(57)【要約】  本発明は、ドーパミン作動薬、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（Ｉ）：【化１】2008529997.tif 000022の新規な塩形態に関する。更に詳しくは、本発明は、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−（１Ｓ）−カンファスルホナート（ジ−Ｓ−カムシラート）、及び、その製造方法、その製造のために使用される中間体、それを含む組成物、及び、この塩の使用に関する。
2008529997.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008529997.tif 000019
で表わされる、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート。
【請求項２】
一水和物の形態である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
銅ＫαＸ線（波長＝１.５４０５６オングストローム）を用いて発生させた、粉末Ｘ線回折パターンにおける角度２θが、６.３、１２.７、１５.１、１６.３及び２５.６度である特有の主要ピークを有する請求項２記載の化合物。
【請求項４】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラートが一水和物形態である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬品での使用のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
性的機能障害治療のための薬剤製造における、請求項１〜３の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
性的機能障害が男性の勃起障害又は女性の性的機能障害である、請求項７記載の使用。
【請求項９】
精神神経疾患、又は、神経変性障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜３の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
適切な溶媒中、式（Ｘ）：
【化２】
2008529997.tif 000020
の化合物と、（１Ｓ）−１０−カンファスルホン酸との反応を含む、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物の製造方法。
【請求項１１】
溶媒がアセトン／水である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式（VII）：
【化３】
2008529997.tif 000021
で表わされる、化合物並びに薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン作動薬、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（Ｉ）：
【化１】
2008529997.tif 000003
の新規な塩の形態に関する。
【０００２】
更に詳しくは、本発明は、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−（１Ｓ）−カンファスルホナート（ジ−Ｓ−カムシラート）、及び、この塩の製造方法、この塩の製造時に使用する中間体、この塩を含む組成物、及び、この塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
国際公開特許ＷＯ第２００４／０５２３７２号の明細書によれば、式（Ｉ）の化合物は、性的機能障害、例えば、女性性的機能障害（ＦＳＤ）、特に、女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）及び男性性的機能障害、特に、男性勃起障害（ＭＥＤ）の治療、及び／又は、予防に有用な選択的Ｄ３作動薬であることが示された。ここで述べる如く男性性的機能障害は、早漏、不感症（オルガスム達成不能）などの射精障害、又は、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；性的関心の欠如）などの欲求障害を含むことを意味する。ここで述べる如く女性性的機能障害は、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、及び、性的疼痛障害を含むことを意味する。この化合物は、また、神経精神障害及び神経変性障害の治療にも有用である。
【０００４】
化合物、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミンの遊離塩基の形態は、融点が低く、そして、また、潮解性がある。これらの性質により、その化合物を製剤処方に含めるのは、好ましくない選択である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物は、製剤用として処方可能な必要特性を有する利点があることが明白に分かった。即ち、それは、潮解性が無く、高融点を有し、非吸湿性であり、そして、結晶性形態である。
【０００６】
その上、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物は、医薬品の商業規模生産において採用される条件を更により受け入れ易くする、次の様な付加的な好都合な性質を保持している。即ち：
それは、３０℃で相対湿度（ＲＨ）０％の条件下で３.５時間後でも脱水されない。典型的には、医薬品水和物は、０％ＲＨに暴露した場合、数時間以内に脱水することが期待されている。その上更に、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物のサンプルを、０％ＲＨの気流下で加熱し、８５℃で脱水現象が認められた。これは、水和物塩に対して通常期待されるよりはるかに高い温度である。このような動力学的安定性は、化合物を製剤前に、うまく粉砕させるのに好ましいことである。
【０００７】
多くの水和物は、医薬品の単離に必要な、苛酷な真空乾燥条件に対して安定ではない。しかし、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物は、４０℃での減圧下での分圧に暴露する様な方法に対して安定で、水和物は、１０ｍｂａｒ以下では残留している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、次の実施態様：
ａ）５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート：
【化２】
2008529997.tif 000004
ｂ）ａ）記載の化合物の一水和物形態；
ｃ） 粉末Ｘ線回折パターンの特性主ピークとして、６.３、１２.７、１５.１、１６.３及び２５.６°（２θ）を有するｂ）記載の化合物；
ｄ）エナンチオマー過剰率が、少なくとも８０％である、ａ）、ｂ）又はｃ）記載の化合物；
ｅ）エナンチオマー過剰率が、少なくとも９５％である、ｄ）記載の化合物；
ｆ）５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物；
ｇ）５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラートが一水和物の形態である、ｆ）記載の医薬組成物；
ｈ）５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物の製造方法であって、式（Ｘ）：
【化３】
2008529997.tif 000005
の化合物と（１Ｓ）−１０−カンファスルホン酸を適切な溶媒中で反応させることを含む方法；
ｉ）溶媒がアセトン／水である、ｈ）記載の方法；
ｊ）使用する水の量が、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン１Ｋｇ当り、０.７Ｌ〜１Ｌの範囲内であるｉ）記載の方法；
ｋ）使用する水の量が、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン１Ｋｇ当り、０.８Ｌ〜０.９Ｌの範囲内であるｉ）記載の方法；
ｌ）式（VII）の化合物：
【化４】
2008529997.tif 000006
及び薬学的に許容されるそれらの塩及び溶媒和物；
から成る。
【０００９】
本発明の化合物は、雰囲気条件（温度及び湿度）に依存して、非溶媒和及び溶媒和の形態で存在できる。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物及び１つ又はそれ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子錯体を記載するために、本明細書で使用される。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に用いられる。それ故、本発明は、更に、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート、及び、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物の薬学的に許容される溶媒和物を含む。
【００１０】
有機水和物として現在受け入れられている分類は、分離サイト、チャネル、又は、金属イオン配位の水和物を定義するものである、参照：Polymorphism in Pharmaceutical Solids  by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)。分離サイト水和物は、介在する有機分子により水分子が互いの直接の接触から孤立したものである。チャネル水和物においては、水分子は格子チャネル中に存在し、ここで、それらは、別の水分子と隣接している。金属イオン配位水和物においては、水分子は、金属イオンと結合している。
【００１１】
溶媒又は水が強く結合している場合、錯体は、湿度から独立した明確な化学量論を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物のように、溶媒又は水が弱く結合している場合、水／溶媒の量は、湿度及び乾燥条件に依存するであろう。その様なケースにおいては、非化学量論が正常である。
【００１２】
医薬及び少なくとも１つの他の成分が、化学量論的、又は、非化学量論的量存在する多成分錯体（塩及び溶媒和物以外の）も、また、本発明の範囲内に含まれる。この種の錯体には、包接化合物（医薬−ホスト包接錯体）及び共結晶が挙げられる。後者は、典型的には、中性分子成分の結晶性錯体として定義され、それらは非共有結合相互作用を通して結合するが、しかし、また、中性分子の塩との錯体でもあり得る。共結晶は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶化、又は、成分を一緒に物理的に粉砕することにより製造することができる、参照：Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004) 。多成分錯体の一般総説は、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)。
【００１３】
本発明は、また、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート、及び、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物の、全ての多形態及び晶癖を含む。
【００１４】
本発明は、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート、及び、その一水和物の、全ての薬学的に許容される同位体で標識化された化合物を含み、ここでは、１つ又はそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界に主として存在する原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている。
【００１５】
本発明の化合物に包含される適切な同位体の実例としては、2Ｈ及び3Ｈの様な水素同位体、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃの様な炭素同位体、13Ｎ及び15Ｎの様な窒素同位体、15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏの様な酸素同位体、35Ｓの様な硫黄同位体が挙げられる。
【００１６】
本発明のある種の同位体で標識化された化合物、例えば、放射性同位体を導入したものは、医薬、及び／又は、基材組織の分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、即ち、3Ｈ、及び、炭素−１４、即ち14Ｃは、導入の容易性及び素早い検出手段の観点より特に有用である。
【００１７】
重水素、即ち2Ｈの様な、より重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある治療上の利点をもたらし、例えば、生体内での半減期が増加し、又は、投薬の必要量が減少する。それ故、ある種の環境下では好ましいものである。
【００１８】
11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、及び、13Ｎの様な、陽電子を発生する同位体による置換は、基材受容体の占有率を調べるための、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）に有用である。
【００１９】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラートの同位体標識化合物は、一般的には、当業者に公知の通常の技法により、又は、以前に採用された非標識化試剤の代わりに、適切に同位体標識化された試剤を用いて、添付の実験部で記述した方法と類似の方法で製造することができる。
【００２０】
本発明に準拠した薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換された、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯである溶媒和物が含まれる。
【００２１】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物は、次のスキームに従って製造できる。当業者は、同様に実行可能なその他の合成方法もあることを認識できるであろう。
【００２２】
【化５】
2008529997.tif 000007
【００２３】
２−アミノ−５−ブロモピリジンを、（ｉ）２,５−ヘキサンジオン及びｐ−トルエンスルホン酸と、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  条件下で、適切な溶媒（ヘプタンの様な）中で反応させ、保護されたブロモ−ピリジン（II）を得た。ブロモ−ピリジン（II）を、その後、（ii）ｎ−ブチルリチウムと適切な溶媒（第三級ブチルメチルエーテルの様な）中、低下した温度で処理する。その後、アミド（III）の溶液を加え、クロロケトン（IV）を生成する。このケトンは、その後、（iii）適切な還元剤（ナトリウムボロヒドリドの様な）による、適切な溶媒（テトラヒドロフランの様な）中での還元によりエポキシド（Ｖ）に転換し；次いで、適切な塩基（水酸化ナトリウムの様な）で処理する。エポキシド（Ｖ）は、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（VI）による（iv）求核的アタックを、適切な溶媒（テトラヒドロフランの様な）中、上昇した温度で受け、アミン（VII）を得る。
【００２４】
