(57)【要約】  ３,４(,５)−置換テトラヒドロピリジン化合物、温血動物の診断的および治療的処置に使用するための、とりわけレニンの活性に依存する疾患の処置のためのこれらの化合物；レニンの活性に依存する疾患の処置用医薬製剤の製造のためのこのクラスの化合物の使用；レニンの活性に依存する疾患の処置におけるこのクラスの化合物の使用；３,４(,５)−置換テトラヒドロピリジン化合物を含む医薬製剤、および／または３,４(,５)−置換テトラヒドロピリジン化合物を投与することを含む処置法、３,４(,５)−置換テトラヒドロピリジン化合物の製造法、ならびに新規中間体およびその合成のための部分的工程。３,４(,５)−置換テトラヒドロピリジン化合物は、式Ｉ【化１】2008526910.tif 000470〔式中、置換基および記号は明細書に記載の通りである。〕を有する。
2008526910.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008526910.tif 000418
〔式中、
Ｒ１は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｗは式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣ
【化２】
2008526910.tif 000419
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、炭素および窒素から独立して選択され、ここで式ＩＢのＸ４および式ＩＣのＸ１は、これらの意味のいずれか一個を有してよく、またはさらにＳおよびＯから選択され、ここで炭素および窒素環原子は、環炭素から生じる４個、環窒素から生じる３個の結合手を満たすように必要な数の水素または置換基Ｒ３または  −  存在するならば  −  Ｒ４を担持できる；ただし式ＩＡにおいてＸ１からＸ５の少なくとも２個は炭素であり、式ＩＢおよびＩＣにおいてＸ１からＸ４の少なくとも１個は炭素であり；
ｙは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２、３または４であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１個にしか結合できないＲ３は水素または好ましくは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル、非置換もしくは置換スルホニル、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロまたはシアノである；ただしＲ３が水素ならば、ｙおよびｚは０であり；
Ｒ４は  −  ｙまたはｚが２以上であれば、独立して  −  非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル、非置換もしくは置換スルホニル、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロおよびシアノから成る置換基の群から選択される)
から選択される部分であり；
Ｔはカルボニルであり；そして
Ｇはメチレン、オキシ、チオ、イミノまたは置換イミノ−ＮＲ６−(ここで、Ｒ６は非置換もしくは置換アルキルである)であり；かつＲ５は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルキルオキシまたはアシルであるか；
または−Ｇ−Ｒ５は水素である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２が水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｗが式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣ
【化３】
2008526910.tif 000420
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、炭素および窒素から独立して選択され、ここで式ＩＢのＸ４および式ＩＣのＸ１は、これらの意味のいずれか一個を有してよく、またはさらにＳおよびＯから選択され、ここで炭素および窒素環原子は、環炭素から生じる４個、環窒素から生じる３個の結合手を満たすように必要な数の水素または置換基Ｒ３または  −  存在するならば  −  Ｒ４を担持できる；ただし式ＩＡにおいてＸ１からＸ５の少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個は炭素であり、式ＩＢおよびＩＣにおいてＸ１からＸ４の少なくとも１個は炭素であり、好ましくはＸ１からＸ４の２個が炭素であり；
ｙは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２、３または４であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１個にしか結合できないＲ３は水素または好ましくは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル、非置換もしくは置換スルホニル、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロまたはシアノである；ただしＲ３であるならば、水素はｙであり、そしてｚは０であり；
Ｒ４は  −  ｙまたはｚが２以上であれば、独立して  −  非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル(−Ｓ(＝Ｏ)−)、非置換もしくは置換スルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)２−)、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロおよびシアノから成る置換基の群から選択される)
から選択される部分であり；
Ｔがカルボニルであり；そして
Ｇがメチレン、オキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)、イミノ(−ＮＨ−)または置換イミノ(−ＮＲ６−)(ここで、Ｒ６は非置換もしくは置換アルキルである)であり；かつ
Ｒ５が水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルキルオキシまたはアシルであるか；
または−Ｇ−Ｒ５が水素であり；
本請求項において存在する各場合
非置換もしくは置換アルキルは、直鎖または、１回、または所望によりおよび可能であれば、複数回分枝したＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、そして、非置換であるか、または下記の通りの非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル(各々非置換もしくは置換アリールとして下記の通り非置換もしくは置換である)、下記の通りの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル(oxetidinyl)、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、１Ｈ−インダザニル(indazanyl)、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル(各々非置換もしくは置換ヘテロシクリルとして下記の通り非置換もしくは置換である)、下記の通りの非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(各々非置換もしくは置換シクロアルキルとして下記の通り非置換もしくは置換である)、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボ���ル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されており；
非置換もしくは置換アルケニルは２から２０個の炭素原子を有し、かつ１個以上の２重結合を有し、そしてより好ましくは非置換もしくは置換アルキルについて上記の通りの通り非置換であるか、または置換されているＣ２−Ｃ７−アルケニルであり；
非置換もしくは置換アルキニルは２から２０個の炭素原子を有し、かつ１個以上の３重結合を有し、そしてより好ましくは非置換もしくは置換アルキルについて上記の通りの通り非置換であるか、または置換されているＣ２−Ｃ７−アルキニルであり；
非置換もしくは置換アリールは単または多環式、とりわけ６から２２個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリール部分、とりわけフェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル(acenapthylenyl)、フェニレニルまたはフェナントリルであり、そして非置換であるか、または好ましくは式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ〔式中、Ｃ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、ＸおよびＹの各々は、存在するならば、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−(式中、Ｖは水素または下記で定義の通りの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される非置換もしくは置換アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−または(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−またはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−  ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミ���、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−または(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである)である。〕の置換基から；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、とりわけヘテロシクリルについて下記で定義の通りのヘテロシクリル(好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルから選択される)、フェニル−またはナフチル−またはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ここで、ヘテロシクリルは下記で定義の通りであり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルから選択される)；例えばベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−またはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロまたはクロロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−またはナフチル−��キシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−)アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン(非置換であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基で置換されており、アリール部分の隣接した２個の環原子に結合している)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン(アリール部分の２個の隣接した環原子に結合している)、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１個から３個の部分で置換されており；とりわけ好ましくは��リールはフェニルまたはナフチル(各々、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている)であり；
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくは３個から２２個(より好ましくは３個から１４個)の環原子を有し、かつ窒素、酸素、硫黄、Ｓ(＝Ｏ)−またはＳ−(＝Ｏ)２から独立して選択される１個以上、好ましくは１個から４個の、ヘテロ原子を有する単または多環式、好ましくは単、二または三環式の、不飽和、部分的飽和または飽和環系であり、非置換であるか、または好ましくは上記でアリールについて記載の置換基およびオキソから独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されており；ここで、好ましくは、直前に記載の通り非置換であるかまたは置換されたヘテロシクリルは、星印が式Ｉの残りの分子に結合する点を示す下記部分から選択され：
【化４】
2008526910.tif 000421
【化５】
2008526910.tif 000422
【化６】
2008526910.tif 000423
【化７】
2008526910.tif 000424
【化８】
2008526910.tif 000425
【化９】
2008526910.tif 000426
【化１０】
2008526910.tif 000427
【化１１】
2008526910.tif 000428
ここで、ＮＨが各ヘテロシクリル部分を分子の残りに結合させる星印を付した結合を提示するいずれの場合も、Ｈは該結合で置換してよくおよび／またはＨは、１個の置換基(好ましくは上記で定義の通りの置換基)で置換してよく；とりわけヘテロシクリルとして好ましいのはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル(＝オキソ−ピラゾリジニル)、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル(＝オキソ−テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルまたはチオフェニルであり、この各々は非置換であるか、または置換アリールについて記載の通りの、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている。ＮＨ環員を含むヘテロ環の場合、置換基は、炭素または酸素原子を介して結合している限り、好ましくはＨの代わりに窒素に結合しており；
非置換もしくは置換シクロアルキルは単または多環式、より好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは１個以上の２重および／または３重結合を含んでよく、非置換であるか、または好ましくはアリールの置換基として上記で定義の通りのものから独立して選択される１個以上、例えば１個から３個の置換基で置換されており；ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが好ましく；
アシルは、非置換もしくは置換アリール−カルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルまたは−スルホニル、ホルミル、非置換もしくは置換アルキルカルボニルまたは−スルホニル、置換アリール−オキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(置換アリール−、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニルであり；ここで、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルおよび非置換もしくは置換アルキルは好ましくは上記で定義の通りの通りであり；ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロ)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、非置換またはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、とりわけフェニル−ピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換)フェニルスルホニルが好ましく；
エーテル化またはエステル化ヒドロキシは、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシにおいて、上記で定義の通りのアシルでエステル化されたヒドロキシ；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(各々非置換であるか、または置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)でエーテル化されたヒドロキシであり、ここで、非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ｛とりわけＣ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラン−オニル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル〔各々非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)から選択される１個以上、好ましくは３個までの例えば１個または２個の置換基で置換されている〕；ハロ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、モルホリノ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イルおよびシアノから選択される；またはモルホリノから選択される置換基を伴う｝；または上記の通りの非置換もしくは置換アリールを含む非置換もしくは置換アリールオキシ、とりわけ非置換または直前に記載の通り置換されたフェニルを含むフェニルオキシであるか；または
上記の通りの非置換もしくは置換ヘテロシクリルを含む非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシであり；
置換メルカプトは、上記で定義の通りのでアシル、とりわけ低級アルカノイルオキシでチオエステル化された；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(各々非置換であるか、または置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)でチオエーテル化されたメルカプトであり、ここで、直前のエーテル化ヒドロキシの下に対応する部分について記載した通りの非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールを有する非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオまたは非置換もしくは置換アリールチオがとりわけ好ましく；
置換スルフィニルまたはスルホニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(各々非置換であるか、または置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)で置換されたスルホニルであり、ここで、直前のエーテル化ヒドロキシの下に対応する部分について記載した通りの非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールを有する非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニルまたは−スルホニルまたは非置換もしくは置換アリールスルフィニルまたは−スルホニルがとりわけ好ましく；
モノ−またはジ−置換アミノにおいて、アミノは、１個のアシル、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルカルボニル(＝ベンゾイル)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるか、１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている)から選択される１個以上の置換基、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル(各々非置換であるか、または置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)から選択される１個または２個の部分で置換されており；ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルボニルアミノ(例えば４−メトキシベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノまたはモノ−またはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノがとりわけ好ましく；
エステル化カルボキシはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニルまたはシクロアルキルオキシカルボニルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは非置換であるかまたは置換されており、対応する部分およびそれらの置換基は好ましくは上記の通りであり、ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはナフトキシカルボニルがとりわけ好ましく；
アミド化カルボキシにおいて、アミド官能基Ｄ２Ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−(ここで、各Ｄは互いに独立して水素またはアミノ置換基である)中のカルボニルに結合するアミノ部分は、非置換であるかまたは置換アミノについて記載の通り置換されており、ここで、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノカルボニルまたはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルがとりわけ好ましく；
置換スルファモイルにおいて、スルファモイル官能基Ｄ２Ｎ−Ｓ(＝Ｏ)２−(ここで、各Ｄは互いに独立して水素またはアミノ置換基である)中のスルホニルに結合するアミノ部分は、非置換であるかまたは置換アミノについて記載の通り置換されており、ここで、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−ａ  アミノスルホニルまたはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルがとりわけ好ましく；
非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニルおよび非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニルおよびそれらの置換基は、対応する(非)置換アルキル、(非)置換アルキニルおよび(非)置換アルキニル部分の下に上記で定義の通りであるが、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分には記載の炭素原子を有する、
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロプロピル、(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(ハロ−フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２が水素、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１−ベンゾチオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニル、１−ベンゾチオフェニル、フェニルカルボニル(ベンゾイル)またはナフチルカルボニル(ナフトイル)であり、ここで、各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニルまたは１−ベンゾチオフェニルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されており；
Ｗが式ＩＡ
【化１２】
2008526910.tif 000429
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そしてＸ１およびＸ２の一方が窒素またはＣＨであり、この他方ならびにＸ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨである；ただし好ましくはＲ３がＸ１もしくはＸ２または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している)
の部分であるか；または式ＩＢ
【化１３】
2008526910.tif 000430
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そしてＸ４がＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、Ｘ１、Ｘ２および(好ましくはＸ４がＣＨ２またはＮならば)Ｘ３の１個が、より好ましくはＸ２がＮであり、残りがＣＨである。ただし少なくとも１個の環窒素(ＮまたはＸ４の場合ＮＨ)が存在し、そうならばＲ３が好ましくはＸ３に結合し；好ましくは、Ｘ１がＣＨまたはＮであり、Ｘ２がＣＨまたはＮであり、Ｘ３がＣＨまたはＮであり、そしてＸ４がＮＨ、ＯまたはＳである。ただしＸ１、Ｘ２およびＸ３の２個以上がＮではなく；好ましくはＲ３がＸ１もしくはＸ２または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している)
の部分であるか；
または式ＩＣ
【化１４】
2008526910.tif 000431
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そしてＸ１がＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、そしてＸ２、Ｘ３およびＸ４の１個がＮであり、残りがＣＨである。ただし少なくとも１個の環窒素(ＮまたはＸ１の場合ＮＨ)が存在し；好ましくは、Ｘ１がＳまたはＯであり、Ｘ２がＣＨまたはＮであり、Ｘ３がＣＨまたはＮであり、そしてＸ４がＣＨまたはＮであるが、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の２個以上がＮではなく；好ましくはＲ３がＸ２または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している)
の部分であり；
Ｒ３が式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの部分に結合している各場合、これまでＲ３が結合する場所であると記載した環員ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨ中の水素原子の代わりに、Ｒ３が存在し；
ｙが０または１、好ましくは０であり、そしてｚが０、１または２、好ましくは０または１であり；Ｒ３が水素または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルアミノカルボニルまたはフェニルカルボニルアミノであり、
Ｒ３の下に存在する各場合に、フェニル、ナフチルまたはピリジルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されており、
Ｒ４が、存在するならば(ｙまたはｚが０以外である場合)、ヒドロキシ、ハロまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
Ｔがカルボニルであり；そして
Ｇがメチレン、オキシまたはイミノであり；そしてＲ５が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニル)−スルホニルであるか、または
−Ｇ−Ｒ５が水素である；
請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロプロピル、(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(ハロ−フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２が水素、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１−ベンゾチオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニルカルボニル(ベンゾイル)であり、ここで、各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリルまたは１−ベンゾチオフェニルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されており；
Ｗが式ＩＡ
【化１５】
2008526910.tif 000432
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そして
Ｘ１がＮまたはＣＨであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の各々がＣＨである)
の部分であるか；
または式ＩＣ
【化１６】
2008526910.tif 000433
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そして
Ｘ１がＣＨ２またはＯであり、Ｘ４がＮであり、そしてＸ２およびＸ３各々がＣＨである。ただしＲ３は、水素の代わりにＸ３に結合している)
の部分であり；
ｚが０または１であり；ｙが０であり；
Ｒ３がフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり、Ｒ３の下に存在する各場合、フェニルまたはピリジルは非置換であるか、またはハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イルおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されており；
Ｒ４(ｚが１のとき存在する)が、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから独立して選択される部分であり；
Ｔがカルボニルであり；そして
Ｇ−Ｒ５が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノまたは(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニル)−スルホニルアミノである；
請求項１記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
式Ａ
【化１７】
2008526910.tif 000434
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｔ、ＧおよびＷは、請求項１から４のいずれかで式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式Ｂ
【化１８】
2008526910.tif 000435
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｔ、ＧおよびＷは、請求項１から４のいずれかで式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
下記式のいずれか１個により示される化合物の群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物：
【化１９】
2008526910.tif 000436
【化２０】
2008526910.tif 000437
【化２１】
2008526910.tif 000438
【化２２】
2008526910.tif 000439
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
下記表に示す通りの式
【化２３】
2008526910.tif 000440
により示される化合物の群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物：
【表１】
2008526910.tif 000441
【表２】
2008526910.tif 000442
【表３】
2008526910.tif 000443
【表４】
2008526910.tif 000444
【表５】
2008526910.tif 000445
【表６】
2008526910.tif 000446
【表７】
2008526910.tif 000447
【表８】
2008526910.tif 000448
【表９】
2008526910.tif 000449
【表１０】
2008526910.tif 000450
【表１１】
2008526910.tif 000451
【表１２】
2008526910.tif 000452
【表１３】
2008526910.tif 000453
【表１４】
2008526910.tif 000454
【表１５】
2008526910.tif 000455
【表１６】
2008526910.tif 000456
【表１７】
2008526910.tif 000457
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
下記表に示す通りの式
【化２４】
2008526910.tif 000458
により示される化合物の群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物：
【表１８】
2008526910.tif 000459
【表１９】
2008526910.tif 000460
【表２０】
2008526910.tif 000461
【表２１】
2008526910.tif 000462
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
下記表に示す通りの式
【化２５】
2008526910.tif 000463
により示される化合物の群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物：
【表２２】
2008526910.tif 000464
【表２３】
2008526910.tif 000465
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
温血動物の診断的または治療的処置において使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
レニンの活性に依存する疾患の処置において請求項１１に従い使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
レニンの活性に依存する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
レニンの活性に依存する疾患の処置のための、請求項１から１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１個の薬学的に許容される担体物質を含む、医薬製剤。
【請求項１６】
レニンの活性に依存する疾患の処置法であって、そのような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに薬学的に有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
請求項１から１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の製造法であって、
(ａ)部分が式Ｉの化合物について定義の通りである式Ｉの化合物の合成のために、式II
【化２６】
2008526910.tif 000466
〔式中、Ｗ、ＧおよびＲ５または−Ｇ−は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧは保護基である。〕
の炭酸化合物またはその活性誘導体と、式III
【化２７】
2008526910.tif 000467
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のアミンを反応させ、そして保護基を除去して対応する式Ｉの化合物を得るか、または
(ｂ)Ｒ３が非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換アルキル(alky)オキシであり、そしてＷが上記の式ＩＡの部分である式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化２８】
2008526910.tif 000468
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｇ、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ｚおよびＲ４は式Ｉの化合物について定義の通りであり、ＰＧは保護基であり、そしてＬは脱離基またはヒドロキシである。〕
の化合物と、式Ｖ
【化２９】
2008526910.tif 000469
〔式中、Ｒ３は、直前に定義の通りであり、そしてＱは−Ｂ(ＯＨ)２または脱離基である。〕
の化合物と反応させ、そして保護基を除去して対応する式Ｉの化合物を得るか、そして、望むならば、上記のいずれか１個以上の工程後に、得られる式Ｉの化合物またはその保護された形を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離し；
ここで、出発物質のいずれも、記載の具体的保護基に加えて、さらなる保護基が存在してよく、そしていずれの保護基も、対応する式Ｉの化合物、またはその塩を得るために適当な段階で除去される
工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３,４(,５)−置換テトラヒドロピリジン化合物、温血動物の診断的および治療的処置、とりわけレニンの活性に依存する疾患(＝障害)の処置において使用するためのこれらの化合物；レニンの活性に依存する疾患の処置用医薬製剤の製造のためのこのクラスの化合物の使用；レニンの活性に依存する疾患の処置におけるこのクラスの化合物の使用；３,４(,５)−置換テトラヒドロピリジン化合物を含む医薬製剤および／または３,４(,５)−置換テトラヒドロピリジン化合物を投与することを含む処置法、３,４(,５)−置換テトラヒドロピリジン化合物の製造法、およびその合成のための新規中間体および部分的工程(partial steps)に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2008526910.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｗは式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣ
【化２】
2008526910.tif 000004
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、炭素および窒素から独立して選択され、ここで式ＩＢのＸ４および式ＩＣのＸ１は、これらの意味のいずれか一個を有してよく、またはさらにＳおよびＯから選択され、ここで炭素および窒素環原子は、環炭素から生じる４個、環窒素から生じる３個の結合手を満たすように必要な数の水素または置換基Ｒ３または(下記の限定の範囲内で存在するならば)Ｒ４を担持できる；ただし式ＩＡにおいてＸ１からＸ５の少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個は炭素であり、そして式ＩＢおよびＩＣにおいて、Ｘ１からＸ４の少なくとも１個は炭素であり、好ましくはＸ１からＸ４の少なくとも２個は炭素であり；
ｙは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２、３または４であり；
【０００３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４(水素の代わりにおよびそれを置換して)のいずれか１個にしか結合できない(必須部分)Ｒ３は、水素または好ましくは非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル(−Ｓ(＝Ｏ)−)、非置換もしくは置換スルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)２−)、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロまたはシアノである。ただしＲ３が水素であるならば、ｙおよびｚは０(零)であり；
Ｒ４(これは好ましくはＲ３が結合している以外の環原子に結合している)は  −  ｙまたはｚが２以上であれば、独立して  −  非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル(−Ｓ(＝Ｏ)−)、非置換もしくは置換スルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)２−)、アミノ、モノ−またはジ−置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロおよびシアノから成る置換基の群から選択される)
から選択される部分であり；
Ｔはカルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)であり；そして
Ｇはメチレン、オキシ(−Ｏ−)、チオ(−Ｓ−)、イミノ(−ＮＨ−)または置換イミノ(−ＮＲ６−)(ここで、Ｒ６は非置換もしくは置換アルキルである)であり；かつ
Ｒ５は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルキルオキシ(このときＧは好ましくはメチレンである)またはアシルであるか；
または−Ｇ−Ｒ５は水素である。〕
の化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
【０００４】
本発明の化合物は、天然酵素レニンに対する阻害活性を示す。故に、式Ｉの化合物は、とりわけ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群(unstable coronary syndrome)、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害から選択される１種以上の障害または疾患の処置(本用語はまた予防も含む)に用い得る。
【０００５】
