(57)【要約】  ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用な式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物2008502719.tif 000261（式中、Ｑ、Ｘ、Ｅ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは本明細書で定義の通りである）。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにケモカイン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。
2008502719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉもしくは下記式ＩＩの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および該化合物の個々のジアステレオマー。
【化１】
2008502719.tif 000240
［式中、
Ｑは、
【化２】
2008502719.tif 000241
であり；
Ａは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１２Ｒ１２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−および−ＣＯ−から選択され；
Ｅは、
【化３】
2008502719.tif 000242
であり；
Ｇ１は、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｎ（Ｒ３１）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２９）、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３１）−ＣＯＲ３２、−ＣＯＮ（Ｒ２９）（Ｒ３０）、−Ｃ１−６アルキル、ならびに未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２９およびＲ３０は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、複素環および複素環−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ２９とＲ３０が一体となってＣ３−６員環を形成しており；
Ｒ３１およびＲ３２は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、アリールおよび複素環から選択されるか、またはＲ３１とＲ３２が一体となってＣ３−６員環を形成しており；
Ｇ２は、単結合、−（ＣＲ１１Ｒ１１）１−４−、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１）ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１）ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２−から選択されるか、またはＧ２はＣＲ１１もしくはＮであり、Ｒ２に結合して縮合炭素環もしくは複素環を形成しており；
Ｘは、５〜７員の飽和、部分不飽和もしくは不飽和炭素環もしくは複素環であり、
前記環が複素環である場合、それは独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、前記環は未置換であるか１〜４個のＲ２８で置換されており、
Ｒ２８は独立に、ハロ、ヒドロキシ、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−３アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ３−５シクロアルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、未置換であるか１〜３個のフッ素もしくはトリフルオロメチルで置換された−フェニルおよび−ＣＮから選択され、
前記環は、Ｒ６に結合されていることで、縮合もしくはスピロ環系を形成していても良く；
Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２であり；
Ｚは独立に、ＣおよびＮから選択され、ＺのうちでＮであるものは２個以下であり；
Ｒ１は、水素、−ＳＯ２Ｒ１４、−Ｃ０−３アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２およびフェニルから選択され、
前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−５シクロアルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−複素環、＝Ｏおよび−ＣＮから選択され、
前記フェニルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ＺがＣの場合はＢ１から独立に選択され、ＺがＮの場合はＢ２から独立に選択され；
Ｒ２は、ＺがＣの場合はＢ１から独立に選択され、ＺがＮの場合はＢ２から独立に選択され、またはＲ２はＧ２に対する連結部であり、該連結部は結合であるか長さ１〜４原子の鎖であり、該原子は独立にＯ、Ｎ、ＣおよびＳから選択され、該原子は独立に単結合もしくは二重結合によって連結されており、前記連結部は縮合炭素環もしくは複素環を形成しており；
Ｒ６は、ＺがＣの場合はＢ１から独立に選択され、ＺがＮの場合はＢ２から独立に選択され、またはＲ６はＸ上のいずれかの原子に対する連結部であり、該連結部は結合であるか長さ１〜３原子の鎖であり、該原子は独立にＯ、Ｎ、ＣおよびＳから選択され、該原子は独立に単結合もしくは二重結合によって連結されており、前記連結部は縮合炭素環もしくは複素環を形成しており；
Ｂ１は、未置換であるか１〜６個のフッ素、ヒドロキシルもしくはその両方で置換されたＣ１−６アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１からなる群から選択される１以上の置換基で置換された−ピリジル、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ、−ＣＯＲ１１ならびに水素から選択され；
Ｂ２は、非存在であるかＯであってＮ−オキサイドを形成しており；
Ｒ７は、ＹがＮもしくはＣである場合は水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニルおよび（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１５−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、またはＲ７は、ＹがＯ、ＳもしくはＳＯ２である場合は非存在であり、
Ｖは、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルであり、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１２−もしくは−ＮＲ１２−であり、
Ｒ１５は、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１５がＶの炭素のいずれかに連結された１〜５個の炭素鎖を介して結合していることで環を形成しており、
前記Ｃ０−６アルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチルおよび−Ｃ０−２アルキル−フェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記フェニル、複素環、シクロアルキルおよびＣ０−４アルキルは、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−Ｃ０−３−複素環から選択される１〜５個の置換基で置換されているか、または前記フェニルもしくは複素環が別の複素環に縮合していても良く、その別の複素環は未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１および−Ｃ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており、
前記アルケンは、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよび複素環から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、ＹがＮもしくはＣの場合は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＮから選択され、またはＲ８は、ＹがＯ、Ｓ、ＳＯ２もしくはＮである場合、もしくは二重結合がＲ７およびＲ１０が結合している炭素を連結している場合は非存在であり；
またはＲ７およびＲ８が一体となって、１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される環を形成しており、
前記環は、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−Ｃ０−３−複素環から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロおよび＝Ｏから選択され；
またはＲ７およびＲ９またはＲ８およびＲ１０が一体となって、フェニルもしくは複素環である環を形成しており、前記環は未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は独立に、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１６およびＲ１８は独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロおよび水素から選択され；前記アルキルは、未置換であるかフッ素およびヒドロキシルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されており；
またはＲ１６およびＲ１８が一体となって、−Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−もしくは−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−２アルキル−となって架橋を形成をしており；前記アルキル基は、未置換であるかオキシ、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択され；
Ｒ２２は、水素または未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３は、未置換であるかフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フッ素、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、−ＯＣＯＲ１３および＝Ｏから選択され、またはＲ２２とＲ２３が一体となってＣ２−４アルキルもしくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルとなっていることで５〜７員の環を形成しており；
Ｒ２４は、水素、未置換であるかフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシルおよび未置換であるかフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、またはＲ２３とＲ２４が一体となって、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルとなっていることで３〜６員環を形成しており；
Ｒ２５は、水素、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、フッ素、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
またはＲ２３とＲ２５が一体となってＣ２−３アルキルとなっていることで５〜６員環を形成しており；前記アルキルは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
またはＲ２３とＲ２５が一体となってＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルとなっていることで６〜８員環を形成しており；前記アルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
またはＲ２３とＲ２５が一体となって−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−であることで６〜７員環を形成しており；前記アルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２６は、未置換であるかフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フッ素、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ１１から選択され、またはＲ２３が二重結合を介してＱ環に連結されている場合、Ｒ２６は非存在であり、
またはＲ２６とＲ２３が一体となって、−Ｃ２−５アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−５アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−５アルキル−Ｏ−および−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−から選択される架橋を形成しており；前記アルキルは、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されており；
Ｒ２７は、水素、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、フッ素、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｍ、ｉおよびｎは独立に、０、１および２から選択され；
点線は、存在しても良い結合を表す。］
【請求項２】
下記式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化４】
2008502719.tif 000243
【請求項３】
下記式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化５】
2008502719.tif 000244
【請求項４】
下記式Ｉｃを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化６】
2008502719.tif 000245
【請求項５】
下記式Ｉｄを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化７】
2008502719.tif 000246
【請求項６】
下記式Ｉｅを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化８】
2008502719.tif 000247
【請求項７】
下記式ＩＩａを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化９】
2008502719.tif 000248
【請求項８】
下記式ＩＩｂを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化１０】
2008502719.tif 000249
【請求項９】
下記式ＩＩｃを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化１１】
2008502719.tif 000250
【請求項１０】
下記式ＩＩｄを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化１２】
2008502719.tif 000251
［式中、
Ｍは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２であり；
Ｒ３３およびＲ３４は独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび１〜６個のフッ素で置換されたＯ−Ｃ１−６アルキルから選択される。］
【請求項１１】
下記式ＩＩｅを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化１３】
2008502719.tif 000252
【請求項１２】
Ｒ２８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＭｅおよびＣＦ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがＣである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＡがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘがフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が水素、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか独立にハロおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、未置換であるか独立にハロおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシおよび１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、具体的にはＲ１が水素、メチル、ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルから選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ＺがＮである場合にＲ２が非存在である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＺがＣである場合にＲ２が水素であるかＧ２に連結されている請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＺがＮである場合にＲ３が非存在である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＺがＣである場合にＲ３が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４に結合したＺがＮである場合にＲ４が非存在である請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４に結合したＺがＣである場合にＲ４が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５に結合したＺがＮである場合にＲ５が非存在である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６に結合したＺがＮである場合にＲ６が非存在である請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６に結合したＺがＣである場合にＲ６が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が、フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ１１および−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され；Ｖが、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルであり；前記フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルが、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−複素環および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜５個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８が水素、ヒドロキシ、−ＣＮおよび−Ｆから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７およびＲ８が一体となって、１Ｈ−インデンおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンから選択される環を形成しており；前記環が、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１および−複素環から選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ９およびＲ１０が独立に、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３および＝Ｏから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
下記のものから選択される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩ならびに該化合物の個々のジアステレオマーおよびエナンチオマー。
【化１４】
2008502719.tif 000253
2008502719.tif 000254
2008502719.tif 000255
2008502719.tif 000256
2008502719.tif 000257
2008502719.tif 000258
2008502719.tif 000259
2008502719.tif 000260
【請求項３２】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３３】
炎症性および免役調節性の障害もしくは疾患の治療において有用な医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
前記障害もしくは疾患が関節リウマチである請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカイン類は、強力な走化性活性を有する小さい（７０〜１２０アミノ酸）催炎性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、非常に多様な細胞によって放出されて、単球、大食細胞、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に引きつける走化性サイトカインである（総説：Schall, Cytokine, 3, 165-183 (1991)およびMurphy, Rev. Immun., 12, 593-633 (1994)）。これらの分子は当初、４種類の保存システインによって定義され、最初のシステイン対の配置に基づいて２種類のサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０などがあるＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個のシステインが１個のアミノ酸によって分離されており、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシン（eotaxin）などがあるＣＣ−ケモカインファミリーでは、これら２個の残基が隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化蛋白−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ成長刺激活性蛋白（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカイン類は、主として好中球に対して走化性であるのに対して、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単核球走化性蛋白−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンなどのβ−ケモカイン類は大食細胞、単球、Ｔ−細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Deng et al., Nature, 381, 661-666 (1996)）。
【０００３】
ケモカイン類は、非常に多様な細胞種によって分泌され、白血球および他の細胞に存在する特異的Ｇ蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（総説：Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)）。これらのケモカイン受容体はＧＰＣＲのサブファミリーを形成し、それは現在、１５の特性決定された構成員および多くの孤立体（orphan）からなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４などの雑多な化学誘引剤の受容体とは異なり、ケモカイン受容体は白血球の小群でより選択的に発現される。従って、特異的ケモカインの生成が、特定の白血球小群の補充機序を提供する。
【０００４】
同系のリガンドに結合すると、ケモカイン受容体は会合３量体Ｇ蛋白を介して細胞内信号を変換し、結果的に細胞内カルシウム濃度が急速に上昇する。ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al., Cell, 72, 415-425 (1993)）；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Rollins, et al., Blood, 90, 908-928 (1997)）；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Sanson et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)）；およびダッフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Chaudhun et al., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994)）という特徴的パターンを有するβ−ケモカイン類に結合または応答するヒトケモカイン受容体が少なくとも７種類ある。β−ケモカイン類には、ケモカインの中でも、エオタキシン、ＭＩＰ（「大食球炎症蛋白」）、ＭＣＰ（「単核球化学誘引性蛋白」）およびＲＡＮＴＥＳ（「活性化に基づく調節、正常Ｔ細胞発現および分泌（regulation-upon-activation, normal T expressed and secreted）」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の重要な介在物質であることが示唆されている。ＣＣＲ−５遺伝子における３２塩基対欠失について同型接合であるヒトは、関節リウマチに対する感受性が相対的に低いように思われる（Gomez, et al., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992 (1999)）。アレルギー性炎症における好酸球の役割に関する総説がキタらによって報告されている（Kita, H., et al., J. Exp. Med., 183, 2421-2426 (1996)）。アレルギー性炎症におけるケモカイン類の役割についての総説が、ルストガーによって報告されている（Lustger, A. D., New England J. Med., 338(7), 426-445 (1998)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ケモカインのある小群は、単球および大食球に対する強力な化学誘引物質である。これらのうちで最も特徴的なものはＭＣＰ−１（単球化学誘引物質蛋白−１）であり、それの主要な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、齧歯類およびヒトなどの多様な動物種で炎症刺激に対する応答として多様な細胞種で産生され、単球およびリンパ球のある小群における走化性を刺激する。特にＭＣＰ−１産生は、炎症部位での単球および大食球の浸潤と相関している。マウスにおける同種組換えによるＭＣＰ−１またはＣＣＲ２のいずれかの欠失によって、チオグリコレート注射およびリステリアモノサイトゲネス感染に応答した単球補充に顕著な減弱が生じる（Lu et al., J. Exp. Med., 187: 601-608 (1998); Kurihara et al. J. Exp. Med. 186: 1757-1762 (1997); Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Kuziel et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 12053-12058 (1997)）。さらにこれらの動物は、住血吸虫またはマイコバクテリア抗原注射誘発の肉芽腫病変への単球浸潤の低減を示す（Boring et al. J. Clin. Invest. 100: 2552-2561 (1997); Warmington et al. Am J. Path. 154: 1407-1416 (1999)）。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発ＣＣＲ活性化が炎症部位への単球補充において主要な役割を果たすこと、ならびにこの活動の拮抗が免疫炎症疾患および自己免疫疾患での治療効果を与えるだけの免疫応答抑制を生じさせることを示唆している。
【０００７】
従って、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、そのような障害および疾患において有用であると考えられる。
【０００８】
さらに、血管壁における炎症病変への単球の補充は、アテローム発生性プラーク形成の病因の主要要素である。高コレステロール血症状態での血管壁に対する損傷後に、内皮細胞および内膜平滑筋細胞によってＭＣＰ−１が産生および分泌される。損傷部位に補充された単球は、血管壁に浸潤し、放出ＭＣＰ−１に反応して泡沫細胞に分化する。現在いくつかの研究グループが、高脂肪飼料に維持したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはアポＢトランスジェニックマウスに戻し交雑したＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスにおいて、大動脈病変の大きさ、大食球含有量および壊死が小さくなることを明らかにしている（Boring et al. Nature 394: 894-897 (1998); Gosling et al. J. Clin. Invest. 103: 773-778 (1999)）。そこでＣＣＲ２拮抗薬は、動脈壁における単球の補充および分化を妨害することで、アテローム性動脈硬化病変形成および病的進行を阻害することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ケモカイン受容体活性の調節剤であり、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アトピー性状態（アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息など）ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病の予防または治療に有用な下記式ＩおよびＩＩの化合物：
【００１０】
【化１５】
2008502719.tif 000003
（式中、Ｑ、Ｘ、Ｅ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは本明細書で定義の通りである）に関するものである。本発明はさらに、これら化合物を含む医薬組成物ならびにケモカイン受容体が関与するそのような疾患の予防または治療におけるこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、下記式ＩおよびＩＩの化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーに関するものである。
【００１２】
【化１６】
2008502719.tif 000004
式中、
Ｑは、
【００１３】
【化１７】
2008502719.tif 000005
であり；
Ａは、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１２Ｒ１２−、−ＮＳＯ２Ｒ１４−、−ＮＣＯＲ１３−、−ＣＲ１２ＣＯＲ１１−、ＣＲ１２ＯＣＯＲ１３−および−ＣＯ−から選択され；
Ｅは、
【００１４】
【化１８】
2008502719.tif 000006
であり；
Ｇ１は、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｎ（Ｒ３１）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ２９）、−Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２Ｒ３２、−Ｎ（Ｒ３１）−ＣＯＲ３２、−ＣＯＮ（Ｒ２９）（Ｒ３０）、−Ｃ１−６アルキル、ならびに未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２９およびＲ３０は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−６アルキル、複素環および複素環−Ｃ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ２９とＲ３０が一体となってＣ３−６員環を形成しており；
