配位子ドナーセットに与えることができるアミノ酸を含有しなければならない。この種のジアミンアミノ酸は一般式
【化４】
2008538204.tif 000005
（式中、（ｐｅｐ）はペプチドＰの残部を表し、Ｃｈは錯体を形成するアミノ酸配列の残部と、さらに任意にさらなる残存ペプチドを表し、指数ｎ＝１〜１０で、指数ｍ＝０〜１０である）
で表される。上記ジアミンアミノ酸の一般式の最も好ましい実施形態では、ｎ＝１で、ｍ＝０である。
【００５２】
本明細書において、ジアミンアミノ酸は、括弧内のギリシャ文字で表示されて、ペプチドの残部または錯体を形成するアミノ酸配列の残部に結合するアミンを示す（例えば、（β）Ｄａｐ以下の構造を参照）。ジアミンアミノ酸中のペプチドの残部または錯体を形成するアミノ酸配列への結合が、通常のα−アミンに位置する場合、通常、ギリシャ文字を必要としない（（α）Ｄａｐ＝Ｄａｐ）。さらに、括弧のないギリシャ文字は、アミン基が通常のα位置にないアミノ酸の１つのアミノ基（または複数のアミノ基）の位置を示す（例えば、３−アミノプロピオン酸＝β−Ａｌａ）。上記の好ましいジアミンアミノ酸のさらなる例として、
【化５】
2008538204.tif 000006
が挙げられる。
【００５３】
好ましい実施形態において、ペプチドＰは一般式（ＩＩ）
【化６】
2008538204.tif 000007
［式中、Ｑ1は−ＳＨで、Ｑ2は−Ｎ−（ｐｅｐ）または−Ｎ−（側鎖）または−ＮＲ2（式中、Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである）のいずれかであるか、
Ｑ2は−ＳＨで、Ｑ1は−Ｎ−（ｐｅｐ）または−Ｎ−（側鎖）または−ＮＲ2（式中、Ｒは独立して−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである）のいずれかであり、
Ｒ5およびＲ6は独立してＥ、−（ｐｅｐ）または−（側鎖）で、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立してＥ、−（ｐｅｐ）または−（側鎖）で、
Ｒ11およびＲ12は独立してＥまたは−（ｐｅｐ）、またはＲ11およびＲ12はそれらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、
ここでＥは、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−ＯＨ）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−ＮＨ2）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｆ）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｃ１）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｉ）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｂｒ）、−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2−（３−インドリル）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ11、ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ2、−Ｃ6Ｈ5、−ＣＨ2−（1−ナフチル）、−ＣＨ2−（２−ナフチル）、−Ｃ6Ｈ11、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＣ6Ｈ5）、−ＣＨ2−（ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ5） からなる群から独立して選択され、
（ｐｅｐ）はペプチドＰとその錯体を形成するアミノ酸配列の残部を表し、
（側鎖）はさらなるドナー原子を含む安定化側鎖を表わす］で表される構造を含有する錯体を形成するアミノ酸配列を含むが、但し、一般式（ＩＩ）で表される構造は、少なくとも１つの（ｐｅｐ）部分と少なくとも１つの（側鎖）部分を含む、錯体を形成するアミノ酸配列を含む。
【００５４】
好ましくは、一般式（ＩＩ）で表される構造は、たった１つの（側鎖）部分を含む。
【００５５】
好ましい実施形態において、錯体を形成するアミノ酸配列は、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｃ−（ｐｅｐ）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｃ、 Ｎ1−Ｎ2−Ｃ−（ｐｅｐ）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｅｔ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｅｔ（側鎖ｌ）、 （ｐｅｐ）− Ｎ1−Ｎ2−Ａｅｔ（側鎖２）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｐｔ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ａｐｔ（側鎖）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｐａ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｐａ（側鎖ｌ）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2− Ｍｐａ（側鎖２）、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｍａ、（ｐｅｐ）−Ｎ1−Ｎ2−Ｍｍａ（側鎖）、（ｐｅｐ）−Ｃ−Ｎ2−Ｎ3、Ｃ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍａ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍａ（側鎖）−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍｐ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）、Ｍｐ（側鎖）−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）およびＭｍｐ−Ｎ2−Ｎ3−（ｐｅｐ）
（式中、
（ｐｅｐ）はペプチドＰの残部で、
Ｃは一般式
【化７】
2008538204.tif 000008
で表されるＤ−Ｃｙｓ、Ｌ−Ｃｙｓ、（Ｒ）ｉｓｏ−Ｃｙｓ、（Ｓ）ｉｓｏ−Ｃｙｓおよび側鎖置換Ｃｙｓまたはｉｓｏ−Ｃｙｓからなる群から選択され、
Ｍｐは２−メルカプトプロピオニルで、
Ｍａは２−メルカプトアセチルで、
Ｍｐａは２−メルカプトプロピルアミノで、
Ａｐｔは２−アミノ−プロパンチオールで、
Ｍｍｐは２−メルカプト−２−メチル−プロピオニルで、
Ａｅｔは２−アミノ−エタンチオールで、
Ｍｍａは２−メルカプト−２−メチルプロピルアミノで、
Ａｅｔ（側鎖１）、Ａｅｔ（側鎖２）、Ａｐｔ（側鎖）、Ｍｐａ（側鎖１）、Ｍｐａ（側鎖２）およびＭｍａ（側鎖）は、一般式
【化８】
2008538204.tif 000009
で表されるように、それぞれ側鎖置換されたＡｅｔ、Ａｐｔ、ＭｐａおよびＭｍａを意味し、
Ｍａ（側鎖）およびＭｐ（側鎖）は、一般式
【化９】
2008538204.tif 000010
で表されるように、それぞれ側鎖置換されたＭａおよびＭｐを意味し、
−Ｎ1−、−Ｎ2−および−Ｎ3−は独立して、
（ｉ）飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、単素環式または複素環式の０、１または２つの炭化水素側鎖を有するα−またはβ−（ホモ）アミノ酸残基であって、ヒドロキシル、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキシル、アミド、アミン、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、ケトン、アリール（好ましくは、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（好ましくは、イミダゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、インドリルまたはピリジル）、ハライド、エステル、シアノおよびグリコシルから選択される１つ以上の官能基を任意に含むα−またはβ−（ホモ）アミノ酸残基、または
（ｉｉ）飽和または不飽和の炭化水素である複素環式アミン含有アミノ酸残基であって、ヒドロキシル、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキシル、アミド、アミン、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、ケトン、アリール（好ましくは、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（好ましくは、イミダゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、インドリルまたはピリジル）、ハライド、エステル、シアノおよびグリコシルから選択される１つ以上の官能基を任意に含む複素環式アミン含有アミノ酸残基、または
