(57)【要約】  １７−メチル−６−メチレンプレグン−４−エン−３，２０−ジオンからの不均一系パラジウム触媒異性化によるメドロゲストンの製造法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008527022.tif 000007
のメドロゲストンの製造法において、式ＩＩ
【化２】
2008527022.tif 000008
の化合物を、Ｃ１〜４アルコール中またはそのようなＣ１〜４アルコールの混合物中において、かつ担持パラジウム触媒の存在において６０℃〜９５℃の温度で異性化し、式Ｉの化合物を形成することを特徴とする、式Ｉのメドロゲストンの製造法。
【請求項２】
メタノール、エタノール、２−プロパノール中または前記アルコールの混合物中で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
エタノール中で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
酸化アルミニウム上のパラジウム、活性炭上のパラジウムおよび／または炭酸カルシウム上のパラジウムを担持パラジウム触媒として使用する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
活性炭上のパラジウム５％を担持パラジウム触媒として使用する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記方法を７２℃以上の温度で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
水素供与体を添加しない、請求項１記載の方法。
【請求項８】
異性化により得られたメドロゲストンを、水の添加後に、固体として、有利には結晶の形で沈殿させる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
固体として沈殿したメドロゲストンを、室温を上回る温度で、固体として沈殿したメドロゲストンの１質量単位に対してエタノールの３．５〜４．５体積単位の添加により溶解し、次いで再び、室温または室温を下回る温度に冷却することにより沈殿させる、請求項８記載の方法
【請求項１０】
沈殿後のそれぞれの場合において固体として得られたメドロゲストンを、さらに２−プロパノールからの再結晶により精製する、請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
それぞれの場合において固体として得られたメドロゲストンを、次いで超微粉砕する、請求項８から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
2008527022.tif 000009
［式中、Ｒ１はＣ１〜４アルキルである］の化合物を、まず反応条件下で不活性である極性有機溶媒中または溶媒混合物中においてアルカリ金属水素化物で還元し、次いで結果生じる中間体をＣ１〜４アルキルエーテルを開裂するのに適した試薬と反応させることにより獲得することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶ
【化４】
2008527022.tif 000010
［式中、Ｒ１はＣ１〜４アルキルである］の化合物と、反応条件下で不活性である有機溶媒中または溶媒混合物中においてジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンと反応させることにより獲得することを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７α−メチル−６−メチレンプレグン−４−エン−３，２０−ジオンからの不均一系パラジウム触媒異性化によるメドロゲストンの製造法に関する。