アミン（VII）は、その後、適切な還元剤（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの様な）の存在下でのプロピオンアルデヒドによる（ｖ）還元アルキル化により、化合物（VIII）に転換される。化合物（VIII）は、ヒドロキシルアミンによる、適切な溶媒（エタノールの様な）中、上昇した温度での（vi）脱保護で化合物（IX）に転換される。化合物（Ｘ）は、酸性条件下での化合物（IX）の環化（vii）により生成する。最終的に、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物（XI）は、化合物（Ｘ）の（１Ｓ）−１０−カンファスルホン酸との、適切な溶媒（アセトン／水の様な）中での反応（viii）により生成し、続いて、塩による結晶化を行う。
【００２５】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート及びその多形態並びに薬学的に許容されるその溶媒和物は、疾病状態の治療における選択的Ｄ３作動薬としての効用がある。
【００２６】
それ故、第一の追加の実施態様において、本発明は、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート及びその多形態並びに薬学的に許容されるその溶媒和物の医薬における使用を提供する。
【００２７】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート及びその多形態並びに薬学的に許容されるその溶媒和物は、女性性的機能障害、男性勃起障害、疼痛、神経変性、鬱病、及び、精神医学障害の治療に特に好適であろう。
【００２８】
それ故、第二の追加の実施態様において、本発明は、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート及びその多形態並びに薬学的に許容されるその溶媒和物の、性的機能障害；女性性的機能障害（ＦＳＤ）、特に、女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）及び男性性的機能障害、特に、男性勃起障害（ＭＥＤ）を含む適切な状態の治療、及び／又は、予防のための薬剤の製造における使用を提供する。ここで述べるように男性性的機能障害には、早漏、不感症（オルガスム達成不能）などの射精障害、又は、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；性的関心の欠如）などの欲求障害を含むことを意味する。ここで述べるように女性性的機能障害には、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、及び、性的疼痛障害を含むことを意味する。
【００２９】
第三の追加の実施態様において、本発明は、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート及びその多形態並びに薬学的に許容されるその溶媒和物の、男性勃起障害を治療するための薬剤の製造におけるその使用を提供する。
【００３０】
第四の追加の実施態様において、本発明は、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート及びその多形態並びに薬学的に許容されるその溶媒和物の、女性性的機能障害、特に、女性性的興奮障害、及び、性的欲求低下障害を治療するための薬剤の製造におけるその使用を提供する。
【００３１】
本発明の塩は、また、疼痛、特に、しかしそれに限定されないが、慢性的侵害受容性疼痛の治療に効用がある。
【００３２】
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害となる刺激からの危険警告として設計された重要な保護機講である。システムは、一次知覚性ニューロンの特異的集合を通じて働き、そして、抹消性の変換機構を経由した有害な刺激により活性化される（参照：Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 for a review）。これらの感覚線維は、侵害受容体として知られ、そして、それは、特性上、遅い伝導速度を有する小口径の軸索である。侵害受容体は、有害刺激の強度、継続期間及び性質、並びに、局所的に組織された脊髄への投射による、刺激の位置をエンコードする。侵害受容体は、侵害受容性の神経線維上に見られ、それには、２つの主要なタイプ、Ａ−デルタ線維（有髄性）及びＣ線維（非有髄性）がある。侵害受容体のインプットにより生成した活性は、後角部における核形成の後、直接、又は、脳幹中継細胞核を経由して、視床腹側基底核に移動し、そしてその後、大脳皮質へ移動し、ここで、疼痛の感覚が発生する。
【００３３】
疼痛は、一般的に急性と慢性に分類される。急性の疼痛は突然始まり、そして、長続きはしない（通常は１２週間又はそれ以下）。それは、通常、特定の傷などの特定の原因と関連し、そして、しばしば、鋭く、激しい。それは、外科、歯科治療、緊張、又は、捻挫から生成した特定の傷の後、起こり得る疼痛の１種である。急性の疼痛は、一般的には、持続性の心理学的応答をもたらさない。これに比較して、慢性の疼痛は、長期間の疼痛であり、典型的には、３ヶ月超持続し、そして、重要な心理学的及び情緒的問題をもたらす。慢性疼痛の共通した実例としては、神経障害的疼痛（例えば、苦しい糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌痛、関節炎痛、そして、慢性手術後疼痛がある。
【００３４】
重要な損傷が肉体組織に、疾病又は外傷を経由して起こる場合、侵害受容体活性化の特性は変化し、そして、周辺部、傷の周りや局部に、及び侵害受容体が終る中心部に、感作ができる。これらの影響は、疼痛の感覚を高めることになる。急性の疼痛においては、これらのメカニズムは、より良い修復過程を起こさせ得る保護的挙動を増進させるのにに有用である。感受性は傷が治癒されたとき、正常状態に戻ることが通常期待されるであろう。しかしながら、多くの慢性の疼痛状態において、感覚過敏症は治癒過程中ずっと長く続き、そして、それは、神経系の傷に起因することがしばしばである。この損傷は、しばしば、適応不順及び異常型活性に関連する知覚神経線維に異常をもたらすことになる(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768) 。
【００３５】
患者の兆候において、不快感及び異常な過敏症が表れる場合、臨床的な疼痛が存在する。患者は全く不均一である傾向があり、そして、種々の疼痛症候を示すことがある。その様な症候としては、１）鈍く、熱く、又は、刺すような自発性疼痛；２）誇張された疼痛の有害な刺激に対する応答（痛覚過敏症）；及び、３）正常な無害刺激によりもたらされた疼痛（異通−Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）が挙げられる。種々の急性及び慢性疼痛を病んでいる患者は、同様の症候を示すが、内在している機構は、異なってあり、それ故、異なった治療戦略が必要となり得る。疼痛は、また、侵害受容性の、炎症性の、そして、神経病性の疼痛を含む，異なった異常生理学に起因する多くの異なったサブタイプに分割される。
【００３６】
侵害受容性の疼痛は、組織の傷又は傷を起こさせる可能性のある強度の刺激により誘起される。疼痛の求心性は傷の位置における障害受容体による刺激の伝達で活性化され、脊髄におけるニューロンをその末端レベルで活性化する。これは、疼痛を認識する脳へ繋がった背骨の神経管へリレーされる（Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）。侵害受容体の活性化により、２種の求心性神経線維が活性化する。有髄性のＡ−デルタ線維は、急速に移動し、それは鋭い、刺すような疼痛の感受性の関与するものであり、一方、非有髄性のＣ線維が、よりゆっくりとした速度で移動し、鈍い又はうずく疼痛をもたらす。中枢神経系外傷、筋違い／捻挫、火傷、心筋梗塞及び急性膵臓炎、術後疼痛（あらゆる外科的手法に続く疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌疼痛、及び、背痛からの疼痛の顕著な特徴は、穏和から激しい急性の侵害受容性疼痛である。癌疼痛は、腫瘍関連の疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔痛、又は、内蔵疼痛）のような慢性疼痛、又は、癌治療に関連した疼痛（例えば、後化学療法症候群、慢性手術後疼痛症候群又は放射線照射後症候群）であるかもしれない。癌疼痛は、また、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、又は、放射線療法に対応して起こるかもしれない。背痛は、ヘルニア性又は破裂性椎間板に起因するかもしれないし、又は、腰部小関節接合部（lumber facet joints）、仙腸骨関節接合部、脊椎近辺筋肉又は後部縦方向の靭帯の異常に起因するかも知れない。背痛は、自然に治癒するかもしれないが、１２週間以上継続する患者においては、特に衰弱するかも知れない慢性の病気になるであろう。
【００３７】
神経障害性の疼痛は、現在、神経系における主要な外傷又は機能障害で引き起こされた、又は、原因となった疼痛と定義されている。神経損傷は外傷、及び、疾病により引き起こされ、それ故、用語「神経障害性疼痛」は、多様化した発症因子を有する多くの障害を包含する。これらは、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経障害、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻覚肢痛、手根管症侯群、中枢発作後疼痛、慢性アルコール依存症に関連した疼痛、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、癲癇及びビタミン欠乏症を含むが、それらに限定されない。神経障害疼痛は、それが保護的な役割を有しないので病理学的である。一般に長年継続した元来の原因が消散した後、患者の生活の質が著しく低下することはしばしば存在することである（Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。神経障害疼痛の症候群は、同一疾病の患者間でもしばしば異なるので、治療するのは難しい（Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。それらは、継続性、及び、発作性、又は、痛覚過敏症の様な異常に誘起された疼痛（有害な刺激に対する増大した感受性）、及び、異通（正常な無害の刺激に対する感受性）である自発性疼痛を含む。
【００３８】
炎症過程は、生化学的、細胞レベルの複雑な一連の出来事であり、組織外傷又は異物の存在に対応して活性化され、それは、腫れ及び疼痛をもたらす。（Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56）。関節炎性の疼痛は、最も共通した炎症性疼痛である。リウマチ性の疾病は、先進国における最も共通性の高い慢性の炎症性病気の１つであり、リウマチ性の関節炎は、身体障害の共通した原因の１つである。リウマチ性の関節炎の正確な発症因子は不明であるが、現在の仮説は、遺伝的及び微生物学的因子が重要であるかもしれないことを示している（Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407）。ほぼ１千６百万人のアメリカ人は、前兆的な変形性関節症（ＯＡ）、又は、変形性関節疾患を有していると推定され、その内大半は６０歳を超え、そして、人口年齢の上昇と共に４千万人に増加することが想定され、これは、異常に大きな公衆衛生問題と成りつつある、（Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395）。骨関節症の多くの患者は、付随する疼痛により、医学的な配慮を探求している。関節炎は、心理社会的、肉体的機能に重大なインパクトを有し、そして、それは、晩年の身体障害の大きな原因であることは知られている。強直性脊椎炎は、また、脊髄及び仙腸骨関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。それは、人生を通して発生する間欠的な背痛症状の発症から、脊椎、末端関節及びその他の肉体器官を攻撃する、激しい慢性的疾病に変化する。
【００３９】
炎症性疼痛の別のタイプは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と関連する疼痛を含む内臓性の疼痛である。内臓性の疼痛は、内臓と関連する疼痛であり、それは、腹腔の臓器を包含する。これらの臓器としては、性的臓器、脾臓、及び、消化器系の一部が挙げられる。内臓に関連する疼痛は消化器系内臓疼痛、及び、非消化器系内臓疼痛に分けることができる。よく出会う疼痛を引き起こす胃腸性障害（ＧＩ）としては、機能性腸障害（ＦＢＤ）、及び炎症性腸障害（ＩＢＤ）が挙げられる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤについては、胃食道逆流症、消化不良 、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び機能性腹部疼痛症候群（ＦＡＰＳ）及び、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎、及び、潰瘍性大腸炎を含む現在、適度に制御されている幅広い疾病状態が挙げられる。それらの全ては、規則的に内臓疼痛を生成する。その他の内臓性疼痛のタイプとしては、月経困難症、膀胱炎及び膵臓炎及び骨盤痛に関連した疼痛が含まれる。
【００４０】
なお、ある種のタイプの疼痛は、多数の発症原因を有し、それ故、１つ以上の分野に分類することが可能であり、例えば、背痛及び癌痛は、侵害受容性の、及び、神経病性の成分を有する。
【００４１】
他の疼痛のタイプとしては、
・筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性の（非リウマチ性の）関節症、非関節性のリウマチ、ジストロフィノパシー(dystrophinopathy)、グリコーゲン分解症、多発性筋炎及び化膿性筋炎を含む筋肉骨格障害から発生する疼痛；
・アンギナを原因とする疼痛、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症及び骨格筋虚血を含む心臓及び血管疼痛；
・片頭痛（前兆を伴った片頭痛及び前兆のない片頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張タイプの頭痛、混合頭痛及び血管障害に関連した頭痛などの頭痛；及び
・歯痛、耳痛、口内焼灼感症候群及び側頭下顎骨の筋膜性疼痛を含む口顔疼痛；
を含む。
【００４２】
それ故、５番目の追加の好ましい実施態様において、本発明は、また、疼痛の治療又は予防のための医薬品の製造における、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート及びその多形態並びにその薬学的に許容される溶媒和物の使用を提供する。更に、本発明は、また、慢性の侵害受容性疼痛の治療又は予防のための医薬品の製造における、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート及びその多形態並びにその薬学的に許容される溶媒和物の使用を提供する。
【００４３】