Ｒ３１およびＲ３２は独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、アリールおよび複素環から選択されるか、またはＲ３１とＲ３２が一体となってＣ３−６員環を形成しており；
Ｇ２は、単結合、−（ＣＲ１１Ｒ１１）１−４−、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１）ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１１）ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ２−から選択されるか（その基のいずれかの端部がＸに結合しており、他端が前記芳香族環に結合している。）、またはＧ２はＣＲ１１もしくはＮであり、Ｒ２に結合して縮合炭素環もしくは複素環を形成しており；
Ｘは、５〜７員の飽和、部分不飽和もしくは不飽和炭素環もしくは複素環であり、
前記環が複素環である場合、それは独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、前記環は未置換であるか１〜４個のＲ２８で置換されており、
Ｒ２８は独立に、ハロ、ヒドロキシ、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−３アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ３−５シクロアルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、未置換であるか１〜３個のフッ素もしくはトリフルオロメチルで置換された−フェニルおよび−ＣＮから選択され、
前記環は、Ｒ６に結合されていることで、縮合もしくはスピロ環系を形成していても良く（式ＩＩにおける曲がった点線によって示されるもの）；
Ｙは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ２であり；
Ｚは独立に、ＣおよびＮから選択され、ＺのうちでＮであるものは２個以下であり；
Ｒ１は、水素、−ＳＯ２Ｒ１４、−Ｃ０−３アルキル−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−７シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）、ヒドロキシ、複素環、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＣＯＲ１３、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２およびフェニルから選択され、
前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、未置換であるか１〜７個の置換基で置換されており、その置換基は独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ３−５シクロアルキル、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−複素環、＝Ｏおよび−ＣＮから選択され、
前記フェニルおよび複素環は、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ＺがＣの場合はＢ１から独立に選択され、ＺがＮの場合はＢ２から独立に選択され；
Ｒ２は、ＺがＣの場合はＢ１から独立に選択され、ＺがＮの場合はＢ２から独立に選択され、またはＲ２はＧ２に対する連結部であり、該連結部は結合であるか長さ１〜４原子の鎖であり、該原子は独立にＯ、Ｎ、ＣおよびＳから選択され、該原子は独立に単結合もしくは二重結合によって連結されており、前記連結部は縮合炭素環もしくは複素環を形成しており；
Ｒ６は、ＺがＣの場合はＢ１から独立に選択され、ＺがＮの場合はＢ２から独立に選択され、またはＲ６はＸ上のいずれかの原子に対する連結部であり、該連結部は結合であるか長さ１〜３原子の鎖であり、該原子は独立にＯ、Ｎ、ＣおよびＳから選択され、該原子は独立に単結合もしくは二重結合によって連結されており、前記連結部は縮合炭素環もしくは複素環を形成しており；
Ｂ１は、未置換であるか１〜６個のフッ素、ヒドロキシルもしくはその両方で置換されたＣ１−６アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１からなる群から選択される１以上の置換基で置換された−ピリジル、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ４−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ４−６シクロアルキル、未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、未置換であるかハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルおよびＣＯＲ１１から選択される１以上の置換基で置換された−Ｏ−フェニル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、−複素環、−ＣＮ、−ＣＯＲ１１ならびに水素から選択され；
Ｂ２は、非存在であるかＯ（Ｎ−オキサイドを形成）であり；
Ｒ７は、ＹがＮもしくはＣである場合は水素、（Ｃ０−６アルキル）−フェニル、（Ｃ０−６アルキル）−複素環、（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−（アルケン）−ＣＯＲ１１、（Ｃ０−６アルキル）−ＳＯ３Ｈ、（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−Ｃ０−４アルキル、（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１２−フェニルおよび（Ｃ０−６アルキル）−ＣＯＮＲ１５−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され、またはＲ７は、ＹがＯ、ＳもしくはＳＯ２である場合は非存在であり、
Ｖは、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルであり、
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ１２−もしくは−ＮＲ１２−であり、
Ｒ１５は、水素もしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１５がＶの炭素のいずれかに連結された１〜５個の炭素鎖を介して結合していることで環を形成しており、
前記Ｃ０−６アルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチルおよび−Ｃ０−２アルキル−フェニルから選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記フェニル、複素環、シクロアルキルおよびＣ０−４アルキルは、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−Ｃ０−３−複素環から選択される１〜５個の置換基で置換されているか、または前記フェニルもしくは複素環が別の複素環に縮合していても良く、その別の複素環は未置換であるか独立にヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＲ１１および−Ｃ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており、
前記アルケンは、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよび複素環から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ８は、ＹがＮもしくはＣの場合は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＮから選択され、またはＲ８は、ＹがＯ、Ｓ、ＳＯ２もしくはＮである場合、もしくは二重結合がＲ７およびＲ１０が結合している炭素を連結している場合は非存在であり；
またはＲ７およびＲ８が一体となって、１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフラン、６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−オール、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される環を形成しており、
前記環は、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ０−３−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２および−Ｃ０−３−複素環から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロおよび＝Ｏ（二重結合を介して前記環に連結）から選択され；
またはＲ７およびＲ９またはＲ８およびＲ１０が一体となって、フェニルもしくは複素環である環を形成しており、前記環は未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１２Ｒ１２および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜７個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は独立に、ヒドロキシ、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル，Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ベンジル、フェニルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され；前記アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１６およびＲ１８は独立に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ハロおよび水素から選択され；前記アルキルは、未置換であるかフッ素およびヒドロキシルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されており；
またはＲ１６およびＲ１８が一体となって、−Ｃ１−４アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−もしくは−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−２アルキル−となって架橋を形成をしており；前記アルキル基は、未置換であるかオキシ（その酸素が、二重結合を介して前記架橋にに結合している。）、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＣＯＲ１１、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチルおよびハロから選択され；
Ｒ２２は、水素または未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３は、未置換であるかフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フッ素、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、−ＯＣＯＲ１３および＝Ｏ（その酸素は、二重結合を介して前記環に連結されている。）から選択され、またはＲ２２とＲ２３が一体となってＣ２−４アルキルもしくはＣ０−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキルとなっていることで５〜７員の環を形成しており；
Ｒ２４は、水素、未置換であるかフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１１、ヒドロキシルおよび未置換であるかフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択され、またはＲ２３とＲ２４が一体となって、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ０−３アルキル−Ｏ−Ｃ０−３アルキルとなっていることで３〜６員環を形成しており；
Ｒ２５は、水素、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、フッ素、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され、
またはＲ２３とＲ２５が一体となってＣ２−３アルキルとなっていることで５〜６員環を形成しており；前記アルキルは未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
またはＲ２３とＲ２５が一体となってＣ１−２アルキル−Ｏ−Ｃ１−２アルキルとなっていることで６〜８員環を形成しており；前記アルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
またはＲ２３とＲ２５が一体となって−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−であることで６〜７員環を形成しており；前記アルキルは、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＲ１１、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２６は、未置換であるかフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ１１から選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、フッ素、未置換であるか１〜３個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシルおよび−ＣＯＲ１１から選択され、またはＲ２３が二重結合を介してＱ環に連結されている場合（Ｒ２３が＝Ｏである場合など）、Ｒ２６は非存在であり、
またはＲ２６とＲ２３が一体となって、−Ｃ２−５アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−５アルキル−、−Ｏ−Ｃ２−５アルキル−Ｏ−および−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−から選択される架橋を形成しており；前記アルキルは、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されており；
Ｒ２７は、水素、未置換であるか１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、フッ素、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルおよび未置換であるか１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから選択され；
ｍ、ｉおよびｎは独立に、０、１および２から選択され；
点線は、存在しても良い結合を表す。
【００１５】
本発明の実施形態には、下記式Ｉａの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００１６】
【化１９】
2008502719.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２８およびＧ１は本明細書で定義されている。
【００１７】
本発明の実施形態には、下記式Ｉｂの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００１８】
【化２０】
2008502719.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ２９、Ｒ３０および点線は本明細書で定義されている。
【００１９】
本発明の実施形態には、下記式Ｉｃの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００２０】
【化２１】
2008502719.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ２８、Ｒ３１、Ｒ３２および点線は本明細書で定義されている。
【００２１】
本発明の実施形態には、下記式Ｉｄの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００２２】
【化２２】
2008502719.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ２８および点線は本明細書で定義されている。
【００２３】
本発明の実施形態には、下記式Ｉｅの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００２４】
【化２３】
2008502719.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ２８および点線は本明細書で定義されている。
【００２５】
本発明の実施形態には、下記式ＩＩａの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００２６】
【化２４】
2008502719.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２８、Ｇ２およびＺは本明細書で定義されている。
【００２７】
本発明の実施形態には、下記式ＩＩｂの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００２８】
【化２５】
2008502719.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２８およびＧ２は本明細書で定義されている。
【００２９】
本発明の実施形態には、下記式ＩＩｃの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００３０】
【化２６】
2008502719.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ２８、Ｇ２および点線は本明細書で定義されている。
【００３１】
本発明の実施形態には、下記式ＩＩｄの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００３２】
【化２７】
2008502719.tif 000015
式中、
Ｒ１、Ｒ９、Ｒ２８および点線は本明細書で定義されており；
Ｍは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１２から選択され；
Ｒ３３およびＲ３４は独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび１〜６個のフッ素で置換されたＯ−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００３３】
本発明の実施形態には、下記式ＩＩｅの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００３４】
【化２８】
2008502719.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ２８および点線は本明細書で定義されている。
【００３５】
本発明の別の実施形態には、Ｒ２８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＭｅおよびＣＦ３から選択されるもの、特にはＲ２８がＨ、ＭｅおよびＣＦ３から選択されるものが含まれる。
【００３６】
本発明の別の実施形態には、ＹがＣであるものが含まれる。
【００３７】
本発明の別の実施形態には、ＡがＯであるものが含まれる。
【００３８】
本発明の別の実施形態には、Ｘがフェニルであるものが含まれる。
【００３９】
本発明の別の実施形態には、Ｒ１が水素、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、未置換であるか独立にハロおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、未置換であるか独立にハロおよびトリフルオロメチルから選択される１〜６個の置換基で置換された−Ｃ０−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１〜７個の置換基で置換された−（Ｃ３−５シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）から選択されるものが含まれる。特に、実施形態には、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ヒドロキシおよび１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキルから選択されるもの、具体的にはＲ１が水素、メチル、ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルから選択されるものが含まれる。
【００４０】
本発明の別の実施形態には、ＺがＮである場合にＲ２が非存在であるもの、ならびにＺがＣである場合にＲ２が水素であるか本明細書に記載のようにＧ２に連結されているものが含まれる。
【００４１】
本発明のさらに別の実施形態には、ＺがＮである場合にＲ３が非存在であるもの、ならびにＺがＣである場合にＲ３が水素であるものが含まれる。
【００４２】
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ４に結合したＺがＮである場合にＲ４が非存在であるものが含まれる。
【００４３】
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ４に結合したＺがＣである場合にＲ４が水素であるものが含まれる。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ５に結合したＺがＮである場合にＲ５が非存在であるものが含まれる。
【００４５】
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ６に結合したＺがＮである場合にＲ６が非存在であるものが含まれる。
【００４６】
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ６に結合したＺがＣである場合にＲ６が水素であるものが含まれる。
【００４７】
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ７が、フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＲ１１および−ＣＯＮＨ−Ｖ−ＣＯＲ１１から選択され；Ｖが、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルであり；前記フェニル、複素環、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルが、未置換であるか独立にハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１、−ＣＮ、−複素環および−ＣＯＮＲ１２Ｒ１２から選択される１〜５個の置換基で置換されているものが含まれる。
【００４８】
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ８が水素、ヒドロキシ、−ＣＮおよび−Ｆから選択されるものが含まれる。
【００４９】
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ７およびＲ８が一体となって、１Ｈ−インデンおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンから選択される環を形成しており；前記環が、未置換であるか独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＲ１１および−複素環から選択される１〜３個の置換基で置換されているものが含まれる。
【００５０】
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ９およびＲ１０が独立に、水素、ヒドロキシ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３および＝Ｏ（Ｒ９および／またはＲ１０が、二重結合を介して環に連結されている。）から選択されるものが含まれる
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ９が水素もしくはメチルであるものが含まれる。
【００５１】
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ１０、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７のうちの１以上が水素であるものが含まれる。
【００５２】
本発明のさらに別の実施形態には、Ｒ２２がメチルであるものが含まれる。
【００５３】
本発明の代表的化合物には、下記の実施例に記載のものならびにそれの製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００５４】
Ｅがシクロペンチル環である本発明の化合物は、シクロアルキル環の１位および３位で少なくとも２つの不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、別の不斉中心が存在する場合がある。そのような各不斉中心は、独立に２種類の光学異性体を生じるものであり、混合物での、そして純粋な化合物もしくは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーは全て、本発明の範囲に包含されるものである。より好ましい化合物の絶対配置は、下記に描いた通りのシクロアルキル環（アミドおよびアミン単位）上の置換基がシスである方向のものである。
【００５５】
【化２９】
2008502719.tif 000017
【００５６】
本発明の最も好ましい化合物の絶対配置は、下記で描いた方向のものである。
【００５７】
【化３０】
2008502719.tif 000018
【００５８】
上記式において、アミン置換基を有する炭素は（Ｒ）絶対配置であると称され、アミド下位単位を有する炭素はＲ１についての優先度に応じて（Ｓ）もしくは（Ｒ）のいずれかの絶対配置のものであると称される。例えば、Ｒがイソプロピルである場合、アミド下位単位を有する炭素での絶対立体化学は、そのアミドおよびアミン単位がシクロペンチル環上でシス配置を有することが好ましいことから、（Ｓ）となるものと考えられる。
【００５９】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法によって行うことができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができ、それらは必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化する。
【００６０】
当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロまたはハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、二重結合や三重結合を持たない直鎖、分岐および環状の炭素構造を意味するものである。Ｃ１−８アルキルにおけるようなＣ１−８とは、直鎖または分岐配置で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素を有し、Ｃ１−８アルキルが具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルを含むような基を識別するものと定義される。より広義には、Ｃａ−ｂアルキル（ａおよびｂは整数を表す）は、直鎖もしくは分岐配列でａ〜ｂ個の炭素を有する基を識別するものと定義される。Ｃ０アルキルの場合のようなＣ０は、直接共有結合の存在を識別するものと定義される。「シクロアルキル」は、一部または全体が３個以上の原子の環を形成しているアルキルである。
【００６２】
本明細書で使用される「複素環」という用語は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキザリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルならびにそれらのＮ−オキサイドなどの基を含むものである。
【００６３】
「環」という用語は、本明細書では、独立の環、縮合環および既存の環上に形成された架橋などのあらゆる種類の環状構造の形成もしくは存在を指すのに用いられる。環は、非芳香族もしくは芳香族であることができる。さらに、本明細書においては、「．．．Ｒ８とＲ９が一緒に、 Ｃ１−４アルキルとなって．．．」の場合のように、複数の置換基「一緒に」定義される環構造の存在もしくは形成が開示されている場合がある。この場合、「環」という用語が用いられているか否かとは無関係に、環は必ず形成される。
【００６４】
本明細書において「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、しかも妥当な利益／危険比を与える化合物、材料、組成物および／または製剤を指すのに用いられる。
【００６５】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」とは、親化合物がそれの酸塩もしくは塩基塩を製造することで修飾された誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩または４級アンモニウム塩が含まれる。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。
【００６６】
本発明の製薬上許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を有する親化合物から製造することができる。一般にはそのような塩は、水もしくは有機溶媒中、または２種類の混合液中、遊離酸または遊離塩基の形でのその化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることで製造することができる。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水系媒体が用いられる。好適な塩は、例えばレミングトンの著作にある（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418）。
【００６７】
本発明に含まれる具体的な化合物には、実施例に記載の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにそれの製薬上許容される塩およびそれの個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーなどがある。
【００６８】
その化合物は、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者でその調節を行う方法であって、有効量のその化合物を投与する段階を有する方法において有用である。
【００６９】
本発明は、ケモカイン受容体活性調節剤としての前記化合物の使用に関する。詳細にはこれら化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２の調節剤として有用である。
【００７０】
本発明による化合物のケモカイン受容体活性調節剤としての有用性は、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるバン・リパーら（Van Riper et al., J. Exp. Med., 177, 851-856 (1993)）が開示しているようなケモカイン結合のアッセイなどの当業界で公知の方法によって示すことができる。
【００７１】
単球、ＴＨＰ−１細胞などの各種細胞種での内因性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することで、または真核細胞中でクローニング受容体を異種発現させた後に、ＣＣＲ−２結合アッセイでの受容体アフィニティを求めた。細胞を、被験化合物またはＤＭＳＯおよび１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を加えた結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５０％ＢＳＡまたは０．５％ヒト血清）中に室温で１時間懸濁させて、結合を行わせた。細胞をＧＦＢフィルターで回収し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液で洗浄し、細胞結合１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００７２】
走化性アッセイにおいて、静脈全血または白血球泳動した（leukophoresed）血液から単離し、フィコール−ハイペーク（Ficoll-Hypaque）遠心とそれに続くノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球によるロゼット化（rosetting）によって精製したＴ細胞欠乏ＰＢＭＣを用いて、走化作用を行った。細胞を単離した後、その細胞を０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで洗浄し、細胞１×１０７個／ｍＬで懸濁させた。細胞を暗所にて、２μＭカルシエン−ＡＭ（Calcien-AM）（Molecular Probes）によって３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有のＬ−グルタミン（フェノールレッドを含まない）を含んだＲＰＭＩ１６４０に５×１０６個／ｍＬで懸濁させた。同じ媒体で希釈した１０ｎｇ／ｍＬのＭＣＰ−１（Peprotech）または媒体のみを底部ウェルに加えた（２７μＬ）。ＤＭＳＯまたは各種濃度の被験化合物とともに１５分間前インキュベーションした後、単球（１５００００個）をフィルターの上面に加えた（３０μＬ）。底部ウェルに同濃度の被験化合物またはＤＭＳＯを加えて、拡散による希釈を防止した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーションした後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ含有ＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター内に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質非存在下で、自然移動（走化性）を測定した。
