(57)【要約】  水；クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、および酒石酸から選択される緩衝剤、；および任意成分の、好ましくはソルビトールおよびマンニトールから選択される等張度調節剤に溶解されたＩＲＭ医薬品化合物Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドの水性非経口医薬製剤であって、ここで、そのｐＨが６以下であり、その製剤が滅菌されており、そして好ましくは塩化ナトリウムを実質的に含まない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
注射に好適な水性医薬製剤であって：
前記製剤の中に完全に溶解された医薬化合物Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド；
水；
クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、および酒石酸からなる群より選択される緩衝剤；および
場合により等張度調節剤；を含み、
そのｐＨが６以下であり、滅菌されている、前記製剤。
【請求項２】
前記Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが、少なくとも１ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが、少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記緩衝剤が、クエン酸および酢酸からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記緩衝剤がクエン酸である、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
ｐＨが５である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
被験者に製剤を注射することにより、医薬化合物Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドを送達する方法であって、ここで、前記製剤が：
前記製剤の中に完全に溶解されたＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド；
水；
クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、および酒石酸からなる群より選択される緩衝剤；および
場合により等張度調節剤；を含み、
そのｐＨが６以下であり、前記製剤が滅菌されている、前記方法。
【請求項１０】
前記製剤が静脈内に注射される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記製剤が皮下に注射される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記製剤が腫瘤の中に注射される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
疾患の治療を必要とする被験者に製剤を注射することによって、疾患を治療する方法であって、前記製剤が：
前記製剤の中に完全に溶解されたＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド；
水；
クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、および酒石酸からなる群より選択される緩衝剤；および
場合により等張度調節剤；を含み、
そのｐＨが６以下であり、前記製剤が滅菌されている、前記方法。
【請求項１４】
前記注射が皮下注射である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記注射が静脈内注射である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記注射が直接腫瘤の中に行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が転移性悪性黒色腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記製剤に、ソルビトールおよびマンニトールからなる群より選択される等張度調節剤が含まれる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤または方法。
【請求項１９】
前記等張度調節剤がマンニトールである、請求項１８に記載の製剤または方法。
【請求項２０】
前記製剤が塩化ナトリウムを実質的に含まない、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の製剤または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許仮出願第６０／６４０８７３号（出願日：２００４年１２月３０日）に対する優先権を主張するものであり、そのすべての内容が本明細書に参照により援用される。
【０００２】
本発明は、免疫応答調節剤化合物に関連する医薬製剤および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
