(57)【要約】  本発明は、標準偏差スコア（ＳＤＳ）計算機を提供し、当該ＳＤＳ計算機はインシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）濃度のＩＧＦ−１標準偏差スコアへの変換に有用である。一実施態様では、ＩＧＦ−１血中レベルが、ＩＧＦＢＰ−３血中レベル（そして任意にＩＧＦ−２血中レベル）を考慮するように計算されてＩＧＦ−１生産速度が与えられ、それはＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳの計算に使用できる。ＩＧＦ−１ＳＤＳ及びＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳは、例えば、成長ホルモン治療に対するＩＧＦ−１生産の刺激速度を評価するのに特に有用である。
2008511838.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
記録されたコンピュータプログラムを有するコンピュータ読み取り可能な記録媒体を含み、前記コンピュータプログラムが、コンピュータによって読み取られたとき、血中インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）濃度のＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）への変換を実行するコンピュータプログラム製品。
【請求項２】
前記プログラムが、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中ＩＧＦ−１濃度である）
を用いてＩＧＦ−１ＳＤＳを計算する、請求項１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項３】
前記血中ＩＧＦ−１濃度のＩＧＦ−１ＳＤＳへの変換が、血中ＩＧＦ−１結合蛋白−３（ＩＧＦＢＰ−３）濃度を用いて、血中ＩＧＦ−１濃度を、血中ＩＧＦ−１クリアランス速度に変換することを含む、請求項１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項４】
前記血中ＩＧＦ−１濃度又は血中ＩＧＦ−１生産速度が、インシュリン様成長因子−２（ＩＧＦ−２）の血中濃度に対して調節される、請求項３に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項５】
前記コンピュータプログラムが、ＩＧＦ−１クリアランス速度のＩＧＦ−１生産速度への変換を更に実行する、請求項３に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項６】
ＩＧＦ−１生産速度が、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ＝（ＩＧＦ−１ｂｌｏｏｄ．ｃｏｎｃ）（（ＩＧＦ−１）クリアランス速度）
を用いて計算される、請求項５に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項７】
前記コンピュータプログラムが、ＩＧＦ−１生産速度のＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳ（ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ）への変換を実行する、請求項５に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項８】
コンピュータプログラムが、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中のＩＧＦ−１生産速度である）
を用いてＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算する、請求項７に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項９】
コンピュータプログラムが、
ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第１のＩＧＦ−１ＳＤＳを与えること、
成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第２のＩＧＦ−１ＳＤＳを計算すること、及び
前記第１及び第２のＩＧＦ−１ＳＤＳ間のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化を計算すること、
に関するアルゴリズムを更に含む、請求項１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１０】
コンピュータプログラムが、
ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第１のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを与えること、
成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算すること、及び
前記第１及び第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ間のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化を計算すること、
に関するアルゴリズムを更に含む、請求項１に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１１】
患者におけるインシュリン様成長因子−１欠乏症（ＩＧＦＤ）の診断システムであって、当該システムが、
中央計算環境；
前記計算環境に動作可能に接続され、患者データを受容するインプットデバイスであって、前記患者データが年齢、及びインシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）血中濃度を含むデバイス；
前記計算環境に動作可能に接続され、使用者に情報を提供するアウトプットデバイス；及び
中央計算環境によって実行されるアルゴリズムを含み、前記アルゴリズムがインプットデバイスよって受容されたデータに基づいて実行され、前記アルゴリズムがＩＧＦ−１血中濃度のＩＧＦ−１標準偏差（ＳＤＳ）への変換を実行し、前記ＳＤＳがアウトプットデバイスへ伝達されるシステム。
【請求項１２】
前記アルゴリズムが次の式：
ＩＧＦ−１ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中ＩＧＦ−１濃度である）
である、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記中央計算環境が、血中ＩＧＦ−１濃度の、血中ＩＧＦ−１結合蛋白−３濃度に基づく血中ＩＧＦ−１クリアランス速度への変換を実行する、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記血中ＩＧＦ−１濃度又は血中ＩＧＦ−１生産速度が、インシュリン様成長因子−２（ＩＧＦ−２）の血中濃度に対して調節される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記中央計算環境が、ＩＧＦ−１クリアランス速度のＩＧＦ−１生産速度への変換を実行する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１６】
中央計算環境が、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ＝（ＩＧＦ−１ｂｌｏｏｄ．ｃｏｎｃ）（（ＩＧＦ−１）クリアランス速度）
を用いてＩＧＦ−１生産速度を計算する、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記中央計算環境が、ＩＧＦ−１生産速度のＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳ（ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ）への変換を実行する、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１８】
前記中央計算環境が、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中のＩＧＦ−１生産速度である）
を用いてＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算する、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記中央計算環境が、
ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第１のＩＧＦ−１ＳＤＳを与えること、
成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第２のＩＧＦ−１ＳＤＳを計算すること、及び
前記第１及び第２のＩＧＦ−１ＳＤＳ間のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化を計算すること、
に関するアルゴリズムを更に含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項２０】
前記アウトプットデバイスが、差分診断手段を更に含み、
少なくとも＋１．０のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化がＧＨ治療に対する感応性を示し、ＧＨでの治療を示し、
＋１．０未満のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化がＧＨ治療での非感応性を示し、ＩＧＦ−１での治療を示し、
約＋０．５から＋１．５のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化がＧＨ及びＩＧＦ−１の組み合わせでの治療を示す、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記中央計算環境が、
ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第１のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを与えること、
成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算すること、及び
前記第１及び第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ間のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化を計算すること、
に関するアルゴリズムを更に含む、請求項１７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項２２】
前記アウトプットデバイスが、差分診断手段を更に含み、
少なくとも＋１．０のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化がＧＨ治療に対する感応性を示し、ＧＨでの治療を示し、
＋１．０未満のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化がＧＨ治療での非感応性を示し、ＩＧＦ−１での治療を示し、
約＋０．５から＋１．５のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化がＧＨ及びＩＧＦ−１の組み合わせでの治療を示す、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
データ記憶手段を更に含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項２４】
患者におけるインシュリン欠乏症（ＩＧＦＤ）の診断するための携帯可能な装置であって、当該装置が、
患者の年齢及び患者からの生物学的サンプルにおけるインシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）濃度を含む患者データを受容し記憶する手段；
データアウトプット手段；及び
装置内に記憶されたアルゴリズムを含み、当該アルゴリズムが、前記受容手段から受容したＩＧＦ−１血中濃度の濃度のＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）への変換を実行し、当該ＳＤＳがデータアウトプット手段に移送され、アウトプット手段が使用者にＳＤＳを表示する装置。
【請求項２５】
生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度を測定する手段；及び測定したＩＧＦ−１濃度を受容及び記憶手段に伝達する手段を更に含む、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
装置が、酵素免疫測定、化学発光、又は放射免疫測定を含む、請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記プログラムが、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中ＩＧＦ−１濃度である）
を用いてＩＧＦ−１ＳＤＳを計算する、請求項２４に記載の装置。
【請求項２８】
前記血中ＩＧＦ−１濃度の、血中ＩＧＦ−１結合蛋白−３（ＩＧＦＢＰ−３）濃度に基づく血中ＩＧＦ−１クリアランス速度への変換を実行するアルゴリズムを更に含む、請求項２４に記載の装置。
【請求項２９】
前記血中ＩＧＦ−１濃度又は血中ＩＧＦ−１生産速度が、インシュリン様成長因子−２（ＩＧＦ−２）の血中濃度に対して調節される、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
前記アルゴリズムが、ＩＧＦ−１クリアランス速度のＩＧＦ−１生産速度への変換を実行する、請求項２８に記載の装置。
【請求項３１】
ＩＧＦ−１生産速度を計算するためのアルゴリズムが、
ＩＧＦ−１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ＝（ＩＧＦ−１ｂｌｏｏｄ．ｃｏｎｃ）（（ＩＧＦ−１）クリアランス速度）
である、請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
前記プログラムが、ＩＧＦ−１生産速度のＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳ（ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ）への変換を実行する、請求項３０に記載の装置。
【請求項３３】
ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算するためのアルゴリズムが、
ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中のＩＧＦ−１生産速度である）
である、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第１のＩＧＦ−１ＳＤＳを与えること、
成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第２のＩＧＦ−１ＳＤＳを計算すること、及び
前記第１及び第２のＩＧＦ−１ＳＤＳ間のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化を計算すること、
に関するアルゴリズムを更に含む、請求項２４に記載の装置。
【請求項３５】
ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第１のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを与えること、
成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算すること、及び
前記第１及び第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ間のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化を計算すること、
に関するアルゴリズムを更に含む、請求項３２に記載の装置。
【請求項３６】
患者における一次及び二次インシュリン様成長因子−１欠乏症（ＩＧＦＤ）を診断する方法であって、当該方法が、
インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）血中濃度をＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）に変換することを含み、前記変換が次の式：
ＩＧＦ−１ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中ＩＧＦ−１濃度である）
のアルゴリズムを適用することを含み；
前記ＳＤＳに基づいて一次又は二次ＩＧＦＤの診断をすることを含む方法。
【請求項３７】
ＩＧＦ−１ＳＤＳが請求項１１に記載のシステムを用いて誘導される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＩＧＦ−１の血中濃度をＩＦ−１生産速度に変換し、次いで、次の式：
ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中のＩＧＦ−１生産速度である）
のアルゴリズムを適用することにより、ＩＧＦ−１生産速度をＩＧＦ−１生産速度標準偏差（ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳ）に変換することを更に含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
ＩＧＦ−１血中濃度のＩＧＦ−１生産速度への変換が、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ＝（ＩＧＦ−１ｂｌｏｏｄ．ｃｏｎｃ）（（ＩＧＦ−１）クリアランス速度）
を用いて行われる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
個体におけるインシュリン様成長因子−１欠乏症（ＩＧＦＤ）を治療する方法であって、当該方法が、
前記個体からの生物学的サンプル中のＩＧＦ−１血中濃度を用いて計算されたＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）である標準偏差を決定すること；
前記標準偏差スコアに基づいて、有効量のＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１類似物、ＩＧＦ−１変異体、又は成長ホルモン（ＧＨ）の血中濃度を上昇させる薬剤、又はそれらの組み合わせを前記個体に投与することを含み、前記投与が前記個体におけるＩＧＦＤの治療に有効である方法。
【請求項４１】
前記標準偏差スコアが、ＩＧＦ−１生産速度標準偏差（ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳ）であり、当該ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳが、前記個体からの生物学的サンプルにおけるＩＧＦ−１血中濃度から計算されたＩＧＦ−１生産速度に基づく、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記投与が、ＧＨの血中濃度を上昇させる薬剤及びＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１類似物、及びＩＧＦ−１変異体の少なくとも１つを前記個体に投与することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ＩＧＦＤ疾患が小人症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
ＩＧＦＤ疾患が代謝疾患である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
患者における一次及び二次インシュリン様成長因子−１欠乏症（ＩＧＦＤ）を診断する方法であって、当該方法が、
前記個体から取った第一の血液サンプル中のＩＧＦ−１血中濃度及びＩＧＦ−１クリアランス速度を用いて計算されたＩＧＦ−１生産速度標準偏差スコア（ＩＧＦ−１ＳＤＳｂａｓｅｌｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）であるベースラインインシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）標準偏差スコア（ＳＤＳ）を決定すること；
前記個体と同じ年齢及び性別の健常者におけるＩＧＦ−１生産を刺激するのに有効な量の成長ホルモン（ＧＨ）を前記個体に投与すること；
健常者において前記ＧＨ投与に応答してＩＧＦ−１生産が刺激される前記ＧＨ投与後の時点で前記個体から取った第二の血液サンプルにおけるＩＧＦ−１血中濃度及びＩＧＦ−１クリアランス速度を用いて計算したＩＧＦ−１生産速度標準偏差スコア（ＩＧＦ−１ＳＤＳｐｏｓｔ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｐｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）であるＧＨ治療後ＩＧＦ−１ＳＤＳを決定すること；及び
ＩＧＦ−１ＳＤＳｂａｓｅｌｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅとＩＧＦ−１ＳＤＳｐｏｓｔ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｐｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅとの比較に基づいて、前記個体における一次又は二次ＩＧＦＤを診断することを含む方法。
【請求項４６】
前記比較が、ＩＧＦ−１ＳＤＳｐｏｓｔ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｐｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅからＩＧＦ−１ＳＤＳｂａｓｅｌｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅを差し引いてＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化を得ることにより実行される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
＋１．０未満のＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化が、一次ＩＧＦＤの診断を示す、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
患者における一次ＩＧＦＤの治療に有効な量のＩＧＦ−１を前記個体に投与する工程を更に含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
＋０．５から＋１．５までの間のＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化が、一次及び二次ＩＧＦＤの組み合わせの診断を示す、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
患者における一次及び二次ＩＧＦＤの治療に有効な量のＩＧＦ−１とＧＨとの組み合わせを前記個体に投与する工程を更に含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも＋１．０のＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化が、二次ＩＧＦＤの診断を示す、請求項４６に記載の方法。
【請求項５２】
患者における二次ＩＧＦＤの治療に有効な量のＧＨを前記個体に投与する工程を更に含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ＩＧＦ−１ＳＤＳｂａｓｅｌｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ及びＩＧＦ−１ＳＤＳｐｏｓｔ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｐｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅが、各々請求項１８に記載のシステムを用いて計算される、請求項４５から５２の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年８月３０日に出願された米国仮出願第６０／６０５,８５０の利益を主張し、当該出願は、その全体を参考としてここに取り入れるものとする。
【０００２】
本出願は、出願と同時に提出された３枚のコンパクトディスクに収容された付属書Ａ−付属書Ｈを参考として取り入れ、当該コンパクトディスクは、「コピー１−付属書Ａ−付属書Ｈ」及び「コピー２−付属書Ａ−付属書Ｈ」及び「コピー３−付属書Ａ−付属書Ｈ」というラベルが付されている。付属書Ａ−付属書Ｈの詳細は、本明細書において後に更に記載される。これらのコンパクトディスクは２００５年８月２９日に作成された。付属書Ａは１０キロバイトの大きさであり、付属書Ｂは８４４キロバイトの大きさであり、付属書Ｃは９３２キロバイトの大きさであり、付属書Ｄは１８キロバイトの大きさであり、付属書Ｅは１８キロバイトの大きさであり、付属書Ｆは１２キロバイトの大きさであり、付属書Ｇは１１キロバイトの大きさであり、付属書Ｈは４キロバイトの大きさである。
【０００３】
本発明は、インシュリン様成長因子−１のＩＧＦ−１欠乏症及び小人症及び代謝疾患を含むＩＧＦ−１生産の治療のための使用の分野に属する。
【背景技術】
【０００４】
ヒトインシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）は、インシュリン様代謝活性及び成長ホルモン（ＧＨ）の作用を変化させる分化、マイトジェン、及び抗−アポトーシス生物活性を持つソマトメジンのファミリーに属する７６４９ダルトンのポリペプチドである。ＩＧＦ−１は、ヒトにおける出生後成長に対するＧＨの効果を仲介する。ＧＨと同様に、ＩＧＦ−１は強力な同化蛋白質である。ＩＧＦ−１は、インシュリンと類似する低血糖効果を有し、正の窒素バランスも促進する。米国において約２０,０００の子供が成長ホルモン欠乏による成長障害を有していると見積もられており、多数が正常なＧＨ分泌にもかかわらずＩＧＦ−１欠乏症を有している。さらに、より多数の大人も、これらのホルモン欠乏状態を有している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＩＧＦ−１欠乏症（ＩＧＦＤ）は、ＧＨさように対する抵抗性による又はＧＨ欠乏症（ＧＨＤ）の結果でありうる。ＧＨ作用に対する抵抗性によるＩＧＦＤは一次ＩＧＦＤと呼ばれ、ＧＨＤからもたらされるＩＧＦＤは二次ＩＧＦＤと呼ばれる。現在、ＧＨ分泌促進剤又はＧＨ分泌を刺激する薬剤の投与に続くＧＨ生産がＧＨＤの指標として用いられている。現在のところ、一次ＩＧＦＤ及び二次ＩＧＦＤを有する個体間を識別する、又は適当な治療法、例えばＧＨ、ＩＧＦ−１又はＧＨとＩＧＦ−１との組み合わせ治療を割り当てることのできる単一の試験は存在しない。その結果、多くの個体は、適当でない又は有効でない治療を受ける可能性がある。
【０００６】
従って、当該分野において、ＩＧＦ−１欠乏症の診断を向上させる必要があり、特に、一次ＩＧＦＤと二次ＩＧＦＤとの間を識別でき、ＧＨでの治療に対して患者がどのように感受性なのかを見出すための改善された方法が必要とされている。そのような診断法は、疾患又は疾病に適切な治療法の選択を容易にする。現在、ＩＧＦ−１欠乏症は、血中ＩＧＦ−１レベルを測定すること及びそれらをＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＩＧＦ−１ＳＤＳ）の確立のための多数の個体から得た血中ＩＧＦ−１レベルと比較することに基づいて決定される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、例えば、患者がＩＧＦ−１欠乏症であることを、彼らの血中ＩＧＦ−１濃度のみならず、血中ＧＨレベルが増加する前後での彼らのＩＧＦ−１生産能力に基づいて決定する改善された方法を提供することにより、この必要性を解決する。また本発明は、そのような改善された診断法に関連する利点も提供する。
【０００８】
文献：
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【０００９】
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【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の概要）
