(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（ここで、置換基Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＡおよびＱは、本明細書に規定されるとおりである）で表されるピロリジン化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはそのプロドラッグまたはその塩に関し、これらはＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する。特に、該化合物は、癌などの増殖性疾患の治療において有用である。本発明はまた、対象における増殖性疾患を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の上記化合物またはその塩と、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。2008545629.tif 000189
2008545629.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはそのプロドラッグまたは塩であるか；もしくは検出可能なラベルまたは親和性タグで標識されている化合物であって：
【化１】
2008545629.tif 000136
ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ３ａは、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは、
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−Ｃ（ＣＨ３）２−、
４）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
５）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
６）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは
７）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であるか；あるいは
Ｑは、
【化２】
2008545629.tif 000137
（ここで、Ｇは、必要に応じてＳ、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子が挿入された５、６または７員環であって、必要に応じて、１個以上のＲ１２置換基で置換されている環である）であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１３）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている、５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリルまたは、
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１２は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１３）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１、または
１４）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組み合わさって、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項２】
前記塩は、医薬的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ３ａは、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは−ＣＨ２−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換さ；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する；
請求項１記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
式１．１で表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって：
【化３】
2008545629.tif 000138
ここで、
ｎは０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは−ＣＨ２−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換される５、６または７員へテロシクロ環であり；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール，
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換される）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項５】
式１．２で表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって：
【化４】
2008545629.tif 000139
ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ａは−ＣＨ２−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換された５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換される）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項６】
式１．２ａで表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって：
【化５】
2008545629.tif 000140
ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
５）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換された５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換される）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項７】
式１．２ｂで表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって：
【化６】
2008545629.tif 000141
ここで、
ｎは０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、両方ともＨであり；
Ｒ２はＣＨ３であり；
Ｒ３は、ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換された５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換される）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項８】
式１．２ｃで表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって：
【化７】
2008545629.tif 000142
ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、両方ともＨであり；
Ｒ２はＣＨ３であり；
Ｒ３はＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ１、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
６）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換された５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換される）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項９】
式１．２ｄで表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって、
【化８】
2008545629.tif 000143
ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、両方ともＨであり；
Ｒ２はＣＨ３であり；
Ｒ３は、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換された５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ１ａは、両方ともＨである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１はＨである、Ｒ１ａはＣＨ３である請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ａはＨであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ２アルキルである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ３ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３は、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａは−ＣＨ２−である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑは、ＮＲ４Ｒ５であり、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）←アリール、
４）←ヘテロアリール、
５）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１，
６）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
７）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４は、←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１であり、Ｒ５は、Ｒ６置換基で置換された←Ｃ１−Ｃ６アルキルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は、←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ５は、Ｒ６置換基で置換された←Ｃ１−Ｃ６アルキルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１であり、Ｒ５は←アリールである請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
【化９】
2008545629.tif 000144
【化１０】
2008545629.tif 000145
【化１１】
2008545629.tif 000146
【化１２】
2008545629.tif 000147
【化１３】
2008545629.tif 000148
【化１４】
2008545629.tif 000149
【化１５】
2008545629.tif 000150
【化１６】
2008545629.tif 000151
【化１７】
2008545629.tif 000152
【化１８】
2008545629.tif 000153
【化１９】
2008545629.tif 000154
【化２０】
2008545629.tif 000155
【化２１】
2008545629.tif 000156
【化２２】
2008545629.tif 000157
【化２３】
2008545629.tif 000158
【化２４】
2008545629.tif 000159
【化２５】
2008545629.tif 000160
【化２６】
2008545629.tif 000161
【化２７】
2008545629.tif 000162
【化２８】
2008545629.tif 000163
【化２９】
2008545629.tif 000164
【化３０】
2008545629.tif 000165
【化３１】
2008545629.tif 000166
【化３２】
2008545629.tif 000167
【化３３】
2008545629.tif 000168
【化３４】
2008545629.tif 000169
【化３５】
2008545629.tif 000170
【化３６】
2008545629.tif 000171
【化３７】
2008545629.tif 000172
【化３８】
2008545629.tif 000173
【化３９】
2008545629.tif 000174
【化４０】
2008545629.tif 000175
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
式１−ｖ：
【化４１】
2008545629.tif 000176
（ここで、ＰＧ３およびＰＧ５は、保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１に規定されるとおりである。）
で表される中間体化合物。
【請求項２５】
式２−ｉ：
【化４２】
2008545629.tif 000177
（ここで、ＰＧ５は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に規定される通りである。）
で表される中間体化合物。
【請求項２６】
式４−ｉ：
【化４３】
2008545629.tif 000178
（ここで、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に規定される通りである。）
で表される中間体化合物。
【請求項２７】
式５−ｉｉ：
【化４４】
2008545629.tif 000179
（ここで、ＰＧ６は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである。）
で表される中間体化合物。
【請求項２８】
式６−ｉ：
【化４５】
2008545629.tif 000180
（ここで、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである。）
で表される中間体化合物。
【請求項２９】
式７−ｉｘまたは式７−ｘ：
【化４６】
2008545629.tif 000181
（ここで、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびｎは、請求項１に規定される通りである。）
で表される中間体化合物。
【請求項３０】
請求項１記載の、式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、溶剤中で、式１−ｖ：
【化４７】
2008545629.tif 000182
（ここで、ＰＧ３およびＰＧ５は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に規定される通りである）の中間体を、式Ｉの化合物を製造するように、１つまたは２つの脱保護を行うステップを含む方法。
【請求項３１】
請求項１記載の、式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、
ａ）式４−ｉ：
【化４８】
2008545629.tif 000183
で表される中間体と、ＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１またはＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１とを、溶剤中、室温でカップリングするステップと、
ｂ）式１の化合物を形成するように、保護基を脱離するステップとを含み、
ＰＧ３は保護基であり、ＬＧは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に規定される通りである方法。
【請求項３２】
請求項１記載の、式１で表される化合物を製造する方法であって、溶剤中で、式５−ｉｉ：
【化４９】
2008545629.tif 000184
（ここで、ＰＧ６は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである）の中間体を、式Ｉの化合物を製造するように、脱保護するステップを含む方法。
【請求項３３】
請求項１記載の、式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、
ａ）式６−ｉ：
【化５０】
2008545629.tif 000185
で表される中間体と、ＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、ＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１またはＲ１１ＮＣＯとを、溶剤中、室温でカップリングするステップと；
ｂ）式１の化合物を形成するように、保護基を脱離するステップとを含み、
ＰＧ３は保護基であり、ＬＧは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである方法。
【請求項３４】
請求項１記載の、式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、溶剤中で、式７−ｉｘまたは式７−ｘ：
【化５１】
2008545629.tif 000186
（ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびｎは、請求項１に規定される通りである）の中間体を、式Ｉの化合物を製造するように、脱保護するステップを含む方法。
【請求項３５】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩と、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
対象における増殖性疾患を治療するための薬剤として投与するのに適した医薬組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその塩と、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３５記載の医薬組成物を製造する方法であって、式Ｉの化合物またはその塩と、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とを混合するステップを含む方法。
【請求項３８】
不十分なアポトーシスで特徴付けられる疾病状態を治療する方法であって、該疾病状態を治療するように、治療を必要とする対象に、請求項３５記載の医薬組成物を、治療有効量投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
ＩＡＰ機能を調節する方法であって、ＢＩＲ結合タンパク質のＩＡＰ  ＢＩＲドメインへの結合を阻害するために、細胞を、請求項１記載の化合物またはその塩に接触させ、該ＩＡＰ機能を調節するステップを含む方法。
【請求項４０】
増殖性疾患を治療する方法であって、該増殖性疾患を治療するように、治療を必要とする対象に、請求項３５記載の医薬組成物を治療有効量投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
増殖性疾患を治療する方法であって、該増殖性疾患を治療するように、死受容体アゴニストと組合わせて、治療を必要とする対象に、請求項３５記載の医薬組成物を治療有効量投与するステップを含む方法。
【請求項４２】
前記死受容体アゴニストがＴＲＡＩＬである請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
癌を治療する方法であって、癌を治療するように、治療を必要とする対象に、請求項３５記載の医薬組成物を治療有効量投与するステップを含む方法。
【請求項４４】
癌を治療する方法であって、癌を治療するように、
ａ）エストロゲン受容体調節剤、
ｂ）アンドロゲン受容体調節剤、
ｃ）レチノイド受容体調節剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
Ｉ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤、または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤、
から選択される薬剤と組合わせてまたは順番に、あるいは放射線治療と組合わせてまたは順番に、治療を必要とする対象に、請求項３５記載の医薬組成物を治療有効量投与するステップを含む方法。
【請求項４５】
請求項１に記載される、式Ｉの化合物であるプローブであって、該化合物は、検出可能なラベルまたは親和性タグで標識されているプローブ。
【請求項４６】
ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインを、請求項４５記載のプローブに接触させ、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成させるステップであって、該プローブは、試験化合物によって置換え可能である、ステップと；
ｂ）基準レベルを確立するように、プローブから信号を測定するステップと；
ｃ）該プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を該試験化合物と一緒にインキュベートするステップと；
ｄ）該プローブからの該信号を測定するステップと；
ｅ）ステップｄ）の信号を、該基準レベルと比較する（ここで、該信号の変調は、該試験化合物が該ＢＩＲドメインに結合するという指標である）ステップと；を含み、
該プローブは、検出可能なラベルまたは親和性タグで標識されている式Ｉの化合物である方法。
【請求項４７】
ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインを、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはプローブに接触させ、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体または化合物：ＢＩＲドメイン複合体のいずれかを形成するステップと；
ｂ）該ＢＩＲドメインに結合する該プローブまたは該化合物の量を測定するステップとを含む方法。
【請求項４８】
ＩＡＰタンパク質のＢＩＲ結合化合物への結合を測定する方法であって、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインを、プローブに接触させ、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成するステップと；
ｂ）結合していないタンパク質を洗浄するステップと；
ｃ）プローブからの結合タンパク質を、試験化合物または溶離液のいずれかで抽出するステップとを含み、
該プローブは、親和性タグで標識されている、請求項１記載の式Ｉの化合物である方法。
【請求項４９】
ＢＩＲドメインを含むタンパク質に結合する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＩＡＰタンパク質またはそのフラグメントを、ＩＡＰ結合タンパク質に接触させ、ＩＡＰタンパク質：ＢＩＲドメイン複合体を形成するステップを含み、該ＩＡＰタンパク質は、試験化合物によって置換え可能である方法。
【請求項５０】
式５−ｉ：
【化５２】
2008545629.tif 000187
（ここで、ＰＧ３およびＰＧ６は、保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである。）
で表される中間体化合物。
【請求項５１】
前記式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、式１の化合物を製造するように、溶剤中で、式５−ｉ：
【化５３】
2008545629.tif 000188
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである）の中間体を脱保護するステップを含む方法。
【請求項５２】
対象において増殖性疾患を治療する医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、またはその塩の使用。
【請求項５３】
対象において癌を治療する医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはその塩の使用。
【請求項５４】
対象において増殖性疾患を治療する医薬品を製造するための、請求項３５記載の医薬組成物の使用。
【請求項５５】
対象において癌を治療する医薬品を製造するための、請求項３５記載の医薬組成物の使用。
【請求項５６】
対象において癌を治療する医薬品を製造するための、請求項３５記載の医薬組成物の使用であって、該医薬組成物は、
ａ）エストロゲン受容体調節剤、
ｂ）アンドロゲン受容体調節剤、
ｃ）レチノイド受容体調節剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
Ｉ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤、または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤；
から選択される薬剤と組合わせて、または順番に、あるいは放射線治療と組合わせてまたは順番に適用される、使用。
本発明の他の態様では、対象において増殖性疾患を治療する医薬品を製造するための、式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはその塩の用途を提供する。
【請求項５７】
対象において癌を治療するための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、またはその塩の使用。
【請求項５８】
対象において増殖性疾患を治療するための、請求項３５記載の医薬組成物の使用。
【請求項５９】
対象において癌を治療するための、請求項３５記載の医薬組成物の使用。
【請求項６０】
対象において癌を治療するための、請求項３５記載の医薬組成物の使用であって、該医薬組成物は、
ａ）エストロゲン受容体調節剤、
ｂ）アンドロゲン受容体調節剤、
ｃ）レチノイド受容体調節剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
Ｉ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤、または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤、
から選択される薬剤と組合わせてまたは順番に、あるいは放射線治療と組合わせてまたは順番に適用される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＩＡＰ  ＢＩＲドメイン、より詳しくはＢＩＲ２およびＢＩＲ３ドメインに結合し、癌のような増殖性疾患を治療するのに有用なピロリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アポトーシス、すなわち、プログラムされた細胞死は、一般的に、多細胞器官における健康な組織の発達および維持において起きる。アポトーシス回路は、胚芽の発育、ウィルス発現機序、癌、自己免疫疾患および神経変性疾患およびその他の異変において、重要な役割を果たすことが知られている。アポトーシス反応における病的変化は、癌の進行、全身性エリテマト−デスおよび多発性硬化症のような自己免疫疾患、ウィルス感染、およびこれらに伴う、ヘツペスウィルス、ポックスウィルス、アデノウィルスの進行に、関与している。
【０００３】
活性化カスパーゼ、システインプロテア−ゼのクラスは、それらが活性化された後、アポトーシスを開始することが知られている。普通の細胞では、カスパーゼは、触媒作用的に不活性なチモーゲンである。アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤は、タンパク質のファミリーであり、これは、１〜３個のバキュロウィルスＩＡＰ繰返し（ＢＩＲ）ドメイン、いわゆるＢＩＲ１、ＢＩＲ２およびＢＩＲ３を含み、また、Ｃ末端で、ＲＩＮＧ亜鉛フィンガードメインを含有してもよい。古典的なヒトＩＡＰ、ＸＩＡＰ、ＨＩＡＰ１（ｃＩＡＰ２とも言われる）およびＨＩＡＰ２（ｃＩＡＰ１）は、それぞれ、３つのＢＩＲドメインおよびカルボキシ末端ＲＩＮＧ亜鉛フィンガーを有する。他のＩＡＰ、たとえば、ＮＡＩＰは、３つのＢＩＲドメイン（ＢＩＲ１、ＢＩＲ２およびＢＩＲ３）を持つが、ＲＩＮＧドメインは持たず、一方、ＬｉｖｉｎおよびＩＬＰ２は、単一のＢＩＲドメインおよびＲＩＮＧドメインを持つ。プロトタイプＸ染色体結合アポトーシス（ＸＩＡＰ）阻害剤は、ＢＩＲ２およびＢＩＲ３ドメインを介して、カスパーゼ３、７および９に直接結合することによって、活性化されたカスパーゼを不活性化するばかりでなく、ＲＩＮＧ亜鉛フィンガードメインのＥ３リガーゼ活性を介して、ユビキチン化介在プロテアソーム経路によって、カスパーゼおよびカスパーゼの第二ミトコンドリアアクティベーター（Ｓｍａｃ）を、サイトソルから除去することができる。ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインは、カスパーゼ−９を結合および阻害し、遺伝毒性損傷および多くの他の誘因に答えてカスケードを開始するのは、このためである。ＸＩＡＰのリンカーＢＩＲ２ドメインは、カスパーゼ−３およびカスパーゼ−７の活性を阻害し、これらは、２つの下流またはエフェクターカスパーゼである。また、ＢＩＲドメインは、ＩＡＰの腫瘍壊死因子（ＴＲＡＦ）−１および−２との、およびＴＡＢ１への相互作用に関連している。したがって、ＩＡＰは、カスパーゼカスケード上で「制約」として機能し、それによって、活性カスパーゼを妨害あるいは阻害する。それらの中心的な役割のため、ＩＡＰは、細胞死を、化学療法剤および照射を含む多種多様の誘因から抑制する。
【０００４】
１個以上のＩＡＰの過剰発現が、最も確立された癌細胞系および原発腫瘍生体試料で実証されている。１１ｑ２１〜ｑ２３領域の染色体増幅、これはＨＩＡＰ１およびＨＩＡＰ２の両方を包含するが、髄芽腫、腎細胞癌、神経膠芽腫および胃癌を始めとする種々の悪性腫瘍において観察されている。したがって、ＩＡＰは、腫瘍の進行および医学的な処置に対する妨害に直接の一因となるのかもしれない。
【０００５】
