(57)【要約】  本発明は、薬理活性を有する新規メチレンジピペリジン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する組成物、ならびに神経系および精神疾患の処置におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008513405.tif 000033
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルであり；
ここで、Ｒ１のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、１個または複数の（例えば、１、２または３個の）置換基により置換されていてもよく、該置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、フェニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルスルホンアミド、フェニルカルボキサミド、フェノイルまたは−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、または一緒になって複素環を形成し；
Ｘは、一の結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏであり；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ２のＣ３−６シクロアルキル基は、１個または複数の（例えば、１、２または３個の）置換基により置換されていてもよく、該置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、ならびにハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキル基からなる群より選択され；
各Ｒ３およびＲ４基は独立してＣ１−４アルキルであり；
ｍおよびｎは独立して０、１または２である］
の化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが一の結合である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルである、前記請求項いずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｍおよびｎが共に０である、前記請求項いずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式Ｅ１〜Ｅ３６の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物および医薬上許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項８】
治療用の請求項１〜６いずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
神経系疾患の処置用の請求項１〜６いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
神経系疾患の処置用の医薬の製造における、請求項１〜６いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
有効量の請求項１〜６いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物をその必要のある対象へ投与することを含む、神経系疾患の処置方法。
【請求項１２】
請求項１〜６いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物および医薬上許容される担体を含有する、神経系疾患の処置用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規メチレンジピペリジン誘導体、それらの調製方法、それらを含有する組成物、ならびに神経系および精神疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＵＳ  ２００３／１１９８１７（Ａ．Ｍｅｈｔａ）は、微生物感染の処置において有用であることが主張されている一連の置換フェニルオキサゾリジノン化合物を記載している。ＷＯ  ９９／３７３０４（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）およびＷＯ  ０１／０７４３６（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ）は共に、一連の置換オキソアザヘテロシクリル因子Ｘａ阻害剤を記載している。ＷＯ  ２００２／７９７５３（Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＡＧ）は、炎症のごとき症状に付随するメラノコルチン受容体の処置において有用であることが主張されている一連の２−アミノベンゾオキサゾール誘導体を記載している。ＷＯ  ２００２／４３７６２およびＷＯ  ００／５９５１０（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｒｏｄ  Ｉｎｃ）は共に、糖尿病の処置において有用であることが主張されている一連のヘテロシクリル置換ピリミジン誘導体を記載している。ＪＯ  ４０１８−０７１−Ａ（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＫＫ）は、アルツハイマー病の処置用のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であることが主張されている一連のビス−ピペリジン誘導体を記載している。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、主に、哺乳類中枢神経系（ＣＮＳ）において発現しており、その発現は、ある種の交感神経上を除く末梢組織上で最小である（Ｌｅｕｒｓら，（１９９８），Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９，１７７−１８３）。特異的アゴニストまたはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミン作動性およびコリン作動性ニューロンを含む多種多様な神経集団からの神経伝達物質放出の阻害に至る（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら，（１９９４），Ｆｕｎｄａｍ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８，１２８−１３７）。さらに、インビトロおよびインビボ研究は、Ｈ３アンタゴニストが認識に関連する大脳皮質および海馬のごとき脳領域における神経伝達物質の放出を容易にし得ることを示している（Ｏｎｏｄｅｒａら，（１９９８），Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｄ  Ｌｅｕｒｓ  ａｎｄ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，ｐｐ２５５−２６７，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂ．Ｖ．）。さらに、文献中の多数の報告は、５つの選択課題、物体認識、高架式十字迷路、新規課題の獲得および受動回避を含む齧歯類モデルにおいてＨ３アンタゴニスト（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファンおよびＧＴ−２３３１）の認識増強特性を実証した（Ｇｉｏｖａｎｎｉら，（１９９９），Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１０４，１４７−１５５）。これらのデータは、新規Ｈ３アンタゴニストおよび／または逆アゴニスト、例えば、電流物質が、アルツハイマー病および関連する神経変性疾患のごとき神経系疾患における認知障害の処置に有用であり得ることを示唆している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008513405.tif 000002
【０００５】
（Ｉ）
［式中：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルであり；
【０００６】
ここで、Ｒ１のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、１個または複数の（例えば、１、２または３個の）置換基で所望により置換されていてもよく、該置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、フェニル、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルオキシ、フェニルオキシ、フェニルスルホンアミド、フェニルカルボキサミド、フェノイル、または−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、または一緒になって複素環を形成し；
【０００７】
Ｘは、一の結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏであり；
【０００８】
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ２のＣ３−６シクロアルキル基は、１個または複数の（例えば、１、２または３個の）置換基で所望により置換されていてもよく、該置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、ならびにハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキル基からなる群より選択され；
【０００９】
各Ｒ３およびＲ４基は独立してＣ１−４アルキルであり；
ｍおよびｎは独立して０、１または２である］
の化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
一の態様において、本発明は式（Ｉ）：
［式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルであり；
【００１１】
ここで、Ｒ１のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、１個または複数の（例えば、１、２または３個の）置換基で所望により置換されていてもよく、該置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基からなる群より選択され、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか、または一緒になって複素環を形成し；
【００１２】
Ｘは、一の結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏであり；
【００１３】
Ｒ２は、Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ここで、Ｒ２のＣ３−６シクロアルキル基は、１個または複数の（例えば、１、２または３個の）置換基で所望により置換されていてもよく、該置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、ならびにハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキル基からなる群より選択され；
【００１４】
各Ｒ３およびＲ４基は独立してＣ１−４アルキルであり；
ｍおよびｎは独立して０、１または２である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
別の実施態様において、Ｒ１が−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルである場合、ピペリジンに直接結合されるヘテロアリール基はベンゾオキサゾール−２−イル以外である。
【００１６】
Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるさらなる一の実施態様において、Ｒ１はピリミジン−４−イル以外である。
【００１７】
Ｒ１が−ヘテロアリールであるさらなる別の実施態様において、Ｒ２は−メチル−Ｃ３−６シクロアルキルではない。
【００１８】
基または基の一部として本明細書中用いられる用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を言及する。かかる基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはヘキシルなどを含む。
【００１９】
本明細書中用いられる用語「Ｃ２−６アルケニル」は、１以上の炭素−炭素二重結合を含み、および２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を言及する。かかる基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルなどを含む。
【００２０】
本明細書中用いられる用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を言及し、ここで、Ｃ１−６アルキルは本明細書定義の通りである。かかる基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどを含む。
【００２１】
本明細書中用いられる用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子からなる飽和単環式炭化水素環を言及する。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどを含む。
【００２２】
本明細書中用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を言及する。
【００２３】
本明細書中用いられる用語「ハロＣ１−６アルキル」は、１個の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書中定義した通りのＣ１−６アルキル基を言及する。かかる基の例は、フルオロエチルを含む。本明細書中用いられる用語「ポリハロＣ１−６アルキル」は、少なくとも２個の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書中定義した通りのＣ１−６アルキル基を言及する。かかる基の例は、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルなどを含む。
【００２４】
本明細書中用いられる用語「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書中定義した通りのＣ１−６アルコキシ基を言及する。かかる基の例は、フルオロメトキシを含む。本明細書中用いられる用語「ポリハロＣ１−６アルコキシ」は、少なくとも２個の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書中定義した通りのＣ１−６アルコキシ基を言及する。かかる基の例は、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどを含む。
【００２５】
