(57)【要約】  以下の化学式（Ｉ）：2008510789.tif 000081｛式中：  Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、又はＣＯＲ１を示し；  Ｒ１及びＲ２は、各々Ｃ１−６アルキルを示し；及び  環Ａは、フェニル環又はピリジニル環を示す｝を有する化合物又は医薬として認容されるそれらの誘導体は、不安神経症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。）、月経困難症（原発性、及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む。）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む。）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）、レイノー病の治療に有効である。
2008510789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式（Ｉ）：
【化１】
2008510789.tif 000080
｛式中：
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、又はＣＯＲ１を示し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｃ１−６アルキルを示し；及び
環Ａは、フェニル環又はピリジニル環を示す。｝
を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル又はアミド。
【請求項２】
Ｒ１がメチルを示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルを示す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがフェニル基を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａがピリジニル基を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
薬剤としての、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
不安神経症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。）、月経困難症、（原発性、及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む。）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む。）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）又はレイノー病の治療方法であって、かかる障害に苦しむ患者に、治療有効量の請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項８】
前記障害が月経困難症（原発性又は続発性）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
不安神経症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。）、月経困難症（原発性、及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む。）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む。）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）又はレイノー病の治療のための薬剤の製造における、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
月経困難症（原発性又は続発性)の治療のための請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒の、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に有効な新規化合物、及びそれらの製造方法に関する。かかる化合物、当該化合物を含む組成物の製造において使用された中間体、及びそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、医薬特性の有するとして見出された。それらは、攻撃性、例えば、アルツハイマー病、拒食症、不安神経症、不安障害、喘息、アテローム動脈硬化症、自閉症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認識力障害、クッシング病、うつ病、真性糖尿病、月経困難症（原発性、及び続発性）、嘔吐（乗り物酔いを防ぐ）、子宮内膜症、消化器疾患、緑内障、婦人性疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む。）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎臓毒性, インスリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全, 男性又は女性の性機能障害、敗血性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖道感染又は尿石症を治療するために使用され得る。
【０００３】
特に着目するのは、不安神経症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。）、月経困難症（原発性、及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む。）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む。）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）、及びレイノー病の疾患又は障害である。
【０００４】
特に、本発明の化合物は、バソプレシン・アンタゴニスト活性を示し、そして月経困難症（原発性、及び続発性）の治療において使用され得る。
【０００５】
月経障害の領域において、非常に満たされていないニ−ズがあり、それは、月経のある全女性の９０％以下がある程度の影響を受けると見積もられる。女性の４２％以下は、生理痛により仕事又は他の活動を休み、結果として、米国において一年で約６億時間の労働時間が喪失すると見積もられる（生産性の喪失において約２０億ドルと見積もられる。）。
【０００６】
下腹部における生理痛は、子宮筋層機能亢進により引き起こされ、子宮の血流を低減させる。これらの病態生理学的変化は、背中及び足に放散される下腹部の痛みを結果として生ずる。このことは、女性を不快な気分にし、頭痛を有し、そして不眠に苦しませ得る。この症状は、いわゆる月経困難症であり、そして原発性又は続発性の月経困難症のいずれかとして分けられ得る。
【０００７】
原発性月経困難症は、当該状態を引き起こす異常が同定されない際に診断される。これは、女性人口の５０％以下に及ぶ。子宮内膜症、骨盤感染症（ＰＩＤ）、子宮筋腫又は癌の如き内在する婦人科疾患が存在するところでは、続発性月経困難症が診断されるだろう。続発性月経困難症は、月経困難症に苦しむ女性の役２５％のみに診断される。月経困難症は、月経過多と連動して生じ得、婦人科外来の照会患者の約１２％を占める。
【０００８】
現在ところ、原発性月経困難症に苦しむ女性は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は経口避妊薬により治療される。続発性月経困難症の場合、内在する婦人科疾患を治療するためには外科手術が実施され得る。
【０００９】
月経困難症に苦しむ女性は、月経周期と同時に健康な女性に観察されるよりも多い循環バソプレシン値を有する。子宮のバソプレシン受容体でのバソプレシンの薬理的作用の阻害は、月経困難症を防ぎ得る.
【発明の開示】
【００１０】
本発明に関して、以下の化学式（Ｉ）：
【化１】
2008510789.tif 000003
｛式中：
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、又はＣＯＲ１を示し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｃ１−６アルキルを示し；及び
環Ａは、フェニル環又はピリジニル環を示す。｝
を有する化合物又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル又はアミドを提供する。
【００１１】
示されたものを除く必須の数の炭素原子を含むアルキル基は、非分岐鎖又は分岐鎖となり得る。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
好ましい態様
上記化学式（Ｉ）の化合物の定義の好ましい態様は、以下の通り：
（ｉ）ＲがＣ１−６アルキルである、化合物（Ｉ）の化合物；
（ｉｉ）Ｒがメチル基である、態様（ｉ）の化合物；
（ｉｉｉ）ＲがＨである、化合物（Ｉ）の化合物；
（ｉｖ）ＲがＳＯ２Ｒ１である、化合物（Ｉ）の化合物；
（ｖ）ＲがＣＯＲ１である、化合物（Ｉ）の化合物；
（ｖｉ）ＲがＳＯ２ＮＲ１Ｒ２である、化合物（Ｉ）の化合物；
（ｖｉｉ）Ｒ１がメチルである、態様（ｉｖ）〜（ｖｉ）のいずれか一態様の化合物；
（ｖｉｉｉ）Ｒ２がメチルである、態様（ｖｉ）の化合物；
（ｘｉ）環Ａがフェニルである、態様（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか一態様の化合物；
（ｘ）環Ａがピリジニルである、態様（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のいずれか一態様の化合物、である。
【００１３】
本発明の好ましい化合物は、
８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［1，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８−クロロ−５−（メチルスルホニル）−１−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８−クロロ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン;
８−クロロ−５−（メチルスルホニル）−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン;
５−アセチル−８−クロロ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；及び
８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−スルホンアミド、
である。
【００１４】
化学式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、それらの酸付加塩、及び塩基塩を含む。
【００１５】
好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスフェイト、ヒベンズ酸塩、ヒドロクロライド/クロライド、ヒドロブロマイド/ブロマイド、ヒドロヨウ化物/ヨウ化物、イセチオン酸塩、Ｄ−及びＬ−ラクトース、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ナフチレート、2−ナプシレート、二コチネート、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミテート、パルモエイト、ホスフェイト、ヒドロゲンホスフェイト、ジヒドロゲンホスフェイト、サッカラート、ステアラート、スクシネート、硫酸塩、Ｄ−及びＬ−タルトラート、トシレート及びトリフルオロ酢酸塩である。特に好適な塩は、本発明の化合物のベシル酸誘導体である。好適な塩基塩は、塩基から形成され、非毒性塩を形成する。例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオ−ルアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩を含む。
【００１６】
好適な塩に関して、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）を参照のこと。
【００１７】
化学式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、必要に応じて、化学式（Ｉ）の化合物の溶液と、所望の酸又は塩基を混合することにより、容易に製造され得る。当該塩は、溶液から沈殿し得、そしてろ過により回収され、又は当該溶液の蒸発により回収され得る。当該塩における電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化に変化し得る。
【００１８】
本発明の化合物は、非溶媒和及び溶媒和形態の両方において存在し得る。本明細書中に使用される用語「溶媒和物」は、本発明の化合物及び１又は複数の医薬として許容される溶媒分子であって、例えばエタノールを含む分子複合体を記載する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに使用される。
【００１９】
例えば、クラスレート、薬物−宿主包含複合体であって、ここで前記溶媒和物と対照的に、当該薬物及び宿主が化学量論的又は非化学量論的量において存在するような複合体は、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的又は非化学量論的量において存在し得る複数の有機及び／又は無機成分を含む薬物の複合体もまた含まれる。得られた複合体は、イオン化、部分的にイオン化、非イオン化され得る。かかる複合体に関して、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ （Ａｕｇｕｓｔ １９７５）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  ６４（８），１２６９−１２８８を参照のこと。
【００２０】
以下の全ての化学式（Ｉ）の化合物、及び医薬として許容される誘導体への言及は、それらの塩、溶媒和物、及び複合体への言及、並びにそれらの塩の溶媒和物及び複合体への言及を含む。
【００２１】
本発明の化合物は、上記のような化学式（Ｉ）の化合物、下記のようなそれらの多形体、プロドラッグ、及び異性体（光学異性体、幾何異性体、及び互変異性体を含む。）を含む。
【００２２】
化学式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。それ故、それ自体に薬理活性がほとんどないか又は全くない化学式（Ｉ）の化合物のある誘導体は、体内に又は体表面に投与されたとき、所望の活性、例えば、加水分解を有する化学式（Ｉ）の化合物に転換される。かかる誘導体は、「プロドラッグ」として言及される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報については、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ  Ｓｔｅｌｌａ）ａｎｄ”Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）を参照のこと。
【００２３】
