(57)【要約】【化１】2008510781.tif 000044  式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩は、それによって式（ＩＩ）のケトンが、式（ＩＩＩ）のトリフレートに、２５℃における共役酸のｐＫaが５．２１ないし１２の範囲内であるような、第三又は複素環式アミンを含んでなる塩基の存在中で転換される、トリフリル化工程を含む方法によって製造してもよい。
2008510781.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008510781.tif 000038
［式中、
Ａｒは、少なくとも一つの窒素原子を含有し、そして主環系に炭素−炭素結合によって接続している、所望により置換されていてもよい５−又は６員の完全に不飽和の環を表し；そして
Ｒ’は、水素又は２ないし４個の炭素原子を有する低級アシル基を表す］
の化合物；又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法であって、
以下の式（ＩＩ）のケトンが、以下の式（ＩＩＩ）：
【化２】
2008510781.tif 000039
［Ｒ’は、上記で定義したとおりであるか、又はその保護された誘導体である］
のトルフレートに転換されるトルフリル化工程を含み、
前記トリフリル化工程が、共役酸の２５℃におけるｐＫaが５．２１ないし１２の範囲であるように第三又は複素環式アミンを含んでなる塩基の存在中で行われる、前記方法。
【請求項２】
前記塩基が、２，６−ルチジン又はトリエチルアミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記トリフリル化工程が、塩素化された有機溶媒又は有機エステルを含んでなる溶媒中で行われる、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ’が、低級アシルオキシ基を表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ａｒが、一つ又は二つの異種原子を含有し、その少なくとも一つが窒素である、所望により置換されていてもよい５−又は６員の完全に不飽和の環を表す、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ａｒが、置換されていない５員の完全に不飽和の環、又は一つの置換基で所望により置換されていてもよい６員の芳香族環を表す、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ａｒが、Ｒが、水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表す以下の式：
【化３】
2008510781.tif 000040
の基を表す、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、Ｒ’が、請求項１において定義したとおりであり、そして水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表す以下の式：
【化４】
2008510781.tif 000041
の化合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒが、水素原子を表す、請求項７又は８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記トリフリル化工程が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）を使用して行われ、そして塩基が、反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物の１５分後又はそれより少ないうちに加えられる、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記トリフリル化工程が、式（ＩＩ）のケトンに対して１．０ないし１．５当量の間のトリフルオロメタンスルホン酸無水物；及び式（ＩＩ）のケトンに対して０．７５ないし１．５当量の間の塩基を使用して行われ、ここにおいてトリフルオロメタンスルホン酸無水物の当量数が、塩基の当量数より大きいか又はそれに等しい、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）のトリフレート、又はその保護された誘導体が、その後これと、式ＢＺ1Ｚ2Ａｒ［Ａｒは、請求項１において定義したとおりであり、そしてＺ1及びＺ2は、ヒドロキシ又は１−３個の炭素原子のアルコキシ若しくはアルキルをそれぞれ独立に表すか、或いはＺ1及びＺ2は一緒に、２又は３個の炭素原子のアルキレンジオキシ基を表す］の（３−ピリジル）で置換されたボランと；パラジウム複合体及び極性溶媒の存在中で反応させられる、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物、又はその保護された誘導体が、還元剤を使用して更に反応させられて、以下の式（ＩＶ）又は（ＩＶＡ）：
【化５】
2008510781.tif 000042
