(57)【要約】本発明は、以下を開示している：式（Ｉ）の化合物を調製する方法；該方法は、塩および塩基の存在下にて、式（ＩＩ）の化合物（Ｌ２は、脱離基である）と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応させ、それにより、式（Ｉ）の化合物を形成する工程を包含する。置換基および変数は、請求の範囲で定義されている。本発明は、グルコース代謝物のモジュレーターである芳香族エーテル化合物を調製する方法に関し、従って、代謝障害（例えば、糖尿病および肥満）の治療で有用である。2008526881.tif 000053
2008526881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008526881.tif 000045
の化合物を調製する方法であって、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜８ジアシルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルバムイミドイル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、またはテトラゾリルであり；該Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ必要に応じて、１個、２個、３個または４個の基で置換されており、該基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ２は、−Ｒ２２、−ＣＲ２３Ｒ２４Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３Ｒ２４−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＣＲ２３Ｒ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−Ｒ２２、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３Ｒ２４−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３−Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−Ｒ２２、−ＯＣ（Ｓ）−Ｒ２２、−ＣＲ２３Ｒ２４−Ｒ２２、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２２であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、該Ｃ１〜８アルキルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールで置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−オキシ、ヘテロシクロアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、またはチオールであり；該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、それぞれ必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、およびホスホノオキシから選択され、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、それぞれ必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシから選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、またはニトロであり；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、該複素環は、それぞれ必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、およびスルホン酸からなる群から選択され、該Ｃ１〜７アルキル、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択され；
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり；
ｎは、０または１であり；そして
ｍは、０、１、２、３または４であり；
該方法は、塩および塩基の存在下にて、式ＩＩ：
【化２】
2008526881.tif 000046
の化合物と式ＩＩＩ：
【化３】
2008526881.tif 000047
の化合物とを反応させて、それにより、式Ｉの化合物を形成する工程を包含し、
Ｌ２は、脱離基である、
方法。
【請求項２】
前記塩が、テトラ（Ｃ１〜８アルキル）アンモニウム塩であり、ハライド塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩が、四置換ヨウ化アンモニウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩が、ハロゲン化アルカリ金属である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記塩が、ＫＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、アルカリ金属アミド、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、または炭酸水素アルカリ金属である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記反応が、高温で実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記反応が、約１２０〜約１４０℃の温度で実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応が、溶媒中で実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、ＤＭＳＯを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｌ２が、ハロである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｌ２が、Ｃｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ＸおよびＹの両方が、Ｎである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｚが、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはニトロである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｚが、メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２であり、Ｒ２２が、メチル、エチル、またはプロパ−１−イル、プロパ−２−イルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２であり、Ｒ２２が、プロパ−２−イルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ｎが、１である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ｍが、０である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１１が、Ｃ１〜４アルキルスルホニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１１が、メチルスルホニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ別個に、Ｈまたはハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１５が、Ｆである、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１１が、Ｃ１〜４アルキルスルホニルであり；Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ、Ｈであり；Ｒ１５が、ハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１に記載の方法であって、
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｚは、メチルであり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ１１は、メチルスルホニルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、Ｈであり；
Ｒ１５は、Ｆであり；
Ｒ２２は、プロパ−２−イルであり；
ｎは、１であり；そして
ｍは、０である、
方法。
【請求項２９】
前記式ＩＩの化合物が、
ａ）式ＩＶ：
【化４】
2008526881.tif 000048
の化合物と式Ｖ：
【化５】
2008526881.tif 000049
の化合物とを混ぜ合わせて、混合物を形成する工程であって、Ｌ１は、脱離基である、工程；
ｂ）該混合物に塩基を加え、それにより、式ＩＩの化合物を形成する工程；
により調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記塩基が、Ｃ１〜６アルコキシド塩、アルカリ金属アミド、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、または炭酸水素アルカリ金属である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記塩基が、カリウムｔ−ブトキシドである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記混ぜ合わせる工程および加える工程が、溶媒中で実行される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒が、テトラヒドロフランを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記加える工程が、約１００℃未満の温度で、実行される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
Ｌ１が、ハロである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
Ｌ１が、Ｃｌである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
式ＩＩ：
【化６】
2008526881.tif 000050
の化合物を調製する方法であって、
