(57)【要約】  本発明は、次の式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩の製造方法に関し、式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ10及びＲ11は、明細書で定義される意義のいずれかを有する。本発明化合物は、炎症性疾患、例えば関節リウマチを含む疾患の処置に有用である。  【化１】2008504360.tif 000040
2008504360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｘ
【化１】
2008504360.tif 000037
の化合物又はその薬学的に受容可能な塩。
式中、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員のヘテロアリールで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員のヘテロアリールの各々は、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、
Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、
式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、
ＰＧ2は、ヒドロキシル保護基であり、
Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、
Ｒ10及びＲ11は、１〜３のハロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ナフチル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そして
ｍは、１又は２である。
【請求項２】
式Ｘの化合物が、５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＰＧ2が、−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、テトラヒドロピラニル及び置換メチルエーテルからなる群より選択され、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＰＧ2が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチル（メトキシ）ジフェニルシリルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、クロロ、メチル又はエチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が水素であり、そしてＲ10及びＲ11が、水素、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−又は−ＯＨで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
次の式Ｉ
【化２】
2008504360.tif 000038
〔式中Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員のヘテロアリールで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員のヘテロアリールの各々は、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、
Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、
式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、
Ｒ10及びＲ11は、１〜３のハロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ナフチル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、そして
ｍは、１又は２である〕
の化合物又はその薬学的に受容可能な塩を製造する方法であって、この方法は、次の式Ｘ
【化３】
2008504360.tif 000039
（式中ＰＧ2は、ヒドロキシル保護基である）
の化合物又はその薬学的に受容可能な塩からＰＧ2を除去して式Ｉの化合物を形成する
ことを包含する方法。
【請求項９】
式Ｘの化合物が、５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ1が、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ2が、クロロ、メチル又はエチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＰＧ2が、−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択され、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰＧ2が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチル（メトキシ）ジフェニルシリルからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＧ2が、−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16で、そしてここでＰＧ2が、テトラブチルアンモニウムフルオリド、Ｂｕ4Ｎ+Ｆ-、ＫＦ、ＨＦ、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ  ピリジン−ＨＦ、トリエチルアミン−ＨＦ、ＰＨ3Ｃ+ＢＦ4-、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びＨＣｌからなる群より選択される少なくとも１つの試薬を用いて除去される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／５８３，８５１号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
リガンド依存性イオンチャネルであるＰ２Ｘ7プリン受容体（以前はＰ２Ｚ受容体として公知）は、主として炎症／免疫プロセスに関与することが公知の種々の細胞型、具体的にはマクロファージ、マスト細胞及びリンパ球（Ｔ及びＢ）上に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ7受容体の活性化は、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の放出及び巨細胞形成（マクロファージ／小膠細胞）、脱顆粒（マスト細胞）及び増殖（Ｔ細胞）、アポトーシス及びＬ−セレクチンの遊離（ｓｈｅｄｄｉｎｇ）（リンパ球）を導く。Ｐ２Ｘ7受容体はまた、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、角化細胞、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞及びメサンギウム細胞上に局在している。
【０００３】
Ｐ２Ｘ7アンタゴニストは、例えば国際公開ＷＯ  ０１／４６２００、ＷＯ  ０１／４２１９４、ＷＯ  ０１／４４２１３、ＷＯ９９／２９６６０、ＷＯ  ００／６１５６９、ＷＯ  ９９／２９６６１、ＷＯ  ９９／２９６８６、ＷＯ  ００／７１５２９及びＷＯ  ０１／４４１７０並びにＷＯ２００３０４２１９１に記載されるように当該分野で公知である。
【０００４】
Ｐ２Ｘ7受容体の阻害以外の使用目的に関するベンズアミド類、ヘテロアリールアミド類及び逆アミド類（ｒｅｖｅｒｓｅ  ａｍｉｄｅｓ）は、種々の刊行物、例えば国際特許公開ＷＯ  ９７／２２６００、ＥＰ  １３８，５２７、ＷＯ  ００／７１５０９、ＷＯ  ９８／２８２６９、ＷＯ  ９９／１７７７７及びＷＯ  ０１／５８８８３に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｐ２Ｘ7受容体のアンタゴニストは、ヒトの疾患の治療用に特定されつつある（例えば、Ａｌｃａｒａｚら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１３（２２）：４０４３〜４０４６；Ｂａｘｔｅｒら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１３（２２）：４０４７〜４０５０を参照のこと）。医薬として使用するためのＰ２Ｘ7受容体を阻害し得るさらなる化合物、組成物及びこのような化合物の製造方法についての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一局面において、本発明は次の式Ｘの化合物及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【化１】
2008504360.tif 000003
〔式中Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員のヘテロアリールで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員のヘテロアリールの各々は、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、ＰＧ2は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、Ｒ10及びＲ11は、１〜３のハロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ナフチル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてｍは、１又は２であ��〕。一実施態様において、式Ｘの化合物は、５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミドである。特定の実施態様において、ＰＧ2は、−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択され、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される。特定の実施態様において、ＰＧ2は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチル（メトキシ）ジフェニルシリルからなる群より選択される。特定の実施態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換される。他の実施態様において、Ｒ2は、クロロ、メチル又はエチルである。特定の実施態様において、Ｒ4は水素であり、そしてＲ10及びＲ11は、水素、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−又は−ＯＨで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択される。
【０００７】
別の局面において、本発明は、次の式Ｉの化合物
【化２】
2008504360.tif 000004
〔式中Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員のヘテロアリールで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員のヘテロアリールの各々は、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、Ｒ10及びＲ11は、１〜３のハロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ナフチル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、そしてｍは、１又は２である〕
又はその薬学的に受容可能な塩を製造する方法を提供し、この方法は、次の式Ｘの化合物
【０００８】
【化３】
2008504360.tif 000005
（式中ＰＧ2は、ヒドロキシル保護基である）
及びその薬学的に受容可能な塩からＰＧ2を除去して式Ｉの化合物を形成させることを包含する。一実施態様において、式Ｘの化合物は、５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミドである。一実施態様において、式Ｉの化合物は、２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドである。特定の実施態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換される。他の実施態様において、Ｒ2は、クロロ、メチル又はエチルである。特定の実施態様において、Ｒ4は水素であり、そしてＲ10及びＲ11は、水素、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−又は−ＯＨで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択される。特定の実施態様において、ＰＧ2は、−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択され、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される。特定の実施態様において、ＰＧ2は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプ
ロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチル（メトキシ）ジフェニルシリルからなる群より選択される。特定の実施態様において、ＰＧ2は−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16であり、そしてＰＧ2は、テトラブチルアンモニウムフルオリド、Ｂｕ4Ｎ+Ｆ-、ＫＦ、ＨＦ、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ピリジン−ＨＦ、トリエチルアミン−ＨＦ、ＰＨ3Ｃ+ＢＦ4-、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ｐ−トルエンスルホン酸及びＨＣｌからなる群より選択される少なくとも１つの試薬を用いて除去される。
【０００９】
別の局面において、本発明は、次の式ＩＸの化合物及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【化４】
2008504360.tif 000006
〔式中Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、ＰＧ2は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、Ｒ10及びＲ11は、１〜３のハロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ナフチル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてｍは、１又は２である〕。特定の実施態様において、式ＩＸの化合物は、２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドである。特定の実施態様において、ＰＧ2は、−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択され、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される。特定の実施態様において、ＰＧ2は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ジメチルイ���プロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチル（メトキシ）ジフェニルシリルからなる群より選択される。他の実施態様において、Ｒ2は、クロロ、メチル又はエチルである。特定の実施態様において、Ｒ4は水素であり、そしてＲ10及びＲ11は、水素、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−又は−ＯＨで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択される。
【００１０】
別の局面において、本発明は、次の式ＶＩの化合物及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【化５】
2008504360.tif 000007
〔Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、ＰＧ2は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、Ｒ10及びＲ11は、１〜３のハロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ナフチル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてｍは、１又は２である〕。特定の実施態様において、式Ｖの化合物は、５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−安息香酸である。特定の実施態様において、ＰＧ2は、−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択され、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される。特定の実施態様において、ＰＧ2は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエ���ルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチル（メトキシ）ジフェニルシリルからなる群より選択される。他の実施態様において、Ｒ2は、クロロ、メチル又はエチルである。特定の実施態様において、Ｒ4は水素であり、そしてＲ10及びＲ11は、水素、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−又は−ＯＨで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択される。
【００１１】
別の局面において、本発明は、次の式Ｖの化合物及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【化６】
2008504360.tif 000008
〔式中ＰＧ1は、カルボキシル保護基であり、Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、ＰＧ2は、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、Ｒ10及びＲ11は、１〜３のハロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ナフチル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてｍは、１又は２である〕。特定の実施態様において、式Ｖの化合物は、５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−安息香酸メチルエステルである。特定の実施態様において、ＰＧ2は、−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択され、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される。特定の実施態様において、ＰＧ2は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチル（メトキシ）ジフェニルシリルからなる群より選択される。特定の実施態様において、ＰＧ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択され、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ2は、クロロ、メチル又はエチルである。特定の実施態様において、Ｒ4は水素であり、そしてＲ10及びＲ11は、水素、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−又は−ＯＨで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択される。
【００１２】
別の局面において、本発明は、次の式ＩＶの化合物及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【化７】
2008504360.tif 000009
〔式中ＰＧ1は、カルボキシル保護基であり、Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、Ｒ10及びＲ11は、１〜３のハロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ナフチル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、そしてｍは、１又は２である〕。特定の実施態様において、式ＩＶの化合物は、２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−安息香酸メチルエステルである。特定の実施態様において、ＰＧ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択され、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ2は、クロロ、メチル又はエチルである。特定の実施態様において、Ｒ4は水素であり、そしてＲ10及びＲ11は、水素、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−又は−ＯＨで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択される。
【００１３】
別の局面において、本発明は、次の式ＩＩＩの化合物及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【化８】
2008504360.tif 000010
〔式中ＰＧ1は、カルボキシル保護基であり、Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、そしてｍは、１又は２である〕。特定の実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルである。特定の実施態様において、ＰＧ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16、Ｃ1−Ｃ6アルキル、テトラヒドロピラニル及びベンジルからなる群より選択され、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される。他の実施態様において、Ｒ2は、クロロ、メチル又はエチルである。特定の実施態様において、Ｒ4は水素である。
【００１４】
別の局面において、本発明は次の式Ｖａの化合物及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【化９】
2008504360.tif 000011
〔式中Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、Ｒ10及びＲ11は、１〜３のハロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ナフチル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてｍは、１又は２である〕。
【００１５】
別の局面において、本発明は、次の式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を製造する方法を提供し、
【化１０】
2008504360.tif 000012
〔式中Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員のヘテロアリールで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員のヘテロアリールの各々は、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、Ｒ10及びＲ11は、１〜３のハロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ナフチル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、そしてｍは、１又は２である〕
【００１６】
ここでこの方法は、
（ａ）次の式Ｖａの化合物：
【化１１】
2008504360.tif 000013
を式ＮＨ2Ｒ1の化合物と反応させるか、又は
【００１７】
（ｂ）次の式ＩＸａの化合物：
【化１２】
2008504360.tif 000014
を式ＮＨ2Ｒ1の化合物と反応させることを包含する。特定の実施態様において、Ｖａは、２−クロロ−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−安息香酸である。特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドである。特定の実施態様において、Ｈ2Ｎ−Ｒ1は、１−アミノメチル−シクロヘプタノールである。特定の実施態様において、式ＩＸａの化合物は、２−クロロ−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンゾイルクロリドである。特定の実施態様において、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ2（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換される。他の実施態様において、Ｒ2は、クロロ、メチル又はエチルである。特定の実施態様において、Ｒ4は水素であり、そしてＲ10及びＲ11は、水素、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−又は−ＯＨで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルからなる群より独立して選択される。
【００１８】
別の局面において、本発明は、次の式Ｉｘａの化合物及びその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【化１３】
2008504360.tif 000015
