(57)【要約】  本発明は、（ｉ）２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-メチル-Ｄ-リボノラクトン誘導体、（ｉｉ）強い抗ＨＣＶ活性を有するヌクレオシド類及びその類似体への中間体ラクトン類の転化、及び（ｉｉｉ）予め生成された好ましくは天然に生じるヌクレオシドから２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシド類を含む抗ＨＣＶヌクレオシド類を製造する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式：
2008513456.tif 000022
の２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシドを合成する方法であって、
（ａ）式４９
2008513456.tif 000023
のラクトンを、対応する糖に還元した後、アセチル化して式５４Ｂ
2008513456.tif 000024
（ここで、Ｌは任意の離脱基である）の化合物を生成する工程と；
（ｂ）シリル化塩基と触媒中で工程（ａ）の生成物５４Ｂを縮合して、保護ヌクレオシド５５及び５５-αの混合物
2008513456.tif 000025
を生成する工程と; 
（ｃ）工程（ｂ）のアノマー５５及び５５-αを分離する工程と；
（ｄ）工程（ｃ）の保護ヌクレオシド５５を脱保護して所望のヌクレオシドを生成する工程とを含んでなる方法。
【請求項２】
工程（ｂ）のシリル化塩基がシリル化Ｎ４-ベンゾイルシトシンであり、アルコール中の金属アルコラートで脱保護される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次の一般式：
2008513456.tif 000026
［上式中、Ｒ３及びＲ５は、独立してＨ、ＣＨ３、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、又は４-ニトロベンゾイル、３-ニトロベンゾイル、２-ニトロベンゾイル、４-クロロベンゾイル、３-クロロベンゾイル、２-クロロベンゾイル、４-メチルベンゾイル、３-メチルベンゾイル、２-メチルベンゾイル、パラ-フェニルベンゾイル、及び他の置換されていてもよいアシル（Ｒ３及びＲ５は-Ｃ(Ｏ)-Ｒで、Ｒは独立してＣ１−Ｃ６の低級アルキル、又はＣ７−Ｃ２０のアリールであり得る）、ベンジル、４-メトキシベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル（Ｒ３及びＲ５は独立してＣ７−Ｃ２０のアリールであり得る）、トリチル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ及び他の任意のエーテル保護基であり得；あるいはＲ３'及びＲ５'は-ＳｉＲ２-Ｏ-ＳｉＲ２-又は-ＳｉＲ２-（上式中、Ｒは低級アルキル、例えばＣＨ３、エチル、及びｎ-Ｐｒ又はＩ-Ｐｒである）を介して結合する］
の３,５-ジ-Ｏ-保護-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン。
【請求項４】
次の一般式
2008513456.tif 000027
［上式中、
Ｒ１は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり；
あるいは、Ｒ１は、それぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ４は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキルである］
の環状サルファイト（ＩＩＩａ）、環状サルフェート（ＩＩＩｂ）、及び環状カーボネート（ＩＩＩｃ）。
【請求項５】
次の一般式：
2008513456.tif 000028
［上式中、
Ｒ１は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり；
あるいは、Ｒ１は、それぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ４は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ６−１０）である］
の環状サルフェート（ＩＩＩｂ）。
【請求項６】
式４２Ｂ：
2008513456.tif 000029
の化合物を、溶媒中においてトリアルキルアミンである塩基の存在下でチオニル化合物と反応させることを含む請求項４に記載の式ＩＩＩａの化合物の製造方法。
【請求項７】
チオニル化合物が塩化チオニル又はチオニルジイミダゾールである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
トリアルキルアミンが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンからなる群から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項９】
請求項５に記載の式ＩＩＩｂの化合物の製造方法であって、
（ａ）請求項４に記載の化合物ＩＩＩａを一又は複数の溶媒中で一又は複数の酸化剤と混合し；
（ｂ）あるいは、請求項６に記載の式４２Ｂの化合物を、溶媒中において塩基の存在下で塩化スルフリル又はスルフリルジイミダゾールと混合する、
ことを含む方法。
【請求項１０】
塩基が、トリエチルアミンを含むトリアルキルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンからなる群の一又は複数から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
溶媒が、クロロホルム、塩化メチレン、１,２-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、及び水からなる群の一又は複数から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
請求項５に記載の式ＩＩＩｃの化合物の製造方法であって、式４２Ｂ：
2008513456.tif 000030
の化合物を、溶媒中において塩基の存在下でカルボニルジイミダゾールと、あるいは高温で炭酸ジメチルと混合することを含む方法。
【請求項１３】
酸化剤が、ＲｕＣｌ３、ＫＭｎＯ４、ＴＥＭＰＯ、ＮａＩＯ４、ＫＩＯ４、ＨＩＯ４、ｍＣＰＢＡ、ＮａＯＣｌ、及びオキソンからなる群の一又は複数から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
塩基がトリアルキルアミン又はピリジンである請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒が、クロロホルム、塩化メチレン、１,２-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、及びテトラヒドロフランからなる群の一又は複数から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
次の一般式５１Ｂ：
2008513456.tif 000031
［上式中、
Ｒ１は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり；あるいは、Ｒ１は、それぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ４は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ６−１０）であり；
Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ又はＮＲ（ここで、Ｒはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキルである）であり；
Ｍ＋は、テトラブチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムを含むテトラアルキルアンモニウム、又はナトリウム、カリウム、セシウム、ルビジウム、及び銀カチオンを含む金属カチオンである］
の化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の一般式５１Ｂの化合物の製造方法であって、
次の式ＩＩＩｂ：
2008513456.tif 000032
の化合物を、適切な溶媒中において少なくとも一種のフッ化物源と相間移動触媒と、
ＮａＢＨ４、塩化テトラアルキルアンモニウム、臭化テトラアルキルアンモニウム、ＮａＮ３又はＬｉＮ３、ＮＨ４ＳＣＮ、ＣＦ３Ｉ-テトラキス(ジメチルアミノ)-エチレン（ＴＤＡＥ）、硝酸テトラアルキルアンモニウム、ＫＣＮ、ＮＨ４ＯＲ、ＨＮＲ（ここで、Ｒは低級アルキル又はアシルである）、ＬｉＣｕ(Ｒ)２（ここで、Ｒはメチル、エチル、エチレニル又はエチニルである）と、混合することを含む方法。
【請求項１８】
フッ化物源が、フッ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＦ）、フッ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＦ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、二フッ化トリス(ジメチルアミノ)サルファー(トリメチルシリル)（ＴＡＳ-Ｆ）、フッ化銀（ＡｇＦ）、フッ化カリウム（ＫＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、及びフッ化ルビジウム（ＲｂＦ）からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
溶媒が、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、ジエチルエーテル、ジグライム、ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、ＭｅＣＮ、及びジオキサンからなる群の一又は複数から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
次の一般式５２Ｂ：
2008513456.tif 000033
［上式中、
Ｒ１は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり；あるいは、Ｒ１はエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ４は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキルであり；
Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ又はＮＲ２（ここで、Ｒはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒはメチル、ハロメチル（フルオロメチル）、エチル、エチレニル、又はエチニルである）であり；
Ｒ３は、水素、限定してメチル、ハロメチル（フルオロメチル）、エチルを含む低級アルキル、エチレニル、又はエチニルである］
の化合物。
【請求項２１】
式５１Ｂ
2008513456.tif 000034
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＭ＋は請求項２０に記載の通り）の化合物を、共溶媒を伴うか伴わないで適切な溶媒中で触媒量の酸及び水と混合することを含んでなる請求項２０に記載の式５２Ｂの化合物の製造方法。
【請求項２２】
酸が、ＨＣｌ、Ｈ２ＰＯ３、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＨＣＯ２Ｈ及びＲＳＯ３Ｈ（ここで、Ｒは４-メチルフェニル、フェニル、メチル、及びエチルである）からなる群の一又は複数から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トルエン、ＭｅＣＮ、エタノール、ベンゼン、及びメタノールからなる群の一又は複数から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
相間移動触媒が、クラウン-エーテル、ジグライム、及びポリエチレングリコールからなる群の一又は複数から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
式５３：
2008513456.tif 000035
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式５１Ｂ又は５２Ｂ：
2008513456.tif 000036
の化合物を少なくとも一種の溶媒中において酸で処理し、
（ｂ）場合によっては、酸の存在下でベンゼン又はトルエン中で共沸蒸留することを含んでなる方法。
【請求項２６】
工程（ａ）又は工程（ｂ）の何れかの酸が、ＨＣｌ、Ｈ２ＰＯ３、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ及びＨＣＯ２Ｈからなる群の一又は複数から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）の溶媒が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｉ-ＰｒＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ及び水からなる群の一又は複数から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
次の一般式５３Ｂ：
2008513456.tif 000037
［上式中、
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ又はＮＲ（ここで、Ｒはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキルである）である］
の化合物。
【請求項２９】
式５３Ｂの化合物の製造方法であって、
（ａ）式５１Ｂ又は５２Ｂ：
2008513456.tif 000038
の化合物を、溶媒と酸と共に加熱し、ここで溶媒はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ-ＰｒＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ及び水からなる群の一又は複数から選択され
（ｂ）場合によっては、酸の存在下ベンゼン又はトルエン中で共沸蒸留することを含んでなる方法。
【請求項３０】
工程（ａ）又は工程（ｂ）の何れかの酸が、ＨＣｌ、Ｈ２ＰＯ３、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ及びＨＣＯ２Ｈからなる群の一又は複数から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
溶媒が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｉ-ＰｒＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ及び水からなる群の一又は複数から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
次の一般式５３Ｃ：
2008513456.tif 000039
［上式中、
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ５はトリチル、ｔ-ブチルジメチルシリル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシメチル、ベンゾイル、トルオイル、４-フェニルベンゾイル、２-、３-、又は４-ニトロベンゾイル、２-、３-、又は４-クロロベンゾイル、他の置換ベンゾイル；及びベンゾイル及びピバロイルを含むＣ１−２０のアシルを含み；
Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ又はＮＲ（ここで、Ｒはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−１０）、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−１０）である）である］
の化合物。
【請求項３３】
溶媒中の塩基と保護剤での、式５３Ｂ：
2008513456.tif 000040
の５-ヒドロキシの選択的保護を含んでなる式５３Ｃの化合物の製造方法。
【請求項３４】
保護剤が、塩化トリチル、塩化ｔ-ブチルジメチルシリル、塩化ｔ-ブチルジフェニルシリル、塩化ベンジルオキシメチル、ハロゲン化アシル又はアシル無水物で、非限定的に塩化ベンゾイル、塩化トルオイル、塩化４-フェニルベンゾイル、及びベンゾイル無水物を含むものからなる群の一又は複数から選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
塩基が、イミダゾール、ピリジン、４-(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１,４-ジアザビシクロ[２,２,２]オクタンからなる群の一又は複数から選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
溶媒が、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタン、及びテトラヒドロフランからなる群の一又は複数から選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
次の一般式４９Ｂ：
2008513456.tif 000041
［上式中、
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ５は独立してメチル、ベンジル、置換されていてもよいベンジル、トリチル、トリエチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエチル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、アセチル、ベンゾイル、２-、３-、又は４-ニトロベンゾイル、２-、３-、又は４-クロロベンゾイル、トルオイル、又は他の置換ベンゾイル；及びベンゾイル及びピバロイルを含むＣ１−２０のアシルを含み；
Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ又はＮＲ２（ここで、Ｒはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−１０）、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−１０）である）である］