【０００２】
メドロゲストンは、例えば女性の月経出血における特定の疾患の治療のためにもしくは更年期におけるサプリメントエストロゲン治療に使用される６−メチルステロイドである。
【０００３】
ＵＳ特許３，１７０，９３６は、５α，６β−ジヒドロキシ−６α−１７α−ジメチルプレグナン−３，２０−ジオンからの水の酸触媒脱離によるメドロゲストンの製造法を記載する。
【０００４】
殊にメドロゲストンの製造法は、特許ＥＰ００８５９００Ｂ１から公知であり、その際、相応するΔ４−３−ケトステロイドは、例えばオキシ塩化リンおよびアルカリ金属アセテートの触媒量の存在におけるメトキシメチルアセテートと反応させられる。
【０００５】
特許ＥＰ０６８０９７０Ｂ１は、三フッ化ホウ素エーテラートとの反応による６β−ヒドロキシ−６α，１７α−ジメチルプレグン−４−エン−３，２０−ジオンからのメドロゲストンの製造法を開示する。副生成物として生成された１７α−メチル−６−メチレンプレグン−４−エン−３，２０−ジオンは、この公知の方法において阻害性のものと見なされておりかつ純粋なメドロゲストンを獲得するために無水マレイン酸との反応により除去されなければならない。
【０００６】
生物学的に価値のある６−メチル−４，６−ジエノン系の製造のための、異なったステロイド化合物における６−メチレン−４−エン−３−オン系の異性化法は、例えばD.Burn等、Tetrahedron 21 (1965) 第1619頁〜第1624頁から、もしくはF.Schneider等、Helv.Chim.Acta 56/7 (1973) 第2396頁〜第2404頁から公知であるが、しかしその中で記載された方法において、不均一系触媒異性化反応が実施される場合、水素供与体の添加が絶対不可欠であると考えられている。さらなる異性化反応は、例えばドイツ公開特許ＤＥ−ＯＳ２５２２５３３（＝ＧＢ１５１５２８４）から、およびＵＳ特許４，５４４，５５５から公知である。さらに、例として上で記載されたステロイド系は、ステロイド構造の１７位にメチル基を有さない。ステロイド構造の１７位の置換基に関して、とりわけ、同時にさらに他の置換基、例えばメチル基がステロイド構造の１８位にある場合、それらは立体スクリーニング(steric screening)による異性化反応におけるステロイド誘導体の反応性を著しく低下させると見なされている（例えば、L.F.FieserおよびM.Fieser "Steroide", Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr. 1961, 第10頁〜第20頁）。
【０００７】
本発明の目的は、実施するのが容易でかつ費用がかさまず、それに応じてまた大規模工業合成のために適したメドロゲストンの新規の製造法を提供することであった。
【０００８】
ところで、メドロゲストンが１７α−メチル−６−メチレンプレグン−４−エン−３，２０−ジオンからの不均一系触媒異性化および精製および、所望される場合、その後に実施してよい処理工程により、容易でかつ費用がかさまずに獲得できることが判明した。不均一系触媒異性化反応が実施される場合、元素の水素またはシクロヘキセンのような水素供与体の添加は、本発明に従う方法によれば必要ではない。
【０００９】
従って、本発明の対象は式Ｉ
【化１】
2008527022.tif 000002
のメドロゲストンの製造法であって、その際、式ＩＩ
【化２】
2008527022.tif 000003
の１７α−メチル−６−メチレンプレグン−４−エン−３，２０−ジオンは、Ｃ１〜４アルコール中またはそのようなＣ１〜４アルコールの混合物中でかつ担持パラジウム触媒の存在において６０℃〜９５℃の温度で異性化され、式Ｉの化合物に形成される。
【００１０】
