(57)【要約】  従来法と比較したとき、より高い純度と収率を伴うモルフィナン類の製造方法が記載されている。特に、その方法は、高収率であり、かつ数種のプロセス不純物を実質的に含まない、レボルファノール、レボルファノール酒石酸塩およびレボルファノール酒石酸塩二水和物の製造に使用し得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性−有機溶媒混合物中にモルフィナンの水和した塩を溶解すること（ここで、水性−有機溶媒の混合物中の有機溶媒は、約８５％（ｗ／ｗ）ないし約１００％（ｗ／ｗ）の濃度である）および、
モルフィナンを結晶化すること（ここで、モルフィナンは実質的に無水である）、
を含む、モルフィナンまたはその塩の精製方法。
【請求項２】
該有機溶媒が約８５％（ｗ／ｗ）ないし約９８％（ｗ／ｗ）の濃度である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該有機溶媒が約８８％（ｗ／ｗ）ないし約９５％（ｗ／ｗ）の濃度である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該有機溶媒が約９５％（ｗ／ｗ）の濃度である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該有機溶媒が、水溶性ニトリル、水溶性ケトン、水溶性アルコール、水溶性エーテル、グリムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該水溶性ニトリルがアセトニトリルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該水溶性ケトンがアセトンである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
該水溶性アルコールが、メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソ−プロピルアルコールの少なくとも１つから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
該水溶性アルコールがイソ−プロピルアルコールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該水溶性エーテルがＴＨＦである、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
該水溶性グリムがジグリムである、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
該モルフィナンがレボルファノールまたはレボルファノール酒石酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該モルフィナンの水和した塩が、レボルファノール二水和物またはレボルファノール酒石酸塩二水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
実質的に無水のモルフィナンを水に溶解すること、および、
該モルフィナンの水和した塩を結晶化すること、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
該実質的に無水のモルフィナンを、水に溶解する前に乾燥させることをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
レボルファノール酒石酸塩二水和物を約９５％（ｗ／ｗ）のイソ−プロピルアルコールに溶解すること、
無水レボルファノール酒石酸塩を結晶化すること；
無水レボルファノール酒石酸塩を水に溶解すること；および、
レボルファノール酒石酸塩二水和物を結晶化すること、
を含む、レボルファノール酒石酸塩二水和物の精製方法。
【請求項１７】
粗製のレボルファノール酒石酸塩二水和物を、約９５％（ｗ／ｗ）のイソ−プロピルアルコールに溶解すること、
無水レボルファノール酒石酸塩を結晶化すること；
無水レボルファノール酒石酸塩を水に溶解すること；および、
レボルファノール酒石酸塩二水和物を結晶化すること、
により産生される、レボルファノール酒石酸塩二水和物。
【請求項１８】
２−ブロモレボルファノールを実質的に含まない、請求項１７に記載のレボルファノール酒石酸塩二水和物。
【請求項１９】
１０−ケトレボルファノールを実質的に含まない、請求項１７に記載のレボルファノール酒石酸塩二水和物。
【請求項２０】
レボルファノールの第四級メチルアンモニウム塩を実質的に含まない、請求項１７に記載のレボルファノール酒石酸塩二水和物。
【請求項２１】