本発明に関するプロドラッグは、例えば、化学式（Ｉ）の化合物中に存在する好適な官能基を当業者により「プロ部分」として知られる一定の部分と置き換えることにより製造される。当該プロ部分について、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）を参照のこと。
【００２４】
最終的に、化学式（Ｉ）の一定の化合物は、それ自体で、化学式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００２５】
生体内で形成された際の化学式（Ｉ）の化合物の代謝体もまた本発明の範囲内である。
【００２６】
１又は複数の不斉炭素原子を含む化学式（Ｉ）の化合物には、複数の立体異性体が存在する。化学式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含むとき、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）幾何異性体が可能であり、及び当該化合物が、例えばケト又はオキシム基又は芳香族部分を含むとき、互変異性｛互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）｝が生じ得る。単一化合物は一以上の異性型を示し得るということになる。
【００２７】
異性、及びそれらの１又は複数の混合物の複数の型を示す化合物を含む化学式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、及び互変異性形は、本発明の範囲に含まれる。対イオンが場合により活性化した際の酸付加塩又は塩基塩、例えばＤ−乳酸塩又はＬ−リジン、あるいはＤＬ−タルトラート又はＤＬ−アルギニンの如きラセミ化合物もまた含まれる。
【００２８】
シス／トランス異性体は、分別結晶及びクロマトグラフィーの如き、当業者によく知られる慣習的な技術により分離され得る。
【００２９】
個々のエナンチオマーの製造／単離のための慣習的な技術は、例えばキラルＨＰＬＣを使用して、好適な光学的に純粋な前駆体のキラル合成又はラセミ化合物（あるいは塩又は誘導体のラセミ化合物）の分解を含む。
【００３０】
あるいは、当該ラセミ化合物（ラセミ化合物の前駆体）は、好適な光学活性化合物と反応させられ得、当該光学活性化合物とは、例えば、アルコール、あるいは化学式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性の部分を含むとき、酒石酸又は１−フェニルエチルアミンの如き酸又は塩基である。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離され得、そして、当該ジアステレオマーの１つ又は両方は、当業者によく知られる方法により対応する純エナンチオマーに転換された。
【００３１】
本発明のキラル化合物（及びそれらのキラル前駆体）は、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンであって、０〜５０％のイソプロパノール、典型的には２〜２０％、及び０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンからなる移動相を有する非対称樹脂に関するクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用し、鏡像異性的に豊富な形態において入手され得る。当該溶出濃度は、豊富な混合体を提供する。
【００３２】
立体異性集合体は、当業者によく知られる慣習的な技術により分離され得る。例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照のこと。
【００３３】
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物の全ての医薬として許容される同位体変化も含む、ここで当該同位体変化は、１又は複数の原子が同じ原子番号を有する原子により置き換えられるが、原子量又は質量数が、通常天然に見られるものと相違するものである。
【００３４】
本発明の化合物中の含有物として好適な同位元素の例は、例えば、２Ｈ及び３Ｈの如き水素、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃの如き炭素、１３Ｎ、１５Ｎの如き窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏの如き酸素、３２Ｐの如きリン、３５Ｓの如き硫黄、１８Ｆの如きフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉの如きヨウ素、及び３６Ｃｌの如き塩素である。
【００３５】
化学式（Ｉ）のある同位体標識した化合物、例えば放射性を組み入れるもの、は、薬物及び／又は物質の組織分布試験において有用である。当該放射性同位体のトリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さ及び検出手段の準備の観点において、この目的として特に有用である。
【００３６】
デュートリウム、すなわち２Ｈの如きより重い同位体による置換は、代謝の安定性、例えば、生体内の半減期の増大又は低減された用量の要求から生ずる治療上の有利さを提供し、そしてそれ故当該デュートリウムは様々な環境において好まれる。
【００３７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎの如き、陽電子放射同位体による置換は、基質の受容体占有を試験するためのポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）試験において有用となり得る。
【００３８】
化学式（Ｉ）の同位体標識された化合物は、通常、当業者により知られた慣習的方法により製造され、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに好適な同位体標識された試薬を使用する、添付の「実施例」及び「製造」に記載のものと類似の方法により製造された。
【００３９】
本発明に関する医薬として許容される溶媒和物は、その結晶体の溶媒が同位体置換された場合を含み、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、及びｄ６−ＤＭＳＯである。
【００４０】
本発明に関して、化学式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
以下の化学式（ＩＩ）
【化２】
2008510789.tif 000004
の化合物を酸触媒と反応させる、
を含み、ここで式中の環Ａ及びＲは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【００４１】
本発明に関して、化学式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
以下の化学式（ＩＩ）：
【化３】
2008510789.tif 000005
の化合物を酸触媒と反応させ；
その後、以下の化学式（ＩＶ）：
【化４】
2008510789.tif 000006
のハロゲン化合物（ＩＶ）とカップリングさせる、
を含み、ここで式中の環Ａ及びＲは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【００４２】
本発明に関して、化学式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
以下の化学式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008510789.tif 000007
の化合物を、以下の：
【化６】
2008510789.tif 000008
のアルデヒド又はケトン（Ｖ）と反応させる、
を含み、ここで式中の環Ａ及びＲは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【００４３】
本発明に関して、化学式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
以下の化学式（ＸＶＩＩ）：
【化７】
2008510789.tif 000009
の化合物を、以下の化学式（ＩＸ）：
【化８】
2008510789.tif 000010
の化合物（ＩＸ）と反応させる、
を含み、ここで式中の環Ａ及びＲは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【００４４】
本発明に関して、化学式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
以下の化学式（ＸＶＩＩＩ）：
【化９】
2008510789.tif 000011
の化合物を、以下の化学式（ＩＸ）：
【化１０】
2008510789.tif 000012
の化合物（ＩＸ）と反応させる、
を含み、ここで式中の環Ａ及びＲは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【００４５】
本発明に関して、化学式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
以下の化学式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１１】
2008510789.tif 000013
の化合物を、脱保護し；
その後、得られた生成物の塩基と共の結晶化；
を含み、ここで式中の環Ａ、Ｒ、Ｐｒｏｔ、及びＬＧは上記の定義通りである前記方法も提供する。
【００４６】
別段の定めのない限り、
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドを意味し；
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジクロロヘキシルカルボジイミドを意味し；
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味し；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレートを意味し；
ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイトを意味し；
ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイトを意味し;
ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイトを意味し；
ムカイヤマ試薬（Ｍｕｋａｉｙａｍａ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）は、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物を意味し;
ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し；
ヒューニッヒ塩基は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを意味し；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味し；
【００４７】
ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラザンを意味し；
Ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンを意味し；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｆ−ブトキシカルボニルを意味し；
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味し；
ｐ−ＴＳＡは、ｐ−トルエンスルホン酸を意味し；
ＴＢＡＦは、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリドを意味し；
ＴＢＤＭＳＣｌは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを意味し；
ＴＭＳＣｌは、クロロトリメチルシランを意味し；
ＭｓＣｌは、メタンスルホニルクロライドを意味し；
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は、ソジウムトリアセトキシボロハイドライドを意味し；
【００４８】
ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、及びＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを意味し；
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、及びＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；
ＭｅＯＴｓはメチル４−メチルベンゼンスルホネート
ＡｃＯＨは酢酸を意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し；
Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し；
Ｃｌはクロロを意味し；及び
ＯＨはヒドロキシを意味する。
【００４９】
以下のスキームは、化学式（Ｉ）の化合物の製造を示し、ここで環Ａ及びＲは、別段の定めのない限り上記の通りである。
【００５０】
【化１２】
2008510789.tif 000014
【００５１】
ステップ（ａ）：オキサジアゾール（ＩＩ）を酸性触媒下で反応させ、化学式（Ｉ）の化合物を得る。典型的に、当該反応は、当該出発材料を、ｐ−ＴＳＡ、トリフルオロ酢酸又は塩化マグネシウムの如きルイス酸触媒の如き好適な酸触媒と共に、５０〜１５０℃の如き高温まで１〜４８時間、加熱することにより、場合により、キシレン、トルエン又はテトラヒドロフランの如き溶媒を使用して、実施される。
【００５２】
あるいは、化学式（Ｉ）の化合物を、スキーム１．２に従い製造し得る。
【００５３】
【化１３】
2008510789.tif 000015
【００５４】
化合物（ＩＶ）として使用されるのに好適な化合物は、商業的に入手可能であり、又は文献中に知られている。
【００５５】
ステップ（ｂ）：アミン（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）の反応は、標準的方法により実施され得る。
【００５６】
Ｒ＝ＳＯ２Ｒ１又はＳＯ２ＮＲ１Ｒ２のとき、典型的に、カップリングは以下の：
（ｉ）好適な溶媒中、スルファミル／スルホニルクロライド（ＩＶ）及び過剰の酸受容体を有するアミン（ＩＩＩ）、
を使用して始められる。
【００５７】
アシル化：Ｒ＝ＣＯＲ１、Ｚ＝Ｃｌ
（ｉ）過剰の酸塩化物（ＩＶ）（ｉｎ  ｓｉｔｕで製造されたもの。）、１ｅｑのアミン（ＩＩＩ）、場合により、ＤＣＭ又はＴＨＦ中において、過剰なＥｔ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基又はＮＭＭの如き３°アミンと一緒、１〜２４時間加熱なし。好ましい条件は：アミン（Ｖ）について、０℃で４５分間で、ＤＣＭ中のＥＴ３Ｎにおける１．２ｅｑのＲ１ＣＯＣｌである、あるいは
（ｉｉ）アミン（ＩＩＩ）は、無水（Ｒ１ＣＯ）２Ｏと、場合により、ＤＣＭ又はＴＨＦ中のＥｔ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基又はＮＭＭの如き過剰な３°アミンと処理され得、１〜２４時間加熱され得る。好ましい条件は：０℃で２時間、アミン（ＩＩＩ）、１．２ｅｑの無水（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ、ジクロロメタン中１．５ｅｑのＥｔ３Ｎである。
【００５８】