〔式中Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで、ここでこの（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＳＯ2）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の基で場合により置換され、式中Ｒ4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、１〜３のフルオロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯ2Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｏ2Ｓ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｏ2Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ2Ｓ−［（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル−Ｎ］−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ6Ｎ（ＣＨ2）m−、フェニル、ナフチル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル、フェニル−Ｏ−、ナフチル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−Ｏ−、５員若しくは６員のヘテロアリールオキシ及び５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−Ｏ−からなる群より独立して選択され、Ｒ5及びＲ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルキル−ＯＨ及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルからなる群より各々独立して選択されるか、又はＲ5及びＲ6は、場合によりそれらが結合する窒素原子と一緒になって、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキルを形成し得、Ｒ10及びＲ11は、１〜３のハロで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2−Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ナフチル−（Ｃ＝Ｏ）−、５員若しくは６員のヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル及び５員若しくは６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてｍは、１又は２である。〕
【００１９】
本発明の化合物は、すべての立体異性体（例えば、シス異性体及びトランス異性体）及びすべての光学異性体（例えば、Ｒエナンチオマー及びＳエナンチオマー）、並びにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び他の混合物を含む。
【００２０】
本発明の化合物及び塩は、エノール形及びイミン形、並びにケト形及びエナミン形を含むいくつかの互変異性形態、並びに幾何異性体並びにそれらの混合物で存在し得る。すべてのこのような互変異性形態は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常一つの互変異性体が優勢である。たとえ一つの互変異性体が記載される場合があるとしても、本発明は、本発明の化合物のすべての互変異性体を含む。互変異性構造の一例は、Ｒ3が次の式の基である場合である。
【化１４】
2008504360.tif 000016
【００２１】
当業者なら、この基がまた、その互変異性体
【化１５】
2008504360.tif 000017
として描かれ得ることを理解する。
【００２２】
本発明はまた、アトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は、回転が束縛された異性体に分類され得る化合物をいう。
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含み得る。このような結合が存在するとき、本発明の化合物は、シス配置及びトランス配置並びにそれらの混合物として存在する。
【００２３】
別の局面において、本発明は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より選択される疾患を患う対象を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を投与することを包含する。特定の実施態様において、この疾患は、関節リウマチである。特定の実施態様において、この疾患は、「ＩＬ−１媒介性疾患」である。本明細書中で定義される「ＩＬ−１媒介性疾患」としては、関節炎（乾癬性関節炎、ライター症候群、関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び急性滑膜炎を含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸促迫症候群、成人呼吸促迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄損傷、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢ニューロパシー、疼痛、脳のアミロイドアンギオパシー、向知性又は認知の増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼の血管新生、角膜損傷、黄斑変性、角膜瘢痕化、強膜炎、異常な創傷治癒、熱傷、自己免疫障害、ハンチントン病、糖尿病、ＡＩＤＳ、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、結膜炎ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、大脳マラリア、心臓及び腎臓の再灌流損傷、血栓症、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、対宿主性移植片反応、同種移植拒絶、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎及び筋肉変性からなる群より選択される疾患又は障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
定義
用語「アルキル基」又は「アルキル」は、直線及び分枝した炭素鎖ラジカルを含む。用語「アルキレン」は、非置換アルカン又は置換アルカンのジラジカルをいう。例えば、「Ｃ2-6アルキル」は、２〜６の炭素原子を有するアルキル基である。Ｃ2−Ｃ6直鎖アルキル基の例としては、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アルキレン基の例としては、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−及び−（ＣＨ2）1-3が挙げられるがこれらに限定されない。アルキレン基は、アルキルについて以下に示されるような基で置換され得る。
【００２５】
用語アルキルは、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含み、後者は、炭化水素主鎖の１つ又はそれ以上の炭素上で水素を置換する置換基を有するアルキル基をいう。このような置換基は、ハロ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、−ＯＣＦ3及びＯ−Ｃ1−Ｃ3からなる群より独立して選択される。
従って、代表的な置換アルキル基は、２，３−ジクロロペンチル、３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、２−アミノプロピル、ペンタクロロブチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、３−ヒドロキシペンチル、４−クロロブチル、１，２−ジメチル−プロピル及びペンタフルオロエチルである。
【００２６】
「ハロ」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。
用語「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」は、３〜８の炭素を含むシクロアルキル基をいう。従って用語「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」は、３〜８の炭素を含む単環式シクロアルキル基及び７又は８の炭素を含む二環式シクロアルキル基を含む。「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられるがこれらに限定されず、すなわちシクロアルキル基は、場合により１又は２つの二重結合を含み得（すなわちシクロアルキレニル）、これらとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられるがこれらに限定されない。「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ3アルキル（例えばメチル）及び−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキル（例えばメトキシ）から独立して選択される１又は２つの基で置換され得る。置換シクロアルキル基の例としては、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロヘキシル、２−メチル−シクロヘキシル、３−メチル−シクロヘキシル、３，５−ジメチル−シクロヘキシル及び４−メチル−シクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
「５員ヘテロシクロアルキル」は、２〜４の炭素原子と、１  Ｏ；１  Ｓ；１  Ｎ；２  Ｎ；３  Ｎ；１  Ｓ及び１  Ｎ；１  Ｓ及び２Ｎ；１  Ｏ及び１  Ｎ；並びに１  Ｏ及び２  Ｎからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する安定な５員の単環式シクロアルキル環である。安定な５員ヘテロシクロアルキルの実例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニル及び３−ピロリニルが挙げられる。
【００２８】
「６員ヘテロシクロアルキル」は、３〜５の炭素原子と、１  Ｏ；２  Ｏ；１  Ｓ；２  Ｓ；１  Ｎ；２  Ｎ；３  Ｎ；１  Ｓ、１  Ｏ及び１  Ｎ；１  Ｓ及び１  Ｎ；１  Ｓ及び２  Ｎ；１  Ｓ及び１  Ｏ；１  Ｓ及び２  Ｏ；１  Ｏ及び１  Ｎ；並びに１  Ｏ及び２  Ｎからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する安定な６員の単環式シクロアルキル環である。安定な６員のヘテロシクロアルキルの実例としては、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル及びトリチアニルが挙げられる。
【００２９】
上述のヘテロシクロアルキルは、Ｃ−結合又はＮ−結合され得る。例えばピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ−結合）又はピペリジン−４−イル（Ｃ−結合）であり得る。
【００３０】
用語「５員又は６員のヘテロシクロアルキル」に包含されるものは、環内に１つの炭素−炭素二重結合又は１つの炭素−窒素二重結合を有する５員環（例えば、２−ピロリニル、３−ピロリニルなど）及び環内に１つの炭素−炭素二重結合又は１つの炭素−窒素二重結合を有する６員環（例えば、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジンなど）である。「５員又は６員のヘテロシクロアルキル」は、可能であれば、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルについて上記で説明されたように置換され得る。
【００３１】
用語「フェニル」は、非置換フェニル基及び置換フェニル基をいう。フェニル基はＣ1−Ｃ3アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＯＣＦ3、ハロ及びＣ5−Ｃ6シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の置換基で置換され得る。
【００３２】
代表的な置換フェニル基としては、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３３】