（ｉｉｉ）一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）
【化１０】
2008538204.tif 000011
で表されるアミノ酸残基であるか、または
−Ｎ1−は、一般構造ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＮＨ2）−（ＣＨ2）ｐ−ＮＨ2のω−アミン結合のＤ−またはＬ−ジアミノ酸であるか、
−Ｎ3−は、Ｄ−Ｄａｐ、Ｌ−Ｄａｐ、Ｄ−（β）Ｄａｐ、Ｌ−（β）Ｄａｐまたは一般構造ＨＯＯＣ− （ＣＨ2）ｐ−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2−ＮＨ2のω−アミン結合のアミノ酸（式中、指数ｐは１〜１０の整数で、Ｎ末端にむかうペプチドの残部はいずれかのアミン基に結合され、 （(）Ｄａｐはβ−ジアミノプロピオン酸を意味し、
−Ｎ1−、−Ｎ2−または−Ｎ3−がα−またはβ−（ホモ）アミノ酸であって、適切な不斉炭素原子が存在する場合、それらは任意にＤ−またはＬ−アミノ酸となることができ、−Ｎ1−または−Ｎ2−がα−またはβ−（ホモ）アミノ酸である場合、それらは任意にＮ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル形態にあることができる）からなる群から選択される配列を含む。
【００５６】
好ましくは、
−Ｎ1−はＧｌｙで、−Ｎ2−はＭｅｔ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｒｇおよびＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸残基であるか、
−Ｎ1−はＭｅｔ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｈｉｓおよび（(）Ｄａｐ（ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）からなる群から選択されるアミノ酸残基で、−Ｎ2−はＧｌｙであるか、
−Ｎ2−はＧｌｙで、−Ｎ3−はＭｅｔ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｒｇおよびＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸残基であるか、
−Ｎ2−はＭｅｔ、Ｏｒｎ、（Ｄ）Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、ＡｒｇおよびＨｉｓからなる群から選択されるアミノ酸残基で、−Ｎ3−はＧｌｙであるか、
［ここで、（(）Ｄａｐ（ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）は、一般式（ＩＩＩｂ）で表されるアミノ酸残基を表し、−（側鎖）は−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2である］
のいずれかである。
【００５７】
本発明によるペプチドの錯体を形成するアミノ酸配列によって構成される配列の好ましい例を要約すると、以下のようになる。
【００５８】
【化１１】
2008538204.tif 000012
（(）Ｄａｐ＝β−ジアミノプロピオニル
（Ｙ） β，γＤａｂ＝３，４−ジアミノブチリル
Ｍｐ＝２−メルカプトプロピオニル
Ｍａ＝メルカプトアセチル
Ｍｐａ＝２−メルカプトプロピルアミノ
Ａｐｔ＝２−アミノ−プロパンチオール
Ｍｍｐ＝２−メルカプト−２−メチルプロピオニル
Ａｅｔ＝２−アミノ−エタンチオール
Ｍｍａ＝２−メルカプト−２−メチルプロピルアミノ
上記の好ましい配列において、Ｒ*、Ｒ5、Ｒ9およびＲ11  は、独立してＥまたは−（側鎖）であり、ここで、Ｅおよび−（側鎖）は、少なくとも１つの（側鎖）部分が存在するなら、上記一般式（ＩＩ）と同様に定義される。好ましくは、Ｅは−Ｈである。
【００５９】
ペプチド系キレート剤の特に魅力的な特徴は、キレート剤内のアミノ酸が配位子−金属錯体、あるいはさらに金属錯体−標的部分複合体の特性を修飾するために容易に変化できることである。固相合成中に、キレート剤中のアミノ酸を交換することによりアミノ酸炭素のα位置の錯体に付加した置換基を効果的に変化させる一方、金属の錯体形成に必要な主鎖構造とドナー原子を維持する。そのため、キレート剤アミノ酸の変化は、金属系ペプチド放射性医薬の生体効果、除去、薬物動力学、生体分布または化学特性を改善する構造活性最適化プログラム時に、有用な手段となりうる（例えば、Ｃｙｒ， Ｊ．Ｅ．ら、"Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ＳＳＴＲ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｈｙ ａｇｅｎｔ: Ｒｅ−１８８ Ｐ２０４５， ｉｎ Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ， Ｒｈｅｎｉｕｍ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｍｅｔａｌｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ"、Ｍ． Ｎｉｃｏｌｉｎｉ ａｎｄ Ｕ． Ｍａｚｚｉ 編  （Ｐａｄｏｖａ， Ｓｅｒｖｉｚｉ Ｇｒａｆｉｃｉ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌｉ， ２００２） ｐ．３４５）。アミノ酸のα炭素に結合した安定化側鎖を有するペプチドキレート剤には、主要なアミノ酸位置がさらなる変化に利用できないという欠点がある。そのため、さらなる実施形態では、安定化側鎖は、標準のアミノ酸のα炭素位置以外の位置の配位子骨格に結合して、アミノ酸置換により構造修飾に利用できるα炭素アミノ酸位置を残すことが好ましい。
【００６０】
ペプチドＰは、さらなるドナー原子を含む安定化側鎖を含有し、そのさらなるドナー原子は、２または３つの介在原子を介して平面キレート剤の配位子骨格に共有結合する。安定化側鎖のさらなるドナー原子は、好ましくは供与結合により、金属に配位可能な原子であればよい。ルイス塩基は一般に、その目的に適している。本発明によるペプチドの好ましい実施形態では、安定化側鎖のさらなるドナー原子は、窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される原子である。安定化側鎖は、単一以上のさらなるドナー原子を含んでもよい。例えば、２つのさらなるドナー原子が安定化側鎖に存在すると、両方のさらなるドナー原子は２または３つの介在原子を介して平面キレート剤の配位子骨格に結合するという要求事項を満たすことも可能である。例えば、安定化側鎖−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（=ＮＨ）ＮＨ2において、両方の窒素原子が３つの介在炭素原子を介して平面キレート剤の配位子骨格に結合する。
【００６１】
しかしながら、すべてのさらなるドナー原子が条件を満たす必要はない。例えば、安定化側鎖−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2において、酸素原子が１つの介在原子を介してのみ結合するので、窒素ドナー原子だけが２または３つの介在原子を介して平面キレート剤の配位子骨格に結合するという要求事項を満たす。
【００６２】
好ましくは、安定化側鎖のさらなるドナー原子は、Ｎ、Ｐ、ＯおよびＳからなる群から選択される原子である。最も好ましくは、さらなるドナー原子はＮである。
【００６３】
ペプチドＰの定義によると、安定化側鎖に含有されるさらなるドナー原子は、ペプチドＰのペプチド結合（−ＮＨＣＯ−）の窒素原子でもなく、酸素原子でもないことがある。
【００６４】
本明細書において、ペプチド結合は２つの隣接するアミノ酸残基を結合するアミド結合として定義される。そのため、一方で、アミド結合はペプチド結合ではない、すなわち、２つの隣接するアミノ酸残基を結合しないので、側鎖−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2の酸素原子または窒素原子は、さらなるドナー原子とみなされることになる。同様に、例えば、以下に記載のペプチドキレート剤「ＮＮＮＣ−」のＮ末端の窒素原子は、さらなるドナー原子とみなされることになる一方、ペプチドキレート剤「−ＮＮＮＣ−」の対応する窒素原子は、さらなるペプチド結合に関与するので、さらなるドナー原子を構成しない。
【００６５】
【化１２】
2008538204.tif 000013
好ましくは、安定化側鎖は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）
【化１３】
2008538204.tif 000014
［式中、
ｎは、２または３で、
Ｙ1は、−Ｃ（Ｒ15Ｒ16）−、−ＮＲ17−、−Ｏ−または−Ｓ−で、
Ｙ2は、−Ｃ（Ｒ18Ｒ19）−、−ＮＲ20−、−Ｏ−または−Ｓ−で、
Ｙ3は、−Ｃ（Ｒ21Ｒ22）−、−ＮＲ23−、−Ｏ−または−Ｓ−で、
Ｄは、−ＮＲ24Ｒ25−、−ＯＲ26、−ＳＲ26または−ＰＲ27Ｒ28であって、
（式中、