の化合物。
【請求項３８】
請求項３５に記載の式４９Ｂの化合物の製造方法であって、化合物５３Ｂ：
2008513456.tif 000042
を、溶媒中の塩基と、塩化メトキシメチル、塩化メトキシエチル、塩化ベンジルオキシメチル、塩化エトキシメチル、塩化トリチル、塩化トリエチルシリル、塩化ｔ-ブチルジメチルシリル、塩化ｔ-ブチルジフェニルシリル、塩化アセチル、無水酢酸、安息香酸無水物、塩化ベンゾイル、塩化トルオイル、塩化４-フェニルベンゾイル、塩化４-ニトロベンゾイル、及び塩化４-クロロベンゾイルからなる群の一又は複数から選択される保護剤で処理することを含む方法。
【請求項３９】
塩基が、イミダゾール、ピリジン、４-(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１,４-ジアザビシクロ[２,２,２]オクタンからなる群の一又は複数から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
溶媒が、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタン、及びテトラヒドロフラン等からなる群の一又は複数から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
次の一般式５６：
2008513456.tif 000043
［上式中、
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ５はメチル、ベンジル、置換されていてもよいベンジル、トリチル、トリエチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエチル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、アセチル、ベンゾイル、２-、３-、又は４-ニトロベンゾイル、２-、３-、又は４-クロロベンゾイル、トルオイル、又は他の置換ベンゾイル；及びベンゾイル及びピバロイルを含むＣ１−２０のアシルを含み；
Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ又はＮＲ２（ここで、Ｒはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキルである）である］
の化合物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の５６の化合物の製造方法であって、式４９Ｂ：
2008513456.tif 000044
の化合物を、溶媒中の還元剤で処理することを含む方法。
【請求項４３】
還元剤が金属水素化物である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
金属水素化物が、ＤＩＢＡＬ-Ｈ及びトリ-tert-ブトキシアルミニウム水素化リチウムからなる群の一又は複数から選択される請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、及び１,２-ジクロロエタンからなる群の一又は複数から選択される請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
式５７：
2008513456.tif 000045
［上式中、
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ５はメチル、ベンジル、置換されていてもよいベンジル、トリチル、トリエチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエチル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、カルバメート、カーボネート、アセチル、ベンゾイル、２-、３-、又は４-ニトロベンゾイル、２-、３-、又は４-クロロベンゾイル、トルオイル、又は他の置換ベンゾイル；及びベンゾイル及びピバロイルを含むＣ１−２０のアシルを含み；
Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ又はＮＲ（ここで、Ｒはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）である）である］
の化合物。
【請求項４７】
式Ｉ：
2008513456.tif 000046
［上式中、
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ又はＮＲ（ここで、Ｒはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）である）であり；
Ｂは天然又は修飾核塩基である］
の化合物の製造方法であって、式５７
2008513456.tif 000047
の化合物を、Ｒ５がシリルである場合にはフッ化アンモニウム又はフッ化アルキルアンモニウムで；あるいはＲ５がトリチル又はアルコキシメチルである場合には酸で処理し；ついでＲ５がアシルである場合は塩基、又はナトリウムメトキシドで処理することを含んでなる方法。
【請求項４８】
Ｌ-エナンチオマーＩＢ-Ｌ
2008513456.tif 000048
［上式中、
Ｒ１は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり；あるいは、Ｒ１はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ又はＮＲ２（ここで、Ｒはアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキルである）であり；
Ｂは天然又は修飾核塩基である］
の製造方法であって、出発物質として(Ｓ)-グリセルアルデヒド
2008513456.tif 000049
を使用することを含んでなる方法。
【請求項４９】
次の中間体：
2008513456.tif 000050
［上式中、
Ｒ１は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり；あるいは、Ｒ１はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ４は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）である]
から請求項４７に記載の式Ｉの化合物を、先の請求項の何れかの方法を使用して製造する方法。
【請求項５０】
次の中間体：
2008513456.tif 000051
［上式中、
Ｒ１は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり；あるいは、Ｒ１はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ４は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）である]
から請求項４８に記載の式ＩＢ-Ｌの化合物を、先の請求項の何れかの方法を使用して製造する方法。
【請求項５１】
式４２Ｂ、４２Ｂ-Ｌ、４２Ｃ、４２Ｄ：
2008513456.tif 000052
［上式中、
Ｒ１は、独立して、メチル、エチルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり；あるいは、Ｒ１はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ４は独立して水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ１０）である]
の中間体。
【請求項５２】
次の一般式の２-アルキル-４,５-ジ-Ｏ-保護-２,３-ジヒドロキシ-ペンタン酸エステル（４２Ｂ）及びその異性体（４２Ｂ-Ｌ）：
2008513456.tif 000053
［上式中、Ｒ'、Ｒ''＝イソプロピリデン、ベンジリデン、シクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；Ｒ'及びＲ''は、独立して、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ及び他の任意のエーテル保護基；又はＨ、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル（Ｒ'及びＲ''は-Ｃ(Ｏ)-Ｒ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる）であり得；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、アリール（Ｃ６−Ｃ２０）及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ３は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、限定しないでベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）である］。
【請求項５３】
請求項５１に記載の式４２Ｂの化合物の立体選択的製造方法であって、式４１
2008513456.tif 000054
［上式中、Ｒ'、Ｒ''＝イソプロピリデン、ベンジリデン、シクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；Ｒ'及びＲ''は、独立して、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ及び他の任意のエーテル保護基又はＨ、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル（Ｒ'及びＲ''は-Ｃ(Ｏ)-Ｒ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる）であり得；Ｒ'及びＲ''は独立してＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリールでありうる）であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、アリール（Ｃ６−Ｃ２０）及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ３は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−６）である］
の化合物を、溶媒中においてキラル触媒を伴わないで、触媒又は化学量論量のオスミウム剤と混合する方法。
【請求項５４】
オスミウム剤がＯｓＯ４又はオスミウム酸塩である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
酸化剤が、４-Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド、ピリジン-Ｎ-オキシド、トリアルキルアミン-Ｎ-オキシド、フェリシアン化カリウム、過酸化水素、クロライト、過酸化アルキル及び過酸化アシル、及び置換又は未置換の過安息香酸からなる群の一又は複数から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
溶媒が、塩化メチレンを含むハロゲン化炭化水素、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド、水、tert-ブタノール、ｉ-ＰｒＯＨ、ＴＨＦ、及びピリジンからなる群の一又は複数から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
請求項５１に記載の式４２Ｂの化合物の立体選択的製造方法であって、式４１
2008513456.tif 000055
の化合物を、触媒又は化学量論量のオスミウム剤又はルテニウム酸カリウムの存在下で酸化剤、触媒及び不活性溶媒と混合することを含んでなる方法。
【請求項５８】
酸化剤が、４-Ｎ-メチルモルホリン-Ｎ-オキシド、トリアルキルアミン-Ｎ-オキシド、フェリシアン化カリウム、過酸化水素、クロライト、過酸化アルキル、アシル及び置換又は未置換の過安息香酸からなる群の一又は複数から選択される請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
オスミウム剤がＯｓＯ４又はオスミウム酸塩である請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
触媒が、ジヒドロキニジン（ＤＨＱＤ）とその誘導体、ジヒドロキニン（ＤＨＱ）とその誘導体、キヌクリジン、キニジン、ＤＡＢＣＯ、Ｎ,Ｎ'-ジアルキル-２,２'-ビピロリジン配位子、及びＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルエチレンジアミン等からなる群の一又は複数から選択される請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
溶媒が、ハロゲン化炭化水素、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド、水、tert-ブタノール、ｉ-ＰｒＯＨ、ＴＨＦ、及びピリジンからなる群の一又は複数から選択される請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
請求項５１に記載の式４２Ｂの化合物の立体選択的製造方法であって、式４１
2008513456.tif 000056
の化合物を、場合によっては塩基と共に、適切な溶媒中で過マンガン酸塩化合物と混合することを含んでなる方法。
【請求項６３】
過マンガン酸塩化合物が、ＫＭｎＯ４、過マンガン酸テトラデシルトリメチルアンモニウム（ＴＤＴＡＰ）、過マンガン酸セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＰ）及び他の過マンガン酸第４級アンモニウム塩、例えばＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｎ＋ＫＭｎＯ４−（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ２０のアルキルでありうる）からなる群の一又は複数から選択される請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
溶媒が、ハロゲン化炭化水素、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド、水、tert-ブタノール、ｉ-ＰｒＯＨ、ＴＨＦ、及びピリジンからなる群の一又は複数から選択される請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
ハロゲン化炭化水素が、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレンからなる群の一又は複数から選択される請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
塩基がＫＯＨ、ＮａＯＨ、ピリジン、及びトリアルキルアンモニアを含む請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
請求項５１に記載の式４２Ｂの化合物の立体選択的製造方法であって、式４１
2008513456.tif 000057
の化合物を、場合によっては溶媒中キラル又はアキラル分子と共に、ルテニウム系と混合することを含んでなる方法。
【請求項６８】
ルテニウム系がＲｕＣｌ３／ＣｅＣｌ３／ＮａＩＯ４を含んでなる請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
次の一般式の３,５-ジ-Ｏ-保護-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン（４９Ｂ）及びそのＬ-異性体（４９Ｂ-Ｌ）：
2008513456.tif 000058
［上式中、Ｒ３及びＲ５は、独立して、水素、ＣＨ３、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、又は４-ニトロベンゾイル、３-ニトロベンゾイル、２-ニトロベンゾイル、４-クロロベンゾイル、３-クロロベンゾイル、２-クロロベンゾイル、４-メチルベンゾイル、３-メチルベンゾイル、２-メチルベンゾイル、パラ-フェニルベンゾイル、及び他の置換されていてもよいアシル、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ１０の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリールである）、ベンジル、４-メトキシベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル、トリチル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ及び他の任意のエーテル保護基であり得；又はＲ３及びＲ５は、-ＳｉＲ２-Ｏ-ＳｉＲ２-又は-ＳｉＲ２-（ここで、Ｒは低級アルキル、例えばＣＨ３、エチル、及びｎ-Ｐｒ又はｉ-Ｐｒである）を介して結合している］。
【請求項７０】
請求項６９に記載のラクトンの製造方法であって、
（ａ）式３９
2008513456.tif 000059
の化合物を、溶媒中においてウィッティヒ条件下で(１-アルコキシカルボニルエチリデン)トリフェニルホスホランと反応させ；
（ｂ）場合によってはキラル触媒と共にオレフィン中間体４１を立体選択的ジヒドロキシル化してジオール４２
2008513456.tif 000060
を生成し；
（ｃ）アルコール中の酸で化合物４２を処理して４６
2008513456.tif 000061
を生成し；
（ｄ）第１級及び第２級ＯＨ基の選択的Ｏ-保護により３,５-ジ-Ｏ-保護誘導体４７
2008513456.tif 000062
を生成し；
（ｅ）化合物４７をフッ化して所望のラクトンを提供することを含んでなる方法。
【請求項７１】
請求項６９に記載のラクトンの製造方法であって、
（ａ）化合物４２
2008513456.tif 000063
の第２級ＯＨ基の選択的Ｏ-保護によりモノ-Ｏ-保護誘導体４３
2008513456.tif 000064
を生成し；
（ｂ）化合物４３をフッ化してフッ化生成物４４
2008513456.tif 000065
を提供し；
（ｃ）４４を酸でラクトン化してγラクトン４５
2008513456.tif 000066
を生成し；
（ｄ）第１級ＯＨを保護して、所望のラクトンを提供することを含んでなる方法。
【請求項７２】
ラクトン５３
2008513456.tif 000067