【００７３】
詳細には、後述の実施例の化合物は、上記アッセイでＣＣＲ−２受容体に対する結合における活性を有しており、概してＩＣ５０は約１μＭ未満であった。そのような結果は、ケモカイン受容体活性の調節剤として使用した場合にその化合物が固有の活性を有することを示すものである。
【００７４】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球および／またはリンパ球の機能を妨害または促進する上での標的を提供する。ケモカイン受容体機能を阻害もしくは促進する化合物は、治療を目的とした好酸球および／またはリンパ球の機能調節に特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患、アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎および喘息などのアトピー性状態ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化、さらには慢性閉塞性肺疾患および多発性硬化症などの自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下において有用であると考えられる。
【００７５】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例：ヒトケモカイン受容体）の１以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減または予防）することができる。その結果、白血球移動、走化性、排出作用（例えば、酵素、ヒスタミンのもの）または炎症介在物質放出などの１以上の炎症プロセスが阻害される。
【００７６】
ヒトなどの霊長類以外に、他の各種哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。例えば、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類またはネズミ類などの哺乳動物（これらに限定されるものではない）を治療することができる。しかしながら、この方法は、鳥類（例：ニワトリ）などの他の動物種で行うこともできる。
【００７７】
炎症および感染に関連する疾患および状態を、本発明の化合物を用いて治療することができる。ある実施形態では、その疾患または状態は、リンパ球の作用を阻害または促進して、炎症応答を調節するものである。
【００７８】
ケモカイン受容体機能の阻害薬で治療することができるヒトその他の動物の疾患または状態には、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例：レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例：特発性肺線維症または関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連するＩＬＤ）などの呼吸器アレルギー性疾患等の炎症性またはアレルギー性の疾患および状態；全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬剤アレルギー（例：ペニシリン、セファロスポリン類に対するもの）、昆虫刺傷アレルギー；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年型糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患などの移植片拒否反応（例：移植術）；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性大腸疾患；脊椎関節症；鞏皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬を含む）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹などの炎症性皮膚疾患；脈管炎（例：壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤を伴う癌などの癌および他の癌などがあるが、これらに限定されるものではない。ケモカイン受容体機能の阻害薬は、卒中（Hughes et al., Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 22:308-317, 2002およびTakami et al., Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 22:780-784, 2002）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病など（これらに限定されるものではない。）の神経変性状態、肥満、ＩＩ型糖尿病、神経因性および炎症性疼痛、およびギラン・バレー症候群の治療および予防において有用ともなり得る。再潅流損傷、アテローム性動脈硬化、ある種の血液悪性腫、サイトカイン誘発毒性（例：敗血症ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎および慢性閉塞性肺疾患などの望ましくない炎症応答を阻害すべき他の疾患または状態を治療することができる。
【００７９】
ケモカイン受容体機能の調節剤によって治療することができるヒトその他の動物における疾患または状態には、ＡＩＤＳその他のウィルス疾患などの免疫不全症候群の患者、免疫抑制を引き起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患療法または薬物療法（例：副腎皮質ホルモン療法）を受けている患者におけるような免疫抑制；受容体機能の先天的不全その他の原因による免疫抑制；ならびに線虫（蛔虫）；（鞭虫病、蟯虫症、蛔虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫病、フィラリヤ症）；吸虫（肝蛭）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（包虫症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例：小回虫）、好酸球性胃腸炎（例：Anisaki spp., Phocanema ssp.）および皮膚幼虫移行症（Ancylostrona braziliense, Ancylostoma caninum）などの寄生虫感染のような（それらに限定されるものではない）寄生病などの感染疾患などがあるか、それらが関与するが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
さらに、細胞移動の方向違いを生じる形での、ケモカイン受容体の内部移行誘発または化合物送達によって受容体発現の喪失を引き起こすだけの化合物の送達を考える場合、サイトカイン受容体機能の作働薬についても、上記の炎症疾患、アレルギー疾患、感染性疾患および自己免疫疾患の治療を想到することができる。
【００８１】
従って本発明の化合物は、非常に多様な炎症性および免疫調節性の障害および疾患の、アレルギー状態、アトピー性状態ならびに自己免疫病の治療、予防、改善、管理またはリスク低下において有用である。ある具体的な実施形態では本発明は、関節リウマチ、乾癬性関節炎および多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療、予防、改善、管理またはリスク低下への当該化合物の使用に関するものである。
【００８２】
別の態様では、本発明を用いて、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的作働薬または拮抗薬の候補剤を評価することができる。従って本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備および実行における上記化合物の使用に関するものである。例えば本発明の化合物は、より強力な化合物についての優れたスクリーニング手段である受容体突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、他の化合物がケモカイン受容体に結合する部位を確認または決定するのに有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２などのケモカイン受容体の特異的調節剤の候補剤を評価する上で有用である。当業界において認められているように、これら受容体に対して高い親和性を有する非ペプチド系（代謝に対して耐性の）化合物がなかったことで、上記ケモカイン受容体の特異的作働薬および拮抗薬を十分に評価することができなかった。そこで本発明の化合物は、そのような目的のために販売される商業的製品となるものである。
【００８３】
本発明はさらに、ヒトおよび動物におけるケモカイン受容体活性を調節するための医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬用の担体もしくは希釈剤とを組み合わせる段階を有してなる方法に関するものでもある。
【００８４】
本発明はさらに、レトロウィルス、特にヘルペスウィルスまたはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の治療、予防、改善、管理またはリスク低下ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病的状態の治療および発症遅延における本発明の化合物の使用に関するものでもある。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防もしくは治療には、症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびにＨＩＶに対する実際または潜在的曝露という広範囲のＨＩＶ感染状態の治療が含まれるものと定義されるが、それに限定されるものではない。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、噛みつき、偶発的な注射針突き刺しまたは手術時の患者血液に対する曝露などによるＨＩＶへの曝露が疑われる過去の事象があった後における、ＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【００８５】
本発明の別の態様では、標的細胞のＣＣＲ−２等のケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する方法で本発明の化合物を使用することができ、その方法においては、前記ケモカインのケモカイン受容体への結合を阻害する上で有効な量の前記化合物と標的細胞とを接触させる段階がある。
【００８６】
上記の方法で治療される患者は、ケモカイン受容体活性の調節が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。本明細書で使用される「調節」とは、拮抗、作働、部分的拮抗、逆作働および／または部分的作働を含むものである。本発明の好ましい態様においては、調節とはケモカイン受容体活性の拮抗を指す。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を引き出すだけの当該化合物の量を意味する。
【００８７】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【００８８】
化合物の「投与」という用語は、本発明の化合物を、処置を必要とする者に対して与えることを意味するものと理解すべきである。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、上記状態の治療ならびに防止もしくは予防療法の両方を指すものである。
【００９０】
ケモカイン受容体活性を調節することで、喘息およびアレルギー疾患などの炎症性および免疫調節性の障害および疾患ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化などの自己免疫病そして前述の病気を治療、予防、改善、管理またはリスク低下するための併用療法としては、本発明の化合物とそのような用途が知られている他の化合物との組み合わせが例として挙げられる。
【００９１】
例えば、炎症の治療、予防、改善、管理またはリスク低下では、オピエート作働薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬もしくは一酸化窒素合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬などの抗炎症薬もしくは鎮痛薬との併用、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、生物ＴＮＦ隔離剤、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク（ketorolac）、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル（sufentanyl）、サンリンダク（sunlindac）、テニダップ（tenidap）などの化合物との併用で、本発明の化合物を用いることができる。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくは水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン（pseudophedrine）、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンもしくはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンもしくはデキストラメトルファン（dextramethorphan）などの鎮咳薬；利尿薬；ならびに鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤とともに投与することができる。
【００９２】
同様に本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物とともにそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。
【００９３】
別個に投与するかまたは同じ医薬組成物で投与される、本発明のＣＣＲ２拮抗薬化合物などのＣＣＲ２拮抗薬と併用可能な他の有効成分の例としては、（ａ）米国特許第５５１０３３２号、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４５６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載のようなＶＬＡ−４拮抗薬；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリマス（tacrolimus）、ラパマイシン（rapamycin）、ＦＴＹ−７２０のようなＥＤＧ受容体作働薬および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン（azatadine）、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン、セチリジン（cetirizine）、フェクソフェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン類（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）；（ｅ）β２−作働薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６２０３）、ロイコトリエン生合成阻害薬（ジロイトン（zileuton）、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド系抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン（alminoprofen）、ベノキサプロフェン、ブクロキシル酸（bucloxic acid）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（fluprofen）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（miroprofen）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン（tioxaprofen））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸（fenclozic acid）、フェンチアザク、フロフェナク（furofenac）、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク（tiopinac）、トルメチン、ジドメタシン（zidometacin）およびゾメピラク）、フェナム酸（fenamic acid）誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル（flufenisal））��オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）およびテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ビズピペリロン（bezpiperylon）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）他のケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４およびＣＣＲ−５の拮抗薬；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、ロスバスタチンおよび他のスタチン類）、金属封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ（ezetimibe））、ニコチン酸、フェノフィブリン酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））およびプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｋ）インシュリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース）およびグリタゾン類（glitazones）（トログリタゾン（troglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone））などの抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）の製剤；（ｍ）酢酸ガラティラメルの製剤；（ｎ）ＣＴＬＡ４１ｇの製剤；（ｏ）ヒドロキシクロロキンの製剤；（ｐ）コパクソン（登録商標）；および（ｑ）５−アミノサリチル酸およびそれのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンおよびメトトレキセート、レフルノミド、テリフルノミド（teriflunomide）などの代謝拮抗剤ならびに細胞毒性薬および癌化学療法薬などの他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
第２の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得るものであって、各成分の有効用量によって決まる。通常は、それぞれの有効用量を用いる。そこで例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、ＮＳＡＩＤに対する本発明の化合物の重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物および他の有効成分の併用も、概して上記の範囲内であるが、各場合について、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【００９５】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別個または併用で投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【００９６】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、大槽内の注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧投与、経鼻投与、膣投与、直腸投与、舌下投与または局所投与することができ、単独もしくは組み合わせて、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位製剤に製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療以外に、本発明の化合物は、ヒトでの使用において有効である。
【００９７】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせる段階がある。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを含むものである。
【００９８】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、または公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それにはさらに、米国特許第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングを施して、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤することができる。
【００９９】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分を例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの水系もしくは油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１００】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、または例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【０１０１】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０１０２】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
【０１０４】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。
【０１０７】
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【０１０８】
本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。
【０１０９】
ケモカイン受容体調節が必要な状態の治療、予防、改善、管理またはリスク低下では、適切な用量レベルは通常、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。ある種の実施形態では、用量レベルは約０．００５〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日；または約０．００５〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日；または約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；または約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日；または約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内で、用量を０．０００１〜０．００５、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、０．５〜５、または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ、または有効成分を０．１〜５００、１．０〜４００もしくは２．０〜３００、もしくは３．０〜２００、特には０．０１、０．０５、０．１、１、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回もしくは２回の投与法で投与することができる。
【０１１０】
しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
【０１１１】
本発明の化合物の製造方法をいくつか、下記の図式および実施例に示す。原料は、公知の手順によって製造されるか、または説明の方法に従って製造される。
【０１１２】
１，１，３−トリ置換シクロペンタン骨格を有する本発明の範囲に含まれる化合物を製造するのに用いられる主要な経路の一つを、図式１に描いている。
【０１１３】
【化３１】
2008502719.tif 000019
【０１１４】
この経路によれば、酢酸パラジウムおよび塩化アンチモンの触媒作用下に官能化ベンゼンボロン酸（１−２）で、または無希釈トリエチルアミン中で 酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィンの触媒作用下に置換ブロモベンゼン（１−３）でシクロペンテノン（１−１）を処理することで、３−オキソシクロペンチルベンゼン（１−４）を合成する（参考文献：H. A. Dieck & R. F. Heck, J. Am. Chem. Soc. 1974, 99, 1133）。次に、得られたケトンについて、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下での還元的アミノ化を行って、アミノシクロペンチルベンゼン（１−６）を得て、それをさらに、下記の図式に描いた手順に従って、他のケモカイン調節剤に変換することができる。
【０１１５】
【化３２】
2008502719.tif 000020
【０１１６】
シクロペンタン核構造を、図式２に従って製造することもできる。シス−１，４−ジクロロブト−２−エン（２−１）および置換フェニルアセトニトリル（２−２）の 混合物をＤＭＦ／ＤＭＰＵ混合液中で 処理することで、シクロペンテン（２−３）を得る。ワンポットで二重結合のボラン−ＴＨＦによる還元と得られた中間体（２−４）のＰＣＣによる酸化を順次行うことで、相当するシクロペンタノン（２−５）を得る。それに続く還元的アルキル化によって、アミノシクロペンチルベンゼン（２−６）を得て、それのシアノ基をさらにアルデヒド（２−７）に変換する。水素化ホウ素ナトリウムでの還元によって、アルデヒド（２−７）から アルコール（２−８）を製造する。一酸化炭素雰囲気下に酢酸パラジウムとともにそれを加熱することで、（２−８）における臭素原子をエステル（２−９）に変換することができる。（２−９）の標準的なケン化およびそれに続く得られたアミノ 酸（２−１０）のアミンとのカップリングによって、最終的なケモカイン調節剤（２−１１）を得る。
【０１１７】
【化３３】
2008502719.tif 000021
【０１１８】
シクロブタン調節剤を製造するため、置換アセトニトリル（２−２）のジメチル−１，３−ジブロモ−アセタール（３−１）による二重アルキル化を、塩基として水素化ナトリウムを用いて行う。次に、得られたケタール（３−２）を酸性加水分解することで、相当するシクロブタノン（３−３）を得る。還元的アミノ化後、アミノシクロブチルベンゼン（３−４）が得られる。パラジウム化学を介したブロモベンゼン（３−４）のさらなる誘導体化によって、エステル（３−５）が形成される。加水分解、酸（３−７）のＥＤＣ開始カップリングおよびカップリング中間体（３−８）の酢酸処理後に、最終イミダゾール調節剤（３−９）が合成される。
【０１１９】
【化３４】
2008502719.tif 000022
【０１２０】
２つの別経路を用いて、アミノシクロペンチルベンゼン系ケモカイン調節剤を製造することができる。第１の経路では、アミン（４−２）とのＥＤＣ開始カップリングによって、ケト酸（４−１）をケトアミド（４−３）に変換する。それに続く還元的アミノ化によって、調節剤（４−４）を得る。第２の経路は、図式１での手順またはケト酸のエステル化によって製造することができるケトエステルから開始する。次に、得られたケトエステル（４−５）を、アミノエステル（４−６）に変換する。加水分解後、アミノ酸（４−７）が得られる。標準的なＥＤＣ開始カップリングによって、最終的な調節剤（４−４）を得る。
【０１２１】
【化３５】
2008502719.tif 000023
【０１２２】
図式１に従って製造されるカーバメート（５−１）について還元的アミノ化を行って、アミン（５−２）を得る。保護基の脱離後、アミノシクロペンチルアニリン（５−３）が得られる。標準的な化学に基づいて、（５−３）を、調節剤（５−４）、（５−５）および（５−６）などの各種誘導体に変換することができる。
【０１２３】
【化３６】
2008502719.tif 000024
【０１２４】
ケモカイン調節剤（６−５）も、前記で製造したアミノエステル（６−１）を原料として製造される。アミノエステル（６−２）を加水分解してアミノ酸（６−２）とし、それについてカップリングおよび環化を行って、ケモカイン調節剤（６−４）および（６−５）を得る。
【０１２５】
【化３７】
2008502719.tif 000025
【０１２６】
図式１における手順に従って製造されるケトアルデヒド（７−１）を原料として、別の経路も開発される。アルデヒドのジアミノベンゼンによる直接酸化的縮合によって、ケトイミダゾール（７−２）を得る。各種ケモカイン調節剤（７−３）を、還元的アミノ化によって容易に製造することができる。
【０１２７】
図式８には、非シクロペンチル系ケモカイン調節剤を得る経路を示してある。この経路によれば、最初に、それぞれＤＣＭもしくはメタノールなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下に、アミン８−１をテトラヒドロピラノンで還元的にアルキル化する。次に、得られたアミンをホルムアルデヒドでさらに還元的にアルキル化することで、アミノ−エステル８−２を得ることができる。エステル官能基のケン化は、好適な水系溶媒混合物中にて水酸化ナトリウムで行うことができる。ＤＣＭ中にてＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、８−４型のジアミンと得られた酸（８−３）を縮合させ、次に酢酸とともに長時間加熱することで、式８−５のケモカイン調節剤を得る。
【０１２８】
【化３８】
2008502719.tif 000026
【０１２９】
ＲｍもしくはＲｎがアリールハライドもしくはトリフレート（Ｘ′）などの好適な求電子剤である場合、遷移元素触媒交際カップリング反応を介してケモカイン調節剤をさらに修飾して、８−６などの新たなケモカイン調節剤を得ることができる。この経路を図式９に示してある。
【０１３０】
【化３９】
2008502719.tif 000027
【０１３１】
非シクロペンチル系ケモカイン調節剤の別途製造方法を図式１０に示してある。この経路によれば、ジアミン（８−４）とｂｏｃ保護アミノ酸（８−７）との間の縮合反応によってイミダゾール８−８を得る。Ｂｏｃ保護基の脱離をＨＣｌを用いて行って、アミン８−９を得ることができる。次に、ピラノンおよびホルムアルデヒドによるアミンの順次還元的アルキル化によって、ケモカイン調節剤８−１０を得る。
【０１３２】
【化４０】
2008502719.tif 000028
【０１３３】
場合により、前記の反応図式を行う順序を変えて、反応を促進したり、または望ましくない反応生成物を回避することができる。下記の実施例は、さらに詳細な説明を行うことのみを目的として提供されるものであって、開示の発明を限定するものではない。
【０１３４】
溶液の濃縮は通常、減圧下にロータリーエバポレータで行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で行った。ＮＭＲスペクトラムは、別段の断りがない限りＣＤＣｌ３溶液で得たものである。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位である。略称：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水溶液（ｓａｔ′ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１３５】
下記の内容は、下記の実施例で使用される化合物または市販されていない可能性がある下記実施例で使用される化合物に代えることができる化合物の製造についての代表的な手順である。
【０１３６】
中間体１
【０１３７】
【化４１】
2008502719.tif 000029
【０１３８】
段階Ａ
【０１３９】
【化４２】
2008502719.tif 000030
【０１４０】
エタノールアミン（４１．８ｇ、０．６８５ｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに無希釈の（Ｒ）−プロピレンオキサイド（４．９７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、反応液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を約８０℃で減圧下に濃縮して、水およびほとんどのエタノールアミンを除去して、少量の残留エタノールアミンを含有する粗生成物１１．７９ｇを得た。この取得物を、それ以上精製せずに段階Ｂで用いた。