３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩を、水性臭化水素酸と反応させ、水性レボルファノール臭化水素酸塩を産生すること；
レボルファノール臭化水素酸塩を、水酸化アンモニウム、クロロホルム、イソプロパノールおよび水を含む混合物で中和し、水層および、レボルファノールおよびレボルファノール臭化水素酸塩の有機層を形成させること；
有機層を水溶性アミン塩基で少なくとも２回抽出すること；
レボルファノールを単離すること、
を含む、レボルファノールの合成方法。
【請求項２２】
該有機層の抽出が過剰の臭化物イオンを有機層から除去する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
水溶性アミン塩基が水酸化アンモニウムを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
有機層を水溶性アミン塩基で２回ないし５回抽出する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
有機層を水溶性アミン塩基で３回または４回抽出する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
有機層を水溶性アミン塩基で４回抽出する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩を、水性臭化水素酸と反応させ、水性レボルファノール臭化水素酸塩を産生すること；
レボルファノール臭化水素酸塩を、水酸化アンモニウム、クロロホルム、イソプロパノールおよび水を含む混合物で中和し、水層および、レボルファノールおよびレボルファノール臭化水素酸塩の有機層を形成させること；
該有機層を水溶性アミン塩基で少なくとも２回抽出すること；
レボルファノール酒石酸塩を単離すること；および、
レボルファノール酒石酸塩を、水性−有機溶媒の混合物から結晶化すること（ここで、水性−有機溶媒の混合物中の有機溶媒は、約８５％ないし約１００％の水性有機溶媒の濃度である）、
を含む、レボルファノール酒石酸塩の合成方法。
【請求項２８】
３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩を、水性臭化水素酸と反応させ、水性レボルファノール臭化水素酸塩を産生すること；
レボルファノール臭化水素酸塩を、水酸化アンモニウム、クロロホルム、イソプロパノールおよび水を含む混合物で中和し、水層および、レボルファノールおよびレボルファノール臭化水素酸塩の有機層を形成させること；
該有機層を水溶性アミン塩基で少なくとも２回抽出すること；
レボルファノール酒石酸塩を単離すること；および、
レボルファノール酒石酸塩を、水性-有機溶媒の混合物から結晶化すること（ここで、水性−有機溶媒の混合物中の有機溶媒は、約８５％ないし約１００％の水性有機溶媒の濃度である）、
無水レボルファノール酒石酸塩を単離すること；および、
レボルファノール酒石酸塩二水和物を水性溶媒から結晶化すること、
を含む、レボルファノール酒石酸塩二水和物の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００４年８月１７日に出願された米国仮出願番号６０／６０２,１９５への優先権を主張し、その内容を全体的に本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
レボルファノール（ＣＡＳ Ｎｏ.：７７−０７−６）およびレボルファノール酒石酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ.：１２５−７２−４）は、モルフィナン類として知られる化合物のクラスに属する周知の麻薬製オピオイド鎮痛薬である。これらの化合物の構造を次に示す。
【化１】
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【０００３】
レボルファノールおよびレボルファノール酒石酸塩は、従来、３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩から製造された。３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩を、水性臭化水素酸と反応させてメトキシ基をヒドロキシルで置き換える。３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩を水酸化アンモニウムで中和し、粗製レボルファノールを形成する。形成された粗製レボルファノールは、無水レボルファノールに変換できるか、または、水性酒石酸と反応させてレボルファノール酒石酸塩およびレボルファノール酒石酸塩二水和物（ＣＡＳ Ｎｏ.：５９８５−３８−６）を形成させることができる。
