(57)【要約】  本発明は式(Ｉ)  【化１】2008504315.tif 000050（式中、R1、R2、R3、R4、Ａ、ｎおよびＬは本明細書で定義された意味を有する）の化合物に関する。活性強化されたマトリックスメタロプロテナーゼが関与する進行中の疾患を予防および／または治療するための薬剤としての本発明の化合物の使用もまた開示されている。
2008504315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008504315.tif 000048
［式中、R1、R2およびR3は互いに独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、OC(O)−(C1−C6)アルキル、OC(O)−(C2−C6)アルケニル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)O−(C2−C6)アルケニル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、C(O)NR6R7、NR6R7またはNR6C(O)R7であり、ここで
R6およびR7は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルであり、
ＡはC(O)R5またはCH2SHであり、ここで
R5はOR6、NR6R7またはNR6OHであり、
ｎは０、１または２であり、
Ｌは−O−、−NR14−、共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
R14はＨまたは(C1−C6)アルキルであり、
ｑは１、２、３または４であり、
R4はフェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリールであり、該フェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリール基は場合により互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C2−C6)アルキニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキルまたはNR8R9基からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R8およびR9は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−V−(C1−C6)アルキル、C(O) −V−(C2−C6)アルケニル、C(O) −V−(C3−C8)シクロアルキル、C(O) −V−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O) −V−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまたはC(O) −V−(C2−C6)アルキニルであり、ここで
Ｖは共有結合、−O−または−NH−であり、また
R8およびR9は一緒になって５−または６−員環を形成してもよく、
該フェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリール基は場合によりT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−、−S−、−O(C1−C4)アルキル−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)−C(O)−または−N(R10)−C(O)−N(R11)−であり、ここで
R10およびR11は互いに独立してＨまたは(C1−C4)アルキルであり、
Ｚはフェニル、(C5−C14)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オンからなる群より選択され、該フェニル、ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン、(C5−C14)ヘテロアリールまたは(C3−C8)ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C4)アルキル−C(O)−O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−(C3−C8)
シクロアルキル−(C1−C4)アルキル(ここで該アルケニル、アルキルまたはシクロアルキル基の１個またはそれ以上のCH2基はＯまたはC(O)により置換されてもよい)、あるいはO(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、O(C2−C6)アルキニルまたはNR12R13からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R12およびR13は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−W−(C1−C6)アルキル、C(O)−W−(C2−C6)アルケニル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまたはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここで
Ｗは共有結合、−O−または−NH−であり、そして
該(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C2−C6)アルキニル基の１個またはそれ以上のＨ原子は場合により互いに独立してＦ原子により置換されてもよい］の化合物［但し、R1、R2およびR3がＨであり、ＡがC(O)OHであり、ｎが１であり、Ｌが共有結合であり、そしてR4が4−(4'−クロロビフェニル基)である；または
R1およびR2がＯ−メチルであり、R3がＨであり、ＡがC(O)OHであり、ｎが１であり、Ｌが共有結合であり、そしてR4が4−(4'−クロロビフェニル基)である；または
R1がOHまたはＯ−ベンジルであり、R2がＨまたはＯ−メチルであり、R3がＨであり、ＡがC(O)NHOHであり、ｎが１であり、Ｌが共有結合であり、そしてR4が未置換の、またはメチル、メトキシ、NH2、NO2またはClにより置換されているフェニル基である；または
R1およびR2がＨ、OHまたはO(C1−C6)アルキルであり、R3がＨであり、ＡがC(O)NHOHであり、ｎが１であり、Ｌが共有結合であり、そしてR4が未置換の、またはＨ、OH、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C12)アリール、Br、Cl、NO2、NH2、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C12)アリールにより置換されているフェニル基である化合物を除く］およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
ｎは１であり、
R4はピリジル基であり、該ピリジル基は場合により互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C2−C6)アルキニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキルまたはNR8R9基からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R8およびR9は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−V−(C1−C6)アルキル、C(O)−V−(C2−C6)アルケニル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまたはC(O)−V−(C2−C6)アルキニルであり、ここで
Ｖは共有結合、−O−または−NH−であり、また
R8およびR9は一緒になって５−または６−員環を形成してもよく、
該ピリジル基は場合によりT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−、−S−、−O(C1−C4)アルキル−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)−C(O)−または−N(R10)−C(O)−N(R11)−であり、ここで
R10およびR11は互いに独立してＨまたは(C1−C4)アルキルであり、
Ｚはフェニル、(C5−C14)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オンからなる群より選択され、該フェニル、ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン、(C5−C14)ヘテロアリールまたは(C3−C8)ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C4)アルキル−C(O)−O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル(ここで該アルケニル、アルキルまたはシクロアルキル基の１個またはそれ以上のCH2基はＯまたはC(O)により置換されてもよい)、あるいはO(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、O(C2−C6)アルキニルまたはNR12R13からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R12およびR13は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−W−(C1−C6)アルキル、C(O)−W−(C2−C6)アルケニル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまたはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここで
Ｗは共有結合、−O−または−NH−である
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
R1、R2およびR3は互いに独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、
ｑは１または２であり、
R4はフェニルまたはピリジルであり、該フェニルまたはピリジルは未置換であるか、またはＦ；Cl；(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；O(C1−C6)アルキル、好ましくはＯ−メチルからなる群より選択される１、２または３個の基により置換され；あるいは
該フェニルまたはピリジルはNR8R9基、好ましくはN(CH3)2基により置換され、ここでR8およびR9は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルであり；あるいは
該フェニルまたはピリジルはT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−；−S−；−O−(C1−C4)アルキル−、好ましくは−O−CH2−；または−O−C(O)−であり、
Ｚはフェニル；(C5−C10)ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラゾリルまたはインドリル；C5−C7−ヘテロシクロアルキル、特に好ましくはモルホリニル；ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イル、好ましくはインダン−1−オン−イルからなる群より選択され；ここで
該フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、C5−C7−ヘテロシクロアルキルおよびベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、CN、OH、(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはCF3；−SO2(C1−C6)アルキル、好ましくは−SO2CH3；O(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはOMe、OEt、O(CH2)3CH3、OCF3またはOCH2CF3；−CH2−C(O)−O(C1−C6)アルキル、好ましくは−CH2−C(O)−OMeまたは−CH2−C(O)−OEt；−O−(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、好ましくは−O(CH2)2OCH3；NR12R13（ここでR12およびR13は互いに独立してＨ、C(O)−W−(C1−C6)アルキルまたはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここでＷは共有結合または−O−である）、好ましくはNHC(O)O(i−Pr)、NHC(O)OCH2C≡CCH3またはNHC(O)CH3からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され；そして、
ｎは１である
請求項１記載の式(Ｉ)の化合物［但し、R1およびR2がＨ、OHまたはO(C1−C6)アルキルであり、R3がＨであり、ＡがC(O)NHOHであり、ｎが１であり、Ｌが共有結合であり、そしてR4がO(C1−C12)アリール、NH2または(C1−C12)アリールにより置換され、さらに場合によりO(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、Clにより置換されるフェニル基である化合物を除く］およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
R1、R2およびR3は互いに独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
ｑは１または２であり；
R4はピリジル基であり、該ピリジル基は未置換であるか、または互いに独立してＦ；Cl；(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；O(C1−C6)アルキル、好ましくはＯ−メチル；からなる群より選択される１、２または３個の基により置換され；あるいは
該ピリジルはNR8R9基（ここでR8およびR9は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルである）、好ましくはN(CH3)2基により置換され、あるいは
該ピリジルはT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合；−O−；−S−；−O−(C1−C4)アルキル、好ましくは−O−CH2−；または−O−C(O)−であり、
Ｚはフェニル；(C5−C10)ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラゾリルまたはインドリル；C5−C7−ヘテロシクロアルキル、特に好ましくはモルホリニル；ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イル、好ましくはインダン−1−オン−イルからなる群より選択され；ここで
該フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、C5−C7−ヘテロシクロアルキルおよびベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、CN、OH、(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはCF3；−SO2(C1−C6)アルキル、好ましくは−SO2CH3；O(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはOMe、OEt、O(CH2)3CH3、OCF3またはOCH2CF3；−CH2−C(O)−O(C1−C6)アルキル、好ましくは−CH2−C(O)−OMeまたは−CH2−C(O)−OEt；−O−(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、好ましくは−O(CH2)2OCH3；NR12R13（ここでR12およびR13は互いに独立してＨ、C(O)−W−(C1−C6)アルキルまたはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここでＷは共有結合または−O−である）、好ましくはNHC(O)O(i−Pr)、NHC(O)OCH2C≡CCH3またはNHC(O)CH3からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され；そして
ｎは１である
請求項１〜３の何れかの項記載の式(Ｉ)の化合物およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
R1、R2およびR3は互いに独立してＨ；Ｆ；NO2；(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；O(C1−C6)アルキル、好ましくはＯ−メチルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、
ｑは１または２であり；
R4はT−Z基により置換されるフェニルまたはピリジルであり、ここで
Ｔは共有結合または−O−であり、
Ｚはフェニルまたはピリジルからなる群より選択され、該フェニルまたはピリジル基は未置換であるか、あるいは１、２または３個の置換基、好ましくは１個の置換基により置換され、その置換基は互いに独立してＦ、ClまたはBr、好ましくはCl；O(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはＯ−メチル、Ｏ−エチル、OCF3またはOCH2CF3；またはNR12R13（ここでR12およびR13は互いに独立してＨまたはC(O)−O−(C1−C6)アルキルである）からなる群より選択され、そして
ｎは１である
請求項１または３記載の式(Ｉ)の化合物およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
R1、R2およびR3は互いに独立してＨ；Ｆ；NO2；(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；O(C1−C6)アルキル、好ましくはＯ−メチルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
ｑは１または２であり；
R4はT−Z基により置換されるピリジルであり、
Ｔは共有結合または−O−であり、
Ｚはフェニルまたはピリジルからなる群より選択され、該フェニルまたはピリジル基は未置換であるか、あるいは１、２または３個の置換基、好ましくは１個の置換基により置換され、その置換基は互いに独立してＦ、ClまたはBr、好ましくはCl；O(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはＯ−メチル、Ｏ−エチル、OCF3またはOCH2CF3；またはNR12R13（ここでR12およびR13は互いに独立してＨまたはC(O)−O−(C1−C6)アルキルである）からなる群より選択され、そして
ｎは１である
請求項１〜５の何れかの項記載の式(Ｉ)の化合物およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
式(II)
【化２】
2008504315.tif 000049
［式中、R1およびR2は互いに独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、OC(O)−(C1−C6)アルキル、OC(O)−(C2−C6)アルケニル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)O−(C2−C6)アルケニル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−
C4)アルキル、C(O)NR6R7、NR6R7またはNR6C(O)R7であり、ここで
R6およびR7は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルであり、
R3はＦ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、OC(O)−(C1−C6)アルキル、OC(O)−(C2−C6)アルケニル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)O−(C2−C6)アルケニル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、C(O)NR6R7、NR6R7またはNR6C(O)R7であり、
ＡはC(O)R5またはCH2SHであり、ここで
R5はOR6、NR6R7またはNR6OHであり、
ｎは０、１または２であり、
Ｌは−O−、−NR14−、共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
R14はＨまたは(C1−C6)アルキルであり、
ｑは１、２、３または４であり、