「５員ヘテロアリール」は、１〜４の炭素原子と、１  Ｏ；１  Ｓ；１  Ｎ；２  Ｎ；３  Ｎ；４  Ｎ；１  Ｓ及び１  Ｎ；１  Ｓ及び２  Ｎ；１  Ｏ及び１  Ｎ；並びに１  Ｏ及び２  Ｎからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を有する安定な５員の単環式芳香環ラジカルである。安定な５員のヘテロアリールの実例としては、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル又は４−ピリジニル、ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル又は５−ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、２−ピロリル又は３−ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、３−ピリダジニル又は４−ピリダジニル、２−ピラジニル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル及びトリアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３４】
「６員ヘテロアリール」は、３〜５の炭素原子と、１  Ｎ；２  Ｎ；及び３  Ｎからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する安定な６員の単環式芳香環ラジカルである。安定な６員のヘテロアリールの実例としては、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル及びピラジン−２−イルが挙げられる。
【００３５】
５員又は６員のヘテロアリール基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＯＣＦ3及びハロからなる群より独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換され得る。
【００３６】
「ナフチル基」は、非置換ナフチル基及び置換ナフチル基をいう。ナフチル基は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＯＣＦ3、ハロ及びＣ5−Ｃ6シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜４の置換基で置換され得る。
【００３７】
Ｉ．  化合物の製造方法
式Ｉの化合物を、次のように製造し得る。反応スキーム及びそれに続く議論中のＲ1〜Ｒ11は、上記で定義された通りである。
【００３８】
【化１６】
2008504360.tif 000018
【００３９】
スキーム１において、式ＩＩの化合物（例えば、２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸）を、カルボキシル保護基試薬と反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成する。当業者なら、広範な種々の保護基が、カルボキシル基の好適な保護基として使用され得ることを認識する（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；第３版（１９９９）を参照のこと）。好適なＰＧ1カルボキシル保護基の例としては、置換メチル基、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ブテン−１−イル及び−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16が挙げられるがこれらに限定されず、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される。
【００４０】
ＰＧ1として好適な置換メチル基の例としては、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチル、Ｎ−フタルイミドメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）−エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、アリル、４−トリメチルシリル−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、ｐ−（メチルメルカプト）−フェニル、ベンジル、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル及びピペロニルが挙げられる。
【００４１】
ＰＧ1として好適な−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチル（メトキシ）ジフェニルシリルが挙げられる。シリル化工程は、当業者に公知の標準的な方法論に従って達成され得る。
【００４２】
式ＩＩＩの化合物は、極性非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル、塩化メチレン又はジクロロエタン及びジメチルホルムアミドの存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン中の式ＩＩの化合物を、酸塩化物、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させて、対応する酸塩化物ＩＩａ（例えば、２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンゾイルクロリド）を形成させることによって製造し得る。次いでこの酸塩化物を、好適なカルボキシル保護基試薬（例えばナトリウムメトキシド）と反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成させる。
【００４３】
さらにＩＩを、塩基（例えば、トリエチルアミン、アルキル−リチウム、グリニャール試薬、水素化物塩基（例えば水素化ナトリウム）、水酸化ナトリウム、ＮａＯ−ｔＢｕ、ＫＯ−ｔＢｕ、リチウムジアルキルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＮ（ＴＭＳ）2）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＮ（ＴＭＳ）2）と反応させ、その後ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6アルキルで処理して、対応するカルボン酸エステルを得ることができる。あるいは、適切なシリル化剤を添加することにより、対応するカルボン酸シリルエステルを得る。またカルボン酸エステルを、酸性条件下（例えば、メタノール中の触媒量の濃Ｈ2ＳＯ4、メタノール中の触媒量のｐ−ＴｓＯＨ及びメタノール中の酸性イオン交換樹脂）で形成することもできる。このようなシリル化剤は、例えば式Ｘ−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16のシリル誘導体を含み得、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択され、そしてここでＸは、適切な脱離基、例えばハロ基（例えばクロロ又はブロモ）、シアノ、イミダゾリル、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）などを含む。式Ｘ−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16のシリル化剤の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、トリエチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ジフェニルメチルクロロシラン及びｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルトリフレートが挙げられる。
【００４４】
式ＩＶの化合物（例えば、２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−安息香酸メチルエステル）は、無溶媒下、又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられるがこれらに限定されない極性溶媒の存在下のいずれかで、適切に置換された式ＶＩＩＩのエポキシド（例えば（Ｒ）−（−）−グリシジルメチルエーテル）との反応によって、式ＩＩＩの化合物（例えば、２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル）から製造され得る。上記の反応は、０℃〜１００℃の範囲の温度で２時間〜７２時間行うことができ、ここで好ましい条件は、６０℃で２４時間のジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）（ＤＭＦ）である。
【００４５】
式ＩＶの化合物を形成するための式ＶＩＩＩの化合物との式ＩＩＩの化合物の反応はまた、触媒有効量のルイス酸、並びにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランが挙げられるがこれらに限定されない極性溶媒の存在下で実施できる。この反応は、０℃〜１００℃の範囲の温度で２時間〜７２時間行うことができ、ここで好ましい条件は、６０℃で２４時間のジメチルホルムアミドである。特定の実施態様において、この反応は、不活性ガス雰囲気（例えば窒素ガス）下の不活性溶媒（例えば無水溶媒）を用いた不活性反応条件下で実施できる。ルイス酸の例としては、式ＭＸtを有する化合物が挙げられ、ここでＭは、Ａｌ、Ａｓ、Ｂ、Ｆｅ、Ｆｅ、Ｇａ、Ｍｇ、Ｎｂ、Ｓｂ、Ｓｎ、Ｔｉ及びＺｎを含む群から選択される。Ｘは、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ及びＢｒからなる群より選択されるハロゲン化物である。当業者なら、ｔはＭの原子価状態如何により２〜５の整数であることを認識する。式ＭＸtの化合物の例としては、ＡｌＣｌ3、ＡｌＩ3、ＡｌＦ3、ＡｌＢｒ3、ＡｓＣｌ3、ＡｓＩ3、ＡｓＦ3、ＡｓＢｒ3、ＢＣｌ3、ＢＢｒ3、ＢＩ3、ＢＦ3、ＦｅＣｌ3、ＦｅＢｒ3、ＦｅＩ3、ＦｅＦ3、ＦｅＣｌ2、ＦｅＢｒ2、ＦｅＩ2、ＦｅＦ2、ＧａＣｌ3、ＧａＩ3、ＧａＦ3、ＧａＢｒ3、ＭｇＣｌ2、ＭｇＩ2、ＭｇＦ2、ＭｇＢｒ2、ＮｂＣｌ5、ＳｂＣｌ3、ＳｂＩ3、ＳｂＦ3、ＳｂＢｒ3、ＳｂＣｌ5、ＳｂＩ5、ＳｂＦ5、ＳｂＢｒ5、ＳｎＣｌ2、ＳｎＩ2、ＳｎＦ2、ＳｎＢｒ2、ＳｎＣｌ4、ＳｎＩ4、ＳｎＦ4、ＳｎＢｒ4、ＴｉＢｒ4、ＴｉＣｌ2、ＴｉＣｌ3、ＴｉＣｌ4、ＴｉＦ3、ＴｉＦ4、ＴｉＩ4、ＺｎＣｌ2、ＺｎＩ2、ＺｎＦ2及びＺｎＢｒ2が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、Ａｌ2Ｏ3、ＢＦ3ＢＣｌ3・ＳＭｅ2、ＢＩ3・ＳＭｅ2、ＢＦ3・ＳＭｅ2、ＢＢｒ3・ＳＭｅ2、ＢＦ3・ＯＥｔ2、Ｅｔ2ＡｌＣｌ、ＥｔＡｌＣｌ2、ＭｇＣｌ2・ＯＥｔ2、ＭｇＩ2・ＯＥｔ2、ＭｇＦ2・ＯＥｔ2、ＭｇＢｒ2・ＯＥｔ2、Ｅｔ2ＡｌＣｌ、ＥｔＡｌＣｌ2、ＬｉＣｌＯ4（過塩素酸リチウム）、Ｔｉ（Ｏ−Ｐｒi）4（チタンテトライソプロポキシド）及びＺｎ（ＯＡｃ）2のようなルイス酸を使用し得る。別の実施態様において、コバルト（ＩＩ）塩、銅（ＩＩ）塩及びニッケル（ＩＩ）塩、例えば（ＣＨ3ＣＯ2）2Ｃｏ、ＣｏＢｒ2、ＣｏＣｌ2、ＣｏＦ2、ＣｏＩ2、Ｃｏ（ＮＯ3）2、コバルト（ＩＩ）トリフレート、コバルト（ＩＩ）トシレート、（ＣＨ3ＣＯ2）2Ｃｕ、ＣｕＢｒ2、ＣｕＣｌ2、ＣｕＦ2、ＣｕＩ2、Ｃｕ（ＮＯ3）2、銅（ＩＩ）トリフレート、銅（ＩＩ）トシレート、（ＣＨ3ＣＯ2）2Ｎｉ、ＮｉＢｒ2、ＮｉＣｌ2、ＮｉＦ2、ＮｉＩ2、Ｎｉ（ＮＯ3）2、ニッケル（ＩＩ）トリフレート及びニッケル（ＩＩ）トシレートを、ＶＩＩＩ及びＩＩの反応に使用し得る。モノアルキルホウ素ハロゲン化物、ジアルキルホウ素ハロゲン化物、モノアリールホウ素ハロゲン化物及びジアリールホウ素ハロゲン化物が、ルイス酸として使用できる。Ｒは、希土類金属トリフルオロメタンスルホネート、例えばＥｕ（ＯＴｆ）3、Ｄｙ（ＯＴｆ）3、Ｈｏ（ＯＴｆ）3、Ｅｒ（ＯＴｆ）3、Ｌｕ（ＯＴｆ）3、Ｙｂ（ＯＴｆ）3、Ｎｄ（ＯＴｆ）3、Ｇｄ（ＯＴｆ）3、Ｌｕ（ＯＴｆ）3、Ｌａ（ＯＴｆ）3、Ｐｒ（ＯＴｆ）3、Ｔｍ（ＯＴｆ）3、Ｓｃ（ＯＴｆ）3、Ｓｍ（ＯＴｆ）3、ＡｇＯＴｆ、Ｙ（ＯＴｆ）3であり、そしてそれらのポリマー樹脂（例えば、スカンジウムトリフレートポリスチレン樹脂；ＰＳ−Ｓｃ（ＯＴｆ）2）を、溶液中、例えば水１部及びテトラヒドロフラン４〜９部中で使用することができる。さらにシリカゲル、例えば、好ましくは８０〜５００メッシュの粒子サイズの範囲でカラムクロマトグラフィーに使用されるシリカゲル（ＣＡＳ  １１２９２６−００−８）がこの反応に使用できる。特定の実施態様において、ルイス酸はシリカゲルであり、そして反応は、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド若しくはＮ−メチルピロリジノン又はそれらの混合物中で行われる。上記のルイス酸はまた、ヘテロポリ酸若しくはその塩、ゼオライト型分子篩、ルイス共役酸型超酸又はルイス酸（例えばＡｌＣｌ3、ＢＦ3又はＸＦ5（Ｘ＝Ｐ、Ａｓ、Ｓｂ又はＢｉ）処理された酸化物若しくは分子篩を含み、そして多孔質無機キャリア（例えば、活性化されたＣ、ＳｉＯ2、Ａｌ2Ｏ3、ＭｇＯ、ＴｉＯ2、天然又は合成のアルミノケイ酸型ゼオライト）とともに供給される。
【００４６】
次いで、式ＩＶの化合物を、ＰＧ2を含むヒドロキシル保護基試薬と反応させて、式Ｖの化合物を得ることができる。用語「ヒドロキシル保護基」は、合成手順の間の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護するための官能基を意味する。「ヒドロキシル保護基」の例としては、シリルエーテル類、メチルエーテル、Ｃ1−Ｃ6アルキルエーテル類、テトラヒドロピラニル及び−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16が挙げられるがこれらに限定されず、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16 は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択される（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｗｉｌｅｙ、１９９９を参照のこと）。