現在、癌分野における進歩は、新形成をアポトーシスの正常な経路の遂行を妨げるものとして考える癌生物学において、新しいパラダイムに繋がっている。正常な細胞は、種々の細胞内要因および細胞外要因を通して、それらの環境から連続的にフィードバックを受け、もしこの関係から排除されれば、「自殺する」。しかし、癌細胞は、この調整を無視または迂回し、不適正な増殖を続ける能力を獲得する。
【０００６】
ＸＩＡＰ  ＢＩＲ２およびＢＩＲ３のＸ線結晶構造によって、重要な結合ポケットおよび各ＢＩＲドメインの表面上の溝が明らかにされた。２種の哺乳動物ミトコンドリアタンパク質、すなわち、カスパーゼの第２ミトコンドリア由来アクティベーター（Ｓｍａｃ）およびＯｍｉ／Ｈｔｒａ２、ならびに４種のドロソフィラタンパク質（リーパ（Ｒｅａｐｅｒ）、ＨＩＤ、グリム（Ｇｒｉｍ）およびシクル（Ｓｉｃｋｌｅ））、これらはＢＩＲドメイン上のこれらの部位に結合することによってＩＡＰ機能を妨害する、が同定されている。これらのＩＡＰ阻害剤は、それぞれ、この結合ポケットに入り込み、ＩＡＰ−カスパーゼ相互作用のようなタンパク質／タンパク質相互作用を混乱させる、短いアミノ末端テトラペプチド、ＡＸＰＹまたはＡＶＰＩ−様配列を有する。個々のＢＩＲドメインの全体的なしゅう曲は、一般的に一定に保たれていると考えられるが、結合ポケットおよび溝を形成するアミノ酸配列中に変化があり、これは、結合親和力は各ＢＩＲドメイン間で変化することを示唆する。
【０００７】
放射線治療および化学療法を含む癌治療は、その特異性の欠如のため、伝統的に、大きな細胞障害を引き起こすという捕らえ方をしてきた。したがって、癌およびもちろん他の増殖性疾患を治療するために使用される薬剤の特異性を改良する必要性は、これらの薬剤の投与に伴う副作用を減少する利点のため、重要である。
【０００８】
ＸＩＡＰのダウンレギュレーションを示すいくつもの化合物が、発見されてきた。化合物の作用は、ＸＩＡＰとの直接的な相互作用を介するものではないようだ。ＸＩＡＰのダウンレギュレーションは、タンパク質の分解が増加する結果であるようである。
【０００９】
ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３に結合する数多くのペプチド系および非ペプチド系化合物が記載されている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；特許文献１；および特許文献２）。
【００１０】
前記化合物は、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインを標的するようだが、生物学的利用能は限定されており、したがって、治療への応用も限定されるかもしれない。さらに、化合物は、ＩＡＰおよびもちろん他のＢＩＲドメイン、たとえばＢＩＲ２に対しても選択的ではなく、特異性に関するこの欠点は、予期せぬ副作用を生み出すかもしれない。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２０１７７５５７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４０１８０８２８号明細書
【非特許文献１】Ｓｕｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１５（２００５）７９３−７９７
【非特許文献２】Ｏｏｓｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７（１８），４４１７−４４２６
【非特許文献３】Ｐａｒｋら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）７７１−７７５
【非特許文献４】Ｆｒａｎｋｌｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．２７，２００３，８２２３−８２３１
【非特許文献５】Ｋｉｐら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，４１，７３４４−７３４９
【非特許文献６】Ｗｕら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０，７５９−７６７（２００３）
【非特許文献７】Ｇｌｏｖｅｒら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３２０（２００３）１５７−１６９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインは、特に癌のような増殖性疾患用の新規な治療薬の発見および開発のための、魅力的な標的であり続けている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
我々は、ＩＡＰ調節を介して、細胞アポトーシスを促進する一連の新規なピロリジン化合物を開示している。該化合物は、先に記載した化合物におけるプロリンをピロリジンで置き換えているため、ペプチド系の特徴はより少ないが、そのような医薬的に許容しうる安定性と生物学的利用能を有する。該誘導体は、哺乳動物ＩＡＰのＢＩＲドメインで、カスパーゼ３、カスパーゼ７およびカスパーゼ９のような活性アポトーシスタンパク質の相互作用を有意に減少し、あるいは実質的に消去する。具体的には、我々は、該化合物が、哺乳動物ＸＩＡＰのＢＩＲドメインに結合し、単独薬剤としてまたは化学治療剤と組合わせて、癌細胞のアポトーシスを促進することを示している。さらに、該化合物は、細胞中でＸＩＡＰタンパク質を調節し、ＸＩＡＰのタンパク質分解プロセッシングおよび細胞局在化の変化を誘発することが示された。有利には、本明細書に記載された化合物は、乳、すい臓、大腸および肺のような癌細胞系において、抗癌活性を有し、細胞がアポトーシスに対し抵抗力のある他の疾病における適用も見出されるかもしれない。さらに、我々のデータは、該誘導体が、ｃＩＡＰ−１またはｃＩＡＰ−２のような他のＩＡＰのＢＩＲ３ドメインにも結合し、したがって、敗血症、炎症、癌などの治療において有用であるかもしれないことを示す。さらに、本発明の誘導体は、先に記載した化合物と比較して、種々のＩＡＰのＢＩＲ３およびＢＩＲ２の選択性を改良している。また、本発明の化合物は、インビボで投与することができ、抗癌活性を示す。
【００１３】
本発明の１態様では、式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、またはそのプロドラッグあるいは塩、もしくは検出可能なラベルあるいは親和性タグで標識されている化合物が提供される。
【００１４】
【化５４】
2008545629.tif 000003
（ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ３ａは、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは、
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−Ｃ（ＣＨ３）２−、
４）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
５）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
６）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは
７）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり；あるいは
Ｑは、
【００１５】
【化５５】
2008545629.tif 000004
（ここで、Ｇは、必要に応じてＳ、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子が挿入された５、６または７員環であって、必要に応じて、１個以上のＲ１２置換基で置換されている環である）であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１３）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている、５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリルまたは、
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１２は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１３）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１、または
１４）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組み合わさって、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する。）
本発明の他の態様では、式１−ｖで表される中間体化合物が提供される。
【００１６】
【化５６】
2008545629.tif 000005
（ここで、ＰＧ３およびＰＧ５は、保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、先に規定される通りである。）
本発明の他の態様では、式２−ｉで表される中間体化合物が提供される。
【００１７】
【化５７】
2008545629.tif 000006
（ここで、ＰＧ５は、保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、先に規定される通りである。）
本発明の他の態様では、式４−ｉで表される中間体化合物が提供される。
【００１８】
【化５８】
2008545629.tif 000007
（ここで、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、先に規定される通りである。）
本発明の他の態様では、式５−ｉで表される中間体化合物が提供される。
【００１９】
【化５９】
2008545629.tif 000008
（ここで、ＰＧ３およびＰＧ６は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、先に規定される通りである。）
本発明の他の態様では、式５−ｉｉで表される中間体化合物が提供される。
【００２０】
【化６０】
2008545629.tif 000009
（ここで、ＰＧ６は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、先に規定される通りである。）
本発明の他の態様では、式６−ｉであらわされる中間体化合物が提供される。
【００２１】
【化６１】
2008545629.tif 000010
（ここで、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、先に規定される通りである。）
本発明の他の態様では、式７−ｉｘまたは式７−ｘで表される中間体化合物が提供される。
【００２２】
【化６２】
2008545629.tif 000011
（ここで、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびｎは、先に規定される通りである。）
本発明の他の態様では、前記式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、溶剤中で、式１−ｖ：
【００２３】
【化６３】
2008545629.tif 000012
（ここで、ＰＧ３およびＰＧ５は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、先に規定される通りである）の中間体を、式Ｉの化合物を製造するように、１つまたは２つの脱保護を行うステップを含む方法が提供される。
【００２４】
本発明の他の態様では、前記式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、
ａ）式４−ｉ：
【００２５】
【化６４】
2008545629.tif 000013
で表される中間体と、ＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１またはＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１とを、溶剤中、室温でカップリングするステップと、
ｂ）式１の化合物を形成するように、保護基を脱離するステップとを含み、
ＰＧ３は保護基であり、ＬＧは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、先に規定される通りである方法が提供される。
【００２６】
本発明の他の態様では、前記式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、溶剤中で、式５−ｉｉ：
【００２７】
【化６５】
2008545629.tif 000014
（ここで、ＰＧ６は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、先に規定される通りである）の中間体を、式Ｉの化合物を製造するように、脱保護するステップを含む方法が提供される。
【００２８】
本発明の他の態様では、前記式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、溶剤中で、式５−ｉ：
【００２９】
【化６６】
2008545629.tif 000015
（ここで、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、先に規定される通りである）の中間体を、式Ｉの化合物を製造するように、脱保護するステップを含む方法が提供される。
【００３０】
本発明の他の態様では、前記式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、
ａ）式６−ｉ：
【００３１】
【化６７】
2008545629.tif 000016
で表される中間体と、ＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、ＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１またはＲ１１ＮＣＯとを、溶剤中、室温でカップリングするステップと；
ｂ）式Ｉの化合物を形成するように、保護基を脱離するステップとを含み、
ＰＧ３は保護基であり、ＬＧは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、先に規定される通りである方法が提供される。
【００３２】
本発明の他の態様では、前記式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、溶剤中で、式７−ｉｘまたは式７−ｘ：
【００３３】
【化６８】
2008545629.tif 000017
（ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびｎは、先に規定される通りである）の中間体を、式Ｉの化合物を製造するように、脱保護するステップを含む方法。
【００３４】
本発明の他の態様では、先に記載した化合物、および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００３５】
本発明の他の態様では、対象における増殖性疾患を治療するための薬剤として投与されるように適用される医薬組成物であって、治療有効量の前記化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００３６】
本発明の他の態様では、医薬組成物を製造する方法であって、前記化合物と、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とを混合するステップを含む方法が提供される。
【００３７】
本発明の他の態様では、不十分なアポトーシスで特徴付けられる疾病状態を治療する方法であって、該疾病状態を治療するように、治療を必要とする対象に、先に記載の医薬組成物を、治療有効量を投与するステップを含む方法が提供される。
【００３８】
本発明の他の態様では、ＩＡＰ機能を調節する方法であって、ＢＩＲ結合タンパク質のＩＡＰ  ＢＩＲドメインへの結合を阻害するために、細胞を、本発明の化合物に接触させ、ＩＡＰ機能を調節するステップを含む方法が提供される。
【００３９】
本発明の他の態様では、増殖性疾患を治療する方法であって、増殖性疾患を治療するように、治療を必要とする対象に、先に記載した医薬組成物を治療有効量投与するステップを含む方法が提供される。
【００４０】
本発明の他の態様では、増殖性疾患を治療する方法であって、増殖性疾患を治療するように、治療を必要とする対象に、死受容体アゴニストと組合わせて、先に記載した医薬組成物を治療有効量投与するステップを含む方法が提供される。
【００４１】
本発明の他の態様では、癌を治療する方法であって、癌を治療するように、治療を必要とする対象に、先に記載の医薬組成物を治療有効量投与するステップを含む方法が提供される。
【００４２】
本発明の他の態様では、癌を治療する方法であって、癌を治療するように、
ａ）エストロゲン受容体調節剤、
ｂ）アンドロゲン受容体調節剤、
ｃ）レチノイド受容体調節剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
Ｉ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤、または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤、
から選択される薬剤と組合わせてまたは順番に、あるいは放射線治療と組合わせてまたは順番に、治療を必要とする対象に、先に記載の医薬組成物を治療有効量投与するステップを含む方法が提供される。
【００４３】
本発明の他の態様では、対象において増殖性疾患を治療する医薬品を製造するための、式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはその塩の用途が提供される。
【００４４】
本発明の他の態様では、対象において癌を治療する医薬品を製造するための、式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはその塩の用途が提供される。
【００４５】
本発明の他の態様では、対象において増殖性疾患を治療する医薬品を製造するための、先に記載した医薬組成物の用途が提供される。
【００４６】
本発明の他の態様では、対象において癌を治療する医薬品を製造するための、先に記載した医薬組成物の用途が提供される。
【００４７】
本発明の他の態様では、対象において癌を治療する医薬品を製造するための、先に記載された医薬組成物の用途であって、該医薬組成物は、
ａ）エストロゲン受容体調節剤、
ｂ）アンドロゲン受容体調節剤、
ｃ）レチノイド受容体調節剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
Ｉ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤、または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤；
から選択される薬剤と組合わせて、または順番に、あるいは放射線治療と組合わせてまたは順番に、適用される用途が提供される。
【００４８】
本発明の他の態様では、対象において増殖性疾患を治療する医薬品を製造するための、式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはその塩の用途が提供される。
【００４９】
本発明のほかの態様では、対象において癌を治療するための、式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはその塩の用途が提供される。
【００５０】
本発明の他の態様では、対象において増殖性疾患を治療するための、先に記載された医薬組成物の用途が提供される。
【００５１】
本発明の他の態様では、対象において癌を治療するための、先に記載された医薬組成物の用途が提供される。
【００５２】
本発明の他の態様では、対象において癌を治療するための、先に記載された医薬組成物の用途であって、該医薬組成物は、
ａ）エストロゲン受容体調節剤、
ｂ）アンドロゲン受容体調節剤、
ｃ）レチノイド受容体調節剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
Ｉ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤、または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤、
から選択される薬剤と組合わせてまたは順番に、あるいは放射線治療と組合わせてまたは順番に適用される用途が提供される。
【００５３】
本発明のさらに他の態様では、前記式Ｉの化合物であるプローブであって、該化合物は、検出可能なラベルまたは親和性タグで標識されているプローブが提供される。
【００５４】
本発明の他の態様では、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインを、プローブに接触させ、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体であって、試験化合物によって置換え可能なプローブを形成するステップと；
ｂ）基準レベルを確立するように、プローブから信号を測定するステップと；
ｃ）プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を試験化合物と一緒にインキュベートするステップと；
ｄ）プローブからの信号を測定するステップと；
ｅ）ステップｄ）の信号を、基準レベルと比較する（ここで、信号の変調は、試験化合物がＢＩＲドメインに結合する指標である）ステップと；を含み、
前記プローブは、検出可能なラベルまたは親和性タグで標識されている式Ｉの化合物である方法が提供される。
【００５５】
本発明の他の態様では、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインを、式Ｉの化合物またはプローブに接触させ、プローブまたは化合物、ＢＩＲドメイン複合体のいずれかを形成するステップと；
ｂ）ＢＩＲドメインに結合するプローブまたは化合物の量を測定するステップとを含む方法が提供される。
【００５６】
本発明の他の態様では、ＩＡＰタンパク質のＢＩＲ結合化合物への結合を測定する方法であって、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインを、プローブに接触させ、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成するステップと；
ｂ）結合していないタンパク質を洗浄するステップと；
ｃ）プローブからの結合タンパク質を、試験化合物または溶離液で抽出するステップとを含み、
前記プローブは、親和性タグで標識されている式Ｉの化合物である方法が提供される。
【００５７】
本発明の他の態様では、ＢＩＲドメインを含むタンパク質に結合する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＩＡＰタンパク質またはそのフラグメントを、ＩＡＰ結合タンパク質に接触させ、ＩＡＰタンパク質、すなわち、ＢＩＲドメイン複合体を形成するステップを含み、前記ＩＡＰタンパク質は、試験化合物によって置換え可能である方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
他に記載がない限り、全ての基、置換基、係数、たとえば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｙ、Ａ、Ｑ、ｎ、ｍ、ｐは、本明細書の先におよび後に規定する意味を持つ。以下の記載に、本発明による基、置換基および係数の典型的な実施形態を挙げる。
【００５９】
本発明の第一態様の実施形態では、式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはその塩が提供される。
【００６０】
【化６９】
2008545629.tif 000018
（ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ３ａは、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ２−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている、５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリルまたは、
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組み合わさって、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する。）
骨格：
式Ｉの化合物の１サブセットとして、下記式１．１の化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはその塩が挙げられる。
【００６１】
【化７０】
2008545629.tif 000019
（ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ２−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている、５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリルまたは、
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組み合わさって、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する。）
式１の化合物の他のサブセットとして、下記式１．２および１．３の化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはプロドラッグまたはその塩が含まれ、式１．２の化合物が代表的なものである。
【００６２】
【化７１】
2008545629.tif 000020
（ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＱは、本明細書で規定される通りである。）
本発明では、式１．２の化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはその塩が代表的なものとして挙げられる。
【００６３】
【化７２】
2008545629.tif 000021
（ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ａは、−ＣＨ２−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
２）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている、５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリルまたは、
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組み合わさって、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する。）
前記本発明の化合物の一例として、式１．２ａの化合物、またはその塩が挙げられる。
【００６４】
【化７３】
2008545629.tif 000022
（ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている、５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリルまたは、
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組み合わさって、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する。）
本発明の化合物の他の例として、式１．２ｂの化合物またはその塩が挙げられる。
【００６５】
【化７４】
2008545629.tif 000023
（ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは両方ともＨであり；
Ｒ２はＣＨ３であり；
Ｒ３はＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている、５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリルまたは、
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組み合わさって、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する。）
本発明の化合物の他の例として、式１．２ｃの化合物またはその塩が挙げられる。
【００６６】
【化７５】
2008545629.tif 000024
（ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは両方ともＨであり；
Ｒ２はＣＨ３であり；
Ｒ３はＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている、５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリルまたは、
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組み合わさって、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する。）
本発明の化合物の他の例として、式１．２ｄの化合物またはその塩が挙げられる。
【００６７】
【化７６】
2008545629.tif 000025
（ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは両方ともＨであり；
Ｒ２はＣＨ３であり；
Ｒ３はＣＨ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている、５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリルまたは、
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組み合わさって、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する。）
Ｒ１およびＲ１ａ：
本発明の一サブセットでは、Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００６８】
本発明の一例では、Ｒ１およびＲ１ａは、両方ともＨである。
【００６９】
本発明のもうひとつの例では、Ｒ１はＨであり、Ｒ１ａはＣＨ３である。
Ｒ２およびＲ２ａ：
本発明の一サブセットでは、Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルが好ましい。
【００７０】