の合成における中間体の合成方法であって、
（ａ）式４２Ｂ
2008513456.tif 000068
の化合物を、溶媒中塩基の存在下で塩化チオニル又はチオニルジイミダゾールと混合して、中間体５０Ａ：
2008513456.tif 000069
を生成することを含んでなる方法。
【請求項７３】
式５０Ｂ
2008513456.tif 000070
［上式中、Ｒ'、Ｒ''＝イソプロピリデン又はシクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；Ｒ'及びＲ''は、独立してトリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ及び他の任意のエーテル保護基又はＨ、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル（Ｒ'及びＲ''は-Ｃ(Ｏ)-Ｒ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる）であり得；Ｒ'及びＲ''は独立してＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリールでありうる）であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、アリール（Ｃ６−Ｃ２０）及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ３は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、限定しないがベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−６）である］
の化合物の製造方法であって、請求項７０に記載の生成物５０Ａを、溶媒又は溶媒混合物中の酸化剤と混合するか、
又は、請求項５１に記載の式４２Ｂの化合物を、溶媒中塩基の存在下において塩化スルフリル又はスルフリルジイミダゾールと混合することを含んでなる方法。
【請求項７４】
酸化剤が、ＲｕＣｌ３、ＫＭｎＯ４、ＴＥＭＰＯ、ＮａＩＯ４、ＫＩＯ４、ＨＩＯ４、ｍＣＰＢＡ、ＮａＯＣｌ及びオキソンからなる群の一又は複数から選択される請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
次の一般式５１Ｂ
2008513456.tif 000071
［上式中、Ｒ'、Ｒ''はイソプロピリデン又はシクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；Ｒ'及びＲ''は、独立してトリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ及び他の任意のエーテル保護基又はＨ、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル（Ｒ'及びＲ''は-Ｃ(Ｏ)-Ｒ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる）であり得；Ｒ'及びＲ''は独立してＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリールでありうる）であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、アリール（Ｃ６−Ｃ２０）及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ３は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−６）であり；
Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ、ＮＲ'''、ＮＨＲ'''、又はＮＲ'''２（ここで、Ｒ'''はＨ又はアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ６−１０）、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、メチル、エチル、又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−１０）である）であり；
Ｍ＋は、テトラブチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムを含むテトラアルキルアンモニウム、又はナトリウム、カリウム、セシウム、ルビジウム、及び銀カチオンを含む金属カチオンである］
の化合物。
【請求項７６】
請求項７５に記載の一般式５１Ｂの化合物の製造方法であって、
（ａ）次の式５０Ｂ
2008513456.tif 000072
［上式中、Ｒ'、Ｒ''＝イソプロピリデン又はシクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；Ｒ'及びＲ''は、独立してトリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ及び他の任意のエーテル保護基又はＨ、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル（Ｒ'及びＲ''は-Ｃ(Ｏ)-Ｒ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる）であり得；Ｒ'及びＲ''は独立してＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリールでありうる）であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、アリール（Ｃ６−Ｃ２０）及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ３は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、ｏ-ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−６）である］
の化合物を、溶媒中において一種のフッ化物源と、あるいは相間移動触媒との併用で、混合し；又は
（ｂ）あるいは式５０Ｂの化合物を塩基と混合することを含んでなる方法。
【請求項７７】
塩基が、ＮａＢＨ４、塩化テトラアルキルアンモニウム、臭化テトラアルキルアンモニウム、ＮａＮ３又はＬｉＮ３、ＮＨ４ＳＣＮ、ＣＦ３Ｉ-テトラキス(ジメチルアミノ)-エチレン（ＴＤＡＥ）、硝酸テトラアルキルアンモニウム、ＫＣＮ、ＮＨ４ＯＲ、ＨＮＲ（ここで、Ｒは低級アルキル又はアシルである）、ＬｉＣｕ(Ｒ)２（ここで、Ｒはメチル、エチル、エチレニル、又はエチニルである）からなる群の一又は複数から選択される請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
フッ化物源が、フッ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＦ）、フッ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＦ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、二フッ化トリス(ジメチルアミノ)サルファー(トリメチルシリル)（ＴＡＳ-Ｆ）からなる群から単独で選択され、又はフッ化銀（ＡｇＦ）、フッ化カリウム（ＫＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、及びフッ化ルビジウム（ＲｂＦ）からなる群の一又は複数から選択されるフッ化物源と組み合わせ、場合によってはクラウン-エーテル、ジグライム、ポリエチレングリコール又は他の相間移動触媒と併用される請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
次の一般式５２Ｂ
2008513456.tif 000073
［上式中、Ｒ'、Ｒ''＝イソプロピリデン、ベンジリデン、シクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；Ｒ'及びＲ''は、独立してトリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ及び他の任意のエーテル保護基又はＨ、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル（Ｒ'及びＲ''は-Ｃ(Ｏ)-Ｒ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ７−Ｃ２０のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる）であり得；Ｒ'及びＲ''は独立してＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ７−Ｃ２０のアリールでありうる）であり；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、アリール（Ｃ７−Ｃ２０）及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ３は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−６）であり；
Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ、ＮＲ'''、ＮＨＲ'''、又はＮＲ'''２（ここで、Ｒ'''はＨ又はアセチル、ベンゾイルを含むアシル、ベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ６−１０）、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒはメチル、ハロメチル（フルオロメチル）、エチル、エチレニル、又はエチニルである）である］
の化合物。
【請求項８０】
式５３
2008513456.tif 000074
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式５１Ｂ又は５２Ｂ
2008513456.tif 000075
の化合物を、溶媒中又は溶媒混合物中において酸と混合し；
（ｂ）場合によっては、酸の存在下ベンゼン又はトルエン中で共沸蒸留することを含んでなる方法。
【請求項８１】
酸が、酸性ポリマー樹脂、ＨＣｌ、Ｈ２ＰＯ３、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、及びＨＣＯ２Ｈからなる群の一又は複数から選択される請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
溶媒が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ-ＰｒＯＨ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ及び水からなる群の一又は複数から選択される請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
式４９Ｂ
2008513456.tif 000076
［上式中、Ｒ３及びＲ５は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、又は４-ニトロベンゾイル、３-ニトロベンゾイル、２-ニトロベンゾイル、４-クロロベンゾイル、３-クロロベンゾイル、２-クロロベンゾイル、４-メチルベンゾイル、３-メチルベンゾイル、２-メチルベンゾイル、パラ-フェニルベンゾイル、及び他の置換されていてもよいアシル（Ｒ３及びＲ５は、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ１０の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリールである）、ベンジル、４-メトキシベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルであり得；Ｒ３及びＲ５は、独立して、Ｃ６−Ｃ２０のアリール、トリチル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ及び他の任意のエーテル保護基であり得；又はＲ３'及びＲ５'は、-ＳｉＲ２-Ｏ-ＳｉＲ２-又は-ＳｉＲ２-（ここで、Ｒは低級アルキル、例えばＣＨ３、エチル、及びｎ-Ｐｒ又はｉ-Ｐｒである）を介して結合している］
の化合物の製造方法であって、
式５３のヒドロキシ基を、塩化トリチル、塩化ｔ-ブチルジメチルシリル、塩化ｔ-ブチルジフェニルシリル、塩化ベンジルオキシメチル、ハロゲン化アシル又はアシル無水物で、塩化ベンゾイル、塩化トルオイル、塩化４-フェニルベンゾイル、及びベンゾイル無水物を含むものからなる群の一又は複数から選択される保護剤と溶媒中の塩基で保護することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本願は、合衆国法人ファーマセット社及び韓国国民Byoung-Kwon Chun及び中国国民Peiyuan Wang名義のＰＣＴ国際特許出願として２００５年９月１３日に出願されたもので、２００４年９月１４日出願の仮特許出願第６０／６０９７８３号、２００４年９月１５日出願の仮特許出願第６０／６１００３５号、及び２００５年３月２９日に出願の仮特許出願第６０／６６６２３０号に基づく優先権を主張しており、これら出願の全てをその全体につき出典明示により援用する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、（ｉ）２-デオキシ-２-フルオロ-２-メチル-Ｄ-リボノラクトン誘導体、（ｉｉ）強い抗ＨＣＶ活性を有するヌクレオシド類及びその類似体（アナログ）への中間体ラクトン類の転化、及び（ｉｉｉ）予め生成された好ましくは天然に生じるヌクレオシドから２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシドを含む抗ＨＣＶヌクレオシド類を製造する方法を提供する。
【０００３】
（発明の背景）
ＨＣＶ感染は世界的な流行レベルに達し、感染した患者に悲劇的な影響をもたらしている。現在、この感染に対する効果的な治療法はなく、慢性Ｃ型肝炎の治療に利用できる唯一の薬剤は、単独又はリバビリンとの併用での、様々な形態のαインターフェロン（ＩＦＮ-α）である。しかしながら、これらの治療法の治療的価値は主に副作用のために評価が落ちており、それが更なる治療の選択肢を開発する必要性を際立たせている。
【０００４】
ＨＣＶは、ヌクレオカプシド内の〜９．６ｋｂのポジティブな一本鎖ＲＮＡゲノムを有するフラビウイルス(Flaviviridae)科の小さなエンベロープを持ったウイルスである。ゲノムは丁度３０００を超えるアミノ酸のポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含んでおり、これは開裂されて成熟構造及び非構造ウイルスタンパク質を産生する。ＯＲＦには数百ヌクレオチド長の５'及び３'非翻訳領域（ＮＴＲ）が隣接し、これはＲＮＡ翻訳及び複製に重要である。翻訳ポリタンパク質は構造コア（Ｃ）及びエンベロープタンパク質（Ｅ１、Ｅ２、ｐ７）をＮ末端に含み、これに非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ）が続く。成熟構造タンパク質は宿主シグナルペプチダーゼによる開裂によって産生される。ＮＳ２及びＮＳ３の間の結合はＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼによって自己触媒的に切断される一方、残りの４つの結合はＮＳ４Ａと複合体化したＮＳ３のＮ末端セリンプロテアーゼドメインによって切断される。ＮＳ３タンパク質はまた複製中に二本鎖ＲＮＡを巻き戻すＮＴＰ依存性ヘリカーゼ活性を含んでいる。ＮＳ５Ｂタンパク質はＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＤＲＰ）活性を有しており、これはウイルス複製のために必須である。ＨＢＶ又はＨＩＶとは異なり、ＨＣＶの複製にはＤＮＡは関与していない。
【０００５】
米国特許文献（米国特許出願公開第２００５／０００９７３７号）は、１-(２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシル)シトシン（１４）が強力で選択性のある抗ＨＣＶ剤であることを開示している。この化合物のためのこれまで知られている合成方法（スキーム１−３）はかなり非効率的で非常に低い全収率であり、大規模向きではない。
【０００６】
2008513456.tif 000002
【０００７】
2008513456.tif 000003
【０００８】
2008513456.tif 000004
【０００９】
Ｄ-キシロース、シチジン、又はウリジンからの(２'Ｒ)-２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチルヌクレオシド及びその類似体のこれまでに知られている製造方法は、キーとなるフッ素化反応に対してＤＡＳＴ又はデオキソフルオロ（Deoxofluor（登録商標））を用いていた。しかしながら、ＤＡＳＴ又はデオキソフルオロ（Deoxofluor（登録商標））は高価で、工業的合成には危険であり、しばしば信頼できない結果をもたらしていた。よって、これらのアルキルアミノサルファー三フッ化物は工業的生産には適していない。
【００１０】
より良いフッ素化条件を見いだすための努力の一部として、非アルキルアミノサルファー三フッ化物フッ素化剤での環状サルフェートの開環は抗ＨＣＶヌクレオシド(２'Ｒ)-２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチルシチジンを合成するための優れた方法であることが発見された。また、この新規な合成経路を、抗ＨＣＶヌクレオシドＤ-２-デオキシ-２-フルオロ-シチジン（Devos等の米国特許第６６６０７２１号）、抗ＨＢＶヌクレオシドＤ-及びＬ-２',３'-ジデヒドロ-２',３'-ジデオキシ-２'-フルオロ-ヌクレオシド類（Schinazi等の米国特許第６３４８５８７号）（Ｉ及びＩＩ、図３）並びに他の２'-置換ヌクレオシド類、例えばＤ-及びＬ-ＦＭＡＵ（Su等, J Med. Chem, 1986, 29,151-154；Chu等の米国特許第６５１２１０７号）を含む他のヌクレオシド類に採用することができることが発見された。
必要とされているものは、ＨＣＶに対して活性を有している２-Ｃ-アルキル-２-デオキシ-２-置換-Ｄ-リボピラノシルヌクレオシドの新規で費用効率が高い合成方法である。
【００１１】
発明の概要
ここで開示される本発明は、一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］の化合物の製造のための様々な中間体及び合成方法に関する：
