(57)【要約】【化１】2008523032.tif 000204  本発明は、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するそしてドーパミン受容体、特にドーパミンＤ２受容体に対する結合親和性を有しそしてノルエピネフリン再摂取阻害特性を有する新規な置換された四環式テトラヒドロフラン、ピロリジンおよびテトラヒドロチオフェン誘導体、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物、特に一連の精神および神経障害、特にある種の精神、心臓血管および胃運動障害の予防および／もしくは処置のための、薬剤としてのその使用、ならびにそれらの製造方法に関する。本発明の化合物は一般式（Ｉ）により表すことができ、そしてまたその製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグも含んでなり、ここで、全ての置換基は請求項１において定義するとおりである。
2008523032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008523032.tif 000200
［式中：
点線は任意の結合を表し；
ｉおよびｊは、相互に独立して、０、１、２、３もしくは４に等しい整数であり；
ＡおよびＢは、各々相互に独立して、ベンゾ、ナフトもしくはフロ；チエノ；ピロロ；オキサゾロ；チアゾロ；イミダゾロ；イソオキサゾロ；イソチアゾロ；オキサジアゾロ；トリアゾロ；ピリジノ；ピリダジノ；ピリミジノ；ピラジノ；インドロ；インドリジノ；イソインドロ；ベンゾフロ；イソベンゾフロ；ベンゾチエノ；インダゾロ；ベンズイミダゾロ；ベンズチアゾロ；キノリジノ；キノリノ；イソキノリノ；フタラジノ；キナゾリノ；キノキサリノ；クロメノおよびナフチリジノの群から選択される基であり；
各Ｒ９は、相互に独立して、水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；カルボキシル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノ；アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノスルホニル；アルキル；アルキルオキシ；アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され；
ＸはＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮＲ８を表し；ここで：
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、ヒドロキシ、アルキルおよびアルキルオキシの群から選択されるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒になってメチレン（＝ＣＨ２）；モノ−もしくはジ（シアノ）メチレン；式−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−の２価の基の群から選択される基を；またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成することができ；
Ｒ８は水素；アルキル；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールアルキル；アリールアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され；
Ｃは式（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）もしくは（Ｃ−４）の基であり；
【化２】
2008523032.tif 000201
ここで：
Ｙ１はＳ；Ｓ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮＲ１０であり；ここで、Ｒ１０は水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され；
Ｙ２はＹ１もしくはＯであり；
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって２価の基（ｅ−１）、（ｅ−２）もしくは（ｅ−３
）を形成することができ；
−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−              （ｅ−１）
−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｅ−２）
−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−        （ｅ−３）
各２価の基（ｅ−１）、（ｅ−２）および（ｅ−３）は場合によりオキソ、チオキソ、アルキルおよびアルキルチオから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ１３は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式（ｄ−１）の基であり；
Ｒ１１は式（ｄ−１）の基であり；
【化３】
2008523032.tif 000202
ここで：
ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；アルキル；アルキルカルボニル；アルキルオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アリールアルキル；アリールカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アリールアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル；モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ；モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノおよびモノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノであるか；または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）もしくは（ａ−６）の基を形成することができ；
【化４】
2008523032.tif 000203
ここで：
ｐは０、１、２、３もしくは４であり；
ｑは１もしくは２であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
各Ｒ３は独立して水素；ハロ；ヒドロキシ；シアノ；アルキル；アルキルオキシアルキル；アリールオキシアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル；アリールアミノカルボニルオキシアルキル；アリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキル；アリール；アルキルオキシ；アリールオキシ；アルキルカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ；アリールアルキルカルボニルオキシ；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；アリールアルキルカルボニルアミノ；アリールカルボニルアミノ；アルキルオキシカルボニルアミノ；アミノカルボニルアミノ；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニルアミノの群から選択されるか；または２個のＲ３基は一緒になって２価の基
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−                              （ｂ−１）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−                              （ｂ−２）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−                          （ｂ−３）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−                  （ｂ−４）
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−                  （ｂ−５）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−              （ｂ−６）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−      （ｂ−７）
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−      （ｂ−８）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−              （ｂ−９）
を形成することができ、
ここで、Ｒ５は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルの群から選択され；
Ｒ４は水素；アルキル；アリールアルキル；アルキルオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アリールカルボニルアルキル；アルキルスルホニルオキシアルキル；アリールオキシアリール；アルキルオキシカルボニルアリール；アルキルカルボニル；アリールアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アリールアルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；アルキルオキシアルキルアミノカルボニル；モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ；モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノ；モノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノ；アルキルスルホニル；アリールアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの群から選択され；
アリールはフェニルもしくはナフチルであり；各基は場合によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアルキルの群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
アルキルは場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシルもしくはアミノ基で置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、３〜８個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状部分および３〜８個の炭素原子を有する環式部分を含有する飽和炭化水素基を表し；そして
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体。
【請求項２】
ＡおよびＢが各々場合によりフルオロで置換されていてもよいベンゾである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃが式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり；ここで
Ｙ１がＳ；Ｓ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮＲ１０であり；ここで、Ｒ１０が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択され；
隣接するＲ１０およびＲ１１が一緒になって２価の基（ｅ−１）、（ｅ−２）もしくは（ｅ−３）を形成することができ；各基が場合によりオキソ、チオキソ、アルキルおよびアルキルチオから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１２が水素である
請求項１および２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４】
Ｃが式（ｃ−３）もしくは（ｃ−４）の基であり；ここで
Ｙ２がＯであり；
Ｒ１２が水素であり；
Ｒ１３が水素であり；そして
Ｒ１４が水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式（ｄ−１）の基である
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
（ｄ−１）が請求項１におけるように定義され、ここで：
ｎが０もしくは１であり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素；アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか；またはＲ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−３）、（ａ−５）もしくは（ａ−６）の基を形成することができ；ここで：
ｐが０もしくは１であり；
ｑが１であり；
ｍが１であり；
各Ｒ３が独立して水素およびヒドロキシの群から選択され；そして
Ｒ４がアルキルである
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｉおよびｊが、相互に独立して、０もしくは１に等しい整数であり；
ＡおよびＢが、各々相互に独立して、場合によりフルオロで置換されていてもよいベンゾであり；
各Ｒ９が、相互に独立して、水素およびハロの群から選択され；
ＸがＣＨ２およびＯを表し；
Ｃが式（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）もしくは（Ｃ−４）の基であり；ここで、
Ｙ１がＳ；Ｓ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮＲ１０であり；ここで、Ｒ１０が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択され；
Ｙ２がＯであり；
隣接するＲ１０およびＲ１１が一緒になって２価の基（ｅ−１）、（ｅ−２）もしくは（ｅ−３）を形成することができ；各基が場合によりオキソ、チオキソ、アルキルおよびアルキルチオから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２が水素であり；
Ｒ１３が水素であり；
Ｒ１４が水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式（ｄ−１）の基であり；
Ｒ１１が式（ｄ−１）の基であり；ここで：
ｎが０もしくは１であり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素；アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか；またはＲ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−３）、（ａ−５）もしくは（ａ−６）の基を形成することができ；ここで：
ｐが０もしくは１であり；
ｑが１であり；
ｍが１であり；
各Ｒ３が独立して水素およびヒドロキシの群から選択され；そして
Ｒ４がアルキルである
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
炭素原子３ａおよび１２ｂ上の水素原子がトランス立体配置を有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および（２α，３ａα，１２ｂβ）立体化学配置を有するもの。
【請求項９】
化合物が表１〜４に示される化合物から選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
５−ＨＴ２およびＤ２受容体を介して、ならびにノルエピネフリン再摂取阻害を介して媒介される、予防的もしくは治療的のいずれかまたは両方の、症状の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
不安、鬱病および軽度の鬱病、双極性障害、睡眠および性的障害、精神病、境界性精神病、統合失調症、片頭痛、人格障害もしくは強迫神経症、対人恐怖症もしくはパニック発作、器質性精神障害、子供における精神障害、攻撃性、高齢者における記憶障害および体位障害（ａｔｔｉｔｕｄｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、依存症、肥満症、過食症ならびに同様の障害のような中枢神経系障害の処置および／もしくは予防用の薬剤の製造のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
不安、鬱病、精神病、統合失調症、片頭痛および乱用の薬剤の中毒性の処置および／もしくは予防用の薬剤の製造のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項１３に記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するそしてドーパミン受容体、特にドーパミンＤ２受容体に対する結合親和性を有しそしてノルエピネフリン再摂取阻害特性を有する新規の置換された四環式テトラヒドロフラン、ピロリジンおよびテトラヒドロチオフェン誘導体、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物、特に、一連の精神および神経障害、特にある種の精神、心臓血管および胃運動（ｇａｓｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）障害の予防および／もしくは処置のための、薬剤としてのその使用、ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９９７年１０月２３日に公開された特許文献１（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）は、ＣＮＳ障害、心臓血管障害もしくは胃腸障害の処置もしくは予防における治療薬として用いることができる置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体を開示する。特に、これらの化合物はセロトニン５−ＨＴ２受容体に、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に親和性を示す。
【０００３】
１９９９年４月２２日に公開された特許文献２（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）は、ジベンゾアゼピン、ジベンゾオキセピン、ジベンゾチエピンもしくはジベンゾスベラン環上に特定のハロゲン置換パターンを有する置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体を開示する。これらの化合物は、ＣＮＳ障害、心臓血管障害もしくは胃腸障害の処置もしくは予防において有用であり、そして特許文献１に開示されるような化合物より速やかな作用の開始を示す。
【０００４】
２００３年６月１２日に公開された特許文献３（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）および２００３年６月１２日に公開された特許文献４（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）は両方とも、単一の鏡像異性的に純粋な前駆体からの立体化学的に純粋な形態のそれぞれシス−、トランス−縮合した３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の４つのジアステレオマーの各々の製造の方法を開示する。これらの化合物はセロトニン５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ７受容体ならびにＨ１受容体（ｐＩＣ５０＝７．１５〜７．８９）、Ｄ２および／もしくはＤ３受容体にそしてノルエピネフリン再摂取輸送体（ｐＩＣ５０＝６．０１〜７．３４）に親和性を示す。
【０００５】
２００３年５月１５日に公開された特許文献５（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｎ．Ｖ．）は、特許文献１および特許文献２に記載の化合物のマンデル酸塩を開示する。驚くべきことに、該塩は高められた温度および相対湿度で特許文献１および特許文献２に開示される化合物より安定であることが見出された。
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ９７／３８９９１明細書
【特許文献２】ＷＯ９９／１９３１７明細書
【特許文献３】ＷＯ０３／０４８１４６明細書
【特許文献４】ＷＯ０３／０４８１４７明細書
【特許文献５】ＷＯ０３／０４０１２２明細書
【発明の開示】
【０００７】
［発明の記述］
ＷＯ９７／３８９９１およびＷＯ９９／１９３１７の四環式テトラヒドロフラン誘導体の新規アナログを提供することは本発明の目的であり、それらは一般に５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ＣおよびドーパミンＤ２受容体よりノルエピネフリン再摂取輸送体に大きい選択性を示す点においてそのような誘導体と異なり、それらの抗精神病特性に関してより顕著な抗鬱効果を有する化合物をもたらす。Ｃ−２位の塩基性窒素原子が環系に埋め込まれる以下の式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２ＣおよびドーパミンＤ２受容体に対して強力なアンタゴニスト作用を示す。
【０００８】
この目的は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2008523032.tif 000003
［式中：
点線は任意の結合を表し；
ｉおよびｊは、相互に独立して、０、１、２、３もしくは４に等しい整数であり；
ＡおよびＢは、各々相互に独立して、ベンゾ、ナフトもしくはフロ；チエノ；ピロロ；オキサゾロ；チアゾロ；イミダゾロ；イソオキサゾロ；イソチアゾロ；オキサジアゾロ；トリアゾロ；ピリジノ；ピリダジノ；ピリミジノ；ピラジノ；インドロ；インドリジノ；イソインドロ；ベンゾフロ；イソベンゾフロ；ベンゾチエノ；インダゾロ；ベンズイミダゾロ；ベンズチアゾロ；キノリジノ；キノリノ；イソキノリノ；フタラジノ；キナゾリノ；キノキサリノ；クロメノおよびナフチリジノの群から選択される基であり；
各Ｒ９は、相互に独立して、水素；ハロ；シアノ；ヒドロキシ；カルボキシル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノ；アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノスルホニル；アルキル；アルキルオキシ；アルキルカルボニルおよびアルキルオキシカルボニルの群から選択され；
ＸはＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮＲ８を表し；ここで：
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、ヒドロキシ、アルキルおよびアルキルオキシの群から選択されるか；あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒になってメチレン（＝ＣＨ２）；モノ−もしくはジ（シアノ）メチレン；式−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−の２価の基の群から選択される基を；またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成することができ；
Ｒ８は水素；アルキル；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールアルキル；アリールアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され；
Ｃは式（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）もしくは（Ｃ−４）の基であり；
【００１０】
【化２】
2008523032.tif 000004
ここで：
Ｙ１はＳ；Ｓ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮＲ１０であり；ここで、Ｒ１０は水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびアリールアルキルスルホニルの群から選択され；
Ｙ２はＹ１もしくはＯであり；
Ｒ１０およびＲ１１は一緒になって２価の基（ｅ−１）、（ｅ−２）もしくは（ｅ−３）を形成することができ；
−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−              （ｅ−１）
−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｅ−２）
−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−        （ｅ−３）
各２価の基（ｅ−１）、（ｅ−２）および（ｅ−３）は場合によりオキソ、チオキソ、アルキルおよびアルキルチオから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ１３は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式（ｄ−１）の基であり；
Ｒ１１は式（ｄ−１）の基であり；
【００１１】
【化３】
2008523032.tif 000005
ここで：
ｎは０、１、２、３、４、５もしくは６であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；アルキル；アルキルカルボニル；アルキルオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アリールアルキル；アリールカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アリールアルキルカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキルカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル；モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ；モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノおよびモノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノであるか；または
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）もしくは（ａ−６）の基を形成することができ；
【００１２】
【化４】
2008523032.tif 000006
ここで：
ｐは０、１、２、３もしくは４であり；
ｑは１もしくは２であり；
ｍは０、１、２もしくは３であり；
各Ｒ３は独立して水素；ハロ；ヒドロキシ；シアノ；アルキル；アルキルオキシアルキル；アリールオキシアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル；アリールアミノカルボニルオキシアルキル；アリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキル；アリール；アルキルオキシ；アリールオキシ；アルキルカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ；アリールアルキルカルボニルオキシ；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールオキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；アリールアルキルカルボニルアミノ；アリールカルボニルアミノ；アルキルオキシカルボニルアミノ；アミノカルボニルアミノ；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニルアミノ；アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニルアミノの群から選択されるか；または２個のＲ３基は一緒になって２価の基
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−                              （ｂ−１）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−                              （ｂ−２）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−                          （ｂ−３）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−                  （ｂ−４）
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−                  （ｂ−５）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−              （ｂ−６）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−      （ｂ−７）
−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−      （ｂ−８）
−Ｏ−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−ＣＲ５Ｒ５−Ｏ−              （ｂ−９）
を形成することができ、
ここで、Ｒ５は水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアルキルの群から選択され；
Ｒ４は水素；アルキル；アリールアルキル；アルキルオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アリールカルボニルアルキル；アルキルスルホニルオキシアルキル；アリールオキシアリール；アルキルオキシカルボニルアリール；アルキルカルボニル；アリールアルキルカルボニル；アルキルオキシカル
ボニルアルキルカルボニル；アリールカルボニル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アリールアルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；アルキルオキシアルキルアミノカルボニル；モノ−、ジ−もしくはトリ（アルキル）アミジノ；モノ−、ジ−もしくはトリ（アリール）アミジノ；モノ−、ジ−もしくはトリ（アリールアルキル）アミジノ；アルキルスルホニル；アリールアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルの群から選択され；
アリールはフェニルもしくはナフチルであり；各基は場合によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアルキルの群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく；
アルキルは場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシルもしくはアミノ基で置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、３〜８個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基または１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状部分および３〜８個の炭素原子を有する環式部分を含有する飽和炭化水素基を表し；そして
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す］
の本発明の新規化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体により達成される。
【００１３】
さらに特に、本発明は、ＡおよびＢが各々場合によりフルオロで置換されていてもよいベンゾである式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。好ましくは、Ａは非置換であり、そしてＢは１１位でフルオロで置換される。
【００１４】
さらに特に、本発明は、Ｃが式（ｃ−１）もしくは（ｃ−２）の基であり；ここで
Ｙ１がＳ；Ｓ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮＲ１０であり；ここで、Ｒ１０が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択され；
隣接するＲ１０およびＲ１１が一緒になって２価の基（ｅ−１）、（ｅ−２）もしくは（ｅ−３）を形成することができ；各基が場合によりオキソ、チオキソ、アルキルおよびアルキルチオから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１２が水素である
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１５】
さらに特に、本発明は、Ｃが式（ｃ−３）もしくは（ｃ−４）の基であり；ここで
Ｙ２がＯであり；
Ｒ１２が水素であり；
Ｒ１３が水素であり；そして
Ｒ１４が水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式（ｄ−１）の基である
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１６】
さらに特に、本発明は、（ｄ−１）が定義されるとおりであり、ここで：
ｎが０もしくは１であり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素；アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか；またはＲ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−３）、（ａ−５）もしくは（ａ−６）の基を形成することができ；ここで：
ｐが０もしくは１であり；
ｑが１であり；
ｍが１であり；
各Ｒ３が独立して水素およびヒドロキシの群から選択され；そして
Ｒ４がアルキルである
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１７】
さらに特に、本発明は、
ｉおよびｊが、相互に独立して、０もしくは１に等しい整数であり；
ＡおよびＢが、各々相互に独立して、場合によりフルオロで置換されていてもよいベンゾであり；
各Ｒ９が、相互に独立して、水素およびハロの群から選択され；
ＸがＣＨ２およびＯを表し；
Ｃが式（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）もしくは（Ｃ−４）の基であり；ここで、
Ｙ１がＳ；Ｓ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮＲ１０であり；ここで、Ｒ１０が水素、シアノ、アルキル、アルキルオキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアルキルオキシアルキルカルボニルの群から選択され；
Ｙ２がＯであり；
隣接するＲ１０およびＲ１１が一緒になって２価の基（ｅ−１）、（ｅ−２）もしくは（ｅ−３）を形成することができ；各基が場合によりオキソ、チオキソ、アルキルおよびアルキルチオから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１２が水素であり；
Ｒ１３が水素であり；
Ｒ１４が水素、ヒドロキシ、オキソもしくは式（ｄ−１）の基であり；
Ｒ１１が式（ｄ−１）の基であり；ここで：
ｎが０もしくは１であり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素；アルキルもしくはアルキルオキシカルボニルアルキルであるか；またはＲ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−３）、（ａ−５）もしくは（ａ−６）の基を形成することができ；ここで：
ｐが０もしくは１であり；
ｑが１であり；
ｍが１であり；
各Ｒ３が独立して水素およびヒドロキシの群から選択され；そして
Ｒ４がアルキルである
一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００１８】
好ましくは、アルキルは、場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシルもしくはアミノ基で置換されていてもよい、メチル、エチルもしくはプロピルである。好ましくは、アルキルは場合によりヒドロキシで置換されていてもよい。
【００１９】
好ましくは、アリールは、場合によりハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアルキルの群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、フェニルである。好ましくは、アリールは非置換である。
【００２０】
好ましくは、ハロはフルオロである。
【００２１】
好ましい化合物はまた、炭素原子３ａおよび１２ｂ上の水素原子がトランス立体配置を
有する本発明の特定の化合物ならびに（２α，３ａα，１２ｂβ）立体化学配置を有するものでもある。
【００２２】
最も好ましい化合物はまた、化合物が表１〜４に示される化合物番号により特定される化合物の群から選択される本発明の化合物でもある。
【００２３】
［発明の詳細な記述］
本願の枠組みにおいて、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチルおよびヘキシルと定義され；アルキルはさらに、３〜６個の炭素原子を有する１価の環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを定義する。アルキルの定義はまた、場合により１個もしくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよいアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルならびにポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルも含んでなる。
【００２４】
本願の枠組みにおいて、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００２５】
本願の枠組みにおいて、「本発明の化合物」では一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを意味する。
【００２６】
本願の枠組みにおいて、元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して記載される場合、天然存在度でのもしくは同位体が濃縮された形態のいずれかの、天然に存在するかもしくは合成的に製造されるいずれかの、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含んでなる。特に、水素が記載される場合、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびその混合物をさすと理解され；炭素が記載される場合、それは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃおよびその混合物をさすと理解され；窒素が記載される場合、それは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎおよびその混合物をさすと理解され；酸素が記載される場合、それは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏおよびその混合物をさすと理解され；そしてフルオル（ｆｌｕｏｒ）が記載される場合、それは１８Ｆ、１９Ｆおよびその混合物をさすと理解される。
【００２７】