R4はフェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリールであり、該フェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリール基は場合により互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C2−C6)アルキニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)−O−(C1−C6)またはNR8R9基からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R8およびR9は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−V−(C1−C6)アルキル、C(O)−V−(C2−C6)アルケニル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまたはC(O)−V−(C2−C6)アルキニルであり、ここで
Ｖは共有結合、−O−または−NH−であり、また
R8およびR9は一緒になって５−または６−員環を形成してもよく、
該フェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリール基は場合によりT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−、−S−、−O(C1−C4)アルキル−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)−C(O)−または−N(R10)−C(O)−N(R11)−であり、ここで
R10およびR11は互いに独立してＨまたは(C1−C4)アルキルであり、
Ｚはフェニル、(C5−C14)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オンからなる群より選択され、
該フェニル、ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン、(C5−C14)ヘテロアリールまたは(C3−C8)ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C4)アルキル−C(O)−O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル(ここで該アルケニル、アルキルまたはシクロアルキル基の１個またはそれ以上のCH2基はＯまたはC(O)により置換されてもよい)、あるいはO(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、O(C2−C6)アルキニル、またはNR12R13からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R12およびR13は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−W−(C1−C6)アルキル、C(O)−W−(C2−C6)アルケニル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、またはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここでＷは共有結合、−O−または−NH−であり；ここで
該(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C2−C6)アルキニル基の１個またはそれ以上のＨ原子は場合により互いに独立してＦ原子により置換されてもよい］を有する式(Ｉ)の化合物およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
ｎは１であり、
R4はピリジル基であり、該ピリジル基は場合により互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C2−C6)アルキニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)−O−(C1−C6)またはNR8R9基からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R8およびR9は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−V−(C1−C6)アルキル、C(O)−V−(C2−C6)アルケニル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまたはC(O)−V−(C2−C6)アルキニルであり、ここで
Ｖは共有結合、−O−または−NH−であり、また
R8およびR9は一緒になって５−または６−員環を形成してもよく、
該ピリジル基は場合によりT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−、−S−、−O(C1−C4)アルキル−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)−C(O)−または−N(R10)−C(O)−N(R11)−であり、ここで
R10およびR11は互いに独立してＨまたは(C1−C4)アルキルであり、
Ｚはフェニル、(C5−C14)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オンからなる群より選択され、ここで
該フェニル、ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン、(C5−C14)ヘテロアリールまたは(C3−C8)ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C4)アルキル−C(O)−O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル(ここで該アルケニル、アルキルまたはシクロアルキル基の１個またはそれ以上のCH2基はＯまたはC(O)により置換されてもよい)、あるいはO(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、O(C2−C6)アルキニル、またはNR12R13からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R12およびR13は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)
シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−W−(C1−C6)アルキル、C(O)−W−(C2−C6)アルケニル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、またはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここで
Ｗは共有結合、−O−または−NH−である
請求項７記載の式(II)の化合物およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
R1およびR2は互いに独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、NO2、CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、−O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルであり、
R3はＦ、Cl、Br、NO2、CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、−O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルであり、
R5はOH、NH2またはNHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
ｑは１または２であり、
R4はフェニルまたはピリジルであり、該フェニルおよびピリジルは場合により互いに独立してＦ、Cl、Br、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、−O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、O(C2−C6)アルキニル、またはNR8R9（ここでR8およびR9は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルである）からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、また
該フェニルまたはピリジルはT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合または−O−であり、
Ｚはフェニル；(C5−C10)ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラゾリルまたはインドリル；C5−C7−ヘテロシクロアルキル、特に好ましくはモルホリニル；ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イル、好ましくはインダン−1−オン−イルからなる群より選択され；ここで
該フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、C5−C7−ヘテロシクロアルキルおよびベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イルは未置換であるか、または互いに独立してＦ；Cl；Br；CN；OH；(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはCF3；−SO2(C1−C6)アルキル、好ましくは−SO2CH3；O(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはOMe、OEt、O(CH2)3CH3、OCF3またはOCH2CF3；−CH2−C(O)−O(C1−C6)アルキル、好ましくは−CH2−C(O)−OMeまたは−CH2−C(O)−OEt；−O−(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、好ましくは−O(CH2)2OCH3；NR12R13（ここでR12およびR13は互いに独立してＨ、C(O)−W−(C1−C6)アルキル、またはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここでＷは共有結合または−O−である）、好ましくはNHC(O)O(i−Pr)、NHC(O)OCH2C≡CCH3またはNHC(O)CH3からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、
ｎは１であり、そして
該(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C2−C6)アルキニル基の１個またはそれ以上のＨ原子は場合により互いに独立してＦ原子により置換されてもよい、
請求項７記載の式(II)の化合物およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
R1およびR2は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルであり、
R3はＦ、Cl、Br、(C1−C6)アルキルまたはO(C1−C6)アルキルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
ｑは１または２であり、
R4は場合により互いに独立してＦ；Cl；NO2；(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；O(C1−C6)アルキル、好ましくはＯ−メチルからなる群より選択される１、２または３個の基により置換されるフェニルまたはピリジルであり、該フェニルおよびピリジルはさらにT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−；−S−；−O−(C1−C4)アルキル−、好ましくは−O−CH2−；または−O−C(O)−であり、
Ｚはフェニルまたはピリジルからなる群より選択され、該フェニルまたはピリジルは未置換であるか、または互いに独立してＦ；Cl；またはO(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはＯ−メチル、Ｏ−エチルまたはOCF3からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、そして
ｎは１である
請求項７または９記載の式(II)の化合物およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
R1およびR2は互いに独立してＨ、メチルまたはエチルであり、
R3はＦまたはＯ−メチルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
R4はT−Z基により置換されるフェニルまたはピリジルであり、ここで
Ｔは共有結合または−O−であり、
Ｚはフェニルまたはピリジルからなる群より選択され、該フェニルまたはピリジル基は未置換であるか、あるいは１、２または３個の置換基、好ましくは１個の置換基により置換され、その置換基は互いに独立してＦ、Cl、BrまたはO(C1−C6)アルキル(ここで(C1−C6)アルキル基の１個またはそれ以上のＨ原子は場合により互いに独立してＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはＦ、Cl、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、OCF3からなる群より選択され、
Ｌは共有結合であり、そして
ｎは１である
請求項７、９または１０の何れか１項記載の式(II)の化合物およびその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
有効量の少なくとも１種の請求項１〜１１の何れか１項記載の化合物および／またはその薬理学的に許容される塩、生理学的に許容される賦形剤および担体、適当ならば添加剤および／または他の活性成分を含有する薬剤。
【請求項１３】
増大した活性のマトリックスメタロプロテナーゼが関与する進行中の疾患を予防および／または治療するための薬剤の製造における少なくとも１種の請求項１〜１１の何れか１項記載の式(Ｉ)および／または(II)の化合物の使用。
【請求項１４】
心筋梗塞後の心臓リモデリングおよびアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患、不安定狭心症、心不全、狭窄症、敗血症性ショックの治療、並びに心筋梗塞、脳梗塞、炎症、ガン、腫瘍転移、悪液質、拒食症、潰瘍、変形性関節症、例えば骨関節症、脊椎症、関節損傷後の軟骨融解、あるいは半月板損傷または膝蓋損傷または靱帯裂傷後の長期の関節固定、あるいは結合組織障害、例えば膠原病、歯周病、創傷治癒障害および運動系の慢性疾患、例えば炎症性の免疫学的にまたは代謝が関連する急性および慢性の関節炎、関節症、筋肉痛または骨代謝障害の予防における請求項１３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
骨関節炎およびリウマチのような疾患では特にコラゲナーゼによるコラーゲンのタンパク質分解作用により関節破壊が引き起こされる。コラゲナーゼはメタロプロテナーゼ(MP)またはマトリックスメタロプロテナーゼ(MMP)のスーパーファミリーに属する。これらのMMPは細胞外マトリックスの生分解に関与するZn依存性酵素グループを形成する(D. YipらのInvestigational New Drugs, 17, 387〜399(1999年)およびMichaelidesらのCurrent Pharmaceutical Design, 5, 787〜819(1999年))。これらのMMPは特に共に重要なマトリックス成分である繊維状および非繊維状のコラーゲンやプロテオグリカンを分解することができる。MMPは創傷治癒、腫瘍浸潤、転移・移動の過程、並びに血管形成、多発性硬化症および心不全に関与する(Michaelidesらの上記文献, 第788頁)。特に、これらは骨関節症、骨関節炎または関節リウマチに関らず、関節症および関節炎において関節マトリックスの分解で重要な役割を果たす。
【０００２】
MMPの活性はさらに炎症細胞の浸潤、平滑筋の遊走、増殖および血管形成のようなアテロームプラーク形成に関与する多くの過程で必要不可欠である(S. J. GeorgeのExp. Opin. Invest. Drugs, 9(5), 993〜1007(2000年))。さらに、MMPによるマトリックス分解はプラークの不安定、ときには破裂さえ引き起こし、アテローム性動脈硬化症、不安定狭心症、心筋梗塞または卒中の徴候および症状をもたらす(E. J. M. CreemersらのCirculation Res., 89, 201〜210(2001年))。全体を考慮して、MMPファミリーはすべて血管の細胞外マトリックスの全成分を分解することができる；したがって、これらの活性は正常な血管の調節機構に深く関与する。プラーク形成中の上昇したMMP活性およびプラークの不安定は増大したサイトカイン刺激性および増殖因子刺激性の遺伝子転写、増大したチモーゲン活性化およびMMP−TIMP(メタロプロテナーゼの組織阻害剤)比の不均衡により引き起こされる。したがって、MMP阻害またはMMP−TIMPバランスの回復はアテローム性動脈硬化症の治療に役立つ。さらに、アテローム性動脈硬化症だけでなく、他の心臓血管疾患、例えば再狭窄、拡張型心筋症やすでに挙げた心筋梗塞もまた少なくとも部分的に上昇したMMP 活性により引き起こされる。これらの疾患の実験動物モデルにおいて例えばアテローム硬化性病変の形成、新生内膜形成、左心室リモデリング、ポンプ効率の機能障害または梗塞の治療に関して合成MMP阻害剤を投与することにより明確な改善を達成できることが証明されている。MMP阻害剤を使用する様々な前臨床試験による詳細な組織分析はコラーゲン損傷の減少、細胞外マトリックスリモデリングの改善、心筋および血管の構造および機能の改善を示した。これらの過程のうち、特にマトリックスリモデリングの過程およびMMPが調節する線維化は心疾患(梗塞)の進行で重要な要素と考えられる(Drugs, 61, 1239〜1252(2001年))。
【０００３】
MMPはコラーゲン、ラミニン、プロテオグリカン、エラスチンまたはゼラチンのようなマトリックスタンパク質を分解し、またMMPはさらに生理学的条件下で多数の他のタンパク質および酵素を分解により処理(すなわち活性化または非活性化)し、そのため全身で重要であり、特に結合組織および骨で重要である。
【０００４】
多数の種々のMMP阻害剤が知られている(Current Medicinal Chemistry, 8, 425〜474(2001年))。
【０００５】
DE19542189は式(Ａ)
【化１】
2008504315.tif 000003
（式中、ｎおよびｍはそれぞれ０、１または２であり、R1はR5−X−Ph−A−であり、ここでＡ＝ (C1−C4)アルキルまたは−CH＝CH−であり、Ｘ＝共有結合、−O−、−S−、−C(O)−、−NH−、−N(C1−C4)アルキルである)の化合物を開示している。
【０００６】
WO9718194は式(Ｂ) 
【化２】
2008504315.tif 000004
(式中、置換基ＡはC(O)NHOHまたはC(O)OHであり、ＱはR6、R7、R8基により０〜３回置換されるフェニル環であり、ｎおよびｍは０、１または２であり、そしてR1は
【化３】
2008504315.tif 000005
であり、ここでＢは−(CH2)q−であり、ｑ＝１、２、３または４であり、Ｘは共有結合、−O−、−S−、−C(O)−であり、R2は０〜３回置換されるフェニル基であり、そしてＺは複素環または置換複素環基である)の化合物を開示している。
【０００７】
WO03016248は式(Ｃ)
【化４】
2008504315.tif 000006
(式中、Ｂ−Ｃ環系はとりわけ
【化５】
2008504315.tif 000007
基であり、ヒドロキサム酸官能基Ａは３−位にある)のMMPおよび／またはTACE阻害剤を開示している。
【０００８】
Maら(Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 47〜50(2004年))は特にMMP−1、MMP−12、MMP−15およびMMP−16を阻害する式(Ｄ)
【化６】
2008504315.tif 000008
(式中、ＹはＨ、メチル、メトキシ、NH2、NO2またはClであり、ＲはＨまたはOCH3であり、そしてOR''はＨまたはベンジルである)のテトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキサム酸の合成を開示している。テトラヒドロイソキノリンの８−位に置換基ＲまたはOR''を有する化合物(Ｄ)はない。
【０００９】
中国特許出願CN1380288Aは式(Ｅ)
【化７】
2008504315.tif 000009
(式中、R1および／またはR2はＨ、OH、O(C1−C12)アルキルまたはO(C1−C12)アリールであり、そしてR3および／またはR4はＨ、OH、O(C1−C12)アルキルまたはO(C1−C12)アリール、Br、Cl、NO2、NH2、(C1−C12)アルキルまたは(C1−C12)アリールである)のＮ−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリンカルボキサミド誘導体を開示している。テトラヒドロイソキノリンの８−位に置換基R1またはR2を有する化合物(Ｅ)はない。
【００１０】
ヒトでの初期臨床試験からMMP阻害剤が副作用を引き起こすことがわかっている。主として挙げられる副作用は筋骨格系疼痛または関節痛(anthralgia)である。選択的な阻害剤がこれらの副作用を軽減できると予想されることは従来技術から明白である(D. YipらのInvestigational New Drugs, 17, 387〜399(1999年))。これらの望ましくない副作用は明らかにMMP−1の阻害により増加して生じるため、MMP−1に関する特異性は特にこれに関連して重要視すべきである。