本発明の一例では、Ｒ２ａはＨであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ２アルキルである。
Ｒ３およびＲ３ａ：
本発明の一サブセットでは、Ｒ３およびＲ３ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７１】
本発明の一例では、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３は、必要に応じて１個以上のＲ６置換基置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ａ：
本発明の一サブセットでは、Ａは−ＣＨ２−である。
Ｑ：
本発明の一サブセットでは、Ｑは、ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）である。
【００７２】
本発明の一例では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）←アリール、
４）←ヘテロアリール、
５）←−Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
６）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
７）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて１個以上のＲ１０置換基置換されている。）である。
【００７３】
他の例では、Ｒ４は、←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１であり、Ｒ５は、Ｒ６置換基で置換されている←Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７４】
もうひとつの例では、Ｒ４は、←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ５は、Ｒ６置換基で置換されている←Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００７５】
もうひとつの例では、Ｒ４は、←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１であり、Ｒ５は、←アリールである。
【００７６】
本発明の化合物の具体的な例が、下記表１に記載されている。
【００７７】
Ｒ６、Ｒ１０などの任意の変化する基が、任意の構造ここで複数ある場合、それぞれの変化する基の定義は、他の基とは独立したものである。置換基それ自身が１個以上の置換基で置換されている場合、１個以上の置換基は、同じ炭素原子または異なる炭素原子に結合してもよいと考えるべきである。本発明で規定する置換基および変化する基の組合せは、化学的に安定な化合物を生成する限り、認められる。
【００７８】
当業者は、本発明の化合物上の置換パターンおよび置換基は、簡単に入手しうる出発物質を使用して、例で記載された化学および当該分野でよく知られた化学技術を使用して、化学的に安定で、簡単に合成することができる化合物を提供するように、選択されると理解するであろう。
【００７９】
本明細書に記載される多くの置換基または基は、官能基当量を有し、つまり、該基または置換基は、類似の電気的特性、ハイブリッド化特性、結合特性を持つ、他の基または置換基と置き換えてもよいことを意味すると理解すべきである。
【００８０】
（定義）
他に特筆しない限り、以下の定義が当てはまる。
【００８１】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に明確に記載されていない限り、対応する複数形も含む。
【００８２】
本明細書で使用される用語「含む」は、用語「含む」に続いて挙げられている構成要素のリストが必要または必須であるが、他の構成要素が、必要に応じて存在し、あるいは存在しないことを意味するものである。
【００８３】
本明細書で使用される用語「からなる」は、フレーズ「からなる」に続くものを含みかつこれに限定されることを意味するものである。したがって、フレーズ「からなる」は、挙げられた構成要素は、必要または必須であり、かつ他の構成要素は存在しないことを示す。
【００８４】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する、分岐状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を含むものであり、たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキルにおけるＣ１−Ｃ６は、直鎖または分岐状配列中に１、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を含むものとして定義され、Ｃ１−Ｃ４アルキルにおけるＣ１−Ｃ４は、直鎖または分岐状配列中に１、２、３または４個の炭素を有する基を含むものとして定義され、Ｃ１−Ｃ３アルキルにおけるＣ１−Ｃ３は、直鎖または分岐状配列中に１、２または３個の炭素を有する基を含むものとして定義される。上で規定されたアルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、特定数の炭素原子を有する、不飽和直鎖または分岐鎖状炭化水素基であって、少なくとも２個の炭素原子が二重結合によって互いに結合し、ＥまたはＺ位置化学のどちらか、およびこれらの組合せを有する基を意味するものである。たとえば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルにおけるＣ２−Ｃ６は、直鎖または分岐状配列中に１、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を含むものであって、少なくとも２個の炭素原子は、二重結合によって互いに結合しているものとして定義される。Ｃ２−Ｃ６アルケニルの例として、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニルなどが挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、特定数の炭素原子を有する不飽和直鎖炭化水素基であって、少なくとも２個の炭素原子が三重結合によって互いに結合する基を意味するものである。たとえば、Ｃ２−Ｃ４アルキニルにおけるＣ２−Ｃ４は、鎖中に２、３または４個の炭素原子を有する基であって、少なくとも２個の炭素原子が三重結合によって互いに結合する基を含むものとして定義される。
【００８７】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味するもので、たとえば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルにおけるＣ３−Ｃ７は、単環式配列中に３、４、５、６または７個の炭素を有する基を含むものとして定義される。上で定義されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、特定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味するものであり、たとえば、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルにおけるＣ３−Ｃ７は、単環式配列中に３、４、５、６または７個の炭素を有する基を含むものとして定義される。上で定義されたＣ３−Ｃ７シクロアルケニルの例として、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味するものである。
【００９０】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、上で定義したアルキルであって、該基中の各水素原子は、ハロゲン原子で順番に置換えられてもよいアルキル基を意味するものである。ハロアルキルの例として、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
単独あるいは他のラジカルと組合された形での、本明細書で使用される用語「アリール」は、６個の炭素原子を含む炭素環芳香族単環式基であって、さらに縮合し、芳香族、飽和または不飽和であってもよい、第二の５−または６−員環炭素環基を形成してもよい基を意味するものである。アリールとして、フェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。縮合アリールは、シクロアルキル環または芳香族環上の適切な位置で野かの基と結合してもよい。たとえば
【００９２】
【化７７】
2008545629.tif 000026
が挙げられる。
【００９３】
環構造から引き出されている矢印の線は、適切な環原子の任意のものに結合してもよいことを示す。
【００９４】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、１０個までの原子の単環式または二環式の環構造であって、少なくとも１個の環は芳香族であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む環構造を意味するものである。ヘテロアリール置換基は、環を形成する炭素原子またはヘテロ原子の１個を介して結合してもよい。ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンチエニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、イソキサゾリル、フラザニル、インドリニル、イソインドリニル、チアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジンおよび
【００９５】
【化７８】
2008545629.tif 000027
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
本明細書で使用される用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５、６または７員環非芳香族環構造を意味するものである。ヘテロ環の例として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、および
【００９７】
【化７９】
2008545629.tif 000028
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
単独あるいは他のラジカルと組合された形での、本明細書で使用される用語「ヘテロ二環」は、ヘテロ環、アリールまたは本明細書で規定した他の環のような、他の環に縮合した、先に規定したヘテロ環を意味するものである。そのようなヘテロ二環の例として、クマリン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオエピンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
【化８０】
2008545629.tif 000029
（ここで、Ｇは、必要に応じてＳ、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子が挿入されている５、６または７員環であり、ｐは、１または２であり、Ｇは、必要に応じて、１個以上のＲ１２置換基で置換されている）の例として、
【０１００】
【化８１】
2008545629.tif 000030
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、ＳまたはＮを意味するものである。
【０１０２】
本明細書で使用される用語「検出可能なラベル」は、本発明の化合物にリンクしてプローブを生成する、またはプローブがＢＩＲドメインと結合する場合はＩＡＰ  ＢＩＲドメインにリンクする基を意味するものであり、ラベルは、検出、測定または定量できるように、プローブの認識を直接または間接的に可能にする。
【０１０３】
検出可能なラベルの例として、放射性同位元素、蛍光性ラベル、比色ラベル、化学発光ラベル、または酵素マーカーなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本明細書で使用される用語「親和性タグ」は、本発明の化合物またはＩＡＰ  ＢＩＲドメインのいずれかにリンクするリガンドまたは基であって、該リガンドまたは基が結合する他の化合物を溶液から抽出可能にするリガンドまたは基を意味するものである。親和性タグの例として、ビオチンおよびポリヒスチジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本明細書で使用される用語「プローブ」は、検出可能なラベルまたは親和性タグのいずれがで標識された、式Ｉの化合物であって、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに共有結合で、または非共有結合で結合することができる化合物を意味するものである。たとえば、プローブが、非共有結合で結合する場合、試験化合物によって置き換えてもよい。たとえば、プローブが共有結合する場合、それを使用して架橋付加物を形成してもよく、これを、試験化合物またはレムリ緩衝液、ＳＤＳなどの抽出媒体によって定量化または阻止してもよい。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「必要に応じて１個以上の置換基で置換されている」またはそれと同義の用語「必要に応じて少なくとも１個の置換基で置換されている」は、次に記載される事象が起こってもよいし起こらなくてもよいことを意味するものであり、該記述は、ある事柄または現象が起こる場合と起こらない場合とを含む。定義は０〜５個の置換基を意味する。
【０１０７】
置換基それ自体が、本発明の合成方法に適合しない場合、該置換基は、これらの方法において使用される反応条件に適切な保護基（ＰＧ）で保護されてもよい。保護基を、方法の反応順序の適切な時点で除去し、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。あるいは、保護基を残しておいて、活性化合物の置換基の代わりとしてもよい。適切な保護基、およびのような適切な保護基を使用して、異なる置換基を保護しおよび脱保護する方法は、当業者によく知られ、その例が、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３編），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）にあり、これは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書全体を通して使用される保護基の例として、Ｆｍｏｃ、Ｂｎ、ＢｏｃおよびＣＢｚが挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、置換基を、本発明の方法において使用される反応条件の下で反応性があるように、特異的に選択してもよい。これらの状況では、反応条件によって、選択された置換基を、本発明の方法の中間体化合物に有用な、あるいは標的化合物の所望の置換基である他の置換基に変換する。
【０１０８】
本明細書で使用される用語「アミノ酸」は、下記α−アミノ酸のいずれかを意味するものである。
【０１０９】
【化８２】
2008545629.tif 000031
α−アミノ酸に言及する場合、本明細書で使用される用語「残基」は、対応するα−アミノ酸から、カルボキシル基のヒドロキシルと、α−アミノ基の１個の水素とを脱離することによって誘導されたラジカルを意味するものである。たとえば、用語Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｃｙｓ、ＡｓｎおよびＴｙｒは、それぞれ、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−セリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−システイン、Ｌ−アスパラギンおよびＬ−チロシンの残基を表す。
【０１１０】
本明細書で使用される用語「対象」は、ヒトおよびヒト以外の哺乳類、たとえば、霊長類、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ、ラット、マウスなどを意味するものである。
【０１１１】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、生理的条件下でまたは加溶媒分解によって、本発明の生物学的に活性な化合物に変換しうる化合物を意味するものである。したがって、用語「プロドラッグ」は、医薬的に許容しうる本発明の化合物の代謝性前駆体を言う。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与した時は、不活性あるいは限られた活性しか示さないが、インビボで本発明の活性化合物に変換する。普通、プロドラッグをインビボで変形し、たとえば、本発明の化合物を得る。たとえば、酵素処理によって血液または他の器官中で加水分解することによって、本発明の化合物を得る。プロドラッグ化合物は、対象において、溶解性、組織適合性または遅延放出の利点をを提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐ７〜９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ参照）。プロドラッグの定義には、そのようなプロドラッグが対象に投与された時、インビボで、本発明の活性化合物を放出する共役結合した担体の任意のものが含まれる。本発明の化合物のプロドラッグは、変性部を通常の操作またはインビボで本発明の親化合物に付着させる方法で、本発明の化合物中に存在する官能基を変性して製造することができる。
【０１１２】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤」は、対象、好ましくはヒトへの使用が容認できる任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑走剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤、乳化剤、またはカプセル化剤、たとえば、リポソーム、シクロデキストリンまたはカプセル化ポリマーデリバリーシステムを限定なく意味するものである。
【０１１３】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を意味するものである。
【０１１４】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる酸付加塩」は、生物学的でない、言い換えれば望ましくない遊離の塩基の生物学的効果および特性を維持し、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、たとえば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サクシン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと形成される塩を意味するものである。
【０１１５】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる塩基付加塩」は、生物学的でない、言い換えれば望ましくない遊離の酸の生物学的効果および特性を維持する塩を意味するものである。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離の酸への付加反応から生成される。無機塩基から誘導される塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩として、第一、第二、第三アミン塩、天然の置換アミンを含む置換アミン塩、環状アミン塩、および塩基性イオン交換樹脂の塩、たとえば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、ポリアミン樹脂の塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本明細書で使用される用語「ＢＩＲドメイン結合」は、本発明の化合物または該化合物の作用であって、ＩＡＰのＢＩＲ結合タンパク質への結合をブロックまたは小さくする、あるいはＩＡＰからのＢＩＲ結合タンパク質変位に関係するものを意味する。ＢＩＲ結合タンパク質の例として、カスパーゼおよびミトコンドリア由来ＢＩＲ結合タンパク質、たとえば、Ｓｍａｃ、Ｏｍｉ／ＷＴＲ２Ａなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本明細書で使用される用語「不十分なアポトーシス」は、対象に対して有害な細胞がアポトーシスを起こさないために疾病が引き起こされるまたは続く状態を意味するものである。これには、治療梨で対象において生き延びる癌細胞、抗癌治療中、またはその後に生き延びる癌細胞、その作用が対象に対して有害である免疫細胞が含まれ、好中球、単核細胞および自己反応型Ｔ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、対象に投与した時、不十分なアポトーシスに関連する疾病状態を治療するのに十分有効な、式Ｉの化合物またはその塩の量を意味するものである。式Ｉの化合物の量は、化合物、状態およびその重篤度、および治療すべき対象の年齢に応じて変化するが、自身の知識およびこの開示に関心を持つ当業者によって日常的に決定することができる。
【０１１９】
本明細書で使用される用語「治療すること」または「治療」は、本明細書で開示するように、対象における不十分なアポトーシスに関連する疾病状態の治療を意味するものであり、（ｉ）特に、哺乳類が、不十分なアポトーシスに関連する疾病または状態にかかりやすくなっているが、まだそれにかかっているという診断が下されていない場合に、対象において、そのような疾病または状態が発生するのを予防すること、（ｉｉ）不十分なアポトーシスに関連する疾病または状態を阻害すること、すなわち、発症を抑えること、または（ｉｉｉ）不十分なアポトーシスに関連する疾病または状態を軽減すること、すなわち、その状態の退行を起こすことが含まれる。
【０１２０】
本明細書で使用される用語「癌を治療すること」は、癌細胞を殺す、その成長を阻害する、または転移を阻害することによって、癌の緩和を起こすために、本発明の医薬組成物を、癌に悩む対象、好ましくはヒトへ投与することを意味するものである。
【０１２１】
本明細書で使用される用語「疾病を予防する」は、癌の場合、手術後、化学療法後、または放射線治療後、残っている任意の癌細胞を殺す、その成長を阻害する、または転移を阻害することによって、癌の再発を阻止するために、癌に悩む対象、好ましくはヒトに、本発明の医薬組成物の投与することを意味する。この定義には、喘息、ＭＳなどの疾病に導くプロサバイバルの状態を予防することも含まれる。
【０１２２】
本明細書で使用される用語「アポトーシス」または「プログラムされた細胞死」は、細胞死の規定された過程であって、ひん死の細胞が一連のよく特徴付けられた生化学的に顕著な特徴を示す過程を意味するものであり、細胞膜の泡状特記の形成、細胞体萎縮、クロマチン凝縮、およびＤＮＡラダリング、同時に任意のカスパーゼ介在細胞死が含まれる。
【０１２３】
本明細書で使用される用語「ＢＩＲドメイン」または「ＢＩＲ」は、本明細書中において、相互互換的に使用され、配列Ｃｙｓ−（Ｘａａ１）２−Ｃｙｓ−（Ｘａａ１）１６Ｈｉｓ−（Ｘａａ１）６−８Ｃｙｓ中の保存システインおよび１個の保存ヒスチジン残基を含む数多くの不変アミノ酸残基を特徴とするドメインを意味するものである。普通、コンセンサス配列のアミノ酸配列は、Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｘａａ１−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｘａａ１−ＡＩａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｘａａ１−Ｇｌｙ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｓｐ−Ｘａａ１−Ｖａｌ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｔｒｐ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ａｓｐ―Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｈｉｓ−Ｘａａ−１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｐｒｏ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（ここで、Ｘａａ１はアミノ酸であり、Ｘａａ２は、任意のアミノ酸または非存在である）である。配列は、ここで、ＸＩＡＰ、ＨＩＡＰ１またはＨＩＡＰ２のために提供されるＢＩＲドメイン配列の１つと同一であるのが好ましい。ＢＩＲドメイン残基を以下に挙げる（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００１）１−１０参照）。
【０１２４】
【化８３】
2008545629.tif 000032
本明細書で使用される用語「環亜鉛フィンガー」または「ＲＺＦ」は、Ｇｌｕ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ−１−Ｘａａ２−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｘａａ３−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ３−Ｘ−ａａ１−Ｐｈｅ−Ｘａａ１−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｘａａ１−Ｘａａ−１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｘａａ１−Ｃｙｓ（ここで、Ｘａａ１は任意のアミノ酸であり、Ｘａａ２はＧｌｕまたはＡｓｐであり、Ｘａａ３はＶａｌまたはＩｌｅである）のアミノ酸配列を有するドメインを意味するものである。
【０１２５】
本明細書で使用される用語「ＩＡＰ」は、ＩＡＰ遺伝子によってエンコードされたポリペプチドまたはタンパク質、あるいはそのフラグメンを意味するものである。ＩＡＰの例として、ヒトまたはマウスＮＡＩＰ（Ｂｉｒｃ１）、ＨＩＡＰ−１（ｃＩＡＰ２、Ｂｉｒｃ３）、ＨＩＡＰ−２（ｃＩＡＰ１、Ｂｉｒｃ２）、ＸＩＡＰ（Ｂｉｒｃ４）、サバイビン（Ｂｉｒｃ５）、リビン（ｌｉｖｉｎ）（ＭＬ−ＩＡＰ、Ｂｉｒｃ７）、ＩＬＰ−２（Ｂｉｒｃ８）およびＡｐｏｌｌｏｎ／ＢＲＵＣＥ（Ｂｉｒｃ６）が挙げられるが、これらに限定されない（たとえば、米国特許第６，１０７，０４１号、第６，１３３，４３７号、第６，１５６，５３５号、第６，５４１，４５７号、第６，６５６，７０４号、第６，６８９，５６２号明細書；Ｄｅｖｅｒａｕｘ  ａｎｄ  Ｒｅｅｄ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１３，２３９−２５２，１９９９；Ｋａｓｏｆ  ａｎｄ  Ｇｏｍｅｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６，３２３８−３２４６，２００１；Ｖｕｃｉｃら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１０，１３５９−１３６６，２０００；Ａｓｈａｂら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４９５，５６−６０，２００１参照。これらは参照により本明細書に組み入れられる）。
【０１２６】
本明細書で使用される用語「ＩＡＰ遺伝子」は、少なくとも１個のＢＩＲドメインを有するポリペプチドをエンコードする遺伝子であって、細胞または組織におけるアポトーシスを調節する（阻害または強化する）ことができる遺伝子を意味するものである。ＩＡＰ遺伝子は、ヒトまたはマウスＮＡＩＰ（Ｂｉｒｃ１）、ＨＩＡＰ−１（ｃＩＡＰ２、Ｂｉｒｃ３）、ＨＩＡＰ−２（ｃＩＡＰ１、Ｂｉｒｃ２）、ＸＩＡＰ（Ｂｉｒｃ  ４）、サバイビン（Ｂｉｒｃ５）、リビン（ＭＬ−ＩＡＰ、Ｂｉｒｃ７）、ＩＬＰ−２（Ｂｉｒｃ８）およびＡｐｏｌｌｏｎ／ＢＲＵＣＥ（Ｂｉｒｃ６）の少なくとも１個と同一のヌクレオチド配列を約５０％以上有する遺伝子である。同一性が測定される配列の領域は、少なくとも１つのＢＩＲドメインおよびリング亜鉛フィンガードメインにエンコードする領域である。哺乳動物ＩＡＰ遺伝子として、任意の哺乳動物源から単離されたヌクレオチド配列が挙げられる。
【０１２７】
本明細書で使用される用語「ＩＣ５０」は、そのような応答を測定するアッセイにおける最大蛍光プローブ結合の置換えのような最大応答の５０％阻害を達成する、本発明の特定の化合物の量、濃度または投与量を意味するものである。
【０１２８】
本明細書で使用される用語「ＥＣ５０」は、細胞生存の５０％阻害を達成する、本発明の特定の化合物の量、濃度または投与量を意味するものである。
【０１２９】
本明細書で使用される用語「調節す」または「調節すること」は、本発明の化合物を使用して、機能または状態を治療、予防、、抑制、強化、または誘発することを意味するものである。たとえば、本発明の化合物は、対象において、ＩＡＰ機能を調節し、カスパーゼ−３、７および９のような活性アポトーシスタンパク質の相互作用を、哺乳動物ＩＡＰのＢＩＲドメインで、有意に減少させ、あるいは本質的に除去することによりアポトーシスを強化することができる。
【０１３０】
本明細書で使用される用語「アポトーシスを強化すること」は、インビトロまたはインビボのいずれかで、ある細胞集団においてアポトーシスを起こす細胞の数の増加を意味するものである。細胞集団として、卵巣癌細胞、大腸癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、すい臓癌細胞またはＴ細胞などが挙げられるが、これらに限定されない。あるアッセイで、本発明のアポトーシス強化化合物によって得られるアポトーシス強化の度合いは、変動するが、当業者は、アポトーシスを強化する、言い換えればＩＡＰによって限定される化合物を同定するアポトーシスのレベルにおいて、統計的有意差を決定することができることは認められるだろう。「強化アポトーシス」は、アポトーシスを起こしている細胞の数の増加が少なくとも２５％であることを意味するのが好ましく、該増加が５０％であるのがより好ましく、少なくとも１倍であるのが最も好ましい。モニターされるサンプルは、不十分なアポトーシスを正常に受けている細胞（すなわち癌細胞）であるのが好ましい。アポトーシスのレベル（すなわち強化または減少）における変化を検出する方法は実施例に記載され、ＤＮＡのフラグメン化を定量する方法、細胞質から細胞膜の外側へ転移するホスファトイルセリン（ｐｈｏｓｐｈａｔｏｙｌｓｅｒｉｎｅ）を定量する方法、カスパーゼの活性化の測定、およびサイトクロームＣの放出およびミトコンドリアによる細胞質へのアポトーシス阻害要因を定量する方法が挙げられる。
【０１３１】