の化合物［Ｒ’及びＡｒは請求項１において定義したとおりである］を与えるか、或いは酸化剤を使用して、以下の式（Ｖ）：
【化６】
2008510781.tif 000043
の化合物［Ｒ’及びＡｒは請求項１において定義したとおりである］を与える、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化合物アビラテロン、或いはその塩又は誘導体の調製のための方法に関する。
以下の式：
【０００２】
【化１】
2008510781.tif 000003
【０００３】
の酢酸アビラテロンは、ステロイド１７α−モノオキシゲナーゼ阻害剤又はヒトチトクロムＰ４５０17αとしても知られる、テストステロン合成において重要な酵素１７α−ヒドロキシラーゼ−Ｃ１７，２０−リアーゼの、強力な、選択的な、経口的に活性な阻害剤である。テストステロン合成の抑制は、前立腺癌を持つ患者において、酢酸アビラテロンで証明されている。
【０００４】
化合物は、最初ＷＯ−Ａ−９３／２００９７中で開示され、さらにＷＯ−Ａ−９５／０９１７８中で化合物の合成法が開示された（両方ともＢｒｉｔｉｓｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）。特に、ＷＯ−Ａ−９５／０９１７８は、、以下の式：
【０００５】
【化２】
2008510781.tif 000004
【０００６】
［３β置換基Ｒ’は、水素又は２ないし４個の炭素原子を有する低級アシル基である］の化合物の合成を開示している。開示された方法の一つは、これを、対応するケトンから、ステロイド系エノールトリフレート（トリフルオロメチルスルホン酸塩）を経由して製造する：
【０００７】
【化３】
2008510781.tif 000005
【０００８】
ＷＯ−Ａ−９５／０９１７８は、トリフレートを対応するヨウ化ビニル中間体で置換え、そしてこれを用いて、これと、以下の式：
【０００９】
【化４】
2008510781.tif 000006
【００１０】
［式中、Ｒは、水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表し、そしてＺ1及びＺ2は、ヒドロキシ又は１−３個の炭素原子のアルコキシ若しくはアルキルをそれぞれ独立に表すか、或いはＺ1及びＺ2はいっしょに、２又は３個の炭素原子のアルキレンジオキシ基を表す］
の（３−ピリジル）で置換されたボランを反応させることによって、化合物を製造することを示唆している。
【００１１】
トリフレート中間体は、更に、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），３８（１３），２４６３−７１（Ｐｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０（２０），３２９７−３３０４（Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００），４３（２２），４２６６−４２７７（Ｈａｒｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ／Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ（１９９３），３３５（５），４３９−４４（Ｓｃｈｗｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９０），３１（１３），１８８９−１８９２及びＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９１），３２（１２），１５７９−８２（両方ともＣｉａｔｔｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．）；Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（２００１），３３４（１２），３７３−３７４及びＳｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．（２００３），８４，５５５−５６２（両方ともＨａｉｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８６），３２０−３２２（Ｃａｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）；及びＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９８９），３６７（３），３７５−８２及びＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８７），１７（１２），１３８９−４０２（両方ともＯｒｓｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．）中にも報告されている。これらの参考文献の全ては、“Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  Ｅｓｔｅｒｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｓｙｎｔｊｓｉｓ，１９８２，８５−１２６（Ｓｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）の表題の総説中で推奨されている方法によって、トリフレート中間体を調製している。
