(57)【要約】  標的領域の画像を形成させるための方法と装置が開示される。該装置は、i）ユーザー定義スペクトルを有する光ビームを供給する調整可能な発光器、ii）該光ビームを受容してこれを標的領域へ向けて誘導するフィルタリング機構、及びiii）標的領域から反射される光量を捕集して該反射光から標的領域の画像を形成させる集光器を具備する。
2008544226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i）予め規定された光スペクトルを有する光ビームを供給する調整可能な発光器、ii）該光ビームを受容してこれを標的領域へ向けて誘導するフィルタリング機構、及びiii）標的領域から反射される光量を捕集して反射光から標的領域の画像を形成させる集光器を具備する標的領域の画像形成装置。
【請求項２】
標的領域が、バイオセンサー標的領域を含む請求項１記載の装置。
【請求項３】
標的領域が、バイオセンサー標的領域を含み、該標的領域が反射率スペクトルピークを示す請求項１記載の装置。
【請求項４】
反射率スペクトルピークを示す標的領域がバイオセンサー標的領域を含む請求項３記載の装置。
【請求項５】
フィルタリング機構がビーム分割器及び偏光子フィルターを具有する請求項１記載の装置。
【請求項６】
フィルタリング機構が、垂直方向に平行にされた光を標的領域の表面へ伝達する請求項１記載の装置。
【請求項７】
集光器がテレセントリックレンズアセンブリーを具備する請求項１記載の装置。
【請求項８】
集光器が、標的領域画像の可視画像を供給する演算器を具有する請求項１記載の装置。
【請求項９】
集光器が、ユーザー定義光スペクトルを調整する演算器を具有する請求項１記載の装置。
【請求項１０】
演算器がユーザー定義光スペクトルを自動的に調整する請求項８記載の装置。
【請求項１１】
調整可能な発光器が、光の広域スペクトルを発生する光源を具有する請求項１記載の装置。
【請求項１２】
光の広域スペクトルが約３０ｎｍ〜約５０ｎｍの幅を有する請求項１記載の装置。
【請求項１３】
調整可能な発光器が、標的領域の光反射率を増大させるように調整される請求項１記載の装置。
【請求項１４】
予め規定される光スペクトルがユーザー定義光スペクトルを含む請求項１記載の装置。
【請求項１５】
調整可能な発光器がコリメーターを具有し、光ビームが、該コリメーターによって形成される平行光ビームである請求項１記載の装置。
【請求項１６】
調整可能な発光器が複数の波長可変レーザーを具有する請求項１記載の装置。
【請求項１７】
調整可能な発光器が複数の波長可変レーザーを具有する請求項１記載の装置。
【請求項１８】
i）光源、ii）該光源と光学的に連結する調整可能なモノクロメーターであって、該光源からの光のスペクトルを、バイオセンサー標的領域の表面を照射する狭域波長に限定するように調整する該モノクロメーター、及びiii）バイオセンサー標的領域の表面から反射される狭域波長の光を受容するためのテレセントリックレンズを具備するバイオセンサー画像の形成装置。
【請求項１９】
光源が白色光を発生する請求項１８記載の装置。
【請求項２０】
光源がＬＥＤを含む請求項１８記載の装置。
【請求項２１】
光源がハロゲン光源を含む請求項１８記載の装置。
【請求項２２】
調整可能なモノクロメーターがマイクロメーターを具有する請求項１８記載の装置。
【請求項２３】
マイクロメーターが手動マイクロメーターを含む請求項２２記載の装置。
【請求項２４】
バイオセンサーが、サブ波長に構造化された表面を有するバイオセンサーを含む請求項１８記載の装置。
【請求項２５】
実質的に狭い光スペクトルを標的領域ＰＷＶへ実質的に集中させる請求項１８記載の装置。
【請求項２６】
光源が、多モードファイバーによって調整可能なモノクロメーターと光学的に連結される請求項１８記載の装置。
【請求項２７】
下記の過程i）〜v）を含む標的領域の対話式画像形成方法：
i）光源から光スペクトルを発生させ、
ii）該光源と光学的に連結されて該光スペクトルのユーザー定義範囲のスペクトルを通過させるモノクロメーターによって該光スペクトルを受容し、
iii）該光スペクトルのユーザー定義範囲のスペクトルが標的領域のピーク波長値へ実質的に集中されるようにモノクロメーターを調整し、
iv）標的領域からの該光スペクトルのユーザー定義範囲の少なくとも一部を反射させ、次いで
v）標的領域の画像を処理するために該反射光を利用するテレセントリックレンズによって該光スペクトルのユーザー定義範囲の該少なくとも一部を受容する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、下記の米国出願に関連するものであり、これらの特許出願の明細書に記載された内容も本願明細書の一部を成すものであり、関連情報に関してはこれらの特許出願の明細書を参照されたい：
仮出願第６０／２４４３１２号（出願日：２０００年１０月３０日）、