【０００４】
従来の製造方法を用いる多くの挑戦の１つは、不純物の存在を最小化または排除するためのものである。レボルファノール、レボルファノール酒石酸塩およびレボルファノール酒石酸塩二水和物は薬物として指定されているので、最低レベルの不純物を含有する形態でそれらを製造する必要がある。
【０００５】
従って、当分野では、レボルファノール、レボルファノール酒石酸塩およびレボルファノール酒石酸塩二水和物の合成に使用される従来法により産生される望まざる不純物を低減または排除する新しい方法を開発する必要がある。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要旨
本発明のある態様は、モルフィナン類および構造的に関連する化合物の合成方法を対象とする。
本発明の他の態様は、レボルファノール、レボルファノール酒石酸塩またはレボルファノール酒石酸塩二水和物の産生方法の改良を対象とする。
本発明のまた他の態様は、レボルファノール、レボルファノール酒石酸塩またはレボルファノール酒石酸塩二水和物からの不純物の除去方法を対象とする。
本発明のさらなる態様は、不純物の量が低減されたレボルファノール、レボルファノール酒石酸塩またはレボルファノール酒石酸塩二水和物を対象とする。
本発明の他の態様、特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面から明らかになるであろう。
【０００７】
図面の簡単な説明
図１は、レボルファノール、レボルファノール酒石酸塩およびレボルファノール酒石酸塩二水和物の製造の従来法を示す。
図２は、本発明によるレボルファノール、レボルファノール酒石酸塩およびレボルファノール酒石酸塩二水和物の製造方法を示す。
【０００８】
詳細な説明
従来のレボルファノール、レボルファノール酒石酸塩およびレボルファノール酒石酸塩二水和物の製造方法は、３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナンで出発する。３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩を、５０％より少ないＨＢｒを含有する水性ＨＢｒ溶液と反応させる。この反応は、３−メトキシ基を３−ヒドロキシ基で置き換え、ＨＢｒの溶液中にレボルファノールを産生する。ＮＨ４ＯＨを使用してこの溶液を中和し、クロロホルムとイソプロパノールの混合物で抽出する。最後にレボルファノールが有機層中に存在し、抽出できる。レボルファノール酒石酸塩が望ましいならば、粗製の固体状レボルファノールをイソプロパノールに溶解し、酒石酸を添加する。６６％水性イソプロパノールからのレボルファノール酒石酸塩の結晶化は、レボルファノール酒石酸塩二水和物をもたらす。
【０００９】
従来法のある大問題は、レボルファノール酒石酸塩二水和物の収率が低い（６０％より低い）ことである。故に、従来法は、第１回収物の母液からも生成物を回収した。第２回収物の生成物を析出させ、単離し、第１回収物の結晶と合わせ、再結晶し、最終生成物を得る（図１）。
【００１０】
もう１つの大問題は、従来法が、数種の望まざる不純物を含有する最終生成物を産生することであった。一旦これらの不純物が従来の合成方法で生成されると、それらは、最終生成物に組み込まれる。標準的な再結晶法は、これらの不純物を最終生成物から除去しない。
【００１１】
まとめると、従来法は、低い収率であり、かつ、望まざる不純物を含む生成物を産生する。
【００１２】
本発明による方法は、クロマトグラフィーによる純度およびアッセイにより評価される通り、より高品質な生成物を産生する。さらに、本発明の２段階の結晶化は、２−ブロモレボルファノール（bomolevorphanol）および１０−ケトレボルファノールを含む数種の製造工程由来不純物を効果的に除去する。最後に、水溶性アミン塩基での連続的抽出を含む本発明による方法は、生成物の収率を改善する。換言すれば、本発明の方法は、より純粋な生成物をより高い収率で産生する。
【００１３】
本発明による方法の一例は、ハロゲン酸の水性溶液中の３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩の混合物で出発し、３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩を形成させる。例には、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩが含まれる。水中の酸の濃度は、５％ないし９５％、好ましくは２５％ないし７５％、最も好ましくは約５０％の範囲で変動できる。好ましい実施態様では、４８％ＨＢｒを使用する。