【００１２】
総説の１０７頁は、ピリジン、ルチジン又はトリエチルアミンのような単純な塩基の使用に対して、これらがトリフレートの段階で、好ましくない副産物を与えると提唱している。Ｓｔａｎｇ等は、代わりに２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（ＤＴＢＭＰ）の使用を、この塩基が高価であるという事実にも関わらず推奨している。従って、報告されている今までのアビラテロンのためのトリフレート中間体の合成は、ＤＴＢＭＰを、又はまれに２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを使用している。
【００１３】
本発明人等は、今日まで好ましい経路ではないように見受けられている、本来のトリフレート反応が、なおある種の魅力的な特徴を有することを観察している。然しながら、彼等は、更にＲ’が低級アシル基である場合、塩基ＤＴＢＭＰを使用することが、酸を除去し、以下の式：
【００１４】
【化５】
2008510781.tif 000007
【００１５】
の好ましくない副産物を与えるように導くことができることも観察している。
本出願人等は、いまや好ましくない副産物の製造が受容可能な水準まで低下されたままの、改良された経路を開発した。これは、高価な時間を浪費するカラムクロマトグラフィーの工程を省略することができるために、精製過程が単純化されることを意味する。これが、Ｓｔａｎｇ等の教示とは対照的に、高価な試薬のＤＴＢＭＰを使用しないために、この経路を、商業的になお更に魅力あるものとする。
【００１６】
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１７】
【化６】
2008510781.tif 000008
【００１８】
［式中、
Ａｒは、少なくとも一つの窒素原子を含有し、そして主環系に炭素−炭素結合によって接続している、所望により置換されていてもよい５−又は６員の完全に不飽和の環を表し；そして
Ｒ’は、水素又は２ないし４個の炭素原子を有する低級アシル基を表す］
の化合物；又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法であって、
以下の式（ＩＩ）のケトンが、以下の式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化７】
2008510781.tif 000009
【００２０】
［Ｒ’は、上記で定義したとおりであるか、又はその保護された誘導体である］
のトルフレートに転換されるトルフリル化工程を含み、
前記トリフリル化工程が、共役酸の２５℃におけるｐＫaが５．２１ないし１２の範囲であるように第三又は複素環式アミンを含んでなる塩基の存在中で行われる、前記方法を含んでなる。
【００２１】
本発明の方法を使用して、合成のいずれの段階でもクロマトグラフィーによる精製を必要としない式（Ｉ）の化合物の調製のための方法が可能である。
共役酸のｐＫaは、酸の解離定数、Ｋaの負の対数であり、そして一般的に水性媒体中でプロトン（Ｈ+）を供与する有機化合物のイオン化可能な基の能力を指す。然しながら、化合物が水に可溶ではない場合、使用される値は、エタノールのような共溶媒を含有する水性混合物中の解離定数を指すことができる。
【００２２】
好ましい塩基は、表１に示すものを含む。
【００２３】
【表１】
2008510781.tif 000010
【００２４】
好ましくは、共役酸の２５℃におけるｐＫaは、６．７５ないし１０．６の範囲内である。最も好ましくは、塩基は、２，６−ルチジン又はトリエチルアミンである。
比較として、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンの共役酸のｐＫaは、５０％ＥｔＯＨ溶媒中で２７±２℃において４．４１である−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），３８，１１２３−１１２６（Ｄｅｕｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．）を参照されたい。２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの共役酸のｐＫaは、４．９５である。両方とも本発明中で規定される範囲の外になる。
【００２５】
好ましくはトリフリル化工程は、塩素化された有機溶媒又は有機エステルを含んでなる溶媒中で行われる。適した有機エステルは、酢酸エチルを含む。好ましくは溶媒は、クロロホルムのような塩素化された有機溶媒、そして特にジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンである。
【００２６】