免疫系の理解および疾患を治療および予防する目的で免疫応答を調節するための医薬化合物の発見において、近年、重要な進歩があった。そのような免疫応答調節剤（「ＩＲＭ」）化合物が、各種のタイプの化合物において見出されているが、そのようなものとしては、イミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−橋かけイミダゾキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン、およびチアゾロナフチリジンアミンなどが挙げられる。たとえば以下の特許を参照されたい：米国特許第４，６８９，３３８号明細書；米国特許第４，９２９，６２４号明細書；米国特許第５，２６６，５７５号明細書；米国特許第５，２６８，３７６号明細書；米国特許第５，３４６，９０５号明細書；米国特許第５，３５２，７８４号明細書；米国特許第５，３８９，６４０号明細書；米国特許第５，４４６，１５３号明細書；米国特許第５，４８２，９３６号明細書；米国特許第５，７５６，７４７号明細書；米国特許第６，１１０，９２９号明細書；米国特許第６，１９４，４２５号明細書；米国特許第６，３３１，５３９号明細書；米国特許第６，３７６，６６９号明細書；米国特許第６，４５１，８１０号明細書；米国特許第６，５２５，０６４号明細書；米国特許第６，５４１，４８５号明細書；米国特許第６，５４５，０１６号明細書；米国特許第６，５４５，０１７号明細書；米国特許第６，５７３，２７３号明細書；米国特許第６，６５６，９３８号明細書；米国特許第６，６６０，７３５号明細書；米国特許第６，６６０，７４７号明細書；米国特許第６，６６４，２６０号明細書；米国特許第６，６６４，２６４号明細書；米国特許第６，６６４，２６５号明細書；米国特許第６，６６７，３１２号明細書；米国特許第６，６７０，３７２号明細書；米国特許第６，６７７，３４７号明細書；米国特許第６，６７７，３４８号明細書；米国特許第６，６７７，３４９号明細書；米国特許第６，６８３，０８８号明細書；米国特許第６，７５６，３８２号明細書；米国特許出願公開第２００４／００９１４９１号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１３２７６６号明細書；米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号明細書；および米国特許出願公開第２００４／０１７６３６７号明細書；ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０４／２８０２１号（出願日：２００４年８月２７日）。それらの化合物の多くのものは、生理活性の強い免疫活性化、抗ウイルス性および抗腫瘍性（抗癌性を含む）活性を示し、さらにＴＨ２媒介性疾患のワクチンアジュバントおよび治療に有用であることが証明されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、そのような化合物に所望の治療的なメリットを与える性能は、各種の因子たとえば、特定の治療のために好適な方法でそれらを処方し送達することが可能な程度に依存する。したがって、それらの重要な免疫調節性医薬化合物から、可能性のある治療メリットを得るための新しい方法および製剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
多くの疾患は、免疫応答調節化合物を注射する全身送達によって治療できると考えられる。しかしながら、残念なことには、多くのそのような化合物は、一つまたは別な理由から、注射による全身送達には充分好適であるとは言えないが、その理由は、いくつかのケースにおいては、充分な薬物溶解濃度、低い刺激性を有し、そして非溶血性である注射に適した安定で滅菌された製剤を製造することが困難であるからである。
【０００６】
免疫応答調節剤医薬化合物Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドを、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、および酒石酸からなる群より選択される緩衝剤と、場合により、好ましくはソルビトールおよびマンニトールからなる群より選択される等張度調節剤とを用い、そのｐＨが６以下であるような水溶液として使用することによって、注射のために特に好適な医薬製剤を製造することが可能となることが今や見出された。ここで重要なのは、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドであるこれらの製剤が、充分に加熱安定性であって、オートクレーブ滅菌を実施することが可能であることである。それらは、貯蔵条件下においても充分な安定性を有していて、少なくとも６ヶ月、一般にはもっと長い（たとえば、１〜２年またはそれ以上）の、より長い貯蔵寿命が可能となる。その製剤は６以下のｐＨを有し、さらに、注射のためのほとんどの製剤とは異なって、好ましいことには実質的に塩化ナトリウムを含まない。ｐＨが６よりも高いと分解が進むようであり、塩化ナトリウムが存在すると、明らかに塩形成が起きるために、その薬物の溶解度が低下することが見出された。
【０００７】
多くのＩＲＭは、原理的には注射によって送達させることが可能ではあるが、ＩＲＭ化合物、この場合生理活性の強いトール様受容体７（ＴＬＲ７）作動薬を、全身的に、安全で効果的で安定な製剤として注射によって送達することが可能となれば、ＩＲＭ治療法における重要な進歩である。本発明の製剤は、たとえば、癌の治療のための初期試験において、高度に望ましい治療結果を示した。
【０００８】
したがって、本発明は、とりわけ、注射に好適な水性医薬製剤を提供し、それに含まれるのは、水；クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、および酒石酸からなる群より選択される緩衝剤；および場合により、ソルビトールおよびマンニトールからなる群より選択される等張度調節剤を含む製剤に完全に溶解された、医薬化合物Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドであって、ここでそのｐＨは６以下であり、その製剤は滅菌されている。さらにその製剤は、好ましくは塩化ナトリウムを実質的に含まない。