本発明は、標準偏差スコア（ＳＤＳ）計算機を提供し、当該ＳＤＳ計算機は、インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）濃度又はＩＧＦ−１生産速度を、ＩＧＦ−１標準偏差スコアに変換するために有用である。一実施態様では、ＩＧＦ−１生産速度は、ＩＧＦＢＰ−３血中レベル（そして任意に、ＩＧＦ−２血中レベル）を考慮して計算されてＩＧＦ−１生産速度が与えられ、それはＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳ（ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳ）を計算するために使用できる。ＩＧＦＢＰ−３調整ＩＧＦ−１レベルは、例えば、成長ホルモン治療に応答したＩＧＦ−１生産の速度を評価するのに特に有用である。
【００１１】
従って、本発明は、標準偏差スコア（ＳＤＳ）計算機を提供し、当該ＳＤＳ計算機は、インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）濃度を、ＩＧＦ−１標準偏差スコアに変換するために有用である。一実施態様では、ＩＧＦＢＰ−３レベルを考慮してＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳが計算でき、ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳが与えられる。さらに本発明は、そのような変換を実施するためのコンピュータプログラム製品、並びに、ＩＧＦ−１濃度をＩＧＦ−１ＳＤＳ又はＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳに変換するためのシステム及びデバイスを提供する。さらに本発明は、一次ＩＧＦＤ及び二次ＩＧＦＤ及びＧＨ及びＩＧＦ−１での組み合わせ治療を必要とする患者を診断する方法、並びに、患者診断法を実施するためのデバイス及びシステムを提供する。さらに本発明は、ＩＧＦＤの治療方法を提供し、当該方法は、一般的にはＩＧＦ−１ＳＤＳ及び/又はＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳの測定；ＩＧＦ−１ＳＤＳ及び/又はＩＧＦ−１ＰＲ ＳＤＳに基づいて、有効量のＩＧＦ−１を投与することを含み、成長ホルモン（ＧＨ）の血中レベルを向上させる薬剤、又はＩＧＦ有効な組み合わせのＩＧＦ−１及びＧＨの血中レベルを向上させる薬剤を投与することを含む。
【００１２】
さらに、本発明は、患者によって生産されたＩＧＦ−１の量を測定するための方法及びシステムも提供し、当該方法は、治療前及び治療後のＩＧＦＢＰ３血中濃度レベルを考慮する。このことは、一般に、ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１濃度及び血中ＩＧＦＢＰ−３濃度を測定し、血中ＩＧＦＢＰ−３濃度を考慮してＩＧＦ−１生産速度を計算することによって達成される。次に、血中ＧＨレベルを上昇させる薬剤の投与に続いて、血中ＩＧＦ−１濃度及び血中ＩＧＦＢＰ−３濃度を再度測定し、ＩＧＦ生産速度を再度ＩＧＦＢＰ−３濃度を考慮して計算する。ＩＧＦ−１生産の刺激速度は、処理後のＩＧＦ−１生産速度からベースラインでのＩＧＦ−１生産速度を差し引くことによって計算する。一実施態様では、ベースライン及び処理後の各々のＩＧＦ−１生産速度が、上記ＳＤＳ計算機で各々使用され、ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳ及び処理後ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳが与えられ、ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化が計算される。さらに、ＩＧＦ−２もＩＧＦＢＰ−３に結合するので、本発明は、ＩＧＦ−１生産速度の計算に先立ってＩＧＦＢＰ−３濃度を調整することも考慮し、それは「ＩＧＦ−２調整」ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳの計算に使用できる。
【００１３】
ＩＧＦＢＰ−３に対して調整され、任意にＩＧＦ−２に対して調整されたＩＧＦ−１刺激速度は、ＩＧＦ−１生産が異常であるかを決定するために使用できる。さらに、ＩＧＦ−１生産及び/又はＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化は、如何なる適切な治療がＩＧＦ−１血中濃度を修復させるかを決定するために計算される。一実施態様では、ｒｈＩＧＦ−１が適切な治療であり、ｒｈＩＧＦ−１の置換投与又はｒｈＩＧＦ−１とＧＨの血中レベルを上昇させる薬剤の有効な組み合わせが、血中ＩＧＦ−１レベルを適切なレベルに修復させるために直接計算できる。
【００１４】
本発明は、そこに記録されたコンピュータプログラムを有するコンピュータ読み取り可能な記録媒体を含むコンピュータプログラム製品を特徴とし、前記コンピュータプログラムは、コンピュータによって読み取られたとき、血中インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）濃度のＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）への変換を実行する。幾つかの実施態様では、プログラムは、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中ＩＧＦ−１濃度である）
を用いてＩＧＦ−１ＳＤＳを計算する。
【００１５】
幾つかの実施態様では、血中ＩＧＦ−１濃度のＩＧＦ−１ＳＤＳへの変換が、血中ＩＧＦ−１結合蛋白−３（ＩＧＦＢＰ−３）濃度を用いて、血中ＩＧＦ−１濃度を、血中ＩＧＦ−１クリアランス速度に変換することを含む。或る実施態様では、血中ＩＧＦ−１濃度又は血中ＩＧＦ−１生産速度が、インシュリン様成長因子−２（ＩＧＦ−２）の血中濃度に対して調節される。他の実施態様では、コンピュータプログラムが、ＩＧＦ−１クリアランス速度のＩＧＦ−１生産速度への変換を更に実行する。さらなる実施態様では、ＩＧＦ−１生産速度が、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ＝（ＩＧＦ−１ｂｌｏｏｄ．ｃｏｎｃ）（（ＩＧＦ−１）クリアランス速度）
を用いて計算される。
【００１６】
或る実施態様では、コンピュータプログラムが、ＩＧＦ−１生産速度のＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳ（ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ）への変換を実行する。さらなる実施態様では、コンピュータプログラムが、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中のＩＧＦ−１生産速度である）
を用いてＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算する。幾つかの実施態様では、コンピュータプログラムが、ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第１のＩＧＦ−１ＳＤＳを与えること、成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第２のＩＧＦ−１ＳＤＳを計算すること、及び前記第１及び第２のＩＧＦ−１ＳＤＳ間のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化を計算すること、に関するアルゴリズムを更に含む。
【００１７】
幾つかの実施態様では、コンピュータプログラムが、ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第１のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを与えること、成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算すること、及び前記第１及び第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ間のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化を計算すること、に関するアルゴリズムを更に含む。
【００１８】
本発明の他の特徴は、患者におけるインシュリン様成長因子−１欠乏症（ＩＧＦＤ）の診断システムであり、当該システムは、中央計算環境、前記計算環境に動作可能に接続され、患者データを受容するインプットデバイスであって、前記患者データが年齢、及びインシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）血中濃度を含むデバイス、前記計算環境に動作可能に接続され、使用者に情報を提供するアウトプットデバイス、及び中央計算環境によって実行されるアルゴリズムを含み、前記アルゴリズムがインプットデバイスよって受容されたデータに基づいて実行され、前記アルゴリズムがＩＧＦ−１血中濃度のＩＧＦ−１標準偏差（ＳＤＳ）への変換を実行し、前記ＳＤＳがアウトプットデバイスへ伝達される。
【００１９】
幾つかの実施態様では、アルゴリズムが次の式：
ＩＧＦ−１ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中ＩＧＦ−１濃度である）
である。他の実施態様では、中央計算環境が、血中ＩＧＦ−１濃度の、血中ＩＧＦ−１結合蛋白−３濃度に基づく血中ＩＧＦ−１クリアランス速度への変換を実行する。さらなる実施態様では、血中ＩＧＦ−１濃度又は血中ＩＧＦ−１生産速度が、インシュリン様成長因子−２（ＩＧＦ−２）の血中濃度に対して調節される。幾つかの実施態様では、中央計算環境が、ＩＧＦ−１クリアランス速度のＩＧＦ−１生産速度への変換を実行する。
【００２０】
幾つかの実施態様では、中央計算環境が、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ＝（ＩＧＦ−１ｂｌｏｏｄ．ｃｏｎｃ）（（ＩＧＦ−１）クリアランス速度）
を用いてＩＧＦ−１生産速度を計算する。他の実施態様では、中央計算環境が、ＩＧＦ−１生産速度のＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳ（ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ）への変換を実行する。さらなる実施態様では、中央計算環境が、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中のＩＧＦ−１生産速度である）
を用いてＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算する。他の実施態様では、中央計算環境が、ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第１のＩＧＦ−１ＳＤＳを与えること、成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第２のＩＧＦ−１ＳＤＳを計算すること、及び前記第１及び第２のＩＧＦ−１ＳＤＳ間のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化を計算すること、に関するアルゴリズムを更に含む。さらなる実施態様では、アウトプットデバイスが、差分診断手段を更に含み、少なくとも＋１．０のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化がＧＨ治療に対する感応性を示し、かつＧＨでの治療を示し、＋１．０未満のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化がＧＨ治療での非感応性を示し、かつＩＧＦ−１での治療を示し、約＋０．５から＋１．５のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化がＧＨ及びＩＧＦ−１の組み合わせでの治療を示す。
【００２１】
他の実施態様では、中央計算環境が、ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第１のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを与えること、成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算すること、及び前記第１及び第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ間のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化を計算すること、に関するアルゴリズムを更に含む。さらなる実施態様では、アウトプットデバイスが、差分診断手段を更に含み、少なくとも＋１．０のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化がＧＨ治療に対する感応性を示し、かつＧＨでの治療を示し、＋１．０未満のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化がＧＨ治療での非感応性を示し、かつＩＧＦ−１での治療を示し、約＋０．５から＋１．５のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化がＧＨ及びＩＧＦ−１の組み合わせでの治療を示す。
【００２２】
本発明の更に他の特徴は、患者におけるインシュリン欠乏症（ＩＧＦＤ）の診断するための携帯可能な装置であり、当該装置は、患者の年齢及び患者からの生物学的サンプルにおけるインシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）濃度を含む患者データを受容し記憶する手段、データアウトプット手段、及び装置内に記憶されたアルゴリズムを含み、当該アルゴリズムが、前記受容手段から受容したＩＧＦ−１血中濃度の濃度のＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）への変換を実行し、当該ＳＤＳがデータアウトプット手段に移送され、アウトプット手段が使用者にＳＤＳを表示する。
【００２３】
幾つかの実施態様では、装置は、生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度を測定する手段；及び測定したＩＧＦ−１濃度を需要及び記憶手段に伝達する手段を更に含む。幾つかの実施態様では、装置は、酵素免疫測定、化学発光測定、又は放射免疫測定を含む。幾つかの実施態様では、前記プログラムが、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中ＩＧＦ−１濃度である）
を用いてＩＧＦ−１ＳＤＳを計算する。
【００２４】
他の実施態様では、装置は、血中ＩＧＦ−１濃度の、血中ＩＧＦ−１結合蛋白−３（ＩＧＦＢＰ−３）濃度に基づく血中ＩＧＦ−１クリアランス速度への変換を実行するアルゴリズムを更に含む。或る実施態様では、血中ＩＧＦ−１濃度又は血中ＩＧＦ−１生産速度が、インシュリン様成長因子−２（ＩＧＦ−２）の血中濃度に対して調節される。他の実施態様では、アルゴリズムが、ＩＧＦ−１クリアランス速度のＩＧＦ−１生産速度への変換を実行する。幾つかの実施態様では、ＩＧＦ−１生産速度を計算するためのアルゴリズムが、
ＩＧＦ−１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ＝（ＩＧＦ−１ｂｌｏｏｄ．ｃｏｎｃ）（（ＩＧＦ−１）クリアランス速度）
である。他の実施態様では、プログラムが、ＩＧＦ−１生産速度のＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳ（ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ）への変換を実行する。さらなる実施態様では、ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算するためのアルゴリズムが、
ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中のＩＧＦ−１生産速度である）
である。
【００２５】
さらに他の実施態様では、装置は、ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第１のＩＧＦ−１ＳＤＳを与えること、成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１濃度を計算して第２のＩＧＦ−１ＳＤＳを計算すること、及び前記第１及び第２のＩＧＦ−１ＳＤＳ間のＩＧＦ−１ＳＤＳの変化を計算すること、に関するアルゴリズムを更に含む。幾つかの実施態様では、装置は、ベースラインにおける血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第１のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを与えること、成長ホルモン（ＧＨ）投与に対する血中ＩＧＦ−１生産速度を計算して第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳを計算すること、及び前記第１及び第２のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ間のＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳの変化を計算すること、に関するアルゴリズムを更に含む。
【００２６】
本発明の更に他の特徴は、患者における一次及び二次インシュリン様成長因子−１欠乏症（ＩＧＦＤ）を診断する方法であり、当該方法は、インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）血中濃度をＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）に変換することを含み、前記変換が次の式：
ＩＧＦ−１ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中ＩＧＦ−１濃度である）
のアルゴリズムを適用することを含み；そして前記ＳＤＳに基づいて一次又は二次ＩＧＦＤの診断をすることを含む。
【００２７】
幾つかの実施態様では、該方法は、ＩＧＦ−１の血中濃度をＩＦ−１生産速度に変換し、次いで、次の式：
ＩＧＦ−１  ＰＲ  ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
（ここで、ｘは血中のＩＧＦ−１生産速度である）
のアルゴリズムを適用することにより、ＩＧＦ−１生産速度をＩＧＦ−１生産速度標準偏差（ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳ）に変換することを更に含む。さらなる実施態様では、ＩＧＦ−１血中濃度のＩＧＦ−１生産速度への変換が、次のアルゴリズム：
ＩＧＦ−１ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ＝（ＩＧＦ−１ｂｌｏｏｄ．ｃｏｎｃ）（（ＩＧＦ−１）クリアランス速度）
を用いて行われる。
【００２８】
本発明の更に他の特徴は、個体におけるインシュリン様成長因子−１欠乏症（ＩＧＦＤ）を治療する方法であり、当該方法は、前記個体からの生物学的サンプル中のＩＧＦ−１血中濃度を用いて計算されたＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）である標準偏差を決定すること；前記標準偏差スコアに基づいて、有効量のＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１類似物、ＩＧＦ−１変異体、又は成長ホルモン（ＧＨ）の血中濃度を上昇させる薬剤、又はそれらの組み合わせを前記個体に投与することを含み、前記投与が前記個体におけるＩＧＦＤの治療に有効である。
【００２９】
幾つかの実施態様では、前記標準偏差スコアが、ＩＧＦ−１生産速度標準偏差（ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳ）であり、当該ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳは、前記個体からの生物学的サンプルにおけるＩＧＦ−１血中濃度から計算されたＩＧＦ−１生産速度に基づく。他の実施態様では、前記投与が、ＧＨの血中濃度を上昇させる薬剤及びＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１類似物、及びＩＧＦ−１変異体の少なくとも１つを前記個体に投与することを含む。幾つかの実施態様では、前記ＩＧＦＤ疾患が小人症である。他の実施態様では、前記ＩＧＦＤ疾患が代謝疾患である。
【００３０】
本発明の更に他の特徴は、患者における一次及び二次インシュリン様成長因子−１欠乏症（ＩＧＦＤ）を診断する方法であり、当該方法は、前記個体から取った第一の血液サンプル中のＩＧＦ−１血中濃度及びＩＧＦ−１クリアランス速度を用いて計算されたＩＧＦ−１生産速度標準偏差スコア（ＩＧＦ−１ＳＤＳｂａｓｅｌｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）であるベースラインインシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）標準偏差スコア（ＳＤＳ）を決定すること；前記個体と同じ年齢及び性別の健常者におけるＩＧＦ−１生産を刺激するのに有効な量の成長ホルモン（ＧＨ）を前記個体に投与すること；健常者において前記ＧＨ投与に応答してＩＧＦ−１生産が刺激される前記ＧＨ投与後の時点で前記個体から取った第二の血液サンプルにおけるＩＧＦ−１血中濃度及びＩＧＦ−１クリアランス速度を用いて計算したＩＧＦ−１生産速度標準偏差スコア（ＩＧＦ−１ＳＤＳｐｏｓｔ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｐｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）であるＧＨ治療後ＩＧＦ−１ＳＤＳを決定すること；及びＩＧＦ−１ＳＤＳｂａｓｅｌｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅとＩＧＦ−１ＳＤＳｐｏｓｔ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｐｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅとの比較に基づいて、前記個体における一次又は二次ＩＧＦＤを診断することを含む。幾つかの実施態様では、前記比較が、ＩＧＦ−１ＳＤＳｐｏｓｔ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｐｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅからＩＧＦ−１ＳＤＳｂａｓｅｌｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅを差し引いてＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化を得ることにより実行される。幾つかの実施態様では、ＩＧＦ−１ＳＤＳｂａｓｅｌｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ及びＩＧＦ−１ＳＤＳｐｏｓｔ−ｔｈｅｒａｐｙ  ｐｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅが、各々本発明のシステムを用いて計算される。
【００３１】
幾つかの実施態様では、ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化が＋１．０未満である場合は一次ＩＧＦＤの診断を示す。さらなる実施態様では、該方法は、患者における一次ＩＧＦＤの治療に有効な量のＩＧＦ−１を前記個体に投与する工程を更に含む。
【００３２】
他の実施態様では、ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化が＋０．５から＋１．５の間である場合は一次及び二次ＩＧＦＤの組み合わせの診断を示す。さらなる実施態様では、該方法は、患者における一次及び二次ＩＧＦＤの治療に有効な量のＩＧＦ−１とＧＨとの組み合わせを前記個体に投与する工程を更に含む。
【００３３】
さらなる実施態様では、ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化が少なくとも＋１．０である場合は二次ＩＧＦＤの診断を示す。さらなる実施態様では、患者における二次ＩＧＦＤの治療に有効な量のＧＨを前記個体に投与する工程を更に含む。
【００３４】
本明細書において、「治療」、「治療する」等の用語は、所望の薬理学的及び/又は生理学的な効果を得ることを意味する。効果は、疾患又はその徴候の完全又は部分的な防止に関する予防的であっても、及び/又は疾患、疾病、又は状態、及び/又は及び/又は疾患による悪影響の部分的又は完全な修復に関する治療的であってもよい。本明細書で使用する「治療」とは、哺乳類、特にヒトにける疾患、疾病、又は状態のあらゆる治療を包含し、（ａ）生存時間の延長；（ｂ）疾患による死亡リスクの軽減；（ｃ）疾患に罹りやすいが未だ疾患を有すると診断されていない対象者における疾患発症の防止；（ｄ）疾患の抑制、即ち、その進行の阻止（例えば、疾患進行速度の低下）；及び（ｅ）疾患の緩和、即ち疾患退行の誘導を含む。また「治療」は、対象者に対する、身体的、精神的、及び情動的な利益を含む能動的な利益の提供も含む。特別な実施態様では、「治療」、「治療する」等の用語は、個体の成長速度の増大、個体の最終的な大人の身長の増大などを含む。
【００３５】
本明細書で交換可能に使用される用語「個体」、「宿主」、「対象者」、及び「患者」は、哺乳類、特にヒトを意味する。
「治療的有効量」は、所望の治療効果を促進するのに有効な治療薬の量又は治療薬のデリバリー速度を意味する。正確な所望の治療効果は、治療される状態、投与される処方、及び当業者に理解される他の種々の要因に応じて変化するであろう。
【００３６】
抗体結合の説明における用語「特異的に結合する」とは、抗体の特定のポリペプチド、即ちポリペプチドのエピトープ、例えば、ＩＧＦ−１ポリペプチドに対する高い結合活性及び/又は高い親和性の結合を意味する。例えば、ＩＧＦ−１ポリペプチド又はその断片上のエピトープに対する抗体結合は、同じ抗体の任意の他のエピトープ特に、同一サンプルに関連して、又はその中に、対象とする特定のポリペプチドとして存在しうるものに対する結合より強く、例えば、ＩＧＦ−１エピトープに非ＩＧＦ−１ポリペプチドのエピトープより強く結合するので、結合条件を調節することにより、抗体は殆ど排他的に特定のＩＧＦ−１ポリペプチドエピトープに結合し、他の任意の非ＩＧＦ−１、エピトープ、又はエピトープを含まない他のポリペプチドには結合しない。ＩＧＦ−１ポリペプチドに特異的に結合する抗体は、他のポリペプチドに弱いが検出可能なレベル（例えば、対象とするポリペプチドに見られる結合の１０％以下）で結合できる。そのような弱い結合、又はバックグラウンド結合は、例えば、適当なコントロールを使用することにより、対象とするポリペプチドへの特異的な抗体結合から容易に識別できる。一般に、特異的な抗体は、与えられたポリペプチドに、１０−７Ｍ以上、例えば１０−８Ｍ以上（例えば１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ等）の結合親和性で結合する。一般に１０−６Ｍ以下の結合親和性を持つ抗体は、現在使用されている従来の方法を用いて抗原に検出可能なレベルで結合しないという点で有用ではない。
【００３７】
本明細書で使用する「ＩＧＦ−１」は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、及びヒトを含む任意の種からのインシュリン様成長因子−１を意味する。また、用語「ＩＧＦ−１］は、天然のＩＧＦ−１（例えば、ＩＧＦ−１の天然源から単離したＩＧＦ−１）；合成ＩＧＦ−１；及び組換えＩＧＦ−１も含む。
【００３８】
用語「ＩＧＦ−１血中濃度」又は用語「ＩＧＦＢＰ−３血中濃度」は、各々、全血中又は血漿若しくは血清などの血液から得た流体中で得られたＩＧＦ−１又はＩＧＦＢＰ−３の濃度を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される「ＩＧＦ−２」は、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、及びヒトを含む任意の種からのインシュリン様成長因子−２を意味する。また、用語「ＩＧＦ−２］は、天然のＩＧＦ−２（例えば、ＩＧＦ−２の天然源から単離したＩＧＦ−２）；合成ＩＧＦ−２；及び組換えＩＧＦ−２も含む。
【００４０】
用語「ＩＧＦ−２血中濃度」又は用語は、全血中又は血漿若しくは血清などの血液から得た流体中で得られたＩＧＦ−２の濃度を意味する。