Ａｒは、少なくとも一つの窒素原子を含有し、そして炭素−炭素結合によって主環系に接続している、所望により置換されていてもよい５−又は６員の完全に不飽和のいずれかの環であってもよい。所望による置換基は、１−４個の炭素原子のアルキル基の形態を取ることができる。好ましくは完全に不飽和の環は、一つ又は二つの異種原子を含有し、これらの少なくとも一つは窒素である。５員の完全に不飽和の環は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール及びイソオキサゾールを含む。６員の完全に不飽和の芳香族環は、芳香族環のピリジン、ピラジン、ピリミジン及びピリダジンを含む。好ましくはＡｒは、置換されていない５員の完全に不飽和の環、又は一つの置換基で所望により置換されていてもよい６員の芳香族環を表す。
【００２７】
Ａｒが、置換されていない５員の完全に不飽和の環を表す場合、好ましい意義は、以下の式：
【００２８】
【化８】
2008510781.tif 000011
【００２９】
を含む。
Ａｒが、一つの置換基で所望により置換されていてもよい６員の芳香族環を表す場合、好ましい意義は、Ｒが、水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表す以下の式：
【００３０】
【化９】
2008510781.tif 000012
【００３１】
を含む。
Ｒ’が、水素を表す場合、保護基は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｓｉｓ”３rd  Ｅｄ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ  Ｗｕｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ  ０−４７１−１６０１９−９中で検討されているように、アルコールを保護するためのいずれかの適した基であってもよい。例えば、これは、ベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ）又はシリルエーテルとして保護することができる。
【００３２】
好ましくはＲ’は、低級アシルオキシ基を表し、この場合、特にアセチルの場合、更なる保護は通常必要としないものである。
好ましくは式Ｉの化合物は、以下の式：
【００３３】
【化１０】
2008510781.tif 000013
【００３４】
［Ｒ及びＲ’は上記で定義したとおりであり、Ｒは好ましくは水素原子を表す］
の化合物である。最も好ましくはＲ’は、アセチルを表し、そしてＲは、水素原子を表し、式（Ｉ）の化合物は、酢酸アビラテロンである。
【００３５】
好ましいトリフリル化剤は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（Ｔｆ2Ｏ）である。生成物の分解を最小にするために、好ましくは塩基は反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物のわずか後、例えば１５分又はそれより短いうちに加えられる。反応混合物は、再び、生成物の分解を最小にするために、好ましくは塩基の添加の１時間後以内にクエンチされる。
【００３６】
本出願人等は、大過剰の塩基の使用が、式（ＩＩ）のケトンの式（ＩＩＩ）のトリフレートへの不良な転換に導き、そして大過剰のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用が、生成物の急速な分解に導くことができることを観察している。式（ＩＩ）のケトンのトリフレートへの最適な転換のために、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の当量数は、好ましくは塩基の当量数より低くない。本出願人は、更に塩基の量を化学量論以下の水準へ減少することが、転換に影響しなかったことも観察している。
【００３７】
従って好ましくは、トリフリル化工程は、式（ＩＩ）のケトンに対して、１．０ないし１．５当量間、更に好ましくは１．１ないし１．４当量間のトリフルオロメタンスルホン酸無水物；及び式（ＩＩ）のケトンに対して、０．７５ないし１．５当量間、更に好ましくは０．８ないし１．４当量間の塩基を使用して行われ、ここにおいてトリフルオロメタンスルホン酸無水物の当量数は、塩基の当量数より大きいか、又はそれに等しい。更に好ましくは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の当量数は、塩基の当量数より大きい。
【００３８】
式（ＩＩ）のケトンの調製、及び式（ＩＩＩ）のトリフレートの式（Ｉ）の化合物への転換は、既知の方法による。従って、式（ＩＩＩ）のトリフレート、又はその保護された誘導体を、式ＢＺ1Ｚ2Ａｒ［Ａｒは上記で定義したとおりであり、そしてＺ1及びＺ2は、ヒドロキシ又は１−３個の炭素原子のアルコキシ若しくはアルキルをそれぞれ独立に表すか、或いはＺ1及びＺ2がいっしょに、２又は３個の炭素原子のアルキレンジオキシを表す］の置換されたボランと；パラジウム複合体及び極性溶媒の存在中で、Ｓｕｚｕｋｉカップリングを使用して反応させてもよい。これは、以下の式：
【００３９】
【化１１】
2008510781.tif 000014
【００４０】
［式中、Ｒは、水素原子又は１−４個の炭素原子のアルキル基を表す］
の（３−ピリジル）で置換されたボランを使用して、ＷＯ−Ａ−９３／２００９７中に開示されている。
【００４１】
式（ＩＩＩ）のトリフレートの以下の式：
【００４２】
【化１２】
2008510781.tif 000015