下記は、本発明の化合物ならびにそれらの使用および合成、出発物質および中間体などの記載に使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、本明細書で使用する１個、１個以上または全ての一般的表現または記号を置き換え、故に本発明の好ましい態様を産生するために、好ましくは、それらが明細書を通して使用されている限り、個々にまたは大きな群の一部として具体的例において他に限定されていない限り、これらの用語に適用される。
【０００６】
用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を含む部分を記載するために使用し、該部分は分枝している(１箇所以上)かまたは直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００７】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり；ハロが記載されているときは、これは、例えばハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにおいて１個以上(例えば３個まで)のハロゲン原子が存在することを意味し得、例えばトリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルである。
【０００８】
非置換もしくは置換アルキルは、好ましくは直鎖または分枝(１箇所または、所望によりおよび可能であれば、複数箇所)したＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、これは非置換であるか、または下記の通りの非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル(各々非置換もしくは置換アリールとして下記の通り非置換もしくは置換である)、下記の通りの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルまたはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル(各々非置換もしくは置換ヘテロシクリルとして下記の通り非置換もしくは置換である)、下記の通りの非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(各々非置換もしくは置換シクロアルキルとして下記の通り非置換もしくは置換である)、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル���シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル(−Ｓ−ＯＨ)、スルフィニル(−Ｓ(＝Ｏ)−ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−)、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル(−Ｓ(Ｏ)２ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＳＯ２−)、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されている。
【０００９】
非置換もしくは置換アルケニルは、好ましくは２から２０個の炭素原子を有し、かつ１個以上の２重結合を含み、より好ましくは非置換もしくは置換アルキルについて上記の通り非置換であるか、または置換されているＣ２−Ｃ７−アルケニルである。例は、ビニルまたはアリルである。
【００１０】
非置換もしくは置換アルキニルは、好ましくは２から２０個の炭素原子を有し、かつ１個以上の３重結合を含み、より好ましくは非置換もしくは置換アルキルについて上記の通り非置換であるか、または置換されているＣ２−Ｃ７−アルキニルである。例は、プロプ−２−イニルである。
【００１１】
非置換もしくは置換アリール好ましくはは、６から２２個の炭素原子の単または多環式、とりわけ単環式、二環式または三環式アリール部分、とりわけフェニル(非常に好ましい)、ナフチル(非常に好ましい)、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル(acenapthylenyl)、フェニレニルまたはフェナントリルであり、非置換であるか、または、好ましくは
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ〔式中、Ｃ０−アルキレンは、結合しているアルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは、互いに独立して、０または１であり、そしてＸおよびＹの各々は、存在するならば、および互いに独立して、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−(式中、Ｖは水素または下記で定義の通りの、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される非置換もしくは置換アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択され；例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、(Ｎ−)モノ−または(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−またはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−  ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−または(Ｎ,Ｎ���)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである)である。〕の置換基から；
【００１２】
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、とりわけヘテロシクリルについて下記で定義の通りのヘテロシクリル(好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルから選択される)、フェニル−またはナフチル−またはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ここで、ヘテロシクリルは下記で定義の通りであり、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニル−またはベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリルから選択される)；例えばベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−またはフェニル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロまたはクロロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−またはナフチル��オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−)アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン(非置換であるか、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基で置換されており、アリール部分の隣接した２個の環原子に結合している)、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン(アリール部分の２個の隣接した環原子に結合している)、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルからなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ１個から３個の部分で置換されている。とりわけ好ましくは��リールはフェニルまたはナフチル(各々、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている)である。
【００１３】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは３から２２個(より好ましくは３から１４個)の環原子環原子を有し、かつ窒素(＝Ｎ−、−ＮＨ−または置換−ＮＨ−)、酸素、硫黄(−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ−(＝Ｏ)２−)から独立して選択される１個以上、好ましくは１個から４個のヘテロ原子を有する、好ましくは単または多環式、好ましくは単、または二または(あまり好ましくない)三環式、不飽和、部分的飽和または飽和環系であり、非置換であるか、または好ましくは上記でアリールについて記載の置換基およびオキソから独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている。好ましくは、ヘテロシクリル(これは直前に記載の通り非置換であるかまたは置換されている)は、下記部分(星印は、式Ｉの残りの分子に結合する点を示す)から選択され：
【化３】
2008526910.tif 000005
【化４】
2008526910.tif 000006
【化５】
2008526910.tif 000007
【化６】
2008526910.tif 000008
【化７】
2008526910.tif 000009
【化８】
2008526910.tif 000010
【化９】
2008526910.tif 000011
【化１０】
2008526910.tif 000012
ここで、ＮＨが各ヘテロシクリル部分を分子の残りに結合させる星印を付した結合を提示するいずれの場合も、Ｈは該結合で置換してよくおよび／またはＨは、１個の置換基(好ましくは上記で定義の通りの置換基)で置換してよい。ヘテロシクリルとしてとりわけ好ましいのはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル(＝オキソ−ピラゾリジニル)、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル(＝オキソ−テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリルまたは１−ベンゾチオフェニルであり；この各々は非置換であるか、または置換アリールについて記載の通りの、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている。ＮＨ環員を含むヘテロ環の場合、置換基は、炭素または酸素原子を介して結合している限り、好ましくはＨの代わりに窒素に結合している。
【００１４】
非置換もしくは置換シクロアルキルは、好ましくは単または多環式、より好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、こでは１個以上の２重(例えばシクロアルケニルにおいて)および／または３重結合(例えばシクロアルキニルにおいて)を含んでよく、非置換であるか、または好ましくはアリールの置換基として上記で定義の通りのものから独立して選択される１個以上、例えば１個から３個の置換基で置換されている。好ましいのはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００１５】
アシルは、好ましくは非置換もしくは置換アリール−カルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルまたは−スルホニル、ホルミルまたは非置換、置換アルキルカルボニルまたは−スルホニル、または(とりわけＧがオキシまたは好ましくはイミノであるとき、アシルＲ５として)置換アリール−オキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニルまたは−オキシスルホニルまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(置換アリール−、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニルであり、ここで、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルおよび非置換もしくは置換アルキルは好ましくは上記の通りである。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換またはモノ−、ジ−またはトリ−(ハロ)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、非置換またはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、とりわけフェニル−ピロリジノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換)フェニルスルホニルである。
【００１６】
“−オキシカルボニル−”は−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味し、“アミノカルボニル”は、モノ−置換の場合−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−を意味し、二置換の場合、２番目の水素が対応する部分で置換されている。
【００１７】
エーテル化またはエステル化ヒドロキシは、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシにおいて、とりわけ上記で定義の通りのアシルでエステル化されたヒドロキシ；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(各々非置換であるか、または置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)でエーテル化されたヒドロキシである。とりわけ好ましいのは非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ｛とりわけＣ１−Ｃ７−アルコキシ；フェニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラン−オニル、オキセチジニル(oxetidinyl)、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル〔各々非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)から選択される１個以上、好ましくは３個までの例えば１個または２個の置換基で置換されている〕；ハロ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、モルホリノ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イルおよびシアノ；またはモルホリノから選択される置換基を伴う｝；
または上記の通りの非置換もしくは置換アリールを含む非置換もしくは置換アリールオキシ、とりわけ非置換または直前に記載の通り置換されたフェニルを含むフェニルオキシであるか；または
上記の通りの非置換もしくは置換ヘテロシクリルを含む非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシである。
【００１８】
置換メルカプトは、上記で定義の通りのアシルで、とりわけ低級アルカノイルオキシでチオエステル化；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(各々非置換であるか、または置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)でチオエーテル化されたメルカプトであり得る。とりわけ好ましいのは直前のエーテル化ヒドロキシの下に対応する部分について記載した通りの非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールを有する非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオまたは非置換もしくは置換アリールチオである。
【００１９】
置換スルフィニルまたはスルホニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(各々非置換であるか、または置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)で置換され得る。とりわけ好ましいのは直前のエーテル化ヒドロキシの下に対応する部分について記載した通りの非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールを有する非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニルまたは−スルホニルまたは非置換もしくは置換アリールスルフィニルまたは−スルホニルである。
【００２０】
モノ−またはジ−置換アミノにおいて、アミノは好ましくはアシル、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルカルボニル(＝ベンゾイル)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるか、または１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている)から選択される１個以上の置換基、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル(各々非置換であるか、または置換されており、好ましくは対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)から選択される１個または２個の部分で置換されている。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルボニルアミノ(例えば４−メトキシベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノまたはモノ−またはジ−(フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノである。
【００２１】
エステル化カルボキシは好ましくはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニルまたはシクロアルキルオキシカルボニルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは非置換であるか、または置換されており、対応する部分およびそれらの置換基は好ましくは上記の通りである。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはナフトキシカルボニルである。
【００２２】
アミド化カルボキシにおいて、アミド官能基(Ｄ２Ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−)(ここで、各Ｄは互いに独立して水素またはアミノ置換基である)中のカルボニルに結合するアミノ部分は、非置換であるか、置換アミノについて上記の通り置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルは存在しない。好ましいのはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノカルボニルまたはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルである。
【００２３】
置換スルファモイルにおいて、スルファモイル官能基(Ｄ２Ｎ−Ｓ(＝Ｏ)２−)(ここで、各Ｄは互いに独立して水素またはアミノ置換基である)中のスルホニルに結合するアミノ部分は、非置換であるか、置換アミノについて上記の通り置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルは存在しない。好ましいのはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノスルホニルまたはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである。
【００２４】
非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニルおよび非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニルおよびそれらの置換基は、対応する(非)置換アルキル、(非)置換アルキニルおよび(非)置換アルキニル部分の下に上記で定義の通りであるが、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分には記載の炭素原子を有する。
【００２５】
下記の式Ｉ中の部分および記号の好ましい態様は、互いに独立して、より一般的な定義を置き換えるために、故に、本発明の好ましい態様を特に定義するために使用でき、ここで、残りの定義は、上記または下記に定義の通り発明の態様において定義した通り広いままであり得る。
【００２６】
Ｇとして、メチレン、オキシおよびイミノが好ましく、Ｒ５として、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニル)−スルホニル、また(とりわけＧがイミノであるならば)Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルまたは(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニルが好ましく；またはＧ−Ｒ５は好ましくは水素である。
【００２７】
Ｒ２は、好ましくはアシル以外のＲ２についてここで定義の意味の一つを有するかまたは非置換またはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、とりわけフェニル−ピロリジノカルボニルである。
【００２８】
Ｒ１として、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロプロピル、(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(ハロ−フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシで置換されたフェニルがとりわけ好ましい。
【００２９】
Ｒ２として、これらまたはここに記載の他に記載の部分が好ましく、とりわけ非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルである。Ｒ２は、好ましくはアシル以外のＲ２についてここで定義の意味の一つを有するかまたは非置換もしくは置換ベンゾイル(＝フェニルカルボニル)またはナフトイル(＝ナフチルカルボニル)、または非置換またはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、とりわけフェニル−ピロリジノカルボニルである。
【００３０】
式ＩＡの部分Ｗにおいて、好ましくはＸ１およびＸ２の一方が窒素またはＣＨであり、他方ならびにＸ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨである。
【００３１】
式ＩＢの部分Ｗにおいて、好ましくはＸ４がＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、Ｘ１、Ｘ２および(好ましくはＸ４がＣＨ２またはＮであるとき)Ｘ３の１個、より好ましくはＸ２がＮであり、残りは各々ＣＨであるが、ただし少なくとも１個の環窒素(ＮまたはＸ４の場合ＮＨ)が存在する。そうならばＲ３は、好ましくは水素の代わりにＸ３に結合する。
【００３２】
式ＩＣの部分Ｗにおいて、好ましくはＸ１はＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個がＮであり、残りがＣＨであるが、ただし少なくとも１個の環窒素(ＮまたはＸ１の場合ＮＨ)が存在する。次いでＲ３が好ましくは水素の代わりにＸ２またはより好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合する。
【００３３】
当業者は、置換基Ｒ３(および、存在するとき、Ｒ４)が、４個の結合手の炭素または３個の結合手の窒素(塩形成のときは、しかしながら４個の結合手になるようにプロトン化され得、次いで、正に荷電する)しか存在しないように、ＣＨ、ＣＨ２またはＮＨから選択される環員Ｘ１からＸ４に結合する水素の位置にのみ、そしてその代わりにしか存在できないことを理解する。
【００３４】
ｙが０、１、２または３、好ましくは０または１、最も好ましくは０であり、そしてｚが０、１、２、３または４、好ましくは０または１である。
【００３５】
Ｒ３として、フェニル、ピリジル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ)−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノフェニル、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ)−ピリジル、フェニル(ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシで置換されている)、ピリジル(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシで置換されている)、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノピリジル、モルホリノ−またはチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、モノ−またはジ−(ハロ)フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ)−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ)−ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシで置換されたフェニルを有する)、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ハロおよびＣ１−Ｃ７−アルキルオキシで置換されたピリジルを有する)、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、シアノフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ピラゾリルフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェノキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル)−アミノカルボニルまたはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシベンゾイル−アミノがとりわけ好ましい。他の好ましい置換基は、カルボキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルフェニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルオキシフェニル、テトラゾリル、２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロピラゾリジン−１−イル、オキセチジン−３−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジン−３−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシまたはＣ１−Ｃ７−アルキル(alky)オキシフェニルアミノカルボニルである。最も好ましくは、これらの部分はＸ３またはＸ４に結合している。より一般的に、Ｒ３は水素、またはより好ましくはここでＲ３について定義の水素以外の部分である。
【００３６】
Ｒ４として、ヒドロキシ、ハロまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシがとりわけ好ましく、またはＲ４が存在しない。
【００３７】
上記の全ての定義において、当業者は過度の実験または考察をすることなく、どれが適切か(例えば３０秒より長い半減期を有する、例えば薬剤の製造のために十分であるもの)、故に、本願の特許請求の範囲により好ましく包含されるか、および化学的に可能な結合および置換のみ(例えば２重または３重結合において、水素を持つアミノまたはヒドロキシ基など)が包含されること、ならびに互変異性形態が存在するとき、認識できるであろう。例えば、好ましくは、安定性または化学的実行可能性の理由のために、−Ｇ−Ｒ５においてＧおよびＲ５の一部として結合する原子は、同時にオキシとオキシ、チオとオキシ、オキシとチオまたはチオとチオではない。置換基の一部であるＯまたはＳを介して結合する置換基は、好ましくは例えば環中の窒素に結合しない。
【００３８】
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、それは例えば水性溶液中４から１０のｐＨ範囲で、少なくとも一部解離した形で存在でき、またはとりわけ固体形態で単離できる。
【００３９】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子(例えばイミノまたはアミノ)を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００４０】
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホの存在下で、塩はまた塩基と、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンとのアンモニウム塩を、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンと形成できる。
【００４１】
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成できる。
【００４２】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物が使用され(適用するときには医薬製剤中に包含されて)、故にこれらが好ましい。
【００４３】
遊離形の化合物および、例えば化合物もしくはその塩の精製または同定において中間体として使用するそれらの塩を含む塩の形の化合物の密接な関係の観点から、前記および後記の“化合物”および“中間体”の、とりわけ式Ｉの化合物の言及はまた、適当であり、好都合である限り、そして明確に他の記載がされていない限り、１個以上のその塩または遊離化合物と１個以上のその塩の混合物も言及し、この各々は式Ｉの化合物の何らかの溶媒和物、エステルもしくはアミドのような代謝前駆体、またはこれらのいずれか１個以上の塩を含むことも意図する。異なる結晶形も得ることができ、故にまた包含される。
【００４４】
化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などについて複数表現が使用されているとき、これは１個(好ましい)またはそれ以上の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図し、単数表現が使用されているとき、これは複数または好ましくは単数を含むことを意図する。
【００４５】
本発明の化合物は、置換基の選択に依存して２個以上の不斉中心を有する。中心ピペリジン部分におけるＧ−Ｒ５部分を担持する炭素の好ましい絶対配置は、ここで具体的に示す通りである。しかしながら、何らかの単離されたまたは純粋なジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何エナンチオマー、およびこれらの混合物、例えば、ラセミ体が本発明により包含される。
【００４６】
上記の通り、本発明は、式Ｉの３,４(,５)−置換ピペリジン誘導体、温血動物、とりわけヒトにおける疾患(＝状態、障害)の、好ましくは(とりわけ不適切な)レニン活性に依存する疾患の(予防的および／または治療的)処置において使用するためのこのような化合物、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、該化合物または医薬製剤の製造法、および治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬組成物を投与することによる(とりわけ不適切な)レニン活性に依存する状態の処置法を提供する
【００４７】
“不適切な”レニン活性は、好ましくは、レニンがその状況では高すぎるレニン活性を示す(例えば遺伝子増幅もしくは染色体再配列が原因の例えば誤制御、過剰発現、または異常な遺伝子を発現するウイルスのような微生物感染、例えば誤った基質特異性もしくは例えば正常量で産生される機能亢進性レニンに至る異常な活性、レニン活性産物除去経路の低すぎる活性、高い基質濃度および／またはその他が原因)および／または、例えば高すぎるレニン活性により上記および下記のレニン依存性疾患または障害に至るまたはそれを支持する温血動物、とりわけヒトの状態に関する。このような不適切なレニン活性は、例えば、正常より高い活性、またはさらに正常かまたは正常範囲より低くさえあるが、しかしながら、先立つ、並行したおよびまたは後続の工程、例えばシグナリング、他の工程に対する制御効果、高い基質または産物濃度などのために、疾患または障害の直接的または間接的な支持または持続をもたらす活性、および／または何らかの他の方法で疾患または障害の発生および／または存在を支持する活性であり得る。レニンの不適切な活性は、障害または疾患を支持する他の機構に同時に依存していてもいなくてもよく、および／または予防的または治療的効果は、レニン阻害以外の他の機構を含んでも含まなくてもよい。故に“依存”は“とりわけ依存”(とりわけ疾患または障害が実際に排他的にレニンにのみ依存するとき)、好ましくは“主に依存”、より好ましくは“本質的にのみ依存”と読むべきである。レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患は、レニン活性の調節に単純に応答するもの、とりわけレニン阻害の場合有利な方法で応答するものであり得る。
【００４８】
レニンの不適切な活性に依存する疾患または障害が記載されているとき(下記段落の“使用”の定義および、とりわけ式Ｉの化合物の好ましくは不適切なレニン活性に依存する疾患または障害の処置である診断的または治療的処置への使用について記載されているときのような)、これは、好ましくは天然レニンおよび／または１種以上のその改変されたまたは変異された形態の不適切な活性に依存する疾患または障害に関する。
【００４９】
下記または上記で用語“使用”が記載されているとき(動詞または名詞として)(式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用、またはその使用法に関して)、これは(異なった指示がない限りまたは文脈から異なって解釈すべきでない限り)、各々１個以上の何らかの下記の本発明の態様を含む(特記しない限り)：適当であり好都合である限り、特記しない限り；レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置における使用、レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置用医薬組成物の製造における使用；レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置における１個以上の式Ｉの化合物の使用法；レニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患または障害の処置用の１個以上の式Ｉの化合物を含む医薬製剤；および温血動物、とりわけヒトにおける、好ましくはレニンの(とりわけ不適切な)活性に依存する疾患である疾患または障害の処置において使用するための１個以上の式Ｉの化合物。
【００５０】
用語“処置”、“処置する”または“治療”は、該疾患(複数もある)または障害(複数もある)、とりわけ上記または下記の疾患または障害の１個以上の予防的(例えば疾患または障害の発症の遅延または阻止)または好ましくは治療的(予防、発症および／または進行遅延、軽減、治癒、症状緩和、症状軽減、患者の状態の緩和、レニン調節および／またはレニン阻害を含むがこれらに限定されない)処置に関する。
【００５１】
本発明の好ましい態様
下記の本発明の好ましい態様のグループは、排他的と見なしてはならず、むしろ、例えば、一般的表現または記号をより具体的な定義に置き換えるものであり、これらの化合物のグループの構成要素は、上記の定義を使用して相互交換または置き換え、または適当であれば削除することができ、より具体的な定義の各々は、互いに独立して、他のより一般的な表現または記号についての１個以上のより具体的な定義と独立してまたはそれらと共に挿入できる。
【００５２】
好ましいのは下記配置
【化１１】
2008526910.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｔ、ＧおよびＷは式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５３】
好ましいのはまた下記配置
【化１２】
2008526910.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｔ、ＧおよびＷは式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００５４】
好ましいのは
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロプロピル、(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(ハロ−フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２が水素、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１−ベンゾチオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニル、１−ベンゾチオフェニル、フェニルカルボニル(ベンゾイル)またはナフチルカルボニル(ナフトイル)、ここで、フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニルまたは１−ベンゾチオフェニルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されており；
【００５５】
Ｗが式ＩＡ
【化１３】
2008526910.tif 000015
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そしてＸ１およびＸ２の一方が窒素またはＣＨであり、他方ならびにＸ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨである；ただし好ましくはＲ３がＸ１もしくはＸ２または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している)
の部分であるか；または式ＩＢ
【化１４】
2008526910.tif 000016
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そしてＸ４がＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、Ｘ１、Ｘ２および(好ましくはＸ４がＣＨ２またはＮならば)Ｘ３の１個が、より好ましくはＸ２がＮであり、残りがＣＨである。ただし少なくとも１個の環窒素(ＮまたはＸ４の場合ＮＨ)が存在し、そうならばＲ３が好ましくはＸ３に結合する；好ましくは、Ｘ１がＣＨまたはＮであり、Ｘ２がＣＨまたはＮであり、Ｘ３がＣＨまたはＮであり、そしてＸ４がＮＨ、ＯまたはＳである。だたしＸ１、Ｘ２およびＸ３の２個以上がＮではなく；好ましくはＲ３がＸ１もしくはＸ２または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している)；
の部分であるか；
または式ＩＣ
【化１５】
2008526910.tif 000017
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そしてＸ１がＣＨ２、ＮＨ、ＳまたはＯであり、そしてＸ２、Ｘ３およびＸ４の１個がＮであり、他方がＣＨである。ただし少なくとも１個の環窒素(ＮまたはＸ１の場合ＮＨ)が存在し；好ましくは、Ｘ１がＳまたはＯであり、Ｘ２がＣＨまたはＮであり、Ｘ３がＣＨまたはＮであり、そしてＸ４がＣＨまたはＮであるが、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の２個以上がＮではなく；好ましくはＲ３がＸ２または好ましくはＸ３もしくはＸ４に結合している)
の部分であり；
【００５６】
Ｒ３が式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの部分に結合している各場合、これまでＲ３が結合する場所であると記載した環員ＮＨ、ＣＨ２またはＣＨ中の水素原子の代わりに、Ｒ３が存在し；
ｙが０または１、好ましくは０であり、そしてｚが０、１または２、好ましくは０または１であり；
Ｒ３が水素または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルアミノカルボニルまたはフェニルカルボニルアミノであり、Ｒ３の下に存在する各場合に、フェニル、ナフチルまたはピリジルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されており、
Ｒ４が存在するならば(ｙまたはｚが０以外である場合)、ヒドロキシ、ハロまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシであり；
Ｔがカルボニル(−Ｃ(＝Ｏ)−)であり；
Ｇがメチレン、オキシまたはイミノであり；そしてＲ５が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニル)−スルホニルであるか、または
−Ｇ−Ｒ５が水素である；
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５７】
より好ましくは、本発明は、
Ｒ１がＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロプロピル、(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−置換ナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(ハロ−フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシで置換されたフェニルであり、