【００４１】
用語「生物学的サンプル」は、生物から得られ、診断又はモニタリングアッセイで使用できる種々のタイプのサンプルを含む。この用語は、血液及び生物学的起源の他の液体サンプル、固体組織サンプル、例えば、生検標本又は組織培養物又はそれらから誘導された細胞、及びそれらの子孫んを含む。この用語は、獲得後に何らかの方法で、例えば試薬での処理、可溶化、又は或る成分の豊富化によって操作されたサンプルを含む。この用語は、臨床サンプルを含み、また細部培地中の細胞、細胞上清、細胞溶解物、血清、血漿、生物学的流体、及び組織サンプルも含む。
【００４２】
本明細書で交換可能に使用される用語「体液」及び「身体液」は、哺乳類、例えばヒトからの液体状の生物学的サンプルを意味する。そのような流体は、水性流体、例えば、血清、血漿、リンパ液、滑液、卵胞液、精液、羊水、乳、全血、尿、脊髄液、唾液、痰、涙、汗、粘液、組織培養培地、組織抽出液、及び細胞抽出液を含む。本発明において特に興味深い体液は、血清、血漿、及び血液を含む。
【００４３】
「コンピュータベースシステム」とは、情報を分析するのに使用されるハードウエア手段、ソフトウエア手段、及びデータ記憶手段を意味する。対象とするコンピュータベースシステムの最小限のハードウエアは、中央演算処理装置（ＣＰＵ）、インプット手段、アウトプット手段、及びデータ記憶手段を含む。当業者は、現在利用可能なコンピュータベースシステムが本発明での使用に適していることを容易に理解することができる。データ記憶手段は、上記の現在の情報の記録を含む製造物、又はそのような製造物にアクセス可能なメモリーアクセス手段を含んでもよい。
【００４４】
データを「記録する」ために、コンピュータ読み取り可能な媒体上のプログラミング又は他の情報は、当該分野で知られているような任意の方法を用いて情報を記憶するプロセスを意味する。任意の従来のデータ記憶構造が、記憶された情報にアクセスするのに使用される手段に基づいて選択できる。記憶のために、種々のデータプロセッサプログラム及びフォーマット、例えば、ワードプロセッシングテキストファイル、データベースフォーマットなどが使用できる。
【００４５】
「プロセッサ」又は「計算手段」は、それに求められる機能を実行する任意のハードウエア及び/又はソフトウエアの組み合わせを意味する。例えば、本明細書におけるプロセッサは、電気的コントローラの形態で利用可能な者のようなプログラム可能なデジタルマイクロプロセッサ、メーンフレーム、サーバ又はパーソナルコンピュータ（デスクトップ又はポータブル）でありうる。プロセッサがプログラム可能な場合、適当なプログラムはプロセッサから離れた位置から通信可能であり、あるいは事前にコンピュータプログラム製品（磁気的、光学的又は個体デバイスベースの何れであっても、ポータブル又は固定されたコンピュータ読み取り可能な記憶媒体など）にセーブされうる。例えば、磁気媒体又は光学的ディスクがプログラムを保持してもよく、対応するステーションにおいて各プロセッサと通信する適当な読み取り機によって読み取ることができる。
【００４６】
「臨床アッセイ」とは、現在又は将来の健康又は状態、患者又は個体の状態の診断、治療、予防、及び/又は監視についての情報を提供するために、個体又は患者（本明細書では宿主又は対象者とも呼ぶ）から得たサンプルに実施されるアッセイ又はテストを意味する。
【００４７】
本明細書において用語「見積もる」は、対象とする与えられた状態の診断又は検出のみならず、与えられた時間を超えて状態を監視することを意味するように広く使用される。そのように、或る実施態様では、対象とする方法は、与えられた状態の存在について対象者を診断するため、即ち、対象者が与えられた状態（例えばＩＧＦＤ、一次ＩＧＦＤ、二次ＩＧＦＤ、重篤なＩＧＦＤ等を含む）を有するか否かを決定するために使用される。さらに他の実施態様では、対象とする方法は、長時間に渡って患者における病状の進行をモニター、予測、又は追跡、即ち、見守り及び観察するために使用される。
【００４８】
「ＩＧＦ−１生産」（例えば、非刺激状態又は刺激、例えば個体に対する成長ホルモンの投与に対する応答）の内容において用いられる用語「生産」は、ＧＨに対して生産された患者の血清中のＩＧＦ−１レベルを意味し、それは定量的又は定性的な測定によって評価される。（例えば、ＩＧＦ−１結合蛋白質に結合していない）活性状態のＩＧＦ−１は、新たな生産の結果及び/又は（例えば、ＩＧＦ−１結合蛋白質からの放出による）不活性状態からの放出の結果として血流中に存在しうる。そのように、ＩＧＦ−１生産は、血液ＩＧＦ−２濃度を考慮した、ＩＧＦＢＰ−３血中濃度（そして任意にＩＧＦ−２濃度）を考慮したＩＧＦ−１血中濃度の評価を含み、「ＩＧＦＢＰ−３調節ＩＧＦ−１］血液生産速度を与える。ＩＧＦＢＰ−３濃度に基づいてクリアランスについて調節されたＩＧＦ−１血中濃度は、ＩＧＦ−１生産速度を与え、非刺激状態又は刺激あるいは治療（例えば、成長ホルモン（ＧＨ）又は他の試薬）に応答した患者において生成されたＩＧＦ−１の測定に有用である。幾つかの実施態様では、ＩＧＦＢＰ−３又はＩＧＦ−２の何れかについて調節されていないＩＧＦ−１血中濃度に基づいてＩＧＦ−１ＳＤＳにおける変化が生じる。他の実施態様では、血中ＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３の量に基づいてＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化が生じる。さらに他の実施態様では、血中ＩＧＦＢＰ−３の量並びに血中ＩＧＦ−２の量を考慮して調節されたＩＧＦ−１の量に基づいて「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳにおける変化が生じる。
【００４９】
用語「制御された薬剤デリバリーデバイス」は、内包された薬剤又は他の所望の物質の放出（例えば、速度、放出の時期）がデバイス自体によって制御又は決定されており、使用環境の影響を実質的に受けない、あるいは、使用環境において再現性のある速度で放出されるデバイスを意味する。
【００５０】
例えば、「実質的に連続した注入」又は「実質的に連続したデリバリー」の内容において使用される「実質的に連続した」とは、薬剤デリバリーの予め選択された時間について実質的に中断しない方法での薬剤のデリバリーを意味し、予め選択された時間（例えば、８時間の間隔）の間に患者が受容する薬剤の量はゼロにならない。さらに、「実質的に連続した」薬剤デリバリーは、実質的に一定の、予め選択された範囲の速度（例えば、単位時間の薬剤の量、又は単位時間についての薬剤処方物の容量）での薬剤のデリバリーも含み、それは、薬剤デリバリーの予め選択された時間について実質的に中断されない。
【００５１】
「ＩＧＦ−１欠乏疾患」は、ＩＧＦでの処理から利益を受ける任意の状態であり、限定されないが、例えば、肺疾患、以下に示すような高血糖疾患、腎臓疾患、例えば急性及び慢性腎機能不全、末期腎不全、糸球体腎炎、腸性腎炎、糸球体硬化症、例えば、糖尿病患者におけるキンメルスティール‐ウィルソン及び肝臓移植後の肝不全、肥満、ＧＨ−欠乏症、ＧＨ耐性、ターナー症候群、ラロン症候群、小人症、加齢に伴う望ましくない徴候、例えば肥満、脂肪量−赤身比率の上昇、免疫疾患、例えばＣＤ４＋Ｔ細胞数の増加及び免疫寛容の低下又は化学治療誘発性組織損傷を含む免疫不全、骨髄移植、心臓構造又は機能の疾患又は不全、例えば、心機能不全及び鬱血性心不全、ニューロン、神経、又は神経筋の疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病又は多発性硬化症を含む中枢神経系の疾患、及び末梢神経障害、筋ジストロフィ、又は筋緊張性ジストロフィを含む末梢神経系及び筋性の疾患、及び例えば精神健康状態（例えば拒食症）を含む、任意の状態によって起こる消耗に関する異化状態、外傷又は創傷又は感染、例えば最近又はＨＩＶ等のヒトウイルスによるもの、外傷、皮膚疾患、修復が必要な腸構造及び機能、その他を含む。小人症を含む小児における骨又は軟骨成長の障害、及び小児及び大人における骨及び軟骨の障害、例えば関節炎、骨粗鬆症を含む。治療される疾患は、前記の疾患の２又はそれ以上の組み合わせでありうる（例えば、骨粗鬆症は、異化状態の続発症である）。本明細書で治療の標的とされる興味深い特定の疾患は、糖尿病及び肥満症、心機能不全、腎疾患、神経障害、骨疾患、全身成長障害、及び免疫疾患である。
【００５２】
本明細書で使用される用語「高血糖疾患」は、糖尿病の全ての形態、タイプＩ及びタイプＩＩ糖尿病などのインシュリン耐性による疾患、並びに重篤なインシュリン耐性、高インシュリン血症、及び高脂血症、例えば、肥満対象者、及びインシュリン耐性糖尿病、例えば免田ホール症候群、ワーナー症候群、妖精症、脂肪萎縮性糖尿病、及び他の脂肪組織萎縮症を意味する。高血糖疾患の例は、糖尿病、特にタイプＩ及びタイプII糖尿病である。「糖尿病」自体は、不十分なインシュリン生産又は利用を含む糖代謝の進行性疾患を意味し、高血糖及び糖尿を特徴とする。
【００５３】
本発明を更に説明する前に、本発明は記載する特定の実施態様に限定されず。当然のことながら変わりうることを理解すべきである。また、本発明は添付の請求の範囲によってのみ制限されるので、本明細書で使用される用語は特定の実施態様を記載する目的のみのためであり限定する意図はないことを理解すべきである。
【００５４】
数値の範囲が与えられた場合、各中間の値は、明細書中で特に述べない限り、その下限と上限の間で、下限の十分の一の単位まで、及び記載された範囲における記載された値及び中間の値が、本発明に含まれると解する。これらの類似範囲の上限及び下限は、独立に、類似範囲に含まれ、記載された範囲で特に除外されない限り、本発明の範囲にも含まれる。記載された範囲が限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界の一方又は両方を除く範囲も本発明に含まれる。
【００５５】
特に断らなければ、本んめいさいしょで使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常使用されている意味を持つ。本明細書に記載したものと類似又は等価な方法及び材料も、本発明の実施又は試験に使用でき、好ましい方法及び材料がここに記載される。本明細書に記載される全ての文献は、文献が挙げられたことに関して方法及び/又は材料を開示するものとして、本明細書に取り入れられる。
【００５６】
本明細書及び添付の請求の範囲で使用される場合、単数形「一つの」及び「その」は、明細書で特に明示しない限り複数形も含む。即ち、例えば、「一つのアッセイ」は、そのようなアッセイの複数を含み、「そのＩＧＦ−１ポリペプチド」は、１又はそれ以上のＩＧＦ−１ポリペプチド及び当業者に知られたそれらの等価物その他を含む。
【００５７】
本明細書で議論される出版物は、本出願の出願日以前のそれらの開示を提供するためだけに与えられる。それらの出版物を変発明として本発明が特許されないことを許容すると解釈してはならない。さらに、提供される出版の日付は、実際の出版日とは異なる場合があり、個々に確認しなければならない。
【００５８】
発明の詳細な説明
本発明は、標準偏差スコア（ＳＤＳ）計算機を提供し、それは、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）濃度をＩＧＦ−１標準偏差スコアに変換するのに有用である。さらに本発明はＩＧＦ−１濃度をＩＧＦ−１ＳＤＳに変換するためのシステム及びデバイスを提供する。また本発明は、ＩＧＦ−２濃度を考慮して、ＩＧＦＢＰ−３濃度（そして任意にＩＧＦ−２濃度）を考慮して、ＩＧＦ−１血中濃度を見積もり、「ＩＧＦ−１調節ＩＧＦＢＰ−３」血中生産速度を与える。ＩＧＦＢＰ−３濃度に基づくクリアランスについての調節されたＩＧＦ−１血中濃度は、ＩＧＦ−１生産速度を与え、非刺激状態にある又は刺激又は治療（例えば、成長ホルモン（ＧＨ）又は他の薬剤）に応答した患者で生成されたＩＧＦ−１を決定するのに特に有用である。
【００５９】
ＩＧＦ−１ＳＤＳを決定することににより、一次ＩＧＦ−１欠乏症（ＩＧＦＤ）又は二次ＩＧＦＤの診断が可能になる。さらに本発明は、一次ＩＧＦＤ及び二次ＩＧＦＤを診断する方法を提供する。第一の方法は、生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度をＩＧＦ−１ＳＤＳに変換し、ＩＧＦ−１ＳＤＳに基づいて一次又は二次ＩＧＦＤの診断を行うことを含む。第二の方法は、一般に、ＩＧＦＢＰ−３の血中レベルを考慮してＩＧＦ−１血中レベル得を調節して、ＩＧＦ−１生産速度を提供することを含む。ＩＧＦ−１生産速度は、ＩＧＦ−１生産が刺激される前及び後の患者において生産されたＩＧＦ−１の量を計算するのに特に有用である。さらに、ＩＧＦ−１生産速度は、ＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳ（ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳ）を与えるためにＩＧＦ−１ＳＤＳ計算機において使用できる。さらに、ＩＧＦ−２血中レベルは、「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳを与えるために、ＩＧＦ−１ＳＤＳ計算機において、ＩＧＦ−１生産速度を更に修正するのに使用できる。
【００６０】
さらに本は詰め否、対象とする方法を実行するためのキット、デバイス、及びシステムを提供する。さらに本発明は、ＩＧＦＤを治療する方法を提供し、当該方法は、一般に、ＩＧＦ−１ＳＤＳを決定し、ＩＧＦ−１ＳＤＳに基づいて、又は（薬剤、例えば成長ホルモンの投与によってＩＧＦ−１生産が刺激される前又は後のＩＧＦ−１生産速度を決定することにより）生成されたＩＧＦ−１の量に基づいて、有効量のＩＧＦ−１、成長ホルモン（ＧＨ）の血中レベルを上昇させる薬剤、又はＩＧＦ−１とＧＨの血中レベルを上昇させる薬剤の有効な組み合わせを投与することを含む。
【００６１】
ＩＧＦ−１濃度のＩＧＦ−１ＳＤＳへの変換
本は杖胃は、血中ＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）の計算方法を提供する。一実施態様では、ＩＧＦ−１血中濃度の値は、ＩＧＦＢＰ−３血中濃度と組み合わせて、ＩＧＦ−１クリアランスの計算に使用され、次いでＳＤＳ計算機を用いてＩＧＦ−１生産速度に変更される。他の実施態様では、ＩＧＦ−１血中濃度、ＩＧＦＢＰ−３血中濃度、及びＩＧＦ−２血中濃度が使用され、「ＩＧＦＢＰ−３／ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１生産速度が与えられる。これらの調節されたＩＧＦ−１値は、本発明のＳＤＳ計算機で使用できる。
【００６２】
ＳＤＳ値は、特定の年齢の個体について与えられたＩＧＦ−１濃度が、正常範囲内か正常範囲外かを決定するのに有用である。図１は、年で表した年齢に対する血中ＩＧＦ−１濃度の例示的プロットを示す。ＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳの類似のプロットも作成でき、「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳもできる。
【００６３】
本発明は、ＩＧＦＤを有する個体が一次又は二次ＩＧＦＤに罹患しているか否か、彼らがＧＨ、ＧＨの血中レベルを上昇させる薬剤、又はＩＧＦ−１とＧＨの血中レベルを上昇させる薬剤の組み合わせに対して応答するか否かを予測する方法を提供する。この方法は一般に、個体の年齢、個体の性別、及び個体の血中ＩＧＦ−１濃度に基づいて、個体の標準偏差スコアを計算することを含む。個体のＳＤＳは、次の式：
ＩＧＦ−１ＳＤＳ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
を用いて計算され、式中、ｘは血中ＩＧＦ−１濃度、ｐはべき変換、及びＳＤａｇｅは、ＩＧＦ−１血中濃度を年齢の関数としてプロットすることにより作成された滑らかな平均曲線から得た値である。
【００６４】
本発明は、血中ＩＧＦ−１標準偏差スコアを計算する方法を提供する。当該方法は一般に、各年齢についての標準偏差スコアを得るために、様々な年齢及び性別の個体からの血中ＩＧＦ−１濃度の一連の計算を含む。該方法は一般に以下の工程を含む：ａ）各年齢のＩＧＦ−１血中濃度のべき変換を実行すること；ｂ）工程（ａ）からの変換されたＩＧＦ−１血中濃度を用いて、年齢の関数としての滑らかな平均曲線を作成すること；ｃ）各年齢について標準偏差を導くこと。対応する規範サンプルにおける各対象者のＳＤスコアを、ＳＤＳ =（ｘｐ−平均ａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ（式中、ｘは血中ＩＧＦ−１濃度であり,ｘｐはべき変換されたＩＧＦ−１値である）として計算する。
【００６５】
工程（ａ）は、べき変換を作成することを含む。各年齢についてのＩＧＦ−１濃度のべき変換は、任意の標準的手法、例えば、Brabant et al. Brabant et al. ((2003) Horm Res.60(2):53 -60); 又はKuczmarski et al. ((2002) Vital Health Stat ll(246):l-190)に記載された方法を用いて実施される。典型的には、これは、歪度及び尖度を可能な限りゼロに近くまで減少させるためにＩＧＦ−１濃度が乗される「べき数」を実験的に決定することを含む。
【００６６】
工程（ｂ）は、工程（ａ）からの変換されたＩＧＦ−１血中濃度を用いて、年齢の関数としての滑らかな平均曲線を作成することを含む。多くの実施態様では、ロウエス(loess)に基づく回帰法が使用される。例えば、Ｒオープンソースソフトウエアパッケージの平滑化関数ＬＯＥＳＳを使用してもよい。オープンソース統計パッケージＲの下で走る回帰アルゴリズムのソースコードは、以下の世界的ウエブサイト：r-project.orgにおいてインターネット上で利用可能である。ＬＯＥＳＳは、Ｓ統計関数ＬＯＷＥＳＳから誘導され、それは回帰フィットの局所重みづけ最小二乗法を用いる。Cleveland WS (1979) Robust Locally Weighted Regression and Smoothing Scatterplots, Journal of the American Statistical Association 74:829-836。例えば、一次（又は二次）回帰線は、データの連続部分にフィットさせる。次いで、局所データポイントのウインドを移動させることによって関数をデータセットの残りに連続的に適用してフィットする線を誘導し、結果を平滑化された曲線をなす回帰線とする。生じたフィッティング及び平滑化の量は、局所フィッティングのための各ウインドで使用される全データセットの比率を設定するLOESS関数のスパンパラメータによって規定される。
【００６７】
工程（ｃ）は、各年齢について標準偏差を決定することを含む。工程（ｂ）からの平滑化平均からの平均絶対偏差は、工程（ｂ）に記載したようにｌｏｅｓｓを用いてフィットさせた。これを各年齢の標準偏差の誘導に使用した。
【００６８】
幾つかの実施態様では、該方法は、ｄ）次の式：
ＳＤＳ＝（べき変換ＩＧＦ−１値−年齢の平滑化平均）÷年齢の平滑化標準偏差
を用いて各対象者についてのＳＤスコア（例えば、各対象者のＩＧＦ−１値）を決定することを含む。
【００６９】
即ち、与えられた固体について、標準偏差スコア＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅであり、ここでｘはＩＧＦ−１濃度（例えば、ＩＧＦ−１血中濃度）である。
【００７０】
幾つかの実施態様で、該方法は，ｅ）工程（ｄ）からのＳＤスコアを年齢でプロットし、それらの平均、歪度、及び尖度によってＳＤスコアの特徴を評価することを含み、その各々はゼロ又はその近傍になければならず、標準偏差は約１でなければならない、そしてWilk-Shapiroテストにより正規分布にフィットさせる。
【００７１】
幾つかの実施態様では、該方法は、幾つかの異なるべき変換（ｐ値）及び異なる平滑化レベルで工程（ａ）から（ｅ）を繰り返すことを含む。
【００７２】
幾つかの実施態様では、ｐ値の範囲は約０．２〜約０．５であり、約０．２１〜約０．４９、約０．２２〜約０．４８、約０．２３〜約０．４７、約０．２４〜約０．４６、約０．２５〜約０．４５、約０．２６〜約０．４４、約０．２７〜約０．４３、約０．２８〜約０．４２、約０．２９〜０．４１、約０．３０〜０．４０、約０．３１〜約０．３９、約０．３２〜約０．３８、約０．３３〜約０．３７、約０．３４〜約０．３６を含み、約０．３５を含む。特別な実施態様では、ｐ値は、約０．３、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．３９、約０．４０、約０．４１、約０．４２、約０．４３、約０．４４、約０．４５、約０．４６、約０．４７、約０．４８、約０．４８、約０．５を含む。
【００７３】
ＧＨ刺激に続くＩＧＦ−１ＳＤＳの変化は、対象者に適切な治療の決定に使用できる。ＩＧＦ−１ＳＤＳは、ベースライン及び治療後に各々決定され、ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化が計算できる。ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化の変化が少なくとも＋１．０、特に＋２．０以上であることは、ＧＨ治療に反応性であることを示す。しかし、ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化が＋１．０未満である場合、対象者はＧＨに反応性ではなく、ＩＧＦ−１での治療が示唆される。ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化が境界、例えば＋０．５〜＋１．５である場合、例えばＧＨとＩＧＦ−１との組み合わせ治療が示唆される。
【００７４】
さらに、ＩＧＦ−１血中レベル及びＩＧＦＢＰ−３血中レベルは、後で記載するように、ＩＧＦ−１生産速度の計算に使用でき、それは、次いで、ＩＧＦ−１ＳＤＳ計算機においてＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳを与えるために使用できる。また、ＩＧＦ−１生産速度を決定する際にＩＧＦ−２血中レベルを考慮することができ、それはＩＧＦ−１ＳＤＳ計算機において「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳを与えるのに使用できる。
【００７５】
コンピュータプログラム製品
ＩＧＦ−１濃度をＩＧＦ−１ＳＤＳに変換するための上記の工程は、人によって、例えば各工程を手動で実行することにより実施できる。あるいは、上記の工程は、コンピュータプログラム製品によって完全に又は部分的に実施することができる。よって本発明は、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体であって、その上にコンピュータプログラムを有するものを提供する。該プログラムは、コンピュータによって読み取られると、ＩＧＦ−１血中濃度のＩＧＦ−１ＳＤＳへの変換、例えばＩＧＦ−１濃度に基づくＩＧＦ−１ＳＤＳの計算を実行する。コンピュータプログラム製品は、そこに記憶された、ＩＧＦ−１濃度に対する上記のアルゴリズムを実行するためのコンピュータプログラムを有する。
【００７６】
ＩＧＦ−１濃度をＩＧＦ−１ＳＤＳに変換する方法及びデバイス
対象とするアルゴリズムは、任意の与えられたＩＧＦ−１血中濃度に適用され、ＧＨに対して、ＩＧＦ−１血中濃度が正常範囲内であるか、又はＩＧＦ−１血中濃度が正常より下又は上（例えば、正常な平均ＩＧＦ−１血中濃度の上又は下、あるいは、ＩＧＦ−１血中濃度の正常範囲（例えば、−２．０〜＋２．０のＳＤ）の上又は下）であるかが決定される。アルゴリズムは、ＩＧＦ−１濃度に対して手動で（例えば個人によって）適用できる。あるいは、アルゴリズムはＩＧＦ−１濃度に対してコンピュータによって適用できる。従って、本発明は、ＩＧＦ−１のＩＧＦ−１ＳＤＳへの変換を実行するコンピュータプログラムを提供する。
【００７７】
ＩＧＦ−１血中レベルのＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳへの変換
幾つかの実施態様では、ＩＧＦ−１濃度はＩＧＦ−１クリアランスとともに使用でき、それはＩＧＦＢＰ−３から計算され、ＩＧＦ−１せいさｎ速度が計算される。そのようなＩＧＦ−１せいさｎ速度は、患者の臨床的状態、特に治療（例えば、成長ホルモン（ＧＨ）の投与）後のＩＧＦ−１誘発（ＩＧＦ−１生成又はＩＧＦ−１生産とも言う）をより正確に反映する。
【００７８】
この「ＩＧＦ−１生産速度」は、成長ホルモン又はＩＧＦ−１を増加させる他の薬剤（特に、ＩＧＦＢＰ−３濃度も増加させる薬剤）に対した対象者においてＩＧＦ−１が生成されたかを分析することにおいて特に価値がある。よって、幾つかの実施態様で、本発明は、けっちゅＧＨレベルの上昇又はＧＨレセプターの活性向上に対して生成されたＩＧＦ−１量に基づいてＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳ（「ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳ」）を決定するためのＳＤＳ計算機を提供する。その方法は一般に、種々の年齢、性別の個体からの血中IGF-1濃度、ＩＧＦＢＰ−３血中濃度（そして任意に、ＩＧＦ−２血中濃度）、及びＩＧＦ−１生産速度の一連の計算を実行し、各年齢及び性別の標準偏差を得て、規範データセット（当該技術で知られた方法、例えば、上記の正規化法によって作成できる）を与えることを含む。それらの規範データセットは、次いで、ＧＨ治療に対する対象者の反応性を評価する本発明の方法に使用できる。
【００７９】
本発明のこの態様は、部分的に、ＩＧＦ−１結合蛋白質−３（ＩＧＦＢＰ−３）がフリーのＩＧＦ−１に結合し、ＩＧＦＢＰ−３／ＩＧＦ−１複合体を形成しい、それが次いで酸に不安定なサブユニット（ＡＬＳ）に結合して三量複合体を形成し、次いでそれが血液中から極めてゆっくりとクリアされるという観察に基づいている。本出願では、血中ＩＧＦＢＰ−３濃度が血液からのＩＧＦ−１のクリアランスにおいて殆ど全ての変化を決定することが示される。本発明では、広範なＩＧＦＢＰ−３濃度を患者にＩＧＦ−１を投与することにより生成された新たなデータを用いて、ＩＧＦＢＰ−３濃度とＩＧＦ−１のクリアランスとの関係が正確に決定される。このＩＧＦＢＰ−３血中濃度とＩＧＦ−１のクリアランスとの数学的な関係の新たな知見により、第一に、ＩＧＦ−１の生産速度を正確に計算できる。このことは、患者のＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３血中濃度を測定し、次いで記載するアルゴリズムを適用することにより達成される。
【００８０】
この新たな方法の一つの利点は、実施例によって示すことができる。例えば、同年齢及び性別の２人の患者Ａ及びＢは、等しく低い血中ＩＧＦ−１濃度を持ち、従って、等しく低いＩＧＦ−１SDSスコアを有する。そのような患者は、等しくIGF-1欠乏症のように見える。しかし、患者Ａは患者Ｂの１０％の血中ＩＧＦＢＰ−３濃度しか持たない。このことは、血中ＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３濃度が別々に調節され、常に協調して濃度変化しないために生ずる。
【００８１】
上記の議論から、低いＩＧＦ−１濃度の存在下で、患者Ａにおける低いＩＧＦＢＰ−３濃度は、患者Ａは患者Ｂより高いＩＧＦ−１生産速度及びを持つことが予測されることがわかる。ＩＧＦ−１誘発テスト（ＩＧＦ−１生成テストとも言う）の一部として増加したＧＨレベルに続くこれら２人の患者の状態も考慮しなければならない。一方の状態では、血中ＩＧＦ−１レベルは両方の患者で同じレベルまで上昇し、ＧＨによる刺激後に同じＩＧＦ−１ＳＤＳスコアを生じる。この状態で、患者Ａで生成されたＩＧＦ−１の量は、患者Ｂにおける高い血中ＩＧＦＢＰ−３レベルが患者Ｂで生成されたＩＧＦ−１の半減期を延長させるので、患者Ｂより大きいことがわかる。
【００８２】
他の複雑さは、ＩＧＦＢＰ−３レベルが密接かつ主に血中ＧＨ濃度、ＧＨ暴露及びＧＨレセプター活性化によって調節されることである。従って、ＧＨ濃度が増加するＩＧＦ−１生成テスト又はＩＧＦ−１生産テストに続いて、ＩＧＦＢＰ−３レベルも増大すると思われる。血中ＩＧＦＢＰ−３レベルの増加は、ＩＧＦ−１生産の変化なしで、又はおそらくＩＧＦ−１生産が低下していても、ＩＧＦ−１血中レベルの増加、ＩＧＦ−１ＳＤＳスコアの増加をもたらす。従って、ＩＧＦ−１血中レベルを、特に、ＩＧＦ−１生成、ＩＧＦ−１生産又はＩＧＦ−１暴露が明らかなときに、決定するに際してＩＧＦＢＰ−３を考慮する必要がある。
【００８３】
血中ＩＧＦＢＰ−３を考慮したＩＧＦＢＰ−３調節ＩＧＦ−１レベルは、ここに提供するように計算される。ＩＧＦＢＰ−３濃度が測定され、本出願で確立された（例えば図５Ａ参照）ＩＧＦＢＰ−３とＩＧＦ−１クリアランスとの関係から、ＩＧＦ−１のクリアランス速度が決定される。次いで、ＩＧＦ−１生産速度が次の式を用いて計算される：
IGF-I production rate = (IGF-I blood conc.)(clearance rate of (IGF-I))
ここで、IGF-I production (mcg/kg/hr)は調節されたIGF-I 血中レベル、IGF- lblood concはIGF-I (例えばmg/kg)血中レベル,、clearance rate of (IGF-I) は図５Ａを用いて決定されたIGF-Iクリアランス速度である。