従って、本発明の化合物はまた、１個もしくはそれ以上の非放射性原子がその放射性同位体の１つで置換されている、放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を包含する、１つもしくはそれ以上の元素の１つもしくはそれ以上の同位体およびその混合物を有する化合物も含んでなる。「放射性標識化合物」という用語は、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）の任意の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩もしくは立体化学的異性体を意味する。例えば、化合物は陽電子もしくはガンマ線を放射する放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド結合技術（膜受容体アッセイ）では、３Ｈ原子もしくは１２５Ｉ原子が、置換される最適な原子である。画像化では、最も一般的に使用される陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらは全て加速器生成され、そしてそれぞれ２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いので、それらの製造の場で加速器を有する施設でそれらを使用することが唯一実行可能であり、従ってそれらの使用を限定する。これらのうち最も広く使用されるのは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離および分子における導入は当業者に既知である。
【００２８】
特に、放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。好ましくは、放射性原子は水素、炭素およびハロゲンの群から選択される。
【００２９】
特に、放射性同位体は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。好ましくは、放射性同位体は３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００３０】
製薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得ることができる。
【００３１】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００３２】
逆に、該塩形態は、適切な塩基もしくは酸での処理により遊離形態に転化することができる。
【００３３】
付加塩という用語はまた、本願の枠組みにおいて用いる場合、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコラートである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特に１個もしくはそれ以上の第三級窒素（例えば、ピペラジニルもしくはピペリジニル基の）がＮ−酸化されるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。そのようなＮ−オキシドは任意の独創的技術なしに当業者により容易に得られることができ、そしてこれらの化合物は摂取の際に人体において酸化により形成される代謝産物であるので、それらは式（Ｉ）の化合物の明らかな代替物である。一般に知られているように、通常、酸化は薬剤代謝に関与する第一段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，７０−７５頁）。同様に一般に知られているように、化合物の代謝産物形態はまた、ほぼ同じ効果を有して、化合物自体の代わりにヒトに投与することもできる。
【００３５】
本発明の化合物は、少なくとも１個の酸化可能な窒素（第三級アミン部分）を保有する。従って、Ｎ−オキシドがヒト代謝において形成する可能性は高い。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発物質を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含
んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ならびにそのような溶媒の混合物である。
【００３７】
「立体化学的異性体」という用語は、上記に用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有することのできる全ての可能な異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学名称は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲもしくはＳ立体配置を有することができ；２価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシスもしくはトランス立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３８】
ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個のステレオジェン中心が分子に存在する場合に、最も低い番号が付けられたキラル中心、基準中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｅｎｔｅｒ）にＲもしくはＳ記述子を割り当てる（カーン−インゴールド−プレローグ順位付け規則に基づく）。Ｒ＊およびＳ＊は各々、未定絶対立体配置を有する光学的に純粋なステレオジェン中心を示す。「α」および「β」を用いる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位にある。基準原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置（式（Ｉ）の化合物における水素原子）は、それが環系により決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側にある場合には「β」と表示される。
【００３９】
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒｕｃｔｓ命名法により特定されるような、ＡおよびＢがベンゾである場合に式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物に存在する四環式環系の番号付けを以下に示す。
【００４０】
【化５】
2008523032.tif 000007
式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物は、それぞれ炭素原子２および３で少なくとも２個の不斉中心を有する。存在し得る（例えば、（Ｉ−ａ）における原子８もしくは（Ｉ−ｂ）における９で）、該不斉中心および任意の他の不斉中心は記述子ＲおよびＳで示される。例えばモノシアノメチレン部分が８位で式（Ｉ−ａ）の化合物に存在する場合、該部分はＥもしくはＺ立体配置を有し得る。
【００４１】
本発明はまた、本発明の化合物をもたらすようにインビボで分解される、本発明の薬理
学的に有効な化合物の誘導体化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし、常にとは限らない）、それらが分解される化合物より標的受容体で低い効能のものである。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難にもしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか溶解できない可能性があり、それは粘膜上皮を越えて不十分に輸送される可能性があり、もしくはそれは望ましくない短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見出されることができる。
【００４２】
本発明の薬理学的に有効な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化されるかもしくはアミド化される酸性基を有する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体およびそのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化される酸性基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここで、ＲｘはＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルもしくは以下の基の１つである：
【００４３】
【化６】
2008523032.tif 000008
アミド化される基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が包含され、ここで、ＲｙはＨ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、フェニルもしくはベンジルである。アミノ基を有する本発明の化合物は、ケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化してマンニッヒ塩基を生成せしめることができる。この塩基は、水溶液において一次速度式で加水分解する。
【００４４】
下記の方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００４５】
薬理学
本発明の化合物は、５−ＨＴ２受容体に対する、特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体（Ｍ．Ｄ．Ｆｅｒｒａｒｉにより編集され、そしてＢｏｅｒｈａａｖｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｅｉｄｅｎにより１９９４年に出版された「Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ）ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」にＤ．Ｈｏｙｅｒにより記述されるとおりの命名法）に対する親和性およびＤ２受容体に対する親和性ならびにノルエピネフリン再摂取阻害活性を示す。本発明の化合物のセロトニンアンタゴニスト特性は、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１３，２３７−２４４（１９８８）に記述されている「ラットで
の５−ヒドロキシトリプトファン試験」におけるそれらの阻害効果により示すことができる。
【００４６】
５−ＨＴ２受容体を阻害する、そして特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体、ならびにＤ２受容体を阻害するそれらの能力を考慮して、そしてまたノルエピネフリン再摂取阻害活性をもたらすことによっても、本発明の化合物は、特にこれらの受容体のいずれかを介して媒介される症状の予防的および治療的処置において、薬剤として有用である。
【００４７】
従って、本発明は薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグに関する。
【００４８】
本発明はまた、５−ＨＴ２およびＤ２受容体を介して、ならびにノルエピネフリン再摂取阻害を介して媒介される、予防的もしくは治療的のいずれかまたは両方の、症状の処置用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグの使用にも関する。
【００４９】
これらの薬理学的および物理化学的特性を考慮して、式（Ｉ）の化合物は不安、鬱病および軽度の鬱病、双極性障害、睡眠および性的障害、精神病、境界性精神病、統合失調症、片頭痛、人格障害もしくは強迫神経症、対人恐怖症もしくはパニック発作、器質性精神障害、ＡＤＨＤのような子供における精神障害、攻撃性、高齢者における記憶障害および体位障害、依存症、肥満症、過食症および同様の障害のような中枢神経系障害の処置もしくは予防における治療薬として有用である。特に、本発明の化合物は抗不安薬、抗鬱薬、抗精神病薬、抗統合失調症薬、抗片頭痛薬として、そして乱用の薬剤の中毒性を封じる能力を有する薬剤として用いることができる。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物はまた、運動障害の処置において治療薬として用いることもできる。そのような障害の古典的治療薬と組み合わせて本発明の化合物を用いることは、好都合であり得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物はまた、外傷、発作、神経変性疾患などにより引き起こされる神経系への損傷；高血圧、血栓症、発作などのような心臓血管障害；および胃腸系の運動性の機能障害などのような胃腸障害の処置もしくは予防において役立つこともできる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の上記の用途を考慮して、本発明はまた、そのような疾患を患っている温血動物を処置する方法も提供することになり、該方法は上記の障害を処置することにおいて、特に不安、精神病、鬱病、片頭痛および乱用の薬剤の中毒性を処置することにおいて有効な式（Ｉ）の化合物の治療量の全身投与を含んでなる。
【００５３】
従って、本発明はまた、薬剤としての使用のための上記に定義するとおりの式（Ｉ）の化合物にも関し、特に、式（Ｉ）の化合物は不安、精神病、鬱病、片頭痛および乱用の薬剤の中毒性を処置するための薬剤の製造に用いることができる。
【００５４】
そのような疾患の処置における当業者は、以下に提示する試験結果から有効治療１日量を決定することができる。有効治療１日量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５５】
本発明はまた、製薬学的に許容しうる担体ならびに有効成分として本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的
異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグの治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００５６】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグ、またはその任意の亜群もしくは組み合わせは、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的、非経口注射によるかもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物であり、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立つことができる。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
【００５７】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物の上記の製薬学的組成物を調合することが特に好都合である。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。
【００５８】
本発明の化合物は強力な経口投与可能な化合物であるので、経口投与のための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に好都合である。
【００５９】
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いることは好都合であることができる。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物における本発明の化合物の溶解性および／もしくは安定性を向上することができる。
【００６０】
製造
本発明の化合物の適当な製造スキームを以下に記述する：
以下の略語を本文の全体にわたって使用する：
【００６１】
【表１】
2008523032.tif 000009
【００６２】
【表２】
2008523032.tif 000010
以下の反応スキームＡ〜Ｄは、以下の式ＩａおよびＩｂにより表される、Ｃが式（ｃ−１）の基であり、ここで、Ｙ１がＮＨであり、そしてＲ１１が式（ｄ−１）の基である式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【００６３】
【化７】
2008523032.tif 000011
Ｉａ：２Ｒ，３ａＲ，ｘＳ、ここで、ＡおよびＢがベンゾである場合にｘは１２ｂであるＩｂ：２Ｓ，３ａＲ，ｘＳ、ここで、ＡおよびＢがベンゾである場合にｘは１２ｂである
【００６４】
方法Ａ：ピロリジン誘導体の製造
【化８】
2008523032.tif 000012
段階ａ）：例えば室温で、トルエンもしくはＴＨＦのような反応不活性溶媒における、ケタールで保護された（Ｓ）−グリセルアルデヒド（例えばＭｅで保護される）、ハロゲン化マグネシウム、特に臭化マグネシウムのようなルイス酸および塩基触媒として例えばｔ−ＢｕＯＫでの中間体化合物１の処理；
段階ｂ）：例えば室温で約４時間、第三級アミン、特にＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で、ｉ−ＰｒＯＨのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での中間体化合物２の水素化；
段階ｃ）シス立体配置の中間体化合物４を生成せしめるための例えば０℃で１５分間、７の最大ｐＨの（好ましくはわずかに酸性のｐＨの）リン酸バッファーにおけるそしてｉ−ＰｒＯＨもしくはＥｔＯＨのような反応不活性溶媒における、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属での中間体化合物３の還元；
段階ｄ）：例えば約−１５℃〜室温で約２４時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、ＤＩＡＤ／Ｐ（Ｐｈ）３もしくはＤＢＵのような塩基の存在下でＤＰＰＡでの中間体化合物４の求核置換反応；
段階ｅ）：例えば室温で約１６時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、塩酸のような酸での中間体化合物５の脱保護；
段階ｆ）：例えば室温で約２４時間、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下で、ハロゲン化Ｔｒ、特にＴｒＣｌもしくはＴｒＢｒおよびＤＭＡＰのような触媒での中間体化合物６のトリチル化；  
段階ｇ）：例えば約−４０℃〜室温で約４時間、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒に
おける、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下で、ＭｓＣｌもしくはＭｓ無水物での中間体化合物７ａの処理；
段階ｈ）：例えば約４５℃で約２〜３時間、メタノールのような反応不活性溶媒における、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（マクロ網状（ｍａｃｒｏｒｅｔｉｃｕｌａｒ）スルホン化ポリスチレン）のような非水性媒質における強酸での中間体化合物７ｂの脱トリチル化；段階ｉ）：例えば室温で約２時間、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨのような反応不活性溶媒における、Ｋ２ＣＯ３のような塩基での中間体化合物８の処理；
段階ｊ）：例えば室温で約３時間、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下で、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒におけるパラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での中間体化合物９の水素化。得られる中間体化合物１０は、スキームＡ３に記載のとおり出発物質として用いることができる。
【００６５】
【化９】
2008523032.tif 000013
段階ａ）：例えば室温で約１６時間、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、Ｅｔ３Ｎのような塩基およびＢｕ２ＳｎＯのような触媒の存在下でＴｓＣｌでの中間体化合物６のトシル化；
段階ｂ）：例えば室温で約１０分間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、Ｋ２ＣＯ３のような塩基での中間体化合物１１の処理；
段階ｃ）例えば室温で約１６時間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での中間体化合物１２の水素化；得られる化合物１３は、スキームＡ３に記載のとおり出発物質として用いることができる。
段階ｄ）：例えば約９０℃で、ＤＭＦのような反応不活性溶媒における、アジ化ナトリウ
ムのようなアジ化アルカリ金属での中間体化合物１１もしくは１２の求核置換；
段階ｅ）：例えば約−４０℃〜室温で約４時間、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒におけるＥｔ３Ｎのような第三級アミン塩基と、ＭｓＣｌおよび場合によりＤＭＡＰでの中間体化合物１４のメシル化；
段階ｆ）：例えば室温で約３時間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、Ｅｔ３Ｎのような塩基とパラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での中間体化合物１５の水素化は、式（Ｉ−ｂ１）の最終化合物、すなわち、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である式（Ｉ−ｂ）の化合物をもたらす；
段階ｇ）：約０℃〜室温で約２時間ＴＨＦにおけるＤＩＡＤ／Ｐ（Ｐｈ）３およびＣｂｚＯＨを用いる中間体化合物１４のミツノブ転化；
段階ｈ）：メタノールにおける例えばＫ２ＣＯ３を用いる中間体化合物１４ａの加水分解。
【００６６】
【化１０】
2008523032.tif 000014
段階ａ）：例えば室温で１５分間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の水溶液と、ＣｂｚＣｌでの中間体化合物１０もしくは１３の処理；
段階ｂ）：方法１：ＰＣＣでの中間体化合物１７の酸化；次に、ＮａＢＨ４のような還元剤を用いるＨＮＲ１Ｒ２での還元的アミノ化；もしくは方法２：ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、ＭｓＣｌおよびＤＭＡＰ、Ｅｔ３Ｎのような塩基での中間体化合物１７のメシル化；次に、場合によりＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、過剰のＨＮＲ１Ｒ２での求核置換；
段階ｃ）例えば室温で約３時間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、そしてＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での中間体化合物１８の水素化によるＣｂｚ保護基の除去。
【００６７】
中間体化合物１０は式（Ｉａ）の最終化合物をもたらし；中間体化合物１３は式（Ｉｂ）の最終化合物をもたらす。
【００６８】
以下の方法Ｂ〜Ｄは、式ＩａおよびＩｂの上記の最終化合物の製造の代替経路を表す：
【００６９】
方法Ｂ：（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−および（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−最終化合物の合成
【化１１】
2008523032.tif 000015
段階ａ）：例えば室温で約３時間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、そしてＥｔ３Ｎのような塩基の存在下で、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での中間体化合物１４もしくは１４ｂの水素化；
段階ｂ）：ＴＨＦ−Ｈ２Ｏのような反応不活性溶媒混合物における、Ｋ２ＣＯ３のような塩基と、ＣｂｚＣｌでの中間体化合物１９の処理；
段階ｃ）例えば室温で約１６時間、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、Ｅｔ３Ｎのような塩基と、ＭｓＣｌおよびＤＭＡＰでの中間体化合物２０のメシル化；
段階ｄ）：ＴＨＦのような反応不活性極性非プロトン性溶媒における、ｔ−ＢｕＯＫのような塩基での中間体化合物２１の処理；
段階ｅ）：例えば室温で約３時間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での中間体化合物２２の水素化；
段階ｆ）：ＡｃＯＨおよび水素／炭素上パラジウムもしくはＮａＣＮＢＨ３のような還元剤の存在下でアルコール性溶媒における、ホルムアルデヒドのようなアルデヒドもしくはケトンでの最終化合物Ｉａ１（２Ｒ（下方（ｄｏｗｎ））立体配置を有する）の処理は、トリ置換された最終化合物Ｉａ２をもたらす。
【００７０】
方法Ｃ：（２ＲＳ，３ａＲ＊，１２ｂＳ＊）−最終化合物の合成
【化１２】
2008523032.tif 000016
段階ａ）：例えば約６５℃で約２〜３時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、ＮａＨのような塩基および臭化アリルでの中間体１のアリル化；
段階ｂ）：例えば室温で、ｉ−ＰｒＯＨのような反応不活性溶媒における、ＮａＢＨ４（ｐＨ７のリン酸バッファー中）のような還元剤での中間体化合物２３の還元は、上方（ｕｐ）もしくは下方立体配置のいずれかの両方の置換基を有する２４ａおよび２４ｂの鏡像異性体混合物を含んでなる中間体化合物２４をもたらす；
段階ｃ）：例えば−１５℃〜室温で約２４時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、ＤＰＰＡ、ＤＩＡＤ／（Ｐｈ）３での中間体化合物２４の処理；
段階ｄ）：例えば約０℃〜室温の間で、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、還元剤、最も好ましくはＬｉＡｌＨ４での中間体化合物２５の還元；
段階ｅ）：例えば室温で、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、Ｋ２ＣＯ３のような水性塩基とＢｏｃ２Ｏでの中間体化合物２６の保護；
段階ｆ）：例えば室温で、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、ＩＰｙ２ＢＦ４での中間体化合物２７のヨード環化；
段階ｇ）：脱離基を除くための加圧容器（例えばスチールボンベ）中約１３５℃で約３〜６時間、水性ＴＨＦにおける過剰のＨＮＲ１Ｒ２での；あるいはまた例えば無水ＴＨＦおよび酸化カルシウムにおけるＨＮＭ２での中間体化合物２８のアミノ化；
段階ｈ）：還流下でもしくは室温で約１〜２時間、ＡｃＯＨ中のＨＢｒもしくはＭｅＯＨ中のＨＣｌのような酸での脱保護。
【００７１】
方法Ｄ：（２ＲＳ，３ａＲ，１２ｂＳ）−最終化合物の合成
【化１３】
2008523032.tif 000017
段階ａ）：例えば約−１５℃〜室温で約２４時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、ＤＩＡＤ／Ｐ（Ｐｈ）３での中間体化合物１０もしくは１３のミツノブ反応；
段階ｂ）：中間体化合物２９のアジリジン環のヨードトリメチルシランに媒介される開環、続いて沸騰アセトニトリルにおける適切なアミンＨＮＲ１Ｒ２でのｉｎ−ｓｉｔｕ反応。中間体化合物１０は式Ｉａの最終化合物をもたらし；中間体化合物１３は式Ｉｂの最終化合物をもたらす。
【００７２】
方法Ｅ：ピロロイミダゾール誘導体の製造
以下の反応スキームは、以下の式ＩＩにより表される、Ｃが式（ｃ−１）の基であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１０が縮合イミダゾール残基を形成する式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【化１４】
2008523032.tif 000018
【化１５】
2008523032.tif 000019
段階ａ）：最終化合物３０をもたらす、例えば室温で約３時間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、ホルムアルデヒドとパラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での最終化合
物Ｉ−ｂ１（２Ｓ（上方）立体配置を有する）の水素化；
段階ｂ）：最終化合物３１をもたらす、ＭｅＯＨのような溶媒における、ＮａＣＮＢＨ３／ＴＦＡでの最終化合物３０の処理；
段階ｃ）：最終化合物３２をもたらす、例えば約５０〜６０℃で約３０分間、ＤＭＦのような反応不活性溶媒におけるＣＳ２での最終化合物Ｉ−ａ１もしくはＩ−ｂ１（それぞれ２Ｒ（下方）もしくは２Ｓ（上方）立体配置を有する）の処理；
段階ｄ）：最終化合物ＩＩをもたらす、例えば還流下で、ＭｅＯＨもしくはＥｔ３Ｎのような反応不活性溶媒における、例えばハロゲン化アルキルでの最終化合物３２のアルキル化。
【００７３】
方法Ｆ：ピロロピペラジン誘導体の製造
以下の反応スキームは、Ｒｘが水素もしくはアルキルでありそしてピペラジン環がＳ立体配置（スキームＦ１）もしくはＲ立体配置（スキームＦ２）を有する以下の式ＩＩＩにより表される、Ｃが式（ｃ−１）の基であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１０が縮合ピペラジン残基を形成する式（Ｉ）の化合物の製造を説明する：
【化１６】
2008523032.tif 000020
【化１７】
2008523032.tif 000021
段階ａ）：例えば約６０℃で約４時間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒におけるアセト
ンでの最終化合物Ｉｂ１からのアミナル（ａｍｉｎａｌ）形成；
段階ｂ）：適切なアルデヒドもしくはケトン、例えばホルムアルデヒドでの最終化合物３３のトランスアミナル化（ｔｒａｎｓ−ａｍｉｎａｌｉｓａｔｉｏｎ）および還元的アミノ化、ならびにパラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での水素化；
段階ｃ）：ＴＨＦ−Ｈ２Ｏのような反応不活性溶媒混合物における、Ｋ２ＣＯ３のような塩基と、ＣｂｚＣｌでの最終化合物の保護；
段階ｄ）：例えば室温で約１２時間、水性ＴＨＦにおける、塩酸のような酸での中間体化合物３５の加水分解；
段階ｅ）：水性水酸化ナトリウムの存在下でＥｔＡｃにおける、酸ハロゲン化物、特にＢｒＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｂｒでの中間体化合物３６のアシル化；
段階ｆ）：ＤＭＦのような反応不活性溶媒におけるＫ２ＣＯ３のような塩基での中間体化合物３７の分子内環化；
段階ｇ）：例えば室温で約３時間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での中間体化合物３８の水素化およびアルデヒドもしくはケトン、例えばホルムアルデヒドでのｉｎ−ｓｉｔｕ処理によるＣｂｚ部分の除去；
【００７４】
【化１８】
2008523032.tif 000022
段階ａ）：例えば室温で約２時間、一般にＥｔ３Ｎのような塩基の存在下でそしてＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における例えば塩化トリチルおよびＤＭＡＰでの中間体化合物Ｉａ１のトリチル化；
段階ｂ）：炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下でそしてＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒においてＢｒＣＨ２ＣＯＢｒと中間体化合物３３ａとの反応；
段階ｃ）：約３時間ギ酸と、続いて例えば室温で３０分間、ＣＨＣｌ３のような反応不活性溶媒におけるＥＥＤＱと中間体化合物３４ａとの反応；
段階ｄ）：ＴＨＦのような反応不活性溶媒におけるｔ−ＢｕＯＫのような塩基での中間体
化合物３５ａの環化；
段階ｅ）：例えばメタノール中２Ｍの塩酸のような酸での処理による中間体化合物３６ａからのアルデヒド基の除去；
段階ｆ）：適切なアルデヒドもしくはケトンでの最終化合物ＩＩＩｂ１の還元的アミノ化およびパラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での水素化。
【００７５】
方法Ｇ：８，８−置換されたピロリジン誘導体の製造
以下の反応スキームＧは、以下の式ＩＶ−ＶＩにより表される、Ｃが式（ｃ−１）の基であり、そしてＸが水素基以外のＣＲ６Ｒ７基である式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【化１９】
2008523032.tif 000023
【化２０】
2008523032.tif 000024
段階ａ）：例えば室温で約６時間、ＴＨＦもしくはジオキサンのような溶媒における、Ｂ
ｏｃ２Ｏでのそして水性ＫＯＨもしくはＮａＯＨのような塩基での中間体化合物１０もしくは１３の処理；
段階ｂ）：例えば約−１５℃〜室温で、ＴＨＦのような溶媒における、ＤＩＡＤ／Ｐ（Ｐｈ）３での中間体化合物３９の処理；
段階ｃ）：例えば室温で約１６時間、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏのような溶媒系における、ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４のような相間移動触媒の存在下で、ＫＭｎＯ４での中間体化合物４０の酸化；
段階ｄ）：例えば室温で、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での中間体化合物４１の水素化；続いて、Ｒ１およびＲ２が各々アルキルである中間体化合物を生成せしめるためのＡｃＯＨの存在下で、ホルムアルデヒドのようなアルデヒドもしくはケトンでの処理；
段階ｅ）：Ｂｏｃ保護基を除いて最終化合物４２ａを生成せしめるための例えば室温で３時間、ジオキサン中５０％の硫酸での中間体化合物４２の処理；
段階ｆ）：最終化合物４３を生成せしめるための例えば室温で、ＴＨＦのような溶媒における、臭化メチルマグネシウムとのグリニャール反応に最終化合物４２ａを供すること；段階ｇ）：最終化合物４４を生成せしめるための例えば室温で１６時間、塩化スルホニルおよびピリジンでの最終化合物４３の処理；
段階ｈ）：最終化合物４５を生成せしめるための例えば室温で、ＭｅＯＨのような溶媒における、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での最終化合物４４の水素化。
【００７６】
方法Ｈ：３−置換されたピロリジン誘導体の製造
以下の反応スキームＨは、以下の式ＶＩＩにより表される、Ｃが式（ｃ−３）の基であり、Ｙ１がＮＨでありそしてＲ１１が式（ｄ−１）の基である式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【化２１】
2008523032.tif 000025
【化２２】
2008523032.tif 000026
段階ａ）：例えば約０℃〜室温で約４時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、リン酸バッファー（ｐＨ７の）中のＮａＩＯ４での中間体化合物６の酸化的開裂；
段階ｂ）：例えば室温で約３時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、ＣＨ２（ＮＭｅ２）２および場合によりＡｃＯＨでの中間体化合物４６の処理；
段階ｃ）：（ｉ）例えば約４０℃で約１時間、微量の水を含有するＴＨＦのような反応不活性溶媒におけるポリマー結合したＰ（Ｐｈ）３での中間体化合物４７の分子内環化；続いて、（ｉｉ）例えば室温で約３時間、アルコール、特にＭｅＯＨのような反応不活性溶媒におけるＮａＣＮＢＨ３およびＡｃＯＨでの得られる中間体化合物の還元；
段階ｄ）：（ｉ）ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒におけるＣｌＣＯ２Ｍｅおよび水性炭酸水素ナトリウムでの中間体化合物４８の処理；（ｉｉ）続いて、例えば室温で約２４ｈ、ＴＨＦのような反応不活性溶媒におけるＮａＢＨ４、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏでの得られる中間体化合物の処理；そして（ｉｉｉ）続いて、例えば室温で約３時間、Ｈ２Ｏ２および水性ＫＯＨでの得られる中間体化合物の処理；
段階ｅ）：例えば約−１５℃〜室温で、ＴＨＦのような反応不活性溶媒におけるＤＩＡＤ／Ｐ（Ｐｈ）３およびＤＰＰＡでの中間体化合物４９の処理；
段階ｆ）：（ｉ）中間体化合物５０をシュタウディンガー反応に供することもしくは例えば室温で、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒においてパラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）で水素化すること；そして次に（ｉｉ）続いて、アルデヒドもしくはケトン、例えばホルムアルデヒドでの還元的アミノ化。
【００７７】
方法Ｉ：テトラヒドロフラン−３−置換された誘導体の製造
以下の反応スキームＩは、以下の式ＶＩＩＩにより表される、Ｃが式（ｃ−３）の基であり、Ｙ２がＯでありそしてＲ１１が式（ｄ−１）の基である式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【化２３】
2008523032.tif 000027
【化２４】
2008523032.tif 000028
段階ａ）：例えば約−１５℃〜室温で、適当な時間、例えば約１５時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒におけるＤＩＡＤ／Ｐ（Ｐｈ）３およ４−ニトロ安息香酸（ＰＮＢｚＯＨ）での中間体化合物４のアルコール官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の保護；
段階ｂ）：例えば室温で約５時間、ＴＨＦ中の塩酸（例えば、１Ｎ塩酸を用いる１：１混合物として）での中間体化合物５１の処理；
段階ｃ）：例えば約０℃〜室温で約４時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、リン酸バッファーを用いてｐＨ７でＮａＩＯ４での中間体化合物５２の処理；
段階ｄ）：例えば室温で３時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒におけるＣＨ２（ＮＭｅ２）２およびＡｃＯＨでの中間体化合物５３の処理；
段階ｅ）：例えば室温で約４時間、メタノール、ＥｔＯＨもしくはｉ−ＰｒＯＨのような反応不活性溶媒における、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤での中間体化合物５４の還元；
段階ｆ）：例えば室温で約４時間、メタノールのような反応不活性溶媒におけるナトリウムメトキシドでの中間体５５ａの処理；
段階ｇ）：例えば室温で約３時間、トルエンのような反応不活性溶媒におけるＤＩＡＤ／トリブチルホスフィンでの中間体化合物５５ｂの処理；
段階ｈ）：（ｉ）例えば室温で約２４時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、水素化ホウ素ナトリウムおよびＢＦ３−Ｅｔ２Ｏでの中間体化合物５６のヒドロホウ素化；および（ｉｉ）例えば室温で約４時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、Ｈ２Ｏ２、水性水酸化ナトリウムでの処理；
段階ｉ）：例えば約−１５℃〜室温で約１５時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、ＤＩＡＤ／Ｐ（Ｐｈ）３、ＤＰＰＡでの中間体化合物５７の処理；
段階ｊ）：（ｉ）中間体化合物５８をシュタウディンガー反応に供すること、もしくは例えば室温で約１．５時間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での水素化；および（ｉｉ）アルデヒドもしくはケトン、例えばＡｃＯＨおよびメタノールにおける水性ホルムアルデヒドでの還元的アミノ化。
【００７８】
方法Ｊ：３−置換されたテトラヒドロピラン誘導体の製造
以下の反応スキームＪは、以下の式ＩＸにより表される、Ｃが式（ｃ−２）の基であり、Ｙ２がＯでありそしてＲ１１が式（ｄ−１）の基である式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。該化合物は、酸素に関してシス（スキームＪ１）もしくはトランス（スキームＪ２）のいずれかであることができる。
【化２５】
2008523032.tif 000029
【化２６】
2008523032.tif 000030
段階ａ）：トルエンもしくはＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒において例えば室温で約１６時間、ＴｓＣｌ、Ｅｔ３ＮおよびＢｕ２ＳｎＯでの中間体化合物５２ａ（中間体化合物５２と同様にして製造する）のモノトシル化；
段階ｂ）：例えば室温で約３時間、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、ＤＨＰおよびＣＳＡでの中間体化合物５９の処理；
段階ｃ）：例えば室温で約３時間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、Ｋ２ＣＯ３のような塩基での中間体化合物６０の脱アセチル化、続いて、例えば約０℃〜室温で約４時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、ＮａＨでの分子内環化；
段階ｄ）：例えば室温で約２日間、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏのような反応不活性溶媒における、Ｄｏｗｅｘでの中間体化合物６１の脱保護；