それ故、６番目の追加の好ましい実施態様において、本発明は、また、精神神経疾患又は神経変性障害の治療又は予防のための医薬品の製造における、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート及びその多形態並びにその薬学的に許容される溶媒和物の使用を提供する。適合する病気としては、高血圧、神経変性障害、精神障害、鬱病（例えば、癌患者の鬱病、パーキンソン病の患者の鬱病、心筋梗塞後鬱病、亜症候群性鬱病、不妊女性の鬱病、大鬱病、児童虐待起因の鬱病、分娩後鬱病、及び、不機嫌老人症候群）、単一発症又は再発性の大鬱病、気分変調障害、抑鬱性神経症、及び、神経病性鬱病、食欲不振、体重低下、不眠症、早朝起床、又は精神運動遅滞を含む鬱病；食欲増進を含む異型鬱病（又は、反応性鬱病）、睡眠過剰、精神運動の激越性又は興奮性、季節性情緒障害及び小児性鬱病；両極性障害又は躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性II障害及び循環病；行為障害；分裂行動障害；抜毛癖、窃盗癖、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；精神遅滞、自閉性障害に関連する行為障害；境界型人格障害；回避性人格障害；広場恐怖症を伴った、又は、伴わないパニック障害の様な不安障害、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、対人恐怖症、強迫観念障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び一般的不安障害；情緒動揺性、病理学的泣き叫び；統合失調症及びその他精神障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調型感情障害、妄想障害、簡易精神障害、共有型精神障害、妄想又は幻覚を伴った精神障害、不安の精神病的発症、精神病に関連した不安、重症の大うつ病性障害の様な精神病的気分障害；急性躁病の様な精神病的障害に関連した気分障害及び両極性障害に関連した鬱病；統合失調症に関連した気分障害；食事障害（例えば、神経性無食欲症及び神経性過食症）、肥満症；無運動症、家族的発作性運動異常を含む運動異常症、痙直症、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無運動硬直性症候群の様な運動障害；薬物療法で誘起された運動障害の様な錐体路外障害、例えば、神経弛緩性で誘起されたパーキンソン病、神経弛緩性の悪性症候群、神経弛緩性誘起の急性失調症、神経弛緩性誘起の静坐不能症、神経弛緩性誘起の遅発性ジスキネジー及び薬物療法誘起の姿勢振戦；薬物依存及び中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチン又はフェノバルビトール依存症又は中毒）及びギャンブル中毒などの行動中毒；そして、緑内障及び虚血性網膜症などの視覚障害；不穏下肢症候群、ハンチントン病、多発性硬化症、穏やかな認識性障害、ダウン症候群、脳卒中、オランダ型アミロイド症を伴った遺伝性脳溢血、大脳アミロイド性脈管障害、精神錯乱、痴呆、加齢性認識低下（ＡＲＣＤ）、及び、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害症、実行機能の損失症、血管性痴呆症、血管性及び退化性源の混合した痴呆症、パーキンソン病に関連した痴呆症、進行性核上麻痺に関連した痴呆症、皮質基底変性に関連した痴呆症、多重梗塞性痴呆症、アルコール性痴呆又は他の薬品関連の痴呆症、頭蓋内腫瘍又は大脳外傷に関連した痴呆症、ハンチントン病、ピック病、クロイツエルフェルトヤコブ病に関連した痴呆症、ＨＩＶ又はＡＩＤＳ関連の痴呆症、拡散レーヴィ小体タイプのアルツハイマー病、パーキンソン症候群を伴った前頭側頭骨の痴呆症（ＦＲＤＰ）、頭外傷、脊髄損傷、神経系の髄鞘脱落疾病、末梢神経障害、疼痛、大脳アミロイド性脈管障害、筋萎縮性脊髄側索硬化症、多発性硬化症、ドーパミン作動薬治療に関連した運動異常症、精神遅滞、読書障害、数学傷害を含む学習障害、又は、作文表現の障害等の健忘症及びその他の認識又は神経変性障害；加齢認識低下、健忘症、神経弛緩誘起のパーキンソン症候群、遅発性ジスキネジー、及び急性、慢性神経変性障害；月経期前症候群、線維筋痛症候群、急迫性尿失禁、内分泌物障害（例えば、過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に、大脳脈管構造において）、小脳運動失調症、消化管障害（運動性及び分泌の変化を含む）、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害に関連した）、睡眠障害（脱力発作）及びショックが挙げられる。
【００４４】
更なる実施態様において、本発明は、上記で説明した使用を含み、ここで、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラートは、一水和物の形態である。
【００４５】
ドーパミンＤ３受容体の活性は、ＷＯ第２００４／０５２３７２号に記載された方法を用いて測定され、本特許は参照することにより本明細書に組み入れられる。このアッセイを用いることにより、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物は、Ｄ２に対するＤ３について、２１ｎＭ及び４７６倍の選択性を持つＥＣ５０として発現されるＤ３受容体での機能的能力を有している。選択性は、Ｄ２ＥＣ５０値をＤ３ＥＣ５０値で割った値として計算される。
【００４６】
種々の疼痛状態における本発明の化合物の効用を分析するための適切なアッセイは、以下に記載する通りである。
【００４７】
神経障害的疼痛
神経障害的疼痛の治療における化合物の活性は、次のテストプロトコルに基づき測定することができる。
動物：オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、グループとして飼われている。全ての動物は、１２時間、明／暗サイクル（明は、０７時間００分）下で飼われ、食事及び水は随時与えられた。全ての実験は、観察者盲検の、Home Office Animals (Scientific Procedures) Act 1986に準拠して処理された。
【００４８】
神経障害的疼痛の慢性的狭窄障害（ＣＣＩ）ラットモデル
坐骨神経のＣＣＩは、以前に、Bennett and Xie (Bennett GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain:33:87-107, 1988)で記載された通りに実施した。動物は、イソフルオラン（２％）／Ｏ2混合物で麻酔をかけた。右側の後部大腿部の毛を剃り、１％ヨウ素を塗布した。実験の間、動物を恒温性の毛布に移動し、そして、麻酔は、ノーズコーンを経由して手術中維持された。皮膚は、大腿骨に沿って切られた。共通の坐骨神経は、鈍的剥離により二頭筋を通して、大腿部中央で暴露された。約７ｍｍの神経を、神経の下に鉗子を挿入することによって、坐骨三叉神経に隣接して剥がし、そして、神経を穏やかに大腿部から持ち上げた。縫合糸を、鉗子を用いて神経の下から引き取り、そして、微かな抵抗が感じられるまで簡単な結びで締め、そしてその後、二重に絞めた。この手法を繰り返して、神経の周囲に、約１ｍｍの間隔を空けて、緩く４回結糸した。切れ目を層で閉じ、そして、傷を、局部的に抗生物質を塗布する治療を行った。
【００４９】
ストレプトゾシン（ＳＴＺ）で誘起されたラットの糖尿病性神経障害
無菌の生理食塩水（０.９％）に新たに溶解したストレプトゾトシン（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹膜内に１回注射することにより、糖尿病が誘起された。ストレプトゾトシンの注射は、３週間以内に再現性良く機械的に異通を誘起させ、少なくとも７週間継続した（Chen SR and Pan HL. Hypersensitivity of Spinothalamic Tract Neurons Associated With Diabetic Neuropathic Pain in Rats. J Neurophysiol 87: 2726-2733, 2002）。
【００５０】
静的及び動的異通の評価
静的異通
動物を、異通の評価を行う前に、金網底の試験檻で慣らされた。静的異通は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙの毛を、力価の上昇順に（０.６、１、１.４、２、４、６、８、１０、１５及び２６グラム）後肢の肢底に当てることによって評価した（Stoelting, Wood Dale, Illinois, USA.）。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙの毛は、各々最大６秒間、又は、引っ込め症状が起こるまで肢に当てた。一旦ｖｏｎ  Ｆｒｅｙの毛に対する引っ込め症状が起こると、肢は再テストし、引っ込め現象が起きた毛より低い毛で始め、次いで、引っ込め現象が起こらなくなるまで、力価の降下レベル順に毛を残した。最も高い力価２６ｇは、肢を持ち上げ、同様に応答も引き出したので、限界点として表した。それぞれの動物は、この方法でテストされた２本の後肢を有していた。応答を引き出すために必要な力価の最少量は、肢引っ込め限界値（ＰＷＴ）としてグラムで表された。動物が４ｇ又はそれ以下の刺激に対して応答する場合、４ｇは実験未使用のラットに刺激のないものなので、静的異通は存在すると定義された(Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Detection of static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain: are they signalled by distinct primary sensory neurones? Pain,1999;83:303-11)。
【００５１】
動的異通
動的異通は、後肢の肢底を綿棒で軽く刺激を与えることにより評価した。一般的な運動活性の記録を避けるため、運動活性が無い、十分に飼い慣らされたラットを用いて、注意を払ってこの手法で実施された。少なくとも２つの測定がそれぞれの時点で行われ、各々の手段は肢引っ込め潜伏期（paw withdrawal latency) （ＰＷＬ）として表された。もし反応が１５秒以内に示されなかった場合、テスト手法は終了し、動物にはこの引っ込め時間が割り当てられた。疼痛の引っ込め応答は、しばしば、繰り返して、肢をたじろがせたり、なめたりした。動的異通は、綿刺激に対して最初に触れてから８秒以内に動物が応答した場合、存在すると考えられた（Field et al, 1999）。
【００５２】
侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛の治療における化合物の活性は、次のテストプロトコルに基づき測定された。
【００５３】
ホットプレート
実験手法：オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、５５±５℃に維持されたホットプレート（Ugo Basile, Italy）の上に置かれた。ホットプレートの上に動物を置いた時と、前肢又は後肢を舐めたり、身震いしたり、表面を飛び上がったりした時の間の時間を測定した。ベースラインを測定し、そして、動物を、医薬を投与した後再評価する。ホットプレート潜伏期の限界時間は組織の損傷を防ぐため、２０秒に設定した。
【００５４】
卵巣子宮摘出術（ＯＶＸ）
実験手法：メスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔室に置き、イソフルオラン（２％）／Ｏ2混合物で麻酔をかけた。外科手術中、麻酔はノーズコーンを通して維持された。ＯＶＸを、白癬の中央の切れ目（長さ２ｃｍ）を経由して行い、その間動物は、熱毛布の中に置かれた。卵巣靭帯及び子宮頸部は、単一閉め付け技法を用いて、５−０絹糸で縫合する。卵巣及び子宮をその後除去した。腹部の壁を４つの簡潔中断縫合を用いて閉じ、そして、皮膚を４つの傷クリップを用いて閉じた。外科的手術の後直ちに、動物を個々のプレクシグラス製部屋に置いた。動物が麻酔から回復した後、腹部の姿勢を種々の時間点で３０min binsで記録した。記録された姿勢は、脊柱後弯、後肢の内側への動き、胴体の伸び、床に対する腹部下部のこすれに関連する腹部の筋肉の収縮であった。これらの行為のそれぞれは、１つの姿勢としてカウントされた。
【００５５】
ブレンナン
実験手法：オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔室に置き、イソフルオラン（２％）／Ｏ2混合物で麻酔をかけた。外科手術中、麻酔はノーズコーンを通して維持された。右後肢の肢底をエタノール（５０％）で洗浄した。１ｃｍの長さの縦方向の切れ目を１１番の刃で、皮膚を通して入れ、そして、肢底の膜は、かかとの隣接端から０.５ｃｍの位置から出発して、つま先の方へ伸びていった。肢底筋を、鉗子を用いて持ち上げて、そして、縦方向に切れ目を入れ、筋肉の起点及び挿入物はそのままに残した。穏やかに押さえて止血した後、皮膚を、編んだシルク糸の２つの簡単な縫合で閉じた。
【００５６】
モノヨードアセテート（ＭＩＡ）で誘起されＯＡモデル
オスの生後６週間のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（SD, Japan SLC or Charles River Japan）ラットを、ペントバルビタールで麻酔をかけた。注射サイトを剃り、そして、エタノール７０％で洗浄した。ＭＩＡ溶液又は生理食塩水（２５μｌ）を、右膝関節に、２９Ｇの針を用いて注射した。ＭＩＡ注射の後、７、１４、１９及び２０日間、ラットを訓練し、ストレス無しでの体重負荷（ＷＢ）を測定した。ＭＩＡ注射後２１日目で、各々の２つの後肢上でのＷＢを測定し、そして、ＷＢ欠損は１０.２と計算された。ＷＢ欠損値は、「プレ値」として定義した。プレ値及びプレプレ値を考慮して、実験グループを均等に配分した。テスト化合物又は賦形剤 を投与した後、２つの各々の後肢上のＷＢを測定した。
【００５７】
癌疼痛モデル
これらの実験に、大人のオスＣ３Ｈ／ＨｅＮマウス（Nihon SLC, Shizuoka, Japan）を用いた。マウスを、National Institutes of Healthのガイドラインに準拠して、飼育器で飼育し、そこでは、１２時間交互の明−暗サイクルで、２２℃に維持し、食事及び水を自由に与えた。用いた肉腫注入プロトコルを記載した。イソフルラン（２％）吸入による一般的な麻酔の導入の後、表面の切れ目を、Ｍｏｒａ挟みを用いて、膝頭を包っている皮膚に入れた。膝頭の靭帯を切断し、大腿骨末端の関節丘を暴露した。３０ゲージの針を顆間ノッチのレベルで、骨髄キャナルへ挿入し、初期の孔通路を作成した。初期の孔通路を作成した後、２９ゲージの針を用いて、骨への最終通路を作成した。歯科用樹脂プラグの機械的維持のための空気圧駆動の歯科用高速ハンドピース内の半円筒のドリルを用いて、０.５ｍｍ押さえ込んだ。その後、α−ミニマムエッセンシアル媒体（２１μｌ）（Sigma；sham injection）、又は、１×１０5２４７２骨溶解性の肉腫細胞（American Type Culture Collection, Rockville, Maryland; sarcoma injection）を含む媒体（２０μｌ）を、２９ゲージ針及び２５ｃｃの注射器を用いて注射した。細胞を骨の外へ漏れるのを防ぐ為に、注射サイトを歯科用樹脂で閉じ、次いで、濾過水で多くの洗浄を行った。傷の閉鎖を、自動傷クリップを用いて行った（Becton Dickinson, San Jose, California）。傷クリップは行為テストの干渉を防ぐ為、５日後取り除いた。
【００５８】
静的及び動的異通の評価
静的異通
神経障害的疼痛として上記で記載した手法
動的異通
神経障害的疼痛として上記で記載した手法
【００５９】
放射熱肢引っ込め
実験手法：熱肢引っ込めをラットの肢底テストを用い（Ugo Basile, Italy）、次いで、Hargreaves et al., 1988の修正法を用いて評価した。ラットは、上昇したガラステーブル上にある３個のパースペックス製の個々の箱から成る装置で飼い慣らされている。可搬式の放射熱源を、テーブルの下に置き、そして、後肢に焦点を当て、肢引っ込め潜伏期（ＰＷＬ）を記録した。組織の損傷を防ぐため自動切断点（２２.５秒）を設けた。ＰＷＬは、各々の動物の両方の後肢に対して２〜３回取った。その平均は右及び左の後肢に対するベースラインを表す。装置は、ＰＷＬが約１０秒となるよう補正された。
【００６０】
体重負荷