アルキル化：Ｒ＝アルキル（場合により置換される。）Ｚ＝ハロゲン（好ましくはＢ又はＩ）
化合物（ＩＩＩ）のアルキル化は、好適な第３アミン（ＮＭＭ、ＥＴ３Ｎ又はヒュ−ニッヒ塩基）の存在下、好適なアルキル化剤、ＲＺ、あるいは、好適な溶媒（ＭｅＣＮ、ＤＭＦ）中のアルカリ金属塩基（Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）との反応により、場合により３０℃〜１２０℃で加熱しながら、実施され得る。好ましい条件は：アミン（ＩＩＩ）、ＭｅＣＮ中の１．５ｅｑのＭｅｌ、２．０ｅｑのＫ２ＣＯ３、室温で２時間である。
【００５９】
あるいは、Ｒ＝アルキルであるとき、化合物（Ｉ）は、下記のスキ−ム１．３に示される経路により製造され得る。
【００６０】
【化１４】
2008510789.tif 000016
【００６１】
化合物（Ｖ）として使用されるのに好適な化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られている。
【００６２】
ステップ（ｃ）：アミン（ＩＩＩ）を、ソジウムトリアセトキシボロハイドライド又はソジウムシアノボロハイドライドの如き還元剤の存在下、過剰な好適なアルデヒド／ケトンと反応させ、化学式（Ｉ）の化合物を得る。この反応は、以下の：
（ｉ）当該出発材料を、ジクロロメタンの如き好適な溶媒中、２０℃〜８０℃の如き温度で、１〜４８時間撹拌する、又は
（ｉｉ）１〜１８時間、ジクロロエタン又はエタノールの如き好適な溶媒中で、５０℃〜１００℃の如き温度で、チタニウムテトラクロライド又はチタニウムテトライソプロポキシドの如きルイス酸触媒と共に、アミン（ＩＩＩ）と過剰な化合物（Ｖ）を加熱する、
により実施される。
【００６３】
化合物（ＩＩ）としての使用に好適な化合物は、文献中において知られ、以下のスキ−ム１．４において示されるように製造される。
【００６４】
【化１５】
2008510789.tif 000017
【００６５】
化合物（ＶＩＩＩ）としての使用に好適な化合物は、文献中において知られ、例えばベンゾニトリル又はニトロベンゼンの還元といった標準的手順を使用して製造され得る。
【００６６】
ステップ（ｄ）：化合物（ＶＩＩ）を過剰な化合物（ＶＩＩＩ）と反応させて、化合物（ＩＩ）を得る、場合によりトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基又はＮＭＭ又はプロトン受容体としての炭酸カリウムの如き過剰な塩基の存在下で、場合によりＴＨＦ、トルエン又はＤＭＦの如き高沸点溶剤中の触媒（例えばＮａｌ）の存在下で、５０℃〜１００℃の温度で、１〜４８時間、反応させる。
【００６７】
化合物（ＶＩＩ）としての使用に好適な化合物は、文献中において知られ、以下のスキ−ム１．５において示されるように製造される。
【００６８】
【化１６】
2008510789.tif 000018
【００６９】
化合物（Ｘ）は、商業的に入手可能であり、文献中において知られる。
【００７０】
ステップ（ｅ）：ヒドラジド（ＩＸ）と化合物（Ｘ）の反応は、標準的方法により実施され得る。
【００７１】
カップリングは、以下の：
（ｉ）好適な溶媒中の過剰な酸受容体と一緒のアシルクロライド（Ｘ）及びヒドラジド（ＩＸ）；又は
（ｉｉ）場合により、触媒存在下、好適な溶媒中の過剰な酸受容体と一緒の酸（Ｘ）と慣習的なカップリング剤及びヒドラジド（ＩＸ）、
のいずれかを使用して実施され得る。
【００７２】
典型的に、当該条件は、以下の：
（ｉ）酸塩化物（Ｘ）（ｉｎ  ｓｉｔｕで製造されたもの）、過剰なヒドラジド（ＩＸ）であって、場合により、ＤＣＭ又はＴＨＦ中のＥＴ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基又はＮＭＭの如き過剰な３°アミンと一緒であり、１〜２４時間の加熱なし；又は
（ｉｉ）酸（Ｘ）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ及びＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、過剰なヒドラジド（ＩＸ）であって、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中の過剰なＮＭＭ、ＥＴ３Ｎ、ヒュ−ニッヒ塩基と一緒であり、室温で４〜４８時間；又は
（ｉｉｉ）酸（Ｘ）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／ムカイヤマ試薬、過剰なヒドラジド（ＩＸ）であって、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はＴＨＦ中の過剰なＮＭＭ、ＥＴ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基と一緒であり、室温で４〜２４時間、である。
【００７３】
ステップ（ｆ）：化合物（ＸＩ）の環化反応は、高温で１８時間以下、好適な脱水条件下で実施される。典型的には、ポリリン酸、オキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）の如き脱水剤が、２０〜１２０℃で、５分〜１２時間使用され得る。場合により、当該反応は、ピリジンの如き塩基、並びにジクロロメタン及びアセトニトリルの如き好適な溶媒の存在下で実施される。あるいは、オキサジアゾール（ＶＩＩＩ）は、Ｒｉｇｏ  ｅｔ．ａｌ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６（１３），１６６５，１９８６の方法に従い準備され得る。
【００７４】
化合物（ＩＸ）としての使用に好適な化合物は、文献中に知られ、スキーム１．６に示されるように製造され得る。
【００７５】
【化１７】
2008510789.tif 000019
【００７６】
化合物（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩａ）は、いずれも商業的に入手可能であり、文献中に知られ、標準的手順で製造され得る。
【００７７】
ステップ（ｇ）：アミン（ＸＩＩ）及び保護ヒドラジン（ＸＩＩａ）（ここで、ｐｒｏｔは典型的にはＢｏｃである。）は結合され得、化合物（ＸＩＩＩ）を得る、ここで当該反応は、典型的に、１〜４８時間、イソプロピルアルコール又はＴＨＦの如き高沸点溶媒中での加熱により実施される。次いで、「ｐｌｏｔ」は、ステップ（ｈ）に記載の標準的方法を使用して除去され、（ＩＸ）を得る。
【００７８】
ステップ（ｈ）：化学式（ＸＩＩＩ）の化合物の脱保護は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｚによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”に記載の標準的手順により実施される。「Ｐｌｏｔ」がＢＯＣであるときの好ましい条件は、過剰な４ＭのＨＣｌ／ジオキサン、ジオキサン中に室温で２時間ある。
【００７９】
化合物（ＩＸ）への他の経路は、以下のスキーム７に示される。
【００８０】
【化１８】
2008510789.tif 000020
【００８１】
ステップ（ｇ）：エステル（ＸＩＶ）は、高温で、メタノールの如き好適な溶媒中でヒドラジンと反応し得、ヒドラジン（ＩＸ）を得る。
【００８２】
あるいは、化学式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１．８に従い製造され得る。
【００８３】
【化１９】
2008510789.tif 000021
【００８４】
Ｒ＝Ｈのとき、
ステップ（ｉ）：化学式（ＸＶＩ）の化合物は、慣習的アミドカップリング剤、場合により好適な溶剤中の過剰な酸受容体と一緒に、アミノ酸（ＸＶ）の分子内カップリングにより製造され得る。典型的には、ＮＭＭ、ＥＴ３Ｎ、ヒューニッヒ塩基の如き過剰な３°アミンと一緒にアミノ酸（ＸＶ）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ、及びＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、室温で４〜４８時間。
【００８５】
Ｒｂ＝Ｃ１−Ｃ４アルキルのとき：
ステップ（ｉ）：化学式（ＸＶＩ）の化合物は、アミノエステル（ＸＶ）の塩基触媒された環化反応により製造され、典型的には、室温で又はそれ未満で、１〜５時間実施される。典型的には、ポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ソジウムエトキシド又はイソプロピルマグネシウムクロライドの如き塩基は、２０℃で又はそれ未満で、テトラヒドロフラン又はエタノールの如き好適な溶媒中、１〜５時間使用される。
【００８６】
ステップ（ｊ）：チオアミド形成
好適なチオン化剤（例えばローソン試薬、Ｐ４Ｓ１０）を使用するアミド（ＸＶＩ）のチオン化、及び場合により、Ｎａ２ＣＯ３の如き塩基の存在下、ＴＨＦの如き好適な溶媒中において、０℃〜室温で、化合物（ＸＶＩＩ）を提供する。
【００８７】
ステップ（ｋ）：チオイミダート形成
ＴＨＦ又はエーテルの如き好適な溶媒中、ＫＯｔＢＵ又はＬＤＡの如き強塩基とのチオアミド（ＸＶＩＩ）の処理、その後、Ｍｅｌ、Ｍｅ  ｐ−トシレートの如き好適なメチル化剤により形成されるアニオンのクエンチは、チオイミダート（ＸＶＩＩＩ）を提供する。
【００８８】
ステップ（ｌ）：トリアゾール形成
チオイミダ−ト（ＸＶＩＩＩ）は、好適な溶媒、典型的にはエタノール中、高温で、ヒドラジン（ＩＸ）で処理され、化学式（Ｉ）の化合物を提供する、場合により、ＴＦＡ又はｐ−ＴＳＡの如き触媒作用を及ぼされた酸の存在下である。
【００８９】
ステップ（ｍ）
チオアミド（ＸＶＩＩ）は、好適な溶媒、典型的にはｎ−ブタン−１−オル中、高温で、ヒドラジン（ＩＸ）と処理され、化学式（Ｉ）の化合物を提供する、場合により、ＴＦＡ又はｐ−ＴＳＡの如き触媒作用を及ぼされた酸の存在下である。
【００９０】
化学式（Ｉ）の化合物は、以下のスキ−ム１．９に従い択一的に製造され得る。
【００９１】
【化２０】
2008510789.tif 000022
【００９２】
ステップ（ｎ）：化学式（ＸＩＸ）の化合物は、室温で約２４時間、ＴＨＦの如き好適な高沸点溶媒中、１ｅｑのＴＢＤＭＳＣＩ、１．１ｅｑのイミダゾールを使用して、好適な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルシリル基）で保護される。
【００９３】
ステップ（ｏ）：化合物（ＸＸ）を、チオホスゲンと反応させ、化合物（ＸＸＩ）を得る、場合により、室温で約２４時間、ＴＨＦ、トルエン又はＤＭＦの如き好適な溶媒中である。
【００９４】
ステップ（ｐ）：チオアミドの形成
室温で、１〜７２時間の室温で、ＥｔＯＨの如き好適な溶媒中、イソチオシアナート（ＸＸＩ）とアミン（ＸＸＩＩ）の処理は、チオアミド（ＸＸＩＩＩ）を提供する。好ましい条件：室温で４８時間、ＥｔＯＨ中、１ｅｑの化合物（ＸＸＩＩ）、１ｅｑのイソチオシアナート。
【００９５】
ステップ（ｑ）：このチオイミダート形成は、ステップ（ｋ）に記載のように実施される。好ましい条件：室温で約１５分間、ＴＨＦ中、１ｅｑの化合物（ＸＸＩＩＩ）、１ｅｑのＫＯｔＢｕ、１ｅｑのＭｅＯＴｓ。
【００９６】
ステップ（ｒ）：チオイミダート（ＸＸＩＶ）を、ヒドラジド（ＸＸＶ）と処理し（その対応する保護されたアミノエステルをステップ（ｈ）に記載されるようなヒドラジンと処理することにより容易に合成される。）、化学式（ＸＸＶＩ）の化合物を提供する。好まれる条件は：触媒のＡｃＯＨの存在下、１２０℃で、ｎ−ブタン−１−オル中、１ｅｑのチオイミダート（ＸＸＩＶ）、１．８５ｅｑのヒドラジン（ＸＸＶ）である。
【００９７】
ステップ（ｓ）：ＴＨＦの如き好適な触媒中、室温で、約３０分間の化合物（ＸＸＶＩ）とＴＢＡＦの処理は、化学式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を提供する。
【００９８】
ステップ（ｔ）：０℃〜２５℃で、５〜１２０分間、ジクロロメタンの如き好適な溶媒中、ヒューニッヒ塩基又はピリジンの如き好適な塩基の存在下、化合物（ＸＶＩＩ）とＭｓＣｌ又はＴｓＣｌとの処理により、化合物（ＸＶＩＩ）は（ＸＶＩＩＩ）に転換される。好ましい条件は：０℃で３０分間、ジクロロメタン中、１ｅｑの化合物（ＸＶＩＩ）、１．５ｅｑのヒュ−ニッヒ塩基、１．２ｅｑのＭｓＣｌ又はＴｓＣｌである。
【００９９】
ステップ（ｕ）：ジオキサン又はＤＣＭの如き好適な溶媒中、ＨＣｌ又はＴＦＡの如き酸と共に、２〜２４時間、３０〜５０℃の如き高温に加熱することにより、化学式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は最初に脱保護される。次いで、化学式（Ｉ）の化合物を得るための環化反応は、含水ジオキサンの如き好適な溶媒中、Ｅｔ３Ｎ又はＮａ２ＣＯ３の如き塩基と処理することにより達成される。
【０１００】
化合物（ＸＶ）としての使用に好適な化合物は、文献中に記載され、標準的手順を使用して提供され得る、例えば、Ｃ．Ａｐｆｅｌ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４（１２），１８４７−１８５２，２００１，ＣＰ．Ｌａｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｗ０２００２００８２２８，Ｆ．ｌｓｈｉｋａｗａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８（１０），１３８７−９３，１９８５、又は、Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１，９６５），３０（９） ３１１１−１４を参照のこと。
【０１０１】
感受性の高い官能基は化学式（Ｉ）の化合物の合成の間、保護及び脱保護される必要があることは、当業者に明らかであろう。これは、慣習的技術により達成され、例えば、Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９１による”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”に記載される。
【０１０２】
本発明の化合物は、動物における薬理活性を有するので、有用である。特に、攻撃性、アルツハイマー病、拒食症、不安神経症、不安神経症障害、喘息、アテローム動脈硬化症、自閉症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認識力障害、クッシング病、うつ病、真性糖尿病、月経困難症（原発性、及び続発性）、嘔吐（乗り物酔いを含む。）、子宮内膜症、消化器疾患、緑内障、婦人性疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む。）、虚血、虚血性、疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎臓毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全、男性又は女性の性機能障害、敗血性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖道感染又は尿石症、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、泌尿生殖器感染症, 尿石症を含む多くの症状の治療において有用である。特に着目するものは、月経困難症（原発性又は続発性）であり、より特には原発性月経困難症である。
【０１０３】