本明細書で使用される用語「増殖性疾患」または「増殖性障害」は、細胞分裂の不適切に高いレベル、アポトーシスの不適切に低いレベル、または両方によって起こされるまたはそれに帰結する疾病を意味するものである。たとえば、リンパ腫、白血病、メラノーマ、大腸癌、乳癌、すい臓癌および肺癌のような癌および自己免疫疾患は、増殖性疾患の全例である。
【０１３２】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩は、１個以上の不斉中心、キラル軸およびキラル面を含んでもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは他の立体異性体形態を引き起こしてもよく、アミノ酸に関し、絶対立体化学の観点から、たとえば、（Ｒ）−または（Ｓ）−、あるいは（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義してもよい。本発明は、そのような可能性のある異性体およびそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態も全て含むものである。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラルし焼くを使用して生成してもよく、または従来の技術、たとえば、反転相ＨＰＬＣを使用して分割してもよい。ラセミ混合物を生成し、その後個々の光学異性体に分離してもよく、あるいは光学異性体をキラル合成で生成してもよい。鏡像異性体は、当業者に知られた方法、たとえば、ジアステレオ異性体塩を形成し、次いでそれを結晶化、ガス−液体または液体クロマトフラフィー、鏡像異性体特異的試薬を使用する１つの鏡像異性体の選択的反応によって分離することによって、分割してもよい。所望の鏡像異性体を分離技術によって、他の化学物に変換する場合、所望の鏡像異性体形態を形成するために、追加のステップが必要になることは当業者によって認められるであろう。あるいは、特異的な鏡像異性体を、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶剤を使用する不斉合成によって、または不斉変換で１つの鏡像異性体を他のものに変換することによって、合成してもよい。
【０１３３】
本発明の化合物のあるものは、双性イオン形態で存在してもよく、本発明は、これらの化合物の双性イオン形態およびその混合物も含む。
【０１３４】
（有用性）
本発明の化合物は、ＩＡＰ  ＢＩＲドメイン結合化合物として有用であり、本発明のそのような化合物、組成物および方法は、不十分なアポトーシスを特徴とする特定の疾病状態を患うまたはそのような状態を発現する素質をもつ細胞または対象に対する適用を含む。したがて、本発明の化合物、組成物および方法は、細胞性増殖性疾患／障害を治療するために使用される。該疾患／障害として、たとえば、ｉ）癌、ｉｉ）自己免疫疾患、ｉｉｉ）炎症性障害、ｉｖ）手術、血管形成術など（これらに限定されない）を含む医療処置の後に誘発される増殖などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
また、本発明の化合物は、抗潰瘍性剤としても有用である。Ｈ．ピロリ感染との関連で、ＴＲＡＩＬ（ＴＮＦ−アルファ−関連アポトーシス誘導リガンド）システムのダウンレギュレーションは、胃上皮細胞の過度のアポトーシスおよび組織の破壊を制限し、したがって、本発明の化合物は、ＴＲＡＩＬシステムのダウンレギュレーションによって発症する可能性のある、バクテリア感染および／または再発感染の治療において有用であるかもしれない（Ｎｏｕら．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２００５）５７１−８参照）。
【０１３６】
また、本発明の化合物は、一次静脈瘤の治療においても有用である。データ（Ｄｕｃａｓｓら．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｖａｓｅ．Ｅｎｄｏｖａｃ．Ｓｕｒｇ（２００５）３１６−３２３参照）は、一次静脈瘤血管が、内因的アポトーシス回路の異常に関連するプログラムされた細胞死の阻止に関連することを示唆している。したがって、本発明の化合物を結合するＢＩＲドメインは、この病状の治療で有効であろう。
【０１３７】
また、本発明の化合物は、細胞死またはアポトーシス装置（ＴＲＡＩＬ、ＦＡＳ、アポトソーム（ａｐｏｐｔｏｓｏｍｅ））、たとえば、多発性硬化症、喘息、アテロ硬化症、炎症、自己免疫などにおいて欠陥が存在する疾病の治療に有用である。
【０１３８】
治療は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、あるいは医薬的担体および治療有効量の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。特に、本発明の化合物、組成物および方法は、たとえば、乳癌、脳腫瘍、肺癌、精巣癌などの固形癌を含む、癌の治療のために有用である。本発明の化合物、組成物および方法によって治療しうる癌として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
【化８４】
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【０１４０】
【化８５】
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【０１４１】
【化８６】
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本発明の化合物、それらの医薬的に許容しうる塩またはプロドラッグは、純粋な形で、あるいは適した医薬組成物で投与してもよく、一般的な医薬慣例の任意の許容された経路で行うことができる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適正な医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合し、固体、半固体、液体またはガス状の調剤、たとえば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏剤、溶液、座薬、注射剤、吸入剤、ゲル、細粒、およびエアゾールに処方する。このような医薬組成物を投与する代表的な経路として、経口、局所、経皮、吸入、非経口（皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射、または注入法）、舌下、眼球投与、直腸、経膣、および鼻腔内投与が挙げられるが、限定ではない。本発明の医薬組成物は、該組成物が対象に投与される時、組成物内に含まれる活性成分が、生物有効であるように処方される。対象または患者に投与される組成物は、たとえば、錠剤が１回の調剤単位である場合、１個以上の調剤単位の形態を取り、エアロゾルの形態では本発明の化合物の容器は、複数の調剤単位を持ってもよい。そのような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、あるいは明らかになる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８編，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）を参照のこと。いずれにしても、投与すべき組成物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を
先に記載した疾病状態の治療有効量を含む。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、固体の形態でも液体の形態でもよい。一態様では、担体（複数を含む）は粒子状で、したがって組成物は、たとえば、錠剤または粉末の形態となる。担体（複数を含む）は、液体でもよく、その場合、組成物は、たとえば、経口用のシロップ、注射液またはたとえば吸引投与に有用なエアロゾルとなる。
【０１４４】
経口投与に関しては、医薬組成物は、固形または液体のどちらかの形態が好ましく、この場合、半固体、半液体、懸濁およびゲル形態は、固体または液体のどちらかに含まれると考えられる。
【０１４５】
経口投与用の固体組成物については、医薬組成物を、粉末、顆粒、圧縮錠剤、ピル、カプセル、チューインガム、ウェファその他の形態に製剤化してもよい。そのような固形組成物は、普通、１種以上の不活性希釈剤または食用担体を含む。さらに、以下のものが１種以上存在してもよい。カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのようなバインダー、デンプン、ラクトースまたはデキストリンのような賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、トウモロコシデンプンなどのような崩解剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックスのような潤滑剤、コロイドシリコンジオキシドのような滑走剤、ショ糖またはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーのような
フレーバー剤、着色剤。
【０１４６】
医薬組成物がカプセル、たとえば、ゼラチンカプセルの形態の場合、上記のタイプの物質に加えて、液体担体、たとえば、ポリエチレングリコールまたは大豆油や植物油のような油状物質を含んでもよい。
【０１４７】
医薬組成物は、液体、たとえば、エリキシル液、シロップ、溶液、乳液、懸濁液の形態であってもよい。該液体は、２つの例として、経口投与用、または注射による送達用であってもよい。経口投与用を意図する場合、組成物は、本発明の化合物に加え、甘味剤、防腐剤、染料／着色剤および調味料の１種以上を含むのが好ましい。注射により投与することを意図する組成物中には、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝液、安定剤および等張剤の１種以上が含まれてもよい。
【０１４８】
本発明の液体医薬組成物は、溶液、懸濁液または他の形態のいずれにしても、以下のアジュバントの１種異常を含んでもよい。無菌希釈剤、たとえば、注射用水、食塩水、好ましくは生理的食塩水、リンゲル液、等張食塩水、溶剤または懸濁媒体として役立つ合成モノまたはジグリセリドのような不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン−プロピレングリコール、または他の溶剤；抗バクテリア剤、たとえば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、たとえば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、たとえば、エチレンジアミン４酢酸；緩衝液、たとえば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩および浸透圧調整剤、たとえば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスあるいはプラスチック製の複数回投与用バイアルに詰めることができる。注射可能な医薬組成物は無菌であることが好ましい。
【０１４９】
非経口投与または経口投与のいずれかのために使用される本発明の液体医薬組成物は、適切な投与量が得られるような量の本発明の化合物を含むべきである。普通、この量としては、組成物中、本発明の化合物が少なくとも０．０１％含まれる。経口投与を意図する場合、この量は、組成物の重量の０．１と約７０％との間で変化してよい。非経口用途の場合、本発明の組成物および製剤は、非経口調剤単位が、０．０１〜１重量％の本発明の化合物を含むように調製される。
【０１５０】
本発明の医薬組成物は、局所投与用に使用されてもよく、その場合、担体として、溶液、乳液、軟膏剤またはゲル基剤を適切に含んでもよい。基剤は、たとえば、ペトロランタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、水やアルコールのような希釈剤、および乳化剤ならびに安定剤の１種以上を含んでもよい。局所投与用の医薬組成物には、増粘剤が存在してもよい。経皮投与を意図する場合、組成物は、経皮パッチまたはイオン浸透療法デバイスを含んでもよい。局所調剤は、本発明の化合物を濃度、約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（重量／単位体積）で含んでもよい。
【０１５１】
本発明の医薬組成物を、たとえば大腸癌を治療するために、たとえば直腸で溶けて薬物を放出する座薬の形態で、経直腸投与用に使用してもよい。経直腸投与用の組成物は、適切な非刺激性賦形剤として、油脂性基剤を含んでもよい。そのような基剤として、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらは限定ではない。
【０１５２】
本発明の医薬組成物は、固体または液体調剤単位の物理的形状を変性した種々の物質を含んでもよい。たとえば、組成物は、活性成分の周りに被覆殻を形成した物質を含んでもよい。被覆殻を形成する物質は、普通、不活性であり、たとえば、砂糖、シェラックおよび他の腸溶剤から選択されてもよい。あるいは、活性成分をゼラチンカプセルに収容してもよい。
【０１５３】
固体または液体形状の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合することによって該化合物の送達を助ける薬剤を含んでもよい。この能力を発揮する適切な薬剤として、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与することができる調剤単位で構成されてもよい。用語エアロゾルは、コロイド状のシステムから加圧包装からなるシステムまでの範囲の種々システムを示すために使用される。送達は、液化または加圧ガスによって、または活性成分を送達する適切なポンプシステムによって、行われていもよい。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分（複数を含む）を送達するために、単相、二相、二位相または三位相システムで行ってもよい。エアロゾルの送達は、必要な容器、アクティベーター、バルブ、サブ容器などを含んでもよく、これらを一緒にして、キットを形成してもよい。当業者であれば、複雑な実験を行うことなく、好ましいエアロゾルを決定することができる。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は医薬分野でよく知られた方法で調製してもよい。たとえば、注射による投与が意図される医薬組成物は、溶液を形成するように、本発明の化合物を、無菌の食塩水、注射用蒸留水などと混合することによって調製することができる。界面活性剤は、均質な溶液または懸濁液の形成を促進するために加えられる。界面活性剤は、水性送達システムにおいて化合物の溶解または均質な懸濁を促進するように、本発明の化合物と非共有結合で相互反応する化合物である。
【０１５６】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩は、治療有効量投与され、この量は、使用される特定の化合物の活性、化合物の作用の代謝安定性および長さ、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与の経路および時間、排泄の速度、薬剤の組合せ、特定の障害または状態の重篤度および治療を受ける対象を含む種々の要因に依って変動する。一般的に、本発明の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩の治療的に有効な日用量は、体重の約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、またはこれを１日に２回に分ける。
【０１５７】
（併用治療）
また、本発明の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩は、以下に記載する治療剤の１種以上と、その投与と同時に、その前に、またはその後に投与してもよい。そのような併用治療は、本発明の化合物と１種以上の以下に示す追加の薬剤とを含む単一の医薬品投薬製剤を投与すること、および本発明の化合物とそれぞれ別の医薬品投薬製剤中の追加の薬剤とを投与することを含む。たとえば、本発明の化合物および他の治療剤を、単一の経口投与組成物、たとえば、錠剤またはカプセルで、一緒に患者に投与することができるし、それぞれの薬剤を、別々の経口投薬製剤で、または静脈注射で投与することもできる。別々の投薬製剤を使用する場合、本発明の化合物および１種以上の塚の薬剤は、本質的に同じ時間、すなわち同時に、あるいは分離してある時間差をおいて、すなわち逐次的に投与することができ、併用治療は、これらのレジメンを全て含むと理解される。
【０１５８】
したがって、本発明は、国際公開第０３／０９９２１１号（ＰＣＴ／ＵＳ０３／１５８６１）パンフレット（これは参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているもののように、放射線治療または１種以上の追加の薬剤と組合わせて、本発明の化合物を使用することも包含する。
【０１５９】
そのような追加の治療剤の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
ａ）エストロゲン受容体調節剤
ｂ）アンドロゲン受容体調節剤、
ｃ）レチノイド受容体調節剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
Ｉ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、たとえば、ベルケイドおよびＭＧ１３２（７−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−アルデヒド）（Ｈｅら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）２３，２５５４−２５５８参照）、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、たとえば、酪酸ナトリウム、酪酸フェニル、ヒドロアミック酸、サイクリンテトラペプチドなど（Ｒｏｓａｔｏら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００３，１２７３−１２８４参照）、
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤、または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤。
【０１６０】
さらに具体的には、本発明の化合物は、微小管を崩壊しまたは安定化し、癌および他の新生物の治療において得に効果のある１種以上の過学治療剤を組合わせて使用することもできる。微小管破壊剤（たとえば、ビンカアルカロイド）および微小管安定化剤（たとえば、タキサン）を以下、より詳細に記載する。
【０１６１】
（ビンカアルカロイドおよび関連化合物）
癌および他の新生物を治療するために、本発明のヌクレオ塩基オリゴマーと組合わせて使用することができるビンカアルカロイドとして、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビンおよびアンヒドロビンブラスチンが挙げられる。
【０１６２】
ドラスタチンは、主に、ビンカアルカロイド結合ドメインでチューブリンを阻害するオリゴペプチドである。これらの化合物は、癌および他の新生物の治療をするために、本発明の化合物と組合わせて使用することもできる。ドラスタチンとしては、ドラスタチン−１０（ＮＣＳ３７６１２８）、ドラスタチン−１５、ＩＬＸ６５１、ＴＺＴ−１０２７、シンプロスタチン（ｓｙｍｐｌｏｓｔａｔｉｎ）１、シンプロスタチン３およびＬＵ１０３７９３（セマドチン）が挙げられる。
【０１６３】
クリプトフィシン（たとえば、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン５２（ＬＹ３５５７０３））は、ビンカアルカロイド結合ドメイン内でチュービリンを結合し、Ｇ２／Ｍを誘発し、アポトーシスを阻止する。これらの化合物のいかなるものも、癌および他の新生物を治療するために、本発明の化合物と組合わせて使用することができる。
【０１６４】
癌および他の新生物を治療するために、本発明の化合物と組合わせて使用することができる他の微小管は、米国特許第６，４５８，７６５号、第６，４３３，１８７号、第６，３２３，３１５号、第６，２５８，８４１号、第６，１４３，７２１号、第６，１２７，３７７号、第６，１０３，６９８号、第６，０２３，６２６号、第５，９８５，８３７号、第５，９６５，５３７号、第５，９５５，４２３号、第５，９５２，２９８号、第５，９３９，５２７号、第５，８８６，０２５号、第５，８３１，００２号、第５，７４１，８９２号、第５，６６５，８６０号、第５，６５４，３９９号、第５，６３５，４８３号、第５，５９９，９０２号、第５，５３０，０９７号、第５，５２１，２８４号、第５，５０４，１９１号、第４，８７９，２７８号、および第４，８１６，４４４号明細書、および米国特許出願公開公報第２００３／０１５３５０５Ａ１号、第２００３／００８３２６３Ａ１号、および第２００３／００５５００２Ａ１号に記載され、それぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
（タキサンおよび他の微小管安定化化合物）
パクリタキセル、ドセタキセル、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ＳＢ−Ｔ−１２１３、ＳＢ−Ｔ−１２５０、ＳＢ−Ｔ−１０１１８７、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＲＴ２１６、ＤＪ−９２７、ＭＡＣ−３２１、ＩＤＮ５１０９およびＩＤＮ５３９０のようなタキサンは、癌および他の新生物を治療するために本発明の化合物と組合わせて使用することができる。タキサン類似体（たとえば、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−１８８７９７）および機能的に関連する非タキサン（たとえば、エポチロン（たとえば、エポチロンＡ、エポチロンＢ（ＥＰＯ９０６）、デオキシエポチロンＢおよびエポチロンＢラクタム（ＢＭＳ−２４７５５０））、エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、ジスコデルモリド、２−エピ−ジスコデルモリド、２−デス−メチルジスコデルモリド、５−ヒドロキシメチルジスコデルモリド、１９−デス−アミノカルボニルジスコデルモリド、９（１３）−シクロジスコデルモリドおよびラウリマリド）も、本発明の方法および組成物に使用することができる。
【０１６６】
癌または他の新生物を治療するために、本発明の化合物と組合わせて使用することのできる他の微小管安定化合物は、米国特許第６，６２４，３１７号、第６，６１０，７３６号、第６，６０５，５９９号、第６，５８９，９６８号、第６，５８３，２９０号、第６，５７６，６５８号、第６，５１５，０１７号、第６，５３１，４９７号、第６，５００，８５８号、第６，４９８，２５７号、第６，４９５，５９４号、第６，４８９，３１４号、第６，４５８，９７６号、第６，４４１，１８６号、第６，４４１，０２５号、第６，４１４，０１５号、第６，３８７，９２７号、第６，３８０，３９５号、第６，３８０，３９４号、第６，３６２，２１７号、第６，３５９，１４０号、第６，３０６，８９３号、第６，３０２，８３８号、第６，３００，３５５号、第６，２９１，６９０号、第６，２９１，６８４号、第６，２６８，３８１号、第６，２６２，１０７号、第６，２６２，０９４号、第６，１４７，２３４号、第６，１３６，８０８号、第６，１２７，４０６号、第６，１００，４１１号、第６，０９６，９０９号、第６，０２５，３８５号、第６，０１１，０５６号、第５，９６５，７１８号、第５，９５５，４８９号、第５，９１９，８１５号、第５，９１２，２６３号、第５，８４０，７５０号、第５，８２１，２６３号、第５，７６７，２９７号、第５，７２８，７２５号、第５，７２１，２６８号、第５，７１９，１７７号、第５，７１４，５１３号、第５，５８７，４８９号、第５，４７３，０５７号、第５，４０７，６７４号、第５，２５０，７２２号、第５，０１０，０９９号、および第４，９３９，１６８号明細書、および米国特許出願公開公報第２００３／０１８６９６５Ａ１号、第２００３／０１７６７１０Ａ１号、第２００３／０１７６４７３Ａ１号、第２００３／０１４４５２３Ａ１号、第２００３／０１３４８８３Ａ１号、第２００３／００８７８８８Ａ１号、第２００３／００６０６２３Ａ１号、第２００３／００４５７１１Ａ１号、第２００３／００２３０８２Ａ１号、第２００２／０１９８２５６Ａ１号、第２００２／０１９３３６１Ａ１号、第２００２／０１８８０１４Ａ１号、第２００２／０１６５２５７Ａ１号、第２００２／０１５６１１０Ａ１号、第２００２／０１２８４７１Ａ１号、第２００２／００４５６０９Ａ１号、第２００２／００２２６５１Ａ１号、第２００２／００１６３５６Ａ１号、第２００２／０００２２９２Ａ１に記載され、これらはそれぞれ、参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１６７】
本発明の化合物とともに投与してもよい他の化学治療剤を、以下の表に挙げる。
【０１６８】
【化８７】
2008545629.tif 000036
【０１６９】
【化８８】
2008545629.tif 000037
【０１７０】
【化８９】
2008545629.tif 000038
【０１７１】
【化９０】
2008545629.tif 000039
【０１７２】
【化９１】
2008545629.tif 000040
また、追加の組合せは肝毒性、神経毒、腎臓毒性などの前記薬剤の毒性を減らす薬剤を含んでもよい。
【０１７３】
さらに、我々のインビトロでの結果は、本発明の化合物は、ＴＲＡＩＬおよびＭＧ１３２のようなプロテアソーム阻害剤とともによく作用することを示唆し、多発性骨髄腫用のヒト臨床試験において現在使用されているベルケイドは、本発明の化合物と組合わせて使用することができる。
【０１７４】
（スクリーニングアッセイ）
また、本発明の化合物は、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する他の化合物をスクリーニングする方法においても使用してもよい。一般的に言って、本発明の化合物を、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法において使用するために、ＩＡＰを支持体に結合し、本発明の化合物を該アッセイに加える。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合し、ＩＡＰを加えてもよい。
【０１７５】
本発明の化合物のＢＩＲドメインへの結合を測定する数多くの方法がある。一方法では、本発明の化合物を、たとえば、蛍光または放射能標識し、結合を直接測定してもよい。たとえば、これは、ＩＡＰを固形支持体に結合し、本発明の検出可能に標識された化合物を加え、過剰の試薬を洗い流し、固体支持体上に存在する検出可能なラベルの量を測定することによって行ってもよい。当業者に公知の多数のブロッキングおよび洗浄ステップを使用してもよい。
【０１７６】
ある場合は、ただ１つの成分を標識する。たとえば、ＢＩＲドメイン中の特定の残基を標識してもよい。あるいは、複数の成分を、たとえば、ＢＩＲドメイン用にＩ１２５またはＥｕ３＋、およびプローブ用に蛍光性ラベルを使用して異なる標識で標識してもよい。
【０１７７】
また、本発明の化合物を、追加の薬物候補または試験化合物をスクリーニングするための競合物質として使用してもよい。本明細書で使用される用語「薬物候補」または「試験化合物」は、相互互換的に使用され、生体活性を試験される任意の分子、たとえば、タンパク質、オリゴペプチド、有機小分子、ポリサッカライド、ポリヌクレオチドなどを言う。化合物は、ＩＡＰ生物学的活性を直接または間接てきに変化させることができるかもしれない。
【０１７８】
薬物候補は、普通、１００を超え約２，５００ダルトン未満の分子量を持つ有機小分子であるが、種々の化学的クラスのものを含むことができる。候補薬剤は、普通、タンパク質との構造的な相互作用、たとえば、水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、普通、少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル、またはカルボキシル基を含む。薬物候補は、１個以上の官能基で置換されている環状炭素またはヘテロ環式構造および／または芳香族またはポリ芳香族構造を含むことが多い。
【０１７９】
薬物候補は、合成または天然化合物のライブラリを含む任意の数のソースから得ることができる。たとえば、多数の方法が、無作為化オリゴヌクレオチドの発現を含む、多種多様の有機化合物および生体分子の無作為および直接的な合成に使用可能である。あるいは、バクテリア、真菌、植物および動物抽出物の形で天然化合物のライブラリを入手することが可能または簡単に生成することができる。さらに、天然のあるいは合成的に生成されたライブラリおよび化合物は、従来の化学、物理および生化学方法によって簡単に変性される。
【０１８０】
競合スクリーニングアッセイは、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインとプローブとを組合せ、第一サンプル中にプローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成し、次いで、第二サンプルからの試験化合物を加えることによって行われる。試験の結合が測定され、２つのサンプルの間の結合の変化または差は、ＢＩＲドメインを結合し、ｌＡＰの活性を潜在的に調節することができる試験化合物の存在を示す。
【０１８１】
一ケースでは、試験化合物の結合を、競合結合アッセイの使用によって測定する。この実施形態では、プローブをビオチンのような親和性タグで標識する。ある状況下では、候補薬剤を示すプローブで、試験化合物とプローブとの間の競合結合があってもよい。
【０１８２】
一ケースでは、試験化合物が標識されてもよい。試験化合物または本発明の化合物のどちらか、または両方を、先ず、ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに、結合して複合体を形成するのに十分な時間加える。
【０１８３】
プローブ：ＢＩＲドメイン複合体の形成には、抗処理量スクリーニングを可能にするためには、普通、４℃と４０℃との間で１０分から２４時間までの培養を必要とする。過剰の試薬はどれも、通常、除去または洗い流される。次いで、試験化合物を加え、ＢＩＲドメインへの結合を示すため、標識された成分の存在または不存在を求める。
【０１８４】
一ケースでは、先ずプローブを加え、次いで試験化合物を加える。プローブの置換えは、試験化合物がＢＩＲドメインに結合し、これは、ＩＡＰに結合し、ＩＡＰの活性を潜在的に調節することができることを示唆する。どちらかの成分を標識することができる。たとえば、洗浄液中にプローブが存在することは、試験化合物によって置換えられたことを示す。あるいは、試験化合物を標識する場合は、支持体上のプローブの存在が置換えを示す。
【０１８５】