【００８４】
ＩＧＦ−１生産の決定は以下の例に示される。例えば、同年齢及び性別の２人の患者から血液サンプルを取り、ＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３レベルは以下の通りである。
2008511838.tif 000003
ＩＧＦ−１ＳＤＳを用いると、これら２人の患者は同じＩＧＦ−１ＳＤＳを有していた。しかし、彼らの血液中の異なるＩＧＦＢＰ−３レベルに基づいて、予測されるＩＧＦ−１クリアランスは異なり、それにより、彼らの血中ＩＧＦ−１レベルは長時間影響される。図５Ａを用いて、検査すると、クリアランス速度(clearance (IGF-I))は以下のようになる。
2008511838.tif 000004
従って、式： IGF-lAdj = (IGF-lbiOod conc.)(clearance(IGF-l))を用いて、２人の患者の調節されたＩＧＦ−１血中レベルは次の通りである：
患者Ａ IGF-I Adj = (100 ng/ml x 0.01 L/hr/kg) = 1 ug/kg/hr
患者Ｂ IGF-l Adj = 100 ng/ml X 0.05 L/hr/kg) = 5 ug/kg/hr
従って、これらの患者は、ＩＧＦ−１生産速度において５倍の相違を有する。
【００８５】
さらなる実施態様では、対象者のＧＨ（又はＩＧＦ−１生産を刺激するために投与される他の薬剤）への暴露が、本発明の方法、特にＩＧＦ−１生産速度の評価において考慮される。一実施態様では、ＧＨ（又は他の薬剤）の血中レベルが、投与後、好ましくはＴｍａｘ（Ｃｍａｘ、血清最大濃度の時間、例えば皮下ＧＨ投与の２時間後）の時点で評価される。次いで、ＩＧＦ−１生産速度による評価と同様にＧＨに対する反応性を決定するときにＧＨの血中レベルが考慮される。例えば、ＧＨ血中濃度が選択されたカットオフ血中濃度より低い場合、ＩＧＦ−１生産によるＧＨ治療に対する反応性の欠如は、患者におけるＧＨ耐性の存在ではなく、患者のＧＨへの暴露が不十分であったことにより説明される。
【００８６】
様々な年齢及び性別についての長時間にわたるＧＨ暴露の規範データセットは、正常な個体のＧＨ血中濃度及びＩＧＦ−１生産速度を測定し、ＩＧＦ−１生産速度に対してＧＨ血中濃度をプロットすることにより作成できる。規範データセットは、当該分野で知られた方法、例えば、上記の正規化法を用いて作成及び/又は分析できる。患者のＧＨ血中濃度及びＩＧＦ−１生産速度は、次いで、この規範データセットと比較される。患者におけるＧＨ血中濃度が高く、ＩＧＦ−１生産速度が低い場合は、一次ＩＧＦＤの診断が為される。ＩＧＦ−１生産速度が正常より低く（例えば、正常平均より低い、又は正常範囲より低い）、ＧＨ血中濃度が、規範データセットと比較したときに、ＩＧＦ−１生産を刺激していると予測されない場合、診断はなされない。
【００８７】
ＩＧＦＢＰ−３についての調節ＩＧＦ−１血中濃度は、ＧＨ又はＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３生成を誘発する他の類似薬剤に対する患者の反応性又は感受性を決定するときに特に重要である。一般に、個体と同一年齢及び性別の正常対象者においてＩＧＦ−１生産の刺激に有効な成長ホルモン（ＧＨ）の量が個体に投与される。「正常対象者」とは、非ＩＧＦ−１欠乏症の対象者を意味する。例えば、ＩＧＦ−１生産テスト（生成テストとも言う）において、ベースラインにおいて生成されたＩＧＦ−１量が次の式を用いて計算される（ここで、ベースラインにおけるIGFBP-3濃度がt1/2(IGF-l)の計算に使用される：
IGF-I baseline production rate = (IGF-I biood conc.) (clearance rate IGF-I)。
【００８８】
血中ＧＨ濃度の増加に続いて生成又は生産されるＩＧＦ−１の量は、次の式を用いて計算される（ここで、ＧＨ（又は他のＧＨ−誘発薬剤）の投与後のIGFBP-3濃度がIGF-I クリアランスの計算に使用される）：
IGF-I post-therapy production rate = (IGF- 1 post-therapy blood conc.) (clearance rate IGF-I)。
【００８９】
ＧＨ投与後に生成又は生産されたＩＧＦ−１の量は、例えば次のように定量的又は定性的に計算される：
IGr-I therapy stimulated production rate ＝ IGF-1 post-therapy production rate −  IGF-1 baseline production rate。
IGF-I post-therapy production rate は、有意な方法でのIGF-1の生産により、例えば、生成されたＩＧＦ−１が有利な臨床効果を与えるか否かにより、患者が治療に反応性であるか否かを反映する。当業者は、このＩＧＦ−１生成テスト、調節ＩＧＦＢＰ−３刺激が、投与のタイミング（例えば、ＧＨ投与の後）、使用される投与形態（例えば、ボーラス注入、持続放出製剤など）、並びに投与される薬剤の量を考慮して実施され、それらの要因を考慮するように繰り返すことを理解するであろう。例えば、血中ＧＨ濃度は、ＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３濃度の測定時に使用でき、治療刺激ＩＧＦ−１生産を導くＧＨ暴露の程度を測定できる。
【００９０】
他の実施態様では、ベースライン及び治療後の各々でのＩＧＦ−１生産は、上記にＳＤＳ計算機で使用され、ベースラインのＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳ及びちりょうごのＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳを与え、ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳの変化が計算できる。
【００９１】
IGF-I post-therapy stimulated production rateは、患者に適した治療を決定するのに使用できる。幾つかの実施態様では、IGF-1生産の刺激された速度がＩＧＦ−１ＰＲ ＳＤＳを用いて決定され、投与された治療がＧＨである場合、ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳの変化が少なくとも＋１．０、例えば＋２．０以上であると、患者がＧＨ治療に反応性であることを示す。しかし、ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳの変化が＋１．０未満であると、患者はＧＨに対して反応性ではなく、ＩＧＦ−１での治療が示唆される。ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳの変化が境界、例えば＋０．５〜＋１．５であるときは、例えば、ＧＨとＩＧＦ−１との組み合わせ治療が示唆される。
【００９２】
コンピュータプログラム製品
血中ＩＧＦ−１濃度及び血中ＩＧＦＢＰ−３濃度をＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳに変換する上記の工程は、ヒトにより、例えば手動で各工程を実施することにより実行できる。あるいは、上記の工程は、コンピュータプログラム製品によって実施できる。本発明は、コンピュータプログラムを有するコンピュータ読み取り可能な記憶媒体を含むコンピュータプログラム製品を提供する。当該プログラムは、コンピュータに読み取られたとき、例えば、ＩＧＦ−１血中濃度及びＩＧＦＢＰ−３血中濃度に基づいてＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳを計算するなどの、血中ＩＧＦ−１濃度及び血中ＩＧＦＢＰ−３濃度のＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳへの変換を実行する。このコンピュータプログラム製品は、その中に、上記のＩＧＦ−１濃度に対するアルゴリズムを実行するコンピュータプログラムを記憶している。幾つかの実施態様では、プログラムは、ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳの計算においてＩＧＦ−２血中濃度も考慮する。
【００９３】
ＩＧＦ−１血中レベルをＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳに変換する方法及びデバイス
対象とするアルゴリズムを任意の与えられたＩＧＦ−１血中濃度及び血中ＩＧＦＢＰ−３濃度に適用してＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳとし、ＩＧＦ−１生産速度が正常範囲（例えば、ＳＤの平均の＋２又は−２内）であるか、又はＩＧＦ−１生産速度が正常より下又は上（例えば平均未満より下の−２未満のＳＤ、平均より上の＋２より上）であるかが決定される。アルゴリズムは、手動で（例えば個人によって）適用でき、又は完全に又は部分的にコンピュータにより実行できる。あるいは、アルゴリズムはＩＧＦ−１濃度及びＩＧＦＢＰ−３濃度に対してコンピュータによって適用できる。従って、本発明は、ＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３濃度のＩＧＦ−１ＰＲ ＳＤＳへの変換を実行するコンピュータプログラムを提供する。
【００９４】
ＩＧＦ−１血中レベルの測定
上記したように、幾つかの実施態様では、ＩＧＦ−１ＳＤＳは生物学的サンプル（たとえｂあ、血液）中のＩＧＦ−１濃度に基づいて決定される。他の実施態様では、ＩＧＦ−１ＰＲＳＤＳは、単位時間当たりに生成されるＩＧＦ−１の量(例えば、μg/kg/hr)に基づいて決定される。上記したように、生成されたＩＧＦ−１の量は、生物学的サンプル（例えば、血液）中のＩＧＦ−１濃度及びＩＧＦＢＰ−３濃度に基づいて決定され、さらに他の実施態様では、「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳが血中ＩＧＦ−２レベルについて調節された、単位時間当たりに生成されるＩＧＦ−１の量(例えば、μg/kg/hr)に基づいて決定される。
【００９５】
典型的には、ＩＧＦ−１濃度又は生成されたＩＧＦ−１の量は、正常状態においてＩＧＦ−１の生成を刺激するＧＨの投与に続いて生物学的サンプル（例えば、血液）中で測定される。個体がＧＨ欠乏症（例えば、二次ＩＧＦＤ）である場合、ＩＧＦ−１のレベルはＧＨ投与に対して増加すると予測される。個体がＧＨ耐性（例えば、一次ＩＧＦＤ）である場合、ＩＧＦ−１レベルは、ＧＨ欠乏症又は正常な個体で予測されるレベルまで上昇しない。
【００９６】
幾つかの実施態様では、ＧＨは約7日の期間、毎日皮下注射により投与される。ＩＧＦ−１濃度は、ＧＨの投与に続く時点、例えば5日目に測定される。他の実施態様では、ＧＨは連続的に、又は実質的に連続して、又は血中ＧＨレベルを相対的に一定に保つような形態又は方法で投与される。例えば、幾つかの実施態様では、ＧＨは持続性薬剤を用いて投与される。他の実施態様では、長期作用性ＧＨが投与される。
【００９７】
生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度を測定するために任意の既知の方法が使用できる。多くの実施態様ではアッセイは免疫学的アッセイ、例えば、
酵素免疫測定（ELISA)、放射免疫測定(RIA)、免疫沈降である。IGF-1に特異的な1又はそれ以上の抗体を用いるウエスタンブロットなど。一般に、サンプル中で検出されたIGF-1のレベルを標準曲線に存在するＩＧＦ−１量と比較することにより定量化が達成される。
【００９８】
ＩＧＦ−１を測定するアッセイの非限定的例は以下のものを含む。血中の全ＩＧＦ−１は市販されているラジオイムノアッセイ(Medgenix Diagnostics, Brussels, Belgium; IGF-I RIA Kit, Nichols Institute, San Juan Capistrano, CA)を用いて、例えば、血液サンプルを酸エタノールを用いて抽出して、抗-ＩＧＦ−１抗体と競合してＩＧＦ−１の検出を阻害する結合蛋白質を除去した後に決定できる。
【００９９】
ＩＧＦ−１に得意手金亜適当な抗体は、ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体を含む。幾つかの実施態様では、ＩＧＦ−１特異的抗体は、ＩＧＦ−１とＩＧＦ−２との間を識別する。他の実施態様では、ＩＧＦ−１特異的抗体は、ＩＧＦ−１に結合しＩＧＦ−２と交差反応するが、他の非ＩＧＦ−１及び非ＩＧＦ−２ポリペプチドとは反応しないものである。
【０１００】
ＩＧＦ−１に対する抗体は当該技術において知られており、それらの抗体の幾つかは市販されている。任意の既知のＩＧＦ−１特異的抗体が、生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度を検出するときに使用するのに適している。
【０１０１】
本明細書で用いる「決定する」とは、定量的及び定性的な決定を意味し、「決定する」は「アッセイする」、「測定する」などと交換可能に使用される。よって、例えば、IGF-1濃度を「決定する」とは、IGF-1濃度を測定することを含む。
【０１０２】
特定の抗体での検出は、周知の方法を用いて実施され、一般に、抗体は直接的又は間接的に検出可能なラベルをされる。直接ラベルは、ラジオアイソトープ（例えば125I; 35S, など）；その生成物が検出可能な酵素（例えば、ルシフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ等）； 経口ラベル（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミンフィコエリスリン等）；蛍光発光物質、例えば152Eu、又は他のランタノイド列でEDTA等の金属キレート基を介して結合したもの； 化学発光化合物、例えば ルミノール、イソルミノール、アクリジニウム塩など；生物発光化合物、例えば、ルシフェリン；蛍光蛋白質などを含む。蛍光蛋白質は、限定されないが、緑色蛍光蛋白質(GFP)、例えば、Aequoria victoria 又はその誘導体から誘導されたGFP；他の種、例えばRenilla reniformis、Renilla mulleri、又はPtilosarcus guernyiから誘導されたGFP、例えばWO 99/49019 及びPeelle et al. (2001) J Protein Chem. 20:507-519に記載されているもの；Anthozoan 種からの種々の蛍光及び着色蛋白質で、例えば、Matz et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:969-973に記載されているもの等を含む。
【０１０３】
間接的ラベルは、IGF-1特異的抗体に特異的な二次抗体を含み、二次抗体は上記のように、及び特異的結合ペア、例えばビオチン−アビジン等でラベルされる。
【０１０４】
検出泣こうなラベルは、当該分野で知られた種々のラベルから選択してよく、限定されないが、ラジオアイソトープ、フルオロホア、常磁性ラベル、酵素（例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ）、又は検出可能なシグナル（例えば、放射活性、蛍光、色）を発する、あるいはラベルをその基質に暴露した後に検出可能なシグナルを発する他の部分又は化合物を含む。種々の検出可能なラベル／基質ペア（例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ／ジアミノベンジジン、アビジン／ストレプトアビジン、ルシフェラーゼ／ルシフェリン）、抗体をラベルする方法、及びラベルした抗体を使用する方法が、当該分野で知られている（例えば、Harlow and Lane, eds. 「Antibodies: A Laboratory Manual」 (1988) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY)を参照)。
【０１０５】
抗体は、従来の手法に従って調製され、発現されたポリペプチド又は蛋白質が、それ自体で、又は既知の免疫源性キャリア、例えばKLH、HBsAb、他のウイルス性又は真核細胞性蛋白質などと複合して、免疫源として使用される。一連の注射で、必要ならば様々なアジュバントを使用してもよい。モノクローナル抗体(MAbs)では、１又はそれ以上のブースター注射の後、脾臓を取り出し、細胞融合によりリンパ球を不死化し、次いで高親和性抗体結合でスクリーニングする。所望の抗体を生成する不死化細胞、即ちハイブリドーマは、次いで拡張される。さらなる詳細は、Monoclonal Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane eds., Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, New York, 1988を参照のこと。必要ならば、重鎖及び軽鎖をコードするｍRNAを単離し、E. coliにクローニングして変異させ、重鎖及び軽鎖を混合して抗体の親和性を更に高めてもよい。抗体を生じさせるインビボ免疫化の代替法は、通常はインビトロ親和性成熟と組み合わせたファージディスプレーライブラリへの結合を含む。
【０１０６】
幾つかの実施態様では、IGF-1特異的抗体は、直接に、又はリンカーを介して、不溶性の支持体に結合している。不溶性の支持体は当該分野で知られており、限定されないが、ビーズ（例えば、磁気ビーズ、ポリスチレンビーズなど）；膜（例えば、ナイロン、ニトロセルロース、ポリビニルピロリドンなど）；ラテラルフローテストストリップ(lateral flow test strip)；プラスチック表面（例えば、マルチ−ウェルプレート、例えば、ポリスチレンプレート、ポリプロピレンプレート、ポリカーボネートプレートなどの表面）などを含む。使用に適した不溶性支持体は様々な出版物に記載されており、例えば、U.S. Patent Nos. 5,569,608; 6,297,020; 及び6,403,383を参照されたい。
【０１０７】
他の方法は、血中の「フリー」又は活性なＩＧＦのレベルを測定することを含む。例えば、一つの方法は、U.S. Patent No. 5,198,340に記載されており、その全体を出典明示して本明細書に取り入れるものとする。さらなる方法は、2001年6月21日に発行されたU.S. Patent No. 6,251,865に、ＩＧＦ結合蛋白質に結合した内因性又は外因性ＩＧＦ又はＩＧＦ結合蛋白質に結合し、ＩＧＦ結合蛋白質に結合したヒトＩＧＦレセプターには結合していない化合物の量の検出、あるいは、生物学的流体中の非結合ＩＧＦのレベルの検出について記載されており、その全体を出典明示して本明細書に取り入れるものとする。この方法は、（ａ）流体を１）固相キャリアに固定された化合物に特異的な化合物（例えば、化合物上のエピトープに特異的な一次抗体）を検出する手段に接触させ、化合物の存在下では化合物上にＩＧＦ結合部位がＩＧＦ結合蛋白質の結合のために利用可能に残ることにより該手段とＩＧＦ結合蛋白質との間に複合体を形成させ；２）ＩＧＦ結合蛋白質上の全ての利用可能なＩＧＦ結合部位が飽和するのに十分な時間化合物と接触させることにより飽和複合体を形成させ；（ｂ）飽和複合体を検出可能にラベルされた、ＩＧＦ結合蛋白質に特異的な第二の手段（例えば、ＩＧＦＢＰ上のエピトープに特異的な二次抗体）に接触させ、化合物がＩＧＦ結合蛋白質と結合したときは結合可能とされており；（ｃ）結合したラベル化手段の量を定量的にＩＧＦＢＰの尺度として分析し、それにより流体中の結合した化合物及びＩＧＦ結合蛋白質、結合したＩＧＦ及びＩＧＦ結合蛋白質、又は活性ＩＧＦの量の尺度とすることを含む。
【０１０８】
U.S. Pat. Nos. 5,593,844 及び5,210,017は、その全体を出典明示して本明細書に取り入れるものとするが、リガンド媒介免疫機能結合蛋白質アッセイ法を開示しており、それは抗体を用いた液体サンプル中のＩＧＦＢＰ量の定量化に使用でき、これらの結合蛋白質の一つとそれに結合するリガンドとの間に複合体形成が起こる。
【０１０９】
上記の抗体を用いた定量化技術は、リガンド媒介免疫機能法(LIFA)と呼ばれ、IGFとの接触によりＩＧＦＢＰの量を決定することに関して、U.S. Pat. No. 5,593,844に記載されている。
【０１１０】
以下は、ＩＧＦ−１血中濃度に関する非限定的なアッセイの例である。ＩＧＦ−１のＣ末端６２−７０アミノ酸におけるエピトープに特異的な捕捉抗体は、ストレプトアビジンによる捕捉のためにビオチン化され、第二に、アミノ酸１−２３及び２４−６１のエピトープに特異的な検出抗体は、検出のためにアクリジニウムでラベルされる。テストされる生物学的サンプルは、可溶性（フリー、例えばＩＧＦ−１結合蛋白質に結合していない）ものをＩＧＦ−１結合蛋白質から分離するために酸性化される。個々の酸性化サンプルは、マルチウェルプレートの別々のウェルで、ビオチン化捕捉抗体と、アクリジニウムエステルでラベルした検出抗体の存在下で接触させ、反応混合物を形成する。インキュベーション時間の後、ストレプトアビジンでコートした磁性粒子（例えばビーズ）を反応混合物に添加する。フリーなラベル化抗体を磁性粒子に結合したラベル化抗体から吸引及び連続洗浄により分離し、強い磁力をウェル内の磁気粒子にかけておく。酸性加算か水素溶液及び水酸化ナトリウム溶液をウェルに添加し、化学発光反応を開始させる。例えば、Brabant et al. (2003), 同上を参照のこと。
【０１１１】
ＩＧＦＢＰ−３レベルの測定
ＩＧＦＢＰ−３は、ＩＧＦＢＰ−１及びＩＧＦＢＰ−３のための市販のイムノラジオメトリー(IRMA)アッセイ (Diagnostic System Laboratories Inc., Webster, TX)を用いて測定できる。生物学的サンプル(例えば血液）中のＩＧＦＢＰ−３濃度を測定するのに、任意の既知の方法が使用でき、多くの実施態様では、アッセイは、１又はそれ以上のＩＧＦＢＰ−３特異的抗体を用いる免疫学的アッセイ、例えば、酵素免疫吸着測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ（RIA) 、免疫沈降、ウエスタンブロット等である。一般に、定量化は、検出されたＩＧＦＢＰ−３のレベルを標準曲線に存在するＩＧＦＢＰ−３の量と比較することにより達成される。抗体及びアッセイのデザインは、ＩＧＦ−１検出について記載したものと同様である。
【０１１２】
ＩＧＦ−２レベルの測定
生物学的サンプル(例えば血液）中のＩＧＦ−２濃度を測定するのに、任意の既知の方法が使用でき、多くの実施態様では、アッセイは、１又はそれ以上のＩＧＦ−２特異的抗体を用いる免疫学的アッセイ、例えば、酵素免疫吸着測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ（RIA) 、免疫沈降、ウエスタンブロット等である。一般に、定量化は、検出されたＩＧＦ−２のレベルを標準曲線に存在するＩＧＦ−２の量と比較することにより達成される。抗体及びアッセイのデザインは、ＩＧＦ−１検出について記載したものと同様である。
【０１１３】
システム及びデバイス
本発明は、生物学的サンプル（例えば血液）中の検出されたＩＧＦ−１レベルに基づいて、ＩＧＦ−１ＳＤＳを生成するためのデバイスを提供する。ＩＧＦ−１の検出レベルは、ＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳ（ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳ）を生成する溜めに血液中のＩＧＦＢＰ−３のレベルを考慮して調節され、「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳを生成する溜めに血液中のＩＧＦ−２レベルを考慮して更に調節されてもよい。
【０１１４】
また本発明は、例えば、投与されたＧＨに対する、ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化を生成するためのデバイスも提供し、例えば、生物学的サンプル（例えば血液）中のベースラインでのＩＧＦ−１の検出レベル、及び、例えば、投与されたＧＨに対して、刺激後に生成されたＩＧＦ−１のレベルに基づいて、ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化を生成する。幾つかの実施態様では、血中の検出されたＩＧＦ−１レベルは、ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳにおいて生成された変化を計算する前に、血中ＩＧＦＢＰ−３の量並びに血中ＩＧＦ−２の量について調節される。他の実施態様では、血中の検出ＩＧＦ−１レベルは、血中ＩＧＦＢＰ−３の量並びに血中ＩＧＦ−２の量について調節され、その調節されたＩＧＦ−１血中脳をは、「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳにおいて生成された変化を計算するのに使用される。
【０１１５】
幾つかの実施態様では、デバイスは計算手段であり、それは診断システムの一部であってもよい。
【０１１６】
本発明は、一次及び二次インシュリン様成長因子−１欠乏症（ＩＧＦＤ）を診断するための診断システムを提供する。システムは一般に、ａ）中央計算環境；ｂ）前記計算環境に動作可能に接続され、患者データを受容するインプットデバイスであって、前記患者データが年齢、及びインシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）血中濃度を含むデバイス；ｃ）前記計算環境に動作可能に接続され、使用者に情報を提供するアウトプットデバイス；及びｄ）中央計算環境（例えばプロセッサ）によって実行されるアルゴリズムを含み、前記アルゴリズムがインプットデバイスよって受容されたデータに基づいて実行され、前記アルゴリズムが、ｉ）ＩＧＦ−１血中濃度のＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）への変換、ｉｉ）ＩＧＦ−１クリアランス速度の「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳへの変換を実行する。ＳＤＳ及び／又はＰＲＳＤＳの値はアウトプットデバイスへ伝達される。図２Ａは、そのようなシステムの実施態様を例示する。
【０１１７】
幾つかの実施態様では、診断システムは、ＳＤＳにおける変化の生成を含み、ＩＧＦ−１血中濃度の変化は、ベースラインにおけるＩＧＦ−１の量と、刺激に対して、例えば、成長掘ホルモンの投与に続いて生成されたＩＧＦ−１の量に基づいて決定される。そのような実施態様では、インプットデバイスに受容された患者データは、ベースライン（刺激前）及び刺激後（例えば、ＧＨの投与後）におけるＩＧＦ−１、ＩＧＦＢＯ−３及び／又はＩＧＦ−２の血中濃度を含む。これらの実施態様では、プロセッサは、ベースラインにおける初期のＳＤＳと刺激、例えばＧＨの投与後の第二のＳＤＳとに基づいてＳＤＳの変化を計算するアルゴリズムを更に含む。幾つかの実施態様では、ＩＧＦ−１ＳＤＳにおける変化は、ＩＧＦＢＰ−３又はＩＧＦ−２の何れかについて調節されていないＩＧＦ−１血中濃度に基づいて生成される。他の実施態様では、ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳの変化は、血中ＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３の量に基づいて生成される。さらに他の実施態様では、「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳの変化は、血中ＩＧＦＢＰ−３量及び血中ＩＧＦ−２量を考慮した調節されたＩＧＦ−１の量に基づいて生成される。図２Ｂは、そのようなシステムの実施態様を例示する。
【０１１８】
幾つかの実施態様では、プロセッサは、診断をなすためのコンピュータプログラムを更に含む。差分診断プログラムは、少なくとも−２．０の正常より低いＳＤＳがＩＧＦ−１欠乏症を示唆するように構成される。
【０１１９】
対象者のＧＨに対する反王制を決定するテスト（生成又は刺激テスト）においては、差分診断プログラムは、ＧＨ投与がＳＤＳ又はＰＲ  ＳＤＳに少なくとも＋１．０、例えば＋２．０以上の変化をもたらした場合は、プログラムが対象者はＧＨ治療に反応性であることを示すように構成される。さらに、プログラムは、ＧＨ投与が、ＳＤＳ又はＰＲ  ＳＤＳに+１．０未満の変化をもたらす場合は、プログラムが対象者はＧＨ治療に反応性ではなく、ＩＧＦ−１での治療を示唆するように構成される。ＩＧＦ−１ＳＤＳ又はＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳの変化が境界（例えば、＋０．５〜＋１．５）である場合は、例えば、ＧＨとＩＧＦ−１との組み合わせ治療が示唆されるように構成される。図２Ｃは、そのようなシステムの実施態様を例示する。
【０１２０】
装置