それ故、本発明の他の態様において、不安神経症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む。）、月経困難症（原発性、及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む。）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む。）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）又はレイノー病に苦しむ患者に対して、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む月経困難症の治療方法を提供する。
【０１０４】
不安神経症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症）、月経困難症（原発性、及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む。）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む。）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）又はレイノー病であって、特に月経困難症の治療のための薬物としての当該化合物の使用、及び当該治療用薬物の製造における本発明の化合物の使用も提供される。
【０１０５】
医薬としての使用を意図する本発明の化合物は、結晶質又は非晶質製品として投与され得る。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥の如き方法により、固形の詰め物、粉末又はフィルムとして入手され得る。マイクロ波又は高周波乾燥は、この目的のために使用され得る。
【０１０６】
それらは、単独で又は１又は複数の他の薬物との組み合わせで（又はそれらの他の組み合わせとして）投与され得る。例えば、本発明の化合物は、経口避妊薬との組み合わせで投与され得る。あるいは、それらはＰＤＥ５阻害剤との組み合わせで投与され得る。それらは、ＮＯ供与体との組み合わせで投与され得る。あるいは、それらは、Ｌ−アルギニンとの組み合わせで又はアルギネート塩として投与され得る。本発明の化合物はＣＯＸ阻害剤との組み合わせでも使用され得る。
【０１０７】
一般的に、それらは、１又は複数の医薬として許容される賦形剤と結合する製剤として投与され得る。本明細書中の用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の原料を記載するために使用される。賦形剤の選択は、大体において、特定の投与形態、溶解性及び安定性に関する賦形剤の効果、及び剤形の種類の如き要因に依存するだろう。
【０１０８】
本発明の化合物のデリバリーに適する医薬組成物、及びそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかとなるだろう。かかる組成物、及びそれらの製造法は、例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見つかるだろう。
【０１０９】
それ故、本発明の他の態様において、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤又は担体との混合剤中の化学式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤を提供する。
【０１１０】
本発明の化合物は、経口投与され得る。経口投与は、当該化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含み、あるいは、口腔又は舌下投与は、当該化合物が口から直接血流に入ることにより用いられ得る。
【０１１１】
経口投与に好適な製剤は、タブレット、粒子を含むカプセル、液体又は粉末、錠剤（液体入りを含む。）、チューズ、多粒子及びナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（ムコ粘着剤）、胚珠、スプレー、及び液体製剤の如き固形性剤を含む。
【０１１２】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ剤、及びエリキシリル剤を含む。かかる製剤は、ソフト又はハードカプセル中の充填剤として使用され得、そして典型的には、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロ−ス又は好適な油、及び１又は複数の乳化剤及び／又は懸濁化剤の如き担体を含む。液体製剤は、例えば粉末（ｓａｃｈｅｔ）からの、固体の再構成によってもまた製造され得る。
【０１１３】
本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  ＣｈｅｎによるＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，Ｈ（６），９８１−９８６（２００１）における鑑定に記載されるものの如き速溶性の素早い崩壊剤形においても使用され得る。
【０１１４】
タブレット剤形について、用量に依存して、当該薬物は、当該剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、当該剤形の５重量％〜６０重量％で構成され得る。当該薬物に加えて、タブレットは通常、崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、ソジウムスターチグリコラート、ソジウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロ−スナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷん、あらかじめゼラチン化されたでんぷん、及びナトリウムアルギナートを含む。一般的に、当該崩壊剤は、当該剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含むだろう。
【０１１５】
結合剤は、一般的に、タブレット製剤に結合特性を与える。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、あらかじめゼラチン化されたでんぷん、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。タブレットは、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロ−ス、でんぷん、及び 二塩基性カルシウムホスフェイト二水和物の如き賦形剤も含む。
【０１１６】
タブレットは、場合により、ソジウムラウリルスルファート、及びポリソルベイト８０の如き界面活性剤、並びにシリコン二酸化物、及び滑石の如き流動促進剤も含む。存在するときには、界面活性剤は、当該タブレットの０．２重量％〜５重量％を含み得、流動促進剤は、当該タブレットの０．２重量％〜１重量％を含み得る。
【０１１７】
タブレットは、一般的に、マグネシウムステアラート、カルシウムステアラート、亜鉛ステアラート、ナトリウムステアリルフマル酸塩、及びマグネシウムステアラートとナトリウムラウリル硫酸塩の混合物の如き滑剤を含む。滑剤は、一般的に、当該タブレットの０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を含み得る。
【０１１８】
他の可能性のある構成要素は、抗酸化剤、着色料、香料、保存料、及び風味マスキング剤を含む。
【０１１９】
例示的なタブレットは、約８０％以下の薬物、１０重量％〜約９０％の結合剤、約０％〜約８５重量％の希釈剤、２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑剤を含む。
【０１２０】
タブレット混合物は、直接的又はローラーにより、タブレットを形成するために圧縮され得る。タブレット混合物又は混合物の一部は、タブレットになる前に、択一的に、湿潤、乾燥又は融解粒状の状態とされ、融解凝集され、あるいは押し出され得る。当該最終製剤は、１又は複数の層を含み得、被膜され得又は被膜されない；カプセル化されることさえある。
【０１２１】
タブレットの形成は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）による”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．1”において議論される。
【０１２２】
経口投与の固形製剤は、即時放出、及び／又は調節放出するために配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。
【０１２３】
本発明のための好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載される。高エネルギー分散並びに浸透性の及び被膜された粒子の如き他の好適な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に見られる。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、国際特許公開第００／３５２９８号に見られる。
【０１２４】
本発明の化合物は、血流、筋肉内又は内部器官にも直接的に投与され得る。非経口投与の好適な手段は、静脈内、動脈、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内, 胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下を含む。非経口投与のための好適な装置は、針（極微針を含む。）、注射器、無針注射器、及び注入技術を含む。
【０１２５】
非経口製剤は、典型的に、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨで）の如き賦形剤を含む水溶液である、しかし、いくつかの適用について、それらは、滅菌、非水溶液として又は乾燥体として、より好適に配合され、滅菌、非発熱の如き好適な担体と連結して使用され得る。
【０１２６】
凍結乾燥の如き滅菌条件下の非経口製剤の製造は、当業者によく知られた標準的製薬技術を使用して、容易に達成し得る。
【０１２７】
非経口溶液の製造において使用される化学式（Ｉ）の化合物の溶解度は、高エネルギー噴霧乾燥分散（ＷＯ ０１／４７４９５を参照のこと。）の使用の如き好適な方法により及び／又は、溶解度増進剤の使用の如き好適な製剤技術の使用により増大され得る。
【０１２８】
非経口投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出のために配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。それ故、本発明の化合物は、活性化合物の調節投与を提供する埋め込み型持続性薬剤としての投与のための固体、半固体又はチキソトロピック液として配合され得る。かかる製剤の例は、薬物被膜ステント及びＰＧＬＡマイクロスフィアを含む。
【０１２９】
本発明の化合物は、皮膚に又は経皮のいずれかで皮膚又は粘膜にも局所的に投与され得る。この目的のための典型的製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、発泡剤、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、移植片、スポンジ、ファイバー、包帯、及びマイクロエマルジョンを含む。リポソ−ムもまた使用され得る。典型的な担体は、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。浸透促進剤は、本願明細書中に組み入れられ、例えばＦｉｎｎｉｎ  及びＭｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）によるＪ．Ｐｈａｒｍ.ＳｃＬ,８８（１０），９５５−９５８を参照する。
【０１３０】
局所性投与の他の手段は、イオントフォレシス、エレクトロポレーション、超音波（フォノフォレシス）、ソノフォレシス、及び極微針又は無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（登録商標）など）注入によるデリバリーを含む。
【０１３１】
局所性投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出となるように配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。
【０１３２】
本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入によっても、典型的には、乾燥粉末吸入器からの、乾燥粉末形状（例えばラクトースとの乾式混合における混合物単独で、又は、例えばホスファチジルコリンの如きリン脂質と混合された混合成分粒子のいずれか）において、あるいは１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンの如き好適な推進剤の使用を伴い又は伴わず、圧力をかけられた容器、ポンプ、スプレー、霧吹き（好ましくは、細かい霧を製造するために電気流体力学を使用する霧吹き）又は噴霧器からのエアロゾルスプレーとして、投与され得る。鼻腔内の使用について、当該粉末は、キトサン又はシクロデキストリンの如き生体接着剤を含み得る。
【０１３３】
圧力をかけられた容器、ポンプ、スプレー、霧吹き又は噴霧器は、例えばエタノール、水性エタノール、又は活性成分の分散、溶解又は拡張放出のための好適な代替剤、溶剤としての推進剤、及び場合により、ソルビタントリオレート、オレイン酸又はオリゴ乳酸の如き界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含む。
【０１３４】
懸濁製剤の乾燥粉末の使用の前に、当該薬物製品は、吸入によるデリバリーに好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粉にされる。これは、スパイラルジェット製粉、流動層ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体方法、高圧均質化又は噴霧乾燥の如き適切な細かく砕く方法により達成される。
【０１３５】
吸入器（ｉｎｈａｌａｒ）又は吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）内の使用のためのカプセル（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣからなる。）、ブリスター、及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物を含むために配合され得る、ここで好適な粉末ベースは、例えば、ラクトース又はでんぷんであり、性能調整剤は、例えば、ｌ−ロイシン、マンニトール又はマグネシウムステアレートである。当該ラクト−スは、無水又は一水和物の形態であって、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースである。
【０１３６】
細かい霧を製造するために電気流体力学を使用する霧吹き中の使用において好適な溶液製剤は、一作動につき１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含み得、及び当該作動量は、１μｌ〜１００μｌの範囲を変化し得る。典型的な製剤は、化学式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る択一的溶媒は、グリセロール、及びポリエチレングリコールを含む。
【０１３７】
メントール、及びレボメントールの如き好適な香味料、あるいはサッカリン又はサッカリンソジウムの如き甘味料は、吸入／鼻腔内投与を意図された本発明のこれらの製剤に添加され得る。