該方法は、大規模工業合成におけるメドロゲストンの製造のために適している。例えば、式ＩＩの出発化合物の約５〜１００ｋｇ、有利には２５〜６０ｋｇが使用されうる。殊に精製工程の数に依存する、その場合の収率は、使用される式ＩＩの出発化合物の質量に対して９５％である。
【００１１】
溶媒または溶媒混合物として適切なＣ１〜４アルコールは、直鎖状または分枝鎖状であってよい。エタノール、メタノール、２−プロパノールおよびこれらの前記アルコールの混合物が有利な溶媒である。エタノール、とりわけ無水エタノールは、とりわけ有利である。通常、溶媒または溶媒混合物は、式ＩＩの出発化合物の１質量単位に対して８〜１５体積単位の比において計算される。本発明の文脈における体積単位（＝ＶＵ）は、リットルで計算される。本発明の文脈における質量単位（＝ＭＵ）は、キログラムで計算される。
【００１２】
とりわけ酸化アルミニウム上のパラジウム（Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３）、活性炭上のパラジウム（＝Ｐｄ／Ｃ）および／または炭酸カルシウム上のパラジウムは、担持パラジウム触媒として使用されうる。通常、５％のＰｄ／Ｃまたは５％のＰｄ／Ａｌ２Ｏ３が使用される。５％のＰｄ／Ｃが有利である。通常、担持パラジウム触媒は、式ＩＩの出発化合物の１ＭＵに対して０．１５〜０．２５ＭＵの比において計算される。
【００１３】
反応は６０℃〜９５℃の温度で実施され、通常、溶媒または溶媒混合物の沸騰温度で実施される。有利には、可能な限り副生成物の形成を回避するために、反応温度は７２℃以上である。とりわけ有利な一変法において、反応はエタノール、とりわけ変性エタノールの沸騰温度で実施される。
【００１４】
通常、担持パラジウム触媒および溶媒は、適切な反応容器、例えば適切なサイズのステンレス鋼容器中に保護ガス雰囲気下および湿分が排除された状態で配置され、かつ還流冷却下で６０℃〜９５℃の温度に、とりわけ沸騰するまで加熱されるが、それは式ＩＩの出発化合物がこの初期溶液に添加される前に行われる。次いで反応は、反応が可能な限り完全に行われるまで沸騰熱において還流冷却下で継続される。反応の工程は、公知の方法において、例えば高性能液体クロマトグラフィー（＝ＨＰＬＣ）によってかまたは薄層クロマトグラフィー（＝ＴＬＣ）によって続けて行われてよい。通常の反応時間は、１．５〜３時間（＝ｈ）である。
【００１５】
次いで、製造されたメドロゲストンは、所望される場合、単離および／または精製してよい。
【００１６】
メドロゲストンを単離するために、第一の変法において、反応混合物を約３５〜５０℃に冷却してよくかつ公知のフィルターで濾過してよい。次いで溶媒を、例えば公知の方法において減圧下で、濾液から、出発体積の約３分の１まで大幅に蒸発させてよい。次いで残りの残留物を、約１〜２時間、０℃〜５℃の温度に冷却してよく、その際、メドロゲストンが固体として、有利には結晶の形で沈殿する。結果生じる固体メドロゲストンは、次いで公知の方法において、例えば約６〜１０時間の継続時間で、減圧下および４０℃の温度で乾燥してもよい。
【００１７】
メドロゲストンを単離するために、第二の変法において、反応混合物を６５℃〜７５℃の温度で公知の方法において適切なフィルターで濾過してよく、次いで濾液の体積を、公知の方法において減圧下で、式ＩＩの出発化合物の１ＭＵに対して約５．５〜６．５ＶＵまで蒸発させてよい。次いで、結果生じる体積が減少した濾液を、還流冷却下において室温を上回る温度に、とりわけ沸騰するまで加熱してよいが、これは式ＩＩの出発化合物の１ＭＵに対して水３．５〜４．５ＶＵを、この高められた温度で添加する前に行う。水が添加されたら、次いでアルコール水溶液を０℃〜１５℃の温度まで冷却してよい。工程において反応溶液を冷却すること、とりわけ、水の添加後、高められた開始温度に５〜１０分間（＝分）保つこと、次いでそれを１８〜２４℃に２５〜３５分間冷却すること、および最終的にそれを５０〜７０分間、０℃〜１５℃に、とりわけ１０℃に冷却することがとりわけ有利であり、その際、メドロゲストンが固体として、有利には結晶の形で沈殿する。結果生じる固体メドロゲストンは、次いで、所望される場合に公知の方法において、例えば約６時間〜３６時間の継続時間で、減圧下および２０℃〜４０℃の温度で乾燥してもよい。
