(57)【要約】  本発明は、B-Raf阻害活性をもち、したがってそれらの抗癌活性のためヒトまたは動物の身体の処置方法に有用な、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類に関する。本発明は、それらの化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際に使用するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。2008511599.tif 000097
2008511599.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2008511599.tif 000084
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；その際、ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR6から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R7-またはヘテロサイクリル-R8-から選択され；R1は炭素において１個以上のR9で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR10から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜4から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよく；
R2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R11-またはヘテロサイクリル-R12-から選択され；R2は炭素において１個以上のR13で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR14から選択される基で置換されていてもよく；
Xは、NR15またはOであり；
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つは独立してCR16またはNから選択され；
R3およびR16は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R17-またはヘテロサイクリル-R18-から選択され；R3およびR16は、互いに独立して炭素において１個以上のR19で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR20から選択される基で置換されていてもよく；
R4、R5およびR15は、独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、N-(C1-6アルキル)カルバモイルおよびN,N-(C1-6アルキル)カルバモイルから選択され；R4、R5およびR15は、互いに独立して炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【化２】
2008511599.tif 000085
は、下記のいずれかであり：(i)単結合：この場合R5は前記に定めたものである；または(ii)二重結合：この場合R5は存在しない；
R9、R13、R19およびR21は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R9、R13、R19およびR21は、互いに独立して炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR25から選択される基で置換されていてもよく；
R7、R8、R11、R12、R17、R18、R22およびR23は、独立して直接結合、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-または-N(R30)SO2-から選択され；その際、R26、R27、R28、R29およびR30は水素、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルであり、sは0〜2であり；
R6、R10、R14、R20およびR25は、独立してC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択される］。
【請求項２】
環Aは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソオキサゾリル、フリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ピラゾリル、インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルまたはピリミジニルから選択され；その際、ピラゾリルは窒素においてR6から選択される基で置換されていてもよく；その際、R6はC1-6アルキルである、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、カルボサイクリル-R7-またはヘテロサイクリル-R8-から選択され；R1は炭素において１個以上のR9で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR10から選択される基で置換されていてもよく；
R9は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1−6アルキル)2アミノ、N-(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R9は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR25から選択される基で置換されていてもよく；
R7、R8、R22およびR23は、独立して直接結合、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-または-N(R30)SO2-から選択され；その際、R26およびR30は独立して水素またはC1-6アルコキシカルボニルから選択され；sは2であり；
R10およびR25は、独立してC1-6アルキルから選択され；
R24は、ヒドロキシである、
請求項１または２に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
nは0〜2から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項５】
R2は水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項６】
XはNR15またはOであり；
R15は、水素またはC1-6アルキルから選択され；R15は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
R21は、カルボサイクリル-R22-から選択され；
R22は直接結合である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項７】
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つはすべてCR16であるか、または2つはCR16であって１つはNであり；その際、R16は水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
R3は、水素、C1-6アルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノまたはC1-6アルキルS(O)a（aは0である）から選択され；R3は炭素において１個以上のR19で置換されていてもよく；
R19はヒドロキシである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項９】
R4は、水素、C1-6アルキルまたはカルボサイクリルから選択され；R4は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
R21は、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R21は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR25から選択される基で置換されていてもよく；
R22およびR23は、直接結合であり；
R24は、メチルであり；
R25は、C1-6アルキルまたはベンジルオキシカルボニルである、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【化３】
2008511599.tif 000086
は二重結合であってR5は存在しない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１１】
式（I）の化合物：
【化４】
2008511599.tif 000087
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
環Aは、フェニル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、チアゾール-4-イル、イソオキサゾール-3-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、フル-2-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-t-ブチルピラゾール-5-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルまたはピリミジン-4-イルであり；
R1は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルアミノメチル、メチルチオメチル、メシルメチル、ジメチルアミノメチル、1-(シクロプロピル)-1-ヒドロキシメチル、N-シクロプロピル-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノメチル、1-メチルピペラジン-4-イルメチル、1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルエチル、1-メチル-1-シアノエチル、2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル、1-カルボキシ-1-メチルエチル、1,1-ジフルオロエチル、2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソエチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、1,1-ジメチルプロピル、t-ブチル、メトキシ、N-メチルカルバモイルメトキシ、2-(ジメチルアミノ)エトキシ、2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ、2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ、2-(アゼパン-1-イル)エトキシ、2-(モルホリノ)エトキシ、3-(1-メチルピペラジン-4-イル)プロポキシ、メトキシカルボニル、モルホリノカルボニル、N,N-ジメチルスルファモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルスルファモイル、N-(メチル)-N-(メトキシ)スルファモイル、1-メチルピペリジン-4-イルオキシ、N,N-ジメチルカルバモイル、シクロプロピル、ピペリジン-1-イル、モルホリノ、1-シクロプロピルエテニル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル、3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル、シクロプロピルエチニル、3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル、1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル、メシル、シクロプロピルアミノスルホニル、アゼチジン-1-イルスルホニル、モルホリノスルホニル、テトラヒドロフラ-2-イルメチルアミノスルホニル、2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イルスルホニル、3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イルスルホニルまたは4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イルスルホニルから選択され；
nは、0〜2から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよく；
R2は、水素であり；
Xは、NR15またはOであり；
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つはすべてCR16であるか、または2つはCR16であって１つはNであり；
R3は、水素、メチル、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ、N,N-ジメチルアミノまたはメチルチオから選択され；
R4は、水素、メチル、1-メチルピペリジン-3-イルメチル、シクロプロピルメチル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、1-ベンジルオキシカルボニルピピジン-4-イルメチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、3-アミノプロピル、3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル、3-モルホリノプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルおよびシクロプロピルから選択され；
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【化５】
2008511599.tif 000088
は二重結合であってR5は存在せず；
R15は、水素、メチルまたはシクロプロピルメチルから選択され；
R16は、水素である］。
【請求項１２】
下記のものから選択される式（I）の化合物：
【化６】
2008511599.tif 000089
3-(1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル)-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド；
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド；
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-フルオロ-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド；
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド；
4-ジメチルアミノメチル-N-[4-メチル-3-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルアミノ)-フェニル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
2-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}イソニコチンアミド；
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-2-フルオロ-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド；
N-(3-{[3-(3-アミノプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル]アミノ}-4-メチルフェニル)-3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンズアミド；
3-{[メトキシ(メチル)アミノ]スルホニル}-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド；および
3-t-ブチル-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
下記を含む、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の製造方法（可変基は別途特定しない限り請求項１に記載のものである）：
方法a）式（II）のアミン：
【化７】
2008511599.tif 000090
を式（III）の酸：
【化８】
2008511599.tif 000091
またはその活性化酸誘導体と反応させる；
方法b）式（IV）の化合物：
【化９】
2008511599.tif 000092
を式（V）の化合物：
【化１０】
2008511599.tif 000093
（式中、Lは置換可能な基である）と反応させる；
方法c）式（VI）の化合物（式中、Lは置換可能な基である）：
【化１１】
2008511599.tif 000094
（式中、Lは置換可能な基である）を式（VII）の化合物：
【化１２】
2008511599.tif 000095
と反応させる；
方法d）R4が水素ではない式（Ｉ）の化合物については；R4が水素である式（Ｉ）の化合物を式（VIII）の化合物：
R4-L
（VIII）
（式中、Lは置換可能な基であり、R4は水素ではない）と反応させる；
方法e）XがNR15であり、R15が炭素において１個以上のR21で置換されていてもよい-CH2-C2-6アルキルである式（Ｉ）の化合物については；XがNR15であり、R15が水素である式（Ｉ）の化合物を式（IX）の化合物：
【化１３】
2008511599.tif 000096
（式中、R15は、炭素において１個以上のR21で置換されていてもよいC1-5アルキルである）と反応させる；
方法f）XがNR15であり、R15が水素ではない式（Ｉ）の化合物については；XがNR15であり、R15が水素である式（Ｉ）の化合物を式（X）の化合物：
R15-L
（X）
（式中、Lは置換可能な基であり、R15は水素ではない）と反応させる；
次いで、必要ならば：
i）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ii）いずれかの保護基を除去する；
iii）医薬的に許容できる塩を形成する。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１７】
ヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１８】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の癌および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍を処置する際に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１９】
その処置が必要なヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害作用を発生させる方法であって、その動物に有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
その処置が必要なヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる方法であって、その動物に有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
その処置が必要なヒトなどの温血動物において、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の癌および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍を処置する方法であって、その動物に有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、ヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害作用を発生させる際に使用するための医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際に使用するための医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、ヒトなどの温血動物において黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の癌および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍を処置する際に使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、B-Raf阻害活性をもち、したがってそれらの抗癌活性のためヒトまたは動物の身体の処置に有用な、化合物またはその医薬的に許容できる塩類に関する。本発明は、それらの化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際に使用するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
古典的なRas、Raf、MAPプロテインキナーゼ／細胞外シグナル調節型キナーゼキナーゼ(MEK)、細胞外シグナル調節型キナーゼ(ERK)経路は、細胞増殖、分化、生存、不死化および血管新生を含めた、細胞組織に依存する多様な細胞機能の調節において、中心的な役割を果たす（Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93,3-62に概説）。この経路において、Rafファミリーのメンバーは、グアノシン三リン酸(GTP)負荷Rasに結合すると細胞質膜に招集され、その結果、Rafタンパク質がリン酸化および活性化される。活性化されたRafは次いでMEKをリン酸化および活性化し、これらが次いでERKをリン酸化および活性化する。ERKは、活性化されると細胞質から核へ移行し、その結果、Elk-1およびMycなどの転写因子がリン酸化され、活性が調節される。
【０００３】
Ras/Raf/MEK/ERK経路は、不死化、増殖因子非依存性増殖、増殖阻害シグナルに対する不感受性、侵襲能および転移能、血管新生の刺激ならびにアポトーシス阻害を誘発することにより、腫瘍形成表現型に関与することが報告された。(Kolch et al., Exp.Rev. Mol. Med., 2002年4月25日, http://www.expertreviews.org/02004386h.htmに概説)。事実、すべてのヒト腫瘍のうち約30%でERKリン酸化が増強している(Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822)。これは、この経路の鍵メンバーが過剰発現および／または変異した結果である可能性がある。
【０００４】
3種類のRafセリン／トレオニンプロテインキナーゼイソ型、Raf-1 /c-Raf、B-RafおよびA-Rafが報告された(Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40に概説)；これらに対する遺伝子は、遺伝子重複により生成したと考えられる。3種類すべてのRaf遺伝子が大部分の組織に発現し、B-Rafは神経組織に、A-Rafは泌尿生殖組織に高レベルで発現する。相同性の高いこれらRafファミリーのメンバーは、オーバーラップするけれども異なる生化学的活性および生物学的機能をもつ(Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46)。ネズミの正常な発達には3種類すべてのRaf遺伝子の発現が必要であり、妊娠を完了するにはc-RafとB-Rafの両方が必要である。B-Raf -/-マウスは、内皮細胞のアポトーシス増大により起きる血管出血のため、E12.5で死亡する(Wojnowski et al., Nature Genet., 1997, 16, 293-297)。報告によれば、B-Rafは細胞増殖に関与する主なイソ型であり、発癌性Rasの主要ターゲットである。活性化型の体細胞ミスセンス変異は専らB-Rafについて同定されており、悪性皮膚黒色腫に66%の頻度で起き(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)、同様に広範なヒト癌に存在する；これには、乳頭状甲状腺腫瘍(Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627)、胆管癌(Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712)、大腸癌および卵巣癌(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)が含まれるが、これらに限定されない。B-Rafにおける最も高頻度の変異(80%)は、位置600におけるバリンからグルタミン酸への置換である。これらの変異はB-Rafの基礎キナーゼ活性を高め、Rasおよび増殖因子受容体の活性化を含めた上流の増殖駆動体からのRaf/ MEK/ ERKシグナル伝達を脱共役し、その結果、ERKを構成性活性化すると考えられる。変異したB-Rafタンパク質は、NIH3T3細胞(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)およびメラノサイト(Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342)においてトランスフォーム性であり、黒色腫細胞の生存およびトランスフォーメーションにとって必須であることも示された(Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202)。Raf/MEK/ERKシグナル伝達カスケードの鍵駆動体として、B-Rafはこの経路に依存する腫瘍における有望な介入点となる。