実験手法：動物の体重負荷テストにおける過敏症を、「インキャパシタンステスター」（Linton Instruments, Diss, Norfolk, U.K.）を用いて調べた。パースペックス製のスロープ上にラットの前肢を置き、後肢の体重分布を各々の後肢の下にある力変換器を用いて測定した。各々の動物を装置の中に置き、後肢で負荷された体重を記録した。体重負荷の差異は、反対側の肢（正常）から同じ側の肢（傷ついた）を差し引いて計算した。これにより生データが構成された。
【００６１】
炎症性疼痛
炎症性疼痛の治療における化合物の活性は、次のテストプロトコルに基づいて測定することができる。
【００６２】
ラットにおけるＣＦＡ誘起の体重負荷欠損
オスの生後７週間のＳＤラットを終夜絶食させた。ＣＦＡ（流動パラフィン（１００μＬ）（Ｗａｋｏ）中の Mycobacterium Tuberculosis H37 RA （３００μｇ）(Difco Laboratories) ）をラットの右後肢底に注射した。ＣＦＡ投与後２日目で、左肢（同じ側）と右肢（反対側）間の後肢の体重分布の変化を、Lintonのインキャパシタンステスターを用いて、疼痛のインデックスとして測定した。０.１％ＭＣ（Ｗａｋｏ）中に懸濁させたテスト化合物を、体重１００g当たり１ｍＬの容量で経口で投与した。各々の動物を装置内に置き、後肢で負荷された体重を、医薬投与前、投与後、１、２及び４時間後に測定した。
【００６３】
ラットにおけるカラギーナン誘起の機械的痛覚過敏症
オスの生後４週間のＳＤラットを終夜絶食させた。λ−カラギーナン（０.１ｍｌ、１％ｗ／ｖ生理食塩水、Zushikagaku）の肢底内への注射により痛覚過敏症が誘起された。テスト化合物  （１ｍｌ、０.１％メチルセルロース／１００ｇ体重）を、カラギーナン注射後、５.５時間目に経口で与えた。肢引っ込めしきい値（グラム）を、カラギーナン注射後、３.５、４.５、６.５及び７.５時間目に、痛覚メータ（Ugo Basile）を用いて測定した（Randall L.O. & Selitto I.J., Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409-419, 1957）。
【００６４】
ラットにおけるカラギーナン誘起の熱痛覚過敏症（ＣＩＴＨ）
熱痛覚過敏症を、Hargreaves et al. (1988)による修正法に基づくラット肢底テスト（Ugo Basile, Comerio, Italy）を用いて評価した。簡単に説明すると、ガラステーブル上にあるパースペックス製の３個の個々の箱より成る装置でラットを飼い慣らした。可搬式の放射熱源を、テーブルの下に置き、そして、所望の後肢に焦点を当てた。肢引っ込め潜伏期（ＰＷＬ）を、各々の動物の両方の後肢について３回記録し、その平均は右及び左の後肢に対するベースラインを表す。装置は、実験未使用のラットでＰＷＬが約１０秒となるよう補正された。肢底領域での組織の損失を防ぐため、切断２２.５秒で観測された。λ−カラギーナンを右後肢底内（１００μL、２０ｍｇ／ｍｌ）に注射し、そして、ＰＷＴのベースラインの記録を投与後、２時間とした。
【００６５】
内臓疼痛
内臓疼痛の治療における化合物の活性を次のテストプロトコルに基づいて測定した。ある化合物が、内臓の障害を治療するのに効果的かどうかを分析するために、数種のモデルが利用できる。これらのモデルとしては、ＬＰＳモデル（Eutamene H et al, J Pharmacol Exp Ther 2000 295 (1):162-7）、ＴＮＢＳモデル（Diop L. et al, Gastroenterology 1999, 116, 4(2): A986）、ＩＢＤモデル（Clemett D, Markham A, Drugs 2000 Apr;59(4):929-56）、パンクレアチン疼痛モデル（Isla AM, Hosp Med 2000 Jun;61(6):386-9）及び内臓非消化性疼痛モデル（Boucher M et al, J Urol 2000 Jul;164(1):203-8）が挙げられる。
【００６６】
ラットにおけるＴＮＢＳ誘起の慢性内臓異通
目覚めたラットにおける結腸膨張のこの実験モデルにおいて、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の近接結腸への事前の注射は、内臓疼痛のしきい値を下げた。
物質及び方法：オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。動物を規定された環境下（２０±１℃、５０±５％：湿度、光：８：００ａｍ〜８：００ｐｍ）で、１ケージ当り３匹収容した。０日目で、麻酔の雰囲気下（ケタミン：８０ｍｇ／ｋｇ、i.p.；アセプロマジン：１２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で、ＴＮＢＳ（５０ｍｇ／ｋｇ：３０％エタノール溶液）又は生理食塩水（１.５ｍｌ／ｋｇ）の注射を、対照ラット用に、近接結腸壁（盲腸から１ｃｍ）に行った。外科手術の後、動物を個々にポリプロピレン製のケージ内に収容し、そして、規定された環境条件（２０±１℃、５０±５％：湿度、光、８：００ａｍ〜８：００ｐｍ）下で、７日間維持した。ＴＮＢＳ投与後７日目で、バルーン（５〜６ｃｍ長）を肛門内へ挿入し、そして、そして尾の付け根へカテーテルを巻きつけることにより、その位置（肛門から５ｃｍの位置でバルーンの先端）を維持した。テスト化合物の経口投与を結腸の膨張サイクルの１時間前に行い、バルーンを５ｍｍＨＧ（０.６６７ｋＰａ）段階毎、０〜７５ｍｍＨｇの間で膨張させ、各々の段階での膨張は３０秒間続けた。結腸膨張の各サイクルは、標準的なバロスタット装置で制御された。しきい値（ｍｍＨｇ）は、初めの腹部収縮をもたらした圧力に対応していた。そして、膨張のサイクルは不連続となる。結腸のしきい値は、同一の動物で、４サイクル実施後測定された。
【００６７】
ラットにおけるＬＰＳ誘起の直腸の過敏性
リポ多糖類（ＬＰＳ）の腹腔内への注射が、目覚めたラットにおける直腸の感覚過敏症を誘導することが分かった。
物質及び方法：動物を外科的に筋電図検査用として調製した：ラットは、アセプロマジン（０.６ｍｇ／ｋｇ）及びケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔をかけられた。３種の電極の３種のグループは、腹部外側斜筋の筋肉組織、鼠蹊靭帯の直ぐ上に植えつけた。電極を首の後部の外側に出し、皮膚に付着したガラス管で保護された。動物を個々にポリプロピレン製のケージに収容し、そして、温度を調節した部屋（２１℃）で維持した。食事（UAR pellets, Epinay, France）及び水は自由に与えた。
【００６８】
筋電図検査記録を、外科手術後５日から始めた。腹部横紋筋の電気的活性は、低周波数シグナル（＜３Ｈｚ）を除去するための短時間定数（０.０３秒）、そして、紙速度：３.６ｃｍ／ｍｉｎを用いて、脳波計（Mini VIII Alvar, Paris, France）で記録した。スパイクの破裂（ｓｐｉｋｅ  ｂｕｒｓｔ）を腹部収縮の指数として記録した。
【００６９】
膨張手法：ラットをプラスチック製トンネル（直径６ｃｍ×長さ２５ｃｍ）内に置き、ここでは、バルーンへの損傷を防ぐため、ラットは、動くことも、逃げることも、又は、回転することもできない。動物は、実験中のストレス反応を最少化させるため、直腸膨張実験の前の４日間この手法に慣らした。膨張の為に使用するバルーンは、動脈塞栓摘出用カテーテルであった（Fogarty, Edwards Laboratories Inc.）。直腸膨張を、バルーン（２ｍｍ直径ｘ２ｃｍ長さ）を直腸内の、肛門から１ｃｍの位置へ挿入して行う。カテーテルを尾の付け根で固定した。バルーンを、微温の水、０〜１.２ｍｌの範囲内で、０.４ｍｌ毎注入して徐々に膨張させ、各段階で５分間膨張を継続させた。バルーン内に導入した水の体積と、膨張の終了時に注射器で完全に除去した水の量を調べることにより、漏洩の有無を検出した。
【００７０】
本発明の化合物は、単体でのみ、又は、１つ又はそれ以上の医薬と組み合わせて投与することができる。一般的に、それは、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒にして処方品として投与される。用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の全ての成分を記述するために、本明細書で使用される。賦形剤の選択は、投与の個々のモード、賦形剤の溶解性、安定性に及ぼす影響、投与形態の性質の様な因子に大きく依存する。
【００７１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な活性のある助剤としては：
１）天然に生成する、若しくは、合成のプロスタグランジン又はそのエステル；本明細書で使用される適切なプロスタグランジンとしては、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ1、プロスタグランジンＥ0、１３,１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ1、プロスタグランジンＥ2、エプロスチノール；ＷＯ第０００３３８２５号、及び／又は、２０００年３月１４日発行の米国特許第６０３７３４６号、これらは全て参照することにより本明細書に取り入れられる、に記載されたものを含む、天然、合成、及び、半合成のプロスタグランジン並びにそれらの誘導体；ＰＧＥ0、ＰＧＥ1、ＰＧＡ1、ＰＧＢ1、ＰＧＦ1α、１９−ヒドロキシＰＧＡ1、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ1、ＰＧＥ2、ＰＧＢ2、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ2、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ2、ＰＧＥ3α、カルボプロストトロメタミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロスツン、チアプロスト、及びモキシシラートが挙げられる；
【００７２】
２）α−アドレナリン受容体若しくはα−受容体又はα−遮断薬としても知られている、α−アドレナリン受容体拮抗薬化合物；本明細書において使用される適切な化合物としては、１９９８年６月１４日発行のＰＣＴ出願ＷＯ第９９／３０６９７号に記載されたα−アドレナリン受容体遮断薬であり、その開示は、α−アドレナリン受容体に関し、参照することにより、本明細書に取り入れられ、そして、選択的α1−アドレナリン受容体又はα2−アドレナリン受容体の遮断薬、及び、非選択性アドレナリン受容体遮断薬を含む。適切なα1−アドレナリン受容体としては、フェントラミン、フェントラミンメシラート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンズアミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウオルファアルカロイド、レコルダチ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９.０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル及びプラゾシンが挙げられ；米国特許第６０３７３４６号（２０００年３月１４日）からの遮断薬であるα2−遮断薬としては、ジベナミン、トラゾリン、トリマゾシン、及びジベナルニンであり；米国特許第４１８８３９０号；同第４０２６８９４号；同第３５１１８３６号；同第４３１５００７号；同第３５２７７６１号；同第３９９７６６６号；同第２５０３０５９号；同第４７０３０６３号；同第３３８１００９号；同第４２５２７２１号及び同第２５９９０００号に記載されたα−アドレナリン受容体、各々は参照することにより本明細書に組み入れられる；α2−アドレナリン受容体遮断薬としては、場合により、ピルキサミンの様なカリオトン剤（ｃａｒｉｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）の存在下での、クロニジン、パパベリン、パパベリン塩酸塩が挙げられる。
【００７３】
３）ＮＯドナー（ＮＯ−作動薬）化合物；本明細書で使われる適切なＮＯドナー化合物としては、モノ、ジ、トリニトラートの様な有機ニトラート、又は、有機ニトラートエステルであり、それらは、グリセリルトリニトラート（ニトログリセリンとしても知られている）、イソソルビド５−モノニトラート、イソソルビドジニトラート、ペンタエリスリトールテトラニトラート、エリトリルテトラニトラート、  ナトリウムニトロプルシッド（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノニミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシリアミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−  Ｌ−アルギニン、アミルニトラート、リンシドミン、リンシドミン・クロロヒドラート（ＳＩＮ−１）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオラート（ＮＯＮＯアート）、１,５−ペンタンジニトラート、Ｌ−アルギニン、高麗人参（ｇｉｎｓｅｎｇ）、たいそう（ｚｉｚｐｈｉｆｒｕｃｔｕｓ）、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ第００１２０７５号に記載された、ＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７の様なニトロシル化マキシシライト誘導体（ｍａｘｉｓｙｌｙｔｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を含む；
【００７４】
４）カリウムチャネル開放剤又は調節剤；本明細書で使われる適切なカリウムチャネル開放剤／調節剤としては、ニコランジル、クロモカリム、レブクロマカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、４−アミノピリジン（４−ａｍｉｎｉ  ｐｙｒｉｄｉｎｅ）、ＢａＣｌ2が挙げられる；
【００７５】
５）血管拡張剤；本明細書で使われる適切な血管拡張剤としては、ニモデピン、ピナシジル、シクランデラート、イソクススプリン、クロロプルマジン、Ｒｅｃ１５／２７３９、トラゾドンが挙げられる；
６）トロンボキサンＡ２作動薬；
７）ＣＮＳ活性剤；
【００７６】
８）麦角アルカロイド；適切な麦角アルカロイドは、２０００年３月１４日発行の米国特許第６０３７３４６号に記載され、そして、アセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトリル、リセルジド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロプシセルジド、プロテルグリド及びテルグリドが挙げられる；
【００７７】
９）ナトリウム利尿因子、特に、心房性ナトリウム排泄促進因子（atrial natriuretic factor）（また、心房性ナトリウム排泄促進ペプチドとして知られている）、阻害剤又は中性エンドペプチダーゼの様なＢタイプ及びＣタイプナトリム排泄促進因子の作用を調節する化合物；
【００７８】
１０）エナプリルの様なアンジオテンシン転換酵素を阻害する化合物、及び、アンジオテンシン転換酵素及びオマパトリラートの様な中性エンドペプチダーゼの組み合わせ阻害剤；
１１）ロサルタンの様なアンジオテンシン受容体拮抗薬；
１２）Ｌ−アルギニンの様な、ＮＯ−シンターゼの基剤；
１３）アムロジピンの様な、カルシウムチャネル遮断薬；
【００７９】
１４）エンドテリン受容体及び阻害剤の拮抗薬、又は、エンドテリン転換酵素；
１５）スタチンの様なコレステロール低下剤（例えば、アトルバスタチン／リピタ−商品名）及びフィブラート；
１６）抗血小板及び抗血栓症剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワーファリン、ヒルジン、及び、その他トロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；