【００４７】
ＰＧ2の例としては、エチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、イソプロピル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロ−エトキシ）メチル及び２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル）、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル及び４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニル−メチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）−メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル及びベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）並びにテトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロ−チオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル及び２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−エタノベンゾフラン−２−イルが挙げられる。
【００４８】
ヒドロキシル保護基として使用され得る−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチル（メトキシ）ジフェニルシリルが挙げられる。シリル化工程は、当業者に公知の標準的な方法に従って達成され得る。
【００４９】
Ｖを形成するために、適切に置換されたシリル化剤でのＩＶの処理。このようなシリル化剤は、例えば式Ｘ−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16のシリル誘導体を含み得、ここでＲ14、Ｒ15及びＲ16は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びフェニルからなる群より各々独立して選択され、そしてここでＸは、適切な脱離基、例えばハロ基（例えばクロロ又はブロモ）、シアノ、イミダゾリル、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）などを含む。式Ｘ−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16のシリル化剤の例としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、トリエチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、ジフェニルメチルクロロシラン及びｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルトリフレートが挙げられる。
【００５０】
【化１７】
2008504360.tif 000019
【００５１】
スキーム１ａは、式Ｘの化合物の製造を表す。Ｖ（例えば、５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−安息香酸メチルエステル）のカルボキシル保護基を除去して、ＶＩ（例えば、ＶＩ  ５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−安息香酸）を形成させる。例えば、エステルである保護基は、塩基性又は酸性の水性条件下、好ましくは水及び有機溶媒の混合物中の塩基性条件下（例えば、水／メタノール中のＬｉＯＨ、水／ＴＨＦ中のＮａＯＨ、水／メタノール中のＫ2ＣＯ3）で容易に加水分解される。ベンジルエステルは、水素化条件（例えば、好適な圧力で水素ガスの下、アルコール溶媒、例えばエタノール中のパラジウム／炭素触媒での還元を介して）によって除去できる。シリルカルボン酸エステルは、フッ化物試剤、例えばＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）（例えばＴＨＦ中）、Ｂｕ4Ｎ+Ｆ-（例えばＴＨＦ中）、ＫＦ、ＨＦ（例えばＣＨ3ＣＮ中）、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（例えばメタノール中）、ピリジン−ＨＦ（例えばＴＨＦ中）、トリエチルアミン−ＨＦ（例えばシクロヘキサン中
）、ＰＨ3Ｃ+ＢＦ4-（例えばＣＨ3ＣＮ及びＣＨ2Ｃｌ2中）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（例えば水及びＣＨ2Ｃｌ2（９：１）中）及び酸性条件、例えばｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）（例えばＴＨＦ及び水（２０：１）中）、ＨＣｌ（例えばエタノール中）などで脱保護され得る。
【００５２】
式Ｘの化合物（例えば、５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド）は、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中のカップリング試薬、例えば１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及び塩基、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はトリエチルアミンの存在下での式ＸＩＶの化合物、Ｈ2Ｎ−Ｒ1との反応によって、式ＶＩの化合物から製造され得る。上記の反応は、２２℃〜６０℃の温度で１時間〜２０時間、好ましくは２２℃で１８時間で実施できる。式Ｘの化合物はまた、ジクロロメタン中、塩基、例えばＤＭＡＰとの、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）及びトリクロロトリアジン（ＴＣＴ）との、式ＶＩの化合物の反応から得られ得る。
【００５３】
式Ｘの化合物はまた、非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中、塩基（ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、水性水酸化ナトリウム又は水性水酸化カリウムが挙げられるがこれらに限定されない）の存在下、好ましくは水性水酸化ナトリウム及びジクロロエタンの存在下、式ＸＩＶの化合物との反応によって、式ＶＩの化合物から製造され得る。上記の反応は、２２℃〜６０℃の温度で１時間〜２４時間、好ましくは周囲温度で３時間で実施できる。
【００５４】
化合物ＶＩを、２２℃〜６０℃の温度で１時間〜２４時間、極性非プロトン性溶媒、例えば酢酸エチル、塩化メチレン又はジクロロエタンの存在下で、酸塩化物を生成し得る試薬、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリル（例えば好ましくは、周囲温度で１６時間、塩化メチレン中の塩化オキサリル）と反応させて、式ＩＸの化合物（例えば、５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−ベンゾイルクロリド）を形成させることができる。酸塩化物ＩＸをＮＨ2Ｒ1と反応させて、Ｘの化合物を得ることができる。
【００５５】
【化１８】
2008504360.tif 000020
【００５６】
スキーム２において、式Ｘの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を形成させる。シリル基、例えば−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16基を、フッ化物試剤、例えばＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）（例えばＴＨＦ中）、Ｂｕ4Ｎ+Ｆ-（例えばＴＨＦ中）、ＫＦ、ＨＦ（例えばＣＨ3ＣＮ中）、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（例えばメタノール中）、ピリジン−ＨＦ（例えばＴＨＦ中）、トリエチルアミン−ＨＦ（例えばシクロヘキサン中）、ＰＨ3Ｃ+ＢＦ4-（例えばＣＨ3ＣＮ及びＣＨ2Ｃｌ2中）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（例えば水及びＣＨ2Ｃｌ2（９：１）中）及び酸性条件、例えばｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）（例えばＴＨＦ及び水（２０：１）中）、ＨＣｌ（例えばエタノール中）などの反応により除去し得る。ヒドロキシル保護基として機能する置換メチル基を除去する方法は、当該分野で公知である。例えば、メトキシメチルエーテルは、メタノール中のＨＣｌ、塩化メチレン中のＣＦ3ＣＯＯＨなどによって加水分解できる。ベンジルオキシメチル基は、水素ガス及びパラジウム／炭素触媒（例えばＰｄ−Ｃ）を用いた水素化によって除去し得る。ベンジル及び置換ベンジルエーテルは、水素ガス及びパラジウム炭素触媒（例えばＰｄ−Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）2−Ｃなど）を用いた水素化条件下で脱保護され得る。基、例えばテトラヒドロピラニルは、酸性条件下（例えば、メタノール中のＴｓＯＨ、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）など）で加水分解できる。
【００５７】
【化１９】
2008504360.tif 000021
【００５８】
スキーム２ａは、式Ｉの化合物の製造を表す。ＩＶ（例えば、２−クロロ−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−安息香酸メチルエステル）のカルボキシル保護基を、ＶからＶＩへの転換でスキーム１ａに記載されたように除去して、Ｖａ（例えば、２−クロロ−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−安息香酸）を形成させる。
【００５９】
式Ｉの化合物（例えば、２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド）を、ＶＩからＸへの転換でスキーム１ａに記載されたように、式ＸＩＶの化合物、Ｈ2Ｎ−Ｒ1（例えば、１−アミノメチル−シクロヘプタノール）との反応によって式Ｖａの化合物から製造し得る。
【００６０】
式ＩＸａの化合物（例えば、２−クロロ−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンゾイルクロリド）を、ＶＩからＩＸへの転換でスキーム１ａに記載されたように、酸塩化物を生成し得る試薬、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルとのＶａの反応によって製造し得る。次いでＩＸａを、ＩＸからＸへの転換でスキーム１ａに記載されたように、式ＸＩＶの化合物、Ｈ2Ｎ−Ｒ1と反応させて、式Ｉの化合物を形成させることができる。
【００６１】
【化２０】
2008504360.tif 000022
【００６２】
スキーム３は、式ＩＩｂの化合物の製造を表す。式ＩＩｂの化合物は、スキーム１の式ＩＩの化合物の代わりに使用できる。式Ｉの化合物は、脱カルボキシル化条件、好ましくは、２２℃〜１６０℃の温度で１時間〜２４時間、好ましくは１００℃で１８時間、塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む水中のメルカプト酢酸を用いて式ＸＩの化合物から製造され得る。
【００６３】
【化２１】
2008504360.tif 000023
【００６４】
スキーム４は、式ＸＩＩＩ及び式ＸＩの化合物の製造を表す。式ＸＩの化合物は、スキーム３に記載された方法によって式ＩＩｂの化合物に転換され得る。
【００６５】
式ＸＩの化合物は、６０℃と１２０℃との間の温度で一般的には３０分間と６時間との間、好ましくは１２０℃で２時間、酸、例えば５０％硫酸との反応によって、Ｒ8が好適な（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである式ＸＩＩＩの化合物から製造され得る。
【００６６】
Ｒ8が好適な（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物から誘導されるジアゾニウム中間体から製造され得る。このジアゾニウム中間体は、式ＸＩＩの化合物を酸、例えば塩酸及び／又は氷酢酸と反応させ、その後０℃〜２５℃の温度で溶媒、例えば水中の亜硝酸ナトリウムで処理することによって製造され、そしてこの反応は、一般的には３０分間〜約２時間、好ましくは１０℃で３０分間行われる。式ＸＩＩの化合物は、塩基性条件下で式ＸＶＩＩの化合物、Ｒ8Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8との上記のジアゾニウム中間体の反応により製造される。この反応は、代表的には０℃〜１２０℃、好ましくは１０℃の温度で、塩基として酢酸ナトリウムを用いて行われ、次いで１２０℃に加温し、そしてこの反応は、一般的には１時間〜２４時間、好ましくは４時間行われる（Ｃａｒｒｏｌｌら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８３、２６、９６〜１００）。