仮出願第６０／２８３３１４号（出願日：２００１年４月１２日）、
仮出願第６０／３０３０２８号（出願日：２００１年７月３日）、
特許出願第０９／９３０３５２号（出願日：２００１年８月１５日）、
特許出願第１０／０５９０６０号（出願日：２００２年１月２８日）、
特許出願第１０／０５８６２６号（出願日：２００２年１月２８日）、及び
特許出願第１１／１９９８７３号（出願日：２００５年８月８日）。
【０００２】
本発明は、一般的には画像標的領域（image target area）、特に生体分子センサーの標的領域を対話式（interactive）に形成させるための方法、計測及び／又は装置に関する。特に、本発明の観点は、一般的にはサブ波長に構造化された表面バイオセンサーの標的領域の画像を形成させるための装置と方法に向けられたものである。この種のバイオセンサーは、生体分子の相互作用アッセイを含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい。本発明の観点は、バイオセンサー（例えば、サブ波長に構造化された表面バイオセンサー）の製造、二次加工、検査、品質管理及び／又は監視に利用してもよい。本発明の観点は、種々のバイオセンサーの特性を監視するために適用してもよい。例えば、センサーの被覆物、例えば、種々のポリマー又はその他の類似の活性な生化学的活性基の均一性を監視するか、又は検査してもよい。
【背景技術】
【０００３】
本願の出願人による本願に先行する関連特許出願の明細書には、熱量共鳴光学的バイオセンサーのピーク波長値（Peak Wavelength Values；ＰＷＶ）を検出するための種々の方法と装置が開示されている（これらの関連特許出願の明細書の開示内容も本願明細書の一部を成すものである）。熱量共鳴光学的バイオセンサーは、蛍光性標識又は熱量標識を使用しないで、センサーの表面における生化学的相互作用の分析及び／又は測定を可能にする。上記の関連特許出願の明細書に詳細に記載されているように、センサーの表面は、平行化白色光を照射したときに光のスペクトルの狭い波長帯のみを反射する光学的構造を含む。この狭い波長は、スペクトルの「ピーク」として記載してもよい。ピーク波長値（ＰＷＶ）、即ち、ピークの中央の波長は、生物学的物質のセンサー表面上への沈着及び／又は該表面上からの除去によって変化させることができる。ＰＷＶは、センサー表面が汚損されるか、又は該表面が不整合性（例えば、製造時又は二次加工時の損傷等）を有するときにも変化する。
【０００４】
一般にこの種の装置は、照射されるバイオセンサーの全表面から反射される光を集める。例えば、該装置は、バイオセンサー表面に沿った複数の位置から同時に反射される光を集める。１つの配置態様においては、計測装置は、バイオセンサー表面を横切る離散的な複数の部位へ光を導く複数の照射プローブを含んでいてもよい。この計測装置は、分光器を使用することによって、バイオセンサーが埋設されたマイクロタイタープレート内の分離した部位におけるＰＷＶを測定する。
【０００５】
本願の出願人による前述の関連する係属中の特許出願の明細書に一般的に記載されているように（これらの明細書の記載内容も本願明細書の一部を成すものである）、導波モード共鳴フィルター（guided mode resonant filter ；ＧＭＲＦ）に基づくバイオセンサーは、広帯域光（例えば、白色光）によって照射されたときに特定の狭い波長帯において光学的共鳴反射がもたらされるように設計してもよい。生物学的物質がＧＭＲＦ構造体の表面上へ吸着されると、反射光の波長は変化し、この変化は、共鳴のＰＷＶが測定可能な装置によって追跡される。ＧＭＲＦに基づくバイオセンサーは、低屈折率領域と高屈折率領域とが交互に出現する不連続領域を有する回折格子構造を具備する。この場合、回折素子の周期と不連続領域の大きさは、共鳴波長に比べて著しく小さい。
【０００６】
前記の多数の関連特許出願の明細書において議論されているように、本願の出願人によって開示されているシステムは多くの利点を有する。先に言及したシステムは多くの利点を有するが、この種のシステムは、全てのタイプの画像形成用途に対して理想的なものではない。例えば、複雑でない画像形成の解析と結果又は画像形成に関する結論を必要とする特定の用途又は特定の状況が存在する。さらに、高度に厳密な画像形成条件を必要とするか又は必要としない結果であって、比較的迅速に得られる結果が要求される状況も存在する。さらにまた、従来技術において開示されているこの種のシステムは極めて複雑であるために、該システムを購入して操作し及び／又は維持するためには、一般に高いコストを必要とする。
【０００７】