本明細書中用いられる用語「Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル」は、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル基および−Ｃ１−６アルキル−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６アルキル基を含む。
【００２６】
本明細書中用いられる用語「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である、Ｃ６−１２  単環式または二環式炭化水素環を言及する。かかる基の例は、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフタレニルなどを含む。
【００２７】
本明細書中用いられる用語「アリールオキシ」は、−アリールが本明細書定義の通りである、Ｏ−アリール基を言及する。かかる基の例は、フェノキシなどを含む。
【００２８】
本明細書中用いられる用語「ヘテロアリール」は、５〜６員の単環式芳香族または縮合した８〜１０員の二環式芳香環を言及し、ここで、該単環または二環は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。かかる単環式芳香環の例は、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、トリアジニル、テトラジニルなどを含む。かかる縮合芳香環の例は、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどを含む。
【００２９】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和または部分的に不飽和であってもよい、４〜７員の単環または縮合した８〜１２員の二環を言及し、該単環または二環は、酸素、窒素または硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する。かかる単環の例は、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルなどを含む。かかる二環の例は、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
【００３０】
一の実施態様において、Ｒ１は、−アリール、−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリールである。
【００３１】
Ｒ１が−アリール−Ｘ−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリールであり、およびピペリジン基の窒素原子に結合されたアリールまたはヘテロアリールが６員環である一の実施態様において、Ｘとの結合は、ピペリジン基の窒素原子との結合に対してパラ位である。
【００３２】
一の態様において、Ｒ１のアリールまたはヘテロアリール基は、１個または複数の（例えば、１、２または３個の）置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、ならびにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、または−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６基からなる群より選択され、Ｒ１５およびＲ１６は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）またはポリハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。
【００３３】
Ｒ１が−アリールまたは−ヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリール基が一置換されている６員環である一の実施態様において、該置換基は、Ｘとの結合に対してパラ位にある。
【００３４】
一のより具体的な実施態様において、Ｒ１は：
−ＣＯＲ１５（例えば、−ＣＯＭｅまたは−ＣＯＣＦ３）またはハロゲン（例えば、フッ素）基で所望により置換されていてもよい−アリール（例えば、フェニル）；
シアノ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ポリハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｅｔ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＲ１５（例えば、−ＣＯＭｅ）または−ＣＯＯＲ１５（例えば、−ＣＯＯｔ−Ｂｕ）基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピリミジン−５−イルまたはキノリン−６−イル）；
ハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−オキサジアゾリル）；或いは
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−ピリジル−オキサジアゾリル）：
である。
【００３５】
より具体的には、Ｒ１は：
−ＣＯＲ１５（例えば、−ＣＯＭｅまたは−ＣＯＣＦ３）で所望により置換されていてもよい−アリール（例えば、フェニル）；
シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｅｔ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＲ１５（例えば、−ＣＯＭｅ）または−ＣＯＯＲ１５（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＯＯｔ−Ｂｕ）基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イルまたはピリミジン−５−イル）；
−アリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）、ここで、該アリール基はハロゲン（例えば、フッ素）で所望により置換されていてもよく、ならびに該ヘテロアリール基はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよい；或いは
末端のヘテロアリール基がＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−ピリド−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）：
である。
【００３６】
さらにより具体的には、Ｒ１は：
シアノ、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｅｔ）または−ＣＯＮ（Ｈ）（ｉ−Ｐｒ））または−ＣＯＲ１５（例えば、−ＣＯＭｅ）基で所望により置換されていてもよい−ヘテロアリール（例えば、ピリド−３−イルまたはピラジン−２−イル）；或いは
アリール基がハロゲン（例えば、フッ素）で所望により置換されていてもよく、ならびにヘテロアリール基がＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよい、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）；或いは
末端のヘテロアリール基がＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよい、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−ピリド−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）：
である。
【００３７】
最も具体的には、Ｒ１は：
−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）、−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｅｔ）もしくは−ＣＯＮ（Ｈ）（ｉ−Ｐｒ））または−ＣＯＲ１５（例えば、−ＣＯＭｅ）基で所望により置換されていてもよい−ピラジン−２−イルまたはピリド−３−イル；
オキサジアゾリル基がＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよい−ピリド−３−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；或いは
フェニル基がハロゲン（例えば、フッ素）で所望により置換されていてもよく、ならびにオキサジアゾリル基がＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよい、−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル：
である。
【００３８】
別の実施態様において、Ｘは、一の結合である。
【００３９】
さらなる一の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチル）、Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である。
【００４０】
一のより具体的な実施態様において、Ｒ２は、イソプロピルまたはシクロブチル、特に、シクロブチルである。
【００４１】
一の実施態様において、ｍおよびｎは共に０である。
【００４２】
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ１のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は１個または複数の（例えば、１、２または３個の）置換基で所望により置換されていてもよく、該置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、ならびにハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、または−ＣＯＲ１５、−ＣＯＯＲ１５もしくは−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６基からなる群より選択され；
Ｘは、一の結合であり；
Ｒ２は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ｍおよびｎは０である］
の化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００４３】
本発明に記載の化合物は、以下に示すように、実施例Ｅ１〜Ｅ３６またはそれらの医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４４】
より具体的には、本発明に記載の化合物は：
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ６）；
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−エチル−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ９）；
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（Ｅ１５）；
１−［３−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝ピペリジン（Ｅ１６）；
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（Ｅ１７）；
１−［５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル］エタノン（Ｅ２３）；および
１−（５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジニル）エタノン（Ｅ２４）；
ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物を含む。
【００４５】
最も具体的には、本発明に記載の化合物は：
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ６）；および
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（Ｅ１５）；
ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物を含む。
【００４６】
医薬上許容される酸付加塩は、所望により有機溶媒のごとき適切な溶媒中、式（Ｉ）の化合物と適切な無機または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば、２−ナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸）を反応させて塩を得、通常は、それを例えば結晶化および濾過により単離することにより形成され得る。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含み得る。
【００４７】
本発明はその範囲内に、水和物および溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物の塩の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００４８】
式（Ｉ）の特定化合物は立体異性体として存在し得る。本発明がこれらの化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を包含することが理解されよう。互変異性体も本発明の態様を形成する。
【００４９】
本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法も提供し、該方法は：
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2008513405.tif 000003
【００５０】
（ＩＩ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは上記定義の通りである］
の化合物を、式Ｒ１−Ｌ１［ここで、Ｒ１は上記定義の通りであり、およびＬ１は、適切な脱離基、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）である］の化合物と反応させるか；または
（ｂ）保護された式（Ｉ）の化合物または変換基を脱保護し；次いで、所望により、
（ｃ）式（Ｉ）のある化合物を別のものに相互変換させる：
ことを含む。
【００５１】
典型的に、方法（ａ）は、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのごとき適切な溶媒中、高温で、炭酸カリウムのごとき適切な塩基の使用を含む。或いは、方法（ａ）は、不活性雰囲気下、所望により高温で、ｏ−キシレン、ジオキサンまたはトルエンのごとき溶媒中、ナトリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムのごとき適切な塩基の存在下、適切な触媒系を用いて実施されてもよい。適切な触媒系は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびキサントホス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）、アセタト（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびＢＩＮＡＰ、または酢酸パラジウム（ＩＩ）および２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンを含む。