【０１３８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ポリ−ＤＬ−ラクチック−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して即時及び／又は調節放出とするために配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。
【０１３９】
本発明の化合物は、例えば、坐薬、ペッサリー又は浣腸剤の形態で、直腸的又は経膣的に投与され得る。ココアバターは、伝統的な坐薬ベースであるが、しかし適用に従って様々な代替物が使用され得る。
【０１４０】
直腸的／経膣的投与のための製剤は、即時、及び／又は調節放出とするために配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。
【０１４１】
本発明の化合物は、典型的には、等浸透圧のｐＨ調整された無菌食塩水中の微粉末化溶液又は懸濁液の滴の形態で、目又は耳にも直接的に投与され得る。眼球及び耳の投与に好適な他の製剤は、軟膏、生体分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生体分解性（例えば、シリコーン）の移植片、ウエハー、レンズ、及び微粒子、あるいは、ニオソーム又はリポソームの如き小胞システムを含む。架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸の如きポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロースの如きセルロースポリマー、あるいはゼラチンゴムの如きヘテロポリサッカリドポリマーは、ベンザルコニウムクロライドの如き保存料と共に組み入れられうる。かかる製剤は、イオントフォレシスによってもデリバリ−され得る。
【０１４２】
目／耳の投与のための製剤は、即時、及び／又は調節放出のために配合され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム放出を含む。
【０１４３】
本発明の化合物は、投与の上記態様のいずれかにおける使用のための溶解度、溶出速度、風味マスキング、生物学的利用能、及び／又は安定性を改良するために、シクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーの如き可溶性高分子成分と混合され得る。
【０１４４】
薬物シクロデキストリン複合体は、例えば、大抵の剤形及び投与経路として一般的に有用であることが見出される。含有物及び非含有物の両方が使用され得る。当該薬物との直接的錯体形成に代わるものとして、当該シクロデキストリンが、補助的添加剤、すなわち担体、希釈剤又は可溶化剤として使用され得る。これらの目的のために一般的に使用される大抵のものは、アルファ−、ベータ−、及びガンマ−シクロデキストリンであり、例えば、国際特許公開第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号、及び同第ＷＯ９８／５５１４８号に見られる。
【０１４５】
例えば特定の疾患又は症状を治療することを目的として、活性化合物の組み合わせを投与することが望まれるので、複数の医薬組成物であって少なくとも１つが本発明の化合物を含む当該複数の組成物が、便利なことに、当該組成物の併用投与に好適なキットの形状において混合され得ることは本発明の範囲内である。
【０１４６】
それ故、本発明のキットは、複数の別々の医薬組成物であって、少なくとも１つが本発明の化学式（Ｉ）の化合物を含むもの、及び容器、分割ボトル又は分割ホイルパケットの如き前記組成物を保持するための手段を含む。かかるキットの例は、タブレット、カプセルなどをパッケージするために使用されるよく知られたブリスターパックである。
【０１４７】
本発明のキットは、経口及び非経口の如き異なる剤形を投与すること、異なる投与間隔で別個の組成物を投与すること、又は互いに滴定することに特に好適である。規則等の順守のために、当該キットは、典型的に、投与の説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供する。
【０１４８】
人間の対象に投与するために、本発明の化合物の総１日量は、典型的に、投与モードに依存して、体重の約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲となる。当該総１日量は、単回投与又は１日中の分割投与で投与され得る。これらの用量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的人間対象に基づく。医師は、幼児及び高齢者の如きこの範囲外の体重の対象に対する用量を容易に決定し得るだろう。
【０１４９】
本明細書中に使用される用語「治療する」及び「治療」は、一時的に又は永続的に症状を軽減する、原因を除去すること、あるいは症状の発生を防ぐ又は遅らせることを意味する。当該用語「治療」は、原発性及び／又は続発性月経困難症に関連する症状及び障害の原因の軽減、除去（一時的又は永続的の両方）又は予防を含む。
【０１５０】
本発明の化合物は、以下に示されるスクリ−ニングにより試験され得る。
【０１５１】
１．０  Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ
１．１  膜画分
受容体結合アッセイを、ヒトＶ１Ａ受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ）から提供された細胞膜上で実施した。当該ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、ライセンス契約の下、Ｍａｒｃ  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏから提供された。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８が追加されたＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養混合物中、５％ＣＯ２を伴った湿気のある環境において３７℃で、規定通り維持した。細胞ペレットの大量調整のために、付着性ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、及び１５ｍＭのＨＥＰＥＳが追加されたＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養混合物の培地を含む８５０ｃｍ２のローラーボトルの９０〜１００％の密集度まで育てた。密集（コンフルエント）ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、氷冷ＰＢＳ中に集菌し、そして１０００ｒｐｍで遠心した。細胞ペレットを使用まで−８０℃で保存した。細胞ペレットを氷上で溶かし、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２からなる膜画分緩衝液中で均質化し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を追加した。当該細胞ホモジネ−トを、１０００ｒｐｍで、１０分間、４℃で遠心し、上清を除去し、氷上に保存した。残留ペレットを均質化し、前述同様、遠心した。上清を集め、２５０００×ｇ、３０分間、４℃で遠心した。当該ペレットを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、及び２０％のグリセロールからなる凍結緩衝液中に再懸濁し、そして使用まで−８０℃で少量ずつ保存した。蛋白質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬及び基準としてＢＳＡを使用して決定した。
【０１５２】
１．２  Ｖ１Ａフィルター結合
蛋白質の直線性、その後飽和結合試験を、膜の新たな各バッチに関して実施した。膜濃度を、曲線の直線部分で特異的結合を与えるように選択した。次いで、飽和結合試験を、［３Ｈ］−アルギニンバソプレシン、［３Ｈ］−ＡＶＰ（０．０５ｎＭ〜１００ｎＭ）の様々な濃度を使用して行い、Ｋｄ及びＢｍａｘを測定した。
【０１５３】
化合物を、ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ膜への［３Ｈ］−ＡＶＰの結合に関する効果について試験した（３Ｈ−ＡＶＰ；比放射能６５．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、及び０．０５％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液を有する１０％のＤＭＳＯの実用的な濃度に希釈した。２５μｌの化合物及び２５μｌの［３Ｈ］−ＡＶＰ、（膜バッチについて測定されたＫｄで又はＫｄ未満での最終濃度、典型的には０．５ｎＭ〜０．６ｎＭ）を、９６ウェル丸底ポリプロピレンプレートに添加した。当該結合反応を、２００μｌの膜の添加により開始し、当該プレートを、室温で６０分間、緩やかに振った。当該反応を、ペプチドの付着を予防するために０．５％のポリエチレンイミン中にあらかじめ浸された９６ウェルＧＦ／Ｂ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  Ｐｌａｔｅを介して、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用する急速ろ過により終えた。当該ろ過器を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、及び５ｍＭのＭｇＣｌ２を含む１ｍｌの氷冷洗浄バッファーで３回洗浄した。当該プレートを乾燥させ、５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０（Ｐａｃｋａｒｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を、各ウェルに添加した。当該プレートを、密封し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）上でカウントした。非特異的結合（ＮＳＢ）を、１μＭの非標識ｄ（ＣＨ２）５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（［β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオニル，０−Ｍｅ−Ｔｙｒ２，Ａｒｇ８］−バソプレシン）（βＭＣＰＶＰ）（Ｓｉｇｍａ）を使用して測定した。放射性リガンドの結合データを、最少値を０％とする４つのパラメータロジスティック方程式を使用して分析した。傾きを自由に適合し、有効曲線として−０．７５と−１．２５の間に収めた。特異的結合を、平均総ｃｐｍから平均ＮＳＢｃｐｍを引くことにより計算した。試験化合物について、受容体に結合するリガンドの量を、％結合＝（サンプルｃｐｍ−平均ＮＳＢｃｐｍ）／特異的結合ｃｐｍ×１００として表示した。当該％結合を、試験化合物の濃度に対してプロットし、シグモイド曲線を適合させた。阻害解離定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）を使用して計算した、ここで、［Ｌ］はウェル内に存在するリガンドの濃度であり、及びＫｄはスキャッチャードプロット分析から得られた放射性リガンドの解離定数である。
【０１５４】
２．０  Ｖ１Ａの機能分析：ＦＬＩＰＲ（蛍光イメ−ジングプレートリーダー）（分子素子）によるＡＶＰ／Ｖ１Ａ−Ｒ媒介Ｃａ２＋可動化の阻害
細胞内カルシウム放出を、ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞において、ＦＬＩＰＲを使用して測定した、ここで当該ＦＬＩＰＲは受容体活性化に続くカルシウムの速やかな検出を可能とする。当該ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、ライセンス契約下、Ｍａｒｃ  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃａｓｅ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏより提供された。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、規定通り３７℃で、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８が追加されたＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ  Ｆ１２栄養混合物中、５％ＣＯ２を伴った湿気のある環境において３７℃で維持した。当該アッセイの前の午後に、細胞を、きれいな底を有する黒い滅菌９６ウェルプレートの１ウェルにつき２０，０００細胞の密度でまき、各ウェルの底からの細胞検査及び蛍光測定を可能とした。Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）及び２．５ｍＭのプロベネシドを含む洗浄バッファー、４μＭのＦｌｕｏ−３−ＡＭ（ＤＭＳＯ及びｐｕｒｏｎｉｃ酸）、［［分子プローブ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）］、及び２．５ｍＭのプロベネシドを含む細胞培養液からなるローディングダイを、アッセイの日に新たに製造した。
【０１５５】
化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、１％ＤＭＳＯを含むＤＰＢＳ、０．１％ＢＳＡ、及び２．５ｍＭのプロベネシドからなるアッセイバッファー中に希釈した。当該細胞を、５％ＣＯ２を伴う湿気のある環境に、３７℃で、１時間、１ウェルあたり１００μｌのローディングダイと一緒に、インキュベートした。当該ダイを載せた後、当該細胞を、Ｄｅｎｌｅｙプレート洗浄器（ウォッシャー）を使用して、１００μｌの洗浄バッファーにて３回洗浄した。１００μｌの洗浄バッファーを各ウェル内に残した。ＦＬＩＰＲを使用して細胞内蛍光発光を測定した。蛍光発光の読み取りを、２ｓ間隔で入手し、３０ｓ後に試験化合物の５０μｌが添加された。次いで、２ｓ間隔の追加の１５５回の測定を実施し、いずれかの化合物のアゴニスト活性を検出した。アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）の５０μｌを、次いで、添加し、最終アッセイ量は２００μｌだった。
【０１５６】
さらに蛍光発光の読み取りを１ｓ間隔で１２０ｓに渡り回実施した。応答を蛍光強度（ＦＩ）の頂点として測定した。薬理的特性について、定常的ＦＩを、各蛍光応答から差し引いた。ＡＶＰの用量反応カーブについて、各応答を、その列内のＡＶＰの最も高い濃度に対する応答の％として表示した。ＩＣ５０の測定について、各応答を、ＡＶＰに対する応答の％として表示した。ＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して、修正されたＫｂ値に転換した、ここで当該方程式は、アゴニスト濃度［Ａ］、アゴニストＥＣ５０、及び傾き：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（２＋［Ａ］／Ａ５０］ｎ）１／ｎ−１であって、［Ａ］がＡＶＰの濃度であり、Ａ５０が用量反応曲線からのＡＶＰのＥＣ５０であり、ｎ＝ＡＶＰ用量反応曲線の傾きである、を考慮に入れた。
【０１５７】
本発明の化合物は、より強力な有効性を有し、より長時間作用し、広範囲の活性を有し、より安定的であり、より少ない副作用を有し又はより選択的であり、又は先行技術の化合物よりも有用な特性を有し得る。
【０１５８】
それ故、本発明は、以下を提供する：
（ｉ）化学式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体；