【０１４１】
段階Ｂ
【０１４２】
【化４３】
2008502719.tif 000031
【０１４３】
段階Ａで製造したジオール（粗取得物［純度約８６％］１１．８ｇ、約８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液を１５分間かけて加えた。反応混合物を週末にかけて攪拌し、濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離液とするＭＰＬＣによって精製して、生成物１４．８ｇ（８１％）を得た。
【０１４４】
段階Ｃ
【０１４５】
【化４４】
2008502719.tif 000032
【０１４６】
段階Ｂで製造したＢｏｃ保護ジオール（１３．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．０ｍＬ、１５．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（９．５６ｍＬ、１４．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１．５時間攪拌し、追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を再度ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗ビス−メシレート２２．８ｇを得て、それを直ちに使用した。直ちに使用しないと、ビス−メシレートが分解した。
【０１４７】
段階Ｄ
【０１４８】
【化４５】
2008502719.tif 000033
【０１４９】
１．０Ｍ  ＬＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）に０℃で、インデン（７．０３ｍＬ、７．００ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を４分間かけて滴下した。さらに３０分間攪拌した後、この溶液をカニューレによって、上記段階Ｃに記載の方法に従って製造したビス−メシレート（２２．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に０℃で移し入れた。混合物を２時間攪拌し、昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を再度酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物１７．３ｇを得た。１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするＭＰＬＣによる精製によって、ピペリジン９．５１ｇ（５３％）をトランス／シスの約３：１混合物（１Ｈ  ＮＭＲによって測定）として得た。混合物を熱ヘキサンから結晶化させて、純粋なトランス異性体（１Ｈ  ＮＭＲにより＞２０：１）６ｇ（３３％）を得た。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２９（ｄｔ、Ｊ＝６．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｂｒｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５１】
段階Ｅ
【０１５２】
【化４６】
2008502719.tif 000034
【０１５３】
段階Ｄで製造したＢｏｃ−ピペリジン（４．３５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に溶かし、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、生成物３．８１ｇを得た。
【０１５４】
ＥＩ−ＭＳ；Ｃ１４Ｈ１７Ｎの計算値：１９９；実測値：２００（Ｍ）＋。
【実施例１】
【０１５５】
【化４７】
2008502719.tif 000035
【０１５６】
段階Ａ
【０１５７】
【化４８】
2008502719.tif 000036
【０１５８】
シクロペンテノン（６．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）、４−カルボキシベンゼンホウ酸（１５．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、三塩化アンチモン（２．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）中混合物を、２日間にわたって攪拌した。暗色固体を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去して、酢酸を減圧下に除去した。残留物に水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製して（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０１５９】
段階Ｂ
【０１６０】
【化４９】
2008502719.tif 000037
【０１６１】
直前の段階Ａからの酸（１．０２ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．６２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、黄色固体（１．０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４，２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０１６２】
段階Ｃ
【０１６３】
【化５０】
2008502719.tif 000038
【０１６４】
直前の段階Ｂからのシクロペンタノン（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で３−メチルスピロインデンピペリジン中間体１（２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６３３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、２．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、標題生成物２８０ｍｇを得た。
【０１６５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ２の計算値：４０１；実測値：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
段階Ｄ
【０１６７】
【化５１】
2008502719.tif 000039
【０１６８】
直前の段階Ｃからのエステル（２８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦおよび水の混合液（２０ｍＬ、体積比２：１）中で、水酸化リチウム・１水和物（８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、１：９のメタノール／ＤＣＭ）によって精製して、標題生成物アミノ酸２００ｍｇを得た。
【０１６９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ２Ｏの計算値：３８７；実測値：３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
段階Ｅ
【０１７１】
【化５２】
2008502719.tif 000040
【０１７２】
直前の段階Ｄからのアミノ酸（３８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物アミノアミド２５ｍｇを得た。
【０１７３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏの計算値：５１１；実測値：５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
段階Ｆ
【０１７５】
【化５３】
2008502719.tif 000041
【０１７６】
直前の段階Ｅからのアミノアミド（２０ｍｇ）の酢酸（０．５ｍＬ）溶液を、６０℃で終夜加熱した。酢酸を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノイミダゾール１２ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。４種類の個々の単独のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（ＯＤカラム、１０％エタノール／ヘキサン）によって得た。
【０１７７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ３の計算値：４９３；実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【０１７８】
【化５４】
2008502719.tif 000042
【０１７９】
段階Ａ
【０１８０】
【化５５】
2008502719.tif 000043
【０１８１】
３−メチル−シクロペンテノン（７．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）、４−カルボキシベンゼンホウ酸（１５．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、三塩化アンチモン（２．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）中混合物を２日間かけて攪拌した。暗色固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去して、酢酸を除去した。残留物に、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、炭酸カリウム（４０ｇ）およびヨウ化メチル（１０ｍＬ）とＤＭＦ（１００ｍＬ）中で混合し、終夜攪拌し、水で希釈し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。ＦＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製によって、標題化合物（０．４２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５，２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、２Ｈ）。
【０１８２】
段階Ｂ
【０１８３】
【化５６】
2008502719.tif 000044
【０１８４】
直前の段階Ａからのシクロペンタノン（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で、３−メチルスピロインデンピペリジン中間体１（２３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６３３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、２．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、標題生成物１２０ｍｇを得た。
【０１８５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ２の計算値：４１５；実測値：４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｃ
【０１８７】
【化５７】
2008502719.tif 000045
【０１８８】
直前の段階Ｂからのエステル（１２０ｍｇ）を、ＴＨＦおよび水の混合液（２０ｍＬ、体積比２：１）中で、水酸化リチウム・１水和物（４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、１：９のメタノール／ＤＣＭ）によって精製して、標題生成物アミノ酸１２０ｍｇを白色固体として得た。
【０１８９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３１Ｎ２Ｏの計算値：４０１；実測値：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
段階Ｄ
【０１９１】
【化５８】
2008502719.tif 000046
【０１９２】
直前の段階Ｃからのアミノ酸（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、相当するアミド１１０ｍｇを得た。この取得物を酢酸（０．５ｍＬ）とともに６０℃で終夜加熱し、溶媒留去して、酢酸を除去した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物８０ｍｇを褐色固体として得た。
【０１９３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ３の計算値：５０８；実測値：５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【０１９４】
【化５９】
2008502719.tif 000047
【０１９５】
段階Ａ
【０１９６】
【化６０】
2008502719.tif 000048
【０１９７】
シクロペンテノン（１０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、３−ホルミルベンゼンホウ酸（１５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、三塩化アンチモン（２．３０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸（５００ｍＬ）中混合物を２日間かけて攪拌した。暗色固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去して、酢酸を除去した。残留物に、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製して（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を黄色油状物として得た（５．２ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０１９８】
段階Ｂ
【０１９９】
【化６１】
2008502719.tif 000049
【０２００】
直前の段階Ａからのアルデヒド（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、重亜硫酸ナトリウム（２００ｍｇ）とともにメタノール（１０ｍＬ）中で６５℃にて２０分間加熱し、３−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去し、分取ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物１５６ｍｇを黄色ガム状固体として得た。
【０２０１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏの計算値：３１０；実測値：３１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
段階Ｃ
【０２０３】
【化６２】
2008502719.tif 000050
【０２０４】
直前の段階Ｂからのケトン（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で、３−メチルスピロインデンピペリジン中間体１（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、２．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、標題生成物９０ｍｇを得た。
【０２０５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ３の計算値：４９４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【０２０６】
【化６３】
2008502719.tif 000051
【０２０７】
段階Ａ
【０２０８】
【化６４】
2008502719.tif 000052
【０２０９】
肉厚圧力管に、２−ブロモ安息香酸エチル（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、シクロペンテノン（５．５ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４８．９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１４．４ｍｇ、０．４３６）を加えた。管にキャップを施し、１００℃の油浴で３０時間攪拌した。ＴＬＣは、反応がほぼ完了していることを示していた。その混合物全体を後処理をせずにシリカゲルカラムに乗せ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物（ＴＬＣで２番目の主要スポット）１．１０１ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．１４，２Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２５〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．１４、３Ｈ）。
【０２１０】
段階Ｂ
【０２１１】
【化６５】
2008502719.tif 000053
【０２１２】
直前の段階Ａからのシクロペンタノン（９００ｍｇ、３．８７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、３−メチルスピロインデンピペリジン中間体１（１．０９６ｇ、４．６４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８１６ｍＬ、４．６８４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３．２８４ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＦＣ（シリカ、ＤＣＭ中１０％）で精製して、標題生成物１．５１７ｇ（６６％）を油状物として得た。
【０２１３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ２の計算値：４１５；実測値：４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
段階Ｃ
【０２１５】
【化６６】
2008502719.tif 000054
【０２１６】
直前の段階Ｃからのエステル（１．５１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（０．９１７ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を７０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＦＣ（シリカ、２０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノ酸の２つの分画（シス：先に溶出する異性体：４１２．７ｍｇ＋トランス：遅く溶出する異性体：３９１．１ｍｇ）を得た。両方の分画とも、同じＬＣ−ＭＳデータを示した。
【０２１７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ２の計算値：３８７；実測値：３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
段階Ｄ
【０２１９】
【化６７】
2008502719.tif 000055
【０２２０】
直前の段階Ｃからのシスアミノ酸（先に溶出する異性体、５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（５５．２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１２３．６ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．１ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物アミノアミドを得た。
【０２２１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏの計算値：５１１；実測値：５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
段階Ｆ
【０２２３】
【化６８】
2008502719.tif 000056
【０２２４】
直前の段階Ｅからのアミノアミド全体の酢酸（３ｍＬ）溶液を１００℃で２日間加熱した。酢酸を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１００％酢酸エチル）で精製して、を得た。標題生成物アミノイミダゾール１６．６ｍｇを２種類のシスジアステレオマーの混合物として得た。
【０２２５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ３の計算値：４９３；実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
直前の段階Ｃからのトランスアミノ酸（遅く溶出する異性体、５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を原料とする同様の手順によって、標題アミノイミダゾールを２種類のトランスジアステレオマーの混合物として得た。
【０２２７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＮ３の計算値：４９３；実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【０２２８】
【化６９】
2008502719.tif 000057
【０２２９】
段階Ａ
【０２３０】
【化７０】
2008502719.tif 000058
【０２３１】
実施例４の段階Ｃからのシスアミノ酸（先に溶出する異性体、４８．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（５５．２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１２３．６ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．１ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物アミノアミドを得た。
【０２３２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ３Ｏの計算値：４９５；実測値：４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
段階Ｂ
【０２３４】
【化７１】
2008502719.tif 000059
【０２３５】
直前の段階Ａからのアミノアミド全体の酢酸（３ｍＬ）溶液を１００℃で２日間加熱した。酢酸を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１００％酢酸エチル）で精製して、標題生成物アミノイミダゾール１６．６ｍｇを２種類のシスジアステレオマーの混合物として得た。
【０２３６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ３の計算値：４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
実施例４段階Ｃからのトランスアミノ酸（遅く溶出する異性体、５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を原料とした同様の手順によって、標題アミノイミダゾールを２種類のトランスジアステレオマーの混合物として得た。
【０２３８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ３の計算値：４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【０２３９】
【化７２】
2008502719.tif 000060
【０２４０】
段階Ａ
【０２４１】
【化７３】
2008502719.tif 000061
【０２４２】
シクロペンテノン（１０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゼンホウ酸（１５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、三塩化アンチモン（４．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の酢酸（５００ｍＬ）中混合物を２日間かけて攪拌した。暗色固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去して、酢酸を除去した。残留物に、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、シリカゲルでクロマトグラフィー精製して（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物を黄色油状物として得た（８．７ｇ）。
【０２４３】
段階Ｂ
【０２４４】
【化７４】
2008502719.tif 000062
【０２４５】
直前の段階Ａからのアルデヒド（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中にて重亜硫酸ナトリウム（４．０ｇ）とともに６５℃で６０分間加熱し、３−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（２．４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して、標題化合物５．３ｇを黄色固体として得た。
【０２４６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏの計算値：３１０；実測値：３１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
段階Ｃ
【０２４８】
【化７５】
2008502719.tif 000063
【０２４９】
直前の段階Ｂからのケトン（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で、３−メチルスピロインデンピペリジン中間体１（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、２．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、標題生成物７４ｍｇを得た。
【０２５０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３の計算値：４５７；実測値：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７】
【０２５１】
【化７６】
2008502719.tif 000064
【０２５２】
実施例６段階Ｂからのケトン（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で、４−フルオロフェニルピペリジン塩酸塩（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、１．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、標題生成物５４ｍｇを得た。
【０２５３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦＮ３の計算値：４７４；実測値：４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【０２５４】
【化７７】
2008502719.tif 000065
【０２５５】
実施例６段階Ｂからのケトン（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で、スピロインデン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、１．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、標題生成物７７ｍｇを得た。
【０２５６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ３の計算値：４７９；実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【０２５７】
【化７８】
2008502719.tif 000066
【０２５８】
実施例１段階Ｃからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、相当するアミドを得た。この取得物を酢酸（０．５ｍＬ）とともに６０℃で終夜加熱し、溶媒留去して、酢酸を除去した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物アミノイミダゾール５９ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。４種類の個々の単独のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（ＯＤカラム、１０％エタノール／ヘキサン）によって得た。
【０２５９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３２Ｆ３Ｎ３の計算値：５２７；実測値：５２８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【０２６０】
【化７９】
2008502719.tif 000067
【０２６１】
実施例１段階Ｃからのアミノ酸（３８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−フェニレンジアミン（１６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、相当するアミドを得た。この取得物を、酢酸（０．５ｍＬ）とともに６０℃で終夜加熱し、溶媒留去して、酢酸を除去した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物アミノイミダゾール２３ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０２６２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３６Ｈ４１Ｎ３の計算値：５１５；実測値：５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１】
【０２６３】
【化８０】
2008502719.tif 000068
【０２６４】
実施例１段階Ｃからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、相当するアミドを得た。この取得物を、酢酸（０．５ｍＬ）とともに６０℃で終夜加熱し、溶媒留去して、酢酸を除去した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物アミノイミダゾール５０ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。４種類の個々の単独のエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（ＯＤカラム、１０％エタノール／ヘキサン）によって得た。
【０２６５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３２ＦＮ３の計算値：４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１２】
【０２６６】
【化８１】
2008502719.tif 000069
【０２６７】
実施例１段階Ｃからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、１，２−フェニレンジアミン（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、相当するアミドを得た。この取得物を酢酸（０．５ｍＬ）とともに６０℃で終夜加熱し、溶媒留去して、酢酸を除去した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物アミノイミダゾール５２ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。４種類の個々の単独のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（ＯＤカラム、１０％エタノール／ヘキサン）によって得た。
【０２６８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３の計算値：４５９；実測値：４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１３】
【０２６９】
【化８２】
2008502719.tif 000070
【０２７０】