段階ｅ）：例えば室温で約４時間、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、ＭｓＣｌ、ＤＭＡＰおよびＥｔ３Ｎでの中間体化合物６２のメシル化；
段階ｆ）：例えば約９０℃で約２時間、ＤＭＦのような反応不活性溶媒における、ＮａＮ３での中間体化合物６３の処理；
段階ｇ）：例えば室温で約３時間、ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での中間体化合物６４の水素化；
段階ｈ）：ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での中間体化合物６５の水素化、およびアルデヒドもしくはケトンでの還元的アミノ化；
段階ｉ）例えば室温で約２４時間、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、ＰＣＣ触媒での中間体化合物６２の酸化；
段階ｊ）：適切なＲ１Ｒ２ＮＨ化合物での中間体化合物６６の還元的アミノ化および例えば室温で約２４時間、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、Ｅｔ３Ｎのような塩基の存在下でパラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での水素化。
【００７９】
スキームＪ２（トランス）
反応スキームＪ１はまた中間体化合物５２のトランスエピマーに適用することもでき、トランス化合物（ＩＸ）および（Ｘ）をもたらす。
【化２７】
2008523032.tif 000031
【００８０】
方法Ｋ：４−置換されたテトラヒドロピラン誘導体の製造
以下の反応スキームＫは、以下の式Ｘにより表される、Ｃが式（ｃ−２）の基であり、Ｙ２がＯでありそしてＲ１１が式（ｄ−１）の基である式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【化２８】
2008523032.tif 000032
【化２９】
2008523032.tif 000033
段階ａ）：例えば約５０℃で約１６時間、３−ペンタノンおよびＣＳＡでの中間体化合物６７の処理；
段階ｂ）：例えば約０℃〜室温で約７５分間、分子ふるい（４Ａ）を用いる、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒におけるＰＣＣでの中間体化合物６８の処理；
段階ｃ）：例えば室温で約２３時間、ＰｈＭｅ／ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、触媒としてｔ−ＢｕＯＫを用いる、ＭｇＢｒ２での、中間体化合物６９と中間体化合物１との反応；この反応は酸素の不在下で、好ましくはアルゴン雰囲気下で実施されなければならない；
段階ｄ）：例えば室温で約１５時間、Ｅｔ３Ｎ、ｉ−ＰｒＯＨもしくはトルエン、またはそれらの混合物のような反応不活性溶媒におけるパラジウム−炭素触媒（１０％）上で水素での中間体化合物７１の水素化；
段階ｅ）：例えば約０℃〜室温で約１時間、ｉ−ＰｒＯＨのような反応不活性溶媒における、ｐＨ７のリン酸バッファーにおける、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤での中間体化合物７２の還元；
段階ｆ）：例えば約−１５℃〜室温で約１５時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、ＤＩＡＤ／Ｐ（Ｐｈ）３、４−ニトロ安息香酸（ＰＮＢｚＯＨ）での中間体化合物７３ａの処理；
段階ｇ）：例えば室温で約５時間、ＴＨＦ中の塩酸（１Ｎ）（１：１）での中間体化合物７３ｂの処理；
段階ｈ）：例えば室温で約１２時間、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、ＴｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ジブチル（オキソ）−スタンナン（Ｂｕ２ＳｎＯ）での中間体化合物７３ｃのトシル化；
段階ｉ）例えば室温で約３時間、メタノールのような反応不活性溶媒におけるナトリウムメトキシドでの中間体化合物７３ｄの環化；
段階ｊ）：例えば室温で約１６時間、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、ＴｓＣｌ、Ｅｔ３ＮおよびＤＭＡＰでの中間体化合物７４のトシル化；
段階ｋ）：スチールボンベ中約１３５℃で約１５時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物での中間体化合物７５の処理。
【００８１】
方法Ｌ：テトラヒドロチオフェン−２−置換された誘導体の製造
以下の反応スキームＬ１〜Ｌ３は、以下の式ＸＩａ〜ｃおよびＸＩＩａ〜ｃにより表される、Ｃが式（ｃ−１）の基であり、Ｙ１がＳＯ（ｎ）でありそしてＲ１１が式（ｄ−１）の基である式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【化３０】
2008523032.tif 000034
【化３１】
2008523032.tif 000035
段階ａ）：例えば約９０℃で、ＤＭＦのような反応不活性溶媒における、アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムでの中間体化合物５９の処理；
段階ｂ）：例えば０℃〜室温で約２時間、ＴＨＦのような反応不活性溶媒における、ＤＩ
ＡＤ／Ｐ（Ｐｈ）３およびｐ−ニトロ安息香酸（ＰＮＢｚＯＨ）でのミツノブ反応（炭素原子で補助反転（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）を与える）に中間体化合物７６を供すること；
段階ｃ）：例えば室温で約２時間、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨのような塩基溶液での中間体化合物７７の脱保護；
段階ｄ）：例えば０℃〜室温で約３０分間、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、Ｅｔ３Ｎのような塩基を用いる、ＭｓＣｌおよびＤＭＡＰでの中間体化合物７８のメシル化、続いて０℃〜室温で約５時間ＡｃＳＨでのｉｎ  ｓｉｔｕ処理；
段階ｅ）：例えば室温で約２時間、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨのような塩基溶液での中間体化合物７９の脱アシル化および付随する環化；
【００８２】
【化３２】
2008523032.tif 000036
段階ａ）：例えば室温で約２時間、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨのような塩基溶液での中間体化合物７６の処理；
段階ｂ）：（ｉ）例えば約０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰでの中間体化合物８２の処理；もしくは（ｉｉ）約０℃でＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒における、ＭｓＣｌ、ＤＭＡＰおよびＥｔ３Ｎでの中間体化合物８２の処理、続いて約０℃で約５時間ＡｃＳＨでのｉｎ  ｓｉｔｕ処理；
段階ｃ）：例えば室温で約３０分間、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨのような塩基での中間体化合物８３の脱アシル化および付随する環化；
【００８３】
【化３３】
2008523032.tif 000037
段階ａ）：（ｉ）シュタウディンガー反応を用いる中間体化合物８０もしくは８４の処理もしくは例えば室温で、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒におけるパラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での水素化；および（ｉｉ）アルデヒドもしくはケトンでの得られる中間体化合物の還元的アミノ化；
段階ｂ）：（ｉ）例えば室温で約１５分間、ＨＦＩＰのような反応不活性溶媒における、水性過酸化水素での中間体化合物８０もしくは８４の処理；（ｉｉ）シュタウディンガー反応を用いる得られる中間体化合物の処理もしくは例えば室温で、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒におけるパラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での水素化；（ｉｉｉ）アルデヒドもしくはケトンでの得られる中間体化合物の還元的アミノ化；
段階ｃ）：（ｉ）ＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒におけるｍＣＰＢＡでの中間体化合物８０もしくは８４の処理；（ｉｉ）シュタウディンガー反応を用いる得られる中間体化合物の処理もしくは例えば室温で、ＭｅＯＨのような反応不活性溶媒における、パラジウム−炭素触媒（１ａｔｍ）での水素化；および（ｉｉｉ）アルデヒドもしくはケトンでの得られる中間体化合物の還元的アミノ化。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物はまた、当該技術分野において既知である転化反応に従って相互に転化することもできる。例えば、
ａ）Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって式（ａ−２）の基を形成する式（Ｉ）の化合物は、ヒドラジンもしくは水性アルカリでの処理により対応する第一級アミンに転化することができ；
ｂ）Ｒ１およびＲ２がトリフルオロメチルカルボニルである式（Ｉ）の化合物は、水性アルカリでの加水分解により対応する第一級もしくは第二級アミンに転化することができ；ｃ）Ｒ１およびＲ２がＣ１〜６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１もしくはＲ２がヒドロキシで置換されたＣ１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物に加水分解することができ；
ｄ）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である式（Ｉ）の化合物は、対応するアミン形態にモノ−もしくはジ−Ｎ−アルキル化することができ；
ｅ）Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であるか、またはＲ１もしくはＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物は、対応するアミドにＮ−アシル化することができ；
ｆ）Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル基を含有する式（Ｉ）の化合物は、対応するカルボン酸に加水分解することができ；
ｇ）Ｒ９が水素である、すなわち、ｉおよび／もしくはｊが０である式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフランのような有機溶媒を用いてヘキサン中のブチルリチウムの存在下で適切なアシル化剤、例えば適切な塩化アルキルオキシカルボニルでの処理により対応するアルキルオキシカルボニル化合物に転化することができ；あるいは
ｈ）Ｒ９がアルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような有機溶媒において例えばＬｉＡｌＨ４での還元により対応するヒドロキシメチル化合物に転化することができる。
【００８５】
上記の方法は、式（Ｉ）の化合物の製造の同様の方法を提供するために当業者に既知である常法の使用により改変することができる。
【００８６】
上記の出発物質は市販されているか、もしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができる。例えば、中間体１は上記の特許明細書ＷＯ０３／０４８１４６およびＷＯ０３／０４８１４７に記載の技術に従ってもしくはそれと同様の技術により製造することができる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは、選択結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離することができる。
【００８８】
上記の方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、一般に、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互から分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物である。十分に塩基性もしくは酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ適当なキラル酸、適当なキラル塩基との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。次に、該ジアステレオマー塩形態を例えば選択もしくは分別結晶化により分離し、そして鏡像異性体をアルカリもしくは酸によりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法によって合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００８９】
以下の実施例は、本発明を説明するものとしそしてその範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９０】
実験部分
Ａ．中間体化合物の製造
【００９１】
実施例Ａ１
（１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（中間体２）
【００９２】
【化３４】
2008523032.tif 000038
ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中のα，β−不飽和ケトン中間体１（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を大気圧で１０％Ｐｄ／Ｃで６時間水素化した。次に、セライトのパッドを通して混合物を濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。蒸発後に、ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．２０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして結晶化させた。結晶を濾過して分離し、そして真空下で乾燥させて純粋なケトン中間体２を白色の結晶性粉末（０．８６ｇ、８６％）として生成せしめた；ｍｐ：１４４−１４６℃。
質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント（ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ），相対強度）３４１（ＭＨ＋，２％），２８３（ＭＨ＋−アセトン，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３４０（Ｍ＋，１％），２８２（Ｍ＋−アセトン，７９％），２２６（Ｍ＋−側鎖＋Ｈ，１００％）；高分解能ＥＩ，計算値Ｃ２１Ｈ２１ＦＯ３（Ｍ＋）：３４０．１４７５，実測値：３４０．１４７９（１％）。
【００９３】
実施例Ａ２
（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オ−ル（中間体３）
【００９４】
【化３５】
2008523032.tif 000039
ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中のケトン中間体２（０．４２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の氷で冷却した溶液にリン酸バッファー溶液（ｐＨ＝７、５ｍＬ）、そして次に少しずつＮａＢＨ４（０．２３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後に、エーテル／ヘキサン（４０：６０）を用いることにより残留物をシリカゲルカラム上で精製し、中間体３を無色の油（０．４２ｇ、９９％）として生成せしめた。
質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３２５（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，５３％），２６７（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ−アセトン，１００％），２４９（ＭＨ＋−２Ｈ２Ｏ−アセトン，９７％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３４２（Ｍ＋，３％），３２４（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ，４８％），２６６（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ−アセトン，３５％），２０９（１００％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ２１Ｈ２３ＦＯ３（Ｍ＋）：３４２．１６３１，
実測値：３４２．１６２７（５％）。
【００９５】
実施例Ａ３
（４Ｒ）−４−｛［（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（中間体４）
【００９６】
【化３６】
2008523032.tif 000040
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（２．４３ｍＬ、３３．４７ｍｍｏｌ）の冷却（−３０℃）溶液にＴＨＦ（１８ｍＬ）中の中間体アルコール３（２．３０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３．７１ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）（３．６２ｍＬ、１６．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温まで温めておいた。一晩攪拌した後に、溶媒を真空中で除去して赤色の油を生成せしめた。エーテル／ヘキサン（１０／９０）を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して油として中間体４、およびＰｈ３ＰＯの分離されていない混合物を生成せしめた（３．４６ｇ）。
質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３６８（ＭＨ＋，１％），３２５（ＭＨ＋−ＨＮ３，９％），３０４（１３％），２７６（ＭＨ＋−ＨＮ３−アセトン，１００％），２４８（２０％）。
【００９７】
実施例Ａ４
（２Ｒ）−３−｛［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−１，２−プロパンジオール（中間体５）
【００９８】
【化３７】
2008523032.tif 000041
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアジド中間体４（３．６８ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で８時間攪拌した。０℃でＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発させて得られる残留物をＥｔ２Ｏ／ヘプタン（３０／７０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して油状中間体５（３．１９ｇ、３から２段階について９１％）を生成せしめた。
質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２８（ＭＨ＋，２％），３
１０（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，２％），３００（ＭＨ＋−Ｎ２，５％），２８５（ＭＨ＋−ＨＮ３，１１％），２６７（ＭＨ＋−ＨＮ３−Ｈ２Ｏ，１００％），２４９（ＭＨ＋−ＨＮ３−２Ｈ２Ｏ，３３％），２２５（（ＭＨ＋−ＨＮ３−ＣＨ２ＯＨＣＨＯ，２０％）。
【００９９】
実施例Ａ５
（２Ｒ）−３−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（中間体６）
【０１００】
【化３８】
2008523032.tif 000042
乾式トルエン（１０ｍＬ）中のジオール中間体５（１．１１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液にＢｕ２ＳｎＯ（９７．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０７ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（０．７３９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して中間体６を油（１．５５ｇ、９５％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）４５４（ＭＨ＋−Ｎ２，１％），４２１（（ＭＨ＋−ＨＮ３−Ｈ２Ｏ，１％），２８２（（ＭＨ＋−ＴｓＯＨ−ＨＮ３，２０％），２６４（ＭＨ＋−ＴｓＯＨ−ＨＮ３−Ｈ２Ｏ，１５％），１７３（ＴｓＯＨ２＋，１００％）。
【０１０１】
実施例Ａ６
（２Ｒ）−１−アジド−３−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−２−プロパノール（中間体７）
【０１０２】
【化３９】
2008523032.tif 000043
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のトシレート中間体６（２．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液をアジ化ナトリウム（８１０．８ｍｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を暗所において９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄した。乾燥させた有機相の濃縮後に、残留物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィ
ーにより精製してジアジド中間体７（１．２２ｇ、８８％）を油として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３２５（ＭＨ＋−Ｎ２，２％），３１０（ＭＨ＋−ＨＮ３，３％），２９７（ＭＨ＋−Ｎ２−Ｎ２，１％），２８２（ＭＨ＋−ＨＮ３−Ｎ２，５２％），２６８（ＭＨ＋−ＨＮ３−ＨＮ３，３％）。
【０１０３】
実施例Ａ７
（１Ｒ）−２−アジド−１−｛［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］メチル｝エチルメタンスルホネート（中間体８）
【０１０４】
【化４０】
2008523032.tif 000044
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のジアジド中間体７（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１８．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（４４．５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後に、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０：８０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により中間体８を油（７８．２ｍｇ、９８％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）４０３（ＭＨ＋−Ｎ２，３％），３６０（ＭＨ＋−Ｎ２−ＨＮ３，４３％），３０７（ＭＨ＋−ＭｅＳＯ３Ｈ−Ｎ２，５０％），２６４（ＭＨ＋−ＭｅＳＯ３Ｈ−ＨＮ３−Ｎ２，５８％），２５０（ＭＨ＋−ＭｅＳＯ３Ｈ−ＨＮ３，−Ｎ３，２１％），１９７（１００％）。
【０１０５】
実施例Ａ８
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メタンアミン（中間体９）
【０１０６】
【化４１】
2008523032.tif 000045
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジアジド中間体８（９８．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで大気圧で１晩水素化した。次に、セライトのパッドを通して混合物を濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。濾液の蒸発後に、粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／９／１）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより中間体９を油（３６．４ｍｇ、５６％）として生
成せしめた。
【０１０７】
実施例Ａ９
（１Ｓ）−２−アジド−１−｛［（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］メチル｝エチル４−ニトロベンゾエート（中間体１０）
【０１０８】
【化４２】
2008523032.tif 000046
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（４．２ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にＰｈ３Ｐ（５．５５ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した（白色の固体の沈殿）。次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアルコール中間体７（３．７２７ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（３．５４ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を室温まで温めておき、そして２時間攪拌した後に、ＭｅＯＨを加え、そして攪拌をさらに３０分間続けた。溶媒の除去後に、粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してエステル中間体１０を油（４．８５ｇ、９１％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）４３１（ＭＨ＋−Ｎ２−ＨＮ３，３６％），３０７（ＭＨ＋−Ｎ２−ｐ−ＮＯ２ＰＨＣＯ２Ｈ，２％），２６４（ＭＨ＋−ｐ−ＮＯ２ＰＨＣＯ２Ｈ−ＨＮ３−Ｎ２，５８％），１９７（１００％），１８２（７２％）。
【０１０９】
実施例Ａ１０
（２Ｓ）−１−アジド−３−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−２−プロパノール（中間体１１）
【０１１０】
【化４３】
2008523032.tif 000047
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記のジアジド中間体１０（７８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（７６．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製してアルコール中間体１１を油（４２．６ｍｇ、７８％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３２５（ＭＨ＋−Ｎ２，２
％），３１０（ＭＨ＋−ＨＮ３，３％）２９７（ＭＨ＋−Ｎ２−Ｎ２，１％），２８２（ＭＨ＋−ＨＮ３−Ｎ２，５２％），２６８（ＭＨ＋−ＨＮ３−Ｎ３，３％）。
【０１１１】
実施例Ａ１１
（１Ｒ）−２−アジド−１−｛［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］メチル｝エチルメタンスルホネート（中間体１２）
【０１１２】
【化４４】
2008523032.tif 000048
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のジアジド中間体１１（４２．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１２．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（３３．９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌した。１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ；溶媒の蒸発の際に中間体１２が油（５３．０ｍｇ、１００％）として得られた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）４０３（ＭＨ＋−Ｎ２，３％），３６０（ＭＨ＋−Ｎ２−ＨＮ３，４３％），３０７（ＭＨ＋−ＭｅＳＯ３Ｈ−Ｎ２，５０％），２６４（ＭＨ＋−ＭｅＳＯ３Ｈ−ＨＮ３−Ｎ２，５８％），２５０（ＭＨ＋−ＭｅＳＯ３Ｈ−ＨＮ３−Ｎ３，２１％），１９７（１００％）。
【０１１３】
実施例Ａ１２
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メタンアミン（中間体１３）
【０１１４】
【化４５】
2008523032.tif 000049
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジアジド中間体１２（５０１．０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を強い攪拌下で１０％の木炭上パラジウムで１大気圧下で室温で１晩水素化した。次に、セライトのパッドを通して混合物を濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。蒸発後に、粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／９／１）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより中間体１３を油（２７０．０ｍｇ、８２％）として生成せしめた。
【０１１５】
実施例Ａ１３
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチルカルバミン酸ベンジル（中間体１４）
【０１１６】
【化４６】
2008523032.tif 000050
−２０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のジアミン中間体９（２２０．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．１０９ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．１１２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を１時間攪拌した。１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製してモノ−Ｃｂｚ中間体１４（１２８．９ｍｇ、４０％）およびジ−Ｃｂｚ誘導体（８４．５ｍｇ）を生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）４１７（ＭＨ＋，１００％），３９７（ＭＨ＋−ＨＦ，８％），３１１（ＭＨ＋−ＰｈＣＨＯ，７％），３０９（ＭＨ＋−ＰＨＣＨ２ＯＨ，３２％），２８３（１６％），２５２（ＭＨ＋−ＰｈＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ３，２４％）。
【０１１７】
実施例Ａ１４
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１−（ブロモアセチル）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチルカルバミン酸ベンジル（中間体１５）
【０１１８】
【化４７】
2008523032.tif 000051
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のモノＣｂｚ中間体１４（３２．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍＬのＮａＯＨ（飽和水溶液）および臭化ブロモアセチル（６．８μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。２相を一晩強く攪拌した。１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により中間体１５を油（３１．４ｍｇ、６２％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）４５７（ＭＨ＋−ＨＢｒ，３％），４１３（ＭＨ＋−ＨＢｒ−ＣＯ２，１％），３６５（ＭＨ＋−ＨＢｒ−ＰｈＣＨ３  １％），３５１（ＭＨ＋−ＰｈＣＨＯ−ＨＢｒ，２％），３２３（ＭＨ＋−ＨＢｒ−
ＰｈＣＨＯ−ＣＯ，５％），１１９（８％），９１（１００％）。
【０１１９】
実施例Ａ１５
［（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＳ）−７−フルオロ−４−オキソ−１，３，４，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボン酸ベンジル（中間体１６）
【０１２０】
【化４８】
2008523032.tif 000052
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記のカルバメート中間体１５（９１．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１０３．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３６時間攪拌した。１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０／７０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により多環式中間体１６（８６．２ｍｇ、９２％）を油として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）４５７（ＭＨ＋，１％），３２３（ＭＨ＋−ＰｈＣＨＯ−ＣＯ，５％），２７９（ＭＨ＋−Ｃｂｚ−ＣＨ２ＣＯ，１％），９１（１０％）。
【０１２１】
実施例Ａ１６
Ｎ−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝（トリフェニル）メタンアミン（中間体１７）
【０１２２】
【化４９】
2008523032.tif 000053
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のジアミン１３（４１．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の氷冷却溶液にＥｔ３Ｎ（４２．５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および塩化トリチル（４６．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を０℃で２時間攪拌した。１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により結晶性中間体１７（５２．６ｍｇ、６８％）を生成せしめた；ｍｐ：５８〜６０℃。
質量スペクトル：−ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）５２５（ＭＨ＋，３８％），３９０（４％），２８３（ＭＨ＋−（Ｔｒ−Ｈ），１５％），２５２（ＭＨ＋−ＣＨ３ＮＨＴｒ，２７％），２４３（Ｔｒ＋，１００％），２２８（７％），１６５（２９％）。
【０１２３】
実施例Ａ１７
Ｎ−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１−（ブロモアセチル）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝（トリフェニル）メタンアミン（中間体１８）
【０１２４】
【化５０】
2008523032.tif 000054
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および０．５ｍＬのＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）からなる２相系にジアミン中間体１７（２６．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１０分間攪拌した。臭化ブロモアセチル（６．８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後に、２相を３時間強く攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により２つの配座異性体の混合物として特性化される油（２７．９ｍｇ、８５％）として中間体１８を生成せしめた。
質量スペクトル：−ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）６４５（ＭＨ＋，３９％），６０１（３％），４０３（ＭＨ＋−（Ｔｒ−Ｈ），７％），３２１（ＭＨ＋−ＴｒＨ−ＨＢｒ，２１％），２４３（Ｔｒ＋，１００％），２２８（３％），１６５（１５％）。
【０１２５】
実施例Ａ１８
Ｎ−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−（メトキシアセチル）−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝（トリフェニル）メタンアミン（中間体１９）
【０１２６】
【化５１】
2008523032.tif 000055
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１８（５３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＳＯ３Ｈ（３ｍＬ）を加え、そして混合物を６０℃で３０分間攪拌した。溶媒の完全な蒸
発後に、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３（飽和水溶液）（１５／１５ｍＬ）に溶解し、そして有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして次に合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により２つの配座異性体の混合物として特性化される油（２３１．３ｍｇ、４７％）として中間体１９を生成せしめた。
質量スペクトル：−ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）５９８（ＭＨ＋，１％），５１９（２％），３５５（ＭＨ＋−Ｔｒ，１３％），２８３（ＭＨ＋−Ｔｒ−ＣＯ＝ＣＨＯＭｅ，２％），２７１（１０％），２４３（Ｔｒ＋，１００％），１６７（２１％）。
【０１２７】
実施例Ａ１９
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１−（ブロモアセチル）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチルホルムアミド（中間体２０）
【０１２８】
【化５２】
2008523032.tif 000056
Ｎ−Ｔｒ保護されたアミン中間体１８（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を９８％のギ酸（２ｍＬ）に溶解し、そして混合物を室温で２４時間攪拌した。過剰のギ酸を真空中で除いた後に、残留物をＣＨＣｌ３（２ｍＬ）に溶解し、そしてＥＥＤＱ（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒の蒸発後に、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８／２）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。Ｎ−ＣＨＯ保護されたアミン中間体２０（５４．７ｍｇ、８２％）が油として得られた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）４３１，４３３（ＭＨ＋，４２％），３５３（ＭＨ＋−ＨＢｒ，１００％），２９４（ＭＨ＋−ＨＢｒ−ＣＨ３ＮＨＣＨＯ，９％），２４９（４％），１５８（２％），１３０（７％）。
【０１２９】
実施例Ａ２０
（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＲ）−７−フルオロ−４−オキソ−１，３，４，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルバルデヒド（中間体２１）
【０１３０】
【化５３】