本発明は、診断装置を更に提供する。幾つかの実施態様では、装置は、コンピュータ読む取り可能な媒体（例えば、プロセッサ）を含む携行可能な装置であり、ｉ）ＩＧＦ−１血中濃度をＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）に、ｉｉ）ＩＧＦ−１血中濃度を、ＩＧＦＢＰ−３濃度、ＩＧＦ−１クリアランス速度に基づいて、ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳに、ｉｉｉ）ＩＧＦ−１血中濃度、ＩＧＦ−２血中濃度、及びＩＧＦ−１クリアランス速度を「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳに、の１又はそれ以上を変換する。他の実施態様では、診断装置は、上記したような、刺激に対する、例えばＧＨの投与前後の、ＳＤＳの変化を与える。
【０１２１】
幾つかの実施態様では、対象とする装置（携行可能な装置）は、ａ）患者の年齢及び患者からの生物学的サンプルにおけるインシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）濃度、ＩＧＦ−２血中濃度、及びＩＧＦＢＰ−３血中濃度を含む患者データを受容し記憶するデバイス；ｂ）データアウトプットデバイス；及びｃ）装置内のコンピュータプログラムに記憶されたアルゴリズムを含み、当該アルゴリズムが、ｉ）ＩＧＦ−１血中濃度をＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）に変換する、ｉｉ）ＩＧＦ−１血中濃度を、ＩＧＦＢＰ−３濃度、及びＩＧＦ−１クリアランス速度に基づいてＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳに変換する、ｉｉｉ）ＩＧＦ−１血中濃度、ＩＧＦ−２血中濃度、及びＩＧＦ−１クリアランス速度を「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳに変換することの１又はそれ以上を実行し、それらはデータ嘔吐ぷっとデバイスに団経つ去れ、アウトプットデバイスが値を使用者に表示する。対象とする装置は、典型的には、対象方法を実施するための使用の注意書きを含む。図３は、そのような装置の実施態様を例示する。
【０１２２】
データインプットデバイス（オペレータインプットデバイスとも言う）は、例えばキーボード、マウス、などでよい。プロセッサは、メモリへのアクセスを持ち、プロセッサがデータを記憶及び取り出し可能ま適切なデバイス、例えば、磁気、光学、又は個体記憶デバイス（磁気又は光学的ディスク又はテープ又はＲＡＭ、又は任意の他の適当なデバイス）でよい。プロセッサは、上記のアルゴリズムを適切に実行するようプログラムするのに適した多目的デジタルマイクロプロセッサ（例えば、プログラム可能なコンピュータで典型的に使用されるもの）、又は要求された機能を実行する任意のハードウエア又はソフトウエアを含む。
【０１２３】
幾つかの実施態様では、プロセッサは、ｉ）ＩＧＦ−１血中濃度をＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）に、ｉｉ）ＩＧＦ−１血中濃度をＩＧＦＢＰ−３血中濃度、ＩＧＦ−１クリアランス速度に基づいてＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳに、そしてｉｉｉ）ＩＧＦ−１血中濃度、ＩＧＦ−２血中濃度、及びＩＧＦ−１クリアランス速度を「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳに、の１又はそれ以上を変換するようにプログラムされる。対応する値は、アウトプットデバイスに伝達され、それが表示される。これらの実施態様の幾つかでは、プロセッサは、計算した値に基づいて、診断が一次ＩＧＦＤ、重篤な一次ＩＧＦＤ、又は二次ＩＧＦＤであるかを決定するよう更にプログラムされる。計算された値（ＳＤＳ、ＰＲ  ＳＤＳ、ＩＧＦ−２調節ＰＲ  ＳＤＳ）及び／又は診断は、アウトプットデバイスに伝達されて使用者に表示される。
【０１２４】
幾つかの実施態様では、診断システムは、ＳＤＳにおける変化を生成し、ＩＧＦ−１血中濃度の変化が、ベースラインでのＩＧＦ−１量と刺激に対する、例えば成長ホルモンの投与に続くＩＧＦ−１量とに基づいて決定される。そのような実施態様では、インプットデバイスに受容される患者データは、ベースライン（刺激前）及び刺激後（例えばＧＨの投与後）のＩＧＦ−１、ＩＧＦＢＰ−３の濃度、及び計算されたＩＧＦ−１クリアランス速度、及びＩＧＦ−２を含む。これらの実施態様では、プロセッサは、ベースラインでの初期ＳＤＳと、刺激後、例えばＧＨの投与後の第二のＳＤＳとに基づいてＳＤＳの変化を計算するアルゴリズムを更に含む。幾つかの実施態様では、ＩＧＦ−１ＳＤＳにおける変化は、血中の調節されていないＩＧＦ−１量に基づいて生成される。他の実施態様では、ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳの変化は、血中ＩＧＦＢＰ−３の量を考慮して生成される。さらに他の実施態様では、「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳの変化は、血中ＩＧＦＢＰ−３及びＩＧＦ−１クリアランス速度並びに血中ＩＧＦ−２量を考慮した調節されたＩＧＦ−１量に基づいて生成される。図２Ｂは、そのようなシステムの実施態様を例示する。
【０１２５】
他の実施態様では、プロセッサは、ＳＤＳの変化を生成するようにプログラムされ、ＳＤＳの変化は、刺激に対して、例えばＧＨの投与に続いて生成されたＩＧＦ−１量に基づいて計算される。ＳＤＳの変化は、ベースライン（刺激前）のＩＧＦ−１濃度と、刺激後の濃度とを用いて生成される。幾つかの実施態様では、ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化は、調節されていない血中ＩＧＦ−１量に基づいて生成される。他の実施態様では、ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳの変化が、血中ＩＧＦＢＰ−３量を考慮した調節されたＩＧＦ−１量に基づいて生成される。さらに他の実施態様では、「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳの変化が、血中ＩＧＦＢＰ−３量並びに血中ＩＧＦ−２量を考慮した調節されたＩＧＦ−１量に基づいて生成される。ＳＤＳは、アウトプットデバイスに送信され、それが表示される。更なる実施態様では、プロセッサは、ＳＤＳに基づいて、診断が一次ＩＧＦＤ、重篤な一次ＩＧＦＤ、又は二次ＩＧＦＤであるかを決定するようプログラムされる。ＳＤＳ及び／又は診断は、アウトプットデバイスに送信され、使用者に表示される。
【０１２６】
他の実施態様では、対象とする携行可能な装置は、ａ）生物学的サンプル中のＩＧＦ−１及び任意にＩＧＦ−２又はＩＧＦＢＰ−３の何れかの濃度を測定するデバイス、ｂ）測定した血中濃度ｗｐ受容及び記憶デバイスに伝達（例えば送信）するデバイス、ｃ）患者データを受容し記憶するデバイスを含み、データは、例えば、患者の年齢、患者の性別、及び患者からの生物学的サンプル中のＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２及びＩＧＦＢＰ−３濃度を含み、ｄ）データアウトプットデバイス、及びｅ）装置内のコンピュータプログラム製品に記憶されたアルゴリズムを含み、当該アルゴリズムは、受容手段から受容されたＩＧＦ−１血中濃度をＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）に変換する、及び／又はｉ）ＩＧＦー１血中濃度をＩＧＦ−１血中濃度標準偏差スコア（ＳＤＳ）に、ｉｉ）ＩＧＦ−１血中濃度を、ＩＧＦＢＰ−３濃度、ＩＧＦ−２血中濃度に基づいてＩＧＦ−１クリアランス速度に、及びｉｉｉ）ＩＧＦ−１血中濃度、ＩＧＦ−２血中濃度及びＩＧＦ−１クリアランス速度を「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳに、の何れかの変換を実行する。この変換から計算された値は、データアウトプットデバイスに送信され、アウトプットデバイスが計算された値を使用者に表示する。図４は、そのような装置の実施態様を例示する。ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２及びＩＧＦＢＰ−３濃度を測定するのに適したデバイスは、限定されないが、酵素免疫測定、化学発光、又は放射免疫測定を含む。
【０１２７】
生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度を検出（例えば測定）するためのデバイスは、上記したような、生物学的サンプル中のＩＧＦ−１のレベルを検出する少なくとも１つの部材を含む。そのように、或る実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦ−１に特異的な検出可能にラベルした抗体を含む。他の実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦ−１に特異的な検出可能にラベルした抗体、及びアッセイを促進する１以上の試薬を含む。他の実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦ−１に特異的な検出可能にラベルした抗体、ＩＧＦ−１に特異的な捕捉抗体を含み、捕捉抗体は検出可能にラベルした抗体がＩＧＦ−１に結合することを阻害しない。更に他の実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦ−１濃度検出を実施するのに必要な１以上の更なる部材、例えばサンプル調製試薬、バッファー、ラベル、等を更に含む。そのように、生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度を検出するデバイスは、幾つかの実施態様で、１以上の容器、例えばバイアル又はボトルを含み、各容器はアッセイのための別々の成分、及び生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度の検出、例えばELISA、RIA等を実施するための試薬を含んでいる。生物学的サンプル中のIGF-1濃度を検出するデバイスは、幾つかの実施態様で、１以上のプロテアーゼ阻害剤、洗浄媒体、酵素基質、１以上のラベル化サンプルを生成する試薬、例えば、検出可能にラベルされた二次抗体、ネガティブ及びポジティブコントロール、及びアレイベースのアッセイを実施するためにアレイアッセイデバイスを使用する記載された指示書を含む。
【０１２８】
幾つかの実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦＢＰ−３濃度を検出（例えば測定）するためのデバイスは、上記したような、生物学的サンプル中のＩＧＦＢＰ−３のレベルを検出する少なくとも１つの部材を含む。そのように、或る実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦＢＰ−３濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦＢＰ−３に特異的な検出可能にラベルした抗体を含む。他の実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦＢＰ−３濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦＢＰ−３に特異的な検出可能にラベルした抗体、及びアッセイを促進する１以上の試薬を含む。他の実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦＢＰ−３濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦ−１に特異的な検出可能にラベルした抗体、ＩＧＦＢＰ−３に特異的な捕捉抗体を含み、捕捉抗体は検出可能にラベルした抗体がＩＧＦＢＰ−３に結合することを阻害しない。
【０１２９】
更に他の実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦＢＰ−３濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦＢＰ−３濃度検出を実施するのに必要な１以上の更なる部材、例えばサンプル調製試薬、バッファー、ラベル、等を更に含む。そのように、生物学的サンプル中のＩＧＦＢＰ−３濃度を検出するデバイスは、幾つかの実施態様で、１以上の容器、例えばバイアル又はボトルを含み、各容器はアッセイのための別々の成分、及び生物学的サンプル中のＩＧＦＢＰ−３濃度の検出、例えばELISA、RIA等を実施するための試薬を含んでいる。生物学的サンプル中のＩＧＦＢＰ−３濃度を検出するデバイスは、幾つかの実施態様で、１以上のプロテアーゼ阻害剤、洗浄媒体、酵素基質、１以上のラベル化サンプルを生成する試薬、例えば、検出可能にラベルされた二次抗体、ネガティブ及びポジティブコントロール、及びアレイベースのアッセイを実施するためにアレイアッセイデバイスを使用する記載された指示書を含む。
【０１３０】
他の実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦ−２濃度を検出（例えば測定）するためのデバイスは、上記したような、生物学的サンプル中のＩＧＦ−２のレベルを検出する少なくとも１つの部材を含む。そのように、或る実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦ−２濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦ−２に特異的な検出可能にラベルした抗体を含む。他の実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦ−２濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦ−２に特異的な検出可能にラベルした抗体、及びアッセイを促進する１以上の試薬を含む。他の実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦ−２濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦ−２に特異的な検出可能にラベルした抗体、ＩＧＦ−２に特異的な捕捉抗体を含み、捕捉抗体は検出可能にラベルした抗体がＩＧＦ−２に結合することを阻害しない。
【０１３１】
更に他の実施態様では、生物学的サンプル中のＩＧＦ−２濃度を検出するデバイスは、ＩＧＦ−２濃度検出を実施するのに必要な１以上の更なる部材、例えばサンプル調製試薬、バッファー、ラベル、等を更に含む。そのように、生物学的サンプル中のＩＧＦ−２濃度を検出するデバイスは、幾つかの実施態様で、１以上の容器、例えばバイアル又はボトルを含み、各容器はアッセイのための別々の成分、及び生物学的サンプル中のＩＧＦ−２濃度の検出、例えばELISA、RIA等を実施するための試薬を含んでいる。生物学的サンプル中のＩＧＦ−２濃度を検出するデバイスは、幾つかの実施態様で、１以上のプロテアーゼ阻害剤、洗浄媒体、酵素基質、１以上のラベル化サンプルを生成する試薬、例えば、検出可能にラベルされた二次抗体、ネガティブ及びポジティブコントロール、及びアレイベースのアッセイを実施するためにアレイアッセイデバイスを使用する記載された指示書を含む。
【０１３２】
一般に、本発明の装置は、ｉ）ＩＧＦ−１血中濃度をＩＧＦ−１標準偏差スコア（ＳＤＳ）に、ｉｉ）ＩＧＦ−１血中濃度をＩＧＦＢＰ−３血中濃度、ＩＧＦ−１クリアランス速度に基づいてＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳに、そしてｉｉｉ）ＩＧＦ−１血中濃度、ＩＧＦ−２血中濃度、及びＩＧＦ−１クリアランス速度を「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１生産速度ＳＤＳに、の１又はそれ以上を変換するようなプログラムを含むコンピュータ読み取り可能な媒体、及び使用説明書を含む。本発明によるＩＧＦ−１ＳＤＳアルゴリズムは、コンピュータ読み取り可能な媒体、例えば、コンピュータにより直接的又は間接的に読み取り及びアクセスが可能な任意の媒体に記憶される。そのような媒体は、限定されないが、磁気テープ、光学記憶材、例えばコンパクトディスク−リードオンリーメモリ（CO-ROM)及びデジタル多用途ディスク(DVD)、電気的記憶媒体、例えば、ランダムアクセスメモリ(RAM)及びリードオンリーメモリ(ROM)、及びこれらのカテゴリーのハイブリッド、例えば磁気／光学記憶媒体を含む。当業者は、現在知られているコンピュータ読み取り可能な媒体を使用して、上記の方法を実施するための現在のプログラム／アルゴリズムを記録した製造物を製造することを容易に理解するであろう。或る実施態様では、プログラムは使用者インターフェースを提供することを特徴とし、使用者インターフェースは使用者に、１又はそれ以上の異なる、又は複数の異なる基準、例えば個体の年齢などを選択するオプションを提供する。説明書は、インストール及びセットアップ方法を含んでよい。説明書は発明の使用方法を含んでよい。
【０１３３】
さらに、本発明の装置は、典型的には本発明の方法を実施するための装置の使用に関する指示書を含む。上記の装置の指示書は、一般に、適当な記録媒体に記録される。例えば、指示書は、紙又はプラスチックなどの基材に印刷されてもよい。そのように、指示書はパッケージ挿入物として、又はその部材（即ち、パッケージ又はサブパッケージの付属品）として存在してよい。他の実施態様では、指示書は、プログラムが提示されるのと同じ媒体を含む、CD-ROM、ディスクなどの電気記憶データファイ上に存在させてもよい。
【０１３４】
更に他の実施態様では、指示書は、それ自体存在せず、遠隔源から、例えばインターネットを介して得られるような手段を提示してもよい。この実施態様の例は、指示書が見られ及び／又は指示書をダウンロードできるウェブアドレスを含む装置である。逆に、ウェブアドレスを提供する等により、本発明のプログラムを遠隔源から入手する手段を提示してもよい。またさらに、装置は、指示書及びソフトウエアを、インターネット又はWWW等で遠隔源からダウンロードするようにしてもよい。アクセスセキュリティ又は照合プロトコールは、本発明に与えられたものへのアクセスを制限するものでもよい。指示書とともに、指示書及び／又はプログラムを得る手段は一般に適当な記録媒体に記録される。
【０１３５】
診断方法
本発明は、一次IGFD及び二次IGFDの診断方法を提供する。当該方法は一般に、ｉ）個体からの生物学的サンプル（例えば、血液）中のＩＧＦ−１濃度に基づいて、個体のＩＧＦ−１ＳＤＳを決定する、ｉｉ）個体からの生物学的サンプル（例えば、血液）中のＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３濃度に基づいてＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳを決定する、ｉｉｉ）個体からの生物学的サンプル（例えば、血液）中のＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２及びＩＧＦＢＰ−３濃度に基づいて「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳを決定する、の少なくとも１つを含む。IGF-I SDS, IGF-I PR SDS及び「IGF-2調節」IGF-I PR SDSは、上記のアルゴリズムを用いて決定される。この方法は、IGF-I SDS、IGF-I PR SDS及び／又は「IGF-2 調節」IGF-I PR SDSに基づいて、一次ＩＧＦＤ又は二次ＩＧＦＤの診断をすることを更に含む。
【０１３６】
幾つかの実施態様では、この方法は、テストされる個体からの生物学的サンプル中のＩＧＦ−１の濃度を測定し、検出したＩＧＦ−１レベルに基づいて個体のＩＧＦ−１ＳＤＳを決定し（ＩＧＦ−１ＳＤＳは上記のアルゴリズムを用いて決定される）、決定されたＩＧＦ−１ＳＤＳ値に基づいて、一次ＩＧＦＤ又は二次ＩＧＦＤの診断をすることを含む。
【０１３７】
他の実施態様では、この方法は、テストされる個体からの生物学的サンプル中のＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３の濃度を測定し、検出したＩＧＦ−１レベル（及びＩＧＦＢＰ−３濃度）及びＩＧＦ−１クリアランス速度に基づいて個体のＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳを決定し（ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳは上記のアルゴリズムを用いて決定される）、決定された「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳ値に基づいて、一次ＩＧＦＤ又は二次ＩＧＦＤの診断をすることを含む。
【０１３８】
他の実施態様では、この方法は、テストされる個体からの生物学的サンプル中のＩＧＦ−１濃度、ＩＧＦ−２濃度及びＩＧＦＢＰ−３濃度を測定し、検出したＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２及びＩＧＦＢＰ−３濃度に基づいて個体の「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳを決定し（「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳは上記のアルゴリズムを用いて決定される）、決定されたＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳ値に基づいて、一次ＩＧＦＤ又は二次ＩＧＦＤの診断をすることを含む。
【０１３９】
一実施態様では、患者が、少なくとも正常平均より低い-1.0、 -1.5、 -2.0、 -2.5、-3.0 ＳＤ以上のＩＧＦ−１血中濃度を持つ場合、ＩＧＦ−１欠乏症の診断がなされる。（ここで、正常とは、一般に、正常平均より上又は下の−２．０〜＋２．０のＳＤの範囲のＩＧＦ−１血中濃度を持つと定義される。）
【０１４０】
さらに他の実施態様では、この方法は、投与されたＧＨに対して生物学的サンプル（例えば、血液）中で生成されたＩＧＦ−１の量に基づいて、個体のＳＤＳの変化を決定することを含み（ＳＤＳは上記アルゴリズムで決定される）、決定されたＩＧＦ−１ＳＤＳに基づいて、一次ＩＧＦＤ又は二次ＩＧＦＤ及び治療に対する反応性が診断される（特に、治療がIGF- 1、IGF-2 及びIGFBP-3の一つを生じさせるものであるとき）。
【０１４１】
ＩＧＦ−１ＳＤＳは、ベースライン及び治療後の各々で決定され、ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化が計算される。患者に適した治療を決定するのに使用できる。幾つかの実施態様では、IGF-1生産の刺激された速度がＩＧＦ−１ＰＲ ＳＤＳを用いて決定され、投与された治療がＧＨである場合、ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化が少なくとも＋１．０、例えば＋２．０以上であると、患者がＧＨ治療に反応性であることを示す。しかし、ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化が＋１．０未満であると、患者はＧＨに対して反応性ではなく、ＩＧＦ−１での治療が示唆される。ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化が境界、例えば＋０．５〜＋１．５であるときは、例えば、ＧＨとＩＧＦ−１との組み合わせ治療が示唆される。
【０１４２】
幾つかの実施態様では、診断は手動で実施され、上記のアルゴリズムがＩＧＦ−１血中濃度又は生成されたＩＧＦ−１量に適用される。他の実施態様では、診断は、上記のＩＧＦ−１濃度をＩＧＦ−１ＳＤＳに変換するプログラム（「ＩＧＦ−１ＳＤＳアルゴリズム）を含むコンピュータ読み取り可能な媒体を用いてなされる。
【０１４３】
他の実施態様では、診断は手動で実施され、上記のアルゴリズムがＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３血中濃度に適用される。さらに他の実施態様では、診断は、上記のＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３濃度をＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳに変換するプログラムを含むコンピュータ読み取り可能な媒体を用いてなされる。
【０１４４】
さらに他の実施態様では、診断は手動で実施され、上記のアルゴリズムがＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２及びＩＧＦＢＰ−３血中濃度に適用される。さらに他の実施態様では、診断は、上記のＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２及びＩＧＦＢＰ−３濃度を「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳに変換するプログラムを含むコンピュータ読み取り可能な媒体を用いてなされる。
【０１４５】
本発明によるＩＧＦ−１ＳＤＳアルゴリズムは、コンピュータ読み取り可能な媒体、例えば、コンピュータにより直接的又は間接的に読み取り及びアクセスが可能な任意の媒体に記憶される。そのような媒体は、限定されないが、磁気テープ、光学記憶材、例えばコンパクトディスク−リードオンリーメモリ（CO-ROM)及びデジタル多用途ディスク(DVD)、電気的記憶媒体、例えば、ランダムアクセスメモリ(RAM)及びリードオンリーメモリ(ROM)、及びこれらのカテゴリーのハイブリッド、例えば磁気／光学記憶媒体を含む。当業者は、現在知られているコンピュータ読み取り可能な媒体を使用して、上記の方法を実施するための現在のプログラム／アルゴリズムを記録した製造物を製造することを容易に理解するであろう。或る実施態様では、プログラムは使用者インターフェースを提供することを特徴とし、使用者インターフェースは使用者に、１又はそれ以上の異なる、又は複数の異なる基準、例えば個体の年齢などを選択するオプションを提供する。説明書は、インストール及びセットアップ方法を含んでよい。説明書は発明の使用方法を含んでよい。
【０１４６】
治療方法
本発明は、ＩＧＦＤ疾患を持つ患者の治療方法を更に提供する。この方法は一般に、個体がＩＧＦ−１、ＧＨ血中濃度を高める薬剤、又はＩＧＦ−１とＧＨ血中濃度を高める薬剤との組み合わせでの処理、及びＧＨ血中濃度を高める薬剤の有効量、又はＩＧＦ−１とＧＨ血中濃度を高める薬剤のＩＧＦＤを治療するのに有効な組み合わせの投与に反応しやすいかを決定することを含む。
多くの実施態様で、決定工程は、個体のＩＧＦ−１ＳＤＳを上記のように決定することを含む。他の実施態様では、ＩＧＦ−１血中濃度は、ＩＧＦＢＰ−３濃度を考慮して決定され、ＩＧＦＢＰ−３調節ＩＧＦ−１が決定される。さらに他の実施態様では、ＩＧＦ−１血中濃度は、ＩＧＦＢＰ−３及びＩＧＦ−２血中濃度を考慮して決定され、ＩＧＦ−２／ＩＧＦＢＰ−３調節ＩＧＦ−１が決定される。
【０１４７】
そのように、本発明の方法は、幾つかの実施態様において、ａ）個体からの生物学的サンプルにおけるＩＧＦ−１血中濃度に基づいてＩＧＦ−１ＳＤＳを決定する及び／又はＩＧＦ−１及びＩＧＦＢＰ−３血中濃度に基づいてＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳを決定する及び／又は個体からの生物学的サンプル中のＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２及びＩＧＦ−ＢＰ−３血中濃度に基づいて「ＩＧＦ−２調節」ＩＧＦ−１ＰＲ  ＳＤＳを決定すること、ｂ）ａ）で決定した値に基づいて、個体に有効量のＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１類似物、ＩＧＦ−１変異体を投与し、個体に有効量の成長ホルモン（ＧＨ）を高める薬剤を投与し、あるいは個体にＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１類似物、ＩＧＦ−１変異体及びＧＨの血中濃度を高める薬剤の組み合わせを、ＩＧＦＤ疾患を治療するのに有効な量投与することを含む。
【０１４８】
一実施態様では、ＩＧＦ−１欠乏症を治療される患者は、少なくとも正常平均より低い-1.0、 -1.5、 -2.0、 -2.5、-3.0 以上のＩＧＦ−１血中濃度を持つ者である（ここで、正常とは、一般に、正常平均より上又は下の−２．０〜＋２．０のＳＤの範囲のＩＧＦ−１血中濃度を持つと定義される。）
【０１４９】
上記したように、治療は、投与されたＧＨに対して生物学的サンプル（例えば、血液）中で生成されたＩＧＦ−１量を検査するＧＨ刺激テストの結果に従って選択することもできる。ＳＤＳ又は生産速度ＳＤＳ及び対応する上記のアルゴリズムを使用する。ＩＧＦ−１ＳＤＳ（又は生産速度ＳＤＳ）は、ベースライン及び治療後の各々で決定され、ＩＧＦ−１ＳＤＳの変化が計算される。ＩＧＦ−１ＳＤＳ（又は生産速度ＳＤＳ）の変化が少なくとも＋１．０、例えば＋２．０以上であることは、患者がＧＨ治療に反応性であることを示す。しかし、ＧＦ−１ＳＤＳ（又はＰＲ  ＳＤＳ）が+１．０未満である場合は、患者がＧＨ治療に反応性でなく、ＩＧＦ−１での治療が示唆される。ＩＧＦ−１ＳＤＳ（又は生産速度ＳＤＳ）が境界、例えば＋０．５〜＋１．５である場合は、例えば、ＧＨとＩＧＦ−１との組み合わせ治療が示唆される。
