(57)【要約】  化合物、この化合物を含有する医薬組成物並びにこれらの製造方法および使用方法が開示される。この化合物は、Ｎ−アリールまたはヘテロアリールアザスピロアルケン／アルカン化合物、これらの化合物のプロドラッグもしくは代謝物またはこの医薬的に許容される塩である。このアリール基は、フェニル環または５員もしくは６員の複素環式環（ヘテロアリール）であってよい。この化合物および組成物は、広範囲の種々の症状または疾患、特に、神経伝達物質放出、例えば、ドーパミン放出の神経変調を含む疾患を含む、ニコチン性コリン作動性神経伝達の機能不全によって特徴付けられるこれらの疾患を、治療および／または予防するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
2008513482.tif 000009
［式中、Ｒは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、ｍ＝１、２、３または４、ｎ＝０、１または２、ｐ＝０、１、２または３、ｑ＝０、１、２、３または４およびｊ＝０、１、２または３個のＺ非水素置換基（Ｚ）であり、およびｍ、ｎ、ｐおよびｌの値は、アザスピロアルケン／アルカン環が、６、７、８、９、１０または１１個の員を含有するように選択され、および、ｍが１であるとき、ｎは０ではなく、
Ｚは、個々に、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキルおよび置換されたアリールアルキルからなる群から選択され、
破線は、炭素−炭素単または二重結合を表し、
Ｃｙは、式：
【化２】
2008513482.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’のそれぞれは、個々に、窒素、酸素に結合した窒素または置換基種に結合した炭素であり、但し、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’の３個以下は、窒素または酸素に結合した窒素である）
の６員環であり、
またはＣｙは、式：
【化３】
2008513482.tif 000011
（式中、ＹおよびＹ’’は、個々に、窒素、置換基種に結合した窒素、酸素、硫黄または置換基種に結合した炭素であり、およびＹ’およびＹ’’’は、窒素または置換基種に結合した炭素である）
の５員のヘテロ芳香族環であり、
「置換基種」は、個々に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ハロ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、および−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、個々に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはアリールアルキルであり、およびｒは、１から６の整数でありまたはＲ’およびＲ’’は、組み合わさって、環式官能基を形成することができ、
用語「置換された」は、アルキル、アリール、シクロアルキルなどに適用されるとき、ハロから始まって、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’で終わる、上記の置換基を意味し、
破線は、ＹとＹ’との間の結合が単結合であるとき、Ｙ’とＹ’’との間の結合は二重結合でなくてはならず、逆の場合も同じであるという条件で、（ＹとＹ’との間およびＹ’とＹ’’との間の）結合が、単結合または二重結合であってよいことを示し、ＹまたはＹ’’が酸素または硫黄である場合に、ＹおよびＹ’’の１個のみが酸素または硫黄であり、およびＹ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の少なくとも１個は、酸素、硫黄、窒素または置換基種に結合した窒素でなくてはならない］
を有する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’の１個または２個のみが、窒素または酸素に結合した窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’の１個以下が、酸素に結合した窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ’’’が、窒素または酸素に結合した窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ’およびＸ’’’の両方が窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ、Ｘ’’およびＸ’’’’が、置換基種に結合した炭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ、Ｘ’’およびＸ’’’’での置換基種が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ’’’が置換基種に結合した炭素であり、およびＸおよびＸ’’が共に窒素であるかまたはＸ’が置換基種に結合した炭素であり、およびＸおよびＸ’’’が共に窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の３個以下が、酸素、硫黄、窒素または置換基種に結合した窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の１から３個が窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記の式：
【化４】
2008513482.tif 000012
の１個を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、ＣＮＳ疾患を治療または予防する方法。
【請求項１４】
ＣＮＳ疾患が、初老痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老年痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、レヴィー小体痴呆、ＨＩＶ痴呆、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、鬱病、軽い認識障害、失読症、統合失調症およびツーレット症候群からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物を、ＣＮＳ疾患を治療または予防する際に有効な用量であるが、筋肉または神経節受容体のシミュレーションに関連したかなりの副作用には至らない用量で投薬する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、無痛覚を起こし、炎症を減少し、潰瘍性大腸炎、感染および自己免疫疾患を治療し、神経変性を治療しおよび／または痙攣を治療する方法。
【請求項１７】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、細菌、真菌および／またはウイルス感染および／またはこのような感染によって生成される毒素の作用を治療する方法。
【請求項１８】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、炎症性腸疾患、嚢炎、急性胆管炎、アフタ性口内炎、関節炎、神経変性疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、感染に対して二次的なカヘキシー、遺伝病および疾患および／または自己免疫疾患を治療する方法。
【請求項１９】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、サイトカイン放出の変調方法。
【請求項２０】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、潰瘍性大腸炎を治療する方法。
【請求項２１】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、無痛覚を起こす方法。
【請求項２２】
ドーパミンの産生および／または分泌を減少させるために十分な、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、薬物中毒、ニコチン中毒および／または肥満を治療する方法。
【請求項２３】
１−（３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−シアノ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−ピリミジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−イソキサゾリル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−イソチアゾリル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（２−ピラジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（３−ピリダジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−シアノ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−ピリミジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−イソキサゾリル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−イソチアゾリル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（２−ピラジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（３−ピリダジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
２−（３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−ピリミジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−イソキサゾリル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−イソチアゾリル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（２−ピラジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（３−ピリダジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
７−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
８−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−ピリミジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−イソキサゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−イソチアゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（２−ピラジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカンおよび
２−（３−ピリダジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン
からなる群から選択された化合物。
【請求項２４】
６−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
７−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
８−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
２−（３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−ピリミジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−イソキサゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−イソチアゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（２−ピラジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エンおよび
２−（３−ピリダジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン
からなる群から選択された化合物。
【請求項２５】
有効量の請求項２３または２４に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連特許出願）
本件特許出願は、２００４年９月２０付けで出願された米国仮特許出願第６０／６１１，５３５号（この内容は、参照によりここに全部組み込まれる）の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、例えば、特異的ニコチン受容体サブタイプのモジュレーターとして、ニコチン性コリン作動性受容体に影響を与えることができる化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は、また、広範囲の種々の症状および疾患、特に、中枢神経系および自律神経系の機能不全に関係するものの治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ニコチンは、種々の薬理学的効果を示し（Ｐｕｌｌａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３３０巻、第８１１−８１５頁（１９９４年））、この幾つかは神経伝達物質放出に起因する（例えば、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、第６２４巻、第２９５頁（１９９３年）参照、ここでは、ニコチンの神経保護効果が提案されている）。例えば、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびグルタメートが、ニコチンの投薬の際にニューロンによって放出される（Ｒｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第４３巻、第１５９３頁（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第５０巻、第１１２３頁（１９８８年）；Ｓａｎｄｏｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、第５６７巻、第３１３頁（１９９１年）およびＶｉｚｉ，Ｂｒ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第４７巻、第７６５頁（１９７３年）、（Ｈａｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第２１巻、第１８２９頁（１９７２年））、（Ｈｅｒｙら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、第２９６巻、第９１頁（１９７７年））およびＴｏｔｈら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．、第１７巻、第２６５頁（１９９２年））。確証的報告および追加の最近の研究は、ニコチン投薬が、中枢神経系（ＣＮＳ）に於いて、グルタメート、酸化窒素、ＧＡＢＡ、タキキニン（ｔａｋｙｋｉｎｉｎ）、サイトカインおよびペプチドを調節することを示している（Ｂｒｉｏｎｉら、Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３７巻、第１５３頁（１９９７年）に於いて論評されている）。ニコチンは、また、報告によれば、或る種の疾患を治療するために使用される或る種の医薬組成物の薬理学的挙動の効能を高める。例えば、Ｓａｎｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、第４６巻、第３０３頁（１９９３年）；Ｈａｒｓｉｎｇら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．第５９巻、第４８頁（１９９３年）およびＨｕｇｈｅｓ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．、Ｓ４０（１９９４年）参照。ニコチンの種々な追加の有利な薬理学的効果が、提案された。例えば、Ｄｅｃｉｎａら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第２８巻、第５０２頁（１９９０年）；Ｗａｇｎｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第２１巻、第３０１頁（１９８８年）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら、Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ、第９巻、第２６５頁（１９８４年）；Ｏｎａｉｖｉら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．第５４（３）巻、第１９３頁（１９９４年）；Ｔｒｉｐａｔｈｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２２１巻、第９１頁（１９８２年）およびＨａｍｏｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．、第１５巻、第３６頁（１９９４年）参照。
【０００４】
ニコチン自体に加えて、種々のニコチン性化合物が、称するところによれば、広範囲の種々の症状および疾患を治療するために有用である。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃ．、第７（４）巻、第２０５頁（１９９４年）；Ａｒｎｅｒｉｃら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．、第１（１）巻、第１頁（１９９５年）；Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第５（１）巻、第７９頁（１９９６年）；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２７９巻、第１４１３頁（１９９６年）；Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２７９巻、第１４２２頁（１９９６年）；Ｄａｍａｊら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７年）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２９１巻、第３９０頁（１９９９年）；Ｃｈｉａｒｉら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、第９１巻、第１４４７頁（１９９９年）；Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅおよびＥｉｓｅｎｂａｃｈ、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、第９１巻、第１４５５頁（１９９９年）；Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．ＣｈｅｍＣｈｅｍ．、第４０（２８）巻、第４１６９頁（１９９７年）；Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７９巻、第７７頁（１９９８年）；ＰＣＴＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴＷＯ９６／３１４７５、ＰＣＴＷＯ９６／４０６８２並びにＢｅｎｃｈｅｒｉｆらに付与された米国特許第５，５８３，１４０号明細書、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号明細書、Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号明細書およびＣｏｓｆｏｒｄらに付与された米国特許第５，８５２，０４１号明細書参照。
【０００５】
ニコチンおよび種々のニコチン性化合物は、報告によれば、広範囲の種々のＣＮＳ疾患を治療するために有用である。例えば、Ｋｉｋｕｃｈｉらに付与された米国特許第５，１８７１，１６６号明細書、Ｃｉｇｎａｒｅｌｌａに付与された米国特許第５，６７２，６０１号明細書、ＰＣＴＷＯ９９／２１８３４およびＰＣＴＷＯ９７／４００４９および英国特許出願第ＧＢ２２９５３８７号明細書および欧州特許出願公開第２９７，８５８号明細書参照。ＣＮＳ疾患は、神経系疾患の１種である。これらは、薬物誘導され、遺伝的素質、感染もしくは外傷または未知の病因に起因させることができる。ＣＮＳ疾患には、神経精神病疾患、神経系疾患および精神病が含まれ、および神経変性疾患、行動傷害、認識障害および認識感情障害が含まれる。この臨床的徴候がＣＮＳ機能不全に起因させられる幾つかのＣＮＳ疾患（即ち、神経伝達物質放出の不適切なレベル、神経伝達物質受容体の不適切な特性および／または神経伝達物質と神経伝達物質受容体との間の不適切な相互作用からもたらされる疾患）が存在する。幾つかのＣＮＳ疾患は、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの欠乏に起因させることができる。