2008513456.tif 000005
［上式中、
Ｘはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
ＹはＮ又はＣＨであり、
Ｚはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、又はＲ'であり、
Ｒ２'はＣ１−Ｃ３のアルキル、ビニル、又はエチニルであり；
Ｒ３'及びＲ５'は同じか異なったＨ、アルキル、アラルキル、アシル、環状アセタール、例えば２',３'-Ｏ-イソプロピリデン又は２',３-Ｏ-ベンジリデン、又は２',３'-環状カーボネートであり得；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'２、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、例えばＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、例えばＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、例えばＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ及びＣＨ＝ＣＨＩ、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えばＣ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、例えばＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ'であり；
Ｒ'は、Ｃ１−Ｃ１２の置換されていてもよいアルキル又はアシル（特にアルキルがアミノ酸残基である場合）、シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６の置換されていてもよいアルキニル、Ｃ２−Ｃ６の置換されていてもよい低級アルケニル、又は置換されていてもよいアシルである］。
【００１２】
（詳細な説明）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）又は黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）を含むフラビウイルス科の感染に対する保護手段は現在ない。唯一の承認された治療法は、αインターフェロン単独での又はヌクレオシドリバビリンとの併用でのＨＣＶ感染の治療に対するものであるが、これらの治療法の治療的価値は主に副作用のために評価が落ちている。２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチルシチジンを含む一群のヌクレオシド類が、レプリコン系におけるＨＣＶの複製に対して強力で選択的な活性を示すことが最近発見されている。しかしながら、このヌクレオシド及び類似のヌクレオシド類の化学合成が困難であるため、フラビウイルス科感染の治療のための臨床薬の開発に必須の更なる生物物理学的、生化学的、薬理学的評価が妨げられている。本発明は、２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボフラノシル部分を含むヌクレオシド類及び中間体の効率的な調製方法を提供する。
【００１３】
定義
「独立して」という用語は、ここでは、独立に適用される変数が適用毎に独立して変わることを示すために使用される。よって、Ｒａが「独立して炭素又は窒素」であるＲａＸＹＲａのような化合物においては、両方のＲａが炭素であるか、両方のＲａが窒素であるか、又は一方のＲａが炭素で他方のＲａが窒素でありうる。
ここで使用される場合、「鏡像異性的に純粋な」又は「鏡像異性的に富んだ」という用語は、少なくとも約９５％、好ましくは約９７％、９８％、９９％又は１００％のそのヌクレオシドの単一のエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を意味する。ここで使用される場合、「実質的に含まない」又は「実質的に不存在」という用語は、少なくとも約８５又は９０重量％、好ましくは約９５重量％から９８重量％、更により好ましくは９９重量％から１００重量％のそのヌクレオシドの指定エナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を意味する。好適な実施態様では、本発明の方法及び化合物において、その化合物はエナンチオマーを実質的に含まない。
【００１４】
ここで使用される「アルキル」という用語は、別の定義がなされない限り、典型的にはＣ１からＣ１０の飽和直鎖状又は分枝状炭化水素鎖を意味し、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、及び２,３-ジメチルブチル等々を含む。その用語には、置換アルキル基と未置換アルキル基の双方が含まれる。アルキル基は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、リン酸、ホスフェート、又はホスホナートからなる群から選択される一又は複数の部分で任意的に置換されうる。アルキル上の炭素原子に結合している水素原子の一又は複数は、例えばフッ素又は塩素又は双方のような一又は複数のハロゲンで置き換えることができ、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチル等々である。炭化水素鎖にはまた例えばＮ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子が挿入されていてもよい。
ここで使用される「低級アルキル」という用語は、別の定義がなされない限り、上で定義した置換及び未置換の両形態を含む、Ｃ１からＣ４の飽和直鎖状又は分枝状アルキル基を意味する。本願において別の説明が特になされない限り、アルキルが適切な部分である場合、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキル又は低級アルキルが適切な部分である場合、未置換アルキル又は低級アルキルが好ましい。
【００１５】
ここで使用される「シクロアルキル」という用語は、別の定義がなされない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのように、３−８の炭素原子、好ましくは３−６の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は、例えばシクロプロピルメチル等のように、環上にアルキル基がまた置換されていてもよい。
「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」という用語は一つ又は二つのアルキル又はアリール置換基をそれぞれ有するアミノ基を意味する。
ここで使用される「保護」という用語は、別の定義がなされない限り、酸素、窒素、又はリン原子に、その更なる反応を防止するため又は他の目的のために加えられる基を意味する。様々な酸素及び窒素保護基が有機合成の当業者に知られている。非限定的な例には、Ｃ(Ｏ)-アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｐｈ、Ｃ(Ｏ)アリール、ＣＨ３、ＣＨ２-アルキル、ＣＨ２-アルケニル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２-アリール、ＣＨ２Ｏ-アルキル、ＣＨ２Ｏ-アリール、ＳＯ２-アルキル、ＳＯ２-アリール、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、及び１,３-(ｌ,１,３,３-テトライソプロピルジシロキサニリデン）が含まれる。
【００１６】
ここで使用される「アリール」という用語は、別の定義がなされない限り、フェニル、ビフェニル、又はナフチルを意味し、好ましくはフェニルを意味する。その用語には置換部分と未置換部分の双方を含む。アリール基は、未保護か、Greene及びP.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3版, John Wiley & Sons, 1999に教示されているように、必要に応じて保護された、限定されないが、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、リン酸、ホスフェート又はホスホナートを含む一又は複数の置換基で置換することができる。
「アルカリール」又は「アルキルアリール」という用語はアリール置換基を有するアルキル基を意味する。「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、例えばベンジルのような、アルキル置換基を持つアリール基を意味する。
ここで使用される「ハロ」という用語はクロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを含む。
【００１７】
「アシルエステル」又は「Ｏ結合エステル」という用語は、式Ｃ(Ｏ)Ｒ'（上式中、エステル基の非カルボニル部分Ｒ'は、直鎖状又は分枝状のアルキル、又はシクロアルキル又は低級アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ１からＣ４アルキル又はＣ１からＣ４アルコキシで置換されていてもよいフェニルを含むアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニルのようなスルホナートエステル、モノ、ジ又はトリホスフェートエステル、トリチル又はモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えばジメチル-ｔ-ブチルシリル）又はジフェニルメチルシリルである）のカルボン酸エステルを意味する。エステル中のアリール基は最適にはフェニル基を含む。
【００１８】
「アシル」という用語は、式Ｒ''Ｃ(Ｏ)-（上式中、Ｒ''は、直鎖状又は分枝状アルキル、又はシクロアルキル、アミノ酸、フェニルを含むアリール、アルキルアリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル；又は置換アルキル（低級アルキルを含む）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１からＣ４アルキル又はＣ１からＣ４アルコキシでで置換されていてもよいフェニルを含むアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニルのようなスルホナートエステル、モノ、ジ又はトリホスフェートエステル、トリチル又はモノメトキシ-トリチル、置換ベンジル、アルカリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキルである）の基を意味する。エステル中のアリール基は最適にはフェニル基を含む。特に、アシル基は、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピルカルボキシ、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ-ヘプタノイル、フェニルアセチル、２-アセトキシ-２-フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α-メトキシ-α-トリフルオロメチル-フェニルアセチル、ブロモアセチル、２-ニトロ-ベンゼンアセチル、４-クロロ-ベンゼンアセチル、２-クロロ-２,２-ジフェニルアセチル、２-クロロ-２-フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２-チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３-メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、tert-ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ-アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ-ドデカフルオロ-ヘプタノイル、ペルフルオロ-ヘプタノイル、７Ｈ-ドデカ-フルオロヘプタノイル、７-クロロドデカフルオロ-ヘプタノイル、７-クロロ-ドデカフルオロ-ヘプタノイル、７Ｈ-ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ-ドデカ-フルオロヘプタノイル、ノナ-フルオロ-３,６-ジオキサ-ヘプタノイル、ノナフルオロ-３,６-ジオキサヘプタノイル、ペルフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３-アミノ-５-フェニルチオフェン-２-カルボキシル、３,６-ジクロロ-２-メトキシ-ベンゾイル、４-(１,１,２,２-テトラフルオロ-エトキシ)-ベンゾイル、２-ブロモ-プロピオニル、オメガ-アミノカプリル、デカノイル、ｎ-ペンタデカノイル、ステアリル、３-シクロペンチル-プロピオニル、１-ベンゼン-カルボキシル、Ｏ-アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１-アダマンタン-カルボキシル、シクロヘキサン-カルボキシル、２,６-ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン-カルボキシル、シクロブタン-カルボキシル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４-メチルベンゾイル、クロロメチルイソキサゾリルカルボニル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-カルボニル、２-プロペニル、イソバレリル、１-ピロリジンカルボニル、４-フェニルベンゾイルを含む。アシルという用語が使用される場合、それは���アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ-ヘプタノイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ｃｔ-トリフルオロメチル-フェニルアセチル、ブロモアセチル、４-クロロ-ベンゼンアセチル、２-クロロ-２,２-ジフェニルアセチル、２-クロロ-２-フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、２-チオフェンアセチル、tert-ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ-アセチル、ジクロロアセチル、メトキシベンゾイル、２-ブロモ-プロピオニル、デカノイル、ｎ-ペンタデカノイル、ステアリル、３-シクロペンチル-プロピオニル、１-ベンゼン-カルボキシル、ピバロイルアセチル、１-アダマンタン-カルボキシル、シクロヘキサン-カルボキシル、２,６-ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン-カルボキシル、シクロブタン-カルボキシル、４-メチルベンゾイル、クロトニル、１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-カルボニル、２-プロペニル、イソバレリル、４-フェニルベンゾイルの特定の独立した開示であることを意味する。
「低級アシル」という用語は、上で定義されたＲ''が低級アルキルであるアシル基を意味する。
【００１９】
「天然核塩基」及び「修飾核塩基」という用語は、以下に定義する「プリン」又は「ピリミジン」塩基を意味する。
「プリン」又は「ピリミジン」塩基という用語には、限定されるものではないが、アデニン、Ｎ６-アルキルプリン類、Ｎ６-アシルプリン類（ここで、アシルはＣ(Ｏ)(アルキル、アリール、アルキルアリール、又はアリールアルキル)である）、Ｎ６-ベンジルプリン、Ｎ６-ハロプリン、Ｎ６-ビニルプリン、Ｎ６-アセチレンプリン、Ｎ６-アシルプリン、Ｎ６-ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６-アルシル(allcyl)アミノプリン、Ｎ６-チオアルシルプリン、Ｎ２-アルキルプリン類、Ｎ２-アルキル-６-チオプリン類、チミン、シトシン、５-フルオロシトシン、５-メチルシトシン、６-アザシトシンを含む６-アザピリミジン、２-及び／又は４-メルカプトピリミジン、ウラシル、５-フルオロウラシルを含む５-ハロウラシル、Ｃ５-アルキルピリミジン類、Ｃ５-ベンジルピリミジン類、Ｃ５-ハロピリミジン類、Ｃ５-ビニルピリミジン、Ｃ５-アセチレンピリミジン、Ｃ５-アシルピリミジン、Ｎ４-アセチルシトシン、Ｎ４-ベンゾイルシトシン、Ｎ４-アルキルピリミジン、Ｃ５-ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５-アミノピリミジン、Ｃ５-シアノピリミジン、Ｃ５-ヨードピリミジン、Ｃ５-ロド(lodo)-ピリミジン、Ｃ５-Ｂｒ-ビニルピリミジン、Ｃ６-Ｂｒ-ビニルピリミジン、Ｃ５-ニトロピリミジン、Ｃ５-アミノ-ピリミジン、Ｎ２-アルキルプリン類、Ｎ２-アルキル-６-チオプリン類、５-アザシチジニル、５-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルが含まれる。プリン塩基には、限定されるものではないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２,６-ジアミノプリン、及び６-クロロプリンが含まれる。塩基上の官能酸素及び窒素基は必要に応じて又は所望に応じて保護することができる。好適な保護基は当業者によく知られており、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル及びｔ-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、及びアシル基、例えばアセチル及びプロピオニル、メタンスルホニル、及びｐ-トルエンスルホニルを含む。
【００２０】
「アミノ酸」という用語には、天然発生及び合成α、β、γ又はδアミノ酸が含まれ、限定されるものではないが、タンパク質中に見いだされるアミノ酸、つまりグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンが含まれる。好適な実施態様では、アミノ酸はＬ体である。あるいは、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β-アラニル、β-バリニル、β-ロイシニル、β-イソロイシニル、β-プロリニル、β-フェニルアラニニル、β-トリプトファニル、β-メチオニニル、β-グリシニル、β-セリニル、β-スレオニニル、β-システイニル、β-チロシニル、β-アスパラギニル、β-グルタミニル、β-アスパルトイル、β-グルタロイル、β-リジニル、β-アルギニニル又はβ-ヒスチジニルの誘導体でありうる。アミノ酸という用語が使用される場合、それは、Ｄ体及びＬ体のα、β、γ又はδグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンのエステルのそれぞれの特定の独立した開示であると考えられる。