Ｒ２が水素、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１Ｈ−インダゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、キノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、イソキノリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１−ベンゾチオフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニルカルボニル(ベンゾイル)であり、ここで、各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キノリル、イソキノリルまたは１−ベンゾチオフェニルは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルバモイルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されており；
Ｗが式ＩＡ
【化１６】
2008526910.tif 000018
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そして
Ｘ１がＮまたはＣＨであり、そしてＸ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の各々がＣＨである)
の部分であるか；
または式ＩＣ
【化１７】
2008526910.tif 000019
(式中、星印(＊)は、部分Ｗが式Ｉのピペリジン環中の４位の炭素に結合する位置を示し、そして
Ｘ１がＣＨ２またはＯであり、Ｘ４がＮであり、そしてＸ２およびＸ３が各々ＣＨである。ただしＲ３は、水素の代わりにＸ３に結合している)
の部分であり；
ｚが０または１であり；ｙが０であり；
Ｒ３がフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシまたはモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり、Ｒ３の下に存在する各場合に、フェニルまたはピリジルは非置換であるか、またはハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イルおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されており；
Ｒ４(ｚが１のとき存在する)が、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシから独立して選択される部分であり；
Ｔがカルボニルであり；そして
Ｇ−Ｒ５が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノまたは(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換フェニル)−スルホニルアミノである；
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００５８】
本発明の、とりわけ式Ｉの化合物および／またはその塩の特定の態様を実施例に提供する  −  本発明は、故に、非常に好ましい態様において、実施例に記載の化合物から選択される式Ｉの化合物、またはその塩、ならびにそれらの使用に関する。
【００５９】
製造法
式Ｉの化合物、またはその塩は、式Ｉの新規化合物については類似方法よりも少なくとも新規である、他の化合物に関しては原則として当分野で既知である方法に準じて製造、とりわけ説明的実施例に記載の通りまたはその方法に準じて、またはそれらの変法により、好ましくは一般的に
(ａ)部分が式Ｉの化合物について定義の通りである式Ｉの化合物の合成のために、式II
【化１８】
2008526910.tif 000020
〔式中、Ｗ、ＧおよびＲ５または−Ｇ−は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＰＧは保護基である。〕
の炭酸化合物またはその活性誘導体と、式III
【化１９】
2008526910.tif 000021
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のアミンを反応させ、そして保護基を除去して対応する式Ｉの化合物を得るか、または
【００６０】
(ｂ)Ｒ３が非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換アルキル(alky)オキシであり、そしてＷが上記の式ＩＡの部分である式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化２０】
2008526910.tif 000022
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｇ、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ｚおよびＲ４は式Ｉの化合物について定義の通りであり、ＰＧは保護基であり、そしてＬは脱離基またはヒドロキシである。〕
の化合物と、式Ｖ
【化２１】
2008526910.tif 000023
〔式中、Ｒ３は、直前に定義の通りであり、そしてＱは−Ｂ(ＯＨ)２または脱離基である。〕
の化合物と反応させ、そして保護基を除去して対応する式Ｉの化合物を得て、
【００６１】
そして、望むならば、上記のいずれか１個以上の工程後に、得られる式Ｉの化合物またはその保護された形を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離し；
ここで、(特に式IIからIVの)出発物質のいずれも、記載の具体的保護基に加えて、さらなる保護基が存在してよく、そしていずれの保護基も、対応する式Ｉの化合物、またはその塩を得るために適当な段階で除去される
工程を含む、方法により製造する。
【００６２】
好ましい反応条件
上記の反応のためのならびに変形および変換のための好ましい反応条件は下記の通りである(または実施例において使用される方法に準ずるかそこに記載の通りである)：
【００６３】
式IIの酸、またはその活性誘導体と式IIIのアミノ化合物の間の(ａ)の下の反応は、好ましくは慣用的な縮合条件下で行い、ここで式IIの酸の可能性のある反応性誘導体は、とりわけ反応性エステル(例えばヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、酸ハロゲン化物(例えば酸クロライドまたはブロマイド)または反応性無水物(例えば低級アルカン酸との混合無水物または対称性無水物)が好ましい。反応性炭酸誘導体はまたその場で形成できる。本反応は、式IIおよびIIIの化合物を適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、またはこのような溶媒の２個以上の混合物中に溶解し、そして適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンおよび、式IIの酸の反応性誘導体をその場で形成するならば、式IIIの炭酸の好ましい反応性誘導体をその場で形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロライド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)もしくはＨＯＡｔのみ、または(１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミンと共に添加することにより行う。いくつかの他の可能なカップリング剤のレビューのために、例えばKlauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照。本反応混合物を好ましくは約−２０から５０℃、とりわけ０℃から３０℃の温度、例えば室温で撹拌する。本反応は好ましくは不活性ガス下、例えば窒素またはアルゴン下に行う。
【００６４】
保護基、例えばＰＧ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルまたは２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルのその後の除去は、標準条件下で行い、または下記一般方法条件の下に記載の文献も参照のこと。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばＨＣｌの存在下、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばジオキサン、またはアルコール、例えばイソプロパノール中、慣例の温度で、例えば室温で除去し、ベンジルの除去は、例えばグロロギ酸エチルとの適当な溶媒、例えばトルエン中の、例えば８０から１１０℃の範囲の高温での反応、そしてその後の得られるエトキシカルボニル基の塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムでの、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中、例えば８０から１２０℃の範囲の高温での加水分解により達成でき、またはトリメチルシリルトリフルオロアセテートの手段により、３級窒素塩基、例えば２,６−ルチジン中、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンの存在下の除去により達成でき、２−(トリメチルシリル)−エトキシカルボニルの除去は、例えば、テトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリド、例えばテトラエチルアンモニウムフルオリドとの、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、および／またはニトリル、例えばアセトニトリル中の、好ましくは例えば還流条件下の高温での反応により達成できる。
【００６５】
(ｂ)の下の反応を、Ｌが脱離基である式IVの化合物とＱが−Ｂ(ＯＨ)２である式Ｖの化合物で行うとき、Ｌは好ましくはハロ、例えばブロモまたはヨード、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、そして本反応は好ましくは適当な溶媒、例えばジオキサン中、水、塩基性緩衝物質、例えばリン酸カリウムまたは炭酸カリウム、および触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４の存在下または非存在下、好ましくは、例えば６０℃から混合物の還流温度までの高温で行う。(ｂ)の下の反応を、Ｌがヒドロキシである式IVの化合物とＱが脱離基である式Ｖの化合物で行うとき、本脱離基は好ましくはハロ、例えばブロモまたはヨードであり、そして本カップリング反応は、好ましくは塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは、例えば３０から８０℃の高温で行う。保護基の除去は、上記(ａ)の下におよび下記一般方法条件に記載の通り行い得る。−Ｂ(ＯＨ)２が記載されているときは常に、別の部分−Ｂ(ＯＲ)２が可能であり、ここで、部分ＯＲは一体となって直鎖または分枝アルキレン架橋を形成する。
【００６６】
望むとき、水素以外のＲ２を、その後好ましくはＤがである式VIIの化合物との反応により挿入できる  −  本反応は好ましくは慣用の置換条件下で行い、例えばアリール部分Ｒ２をカップリングすべきであり、そしてＺがハロ、例えばヨードである場合、銅(例えばビーナス銅(Venus copper))、ヨウ化ナトリウムおよび塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒の存在下または好ましくは非存在下、例えば、１５０から２５０℃の範囲の例えば高温で、または(とりわけ式VIII中のＺがブロモであるとき)強塩基、例えばアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートの存在下、適当な触媒、例えば[Ｐｄ(μ−Ｂｒ)(ｔ−Ｂｕ３Ｐ)]２、および適当な溶媒、例えば芳香族性溶媒、例えばトルエンの存在下、室温から混合物の還流温度までの好ましい温度で、または(例えば部分Ｒ２が非置換もしくは置換アルキルであるとき)塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下、有用であるならばアルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、好ましくは、例えば５０℃から混合物の還流温度までの高温でまたは、ＮａＮ(ＴＭＳ)２の存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−２０から３０℃、例えば約０℃の好ましい温度で、または、Ｒ１がカルボニルまたはスルホニル基を介して結合すべきであるとき、反応(ａ)について例えば上記の通りの縮合条件下に行う。保護基の除去は、式VIIの化合物のとの先立つ反応を行うときおよび行わないときの両方とも、例えば反応(ａ)の好ましい条件の下に上記の通り行う。
【００６７】
所望により行う反応および変換
上記の方法のいずれか１個に従い直接、または特記されていなくても出発物質として同様にその後挿入される保護基を改めて挿入後に得られた式Ｉの化合物、またはその保護された形は、必要であれば保護基の除去後、既知の方法に従い異なる式Ｉの化合物に変換できる。
【００６８】
式Ｉの化合物におけるＲ２が水素であるとき、これは、Ｒ２が、式Ｉの化合物について記載の水素以外の意味を有する対応する化合物に、式VII
【化２２】
2008526910.tif 000024
〔式中、Ｒ２＊は、水素を除いて式Ｉの化合物においてＲ２として定義の通りであり、そしてＤは脱離基であるか、またはＤが−ＣＨＯであるならば、Ｒ２＊は、メチレン基を含む部分Ｒ２のための相補的部分である(基Ｒ２＊−ＣＨ２−をもたらす)。〕
の化合物を、例えば下記の通りの反応条件下で反応させることにより変換できる：還元的アミノ化は、好ましくは還元的アミノ化について慣用的な条件下で、例えば適当な水素化剤の存在下、例えば触媒の存在下の水素存在下、または錯体ハイドライド、例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドの存在下、適当な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは１,２,−ジクロロエタン中、および所望により炭酸、例えば酢酸存在下、−１０℃から５０℃、例えば０℃から室温までの好ましい温度で行う。
【００６９】
アリールＲ１、Ｒ２で置換されているアルキルまたは他のアリール置換基における例えばアリールの置換基としてのヒドロキシ置換基は、非置換もしくは置換アルコキシに、例えば対応する非置換もしくは置換アルキルハロゲン化物、例えばアイオダイドとの、塩基、例えば炭酸カリウム存在下の、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、例えば０から５０℃までの好ましい温度でのアルキル化反応により変換できる。
【００７０】
カルボキシ置換基は、対応するアルコール、例えばＣ１−Ｃ７−アルカノールとの反応によりエステル化カルボキシに、または対応するアミンとの、例えば反応(ａ)に上記のものに準じた縮合条件下の反応によりアミド化カルボキシに変換できる。
【００７１】
エステル化カルボキシ置換基は、例えば塩基、例えば水酸化カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは、例えば５０℃から反応混合物の還流温度までの高温での加水分解により遊離カルボキシに変換できる。
【００７２】
ＧがＯであり、そしてＲ５が水素である部分−Ｇ−Ｒ５は、例えばハロゲン化により、または好ましくは有機スルホニルハロゲン化物、例えばメチルスルホニルクロライドとの、３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン存在下、および適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、好ましくは、例えば−３０から２０℃の範囲の低温での反応により最初に−ＯＨから脱離基へ変換し、続いてアルカリ金属アジド、例えばナトリウムアジドと、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン存在下、および好ましくは、例えば−３０から２０℃の範囲の低温で反応させて対応するアジド基を得て、次いでそれを例えばトリフェニルホスフィンと適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、水の存在下、好ましくは、例えば−３０から２０℃の範囲の低温で反応させることによりアミノ基に変換することにより、アミノに変換できる。
【００７３】
ＧがＮＨであり、そしてＲ５がＨである(故にアミノである)基−Ｇ−Ｒ５は、アルキル化またはアシル化により、ＧがＮＨであり、そしてＲ５が非置換もしくは置換アルキルまたはアシルである対応する基に変換できる。例えば、アシル化は、対応する酸ハロゲン化物(例えばクロライド)を、３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、好ましくは、例えば−３０から２０℃の範囲の低温で使用することにより行い得る。
【００７４】
ある場合、この変換は、好ましくは保護された形の式Ｉの化合物で行う；その後の保護基の除去は、上記反応(ａ)および下記“一般方法条件”の下の通りに達成でき、対応する式Ｉの化合物を得る。
【００７５】
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量またはわずかに過剰な塩形成剤を好ましくは使用する。酸付加式Ｉの化合物の塩は慣用の方法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸性および塩基性の塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの中和により、またはイオン交換体での処理により形成できる。
【００７６】
式Ｉの化合物の塩を慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸での処理により、および酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。両方の場合、適当なイオン交換体を使用できる。
【００７７】
立体異性混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、それらの対応する異性体に、適当な分離法の手段によりそれ自体既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似法の手段により分ｒぴできる。この分離は、出発化合物のいずれか１個または式Ｉの化合物それ自体のレベルのいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー−純粋なキラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドを含むクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィーの手段により、例えばＨＰＬＣにより分離できる。
【００７８】
中間体および最終生成物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用する、標準法に従い後処理および／または精製できる。
【００７９】
出発物質
式Ｉの化合物のための、中間体を含む出発物質、例えば式II、III、IV、ＶおよびVIIの化合物は、例えば、当分野で既知の方法に従い、実施例に記載の方法に従いまたは実施例に記載のものに準じた方法に従い製造でき、および／またはそれらは既知であるか、市販されている
【００８０】
出発物質および中間体およびそれらの合成に関する下記の記載において、直接的にまたは文脈から他の解釈が指示されない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２＊、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｔ、Ｇ、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ｙ、ｚおよびＰＧは上記にまたは個々の出発物質または中間体について実施例に示す意味を有する。保護基は、特記しない限り、その反応が対応する１つのまたは複数の反応工程において望まれない官能基を保護するために適当な段階で挿入および除去でき、用いる保護基、それらの挿入および除去は上記または、下記の例えば“一般方法条件”下に記載の引用文献に記載の通りである。当業者は、保護基が有用であるか否かまたは必要であるか否か、およびどの保護基が有用であるかまたは必要であるかを容易に決定できる。
【００８１】
式IIの化合物は、例えば、式VIII
【化２３】
2008526910.tif 000025
〔式中、Ｌは式IVの化合物について上記の通りであり、Ａｌｋは非置換もしくは置換アルキル、とりわけＣ１−Ｃ７−アルキルであり、そして他の部分は式IIの化合物について記載の意味を有する。〕
の化合物と、式IX
【化２４】
2008526910.tif 000026
〔式中、Ｗは式Ｉの化合物について記載の通りであり、そしてＱは−Ｂ(ＯＨ)２または式Ｖの化合物について定義した脱離基である。〕
の化合物を、上記反応(ｂ)に記載のものに準じた反応条件下で反応させることにより製造できる。標準的加水分解条件に従う、例えば塩基、例えば水酸化カリウムによる、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび水中、例えば５０℃から反応混合物の還流温度までの高温でのＡｌｋ部分の除去により、対応する式IIの化合物を得る。
【００８２】
Ｗが式ＩＣの部分であり、Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨであり、そしてＸ４がＮであり、Ｒ３がＸ３の位置のＨの代わりの結合である式VIIIの化合物は、上記の式VIIIの化合物から、トリメチルシリル−アセチレン(Ｍｅ３−Ｓｉ−Ｃ≡ＣＨ)との、例えばＣｕＩおよび３級窒素塩基、例えばトリエチルアミン、および触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４存在下の、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、および、例えば３０から７０℃の適当な温度での反応により対応する式VI
【化２５】
2008526910.tif 000027
の化合物を得て、それを次いで、例えばセシウムフルオリドで、適当な溶媒、例えばメタノールおよび／または水中、例えば０から５０℃の適当な温度で脱シリル化し、その後遊離アセチレン化合物(式VIにおいて、ＳｉＭｅ３基の代わりに水素が存在する)と式ＶＡ
【化２６】
2008526910.tif 000028
〔式中、Ｈａｌはハロゲン、とりわけクロロである。〕
のカルボキシイミドイルハロゲン化物を、窒素塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、および、例えば０から５０℃の適当な温度で反応させることにより製造できる；このようにして記載の通りの環ＩＣを有する対応する式VIIIの化合物を得る。
【００８３】
式IVの化合物は、例えば、式Ｉの化合物に準じるが、Ｗの代わりに、部分
【化２７】
2008526910.tif 000029
〔式中、記号は式IVの化合物の下に示す意味を有し、そして星印は分子の残りに結合する点を示す。〕
が存在する出発物質(例えば式IIの出発物質に対応する)を使用して製造できる。次いで、この方法は、式Ｉの化合物の合成に使用した(ａ)の下に記載のものに準じてよく、本出発物質は出発物質としてそこに記載のものに準じてよく、例えば部分Ｗの代わりに、Ｒ３の代わりにＬが存在する式ＩＡの部分に類似の式IIの化合物の類似体を使用できる。本反応条件は、前記の他の出発物質について記載の通りであり得る。
【００８４】
Ｌがヒドロキシであり、そして他の記号が式IVの下に示す意味を有する式IVの出発物質は、例えば、ヒドロキシＬの代わりに、保護されたヒドロキシが存在する前駆体から、保護基の除去により、例えばメトキシメチルの場合、酸、例えばＴＦＡとの、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、例えば０から５０℃の温度での反応により製造できる。本前駆体は、基Ｗの代わりに、Ｌの代わりに保護されたヒドロキシを有する式ＩＡの部分が存在する式VIIIおよびIIまたはＩの化合物の類似体に相似して、例えばＷの代わりに、Ｌの代わりに保護されたヒドロキシを有する式ＩＣの部分が存在する式IXの化合物の類似体から製造でき、各々の場合、上記に対応する化合物について示す通りの反応条件に準ずる。
【００８５】
Ｒ２が(Ｒ２の一部として)メチレンを介して結合している式IIIの化合物は、例えば、式Ｘ
【化２８】
2008526910.tif 000030
〔式中、Ｒ２ａはそれが式III中で結合する−ＣＨ２−と一体となって、式Ｉの化合物中の対応する部分Ｒ２を形成する部分である。〕
の化合物(例えば対応する酸またはそれらのエステルから、例えば上記の変換反応の下に還元的アミノ化について記載したのと同等な条件下、ヒドロキシメチル基に還元し、次いで−ＣＨＯ基に酸化することにより得られる)と、例えば上記変換反応の下に記載のものに準じた、還元的アミノ化の条件下、式XI
【化２９】
2008526910.tif 000031
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物の化合物について定義の通りである。〕
のアミンを反応させることにより製造できる。
【００８６】
あるいは、上記反応(ｂ)の下に記載の式IIIの化合物は、式XII
【化３０】
2008526910.tif 000032
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物について定義の通りであり、そしてＬＧは脱離基、例えばハロである。〕
の化合物を、慣用的な置換反応条件下、上記の通りの式XIの化合物と反応させることにより製造できる。式XIIの化合物は、ＬＧの代わりにヒドロキシが存在する前駆体から、例えばハロスクシンイミドまたはチオニルハロゲン化物、例えばチオニルクロライドでの、適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、例えば３０℃から反応混合物の還流温度までの高温でのハロゲン化により、またはＰＰｈ３の存在下、適当な溶媒、例えばジエチルエーテル中、−１０から５０℃の好ましい温度でのＣＢｒ４との反応によりＬＧを挿入することにより得ることができる。
【００８７】
式XIIの化合物が、Ｒ２の一部であるメチレン基を介して部分Ｒ２いるとき、すなわち、式Ｘの化合物について上記で定義の通りの基Ｒ２ａであるとき、式XIIａ
【化３１】
2008526910.tif 000033
の化合物を式XIIの出発物質として使用でき、これは対応するカルボン酸またはカルボン酸前駆体から、慣用の条件下のヒドロキシメチレン化合物への還元により、例えば最初にカルボキシ官能基を適当な錯体ハイドライド、例えばボランジメチルスルフィドの存在下、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、−２０から４０℃の好ましい温度で、またはアルキル化カルボキシ官能基をＬｉＡｌＨ４で、適当な溶媒の存在下または非存在下、−３０から２０℃の低温で、対応するヒドロキシメチレン基に還元し、これを次いでアルデヒド基に、例えばDess Martinペルヨージナンの存在下、例えば塩化メチレンおよび／または水中、または、２,２,６,６,−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカルの存在下、例えばトルエンおよび／または酢酸エチル中、カリウムブロマイド、水およびカリウム炭酸水素塩の存在下、０から５０℃の範囲の好ましい温度で、またはＭｎＯ２を適当な溶媒、例えばトルエン中、０から５０℃の好ましい温度で使用して酸化して、対応するヒドロキシメチレン前駆体を得て、その後ヒドロキシ基を式XIIの化合物の合成について記載の通りＬＧにより置換することにより得ることができる。
【００８８】
式VIIIの出発物質は、対応する式XIII
【化３２】
2008526910.tif 000034
のオキソ化合物から、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドとの、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の、例えば−３０から２０℃の低温での反応、続く得られるヒドロキシ基の、例えばメトキシメチルクロライドとの、例えば同じ反応混合物中での、０から５０℃での好ましい温度での反応による保護、その後ヒドロキシ基の基Ｌへの、例えば適当な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、−１００から−５０℃の好ましい温度でのトリフルオロ酢酸無水物との反応による変換により製造できる。
【００８９】
Ｇ−Ｒ５がヒドロキシまたは非置換もしくは置換アルキルオキシである式IIの出発物質は、例えば、式XIV
【化３３】
2008526910.tif 000035
〔式中、Ｗは式Ｉの化合物について定義の通りであり、ＰＧは保護基であり、そしてＡｌｋは非置換もしくは置換アルキル、例えばメチルである。〕
の化合物から出発して、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドと、適当な溶媒、例えばヘキサメチルホスホロアミドおよび／またはテトラヒドロフラン中、例えば−１００から−５０℃の低温で反応させ、続いてアンモニウム塩、例えば水性塩化アンモニウムを、−３０から４０℃の好ましい温度で添加して、式XIVの下に定義の通りの置換基を有する対応する式XV；
【化３４】
2008526910.tif 000036
の化合物を得て；この化合物を、式XIVの下に定義の通りの部分を有する式XVI；
【化３５】
2008526910.tif 000037
のエポキシ化合物を、好ましくは有機過酸化物、例えばｍ−クロロ過安息香酸と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、例えば−３０から５０℃の温度で反応させることにより得て；ヒドロキシ基および２重結合を挿入し、この化合物を次いでアルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムメトキシドと、適当な溶媒、例えば対応するアルコール、例えばメタノール中、例えば５０℃から混合物の還流温度の高温で反応させることにより、製造できる。
【００９０】
その結果、対応する式XVII
【化３６】
2008526910.tif 000038
〔式中、部分は式XIVの化合物について定義の通りである。〕
の化合物が得られ、これを次いでＧ−Ｒ５がＯＨであり、そして残りの部分が定義の通りである式IIの化合物に、−ＣＯＯＡｌｋ基の加水分解により、または式XVIII
【化３７】
2008526910.tif 000039
〔式中、Ｒ５＊は非置換もしくは置換アルキルまたはアシルである。〕
の化合物に、式XIX
【化３８】
2008526910.tif 000040
〔式中、Ｒ５＊は、直前に定義の通りであり、そしてＶは脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、(非置換またはハロ−置換−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)スルホニルまたは(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換−フェニル)スルホニルである。〕
の化合物にアルキル化することにより直接変換できる；本反応は好ましくは窒素塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、好ましくは、例えば−３０から３０℃の低温で行う。−ＣＯＯＡｌｋ基の加水分解は対応する式IIの化合物をもたらす。
【００９１】
式中のＯＨ基を、対応する基−Ｇ−Ｒ５(式中、Ｇは上記で定義の通りのチオ、イミノまたは置換イミノ(−ＮＲ６−)である)に、当分野で既知の方法によりまた変換できる(例えば式XVII中のＯＨ基の、ハロまたはトルオル(toluol)スルホニルもしくはメチル(methy)スルホニル基への変換後Ｒ５がＨもしくはＮＨ２またはＮＨＲ６基を担持する前駆体での求核置換により)。
【００９２】
式Ｖの化合物のＱの代わりまたは式IVの化合物のＬの代わりまたは式VIIIの化合物のＬの代わりのハロ、例えばブロモ基は、また対応する−Ｂ(ＯＨ)２基に、例えばアルキルアルカリ金属、例えばｎ−ブチルリチウムの、適当な溶媒、例えば炭化水素、例えばヘキサン、および／またはテトラヒドロフラン中の溶液と、最初に、例えば−１００から−５０℃の低温で反応させ、続いてトリ−低級アルキルボラン、例えば(ｉＰｒＯ)３Ｂを添加し、０から５０℃の好ましい温度で反応させることにより変換でき、このように対応する出発物質を製造する。
【００９３】
他の出発物質、それらの合成またはそれらの合成の類似法は当分野で既知であるか、市販されているか、および／またはそれらは実施例に見ることができるかそこから誘導できる。
【００９４】
一般方法条件
下記は一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい：
前記および後記の全ての反応において、保護基を、具体的に記載されていなくても、所定の反応に参加することを意図しない官能基を保護するために適当であるか望むならば使用でき、それらは適当なまたは望む段階で挿入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、故に保護および／または脱保護の具体的な記載がない反応が本明細書に記載されている全ての場所で、可能である限り挿入される。
【００９５】
本明細書の範囲内で、式Ｉの特定の所望の最終生成物の構成成分ではない容易に除去可能な基のみを、文脈から他の解釈が必要でない限り、“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、ならびにそれらの挿入および除去に適当な反応は、例えば標準的参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”;Volume 3(編集者:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下(例えば酵素的開裂により)除去できることである。
【００９６】
全ての上記の工程は、それ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、そしてそららを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下または習慣的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃の温度範囲で、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
【００９７】
特定の反応のために適当な溶媒をそこから選択し得る溶媒は、方法の記載において他の指示がない限り、具体的に記載のもの、または、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水性溶液を含む。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用できる。
【００９８】
本発明は、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または、出発物質を反応条件下で製造するか、または誘導体、例えば保護された形もしくは塩の形で使用するか、本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、そしてさらにその場で処理する方法の形態にも関する。本発明の方法において、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。実施例に記載のものと同一のまたはそれに準じた反応条件が特に優先する。
【００９９】
医薬使用、医薬製剤および方法
上記の通り、本発明の化合物は、レニン活性の阻害剤であり、故に、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害などの処置に使用できる。
【０１００】
本発明は、さらに、治療的有効量の本発明の薬理学的活性化合物を単独でまたは１個以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、レニン活性を阻害するため、および(とりわけ不適切な)レニン活性の処置のために、ヒトを含む哺乳動物への経腸、例えば経口または経腸、経皮および非経腸投与に適するものである。このような状態は高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害などを含む。
【０１０２】
故に、本発明の薬理学的活性化合物は、有効量のそれを、経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む医薬組成物の製造に用い得る。好ましいのは、活性成分を：
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならば
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤(absorbant)、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１０３】
注射用組成物は好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【０１０４】
該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質を含み得る。該組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法により各々製造でき、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【０１０５】
経皮投与用の適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。遊離には、担体は、宿主の皮膚を介した通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主の皮膚へ制御され、予め決定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に工程するための手段を含む、バンデージの形である。
【０１０６】
従って、本発明は、レニン活性が介在する状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害の処置のための上記の通りの医薬組成物ならびにそれらの使用法を提供する。
【０１０７】
本医薬組成物は、治療的有効量のここで定義の式Ｉの化合物を、単独でまたは他の治療剤と、例えば、各々当分野で報告されている通りの治療的用量で組み合わせて含み得る。このような治療剤は下記を含む：
ａ)抗糖尿病剤、例えばインスリン、インスリン誘導体および摸倣体；インスリン分泌促進物剤、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグルチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ  Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４およびＧＬＰ−１摸倣体；およびＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
ｂ)抗高脂血症剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)抗肥満剤、例えばオーリスタット；および
ｄ)抗高血圧剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤。
【０１０８】
他の具体的抗糖尿病化合物は、Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１から７に記載され、これは引用により本明細書に包含する。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、その前にまたは後に、別々に同じもしくは異なる投与経路により、または同じ医薬製剤として一緒に投与できる。
【０１０９】
コード番号、一般名または商品名により同定した治療剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えば、Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。
【０１１０】
従って、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を、単独でまたは、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、最も好ましくは上記の通りの抗糖尿病剤、抗高血圧剤または抗高脂血症剤から選択される治療的有効量の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【０１１１】
本発明は、さらに、医薬として使用するための上記の通りの医薬組成物に関する。
【０１１２】
本発明は、さらに、(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態、好ましくは、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害などの処置用医薬の製造のための、上記の通りの医薬組成物または組合せの使用に関する。
【０１１３】
故に、本発明はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物、(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、および式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される希釈剤または担体物質と共に含む、(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態に使用するための医薬組成物に関する。
【０１１４】
本発明はまた(とりわけ不適切な)レニン活性が介在する状態の予防および／または処置法であって、そのような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１５】
約５０−７０kgの哺乳動物のための単位投与量は、約１mgから１０００mg、有利には約５−６００mgの活性成分を含み得る。活性化合物の治療的有効量は、温血動物種(とりわけ哺乳動物、よりとりわけヒト)、体重、年齢および個々の状態、投与形態、および含まれる化合物に依存する。
【０１１６】