【０００５】
したがって本発明は、式（I）の化合物：
【０００６】
【化１】
2008511599.tif 000003
【０００７】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する；
式中：
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；その際、ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR6から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R7-またはヘテロサイクリル-R8-から選択され；R1は炭素において１個以上のR9で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR10から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜4から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよく；
R2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R11-またはヘテロサイクリル-R12-から選択され；R2は炭素において１個以上のR13で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR14から選択される基で置換されていてもよく；
Xは、NR15またはOであり；
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つは独立してCR16またはNから選択され；
R3およびR16は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R17-またはヘテロサイクリル-R18-から選択され；R3およびR16は、互いに独立して炭素において１個以上のR19で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR20から選択される基で置換されていてもよく；
R4、R5およびR15は、独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、N-(C1-6アルキル)カルバモイルおよびN,N-(C1-6アルキル)カルバモイルから選択され；R4、R5およびR15は、互いに独立して炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【０００８】
【化２】
2008511599.tif 000004
【０００９】
は、下記のいずれかであり：(i)単結合：この場合R5は前記に定めたものである；または(ii)二重結合：この場合R5は存在しない；
R9、R13、R19およびR21は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R9、R13、R19およびR21は、互いに独立して炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR25から選択される基で置換されていてもよく；
R7、R8、R11、R12、R17、R18、R22およびR23は、独立して直接結合、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-または-N(R30)SO2-から選択され；その際、R26、R27、R28、R29およびR30は水素、C1-6アルコキシカルボニルまたはC1-6アルキルであり、sは0〜2であり；
R6、R10、R14、R20およびR25は、独立してC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択される。
【００１０】
本発明の他の観点においては、下記の式（I）の化合物（前記）またはその医薬的に許容できる塩が提供される；
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；その際、ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR6から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R7-またはヘテロサイクリル-R8-から選択され；R1は炭素において１個以上のR9で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR10から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜4から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよく；
R2は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R11-またはヘテロサイクリル-R12-から選択され；R2は炭素において１個以上のR13で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR14から選択される基で置換されていてもよく；
Xは、NR15またはOであり；
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つは独立してCR16またはNから選択され；
R3およびR16は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R17-またはヘテロサイクリル-R18-から選択され；R3およびR16は、互いに独立して炭素において１個以上のR19で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR20から選択される基で置換されていてもよく；
R4、R5およびR15は、独立して水素、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイルおよびN,N-(C1-6アルキル)カルバモイルから選択され；R4、R5およびR15は、互いに独立して炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【００１１】
【化３】
2008511599.tif 000005
【００１２】
は、下記のいずれかであり：(i)単結合：この場合R5は前記に定めたものである；または(ii)二重結合：この場合R5は存在しない；
R9、R13、R19およびR21は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R9、R13、R19およびR21は、互いに独立して炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR25から選択される基で置換されていてもよく；
R7、R8、R11、R12、R17、R18、R22およびR23は、独立して直接結合、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-または-N(R30)SO2-から選択され；その際、R26、R27、R28、R29およびR30は水素またはC1-6アルキルであり、sは0〜2であり；
R6、R10、R14、R20およびR25は、独立してC1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；
R24は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、アセチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N-メチル-N-エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイルまたはN-メチル-N-エチルスルファモイルから選択される。
【００１３】
本明細書において、用語”アルキル”には、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれる。個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という記載は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば”イソプロピル”という記載は分枝鎖形のみに特定される。たとえば”C1-6アルキル”には、C1-4アルキル、C1-3アルキル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれる。同様な取決めを他の基にも適用する。たとえば”フェニルC1-6アルキル”には、フェニルC1-4アルキル、ベンジル、1-フェニルエチルおよび2-フェニルエチルが含まれる。用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。
【００１４】
”１個以上の”基から任意置換基を選択する場合、この定義は、特定した基のうちの１つから選択されるすべての置換基、または特定した基のうち2つ以上から選択される置換基を含むと理解すべきである。
【００１５】
”ヘテロサイクリル”は、4〜12個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であり、別途明記しない限り炭素結合または窒素結合し、その際、-CH2-基は場合により-C(O)-で交換されていてもよく、環硫黄原子は場合により酸化されてS-オキシドを形成していてもよい。用語”ヘテロサイクリル”の例および適切な意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、1,3-ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、N-メチルピロリル、4-ピリドン、1-イソキノロン、2-ピロリドン、4-チアゾリドン、ピリジン-N-オキシドおよびキノリン-N-オキシドである。用語”ヘテロサイクリル”の格別な例はピラゾリルである。本発明の１観点において”ヘテロサイクリル”は、5または6個の原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、別途明記しない限り炭素結合または窒素結合し、-CH2-基は場合により-C(O)-で交換されていてもよく、環硫黄原子は場合により酸化されてS-オキシドを形成していてもよい。
【００１６】
”カルボサイクリル”は、3〜12個の原子を含む飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式炭素環であり；その際、-CH2-基は場合により-C(O)-で交換されていてもよい。特に、”カルボサイクリル”は5または6個の原子を含む単環式環、または9または10個の原子を含む二環式環である。”カルボサイクリル”の適切な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、1-オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは1-オキソインダニルが含まれる。”カルボサイクリル”の格別な例はフェニルである。
【００１７】
”C1-6アルカノイルオキシ”の例はアセトキシである。”C1-6アルコキシカルボニル”の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-およびt-ブトキシカルボニルが含まれる。”C1-6アルコキシ”の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。”C1-6アルカノイルアミノ”の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。”C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）”の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。”C1-6アルカノイル”の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。”N-(C1-6アルキル)アミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”N,N-(C1-6アルキル)2アミノ”の例には、ジ-N-メチルアミノ、ジ-(N-エチル)アミノおよびN-エチル-N-メチルアミノが含まれる。”C2-6アルケニル”の例は、ビニル、アリルおよび1-プロペニルである。”C2-6アルキニル”の例は、エチニル、1-プロピニルおよび2-プロピニルである。”N-(C1-6アルキル)スルファモイル”の例は、N-(メチル)スルファモイルおよびN-(エチル)スルファモイルである。”N-(C1-6アルキル)2スルファモイル”の例は、N,N-(ジメチル)スルファモイルおよびN-(メチル)-N-(エチル)スルファモイルである。”N-(C1-6アルキル)カルバモイル”の例は、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。”N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル”の例は、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。”C1-6アルキルスルホニル”の例は、メシル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルである。”C1-6アルキルスルホニルアミノ”の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびイソプロピルスルホニルアミノである。”N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル”の例には、N-(メトキシ)スルファモイルおよびN-(エトキシ)スルファモイルが含まれる。”N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル”の例は、N-(メチル)-N-(メトキシ)スルファモイルおよびN-(プロピル)-N-(エトキシ)スルファモイルである。
【００１８】
本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理的に許容できるカチオンを提供する有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【００１９】
式（I）のある化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（E-およびZ-異性体）をもつ場合があり、本発明はB-Raf阻害活性をもつそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体をすべて含むと理解すべきである。本発明はさらに、B-Raf阻害活性をもつ、式（I）の化合物のいずれかおよびすべての互変異性体形に関する。
【００２０】
式（I）の特定の化合物が溶媒和形および非溶媒和形、たとえば水和形として存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はB-Raf阻害活性をもつそのような溶媒和形をすべて含むと理解すべきである。
【００２１】
可変基の具体的な意味は下記のものである。そのような意味は、前記または後記に定めるいずれの定義、特許請求の範囲または態様についても適宜使用できる。
【００２２】
環Aは、カルボサイクリルである。
環Aは、ヘテロサイクリルである。
【００２３】
環Aは、ヘテロサイクリルであり；その際、ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR6から選択される基で置換されていてもよい。
【００２４】
環Aは、ヘテロサイクリルであり；その際、ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR6から選択される基で置換されていてもよく；その際、R6はC1-6アルキルである。
【００２５】
環Aは、フェニル、チエニル、ピリジルまたはチアゾリルである。
環Aは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソオキサゾリル、フリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ピラゾリル、インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルまたはピリミジニルであり；その際、ピラゾリルは窒素においてR6から選択される基で置換されていてもよく；その際、R6はC1-6アルキルである。
【００２６】
環Aは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソオキサゾリル、フリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ピラゾリル、インドリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルまたはピリミジニルであり；その際、ピラゾリルは窒素においてR6から選択される基で置換されていてもよく；その際、R6はメチルまたはt-ブチルである。
【００２７】
環Aは、フェニル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、チアゾール-4-イル、イソオキサゾール-3-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、フル-2-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-t-ブチルピラゾール-5-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルまたはピリミジン-4-イルである。
【００２８】
環Aは、フェニルである。
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC1-6アルコキシカルボニルから選択され；R1は炭素において１個以上のR9で置換されていてもよく；
R9は、ハロ、シアノ、N,N-(C1−6アルキル)2アミノまたはヘテロサイクリル-R23-から選択され；
R23は、直接結合から選択される。
【００２９】
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、カルボサイクリル-R7-またはヘテロサイクリル-R8-から選択され；R1は炭素において１個以上のR9で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR10から選択される基で置換されていてもよく；
R9は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1−6アルキル)2アミノ、N-(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R9は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR25から選択される基で置換されていてもよく；
R7、R8、R22およびR23は、独立して直接結合、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-または-N(R30)SO2-から選択され；その際、R26およびR30は独立して水素またはC1-6アルコキシカルボニルから選択され；sは2であり；
R10およびR25は、独立してC1-6アルキルから選択され；
R24は、ヒドロキシである。
【００３０】
R1は、炭素上の置換基であり、クロロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシカルボニルから選択され；R1は炭素において１個以上のR9で置換されていてもよく；
R9は、フルオロ、シアノ、ジメチルアミノまたはピロリジニルから選択される。
【００３１】
R1は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1,1-ジメチルプロピル、t-ブチル、エテニル、1,1-ジメチルプロパ-2-イニル、3,3-ジメチルブタ-1-イニル、プロピニル、3-メチルブタ-1-イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、N,N-ジメチルカルバモイル、メシル、メトキシカルボニル、N-(メチル)スルファモイル、N-プロピル-N-メチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N-(メチル)-N-(メトキシ)スルファモイル、シクロプロピル-R7-、アゼチジニル-R8-、モルホリノ-R8-またはピペリジニル-R8-から選択され；R1は炭素において１個以上のR9で置換されていてもよく；ピペリジニルは窒素においてR10から選択される基で置換されていてもよく；
R9は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、N-(メチル)カルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メシル、シクロプロピル-R22-、ピペラジニル-R23-、モルホリノ-R23-、テトラヒドロフラニル-R23-、ピペリジニル-R23-、アゼチジニル-R23-またはピロリジニル-R23-から選択され；R9は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；ピペラジニルまたはピロリジニルは窒素においてR25から選択される基で置換されていてもよく；
R7、R8、R22およびR23は、独立して直接結合、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-または-N(R30)SO2-から選択され；その際、R26およびR30は独立して水素またはt-ブトキシカルボニルから選択され；sは2であり；
R10およびR25は、独立してメチルから選択され；
R24は、ヒドロキシである。
【００３２】
R1は、炭素上の置換基であり、1-メチル-1-シアノエチル、トリフルオロメチル、クロロ、メトキシカルボニル、2-ジメチルアミノエトキシ、メトキシ、ヒドロキシおよび2-ピロリジン-1-イルエトキシから選択される。
【００３３】
R1は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルアミノメチル、メチルチオメチル、メシルメチル、ジメチルアミノメチル、1-(シクロプロピル)-1-ヒドロキシメチル、N-シクロプロピル-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノメチル、1-メチルピペラジン-4-イルメチル、1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルエチル、1-メチル-1-シアノエチル、2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル、1-カルボキシ-1-メチルエチル、1,1-ジフルオロエチル、2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソエチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、1,1-ジメチルプロピル、t-ブチル、メトキシ、N-メチルカルバモイルメトキシ、2-(ジメチルアミノ)エトキシ、2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ、2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ、2-(アゼパン-1-イル)エトキシ、2-(モルホリノ)エトキシ、3-(1-メチルピペラジン-4-イル)プロポキシ、メトキシカルボニル、モルホリノカルボニル、N,N-ジメチルスルファモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルスルファモイル、N-(メチル)-N-(メトキシ)スルファモイル、1-メチルピペリジン-4-イルオキシ、N,N-ジメチルカルバモイル、シクロプロピル、ピペリジン-1-イル、モルホリノ、1-シクロプロピルエテニル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル、3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル、シクロプロピルエチニル、3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル、1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル、メシル、シクロプロピルアミノスルホニル、アゼチジン-1-イルスルホニル、モルホリノスルホニル、テトラヒドロフラ-2-イルメチルアミノスルホニル、2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イルスルホニル、3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イルスルホニルまたは4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イルスルホニルから選択される。