一ケースでは、先ず試験化合物を加えて培養および洗浄を行い、次いでプローブを加える。プローブによる結合の不存在は、試験化合物がＢＩＲドメインに結合することを示す。したがって、プローブが支持体上に検出された場合、試験化合物結合の欠如を伴うプローブによって、試験化合物がＢＩＲドメインに結合することができることを示される。
【０１８６】
ＩＡＰの活性を調節するために、調節は、試験化合物の能力をスクリーニングすることによって試験され、先に記載したように、試験化合物をＩＡＰ  ＢＩＲドメインと組合せることと、ＩＡＰの生物学的活性における変化を測定することとを含む。したがって、このケースの場合、試験化合物は、ＢＩＲドメイン（これは必ずしも必要ではないが）に結合することと、その本明細書で規定する生物学的活性を変更することの両方行うべきである。
【０１８７】
正の制御および負の制御は、アッセイにおいて使用してもよい。制御および試験サンプルは全て、統計的に有意な結果をえるために、複数回行う。培養の後、全サンプルを洗浄して非特異的に結合した物質をなくし、結合プローブの量を測定する。たとえば、放射能ラベルを使用する場合、サンプルをシンチレーションカウンターで計測し、結合化合物の量を決定してもよい。
【０１８８】
普通、アッセイにおいて検出される信号としては、標識の性質に依って、蛍光強度、共鳴エネルギー転移、時間分解蛍光、放射能強度、蛍光偏光、プラズマ共鳴または化学発光などが挙げられる。本発明において、スクリーニングアッセイを行うのに有用な検出可能なラベルとしては、蛍光性ラベル、たとえば、フルオレシン、オレゴンブルー、ダンシル、ローダミン、テトラメチルローダミン、テキサスレッド、Ｅｕ３＋；比色ラベル；酵素マーカー、たとえば、ルシフェラーゼ、アルカリ性リン酸塩、またはＨＡＰ；あるいは放射性同位元素、たとえば、トリチウム、Ｉ１２５などが挙げられる。
【０１８９】
本発明のスクリーニングアッセイを行うのに有用な親和性タグとしては、ビオチン、ポリヒスチジンなどが挙げられる。
【０１９０】
（合成および手順）
本発明の化合物を合成する一般的方法を以下に示すが、これは説明のためだけに開示するもので、他の方法による化合物を造る方法の限定として解釈するものではない。当業者は、本発明の化合物を製造する数多くの方法が利用可能であることを簡単に理解するであろう。
スキーム１〜６は、本発明の化合物製造の一般的な合成手順を説明する。
【０１９１】
中間体１−ｖを以下の順序で製造した。プロリナール誘導体１−ｉをＲ５ＮＨ２で処理し、次いで、適切な水素化物で反応させ、中間体１−ｉｉを得た。アミンをＰＧ５で保護し、次いでＰＧ１を脱保護し、中間体１−ｉｉｉを得た。ＰＧ２（Ｈ）Ｎ（Ｒ３）ＣＨＣＯ２Ｈを、アミノ酸カップリング剤を使用して１−ｉｉｉとし、次いでＰＧ２を脱保護し、中間体１−ｉｖを得た。同様に、ＰＧ３（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）ＣＨＣＯ２Ｈを、アミノ酸カップリング剤を用い１−ｉｖにカップリングし、中間体１−ｖを得た。
【０１９２】
【化９２】
2008545629.tif 000041
ＰＧ３の脱保護によって式２−ｉの活性化合物を得る。
【０１９３】
【化９３】
2008545629.tif 000042
ＰＧ５の脱保護、次いでＰＧ３の脱保護、あるいはその反対によって、式３−ｉの活性化合物を得る。ＰＧ３がＰＧ５と同じ場合、２つの脱保護を１ステップで行うことができる。
【０１９４】
【化９４】
2008545629.tif 000043
スキーム４は、Ｒ４位置でのアシルまたはスルホニル部分の導入を説明する。中間体１−ｖは、ＰＧ５の脱保護によって、中間体４−ｉに変換することができる。４−ｉをＬＧ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１でアシル化し、次いでＰＧ３を脱保護することによって、式４−ｉｉの化合物を得る。同様に、４−ｉをＬＧ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１でスルホニル化し、次いでＰＧ３を脱保護することによって、式４−ｉｉｉの化合物を得る。これらの例では、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１は、本明細書で域低するＲ５のサブセットを表す。
【０１９５】
【化９５】
2008545629.tif 000044
スキーム５は、Ｒ４位置でのアミノ酸の導入を説明する。ＰＧ６（Ｈ）Ｎ（Ｒ７）（Ｈ）ＣＣＯ２Ｈを、アミノ酸カップリング試薬を用い、中間体４−ｉにをカップリングし、中間体５−ｉを得る。ＰＧ３の脱保護によって、式５−ｉｉの化合物を得る。ＰＧ３を脱保護し、次いでＰＧ６の脱保護、あるいはその反対によって、式５−ｉｉｉの活性化合物を得る。ＰＧ３がＰＧ６と同じ場合、２つの脱保護を１ステップで行い、中間体５−ｉを化合物５−ｉｉｉに変換することができる。
【０１９６】
【化９６】
2008545629.tif 000045
中間体６−ｉは、中間体５−ｉからＰＧ６を脱保護することによって製造する。６−ｉをＬＧ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１でアシル化し、次いでＰＧ３を脱保護することによって、式６−ｉｉの化合物を得る。同様に、６−ｉをＬＧ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１でスルホニル化し、次いでＰＧ３を脱保護することによって、式６−ｉｉｉの化合物を得る。中間体６−ｉをＲ１１ＣＮＯで処理し、次いでＰＧ６で脱保護することによって、式６−ｉｖの化合物を得る。
【０１９７】
これらの例で、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１は、本明細書で規定するＲ４のサブセットを表す。
【０１９８】
【化９７】
2008545629.tif 000046
チオエステル、スルフォキシドおよびスルホン誘導体は、スキーム７で説明するように製造してもよい。プロリノール誘導体７−ｉのアルコール部分を、たとえば、ＭｓＣｌで処理することによって脱離基に変換し、中間体７−ｉｉを得る。中間体７−ｉｉをＨＳＲ１１で処理することによって、中間体７−ｉｉｉを得る。ＰＧ１を脱保護して、中間体７−ｉｖを得る。７−ｉｉｉをスルフォキシド７−ｖ（ｍ＝１）またはスルホン７−ｖ（ｍ＝２）に酸化し、次いで、ｆ  ＰＧ１を脱保護して、スルフォキシド７−ｖｉ（ｍ＝１）またはスルホン７−ｖｉ（ｍ＝２）をそれぞれ得る。ＰＧ２（Ｈ）Ｎ（Ｒ３）ＣＨＣＯ２Ｈを、アミノ酸カップリング剤を使用して、７−ｉｖまたは７−ｖｉのいずれかにカップリングし、次いで、ＰＧ２を脱保護し、それぞれ、中間体７−ｖｉｉまたは７−ｖｉｉを得る。同様に、ＰＧ３（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）ＣＨＣＯ２Ｈを、アミノ酸カップリング剤を使用して、中間体７−ｖｉｉまたは７−ｖｉｉにカップリングし、それぞれ、中間体７−ｘｉまたは７−ｘを得る。ＰＧ３の脱保護によって、それぞれ、化合物７−ｘｉまたは７−ｘｉｉを得る。
【０１９９】
【化９８】
2008545629.tif 000047
チオール類（ＨＳＲ１１）の代わりにアルコール（ＨＯＲ１１）を使用して、類似の化学的方法を行い、以下に規定する式Ｉの化合物のようなエーテル誘導体を得る。
【０２００】
【化９９】
2008545629.tif 000048
式８−ｉの化合物を、化合物８−ｉをアルデヒドＲ１ＣＨＯで処理することによって還元アミノ化し、左側を官能化し、得られたイミド中間体を水素化物源で還元し、式８−ｉｉの化合物を得てもよい。
【０２０１】
【化１００】
2008545629.tif 000049
【実施例】
【０２０２】
本明細書を通して、以下の略語を使用する。
Ｂｏｃ：ｆ−ブトキシカルボニル；
Ｂｏｃ−ＮＭｅ−Ａｌａ−ＯＨ：Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−アラニン
Ｂｏｃ−ｔＢｕＧｌｙ−ＯＨ：Ｎ−ブトキシカルボニル−α−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン
ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＴＴ：ジチオトレイトール；
ＥＤＣ：３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸；
Ｆｍｏｃ：Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；
ＨＣｌ：塩酸；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフ；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフ−マススペクトロメーター；
ｍ−ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；
ＭＳ：マススペクトル；
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；
Ｐｄ／Ｃ：炭素上のパラジウム；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；および
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
１．中間体１−４ｂの合成。
【０２０３】
ステップＡ：
【０２０４】
【化１０１】
2008545629.tif 000050
ステップａ）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール１−１（１０．０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、フェネチルアミン（６．５２ｍＬ，５０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１．０ｇ，１００．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１−２ａを無色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３０５．２。
【０２０５】
ステップｂ）
０℃に冷却した１−２ａ（８．１ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７．４ｍＬ，５３．３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（４．１ｍＬ，２９．３ｍｍｏｌ）を順番に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１−２ｂを無色油状物として得た。
【０２０６】
ステップｃ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、室温で１−２ｂ（１１．５ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）で加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体１−２ｃＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３３９．２。
【０２０７】
ステップＢ
【０２０８】
【化１０２】
2008545629.tif 000051
ステップａ）
Ｂｏｃ−ｔＢｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（５．７ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、順番に、ＤＩＰＥＡ（１６．９ｍＬ，９４．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．３ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９．３ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌し、１−２ｃ・ＨＣｌ（６．４ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１−３ａを無色油状物として得た。
【０２０９】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を１−３ａ（８．３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体１−３ｂ・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４５２．３。
【０２１０】
ステップＣ
【０２１１】
【化１０３】
2008545629.tif 000052
ステップａ）
Ｂｏｃ−ＮＭｅ−Ａｌａ−ＯＨ（４．２ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．３ｍＬ，７９．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７．９ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を順番に加えた。１０分間撹拌下後、１−３ｂ・ＨＣｌ（７．２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１−４ａを無色油状物として得た。
【０２１２】
ステップｂ）
１−４ａ（３．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、Ｎ２下撹拌した。反応混合物をＨ２でパージし、１時間撹拌した。反応系をセライトでろ過し、ろ液を真空濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１−４ｂを無色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５０３．４
２．化合物４７・ＨＣｌの合成
（１）化合物４７・ＨＣｌ
ステップａ）
【０２１３】
【化１０４】
2008545629.tif 000053
０℃に冷却した１−４ｂ（２１０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６０μＬ，０．８ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（７５μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を順番に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体２−１を無色油状物として得た。
【０２１４】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、室温で２−１（３５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）に加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物４７・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５０７．３
３．化合物６８・ＨＣｌの合成
【０２１５】
【化１０５】
2008545629.tif 000054
ステップａ）
０℃に冷却した１−４ｂ（２２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６０μＬ，０．８ｍｍｏｌ）およびα−トルエンスルフォニルクロライド（１０１ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体３−１を無色油状物として得た。
【０２１６】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、室温で、３−１（３５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）に加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の６８・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５０７．３。
【０２１７】
４．化合物３２−２・ＨＣｌの合成
【０２１８】
【化１０６】
2008545629.tif 000055
ステップａ）
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（３０３ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３４ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（６５６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を順番に加えた。１０分間撹拌した後、ｍｉｎ１−４ｂ（６７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体４−１を白色固体として得た。
【０２１９】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、４−１（２５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物３２−２・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４６０．３。
【０２２０】
５．化合物４２−２・ＨＣｌの合成
【０２２１】
【化１０７】
2008545629.tif 000056
ステップａ）
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２０７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（３００μＬ，１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２０４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。１０分間撹拌した後、１−４ｂ（１８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体５−１を白色固体として得た。
【０２２２】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、５−１（２１７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物４２−２・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５５０．４。
【０２２３】
６．化合物５０−２・ＨＣｌの合成
【０２２４】
【化１０８】
2008545629.tif 000057
ステップａ）
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（３００μＬ，１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。１０分間撹拌した後、１−４ｂ（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体６−１を白色固体として得た。
【０２２５】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を６−１（２００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に室温で加え、溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物５０−２・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５００．４。
【０２２６】
７．化合物５４−２・ＨＣｌの合成
【０２２７】
【化１０９】
2008545629.tif 000058
ステップａ）
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）−ＯＨ（１５３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５８μＬ，２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。１０分間撹拌した後、１−４ｂ（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体７−１を白色固体として得た。
【０２２８】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）水溶液を、７−１（２３４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物５４−２・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５８０．４。
【０２２９】
８．化合物５５−３・ＨＣｌの合成
【０２３０】
【化１１０】
2008545629.tif 000059
ステップａ）
Ｂｏｃ−３−（３’−ピリジル）−Ｄ−アラニン（１０２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４０μＬ，１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１２８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。１０分間撹拌した後、１−４ｂ（１４６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体８−１を白色固体として得た。
【０２３１】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を８−１（１６３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物５５−３・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５５１．４。
【０２３２】
９．化合物５９・ＨＣｌの合成
ステップＡ
【０２３３】
【化１１１】
2008545629.tif 000060
ステップａ）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール１−１（１．３７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−β−メチルフェネチルアミン（１．０ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．３ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３有為溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体９−１ａを無色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３１９．２。
【０２３４】
ステップｂ）
０℃に冷却した９−１ａ（２．５ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体９−１ｂを無色油状物として得た。
【０２３５】
ステップｃ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、９−１ｂ（２．６２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体９−１ｃ・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３５３．２。
【０２３６】
ステップＢ
【０２３７】
【化１１２】
2008545629.tif 000061
ステップａ）
Ｂｏｃ−ｔＢｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（３１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（９７０μＬ，５．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１９ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４２５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、９−１ｃ（４２８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体９−２ａを無色油状物として得た。
【０２３８】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）を、９−２ａ（５２３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体９−２ｂ・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４６６．３。
【０２３９】
ステップＣ
【０２４０】
【化１１３】
2008545629.tif 000062
ステップａ）
Ｂｏｃ−Ｎ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ（３６４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７２ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５５６ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、９−２ｂ（４４６ｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体９−３を無色油状物として得た。
【０２４１】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液を、９−３（１３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物５９・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５５１．３。
【０２４２】
１０．化合物１５・ＨＣｌの合成
ステップＡ
【０２４３】
【化１１４】
2008545629.tif 000063
ステップａ）
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（４．２ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．２ｍＬ，７３．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．６ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７．３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を順番に加えた。１０分間撹拌した後、１−２ｃ（５．０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１０−１ａを無色油状物として得た。
【０２４４】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、１０−１ａ（７．１ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体１０−１ｂ・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４３８．３。
【０２４５】
ステップＢ
【０２４６】
【化１１５】
2008545629.tif 000064
ステップａ）
Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（３．９ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．９ｍＬ，５５．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．９ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（５．４ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、１０−１ｂ（４．８ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１０−２を無色油状物として得た。
【０２４７】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、１０−２（１．０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物１５・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５０９．３。
【０２４８】
１１．化合物２０・ＨＣｌの合成
ステップＡ
【０２４９】
【化１１６】
2008545629.tif 000065
ステップａ）
０℃に冷却した１−２ａ（３７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ．）溶液に、トリエチルアミン（３５５μＬ，２．６ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（２７０μＬ，１．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１１−１ａを無色油状物として得た。
【０２５０】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を１１−１ａ（４８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体１１−１ｂ・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３０１．２。
【０２５１】
ステップＢ
【０２５２】
【化１１７】
2008545629.tif 000066
ステップａ）
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（３３２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、ＤＩＰＥＡ（８４４μＬ，４．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２９４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。１０分間撹拌した後、１１−１ｂ・ＨＣｌ（３５６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１１−２ａを無色油状物として得た。