【００１４】
場合により、混合物を好ましくは還流に加熱し、その後、好ましくは室温より低い温度に、より好ましくは約２０℃の温度に冷却する。水、アミン塩基、好ましくは水酸化アンモニウム、ハロゲン化溶媒、好ましくはクロロホルム、および低級アルコール、好ましくはイソプロパノールの混合物を合わせ、得られる混合物を２層に安定させる。アミン塩基溶液、好ましくは水中の水酸化アンモニウムによる有機層の抽出後、低級アルコール、好ましくはイソプロパノールを合わせ、得られる混合物を好ましくは加熱する。
【００１５】
本発明のある実施態様では、本方法は、水溶性アミン塩基、好ましくは水酸化アンモニウムによる１回より多い有機層の連続的抽出を含み、収量を増加させる。有機層の抽出は、過剰の臭化物イオンを有機層から除去する。好ましい実施態様では、２ないし５回、より好ましくは、３または４回、最も好ましくは４回、有機層を水溶性アミン塩基で抽出する。
【００１６】
酒石酸の溶液を添加し、レボルファノール酒石酸塩を晶出させる。溶液を、好ましくは加熱し、より好ましくは、約３５℃ないし約６５℃、最も好ましくは約４０℃ないし５０℃の温度に加熱する。ある実施態様では、レボルファノール酒石酸塩の結晶化は、水性−有機性溶媒の混合物中で起こる。本発明の実施態様は、約８０％ないし約１００％の水性イソプロパノール、好ましくは８５％ないし９８％の水性イソプロパノール、より好ましくは約８８％ないし約９５％の水性イソプロパノール、最も好ましくは約９５％の水性イソプロパノールの溶媒混合物を使用する。他の実施態様では、この結晶化の生成物は、実質的に無水の、好ましくは完全に無水の、レボルファノール酒石酸塩結晶である。
【００１７】
所望の生成物がレボルファノール酒石酸塩二水和物である場合、レボルファノール酒石酸塩の結晶を水和させる。本発明のある実施態様では、レボルファノール酒石酸塩の湿ったケーキを、水和反応の前に乾燥させる。レボルファノール酒石酸塩は、オーブン中で結晶に空気を流すことにより、または、固体から溶媒を除去するために知られている任意の他の技法により、乾燥し得る。レボルファノール酒石酸塩を水和させるには、水を含有する溶媒にそれを懸濁する。得られる混合物を、好ましくは５０℃ないし約１１０℃、より好ましくは約６５℃ないし約９５℃、最も好ましくは約８０℃の温度範囲に加熱し、レボルファノール酒石酸塩を溶解する。好ましい実施態様では、溶液に活性炭を添加し、約５分間ないし約６０分間、好ましくは約１５分間ないし約４５分間の時間にわたり撹拌する。混合物を、好ましくは３０℃ないし約７５℃、より好ましくは約４５℃ないし約６５℃、最も好ましくは約６０℃の温度範囲に冷却する。好ましい実施態様では、混合物を、好ましくは−１０℃ないし約２５℃、より好ましくは約−５℃ないし約１５℃、最も好ましくは約０℃ないし５℃の温度範囲の２回目の冷却に付す。得られるレボルファノール酒石酸塩二水和物の結晶を乾燥し得る（図２）。
【００１８】
産生された生成物を、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、顕微鏡（ＭＩＣＲ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、赤外線（ＩＲ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および粒径分析（ＰＴＳＺ）を含む様々な技法を使用して分析した。これらの技法の全ては、本発明により産生された生成物の形態が、従来法により産生されたものと類似していることを示す。
【００１９】
アセトニトリル、アセトンおよび他の水溶性ケトン類、水溶性アルコール類、ＴＨＦおよび他の水溶性エーテル類、ジグリムおよび他のグリム類、およびこれらの混合物を含むいかなる水溶性有機溶媒も、レボルファノール、レボルファノール酒石酸塩またはレボルファノール酒石酸塩二水和物の結晶化に使用し得る。適するアルコール類の例には、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソ−ブチルアルコール、第三級ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、イソ−ペンチルアルコールおよびネオ−ペンチルアルコールが含まれる。好ましくは、アルコールは水溶液として使用され、その中でアルコールの濃度は８０％（ｗ／ｗ）より高い。無水形態からのレボルファノール酒石酸塩二水和物の再結晶は、好ましくは水中で行われる。しかしながら、他の溶媒または溶媒混合物を、それらが所望の純度、収率および水和度を有する生成物を与える限り、使用し得る。例えば、約７５％またはそれより低いアルコール濃度の水とアルコールの混合物を、レボルファノール酒石酸塩二水和物の結晶化に使用し得る。
