(57)【要約】  有機酸の少なくとも１つの塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートの抗菌剤としての医療装置での使用が開示されている。特にバクテリア感染症を防止するべく医療装置のための抗菌コーティングを製造すべく、有機酸の少なくとも１つの塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートの抗菌剤としての医療装置での使用が開示されている。これは、たとえば、親水性尿カテーテルのような親水性コーティングを有する医療装置で非常に有用である。親水性コーティングのｐＨが、４.０〜８.０、好ましくは５.０〜６.０の範囲になるように制御するとさらに好ましい。また、親水性コーティングのｐＨが７.０より低くなるように制御することも好ましい。親水性コーティングのｐＨは、ｐＨ緩衝液によって、好ましくはシトレートまたはリン酸塩緩衝液によって制御することができる。特に、ｐＨ緩衝液と組み合わせて有機酸の塩を使用することが、バクテリア生育阻止のために、そして、バクテリア感染症予防のために驚くべきほど効果的であることが判明した。【選択図】図２
2008538559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機酸の少なくとも１つの塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートの医療装置での抗菌剤としての使用。
【請求項２】
バクテリア感染防止用の医療装置の抗菌コーティングの製造のための有機酸塩の使用。
【請求項３】
有機酸の塩が、ベンゾエート・ナトリウムおよびソルベート・カリウムの少なくとも一方である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
有機酸からの塩の濃度が、３００〜１２００ｍＯｓｍ／ｄｍ3、好ましくは、６００〜９００ｍＯｓｍ／ｄｍ3の範囲にある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
有機酸からの塩の濃度が、少なくとも１つの予め選択したタイプのバクテリア、好ましくは大腸菌バクテリアについての最小阻止濃度（ＭＩＣ）を超える、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
医療装置が親水性コーティングを有し、親水性コーティングのｐＨが、さらに、４.０〜８.０、好ましくは５.０〜６.０の範囲になるように制御される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
医療装置が親水性コーティングを有し、親水性コーティングのｐＨが、さらに、７.０より低くなるように制御される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
親水性コーティングのｐＨが、ｐＨ緩衝液、好ましくは、シトレートまたはリン酸塩の緩衝液によって制御される、請求項６または７に記載の使用。
【請求項９】
ｐＨ緩衝液が、湿潤させたときに５〜８０ｍＭｏｌａｒの範囲において親水性コーティングの緩衝液の濃度を得るのに充分な量で使用される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
湿潤用流体で処理することによって医療装置の親水性コーティングの低摩擦表面特性を得るために使用可能であり、該湿潤用流体によって活性化したときに親水性コーティングを抗菌性にするための、有機酸の少なくとも１つの塩を該湿潤用流体に含ませる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
医療装置が、さらに、親水性コーティングを有し、有機酸の少なくとも１つの塩が親水性コーティングに含ませてある、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
薬剤として使用するための有機酸の塩。
【請求項１３】
有機酸の塩が、ベンゾエートの塩およびソルベートの塩のうち少なくとも一方である、請求項１２に記載の有機酸の塩。
【請求項１４】
医療装置の親水性コーティングを抗菌性にする方法であって、医療装置基体を用意する工程と、該医療装置基体上に親水性コーティングを設ける工程と、有機酸の塩、好ましくは、ベンゾエートまたはソルベートを親水性コーティングに含ませて親水性コーティングを抗菌性にする工程とを含む方法。
【請求項１５】
有機酸からの塩の濃度が、３００〜１２００ｍＯｓｍ／ｄｍ3、好ましくは、６００〜９００ｍＯｓｍ／ｄｍ3の範囲にある、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、親水性コーティングのｐＨを、４.０〜８.０、好ましくは５.０〜６.０の範囲になるように制御する工程を含む、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
湿潤用流体と、表面に少なくとも挿入可能な部分を設けたカテーテルと、該湿潤用流体での処理によってカテーテルの低摩擦面特性を与える親水性表層と、少なくともカテーテルの挿入可能な部分を封じ込んでいる受け器とを含み、ここで、湿潤用流体およびカテーテルのうち少なくとも一方が、さらに、有機酸の少なくとも１つの塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートと、湿潤用流体で湿潤させたときに親水性コーティングを抗菌性にするためのｐＨ緩衝液とを含むカテーテル・アセンブリ。
【請求項１８】
ｐＨ緩衝液が、たとえば、ナトリウムまたはカリウムを含むリン酸塩またはシトレート緩衝液である、請求項１７に記載のカテーテル・アセンブリ。
【請求項１９】
ｐＨ緩衝液が、湿潤時の親水性コーティングにおけるｐＨを４.０〜８.０の範囲、好ましくは５.０〜６.０の範囲の値に安定させるように配置してある、請求項１７または１８に記載のカテーテル・アセンブリ。
【請求項２０】