Ｒ15およびＲ16は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−ＯＨ−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基またはイミノ基を形成し、
Ｒ17は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
Ｒ18およびＲ19は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＲ18およびＲ19は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、
Ｒ20は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
Ｒ21およびＲ22は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＲ21およびＲ22は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、
Ｒ23は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
Ｒ24およびＲ25は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ（ＮＨ2）=ＮＨ2または−ＣＯＮＨ2で、
Ｒ26は、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルであるか、または
Ｒ15またはＲ17は、Ｒ18、Ｒ20、Ｒ21またはＲ23とともに、飽和または不飽和の４〜６員環を形成し、または
Ｒ18またはＲ20は、Ｒ24またはＲ26とともに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の４〜６員環を形成し、および
Ｒ27およびＲ28は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである）］からなる群から選択される式で表される構造を有する。
【００６６】
好ましくは、これらの実施形態は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）の定義から以下のいずれかの点で除外される。
（ｉ）酸素原子は、窒素原子、硫黄原子または別の酸素原子に共有結合する。
（ｉｉ）硫黄原子は、窒素原子または別の硫黄原子に共有結合する。
（ｉｉｉ）窒素原子は、別の窒素原子に共有結合する、または
（ｉｖ）カルボニル炭素は、別のカルボニル炭素に共有結合する。
【００６７】
より好ましくは、安定化側鎖は、上記に記載の式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）
（式中、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25およびＲ26は、独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＯＨで、
Ｒ15またはＲ17は、Ｒ18、Ｒ20、Ｒ21またはＲ28とともに、飽和または不飽和の４〜６員環を形成することができ、
Ｒ18またはＲ20は、Ｒ24またはＲ26とともに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の４〜６員環を形成することができ、および
Ｒ27およびＲ28は、独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである）からなる群から選択される式で表される構造を有する。
【００６８】
最も好ましくは、安定化側鎖は、上記に記載の式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）
［式中、ｎは２または３で、Ｙ1は−Ｃ（Ｒ15Ｒ16）−で、Ｙ2は−Ｃ（Ｒ18Ｒ19）−で、Ｙ3は−Ｃ（Ｒ21Ｒ22）−で、
Ｄは−ＮＲ24Ｒ25−、−ＯＲ26または−ＳＲ26であって、（式中、Ｒ15およびＲ16は−Ｈで、Ｒ18およびＲ19は−Ｈ、またはＲ18およびＲ19は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、Ｒ21およびＲ22は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、Ｒ24およびＲ25は−Ｈで、Ｒ26は、−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＲ18は、Ｒ24とともに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される２または３つのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の４〜６員環を形成する）］からなる群から選択される式で表される構造を有する。
【００６９】
安定化側鎖の好ましい例として、以下が挙げられる。
【００７０】
【化１４】
2008538204.tif 000015
【００７１】
より好ましくは、安定化側鎖は、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）2および−ＣＨ2−（４−イミダゾリル）からなる群から選択される部分である。最も好ましくは、側鎖は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2および−ＣＨ2−（４−イミダゾリル）から選択され、すなわち、側鎖は、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｍｅｔ、ＡｒｇおよびＨｉｓからそれぞれ選択されるα−アミノ酸に属する。
【００７２】
安定化側鎖がアミノ酸Ｏｒｎの側鎖なら、このアミノ酸は、好ましくはＤ−Ｏｒｎである。
【００７３】
好ましい実施形態において、安定化側鎖は第３級アミンを含有しない。
【００７４】
標的部分が環状ソマトスタチン誘導体または環状ソマトスタチン受容体結合ペプチドであるなら、安定化側鎖は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2−（4−イミダゾリル）または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2ではなく、標的部分が葉酸塩または葉酸またはその類似体であるなら、安定化側鎖は−ＣＨ2ＣＯＯＨではない。好ましくは、標的部分が環状ペプチドであるなら、環状ペプチドは、環状ソマトスタチン誘導体または環状ソマトスタチン受容体結合ペプチドではない。
【００７５】
好ましい実施形態において、ペプチドＰは、β−ホモアミノ酸、環状アミノ酸またはＮ−メチルアミノ酸由来のアミノ酸残基を含有しない。
【００７６】
本発明のペプチドＰは、錯体を形成するアミノ酸配列に錯化される放射性金属を含む。好ましくは、ペプチドＰは、46Ｓｃ、47Ｓｃ、60Ｃｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、66Ｇａ、67Ｇａ、88Ｇａ、86Ｙ、90Ｙ、94ｍＴｃ、99Ｔｃ、99ｍＴｃ、105Ｒｈ、103Ｐｄ、111Ｉｎ、142Ｐｒ、149Ｐｍ、158Ｓｍ、159Ｇｄ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、199Ｐｔ、213Ｂｉ、225Ａｃ、52Ｆｅ、62Ｚｎ、89Ｚｒ、103Ｒｕ、161Ｔｂおよび117ｍＳｎからなる群から選択される放射性金属を含有する。より好ましくは、放射性金属は、60Ｃｕ，62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、94ｍＴｃ、99Ｔｃ、99ｍＴｃ、108Ｐｄ、186Ｒｅ、188Ｒｅおよび199Ｐｔからなる群から選択される。好ましくは、99ｍＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅは、それぞれオキソテクネチウムおよびオキソレニウムの形態で、平面キレート剤に錯化される。
【００７７】
99ｍＴｃによる標識化は、この同位体の核放射特性によりそれを理想的な科学画像の造影剤とするので有利である。この同位体は、１４０ｋｅＶの単一光子エネルギーと約６時間の放射性半減期を有し、99mＭｏ−99mＴｃ発生器から容易に得られる。従来公知の他の画像化放射性核種は、非常に長い実効半減期を有する（例えば、６７．４ｈの半減期を有する111Ｉｎ）ので、適正な放射性廃棄物の崩壊および処分に対して長時間、処理しなければならない、あるいはそれらが反応して揮発性種（例えば123Ｉ）を形成するので、汚染の危険をもたらす。186Ｒｅおよび188Ｒｅの両者は、β−エミッタなので、治療用途に適している。188Ｒｅはさらに、99ｍＴｃ の(放射と本質的に同じエネルギーで(−線を放射して99mＴｃ 画像化に用いられるのと同じ計測器を用いた生体分布の監視を可能にする。188Ｒｅ は、99mＭｏ−99mＴｃ発生器に類似した188Ｗ／188Ｒｅ発生器から担体無添加同位体として利用できる。当業者は、テクネチウムおよびレニウムの化学特性が、Ｄｅｕｔｓｃｈら、（１９８６）， Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． Ｂｉｏｌ． １３，４６５−４７７に記載のものと類似している、あるいは実質的に同じであることを認めるだろう。