【００３４】
R1は、炭素上の置換基であり、1-メチル-1-シアノエチルから選択される。
nは、0〜2から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよい。
【００３５】
nは、1〜2から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよい。
nは、2である。
【００３６】
nは、1である。
nは、0である。
【００３７】
R2は、水素から選択される。
Xは、NR15である。
【００３８】
Xは、Oである。
Xは、NR15またはOであり；
R15は、水素またはC1-6アルキルから選択され；R15は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
R21は、カルボサイクリル-R22-から選択され；
R22は直接結合である。
【００３９】
Xは、NR15またはOであり；
R15は、水素またはメチルから選択され；R15は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
R21は、シクロプロピルから選択される。
【００４０】
Xは、NR15またはOであり；
R15は、水素、メチルまたはシクロプロピルメチルから選択される。
【００４１】
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つはすべてCR16であるか、または2つはCR16であって１つはNである。
【００４２】
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つはすべてCR16であるか、または2つはCR16であって１つはNであり；その際、R16は水素である。
【００４３】
Gは、式（I）のXに結合したCである。
Eは、式（I）のXに結合したCである。
【００４４】
AおよびJは、CR16であり；その際、R16は水素である。
R16は水素である。
【００４５】
Eは、CR16である。
Eは、Nである。
【００４６】
Gは、CR16である。
R3は、水素またはC1-6アルキルである。
【００４７】
R3は、水素、C1-6アルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノまたはC1-6アルキルS(O)a（aは0である）から選択され；R3は炭素において１個以上のR19で置換されていてもよく；
R19はヒドロキシである、
R3は、水素、メチル、N-(エチル)アミノ、N,N-ジメチルアミノまたはメチルチオから選択され；R3は炭素において１個以上のR19で置換されていてもよく；
R19はヒドロキシである、
R3は、水素またはメチルである。
【００４８】
R3は、水素、メチル、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ、N,N-ジメチルアミノまたはメチルチオから選択される。
【００４９】
R4は、水素またはC1-6アルキルから選択され；R4は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
R21は、ヒドロキシ、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R21は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；
R22およびR23は、直接結合であり；
R24は、メチルである。
【００５０】
R4は、水素、C1-6アルキルまたはカルボサイクリルから選択され；R4は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
R21は、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R21は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR25から選択される基で置換されていてもよく；
R22およびR23は、直接結合であり；
R24は、メチルであり；
R25は、C1-6アルキルまたはベンジルオキシカルボニルである。
【００５１】
R4は、水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択され；R4は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
R21は、ヒドロキシ、シクロプロピル、1,3-ジオキソラニルまたはモルホリノから選択され；R21は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；
R24は、メチルである。
【００５２】
R4は、水素、メチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルから選択され；R4は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
R21は、ヒドロキシ、アミノ、t-ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、1,3-ジオキソラン-4-イル、ピペリジニルまたはモルホリノから選択され；R21は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；ピペリジニルは窒素においてR25から選択される基で置換されていてもよく；
R24は、メチルであり；
R25は、メチルまたはベンジルオキシカルボニルである。
【００５３】
R4は、水素、メチル、エチル、3-モルホリノプロピル、シクロプロピルメチル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル、2,3-ジヒドロキシプロピルまたは2-ヒドロキシエチルである。
【００５４】
R4は、水素、メチル、1-メチルピペリジン-3-イルメチル、シクロプロピルメチル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、1-ベンジルオキシカルボニルピピジン-4-イルメチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、3-アミノプロピル、3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル、3-モルホリノプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルおよびシクロプロピルから選択される。
【００５５】
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【００５６】
【化４】
2008511599.tif 000006
【００５７】
は単結合であってR5は前記に定めたものである。
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【００５８】
【化５】
2008511599.tif 000007
【００５９】
は二重結合であってR5は存在しない。
したがって本発明の他の観点においては、下記の式（I）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC1-6アルコキシカルボニルから選択され；R1は炭素において１個以上のR9で置換されていてもよく；
nは、1〜2から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよく；
R2は、水素から選択され；
R3は、水素またはC1-6アルキルであり；
R4は、水素またはC1-6アルキルから選択され；R4は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
Xは、NR15またはOであり；
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つはすべてCR16であるか、または2つはCR16であって１つはNであり；
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【００６０】
【化６】
2008511599.tif 000008
【００６１】
は二重結合であってR5は存在せず；
R9は、ハロ、シアノ、N,N-(C1−6アルキル)2アミノまたはヘテロサイクリル-R23-から選択され；
R15は、水素またはC1-6アルキルから選択され；R15は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
R21は、ヒドロキシ、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R21は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；
R22およびR23は、直接結合であり；
R24は、メチルである。
【００６２】
したがって本発明の他の観点においては、下記の式（I）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC1-6アルコキシカルボニルから選択され；R1は炭素において１個以上のR9で置換されていてもよく；
nは、1〜2から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよく；
R2は、水素から選択され；
R3は、水素またはC1-6アルキルであり；
R4は、水素またはC1-6アルキルから選択され；R4は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
Xは、NR15またはOであり；
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つはすべてCR16であるか、または2つはCR16であって１つはNであり；
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【００６３】
【化７】
2008511599.tif 000009
【００６４】
は二重結合であってR5は存在せず；
R9は、ハロ、シアノ、N,N-(C1−6アルキル)2アミノまたはヘテロサイクリル-R23-から選択され；
R15は、水素またはC1-6アルキルから選択され；R15は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
R16は、水素であり；
R21は、ヒドロキシ、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R21は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；
R22およびR23は、直接結合であり；
R24は、メチルである。
【００６５】
したがって本発明の他の観点においては、下記の式（I）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
環Aは、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルであり；その際、ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR6から選択される基で置換されていてもよく；
R1は、炭素上の置換基であり、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、N-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルコキシ)スルファモイル、カルボサイクリル-R7-またはヘテロサイクリル-R8-から選択され；R1は炭素において１個以上のR9で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR10から選択される基で置換されていてもよく；
nは、0〜2から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよく；
R2は、水素であり；
Xは、NR15またはOであり；
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つはすべてCR16であるか、または2つはCR16であって１つはNであり；
R3は、水素、C1-6アルキル、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノまたはC1-6アルキルS(O)a（aは0である）から選択され；R3は炭素において１個以上のR19で置換されていてもよく；
R4は、水素、C1-6アルキルまたはカルボサイクリルから選択され；R4は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【００６６】
【化８】
2008511599.tif 000010
【００６７】
は二重結合であってR5は存在せず；
R6は、C1-6アルキルであり；
R9は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N,N-(C1−6アルキル)2アミノ、N-(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（aは0〜2である）、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R9は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR25から選択される基で置換されていてもよく；
R7、R8、R22およびR23は、独立して直接結合、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-または-N(R30)SO2-から選択され；その際、R26およびR30は独立して水素またはC1-6アルコキシカルボニルから選択され；sは2であり；
R10およびR25は、独立してC1-6アルキルまたはベンジルオキシカルボニルから選択され；
R15は、水素またはC1-6アルキルから選択され；R15は炭素において１個以上のR21で置換されていてもよく；
R16は、水素であり；
R19は、ヒドロキシであり；
R21は、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル-R22-またはヘテロサイクリル-R23-から選択され；R21は炭素において１個以上のR24で置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが-NH-部分を含む場合、その窒素はR25から選択される基で置換されていてもよく；
R24は、ヒドロキシまたはメチルである。
【００６８】
したがって本発明の他の観点においては、下記の式（I）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
環Aは、フェニル、チエニル、ピリジルまたはチアゾリルであり；
R1は、炭素上の置換基であり、1-メチル-1-シアノエチル、トリフルオロメチル、クロロ、メトキシカルボニル、2-ジメチルアミノエトキシ、メトキシ、ヒドロキシおよび2-ピロリジン-1-イルエトキシから選択され；
nは、1〜2から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよく；
R2は、水素であり；
Xは、NR15またはOであり；
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つはすべてCR16であるか、または2つはCR16であって１つはNであり；
R3は、水素またはメチルであり；
R4は、水素、メチル、エチル、3-モルホリノプロピル、シクロプロピルメチル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル、2,3-ジヒドロキシプロピルまたは2-ヒドロキシエチルであり；
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【００６９】
【化９】
2008511599.tif 000011
【００７０】
は二重結合であってR5は存在せず；
R15は、水素、メチルまたはシクロプロピルメチルから選択される。
【００７１】
したがって本発明の他の観点においては、下記の式（I）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
環Aは、フェニル、チエニル、ピリジルまたはチアゾリルであり；
R1は、炭素上の置換基であり、1-メチル-1-シアノエチル、トリフルオロメチル、クロロ、メトキシカルボニル、2-ジメチルアミノエトキシ、メトキシ、ヒドロキシおよび2-ピロリジン-1-イルエトキシから選択され；
nは、1〜2から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよく；
R2は、水素であり；
Xは、NR15またはOであり；
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つはすべてCR16であるか、または2つはCR16であって１つはNであり；
R3は、水素またはメチルであり；
R4は、水素、メチル、エチル、3-モルホリノプロピル、シクロプロピルメチル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル、2,3-ジヒドロキシプロピルまたは2-ヒドロキシエチルであり；
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【００７２】
【化１０】
2008511599.tif 000012
【００７３】
は二重結合であってR5は存在せず；
R15は、水素、メチルまたはシクロプロピルメチルから選択され；
R16は、水素である。
【００７４】
したがって本発明の他の観点においては、下記の式（I）（前記）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
環Aは、フェニル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、チアゾール-4-イル、イソオキサゾール-3-イル、1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、フル-2-イル、1-メチルピラゾール-3-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-t-ブチルピラゾール-5-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルまたはピリミジン-4-イルであり；
R1は、炭素上の置換基であり、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、スルファモイル、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルアミノメチル、メチルチオメチル、メシルメチル、ジメチルアミノメチル、1-(シクロプロピル)-1-ヒドロキシメチル、N-シクロプロピル-N-(t-ブトキシカルボニル)アミノメチル、1-メチルピペラジン-4-イルメチル、1-ヒドロキシ-1-シクロプロピルエチル、1-メチル-1-シアノエチル、2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル、1-カルボキシ-1-メチルエチル、1,1-ジフルオロエチル、2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソエチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、1,1-ジメチルプロピル、t-ブチル、メトキシ、N-メチルカルバモイルメトキシ、2-(ジメチルアミノ)エトキシ、2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ、2-(メトキシ)エトキシ、2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ、2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ、2-(アゼパン-1-イル)エトキシ、2-(モルホリノ)エトキシ、3-(1-メチルピペラジン-4-イル)プロポキシ、メトキシカルボニル、モルホリノカルボニル、N,N-ジメチルスルファモイル、N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-メチルスルファモイル、N-(メチル)-N-(メトキシ)スルファモイル、1-メチルピペリジン-4-イルオキシ、N,N-ジメチルカルバモイル、シクロプロピル、ピペリジン-1-イル、モルホリノ、1-シクロプロピルエテニル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル、3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル、シクロプロピルエチニル、3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル、1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル、3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル、メシル、シクロプロピルアミノスルホニル、アゼチジン-1-イルスルホニル、モルホリノスルホニル、テトラヒドロフラ-2-イルメチルアミノスルホニル、2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イルスルホニル、3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イルスルホニルまたは4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イルスルホニルから選択され；
nは、0〜2から選択され；その際、R1の意味は同一でも異なってもよく；
R2は、水素であり；
Xは、NR15またはOであり；
A、E、GおよびJのうち１つは、式（I）のXに結合したCであり；他の3つはすべてCR16であるか、または2つはCR16であって１つはNであり；
R3は、水素、メチル、N-(2-ヒドロキシエチル)アミノ、N,N-ジメチルアミノまたはメチルチオから選択され；
R4は、水素、メチル、1-メチルピペリジン-3-イルメチル、シクロプロピルメチル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチル、1-ベンジルオキシカルボニルピピジン-4-イルメチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、3-アミノプロピル、3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル、3-モルホリノプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピルおよびシクロプロピルから選択され；
式（I）の-NR5-と-CR3-の間の結合
【００７５】
【化１１】
2008511599.tif 000013
【００７６】
は二重結合であってR5は存在せず；
R15は、水素、メチルまたはシクロプロピルメチルから選択され；
R16は、水素である。
【００７７】
本発明の他の観点において、好ましい本発明化合物は実施例１、５５、６９、８０、８５、９０、９５、１００、１０３もしくは１１１のいずれかの化合物またはその医薬的に許容できる塩である。
【００７８】
本発明の他の観点において、好ましい本発明化合物はいずれかの実施例の化合物またはその医薬的に許容できる塩である。
【００７９】
本発明の他の観点は、下記を含む、式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の製造方法（可変基は別途特定しない限り、式（I）において定めたものである）を提供する：
方法a）式（II）のアミン：
【００８０】
【化１２】
2008511599.tif 000014
【００８１】
を式（III）の酸：
【００８２】
【化１３】
2008511599.tif 000015
【００８３】
またはその活性化酸誘導体と反応させる；
方法b）式（IV）の化合物：