湿潤させたときに５〜８０ｍＭｏｌａｒの範囲において親水性コーティングの緩衝液の濃度を得るのに充分な量でｐＨ緩衝液を使用している、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のカテーテル・アセンブリ。
【請求項２１】
受け器内に収容されているときに親水性表層を湿潤状態に保存し、直ぐに使用できるカテーテル・アセンブリが得られるように、受け器内のカテーテルの親水性表面層と湿潤接触させて湿潤用流体が配置してある、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載のカテーテル・アセンブリ。
【請求項２２】
湿潤用流体がカテーテルの親水性表面層から分離した状態に保たれる保管状態と、該湿潤用流体がカテーテルを使用しようとする前に該親水性表層と接触させられる活性化状態とを備える、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載のカテーテル・アセンブリ。
【請求項２３】
湿潤させたときに親水性コーティングにおける塩の濃度を範囲３００〜１２００ｍＯｓｍ／ｄｍ3、好ましくは６００〜９００ｍＯｓｍ／ｄｍ3の範囲になるようにするのに充分な量で有機酸の塩を使用する、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載のカテーテル・アセンブリ。
【請求項２４】
湿潤用流体で処理することによって低摩擦面特性を生じさせるために表面の少なくとも一部に親水性表面層を有する医療装置であって、親水性コーティングが、有機酸の少なくとも１つの塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートと、湿潤用流体で湿潤させたときに親水性コーティングを抗菌性にするためのｐＨ緩衝液とを含む医療装置。
【請求項２５】
ｐＨ緩衝液が、たとえば、ナトリウムまたはカリウムを含むリン酸塩またはシトレート緩衝液である、請求項２４に記載の医療装置。
【請求項２６】
ｐＨ緩衝液が、湿潤時の親水性コーティングにおけるｐＨを４.０〜８.０の範囲、最も好ましくは５.０〜６.０の範囲の値に安定させるように配置してある、請求項２４または２５に記載の医療装置。
【請求項２７】
湿潤させたときに５〜８０ｍＭｏｌａｒの範囲において親水性コーティングの緩衝液の濃度を得るのに充分な量でｐＨ緩衝液を使用している、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の医療装置。
【請求項２８】
湿潤させたときに親水性コーティングにおける塩の濃度を範囲３００〜１２００ｍＯｓｍ／ｄｍ3、好ましくは６００〜９００ｍＯｓｍ／ｄｍ3の範囲になるようにするのに充分な量で有機酸の塩を使用する、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の医療装置。
【請求項２９】
この医療装置が、尿カテーテルであり、好ましくは間欠使用を目的とする尿カテーテルである、請求項２４〜２８のいずれか１項に記載の医療装置。
【請求項３０】
親水性表面層を処理することによって親水性表面層の低摩擦面特性を生じさせるために親水性表面層の活性化を行うための湿潤用流体であって、少なくとも１つの有機酸の溶解した塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートと、該湿潤用流体で湿潤させたときに親水性コーティングを抗菌性にするためのｐＨ緩衝液とを含む上記湿潤用流体。
【請求項３１】
ｐＨ緩衝液が、たとえば、ナトリウムまたはカリウムを含むリン酸塩またはシトレート緩衝液である、請求項３０に記載の湿潤用流体。
【請求項３２】
ｐＨ緩衝液が、湿潤時の親水性コーティングにおけるｐＨを４.０〜８.０の範囲、最も好ましくは５.０〜６.０の範囲の値に安定させるように配置してある、請求項３０または３１に記載の湿潤用流体。
【請求項３３】
湿潤させたときに５〜８０ｍＭｏｌａｒの範囲において親水性コーティングの緩衝液の濃度を得るのに充分な量でｐＨ緩衝液を使用している、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の湿潤用流体。
【請求項３４】
湿潤させたときに親水性コーティングにおける塩の濃度を範囲３００〜１２００ｍＯｓｍ／ｄｍ3、好ましくは６００〜９００ｍＯｓｍ／ｄｍ3の範囲になるようにするのに充分な量で有機酸の塩を使用する、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の湿潤用流体。
【請求項３５】
水性液である請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の湿潤用流体。
【請求項３６】
カテーテル・アセンブリを製造する方法であって、受け器を用意する工程と、親水性カテーテルを用意する工程と、湿潤用流体を用意する工程と、カテーテルの少なくとも挿入可能な部分を受け器内に配置する工程と、該湿潤用流体を該カテーテル・アセンブリの一部として配置する工程とを含み、ここで、湿潤用流体およびカテーテルのうち少なくとも一方が、有機酸の少なくとも１つの塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートと、湿潤用流体で湿潤させたときに親水性コーティングを抗菌性にするためのｐＨ緩衝液とを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般的に、殺菌抑制の分野、特に尿カテーテルのような医療装置における殺菌抑制の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