【０００６】
比較的一般的なＣＮＳ疾患には、初老痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老年痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、微小梗塞（ｍｉｃｒｏ−ｉｎｆａｒｃｔ）痴呆、エイズ関連痴呆、クロイツフェルト−ヤコブ病、ピック病、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、失読症、統合失調症、鬱病、強迫性障害およびツーレット症候群が含まれる。
【０００７】
疼痛は、種々の方法で分類することができ、種々の起源および病因によって特徴付けることができる（例えば、炎症性疼痛、神経障害的疼痛、慢性疼痛）。現在の疼痛治療は、主として、２種類の薬物、即ち、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびオピオイド（これらの両方は、顕著な治療的障害を有する）によって成り立っている。ｎＡＣｈＲを標的とする種々の化合物が、動物モデルに於ける１種以上の種類の疼痛を治療する際に有効であることが示された。例えば、Ｄａｍａｊら、Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２９１巻、第３９０頁（１９９９年）；Ｄａｍａｊら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ、第３９巻、第２７８５−２７９１頁（２０００年）；Ｃｈｉａｒｉら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、第９１巻、第１４４７頁（１９９９年）；Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅおよびＥｉｓｅｎｂａｃｈ、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、第９１巻、第１４５５頁（１９９９年）；Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４０（２８）巻、第４１６９頁（１９９７年）；Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７９巻、第７７頁（１９９８年）；並びにＢａｎｎｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２８５巻、第７８７−７９４頁（１９９８年）参照。ＮＳＡＩＤの胃腸障害またはオピオイドの乱用可能性無しに、疼痛軽減を与えることが有益であろう。
【０００８】
幾つかのニコチン性化合物に制約があるのは、これらが、例えば、筋肉および神経節受容体を刺激することによる、種々の望ましくない副作用をもたらすからである。疼痛を治療し、および種々の症状または疾患（例えば、ＣＮＳ疾患）を予防および／または治療する（これらの疾患の症状を軽減することを含む）ための、化合物、組成物および方法であって、（例えば、ＣＮＳの機能化の際に）化合物が、有利な効果を伴うが、顕著な付随する副作用を伴わないで、ニコチン性薬理作用を示すものを有することが望ましいであろう。更に、望ましくない副作用（例えば、心臓血管および骨格筋部位での、感知できる活性）を誘導する能力を有する、これらの受容体サブタイプに著しく影響を与えることなく、ＣＮＳ機能に影響を与える化合物、組成物および方法を提供することが非常に望ましいであろう。本発明は、このような化合物、組成物および方法を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
化合物、この化合物を含有する医薬組成物並びにこれらの調製方法および使用方法が開示される。この化合物は、Ｎ−アリールアザスピロアルケンおよびアザスピロアルカン化合物、これらの化合物のプロドラッグまたは代謝物並びにこれらの医薬的に許容される塩である。このアリール基は、５員または６員の複素環式環（ヘテロアリール）であってよい。Ｎ−アリールアザスピロアルケン／アルカン化合物の例には、１−アザ−８−（３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エン、１−アザ−８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エンおよびＮ−メチル−１−アザ−８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エン並びにこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１０】
この化合物および組成物は、広範囲の種々の症状または疾患、特に、神経伝達物質放出、例えば、ドーパミン放出の神経変調を含む疾患を含む、ニコチン性コリン作動性神経伝達の機能不全によって特徴付けられるこれらの疾患を、治療および／または予防するために使用することができる。正常な神経伝達物質放出に於ける変質によって特徴付けられるＣＮＳ疾患は、治療および／または予防することができる疾患の他の例である。この化合物および組成物は、疼痛を軽減するために使用することもできる。この方法には、被検者に、特定の疾患を軽減するために有効量の、Ｎ−アリールアザスピロアルケン／アルカン化合物またはこれらのプロドラッグもしくは代謝物を投薬することが含まれる。
【発明の効果】
【００１１】
医薬組成物には、有効量の本明細書に記載した化合物が含有されている。有効量で使用するとき、この化合物は、被検者の関連するニコチン受容体部位と相互作用し、および広範囲の種々の症状および疾患、特に、正常な神経伝達物質放出に於ける変化によって特徴付けられるこれらの疾患を予防および／または治療するための治療薬物として作用する。この医薬組成物は、このような疾患に罹っているおよびこのような疾患の臨床的徴候を示している個体に、治療的利益を提供する。有効量で使用するとき、この化合物は、（ｉ）ニコチン薬理作用を示し、および関連するニコチン受容体部位に影響を与える（例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、およびこれらの機能を変調する）、および／または（ｉｉ）神経伝達物質分泌を変調し、こうしてこれらの疾病に付随する症状を予防および抑制する能力を有する。更に、この化合物は、（ｉ）患者の脳のニコチン性コリン作動性受容体の数を変えることができ、（ｉｉ）神経保護効果を示すことができ、および（ｉｉｉ）有効量で使用するとき、感知できる不利な副作用（例えば、血圧および心拍数に於ける顕著な増加、胃腸管への顕著な負の影響並びに骨格筋への顕著な影響のような副作用）をもたらさない。この医薬組成物は、安全で、広範囲の種々の症状および疾患の予防および治療に関して有効であると信じられる。一つの実施形態に於いて、この組成物は、薬物中毒および／または肥満症を治療するために使用される。
【００１２】
本発明の上記のおよび他の態様を、下記の詳細な説明および実施例に於いて詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
化合物、この化合物を含有する医薬組成物並びにこれらの製造方法および使用方法が開示される。
【００１４】
下記の定義は、本明細書に記載されたような本発明の境界及び範囲を理解する際に有用であろう。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ５を含む、直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルを指し、「置換されたアルキル」は、更に、１種以上の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、アミノ、カルボキシル、カルバミル、シアノなどを有するアルキル基を指し、「アルケニル」は、Ｃ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ５を含み、および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指し、「置換されたアルケニル」は、更に、１種以上の、上記定義された置換基を有するアルケニル基を指し、「シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子、好ましくは３から６個の炭素原子を含有する、飽和または不飽和の非芳香族環式環含有基を指し、「置換されたシクロアルキル」は、更に、１種以上の、上記定義された置換基を有するシクロアルキル基を指し、「アリール」は、６から１０個の炭素原子を有する芳香族基を指し、「置換されたアリール」は、更に、１種以上の、上記定義された置換基を有するアリール基を指し、「アルキルアリール」は、アルキル置換されたアリール基を指し、「置換されたアルキルアリール」は、更に、１種以上の、上記定義された置換基を有するアルキルアリール基を指し、「アリールアルキル」は、アリール置換されたアルキル基を指し、「置換されたアリールアルキル」は、更に、１種以上の、上記定義された置換基を有するアリールアルキル基を指し、「ヘテロシクリル」は、環構造の一部として１種以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ）を含有し、および環内に２から７個の炭素原子を有する、飽和または不飽和環式基を指し、「置換されたヘテロシクリル」は、更に、１種以上の、上記定義された置換基を有するヘテロシクリル基を指す。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、「作用薬」は、この結合相手、典型的に受容体を刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイの関連で定義され、または当業者によって認識されるように、実質的に類似の状況下で特定の結合相手の「作用薬」または「拮抗薬」として受け入れられる要因または物質に対して比較を行う、本明細書に於ける検討から文献に於いて明らかであろう。刺激は、作用薬または部分作用薬と結合相手との相互作用によって誘導され、およびアロステリック効果を含むことができる特定の効果または機能に於ける増加に関して定義することができる。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「拮抗薬」は、この結合相手、典型的に受容体を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイの関連で定義され、または当業者によって認識されるように、実質的に類似の状況下で特定の結合相手の「作用薬」または「拮抗薬」として受け入れられる要因または物質に対して比較を行う、本明細書に於ける検討から文献に於いて明らかであろう。阻害は、拮抗薬と結合相手との相互作用によって誘導され、およびアロステリック効果を含むことができる特定の効果または機能に於ける減少に関して定義することができる。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「部分作用薬」は、完全作用薬のものと、作用薬活性について全ての許容される標準によって定義される作用薬のものとの間の中間であるレベルの刺激を、この結合相手に与える物質である。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、「部分拮抗薬」は、完全拮抗薬のものと不活性リガンドのものとの間の中間であるレベルの阻害を、この結合相手に与える物質である。
【００２０】
刺激、従って阻害は、作用薬、拮抗薬または部分作用薬として定義されるべき全ての物質または物質のカテゴリーについて固有に定義される。本明細書で使用されるとき、「内因性活性」または「効能」は、結合相手錯体の生物的有効性の幾つかの尺度に関連している。受容体薬理学に関して、内因性活性または効能が定義されるべき状況は、結合相手（例えば、受容体／リガンド）錯体の状況および特別の生物学的結果に関連する活性の考慮に依存するであろう。例えば、幾つかの状況に於いて、内因性活性は、含まれる特別の第二メッセンジャーシステムに依存して変化するであろう。Ｈｏｙｅｒ，Ｄ．およびＢｏｄｄｅｋｅ，Ｈ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、第１４（７）巻、第２７０−５頁（１９９３年）。このような状況的特異的評価が関係する場所およびこれらが本発明の状況に関連する仕方は、当業者に明らかであろう。
【００２１】
用語「変調」には、完全なおよび部分的な活性化および阻害が含まれる。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、この放出が、本明細書中に記載した化合物によって仲介される神経伝達物質には、これらに限定されないが、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびグルタメートが含まれ、および本明細書中に記載した化合物は、１種以上の中枢神経系（ＣＮＳ）ｎＡＣｈＲでモジュレーターとして機能する。
【００２３】
Ｉ．化合物
この化合物は、Ｎ−アリールまたはヘテロアリールアザスピロアルケン／アルカン化合物、これらの化合物のプロドラッグまたは代謝物並びにこれらの医薬的に許容される塩である。
【００２４】
この化合物は、患者の脳内で、皮質、海馬、視床、脳幹神経節および脊髄内で、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合し、これを変調することができる。このように結合したとき、この化合物は、ニコチン性薬理学を発現し、および特に、ドーパミン、他のカテコールアミン、例えばノルエピネフリン、セロトニン、アセチルコリン、ＧＡＢＡ、グルタメート、神経ペプチド、酸化窒素、サイトカインおよび他の神経伝達物質並びに神経メディエイターを含む、種々の神経伝達物質の放出を変調する。この化合物は、α４β２受容体のための高いアフィニティを有する。
【００２５】
受容体結合定数は、患者の或る種の脳細胞の関連する受容体部位の半分に結合するための化合物の能力の尺度を与える。例えば、Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第２２巻、第３０９９頁（１９７３年）参照。本明細書中に記載した化合物の受容体結合定数は、一般的に約０．１ｎＭを超え、しばしば約１ｎＭを超え、たびたび約１０ｎＭを超え、およびしばしば約１００μＭよりも小さく、しばしば約１０μＭよりも小さく、たびたび約５μＭよりも小さい。好ましい化合物は、一般的に、約２．５μＭよりも小さい受容体結合定数を有し、時々、これは約１μＭよりも小さく、および約１００ｎＭよりも小さくてよい。
【００２６】
本明細書中に記載した化合物は、神経末端形成（即ち、シナプトソーム）からの神経伝達物質分泌を有効に活性化することによって、ニコチン性機能を示すことができる。このようなものとして、これらの化合物は、関連するニューロンを活性化して、アセチルコリン、ドーパミンおよび他の神経伝達物質を放出または分泌することができる。一般的に、典型的な化合物は、筋肉型ニコチン性受容体の活性化のために必要なものよりも、少なくとも三分の一少ない、典型的に少なくとも約１０倍少ない、しばしば少なくとも約１００倍少ない、時々少なくとも約１，０００倍少ない量で、ドーパミン分泌を活性化する。或る種の化合物は、等モル量の（Ｓ）−（−）−ニコチンによって引き出されるものに匹敵する量で、ドーパミン分泌を引き出す。
【００２７】
好ましくは、この化合物は、血液脳関門を横切り、こうして患者の中枢神経系に入ることができる。Ｌｏｇ  Ｐ値は、拡散バリヤー、例えば、血液脳関門を含む生物学的膜を貫通するための化合物の能力の尺度を与える。例えば、Ｈａｎｓｃｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第１１巻、第１頁（１９６８年）参照。本明細書中に記載した化合物についての典型的なＬｏｇ  Ｐ値は、一般的に約−０．５よりも大きく、しばしば約０よりも大きく、たびたび約０．５よりも大きく、および典型的に約３よりも小さく、しばしば約２よりも小さく、たびたび約１よりも小さい。
【００２８】
一つの実施形態に於いて、この化合物は、下記の式１によって表される構造を有する。
【００２９】
【化５】
2008513482.tif 000002
【００３０】
上記の式に於いて、Ｒは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、破線は、炭素−炭素単または二重結合を表し、ｍ＝１、２、３または４、ｎ＝０、１または２、ｐ＝０、１、２または３、ｑ＝０、１、２、３または４およびｊ＝０、１、２または３個の非水素置換基（Ｚ）であり、但し、ｍが１であるとき、ｎは０では有り得ない。ｍ、ｎ、ｐおよびｌの値は、アザスピロアルケン／アルカン環が、６、７、８、９、１０または１１個の員、好ましくは７、８、９または１０個の員を含有するように選択される。
【００３１】
一つの実施形態に於いて、アザスピロアルケン／アルカン環が、アザスピロ［３，４］オクテン、アザスピロ［４，４］−ノネンまたはアザスピロ［４，５］−デセンであるように、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの値が選択され、および破線が選択される。他の実施形態に於いて、アザスピロアルケン／アルカン環が、アザスピロ［２，３］ヘキサン、アザスピロ［２，４］ヘプタン、アザスピロ［３，４］オクタン、アザスピロ［４，４］−ノナンまたはアザスピロ［４，５］−デカンであるように、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの値が選択され、および破線が選択される。
【００３２】
それぞれの個々のＺは、適切な非水素置換基種（例えば、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキルまたは置換されたアリールアルキルであるが、好ましくは低級アルキルまたはアリール）を表す。
【００３３】
何れかの式に於いて、Ｃｙは、適切な５員または６員のヘテロ芳香族を表す。一つの実施形態に於いて、Ｃｙは、式：
【００３４】
【化６】
2008513482.tif 000003
の６員環である。
【００３５】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’のそれぞれは、個々に、窒素、酸素に結合した窒素（例えば、Ｎ−オキシドまたはＮ−Ｏ官能基）または置換基種に結合した炭素である。Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’の３個以下は、窒素または酸素に結合した窒素であり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’の１個または２個のみが、窒素または酸素に結合した窒素であることが好ましい。更に、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’の１個以下が、酸素に結合した窒素であることが非常に好ましく、およびこれらの種の１個が酸素に結合した窒素である場合、この種はＸ’’’であることが好ましい。最も好ましくは、Ｘ’’’は窒素である。或る好ましい状況に於いて、Ｘ’およびＸ’’’の両方は窒素である。典型的に、Ｘ、Ｘ’’およびＸ’’’’は、置換基種に結合した炭素であり、およびＸ、Ｘ’’およびＸ’’’’での置換基種が水素であることが典型的である。他の実施形態に於いて、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’の全ては、置換基種（水素または非水素）に結合した炭素である。Ｘ’’’が、置換基種、例えば水素に結合した炭素である或る種の他の好ましい化合物について、ＸおよびＸ’’は、共に窒素である。Ｘ’が置換基種、例えば水素に結合した炭素である或る種の他の好ましい化合物について、ＸおよびＸ’’’は、共に窒素である。
【００３６】
他の実施形態に於いて、Ｃｙは、５員のヘテロ芳香族環、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールおよび１，２，４−トリアゾールである。このような環の他の例は、Ｏｌｅｓｅｎらに付与された米国特許第６，０２２，８６８号明細書（この内容は、この全部を参照によりここに組み込まれる）に記載されている。Ｃｙを表す一つの方法は、下記の通りである。
【００３７】
【化７】
2008513482.tif 000004
【００３８】
上記の式に於いて、ＹおよびＹ’’は、個々に、窒素、置換基種に結合した窒素、酸素、硫黄または置換基種に結合した炭素であり、およびＹ’およびＹ’’’は、窒素または置換基種に結合した炭素である。破線は、（ＹとＹ’との間およびＹ’とＹ’’との間の）結合が、単結合または二重結合であってよいことを示す。しかしながら、ＹとＹ’との間の結合が単結合であるとき、Ｙ’とＹ’’との間の結合は二重結合でなくてはならず、逆の場合も同じである。ＹまたはＹ’’が酸素または硫黄である場合に、ＹおよびＹ’’の１個のみが酸素または硫黄である。Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の少なくとも１個は、酸素、硫黄、窒素または置換基種に結合した窒素でなくてはならない。Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の３個以下が、酸素、硫黄、窒素または置換基種に結合した窒素であることが好ましい。Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の少なくとも１個であるが、３個以下が窒素であることが、更に好ましい。