前記によって、本発明はまた、例えば、ここで定義の何れかの方法において使用するための、好ましくは抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤から選択される、少なくとも１個の他の治療剤を含む少なくとも１個の医薬組成物と同時にまたは連続的に使用すべき、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、治療的組合せ、例えば、キット、複数パーツのキットも提供する。本キットはその投与のための指示を含み得る。
【０１１７】
同様に、本発明は：(ｉ)本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物；および(ii)抗糖尿病剤、抗高脂質血症剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物を含む医薬組成物を、成分(ｉ)から(ii)の別々の単位の形で含む、複数パーツのキットを提供する。
【０１１８】
同様に、本発明は、治療的有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１個の第二医薬物質の、例えば、同時または連続した併用投与を含む、上記で定義の通りの方法を提供し、該第二医薬物質は、好ましくは、例えば上記の通りの抗糖尿病剤、抗高脂質血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤である。
【０１１９】
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は(とりわけ不適切な)レニン活性の調節に応答する疾患の処置のために使用する。
【０１２０】
好ましくは、(とりわけ不適切な)レニン活性が関連する疾患は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠症候群、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、梗塞後心筋症、不安定冠症候群、拡張機能障害、慢性腎臓疾患、肝線維症、糖尿病が原因の合併症、例えば腎症、脈管障害および神経障害、冠血管の疾患、血管形成術後の再狭窄、上昇した眼内圧、緑内障、異常血管増殖および／または高アルドステロン症、および／またはさらに失認、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知障害から選択される。
【０１２１】
最後に、本発明は、式Ｉの化合物を、治療的有効量の抗糖尿病剤、抗高脂質血症剤、抗肥満剤または抗高血圧剤と組み合わせて投与することを含む、方法または使用を提供する。
【０１２２】
最終的に、本発明は、式Ｉの化合物を、ここに記載の通りの医薬組成物の形で投与することを含む、方法または使用を提供する。
【０１２３】
上記特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離された臓器、組織およびそれらの調製物を使用したインビトロおよびインビボ試験により証明できる。該化合物は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形で、およびインビボで、例えば懸濁液または水性溶液のいずれかとして、経腸的、非経腸的のいずれかで、有利には静脈内投与により適用できる。インビトロの濃度レベルは約１０−３モルから１０−１０モル濃度の範囲である。インビボの治療的有効量は、投与経路に依存して、約０.００１から５００mg／kg、好ましくは約０.１から１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１２４】
上記の通り、本発明の化合物は酵素阻害特性を有し得る。特に、それらは天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンは腎臓から血液に移り、その場所でアンギオテンシノーゲンを開裂し、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出し、それは次いで肺、腎臓および他の臓器で開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。本オクタペプチドは、動脈血管収縮により直接的に、および副腎からナトリウム−イオン−保持ホルモンアルドステロンを放出することにより間接的に血圧を上げ、同時に細胞外液体の用量を増加させ、その増加はアンギオテンシンIIの作用に関与し得る。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成を減少させ、結果的により少ない量のアンギオテンシンIIが産生される。この活性ペプチドホルモンの減少した濃度が、レニン阻害剤の血圧低下効果の直接の原因である。
【０１２５】
レニン阻害剤の作用は、とりわけ、アンギオテンシンＩの形成の減少を種々の系(ヒト血漿、精製ヒトレニンと合成または天然レニン基質を含む)で測定する、インビトロ試験の手段により実験的に証明できる。
【０１２６】
とりわけ下記インビトロ試験を使用できる：
７.５nM濃度の組み換えヒトレニン(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、ＲＴで０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を２μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を３５０nmの励起波長および５００nmの発光波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する(蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ、アッセイ)。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１nMから１５μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１２７】
あるいは、０.５nM濃度の組み換えヒトレニン(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、２時間、３７℃で０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を４μMの最終濃度まで添加し、蛍光の増加を３４０nmの励起波長および４８５nmの発光波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する(蛍光共鳴エネルギー移動、ＦＲＥＴ、アッセイ)。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１nMから１５μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１２８】
他のアッセイにおいて、０.８nM濃度で組み換えヒトレニ(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を添加したヒト血漿を、種々の濃度の試験化合物と、２時間、３７℃で０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７.４中、インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−[ＤＹ−５０５−Ｘ５]を２.５μMの最終濃度まで添加する。本酵素反応を、過剰の遮断阻害剤を添加することにより停止させる。本反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、５０５nM波長での分光学的測定により定量する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１nMから１５μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１２９】
他のアッセイにおいて、０.８nM濃度の組み換えヒトレニン(標準的な方法を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、２時間、３７℃で０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５mM  ＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳを含む０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７.４中、インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−[ＤＹ−５０５−Ｘ５]を２.５μMの最終濃度まで添加する。本酵素反応を反応過剰の遮断阻害剤を添加することにより停止させる。本反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、５０５nM波長での分光学的測定により定量する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてレニン活性の阻害パーセントから計算する。本アッセイで、式Ｉの化合物は、好ましくは１nMから１５μMの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１３０】
塩が欠乏している動物において、レニン阻害剤は血圧低下をもたらす。ヒトレニンは他の種のレニンと異なり得る。ヒトレニンの阻害剤を試験するために、ヒトレニンおよび霊長類レニンが、酵素活性領域において実質的に相同であるため、霊長類、例えばマーモセット(Callithrix jacchus)を使用できる。とりわけ下記インビボ試験を使用できる：
化合物を、文献に記載の通り霊長類で、インビボで試験できる(例えばSchnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516;またはSchnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993参照)。
【実施例】
【０１３１】
下記実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する：
【表１】
2008526910.tif 000041
【０１３２】
合成
フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル(Merck；４０−６３μm)を使用して行う。薄層クロマトグラフィーのために、予め被覆されたシリカゲル(Merck 60 F254;Merck KgaA, Darmstadt, Germany)プレートを使用する。１ＮＭＲ測定はBruker DXR 400分光計で、テトラエチルシランを内部標準として使用して行う。化学シフト(δ)を、テトラメチルシランから低い場所(downfield)のppmで表す。電子スプレーマススペクトルはFisons Instruments VG Platform IIで得る。市販の溶媒および化学物質を合成に使用する。
【０１３３】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：Nucleosil 100-3 C18 HD, 125×4.0mm(Macherey & Nagel, Dueren, Germany)。
流速：１.０ml／分
移動相：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００、ｖ／ｖ)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００、ｖ／ｖ)
勾配：２０％Ｂから１００％Ｂへ７分の直線勾配
検出：２５４nmのＵＶ
【０１３４】
一般的スキーム−１
【化３９】
2008526910.tif 000042
一般的スキーム−２
【化４０】
2008526910.tif 000043
【０１３５】
実施例１：
【化４１】
2008526910.tif 000044
中間体１.１(８１mg、０.１３４mmol)およびＨＣｌの４Ｎ  ジオキサン溶液(３mL)の混合物をＮ２下ＲＴで撹拌する。２０分撹拌後、本反応混合物を減圧下濃縮して、実施例１を白色固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.４９分。
【０１３６】
中間体１.１
【化４２】
2008526910.tif 000045
中間体１.２(２００mg、０.４８mmol)および中間体１.５(１４１mg、０.５７mmol)のＴＨＦ(５mL)中の混合物に、ＮａＮ(ＴＭＳ)２の１Ｍ  ＴＨＦ溶液(１.０mL、１.０mmol)をＮ２下０℃で添加する。ＲＴで３時間撹拌し、Ｈ２Ｏを添加後、本反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１.１を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２７分。
【０１３７】
中間体１.２
【化４３】
2008526910.tif 000046
中間体１.３(４.９ｇ、１３mmol)、シクロプロピルアミン(１.１mL、１５.６mmol)、ＷＳＣＤ(３.７４ｇ、１９.５mmol)およびＨＯＡｔ(２.６５ｇ、１９.５mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物をＮ２下ＲＴで３時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１.２を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４３分。
【０１３８】
中間体１.３
【化４４】
2008526910.tif 000047
中間体１.４(１５ｇ、３８mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液および８Ｎ  ＫＯＨ(４０mL)をＮ２下１５時間還流する。ＲＴに冷却後、反応混合物を水性飽和クエン酸をゆっくり添加することにより弱酸性のｐＨに調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する(３０mL、３回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１.３を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４５分。
【０１３９】
中間体１.４
【化４５】
2008526910.tif 000048
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(１４ｇ、３６mmol)(例えばＷＯ２００４／００２９５７またはＵＳ２００３／２１６４４１参照)、３−ビフェニルボロン酸(１１.９ｇ、４３mmol)、Ｋ３ＰＯ４(１５.３ｇ、７２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１.２５ｇ、１.１mmol)のジオキサン(１５０mL)中の混合物をＮ２下８０℃で５時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１.４を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１２分。
【０１４０】
中間体１.５
【化４６】
2008526910.tif 000049
中間体１.６(７８３mg、４.３mmol)、ＰＰｈ３(１.２ｇ、４.７mmol)およびＣＢｒ４(１.６ｇ、４.７mmol)のＥｔ２Ｏ(１０mL)中の混合物をＮ２下ＲＴで１時間撹拌する。Ｈ２Ｏ(１０mL)添加後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１.５を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２４５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.０３分。
【０１４１】
中間体１.６
【化４７】
2008526910.tif 000050
３−エトキシ−５−メトキシ−安息香酸エチルエステル(２.４ｇ、１０.７mmol)(Taiwan Kexue, 1996, 49, 1参照)およびＬｉＡｌＨ４(６１０mg、１６.０mmol)のＴＨＦ(２０mL)中の混合物をＮ２下０℃で１.５時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１.６を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.８９分。
【０１４２】
実施例２：
【化４８】
2008526910.tif 000051
実施例２を、実施例１の化合物の製造に準じて、中間体２.１(１０３mg、０.１８mmol)の脱保護により製造する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１２分。
【０１４３】
中間体２.１
【化４９】
2008526910.tif 000052
中間体２.２(１５０mg、０.２６mmol)、３−ヒドロキシフェニルボロン酸(４７mg、０.３４mmol)、Ｋ３ＰＯ４(８３mg、０.３９mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３０mg、０.０２６mmol)のジオキサン(４mL)中の混合物をＮ２下２時間還流する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体２.１を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８５；Ｒｆ＝０.４０(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：１)
【０１４４】
中間体２.２
【化５０】
2008526910.tif 000053
中間体２.２を、中間体１.１の製造に準じた中間体２.３(２５０mg、０.６mmol)および１−ブロモメチル−３,５−ジメトキシ−ベンゼン(２４６mg、１.２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７１；Ｒｆ＝０.７５(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)
【０１４５】
中間体２.３
【化５１】
2008526910.tif 000054
中間体２.３を、中間体１.２の製造に準じた中間体２.４(３.０ｇ、７.９mmol)およびシクロプロピルアミン(５.１mL、１０.２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.９５分。
【０１４６】
中間体２.４
【化５２】
2008526910.tif 000055
中間体２.４を、中間体１.３の製造に準じた中間体２.５(３.０ｇ、７.６mmol)の加水分解により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３２６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１８分。
【０１４７】
中間体２.５：
【化５３】
2008526910.tif 000056
中間体２.５を、中間体１.４の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(中間体１.４参照)(３４.４ｇ、８８.２mmol)および３−ブロモフェニルボロン酸(２１.３ｇ、１０５.９mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝３４０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８９分。
【０１４８】
実施例３：
【化５４】
2008526910.tif 000057
実施例３を、実施例１中間体３.１の製造に準じた(３４０mg、０.５５mmol)の化合物の脱保護により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６８分。
【０１４９】
中間体３.１
【化５５】
2008526910.tif 000058
中間体３.２(３００mg、０.６mmol)および中間体３.３(３１０mg、１.２mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を、Ｎ２下６０℃で１時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体３.１を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６２分。
【０１５０】
中間体３.２
【化５６】
2008526910.tif 000059
中間体１.３(３.０ｇ、７.８mmol)、ＥＤＣ(１.５ｇ、１０.２mmol)およびＨＯＡｔ(１.４ｇ、１０.２mmol)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物を、Ｎ２下ＲＴで３０分撹拌する。Ｈ２Ｏ(２０mL)添加後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する(２０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体３.２を白色固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１０分。
【０１５１】
中間体３.３
【化５７】
2008526910.tif 000060
中間体３.４(７８０mg、３.６mmol)、シクロプロピルアミン(４１０mg、７.２mmol)、ＡｃＯＨ(０.５mL)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.１ｇ、５.４mmol)のＤＣＭ(３mL)中の混合物およびＭｅＯＨ(１mL)をＮ２下０℃で撹拌する。ＲＴで１時間撹拌後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体３.３を黄色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.６７分。
【０１５２】
中間体３.４
【化５８】
2008526910.tif 000061
インドール−３−カルボキシアルデヒド(１.０ｇ、６.９mmol)、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(２.１ｇ、９.０mmol)およびＫＩ(１.１ｇ、７.０mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物に、ＮａＨ(３２０mg、７.５mmol)をＮ２下０℃で添加する。５０℃で４時間撹拌後、Ｈ２Ｏを反応混合物に添加し、それを次いでＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体３.４を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１８、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１８分。
【０１５３】
表１に挙げる下記実施例は、実施例１−３の製造に準じて合成する。市販されていない限り、実施例４−１１２の化合物の製造のための中間体の合成を下記表１に記載する(星印(＊)は結合の末端およびその分子の残りの部分に結合している末端を示す)。
【０１５４】
表１
【表２】
2008526910.tif 000062
【表３】
2008526910.tif 000063
【０１５５】
【表４】
2008526910.tif 000064
【表５】
2008526910.tif 000065
【０１５６】
【表６】
2008526910.tif 000066
【表７】
2008526910.tif 000067
【０１５７】
【表８】
2008526910.tif 000068
【表９】
2008526910.tif 000069
【０１５８】
【表１０】
2008526910.tif 000070
【表１１】
2008526910.tif 000071
【０１５９】
【表１２】
2008526910.tif 000072
【表１３】
2008526910.tif 000073
【０１６０】
【表１４】
2008526910.tif 000074
【表１５】
2008526910.tif 000075
【０１６１】
【表１６】
2008526910.tif 000076
【表１７】
2008526910.tif 000077
【０１６２】
【表１８】
2008526910.tif 000078
【表１９】
2008526910.tif 000079
【０１６３】
中間体４.１
【化５９】
2008526910.tif 000080
中間体４.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２７８mg、０.６６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.２１(ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／２)。
【０１６４】
中間体５.１
【化６０】
2008526910.tif 000081
中間体５.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２９２mg、０.７mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６０分。
【０１６５】
中間体６.１
【化６１】
2008526910.tif 000082
中間体６.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２４１mg、０.５８mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.５３(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１)。
【０１６６】
中間体７.１
【化６２】
2008526910.tif 000083
中間体７.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(３２０mg、０.７７mmol)および中間体７.２(２３０mg、０.９２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６５分。
【０１６７】
中間体７.２
【化６３】
2008526910.tif 000084
中間体７.２を、中間体１.５中間体７.３の製造に準じたの還元により製造した対応するアルコールの臭素化により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.４４(Ｅｔ２Ｏ：Ｈｅｘ＝１：４)；1H NMR(CDCl3)δ 1.49(t, 3H), 3.92(s, 3H), 4.19(q, 2H), 4.56(s, 2H), 7.03(t, 1H), 7.29-7.34(m, 2H)。
【０１６８】
中間体７.３
【化６４】
2008526910.tif 000085
化合物３−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(４７５mg、２.５５mmol)(Organic and Biomolecular Chemistry, 2004, 2, 7, 963-964およびＵＳ４,８９５,８６０参照)、ＥｔＩ(０.２２mL、２.８１mmol)およびＫ２ＣＯ３(４２２mg、３.０５mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を、Ｎ２下ＲＴで３０分撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後(２０mL)、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する(２０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体７.３を無色油状物として得る；Ｒｆ＝０.５７(ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：２)；1H NMR(CDCl3)δ 1.45(t, 3H), 3.92(s, 3H), 4.09-4.15(q, 2H), 7.09(t, 1H), 7.53-7.55(dd, 1H), 7.68-7.70(dd, 1H)。
【０１６９】
中間体８.１
【化６５】
2008526910.tif 000086
中間体８.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体８.２(２３６mg、０.６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４３分。
【０１７０】
中間体８.２
【化６６】
2008526910.tif 000087
中間体８.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１.３(９５０mg、２.５mmol)およびメチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液(１.３８mL、２.７５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１５分。
【０１７１】
中間体９.１
【化６７】
2008526910.tif 000088
中間体９.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体９.２(２０３mg、０.５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６２分。
【０１７２】
中間体９.２
【化６８】
2008526910.tif 000089
中間体９.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１.３(４.０ｇ、１０.５mmol)およびエチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液(６.３mL、１２.６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１５分。
【０１７３】
中間体１０.１
【化６９】
2008526910.tif 000090
中間体１０.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１０.２(１５６mg、０.３４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７０分。
【０１７４】
中間体１０.２
【化７０】
2008526910.tif 000091
中間体１０.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１.３(１５２mg、０.４mmol)および２,２,２−トリフルオロエチルアミンヒドロクロライド(６５mg、０.４８mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４２分。
【０１７５】
中間体１１.１
【化７１】
2008526910.tif 000092
中間体１１.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２８１mg、０.６７mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４５分。
【０１７６】
中間体１２.１
【化７２】
2008526910.tif 000093
中間体１２.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１.３２ｇ、３.２８mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２５分。
【０１７７】
中間体１３.１
【化７３】
2008526910.tif 000094
中間体１３.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１９０mg、０.４５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４３分。
【０１７８】
中間体１４.１
【化７４】
2008526910.tif 000095
中間体１４.１を、中間体１.２の製造に準じた中間体１.３(１００mg、０.２６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６４分。
【０１７９】
中間体１５.１
【化７５】
2008526910.tif 000096
中間体１５.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体１５.２(１７４.９mg、０.３０mmol)および３−ピリジルボロン酸(５５.６mg、０.４５mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５７８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７３分。
【０１８０】
中間体１５.２
【化７６】
2008526910.tif 000097
中間体１５.２を、中間体１.１の製造に準じた中間体２.３(１.０１mg、２.４０mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６４分。
【０１８１】
中間体１６.１
【化７７】
2008526910.tif 000098
中間体１６.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体１５.２(１７５.９mg、０.３mmol)および４−ピリジルボロン酸(５５.９mg、０.４５mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５８７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６８分。
【０１８２】
中間体１７.１
【化７８】
2008526910.tif 000099
中間体１７.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体１５.２(１２５mg、０.２２mmol)および３−メトキシフェニルボロン酸(４９mg、０.３２mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.３５(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)。
【０１８３】
中間体１８.１
【化７９】
2008526910.tif 000100
中間体１８.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体１５.２(１３０mg、０.２２mmol)および３−アセチルアミドフェニルボロン酸(６０mg、０.３３mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.２８(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)
【０１８４】
中間体１９.１
【化８０】
2008526910.tif 000101
中間体１９.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１００mg、０.２４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.２９(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)。
【０１８５】
中間体２０.１
【化８１】
2008526910.tif 000102
中間体２０.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１００mg、０.２４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４３分。
【０１８６】
中間体２１.１
【化８２】
2008526910.tif 000103
中間体２１.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１００mg、０.２４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５７７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０２分。
【０１８７】
中間体２２.１
【化８３】
2008526910.tif 000104
中間体２２.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１００mg、０.２４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０２分。
【０１８８】
中間体２３.１
【化８４】
2008526910.tif 000105
中間体２３.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１００mg、０.２４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.３３(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)。
【０１８９】
中間体２４.１
【化８５】
2008526910.tif 000106
中間体２４.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１６９mg、０.４０mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.９７分。
【０１９０】
中間体２５.１
【化８６】
2008526910.tif 000107
中間体２５.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体１５.２(１６４.４mg、０.２８mmol)および２−メトキシピリジン−５−ボロン酸(６５.０mg、０.４２mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６０８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４３分。
【０１９１】
中間体２６.１
【化８７】
2008526910.tif 000108
中間体２６.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体１５.２(１６０.０mg、０.２８mmol)および２−メトキシピリジン−３−ボロン酸(６３.３mg、０.４１mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６０８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６５分。
【０１９２】
中間体２７.１
【化８８】
2008526910.tif 000109
中間体２７.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２９３mg、０.７mmol)および中間体２７.２(２３４mg、０.８４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５９分。
【０１９３】
中間体２７.２
【化８９】
2008526910.tif 000110
中間体２７.２を、対応するエステルの還元により製造した対応するアルコールの臭素化により合成する。このエステルは、中間体１.５の製造に準じた３−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(４９３mg、２.６４mmol)(例えばOrganic and Biomolecular Chemistry, 2004, 2, 963-964およびUS4,895,860参照)のアルキル化により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.４８(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.２４分。
【０１９４】
中間体２８.１
【化９０】
2008526910.tif 000111
中間体２８.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(３２４mg、０.７７mmol)および中間体２８.２(２７２mg、０.９３mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７５分。
【０１９５】
中間体２８.２
【化９１】
2008526910.tif 000112
中間体２８.２を、対応するエステルの還元により製造した対応するアルコールの臭素化により合成する。このエステルは、中間体１.５の製造に準じた３−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(６２５mg、３.３５mmol)(Organic and Biomolecular Chemistry, 2004, 2, 7, 963-964およびＵＳ４,８９５,８６０参照)のアルキル化により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.４３(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５０分。
【０１９６】
中間体２９.１
【化９２】
2008526910.tif 000113
中間体２９.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１７６mg、０.４２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１５分。
【０１９７】
中間体３０.１
【化９３】
2008526910.tif 000114
中間体３０.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体３１.１(２００mg、０.３９mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５４５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６７分。
【０１９８】
中間体３１.１
【化９４】
2008526910.tif 000115
中間体３１.１を、中間体１.２の製造に準じた中間体１.３(４００mg、１.０５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５１７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２２分。
【０１９９】
中間体３２.１
【化９５】
2008526910.tif 000116
中間体３２.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１００mg、０.２４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.７０(ｎ−Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝２：１)。
【０２００】
中間体３３.１