バクテリア感染症およびそれに類似した疾病は、多くのタイプの医療装置を使用する際に微生物が生育、移動するということに関連したごく普通の問題である。たとえば、脈管カテーテル、腹膜カテーテル、心血管装置、整形インプラントその他の補綴装置のような留置式医療装置では、しばしば、その効用が感染性併発症によって相殺されてしまう。これらの感染性併発症を生じさせる最も多いごく普通の微生物は、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）および黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）である。脈管カテーテルの場合、これらの２種類の微生物が、すべての感染性微生物のうちほぼ７０〜８０％を占めており、表皮ブドウ球菌が最も多いごく普通の微生物である。カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（菌性病原体）がカテーテル感染症の原因のうち約１０〜１５％を占めている。
【０００３】
別のありふれた院内感染としては、尿路感染症（ＵＴＩ）がある。大多数のＵＴＩ事例は、間欠使用に合わせて親水性コーティングを施した親水性カテーテルを含む尿カテーテルの使用と関連している。いずれのカテーテルも、通常、製造元で受け器内に予め収納されていて清潔で好ましくは滅菌状態に維持されている。これらの尿カテーテルは、年輩者、脳卒中罹病者、脊髄傷害患者、術後患者および閉塞性尿路疾患の罹患者を含む種々の集団で挿入される。尿カテーテルの挿入およびメンテナンスについての滅菌ガイドラインを厳守しているにもかかわらず、カテーテル関連のＵＴＩは、重大な問題を提起し続けている。たとえば、入院した脊髄損傷患者のほぼ１／４が入院中に症候性ＵＴＩに罹患していると考えられている。ＵＴＩ事例では、グラム陰性細菌がほぼ６０〜７０％を占め、腸球菌が約２５％を占め、カンジダ種が約１０％を占めている。親水性コーティングを施したカテーテルのような医療装置を人間の体腔内に導入するとき、通常の人間の防御バリヤが突き破られ、バクテリアや真菌類、ウィルス、組織様細胞または多数の器質性細胞を導入する結果となる可能性がある。日課として間欠的な尿道カテーテル法を実施している操作者が症候性ＵＴＩに伴う問題を抱えていることが多いということはよく知られている。同様に、人間の組織と密接に接触する他の医療装置の多くが微生物感染症を引き起こす可能性がある。
【０００４】
カテーテル表面または装置の他の部分でのバクテリアのコロニー形成は、患者に、植え込み装置の取り出し／交換の必要性および二次感染状態を強力に処置する必要性を含めた深刻な問題を引き起こす可能性がある。装置で使用されている材料の表面に固着させて抗生物質のような抗菌作用物質を用いてこのようなコロニー形成を阻止することに対してかなり注目が集められ、かなりの研究が行われてきた。これらの試みにおいては、目的は、充分な静菌作用または殺菌作用を生じさせてコロニー形成を阻止することであった。たとえば、医療装置の表面を抗生物質でコーティングする方法が、米国特許第４,８９５,５６６号（６未満のｐＫａを有する負帯電のグループとこの負帯電グループに固着した陽イオン抗生物質とを担持している医療装置基体）、米国特許第４,９１７６８６号（抗生物質が、医療装置の表面材料層のマトリクスに吸収させた膨潤剤に溶解している）、米国特許第４,１０７,１２１号（医療装置をイオン生成ヒドロゲルで構成し、その後、イオン生成ヒドロゲルが抗生物質を吸収または抗生物質とイオン結合する）、米国特許第５,０１３,３０６号（医療装置の重合表面層に抗生物質を積層している）、米国特許第４,９５２,４１９号（シリコーン油のフィルムをインプラントの表面に塗布してから、シリコーン・フィルム支持面を抗生物質粉末と接触させている）に教示されている。米国特許第４,６１２,３３７号は、非金属材料からなり、バクテリアおよび真菌性微生物の生育を阻止するのに有効な濃度の抗菌組成物でインプラントの表面をコーティングし、医療インプラントの非金属材料に含浸させた移植可能医療装置を開示している。
【０００５】
抗生物質効果のない抗菌化合物を使用することも公知である。たとえば、抗菌剤として銀を使用することはヨーロッパ特許第１１０４３１１号で知られており、同じ目的に対して過酸化水素を使用することはＷＯ２００４／０７５９４４で知られている。
【０００６】
しかしながら、従来技術による解決策の多くに関連する問題は、比較的コストが高く、製造法が複雑であるということにある。さらなる問題は、提案された抗菌性化合物のほとんどと関連して多くのマイナスの二次効果があるということである。
【０００７】
したがって、高い殺菌有効性および低細胞毒性と結びついた広スペクトル抗菌活性を提供することができる抗菌化合物およびコーティングの要望があり、コスト効率の良い製品の要望もある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の主な目的は、上記問題を軽減することにある。
本発明の一目的は、上記の問題の少なくともいくつかを軽減する抗菌作用物質を医療装置で使用することにある。
本発明の別の目的は、バクテリア感染を防止するために医療装置に抗菌コーティングを行うべく、上記の問題の少なくともいくつかを軽減する作用物質を使用することにある。
本発明の別の目的は、上記の問題の少なくともいくつかを軽減する医薬として作用物質を使用することにある。
本発明の別の目的は、医療装置の親水性コーティングを、上記の問題の少なくともいくつかを軽減する抗菌性にする方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、上記の問題の少なくともいくつかを軽減する医療装置、カテーテル・アセンブリおよび湿潤用流体を提供することにある。
本発明の別の目的は、上記の問題の少なくともいくつかを軽減するカテーテル・アセンブリを製造する方法を提供することにある。
本発明の他の総括的および特殊な目的は、部分的に自明であり、部分的に以下で明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
これらの目的は、添付の特許請求の範囲に記載するカテーテル・アセンブリ、製造方法、湿潤用流体および使用方法で達成される。
第１態様によれば、抗菌剤として、有機酸のうち少なくとも１つの塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートを医療装置で使用する。