【００３９】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’、Ｘ’’’’、Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の何れか（何れかが、置換基種に結合した炭素または置換基種に結合した窒素であるとき）に関連する置換基種は、典型的に、Ｈａｎｓｃｈら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、第９１巻、第１６５頁（１９９１年）に従って決定されたとき、約−０．３と約０．７５との間、しばしば約−０．２５と約０．６との間のシグマｍ値（それぞれのシグマｍ値は、個別に０であってよくまたはゼロに等しくなくてよい）を有する。
【００４０】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’、Ｘ’’’’、Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の何れか（何れかが、置換基種に結合した炭素または置換基種に結合した窒素であるとき）に関連する適切な置換基種の例には、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’および−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、個々に、水素、低級アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ８、好ましくはＣ１−Ｃ５を含む直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）であり、およびｒは、１から６の整数である）が含まれる。Ｒ’およびＲ’’は、組み合わさって、環式官能基を形成することができる。アルキル、アリール、シクロアルキルなどに適用されるとき、用語「置換された」は、ハロから始まって、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’で終わる、上記の置換基を意味する。
【００４１】
適切なＣｙ基の例には、３−ピリジニル（置換されていないまたは前記の置換基の何れかによって、５位および／または６位で置換されている）、５−ピリミジニル（置換されていないまたは前記の置換基の何れかによって、２位で置換されている）、４および５−イソキサゾリル、４および５−イソチアゾリル、５−オキサゾリル、５−チアゾリル、５−（１，２，４−オキサジアゾリル）、２−（１，３，４−オキサジアゾリル）または３−（１，２，４−トリアゾリル）が含まれる。
【００４２】
代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルおよびインドリルが含まれる。他の代表的な芳香族環系は、Ｇｉｂｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３９巻、第４０６５頁（１９９６年）に記載されている。これらの芳香族基含有種の何れも、ｘ’などが付属している前記のもののような少なくとも１種の置換基によって置換されていてよい。代表的な置換基には、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはアミノ置換基が含まれる。
【００４３】
（置換基が存在するとき）Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’、Ｘ’’’’、Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の隣接する置換基は、一緒になって、これらに限定されないが、エーテル、アセタール、ケタール、アミン、ケトン、ラクトン、ラクタム、カルバマートまたは尿素官能基を含む、１種以上の、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない炭素環式または複素環式環を形成することができる。
【００４４】
式１の範囲内の代表的な化合物には、下記のものが含まれる。
【００４５】
【化８】
2008513482.tif 000005
【００４６】
これらの化合物は、このような化合物の単一エナンチオマーおよびラセミ混合物並びに変化するエナンチオマー過剰度の混合物を含む、立体異性体形で生じてもよい。本発明の化合物は、幾つかの場合に、ジアステレオマーとして生じてもよく、およびジアステレオマーのそれぞれは、本発明の範囲内であると考えられる。
【００４７】
これらの化合物は、遊離塩基形または塩形（例えば、医薬的に許容される塩として）であってよい。適切な医薬的に許容される塩の例には、無機酸付加塩、例えば、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩；有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、ガラクタール酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩；酸性アミノ酸との塩、例えば、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウムおよびカルシウム；アンモニウム塩；有機塩基塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン並びに塩基性アミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニンとの塩が含まれる。これらの塩は、或る場合には、水和物またはエタノール溶媒和物であってよい。塩の化学量論は、成分の性質によって変化するであろう。代表的な塩は、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号明細書、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，６１６，７１６号明細書およびＲｕｅｃｒｏｆｔらに付与された米国特許第５，６６３，３５６号明細書（これらの開示は、これらの全部を参照によりここに組み込まれる）に記載されている。
【００４８】
代表的な化合物には、下記のものが含まれる。
１−（３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−シアノ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−ピリミジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−イソキサゾリル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−イソチアゾリル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（２−ピラジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（３−ピリダジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−シアノ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−ピリミジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−イソキサゾリル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−イソチアゾリル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（２−ピラジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（３−ピリダジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
２−（３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−ピリミジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−イソキサゾリル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−イソチアゾリル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（２−ピラジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（３−ピリダジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
７−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
８−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−ピリミジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−イソキサゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−イソチアゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（２−ピラジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカンおよび
２−（３−ピリダジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン。
【００４９】
下記のものも、本発明の代表的な化合物である。
６−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
７−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
８−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
２−（３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−ピリミジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−イソキサゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−イソチアゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（２−ピラジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エンおよび
２−（３−ピリダジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン。
【００５０】
ＩＩ．化合物の製造方法
式１の化合物は、アリールまたはヘテロアリールグリニャールまたは有機リチウム化合物と、予備形成されたアザスピロアルカノン化合物中のカルボニル基との反応を含む、一般的な方法を使用して製造することができる。得られる中間体には、アリール／ヘテロアリール環に隣接する位置でのヒドロキシ基が含まれ、このヒドロキシ基を除去して、二重結合（または、不斉化合物の場合に、クロマトグラフィーもしくは他の手段によって分離することができる、２種の異なった位置異性体二重結合）を形成することができる。飽和化合物を所望する場合、この二重結合を、公知の化学反応を使用して水素化することができる。
【００５１】
アザスピロアルカノン化合物は、種々の方法で製造することができる。一つのこのような方法は、出発物質として、１−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンエチレンケタール（ＷａｒｄｒｏｐおよびＺｈａｎｇ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、第３（１５）巻、第２３５３−２３５６頁（２００１年）並びにＫａｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、第６（１６）巻、第２７２９−２７３１頁（２００４年）によって記載されている）を使用して、下記の反応図式Ｉ中に例示されている。アミド基を、例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用して、アミンに還元することができる。得られるアミン基を、例えば、クロロギ酸エチルを使用して脱保護することができ、およびケタールを加水分解して、ケトン官能基を得ることができる。このケトンを、アリールまたはヘテロアリールグリニャールまたは有機リチウム化合物と反応させて、アリールまたはヘテロアリール環と同じ炭素上にヒドロキシ基を含有する中間体を形成することができる。次いで、この第三級アルコールを、（例えば、酸、例えば濃ギ酸との反応によって）脱水して、アルケンを形成することができる。次いで、アミンを脱保護することができる。反応図式Ｉを下記に示す。
【００５２】
【化９】
2008513482.tif 000006
【００５３】
アザスピロアルカノンの形成
アザスピロアルカンは、対応するアザスピロアルケンから、後者の化合物中の二重結合を、例えば、水素およびパラジウム触媒を使用して、単純に還元することによって製造することができる。所望により、触媒水素化のための公知の条件によって、エナンチオマー的に富化された化合物を形成することができる（例えば、「アルケンの触媒的エナンチオ選択的水素化（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｋｅｎｅｓ）」、Ｓｔｅｖｅｎ  ＦｅｌｄｇｕｓおよびＣｌａｒｋ  Ｒ．Ｌａｎｄｉｓ、Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｂｙ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ、第２５巻、第１０７−１３５頁（２００２年）（この内容は、参照によりここに組み込まれる）参照）。
【００５４】
アリール／ヘテロアリール環の変性
反応図式Ｉに記載された化学反応に於いて、３−リチオピリジンがケトン（「オキソ」）基に添加されているけれども、グリニャールおよび／または有機リチウム試薬を形成するために他のアリールおよびヘテロアリール環が公知であり、これらの何れも、上記の化学反応に於いて使用することができる。例には、フェニルマグネシウムブロミド、５−リチオピリミジンなどが含まれる。これらの環は、例えば、ハロゲン化されたアリールもしくはヘテロアリール環と、マグネシウムとの適切な反応によってまたは他の有機リチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウムによる金属／水素交換によって形成することができる。アリールまたはヘテロアリール環は、グリニャールまたは有機リチウム試薬の形成を妨害しない、殆ど全ての置換基によって官能化することができる。例には、エーテル、チオエーテル、保護されたヒドロキシ基、保護されたアミン基、保護されたチオール、ケタール、アセタール、アミド、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基などが含まれる。
【００５５】
有機リチウムまたはグリニャール試薬を調製するために使用されるより高い反応性のハロゲンに加えて、より低い反応性のハロゲンが存在してもよく、この場合、より高い反応性のハロゲンが、グリニャール／有機リチウム試薬を形成するために使用される。カップリング工程の後に、残留するハロゲンは、このままであってよくまたは化合物に追加の変性を与えるために使用することができる。
【００５６】
保護された基（即ち、ヒドロキシ、アミン、チオール、ケトンおよびアルデヒド基のための）が使用される場合、カップリング反応が完結した後に、この基を脱保護することができる。前記のより低い反応性のハロゲンを有するとき、これらの基は、このままであってよくまたは化合物に追加の変性を与えるために使用することができる。
【００５７】
ピリジン環の５位に置換基を有する、多数の他のアナローグは、５−ジアゾニウム塩中間体を経て、対応するアミノ化合物から合成することができる（前記参照）。５−ジアゾニウム塩中間体から製造することができる他の５−置換アナローグの例には、これらに限定されないが、５−ヒドロキシ、５−アルコキシ、５−フルオロ、５−クロロ、５−ヨード、５−シアノおよび５−メルカプトが含まれる。これらの化合物は、Ｚｗａｒｔら（前掲）に記載されている一般的技術を使用して合成することができる。例えば、５−ヒドロキシ置換基は、対応する５−ジアゾニウム塩中間体と水との反応から製造することができる。同様に、５−アルコキシ置換基は、ジアゾニウム塩をアルコールと反応させることによって製造することができる。当業者に公知であるように、シアノまたはハロ化合物を合成するために、適切な５−ジアゾニウム塩を使用することができる。５−メルカプト置換は、Ｈｏｆｆｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３６巻、第９５３頁（１９９３年）に記載されている技術を使用して得ることができる。このようにして生成された５−メルカプタンを、次に、水素化ナトリウムおよび適切な臭化アルキルとの反応によって５−アルキルチオ置換基に転化させることができる。次いで、続く酸化によってスルホンが得られる。前記の化合物の５−アシルアミドアナローグは、有機合成の技術分野に於ける当業者に公知である技術を使用して、対応する５−アミノ化合物と、適切な酸無水物または酸クロリドとの反応によって製造することができる。
【００５８】
前記の化合物の５−ヒドロキシ置換されたアナローグは、適切な酸、酸クロリドまたは酸無水物との反応によって、対応する５−アルカノイルオキシ置換された化合物を製造するために使用することができる。同様に、５−ヒドロキシ化合物は、電子不足芳香族環（例えば、４−フルオロベンゾニトリルおよび２，４−ジクロロピリミジン）での求核性芳香族置換を経由する５−アリールオキシおよび５−ヘテロアリールオキシの両方の前駆体である。このような化学反応は、有機合成の当業者に公知である。エーテル誘導体は、また、ハロゲン化アルキルおよび適切な塩基によるアルキル化によってまたはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ化学反応（ここでは、トリアルキル−またはトリアリールホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルとが、典型的に使用される）を経由して、５−ヒドロキシ化合物から製造することができる。典型的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件について、Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．（Ｎ．Ｙ．）、第４２巻、第３３５頁（１９９２年）およびＨｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．、第２８巻、第１２７頁（１９９６年）参照。
【００５９】
アザスピロ化合物の５−置換されたピリジンアナローグの調製について前記したものと類似の化学反応は、ピリジン環の２、４および６位に於いて置換基を有するアナローグの合成のために行うことができる。例えば、多数の２−、４−および６−アミノピリジルアザスピロアルカンは、対応するジアゾニウム塩中間体に転化させることができ、この中間体は、５−置換されたアナローグについて前記したようにして、ピリジン環の２、４および６位で置換基を有する種々の化合物に転換させることができる。必要な２−、４−および６−アミノピリジルアザスピロアルカンは、置換されていないピリジルアザスピロアルカンとナトリウムアミドとのチチバビン反応により、入手可能である。同様の反応は、「複素環式化合物の化学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、第１４巻、第３部、第３−５頁（インターサイエンス・パブリッシャーズ社（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、１９６２年）におよびＬａｈｔｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４２巻、第２２２７頁（１９９９年）により記載されている。
【００６０】
所望のヘテロアリール環官能基操作が完結した後、適切な条件を使用して、アザビシクロから任意の保護基を除去することができる。有機化学の当業者は、特別の官能基を生じさせるために必要な化学反応によって、保護基を組み合わせることの必要性を認めるであろう。或る場合には、特別の官能基を残すこと、１種の保護基を他のもので置き換えることが必要であろう。
【００６１】
ピリジン環に官能基を導入するための一つの方法は、３，５−ジブロモピリジンのような化合物で出発し、およびこれを、ナトリウムアルコキシドまたはナトリウムアリールオキシドの作用によって、対応する５−アルコキシ−３−ブロモ−および５−アリールオキシ−３−ブロモピリジンに転化させることである。Ｃｏｍｉｎｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５５巻、第６９頁（１９９０年）およびＨｅｒｔｏｇら、Ｒｅｃｕｅｉｌ  Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、第７４巻、第１１７１頁（１９５５年）によって記載されているもののような手順が使用される。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中での、３，５−ジブロモピリジンとナトリウム４−メトキシフェノキシドとの反応によって、３−ブロモ−５−（４−メトキシフェノキシ）ピリジンが得られる。このブロモ基は、適切なグリニャールまたは有機リチウム試薬を形成するために使用することができ、および前記のカップリング化学反応で使用することができる。