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｚは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜８ジアシルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルバムイミドイル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、またはテトラゾリルであり；該Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ必要に応じて、１個、２個、３個または４個の基で置換されており、該基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロから選択される；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ２は、−Ｒ２２、−ＣＲ２３Ｒ２４Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３Ｒ２４−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＣＲ２３Ｒ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−Ｒ２２、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３Ｒ２４−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３−Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−Ｒ２２、−ＯＣ（Ｓ）−Ｒ２２、−ＣＲ２３Ｒ２４−Ｒ２２、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２２であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、該Ｃ１〜８アルキルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールで置換されている；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、またはヒドロキシルであり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；そして
Ｌ２は、脱離基であり；
該方法は、
ａ）式ＩＶ：
【化７】
2008526881.tif 000051
の化合物と式Ｖ：
【化８】
2008526881.tif 000052
の化合物とを混ぜ合わせて、混合物を形成する工程であって、Ｌ１は、脱離基である、工程；および
ｂ）該混合物の温度をほぼ室温未満で維持しつつ、該混合物に塩基を加えて、それにより、式ＩＩの化合物を形成する工程；
を包含する、方法。
【請求項３８】
前記加える工程が、前記混合物の温度を約０℃未満で維持しつつ、実行される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記塩基が、Ｃ１〜６アルコキシド塩、アルカリ金属アミド、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、または炭酸水素アルカリ金属である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記塩基が、カリウムｔ−ブトキシドである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記加える工程および前記混ぜ合わせる工程が、溶媒中で実行される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記溶媒が、テトラヒドロフランを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記混合物が、前記加える工程の前に、約−１５〜約−１０℃の温度まで冷却される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
Ｌ１が、ハロである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
Ｌ１が、Ｃｌである、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グルコース代謝物のモジュレーターである芳香族エーテル化合物を調製する方法に関し、従って、代謝障害（例えば、糖尿病および肥満）の治療で有用である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｇ−タンパク質がカップリングしたレセプターの変調は、種々の代謝障害を抑制するために、よく研究されている。レセプターＲＵＰ３、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（例えば、アクセッション番号ＸＭ＿０６６８７３およびＡＹ２８８４１６を参照のこと）で記載されたレセプターの小細胞モジュレーターは、ある種の代謝障害を治療または予防するのに有用であることが明らかとなっている。特に、芳香族エーテルおよび類似の化合物（これらは、米国特許出願番号第１０／８８８，７４７号で記載されている）は、ＲＵＰ３レセプターの有効なモジュレーターであることが明らかであり、そして種々の代謝関連障害（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分な糖耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症またはシンドロームＸ）の治療で有用である。これらの芳香族エーテルはまた、哺乳動物において、体重増加を抑制し、食物摂取を抑制し、そして満腹を誘発するのに有用である。多数の疾患を治療または予防する際にＲＵＰ３モジュレーターの性質が有望であることから、これらの化合物を製造するさらに効率的な方法が必要となっている。本明細書中で記述した方法は、この必要性および他の現在の必要性に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する：
【０００４】
【化９】
2008526881.tif 000003
構成メンバーは、本明細書中で定義したとおりであり、該方法は、塩基の存在下にて、
式ＩＩの化合物と：
【０００５】
【化１０】
2008526881.tif 000004
式ＩＩＩの化合物：
【０００６】
【化１１】
2008526881.tif 000005
とを反応させて、それにより、式Ｉの化合物を形成する工程を包含する。
【０００７】
本発明はまた、以下により、式ＩＩの化合物を調製する方法を提供する：
ａ）式ＩＶの化合物と：
【０００８】
【化１２】
2008526881.tif 000006
式Ｖの化合物
【０００９】
【化１３】
2008526881.tif 000007
とを混ぜ合わせて、混合物を形成する工程：
および
ｂ）該混合物に塩基を加えて、それにより、式ＩＩの化合物を形成する工程。
【００１０】
本発明は、さらに、本明細書中の方法に従って調製された式Ｉまたは式ＩＩの化合物のバルク試料を提供する。
【００１１】
（詳細な説明）
本発明は、代謝障害（例えば、糖尿病および肥満）を治療するためのＲＵＰ３モジュレーターとして有用である芳香族エーテルを調製する方法および中間体に関する。
【００１２】
本発明の調製および中間体例の例は、スキームＩ
【００１３】
【化１４】
2008526881.tif 000008
において以下で提供されており、そこに描写された式の構成メンバーは、以下で定義されている。
【００１４】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物、またはそれらの塩形状が関与している方法（例えば、スキームＩで例示されている方法）を提供し、ここで：
Ｌ１は、脱離基である；
Ｌ２は、脱離基である；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７である；
Ｙは、ＮまたはＣＲ８である；
Ｚは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜８ジアシルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルバムイミドイル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、またはテトラゾリルである；該Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、それぞれ必要に応じて、１個、２個、３個または４個の基で置換されており、該基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロから選択される；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、またはヒドロキシルである；
Ｒ２は、−Ｒ２２、−ＣＲ２３Ｒ２４Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３Ｒ２４−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＣＲ２３Ｒ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−Ｒ２２、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＣＲ２３Ｒ２４−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３−Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３−Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）−Ｒ２２、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−Ｒ２２、−ＯＣ（Ｓ）−Ｒ２２、−ＣＲ２３Ｒ２４−Ｒ２２、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２２である；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンである；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、該Ｃ１〜８アルキルは、必要に応じて、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはヘテロアリールで置換されている；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、またはヒドロキシル；
Ｒ１１は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−オキシ、ヘテロシクロアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、またはチオールである；そして、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、それぞれ必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、およびホスホノオキシから選択され、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、それぞれ必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシから選択される；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、またはニトロである；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または複素環であり、該複素環は、それぞれ必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシ、およびスルホン酸からなる群から選択され、該Ｃ１〜７アルキル、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ必要に応じて、１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、およびニトロからなる群から選択される；