本発明の第２態様によれば、バクテリア感染を防止すべく医療装置用の抗菌コーティングについて有機酸塩の使用が提供される。
本発明の第３態様によれば、薬剤として有機酸塩の使用が提供される。
【００１０】
オスモル濃度増大化合物が親水性カテーテルの保水性および低摩擦性を改良することは、たとえば、本願と同じ出願人のヨーロッパ特許第０２１７７７１号に開示されているように、従来からわかっていた。
【００１１】
今や、増大したオスモル濃度の以前から知られている利点に加えて、或る種のオスモル濃度増強化合物（すなわち、有機酸塩）が抗菌剤としても有用であることが本発明者らによってわかった。特に、ベンゾエートおよびソルベート、たとえば、ナトリウム・ベンゾエートおよびカリウム・ソルベートがこの目的に有用であることが証明されている。異なった有機酸塩を種々に組み合わせて使用することもできる。したがって、前記有機酸塩は、また、バクテリア感染を防止すべく医療装置用の抗菌コーティングを製造するのにも有用である。これは、たとえば、バクテリア感染症、特に尿路の感染症の予防のために尿カテーテルの抗菌コーティングを製造するのに有利である。
【００１２】
医療装置でのバクテリア生育を阻止するために多くの異なった試みが長年にわたってなされ、種々の結果をもたらしている。しかしながら、本発明による解決策が著しく効果的であることが判明した。有機酸塩は適切な抗菌効果を有し、さらに、同じ塩が他の目的、たとえば、親水性コーティングのオスモル濃度を増大させ、コーティングの保水性および低摩擦性を向上させるのに役立ち得る。これによって、最終製品がより簡単になり、種々の添加化合物がより少なくなり、生産プロセスをより容易にかつ低コストにする。さらに、医療装置における種々の物質の全数を制限することで、有害または望ましくなくない二次効果がまったく発生しないなどを証明するのがより容易になる。
【００１３】
有機酸からの塩の濃度は、好ましくは、３００〜１２００ｍＯｓｍ／ｄｍ3、最も好ましくは、６００〜９００ｍＯｓｍ／ｄｍ3の範囲にある。特に、これらのオスモル濃度レベルは、医療装置の塩濃度、または、湿潤状態でのこの医療装置の可能性あるコーティング、たとえば湿潤親水性コーティングの塩濃度を示している。或るレベルのバクテリア抑制を得るためには、一般的により低いレベルが設定される。有機酸からの塩の濃度が、少なくとも１つの予め選択したタイプのバクテリア、好ましくは大腸菌バクテリア（Escherichia coli）についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）を超えることも好ましい。患者についての望ましくない有害な二次効果を回避するためには、一般的により高いレベルが設定される。
【００１４】
単位ミリオスモル（ｍＯｓｍ）、すなわち１０００分の１オスモルは、溶媒に溶解して１モルのオスモ濃度的に活性のあるユニット（原子、イオンなど）を形成する物質の量を表している。たとえば、イオン化できない１モルのグルコースは１オスモルの溶質を形成するが、１モルの塩化ナトリウムは２オスモルの溶質を形成する。
【００１５】
３００または６００ｍＯｓｍ／ｄｍ3を超える塩のこの非常に高い濃度は、上記抗菌性に関して、また、オスモル濃度増大に関連した性質、たとえば、湿潤中の安定性の増大、それによる使用中の安定性の増大、低摩擦、特に抽出力の低下および保水性の向上に関して著しく効果的であることが判明している。特に、本発明による高い濃度は、尿内の通常塩濃度（約９００ｍＯｓｍ／ｄｍ3）と一致し、生理食塩水の濃度（約２９０ｍＯｓｍ／ｄｍ3）よりもかなり高い。驚くべきことに、このような高い濃度を湿潤用流体に対して使用したとき、それによってできた湿潤親水性層の性質が劇的に改善されることを本発明者らは発見した。提案した高い濃度による負の副作用は見いだせなかった。
【００１６】
本発明は、たとえば、親水性コーティングを有する医療装置、たとえば、親水性尿カテーテルで有用である。それ故、親水性コーティングのｐＨは、４.０〜８.０、好ましくは５.０〜６.０の範囲になるように制御すると好ましい。また、親水性コーティングのｐＨが７.０より低くなるように制御することも好ましい。親水性コーティングのｐＨは、ｐＨ緩衝液、好ましくはクエン酸塩またはリン酸塩の緩衝液によって制御することができる。このような実施形態では、ｐＨ緩衝液は、湿潤させたときに好ましくは、５〜８０ｍＭｏｌａｒの範囲において親水性コーティングの緩衝液の濃度を得るのに充分な量で使用する。ｐＨ上限は、充分または適切な抗菌効果を得るために重要であるのに対し、ｐＨ下限は、望ましくないまたは有害な二次効果を発生させないように制御するのに重要である。
【００１７】
好ましくは、有機酸の少なくとも１つの塩を湿潤用流体に含ませるとよく、前記湿潤用流体で処理することによって医療装置の親水性コーティングの低摩擦表面特性を得るのに使用でき、前記湿潤用流体によって活性化したときに親水性コーティングを抗菌性にするのに使用できる。このような実施形態において、湿潤用流体への塩の添加は比較的簡単な手順であり、それによって、製造が非常に便利になり、コスト効率が良くなる。さらに、湿潤用流体に塩を混ぜることによって、湿潤させた親水性表面への結果的な適用量を制御し、予め決定するのが容易となり、また、親水性コーティングの湿潤持続時間によって比較的影響を受けることがない。しかしながら、追加として、または、択一的に、有機酸の少なくとも１つの塩を医療装置、好ましくは、その親水性コーティングに含ませるとよい。
【００１８】
本発明の第４の態様によれば、医療装置の親水性コーティングを抗菌性にする方法であって、医療装置基体を用意する工程と、前記医療装置基体上に親水性コーティングを設ける工程と、有機酸からの塩、好ましくは、ベンゾエートまたはソルベートを親水性コーティングに含ませて親水性コーティングを抗菌性にする工程とからなる方法が得られる。
【００１９】
この態様によって先の態様を考慮しながら既に述べたと同様の利点が得られる。また、たとえば濃度レベル、化合物およびｐＨ制御に関連して上述した実施形態も同様にこの第４態様に当てはまる。特に、有機酸塩の使用することが、バクテリア生育の抑制のため、そして、バクテリア感染症の予防のために驚くべきほど効果的であることが判明した。