【０００９】
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドは一般的には低い濃度範囲の少なくとも１ｍｇ／ｍｌ、通常は少なくとも２ｍｇ／ｍｌ、いくつかのケースでは少なくとも５ｍｇ／ｍｌで、かつ、一般的には１６ｍｇ／ｍｌ未満、通常は１０ｍｇ／ｍｌ未満、多くの場合６ｍｇ／ｍｌ未満で存在させる。驚くべきことには、本発明の製剤は、予想よりも高い濃度、たとえば１０ｍｇ／ｍｌを超える濃度で製剤することが可能である。
【００１０】
さらに、水性点鼻用製剤（国際公開第２００５／０１６２７５号パンフレット）とは異なって、本発明の製剤は実質的にカルボキシメチルセルロースを含まず、点鼻用製剤は滅菌する必要がない。
【００１１】
製剤中の緩衝剤は、クエン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、および酒石酸から選択すればよいが、クエン酸および／または酢酸が好ましい。たとえば、その製剤には、クエン酸（およびクエン酸塩）緩衝剤系が含まれていてもよい。複数の緩衝剤を組み合わせて使用することも可能であり、その緩衝剤（１種または複数）は、等張度調節剤として機能させることも可能である。ｐＨは約５であるのが好ましい。さらに、その製剤にたとえば水酸化ナトリウムを添加することによって、そのｐＨをさらに調節してもよい。
【００１２】
等張度調節剤を使用してもよく、それがソルビトールおよびマンニトールからなる群より選択されるのが好ましい。特にすでに高い緩衝剤濃度となっているような場合には、等張度調節剤は任意成分であり、一般的にはマンニトールを加えるのが好ましいが、その理由は、ソルビトールを用いた製剤はオートクレーブの温度と滞留時間（たとえば、１３６℃で９９分）の下では黄変し、ｐＨが増大する傾向があるからである。
【００１３】
静脈内、皮下、筋肉内、または選択された組織部位たとえば腫瘤の中に上記の製剤のいずれかを注射することによって、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドを送達するための方法もまた提供される。注入は、注射筒、静脈内カテーテル、または各種その他の侵襲的送達システムにより実施できるが、通常は、それらはすべて、滅菌製剤を必要とする。皮下注射、さらにはＩＶその他の形態の注射に好適な製剤は、約５のｐＨを有し、クエン酸または酢酸の緩衝剤およびマンニトール等張度調節剤を含んでいるのが好ましい。
【００１４】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその関連語は、それらの用語が本明細書および特許請求項において使用された場合、限定的な意味は有していない。
【００１５】
「溶液」という用語は、２種以上の物質を単一相中全体に均一に分散させて、その組合せが分子レベルまたはイオンレベルで均質になるようにした組合せを指している。
【００１６】
「実質的に含まない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｆｒｅｅ）」という用語は、その組成物または製剤の中に存在する量が、その製剤の特性たとえば溶解度、粘度または分解の点において、物質的な影響が出るよりも低いレベルである、ということを示すのに用いられる。したがって、ある化合物を微量で含む製剤は依然として、そのような化合物を実質的に含まないとみなされてよい。
【００１７】
本明細書で使用するとき、不定冠詞の「ａ」、「ａｎ」、定冠詞の「ｔｈｅ」、「少なくとも１種」、および「１種または複数」という用語は、相互に言い換え可能として使用される。したがって、たとえば「ａ」保存剤を含む水性ゲル剤は、そのゲル剤が「１種または複数の」保存剤を含んでいると解釈される。
【００１８】
さらに、本発明においては、末端を用いて数の範囲を表現する場合、その範囲に入ると考えられるすべての数が含まれる（たとえば、１〜５の場合には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などが含まれる）。
【００１９】
上述の本発明についてのまとめは、本発明の開示された実施態様のそれぞれ、またはすべての実施についての記述を意図したものでない。以下の記述において、実施態様の例を挙げてより具体的に説明する。本出願のいくつかの場所においては、例を列挙することによってして見本を示しているが、それらの例を種々組み合わせて使用することも可能である。それぞれの場合において、引用したリストは代表的な群を与えているだけのことであって、すべてを網羅したリストと受け取ってはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本明細書に開示されるＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドの滅菌注射用製剤は、その薬物の最小治療効力をベースとした下限と、主としてその薬物の溶解度をベースとした上限とを有する、薬物濃度の範囲を含むことができる。一般的には、その薬物の濃度は、約１〜１６ｍｇ／ｍｌ（または約０．１％〜１．６重量％）、多くの場合１〜５ｍｇ／ｍｌの間であるが、より高い濃度が望まれるような場合（たとえば、皮下送達）には、少なくとも２ｍｇ／ｍｌ、いくつかのケースでは少なくとも５ｍｇ／ｍｌの濃度とするのが望ましい。
【００２１】
注射は、たとえば、静脈内、皮下、筋肉内、または選択された組織部位、たとえば腫瘤の中へ実施される。その製剤は好ましくは、オートクレーブ滅菌条件下においても安定であり、光安定性であり、長期間の貯蔵条件下においても充分に安定であって少なくとも６ヶ月、好ましくは１〜２年の貯蔵寿命を与え、注射をしたときに比較的に非刺激性にとどまっており、そして非溶血性である。