【００８４】
【化１４】
2008511599.tif 000016
【００８５】
を式（V）の化合物：
【００８６】
【化１５】
2008511599.tif 000017
【００８７】
（式中、Lは置換可能な基である）と反応させる；
方法c）式（VI）の化合物（式中、Lは置換可能な基である）：
【００８８】
【化１６】
2008511599.tif 000018
【００８９】
（式中、Lは置換可能な基である）を式（VII）の化合物：
【００９０】
【化１７】
2008511599.tif 000019
【００９１】
と反応させる；
方法d）R4が水素ではない式（Ｉ）の化合物については；R4が水素である式（Ｉ）の化合物を式（VIII）の化合物：
R4-L
（VIII）
（式中、Lは置換可能な基であり、R4は水素ではない）と反応させる；
方法e）XがNR15であり、R15が炭素において１個以上のR21で置換されていてもよい-CH2-C2-6アルキルである式（Ｉ）の化合物については；XがNR15であり、R15が水素である式（Ｉ）の化合物を式（IX）の化合物：
【００９２】
【化１８】
2008511599.tif 000020
【００９３】
（式中、R15は、炭素において１個以上のR21で置換されていてもよいC1-5アルキルである）と反応させる；
方法f）XがNR15であり、R15が水素ではない式（Ｉ）の化合物については；XがNR15であり、R15が水素である式（Ｉ）の化合物を式（X）の化合物：
R15-L
（X）
（式中、Lは置換可能な基であり、R15は水素ではない）と反応させる；
次いで、必要ならば：
i）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ii）いずれかの保護基を除去する；
iii）医薬的に許容できる塩を形成する。
【００９４】
Lは置換可能な基であり、Lに適切な意味は、たとえばハロ、たとえばクロロまたはブロモである。
【００９５】
前記反応の具体的な反応条件は、下記のとおりである：
方法a）：式（II）のアミンと式（III）の酸を、適切な結合剤の存在下で結合させることができる。当技術分野で既知の標準的なペプチド結合試薬を適切な結合剤として使用できる；すなわち、たとえばカルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシル-カルボジイミドを、触媒、たとえばジメチルアミノピリジンまたは4-ピロリジノピリジンの存在下で、所望により塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、または2,6-ジ-アルキル-ピリジン、たとえば2,6-ルチジンもしくは2,6-ジ-t-ブチルピリジンの存在下に使用できる。適切な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。この結合反応は、-40〜40℃の温度で好都合に実施できる。
【００９６】
適切な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物、および活性エステル、たとえばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらのタイプの化合物とアミンの反応は当技術分野で周知である。たとえばそれらを前記の塩基の存在下で、前記の適切な溶媒中において反応させることができる。この結合反応は、-40〜40℃の温度で好都合に実施できる。
【００９７】
式（II）のアミンは、反応経路１に従って製造できる：
【００９８】
【化１９】
2008511599.tif 000021
【００９９】
式（IIa）および（III）の化合物は、市販化合物であるか、または文献中に既知であり、または当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【０１００】
方法b）および方法c）：式（IV）の化合物と式（V）の化合物、および（VI）の化合物と式（VII）の化合物は、適切な触媒および配位子、たとえばそれぞれPd2(dba)3およびBINAP、ならびに適切な塩基、たとえばナトリウムt-ブトキシドを用いる結合化学反応により互いに反応させることができる。この反応は、通常しばしば80〜100℃の温度条件を必要とする。
【０１０１】
式（IV）の化合物は、反応経路２に従って製造できる：
【０１０２】
【化２０】
2008511599.tif 000022
【０１０３】
式中のPgは適切な保護基である。
式（VI）の化合物は、反応経路３に従って製造できる：
【０１０４】
【化２１】
2008511599.tif 000023
【０１０５】
式中のPgは適切な保護基である。
式(IVa)、(V)、(VIa)および(VII)の化合物は、市販化合物であるか、または文献中に既知であり、または当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【０１０６】
方法d）：式（Ｉ）の化合物と式（VIII）の化合物を、溶媒、たとえばDMFまたはCH3CN中で、塩基、たとえばK2CO3またはCs2CO3の存在下に、互いに反応させることができる。この反応は、通常50〜100℃の温度条件を必要とする。
【０１０７】
式(VIII)の化合物は、市販化合物であるか、または文献中に既知であり、または当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【０１０８】
方法e）：式（Ｉ）の化合物と式（IX）の化合物は、適切な溶媒、たとえばTHF、ジクロロメタンまたはCH3CNを用い、pH範囲6〜8で、還元剤、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いる、標準的な還元アミノ化化学反応により反応させることができる。この反応は、一般に25℃で達成できる。この反応は、ギ酸の使用によっても達成できる。この反応は、通常たとえば70℃の温度条件を必要とする。
【０１０９】
式(IX)の化合物は、市販化合物であるか、または文献中に既知であり、または当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【０１１０】
方法f）：式（Ｉ）の化合物と式（X）の化合物は、各種溶媒、たとえばDMFまたはCH3CN中で、塩基、たとえばK2CO3またはCs2CO3の存在下に、互いに反応させることができる。この反応は、通常50〜100℃の温度条件を必要とする。
【０１１１】
式(X)の化合物は、市販化合物であるか、または文献中に既知であり、または当技術分野で既知の標準法により製造できる。
【０１１２】
本発明化合物中の種々の環置換基のうちあるものを、前記プロセスの前または直後に、標準的な芳香族置換反応により導入でき、あるいは一般的な官能基修飾により形成でき、したがって本発明の方法の観点に含まれることは、認識されるであろう。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化による、置換基の導入が含まれる。そのような操作のための試薬および反応条件は化学分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入；たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いるフリーデル-クラフツ条件下でのアシル基の導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いるフリーデル-クラフツ条件下でのアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いた接触水素化による、または鉄を用いた塩酸の存在下での加熱を伴う処理による、ニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１１３】
本明細書に述べたある反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要および／または望ましいことも認識されるであろう。保護が必要または望ましい例、および保護に適切な方法は、当業者に既知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる（説明についてはT.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照）。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書中に述べるある反応においてはその基を保護することが望ましいであろう。
【０１１４】
アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。前記保護基の脱保護条件は、選択する保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去できる。あるいは、アシル基、たとえばt-ブトキシカルボニル基は、適切な酸、たとえば塩酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえば触媒、たとえばカーボン上パラジウム上での水素化により、またはルイス酸、たとえばボロントリス(トリフルオロアセテート)で処理することにより、除去できる。第一級アミノ基に適切な他の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミン、またはヒドラジンで処理することにより除去できる。
【０１１５】
ヒドロキシ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。前記保護基の脱保護条件は、選択する保護基に応じて必然的に異なるであろう。たとえばアシル基、たとえばアルカノイルまたはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去できる。あるいは、アリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により除去できる。
【０１１６】
カルボキシ基に適切な保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらは塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により除去でき、あるいはたとえばt-ブチル基であり、これは酸、たとえば有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により除去できる。
【０１１７】
保護基は、合成のいずれか好都合な段階で、当業者に周知の方法を用いて除去できる。
前記のように、本発明に定めた化合物は抗癌活性をもち、これは本発明化合物のB-Raf阻害活性に由来すると考えられる。これらの特性は、たとえば下記の方法で評価できる：
B-RafインビトロELISAアッセイ
精製したヒト野生型組換えHis-B-Rafプロテインキナーゼの活性を、インビトロで酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)のアッセイ方式により測定した。これは、B-Raf基質である精製したヒト組換えHis由来(脱タグ) MEK1のリン酸化を測定するものである。反応には2.5nMのB-Raf、0.15μMのMEK1および10μMのアデノシン三リン酸(ATP)を、40mMのN-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)ヘミナトリウム塩(HEPES)、5mMの1,4-ジチオ-DL-トレイトール(DTT)、10mMのMgCl2、1mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)および0.2MのNaCl (1×HEPES緩衝液)中において、種々の濃度の化合物を添加し、または添加せず、全反応容量25μlで、384ウェルプレートに使用した。B-Rafおよび化合物を1×HEPES緩衝液中、25℃で１時間、プレインキュベートした。1×HEPES緩衝液中のMEK1およびATPを添加して反応を開始し、25℃で50分間インキュベートし、1×HEPES緩衝液中175mMのEDTA 10μl(最終濃度50mM)の添加により反応を停止した。次いで5μlのアッセイミックスを、1×HEPES緩衝液中50mMのEDTAに1:20希釈し、384ウェルの黒色高タンパク質結合プレートに移し、4℃で12時間インキュベートした。0.1%のTween 20を含有するトリス緩衝化塩類溶液(TBST)中でプレートを洗浄し、50μlのSuperblock (Pierce)により25℃で１時間遮断し、TBST中で洗浄し、TBSに1:1000希釈したウサギポリクローナル抗ホスホMEK抗体(Cell Signaling) 50μlと共に25℃で2時間インキュベートし、TBSTで洗浄し、TBSに1:2000希釈したヤギ抗ウサギ西洋わさびペルオキシダーゼ結合抗体(Cell Signaling) 50μlと共に25℃で１時間インキュベートし、TBSTで洗浄した。50μlの蛍光源ペルオキシダーゼ基質(Quantablu−Pierce)を添加し、45〜60分間のインキュベーション後、50μlのQuantabluSTOP (Pierce)を添加した。青色蛍光性生成物をTECAN Ultraプレートリーダーにより励起325 nm、発光420 nmで検出した。データをグラフにし、IC50をExcel Fit (Microsoft)により計算した。
【０１１８】
前記のインビトロアッセイにより試験した場合、本発明化合物は30μM未満の活性を示した。たとえば下記の結果が得られた。
【０１１９】
【表１】
2008511599.tif 000024
【０１２０】
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物が提供される。
【０１２１】
本発明組成物は、経口投与に適切な剤形、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）に適切な剤形、たとえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適切な剤形、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸投与に適切な剤形、たとえば坐剤であってよい。
【０１２２】
一般に、前記組成物は一般的な賦形剤を用いて常法により製造できる。
式（I）の化合物は、普通は温血動物に1〜1000 mg/kgの単位量で投与され、これにより普通は療法有効量が得られる。好ましくは、10〜100 mg/kgの１日量を使用する。ただし１日量は、処置されるホスト、個々の投与経路、および処置する疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適量はその患者を処置する担当医が決定できる。
【０１２３】
本発明の他の観点によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１２４】
本発明者らは、本発明において定めた化合物またはその医薬的に許容できる塩が有効な抗癌薬であることを見いだした。この特性はそれらのB-Raf阻害特性に由来すると考えられる。したがって本発明化合物は、専らまたは一部がB-Rafにより仲介される疾患または病的状態の処置に有用であると期待される。すなわち本発明化合物はその処置を必要とする温血動物においてB-Raf阻害作用を発生させるために使用できる。
【０１２５】
したがって本発明化合物は、B-Rafを阻害することを特徴とする、癌の処置方法を提供する。すなわち本発明化合物は、専らまたは一部がB-Rafの阻害により仲介される抗癌作用を発生させるために使用できる。
【０１２６】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌および肺癌（これらに限定されない）を含めた多くのヒト癌においてB-Rafの活性化型の変異がみられるので、そのような本発明化合物は、広範な抗癌特性をもつと期待される。したがって本発明化合物は、これらの癌に対して抗癌活性をもつと期待される。さらに、本発明化合物は広範な白血病、リンパ性悪性疾患、ならびに充実性腫瘍、たとえば肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓などの組織における癌および肉腫に対して活性をもつと期待される。特に、そのような本発明化合物は、たとえば皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍の増殖を有利に低下させると期待される。より具体的には、そのような本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩は、B-Raf関連の原発性および再発性充実性腫瘍、特にそれらの増殖および拡散を有意にB-Rafに依存している腫瘍（たとえば皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の特定の腫瘍を含む）の増殖を阻害すると期待される。特に、本発明化合物は黒色腫の処置に有用である。
【０１２７】
したがって本発明のこの観点によれば、医薬として使用するための式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０１２８】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１２９】
本発明のこの観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１３０】
本発明の他の観点によれば、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の癌および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍を処置する際に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１３１】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害作用を発生させる際の、前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１３２】
本発明のこの観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際の、前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１３３】
本発明の他の観点によれば、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の癌および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍を処置する際の、前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０１３４】
本発明の他の観点によれば、その処置が必要なヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害作用を発生させる方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１３５】
本発明の他の観点によれば、その処置が必要なヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１３６】
本発明の他の観点によれば、その処置が必要なヒトなどの温血動物において、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の癌および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍を処置する方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０１３７】
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、ヒトなどの温血動物においてB-Raf阻害作用を発生させる際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１３８】
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を発生させる際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１３９】
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式（I）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、ヒトなどの温血動物において黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部および膵臓の癌および肉腫、ならびに皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性充実性腫瘍を処置する際に使用するための医薬組成物が提供される。
【０１４０】
前記に定めたB-Raf阻害処置は、唯一の療法として適用でき、あるいは本発明化合物のほかに一般的な外科処置または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、下記カテゴリーの抗腫瘍薬のうち１以上を含めることができる：
(i)癌医療に用いられる抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえばアルキル化薬（たとえばシスプラチン（ci-splatin）、カルボプラチン（carboplatin）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、ナイトロジェンマスタード、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）およびニトロソ尿素類）；代謝拮抗薬（たとえば葉酸拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば5-フルオロウラシルおよびテガフル（tegafur）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキセド（methotrexate）、シトシンアラビノシド（cytosine arabinoside）およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン（adriamycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノマイシン（daunomycin）、エピルビシン（epirubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン-C（mitomycin-C）、ダクチノマイシン（dactinomycin）およびミトラマイシン（mithramycin））；有糸分裂抑制薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド、たとえばビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）およびビノレルビン（vinorelbine）、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール（taxol）およびタキソテール（taxotere））；ならびにトポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン類、たとえばエトポシド（etoposide）およびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン（camptothecin））；
(ii)細胞分裂抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（たとえばフルベストラント（fulvestrant））、抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロステロン（cyproterone acetate））；LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（たとえばゴセレリン（goserelin）、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストーゲン（たとえば酢酸メゲストロール（megestrol acetate））、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン（exemestane））および5α-レダクターゼ阻害薬、たとえばフィナステリド（finasteride）；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（marimastat）およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬）；