【００６２】
異なった環システムの形成
シクロアルカン環内に３から７個の炭素を有するオキソ−保護されたアルキルシクロアルカンカルボキシラートで出発することによって、異なった大きさの環を有するアザスピロ化合物を、容易に調製することができる。また、置換基が、化学反応を妨害しないかまたはこのような妨害工程が前もって実施されるまで、保護されている限り、どのような位置でも置換基を含有する化合物を製造することができる。
【００６３】
環窒素が１位または２位で存在するアザスピロ環システムを形成するために、幾つかの方法を使用することができる。例えば、ケタール基およびカルボアルコキシ基を含有する市販のシクロペンタン環が公知であり、および他のものは、公知の方法を使用して合成することができる。例には、２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル、３−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル、３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルおよび４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（これらの全部は、全て市販されている）が含まれる。
【００６４】
２−オキソ出発材料の場合に、ケトンおよびエステル基は、脱保護および続くアルキル化が比較的簡単であるように位置しており、および脱保護が所望の位置（ケトンとエステル基との間の炭素で）で主として起こり、従って、最初に（例えば、ブロモアセトニトリルによって）アルキル化し、次いでケトンを、次の工程のためにケタールとして保護することが有利であろう。オキソ基が、２位以外に存在する場合、脱保護はケトンまたはエステル基に対してαで起こり得、従って、脱保護／アルキル化工程の前にオキソ（ケトン）基を保護することが有利である。
【００６５】
一連の次の工程に於いて、アザスピロ環システムを形成するための環化を可能にするための、適切な置換基を含有する側鎖を導入するために、アルキル化化学反応を使用することができる。環システムが形成されると、ケタールを脱保護することができる。得られるケトンを適切な試薬と反応させて、アリール／ヘテロアリール環を導入することができる。アリール化は、ａ）アリールもしくはヘテロアリールグリニャールもしくは有機リチウム試薬およびケトンを含有する付加反応、続いて、得られるヒドロキシ基の脱水によってまたはｂ）エノールトリフラート形成および続いて、アリールもしくはヘテロアリール環のエノールトリフラートへのＳｕｚｕｋｉカップリングによって実施することができる。
【００６６】
アルキルカルボキシラートおよび保護されたオキソ基を含有するシクロペンタン環からアザスピロ環システムを形成するための代表的な反応図式を、下記に示す。
【００６７】
【化１０】
2008513482.tif 000007
【００６８】
【化１１】
2008513482.tif 000008
【００６９】
反応図式ＩＩに於いて、２位に適切に保護されたオキソ基を有するシクロペンタンエチルエステルを、最初に脱保護しおよびアルキル化し、次いでオキソ基を（一つの実施形態に於いて、ケタール基として）保護する。反応図式ＩＩＩに於いて、３位に適切に保護されたオキソ基を有するシクロペンタンエチルエステルを、最初に保護し、次いでエステル基に対してα位を、脱保護しおよびアルキル化する。
【００７０】
アルキル化は、一つの実施形態に於いて、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような強塩基およびアミノメチル当量のシアノメチルベンジルアミンを使用することによって実施することができ、β−ラクタムを与える（これは、Ｏｖｅｒｍａｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１０７巻、第１６９８頁（１９８５年）およびＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．、第２５巻、第１６３５頁（１９８５年）によって報告された手順の修正である）。得られる中間体を、続いて、水素化アルミニウムリチウムによって還元して、保護されたケトン官能基を含有する、Ｎ−ベンジル−２−アザスピロ［３．４］オクタンを得ることができる。このケトンの脱保護、続いて、適切なグリニャールまたは有機リチウム試薬とのカップリングおよび得られるアルコールの脱水によって、所望のアザ保護されたアザスピロアルケン化合物が得られるであろう。例えば、硝酸アンモニウム第二セリウムでの酸化的開裂による、ベンジル保護基の除去によって、所望の２−アザスピロ［３．４］オクテンが生成するであろう。二重結合の還元によって、所望のアザスピロアルカンが生成するであろう。
【００７１】
２−アザスピロ［４．４］ノナンシステムを有する式１の化合物は、多数の方法に従って調製することができる。一つの実施形態に於いて、シクロペンタンカルボン酸エチル（これはまた、適切に保護されたケトン官能基を含有する）を、ＬＤＡによって脱保護し、およびマイケル付加によりニトロエチレンに反応させることができる。ラネーニッケルを使用するニトロ基の続く還元、続いて、当業者に公知の方法（例えば、適切な溶媒中で、酸性または塩基性触媒有りまたは無しで加熱すること）によるラクタム化によって、保護されたケトン官能基を含有する２−アザスピロ［４．４］ノナン−１−オンが得られる。（例えば、クロロギ酸エチルとの反応による）アミンの保護、ケトンの脱保護、適切なグリニャールまたは有機リチウム試薬とのカップリング、得られるヒドロキシ基の脱水およびアミンの脱保護によって、所望のアザスピロアルケン化合物が得られるであろう。二重結合の還元によって、所望のアザスピロアルカン化合物が得られるであろう。
【００７２】
この代わりに、保護されたケトン官能基を含有するシクロペンタンカルボン酸エチルを、ＬＤＡによって脱保護し、続いてアルキル化剤、例えば、ブロモまたはクロロアセトニトリルと反応させ、次いでＣｕｌｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３３巻、第２２７０頁（１９００年）によって報告されているように、ニトリル還元および環化に付すことができる。この代わりに、脱保護に続いて、脱保護された中間体を、アルキル化剤、例えば、臭化アリルと反応させることができる。次いで、得られるオレフィンを、Ｇｅｎｉｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５８巻、第２３３４頁（１９９３年）；Ｈｉｎｄｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３４巻、第１７７７頁（１９９１年）；Ｋｉｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６１巻、第３１３８頁（１９９６年）；欧州特許第０  ３６０  ３９０号明細書および米国特許第５，７３３，９１２号明細書によって報告されているように、アルデヒドに酸化的に開裂させることができる。次いで、このアルデヒドを、当業者に公知である方法に従って、アンモニウム塩または第一級脂肪族もしくは芳香族アミンによる還元的アミノ化に付すことができる。この代わりに、このアルデヒドを、対応するアルコールに還元し、次いでこのアルコールを、離脱基への転化、続く適切なアミンによる置換によってアミンに転換させることができる。これはまた、離脱基をアジドイオンによって置き換え、続いて当業者に公知の方法を使用して、第一級アミンに還元することによっても達成できる。このアルコールは、また、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を使用してアミンに転化させることができる。得られる中間体を、当業者に公知の方法、例えば、酸性または塩基性触媒有りまたは無しで、適切な溶媒中で加熱することによってスピロラクタムに環化させることができる。アミンへのラクタムの還元、アミンの保護、ケタールの脱保護、適切なグリニャールまたは有機リチウム試薬とのカップリングおよび得られるアルコールの脱水によって、所望のアザスピロアルケン化合物が得られるであろう。二重結合の還元によって、所望のアザスピロアルカン化合物が得られるであろう。
【００７３】
２−アザスピロ［４．５］デカンコアを含有する、式１の化合物は、種々の教示（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、第６０巻、第１６５０頁（１９７７年）；Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３８（１９）巻、第３７７２頁（１９９５年）；Ｅｌｌｉｏｔｔら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第８巻、第１８５１頁（１９９８年））の応用に従って製造することができる。従って、モノ保護された１，４−シクロヘキサンジオンは、ウィッティッヒオレフィン化により、保護された４−オキソシクロヘキシリデン酢酸エステルに転化させることができる。ニトロメタンのアニオンによる続くマイケル付加、続くラネーニッケルによるニトロ基の還元および自発的環化によって、保護された２−アザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジオンが得られる。還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムによるこれの処理、得られるアミンの保護およびケトンからの保護基の除去によって、適切なアリールまたはヘテロアリールグリニャールまたは有機リチウム試薬とカップリングするために用意されたカルボニルを有する、２−アザスピロ［４．５］デカン−８−オンが得られる。カップリング反応に続いて、得られるアルコールを脱水して、所望のアザスピロアルケン化合物を形成することができる。二重結合を還元して、所望のアザスピロアルカン化合物を形成することができる。
【００７４】
追加の環システム
前記のような化学反応を、変化する環サイズのオキソシクロアルカンカルボン酸アルキルに適用することができる。環内のエステル基に対してαの脱保護は、環サイズには依存しない。環化によりスピロ縮合した環を形成するための前記の続く工程は、同様に、エステル基を含有する環のサイズに依存しない（むしろ、これらの工程は、スピロ縮合した環を形成するための分子内環化に基づく）。オキソ基の脱保護および続くカップリング工程は、同様に、環のサイズに依存しない。アリール／ヘテロアリール環に対してαの二重結合の形成のための駆動力は、アリール／ヘテロアリール環との、得られる二重結合の共役であるので、オキソ基を含有する環のサイズは、同様に、この化学反応に顕著に影響を与えない。最後に、得られる二重結合の水素化は、環サイズによって影響を受けない。従って、シクロペンタン環に関して前記略述した化学反応を使用して、当業者は、この教示を、他の例示される環システムを形成するために容易に適用することができる。
【００７５】
高処理量合成
本件特許出願中に記載したカップリング反応は、高処理量合成技術に容易に適用できる。従って、本発明の化合物のライブラリーは９６ウエルプレートフォーマット内で、例えば、種々のハロアレーンを種々のアザスピロ化合物とカップリングさせることによって製造することができる。
【００７６】
単一エナンチオマー化合物の製造
単一エナンチオマー化合物は、種々の方法を使用して製造することができる。有機合成の当業者に周知ある一つの方法には、ジアステレオマー塩を使用する分割が含まれる。本発明の化合物は、塩基性窒素原子を含有しており、および酸と反応して結晶性塩を形成するであろう。種々の、カルボン酸およびスルホン酸が、エナンチオマー的に純粋な形で市販されている。例には、酒石酸、ジベンゾイル−およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸並びにショウノウスルホン酸が含まれる。これらのまたは他の単一エナンチオマー酸の何れか１種が、ラセミアミン塩基と反応するとき、ジアステレオマー塩が得られる。この塩の分別結晶化および続く塩基の再生によって、これらのエナンチオマー分割になる。
【００７７】
単一エナンチオマーの選択的合成は、当業者に公知の方法によって達成できる。このような方法は、アザスピロ環の構築のために使用される化学反応が変化するにしたがって、変化するであろう。
【００７８】
二重結合位置異性体の分離
また、或る場合には、脱水が、ヒドロキシ基を含有する炭素と２個の隣接する炭素の何れかとの間に起こる場合（脱プロトン化が起こる場合）、脱水工程によって、二重結合含有化合物の混合物が得られるであろう。これらの位置異性体は、クロマトグラフィーもしくは他の公知の手段を使用して分離することができまたは所望により、二重結合を水素化して、同じアザスピロアルカン化合物を得ることができる。
【００７９】
ＩＩＩ．医薬組成物
本明細書中に記載した化合物は、医薬組成物の中に含有させることができ、および症状もしくは疾患に罹り易い被検者に於いてこのような症状もしくは疾患を予防するためにおよび／または症状もしくは疾患を患っている被検者を治療するために使用される。本明細書中に記載された医薬組成物には、１種以上の式１の化合物、これらのプロドラッグもしくは代謝物および／またはこれらの医薬的に許容される塩が含有されている。光学活性化合物は、ラセミ混合物としてまたは純粋なエナンチオマーとして使用することができる。
【００８０】
化合物を投薬する方法は、種々あってよい。この組成物は、好ましくは、経口的に（例えば、溶媒、例えば水性液体もしくは非水性液体中の液体形でまたは固体担体中で）投薬される。経口投薬のための好ましい組成物には、固体ゼラチンカプセルおよび時間放出カプセルを含めて、丸剤、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、シロップ剤および水剤が含まれる。組成物は、単位剤形でまたは複数もしくはサブユニット用量で配合することができる。好ましい組成物は、液体剤形または半固体剤形である。液体の薬物的に不活性の担体、例えば、水または他の薬物的に適合性の液体もしくは半固体を含有する組成物を使用することができる。このような液体および半固体の使用は、当業者に周知である。
【００８１】
この組成物は、また、注入または注射により（例えば、医薬的に許容される液体または液体の混合物中の懸濁液としてまたはエマルジョンとして）投薬することができる。組成物は、静脈内に、筋肉内に、皮下に、腹腔内に、動脈内に、鞘内におよび大脳室内に注射することができる。注射用の適切な担体は、当業者に周知であり、５％デキストロース溶液、食塩水およびリン酸緩衝化生理食塩水を含む。
【００８２】
この配合物は、また、他の手段、例えば、直腸投薬を使用して投薬することができる。直腸投薬のために有用な配合物、例えば、坐剤は、当業者に周知である。この組成物は、また、吸入により（例えば、鼻からまたはＢｒｏｏｋｓらに付与された米国特許第４，９２２，９０１号明細書（この開示は、全部ここに組み込まれる）に記載されている種類の付与物品を使用して、エーロゾルの形で）、局所的に（例えば、ローション剤形で）または経皮的に（例えば、経皮パッチを使用して、ノバルチス・アンド・アルツァ社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ａｎｄ  Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から市販されている技術を使用して）投薬することもできる。この化合物をバルク活性化学品の形で投薬することも可能であるけれども、それぞれの化合物を、効率的で有効な投薬のための医薬組成物または配合物の形で提示することが好ましい。
【００８３】
このような化合物を投薬するための代表的な方法は、当業者に明らかであろう。これらの配合物の有用性は、使用される特定の組成物および治療を受ける特定の被検者に依存し得る。これらの配合物には、油性、水性、乳化されたものであってよい液体担体が含有されていてよくまたは投薬の方式に適している或る種の溶媒が含有されていてよい。
【００８４】
この組成物は、間欠的にまたは漸進的、連続的、一定のもしくは制御された速度で、温血動物（例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサル）に投薬できるが、有利にはヒトに投薬される。更に、薬物配合物を投薬する一日の時間および一日当たりの時間の回数を変えることができる。
【００８５】
好ましくは、投薬の際に、活性成分は、ＣＮＳの機能に影響を与えている被検者の身体内の受容体部位と相互作用する。更に特に、ＣＮＳ疾患を治療する際に、好ましい投薬は、筋肉型受容体サブタイプへの影響を最小にしながら、ＣＮＳの機能への影響を有する、これらの関連する受容体サブタイプへの影響を最適化するように設計される。本発明の化合物を投薬するための他の適切な方法は、Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号明細書に記載されている。
【００８６】
或る種の状況に於いて、本明細書中に記載した化合物は、特定の疾患を予防または治療することを意図した他の化合物と共に、医薬組成物の一部として使用することができる。有効量の本明細書中に記載した化合物に加えて、医薬組成物には、また、補助剤または添加剤として種々の他の成分が含有されていてよい。関連する状況で使用される、代表的な医薬的に許容される成分または補助剤には、酸化防止剤、遊離基捕獲剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝血薬、緩衝剤、抗炎症薬、解熱剤、時間放出バインダー、麻酔薬、ステロイド、ビタミン、ミネラルおよびコルチコステロイドが含まれる。このような成分は、追加の治療的利益を与え、医薬組成物の治療作用に影響を与えるように作用しまたは医薬組成物の投薬の結果として生じ得る、全ての潜在的副作用を防止する方向に作用することができる。
【００８７】
この化合物の適切な用量は、疾患の症状の発症を予防するためまたは患者が罹っている疾患の幾つかの症状を治療するために有効な量である。「有効な量」「治療的量」または「有効用量」とは、所望の薬理学的または治療的効果を引き出し、こうして疾患の有効な予防または治療になるために十分な量を意味する。
【００８８】
ＣＮＳ疾患を治療するとき、化合物の有効量は、被検者の血液脳関門を通過し、被検者の脳内の関連する受容体部位に結合し、および関連するニコチン性受容体サブタイプを活性化する（例えば、神経伝達物質分泌を与え、こうして疾患の有効な予防または治療になる）ために十分な量である。疾患の予防は、疾患の症状の発症を遅延させることによって証明される。疾患の治療は、疾患に付随する症状に於ける減少または疾患の症状の再発の改善によって明らかにされる。好ましくは、有効量は、所望の結果を得るために十分な量であるが、顕著な副作用を起こすには至らない量である。
【００８９】
有効用量は、患者の症状、疾患の症状の酷度および医薬組成物を投薬する方式に依存して変化し得る。ヒト患者について、典型的な化合物の有効用量は、一般的に、神経伝達物質（例えば、ドーパミン）放出を実施するために関連する受容体を活性化するために十分な量で化合物を投薬することを必要とするが、この量は、骨格筋および神経節への影響を、全ての顕著な程度にまで誘導するには不十分な量にすべきである。勿論、化合物の有効用量は、患者毎に異なるが、一般的に、ＣＮＳ効果または他の所望の治療的効果が起こる場合から出発する量を含むが、筋肉への影響が観察される量よりも低い。
【００９０】
この化合物は、本明細書中に記載した方法に従った有効量で使用するとき、或る種の関連するニコチン性受容体に対して選択的であるが、関連する受容体の機能および／または神経伝達物質の放出を変調するために必要なものよりも少なくとも高い濃度で、望ましくない副作用を伴う受容体を著しく活性化しない。このことは、ＣＮＳ疾患を予防および／または治療する際に有効である化合物の特定の用量は、例えば、神経伝達物質放出の変調のために必要なものよりも、５倍以上高い、好ましくは１００倍以上高い、更に好ましくは１，０００倍以上高い濃度で、或る種の神経節型ニコチン性受容体の活性を引き出す際に本質的に有効ではないことを意味する。心臓血管副作用に応答性であるこれらの神経節型受容体に対する、本明細書中に記載した或る種の化合物のこの選択性は、これらの化合物が、ＣＮＳ受容体機能の変調のために必要なものよりも高い濃度では、副腎クロム親和性組織のニコチン性機能を活性化するための能力がないことによって示される。
【００９１】
本明細書中に記載した化合物は、本明細書中に記載した方法に従った有効量で使用するとき、ＣＮＳ疾患の進行の或る程度の予防を与え、ＣＮＳ疾患の症状を改善し、およびＣＮＳ疾患の再発の或る程度を改善することができる。これらの化合物の有効量は、典型的に、全ての感知できる副作用、例えば、骨格筋に関連するこれらの作用を引き出すために必要な閾濃度よりも低い。この化合物は、或る種のＣＮＳ疾患が治療され、および或る種の副作用が回避される治療ウインドウ内で投薬することができる。理想的には、本明細書中に記載した化合物の有効用量は、ＣＮＳに所望の影響を与えるために十分であるが、望ましくない副作用を与えるには不十分である（即ち、高い十分なレベルではない）。好ましくは、この化合物は、ＣＮＳ疾患を治療するために有効な用量であるが、全ての顕著な程度にまで或る種の副作用を引き出すために必要な量の、１／５未満、しばしば１／１０未満で投薬される。