2008523032.tif 000057
乾式ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ホルミル保護されたアミン中間体２０（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（３０．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７／３）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により環式中間体２１（４７．４ｍｇ、６４％）を油として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３５１（ＭＨ＋，１００％），３３１（ＭＨ＋−ＨＦ，５％）；３２３（ＭＨ＋−ＣＯ，６％），３１９（８％），２１９（２％），１３０（４％）。
【０１３１】
実施例Ａ２１
（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イルアセテート（中間体２２）
【０１３２】
【化５４】
2008523032.tif 000058
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のアルコール中間体３（０．４２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ無水物（０．２９ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。エーテル／ヘキサン（３０：７０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により白色の結晶性中間体２２（０．４５ｇ、９５％）を生成せしめた；ｍｐ：１４７〜１４９℃。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３８５（ＭＨ＋，１％），３２５（ＭＨ＋−ＡｃＯＨ，１００％），２６７（ＭＨ＋−ＡｃＯＨ−アセトン，４３％），２４９（ＭＨ＋−ＡｃＯＨ−アセトン−Ｈ２Ｏ，４７％）；−ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３２４（Ｍ＋−ＡｃＯＨ，４６％），２６６（Ｍ＋−ＡｃＯＨ−アセトン，２０％），２０９（Ｍ＋−ＡｃＯＨ−側鎖，１００％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ２２Ｈ２１ＦＯ２（Ｍ＋−ＡｃＯＨ）：３２４．１５２６，実測値：３２４．１５２１（Ｍ＋，７２％）。
【０１３３】
実施例Ａ２２
（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イルアセテート（中間体２３）
【０１３４】
【化５５】
2008523032.tif 000059
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアセタール中間体２２（０．４５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。室温で８時間攪拌した後に、１０ｍＬのＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を０℃で加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７０：３０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製によりジオール中間体２３を無色の油（０．３９ｇ、９６％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３４５（ＭＨ＋，１％），３２７（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，３％），３０９（ＭＨ＋−２Ｈ２Ｏ，３％），２８５（ＭＨ＋−ＡｃＯＨ，１７％），２６７（ＭＨ＋−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ，１００％），２４９（ＭＨ＋−ＡｃＯＨ−２Ｈ２Ｏ，３％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３２６（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ，１０％），２８４（Ｍ＋−ＡｃＯＨ，１３％），２０９（Ｍ＋−ＡｃＯＨ−側鎖，１００％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ２０Ｈ１９ＦＯ３（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）：３２６．１３１８，実測値：３２６．１３１６（３１％）。
【０１３５】
実施例Ａ２３
（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｓ）−２，３−ジアジドプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イルアセテート（中間体２４）
【０１３６】
【化５６】
2008523032.tif 000060
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のアセテートジオール中間体２３（０．５９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）に０℃でＥｔ３Ｎ（０．９６ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．５３ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることによりそれを処理し（ｗｏｒｋ  ｉｔ  ｕｐ）、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製によりジメシル化合物を油（０．８４ｇ、９８％）として生成せしめた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の
この化合物（１８２．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にＮａＮ３（９５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後に、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発後に、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いてシリカゲル上で精製して中間体２４を油状生成物（１２２．３ｍｇ、８５％）として生成せしめた。
【０１３７】
実施例Ａ２４
（４Ｓ）−４−｛［（１０Ｒ，１１Ｒ）−２−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］メチル｝−２−イミダゾリジノン（中間体２５）
【０１３８】
【化５７】
2008523032.tif 000061
ジアジド中間体２４をジアジドアルコール中間体２４ａを介してジアミンに転化し、それをさらに中間体２５に転化した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジアジド２４（１２０．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１２６．４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン（４０／６０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製によりジアジドアルコール中間体２４ａを油状生成物（７７．５ｍｇ、７２％）として生成せしめた。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のこの化合物（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を強い攪拌下で１０％木炭上パラジウムで１大気圧で室温で１晩水素化した。次に、セライトのパッドを通して混合物を濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。溶媒の蒸発後に、粗生成物を５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃でアルゴン下で加熱した。１時間後に、ＣＨ３ＣＮ中の炭酸ジフェニル（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を７０℃で１日間攪拌した。蒸発後に、粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製してイミダゾリジノン中間体２５を油（３４．４ｍｇ、４８％）として生成せしめた。
【０１３９】
実施例Ａ２５
（１１Ｅ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチレン｝−８−フルオロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０（１１Ｈ）−オン（中間体２７）
【０１４０】
【化５８】
2008523032.tif 000062
乾式トルエン（５ｍＬ）中の中間体２６（０．２２８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＭｇＢｒ２（０．２０２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド（４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．５Ｍの溶液）およびｔＢｕＯＫ（２２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、そして無水ＭｇＳＯ４上で維持した。溶媒を減圧下で除き、続いて溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによりα，β−不飽和生成物を分離して中間体２７を８５／１５のＥおよびＺ異性体の比率の黄色の液体として得た（８５％、０．２８９ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値３４０．１１１１；実測値３４０．１１２２
【０１４１】
実施例Ａ２６
ａ）（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オール（中間体２９）
【０１４２】
【化５９】
2008523032.tif 000063
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２７（０．３４０ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を用いて反応混合物を大気圧下で水素化した。反応の完了（４時間）後に反応混合物をセライトの小パッドに通し、そしてさらにＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、続いて溶媒を蒸発させて粗ケトン中間体２８を得た。
【０１４３】
【化６０】
2008523032.tif 000064
ｂ）このようにして得られる粗中間体２８をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そして
リン酸バッファー水溶液（３ｍＬ、ｐＨ７）をそれに加えた。温度を０℃まで下げ、そしてＮａＢＨ４（０．１５２ｇ、４ｍｍｏｌ）をいくつかに分けてそれに加え、そして次に同じ温度で１５分間さらに攪拌させた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、そしてＥｔ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）を用いて反応混合物を抽出した。無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後に溶媒を減圧下で除き、そしてわずかに異なる極性を有する２つのジアステレオマーアルコール（１：１）を溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２０：８０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより分離してより極性のシス−アルコール中間体２９を白色の固体として得た（ｍｐ：５９〜６１℃；４９％、０．１６ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値３４４．１４２４；実測値３４４．１４３５
【０１４４】
実施例Ａ２７
（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルアジド（中間体３０）
【０１４５】
【化６１】
2008523032.tif 000065
−１５℃で乾式ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＰ（Ｐｈ）３（０．５２４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．４２４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして得られる複合体を２０分間攪拌し、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した中間体２９（０．３２９ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＰＰＡ（０．３３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。ＭｅＯＨの添加後に反応混合物を真空下で乾燥させ、続いて溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーを使用してアジドを分離して中間体３０を無色の液体（９１％、０．３３５ｇ）として得た。
ＨＲＭＳ：計算値３６９．１４８９；実測値３６９．１４８３
【０１４６】
実施例Ａ２８
（２Ｒ）−３−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル］−１，２−プロパンジオール（中間体３１）
【０１４７】
【化６２】
2008523032.tif 000066
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３０（０．３６９ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に１ＭのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、そして１８時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除き、そしてＥｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）を用いてジオールを抽出した。有機層を水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ
）で処理し、続いてブライン洗浄（５ｍＬ）した。無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後に、溶媒を真空下で除いて中間体３１を高粘度の粘性液として得た（９５％、０．３１３ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値３２９．１１７６；実測値３２９．１１８４
【０１４８】
実施例Ａ２９
（２Ｒ）−１−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル］−３−（トリチルオキシ）−２−プロパノール（中間体３２）
【０１４９】
【化６３】
2008523032.tif 000067
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体３１（０．３２９ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１ｍｍｏｌ、１２．２ｍｇ）およびＴｒＣｌ（０．３０７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、そして２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして粗反応混合物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して中間体３２を白色の固体として得た（ｍｐ：５８〜５９℃；８０％、０．４５６ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値５７１．２２７１；実測値５７１．２２８６
【０１５０】
実施例Ａ３０
（１Ｒ）−２−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル］−１−［（トリチルオキシ）メチル］エチルメタンスルホネート（中間体３３）
【０１５１】
【化６４】
2008523032.tif 000068
−１０℃でＣＨ２Ｃｌ２中の中間体３２（０．５７１ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．１２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして４時間攪拌した。水（３ｍＬ）を加え、そして有機層を分離し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体３３を白色の固体として得た（ｍｐ：５５〜５６℃；８５％、０．５１５ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値６４９．２０４７；実測値６４９．２０６４
【０１５２】
実施例Ａ３１
（１Ｒ）−２−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル］−１−（ヒドロキシメチル）エチルメタンスルホネート（中間体３４）
【０１５３】
【化６５】
2008523032.tif 000069
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３３（０．６４９ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（０．１ｇ）を加え、そして反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、次に濾過して触媒を除いた。溶媒を減圧下で除き、そして生成物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２：８）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体３４を高粘度の粘性液として得た（９０％、０．３６６ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値４０７．０９５１；実測値４０７．０９７５
【０１５４】
実施例Ａ３２
（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０−［（２Ｓ）−オキシラニルメチル］−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン（中間体３５）
【０１５５】
【化６６】
2008523032.tif 000070
中間体３４（０．４０７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）において８時間攪拌し、濾過してＫ２ＣＯ３を除き、そして溶媒を減圧下で除いた。生成物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２：８）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体３５を無色の液体として得た（７８％、０．２４２ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値３１１．１０７０；実測値３１１．１０８９
【０１５６】
実施例Ａ３３
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−２−イル］メタノール（中間体３６）
【０１５７】
【化６７】
2008523032.tif 000071
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体３５（０．３１１ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１４０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を用いて混合物を大気圧下で水素化した。反応の完了（３時間）後に、それをセライトの小パッドに通し、そして触媒をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させ、そして溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体３６を白色の固体として得た（ｍｐ：１０８〜１０９℃；８３％、０．２３６ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値２８５．１１６５；実測値２８５．１１７２
【０１５８】
実施例Ａ３４
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−１−カルボン酸メチル（中間体３７）
【０１５９】
【化６８】
2008523032.tif 000072
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の中間体３６（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）の飽和溶液（水性）を加えた。クロロギ酸メチル（１．５ｅｑ）の添加後に、反応混合物を０℃で２０分間強く攪拌し、室温まで温め、そして０．５時間さらに攪拌させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（４：６）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体３７を高粘度の粘性液として得た（８３％、０．１４ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値３４３．１２２０；実測値３４３．１２１８
【０１６０】
実施例Ａ３５
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アミノメチル）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−１−カルボン酸メチル（中間体３８）
【０１６１】
【化６９】
2008523032.tif 000073
−１５℃で乾式ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＰ（Ｐｈ）３（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして得られる複合体を２０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した中間体３７（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＰＰＡ（０．１４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の添加後に、反応物を室温まで温め、そして１８時間攪拌した。過剰のＰ（Ｐｈ）３（５ｅｑ）および水（０．５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして次に４０℃で３時間加熱してアジドをアミン官能基に還元した。シリカを反応混合物に加え、そして溶媒を減圧下で除き、続いて溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製して中間体３８を高粘度の粘性液として得た（８０％、０．１４ｇ）。
ＨＲＭＳ：計算値３４２．１３８０；実測値３４２．１３７６
【０１６２】
実施例Ａ３６
｛（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−２−イル｝メチル２−ニトロベンゼンスルホネート（中間体３９）
【０１６３】
【化７０】
2008523032.tif 000074
−２０℃でＣＨ２Ｃｌ２中の中間体３６（０．５ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（５ｅｑ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｏｌ％）の溶液に、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌したままにした。水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１）を用いるクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）後に中間体３９が黄色の結晶性固体として得られた（ｍｐ：８８〜９０℃、７１％、０．２３ｇ）。
【０１６４】
実施例Ａ３７
ａ）（１０Ｒ，１１Ｒ）−８−フルオロ−１１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イルアセテート（中間体２３ａ）
【０１６５】
【化７１】
2008523032.tif 000075
乾式トルエン（１０ｍＬ）中のアセテートジオール中間体２３（０．１２ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−Ｂｕ２ＳｎＯ（９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（０．１０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により中間体２３ａを無色の油（０．１５ｇ、８４％）として生成せしめた。
質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）４８１（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，１％），４３９（ＭＨ＋−ＡｃＯＨ，４％），４２１（ＭＨ＋−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ，１％），２６７（ＭＨ＋−ＡｃＯＨ−ＴｓＯＨ，１８％），２４９（ＭＨ＋−ＡｃＯＨ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）４８０（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ，１％），４３８（Ｍ＋−ＡｃＯＨ，３６％），２６６（Ｍ＋−ＡｃＯＨ−ＴｓＯＨ，１５％），２４８（Ｍ＋−ＡｃＯＨ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ，１８％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ２５Ｈ２３ＦＯ４Ｓ（Ｍ＋−ＡｃＯＨ）：４３８．１３０１，実測値：４３８．１３００（５１％）。
ｂ）（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ２［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イルアセテート（中間体４０）
【０１６６】
【化７２】
2008523032.tif 000076
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のトシレート中間体２３ａ（１．３０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ３（０．５１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１晩加熱した。冷却した後にＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発後に、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いてシリカゲル上で残留物を精製して中間体４０を油状生成物（０．７９ｇ、８２％）として生成せしめた。
【０１６７】
実施例Ａ３８
（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｒ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体４１）
【０１６８】
【化７３】
2008523032.tif 000077
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のアセテート中間体４０（４５４．９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（３４０．１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０／７０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製してジオール中間体４１を生成せしめた（３７０．９ｍｇ、９２％）。
【０１６９】
実施例Ａ３９
Ｓ−（（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−｛（２Ｒ）−３−アジド−２−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル）エタンチオエート（中間体４２）
【０１７０】
【化７４】
2008523032.tif 000078
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の中間体４１（６７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）に０℃でＥｔ３Ｎ（２．３０ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ（１．０７ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、再び０℃に冷却し、ＡｃＳＨ（０．４４ｍｌ、６．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で４時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることにより整えた。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００％）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより中間体４２を油（０．６８ｇ、７２％）として生成せしめた。
【０１７１】
実施例Ａ４０
（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン（中間体４３）
【０１７２】
【化７５】
2008523032.tif 000079
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の上記の中間体４２（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）にＫ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１晩攪拌した後に、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることにより混合物を整えた。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（４０／６０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により中間体４３を油状生成物（７６ｍｇ、７０％）として生成せしめた。質量スペクトル：ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３２６（ＭＨ＋，２５％），２９８（ＭＨ＋−Ｎ２，６０％），２８３（ＭＨ＋−ＨＮ３，１００％），２６９（ＭＨ＋−Ｎ２−ＣＨ２ＮＨ，１２％），２４９（ＭＨ＋−ＮＨ３−Ｈ２Ｓ，２５％），２３５（ＭＨ＋−Ｎ２−ＣＨ２ＮＨ−Ｈ２Ｓ，２１％）１９７（６１％）。
【０１７３】
実施例Ａ４１
（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（中間体４４）
【０１７４】
【化７６】
2008523032.tif 000080
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアジド中間体４３（７６．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）（１７３．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製によりスルホン中間体４４（７３．２ｍｇ、８８％）を油として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３５８（ＭＨ＋，２１％），３４０（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，９％），３３０（ＭＨ＋−Ｎ２，９％），３０３（８％），２６５（２４％），２６４（ＭＨ＋−Ｎ２−Ｈ２ＳＯ２，２５％），２３７（ＭＨ＋−Ｎ２−Ｈ２ＳＯ２−ＨＣＮ，１１％），２１１（１５％），１９７（６６％）。
【０１７５】
実施例Ａ４２
（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｓ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体４５）
【０１７６】
【化７７】
2008523032.tif 000081
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４０（０．８５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｈ３Ｐ（１．２２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１．９２ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｐ−ニトロ安息香酸（０．７７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることにより整え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（７０／３０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製によりｐ−ニトロベンゾエート（反転した（ｉｎｖｅｒｔｅｄ）第二級ＯＨ基）を油（１．１９ｇ、９９％）として生成せしめた。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のこの化合物（２．０１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０／７０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により油状中間体４５（０．７１ｇ、９８％）を生成せしめた。
【０１７７】
実施例Ａ４３
Ｓ−（（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−｛（２Ｓ）−３−アジド−２−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル）エタンチオエート（中間体４６）
【０１７８】
【化７８】
2008523032.tif 000082
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のジオール中間体４５（１．２０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（４．１０ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および（ＣＨ３ＳＯ２）２Ｏ（１．９２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した。再び０℃に冷却し、ＡｃＳＨ（０．５２ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えることにより整え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０／７０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により中間体４６を油（１．３２ｇ、７８％）として生成せしめた。
【０１７９】
実施例Ａ４４
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン（中間体４７）
【０１８０】
【化７９】
2008523032.tif 000083
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の上記の中間体４６（１．３２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後に、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（４０／６０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により中間体４７を油状生成物（０．８２ｇ、８９％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３２６（ＭＨ＋，２５％），２９８（ＭＨ＋−Ｎ２，６０％），２８３（ＭＨ＋−ＨＮ３，１００％），２６９（ＭＨ＋−Ｎ２−ＣＨ２ＮＨ，１２％），２６９（ＭＨ＋−ＨＮ３−Ｈ２Ｓ，２５％），２３５（ＭＨ＋−Ｎ２−ＣＨ２ＮＨ−Ｈ２Ｓ，２１％）１９７（６１％）。
【０１８１】
実施例Ａ４５
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（中間体４８）
【０１８２】
【化８０】
2008523032.tif 000084
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアジド中間体４７（１３６．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３１０．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製によりスルホン中間体４８（１４６．５ｍｇ、９８％）を油として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３５８（ＭＨ＋，２１％），３４０（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，９％），３３０（ＭＨ＋−Ｎ２，９％），３０３（８％），２６５（２４％），２６４（ＭＨ＋−Ｎ２−Ｈ２ＳＯ２，２５％），２３７（ＭＨ＋−Ｎ２−Ｈ２ＳＯ２−ＨＣＮ，１１％），２１１（１５％），１９７（６６％）。
【０１８３】
実施例Ａ４６
（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン１−オキシド（中間体４９、５０）
【０１８４】
【化８１】
2008523032.tif 000085
ヘキサフルオロイソプロパノール（５ｍＬ）中のアジド中間体４３（０．３４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（３０％、０．２４ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。Ｅｔ２Ｏ（１００％）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により中間体４９（１１０ｍｇ）および５０（１３０ｍｇ）を７８％の全収率で生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３４２（ＭＨ＋，１００％），３１４（ＭＨ＋−Ｎ２，４９％），２９９（ＭＨ＋−ＨＮ３，４７％），２６４（１７％），１９７（９６％）。
【０１８５】
実施例Ａ４７
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン１−オキシド（中間体５１、５２）
【０１８６】
【化８２】
2008523032.tif 000086
ヘキサフルオロイソプロパノール（３ｍＬ）中のアジド中間体４７（０．２１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（３０％、０．１５ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。Ｅｔ２Ｏ（１００％）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により中間体５１（１２０ｍｇ）および５２（８６ｍｇ）を９５％の全収率で生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３４２（ＭＨ＋，１００％），３１４（ＭＨ＋−Ｎ２，４９％），２９９（ＭＨ＋−ＨＮ３，４７％），２６４（１７％），１９７（９６％）。