【００１１】
したがって、知られているMMP阻害剤の欠点は大抵これらの特異性が欠如していることである。種々のMMPサブタイプの触媒ドメイン構造は類似しているため、殆んどのMMP阻害剤は多くのMMPを同時に阻害する。したがって、これらの阻害剤は生体機能を有するものを含む酵素に対して不適切に作用する(Massova IらのThe FASEB Journal, 12, 1075〜1095(1998年))。
【００１２】
上記疾患の治療に有効な化合物を見い出す試みにおいて、今般、本発明の式(Ｉ)の化合物はマトリックスメタロプロテナーゼMMP−2およびMMP−9の強力な阻害剤であり、MMP−1に対しては弱い阻害作用しか示さないことを見い出した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明は式(Ｉ) 
【化８】
2008504315.tif 000010
［式中、R1、R2およびR3は互いに独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、OC(O)−(C1−C6)アルキル、OC(O)−(C2−C6)アルケニル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)O−(C2−C6)アルケニル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、C(O)NR6R7、NR6R7またはNR6C(O)R7であり、ここで
R6およびR7は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルであり、
ＡはC(O)R5またはCH2SHであり、ここで
R5はOR6、NR6R7またはNR6OHであり、
ｎは０、１または２であり、
Ｌは−O−、−NR14−、共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
R14はＨまたは(C1−C6)アルキルであり、
ｑは１、２、３または４であり、
R4はフェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリール基は場合により互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C2−C6)アルキニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキルまたはNR8R9基からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R8およびR9は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−V−(C1−C6)アルキル、C(O) −V−(C2−C6)アルケニル、C(O) −V−(C3−C8)シクロアルキル、C(O) −V−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O) −V−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまた
はC(O) −V−(C2−C6)アルキニルであり、ここで
Ｖは共有結合、−O−または−NH−であり、また
R8およびR9は一緒になって５−または６−員環を形成してもよく、
前記フェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリール基は場合によりT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−、−S−、−O(C1−C4)アルキル−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)−C(O)−または−N(R10)−C(O)−N(R11)−であり、ここで
R10およびR11は互いに独立してＨまたは(C1−C4)アルキルであり、
Ｚはフェニル、(C5−C14)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オンからなる群より選択され、前記フェニル、ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン、(C5−C14)ヘテロアリールまたは(C3−C8)ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C4)アルキル−C(O)−O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル(ここで前記アルケニル、アルキルまたはシクロアルキル基の１個またはそれ以上のCH2基はＯまたはC(O)により置換されてもよい)、あるいはO(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、O(C2−C6)アルキニルまたはNR12R13からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R12およびR13は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−W−(C1−C6)アルキル、C(O)−W−(C2−C6)アルケニル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまたはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここで
Ｗは共有結合、−O−または−NH−であり、そして
前記(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C2−C6)アルキニル基の１個またはそれ以上のＨ原子は場合により互いに独立してＦ原子により置換される］の化合物［R1、R2およびR3がＨであり、ＡがC(O)OHであり、ｎが１であり、Ｌが共有結合であり、そしてR4が4−(4'−クロロビフェニル基)である；または
R1およびR2がO−メチルであり、R3がＨであり、ＡがC(O)OHであり、ｎが１であり、Ｌが共有結合であり、そしてR4が4−(4'−クロロビフェニル基)である；または
R1がOHまたはＯ−ベンジルであり、R2がＨまたはＯ−メチルであり、R3がＨであり、ＡがC(O)NHOHであり、ｎが１であり、Ｌが共有結合であり、そしてR4が未置換の、またはメチル、メトキシ、NH2、NO2またはClにより置換されるフェニル基である；または
R1およびR2がＨ、OHまたはO(C1−C6)アルキルであり、R3がＨであり、ＡがC(O)NHOHであり、ｎが１であり、Ｌが共有結合であり、そしてR4が未置換の、またはＨ、OH、O(C1−C6)アルキル、O(C1−C12)アリール、Br、Cl、NO2、NH2、(C1−C6)アルキルまたは(C1−C12)アリールにより置換されるフェニル基である化合物を除く］およびその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１４】
本発明は好ましくは、
R1、R2、R3、ＡおよびＬは上記で定義された通りであり、
ｎは１であり、
R4はピリジル基であり、前記ピリジル基は場合により互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)
シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C2−C6)アルキニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキルまたはNR8R9基からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R8およびR9は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−V−(C1−C6)アルキル、C(O)−V−(C2−C6)アルケニル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまたはC(O)−V−(C2−C6)アルキニルであり、ここで
Ｖは共有結合、−O−または−NH−であり、また
R8およびR9は一緒になって５−または６−員環を形成してもよく、
前記ピリジル基は場合によりT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−、−S−、−O(C1−C4)アルキル−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)−C(O)−または−N(R10)−C(O)−N(R11)−であり、ここで
R10およびR11は互いに独立してＨまたは(C1−C4)アルキルであり、
Ｚはフェニル、(C5−C14)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オンからなる群より選択され、前記フェニル、ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン、(C5−C14)ヘテロアリールまたは(C3−C8)ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C4)アルキル−C(O)−O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル(ここで前記アルケニル、アルキルまたはシクロアルキル基の１個またはそれ以上のCH2基はＯまたはC(O)により置換されてもよい)、あるいはO(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、O(C2−C6)アルキニルまたはNR12R13からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R12およびR13は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−W−(C1−C6)アルキル、C(O)−W−(C2−C6)アルケニル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまたはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここでＷは共有結合、−O−または−NH−である式(Ｉ)の化合物およびその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１５】
さらに本発明は好ましくは、
R1、R2およびR3は互いに独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、
ｑは１または２であり、
R4はフェニルまたはピリジルであり、前記フェニルまたはピリジルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、O(C1−C6)アルキル、好ましくはＯ−メチルからなる群より選択される１、２または３個の基により置換され；あるいは
前記フェニルまたはピリジルはNR8R9基、好ましくはN(CH3)2基により置換され、ここでR8およびR9は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルであり；あるいは
前記フェニルまたはピリジルはT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−、−S−、−O−(C1−C4)アルキル−、好ましくは−O−CH2−または−O−C(O)−であり、
Ｚはフェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラゾリルまたはインドリル、C5−C7−ヘテロシクロアルキル、特に好ましくはモルホリニル、ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イル、好ましくはインダン−1−オン−イルからなる群より選択され、ここで
前記フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、C5−C7−ヘテロシクロアルキルおよびベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、CN、OH、(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはCF3；−SO2(C1−C6)アルキル、好ましくは−SO2CH3；O(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはOMe、OEt、O(CH2)3CH3、OCF3またはOCH2CF3；−CH2−C(O)−O(C1−C6)アル
キル、好ましくは−CH2−C(O)−OMeまたは−CH2−C(O)−OEt；−O−(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、好ましくは−O(CH2)2OCH3；NR12R13、好ましくはNHC(O)O(i−Pr)、NHC(O)OCH2C≡CCH3またはNHC(O)CH3からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここでR12およびR13は互いに独立してＨ、C(O)−W−(C1−C6)アルキルまたはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここでＷは共有結合または−O−であり；そしてｎは１である式(Ｉ)の化合物［R1およびR2がＨ、OHまたはO(C1−C6)アルキルであり、R3がＨであり、ＡがC(O)NHOHであり、ｎが１であり、Ｌが共有結合であり、そしてR4がO(C1−C12)アリール、NH2または(C1−C12)アリールにより置換され、さらに場合によりO(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、Clにより置換されるフェニル基である化合物を除く］およびその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１６】
さらに本発明は好ましくは、
R1、R2およびR3は互いに独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
ｑは１または２であり；
R4はピリジル基であり、前記ピリジル基は未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、O(C1−C6)アルキル、好ましくはＯ−メチルからなる群より選択される１、２または３個の基により置換され；あるいは
前記ピリジルはNR8R9基、好ましくはN(CH3)2基により置換され、ここで
R8およびR9は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルであり、あるいは
前記ピリジルはT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−、−S−、−O−(C1−C4)アルキル、好ましくは−O−CH2−；または−O−C(O)−であり、
Ｚはフェニル；(C5−C10)ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラゾリルまたはインドリル；C5−C7−ヘテロシクロアルキル、特に好ましくはモルホリニル；ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イル、好ましくはインダン−1−オン−イルからなる群より選択され；ここで
前記フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、C5−C7−ヘテロシクロアルキルおよびベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、CN、OH、(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはCF3；−SO2(C1−C6)アルキル、好ましくは−SO2CH3；O(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはOMe、OEt、O(CH2)3CH3、OCF3またはOCH2CF3；−CH2−C(O)−O(C1−C6)アル
キル、好ましくは−CH2−C(O)−OMeまたは−CH2−C(O)−OEt；−O−(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、好ましくは−O(CH2)2OCH3；NR12R13、好ましくはNHC(O)O(i−Pr)、NHC(O)OCH2C≡CCH3またはNHC(O)CH3からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここでR12およびR13は互いに独立してＨ、C(O)−W−(C1−C6)アルキルまたはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここでWは共有結合または−O−であり；そして
ｎは１である式(Ｉ)の化合物およびその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１７】
さらに本発明は特に好ましくは、
R1、R2およびR3は互いに独立してＨ；Ｆ；NO2；(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；O(C1−C6)アルキル、好ましくはO−メチルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、
ｑは１または２であり；
R4はT−Z基により置換されるフェニルまたはピリジルであり、ここで
Ｔは共有結合または−O−であり、
Ｚはフェニルまたはピリジルからなる群より選択され、前記フェニルまたはピリジル基は未置換であるか、あるいは１、２または３個の置換基、好ましくは１個の置換基により置換され、その置換基は互いに独立してＦ、ClまたはBr、好ましくはCl；O(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはＯ−メチル、Ｏ−エチル、OCF3またはOCH2CF3；またはNR12R13からなる群より選択されにより置換され、ここでR12およびR13は互いに独立してＨまたはC(O)−O−(C1−C6)アルキルであり、そして
ｎは１である化合物およびその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１８】
さらに本発明は特に好ましくは、
R1、R2およびR3は互いに独立してＨ、Ｆ、NO2、(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；O(C1−C6)アルキル、好ましくはＯ−メチルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
ｑは１または２であり；
R4はT−Z基により置換されるピリジルであり、
Ｔは共有結合または−O−であり、
Ｚはフェニルまたはピリジルからなる群より選択され、前記フェニルまたはピリジル基は未置換であるか、あるいは１、２または３個の置換基、好ましくは１個の置換基により置換され、その置換基は互いに独立してＦ、ClまたはBr、好ましくはCl；O(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはＯ−メチル、Ｏ−エチル、OCF3またはOCH2CF3；またはNR12R13からなる群より選択され、
ここでR12およびR13は互いに独立してＨまたはC(O)−O−(C1−C6)アルキルであり、そして
ｎは１である式(Ｉ)の化合物およびその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１９】
特に好ましい式(Ｉ)の化合物は
1．イソプロピル[4'−(1−ヒドロキシカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]カルバメート；
2．ブタ−2−イニル[4'−(1−ヒドロキシカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]カルバメート；
3．2−(6−フェノキシピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
4．2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1− ヒドロキシカルボキサミド；
5．2−(2−ビフェニル−4−イルエタンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
6．2−(4−ピラゾール−1−イルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
7．ブタ−2−イニル(R)−[4'−(1−ヒドロキシカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]カルバメート；
8．ブタ−2−イニル(S)−[4'−(1−ヒドロキシカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル)−ビフェニル−4−イル]カルバメート；
9．(R)−2−(4−ピラゾール−1−イルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1− ヒドロキシカルボキサミド；
10．(S)−2−(4−ピラゾール−1−イルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1− ヒドロキシカルボキサミド；