【００７８】
本発明は、また
（ａ）上記に記載のペプチドＰ、および
（ｂ）標的部分Ｔと反応可能な官能基Ｇ
を含む化合物ＰＧであって、
官能基Ｇが、カルボキシル（−ＣＯ2Ｈ）、活性カルボキシル、アミノ（−ＮＨ2）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ2）、セミカルバジド（−ＮＨＣＯＮＨＮＨ2）、チオセミカルバジド（−ＮＨＣＳＮＨＮＨ2）、イソシアネート（−ＮＣＯ）、イソチオシアネート（−ＮＣＳ）、イミノエステル（−ＯＣＮＨ−）、マレインイミド、アルケニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、アルケニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、ジエニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、ジエニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）、アルキニル（−Ｃ(ＣＨ）、アルキニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、(−ハロカルボニル（−ＣＯ−ｈａｌ）、ハロスルホニル（−ＳＯ2−ｈａｌ）、ハロアセトアミド（−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ｈａｌ）、アシルアミノ（−ＮＨＣＯ−）、混合無水物（−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−）、アジド（−Ｎ3）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、カルボジイミド（−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−）、(，(−不飽和カルボニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−）およびハロアセチル（−ＣＯ−ＣＨ2−ｈａｌ） （式中、ハロはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する）
からなる群から選択される、化合物ＰＧに関する。
【００７９】
本明細書において、「活性カルボキシル」は、求核基との反応を促進するために誘導されるカルボキシル基を意味する。適した活性基は当業者に公知であり、これに関して、例えば、Ｍ．Ａ． Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ， "Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ １９８４を参照することができる。例として、カルボン酸のカルボジイミドとの付加物、またはヒドロキシベンゾトリアゾールのエステルなどの活性エステルが挙げられる。４−ニトロフェノール、３，５−ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールのエステルからなる群から選択される活性カルボキシル基が、特に好ましい。
【００８０】
本発明は、また、上記に記載の化合物ＰＧと標的部分Ｔを含む複合体ＰＧＴであって、標的部分Ｔが上記に記載の官能基Ｇを介して化合物ＰＧに共有結合する複合体ＰＧＴに関する。
【００８１】
標的部分Ｔは、哺乳類体内の特有の標的を選択的に認識し、それに結合できる構造モチーフを含む。
【００８２】
好ましくは、標的部分Ｔは、安定化側鎖を介してペプチドＰの錯体を形成するアミノ酸配列に結合されない。
【００８３】
好ましい実施形態において、標的部分Ｔはポリアセタール（多糖類など）、オリゴアセタール（少糖類など）、ポリエステル（ポリヌクレオチドなど）、オリゴエステル（オリゴヌクレオチドなど）、ポリアミド（タンパク質など）、オリゴアミド（ペプチドなど）、ポリオレフィン（ポリイソプレノイドなど）、オリゴオレフィン（テルペン、ステロイドなど）、グリコプロテイン、リポプロテイン、抗体、グリカン、ベクターアミン、生体遺伝子アミン、製薬（抗生剤など）、生体活性脂質、リポイド、脂肪酸エステル、トリグリセリド、リポソーム、ポルフィリン、テキサフィリン、シトクロム、阻害剤、ノイラミダーゼ、プロスタグランジン、エンドセリン、アルカロイド、ビタミンとその類似体、ホルモン、抗ホルモン、ＤＮＡインターカレーター、ヌクレオシド、ヌクレオチド、レクチン、ペプチド、抗体断片、ラクダ科動物抗体（ｃａｍｅｌｉｄｅ）、人工抗体（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、小体（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、受容体作動薬、受容体拮抗薬  およびアプタマーからなる群から選択される分子である。
【００８４】
好ましくは、標的部分Ｔは標的アミノ酸配列を含み、複合体ＰＴまたは複合体ＰＧＴは全部で７以上５００以下のアミノ酸残基を含み、より好ましくは２５０以下、さらにより好ましくは１００以下、最も好ましくは５０以下、特に２５以下のアミノ酸残基を含む。
【００８５】
標的部分Ｔは、好ましくは５０〜１８０，０００ｇｍｏｌ−1、より好ましくは１００〜８０，０００ｇｍｏｌ−1、さらにより好ましくは２００〜４０，０００ ｇｍｏｌ−1、最も好ましくは３００〜１０，０００ｇｍｏｌ−1の範囲内の分子量を有する。
【００８６】
複合体ＰＴまたは複合体ＰＧＴは、好ましくは３００〜２００，０００ｇｍｏｌ−1、より好ましくは５００〜１００，０００ｇｍｏｌ−1、さらにより好ましくは７００〜５０，０００ ｇｍｏｌ−1、最も好ましくは８００〜１２，０００ｇｍｏｌ−1の範囲内の分子量を有する。
【００８７】
好ましくは、標的部分Ｔは、生物の生体内で生じる分子、または生体外で合成できる分子である。原則的に、標的部分Ｔは、標的と、好ましくは生物の生体内で生じる別の分子または分子構造と相互作用できる。好ましくは、前記標的部分Ｔとその標的間の相互作用は、結果として選択的結合を生じる分子認識に基づく。好ましくは、結合は疎水性相互作用および／または水素結合によって影響される。
【００８８】
好ましくは、標的部分Ｔは、細胞表面受容体に結合でき、好ましくは選択的に結合できる。
【００８９】
標的部分Ｔとその標的のＫＤ値は、好ましくは１００μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、さらにより好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満、特に１０ｎＭ未満である。当業者は、標的と標的部分Ｔの任意のセットのＫD値を通常の実験によって標準条件下で決定するのに適した方法を知っている。詳細については、例えば、開示が本明細書に引用して援用されるＨ．Ｅ． Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ"Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ: Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ"Ｔ&Ｆ ＳＴＭ， １９９３、Ｈ． Ｓｃｈｒｅｌｅｒ"Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ: Ｐｈｙｓｉｃａｌ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ"第１版、ＭａｒｃｅＩ Ｄｅｋｋｅｒ ２００１、およびＡ．Ｍ． Ｈｉｌｌｅｒｙら、"Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ: Ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ"第１版、Ｔ&Ｆ ＳＴＭ， ２００２を参照することができる。
【００９０】
一実施形態において、標的部分Ｔはアミノ酸残基を含まない。
【００９１】
別の実施形態において、しかしながら、標的部分Ｔは標的アミノ酸配列を含む。この実施形態は、以下でさらに説明する。
【００９２】
好ましくは、標的部分Ｔは、ソマトスタチン受容体結合ペプチド、環状ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体結合ペプチド、白血球結合ペプチド、血小板因子４由来のペプチド、血管活性腸管ペプチド受容体結合ペプチド、神経ペプチドＹ受容体結合ペプチド、α−メラニン細胞−刺激ホルモン受容体結合ペプチド、ニューロテンシン受容体結合ペプチド、ウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体結合ペプチド、ガストリン放出ペプチド受容体結合ペプチド、α（Ｖ）β（３）受容体結合ペプチド、コレシストキニン受容体結合ペプチド、カルシトニン受容体結合ペプチドおよび化学走化性ペプチドからなる群から選択される標的アミノ酸配列を含む。
【００９３】
複合体ＰＴまたは複合体ＰＧＴの標的部分Ｔが標的アミノ酸配列を含む場合、任意のアミノ酸残基を、例えば、
−ペプチドＰの錯体を形成するアミノ酸配列、または
−任意にペプチドＰの残部、または
−標的部分Ｔの標的アミノ酸配列、または
−任意に標的部分Ｔの残部