【００８０】
１７）レズリンの様なインシュリン増感剤及びグリピジドの様な低血糖症剤；
１８）ドネジピルの様なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
１９）ステロイド性又は非ステロイド性の抗炎症剤；
【００８１】
２０）エストロゲン受容体調節剤及び／又はエストロゲン作用薬、及び／又は、エストロゲン拮抗薬、好ましくは、ラロキシフェン又はラソホキシフェン、（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−オール及び薬学的に許容されるそれらの塩、その製法は、ＷＯ第９６／２１６５６号に詳細記述されている；
【００８２】
２１）ＰＤＥ阻害剤、更に詳しくは、ＰＤＥ２、３、４、５、７または８阻害剤、好ましくは、ＰＤＥ２又はＰＤＥ５阻害剤、そして、最も好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤（下記参照）、それぞれの酵素に対して、好ましくは、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する該阻害剤（ＰＤＥ３及び４阻害剤は局所投与又はペニスへの注射のみであるという条件下での）；
【００８３】
２２）血管活性腸蛋白質（ＶＩＰ）、疑似ＶＩＰ、ＶＩＰ同族体、更に詳しくは、１つ又はそれ以上のＶＩＰ受容体サブタイプ、ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ若しくはＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）（pituitary adenylate cyclase activating peptide）、１つ又はそれ以上のＶＩＰ受容体作動薬又はＶＩＰ同族体（例えば、Ｒｏ１２５１５５３）若しくはＶＩＰ切片、又は、ＶＩＰとの組み合わせによる１つ又はそれ以上のα−アドレリン受容体拮抗薬（例えば、インビコルプ、アビプタジル）により媒介されるもの；
【００８４】
２３）メラノコルチン受容体（特に、ＭＣ３又はＭＣ４サブタイプ）作動薬若しくは調節剤、又は、メラノタンII、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１様なメラノコルチン強化剤、又は、ＷＯ第０９９６４００２号、ＷＯ第０００７４６７９号、ＷＯ第０９９５５６７９号、ＷＯ第００１０５４０１号、ＷＯ第０００５８３６１号、ＷＯ第００１１４８７９号、ＷＯ第００１１３１１２号、ＷＯ第０９９５４３５８号における請求項記載の化合物；
【００８５】
２４）セロトニン受容体作動薬、拮抗薬、又は、調節剤、更に詳しくは、５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０を含む）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、及び／又は、５ＨＴ６受容体に対する作動薬、拮抗薬、又は、調節剤で、ＷＯ第０９９０２１５９号、ＷＯ第００００２５５０号、及び／又は、ＷＯ第０００２８９９３号に記載されたものを含む；
【００８６】
２５）テストステロン補充剤（デヒドロアンドロステンジオンを含む）、テストステルノン（トストレレ）、ジヒドロテストステロン、又は、テストステロン埋め込み体；
【００８７】
２６）エストロゲン、エストロゲン及びメドロキシプロゲステロン又はメドロキシプロゲステロンアセタート（ＭＰＡ）（即ち、組み合わせとして）、又は、エストロゲン及びメチルテストステロンホルモン補充療法剤（例えば、ＨＲＴ、特に、プレマリン、セネスチン、エストロフェミナール、エキン、エストレース、エストロフェム、エレステソロ、エストリング、エストラデルムＴＴＳ，エストラデルムマトリックス、デルメストリル、プレムファーゼ、プレエムプロ、プレムパック、プレミク、エストラテスト、エストラテストＨＳ、チボロン）；
【００８８】
２７）ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９の様な、ノルアドレナリン、ドーパミン、及び／又は、セロトニン運搬体の調節剤
２８）プリン受容体作動薬、及び／又は、調節剤；
２９）ＷＯ第０９９６４００８号に記載されたものを含む、ニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗薬；
【００８９】
３０）オピオイド受容体作動薬、拮抗薬、又は、調節剤、好ましくは、ＯＲＬ−１受容体作動薬；
３１）オキシトシン受容体の作動薬、拮抗薬、又は、調節剤、好ましくは、選択的オキシトシン作動薬又は調節剤；
３２）カナビノイド受容体の調節剤；
【００９０】
３３）ＳＥＰ阻害剤（ＳＥＰｉ）、例えば、１００ナノモル未満の、より好ましくは、５０ナノモル未満のＩＣ50を有するＳＥＰｉ；
好ましくは、本発明に基づくＳＥＰ阻害剤は、３０倍超の、より好ましくは、５０倍超の、中性エンドペプチターゼＮＥＰ−ＥＣ−３.４.２４.１１及び、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）に対するＳＥＰ選択性を有し、好ましくは、ＳＥＰｉは、また、１００倍超の、エンドテリン転換酵素（ＥＣＥ）に対する選択性を有している；
【００９１】
３４）ＮＰＹ（特に、Ｙ１及びＹ５サブタイプ）受容体に対する、拮抗薬又は調節剤；
３５）結合しているエストロゲン、及び／又は、アンドロゲンが結合するのを阻害する性ホルモン結合グロブリン拮抗薬又は調節剤；
３６）アルギナーゼII阻害剤；
３７）バソプレッシン受容体の作動薬、拮抗薬、又は、調節剤、好ましくは、VIａ受容体に対して選択性のあるもの；
【００９２】
３８）ＰＤＥ５阻害剤；適切なＰＤＥ５阻害剤としては、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、特に、クエン酸シルデナフィル；
（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’,１’：６,１］ピリド［３,４−ｂ］インドール−１,４−ジオン（ＩＣ−３５１、又は、タダラフィル）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキシアミド（ＴＡ−１７９０）；
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６,７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）、及び、薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。
【００９３】
３９）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＡＢＴ７２４）の様な選択的ドーパミンＤ４受容体作動薬；
【００９４】
４０）ダポキセチン、パロキセチン、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例２８、ＷＯ第０１７２６８７号）、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２、ＷＯ第０２１８３３３号）、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−４−ピリジニル｝メチル）アミン（実施例３８、ＰＣＴ出願番号、ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１０３２号）の様な、１つ又はそれ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）；
【００９５】
４１）１つ又はそれ以上のＮＥＰ阻害剤、好ましくは、該ＮＥＰ阻害剤が、ＥＣ３.４.２４.１１であり、そして、より好ましくは、該ＮＥＰ阻害剤が、ＥＣ３.４.２４.１１に対して選択的阻害剤であり、より好ましくは、選択的ＮＥＰ阻害剤が、ＥＣ３.４.２４.１１に対して選択的阻害剤であり、それは、１００ｎＭ未満のＩＣ50を有し（例えば、オムパトリラート、サムパトリラート）、適切なＮＥＰ阻害剤化合物が、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−１０９７７１９に記載されたものであり；ＮＥＰ及びＡＣＥに対するＩＣ50値が、公開された欧州特許出願ＥＰ−１０９７７１９−Ａ１の段落［０３６８］〜［０３７６］に記載された方法を用いて測定できる；
【００９６】
４２）メラノコルチン受容体作動薬（例えば、メラノタンII及びＰＴ１４１）及び選択的ＭＣ３及びＭＣ４作動薬（例えば、ＴＨＩＱ）；
【００９７】
４３）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤（ＮＲＩｓ）の様な、モノアミン運搬阻害剤で、レボキシン、すなわち、そのラセミ体（Ｒ,Ｒ／Ｓ,Ｓ）、又は、光学的に純粋な（Ｓ,Ｓ）エナンチオマー体、例えば、（Ｓ,Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ＮＲＩを含む；
が挙げられる。
【００９８】
本発明に従って使用することができる特許又は特許出願に含まれる化合物を本明細書に相互参照することにより、我々は、治療上活性のある化合物を、請求項（特に、請求項１において）において定義されたものとして、そして具体的実施例として意味する（それらの全ては、参照により本明細書に取り入れられる）。上記の参照された特許及び特許出願は、参照により、更に、本明細書に組み入れられる。
【００９９】
活性のある物質を組み合わせて投与する場合、それらは、同時に、別々に、又は、連続して投与することができる。
【０１００】
本発明化合物のデリバリーに適切な医薬組成物及びその製造方法は、当業者に容易に明白である。その様な組成物及びその製造方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)において、見つけることができ、それは、参照により、本明細書に組み入れられる。
【０１０１】
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、嚥下を含み、それにより、化合物が消化管、及び／又は、口内、舌若しくは舌下に進入し、その投与により、化合物が直接、口から血流へ入ることになる。
【０１０２】
経口投与に適切な製剤としては、固体、半固体、及び液体系が挙げられ、その形態は、錠剤；マルチ又はナノ粒子、液体、半固体、又は，固体マトリックス、若しくは粉末を含む軟質又は硬質のカプセル；トローチ剤（液体が充填されたものも含む）；咀嚼剤；ゲル；早急に分散する剤型；フィルム；胚珠；スプレー；及び口内／粘液接着性のあるパッチである。
【０１０３】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。その様な製剤は、軟質、又は，硬質カプセルにおけるフィラーとして採用でき（例えば、ジェラチン、又は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られ）、そして、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は、適切なオイル、１つ又はそれ以上の乳化剤、及び／又は、懸濁剤を含む。液体製剤は、また、固体の、例えば、小袋からの再構成により製造できる。
【０１０４】
本発明の化合物は、また、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)に記載の迅速な溶解性、迅速な崩壊性剤形等において使用することもでき、それは、参照することにより本明細書に組み入れられる。
【０１０５】
錠剤剤形としては、薬剤は投薬量に依存して、剤形の０.５質量％〜８０質量％で、より典型的には、剤形１質量％〜６０質量％で構成され得る。薬剤に加えて、錠剤には、一般的に、崩壊剤を含む。崩壊剤の実例としては、ナトリウム澱粉グリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化澱粉、及び、アルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般には、崩壊剤は、剤形の１質量％〜２５質量％、好ましくは、５質量％〜２０質量％から成る。
【０１０６】
結合剤は、一般的には、錠剤処方品に対して粘着性を付与するために使われる。その様な結合剤としては、微結晶性セルロース、ジェラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成の粘剤、ポリビニルピロリドン、アルファ化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤には、また、ラクトース（一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、澱粉、及び、二塩基性リン酸カルシウム二水和物の様な希釈剤を含んでも良い。
【０１０７】
錠剤には、また、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０の様な界面活性剤を、並びに、二酸化けい素及びタルクの様な滑剤を、場合により含んでも良い。存在する場合、界面活性剤としては、錠剤の０.２質量％〜５質量％を含んでも良く、そして、滑剤は、錠剤の０.２質量％〜１質量％をから成っても良い。
【０１０８】
錠剤は、また、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ナトリウムステアリルフマレート、及び、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物の様な潤滑剤を含んでも良い。潤滑剤は一般的に、錠剤の０.２５質量％〜１０質量％、好ましくは、錠剤の０.５質量％〜３質量％から成る。
【０１０９】
他の可能な成分としては、酸化防止剤、着色剤、香付与剤、保存剤及び味マスキング剤が挙げられる。
【０１１０】
典型的な錠剤は、最大約８０％の薬剤、約１０質量％から約９０質量％の結合剤、約０質量％から約８５質量％の希釈剤、約２質量％から約１０質量％の崩壊剤、そして、約０.２５質量％から約１０質量％の潤滑剤を含む。
【０１１１】
錠剤ブレンドは錠剤を形成するため直接圧縮しても良く、又は、ローラーで圧縮しても良い。錠剤ブレンド又はブレンドの一部分は、また、湿潤、乾燥、若しくは、溶融による顆粒化、溶融凝固、又は、錠剤化前の押出成形を用いても良い。最終製剤は、１つ又はそれ以上の層を含んでも良く、そして、コートしても、未コートでも良く、カプセル化もできる。
【０１１２】
錠剤の製剤は、 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)において、論じられており、それを参照することにより、本明細書に組み入れられる。
【０１１３】
ヒト又は獣医用用途における経口で消費されるフィルムは、典型的には、柔軟性があり、水溶性で、又は、水で膨潤性の薄膜剤形であり、それは急速に溶解し、又は、粘膜接着性があり、そして典型的には、本発明の化合物、フィルム形成性重合体、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤、又は、乳化剤、粘度改質剤、及び溶媒を含む。製剤のある成分は２以上の機能を果たすことができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、水に可溶性でも不溶性でも良い。水溶性化合物は、典型的には、溶質の０.５質量％から８０質量％、より典型的には、２０質量％から５０％から成る。溶解性の低い化合物は、組成物の多くの部分を含んでも良く、典型的には、溶質の最大８８質量％を含んでも良い。一方、本発明の化合物は、多重微粒子ビーズの形態で存在しても良い。
【０１１５】
フィルム形成性重合体は、天然の多糖類、蛋白質、又は、合成の親水コロイドから選択しても良く、そして、典型的には、０.０１〜９９質量％の範囲内、より典型的には３０〜８０質量％の範囲内に存在する。
【０１１６】