【００６７】
〔実施例〕
データ開示無の実施例１
中間体１．  ２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２２】
2008504360.tif 000024
１Ｌの反応容器に、２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸（２０.０ｇ、７４.７ｍｍｏｌ）を装入し、そしてジクロロメタン（３６０ｍｌ）を添加し、その後塩化オキサリル（０.１１２ｍｏｌ、９.８１ｍｌ）及びＤＭＦ０.２ｍｌを添加した。次いでこの反応物を、１６時間撹拌した。次いで得られる酸塩化物を、フィルター上に単離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、そして窒素ガスで送風乾燥した。得られる酸塩化物を、メタノール中の０.５Ｍ  ＮａＯＭｅ溶液１２０ｍｌを含む５００ｍｌの反応容器に０℃で一部分ずつ装入した。この反応物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。次いでこの反応混合物を、真空下で約４０ｍｌに濃縮し、そして氷冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液（７０ｍｌ）を含むビーカーに添加した。この水性混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を、５％  ＮａＨＣＯ3溶液及び食塩水溶液で洗浄した。次いで有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空で濃縮して、２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを得た。
【００６８】
中間体２．  ２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−安息香酸メチルエステル
【化２３】
2008504360.tif 000025
反応容器中のフラッシュシリカゲル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．−カタログ番号２８８５９−４）２４ｇに、ＤＭＦ５６.８ｍｌを添加した。次いで中間体１（１６.０ｇ、５６.８ｍｍｏｌ）を添加し、その後Ｒ−メチルグリシジルエーテル（７.５１ｇ、８５.２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、８０℃で１６時間加熱し、次いで２５℃に冷却した。酢酸エチル５００ｍｌを添加して、シリカゲルを沈殿させた。次いでこのシリカゲルを濾過して除いた。酢酸エチル溶液を、飽和５％重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍｌ）及び水（１×１００ｍｌ）で洗浄した。次いで有機相を、減圧下に大気作用により濃縮して、２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−安息香酸メチルエステルを得た。
【００６９】
中間体３．  ５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−安息香酸
【化２４】
2008504360.tif 000026
ＴＨＦ（２００ｍｌ）及びトリエチルアミン（４４ｍｍｏｌ、４.４５）中の中間体２（１４.８ｇ、４０ｍｍｏｌ）に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）（４４ｍｍｏｌ、６.６３ｇ）を０℃で添加した。この反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）を添加し、そしてこの反応物を、４０℃で４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、そして得られる混合物を、１Ｎ  ＨＣｌで２未満のｐＨに酸性化した。この混合物を、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を、食塩水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空で濃縮して、５−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−プロピル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−２−クロロ−安息香酸を得た。
【００７０】
【化２５】
2008504360.tif 000027
実施例１：２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の中間体３（４.７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０.２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２２ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌した。トリクロロトリアジン（ＴＣＴ）（３.６ｍｍｏｌ）を、１度に添加した。得られる混合物を室温まで温め、そして４時間撹拌した。次いで、１−アミノメチル−シクロヘプタノール（１０ｍｍｏｌ）を、１度に添加し、得られる混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の１Ｎ  ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）溶液を添加し、そしてＨＰＬＣ分析がＴＢＤＭＳ基の十分な脱保護を示すまでこの混合物を４０℃で撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、水（３×１００ｍｌ）、食塩水溶液（１×５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥させた。次いでこの溶液を、真空で濃縮し、アセトン（１５ｍｌ）を添加して、均一系の溶液を得た。次いで、スラリーが生じるまでｎ−ヘプタンを添加し、次いでこの混合物を、室温で３時間撹拌し、そして濾過して、２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドを得た。
【００７１】
上述のスキーム及び説明を用いて製造し得る化合物の例としては、次の表Ｉの化合物が挙げられる：
【表１】
2008504360.tif 000028
【００７２】
【表２】
2008504360.tif 000029
【００７３】
【表３】
2008504360.tif 000030
【００７４】
【表４】
2008504360.tif 000031
【００７５】
【表５】
2008504360.tif 000032
【００７６】
【表６】
2008504360.tif 000033
【００７７】
【表７】
2008504360.tif 000034
【００７８】
【表８】
2008504360.tif 000035
【００７９】
ＩＩ．  化合物のインビトロ評価
上記の種々の障害に対する本発明化合物の活性を、１つ又はそれ以上の次のアッセイに従って測定することができた。試験された本発明の化合物のすべては、下記のインビトロアッセイにおいて、１０μＭ未満のＩＣ50を有していた。
好ましくは本発明の化合物は、下記のインビトロアッセイにおいて、１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、そして最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ50を有する。なおさらに、本発明の化合物は、好ましくは０.０１ｎＭ〜１００ｎＭ、より好ましくは０.０５ｎＭと５０ｎＭとの間、そして最も好ましくは０.１０ｎＭと１０ｎＭとの間の範囲のＩＣ50を有する。
【００８０】
薬理学的分析
特定の化合物、例えばベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸（ｂｂＡＴＰ）は、Ｐ２Ｘ7受容体のアゴニストとして公知であり、細胞膜に小孔の形成をもたらす（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９６）、３７（３）、ｐ．１２６）。従って、この受容体が臭化エチジウム（蛍光性ＤＮＡプローブ）の存在下でｂｂＡＴＰを用いて活性化されると、細胞内でＤＮＡに結合した臭化エチジウムの蛍光の増大が観察される。あるいはプロピジウム染料ＹＯＰＲＯ−１が、染料の取込みを検出するために臭化エチジウムの代替となり得る。蛍光の増大は、Ｐ２Ｘ7受容体活性化の尺度として使用され得、従ってこれを用いてＰ２Ｘ7受容体に対する化合物の効果を定量化し得る。
【００８１】
この方法で、本発明の化合物を、Ｐ２Ｘ7受容体に対するアンタゴニスト活性について試験することができる。９６ウェルの平底マイクロタイタープレートを、１０-4Ｍ臭化エチジウムを含むＴＨＰ−１細胞の懸濁液（２.５×１０6細胞／ｍｌ、より好ましくは、受容体発現を促進するためにＬＰＳ及びＴＮＦの組み合わせで文献に記載されるようにあらかじめ刺激される）２００μｌ、１０-5Ｍ  ｂｂＡＴＰを含む高カリウム低ナトリウム緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  Ｄ−グルコース及び１.０％  ＦＢＳ、ｐＨ７.５）２５μｌ、及び３×１０-5Ｍ試験化合物（より好ましくは５×１０-4Ｍ、より好ましくは１×１０-4Ｍ、より好ましくは１×１０-3Ｍ）を含む高カリウム緩衝液２５μｌを含む試験溶液２５０μｌで満たした。このプレートを、プラスチックシートで覆い、そして３７℃で１時間インキュベートした。次いでこのプレートを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ蛍光プレートリーダー（励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ  １５ｎｍ、Ｅｍ  ２０ｎｍ）で読み取った。比較の目的のために、ｂｂＡＴＰ（Ｐ２Ｘ7受容体アゴニスト）及びピリドキサール５−リン酸（Ｐ２Ｘ7受容体アンタゴニスト）を、コントロールとして試験で別々に使用することができる。得られる示度から、ｐＩＣ50数値を各試験化合物について計算することができ、この数値は、ｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％減少させるのに必要な試験化合物濃度の負の対数である。
【００８２】
同様に本発明の化合物を、リードアウトとしてサイトカインＩＬ−１βを用いてＰ２Ｘ7受容体に対するアンタゴニスト活性について試験することができる。ヘパリンの存在下で、健常なボランティアから収集された血液を、Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａ（Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）から入手したリンパ球分離媒体を用いて分画した。縞状の単核細胞を含む生じた勾配領域を採取し、維持培地（ＲＰＭＩ  １６４０、５％  ＦＢＳ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.２、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）１０ｍｌで希釈し、そして細胞を遠心分離によって収集した。得られる細胞ペレットを、維持培地１０ｍｌ中に懸濁し、そして細胞計数を行った。平均実験において、２×１０5の単核細胞を、総量０.１ｍｌで９６ウェルプレートの各ウェルに播種した。単球を２時間接着させ、その後上清を捨て、そして接着した細胞を２回すすぎ、次いで３７℃で一晩、５％  ＣＯ2環境の維持培地中でインキュベートした。
【００８３】
培養された単球は、１０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ血清型０５５：Ｂ５；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で活性化できる。２時間のインキュベーション後、活性化媒体を除去し、細胞をＣｈａｓｅ培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１％  ＦＢＳ、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、ｐＨ６.９）０.１ｍｌで２回すすぎ、次いで試験薬を含むＣｈａｓｅ培地０.１ｍｌを添加し、そしてプレートを３０分間インキュベートした。各試験薬の濃度を、三連のウェルで評価できる。次いでＡＴＰを、最終濃度が２ｍＭになるように添加し（１００ｍＭの貯蔵溶液、ｐＨ７から）、そしてプレートを３７℃でさらに３時間インキュベートした。培地を採取し、そして遠心分離によって清澄にし、そしてそのＩＬ−１β含量を、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）によって測定した。
【００８４】
ＩＩＩ．  薬学的に受容可能な塩及び溶媒和物
本発明に使用されるべき化合物は、非溶媒和物形態並びに水和物形態を含む溶媒和物形態で存在し得る。一般に、水和物形態を含む溶媒和物形態は、非溶媒和物形態と同等のものであり、そして本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００８５】