【００５２】
方法（ｂ）において、保護基およびそれらの除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，１９９１）にて見出され得る。適切なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、該基は必要に応じて加水分解（例えば、塩酸のごとき酸を用いて）または還元（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中の亜鉛を用いた２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元除去）により除去されてもよい。他の適切なアミン保護基は、塩基触媒による加水分解により除去されてもよいトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、或いはトリフルオロ酢酸のごとき酸触媒による加水分解により除去されてもよい固形相樹脂に結合したベンジル基、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂に結合した２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）を含む。
【００５３】
方法（ｃ）は、慣用的な相互変換法、例えば、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合形成を用いて実施されてもよい。相互変換法として有用な遷移金属介在カップリング反応の例は、以下：ハロゲン化アリールのごとき有機求電子試薬と、ボロン酸のごとき有機金属試薬との間のパラジウム触媒によるカップリング反応（鈴木クロスカップリング反応）；ハロゲン化アリールのごとき有機求電子試薬と、アミンおよびアミドのごとき求核試薬との間のパラジウム触媒によるアミノ化およびアミド化反応；有機求電子試薬（例えば、ハロゲン化アリール）と、アミドのごとき求核試薬との間の銅触媒によるアミド化反応；ならびにフェノールおよびボロン酸の間の銅介在カップリング反応を含む。
【００５４】
式（ＩＩ）の化合物は以下：
【化３】
2008513405.tif 000004
【００５５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは上記定義の通りであり、Ｌ２はハロゲン原子（例えば、臭素）のごとき適切な脱離基であり、およびＰ１はｔ−ブトキシカルボニルのごとき適切な保護基である］
の方法に従って調製されてもよい。
【００５６】
工程（ｉ）は、テトラヒドロフランのごとき溶媒中、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのごときボランの使用、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき適切な溶媒中、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、高温で、ジクロロメタンと複合（１：１）した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のごとき適切なパラジウム触媒での処理を含む。
【００５７】
工程（ｉｉ）は、室温のごとき適切な温度で、エタノールのごとき溶媒中、水素ガスおよび白金触媒を用いる還元条件下にて実施される。
【００５８】
工程（ｉｉｉ）は、式（ＶＩ）の化合物と、式Ｒ２−Ｌ３［ここで、Ｒ２は上記定義の通りであり、およびＬ３はハロゲン原子またはスルホン酸塩のごとき適切な脱離基である］の化合物を反応させることにより実施されてもよい。Ｌ３がハロゲン（例えば、ヨウ素）またはスルホン酸塩（例えば、スルホン酸メチル）である場合、典型的に、工程（ｉｉｉ）は、アセトニトリルのごとき溶媒中、所望により高温で、炭酸カリウムのごとき適切な塩基の使用を含む。
【００５９】
工程（ｉｉｉ）は、式（ＶＩ）の化合物を、ＮＨ基をＮＲ２基に変換し得る式Ｒ２’Ｃ＝Ｏの化合物と反応させることにより実施されてもよい。典型的に、工程（ｉｉｉ）は、例えば、ＤＣＭのごとき溶媒中、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、およびトリエチルアミンのごとき適切な塩基を用いる還元条件下にて実施される。
【００６０】
工程（ｉｖ）は脱保護反応であり、その条件はＰ１基の性質に依存する。方法（ｂ）は、保護基の除去方法である。Ｐ１ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、酸性条件下、例えば、ジオキサンのごとき適切な溶媒中、４ＮのＨＣｌを用いて実施され得る。
【００６１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、Ｒ１−Ｌ１、Ｒ２−Ｌ３およびＲ２’Ｃ＝Ｏの化合物は文献にて知られているか、または類似の方法により調製され得る。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体に対する親和性を有し、ならびにヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストおよび／または逆アゴニストであり、ならびにアルツハイマー病、認知症（レヴィー小体認知症および血管性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認識障害、認知障害、癲冠、神経痛、神経炎および背痛を含む神経障害由来の疼痛、ならびに骨関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛および背痛を含む炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中および睡眠障害（ナルコレプシー、およびパーキンソン病に付随する睡眠不足を含む）を含む神経系疾患；統合失調症（特に、統合失調症の認知障害）、注意欠陥多動性障害、鬱、不安および中毒を含む精神疾患；ならびに肥満および胃腸疾患を含む他の疾患；の処置において潜在的に使用され得ると考えられている。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ１受容体のごとき他のヒスタミン受容体サブタイプよりもヒスタミンＨ３受容体に対して特異的であると考えられていることも認識されよう。一般的に、本発明の化合物は、Ｈ１よりもＨ３に対して少なくとも１０倍、例えば、少なくとも１００倍特異的である。
【００６４】
故に、本発明は、上記疾患、特に、アルツハイマー病および関連する神経変性疾患のごとき疾患における認知障害の処置または予防における治療物質として使用されるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩も提供する。
【００６５】
本発明はさらに、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、ヒトを含む哺乳類における上記疾患の処置または予防方法を提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、上記疾患の処置において用いるための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００６７】
治療において用いる場合、通常、式（Ｉ）の化合物は標準的な医薬組成物に処方される。かかる組成物は標準的な方法を用いて調製され得る。
【００６８】
故に、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含有する、上記疾患の処置において用いるための医薬組成物を提供する。
【００６９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療物質、例えば、アルツハイマー病の疾患修飾性療法または対症療法のいずれかとして有用であることが主張されている医薬と併用されてもよい。かかる他の治療物質の適切な例は、コリン作動性伝達、例えば、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリン性アゴニスト、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を修飾することが知られている物質であってもよい。化合物が他の治療物質と併用される場合、化合物は任意の有用な経路により連続的または同時に投与されてもよい。
【００７１】
故に、本発明は、さらなる一の態様において、さらなる一または複数の治療物質と共に式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される誘導体を含有する組み合わせを提供する。
【００７２】
上記した組み合わせは医薬処方の形態にて使用のために都合よく提供されてもよく、およびそれ故に、医薬上許容される担体または賦形剤と共に上記した組み合わせを含有する医薬処方は本発明のさらなる態様を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、別個または組み合わせた医薬処方として連続的または同時のいずれかで投与されてもよい。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される誘導体が同じ疾患状態に対して有効である第２の治療物質と併用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合の用量と異なっていてもよい。適切な用量は当業者により容易に認識されよう。
【００７４】
適切には、周囲温度および大気圧にて混合することにより調製されてもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適用され、およびそれらは錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元用散剤、注入用または不溶解性溶液または懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与用組成物が一般的に好ましい。
【００７５】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は単位投与形態であってもよく、ならびに慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤化滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有してもよい。錠剤は通常の薬務においてよく知られている方法に従ってコーティングされてもよい。
【００７６】
経口用液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、或いは使用前に水または他の適切なビヒクルで復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油脂を含んでもよい）、防腐剤、および所望により慣用的な着香剤または着色剤を含有していてもよい。
【００７７】
非経口投与のために、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。用いるビヒクルおよび濃度に依存して、化合物はビヒクル中に懸濁または溶解され得る。溶液の調製において、化合物を注入用に溶解し、次いで、濾過滅菌して、その後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、次いで、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝化剤のごときアジュバントがビヒクル中に溶解される。溶解性を高めるために、バイアルに充填し、次いで、水を減圧下で除去した後に、組成物を凍結することができる。非経口用懸濁液は、ビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、および滅菌が濾過により達成され得ないということを除き実質的に同様に調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレンオキシドに曝露させることにより滅菌され得る。有利には、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれ、化合物の一様分布を高める。
【００７８】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０重量％〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。前記疾患の処置において用いられる化合物の用量は、疾患の重篤度、患者の体重および他の同様の因子に関して通常の方法で変化し得る。しかし、一般的指針として、適切な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には、０．１〜２００ｍｇ、およびさらにより適切には、１．０〜２００ｍｇであり、ならびにかかる単位用量は１日につき１回以上、例えば、１日につき２回または３回投与されてもよい。かかる治療は数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【００７９】
以下の説明および実施例は、本発明の化合物の調製を説明している。Ｅｍｒｙｓ（登録商標）最適化マイクロ波反応器を反応に用いて、マイクロ波加熱を実施した。指示される場合、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  ＢＥ（１０ｇ）ＳＣＸカラムまたはＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２（２０ｇ）カラムを反応の実施に用いた。粗混合物をカラムにアプライし、非極性物質をメタノールで洗浄して除き、次いで、所望のアミンをメタノール性アンモニアで溶離した。
【００８０】
説明１
４−（４−ピリジニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１）
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１０１．５ｍｌ，テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレンピペリジン（Ａ．Ｐａｌａｎｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５：３１４５に記載のように調製してもよい）の脱気した試料（１０ｇ）に加え、次いで、得られた溶液を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、４−ブロモピリジン（７．２３ｇ）、ジクロロメタンと複合（１：１）した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（８．４２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物へ加え、次いで、得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、別チャージの、ジクロロメタンと複合（１：１）した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１４ｇ）を反応物へ加え、次いで、６０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、水に注ぎ、１０％の水性水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨを１１に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、蒸発させ、粗ピリジンを茶色粘性油状物として得た。クロマトグラフィーに付し［シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル、０〜１００％で溶離する］、標記化合物（Ｄ１）を淡黄色油状物（７．５ｇ）として得た。
