(57)【要約】【課題】特に耳管での急性な炎症の治療等の、炎症の膏薬療法を改善し、副作用のより小さい薬剤生成のための物質の混合物を提供する。【解決手段】物質の混合物は、少なくとも一のグルココルチコイドと、少なくとも一のN−クロロ化合物及び／又は少なくとも一のO−クロロ化合物とを含む。薬剤は、この混合物を含む。炎症の膏薬療法に関し、このような薬剤を使用する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一のグルココルチコイドと、少なくとも一のN−クロロ化合物及び／又は少なくとも一のO−クロロ化合物とを含む物質の混合物。
【請求項２】
請求項１に記載された物質の混合物において、
上記グルココルチコイドは、天然の、合成の、又は、半合成のグルココルチコイドであり、より好ましくは、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、又は、プレドニゾロンのコルチゾン群から選ばれる物質の混合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載された物質の混合物において、
上記N−クロロ化合物は、N−クロロ誘導体、アミン又はアミドの群から選択され、より好ましくは、N−クロロアミノ酸、クロロアミノＴ、クロロアミノＢ、クロロイソシアヌル酸又はジクロロヒダントインの群から選択される物質の混合物。
【請求項４】
請求項１又は３に記載された物質の混合物において、
上記N−クロロ化合物は、N−クロロタウリン又は塩であり、より好ましくは、N−クロロタウリンのアルカリ土類塩である物質の混合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載された物質の混合物において、
上記O−クロロ化合物は、次亜塩素酸のアルカリ塩又はアルカリ土類塩であり、より好ましくは、次亜塩素酸ナトリウム又は次亜塩素酸カルシウムである物質の混合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載された物質の混合物において、
５〜５０％のグルココルチコイド、０〜９０％のＮ−クロロ化合物、及び、０〜９０％のO−クロロ化合物を含み、より好ましくは、２０〜４０％のグルココルチコイド、５０〜７５％のＮ−クロロ化合物、及び、０〜５０％のO−クロロ化合物を含み、特に好ましくは、３０〜３５％のグルココルチコイド、６５〜７０％のＮ−クロロ化合物、及び、０〜５％のO−クロロ化合物を含む物質の混合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載された物質の混合物において、
約１／３までのプレドニゾロン及び約２／３までのN−クロロタウリン及び／又はN−クロロタウリンの塩を含む物質の混合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載された物質の混合物を含む薬剤。
【請求項９】
請求項８に記載された薬剤において、
局所使用のための薬剤形態に適用することができる薬剤。
【請求項１０】
請求項９に記載された薬剤において、
薬剤は、水を含んだ形態であり、好ましくは溶液状又は懸濁液状である薬剤。
【請求項１１】
請求項１０に記載された薬剤において、
上記水を含んだ形態は、０．１〜１０％のグルココルチコイド、０〜１０％のＮ−クロロ化合物、及び、０〜１０％のO−クロロ化合物で構成され、より好ましくは、０．２〜１．５％のグルココルチコイド、０〜２％のＮ−クロロ化合物、及び、０〜２％のO−クロロ化合物で構成された薬剤。
【請求項１２】
請求項９又は１０に記載された薬剤において、
上記水を含んだ形態は、軟膏、クリーム、乳液、ゲル、ペースト、懸濁液、液滴、又は、その溶液又は懸濁液に浸したストライプ状部材で構成された薬剤。
【請求項１３】
炎症の膏薬療法に関する請求項８〜１２のいずれかに記載された薬剤の製造への請求項１〜６のいずれかに記載された物質の混合物の使用
【請求項１４】
請求項１３に記載された使用において、
上記治療が急性の炎症の治療である物質の混合物の使用。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載された使用において、