【０２５３】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を、１１−２ａ（３８９ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体１１−２ｂ・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４００．２。
【０２５４】
ステップＣ
【０２５５】
【化１１８】
2008545629.tif 000067
ステップａ）
Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（１１３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２２μＬ，１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を順番に加えた。１０分間撹拌した後、１１−２ｂ（１８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１１−３を無色油状物として得た。
【０２５６】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を、１１−３（１７１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物２０・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４７１．３。
【０２５７】
１２．化合物９・ＨＣｌの合成
ステップＡ
【０２５８】
【化１１９】
2008545629.tif 000068
ステップａ）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリナール１−１（４．０ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（−）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（２．９ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（１．９ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１２−１ａを無色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３３１．２。
【０２５９】
ステップｂ）
０℃に冷却した１２−１ａ（５．２ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．４ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２．２ｍＬ，２３．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）を順番に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１２−１ｂを無色油状物として得た。
【０２６０】
ステップｃ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、１２−１ｂ（４．５０ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体１２−１ｃ・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝２７３．２。
【０２６１】
ステップＢ
【０２６２】
【化１２０】
2008545629.tif 000069
ステップａ）
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（２．１ｇ，９．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．７ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３ｇ，９．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．８ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を順番に加えた。１０分間撹拌した後、１２−１ｃ・ＨＣｌ（２．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１２−２ａを無色油状物として得た。
【０２６３】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、１２−２ａ（２．８２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体１２−２ｂ・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３７１．３。
【０２６４】
ステップＣ
【０２６５】
【化１２１】
2008545629.tif 000070
ステップａ）
Ｂｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ（２８０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、ＤＩＰＥＡ（９５０μＬ，５．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２６２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、１２−２ｂ・ＨＣｌ（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１２−３を無色油状物として得た。
【０２６６】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を、１２−３（３３４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）に室温で加え、該溶液を２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物９・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４５７．３。
【０２６７】
１３．中間体１３−２ｂの合成
ステップＡ
【０２６８】
【化１２２】
2008545629.tif 000071
ステップａ）
０℃に冷却したＢｏｃ−Ｌ−ホモフェニルアラニン（６．３ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ，８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（８．６ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、１−２ｃ（６．５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによる精製により、予定の中間体１３−１ａを黄色固体として得た。
【０２６９】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）を、１３−１ａ（８．０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）に加え、該溶液を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体１３−１ｂ・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５００．４。
【０２７０】
ステップＢ
【０２７１】
【化１２３】
2008545629.tif 000072
ステップａ）
０℃に冷却したＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（２．４ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（８ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４．５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を順番に加えた。５分間撹拌した後、１３−１ｂ・ＨＣｌ（４．９ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製することによって、予定の中間体１３−２ａを白色固体として得た。
【０２７２】
ステップｂ）
１３−２ａ（３．３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、Ｎ２下撹拌した。反応混合物をＨ２でパージし、１時間撹拌し、次いでセライトでろ過し、ろ液を真空濃縮した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製することによって、予定の中間体１３−２ｂを無色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５５１．４。
【０２７３】
１４．化合物１０８・ＨＣｌの合成
【０２７４】
【化１２４】
2008545629.tif 000073
ステップａ）
０℃に冷却したＮ−Ｃｂｚ−Ｄ−フェニルアラニン（５２１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ，６．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（６６０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を順番に加えた。５分間撹拌した後、１３−２ｂ（７４０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製することによって、予定の中間体１４−１を白色固体として得た。
【０２７５】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１４−１（１５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物１０８・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝７３２．４。
【０２７６】
１５．化合物１１１・２ＨＣｌの合成
【０２７７】
【化１２５】
2008545629.tif 000074
ステップａ）
０℃に冷却したＢｏｃ−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン（７１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６０μＬ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を順番に加えた。５分間撹拌した後、１３−２ｂ（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製することによって、予定の中間体１５−１を白色固体として得た。
【０２７８】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を、１５−１（１４３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物１１１・２ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６３２．４。
【０２７９】
１６．化合物１１５・ＨＣｌの合成
【０２８０】
【化１２６】
2008545629.tif 000075
ステップａ）
０℃に冷却した１３−２ｂ（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６０μＬ，０．９１ｍｍｏｌ）、塩化イソブチル（３８μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応系を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製することによって、予定の中間体１６−１を白色固体として得た。
【０２８１】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を、１６−１（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）に加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物１１５・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５２１．４。
【０２８２】
１７．中間体１７−１の合成
【０２８３】
【化１２７】
2008545629.tif 000076
ステップａ）
１４−１（７６０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物をＨ２でパージし、５時間撹拌し、次いでセライトでろ過し、ろ液を真空濃縮し、予定の中間体１７−１を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６９８．４。
【０２８４】
１８．化合物１０９・ＨＣｌの合成
【０２８５】
【化１２８】
2008545629.tif 000077
ステップａ）
０℃に冷却した１７−１（１２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ＴＥＡ（７５μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（１４μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応系を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体１８−１を白色固体として得た。
【０２８６】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液を、１８−１（８０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）に加え、該溶液を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物１０９・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６７６．４。
【０２８７】
１９．化合物１１０・２ＴＦＡの合成
【０２８８】
【化１２９】
2008545629.tif 000078
ステップａ）
０℃に冷却した１７−１（１２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を、エチルイソシアネート（１４μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）に加え、次いで反応系を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製し、予定の中間体１９−１を白色固体として得た。
【０２８９】
ステップｂ）
中間体１９−１をＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）の混合物に溶解いｓた。該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物１１０・２ＴＦＡを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６６９．４。
【０２９０】
２０．化合物１６７・２ＴＦＡの合成
【０２９１】
【化１３０】
2008545629.tif 000079
ステップａ）
０℃に冷却した１７−１（１２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ＮＥｔ３（２７μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（５８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を順番に加え、次いで反応系を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残基をヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製し、予定の中間体２０−１を白色固体として得た。
【０２９２】
ステップｂ）
中間体１９−１（１５９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の化合物１６７・２ＴＦＡを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６４０．４。
【０２９３】
２１．中間体２１−２ｂの合成
ステップＡ
【０２９４】
【化１３１】
2008545629.tif 000080
ステップａ）
０℃に冷却したＢｏｃ−Ｏｒｎ（Ｚ）−ＯＨ（３．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍｌ，３４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４．５８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。５分間撹拌した後、１１−１ｂ・ＨＣｌ（３．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製することによって、予定の中間体２１−１ａを白色固体として得た。
【０２９５】
ステップｂ）
中間体２１−１をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）およびＴＦＡ（５．０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体２１−１ｂ・ＴＦＡを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５４９．２。
【０２９６】
ステップＢ
【０２９７】
【化１３２】
2008545629.tif 000081
ステップａ）
０℃に冷却したＢｏｃ−Ｎ−ＭｅＡｌａ−ＯＨ（２．３ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．１ｍｌ，３５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（４．７ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を順番に加えた。５分間撹拌した後、１１−１ｂ・ＨＣｌ（５．５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製することによって、予定の中間体２１−２ａを白色固体として得た。
【０２９８】
ステップｂ）
２１−２ａ（１．０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、Ｎ２下撹拌した。反応混合物をＨ２でパージし、５時間撹拌した。反応系をセライトでろ過し、ろ液を真空濃縮した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体２１−２ｂを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６００．４。
【０２９９】
２２．化合物１５７・ＨＣｌの合成
【０３００】
【化１３３】
2008545629.tif 000082
ステップａ）
０℃に冷却した２１−１ｂ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ，０．５ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロライド（２６μＬ，０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒）を順番に加え、次いで反応系を室温３時間撹拌した。酢酸エチルおよび１０％クエン酸を加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製することによって、中間体２２−１を白色固体として得た。
【０３０１】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を、２２−１（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に加え、該溶液を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、化合物１５７・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６４０．２。
【０３０２】
２３．化合物１５８・２ＨＣｌの合成
【０３０３】
【化１３４】
2008545629.tif 000083
ステップａ）
０℃に冷却した２１−２ｂ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ＤｉＰＥＡ（８９μＬ，０．５ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（２２μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応系を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルおよび１０％クエン酸を加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＴＨＦ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製し、中間体２３−１を白色固体として得た。
【０３０４】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を、２３−１（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に加え、該溶液を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、化合物１５８・２ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝６１９．４。
【０３０５】
２４．化合物１６９の合成
【０３０６】
【化１３５】
2008545629.tif 000084
化合物１０（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１８μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルおよび１０％クエン酸を加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／テトラヒドロフラン勾配で溶離するアミン−シリカゲルクロマトグラフで精製し、化合物１６９を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝５７６．４。
【０３０７】
２５．化合物６６の合成
ステップＡ
【０３０８】
【化１３６】
2008545629.tif 000085
Ｂｏｃ−プロリノール（２．１３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸無水物（２．８８ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（５８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応系を室温で２時間撹拌いｓた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離し、１０％クエン酸および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製し、中間体２５−２を無色油状物として得た。
【０３０９】
ステップＢ
【０３１０】
【化１３７】
2008545629.tif 000086
ステップａ）
２５−２（１．３０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（１．６ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のベンゼンチオール（６３０μＬ，４．７ｍｍｏｌ）およびナトリウム水素化物（１８６ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で撹拌し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製し、中間体２５−３ａを無色油状物として得た。
【０３１１】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液を、２５−３ａ（３８４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）に加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、中間体２５−３ｂ・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝２２２．２。
【０３１２】
ステップＣ
【０３１３】
【化１３８】
2008545629.tif 000087
ステップａ）
０℃に冷却したＣｂｚ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＯＨ（３７７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１５μＬ，２．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３６９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。５分間撹拌した後、２５−３ｂ・ＨＣｌ（１５３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフで精製し、中間体２５−４を白色固体として得た。
【０３１４】
ステップｂ）
２５−４（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１０ｍｇ）を加え、Ｎ２した撹拌した。反応混合物をＨ２でパージし、３時間撹拌し、次いでセライトでろ過し、ろ液を真空濃縮し、化合物６６を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝３９２．３。
【０３１５】
２６．化合物６７の合成
ステップＡ
【０３１６】
【化１３９】
2008545629.tif 000088
ステップａ）
０℃に冷却した２５−３ａ（２９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５２３ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４でろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体２６−１ａを白色固体として得た。
【０３１７】
ステップｂ）
４ＮのＨＣｌの１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液を、２６−１ａ（３３５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）に加え、該溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、予定の中間体２６−１ｂ・ＨＣｌを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝２５４．２。
【０３１８】
ステップＢ
【０３１９】
【化１４０】
2008545629.tif 000089
ステップａ）
０℃に冷却したＣｂｚ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＯＨ（２７５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３０μＬ，２．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２７５ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。５分間撹拌した後、２６−１ｂ・ＨＣｌ（１８０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空乾燥した。ヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフによって精製し、予定の中間体２６−２ｂを白色固体として得た。
【０３２０】
ステップｂ）
２６−２ｂ（１５５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５８ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２でパージし、３時間撹拌し、次いでセライトでろ過し、ろ液を真空濃縮し、化合物６７を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）Ｍ＋１＝４２４．２
代表的な本発明の化合物を前記手順の簡単な変性によって製造し、それらを表１に図示する。
【０３２１】
【化１４１】
2008545629.tif 000090
【０３２２】
【化１４２】
2008545629.tif 000091
【０３２３】
【化１４３】
2008545629.tif 000092
【０３２４】
【化１４４】
2008545629.tif 000093
【０３２５】
【化１４５】
2008545629.tif 000094
【０３２６】
【化１４６】
2008545629.tif 000095
【０３２７】
【化１４７】
2008545629.tif 000096
【０３２８】
【化１４８】
2008545629.tif 000097
【０３２９】
【化１４９】
2008545629.tif 000098
【０３３０】
【化１５０】
2008545629.tif 000099
【０３３１】
【化１５１】
2008545629.tif 000100
【０３３２】
【化１５２】
2008545629.tif 000101
【０３３３】
【化１５３】
2008545629.tif 000102
【０３３４】
【化１５４】
2008545629.tif 000103
【０３３５】
【化１５５】
2008545629.tif 000104
【０３３６】
【化１５６】
2008545629.tif 000105
【０３３７】
【化１５７】
2008545629.tif 000106
【０３３８】
【化１５８】
2008545629.tif 000107
【０３３９】
【化１５９】
2008545629.tif 000108
【０３４０】
【化１６０】
2008545629.tif 000109