【００４３】
の種類の化合物への転換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），３８（１３），２４６３−７１（Ｐｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）中に開示されている。以下の式：
【００４４】
【化１３】
2008510781.tif 000016
【００４５】
の化合物の転換は、Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（２００１），３３４（１２），３７３−３７４及びＪ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．（２００３），８４，５５５−５６２（両方ともＨａｉｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．）並びにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００５），４８（８），２９７２−２９８４（Ｖｅｎｋａｔｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．）中に開示されている。以下の式：
【００４６】
【化１４】
2008510781.tif 000017
【００４７】
の転換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０（２０），３２９７−３３０４（Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）中に開示されている。以下の式：
【００４８】
【化１５】
2008510781.tif 000018
【００４９】
【化１６】
2008510781.tif 000019
【００５０】
の化合物の合成は、米国特許第５９９４３３４号及びＷＯ−Ａ−９８／３３５０６（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｒｙｌａｎｄ  ａｔ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）中に開示されている。全てのこれらの方法は、本発明において使用することができる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、他の誘導体を形成するために更に反応させてもよい。従って、これらは、以下の式：
【００５２】
【化１７】
2008510781.tif 000020
【００５３】
の種類の化合物が調製されている、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），３８（１３），２４６３−７１（Ｐｏｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）中に開示されているように、ヒドラジン及びエタノール中の酢酸、並びに水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）及びＴＨＦ中の塩化亜鉛をそれぞれ使用して還元することができる。
【００５４】
別の方法として、これらは、以下の式：
【００５５】
【化１８】
2008510781.tif 000021
【００５６】
の化合物が調製されている、Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（２００１），３３４（１２），３７３−３７４（Ｈａｉｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．）中に開示されているように酸化させてもよい。
【００５７】
従って、本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその保護された誘導体は、更に還元剤を使用して反応させられて、以下の式（ＩＶ）又は（ＩＶＡ）：
【００５８】
【化１９】
2008510781.tif 000022
【００５９】
の化合物を与え、或いは酸化剤を使用して、Ｒ’及びＡｒが上記で定義したとおりである以下の式（Ｖ）：
【００６０】
【化２０】
2008510781.tif 000023
【００６１】
の化合物を与える。
式（Ｉ）の化合物は、塩、例えば塩酸塩として、そして遊離塩基の形態に転換し、そしてその後、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アルカンスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩）、及び所望により置換されていてもよい酒石酸塩のような、適当とみなすことができるような他の慣用的な医薬的に受容可能な酸付加塩として調製してもよい。
【００６２】
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖の両方を含む。類似の慣例は、“アルコキシ”、“アシル”及び“アルキレンジオキシ”のような他の包括的用語に適用される。
【００６３】