実施例１段階Ｃからのアミノ酸（３８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で、１−アミノ−２−メチルアミノベンゼン・２塩酸塩（１９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１９１ｍｇ、ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、相当するアミドを得た。この取得物を、酢酸（０．５ｍＬ）とともに６０℃で終夜加熱し、溶媒留去して、酢酸を除去した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物アミノイミダゾール３２ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０２７１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３の計算値：４７３；実測値：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１４】
【０２７２】
【化８３】
2008502719.tif 000071
【０２７３】
実施例１段階Ｃからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で、３，４−ジアミノピリジン（８４．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（９９ｍｇ、ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、相当するアミド５ｍｇを得た。この取得物を、酢酸（０．５ｍＬ）とともに６０℃で終夜加熱し、溶媒留去して、酢酸を除去した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題化合物アミノイミダゾール２．５ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０２７４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３１Ｈ３２Ｎ４の計算値：４６０；実測値：４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１５】
【０２７５】
【化８４】
2008502719.tif 000072
【０２７６】
段階Ａ
【０２７７】
【化８５】
2008502719.tif 000073
【０２７８】
肉厚圧力管に４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチル（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、シクロペンテノン（５．４７９ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４８．９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１４．４ｍｇ、０．４３６）を加えた。管にキャップを施し、１００℃油浴で３０時間攪拌した。ＴＬＣは、反応がほぼ完了していることを示していた。その混合物全体を、後処理をせずにシリカゲルカラムに乗せ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物（ＴＬＣ上で第２の主要スポット）２．１６ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２５〜２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０２７９】
段階Ｂ
【０２８０】
【化８６】
2008502719.tif 000074
【０２８１】
直前の段階Ａからのシクロペンタノン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、３−メチルスピロインデンピペリジン中間体１（１．２１７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８９９ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．７３５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＦＣ（シリカ、１００％酢酸エチル）で精製して、標題生成物１．１８４６ｇ（６６％）を得た。
【０２８２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ２の計算値：４１５；実測値：４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
段階Ｃ
【０２８４】
【化８７】
2008502719.tif 000075
【０２８５】
直前の段階Ｃからのエステル（１．１０ｇ、２．６４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（０．６６７ｇ、２ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＦＣ（シリカ、５０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノ酸１．０７ｇ（１００％）を得た。
【０２８６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ２の計算値：４０１；実測値：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
段階Ｄ
【０２８８】
【化８８】
2008502719.tif 000076
【０２８９】
直前の段階Ｃからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（１０６．５ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２３８．７ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物アミノアミド１５３．２ｍｇを得た。
【０２９０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏの計算値：５２６；実測値：５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
段階Ｆ
【０２９２】
【化８９】
2008502719.tif 000077
【０２９３】
直前の段階Ｅからのアミノアミド（１３０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を、６０℃で終夜加熱した。酢酸を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノイミダゾール６４．２ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０２９４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３４ＣｌＮ３の計算値：５０７；実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１６】
【０２９５】
【化９０】
2008502719.tif 000078
【０２９６】
段階Ａ
【０２９７】
【化９１】
2008502719.tif 000079
【０２９８】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（９４．２ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２３８．７ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物アミノアミド１４７．５ｍｇを得た。
【０２９９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ３Ｏの計算値：５０９；実測値：５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
段階Ｂ
【０３０１】
【化９２】
2008502719.tif 000080
【０３０２】
直前の段階Ａからのアミノアミド（１２７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を、６０℃で終夜加熱した。酢酸を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノイミダゾール５５．９ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０３０３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３４ＦＮ３の計算値：４９１；実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１７】
【０３０４】
【化９３】
2008502719.tif 000081
【０３０５】
段階Ａ
【０３０６】
【化９４】
2008502719.tif 000082
【０３０７】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、と４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン（１３１．６ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２３８．７ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物アミノアミド１４７．５ｍｇを得た。
【０３０８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：５５９；実測値：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
段階Ｂ
【０３１０】
【化９５】
2008502719.tif 000083
【０３１１】
直前の段階Ａからのアミノアミド（１３９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を、６０℃で終夜加熱した。酢酸を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノイミダゾール６３．９ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０３１２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ３４Ｆ３Ｎ３の計算値：５４１；実測値：５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１８】
【０３１３】
【化９６】
2008502719.tif 000084
【０３１４】
段階Ａ
【０３１５】
【化９７】
2008502719.tif 000085
【０３１６】
実施例１５段階Ａからのシクロペンタノン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、４−フェニルピペリジン塩酸塩（１．０２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．８９９ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．７３５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＦＣ（シリカ、１００％酢酸エチル）で精製して、標題生成物１．３２３ｇ（８１％）を得た。
【０３１７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ２の計算値：３７７；実測値：３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
段階Ｂ
【０３１９】
【化９８】
2008502719.tif 000086
【０３２０】
直前の段階Ａからのエステル（１．３０ｇ、３．４４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（０．５７９ｇ、２ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＦＣ（シリカ、５０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノ酸１．３４７ｇ（１００％）を得た。
【０３２１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ２の計算値：３６３；実測値：３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
段階Ｃ
【０３２３】
【化９９】
2008502719.tif 000087
【０３２４】
直前の段階Ｂからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（１１７．６ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２６３．６ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物アミノアミド８１．５ｍｇを得た。
【０３２５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏの計算値：４８７；実測値：４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
段階Ｄ
【０３２７】
【化１００】
2008502719.tif 000088
【０３２８】
直前の段階Ｃからのアミノアミド（８１ｍｇ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を、６０℃で終夜加熱した。酢酸を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノイミダゾール２８．８ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０３２９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ３の計算値：４６９；実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１９】
【０３３０】
【化１０１】
2008502719.tif 000089
【０３３１】
段階Ａ
【０３３２】
【化１０２】
2008502719.tif 000090
【０３３３】
実施例１８段階Ｂからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（１Ｏ４．１ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２６３．６ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物アミノアミド７７．３ｍｇを得た。
【０３３４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏの計算値：４７１；実測値：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
段階Ｂ
【０３３６】
【化１０３】
2008502719.tif 000091
【０３３７】
直前の段階Ａからのアミノアミド（７７ｍｇ、０．１６４）の酢酸（３ｍＬ）溶液を、６０℃で終夜加熱した。酢酸を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノイミダゾール３１．６ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０３３８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３の計算値：４５３；実測値：４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２０】
【０３３９】
【化１０４】
2008502719.tif 000092
【０３４０】
段階Ａ
【０３４１】
【化１０５】
2008502719.tif 000093
【０３４２】
実施例１８段階Ｂからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（１４５．３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２６３．６ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物アミノアミド７９．５ｍｇを得た。
【０３４３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３１Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：５２１；実測値：５２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
段階Ｂ
【０３４５】
【化１０６】
2008502719.tif 000094
【０３４６】
直前の段階Ａからのアミノアミド（７７ｍｇ、０．１６４）の酢酸（３ｍＬ）溶液を、６０℃で終夜加熱した。酢酸を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノイミダゾール３１．６ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０３４７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ３の計算値：５０３；実測値：５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２１】
【０３４８】
【化１０７】
2008502719.tif 000095
【０３４９】
実施例１６（２５ｍｇ、０．０４４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。水素風船を用いて水素化を２時間行い、触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題生成物２１．５ｍｇを得た。
【０３５０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ３の計算値：４９３；実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２２】
【０３５１】
【化１０８】
2008502719.tif 000096
【０３５２】
実施例６段階Ｂからのケトン（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で、４−テトラヒドロピラニルアミン塩酸塩（１３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４１１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、２．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）による精製によって、標題生成物７４ｍｇを得た。
【０３５３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ６ＣｌＮ３Ｏの計算値：３９５；実測値：３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２３】
【０３５４】
【化１０９】
2008502719.tif 000097
【０３５５】
実施例１段階Ｄからのアミノ酸（２０ｍｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中で、アニリン（７０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（７０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１００％酢酸エチルで展開して、標題生成物アミノアミド２４ｍｇを得た。
【０３５６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏの計算値：４６２；実測値：４６３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２４】
【０３５７】
【化１１０】
2008502719.tif 000098
【０３５８】
実施例１の段階Ｄからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中で、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（３５．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（７４．２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物２８．７ｍｇを得た。
【０３５９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：４６８；実測値：４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２５】
【０３６０】
【化１１１】
2008502719.tif 000099
【０３６１】
実施例１の段階Ｄからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中で、エチルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（７４．２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物２８．７ｍｇを得た。
【０３６２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏの計算値：４１４；実測値：４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２６】
【０３６３】
【化１１２】
2008502719.tif 000100
【０３６４】
実施例１段階Ｄからのアミノ酸（３８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、シクロヘキシルアミン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１００％酢酸エチルで展開して、標題生成物アミノアミド３７ｍｇを得た。
【０３６５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２Ｏの計算値：４６８；実測値：４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２７】
【０３６６】
【化１１３】
2008502719.tif 000101
【０３６７】
実施例１段階Ｄからのアミノ酸（３８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３６．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．１ｍＬ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物アミノアミド１５ｍｇを得た。
【０３６８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏの計算値：４４２；実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２８】
【０３６９】
【化１１４】
2008502719.tif 000102
【０３７０】
実施例１段階Ｄからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、ベンジルアミン（２８．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（７４．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０６５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物３２ｍｇを得た。
【０３７１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏの計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２９】
【０３７２】
【化１１５】
2008502719.tif 000103
【０３７３】
実施例１段階Ｄからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、フェニルエチルアミン（３２．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（７４．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０６５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物２９．８ｍｇを得た。
【０３７４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ３８Ｎ２Ｏの計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３０】
【０３７５】
【化１１６】
2008502719.tif 000104
【０３７６】
実施例１段階Ｄからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、フェニルプロピルアミン（３５．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（７４．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０６５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物３６．０ｍｇを得た。
【０３７７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３５Ｈ４０Ｎ２Ｏの計算値：５０４；実測値：５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３１】
【０３７８】
【化１１７】
2008502719.tif 000105
【０３７９】
実施例１段階Ｄからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、Ｎ−アリルアニリン（３４．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（７４．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０６５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５４．０ｍｇを得た。
【０３８０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３５Ｈ３８Ｎ２Ｏの計算値：５０２；実測値：５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３２】
【０３８１】
【化１１８】
2008502719.tif 000106
【０３８２】
実施例１段階Ｄからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、ピペリジン（０．０２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（７４．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０６５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５４．０ｍｇを得た。
【０３８３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏの計算値：４５４；実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３３】
【０３８４】
【化１１９】
2008502719.tif 000107
【０３８５】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（３３．７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１１９．３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物４９．７ｍｇを得た。
【０３８６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：４８２；実測値：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３４】
【０３８７】
【化１２０】
2008502719.tif 000108
【０３８８】
実施例３３（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。水素風船を用いて水素化を２時間行い、触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題生成物２６．９ｍｇを得た。
【０３８９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：４８４；実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３５】
【０３９０】
【化１２１】
2008502719.tif 000109
【０３９１】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、アニリン（０．０２４ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１１９．３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５７．５ｍｇを得た。
【０３９２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏの計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３６】
【０３９３】
【化１２２】
2008502719.tif 000110
【０３９４】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、ベンジルアミン（０．０２７ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１１９．３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５２ｍｇを得た。
【０３９５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ３８Ｎ２Ｏの計算値：４９０；実測値：４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３７】
【０３９６】
【化１２３】
2008502719.tif 000111
【０３９７】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、ｃ−ヘキシルメチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１１９．３ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５７ｍｇを得た。
【０３９８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ４４Ｎ２Ｏの計算値：４９６；実測値：４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３８】
【０３９９】
【化１２４】
2008502719.tif 000112
【０４００】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（３０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、テトラヒドロピラニルアミン塩酸塩（２０．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物２７ｍｇを得た。
【０４０１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２Ｏ２の計算値：４８４；実測値：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３９】
【０４０２】
【化１２５】
2008502719.tif 000113
【０４０３】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（３０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、３−イソプロピルアニリン（２０．４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物３４ｍｇを得た。
【０４０４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３６Ｈ４２Ｎ２Ｏの計算値：５１８；実測値：５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４０】
【０４０５】
【化１２６】
2008502719.tif 000114
【０４０６】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（３０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、３−トリフルオロメチルアニリン（２４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物３２ｍｇを得た。
【０４０７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：５４４；実測値：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４１】
【０４０８】