従来から知られているこの種のシステムの別の問題点は、該システムによる画像の入手（例えば、高い空間分解能での画像の入手）に一般的に必要とする時間が長いことである。例えば、高い空間分解能での画像の入手には、多くの場合、画像当たり数分間のオーダーの時間を必要とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、コスト効率のより高い画像形成システムが一般的に要請されている。さらに、より適時な方法により、許容される空間分解能を有する許容される画像を形成させることができる画像形成システムも一般的に要請されている。さらにまた、許容される画像を得るための介入（例えば、ユーザーの介入）を利用する画像形成システムが一般的に要請されている。
本願発明は、当該分野におけるこのような要請に応えるためになされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つの実施態様によれば、標的領域の画像形成装置が提供される。該装置は、i）予め規定される光スペクトルを有する光ビームを供給する調整可能な発光器、ii）該光ビームを標的領域へ向けて誘導するフィルタリング機構（filtering mechanism）、及びiii）該標的領域から反射される光量を捕集して該標的領域の画像を形成させる集光器を具備する。
【００１０】
本発明の別の実施態様によれば、バイオセンサー画像の形成装置が提供される。該装置は、i）光源、ii）該光源と光学的に連結する調整可能なモノクロメーターであって、該光源からの光のスペクトルを、バイオセンサー標的領域の表面を照射する狭域波長に限定するように調整する該モノクロメーター、及びiii）バイオセンサー標的領域から反射される狭域波長の光を受容して標的領域の画像を形成させるテレセントリックレンズ（telecentric lens）を具備する。
【００１１】
本発明のさらに別の実施態様によれば、標的領域の対話式画像形成方法が提供される。該方法は、光源から光スペクトルを発生させる段階及び該光源と光学的に連結されるモノクロメーターによって該光スペクトルを受容する段階を含む。モノクロメーターは該光スペクトルのユーザー定義範囲（user defined range）のスペクトルを通過させる。モノクロメーターは、該光スペクトルの該定義範囲が標的領域のピーク波長値へ集中されるように調整される。該方法はさらに、標的領域からの該光スペクトルのユーザー定義範囲の少なくとも一部を反射させる段階及びテレセントリックレンズによって該光スペクトルのユーザー定義範囲の少なくとも一部を受容する段階を含む。該テレセントリックレンズは
標的領域の画像を処理するために該反射光を利用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本願発明によるこれらの態様の種々の観点からのこれらの利点及びその他の利点は、添付図面を適宜参照する以下の詳細な説明によれば、当業者にとって明らかになるであろう。
【００１３】
本発明の実施態様を添付図面に基づいて説明する。
図１は、光学的な格子構造体（grating structure）の１つの実施態様を示す模式図である。
図２は、本発明の観点を組み入れた１つの実施態様を示す模式的配置図である。
図３（図３ａ〜図３ｅ）は、図２に示すシステムの１つの実施態様における特定の操作原理を図示する種々のダイヤグラムを示す。
図４（図４ａ〜図４ｄ）は、図２に示すシステムの１つの実施態様における特定の操作原理を図示する種々のダイヤグラムを示す。
【００１４】
本件出願人による前記の関連する係属中の特許出願の明細書（該明細書の記載内容も本願明細書の一部を成すものであり、読者は該明細書の記載内容からさらに別の情報を得ることができる。）に一般的に記載されているように、導波モード共鳴フィルター（ＧＭＲＦ）に基づくバイオセンサーは、白色光のような広帯域光源で照射されたときに、特定の狭帯域波長において鋭い共鳴反射が発生するように設計してもよい。生物学的物質がＧＭＲＦの表面上へ吸着されると、反射光の波長は変化し、該波長は、共鳴のピーク波長値（ＰＷＶ）を測定できる装置によって追跡される。ＧＭＲＦに基づくバイオセンサーは、高屈折率と低屈折率が交互に出現する不連続領域を有する回折性格子構造体を具有する。この場合、回折素子の周期及び不連続領域の寸法は、共鳴波長に比べて著しく小さい。
【００１５】
本明細書において開示される装置と方法は、一般的には、特定の標的領域の画像を対話式に形成させることに向けられたものであり、このような特定の標的領域は、生体分子のセンサー標的領域を含むことができる。このような装置と方法は、種々のタイプのバイオセンサーを用いて利用してもよい。例えば、１つの配置態様においては、このような装置と方法を、ＧＭＲＦに基づくバイオセンサーの標的領域の画像を形成させるために使用してもよい。この種のＧＭＲＦに基づくバイオセンサー１０の一例を図１に示す。このバイオセンサーは、基体１２、高屈折率を有する誘電体層１６及び表面処理層１５を具有する。好ましくは、誘電体層１６の屈折率は、基体１２の屈折率よりも大きい。例えば、誘電体層は、約２．２の屈折率を有する酸化チタンであってもよく、また、基体は、約１．５の屈折率を有するポリマー物質であってもよい。回折構造体の周期と形態及び全ての層の厚さは、所望の波長において導波モード共鳴効果がもたらされるように設計される。