【００９２】
最も好ましくは、有効用量は、５ｍｇ／患者体重ｋｇよりも低い量でこの化合物を投薬する、即ち、非常に低い濃度であり、この場合、最小の副作用で、最大の効果を生じることが観察される。しばしば、本発明の化合物は、約１ｍｇ／患者体重ｋｇ未満、通常１００μｇ／患者体重ｋｇ未満からであるが、しばしば約１０μｇ／患者体重ｋｇと１００μｇ／患者体重ｋｇの間の量で投薬される。低濃度で筋肉型ニコチン性受容体への影響を誘導しない化合物について、有効用量は５ｍｇ／患者体重ｋｇ未満であるが、しばしばこのような化合物は、５０μｇから５ｍｇ未満／患者体重ｋｇの量で投薬される。上記の有効用量は、典型的に、一回用量としてまたは２４時間の期間に亘って投薬される１回もしくは２回以上の用量として投薬される量を表す。更に、有効用量の投薬は、患者の血漿中の化合物の濃度が、５００ｎｇ／ｍＬを超えない、しばしば１００ｎｇ／ｍＬを超えないようなものである。
【００９３】
一つの実施形態に於いて、投薬すると、活性成分は、ドーパミン放出を制御する、被検者の体内の受容体部位と相互作用する。これらの化合物の、ドーパミンの放出を変調するための能力は、特に顕著であり、これは、この化合物が、（変調が阻害であるとき）ドーパミンリウォード（ｒｅｗａｒｄ）システムを遮断する際に、従ってこれによって仲介される疾患を治療する際に有用であることを示している。このような疾患には、物質乱用、タバコ使用および薬物停止に伴う体重増加が含まれる。
【００９４】
この実施形態に於いて、本明細書中に記載した化合物は、アルコール、アンフェタミン、バルビツール酸誘導体、ベンゾジアゼピン、カフェイン、カンナビノイド、コカイン、幻覚薬、アヘン剤、フェンシクリジンおよびタバコを含む乱用の薬物依存症を治療する際に並びに精神運動刺激剤の使用に付随する副作用（激昂、不眠症、中毒など）を減少しながら、摂食障害、例えば、薬物停止に続いて起こる肥満症の治療に於ける有用な代替物である。
【００９５】
この化合物は、また、筋肉型受容体サブタイプへの影響を最小にしながら、ドーパミン放出への影響を有するこれらの関連する受容体サブタイプへの影響を最適化するように設計された方法で、ＣＮＳの機能に有利に影響を与える。
【００９６】
好ましくは、この組成物は、活性成分が、ドーパミン産生が影響を受けるかまたは起こっている領域と相互作用するように投薬される。或る実施形態に於いて、この化合物は、非常に低い濃度でドーパミン産生および／または分泌に影響を与えることで非常に強力であり、および非常に効能がある（即ち、これらは、ドーパミン産生および／または分泌を有効な程度にまで変調する）。
【００９７】
或る種の状況に於いて、本明細書中に記載した化合物は、薬物中毒、ニコチン中毒および／または肥満症を予防または治療することを意図した他の化合物を含有する医薬組成物の一部として使用することができる。有効量の本明細書中に記載した化合物に加えて、医薬組成物には、また、補助剤または添加剤として種々の他の成分が含有されていてよい。関連する状況で使用される、代表的な医薬的に許容される成分または補助剤には、抗うつ薬、酸化防止剤、遊離基捕獲剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、抗凝血薬、緩衝剤、抗炎症薬、解熱剤、時間放出バインダー、麻酔薬、ステロイド、ビタミン、ミネラルおよびコルチコステロイドが含まれる。このような成分は、追加の治療的利点を与え、医薬組成物の治療作用に影響を与えるように作用しまたは医薬組成物の投薬の結果として生じ得る、どんな潜在的副作用も防止する方向に作用することができる。
【００９８】
ＩＶ．化合物および／または医薬組成物の使用方法
この化合物は、治療法として提案されている他の種類のニコチン性化合物が用いられるのと同じ症状および疾患を治療するために使用することができる。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃ．、第７（４）巻、第２０５頁（１９９４年）、Ａｒｎｅｒｉｃら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．、第１（１）巻、第１頁（１９９５年）、Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第５（１）巻、第７９頁（１９９６年）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２７９巻、第１４１３頁（１９９６年）、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２７９巻、第１４２２頁（１９９６年）、Ｄａｍａｊら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２９１巻、第３９０頁（１９９９年）、Ｃｈｉａｒｉら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、第９１巻、第１４４７頁（１９９９年）、Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅおよびＥｉｓｅｎｂａｃｈ、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、第９１巻、第１４５５頁（１９９９年）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７年）、Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．ＣｈｅｍＣｈｅｍ．、第４０（２８）巻、第４１６９頁（１９９７年）、Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７９巻、第７７頁（１９９８年）、ＰＣＴＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴＷＯ９６／３１４７５並びにＢｅｎｃｈｅｒｉｆらに付与された米国特許第５，５８３，１４０号明細書、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号明細書およびＳｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号明細書（これらの開示は、これらの全部を参照によりここに組み込まれる）参照。
【００９９】
この化合物は、前記種類の疾病および疾患の管理に於いて現存する治療と組み合わせて、補助的治療として使用することができる。このような状況に於いて、筋肉および神経節と関連づけられるもののような受容体サブタイプへの影響を最小にしながら、異常なサイトカイン産生への影響を最適化する方法で、活性成分を投薬することが好ましい。これは、目標を定めた薬物付与によりおよび／または顕著な副作用を生じさせるほどの閾用量に至ることなく、所望の効果が得られるように用量を調節することにより達成することができる。
【０１００】
ＣＮＳ疾患の治療
本明細書中に記載した化合物は、広範囲の種々のＣＮＳ疾患を治療する際に有効である。本発明に従って治療することができるＣＮＳ疾患の例には、初老痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老年痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、レヴィー小体痴呆、ＨＩＶ痴呆、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、鬱病、軽い認識障害、失読症、統合失調症およびツーレット症候群が含まれる。
【０１０１】
ＣＮＳ疾患は、ＣＮＳ疾患の進行の或る程度の予防を与え（即ち、保護効果を与える）、ＣＮＳ疾患の症状の改善を与え、およびＣＮＳ疾患の再発の改善を与えるために有効な、化合物または医薬組成物の量を患者に投薬することによって、治療および／または予防することができる。この方法には、前記した一般式から選択された化合物の有効量を投薬することが含まれる。
【０１０２】
他の疾患
ＣＮＳ疾患を治療することに加えて、この医薬組成物は、或る種の他の症状、疾病および疾患を予防または治療するために使用することができる。例には、神経変性疾患、自己免疫疾患、例えばループス、サイトカイン放出を付随する疾患、抗炎症使用並びにＰＣＴＷＯ９８／２５６１９に記載されているこれらの指示が含まれる。この医薬組成物は、これらの症状、疾病および疾患に付随する症状の多くを改善することができる。
【０１０３】
サイトカイン放出の変調（例えば、阻害）は、カヘキシー、炎症、神経変性疾患、ウイルス性感染および新形成の治療に於いて望ましい。カヘキシーは、しばしば（例えば、エイズ、エイズ関連症候群および新形成に於いて起こるとき）感染に対してまたは癌治療に次ぐ問題である。治療することができる炎症性疾患の例には、急性胆管炎、アフタ性口内炎、喘息、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、嚢炎、ウイルス性肺炎並びに関節炎（例えば、慢性関節リウマチおよび骨関節炎）が含まれる。
【０１０４】
この医薬組成物は、また、抗感染薬（例えば、細菌、真菌およびウイルス感染並びに他の種類の毒素の影響、例えば、敗血症を治療するため）として使用することができる。
【０１０５】
この化合物は、痙攣、例えば、てんかんの症状であるものを治療するため、梅毒およびクロイツフェルト−ヤコブ病のような症状を治療するために、鎮痛薬として使用することができる。
【０１０６】
この化合物は、また、適切に合成し、および診断プローブとして使用される医薬組成物としてまたは医薬組成物中に使用することができる。
【０１０７】
本発明の方法に従って有用である化合物は、患者の脳のニコチン性コリン作動性受容体（例えば、ドーパミン放出を変調するこれらの受容体）の官能基に結合し、これを変調する能力を有する。本発明を実施する際に有用である典型的な化合物の受容体結合定数は、一般的に約０．１ｎＭを超え、しばしば約１ｎＭを超え、たびたび約１０ｎＭを超える。このような典型的な化合物の受容体結合定数は、一般的に約１Ｍ未満、しばしば約１００ｎＭ未満、たびたび約５０ｎＭ未満である。受容体結合定数は、患者の或る種の脳細胞の関連する受容体部位の半分に結合するための化合物の能力の尺度を与える。Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第２２巻、第３０９９頁（１９７３年）参照。
【０１０８】
本発明の化合物は、本発明の方法に従った有効量で使用するとき、全ての顕著な程度にまでヒト筋肉のニコチン性受容体の活性を引き出す能力を欠いている。これに関して、本発明の化合物は、筋肉型ニコチン性コリン作動性受容体を発現する細胞標本内のニコチン性受容体を通過する同位元素ルビジウムイオン流束を生じるほどの能力はない。従って、このような化合物は、極めて高い（即ち、約１００Ｍよりも大きい）受容体活性化定数またはＥＣ５０値（即ち、患者の骨格筋の関連する受容体部位の半分を活性化するために必要とされる化合物の濃度の尺度を与えるもの）を示す。一般的に、本発明を実施する際に有用である典型的な好ましい化合物は、Ｓ（−）ニコチンによって最大に与えられるものの、１０パーセント未満ほど、しばしば５パーセント未満ほど、同位元素ルビジウムイオン流束を活性化する。
【０１０９】
この化合物は、本発明の方法に従った有効量で使用するとき、或る種の関連するニコチン性受容体に対して選択的であるが、望ましくない副作用を伴う受容体を著しく活性化しない。これは、ＣＮＳ疾患の予防および／または治療になる化合物の特定の用量は、或る種の神経節型ニコチン性受容体の活性を引き出す際に本質的に有効ではないことを意味する。心臓血管副作用に応答性であるこれらの受容体に対する、本発明の化合物のこの選択性は、これらの化合物の、副腎クロム親和性組織のニコチン性機能を活性化するための能力の欠落によって示される。このため、このような化合物は、副腎から誘導される細胞標本内のニコチン性受容体を通過する同位元素ルビジウムイオン流束を生じるほどの能力はない。一般的に、本発明を実施する際に有用である典型的な好ましい化合物は、Ｓ（−）ニコチンによって最大に与えられるものの、１０パーセント未満ほど、しばしば５パーセント未満ほど、同位元素ルビジウムイオン流束を活性化する。
【０１１０】
この化合物は、本発明の方法に従った有効量で使用するとき、ＣＮＳ疾患の進行の或る程度の予防、ＣＮＳ疾患の症状の改善およびＣＮＳ疾患の再発の或る程度にまでの改善を与えるのに有効である。しかしながら、これらの化合物のこのような有効量は、心臓血管系への影響または骨格筋への影響を反映すると信じられる標本上での減少した効果によって示されるように、どんな容易に感知できる副作用を生じさせるほどの量ではない。このため、本発明の化合物の投薬は、或る種のＣＮＳ疾患の治療がもたらされ、および副作用が回避される治療ウインドウをもたらす。即ち、本発明の化合物の有効用量は、ＣＮＳに所望の影響を与えるために十分であるが、望ましくない副作用を与えるには不十分である（即ち、高い十分なレベルではない）。好ましくは、ＣＮＳ疾患の治療になる本発明の化合物の有効な投薬は、どんな副作用も顕著な程度にまで起こすために十分な量の、１／３未満、たびたび１／５未満、しばしば１／１０未満の投薬に存在する。
【０１１１】
中毒の治療
この化合物は、薬物中毒、ニコチン中毒および／または肥満、例えば、薬物停止に付随する肥満を治療するために使用することができる。この化合物は、また、前記の種類の疾病および疾患の管理に於ける現存する治療と組み合わせて、補助的治療として使用することができる。このような状況で、筋肉および神経節に付随するもののような受容体サブタイプへの影響を最小にしながら、ドーパミン産生および／または分泌への影響を最適化する方法で、活性成分を投薬することが好ましい。これは、目標を定めた薬物付与によりおよび／または顕著な副作用を生じさせるほどの閾用量を満たすことなく、所望の効果が得られるように用量を調節することにより達成することができる。
【０１１２】
この化合物は、本明細書中に記載した有効量で使用するとき、或る種の関連するニコチン性受容体に対して選択的であるが、望ましくない副作用を伴う受容体を著しく活性化しない。これは、ドーパミン産生および／または放出を抑制する上で有効である化合物の特定の用量は、或る種の神経節型ニコチン性受容体の活性を引き出す際に本質的に有効ではないことを意味する。心臓血管副作用に応答性であるこれらの受容体に対する、本発明の化合物のこの選択性は、これらの化合物の、副腎クロム親和性組織のニコチン性機能を活性化するための能力がないことによって示される。
【０１１３】
ドーパミン産生および／または放出の抑制で有効であるこれらの化合物は、心臓血管系への影響または骨格筋への影響を反映すると信じられる標本上での減少した効果によって示されるように、全ての容易に感知できる副作用を生じさせるほどの量ではない濃度で、有効に薬物中毒、ニコチン中毒および／または肥満を治療するために使用することができる。このため、本発明の化合物の投薬は、薬物中毒、ニコチン中毒および／または肥満の治療が達成され、および副作用が回避される治療ウインドウをもたらす。即ち、本発明の化合物の有効用量は、ドーパミン産生および／または分泌への所望の影響を与えるために十分であるが、望ましくない副作用を生じさせるには不十分である（即ち、高い十分なレベルではない）。好ましくは、この化合物は、どんな副作用も顕著な程度にまで起こすために十分な量の、１／３未満、たびたび１／５未満、しばしば１／１０未満の投薬で、薬物中毒、ニコチン中毒および／または肥満の治療になる。
【０１１４】
Ｖ．生物学的アッセイ
ＣＮＳ  ｎＡＣｈＲでの放射性リガンド
α４β２サブタイプ
体重１５０から２５０ｇのラット（雌、スプレーグ−ドーリー）を、１２時間明／暗サイクルに維持し、および水およびＰＭＩニュートリション・インターナショナル社（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）によって供給された食餌に自由にアクセスできるようにする。動物に７０％ＣＯ２で麻酔をかけ、次いでこれらを断頭する。脳を取り出し、および氷冷したプラットホームの上に置く。大脳皮質を取り出し、および２０体積（重量：体積）の氷冷した調整用緩衝液（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｂｕｆｆｅｒ）（１３７ｍＭのＮａＣｌ、１０．７ｍＭのＫＣｌ、５．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、８ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、２０ｍＭのヘペス（遊離酸）、５ｍＭのヨードアセトアミド、１．６ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中に入れ、１００μＭの最終濃度までメタノール中に溶解させたＰＭＳＦを添加し、およびこの懸濁液を、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）によって均質化した。このホモジネートを、４℃で１８，０００×ｇで２０分間遠心分離し、および得られるペレットを、２０体積の氷冷した水中に再懸濁させた。氷上で６０分間インキュベーションした後、新しいペレットを、４℃で１８，０００×ｇで２０分間の遠心分離によって集めた。この最終ペレットを、１０体積の緩衝液中に再懸濁させ、および−２０℃で貯蔵した。アッセイの日に、組織を解凍し、１８，０００×ｇで２０分間遠心分離し、次いで氷冷したＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水、１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．６７ｍＭのＫＣｌ、１．４７ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ）、ｐＨ７．４）中に、約４ｍｇタンパク質／ｍＬの最終濃度まで再懸濁させた。タンパク質は、標準物質としてウシ血清アルブミンを使用して、Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第１９３巻、第２６５頁（１９５１年）の方法によって決定した。
【０１１５】
［３Ｈ］ニコチンの結合は、Ｒｏｍａｎｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２１０巻、第６４７頁（１９８０年）およびＭａｒｋｓら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３０巻、第４２７頁（１９８６年）の方法の修正を使用して測定した。この［３Ｈ］ニコチン（比活性＝８１．５Ｃｉ／ミリモル）は、ＮＥＮリサーチ・プロダクツ社（ＮＥＮ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）から得た。［３Ｈ］ニコチンの結合は、４℃での３時間インキュベーションを使用して測定した。インキュベーションは、４８ウエルマイクロタイター・プレート内で実施し、および３００μＬの最終インキュベーション体積中に、ウエル当たり約４００μｇのタンパク質を含有していた。インキュベーション緩衝液はＰＢＳであり、および［３Ｈ］ニコチンの最終濃度は５ｎＭであった。この結合反応は、４℃で、ブランデル・ティッシュ・ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用して、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、ブランデル社）の上での結合したリガンドを含有するタンパク質の濾過によって終結させた。フィルターを、０．３３％のポリエチレンイミンを含有する脱イオン水中に浸漬させて、非特異結合を還元する。それぞれのフィルターを、氷冷した緩衝液（３×１ｍＬ）で洗浄した。非特異結合は、選択したウエル内の、１０μＭの非放射性Ｌ−ニコチン（アクロス・オーガニックス社（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ））の含有によって決定した。
【０１１６】
試験化合物による［３Ｈ］ニコチン結合の阻害は、選択したウエル内に試験化合物の７種の異なった濃度を含有させることによって決定した。それぞれの濃度を三重に繰り返した。ＩＣ５０値は、特異［３Ｈ］ニコチン結合の５０パーセントを阻害した化合物の濃度として推定する。ｎＭで報告する阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第２２巻、第３０９９頁（１９７３年）の方法を使用して、ＩＣ５０値から計算される。
【０１１７】
α７サブタイプ