【００２２】
所定の状況において治療的に有効であると予想される、投与されるＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド化合物の量は、治療される個体のサイズおよび免疫機能、用法、適用部位、具体的な製剤、および治療を受けるときの状態などに依存する。そのようなわけで、本明細書において特定の投与量を決定するのは一般論として実際的ではないが、本明細書において与えられる指針、ＩＲＭ化合物に関連した技術における入手可能な情報、および日常的な試験に基づけば、当業者ならば治療有効量を適切に決めることができる。したがって、「治療有効量」という用語は、治療的または予防的効果、たとえば、サイトカイン誘導、ＴＨ２免疫応答の阻害、抗ウイルスまたは抗腫瘍活性、瘢痕化の抑制、または創傷治癒の向上などを誘導するに充分なＩＲＭ化合物の量を意味する。
【００２３】
サイトカイン生合成を誘導するのに効果のある所定の薬物濃度における製剤の量は、１種または複数の細胞のタイプ、たとえば単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞が、１種または複数のサイトカイン、たとえばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２の、そのようなサイトカインのバックグラウンドレベルを超えて増加した（誘導された）ある量を産生するのに充分な量である。その正確な量は、当業者公知の因子によって変化するが、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドを、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量で送達されるような量になると予想される。
【実施例】
【００２４】
本発明の目的および利点を以下の実施例によりさらに説明するが、それらの実施例に記載された特定の物質およびその量、さらにはその他の条件および詳細が、本発明を限定すると不当に受け取ってはならない。特に断らない限り、パーセントはすべて、最終の製剤の重量を基準にした、重量パーセントである。
【００２５】
実施例において使用されるＩＲＭは、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドであるが、これはスルホンアミド置換されたイミダゾキノリンアミンであって、その合成法は、たとえば米国特許第６，６７７，３４９号明細書、実施例２３６に記載されている。
【００２６】
賦形剤
製剤を調製するために使用した賦形剤を、以下の表１に示す。
【００２７】
【表１】
2008526757.tif 000002
【００２８】
製剤の調製
製剤は、以下の一般的な方法を用いて調製した。緩衝剤を水と混合した。Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドを添加して、溶解するまで撹拌した。得られた溶液を追加の水および必要に応じて等張化剤と混合した。添加する等張化剤の量は、オスメット（Ｏｓｍｅｔｔｅ）浸透圧計（マサチューセッツ州ナティック（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）のプレシジョンズ・システムズ・インコーポレーテッド（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）製）で緩衝剤の容積モル浸透圧濃度を計算し、次いで、その差を補うのに必要な等張化剤の量を計算することにより求めた。必要に応じてｐＨ調節剤を添加して、それぞれの製剤を所望のｐＨに調節した。最後に、それぞれの製剤に水を添加して、最終製剤重量に調節し、その製剤を濾過した。この方法によって調整した製剤は、表２〜表５に見ることができる。その中に沈殿物が生成した製剤は、２５℃の水浴に１週間漬けておいて、平衡に達するようにしてから、濾過した。
【００２９】
安定性の試験方法
本発明の製剤について、製剤の分解のための試験を、以下に記載の試験方法を用いて、不純物であるＮ−［４−（２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド、および製剤が分解した後のその製剤における色の変化を測定することにより実施した。
【００３０】
製剤を、１３６℃のオートクレーブに９９分間入れておいた。次いでその滅菌した製剤をオートクレーブから取り出して、肉眼によって変色を観察し、またＨＰＬＣを使用して不純物のＮ−［４−（２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドを測定した。不純物は、その製剤中のＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドのパーセント（４−ケト％）として測定した。
【００３１】
実施例１〜２９
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドを含む一連の水性製剤を調製し、上述の試験方法を使用して分解についての試験を行った。表２〜５に、それぞれの製剤の組成と試験結果を示す。
【００３２】
【表２】
2008526757.tif 000003
【００３３】
【表３】
2008526757.tif 000004
【００３４】
【表４】
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【００３５】
【表５】
2008526757.tif 000006
【００３６】