開示された全ての式（ＩＩ）のケトンが、互変異性の現象を示すことができ、そして本明細書中に示した式が、可能な互変異性の形態の一つのみを表していることは理解されることである。従って、本発明が、例示されたいずれか一つの互変異性の形態に単に制約されないことは理解されることである。例えば、式（ＩＩ）のケトンは、更に、以下の式（ＩＩＡ）：
【００６４】
【化２１】
2008510781.tif 000024
【００６５】
のエノールとしても存在することができる。
本発明は、以下の実施例によって例示される。
実施例１：反応工程の予備調査
工程１−トリフレートの形成
トリフレートの形成は、更に脱離された（ｅｌｉｍｉｎａｔｅｄ）不純物４も与える可能性があり、これは、結晶化によって除去することが非常に困難である。
【００６６】
【化２２】
2008510781.tif 000025
【００６７】
一連の塩基を、ジクロロメタンを溶媒として使用して試験した（表２）。転換率％及び不純物４の水準を、1Ｈ  ＮＭＲによって測定した。
【００６８】
【表２】
2008510781.tif 000026
【００６９】
１．塩基は、２及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物の混合物に加えた。
２．転換率及び％４は、1Ｈ  ＮＭＲによって決定した。
従来の技術に報告されている反応条件を繰返し、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを塩基として使用して、１．４当量の塩基を使用した場合に、完結まで行った。然しながら、生成物の１７％は、脱離された不純物であった。
【００７０】
条件を、２，６−ルチジン及びＥｔ3Ｎを塩基として使用して（１．４当量）繰返した場合、反応は、脱離された生成物４の証拠を伴わず、概略４０％の転換率まで進行した。
反応が、より高い当量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンで、更に進行することが証明された。然しながら、２，６−ルチジン又はＥｔ3Ｎが塩基として使用された場合、反応は阻害された。従って、塩基の量を１当量に減らし、そして転換率は９０分後に５０％に増加した。
【００７１】
これは、反応が過剰の塩基によって阻害されたことを示し、従って２及びＴｆ2Ｏの混合物への、塩基のゆっくりした添加（１５分中に０．７６ｍｍｏｌ）に方法を変更した。反応は、Ｅｔ3Ｎ、２，６−ルチジン及びiＰｒ2ＥｔＮで、４．５時間中に概略８０％の転換率に達した。
【００７２】
添加時間を３．５時間に延長した場合、転換率は全ての塩基において、概略８０％のままであった。然しながら、添加時間を、２分間に減少した場合、反応は、４５％のみの転換率まで進行した。
【００７３】
工程２−Ｓｕｚｕｋｉカップリング
Ｓｕｚｕｋｉカップリングを、報告されている方法を使用して行った。トリフレート形成の生成物を、精製しないでＳｕｚｕｋｉカップリングに使用した。
【００７４】
【化２３】
2008510781.tif 000027
【００７５】
実施例２：酢酸アビラテロン１の大規模合成
合成を、スキーム１のように行った。
【００７６】
【化２４】
2008510781.tif 000028
【００７７】
最適化された経路を、１０ｇの規模で行った。トリフレートの形成は、粗製生成物を８０％の収率（１１．２０ｇ）で、３：１の生成物と出発物質の比で得た。
Ｓｕｚｕｋｉ反応を、粗製生成物で、０．５ｍｏｌ％の触媒負荷を使用して行った。Ｓｕｚｕｋｉ反応の生成物を、定量的粗収率（９．５４ｇ）で単離した。生成物とケトン２の比は、３：１であった。この収率は、更に小規模の反応と一致した。
【００７８】
酢酸アビラテロンを、ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥからの、そのメタンスルホン酸塩の形成及び結晶化によって精製した。塩を、６４％収率（７．６５ｇ）及び８７．７％の純度で単離した。これをその後、最小体積の沸騰イソプロピルアルコール（９５ｃｍ3）から再結晶化して、塩を６３％の回収率（４．８５ｇ）及び９６．４％の純度で得た。
【００７９】
実験
トリフレート３の形成
【００８０】
【化２５】
2008510781.tif 000029
【００８１】
酢酸デヒドロエピアンドロステロン２（１０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｃｍ3、１０体積）中の撹拌された溶液に、Ｔｆ2Ｏ（５．６０ｃｍ3、３３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、そして反応物を室温で５分間攪拌した。トリエチルアミン（４．２２ｃｍ3、３０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｃｍ3、１０体積）中の溶液を２５分かけて加えた。得られた紫色の溶液を室温で３．５時間攪拌した。反応を水（１５０ｃｍ3、１５体積）の添加によってクエンチし、そして層を分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｃｍ3、７．５体積）で抽出し、そして有機層を混合した。有機画分を２ＮのＨＣｌ（７５ｃｍ3、７．５体積）及び食塩水（７５ｃｍ3、７．５体積）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4及び活性炭（７．０ｇ、０．７重量当量）で１０分間処理した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅTMのパッドを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を、１１．２０ｇ（８０％粗収率）得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、生成物３と出発物質２の比が３：１であることを示した。