【０１８７】
実施例Ａ４８
（１０Ｓ＊，１１Ｒ＊）−１１−アリル−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イルアセテート（中間体５６）
【０１８８】
【化８３】
2008523032.tif 000087
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）にアルコール中間体５５（１．７２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１．７９ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．７８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ無水物（１．２１ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（６０：４０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により中間体５６を油（１．７７ｇ、８９％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）３１１（ＭＨ＋，５％），２５１（ＭＨ＋−ＡｃＯＨ，１００％），ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント，相対強度）２５０（Ｍ＋−ＡｃＯＨ，１６％），２０９（Ｍ＋−ＡｃＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２，１００％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ１８Ｈ１５Ｆ（Ｍ＋−ＡｃＯＨ）：２５０．１１５８，実測値：２５０．１１６２（２６％）。
【０１８９】
実施例Ａ４９
ａ）（２Ｒ）−１−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−３−（トリチルオキシ）−２−プロパノール（中間体５７）
【０１９０】
【化８４】
2008523032.tif 000088
ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中のジオール中間体５（６．０２２ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．５８６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、臭化トリチル（９．４４４ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で室温で２時間攪拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機化合物を水（３ｘ４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュｍ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５／９５〜１０／９０）により精製して中間体５７（８．５９５ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ、８２％）を褐色の半固体として生成せしめた。
ｂ）（１Ｒ）−２−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−１−［（トリチルオキシ）メチル］エチルメタンスルホネート（中間体５８）
【０１９１】
【化８５】
2008523032.tif 000089
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のアルコール中間体５７（８．５００ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．５２９ｇ、４４．７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８４ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ＭｓＣｌ（２．２６４ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られる溶液を室温までゆっくりと温め（約４０分）、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ４５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機化合物を水（３ｘ４５ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。中間体５８の不安定な性質のためにそれをさらに精製せずにすぐに使用した。ｃ）（１Ｒ）−２−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−１−（ヒドロキシメチル）エチルメタンスルホネート（中間体５９）
【０１９２】
【化８６】
2008523032.tif 000090
粗中間体５８（未知量、１４．９２ｍｍｏｌと仮定）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、乾燥したＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（１５ｇ）を加え、そして混合物を４５℃で４時間攪拌し；反応の進行をＴＬＣにより追跡した（ガラス上のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ；ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  ３０／７０）。樹脂を濾過して分離し、そしてＭｅＯＨ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、メタノール性溶液を真空中で１００ｍＬに濃縮し、そして中間体５９を次の工程にすぐに使用した。
ｄ）（１０Ｓ，１１Ｒ）−８−フルオロ−１１―［（２Ｓ）−オキシラニルメチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イルアジド（中間体６０）
【０１９３】
【化８７】
2008523032.tif 000091
上記のようにして得られる中間体５９のメタノール性溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（４．１４６ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）での処理の後に、ＭｅＯＨを真空中で除き、生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を水（３ｘ７５ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー精製（Ｋｉｅｌｓｅｌ
ｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １０／９０）により中間体６０（３．１８５ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、中間体５７から６９％）を無色の油として生成せしめた。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏの計算値：３０９．１２７７；実測値：３０９．１２７９
ｅ）［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メタノール（中間体６１）
【０１９４】
【化８８】
2008523032.tif 000092
エポキシド中間体６０（３．１０８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．０１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、そして得られる混合物を大気圧下で５時間水素化した。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒの短いパッドを通した濾過により触媒を除き、ＭｅＯＨおよびＥｔ３Ｎを真空中で除き、そして残留物をカラムクロマトグラフフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュ、ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により精製して、静置するとゆっくりと凝固する、黄色かがった油として中間体６１（２．３３３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、８２％）を生成せしめた。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯの計算値：２８３．１３７２；実測値：２８３．１３８０ｆ）［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体６２）
【０１９５】
【化８９】
2008523032.tif 000093
ピロリジン中間体６１（５６７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の混合物に０℃で溶解し、次にクロロギ酸メチル（０．２３ｍＬ、２８１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除き、そして得られる混合物を５時間攪拌した。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機化合物を水（２ｘ４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ、９５／５）、静置すると凝固する、黄褐色の油としてカルバメート中間体６２（６６９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、９８％）を生成せしめた。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ３の計算値：３４１．１４２７；実測値：３４１．１４３５
ｇ）（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロ−ヘプタ［１，２−ｂ
］ピロール−１（２Ｈ）−カルバルデヒド（中間体６２ａ）
【０１９６】
【化９０】
2008523032.tif 000094
中間体６１（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ギ酸エチル（７４１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を１８時間還流し、次に真空中で蒸発させた。残留物をクロマトグラフフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュ、ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５）により精製して６２ａ（２８３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、９１％）を黄褐色の固体として生成せしめた。
【０１９７】
生成物は２つの回転異性体の混合物である（３：２の比率）。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）３１２（ＭＨ＋，１００％）；２９２（ＭＨ＋−ＨＦ，１３％）。
【０１９８】
実施例Ａ５０
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルバルデヒド（中間体６３）
【０１９９】
【化９１】
2008523032.tif 000095
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコール中間体６２ａ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（１０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られるスラリーを窒素雰囲気下で３時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加後に、シリカを通して混合物を濾過し、フラスコ中のタール残留物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、再び濾過し、真空中で蒸発乾固させた。粗アルデヒド中間体６３（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７８％）が、微量のクロムを含有する、赤みを帯びた油として得られた。生成物を精製せずにすぐに使用した。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）３１０（１００％，ＭＨ＋）、２９０（１１％，ＭＨ＋−ＨＦ）；２８２（７％，ＭＨ＋−ＣＯ）。
【０２００】
実施例Ａ５１
（２ａＳ，１１ｂＲ，１２ａＲ）−４−フルオロ−１，２ａ，７，１１ｂ，１２，１２ａ−ヘキサヒドロアジレノ［１，２−ａ］ジベンゾ［３，４：６，７］シクロ−ヘプタ［１，２−ｄ］ピロール（中間体６４）
【０２０１】
【化９２】
2008523032.tif 000096
ポリ（トリフェニルホスフィン）（０．３３ｇ、約１ｍｍｏｌのＰｈ３Ｐ）を乾式ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）においてアルゴン雰囲気下で膨潤させ、次にＴＨＦ（３ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃でセプタム（ｓｅｐｔｕｍ）を通して加えた。懸濁液を０℃で３０分間攪拌し、続いてＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体６１（１０４ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を取り除き、そして反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に水（０．１ｍＬ）を加え、樹脂を濾過して分離し、そしてＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機化合物を蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０，２３０〜４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＨ  １００／０〜９６／４）により精製して中間体６４（６３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、６５％）を黄色がかった油として生成せしめた。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮの計算値：２６５．１２６７；実測値：２６５．１２７０
【０２０２】
実施例Ａ５２
ａ）｛（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル｝メチル２−ニトロベンゼンスルホネート（中間体６５）
【０２０３】
【化９３】
2008523032.tif 000097
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のピロリジン中間体６１（５６７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０１２ｍｍｏｌ、１０．００ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．３３０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られる混合物を室温で３時間攪拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）での抽出後に、合わせた有機化合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和水性Ｋ２ＣＯ３（４０ｍＬ）、水（３ｘ４０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、そしてシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ、９５／５→８５／１５）により精製して、静置すると急速に分解する、黄色の結晶として中間体６５（１．２０３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、９２％）を生成せしめた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６−７．５０（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ，２−ノシル部分）；７．２０−７．０３（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ，ジベンゾスベロン部分）；６．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；５．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−１２ｂ）；４．６９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２−８）；４．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＮｓ）；４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−２）；３．
７３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２’−８）；３．５５−３．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−３ａ）；２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．２Ｈｚ，ＣＨ２−３）；２．３３−２．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２’−３）。
ｂ）２−［４−（｛（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル｝メチル）−１−ピペラジニル］−エタノール（中間体６６ａ）および２−［（｛（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル｝メチル）（メチル）アミノ］エタノール（中間体６６ｂ）
【０２０４】
【化９４】
2008523032.tif 000098
ジオキサン（１０ｍＬ）中のビスノシル中間体６５（０．３５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および適切なアミン（３ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流し、周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した生成物を濾過して分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、蒸発させ、そして精製せずに次の工程に使用した。
【０２０５】
実施例Ａ５３
ａ）２−［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタノール（中間体６７ｂ）
【０２０６】
【化９５】
2008523032.tif 000099
新たに蒸留したペンタン−３−オン（３２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール中間体６７ａ（６．７６ｇ、６３．６８ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）（６．０６ｇ、３１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５３℃で１６時間攪拌し、次にＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。勾配フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０〜９７：３〜９７：５）により保護されたアルコール中間体６７ｂ（９．８４ｇ、８９％）を無色の油として生成せしめた。
ｂ）［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］アセトアルデヒド（中間体６７ｃ）
【０２０７】
【化９６】
2008523032.tif 000100
０℃で５分間攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２（Ｓ）−２−（２，２−ジエチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノール中間体６７ｂ（４．００ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）および４Ａ分子ふるい（１１．５０ｇ）の溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（９．９０ｇ、４５．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで温めておき、そして１時間攪拌した。粗反応混合物をシリカのプラグを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮してアルデヒド中間体６７ｃ（３．５６ｇ、９０％）を無色の油として生成せしめた。
ｃ）１１−｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチリデン｝−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ−［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（中間体６７ｄ）
【０２０８】
【化９７】
2008523032.tif 000101
トルエン（１５ｍＬ）中の８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（０．７５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）にＭｇＢｒ２（０．７３３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒド中間体６７ｃ（２．０５ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）、そして一度にｔ−ＢｕＯＫ（０．０７４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２２時間攪拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機化合物を水（２ｘ３５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。トルエンの蒸発後に、残留物をＥｔ２Ｏ／ヘプタン（１０／９０）を用いてシリカゲルカラム上で精製して中間体６７ｄ（１．０７９ｇ、８６％）を黄色かがった油として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＯ３の計算値：３８０．１８００；実測値：３８０．１７８５
ｄ）（１１Ｒ）−１１−｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ−［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（中間体６７ｅ）
【０２０９】
【化９８】
2008523032.tif 000102
ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）中の中間体６７ｄ（０．２４６ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ−Ｃ（２００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３５ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で一晩水素化に供した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、セライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ／ヘプタン（３０／７０）を用いてシリカゲルカラム上で精製して中間体６７ｅ（１５１ｍｇ、６１％）を黄色がかった油として生成せしめた。
ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７ＦＯ３の計算値：３８２．１９４４；実測値：３８２．１９５１ｅ）（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ−ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体６７ｆ）
【０２１０】
【化９９】
2008523032.tif 000103
０℃でｉ−ＰｒＯＨ（８０ｍＬ）／ｐＨ７リン酸バッファー（３０ｍＬ）に溶解した中間体３５（２．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（１．７８ｇ、４６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間の反応後に、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。生成物をＥｔ２Ｏ／ヘプタン（３０／７０）を用いてシリカゲル上で精製し、それにより中間体６７ｆ（１．９６ｇ、９７％）を無色の油として生成せしめた。
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＯ３の計算値：３４２．１６３１；実測値：３４２．１６２７ｆ）（４Ｓ）−４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−エチル｝−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン（中間体６７ｇ）
【０２１１】
【化１００】
2008523032.tif 000104
中間体６７ｇは、中間体３０について記述するのと同じ方法で得られた。
ｇ）（２Ｓ）−４−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−１，２−ブタンジオール（中間体６７ｈ）
【０２１２】
【化１０１】
2008523032.tif 000105
中間体６７ｈは、中間体３１について記述するのと同じ方法で得られた。
ｈ）（２Ｓ）−４−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブチル４−メチルベンゼンスルホネート（中間体６７ｉ）
【０２１３】
【化１０２】
2008523032.tif 000106
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（２Ｓ）−４−［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−１，２−ブタンジオール中間体６７ｈ（２２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５０６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（５０３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で室温で１５時間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチした後に、有機相を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を水（３ｘ３０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、そして真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュ、ヘプタン−酢酸エチル  ９０／１０）により精製して中間体６７ｉ（３５２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、８２％）を無色の半固体として生成せしめた。
ｉ）［（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（中間体６７ｋ）
【０２１４】
【化１０３】
2008523032.tif 000107
ビストシレート中間体６７ｉ（３４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．０１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、そして得られる混合物を大気圧下で５時間水素化した。Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒの短いパッドを通した濾過により触媒を除き、無水Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られるスラリーを室温で５時間攪拌した。固体の濾過後に、ＭｅＯＨおよびＥｔ３Ｎを真空中で除き、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５〜１２／８８）により精製して中間体６７ｋ（１５３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、６５％）を黄色がかった油として生成せしめた。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）４５２（ＭＨ＋、１％）；２８０（ＭＨ＋−ＴｓＯＨ、１００％）。
【０２１５】
実施例Ａ５４
ａ）（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−｛２−［（４Ｓ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル４−ニトロベンゾエート（中間体６１０）
【０２１６】
【化１０４】
2008523032.tif 000108
ゴム栓、アルゴン注入口およびマグネティックスターラーを備えた１００ｍＬの２口フラスコに乾式ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（９１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。−１５℃まで冷却した後に、ニート（ｎｅａｔ）アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７０８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を強く攪拌しながらゴム栓を通して加えた。得られる黄色の懸濁液を上記の温度で３０分間攪拌し、次にＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸（５８５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびアルコール中間体６７ｆ
（６７３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分以内に加えた。得られる黄色の懸濁液を室温まで温めておき、そして次に１２時間攪拌した。水（０．３ｍＬ）、続いてシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュｍ、４ｇ）を加え、ＴＨＦを真空中で除き、そしてシリカ粉末をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５／９５〜１５／８５）に供してニトロベンゾエート中間体６１０（７９５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、８５％）を橙色の半固体として生成せしめた。
ｂ）（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−［（３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシブチル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−１０−イル４−ニトロベンゾエート（中間体６８ｂ）
【０２１７】
【化１０５】
2008523032.tif 000109
ジオキソラン中間体６１０（７９５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の加水分解を実施例Ａ２８において記述するのと同じ方法で実施してジオール中間体６８ｂ（６９５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１００％）を橙色の半固体として生成せしめた。生成物を精製せずに使用した。
ｃ）（１０Ｓ，１１Ｒ）−８−フルオロ−１１−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−ブチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル４−ニトロベンゾエート（中間体６８ｃ）
【０２１８】
【化１０６】
2008523032.tif 000110
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のジオール中間体６８ｂ（６９５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６０７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ジブチル（オキソ）スタンナン（１４１ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（４３１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温でＮ２下で１２時間攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチした後に有機相を分離し、そして水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の５ｃｍの層を通して濾過し、そして真空中で蒸発させて粗中間体６８ｃ（６０１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、６５％）を黄色がかった半固体塊として生成せしめ、それをさらに精製せずに転化した。
ｄ）［（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ−［１，２−ｂ］ピラン−２−イ
ル］メタノール（中間体６８ｄ）
【０２１９】
【化１０７】
2008523032.tif 000111
トシレート中間体６８ｃ（６０１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（１６２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）での処理後に生成物をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を水（３ｘ４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。クロマトグラフィー精製（Ｋｉｅｌｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン  １０／９０〜２５／７５）により中間体６８ｄ（２１１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ、７３％）を無色の油として生成せしめた。
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９ＦＯ２の計算値：２９８．１３６９；実測値：２９８．１３５０。
ｄ）［（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ−［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（中間体６８ｅ）
【０２２０】
【化１０８】
2008523032.tif 000112
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコール中間体６８ｄ（２１１ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０９μＬ、２８７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８６．５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で室温で１６時間攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした後に有機相を分離し、そして水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させて粗中間体６８ｅ（２８２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、８８％）を黄色かがった油として生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。
【０２２１】
実施例Ａ５５
ａ）（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル４−ニトロベンゾエート（中間体６９ａ）
【０２２２】
【化１０９】
2008523032.tif 000113
ゴム栓、アルゴン注入口およびマグネティックスターラーを備えた１００ｍＬの２口フラスコに乾式ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１０４９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。−１５℃まで冷却した後に、ニートアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８０９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を強く攪拌しながらゴム栓を通して加えた。得られる黄色の懸濁液を上記の温度で３０分間攪拌し、次にＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸（４．０ｍｍｏｌ）および１１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体３）（６８５．ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分以内に加えた。得られる黄色の懸濁液を室温まで温めておき、そして次に１２時間攪拌した。水（０．３ｍＬ）、続いてシリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュｍ、４ｇ）を加え、ＴＨＦを真空中で除き、そしてシリカ粉末をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５／９５〜１０／９０）に供してニトロベンゾエート中間体６９ａ（８７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、８９％）を橙色の半固体として生成せしめた。
ｂ）（１０Ｓ，１１Ｒ）−１１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−１０−イル４−ニトロベンゾエート（中間体６９ｂ）
【０２２３】
【化１１０】
2008523032.tif 000114
中間体６９ｂは、中間体５について記述するのと同じ方法でアセタール中間体６９ａ（８６０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から得られている。カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、３５／６５〜５０／５０）によりジオール中間体６９ｂ（７７４ｍｇ、１．７１５ｍｍｏｌ、９８％）を黄色の半固体として生成せしめた。
ｃ）（１０Ｓ，１１Ｒ）−８−フルオロ−１１−（２−オキソエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル４−ニトロベンゾエート（中間体６９ｃ）
【０２２４】
【化１１１】
2008523032.tif 000115