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物）は、酸付加塩及び／又は塩基との塩を含むがこれらに限定されない薬学的に受容可能な塩の両方をさらに形成し得る。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、その酸付加塩及び塩基との塩（二塩を含む）が挙げられる。好適な塩の例は、例えばＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）；並びにＢｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７；６６：１〜１９に見出され得る。
【００８６】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩としては、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホスホン酸などから誘導される非毒性塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などから誘導されるその塩が挙げられる。従ってこのような塩としては、本発明化合物のアセテート、アスパルテート、ベンゾエート、ベシレート（ベンゼンスルホネート）、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カプリレート、カンシラート（カンファースルホネート）、クロロベンゾエート、シトレート、エジシレート（１，２−エタンジスルホネート）、二水素リン酸塩、ジニトロベンゾエート、エシレート（エタンスルホネート）、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヒベンゼート、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イソブチレート、リン酸一水素塩、イセチオネート、Ｄ−ラクテート、Ｌ−ラクテート、マレート、マレエート、マロネート、マンデレート、メシレート（メタンスルホネート）、メタホスフェート、メチルベンゾエート、メチルスルフェート、２−ナプシレート（２−ナフタレンスルホネート）、ニコチネート、ニトレート、オロテート、オキサレート、パルモエート、フェニルアセテート、ホスフェート、フタレート、プロピオネート、ピロホスフェート、ピロスルフェート、サッカレート、セバケート、ステアレート、スベレート、スクシネート、スルフェート、亜硫酸塩、Ｄ−タルトレート、Ｌ−タルトレート、トシレート（トルエンスルホネート）及びキシナホエートなどが挙げられる。また、アミノ酸塩、例えばアルギネート、グルコネート、ガラクツロネートなどが意図される。
【００８７】
塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で、塩を生成させるに十分な量の所望の酸と遊離塩基形態とを接触させることによって製造される。遊離塩基形態は、従来方法で、塩形態を塩基と接触させ、そして遊離塩基を単離することによって再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理学的性質、例えば極性溶媒中の溶解度がその個々の塩形態とは少し異なるが、他の点では、その塩は本発明の目的にとってその個々の遊離塩基と同等のものである。
【００８８】
薬学的に受容可能な塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物又は有機アミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムなどである。好適なアミンの例としては、アルギニン、コリン、クロロプロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジオラミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、グリシン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、プロカイン（ベンザチン）及びトロメタミンが挙げられる。
【００８９】
酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で、塩を生成させるに十分な量の所望の塩基と遊離酸形態とを接触させることによって製造される。遊離酸形態は、従来方法で、塩形態を酸と接触させ、そして遊離酸を単離することによって再生され得る。遊離酸形態は、特定の物理学的性質、例えば極性溶媒中の溶解度がその個々の塩形態とは少し異なるが、他の点では、その塩は本発明の目的にとってその個々の遊離酸と同等のものである。
【００９０】
ＩＶ．  医薬組成物及び投与方法
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩を、それに対する薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。語句「医薬組成物」は、医学又は獣医学用途において投与するのに適した組成物をいう。語句「治療有効量」は、特定の対象又は対象集団において、単独で、又は別の医薬若しくは処置とともに投与されるとき、処置されている疾患において阻害し、停止させ又は改善を可能にするのに十分な化合物又はその薬学的に受容可能な塩の量を意味する。例えばヒト又は他の哺乳動物において、治療有効量は、実験室又は臨床環境で実験的に決定され得るか、又は処置されている特定の疾患及び対象に関して米国食品医薬品局若しくは相当する外国機関のガイドラインによって必要とされる量であり得る。
【００９１】
適切な投薬形態、投薬量及び投与経路の決定が、薬学及び医学分野の当業者のレベル内であることは理解されるはずであり、そしてこれは以下に記載される。
【００９２】
本発明の化合物は、シロップ、エリキシル、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、エマルジョンなどの形態の医薬組成物として製剤化され得る。好ましくは本発明の化合物は、定量的又は定性的に測定されるＩＬ−１媒介性障害に関連した症状又は疾患徴候の減少をもたらす。
【００９３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に受容可能なキャリアは、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料としてもまた作用し得る１つ又はそれ以上の物質であり得る。
【００９４】
散剤において、キャリアは、微粉化有効成分との混合物中に存在する微粉化固体である。錠剤において、有効成分は、必要な結合特性を好適な割合で有するキャリアと混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。
【００９５】
散剤及び錠剤は、活性化合物を１％〜９５％（ｗ／ｗ）含む。特定の実施態様において、この活性化合物は、５％〜７０％（ｗ／ｗ）に及ぶ。好適なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語「調製物」は、カプセルを与えるキャリアとしてのカプセル化材料を含む活性化合物の製剤を包含するものとし、ここに他のキャリアを含むか又は含まない有効成分はキャリアに囲まれ、従ってこの有効成分はキャリアと関連付けられる。同様にカシェ剤及びロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジは、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。
【００９６】
坐剤を調製するには、低融点ろう、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物を最初に融解し、そして有効成分を撹拌などによってその中に均一に分散させる。次いで溶融した均一系の混合物を、都合のよい大きさの型に注ぎ、冷まし、そしてそれによって凝固させる。
【００９７】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤及び乳剤、例えば水又は水／プロピレングリコールの液剤が挙げられる。非経口注射のための液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液で液剤に製剤化され得る。
【００９８】
経口使用に適した水性液剤は、有効成分を水に溶解し、そして所望により好適な着色剤、着香剤、安定剤及び粘稠化剤を添加することによって調製され得る。経口使用に適した水性懸濁剤は、粘性物質、例えば天然ゴム又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他のよく知られた懸濁化剤を含む水に微粉化有効成分を分散させることによって作製され得る。
【００９９】
使用直前に、経口投与のための液体形態の調製物に転換されることが意図される固体形態の調製物がまた含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。これらの調製物は、有効成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０１００】
医薬調製物は、好ましくは単位投薬形態にある。このような形態において、調製物は、適切な量の有効成分を含む単位投薬量に細分される。この単位投薬形態は、パッケージ型調製物、すなわち個別の多数の調製物を含むパッケージ、例えばパケットされた（packeted）錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤であり得る。また単位投薬形態は、一つのカプセル、錠剤、カシェ若しくはロゼンジ自体であり得るか、又はパッケージ形態にある適切な数のこれら、のいずれかであり得る。
【０１０１】
単位投与調製物中の有効成分の量は、特定の用途及び有効成分の効能に従って、０.１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１.０ｍｇ〜１００ｍｇ、又は単位投薬量の１％〜９５％（ｗ／ｗ）で変動し、又は調節され得る。所望であれば、組成物はまた、他の適合性の治療薬を含み得る。
【０１０２】
薬学的に受容可能なキャリアは、投与される特定の組成物、並びにこの組成物の投与に用いられる特定の方法によってある程度決定される。従って、本発明医薬組成物の多種多様の好適な製剤が存在する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｇｅｎｎａｒｏら編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００を参照のこと）。
【０１０３】
単独又は他の好適な成分と組み合わせた本発明の化合物は、吸入を介して投与されるエアゾール製剤に作製され得る（すなわち、それらを「噴霧」できる）。エアゾール製剤は、加圧された許容性の噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン窒素などの中に置くことができる。
【０１０４】
例えば静脈内、筋肉内、皮内及び皮下経路による非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を予定レシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性の等張性滅菌注射液剤、並びに懸濁化剤、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤及び保存剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。本発明の実施において、組成物は、例えば静脈内注入投与、経口投与、局所投与、腹腔内投与、膀胱内投与又はくも膜下腔内投与され得る。この化合物の製剤は、単回投与又は反復投与の密閉容器、例えばアンプル及びバイアル中に含めることができる。注射液剤及び注射懸濁剤は、上記の種類の滅菌散剤、滅菌顆粒剤及び滅菌錠剤から調製され得る。
【０１０５】
本発明との関連で対象に投与される用量は、ある期間にわたって対象に有益な治療反応をもたらすに十分であるべきである。用語「対象」は、哺乳類の綱のメンバーをいう。哺乳動物の例としては、ヒト、霊長類、チンパンジー、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジ及びウシが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０６】
用量は、使用される特定の化合物の効能、及び対象の状態、並びに処置しようとする対象の体重又は体表面積によって決定される。用量のサイズはまた、特定の対象への特定の化合物の投与に随伴する任意の有害な副作用の存在、性質及び程度によって決定することになる。処置されつつある障害の治療又は予防において投与しようとする化合物の有効量を決定する際に、医師は、因子、例えば化合物の循環血漿レベル、化合物の毒性及び／又は疾患の進行などを評価し得る。一般に化合物の用量当量（does equivalent）は、典型的な対象に対して約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。多くの異なる投与方法が、当業者に公知である。
【０１０７】
投与に関して本発明の化合物は、対象の質量及び対象の総体的な健康に当てはめて、化合物の薬物動態学的プロフィール、禁忌薬物、及び種々の濃度での化合物の副作用が挙げられ得るがこれらに限定されない因子によって決定される割合で投与され得る。投与は、単回投与又は分割投与により達成され得る。