【００８２】
酢酸アビラテロン１
【００８３】
【化２６】
2008510781.tif 000030
【００８４】
Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（９７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．００６当量）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（６．１１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．７当量）及び２ＭのＮａ2ＣＯ3（水溶液）（５５ｃｍ3、１１１ｍｍｏｌ、４．５当量）を、トリフレート３及びケトン２（１１．２０ｇ、全ての基質がトリフレート３であると仮定して２７．７ｍｍｏｌ）の混合物の、ＴＨＦ（１３０ｃｍ3、１０体積）中の撹拌された溶液に、連続して加えた。反応物を８０℃に加熱し、そしてこの温度で５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（１３０ｃｍ3、１１体積）及び水（１３０ｃｍ3、１１体積）間に分配した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（６５ｃｍ3、５．５体積）で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。この油状物をＭｅＯＨ（３５ｃｍ3、３体積）中で撹拌し、そして熱エアガンで穏やかに温めた。白色の固体（未反応のジエチル（３−ピリジル）ボラン）が沈殿し、そして濾過した。濾液を減圧下で濾過して、褐色の油状物（９．５４ｇ、１００％収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲは、この物質が、酢酸アビラテロン１及びケトン２の３：１の混合物であることを示した。
【００８５】
塩の形成
【００８６】
【化２７】
2008510781.tif 000031
【００８７】
メタンスルホン酸（１．８６ｃｍ3、２５．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、１及び２の混合物（９．５４ｇ、完全にステロイド１と仮定して２４．４ｍｍｏｌ）の、ＭＴＢＥ（５０ｃｍ3、５体積）及び酢酸エチル（５０ｃｍ3、５体積）の混合物中の撹拌された溶液に加えた。得られた濃厚な懸濁液を濾過し、そしてケーキをＭＴＢＥ（１０ｃｍ3、１体積）で洗浄した。ケーキを空気中で乾燥して、黄褐色の固体（７．６５ｇ、全ての出発物質がステロイド１であることに基づけば６４％収率、ＨＰＬＣにより８７．７％純度）を得た。塩を沸騰イソプロピルアルコール（９５ｃｍ3）から再結晶化して、黄褐色の固体（４．８５ｇ、４１％収率、ＨＰＬＣにより９６．４％純度）を得た。
【００８８】
実施例３：反応工程の更なる調査
実施例１に注記したように、トリフレート、３、の形成は、多くの要素：
１．反応に使用される塩基の特質；
２．塩基及びＤＨＥＡ、２、間の相対的化学量論；
３．使用される溶媒の特質；
４．反応時間；
に依存することができることに注目される。
【００８９】
トリフレート形成のための塩基及び溶媒のスクリーニング
【００９０】
【化２８】
2008510781.tif 000032
【００９１】
ある範囲の各種の塩基性度及び特質の塩基を、トリフレート、３、の形成に使用した。それぞれのこれらの塩基を使用した反応を、各種の溶媒中で行った。トリフレート形成のために使用される塩素化された溶媒の範囲を拡大するために、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン及びクロロホルムを調査した。試験される溶媒の特質を拡大するために、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びイソ−ヘキサンを研究した。
【００９２】
それぞれの反応を、２０体積の溶媒中の２５０ｍｇのＤＨＥＡ、２、を使用して行った。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１当量）を、続いて１５分後に塩基（１．０当量）を溶液に加えた。２時間後、それぞれの反応物の試料をメタノール中でクエンチし、そして反応物をＬＣＭＳによって試験した。
【００９３】
結果を表３に示す。
【００９４】
【表３】
2008510781.tif 000033
【００９５】
∨−ＨＰＬＣにより検出されたトリフレート（転換率％、ｗ．ｒ．ｔ．未反応ケトン）。
×−検出可能なトリフレート無し。