ジオール中間体６９ｂ（７７４ｍｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）およびｐＨ７のリン酸バッファー（５ｍＬ）の混合物に０℃で溶解し、次に過ヨウ素酸ナトリウム（６４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加え、冷却槽を取り除き、そして得られる混合物を室温で４時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させてアルデヒド中間体６９ｃ（６８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、９７％）を黄色の泡状物（ｆｏａｍ）として生成せしめた。生成物を精製せずにすぐに使用した。
ｄ）（１０Ｓ，１１Ｓ）−８−フルオロ−１１−（１−ホルミルビニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル４−ニトロベンゾエート（中間体６９ｄ）
【０２２５】
【化１１２】
2008523032.tif 000116
アルデヒド中間体６９ｃ（６８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ビス（ジメチルアミノ）メタン（７１９ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて不飽和アルデヒド中間体６９ｄ（６８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、９５％）を黄色の油として生成せしめた。
ｅ）（１０Ｓ，１１Ｓ）−８−フルオロ−１１−［１−（ヒドロキシメチル）ビニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−１０−イル４−ニトロベンゾエート（中間体６９ｅ）
【０２２６】
【化１１３】
2008523032.tif 000117
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のアルデヒド中間体６９ｄ（６８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に１０分以内に室温で水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させてアルコール中間体６９ｅ（５８２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、８５％）を橙色の油として生成せしめた。
ｆ）（１０Ｓ，１１Ｓ）−８−フルオロ−１１−［１−（ヒドロキシメチル）ビニル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−１０−オール（中間体６９ｆ）
【０２２７】
【化１１４】
2008523032.tif 000118
ニトロベンゾエート中間体６９ｅ（５８２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（１６２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨの混合物を室温で４時間攪拌した。水（７０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、３５／６５〜６０／４０）により精製してジオール中間体６９ｆ（２８６ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ、７５％）を無色の油として生成せしめた。
ｇ）（３ａＳ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３−メチレン−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ−［１，２−ｂ］フラン（中間体６９ｇ）
【０２２８】
【化１１５】
2008523032.tif 000119
トリブチルホスフィン（４０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でトルエン（２５ｍＬ）に溶解した。トルエン（３ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いてジオール中間体６９ｆ（２７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られる混合物を室温で３時間攪拌し、次に反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュ、１．３ｇ）を加え、トルエンを真空中で除き、そしてシリカ粉末をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５／９５〜１２／８８）に供してＴＨＦ誘導体中間体６９ｇ（２０５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、８１％）を無色のフォームとして生成せしめた。
ｈ）［（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ−［１，２−ｂ］フラン−３−イル］メタノール（中間体６９ｈ）
【０２２９】
【化１１６】
2008523032.tif 000120
乾式ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴＨＦ中間体６９ｇ（１８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（４９６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で室温でＴＨＦ（１ｍＬ）中の三フッ化ホウ素エーテラート（０．４３ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液をアルゴン下で２４時間攪拌し、過剰のホウ水素化物（ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｄ）を水（３．８ｍＬ）で注意深く分解し、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、続いて３Ｍ  ＮａＯＨ（３．８ｍＬ）および３０％過酸化水素（０．５５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に生成物をＥｔ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、５／９５〜２０／８０）により精製してＴＨＦ誘導体中間体６９ｈ（１３９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、７４％）を無色の油として生成せしめた。
ｉ）（３ａＲ，１２ｂＳ）−３−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロ−ヘプタ［１，２−ｂ］フラン（中間体６９ｉ）
【０２３０】
【化１１７】
2008523032.tif 000121
ポリ（トリフェニルホスフィン）（０．３３ｇ、約１ｍｍｏｌのＰｈ３Ｐ）を乾式ＴＨＦ（１０ｍＬ）においてアルゴン雰囲気下で室温で膨潤させ、次にＴＨＦ（３ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を−１５℃でゴム栓を通して加えた。懸濁液を−１５℃で３０分間攪拌し、次に乾式ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のアルコール中間体６９ｈ（１３９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）中のアジ化ジフェニルホスホリル（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られる懸濁液をアルゴン下で１２時間攪拌した。水（０．３ｍＬ）でクエンチした後に、樹脂を濾過して分離し、そして溶媒を真空中で除いた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０，２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、１５／８５）により精製してアジド中間体６９ｉ（１３６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、９０％）を無色のフォームとして生成せしめた。
【０２３１】
実施例Ａ５６
ａ）（２Ｒ）−３−［（１０Ｒ，１１Ｒ）−２−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−１，２−プロパンジオール（中間体７０ａ）
【０２３２】
【化１１８】
2008523032.tif 000122
トリオール中間体７０ａは、実施例Ａ５において記述するのと同じ方法で中間体３（５１４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から得られた。粗中間体７０ａ（４４９ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ、９９％）が無色の油として得られ、そして精製せずに使用した。
ｂ）（３ａＲ，１２ｂＲ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−オール（中間体７０ｂ）
【０２３３】
【化１１９】
2008523032.tif 000123
中間体７０ｂは、化合物４４について記述するのと同じ方法でトリオール中間体７０ａ（４４９ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）から得られた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、１０／９０〜３３／６７）により中間体７０ｃ（３５７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、８９％）を黄褐色の固体として生成せしめた。
ｃ）（３ａＲ，１２ｂＲ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ−［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−オール（中間体７０ｃ）
【０２３４】
【化１２０】
2008523032.tif 000124
中間体７０ｃ（３３５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の反応は、化合物４５について記述するのと同じ方法で実施した。生成物の複雑な分離できない混合物が形成されており、そして精製せずに次の工程に使用した。
ｄ）（１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（中間体７０ｄ）
【０２３５】
【化１２１】
2008523032.tif 000125
中間体７０ｃを含有する混合物の反応は、化合物４６について記述するのと同じ方法で実施した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸｔｅｒｒａＲ  Ｃ１８、１９ｘ５０ｍｍ、ＭｅＯＨ−水  ５０／５０、次に純粋なＭｅＯＨ、４ｍＬ／分）により精製して中間体７０ｄ（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、中間体７０ｂから３３％）を黄色の油として生成せしめた。
【０２３６】
実施例Ａ５７
ａ）［（１０Ｒ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］−アセトアルデヒド（中間体７１ａ）
【０２３７】
【化１２２】
2008523032.tif 000126
ジオール中間体５（０．９９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の反応は、化合物４４について記述するのと同じ方法で実施した。カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ジエチルエーテル−ヘプタン、５０／５０）により精製してアルデヒド中間体７１ａ（７７８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、８７％）を無色の油として生成せしめた。
ｂ）２−［（１０Ｓ，１１Ｓ）−１１−アジド−２−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イル］アクリル−アルデヒド（中間体７１ｂ）
【０２３８】
【化１２３】
2008523032.tif 000127
中間体７１ａ（６１８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の反応は、化合物４５について記述するのと同じ方法で実施した。粗アルデヒド中間体７１ｂ（６０５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、９４％）が無色の油として得られ、そしてさらに精製せずに使用した。
ｃ）（３ａＳ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３−メチレン−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ−［１，２−ｂ］ピロール（中間体７１ｃ）
【０２３９】
【化１２４】
2008523032.tif 000128
ポリ（トリフェニルホスフィン）（１．４０ｇ、約４．２ｍｍｏｌのＰｈ３Ｐ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）においてアルゴン雰囲気下で室温で膨潤させ、次にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒド中間体７１ｂ（４０５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および水（０．１９ｇ）を加えた。得られる混合物を５０℃でアルゴン下で１時間攪拌した。この期間の後に樹脂を濾過して分離し、ＴＨＦを真空中で除いた。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を室温で２時間攪拌し、次に濃ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で処理し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で塩基性化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機化合物を水（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させてピロリジン中間体７１ｃ（２５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、７４％）を黄色のフォームとして生成せしめた。中間体７１ｃをさらに精製せずに使用した。
ｄ）（３ａＳ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３−メチレン−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロ−ヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体７１ｄ）
【０２４０】
【化１２５】
2008523032.tif 000129
中間体７１ｃ（２５８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の反応は、化合物９について記述するのと同じ方法で実施した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ  ５０／５０〜０／１００）により中間体７１ｄ（２８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、９０％）を黄色の油として生成せしめた。
ｅ）（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体７１ｅ）
【０２４１】
【化１２６】
2008523032.tif 000130
７１ｄ（２５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の反応は、化合物４９について記述するのと
同じ方法で実施した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＥｔＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  １／９９〜３／９７）により７１ｅ（２１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、８０％）を無色の油として生成せしめた。
ｆ）（３ａＲ，１２ｂＳ）−３−（アジドメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体７１ｆ）
【０２４２】
【化１２７】
2008523032.tif 000131
中間体７１ｆ（２１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の反応は、化合物５０について記述するのと同じ方法で実施した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル）により中間体７１ｆ（１９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、８４％）を無色の油として生成せしめた。
【０２４３】
Ｂ．最終化合物の製造
以下に製造する化合物は全て、他に特定されない限り、異性体の混合物である。
【０２４４】
実施例Ｂ１
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＳ）−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−オクタヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール（最終化合物１）
【０２４５】
【化１２８】
2008523032.tif 000132
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジアミン中間体９（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１２６．５μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で強い攪拌下で１０％木炭上パラジウムで１大気圧で水素化した。１時間後に、ホルムアルデヒド（１１２．８μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をさらに１時間水素化した。次に、懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。蒸発後に、粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより最終化合物１を油（５０．５ｍｇ、５４％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３０９（ＭＨ＋，１００％），２８９（ＭＨ＋−ＨＦ，２６％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３０８（Ｍ＋，６８％），２７９（Ｍ＋−ＣＨ２ＮＨ，４％），２６５（Ｍ＋−ＣＨ３ＮＣＨ２
，１００％），１９７（２３％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２（Ｍ＋）：３０８．１６８９，実測値：３０８．１６８４（３５％）。
【０２４６】
実施例Ｂ２
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロ−ル−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物２）
【０２４７】
【化１２９】
2008523032.tif 000133
上記の化合物１（０．１１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．０７１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（０．０５８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間攪拌した。１０ｍＬのＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物２を油（０．０６７ｇ、５９％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３１１（ＭＨ＋，１００％），２９１（ＭＨ＋−ＨＦ，２５％），２８２（ＭＨ＋−ＣＨ２ＮＨ），２６６（ＭＨ＋−ＨＮ（ＣＨ３）２，１３％），２５２（８％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３１０（Ｍ＋，２６％），２６６（Ｍ＋−（ＣＨ３）２Ｎ，７６％），２５２（Ｍ＋−（ＣＨ３）２ＮＣＨ２，７０％），２３５（１００％），２０９（６１％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２（Ｍ＋）：３１０．１８４５，実測値：３１０．１８２０（５％）。
【０２４８】
実施例Ｂ３
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＳ）−６−フルオロ−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン（最終化合物３）
【０２４９】
【化１３０】
2008523032.tif 000134
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のジアミン中間体９（２３８．６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に二硫化炭素（０．０７６ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２０分間攪拌した。溶媒の蒸発後に、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３を半固体の最終化合物（１２４．６ｍｇ、４５％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２５（ＭＨ＋，１００％
），２５２（１％），２２４（２％）。
【０２５０】
実施例Ｂ４
（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＳ）−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（最終化合物４）
【０２５１】
【化１３１】
2008523032.tif 000135
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の上記のカルバメート中間体１６（８６．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で強い攪拌下で１０％木炭上パラジウムで１大気圧で水素化した。１時間の反応後に、ホルムアルデヒド（７０．７μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をさらに１時間水素化した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。溶媒の蒸発後に、粗生成物をＣＨＣｌ３を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して最終化合物４（１８．６ｍｇ、２９％）を生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３３７（ＭＨ＋，１００％），３１７（ＭＨ＋−ＨＦ，１８％），３０９（ＭＨ＋−ＣＯ，９％），１６１（９％），１３３（７５％），９３（７２％）。
【０２５２】
実施例Ｂ５
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−メチル−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物５）
【０２５３】
【化１３２】
2008523032.tif 000136
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のジアミン中間体１３（２８．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２１．４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１８．８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で強い攪拌下で１大気圧および１０％木炭上パラジウム下で水素で処理した。１時間の反応後に、懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。蒸発後に、粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。これにより最終化合物５を油（１６．７ｍｇ、９８％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２５（ＭＨ＋，１００％），３２３（２５％），３０５（ＭＨ＋−ＨＦ，１９％），２８０（ＭＨ＋−ＨＮ（ＣＨ３）２，１２％），２６６（ＭＨ＋−ＣＨ３Ｎ（ＣＨ３）２，３６％）。
【０２５４】
実施例Ｂ６
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＲ）−６−フルオロ−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−オン（最終化合物６）
【０２５５】
【化１３３】
2008523032.tif 000137
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のジアミン中間体１３（４０．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を７０℃でアルゴン下で加熱した。１時間後に、ＣＨ３ＣＮ中の炭酸ジフェニル（３６．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を７０℃で２日間攪拌した。蒸発後に、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２０／８０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して尿素最終化合物６を油（２３ｍｇ、５２％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３０９（ＭＨ＋，１００％），３０８（１２％），２８９（ＭＨ＋−ＨＦ，２０％），２７９（３％），１１３（８％）。
【０２５６】
実施例Ｂ７
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＲ）−６−フルオロ−２−メチル−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−オン（最終化合物７）
【０２５７】
【化１３４】
2008523032.tif 000138
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の尿素化合物６（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１５．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２０分間攪拌した。次に、Ｍｅ２ＳＯ４（２５．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をさらに３０分間攪拌した。１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４０／６０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製によりメチル化尿素最終化合物７を油（１９ｍｇ、
６３％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２３（ＭＨ＋，１００％），３０３（ＭＨ＋−ＨＦ，２６％），２０９（２％），１２７（３％）。
【０２５８】
実施例Ｂ８
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＲ）−６−フルオロ−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−チオン（最終化合物８）
【０２５９】
【化１３５】
2008523032.tif 000139
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のジアミン中間体１３（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に二硫化炭素（１７．３μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２０分間攪拌し、続いて溶媒を蒸発させた後に、シリカゲル上でのカラム精製（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０））により結晶性最終化合物８（２７．３ｍｇ、４４％）を生成せしめた；ｍｐ：１５０〜１５１℃。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２５（ＭＨ＋，１００％），２５２（１％），２２４（２％）。
【０２６０】
実施例Ｂ９
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＲ）−６−フルオロ−３−（メチルスルファニル）−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール（最終化合物９）
【０２６１】
【化１３６】
2008523032.tif 000140
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の最終化合物８（１４０．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化メチル（５３．５μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２９μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２日間攪拌した後に、溶媒および試薬を蒸発させた。シリカゲル上でのカラム精製（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４０／６０））によりＳ−メチル化最終化合物９を油（７２．７ｍｇ、４９％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３３９（ＭＨ＋，１００％），３１９（ＭＨ＋−ＨＦ，４％），２６８（８％），２６６（３％）。
【０２６２】
実施例Ｂ１０
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＲ）−１１−フルオロ−１−（メトキシアセチル）−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物１０）
【０２６３】
【化１３７】
2008523032.tif 000141
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１９（２６５．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＳＯ３Ｈ（２ｍＬ）を加え、そして混合物を６０℃で３０分間攪拌した。溶媒の蒸発後に、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（１５ｍＬ）を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５％）を用いるシリカゲル上でのカラム精製によりアミノ化合物（１２５ｍｇ、７９％）を生成せしめた。次に、後者をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。ホルムアルデヒド（８０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の添加後に、混合物を室温で強い攪拌下で１０％木炭上パラジウムで６時間水素化した（１ａｔｍ．）。次に、懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。溶媒の蒸発後に、粗生成物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。最終化合物１０（９０．１ｍｇ、６７％）が油として得られた（配座異性体の混合物）。
質量スペクトル：−ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３８３（ＭＨ＋，１００％），３６９（４％），３６７（４％），３６３（ＭＨ＋−ＨＦ，５％），３５４（２％），３５１（２％）。
【０２６４】
実施例Ｂ１１
（｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝アミノ）酢酸メチル（最終化合物１１）
【０２６５】
【化１３８】
2008523032.tif 000142
中間体２１（５３．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液に溶解し、そして混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒の除去後に、１０ｍＬのＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９７／３）を用いるシリカゲル上でのカラム精製によりアミノエステル化合物１１（２０ｍｇ、３７％）を油として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３５５（ＭＨ＋，１００％），３３５（ＭＨ＋−ＨＦ，１４％），２９５（ＭＨ＋−ＣＨ３ＯＨ−ＣＯ，４％），２５２（ＭＨ＋−ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨＣＨ２，８％），１６９（５％），１４１
（４６％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３５４（Ｍ＋，３％），２９５（Ｍ＋−ＣＨ３ＯＣＯ，４％），２５２（Ｍ＋−ＣＨ３ＯＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ２，１００％），２３５（Ｍ＋−ＣＨ３ＯＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ２−ＮＨ３，６８％），２２３（８％），２０９（２２％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ２Ｆ（Ｍ＋）：３５４．１７４４，実測値：３５４．１７５１（９％）。
【０２６６】
実施例Ｂ１２
（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＲ）−７−フルオロ−１，２，３，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（最終化合物１２）
【０２６７】
【化１３９】
2008523032.tif 000143
中間体２１（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ中のＨＣｌ（飽和溶液）に溶解し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を１０ｍＬのＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）の添加によりクエンチした。次に、混合物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させた。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物１２（６７．６ｍｇ、２９％）を油として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２３（ＭＨ＋，１００％），３０３（ＭＨ＋−ＨＦ，２０％），２９５（ＭＨ＋−ＣＯ，２％），２５２（ＭＨ＋−ＣＯＣＨ２−ＮＨＣＨ２，１％），１８８（２％），１６０（５％），ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２２（Ｍ＋，１００％），２５２（Ｍ＋−ＣＯＣＨ２Ｎ＝ＣＨ２，４０％），２３５（６８％），２２３（Ｍ＋−ＣＯＣＨ２Ｎ＝ＣＨ２−ＣＨ２ＮＨ，４４％），２０７（１３％），２０９（８８％），２０９（２２％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２ＯＦ（Ｍ＋）：３２２．１４８１，実測値：３２２．１４８４（１００％）。
【０２６８】
実施例Ｂ１３
（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＲ）−７−フルオロ−２−メチル−１，２，３，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン（最終化合物１３）
【０２６９】
【化１４０】
2008523032.tif 000144
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の最終化合物１２（８２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアルデヒド（９６μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で強い攪拌下で１０％木炭上パラジウムで１時間水素化した（１ａｔｍ．）。次に、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２で４回洗浄した。蒸発後に、粗生成物を溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３％）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。最終化合物１３（４３．４ｍｇ、５０％）が油として得られた；ｍｐ：１３９〜１４１℃。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３３７（ＭＨ＋，１００％），３１７（ＭＨ＋−ＨＦ，３０％），２７９（１％），２５１（１％），２０９（１％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３３６（Ｍ＋，７４％），２９３（Ｍ＋−ＣＯＣＨ３，１３％），２６５（Ｍ＋−ＣＯ＝ＣＯＮＨＣＨ３，９％），２３３（１８％），２０９（４２％），１９６（２６％），５７（１００％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２ＯＦ（Ｍ＋）：３３６．１６３８，実測値：３３６．１６４１（１００％）。
【０２７０】
実施例Ｂ１４
（５ａＳ，１４ｂＲ，１５ａＲ）−７−フルオロ−２−メチル−１，３，４，５ａ，１０，１４ｂ，１５，１５ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（最終化合物１４）
【０２７１】
【化１４１】
2008523032.tif 000145
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の最終化合物１３（３４．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８５℃で一晩加熱した。溶媒の蒸発後に残留物を１０ｍＬのＭｅＯＨ中のＨＣｌ（飽和溶液）に溶解し、そして混合物を３０分間還流した。溶媒の除去後に１０ｍＬのＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、そして溶液をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。次に、合わせた有機層を蒸発させ、そして粗生成物を溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３％）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。最終化合物１４（１５．９ｍｇ、５０％）が油として得られた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２３（ＭＨ＋，７３％），３０３（ＭＨ＋−ＨＦ，１８％），２４７（４％），２１９（３％），４３（１００％
）；ＥＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２２（Ｍ＋，７３％），２７８（Ｍ＋−Ｎ（ＣＨ３）２，４４％），２６６（Ｍ＋−Ｎ（ＣＨ２）３，８５％），２６４（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３，９４％），２５１（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３），１００％），２０９（６８％），１９６（３８％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｆ（Ｍ＋）：３２２．１８４５，実測値：３２２．１８４９（１００％）。
【０２７２】
実施例Ｂ１５