【化１２７】
2008502719.tif 000115
【０４０９】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（３０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、２−フルオロアニリン（０．０２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物２２．５ｍｇを得た。
【０４１０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ２Ｏの計算値：４９４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４２】
【０４１１】
【化１２８】
2008502719.tif 000116
【０４１２】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（３０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、２−フルオロアニリン（０．０２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物３０．８ｍｇを得た。
【０４１３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ２Ｏの計算値：４９４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４３】
【０４１４】
【化１２９】
2008502719.tif 000117
【０４１５】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（３０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、２−フルオロアニリン（０．０２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物３３．７ｍｇを得た。
【０４１６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３５ＦＮ２Ｏの計算値：４９４；実測値：４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４４】
【０４１７】
【化１３０】
2008502719.tif 000118
【０４１８】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（３０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、２−フルオロアニリン（０．０２４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物３１ｍｇを得た。
【０４１９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏの計算値：５１０；実測値：５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４５】
【０４２０】
【化１３１】
2008502719.tif 000119
【０４２１】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（３０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、２−フルオロアニリン（０．０２４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５１ｍｇを得た。
【０４２２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ３８Ｎ２Ｏ２の計算値：５０６；実測値：５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４６】
【０４２３】
【化１３２】
2008502719.tif 000120
【０４２４】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（３０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、２−フルオロアニリン（０．０２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物２５．７ｍｇを得た。
【０４２５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ４２Ｎ２Ｏの計算値：４８２；実測値：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４７】
【０４２６】
【化１３３】
2008502719.tif 000121
【０４２７】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（３７．７ｍｇ、０．１８６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１１９．７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５８．５ｍｇを得た。
【０４２８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３６Ｈ４０Ｎ２Ｏ３の計算値：５４８；実測値：５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４８】
【０４２９】
【化１３４】
2008502719.tif 000122
【０４３０】
アミノエステル（実施例４７、４０ｍｇ）を、エタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物液中で、水酸化リチウム・１水和物（２０ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒留去して乾固させ．残留物をメタノールに溶かし、シリカゲル層で濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮乾固させて、白色固体（４１ｍｇ）を得た。
【０４３１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３５Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の計算値：５３４；実測値：５３５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４９】
【０４３２】
【化１３５】
2008502719.tif 000123
【０４３３】
実施例１５段階Ｃからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中で、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（３７．７ｍｇ、０．１８６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１１９．７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物４３．２ｍｇを得た。
【０４３４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３６Ｈ４０Ｎ２Ｏ３の計算値：５４８；実測値：５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５０】
【０４３５】
【化１３６】
2008502719.tif 000124
【０４３６】
アミノエステル（実施例４７，４０ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液、中で、水酸化リチウム・１水和物（２０ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物をメタノールに溶かし、シリカゲル層で濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮乾固させて、白色固体（４２ｍｇ）を得た。
【０４３７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３５Ｈ３８Ｎ２Ｏ３の計算値：５３４；実測値：５３５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５１】
【０４３８】
【化１３７】
2008502719.tif 000125
【０４３９】
段階Ａ
【０４４０】
【化１３８】
2008502719.tif 000126
【０４４１】
実施例１５段階Ａからのシクロペンタノン１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で、３−スピロインダンピペリジン中間体塩酸塩（１１５．５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９０ｍＬ，０．５１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３６４．６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５００ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＦＣ（シリカ、ＤＣＭ中１０％）で精製して、標題生成物１６３．１ｍｇを得た。
【０４４２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３３ＮＯ２の計算値：４０３；実測値：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
段階Ｂ
【０４４４】
【化１３９】
2008502719.tif 000127
【０４４５】
直前の段階Ａからのアミノエステル（１．５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（９４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＦＣ（シリカ、２０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物６８．５ｍｇを得た。
【０４４６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ２の計算値：３８９；実測値：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
段階Ｃ
【０４４８】
【化１４０】
2008502719.tif 000128
【０４４９】
直前の段階Ｂからのアミノ酸（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、アニリン（０．０４２ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物６３．２ｍｇを得た。
【０４５０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏの計算値：４６４；実測値：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５２】
【０４５１】
【化１４１】
2008502719.tif 000129
【０４５２】
段階Ａ
【０４５３】
【化１４２】
2008502719.tif 000130
【０４５４】
４−ブロモフェニルアセトニトリル（３９．２ｇ、０．２ｍｏｌ）、ＬｉＨ（４．０ｇ、０．５ｍｏｌ）、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（２３．６ｇ、０．２２５ｍｏｌ）のＤＭＥ／ＤＭＵ（９：１、４００ｍＬ）中混合物を、６０℃で終夜加熱し、室温で冷却し、氷水に投入し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、ＦＣ（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題生成物４２ｇを明黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４９（ｄ、Ｊ＝１．９３、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．９３、１Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１４．１２，２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１４．１２、２Ｈ）、１Ｈ）。
【０４５５】
段階Ｂ
【０４５６】
【化１４３】
2008502719.tif 000131
【０４５７】
直前の段階Ａからのシクロペンタンのエーテル（７０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにボラン−ＴＨＦ（１．０Ｍ、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、塩化メチレン（６００ｍＬ）で希釈し、硫酸マグネシウム（２４ｇ）およびＰＣＣ（７４ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、溶液をシリカゲルカラムに乗せ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物４．６５ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜２．９０（ｍ、５Ｈ）。
【０４５８】
段階Ｃ
【０４５９】
【化１４４】
2008502719.tif 000132
【０４６０】
直前の段階Ｂからのシクロペンタノン（２．８３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中で、３−メチルスピロインデンピペリジン中間体１（２．５２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．８６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４．５３７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＦＣ（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題生成物１．５４４６ｇ（３２％）を得た。
【０４６１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ２７ＢｒＮ２の計算値：４４６；実測値：４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
段階Ｄ
【０４６３】
【化１４５】
2008502719.tif 000133
【０４６４】
直前の段階Ｃからのフェニルブロマイド（９１８ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２４９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、パラジウムクロライド（３６．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０７．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物で合わせた。混合物を減圧とし、一酸化炭素を流し込んだ。その手順を３回繰り返し、混合物を一酸化炭素雰囲気下に１００℃で３日間攪拌した。固体触媒を濾去した後、溶液を溶媒留去して乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物３８９．７ｍｇ（４３％）を得た。
【０４６５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ２の計算値：４４０；実測値：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
段階Ｅ
【０４６７】
【化１４６】
2008502719.tif 000134
【０４６８】
直前の段階Ｃからのエステル（３６９ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（１４０．８ｍｇ、３．３５２ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（シリカ，１０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノ酸２７８ｍｇ（８０％）を得た。
【０４６９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値：４１２；実測値：４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
段階Ｆ
【０４７１】
【化１４７】
2008502719.tif 000135
【０４７２】
直前の段階Ｅからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（１０３．５ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１３９．２ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、０．１／０．９／９９のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物１０５．０ｍｇ（８１％）を得た。
【０４７３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏの計算値：５３６；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
段階Ｇ
【０４７５】
【化１４８】
2008502719.tif 000136
【０４７６】
直前の段階Ｆからのアミノアミド（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を、６０℃で終夜加熱した。酢酸を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノイミダゾール５６．５ｍｇ（５１％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０４７７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ４の計算値：５１８；実測値：５１９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５３】
【０４７８】
【化１４９】
2008502719.tif 000137
【０４７９】
実施例５２段階Ｅからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中で、アニリン（０．０２２ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６９．６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物３２．５ｍｇ（５１％）を得た。
【０４８０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３３Ｎ３Ｏの計算値：４８７；実測値：４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５４】
【０４８１】
【化１５０】
2008502719.tif 000138
【０４８２】
実施例５２段階Ｅからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中で、トリフルオロエチルアミン塩酸塩（３２．８ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６９．６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物３６．３ｍｇ（５７％）を得た。
【０４８３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４９３；実測値：４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５５】
【０４８４】
【化１５１】
2008502719.tif 000139
【０４８５】
段階Ａ
【０４８６】
【化１５２】
2008502719.tif 000140
【０４８７】
実施例５２段階Ｃからのフェニルブロマイド（１．１８５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにＤＩＢＡＬ（１．０Ｍ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を雰囲気窒素下にて滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは、変換が完了していることを示していた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えることで反応停止し、フリット漏斗でシリカゲル濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、減圧下に濃縮して、標題生成物０．９７１ｇ（８１％）を白色泡状物として得た。
【０４８８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ２８ＢｒＮＯの計算値：４４９；実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
段階Ｂ
【０４９０】
【化１５３】
2008502719.tif 000141
【０４９１】
直前の段階Ａからのアルデヒド（０．９６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に取り、室温で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（０．５６３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。原料のアルデヒドはＭｅＯＨに完全に溶解せず、ＴＨＦ約５ｍＬを加えた。得られた透明溶液を１時間攪拌したところ、ＴＬＣで変換が完了していることが示された。水（５ｍＬ）を加えることで反応停止し、溶媒留去して乾固させた。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで４回）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＦＣ（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物４６９．８ｍｇを得た。
【０４９２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３０ＢｒＮＯの計算値：４５１；実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
段階Ｃ
【０４９４】
【化１５４】
2008502719.tif 000142
【０４９５】
直前の段階Ｂからのフェニルブロマイド（４６０ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１２４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（３６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中混合物と合わせた。混合物を減圧し、一酸化炭素を流してから加熱を開始した。その手順を３回繰り返し、混合物を一酸化炭素雰囲気下にて１００℃で３日間攪拌した。ＴＬＣでは、反応が汚いことが示された。固体触媒を濾去後、溶液を溶媒留去して乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物１２７．６ｍｇを得たが、それは脱臭素化した出発原料を不純物として含んでいた。
【０４９６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ３の計算値：４４５；実測値：４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
段階Ｄ
【０４９８】
【化１５５】
2008502719.tif 000143
【０４９９】
直前の段階Ｃからの粗エステル（１２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（シリカ、２５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、極性の標題生成物１２．５ｍｇを得た。
【０５００】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ３の計算値：４１７；実測値：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
段階Ｅ
【０５０２】
【化１５６】
2008502719.tif 000144
【０５０３】
直前の段階Ｄからのアミノ酸（１１ｍｇ、０．０２６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で、トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１０．７ｍｇ、０．０７８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２０．２ｍｇ、０．１０５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７８９ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％メタノール／ＤＣＭで展開して、標題生成物７．８ｍｇ（５５％）を得た。
【０５０４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：４９８；実測値：４９９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５６】
【０５０５】
【化１５７】
2008502719.tif 000145
【０５０６】
段階Ａ
【０５０７】
【化１５８】
2008502719.tif 000146
【０５０８】
４−ブロモフェニルアセトニトリル（９．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに窒素保護下にて、水素化ナトリウム（オイル中６０％品、４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。発泡が止むまで攪拌を続け、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（１３．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を室温で終夜、次に６５℃で３時間攪拌し、室温で冷却し、氷水（５００ｍＬ）で反応停止し、エーテルで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせたエーテル層を水で洗浄し（５００ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗褐色−暗色残留物を、精製せずに次の加水分解に用いた。
【０５０９】
段階Ｂ
【０５１０】
【化１５９】
2008502719.tif 000147
【０５１１】
直前の段階Ａからの粗生成物全体を、室温で終夜にわたり、ＴＦＡ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物とともに攪拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＦＣ（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題生成物４．２ｇを明褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝２．４１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝２．４１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５１２】
段階Ｃ
【０５１３】
【化１６０】
2008502719.tif 000148
【０５１４】
直前の段階Ｂからのシクロブタノン（３．１５２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中で、３−メチルスピロインデンピペリジン中間体１（２．９７１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．１９５ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５．３４２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、５０％メタノール／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、ＦＣ（シリカ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題生成物５．４４７ｇを得た。
【０５１５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＮ２の計算値：４３３；実測値：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
段階Ｄ
【０５１７】
【化１６１】
2008502719.tif 000149
【０５１８】
直前の段階Ｃからのフェニルブロマイド（５．４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（２．１ｍＬ１５ｍｍｏｌ）、パラジウムクロライド（２２１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６５６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中混合物中で合わせた。混合物を減圧とし、一酸化炭素を流した。その手順を３回繰り返し、混合物を一酸化炭素雰囲気下に１００℃で３日間攪拌した。固体触媒を濾去した後、溶液を溶媒留去して乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、全ての可能な生成物を混合物として回収し、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５１９】
段階Ｅ
【０５２０】
【化１６２】
2008502719.tif 000150
【０５２１】
直前の段階Ｄからの取得物全体を、ジオキサン（１４ｍＬ）および水（７ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（２１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物１．２８ｇを得たが、それは他の不純物を含んでいた。
【０５２２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値：３９８；実測値：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
段階Ｆ
【０５２４】
【化１６３】
2008502719.tif 000151
【０５２５】
直前の段階Ｅからのアミノ酸（１９９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で、トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１３５．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３８３．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、４０％酢酸エチル／ヘキサンで展開して、標題生成物９．０ｍｇを得た。
【０５２６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：４７９；実測値：４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５７】
【０５２７】
【化１６４】
2008502719.tif 000152
【０５２８】
段階Ａ
【０５２９】
【化１６５】
2008502719.tif 000153
【０５３０】
シクロペンテノン（１０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、４−シアノベンゼンホウ酸（１４．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、三塩化アンチモン（４．６０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の酢酸（５００ｍＬ）中混合物を、２日間かけて攪拌した。暗色固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に溶媒留去して、酢酸を除去した。残留物に、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）、標題化合物７．５ｇを黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０５３１】
段階Ｂ
【０５３２】
【化１６６】
2008502719.tif 000154
【０５３３】
直前の段階Ａからのケトン（１．７９８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、４−フェニルピペリジン塩酸塩（２．３０３ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．０３ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６．１７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