結果が、分解が起こっていることを注記している場合、多くの同定不可能なピークがＬＣＭＳ中に存在することは注目すべきである。括弧内に引用された数字は、ＤＨＥＡ、２、のトリフレート、３、への転換率であり、３の全体的収率ではない。トリフレートへの転換、しかし更に分解も記述されている反応は、使用された条件下で良好な単離収率を与えないものである。然しながら、反応は、異なった条件が試みられた場合、良好な結果を得ることができる。
【００９６】
表の記載は、更にＮＭＲによって与えられた脱離された生成物、５、の量（“脱離”）も示す。
その共役酸が比較的低いｐＫaを有する塩基は、複雑な事態を起こす競合反応を伴う最悪の結果を与える。例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンが使用された場合、注目される主要な生成物は、以下の脱アセチル化された生成物、４：
【００９７】
【化２９】
2008510781.tif 000034
【００９８】
である。これは、ピリジンが塩基として使用された場合の、延長された反応時間後の有意な生成物である。
エーテル及び炭化水素中で行われた反応は、その反応性と共に、反応物の溶解度に伴う問題を示した。
【００９９】
塩素化された化合物は、この反応において使用するための溶媒の最適のファミリーであることを証明した。全体として、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタン中の反応が、対比できるものであったが、一方クロロホルム中のものは、ある程度遅延したことが注目される。
【０１００】
以下の式：
【０１０１】
【化３０】
2008510781.tif 000035
【０１０２】
の脱離された生成物、５、の水準は、ＬＣＭＳによって検出することができなかった。従って、選択された試料を濃縮し、そして残渣の1Ｈ  ＮＭＲを取った。これらの試料は、ＬＣＭＳにおいて示された不純物のその高い水準のために選択された。脱離された生成物の水準は、いずれもの反応において１０％を超える水準まで検出されず、そしてＤＡＢＣＯ及びＤＢＵが使用された場合、全く検出されなかった。
【０１０３】
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを使用した最初の研究から、反応が完結より前に停止された場合、脱離された生成物、５、の水準が、非常に減少されることは注目すべきである。塩基の当量が増加された場合にのみ、脱離の水準は増加した。前記においてその後に使用された塩基は、反応を完結まで持っていくことはなかった。過剰の塩基が使用された場合、反応は失速し、そして反応時間が延長された場合、他の競合する副反応が、５以外の種類の生成物に分解する。
【０１０４】
トリフレート形成の反応特性の最適化
反応物への塩基の添加の速度が、反応の収率に主要な影響を有することは既に注記してある。更に、反応物を一晩クエンチしないまま放置した場合、生成物は分解した。Ｔｆ2Ｏ及びＥｔ3Ｎの添加の相対的タイミング、並びに全反応時間の影響を探求した。
【０１０５】
それぞれの反応を、５００ｍｇ規模で標準的条件下で行った。試料を所定の時間に採取し、そして酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を濃縮し、そして残渣を1Ｈ  ＮＭＲで試験した。
【０１０６】
結果を表４に示す。いずれもの生成物の分解は、スペクトルの脂肪族領域の形状の変化によって検出し、そして従って定性的にのみ記載することができた。
【０１０７】
【表４】
2008510781.tif 000036
【０１０８】
注記すべき第１の点は、トリフレートの形成が、塩基の存在なしで起こり始めたことであるが、しかし塩基の添加は、反応の速度を増加した。
結果は、更に反応が塩基の添加後、１時間で本質的に完結していることを示す。１時間を超えた反応時間の延長は、生成物の分解によるトリフレートの品質の低下となる。
【０１０９】
発生するいずれもの分解は、脱離された生成物、５、の形成にはならないが、しかし他の同定されない化合物となる。
トリフレート形成のための最適な相対的化学量論の検討
大過剰の塩基の使用が、ＤＨＥＡ、２、のトリフレート、３、への不良な転換に導き、そして大過剰のＴｆ2Ｏの使用が、生成物の急速な分解に導くことは既に注記した。本出願人等は、狭い範囲にわたる二つの反応物の相対的化学量論を変化することによる影響を調査することを欲した。
【０１１０】
それぞれの反応を、２５０ｍｇのＤＨＥＡを使用して標準的な条件下で行った。トリエチルアミンを、Ｔｆ2Ｏの添加の１５分後に加え、そして反応物を２時間後に試料採取した。結果を表５に示す。
【０１１１】
【表５】
2008510781.tif 000037
【０１１２】
１．ＬＣＭＳにより測定。
２．転換率は1Ｈ  ＮＭＲにより確認。
これらの結果は、ＤＨＥＡのトリフレート、３、への最適な転換のために、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の当量数が、塩基の当量数より高いことが必要であることを確認した。然しながら、塩基の量を化学量論以下の水準に減少することは、転換率に影響しなかった。
【国際調査報告】
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