【００１６】
図１において、入射光１１は、垂直入射角でバイオセンサー１０へ向けられる。反射光１３は、入射光とは反対に、バイオセンサーから離れる。適当なバイオセンサーのデザインは、本件出願人による先に言及した特許出願の明細書及び下記の文献に開示されており、これらの開示内容も本願明細書の一部を成すものであり、読者はこれらの開示内容からその他の情報を入手することができる。
【００１７】
Ｐ．リら、「標識を用いないで生体分子相互作用の画像を形成させるための新規な方法」、センサーズ・アンド・アクチュエーターズ、第９９巻、第６頁〜第１３頁（２００４年）；Ｂ．クンニングハムら、「標識を用いない生化学的相互作用の多重同時検出のための比色計による共鳴光学的な可塑性バイオセンサー」、センサーズ・アンド・アクチュエーターズ、第８５巻、第２１９頁〜第２２６頁（２００２年）；Ｂ．クンニングハムら、「比色計による共鳴光学的バイオセンサーの表面感度の増大」、センサーズ・アンド・アクチュエーターズ、第８７巻、第３６５頁〜第３７０頁（２００２年）；Ｂ．クンニングハムら、「直接的な生化学的アッセイ法としての比色計による共鳴反射」、センサーズ・アンド・アクチュエーターズ、第８１巻、第３１６頁〜第３２８頁（２００２年）。
【００１８】
これらの特許出願明細書及び文献に開示されているように、鋭い光学的共鳴反射は、白色光のような広域帯光源を用いて照射した時に、特定の狭い波長帯においてもたらされる。
【００１９】
図２は、画像形成システム５０の模式的配置図を示す。画像形成システム５０は、バイオセンサー（例えば、図１に示すバイオセンサー）の標的領域の画像を形成させるための１つの対話式装置を具備する。一般に、画像形成システム５０は調整可能な発光器４２、フィルタリング機構４４、及び集光器４６を具備する。画像形成システム５０は、バイオセンサー８０の標的領域１１４の画像を形成させるために使用される。
【００２０】
調整可能な発光装置
１つの配置においては、調整可能な発光器４２は、一般にユーザー定義波長とスペクトル幅を有する光ビーム７６を発生する。光ビーム７６はフィルタリング機構４４へ伝送される。この伝送される光は処理された後、バイオセンサー８０の標的領域１１４へ伝送される。図２の配置に示すように、調整可能な発光器４２は、モノクロメーター５８へ光学的に連結された光源５２を具有する。調整可能な発光器４２は、一定のユーザー定義波長とスペクトル幅を有する光を発生させるために使用してもよい。
【００２１】
好ましくは、このユーザー定義波長とスペクトル幅は、一般にセンサーの標的領域１１４に対する反射率ピークに適合させるか、又は該ピークと相関させるように調整される。この態様においては、種々の異なる領域又はセンサーの標的領域１１４の検討及び／又は評価をおこなってもよい。例えば、以下においてさらに詳述するように、発光器４２は、波長とスペクトル幅を変化させる出力を発生させるために、例えば、手動的、自動的、電子的又はその他の方式によって調整してもよい。定義波長とスペクトル幅を有する光ビーム７６によって、センサー標的領域の特定の反射率ピークがもたらされる。
【００２２】
フィルタリング機構
フィルタリング機構４４は、調整可能な発光器４２からの光ビーム７６を受容し、該光ビームの特定の側面（aspect）を処理する。１つの好ましい態様においては、フィルタリング機構４４は、該光ビームを最初に処理した後、バイオセンサー８０の標的領域１１４の表面８１へ向けて伝送する。この処理された光の一部は、バイオセンサーの表面８１から反射され、集光器４６へ向けて反射される。１つの好ましい配置においては、このフィルタリング機構は、ビームスプリッター（beam splitter）９０と偏光子９４を具備する。
【００２３】
集光器
集光器４６は、フィルタリング機構４４からの反射光を受容した後、該反射光を処理することによって、センサーの画像（好ましくは、センサーの標的領域１１４の画像）を形成させる。１つの好ましい配置においては、集光器４６は、テレセントリックレンズアセンブリー８８及びＣＣＤカメラ１１０を具備する。ビデオモニター１２６を具備するか、又は具備しない画像捕獲システム１２０は、画像の記憶、画像の操作及び／又は光スペクトルの調整のために使用してもよい。例えば、１つの配置においては、画像捕獲システム１２０は、調整可能な発光器４２へ対話式フィードバック（interactive feedback）を提供するために使用してもよい。
【００２４】
画像形成システム５０は種々のタイプのデバイス（device）、例えば、センサー、化学センサー、乾式バイオセンサー及び湿式バイオセンサー等を解析するために使用してもよい。例えば、この種のバイオセンサーは、液体コンテナを保有するバイオセンサーを含んでいてもよい。図２に示す配置においては、バイオセンサーは液体コンテナ１０２を含む。好ましくは、液体コンテナ１０２は特定の試料試薬１００を保有する。