【０５３４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２の計算値：３３０；実測値：３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３５】
段階Ｃ
【０５３６】
【化１６７】
2008502719.tif 000155
【０５３７】
直前の段階Ｂからの取得物全体（約９．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液中で、水酸化ナトリウム（１．９４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を４時間還流攪拌した。ＴＬＣで、変換が完了していることが示された。３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（約３３ｍＬ）でｐＨ＝７〜８となるまで反応液を中和した。この水系混合物をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで５回）。合わせた有機相を濃縮して乾固させた。得られた固体残留物をメタノール／ＤＣＭ（１：１）に溶かし、ＦＣカラム（シリカゲル）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、標題生成物３．２４ｇ（２段階で９６％）を得た。
【０５３８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ２の計算値：３４９；実測値：３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３９】
段階Ｄ
【０５４０】
【化１６８】
2008502719.tif 000156
【０５４１】
直前の段階Ｃからのアミノ酸（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−トリフルオロメチル−１，２−フェニレンジアミン（１５１．４ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２１９．３ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、酢酸エチルで展開して、標題生成物１２３．４ｍｇ（８５％）を得た。
【０５４２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：５０７；実測値：５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
段階Ｅ
【０５４４】
【化１６９】
2008502719.tif 000157
【０５４５】
直前の段階Ｄからのアミノアミド（１２３ｍｇ、０．２４３）の酢酸（２ｍＬ）溶液を６０℃で終夜加熱した。酢酸を減圧下に除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノイミダゾール４６ｍｇ（３４％）を４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０５４６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３０Ｈ３０Ｆ３Ｎ３の計算値：４８９；実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５８】
【０５４７】
【化１７０】
2008502719.tif 000158
【０５４８】
段階Ａ
【０５４９】
【化１７１】
2008502719.tif 000159
【０５５０】
実施例１５段階Ａからのシクロペンタノン（１００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で、４−（パラ−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１１１．３ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３６４．６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、０．５０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物１２４ｍｇ（７３％）を得た。
【０５５１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ２の計算値：３９５；実測値：３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
段階Ｂ
【０５５３】
【化１７２】
2008502719.tif 000160
【０５５４】
直前の段階Ａからのエステル（１１０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（７０．１ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（シリカ、２０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノ酸９２．１ｍｇ（８７％）を得た。
【０５５５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ２８ＦＮＯ２の計算値：３８１；実測値：３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５６】
段階Ｃ
【０５５７】
【化１７３】
2008502719.tif 000161
【０５５８】
直前の段階Ｂからのアミノ酸（７０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、アニリン（０．０５ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１７６．４ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．５ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物６３．２ｍｇ（７０％）を得た。
【０５５９】
ＥＳＩ−ＭＳ；の計算値Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ２Ｏ：４５６；実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５９】
【０５６０】
【化１７４】
2008502719.tif 000162
【０５６１】
段階Ａ
【０５６２】
【化１７５】
2008502719.tif 000163
【０５６３】
実施例１５段階Ａからのシクロペンタノン（１００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で、ラセミ体トランス−３−メチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（１０９．２ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３６４．６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、０．５０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物１５１．４ｍｇ（９０％）を得た。
【０５６４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ２の計算値：３９１；実測値：３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６５】
段階Ｂ
【０５６６】
【化１７６】
2008502719.tif 000164
【０５６７】
直前の段階Ａからのエステル（１４５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（９３．４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（シリカ、２０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノ酸５２．４ｍｇ（３８％）を得た。
【０５６８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３１ＮＯ２の計算値：３７７；実測値：３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
段階Ｃ
【０５７０】
【化１７７】
2008502719.tif 000165
【０５７１】
直前の段階Ｂからのアミノ酸（４５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、アニリン（０．０３３ｍＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１１４．１ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物４６．８ｍｇ（８０％）を得た。
【０５７２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏの計算値：４５２；実測値：４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６０】
【０５７３】
【化１７８】
2008502719.tif 000166
【０５７４】
段階Ａ
【０５７５】
【化１７９】
2008502719.tif 000167
【０５７６】
実施例１５段階Ａからのシクロペンタノン（１００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で、ラセミ体３−スピロインダンピペリジン塩酸塩（１１５．５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９０ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３６４．６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、０．５０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物１６３．１ｍｇ（９４％）を得た。
【０５７７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ３３ＮＯ２の計算値：４０３；実測値：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７８】
段階Ｂ
【０５７９】
【化１８０】
2008502719.tif 000168
【０５８０】
直前の段階Ａからのエステル（１５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（９４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（シリカ、２０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノ酸６８．５ｍｇ（４７％）を得た。
【０５８１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ２の計算値：３８９；実測値：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
段階Ｃ
【０５８３】
【化１８１】
2008502719.tif 000169
【０５８４】
直前の段階Ｂからのアミノ酸（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、アニリン（０．０４２ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１４８ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．０ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物６３．２ｍｇ（８２％）を得た。
【０５８５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ２Ｏの計算値：４６４；実測値：４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６１】
【０５８６】
【化１８２】
2008502719.tif 000170
【０５８７】
段階Ａ
【０５８８】
【化１８３】
2008502719.tif 000171
【０５８９】
実施例１５段階Ａからのシクロペンタノン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、テトラヒドロピラニルアミン塩酸塩（８８７ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１５ｍＬ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５．４７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物１．２９６ｇ（９５％）を得た。
【０５９０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ３の計算値：３１７；実測値：３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
段階Ｂ
【０５９２】
【化１８４】
2008502719.tif 000172
【０５９３】
直前の段階Ａからの遊離アミノエステル（１５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３８２ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、１．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を１５分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物１４８．７ｍｇ（９５％）を得た。
【０５９４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ３の計算値：３３１；実測値：３３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
段階Ｃ
【０５９６】
【化１８５】
2008502719.tif 000173
【０５９７】
直前の段階Ｂからのアミノエステル（１４０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（１０６．５ｍｇ、２．５３８ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（シリカ、５０％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物アミノ酸１０３．１ｍｇ（７７％）を得た。
【０５９８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ３の計算値：３１７；実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
段階Ｄ
【０６００】
【化１８６】
2008502719.tif 000174
【０６０１】
直前の段階Ｃからのアミノ酸（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で、アニリン（０．０４３ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１５０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．０ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物４７．８ｍｇ（７０％）を得た。
【０６０２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ２の計算値：３９２；実測値：３９３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６２】
【０６０３】
【化１８７】
2008502719.tif 000175
【０６０４】
段階Ａ
【０６０５】
【化１８８】
2008502719.tif 000176
【０６０６】
肉厚圧力管にＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモ−３−トリフルオロアニリン（７．０６ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）、シクロペンテノン（８．７５ｍＬ、１０４．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３５５ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９３．５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２１８．７ｍｇ、０．８３４）を加えた。管にキャップを施し、１００℃油浴で３日間攪拌した。ＴＬＣで、反応がまだ完結していないことが示された。その混合物全体を、後処理をせずにシリカゲルカラムに乗せ、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標題化合物１．３２ｇ（１８％）を得た（ＴＬＣで第２の主要スポット）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍｓ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．７０（ｍ、５Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、９Ｈ）。
【０６０７】
段階Ｂ
【０６０８】
【化１８９】
2008502719.tif 000177
【０６０９】
直前の段階Ａからのシクロペンタノン（０．８２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で、３−メチルスピロインデンピペリジン中間体１（０．６７６ｇ、２．８６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６８ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．０２７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ＦＣ（シリカ、８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題生成物１．２５７ｇ（９９％）を得た。
【０６１０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３１Ｈ３７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：５２６；実測値：５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
段階Ｃ
【０６１２】
【化１９０】
2008502719.tif 000178
【０６１３】
直前の段階Ｂからのカルボアミド（１．１５７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を無希釈のＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間攪拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（５０ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題生成物０．７７ｇ（８２％）を白色泡状物として得た。
【０６１４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２の計算値：４２６；実測値：４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
段階Ｄ
【０６１６】
【化１９１】
2008502719.tif 000179
【０６１７】
直前の段階Ｃからのアニリン（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で、安息香酸（５７．２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１７９．４ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物１２１．７ｍｇ（９２％）を得た。
【０６１８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：５３０；実測値：５３１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６３】
【０６１９】
【化１９２】
2008502719.tif 000180
【０６２０】
実施例６２段階Ｃからのアニリン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−トリフルオロメチル安息香酸（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１７９．４ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物７８．６ｍｇ（１００％）を得た。
【０６２１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏの計算値：５９８；実測値：５９９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６４】
【０６２２】
【化１９３】
2008502719.tif 000181
【０６２３】
実施例６２段階Ｃからのアニリン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、３−トリフルオロメチル安息香酸（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１７９．４ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物７６．７ｍｇ（９９％）を得た。
【０６２４】
ＥＳＩ−ＭＳ；の計算値Ｃ３４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏ：５９８；実測値：５９９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６５】
【０６２５】
【化１９４】
2008502719.tif 000182
【０６２６】
実施例６２段階Ｃからのアニリン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、２−トリフルオロメチル安息香酸（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１７９．４ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物７３．３ｍｇ（９８％）を得た。
【０６２７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ３２Ｆ６Ｎ２Ｏの計算値：５９８；実測値：５９９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６６】
【０６２８】
【化１９５】
2008502719.tif 000183
【０６２９】
実施例６２段階Ｃからのアニリン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、シクロヘキサンカルボン酸（６０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１７９．４ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５９ｍｇ（８８％）を得た。
【０６３０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３９Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：５３６；実測値：５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６７】
【０６３１】
【化１９６】
2008502719.tif 000184
【０６３２】
実施例６２段階Ｃからのアニリン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、フェニル酢酸（６３．７ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１７９．４ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物７０．１ｍｇ（１００％）を得た。
【０６３３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３４Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：５４４；実測値：５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６８】
【０６３４】
【化１９７】
2008502719.tif 000185
【０６３５】
実施例６２段階Ｃからのアニリン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、フェニルイソシアネート（０．０６３６ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５２．８ｍｇ（７８％）を得た。
【０６３６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：５４５；実測値：５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６９】
【０６３７】
【化１９８】
2008502719.tif 000186
【０６３８】
実施例６２段階Ｃからのアニリン（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、ベンゼンスルホニルクロライド（０．０１８ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５０．０ｍｇ（７１％）を得た。
【０６３９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３２Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値：５６６；実測値：５６７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７０】
【０６４０】
【化１９９】
2008502719.tif 000187
【０６４１】
段階Ａ
【０６４２】
【化２００】
2008502719.tif 000188
【０６４３】
実施例１段階Ｄからのアミノ酸（３５０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中で、ＴＥＡ（１０９．６ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を９０℃で２時間攪拌し、次にｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で終夜攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物８２．８ｍｇを得た。
【０６４４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ２の計算値：４５８；実測値：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
段階Ｂ
【０６４６】
【化２０１】
2008502719.tif 000189
【０６４７】
直前の段階Ａからのカルボアミド（８２．８ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１％：９％：９０％のＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５３．５ｍｇ（９１％）を得た。
【０６４８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２の計算値：３５８；実測値：３５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
段階Ｃ
【０６５０】
【化２０２】
2008502719.tif 000190
【０６５１】
直前の段階Ｂからのアニリン（２３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で、安息香酸（１５．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で２日間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物２５．４ｍｇ（７７％）を得た。
【０６５２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏの計算値：４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７１】
【０６５３】
【化２０３】
2008502719.tif 000191
【０６５４】
段階Ａ
【０６５５】
【化２０４】
2008502719.tif 000192
【０６５６】
実施例６２段階Ａからのシクロペンタノン（１５０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で、テトラヒドロピラニルアミン塩酸塩（９０．１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１５２ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３７１ｍｇ、１．７４８ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、１．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物２０４．２ｍｇ（１００％）を得た。
【０６５７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４２８；実測値：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
段階Ｂ
【０６５９】
【化２０５】
2008502719.tif 000193
【０６６０】
直前の段階Ａからのアミン（１５０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、２．０ｇ）と合わせた。得られた混合物を１５分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７４２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物１２５．３ｍｇを得た。
【０６６１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２３Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ３の計算値：４４２；実測値：４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
段階Ｃ
【０６６３】
【化２０６】
2008502719.tif 000194
【０６６４】
直前の段階Ｂからのアミノエステル（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を無希釈のＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題生成物７５ｍｇ（９７％）を得た。
【０６６５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：３４２；実測値：３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
段階Ｄ
【０６６７】
【化２０７】
2008502719.tif 000195
【０６６８】
直前の段階Ｃからのアニリン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、安息香酸（７１．３ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（４４８ｍｇ、２．３４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．０ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１：９：９０％ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物７２ｍｇを得た。
【０６６９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：４４６；実測値：４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７２】
【０６７０】
【化２０８】
2008502719.tif 000196
【０６７１】
段階Ａ
【０６７２】
【化２０９】
2008502719.tif 000197
【０６７３】