【０３４１】
【化１６１】
2008545629.tif 000110
【０３４２】
【化１６２】
2008545629.tif 000111
【０３４３】
【化１６３】
2008545629.tif 000112
【０３４４】
【化１６４】
2008545629.tif 000113
【０３４５】
【化１６５】
2008545629.tif 000114
【０３４６】
【化１６６】
2008545629.tif 000115
【０３４７】
【化１６７】
2008545629.tif 000116
【０３４８】
【化１６８】
2008545629.tif 000117
【０３４９】
【化１６９】
2008545629.tif 000118
【０３５０】
【化１７０】
2008545629.tif 000119
【０３５１】
【化１７１】
2008545629.tif 000120
【０３５２】
【化１７２】
2008545629.tif 000121
【０３５３】
【化１７３】
2008545629.tif 000122
【０３５４】
【化１７４】
2008545629.tif 000123
また、表３、４および５中の以下の化合物は、前記合成方法またはその変性法を使用して合成してもよい。
【０３５５】
【化１７５】
2008545629.tif 000124
【０３５６】
【化１７６】
2008545629.tif 000125
【０３５７】
【化１７７】
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【０３５８】
【化１７８】
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【０３５９】
【化１７９】
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【０３６０】
【化１８０】
2008545629.tif 000129
さらに、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に規定するとおりであり、Ｒ５は以下から選択される。
【０３６１】
【化１８１】
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【０３６２】
【化１８２】
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【０３６３】
【化１８３】
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アッセイ
２７．発現用の分子構造
ＧＳＴ−ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３ＲＩＮＧ：ＸＩＡＰコード配列アミノ酸２４６−４９７を、ＢａｍＨ１およびＡＶＡ  Ｉを介してＰＧＥＸ２Ｔ１にクローン化した。プラスミドを、タンパク質発現および精製において使用するために、大腸菌ＤＨ５αに転換した。
【０３６４】
ＧＳＴ−ＨＩＡＰ２（ｃＩＡＰ−１）ＢＩＲ３：アミノ酸２５１−３６３からのＨＩＡＰ２コード配列を、ＢａｍＨ１およびＸｈｏｌを介してＰＧｅｘ４Ｔ３にクローン化した。プラスミドを、タンパク質発現および精製において使用するために、大腸菌ＤＨ５αに転換した。
【０３６５】
ＧＳＴ−ＨＩＡＰ１（ｃＩＡＰ−２）ＢＩＲ３：アミノ酸２３６−３４９からのＨＩＡＰ１コード配列を、ＢａｍＨ１およびＸｈｏｌを介してＰＧｅｘ４Ｔ３にクローン化した。プラスミドを、タンパク質発現および精製において使用するために、大腸菌ＤＨ５αに転換した。
【０３６６】
ＧＳＴ−リンカーＢＩＲ２ＢＩＲ３リング：アミノ酸９３−４９７からのＸＩＡＰコード配列を、ＢａｍＨ１およびＸｈｏｌを介してＰＧｅｘ４Ｔ１にクローン化した。アミノ酸９３−４９７を、プライマー：ＴＴＡＡＴＡＧＧＡＴＣＣＡＴＣＡＡＣＧＧＣＴＴＴＴＡＴＣおよびＧＣＴＧＣＡＴＧＴＧＴＧＴＣＡＧＡＧＧを使用し、および標準ＰＣＲ条件を使用して、ｐＧｅｘ４ｔ３中で、完全長ＸＩＡＰから増幅した。ＰＣＲフラグメントは、ｐＣＲ−２．１にクローン化されたＴＡ（インビトロジェン）であった。リンカーＢＩＲ２ＢＩＲ３リングは、ＢａｍＨＩ／Ｘｈｏｌ消化によって、ｐＧｅｘ４Ｔ１にサブクローン化した。プラスミドは、タンパク質発現および精製において使用するために、大腸菌ＤＨ５αに転換した。
【０３６７】
ＧＳＴ−ＸＩＡＰリンカーＢＩＲ２：アミノ酸９３−４９７からのＸＩＡＰリンカーＢＩＲ２コード配列を、ＢａｍＨＩおよびＸｈｏｌを介してｐＧｅｘ４Ｔ３にクローン化した。プラスミドを、タンパク質発現および精製において使用するために、大腸菌ＤＨ５αに転換した。
【０３６８】
２８．ＦＰアッセイのための蛍光プローブの合成
蛍光ペプチドプローブ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（ｔ−Ｂｕ）−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ（ｔ−Ｂｕ）−Ｇｌｙ−ＯＨを、２−クロロトリチルクロリド樹脂上で標準的なＦｍｏｃ化学を仕様して生成した（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．３８：５５５−５６１，１９９１）。樹脂からの切断を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で２０％酢酸を使用して行い、これはさらに副作用がブロックされた。Ｃ−末端保護カルボン酸を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、過剰のジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を使用して、室温で、４’−（アミノメチル）フルオレシン（分子プローブ，Ａ−１３５１；Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）にカップリングし、シリカゲルクロマトグラフ（ＤＣＭ中１０％メタノール）によって精製した。Ｎ−末端Ｆｍｏｃ保護基を、ＤＭＦ中でピペリジン（２０％）を使用して除去し、シリカゲルクロマトグラフ（ＤＣＭ中２０％メタノール、０．５％ＨＯＡｃ）によって精製した。最後に、ｔ−ブチル側鎖保護基を、２．５％の水と２．５％のトリイソプロピル食塩水とを含む９５％トリフルオロ酢酸を使用して除去した。得られたペプチドは、ＨＰＬＣ（純度＞９５％）によって、単一ピークを示した。化合物番号１７４もこのアッセイで蛍光プローブとして使用した。
【０３６９】
２９．組換えタンパク質の発現と精製
Ａ．組換えタンパク質の発現
グルタチオンＳ−転移酵素（ＧＳＴ）標的タンパク質を、大腸菌株ＤＨ５−アルファ中で発現させた。ＸＩＡＰ−ＢＩＲを発現させるために、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２およびリビン形質転換バクテリアのを、５０ｕｇ／ｍｌのアンピシリンを補給したＬｕｒｉａブロス（ＬＢ）培地中、３７℃で一晩培養した。次いで倍一晩培養した培養物を新鮮なＬＢアンピシリンを補給した培地で２５倍希釈をし、バクテリアをＡ６００＝０．６まで成長させ、次いで、１ｍＭのイソプロピル−Ｄ−１−チオガラクトピラノシドで３時間培養した。誘発時、細胞を５０００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、培地を除去した。１０ｍｌの溶解緩衝液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ，２００ｍＭのＮａＣｌ，１ｍＭのＤＴＴ，１ｍＭのＰＭＳＦ，２ｍｇ／ｍｌのリゾチーム）を受けた１リットルの培養物から得た核ペレットを、穏やかに振盪しながら４℃で培養した。培養の２０分後、細胞懸濁液を−８０℃で一晩、あるいは必要な時まで置いた。
【０３７０】
Ｂ．組換えタンパク質の精製
組換えタンパク質の精製のために、ＩＰＴＧ−培養細胞溶解物を解凍し、１００ｕｌのＤＮＡａｓｅ溶液（１００ｕｇ／ｍｌ）を細胞溶解物に加え、穏やかに揺り動かしながら４℃で３０分培養した。次いで、細胞溶解物を、１００Ｐｓｉに設定されたＢｉｏ−Ｎｅｂ細胞分裂装置（Ｇｌａｓ−ｃｏｌ）を、窒素ガスを使用して４回通した。得られた細胞抽出物をＳＳ−３４ベックマン回転体中、４℃、３０分間、１５０００ＲＰＭで遠心分離した。次いで、５００ｍｌの細胞培養物から得られた上澄み液を、２ｍｌのグルタチオン−セファロースビーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）と４℃で１時間撹拌した。培養時、該ビーズ１Ｘトリス緩衝食塩水（ＴＢＳ）で３回洗浄した。残ったタンパク質を、０ｍＭの還元グルタチオンを含む５０ｍＭのＴＲＩＳ（ｐＨ８．０）２ｍｌの洗浄を３回行うことによって、溶離した。溶離タンパク質をプールし、６０４ｇ／リットルの硫酸アンモニウムで析出させ、得られたペレットを適正な緩衝液に再び懸濁した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって判断されるように、純粋なタンパク質は純度が＞９０％であった。精製されたタンパク質のタンパク質濃度は、ブラッドフォード法によって測定した。
【０３７１】
Ｈｉｓ−標識タンパク質を、ｐｅｔ２８ＡＣＰＰ３２構造を使用して、大腸菌ＡＤ４９４細胞中の大腸菌株で発現させた。溶解性タンパク質分画を、先に記載したように生成した。タンパク質精製では、上澄み液を、製造者の指示書に従って、ＮｉＳＯ４を付加したキレートセファロース（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）を使用して、親和力クロマトグラフによって精製した。溶離タンパク質の純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥで測定し、＞９０％であった。精製されたタンパク質のタンパク質濃度を、ブラッドフォードアッセイから測定した。
【０３７２】
結合アッセイ
３０．蛍光偏光法を基礎とする競合アッセイ
全アッセイについて、蛍光強度および蛍光偏光を、４８５ｎｍに設定された励起フィルタと、５３５ｎｍに設定された放射フィルタとを持つテカンポラリオン装置を用いて評価した。各アッセイに関し、蛍光プローブの存在下に単独で培養した場合、直線的薬量反応信号を作るために、先ず、標的タンパク質の濃度を選択されたタンパク質の滴定によって確立した。これらの条件を確立するにおいて、化合物の有効性（ＩＣ５０）および選択性を、固定された規定量の標的タンパク質および蛍光プローブの存在下で査定し、および選択された化合物の１０点段階希釈を査定した。各ＩＣ５０曲線に関して、アッセイは、以下のようにして行った。５０ｍＭのＭＥＳ緩衝液（ｐＨ６．５）の２５ｕｌ／ウェルの希釈化合物を、黒色９６ウェルプレートに加え、次いで５０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ６．５）中の２５ｕｌ／ウェルのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を０．５ｍｇ／ｍｌで加えた。まず、各化合物に関する自動蛍光強度を、化合物／ＢＳＡ溶液単独の読みを行うことによって査定した。次いで、０．０５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含む５０ｍＭのＭＥＳに希釈した２５ｕｌのフルオレセインプローブを加え、フルオレセイン信号の消失の読み、検出を行った。最後に、０．０５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含む５０ｍＭのＭＥＳ中に適切な濃度で希釈された２５ｕｌ／ウェルの標的またはコントロールタンパク質（ＧＳＴ−ＢＩＲ）を加え、蛍光偏光を評価した。
【０３７３】
３１．ＩＣ５０および阻害定数の測定
各アッセイに関し、相対偏光−蛍光強度単位を化合物の最終濃度に対してプロットし、グラッドパッドソフトウェアおよび／またはケンブリッジソフトウェアを使用して、ＩＣ５０を計算した。ｋｉ値を、上記したように、およびＮｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ，Ｚ．（２００４）Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ３３２，２６１−２７３に記載された等式に従って、計算したＩＣ５０から誘導した。
【０３７４】
表６に例示した化合物を、試験し、以下の範囲におけるＩＣ５０を求めた。Ａ：＞１０μＭ；Ｂ：＜１０μＭ；Ｃ：＜１μＭ、表５に示す蛍光偏光アッセイを使用。ＩＣ５０はそれぞれ、グラフパッドから計算した。
【０３７５】
【化１８４】
2008545629.tif 000133
【０３７６】
【化１８５】
2008545629.tif 000134
３２．カスパーゼ−３リンカーＢＩＲ２またはリンカー−ＢＩＲ２−ＢＩＲ３−リング抑制解除アッセイ
カスパーゼ−３が、ＸＩＡＰのリンカー−ＢＩＲ２またはリンカーＢＩＲ２−ＢＩＲ３−リングによって阻害される場合、ＢＩＲ２に対する選択された化合物の相対活性を測定するために、インビトロアッセイを使用した。簡潔に言えば、１．５ｕｌの酵素、０．２５ｕＭ〜２ｕＭのＧＳＴ−Ｘｉａｐ融合タンパク質（ＧＳＴ−リンカーＢＩＲ２，ＧＳＴ−リンカーＢＩＲ２ＢＩＲ３リング）を、化合物（８０ｕＭ〜０．０４ｕＭ）の段階希釈で共培養した。カスパーゼ３活性を、０．４ｍＭのＤＥＶＤ−ＡＭＣ溶液、２５ｕｌを上に載せることによって測定した。最終反応体積は１００ｕｌであった。全希釈を、カスパーゼ緩衝液（５０ｍＭのヘペス緩衝溶液ｐＨ７．４，１００ｍＭのＮａＣｌ，１０％のサッカロース，１ｍＭのＥＤＴＡ，１０ｍＭのＤＴＴ，０．１％のＣＨＡＰＳ（Ｓｔｅｎｎｉｃｋｅ，Ｈ．Ｒ．，およびＳａｌｖｅｓｅｎ，Ｇ．Ｓ．（１９９７）、カスパーゼ−３，−６，−７および−８の生化学的特徴。Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，２５７１９−２５７２３））中で行った。
【０３７７】
物質のカスパーゼ−３加水分解から放出される蛍光ＡＭＣを、テカン光電分光光度計を使用し、３６０ｎｍ励起および４４４ｎｍ放射で、３０分の速度サイクルで測定し、２分毎に読んだ。カスパーゼ活性を、ＡＭＣ蛍光強度／秒のＶ０として計算した。本発明の化合物によるカスパーゼ脱抑制を、カスパーゼ−３単独およびＸＩＡＰ融合タンパク質の存在により表出するカスパーゼ３と比較した。
【０３７８】
３３Ａ：プルダウンアッセイ
化合物番号１６８をＤＭＳＯ中に２０ｍＭで溶解し、原液として使用した。プルダウンアッセイの前に、化合物１６８−親和性アガロースビーズを以下のように作成した。
【０３７９】
緩衝液Ａ中で５０％スラリーとして製造した３００ｕｌのアビジン−アガロースビーズを、４０ｕｌの化合物１６８（最終：２．５ｍＭ）を用い、４℃で６時間振盪しながら培養した。培養においては、該ビーズを３回緩衝液Ａで洗浄した。
【０３８０】
プルダウンアッセイの日、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１または２９３Ａのような細胞を集め、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１％のＮＰ−４０および最終タンパク質濃度が３〜３０ｕｇ／ｕｌの間の、シグマから得たプロテアーゼ阻害剤混合物を含む緩衝液Ａで濯いだ。
【０３８１】
プルダウンアッセイでは、６０ｕｌの化合物１６８−ビーズ製剤を、３００ｕｇの細胞溶解物および１０ｕｌの化合物１０７（最終：０．３６ｍＭ）で、またはコントロールとして、１０ｕｌの緩衝液Ａで培養し、５５０ｕｌの最終容積を得た。次いで混合物を４℃で一晩振盪しながら培養した。次の日、ビーズを緩衝液Ａで３回洗浄し、最終的なビーズペレットを、５０ｕＩの２Ｘレムリ緩衝液に再び懸濁した。次いで、サンプルを遠心分離し、上澄み液を他のｌＡＰのＸＩＡＰに対して向けられたウェスタンブロット分析用に集めた。
【０３８２】
あるいは、類似のプロトコルを、ＡＶＰＩ−ビオチンおよびＩＰＶＡ−ビオチンプローブを用いて行った。
結果：化合物１６８−ビーズおよびＡＶＰＩ−ビーズを用いて、ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３を、方法３３Ａに従い、ウェスタンブロットによって、プルダウン分析した。
【０３８３】
３３Ｂ：直接ＩＡＰが結合する化合物を評価するためのアッセイ
結合化合物を同定するために、直接ＩＡＰが結合する分子を、試験化合物を、固体支持体に固定されたあるいは固定されていないＩＡＰタンパク質と接触させることによって、使用する。非結合相互作用分子を洗い流し、結合化合物を、試験化合物によって、またはＮＭＲおよびタンパク質結晶解析のような、試験化合物と標的分子との間の分子相互作用をモニタリングできる技術を使用することによって、マススペクトル分析、表面プラズモン共鳴のような化合物を直接同定できる、または誘発された標的分子中の配座または構造の変化を評価できる分析技術を使用して同定する。
【０３８４】
無細胞アッセイ
３４．細胞の抽出液を使用するカスパーゼ脱抑制アッセイ（アポトソーム）
１００ｕｇの２９３細胞Ｓ１００抽出液および０．２５ｕＭ〜２ｕＭのＧＳＴ−Ｘｉａｐ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＢＩＲ３リング，ＧＳＴ−リンカーＢＩＲ２ＢＩＲ３リング）を、化合物（０．０２ｕＭ〜４０ｕＭ）の段階希釈で共培養した。抽出液を、１ｍＭのｄＡＴＰ、０．１ｍＭのＡＬＬＮ、１３３ｕｇのシトクロームＣ（以上、最終濃度）を加え、３７℃で２５分培養することによって活性化した。全ての反応および希釈において、Ｓ１００緩衝液（５０ｍＭのＰｉｐｅｓ（ｐＨ７．０），５０ｍＭのＫＣｌ，０．５ｍＭのＥＧＴＡ（ｐＨ８．０），２ｍｇ／ｍｌのサイトカリシン（Ｃｙｔｏｃｈａｌｉｓｉｎ）Ｂの１／１０００希釈液が補充された２ｍＭのＭｇＣＩ２，２ｍｇ／ｍｌのチモトスタチン（Ｃｈｙｍｏｔｓｔａｔｉｎ），ロイペプチン、ペプスタチン、アンチパイン、０．１ＭのＰＭＳＦ，１ＭのＤＴＴ）を使用した。最終反応容積は、３０ｕｌであった。カスパーゼ−３活性は、０．４ｍＭのＤＥＶＤ−ＡＭＣ溶液、３０ｕｌを上に載せることによって測定した。ＡＭＣ開裂を、テカン光電分光光度計を使用し、３６０ｎｍ励起および４４４ｎｍ放射で、３０分の速度サイクルで測定し、５分毎に読んだ。カスパーゼ活性を、ＡＭＣ蛍光強度／秒のＶ０として計算した。本発明の化合物によるカスパーゼ脱抑制を、全活性抽出液およびＸＩＡＰ融合タンパク質の存在により表出する活性抽出液と比較した。
【０３８５】
結果：化合物を、アポトソームアッセイおよびリンカー−ＢＩＲ２／カスパーゼ−３抑制アッセイにおいても試験し、表７に示すように、以下の範囲のＩＣ５０を有することがわかった。Ａ：＞１０μＭ；Ｂ：＜１０μＭ；Ｃ：＜１μＭ。
【０３８６】
【化１８６】
2008545629.tif 000135
３５．細胞培養および細胞死アッセイ
Ａ．細胞培養
ＭＤＡ−ＭＤ−２３１（乳）およびＨ４６０（肺）癌細胞を、１０％のＦＢＳおよび１００単位／ｍＬのペニシリンおよびステプトマイシンを補給したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【０３８７】
Ｂ．アッセイ
生存性アッセイを、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＨ４６０細胞上で常法によって行った。細胞を９６ウェルプレートに、それぞれ、５０００細胞／ウェルおよび２０００細胞／ウェルの密度で接種し、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で２４時間培養した。選択化合物を、培養液中に、０．０１ｕＭ〜１００ｕＭまでの範囲の種々の濃度で希釈した。希釈化合物を、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞上に加えた。Ｈ４６０細胞について、化合物を単独でまたは３ｎｇ／ｍｌのＴＲＡＩＬの存在下に加えた。７２時間後、細胞生育力を、ＭＴＳ系アッセイによって評価した。［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム，不活性塩ｔ；ＭＴＳ］の溶液を、４時間の間、細胞上に加えた。培養において、変換されたＭＴＳの量を、５７０ｎｍに設定したテカン光電分光光度計を使用して評価した。
【０３８８】
結果：
化合物１６、４２、４４、４５、４８、５２、５３、７５、８４および８９を含む種々の化合物を、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳由来細胞系で試験し、＜５μＭのＥＣ５０であることがわかった。同様に、本発明の化合物も、Ｈ４６０乳由来細胞系とＴＲＡＩＬとの相乗的死滅を示し、＜１０μＭのＥＣ５０を示した。また、化合物１７５、１７６、１７７および１７８の種々の化合物について、ＳＫＯＶ−３細胞系に対する試験を行い、＜５μＭのＥＣ５０を有することがわかった。
【０３８９】
３６．細胞性理化学：
Ａ．  ＸＩＡＰおよびＰＡＲＰ／カスパーゼ−３／カスパーゼ−Ｑの検出
細胞発現ＸＩＡＰおよびＰＡＲＰの検出を、ウェスタンブロット法によって行なった。細胞を、３０００００細胞／ウェルで、６０ｍｍウェルに塗りつけた（６個のウェルのプレートディッシュ）。次の日、細胞を所定の濃度の選択化合物により処理した。２４時間後、細胞、トリプシンで処理された細胞を、４℃で１８００ｒｐｍの遠心分離によってペレットかした。得られたペレットを、冷ＴＢＳで２回濯いだ。細胞の最終洗浄ペレットを、２５０ｕＩの溶解緩衝液（ＮＰ−４０，フリセロール，１％のプロテアーゼ阻害剤混合物（シグマ））で溶解し、４℃で２５分緩やかに振盪しながら放置した。細胞抽出液を４℃で１０分間、１００００ｒｐｍで遠心分離した。上澄み液およびペレットの両方を、以下に記載するように、ウェスタンブロット分析のために保った。上澄み液から、タンパク質含有量を評価し、約５０ｕｇのタンパク質を１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上に分取した。ペレットを溶解緩衝液で洗浄し、５０ｕｌのラメリ緩衝液１Ｘに再び懸濁し、沸騰させ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上に分取した。電気泳動時、各ゲルをニトロセルロース膜上に、０．６Ａで２時間電気移動させた。膜の非特異的部位を、ＴＢＳＴ（ＴＢＳ含有０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０）中の５％のスキンミルクを用いて、室温で１時間ブロックした。タンパク質免疫検出では、膜を、Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｓｏｎ社から入手したＸＩＡＰクローン４８またはＣｅｌｌ  Ｓｉｂｎａｌ社から得たＰＡＲＰに対して産生した第一抗体で一晩培養し、あるいはカスパーゼ−３またはカスパーゼ−９第一抗体を、以下に示す希釈で、４℃で振盪しながら培養した。
ＸＩＡＰクローン８０（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社）  １／２５００
ＰＡＲＰ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ社）  １／２５００
カスパーゼ３（Ｓｉｇｍａ社）  １／１５００
カスパーゼ９（Ｕｐｓｔａｔｅ社）  １／１０００
一晩の培養において、膜を、ＴＢＳＴ中で１５分洗浄を３回行い、ついで、ＨＲＰ−酵素（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社）でカップリングした第二抗体の存在下、室温で１時間培養し、１／５０００で希釈した。培養において、各膜をＴＢＳＴで３回洗浄し、免疫反応性バンドを、発行物質（ＥＣＬ  ｋｉｔ  Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加え、Ｘ線フィルム上の信号を種々の時間暴露して信号を捕らえることによって検出した。活性化合物は、ＰＡＲＰおよびＸＩＡＰの開裂を誘発し、ＸＩＡＰを不溶性区画に輸送することを示した。
【０３９０】
３７．中空繊維モデル
中空繊維インビボモデルを、単一薬剤治療または選択された細胞毒性剤との併用治療として、選択細胞系に対する選択化合物のインビボでの効能を示すために使用した。第１日目、選択細胞系を培養し、約４０，０００細胞／繊維の細胞密度で繊維を満たした。手術の日（第４日目）、３本の繊維を２８−３５Ｎｕ／ＮｕＣＤ−１オスマウスの皮下に移植した。第５日目、マウスは、適切な濃度のコントロール溶媒または選択化合物を含む溶媒の皮下経路による毎日の注射および／または細胞毒性剤の腹膜経路による注射を受け始める。非継続的治療の第７日目、動物を致死させ、各繊維を取り出し、残っている細胞の代謝生存率を、ＭＴＴアッセイによって測定する。化合物の有効性を、溶媒処置動物と、化合物単独、または化合物と細胞毒性剤との組合せで処理した動物との間の差として規定する。
【０３９１】
化合物５４ビス−ＨＣｌは、方法３７に従って、ＭＴＴ信号における減少を示した。
【０３９２】
３８．インビボでの抗癌治療と、タキソテールおよびＢＩＲドメイン結合化合物との併用
グループ（ｎ＝９〜１０匹／ルグープ）：
食塩水／食塩水（ｎ＝９）
タキソテール（３０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）／食塩水（ｎ＝９）
タキソテール（３０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）／化合物５６（２×５ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）（ｎ＝１０）
雌ＣＤ−１ヌードマウス（約２０〜２５ｇ）の右側腹部に、１×１０６Ｈ４６０細胞を皮下注射した。動物を、腫瘍サイズに基づいてバランスよくグループ分けし、腫瘍が〜３０から５０ｍｍ３になった時、薬物治療を始めた。腫瘍を持たない動物またはその時点で大きすぎる腫瘍細部のため異常であると推測される動物は、実験からはずした。残った動物に、３０ｍｇ／ｋｇのタキソテール（または等量の溶媒）を、静注で、１週間に２回離して与えた。化合物を１日に２回（１０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ，約６時間空けて）与え、これはタキソテール投与時に開始し、実験の間毎日続けた。脱水が起こった場合は、動物に液体（０．５ｍｌ）をｓｃで与えた。腫瘍サイズを１週間に３回計った。健康査定を化合物の送達時に行った。
【０３９３】
結果：
２０ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ／日の累積用量で、化合物５４ビスＨＣｌは、タキソテールと組合わせて、抗腫瘍活性を有していた。化合物５４ビスＨＣｌは、化学治療薬タキソテールと組合わせると、腫瘍を抑制することになる。
【０３９４】
理論によって縛られるものではないが、我々は、本発明の化合物は、ＩＡＰのＢＩＲドメイン内で結合するものと信じている。さらに詳しくは、本発明の化合物は、ＸＩＡＰを結合し、活性化カスパーゼのＸＩＡＰとの相互作用を提供する。特に、我々のデータは、本発明の化合物は、活性カスパーゼ−９および活性カスパーゼ−３とのＸＩＡＰの相互作用を、有意に減少させあるいは本質的に消去するという考えを支持している。カスパーゼ−７は、ＸＩＡＰののＢＩＲ２部位にも結合することができるので、該化合物は、活性化カスパーゼ−７がＸＩＡＰに結合するのを阻止することもできる可能性がある。したがって、該化合物の作用の１つの可能性のメカニズムは、ＢＩＲモチーフに結合し、カスパーゼとの相互作用を阻止する。そうすることで、細胞中の活性／非結合カスパーゼの比率が、細胞がアポトーシスを起こすことを増やすことになると考えられる。あるいは、本発明の化合物は、ＩＡＰに結合し、大きなタンパク質配座を変更し、そのため、半減期を調節し、またはＸＩＡＰが他のタンパク質へ結合するのを再び阻止するかもしれない。ＲＩＮＧドメイン／Ｅ３リガーゼ活性を持つＩＡＰでは、化合物の作用のメカニズムは、まだ知られていない他のタンパク質の相互作用を阻止し、ＩＡＰドメインへ作用し、これらのタンパク質のユビキチン化を阻止あるいは誘発する可能性があるかもしれない。
【０３９５】
２４．薬物動態実験
選択化合物を通常の食塩水（０．９％ＮａＣｌ）に１０ｍｇ／ｍｌで溶解し、４０ｍｇ／Ｋｇを皮下経路投与で注射した。選択された時点のそれぞれで、３匹のマウスの血液サンプルを取り、血漿分画を作成し、液体クロマトグラフ／エレクトロスプレイマススペクトル分析（ＬＣ／ＭＳ）による分析まで凍結しておいた。分析の日、血漿サンプルを解凍し、７５％アセトニトリル水溶液を使用して、液体−液体抽出法により抽出した。抽出サンプルのそれぞれを、Ｃ１８逆相カラムを備えるアジレント１１００ＬＣ／ＭＳで、選択化合物が存在するかについて分析した。血漿中の化合物の定量は、選択化合物を使用した血漿標準曲線に相対的に行った。各時点での血漿濃度の測定時に、計算した曲線の下側の面積（ＡＵＣ）および最大濃度でのピーク（Ｃｍａｘ）を、Ｋｉｎｅｔｉｃａ４．２版ソフトウェア（Ｉｎｎａｐｈａｓｅ）を使用して計算した。
【０３９６】
ＳＣ，ＩＶまたはＰＯを投与した場合、本発明の選択化合物を、医薬的に許容しうる水性溶解性およびＰＫパラメーターを表すために示した。
【０３９７】
（他の実施形態）
前述の記載から、種々の用途および条件に合わせるために、変更および修正が本明細書に記載された発明に対しなされることは当業者に理解されるであろう。そのような実施形態も本発明の範囲内である。
【０３９８】
本明細書に記載した全ての刊行物は、参照によって本明細書に組み入れられる。本明細書に挙げられた文献、特許、特許出願の公報は全て参照によって本明細書に組み入れられる。
【０３９９】
特定の実施形態を記載したが、当業者は、以下の請求項に従って規定される本発明の精神の範囲内に入る多くの変更を理解するであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月8日(2008.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはそのプロドラッグまたは塩であるか；もしくは検出可能なラベルまたは親和性タグで標識されている化合物であって：
【化１】
2008545629.tif 000190
ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｐは、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３およびＲ３ａは、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ａは、
１）−ＣＨ２−、
２）−ＣＨ２ＣＨ２−、
３）−Ｃ（ＣＨ３）２−、
４）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
５）−ＣＨ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−、
６）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは
７）−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であるか；あるいは
Ｑは、
【化２】