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ別個に、ＨまたはＣ１〜８アルキルである；
ｎは、０または１である；そして
ｍは、０、１、２、３または４である。
【００１５】
本発明の特定の特徴は、明瞭にするために、別々の実施形態の状況で記述されているが、また、単一の実施形態と組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、本発明の種々の特徴は、簡潔にするために、単一の実施形態の状況で記述されているが、また、別々に、あるいはいずれかの適切なサブコンビネーションで提供され得る。本明細書中で記述した一般的な化学式［例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩなど］内に含まれる変数（例えば、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｙ、Ｚなど）で表わされる化学基に関係がある実施形態の全ての組み合わせおよび本明細書中で開示した方法は、このような組み合わせが安定な化合物（すなわち、生物活性について単離、特徴付けおよび試験できる化合物）を生じる化合物を包含する程度まで、具体的に開示されているごとく、本発明により具体的に包含されている。それに加えて、このような変数を記述している実施形態で列挙された化学基の全てのサブコンビネーションだけでなく、方法工程の全てのサブコンビネーションもまた、化学基および方法工程のこのようなサブコンビネーションの各々が本明細書中で明白に開示されているごとく、本発明により具体的に包含されている。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、ハロである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、Ｃｌである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、ハロである。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、Ｃｌである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、ＸおよびＹの両方は、Ｎである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、Ｃ２〜４ジアルキルアミノ、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ４〜８ジアシルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルバムイミドイル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、またはテトラゾリルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはニトロである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１〜８アルキルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｚは、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｚは、メチルである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２であり、そしてＲ２２は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２であり、そしてＲ２２は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２であり、そしてＲ２２は、メチル、エチル、またはプロパ−１−イル、プロパ−２−イルである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２であり、そしてＲ２２は、プロパ−２−イルである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバムイミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、ヘテロシクロアルキル−オキシ、ヘテロシクロアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル−カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸、またはチオールである。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキルスルフィニルまたはＣ１〜４アルキルスルホニルである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキルスルホニルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、メチルスルホニルである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシル、またはニトロである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、またはニトロである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、Ｈまたはハロゲンである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ以外のものである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、ハロゲンである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、Ｈであり、そしてＲ１５は、Ｈ以外のものである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキルスルホニルである；Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、Ｈである；そしてＲ１５は、ハロゲンである。
【００５１】
いくつかの実施形態では：
Ｘは、Ｎである；
Ｙは、Ｎである；
Ｚは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ホルミル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはニトロである；
Ｒ１は、Ｈである；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２である；
Ｒ４は、Ｈである；
Ｒ１１は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルである；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ別個に、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシル、またはニトロである；
ｎは、１である；そして
ｍは、０または１である。
【００５２】
いくつかの実施形態では：
Ｘは、Ｎである；
Ｙは、Ｎである；
Ｚは、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１は、Ｈである；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２である；
Ｒ４は、Ｈである；
Ｒ１１は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルである；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、Ｈであるである；
Ｒ１５は、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシル、またはニトロである；
ｎは、１である；そして
ｍは、０または１である。
【００５３】
いくつかの実施形態では：
Ｘは、Ｎである；
Ｙは、Ｎである；
Ｚは、Ｃ１〜８アルキルである；
Ｒ１は、Ｈである；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２である；
Ｒ４は、Ｈである；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキルスルフィニルまたはＣ１〜４アルキルスルホニルである；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、Ｈである；
Ｒ１５は、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシル、またはニトロである；
Ｒ２２は、Ｃ１〜４アルキルである；
ｎは、１である；そして
ｍは、０である。
【００５４】
いくつかの実施形態では：
Ｘは、Ｎである；
Ｙは、Ｎである；
Ｚは、メチルである；
Ｒ１は、Ｈである；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２２である；
Ｒ４は、Ｈである；
Ｒ１１は、メチルスルホニルである；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、Ｈである；
Ｒ１５は、Ｆである；
Ｒ２２は、プロパ−２−イルである；
ｎは、１である；そして
ｍは、０である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物
【００５６】
【化１５】
2008526881.tif 000009
を調製する方法を提供し、この方法は、塩基の存在下にて、式ＩＩの化合物と：
【００５７】
【化１６】
2008526881.tif 000010
式ＩＩＩの化合物：
【００５８】
【化１７】
2008526881.tif 000011
とを反応させて、それにより、式Ｉの化合物を形成することによる。
【００５９】