列記されたものに加えて、本発明の注射用製剤に好適なその他の成分がさらに含まれていてもよい。たとえば、所望により、パウエル（Ｐｏｗｅｌｌ）ら「コンペンディウム・オブ・エクシピエンツ・フォア・パレンテラル・フォーミュレーションズ（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）」（ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス・アンド・テクノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第５２卷、第５号、ｐ．２３８〜３１１（１９９６年９月・１０月）に挙げられているような配合適性のある賦形剤を加えることができる。配合適性があると考えられるいくつかの例としては、酢酸塩、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸、ベンジルアルコール、クエン酸塩、モノ−、ジ−およびトリクエン酸ナトリウム、デキストラン４０、シクロデキストリン二ナトリウムエデテート（ＥＤＴＡ）、エタノール、グルコース、グリセリン、グリセロール、ＨＣｌ、マレイン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、リン酸カリウム（モノ塩基性およびジ塩基性）、リン酸ナトリウム（モノ塩基性およびジ塩基性）、ポリエチレングリコール、フェノール、およびＫＣｌなどが挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
【００３７】
製剤にはさらに、所定の病状を治療するのに有用な他の活性成分を含んでいたり、あるいは他の活性成分との組合せ、さらにはＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドの他の製剤（たとえば米国特許出願第６０／６４０８７３号（出願日：２００４年１２月３０日、代理人関連出願書類番号第６０３３０ＷＯ００３号、本明細書と同日出願、発明の名称「マルチ・ルート・アドミニストレーション・オブ・インミューン・レスポンス・モディファイヤー・コンパウンズ（Ｍｕｌｔｉ−Ｒｏｕｔｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」参照）との組合せで投与してもよい。そのような追加の薬剤としては、たとえば、追加の免疫応答調節剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、化学療法剤、サイトトキソイド剤、サイトカイン、ワクチンまたは腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）作動薬などが挙げられる。
【００３８】
使用
本発明の製剤は、ある種のサイトカインの産生を誘発し、各種の方法での免疫応答の調節することが可能な免疫応答調節剤として有用であり、そのために、各種の障害を治療するのに有用となる。
【００３９】
各種の効果の内でも、これらおよびその他のサイトカインは、ウイルスの増殖および腫瘍細胞の成長を阻害することができるので、そのため、この製剤はたとえばウイルス性および腫瘍性疾患の治療において有用なものとなる。この製剤は、疾患を獲得するより前に投与してもよく、それによって、製剤の投与が予防的な処置を与えることが可能となることにも注目されたい。
【００４０】
サイトカイン誘導をもたらす性能に加えて、本発明の製剤は、先天免疫応答の他の側面にも影響を及ぼすことができる。たとえば、ナチュラルキラー細胞活性を刺激することができるが、これは、サイトカイン誘導が原因と考えられる効果である。これらの製剤は、マクロファージを活性化させることも可能であって、それによって、酸化窒素の分泌と、さらなるサイトカインの産生を刺激する。さらに、この製剤は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化をもたらすこともできる。
【００４１】
本発明の製剤は、後天免疫応答にも影響を与えることができる。たとえば、Ｔヘルパータイプ１（ＴH１）サイトカインＩＦＮ−γの産生は、間接的に誘導できるし、Ｔヘルパータイプ２（ＴH２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生は、これらの製剤の投与により阻害することができる。
【００４２】
本明細書に記載の製剤を、治療法として使用することが可能な状態の例を挙げれば、以下のようなものがあるが、これらに限定される訳ではない：
（ａ）ウイルス性疾患、たとえば、下記のものによる感染から来る疾病：アデノウイルス、ヘルペスウイルス（たとえば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（たとえば、オルソポックスウイルス、たとえば痘瘡もしくはワクシニア、または伝染性軟疣）、ピコルナウイルス（たとえば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（たとえば、インフルエンザウイルス、Ｈ５Ｎ１トリインフルエンザウイルスを含む）、パラミクソウイルス（たとえば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸系発疹ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（たとえば、ＳＡＲＳ）、パポーバウイルス（たとえば、パピローマウイルス、たとえば、性器疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅を引き起こすもの）、ヘパドナウイルス（たとえば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（たとえば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス）、または、レトロウイルス（たとえば、レンチウイルスたとえばＨＩＶ）；