【００２１】
「薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグ」という用語は、明細書の全体を通して、患者への投与時に、活性な化合物をもたらす化合物の任意の薬学的に許容可能な形態（例えばエステル、リン酸エステル、エステル又は関連基の塩）を記述するために使用される。薬学的に許容可能な塩には、薬学的に許容可能な無機又は有機塩基及び酸から誘導されるものが含まれる。好適な塩には、製薬分野でよく知られている数多くの他の酸におけるカリウムやナトリウムのようなアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムのようなアルカリ土類金属から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容可能な塩はまた窒素原子と共に形成される場合、酸付加塩でありうる。そのような塩は薬学的に許容可能な無機又は有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸等から誘導される。薬学的に許容可能なプロドラッグは、宿主において例えば代謝され、例えば加水分解又は酸化されて本発明の化合物を生成する化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミン化、脱アミン化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて活性化合物を生成し得る化合物が含まれる。
【００２２】
本出願人は、１４（スキーム１）への重要な中間体の２-Ｃ-アルキル-２-デオキシ-２-置換-Ｄ-リボフラノース誘導体とその誘導体及び類似体を、キラル触媒を使用して又はそれを使用しないで合成するための新規で実際的で効率的な方法を開発した。１４の合成における重要な工程は、キラル触媒を使用する４１から４２への不斉変換である（スキーム４）。４２の過去に開示された合成法では、ジヒドロキニジン（ＤＨＱＤ）及び誘導体のようなシャープレスＡＤ触媒が必要であった。ここに開示する本発明は、キラル触媒を用いないでオスミウム、オスミウム酸塩（オスメート）又は過マンガン酸塩を使用する４１から４２への立体選択的調製法に関する。本発明の出願人はまた高度に立体特異的で位置選択的な形での環状サルフェート５０の求核的開環（スキーム６）を使用することにより４２から４９を合成するための実際的で効率的な方法を開発した。スキーム４、５及び６に示された手順は、１４及び関連の誘導体の調製的合成のための現在選択できる方法である。
【００２３】
2008513456.tif 000006
【００２４】
2008513456.tif 000007
【００２５】
2008513456.tif 000008
【００２６】
Ｉ．化合物の調製
（ｉ）環状サルファイト（ＩＩＩａ）及び環状サルフェート（ＩＩＩｂ）の合成
本発明は、高度に立体特異的で位置選択的な形で、式ＩＶのラクトン類を経由して、式ＩＩＩの環状サルファイトＩＩＩａ（Ｘ＝ＳＯ）、サルフェートＩＩＩｂ（Ｘ＝ＳＯ２）の求核的開環を使用することにより一般式ＩＢ及びＩＢ-Ｌの２'-Ｆ-ヌクレオシド類及び他の２'-置換ヌクレオシド類の製造方法に関する。
2008513456.tif 000009
【００２７】
ここで、式ＩＢ、ＩＢ-Ｌ、ＩＩＩ、ＩＶは次の詳細事項を有する：
Ｒ１は、独立して、限定しないがメチル、エチルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルであり；あるいは、Ｒ１は、環状ペンチル又は環状ヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、限定しないがメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、限定しないがフルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、限定しないがハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、限定しないがハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ４は独立して水素、限定しないがフェニルを含むアリール、限定しないがベンジルを含むアリールアルキル、限定しないがメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキルである。Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ又はＮＲ（ここで、Ｒは限定しないがアセチル、ベンゾイルを含むアシル、限定しないがベンジルを含むアリールアルキル、限定しないがメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、限定しないがメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキルである）であり；
ＸはＳＯ２、ＳＯ、又はＣＯであり；
Ｂは天然又は修飾核塩基である。
【００２８】
一実施態様では、式ＩＢは、
2008513456.tif 000010
であり、ここで、
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、限定しないがメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、限定しないがフルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、限定しないがハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、限定しないがハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｂは天然又は修飾核塩基である。
【００２９】
ここに開示される本発明は、一般式［Ｉ］及び［ＩＩ］の抗ＨＣＶヌクレオシド類の合成において重要な中間体である次の一般式４２Ｂ（以下）の２-アルキル-４,５-ジ-Ｏ-保護-２,３-ジヒドロキシ-ペンタン酸エステルの合成方法に関する。
2008513456.tif 000011
ここで、Ｒ'、Ｒ''＝イソプロピリデン、ベンジリデン、シクロヘキシリデン等、又はそれぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部であり；Ｒ'及びＲ''は、独立して、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ及び他の任意のエーテル保護基；又はＨ、アセチル、ベンゾイル及び他の置換されていてもよいアシル（Ｒ'及びＲ''は-Ｃ(Ｏ)-Ｒ（ここで、ＲはＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリール、ベンジル及び他の置換されていてもよいベンジルでありうる）であり得；
Ｒ１、Ｒ２は、独立して、水素、アリール（Ｃ６−Ｃ２０）及びメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、ハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、ハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；
Ｒ３は、独立して、水素、フェニルを含むアリール、限定しないがベンジルを含むアリールアルキル、メチル、エチル又はプロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−６）である。
【００３０】
ここに開示された本発明はまた一般式［４２Ｂ］の２-アルキル-４,５-ジ-Ｏ-保護-２、３-ジヒドロキシ-ペンタン酸エステル誘導体から調製される次の一般式４９Ｂの化合物の製造方法に関する。
2008513456.tif 000012
ここで、Ｒ３及びＲ５は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ａｃ、Ｂｚ、ピバロイル、又は４-ニトロベンゾイル、３-ニトロベンゾイル、２-ニトロベンゾイル、４-クロロベンゾイル、３-クロロベンゾイル、２-クロロベンゾイル、４-メチルベンゾイル、３-メチルベンゾイル、２-メチルベンゾイル、パラ-フェニルベンゾイル、及び他の置換されていてもよいアシル（Ｒ３及びＲ５は、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ（ここで、Ｒは独立してＣ１−Ｃ６の低級アルキル又はＣ６−Ｃ２０のアリールである）、ベンジル、４-メトキシベンジル及び他の置換されていてもよいベンジル（Ｒ３及びＲ５は、独立してＣ６−Ｃ２０のアリールでありうる）、トリチル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭ及び他の任意のエーテル保護基（Ｒ３及びＲ５は、独立してＣ１−Ｃ１０のアルキルでありうる）であり得、又はＲ３及びＲ５は、-ＳｉＲ２-Ｏ-ＳｉＲ２-又は-ＳｉＲ２-（ここで、Ｒは低級アルキル、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎ-Ｐｒ又はｉ-Ｐｒである）を介して結合している。
【００３１】
2008513456.tif 000013
ここで、
Ｘはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
ＹはＮ又はＣＨであり、
Ｚはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、又はＲ'であり、
Ｒ２'はＣ１−Ｃ３のアルキル、ビニル、又はエチニルであり；
Ｒ３'及びＲ５'は同じか異なったＨ、アルキル、アラルキル、アシル、環状アセタール、例えば２',３'-Ｏ-イソプロピリデン又は２',３-Ｏ-ベンジリデン、又は２',３'-環状カーボネートであり得；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ''、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、例えばＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、例えばＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、例えばＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ及びＣＨ＝ＣＨＩ、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えばＣ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、例えばＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ'であり；
Ｒ'及びＲ''は同じか異なっており、Ｃ１−Ｃ１２の置換されていてもよいアルキル（特にアルキルがアミノ酸残基である場合）、シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６の置換されていてもよいアルキニル、Ｃ２−Ｃ６の置換されていてもよい低級アルケニル、又は置換されていてもよいアシルである。
【００３２】
環状硫酸エステル５０（スキーム６）のフッ化テトラエチルアンモニウム又はフッ化テトラメチルアンモニウム５１（スキーム６）との反応により高度に立体特異的で位置選択的な形でフッ素化サルフェートが定量的に産生された。酸触媒環化によって２'-フルオロ-２-Ｃ-メチル-γ-リボノラクトン５３が高収率で得られた。
本発明はこの発見に基づいており、ここに記載の反応を使用して、２'-デオキシ-２'-置換ヌクレオシド類Ｉ及びＩＩの製造方法を提供する。
【００３３】
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)-４,５-Ｏ-アルキリデン-２-ジメチル-２,３,４,５-テトラヒドロキシ-２-メチル-ペンタン酸エチルエステル（４２Ｂ）は、キラル触媒を伴うか伴わないで、ウィッティヒ生成物４１の不斉ジヒドロキシル化（ＡＤ）又は立体選択的ジヒドロキシル化によって調製することができる。ついで、ウィッティヒ生成物４１は保護(Ｒ)グリセルアルデヒド（スキーム７、８）から直ぐに調製することができ、ここでＲ１は独立して限定しないがメチル、エチルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジルである。あるいは、Ｒ１は、それぞれシクロペンチル又はシクロヘキサニル基を形成するエチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）又はトリメチレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）を含む環状基の一部である。Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、限定しないがメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、限定しないがフルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、限定しないがビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、限定しないがハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、限定しないがハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルであり；Ｒ４は限定しないがアセチル、ベンゾイルを含むアシル、限定しないがベンジルを含むアリールアルキル、限定しないがメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−１０）、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、限定しないがメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−１０）である）である。
2008513456.tif 000014
【００３４】
ジオール（４２Ｂ）は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのようなアルキルアミンの存在下での塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）での処理によって環状サルファイト（ＩＩＩａ）に転換することができ、これは、ついで、ＲｕＣｌ３、ＫＭｎＯ４、及びＴＥＭＰＯからなる第一群、又は第一群とＮａＩＯ４、ＫＩＯ４、ＨＩＯ４、ｍＣＰＢＡ、ＮａＯＣｌ、及びオキソンからなる第二群の一つの組合せから選択される酸化剤を使用して酸化させることができる。この工程の溶媒は、単独で又は水との組合せで、クロロホルム、塩化メチレン、１,２-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、及びトルエンからなる群の一又は複数から選択される。（Gao Y等 J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538-7539, Berridge等 J Org. Chem. 1990, 55, 1211-1217）。ジオールは、塩化スルフリル又はスルフリルジイミダゾールでの処理によって環状サルフェート（Ｖｂ）に直接転換させることもまた可能である。他方、ジオール４２Ｂは、カルボニルジイミダゾール又はカルボニルジメトキシドでの処理によって環状カーボネート（ＩＩＩｃ）に転換させることができる（スキーム８）。（Chang等 Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3219-3222）。
2008513456.tif 000015
【００３５】
（ｉｉ）置換２-デオキシ-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン５３Ｂの合成
環状サルフェート（ＩＩＩｂ、スキーム８）は、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、又はアセトニトリルのようなプロトン性極性溶媒中において（スキーム９）、限定しないがフッ化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＦ）、フッ化テトラエチルアンモニウム（ＴＥＡＦ）、又はフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、又は二フッ化トリス(ジメチルアミノ)サルファー(トリメチルシリル)（ＴＡＳ-Ｆ）（Fuentes J等 Tetrahedron lett. 1998, 39, 7149-7152）を含むフッ化テトラアルキルアンモニウムで処理することによって、高収率及び高位置選択性及び立体特異性をもって式５１Ｂのフッ素化硫酸エステル（スキーム９）に転換することができる。フッ化銀（ＡｇＦ）、フッ化カリウム（ＫＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、又はフッ化ルビジウム（ＲｂＦ）のような金属フッ化物を単独で又は触媒量のフッ化テトラアルキルアンモニウム、クラウン-エーテル、ジグライム、又はポリエチレングリコール、又は他の相間移動触媒と共に使用することができる。
【００３６】
環状サルフェート（ＩＩＩｂ）は、ＮａＢＨ４、塩化テトラアルキルアンモニウム、臭化テトラアルキルアンモニウム、ＮａＮ３又はＬｉＮ３、ＮＨ４ＯＲ、ＮＨ４ＳＣＮ、ＣＦ３Ｉ-テトラキス(ジメチルアミノ)-エチレン（ＴＤＡＥ）、及び硝酸テトラアルキルアンモニウム（Gao等 J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538-7539）、ＫＣＮ、ＬｉＣｕ(Ｒ)２（ここで、Ｒはメチル、エチル、エチレニル又はエチニルである）での処理によって、式５１Ｂの他の２-置換サルフェートに転換することができる。同様に、環状サルファイト（ＩＩＩａ）は置換エステル５２Ｂに転換することができる（Chang等 Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3219-3222）。ついで、式５１Ｂ及び５２Ｂの化合物は、メタノール、エタノール又はアセトニトリルのような有機溶媒を含むＨ２Ｏ中の酸での処理によって式５３Ｂの置換ラクトン類に転換することができる。