11． (R)−2−(6−フェノキシピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
12．(S)−2−(6−フェノキシピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
13．ブタ−2−イニル｛4−[2−(1−ヒドロキシカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル)−エチル]フェニル｝カルバメート；
14．(R)−2−(2−ビフェニル−4−イルエタンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
15．(S)−2−(2−ビフェニル−4−イルエタンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
【００２０】
16．ブタ−2−イニル(R)−｛4−[2−(1−ヒドロキシカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル)エチル]フェニル｝カルバメート；
17．ブタ−2−イニル(S)−｛4−[2−(1−ヒドロキシカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル)エチル]フェニル｝カルバメート；
18．(R)−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
19．(S)−2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
20．2−｛2−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]エタンスルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
21．(R)−2−[4−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
22．(R)−2−[4−(4−メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
23．2−[2−(4'−クロロビフェニル−4−イル)エタンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
24．(R)−2−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
25．(R)−2−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
26．2−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
27．2−[6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
28．2−[2−(4'−クロロビフェニル−4−イル)エタンスルホニル]−6−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
29．(R)−2−[2−(4'−クロロビフェニル−4−イル)エタンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
30．(S)−2−[2−(4'−クロロビフェニル−4−イル)エタンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
【００２１】
31．(R)−2−[4−(4−メタンスルホニルフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
32．(R)−2−[4−(4−メタンスルホニルフェノキシ)−2−メチルベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
33．2−(4'−クロロビフェニル−4−スルホニル)−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
34．(R)−2−(4'−クロロビフェニル−4−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
35．2−[6−(4−シアノフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
36．メチル｛4−[5−(1−ヒドロキシカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル)ピリジン−2−イルオキシ]フェニル｝アセテート；
37．2−[6−(3−アセチルアミノフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
38．エチル｛4−[5−(1−ヒドロキシカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル)ピリジン−2−イルオキシ]フェニル｝アセテート；
39．2−[6−(4−シアノ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
40．2−[6−(1−オキソインダン−5−イルオキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
41．2−[6−(2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
42．(R)−2−[6−(4−メトキシフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
43．(R)−2−[6−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
44．(R)−2−｛4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ベンゼンスルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
45．(R)−2−[6−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
【００２２】
46．(R)−2−[6−(4−エトキシフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
47．(R)−2−(4−フェニルスルファニルベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
48．(R)−4−(1−ヒドロキシカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−スルホニル)フェニルベンゾエート；
49．(R)−2−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
50．(R)−2−[4'−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビフェニル−4−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
51．(R)−2−｛6−[4−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]ピリジン−3−スルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
52．(R)−2−[4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
53．(S)−2−[6−(4−エトキシフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
54．2−[4−(4−エトキシフェノキシ)−3−フルオロベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
55．(R)−2−[4−(4−エトキシフェノキシ)−3−フルオロベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
56．2−(6−ブトキシピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
57．(R)−2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
58．(S)−2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
59．2−[6−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
60．2−(6−ジメチルアミノピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
【００２３】
61．2−｛3−フルオロ−4−[4−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]ベンゼンスルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
62．2−[3−クロロ−4−(4−エトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
63．2−[4−(4−エトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
64．(R)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
65．(S)−2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
66．(R)−2−[4−(4−エトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
67．(S)−2−[4−(4−エトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
68．6−ヒドロキシ−2−[4−(4−メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
69．(R)−2−｛3−フルオロ−4−[4−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]ベンゼンスルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
70．(S)−2−｛3−フルオロ−4−[4−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]ベンゼンスルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミドからなる群より選択される。
【００２４】
本発明はさらに式(II)
【化９】
2008504315.tif 000011
［式中、R1およびR2は互いに独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、OC(O)−(C1−C6)アルキル、OC(O)−(C2−C6)アルケニル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)O−(C2−C6)アルケニル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、C(O)NR6R7、NR6R7またはNR6C(O)R7であり、ここで
R6およびR7は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルであり、
R3はＦ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、OC(O)−(C1−C6)アルキル、OC(O)−(C2−C6)アルケニル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、OC(O)−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、C(O)O−(C1−C6)アルキル、C(O)O−(C2−C6)アルケニル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、C(O)NR6R7、NR6R7またはNR6C(O)R7であり、
ＡはC(O)R5またはCH2SHであり、ここで
R5はOR6、NR6R7またはNR6OHであり、
ｎは０、１または２であり、
Ｌは−O−、−NR14−、共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
R14はＨまたは(C1−C6)アルキルであり、
ｑは１、２、３または４であり、
R4はフェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリールであり、前記フェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリール基は場合により互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C2−C6)アルキニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)−O−(C1−C6)またはNR8R9基からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R8およびR9は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−V−(C1−C6)アルキル、C(O)−V−(C2−C6)アルケニル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまたはC(O)−V−(C2C6)アルキニルであり、ここで
Ｖは共有結合、−O−または−NH−であり、また
R8およびR9は一緒になって５−または６−員環を形成してもよく、
前記フェニルまたは(C5−C14)ヘテロアリール基は場合によりT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−、−S−、−O(C1−C4)アルキル−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)−C(O)−または−N(R10)−C(O)−N(R11)−であり、ここで
R10およびR11は互いに独立してＨまたは(C1−C4)アルキルであり、
Ｚはフェニル、(C5−C14)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オンからなる群より選択され、
前記フェニル、ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン、(C5−C14)ヘテロアリールま
たは(C3−C8)ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C4)アルキル−C(O)−O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル(ここで前記アルケニル、アルキルまたはシクロアルキル基の１個またはそれ以上のCH2基はＯまたはC(O)により置換されてもよい)、あるいはO(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、O(C2−C6)アルキニル、またはNR12R13からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R12およびR13は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−W−(C1−C6)アルキル、C(O)−W−(C2−C6)アルケニル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、またはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここでWは共有結合、−O−または−NH−であり；ここで
前記(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C2−C6)アルキニル基の１個またはそれ以上のＨ原子は場合により互いに独立してＦ原子により置換される］を有する式(Ｉ)の化合物およびその薬理学的に許容される塩に関する。
【００２５】
本発明は好ましくは、
R1、R2、R3、ＡおよびＬは上記で定義された通りであり、
ｎは１であり、
R4はピリジル基であり、前記ピリジル基は場合により互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C2−C6)アルキニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、−O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキルまたはNR8R9基からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R8およびR9は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−V−(C1−C6)アルキル、C(O)−V−(C2−C6)アルケニル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−V−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルまたはC(O)−V−(C2−C6)アルキニルであり、ここで
Ｖは共有結合、−O−または−NH−であり、また
R8およびR9は一緒になって５−または６−員環を形成してもよく、
前記ピリジル基は場合によりT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−、−S−、−O(C1−C4)アルキル−、−N(R10)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R10)−、−N(R10)−C(O)−または−N(R10)−C(O)−N(R11)−であり、ここで
R10およびR11は互いに独立してＨまたは(C1−C4)アルキルであり、
Ｚはフェニル、(C5−C14)ヘテロアリール、(C3−C8)ヘテロシクロアルキルまたはベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オンからなる群より選択され、ここで
前記フェニル、ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン、(C5−C14)ヘテロアリールまたは(C3−C8)ヘテロシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、SO2(C1−C6)アルキル、O(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C4)アルキル−C(O)−O(C1−C6)アルキル、O(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル(ここで前記アルケニル、アルキルまたはシクロアルキル基の１個またはそれ以上のCH2基はＯまたはC(O)により置換されてもよい)、あるいはO(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、O(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、O(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、O(C2−C6)アルキニル、またはNR12R13からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R12およびR13は互いに独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、C(O)−W−(C1−C6)アルキル、C(O)−W−(C2−C6)アルケニル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、C(O)−W−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、またはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここでＷは共有結合、−O−または−NH−である式(II)の化合物およびその薬理学的に許容される塩に関する。
【００２６】
さらに、R1およびR2は互いに独立してＨ、Ｆ、Cl、Br、NO2、CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、−O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルであり、
R3はＦ、Cl、Br、NO2、CN、OH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C1−C6)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、−O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキルまたは−O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキルであり、