のいずれかに組み込むことができる。
複合体ＰＴまたは複合体ＰＧＴが、アミド結合により結合されたアミノ酸残基および／または単一チオール部分だけからなる場合、複合体は、別の選択肢として、上記に記載の錯体を形成するアミノ酸配列と上記に記載の標的アミノ酸配列を含む７以上５００以下のアミノ酸残基を含有するペプチドＰ’としてみなすことができる。それゆえ、これらの状況下、複合体（ペプチドＰ’）の７〜５００アミノ酸残基のうち任意のアミノ酸残基が例えば、ペプチドＰの残部または標的部分Ｔ の残部に属するかどうかは、全体の複合体（ペプチドＰ’）が錯体を形成するアミノ酸配列、標的アミノ酸配列および７以上５００以下のアミノ酸残基を含有する限り、同じことである。
【００９４】
一般に、Ｔが標的アミノ酸配列である場合、錯体を形成するアミノ酸配列および標的アミノ酸配列は、アミド結合以外の結合を用いて共有結合されてもよい。これらは互いと直接、あるいは（アミノ酸配列を結合する）さらなるアミノ酸配列のペプチド主鎖を介して共有結合されてもよい。しかしながら、共有結合は、また、錯体を形成するアミノ酸配列に含有される任意のアミノ酸残基の側鎖および標的アミノ酸配列に含有される別のアミノ酸残基の側鎖を介して形成することができる。あるいは、第１アミノ酸配列（錯体を形成あるいは標的化するアミノ酸配列）に含有されるアミノ酸残基の側鎖は、他のアミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端にそれぞれ共有結合されてもよい。
【００９５】
好ましい実施形態において、錯体を形成するアミノ酸配列は、−ＣＨ2ＣＯ−部分を介して標的アミノ酸配列の硫黄含有側鎖に共有結合する。例えば、−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｃｙ−ＣＨ2ＣＯ−（β）Ｄａｐ−部分（式中、「（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｃｙ」は、標的アミノ酸配列の一部で、Ｎ−メチル−ホモシステインを表し、「（β）Ｄａｐ」は、錯体を形成するアミノ酸配列の一部で、β−ジアミノプロピオン酸を表し、−（Ｎ−Ｍｅ）Ｈｃｙ−ＣＨ2ＣＯ（β）Ｄａｐ−は以下の構造を有する。
【００９６】
【化１５】
2008538204.tif 000016
【００９７】
本発明は、また、上記に記載の複合体ＰＴまたは複合体ＰＧＴおよび製剤学的に認容性の担体を含む医薬組成物に関する。
【００９８】
本発明は、また、製剤学的に認容性の担体とともに複合体ＰＴまたは複合体ＰＧＴを含む医薬組成物に関する。本発明によって提供される放射性標識複合体は、製剤学的に認容性の担体、例えば、従来の生理食塩水水性媒体などの媒体中、あるいは血漿媒体中に静脈注射用医薬組成物として静脈投与することができる。このような媒体は、例えば、浸透圧を調整する製剤学的に認容性の塩、緩衝液、防腐剤などの従来の製薬補助材料もまた含有することができる。好ましい媒体の中には、標準生理食塩水および血漿が含まれる。適した製剤学的に認容性の担体は、当業者に公知である。これに関して、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， 第１１版を参照することができる。
【００９９】
例えば、水性媒体中の複合体および製剤学的に認容性の担体の濃度は、特定の利用分野に伴って変化する。満足する画像標的（腫瘍など）の視覚化が達成できる場合、あるいは満足する治療結果が達成できる場合、十分な量の製剤学的に認容性の担体が存在する。
【０１００】
本発明によるペプチドおよび複合体は、生体外で化学的に合成することができる。ペプチドＰは一般に、有利なことに、アミノ酸合成装置上で調製できる。好ましくは、特に、標的部分Ｔが標的アミノ酸配列を含む場合、ペプチドを順次合成することができる、すなわち、成長しているアミノ酸鎖適当な活性化・保護適当なアミノ酸誘導体を続いて付加させて錯体を形成するアミノ酸配列（および任意に標的アミノ酸配列）を得ることができる。ペプチド合成に関する詳細については、例えば、Ｂ． Ｇｕｔｔｅ "Ｐｅｐｔｉｄｅｓ: Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ"， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９９５、Ｘ．Ｃ． Ｃｈａｎら、"Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ: Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ"， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ２０００、Ｊ． Ｊｏｈｎｓ "Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"， 第２版、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ２０００、およびＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙら、"Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"， 第２版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， １９９３を参照することができる。
【０１０１】
別の実施形態において、ペプチドＰと標的部分Ｔは別々に合成される。続いて、ペプチドＰは、当業者に熟知の技術を用いて、生体外化学合成中に標的部分Ｔに共有結合する。
【０１０２】
好ましい実施形態において、上記に記載の官能基Ｇを有する化合物ＰＧは、官能基Ｇと選択的に反応できる相補官能基を有する標的部分Ｔと連結して、複合体ＰＧＴを生じる。例えば、化合物ＰＧのマレイミド基（官能基Ｇ）は、標的部分のチオール基（相補官能基）と選択的に反応することができ、逆もまた同じである。
【０１０３】
錯体が形成されるアミノ酸配列と放射性テクネチウムまたはレニウムの錯体の形成において、テクネチウムまたはレニウムの出発原料は、99mＴｃの過テクネチウム塩の塩が好ましい。186Ｒｅの過レニウム塩または188Ｒｅの過レニウム塩は、還元剤の存在下でアミノ酸配列と反応する。該還元剤は、好ましい実施形態において、塩化第１スズである。さらなる好ましい実施形態において、還元剤は、固相還元剤である。錯体およびこのような錯体を調製する手段は、好都合なことに、標識化されるアミノ酸配列と、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅで配列を標識化する十分な量の還元剤を含む所定量の分子を含有する密閉されたガラス瓶を含むキット形態で供給される。あるいは、錯体は、アミノ酸配列を予め形成された不安定なテクネチウムまたはレニウムの錯体および伝達配位子として公知の別の化合物と反応させて形成することができる。この工程は、配位子交換として公知で、当業者に熟知である。不安定な錯体は、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩またはマニトールなどの伝達配位子を用いて形成することができる。本発明で有用な99mＴｃの過テクネチウム塩、186Ｒｅの過レニウム塩または188Ｒｅの過レニウム塩の中に、ナトリウム塩、またはアンモニウム塩またはＣ1−Ｃ6−アルキルアンモニウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。アミノ酸配列と過テクネチウム塩または過レニウム塩または予め形成された99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅの不安定な錯体との反応は、室温または１００(Ｃまで加熱しながら水性媒体中で行うことができる。金属錯体が陰イオン電荷を有するなら、ナトリウム陽イオン、アンモニウム陽イオン、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミン陽イオンなどの適した陽イオンとの塩の形態で水性媒体中で形成される。従来の製剤学的に認容性の陽イオンと陰イオン錯体の塩はいずれも、本発明にしたがって使用できる。
【０１０４】
テクネチウムまたはレニウムの標識化に関係する本発明の別の実施形態において、錯体が形成されるアミノ酸配列上の遊離チオールは、標識化前のアミノ酸配列の還元によって利用可能となる（例えば、二硫化物結合が破壊される、またはチオール保護基が除去される）。好ましい実施形態において、還元剤は塩化第１スズである。さらなる好ましい実施形態において、還元剤は固相還元剤である。次いで、予め還元されたアミノ酸配列は、還元条件下での99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅとの反応、あるいは予め還元された99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅ、あるいは99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅの錯体との反応により標識化される。
【０１０５】
本発明によって提供される放射性標識ペプチドおよび複合体は、適量の放射能を有する。99ｍＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅの放射性錯体の形成において、一般に、約０．１ミリキュリー（ｍＣｉ）／ｍｌ〜３００ｍＣｉ／ｍｌの濃度の放射能を含有する溶液中に放射性錯体を形成することが好ましい。