【００２５】
図２に示す調整可能な発光器においては、光ファイバー５６及び６６は、種々の構成部品間における光の伝送のために使用される。例えば、光ファイバー５６は、光源５２の出力ポート（output port）５４へ連結され、光源５２からの光を、モノクロメーター５８の入力ポート（input port）６２へ伝送する。光ファイバー６６は、モノクロメーター５８とコリメーターレンズ（collimator lens）アセンブリー７４の間において光６８を伝送する。調整可能な発光器の出力は、ユーザー定義波長とスペクトル幅を有する公称的に（nominally）平行化された光ビーム７６である。
【００２６】
光ファイバー６６から放出される光は、コリメーターレンズアセンブリー７４に沿って、光パターン７０として分光される。このコリメーターレンズアセンブリー７４は、公称的に平行化された光ビーム７６を発生させるために使用される。この公称的に平行化された光ビーム７６は、センサーの標的領域１１４の表面８１に沿った光の入射角が一般に十分に規定されるようにするためには望ましいものである。
【００２７】
１つの配置態様においては、コリメーターレンズアセンブリー７４は、平行化された光ビーム７６の直径（ｄ）がバイオセンサー８０の問題となる関連する標的領域を覆うのに十分大きくなるように配置される。図２においては、バイオセンサー８０の問題となる領域は、センサーの標的領域１１４によって表示される。好ましくは、光ビーム７６の直径は約５ｍｍ〜約１５０ｍｍであってもよい。
【００２８】
１つの配置態様においては、光源５２を使用することによって、一般に広い光スペクトルを発生させることができる。このような広い光スペクトルは、種々のタイプの光源、例えば、ハロゲン光源又は発光ダイオード（ＬＥＤ）等から発生される白色光であってもよい。１つの配置態様においては、ＬＥＤから発生される光に対する半最大強度（half maximum intensity）としての全スペクトル幅は約３０ｎｍ〜約５０ｎｍの広い幅にすることができる。別のシステムにおいては、約８８０ｎｍにおいてスペクトルのピークを示すＬＥＤを使用してもよい。このような別のシステムにおいては、約８３０ｎｍ〜約９００ｎｍのスペクトル範囲を示す光を発生させることができる。好ましくは、利用しうる光の波長は、バイオセンサー８０がセンサーの標的領域１１４の共鳴ＰＷＶと一般的に調和するように調整される。
【００２９】
前述のように、光ファイバー５６は、光源５２からの光をモノクロメーター５８の入口６２へ伝送するために使用される。別のタイプの光ファイバーの配置態様を使用してもよい。例えば、１つの別の配置態様においては、光ファイバー５６は多モードファイバーを含んでいてもよい。この種の多モードファイバーは約４００μｍのコア直径を有することができる。
【００３０】
モノクロメーター５８は、入口６２のほかに、出口６４を具有する。モノクロメーター５８の出口６４においては、出力光６８は、好ましくは、一般的に狭い波長範囲又はスプクトル幅を有する。この一般的に狭いスペクトル幅は、モノクロメーター５８の１つの操作パラメーターとして規定することができる。画像形成過程中においては、光７６のスペクトル幅は、画像に対して所望のスペクトル分解能が達成されるように調整される。光７６のピーク波長は、波長調整機構６０によって調整される。この調整機構を使用することによって、ピーク波長の帯域幅を調整してもよい。１つの好ましい配置態様においては、出力光７６のスペクトル幅は、典型的には、約０．１ｎｍ〜約５ｎｍの範囲内にしてもよい。
【００３１】
調節可能な発光器４２は種々の形態を有していてもよい。例えば、１つの配置態様においては、調節可能な発光器４２はモノクロメーター５８を具備していてもよい。このような場合、調整機構６２は手動式のマイクロメーター又は電動式のマイクロメーターを具備していてもよい。あるいは、発光器４２はモノクロメーター５８から離れた配置された調整機構を具備していてもよい。このような場合、調節可能な発光器４２から離れて位置するユーザーは、光ビーム７６の波長及びスペクトル幅を規定してもよい。例えば、１つの配置態様においては、ビデオ画像監視システム１２０を操作するユーザーは波長及びスペクトル幅を電子工学的又は手動的に変化させてもよい。ビデオ画像監視システム１２０における画像１２７を観測することに基づく別の配置態様においては、ユーザーは波長及びスペクトル幅を電子工学的又は手動的に変化させてもよい。
【００３２】
さらに別の配置態様においては、ビデオ画像監視システム１２０は、モノクロメーター５８のスペクトル幅及び波長を変化させるために使用してもよいソフトウェアを具備していてもよい。例えば、波長とスペクトル幅の変更は、形成される画像１２７の特定の特徴に基づいておこなってもよい。他の配置態様においては、調節可能な光源は１又は複数の波長可変レーザーを含んでいてもよい。
【００３３】