体重１５０から２５０ｇのラット（雌、スプレーグ−ドーリー）を、１２時間明／暗サイクルに維持し、および水およびＰＭＩニュートリション・インターナショナル社によって供給された食餌に自由にアクセスできるようにする。動物に７０％ＣＯ２で麻酔をかけ、次いでこれらを断頭する。脳を取り出し、および氷冷したプラットホームの上に置く。海馬を取り出し、および１０体積（重量：体積）の氷冷した調整用緩衝液（１３７ｍＭのＮａＣｌ、１０．７ｍＭのＫＣｌ、５．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、８ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、２０ｍＭのヘペス（遊離酸）、５ｍＭのヨードアセトアミド、１．６ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中に入れ、１００μＭの最終濃度までメタノール中に溶解させたＰＭＳＦを添加し、およびこの組織懸濁液を、ポリトロンによって均質化した。このホモジネートを、４℃で１８，０００×ｇで２０分間遠心分離し、および得られるペレットを、１０体積の氷冷した水中に再懸濁させた。氷上で６０分間インキュベーションした後、新しいペレットを、４℃で１８，０００×ｇで２０分間の遠心分離によって集めた。この最終ペレットを、１０体積の緩衝液中に再懸濁させ、および−２０℃で貯蔵した。アッセイの日に、組織を解凍し、１８，０００×ｇで２０分間遠心分離し、次いで氷冷したＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水、１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．６７ｍＭのＫＣｌ、１．４７ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ、ｐＨ７．４）中に、約２ｍｇタンパク質／ｍＬの最終濃度まで再懸濁させた。タンパク質は、標準物質としてウシ血清アルブミンを使用して、Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第１９３巻、第２６５頁（１９５１年）の方法によって決定した。
【０１１８】
［３Ｈ］ＭＬＡの結合は、Ｄａｖｉｅｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３８巻、第６７９頁（１９９９年）の方法の修正を使用して測定した。［３Ｈ］ＭＬＡ（比活性＝２５−３５Ｃｉ／ミリモル）は、トクリス社（Ｔｏｃｒｉｓ）から得た。［３Ｈ］ＭＬＡの結合は、２１℃での２時間インキュベーションを使用して測定した。インキュベーションは、４８ウエルマイクロタイター・プレート内で実施し、および３００μＬの最終インキュベーション体積中に、ウエル当たり約２００μｇのタンパク質を含有していた。インキュベーション緩衝液はＰＢＳであり、および［３Ｈ］ＭＬＡの最終濃度は５ｎＭであった。この結合反応は、室温で、ブランデル・ティッシュ・ハーベスターを使用して、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、ブランデル社）の上での結合したリガンドを含有するタンパク質の濾過によって終結させた。フィルターを、０．３３％のポリエチレンイミンを含有する脱イオン水中に浸漬させて、非特異結合を還元する。それぞれのフィルターを、ＰＢＳ（３×１ｍＬ）で室温で洗浄した。非特異結合は、選択したウエル内の、５０μＭの非放射性ＭＬＡの含有によって決定した。
【０１１９】
試験化合物による［３Ｈ］ＭＬＡ結合の阻害は、選択したウエル内に試験化合物の７種の異なった濃度を含有させることによって決定した。それぞれの濃度を三重に繰り返した。ＩＣ５０値は、特異［３Ｈ］ＭＬＡ結合の５０パーセントを阻害した化合物の濃度として推定する。ｎＭで報告する阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第２２巻、第３０９９−３１０８頁（１９７３年）の方法を使用して、ＩＣ５０値から計算される。
【０１２０】
ドーパミン放出の決定
ドーパミン放出は、Ｒａｐｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第５４巻、第９３７頁（１９９０年）によって記載された手順に従って、ラット脳から得られた線状体シナプトソームを使用して測定される。体重１５０から２５０ｇのラット（雌、スプレーグ−ドーリー）を、１２時間明／暗サイクルに維持し、および水およびＰＭＩニュートリション・インターナショナル社によって供給された食餌に自由にアクセスできるようにする。動物に７０％ＣＯ２で麻酔をかけ、次いでこれらを断頭する。脳を素早く取り出し、および線状体を剥離する。２匹のラットのそれぞれからの線状体組織をプールし、および５ｍＭのヘペス、ｐＨ７．４を含有する氷冷した０．３２Ｍスクロース（５ｍＬ）中に、ガラス／ガラスホモジナイザーを使用して均質化する。次いでこの組織を１，０００×ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを廃棄し、および上澄み液を１２，０００×ｇで２０分間遠心分離する。得られるペレットを、モノアミンオキシダーゼ阻害薬を含有する灌流緩衝液（１２８ｍＭのＮａＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２．４ｍＭのＫＣｌ、３．２ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、２５ｍＭのヘペス、１ｍＭのアスコルビン酸、０．０２ｍＭのパルギリンＨＣｌおよび１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、および２５，０００×ｇで１５分間遠心分離する。最終ペレットを、即時使用のために灌流緩衝液（１．４ｍＬ）中に再懸濁させる。
【０１２１】
このシナプトソーム懸濁液を、３７℃で１０分間インキュベーションして、代謝活性を復活させる。［３Ｈ］ドーパミン（［３Ｈ］ＤＡ、比活性＝２８．０Ｃｉ／ミリモル、ＮＥＮリサーチ・プロダクツ社）を、０．１μＭの最終濃度で添加し、および懸濁液を更に１０分間３７℃でインキュベーションする。組織のアリコート（５０μＬ）および灌流緩衝液（１００μＬ）を、ブランデル・スプラヒュージョン・システム（シリーズ２５００、メリーランド州ガイテルスブルグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ））のスプラヒュージョン（ｓｕｐｒａｆｕｓｉｏｎ）チャンバーの中に装填する。灌流緩衝液（室温）をこのチャンバーの中に、３ｍＬ／分の速度で８分の洗浄時間の間ポンプ輸送する。次いで、試験化合物（１０μＭ）またはニコチン（１０μＭ）を、灌流緩衝液中に４０秒間適用する。画分（１２秒毎）を、実験の間中それぞれのチャンバーから連続的に集めて、基底放出および作用薬誘導ピーク放出を捕獲し、および作用薬適用後の基線を確定する。還流液をシンチレーションバイアルの中に直接集め、これにシンチレーション液体を添加する。放出された［３Ｈ］ＤＡを、シンチレーションカウントによって定量する。それぞれのチャンバーについて、ピークの積分面積を、この基線に対して正規化する。
【０１２２】
放出は、Ｌ−ニコチンの等濃度で得られた放出のパーセンテージとして表される。それぞれのアッセイ内で、それぞれの試験化合物を、２から３個のチャンバーを使用して繰り返し、および繰り返しを平均する。適切なとき、試験化合物の用量−応答曲線を決定する。個々の化合物についての最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘導された最大活性のパーセンテージとして決定する。特異イオン流束の半最大活性化（ＥＣ５０）で得られる化合物濃度も定義される。
【０１２３】
選択率対末梢ｎＡＣｈＲ
ヒト筋肉サブタイプでの相互作用
筋肉型ｎＡＣｈＲの活性化は、胎児性横紋筋肉腫から誘導されるヒトクローン系ＴＥ６７１／ＲＤ上で確立することができる（Ｓｔｒａｔｔｏｎら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ、第１０巻、第８９９頁（１９８９年））。これらの細胞は、筋肉型ｎＡＣｈＲと同様に、薬理学的プロフィール（Ｌｕｋａｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２５１巻、第１７５頁（１９８９年））、電気生理学的プロフィール（Ｏｓｗａｌｄら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、第９６巻、第２０７頁（１９８９年））および分子生物学的プロフィール（Ｌｕｔｈｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第９巻、第１０８２頁（１９８９年）を有する）受容体を発現する。
【０１２４】
ＴＥ６７１／ＲＤ細胞は、慣例のプロトコル（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第２巻、第５２頁（１９９１年）およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２５７巻、第９４６頁（１９９１年））に従って増殖成長期内に維持することができる。細胞は、１０％のウマ血清（ギブコ／ＢＲＬ）、５％のウシ胎仔血清（ハイクローン社（ＨｙＣｌｏｎｅ）、ユタ州ローガン（Ｌｏｇａｎ））、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４ｍＭのＬ−グルタミンおよび５０，０００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（アービン・サイエンティフィック社（Ｉｒｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を含有する、ダルベッコの変性イーグル培地（ギブコ／ＢＲＬ）中で培養することができる。細胞が８０％集密的であるとき、これらを６ウエルポリスチレンプレート（コスター社（Ｃｏｓｔａｒ））に平板培養する。実験は、典型的に、細胞が１００％集密度に達したとき実施される。
【０１２５】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能は、Ｌｕｋａｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１７５巻、第２１２頁（１９８８年）に記載された方法に従って８６Ｒｂ＋流出を使用してアッセイすることができる。実験の日に、成長培地をウエルからゆっくり取り出し、および塩化８６ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含有する成長培地を、それぞれのウエルに添加する。細胞を３７℃で最短３時間インキュベーションする。負荷期間の後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、および細胞を、細胞を乱さないように注意を払いながら、標識無しのダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．６７ｍＭのＫＣｌ、１．４７ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ、ｐＨ７．４）で２回洗浄する。次に、細胞を、１００μＭの試験化合物、１００μＭのＬ−ニコチン（アクロス・オーガニックス社）または緩衝液単独に、４分間曝露する。曝露期間に続いて、放出された８６Ｒｂ＋を含有する上澄み液を取り出し、およびシンチレーションバイアルに移す。シンチレーション液体を添加し、および放出された放射能を、液体シンチレーションカウントによって測定する。
【０１２６】
それぞれのアッセイ内で、それぞれの点は２回の繰り返し（これを平均する）を有していた。８６Ｒｂ＋放出の量を、正対照（１００μＭのＬ−ニコチン）および負対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものに対する放出パーセントを決定する。
【０１２７】
適切なとき、試験化合物の用量−応答曲線を決定する。個々の化合物についての最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘導された最大活性のパーセンテージとして決定する。特異イオン流束の半最大活性化（ＥＣ５０）で得られる化合物濃度も決定される。
【０１２８】
ラット神経節サブタイプでの相互作用
ラット神経節ｎＡＣｈＲの活性化は、副腎髄質の腫瘍から誘導される、神経堤起源の連続クローン細胞系である、クロム親和性細胞腫クローン系ＰＣ１２上で確立される。これらの細胞は、神経節様ニューロン性ニコチン性受容体を発現する（Ｗｈｉｔｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、第３２７巻、第５１５頁（１９８７年）；Ｌｕｋａｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２５１巻、第１７５頁（１９８９年）；Ｗｈｉｔｉｎｇら、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、第１０巻、第６１頁（１９９０年）参照）。
【０１２９】
ラットＰＣ１２細胞を、慣例のプロトコル（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第２巻、第５２頁（１９９１年）およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２５７巻、第９４６頁（１９９１年））に従って増殖成長期内に維持する。細胞は、１０％のウマ血清（ギブコ／ＢＲＬ）、５％のウシ胎仔血清（ハイクローン社、ユタ州ローガン）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４ｍＭのＬ−グルタミンおよび５０，０００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（アービン・サイエンティフィック社）を含有する、ダルベッコの変性イーグル培地（ギブコ／ＢＲＬ）中で培養される。細胞が８０％集密的であるとき、これらを６ウエルヌンク（Ｎｕｎｃ）プレート（ヌンクロン社（Ｎｕｎｃｌｏｎ））に平板培養し、および０．０３％ポリ−Ｌ−リジン（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）、１００ｍＭのホウ酸中に溶解した）で被覆する。実験は、細胞が８０％集密度に達したとき実施される。
【０１３０】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能は、Ｌｕｋａｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１７５巻、第２１２頁（１９８８年）に記載された方法に従って８６Ｒｂ＋流出を使用してアッセイする。実験の日に、成長培地をウエルからゆっくり取り出し、および塩化８６ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含有する成長培地を、それぞれのウエルに添加する。細胞を３７℃で最短３時間インキュベーションする。負荷期間の後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、および細胞を、細胞を乱さないように注意を払いながら、標識無しのダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．６７ｍＭのＫＣｌ、１．４７ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ、ｐＨ７．４）で２回洗浄する。次に、細胞を、１００μＭの試験化合物、１００μＭのニコチンまたは緩衝液単独に、４分間曝露する。曝露期間に続いて、放出された８６Ｒｂ＋を含有する上澄み液を取り出し、シンチレーションバイアルに移す。シンチレーション液体を添加し、および放出された放射能を、液体シンチレーションカウントによって測定する。
【０１３１】
それぞれのアッセイ内で、それぞれの点は２回の繰り返し（これを平均する）を有していた。８６Ｒｂ＋放出の量を、正対照（１００μＭのニコチン）および負対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものに対する放出パーセントを決定する。
【０１３２】
適切なとき、試験化合物の用量−応答曲線を決定する。個々の化合物についての最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘導された最大活性のパーセンテージとして決定する。特異イオン流束の半最大活性化（ＥＣ５０）で得られる化合物濃度も決定される。
【０１３３】
ヒト神経節サブタイプでの相互作用
細胞系ＳＨ−ＳＹ５Ｙは、最初はヒト末梢神経芽細胞腫から得られる親細胞系、ＳＫ−Ｎ−ＳＨの逐次サブクローン化によって誘導される連続系である。ＳＨ−ＳＹ５Ｙは、神経節様ｎＡＣｈＲを発現する（Ｌｕｋａｓら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第４巻、第１頁（１９９３年）。
【０１３４】
ヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙを、慣例のプロトコル（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第２巻、第５２頁（１９９１年）およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２５７巻、第９４６頁（１９９１年））に従って増殖成長期内に維持する。細胞は、１０％のウマ血清（ギブコ／ＢＲＬ）、５％のウシ胎仔血清（ハイクローン社、ユタ州ローガン）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、４ｍＭのＬ−グルタミンおよび５０，０００単位のペニシリン−ストレプトマイシン（アービン・サイエンティフィック社）を含有する、ダルベッコの変性イーグル培地（ギブコ／ＢＲＬ）中で培養される。細胞が８０％集密的であるとき、これらを６ウエルポリスチレンプレート（コスター社）に平板培養する。実験は、細胞が１００％集密度に達したとき実施される。
【０１３５】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能は、Ｌｕｋａｓら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、第１７５巻、第２１２頁（１９８８年）に記載された方法に従って８６Ｒｂ＋流出を使用してアッセイする。実験の日に、成長培地をウエルからゆっくり取り出し、および塩化８６ルビジウム（１０６μＣｉ／ｍＬ）を含有する成長培地を、それぞれのウエルに添加する。細胞を３７℃で最短３時間インキュベーションする。負荷期間の後、過剰の８６Ｒｂ＋を除去し、および細胞を、細胞を乱さないように注意を払いながら、標識無しのダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（１３８ｍＭのＮａＣｌ、２．６７ｍＭのＫＣｌ、１．４７ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、８．１ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．９ｍＭのＣａＣｌ２、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、インビトロゲン／ギブコ、ｐＨ７．４）で２回洗浄する。次に、細胞を、１００μＭの試験化合物、１００μＭのニコチンまたは緩衝液単独に、４分間曝露する。曝露期間に続いて、放出された８６Ｒｂ＋を含有する上澄み液を取り出し、シンチレーションバイアルに移す。シンチレーション液体を添加し、および放出された放射能を、液体シンチレーションカウントによって測定する。
【０１３６】
それぞれのアッセイ内で、それぞれの点は２回の繰り返し（これを平均する）を有していた。８６Ｒｂ＋放出の量を、正対照（１００μＭのニコチン）および負対照（緩衝液単独）の両方と比較して、Ｌ−ニコチンのものに対する放出パーセントを決定する。
【０１３７】
適切なとき、試験化合物の用量−応答曲線を決定する。個々の化合物についての最大活性化（Ｅｍａｘ）を、Ｌ−ニコチンによって誘導された最大活性のパーセンテージとして決定する。特異イオン流束の半最大活性化（ＥＣ５０）で得られる化合物濃度も定義される。
【０１３８】
選択率
与えられた受容体のための化合物の選択率は、公知の方法論を使用して、異なった受容体に対する化合物の結合を比較することによって評価することができる。
【０１３９】
（合成実施例）
下記の合成実施例を、本発明を例示するために提供し、これは本発明の範囲を限定するとして解釈すべきではない。これらの実施例に於いて、全ての部分およびパーセンテージは、他の方法で記載されていない限り、重量基準である。反応収率は、モルパーセンテージで報告する。カラムクロマトグラフィーは、メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０（７０から２３０メッシュ）を使用して行う。加圧反応は、エース・ガラス社（Ａｃｅ  Ｇｌａｓｓ  Ｉｎｃ．）から入手可能なエース−ねじ山およびプランジャーバルブ付きの、厚壁ガラス加圧管（１８５ｍＬ容量）内で実施した。反応混合物は、典型的に、高温度シリコン油浴を使用して加熱し、温度は油浴のものを指す。下記の実施例に於いて、下記の略語を使用する。クロロホルムについてＣＨＣｌ３、ジクロロメタンについてＣＨ２Ｃｌ２、メタノールについてＣＨ３ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドについてＤＭＦ、酢酸エチルについてＥｔＯＡｃ、テトラヒドロフランについてＴＨＦおよびトリエチルアミンについてＥｔ３Ｎ。これらの実施例に於いて、全ての部およびパーセンテージは、他の方法で記載されていない限り、重量基準である。反応収率は、モルパーセンテージで報告する。
【実施例１】
【０１４０】
１−アザ−８−（３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エントリフルオロ酢酸塩の合成
１−アザ−８−（３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エントリフルオロ酢酸塩を、下記の技術に従って製造した。
【０１４１】
１−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンエチレンケタールを、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、第３（１５）巻、第２３５３−２３５６頁（２００１年）に記載されているようにして製造した。