ＩＩとＩＩＩとを反応させる工程は、さらに、塩（例えば、四置換アンモニウム塩またはヨウ化物塩）の存在下にて、実行できる。四置換アンモニウム塩には、式［Ｎ（Ｒ）４］［Ｘ１］の塩が挙げられる；Ｘ１は、任意のモノアニオン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物など）であり、そして各Ｒは、別個に、Ｃ１〜８アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、または複素環アルキルであり、それらの各々は、必要に応じて、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣ１〜４ハロアルコキシで置換できる。いくつかの実施形態では、この四置換アンモニウム塩は、テトラ（Ｃ１〜８アルキル）アンモニウム塩である。さらなる実施形態では、この四置換アンモニウム塩は、テトラブチルアンモニウム塩である。さらなる実施形態では、この四置換アンモニウム塩は、ハライド塩である。さらなる実施形態では、この四置換アンモニウム塩は、ヨウ化物塩である。さらなる実施形態では、この四置換アンモニウム塩は、ヨウ化テトラブチルアンモニウムである。さらなる実施形態では、この四置換アンモニウム塩は、フッ素塩である。さらなる実施形態では、この四置換アンモニウム塩は、フッ化テトラブチルアンモニウム［（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）４ＮＦ］である。
【００６０】
ＩＩとＩＩＩとを反応させる工程は、さらに、塩（例えば、アルカリ金属ハライド塩）の存在下にて、実行できる。アルカリ金属ハライド塩は、当該技術分野で公知であり、そして式Ｍ−ハライドの塩を含み、Ｍは、アルカリ金属であり、そしてハライドは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩである。アルカリ金属ハライド塩の例には、例えば、ＮａＦ、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＦ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＫＩ、ＣｓＦ、ＣｓＣｌ、ＣｓＢｒ、ＣｓＩなどが挙げられる。
【００６１】
ＩＩとＩＩＩとの反応の際に、この塩基は、類似のカップリング反応に当該技術分野で通常使用されるいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、この塩基は、アルカリ金属アミド、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、または炭酸水素アルカリ金属である。さらなる実施形態では、この塩基は、炭酸アルカリ金属である。さらに他の実施形態では、この塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＩＩとＩＩＩとを反応させる工程は、高温で実行できる。例えば、その反応混合物は、約１００〜約１５０℃、約１２０〜約１４０℃、または約１３０〜約１３５℃での温度まで加熱できる。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＩＩとＩＩＩとの反応は、溶媒中で実行される。適切な溶媒には、例えば、極性溶媒または約１００℃より高い沸点を有する溶媒が挙げられる。極性溶媒の例には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸ジメチル（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられる。高沸点溶媒の例には、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、この溶媒には、ＤＭＳＯが挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、ＩＩとＩＩＩとの反応は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とのモル比が約１：１である場合に、実行される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物と比べて、僅かにモル過剰で、提供される。さらなる実施形態では、塩基と式ＩＩＩの化合物とのモル比は、約２：１〜約１：１、約１．３：１〜約１．１：１、または約１．２：１である。さらに別の実施形態では、四置換アンモニウム塩と式ＩＩＩの化合物とのモル比は、約１：１〜約０．１：１、約０．８：１〜約０．５：１、または約０．７：１〜約０．６：１である。
【００６５】
式ＩＩの化合物は、以下により、調製できる：
ａ）式ＩＶの化合物と：
【００６６】
【化１８】
2008526881.tif 000012
式Ｖの化合物：
【００６７】
【化１９】
2008526881.tif 000013
とを混ぜ合わせて、混合物を形成する工程；
そしてｂ）該混合物に塩基を加えて、それにより、式ＩＩの化合物を形成する工程。
【００６８】
ＩＶおよびＶの混合物に加えられる塩基は、任意の適当な塩基であり得、これには、例えば、Ｃ１〜６アルコキシド塩、アルカリ金属アミド、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、または炭酸水素アルカリ金属が挙げられる。いくつかの実施形態では、この塩基は、Ｃ１〜６アルコキシド塩（例えば、ｔ−ブトキシドのアルカリ塩）である。いくつかの実施形態では、この塩基は、カリウムｔ−ブトキシドである。塩基は、必要に応じて、１つまたはそれ以上の部分、例えば、２つの部分で、加えることができる。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＩＶとＶとを混ぜ合わせる工程だけでなく、加える工程は、溶媒中で実行される。適切な溶媒の例には、エーテル溶媒、例えば、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、またはｔ−ブチルメチルエーテルが挙げられる。いくつかの実施形態では、この溶媒には、テトラヒドロフランが挙げられる。他の適切な溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。
【００７０】
塩基を加える工程は、必要に応じて、低温で実行できる。例えば、この添加剤は、約２５℃未満、約１５℃未満、約１０℃未満、約５℃未満、または約０℃未満の温度で、実行できる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＶと化合物Ｖとのモル比は、約１：１である。さらなる実施形態では、化合物ＩＶと化合物Ｖと塩基とのモル比は、約１：１：１である。いくつかの実施形態では、塩基と化合物Ｖとのモル比は、約１．０２：１〜約０．９０：１または約１：１〜約０．９６：１である。
【００７２】
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は、当該技術分野で通常の方法に従って、調製できる。これらの化合物の調製の例は、例えば、米国特許出願番号第１０／８８８，７４７号（この内容、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）で提供されている。
【００７３】
通常の単離および精製手順により、式Ｉの化合物の実質的に純粋な調製物（例えば、バルク試料）を得ることができるものの、本明細書中で記述した手順の特徴である不純物は、時には、残り得る。例えば、式ＩＩの化合物の調製では、式ＩＩａの化合物
【００７４】
【化２０】
2008526881.tif 000014
は、必要に応じて、副生成物として存在でき、これは、もし、この副生成物が出発物質ＩＩ中に存在しているなら、必要に応じて、式Ｉの調製に持ち越すことができる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本明細書中で記述した方法により製造される式ＩＩのバルク試料は、検出可能な量の式ＩＩａの化合物を含有できる。式ＩＩの調製における式ＩＩａの化合物の量は、例えば、約５重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０２重量％未満、または約０．０１重量％未満であり得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本明細書中で記述した方法により製造される式Ｉのバルク試料は、検出可能な量の式ＩＩａの化合物を含有できる。式Ｉの調製における式ＩＩａの化合物の量は、例えば、約５重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０２重量％未満、または約０．０１重量％未満であり得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、この副生成物は、式ＩＩｂ：
【００７８】
【化２１】
2008526881.tif 000015
の化合物である。
【００７９】
式ＩＩａの化合物および他の副生成物は、通常の方法により、検出および定量化でき、これらの方法には、例えば、プロトン核磁気共鳴、高速液体クロマトグラフィー、質量分析法などが挙げられる。本明細書中の方法に従って調製されるバルク試料中の式ＩＩａの化合物および他の副生成物の量は、再結晶化またはクロマトグラフィー技術のような通常の方法により、低減または実質的になくすことができる。
【００８０】
「バルク試料」との用語は、本明細書中にて、一貫して、当該技術分野でのその意味で使用され、これは、例えば、所定の方法または手順に従って調製される一定量の生成物を意味する。バルク試料は、任意の大きさであり得るが、典型的には、１ｍｇから上に向かって数千キログラムまたはそれ以上の範囲である。
【００８１】
本発明の特定の特徴は、明瞭にするために、別々の実施形態の状況で記述されているが、また、単一の実施形態と組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、本発明の種々の特徴は、簡潔にするために、単一の実施形態の状況で記述されているが、また、別々に、あるいはいずれかの適切なサブコンビネーションで提供され得る。
【００８２】
「Ｃｉ〜ｊ」との用語は、その用語が意味する部分における炭素原子の数を意味する。例えば、Ｃ１〜８アルキル（この場合、ｉは、１であり、そしてｊは、８である）は、１個（Ｃ１）、２個（Ｃ２）、３個（Ｃ３）、４個（Ｃ４）、５個（Ｃ５）、６個（Ｃ６）、７個（Ｃ７）または８個（Ｃ８）の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００８３】
「アシル」との用語は、アルキルラジカルで置換されたカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味し、アルキルの定義は、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。いくつかの例には、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｉｓｏ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
「アシルオキシ」との用語は、アシルラジカルで置換された−Ｏ−を意味し、アシルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。いくつかの例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、ｉｓｏ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
「アシルスルホンアミド」との用語は、スルホンアミドのＮ−原子上でアシルにより置換されたスルホンアミドを意味し、アシルおよびスルホンアミドの定義は、本明細書中で記述したものと同じ定義を有し、そしてアシルスルホンアミドは、次式：
【００８６】
【化２２】
2008526881.tif 000016