【００２０】
本発明の第５の態様によれば、湿潤用流体と、表面に、少なくともその挿入可能な部分に、前記湿潤用流体で処理することによって低摩擦表面特性を与えた親水性表面層を有するカテーテルと、少なくともカテーテルの挿入可能な部分を封じ込んでいる受け器とを含み、湿潤用流体およびカテーテルのうち少なくとも一方が、さらに、有機酸の少なくとも１つの塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートと、湿潤用流体で湿潤させたときに親水性コーティングを抗菌性にするｐＨ緩衝液とを含むカテーテル・アセンブリが得られる。
【００２１】
この態様によって、先の態様を考慮しながら既に述べたと同様の利点が得られる。また、たとえば濃度レベル、化合物およびｐＨ制御に関連して上述した実施形態も同様にこの第５態様に当てはまる。特に、ｐＨ緩衝液と組み合わせて有機酸の塩を使用することが、バクテリア生育抑制のために、そして、バクテリア感染症予防のために驚くべきほど効果的であることが判明した。
【００２２】
前記受け器内に収容されているときに親水性表層を湿潤状態に保存し、直ぐに使用できるカテーテル・アセンブリが得られるように、湿潤用流体は、受け器内のカテーテルの親水性表面層またはコーティングと湿潤接触させて配置するとよい。アッセンブリは、最初、保管中にカテーテルの親水性表層から分離させた状態に湿潤用流体を保ち、カテーテルを使用しようとして活性化した際に親水性表層と接触させるようにしてもよい。
【００２３】
有機酸の塩は、カテーテル内、または、湿潤用流体内、または、これら両方の中に配置するとよいが、これはｐＨ緩衝液にも当てはまる。
【００２４】
本発明の第６の態様によれば、湿潤用流体で処理することによって低摩擦面特性を生じさせるために表面の少なくとも一部に親水性表面層を有する医療装置であって、親水性コーティングが、有機酸の少なくとも１つの塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートと、湿潤用流体で湿潤させたときに親水性コーティングを抗菌性にするためのｐＨ緩衝液とを含む医療装置が得られる。この医療装置は、たとえば、尿カテーテルであり、好ましくは間欠使用を目的とする尿カテーテルである。
【００２５】
この態様によって、先の態様を考慮しながら既に述べたと同様の利点が得られる。また、たとえば濃度レベル、化合物およびｐＨ制御に関連して上述した実施形態も同様にこの第６態様に当てはまる。特に、ｐＨ緩衝液と組み合わせて有機酸の塩を使用することが、バクテリア生育抑制のために、そして、バクテリア感染症予防のために驚くべきほど効果的であることが判明した。
【００２６】
本発明の第７の態様によれば、親水性表面層を活性化して湿潤処理によって前記親水性表面層の低摩擦面特性を生じさせる湿潤用流体であって、有機酸の少なくとも１つの溶解塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートの溶解塩と、湿潤用流体で湿潤させたときに親水性コーティングを抗菌性にするためのｐＨ緩衝液とを含む湿潤用流体が得られる。好ましくは、湿潤用流体は水性液である。
【００２７】
この態様によって、先の態様を考慮しながら既に述べたと同様の利点が得られる。また、たとえば濃度レベル、化合物およびｐＨ制御に関連して上述した実施形態も同様にこの第７の態様に当てはまる。特に、ｐＨ緩衝液と組み合わせて有機酸の塩を使用することが、バクテリア生育の抑制のために、そして、バクテリア感染症の予防のために驚くべきほど効果的であることが判明した。
【００２８】
本発明の第８の態様によれば、カテーテル・アセンブリを製造する方法であって、受け器を用意する工程と、親水性カテーテルを用意する工程と、湿潤用流体を用意する工程と、カテーテルの少なくとも挿入可能な部分を受け器内に配置する工程と、前記湿潤用流体を前記カテーテル・アセンブリの一部として配置する工程とを含み、湿潤用流体およびカテーテルのうち少なくとも一方が、さらに、有機酸の少なくとも１つの塩、好ましくはベンゾエートまたはソルベートと、湿潤用流体で湿潤させたときに親水性コーティングを抗菌性にするためのｐＨ緩衝液とを含む方法が得られる。
【００２９】
この態様によって、先の態様を考慮しながら既に述べたと同様の利点が得られる。また、たとえば濃度レベル、化合物およびｐＨ制御に関連して上述した実施形態も同様にこの第８態様に当てはまる。特に、ｐＨ緩衝液と組み合わせて有機酸の塩を使用することが、バクテリア生育抑制のために、そして、バクテリア感染症予防のために驚くべきほど効果的であることが判明した。
【００３０】
発明概念のこれらの態様および他の態様は、以下に説明する実施形態から明らかであり、それを参照しながら説明する。
【００３１】
以下、本発明の実施形態を例示し、添付図面を参照しながら説明する。
図１は、個別に封入した湿潤用流体を備える、本発明によるカテーテル・アセンブリの一つの実施形態であって、国際公開公報９７／２６９３７に開示されているカテーテル・アセンブリに類似する構造の第１実施形態を示している。
図２は、個別に封入した湿潤用流体も備える、本発明によるカテーテル・アセンブリの別の実施形態であって、国際公開公報０３／０９２７７９に開示された別のカテーテル・アセンブリに類似する構造の実施形態の部分破断側面図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下の詳細な説明において、本発明の好ましい実施例を説明する。しかしながら、他に何かを特に指定しない限り、異なった実施形態の特徴が実施形態間で交換可能であり、異なった方法において組み合わせることができることを了解されたい。説明を明確にするために、図面に示される或る構成要素の寸法が、発明の実際の実施に際しての対応する寸法、たとえば、カテーテルの長さ、流体コンパートメントの寸法その他の寸法と異なっていることもあり得るということにも注目されたい。
【００３３】