（ｂ）細菌性疾患、たとえば、以下の種の細菌による感染から来る疾患：エシュリキア、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシェラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、桿菌、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、イェルシニア、ヘモフィルス、または、ボルデテラなど；
（ｃ）その他の感染症、たとえば、クラミジア、真菌性疾患たとえば（以下のものに限定される訳ではない）カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス性髄膜炎、または、寄生虫疾患たとえば（以下のものに限定される訳ではない）マラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症、およびトリパノソーマ感染；
（ｄ）腫瘍性疾患、たとえば、上皮内新生物、子宮頸部形成異常、紫外線角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、白血病たとえば（以下のものに限定される訳ではない）、骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病、ならびにその他の癌；
（ｅ）ＴH２媒介性、アトピー性疾患、たとえばアトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群；
（ｆ）ある種の自己免疫疾患、たとえば全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症；および
（ｇ）創傷治癒に伴う疾患、たとえば、ケロイド生成およびその他のタイプの瘢痕化の抑制、および創傷、たとえば糖尿病性の脚潰瘍などに伴う慢性創傷の治癒の促進。
【００４３】
さらに、本発明の製剤はワクチンアジュバントとしても有用であって、体液性および／または細胞媒介性免疫応答、たとえば、生ウイルス性、細菌性または寄生虫免疫原；不活化ウイルス性、腫瘍由来、原生生物、微生物、生物由来、真菌性、または細菌性免疫原；トキソイド；トキシン；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；組換え体タンパク質；などのいずれをも向上させる各種物質と組み合わせての使用、たとえば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、パラインフルエンザ、小児麻痺、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、インフルエンザ菌ｂ、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸系発疹ウイルス、ロタウイルス、乳頭腫ウイルス、黄熱病、およびアルツハイマー病に関連しての使用が可能である。
【００４４】
本発明の製剤は、日和見免疫機能を有する個体には特に有用であろう。たとえば、化合物または塩は、たとえば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者において、細胞媒介性免疫の抑制の後に起きる日和見感染および腫瘍を治療するために使用しうる。
【００４５】
したがって、本発明はさらに、たとえば動物におけるウイルス感染の治療方法、および動物における腫瘍性疾患の治療方法を提供するが、それには、その動物に、本発明の製剤の有効量を注射によって投与することが含まれる。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量とは、ウイルス感染の１種または複数の発現、たとえば、ウイルスの変形（ｖｉｒａｌ  ｌｅｓｉｏｎｓ）、ウイルス量、ウイルスの増殖速度、死亡率を、未処置の対照動物と比較して、減少させるような量である。そのような治療に対して有効な正確な量は、当業者公知の因子によって変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド用量で送達されるような量になると予想される。腫瘍性の病状を治療するために有効な製剤の量とは、腫瘍の大きさまたは腫瘍病巣の数の減少を起こさせるような量である。この場合もまた、その正確な量は、当業者公知の因子によって変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、たとえば約１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド用量を注射により送達させるための、所定の薬物濃度に相当する量になると予想される。
【００４６】
注射によって送達される本発明の製剤の使用の具体例としては、転移性悪性黒色腫および慢性リンパ性白血病の治療が挙げられるが、これらに限定される訳ではない（たとえば、国際公開第０５／０２３１９０号パンフレット参照）。
【００４７】
本明細書に引用した特許、特許文献および公刊物におけるすべての開示を、あたかもそれぞれを個別に取り入れたがごとくに、それらのすべてを参照することにより取り入れたものとする。本発明の範囲と精神から外れることなく、本発明の様々な修正および変更が可能なことは当業者には自明であろう。本明細書に記載した、説明のための実施態様および実施例によって、本発明が不当に限定されるものではなく、そのような実施例および実施態様は例示のために提示されたものであり、本発明の範囲は、本明細書の冒頭に記載した特許請求項によってのみ限定されるということは、理解されたい。
【国際調査報告】
2008526757.tif 000007