【００３７】
式５３Ｂにおいて、Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、限定しないがメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、限定しないがフルオロメチルを含むハロメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、限定しないがビニル、ハロビニル（Ｆ-ＣＨ=Ｃ）を含む置換されていてもよいエテニル、限定しないがハロエチニル（Ｆ-Ｃ≡Ｃ）を含む置換されていてもよいエチニル、限定しないがハロアリル（ＦＨＣ=ＣＨ-ＣＨ２-）を含む置換されていてもよいアリルである。Ｎｕはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ３、ＣＦ３、ＳＣＮ、ＯＲ又はＮＲ２（ここで、Ｒは限定しないがアセチル、ベンゾイルを含むアシル、限定しないがベンジルを含むアリールアルキル、限定しないがメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−１０）、ＣＨ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、限定しないがメチル、エチル、プロピルを含む低級アルキル（Ｃ１−１０）である）である。
2008513456.tif 000016
【００３８】
（ｉｉｉ）Ｄ-リボノ-γ-ラクトン５３Ｂの保護
５３Ｂは、適切な溶媒中において適切な塩基と共に式５３Ｃの５-保護ラクトン類に適切な保護剤で選択的に保護することができる。保護剤には、限定しないが次のものが含まれる：トリチル、ｔ-ブチルジメチルシリル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシメチル、ベンゾイル、トルオイル、４-フェニルベンゾイル、２-、３-、又は４-ニトロベンゾイル、２-、３-、又は４-クロロベンゾイル、他の置換ベンゾイル。塩基には、限定しないが次のものが含まれる：イミダゾール、ピリジン、４-(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,４-ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン。溶媒には、限定しないが次のものが含まれる：ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン。
2008513456.tif 000017
【００３９】
別法として、ラクトン５３Ｂは、適切な溶媒中において適切な塩基と共に適切な保護剤で完全に保護することができる。保護基（Ｒ５、Ｒ６）には、限定しないが次のものが含まれる：メトキシメチル、メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、エトキシメチル、トリチル、トリエチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、アセチルを含むアシル、ピバロイル、ベンゾイル、トルオイル、４-フェニルベンゾイル、２-、３-、又は４-ニトロベンゾイル、２-、３-、又は４-クロロベンゾイル、他の置換ベンゾイル。塩基には、限定しないが次のリストが含まれる：イミダゾール、ピリジン、４-(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,４-ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン。溶媒には、限定しないが、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタン、テトラヒドロフランが含まれる（スキーム１０）。
【００４０】
（ｉｖ）錯体形成特異的βグリコシル化
2008513456.tif 000018
ＣＨＣｌ３中トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）の存在下でのシリル化Ｎ４-ベンゾイルシトシンとの２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-リボフラノシド（５４：Ｎｕ＝Ｆ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｒ６＝ピバロイル）のカップリングにより、２／１のα-アノマーの比でα／β-アノマー混合物が得られた。しかしながら、類似の条件下でＳｎＣｌ４によって触媒された同じ反応において主要生成物（α／β＝１／４．９）としてβ-アノマーが得られた。可能なメカニズムはスキーム１０Ａに提案する（Ｒ５及びＲ６はＣ１−２０のアルキル又はアラルキル又はシリル又はアシルでありうるＯ-保護基である）。ＣＨＣｌ３中ＴＭＳＯＴｆの存在下でのシリル化Ｎ４-ベンゾイルシトシンでの５４の処理によって、オキソニウム中間体５４-ｉが生成された。シリル化塩基は５４-１を上側から攻撃してβ-アノマー５５Ｂを生成し、又は下側から攻撃してα-アノマー５５Ｂ-αを生成する。２-メチル基によって引き起こされる上側での立体障害のため、シリル化塩基は主として底から（立体障害が少ない側）中間体５４-ｉを攻撃して、２／１のα-アノマーの比でα／β-アノマー混合物を得た。一方、ＳｎＣｌ４の存在下でのシリル化Ｎ４-ベンゾイルシトシンでの５４の処理によって、オキソニウム５４-ｉの代わりに錯体５４-ｉｉが生成された。シリル化Ｎ４-ベンゾイルシトシンは立体障害が少ない上側から５４-ｉｉを攻撃して、１／５のβ-アノマーの比でα／β-アノマー混合物が得られた。
【００４１】
化合物５４は、式４９Ｂの保護ラクトンから生成することができ、該ラクトンがＤＩＢＡＬ-Ｈ又はトリ-tert-ブトキシアルミニウム水素化リチウム及び他の水素化物還元剤でラクトールに還元することができ、ついで該ラクトールを適切な溶媒中適切な塩基の存在下でアシル無水物又はハロゲン化アシルでのアシル化によってアシレートに転換することができる。ハロゲン化アシル又はアシル無水物には、限定しないが次のリストが含まれる：塩化アセチル、置換されていてもよい塩化ベンゾイル、無水酢酸、置換されていてもよい無水安息香酸。塩基には、限定しないが次のものが含まれる：イミダゾール、ピリジン、４-(ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,４-ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン。溶媒には、限定しないが次のリストが含まれる：ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン。
【００４２】
（ｖ）Ｌ-ヌクレオシドＩＢ-Ｌの合成
式Ｉ及びＩＩのＤ体のための方法は(Ｓ)-グリセルアルデヒド類からの式ＩＢ-ＬのＬ-ヌクレオシドの製造に使用することができる（スキーム１１）。
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【００４３】
（ｖｉ）２-アルキル-４,５-ジ-Ｏ-保護-２,３-ジヒドロキシ-ペンタン酸の合成
現在、一般式Ｉ及びＩＩのヌクレオシド類の合成のための最も好ましい手順は、（ｉ）中間体である一般式Ｉの２-アルキル-４,５-ジ-Ｏ-保護-２,３-ジヒドロキシ-ペンタン酸エステルの合成、（ｉｉ）一般式４９Ｂの３,５-保護２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトンへの４２Ｂの転換、及び（ｉｉｉ）一般式Ｉ及びＩＩのプリン及びピリミジンヌクレオシド類への４９Ｂの転換を通しての、上記のスキーム４、スキーム５及びスキーム６に示されるＩ及びＩＩの２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボフラノシル部分の誘導体の調製である。スキーム４における重要な工程は、高価なシャープレスＡＤ触媒の存在下での４２へのオレフィン中間体４１の立体選択的オスミウム触媒ジヒドロキシル化である。シャープレス触媒の代わりに、Ｌ-キニジンのような他のキラル触媒を使用するならば、反応はまた円滑に進行し、所望の４２を生じる。Ｋｉｓｈｉ等は、アリルアルコール誘導体（エステル、エーテル、アセタール又はケタール）のＯｓＯ４ジヒドロキシル化において、反応の主要な過程が、前もって存在しているヒドロキシル又はアルコキシ基のものと反対のオレフィン結合の面で起こっているであろうと提案した（Tetrahedron Lett, 1983, 24, 3943）。幾つかの例はスキーム１２に示される（Tetrahedron Lett, 1983, 24, 3947）。全ての場合において、主生成物は隣接する第２級炭素上の酸素の反対（anti）側からのＯｓＯ４の付加から生じた。しかしながら、立体選択性は調製的合成のために十分なほど高くない。
【００４４】
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【００４５】
立体化学が、前もって存在しているヒドロキシル又はアルコキシ基のものと反対のオレフィン結合面で起こっている四酸化オスミウムの優先的な接近から生じるものとして説明されることを表すＫｉｓｈｉの規則によって促されて、シャープレスＡＤ触媒を含む如何なるキラル触媒も用いないで独自の条件下で４１のジヒドロキシル化を実施した。キラル触媒を用いないでＫｅ３Ｆｅ(ＣＮ)６／Ｋ２ＯｓＯ２(ＯＨ)４／Ｋ２ＣＯ３系を使用する４１のジヒドロキシル化により、収率７７％で生成物が得られ、この生成物は主要な異性体が所望の４２である異性体の５：１混合物である。キラル触媒を用いないで酸化剤としてＮ-メチルモルホリンＮ-オキシド（ＮＭＯ）を使用するＯｓＯ４とのオレフィン４１の反応により、７９％の収率で４２とその異性体の５：１混合物が得られた。最も驚いたことは、ｔ-ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）を、バッファーとしてのアセトン及び酢酸アンモニウム中で触媒量のＯｓＯ４の存在下で酸化剤として使用すると（該試薬の組合せはMasamune及びSharplessによりアルジトール類の合成に使用された（J. Org. Chem, 1982, 47, 1373)））、分離された結晶性生成物は実質的に純粋な所望の４２である。従って、この手順はＯｓＯ４／ＮＭＯ及びＦｅ(ＣＮ)６３-法より遙かに優れている。１０ｍｍｏｌスケールで、所望のジオール４２がもっぱら生成され、８７％収率で分離される。他の異性体による汚染は、活性な１Ｈ ＮＭＲ分析では、この生成物に検出されなかった。
【００４６】
ＯｓＯ４酸化では中間体は環状オスミウム酸塩Ｖ（以下参照）であることはよく知られている（Criegee, Liebigs Ann. Chem., 1936, 522, 75）。アルカリ性媒体中での過マンガン酸カリウムでのオレフィン類のシス-ジヒドロキシル化はかなり以前から知られており（Robinson及びRobinson, J. Chem. Soc, 1925, 127, 1628）、この反応は環状エステルＶＩを介して進行すると思われる。よって、過マンガン酸塩ジヒドロキシル化での試みがなされた。
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【００４７】
過去の報告では、酸又は中性条件下でのオレフィン類の過マンガン酸塩ジヒドロキシル化が、ケトン類及びカルボキシレート類の同時生成を伴って初期のジオール生成物の過酸化を引き起こすことが示されている。アルカリ性条件下でのみジオール生成物の更なる酸化が減速されうる。４１はカルボン酸エステルであるので、反応は水性アルカリ中では行うことができない。Hazra等（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 1667）は、０．１当量のＫＯＨの存在下でｔ-ＢｕＯＨ、ジクロロメタン及び水の混合物中で過マンガン酸テトラデシルトリメチルアンモニウム（ＴＤＴＡＰ）を使用する高度に置換したオレフィン類の対応するジオール類への成功裏のジヒドロキシル化を記載している。４１のジヒドロキシル化へこの方法を応用すると、８：１の比の４２とそのジアステレオマーの混合物が迅速に生成され（室温で１０分以内）、これは収率７１％で分離される。ＫＯＨを用いない同様の反応では酸化は更に速く起こるが、４２の収率は改善されない。
Mukaiyama等（Chem. Lett., 1983, 173）は−４０℃でのジクロロメタン中でのＫＭｎＯ４及び１８-クラウン-６エーテルを用いたオレフィン類のジヒドロキシル化を開示している。異なった温度であるがMukaiyamaの条件での４１のジヒドロキシル化の試みは、−４０℃で５０％の収率で４２とそのジアステレオマーの６：１混合物を、また−１０℃で９４％の収率で同じ混合物をもたらした。
【００４８】
驚いたことに、ＫＭｎＯ４での二重結合の酸化がジオールを介して進行し、得られたジオールが塩基なしに更に迅速に酸化されることを開示する従来技術の教唆とは対照的に、ジオール４２は、対応の４１をアルカリ及びクラウンエーテルの添加なしでＫＭｎＯ４で処理すると、分離することができることが見いだされた。純粋なｔ-ブタノール中では、２日間の室温条件においてさえも酸化は進行しない。混合物への水の添加は反応を促進する。反応媒質中での水が多いほど、反応がより速やかに進行し４２の生産の選択性が乏しくなり；水が少なくなると、反応は遅くなるが、選択性が改善されることが見いだされた。何れにせよ、収率は更なる酸化のためにかなり悪い。
最も驚いたことに、従来技術とは反対に、アセトン中でのＫＭｎＯ４での４１の処理は定量的な収率で１０：１の混合物を生じ、所望の４２が主要な成分であることが見いだされた。立体選択性は、アセトンとピリジンの混合物中で反応を行わせることによって改善されることが見いだされた。
【００４９】
次の実施例は本発明の理解を助けるために記載する。このセクションは、以下に続く特許請求の範囲に記載する発明を限定するものことを意図するものではなく、また決してそのように解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５０】
実施例１
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-２,３-Ｏ-スルフリル-２,３,４,５-テトラヒドロキシ-２-メチル-ペンタン酸エチルエステル（ＩＩＩｂ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３）
トリエチルアミン（３．４ｍＬ）を含む無水塩化メチレン（４０ｍＬ）中の(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-２,３,４,５-テトラヒドロキシ-２-メチル-ペンタン酸エチルエステル（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３）（２．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．８８ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、冷エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）とブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、アセトニトリル-テトラクロロメタン（１０：１０ｍＬ）に溶解した残渣（ＩＩＩａ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３）を得た。得られた溶液に続いて室温で過ヨウ素酸ナトリウム（２．５８ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）、三塩化ルテニウム（１６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、及び水（１４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１０分間攪拌し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）、及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、トルエン（３０ｍＬ×３）で同時蒸発させてシロップ残渣のサルフェートＩＩＩｂ（２．２３ｇ、８９％）とし、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ-３），４．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ-４），４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ，Ｈ-５），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，９．６Ｈｚ，Ｈ-５'），１．８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３-２），１．３８（ｓ，３Ｈ，(ＣＨ３)２Ｃ），１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３），１．３１（ｓ，３Ｈ，(ＣＨ３)２Ｃ）。
【００５１】
実施例２
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)-２-フルオロ-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-２-メチル-３-スルホオキシ-３,４,５-トリヒドロキシペンタン酸エチルエステル（５１Ｂ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｎｕ＝Ｆ、Ｍ＋＝テトラブチルアンモニウム）