で表わすことができる。本発明のいくつかの実施形態には、Ｃ１〜５アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アシルスルホンアミド、Ｃ１〜３アシルスルホンアミド、またはＣ１〜２アシルスルホンアミドが挙げられる。アシルスルホンアミドの例には、アセチルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ］、イソブチリルスルファモイル、ブチリルスルファモイル、２−メチル−ブチリルスルファモイル、３−メチル−ブチリルスルファモイル、２，２−ジメチル−プロピオニルスルファモイル、ペンタノイルスルファモイル、２−メチル−ペンタノイルスルファモイル、３−メチル−ペンタノイルスルファモイル、４−メチル−ペンタノイルスルファモイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するアルキルラジカルを意味する。いくつかの実施形態では、このアルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜３アルケニルまたはＣ２アルケニルである。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方は、「アルケニル」との用語に包含される。さらに、「アルケニル」との用語には、１個、２個、３個、４個またはそれ以上の二重結合を有する基が挙げられる。従って、もし、１個より多い二重結合が存在しているなら、これらの結合は、全て、ＥまたはＺであり得るか、あるいは、ＥおよびＺの混合物であり得る。アルケニルの例には、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２，４−ヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００８８】
本明細書中で使用する「アルコキシ」との用語は、酸素原子に直接結合されたアルキルラジカル（これは、本明細書中で定義した）を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
【００８９】
「アルキル」との用語は、直鎖または分枝炭化水素ラジカルを意味する。いくつかの実施形態では、このアルキル基は、１個〜８個の炭素、１個〜７個の炭素、１個〜６個の炭素、１個〜５個の炭素、１個〜４個の炭素、１個〜３個の炭素、１個または２個の炭素を含有する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「アルキルカルボキサミド（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「アルキルカルボキサミド（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」との用語は、アミド基の窒素または炭素に結合された単一のアルキル基を意味し、アルキルは、本明細書中で見られるものと同じ定義を有する。このアルキルカルボキサミドは、以下：
【００９１】
【化２３】
2008526881.tif 000017
で表わされ得る。例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
「アルキレン」との用語は、二価アルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキレンとは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを意味する。いくつかの実施形態では、アルキレンとは、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−などを意味し、これらの例は、一般に、「Ａ」に関する。
【００９３】
「アルキルスルフィニル」との用語は、アルキルで置換された−Ｓ（Ｏ）−を意味し、このアルキルラジカルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
「アルキルスルホンアミド」との用語は、以下の基：
【００９５】
【化２４】
2008526881.tif 000018
を意味する。アルキルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。
【００９６】
「アルキルスルホニル」との用語は、アルキルで置換された−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、このアルキルラジカルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｉｓｏ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
「アルキルチオ」との用語は、アルキルで置換された−Ｓ−を意味し、このアルキルラジカルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。例には、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、ｉｓｏ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｉｓｏ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
「アルキルチオカルボキサミド」との用語は、次式：
【００９９】
【化２５】
2008526881.tif 000019
のチオアミドを意味する。アルキルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。
【０１００】
「アルキルチオウレイル」との用語は、式−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−の基を意味し、窒素原子の一方または両方は、同一または異なるアルキル基で置換されており、そしてアルキルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例には、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
「アルキルウレイル」との用語は、式−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を意味し、窒素原子の一方または両方は、同一または異なるアルキル基で置換されており、アルキルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例には、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、このアルキニル基は、２個〜８個の炭素、２個〜７個の炭素、２個〜６個の炭素、２個〜５個の炭素、２個〜４個の炭素、２個〜３個の炭素、または２個の炭素を有する。アルキニル基の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、アルキニル基は、１個、２個、３個、４個またはそれ以上の三重結合を有し得、例えば、ジ−およびトリ−インを形成する。
【０１０３】
「アミノ」との用語は、−ＮＨ２基を意味する。
【０１０４】
「アルキルアミノ」との用語は、アルキルで置換されたアミノを意味し、このアルキルラジカルは、本明細書中で記述したものと同じ意味を有する。いくつかの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｉｓｏ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
「アリール」との用語は、単環式または多環式芳香族炭化水素（例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなど）を意味する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個〜約２０個の炭素原子を有する。
【０１０６】
「アリールアルキル」との用語は、アリール基で置換されたアルキルを意味する。「アリールアルキル」の例には、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。
【０１０７】
「アリールカルボキサミド」との用語は、Ｎ−原子上のアリール基により置換されたアミド基を意味し、アリールは、本明細書中で見られるものと同じ定義を有する。一例には、Ｎ−フェニルカルボキサミドがある。
【０１０８】
「アリールウレイル」との用語は、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−基を意味し、窒素の１個は、アリールで置換されている。
【０１０９】
「ベンジル」との用語は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【０１１０】
「カルバムイミドイル」との用語は、以下の化学式：
【０１１１】
【化２６】
2008526881.tif 000020
の基を意味する。そして、いくつかの実施形態では、一方または両方の水素は、別の基で置き換えられる。例えば、１個の水素は、ヒドロキシル基で置き換えることができ、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基が得られるか、あるいは１個の水素は、アルキル基で置き換えることができ、Ｎ−メチルカルバムイミドイル、Ｎ−エチルカルバムイミドイル、Ｎ−プロピルカルバムイミドイル、Ｎ−ブチルカルバムイミドイルなどが得られる。
【０１１２】
「カルボアルコキシ」との用語は、カルボン酸のアルキルエステルを意味し、このアルキル基は、本明細書中で定義したとおりである。例には。カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−ｉｓｏ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−ｉｓｏ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【０１１３】
「カルボキサミド」との用語は、−ＣＯＮＨ２基を意味する。
【０１１４】
「カルボキシ」または「カルボキシル」との用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する；これはまた、カルボン酸基を意味する。
【０１１５】
「シアノ」との用語は、−ＣＮ基を意味する。
【０１１６】
「シクロアルケニル」との用語は、３個〜６個の環炭素と少なくとも１個の二重結合とを含有する非芳香環ラジカルを意味する；いくつかの実施形態は、３個〜５個の炭素を含有する；いくつかの実施形態は、３個〜４個の炭素を含有する。例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【０１１７】
「シクロアルキル」との用語は、例えば、３個〜１４個、１個〜１０個、３個〜８個、３個〜７個、３個〜６個、３個〜５個または３個〜４個の炭素を含有する飽和環式炭化水素を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【０１１８】
「シクロアルキルアルキル」との用語は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１１９】
「シクロアルキレン」との用語は、二価シクロアルキルラジカルを意味する。いくつかの実施形態では、これらの２個の結合は、同じ炭素上にあり、例えば、以下：
【０１２０】
【化２７】
2008526881.tif 000021
である。いくつかの実施形態では、これらの２個の結合は、異なる炭素上にある。