R5はOH、NH2またはNHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
ｑは１または２であり、
R4はフェニルまたはピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルは場合により互いに独立してＦ、Cl、Br、CN、OH、NO2、(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、O(C2−C6)アルケニル、O(C3−C8)シクロアルキル、−O−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−O−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルキニル、O(C2−C6)アルキニル、またはNR8R9からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここで
R8およびR9は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルであり、また
前記フェニルまたはピリジルはT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合または−O−であり、
Ｚはフェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ピラゾリルまたはインドリル、あるいはC5−C7−ヘテロシクロアルキル、特に好ましくはモルホリニル、あるいはベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イル、好ましくはインダン−1−オン−イルからなる群より選択され、前記フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、C5−C7−ヘテロシクロアルキルおよびベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン−イルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、Br、CN、OH、(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはCF3；−SO2(C1−C6)アルキル、好ましくは−SO2CH3；O(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはOMe、OEt、O(CH2)3CH3、OCF3またはOCH2CF3；−CH2−C(O)−O(C1−C6)アルキル、好ましくは−CH2−C(O)−OMeまたは−CH2−C(O)−OEt；−O−(C1−C4)アルキル−O−(C1−C6)アルキル、好ましくは−O(CH2)2OCH3；NR12R13、
好ましくはNHC(O)O(i−Pr)、NHC(O)OCH2C≡CCH3またはNHC(O)CH3からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、ここでR12およびR13は互いに独立してＨ、C(O)−W−(C1−C6)アルキル、またはC(O)−W−(C2−C6)アルキニルであり、ここでＷは共有結合または−O−であり；
ｎは１であり、そして
前記(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C2−C6)アルキニル基の１個またはそれ以上のＨ原子は場合により互いに独立してＦ原子により置換される式(II)の化合物およびその薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００２７】
特にR1およびR2は互いに独立してＨまたは(C1−C6)アルキルであり、
R3はＦ、Cl、Br、(C1−C6)アルキルまたはO(C1−C6)アルキルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
Ｌは共有結合または−(CH2)q−であり、ここで
ｑは１または２であり、
R4は場合により互いに独立してＦ、Cl、NO2、(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；O(C1−C6)アルキル、好ましくはO−メチルからなる群より選択される１、２または３個の基により置換されるフェニルまたはピリジルであり、前記フェニルおよびピリジルはさらにT−Z基により置換され、ここで
Ｔは共有結合、−O−、−S−、−O−(C1−C4)アルキル−、好ましくは−O−CH2−；または−O−C(O)−であり、
Ｚはフェニルまたはピリジルからなる群より選択され、前記フェニルまたはピリジルは未置換であるか、または互いに独立してＦ、Cl、O(C1−C6)アルキル(ここで１個またはそれ以上のＨ原子はＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはＯ−メチル、Ｏ−エチルまたはOCF3からなる群より選択される１、２または３個の置換基により置換され、そして
ｎは１である式(II)の化合物およびその薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００２８】
さらに、特にR1およびR2は互いに独立してＨ、メチルまたはエチルであり、
R3はＦまたはO−メチルであり、
ＡはC(O)NHOHであり、
R4はT−Z基により置換されるフェニルまたは好ましくはピリジルであり、ここで
Ｔは共有結合または−O−であり、
Ｚはフェニルまたはピリジルからなる群より選択され、前記フェニルまたはピリジル基は未置換であるか、あるいは１、２または３個の置換基、好ましくは１個の置換基により置換され、その置換基は互いに独立してＦ、Cl、BrまたはO(C1−C6)アルキル(ここで(C1−C6)アルキル基の１個またはそれ以上のＨ原子は場合により互いに独立してＦ原子により置換されてもよい)、好ましくはＦ、Cl、O−メチル、O−エチル、OCF3からなる群より選択され、
Ｌは共有結合であり、そして
ｎは１である式(II)の化合物およびその薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００２９】
とりわけ特に好ましい式(II)の化合物は
71. 8−フルオロ−5−メチル−2−(6−フェノキシピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
72. 2−(4'−クロロビフェニル−4−スルホニル)−5−フルオロ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
73. 2−(4'−クロロビフェニル−4−スルホニル)−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
74. 5−エチル−8−フルオロ−2−(6−フェノキシピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
75. 2−(4'−クロロビフェニル−4−スルホニル)−5−エチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
76. 8−フルオロ−2−[6−(4−メトキシフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
77. 8−フルオロ−5−メチル−2−[6−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−1,2,3,4− テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
78. 2−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
79. 8−フルオロ−5−メチル−2−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
80. 8−フルオロ−5−エチル−2−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
81. 2−[6−(4−エトキシフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−8−フルオロ−5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
82. 2−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−5−エチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
83. (R)−2−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−5−メチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
84. (S)−2−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−5−メチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
85. (R)−2−[6−(4−エトキシフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−5−メチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
86. (S)−2−[6−(4−エトキシフェノキシ)ピリジン−3−スルホニル]−5−メチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
87. 5−メチル−2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
88. (R)−5−メチル−2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド；
89. (S)−5−メチル−2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミドからなる群より選択される化合物である。
【００３０】
式(Ｉ)または(II)の化合物が１個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合、これらは互いに独立してＳおよびＲ配置を有する。本化合物は純粋な光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはすべての割合の混合物の形態で存在する。
【００３１】
(C5−C14)−ヘテロアリール 基は１個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、例えば１、２、３または４個の窒素原子、１または２個の酸素原子、１または２個の硫黄原子または様々なヘテロ原子の組合せである単環式、二環式または三環式の(C5−C14)芳香族化合物である。ヘテロアリール基はすべての位置、例えば１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位を通して結合する。ヘテロアリール基は未置換であるか、あるいは同一のまたは異なるR1基により１回または複数回、例えば１、２または３回置換される。
【００３２】
適当なヘテロアリールの例は2−または3−チエニル、2−または3−フリル、1−、2−または3−ピロリル、1−、2−、4−または5−イミダゾリル、1−、3−、4−または5−ピラゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−または5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−または−5−イル、1−または5−テトラゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−または5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−または−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イルまたは−5−イル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、1,3,4−チアジアゾール−2−または−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−または−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−または5−イル、2−、3−または4−ピリジル、2−、4−、5−または6−ピリミジニル、3−または4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、1−、2−、4−または5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリル、2−、4−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、3−、5−、6−、7−または8−キノキサリニル、1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニルである。これらの化合物の相当するＮ−オキシド、すなわち例えば1−オキシ−2−、3−または4−ピリジルもまた含まれる。
【００３３】
好ましいヘテロアリール基は５−または６−員のヘテロアリール基、例えばイミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルおよびピリミジニルである。縮合環系のベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルおよびインドリルもまた好ましい。ピラゾリル、インドリルおよびピリジルが特に好ましい。
【００３４】
「(CH2)q(ここでｑは整数の０、１、２、３または４である)」なる用語は例えばｎが１の時はメチレン基、またｎが２の時はエチレン基を意味する。適当なCH2単位はアルキル鎖の末端CH3基でもあり、これに関してはCH2−H基とみなされる。同様のことはCH単位にもあてはまり、それは第三炭素としてだけでなく、CH2−(−HCH−)−またはCH3−(H2CH−)基の一部とみなすことができる。
【００３５】
「(C1−C6)−アルキル」なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状であり、１〜６個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2,3−ジメチルブタンまたはネオヘキシルを意味する。(C1−C6)−アルキルの一部としての「−(C1−C4)−アルキル」なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状であり、１〜４個の炭素原子を含有する炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブチルまたはt−ブチルを意味する。１個またはそれ以上のＨ原子がＦ原子により置換される(C1−C6)アルキル基は例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチルである。O(C1−C6)アルキル基は例えばメトキシ、エトキシである。１個またはそれ以上のＨ原子がＦ原子により置換されるO(C1−C6)アルキルは例えばトリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシである。
【００３６】
「(C2−C6)−アルケニル」なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状であり、２〜６個の炭素原子を含有し、鎖長に応じて１、２または３個の二重結合を有する炭化水素基、例えばエテニレン、プロペニレン、 イソプロペニレン、イソブテニレンまたはブテニレンを意味し；原理的に可能ならば、二重結合における置換基はＥまたはＺ配置を有する。二重結合は内部および末端の両方に存在する。
【００３７】
「(C2−C6)−アルキニレン」なる用語はその炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状であり、２〜６個の炭素原子を含有し、鎖長に応じて１間たは２個の三重結合を有する炭化水素基、例えばエチニル、プロペニル、イソプロピニル、イソブチリニル、ブチニル、ペンチニルまたはペンチニルの異性体、ヘキシニルまたはヘキシニルの異性体を意味する。三重結合は内部および末端の両方に存在する。
【００３８】
「(C3−C8)−シクロアルキル」なる用語は３−〜８−員の単環から誘導される基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。−(C1−C4)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル基は(C1−C4)アルキル基を通して結合する末端の(C3−C8)シクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチルである。
【００３９】
「(C3−C8)−ヘテロシクロアルキル」なる用語は１個またはそれ以上の環原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子、例えば１、２、３または４個の窒素原子、１または２個の酸素原子、１または２個の硫黄原子または様々なヘテロ原子の組合せである３−〜８−員の単環から誘導される基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。(C3−C8)−ヘテロシクロアルキル基はすべての位置、例えば１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位を通して結合する。(C3−C8)−ヘテロシクロアルキル基は未置換であるか、あるいは同一のまたは異なるR1基により１回または複数回、例えば１、２または３回置換される。(C3−C8)−ヘテロシクロアルキル基は例えばピロリジニル、、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラニル、ジオキサニル、モルホリニルである。(C5−C6)−ヘテロシクロアルキル基が好ましく、またモルホリニルが特に好ましい。
【００４０】
ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オン基はベンジル環と縮合した(C5−C7)環からなり、９〜１１個の炭素原子を含有する基である。1,2−ベンゾ−1,2−(C5−C7)アルケン−オン誘導体が好ましく、その(C5−C7)環は特に好ましくは完全水素化される。ベンゾシクロ(C5−C7)アルケン−1−オンは例えばインダン−1−オン；3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンまたは6,7,8,9−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−5−オン、特に好ましくはインダン−1−オンである。
【００４１】
特に断りがなければ、(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキルまたは(C2−C6)アルキニル基の１個またはそれ以上のＨ原子は場合により互いに独立してＦ原子により置換される。
【００４２】
式(Ｉ)の化合物の薬理学的に許容される塩はRemington's Pharmaceutical Sciences(第17版, 第1418頁(1985年))に記載されているような有機および無機塩の両方を意味する。物理的および化学的安定性と溶解度のため、酸性基ではとりわけナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好ましく；塩基性基ではとりわけマレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、あるいはカルボン酸またはスルホン酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、並びにアミノ酸の塩、天然塩基またはカルボン酸の塩が好ましい。塩形成が可能な式(Ｉ)および(II)の化合物(それらの立体異性体を含む)からの生理学的に許容される塩の製造はそれ自体知られている方法で行なわれる。式(Ｉ)および(II)の化合物は塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート 、およびアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トロメタモールまたは塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチンまたはアルギニンと安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属または場合により置換されるアンモニウム塩を形成する。式(Ｉ)または(II)の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩を強酸で製造することもできる。このためには塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロールリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸、またはトリフルオロ酢酸のような無機酸および有機酸が共に適している。