その他の可能な成分としては、酸化防止剤、着色剤、香及びフレーバー強化剤、保存剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、柔軟化剤、充填剤、非発泡剤、界面活性剤、及び、味マスキング剤が挙げられる。
【０１１７】
本発明に準拠したフィルムは、典型的には、剥離可能な裏打ち支持材又は紙上にコートした薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより製造される。これは、乾燥オーブン又はトンネルで行い、典型的には、組み合わせコータードライヤー又は、凍結乾燥、又は、減圧化により行うことができる。
【０１１８】
経口投与の固体製剤は、迅速放出、及び／又は、修正された放出を行う様に配合することができる。修正された放出製剤としては、遅延の、持続された、パルス状の、制御された、標的を定めた、及び、プログラム制御された放出を挙げることができる。
【０１１９】
本発明の目的のための適切な修正放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー散乱及び浸透性の、及び、コートされた粒子などの、その他の適切な放出技術の詳細は、 Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)において見られ、それを参照することによって、本明細書に組み入れられる。制御された放出を達成するための咀嚼剤の使用は、ＷＯ第００／３５２９８号に記載されており、それを参照することによって、本明細書に組み入れられる。
【０１２０】
本発明の化合物は、また、直接、血流に、筋肉に、又は内蔵器官に投与することができる。適切な非経口的投与手段としては、静脈内、動脈内、腹膜内、髄膜内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内、及び、皮下内投与が挙げられる。
【０１２１】
適切な非経口投与のための機器としては、注射針（極微針を含む）、注入器、無針注射器及び輸液技術である。
【０１２２】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物などの賦形剤、及び、緩衝液（好ましくは、ｐＨ３〜９）を含む水溶液であり、しかし、ある用途に対しては、それらは、無菌の非水溶液、又は、無菌の発熱因子フリー水の様な適切な媒介物との組み合わせで使用される乾燥形態としてより好適に処方することができる。
【０１２３】
無菌条件下での非経口製剤の、例えば、凍結乾燥による調製は、当業者に公知の標準的な薬学的技法を用いて、容易に達成できる。
【０１２４】
非経口溶液調製のために使用される本発明の化合物の溶解性は、溶解性強化剤の導入の様な適切な製剤技法を用いることにより、増加させることができる。
【０１２５】
非経口投与の製剤は、迅速放出、及び／又は、修正された放出を行う様に処方することができる。修正された放出製剤としては、遅延の、持続された、パルス状の、制御された、標的を定めた、及び、プログラム制御された放出を挙げることができる。かくして、本発明の化合物は、活性化合物の修正された放出を提供するための埋め込まれたデポ剤としての投与のため、懸濁液として、又は、固体、半固体として、若しくは、チキソトロピック液体として、処方することができる。その様な製剤の実例としては、薬剤をコートしたステント、並びに、薬剤を負荷したポリ（ｄｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）のミクロ球体を含む半固体、及び、懸濁液が挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物は、また、局所的に、皮膚に（皮内に）又は、経皮的に、皮膚又は、粘膜に投与できる。本目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング、発泡体、フィルム、皮膚用パッチ剤、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、包帯、及び、ミクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも、また、使用できる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及び、プロピレングリコールが挙げられる。貫通増強剤が導入されても良く、参照、例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)、これは、参照することにより、本明細書に組み入れられる。
【０１２７】
局所投与のその他の手段は、電気穿孔法、イオン導入法、ホノホレシス（phonophoresis）、ソノホレシス（sonophoresis）、及び、極微針無し、又は針無しの（例えば、Powderject（登録商標）、Bioject（登録商標）等）注射によるデリバリーが含まれる。
【０１２８】
局所投与の製剤は、迅速放出、及び／又は、修正された放出を行うために、処方できる。修正された放出製剤としては、遅延の、持続された、パルス状の、制御された、標的を定めた、及び、プログラム制御された放出を挙げることができる。
【０１２９】
本発明の化合物は、また、鼻孔内に、又は、吸入により、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態において（単独で、又は、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンド、又は、例えば、ホスファチジルコリンの様なリン脂質と混合した混合成分粒子として）、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を生成するための電気流体力学を用いたアトマイザー）、若しくは、噴霧器からのエアロゾルスプレーとして、１,１,１,２−テトラフルオロエタン又は１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な推進剤ガスの使用、又は、使用なしで、又は、鼻腔用滴下薬として投与できる。鼻腔内用として、粉末は生物接着性の成分、例えば、キトサン、又は、シクロデキストリンを含んでも良い。
【０１３０】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又は、噴霧器は、本発明の化合物の溶液、又は、懸濁液を含み、それは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、又は、分散用、溶解用、又は、活性物質の延長放出用としての適切な代替物質、溶媒としての推進剤ガス、及び、ソルビタントリオレアート、オレイン酸、又は、オリゴ乳酸などの任意の表面活性剤を含む。
【０１３１】
乾燥粉末又は懸濁液製剤を使用する前に、医薬品のサイズを、吸入によるデリバリーに適切なサイズに最小化（典型的には５ミクロン未満）する。これは、ナノ粒子を形成するためのスパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、若しくは、超臨界流動法、高圧均質化法、又は、スプレー乾燥法の様な何れかの適切な粉砕法により行うことができる。
【０１３２】
吸入器又は吹き付け器において使用するカプセル（例えば、ジェラチン、又は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られた）、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物、ラクトース又は澱粉などの適切な粉末基材、及び、Ｌ−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の混合粉末を含むように処方しても良い。ラクトースは無水の、又は、一水和物の形態であっても良く、好ましくは、後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが挙げられる。
【０１３３】
細かなミストを生成させるために、電気流体力学を用いたアトマイザー用の適切な溶液製剤には、装置の駆動当り本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含んでも良く、駆動体積は１μｌ〜１００μｌの間で変えられる。典型的な製剤には、本発明の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含んでも良い。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替溶媒としては、グリセロール及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３４】
メントール及びレボメントールの様な適切なフレーバー、又は、サッカリン又はサッカリンナトリウムの様な甘味剤は、吸入／鼻腔内投与を目的とした本発明のこれらの製剤に加えることができる。
【０１３５】
吸入／鼻腔内投与の製剤は、例えば、ＰＧＬＡを用いて、迅速放出、及び／又は、修正された放出であるように処方することができる。修正された放出製剤としては、遅延の、持続された、パルス状の、制御された、標的を定めた、及び、プログラム制御された放出を挙げることができる。
【０１３６】
乾燥粉末吸入器又はエアロゾルのケースにおいては、投与量の単位は、計測量を配達するバルブにより測定される。本発明に準拠した単位は、典型的には、本発明の化合物を含む計測された服用量、又は、「パフ」を投与するために調整される。
【０１３７】
本発明の化合物は、直腸に、膣に、例えば、座薬、膣坐剤、又は、浣腸剤として  投与しても良い。ココアバターは、伝統的な座薬基材であるが、しかし、様々な代替物を適切に使用しても良い。
【０１３８】
直腸／膣投与用の製剤は、迅速放出、及び／又は、修正された放出を行うために処方されている。修正された放出製剤としては、遅延の、持続された、パルス状の、制御された、標的を定めた、及び、プログラム制御された放出を挙げることができる。
【０１３９】
本発明の化合物は、また、直接眼に、又は、耳に投与することができ、典型的には、等浸透圧性、ｐＨを調整した無菌の生理食塩水中のミクロン化した懸濁液又は溶液の滴状形態で投与することができる。眼球、及び耳への投与に関するその他の製剤としては、軟膏、ゲル、生分解性（例えば、吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えば、シリコーン）の埋め込み、オブラート、レンズ、並びに、ニオソーム若しくはリポソームの様な微粒子又は気胞システムが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系重合体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又は、ヘテロ多糖類重合体、例えば、ジェランガムは、塩化ベンザルコニウムの様な保存剤と一緒に導入することができる。その様な製剤は、また、イオン導入法によりデリバリーすることができる。眼球／耳への投与用の製剤は、迅速放出、及び／又は、修正された放出が起こるよう処方することができる。修正された放出製剤としては、遅延の、持続された、パルス状の、制御された、標的を定めた、及び、プログラム制御された放出が挙げられる。
【０１４０】
本発明の化合物は、シクロデキストリン及び適切なそれらの誘導体又はポリエチレングリコール含有の重合体の様な可溶性の高分子物質と、既述のあらゆる投与方式で使用するための、その溶解性、溶解速度、味の遮断、生物学的利用可能性、及び／又は、安定性を向上させる目的で、組み合わせても良い。
【０１４１】
薬剤−シクロデキストリン錯体は、例えば、大半の剤形及び投与ルートに対して一般的に有用であることは分かっている。包接錯体及び非包接錯体の両方に使用できる。薬剤との直接錯体化の代替物として、シクロデキストリンは、助剤、例えば、担体、希釈剤、又は、可溶化剤として使用できる。これらの目的のため最も広く使用されているものは、α−、β−及びγ−シクロデキストリンであり、その実例は、国際特許出願ＷＯ第９１／１１１７２号、ＷＯ第９４／０２５１８号及びＷＯ第９８／５５１４８号に見ることができ、それらは、参照することにより、本明細書に組み入れられる。
【０１４２】
活性化合物の組み合わせを、例えば、特定の疾病又は症状を治療する目的で投与することが望ましいのだから、２つ又はそれ以上の医薬組成物で、少なくともその内の１つが本発明の化合物を含み、組成物の共投与に適切なキットの形態で都合良く組み合わすことができることは、本発明の範囲内である。
【０１４３】
それ故、本発明のキットは、少なくともその内の１つは本発明の化合物を含む、２つ又はそれ以上の分離された医薬組成物を含み、そして、容器、分別されたビン、又は、分別されたフォイルパケットなどの該組成物を別々に保持する手段を含む。その様なキットの実例としては、錠剤、カプセル等の包装に使用されている良く知られたブリスターパックがある。
【０１４４】
本発明のキットは、特に、異なった剤形のものを投与するために好適であり、例えば、経口及び非経口の、別々の組成物を異なった服用期間投与するために、又は、別々の組成物を互いに滴定するために、特に好適である。コンプライアンスを支援するため、キットには典型的には投与の指示書を含み、いわゆる記憶補助のため提供されるものである。
【０１４５】
図面の説明
図−１
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物の、４０、４５、８０及び８５℃における等温重量分析。物質は選択された温度で、０％ＲＨの窒素気流下で保存した。５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート塩の無水和物は、８５℃、０％ＲＨで保存した。多水和物は、３０℃／０％ＲＨで失われるであろう。
【０１４６】
図−２
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物）の３０℃における水収着。９０％ＲＨにおける水の収着は、乾燥質量の０.３１６％（質量比）である。この値は、非結合性の水の関するものであり、そして、結晶格子内に含まれている水にそれが加わる。
【０１４７】
図−３
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物と遊離塩基、酒石酸塩、及び、臭化水素酸塩との３０℃における水収着の比較。
【０１４８】
図−４
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物のＰＸＲＤの模擬パターン。
【０１４９】
図−５
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物のＰＸＲＤの実測パターン。
【０１５０】
図−６
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物のＤＳＣサーモグラム。
【０１５１】
実験の部
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：示差走査熱量測定は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣを用い、孔と蓋のあるアルミニウムパン内で行った。試料約３ｍｇを、２０℃／分で３０℃〜２５０℃の範囲内にわたって、窒素ガスをパージしながら加熱した。
【０１５２】
熱重量分析（ＴＧＡ）：TA instrumentsで製造されたモデル２９５０。
試料約８ｍｇを分析温度において、開放パン内で、０％ＲＨの窒素気流下で、最短３０分間保持した。結果は、試料が暴露された期間の水和物の動力学的安定性の代表例である。
【０１５３】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）：自動化収着分析計モデルＤＶＳ−１。
Surface Measurements Systems Ltd. UKにより製作されたもので、固体（１０〜２０ｍｇ）を、制御された相対湿度（％ＲＨ）の環境下に暴露し、時間に対する質量変化を記録した。湿度を０から９０％ＲＨまで、１５％ＲＨの間隔で変化させた。本方法において各々の湿度の段階で、収着速度、０.０００５％／ｍｉｎを達成することは、次の湿度に暴露する前に必要なことである。試料が潮解性である場合、平衡収着は、常に達成されるとは限らない。