【００１８】
メドロゲストンの精製のために、第一の変法において、第一または第二の変法による単離において得られた固体メドロゲストンを、適切な不活性の極性有機溶媒または溶媒混合物中において室温を上回る温度で、とりわけ溶媒または溶媒混合物の沸騰温度で溶解してよく、次いで再び、室温にまたは室温を下回る温度に冷却することにより沈殿させてよい。この変法において、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよびそれらの混合物を溶媒として使用してよい。とりわけエタノールを使用してよく、有利には第一または第二の変法により得られた固体メドロゲストンの１ＭＵに対してエタノールの３．５〜４．５体積単位を使用してよい。例えば、メドロゲストンの１ＭＵを、エタノール３．５〜４．５ＶＵに添加してよく、かつ還流冷却下で５〜１５分間、沸騰するまで加熱してよい。次いで、バッチを５℃〜１５℃に冷却してよく、かつこの温度に２５分〜３５分間保ってよい。次いで、結果生じるメドロゲストンの結晶を公知の方法において濾過しかつ乾燥してよい。
【００１９】
メドロゲストンの精製のために、第二の変法において、第一または第二の変法による単離において得られた固体メドロゲストンまたは第一の変法による精製において得られたメドロゲストンの結晶を、適切な不活性の極性有機溶媒または溶媒混合物中において室温を上回る温度で、とりわけ溶媒または溶媒混合物の沸騰温度で溶解してよく、次いで再び、室温にまたは室温を下回る温度に冷却することにより沈殿させてよい。この変法において、とりわけ２−プロパノールを溶媒として使用してよく、有利には、第一または第二の変法により得られた固体メドロゲストンの１ＭＵまたは第一の変法による精製において得られたメドロゲストンの結晶に対して２−プロパノール３．５〜４．５ＶＵを使用してよい。とりわけ、メドロゲストンの１ＭＵを、２−プロパノールの３．５〜４．５ＶＵに添加しかつ還流冷却下で沸騰するまで加熱してよい。メドロゲストンが完全に溶解したら、バッチを公知の方法において濾過しかつ結果生じる濾液を、有利には２℃／分の割合で冷却する。冷却操作中に、少量の結晶メドロゲストンを有するバッチを種晶添加することが有利である。次いで、結果生じるメドロゲストンの結晶を、２−プロパノールで洗浄してよく（有利には、使用される固体のメドロゲストンの１ＭＵに対して０．４〜０．６ＶＵで）かつ公知の方法において濾過しかつ所望された仕様に乾燥してよい。
【００２０】
次いで、上記の単離法および／または精製法の一つにより獲得された固体メドロゲストンを公知の方法において超微粉砕してもよい。
【００２１】
式ＩＩの化合物は、一般式ＩＩＩ
【化３】
2008527022.tif 000004
［式中、Ｒ１はＣ１〜４アルキルである］の化合物を、まず反応条件下で不活性である極性有機溶媒中または溶媒混合物中でアルカリ金属水素化物と反応させ、次いで結果生じる中間体を、Ｃ１〜４アルキルエーテルを開裂するのに適した試薬と反応させることにより得られる。本発明の化合物の文脈において、Ｃ１〜４アルキル基は分枝鎖状または非分枝鎖状であってよい。エチルがＣ１〜４アルキル基として有利である。
【００２２】
適切な溶媒または溶媒混合物は、例えばメタノール；エタノール；１−プロパノール；２−プロパノール；ｔｅｒｔ−ブタノール；２−ブタノール；１−ブタノール；ＴＨＦ；１，４−ジオキサン；アセトンおよびまた上記溶媒の混合物である。エタノール、ＴＨＦ、アセトンおよびそれらの混合物は有利である。通常、溶媒または溶媒混合物は、式ＩＩＩの出発化合物の１ＭＵに対して６〜１０ＶＵの比で計算される。