【００２０】
本発明の方法を使用して、いかなるモルフィナンまたは構造的に関連するクラスの化合物をも産生し得る。好ましくは、本方法を使用して、以下の化合物の少なくとも１種を産生する：レボルファノール、レボルファノール酒石酸塩またはレボルファノール酒石酸塩二水和物。最も好ましくは、本方法を使用して、レボルファノール酒石酸塩二水和物を産生する。
【実施例】
【００２１】
実施例１：レボルファノール酒石酸塩二水和物の産生
フラスコに固体の３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩（５２.０ｇ）を入れた。この固体に、水性４８％ＨＢｒ（２.９１ｇ／ｇ、１５１ｇ）を添加した。混合物を、蒸気空間の継続的な窒素パージ下で、２.５時間還流（約１２５℃）に加熱した。次いで、反応を２０℃に冷却し、温度を２０℃ないし３０℃に維持する速度で、水（１.７１ｇ／ｇ、８８.９ｇ）、水酸化アンモニウム（３０％、１.１２ｇ／ｇ、５８.２ｇ）、クロロホルム（３.８１ｇ／ｇ、１９８ｇ）およびイソプロパノール（０.６６ｇ／ｇ、３４ｇ）の混合物に添加した。一旦添加が完了したら、混合物を１５分間撹拌した。混合物を２層に分離させた。
【００２２】
有機層（下層）を、ＮＨ４ＯＨ（５.２３Ｍ、１.３７ｇ／ｇ、７１.２ｍｌ）の溶液で２回抽出した。次いで、得られた有機層にイソプロパノールを添加して熱伝導を容易にし、固体のレボルファノールがリアクター中で形成されるのを防いだ。蒸留中にさらなるイソプロパノールを添加し、溶液を維持し、溶媒交換を容易にした。溶液の温度がイソプロパノールの沸点（約８２.２℃）と等しくなるまで混合物を蒸留した。溶液を冷却し、ＨＰＬＣでレボルファノールについてアッセイした。レボルファノールの標的濃度は、８.２７％ｗ／ｗであった。さらなるイソプロパノールをこの濃度まで添加するか、または、レボルファノールの量が８.２７％ｗ／ｗより多くなるまでさらに蒸留した。一旦この量に達したら、混合物の温度を６０℃にした。
【００２３】
酒石酸（０.４２７ｇ／ｇ、２２.２ｇ）と水（０.４２７ｇ／ｇ、２２.２ｇ）から５０％酒石酸溶液を調製し、約４０℃ないし約５０℃の温度まで温めた。温かい酒石酸溶液をレボルファノール／イソプロパノール混合物に添加した。添加完了後、混合物を約１５分間撹拌し、次いで７５℃に加熱し、この温度で約３０ないし約６０分間保持する。
【００２４】
レボルファノール酒石酸塩の結晶化は、温かい水性酒石酸溶液を添加してから数分以内に始まり、結晶化反応は、僅かに発熱性であった。混合物を約６０℃の温度に数分間保持し、結晶化が始まる間に温かい混合物が還流するのを防いだ。０℃ないし５℃に冷却し、短くとも６０分間この範囲に保持すると、結晶化過程が完了した。結晶を濾過し、約１ないし約２時間濾紙上で乾燥させた。
【００２５】
産生された結晶は、水を含有することがある。本発明の好ましい実施態様では、レボルファノール酒石酸塩の結晶は、水を含有しない。結晶が乾燥していなければ、生成物の総合的収率が悪くなる。
【００２６】
固体の無水レボルファノール酒石酸塩（６０.１ｇ）を水（２.２５ｇ／ｇ、１３５ｇ）に懸濁した。得られる混合物を窒素下で約８０℃に加熱した。それは、レボルファノール酒石酸塩の溶解をもたらした。炭（２０ｇ／ｋｇ、１.２ｇ）および濾過助剤（１０ｇ／ｋｇ、０.６ｇ）を熱い溶液に添加し、約２５分間撹拌し、窒素下で別のフラスコに濾過し、３０分間にわたり約６０℃に冷却した。これらの条件下で、レボルファノール酒石酸塩二水和物の結晶化が起こった。溶液をさらに０℃ないし５℃に冷却し、そこで短くとも６０分間保持した。真空濾過により結晶を集め、水（０.２５ｇ／ｇ、１５ｇ、５℃より低い）ですすぎ、５０℃で終夜乾燥させた。
【００２７】
レボルファノール酒石酸塩およびレボルファノール酒石酸塩二水和物の精製における重要な段階は、９５％（ｗ／ｗ）水性イソプロパノールからの再結晶であるが、十分に高い濃度のいかなるアルコールも使用し得る。上記で産生される粗製レボルファノール酒石酸塩二水和物を、好ましくは、９５％（ｗ／ｗ）水性イソプロパノールに溶解するが、有機成分が８０％（ｗ／ｗ）より多い量で存在するいかなる水性−有機溶媒混合物も使用し得る。得られる固体は、レボルファノール酒石酸塩の無水塩であり、それを単離し、さらに加工できる。
【００２８】