【化９６】
2008526910.tif 000117
中間体３３.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１００mg、０.２４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.７４分。
【０２０１】
中間体３４.１
【化９７】
2008526910.tif 000118
中間体３４.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１００mg、０.２４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６４分。
【０２０２】
中間体３５.１
【化９８】
2008526910.tif 000119
中間体３５.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１００mg、０.２４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４２分。
【０２０３】
中間体３６.１
【化９９】
2008526910.tif 000120
中間体３６.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２００mg、０.４８mmol)および中間体３６.２(２０８mg、０.７２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３９分。
【０２０４】
中間体３６.２
【化１００】
2008526910.tif 000121
中間体３６.２を、中間体１.５の製造に準じた中間体３６.３(１.１ｇ、４.７mmol)の臭素化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.０９分。
【０２０５】
中間体３６.３
【化１０１】
2008526910.tif 000122
中間体３６.３を、中間体１.６の製造に準じた中間体３６.４(５ｇ、１９.７mmol)の還元により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.８５分。
【０２０６】
中間体３６.４
【化１０２】
2008526910.tif 000123
中間体３６.４を、中間体７.３の製造に準じた３−メトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(１.０９ｇ、６.４４mmol)のアルキル化により合成する。無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.８０分。
【０２０７】
中間体３７.１
【化１０３】
2008526910.tif 000124
中間体３７.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２００mg、０.４８mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５７３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６５分。
【０２０８】
中間体３８.１
【化１０４】
2008526910.tif 000125
中間体３８.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体３８.２(１４０mg、０.３３mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５９分。
【０２０９】
中間体３８.２
【化１０５】
2008526910.tif 000126
中間体３８.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１.３(２００mg、０.５３mmol)および２−フルオロエチルアミン(７９mg、０.７４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３２分。
【０２１０】
中間体３９.１
【化１０６】
2008526910.tif 000127
中間体３９.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体３９.２(１９８.５mg、０.３６mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６０分。
【０２１１】
中間体３９.２
【化１０７】
2008526910.tif 000128
中間体３９.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１.３(２８９.０mg、０.７６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２０分。
【０２１２】
中間体４０.１
【化１０８】
2008526910.tif 000129
中間体４０.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体１５.２(１５６.３mg、０.２７mmol)および２−クロロピリジン−５−ボロン酸(６３.５mg、０.４０mmol)。のカップリングにより合成する白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５５分。
【０２１３】
中間体４１.１
【化１０９】
2008526910.tif 000130
中間体４１.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体４１.２(２０７mg、０.４mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４９分。
【０２１４】
中間体４１.２
【化１１０】
2008526910.tif 000131
中間体４１.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１.３(６８０mg、１.８mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；Ｍ＋Ｈ＝５１９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５５分。
【０２１５】
中間体４２.１
【化１１１】
2008526910.tif 000132
中間体４２.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体４１.２(２０７mg、０.４mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７０分。
【０２１６】
中間体４３.１
【化１１２】
2008526910.tif 000133
中間体４３.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体４３.２(１７０mg、０.３８mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７０分。
【０２１７】
中間体４３.２
【化１１３】
2008526910.tif 000134
中間体４３.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１.３(２００mg、０.５３mmol)および２,２−ジフルオロエチルアミン(６４mg、０.７４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４９分。
【０２１８】
中間体４４.１
【化１１４】
2008526910.tif 000135
中間体４４.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体４４.２(２３０mg、０.５５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.９２分。
【０２１９】
中間体４４.２
【化１１５】
2008526910.tif 000136
中間体４４.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１.３(３００mg、０.７９mmol)およびイソプロピルアミン(０.１ｇ、１.２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５７分。
【０２２０】
中間体４５.１
【化１１６】
2008526910.tif 000137
中間体４５.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２６１mg、０.６２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１５分。
【０２２１】
中間体４６.１
【化１１７】
2008526910.tif 000138
中間体４６.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２８０mg、０.６７mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０７分。
【０２２２】
中間体４７.１
【化１１８】
2008526910.tif 000139
中間体４７.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(５７.７mg、０.１４mmol)および中間体４７.２(３９.４mg、０.１４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.４０(ｎ−Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝２：１)。
【０２２３】
中間体４７.２
【化１１９】
2008526910.tif 000140
(２−ブロモメチル−フェニル)−メタノール(２７mg、０.１３mmol)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランｅ(１６.９mg、０.２０mmol)のジクロロメタン中の混合物に、触媒ＰＰＴＳをＮ２下ＲＴで添加する。ＲＴで３０分撹拌後、水性ＮａＨＣＯ３を反応混合物に添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、中間体４７.２を無色油状物として得る；Ｒｆ＝０.８０(ｎ−Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝３：１)；1H NMR(CDCl3), δ: 1.27(3 H, m), 1.57(2H, m),  , 1.67(1H, m), 3.38(1H, m), 3.78(1H, td), 4.31(1H, d), 4.39(1H, d), 4.57(1H, d), 4.62(1H, t), 4.95(1H, d),6.98(m,3H), 7.32(d, 1H)。
【０２２４】
中間体４８.１
【化１２０】
2008526910.tif 000141
中間体４８.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２００mg、０.４８mmol)および中間体４８.２(１０７mg、０.７２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１７分。
【０２２５】
中間体４８.２
【化１２１】
2008526910.tif 000142
中間体４８.２を、中間体１.５の製造に準じた中間体４８.３(１.４ｇ、６.６mmol)の臭素化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７７分。
【０２２６】
中間体４８.３
【化１２２】
2008526910.tif 000143
中間体４８.３を、中間体１.６の製造に準じた中間体４８.４(１.３ｇ、５.４mmol)の還元により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.８５分。
【０２２７】
中間体４８.４
【化１２３】
2008526910.tif 000144
中間体４８.４を、中間体７.３の製造に準じた３−メトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(１.１ｇ、６.４４mmol)のアルキル化により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.４２分。
【０２２８】
中間体４９.１
【化１２４】
2008526910.tif 000145
中間体４９.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２００mg、０.４８mmol)および中間体４９.２(２１１mg、０.７２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６３分。
【０２２９】
中間体４９.２
【化１２５】
2008526910.tif 000146
中間体４９.２を、中間体１.５の製造に準じた中間体４９.３から出発した中間体１９.２(１.１４ｇ、４.９４mmol)の臭素化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２９１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.６７分。
【０２３０】
中間体４９.３
【化１２６】
2008526910.tif 000147
中間体４９.３を、中間体１.６の製造に準じた中間体４９.４(１.２７ｇ、４.９１mmol)の還元により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１７分。
【０２３１】
中間体４９.４
【化１２７】
2008526910.tif 000148
中間体４９.４を、中間体７.３の製造に準じた２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(１.００ｇ、５.３６mmol)(例えばＷＯ９９／５２９０７またはＷＯ０４／００４６３２参照)のアルキル化により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７３分。
【０２３２】
中間体５０.１
【化１２８】
2008526910.tif 000149
中間体５０.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体１５.２(６０５.２mg、１.０４mmol)および３−ヒドロキシフェニルボロン酸(２１５.８mg、１.５６mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５９３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１５分。
【０２３３】
中間体５１.１
【化１２９】
2008526910.tif 000150
中間体５１.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体１５.２(５９９.７mg、１.０３mmol)および４−ヒドロキシフェニルボロン酸(２１３.８mg、１.５５mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５９３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０５分。
【０２３４】
中間体５２.１
【化１３０】
2008526910.tif 000151
中間体５２.２(４２０mg、０.６３mmol)のＥｔＯＨ(５mL)溶液に、ヒドラジン水和物(９５mg、１.９０mmol)をＮ２下添加した。６０℃で１時間撹拌後、反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏの添加によりクエンチする。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮する。濃縮後、残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、中間体５２.１を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.８２分。
【０２３５】
中間体５２.２
【化１３１】
2008526910.tif 000152
中間体５２.２を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２５０mg、０.６０mmol)および２−(２−ブロモメチル−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン(２７０mg、０.８１mmol)(例えばJournal of the Chemical Society, Chemical Communications. 1989, 9, 602-3参照)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４７分。
【０２３６】
中間体５３.１
【化１３２】
2008526910.tif 000153
中間体５３.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体５１.１(１５０.７mg、０.２５mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝７０６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１５分。
【０２３７】
中間体５４.１
【化１３３】
2008526910.tif 000154
中間体５４.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体５０.１(１４９.２mg、０.２５mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝７０６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.２０分。
【０２３８】
中間体５５.１
【化１３４】
2008526910.tif 000155
中間体５５.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体１５.２(３００mg、０.５２mmol)および２−メトキシフェニルボロン酸(１０２mg、０.６７mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６０７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.８７分。
【０２３９】
中間体５６.１
【化１３５】
2008526910.tif 000156
中間体５６.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体９.２(２００mg、０.４９mmol)および中間体３６.２(２１０mg、０.７４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.７８分。
【０２４０】
中間体５７.１
【化１３６】
2008526910.tif 000157
中間体５７.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２００mg、０.４８mmol)および中間体５７.２(２０１mg、０.７２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.４８(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝６３９。
【０２４１】
中間体５７.２
【化１３７】
2008526910.tif 000158
中間体５７.２を、中間体１.５の製造に準じた中間体５７.３(１.０ｇ、４.６１mmol)の臭素化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２７９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.３８分。
【０２４２】
中間体５７.３
【化１３８】
2008526910.tif 000159
中間体５７.３を、中間体１.６の製造に準じた中間体５７.４(１.３１ｇ、５.３６mmol)の還元により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.４９(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１７。
【０２４３】
中間体５８.１
【化１３９】
2008526910.tif 000160
中間体５８.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体９.２(２００mg、０.４９mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２０分。
【０２４４】
中間体５９.１
【化１４０】
2008526910.tif 000161
中間体５９.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体９.２(２４３mg、０.６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２５分。
【０２４５】
中間体６０.１
【化１４１】
2008526910.tif 000162
中間体６０.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体９.２(１００mg、０.２４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２１分。
【０２４６】
中間体６０.２
【化１４２】
2008526910.tif 000163
中間体６０.２を、中間体１.５の製造に準じた中間体６０.３(３６７mg、１.８７mmol)の臭素化により合成する。固体粉末；Ｒｆ＝０.７５(ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１)、1H NMR(CDCl3), δ: 2.11(2 H, m), 3.48(3H, s), 3.63(2H, t), 4.13(2H, d), 4.57(s, 2H), 6.88(2H, d), 6.91(1H, t), 7.26(1H, t), 7.32(1H, t)。
【０２４７】
中間体６０.３
【化１４３】
2008526910.tif 000164
２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(５００mg、３.２９mmol)および３−メトキシ−プロパン−１−オール(３５５mg、３.９４mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液に、ＰＰｈ３(１.０３ｇ、３.９４mmol)およびＤＥＡＤ(１.７９ml、３.９４mmol)をＮ２下室温で添加する。６６℃で１２時間撹拌後、混合物を減圧下濃縮し、残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、アルキル化生成物を無色油状物として得る；その後、このアルキル化生成物(４２０mg、１.８７mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液に、ＬＡＨ(１４２mg、３.７４mmol)をＮ２下０℃で添加する。室温で１時間撹拌後、Ｎａ２ＳＯ４.１０Ｈ２Ｏを反応混合物に添加し、次いでそれをヘキサンで希釈し、その後Ｎａ２ＳＯ４を添加する。セライトでの濾過後、混合物を減圧下濃縮し、残渣のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、中間体６０.３を無色油状物として得る；Ｒｆ＝０.２８(ｎ−Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝２：１)；1H NMR(CDCl3), δ: 2.09(2 H, m), 3.45(3H, s),3.56(2H, t), 4.13(2H, t), 4.67(2H, s), 6.88(1H, d), 6.93(1H,t), 7.26(1H, t), 7.27(1H, d)。
【０２４８】
中間体６１.１
【化１４４】
2008526910.tif 000165
中間体６１.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体９.２(１００mg、０.２４mmol)および中間体４７.２(８１.７mg、０.２９mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４５分。
【０２４９】
中間体６２.１
【化１４５】
2008526910.tif 000166
中間体６２.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体９.２(１００mg、０.２４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.９３分。
【０２５０】
中間体６３.１
【化１４６】
2008526910.tif 000167
中間体６３.１を、中間体７.３中間体６３.２の製造に準じた(７９mg、０.２mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５８３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１５分。
【０２５１】
中間体６３.２
【化１４７】
2008526910.tif 000168
中間体６３.３(１.１ｇ、２.０mmol)およびＨＣｌの４Ｎ  ジオキサン溶液(１０mL)の混合物をＮ２下ＲＴで撹拌する。０.５時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗化合物を得る。次いで、粗化合物、ＤＩＥＡ(３７７mL、２.２mmol)および(Ｂｏｃ)２Ｏ(０.４６mL、２.０mmol)のＤＣＭ(２０mL)中の混合物を、Ｎ２下ＲＴで１時間撹拌する。水性ＫＨＳＯ４添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、中間体６３.２を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６７分。
【０２５２】
中間体６３.３
【化１４８】
2008526910.tif 000169
中間体６３.３を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１.７ｇ、３.０mmol)および２−(メトキシメトキシ)臭化ベンジル(７７４mg、３.４mmol)(例えばJ. Org. Chem.. 2000, 65, 5644-5646参照)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２０分。
【０２５３】
中間体６４.１
【化１４９】
2008526910.tif 000170
中間体６４.１を、中間体７.３中間体６３.２の製造に準じた(１０５mg、０.２mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２４分。
【０２５４】
中間体６５.１
【化１５０】
2008526910.tif 000171
中間体６５.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１００mg、０.２４mmol)および３−ブロモメチルベンゾチオフェン(８１mg、０.３６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７０分。
【０２５５】
中間体６６.１
【化１５１】
2008526910.tif 000172
中間体６６.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体６６.２(２５０mg、０.４mmol)および４−ヒドロキシフェニルボロン酸(８２mg、０.６mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６８分。
【０２５６】
中間体６６.２
【化１５２】
2008526910.tif 000173
中間体６６.２を、中間体１.１の製造に準じた中間体２.３(２.０ｇ、４.７５mmol)および中間体３６.２(１.６５ｇ、５.７mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６２９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２０分。
【０２５７】
中間体６７.１
【化１５３】
2008526910.tif 000174
中間体６７.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体６６.２(２５０mg、０.４mmol)および３−ヒドロキシフェニルボロン酸(８２mg、０.６mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８４分。
【０２５８】
中間体６８.１
【化１５４】
2008526910.tif 000175
中間体６８.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体６６.２(３３７mg、０.５３mmol)および２−ヒドロキシフェニルボロン酸(１１０mg、０.８０mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.９２分。
【０２５９】
中間体６９.１
【化１５５】
2008526910.tif 000176
中間体６９.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２００mg、０.４８mmol)および中間体６９.２(１４０mg、０.４８mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１２分。
【０２６０】
中間体６９.２
【化１５６】
2008526910.tif 000177
中間体６９.２を、中間体１.５の製造に準じた中間体６９.３(７４０mg、３.２７mmol)の臭素化により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７９分。
【０２６１】
中間体６９.３
【化１５７】
2008526910.tif 000178
中間体６９.３を、中間体１.６の製造に準じた中間体６９.４(８２４mg、３.３mmol)の還元により合成する。白色粉末；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.５２分；Ｒｆ＝０.２１(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)
【０２６２】
中間体６９.４
【化１５８】
2008526910.tif 000179
中間体６９.４を、中間体７.３の製造に準じた３−(ヒドロキシメチル)−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル(１.８５ｇ、９.４mmol)(例えばSynth. Commun. 2001, 31, 1921-1926参照)のアルキル化により合成する：無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.４４分。
【０２６３】
中間体７０.１
【化１５９】
2008526910.tif 000180
中間体７０.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(２８０mg、０.５５mmol)および中間体７０.２(１８０mg、０.６６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６２分。
【０２６４】
中間体７０.２
【化１６０】
2008526910.tif 000181
中間体７０.２を、中間体１.５の製造に準じた中間体７０.３(２.１ｇ、１０.０mmol)の臭素化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４３分。
【０２６５】
中間体７０.３
【化１６１】
2008526910.tif 000182
中間体７０.４(５.１８ｇ、２０.４mmol)、トリメチル塩化アンモニウム(５０mg)およびＥｔ３Ｎ(３.４mL、２４.４mmol)のＤＣＭ(１００mL)中の混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(４.２７ｇ、２２.４mmol)を０℃で添加する。５０分撹拌後、Ｈ２Ｏを反応混合物に添加し、混合物を次いでＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、続いて減圧下濃縮して、粗生成物を得る。次いでこの粗生成物のＴＨＦ(１００mL)をＬｉＡｌＨ４(２.２７ｇ、５９.８)で０℃で２時間処理する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体７０.３を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.０４分。
【０２６６】
中間体７０.４
【化１６２】
2008526910.tif 000183
中間体７０.５(５.７５ｇ、２０.４mmol)およびＥｔ３Ｎ(３.７mL、２６.５mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、クロロギ酸エチルエステル(２.５mL、２６.５mmol)を０℃で添加する。２０分撹拌後、反応混合物を濾過して無機塩を除去し、濾液を減圧下濃縮する。この粗生成物のＭｅＯＨ(５０mL)溶液をＮａＢＨ４(過剰)で０℃で２０分処理する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体７０.４を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝２８３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.９２分。
【０２６７】
中間体７０.５
【化１６３】
2008526910.tif 000184
中間体７０.６(９.０ｇ、３１.９mmol)およびＫＯＨ(１.６１ｇ、２８.７mmol)のＴＨＦ(１００mL)およびＭｅＯＨ(３０mL)中の混合物を、Ｎ２下３.５時間還流する。ＲＴに冷却後、反応混合物をＨＣｌをゆっくり添加することにより弱酸性ｐＨに調節し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体７０.５を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１５分。
【０２６８】
中間体７０.６
【化１６４】
2008526910.tif 000185
５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル(７.０２ｇ、３３.４mmol)、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(８.１６ｇ、３３.４mmol)、ＫＩ(６.１ｇ、３６.７mmol)およびＫ２ＣＯ３(５.１ｇ、３６.７mmol)のＤＭＦ(１００mL)中の混合物を、Ｎ２下７０℃で５時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体７０.６を白色固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.９０分。
【０２６９】
中間体７１.１
【化１６５】
2008526910.tif 000186
中間体７１.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体７１.２(３００mg、０.４８mmol)および４−ピリジルボロン酸(２９４mg、２.４mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６８分。
【０２７０】
中間体７１.２
【化１６６】
2008526910.tif 000187
中間体７１.２を、中間体１.１の製造に準じた中間体２.３(１.０ｇ、２.３mmol)および中間体７０.２(８４０mg、３.１mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６１３、Ｍ＋２Ｈ＝６１５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４０分。
【０２７１】
中間体７２.１
【化１６７】
2008526910.tif 000188
中間体７２.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体７１.２(３００mg、０.４８mmol)および３−ピリジルボロン酸(２９４mg、２.４mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７２分。
【０２７２】
中間体７３.１
【化１６８】
2008526910.tif 000189
中間体７３.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体７１.２(１００mg、０.１６mmol)および４−ヒドロキシフェニルボロン酸(３２mg、０.２４mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８４分。
【０２７３】
中間体７４.１
【化１６９】
2008526910.tif 000190
中間体７４.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体７１.２(１００mg、０.１６mmol)および３−ヒドロキシフェニルボロン酸(３２mg、０.２４mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.９３分。
【０２７４】
中間体７５.１
【化１７０】
2008526910.tif 000191
中間体７５.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１００mg、０.２４mmol)および中間体７５.２(１１１mg、０.３６mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４２分。
【０２７５】
中間体７５.２
【化１７１】
2008526910.tif 000192
中間体７５.２を、中間体１.５中間体７５.３の製造に準じた(２.０ｇ、８.１mmol)の臭素化により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.４２(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５)、1H NMR(CDCl3), δ: 2.11(2 H, m), 3.37(3H, s), 3.58(2H, t), 4.55(2H, t), 4.76(2H, s), 7.26(1H, s), 7.46(1H, dd), 7.63(1H, dd), 7.87(1H, d), 7.99(1H, d)。
【０２７６】
中間体７５.３
【化１７２】
2008526910.tif 000193
中間体７５.３を、中間体１.６中間体７５.４の製造に準じた(２.５ｇ、９.６mmol)の還元により合成する。無色油状物、Ｒｆ＝０.２９(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)、1H NMR(CDCl3), δ: 2.11(2 H, m), 3.37(3H, s), 3.59(2H, t), 4.55(2H, t), 5.11(2H, s), 7.03(1H, s), 7.38(1H, dd), 7.61(1H, dd), 7.79(1H, d), 7.85(1H, d)。
【０２７７】
中間体７５.４
【化１７３】
2008526910.tif 000194
２−クロロ−キノリン−４−カルボン酸(２.０ｇ、９.６mmol)、３−メトキシ−プロパノール(２.１ｇ、２４mmol)、およびＮａＨ(１.０ｇ、２６mmol)のＤＭＦ(１０mL)中のこの愚物をＮ２下８０℃撹拌する。４.５時間撹拌後、反応混合物を濃ＨＣｌをゆっくり添加することにより弱酸性のｐＨに調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体７５.４を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.３０分。
【０２７８】
中間体７６.１
【化１７４】
2008526910.tif 000195
中間体７６.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(９０mg、０.１８mmol)および中間体７６.２(５１mg、０.２２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３０分。
【０２７９】
中間体７６.２
【化１７５】
2008526910.tif 000196
中間体７６.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体７６.３(４００mg、２mmol)の還元的アミノ化により合成する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.３２分。
【０２８０】
中間体７６.３
【化１７６】
2008526910.tif 000197
中間体７６.４(４００mg、２.０mmol)およびＭｎＯ２(２.０ｇ、過剰)のトルエン(３０mL)中の混合物をＮ２下ＲＴで１日撹拌する。ＭｎＯ２を除去するための濾過後、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、中間体７６.３を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.２０分。
【０２８１】
中間体７６.４
【化１７７】
2008526910.tif 000198
中間体７６.４を、中間体７５.３の製造に準じた中間体７６.５(６５０mg、３.０８mmol)の還元により合成する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.８７分。
【０２８２】
中間体７６.５
【化１７８】
2008526910.tif 000199
中間体７６.５を、中間体７５.４の製造に準じた２−クロロ−ピリジン−６−カルボン酸(６５０mg、３.０８mmol)のアルキル化により合成する。白色粉末；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.０５分；1H NMR(CDCl3)δ 2.04-2.11(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.56(t, 2H), 4.48(t, 2H), 7.00-7.02(m, 1H), 7.77-8.02(m, 2H)。
【０２８３】
中間体７７.１
【化１７９】
2008526910.tif 000200
中間体７７.１を、中間体３.１の製造に準じた化合物の中間体３.２(１５０mg、０.３mmol)および中間体７７.２(１４２mg、０.６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５５分。