【０１２１】
「ジアシルアミノ」との用語は、２個のアシル基で置換されたアミノ基を意味し、これらのアシル基は、同一または異なり得、例えば、以下：
【０１２２】
【化２８】
2008526881.tif 000022
である。ジアシルアミノ基の例には、ジアセチルアミノ、ジプロピオニルアミノ、アセチルプロピオニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
「ジアルキルアミノ」との用語は、２個の同一または異なるアルキルラジカルで置換されたアミノ基を意味し、アルキルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。いくつかの例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
「ジアルキルカルボキサミド」または「ジアルキルカルボキサミド」との用語は、２個のアルキルラジカル（これらは、同一または異なる）で置換されたアミドを意味する。ジアルキルカルボキサミドは、以下の基：
【０１２５】
【化２９】
2008526881.tif 000023
で表わすことができる。ジアルキルカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
「ジアルキルスルホンアミド」との用語は、以下で示した基：
【０１２７】
【化３０】
2008526881.tif 000024
の１つを意味する。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
「ジアルキルチオカルボキサミド」または「ジアルキルチオカルボキサミド」との用語は、２個のアルキルラジカル（これらは、同一または異なる）で置換されたチオアミドを意味し、アルキルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。ジアルキルチオカルボキサミド基の例は、次式：
【０１２９】
【化３１】
2008526881.tif 000025
で表わすことができる。ジアルキルチオカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
「ジアルキルスルホニルアミノ」との用語は、本明細書中で定義した２個のアルキルスルホニル基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１３１】
「エチニレン」との用語は、−Ｃ≡Ｃ−を意味する。
【０１３２】
「ホルミル」との用語は、−ＣＨＯ基を意味する。
【０１３３】
「グアニジン」との用語は、以下の化学式の基：
【０１３４】
【化３２】
2008526881.tif 000026
を意味する。
【０１３５】
「ハロアルコキシ」との用語は、ハロアルキルで置換された−Ｏ−を意味する。例には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
「ハロアルキル」との用語は、アルキルが１個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキル基（これは、本明細書中で定義した）を意味する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
「ハロアルキルカルボキサミド」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルカルボキサミド基（これは、本明細書中で定義した）を意味する。
【０１３８】
「ハロアルキルスルフィニル」との用語は、ハロアルキルラジカルで置換されたスルホキシド−Ｓ（Ｏ）−を意味し、このハロアルキルラジカルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。例には、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
「ハロアルキルスルホニル」との用語は、ハロアルキルラジカルで置換された−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、ハロアルキルは、本明細書中で記述したものと同じ定義を有する。例には、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
「ハロアルキルチオ」との用語は、ハロアルキルラジカルで置換された−Ｓ−を意味し、このハロアルキルは、本明細書中で記述したものと同じ意味を揺する。例には、トリフルオロメチルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
【０１４２】
「ヘテロアルキレン」との用語は、ヘテロ原子含有基（これは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＨから選択される）で中断または付加されたアルキレンを意味する。いくつかの例には、次式の基：
【０１４３】
【化３３】
2008526881.tif 000027
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
「ヘテロアリール」との用語は、単一環、２個の縮合環または３個の縮合環であり得る芳香環系を意味し、少なくとも１個の環炭素は、ヘテロ原子（これは、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるが、これらに限定されない）であり、このＮは、必要に応じて、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで置換できる。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、このヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、例には、ピロール、インドールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
「ヘテロアリールアルキル」との用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１４６】
「複素環」との用語は、非芳香族の環式炭化水素（すなわち、本明細書中で定義したシクロアルキルまたはシクロアルケニル）を意味し、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個または３個）の環炭素は、ヘテロ原子（これは、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択されるが、これらに限定されない）で置き換えられ、このＮは、必要に応じて、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで置換でき、そして環炭素原子は、必要に応じて、オキソまたはスルフィドで置換され、それにより、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成する。この複素環基は、３員、４員、５員、６員または７員環であり得る。複素環基の例には、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
「複素環アルキル」との用語は、複素環基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１４８】
「複素環−カルボニル」との用語は、複素環基（これは、本明細書中で定義した）で置換されたカルボニル基を意味する。いくつかの実施形態では、この複素環基の環窒素は、カルボニル基に結合されて、アミドを形成する。例には、
【０１４９】
【化３４】
2008526881.tif 000028
などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、環炭素は、カルボニル基に結合されて、ケトン基を形成する。例には、
【０１５０】
【化３５】
2008526881.tif 000029
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
「複素環−オキシ」との用語は、複素環基（これは、本明細書中で定義した）で置換された−Ｏ−を意味する。例には、
【０１５２】
【化３６】
2008526881.tif 000030
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
「複素環スルホニル」との用語は、環窒素を有する複素環基で置換されたＳＯ２を意味し、この環窒素は、ＳＯ２基に直接結合されて、スルホンアミドを形成する。例には、
【０１５４】
【化３７】
2008526881.tif 000031
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
「ヒドロキシル」との用語は、−ＯＨ基を意味する。
【０１５６】
「ヒドロキシルアミノ」との用語は、−ＮＨＯＨ基を意味する。
【０１５７】
「ニトロ」との用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１５８】
「オキソ−シクロアルキル」との用語は、環炭素をカルボニルで置き換えたシクロアルキル（これは、本明細書中で定義した）を意味する。オキソ−シクロアルキルの例には、２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、それぞれ、以下の構造：
【０１５９】
【化３８】
2008526881.tif 000032
で現される。
【０１６０】
「パーフルオロアルキル」との用語は、式−ＣｎＦ２ｎ＋１の基を意味する。パーフルオロアルキルの例には、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
「フェノキシ」との用語は、Ｃ６Ｈ５Ｏ−基を意味する。
【０１６２】
「フェニル」との用語は、Ｃ６Ｈ５−基を意味する。
【０１６３】
「ホスホノオキシ」との用語は、以下の化学構造の基：
【０１６４】
【化３９】
2008526881.tif 000033
を意味する。
【０１６５】
「スルホンアミド」との用語は、−ＳＯ２ＮΗ２基を意味する。
【０１６６】
「スルホン酸」との用語は、−ＳＯ３Ｈ基を意味する。
【０１６７】
「テトラゾリル」との用語は、次式：
【０１６８】
【化４０】
2008526881.tif 000034
の５員ヘテロアリールを意味する。いくつかの実施形態では、このテトラゾリル基は、さらに、１位置または５位置のいずれかで、それぞれ、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される基で置換されている。
【０１６９】
「チオール」との用語は、−ＳＨ基を意味する。
【０１７０】
本明細書中で使用する「反応させる」との用語は、当該技術分野で公知であるように使用され、一般に、化学試薬を分子レベルで相互作用させて少なくとも１種の化学試薬の化学的または物理的な変換を達成するような様式で、それらを共に結び付けることを意味する。
【０１７１】
本明細書中で使用する「置換された」との用語は、分子または基における非水素部分での水素部分の置き換えを意味する。
【０１７２】
変数が１回より多く現される化合物について、各変数は、その変数を規定するマークシュ基から選択される異なる部分であり得る。例えば、ある構造が、同じ化合物上に同時に存在している２個のＲ基を有して記述されている場合、これらの２個のＲ基は、Ｒについて定義したマークシュ基から選択される異なる部分であり得る。別の例では、必要に応じて複数の置換基が以下の形状