【００２３】
適切なアルカリ金属水素化物は、例えばＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＺｎ（ＢＨ４）２である。ＮａＢＨ４が有利である。
【００２４】
適切な反応温度は−１０℃〜０℃であり、有利には−５℃である。
【００２５】
通常、式ＩＩＩの出発化合物、有利には１７α−メチル−３−エトキシ−６−ホルミルプレグナ−３，５−ジエン−２０−オンの１ＭＵを、式ＩＩＩの出発化合物の１ＭＵに対して３．５〜４．５ＶＵの溶媒または溶媒混合物中に、とりわけエタノール中に溶解するかまたは懸濁し、かつそれを５℃〜１５℃の反応混合物の内部温度に冷却する。０．０２〜０．０４ＭＵのアルカリ金属水素化物、有利にはＮａＢＨ４をこの初期溶液に添加し、後に続けて式ＩＩＩの出発化合物の１ＭＵに対してそれぞれアセトン０．０４〜０．０６ＶＵ、およびＴＨＦ３．５〜４．５ＶＵを添加する。次いで、それをさらに−１０℃〜０℃、有利には−５℃の反応混合物の内部温度に冷却する。次いで、Ｃ１〜４アルキルエーテルを、有利にはワンポット反応において、例えば希硫酸水溶液の添加により酸開裂させてよい（通常、式ＩＩＩの出発化合物の１ＭＵに対してそれぞれ硫酸０．１ＶＵおよび水０．１ＶＵ）。反応が起こったら、反応混合物をアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたはアルカリ金属炭酸塩の水溶液で中和してよい。次いで、結果生じる式ＩＩの生成物を、反応混合物への水の添加により沈殿させてよくかつ公知の方法において単離および精製してよい。
【００２６】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ
【化４】
2008527022.tif 000005
［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］の化合物を、反応条件下で不活性である有機溶媒中または溶媒混合物中でＮ−二置換ホルムアミド、有利にはＤＭＦ、およびオキシ塩化リンと反応させることにより得られる。
【００２７】
反応は、いわゆるＶｉｌｓｍｅｉｅｒ（ビルスマイヤー）ホルミル化の公知の条件下で実施されえ、その際、式ＩＶの出発化合物は、式ＩＶの出発化合物の１ＭＵに対してＤＭＦ０．２０〜０．３５ＶＵ、有利には０．２８ＭＵと、かつ式ＩＶの出発化合物の１ＭＵに対してオキシ塩化リン０．４５〜０．５０ＭＵ、有利には０．４７３ＭＵと反応させられる。
【００２８】
適切な溶媒または溶媒混合物は、開鎖または環状のジ低級アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル；ジイソプロピルエーテル；ＴＨＦ；１．４−ジオキサン、およびまた上記溶媒の混合物である。ＤＭＦもまた溶媒として使用してよい。ＴＨＦは溶媒として有利である。通常、溶媒または溶媒混合物は、式ＩＶの出発化合物の１ＭＵに対して１．５〜６ＶＵ、有利には１．５〜２．５ＶＵの比で計算される。
【００２９】
適切な反応温度は−２５℃〜−５℃、有利には約−１５℃である。
【００３０】
反応を、少なくとも触媒量の窒素塩基のような非求核性の有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在において実施するのが有利である。
【００３１】
反応が完了したら、中和に十分な量の塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、またはアルカリ炭酸塩の塩基の水溶液を、−１０℃〜１０℃へ冷却しながら反応混合物に添加してよい。例えば、式ＩＶの出発化合物の１ＭＵに対してそれぞれの場合において、水１．５〜２ＶＵ、有利には２ＶＵ中の炭酸カリウム０．８〜０．９ＭＵ、有利には０．８５３ＭＵの溶液を添加してよい。