【００４３】
本発明はさらに下記のように特徴付けられる式(Ｉ)および(II)の化合物の製造法に関する。
【００４４】
基本のテトラヒドロイソキノリン構造が未置換である式(Ｉ)の化合物は商業的に入手できるテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸(IV)から出発して製造することができる。別法として、(IV)
【化１０】
2008504315.tif 000012
は商業的に入手できるイソキノリン−1−カルボン酸(III)
【化１１】
2008504315.tif 000013
をPtO2の存在下、水素で接触水素化することにより合成することができる(J. Chem. Soc., 129(1947年))。
【００４５】
他の合成法もまた知られている。幅広く適用できる例は２−フェニルエチルアミンから出発するPictet−Spengler環化反応である。この方法はWO93／12091に詳しく記載されており、要約すると、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸のような酸を加えて2−フェニル−1−アミノアルカンおよびアルデヒドを縮合させる。
【００４６】
これらの合成法は何れもそれぞれ式(IV)の化合物のエナンチオマー混合物(ラセミ体)を与える。キラルなテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸は商業的に入手可能であり、または開示されている方法により得られる。例えばジアステレオマー塩を経て光学対掌体に分離することができる。キラルな3−(4−ニトロフェニル)−2−アミノ−1,3−プロパンジオールを使用する方法が例えば上記のWO9312091に詳しく記載されている。この場合、テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸(IV)を適当にＮ−保護されたベンジルオキシカルボニル誘導体に変換し、それを塩形成により上記の3−(4−ニトロフェニル)−2−アミノ−1,3−プロパンジオールと反応させる。得られるジアステレオマー塩を異なる結晶化特性に基づいて互いに分離することができる。最後に酸を分離し、ウレタン保護基を除去するとエナンチオマーのテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸が得られる。同様に、キラル相でのクロマトグラフィー分離を好結果で行なうことができる。例えば、エナンチオピュアなキラル中間体および最終生成物は次のようにして得ることができる、すなわち最初にそれぞれのR−およびS−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸誘導体からなる最終生成物の混合物を合成し、次にそれを例えばキラルHPLC法により分離することができる。
【００４７】
次に、カルボン酸(IV)を相当するトリメチルシリルエステルに変換し、その中間体を塩化スルホニルCl−S(O)2−L−R4と反応させてスルホンアミド(Ｖ)
【化１２】
2008504315.tif 000014
に変換することができる。この場合、使用することができるシリル化剤は例えばN,O−ビストリメチルシリルアセトアミド(BSA)またはN,O−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミドである。
【００４８】
次に、スルホンアミド(Ｖ)を類似のヒドロキサム酸(VI)
【化１３】
2008504315.tif 000015
に変換することができる。これに関して、カルボン酸は当業者に知られているようにして、例えばクロロギ酸エチルClC(O)OEtのようなクロロギ酸エステルと反応させることにより塩化カルボニルに変換される。塩化カルボニルの代りに類似の混合酸無水物を使用することができる。続いて、ヒドロキシルアミンまたはＯ−保護ヒドロキシルアミン、例えばトリメチルシリルヒドロキシルアミンと反応させ、脱保護した後に所望のヒドロキサム酸を得る。トリメチルシリル−保護ヒドロキシルアミンの場合、これは酸で処理することにより行なわれる。
【００４９】
８−置換誘導体の場合、その置換されたテトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキサム酸の合成は下記で説明され、例えば次の方法により行なわれる：
商業的に入手できる式(VII)
【化１４】
2008504315.tif 000016
の出発化合物から出発して、相当するベンゾイルカルボン酸エステル(VIII)
【化１５】
2008504315.tif 000017
は例えばルイス酸および／またはプロトン酸の存在下でCl−C(O)−C(O)OEtを使用してFriedel−Craftsアシル化反応により製造される(J. MarchのAdvanced Organic Synthesis, 第4版, John Wiley & Sons(1992年))。適当なルイス酸は当業者に知られているすべての慣用のルイス酸、例えばAlCl3、ZnCl2、FeCl3、TiCl4、希土類金属、例えばスカンジウムのトリフルオロメタンスルホン酸塩である。使用することができるプロトン酸の例はトリフルオロメタンスルホン酸である。
【００５０】
次に、Friedel−Crafts反応生成物(VIII)は当業者に知られている方法で例えばジメトキシエチルアミンを使用して還元的アミノ化により式(IX)
【化１６】
2008504315.tif 000018
【００５１】
続いて化合物(IX)を塩化アセチルと反応させてアセトアミド(Ｘ)
【化１７】
2008504315.tif 000019
を得、そして(Journal of Organic Chemistry, 45(10), 950〜1953(1980年)に記載の方法と同様にして)ルイス酸が触媒する、好ましくはAlCl3が触媒する環化反応により式(XI)
【化１８】
2008504315.tif 000020
のジヒドロイソキノリンを得る。
【００５２】
Pd／Cおよび水素での接触水素化により式(XII)
【化１９】
2008504315.tif 000021
のテトラヒドロイソキノリンを得、続いて酸性アミドおよびエステルを例えば濃塩酸で開裂して所望の８−置換テトラヒドロイソキノリン(XIII)
【化２０】
2008504315.tif 000022
を相当する塩酸塩の形態で得る。それは当業者に知られている方法で等モル量の塩基、例えばNaHCO3または有機アミン、例えばトリエチルアミンで処理することにより相当する遊離塩基に変換することができる。
【００５３】
最初に上記で示した反応(IV) →(Ｖ)→(VI)と同様にして合成を行なって(XIII)から出発し、BSAを使用してカルボン酸(XIV)を得、続いてCl−S(O)2−L−R4と反応させ、最後にクロロギ酸エステル、 好ましくはクロロギ酸エチルを使用し、続いて保護ヒドロキシアミンと反応させ、酸で後処理して所望のヒドロキサム酸(XV)を得る：
【化２１】
2008504315.tif 000023
【００５４】
別法として、テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸またはそのエステルはPictet−Spengler反応により合成することができ、相当するフェニルエチルアミン(XVI)を例えばグリオキシル酸塩、好ましくはグリオキシル酸エチルで所望の式(XVII)のテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸エステルに変換する。
【化２２】
2008504315.tif 000024
【００５５】
所望のエナンチオピュアな構成単位(XVII)を得ることはキラルなグリオキシル酸エステルまたはその類似体を使用することにより可能である(Tetrahedron Lett., 40, 4969〜4972(1999年)を参照)。同様に、エナンチオ選択的なPictet−Spengler反応でキラルなルイス酸を使用することができる。
【００５６】
別法として、中間体(XVI)から出発してBischler−Napieralski反応により所望の骨格構成単位(XVII)を製造する。このために、フェニルエチルアミン(XVI)は当業者に知られている方法で例えばグリオキシル酸エチルを使用して相当するグリオキシルアミド(XVIII)
【化２３】
2008504315.tif 000025
に変換され、続いてこれらはPOCl3で処理し、次に例えば錯体水素化物または接触水素化により還元して所望の構成単位XVIIに変換される(Org. Lett., 6(16), 2931〜2934(2003年)を参照)。
【００５７】
(XVI)と同族のフェニルプロピルアミンから出発してPictet−Spengler反応により類似の2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピンを得ることは例えばJ. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1；2602(1974年)に記載されている。
【００５８】
式(Ｖ)〜(XVIII)の化合物のR1、R2、R3、R4およびＬ基は(存在するならば)式(Ｉ)の化合物の一般定義に従って定義される。
【００５９】
驚くべきことに、ヒドロキサム酸官能基をテトラヒドロイソキノリン部分の３位から１位に移すことにより本発明の化合物の代謝的安定性を大幅に増加できることを見い出した。すなわち、化合物(Ｄ)からカルボン酸(Ｅ)への変換は生体内で相当する化合物(Ｆ)からカルボン酸(Ｇ)への変換よりもかなり大きい。このことはCmax比(ヒドロキサム酸：カルボン酸)により明らかに示すことができる。
【化２４】
2008504315.tif 000026
【００６０】
本発明によれば、ヒドロキサム酸官能基のさらなる安定化はテトラヒドロイソキノリン部分の８位に置換基を導入することにより達成される。
【００６１】
さらに、式(Ｉ)の化合物はMMP−2およびMMP−9に関して増大した選択性を示すがMMP−1については僅かな阻害を示す。有害な副作用は特にガン症状についてMMP阻害剤の様々な臨床試験から知られている。幾つかの理論が有害な副作用のメカニズムを説明するために提案されている。とりわけ、MMP−1阻害は筋骨格の副作用に関して示唆されている(Heart Failure Reviews, 9, 63〜79(2004年)；Arthritis & Rheumatism, 48, 1742〜1749(2003年))。
【００６２】
このため、好ましい式(Ｉ)または(II)の化合物はR5が１、２または３個の置換基により置換されるフェニルまたは ヘテロアリールであり、これらの置換基のうち１個はT−Zである化合物である。
【００６３】
さらに、長い側鎖−L−R4を有する式(Ｉ)または(II)の化合物はMMP−1に関して高い選択性を示す。このことは次の典型的な化合物により明らかにすることができる：
MaらのBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 47〜50(2004年)に記載の比較化合物
【化２５】
2008504315.tif 000027
の場合、MMP1対MMP9の阻害比は3.7である。
【００６４】
ｎは１であり；R1、R2、R3はＨであり；ＡはC(O)NHOHであり；Ｌは共有結合であり；R4は置換基T−Zにより置換されたフェニルであり、ここでＴは−O−であり、Ｚは４−メトキシ置換基により置換されたフェニルである式(Ｉ)の化合物
【化２６】
2008504315.tif 000028
の場合、MMP1対MMP9の阻害比は60である。
【００６５】
本発明はまた、有効含有量の少なくとも１種の式(Ｉ)および／または(II)の化合物、および／または式(Ｉ)および／または(II)の化合物の生理学的に許容される塩、および／または式(Ｉ)および／または(II)の化合物の任意の立体異性体を薬学的に適した生理学的に許容される担体、添加剤および／または他の活性成分および賦形剤と一緒に含有する薬剤に関する。
【００６６】
薬理学的特性のため、本発明の化合物は増大した活性のメタロプロテナーゼが関与する進行中のすべての疾患の選択的な予防および／または治療に適している。これらには上記で挙げた適応症がある。これらは特に心筋梗塞後の心臓リモデリングおよびアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患である。これらにはまた、不安定狭心症、心不全、狭窄症、敗血症性ショックや心筋梗塞および脳梗塞の予防が含まれる。式(Ｉ)および／または(II)の化合物はさらに炎症、ガン、腫瘍転移、悪液質、拒食症、潰瘍、変形性関節症、例えば骨関節症、脊椎症、関節損傷後の軟骨融解、あるいは半月板損傷または膝蓋損傷または靱帯裂傷後の長期関節固定の治療に適している。これらにはまた、結合組織障害、例えば膠原病、歯周病、創傷治癒障害および運動系の慢性疾患、例えば炎症性の免疫学的にまたは代謝が関連する急性および慢性の関節炎、関節症、筋肉痛および骨代謝障害が含まれる。
【００６７】
本発明の薬剤は経口、吸入、経腸または経皮投与により、あるいは皮下、関節内、腹腔内または静脈注射により投与することができる。経口投与が好ましい。
【００６８】
本発明はまた、少なくとも１種の式(Ｉ)および／または(II)の化合物を薬学的に適した生理学的に許容される担体、さらに場合により適当な活性成分、添加剤または賦形剤と一緒に適当な投与形態に変換することからなる薬剤の製造法に関する。
【００６９】
適当な固体または医薬製剤の例は顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、(マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ剤、経口液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤または注射剤、および活性成分が持続的に放出される製剤であり、その製造において慣用の生理学的に許容される賦形剤または担体、例えば崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨張剤、滑剤または滑沢剤、芳香剤、甘味剤および可溶化剤が使用される。頻繁に使用される賦形剤の例は炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、スターチ、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ひまわり油、落花生油または胡麻油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、例えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロールである。
【００７０】
医薬製剤は好ましくは、それぞれ活性成分として所定用量の本発明の式Ｉの化合物を含有する投与単位で製造および投与される。錠剤、カプセル剤、被覆錠剤または坐剤のような固体投与単位の場合、この用量は約1000mg以下であるが、好ましくは約50〜300mgであり、またアンプル中の注射剤の場合は約300mgであるが、好ましくは約10〜100mgである。
【００７１】
体重が約70kgの成人患者の治療に適応される１日量は式(Ｉ)および／または(II)の化合物の活性に応じて約２mg〜1000mg、好ましくは約50mg〜500mgの活性成分である。しかしながら、状況次第で適当ならば１日量を増やしたり、減らしたりしてもよい。１日量は単独の投与単位または多数のより小さい投与単位の形態で１日に１回の投与により、また所定の間隔で１日２回以上の分割投与により投与することができる。本発明の薬剤は一般に経口的または非経口的に投与されるが、原則として経腸投与もまた可能である。適当な固体状または液状の医薬製剤の例は顆粒、粉末、錠剤、被覆錠剤、(マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤、滴剤またはアンプル中の注射剤、および活性成分が持続的に放出される製剤であり、その製造において通常、担体および添加剤および／または補助剤、例えば崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨張剤、滑剤または滑沢剤、芳香剤、甘味剤または可溶化剤が使用される。
【００７２】
慣用の薬理学的に適した担体または賦形剤の例は炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、スターチ、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物または植物油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、例えば滅菌水、アルコール、グリセロールおよび多価アルコールである。
【００７３】
経口投与用投与単位は適当ならば例えば粒状形態の活性成分を適当なポリマー、ワックスなどでコーチングしたり、その中に埋め込んだりすることによりマイクロカプセル化して送達を遅らせたり、作用を長時間引き延ばしたりすることができる。
【００７４】
医薬製剤は好ましくは、それぞれ活性成分として所定用量の本発明のスピロベンゾフランラクタム誘導体の１種またはそれ以上の化合物を含有する投与単位で製造および投与される。錠剤、カプセル剤および坐剤のような固体投与単位の場合、この用量は１日あたり約500mg以下であるが、好ましくは約0.1〜200mgであり、またアンプル中の注射剤の場合は約200mgであるが、好ましくは約0.5〜100mgである。投与される１日量は哺乳動物の体重、年齢、性別および状態に依存する。しかしながら、状況次第で適当ならば１日量を増やしたり、減らしたりしてもよい。１日量は単独の投与単位または多数のより小さい投与単位の形態で１日に１回の投与により、また所定の間隔で１日２回以上の分割投与により投与することができる。
【００７５】
本発明の薬剤は１種またはそれ以上の式(Ｉ)および／または(II)の化合物を場合により１種またはそれ以上の慣用の担体または賦形剤と一緒に適当な投与形態に変換することにより製造される。
【００７６】
本発明を下記の実施例により詳細に説明する。百分率は重量に基づく。特に断りがなければ、液体の場合の混合比は容量に基づく。
使用される略語：
abs.        無水
ACN         アセトニトリル
APMA        ｐ−アミノフェニル酢酸水銀
ar          アリール(アリールプロトンに割り当てられる化学シフト)
BSA         N,O−ビストリメチルシリルアセトアミド
BSTFA       ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド
comp.       化合物
conc.       濃縮
DMAP        N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF         ジメチルホルムアミド
eq.         当量
ex.         実施例
FA          ギ酸
GM          一般法
LCMS        液体クロマトグラフィー質量分析
Merck       Merck KGaA社(ドイツ)
m.p.        融点
Rt          保持時間
TFA         トリフルオロ酢酸
TLC         薄層クロマトグラム
YMC         YMC社(日本)
【００７７】
〔実施例〕
テトラヒドロイソキノリン骨格の合成：
実施例１
骨格Ａ(8−フルオロ−5−メチルテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
実施例１.１：エチル2−フルオロ−5−メチルフェニル)オキソアセテート
13.64ｇ(99.9ミリモル)のエチル塩化オキサリルを０℃で50mlのジクロロメタン中における14.5ｇ(109.0ミリモル)のAlCl3の懸濁液に加え、０℃で30分間撹拌した。室温でさらに30分間撹拌した後、10ｇ(90.8ミリモル)の４−フルオロトルエンを滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。後処理のために、反応溶液を氷に注ぎ、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで１回抽出した。合一した有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。最後にシリカゲルで精製した後、7.39ｇの所望のFriedel−Crafts生成物を得た。収率39％。
【００７８】
実施例１.２：エチル(2,2−ジメトキシエチルアミノ)(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アセテート
6.83ｇ(32.5ミリモル)のエチル(2−フルオロ−5−メチルフェニル)オキソアセテート(実施例１.１から)を75mlの無水エタノールに溶解し、室温で40mlの無水エタノール中における17.08ｇ(162ミリモル)のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの溶液および7.80ｇ(130ミリモル)の酢酸を加えた。１時間後、2.04ｇ(32.5ミリモル)のシアノホウ水素化ナトリウム溶液を加え、撹拌を室温で続けた。一晩放置した後、25〜30mlの飽和NaHCO3溶液を加え、反応溶液を真空下で濃縮した。残留物をH2Oに取り、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上で精製して表題化合物を53％の収率で得た。
【００７９】
実施例１.３：エチル[アセチル(2,2−ジメトキシエチル)アミノ](2−フルオロ−5−メチルフェニル)−アセテート