【０１７３】
【化４１】
2008526881.tif 000035
で指定されているとき、置換基Ｒは、この環上で多数回現れ得、そしてＲは、各存在において、異なる部分であり得る。
【０１７４】
本明細書中で使用する「脱離基」との用語は、化学反応中にて、例えば、求核攻撃により、別の部分で置き換えることができる部分を意味する。脱離基は、当該技術分野で周知であり、これらには、例えば、ハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨードなど）が挙げられる。
【０１７５】
本明細書中で記述した方法は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法に従って、モニターできる。例えば、生成物の形成は、分光学的な手段（例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、または質量分析法により、あるいはクロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー）により、モニターできる。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、化合物の調製には、種々の化学基の保護および脱保護が関与できる。保護および脱保護する必要性、および適当な保護基の選択は、当業者に容易に決定できる。保護基の化学反応は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）で見られる。
【０１７７】
本明細書中で記述した反応は、適切な溶媒（これは、有機化学の当業者に容易に選択できる）中にて、実行できる。適切な溶媒は、これらの反応が実行される温度、例えば、溶媒が凍結する温度から溶媒が沸騰する温度までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１種の溶媒または１種より多い溶媒の混合物中で、実行できる。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に適切な溶媒が選択できる。いくつかの実施形態では、例えば、それらの試薬の少なくとも１種が液体または気体であるとき、反応は、溶媒の非存在下にて実行できる。
【０１７８】
適切な溶媒には、ハロゲン化溶媒（例えば、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロエタンおよびヘキサフルオロエタン）を挙げることができる。
【０１７９】
適切なエーテル溶媒には、以下が挙げられる：ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、またはｔ−ブチルメチルエーテル。
【０１８０】
適切なプロトン性溶媒には、限定ではなく例として、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−または３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールを挙げることができる。
【０１８１】
適切な非プロトン性溶媒には、限定ではなく例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホラミドを挙げることができる。
【０１８２】
適切な炭化水素溶媒には、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナン、またはナフタレンが挙げられる。
【０１８３】
超臨界二酸化炭素もまた、溶媒として使用できる。
【０１８４】
本明細書中で記述した方法の反応は、適切な温度（これらは、当業者に容易に決定できる）で、実行できる。反応温度は、例えば、試薬および溶媒（もし存在するなら）の融点および沸点；この反応の熱力学（例えば、発熱の激しい反応は、低温で実行する必要があり得る）；および反応の動力学（例えば、活性エネルギー障壁が高いと、高温が必要であり得る）に依存している。「高温」とは、室温（約２５℃）より高い温度を意味し、そして「低温」とは、室温より低い温度を意味する。
【０１８５】
本明細書中で記述した方法の反応は、空気中または不活性雰囲気下にて、実行できる。典型的には、空気と実質的に反応性である試薬または生成物を含む反応は、当業者に周知である空気感受性合成技術を使用して、実行できる。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、化合物の調製は、所望の反応の触媒作用または塩形状（例えば、酸付加塩）の形成を引き起こすための酸または塩基の添加を包含できる。
【０１８７】
酸の例は、無機酸または有機酸であり得る。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。有機酸には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、２−ブチン酸（２−ｂｕｔｙｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が挙げられる。
【０１８８】
塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムが挙げられる。強塩基のいくつかの例には、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミドおよびアリールアミドが挙げられるが、これらに限定されず、ここで；アルコキシドには、メチル、エチルおよびｔ−ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる；金属アミドには、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが挙げられる；金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが挙げられる；そして金属ジアルキルアミドには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドのナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。
【０１８９】
本明細書中で記述した化合物は、非対称（例えば、１個またはそれ以上の立体中心を有する）であり得る。特に明記しない限り、全ての立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）が意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形状またはラセミ形状で、単離できる。光学活性出発物質から光学活性形状をいかにして調製するかについての方法は、当該技術分野で公知である（例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的な合成による）。
【０１９０】
本明細書中で記述した方法は、１つの立体異性体形状に富んだ１種またはそれ以上のキラル試薬を使って出発する任意の所定の反応が、また、１つの立体異性体形状に富んだ生成物を形成するように、立体選択的であり得る。この反応は、その反応の生成物がキラル中心（これは、出発物質に存在している対応するキラル中心に対して、実質的に反転される）を含むように、行うことができる。
【０１９１】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で公知の多数の方法のいずれかにより、実行できる。方法の一例には、「キラル分割酸」（これは、塩を形成する光学活性有機酸である）を使用する分別再結晶化が挙げられる。分別再結晶化に適切な分割剤には、例えば、光学活性酸（例えば、ＤおよびＬ形状の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または種々の光学活性ショウノウスルホン酸（例えば、α−ショウノウスルホン酸））がある。分別再結晶化方法に適切な他の分割剤には、立体異性的に純粋な形状のα−メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ形状、またはジアステレオ異性的に純粋な形状）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【０１９２】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムにおける溶出により、実行できる。適切な溶出溶媒組成物は、当業者に決定できる。
【０１９３】
本発明の化合物には、また、中間体または最終化合物で生じる原子の同位体を挙げることができる。同位体には、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が挙げられる。例えば、水素の同位体には、三重水素および重水素が挙げられる。
【０１９４】
本発明の化合物には、また、互変異性形状（例えば、ケト−エノール互変異性体）を挙げることができる。互変異性形状は、適切な置換により１つの形状に平衡状態または立体的に固定され得る。
【０１９５】
本発明はまた、本明細書中で記述した化合物の塩形状を含む。塩（または塩形状）の例には、塩基性残基（例えば、アミン）の鉱酸塩または有機酸塩、あるいは酸性残基（例えば、カルボン酸）の有機塩などが挙げられる。一般に、これらの塩形状は、適切な溶媒または種々の組合せの溶媒中で、この有機塩基または酸を、化学量論量または過剰の所望の塩形成無機または有機の酸または塩基と反応させることにより、調製できる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８で見られ、この開示内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【０１９６】
本明細書中で記述した方法に従って化合物の調製を実行する際に、所望の生成物を単離するために、通常の単離および精製操作（例えば、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶化、クロマトグラフィーなど）が使用され得る。
【０１９７】
本発明は、特定の実施例によって、さらに詳細に記述される。以下の実施例は、例示の目的のために提供されており、いずれの様式でも本発明を限定するとは解釈されない。当業者は、ほぼ同じ結果を得るように変更または改良できる種々の重要ではないパラメータを認識する。
【実施例】
【０１９８】
（実施例１）
（４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン中間体（１）
【０１９９】
【化４２】
2008526881.tif 000036
の調製）
（工程１）
【０２００】
【化４３】
2008526881.tif 000037
アンモニアのメタノール（７Ｎ、２００ｍＬ）飽和溶液（これは、ナトリウム（０．２ｇ、０．０８当量）を含有する）に、０℃で、マロン酸ジエチル−メチル（０．１１ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、ストッパー付きフラスコにて、室温で、２〜３日間放置した。濾過により、白色固形物として、分離したジアミドを集めメタノールで洗浄し、そして乾燥した。
【０２０１】
（工程２）
【０２０２】
【化４４】
2008526881.tif 000038