【０１５０】
活性ＩＧＦ−１の血中濃度を増加させる作用薬
いくつかの実施形態において、本発明の治療方法は活性ＩＧＦ−１の血中濃度を増加させる作用薬の有効量を個体に投与することを含む。本明細書で使用する「ＩＧＦ−１」という用語は、例えばＩＧＦ−１レセプターに結合し、そのアゴニストとして機能するような、自然に存在するＩＧＦ−１ポリペプチドの少なくとも一つの生物学的活性を示す、自然に存在するかまたは合成の任意の分子を含む。本明細書で使用する「ＩＧＦ−１」という用語は、自然に存在するＩＧＦ−１；合成ＩＧＦ−１；ＩＧＦ−１変種；生物学的に活性なＩＧＦ−１アナログ；生物学的に活性な切断型ＩＧＦ−１ポリペプチド；およびＩＧＦ−１アゴニストを含む。  
【０１５１】
別の実施形態においては、ＩＧＦ−１とその結合タンパク質との相互作用を効果的に阻害できるＩＧＦ−１アゴニスト分子が、ＩＧＦ−１の活性に関するＩＧＦ−１レセプターへの結合を可能にする。２００１年６月２６日に公開され、その全体が参照として本明細書に特に組み入れられている米国特許第６，２５１，８６５号を参照のこと。これらのＩＧＦ−１アゴニスト分子は、ＩＧＦＢＰに結合したＩＧＦ−１と効果的に置換することができる。ＩＧＦ−１結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）は、少なくとも６種のタンパク質のファミリーであり（Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃｌｅｍｍｏｎｓ，１９９５，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ，１６：３−３４；Ｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｃｈｌｅｒ，１９９５，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，３：３８−６１参照）、他の関連したタンパク質も、おそらくＩＧＦに結合することができる。ＩＧＦＢＰは、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２にさまざまな親和性および特異性で結合する。Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃｌｅｍｍｏｎｓ、前掲；Ｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｃｈｌｅｒ、前掲を参照のこと。例えば、ＩＧＦＢＰ−３は、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２に同様の親和性で結合するのに対し、ＩＧＦＢＰ−２およびＩＧＦＢＰ−６は、それらがＩＧＦ−１へ結合するよりも、はるかに高い親和性でＩＧＦ−２へ結合する。Ｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｃｈｌｅｒ、前掲；Ｏｈ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３２，１３３７−１３４４を参照のこと。
【０１５２】
国際公開公報第９４／０４５６９号は、天然のＩＧＦＢＰ以外の特異的結合分子を開示しており、これはＩＧＦ−１への結合能を有し、ＩＧＦ−１の生物学的活性を増強させることができる。
【０１５３】
ＩＧＦＢＰ−１またはＩＧＦＢＰ−３に結合するＩＧＦ−１点変異体は、従って内在性ＩＧＦ−１のＩＧＦＢＰとの相互作用を阻害するが、これは米国特許第６，５０９，４４３号に記載されている。
【０１５４】
さらに、ペプチドであり、ファージディスプレイにより発見されたＩＧＦ置換物も、例えば米国特許第６，４２０，５１８号、第６，２５１，８６５号、および第６，１２１，４１６号に記載されており、これらはすべてその全体が参照として本明細書に組み入れられている。
【０１５５】
小型分子非ペプチドインヒビターも、ＩＧＦ−１／ＩＧＦＢＰ−３複合体から生物学的活性ＩＧＦ−１を放出することができる。例えばイソキノリンアナログは、有効であることがわかっている（Ｃｈｅｎ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４４：４００１−１０参照）。さらなる化合物は、記載されているように、ハイスループットスクリーニングおよびＩＧＦＢＰ放射性リガンド結合アッセイを使用して発見することができる（ｉｄ参照）。
【０１５６】
他のＩＧＦ−１アゴニストは、以下のものを含むが、これらに限定されるものではない；小型分子；合成薬；ペプチド；ポリペプチド；タンパク質；核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、３重ヘリックスおよび生物学的活性のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含む、ＤＮＡおよびＲＮＡヌクレオチドを含むが、これらに限定されるものではない）；抗体；合成または天然の無機分子；疑似作用薬；および、合成または天然の有機分子。国際公開公報第９６／３３２１６号は、真のＩＧＦ−１の残基１−６９を有する切断型の変種を記載している。欧州特許第７４２，２２８号は、略号Ｃドメインを有する天然の１本鎖ＩＧＦ−１の誘導体である２本鎖ＩＧＦ−１スーパーアゴニストを開示している。ＩＧＦ−１アナログは、式：ＢＣｎＡであり、ここでＢはＩＧＦ−１またはそれらの機能性アナログのＢドメインであり、ＣはＩＧＦ−１またはそれらの機能性アナログのＣドメインであり、ｎは、Ｃドメインのアミノ酸数であり、約６〜約１２個であり、さらにＡはＩＧＦ−１またはそれらの機能性アナログのＡドメインである。
【０１５７】
適しているＩＧＦ−１変種は、１９９１年１２月３１日に公開された米国特許第５，０７７，２７６号；第５，１６４，３７０号；第５，４７０，８２８号；１９８７年２月２６日に公開されたＰＣＴ国際公開公報第８７／０１０３８号および１９８９年６月２９日に公開されたＰＣＴ国際公開公報第８９／０５８２２号に記載されているＩＧＦ−１変種、すなわち少なくともグルタミン酸残基が、成熟分子のＮ−末端から３位に存在しないもの、またはＮ−末端の最大５個のアミノ酸が欠失しているものである。例示的な変種は、欠失したＮ−末端から最初の３個のアミノ酸（脳ＩＧＦ、ｔＩＧＦ−１、ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−１、またはｄｅｓ−ＩＧＦ−１としてさまざまに示される）を有する。他の化合物は、以下に記載され、米国特許第６，１２１，４１６号、第６，２５１，８６５号および第６，４２０，５１８号に開示されているような、ＩＧＦ−１置換物化合物である。
【０１５８】
ＩＧＦ−１変種は、Ｉ型ＩＧＦレセプターへの有効な結合を保持し、さらに血清担体タンパク質、例えばＩＧＦＢＰに対する低下した結合を有するようにデザインすることができる。一態様において、これらの変種のデザインは、インスリンは血清担体タンパク質に結合しないという知見を基にしている。その全体が参照として本明細書に特に組入れられている、１９８９年１０月２４日に公開された米国特許第４，８７６，２４２号を参照のこと。合成のインスリン様の２本鎖アナログからの証拠は、担体タンパク質結合に関与するＩＧＦ−１アミノ酸がＩＧＦ−１のＢ領域に存在することを示唆している。従ってヒトＩＧＦ−１の合成遺伝子は、ｈＩＧＦ−１の最初の１６個のアミノ酸が、ヒトインスリンＢ鎖の最初の１７個のアミノ酸により置換されるＩＧＦ−１変種をコードするよう改変することができる。この合成遺伝子は次に、酵母組換えＤＮＡ発現システムに配置され、改変された酵母細胞により生成されたペプチドアナログは、そこから抽出され精製される。ＩＧＦ−１分子のさらなる改変が実行され、これはその全てが実質的ＩＧＦ−１のＩ型レセプター結合および血清担体タンパク質への低下した結合を有するような、さらなるアナログとなる。
【０１５９】
他のＩＧＦ−１が開示されている。例えば、特許文献の中で、国際公開公報第９６／３３２１６号は、真のＩＧＦ−１の残基１−６９を有する切断型の変種を記載している。欧州特許第７４２，２２８号は、略号Ｃドメインを有する天然の１本鎖ＩＧＦ−１の誘導体である２本鎖ＩＧＦ−１スーパーアゴニストを開示している。ＩＧＦ−１アナログは、式：ＢＣｎＡであり、ここでＢはＩＧＦ−１またはそれらの機能性アナログのＢドメインであり、ＣはＩＧＦ−１またはそれらの機能性アナログのＣドメインであり、ｎは、Ｃドメインのアミノ酸数であり、約６〜約１２個であり、さらにＡはＩＧＦ−１またはそれらの機能性アナログのＡドメインである。
【０１６０】
さらに、Ｃａｓｃｉｅｒｉら（１９８８，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７：３２２９−３２３３）は、４種のＩＧＦ−１変異体を開示し、その３種は、I型ＩＧＦレセプターに対する低下した親和性を有する。これらの変異体は、(Ｐｈｅ２３、Ｐｈｅ２４、Ｔｙｒ２５)ＩＧＦ−１（これは、１および２型ＩＧＦおよびインスリンレセプターへのその親和性がヒトＩＧＦ−１と同等である)、（Ｌｅｕ２４）ＩＧＦ−１および（Ｓｅｒ２４）ＩＧＦ−１（これは、ヒト胎盤I型ＩＧＦレセプター、胎盤インスリンレセプター、ならびにラットおよびマウス細胞のI型ＩＧＦレセプターに対し、ＩＧＦ−１よりも低い親和性を有する）、およびデスオクタペプチド（Ｌｅｕ２４）ＩＧＦ−１（ここで２４位の芳香性の喪失は、ｈＩＧＦ−１のカルボキシ末端Ｄ領域の欠失と組合わされ、これは（Ｌｅｕ２４）ＩＧＦ−１よりもI型レセプターへのより低い親和性、およびインスリンレセプターへのより高い親和性を有する）である。これらの４種の変異体は、ヒト血清結合タンパク質について正常な親和性を有する。
【０１６１】
Ｂａｙｎｅら（１９８８，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６４：１１００４−１１００８）は、３種のＩＧＦ−１構造アナログ：ＩＧＦ−１のカルボキシ末端の８−アミノ酸Ｄ領域を欠いている（１−６２）ＩＧＦ−１；ＩＧＦ−１のＣ領域の残基２８−３７が、４−残基グリシン橋により置換されている（１−２７，  Ｇｌｙ４，３８−７０）ＩＧＦ−１；および、Ｃ領域のグリシン置換およびＤ領域欠失を伴う（１−２７，Ｇｌｙ４，３８−６２）ＩＧＦ−１を開示している。Ｐｅｔｅｒｋｏｆｓｋｙら（１９９１，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２８：１７６９−１７７９）は、前掲のＢａｙｎｅらのＧｌｙ４変異体を使用したデータを開示している。米国特許第５，７１４，４６０号は、神経損傷を治療するための、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−１の活性濃度を増加する化合物の使用に言及している。
【０１６２】
Ｃａｓｃｉｅｒｉら（１９８９，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２６４：２１９９−２２０２）は、ＩＧＦ−１のＡ領域の特定の残基がインスリンＡ鎖の対応する残基で置換されている、３種のＩＧＦ−１アナログを開示している。これらのアナログは：（Ｉｌｅ４１、Ｇｌｕ４６、Ｇｌｎ４６、Ｔｈｒ４９、Ｓｅｒ５０、Ｉｌｅ５１、Ｓｅｒ５３、Ｔｙｒ５５、Ｇｌｎ５６）ＩＧＦ−１、残基４１がスレオニンからイソロイシンに変更され、かつＡ領域の残基４２−５６が交換されたＡ鎖変異体；（Ｔｈｒ４９、Ｓｅｒ５０、Ｉｌｅ５１）ＩＧＦ−１；および（Ｔｙｒ５５、Ｇｌｎ５６）ＩＧＦ−１である。
【０１６３】
ＩＧＦＢＰ−１またはＩＧＦＢＰ−３に結合するＩＧＦ−１点変異体は、従って内在性ＩＧＦ−１のＩＧＦＢＰとの相互作用を阻害するが、これは米国特許第６，５０９，４４３号に記載されている。
ＧＨの血中濃度を増加させる作用薬
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本発明の治療方法は活性ＧＨの血中濃度を増加させる作用薬の有効量を個体に投与することを含む。個体におけるＧＨの血中濃度を増加させる作用薬は、ＧＨ、ＧＨ放出ペプチド（ＧＦＲＰ）、ＧＨ放出因子（ＧＨＲＦ）、ＧＨ放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ＧＨ分泌促進剤などを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
この目的のための成長促進剤は、血中ＩＧＦ濃度を増加するための、哺乳類における内在性ＧＨの放出を促進するＧＨ分泌促進剤を含むが、これらに限定されるものではない。例は、ＴＲＨ、ジエチルスチルベストロール、テオフィリン、エンケファリン、Ｅ系列プロスタグランジン、ＶＩＰ−セクレチン−グルカゴン−ＧＲＦファミリーのペプチド、ならびに米国特許第４，４１１，８９０号に記載されているＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、および米国特許第５，２０６，２３５号に開示されたベンゾ縮合ラクタムのような他のＧＨ分泌促進剤を含む。さらに、例えば１９９６年５月２３日に公開された国際公開公報第９６／１５１４８号も参照のこと。他の成長促進剤は、ＧＨＲＰ、ＧＨＲＦ、ＧＨおよびそれらのアナログを含む。例えばＧＨＲＰは、１９９５年６月２９日に公開された国際公開公報第９５／１７４２２号および第９５／１７４２３号；Ｂｏｗｅｒｓ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，６：２１−３１（１９９３）；ならびに、Ｓｃｈｏｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８：１７７−１８６（１９９３）に記載されている。ＧＨＲＦおよびそれらのアナログは、例えば１９９６年１１月２８日に公開された国際公開公報第９６／３７５１４号に記載されている。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、定常状態の血中ＧＨレベルを達成するための長時間作用性のＧＨデポ製剤が使用される。定常状態の血中ＧＨレベルを達成するための任意の手段を使用することが可能である。長時間作用性またはデポ型ｈＧＨの例示的な形態は、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）の長時間作用性投薬形態の、ニュートロピン・デポ（Ｎｕｔｒｏｐｉｎ  ＤｅｐｏｔR）［注射可能な懸濁剤用ソマトロピン（ｒＤＮＡ由来）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ］である。ソマトロピンは１９１個のアミノ酸残基を有し、分子量は２２，１２５ダルトンである。該産物のアミノ酸配列は、下垂体由来のヒト成長ホルモンの配列と同一である。該タンパク質は、大腸菌の特定の実験室株によって、大腸菌タンパク質からの分泌シグナルの後に、ｒｈＧＨ分子から成る前駆物質として合成される。この前駆物質は細胞の原形質膜へ送られる。該タンパク質の合成時に適切に折り畳まれるように、該シグナル配列が除去され、天然タンパク質がペリプラズムへ分泌される。
【０１６７】
ニュートロピン・デポ製剤は、生体適合性・生分解性のポリラクチド−コグリコリド（ＰＬＧ）微小球に埋め込まれたｒｈＧＨの微粉末化された粒子から成る。ニュートロピン・デポは、無菌、白色〜オフホワイトで保存剤を含まない遊離の浮遊粉末としてバイアルに詰められる。投与前に、該粉末はニュートロピン・デポ用希釈剤（無菌の水溶液）に懸濁される。
【０１６８】
ニュートロピン・デポの各１３．５ｍｇ、３ｃｃ単回使用バイアルは、ソマトロピン１３．５ｍｇ、酢酸亜鉛１．２ｍｇ、炭酸亜鉛０．８ｍｇ、およびＰＬＧ６８．９ｍｇを含有する。ニュートロピン・デポの各１８ｍｇ、３ｃｃ単回使用バイアルは、ソマトロピン１８ｍｇ、酢酸亜鉛１．６ｍｇ、炭酸亜鉛１．１ｍｇ、およびＰＬＧ９１．８ｍｇを含有する。ニュートロピン・デポの各２２．５ｍｇ、３ｃｃ単回使用バイアルは、ソマトロピン２２．５ｍｇ、酢酸亜鉛２．０ｍｇ、炭酸亜鉛１．４ｍｇ、およびＰＬＧ１１４．８ｍｇを含有する。各投与量サイズは過多量のｒｈＧＨ微小球を含有し、標示された含量の送達を確実にする。ニュートロピン・デポ用希釈剤の各１．５ｍＬ単回使用バイアルは、３０ｍｇ／ｍＬカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、１ｍｇ／ｍＬポリソルベート２０、９ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウム、および注射用無菌水（ｐＨ５．８〜７．２）を含有する。
【０１６９】
他の長時間作用性のＧＨ製剤は、米国特許第 ６，６０８，１８３号に記載され、その全体が本明細書に参照として組入れられているようなシステイン残基におけるペグ化；ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）マイクロカプセル封入などの、ペグ型を含む。
【０１７０】
米国特許第 ６，５９３，２９６号に記載されているように、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体非イオン性活性剤、タウロコール酸、およびメチルセルロース誘導体のような分解防止剤を添加してもよい。また、本発明の治療方法に有用なＧＨ製剤は、米国特許第 ４，０４１，１５５号、５，８４２，９２７号、６，４２９，２９６号、および６，５００，４４８号に記載されているように、生体適合性ポリマーのポリマーマトリックスの中に含有されるＧＨも含む。
【０１７１】
併用療法
ＩＧＦ−１と、血中総ＩＧＦ−１を増加もしくはＩＧＦ−１の作用を増強するような、または血中ＩＧＦＢＰ−３濃度を増加するような１種またはそれ以上の他の適当な薬剤との併用療法も、本発明の一部である。一実施形態において、これらの追加の薬剤は、血中ＩＧＦ−１が血中ＩＧＦＢＰ量を上回ること、またはＩＧＦ−１がＩＧＦＢＰから放出されることを概ね可能にし、成長促進剤を含む。
【０１７２】
この目的のための成長促進剤は、血中ＩＧＦ濃度を増加するための、２０ｋｈＧＨなどの自然変異型の成長ホルモン（ＧＨ）、ｈＧＨレセプターを活性化する胎盤ＧＨまたは他のｈＧＨもしくは分子の変種、哺乳類における内在性ＧＨの放出を促進するＧＨ分泌促進剤を含むが、これらに限定されるものではない。例は、ＴＲＨ、ジエチルスチルベストロール、テオフィリン、エンケファリン、Ｅ系列プロスタグランジン、ＶＩＰ−セクレチン−グルカゴン−ＧＲＦファミリーのペプチド、ならびに米国特許第４，４１１，８９０号に記載されているＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、および米国特許第５，２０６，２３５号に開示されたようなベンゾ縮合ラクタムのような他のＧＨ分泌促進剤を含む。さらに、例えば１９９６年５月２３日に公開された国際公開公報第９６／１５１４８号も参照のこと。他の成長促進剤は、ＧＨＲＰ、ＧＨＲＨ、ＧＨおよびそれらのアナログを含む。例えばＧＨＲＰは、１９９５年６月２９日に公開された国際公開公報第９５／１７４２２号および第９５／１７４２３号；Ｂｏｗｅｒｓ，Ｊ，１９９３，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，６：２１−３１；ならびに、Ｓｃｈｏｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８：１７７−１８６に記載されている。ＧＨＲＨおよびそれらのアナログは、例えば１９９６年１１月２８日に公開された国際公開公報第９６／３７５１４号に記載されている。
【０１７３】
前記薬剤は、ＩＧＦ−１と順次にまたは同時に共投与することができ、例えば使用される薬剤のタイプ、薬剤および化合物が使用される目的、および臨床的検討などの要因に応じて、単独の場合と同じ、またはより高いもしくはより低い用量で投与することができる。加えて、食事または運動のレジメンなどの、ＩＧＦ状態を操作する他の手段も、本発明の一部としての併用治療であると考えられる。
【０１７４】
一実施形態において、ＩＧＦ−１は、例えば、そのＮ−末端にメチオニンを有するかまたは有しないヒト天然配列の成熟ＧＨ、組換えＤＮＡ技術を用いて作製された組換えｈＧＨ（ｒｈＧＨ）、例えば１９８８年７月５日に公開された米国特許第４，７５５，４６５号およびＧｏｅｄｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２８２：５４４（１９７９）に記載されているプロセスなどにより大腸菌で産生されるメチオニルヒト成長ホルモン（ｍｅｔ−ｈＧＨ）のようなＧＨと共に、適切に投与される。ＩＧＦ−１およびＧＨを有する製剤は、さらに米国特許第５，３７４，６２０号、および第５，５９７，８０２号に記載されており、その全体が参照として本明細書に組み入れられている。
【０１７５】
一般的提案として、非経口的に投与される一用量あたりのＩＧＦ−１およびＧＨのそれぞれの全薬学的有効量は、患者の体重の約１μｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろうが、これは大いに治療の裁量範囲内である。ある実施形態においては、該用量は少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日で、それぞれのホルモンにつき少なくとも１ｍｇ／ｋｇ／日を含む。連続投与する場合は、ＩＧＦ−１およびＧＨはそれぞれ通常は約１μｇ／ｋｇ／時〜約５０μｇ／ｋｇ／時の用量率で、１日１〜４回注射するか、または例えばミニポンプを用いて連続的皮下注入で投与する。
【０１７６】
具体的な一実施形態において、該組成物は、ＩＧＦ−１：ＧＨの重量比が約２：１〜１００：１（ｗ／ｗ）のＩＧＦ−１およびＧＨ、約０．０５ｍＭ〜約０．３ｍＭの無機塩類および／または糖アルコールなどの浸透圧調節物質、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの少なくとも１種類の安定化剤、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌの界面活性剤、および約５ｍＭ〜約１００ｍＭのｐＨ５〜６の緩衝液を包含する。ある実施形態においては、このような組成物中のＩＧＦ−１およびＧＨの量は、ＩＧＦ−１が約２ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、およびＧＨが約０．２ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌである。さらなる実施形態においては、ＩＧＦ−１：ＧＨの重量比は約３：１〜５０：１で、これには例えば約３：１〜２５：１のように、約３：１〜３０：１、および約５：１〜２０：１が含まれる。
【０１７７】
さらなる実施形態において、ＩＧＦ−１およびＧＨの両方を含有する組成物は以下のとおりである：約７ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌのＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１：ＧＨの重量比が約３：１〜２０：１において約０．２ｍｇ／ｍｌ〜約１．５ｍｇ／ｍｌのＧＨ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約３ｍｇ／ｍｌのフェノールおよび／または約６ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、約１ｍｇ／ｍｌ〜約３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート、約２．５ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌの酢酸ナトリウム、および約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌのクエン酸ナトリウム、ｐＨ約５．４。
【０１７８】
別の一実施形態では、ＩＧＦ−１は、例えばＩＧＦＢＰ−１、ＩＧＦＢＰ−２、ＩＧＦＢＰ−３、ＩＧＦＢＰ−４、ＩＧＦＢＰ−５、またはＩＧＦＢＰ−６の任意の１種またはそれ以上のその結合タンパク質と共に、適切に投与される。あるメカニズムに拘束されるものではないが、ＩＧＦ−１とＩＧＦＢＰとの共投与は、ＩＧＦ−１の半減期を増加することにより、ＩＧＦ−１単独よりも多くの反応を提供することができる。
【０１７９】
使用に適した結合タンパク質はＩＧＦＢＰ−３であり、これは米国特許第５，２５８，２８７号、およびＭａｒｔｉｎ  ａｎｄ  Ｂａｘｔｅｒ，１９８６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２６１：８７５４−８７６０に記載されている。このグリコシル化ＩＧＦＢＰ−３タンパク質は、酸に安定性の成分で、非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で約５３Ｋｄであり、内在性ＩＧＦのほとんどを運搬するヒト血漿内で見られる１２５〜１５０Ｋｄの糖タンパク質複合体で、さらにＧＨにより調節される。
【０１８０】
ＩＧＦ結合タンパク質とＩＧＦ−１との投与は、米国特許第５，１８７，１５１号に記載されている方法により達成してもよい。簡単に言うとＩＧＦ−１とＩＧＦＢＰを、約０．７５：１〜約２：１、例えば約１：１を含む、約０．５：１〜約３：１のモル比で皮下ボーラス注射により有効量で投与する。
【０１８１】
製剤、投与量、および投与経路
活性物質（例えば、血中ＧＨレベルを増加する作用薬のＩＧＦ−１など）は、薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤中で、個体に投与される。「活性物質」、「作用薬」、および「治療薬」の用語は、本明細書では互換的に使用される。多種多様の薬学的に許容できる賦形剤が当技術分野で知られており、本明細書で詳細に述べる必要はない。薬学的に許容できる賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，７ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；および Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ  ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃなど、種々の公表論文に十分に記載されている。
【０１８２】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの薬学的に許容できる賦形剤は、一般に容易に入手可能なものである。さらに、ｐＨ調整および緩衝剤、浸透圧調整剤、安定化剤、湿潤剤などの薬学的に許容できる補助物質も一般に容易に入手可能なものである。
【０１８３】
本発明の方法において、前記活性物質は、所望の治療効果をもたらすことのできる任意の簡便な手段を用いて宿主に投与してよい。従って、該作用薬は、治療目的の投与のための種々の製剤に組み込まれることができる。より具体的には、本発明の作用薬は、適切な薬学的に許容できる担体または希釈剤との組合せにより薬学的組成物に製剤化することができ、また、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルのような、固形、半固形、液状またはガス状形態の調製物に製剤化することができる。
【０１８４】
該作用薬の投与それ自体は、経口、舌下、直腸、非経口、腹腔内、皮内、 皮下、筋肉内、経皮、気管内などの投与を含む、さまざまな方法で達成可能である。いくつかの実施形態では、２つの異なる投与経路が用いられる。例えば、本発明の治療方法が併用療法である場合、ＩＧＦ−１は皮下注射により投与され、一方、ＧＨまたはＧＨ分泌促進剤はデポを使用して投与される。
【０１８５】
例えば血中ＧＨレベルを増加する作用薬、ＩＧＦ−１などの治療薬の皮下投与は、例えば、針と注射器、皮下注射ポート送達システムなど、標準の方法および装置を使用して達成することができる。米国特許第３，５４７，１１９号、第４，７５５，１７３号、第４，５３１，９３７号、第４，３１１，１３７号、および第６，０１７，３２８号を参照のこと。ポートを介して治療薬を患者に投与するための皮下注射ポートと装置の組み合わせを、本明細書では「皮下注射ポート送達システム」という。いくつかの実施形態において、皮下投与は、例えば針と注射器によるボーラス投与に続いて持続性送達システムを用いる送達などの、装置の組み合わせにより達成される。
【０１８６】
活性物質（例えば、血中ＧＨレベルを増加する作用薬のＩＧＦ−１など）は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下への注射ないし注入、または埋め込み）、経鼻、肺内、膣、直腸、舌下、または局所的投与経路などの、任意の適切な技法により哺乳類に投与されてよく、また、各投与経路に適した投薬形態で製剤化することができる。具体的な投与経路は、例えば、該ペプチドを使用して認知または予期される副作用を含む患者の病歴、投与中のペプチドのタイプ、および治療すべき個々の疾患によるであろう。いくつかの実施形態において、前記投与は、連続注入（例えば、浸透圧ポンプまたは皮膚用パッチ剤のような、徐放性デバイスまたはミニポンプを使用して）によるか、または注射（例えば、静脈内または経皮的手段）による。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、治療薬（例えば、血中ＧＨレベルを増加する作用薬のＩＧＦ−１など）は、持続性送達システムにより送達される。「持続性送達システム」、「制御された送達デバイス」、および「制御された薬物送達デバイス」の用語は、制御された薬物送達デバイスを指すために互換的に使用され、カテーテル、注射器具、および当技術分野で知られている多種多様な同類のものと組み合わせるポンプを包含する。