【００８１】
説明２
４−（４−ピペリジニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ２）
４−（４−ピリジニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１に記載のように調製してもよい）（１１．４ｇ）を、エタノール（２００ｍｌ）および酢酸（２．３６ｍｌ）中に溶解した。アルゴンブランケット下で酸化白金（２ｇ）を加え、次いで、５０ｐｓｉの水素下で反応物を１８時間攪拌した。濾過により白金触媒を慎重に除去した後、溶媒を蒸発させ、次いで、残りを酢酸エチル（５０ｍｌ）中に再溶解し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、蒸発させ、標記化合物（Ｄ２）を白色固体（９．４ｇ）として得た。
【００８２】
説明３
４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ３）
４−（４−ピペリジニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明２に記載のように調製してもよい）（３ｇ）、ヨウ化イソプロピル（３．２ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．９４ｇ）をアセトニトリル（７０ｍｌ）中で混合し、次いで、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却しておき、濾過し、次いで、蒸発させた。残りをジエチルエーテル（５０ｍｌ）中に溶解し、次いで、水（５０ｍｌ）、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、飽和ブライン（５０ｍｌ）を用いて連続して洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、標記化合物（Ｄ３）を淡黄色油状物（３．１ｇ）として得た。
【００８３】
説明４
１−（１−メチルエチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（Ｄ４）
４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明３に記載のように調製してもよい）（３．１ｇ）を、ＨＣｌ−ジオキサンの溶液（１００ｍｌ，４Ｍ）中で２．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、得られた黄色固体を飽和炭酸カリウム（２５ｍｌ）中に溶解した。溶液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、蒸発させ、標記化合物（Ｄ４）を淡黄色油状物（１．８ｇ）として得た。
【００８４】
説明５
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ５）
４−（４−ピペリジニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明２に記載のように調製してもよい）（４．８ｇ）、シクロブタノン（３．８１ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｍｌ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）中、室温で攪拌した。１０分後、トリアセトオキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．２ｇ）を加え、次いで、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に再溶解した。飽和炭酸カリウム溶液（２×５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した後、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、蒸発させ、標記化合物（Ｄ５）を無色固体（５．７２ｇ）として得た。
【００８５】
説明６
１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（Ｄ６）
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明５に記載のように調製してもよい）（５．７ｇ）を、ＨＣｌ−ジオキサン（１００ｍｌ，４Ｍ）の溶液中で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、得られた黄色固体を飽和炭酸カリウム（２５ｍｌ）中に溶解した。溶液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、蒸発させ、標記化合物（Ｄ６）を淡黄色油状物として得、これを静置して、凝固させた（３．０４ｇ）。
【００８６】
説明７
４−［（１−エチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ７）
４−（４−ピペリジニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明２に記載のように調製してもよい）（２ｇ）、ヨウ化エチル（０．５７ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９６ｇ）をアセトニトリル（７０ｍｌ）中で混合し、次いで、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を濾過し、固体を取り出し、次いで、溶媒を蒸発させ、標記化合物（Ｄ７）を黄色固体（２．５ｇ）として得た。
【００８７】
説明８
１−エチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（Ｄ８）
４−［（１−エチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明７に記載のように調製してもよい）（２．５ｇ）を、ＨＣｌ−ジオキサン（７０ｍｌ，４Ｍ）の溶液中で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、得られた塩酸塩を飽和炭酸カリウム（２５ｍｌ）中に溶解した。溶液をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、蒸発させ、標記化合物（Ｄ８）（１．４８ｇ）を得た。
【００８８】
説明９
４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ９）
４−（４−ピペリジニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明２に記載のように調製してもよい）（２．０ｇ）、シクロプロピルカルボキサルデヒド（１．６ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．９９ｍｌ）をジクロロメタン（７０ｍｌ）中室温で攪拌した。１０分後、トリアセトオキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ）を加え、次いで、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸カリウム溶液（２×５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、蒸発させ、標記化合物（Ｄ９）（２．０ｇ）を得た。
【００８９】
説明１０
１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（Ｄ１０）
４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明９に記載のように調製してもよい）（２．０ｇ）を、ＨＣｌ−ジオキサンの溶液（７００ｍｌ，４Ｍ）中で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、得られた黄色固体を飽和炭酸カリウム（２５ｍｌ）中に溶解した。溶液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、蒸発させ、標記化合物（Ｄ１０）（１．０ｇ）を得た。
【００９０】
説明１１
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１１）
５−ブロモ−２−シアノピリジン（９５．０ｇ，０．５１９ｍｏｌ）を、攪拌しながら、室温で２分間にわたって、濃塩酸（６５０ｍｌ）に少しずつ加えた。溶液を室温で２５分間攪拌し、次いで、それをアルゴン雰囲気下、１１０℃で４．５時間加熱した。次いで、溶液を４時間にわたって室温に冷却し、次いで、得られた白色結晶を濾過し、次いで、脱イオン水（４×２００ｍｌ）で洗浄した。次いで、固体をトルエン（５００ｍｌ）中に懸濁し、次いで、混合物を蒸発させ、乾燥させた。さらなるトルエン（５００ｍｌ）を用いてこれを繰り返し、次いで、得られた白色粉末を減圧下５０℃で１８時間乾燥し、標記化合物（Ｄ１１）（７４．４ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（−ｖｅ  イオン）２００および２０２（Ｍ−Ｈ−）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【００９１】
説明１２
５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１２）
ｔｅｒｔ−ブタノール（６８０ｍｌ）およびピリジン（１９０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（説明１１に記載のように調製してもよい）（６８．０ｇ）の懸濁液を、アルゴン下、室温で３０分間強力攪拌した。次いで、塩化４−トルエンスルホニル（１５３．７ｇ）を１０分間にわたって少しずつ加え、濃厚な白色混合物を得、これを２時間にわたって徐々に溶解し、暗茶色溶液を得た。室温で４．５時間後、攪拌しながら、反応混合物を、水中の炭酸水素ナトリウム（１３６ｇ）の飽和水溶液（１ｌ）に徐々に注いだ。攪拌を室温で１８時間続けた。次いで、生成物をジエチルエーテル（２×１ｌ）で抽出し、次いで、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮し、固体を得た。これをトルエン（１ｌ）で処理し、次いで、混合物を蒸発させ、乾燥させた。さらなるトルエン（２×１ｌ）を用いてこれを２回繰り返し、ピンク色固体を得、これを一晩減圧乾燥し、８０．０ｇの生成物を得た。アセトン／水から再結晶化することにより、純粋な標記化合物（Ｄ１２）（６６．８ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ  イオン）２８１（ＭＮａ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ＣＤＣｌ３：８．７９（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｓ），１．６４（９Ｈ，ｓ）．
【００９２】
説明１３
４−ブロモ−Ｎ−［（１−（ジメチルアミノ）エチリデン］ベンズアミド（Ｄ１３）
４−ブロモベンズアミド（５１．４８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１６５ｍｌ）中、１２０℃で２時間加熱した。溶液を一晩冷却しておくと、生成物が淡黄色針状晶として晶出した。これを濾過により収集し、ジエチルエーテルでフィルター洗浄し、次いで、４０℃で一晩減圧乾燥し、標記化合物（Ｄ１３）（５７．８４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ［  ＤＭＳＯ−ｄ６］：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
【００９３】
説明１４
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ１４）
方法Ａ
４−ブロモ−Ｎ−［（１−（ジメチルアミノ）エチリデン］ベンズアミド（説明１３に記載のように調製してもよい）（５７．８ｇ）を、１ＭのＮａＯＨ溶液中の塩酸ヒドロキシルアミン（１９．６ｇ）の溶液（３５０ｍｌ）で処理した。ジオキサン（３５０ｍｌ）および氷酢酸（４５０ｍｌ）を加え、次いで、得られた溶液を２５℃で３０分間攪拌し、次いで、９０℃で３時間攪拌した。一晩冷却した後、結晶性生成物（無色針状晶）を濾過により収集し、水性希酢酸および水で洗浄し、次いで、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物（Ｄ１４）を得た。濾液を濃縮し、２回目の生成物を得た。これは１回目の生成物と分光学的に同一であった。これを収集し、次いで、前述の通りに乾燥した（全量４６．１ｇ）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ［ＣＤＣｌ３］：２．４８（３Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；（ＭＨ）＋＝２３９，２４１．
【００９４】
方法Ｂ
４−ブロモベンズアミド（５．３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドジメチルアセタール（３５ｍｌ）を共に１２５℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却しておき、次いで、液体を蒸発させ、淡黄色固体を得た。１ＮのＮａＯＨ溶液（３６ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（２．２ｇ）を加え、次いで、ジオキサン（３６ｍｌ）およびＡｃＯＨ（４８ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、９０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却しておき、次いで、飽和水性Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を加え、次いで、ＤＣＭ（２００ｍｌ）を濾過前に加えた。混合物から有機相を分け、次いで、飽和ブライン（１００ｍｌ）を加え、次いで、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、蒸発させ、茶色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、工程の勾配、ヘキサン中の１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物（Ｄ１４）を白色固体（２．９ｇ）として得た。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３９，２４１（ＭＨ＋）．
【００９５】
説明１５
５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ１５）