方法１：無水テトラヒドロフラン中の実施例１からのサルフェートＩＩＩｂ（６２８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４Å分子篩で乾燥）を５分かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、更に２ｍＬのフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４Å分子篩で乾燥、３ｍＬ）を加えた後、反応混合物を０℃で２時間攪拌し、ついで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、フッ素化サルフェートをシロップ（３５０ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，２５．６Ｈｚ，Ｈ-３），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，Ｈ-４），４．２０，４．０７（２ｍ，４Ｈ，Ｈ-５，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．２１（ｍ，８Ｈ，Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)４），１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，ＣＨ３-２），１．５９（ｍ，８Ｈ，Ｎ(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)４），１．３９（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)４）、１．２７−１．２５（ｍ，９Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３，(ＣＨ３)２Ｃ），０．９６（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)４。
【００５２】
方法２：無水テトラヒドロフラン中の環状サルフェートＩＩＩｂ（４８０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、ＨＦ-ピリジンで中和、３．１ｍＬ）を５分かけて滴下して加えた。得られた反応混合物を３９時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、フッ素化サルフェートをシロップ（２８０ｍｇ、３９％）として得た。
【００５３】
実施例３
２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-ルボノ-γ-ラクトン（５３Ｂ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｎｕ＝Ｆ）
実施例２の生成物（１７０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１．５時間加熱し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して所望の化合物を白色固形物（６０ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＨＯ-３），５．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＨＯ-５），４．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ-４），３．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，８．０，２３．２Ｈｚ，Ｈ-３），３．７８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，５．２，１２．８Ｈｚ，Ｈ-５），３．５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，５．６，１２．４Ｈｚ，Ｈ-５'），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ，ＣＨ３-２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１７１．２（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，Ｃ-１），９２．５（ｄ，Ｊ＝１７７．５Ｈｚ，Ｃ-２），８３．３７（Ｃ-４），７０．２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，Ｃ-３），５９．０（Ｃ-５），１７．１（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ，ＣＨ３-Ｃ-２）。
【００５４】
実施例４
３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-ルボノ-γ-ラクトン（４９Ｂ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ５＝Ｂｚ、Ｒ６＝Ｂｚ、Ｎｕ＝Ｆ）
実施例３の化合物（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１ｍＬ）に溶解させ、塩化エンゾイル（０．３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２０分間攪拌し、水（１ｍＬ）を加え、２０分攪拌し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過と濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-ルボノ-γ-ラクトンを白色固形物（１１８ｍｇ、８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．０８（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．９９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．６３（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．５８（ｍ，１Ｈ，芳香族），７．４９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．４３（ｍ，２Ｈ，芳香族），５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１７．６Ｈｚ，Ｈ-３），５．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ-４），４．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ，Ｈ-５），４．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，Ｈ-５'），１．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，ＣＨ３-２）。
【００５５】
実施例５
(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ)-４,５-ジヒドロキシ-２-フルオロ-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-２-メチル-３-スルホオキシ-ペンタン酸エチルエステル（５１Ｂ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｎｕ＝Ｆ、Ｍ＋＝テトラブチルアンモニウム）
方法１：無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のサルフェートＩＩＩｂ（スキーム９）（１．９６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でフッ化テトラエチルアンモニウム水素化物（１．３９ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を一回で加えた。得られた反応混合物を３０分間攪拌し、濃縮し、トルエンと共に同時蒸発させて半固形物（５１ｂ）（３．３５ｇ、粗生成物、プロトン性ＮＭＲは実質的に一つの生成物であることを示した）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２５．６Ｈｚ，Ｈ-３），４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ，Ｈ-４），４．２３−４．０５（ｍ，４Ｈ，Ｈ-５，ＯＣＨ２ＣＨ３），３．３２（ｑ，８Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)４），１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，ＣＨ３-２），１．３１−１．２４（ｍ，２１Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３，(ＣＨ３)２Ｃ，Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)４。
方法２：無水アセトニトリル（２ｍＬ）中のサルフェートＩＩＩｂ（１４８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でフッ化テトラエチルアンモニウム水素化物（１０７ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を一回で加えた。得られた反応混合物を２４時間攪拌し、濃縮し、トルエンと共に同時蒸発させて半固形物（２５７ｍｇ、粗生成物、プロトン性ＮＭＲは実質的に一つの生成物であることを示した）を得た。
【００５６】
実施例６
１-(２-デオキシ-２-フルオロ-２-メチル-３,５-Ｏ-３,５-ジピバロイル-リボフラノシル)-Ｎ４-ベンゾイルシトシン（１１ｂ、Ｒ５＝Ｒ６＝ピバロイル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ）
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４９Ｂ（スキーム６）（Ｎｕ＝Ｆ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ５＝Ｒ６＝ピバロイル、３．４４ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃から−１０℃でＬｉＡｌ(ｔ-ＢｕＯ)３Ｈ（１３．４７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、１３．４７ｍＬ）を添加し、得られた溶液を−１０℃から−１５℃で２時間攪拌した。その溶液に更なるＬｉＡｌ(ｔ-ＢｕＯ)３Ｈ（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を−１０℃で１時間攪拌した。氷水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して粗ラクトールを得、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた。その溶液にＥｔ３Ｎ（３１．０８ｍｍｏｌ、４．２４ｍＬ）、４-ジメチルアミノピリジン（１ｍｍｏｌ、１２２ｍｇ）及び塩化トリメチルアセチル（２０．７ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、残渣をトルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸発させて粗中間体（５、６．７４ｇ）を得て、精製しないで次のカップリング反応に供した。
【００５７】
ＨＭＤＳ（１６．７ｍＬ）中のＮ４-ベンゾイルシトシン（６．０６ｍｍｏｌ、１．３０ｇ）及び(ＮＨ４)２ＳＯ４（３０ｍｍｇ）の懸濁液を５時間還流し、透明な溶液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を１,２-ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、粗５４（１．９６ｇ、スキーム６）及びＳｎＣｌ４（１．４２ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その溶液を２４時間還流し、０℃まで冷却した。その溶液にＮａＨＣＯ３（６．１１ｇ、７２．７２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。その混合物にＨ２Ｏ（２ｍＬ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で２０分攪拌した。固形物を濾過によって除去した。その有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去したところ、β-異性体の比率が４／１の比のβ／α-アノマーの粗混合物としてシロップが得られた。粗生成物を５０℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。その溶液にヘキサン（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１時間保持し、ついで０℃で２時間保持した。結晶を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄して、スキーム６の生成物５５（３２３ｍｇ、４９から２０．３％）を得た。母液を濃縮乾固しカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５５の第二産物を得た。Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０，７．８９，７．６２，７．５２（ｍ，７Ｈ，Ｈ-５，Ｈ-６，５Ｐｈ-Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ-１'），５．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ-３'），４．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ-４'），４．３６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ-５'），１．３５（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２９，１．２３［ｓｓ，１８Ｈ，Ｃ(Ｍｅ)３］。
【００５８】
実施例７
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
オスミウム触媒と共に酸化剤として４-メチルモルホリンＮ-オキシドを使用
アルゴン下でｔ-ＢｕＯＨ中の化合物４１（２１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４-メチルモルホリンＮ-オキシド（０．４７ｍＬ、Ｈ２Ｏ中５０重量％）及び水（０．２ｍＬ）の溶液を添加した。tert-ブチルアルコール（０．５１ｍＬ）中の四酸化オスミウムの２．５重量％溶液を添加し、混合物を水浴中で室温で５時間攪拌した。混合物を真空蒸発させてシロップにし、これをＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）と共沸させて４-メチルモルホリンを除去した。ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）の添加と蒸発によって残渣を乾燥させて残渣を得て、これを、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物とその異性体（１９６ｍｇ、７９％）を固形物として得た。プロトンＮＭＲは、所望の生成物のその異性体に対する比が約５：１であることを示している。ヘキサン／酢酸エチルからの混合物の再結晶化により結晶性固形物として純粋な生成物（９１ｍｇ、出発物質の３７．４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，-ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２８（ｓ，３Ｈ，２-ＣＨ３），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５，４．０６及び４．１２（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ，２-ＯＨ，Ｄ２Ｏ交換可能），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２-ＯＨ，Ｄ２Ｏ交換可能）。
【００５９】
実施例８
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
オスミウム触媒と共に酸化剤としてフェリシアン化カリウムを使用
磁気攪拌器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、５ｍＬのtert-ブチルアルコール、５ｍＬの水、及びＫ３Ｆｅ(ＣＮ)６（０．９８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ）、及びＫ２ＯｓＯ２(ＯＨ)４（３．２ｍｇ）の混合物を添加する。室温での攪拌により、２つの透明な相が生成された；低い水性相は明黄色の外観である。メタンスルホンアミド（９５ｍｇ）をこの時点で添加する。混合物を０℃まで冷却し、幾らかの塩が沈殿したところで直ぐに、２１４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物４１を一度に添加し、不均一なスラリーを０℃で２４時間激しく攪拌する。０℃で攪拌しながら、その混合物に固形の亜硫酸水素ナトリウム（１．５ｇ）を添加した後、混合物を室温まで温かくし、３０-６０分間、攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、層の分離後、水性相を更にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾固させる。残渣を、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固形物として生成物（１９０ｍｇ、７７％）を得た。プロトンＮＭＲは、所望の生成物のその異性体に対する比が約５：１であることを示している。ヘキサン／酢酸エチルでの混合物の再結晶化により、純粋なジオール生成物（１０２ｍｇ、出発物質の４１％）が結晶性固形物として得られた。この生成物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、基準物のものと同一である。
【００６０】
実施例９
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
オスミウム触媒と共に室温で酸化剤としてｔ-ブチルヒドロペルオキシドを使用