上記治療が耳管の炎症の治療である物質の混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも一のグルココルチコイドと、少なくとも一のN−クロロ化合物及び／又は少なくとも一のO−クロロ化合物とを含む混合物、この混合物を含む薬剤、及び、特に急性炎症等の炎症の膏薬療法に関する薬剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療を行う医師は、炎症の進行具合によって、その炎症に対していろいろな形式の療法を選択する。グルココルチコイド又はいわゆるコルチゾン製剤の使用は、コルチゾン製剤が良好な抗炎症性を示すが、通常、慢性且つ持続的な炎症に対するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
コルチゾン製剤を用いた急性炎症の治療は、グルココルチコイドが高用量で望ましくない副作用を示すという理由で避けられている。例えば、グルココルチコイドが、二次感染や病気を促進する免疫抑制効果をわずかに有することがある。さらに、グルココルチコイドは、特に膏薬療法のために、保存料や、とても強い副作用を同様に備えた塩化ベンザルコニウム等の殺菌剤を含んでいる。ここで、副作用としては、特に繊毛にとって有毒な点、また、しばしば接触性皮膚炎も引き起こす点がある。
【０００４】
抗生物質は、通常、例えば、細菌を全滅させる、又は、細菌作用や静菌作用により細菌の代謝作用を妨げる急性細菌性炎症等の炎症の治療に用いられる。例えば、実際にどの急性中耳炎も、その炎症が元々ウイルスによって引き起こされるとしても、通常、抗生物質を用いて治療される。これは、バクテリアが炎症の核となっているためである。そのような治療において、抗生物質が抗炎症性を有さないことや、例えば菌が体内で蔓延する等の悪性の合併症が頻繁に起こることは不利なことである。
【０００５】
本発明は、上述のような問題点に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、特に耳管での急性な炎症の治療等の、炎症の膏薬療法を改善し、副作用のより小さい薬剤生成のための物質の混合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的は、少なくとも一のグルココルチコイドと、少なくとも一のN−クロロ化合物及び／又は少なくとも一のO−クロロ化合物とを含む混合物に従って達成される。
【０００７】
特にそのような物質の混合物の使用は、N−クロロ化合物及び／又はO−クロロ化合物の酸化的効果により、例えばしばしば炎症を引き起こす塩化ベンザルコニウム等の殺菌剤の使用が避けられるという効果がある。グルココルチコイドは、一般に、グルココルチコイドがその薬剤形態において安定に存在するように、わずかに毒性を有する殺菌剤又は保存剤の添加を必要とする。本発明は、例えば、グルココルチコイドの好ましい特性（例えば抗炎症性）が、活性成分の配合のおかげで、毒性添加物を添加しなくても最大効果を発揮するという事実を有する点で有効である。というのも、その組み合わされた活性成分自身が、N−クロロ化合物及び／又はO−クロロ化合物の効果により、二次感染の危険を抑制すると同時に殺菌剤として作用するためである。
【０００８】
さらに、本発明に係る物質の混合物は、治療が始まる前の一次感染により免疫システムが弱まったことによりしばしば発生する、現存する多感染（例えば、ウイルス感染やバクテリア感染）の治療に対しても有効である。
【０００９】
さらに、本発明に係る物質の混合物は、N−クロロ化合物及び／又はO−クロロ化合物の化合物類それ自身が、その酸化的性質により付加的に殺バクテリア性、殺菌性、殺ウイルス性及び／又は駆虫性を有するという点でも有効である。天然のグルココルチコイド（例えば、コルチゾールやコルチゾン等）は、一方ではグルココルチコイド又はコルチゾンの調製のときに、他方では、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベータメタゾン等）の合成や半合成のときに現れる。グルココルチコイドは、もちろんこれらに示されたものでなくてよく、通常の技術的知識を有する者にとって公知な抗炎症性を備えた他のグルココルチコイドも選択される。
【００１０】
アミン及びアミドのN−クロロ誘導体は、N−クロロ化合物として現れる。特に、N−クロロアミノ酸、クロロアミノＴ（N−クロロ−４−トルエンスルホン酸アミドナトリウム）、クロロアミノＢ（N−クロロ−４−ベンゼンスルホン酸アミドナトリウム）、クロロイソシアヌル酸、ジクロロヒダントインは、典型的には、カルボン酸、スルホン酸及びリン酸や、他のN−クロロアミノ酸として使用されるタイプの酸とともに用いると好ましい。N−クロロタウリンの使用は、特に好ましい。
【００１１】