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０．０９ｇ）を塩化チオニル（１００ｍｌ）中で４時間加熱還流し、次いで、冷却しておいた。混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、残りをジクロロメタン（２×）で再蒸発させ、酸クロリドを淡茶色油状物として得た。これを、強力攪拌しながら、氷冷した濃水性アンモニア（１００ｍｌ）へ滴下して加え、次いで、沈殿した生成物を濾過により収集し、水でフィルターを洗浄し、次いで、４０℃で減圧乾燥し、４−ブロモ−３−フルオロベンズアミドを白色固体（９．１３ｇ）として得た。この物質およびＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドジメチルアセタール（２７ｍｌ）を共に１２０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却しておき、次いで、液体を減圧下で蒸発させ、茶色ガムを得、これを飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル間で分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、次いで、蒸発させ、アシルアミジン中間体をガムとして得、これを減圧下で一晩凝固させた（１２．３ｇ）。この中間体を１Ｍの水性水酸化ナトリウム（７４．２ｍｌ）、ジオキサン（７５ｍｌ）および氷酢酸（９５ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（４．１６ｇ）の溶液で処理した。初めに、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、９０℃で３時間加熱した。冷却して、１回目の結晶生成物を濾過で取り出し、次いで、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物（Ｄ１５）（５．５ｇ）を得た。濾液から２回目の結晶（２．１ｇ）を得た。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５７および２５９（ＭＨ＋）．
【００９６】
説明１６
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ１６）
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５．２７ｇ）を塩化チオニル（５０ｍｌ）中で４時間加熱還流し、次いで、冷却しておいた。混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、残りをジクロロメタン（２×）で再蒸発させ、酸クロリドを淡茶色油状物として得た。これを、強力攪拌しながら、氷冷した濃水性アンモニア（５０ｍｌ）に滴下して加え、添加が完了したら、混合物を５分間攪拌し、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、蒸発させ、４−ブロモ−２−フルオロベンズアミドを白色固体（４．７２ｇ）として得た。この物質およびＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドジメチルアセタール（１７ｍｌ）を共に１２０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却しておき、次いで、液体を減圧下で蒸発させ、茶色ガムを得、これを飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル間で分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、蒸発させ、ガムを得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液  ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、アシルアミジン中間体をガムとして得、これを減圧下で凝固させた（４．１５ｇ）。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２３．５ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１．３２ｇ）を加え、その後、ジオキサン（２３．５ｍｌ）、次いで、酢酸（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、９０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却しておき、次いで水に注いだ。固形ＮａＨＣＯ３を加えることにより、ｐＨを約９に調整し、次いで、沈殿した生成物を濾過により収集し、水でフィルターを洗浄し、次いで、４０℃で減圧乾燥し、標記化合物（Ｄ１６）を灰茶色固体（２．８２ｇ）として得た。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５７および２５９（ＭＨ＋）．
【００９７】
説明１７
５−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（Ｄ１７）
テトラヒドロフラン中の５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（説明１１に記載のように調製してもよい）（４．５ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（３．９７ｇ）の懸濁液を１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却しておき、次いで、テトラヒドロフランを蒸発させ、次いで、溶媒をトルエン（４０ｍｌ）に置換した。アセトアミドキシム（４．９５ｇ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却しておき、次いで、酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、その後、水（２×５０ｍｌ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）および飽和ブライン（２×５０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、蒸発させ、粗オキサジアゾールを得、これを熱エタノール／メタノールから再結晶化し、標記化合物（Ｄ１７）を無色結晶（３．４ｇ）として得た。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４０および２４２（ＭＨ＋）．
【００９８】
説明１８
４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｄ１８）
４−（４−ピペリジニルメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明２に記載のように調製してもよい）（１．５ｇ）およびＬｉＡｌＨ４（２６．６ｍｌ，テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で混合し、次いで、反応混合物を室温で１０分間攪拌し、氷／水浴中０℃に冷却した。次いで、ギ酸エチル（５ｍｌ）を滴下して加えた。次いで、反応物を３Ｎの水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。形成した固形沈殿物を濾過し、次いで、さらなるテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、蒸発させ、標記化合物（Ｄ１８）（１．１ｇ）を得た。
【００９９】
説明１９
１−メチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（Ｄ１９）
４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明３に記載のように調製してもよい）（３．１ｇ）を、ＨＣｌ−ジオキサンの溶液（５０ｍｌ，４Ｍ）中で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、生成物を飽和炭酸カリウム（２５ｍｌ）中に溶解した。溶液をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、蒸発させ、標記化合物（Ｄ１９）（０．６５８ｇ）を得た。
【実施例】
【０１００】
実施例１
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボン酸メチル（Ｅ１）
2008513405.tif 000005
【０１０１】
１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明６に記載のように調製してもよい）（０．５９ｇ）、５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（０．４３ｇ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、次いで、１２０℃で１０分間マイクロ波反応器中にて加熱し、次いで、さらに１５分間加熱した。粗混合物をＳＣＸカラムに通した（１０ｇ，メタノール［８０ｍｌ］、次いで、メタノール中の２ＮのＮＨ３［８０ｍｌ］で溶離した）。塩基性フラクションを蒸発させて、標記化合物（Ｅ１）を黄色固体（０．６６５ｇ）として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７３（ＭＨ＋）
【０１０２】
実施例２
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−ピラジンカルボン酸メチル（Ｅ２）
【化４】
2008513405.tif 000006
【０１０３】
１−（１−メチルエチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明４に記載のように調製してもよい）（０．５０ｇ）、５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（０．５７５ｇ）および炭酸カリウム（０．６１５ｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、次いで、１２０℃で５分間マイクロ波反応器中にて加熱した。粗混合物をＳＣＸカラムに通した（１０ｇ，メタノール［８０ｍｌ］、次いで、メタノール中の２ＮのＮＨ３［８０ｍｌ］で溶離した）。塩基性フラクションを蒸発させて、標記化合物（Ｅ２）を黄色結晶性固体（０．８２５ｇ）として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３６１（ＭＨ＋）
【０１０４】
実施例３
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ３）
【化５】
2008513405.tif 000007
【０１０５】
アルゴン下、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明６に記載のように調製してもよい）（０．５０ｇ）、５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１２に記載のように調製してもよい）（０．６６ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．１５ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）に加え、次いで、順次、ドライアイスで凍結し、その後、減圧下で室温に温めることにより（３×）、反応混合物を脱気した。５分間攪拌した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を濾過し、次いで、蒸発させ、その後、クロマトグラフィーに付し（シリカゲル、０〜２０％のメタノール／ジクロロメタンで溶離する）、標記化合物（Ｅ３）を固体（０．２３ｇ）として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４１４（ＭＨ＋）
【０１０６】
実施例４
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｅ４）
【化６】
2008513405.tif 000008
【０１０７】
アルゴン下、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明４に記載のように調製してもよい）（０．２５ｇ）、５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（説明１２に記載のように調製してもよい）（０．２９ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０６ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８２ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に加え、次いで、順次、ドライアイスで凍結し、その後、減圧下で室温に温めることにより（３×）、反応混合物を脱気した。５分間攪拌した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ）を加え、再度脱気し、次いで、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を濾過し、次いで、蒸発させ、その後、クロマトグラフィーに付し（シリカゲル、０〜２０％のメタノール／ジクロロメタンで溶離する）、標記化合物（Ｅ４）を黄色固体として得た。（０．２５ｇ）．ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４２４（ＭＮａ＋）
【０１０８】
実施例５
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボン酸塩酸塩（Ｅ５）
【化７】
2008513405.tif 000009
【０１０９】
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボン酸メチル（実施例１に記載のように調製してもよい）（０．６６５ｇ）を濃ＨＣｌ中に溶解し、次いで、１．５時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、次いで、トルエン（３×１０ｍｌ）から再度蒸発させ、酸性の粗塩酸塩（Ｅ５）を黄色固体（０．７０５ｇ）として得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３５９（ＭＨ＋）
【０１１０】
実施例６
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピラジンカルボキサミド（Ｅ６）
【化８】
2008513405.tif 000010
【０１１１】
工程１：５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボニルクロリド
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボン酸塩酸塩（実施例５に記載のように調製してもよい）（０．７ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）および塩化オキサリル（０．６４ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．００１ｍｌ）中に溶解した。１時間後、反応混合物を蒸発させ、次いで、得られた黄色泡沫体をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）から再度蒸発させ、粗い酸クロリドを得、これを次工程に直ぐに用いた。
【０１１２】
工程２：５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−ピラジンカルボキサミド
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボニルクロリド（０．６７ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで、１時間にわたってジクロロメタン（１０ｍｌ）中のイソプロピルアミン（１．５３ｍｌ）の攪拌溶液へ滴下して加えた。反応物をさらに１５時間攪拌しておき、その後、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル，［メタノール中の２ＮのＮＨ３］／ジクロロメタン，０〜１０％で溶離する）に付し、カルボキサミドを得、これを酢酸エチル／エタノールから再結晶化し、標記化合物（Ｅ６）（０．２ｇ）を得た。
【０１１３】
ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４００（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ）２．６９（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．８１（５Ｈ，ｍ），１．８０−１．６０（８Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏのため不明瞭），１．４４−１．３２（４Ｈ，ｍ），１．３１−１．１４（１１Ｈ，ｍ）．
【０１１４】
実施例７〜９（Ｅ７〜Ｅ９）
実施例７〜９を、実施例５および６に記載のものと類似の方法を用いて、５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピラジンカルボン酸メチル（実施例１に記載のように調製してもよい）または５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−ピラジンカルボン酸メチル（実施例２に記載のように調製してもよい）のいずれかと以下の表に示すアミンから調製した。全化合物は、構造式に整合する１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【化９】
2008513405.tif 000011
【表１】
2008513405.tif 000012
【０１１５】
実施例１０
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボン酸・トリス−トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１０）
【化１０】
2008513405.tif 000013
【０１１６】
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例３に記載のように調製してもよい）（０．２３ｇ）を水性トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、トルエン（３×１０ｍｌ）から再蒸発させ、粗酸（Ｅ１０）を黄色固体として得た。（０．２６４ｇ）．ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３５８（ＭＨ＋）
実施例１１
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１１）
【化１１】
2008513405.tif 000014
【０１１７】
工程１：５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボニルクロリド・塩酸塩
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボン酸・トリス−トリフルオロ酢酸塩（実施例１０に記載のように調製してもよい）（０．２６４ｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）および塩化オキサリル（０．２ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）中に溶解した。３時間後、反応混合物を蒸発させ、次いで、得られた黄色泡沫体をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）から再蒸発させ、粗い酸クロリドを得、これを次工程に直ぐに用いた。
【０１１８】
工程２：５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボニルクロリド・塩酸塩（実施例１１，工程１に記載のように調製してもよい）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメチルアミンの攪拌溶液（１．５７ｍｌ，テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液）へ滴下して加え、０℃で１時間冷却した。反応物をさらに３時間攪拌しておき、その後、混合物を蒸発させた。クロマトグラフィーに付し（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン、０〜２０％で溶離する）、標記化合物（Ｅ１１）（０．１３ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７１（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．００（４Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｍ），２．１９−１．２１（２１Ｈ，ｍ  Ｈ２Ｏのため不明瞭）
【０１１９】
実施例１２
Ｎ−メチル−５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミド（Ｅ１２）
【化１２】
2008513405.tif 000015
Ｎ−メチル−５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボキサミドを、実施例１０および１１に記載のものと類似の方法を用いて、５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例４に記載のように調製してもよい）およびメチルアミンから調製した。化合物は、構造式に整合する１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３５９（ＭＨ＋）．
【０１２０】
実施例１３
１−（１−メチルエチル）−４−（｛１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−ピペリジニル｝メチル）ピペリジン（Ｅ１３）
【化１３】
2008513405.tif 000016
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３４ｇ）を、トルエン（３０ｍｌ）中の１−（１−メチルエチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明４に記載のように調製してもよい）（０．２５ｇ）、５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明１４に記載のように調製してもよい）（０．２２３ｇ）およびアセタト（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ）の溶液へ加えた。アルゴン下、反応物を５０℃で一晩加熱し、次いで、８０℃でさらに４８時間加熱し、その後、反応混合物を冷却しておき、次いで、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、［メタノール中の２ＮのＮＨ３］／ジクロロメタン、０〜１０％で溶離する）に付し、オキサジアゾールを得、これをＳＣＸカラム（１０ｇ，メタノール［８０ｍｌ］、次いで、メタノール中の２ＮのＮＨ３［８０ｍｌ］で溶離する）に通すことよりさらに精製し、標記化合物（Ｅ１３）（０．０８０ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３８３（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．８８（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．５１（７Ｈ，ｍ），１．４２−１．１７（６Ｈ，ｍ），１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０１２１】
実施例１４
１−［２−フルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝ピペリジン（Ｅ１４）
【化１４】
2008513405.tif 000017
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８４ｇ）を、トルエン（１０ｍｌ）中の１−（１−メチルエチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明４に記載のように調製してもよい）（０．１５６ｇ）、５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（説明１５に記載のように調製してもよい）（０．１５０ｇ）およびアセタト（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０２３ｇ）の溶液へ加えた。アルゴン下、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＳＣＸカラムに通し（１０ｇ，メタノール［８０ｍｌ］、次いで、メタノール中の２ＮのＮＨ３［８０ｍｌ］で溶離する）、標記化合物（Ｅ１４）（０．０６５ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４０１（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１３．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．６９（３Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．２２（７Ｈ，ｍ），１．０５（６Ｈ，ｄ）
【０１２２】
実施例１５
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（Ｅ１５）
【化１５】
2008513405.tif 000018
【０１２３】
５−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（説明１７に記載のように調製してもよい）（０．２４２ｇ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５５ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０９２ｇ）を脱気したジオキサン（５ｍｌ）に加えた。１５分後、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明４に記載のように調製してもよい）（０．１５０ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９７ｇ）を加え、次いで、アルゴン下、反応混合物を９０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＳＣＸカラムに通し（１０ｇ，メタノール［８０ｍｌ］、次いで、メタノール中の２ＮのＮＨ３［８０ｍｌ］で溶離する）、粗オキサジアゾールを得た。クロマトグラフィーに付し（シリカゲル、（２ＭのＮＨ３／メタノール）／ジクロロメタン、０〜２０％で溶離する）、標記化合物（Ｅ１５）（０．０８８ｇ）を得た。
【０１２４】
ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３８４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．８Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．９５−２．８６（４Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．０９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１１．６Ｈｚ），１．８３−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．１７（８Ｈ，ｍ）および１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
【０１２５】
実施例１６〜２０（Ｅ１６〜Ｅ２０）
実施例１６〜２０は、実施例１５に記載のものと類似の方法を用いて、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明６に記載のように調製してもよい）、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明４に記載のように調製してもよい）、１−エチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明８に記載のように調製してもよい）、１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明１０に記載のように調製してもよい）または１−メチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（Ｄ１９）のいずれかと、および５−ブロモ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（Ｄ１７）、５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ１６）または５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ１４）から調製した。化合物は、構造式と整合する１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０１２６】
【化１６】
2008513405.tif 000019
【表２】
2008513405.tif 000020
【０１２７】
実施例２１
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ２１）
【化１７】
2008513405.tif 000021
【０１２８】