(iv)増殖因子機能の阻害薬、たとえばそのような阻害薬には増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体が含まれる（たとえば抗-erbb2抗体トラスツヅマブ（trastuzumab）[Herceptin（商標）]および抗-erbb1抗体セツキシマブ（cetuximab）[C225]）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、MEK阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（ゲフィチニブ（gefitinib）、AZD1839）、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ（erlotinib）、OSI-774)および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI 1033)、たとえば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、ならびにたとえば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬；
(v)抗血管新生薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（たとえば抗-血管内皮増殖因子抗体ビバシズマブ（bevacizumab [Avastin（商標）]）、国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示される化合物）および他の機序により作動する化合物（たとえばリノミド（linomide）、インテグリンαvβ3機序の阻害薬、およびアンギオスタチン（angiostatin））；
(vi)血管傷害薬、たとえばコンブレタスタチンA4（Combretastatin A4）、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示される化合物；
(vii)アンチセンス療法、たとえば前記に挙げたターゲットに対するもの、たとえばISIS 2503、抗-rasアンチセンス薬；
(viii)下記を含む遺伝子療法、たとえば異常な遺伝子、たとえば異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2を置換する方法、GDEPT（gene-directed enzyme pro-drug therapy、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）法、たとえばサイトカインデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増強する方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法；
(ix)下記を含む免疫療法、たとえば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボ（ex-vivo）およびインビボ法、たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子によるトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイントランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカイントランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法；
(x)下記を含む細胞周期阻害薬、たとえばCDK阻害薬（たとえばフラボピリドール（flavopiridol））および細胞周期チェックポイント（たとえばチェックポイントキナーゼ）の他の阻害薬；オーロラキナーゼ（aurora kinase）ならびに有糸分裂および細胞分裂の調節に関与する他のキナーゼ（たとえば有糸分裂キナーゼ）の阻害薬；ならびにヒストンデアシラーゼ阻害薬；ならびに
(xi)エンドセリンアンタゴニスト：エンドセリンAアンタゴニスト、エンドセリンBアンタゴニスト、ならびにエンドセリンAおよびBアンタゴニストを含む；たとえばZD4054およびZD1611 (WO 96 40681)、アトラセンタン（atrasentan）およびYM598。
【０１４１】
このような併用療法は、処置の各成分の同時、逐次または個別投与により達成できる。そのような組合わせ製剤は、前記用量範囲の本発明化合物および承認された用量範囲の他の医薬有効薬剤を使用する。
【０１４２】
療法医薬としての使用のほかに、式（I）の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩は、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物においてB-Rafの阻害作用を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化に際しての薬理学的ツールとしても有用である。
【０１４３】
前記の、他の医薬組成物、方法、使用および医薬製造の観点においても、本明細書に記載する本発明化合物の別態様および好ましい態様を適用する。
【０１４４】
実施例
限定ではない以下の実施例により本発明を説明する。実施例において、別途記載しない限り下記のとおりである：
(i)温度は摂氏（℃）で示される；操作は室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の温度で実施された；
(ii)有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発は減圧下に(600〜4000パスカル; 4.5〜30mmHg)、最高60℃の浴温で回転式蒸発器を用いて実施された；
(iii)一般に反応経過をTLCにより追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない；
(iv)最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび／または質量分析データを示した；
(v)収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多量の材料が必要な場合は製造を繰り返した；
(vii)NMRデータを示した場合、それは主要な診断プロトンに関するデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示され、別途指示しない限り溶媒としてのペルジューテリオジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を用いて400 MHzで測定された；
(vii)化学記号はそれらの通常の意味をもつ；SI単位および記号を用いる；
(viii)溶媒比を容量：容量(v/v)により示す；ならびに
(ix)質量分析は、電子エネルギー70電子ボルトで直接照射プローブを用いて化学イオン化(CI)モードにより行われた；イオン化と示した場合、それは電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)により行われた；m/z値を示す；一般に親質量を指示するイオンのみを報告する；別途記載しない限り、示した質量イオンは(MH)+である；
(x)合成を前記の例に記載のものと同様と記載した場合、使用量はその前記例で使用したものと同等なミリモル比である；
(xi)下記の略号を用いた：
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
THF  テトラヒドロフラン；
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド；
EtOAc  酢酸エチル；
Pd2(dba)3  トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)；
BINAP  (+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；
EDCI  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；
HOBt  ヒドロキシベンゾトリアゾール；
TFA  トリフルオロ酢酸；
DeoxoFluor（商標）  1,1'-[(トリフルオロ-λ4-スルファニル)イミノ]ビス(2-メトキシエタン)；
DCM  ジクロロメタン；および
DMSO  ジメチルスルホキシド；
(xii)”ISCO”は、12gおよび40gプレパックシリカゲルカートリッジ（ISCO Incから入手, 4700 superior street Lincoln, NE, USA）を製造業者の指示に従って用いる順相フラッシュクロマトグラフィーを表わす；
(xiii)”逆相Gilson”または”Gilson HPLC”は、移動相としての水／アセトニトリル（0.1% TFAを含有）中における寸法20mm/100および50mm/250のYMC-AQC18逆相HPLCカラム（Waters Corporationから入手，34, Maple street, Milford MA,USA）を表わす；ならびに
(xiv) Parr HydrogenatorまたはParrシェーカータイプの水素化装置は、化学物質を触媒の存在下に最高5気圧(60 psig)の圧力および80℃までの温度で水素により処理するためのシステムである。
【０１４５】
実施例１
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド
N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンズアミド(方法87; 100 mg, 0.341 mmol)、6-ブロモ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(方法104; 82 mg, 0.341 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(99 mg, 1.03 mmol)、BINAP (21 mg, 0.034 mmol)の、トルエン(2 ml)中における撹拌混合物を、Pd2(dba)3(16 mg, 0.017 mmol)で処理した。反応混合物を80℃に12時間加熱した。次いで10% NaOH(水溶液)で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させ、減圧下で除去した。得られた固体を、ISCOシステム(EtOAc中の10% MeOH)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、91 mg (59%)の淡黄色固体を得た。NMR: 10.28 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.72 (s, 6H); m/z 452。
【０１４６】
実施例２〜２９
実施例２の処理法により、指示した出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０１４７】
【表２−１】
2008511599.tif 000025
【０１４８】
【表２−２】
2008511599.tif 000026
【０１４９】
【表２−３】
2008511599.tif 000027
【０１５０】
【表２−４】
2008511599.tif 000028
【０１５１】
【表２−５】
2008511599.tif 000029
【０１５２】
【表２−６】
2008511599.tif 000030
【０１５３】
【表２−７】
2008511599.tif 000031
【０１５４】
【表２−８】
2008511599.tif 000032
【０１５５】
実施例３０
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-(3-{[3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル]アミノ}-4-メチルフェニル)ベンズアミド
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-[3-({3-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}アミノ)-4-メチルフェニル]ベンズアミド(実施例 17; 129 mg, 0.440 mmol)の、THF (3 ml)中における撹拌混合物を、3 M HCl (3 ml)により25℃で30分間処理した。反応混合物を10% NaOH(水溶液)で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させ、減圧下で除去して、107 mg (86%)の白色固体を得た。NMR: 10.22 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.63 (dd, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.72 (s, 6H); m/z 512。
【０１５６】
実施例３１
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-(3-{[3-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル]アミノ}-4-メチルフェニル)ベンズアミド
N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンズアミド(方法 87, 129 mg, 0.440 mmol)、6-ブロモ-3-(2-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キナゾリン-4(3H)-オン(方法 120; 150 mg, 0.441 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(127 mg, 1.32 mmol)、BINAP (27 mg, 0.044 mmol)の、トルエン(3 ml)中における撹拌混合物を、Pd2(dba)3(20 mg, 0.022 mmol)で処理した。反応混合物を80℃に12時間加熱した。次いで10% NaOH(水溶液)で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。有機相を減圧下で除去し、得られた固体を6 M HCl (5 ml)で処理し、25℃で5分間撹拌した。次いで10% NaOH(水溶液)で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。得られた固体を、ISCOシステム(EtOAc中の10% MeOH)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、125 mg (59%)の淡黄色固体を得た。NMR: 10.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 4.91 (t, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.62 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.72 (s, 6H); m/z 482。
【０１５７】
実施例３２
3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-{4-メチル-3-[シクロプロピルメチル-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-アミノ]-フェニル}-ベンズアミド
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例 1; 100 mg, 0.22 mmol)および1 mlのシクロプロパンカルボアルデヒドの、ギ酸1 ml中における溶液を、70℃で12時間撹拌した。次いで6N HCl(水溶液) (5 ml)を混合物に添加した。この溶液をエーテルで抽出した。次いで水層のpHを10% NaOH(水溶液)でpH 12に調整し、DCM (3回，30 ml)で抽出した。有機相を減圧下で除去し、得られた固体を、ISCOシステム(DCM-メタノール-エチルアミン)を用いるカラムクロマトグラフィー、次いでGilson (アセトニトリルおよび水中の0.1% TFA)により精製して、37 mg (33.3%)の淡黄色固体を得た。NMR: 10.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 0.90 (m, 1H), 0.26 (m, 2H), 0.05 (m, 2H); m/z 505。
【０１５８】
実施例３３
実施例３２の処理法により、3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例 1)および指示した出発物質（SM）を用いて、下記の化合物を製造した。
【０１５９】
【表３】
2008511599.tif 000033
【０１６０】
実施例３４
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-ヒドロキシ-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド
3-(シアノ-ジメチル-メチル)-5-メトキシ-N-[4-メチル-3-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルアミノ)-フェニル]-ベンズアミド(実施例 12)の、DCM中1M BBr3中における溶液を、25℃で4時間撹拌した。次いで砕き氷を混合物に徐々に添加した。得られた溶液のpHを、1N NaOH(水溶液)でpH 12に調整し、有機層を分離廃棄した。次いで水層を10% HCl(水溶液)でpH 6〜7の酸性にし、微細な濃赤色固体を真空濾過により採集した。逆相Gilson (アセトニトリルおよび水中の0.1% TFA)により精製して、210 mg(2工程について27%)の淡黄色固体を目的生成物として得た。NMR: δ 10.10 (s, 1H), 9.95 (s, br, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, br, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 9m, 4H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 467。
【０１６１】
実施例３５
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}-5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンズアミド
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-ヒドロキシ-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例 34; 120 mg, 0.257 mmol)、1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン塩酸塩(52 mg, 0.308 mmol)、K2CO3(355 mg, 2.57 mmol)およびヨウ化ナトリウム(4 mg, 0.0257 mmol)の、アセトン(10 ml)中における懸濁液を、4時間、加熱還流した。塩を濾別し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をGilson (アセトニトリルおよび水中の0.1% TFA)により精製して、55 mg(38%)の淡黄色固体を得た。NMR: δ 10.30 (s, 1H), 9.95 (s, br, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, br, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.30 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (s, 6H); m/z 564。
【０１６２】
実施例３６
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド
6-(5-アミノ-2-メチルフェノキシ)-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(方法 109; 150 mg, 0.471 mmol)、3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸(方法 40; 89 mg, 0.471 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(246μL, 1.41 mmol, 3.0当量)の、DMF 2 ml中における溶液を、HATU (215 mg, 0.565 mmol, 1.2当量)で処理した。反応物を50℃で12時間撹拌した。H2Oで反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させ、減圧下で除去した。得られた固体を、ISCOシステム(EtOAc-ヘキサン, 4:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、114 mg (45%)の淡黄色固体を得た。NMR: 10.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.56 (m, 4H), 7.36 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.71 (s, 6H); m/z 553。
【０１６３】
実施例３７〜１０３
実施例３６の処理法により、6-(5-アミノ-2-メチルフェノキシ)-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(方法 109)または6-[(5-アミノ-2-メチルフェニル)アミノ]-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(方法 232)および適切な出発物質（SM）を用いて、下記の化合物を製造した。逆相または順相クロマトグラフィーを用いるカラムクロマトグラフィーにより化合物を精製した。
【０１６４】
【表４−１】
2008511599.tif 000034
【０１６５】
【表４−２】
2008511599.tif 000035
【０１６６】
【表４−３】
2008511599.tif 000036
【０１６７】
【表４−４】
2008511599.tif 000037
【０１６８】
【表４−５】
2008511599.tif 000038
【０１６９】
【表４−６】
2008511599.tif 000039
【０１７０】
【表４−７】
2008511599.tif 000040
【０１７１】
【表４−８】
2008511599.tif 000041
【０１７２】
【表４−９】
2008511599.tif 000042
【０１７３】
【表４−１０】
2008511599.tif 000043
【０１７４】
【表４−１１】
2008511599.tif 000044
【０１７５】
【表４−１２】
2008511599.tif 000045
【０１７６】
【表４−１３】
2008511599.tif 000046
【０１７７】
【表４−１４】
2008511599.tif 000047
【０１７８】
【表４−１５】
2008511599.tif 000048
【０１７９】
【表４−１６】
2008511599.tif 000049
【０１８０】
【表４−１７】
2008511599.tif 000050
【０１８１】
【表４−１８】
2008511599.tif 000051
【０１８２】
【表４−１９】
2008511599.tif 000052
【０１８３】
実施例１１４
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-[3-({2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル}アミノ)-4-メチルフェニル]ベンズアミド
3-クロロ過安息香酸(0.073 g, 0.33 mmol)を、3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-(4-メチル-3-{[3-メチル-2-(メチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド(実施例 122; 0.070 g, 0.14 mmol)の、DCM 5 ml中における撹拌溶液に、25℃、30分間で添加した。反応混合物を減圧濃縮した。2-アミノエタノールを粗製残留物に添加し、反応混合物を80℃で30分間撹拌した。粗製混合物を減圧濃縮し、半調製用の逆相HPLCにより精製した。NMR (300 MHz): 10.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.44 - 3.64 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.67 (s, 6H); m/z 511。
【０１８４】
実施例１１５