【０２８４】
中間体７７.２
【化１８０】
2008526910.tif 000201
中間体７７.３(４００mg、２.０３mmol)およびＳＯＣｌ２(１mL、１１.４mmol)のＤＣＭ(１mL)中の混合物をＮ２下６０℃撹拌する。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮する。この粗生成物を精製することなく使用する。この粗物質および過剰量のシクロプロピルアミンのＤＭＦ(４mL)中の混合物をＮ２下ＲＴで撹拌する。７時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、中間体７７.２を無色油状物として得る(４２０mg、１.７８mmol；８８％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.９３分。
【０２８５】
中間体７７.３
【化１８１】
2008526910.tif 000202
中間体７７.３を、中間体１.６の製造に準じた中間体７７.４(５００mg、２.３７mmol)の還元により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.７５分。
【０２８６】
中間体７７.４
【化１８２】
2008526910.tif 000203
中間体７７.４を、中間体７５.４の製造に準じた２−クロロ−イソニコチン酸(１.１ｇ、６.９mmol)のアルキル化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.５２分。
【０２８７】
中間体７８.１
【化１８３】
2008526910.tif 000204
中間体７８.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(３７５mg、０.７５mmol)および中間体７８.２(２２４mg、０.８３mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６３２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６０分。
【０２８８】
中間体７８.２
【化１８４】
2008526910.tif 000205
中間体７８.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体７８.３(３５０mg、１.５２mmol)の還元的アミノ化により合成する。ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.４５分。
【０２８９】
中間体７８.３
【化１８５】
2008526910.tif 000206
中間体７８.３を、中間体７６.３の製造に準じた中間体７８.４(２.３ｇ、１０mmol)の酸化により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.６６(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３)；1H NMR(CDCl3); δ2.08(dt, 2H), 3.32(s, 3H), 3.55(t, 2H), 4.45(s, 2H), 7. 02(s, 1H), 7.32(s, 1H), 9.90(s, 1H)。
【０２９０】
中間体７８.４
【化１８６】
2008526910.tif 000207
３−メトキシ−１−プロパノール(５.１６、５７.３mmol)およびＮａＨ(２.３ｇ、５７.３mmol)の乾燥ＴＨＦ溶液に、２−６−ジクロロイソニコチン酸(５ｇ、２６mmol)を０℃で添加する。反応混合物を８０℃で１.５時間撹拌し、次いで反応をＨ２Ｏの添加によりクエンチする。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で濾過し、濾過し、濾液を減圧下濃縮して、２−クロロ−６−(３−メトキシ−プロポキシ)−イソニコチン酸を得て、それを次反応に直接使用する。２−クロロ−６−(３−メトキシ−プロポキシ)−イソニコチン酸の溶液に、ＣｌＣＯ２Ｅｔ(３.７ml、３９mmol)およびＥｔ３Ｎ(５.４ml、３９mmol)を０℃で添加する。ＲＴで３０分撹拌後、反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下濃縮する。残渣のＮａＢＨ４のＥｔＯＨ(５０ml)での処理により、中間体７８.４を無色油状物として得る；Ｒｆ＝０.４３(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３)。1H NMR(CDCl3); δ2.12(dt, 2H), 3.36(s, 3H), 3.55(t, 2H), 4.45(s, 2H), 7. 05(s, 1H), 7.32(s, 1H)。
【０２９１】
中間体７９.１
【化１８７】
2008526910.tif 000208
中間体７９.１を、中間体１.２の製造に準じた中間体７９.２(１１７mg、０.１９mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５０分。
【０２９２】
中間体７９.２
【化１８８】
2008526910.tif 000209
中間体７９.２を、中間体１.３中間体７９.３の製造に準じた(２８０mg、０.５mmol)の加水分解により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５９分。
【０２９３】
中間体７９.３
【化１８９】
2008526910.tif 000210
中間体７９.３を、中間体７.３の製造に準じた中間体７９.４(３８５mg、０.７mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０５分。
【０２９４】
中間体７９.４
【化１９０】
2008526910.tif 000211
中間体７９.４を、中間体６３.２の製造に準じた中間体７９.５(２.０９ｇ、４.７mmol)の脱保護および保護により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８２分。
【０２９５】
中間体７９.５
【化１９１】
2008526910.tif 000212
中間体７９.５を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(３.１２ｇ、７.５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２７分。
【０２９６】
中間体８０.１
【化１９２】
2008526910.tif 000213
中間体８０.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(５５mg、０.１３mmol)および中間体８０.２(４１.３mg、０.１４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３７分。
【０２９７】
中間体８０.２
【化１９３】
2008526910.tif 000214
中間体８０.２を、中間体１.５の製造に準じた中間体８０.３(４５mg、０.１９mmol)の臭素化により合成する。白色粉末；Ｒｆ＝０.７２(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)。1H NMR(CDCl3); δ1.85-1.95(dt, 2H), 3.37(s, 3H), 3.50(t, 2H), 3.55(t, 2H), 3.80(s, 3H), 4.45(s, 2H), 4. 46(s, 2H), 6.80-6.85(m, 2H), 6.94(brs, 1H)。
【０２９８】
中間体８０.３
【化１９４】
2008526910.tif 000215
中間体８０.３を、中間体１.６の製造に準じた中間体８０.４の還元により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.７４分。
【０２９９】
中間体８０.４
【化１９５】
2008526910.tif 000216
中間体８０.４を、中間体７.３の製造に準じた３−(ブロモメチル)−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル(例えばTetrahedron Lett. 1990, 31, 6313-16参照)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.３２(ＤＭＣ：ＭｅＯＨ＝２０：１)。1H NMR(CDCl3); δ1.78(dq, 2H), 3.35(s, 3H), 3.45(t, 2H), 3.55(t, 2H), 3.85(s, 3H), 4.50(s, 2H), 6.82-6.85(m, 1H), 6.93-6.94(m, 2H)。
【０３００】
中間体８１.１
【化１９６】
2008526910.tif 000217
中間体８１.１を、中間体１.２の製造に準じた中間体７９.２(３６０mg、０.６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５９分。
【０３０１】
中間体８２.１
【化１９７】
2008526910.tif 000218
中間体８２.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(３００mg、０.６mmol)および中間体８２.２(２３５mg、０.９mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７０分。
【０３０２】
中間体８２.２
【化１９８】
2008526910.tif 000219
中間体８２.２を、中間体３.３中間体３.４の製造に準じた(３.３ｇ、１５mmol)の還元的アミノ化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.７４分。
【０３０３】
中間体８３.１
【化１９９】
2008526910.tif 000220
中間体８３.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(３００mg、０.６mmol)および中間体８３.２(３３０mg、０.９mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４６分。
【０３０４】
中間体８３.２
【化２００】
2008526910.tif 000221
中間体８３.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体８３.３(３.３ｇ、１４.２mmol)の還元的アミノ化により合成する。無色油状物；ＨＰＬＣ  ｔＲｅｔ＝２.７２分；Ｒｆ＝０.１９(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１)
【０３０５】
中間体８３.３
【化２０１】
2008526910.tif 000222
中間体８３.３を、中間体３.４の製造に準じたインドール−３−カルボキシアルデヒド(１.５ｇ、１０.３mmol)とトルエン−４−スルホン酸４−メトキシ−ブチルエステル(３.２ｇ、１２.４mmol)のアルキル化反応により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.６１(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２。
【０３０６】
中間体８４.１
【化２０２】
2008526910.tif 000223
中間体８４.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(１５０mg、０.４mmol)および中間体８４.２(１４７mg、０.６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４７分。
【０３０７】
中間体８４.２
【化２０３】
2008526910.tif 000224
中間体８４.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体８４.３(２.０ｇ、９.８mmol)の還元的アミノ化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.４７分。
【０３０８】
中間体８４.３
【化２０４】
2008526910.tif 000225
中間体８４.３を、中間体３.４の製造に準じたインドール−３−カルボキシアルデヒド(２.０ｇ、１３.８mmol)と１−ブロモ−２−メトキシ−エタン(２.３ｇ、１６.５mmol)のアルキル化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.０４分。
【０３０９】
中間体８５.１
【化２０５】
2008526910.tif 000226
中間体８５.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(１５０mg、０.４mmol)および中間体８５.２(１５５mg、０.６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６４分。
【０３１０】
中間体８５.２
【化２０６】
2008526910.tif 000227
中間体８５.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体８５.３(２.６ｇ、１１.９mmol)の還元的アミノ化により合成する。褐色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.７０分。
【０３１１】
中間体８５.３
【化２０７】
2008526910.tif 000228
中間体８５.３を、中間体３.４の製造に準じたインドール−３−カルボキシアルデヒド(２.０ｇ、１３.８mmol)と２−ブロモ−１−エトキシエタン(２.０７mL、１８.３mmol)のアルキル化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.３４分。
【０３１２】
中間体８６.１
【化２０８】
2008526910.tif 000229
中間体８６.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１.２(１５０mg、０.３６mmol)および中間体８６.２(１３０mg、０.４３mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５９分。
【０３１３】
中間体８６.２
【化２０９】
2008526910.tif 000230
中間体８６.２を、中間体１.５の製造に準じた中間体８６.３(２００mg、０.８２mmol)の臭素化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４５分。
【０３１４】
中間体８６.３
【化２１０】
2008526910.tif 000231
中間体８６.３を、中間体１.６の製造に準じた中間体８６.４(２.１ｇ、７.８mmol)の還元により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１５分。
【０３１５】
中間体８６.４
【化２１１】
2008526910.tif 000232
３−メトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(１.５ｇ、８.２mmol)、３−エトキシプロパノール(１.４２mL、１２mmol)、ＰＰｈ３(４.２ｇ、１６mmol)およびＤＥＡＤ(２.５３mL、１６mmol)のＴＨＦ(３０mL)中の混合物をＮ２下ＲＴで２時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、中間体８６.４を白色粉末として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１７分。
【０３１６】
中間体８７.１
【化２１２】
2008526910.tif 000233
中間体８７.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体８７.２(１５０mg、０.２４mmol)および４−ヒドロキシフェニルボロン酸(４９mg、０.３６mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８２分。
【０３１７】
中間体８７.２
【化２１３】
2008526910.tif 000234
中間体８７.２を、中間体３.１の製造に準じた中間体２.４(１.０ｇ、２.６mmol)および中間体３.３(１.０ｇ、３.９mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝６２２、Ｍ＋２Ｈ＝６２４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４２分。
【０３１８】
中間体８８.１
【化２１４】
2008526910.tif 000235
中間体８８.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体８７.２(１５０mg、０.２４mmol)および３−ヒドロキシフェニルボロン酸(４９mg、０.３６mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.９２分。
【０３１９】
中間体８９.１
【化２１５】
2008526910.tif 000236
中間体８９.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体８７.２(２００mg、０.３２mmol)および４−ピリジルボロン酸(１９６mg、１.６mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７３分。
【０３２０】
中間体９０.１
【化２１６】
2008526910.tif 000237
中間体９０.１を、中間体２.１の製造に準じた中間体８７.２(２００mg、０.３２mmol)および３−ピリジルボロン酸(１９６mg、１.６mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７０分。
【０３２１】
中間体９１.１
【化２１７】
2008526910.tif 000238
中間体９１.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(１５０mg、０.３０mmol)および中間体９１.２(１１４mg、０.４５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.９２分。
【０３２２】
中間体９１.２
【化２１８】
2008526910.tif 000239
中間体９１.２を、中間体３.３中間体９１.３の製造に準じた(１.５ｇ、６.６mmol)の還元的アミノ化により合成する。薄黄色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.０９分。
【０３２３】
中間体９１.３
【化２１９】
2008526910.tif 000240
インドール−３−カルボキシアルデヒド(１.０ｇ、７.０mmol)、Ｅｔ３Ｎ(１.８mL、１２mmol)、およびペンタノイルクロライド(１.２ｇ、１０mmol)のＴＨＦ(１０mL)の混合物をＮ２下０℃で撹拌する。３時間撹拌後、Ｈ２Ｏを反応混合物に添加し、次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮により、中間体９１.３を薄黄色固体として得る；Ｒｆ＝０.８８(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)、1H NMR(CDCl3), δ: 1.02(3H, t), 1.52(2 H, dt), 1.87(2H, m), 3.02(2H, t), 7.01(1H, dd), 7.45(1H, dd), 8.12(1H, s), 8.27(1H, d), 8.44(1H, d)。
【０３２４】
中間体９２.１
【化２２０】
2008526910.tif 000241
中間体９２.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(１５０mg、０.３０mmol)および中間体９２.２(１０２mg、０.４５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３０分。
【０３２５】
中間体９２.２
【化２２１】
2008526910.tif 000242
中間体９２.２を、中間体３.３の製造に準じた１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド(１.０ｇ、５.３mmol)の還元的アミノ化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.４５分。
【０３２６】
中間体９３.１
【化２２２】
2008526910.tif 000243
中間体９３.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(１５０mg、０.３０mmol)および中間体９３.２(１２２mg、０.４５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７０分。
【０３２７】
中間体９３.２
【化２２３】
2008526910.tif 000244
中間体９３.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体９３.３(２.３ｇ、９.９mmol)の還元的アミノ化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２７２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.７９分。
【０３２８】
中間体９３.３
【化２２４】
2008526910.tif 000245
中間体９３.３を、中間体３.４の製造に準じた２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド(２.０ｇ、１２.５mmol)とトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(３.７ｇ、１５.０mmol)のアルキル化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.３８分。
【０３２９】
中間体９４.１
【化２２５】
2008526910.tif 000246
中間体９４.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(３００mg、０.６mmol)および中間体９４.２(３３０mg、１.２mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６７分。
【０３３０】
中間体９４.２
【化２２６】
2008526910.tif 000247
中間体９４.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体９４.３(３.２ｇ、１３.８mmol)の還元的アミノ化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝２７３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.５６分。
【０３３１】
中間体９４.３
【化２２７】
2008526910.tif 000248
中間体９４.３を、中間体３.４の製造に準じた１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド(２.０ｇ、１３.８mmol)とトルエン−４−スルホン酸３−エトキシ−プロピルエステル(４.３ｇ、１６.５mmol)のアルキル化により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.６７(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)、1H NMR(CDCl3), δ: 1.32(3H, t), 2.15(2 H, dt), 3.33(2H, t), 3.45(2H, q), 4.35(2H, t), 7.22-7.45(3H, m), 7.72(1H, s), 8.30-8.40(1H, m), 9.95(1H, s)。
【０３３２】
中間体９８.１
【化２２８】
2008526910.tif 000249
中間体９８.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(１５０mg、０.４０mmol)および中間体９８.２(１３１mg、０.４８mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３９分。
【０３３３】
中間体９８.２
【化２２９】
2008526910.tif 000250
中間体９８.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体９８.３(８２０mg、３.３mmol)の還元的アミノ化により合成する。薄黄色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.４２分。
【０３３４】
中間体９８.３
【化２３０】
2008526910.tif 000251
インドール−３−カルボキシアルデヒド(１.０ｇ、７.０mmol)、Ｅｔ３Ｎ(３.１mL、２０mmol)、および３−メトキシプロパノイルクロライド(１.０ｇ、８.０mmol)のＴＨＦ−ＣＨ２Ｃｌ２(１３mL、１０：３)中の混合物をＮ２下０℃で撹拌する。室温で１２時間撹拌後、Ｈ２Ｏを添加し、得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮により、中間体９８.３を白色固体として得る；Ｒｆ＝０.３２(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)、1H NMR(CDCl3), δ: 3.25(2 H, t), 3.41(3H, s), 3.90(2H, t), 7.39-7.47(2H, m), 8.16(1H, s), 8.28(1H, d), 8.44(1H, d), 10.13(1H, s)。
【０３３５】
中間体９９.１
【化２３１】
2008526910.tif 000252
中間体９９.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(１５４mg、０.３１mmol)および中間体９９.２(１００mg、０.３９mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４２分。
【０３３６】
中間体９９.２
【化２３２】
2008526910.tif 000253
中間体９９.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体９９.３(５００mg、２.３mmol)の還元的アミノ化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.３８分。
【０３３７】
中間体９９.３
【化２３３】
2008526910.tif 000254
中間体９９.３を、中間体７６.３の製造に準じた中間体９９.４(７００mg、３.１８mmol)の酸化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.５２分。
【０３３８】
中間体９９.４
【化２３４】
2008526910.tif 000255
中間体９９.４を、中間体１.６の製造に準じた中間体９９.５(１.０ｇ、３.４mmol)の還元により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.７３分。
【０３３９】
中間体９９.５
【化２３５】
2008526910.tif 000256
インダゾール−３−カルボン酸(２ｇ、１３.７mmol)およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(５ｇ、２０.６mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物に、ＮａＨ(１.１２ｇ、２８mmol)をＮ２下０℃で添加する。５０℃で１２時間撹拌後、Ｈ２Ｏ、次いで水性濃ＨＣｌを反応混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体９９.５を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６５分。
【０３４０】
中間体１００.１
【化２３６】
2008526910.tif 000257
中間体１００.１を、中間体１.２の製造に準じた中間体１.３(１５０mg、０.４０mmol)および中間体１００.２(１３７mg、０.４８mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４８；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.４７分。
【０３４１】
中間体１００.２
【化２３７】
2008526910.tif 000258
中間体１００.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体１００.３(８２０mg、３.３４mmol)およびシクロプロピルアミン(３８７mg、６.８０mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.４２分。
【０３４２】
中間体１００.３
【化２３８】
2008526910.tif 000259
中間体１００.３を、中間体３.４の製造に準じたインドール−３−カルバルデヒド(６５０mg、４.５mmol)および４−メトキシブタノイルクロライド(９２９mg、６.８０mmol)(例えばCanadian Journal of Chemistry 1982, 60, 2295-312またはＵＳ４５５９３３７参照)の縮合により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.３０(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)、1H NMR(CDCl3), δ: 2.10-2.18(2H, m), 3.13(2 H, t), 3.36(3H, s), 3.53(2H, t), 7.39-7.47(2H, m), 8.12(1H, t), 8.28(1H, d), 8.44(1H, d), 10.13(1H, s)。
【０３４３】
中間体１０１.１
【化２３９】
2008526910.tif 000260
中間体１０１.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体１０１.２(２０１mg、０.５２mmol)および中間体１.３(１７３mg、０.３５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４０；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝４.６０分。
【０３４４】
中間体１０１.２
【化２４０】
2008526910.tif 000261
中間体１０１.３(１.０８ｇ、３.６０mmol)、シクロプロピルアミン(０.７５mL、１０.８mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.０ｇ、７.２０mmol)のＣＨ３ＣＮ(５mL)中の混合物をＲＴで一晩撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後(２０mL)、反応混合物をＤＣＭで抽出する(２０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下で濃縮して、中間体１０１.２を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.０２分
【０３４５】
中間体１０１.３
【化２４１】
2008526910.tif 000262
中間体１０１.３を、中間体１.５の化合物の製造に準じた中間体１０１.４(７５０mg、３.１３mmol)の臭素化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋２Ｈ＝３０４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.０９分。
【０３４６】
中間体１０１.４
【化２４２】
2008526910.tif 000263
中間体１０１.４を、中間体１.６の化合物の製造に準じた中間体１０１.５(８８０mg、３.２９mmol)の還元により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.４３(ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：１)；1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 2.91(s, 3H), 3.55-.357(m, 2H), 3.60-3.65(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.68(s, 2H), 6.67(brs, 1H), 7.02(s, 1H), 7.23-7.27(m, 2H)。
【０３４７】
中間体１０１.５
【化２４３】
2008526910.tif 000264
中間体１０１.５を、中間体１.２の化合物の製造に準じた５−メトキシ−イソフタル酸モノメチルエステル(１.０１ｇ、４.２４mmol)および２−メトキシエチルアミン(０.９５ｇ、１２.７mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.４７(ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝２：１)；1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 3.40(s, 3H), 3.52-3.60(m, 2H), 3.65-3.75(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3. 95(s, 3H), 6.51(brs, 1H), 7.60-7.61(m, 1H), 7.67-7.69(m, 1H), 8.14(brs, 1H)。
【０３４８】
中間体１０２.１
【化２４４】
2008526910.tif 000265
中間体１０２.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体１０２.１(１２５mg、０.３４mmol)および中間体３.２(１１４mg、０.２３mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.６５分。
【０３４９】
中間体１０２.２
【化２４５】
2008526910.tif 000266
中間体１０２.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体１０２.３(２００mg、０.５２mmol)のアミノ化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.９７分。
【０３５０】
中間体１０２.３
【化２４６】
2008526910.tif 000267
中間体１０２.３を、中間体１.５の化合物の製造に準じた中間体１０２.４(２８５mg、０.８８mmol)の臭素化により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.８０(ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)；1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 1.40-1.50(brs, 9H), 3.30(s, 3H), 3.38-3.55(m, 4H), 3.80(s, 3H), 4. 40(s, 2H), 4.45(brs, 2H), 6.65-6.85(m, 3H)。
【０３５１】
中間体１０２.４
【化２４７】
2008526910.tif 000268
中間体１０２.４を、中間体１.６の化合物の製造に準じた中間体１０２.５(３６６mg、１.０４mmol)の還元により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.２４(ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)；1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ 1.40-1.55(brs, 9H), 3.30(s, 3H), 3.35-3.55(m, 4H), 3.80(s, 3H), 4. 45(s, 2H), 4.60(d, 2H), 6.65-6.82(m, 3H)。
【０３５２】
中間体１０２.５
【化２４８】
2008526910.tif 000269
３−ブロモメチル−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル(３００mg、１.１６mmol)(例えばTetrahedron Lett, 1993, 31, 6313参照)、２−メトキシ−エチルアミン(２６０mg、３.４７mmol)およびＫ２ＣＯ３(０.３２ｇ、２.３２mmol)のＣＨ３ＣＮ(５mL)中の混合物をＲＴで一晩撹拌する。Ｈ２Ｏ(２０mL)添加後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２０mL、２回)で抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、３−メトキシ−５−[(２−メトキシ−エチルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステルを油状物として得る(２１７mg、０.８５mmol；８５％；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.２９分)。この粗物質を精製することなく使用する。この粗物質およびＥｔ３Ｎ(０.４８ml、３.４７mmol)の混合物に、(ＢＯＣ)２Ｏ(３８０mg、１.７４mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液をＲＴで添加する。１時間撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏの添加によりクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１０２.５を白色無定形物質として得る；Ｒｆ＝０.４７(ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)。1H NMR(400 MHz, CDCl3); δ1.40-1.55(brs, 9H), 3.30(s, 3H), 3.35-3.55(m, 4H), 3.80(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4. 45(brs, 2H), 6.95-7.0(brs, 1H), 7.40(m, 1H), 7. 50(m, 1H)。
【０３５３】
中間体１０３.１
【化２４９】
2008526910.tif 000270
中間体１０３.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１０３.２(２３８mg、０.４１mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.８２分。
【０３５４】
中間体１０３.２
【化２５０】
2008526910.tif 000271
中間体１.３(２７２mg、０.７２mmol)、中間体１０３.３(１７０mg、０.７９mmol)およびＤＭＴ−ＭＭ(２３９mg、０.８６mmol)のＥｔＯＨ(５mL)中の混合物をＮ２下６０℃で５.５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１０３.２を褐色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７７；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝５.６４分。
【０３５５】
中間体１０３.３
【化２５１】
2008526910.tif 000272
中間体１０３.４(１.７０ｇ、６.９３mmol)および塩化錫(II)二水和物(４.６９ｇ、２０.８mmol)のＥｔＯＡｃ(３０mL)中の混合物をＮ２下８時間還流した。８Ｎ  ＫＯＨ溶液添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１０３.３を黄色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１６；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.４０分。
【０３５６】
中間体１０３.４
【化２５２】
2008526910.tif 000273
４−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼン(１.２３ｇ、７.０mmol)、３−メトキシ−１−プロパノール(７３７μＬ、７.７mmol)およびＴＢＡＢ(４５１mg、１.４mmol)の８Ｍ  ＫＯＨ(１０mL)およびトルエン(１０mL)中の混合物をＮ２下６０℃で３時間撹拌する。Ｈ２Ｏの残渣への添加後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１０３.４を黄色油状物として得る；Ｒｆ：０.５(ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘ＝１：２)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 2.10(quint., 2H), 3.36(s, 3H), 3.58(t, 2H), 4.20(t, 2H), 7.00(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 7.82(d, 1H)。
【０３５７】
中間体１０４.１
【化２５３】
2008526910.tif 000274
中間体１０４.１を、中間体９１.３の製造に準じた中間体１０４.２(１５０mg、０.２５mmol)のアシル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７５分。
【０３５８】
中間体１０４.２
【化２５４】
2008526910.tif 000275
中間体１０４.２を、中間体５２.１の製造に準じた中間体１０４.３(３７８mg、０.５１mmol)の脱保護により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７５分。
【０３５９】
中間体１０４.３
【化２５５】
2008526910.tif 000276