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＳ）−６−フルオロ−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−オン（最終化合物１５）
【０２７３】
【化１４２】
2008523032.tif 000146
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の上記の中間体２５（１３．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１．３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１分間攪拌した後に、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加えることにより混合物を整えた。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／０５）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物１５を油状生成物（１０．５ｍｇ、８２％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３０９（ＭＨ＋，１００％），２８９（ＭＨ＋−ＨＦ，１７％），２５７（１％）。
【０２７４】
実施例Ｂ１６
（４ａＳ，１３ｂＲ，１４ａＳ）−６−フルオロ−２−メチル−１，４ａ，９，１３ｂ，１４，１４ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［３’，４’：６’，７’］シクロヘプタ［１’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３（２Ｈ）−オン（最終化合物１６）
【０２７５】
【化１４３】
2008523032.tif 000147
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のイミダゾロン最終化合物１５（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２０分間攪拌した。次に、Ｍｅ２ＳＯ４（８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をさらに３０分間攪拌した。１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５０／５０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製によりＮ−メチル化イミダゾロン最終化合物１６（
８．４ｍｇ、８０％）を油として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２３（ＭＨ＋，１００％），３０３（ＭＨ＋−ＨＦ，６％），２５７（１１％），２５２（ＭＨ＋−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ，９％），２２９（９％）。
【０２７６】
実施例Ｂ１７
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物１７）
【０２７７】
【化１４４】
2008523032.tif 000148
０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体３８（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｏ（３ｅｑ）およびＡｃＯＨ（３ｅｑ）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（４ｅｑ）をいくつかに分けて加えた。反応混合物を室温まで温め、そして６時間攪拌した。固体ＮａＨＣＯ３（０．５ｇ）を反応混合物に加え、そして０．５時間攪拌した。無機複合体を除くために反応混合物をソート濾過カラム上に置き、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９．５：０．５）で希釈した。このようにして得られる粗中間体
【０２７８】
【化１４５】
2008523032.tif 000149
をｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、そして水（０．５ｍＬ）中のＫＯＨ（５６ｍｇ）の溶液をそれに加え、そして次に３時間還流した。シリカを反応混合物に加え、そして溶媒を減圧下で除き、続いて溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより化合物を精製して最終化合物１７を高粘度の粘性液（６０％、９３ｍｇ）として得た。
ＨＲＭＳ：計算値：３１２．１６３８；実測値：３１２．１６３３
【０２７９】
実施例Ｂ１８〜２０
ａ）ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体３９（０．５ｍｍｏｌ、０．３３ｇ）の溶液に対応するアミノアルコール（５ｅｑ）を加え、そして次に６時間還流した。溶媒を減圧下で除き、続いて溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を用いてクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけて中間体３９ａ、３９ｂおよび３９ｃを４０〜５０％の全収率で高粘度の粘性液として得た。
【０２８０】
【化１４６】
2008523032.tif 000150
ｂ）適切なノシルアミド中間体３９ａ、３９ｂおよび３９ｃ（約０．４ｍｍｏｌ）、チオフェノール（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間攪拌し、周囲温度に冷却し、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機化合物を水（４ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、蒸発させ、そして塩基性アルミナ（ＢｒｏｃｋｍａｎｎＩＩ、ヘプタン−酢酸エチル  ５０／５０、次に酢酸エチル−ＭｅＯＨ  １００／０〜９６／４〜９０／１０）上で固相抽出により精製して最終化合物１８、１９および２０を得た。
２−［｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝（メチル）アミノ］エタノール（最終化合物１８）
【０２８１】
【化１４７】
2008523032.tif 000151
ＨＲＭＳ：計算値：３４２．１７４４；実測値：３４２．１７５０
２−（４−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）エタノール（最終化合物１９）
【０２８２】
【化１４８】
2008523032.tif 000152
ＨＲＭＳ：計算値：３９７．２１６６；実測値：３９７．２１５８
１−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝−３−ピロリジノール（最終化合物２０）
【０２８３】
【化１４９】
2008523032.tif 000153
ＨＲＭＳ：計算値：３５４．１７４４；実測値：３５４．１７５５
【０２８４】
実施例Ｂ２１
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物２１）
【０２８５】
【化１５０】
2008523032.tif 000154
ＴＨＦおよび水（３ｍＬ／１ｍＬ）中の上記の中間体４３（８１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｈ３Ｐ（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌した。溶媒の蒸発後に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＨＣＨＯ（３７ｗｔ％水溶液、０．２０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（７５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で１日間続けた。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でカラム精製により最終化合物２１を油状生成物（７０ｍｇ、８６％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２８（ＭＨ＋，１００％），３０８（ＭＨ＋−ＨＦ，２０％），２８３（ＭＨ＋−Ｍｅ２ＮＨ，４０％），２４９
（ＭＨ＋−Ｍｅ２ＮＨ−Ｈ２Ｓ，１２％）。
【０２８６】
実施例Ｂ２２
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，１−ジオキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物２２）
【０２８７】
【化１５１】
2008523032.tif 000155
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の上記のスルホンアジド中間体４４（１３３．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に水（６７．０μＬ、３．７４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌した。溶媒の蒸発後に、５ｍＬのＭｅＯＨ、ＨＣＨＯ（３７ｗｔ％水溶液、０．２４ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（９４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で１日間続けた。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／０５）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物２２を油状生成物（６０．７ｍｇ、４５％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３６０（ＭＨ＋，１００％），３５８（６％），３４０（ＭＨ＋−ＨＦ，１２％），３０３（８％），２９４（ＭＨ＋−Ｈ２ＳＯ２，４％），２５０（１％）。
【０２８８】
実施例Ｂ２３
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物２３）
【０２８９】
【化１５２】
2008523032.tif 000156
ＴＨＦおよび水（５ｍＬ／１ｍＬ）中の上記の中間体４７（０．１５ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｈ３Ｐ（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１晩攪拌し、そして溶媒を蒸発させた後に、５ｍＬのＭｅＯＨ、ＨＣＨＯ（３７ｗｔ％水溶液、０．２０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（７５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で１日間続けた。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物２３を油状生成物（７０ｍｇ、８６％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３２８（ＭＨ＋，１００％
），３０８（ＭＨ＋−ＨＦ，２０％），２８３（ＭＨ＋−Ｍｅ２ＮＨ，４０％），２４９（ＭＨ＋−Ｍｅ２ＮＨ−Ｈ２Ｓ，１２％）。
【０２９０】
実施例Ｂ２４
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，１−ジオキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物２４）
【０２９１】
【化１５３】
2008523032.tif 000157
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の上記のスルホンアジド中間体４８（１４６．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に水（７４．０μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（０．２１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌した。溶媒の蒸発後に、５ｍＬのＭｅＯＨ、ＨＣＨＯ（３７ｗｔ％水溶液、０．２８ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（１１０．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で１日間続けた。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物２４を油状生成物（１０５．０ｍｇ、７１％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３６０（ＭＨ＋，１００％），３５８（６％），３４０（ＭＨ＋−ＨＦ，１２％），３０３（８％），２９４（ＭＨ＋−Ｈ２ＳＯ４，４％），２５０（１％）。
【０２９２】
実施例Ｂ２５
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−オキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物２５）
【０２９３】
【化１５４】
2008523032.tif 000158
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記の中間体４９（１０７．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に水（５７μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１６６．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌した。溶媒の蒸発後に、５ｍＬのＭｅＯＨ、ＨＣＨＯ（３７％、０．２６ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（１０４．７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で１日間続けた。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２
／ＭｅＯＨ（９５／０５）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物２５を油状生成物（８０．４ｍｇ、７４％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３４４（ＭＨ＋，１００％），３２８（ＭＨ＋−Ｏ，１３％），３２６（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，１５％），３２４（ＭＨ＋−ＨＦ，１５％），１８２（１４％），１００（２７％）。
【０２９４】
実施例Ｂ２６
［（２Ｓ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−オキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物２６）
【０２９５】
【化１５５】
2008523032.tif 000159
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記の中間体５０（１３３．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に水（７０μＬ、３．９１ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（２０５．２ｍ
ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌した。溶媒の蒸発後に、５ｍＬのＭｅＯＨ、ＨＣＨＯ（３７％、０．２４ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（９４．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で１日間続けた。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／０５）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物２６を油状生成物（８５．２ｍｇ、６３％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３４４（ＭＨ＋，１００％），３２８（ＭＨ＋−Ｏ，１０％），３２７（１２％），３２６（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，４６％），３２４（ＭＨ＋−ＨＦ，２２％），２８３（１２％）。
【０２９６】
実施例Ｂ２７
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−オキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物２７）
【０２９７】
【化１５６】
2008523032.tif 000160
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５１（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に水（４５μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１３０．８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌した。溶媒の蒸発後に、５ｍＬのＭｅＯＨ、ＨＣＨＯ（３７％、０．０８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で１日間続けた。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／
０５）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物２７を油状生成物（３５ｍｇ、４１％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３４４（ＭＨ＋，１００％），３２８（ＭＨ＋−Ｏ，４％），３２７（３％），３２６（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，１０％），３２４（ＭＨ＋−ＨＦ，８％），２８１（６％）。
【０２９８】
実施例Ｂ２８
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−オキシド−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チエン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物２８）
【０２９９】
【化１５７】
2008523032.tif 000161
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記の中間体５２（１５８．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に水（８４μＬ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（２４３．８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１晩攪拌した。溶媒の蒸発後に、５ｍＬのＭｅＯＨ、ＨＣＨＯ（３７％、０．３２ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（１３０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で１日間続けた。Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／０５）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物２８を油状生成物（１１５．７ｍｇ、７２％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３４４（ＭＨ＋，１００％），３２８（ＭＨ＋−Ｏ，３％），３２７（３％），３２６（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，１３％），３２４（ＭＨ＋−ＨＦ，１４％），２８１（６％）。
【０３００】
実施例Ｂ２９
（３Ｒ，４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−オール（最終化合物２９）
【０３０１】
【化１５８】
2008523032.tif 000162
中間体２３ａ（１．３１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。ジヒドロピラン（１．２０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびショウノウスルホン酸（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．７３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ
）を加え、そして室温で１晩攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えることにより整え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を乾式ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（０．２４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１日間攪拌した。３０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。エーテル／ヘキサン（３５／６５）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により油（０．８６ｇ、２から９０％）を生成せしめた。この油（０．８６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９／１）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−１００（１．００ｇ）を加えた。混合物を５０℃で１晩加熱した。Ｐ３フィルターを通して濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。エーテル／ヘキサン（７０：３０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物２９を油（０．６１ｇ、９３％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２８５（ＭＨ＋，２５％），２６７（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，１００％），２４９（ＭＨ＋−２Ｈ２Ｏ，３６％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２８４（Ｍ＋，１％），２０９（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ，１００％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ１８Ｈ１７ＦＯ２（Ｍ＋）：２８４．１２１３，実測値：２８４．１２０４（２％）。
【０３０２】
実施例Ｂ３０
ａ）（３Ｒ，４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−イルメタンスルホネート（中間体５３）
【０３０３】
【化１５９】
2008523032.tif 000163
最終化合物２９（０．６１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．６０ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えることにより整え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上でのカラム精製により中間体５３を油（０．７６ｇ、９７％）として生成せしめた。質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３６３（ＭＨ＋，１％），２６７（ＭＨ＋−ＭｓＯＨ，１００％），２４９（ＭＨ＋−ＭｓＯＨ−Ｈ２Ｏ，３３％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３６２（Ｍ＋，５％），２６６（Ｍ＋−ＭｓＯＨ，３％），２４８（Ｍ＋−ＭｓＯＨ−Ｈ２Ｏ，４％），２０９（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＨＯＭｓＣＨ２ＯＨ，１００％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ１９Ｈ１９ＦＯ４Ｓ（Ｍ＋）：３６２．０９８８，実測値：３６２．０９８４（１２％）。
ｂ）（３Ｓ，４ａＲ，１３ｂＲ）−３−アジド−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン（中間体５４）
【０３０４】
【化１６０】
2008523032.tif 000164
メシレート中間体５３（０．２９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（０．１０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を９０℃で２時間加熱した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（４０／６０）用いるシリカゲル上でのカラム精製により中間体５４を結晶性生成物（０．２２ｇ、８８％）として生成せしめた；ｍｐ：９１〜９３℃。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３１０（ＭＨ＋，１３％），２８２（ＭＨ＋−Ｎ２，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２８１（Ｍ＋−Ｎ２，２８％），２０８（１００％）；高分解能ＥＩ  計算値  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ（Ｍ＋−Ｎ２）：３０９．１２１６，実測値：３０９．１２２３（４０％）。
ｃ）（３Ｓ，４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−アミン（最終化合物３０）
【０３０５】
【化１６１】
2008523032.tif 000165
中間体５４（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（２：１、１５ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（約１００ｍｇ）を加え、そして１晩水素化（１大気圧）に供した。セライトのパッドを通して濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（７５：２５）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して最終化合物３０を結晶性生成物（０．１４ｇ、９４％）として生成せしめた；ｍｐ：７４〜７６℃。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２８４（ＭＨ＋，１００％）：ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２８３（Ｍ＋，５％），２０９（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＨＮＨ２ＣＨ２ＯＨ，１００％）；高分解能ＥＩ  計算値  Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ（Ｍ＋）：２８３．１３７２，実測値：２８３．１３７０（４３％）。
【０３０６】
実施例Ｂ３１
（４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−４，４ａ，９，１３ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３（２Ｈ）−オン（最終化合物３１）
【０３０７】
【化１６２】
2008523032.tif 000166
最終化合物２９（７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そしてクロロクロム酸ピリジニウム（１３１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間攪拌した。セライトのパッドを通して濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を蒸発させた。エーテル／ヘキサン（５０：５０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物３１を白色の結晶性生成物（６１ｍｇ、８０％）として生成せしめた；ｍｐ：１４６〜１４８℃。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２８３（ＭＨ＋，１１％）：２６５（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，１００％），２３７（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ−ＣＯ，２２％），ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２８２（Ｍ＋，２６％），２０９（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＯＨ，１００％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ１８Ｈ１５ＦＯ２（Ｍ＋）：２８２．１０５６，実測値：２８２．１０５７（４０％）。
【０３０８】
実施例Ｂ３２
（３Ｓ，４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−アミン（最終化合物３２）
【０３０９】
【化１６３】
2008523032.tif 000167
中間体５４（０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（２：１、１５ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（約１５０ｍｇ）を加え、そして混合物を１晩水素化（１大気圧）に供した。３５％の水性ＣＨ２Ｏ（０．６０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を２日間続けた。セライト通して濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１５ｍＬ）で洗浄した、有機相を合わせ、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発させ、そして残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して最終化合物３２  ＭＨ−１７０を油（０．２２ｇ、９３％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３１２（ＭＨ＋，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）３１１（Ｍ＋，７％）。
【０３１０】
実施例Ｂ３３
（３Ｒ，４ａＲ，１３ｂＲ）−１２−フルオロ−Ｎ−メチル−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−アミン（最終化合物３３）
【０３１１】
【化１６４】
2008523032.tif 000168
最終化合物３１（０．１８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（２：１、１０ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（約１００ｍｇ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８７ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（０．４２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１晩水素化（１大気圧）に供した。セライトのパッドを通して濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。溶液を濾過し、蒸発させ、そして残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して５：１の比率を有する２つのジアステレオ異性体（０．１８ｇ、９５％）を生成せしめ、それから主要な（３Ｒ）−異性体（最終化合物３３）を部分的に分離することができる。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２９８（ＭＨ＋，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２９７（Ｍ＋，５％），２６６（Ｍ＋−ＣＨ３ＮＨ２，１９％）；高分解能ＥＩ  計算値Ｃ１９Ｈ２０ＦＮＯ（Ｍ＋）：２９７．１５２９，実測値：２９７．１５２８（３．５％）。
【０３１２】
実施例Ｂ３４
（４ａＲ＊，１３ｂＲ＊）−１２−フルオロ−４，４ａ，９，１３ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３（２Ｈ）−オン（最終化合物３４）
【０３１３】
【化１６５】
2008523032.tif 000169
ａ）ジアステレオ異性体ジオールへのアルケンの転化。中間体５６（１．４０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解した。ＯｓＯ４（触媒量）の小結晶およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．６３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１日間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、そして残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して２つのジアステレオ異性体ジオールの混合物を生成せしめた（油、１．４５ｇ、９３％）。
ｂ）第一級アルコール基の選択的モノ−トシル化。上記のジオール（１．４５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１．７６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１．０５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）およびＢｕ２ＳｎＯ（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１日間攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０：６０）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して第一級ＯＨ基の選択的スルホニル化に対応するジアステレオ異性体モノトシレート誘導体を生成せしめた（油、１．７４ｇ、８３％）。
ｃ）第二級アルコール基の保護。モノトシレート（１．７４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、そしてジヒドロピラン（１．５９ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）、ショウノウスルホン酸（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除いた。
ｄ）脱保護およびベンジル型アルコールの環化。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．７９ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１晩攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えることにより整え、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で３回抽出し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そしてベンジル型アルコールを含有する残留物を乾式ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（０．２１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３日間攪拌して環化をもたらした。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えることによりそれを整え、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。
ｅ）脱保護および第二級アルコール基の酸化。残留物（１．７０ｇ）を２０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−１００（１．００ｇ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した。Ｐ３フィルターを通して濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、そして蒸発させた。エーテル／ヘキサン（７０：３０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により油を生成せしめた（２つのジアステレオ異性体アルコール）（０．８７ｇ、８８％）。
【０３１４】
上記の油（０．８７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸ピリジニウム（１．３２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１晩攪拌した。セライトのパッドを通して濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、そして蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（８０：２０）を用いるシリカゲル上でのカラム精製により最終化合物３４を油（０．６６ｇ、７６％）として生成せしめた。
質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２８３（ＭＨ＋，２５％），２６５（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２８２（Ｍ＋，３９％），２０９（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＯＨ，１００％）。
【０３１５】
実施例Ｂ３５
（３Ｓ＊，４ａＲ＊，１３ｂＳ＊）−１２−フルオロ−Ｎ−メチル−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−３−アミン（最終化合物３５）
【０３１６】
【化１６６】
2008523032.tif 000170
最終化合物３４（０．２３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１．１５ｍＬ，８．２５ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（０．５６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（約１５０ｍｇ）を加えた。１晩水素化（１大気圧）に供した。セライトのパッドを通して濾過し、そして固体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を濾過し、蒸発させ、そして残留物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して最終化
合物３５をほぼ唯一のジアステレオ異性体（０．２３ｇ、９５％）として生成せしめた。質量スペクトル：−ＣＩ  ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２９８（ＭＨ＋，１００％）；ＥＩ：ｍ／ｚ（アサイメント、相対強度）２０９（Ｍ＋−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２ＯＨ，１００％）。