好ましい実施態様では、無水レボルファノール酒石酸塩を、その後、それを熱水に溶解し、続いて約１℃ないし５℃に冷却して２度目の再結晶を行うことにより、二水和物の塩に水和させる。レボルファノール酒石酸塩二水和物を熱い９５％（ｗ／ｗ）水性イソプロパノールに溶解する。ほぼ無水のレボルファノール酒石酸塩の結晶が沈殿した。結晶を濾過により集め、水から再結晶し、レボルファノール酒石酸塩二水和物を生成させた。無水アッセイ（ＨＰＬＣ試験）は１００.７％であり、クロマトグラフィー的純度は９９.７５％であった。１０−ケトレボルファノールおよび２−ブロモレボルファノールの面積パーセントは、各々０.０６％および０.０５％であった。
【００２９】
実施例２：過剰の臭化物イオンの除去
臭化物イオン（Ｂｒ−）の物質収支解析を実行し、合成過程におけるその運命を決定した。従来法および本発明による方法の両方で、水酸化アンモニウムを使用した。その目的はＨＢｒと反応させてＮＨ４Ｂｒを産生することであった。それは、水層に残存すると予想される。対照的に、レボルファノールは、塩基形態で有機層中にあると予想される。
【００３０】
レボルファノールはＨＢｒおよびＮＨ４Ｂｒと反応してレボルファノール臭化水素酸塩を形成し、それは水溶性であることが見出された。故に、臭化物イオンが有機層にある場合、それらはレボルファノールと反応してレボルファノール臭化水素酸塩を形成するであろう。結果として、総合的な反応の収率は低下するであろう。
【化２】
2008510717.tif 000004
【００３１】
この仮説を試験するために、水、水酸化アンモニウム、クロロホルムおよびイソプロパノールの混合物の添加に由来する水層を分析し、その中に約８４％のＢｒ−が含有されること、一方、有機層は約１６％のＢｒ−を有することを見出した。この臭化物アッセイは、レボルファノール臭化水素酸塩が有機層に可溶であることを明確に確立した。ＨＢｒの中和直前のレボルファノールに対するモル比は、６.０７：１であった。このＢｒ−の１６％が有機層中にあるので、有機層中のＢｒ−のレボルファノールに対するモル比は、０.９７１：１であった。換言すれば、存在するレボルファノールに対して、ほぼ完全に当量のＢｒ−が存在した。レボルファノール臭化水素酸塩は水性イソプロパノールに可溶であるので、そしてほぼ完全に当量のＢｒ−が有機層中にあるので、有意な有機層の臭化物イオン汚染は、レボルファノール酒石酸塩のより低い収率を導いた。
【００３２】
水性ＮＨ４ＯＨで２回抽出した物質収支実験の有機層は、Ｂｒ−の９５％を含有した。３回目の抽出の後、合わせた水相は、Ｂｒ−の９７％を含有した。有機層のＢｒ−含有量を減らし、無水レボルファノール酒石酸塩の収率を改善するためには、有機層の複数回の抽出が必要とされることが明らかであった。これは、後の実験で確認された。その実験では、レボルファノール反応混合物（４８％ＨＢｒ中のレボルファノール）の一部を記載の通りに後処理（即ち、２回のＮＨ４ＯＨ洗浄）し、溶媒交換を達成する前にさらに２回の水性ＮＨ４ＯＨ抽出を有機層に実施したレボルファノール反応混合物の他の部分と比較した。さらなるＮＨ４ＯＨ抽出を行った第２の部分は、第１の部分（８８％）と比較して、より高い無水レボルファノール酒石酸塩の収率（９１％）であった。
【００３３】
実施例３：プロセスの不純物の同定と単離
レボルファノール酒石酸塩のバッチの調査は、０.１％（ｗ／ｗ）より高いレベルの不純物を明らかにした。不純物を分析し、レボルファノールの第四級メチルアンモニウム塩であると判明した。この塩は、後処理の際にレボルファノールとの反応の副生成物として産生される臭化メチルのいくらかとの反応に起因する。
【化３】
2008510717.tif 000005
【００３４】
いくらかのレベルの第四級塩汚染物質を有するレボルファノール酒石酸塩のバッチを、２−ブロモレボルファノールおよび１０−ケトレボルファノールの除去のために開発された２重結晶化操作（最初にイソプロパノールを、続いて水を使用する）に従い再処理した。この操作も、生成物の第四級塩のレベルを下げると判明した。２重再結晶操作後の生成物のクロマトグラフィー的純度は、９９.６８％ないし９９.７５％の範囲にあった。これは、全ての既知の不純物がそれらの限界よりはるかに低い、優れた品質の物質であった。加えて、２種の最も望まざる不純物、２−ブロモレボルファノールおよび１０−ケトレボルファノールは、生成物中に検出されなかった。
【００３５】
本願の方法により産生される生成物は、従来法により産生される生成物と同じ結晶形を有し、それより高い純度である。換言すれば、新方法は、より効率的かつ強力な（robust）処理により、優れたレボルファノール酒石酸塩二水和物を産生した。さらに、記載した通りの２重結晶化操作は、１０−ケトレボルファノール、２−ブロモレボルファノールおよびＮ−メチルレボルファノール第四級塩を除去するのに有用である。
【００３６】