【０１８８】
機械的または電気機械的薬物注入ポンプも、本発明と共に使用するのに適している。このような装置の例は、例えば米国特許第４，６９２，１４７号、第４，３６０，０１９号、第４，４８７，６０３号、第４，３６０，０１９号、第４，７２５，８５２号、第５，８２０，５８９号、第５，６４３，２０７号、第６，１９８，９６６号などに記載されているものを含む。概して、本発明の薬物送達の方法は、種々の詰め替え可能な任意のポンプシステムを使用して達成することができる。ポンプは、時間とともに一貫した制御放出を提供する。通常は、該作用薬は薬物不浸透性の容器中の液体剤形であり、連続的に個体に送達される。
【０１８９】
一実施形態において、前記薬物送達システムは、少なくとも一部分は埋め込み型デバイスである。前記埋め込み型デバイスは、当技術分野でよく知られている方法およびデバイスを使用して、任意の適切な埋め込み部位に埋め込むことができる。埋め込み部位は、薬物送達システムが導入かつ設置される対象の身体内部の部位である。埋め込み部位は、皮下、真皮下、筋肉内、または対象の身体内部の他の適切な部位を含むが、必ずしもそれらに限定されない。前記薬物送達システムの埋め込みおよび除去の便利さから、しばしば皮下埋め込み部位が使用される。
【０１９０】
本発明において使用するのに適した薬物放出デバイスは、任意の種々の動作モードに基づいてよい。例えば、前記薬物放出デバイスは、拡散システム、対流システム、または侵食性システム（例えば、エロージョンベースのシステム）に基づくことができる。例えば、前記薬物放出デバイスは、電気化学ポンプ、浸透圧ポンプ、電気浸透ポンプ、蒸気圧ポンプ、または、例えば、該薬物がポリマーに組み込まれ、薬物含浸ポリマー材料（生分解性の薬物含浸ポリマー材料など）の分解と同時に前記ポリマーが製剤の放出を提供する場合の浸透圧バースティングマトリクスであることができる。別の実施形態において、前記薬物放出デバイスは、電子拡散システム、電解ポンプ、発泡性ポンプ、圧電型ポンプ、加水分解システムなどに基づいている。    
【０１９１】
機械的または電気機械的薬物注入ポンプに基づく薬物放出デバイスは、さらに本発明における使用に適合させることもできる。このようなデバイスの例は、例えば米国特許第４，６９２，１４７号、第４，３６０，０１９号、第４，４８７，６０３号、第４，３６０，０１９号、第４，７２５，８５２号などに記載されているデバイスを含む。概して、本発明の薬物送達の方法は、種々の詰め替え可能、交換不能の任意のポンプシステムを使用して達成することができる。概ね時間とともにさらに一貫した制御放出を提供することから、ポンプおよび他の対流システムがしばしば使用される。浸透圧ポンプは、さらに一貫した制御放出および比較的小型であるという利点の組み合わせから、いくつかの実施形態において使用される（例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２７８４０号、ならびに米国特許第５，９８５，３０５号および第５，７２８，３９６号参照）。本発明において使用するのに適した例示的な浸透圧駆動式デバイスは、米国特許第３，７６０，９８４号、第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，９２３，４２６号、第３，９８７，７９０号、第３，９９５，６３１号、第３，９１６，８９９号、第４，０１６，８８０号、第４，０３６，２２８号、第４，１１１，２０２号、第４，１１１，２０３号、第４，２０３，４４０号、第４，２０３，４４２号、第４，２１０，１３９号、第４，３２７，７２５号、第４，６２７，８５０号、第４，８６５，８４５号、第５，０５７，３１８号、第５，０５９，４２３号、第５，１１２，６１４号、第５，１３７，７２７号、第５，２３４，６９２号、第５，２３４，６９３号、第５，７２８，３９６号などに記載されているデバイスを含むが、必ずしもそれらに限定されない。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、前記薬物送達デバイスは、埋め込み型デバイスである。前記薬物送達デバイスは、当技術分野でよく知られている方法およびデバイスを使用して、任意の適切な埋め込み部位に埋め込むことができる。以下に述べるように、埋め込み部位は、薬物送達システムが導入かつ設置される対象の身体内部の部位である。埋め込み部位は、皮下、真皮下、筋肉内、または対象の身体内部の他の適切な部位を含むが、必ずしもそれらに限定されない。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、治療薬（例えば、血中ＧＨレベルを増加する作用薬のＩＧＦ−１など）は、例えば、治療薬の投与を提供するためにプログラム可能なシステムなどの、埋め込み型薬物送達システムを使用して送達される。例示的なプログラム可能の埋め込み型システムは、埋め込み型薬物注入ポンプを含む。例示的な埋め込み型薬物注入ポンプ、またはこのようなポンプに接続するのに有用なデバイスは、例えば、米国特許第４，３５０，１５５号、第５，４４３，４５０号、第５，８１４，０１９号、第５，９７６，１０９号、第６，０１７，３２８号、第６，１７１，２７６号、第６，２４１，７０４号、第６，４６４，６８７号、第６，４７５，１８０号、および第６，５１２，９５４号に記載されている。本発明に適合可能なさらなる例示的なデバイスは、ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ薬物注入ポンプ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）である。
【０１９４】
薬学的投薬形態において、該活性物質は、薬学的に許容できる塩の形態で投与されるか、または、単独で、もしくは他の薬学的に活性のある化合物との組み合わせと同様、連携して使用してよい。以下の方法および賦形剤は例にすぎず、限定されるものではない。
【０１９５】
該作用薬は、それらを、植物油または他の類似の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステルのような水性または非水性溶媒に、また必要に応じて、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、および保存料のような従来の添加剤と一緒に、溶解、懸濁、または乳化させることにより、注射用の調製物に製剤化することができる。
【０１９６】
経口的調製物用の活性物質（例えば、血中ＧＨレベルを増加する作用薬のＩＧＦ−１など）は、単独で、または錠剤、散剤、顆粒剤もしくはカプセル剤を製造するための適切な添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモ澱粉のような従来の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉またはナトリウムカルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；また必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料、およびフレーバー剤と組み合わせて、製剤化される。
【０１９７】
さらに、活性物質は、乳化基剤または水溶性基剤のような種々の基剤と混合することにより、座薬にすることができる。活性物質は、座薬によって経直腸的に投与することができる。前記座薬は、体温で融解するが室温ではなお固体であるココアバター、カーボワックスおよびポリエチレングリコールのようなビヒクルを含むことができる。
【０１９８】
シロップ、エリキシル剤、懸濁液剤のような、経口または経直腸投与のための単位投与形態は、投与単位ごとに提供されることができる。例えば、茶さじ１杯分、テーブルスプーン１杯分、錠剤または坐薬は、１種またはそれ以上の活性物質を含有するあらかじめ決められた量の組成物を含有する。同様に、注射または静脈内投与のための単位投与形態は、無菌水、生理食塩水、または他の薬学的に許容できる担体中の溶液として、組成物中に該作用薬を含む。
【０１９９】
投与量
本明細書で使用する「単位投与形態」という用語は、ヒトおよび動物（患者）のための統一された投与量として適した単位を物理的に分離したものを指し、各単位は、薬学的に許容できる希釈剤、担体、またはビヒクルと共に、所望の効果を生じるのに十分な量で計算された本発明の化合物の所定量を含有する。本発明の単位投与形態に対する仕様は、使用される個別の化合物、達成されるべき効果、宿主における各化合物と関連する薬力学に依存する。
【０２００】
本発明の治療に使用されるペプチドは、個々の患者の臨床症状（特に、該ペプチドを用いた治療による副作用）、送達部位、投与の方法、投与のスケジュール、および実務者に知られている他の要因を考慮して、適正な医療行為と一致する方式で製剤化され、投薬される。本明細書における目的のための該ペプチドの「有効量」は、従って、このような考察事項によって決定されるものであり、哺乳類に対する該薬物のバイオアベイラビリティおよび所望の効果をもたらす量でなくてはならない。
【０２０１】
投与量を決定するための上記の方法を所与として、概して、使用されるペプチドの量を推定することができる。すなわち、患者の体重ｋｇに基づいて、約１０ μｇ／ｋｇ／日〜２００ μｇ／ｋｇ／日が使用されるが、上記のように、これは治療上の裁量に相当左右されるであろう。
【０２０２】
該ペプチドは、徐放性システムによって適切に投与される。徐放性組成物の適切な例は、例えばフィルム、またはマイクロカプセルのような、成型品の形態をした半透性ポリマーマトリックスを含む。徐放性マトリックスは、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号、欧州特許第５８，４８１号）、Ｌ−グルタミン酸およびガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２２，５４７−５５６（１９８３））、ポリ（メタクリル酸−２−ヒドロキシエチル）（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：１６７−２７７（１９８１）、およびＬａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．，１２：９８−１０５（１９８２））、エチレン酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，前掲）、またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸(欧州特許第１３３，９８８号)を含む。徐放性組成物はまた、リポソーム封入ペプチドを含む。該ペプチドを含有するリポソームは、ドイツ特許第３，２１８，１２１号；Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８２：３６８８−３６９２（１９８５）；Ｈｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，７７：４０３０−４０３４（１９８０）；欧州特許第５２，３２２号；欧州特許第３６，６７６号；欧州特許第８８，０４６号；欧州特許第１４３，９４９号；欧州特許第１４２，６４１号；日本国特許出願第８３−１１８００８号；米国特許第４，４８５，０４５号および第４，５４４，５４５号；ならびに欧州特許第１０２，３２４号記載の、それ自体が周知である方法によって調製される。通常、前記リポソームは微小（約２００〜８００オングストローム）の単層タイプで、その脂質含量は約３０ ｍｏｌ％のコレステロールを上回り、その選択された割合は最も効果的な治療に応じて調整される。
【０２０３】
また、より寿命の長いペグ型ペプチドも、例えば、１９９５年１１月３０日に公開された国際公開公報第９５／３２００３号に記載されているコンジュゲート技術に基づいて用いることができる。
【０２０４】
非経口投与の場合、一実施形態において、該ペプチドは、概ねそれぞれを所望の純度にて、単位投与注射用形態（溶液、懸濁液およびエマルジョン）で、薬学的または非経口的に許容できる担体、すなわち、用いられる投与量および濃度で被投与者に非毒であり、かつ本製剤の他の成分に適合する担体と共に、混合することにより製剤化される。例えば、本製剤は、通常は酸化剤およびポリペプチドに有害であることが分かっている他のペプチドを含まない。
【０２０５】
本製剤は、概ね該ペプチドを液体担体ないし微細固形担体、またはその両方に均一かつ密に接触させることにより調製される。次に、必要ならばその生成物は所望の製剤に成形される。いくつかの実施形態において、前記担体は、非経口用担体、例えば被投与者の血液と等張の溶液である。このような担体ビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、緩衝液、およびデキストロース溶液を含む。さらに不揮発性油およびオレイン酸エチルのような非水性ビヒクルも、本明細書において有用である。
【０２０６】
前記担体は、等張性および化学安定性を増強する物質のような微量の添加剤を適切に含有する。このような原料は、用いられる投与量および濃度において被投与者に非毒であり、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸エステル、酢酸、および他の有機酸またはその塩などの緩衝液；アスコルビン酸などの酸化防止剤；低分子量（約１０残基以下）のポリペプチド、例えばポリアルギニンまたはトリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン；グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、またはアルギニンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、または、セルロースかその誘導体、グルコース、マンノース、トレハロース、またはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの対イオン；ポリソルベート、ポロクサマー、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性活性剤；および／または中性塩、例えばＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２などを含む。
【０２０７】
該ペプチドは、通常はこのようなビヒクル中で、ｐＨ約４．５〜８の間で製剤化される。前述の賦形剤、担体、または安定化剤のいくつかを使用することにより、該ペプチドの塩の生成をもたらすことが理解されるであろう。最終の調製物は安定した液体または凍結乾燥固体であってよい。
【０２０８】
該ペプチドの薬学的組成物としての通常の製剤を以下に述べる。約０．５〜５００ｍｇの遊離酸または塩基の形態または薬学的に許容できる塩としての、該ペプチドまたはペプチドの混合物は、生理学的に許容できるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存料、安定化剤、フレーバーなどと共に、承認医薬実務での要求に基づいて配合される。これらの組成物中の活性成分の量は、指定範囲内で適当な投与量が得られるような量である。  
【０２０９】
治療目的の投与に使用される該ペプチドは、滅菌されなければならない。滅菌は、無菌濾過膜(例えば、０．２ミクロン膜)を用いた濾過によって容易に達成される。治療用組成物は、概ね無菌接続ポートを有する容器、例えば皮下注射針によって突刺し可能なストッパーを有する静脈溶液バッグまたはバイアルに入れられる。
【０２１０】
該ペプチドは、通常、単位投与または多回投与用容器、例えば密封アンプルまたはバイアル中に、水溶液または再溶解用の凍結乾燥製剤として保存される。凍結乾燥製剤の一例として、１０ ｍＬバイアルを、無菌濾過した１％（ｗ／ｖ）ペプチド水溶液５ ｍＬで満たして、得られる混合物が凍結乾燥される。輸液は静菌性注射用蒸留水を使用して凍結乾燥ペプチドを再溶解することにより調製される。
【０２１１】
上述のように、ＩＧＦ−１の補充用量は、各患者につき計算されたＩＧＦ−１産生量と同年齢・同性別の正常な個体のＩＧＦ−１産生量との比較に基づいて、計算することができる。これは、正常な個体におけるμｇ／ｋｇ／時の産生速度と患者におけるμｇ／ｋｇ／時の産生速度との間の差異に基づくことができる。補充は、1日1回または2回のｒｈＩＧＦ−１の皮下注射により、または週１回またはそれほど頻繁ではなく投与できるｒｈＩＧＦ−１の徐放性形態の投与によることができる。
【０２１２】
治療に適した対象
本発明の治療方法による治療に適した対象は、ＩＧＦＤ疾患を有するか、または低身長症の個体を含む。
【０２１３】
本発明の方法を用いて治療できるＩＧＦＤ疾患は、低身長症（小児における）、および代謝性疾患（例えば、成人において）を含む。いくつかの実施形態において、対象となるのは、成長促進治療に対して対象が身長増加によって反応することのできる長骨の骨端板が開いている小児である。いくつかの実施形態において、上述のどの個体も、その年齢について身長標準偏差スコアが＜−２である。いくつかの実施形態において、上述のどの個体も、前年における成長速度がその年齢について５０パーセンタイル未満を示している。通常は、他の成長阻害の理由を判断することはできず、例えば、栄養不良などのような他の成長阻害の理由は除外されている。
【０２１４】
本発明の方法を用いて治療できるＩＧＦＤ疾患は、肺病、後述するような高血糖性疾患、腎障害、例えば急性・慢性腎機能不全、末期慢性腎不全、糸球体腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎、糸球体硬化症など、例えば、糖尿病患者におけるキンメルスティール‐ウィルソン病および腎臓移植後の腎不全、肥満、ＧＨ不応、ＧＨ耐性、ターナー症候群、ラロン小人症候群、低身長症、肥満および体脂肪量対除脂肪比の増加のような老化に付随する望ましくない症状、ＣＤ４＋Ｔ細胞数の減少および免疫寛容の低下または化学療法による組織損傷を含む免疫不全のような免疫障害、骨髄移植、心機能障害およびうっ血性心不全のような心構造または心機能の疾患または機能不全、ニューロン・神経または神経筋障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、または多発性硬化症を含む中枢神経系の疾患、末梢神経障害・多発性硬化症・筋ジストロフィーまたは筋強直性ジストロフィーを含む末梢神経系および筋肉組織の疾患、例えば細菌またはＨＩＶのようなヒトウィルスによるなどの外傷・損傷・感染、創傷、皮膚疾患を含むいかなる病気によっても引き起こされる消耗に合併する異化状態、復元を要する腸管構造および機能、その他を含むが、これらに限定されるものではない。小児において骨および軟骨の成長障害は低身長症を含み、小児および成人において骨および軟骨の成長障害は、関節炎および変形性関節症を含む。治療中の疾患は、上記の疾患からの複数の組み合わせでもよい。本明細書において治療の標的となっている問題の具体的な疾患は、糖尿病と肥満、心機能障害、腎疾患、神経疾患、骨疾患、全身性成長疾患、および免疫疾患である。
【実施例】
【０２１５】
次の実施例の提案は、当分野の技術者に完全開示ならびに本発明の作法および使用法を提供するが、これらの実施例は発明者が自らの発明として考える範囲を限定するものではなく、また下記の実験は、全実験もしくは実施された実験のみを示すものでない。使用される数字（例：量、温度など）に関し、正確性を確保するよう努めたが、いくつかの実験誤差および偏差を計上する必要がある。他に記載がなければ、比は重量比であり、分子量は重量平均分子量で、温度は摂氏温度となり、および圧力は大気圧または大気圧に近いものである。標準的な略語は、例えば、ｂｐ；塩基対、ｋｂ；キロベース、ｐｌ；ピコリットル、ｓまたはｓｅｃ；秒、ｍｉｎ；分、ｈまたはｈｒ；時間、ａａ；アミノ酸、ｋｂ；キロベース、ｂｐ；塩基対、ｎｔ；ヌクレオチド、ｉ．ｍ．；筋肉内（に）、ｉ．ｐ．；腹腔内（に）、ｓ．ｃ．；皮下（に）のように使用し得る。
【０２１６】
（実施例１）
ＩＧＦ−１のＳＤＳ生成試験：ＧＨ反応患者およびＧＨ非反応患者を識別する診断テスト
ＩＧＦ−１は、身長の成長における主要な介在物質であり、ＩＧＦ−１欠損（ＩＧＦＤ）は、低身長に関連する。ＩＧＦＤは、ＧＨ非感受性（ＩＧＦ−１欠損）またはＧＨ不応（ＩＧＦ−２欠損）のいずれかの結果として起こり得るが、通常、臨床表現型および血清ＩＧＦ−１レベルは、これらの２種類のＩＧＦＤを区別するのに不適切である。血清ＩＧＦ−１は、ＧＨにより制御されているため、ＩＧＦ−１生成試験は、ＩＧＦ−１欠損を有するｒｈＧＨ非反応患者およびＩＧＦ−２欠損を有するｒｈＧＨ反応患者を区別するのに適しているはずである。以前には、Ｂｕｃｋｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．（（２００１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ、８６（１１）：５１７６−８３）が、ＩＧＦ−１欠損症（ＧＨＩ）およびＩＧＦ−２欠損症（ＧＨＤ）のコホート間で、生成試験結果のＩＧＦ−１濃度に重複が存在すると結論付けている。実施例４に記載の標準偏差スコア（ＳＤＳ）算出表を使用し、全ベースラインレベルおよび刺激後のＩＧＦ−１レベルをＳＤＳへと最初の変換を行った後、データを再解析した。
【０２１７】
方法：古典的ＧＨＤを伴う被験者２３名、ＧＨレセプターＥ１８０スプライス変異についてホモ接合型のＧＨＩを伴う被験者２２名、変異について異型接合型の被験者６５名、および正常被験者７２名に対し、順不同にて、低用量（２５μｇ／ｋｇ／日）および高用量（５０μｇ／ｋｇ／日）のｒｈＧＨを７日間投与し、ＩＧＦ−１生成試験を実施した。ｒｈＧＨ開始後５日目および８日目に、血液試料を採取した。受診者動作特性（ＲＯＣ）解析を使用し、ＧＨの抵抗性患者グループとＧＨＤを区別するため、ＩＧＦ−１標準偏差スコアの感度および特異度の評価を行った。
【０２１８】
結果：ＲＯＣ解析では、高用量投与８日後のＩＧＦ−１欠損患者において、全基本的およびｒｈＧＨ−刺激後ＩＧＦ−１のＳＤＳについて、異型接合型および正常な被験者と比較し完全な区別（ＡＵＣ値１．００）を示した。表１は、ＩＧＦ−１欠損およびＩＧＦ−２欠損の区別に関するＲＯＣのＡＵＣ値を示すものである。従って、ＩＧＦＤ−１欠損およびＩＧＦ−２欠損は、最高感度（９５．７％）および特異度（９５．７％）によって区別することができ、これは５日間、８日間いずれでも高用量投与することによるＩＧＦ−１のＳＤＳのカットオフ点、−２．５を用いて達成される。従って、ＩＧＦ−１のＳＤＳスコアが−２．５を超えて増加しない場合、患者をＩＧＦ−１欠損と診断することができるので、ＧＨを用いて治療するべきでないことが推奨される。同様に、ＩＧＦ−１のＳＤＳスコアが一定量により変化しない場合、同様の診断を行うことも可能であることが分かる。
【表１】
2008511838.tif 000005
【０２１９】
結論：低身長のＩＧＦＤの小児において、ＲＯＣ解析は、ＩＧＦ−１欠損を有するｒｈＧＨ非反応患者とＩＧＦ−２欠損を有するｒｈＧＨ反応患者とのほぼ完全な区別を示している。この実施例中で、ＩＧＦ−１のＳＤＳスコアが−２．０を超えて増加しない場合、ＩＧＦ−１欠損と診断し得る。さらに、ＩＧＦ−１のＳＤＳが−２．５を超えて増加しない場合、ＩＧＦ−１欠損の診断をほぼ確実に行うことが可能である。また、ＩＧＦ−１のＳＤＳが、ＩＧＦ−１のＳＤＳスコアにおける指定の変化で増加しない場合も同様の結論に達し得る。「ＩＧＦ−１のＳＤＳ生成試験」は、ｒｈＧＨから恩恵を受ける見込みがなくｒｈＩＧＦ−１などの代替治療を検討すべき患者に対し、ｒｈＧＨ治療から恩恵を受けるべき患者を判定するのに有効な手段である。
【０２２０】
（実施例２）
ＩＧＦ−１クリアランス、および、特にＩＧＦ−１欠損症患者（ＩＧＦＤ）における組換えヒトＩＧＦ−１（ｒｈＩＧＦ−１）の投与条件を調整するパラメータを評価するための薬物動態試験
ＩＧＦ−１欠損を有する小児（十分な成長ホルモン分泌の存在下での低身長および低血中ＩＧＦ−１濃度として定義される）において、ｒｈＩＧＦ−１を用いた生理学的補充療法 は、ＩＧＦ−１濃度を年齢および性別に対する適正レベルに補正するであろう。全ＩＧＦＤスペクトルにわたり、血清ＩＧＦ−１およびＩＧＦＢＰ−３濃度間に直接的な相関性がある。また、ＩＧＦＢＰ−３も、ｒｈＩＧＦ−１クリアランスに反比例している（下記にて詳細説明、図５Ａに示されたデータ）。従って、ｒｈＩＧＦ−１の投与を、有効なＩＧＦＢＰ−３レベルに調節する必要がある。広範囲のＩＧＦ−１およびＩＧＦＢＰ−３濃度を持つ被験者において、単回投与のｒｈＩＧＦ−１のＰＫ試験（薬物動態試験）を行った。  
【０２２１】
本試験の目的は、組換えヒトＩＧＦ−１（ｒｈＩＧＦ−１）の皮下注射における薬物動態（ＰＫ）パラメータを決定すること、血清ＩＧＦＢＰ−３におけるＰＫパラメータの依存性を判定すること、およびｒｈＩＧＦ−１の単回皮下（ｓｃ）投与の安全性を判定することである。
【０２２２】
方法：極端な形態のＩＧＦ−１欠損を有する被験者（ラロン症候群；ＬＳ、重度のＩＧＦＤを伴う、ＩＧＦ−１  ＳＤＳ＜−３）１２名、中等度のＩＧＦ−１欠損を有する被験者（ＩＧＦ−１  ＳＤＳ＜−２、ＧＨ分泌は正常）１２名、および正常被験者（ＩＧＦ−１  ＳＤＳ＞−２）１２名を無作為に選び、１５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇまたは１２０μｇ／ｋｇのｒｈＩＧＦ−１を単回皮下（ＳＣ）投与した。重要な試験参加基準には、体重１０ｋｇ以上、および年齢５歳未満であることが含まれる。各被験者のＰＫパラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｔｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いて推定した。内在性ＩＧＦ−１の産生（または生成）、および血清ＩＧＦ−１の保持に対するＩＧＦＢＰ−３の効果を明らかにするためのモデルが開発された。個々の被験者のＰＫパラメータを用いたモデルのシミュレーションを使用し、ＢＩＤを２週間投与した後のＩＧＦ−１濃度を予測した。ＩＧＦ−１アッセイ用の、実施例４に記載のＳＤＳ算出表を使用し、ＩＧＦ−１濃度をＩＧＦ−１のＳＤスコアに変換した。
【０２２３】
コホート、各投与量、および被験者数を表２に示す。
【表２】
2008511838.tif 000006
【０２２４】
母集団ＰＫ（薬物動態）モデルの開発。図６に示すように、一次ＳＣ吸収および排出を伴う一区画モデルを使用し、ＩＧＦ−１の薬物動態を特性化した。ゼロ次投入速度（Ｋｉｎ）を使用し、ＩＧＦ−１の内在性生成速度を特性化した。
【０２２５】
ＰＫパラメータ、吸収速度定数（Ｋａ）、ＩＧＦ−１生成速度（Ｋｉｎ）、分布量（Ｖｄ）およびクリアランス（ＣＬ）を次のとおりモデル化する：
2008511838.tif 000007
式中、θｉは固定効果のパラメータであり、ＢＳＶｉは、ＮＯＮＭＥＭにより測定した被験者間のランダム効果パラメータである。Ｋａ、Ｋｉｎ、ＣＬおよびＶｄの被験者変動間に対し、指数関数誤差モデルを使用した。
【０２２６】
結果：コホートおよび投与グループにより算出したＰＫパラメータ値を表３および表４に示している。ＩＧＦ−１のＡＵＣは、投与量（ｒ＝０．５３、ｐ＝０．００１）およびＩＧＦＢＰ−３レベル（ｒ＝０．４４、ｐ＝０．００８）に直接関連し、「ｒ」は、コホートに対する調節を反映する偏相関係数である。ＩＧＦＢＰ−３のログは、ＩＧＦ−１クリアランス（ｒ＝−０．９１）およびＫｅｌ（ｒ＝−０．９２）の両方に反比例し、ｐ＜０．０００１であった。重度のＩＧＦ−１欠損被験者と比較すると、ＩＧＦ−１欠損の被験者が、さらに高いＡＵＣおよびさらに低いＫｅｌを持ち、より低いｒｈＩＧＦ−１の投与が補充療法として可能であることを示唆した。Ｋｅｌの値は低く、そのため、２週間のＢＩＤ投与のシミュレーションは、ＩＧＦ−１の累積を予測する。
【表３】
2008511838.tif 000008
【表４】
2008511838.tif 000009
【０２２７】
結論：ＩＧＦＢＰ−３レベルは、全被験者グループにおいてＩＧＦ−１の生理学的可動域を作り出す投与量の選択に役立つ。各投与量で得た時間依存性の総血清ＩＧＦ−１濃度曲線に基づき（図７）、ＰＫモデルもまた、ＩＧＦＤを伴う小児が、ｒｈＩＧＦ−１の１日１回投与の候補になり得ることを示している。
【０２２８】
（実施例３）
ＩＧＦ−１およびＩＧＦＢＰ−３濃度の母集団薬物動態解析ならびにクリアランス
女性１９名および男性１７名を含む被験者３６名が、本試験に含まれた。全被験者は、ヒスパニック系で、年齢範囲９〜２５歳であり、このうち１１名の被験者が１８歳未満であった。３つのＩＧＦ−１コホートは、平均年齢において均衡が取れた。中等度のＩＧＦＤ（３３％）またはＩＧＦ−１が正常（５０％）のコホートと比較すると、より高い割合の女性が重度のＩＧＦＤコホート（７５％）に入った。表５では、３６人の無作為に選ばれた被験者の主要な患者背景およびベースライン特性をまとめている。
【表５】
2008511838.tif 000010
データ源：リスト16.2.3.