さらに、たとえすべての実施形態が尿カテーテルに関連がある場合であっても、本発明の概念がこのタイプの装置に限られることはなく、多くの他のタイプの医療装置でも使用できることは当業者には明らかであろう。
【００３４】
本発明者らは、驚くべきことに、有機酸の塩類が、医療装置、たとえば、親水性カテーテルで抗菌剤として使用するための適切な抗菌効果を有することを発見した。特に、ベンゾエートおよびソルベート、たとえば、ナトリウム・ベンゾエートおよびカリウム・ソルベートがこの目的に有用であることが判明した。異なった有機酸の塩を種々組み合わせて使用することも可能である。
【００３５】
有機酸からの塩の濃度は、好ましくは、３００〜１２００ｍＯｓｍ／ｄｍ3、最も好ましくは、６００〜９００ｍＯｓｍ／ｄｍ3の範囲にある。或るレベルのバクテリア抑制を得るためには、一般的により低いレベルが設定される。有機酸からの塩の濃度が、少なくとも１つの予め選択したタイプのバクテリア、好ましくは大腸菌バクテリア（E．coli）についての最小阻止濃度（ＭＩＣ）を超えることも好ましい。患者についての望ましくない有害な二次効果を回避するためには、一般的により高いレベルが設定される。
【００３６】
有機酸の少なくとも１つの塩は、以下のような異なった方法で医療装置に使用することができる。すなわち、
・この塩を湿潤用流体に溶解させ、前記湿潤用流体で処理することによって医療装置の親水性コーティングの低摩擦表面特性を得るのに使用でき、前記湿潤用流体によって活性化したときに親水性コーティングを抗菌性にするのに使用できる。
・塩を医療装置の表面コーティング、たとえば、尿カテーテルの親水性表面コーティングに含ませることができる。コーティングに含ませることは、本願と同じ出願人のヨーロッパ特許第０２１７７７１号に記載されている方法で達成することができる。
・塩は、コーティングの活性化のために表面コーティングおよび湿潤用流体の両方に含ませることができる。
【００３７】
本発明は、たとえば、親水性尿カテーテルのような親水性コーティングを有する医療装置で有用である。それ故、親水性コーティングのｐＨは、４.０〜８.０、好ましくは５.０〜６.０の範囲になるように制御すると好ましい。また、親水性コーティングのｐＨが７.０より低くなるように制御することも好ましい。親水性コーティングのｐＨは、ｐＨ緩衝液、好ましくはクエン酸緩衝液によって制御することができる。このような実施形態において、ｐＨ緩衝液は、湿潤させたときに、好ましくは、５〜８０ｍＭｏｌａｒの範囲における親水性コーティングの緩衝液の濃度を得るのに充分な量で使用する。ｐＨ上限は、充分または適切な抗菌効果を得るために重要であるのに対し、ｐＨ下限は、望ましくないまたは有害な二次効果を発生させないように制御するのに重要である。ｐＨ緩衝液は、たとえばリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムの塩を含むリン酸塩であってもよい。
【００３８】
好ましい実施形態において、有機酸は、親水性外面コーティングを有するカテーテルで用いる。親水性カテーテルは、多くの異なった目的のために使用することができ、様々なタイプの体腔内へ挿入するために使用することができる。しかしながら、以下の説明は、好ましい使用分野、尿カテーテルに特に関連しているが、本発明がこの特別なタイプのカテーテルに限定されることはない。
【００３９】
図面、たとえば、図１に示すように、カテーテル１３０は、ラッパ形後方部分１３１と、この後方部分１３１から前方に突出する細長いシャフトまたはチューブ１３２とを含む。開放式の内部管腔（図示せず）は、後方部分１３１の後端から細長いチューブ１３２の丸みの付いた先端１３４にある排液孔１３３まで延びている。後方部分１３１は、カテーテル１３０のコネクタとして機能することができ、他の装置、たとえば、尿収集バッグ、排液チューブ等に接続可能である。
【００４０】
細長いチューブ１３２の少なくとも一部は、使用者の身体開口部、たとえば、尿カテーテルの場合には尿道に挿入可能な長さ部分となっている。挿入可能な長さ部分というのは、通常、親水性カテーテルに関連した場合、親水性材料（たとえば、ＰＶＰ）でコーティングし、患者の尿道に挿入できる細長いチューブ１３２の長さ部分を意味する。代表的には、この長さは、女性患者で８０〜１４０ｍｍ、男性患者で２００〜３５０ｍｍである。
【００４１】
本発明によれば、ここに開示した実施形態に適用できる湿潤用流体は、多くの異なったタイプの周知の親水性表面を湿潤するのに使用できる。たとえば、カテーテルは、親水性コーティングを備えることができ、このとき、親水性ポリマー・コーティングは、ポリビニル化合物、ポリサッカリド、ポリウレタン、ポリアクリレートまたはビニル化合物およびアクリレートまたは無水物のコポリマー、特に、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ヘパリン、デキストラン、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシ・プロピル・セルロース、メチルセルロース、ビニル・ピロリドンおよびヒドロキシ・エチルメチルアクリレートのコポリマーまたはポリメチルビニルエーテルおよびマレイン酸無水物のコポリマーから選んだ材料からなる。好ましい親水性ポリマーはポリビニルピロリドンである。
【００４２】
カテーテルは、パッケージ内に分離して配置することができる。しかしながら、好ましくは、カテーテルは、さらに湿潤用流体を含むアセンブリ内に配置する。図１を参照して、カテーテル・アセンブリの第１実施形態を以下に説明するが、その構造は、参照によって組み入れるＷＯ９７／２６９３７に開示されている実施形態に全体的に類似している。
【００４３】
カテーテル・アセンブリ１１０は、好ましくは透明な可撓性のプラスチック材料からなる湿潤用受け器またはバッグ１２０を含む。受け器１２０は、その前端に細長いポケット１２１を有する。後端１２２には開口部が設けてある。湿潤用受け器１２０は、カテーテル・チューブ１３２の少なくとも挿入可能な長さ部分を細長いポケット１２１内に収容するようになっている。
【００４４】
カテーテル・アセンブリ１１０は、さらに、先により詳しく説明したように、親水性尿カテーテル１３０を含む。