フィルタリング機構
図２に例示するように、光６８はフィルタリング機構４４へ伝送される。フィルタリング機構４４は一般的には、垂直方向への平行化光をバイオセンサー８０の表面８１へ向けて伝送するために使用される。１つの配置態様においては、このフィルタリング機構はビームスプリッター９０及び偏光フィルター９４を具備する。
【００３４】
平行化光ビーム７６はビームスプリッター９０へ入射される。ビームスプリッター９０は、入射する平行化光７６を一定の割合で反射させる。１つの配置態様においては、ビームスプリッター９０は、入射する光ビーム７６の約５０％を反射させた後、この反射された光ビーム７７を、バイオセンサー８０の方向に位置する偏光フィルター９４へ向けて伝送する。偏光フィルター９４は、直線状偏光９８を発生させるために使用してもよく、また、光ビーム７７はランダムに偏光されてもよい。
【００３５】
偏光フィルター９４は大型のアセンブリー（図２には示さず）内に埋設される。この種の偏光フィルター９４の埋設によって、センサー８０の標的領域１１４のＰＷＶを検出するために必要とされることがある偏光方向の回転を可能にする。
【００３６】
センサー８０は乾式センサーであってもよく、又は液体中に浸漬したセンサーであってもよい。図２に示す配置態様においては、センサー８０は、液体１００を保有する液体用容器１０２を具備する。このような配置においては、液体用容器１０２はセンサー８０へ結合させてもよい。液体用容器１０２に収容される液体１００は、生体分子アッセイ用の種々の試薬を含有する水性溶液であってもよい。別の液体、例えば、水、緩衝液又は細胞増殖媒体等を使用してもよい。あるいは、以下において詳述するように、センサー８０は乾式センサーであってもよく、また、空気に曝されてもよい。
【００３７】
集光器
直線状の偏光ビーム９８はセンサー８０の標的領域１１４へ入射する。好ましくは、該偏光は、公称的に垂直な方向において、バイオセンサー８０の表面８１へ入射する。ビームスプリッター９０によって反射される光（反射光８２）はセンサーの標的領域に関するスペクトル情報を含んでいる。この反射光８２はビームスプリッター９０を通過する（好ましい透過率は約５０％である）。次いで、反射光８２は集光器４６の内部へ入り、該集光器内においては、該反射光は好ましくは最初にテレセントリックレンズアセｄンブリー８８を通過する。この種のテレセントリックレンズは、当該分野において一般的に知られているこの種のテレセントリックレンズ、例えば、エドモンド・インダストリアル・オプチックス・オブ・バリントン社(ニュージャーシー)［http://www.edmundoptics.com/US/］から提供されている「ＭＶＯテレセントリックレンズ」を含んでいてもよい。
【００３８】
テレセントリックレンズ８８を通過する光１１６はセンサーの標的領域１１４の画像１０２を形成する。好ましくは、テレセントリックレンズ８８を通過する光１１６は、センサーの標的領域の画像１０２をＣＣＤカメラ（１１０）上に形成する。次いで、ＣＣＤカメラ上の画像１０２は、画像捕獲システム１２０のビデオモニター（１２６）上において、ビデオ画像１２７として表示されてもよい。該画像捕獲システムは、コンピュータ、モニター、及びデータ入力装置１２４（例えば、キーボード及び／又はマウス）を含む演算器を具備していてもよい。モニター１２６を使用することによって、カメラ画像１０２の視覚的表示１２７を観測してもよい。カメラ画像１０２の視覚的表示に基づき、ユーザーは画像捕獲システム１２０を利用することによって、発光器４２から放出される光７６の波長をさらに調整してもよい。あるいは、このような調整は、画像捕獲システム１２０に設置された画像処理ソフトウェアを用いて自動的におこなってもよく、また、遠隔サーバーを用いて遠隔的におこなってもよい。
【００３９】
システム５０を操作するために、ユーザーは画像１２７を観測し、次いで、モノクロメーター５８から放出される光６８の波長を調整する。１つの配置態様においては、ユーザーは調整機構６０を用いて波長を調整する。この調整機構はモノクロメーター５８に備わっていてもよく、あるいはモノクロメーター５８から離れて存在していてもよい。好ましくは、調整機構は、モノクロメーター５８から放出される光６８の波長がセンサーの標的領域１１４のＰＷＶと調和するように調整される。
【００４０】
光６８の波長がセンサーの標的領域１１４のＰＷＶと調和すると、該標的領域１１４は、特徴的な領域としての画像１０２として出現する。例えば、光６８が標的領域のＰＷＶと調和するときには、増大した反射率が得られ、この結果、画像（１０２）上に照明領域又は明るい領域として出現する領域を有する画像がもたらされる。従って、ＰＷＶが光６８の波長と異なるセンサー領域が存在する場合には、該領域は高い反射率を示さないために、暗い領域として出現する。光６８の波長を画像形成システム５０により調整することによって、ユーザーは、センサー８０の表面上の種々の標的領域のＰＷＶを効率的かつ迅速に測定することができる。