中間体１０４.３を、中間体７.３の製造に準じた中間体７９.４(３６３mg、０.６６mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝６８６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５５分。
【０３６０】
中間体１０５.１
【化２５６】
2008526910.tif 000277
中間体１０５.２(１０１mg、０.１５mmol)およびｐＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ(８.４mg、０.０４４mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)中の混合物をＮ２下６０℃で２時間撹拌する。ＭｅＯＨを真空で除去する。飽和水性ＮａＨＣＯ３を残渣に添加した後、混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１０５.１を無色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５９９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５７分。
【０３６１】
中間体１０５.２
【化２５７】
2008526910.tif 000278
中間体１０５.２を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(１０１mg、０.１５mmol)の縮合により合成する。無色無定形物質；Ｒｆ＝０.５４(ＥｔＯＡｃのみ)、1H NMR(CDCl3), δ: 0.25-0.72(4H, m), 1.40-1.89(6H, m), 1.50(9 H, s), 2.30-2.45(1H, m), 2.68-2.90(1H, m), 3.43-3.59(2H, m), 3.69(3H, s), 3.52-3.69(3H, m), 3.70-3.79(2H, m), 3.82-3.90(2H, m), 3.97-4.10(5H, m), 4.17-4.70(3H, m), 6.17-6.38(3H, m), 7.15(1H, d), 7.30-7.72(8H, m)。
【０３６２】
中間体１０５.３
【化２５８】
2008526910.tif 000279
ＬＡＨ(１７mg、０.４５mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、中間体１０５.４(１００mg、０.３０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液をＮ２下０℃で添加する。ＲＴで１０時間撹拌および７０℃で３時間撹拌後、飽和Ｎａ２ＳＯ４(３mL)を０℃で添加する。混合物を１時間ＲＴで撹拌し、次いで懸濁液をセライトのパッドを通して濾過する。濾液をＥｔ２Ｏで抽出する(２０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１０５.３を黄色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.７７分
【０３６３】
中間体１０５.４
【化２５９】
2008526910.tif 000280
中間体１０５.４を、中間体１.２の化合物の製造に準じた中間体１０５.５(１.４８ｇ、５.００mmol)の縮合により合成する。無色無定形物質；Ｒｆ＝０.５８(ＥｔＯＡｃ：)、1H NMR(CDCl3), δ: 0.49-0.65(2H, m), 0.85-0.90(2H, m), 1.48-1.90(6H, m), 2.88-2.94(1H, m), 3.49-3.58(1H, m), 3.87(3H, s), 3.79-3.97(2H, m), 4.00-4.20(3H, m), 4.69(1H, t), 6.18(1H, brs), 6.60(1H, s), 6.86(1H, d), 8.02(1H, s)。
【０３６４】
中間体１０５.５
【化２６０】
2008526910.tif 000281
中間体１０５.５を、中間体１.３の製造に準じた中間体１０５.６(１.５１ｇ、４.８７mmol)の加水分解により合成する。黄色油状物；Ｒｆ＝０.０９(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：３)。1H NMR(CDCl3)δ 1.48-1.90(6H, m), 3.49-3.58(1H, m), 3.87(3H, s), 3.79-3.97(2H, m), 4.00-4.20(3H, m), 4.69(1H, t), 6.74(1H, t), 7.21(1H, t), 7.28(1H, t)。
【０３６５】
中間体１０５.６
【化２６１】
2008526910.tif 000282
中間体１０５.６を、中間体３６.４の製造に準じた３−メトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(１.００ｇ、５.４５mmol)のアルキル化により合成する。黄色油状物；Ｒｆ＝０.６１(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：３)。1H NMR(CDCl3)δ 1.48-1.90(6H, m), 3.49-3.58(1H, m), 3.87(3H, s), 6.91(3H, s), 3.79-3.97(2H, m), 4.00-4.20(3H, m), 4.69(1H, t), 6.69(1H, t), 7.18(1H, t), 7.21(1H, t)。
【０３６６】
中間体１０６.１
【化２６２】
2008526910.tif 000283
中間体１０６.１を、中間体９１.３の製造に準じた中間体１０６.２(９８mg、０.１６mmol)のアシル化により合成する。無色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６４０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６０分。
【０３６７】
中間体１０６.２
【化２６３】
2008526910.tif 000284
中間体１０６.３(４０１mg、０.６４mmol)のＴＨＦ(１５mL)、１Ｎ  ＮａＯＨ(１mL)およびＨ２Ｏ(５mL)中の溶液に、ＰＰｈ３(２５３mg、０.９６mmol)を０℃で添加する。ＲＴで１０時間撹拌後、Ｈ２Ｏ(１０mL)を添加する。混合物をＥｔ２Ｏで抽出する(２０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１０６.２を無色油状物として得る；Ｒｆ＝０.４０(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：５)；1H-NMR(CDCl3)δ 0.41-0.70(m, 4H), 1.51(s, 9H), 1.53-1.67(m, 2H), 2.29-2.43(m, 1H), 2.68-2.75(m, 2H), 3.00-3.12(m, 2H), 3.55-3.76(m, 3H), 3.71(s, 3H), 3.82-3.98(m, 2H), 4.02-4.61(m, 3H), 6.05-6.35(m, 3H), 7.12(brs, 1H), 7.30-7.61(m, 8H)。
【０３６８】
中間体１０６.３
【化２６４】
2008526910.tif 000285
中間体１０６.４(４５８mg、０.６１mmol)およびＮａＮ３(１１９mg、１.８２mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物を７０℃で３.５時間撹拌する。０℃に冷却後、反応混合物にＨ２Ｏ(２５mL)を添加し、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する(３０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１０６.３を無色無定形物質として得る；Ｒｆ＝０.６８(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)；1H-NMR(CDCl3)δ 0.39-0.72(m, 4H), 1.56(s, 9H), 2.29-2.42(m, 1H), 2.68-2.75(m, 2H), 3.45-3.56(m, 4H), 3.70(s, 3H), 3.68-3.78(m, 2H), 3.98-4.10(m, 2H), 4.29-4.61(m, 2H), 6.05-6.32(m, 3H), 7.12(d, 1H), 7.28-7.60(m, 8H)。
【０３６９】
中間体１０６.４
【化２６５】
2008526910.tif 000286
中間体１０５.１(３８０mg、０.６４mmol)およびＮＥｔ３(０.０７mL、０.５１mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、ＴｓＣｌ(１４５mg、０.７６mmol)を０℃で添加する。ＲＴで１.５時間撹拌後、Ｈ２Ｏ(１０mL)を添加する。混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１０６.４を無色無定形物質として得る；Ｒｆ＝０.６４(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.39-0.72(m, 4H), 1.56(s, 9H), 2.29-2.42(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.68-2.75(m, 2H), 3.45-3.75(m, 3H), 3.69(s, 3H), 3.91-4.07(m, 3H), 4.20-4.32(m, 3H), 4.35-4.61(m, 1H), 5.93-6.22(m, 3H), 7.12(d, 1H), 7.28-7.58(m, 10H), 7.81(d, 2H)。
【０３７０】
中間体１０７.１
【化２６６】
2008526910.tif 000287
中間体１０７.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体３.２(１５０mg、０.３０mmol)および中間体１０７.２(１２０mg、０.４４mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２４分。
【０３７１】
中間体１０７.２
【化２６７】
2008526910.tif 000288
中間体１０７.２を、中間体３.３の製造に準じた中間体１０７.３(５００mg、２.１６mmol)およびシクロプロピルアミン(２３２μＬ、３.２４mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７３；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝２.４５分。
【０３７２】
中間体１０７.３
【化２６８】
2008526910.tif 000289
中間体１０７.３を、中間体３.４の製造に準じたインドール−３−カルバルデヒド(１.００ｇ、６.９０mmol)およびエチルブロモアセテート(９２０μＬ、８.３０mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３２；ＨＰＬＣ：ＡｔＲｅｔ＝３.０９分。
【０３７３】
中間体１０８.１
【化２６９】
2008526910.tif 000290
中間体１０８.１を、中間体７９.３の製造に準じた中間体７９.４(３３３mg、０.６０mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０５分。
【０３７４】
中間体１０９.１
【化２７０】
2008526910.tif 000291
中間体１０９.１を、中間体１０３.１の製造に準じた中間体１０９.２(１７２mg、０.０.３０mmol)のアルキル化により合成する。黄色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３０分。
【０３７５】
中間体１０９.２
【化２７１】
2008526910.tif 000292
中間体１０９.２を、中間体１０３.２の製造に準じた中間体１.３(２５３mg、０.６７mmol)および中間体１０９.３(１９７mg、０.９３mmol)の縮合により合成する。黄色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.００分。
【０３７６】
中間体１０９.３
【化２７２】
2008526910.tif 000293
中間体１０９.３を、中間体１０３.３の製造に準じた中間体１０９.４(１.７６ｇ、２.６０mmol)の還元により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.９３分。
【０３７７】
中間体１０９.４
【化２７３】
2008526910.tif 000294
中間体１０９.５(６３４mg、２.７７mmol)およびＴＢＡＢ(４４.６mg、０.１４mmol)のＭｅＯＨ(５６０μＬ)およびトルエン(３mL)中の混合物を還流する。２時間撹拌後、Ｈ２Ｏを０℃で添加し、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１０９.４を黄色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.４７分
【０３７８】
中間体１０９.５
【化２７４】
2008526910.tif 000295
中間体１０９.５を、中間体３.４の製造に準じた４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ニトロベンゼン(１.５７ｇ、１０.０mmol)のアルキル化により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.５４分。
【０３７９】
中間体１１０.１
【化２７５】
2008526910.tif 000296
中間体１１０.１を、中間体７９.３の製造に準じた中間体７９.４(１６６mg、０.３０mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３５分。
【０３８０】
中間体１１１.１
【化２７６】
2008526910.tif 000297
中間体１１１.１を、中間体１.３の製造に準じた中間体１１０.１(２０１mg、０.３０mmol)の加水分解により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５９分。
【０３８１】
中間体１１２.１
【化２７７】
2008526910.tif 000298
中間体１１２.１を、中間体１.２の製造に準じた中間体１１１.１(１１２mg、０.１７mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４５分。
【０３８２】
実施例１１３：
【化２７８】
2008526910.tif 000299
実施例１１３を、実施例１の製造に準じた中間体１１３.１(２０５mg、０.３mmol)の脱保護により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６５分。
【０３８３】
中間体１１３.１
【化２７９】
2008526910.tif 000300
中間体１１３.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１１３.２(４００mg、０.７９mmol)および１−ブロモメチル−２,３−ジクロロベンゼン(２６４mg、０.９４mmol)の縮合により合成する。無色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６６７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４５分。
【０３８４】
中間体１１３.２
【化２８０】
2008526910.tif 000301
中間体１１３.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１１３.３(１.７２ｇ、３.６６mmol)および過剰量のシクロプロピルアミンの縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３２分。
【０３８５】
中間体１１３.３
【化２８１】
2008526910.tif 000302
中間体１１３.３を、中間体１.３の製造に準じた中間体１１３.４(５.３ｇ、１１mmol)の加水分解により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.２０(ＡｃＯＥｔ)；1H NMR(CDCl3)δ 1.49(s, 9H), 2.49(brs, 2H), 3.59(t, 2H), 3.79(s, 6H), 4.24(brs, 2H), 4.99(s, 2H), ), 6.41(t, 1H), 6.56(d, 2H), 6.75-6.77(m, 2H), 6.90-6.92(m, 1H), 7.24(d, 1H)。
【０３８６】
中間体１１３.４
【化２８２】
2008526910.tif 000303
中間体１１３.４を、中間体１.４の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(５.８４ｇ、１５mmol)および３−(３,５−ジメトキシベンジルオキシ)フェニルボロン酸(６.５ｇ、２２mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝４２８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.９５分。
【０３８７】
実施例１１４：
【化２８３】
2008526910.tif 000304
実施例１１４を、実施例１の製造に準じた中間体１１４.１(１１５mg、０.１９mmol)の脱保護により合成する。固体粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.８２分。
【０３８８】
中間体１１４.１
【化２８４】
2008526910.tif 000305
中間体１１４.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.８４分。
【０３８９】
中間体１１４.２
【化２８５】
2008526910.tif 000306
中間体１１４.３(１.５２ｇ、２.７mmol)およびＨＣｌの４Ｎ  ジオキサン溶液(１５mL)の混合物をＮ２下ＲＴで撹拌する。１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗生成物を得る。次いで粗生成物、Ｅｔ３Ｎ(１.１２mL、８.１mmol)および(Ｂｏｃ)２Ｏ(７０７mg、３.２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)中の混合物を、Ｎ２下ＲＴで１時間撹拌する。水性ＫＨＳＯ４添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１１４.２を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５１７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.７０分。
【０３９０】
中間体１１４.３
【化２８６】
2008526910.tif 000307
中間体１１４.３を、中間体１.１の製造に準じた中間体１１４.４(１０.６ｇ、２６.３mmol)および１−ブロモメチル−２,３−ジクロロベンゼン(１０.４ｇ、３９.５mmol)の縮合により合成する。白色粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５６１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３０分。
【０３９１】
中間体１１４.４
【化２８７】
2008526910.tif 000308
中間体１１４.４を、中間体１.２の製造に準じた中間体１１４.５(２.５４ｇ、７.１mmol)およびシクロプロピルアミン(０.７３mL、１０.６mmol)の縮合により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.２３(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)；1H NMR(CDCl3)δ0.5-0.6(m, 4H), 1.52(s, 9H), 2.48-2.53(m, 3H), 3.51(s, 3H), 3.62(t, 2H), 4.27, (brs, 2H), 5.08(brs, 1H), 5.20-5.25(s, 2H), 6.84-6.87(m, 2H), 7.02-7.04(m, 1 H), 7.27-7.31(m, 1H)。
【０３９２】
中間体１１４.５
【化２８８】
2008526910.tif 000309
中間体１１４.５を、中間体１.３の製造に準じた中間体１１４.６(５０９mg、１.３５mmol)の加水分解により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.３０(ＥｔＯＡｃのみ)；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.９５分。
【０３９３】
中間体１１４.６
【化２８９】
2008526910.tif 000310
中間体１１４.６を、中間体１.４の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(５.３５ｇ、１３.７mmol)および３−メトキシｌメトキシフェニルボロン酸(３.７５ｇ、２０.６mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３７分。
【０３９４】
表２に挙げる下記実施例は、実施例１１３および１１４の製造に準じて合成する。市販されていない限り、実施例１１５−１４０の化合物の製造のための中間体の合成を下記表２に記載する(星印(＊)は結合の末端およびその分子の残りの部分に結合している末端を示す)。
【０３９５】
表２
【表２０】
2008526910.tif 000311
【表２１】
2008526910.tif 000312
【０３９６】
【表２２】
2008526910.tif 000313
【表２３】
2008526910.tif 000314
【０３９７】
中間体１１５.１
【化２９０】
2008526910.tif 000315
中間体１１５.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１１５.２(１６６mg、０.３５mmol)の縮合により合成する。無色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｂｏｃ＝５５９；Ｒｆ＝０.４４(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)
【０３９８】
中間体１１６.１
【化２９１】
2008526910.tif 000316
中間体１１６.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１１６.２(１６６mg、０.３５mmol)の縮合により合成する。無色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｂｏｃ＝５５９；Ｒｆ＝０.４４(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)
【０３９９】
中間体１１６.２
【化２９２】
2008526910.tif 000317
中間体１１６.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１１６.３(２２０mg、０.６９mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１０分。
【０４００】
中間体１１６.３
【化２９３】
2008526910.tif 000318
中間体１１６.３を、中間体１.３の製造に準じた中間体１１６.４(３４０mg、１.０２mmol)の加水分解により合成する。無色油状物；；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１４分。
【０４０１】
中間体１１６.４
【化２９４】
2008526910.tif 000319
中間体１１６.４を、中間体１.４の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(４１６mg、１.０７mmol)および３−ヒドロキシフェニルボロン酸(３０６mg、１.３９mmol)の縮合により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.２７(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６３分。
【０４０２】
中間体１１７.１
【化２９５】
2008526910.tif 000320
中間体１１７.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１５.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.３２(ＥｔＯＡｃのみ)
【０４０３】
中間体１１８.１
【化２９６】
2008526910.tif 000321
中間体１１８.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.５０(ＥｔＯＡｃ)
【０４０４】
中間体１１９.１
【化２９７】
2008526910.tif 000322
中間体１１９.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.５０(ＥｔＯＡｃ)
【０４０５】
中間体１２０.１
【化２９８】
2008526910.tif 000323
中間体１２０.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.５０(ＥｔＯＡｃ)
【０４０６】
中間体１２１.１
【化２９９】
2008526910.tif 000324
中間体１２１.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.４０(ＥｔＯＡｃ)
【０４０７】
中間体１２２.１
【化３００】
2008526910.tif 000325
中間体１２２.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.４０(ＥｔＯＡｃ)
【０４０８】
中間体１２３.１
【化３０１】
2008526910.tif 000326
中間体１２３.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６７、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.８２分。
【０４０９】
中間体１２４.１
【化３０２】
2008526910.tif 000327
中間体１２４.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝６.２４分。
【０４１０】
中間体１２５.１
【化３０３】
2008526910.tif 000328
中間体１２５.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７２分。
【０４１１】
中間体１２６.１
【化３０４】
2008526910.tif 000329
中間体１２６.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４９分。
【０４１２】
中間体１２７.１
【化３０５】
2008526910.tif 000330
中間体１２７.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１２７.２(１１４.３mg、０.１８mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.５２分。
【０４１３】
中間体１２７.２
【化３０６】
2008526910.tif 000331
中間体１２７.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１１３.３(３０４.６mg、０.６５mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２２分。
【０４１４】
中間体１２８.１
【化３０７】
2008526910.tif 000332
中間体１２８.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.２０(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)
【０４１５】
中間体１２９.１
【化３０８】
2008526910.tif 000333
中間体１２９.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.２４(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)
【０４１６】
中間体１３０.１
【化３０９】
2008526910.tif 000334
中間体１３０.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(２５８mg、０.３８mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝７０５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１７分。
【０４１７】
中間体１３１.１
【化３１０】
2008526910.tif 000335
中間体１３１.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.２４(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)
【０４１８】
中間体１３２.１
【化３１１】
2008526910.tif 000336
中間体１３２.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝５８１；Ｒｆ＝０.２９(ｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３／１)
【０４１９】
中間体１３３.１
【化３１２】
2008526910.tif 000337
中間体１３３.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７７分。
【０４２０】
中間体１３４.１
【化３１３】
2008526910.tif 000338
中間体１３４.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７７分。
【０４２１】
中間体１３５.１
【化３１４】
2008526910.tif 000339
中間体１３５.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(１００mg、０.１９mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.８７分。
【０４２２】
中間体１３６.１
【化３１５】
2008526910.tif 000340
中間体１３６.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(５１７mg、１.０mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５９３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.８２分。
【０４２３】
中間体１３７.１
【化３１６】
2008526910.tif 000341
中間体１３７.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１４.２(４００mg、０.５８mmol)のアルキル化により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝７０５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１２分。
【０４２４】
中間体１３８.１
【化３１７】
2008526910.tif 000342
中間体１３８.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１３.２(２１０mg、０.４１mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２５分。
【０４２５】
中間体１３９.１
【化３１８】
2008526910.tif 000343
間体１３９.１を、中間体７.３の製造に準じた中間体１１３.２(２８０mg、０.５５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；Ｒｆ＝０.２０(ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１)
【０４２６】
中間体１４０.１
【化３１９】
2008526910.tif 000344
中間体１４０.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体１１３.３(２００mg、０.４２mmol)のカップリングにより合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４７分。
【０４２７】
実施例１４１：
【化３２０】
2008526910.tif 000345
中間体１４１.１(８４mg、０.１３７mmol)および１−クロログロロギ酸エチル(０.２１mL)の１,２−ジクロロエタン(１.５mL)中の混合物をＮ２下９０℃で２時間撹拌する。ＭｅＯＨ(３２mL)を添加後、反応混合物を２時間還流する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、実施例１４１を無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５２１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７７分。
【０４２８】
中間体１４１.１
【化３２１】
2008526910.tif 000346
中間体１４１.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１４１.２(１０２mg、０.２３mmol)および１−ブロモメチル−２,３−ジクロロベンゼン(６７mg、０.２７mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５５分。
【０４２９】
中間体１４１.２
【化３２２】
2008526910.tif 000347
中間体１４１.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１４１.３(１９０mg、０.４６mmol)およびシクロプロピルアミン(０.１１mL、１.６５mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.２２分。
【０４３０】
中間体１４１.３
【化３２３】
2008526910.tif 000348
中間体１４１.３を、中間体１.３の製造に準じた中間体１４１.４(２３５mg、０.５５mmol)の加水分解により合成する。無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.５５分。
【０４３１】
中間体１４１.４
【化３２４】
2008526910.tif 000349
中間体１４１.４を、中間体１.４の製造に準じた中間体１４１.５(３３０mg、０.７８mmol)および３−ビフェニルボロン酸(２３２mg、１.１７mmol)の縮合により合成する。無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.８７分。
【０４３２】
中間体１４１.５
【化３２５】
2008526910.tif 000350
メチル１−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジン−カルボキシレートヒドロクロライド(６.０ｇ、２１.１mmol)およびＬＤＡの２Ｍ  ＴＨＦ溶液(４２.２ml、８４.４mmol)のＴＨＦ(４０mL)中の混合物をＮ２下０℃で撹拌する。０℃で４０分撹拌後、ＭＯＭＣｌ(１.７２mL、２９.６mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮により、粗生成物。この粗生成物を精製することなく使用する。この粗物質およびＤＩＥＡ(３.５ml、２５.３mmol)のＤＣＭ(４０mL)中の混合物に、Ｔｆ２Ｏ(１.３８mL、８.４４mmol)を−７８℃で添加する。ＲＴで１時間撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏをゆっくり添加することによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４１.５を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.９７分。
【０４３３】
実施例１４２：
【化３２６】
2008526910.tif 000351
実施例１４２を、実施例１の製造に準じた中間体１４２.１(１６０mg、０.２３mmol)の脱保護により合成する。無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.８０分。
【０４３４】
中間体１４２.１
【化３２７】
2008526910.tif 000352
中間体１４２.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１４２.２(１９４mg、０.３５mmol)および１−ブロモメチル−２,３−ジクロロベンゼン(１４０mg、０.５３mmol)。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝７１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４５分。の縮合により合成する
【０４３５】
中間体１４２.２
【化３２８】
2008526910.tif 000353
中間体１４２.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１４２.３(３２８mg、０.６４mmol)およびシクロプロピルアミン(０.１５mL、２.２mmol)の縮合により合成する。無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１２分。
【０４３６】
中間体１４２.３
【化３２９】
2008526910.tif 000354
中間体１４２.３を、中間体１.３の製造に準じた中間体１４２.４(３９０mg、０.７４mmol)の加水分解により合成する。無定形物質；Ｒｆ＝０.２０(ＥｔＯＡｃ)；1H NMR(CDCl3)δ1.50(s, 9H), 2.68-2.70(m, 1H), 3.11-3.21(m, 6H), 3.78(s, 9H), 4.97-5.03, (m, 2H), 5.08(brs, 1H), 5.20-5.25(s, 2H), 6.08-7.29(m, 6H)。
【０４３７】
中間体１４２.４
【化３３０】
2008526910.tif 000355
中間体１４２.４を、中間体１.４の製造に準じた中間体１４２.５(４１０mg、０.９５mmol)および３−(３,５−ジメトキシベンジルオキシ)フェニルボロン酸(６８４mg、２.３７mmol)の縮合により合成する。無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５２８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.７５分。
【０４３８】
中間体１４２.５
【化３３１】
2008526910.tif 000356
中間体１４２.５を、中間体１４１.５の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(３.０ｇ、１１.７mmol)のアルキル化により合成する。無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３２分。
【０４３９】
実施例１４３：
【化３３２】
2008526910.tif 000357
実施例１４３を、実施例１の製造に準じた中間体１４３.１(８８mg、０.１４mmol)の脱保護により合成する。無色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝４９３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.５２分。
【０４４０】
中間体１４３.１
【化３３３】
2008526910.tif 000358
中間体１４３.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１４３.２(８８mg、０.１８mmol)および１−ブロモメチル−２,３−ジクロロベンゼン(５３mg、０.２２mmol)の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６３７.４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６４分。
【０４４１】
中間体１４３.２
【化３３４】
2008526910.tif 000359
中間体１４３.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１４３.３(１００mg、０.２３mmol)およびシクロプロピルアミン(０.０２mL、０.２７mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；1H-NMR(CDCl3)δ 0.48-0.52(m, 4H), 1.50(s, 9H), 2.42-2.50(m, 1H), 3.04(s, 3H), 3.31(dd, 1H), 4.00(d, 1H), 4.10-4.22(m, 1H), 4.32-4.49(m, 1H), 4.56(d, 1H), 4.60-4.75(m, 1H), 4.72(d, 1H), 5.13(brs, 1H), 7.22(d, 1H), 7.32-7.40(m, 1H), 7.41-7.48(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.56-7.60(m, 3H)。Ｒｆ＝０.５７(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：３)。
【０４４２】
中間体１４３.３
【化３３５】
2008526910.tif 000360