【０１０８】
代表的な錠剤、非経口製剤及びパッチ製剤の処方例としては、以下が挙げられる：
【表９】
2008504360.tif 000036
【０１０９】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドを、乳糖及びコーンスターチ（混合用）と混合でき、そして均一にブレンドして粉末とする。コーンスターチ（ペースト用）を、水６ｍＬに懸濁し、そして撹拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを、混合された粉末に添加し、そしてこの混合物を顆粒化する。この湿式性顆粒を、Ｎｏ．８ハードスクリーンを通過させ、そして５０℃で乾燥させる。この混合物に、１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢性を付与し、そしてこれを錠剤に圧縮する。錠剤は、ＩＬ−１媒介性疾患の処置として、一日毎に１〜４個の割合で患者に投与される。
【０１１０】
非経口液剤処方例１
プロピレングリコール７００ｍＬ及び水２００ｍＬの注射溶液に、２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド２０.０ｇを添加できる。この混合物を撹拌し、そして塩酸でｐＨを５.５に調整する。容量を注射用水で１０００ｍＬに調整する。この溶液を滅菌し、５.０ｍＬアンプルにそれぞれ２.０ｍＬ（本発明の化合物４０ｍｇ）を含むように充填し、そして窒素下で密封した。この液剤は、ＩＬ−１媒介性疾患を患い、そして処置を必要とする対象に注射投与される。
【０１１１】
パッチ処方例１
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド１０ｍｇを、プロピレングリコール１ｍＬ及び樹脂性の架橋剤を含むアクリルベースのポリマー粘着剤２ｍｇと混合できる。この混合物を、不透過性の支持体（３０ｃｍ2）に塗布し、そしてこれはＩＬ−１媒介性疾患（例えば関節リウマチ）の徐放性処置として、患者の上背部に貼付される。
【０１１２】
Ｖ．  ＩＬ−１媒介性疾患の処置方法
本発明の化合物及び本発明の化合物を含む医薬組成物は、ＩＬ−１媒介性疾患を患う対象に投与され得る。ＩＬ−１媒介性疾患は、疾患の性質に依存して、本発明の化合物を予防的、急性的及び慢性的に用いて処置され得る。典型的には、これらの方法のそれぞれのホストまたは対象はヒトであるが、他の哺乳動物もまた、本発明化合物の投与の利益を享受できる。
【０１１３】
治療適用において、本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投薬形態に調製され、そしてこの形態で投与され得る。用語「投与する」は、化合物を対象に接触させる方法をいう。従って本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、腸管外（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）又は腹腔内に投与され得る。また、本明細書中に記載される化合物は、吸入によって、例えば鼻内投与され得る。さらに、本発明の化合物は、経皮投与、局所投与、インプラントを介した投与、経皮投与、局所投与及びインプラントを介して投与され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、経口で送達される。本発明化合物はまた、直腸送達、口腔内（ｂｕｃａｌｌｙ）送達、膣内送達、眼球内送達、耳（ａｎｄｉａｌｌｙ）送達又は吹入により送達され得る。
【０１１４】
本発明の薬学的方法において使用される化合物は、一日に約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初回投薬量で投与され得る。特定の実施態様において、日用量の範囲は、約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。しかしこの投薬量は、対象の要件、処置されている状態の重篤度及び使用されている化合物如何により変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。一般に処置は、化合物の適量未満のより少ない投薬量で開始する。その後投薬量を、この状況下で至適効果に達するまで少しずつ増大させる。便宜上、所望であれば、全体の日用量は分割され得、そして一日の間に分けて投与され得る。用語「処置」は、処置されている障害に関連するか又はこの障害によって引き起こされる少なくとも１つの症状又は特性の急性的、慢性的又は予防的な減少又は軽減を含む。例えば処置は、障害のいくつかの症状の減少、障害の病理学的進行の阻害又は障害の完全な根絶を含み得る。本発明の化合物は、対象に併用され得る。用語「併用」は、同じ医薬組成物又は別個の医薬組成物の組み合わせで対象に投与される２つ又はそれ以上の異なる医薬又は処置（例えば放射線処置）の投与を意味する。従って併用は、２つ若しくはそれ以上の医薬を含む１つの医薬組成物を同時に投与すること、又は２つ若しくはそれ以上の異なる組成物を同一の対象に同時若しくは異なる時点で投与することを含む。例えば、本発明の化合物を含む初回投薬量が午前８時に投与され、次いで第二の治療薬が１〜１２時間後、例えば同日の午後６時に投与される対象は、本発明の化合物及び第二の治療薬が併用されている。あるいは例えば、本発明の化合物及び第二の治療薬を含む単回投薬量が午前８時に投与される場合の対象は、本発明の化合物及び第二の治療薬が併用されている。
【０１１５】
従って本発明の化合物はまた、癌の処置に有用な化合物（例えば、細胞傷害性薬物、例えばＴＡＸＯＬ(R)、タキソテール、ＧＬＥＥＶＥＣ(R)（メシル酸イマチニブ）、アドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、メトトレキサート又はアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、及びアルカロイド、例えばビンクリスチン、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、エンドスタチン及びアンギオスタチン、ＶＥＧＦインヒビター、並びに代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート）と併用され得る。本発明の化合物はまた、タキサン誘導体、白金配位錯体、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼインヒビター又はアロマターゼインヒビターと組み合わせて使用され得る。放射線治療がまた、癌の処置として本発明の化合物とともに併用され得る。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、血栓溶解性疾患（thrombolytic disease）、心臓病、発作などの処置に有用な化合物、例えばアスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、抗凝固剤、抗血小板薬（例えばＰＬＡＶＩＸ(R)；
クロピドグレル硫酸水素塩（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｂｉｓｕｌｆａｔｅ））、スタチン（例えばＬＩＰＩＴＯＲ(R)（アトルバスタチンカルシウム）、ＺＯＣＯＲ(R)（シンバスタチン）、ＣＲＥＳＴＯＲ(R)（ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）など）、β遮断薬（例えばアテノロール）、ＮＯＲＶＡＳＣ(R)（ベシル酸アムロジピン）及びＡＣＥインヒビター（例えばＡｃｃｕｐｒｉｌ(R)（塩酸キナプリル）、リシノプリルなど）とともに併用され得る。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、高血圧の処置として、化合物、例えばＡＣＥインヒビター、脂質低下剤、例えばスタチン、ＬＩＰＩＴＯＲ(R)（アトルバスタチンカルシウム）、カルシウムチャネル遮断薬、例えばＮＯＲＶＡＳＣ(R)（ベシル酸アムロジピン）とともに併用され得る。本発明の化合物はまた、フィブラート類、β遮断薬、ＮＥＰＩインヒビター、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集インヒビターと組み合わせて使用され得る。
【０１１８】
関節リウマチを含む炎症性疾患の処置に関して、本発明の化合物は、医薬、例えばＴＮＦ−αインヒビター、例えば抗−ＴＮＦαモノクローナル抗体（例えばＲＥＭＩＣＡＤＥ(R)、ＣＤＰ−８７０及びＨＵＭＩＲＡTM（アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）））及びＴＮＦ受容体−免疫グロブリン融合分子（例えばＥＮＢＲＥＬ(R)）、ＩＬ−１インヒビター、受容体アンタゴニスト又は可溶性ＩＬ−１Ｒα（例えばＫＩＮＥＲＥＴTM又はＩＣＥインヒビター）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェナム酸類（ｆｅｎａｍａｔｅｓ）、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えばＣＥＬＥＢＲＥＸ(R)（セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ））、ＶＩＯＸＸ(R)（ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ））、ＢＥＸＴＲＡ(R)（バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ））及びエトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ））、メタロプロテアーゼインヒビター（好ましくはＭＭＰ−１３選択的インヒビター）、ＮＥＵＲＯＴＩＮ(R)、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、低用量メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口若しくは経口金剤とともに併用され得る。
【０１１９】
本発明の化合物は、変形性関節症の処置として既存の治療薬とともに併用され得る。組み合わせて使用されるべき好適な医薬としては、標準的な非ステロイド性抗炎症薬（以下、ＮＳＡＩＤ’ｓ）、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナム酸類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２インヒビター、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ、鎮痛薬、並びに関節内治療、例えばコルチコステロイド類及びヒアルロン酸類、例えばヒアルガン（ｈｙａｌｇａｎ）及びシンビスク（ｓｙｎｖｉｓｃ）が挙げられる。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤、例えばビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビル及びファンシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）並びに抗敗血症化合物、例えばバラント（Ｖａｌａｎｔ）とともに併用され得る。
【０１２１】
本発明の化合物はさらに、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン症候群薬（例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ）、ＭＡＯＢインヒビター、例えばセレギン（ｓｅｌｅｇｉｎｅ）及びラサギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）、ｃｏｍＰインヒビター、例えばタスマール（Ｔａｓｍａｒ）、Ａ−２インヒビター、ドパミン再取込みインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト及びニューロンの一酸化窒素合成酵素のインヒビター）、ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ(R)、プレガバリン及び抗アルツハイマー病薬、例えばＡＲＩＣＥＰＴ(R)、タクリン、プロペントフィリン又はメトリホナートとともに併用され得る。
【０１２２】
本発明の化合物はさらに、骨粗鬆症薬、例えばＥＶＩＳＴＡ(R)（塩酸ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）又はＦＯＳＡＭＡＸ(R)及び免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６及びラパマイシンとともに併用され得る。
【０１２３】
本明細書中に記載された実施例及び実施態様は、例示目的のためだけに存在し、そしてそれらを考慮すれば種々の修飾又は変更が当業者には示唆されるものであり、そしてこれらは本出願の趣旨及び範囲内、並びに添付の特許請求の範囲の範囲内に含められるべきであることが理解される。本明細書中に引用されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、すべての目的にとってのその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2008504360.tif 000041
2008504360.tif 000042
2008504360.tif 000043