【００４５】
カテーテル・アセンブリ１１０は、その一部を構成する湿潤用流体１５０を含む。すなわち、湿潤用流体はアセンブリから完全に独立して設けられていない。より詳しくは、図１の実施形態においては、カテーテル・アセンブリ１１０は、さらに、湿潤用流体容器１４０を含み、この容器内で湿潤用流体１５０は、保管中、カテーテル１３０の親水性表面から分離した状態に保たれる。
【００４６】
湿潤用流体容器１４０はカテーテル・アセンブリの活性化を可能にするために開くことができる。活性化を行うには、容器を開き、湿潤用流体を湿潤用受け器１２０に放出させ、カテーテル１３０の親水性コーティングと接触させる。湿潤用流体容器１４０は、押したり、裂いたり、穿孔したり、ねじったりすることなどで開くことができるが、このこと自体はこの技術分野では周知である。湿潤用流体１５０は、先により詳しく説明している。
【００４７】
湿潤用受け器１２０は、好ましくは、カテーテル３および湿潤用流体容器１４０の少なくとも一部を取り囲む密閉コンパートメントを形成している。
【００４８】
湿潤用受け器１２０は、好ましくは、使用時に受け器を開いてカテーテル１３０を露出させるのを容易にする開放手段を含む。この開放手段は、握持ハンドル１２４、たとえば引きタブに連結した引き裂きひも１２３を含み得る。これによって、使用者は、握持ハンドル１２４を引き、湿潤用受け器１２０の側壁を裂き開くことができる。追加的に、または、択一的に、握持ハンドルを引き裂きひも１２３の反対端に配置してもよい。しかしながら、別の開放手段も可能であり、たとえば、異なった方法で異なった位置に配置した引き裂きひもや剥ぎ取りジョイントなども可能である。
【００４９】
図１の実施形態によるカテーテル１３０を湿潤する方法においては、使用者は、まず、湿潤用受け器１２０の範囲内で湿潤用流体容器１４０を開き、容器１４０から湿潤用受け器１３０に湿潤用流体を放出させることによってカテーテル１３０を活性化する。充分な湿潤期間後、湿潤用受け器１２０を開いてカテーテル１３０を露出させ、患者へ挿入することができる。
【００５０】
図１の実施形態においては、湿潤用受け器１２０は尿収集バッグとしても役立つ。したがって、開いたとき、受け器１２０は、カテーテル１２０に接続したままにしておけば膀胱から排出された尿を受け入れることができる。しかしながら、これは単なる随意事項であり、尿収集バッグとして役立たないパッケージも同等に可能である。このような実施形態が図２に示してあり、これは、ここに参照によって組み入れられるＷＯ０３／０９２７７９に記載されているいくつかの実施形態の構造に類似している。
【００５１】
あるいは、カテーテル・アセンブリが、ここに参照によって組み入れられるＷＯ０３／０９２７７９にも開示されているような、カテーテルを部分的に封じ込めているパッケージを含んでいてもよい。湿潤用流体容器を受け器の個別のコンパートメントでなく、カテーテルを保持しているコンパートメントと一体に配置することも可能である。これによって、カテーテルは、製造中に既に活性化され、使用準備の整った活性化状態に維持される。こうして、この実施形態においては、受け器内に収容されているときに親水性表面層を湿潤状態に保存し、直ぐに使用できるカテーテル・アセンブリが得られる。この湿潤状態を保存するためには、受け器の形成するコンパートメントとカテーテルをガス・シールすると好ましく、さらに、受け器がガス不透過性であると好ましい。使用時、受け器を開くのが簡単であり、カテーテルを直ちに患者に導入することができる。このようなアセンブリは、たとえば、ここに参照によって組み入れられるＷＯ００／４７４９４に開示されている。
【００５２】
湿潤用流体は、親水性表面コーティングを湿潤し、低摩擦表面特性を与えるのを主目的としている。しかしながら、前述のように、流体内に抗菌化合物を溶解させることも可能である。湿潤用流体は、好ましくは水性液体であると好ましい。すなわち、溶媒として水を使用すると好ましい。またさらに、湿潤用流体は、溶存親水性ポリマー、好ましくは、湿潤用流体を予定しているカテーテルの親水性コーティングと同じ親水性ポリマーを含んでいてもよい。湿潤用流体中のポリマーの量は、０〜２０質量％の範囲にあると好ましく、５〜１５質量％の範囲、代表的には約１０質量％であると最も好ましい。
【００５３】
ベンゾエートおよびソルベートのような有機酸の塩を、上記の例示実施形態において、湿潤用流体およびカテーテルの親水性コーティングに含ませてもよい。その場合、湿潤用流体および親水性コーティングのそれぞれにおける濃度は、使用準備の際に湿潤させたときに、親水性コーティング中の全溶存濃度を得るに充分に高くする。しかしながら、湿潤前に親水性コーティングにのみ、または、湿潤用流体にのみ、使用準備のために湿潤させたときに意図した溶存濃度を得るに充分な高い濃度で塩を含ませることも可能である。コーティングに塩を含ませるためには、ヨーロッパ特許第２１７７７１号に開示されているように、本願の技術背景記載部分で述べたそれ自体公知の方法のうちのいずれかを使用してもよい。
【００５４】
基材は、本技術分野で周知である任意のポリマー材料から作ることができる。この基材に前記親水性ポリマー、たとえば、ポリウレタン類、ラテックス・ゴム類、他のゴム類、ポリ塩化ビニル、他のビニル・ポリマー類、ポリエステル類およびポリアクリレート類のような親水性ポリマーを接着する。
【００５５】
実験
上記結果を検証するために実験的なテストを行った。これらの実験において、溶液を準備し、放射線（Ｅビーム）または熱（オートクレーブ）で滅菌した。溶液のいくつかに、ベンゾエート・ナトリウム（ＮａＢ）および／またはソルベート・カリウム（ＫＳ）を溶解させた。次いで、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を添加することによってすべての溶液のオスモル濃度を調節した。ＮａＣｌは、約９００ｍＯｓｍの目標値がすべての溶液で得られるように添加した。さらに、溶液のいくつかは、シトレート緩衝液（クエン酸ナトリウムからなるバッファ系）で処理して所定ｐＨ値とした。
【００５６】