実施例１５段階Ａからのエステル（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液中で、水酸化リチウム・１水和物（０．３６２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、分液した。水溶液を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題生成物８５０ｍｇ（９０％）を褐色泡状物として得た。
【０６７４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１３Ｈ１４Ｏ３の計算値：２１８；実測値：２１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
段階Ｂ
【０６７６】
【化２１０】
2008502719.tif 000198
【０６７７】
直前の段階Ａからの酸（８００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で、アニリン（３３４．４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１．４１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２２ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で２日間攪拌し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（５０ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させて、標題生成物１．０１ｇを良好な純度で得た。
【０６７８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ２の計算値：２９３；実測値：２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
段階Ｃ
【０６８０】
【化２１１】
2008502719.tif 000199
【０６８１】
直前の段階Ｂからのシクロペンタノン（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（９０．７ｍｇ、０．５１１５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２８９ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５００ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、分取（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物１７ｍｇ（１１％）を得た。  ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ２の計算値：４５４；実測値：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７３】
【０６８２】
【化２１２】
2008502719.tif 000200
【０６８３】
実施例７２段階Ｂからのシクロペンタノン（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で、４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（１１４ｍｇ、０．５１１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５１１５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２８９ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５００ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、分取（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物２０．５ｍｇ（１２％）を得た。
【０６８４】
ＥＳＩ−ＭＳ；の計算値Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ：４６３；実測値：４６３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７４】
【０６８５】
【化２１３】
2008502719.tif 000201
【０６８６】
実施例７２段階Ｂからのシクロペンタノン（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で、ピペリジン（０．０５１、０．５１１５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２８９ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５００ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、分取（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物２６ｍｇ（１９％）を得た。
【０６８７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏの計算値：３６２；実測値：３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７５】
【０６８８】
【化２１４】
2008502719.tif 000202
【０６８９】
実施例７２段階Ｂからのシクロペンタノン（１００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中で、３−メチルピペリジン（０．０６０、０．５１１５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２８９ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、５００ｍｇ）と合わせた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、分取（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題生成物１９．８ｍｇ（１４％）を得た。
【０６９０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏの計算値：３７６；実測値：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７６】
【０６９１】
【化２１５】
2008502719.tif 000203
【０６９２】
段階Ａ
【０６９３】
【化２１６】
2008502719.tif 000204
【０６９４】
実施例１段階Ｄからのアミノ酸（３８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、分取ＴＬＣ（シリカ）に乗せ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物２７４ｍｇを明褐色固体として得た。
【０６９５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ２の計算値：４３０；実測値：４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９６】
段階Ｂ
【０６９７】
【化２１７】
2008502719.tif 000205
【０６９８】
直前の段階Ａからのアミノアミド（９６ｍｇ、０．２）の（２．０ｍＬ）ＴＨＦ溶液を、室温にて２時間にわたり、ベンジルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物全体を、分取ＴＬＣ（シリカゲル）に乗せ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物７２ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０６９９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３３Ｈ３５ＮＯの計算値：４６１；実測値：４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７７】
【０７００】
【化２１８】
2008502719.tif 000206
【０７０１】
実施例７５段階Ａからのアミノアミド（９６ｍｇ、０．２）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を、室温にて２時間にわたり、４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物全体を、分取ＴＬＣ（シリカゲル）に乗せ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して、標題生成物５４ｍｇを４種類のジアステレオマーの混合物として得た。
【０７０２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ３２Ｈ３２ＦＮＯの計算値：４６５；実測値：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７８】
【０７０３】
【化２１９】
2008502719.tif 000207
【０７０４】
段階Ａ
【０７０５】
【化２２０】
2008502719.tif 000208
【０７０６】
４−メトキシカルボニルベンジルアミンＨＣｌ塩（３．０２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３４ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．４ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を昇温させて室温とし、室温で２時間攪拌してから、再度冷却して０℃とした。ホルムアルデヒド水溶液（１．２３ｍＬ、３７％、１６．５ｍｍｏｌ）および追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（４．４５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を昇温させて室温とし、室温で１６時間攪拌した。揮発分を除去し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、所望のメチルエステルを無色油状物として得た（４．０ｇ）。
【０７０７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３の計算値：２６３；実測値：２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
段階Ｂ
【０７０９】
【化２２１】
2008502719.tif 000209
【０７１０】
直前の段階Ａからのメチルエステル（３．５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（５０／２０ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２６．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で５時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌで混合物のｐＨを約７に調節し、混合物を濃縮してから、クロロホルム／２−プロパノール（８５／１５）によって取った。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、所望の酸を白色固体として得た（３．０５ｇ）。
【０７１１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３の計算値：２４９；実測値：２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１２】
段階Ｃ
【０７１３】
【化２２２】
2008502719.tif 000210
【０７１４】
直前の段階Ｂからの酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−メチルフェニレン１，２−ジアミン（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１１／１）によって精製して、標題生成物３３ｍｇを粘稠油状物として得た。
【０７１５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値：３５３；実測値：３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１６】
段階Ｄ
【０７１７】
【化２２３】
2008502719.tif 000211
【０７１８】
直前の段階Ｃからのアミド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１ｍＬ）に溶かし、溶液を加熱して７０℃として１６時間経過させた。揮発分を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１１／１）によって精製して、標題生成物２４ｍｇをオフホワイト固体として得た。
【０７１９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏの計算値：３３５；実測値：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７９】
【０７２０】
【化２２４】
2008502719.tif 000212
【０７２１】
段階Ａ
【０７２２】
【化２２５】
2008502719.tif 000213
【０７２３】
実施例１段階Ｂからの酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−クロロフェニレン１，２−ジアミン（３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１１／１）によって精製して、標題生成物３６ｍｇを粘稠油状物として得た。
【０７２４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｃｌの計算値：３７３；実測値：３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
段階Ｂ
【０７２６】
【化２２６】
2008502719.tif 000214
【０７２７】
直前の段階Ａからのアミド（２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１ｍＬ）に溶かし、溶液を加熱して７０℃として１６時間経過させた。揮発分を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１１／１）によって精製して、標題生成物２７．５ｍｇをオフホワイト固体として得た。
【０７２８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３ＯＣｌの計算値：３５５；実測値：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８０】
【０７２９】
【化２２７】
2008502719.tif 000215
【０７３０】
段階Ａ
【０７３１】
【化２２８】
2008502719.tif 000216
【０７３２】
実施例１段階Ｂからの酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−ブロモフェニレン１，２−ジアミン（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１１／１）によって精製して、標題生成物３６ｍｇを粘稠油状物として得た。
【０７３３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｂｒの計算値：４１７；実測値：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３４】
段階Ｂ
【０７３５】
【化２２９】
2008502719.tif 000217
【０７３６】
直前の段階Ａからのアミド（２６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１ｍＬ）に溶かし、溶液を加熱して７０℃として１６時間経過させた。揮発分を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１１／１）によって精製して、標題生成物２５ｍｇをオフホワイト固体として得た。
【０７３７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３ＯＢｒの計算値：３９９；実測値：４００（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８１】
【０７３８】
【化２３０】
2008502719.tif 000218
【０７３９】
段階Ａ
【０７４０】
【化２３１】
2008502719.tif 000219
【０７４１】
実施例１段階Ｂからの酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−トリフルオロメチルフェニレン１，２−ジアミン（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１１／１）によって精製して、標題生成物３６ｍｇをオフホワイト固体として得た。
【０７４２】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｆ３Ｏ２の計算値：４０７；実測値：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４３】
段階Ｂ
【０７４４】
【化２３２】
2008502719.tif 000220
【０７４５】
直前の段階Ａからのアミド（２８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１ｍＬ）に溶かし、溶液を加熱して７０℃として１６時間経過させた。揮発分を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１１／１）によって精製して、標題生成物２６ｍｇをオフホワイト固体として得た。
【０７４６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｆ３Ｏの計算値：３８９；実測値：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８２】
【０７４７】
【化２３３】
2008502719.tif 000221
【０７４８】
段階Ａ
【０７４９】
【化２３４】
2008502719.tif 000222
【０７５０】
実施例１段階Ｂからの酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、３，５−ビストリフルオロメチルフェニレン１，２−ジアミン（６３．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１１／１）によって精製して、標題生成物２４ｍｇを白色固体として得た。
【０７５１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｆ６Ｏ２の計算値：４７５；実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
段階Ｂ
【０７５３】
【化２３５】
2008502719.tif 000223
【０７５４】
直前の段階Ａからのアミド（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１ｍＬ）に溶かし、溶液を加熱して７０℃として１６時間経過させた。揮発分を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１１／１）によって精製して、標題生成物１６ｍｇを白色固体として得た。
【０７５５】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｆ６Ｏの計算値：４５７；実測値：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８３】
【０７５６】
【化２３６】
2008502719.tif 000224
【０７５７】
実施例１３段階Ｂからのブロマイド（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を、トルエン／エタノール／水（０．９／０．３／０．３ｍＬ）中で、窒素下にｐ−トリルボロン酸（８．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を３．５時間還流し、冷却して室温とした。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）によって精製して、標題生成物７ｍｇをオフホワイト固体として得た。
【０７５８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏの計算値：４１１；実測値：４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８４】
【０７５９】
【化２３７】
2008502719.tif 000225
【０７６０】
段階Ａ
【０７６１】
【化２３８】
2008502719.tif 000226
【０７６２】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（１５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−クロロフェニレン１，２−ジアミン（１１１．２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４９．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標題生成物１５７ｍｇを白色固体として得た。
【０７６３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：３７５；実測値：３９８（Ｍ＋Ｎａ）．
段階Ｂ
【０７６４】
【化２３９】
2008502719.tif 000227
【０７６５】
直前の段階Ａからのアミド（１５７ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３ｍＬ）に溶かし、溶液を加熱して７０℃として６時間経過させた。揮発分を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、標題生成物１５６ｍｇを明黄色固体として得た。
【０７６６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：３５７；実測値：３５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６７】
段階Ｃ
【０７６８】
【化２４０】
2008502719.tif 000228
【０７６９】
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を、直前の段階Ｂからのベンズイミダゾール（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。全ての揮発分を除去して、標題生成物を得た。
【０７７０】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３の計算値：２５７；実測値：２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７１】
段階Ｄ
【０７７２】
【化２４１】
2008502719.tif 000229
【０７７３】
直前の段階Ｃで得たアミンＨＣｌ塩（７８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０２ｍＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を昇温させて室温とし、室温で１５時間攪拌してから、再度冷却して０℃とした。ホルムアルデヒド水溶液（０．０１８ｍＬ、３７％、０．２４ｍｍｏｌ）および追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を昇温させて室温とし、室温で５時間攪拌した。揮発分を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）によって精製して、標題生成物６８ｍｇを白色固体として得た。
【０７７４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏの計算値：３５５；実測値：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８５】
【０７７５】
【化２４２】
2008502719.tif 000230
【０７７６】
段階Ａ
【０７７７】
【化２４３】
2008502719.tif 000231
【０７７８】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（１５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−ブロモフェニレン１，２−ジアミン（１４６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４９．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標題生成物２２１ｍｇを白色固体として得た。
【０７７９】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ３の計算値：４１９；実測値：４４２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０７８０】
段階Ｂ
【０７８１】
【化２４４】
2008502719.tif 000232
【０７８２】
直前の段階Ａからのアミド（２２１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３ｍＬ）に溶かし、溶液を加熱して７０℃として６時間経過させた。揮発分を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、標題生成物１８８ｍｇを明黄色固体として得た。
【０７８３】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２の計算値：４０１；実測値：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８４】
段階Ｃ
【０７８５】
【化２４５】
2008502719.tif 000233
【０７８６】
直前の段階Ｂからのベンズイミダゾール（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。全ての揮発分を除去して、標題生成物を得た。
【０７８７】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ３の計算値：３０１；実測値：３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８８】
段階Ｄ
【０７８９】
【化２４６】
2008502719.tif 000234
【０７９０】
直前の段階Ｃで得られたアミンＨＣｌ塩（９７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０２２ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を昇温させて室温とし、室温で１５時間攪拌してから、再度冷却して０℃とした。ホルムアルデヒド水溶液（０．０２ｍＬ、３７％、０．２６ｍｍｏｌ）および追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を昇温させて室温とし、室温で５時間攪拌した。揮発分を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）によって精製して、標題生成物６２ｍｇを白色固体として得た。
【０７９１】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏの計算値：３９９；実測値：４００（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８６】
【０７９２】
【化２４７】
2008502719.tif 000235
【０７９３】
段階Ａ
【０７９４】
【化２４８】
2008502719.tif 000236
【０７９５】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（１５１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中で、４−トリクロロメチルフェニレン１，２−ジアミン（１３７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４９．５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と合わせた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、標題生成物２３０ｍｇを白色固体として得た。
【０７９６】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：４０９；実測値：４３２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７９７】
段階Ｂ
【０７９８】
【化２４９】
2008502719.tif 000237
【０７９９】
直前の段階Ａからのアミド（２３０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３ｍＬ）に溶かし、溶液を加熱して７０℃として６時間経過させた。揮発分を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／酢酸エチル＝２０／１）によって精製して、標題生成物２１３ｍｇを明黄色固体として得た。
【０８００】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３９１；実測値：３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０１】
段階Ｃ
【０８０２】
【化２５０】
2008502719.tif 000238
【０８０３】
４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を、直前の段階Ｂからのベンズイミダゾール（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。全ての揮発分を除去して、標題生成物を得た。
【０８０４】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ３の計算値：２９１；実測値：２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０５】
段階Ｄ
【０８０６】
【化２５１】
2008502719.tif 000239
【０８０７】
直前の段階Ｃで得られたアミンＨＣｌ塩（１０８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．０２４ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７７ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を昇温させて室温とし、室温で１５時間攪拌してから、再度冷却して０℃とした。ホルムアルデヒド水溶液（０．０２１ｍＬ、３７％、０．２８６ｍｍｏｌ）および追加の水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７７ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を昇温させて室温とし、室温で５時間攪拌した。揮発分を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）によって精製して、標題生成物７７ｍｇを白色固体として得た。
【０８０８】
ＥＳＩ−ＭＳ；Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：３８９；実測値：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０９】
以上、本発明のある種の実施形態を参照しながら、本発明について説明および解説したが、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールにおける各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物でいずれかの適応症を治療される哺乳動物における応答性の変動の結果として、上記の本明細書に記載された特定の用量以外の有効用量が適用可能な場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物または医薬担体が存在するか否か、ならびに用いられる製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、そのような結果における予想される変動または差異は本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるべきものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるべきものである。
【国際調査報告】
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