【０１４２】
１−アザスピロ［４．５］デカン−８−オンエチレンケタール
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−アザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンエチレンケタール（５．００ｇ、２３．７ミリモル）の溶液を、アルゴン下で、水素化アルミニウムリチウム（０．９０ｇ、２３．７ミリモル）に添加した。この混合物を、８時間還流させ、０℃に冷却し、この際に、残留する水素化物を分解し、およびアルミニウム塩の顆粒状沈殿を製造するために十分な、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）を添加した。この混合物を濾過し、および濾液をロータリー蒸発によって濃縮して、４．５０ｇ（９６％）の粘稠な無色の油を残した。
【０１４３】
１−アザスピロ［４．５］デカン−８−オン−１−カルボン酸エチル
クロロギ酸エチル（１．９０ｍＬ、２．１６ｇ、１９．９ミリモル）を、窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の、１−アザスピロ［４．５］デカン−８−オンエチレンケタール（３．００ｇ、１５．２ミリモル）、トリエチルアミン（３．２０ｍＬ、２．３２ｇ、２３．０ミリモル）および触媒の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ）の冷たい（０℃）攪拌した溶液に、滴下により添加した。氷浴を取り除き、および反応物を周囲温度で４時間攪拌し、および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）の中に注いだ。この混合物を振盪し、および有機層を除去した。水性層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出し、および一緒にしたジクロロメタン抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリー蒸発によって濃縮した。残渣（３．５ｇ）を、硫酸２％水溶液（５０ｍＬ）と一緒にし、および周囲温度で３時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出し、および一緒にした抽出液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液（それぞれ１０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、および乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。乾燥した抽出液の濃縮からの残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させ、およびシリカゲル（５ｇ）と一緒に１時間攪拌した。次いで、シリカゲルを濾過によって除去し、および濾液を濃縮して、２．３５ｇ（６８．７％）の粘稠な無色の油を残した。
【０１４４】
１−アザ−８−（３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エン−１−カルボン酸エチル
ｎ−ブチルリチウム（２．３０ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ、５．８ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（０．９１ｇ、５．７７ミリモル）の溶液に、−７８℃で窒素下で滴下により添加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−アザスピロ［４．５］デカン−８−オン−１−カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．４４ミリモル）の溶液の中に、また−７８℃で窒素下で、カニューレによって添加した。この混合物を周囲温度まで加温し、一晩攪拌した。次いで、これを塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、およびジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、およびロータリー蒸発によって濃縮し、および残渣を、溶離剤として９５：５クロロホルム／メタノールを使用して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理した。選択された画分の濃縮によって、粘稠な明褐色の油が得られ、これを９８％ギ酸（３ｍＬ）中に溶解し、および１００℃で窒素下で１２時間加熱した。トルエンとの繰り返した共沸蒸留によってギ酸を除去し、および残渣を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）で処理し、およびジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、およびロータリー蒸発によって濃縮した。残渣を、溶離剤として９７：３クロロホルム／メタノールを使用して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理した。選択された画分の濃縮によって、０．５０ｇの殆ど無色の粘稠な油（約４０％）が得られた。
【０１４５】
１−アザ−８−（３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エントリフルオロ酢酸塩
１−アザ−８−（３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エン−１−カルボン酸エチル（０．３００ｇ、１．０５ミリモル）を１２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）と一緒にし、およびこの混合物を窒素下で一晩還流させた。揮発物質を真空下で除去し、および残渣を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）と一緒にし、およびクロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。得られる粘稠な褐色液体を、水（０．１％トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリルの勾配を使用して、Ｃ１８シリカ上での高速液体クロマトグラフィーによって精製して、１２０ｍｇ（３５％）の粘稠な無色の油を得た。
【実施例２】
【０１４６】
１−アザ−８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エントリフルオロ酢酸塩の合成
１−アザ−８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エントリフルオロ酢酸塩を、下記の技術に従って製造した。
【０１４７】
５−イソプロポキシ−３−ピリジニルボロン酸
トルエン（１２０ｍＬ）中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（４４．０ｍＬ、１１０ミリモル）の攪拌した−７８℃の溶液に、トルエン（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（２１．６ｇ、１００ミリモル）の溶液を、温度を−５０℃以下に維持しながら、ゆっくり添加した。この添加が完結した後、反応物を−７８℃で３０分間攪拌した。蒸留したＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加し、および反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、続いてトリイソプロピルボラート（２７．７ｍＬ、１２０ミリモル）を一度に添加した。−１５℃まで加温した後、反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（２６０ｍＬ）でクエンチし、および１時間攪拌した。次いで、この混合物を５Ｍ  ＮａＯＨで（ｐＨ７にまで）中和し、およびＴＨＦ（４×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および濃縮した。残渣を１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、濃縮し、および暖かいアセトニトリル中に溶解させた。冷却すると、アセトニトリル溶液から明褐色粉末が析出し、これを濾過によって集め、および真空乾燥した（８．９４ｇ、４９％）。
【０１４８】
１−アザ−８−（（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ）スピロ［４．５］デク−７−エン−１−カルボン酸エチル
リチウムジイソプロピルアミドの溶液を、ｎ−ブチルリチウム（２．１３ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ、５．３３ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．７４ｍＬ、０．５４ｇ、５．３ミリモル）の混合物に、−７８℃で窒素下で添加することによって製造した。２０分間攪拌した後、リチウムジイソプロピルアミド溶液を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−アザスピロ［４．５］デカン−８−オン−１−カルボン酸エチル（１．００ｇ、４．４４ミリモル）の溶液によって滴下により処理した。この混合物を短時間−４０℃まで加温し、および−７８℃に戻し、この際、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ）−５−クロロピリジン（３．４９ｇ、８．８９ミリモル）を一度に添加した。この混合物を、ゆっくり周囲温度にまで加温し（３時間）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、および酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で逐次的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、およびロータリー蒸発によって濃縮した。残渣を、溶離剤として３：７酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理した。選択された画分の濃縮によって、１．１０ｇ（７６％）の粘稠な油が得られた。
【０１４９】
１−アザ−８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エン−１−カルボン酸エチル
１−アザ−８−（（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ）スピロ［４．５］デク−７−エン−１−カルボン酸エチル（１．００ｇ、２．８０ミリモル）、５−イソプロポキシ−３−ピリジニルボロン酸（１．０１ｇ、５．６０ミリモル）、塩化リチウム（０．３５ｇ、８．２ミリモル）、炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびジメトキシエタン（３０ｍＬ）を、フラスコ内で一緒にした。このフラスコを、交互に３回、排気し、およびアルゴンで充填した。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２５ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加し、およびこの混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、およびジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、およびロータリー蒸発によって濃縮した。７：３酢酸エチル／ヘキサンを使用する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー精製によって、７５０ｍｇ（８１．６％）の粘稠な油を得た。
【０１５０】
１−アザ−８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エントリフルオロ酢酸塩
１−アザ−８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エン−１−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６１０ミリモル）、水酸化カリウム（１０２ｍｇ、１．８２ミリモル）、ヒドラジン一水和物（１ｍＬ）を、エチレングリコール（５ｍＬ）中に溶解し、および１００℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、およびクロロホルム（５×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、およびロータリー蒸発によって濃縮した。水（０．１％トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリルの勾配を使用して、Ｃ１８シリカゲル上でのこの残渣の高速液体クロマトグラフィー精製によって、１０８ｍｇ（４６％）の粘稠な明褐色の油を得た。
【実施例３】
【０１５１】
Ｎ−メチル−１−アザ−８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エントリフルオロ酢酸塩の合成
Ｎ−メチル−１−アザ−８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エントリフルオロ酢酸塩を、下記の技術に従って製造した。
【０１５２】
Ｎ−メチル−１−アザ−８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エントリフルオロ酢酸塩
１−アザ−８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）スピロ［４．５］デク−７−エントリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０．０７７ミリモル）を、９８％ギ酸（１ｍＬ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍＬ）との混合物中に溶解した。この混合物を３時間還流させ、冷却し、および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、塩化ナトリウムを飽和させ、およびクロロホルム（５×５ｍＬ）で抽出した。このクロロホルム抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、およびロータリー蒸発によって濃縮した。水（０．１％トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリルの勾配を使用して、Ｃ１８シリカ上でのこの残渣の高速液体クロマトグラフィー精製によって、２２ｍｇ（７１％）の粘稠な明褐色の油を得た。
【０１５３】
本発明の主題を開示したことによって、本発明の多くの修正、置き換えおよび変形が、これらに照らして可能であることが明らかであろう。本発明は、特に記載したもの以外で実施できることが理解されるべきである。このような修正、置き換えおよび変形は、本件特許出願の範囲内であることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年5月21日(2007.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
2008513482.tif 000013
［式中、Ｒは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、Ｃｙは、アリールまたはヘテロアリールであり、ｍ＝１、２、３または４、ｎ＝０、１または２、ｐ＝０、１、２または３、ｑ＝０、１、２、３または４およびｊ＝０、１、２または３個の非水素置換基（Ｚ）であり、およびｍ、ｎ、ｐおよびｌの値は、アザスピロアルケン／アルカン環が、６、７、８、９、１０または１１個の員を含有するように選択され、および、ｍが１であるとき、ｎは０ではなく、
Ｚは、個々に、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキルおよび置換されたアリールアルキルからなる群から選択され、
破線は、炭素−炭素単または二重結合を表し、
Ｃｙは、式：
【化２】
2008513482.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’のそれぞれは、個々に、窒素、酸素に結合した窒素または置換基種に結合した炭素であり、但し、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’の３個以下は、窒素または酸素に結合した窒素である）
の６員環であり、
またはＣｙは、式：
【化３】
2008513482.tif 000015
（式中、ＹおよびＹ’’は、個々に、窒素、置換基種に結合した窒素、酸素、硫黄または置換基種に結合した炭素であり、およびＹ’およびＹ’’’は、窒素または置換基種に結合した炭素である）
の５員のヘテロ芳香族環であり、
「置換基種」は、個々に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ハロ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）ｒＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、および−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、個々に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはアリールアルキルであり、およびｒは、１から６の整数でありまたはＲ’およびＲ’’は、組み合わさって、環式官能基を形成することができ、
用語「置換された」は、アルキル、アリール、シクロアルキルなどに適用されるとき、ハロから始まって、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’で終わる、上記の置換基を意味し、
破線は、ＹとＹ’との間の結合が単結合であるとき、Ｙ’とＹ’’との間の結合は二重結合でなくてはならず、逆の場合も同じであるという条件で、（ＹとＹ’との間およびＹ’とＹ’’との間の）結合が、単結合または二重結合であってよいことを示し、ＹまたはＹ’’が酸素または硫黄である場合に、ＹおよびＹ’’の１個のみが酸素または硫黄であり、およびＹ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の少なくとも１個は、酸素、硫黄、窒素または置換基種に結合した窒素でなくてはならない］
を有する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’の１個または２個のみが、窒素または酸素に結合した窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｘ’’’およびＸ’’’’の１個以下が、酸素に結合した窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ’’’が、窒素または酸素に結合した窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ’およびＸ’’’の両方が窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ、Ｘ’’およびＸ’’’’が、置換基種に結合した炭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ、Ｘ’’およびＸ’’’’での置換基種が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ’’’が置換基種に結合した炭素であり、およびＸおよびＸ’’が共に窒素であるかまたはＸ’が置換基種に結合した炭素であり、およびＸおよびＸ’’’が共に窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の３個以下が、酸素、硫黄、窒素または置換基種に結合した窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ、Ｙ’、Ｙ’’およびＹ’’’の１から３個が窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
下記の式：
【化４】
2008513482.tif 000016
の１個を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、ＣＮＳ疾患を治療または予防する方法。
【請求項１４】
ＣＮＳ疾患が、初老痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老年痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、レヴィー小体痴呆、ＨＩＶ痴呆、多発性脳梗塞、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、躁病、注意欠陥障害、不安、鬱病、軽い認識障害、失読症、統合失調症およびツーレット症候群からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物を、ＣＮＳ疾患を治療または予防する際に有効な用量であるが、筋肉または神経節受容体の刺激に関連したかなりの副作用には至らない用量で投薬する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、無痛覚を起こし、炎症を減少し、潰瘍性大腸炎、感染および自己免疫疾患を治療し、神経変性を治療しおよび／または痙攣を治療する方法。