実施例１１４の処理法により、適切な出発物質（SM）および3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-(4-メチル-3-{[3-メチル-2-(メチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド(実施例 122)を用いて、下記の化合物を製造した。
【０１８５】
【表５】
2008511599.tif 000053
【０１８６】
実施例１１６
5-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ニコチンアミド
磁気撹拌バーを入れた50 mlの丸底フラスコに、5-ブロモ-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ニコチンアミド(実施例 64; 0.200 g, 0.43 mmol)およびCH3CN (2 ml)を装入した。トリエチルアミン(0.38 ml, 2.15 mmol)、続いてN,N-ジメチルプロパ-2-イン-1-アミン(0.14 g, 1.72 mmol)を添加した。撹拌しながらPd(PPh3)4 (0.100 g, 0.086 mmol)およびCuI (0.009 g, 0.043 mmol)を添加し、反応物を60℃に4時間加温した。次いで反応物をEtOAc (約25 ml)で希釈し、SiO2のパッドにより濾過し、真空濃縮した。粗製残留物を、40 gのSiO2上でEtOAc-MeOH (10:1)を溶離剤として用いて精製し、0.138 g (69 %)の表題化合物を白色固体として得た；m/z 467。
【０１８７】
実施例１１７
5-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ニコチンアミド
磁気撹拌バーを入れた50 mlの丸底フラスコに、5-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-1-イン-1-イル]-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ニコチンアミド(実施例 116; 0.05 g, .107 mmol)、MeOH (5 ml)、および10% Pd/C (0.05 g)を装入した。反応混合物を水素でパージし、バルーンによる水素雰囲気下においた。混合物を25℃で12時間撹拌した後、セライト（Celite）床により濾過し、真空濃縮した。粗生成物を40 gのSiO2上でEtOAc-MeOH (5:1)を溶離剤として用いて精製し、0.045 g(89 %)の表題化合物を灰白色固体として得た。NMR: 10.68 (s, 1H) 10.33 (s, 1H) 9.10 (d, 1H) 8.80 (d, 1H) 8.52 (s, 2H) 8.17 (s, 1H) 7.80 (d, 1H) 7.55 - 7.68 (m, 1H) 7.40 - 7.54 (m, 2H) 7.26 (d, 1H) 3.47 (s, 3H) 2.97 - 3.09 (m, 2H) 2.81 (t, 2H) 2.72 (d, 7H) 2.18 (s, 3H) 2.07 (d, 1H); m/z 472。
【０１８８】
実施例１１８
実施例１１７の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０１８９】
【表６】
2008511599.tif 000054
【０１９０】
実施例１１９
3-(1-シクロプロピルビニル)-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド
3-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例 92)をGilson HPLC (CH3CN および水中の0.1% TFA)を精製した際、精製溶媒中に存在するTFAからヒドロキシ基を除去することにより、表題化合物を形成した。NMR: 7.99 (s, 2H), 7.71 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (d, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.89 - 0.74 (m, 1H), 0.41 - 0.25 (m, 3H); m/z 450。
【０１９１】
実施例１２０
4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-N-{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
シクロプロピル[4-[({4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]カルバミン酸t-ブチル(実施例 47; 0.088 g, 0.14 mmol)の、1,4-ジオキサン中4 N HCl中における溶液を、25℃で45分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、目的生成物を得た。NMR: 10.47 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 - 8.32 (m, 2H), 8.09 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.57 (d, 1H) 7.39 - 7.45 (m, 2H) 7.36 (d, 1H) 7.20 (d, 1H) 4.36 (s, 2H) 3.43 (s, 3H) 2.69 (m, 1H) 2.12 (s, 3H) 0.87 - 0.97 (m, 2H) 0.64 - 0.74 (m, 2H); m/z 522。
【０１９２】
実施例１２１
実施例１２０の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０１９３】
【表７】
2008511599.tif 000055
【０１９４】
実施例１２２
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-(4-メチル-3-{[3-メチル-2-(メチルチオ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル]アミノ}フェニル)ベンズアミド
N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンズアミド(方法 87; 0.26 g, 0.88 mmol)、6-ブロモ-3-メチル-2-(メチルチオ)キナゾリン-4(3H)-オン(方法 182; 0.25 g, 0.88 mmol)、炭酸セシウム(0.857 g, 2.63 mmol)、BINAP (0.040 g, 0.088 mmol)およびPd2(dba)3(0.055 g, 0.044 mmol)の、1,4-ジオキサン(6 ml)中における混合物を、100℃で15時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濃縮し、シリカゲル上で精製した。m/z 498。
【０１９５】
出発物質の製造
方法１
3-シアノメチル-安息香酸メチルエステル
3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(13.5 g, 58.9 mmol)およびシアン化ナトリウム(4.33 g, 88.4 mmol)の、DMF (25 ml)および水(1 ml)中における懸濁液を、75℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(50 ml)で反応停止し、EtOAc (3回，100 ml)で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残留物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、7.2 g (70%)の無色の油を得た。NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z175。
【０１９６】
方法２〜１８
方法１の処理法により、適切な出発物質（SM）およびシアン化ナトリウムを用いて下記の化合物を製造した。
【０１９７】
【表８】
2008511599.tif 000056
【０１９８】
方法１９
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸メチルエステル
3-シアノメチル-安息香酸メチルエステル(方法 1; 7.2 g, 41.1 mmol)の、DMSO (80 ml)中における溶液を、水素化ナトリウム(60%, 4.9 g, 123.3 mmol, 3当量)で処理した。次いでヨウ化メチルを0℃で滴加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物を水(200 ml)で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.5 g (66%)の無色の油を得た。NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z203。
【０１９９】
方法２０〜３９
方法１９の処理法により、適切な出発物質（SM）およびヨウ化メチルを用いて下記の化合物を製造した。
【０２００】
【表９】
2008511599.tif 000057
【０２０１】
方法４０
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸メチルエステル(方法 19; 5.5 g, 27.1 mmol)の、THF-MeOH-H2O (3:1:1)100 ml中における溶液を、水20 ml中の水酸化リチウム(1.95 g)で処理した。混合物を25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、10% HClでpH = 1-3の酸性にした。生成した白色固体(4.83 g, 94%)を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189。
【０２０２】
方法４１〜７７
方法４０の処理法により、適切な出発物質（SM）および水酸化リチウムを用いて下記の化合物を製造した。
【０２０３】
【表１０−１】
2008511599.tif 000058
【０２０４】
【表１０−２】
2008511599.tif 000059
【０２０５】
【表１０−３】
2008511599.tif 000060
【０２０６】
方法７８
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)ベンズアミド
4-メチル-3-ニトロアニリン(2.74 g, 18 mmol)、3-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸(方法 40; 3.4 g, 18 mmol)、EDCI (6.9 g, 36 mmol)、HOBt (2.43 g, 18 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.48 g, 27 mmol)の、DMF (30 ml)中における混合物を、25で12時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、次いで水で洗浄した。有機相をNaCl(飽和)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧により除去し、得られた生成物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.4 g (53%)を得た。NMR: 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40-7.95 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 323。
【０２０７】
方法７９〜８６
方法７８の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２０８】
【表１１】
2008511599.tif 000061
【０２０９】
方法８７
N-(3-アミノ-4-メチルフェニル)-3-(1-シアノ-1-メチルエチル)ベンズアミド
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)ベンズアミド(方法 78; 4 g, 13.9 mmol)およびカーボン上5% Pdの、ヒドラジン水和物(100 ml)およびエタノール(100 ml)中における懸濁液を、3時間、加熱還流し、次いで80℃で12時間撹拌した。Pd/Cを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.7 g (91%)の橙色ガムを得た。NMR: 9.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 293。
【０２１０】
方法８８〜１０３
方法８７の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２１１】
【表１２−１】
2008511599.tif 000062
【０２１２】
【表１２−２】
2008511599.tif 000063
【０２１３】
方法１０４
6-ブロモ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(5.00 g, 0.023 mol)とN-メチルホルムアミド(40 ml)を、180℃で12時間反応させた。H2Oで反応を停止し、生成した沈殿を真空濾過により採集して、5.26 g (95%)の黄白色固体を得た；m/z 240。
【０２１４】
方法１０５〜１１０
方法１０４の処理法により、適切なアミノ安息香酸（別途記載しない限り、市販されている）および適切なホルムアミドを出発物質（SM）として用いて、下記の化合物を製造した。
【０２１５】
【表１３】
2008511599.tif 000064
【０２１６】
方法１１１
N-(4-メチル-3-ニトロフェニル)-3-トリフルオロメチルベンズアミド
4-メチル-3-ニトロ-フェニルアミン(3.64 g, 24 mmol)および3-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(5 g, 24 mmol)の、DCM (100 ml)中における溶液を、トリエチルアミン(4.85 g, 48 mmol)で処理した。混合物を25℃で20分間撹拌した。次いで水(50 ml)で反応を停止し、15分間撹拌した。固体を真空濾過により採集し、ヘキサンで洗浄した。濾液から2回目の固体を採集して、全収量7.78 g (100%)の白色〜淡黄色固体を得た。NMR: 7.35 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.62 (s, 1H); m/z324。
【０２１７】
方法１１２〜１１３
方法１１１の処理法により、適切なベンジルクロリドおよびアミンを用いて下記の化合物を製造した。
【０２１８】
【表１４】
2008511599.tif 000065
【０２１９】
方法１１４
4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド
4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.02 g, 4.54 mmol)、塩化オキサリル(0.59 ml, 6.81 mmol, 1.5当量)および触媒DMF (50 ml)の、DCM (10 ml)中における溶液を、25℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物をさらに精製せずに使用した；m/z 244。
【０２２０】
方法１１５
方法１１４の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２２１】
【表１５】
2008511599.tif 000066
【０２２２】
方法１１６
6-ブロモ-3-(3-モルホリン-4-イルプロピル)キナゾリン-4(3H)-オン
6-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(方法 106; 200 mg, 0.889 mol)およびK2CO3(369 mg, 2.67 mmol, 3.0当量)と、4-(3-クロロプロピル)モルホリン(145 mg, 0.889 mmol)を、DMF (3 ml)中において50℃で12時間反応させた。H2Oで反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体(306 mg, 96%)をさらに精製せずに使用した；m/z 353。
【０２２３】
方法１１７〜１２３
方法１１６の処理法により、6-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(方法 106)および適切なハロゲン化アルキルを出発物質（SM）として用いて、下記の化合物を製造した。
【０２２４】
【表１６】
2008511599.tif 000067
【０２２５】
方法１２４
6-ブロモ-3-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]キナゾリン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-キナゾリン-4(3H)-オン(方法 119; 300 mg, 1.00 mmol)の、2,2-ジメトキシプロパン(5 ml)中における溶液を、p-トルエンスルホン酸(50 mg)で処理した。反応物を15分間撹拌し、次いで10% NaOH(水溶液)で反応停止した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相をNaCl(飽和)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。有機相を減圧濃縮した。得られた固体を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc, 1:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、276 mg (81%)の灰白色固体を得た；m/z 340。
【０２２６】
方法１２５
(6-クロロ-ピリジン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル
2-クロロ-5-アミノ-ピリジン(8.7 g, 67.7 mmol)の、ジオキサン(85 ml)中における溶液を、無水炭酸t-ブチル(16.2 g, 74.4 mmol)で処理した。得られた淡色の溶液を80℃に10時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、目的生成物を白色固体として得た；m/z 229。
【０２２７】
方法１２６
5-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロ-イソニコチン酸
(6-クロロ-ピリジン-3-イル)カルバミン酸t-ブチルエステル(方法 125; 4.0 g, 17.5 mmol)の、エーテル(40 ml)中における溶液を、-78℃でN,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン(0.78 ml, 5.25 mmol)（注射器で）により処理し、続いてn-BuLi溶液(1.6M, 32.8 ml, 52.5 mmol)を滴加した。得られた濃色の溶液を-78℃に１時間保持した。次いで反応混合物を0℃に10分間加温し、次いで-78℃に冷却した。CO2(ガス)を溶液に20分間吹き込み、得られた混合物を25℃で10分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を1N HCl溶液(60 ml)で処理すると固体沈殿が生成し、これを濾過により採集した；m/z273。
【０２２８】
方法１２７
5-アミノ-2-クロロ-イソニコチン酸
5-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-クロロ-イソニコチン酸(方法 126; 2.06 g, 7.6 mmol)の、メタノール(10 ml)中における溶液を、0℃でジオキサン中のHCl溶液(4N, 2.3 ml)により処理した。得られた混濁溶液を25℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、目的生成物を得た；m/z 173。
【０２２９】
方法１２８
5-(2-メチル-5-ニトロフェノキシ)-2-ニトロ安息香酸
5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸(827 mg, 5.40 mmol)、2-メチル-5-ニトロフェノール(1.00 g, 5.40 mmol)およびK2CO3 (2.21 g, 16.02 mmol, 3.0当量)を、DMF (10 ml)に溶解した。反応物を100℃に48時間加熱した。10% HCl(水溶液)で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。次いで溶媒を減圧下で除去して、目的物質を得た：1.72 g, 99%；m/z 319。
【０２３０】
方法１２９
2-アミノ-5-(5-アミノ-2-メチルフェノキシ)安息香酸
5-(2-メチル-5-ニトロフェノキシ)-2-ニトロ安息香酸(方法 128; 1.72 g, 5.40 mmol)をMeOH (10 ml)に溶解した。次いでカーボン上Pd(30%) (100 mg)を添加した。次いで反応物を50 psiのParr水素化装置に5時間おいた。次いで反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色固体を得た(1.30 g, 93%)；m/z 259。
【０２３１】
方法１３０
5-ベンジルオキシ-イソフタル酸ジメチルエステル
5-ヒドロキシイソフタル酸(10.5 g, 50 mmol)の、DMF 50 ml中における溶液を、臭化ベンジル(7.3 ml, 60 mmol)で滴加処理した。反応物を25℃で窒素雰囲気下に12時間撹拌した。反応混合物を砕き氷で反応停止し、生成した固体を真空濾過により採集した。固体を水で洗浄し、風乾して、目的生成物を得た(14 g, 95%)。NMR: δ 8.2 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.2-7.6 m, 5H), 7.2 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 3.9 (s, 6H); m/z 301。
【０２３２】
方法１３１
3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-安息香酸メチルエステル
3-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシカルボニル)安息香酸(方法 41; 4.5 g, 15.7 mmol)の、THF (30 ml)中における溶液を、BH3-硫化ジメチル(TFA中2.0 M, 9.5 ml, 19 mmol)により、窒素下に0℃で滴加処理した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで60℃に6時間加熱した。H2O (5 ml)で反応を停止し、得られた混合物を減圧濃縮した。次いで残留物を、ISCOシステム(EtOAc-ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.73 g (87%)の無色の油を得た。NMR: δ 7.70 (s, 1H), 7.40-7.68 (m, 7H), 5.55 (t, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), 4.01 (s, 3H); m/z 273。
【０２３３】
方法１３２〜１３５
方法１３１の処理法により、適切な出発物質（SM）およびBH3を用いて下記の化合物を製造した。
【０２３４】
【表１７】
2008511599.tif 000068
【０２３５】
方法１３６
3-ベンジルオキシ-5-メタンスルホニルオキシメチル-安息香酸メチルエステル
3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-安息香酸メチルエステル(方法 131; 3.73 g, 14 mmol)の、DCM (20 ml)中における溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(4.2 g, 42 mmol, 3当量)およびメタンスルホニルクロリド(3.19 g, 28 mmol, 2当量)をそれぞれ添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。生成した塩類を濾別し、DCMおよびヘキサンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、次いでISCOシステム(EtOAc-ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.79 g (77%)の無色の油を目的生成物として得た。NMR: δ 7.12-7.40 (m, 8H), 5.05 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); m/z 351。