（ｉｉ）化学式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体の製造方法；
（ｉｉｉ）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に、化学式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体を含む医薬製剤；
（ｉｖ）薬剤としての使用のための、化学式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体又はそれらの組成物；
【０１５９】
（ｖ）攻撃性、アルツハイマー病、拒食症、不安神経症、不安神経症障害、喘息、アテローム動脈硬化症、自閉症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認識力障害、クッシング病、うつ病、真性糖尿病、月経困難症（原発性、及び続発性）、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内膜症、消化器疾患、緑内障、婦人性疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎臓毒性、インシュリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全、男性又は女性の性機能障害、敗血性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖道感染又は尿石症の治療用薬剤の製造ための、化学式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体又はそれらの組成物の使用;
【０１６０】
（ｖｉ）前記疾患又は障害が、不安神経症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、ナトリウム過剰血症を含む）、月経困難症（原発性、及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）又はレイノー病である（ｖ）に記載の使用；
（ｖｉｉ）前記疾患又は障害が月経困難症（原発性、及び続発性）である（ｖ）に記載の使用;
【０１６１】
（ｖｉｉｉ）攻撃性、アルツハイマー病、拒食症、不安神経症、不安神経症障害、喘息、アテローム動脈硬化症、自閉症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、ナトリウム過剰血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認識力障害、クッシング病、うつ病、真性糖尿病、月経困難症（原発性、及び続発性）、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内膜症、消化器疾患、緑内障、婦人性疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎臓毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全、男性又は女性の性機能障害、敗血性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿生殖道感染又は尿石症の治療のための哺乳類の治療方法であって、化学式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるそれらの誘導体又はそれらの組成物の有効量により当該哺乳類を治療することを含む前記方法；
【０１６２】
（ｉｘ）前記疾患又は障害が、不安神経症、心臓血管疾患（狭心症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、ナトリウム過剰血症を含む）、月経困難症（原発性、及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗り物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（関節リウマチを含む）、中間痛、子癇前症、早漏、早産（早期陣痛）又はレイノー病である、（ｖｉｉ）に記載の方法；
（ｘ）前記疾患又は障害が、月経困難症 （原発性、及び続発性）である、（ｖｉｉ）に記載の方法；
【０１６３】
（ｘｉ）月経困難症（原発性及び／又は続発性）を治療するための、化学式（Ｉ）の化合物と経口避妊薬との組み合わせの使用；
（ｘｉｉ）月経困難症（原発性及び／又は続発性）を治療するための、化学式（Ｉ）の化合物とＰＤＥ阻害剤との組み合わせの使用；
【０１６４】
（ｘｉｉｉ）月経困難症（原発性及び／又は続発性）を治療するための、化学式（Ｉ）の化合物とＮＯ供与体との組み合わせの使用；
（ｘｉｉｉ）月経困難症（原発性及び／又は続発性）を治療するための、化学式（Ｉ）の化合物とＬ−アルギニンとの組み合わせの使用；
（ｘｉｉｉ）月経困難症（原発性及び／又は続発性）を治療するための、化学式（Ｉ）の化合物とＣＯＸ阻害剤との組み合わせの使用。
【実施例】
【０１６５】
本発明は、以下の調整及び実施例により例証される。
【０１６６】
調整１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボキシレート
【化２１】
2008510789.tif 000023
【０１６７】
亜鉛粉末（１０．５０ｇ、１６０．６０ｍｍｏｌ）を、２Ｍの塩酸（２５ｍＬ）に添加し、そして得られた懸濁液を２０分間撹拌した。次いで、ろ過し、そして、水（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空オ−ブン内で２４時間乾燥した。当該乾燥された亜鉛を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に懸濁し、そして１，２−ジブロモエタン（２７７μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、６５℃まで５分間温め、次いで室温まで冷ましておき、その後、トリメチルシリルクロライド（４０６μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応物を、室温で４５分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔブチル４−ヨ−ドピペリジン−１−カルボキシレート（Ｓｙｎｌｅｔｔ,４，３７９，１９９８）（１０g，３２．１ｍｍｏｌ）及びヒドロキノン（１７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、その後、１５０℃に３０分間加温した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（３．０６ｍＬ、３２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４４グラム、１．５７ｍｍｏｌ）の５ｍｏｌ％、１０ｍｏｌ％のＰ−（２−フリル）３（７４７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして当該反応物を６５℃で２４時間加熱した。
【０１６８】
当該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介してろ過し、そして水（５００ｍＬ）で希釈した。次いで、ジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。当該有機層を、ブラインと混合及び洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し粗残留物を得た。溶出剤としてジエチルエーテル：ペンタン（５０：５０〜１００：０）を使用するシリカゲルに関するカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色油のような生成物、１．９ｇ（２３％）を得た。
【０１６９】
【化２２】
2008510789.tif 000024
【０１７０】
調整２：２−ピペリジン４−イルピリジン
【化２３】
2008510789.tif 000025
【０１７１】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の調整１からの化合物（２．０４ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し、そして、当該反応物を、室温で２７時間撹拌したままにした。次いで、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、その後、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、そして、当該反応物をさらに３時間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、そして、得られた黄色粉末をエチル酢酸塩と共にひいて粉にした。次いで、当該残留物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして、アンモニア希溶液を添加した。相に分離し、そして、当該水相をジクロロメタンで抽出した。当該混合された有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し、栗色油のような表題の生成物、１．２７ｇ（１００％）を得た。
【０１７２】
【化２４】
2008510789.tif 000026
【０１７３】
調整３：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロアニリン
【化２５】
2008510789.tif 000027
【０１７４】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロフェニルメタノールの撹拌溶液（１１．１ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（５．２７ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１０．６２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。当該反応混合物を２４時間撹拌した。ついで、イミダゾール（５２８ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．０６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、当該固形物をろ過して除き、そして、ジエチルエーテルで洗浄（２×２０ｍＬ）し、そして、ろ液を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し、茶色油のような生成物、１８．８３ｇ（９８％）を得た。
【０１７５】
【化２６】
2008510789.tif 000028
【０１７６】
調整４：ｔｅｒｔ−ブチル［（５−クロロ−２−イソチオシアナトベンジル）オキシ］ジメチルシラン
【化２７】
2008510789.tif 000029
【０１７７】
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の、調整３からのアニリン溶液（８５．９ｇ、３１６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（７６．５ｍＬ、５４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、全溶液を−６℃まで冷却した。次いで、チオホスゲン（２３．３ｍＬ、３０５．８ｍｍｏｌ）を、２．５時間超かけて滴下した。当該添加の完了後、当該溶液を水（４５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。当該有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し、粗残留物を得た。溶出剤としてペンタンを使用するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色油のような生成物、８１．９ｇ（８３％）を得た。
【０１７８】
【化２８】
2008510789.tif 000030
【０１７９】
調整５：Ｎ−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボチオアミド
【０１８０】
【化２９】
2008510789.tif 000031
【０１８１】
エタノール（３０ｍＬ）中の調整２からの化合物（１．３９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、調整４からの化合物（２．６９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、当該混合物を６６時間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、粗残留物を得た。そして、当該粗残留物を、ジクロロメタンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、溶出剤としてエチル酢酸塩を使用し、所望の生成物、３．３５ｇ（８２％）を得た。 
【０１８２】
【化３０】
2008510789.tif 000032
【０１８３】
調整６：Ｎ−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルビミドチオ酸（ｃａｒｂｉｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）
【化３１】
2008510789.tif 000033
【０１８４】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の調整５からの化合物（３．３２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ポタシュ−ムｔｅｒｔ−ブトキシド（８６２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、メチルｐ−トルエンスルホナート（１．３０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１０分後、ＴＬＣ分析により出発材料が残留していることが示され、それ故、追加のメチルｐ−トルエンスルホナート（１１９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物をさらに５分間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、そして、当該残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。当該有機層を分離し、当該溶媒を真空下で除去し、そして、当該残留物をジクロロメタンと共沸混合し、定量的産生における油のような生成物を得た。
【０１８５】
【化３２】
2008510789.tif 000034
【０１８６】
調整７：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドラジノ−２−オキソエチルカルバマート
【化３３】
2008510789.tif 000035
【０１８７】