特定の実施態様を使用して本発明を上記で説明したが、これらの説明および実施例は、本発明の構造的および機能的原理を例示説明することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解されるべきである。それとは逆に、本発明は、全ての改変、変更および置き換えを包含することを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、レボルファノール、レボルファノール酒石酸塩およびレボルファノール酒石酸塩二水和物の製造の従来法を示す。
【図２】図２は、本発明によるレボルファノール、レボルファノール酒石酸塩およびレボルファノール酒石酸塩二水和物の製造方法を示す。
【図１】
2008510717.tif 000006
【図２】
2008510717.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月21日(2007.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸化アンモニウム、クロロホルム、イソプロパノールおよび水を含む二相混合物を形成させること（ここで、二相混合物は、水層および有機層を含む）、
モルフィナンを二相混合物に溶解すること、
モルフィナンを含む有機層を水溶性アミン塩基で抽出すること、
モルフィナンを単離すること、
モルフィナンの塩を形成させること、
水性−有機溶媒混合物中のモルフィナン塩を結晶化すること（ここで、水性−有機溶媒の混合物中の有機溶媒は、約８５％（ｗ／ｗ）ないし約１００％（ｗ／ｗ）の濃度である）および、
場合により、モルフィナンを塩から回収すること、
を含む、モルフィナンまたはその塩の精製方法。
【請求項２】
該有機溶媒が約８５％（ｗ／ｗ）ないし約９８％（ｗ／ｗ）の濃度である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該有機溶媒が約８８％（ｗ／ｗ）ないし約９５％（ｗ／ｗ）の濃度である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該有機溶媒が約９５％（ｗ／ｗ）の濃度である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該有機溶媒が、水溶性ニトリル、水溶性ケトン、水溶性アルコール、水溶性エーテル、グリムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該水溶性ニトリルがアセトニトリルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該水溶性ケトンがアセトンである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
該水溶性アルコールが、メチルアルコール、エチルアルコールおよびイソ−プロピルアルコールの少なくとも１つから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
該水溶性アルコールがイソ−プロピルアルコールである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該水溶性エーテルがＴＨＦである、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
該水溶性グリムがジグリムである、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
該モルフィナンがレボルファノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
水性−有機溶媒混合物中にモルフィナンの水和した塩を溶解すること（ここで、水性−有機溶媒の混合物中の有機溶媒は、約８５％（ｗ／ｗ）ないし約１００％（ｗ／ｗ）の濃度である）、
モルフィナン塩を結晶化すること（ここで、モルフィナン塩は実質的に無水である）、
実質的に無水のモルフィナン塩を水性溶媒に溶解すること、および、
該モルフィナンの水和した塩を結晶化すること、
を含む、モルフィナン塩の精製方法。
【請求項１４】
該実質的に無水のモルフィナン塩を、水性溶媒に溶解する前に乾燥させることをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
レボルファノール酒石酸塩二水和物を約９５％（ｗ／ｗ）のイソ−プロピルアルコールに溶解すること、
無水レボルファノール酒石酸塩を結晶化すること；
無水レボルファノール酒石酸塩を水に溶解すること；および、
レボルファノール酒石酸塩二水和物を結晶化すること、
を含む、レボルファノール酒石酸塩二水和物の精製方法。
【請求項１６】