【請求項１７】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、細菌、真菌および／またはウイルス感染および／またはこのような感染によって生成される毒素の作用を治療する方法。
【請求項１８】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、炎症性腸疾患、嚢炎、急性胆管炎、アフタ性口内炎、関節炎、神経変性疾患、クロイツフェルト−ヤコブ病、感染に対して二次的なカヘキシー、遺伝病および疾患および／または自己免疫疾患を治療する方法。
【請求項１９】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、サイトカイン放出の変調方法。
【請求項２０】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、潰瘍性大腸炎を治療する方法。
【請求項２１】
治療が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、無痛覚を起こす方法。
【請求項２２】
ドーパミンの産生および／または分泌を減少させるために十分な、有効量の請求項１に記載の化合物を投薬することを含む、薬物中毒、ニコチン中毒および／または肥満を治療する方法。
【請求項２３】
１−（３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−シアノ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−ピリミジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−イソキサゾリル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−イソチアゾリル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（２−ピラジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（３−ピリダジニル）−５−アザスピロ［２．３］ヘキサン、
１−（３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−シアノ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−ピリミジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−イソキサゾリル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−イソチアゾリル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（２−ピラジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
１−（３−ピリダジニル）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタン、
２−（３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−ピリミジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−イソキサゾリル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−イソチアゾリル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（２−ピラジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
２−（３−ピリダジニル）−５−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
６−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
７−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
７−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン、
８−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
８−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−ピリミジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−イソキサゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−イソチアゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デカン、
２−（２−ピラジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカンおよび
２−（３−ピリダジニル）−７−アザスピロ［４．５］デカン
からなる群から選択された化合物。
【請求項２４】
６−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
６−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［３．４］オクト−５−エン、
７−（３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−ピリミジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−イソキサゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−イソチアゾリル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（２−ピラジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（３−ピリダジニル）−２−アザスピロ［４．４］ノン−６−エン、
７−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
７−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．４］ノン−７−エン、
８−（３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−シアノ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−ピリミジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−イソキサゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−イソチアゾリル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（２−ピラジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
８−（３−ピリダジニル）−１−アザスピロ［４．５］デク−７−エン、
２−（３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−イソプロポキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−シクロペンチルオキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−フェノキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−（４−クロロフェノキシ）−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−シアノ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（６−クロロ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（６−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−ピリミジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−イソキサゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−イソチアゾリル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（５−（１，２，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（２−（１，３，４−オキサジアゾール）イル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン、
２−（２−ピラジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エンおよび
２−（３−ピリダジニル）−７−アザスピロ［４．５］デク−１−エン
からなる群から選択された化合物。
【請求項２５】
有効量の請求項２３または２４に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ニコチンは、種々の薬理学的効果を示し（Ｐｕｌｌａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３３０巻、第８１１−８１５頁（１９９４年））、この幾つかは神経伝達物質放出に起因する（例えば、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、第６２４巻、第２９５頁（１９９３年）参照、ここでは、ニコチンの神経保護効果が提案されている）。例えば、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびグルタメートが、ニコチンの投薬の際にニューロンによって放出される（Ｒｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第４３巻、第１５９３頁（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、第５０巻、第１１２３頁（１９８８年）；Ｓａｎｄｏｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、第５６７巻、第３１３頁（１９９１年）およびＶｉｚｉ，Ｂｒ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第４７巻、第７６５頁（１９７３年）、Ｈａｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第２１巻、第１８２９頁（１９７２年））、Ｈｅｒｙら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、第２９６巻、第９１頁（１９７７年）およびＴｏｔｈら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．、第１７巻、第２６５頁（１９９２年））。確証的報告および追加の最近の研究は、ニコチン投薬が、中枢神経系（ＣＮＳ）に於いて、グルタメート、酸化窒素、ＧＡＢＡ、タキキニン（ｔａｋｙｋｉｎｉｎ）、サイトカインおよびペプチドを調節することを示している（Ｂｒｉｏｎｉら、Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３７巻、第１５３頁（１９９７年）に於いて論評されている）。ニコチンは、また、報告によれば、或る種の疾患を治療するために使用される或る種の医薬組成物の薬理学的挙動の効能を高める。例えば、Ｓａｎｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、第４６巻、第３０３頁（１９９３年）；Ｈａｒｓｉｎｇら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．第５９巻、第４８頁（１９９３年）およびＨｕｇｈｅｓ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．、Ｓ４０（１９９４年）参照。ニコチンの種々な追加の有利な薬理学的効果が、提案された。例えば、Ｄｅｃｉｎａら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第２８巻、第５０２頁（１９９０年）；Ｗａｇｎｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、第２１巻、第３０１頁（１９８８年）；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕら、Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ、第９巻、第２６５頁（１９８４年）；Ｏｎａｉｖｉら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．第５４（３）巻、第１９３頁（１９９４年）；Ｔｒｉｐａｔｈｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２２１巻、第９１頁（１９８２年）およびＨａｍｏｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．、第１５巻、第３６頁（１９９４年）参照。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
ニコチン自体に加えて、種々のニコチン性化合物が、称するところによれば、広範囲の種々の症状および疾患を治療するために有用である。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃ．、第７（４）巻、第２０５頁（１９９４年）；Ａｒｎｅｒｉｃら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．、第１（１）巻、第１頁（１９９５年）；Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第５（１）巻、第７９頁（１９９６年）；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２７９巻、第１４１３頁（１９９６年）；Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２７９巻、第１４２２頁（１９９６年）；Ｄａｍａｊら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２９１巻、第３９０頁（１９９９年）；Ｃｈｉａｒｉら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、第９１巻、第１４４７頁（１９９９年）；Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅおよびＥｉｓｅｎｂａｃｈ、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、第９１巻、第１４５５頁（１９９９年）；Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４０（２８）巻、第４１６９頁（１９９７年）；Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７９巻、第７７頁（１９９８年）；ＰＣＴＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴＷＯ９６／３１４７５、ＰＣＴＷＯ９６／４０６８２並びにＢｅｎｃｈｅｒｉｆらに付与された米国特許第５，５８３，１４０号明細書、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号明細書、Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号明細書およびＣｏｓｆｏｒｄらに付与された米国特許第５，８５２，０４１号明細書参照。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
式１に於いて、Ｃｙは、適切な５員または６員のヘテロ芳香族を表す。一つの実施形態に於いて、Ｃｙは、式：
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
代表的なアリール基には、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルおよびインドリルが含まれる。他の代表的な芳香族環系は、Ｇｉｂｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３９巻、第４０６５頁（１９９６年）に記載されている。これらの芳香族基含有種の何れも、Ｘ’などが付属している前記のもののような少なくとも１種の置換基によって置換されていてよい。代表的な置換基には、アルキル、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシまたはアミノ置換基が含まれる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
ＩＶ．化合物および／または医薬組成物の使用方法
この化合物は、治療法として提案されている他の種類のニコチン性化合物が用いられるのと同じ症状および疾患を治療するために使用することができる。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃ．、第７（４）巻、第２０５頁（１９９４年）、Ａｒｎｅｒｉｃら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．、第１（１）巻、第１頁（１９９５年）、Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第５（１）巻、第７９頁（１９９６年）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２７９巻、第１４１３頁（１９９６年）、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２７９巻、第１４２２頁（１９９６年）、Ｄａｍａｊら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、第２９１巻、第３９０頁（１９９９年）、Ｃｈｉａｒｉら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、第９１巻、第１４４７頁（１９９９年）、Ｌａｖａｎｄ’ｈｏｍｍｅおよびＥｉｓｅｎｂａｃｈ、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、第９１巻、第１４５５頁（１９９９年）、Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４０（２８）巻、第４１６９頁（１９９７年）、Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７９巻、第７７頁（１９９８年）、ＰＣＴＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴＷＯ９６／３１４７５並びにＢｅｎｃｈｅｒｉｆらに付与された米国特許第５，５８３，１４０号明細書、Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号明細書およびＳｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号明細書（これらの開示は、これらの全部を参照によりここに組み込まれる）参照。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
本発明の方法に従って有用である化合物は、患者の脳のニコチン性コリン作動性受容体（例えば、ドーパミン放出を変調するこれらの受容体）の官能基に結合し、これを変調する能力を有する。本発明を実施する際に有用である典型的な化合物の受容体結合定数は、一般的に約０．１ｎＭを超え、しばしば約１ｎＭを超え、たびたび約１０ｎＭを超える。このような典型的な化合物の受容体結合定数は、一般的に約１μＭ未満、しばしば約１００ｎＭ未満、たびたび約５０ｎＭ未満である。受容体結合定数は、患者の或る種の脳細胞の関連する受容体部位の半分に結合するための化合物の能力の尺度を与える。Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第２２巻、第３０９９頁（１９７３年）参照。
【国際調査報告】
2008513482.tif 000017
2008513482.tif 000018
2008513482.tif 000019