【０１０６】
本発明によって提供されるテクネチウム標識複合体を用いて、腎臓、心臓または脳などの臓器を視覚化して、これらの臓器の障害および腫瘍（例えば、胃腸の腫瘍、骨髄腫、小細胞肺癌、髄様甲状腺癌や下垂体癌などの内分泌腫瘍、髄膜腫や星状細胞腫などの脳腫瘍）を診断することができ、前立腺、乳房、結腸や卵巣の腫瘍を画像化することもできる。また、本発明の複合体は、血栓症やアテローム性動脈硬化症などの病状の画像化に用いられる。本発明の複合体によって画像化される部位は、標的アミノ酸配列などの標的部分の結合特異性によって決定されるだろう。治療同位体（例えば、186Ｒｅ、188Ｒｅ、64Ｃｕなど）で標識化された本発明の複合体は、本発明の複合体の標的部分によって標的化される部位を有する腫瘍の治療に特に用いることができる。
【０１０７】
本発明にしたがって、製剤学的に認容性の対イオンとの中性錯体または塩のいずれかとしての放射性同位体で標識化された複合体は、一単位の注射投与量で投与される。滅菌生理食塩水溶液または血漿などの当業者に公知の一般的な担体はいずれも、放射性同位体で標識化された後、本発明にしたがって注射剤を調製して各種臓器、腫瘍などを診断上、画像化するために利用することができる。一般に、診断用薬として投与される単位投与量は、約０．１ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉ、好ましくは１ｍＣｉ〜２０ｍＣｉの放射能を有する。放射性治療剤としては、治療単位投与量の放射能は、約１０ｍＣｉ〜７００ｍＣｉ、好ましくは５０ｍＣｉ〜４００ｍＣｉである。単位投与量で注入される注射剤は、約０．０１ｍｌ〜約３０ｍｌである。静脈内投与後、診断の目的で、生体内の臓器または腫瘍の画像化は、およそ２〜３分で行うことができる。しかしながら、所望なら、画像化は、患者に注射した後、数時間またはそれ以上長く行われる。ほとんどの場合、十分な量の投与量は画像化される領域に約０．１時間内に蓄積されて科学画像の画像を撮ることができるだろう。診断目的のためのいかなる従来の科学画像の画像化方法も、本発明にしたがって利用することができる。
【０１０８】
本発明は、また、
（ａ）（ｉ）３または４つのドナー原子と、
（ｉｉ）ドナー原子間に介在する原子を
含有する周辺部で画定される配位子骨格を含有する三座または四座平面キレート剤、および
（ｂ）放射性金属
の間で形成された錯体の熱力学的安定性を高める安定化側鎖の使用であって、安定化側鎖は２または３つの介在原子を介して平面キレート剤の配位子骨格に共有結合するさらなるドナー原子を含む、安定化側鎖の使用に関する。
【０１０９】
「安定化側鎖」、「平面キレート剤」、「配位子骨格」、「ドナー原子」、「介在原子」、「放射性金属」などの用語に関して、上記で明記した定義と好ましい実施形態が参照される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態は、金属錯体を安定化させる安定化側鎖の使用であって、安定化側鎖が三座または四座の平面キレート剤の配位子骨格に単結合を介して共有結合されていて、
安定化側鎖が、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）
【化１６】
2008538204.tif 000017
［式中、
ｎは、２または３で、
Ｙ1は、−Ｃ（Ｒ15Ｒ16）−、−ＮＲ17−、−Ｏ−または−Ｓ−で、
Ｙ2は、−Ｃ（Ｒ18Ｒ19）−、−ＮＲ20−、−Ｏ−または−Ｓ−で、
Ｙ3は、−Ｃ（Ｒ21Ｒ22）−、−ＮＲ23−、−Ｏ−または−Ｓ−で、
Ｄは、−ＮＲ24Ｒ25−、−ＯＲ26、−ＳＲ26または−ＰＲ27Ｒ28であって、
（式中、
Ｒ15およびＲ16は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基またはイミノ基を形成し、
Ｒ17は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
Ｒ18およびＲ19は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＲ18およびＲ19は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、
Ｒ20は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
Ｒ21およびＲ22は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、またはＲ21およびＲ22は、それらが結合する炭素原子とともにカルボニル基を形成し、
Ｒ23は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
Ｒ24およびＲ25は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ（ＮＨ2）=ＮＨ2または−ＣＯＮＨ2で、
Ｒ26は、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルであるか、
Ｒ15またはＲ17は、Ｒ18、Ｒ20、Ｒ21またはＲ23とともに、飽和または不飽和の４〜６員環を形成し、または
Ｒ18またはＲ20は、Ｒ24またはＲ26とともに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の4〜6員環を形成し、
Ｒ27およびＲ28は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｃ1−Ｃ6−アルキル−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである）］からなる群から選択される式で表される構造を有し、
配位子骨格が、三座または四座キレート剤の３または４つのドナー原子と、それらの間の介在原子によって画定され、
平面キレート剤が、
（ａ）一般式（Ｉ）
【化１７】
2008538204.tif 000018
（式中、Ａは−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯ2−（ｐｅｐ）、−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）またはＲ4で、
Ｂは−ＳＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ3）、−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）またはＲ4で、
Ｘは−ＳＨ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）またはＲ4で、
Ｚは−Ｈまたは−ＣＨ3で、ｎは０、１または２で、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は独立して−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ6−アルキルで、
ここで、 （ｐｅｐ）は錯体を形成するアミノ酸配列の残部をそれぞれ表わすが、但し、
（ａ）Ｂは−ＮＨＲ3または−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨで、ｎは１または２であるか、
（ｂ）Ｂは−ＳＨで、Ｘは−ＮＨＲ3または−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、ｎは１または２であるか、
（ｃ）Ａは−ＣＯ2−（ｐｅｐ）またはＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、ＢはＲ4で、Ｘは−ＳＨで、ｎは０または１であるか、
（ｄ）ＡはＲ4で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）であるか、
（ｅ）ＡはＲ4で、Ｂは−Ｎ（Ｒ3）−（ｐｅｐ）で、Ｘは−ＳＨであるか、
（ｆ）Ａは−ＣＯ2−（ｐｅｐ）またはＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、ＸはＲ4であるか、
（ｇ）Ａは−ＣＯ2（ｐｅｐ）または−ＣＯＮＨ−（ｐｅｐ）で、Ｂは−ＳＨで、Ｘは−ＣＨ3で、Ｚは−ＣＨ3で、ｎは０であるのいずれかの条件であって、少なくとも１つの （ｐｅｐ） 部分が存在する条件である）で表される構造を有する単一のチオール部分を有する錯体を形成するアミノ酸配列であるか、または
（ｂ）一般式（Ｖ）
【化１８】
2008538204.tif 000019
（式中、
Ｄ1、Ｄ2、Ｄ3およびＤ4は、独立して−ＮＨ、−ＮＲｕ−または−Ｓ−で、
ＲａおよびＲｔは、独立して−Ｈ、任意に置換されてもよい−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｒｘまたは適した窒素または硫黄保護基で、
Ｒｂ〜Ｒｕは独立して−Ｈ、置換されてもよい−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＨまたは−Ｒｘ、または
ＲｂはＲｃと、ＲｄはＲｅと、ＲｆはＲｇと、ＲｈはＲｉと、ＲｊはＲｋと、ＲｌはＲｍと、ＲｎはＲｏと、ＲｐはＲｑと、ＲｒはＲｓと、それらが結合する炭素原子とともに独立してカルボニル基を形成し、