【００３２】
次いで、結果生じる式ＩＩＩの化合物をまた精製および／または単離してよい。この目的のために、１５〜２５℃への融解後にバッチをまず、式ＩＶの出発化合物の１ＭＵに対してエタノール２．５〜３．５ＶＵで希釈し、かつ２０〜４０分間攪拌してよい。次いで、バッチを式ＩＶの出発化合物１ＭＵに対して水９〜１１ＶＵで希釈し、かつ２０〜９０分間攪拌してよい。次いで、結果生じる沈殿物を濾過し、引き続き式ＩＶの出発化合物の１ＭＵに対して水１．５〜２．５ＶＵで洗浄し、かつ例えば真空中で１〜８時間、部分的に乾燥してよい。次いで、初めに乾燥された沈殿物を、式ＩＶの出発化合物の１ＭＵに対して水４〜６ＶＵ、および少なくとも触媒量の窒素塩基のような非求核性の有機塩基で、有利には、式ＩＶの出発化合物の１ＭＵに対してトリエチルアミン０．０４〜０．０６ＶＵで、１５〜３０℃の温度において３０〜１２０分間攪拌してよい。次いで、沈殿物を再び濾過しかつ塩化物イオンが濾液中に示されなくなるまで水で洗浄してよい。精製のために、沈殿物として結果生じる式ＩＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物が溶解するまで、有利には還流冷却下で、室温を上回る温度にかつ溶媒の沸騰温度に、式ＩＶの出発化合物の１ＭＵに対してエタノール１．５〜２．５ＶＵ、および少なくとも少量の窒素塩基のような非求核性の有機塩基で、有利には、式ＩＶの出発化合物の１ＭＵに対してトリエチルアミン０．０１〜０．０３ＶＵで加熱してよい。室温への冷却後に、結果生じる再結晶された式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの出発化合物の１ＭＵに対してエタノール０．４〜０．６ＶＵで洗浄し、かつ所望された仕様に乾燥してよい。使用される式ＩＶの出発化合物に対して、式ＩＩＩの化合物の収率６８〜８５％が得られる。
【００３３】
一般式ＩＶの化合物は、一般式Ｖ
【化５】
2008527022.tif 000006
［式中、Ｒ１は上記の意味を有する］のエノールエーテルを、公知の方法において液体アンモニア中でのリチウムによるいわゆるＢｉｒｃｈ（バーチ）還元の条件下で、ハロゲン化メチル、有利にはヨウ化メチルでアルキル化することにより製造されうる。
【００３４】
式Ｖの化合物は、例えばＵＳ特許３，２４０，６７１からそれ自体公知であり、かつその中で開示された方法、類似する方法、または他の方法により製造されうる。例えば、式Ｖの化合物は、公知の１７α−アセトキシプロゲステロンを公知の方法において適切なオルトエステルと反応させることにより製造されうる。
【００３５】
例１：
６，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（メドロゲストン、式Ｉの化合物）
Ａ）１７α−アセトキシプロゲステロン（ＶＩ）１００ｋｇを、無水エタノール４００リットル（＝ｌ）中に溶解する。オルトギ酸トリエチル１００ｌおよびｐ−トルエンスルホン酸５００ｇをそれに添加する。混合物を４時間、３５℃に加熱し、室温（＝ＲＴ）に放冷し、トリエチルアミン７．２６ｇを添加しかつ混合物を１時間、０℃に冷却する。結果生じる固体を濾過しかつトリエチルアミン１体積％を含有する冷エタノール５０ｌにより０℃で洗浄する。洗浄した固体を、該固体が溶解するまで、トリエチルアミン１体積％を含有するジイソプロピルエーテル８００ｌ中で還流冷却下および沸騰熱におく。次いで、ジイソプロピルエーテル約２００ｌを留去し、溶液を１時間、０℃に冷却しかつ固体として生じる１７α−アセトキシ−３−エトキシ−３，５−プレグナジエン−２０−オン（Ｖ）を濾過しかつ４０℃を下回る温度でかつ減圧下で６時間乾燥する。