５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（０．４９ｇ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０２ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．１３２ｇ）を、脱気したＤＭＥ（２０ｍｌ）に加えた。１５分後、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明４に記載のように調製してもよい）（０．５ｇ）およびリン酸カリウム（０．１３４ｇ）を加え、次いで、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＳＣＸカラムに通し（２０ｇ，メタノール［８０ｍｌ］、次いで、メタノール中の２ＮのＮＨ３［８０ｍｌ］で溶離する）、粗ニトリルを得た。クロマトグラフィーに付し（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン、０〜２０％で溶離する）、標記化合物（Ｅ２１）（０．３ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３２７（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｍ，），２．９４−２．８７（４Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．１９（７Ｈ，ｍ），１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０１２９】
実施例２２
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボニトリル（Ｅ２２）
【化１８】
2008513405.tif 000022
【０１３０】
実施例２２は、実施例２１に記載のものと類似の方法を用いて、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明６に記載のように調製してもよい）および５−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリルから調製した。化合物は、構造式と整合する１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３３９（ＭＨ＋）．
【０１３１】
実施例２３
１−［５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジニル］エタノン（Ｅ２３）
【化１９】
2008513405.tif 000023
【０１３２】
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（実施例２１に記載のように調製してもよい）（０．２５ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解し、次いで、０℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（７．７ｍｌ，ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液）を加え、次いで、反応混合物を室温に３時間温めておいた。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加え、沈殿を濾過により除去し、次いで、混合物を蒸発させた。残りをジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、次いで、クロマトグラフィーに付し（シリカゲル、［メタノール中の２ＮのＮＨ３］／ジクロロメタン、０〜２０％で溶離する）、標記化合物（Ｅ２３）（０．０４５ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）  ３４４（ＭＨ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．８６（４Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５７（３Ｈ，ｍ  Ｈ２Ｏのため不明瞭），１．３９−１．２３（７Ｈ，ｍ），１．０５（６Ｈ，ｄ）．
【０１３３】
実施例２４
１−（５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジニル）エタノン（Ｅ２４）
【化２０】
2008513405.tif 000024
【０１３４】
実施例２４は、実施例２３に記載のものと類似の方法を用いて、５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−ピリジンカルボニトリル（実施例２２に記載のように調製してもよい）から調製した。１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは構造式と整合した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３５６（ＭＨ＋）．
【０１３５】
実施例２５
１−（４−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝フェニル）エタノン（Ｅ２５）
【化２１】
2008513405.tif 000025
【０１３６】
１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明６に記載のように調製してもよい）（０．１５ｇ）、４−フルオロアセトフェノン（０．１３３ｇ）および炭酸カリウム（０．１７７ｇ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解し、次いで、マイクロ波反応器中にて１２０℃で７分間加熱した。粗反応混合物をＳＣＸカラムに通した（１０ｇ，メタノール［８０ｍｌ］、次いで、メタノール中の２ＮのＮＨ３［８０ｍｌ］で溶離した）。粗ケトンをクロマトグラフィーに付し（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン、０〜２５％で溶離する）、標記化合物（Ｅ２５）（０．０５ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３５５（ＭＨ＋）．
【０１３７】
実施例２６〜３２（Ｅ２６〜Ｅ３２）
実施例２６〜３２は、実施例２５に記載のものと類似の方法を用いて、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明６に記載のように調製してもよい）、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明４に記載のように調製してもよい）、１−エチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明８に記載のように調製してもよい）、１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明１０に記載のように調製してもよい）または１−メチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（Ｄ１９）のいずれかと、および４−フルオロアセトフェノン、２，２，２，４’−テトラフルオロアセトフェノンまたは１−（６−クロロ−３−ピリジニル）−１−エタノンのいずれかから調製した。化合物は、構造式と整合する１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【化２２】
2008513405.tif 000026
【０１３８】
【表３】
2008513405.tif 000027
【０１３９】
実施例３３〜３４（Ｅ３３〜Ｅ３４）
実施例３３〜３４は、実施例２５に記載のものと類似の方法を用いて、１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明６に記載のように調製してもよい）または１−（１−メチルエチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明４に記載のように調製してもよい）のいずれかと、および３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリダジン（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａｌｌａｎ  Ｊ．；Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｐ．；Ｔａｒｂｉｔ，Ｂｒｉａｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９９），５５（５２），１５０６７−１５０７０に記載のように調製してもよい）から調製した。化合物は、構造式と整合する１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【化２３】
2008513405.tif 000028
【表４】
2008513405.tif 000029
【０１４０】
実施例３５
５−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｅ３５）
【化２４】
2008513405.tif 000030
【０１４１】
１−シクロブチル−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明６に記載のように調製してもよい）（０．１５ｇ）、５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（Ｆ．ＣｏｔｔｅｔおよびＭ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，３２７に記載のように調製してもよい）（０．１２９ｇ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５３ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０８８ｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９２ｇ）をジオキサン（２ｍｌ）に加え、次いで、マイクロ波反応器中にて１２０℃で１４分間加熱した。粗反応混合物をＳＣＸカラムに通した（１０ｇ，メタノール［８０ｍｌ］、次いで、メタノール中の２ＮのＮＨ３［８０ｍｌ］で溶離した）。クロマトグラフィーに付し（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン、０〜２０％で溶離する）、標記化合物（Ｅ３５）（０．０８ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３８３（ＭＨ＋）．
【０１４２】
実施例３６
５−（４−｛［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル］メチル｝−１−ピペリジニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｅ３６）
【化２５】
2008513405.tif 000031
【０１４３】
実施例３６は、実施例３５に記載のものと類似の方法を用いて、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン（説明４に記載のように調製してもよい）および５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（Ｆ．ＣｏｔｔｅｔおよびＭ．Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，３２７に記載のように調製してもよい）から調製した。１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータは構造式と整合した。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）３７１（ＭＨ＋）．
省略形
【表５】
2008513405.tif 000032
【０１４４】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含む膜調製物を以下の方法に従って調製してもよい：
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞系統の産生
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコードするＤＮＡ（Ｈｕｖａｒ，Ａ．ら（１９９９）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５（６），１１０１−１１０７）を保持用ベクター，ｐＣＤＮＡ３．１  ＴＯＰＯ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングし、次いで、酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１を用いるプラスミドＤＮＡの制限消化により、そのｃＤＮＡを上記ベクターから単離し、次いで、同じ酵素で消化した誘導性発現ベクターｐＧｅｎｅ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）にライゲートした。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（登録商標）系（トランスジーン発現のスイッチが誘導因子の不在下でオフとなり、および誘導因子の存在下でそのスイッチがオンとなる系）を米国特許第５，３６４，７９１号；第５，８７４，５３４号；および第５，９３５，９３４号に記載の通りに実施した。ライゲートされたＤＮＡをコンピテントＤＨ５α  Ｅ．ｃｏｌｉ宿主細菌細胞中に形質転換し、次いで、Ｚｅｏｃｉｎ（登録商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ  ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選別を可能にする抗生物質）を含有するＬｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上に５０μｇ／ｍｌで播種する。再度ライゲートしたプラスミドを含有するコロニーを制限分析により同定した。哺乳類細胞中へトランスフェクションするためのＤＮＡを、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌の２５０ｍｌの培養液から調製し、次いで、ＤＮＡ調製用キット（Ｑｉａｇｅｎ  Ｍｉｄｉ−Ｐｒｅｐ）を製造元のガイドライン（Ｑｉａｇｅｎ）に従って用いて単離した。
【０１４５】
ｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミドで予めトランスフェクションしたＣＨＯ  Ｋ１細胞（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を、使用する２４時間前に、１０％ｖ／ｖの透析ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミンおよびハイグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補足したＨａｍｓ  Ｆ１２（ＧＩＢＣＯＢＲＬ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）培地を含有する完全培地中に、Ｔ７５フラスコあたり２×１０ｅ６細胞で播種した。プラスミドＤＮＡを、リポフェクタミンを用いて、および製造元のガイドライン（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションから４８時間後、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（登録商標）を補足した完全培地中に細胞を播種した。