2008545629.tif 000191
（ここで、Ｇは、必要に応じてＳ、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子が挿入された５、６または７員環であって、必要に応じて、１個以上のＲ１２置換基で置換されている環である）であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；およびアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１３）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている、５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリルまたは、
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１２は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
１３）Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１、または
１４）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組み合わさって、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項２】
前記塩は、医薬的に許容しうる塩である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ３ａは、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ａは−ＣＨ２−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；あるいは
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されている５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する；
請求項１記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
式１．１で表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって：
【化３】
2008545629.tif 000192
ここで、
ｎは０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ａは−ＣＨ２−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換される５、６または７員へテロシクロ環であり；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール，
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換される）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項５】
式１．２で表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって：
【化４】
2008545629.tif 000193
ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ａは−ＣＨ２−であり；
Ｑは、
１）ＮＲ４Ｒ５、
２）ＯＲ１１、または
３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたは
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換された５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換される）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項６】
式１．２ａで表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって：
【化５】
2008545629.tif 000194
ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
５）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換された５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換される）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項７】
式１．２ｂで表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって：
【化６】
2008545629.tif 000195
ここで、
ｎは０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、両方ともＨであり；
Ｒ２はＣＨ３であり；
Ｒ３は、ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換された５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換される）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項８】
式１．２ｃで表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって：
【化７】
2008545629.tif 000196
ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、両方ともＨであり；
Ｒ２はＣＨ３であり；
Ｒ３はＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ヘテロビシクリル、
１１）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、
１２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ１、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
６）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換された５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換される）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する、化合物。
【請求項９】
式１．２ｄで表される請求項１記載の化合物、またはその塩であって、
【化８】
2008545629.tif 000197
ここで、
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、両方ともＨであり；
Ｒ２はＣＨ３であり；
Ｒ３は、ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ６は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）ハロアルキル、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）アリール、
１１）ヘテロアリール、
１２）ヘテロシクリル、
１３）ヘテロビシクリル、
１４）ＯＲ７、
１５）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１６）ＮＲ８Ｒ９、
１７）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
１８）ＣＯＲ７、
１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２０）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
２１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
２２）ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、
２３）ＯＣ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、
２４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、または
２５）ＮＣ（Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、
（ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ７は、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｒ８Ｒ９ＮＣ（＝Ｙ）、または
１３）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または
１４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）アリール、
９）ヘテロアリール、
１０）ヘテロシクリル、
１１）ヘテロビシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｒ１１、または
１４）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；または
Ｒ８およびＲ９は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換された５、６または７員へテロシクロ環を形成し；
Ｒ１０は、
１）ハロゲン、
２）ＮＯ２、
３）ＣＮ、
４）Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、
５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
６）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
７）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
８）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
９）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
１０）ハロアルキル、
１１）ＯＲ７、
１２）ＮＲ８Ｒ９、
１３）ＳＲ７、
１４）ＣＯＲ７、
１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
１６）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、
１８）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１９）アリール、
２０）ヘテロアリール、
２１）ヘテロシクリル、または
２２）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換されている）であり；
Ｒ１１は、
１）ハロアルキル、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
５）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
６）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、または
１０）ヘテロビシクリル、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、組合わせて、へテロシクロ環またはヘテロビシクロ環を形成する化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ１ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ１ａは、両方ともＨである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１はＨである、Ｒ１ａはＣＨ３である請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ａはＨであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ２アルキルである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ３ａは、それぞれ独立して、
１）Ｈ、または
２）必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３は、必要に応じて１個以上のＲ６置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａは−ＣＨ２−である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑは、ＮＲ４Ｒ５であり、
ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）ハロアルキル、
３）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）←Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）←Ｃ２−Ｃ４アルキニル、
６）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
７）←Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、
８）←アリール、
９）←ヘテロアリール、
１０）←ヘテロシクリル、
１１）←ヘテロビシクリル、
１２）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１、
１３）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
１４）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルは、必要に応じて、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）Ｈ、
２）←Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）←アリール、
４）←ヘテロアリール、
５）←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１，
６）←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９、または
７）←Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、
（ここで、アルキルは、必要に応じて、１個以上のＲ６置換基で置換され；アリールおよびヘテロアリールは、１個以上のＲ１０置換基で置換されている）である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４は、←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１であり、Ｒ５は、Ｒ６置換基で置換された←Ｃ１−Ｃ６アルキルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は、←Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ５は、Ｒ６置換基で置換された←Ｃ１−Ｃ６アルキルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、←Ｃ（Ｏ）（Ｏ）ｎ−Ｒ１１であり、Ｒ５は←アリールである請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
【化９】
2008545629.tif 000198
【化１０】
2008545629.tif 000199
【化１１】
2008545629.tif 000200
【化１２】
2008545629.tif 000201
【化１３】
2008545629.tif 000202
【化１４】
2008545629.tif 000203
【化１５】
2008545629.tif 000204
【化１６】
2008545629.tif 000205
【化１７】
2008545629.tif 000206
【化１８】
2008545629.tif 000207
【化１９】
2008545629.tif 000208
【化２０】
2008545629.tif 000209
【化２１】
2008545629.tif 000210
【化２２】
2008545629.tif 000211
【化２３】
2008545629.tif 000212
【化２４】
2008545629.tif 000213
【化２５】
2008545629.tif 000214
【化２６】
2008545629.tif 000215
【化２７】
2008545629.tif 000216
【化２８】
2008545629.tif 000217
【化２９】
2008545629.tif 000218
【化３０】
2008545629.tif 000219
【化３１】
2008545629.tif 000220
【化３２】
2008545629.tif 000221
【化３３】
2008545629.tif 000222
【化３４】
2008545629.tif 000223
【化３５】
2008545629.tif 000224
【化３６】
2008545629.tif 000225
【化３７】
2008545629.tif 000226
【化３８】
2008545629.tif 000227
【化３９】
2008545629.tif 000228
【化４０】
2008545629.tif 000229
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
式１−ｖ：
【化４１】
2008545629.tif 000230
（ここで、ＰＧ３およびＰＧ５は、保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は請求項１に規定されるとおりである）
で表される中間体化合物。
【請求項２５】
式２−ｉ：
【化４２】
2008545629.tif 000231
（ここで、ＰＧ５は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に規定される通りである）
で表される中間体化合物。
【請求項２６】
式４−ｉ：
【化４３】
2008545629.tif 000232
（ここで、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に規定される通りである）
で表される中間体化合物。
【請求項２７】
式５−ｉｉ：
【化４４】
2008545629.tif 000233
（ここで、ＰＧ６は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである）
で表される中間体化合物。
【請求項２８】
式６−ｉ：
【化４５】
2008545629.tif 000234
（ここで、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである）
で表される中間体化合物。
【請求項２９】
式７−ｉｘまたは式７−ｘ：
【化４６】
2008545629.tif 000235
（ここで、ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびｎは、請求項１に規定される通りである）
で表される中間体化合物。
【請求項３０】
請求項１記載の、式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、溶剤中で、式１−ｖ：
【化４７】
2008545629.tif 000236
（ここで、ＰＧ３およびＰＧ５は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に規定される通りである）の中間体を、式Ｉの化合物を製造するように、１つまたは２つの脱保護を行うステップを含む方法。
【請求項３１】
請求項１記載の、式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、
ａ）式４−ｉ：
【化４８】
2008545629.tif 000237
で表される中間体と、ＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１またはＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１とを、溶剤中、室温でカップリングするステップと、
ｂ）式１の化合物を形成するように、保護基を脱離するステップとを含み、
ＰＧ３は保護基であり、ＬＧは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に規定される通りである方法。
【請求項３２】
請求項１記載の、式１で表される化合物を製造する方法であって、溶剤中で、式５−ｉｉ：
【化４９】
2008545629.tif 000238
（ここで、ＰＧ６は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである）の中間体を、式Ｉの化合物を製造するように、脱保護するステップを含む方法。
【請求項３３】
請求項１記載の、式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、
ａ）式６−ｉ：
【化５０】
2008545629.tif 000239
で表される中間体と、ＬＧ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、ＬＧ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１またはＲ１１ＮＣＯとを、溶剤中、室温でカップリングするステップと；
ｂ）式１の化合物を形成するように、保護基を脱離するステップとを含み、
ＰＧ３は保護基であり、ＬＧは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである方法。
【請求項３４】
請求項１記載の、式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、溶剤中で、式７−ｉｘまたは式７−ｘ：
【化５１】
2008545629.tif 000240
（ＰＧ３は保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１およびｎは、請求項１に規定される通りである）の中間体を、式Ｉの化合物を製造するように、脱保護するステップを含む方法。
【請求項３５】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩と、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
対象における増殖性疾患を治療するための薬剤として投与するのに適した医薬組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその塩と、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３５記載の医薬組成物を製造する方法であって、式Ｉの化合物またはその塩と、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とを混合するステップを含む方法。
【請求項３８】
請求項１に記載される、式Ｉの化合物であるプローブであって、該化合物は、検出可能なラベルまたは親和性タグで標識されているプローブ。
【請求項３９】
ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインを、請求項３８記載のプローブに接触させ、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成させるステップであって、該プローブは、試験化合物によって置換え可能である、ステップと；
ｂ）基準レベルを確立するように、プローブから信号を測定するステップと；
ｃ）該プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を該試験化合物と一緒にインキュベートするステップと；
ｄ）該プローブからの該信号を測定するステップと；
ｅ）ステップｄ）の信号を、該基準レベルと比較する（ここで、該信号の変調は、該試験化合物が該ＢＩＲドメインに結合するという指標である）ステップと；を含み、
該プローブは、検出可能なラベルまたは親和性タグで標識されている式Ｉの化合物である方法。
【請求項４０】
ＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインを、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはプローブに接触させ、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体または化合物：ＢＩＲドメイン複合体のいずれかを形成するステップと；
ｂ）該ＢＩＲドメインに結合する該プローブまたは該化合物の量を測定するステップとを含む方法。
【請求項４１】
ＩＡＰタンパク質のＢＩＲ結合化合物への結合を測定する方法であって、
ａ）ＩＡＰ  ＢＩＲドメインを、プローブに接触させ、プローブ：ＢＩＲドメイン複合体を形成するステップと；
ｂ）結合していないタンパク質を洗浄するステップと；
ｃ）プローブからの結合タンパク質を、試験化合物または溶離液のいずれかで抽出するステップとを含み、
該プローブは、親和性タグで標識されている、請求項１記載の式Ｉの化合物である方法。
【請求項４２】
ＢＩＲドメインを含むタンパク質に結合する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＩＡＰタンパク質またはそのフラグメントを、ＩＡＰ結合タンパク質に接触させ、ＩＡＰタンパク質：ＢＩＲドメイン複合体を形成するステップを含み、該ＩＡＰタンパク質は、試験化合物によって置換え可能である方法。
【請求項４３】
式５−ｉ：
【化５２】
2008545629.tif 000241
（ここで、ＰＧ３およびＰＧ６は、保護基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである）
で表される中間体化合物。
【請求項４４】
前記式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、式１の化合物を製造するように、溶剤中で、式５−ｉ：
【化５３】
2008545629.tif 000242
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、請求項１に規定される通りである）の中間体を脱保護するステップを含む方法。
【請求項４５】
対象において増殖性疾患を治療する医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、またはその塩の使用。
【請求項４６】
対象において癌を治療する医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、あるいはその塩の使用。
【請求項４７】
対象において増殖性疾患を治療する医薬品を製造するための、請求項３５記載の医薬組成物の使用。
【請求項４８】
対象において癌を治療する医薬品を製造するための、請求項３５記載の医薬組成物の使用。
【請求項４９】
対象において癌を治療する医薬品を製造するための、請求項３５記載の医薬組成物の使用であって、該医薬組成物は、
ａ）エストロゲン受容体調節剤、
ｂ）アンドロゲン受容体調節剤、
ｃ）レチノイド受容体調節剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
Ｉ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤、または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤；
から選択される薬剤と組合わせて、または順番に、あるいは放射線治療と組合わせてまたは順番に適用される、使用。
【請求項５０】
対象において増殖性疾患を治療するための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、またはその塩を含有する、組成物。
【請求項５１】
対象において癌を治療するための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物の異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体または互変異性体、またはその塩を含有する、組成物。
【請求項５２】
対象において増殖性疾患を治療するための、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項５３】
対象において癌を治療するための、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項５４】
対象において癌を治療するための組成物であって、該組成物は、請求項３５記載の医薬組成物と、
ａ）エストロゲン受容体調節剤、
ｂ）アンドロゲン受容体調節剤、
ｃ）レチノイド受容体調節剤、
ｄ）細胞毒性剤、
ｅ）抗増殖剤、
ｆ）プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、
ｇ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
ｈ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、
ｉ）逆転写酵素阻害剤、
ｋ）血管新生阻害剤、
Ｉ）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、
ｍ）ＰＰＡＲ−δアゴニスト、
ｎ）固有の多剤耐性阻害剤、
ｏ）制吐剤、
ｐ）貧血の治療に有用な薬剤、
ｑ）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
ｒ）免疫増強剤、
ｓ）プロテアソーム阻害剤、
ｔ）ＨＤＡＣ阻害剤、
ｕ）プロテアソームにおけるキモトリプシン様活性阻害剤、または
ｖ）Ｅ３リガーゼ阻害剤、
から選択される薬剤とを組合わせて含有する、組成物。
【国際調査報告】
2008545629.tif 000243
2008545629.tif 000244
2008545629.tif 000245