結合したＲ基とともに配位子骨格中に隣接する２つのＣまたはＮ原子がいずれも、独立してＣ＝ＣまたはＣ＝Ｎ二重結合を形成することができ、
Ｒｘは、リンカー部分
【化１９】
2008538204.tif 000020
であって、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して０または１である）の構造を有するかの、
安定化側鎖の使用に関する。
【０１１１】
これらの実施形態は、好ましくは、
（ｉ）酸素原子が、窒素原子、硫黄原子または別の酸素原子に共有結合する、
（ｉｉ）硫黄原子は、窒素原子または別の硫黄原子に共有結合する、または
（ｉｉｉ）窒素原子は、別の窒素原子に共有結合する、
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）の定義において、排除される。
【０１１２】
一般式（Ｖ）の構造を有する平面キレート剤の好ましい例として以下が挙げられる。
【０１１３】
【化２０】
2008538204.tif 000021
【０１１４】
本発明のキレート剤（例えば、ペプチドＰ）は、好ましくは７５％を超える、より好ましくは８０％を超える、さらにより好ましくは８５％を超える、最も好ましくは８７．５％を超える初期放射性金属が、８時間後の水溶液中でもなお、錯化されるような熱力学的安定性を示す。特に、９０％を超える初期放射性金属が、なおも錯化される。錯体形成の割合は、さらに実施例３に記載の条件下でＨＰＬＣによって監視することができる。
【０１１５】
以下の実施例は、本発明の内容をさらに説明するが、その範囲を限定するものではない。
【０１１６】
実施例１：キレート剤ペプチドモデルの固相ペプチド合成
９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−末端保護を用い、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペントメチレン）ウロニウム  テトラ−フルオロボレート／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＴＢＴＵ／ＨＯＢＴまたはＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）でカップリングさせ、カルボキシル−末端アミド用リンク（Ｒｉｎｋ）アミド樹脂を用いて、自動ペプチド合成装置上、０．１〜０．２５ｍｍｏｌ規模で固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を行なった。ＳＰＰＳ中にカップリングされる最終残基として酢酸、安息香酸またはメルカプト酢酸をそれぞれ用いてＮ末端アセチル基、ベンゾイル基またはメルカプトアセチル基を導入した。
【０１１７】
適切な場合には、以下の方法を用いて、ジアミノプロピオン（Ｄａｐ）部分のα−アミノ基にアシル基を導入した。すなわち、アリルオキシカルボニルを有するα−アミン位置で保護されたジアミノプロピオン酸を用い、ＳＰＰＳによりペプチドを合成した。アリルオキシカルボニル保護基をトリフェニルシランの存在下でＰｄ（ＰＰｈ3）2を用いて除去し、活性ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを遊離アミン基にカップリングさせた。
【０１１８】
通常、（１００：５：５：２．５：２の割合で調製された）トリフルオロ酢酸、水、チオアニソール、エタンジチオールおよびトリエチルシランからなる溶液を室温で、１．５〜３時間用いて樹脂結合製品を切り出した。アセトニトリルで修飾した０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による勾配溶離を用いた予備逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって粗ペプチドを精製した。アセトニトリルを溶離画分から気化させてから、凍結乾燥した。ペプチドの純度は、逆相ＨＰＬＣによって９０％を超えた。各産物の同定は、高速原子衝撃質量分析法（ＦＡＢＭＳ）または電子スプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）によって確認された。
【０１１９】
第１表に、実施例１によって調製したペプチドをＭＳ結果とともに示す。すべてのアミノ酸は、Ｄと明記されていなければＬ−型である。
【０１２０】
第１表：
【表１】
2008538204.tif 000022
【０１２１】
実施例２：ソマトスタチンペプチドの固相ペプチド合成
キレート剤部分を含有する環状ソマトスタチン受容体標的ペプチドもＳＰＰＳ手順により調製した。通常、クロロアセチル化した、トリチルで保護されたキレート剤テトラ−またはペンタ−ペプチドを環状ファーマコフォアヘキサペプチド上のチオール官能基にｐＨ１０でカップリングさせてペプチドを作成した。続いて、トリチル保護基をＴＦＡで処理することにより除去し、実施例１に記載したようにＨＰＬＣで最終ペプチドを精製した。
【０１２２】
合成のカップリング工程および最終脱保護工程の一般的手順の概略を図１に示す。
【０１２３】
Ｆｍｏｃ保護および固相担体としてのクロロトリチル樹脂を用いて環状受容体結合ファーマコフォアペプチドをＳＰＰＳにより作成した。保護された線状ヘキサペプチドをＨＢＴＵおよびピペリジン用いてＳＰＰＳにより合成した後、ヘキサフルオロイソプロパノールを用いて樹脂から切り出した。立体的に厳しいカップリング（例えば、樹脂担持Ｎ−メチルホモシステインおよびＦｍｏｃ−フェニルアラニン間）に対して、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いてアミノ酸前駆物質を予め活性化させた。初めに２−ニトロベンゼンスルホンアミドを形成した後、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＭＴＢＤ）を用いてスルホンアミドＮ−Ｈを脱保護し、ヨウ化メチルを用いて窒素をアルキル化することによりホモシステインを固体担体上でＮ−メチル化した。続いて、メルカプトエタノールおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）でスルホンアミドを除去することにより樹脂担持ペプチドを次に保護されたアミノ酸へのカップリングに適したものにする。線状ペプチドをＨＡＴＵで活性化し、環化し、水中のＴＦＡ／トリイソプロピルシラン／エタンジチオールで脱保護し、ＨＰＬＣで精製した。すべての環状ファーマコフォアペプチドは、ＨＰＬＣにより９５％を越える純度となり、質量分析法によって予想されたＭＨ＋ピークを有した。
【０１２４】
キレート剤ペプチドもＳＰＰＳによって作成した。Ｃ末端官能基がカルボン酸またはアルコールのいずれかであるペプチドに対して、クロロトリチル樹脂を担体として用いた。Ｃ末端官能基がカルボキサミドのペプチドに対して、リンクアミド樹脂を用いた。クロロ酢酸をＮ末端の樹脂担持ペプチドに加えた。ヘキサフルオロイソプロパノールまたは９５：５（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／水のいずれかを用いてペプチドを樹脂から切り出した。ヘキサフルオロイソプロパノールを用いた場合、回収したペプチドは完全に保護された。ＴＦＡを用いた場合は、ｔｅｒｔ−ブチル系保護基は除去された。真空中、数回濃縮して（粗物質を継続してクロロホルム中に再溶解させて）ＴＦＡを除去することによりトリチル保護基をシステイン側鎖のスルフィドリル基に選択的に再結合させた。すべてのクロロアセチルキレート剤ペプチドは、ＨＰＬＣにより９０％を越える純度となり、ＦＡＢ質量分析法によって予想されたＭＨ+ピークを有した。
【０１２５】
第２表に、実施例２によって調製したペプチドをＭＳ結果とともに示す。すべてのアミノ酸は、Ｄと明記されていなければＬ−型である。
【０１２６】
第２表：
【表２】
2008538204.tif 000023
【０１２７】
実施例３：99mＴｃおよび188Ｒｅで放射性標識化する一般的方法
凍結乾燥したキット「プラシーボ」ガラス瓶は、５ｍｇのグルコヘプトン酸ナトリウム二水和物、１００μｇのエデト酸二ナトリウム二水和物、および５０μｇ（99Ｔｃプラシーボ）または１０００μｇ（188Ｒｅプラシーボ）の塩化第１スズ二水和物のいずれかを含有させて調製した。凍結乾燥する前に、調合物をｐＨ７．４に調整した。
【０１２８】
99mＴｃ放射性標識化のために、ペプチドをＴＦＡ塩として１ｍｇ／ｍＬで生理食塩水に溶解させ、その１００μｇ（１００μＬ）を99Ｔｃプラシーボのガラス瓶に加えた。約２０ｍＣｉの放射能と生理食塩水を含有する０．９ｍＬのテクネチウム99mＴｃの過テクネチウム酸ナトリウムを用い、最終製剤体積が１．１ｍＬになるようにガラス瓶を再構成した。ガラス瓶を沸騰水浴で１０分間加熱して、室温で１０分間冷却した。
【０１２９】
188Ｒｅ放射性標識化のために、ペプチドをＴＦＡ塩として１ｍｇ／ｍＬで生理食塩水に溶解させ、その１００μｇ（１００μＬ）を188Ｒｅプラシーボのガラス瓶に加えた。このガラス瓶に１００μｇの塩化第１スズ二水和物を加えた。約２０ｍＣｉの放射能と生理食塩水を含有する０．９ｍＬのレニウム188Ｒｅの過レニウム酸ナトリウムを用い、最終製剤体積が１．５ｍＬになるようにガラス瓶を再構成した。ガラス瓶を沸騰水浴で１５分間加熱して、室温で１０分間冷却した。最後に、１０ｍｇのゲンチシン酸ナトリウム塩一水和物及び２０ｍｇのアスコルビン酸を含有する１ｍＬの抗酸化安定剤溶液をガラス瓶に加えた。