【００４１】
図３ａ〜図３ｅは、図２に例示したシステム５０の１つの実施態様における特定の操作原理を例示する種々のダイヤグラムを示す。図３ａにおいては、実験条件下でシミュレートされた対象物２００が示される。好ましくは、この種の対象物は、図２に示すセンサー８０のようなセンサーを含む。対象物又はセンサー２００には検討されるべき２つの領域が存在する。第１領域は矩形領域２１０であり、第２領域は円形領域２２０である。各々のセンサー領域２１０及び２２０は特異的な領域に関連するバイオセンサーのスペクトルを有するので、これらのスペクトルに関連する各々のＰＷＶを有する。例えば、第１領域２１０は第１の反射ピークを有するセンサー表面を含んでいてもよい。第２領域２２０は、該センサー表面へ結合した物質、例えば、タンパク質、細胞又は生体分子等を含んでいてもよい。この第２領域２２０は、第１領域とは異なる波長を有するか、又は第１の反射ピークとは異なる第２の反射ピークを有する。
【００４２】
この実施例においては、図２に示す画像形成装置を利用することにより、ユーザーは、波長調整機構を調整することによって、光６８の波長を、約８２０ｎｍの最小値から約８８０ｎｍの最大値へ変化させることができる。波長をこの範囲にわたって変化させることによって、第１領域又は矩形領域２１０が第１のバイオセンサーの反射スペクトル２１２を有することを決定することができる。このバイオセンサーの反射スペクトル２１２を図３（ｂ）に示す。この実施例において、図２に示す画像形成装置を用いて新たなセンサーの標的領域を変化させる場合、該標的領域は円形領域２２０へ変化させることができる。この円形領域又は第２領域２２０は、第１領域２１０のバイオセンサースペクトル２１２とは異なる第２のバイオセンサーの反射スペクトル２２２を含む。
【００４３】
図３（ａ）の矩形領域と関連するバイオセンサースペクトル２１２を図３（ｂ）に示す。図３（ｂ）は、波長に対する反射光の強度の関係を示すグラフである。このグラフから明らかなように、図３（ａ）の円形領域２２０に関連するバイオセンサースペクトル２２２は図３（ｄ）に示すものである。これらの図３（ｂ）及び３（ｄ）から明らかなように、バイオセンサースペクトルは一般的にはグラフ、即ち、波長（この配置の場合、波長の単位はｎｍである）に対する反射光の強度（この配置の場合、反射光の強度の単位は任意の単位である）を示すグラフで表される。図３（ｂ）と図３（ｄ）を比較すれば明らかなように、領域２１０と領域２２０は異なるＰＷＶを有する。図３（ｂ）に示すように、矩形領域２１０は約８４２ｎｍのＰＷＶを有する。また、図３（ｄ）から明らかなように、センサー２００の円形領域２２０は約８５２ｎｍのＰＷＶを有する。
【００４４】
矩形領域２１０は均一なＰＷＶを有している。この実施例においては、均一なＰＷＶは、スペクトルピーク２１２によって示されるように、約８４２ｎｍである。円形領域２２０は約８５２ｎｍの均一なＰＷＶを有する。１つの実施態様においては、第１領域２１０は生体分子の吸着を伴わないセンサー基板であってもよく、また、第２領域は生体分子の吸着を伴うセンサーの領域であってもよい。
【００４５】
図２において、システム５０の作動時には、光６８の波長は、予め決定された波長の範囲内において調整させる。このような波長の範囲は、例えば、８２０ｎｍ〜８８０ｎｍであってもよい。波長が８４２ｎｍのとき、形成される画像（図２の画像１０２参照）は、図３（ｃ）中の画像２１４で示される画像と類似してもよい。図３（ｃ）から明らかなように、領域２１０は、暗い領域２２０に比べて明るい。波長が８５２ｎｍの場合、形成される画像は、２２４で示される画像と類似する。領域２１０はより暗い画像を示し、領域２２０はより明るい画像を示す。
【００４６】
図２に示すシステム５０は、バイオセンサー表面の画像を形成させて該表面上に特定の被覆物又はその他の生物学的物質が存在するかどうかを決定する用途の外に、その他の多くの用途を有する。例えば、先に詳述したように、システム５０はセンサー上で発生する特定の生体分子の吸着を区別するために使用してもよい。システム５０の別の用途には、センサー装置の特定の不整合性及び／又は欠陥の検査が含まれる。この種の不整合性又は欠陥は、センサーの製造過程、センサーの貯蔵過程、センサーの輸送過程又はセンサーの使用過程において発生する可能性がある。例えば、システム５０は、特定の仕様書に従って、バイオセンサーの表面上に生物学的被覆物が沈着されたかどうかを決定するための効率的な方法を提供する。
【００４７】
さらに、特定の不整合性又は欠陥の検出は、品質管理、品質保証、表面処理及び／又は表面被覆法にとって有用である。例えば、図４（ａ）〜図４（ｄ）は、システム５０を具有するセンサーの表面の不整合性又は欠陥の画像を示す。検討した模擬センサー領域を、対象領域又はセンサー領域３００として示す。例えば、センサー領域３００は、図３（ａ）〜図３（ｅ）において先に図示したセンサーと同じセンサーの表面に沿った別の標的領域を含むことができる。