【０２２９】
予想どおり、被験者の平均身長および体重は、他の２つのコホートに対し、重度のＩＧＦＤコホートにおいてかなり低くなった。身長は、重度のＩＧＦＤコホートの被験者において、４．８ＳＤ〜７．６ＳＤ間であり、年齢および性別調製平均未満であった。試験の適格性基準に一致して、ＩＧＦ−１が正常なコホートから重度のＩＧＦＤコホートまで、ベースライン血清ＩＧＦ−１濃度の進行性の低下があり、平均ベースラインＩＧＦＢＰ−３レベルは、中等度のＩＧＦＤまたはＩＧＦ−１が正常なコホートよりも重度のＩＧＦＤコホートにおいてより低かった。スクリーニング時において、臨床的有意性のＴ４またはＴＳＨの結果を持つ被験者はいなかった。スクリーニング時において、正常でないＥＣＧ結果を出した被験者はわずかであったが、その中に臨床的有意であると見なされた被験者はいなかった。
【０２３０】
表６において、ＮＯＮＭＥＭプログラムにより推定された平均の総合ＩＧＦ−１集団薬物動態パラメータを示しており、この表では、パラメータ精度を変異係数（％ＣＶ）として表している。
【表６】
2008511838.tif 000011
【０２３１】
ｒｈＩＧＦ−１の単回ＳＣ投与後の血清ＩＧＦ−１の薬物動態に対する年齢、性別、ＩＧＦＢＰ−３レベルおよびｒｈＩＧＦ−１投与共変量の潜在的効果を評価した。予想どおり、内在性血清ＩＧＦ−１の生成速度は、３つの被験者コホート間でかなり異なり、ＩＧＦＤレベルと反比例した。血清ＩＧＦ−１の生成速度は、重度のＩＧＦＤにおいて０．９５μｇ／ｋｇ／時間、中等度のＩＧＦＤにおいて１．８１μｇ／ｋｇ／時間、ＩＧＦ−１正常のコホートにおいて２．８１μｇ／ｋｇ／時間であった。ＩＧＦ−１の生成速度における年齢の有意な影響はなかったが、本試験に参加した被験者の年齢の範囲が狭いことが原因である可能性がある。男性および女性は、全体的な試験集団においてほぼ均等であった（男性１７名、女性１９名）。ＩＧＦ−１の薬物動態において、性別の有意差は見られなかった。
【０２３２】
ＩＧＦ−１のクリアランスは、３μｇ／ｍＬのＩＧＦＢＰ−３において、０．０１０３Ｌ／時／ｋｇ（０．１６５ｍＬ／分／ｋｇ）であり、図３に示すように、ＩＧＦＢＰ−３レベルの増加に伴い低下した。ＩＧＦ−１の分布量は、ｒｈＩＧＦ−１投与量の増加に伴い、いくぶん増大した（図５Ａを参照のこと）。
【０２３３】
ＩＧＦＢＰ−３およびｒｈＩＧＦ−１投与の効果を、上記実施例の式を使用し、べき関数として示した。両軸のログ変換が、ＩＧＦＢＰ−３およびＣＬ／Ｆ間の関係ならびにｒｈＩＧＦ−１投与およびＶｄ／Ｆ間の関係をそれぞれ線形化した。さらに、ＩＧＦＢＰ−３のログは、図５Ｂおよび図５Ｃにそれぞれ示すとおり、ＩＧＦ−１半減期およびＩＧＦ−１  Ｃｍａｘのログに反比例した。
【０２３４】
血清ＩＧＦ−１の標準偏差スコアの算出
ＩＧＦ−１レベルは、年齢および性別とともに変化する。所与の年齢および性別におけるＩＧＦ−１の平均および標準偏差（ＳＤ）の推定値を使用し、ＳＤスコアを算出して、ＩＧＦ−１欠損のはっきりした診断を確定できる。ＩＧＦ−１値が正規分布していないため、平均およびＳＤの正確な推定値は、事前データの変換を必要とする。理想的な年齢および性別におけるＳＤスコアの統計的分布は、平均０（ゼロ）、標準偏差１、歪度０（ゼロ）および尖度０（ゼロ）である。
【０２３５】
方法：標準的なＩＧＦ−１値を、４つの有力民間試験所から得た。それぞれの試験所から提供された基準および方法を使用して算出されたＳＤスコアの分布プロットは、不均一性の分散および／または歪度を示した。ＳＤスコアの公式における改善の機会が、これらのプロットの検査後に観察された。改善されたＳＤスコアを得るため、各アッセイおよび性別に対して７つの段階を使用した：（１）べき乗変換（例：Ｂｒａｂａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｈｏｒｍ  Ｒｅｓ．６０（２）：５３−６０；Ｋｕｃｚｍａｒｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｖｉｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔａｔ  １１（２４６）：１−１９０；およびＬoｆｑｖｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．８６（１２）：５７８０−６に記述のとおり）を選択し、任意の年齢および性別の値の歪度に対処した。（２）平滑化平均曲線が、ＳＡＳの「ｌｏｅｓｓ」法を使用する変換されたＩＧＦ−１値を通じ、年齢関数として適合した。（３）平滑化平均値からの平均絶対偏差をｌｏｅｓｓを使用して適合し、同平均値からの標準偏差を、各年齢に関して得た。（４）対応する標準的試料の各被験者に対するＳＤスコアを、ＳＤＳ＝（べき乗変換されたＩＧＦ−１値−年齢の平滑化平均値）／年齢の平滑化標準偏差として算出した。（５）生じたＳＤスコアを年齢によりプロットし、これらのＳＤスコアの特性を、全体の平均、標準偏差、歪度および尖度（全部が０（ゼロ）となるべきである）ならびに標準分布への適合に対するＷｉｌｋ−Ｓｈａｐｒｉｏ試験により測定した。（６）段階１−５を、数回の異なるべき乗変換および異なるレベルの平滑化に対し繰り返した。（７）標準正規分布に最も近い特性を伴ったＳＤスコアをもたらすべき乗変換を、問題となっているアッセイおよび性別に対し保持した。
【０２３６】
結果：元のＳＤＳおよび上記のべき乗変換からのＳＤＳ算出表を使用し推定された４つの試験所のＳＤスコアの分布を、図８−１１および表７（元の算出表）および表８（新しい算出表）に示す。
【表７】
2008511838.tif 000012
【表８】
2008511838.tif 000013
【０２３７】
結論：血清ＩＧＦ−１濃度のべき乗変換が、性別および年齢別の平均値ならびに標準偏差に基づいたＩＧＦ−１のＳＤスコア評価に対する有効な方法をもたらす。
【０２３８】
（実施例５）
ＩＧＦ−１産生速度ＳＤＳテスト：ｒｊＧＨ−反応患者およびｒｈＧＨ非反応患者を識別する診断テスト
ＩＧＦ−１は、身長の成長の主要な介在物質であり、ＩＧＦ−１欠損（ＩＧＦＤ）は、低身長と関連する。ＩＧＦＤは、ＧＨ非感受性（ＩＧＦ−１欠損）またはＧＨ不応（ＩＧＦ−２欠損）のいずれかの結果として起こり得るが、臨床表現型および血清ＩＧＦ−１レベルは、通常、これらの２種類のＩＧＦＤ間を区別するのに不適切である。血清ＩＧＦ−１は、ＧＨおよびＩＧＦＢＰ−３により制御されるため、ＩＧＦＢＰ−３濃度を考慮したＩＧＦ−１産生速度ＳＤＳテストは、ＩＧＦ−１欠損を持つｒｈＧＨ非反応患者およびＩＧＦ−２欠損を持つｒｈＧＨ反応患者間を区別するのに適しているはずである。以前、Ｂｕｃｋｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．（（２００１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．８６（１１）：５１７６−８３）は、ＩＧＦ−１欠損（ＧＨＩ）およびＩＧＦ−２欠損（ＧＨＤ）を持つコホート間の生成試験結果におけるＩＧＦ−１濃度において、重複が存在すると結論づけた。ベースラインで生成されたＩＧＦ−１の用量（マイクログラム／ｋｇ／時）の最初の計算後、およびＧＨの刺激後、データを再解析した。
【０２３９】
方法：標準的なＧＨＤを伴う被験者２３名、ＧＨレセプターのＥ１８０のスプライス変異についてホモ接合型ＧＨＩを伴う被験者２２名、変異について異型接合型の被験者６５名、および正常な被験者７２名に対し、順不同にて、低用量（２５μｇ／ｋｇ／日）および高用量（５０μｇ／ｋｇ／日）のｒｈＧＨを７日間投与し、ＩＧＦ−１生成試験を実施した。ｒｈＧＨ開始後５日目および８日目に血液試料を採取し、ＩＧＦ−１およびＩＧＦＢＰ−３の血中濃度を測定した。受診者動作特性（ＲＯＣ）解析を使用し、ＧＨの抵抗性患者グループとＧＨＤを区別するため、ＩＧＦ−１生成スコアの感度および特異度の評価を行った。
【０２４０】
結果：ＩＧＦ−１のＳＤＳスコアに関して上記で実行されたとおり、ＲＯＣ解析では、高用量投与８日後のＩＧＦ−１欠損患者において、全基本的およびｒｈＧＨ−刺激後について、異型接合型および正常者と比較し、完全な区別を示した。
【０２４１】
結論：低身長のＩＧＦＤの小児において、ＲＯＣ解析は、ＩＧＦ−１欠損を有するｒｈＧＨ非反応患者とＩＧＦ−２欠損を有するｒｈＧＨ反応患者とのほぼ完全な区別を示している。「ＩＧＦ−１のＳＤＳ生成試験」は、ｒｈＧＨから恩恵を受ける見込みがなくｒｈＩＧＦ−１などの代替治療を検討すべき患者に対し、ｒｈＧＨ治療から恩恵を受けるべき患者を判定するのに有効な手段である。
【０２４２】
（実施例６）
標準偏差スコアを定義するためのアルゴリズム
特定の個人に対して測定されたＳＤＳ値は、個人に対するＩＧＦ−１血中濃度が、年齢の割に正常範囲内であるか、または正常範囲外であるかどうかを判断するのに有益である。個人に対するＳＤＳは、次の式で算出できる：
ＳＤＳａｇｅ＝（ｘｐ−ｍｅａｎａｇｅ）÷ＳＤａｇｅ
式中、ｘはＩＧＦ−１の血中濃度を示し、ｐはべき乗変換で、ＳＤａｇｅは、年齢関数としてＩＧＦ−１の血中濃度値をプロットすることにより生成された平滑化平均曲線から得た値であった。一般的に、解析対象物の濃度（例：ＩＧＦ−１）などの特定の変数に対しＳＤスコアの定義で使用される平均値は、非線形および恐らく非単調方式において、年齢といった他の独立変数に依存していると仮定された。さらに、また、独立変数の全指定値に対するＩＧＦ−１濃度などの変数値の統計的分布は、正規である必要はなく、適切な平均およびＳＤスコアを確立する前に、データ変換が必要であると仮定した。
【０２４３】
ＩＧＦ−１濃度および既定の性別における年齢に関し定義される最初のＳＡＳマクロが開発された（付属書Ａを参照）。ＳＡＳマクロは、正常な男性および女性被験者のＩＧＦ−１血中濃度および年齢を含むデータファイルを読み取ることにより開始した。次のＳＡＳプログラムを使用し、男性被験者のデータに関する最初のＳＡＳマクロを呼び出した：
2008511838.tif 000014
次のＳＡＳプログラムを使用し、女性被験者のデータに関する最初のＳＡＳマクロを呼び出した：
2008511838.tif 000015
【０２４４】
データに基づいて、最初のＳＡＳマクロが、適切なデータ変換のべき乗を決定し、年齢関数としての変換データに平均値を適合し、年齢関数としての標準偏差を適合した。付属書Ｂ中で、男性に関するＳＡＳプログラム実行からのテキスト出力を提供し、付属書Ｃ中で、女性に関するものを提供している。付属書Ｄ中で、男性に関し、ＳＡＳマクロ実行からのＳＡＳの技術的ログ出力を提供し、付属書Ｅ中で、女性に関して提供している。
【０２４５】
付属書Ｆ中で、変換された規模における年齢、平均値およびＳＤａｇｅに関し、男性に関するＳＡＳマクロからのデータ出力ファイルを提供している。−５〜＋３のＳＤスコアレベルを伴って、男性のＩＧＦ−１血中濃度における標準的データのグラフィック出力を図１２Ａ中で提供している。図１２Ｂは、−５〜＋３のＳＤスコアレベルを伴って、０〜１６歳の男性のＩＧＦ−１血中濃度における標準的データのグラフを示すものである。図１２Ｃは、男性に関する標準的データのＩＧＦ−１のＳＤスコアを示す。
【０２４６】
付属書Ｆ中で、変換された規模における年齢、平均値およびＳＤａｇｅに関し、女性に関するＳＡＳマクロからのデータ出力ファイルを提供している。−５〜＋３のＳＤスコアレベルを伴って、女性のＩＧＦ−１血中濃度における標準的データのグラフィック出力を図１３Ａ中で提供している。図１３Ｂは、−５〜＋３のＳＤスコアレベルを伴って、０〜１６歳の女性のＩＧＦ−１血中濃度における標準的データのグラフを示すものである。図１３Ｃは、女性に関する標準的データのＩＧＦ−１のＳＤスコアを示す。
【０２４７】
男性および女性に関する標準的データに基づき、患者のＳＤスコアを算出するため、患者のＳＤＳマクロを開発した。添付書類Ｈ中で、患者のＳＤＳマクロを提供している。患者のＳＤＳマクロを開発し、変換された規模において、ＳＤスコアを定義するのに使用された既定の性別に対する平均値および標準偏差ファイルを読み取った（男性が付属書Ｆ、女性が付属書Ｇ）。特定のデータ出力ファイルおよび特定の患者に対するＩＧＦ−１濃度、年齢、および性別に関するデータファイルに基づき、患者のＳＤＳマクロをプログラム化し、患者のＳＤスコアを算出した。
【０２４８】
本発明は、特定の実施形態を参照して説明されたが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく様々な変更を行い、同等物を代用し得ることを当分野の技術者には理解されよう。さらに、本発明の目的、精神および範囲に対し、特定の状態、原料、組成物、工程、工程段階または各段階に適合させるため、多数の修正を行うことが可能である。こうした全修正は、ここに添付の請求項の範囲内であるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０２４９】
【図１】年で表した年齢に対する血中ＩＧＦ−１濃度のプロットの例を示すグラフである。
【図２Ａ】対象システムの実施態様を例示する図である。
【図２Ｂ】対象システムの実施態様を例示する図である。
【図２Ｃ】対象システムの実施態様を例示する図である。
【図３】対象装置の実施態様を例示する図である。
【図４】対象装置のさらなる実施態様を例示する図である。
【図５Ａ】ＩＧＦ−１結合蛋白質−３（ＩＧＦＢＰ−３）とＩＧＦ−１クリアランスとの関係を示す一組のグラフである。左パネルではｌｏｇ−ｌｏｇスケールが示され、右パネルでは線形スケールが示される。実線はモデル−予測関数を示す。
【図５Ｂ】ＩＧＦＢＰ−３とＩＧＦ−１半減期との関係をｌｏｇ−ｌｏｇスケールで示すグラフである。実線はモデル−予測関数を示す。
【図５Ｃ】ＩＧＦＢＰ−３とＩＧＦ−１ピーク濃度との関係を示すグラフである。実線はモデル−予測関数を示す。
【図６】ＩＧＦ−１薬物動力学モデルの模式図である。
【図７】ｒｈＩＧＦ−１投与（60μg/kg又は120μg/kg）後の一次ＩＧＦＤを持つ患者におけるＩＧＦ−１濃度を示すグラフである。
【図８】実験室Ａ（ＬａｂＡ）規範データ及びＬａｂＡのＳＤスコアを示すグラフである。
【図９】ＬａｂＡ規範データ及び対象とするＩＧＦ−１ＳＤＳ計算機を用いて誘導したＩＧＦ−１ＳＤスコアを示すグラフである。
【図１０】実験室Ｂ（ＬａｂＢ）規範データ及びＬａｂＢのＳＤスコアを示すグラフである。
【図１１】ＬａｂＢ規範データ及び対象とするＩＧＦ−１ＳＤＳ計算機を用いて誘導したＩＧＦ−１ＳＤスコアを示すグラフである。
【図１２Ａ】−５から３のＳＤスコアレベルのＩＧＦ−１血中濃度を持つ男性について単一の実験室からの規範データを例示するグラフである。
【図１２Ｂ】−５から３のＳＤスコアレベルのＩＧＦ−１血中濃度を持つ０から１６歳の男性について単一の実験室からの規範データを例示するグラフである。
【図１２Ｃ】単一の実験室からの規範データについてのＩＧＦ−１ＳＤスコアを示すグラフである。
【図１３Ａ】−５から３のＳＤスコアレベルのＩＧＦ−１血中濃度を持つ女性について単一の実験室からの規範データを例示するグラフである。
【図１３Ｂ】−５から３のＳＤスコアレベルのＩＧＦ−１血中濃度を持つ０から１６歳の女性について単一の実験室からの規範データを例示するグラフである。
【図１３Ｃ】単一の実験室からの例示的規範データについてのＩＧＦ−１ＳＤスコアを示すグラフである。
【図１】
2008511838.tif 000016
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【国際調査報告】
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