中間体１４３.３を、中間体１.３の製造に準じた中間体１４３.４(４０８mg、０.９０mmol)の加水分解により合成する。白色無定形物質；1H-NMR(CDCl3)δ 1.50(s, 9H), 2.91(s, 3H), 3.28-3.35(m, 1H), 3.89-4.02(m, 1H), 4.13-4.22(m, 1H), 4.34(d, J=12.0Hz, 1H), 4.39-4.52(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.57-4.85(m, 1H), 7.22(d, 1H), 7.31-7.50(m, 5H), 7.52-7.60(m, 3H)。Ｒｆ＝０.４８(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：３)。
【０４４３】
中間体１４３.４
【化３３６】
2008526910.tif 000361
中間体１４３.５(５１４mg、１.２６mmol)のＤＩＥＡ(５mL)およびＤＣＭ(１０mL)中の溶液に、ＭＯＭＣｌ(０.１４mL、１.８８mmol)を０℃で添加する。ＲＴで１０時間撹拌およびＨ２Ｏ(１５mL)添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する(３０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４３.４を黄色無定形物質として得る；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.50(s, 9H), 2.29(s, 3H), 3.28-3.32(m, 1H), 3.50(s, 3H), 3.86-4.00(m, 1H), 4.12-4.25(m, 1H), 4.37(d, 1H), 4.40-4.55(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.59-4.86(m, 1H), 7.19(d, 1H), 7.31-7.48(m, 5H), 7.50-7.59(m, 3H)。Ｒｆ＝０.２２(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)。
【０４４４】
中間体１４３.５
【化３３７】
2008526910.tif 000362
中間体１４３.６(１２８mg、０.３１mmol)およびＮａＯＭｅ(２５mg、０.４７mmol)のＭｅＯＨ(１５mL)中の混合物を９５℃で２時間還流する。ＲＴに冷却後、反応混合物を減圧下濃縮する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１５mL)添加後、反応混合物をＤＣＭで抽出する(３０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４３.５を無色無定形物質として得る；1H-NMR(CDCl3)δ1.52(s, 9H), 1.90(brs, 1H), 3.56(s, 3H), 3.54-3.61(m, 1H), 3.39-3.99(m, 1H), 4.02-4.12(m, 1H), 4.43-4.59(m, 2H), 7.20(d, 1H). 7.35(t, 1H), 7.40-7.49(m, 4H), 7.54-7.62(m, 3H)。Ｒｆ＝０.１９(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)。
【０４４５】
中間体１４３.６
【化３３８】
2008526910.tif 000363
中間体１４３.７(１５５mg、０.３９mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ(２４３mg、０.９９mmol)を０℃で添加する。ＲＴで１０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１５mL)およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液(１５mL)を０℃で添加後、反応混合物をＤＣＭで抽出する(３０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４３.６を無色無定形物質として得る；1H-NMR(CDCl3)δ 1.43-1.52(m, 9H), 2.52-2.60(m, 0.7H), 3.15-3.20(m, 0.3H), 3.35-3.79(m, 3H), 3.50(s, 1H), 3.58(s, 2H), 4.02-4.38(m, 2H), 7.32-7.61(m, 9H)。Ｒｆ＝０.３３(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)。
【０４４６】
中間体１４３.７
【化３３９】
2008526910.tif 000364
ＬＤＡの２Ｍ  ＴＨＦ溶液(０.２６mL、０.５２mmol)およびＨＭＰＡ(０.０１mL、０.５２mmol)のＴＨＦ(３mL)中の混合物に、中間体１.４(１８５mg、０.４７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液をＮ２下−７８℃で、Ｎ２下５分添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(１５mL)に０℃で１０分添加する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する(３０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４３.７を無色油状物として得る；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 1.48(s, 9H), 3.33-3.46(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.69-3.78(m, 1H), 3.82-3.99(m, 1H), 4.32-4.56(m, 2H), 6.20-6.30(m, 1H), 7.29-7.60(m, 9H)。Ｒｆ＝０.３３(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１)。
【０４４７】
実施例１４４：
【化３４０】
2008526910.tif 000365
実施例１４４を、実施例１の製造に準じた中間体１４４.１(１６５mg、０.３mmol)の脱保護により合成する。無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７３分。
【０４４８】
中間体１４４.１
【化３４１】
2008526910.tif 000366
中間体１４４.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１４４.２(２０５mg、０.５mmol)および２,３−ジクロロベンジルブロマイド(１３２mg、０.５５mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝５０７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７０分。
【０４４９】
中間体１４４.２
【化３４２】
2008526910.tif 000367
中間体１４４.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１４４.３(２０４.７mg、０.５mmol)およびシクロプロピルアミン(４１.３mL、０.６mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６０分。
【０４５０】
中間体１４４.３
【化３４３】
2008526910.tif 000368
中間体１４４.３を、中間体１.３の製造に準じた中間体１４４.４(３９０.０mg、０.９mmol)の加水分解により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕＯ＝３３６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４３分。
【０４５１】
中間体１４４.４
【化３４４】
2008526910.tif 000369
中間体１４４.４を、中間体１.４の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(１.１５ｇ、２.８９mmol)および中間体１４４.５から製造したボロネート(９８０mg、３.１６mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−８７＝３３６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４３分。
【０４５２】
中間体１４４.５
【化３４５】
2008526910.tif 000370
３−メトキシ−５−フェニル−フェノール(８４８mg、４.２３mmol)(例えばTetrahedron Letters(1991), 32(29), 3441-3444)、Ｔｆ２Ｏ(０.７６mL、４.６５mmol)およびＤＩＥＡ(０.８７mL、５.０８mmol)のＤＣＭ(２０mL)中の混合物を０℃で３.５時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液添加後、反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４４.５を無色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１２分。
【０４５３】
実施例１４５：
【化３４６】
2008526910.tif 000371
実施例１４５を、実施例１の製造に準じた中間体１４５.１(５２mg、０.０７８mmol)。の脱保護により合成する固体粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＝５６８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７５分。
【０４５４】
中間体１４５.１
【化３４７】
2008526910.tif 000372
中間体１４５.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１４５.２および１−ブロモメチル−２,３−ジクロロベンゼン(１８２mg、０.７６mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６６８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７５分。
【０４５５】
中間体１４５.２
【化３４８】
2008526910.tif 000373
中間体１４５.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１４５.３(１８０.３mg、０.３８mmol)およびシクロプロピルアミン(０.０５７mL、０.７７mmol)の縮合により合成する。白色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.２５分。
【０４５６】
中間体１４５.３
【化３４９】
2008526910.tif 000374
中間体１４５.３を、中間体１.３の製造に準じた中間体１４５.４(２０１mg、０.４１mmol)の加水分解により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１８分。
【０４５７】
中間体１４５.４
【化３５０】
2008526910.tif 000375
中間体１４５.４を、中間体１.４の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(２３８mg、０.６１mmol)および中間体１４５.５(１７７mg、０.６１mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８５分。
【０４５８】
中間体１４５.５
【化３５１】
2008526910.tif 000376
中間体１４５.６(１.０４ｇ、３.２mmol)およびｎＢｕＬｉの１.６Ｍ  ヘキサン溶液(２.４mL、３.８５mmol)のＴＨＦ(１６mL)中の混合物をＮ２下−７８℃撹拌する。−７８℃で１時間撹拌後、(ｉＰｒＯ)３Ｂ(０.９mL、３.８５mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌをゆっくり添加することにより弱酸性のｐＨに調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４５.５を白色無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.７５分。
【０４５９】
中間体１４５.６
【化３５２】
2008526910.tif 000377
２,６−ジブロモピリジン(２.０６ｇ、８.７mmol)、３,５−ジメトキシベンジルアルコール(１.３９ｇ、８.２６mmol)およびＮａＨ(３８３mg、９.５７mmol)のＤＭＦ(３５mL)中の混合物をＮ２下０℃で２.５時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４５.６を無定形物質として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６５分。
【０４６０】
実施例１４６：
【化３５３】
2008526910.tif 000378
実施例１４６を、実施例１の製造に準じた中間体１４６.１(５４mg、０.０９mmol)の脱保護により合成する。無色無定形物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝５３４.４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６７分。
【０４６１】
中間体１４６.１
【化３５４】
2008526910.tif 000379
中間体１４６.２(８０mg、０.１４mmol)およびＮＥｔ３(０.０３mL、０.２０mmol)のＤＣＭ(１０mL)中の混合物に、ＡｃＣｌ(０.０１mL、０.１６mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液を０℃で添加する。ＲＴで４時間撹拌後、Ｈ２Ｏ(１０mL)を添加する。混合物をＤＣＭで抽出する(２０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４６.１を無色油状物として得る；1H-NMR(CDCl3)δ 0.32-0.58(m, 2H), 0.62-0.73(m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.58(brs, 2H), 2.19-2.20(m, 1H), 3.27-4.97(m, 7H), 6.30-6.40(m, 1H), 6.78(t, 1H), 6.41(d, 1H), 6.84(t, 1H), 7.20-7.61(m, 10H)。Ｒｆ＝０.３５(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)。
【０４６２】
中間体１４６.２
【化３５５】
2008526910.tif 000380
中間体１４６.３(８９mg、０.１４mmol)のＴＨＦ(１０mL)およびＨ２Ｏ(３mL)中の溶液に、ＰＰｈ３(５７mg、０.２２mmol)を０℃で添加する。ＲＴで１０時間撹拌後、Ｈ２Ｏ(１０mL)を添加する。混合物をＥｔ２Ｏで抽出する(２０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４６.２を無色油状物として得る；1H-NMR(CDCl3)δ 0.40-0.55(m, 2H), 0.62-0.73(m, 2H), 1.51(s, 9H), 2.01-2.12(m, 1H), 2.05(s, 3H), 3.26-3.53(m, 1H), 3.75-4.40(m, 3H), 4.54-4.85(m, 2H), 5.04-5.29(m, 1H), 5.53(d, 2H)6.30-6.40(m, 1H), 6.78(t, 1H), 7.17-7.71(m, 10H)。Ｒｆ＝０.０１(ＥｔＯＡｃ)。
【０４６３】
中間体１４６.３
【化３５６】
2008526910.tif 000381
中間体１４６.４(１８０mg、０.２７mmol)およびＮａＮ３(５３mg、０.８０mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物を９５℃で１０時間撹拌する。０℃に冷却後、反応混合物にＨ２Ｏ(２５mL)を添加し、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する(３０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４６.３を褐色無定形物質として得る；1H-NMR(CDCl3)δ 0.49-0.80(m, 4H), 1.51(s, 9H), 2.10-2.48(m, 1H), 3.27-4.97(m, 7H), 6.22-6.45(m, 1H), 6.72-6.85(m, 1H), 7.20-7.79(m, 10H)。Ｒｆ＝０.６１(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)。
【０４６４】
中間体１４６.４
【化３５７】
2008526910.tif 000382
中間体１４６.５(１５０mg、０.２５mmol)およびＮＥｔ３(０.０７mL、０.５１mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、ＭｓＣｌ(０.０３mL、０.３８mmol)を０℃で添加する。ＲＴで１０時間撹拌後、Ｈ２Ｏ(１０mL)を添加する。混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４６.４を黄色固体として得る；1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.49-0.92(m, 4H), 1.53(s, 9H), 2.10-2.21(m, 1H), 3.13(s, 3H), 3.44-5.00(m, 7H), 6.28-6.43(m, 1H), 6.78(t, 1H), 7.19-7.65(m, 10H)。Ｒｆ＝０.８０(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)。
【０４６５】
中間体１４６.５
【化３５８】
2008526910.tif 000383
実施例１４３(２００mg、０.３３mmol)のジオキサン(１０mL)および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液中の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ(０.３mL、０.９１mmol)を０℃で添加する。ＲＴで３時間撹拌後、Ｈ２Ｏを添加する。混合物をＥｔ２Ｏで抽出する(３０mL、２回)。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４６.５を黄色油状物として得る；1H-NMR(CDCl3)δ 0.42-0.59(m, 2H), 0.62-0.81(m, 2H), 1.53(s, 9H), 1.76(brs, 1H), 2.08-2.15(m, 1H), 2.80-3.90(m, 3H), 4.00-5.00(m, 4H), 6.38-6.47(m, 1H), 6.78-6.88(m, 1H), 7.20-7.62(m, 10H)。Ｒｆ＝０.７９(ＥｔＯＡｃ)。
【０４６６】
実施例１４７：
【化３５９】
2008526910.tif 000384
実施例１４７を、実施例１の製造に準じた中間体１４７.１(１２１mg、０.１９mmol)の脱保護により合成する。固体粉末；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.５５分。
【０４６７】
中間体１４７.１
【化３６０】
2008526910.tif 000385
中間体１４７.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１４７.２およびシクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミン(１３９mg、０.６mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７５分。
【０４６８】
中間体１４７.２
【化３６１】
2008526910.tif 000386
中間体１４７.２を、中間体１.３の製造に準じた中間体１４７.３(１.５１mg、３.３mmol)の加水分解により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕＯ＝３６６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４７分。
【０４６９】
中間体１４７.３
【化３６２】
2008526910.tif 000387
中間体１４７.３を、中間体１.４の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(１.６２ｇ、４.２mmol)および中間体１４７.４(１.６９ｇ、５.０mmol)の縮合により合成する。無色油状物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.51(s, 9H), 2.55(br s, 2H), 3.50(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.62(t, 2H), 4.26(br s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.82(m, 1H), 7.02(m, 1H), 7.19-7.20(m, 1H), 7.32-7.36(m, 1H), 7.42(t, 2H), 7.55-7.57(m, 2H)。Ｒｆ＝０.１６(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５)。
【０４７０】
中間体１４７.４
【化３６３】
2008526910.tif 000388
５−フェニルレゾルシノール(３.５７ｇ、１９.１mmol)(例えばJ. Chem. Soc-, Chemical Communications(1978), (3), 118参照)、ＭＯＭＣｌ(１.２２mL、２１.１mmol)およびＤＩＥＡ(３.６１mL、２１.１mmol)のＤＣＭ(１００mL)中の混合物を０℃で３０分撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液添加後、反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、モノ−ＭＯＭエーテルを黄色油状物として得る。本モノ−エーテル(１.７３ｇ、７.５mmol)、Ｔｆ２Ｏ(１.３５mL、８.２５mmol)およびＤＩＥＡ(１.６７mL、９.７５mmol)のＤＣＭ(３０mL)中の混合物を０℃で３０分撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮により、粗モノ−トリフラートを黄色油状物として得る。この粗生成物を精製することなく使用する。この粗物質、ビス(ピナコラート)ジボロン(２.８７ｇ、１１.３mmol)、ＫＯＡｃ(２.９４ｇ、３０mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(８６６mg、０.７５mmol)のＤＭＦ(３０mL)中の混合物をＮ２下１１０℃で撹拌する。８時間撹拌後、反応混合物をＨ２Ｏをゆっくり添加することによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４７.４を黄色油状物として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.０９分。
【０４７１】
表３に挙げる下記実施例は、実施例１４１−１４７の製造に準じて合成する。市販されていない限り、実施例１４８−１５９合成の化合物の製造のための中間体の合成を下記表３に記載する(星印(＊)は結合の末端およびその分子の残りの部分に結合している末端を示す)。
【０４７２】
表３
【表２４】
2008526910.tif 000389
【表２５】
2008526910.tif 000390
【０４７３】
中間体１４８.１
【化３６４】
2008526910.tif 000391
中間体１４８.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１４８.２(８１mg、０.１８mmol)の縮合により合成する。無色無定形物質；1H-NMR(CDCl3)δ 0.37-0.57(m, 2H), 0.65-0.90(m. 2H), 1.54(s, 9H), 2.02-2.20(m, 1H), 2.99-3.19(m, 1H), 3.51(brs, 3H), 3.66-4.72(m, 6H), 6.30-6.45(m, 1H), 6.70-6.85(m, 1H), 7.29-7.49(m, 6H), 7.51-7.82(m, 4H)。Ｒｆ＝０.６０(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２)。
【０４７４】
中間体１４８.２
【化３６５】
2008526910.tif 000392
中間体１４８.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１４８.３(８９mg、０.２２mmol)の縮合により合成する。無色固体；1H-NMR(CDCl3)δ -0.15- -0.05(m, 2H), 0.45-0.55(m. 2H), 1.50(s, 9H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.99-3.19(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.95-4.12(m, 2H), 4.33(dd, J=2.8, 14 Hz, 1H), 4.48-4.72(m, 1H), 5.09-5.20(m, 1H), 7.29-7.60(m, 9H)。Ｒｆ＝０.５０(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)。
【０４７５】
中間体１４８.３
【化３６６】
2008526910.tif 000393
中間体１４８.３を、中間体１.３の製造に準じた中間体１４８.４(１２１mg、０.２９mmol)の加水分解により合成する。無色無定形物質；1H-NMR(CDCl3)δ 1.50(s, 9H), 3.15-3.31(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.81-4.05(m, 2H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.41-4.80(m, 1H), 7.19-7.60(m, 9H)。Ｒｆ＝０.２７(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)。
【０４７６】
中間体１４８.４
【化３６７】
2008526910.tif 000394
中間体１４３.５(１３０mg、０.３２mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＮａＨ(１６mg、０.３８mmol)を０℃で添加する。ＲＴで３０分撹拌およびＭｅＩ(０.０４mL、０.６３mmol)を０℃で添加後、反応混合物を１０時間、ＲＴで撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１５mL)添加後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。減圧下の濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１４８.４を無色油状物として得る；1H-NMR(CDCl3)δ 1.47(s, 9H), 2.99-3.07(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.48(s, 3/2H), 3.64-3.70(m, 1H), 3.68(s, 3/2H), 4.19-4.22(m, 1H), 4.29(dd, J=4.8, 8 Hz, 1H), 4.83-4.95(m, 1H), 7.12-7.64(m, 9H)。Ｒｆ＝０.６３(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２)。
【０４７７】
中間体１４９.１
【化３６８】
2008526910.tif 000395
中間体１４９.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１４９.２(１９０mg、０.３７mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋＝６６７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.６５分。
【０４７８】
中間体１４９.２
【化３６９】
2008526910.tif 000396
中間体１４９.２を、中間体１.２の製造に準じた中間体１４９.３(２.０ｇ、４.３mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.２８分。
【０４７９】
中間体１４９.３
【化３７０】
2008526910.tif 000397
中間体１４９.３を、中間体１.３の製造に準じた中間体１４９.４(４.０ｇ、８.２７mmol)の加水分解により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３５分。
【０４８０】
中間体１４９.４
【化３７１】
2008526910.tif 000398
中間体１４９.４を、中間体１.４の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(３.８９ｇ、１０mmol)のカップリングにより合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.３０(ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４)；1H NMR(CDCl3)δ 1.52(s, 9H), 2.53(brs, 2H), 3.49(s, 2H), 3.61-3.64(m, 2H), 3.78(s, 6H), 4.27(brs, 2H), ), 5.02(s, 2H), 6.12(t, 1H), 6.18(d, 2H), 7.10-7.12(m, 1H), 7.22(brs, 1H), 7.37(d, 2H)。
【０４８１】
中間体１５０.１
【化３７２】
2008526910.tif 000399
中間体１５０.１を、中間体１.１の製造に準じた中間体１４９.２(２１５mg、０.４３mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２４分。
【０４８２】
中間体１５２.１
【化３７３】
2008526910.tif 000400
中間体１５２.１を、中間体１４６.４の製造に準じた中間体１４６.２(８０mg、０.１４mmol)の縮合により合成する。無色無定形物質；1H-NMR(CDCl3)δ 0.47-0.61(m, 2H), 0.65-0.69(m. 2H), 1.53(s, 9H), 2.12-2.25(m, 1H), 2.30-2.68(brs, 3H), 3.42-3.50(m, 1H), 3.75-3.90(m, 1H), 4.18-4.89(m, 6H), 6.39(d, J=7.5Hz, 1H), 6.80(t, J=7.5Hz, 1H), 7.30-7.65(m, 10H)。Ｒｆ＝０.６８(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１)。
【０４８３】
中間体１５３.１
【化３７４】
2008526910.tif 000401
中間体１５３.１を、中間体１４６.４の製造に準じた中間体１４６.２(４０mg、０.０８mmol)の縮合により合成する。無色無定形物質；1H-NMR(CDCl3)δ 0.37-0.55(m, 2H), 0.60-0.75(m. 2H), 1.50(s, 6H), 1.55(s, 3H), 1.90--2.45(m, 1H), 3.08-3.51(m, 1H), 3.77-3.90(m, 1H), 4.18-4.85(m, 6H), 6.29(d, J=7.5Hz, 1H), 6.75(d, J=7.5Hz, 1H), 6.80(t, J=7.5Hz, H), 6.91-8.02(m, 15H)。Ｒｆ＝０.２６(ＥｔＯＡｃ)。
【０４８４】
中間体１５４.１
【化３７５】
2008526910.tif 000402
中間体１５４.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体１４９.３(２００mg、０.４２mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４５分。
【０４８５】
中間体１５５.１
【化３７６】
2008526910.tif 000403
中間体１５５.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体１４４.３(１９１mg、０.７３mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４３分。
【０４８６】
中間体１５６.１
【化３７７】
2008526910.tif 000404
中間体１５６.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体１４７.２(１８１mg、０.４１mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２５分。
【０４８７】
中間体１５７.１
【化３７８】
2008526910.tif 000405
中間体１５７.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体１５７.２(８２mg、０.２０mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.３９分。
【０４８８】
中間体１５７.２
【化３７９】
2008526910.tif 000406
中間体１５７.２を、中間体１.３の製造に準じたの中間体１５７.３(１７０mg、０.４mmol)加水分解により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.０８(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１)
【０４８９】
中間体１５７.３
【化３８０】
2008526910.tif 000407
中間体１５７.３を、中間体１.４の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(５９４mg、１.２mmol)のカップリングにより合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.５６(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)、1H NMR(CDCl3), δ: 1.51(9 H, s), 2.48-2.57(2H, m), 3.48(3H, s), 3.56-3.67(2H, m), 3.83(3H, s), 4.23-4.36(2H, m), 6.96(1H, d), 7.22-7.31(2H, m), 7.38-7.42(2H, m), 7.48-7.54(3H, m)。
【０４９０】
中間体１５８.１
【化３８１】
2008526910.tif 000408
中間体１５８.１を、中間体３.１の製造に準じた中間体１５８.２(２００mg、０.４０mmol)の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.７４分。
【０４９１】
中間体１５８.２
【化３８２】
2008526910.tif 000409
中間体１５８.２を、中間体１.３の製造に準じた中間体１５８.３(２５０mg、０.４７mmol)の加水分解により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５００；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４２分。
【０４９２】
中間体１５８.３
【化３８３】
2008526910.tif 000410
中間体１５８.３を、中間体１.４の製造に準じた４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(４３６mg、１.２mmol)のカップリングにより合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.４０(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２)、1H NMR(CDCl3), δ: 1.50(9 H, s), 2.42-2.50(2H, m), 3.48(3H, s), 3.52-3.63(2H, m), 3.74(3H, s), 3.79(6H, s), 4.21-4.29(2H, m), 4.93(2H, s), 6.40(1H, t), 6.57(2H, s), 6.64(1H, d), 6.78-6.84(2H, m)。
【０４９３】
中間体１５９.１
【化３８４】
2008526910.tif 000411
中間体１５９.１を、中間体３.１の化合物のの製造に準じた中間体１５９.２(６１mg、０.１２mmol)の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２８；1H NMR(CDCl3), δ: 0.53-1.12(4H, m), 1.52(9 H, s), 2.08(1H, d), 2.20(1H, s), 2.23(3H, s), 2.24(3H, s), 2.31-2.91(2H, m), 3.32-5.02(5H, m), 6.54(1H, s), 6.88-7.03(3H, m), 7.40-7.50(3H, m). 7.69-7.80(2H, m)。
【０４９４】
中間体１５９.２
【化３８５】
2008526910.tif 000412
中間体１５９.２を、中間体１.３の製造に準じた中間体１５９.３(９８mg、０.２６mmol)の加水分解により合成する。無色無定形；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７１；1H NMR(CDCl3), δ: 1.50(9 H, s), 2.60-2.67(2H, m), 3.64(2H, t), 4.31(2H, brs), 6.69(1H, s), 7.40-7.47(3H, m). 7.75-7.80(2H, m)。
【０４９５】
中間体１５９.３
【化３８６】
2008526910.tif 000413
中間体１５９.４(３００mg、１.１３mmol)、フェニルカルボキシイミドイルクロライド(２１１mg、１.３６mmol)およびＮＥｔ３(０.２４mL、１.７０mmol)のジクロロメタン(１５mL)中の混合物をＮ２下ＲＴで１０時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１５９.３を黄色固体として得る；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６７分。
【０４９６】
中間体１５９.４
【化３８７】
2008526910.tif 000414
中間体１５９.５(４００mg、１.１９mmol)およびＣｓＦ(４３２mg、２.８４mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)−Ｈ２Ｏ(２mL)中の混合物をＮ２下ＲＴで１０時間撹拌する。蒸発後、残渣にＨ２ＯおよびＤＣＭを添加する。混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１５９.４を白色固体として得る(２７８mg、１.０４mmol；８８％)；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝２１０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.００分。
【０４９７】
中間体１５９.５
【化３８８】
2008526910.tif 000415
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル(６００mg、１.５４mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(０.６６mL、４.６２mmol)、ＣｕＩ(３０.０mg、０.１５mmol)、ＮＥｔ３(１.０８mL、７.７２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(５４.０mg、０.０８mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物をＮ２下６０℃で２.５時間撹拌する。Ｈ２Ｏ添加後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、中間体１５９.５を白色無定形物質として得る；Ｒｆ＝０.６５(ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４)、1H NMR(CDCl3), δ: 0.22(9 H, s), 1.03(9H, s), 1.96-2.01(2H, m), 3.02(2H, t), 3.34(3H, s), 3.78(2H, brs)。
【０４９８】
実施例１６０：軟カプセル
各々前記実施例のいずれか１個に記載の式Ｉの化合物のいずれか１個の０.０５ｇを活性成分として含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記の通り製造する：
【表２６】
2008526910.tif 000416
製造法：粉砕した活性成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁させ、湿式微粉砕機で約１から３μmの粒子サイズになるまで挽く。混合物の０.４１９ｇずつを軟ゼラチンカプセルにカプセル充填機を使用して入れる。
【０４９９】
実施例１６１：式Ｉの化合物を含む錠剤
下記組成を有する、前記実施例のいずれか１個に記載の式Ｉの化合物のいずれか１個の１００mgを活性成分として含む錠剤を、下記の標準的方法により製造する：
【表２７】
2008526910.tif 000417
製造：活性成分を担体物質と混合し、打錠機の手段により圧縮する(Korsch EKO、型直径１０mm)。
【０５００】
Avicel(登録商標)は、微結晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。PVPPXLは架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。Aerosil(登録商標)は二酸化硅素(Degussa, Germany)である。
【国際調査報告】
2008526910.tif 000471
2008526910.tif 000472
2008526910.tif 000473