スパチュラの先でDMAPを10mlのピリジン中における1.0ｇ(3.17ミリモル)のエチル(2,2−ジメトキシエチルアミノ)(2−フルオロ−5−メチルフェニル)アセテート(実施例１.２から)の溶液に加え、０℃で２mlのジクロロメタン中における498mg(6.34ミリモル)の塩化アセチルの溶液を滴加した。１時間後、氷浴を取り外し、混合物を室温でさらに１時間撹拌し、その後完全な変換を達成することができた。後処理のために、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタンでもう１回抽出した。有機相を２Ｎ HClで２回、そしてH2Oで洗浄した。MgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した後、所望のアセトアミドを定量的収率で得た。さらに精製する必要はなかった。
【００８０】
実施例１.４：エチル2−アセチル−5−メチル−8−フルオロ−1,2−ジヒドロイソキノリン−1−カルボキシレート
10.4ｇ(78.0ミリモル)のAlCl3を200mlのジクロロエタンに溶解し、室温で90mlのジクロロエタン中における3.8ｇ(11.13ミリモル)のエチル[アセチル−(2,2−ジメトキシエチル)−アミノ](2−フルオロ−5−メチルフェニル)アセテート(実施例１.３から)の溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。一晩放置した後、それを氷に注ぎ、有機相を分離した。水相をジクロロメタンでもう２回抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物(3.64ｇ)はさらに精製することなくさらに反応させることができる。
【００８１】
実施例１.５：エチル2−アセチル−5−メチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボキシレート
3.64ｇのエチル2−アセチル−5−メチル−8−フルオロ−1,2−ジヒドロイソキノリン−1−カルボキシレート(実施例１.４から、粗生成物)を標準条件下、100mlのエタノール中で触媒量のパラジウム／炭素(10％)と共に水素化した。触媒をさらに３回加えて完全な変換を達成した。ろ過し、溶媒を真空下で除去し、次にシリカゲル上で精製(ジクロロメタン／メタノール98：2)して2.62ｇの表題化合物を得た。収率84％(２段階)。
【００８２】
実施例１.６：骨格Ａ(5−メチル−8−フルオロテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸塩酸塩)
1.2ｇ(4.30ミリモル)のエチル2−アセチル−5−メチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボキシレート(実施例1.5から)を25mlの濃HCl中で2.5時間加熱還流した。次に、溶媒を真空下で除去し、残留物をH2Oに取り、凍結乾燥し、850mgの所望のアミノ酸を相当する塩酸塩の形態で得た。収率81％。
【００８３】
実施例２：骨格Ｂ(5−エチル−8−フルオロテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
実施例２.１：エチル5−エチル−2−フルオロフェニル)オキソアセテート
実施例１.１と同様にして製造を行なった。収率：57％。
実施例２.２：エチル2,2−ジメトキシエチルアミノ)(5−エチル−2−フルオロフェニル)アセテート
実施例１.２と同様にして製造を行なった。収率：32％。
実施例２.３：エチル[アセチル(2,2−ジメトキシエチル)アミノ](5−エチル−2−フルオロフェニル)アセテート
実施例１.３と同様にして製造を行なった。シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン2：1)後の収率：77％。
実施例２.４：エチル2−アセチル−5−エチル−8−フルオロ−1,2−ジヒドロイソキノリン−1−カルボキシレート
実施例１.４と同様にして製造を行なった。シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン 1：1)後の収率：54％。
実施例２.５：エチル2−アセチル−5−エチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボキシレート
実施例１.５と同様にして製造を行なった。収率：70％。
実施例２.６：骨格Ｂ(5−エチル−8−フルオロテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
実施例１.６と同様にして製造を行なった。収率：定量的。
【００８４】
実施例３：骨格Ｃ(8−メトキシ−5−フルオロテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
実施例３.１：エチル5−フルオロ−2−メトキシフェニル)オキソアセテート
実施例１.１と同様にして製造を行なった。収率：87％。
実施例３.２：エチル(2,2−ジメトキシエチルアミノ)(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アセテート
実施例１.２と同様にして製造を行なった。収率：59％。
実施例３.３：エチル[アセチル−(2,2−ジメトキシエチル)アミノ](5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−アセテート
実施例１.３と同様にして製造を行なった。シリカゲル上のクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘプタン2：1)後の収率：98％。
実施例３.４：エチル2−アセチル−5−フルオロ−8−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロイソキノリン−1−カルボキシレート
実施例１.４と同様にして製造を行なった。シリカゲル上で精製(酢酸エチル／ヘプタン1：1)した後の収率：73％。
実施例３.５：エチル2−アセチル−5−フルオロ−8−メトキシ−1,2−ジヒドロイソキノリン−1−カルボキシレート
1.03ｇ(3.69ミリモル)のエチル2−アセチル−5−フルオロ−8−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロイソキノリン−1−カルボキシレート(実施例３.４から)を20mlの無水DMFに溶解し、2.32ｇ(18.44ミリモル)の硫酸ジメチルを加えた。室温で295mg(7.38ミリモル)のNaH(60％)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。後処理のために、溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ NaOHで洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタンでもう１回抽出した。合一した有機相を１Ｎ NaOHでもう１回、H2Oで２回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上で精製(酢酸エチル／ヘプタン1：2)して所望のメチルエーテルを50％の収率で得た。
実施例３.６：エチル2−アセチル−5−フルオロ−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボキシレート
実施例１.５と同様にして製造を行なった。収率：81％。
実施例３.７：骨格Ｃ(8−メトキシ−5−フルオロテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
実施例１.６と同様にして製造を行なった。収率：96％。
【００８５】
実施例４：骨格Ｄ(テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
文献記載の方法に従ってイソキノリン−1−カルボン酸から接触水素化(Adam触媒)により骨格Ｄを製造した(J. Chem. Soc., 129(1947年))。
【００８６】
実施例５：骨格Ｄ１(D−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
エナンチオピュアな骨格Ｄ１はWO9312091(上記参照)に記載のようにしてジアステレオマーを知られている方法で3−(4−ニトロフェニル)−2−アミノ−1,3−プロパンジオールと反応させて分離することにより製造した。
【００８７】
実施例６：骨格Ｄ２(L−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
エナンチオピュアな骨格Ｄ２はWO9312091(上記参照)に記載のようにしてジアステレオマーを知られている方法で3−(4−ニトロフェニル)−2−アミノ−1,3−プロパンジオールと反応させて分離することにより製造した。
【００８８】
実施例７：骨格Ｅ(6−ニトロテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
ニトロ化 した化合物の骨格Ｅの合成は米国特許US 5,962,471に記載されているニトロ化テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸誘導体の合成と同様にして行なうことができる。このために、テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸を冷却しながら濃硫酸中で硝酸カリウムと反応させて6−および7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸の混合物を得る。それは好ましくはクロマトグラフィー法により分離することができる。
【００８９】
実施例８：骨格Ｆ(6,7−ジメトキシテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
骨格Ｆは商業的に入手できる。あるいは、骨格は知られている方法、例えばJ. Org. Chem., 40, 740〜43(1975年)に記載のようなPictet−Spengler環化反応により製造することができる。
【００９０】
塩化スルホニルの合成：
実施例９：塩化４−クロロビフェニルエタンスルホニル
実施例９.１：1−(2−ブロモエタノン)−4−(4−クロロフェニル)ベンゼン
4−クロロビフェニル(23.6ｇ、0.125モル)を０℃で400mlのCS2中におけるAlCl3(34.7ｇ、0.26モル)および臭化ブロモアセチル(25.2ｇ、0.125モル)の撹拌懸濁液に一度で加え、３時間加熱還流した。続いて反応混合物をゆっくりと氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相をNaHCO3水溶液および水で洗浄した。次に、それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。その残留物をジクロロメタンから再結晶した。収量：24.2ｇ(理論値の62％)。融点：127〜128℃、1H−NMR(300MHz)：5.0 (s, 2H, CH2)；7.5−8.1 (4d, 8H, ar)；MS(M+H)：311.1。
【００９１】
実施例９.２：臭化4−クロロビフェニルエタン
ｔ−ブチルアミンボラン(27.5ｇ、0.31モル)を０℃でジクロロメタン(500ml)中におけるAlCl3(20.0ｇ、0.15モル)の撹拌懸濁液に加えた。混合物を０℃で15分間撹拌した後、ジクロロメタン(150ml)中における1−(2−ブロモエタノン)−4−(4−クロロフェニル)ベンゼン(実施例９.１から)(16.0ｇ、50ミリモル)の溶液を加え、混合物を０℃でさらに４時間撹拌した。冷希HCl(１Ｎ、30ml)を滴加し、酢酸エチルで数回抽出した。合一した有機相を最初に希HCl、次に飽和ブラインで洗浄し、蒸発させた。油状化合物を得、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：15ｇ(定量的)。融点：142℃；1H−NMR(300 MHz)：3.2；3.78 (2t, 4H, CH2)；7.4−7.7 (4d, 8H, ar)；MS(M+H)：296.2。
【００９２】
実施例９.３：4−クロロビフェニルエタンスルホン酸のナトリウム塩
臭化4−クロロビフェニルエタン(実施例９.２から)(14.8ｇ、50ミリモル)をエタノールおよび水の混合物(1：1、200ml)に溶解した。硫酸ナトリウム(9.5ｇ、75ミリモル)および沃化テトラブチルアンモニウム(1.8ｇ、５ミリモル)を加え、混合物を16時間加熱還流した。次に、少量の固体から反応混合物をデカントし、減圧下で一部蒸発させることにより容量を減らした。生成物を冷却しながら結晶させ、ろ過し、MeOH／H2Oから再結晶した。次に、それを減圧下で乾燥した。収量：13.9ｇ(理論値の94％)。1H−NMR(300MHz)：2.6；2.95 (2m, 4H, CH2)；7.3−7.7 (4d, 8H, ar)。
【００９３】
実施例９.４：塩化４−クロロビフェニルエタンスルホニル、塩化４−フルオロビフェニルエタンスルホニルおよび塩化ビフェニルエタンスルホニル
五塩化リン(3.2ｇ、15ミリモル)をオキシ塩化リン(50ml)中における４−クロロビフェニルエタンスルホン酸のナトリウム塩(4.8ｇ、15ミリモル)の懸濁液に加えた。混合物を60℃で６時間加熱し、塩化メチレンを加えた後、氷に注いだ。混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、有機相を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。収量：５ｇ(定量的)；1H−NMR(300MHz)：2.9 (m, 4H, CH2)；7.3−7.7 (4d, 8H, ar)。
【００９４】
塩化4−フルオロビフェニルエタンスルホニルおよび塩化ビフェニルエタンスルホニルは塩化4−クロロビフェニルスルホニルと同様の方法により製造することができる。実施例３１および３２の化合物(表１)で使用される塩化スルホニルは知られている方法により製造した(例えばUS 4,349,568を参照)。
実施例４４の化合物(表１)で使用される塩化スルホニルは前例に従ってフェノキシフェノールからUS 20020103242と同様にしてトリフルオロエタノールのトリフレートと反応させ、続いてUS 6,153,757に記載のようにして(１)クロロスルホン酸および(２)塩化オキサリルでクロロスルホン化することにより製造した。
実施例４７、４８、４９、５７および５８の化合物(表１)で使用される酸塩化物はUS 6,153,757に記載のようにして適当な前駆体のクロロスルホン化／塩素化により製造した。
実施例５０の化合物(表１)で使用される塩化スルホニルは前例に従って4−フェニルフェノールから出発してUS 20020103242と同様にしてトリフルオロエタノールのトリフレートと反応させ、続いて例えばUS 6,153,757に記載のようにして(１)クロロスルホン酸および(２)塩化オキサリルでクロロスルホン化することにより製造した。
【００９５】
一般法Ａ１〜Ａ３：骨格Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｄ２、ＥまたはＦを反応させて相当するN−スルホニル−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸を得る実施例化合物の合成。一般法Ａ１
テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸の構成単位(1.0当量の特定骨格)をジクロロメタン(５ml／1ミリモル)に入れ、2.0当量のジイソプロピルエチルアミンを加えた。1.2当量のBSAを加え、次に室温で２時間撹拌し、０℃で５mlのジクロロメタン中における1.2当量の塩化スルホニルの溶液を滴加した。反応溶液を室温で一晩放置した後、それを１Ｎ HClで洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタンでもう１回抽出した。合一した有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。次に、シリカゲル上のクロマトグラフィー処理により所望のN−スルホニルテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸を得た。
【００９６】
一般法Ａ２
カルボン酸を0.5〜２モルのNaOHに溶解し、適当ならば10〜50％の有機共溶媒テトラヒドロフラン(THF)またはDMFを加えた。酸塩化物(１〜1.2、好ましくは1.1当量)をTHF(濃度0.05〜１Ｍ)に溶解し、ゆっくりと滴加した。自動滴定装置で２Ｎ NaOHを室温で自動的に加えてpHを一定に維持した。pH：８〜12、好ましくは９〜11に調整した。NaOHがもう消費されないことから反応完了を確認した後、有機共溶媒を回転蒸発器で除去し、水溶液または懸濁液を酢酸エチルと混合し、１Ｎ HClで酸性にした。有機相を取り出し、水相を新たに酢酸エチルで抽出した後、有機相を合一し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を直接さらに反応させるか、またはクロマトグラフィーにより精製した。
【００９７】
一般法Ａ３
８ミリモルのイミノ酸を30mlのアセトニトリル中に溶解または懸濁した。2.3ｇ(9ミリモル)のBSTFA(ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド)(またはBSA：ビストリメチルシリル)−アセトアミド)を不活性ガス下、室温で加えて混合物を２時間加熱還流した。30mlのアセトニトリルに溶解した９ミリモルの所望の塩化スルホニル酸をこの溶液(例えば2.84ｇの塩化4−クロロビフェニルエタンスルホニル)に加え、再び３時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、１Ｎ HCl水溶液を加え、１時間撹拌した後に溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルまたはクロロホルムを加えて有機相を分離し、抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。反応生成物の純度に応じて、それを直接さらに反応させるか、またはシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理してから反応させた。
【００９８】
一般法Ｂ１〜Ｂ２： N−スルホニルテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸を反応させて相当するN−スルホニルテトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキサム酸を得る。
一般法Ｂ１
1.0当量のN−スルホニルテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸を無水DMF(20ml／ミリモル)に溶解し、1.5当量のN−エチルモルホリンを加えた。−15℃で1.2当量のエチルクロロホルメートを加え、同じ温度で0.5時間撹拌した。次に、5.0当量のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンを加え、冷却浴を取り外した。反応チェック(TLC、LCMS)が完全な変換を示した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をH2Oに取った。クエン酸または２Ｎ HClでpHを２〜３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して所望のN−スルホニル−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキサム酸を得た。
【００９９】
一般法Ｂ２
N−スルホニルテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸を乾燥クロロホルム(５ml／0.5ミリモル)に入れ、室温で３当量の塩化オキサリルを加えた。次に、それを45℃で約30分間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を乾燥トルエンに取り、再び数回蒸発させた。得られた塩化N−スルホニルテトラヒドロイソキノリン−1−カルボニルをクロロホルム(10ml／0.5ミリモル)に取り、室温で３当量のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンを加えた。少なくとも30分間の反応時間(HPLC−MSによる反応チェック)の後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して所望のN−スルホニルテトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキサム酸を得た。
【０１００】
上記骨格の構成単位Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ１、Ｄ２、ＥまたはＦおよびそれぞれ示された塩化スルホニルから出発して、下記のヒドロキサム酸化合物(表１)を一般法(GM)ＡおよびＢにより製造した：
【０１０１】
【表１】
2008504315.tif 000029
【０１０２】
【表２】
2008504315.tif 000030
【０１０３】
【表３】
2008504315.tif 000031
【０１０４】
【表４】
2008504315.tif 000032
【０１０５】
【表５】
2008504315.tif 000033
【０１０６】
【表６】
2008504315.tif 000034
【０１０７】
【表７】
2008504315.tif 000035
【０１０８】
【表８】
2008504315.tif 000036