Ｎａ（１．０３ｍｏｌ、１．２当量）のエタノール（２Ｌ）溶液に、固形物として、工程１から得たジアミド（０．８６ｍｏｌ、１当量）を加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、そしてホルムアミド（３．４ｍｏｌ、４当量）をゆっくりと加え、得られた混合物を、さらに３時間還流した。所望化合物を、室温で、白色固形物として（ナトリウム塩として）濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥した。
【０２０３】
上記固形物を水に溶解し、これを、ＨＣｌの濃縮溶液（１２Ｎ）を使用して、ｐＨ＝５まで酸性化した。その混合物を、５℃で、３０分間攪拌した。白色固形物を濾過し、そして真空乾燥した（収率６０％）。
【０２０４】
（工程３）
【０２０５】
【化４５】
2008526881.tif 000039
ＰＯＣｌ３（１．９ｍｏｌ、１７４ｍＬ）中の工程２から得たピリミジン誘導体（０．３８ｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＭＦ（発熱反応、０．１５２ｍｏｌ、１１．７ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を還流状態まで３時間加熱し、室温まで冷却し、そして氷／水に注いだ。得られた白色固形物を濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥（収率９０％）して、４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１）を得た。
【０２０６】
（実施例２）
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル中間体（２）
【０２０７】
【化４６】
2008526881.tif 000040
の調製）
４−ヒドロキシピペリジン（５３．８ｇ、１．０００当量）、トリエチルアミン（７１．８ｇ、１．３３４当量）および酢酸エチル（４９８．８ｇ）の攪拌混合物に、反応器のジャケット冷却を使って反応混合物の温度を１０℃−１７℃で維持するのに十分にゆっくりとした速度で、純粋なクロロギ酸イソプロピル（７８．０ｇ、１．１９６６当量）を加えた。この添加が完了した後、その反応混合物を、２０℃で、１８時間攪拌した。次いで、水（１００ｇ）を加え、そして得られた混合物を１５分間攪拌した後、相分離した。有機相を、１５０ｒｐｍで１５分間攪拌することとにより、２０重量％ＮａＣｌ水溶液の２つの１００グラム部分で洗浄した後、水性洗浄液を分離した。水（１００ｇ）で最終洗浄した後、有機相を減圧でロータリーエバポレーターにて蒸留することにより濃縮して、ＧＣによる９６．８％純度の淡琥珀色油状物として、生成物（２）（９１．１ｇ、収率９２．０％）を得た。この粗生成物を１１７〜１２０℃、０．３〜１．０ｔｏｒｒで蒸留すると、無色油状物（これは、１１２℃〜１１９℃で集めた）として、９５．７％の回収率の生成物（２）が得られた。
【０２０８】
（実施例３）
（４−（６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル中間体（３）
【０２０９】
【化４７】
2008526881.tif 000041
の調製）
４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１）（２．４２３５Ｋｇ、１．０００当量）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２）（２．８１８２Ｋｇ、１．０１２当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５．００２８Ｋｇ）に溶解し、そして得られた溶液を、−１５〜−１０℃まで冷却した。その冷溶液に、反応器のジャケット冷却を使って反応混合物の温度を０℃未満で維持するのに十分にゆっくりとした速度で、テトラヒドロフラン中のカリウム−第三級−ブトキシド（１Ｍ、１２．６０５１Ｋｇ、０．９３９９当量）を加えた。次いで、その反応混合物を、約−５℃で、約２時間攪拌した後、テトラヒドロフラン中の追加部分のカリウム−第三級−ブトキシド（１Ｍ、０．５６９２Ｋｇ、０．０４２４当量）を加えて、約−５℃でさらに１時間攪拌した後、このピリミジンの＞９７％の転化率を達成した。次いで、３０〜６５℃、≦８０ｔｏｒｒで蒸留することにより、殆どの溶媒を除去した。その蒸発残渣に水（１９．９６８１Ｋｇ）を加えると、生成物が沈殿した。次いで、３０〜６５℃、＜８０ｔｏｒｒで、ＴＨＦの蒸留除去が完了し、得られた攪拌スラリーを、１時間にわたって、０℃まで冷却した。次いで、吸引濾過により固形物を集め、水（８．０１１Ｋｇ、４℃）で洗浄し、そして、５０℃、＜４０ｔｏｒｒで、一定重量まで真空乾燥して、生成物（３）（４．４９１Ｋｇ、収率９６．３％）を得た。
【０２１０】
（実施例４）
（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール中間体（４）
【０２１１】
【化４８】
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の調製）
ナトリウムメタンスルホン酸（５１．０ｇ、４．００９当量）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２３．８ｇ、１．０００当量）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）−ベンゼン錯体（６．２８ｇ、０．１００１当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ、２．２ｇ、０．２００３当量）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１０４ｇ）の攪拌混合物を、窒素下にて、１３０℃〜１３５℃で、１８時間加熱した。次いで、１２０℃の油浴を使って、１ｔｏｒｒでの回転蒸発により、その反応混合物から、実質的に全てのＤＭＳＯ溶媒を除去した。褐色油状蒸留残渣に、酢酸エチル（９０ｇ）および水（１００ｇ）を加えた。得られた混合物を加熱し攪拌して、この反応混合物の２つの液相への溶解を促進した後、粗い焼結ガラスフィルター漏斗（これは、Ｗｈａｔｍａｎ  ｆｉｌｔｅｒ濾紙ディスクおよび３０ｇのセライトを含む）で濾過した。その濾液に濃ＨＣｌ水溶液（２０ｇ）を加えると、水相のｐＨが３未満に低下した。相分離し、そして水相を、もう２回、酢酸エチル（それぞれ９０ｇ）で抽出した。合わせた有機相を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の３つの１００グラム部分で抽出して、このフェノキシド生成物のナトリウム塩を水相に抽出した。この水相を合わせ、冷却しつつ、濃ＨＣｌ水溶液（４０ｇ）でｐＨを３未満にし、次いで、酢酸エチルの４つの９０グラム部分で、遊離フェノールとして、生成物を有機相に戻した。これらの有機相を合わせ、硫酸マグネシウム（１５グラム）で乾燥し、濾過し、そして減圧での回転蒸発により濃縮して、透明な橙色から褐色の油状物として、生成物（４）（１６．６ｇ、収率７０％）を得、これは、放置すると、固化した。
【０２１２】
（実施例５）
（４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）〜５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５）
【０２１３】
【化４９】
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の調製）
２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェノール（４）（１．９８６３Ｋｇ、１．０００当量）および４−（６’−クロロ−５’−メチルピリミジン−４’−イルオキシピペリジン）−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３）（３．３６５６Ｋｇ、１．０２７当量）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、７．０１６０Ｋｇ）に溶解した。得られた溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム促進剤（２．５２４３Ｋｇ、０．６５４４当量）および炭酸カリウム（１．７４２２Ｋｇ、１．２０７当量）を加えた。その反応混合物を攪拌し、そして１３０℃〜１３５℃の内部温度で、約２４時間加熱し、その時点で、フェノール（４）の生成物（５）の転化率は、＞９３％であった。次いで、この反応混合物を５０℃〜６０℃まで冷却し、追加ＤＭＳＯ（０．５０５０Ｋｇ）の助けを借りて、水（３６．１２０６Ｋｇ）（これは、この添加の初めから終わりまで、２５℃〜３５℃で維持した）に加えた。得られたスラリーを、約２０℃で、数時間攪拌した後、沈殿した固形物を濾過し、水（８．１２６４Ｋｇ、２０℃）で洗浄し、そして８０℃で溶解して２℃まで冷却することにより、イソプロピルアルコール（１８．７１９５Ｋｇ）から再結晶した。再結晶した混合物を、２℃で、２時間攪拌し、次いで、濾過した。濾過した固形生成物を、イソプロパノール（６．９７９２Ｋｇ）および水（３．０３２９Ｋｇ）の２℃混合物で洗浄し、次いで、イソプロパノール（１５．８８９９Ｋｇ、８０℃）から２番目の再結晶をした。２℃まで冷却して２時間攪拌した後、再結晶した混合物を濾過した。濾過した固形生成物を、イソプロパノール（５．８６８９Ｋｇ）および水（２．５９０Ｋｇ）の２℃混合物で洗浄し、そして５０℃、＜４０ｔｏｒｒで、一定重量まで乾燥して、生成物（５）（３．８９３７Ｋｇ、収率７９．７５％）を得た。
【０２１４】
（実施例６）
（４−［６−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５）
【０２１５】
【化５０】
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の調製）
２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノール（４）（１．３３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）および４−（６−クロロ−５−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３）（２．００ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ヨウ化カリウム（０．２１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。粗製物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ（１５０ｍＬ）、そして２時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水（２×１０ｍＬ）で２回洗浄し、そして６０℃で、真空オーブン中にて、乾燥した（２．７４ｇ、９１％）。所望生成物をイソプロパノール（１０ｍＬ）から再結晶して、２．３９ｇの表題化合物（８０％）を得た。
【０２１６】
本発明の種々の改良は、本明細書中で記述したものに加えて、前述の記述から当業者に明らかとなる。このような改良もまた、添付の請求の範囲の範囲内に入ると解釈される。本願で引用された各参考文献の内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【国際調査報告】
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