【０１５４】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：ＰＸＲＤパターンは、自動的試料変換器、θ−θゴニオメータ、自動ビーム発散スリット、第二のモノクロメータ及びシンチレイションカウンターの備わったBruker-AXS Ltd. Ｄ５０００  ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いて得られた。試料をシリコンウエーハー取付け台上に置いた粉末層として分析した。試料を、４０ｋＶ／４０ｍＡで作動するＸ線管を用いて、銅Ｋ−α1、Ｘ線（波長＝１.５４０６オングストローム）を照射し、その間試料を回転させた。ゴニオメーターを使い、０.０２°きざみ当り、５秒間セットする連続モードで２θが２〜５５°の範囲にわたって、分析を行った。５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物の得られたピークは、単一結晶構造から計算されたパターンから得られたものと対比させた。２θ角及び模擬粉末パターンの相対強度を、“Reflex Powder Diffraction”module of Accelrys Materials Studio（登録商標）[version 2.2]を用いて、単一結晶構造から計算した。各々のケースにおいて関係のある模擬パラメータは、
波長＝１.５４０５６２オングストローム（ＣｕＫα）；
分極係数＝０.５；
疑似−Voigtプロファイル（Ｕ＝０.０１，Ｖ＝−０.００１，Ｗ＝０.００２）；
であった。
【０１５５】
当業者なら理解できる様に、以下の表内の種々のピークの相対的強度は、多くの因子、例えば、Ｘ線ビーム内の結晶の配向効果、又は、分析する物質の純度、又は、試料の結晶化度に基因して変わり得るものである。ピークの位置は、また、試料の高さの変化でシフトするかも知れないが、しかし、ピークの位置は、与えられた表で定義する様に実質的には維持されるであろう。
【０１５６】
当業者なら、また、異なった波長を用いた測定は、Ｂｒａｇｇの式、−ｎλ＝２ｄｓｉｎθに基づき、異なったシフトをもたらすことは、容易に理解できるであろう。
【０１５７】
代替の波長を用いて生成したその様な更なるＰＸＲＤのパターンは、本発明の結晶性物質のＰＸＲＤパターンの代替の代表例と考えられており、それ自体、本発明の範囲内である。
【０１５８】
本発明の化合物は、以下の手法に従って合成することができる。製造が異なったスケールで行われる場合、大スケールの、及び、小スケールの合成の両方を行う適切な方法は与えられる。つぎの略号、及び、定義は以下の通りに使われる。
ＴＢＭＥ：第三級ブチルメチルエーテル；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；
ｍ／ｚ：マススペクトルピーク；
ＨＣｌ：塩酸；
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；
ＭＳ：マススペクトル；
ｍ：多重項；
ｑ：四重項；
ｓ：一重項；
ｔ：三重項；
ｂｒ：広幅；
Ｋｇ：キログラム；
Ｌ：リットル；
ｇ：グラム；
ＣＤＣｌ3：重水素化クロロホルム；
ｐｐｍ：百万分率；
【０１５９】
ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 300 MHzスペクトロメーターを用い、適切な溶媒中に試料を溶解することによって得られた。
【０１６０】
マススペクトルは、Thermo-Finnigan Surveyor HPLCシステムに、Thermo Finnigan LCQイオン−トラップマススペクトロメーターを組み合わせたシステムより成るＬＣ−ＭＳシステムを用いて得られた。
【０１６１】
５−ブロモ−２−（２,５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン
【化６】
2008529997.tif 000008
２−アミノ−５−ブロモピリジン（６.０Ｋｇ、３４.７ｍｏｌ）、２,５−ヘキサンジオン（４.３５Ｋｇ、３８.２ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１２ｇ）をヘプタン（３６Ｌ）に溶解し、そして、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ条件下で、終夜還流した。蒸留用に装置を組み立て、そして、ヘプタン（１８Ｌ）を蒸留により除去した。混合物を２０℃に６０分間冷却した。種結晶を加え、そして、混合物を２０℃で２時間、そして、その後、５℃で終夜粒状化した。生成物を濾過して集め、ヘプタン（２×６Ｌ）で洗浄し、そして、４５℃で、終夜、減圧下で乾燥した。
収率＝８０％（７.０Ｋｇ）：δH（ＣＤＣｌ3：３００ＭＨｚ）２.２０（６Ｈ，ｓ），５.９５（２Ｈ，ｓ），７.１５（１Ｈ，ｄ），７.９５（１Ｈ，ｄ），８.７０（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（ＭＨ+，Ｂｒ同位元素）。
【０１６２】
２−クロロ−１−［６−（２,５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］エタノン
【化７】
2008529997.tif 000009
５−ブロモ−２−（２,５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン（１.００Ｋｇ、３.９８ｍｏｌ）のＴＢＭＥ（７.５Ｌ）溶液を、−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｎ／ヘキサン、１.７３Ｌ、４.３２ｍｏｌ）を、１時間滴下しながら加え、その間温度を−７４℃〜−６９℃に維持した。混合物を、その後、−７４℃〜−６９℃間の温度で、更に、１５分間、撹拌した。２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０.６５Ｋｇ、４.７２ｍｏｌ）のＴＢＭＥ（３.０Ｌ）溶液を、その後、１００分間に亘って滴下しながら加え、その間温度を−７３℃〜−６７℃に維持した。生成した混合物を、その後、−７３℃〜−６７℃間の温度で、更に、１００分間、撹拌した。２ＮのＨＣｌ（５.０Ｌ）を、その後、４５分間に亘って滴下しながら加え、滴下している間に温度を−７０から１７℃に上昇させた。ＴＢＭＥ（４.０Ｌ）及び水（２.０Ｌ）を、生成した懸濁液に加え、そして、混合物を攪拌して相分離させた。有機層を水（２.０Ｌ）、ＮａＨＣＯ3水溶液（０.１３Ｋｇ／水２.０Ｌ）そして水（２.０Ｌ）で洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。ＩＰＡ（１.５０Ｌ）を残留物に加え、そして、混合物を還流下で加熱した。混合物を室温まで冷却し、終夜撹拌し、その後、８〜１２℃において、１時間冷却した。生成物を濾過して集め、ＩＰＡ（２×０.１Ｌ）で洗浄し、４５℃で減圧下、終夜乾燥した。収率：７８.８％（０.７８Ｋｇ）、δH（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）２.２０（６Ｈ，ｓ），４.７０（２Ｈ，ｓ），５.９５（２Ｈ，ｓ），７.３５  （１Ｈ，ｄ），８.４０（１Ｈ，ｄｄ），９.１５（１Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（ＭＨ+）。
【０１６３】
２−（２,５−ジメチルピロール−１−イル）−５−オキシラニルピリジン
【化８】
2008529997.tif 000010
水（１.０８Ｋｇ）を、１,４−ジオキサン（６.４９Ｌ）中のナトリウムボロヒドリド（０.１７Ｋｇ、４.３６ｍｏｌ）の懸濁溶液に、１６℃において滴下しながら加え、そして、生成した溶液を室温で撹拌した。２−クロロ−１−［６−（２,５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］エタノン（１.０８Ｋｇ、４.３５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２.１６Ｌ）溶液を、１時間に亘って加え、そして、生成した溶液を室温で４５分間撹拌した。全ての２−クロロ−１−［６−（２,５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］エタノンを消費した後、反応混合物を１９℃に冷却し、そして、濃ＨＣｌ（３６質量％）（１.０８Ｌ）で４０分間処理した。混合物を１１℃に冷却しそして、ＮａＯＨ（３２質量％）（１.６４Ｌ）を４５分間に亘って加え、その間温度を２５℃未満に維持した。混合物を、その後、室温で終夜、粒状化した。クロロアルコール中間体が消費された後、ＤＣＭ（５.０Ｌ）及び水（５.０Ｌ）を加え、混合物を撹拌した後、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２.５０Ｌ）で抽出し、そして、集めた有機相を水（２×１.０Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。収率：９８％（０.９２Ｋｇ）、δH（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）２.１０（６Ｈ，ｓ），２.９０（１Ｈ，ｄｄ），３.２５（１Ｈ，ｄｄ），４.００（１Ｈ，ｄｄ），５.９０（２Ｈ，ｓ），７.２０（１Ｈ，ｄ），７.７０（１Ｈ，ｄｄ），８.４０（１Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１５（ＭＨ+）。
【０１６４】
（２Ｓ）−２−［｛（ＲＳ）−２−［６−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝プロピルアミノ］プロパン−１−オール
【化９】
2008529997.tif 000011
トルエン（６.５０Ｌ）中の、２−（２,５−ジメチルピロール−１−イル）−５−オキシラニルピリジン（０.６５Ｋｇ、３.０４ｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（０.３０Ｋｇ、３.９５ｍｏｌ）の混合物を終夜還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして、ＤＣＭ（６.５Ｌ）  及び水（１.３０Ｌ）を加え、相を分離させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０.９６Ｋｇ、４.５６ｍｏｌ）を有機相に加え、次いで、プロピオンアルデヒド（０.４８Ｌ、６.６８ｍｏｌ）及び氷酢酸（０.１７  Ｌ、３.０４ｍｏｌ）を滴下しながら加え、その間温度を３０℃未満に維持した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水（１.２０Ｌ）及び炭酸カリウム水溶液（１.００Ｋｇ／水：３.２３Ｋｇ）によりクエンチし、相を分離させた。水相をＤＣＭ（１.２０Ｌ）で抽出し、そして、集めた有機相を水（０.６０Ｌ）及び、水（０.３０Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。収率：８９％（０.８９Ｋｇ、物質を約７０％の純度で単離した）：δH（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）０.８−１.０（６Ｈ，ｍ），１.５０−１.７０（２Ｈ，ｍ），２.１０（６Ｈ，ｓ），２.５０−３.１５（５Ｈ，ｍ），３.５０（２Ｈ，ｄｄ），４.８０（１Ｈ，ｄｄ），５.９０（２Ｈ，ｓ），７.２０（１Ｈ，ｍ），７.８０−７.９０（１Ｈ，ｍ），８.６０（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（ＭＨ+）。中間体のアミンの特性は以下の通り：δH（ＣＤＣｌ3，３００  ＭＨｚ）１.１０（３Ｈ，ｔ），２.１０（６Ｈ，ｓ），２.７−３.２（３Ｈ，ｍ），３.４５（１Ｈ，ｍ），３.７０（Ｈ，ｄｄ），４.８５（１Ｈ，ｍ），５.９０（２Ｈ，ｓ），７.２０（１Ｈ，ｄ），７.９０（１Ｈ，ｄｄ），８.６０（１Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（ＭＨ+）。
【０１６５】
（２Ｓ）−２−［｛（ＲＳ）−２−［６−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝  アミノ］プロパン−１−オール
【化１０】
2008529997.tif 000012
水（１５.０Ｌ）を、テトラヒドロフラン（１４０Ｌ）中のナトリウムボロヒドリド（４.１１Ｋｇ、１０９ｍｏｌ）の懸濁液に、１５℃で加え、そして、生成した溶液を１５℃で撹拌した。２−クロロ−１−［６−（２,５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］エタノン（３０.０Ｋｇ、１２０.６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００Ｌ）溶液、及び、水（１５Ｌ）を４０分間に亘って加え、その間温度を３０℃未満に維持した。生成した溶液を６０分間１５℃で撹拌した。すべての、２−クロロ−１−［６−（２,５−ジメチルピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］エタノンを消費した後、反応混合物を濃ＨＣｌ（２７質量％、４７ｋｇ）で８０分間処理し、その間温度を３０℃未満に維持した。混合物を１５℃に冷却し、そして、ＮａＯＨ（３４質量％、７９Ｋｇ）を６０分間に亘って加え、その間温度を３０℃未満に維持した。混合物を、その後、２０℃で、終夜、粒状化した。クロロアルコール中間体のすべてが消費された後、水相が分離した。ＤＣＭ（１５０Ｌ）及び水（１４０Ｌ）を加え、混合物を撹拌した後、相を分離させた。有機相を水（２×３０Ｌ）で洗浄した。（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（１７.２Ｋｇ、２２９ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５Ｌ）を２０分間に亘って加えた。蒸留装置を組み立て、そして、ＤＣＭをテトラヒドロフランで置換し、最終体積で１６０リットル得た。反応混合物を終夜還流した。室温に冷却した後、ＤＣＭ（１５０Ｌ）を加え、混合物を水（３×３０Ｌ）で洗浄した。蒸留装置を組み立て、テトラヒドロフラン及びＤＣＭをアセトニトリルで置換し、最終体積で８４リットル得た。α,α,α−トリフルオロトルエン（３００Ｌ）を６０分間に亘って加え、混合物を５℃で８時間冷却し、そして、５℃において、６時間粒状化した。生成物を濾過して集め、α,α,α−トリフルオロトルエン（２×３０Ｌ）で洗浄し、そして、４５℃において、減圧下で終夜乾燥した。収率＝６５％（２２.７Ｋｇ）：δH（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）１.１０（３Ｈ，ｔ），２.１０（６Ｈ，ｓ），２.７−３.２（３Ｈ，ｍ），３.４５（１Ｈ，ｍ），３.７０（Ｈ，ｄｄ），４.８５（１Ｈ，ｍ），５.９０（２Ｈ，ｓ），７.２０（１Ｈ，ｄ），７.９０（１Ｈ，ｄｄ），８.６０（１Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（ＭＨ+）。中間体エポキシドの特性は以下の通り：δH（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）２.１０（６Ｈ，ｓ），２.９０（１Ｈ，ｄｄ），３.２５（１Ｈ，ｄｄ），４.００（１Ｈ，ｄｄ），５.９０（２Ｈ，ｓ），７.２０（１Ｈ，ｄ），７.７０（１Ｈ，ｄｄ），８.４０（１Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１５（ＭＨ+）。
【０１６６】