実験では、すべての溶液を３体積部合成尿と混ぜ合わせた。合成尿はバクテリア生育を支援するものであり、実験で生育媒体ならびに負の対照基準として使用した。
【００５７】
大腸菌（Escherichia coli）バクテリアが、通常、尿カテーテル製品で忌避すべき最も関連のあるバクテリアであるから、すべての実験は大腸菌バクテリアについて行った。所与の物質の潜在力およびバクテリア生育を阻止する濃度を評価するためにＭＩＣ（最小阻止濃度）テストを実施した。これらの溶液を特定のバクテリア数を含有する生育溶液に添加した。次いで、少なくとも４０時間にわたってBioscreen機器のマイクロタイタ・ウェルにおいて３７℃でバクテリアを生育させた。溶液についての光学濃度の点でバクテリア生育／阻止をモニタした。すべての微生物が生育、増殖中に溶液の光学濃度を増大させるので、サンプルを通過する光の透過度／吸収度についてのBioscreen測定値は微生物の濃度と相関する。
【００５８】
異なった溶液の測定結果は、実験セット毎に、負の対照基準、すなわち合成尿と比較する。実際の阻止時間は示されないが、その代わりに、合成尿と比較した阻止時間を長引かせた際に相対的効果に相当する指標値が物質毎に示される。たとえば、合成尿が５時間後にバクテリアを生育させ、「物質Ａ」が１０時間後にバクテリアを生育させていたならば、「物質Ａ」について生じた指標値は、２（合成尿よりも１０／５＝２倍効果的）となる。「＞８」の指標値は、実験中のバクテリアのすべてで生育がないことを示す。
【００５９】
【表１】
2008538559.tif 000003
【００６０】
いくつかの結論が上記の測定値から導き出せる。たとえば、有機酸（ＮａＢおよび／またはＫＳ）からの塩の添加が、オスモル濃度増強化合物としてＮａＣｌのみを含む溶液（番号１，２）および対照溶液（番号２１〜２３）と比較して、溶液内のバクテリア生育を有意に阻止していることがわかる。
【００６１】
測定番号３〜５、１０〜１２および１７〜１９からは、有機酸の塩の濃度（ｗ／ｗ）が０.３％を超えているときにバクテリア生育の阻止が向上し、濃度が１.０％を超えとバクテリア生育の阻止がさらに向上すると結論することができる。ＮａＣｌの濃度が０.９％から３.０％まで増大する測定番号１、２では非常に限られた効果増大しか見られないので、この劇的な向上は驚くべきことである。
【００６２】
測定番号６〜９、１３〜１６および２０からは、ｐＨを６.５より低く、特に５〜６の範囲に制御したときにバクテリア生育阻止が劇的に向上すると結論することができる。対照測定番号２１〜２３によって示されるように、これらの効果は、ｐＨ減少それだけでは達成されず、有機酸の塩との相乗効果によるものである。特に測定番号１３〜１６から明らかであるように、この相乗効果は、有機酸塩の濃度が非常に低い場合でも有意である。前記測定から、ｐＨを６より低くさせたときにバクテリア生育阻止が大幅に向上し、ｐＨ５付近で劇的な向上があることも明らかである。
【００６３】
結論および概要
種々の実施形態に関連して発明を説明してきた。しかしながら、いくつかのさらに別の形態も可能であることは当業者には明らかであろう。たとえば、上述の種々の実施形態の特徴は、当然、多くの他の方法で組み合わせられることができる。
【００６４】
さらに、尿カテーテル以外の他のタイプのカテーテル、たとえば、脈管カテーテル等に本発明を使用できる。また、多くの種々タイプの有機酸塩を単独でも種々組み合わせても使用することもできる。たとえ先に提案したより高いレベルが通常より有利であったとしても多くの異なった塩濃度レベルも可能である。
【００６５】
またさらに、湿潤用流体容器を含むアセンブリにおいて、湿潤用流体容器を多くの異なった方法で配置することが可能である。たとえば、容器は別個の容器であってよいが、アセンブリの一部であってもよい。このような湿潤用流体容器は、完全に受け器内に配置しても、部分的に受け器内に配置しても、または、完全に受け器の外に配置してもよい。あるいは、湿潤用流体容器は、受け器の一体コンパートメントでもよい。このコンパートメントは、カテーテルの挿入可能部分を収容するコンパートメントから分離していてもよいし、または、このようなコンパートメントと一体であってもよい。後者の場合、カテーテルは、湿潤活性化状態に維持するとよい。
【００６６】
さらに、湿潤用流体容器は、カテーテルの遠位部分に接近して配置しても、カテーテルの近位部分に接近して配置しても、または、アセンブリの他の任意の適当な位置に配置してもよい。湿潤用流体がカテーテルの挿入可能部分から離して配置してある場合、分離壁または分離ジョイントを、たとえば、破壊可能または剥ぎ取り可能な薄膜壁としてもよいが、別の実施形態も当然可能である。たとえば、様々なタイプの着脱可能または開放可能なキャップまたは蓋であってもよい。湿潤用流体容器は、それにねじり力、圧縮力、引張力などを加えたときに流体を放出するように配置してもよい。好ましくは、湿潤用流体は、受け器を破断または破裂することなく流体を放出するとよいが、意図した使用等に応じてこれは必須ではない。
【００６７】
カテーテル・アセンブリの異なった部分について多くの異なった材料も使用できる。
【００６８】
当業者には明らかなように、発明の精神から逸脱することなく上述した実施形態に類似するいくつかの実施形態を使用することができ、このような変形例のすべてが添付の特許請求の範囲に定義してあるように本発明の一部と看做されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】個別に封入した湿潤用流体を備える、本発明によるカテーテル・アセンブリの一つの実施形態を示す図である。
【図２】分離状態で封入した湿潤用流体も備える、本発明によるカテーテル・アセンブリの別の実施形態を示す部分破断側面図である。
【図１】
2008538559.tif 000004
【図２】
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【国際調査報告】
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