メチル（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシナート（８．５４ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジンヒドラート（４．４ｍＬ、９０．５ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応物を還流下で１６時間加熱した。当該溶媒を、真空で除去し、そして、当該残留物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。相に分離し、当該水相を低容量に真空で蒸発させ、５％のジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。当該有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、真空で濃縮し、白色結晶性固体の生成物、５．２７ｇ（６２％）を得た。
【０１８８】
【化３４】
2008510789.tif 000036
【０１８９】
調整８：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］−５−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル｝カルバマート
【化３５】
2008510789.tif 000037
【０１９０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の調整６からの化合物（３．４２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、調整７の化合物（２．６２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の化合物を添加し、その後、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして、当該溶液を２４時間還流した。当該反応物を、アンモミア希溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。相に分離した。当該有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして真空で濃縮した。粗残留物を、エチルアセテ−トを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、溶出剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）により、白色の泡のような所望の生成物、１．４４ｇ（３４％）を得た。
【０１９１】
【化３６】
2008510789.tif 000038
【０１９２】
調整９：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル｝カルバマート
【化３７】
2008510789.tif 000039
【０１９３】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の調整８からの化合物（１．４２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（６４６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、飽和ソジウムヒドロゲンカルボナートの溶液（２０ｍＬ）を添加し、当該反応物を、さらに３０分間撹拌した。相に分離し、そして当該有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し、粗残留物を得た。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物、９２９ｍｇ（８０％）を得た。
【０１９４】
【化３８】
2008510789.tif 000040
【０１９５】
調整１０：２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−５−クロロベンジル  メタンスルホナート
【化３９】
2008510789.tif 000041
【０１９６】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の調整９からの化合物（１．８９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（７９２μＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロライド（３５２μＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌の３０分間の後、第２部分のトリエチルアミン（７９２μＬ、５．６８ｍｍｏｌ）、そしてメタンスルホニルクロライド（３５２μＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１５分後、当該反応液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。当該溶液を真空で濃縮し、粗残留物を得た。そして、溶出剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡のような生成物、６６０ｍｇ（３０％）を得た。
【０１９７】
【化４０】
2008510789.tif 000042
【０１９８】
調整１１：エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシナート
【化４１】
2008510789.tif 000043
【０１９９】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエチルＮ−メチルグリシナート（１０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（９．１ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した（そして、白色沈殿の形成を生じた。）。当該溶液をろ過した。当該ろ液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルビナート（１４．０８ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、当該反応混合物を６６時間撹拌した。ついで、当該反応物を、水で（２×１００ｍＬ）、ブラインで（５０ｍＬ）洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空内の濃縮により、油のような生成物、１４．５１ｇ（１００％）を得た。
【０２００】
【化４２】
2008510789.tif 000044
【０２０１】
調整１２：ヒドラジノカルボニルメチル−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2008510789.tif 000045
【０２０２】
エタノール（１００ｍＬ）中の調整１１からの化合物（１４．５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジンヒドラート（３．２０ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、当該混合物を還流しながら２４時間加熱した。この時間の後、ヒドラジンヒドラートの第２部（３．２０ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、当該混合物を還流しながらさらに２４時間加熱した。当該溶媒を、真空で蒸発させ、粗残留物を得た。これを、ジエチルエーテルと水とに分配した。相に分離し、そして当該水相を、ジクロロメタンで抽出した。当該有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し、白色固形物のような生成物、１０．４４ｇ（７９％）を得た。
【０２０３】
【化４４】
2008510789.tif 000046
【０２０４】
調整１３：Ｎ−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］−４−フェニルピペリジン−１−カルボチオアミド
【化４５】
2008510789.tif 000047
【０２０５】
ジエチルエーテル中の調整４からの化合物（２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フェニルピペリジン（９５７ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして、当該混合物を６６時間撹拌した。４−フェニルピペリジン（６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そして当該反応物をさらに３０分間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、そして、当該残留物を、ジクロロメタンと共沸させ、泡のような生成物、２．９１ｇ（９８％）を得た。
【０２０６】
【化４６】
2008510789.tif 000048
【０２０７】
調整１４：Ｎ−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］−４−フェニルピペリジン−１−カルビミドチオ酸（ｃａｒｂｉｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）
【化４７】
2008510789.tif 000049
【０２０８】
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の調整１３からの化合物（２．８８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ポタシュ−ムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９２ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、メチルｐ−トルエンスルホナート（１．１５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、得られた混合物をさらに２４時間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、そして、残留物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分配した。当該有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、粗残留物を溶出剤としてペンタン：酢酸エチル（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、油のような純生成物、２．８７ｇ（９７％）を得た。
【０２０９】
【化４８】
2008510789.tif 000050
【０２１０】
調整１５：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル］−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル｝メチルカルバマート
【化４９】
2008510789.tif 000051
【０２１１】
ｎ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）中の調整１４からの化合物（２．７５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及び調整１２からの化合物（１．１６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．５ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応混合物を、１２０℃で１４時間加熱した。次いで、さらにヒドラジド（５５８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１．５時間後、当該反応物を冷却し、そして、当該溶媒を真空で除去し、粗残留物を得た。酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色油のような生成物、２．２３ｇ（６３％）を得た。
【化５０】
2008510789.tif 000052
【０２１２】
調整１６：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル｝メチルカルバマート
【化５１】
2008510789.tif 000053
【０２１３】
０℃でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の調整１５からの化合物（２．２３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム  フルオリド  トリヒドラート（１．１４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして、当該反応物を、０℃で２時間、撹拌した。当該反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、撹拌を１０分間続けた。相を分離し、当該水相を酢酸エチルを使用して抽出した。当該有機抽出物を、硫酸マグネシウムで混合、乾燥し、そして、真空で濃縮し、粗残留物を得た。溶出剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の泡のような生成物、１．１７ｇ（６４％）を得た。
【０２１４】
【化５２】
2008510789.tif 000054
【０２１５】
調整１７：２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］メチル｝−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−５−クロロベンジルメタンスルホナート
【化５３】
2008510789.tif 000055
【０２１６】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の調整１６からの化合物（１．１５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３７６μｌ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を、０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロライド（１７４μｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、当該反応物を１．５時間撹拌した。次いで、当該反応物を、２０℃まで温め、トリエチルアミン（３７６μｌ、２．７０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロライド（１７４μｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１．５時間後、当該反応物を水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、次いで、ブラインで洗浄し（２０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、真空で乾燥した。溶出剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の泡のような生成物、９１１ｍｇ（６９％）を得た。
【０２１７】
【化５４】
2008510789.tif 000056
【０２１８】
調整１８及び調整１９：ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝メチル）−４−クロロフェニル]−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−3−イル]メチル｝カルバマート