【０３１７】
実施例Ｂ３６
ａ）（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アミノメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体６２ｂ）、［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１−アセチル−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メタンアミン（中間体６２ｃ）および（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アミノメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ−［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルバルデヒド（中間体６２ｄ）
【０３１８】
【化１６７】
2008523032.tif 000171
代表的方法−（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−（アミノメチル）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（中間体６２ｂ）の合成：ゴム栓、アルゴン注入口およびマグネティックスターラーを備えた１００ｍＬの２口フラスコに乾式ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（９９６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を入れ；−１５℃まで冷却した。ニートアゾジカルボン酸ジイソプロピル（７６８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を強く攪拌しながらゴム栓を通して加えた。得られる黄色の懸濁液を上記の温度で３０分間攪拌し、次にＴＨＦ（５ｍＬ）中のカルバメート中間体６２（６５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５分の攪拌後に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のアジ化ジフェニルホスホリル（６０６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を３分間滴下して加え、得られる混濁混合物を室温まで温めておき、そして次に１２時間攪拌した。この期間の後に水（０．２ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（９９６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を４５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後に、シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
６０、７０〜２３０メッシュｍ、４ｇ）を加え、ＴＨＦを真空中で除き、そしてシリカ粉末をフラッシュクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、１００／０、徐々に８５／１５まで）に供して、静置すると黒ずむ、無色の油として所望のアミン中間体６２ｂ（４０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、６２％）を生成せしめた。
中間体６２ｂ
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２の計算値：３４０．１５８７；実測値：３４０．１５８８。
中間体６２ｃ：２つの回転異性体が存在する（約２：１の比率）
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）３２５（ＭＨ＋、１００％）；３０５（ＭＨ＋−ＨＦ、１０％）。ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏの計算値：３２４．１６３８；実測値：３２４．１６４４。
中間体６２ｄ：２つの回転異性体が存在する（約５：２の比率）
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏの計算値：３１０．１４８１；実測値：３１０．１４８０。
ｂ）（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（最終化合物３６ａ）、
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１−アセチル−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物３６ｂ）および
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルバルデヒド（最終化合物３６ｃ）
【０３１９】
【化１６８】
2008523032.tif 000172
代表的方法−（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボン酸メチル（最終化合物３６ａ）の合成
アミン中間体６２ｂ（４０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）および３５％水性ホルムアルデヒド（１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で４時間攪拌し、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、固体ＮａＨＣＯ３（８．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）で処理した。沈殿した生成物を濾過して分離し、水（５ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルに溶解し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、真空中で蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９５／５〜９０／１０〜８５／１５）により精製して最終化合物３６ａ（３１３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、７２％）を黄色がかった油として生成せしめた。
最終化合物３６ａ：
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２の計算値：３６８．１９００；実測値：３６８．１８９５。
最終化合物３６ｂ：２つの回転異性体、約３：２の比率。
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏの計算値：３５２．１９５１；実測値：３５２．１９５５。
最終化合物３６ｃ：２つの回転異性体、約５：３の比率。
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏの計算値：３３８．１７９４；実測値：３３８．１７９０。
【０３２０】
実施例３７
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物３７）
【０３２１】
【化１６９】
2008523032.tif 000173
最終化合物３６ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）、水酸化カリウム（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および水（０．１ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で１２時間還流し（油浴温度１３５℃）、次に室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）での希釈、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）での抽出後に、合わせた有機化合物を水（３ｘ４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、そして蒸発させて純粋な最終化合物３７（８４ｍｇ、１００％）を黄色がかった半固体として生成せしめ、それを塩酸塩（最終化合物３７ａ）に転化した。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２の計算値：３１０．１８４５；実測値：３１０．１８５１。
【０３２２】
実施例Ｂ３８
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２−［（メチルアミノ）メチル］−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルバルデヒド（最終化合物３８）
【０３２３】
【化１７０】
2008523032.tif 000174
アルデヒド中間体６３（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４０５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を大気圧で２時間水素化した。反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過し、それを次にＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶液を真空中で蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０〜８５／１５）により精製して最終化合物３８（２１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、４０％）を褐色の油として生成せしめた；
４つの回転異性体が存在する（１０：６：４：１の比率）。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：３２５（１００％，Ｍ＋Ｈ＋）；３０５（１２％，−ＨＦ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏの計算値：３２４．１６３８；実測値：３２４．１６５０。
【０３２４】
実施例Ｂ３９
２−（（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］−シクロヘプタ［
１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）エタノール（最終化合物３９）
【０３２５】
【化１７１】
2008523032.tif 000175
ヒドロキシアセトアルデヒドダイマー（２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジオキサン）（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、そして４０℃で３０分間攪拌し、次にアミン化合物３７（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして４０℃での攪拌をさらに３０分間続けた。室温まで冷却した後に、ＡｃＯＨ（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物を２時間攪拌した。この期間の後にそれを濃ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、固体ＮａＨＣＯ３（２．９４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で処理した。約２０ｍＬのＭｅＯＨを真空中で除き、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を水（５ｘ２５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、そして真空中で蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９５／５〜９０／１０〜８５／１５）により精製してアミン化合物３９（８０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、６１％）を無色の油として生成せしめた。
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏの計算値：３５４．２１０７；実測値：３５４．２１０７。
【０３２６】
実施例Ｂ４０
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物４０）
【０３２７】
【化１７２】
2008523032.tif 000176
２−（（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）エタノール化合物３９（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を乾式ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次に６０％のＮａＨ分散液（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、続いて硫酸ジメチル（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を６０℃でアルゴン雰囲気下で５時間攪拌し、次に冷却し、濃水酸化アンモニウム（２ｍＬ）でクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）での生成物の抽出後に、合わせた有機化合物を水（３ｘ２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）
で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９５／５〜９０／１０〜８５／１５）により精製して最終化合物４０（３９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、７０％）を黄色がかった油として生成せしめた。
ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏの計算値：３６８．２２６４；実測値：３６８．２２７０。
【０３２８】
実施例Ｂ４１
［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１−シアノ−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物４１）
【０３２９】
【化１７３】
2008523032.tif 000177
２％ジビニルベンゼン（０．５ｇ）で架橋したポリ（４−ビニルピリジン）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で１時間膨潤させ、次にＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の最終化合物３７（５７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を一度に、続いて臭化シアン（３９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、次に懸濁液を室温で３０分間攪拌した。樹脂を濾過して分離し、濾液を飽和水性Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、有機相を分離し、真空中で蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９５／５〜９０／１０→８７／１３）により精製して最終化合物４１（２４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、４２％）を茶色がかった油として生成せしめた。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：３０８（１００％，Ｍ＋Ｈ＋），２８８（８％，−ＨＦ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３の計算値：３０７．１４８５；実測値：３０７．１４９９。
【０３３０】
実施例Ｂ４２
（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−２−（４−モルホリニルメチル）−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール（最終化合物４２）
【０３３１】
【化１７４】
2008523032.tif 000178
アセトニトリル（１ｍＬ）中のアジリジン中間体６４（６３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ
）の溶液にヨウ化ナトリウム（１０７ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（９０μＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を２時間攪拌した後に、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のモルホリン（４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。溶液を溶媒の沸点まで２時間加熱した。暗褐色の反応混合物を１．２ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、そして次に飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機層を分離し、そして水層を塩化メチレン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物を塩基性アルミナ（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  ＩＩＩ、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２〜９５／５）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して最終化合物４２（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４５％）を茶色がかった油として生成せしめた。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）：３５３（１００％、Ｍ＋Ｈ＋）；３３３（−ＨＦ、７％）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏの計算値：３５２．１９５１；実測値：３５２．１９６６。
【０３３２】
実施例Ｂ４３
２−（４−｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）エタノール（最終化合物４３ａ）および
２−［｛［（２Ｒ，３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−２−イル］メチル｝（メチル）アミノ］−エタノール（最終化合物４３ｂ）
【０３３３】
【化１７５】
2008523032.tif 000179
適切なノシルアミド中間体６６ａもしくは６６ｂ（約０．４ｍｍｏｌ）、チオフェノール（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間攪拌し、周囲温度に冷却し、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機化合物を水（４ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、蒸発させ、そして塩基性アルミナ（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  ＩＩＩ、ヘプタン−酢酸エチル  ５０／５０、次にＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ  １００／０〜９６／４〜９０／１０）上で固相抽出により精製して化合物４３ａ（１１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、中間体６５から５２％）もしくは化合物４３ｂ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、中間体６５から４４％）を両方とも褐色がかった油として生成せしめた。
化合物４３ａ（ＴＫ−８９５）：
ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏの計算値：３９５．２３７３；実測値：３９５．２３７４。
化合物４３ｂ（ＴＫ−１０１３）：
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏの計算値：３４０．１９５１；実測値：３４０．１９４３。
【０３３４】
実施例Ｂ４４
［（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（化合物４４）
【０３３５】
【化１７６】
2008523032.tif 000180
トシレート中間体６７ｋ（１５３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、４０％水性メチルアミン（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）をステンレススチールボンベにおいて１３５℃で１５時間加熱した。冷却した後に、ボンベを開け、ＴＨＦおよびメチルアミンを真空中で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機化合物を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、蒸発させ、そしてカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９８／２〜８５／１５）により精製して最終化合物４４（３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、２９％）を褐色の油として生成せしめ、それをシュウ酸塩（最終化合物４４ａ）に転化した。
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２の計算値：３２４．２００２；実測値：３２４．１９９５。
【０３３６】
実施例Ｂ４５
（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸メチル（最終化合物４５）
【０３３７】
【化１７７】
2008523032.tif 000181
クロロギ酸メチルでの最終化合物４４（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の転化は、中間体６２の製造について記述するのと同じ方法で実施した。カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュ、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  ３／９７〜１５／８５）により最終化合物４５（４５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、７９％）を無色の油として生成せしめた。
ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２の計算値：３８２．２０５７；実測値：３８２．２０６４。
【０３３８】
実施例Ｂ４６
［（２Ｒ，４ａＲ，１３ｂＳ）−１２−フルオロ−２，３，４，４ａ，９，１３ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピラン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（最終化合物４６）
【０３３９】
【化１７８】
2008523032.tif 000182
トシレート中間体６８ｅ（２８２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）４０％水性メチルアミン（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）をスチールボンベにおいて１３５℃で１５時間加熱した。冷却した後に、ボンベを開け、ＴＨＦおよびメチルアミンを真空中で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機化合物を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、そして蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化により最終化合物４６（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、３６％）をベージュ色の粉末として生成せしめた。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯの計算値：３１１．１６８５；実測値：３１１．１７００。
【０３４０】
実施例Ｂ４７
［（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物４７）
【０３４１】
【化１７９】
2008523032.tif 000183
アジド中間体６９ｉ（１２２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％炭素上パラジウム（４０ｍｇ）を加え、そして混合物を大気圧下で１．５時間水素化に供し、次に３５％水性ホルムアルデヒド（１ｇ）およびＡｃＯＨ（１２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、そして水素化を２時間続けた。セライトの短いパッドを通した濾過およびＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）の添加後に、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、７０〜２３０メッシュ、酢酸エチル−ＭｅＯＨ  １００／０〜９５／５〜９２／８〜８７／１３）により精製して最終化合物４７（７７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、６３％）を黄色の油として生成せしめた。生成物は２つのエピマーの混合物である（１２．８：１の比率）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯの計算値：３１１．１６８５；実測値：３１１．１６８０。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）３１２（ＭＨ＋，１００％）；２９２（ＭＨ＋−ＨＦ，９％）。
【０３４２】
実施例Ｂ４８
［（３ａＲ，１２ｂＲ）−１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物４８）
【０３４３】
【化１８０】
2008523032.tif 000184
中間体７０ｄ（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の反応は、最終化合物４７について記述するのと同じ方法で実施した。固相抽出（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｃ１８  ２ｇカートリッジ、水−ＭｅＯＨ、１００／０〜５０／５０〜０／１００）により精製して化合物４８（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ，５９％）を生成せしめた。生成物は２つのエピマーの混合物である（２：１の比率）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮＯの計算値：３１１．１６８５；実測値：３１１．１６９２。
ＣＩ−ＭＳ（ＣＨ４）３１２（ＭＨ＋，１００％）；２９２（ＭＨ＋−ＨＦ，１２％）。
【０３４４】
実施例Ｂ４９
［（３ａＲ，１２ｂＳ）−１１−フルオロ−１，２，３，３ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（最終化合物４９）
【０３４５】
【化１８１】
2008523032.tif 000185
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の中間体７１ｆ（１９４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（５０ｍｇ）の混合物を大気圧で４０分間水素化し、次に３５％水性ホルムアルデヒド（１ｍＬ）を加え、そして水素化をもう４０分間続けた。セライトの短いパッドを通した濾過後に、反応混合物を真空中で蒸発させた。残留物をｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（５６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および水（０．１ｍＬ）を加え、そして得られる溶液を窒素雰囲気下で１２時間還流し（油浴温度１３５℃）、次に室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）での希釈、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）での抽出後に、合わせた有機化合物を水（３ｘ４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ）Ｉ、酢酸エチル−ＭｅＯＨ、１００／０〜８５／１５）により精製して純粋な最終化合物４９（１０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６２％）を褐色の油として生成せしめた。生成物は２つのエピマーの混合物である（１：１の比率）。
ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２の計算値：３１０．１８４５；実測値：３１０．１８３３。
【０３４６】
表１〜３は、上記の実施例の１つに従って製造した式（Ｉ）の化合物を記載する。
【０３４７】
【表３】
2008523032.tif 000186
【０３４８】
【表４】
2008523032.tif 000187
【０３４９】
【表５】
2008523032.tif 000188
【０３５０】
【表６】
2008523032.tif 000189
【０３５１】
【表７】
2008523032.tif 000190
【０３５２】
【表８】
2008523032.tif 000191
【０３５３】
【表９】
2008523032.tif 000192
【０３５４】
【表１０】
2008523032.tif 000193
【０３５５】
【表１１】
2008523032.tif 000194
【０３５６】
【表１２】
2008523032.tif 000195
【０３５７】
【表１３】
2008523032.tif 000196
【０３５８】
【表１４】
2008523032.tif 000197
Ｃ．薬理学的実施例
【０３５９】
実施例Ｃ．１：５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するインビトロ結合親和性
５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体と式（Ｉ）の化合物との相互作用をインビトロ放射性リガンド結合実験において評価した。一般に、受容体に対する高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを緩衝化媒質（０．２〜５ｍｌ）において特定の受容体が豊富な組織調製物のサンプル（１〜５ｍｇの組織）とインキュベーションする。インキュベ
ーション中に、放射性リガンドは受容体に結合する。結合の平衡に達すると、受容体に結合した放射活性を非結合放射活性から分離し、そして受容体に結合した活性を計数する。受容体と試験化合物との相互作用を競合結合実験において評価する。組織調製物および放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に様々な濃度の試験化合物を加える。放射性リガンドの結合は、試験化合物によりその結合親和性およびその濃度に比例して阻害される。５−ＨＴ２受容体に対する化合物の親和性は、（ａ）放射性リガンドとして［１２９Ｉ］Ｒ９１１５０を用いてＬ９２９細胞において発現されるヒトクローン化５−ＨＴ２Ａ受容体および（ｂ）放射性リガンドとして［３Ｈ］ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅを用いてＣＨＯ細胞において発現されるヒトクローン化５−ＨＴ２Ｃ受容体で行う放射性リガンド結合研究を用いて測定した。
【０３６０】
実施例Ｃ．２：ＮＥＴ再摂取阻害のインビトロ測定
ラット脳からの皮質を集め、そしてＴｒｉｓ、ＮａＣｌおよびＫＣｌ（それぞれ、５０ｍＭ、１２０ｍＭおよび５ｍＭ、ｐＨ７．４）を含有するよく冷えた均質化バッファーにおいてＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５およびＤｕａｌホモジナイザーを用いて均質化し、その後に特異的および非特異的結合について最適化した適切なタンパク質濃度に希釈した。結合は、２０ｎｍｏｌ／Ｌの濃度でＴｒｉｓ、ＮａＣｌおよびＫＣｌ（それぞれ、５０ｍＭ、３００ｍＭおよび５ｍＭ、ｐＨ７．４）を含有するよく冷えたアッセイバッファーにおいて希釈した放射性リガンド［３Ｈ］Ｎｉｘｏｓｅｔｉｎｅ（ＮＥＮ、ＮＥＴ−１０８４、比活性〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で行った。次に、調製した放射性リガンド（５０μｌ）を適切なタンパク質濃度にあらかじめ希釈した膜調製物（４００μｌ）と、そして５０μｌの１０％ＤＭＳＯコントロール、マジンドール（１０−６ｍｏｌ／Ｌの最終濃度）もしくは興味のある化合物のいずれかとインキュベーションした（６０分、２５℃）。膜に結合した活性は、ＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ上へのＰａｃｋａｒｄ
Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを通した濾過により検出され、ＮａＣｌおよびＫＣｌを含有するよく冷えたＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（１２０ｍＭ、４ｍＭおよび５０ｍＭ；ｐＨ７．４；６ｘ０．５ｍｌ）で洗浄した。フィルターを２４時間乾燥させ、その後にシンチレーション液を加えた。シンチレーション液をフィルターに２４ｈ飽和させ、その後にＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいて計数した。パーセンテージ特異的結合および競合結合曲線をＳ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて計算した。
【０３６１】
実施例Ｃ３：ヒトＤ２Ｌ受容体に対するインビトロ結合親和性
ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体でトランスフェクションしたＣＨＯ細胞の凍結膜を融解し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間均質化し、そして特異的および非特異的結合について最適化した適切なタンパク質濃度にＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイバッファー（それぞれ、１２０、２、１、５および５０ｍＭ、ＨＣｌでｐＨ７．７に調整する）において希釈した。放射性リガンド［３Ｈ］スピペロン（ＮＥＮ、比活性〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を２ｎｍｏｌ／Ｌの濃度でアッセイバッファーにおいて希釈した。次に、５０μｌの１０％ＤＭＳＯコントロール、Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ（１０−６ｍｏｌ／ｌの最終濃度）もしくは興味のある化合物のいずれかと一緒に、調製した放射性リガンド（５０μｌ）を４００μｌの調製した膜溶液とインキュベーションした（３０分、３７℃）。膜に結合した活性をＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ上にＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを通して濾過し、そしてよく冷えたＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ；ｐＨ７．７；６ｘ０．５ｍｌ）で洗浄した。フィルターを乾燥させ、その後にシンチレーション液を加え、そしてＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいて計数した。パーセンテージ特異的結合および競合結合曲線をＳ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて計算した。
【０３６２】
【表１５】
2008523032.tif 000198
【０３６３】
【表１６】
2008523032.tif 000199
Ｄ．組成物実施例
「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、これらの実施例の全体にわたって用いる場合、式（Ｉ）の化合物、製薬学的に許容しうる酸付加塩、その立体化学的異性体もしくはそのＮ−オキシド形態に関する。
【０３６４】
実施例Ｄ．１：経口溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１ｇ）を沸騰精製水（４ｌ）に溶解した。３ｌのこの溶液に最初に２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）そしてその後にＡ．Ｉ．（２０ｇ）を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、そして１，２，３−プロパントリオール（１２ｌ）およびソルビトール７０％溶液（３ｌ）をそれに加えた。サッカリンナトリウム（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶解し、そしてラズベリー（２ｍｌ）およびグーズベリーエッセンス（２ｍ
ｌ）を加えた。後者の溶液を前者とあわせ、水を２０ｌの容量まで適量加え、茶さじ一杯分（５ｍｌ）当たり５ｍｇの有効成分を含んでなる経口溶液を生成せしめた。得られる溶液を適当な容器に入れた。
【０３６５】
実施例Ｄ．２：フィルムコート錠
錠剤コアの製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物をよく混合し、そしてその後に水（２００ｍｌ）中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿らした。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース（１００ｇ）および水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全部をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含有する１０．０００個の錠剤を生成せしめた。
コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液にジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次に、ジクロロメタン（７５ｍＬ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解し、そしてジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解した。後者の溶液を前者に加え、そして次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃縮色懸濁液（３０ｍｌ）を加え、そして全体を均質化した。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングした。
【０３６６】
実施例Ｄ．３：注入可能な溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）を沸騰している注射用水（５００ｍｌ）に溶解した。約５０℃に冷却した後に攪拌しながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０．０５ｇ）およびＡ．Ｉ．（４ｇ）を加えた。溶液を室温まで冷却し、そして注射用水を１０００ｍｌまで適量補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる溶液を生成せしめた。溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器に入れた。
【国際調査報告】
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