【０１３０】
99mＴｃまたは188Ｒｅペプチドの放射化学純度（ＲＣＰ）を、Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒｅ−１００Ｃ１８ ＨＰＬＣ カラムおよびアセトニトリルで修飾した０．１％ＴＦＡ移動相を用いた勾配逆相ＨＰＬＣにより測定した。インライン放射検出器を用いたＨＰＬＣ装置で放射性成分を検出した。用いた勾配条件下で、放射性標識不純物（例えば、99mＴｃグルコヘプトン酸塩、99mＴｃエデト酸塩や99mＴｃ過テクネチウム酸塩）は、初期に（１〜４分で）溶離したが、放射性標識ペプチドは、かなり後で（８〜２０分で）溶離した。２つの異性体の放射性金属錯体が通常、確認され、ＨＰＬＣ ＲＣＰを２つの錯体に対応するピークの面積比率の和として測定した。各化合物の放射化学純度の結果を以下に続く実施例で要約する。
【０１３１】
実施例４：システイン課題研究のための一般的方法
実施例３に記載の99mＴｃ放射性標識ペプチド製剤に、１５０μｇのシステイン（ペプチドの約７倍モル過剰）を加え、製剤を室温で保存し、ＨＰＬＣで１２時間まで監視した。形成された99mＴｃシステインの量を時間の経過とともに記録した。初期ＨＰＬＣ分析は、システインを加えて５分以内に開始した。すべてのシステイン課題研究において、安定化側鎖を含有するキレート剤化合物をそれに対応する安定化側鎖を含有しない対照キレート剤化合物に対して選別した。時間の経過とともに形成された99mＴｃシステインの相対量は、キレート剤の安定性と逆の相関関係がある（すなわち、99mＴｃシステインが少ないほど、キレート剤の安定性は高くなることを示す）。
【０１３２】
実施例５：99mＴｃソマトスタチンペプチドの安定性
図２に記載の化合物のキレート剤部分の側鎖を変化させてソマトスタチンペプチドを調製した。側鎖は、０〜５つの原子の長さで変化させた。これらのペプチドは、（β）Ｄａｐ−Ｎ2−Ｃｙｓ型（Ｎ2＝任意のアミノ酸）のアミン−ジアミド−チオールキレート剤を有する。実施例３に記載の手順により各ペプチドを放射性標識化し、ＨＰＬＣ安定性に対して９時間まで監視した。その結果を第３表にまとめた。
【０１３３】
第３表：
【表３】
2008538204.tif 000024
【０１３４】
これらの結果は、長さが特に３〜４つの原子であるアミンまたはチオエーテルの側鎖は、（β）Ｄａｐ−Ｎ2−Ｃｙｓキレート剤を処理するソマトスタチンペプチドの（側鎖をもたないペプチドに対する）放射性標識収率および安定性を改善することを示す。長さが２つの原子または５つの原子のアミン側鎖は、安定化の成果を示さなかった。
【０１３５】
実施例６：99mＴｃソマトスタチンペプチド、市販の肺癌診断用薬類似体の安定性
図３に記載した安定化側鎖（Ｄ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2の影響を調べるために市販の肺癌画像化放射性医薬（Ｎｅｏ Ｔｅｃｔ（登録商標））に対する類似体を調製した。これらのペプチドは、（β）Ｄａｐ−Ｎ2−Ｃｙｓ型（Ｎ2＝任意のアミノ酸）のアミン−ジアミド−チオールキレート剤を有する。
【０１３６】
Ｎ2＝Ｌｙｓ（側鎖＝（Ｌ）−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）を有する化合物は、市販の放射性医薬品中のペプチドである。実施例３に記載の手順により各ペプチドを放射性標識化し、ＨＰＬＣ安定性に対して１８時間まで監視した。その結果を第４表にまとめた。
【０１３７】
第４表
【表４】
2008538204.tif 000025
【０１３８】
これらの結果は、安定化アミン側鎖（Ｄ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2は、市販の放射性医薬品のペプチドの放射性標識性能を改善することができることを示す。
【０１３９】
実施例７：99mＴｃキレート剤ペプチド、Ｎ1−Ｎ2−Ｃｙｓトリアミドチオールキレート剤のシステイン課題安定性
トリアミドチオールキレート剤としてテクネチウムを錯化することができるＮ1−Ｎ2−Ｃｙｓ（Ｎ1、Ｎ2 ＝独立して任意のアミノ酸）アミノ酸配列を用いて数種のモデルのキレート剤ペプチドを調製した。図４に表わすように２つの位置Ｒ1およびＲ2において各種安定化側鎖をＮ1−Ｎ2−Ｃｙｓキレート剤中に置換した。実施例４に記載のシステイン課題実験で、化合物を選別した。１〜２つのキレート剤を、安定化側鎖を含有しない制御キレート剤と直接比較する数種の実験が行われた（さらなる研究においてのみ、化合物ＧｏＣ１も分析した）。第５表の結果は、時間に対する99mＴｃに錯化されるペプチドの％（すなわち、１００％−99mＴｃシステインの量）を表わす。各個別の実験によりこれらの結果を分離する。
【０１４０】
第５表
【表５】
2008538204.tif 000026
【０１４１】
これらの結果は、調べた側鎖のすべてが側鎖のない制御キレート剤に対して99mＴｃ錯体をシステイン課題まで安定化したことを示す。数種のドナー原子は、側鎖（アミン、アミドまたはイミダゾールの窒素、チオエーテルの硫黄、またはカルボン酸の酸素）に効果的で、配位子キレート主鎖に沿って異なる位置に側鎖を配置することができる。
【０１４２】
実施例８：99mＴｃキレート剤ペプチド、（β）Ｄａｐ−Ｎ2−Ｃｙｓアミンジアミドチオールキレート剤のシステイン課題安定性
アミンジアミドチオールキレート剤としてテクネチウムを錯化することができる（(）Ｄａｐ−Ｎ2−Ｃｙｓ（Ｎ2 ＝任意のアミノ酸）アミノ酸配列を用いて数種のモデルのキレート剤ペプチドを調製した。このキレート剤は、実施例５および６で評価されたソマトスタチンペプチド中のキレート剤である。図５に表わすように２つの位置Ｒ3およびＲ4において各種安定化側鎖を （β）Ｄａｐ−Ｎ2−Ｃｙｓキレート剤中に置換した。実施例４に記載のシステイン課題実験で、化合物を選別した。１〜２つのキレート剤を、安定化側鎖を含有しない制御キレート剤と直接比較した数種の実験が行われた。第６表の結果は、実施例７に記載した結果と同じである。
【０１４３】
第６表：
【表６】
2008538204.tif 000027
【０１４４】
これらの結果は、アミンジアミドチオールキレート剤を安定化側鎖によって安定化することができることを示す。これらのモデルのキレート剤システイン課題結果は、ソマトスタチンペプチドに対して実施例５および６で記録された結果を立証する。さらに、Ｄａｐ−Ｙ．ＧＣ化合物の結果は、安定化側鎖をキレート配位子骨格のドナー原子に付加することができることを示す。
【０１４５】
実施例９：99mＴｃキレート剤ペプチド、Ｍａ−Ｎ1−Ｎ2トリアミドチオールキレート剤のシステイン課題安定性
トリアミドチオールキレート剤としてテクネチウムを錯化することができるＭａ−Ｎ1−Ｎ2（Ｍａ ＝メルカプトアセチル、Ｎ1、Ｎ2＝独立して任意のアミノ酸）アミノ酸配列を用いて２つのモデルのキレート剤ペプチドを調製した。このキレート剤は、ペプチドのＮ末端にチオールドナー基を有する。図６に表わす位置Ｒ5において安定化側鎖をＭａ−Ｎ1−Ｎ2キレート剤中に置換した。さらにＮａＯＨを加えて製剤のｐＨをｐＨ８．５にさせた以外は、実施例３により化合物を放射性標識化した。実施例４に記載のシステイン課題実験で、放射性標識化合物を選別した。第７表の結果は、実施例７に記載した結果と同じである。
【０１４６】
第７表：
【表７】
2008538204.tif 000028
【０１４７】
これらの結果は、安定化側鎖がＭａ−Ｎ1−Ｎ2型キレート剤もペプチドのＮ末端側のチオールドナーを用いて安定化できることを示す。
【０１４８】
実施例１０：188Ｒｅキレート剤ペプチド、Ｎ1−Ｎ2−Ｃｙｓトリアミドチオールキレート剤のシステイン課題安定性
実施例７に記載のいくつかのＮ1−Ｎ2−Ｃｙｓ（Ｎ1、Ｎ2 ＝独立して任意のアミノ酸）モデルのキレート剤ペプチドを188Ｒｅで放射性標識化し、実施例４に記載のシステイン課題実験で、選別した。２つのキレート剤（図４参照）は、安定化側鎖を含有しない制御キレート剤と直接比較された。これらの研究において、産物を６時間監視した。第８表の結果は、時間に対する188Ｒｅに錯化されるペプチドの％（すなわち、１００％−188Ｒｅシステインの量）を表わす。各個別の実験によりこれらの結果を分離する。
【０１４９】
第８表：
【表８】
2008538204.tif 000029
【０１５０】
これらの結果は、安定化側鎖が188Ｒｅ錯体も安定化できることを示す。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】図１は、合成のカップリング工程および最終脱保護工程の一般的手順の概略を示す。
【図２】図２は、99mＴｃソマトスタチンペプチドを示す。
【図３】図３は、99mＴｃソマトスタチンペプチド（市販の肺癌診断剤類似体）を示す。
【図４】図４は、トリアミドチオール（Ｎ1−Ｎ2−Ｃｙｓ）モデルのキレート剤ペプチドを示す。
【図５】図５は、アミンジアミドチオール（βＤａｐ−Ｎ2−Ｃｙｓ）モデルのキレート剤ペプチドを示す。
【図６】図６は、トリアミドチオール（Ｍａ−Ｎ1−Ｎ2）モデルのキレート剤ペプチドを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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