【００４８】
図４（ａ）〜図４（ｄ）に示す実施例においては、センサー３００は、２つの被験標的領域、即ち、矩形領域３１０と欠陥領域３２０を含む。矩形領域３１０と欠陥領域３２０は異なるバイオセンサースペクトルを有する。例えば、矩形領域３１０は図４（ｂ）に示すバイオセンサースペクトル３１２を有していてもよく、また、欠陥領域３２０は図４（ｃ）に示すバイオセンサースペクトル３２２を有する。矩形領域（即ち、非欠陥領域）３１０の内部においては、バイオセンサースペクトルは正常に現れる。即ち、この領域内においては、バイオセンサースペクトルは、ほぼ１００％に近いＰＷＶ（即ち、約８４２ｎｍ）でピーク反射率を示すべきである（図４（ｂ）参照）。しかしながら、欠陥領域３２０の内部においては、バイオセンサースペクトルは著しく低減する。欠陥領域の３２０の低減したピーク反射率は、図４（ｃ）中のピーク値３２２として示される反射率値によって与えられる。
【００４９】
システム５０の画像形成過程中においては、光６８の波長が約８４２ｎｍの値に調整されると、図４（ｄ）に示す画像３１４が形成される。即ち、約８４２ｎｍの波長を有する光が表面３００に沿って供給されると、対象表面３００の欠陥部分３２０は、この供給される光を高い割合で反射させないために、図４（ｄ）に示すように、暗い領域３１８として現れる。この場合、欠陥領域３２０は暗い領域３１８として現れるが、対象の特定の領域３１０は供給される光を高い割合で反射させるので、明るい画像又はバックグラウンド３１６として現れる。
【００５０】
先に説明したように、波長調整機構６０は手動式、自動式又は電動式で操作してもよい。あるいは、該波長調整機構は、フィードバックシステムによって自動化してもよい。例えば、このようなフィードバックシステムは、システム５０によって得られる画像に基づくことによって特定の所望の画像形態をもたらすものであってもよい。このような画像形態としては、画像中の光の全強度が最大になったときに現れるほぼ最適なバイオセンサー画像に相当する画像形態が例示される。
【００５１】
サブ波長の構造化表面を有するバイオセンサーの画像形成の用途には、次のものが含まれる：センサーの製造中の検査と品質管理、サブ波長の構造化表面を有するバイオセンサー上で空間分解される生体分子の相互作用アッセイ、マイクロアレイ（microarray）への適用、細胞に基づくアッセイへの適用、パターン化表面上での生体分子アッセイへの適用、表面プラズマ共鳴（surface plasma resonance; ＳＰＲ）による画像形成、及びサブ波長の構造化表面を有するバイオセンサーの画像形成。
【００５２】
以上の説明は、本発明による例示的な実施態様に関するものである。当業者であれば、特許請求の範囲によって規定される本願発明の技術的思想と技術的範囲を逸脱することなく、これらの実施態様の改変と修正をおこなうことができる。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、光学的な格子構造体の１つの実施態様を示す模式図である。
【図２】図２は、本発明の観点を組み入れた画像形成システムの１つの実施態様を示す模式的配置図である。
【図３】図３ａ〜図３ｅは、図２に示すシステムの１つの実施態様における特定の操作原理を図示する種々のダイヤグラムの一部を示す。
【図４】図４ａ〜図４ｄは、図２に示すシステムの１つの実施態様における特定の操作原理を図示する種々のダイヤグラムの一部を示す。
【符号の説明】
【００５４】
１０    バイオセンサー
１１    入射光
１３    反射光
１５    表面処理層
１６    誘電体層
４２    発光器
４４    フィルタリング機構
４６    集光器
５０    画像形成システム
５２    光源
５６    光ファイバー
５８    モノクロメーター
６０    波長の調整機構
６６    光ファイバー
６８    光
７０    光パターン
７４    コリメーターレンズアセンブリー
７６    光ビーム
８０    バイオセンサー
８８    テレセントリックレンズアセンブリー
９０    ビームスプリッター
９４    偏光子
１００  試料試薬
１０２  液体用容器
１１０  ＣＣＤカメラ
１１４  標的領域
１２０  画像捕獲システム（ビデオ画像監視システム）
１２４  データ入力装置
１２６  ビデオモニター
２１０  矩形領域（第１領域）
２２０  円形領域（第２領域）
３１０  矩形領域
３２０  欠陥領域
【図１】
2008544226.tif 000003
【図２】
2008544226.tif 000004
【図３】
2008544226.tif 000005
【図４】
2008544226.tif 000006
【国際調査報告】
2008544226.tif 000007
2008544226.tif 000008