【０２３６】
方法１３７〜１３９
方法１３６の処理法により、適切な出発物質（SM）およびメタンスルホニルクロリドを用いて下記の化合物を製造した。
【０２３７】
【表１８】
2008511599.tif 000069
【０２３８】
方法１４０
3-(シアノ-ジメチル-メチル)-5-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル
3-ベンジルオキシ-5-(シアノ-ジメチル-メチル)-安息香酸メチルエステル(方法 20; 1.7 g, 5.5 mmol)の、MeOH (20 ml)中における懸濁液を、カーボン上10% Pd (80 mg)で処理した。次いで反応物を48 psiのParr水素化装置に3時間おいた。次いで反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体1.2 g (100%)を得た。NMR: δ 7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.72 (s, 6H); m/z 220。
【０２３９】
方法１４１
3-(シアノ-ジメチル-メチル)-5-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-安息香酸メチルエステル
3-(シアノ-ジメチル-メチル)-5-ヒドロキシ--安息香酸メチルエステル(方法 140; 500 mg, 2.283 mmol)、2-(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩(427 mg, 2.97 mol, 1.3 当量)、K2CO3(3.15 g, 22.8 mmol, 10当量)およびヨウ化ナトリウム(35 mg, 0.23 mmol, 0.1当量)の、アセトン中における懸濁液を、5時間、加熱還流した。塩を濾去し、濾液を濃縮して、662 mg (100%)の淡黄色の油を目的生成物として得た。NMR: δ 7.75 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.70 (t, 3H), 2.28 (s, 6H), 1.75 (s, 6H). m/z 290。
【０２４０】
方法１４２
2-(5-ホルミル-2-チエニル)-2-メチルプロパンニトリル
2-メチル-2-(2-チエニル)プロパンニトリル(方法 22; 260 mg, 1.71 mmol)の、THF (5.8 ml)中における溶液を、-78℃に冷却した。この冷却反応物に1.26 mlのt-ブチルリチウム(ペンタン中の1.7 M溶液)に滴加した。得られた明るい黄色の混合物を１時間撹拌した後、DMF (0.330 ml, 4.27 mmol)を添加した。反応物を-78℃で6時間撹拌した後、25 mlのNH4Cl(飽和)の添加により反応停止した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせてNaCl(飽和)で洗浄し、次いでMgSO4(固体)で乾燥させ、減圧濃縮して、271 mg (88 %)の表題化合物を無色の油として得た；m/z 180。
【０２４１】
方法１４３
方法１４２の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２４２】
【表１９】
2008511599.tif 000070
【０２４３】
方法１４４
5-(1-シアノ-1-メチルエチル)チオフェン-2-カルボン酸
2-(5-ホルミル-2-チエニル)-2-メチルプロパンニトリル(方法 142; 0.271 g, 1.51 mmol)の、t-ブチルアルコール(7.5 ml)および2-メチル-2-ブテン(4.5 ml)中における溶液を、NaClO2 (1.22 g, 13.60 mmol)およびNaH2PO4 (1.45 g, 10.57 mmol)の、H2O (7ml)中における予備混合水溶液により、滴加処理した。反応混合物を25℃で30分間撹拌した後、揮発性成分を減圧下で除去した。生成物をNaHCO3(飽和) (1回，50 ml)で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせてNaCl(飽和) (50 ml)で洗浄し、MgSO4(固体)で乾燥させ、減圧濃縮して、0.265 g (90 %)の表題化合物を白色固体として得た；m/z 196。
【０２４４】
方法１４５〜１４６
方法１４４の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２４５】
【表２０】
2008511599.tif 000071
【０２４６】
方法１４７
t-ブチル(ジフェニル)(3-チエニルメトキシ)シラン
3-チエニルメタノール(5.0 g, 43.8 mmol)およびイミダゾール(8.94 g, 131.4 mmol)の、DMF (86 ml)中における溶液を、t-ブチルクロロジフェニルシラン(15.0 g, 54.7 mmol)により0℃で処理した。反応物を25℃で6時間撹拌した後、250 mlのNH4Cl(飽和)の添加により反応停止した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせてNaCl(飽和) (100 ml)で１回洗浄し、次いでMgSO4(固体)で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製反応生成物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc, 10:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、14.8 g (96 %)の表題化合物を無色の油として得た；m/z 353。
【０２４７】
方法１４８
4-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチル
4-({[t-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チオフェン-2-カルボン酸(方法 145; 0.900 g, 2.27 mmol)の、MeOH (50 ml)中における溶液を、濃HCl (1.0 ml)で処理した。反応物を12時間、加熱還流し、次いで減圧濃縮した。粗反応生成物をNaHCO3(飽和) (100 ml)で洗浄し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4(固体)で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc, 3:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.190 g (50 %)の表題化合物を無色の油として得た；m/z 173。
【０２４８】
方法１４９〜１５１
方法１４８の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２４９】
【表２１】
2008511599.tif 000072
【０２５０】
方法１５２
4-(ブロモメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチル
4-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチル(方法 148; 0.191 g, 1.10 mmol)の、THF (5 ml)中における溶液を、三臭化リン(0.357 g, 1.32 mmol)で処理した。反応物を25℃で１時間撹拌した後、NaHCO3(飽和) (10 ml)で反応停止した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を合わせてMgSO4(固体)で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc, 10:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.155 g (60 %)の表題化合物を黄色の油として得た；m/z 236。
【０２５１】
方法１５３
方法１５２の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２５２】
【表２２】
2008511599.tif 000073
【０２５３】
方法１５４
2-メチル-2-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパンニトリル
2-フルオロ-6-メチルピリジン(1.00 g, 9.00 mmol)および2-メチルプロパンニトリルの、トルエン(30 ml)中における溶液を、カリウムヘキサメチルジシラジド(13.5 mmol)で処理し、反応物を１時間還流した後、25℃に冷却した。次いで飽和NH4Cl水溶液(50 ml)で反応を停止し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を合わせてMgSO4(固体)で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc, 5:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.990 g (70 %)の表題化合物を無色の油として得た；m/z 162。
【０２５４】
方法１５５
6-(1-シアノ-1-メチルエチル)ピリジン-2-カルボン酸
2-メチル-2-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパンニトリル(方法 154; 0.850 g, 5.30 mmol)の、ピリジン(50 ml)中における溶液を、二酸化セレン(2.64 g, 23.87 mmol)で処理した。反応物を72時間、加熱還流した。その後、ピリジンを留去し、得られた残留物をEtOAc (200 ml)およびH2O (100 ml)で洗浄した。有機相を1N HCl、次いでNaCl(飽和)で洗浄した。有機相をMgSO4(固体)で乾燥させ、減圧濃縮した。生成物を、ISCOシステム(EtOAc-MeOH, 10:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.313 g (32 %)の表題化合物を白色固体として得た；m/z 191。
【０２５５】
方法１５６
3-(ブロモメチル)-4-クロロ安息香酸メチル
4-クロロ-3-メチル安息香酸メチル(2.50 g, 13.54 mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(3.00 g, 16.93 mmol)の、四塩化炭素(50 ml)中における溶液を、アゾビスイソブチロニトリル(500 mg)で処理した。この溶液を80℃に4時間加熱した後、25℃に冷却した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。生成物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc, 10:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.70 g (76 %)の表題化合物を白色固体として得た；m/z 264。
【０２５６】
方法１５７〜１６８
方法１５６の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２５７】
【表２３】
2008511599.tif 000074
【０２５８】
方法１６９
3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]安息香酸
3-(クロロスルホニル)安息香酸(2.60 g, 12 mmol)の、DCM (20 ml)中における溶液を、ジメチルアミン(THF中2.0 M, 20 ml, 40 mmol, 3.3当量)で処理した。30分後、10% HClで反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)で洗浄し、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。次いで有機相を減圧下で除去して、1.80 g, 65%を得た；m/z 229。
【０２５９】
方法１７０〜１７９
方法１６９の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２６０】
【表２４】
2008511599.tif 000075
【０２６１】
方法１８０
4-{[(t-ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]メチル}-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(方法 234; 0.80 g, 0.29 mmol)、ジ炭素ジ-t-ブチル(0.70 g, 0.32 mmol)およびK2CO3 (1.21 g, 0.87 mmol)の混合物を、THF (12 ml)および水(4 ml)中において25℃で4.5時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をEtOAcに装入し、水、NaCl(飽和)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー(SiO2)により精製して、目的生成物を得た；m/z 374。
【０２６２】
方法１８１
6-ブロモ-3-メチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-4(1H)-オン
2-アミノ-5-ブロモ安息香酸(2.0 g, 9.26 mmol)およびイソチオシアン酸メチル(0.63 ml, 9.26 mmol)の、酢酸(20 ml)中における溶液を、120℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルに装入し、濾過し、ジエチルエーテルで2回洗浄して、1.47 g (59%)を得た；m/z 272。
【０２６３】
方法１８２
6-ブロモ-3-メチル-2-(メチルチオ)キナゾリン-4(3H)-オン
ヨードメタン(0.51 ml, 8.13 mmol)を、6-ブロモ-3-メチル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロキナゾリン-4(1H)-オン(方法 181; 1.47 g, 5.42 mmol)の、1 N水酸化ナトリウム(20 ml)およびアセトン(50 ml)中における撹拌溶液に添加し、25℃で30分間撹拌した。生成した固体を真空濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄した；m/z 286。
【０２６４】
方法１８３
2-メチル-2-(4-メチルピリジン-2-イル)プロパンニトリル
還流冷却器付きの100 ml丸底フラスコに、2-フルオロ-4-メチルピリジン(1.00 g, 9.00 mmol)、2-メチルプロパンニトリル(2.48 g, 36 mmol)およびトルエン(30 ml)を装入した。カリウムヘキサメチルジシラジド(13.5 mmol)を添加し、反応物を１時間還流した後、25℃に冷却した。次いでNH4Cl(飽和) (50 ml)で反応停止し、混合物をEtOAc (2回，50 ml)で抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、粗製反応生成物を得た。これを40 gのSiO2上でヘキサン-EtOAc (5:1)を溶離剤として精製し、0.870 g (60 %)の表題化合物を無色の油として得た；m/z 161。
【０２６５】
方法１８４
2-(1-シアノ-1-メチルエチル)イソニコチン酸
還流冷却器付きの50 ml三つ口フラスコに、2-メチル-2-(4-メチルピリジン-2-イル)プロパンニトリル(方法 183; 0.870 g, 5.43 mmol)および水(15 ml)を装入した。反応混合物を60℃に加熱し、KMnO4 (4.3 g, 27 mmol)を添加した。反応物を2時間、加熱還流し、次いでセライト床により濾過した。1N HClを慎重に添加することによりpHを4に調整し、水相をEtOAc (4回，25 ml)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、粗製反応生成物を得た。これを40 gのSiO2上でEtOAc-MeOH (10:1)を溶離剤として用いて精製し、0.700 g (68 %)の表題化合物を白色固体として得た；m/z 191。
【０２６６】
方法１８５〜１８６
方法１８４の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２６７】
【表２５】
2008511599.tif 000076
【０２６８】
1  方法 185の副生物として形成。
方法１８８
3-(3,3-ジメチルブタ-1-イン-1-イル)安息香酸エチル
3-ブロモ安息香酸エチル(0.500 g, 2.18 mmol)をCH3CN ( 8.70 ml)に溶解した。トリエチルアミン(1.53 ml, 10.9 mmol)、続いて3,3-ジメチルブタ-1-イン(0.27 g, 3.27 mmol)を添加した。撹拌しながらPd(PPh3)4 (0.25 g, 0.21 mmol)およびCuI (0.083 g, 0.436 mmol)を添加し、反応物を60℃に4時間加温した。次いで反応物をEtOAc (約50 ml)で希釈し、SiO2のパッドにより濾過し、真空濃縮した。粗生成物を40 gのSiO2上でヘキサン-EtOAc (10:1)を溶離剤として用いて精製し、0.45 g (91 %)の表題化合物を無色の油として得た；m/z 231。
【０２６９】
方法１８９〜１９１
方法１８８の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２７０】
【表２６】
2008511599.tif 000077
【０２７１】
方法１９２
5-ピペリジン-1-イルニコチン酸メチル
25 mlの丸底フラスコに、5-ブロモニコチン酸メチル(0.500 g, 2.31 mmol)、ピペリジン(0.305 g, 3.46 mmol)およびトルエン(5 ml)を装入した。次いで炭素セシウム(2.25 g, 6.93 mmol)、酢酸パラジウム(II) (52 mg, 0.23 mmol)およびBINAP (0.287 g, 0.46 mmol)を添加した。反応物を80℃に8時間加熱した後、EtOAc (約50 ml)で希釈し、SiO2のパッドにより濾過し、真空濃縮した。粗生成物を40 gのSiO2上でEtOAcを溶離剤として用いて精製し、0.376 g (74 %)の表題化合物を無色の油として得た；m/z221。
【０２７２】
方法１９３〜１９４
方法１９２の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２７３】
【表２７】
2008511599.tif 000078
【０２７４】
方法１９５
2-[4-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]-2-メチルプロパンニトリル
THF (25 ml)を2-[4-({[t-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-2-チエニル]-2-メチルプロパンニトリル(方法 31; 0.880 g, 2.10 mmol)に添加した。THF中の1 Mフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(5.25 mmol)を注射器で滴加し、反応物を25℃で12時間撹拌した後、NH4Cl(飽和) (50 ml)で反応停止した。反応混合物をEtOAc (2回，50 ml)で抽出し、有機相を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、粗製反応生成物を得た。これを40 gのSiO2上でヘキサン-EtOAc (2:1)を溶離剤として用いて精製し、0.270 g (71 %)の表題化合物を無色の油として得た；m/z 182。
【０２７５】
方法１９６
2-(4-ホルミル-2-チエニル)-2-プロパンニトリル
DMSO (0.277 g, 3.55 mmol)に10 mlのDCMを添加した。反応物を-78℃に冷却し、塩化オキサリル(0.225 g, 1.78 mmol)を注射器で滴加し、反応物をこの温度で30分間撹拌した。次いでDCM中1 Mの2-[4-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]-2-メチルプロパンニトリル(方法 195; 0.270 g, 1.48 mmol)溶液を注射器で滴加し、反応物をこの温度で30分間撹拌した。次いでトリエチルアミン(0.718 g, 7.40 mmol)を添加し、反応物を撹拌しながら１時間かけて25℃に高めた後、、NH4Cl(飽和) (250 ml)で反応停止した。次いで反応混合物をEtOAc (2回，50 ml)で抽出し、有機相を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、粗製反応生成物を得た。
【０２７６】
方法１９７
[4-({[t-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-2-チエニル]メタノール
4-({[t-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)チオフェン-2-カルボアルデヒド(方法 143; 3.99 g, 10.48 mmol)をMeOH (50 ml)に溶解した。撹拌しながらNaBH4 (0.792 g, 20.96 mmol)を一度に添加した。１時間後、NH4Cl(飽和) (約250 ml)で慎重に反応を停止した。得られた混合物をEtOAc (3回，125 ml)で抽出した。有機相を合わせてNaCl(飽和) (250 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、粗製反応生成物を得た。これを120 gのSiO2上でヘキサン-EtOAc (5:2)を溶離剤として用いて精製し、3.99 g (98 %)の表題化合物を無色の油として得た；m/z 384。
【０２７７】
方法１９８
3-(シアノ-ジメチル-メチル)-5-ヒドロキシ-N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-ベンズアミド
3-(シアノ-ジメチル-メチル)-5-メトキシ-N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-ベンズアミド(方法 80; 353 mg, 1 mmol)の、DCM中1M BBr3 (5 ml)中における溶液を、25℃で１時間撹拌した。次いで砕き氷を徐々に混合物に添加し、次いで1N NaOHを添加してpHを10に調整した。次いで有機層を分離廃棄した。次いで水層を10% HCl水溶液でpH 1〜3の酸性にし、生成した固体を真空濾過により採集して、311 mg (91.7%)の表題化合物を得た。NMR: 10.45 (s, 1H), 10.00 (s, br, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 339。
【０２７８】
方法１９９
3-(シアノ-ジメチル-メチル)-5-メチルカルバモイルメトキシ-N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-ベンズアミド
3-(シアノ-ジメチル-メチル)-5-ヒドロキシ-N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-ベンズアミド(方法 198; 180 mg, 0.53 mmol)、2-クロロ-N-メチルアセトアミド(68 mg, 0.64 mmol)、K2CO3 (731 mg, 5.3 mmol)およびヨウ化ナトリウム(80 mg, 0.53 mmol)の、アセトンおよび1,4-ジオキサン(1:1) 10 ml中における懸濁液を、4時間、加熱還流した。生成した塩を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、残留物をISCOシステム(ヘキサン-EtOAc)により精製して、169 mg (77.9%)の表題化合物を白色固体として得た。NMR: 10.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, br, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.68 (d, 3H), 1.70 (s, 6H); m/z 410。
【０２７９】
方法２００〜２０５
方法１９９の処理法により、適切な出発物質（SM）および3-(シアノ-ジメチル-メチル)-5-ヒドロキシ-N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-ベンズアミド(方法 198)を用いて、下記の化合物を製造した。
【０２８０】
【表２８】
2008511599.tif 000079
【０２８１】
方法２０６
4-(ヨードメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