【００３６】
Ｂ）リチウム３．５８ｋｇを、−７０℃で１５分にわたって液体アンモニア６４０ｌに添加する。３０分後、ＴＨＦ１２８０ｌ中における、上で獲得されたエチルエノールエーテルの８０ｋｇの溶液を２時間添加し、その際、内部温度は約−６０℃〜−６５℃に保たれる。添加が完了したら、反応混合物を１時間、−６５℃に保ち、次いでヨウ化メチル７４．４ｌを１５分にわたって添加する。温度をさらに２時間、−６５℃に維持し、次いでアンモニアを蒸発させる。ＴＨＦを留去しかつ残りの残留物をトルエン３２０ｌで溶解する。溶解しなかった固体を濾過し、引き続き混合物をトルエン１００ｌで洗浄する。エチルアセテート１６０ｌを濾液に添加しかつ有機相を水で２回洗浄する。溶媒を蒸発させかつ、トリエチルアミン１体積％を含有するメタノール４００ｌから再結晶する固体が得られる。母液を１時間、０℃に冷却することで、１１４〜１１６℃の融点の白い結晶粉末として１７α−メチル−３−エトキシ−３，５−プレグナジエン−２０−オン５１．３ｋｇが生じる。
【００３７】
Ｃ）上で得られた１７α−メチル−３−エトキシ−３，５−プレグナジエン−２０−オンの７０ｋｇを、エナメル反応容器中におけるＴＨＦ１４０ｌ中に懸濁させかつトリエチルアミン７００ｇおよびＤＭＦ１９．６ｌを添加する。この初期溶液を、オキシ塩化リン３３．１ｋｇを添加する前に−１５℃に冷却する。完全反応が起こるまで（ＨＰＬＣモニタリング）この反応を継続し、次いで精製水１４０ｌ中の炭酸カリウム５９．７ｇの冷却溶液を添加し、１時間攪拌しかつ２０℃に融解させておく。変性エタノール２１０ｌを添加し、混合物を３０分間攪拌し、精製水７００ｌを添加しかつ混合物をさらに６０分間攪拌する。結果生じる固体を真空濾過し、引き続き計１４０ｌの精製水で洗浄しかつ真空中で８時間、フィルターにおいて乾燥する。次いで、それを精製水３５０ｌで溶解し、トリエチルアミン３．５ｌを添加しかつ混合物を１時間、室温で攪拌する。濾過を真空中で行い、固体残留物を、塩化物イオンが検出されえなくなるまで精製水で洗浄し、次いで８時間、真空中で４０℃で乾燥する。最後に、固体を変性エタノール１４０ｌに溶解し、トリエチルアミン１．４ｌをそれに添加しかつ混合物を、固体の溶解が観察されるまで還流冷却下で沸騰するまで加熱する。室温への冷却後、再び結果生じる１７α−メチル−６−ホルミル−３−エトキシ−３，５−プレグナジエン−２０−オン（ＩＩＩ）を母液から濾過し、引き続き精製水３５ｌで洗浄し、次いで８時間、真空中で４０℃で乾燥する。収率は、使用した１７α−メチル−３−エトキシ−３，５−プレグナジエン−２０−オンに対して８７．５％である。
【００３８】
Ｄ）上で得られた７α−メチル−６−ホルミル−３−エトキシ−３，５−プレグナジエン−２０−オンの６０ｋｇを、ステンレス鋼反応容器中における変性エタノール２４０ｌ中に懸濁させかつ懸濁液の内部温度が１０℃になるまで冷却する。ＮａＢＨ４１．８ｋｇをこの初期溶液に添加しかつ攪拌を、完全反応が起こるまで（ＨＰＬＣモニタリング）継続する。アセトン３ｌおよびＴＨＦ２４０ｌを添加しかつバッチを−５℃に冷却する。次いで、精製水６６ｌ中の炭酸カリウム３０ｋｇの溶液を添加する前に、精製水６ｌ中の硫酸６ｌの溶液を添加しかつ４０分間攪拌する。攪拌を、ｐＨ７に設定するまで継続し、次いで精製水９００ｌを添加し、結果生じる懸濁液を攪拌し、結果生じる沈殿物を真空下で濾過しかつ部分的に乾燥する。初めに乾燥した沈殿物を精製水２４０ｌに溶解し、室温で攪拌しかつ真空中で濾過する。固体を、硫酸イオンが検出されなくなりかつ洗浄水のｐＨ値が中性になるまで精製水で洗浄する。次いで、洗浄した固体を８時間、真空中で４０℃で乾燥し、次いで変性エタノール２００ｌに溶解しかつ固体が可能な限り完全に溶解するまで還流冷却下で加熱する。