３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩を、水性臭化水素酸と反応させ、水性レボルファノール臭化水素酸塩を産生すること；
レボルファノール臭化水素酸塩を、水酸化アンモニウム、クロロホルム、イソプロパノールおよび水を含む二相混合物中で中和すること（ここで、二相混合物は、水層および、レボルファノールおよびレボルファノール臭化水素酸塩の有機層を含む）；
有機層を水溶性アミン塩基で少なくとも２回抽出すること；
レボルファノールを単離すること、
を含む、レボルファノールの合成方法。
【請求項１７】
該有機層の抽出が過剰の臭化物イオンを有機層から除去する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
水溶性アミン塩基が水酸化アンモニウムを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
有機層を水溶性アミン塩基で２回ないし５回抽出する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
有機層を水溶性アミン塩基で３回または４回抽出する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
有機層を水溶性アミン塩基で４回抽出する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩を、水性臭化水素酸と反応させ、水性レボルファノール臭化水素酸塩を産生すること；
レボルファノール臭化水素酸塩を、水酸化アンモニウム、クロロホルム、イソプロパノールおよび水を含む二相混合物中で中和すること（ここで、二相混合物は、水層および、レボルファノールおよびレボルファノール臭化水素酸塩の有機層を含む）；
該有機層を水溶性アミン塩基で少なくとも２回抽出すること；
該有機層に酒石酸を添加し、レボルファノール酒石酸塩を形成させること；
レボルファノール酒石酸塩を単離すること；および、
レボルファノール酒石酸塩を、水性−有機溶媒の混合物から結晶化すること（ここで、水性−有機溶媒の混合物中の有機溶媒は、約８５％ないし約１００％の水性有機溶媒の濃度である）、
を含む、レボルファノール酒石酸塩の合成方法。
【請求項２３】
３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナン臭化水素酸塩を、水性臭化水素酸と反応させ、水性レボルファノール臭化水素酸塩を産生すること；
レボルファノール臭化水素酸塩を、水酸化アンモニウム、クロロホルム、イソプロパノールおよび水を含む二相混合物中で中和すること（ここで、二相混合物は、水層および、レボルファノールおよびレボルファノール臭化水素酸塩の有機層を含む）；
該有機層を水溶性アミン塩基で少なくとも２回抽出すること；
該有機層に酒石酸を添加し、レボルファノール酒石酸塩を形成させること；
レボルファノール酒石酸塩を単離すること；および、
レボルファノール酒石酸塩を、水性-有機溶媒の混合物から結晶化すること（ここで、水性−有機溶媒の混合物中の有機溶媒は、約８５％ないし約１００％の水性有機溶媒の濃度である）、
無水レボルファノール酒石酸塩を単離すること；
無水レボルファノール酒石酸塩を水性溶媒中に溶解すること；および、
レボルファノール酒石酸塩二水和物を水性溶媒から結晶化すること、
を含む、レボルファノール酒石酸塩二水和物の合成方法。
【請求項２４】
水性イソ−プロピルアルコール中にモルフィナンの塩または水和した塩を溶解すること（ここで、イソ−プロピルアルコールは、約８５％（ｗ／ｗ）ないし約９８％（ｗ／ｗ）の濃度である）；
モルフィナン塩を結晶化すること（ここで、モルフィナン塩は実質的に無水である）；および、
場合により、モルフィナンを塩から回収すること、
を含む、モルフィナンまたはその塩の精製方法。
【請求項２５】
該モルフィナンがレボルファノールである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
該モルフィナンの水和した塩が、レボルファノール酒石酸塩二水和物である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
該モルフィナン塩が、レボルファノール酒石酸塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
該水性溶媒が水である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２９】
該水性溶媒が水である、請求項２３に記載の方法。
【国際調査報告】
2008510717.tif 000008
2008510717.tif 000009
2008510717.tif 000010