トリフェニルホスフィン(7.87 g, 30 mmol)およびイミダゾール(2.05 g, 30 mmol, 1.5当量)を、DCM中において0℃でAr下に、I2 (7.61 g, 30 mmol, 1.5当量)により処理した。5分後、DCM中の4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸ベンジル(5.00 g, 20 mmol)を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで10% HClで反応停止した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相をNaHCO3(飽和)で洗浄した。有機相をNaCl(飽和) (250 ml)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させ、次いで減圧下で除去した。次いで残留物を、ISCOシステム(EtOAc-ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.20 g (86%)の白色固体を得た；m/z 360。
【０２８２】
方法２０７
方法１９９の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２８３】
【表２９】
2008511599.tif 000080
【０２８４】
方法２０８
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-フルオロ安息香酸
2-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(方法 32; 258 mg, 1.07 mmol)を、THF (10 ml)中において-78℃でAr下に、t-BuLi (ペンタン中1.7 M, 2.13 mmol, 2.0当量)で処理した。反応物を15分間撹拌し、次いでCO2(ガス)を反応混合物に吹き込んだ。10分後、10% NaOHで反応を停止し、EtOAcで抽出した。水層を10% HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)およびNa2SO4(固体)で乾燥させ、次いで減圧下で除去した；m/z 208。
【０２８５】
方法２０９
方法２０８の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２８６】
【表３０】
2008511599.tif 000081
【０２８７】
方法２１０
4-フルオロ-3-メチル安息香酸メチル
4-フルオロ-3-メチル安息香酸(5.0 g, 0.032 mol)およびK2CO3 (9.0 g 0.064 mol)の、DMF 80 ml中における撹拌溶液に、ヨードメタン(2.4 ml, 0.038 mol)を添加した。反応混合物を25℃で15時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、得られた残留物をEtOAcおよびH2Oで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した；m/z 169。
【０２８８】
方法２１１
方法２１０の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２８９】
【表３１】
2008511599.tif 000082
【０２９０】
方法２１２
4-ヨード-1-メチルピペリジン
4-クロロ-1-メチル-ピペリジン塩酸塩(4 g, 23.5 mmol)を、40 mlのK2CO3溶液に溶解した。この溶液をEtOAc (3回，50 ml)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、減圧濃縮して約50 mlにした。次いでNaI (3.55g, 23.7 mmol)を溶液に添加し、この懸濁液を25℃で30分間撹拌した。水を添加し、有機層を分離し、乾燥させた。有機層を濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た。
【０２９１】
方法２１３
3-(シアノ-ジメチル-メチル)-N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-5-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンズアミド
NaH (鉱油中の60%分散液) (32 mg, 0.79 mmol)の、DMF (4 ml)中における冷却懸濁液に、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-5-ヒドロキシ-N-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-ベンズアミド(方法 198; 268 mg, 0.79 mmol)の、DMF (2 ml)中における溶液に滴加した。次いでDMF (2 ml)中の4-ヨード-1-メチル-ピペリジン(方法 212; 178 mg, 0.79mmol)を添加した。反応混合物を12時間、加熱還流した。25℃に冷却後、水(20 ml)を混合物に添加した。得られた溶液をEtOAc (3回，30 ml)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、減圧濃縮した。次いで得られた残留物をGilson HPLC (アセトニトリルおよび水中の0.1% TFA)により精製して、60 mg (17%)の表題化合物を得た；m/z436。
【０２９２】
方法２１４
4-ジメチルアミノメチル-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル
4-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル(方法 165; 400 mg, 1.35 mmol)、ジメチルアミン(THF中2.0 M) (2 ml, 4 mmol)およびK2CO3(373 mg, 2.7 mmol)の、CH3CN (10 ml)中における混合物を、25℃で１時間撹拌した。次いで１時間かけて温度を80℃に高め、この温度で3時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、DCMで洗浄した。有機相を減圧濃縮し、得られた残留物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、230mg (65.3%)の表題化合物を無色の油として得た。NMR: 8.25 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.18 (s, 6H); m/z 261。
【０２９３】
方法２１５〜２１６
方法２１４の処理法により、適切な出発物質（SM）を用いて下記の化合物を製造した。
【０２９４】
【表３２】
2008511599.tif 000083
【０２９５】
方法２１７
3-[3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル]安息香酸メチル
トリメチルシリルアセチレン(2.4 ml, 17.0 mmol)を、3-(ブロモメチル)安息香酸メチル(3.0 g, 13.1 mmol)、Pd2dba3 (300 mg, 0.3 mmol)、トリフェニルホスフィン(343 mg, 1.3 mmol)、Cs2CO3 (6.0 g, 18.3 mmol)およびCuI (187 mg, 1.0 mmol)の、THF (50 ml)中における溶液に添加した。反応混合物を50℃で12時間撹拌した。混合物が25℃に戻った後、次いでこれをEtOAc (約100 ml)で希釈し、NaCl(飽和)で洗浄した。次いで混合物をセライトのパッドにより濾過し、乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をSiO2上でヘキサン-EtOAc 4:1を溶離剤として用いて精製し、2.2 g (67 %)を生成物として得た。H NMR (300 MHz): 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 0.21 (s, 9H)。
【０２９６】
方法２１８
3-[1,1-ジメチル-3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル]安息香酸メチル
3-[3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル]安息香酸メチル(方法 217; 350 mg, 1.28 mmol)の、THF (6 ml)中における溶液を、NaHMDS (2.8 ml, 2.81 mmol)により-78℃で処理した。ヨードメタン(0.2 ml)を添加し、反応混合物を25℃に高め、さらに2時間撹拌した。次いで反応混合物をNH4Cl(飽和)溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機相を合わせて乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、200mg (52%)の目的生成物を得た。H NMR (300 MHz): 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 0.23 (s, 9H)。
【０２９７】
方法２１９
3-(1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル)安息香酸
3-[1,1-ジメチル-3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル]安息香酸メチル(方法 218; 110 mg, 0.36 mmol)の、溶媒系THF (4 ml)、MeOH (2 ml)およびH2O (2 ml)中における溶液に、水酸化リチウム(26 mg, 1.09 mmol)を添加し、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層を分離し、次いで10% HClで酸性にした後、EtOAcで抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、60 mg (88 %)の目的生成物を得た；m/z 188。
【０２９８】
方法２２０
3-(1,1-ジメチルプロピル)安息香酸
3-(1,1-ジメチルプロパ-2-イン-1-イル)安息香酸(方法 219; 170 mg, 0.90 mmol)を、MeOH (5 ml)中でPd/C (17 mg)により処理した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に25℃で12時間撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、溶媒を減圧下で除去して、目的生成物(150 mg, 86 %)を得た；m/z 192。
【０２９９】
方法２２１
3-(シクロプロピルカルボニル)安息香酸エチル
3-ヨード安息香酸エチル(1.8 ml, 10.0 mmol)の、THF (40 ml)中における溶液に、-78℃でイソプロピルマグネシウムクロリド(2.0M, 7.0 ml, 14.0 mmol)を添加した。30分間の撹拌後、CuCN (1.1 g, 12.0 mmol)およびLiCl (1.0 g, 24.0 mmol)を同時に添加した。20分後、シクロプロパンカルボニルクロリド(3.0 ml, 33.0 mmol)を添加し、次いで反応混合物を１時間かけて25℃に高めた。混合物をEtOAcで希釈し、順にNH4Cl(飽和)およびNaCl(飽和)で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.2 g (50 %)を得た。H NMR (300 MHz): 8.66 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 4.40 (q, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.40 (t, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 2H)。
【０３００】
方法２２２
3-(1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル)安息香酸エチル
3-(シクロプロピルカルボニル)安息香酸エチル(方法 221; 363 mg, 1.66 mmol)の、THF (6 ml)中における溶液に、-78℃でメチルマグネシウムブロミド(3.0M, 0.73 ml, 2.16 mmol)を添加した。3時間後、混合物をEtOAcで希釈し、次いで順にNH4Cl(飽和)、次いでNaCl(飽和)で洗浄した。有機相を乾燥させ、得られた残留物を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.2 g (50 %)の目的生成物を得た。H NMR (300 MHz): 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 0.46-0.37 (m, 4H)。
【０３０１】
方法２２３
3-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]安息香酸エチル
3-(シクロプロピルカルボニル)安息香酸エチル(方法 221; 363 mg, 1.66 mmol)の、EtOH (5 ml)中における溶液に、25℃でNaBH4(70 mg, 1.86 mmol)を添加した。4時間後、混合物をEtOAcで希釈し、次いで順にNH4Cl(飽和)、次いでNaCl(飽和)で洗浄した。有機相を乾燥させ、得られた物質を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、210 mg (77 %)の目的生成物を得た。H NMR (300 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 4.36 (q, 2H), 4.04 (d, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 0.66 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.36 (m, 2H)。
【０３０２】
方法２２４
3-(1,1-ジフルオロエチル安息香酸メチル
3-アセチル安息香酸メチル(方法 151; 700 mg, 3.9 mmol)の、DeoxoFluor（商標）5 ml中における溶液を、85℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物をNaCl(飽和)溶液に添加した。この水性混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、得られた物質を、ISCOシステム(ヘキサン-EtOAc)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、透明な油(396 mg, 50 %)を得た。H NMR (300 MHz): 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.74 (t, 3H)。
【０３０３】
方法２２５
[3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-(メトキシカルボニル)フェニル]メタンスルホン酸ナトリウム
3-(ブロモメチル)-5-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸メチル(方法 167; 230 mg, 0.777 mmol)の、アセトン(5 ml)および水(5 ml)中における溶液に、亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を還流撹拌した。溶媒を減圧下で除去して生成物を得た；m/z 297。
【０３０４】
方法２２６
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-[(メチルチオ)メチル]安息香酸メチル
3-(ブロモメチル)-5-(1-シアノ-1-メチルエチル)安息香酸メチル(方法 167; 80 mg, 0.27 mmol)の、EtOH (1 ml)中における溶液に、亜硫酸ナトリウムを添加した。混合物を還流撹拌した。溶媒を減圧下で除去して生成物を得た；m/z 263。
【０３０５】
方法２２７
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル]安息香酸メチル
3-(1-シアノ-1-メチルエチル)-5-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)安息香酸メチル(方法 191; 115 mg, 0.447 mmol)およびトリエチルアミン(81μL, 0.581 mmol)の、DCM中における溶液に、メタンスルホニルクロリド(52μL, 0.671 mmol)を添加した。反応混合物を25℃で15分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcに溶解した。有機相をNaCl(飽和)で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、149 mg (定量的収率)の目的中間体を得た。次いでこの物質をDCM (3 ml)に溶解した。次いでトリエチルアミン(190μL, 1.34 mmol)およびN-メチルピペラジンを混合物に添加し、12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた物質を、ISCOシステム(DCM-MeOH)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、50 mg (33%)の目的生成物を得た；m/z 339。
【０３０６】
方法２２８
N-シクロプロピルホルムアミド
シクロプロピルアミン(5.0 ml, 72 mmol)およびギ酸メチル(4.5 ml, 72 mmol)を互いに混和し、加熱還流した。12時間後、過剰の出発物質を減圧下で除去し、この物質をそのまま使用した。
【０３０７】
方法２２９
(4-メチル-3-ニトロフェニル)カルバミン酸t-ブチル
4-メチル-3-ニトロアニリン(10.0 g, 0.066 mol)の溶液を、THF (25 ml)に65℃で溶解した。THF (20 ml)中のジ炭酸ジ-t-ブチル(17.2 g, 0.079 mol, 1.2当量)を30分間かけて滴加した。次いで混合物を窒素下で12時間還流した。反応物を25℃に冷却し、溶媒を減圧下で除去すると褐色の油が得られた。この油をヘキサン-EtOAc (4:1)に溶解し、30 gのシリカゲルを溶液に添加した。この溶液を5分間撹拌し、シリカを濾別した。次いでシリカを、生成物が検出されなくなるまでヘキサン-EtOAc (4:1)で繰り返し洗浄した。溶媒を合わせて減圧濃縮した。得られた黄色固体をヘキサンで洗浄し、風乾して、14.2 g (85%)の目的生成物を得た。NMR (300 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
【０３０８】
方法２３０
(3-アミノ-4-メチルフェニル)カルバミン酸t-ブチル
(4-メチル-3-ニトロフェニル)カルバミン酸t-ブチル(方法 229; 10.0 g, 39.6 mmol)の溶液をEtOH (220 ml)に溶解した。この溶液を10% Pd/C (650 mg)で処理し、水素50 psiのParr水素化装置に12時間おいた。得られた溶液をセライトにより濾過し、溶媒を減圧下で除去して、8.68 g (98%)を得た。NMR (300 MHz): 6.86 - 6.98 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.42 - 1.50 (m, 9H)。
【０３０９】
方法２３１
{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸t-ブチル
(3-アミノ-4-メチルフェニル)カルバミン酸t-ブチル(方法 230, 3.08 g, 0.0135 mmol)、6-ブロモ-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン(方法 104; 3.24 g, 0.0135 mmol)、Cs2CO3(13.20 g, 0.0405 mol, 3.0当量)、BINAP (841 mg, 1.35 mmol, 5 mol%)の、ジオキサン(50 ml)中における撹拌混合物を、Pd2(dba)3(618 mg, 0.675 mmol)で処理した。反応混合物を80℃に12時間加熱した。次いで10% NaOH(水溶液)で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。有機相を減圧下で除去し、得られた固体をDCM(100 ml)で処理した。生成した沈殿を真空濾過により採集した(3.00 g, 58%)；m/z 387。
【０３１０】
方法２３２
6-[(5-アミノ-2-メチルフェニル)アミノ]-3-メチルキナゾリン-4(3H)-オン
{4-メチル-3-[(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸t-ブチル(方法 231; 3.00 g, 7.78 mmol)の、DCM (30 ml)中における撹拌混合物を、TFA (30 ml)で処理した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を10% NaOH(水溶液)で処理し、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)、次いでNa2SO4(固体)で乾燥させた。次いで有機相を減圧下で除去した(2.18 g, 99%)；m/z 280。
【０３１１】
方法２３３
3-[2-(ジメチルアミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソエチル]安息香酸メチル
2-(3-ブロモフェニル)-N,N,2-トリメチルプロパンアミド(方法 113; 202 mg, 0.748 mmol)、MeOH (35μl, 7.48 mmol, 10.00当量)、Pd(OAc)2 (17 mg, 0.075 mmol, 10 mol%)、Mo(CO)6(296 mg, 1.12 mmol, 1.5当量)、Cs2CO3 (365 mg, 1.12 mmol, 1.5当量)およびBINAP (47 mg, 0.075 mmol, 10 mol%)を、トルエン-CH3CN 1:1 (2 ml)中においてAr下で90℃に加熱した。10% NaOHで反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaCl(飽和)およびNa2SO4(固体)で乾燥させ、次いで減圧下で除去した。次いで残留物をISCOシステム(EtOAc-ヘキサン)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、50 mg (27%)の目的生成物を得た；m/z 250。
【０３１２】
方法２３４
4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
4-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(方法 158; 0.85 g, 2.86 mmol)、シクロプロピルアミン(0.82 g, 41.3 mmol)およびK2CO3 (1.19 g, 8.58 mmol)の、CH3CN (15 ml)中における懸濁液を、45℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲル上で精製した；m/z 274。
【０３１３】
方法２３５
3-シクロプロピル安息香酸メチル
磁気撹拌バーおよびDCM (20 ml)を装入した100 mlの丸底フラスコに、12.3 mlのジエチル亜鉛(ヘキサン中1M)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.40 g, 12.3 mmol)を注射器で滴加した。反応物をこの温度で20分間撹拌し、続いてCH2I2 (3.30 g, 12.3 mmol)を添加した。反応混合物を20分間撹拌した後、3-ビニル安息香酸メチル(1.00 g, 6.16 mmol)を添加した。次いで反応物を撹拌しながら3時間、25℃に高めた後、約50 mlの飽和NH4Cl水溶液の添加により反応を停止した。混合物を分液ろうとに注入し、水相をさらにDCM (3回，50 ml)で抽出した。有機抽出液を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、粗製反応生成物を得た。これを120 gのSiO2上でヘキサン-EtOAc 10:1 を溶離剤として用いて精製し、1.01 g (94 %)の表題化合物を無色の油として得た；m/z 177。
【国際調査報告】
2008511599.tif 000098
2008511599.tif 000099
2008511599.tif 000100