【０１０９】
【表９】
2008504315.tif 000037
【０１１０】
クロロピリジンの合成：
実施例１０：クロロピリジンCP−A(2−(6−クロロピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
8.0ｇ(37.4ミリモル)のテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸塩酸塩を160mlのアセトニトリルに入れ、3.79ｇ(37.4ミリモル)のトリエチルアミンおよび9.9ｇ(48.7ミリモル)のBSAを加えて２時間加熱還流した。０℃まで冷却した後、さらに3.79ｇ(37.4ミリモル)のトリエチルアミンおよび160mlのアセトニトリル中における9.5ｇ(44.9ミリモル)の塩化2−クロロピリジン−5−スルホニル(ドイツ特許No. 597452に従って得られる)の溶液を加え、その混合物を再び1.5時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、80mlの１Ｎ HClを加えた後に室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮することにより後処理した。残留物をH2Oに取り、酢酸エチルで４回抽出した。合一した酢酸エチル相をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール4：1)により２回処理して7.02ｇの表題化合物を得た。収率：53％。
【０１１１】
実施例１１：クロロピリジンCP−A1(D−2−(6−クロロピリジン−3−スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
2.5ｇ(11.7ミリモル)のD−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸を3.04ｇ(23.5ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと一緒に40mlのジクロロメタンに入れ、10mlのジクロロメタン中における3.44ｇ(16.9ミリモル)のBSAの溶液を滴加した。２時間加熱還流し、０℃まで冷却し、10mlのジクロロメタン中における3.75ｇ(37.5ミリモル)の塩化2−クロロピリジン−5−スルホニルの溶液を加えた。室温で１時間後、混合物をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノール5：1)により処理して1.0ｇの表題化合物を得た。収率：24％。
【０１１２】
実施例１２：クロロピリジンCP−B(2−(6−クロロピリジン−3−スルホニル)−5−フルオロ−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸)
10mlのジクロロメタン中における692mg(3.4ミリモル)のBSAの溶液を室温で15mlのジクロロメタン中における418mg(1.7ミリモル)の8−メチル−5−フルオロテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸塩酸塩(骨格Ａ)および660mg(5.1ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。次に、０℃で10mlのジクロロメタン中における443mg(2.04ミリモル)の塩化2−クロロピリジン−5−スルホニルの溶液を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。一晩放置した後、それを１Ｎ HClで３回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール95：5)により処理して288mgの表題化合物を得た。収率：44％。
【０１１３】
一般法Ｃ：クロロピリジンCP−A、CP−A1またはＢを反応させて相当するN−フェノキシピリジンスルホニルテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸を得る。
2.5当量のフェノール構成単位を無水DMF(２ミリモル／10ml)に溶解し、室温で4.0当量のNaHを加えた。水分を排除しながら室温で30分間撹拌した後、1.0当量の適当なクロロピリジンCP−A、CP−A1またはCP−Bを加え、100℃で２時間加熱した。後処理のために、溶媒を真空下で除去し、残留物をH2Oに取り、２Ｎ HClでpHを約４に調整した。酢酸エチルで５回抽出し、酢酸エチル相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して所望のフェノキシピリジンスルホニルテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸を得た。
類似のヒドロキサム酸を一般法Ｂ１(N−スルホニルテトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸を反応させて相当するN−スルホニルテトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキサム酸を得る)と同様にして合成した。クロロピリジン(CP)CP−A、CP−A1またはCP−Bから出発して下記のヒドロキサム酸化合物(表２)を一般法ＣおよびＢ１により製造した。表中の“１”は一般法Ｃで塩基としてNaHの代わりにKOtBuを使用し、溶媒としてジメトキシエタンを使用し、撹拌を80℃で一晩行なったことを意味する。
【０１１４】
【表１０】
2008504315.tif 000038
【０１１５】
【表１１】
2008504315.tif 000039
【０１１６】
【表１２】
2008504315.tif 000040
【０１１７】
【表１３】
2008504315.tif 000041
【０１１８】
実施例１３：実施例７８の化合物(2−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−5−メチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド)のジアステレオマーの分離：エナンチオマー７８Ａおよびエナンチオマー７８Ｂ
120mgの2−[4−(4−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−5−メチル−8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド(実施例７８の化合物)をキラル相で分離した。２種のエナンチオマーの検出は分析用キラル相で行なった(絶対立体配置の指定なし)。
キラルカラム：Chiralpak AD−H/44 250 x 4.6 mm；
移動相：エタノール：メタノール(1：1)；
流量：１ml／分；
作動時間：24分；
温度：30℃。
Rt(エナンチオマー７８Ａ)：5.92分；収量：49mg。
Rt(エナンチオマー７８Ｂ)：20.35分；収量：47mg。
【０１１９】
実施例１４：実施例１〜５０の化合物の特性決定
実施例の化合物はそれらの保持時間および分子ピークを測定することにより特性決定した(表３)。
【表１４】
2008504315.tif 000042
【０１２０】
【表１５】
2008504315.tif 000043
【０１２１】
LCMS法：
Ａ
固定相：Col Merck Purosphere 55 x 2 mm；
移動相：(ACN＋0.08％ FA)：(H2O＋0.1％ FA), 5：95(０分)〜95：5(５分)〜95：5(７分)；
流量：１ml／分；
温度：30℃。
Ｂ
固定相：Col YMC J'sphere 33 x 2 mm；
移動相：(ACN＋0.05％ TFA)：(H2O＋0.05％ TFA), 5：95(０分)〜95：5(3.4分)〜95：5(4.4分)；
流量：１ml／分；
温度：30℃。
Ｃ
固定相：Col Uptisphere ODB 33 x 2 mm；
移動相：(ACN＋0.08％ FA)：(H2O＋0.1％ FA), 5：95(０分)〜95：5 (2.5分)〜95：5 (３分)；
流量：１ml／分；
温度：30℃。
Ｄ
固定相：Col YMC J'sphere ODS H80 20 x 2 mm；
移動相：ACN：(H2O＋0.05％ TFA), 4：96(０分)〜95：5(2.0分)〜95：5(2.4分)；
流量：１ml／分；
温度：30℃。
Ｅ
固定相：Col YMC J'sphere 33 x 2 mm；
移動相：(ACN＋0.05％ TFA)：(H2O＋0.05％ TFA), 5：95(０分)〜95：5(2.5分)〜95：5(３分)；
流量：１ml／分；
温度：30℃。
Ｆ
固定相：Col Merck Purosphere 55 x 2 mm；
移動相：(ACN＋0.05％ TFA)：(H2O＋0.05％TFA), 5：95(０分)〜95：5(3.4分)〜95：5(4.4分)；
流量：0.75ml／分；
温度：30℃。
Ｇ
固定相：Col YMC；
移動相：(ACN＋0.08％ FA)：(H2O＋0.1％ FA), 5：95(０分)〜95：5(2.5分)〜95：5(４分)；
流量：非測定；
温度：30℃。
Ｈ
固定相：Col YMY J'sphere 33 x 2 mm；
移動相：(ACN＋0.05％ TFA)：(H2O＋0.05％ TFA), 5：95(０分)〜95：5(2.5分)〜95：5(3.0分)；
流量：１ml／分；
温度：30℃。
Ｉ
固定相：Col. YMC J'sphere ODS H80 20 x 2 mm；
移動相：(ACN＋0.05％ TFA)：(H2O＋0.05％ TFA), 4：96(０分)〜95：5(2.0分)〜95：5(2.4分)；
流量：１ml／分；
温度：30℃。
【０１２２】
実施例１５：ヒトのコラゲナーゼ−1(MMP−1)の触媒ドメインの酵素活性の定量
MMP−1はBiocol社(ポツダム)から不活性なプロ酵素(カタログNo. MMP1)として入手した。プロ酵素の活性化：２容量部のプロ酵素を１容量部のAPM溶液と一緒に37℃で１時間インキュベートした。APM溶液は0.1ミリモル／lのNaOH中における10ミリモル／lのｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀の溶液を３容量部のトリス／HCl緩衝剤(pH7.5)で希釈して調製した(下記参照)。１ミリモル／lのHClを加えてpHを7.0〜7.5に調整した。酵素を活性化した後、それをトリス／HCl緩衝剤で希釈して2.5μg／mlの濃度にした。
酵素活性は10μlの酵素溶液を10μlの３％濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒に15分間インキュベートする(反応１)ことにより測定した。酵素阻害剤の活性は10μlの酵素溶液を酵素阻害剤を含有する10μlの３％濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒にインキュベートする(反応２)ことにより測定した。
0.3ミリモル／lの基質を含有する10μlの３％濃度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、反応１および反応２の両方の酵素反応を蛍光分光法(328nm(消光)／393nm(発光))により追跡し、その酵素活性を消光量増加／分として表した。阻害剤の効果は次の式により阻害率として計算した：
阻害率（％）＝100−［（反応２の消光量増加／分）／（反応１の消光量増加／分）×100]。
IC50、すなわち酵素活性を50％阻害するのに必要な阻害剤濃度は様々な阻害剤濃度でその阻害率をプロットすることによりグラフから定量した。
緩衝液は0.05％Brij(Sigma社，ダイゼンホッフェン，ドイツ)および0.1モル／lのトリス／HCl、0.1モル／lのNaCl、0.01モル／lのCaCl2を含有した(pH＝7.5)。酵素溶液は2.5μg／mlの酵素ドメインを含有した。基質溶液は0.3ミリモル／lの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2(Bachem社，ハイデルベルグ, ドイツ)を含有した。
【０１２３】
実施例１６：ヒトのストロメリシン(MMP−3)および好中球コラゲナーゼ(MMP−8)の触媒ドメインの調製およびその酵素活性の定量
２種の酵素ストロメリシン(MMP−3)および好中球コラゲナーゼ(MMP−8)をYeらの方法(Biochemistry；31, 第11231〜11235頁(1992年))により調製した。酵素活性または酵素阻害剤の効果は10μlの酵素溶液を酵素阻害剤を含有する10μlの３％濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒に適当ならば15分間インキュベートすることにより測定した。１ミリモル／lの基質を含有する10μlの３％濃度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、その酵素反応を蛍光分光法(328nm(消光)／393nm(発光))により追跡した。酵素活性は消光量増加／分として表した。
表４に記載したIC50値は各場合において酵素を50％阻害する阻害剤濃度として定量した。緩衝液は0.05％Brij(Sigma社,ダイゼンホッフェン,ドイツ)および0.1モル／lのトリス／HCl、0.1モル／lのNaCl、0.01モル／lのCaCl2および0.1モル／lのピペラジン−N,N'−ビス[2−エタンスルホン酸]を含有した(pH＝7.5)。
Yeらの方法により調製した酵素ドメインの一方をMMP−3酵素溶液は2.3μg／ml、またMMP−8酵素溶液は0.6μg／ml含有した。基質溶液は１ミリモル／lの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2(Bachem社，ハイデルベルグ,ドイツ)を含有した。
【０１２４】
実施例１７：ヒトのコラゲナーゼ−3(MMP−13)の触媒ドメインの酵素活性の定量
MMP−13はベルリンのINVITEK社から不活性なプロ酵素として入手した。プロ酵素の活性化：２容量部のプロ酵素を１容量部のAPM溶液と一緒に37℃で1.5時間インキュベートした。APM溶液は0.1ミリモル／lのNaOH中における10ミリモル／lのｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀の溶液を３容量部のトリス／HCl緩衝剤(pH7.5)で希釈して調製した(下記参照)。１ミリモル／lのHClを加えてpHを7.0〜7.5に調整した。酵素を活性化した後、それをトリス／HCl緩衝剤で希釈して1.67μg／mlの濃度にした。
酵素活性は10μlの酵素溶液を10μlの３％濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒に15分間インキュベートする(反応１)ことにより測定した。酵素阻害剤の活性は10μlの酵素溶液を酵素阻害剤を含有する10μlの３％濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒にインキュベートする(反応２)ことにより測定した。
0.075ミリモル／lの基質を含有する10μlの３％濃度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、反応１および反応２の両方の酵素反応を蛍光分光法(328nm(消光)／393nm(発光))により追跡した。酵素活性は消光量増加／分として表した。阻害剤の効果は次の式により阻害率として計算した：
阻害率（％）＝100− [（反応２の消光量増加／分）／（反応１の消光量増加／分）×100]。
酵素活性を50％阻害するのに必要な阻害剤濃度であるIC50は様々な阻害剤濃度でその阻害率をプロットすることによりグラフから定量した。
緩衝液は0.05％Brij(Sigma社，ダイゼンホッフェン，ドイツ)および0.1モル／lのトリス／HCl、0.1モル／lのNaCl、0.01モル／lのCaCl2を含有した(pH＝7.5)。酵素溶液は1.67μg／mlの酵素ドメインを含有した。基質溶液は0.075ミリモル／lの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2(Bachem社,ハイデルベルグ,ドイツ)を含有した。
【０１２５】
実施例１８：ヒトのゼラチナーゼ−A(MMP−2)の触媒ドメインの酵素活性の定量
MMP−2ベルリンのINVITEK社から不活性なプロ酵素として入手した。プロ酵素の活性化：２容量部のプロ酵素を1容量部のAPM溶液と一緒に37℃で0.5時間インキュベートした。APM溶液は0.1ミリモル／lのNaOH中における10ミリモル／lのｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀の溶液を３容量部のトリス／HCl緩衝剤(pH7.5)で希釈して調製した(下記参照)。１ミリモル／lのHClを加えてpHを7.0〜7.5に調整した。酵素を活性化した後、それをトリス／HCl緩衝剤で希釈して0.83μg／mlの濃度にした。
酵素活性は10μlの酵素溶液を10μlの３％濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒に15分間インキュベートする(反応１)ことにより測定した。酵素阻害剤の活性は10μlの酵素溶液を酵素阻害剤を含有する10μlの３％濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒にインキュベートする(反応２)ことにより測定した。
0.3ミリモル／lの基質を含有する10μlの３％濃度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、反応１および反応２の両方の酵素反応を蛍光分光法(328nm(消光)／393nm(発光))により追跡した。酵素活性は消光量増加／分として表した。阻害剤の効果は次の式により阻害率として計算した：
阻害率（％）＝100−［（反応２の消光量増加／分）／（反応１の消光量増加／分）×100］。
酵素活性を50％阻害するのに必要な阻害剤濃度であるIC50は様々な阻害剤濃度でその阻害率をプロットすることによりグラフから定量した。
緩衝液は0.05％Brij(Sigma社，ダイゼンホッフェン，ドイツ)および0.1モル／lのトリス／HCl、0.1モル／lのNaCl、0.01モル／lのCaCl2を含有した(pH＝7.5)。酵素溶液は10.83μg／mlの酵素ドメインを含有した。基質溶液は0.3ミリモル／lの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2(Bachem社,ハイデルベルグ,ドイツ)を含有した。
【０１２６】
実施例１９：ヒトのゼラチナーゼ−A(MMP−9)の触媒ドメインの酵素活性の定量
MMP−9はRoche社(マンハイム)から不活性なプロ酵素として入手した。プロ酵素の活性化：２容量部のプロ酵素を1容量部のAPM溶液と一緒に37℃で４時間インキュベートした。APM溶液は0.1ミリモル／lのNaOH中における10ミリモル／lのｐ−アミノフェニル酢酸第二水銀の溶液を３容量部のトリス／HCl緩衝剤(pH7.5)で希釈して調製した(下記参照)。１ミリモル／lのHClを加えてpHを7.0〜7.5に調整した。酵素を活性化した後、それをトリス／HCl緩衝剤で希釈して4.2mU／mlの濃度にした。
酵素活性は10μlの酵素溶液を10μlの３％濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒に15分間インキュベートする(反応１)ことにより測定した。酵素阻害剤の活性は10μlの酵素溶液を酵素阻害剤を含有する10μlの３％濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒にインキュベートする(反応２)ことにより測定した。
0.15ミリモル／lの基質を含有する10μlの３％濃度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、反応１および反応２の両方の酵素反応を蛍光分光法(328nm(消光)／393nm(発光))により追跡した。酵素活性は消光量増加／分として表した。阻害剤の効果は次の式により阻害率として計算した：
阻害率（％）＝100−［（反応２の消光量増加／分）／(反応１の消光量増加／分）×100］。
酵素活性を50％阻害するのに必要な阻害剤濃度であるIC50は様々な阻害剤濃度でその阻害率をプロットすることによりグラフから定量した。
緩衝液は0.05％Brij(Sigma社，ダイゼンホッフェン，ドイツ)および0.1モル／lのトリス／HCl、0.1モル／lのNaCl、0.01モル／lのCaCl2を含有した(pH＝7.5)。酵素溶液は4.2mU／mlの酵素ドメインを含有した。基質溶液は0.15ミリモル／lの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2(Bachem社,ハイデルベルグ,ドイツ)を含有した。
【０１２７】
表４は選択された実施例化合物のIC50(nM)としての阻害特性およびMMP−1に対するMMP−9の阻害選択性を示す：
【表１６】
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【０１２８】
【表１７】
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【０１２９】
【表１８】
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【０１３０】
【表１９】
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【国際調査報告】
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