（２Ｓ）−２−［｛（ＲＳ）−２−［６−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝  プロピルアミノ］プロパン−１−オール
【化１１】
2008529997.tif 000013
プロピオンアルデヒド（５.０２Ｋｇ、８６.４ｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−［｛（ＲＳ）−２−［６−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ］プロパン−１−オール（２２.７Ｋｇ、７８.６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２３Ｌ）溶液に２０℃において、１０分間に亘って加えた。生成した溶液を２０℃で、２時間撹拌し、そして、その後、安定した後、ＤＣＭ（１２３Ｌ）中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５.８  Ｋｇ、１２２ｍｏｌ）の懸濁液に９０分間に亘って加え、その間温度を３０℃未満に維持した。反応混合物を２０℃で、１時間撹拌し、その後、炭酸カリウム水溶液（３６.４Ｋｇ／水：１３６Ｌ）でクエンチし、相を分離させた。有機相を水（２×２３Ｌ）で洗浄した。蒸留装置を組み立て、ＤＣＭ（１９０Ｌ）を蒸留で除去し、最終体積で４５リットル得た。混合物を２０℃に冷却した。収率：１００％（５１.１Ｋｇ，５０.９質量％／ＤＣＭ）。δH（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）０.８−１.０（６Ｈ，ｍ），１.５０−１.７０（２Ｈ，ｍ），２.１０（６Ｈ，ｓ），２.５０−３.１５（５Ｈ，ｍ），３.５０（２Ｈ，ｄｄ），４.８０（１Ｈ，ｄｄ），５.９０（２Ｈ，ｓ），７.２０（１Ｈ，ｍ），７.８０−７.９０（１Ｈ  ｍ），８.６０（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（ＭＨ+）。
【０１６７】
（２Ｓ）−２−［｛（ＲＳ）−２−［６−アミノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル｝（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール
【化１２】
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（２Ｓ）−２−［｛（Ｒ,Ｓ）−２−［６−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝プロピルアミノ］プロパン−１−オール（０.９０Ｋｇ、２.７１ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.５６Ｋｇ、８.０５ｍｏｌ）、エタノール（５.２０Ｌ）及び水（０.４５Ｌ）を混合し、そして、終夜還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（１.５０Ｌ）を加え、懸濁液を５℃に冷却した。生成した懸濁液を少しずつ、濃ＨＣｌ（３６質量％、０.２５Ｌ）及び水（３.１０Ｌ）の混合物に加えた。ＤＣＭ（１.００Ｌ）を加え、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×０.４０Ｌ）で洗浄し、その後、ＤＣＭ（１.６０Ｌ）を混合し、そして、１０ＮのＮａＯＨ（１.４５Ｌ）で塩基性にした。相を分離させた後、水相をＤＣＭ（１.６０Ｌ）で抽出し、そして、集めた有機相を、１.４ＮのＮａＯＨ（０.７０Ｌ）、０.９ＮのＮａＯＨ（０.５５Ｌ）、水（０.５０Ｌ）、水（０.２５Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。収率：８７％（０.５５Ｋｇ）。
【０１６８】
（２Ｓ）−２−［｛（Ｒ,Ｓ）−２−［６−（２,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝プロピルアミノ］プロパン−１−オール（５１.１Ｋｇ、５０.９質量％／ＤＣＭ、７８.５  ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６.４Ｋｇ、２３６  ｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３.３０Ｋｇ、３９.３ｍｏｌ）及びエタノール（１３６Ｌ）を混合した。蒸留装置を組み立て、ＤＣＭをエタノールで置換し、最終体積１３０リットルを得た。反応混合物を室温に冷却し、そして、この温度で終夜維持した。反応混合物を還流下で加熱し、１０.５時間還流下で撹拌し、その後、室温に冷却した。真空蒸留装置を組み立て、そして、エタノールを水で置換し、最終体積で１２０リットル得た。混合物を室温に冷却し、終夜粒状化した。副生成物を濾過で単離し、水（１３Ｌ）で洗浄した。濾液をＨＣｌ（２２質量％、１３.２Ｋｇ）で酸性にし、ＤＣＭ（３×２６Ｌ）で洗浄し、その後、ＤＣＭ（７８Ｌ）、水（３９Ｌ）を混合し、ＮａＯＨ（４０質量％、３８.７Ｋｇ）で塩基性にした。相を分離させた後、水相をＤＣＭ（５２Ｌ）で抽出し、集めた有機相を水酸化ナトリウム（４.４％質量、１４.６Ｋｇ）及び水（２×９Ｌ）で洗浄した。収率：９３％（１９６.３Ｋｇ、９.５質量％／ＤＣＭ中）。
δH（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ），０.８５（３Ｈ，ｔ），０.９５（３Ｈ，  ｍ）１.４０−１.６０（２Ｈ，ｍ），２.４０−２.８０（４Ｈ，ｍ），２.９５−３.１０（１Ｈ，ｍ），３.４０（１Ｈ，ｄ），３.４５（１Ｈ，ｄ），４.４５（２Ｈ，ｂｒ），４.５５（１Ｈ，ｍ），６.５０（１Ｈ，ｄ），７.４５（１Ｈ，ｄ），８.００（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（ＭＨ+）。
【０１６９】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（化合物Ａ）  及び  ５−［（２Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（化合物Ｂ）
【化１３】
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（２Ｓ）−２−［｛（２ＲＳ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル｝（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール（０.５０Ｋｇ、１.９７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１.０  Ｌ）溶液を濃硫酸（９８質量％）（１.１０Ｌ）中に少しずつ加え、その間温度を２５℃未満に維持した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、５℃〜１０℃の間に冷却した。水（２.０Ｌ）を滴下しながら加え、そして、相を分離させた。水相をＤＣＭ（０.５Ｌ）で洗浄し、その後、ＮａＯＨ（１.７１Ｋｇ）の水（１１.０Ｌ）溶液に滴下しながら加えた。ＤＣＭ（１.５Ｌ）を加え、そして、相を分離させた。水相をＤＣＭ（０.５Ｌ）で抽出し、集めた有機相を水（０.５Ｌ）、水（２×０.２５Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。収率：８２％（０.３８Ｋｇ）。
【０１７０】
ＤＣＭ中の（２Ｓ）−２−［｛（２ＲＳ）−２−［６−アミノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル｝（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール（９.０４質量％、３４０.６Ｋｇ、１２２  ｍｏｌ）を、濃硫酸（９８質量％、１１９.４Ｋｇ、１２１７ｍｏｌ）中に、３.５時間に亘って加え、その間温度を３０℃未満に維持した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、５℃に冷却した。水（１４５Ｌ）を２時間に亘って加え、その間温度を３０℃未満に維持し、相を分離させた。水相にＤＣＭ（９２Ｌ）及びアンモニア水溶液（３５質量％、１３０Ｋｇ、２６７８  ｍｏｌ）を２時間に亘って加え、その間温度を３０℃未満に維持した。相が分離した後、水相をＤＣＭ（３１Ｌ）で抽出し、そして、集めた有機相を水（２×１６Ｌ）で洗浄した。蒸留装置を組み立て、ＤＣＭをアセトンで置換し、最終体積で１２０リットル得た。収率：９２.５％（１２３.３Ｋｇ、２１.５質量％／アセトン中）。
δH（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ），０.８５（３Ｈ，２ｔ），１.００（３Ｈ×０.４５，ｄ，ジアステレオアイソマーＡ），１.１０（３Ｈ×０.５５，ｄ，ジアステレオアイソマーＢ）１.４０−１.６０（２Ｈ，ｍ），２.２０−２.９０（５Ｈ，ｍ），３.３０−３.９０（２Ｈ，ｍ），４.２０（２Ｈ，ｂｒ），４.２０−４.３０（１Ｈ，ｍ），６.５０（１Ｈ，ｍ），７.４５（１Ｈ，ｍ），８.０５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６（ＭＨ+）。
ジアステレオアイソマーＡ及びジアステレオアイソマーＢの比は、δH＝１.００ｐｐｍ及びδH＝１.１０ｐｐｍシグナルの比を測定した後、1Ｈ−ＮＭＲで測定した。
【０１７１】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ（（１Ｓ）−１０−カンファスルホナート）・一水和物
【化１４】
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５−［（２Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、及び、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（２.６２Ｋｇ、１１.１ｍｏｌ）のアセトン（３１.４Ｌ）溶液に、（１Ｓ）−１０−カンファスルホン酸（５.１１Ｋｇ、２２.０ｍｏｌ）の水（２.２９Ｌ）溶液及びアセトン（５.２４Ｌ）を加えた。溶液を２０℃で１５分間撹拌し、種結晶を加え、そして、混合物を２０℃で終夜粒状にした。生成物を濾過して集め、アセトン（２×２.６Ｌ）で洗浄し、４０℃において、終夜減圧下で乾燥した。収率：３４％（２.７１Ｋｇ）。５−［（２Ｓ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン、及び、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（１４３.７Ｋｇ、２１.５質量％／アセトン中、１３１ｍｏｌ）のアセトン（３４３Ｌ）溶液に、（１Ｓ）−１０−カンファスルホン酸（６３.３Ｋｇ、２５６ｍｏｌ）の水（２４Ｌ）溶液を加えた。溶液を２０℃で１５分間撹拌し、種結晶を加え、そして、混合物を２０℃において、終夜粒状にした。生成物を濾過して集め、アセトン（６２Ｌ）で洗浄し、４５℃において減圧下、終夜乾燥した。収率＝３７.８％（３５.６Ｋｇ）。
δH（ＣＤＣｌ3,３００ＭＨｚ）０.７（６Ｈ, ｓ）, ０.９（３Ｈ, ｔ）, １.０５（６Ｈ, ｓ），１.２−１.３５（７Ｈ，ｍ），１.５−１.７５（２Ｈ，ｍ），１.８（２Ｈ，ｄ）,１.８−１.９（２Ｈ，ｍ），１.９５（２Ｈ，ｍ），２.２５（２Ｈ，ｍ），２.４０（２Ｈ，ｄ），２.５５−２.７（２Ｈ，ｍ），２.９０（２Ｈ，ｄ），２.９５−３.３５（５Ｈ，ｍ），３.６５（１Ｈ，ｍ），４.１０（１Ｈ，ｍ），４.７（１Ｈ，ｍ），７.０（１Ｈ，ｄ），７.９５（２Ｈ，ｍ），８.１５（２Ｈ，ｂｒ），９.８（２Ｈ，ｂｒ）ｐｐｍ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６（ＭＨ+）。
【０１７２】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物の計算パターンから求めたＰＸＲＤの特性ピーク
主特性ピーク：
【表１】
2008529997.tif 000017
【０１７３】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物のＰＸＲＤ特性ピーク
【０１７４】
【表２】
2008529997.tif 000018
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物の、４０、４５、８０及び８５℃における等温重量分析の結果を示す。
【図２】５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物）の３０℃で異なった湿度における水収着量を示す。
【図３】５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物と遊離塩基、酒石酸塩、及び、臭化水素酸塩との３０℃における水収着量の比較を示す。
【図４】５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物のＰＸＲＤの模擬パターンを示す。
【図５】５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物のＰＸＲＤの実測パターンを示す。
【図６】５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１】
2008529997.tif 000023
【図２】
2008529997.tif 000024
【図３】
2008529997.tif 000025
【図４】
2008529997.tif 000026
【図５】
2008529997.tif 000027
【図６】
2008529997.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月3日(2008.6.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008529997.tif 000029
で表わされる、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート
の一水和物。
【請求項２】
銅ＫαＸ線（波長＝１.５４０５６オングストローム）を用いて発生させた、粉末Ｘ線回折パターンにおける角度２θが、６.３、１２.７、１５.１、１６.３及び２５.６度である特有の主要ピークを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラートの一水和物及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
医薬品での使用のための、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
性的機能障害治療のための薬剤製造における、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項６】
性的機能障害が男性の勃起障害又は女性の性的機能障害である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
精神神経疾患、又は、神経変性障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項８】
適切な溶媒中、式（Ｘ）：
【化２】
2008529997.tif 000030
の化合物と、（１Ｓ）−１０−カンファスルホン酸との反応を含む、５−［（２Ｒ,５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン・ジ−Ｓ−カムシラート・一水和物の製造方法。
【請求項９】
溶媒がアセトン／水である、請求項８記載の方法。
【国際調査報告】
2008529997.tif 000031
2008529997.tif 000032
2008529997.tif 000033
2008529997.tif 000034