N−クロロタウリンは、特に、脱プロトン酸及び例えば特にナトリウム塩やカルシウム塩等のアルカリ塩又はアルカリ土類塩等の塩と共に、化学式CIHN-CH2-CH2-SO3H1で示されるN−クロロアミノスルホン酸等の水溶性のN−クロロアミノ酸であり、N−クロロタウリンという用語に含まれて、本発明に係る化合物として用いられるものである。以下では、N−クロロタウリンのすべての塩だけでなく、遊離酸と酸性陰イオンとの両方もまた、N−クロロタウリンの元に含まれる。対応するN−クロロタウリンのアルカリ性化合物の例は、独国特許４０４１７０３Ｃ２に開示されている。N−クロロタウリンは、抗感染性物質の一部として、刺激を受けたヒトの顆粒球及び単球によって放たれる物質であり、抗生（殺バクテリア性）、殺菌性、殺ウイルス性、及び、駆虫性を有している。
【００１２】
次亜塩素酸及び次亜塩素酸由来の化合物、例えば、特にNaOCl, Ca(OCl)2等の次亜塩素酸のアルカリ塩やアルカリ土類塩等は、O−クロロ化合物として用いられる。
【００１３】
本発明に係る物質の混合物は、５〜５０％（ここで、％は質量％を示し、以下に示されたすべての％も同様である）のグルココルチコイド、０〜９０％のＮ−クロロ化合物、及び、０〜９０％のO−クロロ化合物を含む。本発明に係る物質の混合物は、２０〜４０％のグルココルチコイド、５０〜７５％のＮ−クロロ化合物、及び、０〜５０％のO−クロロ化合物を含むのが好ましい。本発明に係る物質の混合物は、３０〜３５％のグルココルチコイド、６５〜７０％のＮ−クロロ化合物、及び、０〜５％のO−クロロ化合物という構成がより好ましいことがわかっている。実施例では、本発明に係る優れた特性を備える、約１／３のプレドニゾロン及び約２／３のN−クロロタウリンの混合物を用いた。
【００１４】
N−クロロ化合物とO−クロロ化合物との両方とも、酸化活性物質であることは明白である。これら以外の化合物のタイプも、それゆえ用いることができるといえる。
【００１５】
薬剤として本発明に係る物質の混合物を製造することが好ましい。特に、局所使用に関する当業者に公知な形態の薬剤を製造することが好ましい。例えば、局所使用のために適用される水溶性の形態が、特にこの目的を達成すると考えられる。また、固体状態又は懸濁液状態では、滴にして用いられる。質量％濃度は、約０〜１０％のグルココルチコイド、０〜１０％のＮ−クロロ化合物、及び、０〜１０％のO−クロロ化合物であるのが好ましい。質量％濃度は、０．５〜１％のグルココルチコイド、０〜１％のＮ−クロロ化合物、及び、０〜１％のO−クロロ化合物であるのが特に好ましいことがわかっている。
【００１６】
代わりに、この薬剤は、軟膏（無水混合物）、クリーム（オイルの中に水が混入された混合物又は水の中にオイルが混入された混合物）、乳液、ゲル（活性成分が溶解し、ゲル化剤と混合された液状物質）、ペースト又は経皮治療システム（例えば、活性成分を含んだ膏薬）又は、特に懸濁液という形態でも有効である。ストライプ状部材を、いわゆるそれ自体公知な液体、懸濁液、又は、乳液中に浸して用いても、膏薬療法にとって有効である。例えば、本発明に係る懸濁液に浸したストライプ状部材は、耳管の炎症に苦しむ患者の耳管に持ち込むことが可能である。
【００１７】
例によって薬剤それ自体の形態において、命名された全ての薬剤における補助剤、安定剤、殺菌剤等の付加は、当然ながら、本発明の構成に含まれる。グルココルチコイドは、概して水溶性がわずかであり、又は、水に溶解するのが困難であるので、液体又は懸濁液中により良好にグルココルチコイドが分布させるために可溶化剤又は分散剤を付加し、特に通常、水を含んだ形態で用いる。しかしながら、実際の適用においては、液体に完全に溶解させることは必ずしも治療の成功にとっては必要でないということが示されている。
【００１８】
このタイプの薬剤は、局所的な炎症の治療、特に急性の局所的な炎症に有効である。例えば、このような薬剤が、特に耳管の炎症の治療に好ましいということがわかった。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、特に耳管での急性な炎症の治療等の、炎症の膏薬療法を改善し、副作用のより小さい薬剤生成のための物質の混合物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明に係る実施例を、以下の３つのケースについて行った。
【００２１】
インスブルックの診療所で、患者の耳、鼻及び喉に、N−クロロタウリン／グルココルチコイド混合物（蒸留水中に、１％N−クロロタウリンナトリウム及び０．５％プレドニゾロンを溶解させたもの）を用いた治療を行った。患者は、治療の障害となる外耳炎（耳管の炎症）、鼓膜せん孔（鼓膜切開術の管）を伴う中膜の耳炎（中耳炎）、又は、鼓膜せん孔を伴うコレステリン腫を患っていた。治療は、鼓膜せん孔が存在する状態で、耳管の局部に対して、又は、外側の耳管の経由と同様にして行った。