【化５５】
2008510789.tif 000057
【０２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル]−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル]メチル｝カルバマート
【化５６】
2008510789.tif 000058
【０２２０】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の調整１４からの化合物（６．４ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、化合物７からの化合物（４．５８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応混合物を、還流しながら１６時間加熱した。次いで、当該反応物を、２０℃まで冷却し、そして、０．８８アンモニア溶液（２０ｍＬ）を添加し、そして、当該混合物を激しく撹拌した。相を分離し、そして、当該水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。当該有機抽出物を、混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、真空で濃縮し、粗残留物を得た。酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、調整１８の所望の生成物、２．７０ｇ（３４％）を得た。
【０２２１】
【化５７】
2008510789.tif 000059
【０２２２】
さらなる溶出により、調整１９の化合物、２．７ｇ（３４％）を回収した。
【化５８】
2008510789.tif 000060
【０２２３】
調整２０：２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−５−クロロベンジルメタンスルホナート
【化５９】
2008510789.tif 000061
【０２２４】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の調整１９からの化合物（３．４７ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を、０℃まで冷却し、そして、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸無水物（１．４４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応物を３０分間撹拌した。当該反応物を、水で希釈し、相を分離し、そして、当該有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、真空で濃縮し、生成物、３．７４ｇ（９４％）を得た。
【０２２５】
【化６０】
2008510789.tif 000062
【０２２６】
実施例１：８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
【化６１】
2008510789.tif 000063
【０２２７】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の調整１０からの化合物（６５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。当該反応混合物を、２４時間、室温で撹拌し、そして、当該溶媒を真空で蒸発させた。得られた白色固形物を、アンモニウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。相を分離し、そして、当該水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。当該有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で混合及び洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、真空で濃縮した。溶出剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色結晶性固体、７５２ｍｇ（５９％）を得た。
【０２２８】
【化６２】
2008510789.tif 000064
【０２２９】
実施例２：８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
【化６３】
2008510789.tif 000065
【０２３０】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１からの化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１４２μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ソジウムトリアセトキシボロヒドライド（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を、室温で５時間撹拌し、次いで、ソジウムトリアセトキシボロヒドライド（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そして、当該混合物を５分間激しく撹拌した。相を分離し、当該有機相を真空で蒸発させ、粗残留物を得て、酢酸エチル、次いで、ジエチルエーテルで２度共沸し、白色固体のような所望の生成物、６３ｍｇ（６１％）を得た。
【０２３１】
【化６４】
2008510789.tif 000066
【０２３２】
実施例３：８−クロロ−５−（メチルスルホニル）−１−（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４]ベンゾジアゼピン
【化６５】
2008510789.tif 000067
【０２３３】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１からの化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（５４．４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。当該溶液を０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロライド（２４μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応物を、さらに４５分間撹拌した。次いで、当該反応混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、５分間、激しく撹拌した。相を分離し、当該有機相を真空で濃縮し、粗残留物を得て、酢酸エチルで共沸し、結晶性固体のような生成物、７８ｍｇ（６５％）を得た。
【化６６】
2008510789.tif 000068
【０２３４】
実施例４：８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
【化６７】
2008510789.tif 000069
【０２３５】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の調整１７からの化合物（９１１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍの塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。当該反応混合物を、室温で２時間撹拌し、そしてジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。次いで、当該混合物を、氷浴（アイスバス）内で冷却し、トリエチルアミンを使用してｐＨ９に調整した。次いで、５０℃で２４時間加熱した。当該溶媒を真空で除去し、粗残留物を得て、水中に懸濁し、酢酸エチルで抽出（２×１０ｍＬ）した。当該有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で混合し洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。溶出剤として酢酸エチル及び次いでジクロロメタン：メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色結晶性固体のような所望の生成物、３４３ｍｇ（５７％）を得た。
【０２３６】
【化６８】
2008510789.tif 000070
【０２３７】
実施例５：８−クロロ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
【化６９】
2008510789.tif 000071
【０２３８】
ジオキサン（５０ｍＬ）中の調整２０からの化合物（３．７４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２６ｍＬ）を添加し、反応物を、室温で２４時間撹拌した。当該溶媒を真空で除去し、残留物をジクロロメタンと２Ｍのソジウムヒドロキシドとに分配した。相を分離し、当該有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、黄色ゴムを得た。当該粗残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に再懸濁し、トリエチルアミン（２．７２ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして、当該溶液を、２０時間、還流しながら加熱した。当該溶媒を真空で除去し、そして、残留物を、水と酢酸エチルとに分配した。相を分離し、そして、当該水相を、２Ｍのソジウムヒドロキシド溶液で塩基性化し、そして、ジクロロメタンで抽出した。当該有機抽出物を、ブラインで混合及び洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空で濃縮し、粗残留物を得た。酢酸エチル及び次いでジクロロメタン／メタノール／０．８アンモニア（９０：１０：１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物、６７０ｍｇ（２７％）を得た。
【０２３９】
【化７０】
2008510789.tif 000072
【０２４０】
実施例６:８−クロロ−５−（メチルスルホニル）−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
【化７１】
2008510789.tif 000073
【０２４１】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例５からの化合物（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。当該反応物を０℃まで冷却し、そして、メタンスルホニルクロライド（４８．９μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を、室温で１時間撹拌し、そして、水（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そして当該有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空で濃縮し、そして酢酸エチルで共沸し、白色結晶性固体のような生成物、１９６ｍｇ（７６％）を得た。
【０２４２】
【化７２】
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【０２４３】
実施例７：５−アセチル−８−クロロ−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
【化７３】
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【０２４４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例５からの化合物（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。当該溶液を、０℃まで冷却し、そして、無水酢酸（５９．６μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、当該反応混合物を１時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして相を分離した。当該有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空で濃縮した。当該残留物を、酢酸エチルで共沸し、白色結晶性固体のような生成物、２０６ｍｇ（９３％）を得た。
【０２４５】
【化７４】
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【０２４６】
実施例８：８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４Ｈ−［１，２，４]トリアゾロ［４，３−ａ]［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−スルホンアミド
【化７５】
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【０２４７】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例５（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）からの化合物の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１８．８μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、その後、ジメチルスルファモイルクロライド（８４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、当該反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、ジメチルスルファモイルクロライド（８４μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして、当該反応物をさらに７２時間撹拌した。当該反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そして相を分離した。当該有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空で濃縮し、粗残留物を得た。溶出剤として酢酸エチル及び次いでジクロロメタン：メタノール（９５：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色結晶性固体のような生成物、２１７ｍｇ（６３％）を得た。
【０２４８】
【化７６】
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【０２４９】
実施例９：
上記例証された化合物の全ては、上記のようなスクリーニング１．０（Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ）において試験されたとき、３０ｎＭ未満のＫｉ値を示した。特異的化合物の例を、表２に示す。
【０２５０】
【表１】
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【国際調査報告】
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