次いでそれを室温に冷却し、結果生じる沈殿物を濾過し、引き続き変性エタノール２０ｌで洗浄しかつ真空中で乾燥する。初めに乾燥した沈殿物をＴＨＦ７６ｌに溶解しかつ、固体が可能な限り完全に溶解するまで還流冷却下でかつ攪拌しながら加熱する。次いでそれを室温に冷却し、結果生じる沈殿物を濾過し、引き続きＴＨＦ１９ｌで洗浄する。次いで、結果生じる１７α−メチル−６−メチレンプレグン−４−エン−３，２０−ジオン（ＩＩ）を真空中で８時間、４０℃で乾燥する。収率は、使用したα−メチル−６−ホルミル−３−エトキシ−３，５−プレグナジエン−２０−オンに対して６２．７％である。
【００３９】
Ｅ）５％のＰｄ／Ｃ触媒の６ｋｇを、ステンレス鋼反応容器中における無水エタノール２９７ｌ中に懸濁させかつ攪拌しながらかつ還流冷却下で沸騰するまで加熱する。上で得られた３０ｋｇの１７α−メチル−６−メチレンプレグン−４−エン−３，２０−ジオンを、この初期溶液に添加し、かつ攪拌を完全反応が起こるまで（ＨＰＬＣモニタリング）継続する。次いで触媒を濾過し、引き続きそれを無水エタノール１２０ｌで洗浄しかつ有機相を約１８０ｌの体積に蒸発させる。精製水１２０ｌを濃厚溶液に添加しかつ混合物を室温に冷却する。結果生じる結晶を、窒素雰囲気下で濾過し、継続的に無水エタノール９ｌおよび精製水６ｌで洗浄し、次いで８時間、真空中で４０℃で乾燥する。
【００４０】
乾燥した沈殿物を無水エタノール１００ｌに溶解し、かつ固体が可能な限り完全に溶解するまで攪拌しながらかつ還流冷却下で沸騰するまで加熱する。次いで、それを室温に冷却し、結果生じる結晶を窒素雰囲気下で真空濾過し、引き続き無水エタノール１２．５ｌで洗浄しかつ結果生じるメドロゲストン（Ｉ）を真空中で４０℃で乾燥する。収率は、使用した１７α−メチル−６−メチレンプレグン−４−エン−３，２０−ジオンに対して８０．５％である。
【００４１】
Ｆ）上で得られたメドロゲストン２５ｋｇを、ステンレス鋼反応容器中における２−プロパノール１００ｌ中に懸濁させかつ固体が可能な限り完全に溶解するまで、攪拌しながらかつ還流冷却下で沸騰するまで加熱する。結果生じる溶液を濾過しかつ２℃／分の割合で室温に冷却し、その際、母液を最初にメドロゲストン種結晶により種晶添加する。結果生じる再結晶したメドロゲストンの結晶を窒素雰囲気下で真空濾過し、引き続き２−プロパノール１２．５ｌで洗浄する。次いで、メドロゲストン結晶を真空中において４０℃で乾燥する。収率は、再結晶前に使用したメドロゲストンに対して８８．０％である。
【００４２】
次いで、このように得られた乾燥、再結晶したメドロゲストン結晶を、公知の方法において窒素雰囲気下で、定義された粒径に超微粉砕する。次いで、超微粉砕したメドロゲストンをポリエチレンバッグにパッケージングする。
【００４３】
例２：
６，１７α−ジメチルプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオン（メドロゲストン、式Ｉの化合物）−代替合成
５％のＰｄ／Ａｌ２Ｏ３（２９．２５ｇ）を、還流冷却下で、精製水１％（ｖ／ｖ）を含有する無水エタノール（１．１７ｌ）中で沸騰するまで加熱した。１７α−メチル−６−メチレンプレグン−４−エン−３，２０−ジオンを、素早くこの初期溶液（１１７ｇ、製造に関して例１Ｄ）を参照のこと）に粉末の形で添加した。添加中、温度を７５℃に保った。還流冷却を３０分間維持し、次いで不均一系触媒を濾過し、引き続き温熱エタノール（４７０ｍｌ）で洗浄しかつ濾液を減圧下で約８００ｍｌに濃縮した。次いで水を、結晶メドロゲストンが沈殿するまで添加し、それを濾過し、引き続き窒素雰囲気下で乾燥した。結晶メドロゲストン１０８．８ｇを得た。
【国際調査報告】
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