【００２２】
ケース１：
この患者は、４３歳であり、１８日間の外耳炎を患っている。彼は、この期間中、滴耳剤で局所的な治療を受けていた。この治療では、何ら症状が改善されなかった。
【００２３】
その次に、その患者は、一日間で、N−クロロタウリンプレドニゾロンに浸したストライプ状部材で治療を受けた後、さらにN−クロロタウリンプレドニゾロンによる滴耳剤の治療を受けた。彼の両側の耳管の炎症は、３日で治まった。
【００２４】
ケース２：
この患者は、３１歳で、鼓膜せん孔により中耳炎及び外耳炎を患っている。彼は、局所的にシプロキシンの滴耳剤及びクラバモックス（２×１gram/day）による治療を受けた。このような治療を行ったところ、４日後に耳管及び中耳での菌の蔓延が付随して生じた。この治療を、N−クロロタウリンプレドニゾロンを用いた局所療法に変更する。４日後、中耳及び耳管の両方とも、炎症が治まり、鼓膜も手術により閉じることができる。
【００２５】
ケース３：
この患者は、２３歳で、右耳の鼓膜せん孔を伴ったコレステリン腫を患っている。コレステリン腫は、耳漏を膿むことにより、外耳炎を恒常的に引き起こす。N−クロロタウリンプレドニゾロンの滴耳剤を用いた治療により、耳管の炎症は治まり、耳も乾く。
【００２６】
したがって、本発明に係る配合剤は、耳管の炎症の治療に優れた特性を有するといえる。グルココルチコイドの投薬は、一回の処方量が少ないため、患者に引き起こすグルココルチコイドに典型的な副作用（例えば、筋萎縮、骨粗鬆症、血糖値の上昇、皮膚萎縮、満月様顔貌、水晶体の問題、成長異常、免疫不全等）が生じない。本発明の主要な利点は、例えば、塩化ベンザルコニウム等のような保存剤や殺菌剤を全く用いなくてもよいことである。なぜなら、これらの保存剤や殺菌剤が、しばしば強い副作用を引き起こすためである。さらに、N−クロロタウリンは、その抗生物質効果により、抗炎症性のグルココルチコイドとの配合が理想的であることが判明した。また、体内で生じる物質であり、それゆえ相性が良いため、N−クロロタウリンによる拒絶反応が生じない。その酸化的効果により、保存剤は、もう必要としない。
【００２７】
この配合剤の局所療法で行う他の炎症への適用もによっても、治療薬を、全身に適用しなくても炎症を起こしている部分まで十分に到達させることができる。
【００２８】
この配合剤の好ましい効果は、ヒトの繊毛細胞の回生機能で示されている。これに対して、ヒトの繊毛細胞への通常のコルチゾンの処置に用いられる塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）に基づく保存剤の深刻な損傷効果が比較された。交照数は、光度測定法を用いて、それ自体知られた態様で決定された。溶液、プロピオン酸フルチカゾン、及び、Ｎ−クロロタウリンナトリウム（ＮＣＴ）とプロピオン酸フルチカゾンとの混合溶液を、以下の表１のように準備した。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
まず、粘膜細胞を、ＮａＣｌ等張溶液と２０分間 (Time I)培養し、続いて溶液Ａ，Ｂ，Ｃとそれぞれ２０分間 (Time II)培養し、さらに等張溶液と２０分間(Time III)培養した。これに沿って、ＢＡＣ溶液（濃度 はそれぞれ0.04 mg/ml; 0.1 mg/ml; 0.2 mg/ml; 0.5 mg/ml）を比較として用いて、上皮粘膜細胞を同様のパターンによって培養した。溶液Ａ，Ｂ及びＣ（それぞれ試験溶液）による処理後の繊毛細胞の回生機能の結果を、ＢＡＣ溶液による処理後の結果と比較し、表２に示した。
【００３１】
【表２】
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【００３２】
表２から認められるように、繊毛細胞は明らかにほんの１％のＮ−クロロタウリンナトリウム（ＮＣＴ）とプロピオン酸フルチカゾンとの混合溶液（試験溶液Ｃ）による処理の後、回復している。一方、０．１mg/ml以上のＢＡＣ溶液による処理の後は、繊毛細胞は相変わらず損傷があるままであり、もやは再生していなかった。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
以上説明したように、本発明は、本発明は、少なくとも一のグルココルチコイドと、少なくとも一のN−クロロ化合物及び／又は少なくとも一のO−クロロ化合物とを含む混合物、この混合物を含む薬剤、及び、特に急性炎症等の炎症の膏薬療法に関する薬剤の使用に関する。
【国際調査報告】
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