【０１４６】
選別から１０〜１４日後、１０ｎＭのミフェプリストン（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を培養培地に加え、受容体の発現を誘導した。誘導から１８時間後、エチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて細胞をフラスコから剥離し、次いで、リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４で数回洗浄し、次いで、最小必須培地（ＭＥＭ）含有、フェノールレッド不含、ならびにアール塩および３％の胎児クローンＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補足した選別用培地（Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｍｅｄｉｕｍ）中に再懸濁した。約１×１０ｅ７個の細胞を、ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに対して産生させたウサギポリクローナル抗体、４ａを用いて染色し、氷上で６０分間インキュベーションし、次いで、選別用培地中で２回洗浄することにより、受容体発現について調べた。受容体に結合した抗体を、Ａｌｅｘａ４８８蛍光マーカー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）をコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と共に６０分間氷上で細胞をインキュベーションすることにより、検出した。選別用培地でさらに２回洗浄した後、細胞を５０μｍのＦｉｌｃｏｎ（登録商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）から濾過し、次いで、自動細胞捕集装置（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｕｎｉｔ）装着のＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥフローサイトメーターにて分析した。対照細胞は、同様に処理した非誘導細胞であった。陽染された細胞は単一の細胞として、５００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（登録商標）を含有する完全培地を含む９６−ウェルプレート中に選別され、次いで、増殖させておき、その後、抗体およびリガンド結合研究により受容体発現について再度分析した。１つのクローン、３Ｈ３を膜調製のために選択した。
【０１４７】
（ｉｉ）培養細胞からの膜調製物
プロトコルの全工程を４℃にて、および予め冷却した試薬を用いて実施する。細胞ペレットを、１０容量の均質化バッファー（１０ｅ−６Ｍのロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Ｓｉｇｍａ  Ｌ２８８４）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン（Ｓｉｇｍａ  Ｂ０１２５）、１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）および２×１０ｅ−６ＭのペプスタチンＡ（Ｓｉｇｍａ）を補足した５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭのエチレンジアミンテトラ−酢（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７．４，ＫＯＨ）中に再懸濁する。次いで、１リットルのガラス製Ｗａｒｉｎｇブレンダー中、２×１５秒間の運転（ｂｕｒｓｔ）により細胞をホモゲナイズし、次いで、５００ｇで２０分間遠心分離する。次いで、上清を４８，０００ｇで３０分間回転させた。ペレットを均質化バッファー（元々の細胞ペレットの４倍容量）中、５秒間のボルテックスにより再懸濁し、次いで、Ｄｏｕｎｃｅホモゲナイザー（１０〜１５動作）にてホモゲナイズする。この時点で、調製物をポリプロピレンチューブ中に分注し、次いで、−８０℃で貯蔵する。
【０１４８】
（ｉｉｉ）ヒスタミンＨ１細胞系統の産生
文献［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２０１（２），８９４］に記載されている既知の方法を用いてヒトＨ１受容体をクローニングした。ヒトＨ１受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、文献［Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１１７（６），１０７１］に記載されている既知の方法を用いて産生させた。
【０１４９】
本発明の化合物を以下のアッセイに従ってインビトロ生物活性に関して試験してもよい：
（Ｉ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ（方法Ａ）
アッセイすべき各化合物について、白色ソリッド３８４ウェルプレート中：
（ａ）１０％のＤＭＳＯ中、所要濃度に希釈した５μｌの試験化合物（または対照として５μｌの１０％のＤＭＳＯ）；および
（ｂ）コムギ胚芽凝集素ポリスチレンＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ  ＰＳ  ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズと膜（上記記載の方法に従って調製した）を混合し、次いで、アッセイバッファー（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭのＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４，ＮａＯＨ）中で希釈し、１ウェルあたり５μｇの蛋白質および０．２５ｍｇのビーズを含有する３０μｌの最終容量を得、ローラー上４℃で３０分間インキュベーションし、次いで、プレートに添加する直前に、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’二リン酸塩（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ；アッセイバッファー中に希釈した）を加えることにより調製した、３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物：
を加える。
【０１５０】
次いで、そのプレートをシェーカー上、室温で３０分間インキュベーションし、その後、
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比放射能＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（ＥＣ８０となる最終アッセイ濃度のヒスタミンをもたらす濃度で）
を加える。
【０１５１】
２〜６時間後、そのプレートを５分間１５００ｒｐｍで遠心分離し、次いで、６１３／５５フィルターを用いて１プレートあたり５分間、Ｖｉｅｗｌｕｘカウンターでカウントする。４−パラメータのロジスティック方程式を用いてデータを分析する。定常活性、すなわち、ウェルにヒスタミンを加えないものを最小値として用いる。
【０１５２】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ（方法Ｂ）
アッセイすべき各化合物について、白色ソリッド３８４ウェルプレート中：
（ａ）ＤＭＳＯ中、所要濃度に希釈した０．５μｌの試験化合物（または対照として０．５μｌのＤＭＳＯ）；
（ｂ）コムギ胚芽凝集素ポリスチレンＬｅａｄＳｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ  ＰＳ  ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズと膜（上記記載の方法に従って調製した）を混合し、次いで、アッセイバッファー（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭのＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４，ＮａＯＨ）中に希釈し、１ウェルあたり５μｇの蛋白質および０．２５ｍｇのビーズを含有する３０μｌの最終容量を得、ローラー上、室温で６０分間インキュベーションし、次いで、プレートに添加する直前に、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’二リン酸塩（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ；アッセイバッファーに希釈した）を加えることにより調製した、３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物；
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射能濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比放射能＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（ＥＣ８０となる最終アッセイ濃度のヒスタミンをもたらす濃度で）：
を加える。
【０１５３】
２〜６時間後、プレートを５分間１５００ｒｐｍで遠心分離し、次いで、６１３／５５フィルターを用いて１プレートあたり５分間、Ｖｉｅｗｌｕｘカウンターでカウントする。４−パラメータのロジスティック方程式を用いてデータを分析する。定常活性、すなわち、ウェルにヒスタミンを加えないものを最小値として用いる。
【０１５４】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイ
ヒスタミンＨ１細胞系統を、１０％の透析ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号１２４８０−０２１）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号  ２５０３０−０２４）を補足したアルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カタログ番号２２５６１−０２１）中、非コーティングブラックウォールクリアーボトム３８４−ウェル組織培養プレート上に播種し、次いで、一晩、５％ＣＯ２、３７℃で維持した。
【０１５５】
過剰な培地を各ウェルから除去し、１０μｌを残した。３０μｌのローディングダイ（タイロードバッファー＋プロベネシド（１４５ｍＭのＮａＣｌ，２．５ｍＭのＫＣｌ，１０ｍＭのＨＥＰＥＳ，１０ｍＭのＤ−グルコース，１．２ｍＭのＭｇＣｌ２，１．５ｍＭのＣａＣｌ２，２．５ｍＭのプロベネシド、１．０ＭのＮａＯＨでｐＨ７．４０に調節）中で希釈した２５０μＭのＢｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｂｌａｃｋ，２μＭのＦｌｕｏ−４）を各ウェルに加え、次いで、プレートを６０分間、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベーションした。
【０１５６】
タイロードバッファー＋プロベネシド中、所要濃度に希釈した１０μｌの試験化合物（または対照として１０μｌのタイロードバッファー＋プロベネシド）を各ウェルに加え、次いで、プレートを３０分間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベーションした。次いで、そのプレートをＦＬＩＰＲ（登録商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＫ）上にセットし、ＥＣ８０となる最終アッセイ濃度のヒスタミンをもたらす濃度で１０μｌのヒスタミンを添加する前後で、Ｓｕｌｌｉｖａｎら（Ｉｎ：Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＧ（ｅｄ．），Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，１９９９，１２５−１３６）に記載されている様式で、細胞の蛍光（λｅｘ＝４８８ｎｍ，λＥＭ＝５４０ｎｍ）をモニターした。
【０１５７】
機能的アンタゴニズムは、ＦＬＩＰＲ（登録商標）システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定されるように、ヒスタミンが誘導する蛍光の増大の抑制により示される。濃度効果曲線により、標準的な薬理学的数学的解析を用いて、機能的親和性を測定する。
【０１５８】
結果
実施例Ｅ６〜Ｅ７およびＥ１２〜Ｅ１３の化合物を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ（方法Ａ）にて試験した。結果は、機能的ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として示す。機能的ｐＫｉは、培養したＨ３細胞から調製した膜を用いるＨ３機能的アンタゴニストアッセイにおいて測定されるような、アンタゴニスト平衡解離定数の対数に負号をつけたものである。得られた結果は多数の実験の平均値である。これらの化合物は、８ｆｐＫｉ以上のアンタゴニズムを示した。より具体的には、実施例Ｅ６およびＥ１２〜１３の化合物は、９．０ｆｐＫｉ以上のアンタゴニズムを示した。さらにより具体的には、実施例Ｅ１３の化合物は、９．５ｆｐＫｉ以上のアンタゴニズムを示した。
【０１５９】
実施例Ｅ８〜Ｅ９、Ｅ１１〜Ｅ１２およびＥ１４〜３６の化合物を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ（方法Ｂ）にて試験した。この結果も同様に機能的ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として示し、およびこれは多数の実験の平均値である。これらの化合物は、８ｆｐＫｉ以上のアンタゴニズムを示した。より具体的には、実施例Ｅ８〜Ｅ９、Ｅ１１〜１２、Ｅ１４〜１８、Ｅ２１〜２７、Ｅ２９、Ｅ３１およびＥ３４の化合物は、９．０ｆｐＫｉ以上のアンタゴニズムを示した。さらにより具体的には、実施例Ｅ１６、Ｅ１８、Ｅ２２およびＥ２４の化合物は、９．５ｆｐＫｉ以上のアンタゴニズムを示した。
【０１６０】
実施例Ｅ６〜Ｅ９およびＥ１１〜Ｅ３６の化合物を、ヒスタミンＨ１機能的アンタゴニストアッセイにて試験した。結果を機能的ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として示し、およびこれは多数の実験の平均値である。機能的ｐＫｉは、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．Ｃ．およびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．，１９７３，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８．）に従って、Ｈ１機能的アンタゴニストアッセイにおけるｐＩＣ５０（５０％阻害を生じる濃度）の対数に負号を付けたものから導いてもよい。試験した全ての化合物は、６．０ｆｐＫｉ未満のアンタゴニズムを示した。
【国際調査報告】
2008513405.tif 000034
2008513405.tif 000035
2008513405.tif 000036
2008513405.tif 000037