磁気攪拌器を備えた５０ｍＬのフラスコに、２ｍＬのアセトン、２１４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物４１、６５ｍｇのＥｔ４ＮＯＡｃ・４Ｈ２Ｏ、及び０．３ｍＬのtert-ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を添加した。Ｅｔ４ＮＯＡｃの透明溶液が得られるまで室温で攪拌した後、得られた溶液を氷浴中で冷却し、５ｍＬのＯｓＯ４（ｔ-ＢｕＯＨ中２．５重量％）を一度に添加する。溶液は直ぐに茶色がかった紫色になる。１時間後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温かくして１４時間攪拌した。残りの手順は上述のものと正確に同じようにして実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、１７８ｍｇ（７２％）の生成物を固形物として得た。展開１Ｈ ＮＭＲでは、生成物中における４％未満の異性体の存在を示すδ１．２６に小さな隆起が観察される。
【００６１】
実施例１０
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
オスミウム触媒と共に０℃で酸化剤としてｔ-ブチルヒドロペルオキシドを使用
磁気攪拌器を備えた２５０ｍＬのフラスコに、２０ｍＬのアセトン、２．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物４１、６５０ｍｇのＥｔ４ＮＯＡｃ・４Ｈ２Ｏ、及び３ｍＬのtert-ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５〜６Ｍ）を添加した。Ｅｔ４ＮＯＡｃが溶解するまで室温で攪拌した後、得られた溶液を氷浴中で冷却し、５ｍＬのＯｓＯ４（ｔ-ＢｕＯＨ中２．５重量％）を一度に添加する。溶液は直ぐに茶色がかった紫色になる。ついで、反応混合物を０℃で６．５時間の間、攪拌する（ＴＬＣ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、Ｒｆ＝０．１８でモニター）。エーテル（４０ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を、５ｍＬの新たに調製した１０％ＮａＨＳＯ３溶液で一回で処理した。氷浴を除去し、攪拌を１時間続けた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を混合物に添加した。層の分離後、水性相を更にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物として生成物（２．１６ｇ、８７％）を得た。この生成物中には活性１Ｈ ＮＭＲ分析によって異性体汚染は検出されなかった。
【００６２】
実施例１１
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
酸化剤として過マンガン酸テトラデシルトリメチルアンモニウム（ＴＤＴＡＰ）を使用
室温のｔ-ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の化合物４１（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５分の時間をかけて少しずつＫＯＨ（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の水溶液と続くＴＤＴＡＰ（０．４２０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後にＴＬＣは、反応が完了していることを示した。その溶液を、１０ｍＬの飽和亜硫酸水素ナトリウムを使用して急冷した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて白色固形物が得られ、これを５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に更に溶解させ、セライトを上に付けたシリカゲルプラグに通し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空で乾燥させて、主要な異性体が表題化合物である８：１の混合物として粘性油（１７４ｍｇ、７１％収率）を得た。
【００６３】
実施例１２
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
１８-クラウン-６エーテル-Ａ（−４０℃）と共に酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及び１８-クラウン-６エーテル（３７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）中の化合物４１（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で少しずつＫＭｎＯ４（１５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ温度で２時間攪拌した。このとき、反応混合物は暗褐色になる。反応が完了した後、混合物を亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和溶液で急冷した。得られた無色の混合物を、フリットを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、６：１の比の所望のジオールとその異性体と共に１０−２０％の未反応オレフィン出発物質からなる粘性油を得た（１Ｈ ＮＭＲ）。オレフィン出発物質は、５％の酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルの小パッドを通過させて除去することができる。所望のジオールの６：１混合物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたカラムから溶出させ、溶媒の蒸発時に白色固形物（２００ｍｇ、〜８０％）として得た。
【００６４】
実施例１３
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
１８-クラウン-６エーテル-Ｂ（−１０℃）と共に酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の化合物４１（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、３７．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の１８-クラウン-６エーテルを添加し、混合物を−１０℃まで冷却した。ＫＭｎＯ４（２３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を−１０℃で２時間攪拌した。このとき、反応混合物は暗褐色になり、それを亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和溶液で処理する。得られた混合物を、フリットを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、６：１の比の所望の生成物とその異性体からなる白色固形物（２４０ｍｇ、９４．４％）を得た。
【００６５】
実施例１４
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
１：９ Ｈ２Ｏ／ｔ-ＢｕＯＨ中で酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
０℃のｔ-ＢｕＯＨ（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物４１（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＭｎＯ４（２３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し混合物を同じ温度で２時間攪拌した。更なる量（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＫＭｎＯ４を添加し、混合物を更に３０分間攪拌した。上述のように処理した後、１２８ｍｇ（５０％）の８：１の比の異性体の混合物が、主要成分が所望の生成物である白色固形物として得られる。
【００６６】
実施例１５
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
９：１ Ｈ２Ｏ／ｔ-ＢｕＯＨ中で酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
０℃のＨ２Ｏ（９ｍＬ）及びｔ-ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の化合物４１（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＭｎＯ４（２３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し同じ温度で３０分間攪拌した。このとき、混合物は暗褐色になる。亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和溶液を混合物に添加し、それを濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物が主要成分であるジオール異性体の４：１混合物を白色固形物（１２８ｍｇ、５０％）として得た。
【００６７】
実施例１６
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
０℃でのＨ２Ｏ中で酸化剤として過マンガン酸カリウムの使用
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を化合物４１（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を０℃で１時間攪拌する。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和溶液で急冷し、その混合物を上述のように処理した。得られた白色固形物（８０ｍｇ、３２％）は、表題化合物が主な成分であるジオール異性体の４：１混合物である。
【００６８】
実施例１７
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
アセトン中で酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
アセトン（１０ｍＬ）中の化合物４１（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に３７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌを添加し、反応混合物を０℃まで冷却する。この冷却溶液にＫＭｎＯ４（２３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、同じ温度で２時間攪拌する。このとき、反応混合物は暗褐色になる。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）の飽和溶液で急冷したところ、溶液は無色になる。その反応混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、混合物を蒸発させて、１０：１の比で白色固形物（２４５ｍｇ、９６．４％）を得た。
【００６９】
実施例１８
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
アセトンとピリジンの混合物中で酸化剤として過マンガン酸カリウムを使用
０℃のアセトン（９ｍＬ）とピリジン（１ｍＬ）の混合物中の化合物４１（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＫＭｎＯ４（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１時間攪拌する。上記の反応混合物を検査したところ、実質的に純粋な生成物である１６４ｍｇ（６７％）の白色固形物が得られた。活性のある１Ｈ ＮＭＲ分析は、白色粗固形物が約６％の表題化合物のジアステレオマーを含んでいることを明らかにした。
【００７０】
実施例１９
ＲｕＣｌ３／ＣｅＣｌ３／ＮａＩＯ４系中の(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチル-プロピオン酸エチルエステル（４２）
磁気攪拌棒を備えた５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、０．４５ｍＬの水中、ＮａＩＯ４（３２１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３.７Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、明黄色の懸濁液が生成されるまで穏やかに加熱した。０℃への冷却後、ＥｔＯＡｃ（１．２５ｍＬ）とアセトニトリル（１．５ｍＬ）を添加し、懸濁液を２分間攪拌する。０．１ＭのＲｕＣｌ３水溶液を添加し、混合物を２分間攪拌する。ＥｔＯＡｃ（０．２５ｍＬ）中に入った化合物４１（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を一回で添加し、得られるスラリーを０℃で１時間攪拌する。固形Ｎａ２ＳＯ４（０．５ｇ）の後、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加する。固形物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで数回洗浄する。ついで、濾液を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ乾固させる。残渣を、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、シロップを得た（１５０ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲは、所望の生成物のその異性体に対する比率がおよそ１．６：１であることを示している。
【００７１】
実施例２０
化合物４９の還元とアシル化
無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の３,５-ジベンゾイル-２-フルオロ-２-デオキシ-２-メチル-Ｄ-リボノ-ラクトン（４９、２３ｇ、６１．７７ｍｍｏｌ、スキーム６）の溶液に、ＬｉＡｌ(ｔ-ＯＢｕ)３Ｈ（７５ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ、７５．０ｍｍｏｌ）を−２０から−１０℃で１５分をかけて添加し、得られた溶液を、出発物質が全て消費されるまで同じ温度で攪拌した。５時間後、〜１０−２０％の出発物質が残ったので、更に１０ｍＬのＬｉＡｌ(t-ＯＢｕ)３Ｈ（１０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、ＴＬＣが、出発物質が全て消費されたことを示すときまでの時間、攪拌した。この反応混合物に、ＤＭＡＰ（７．５ｇ）とＡｃ２Ｏ（５８．２ｇ、６１６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を−１０℃で〜２−３時間、攪拌した。反応の完了時（ＴＬＣで示される）に、反応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）と２００ｍｌの水で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。混合した有機層を水（３×１５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去してトルエン（２×１００ｍＬ）で同時蒸発させて透明な褐色の油として粗アセテートを得た。この油をシリカゲル（５０ｇ）のプラグを通過させ、２０％酢酸エチル／ヘキサン類で、全てのアセテートが回収されるまで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、無色の油として所望のアセテート（５４、３２ｇ）を得た。
【００７２】
実施例２１
１-(２-デオキシ-２-フルオロ-２-メチル-３-５-Ｏ-ジベンゾイル-β-Ｄ-リボフラノシル)-Ｎ４-ベンゾイルシトシン（５５）
４００ｍｌのＨＭＤＳ中に入ったＮ４-ベンゾイルシトシン（２０．３９ｇ、９４．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に(ＮＨ４)２ＳＯ４（２５０ｍｇ）を添加し、還流下で４時間加熱した。過剰のＨＭＤＳを減圧下で除去した。油性残渣をクロロベンゼン（１Ｌ）に溶解させた。この溶液に、クロロベンゼン（２５０ｍＬ）中アセテート（２５ｇ）溶液とＳｎＣｌ４（１９０．４ｍｍｏｌ、４９ｇ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した後、,〜６５℃で１６時間加熱した。その反応混合物を０℃まで冷却し、それにＮａＨＣＯ３（９６ｇ、１．１４ｍｏｌ）と酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加した後、水（２０ｍｌ）を注意して加えた。この混合物を室温で３０分間、攪拌した。その混合物を真空下で濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機層を水、ブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して淡黄色がかった褐色の固形物を得た。これをＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中に溶解させ、還流下で加熱し、室温まで冷却して濾過し、オフホワイトの固形物として所望の生成物（５５、８．０ｇ）を得た。
【００７３】
実施例２２
１-(２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシル)シトシン（１４）
実施例２１の５５（１６．７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、スキーム６）の懸濁液を、メタノール性アンモニア（ＭｅＯＨ中、７５０ｍＬ、７Ｍ）で処理し、室温で１２時間攪拌し、減圧下で乾固して淡黄色の固形物を得た。ＴＨＦ（４００ｍＬ）を固形物に添加し、還流下で３０分加熱し室温まで冷却した。生成された固形物を濾過によって集め、ＴＨＦで洗浄して、オフホワイトの粉末として１４（６．７ｇ、８８％）を得た。