(57)【要約】  本発明は、しゅさの処置のための製薬組成物、および、しゅさの処置を意図した医薬製品の製造のためのこの組成物の使用に関する。本発明は、この組成物が、少なくともメトロニダゾールとアゼライン酸とを、メトロニダゾールとアゼライン酸との間に相乗効果が観察される好適な量で含むことを特徴とする。本発明の組成物は、アゼライン酸を、組成物の総重量の10重量%未満の濃度で含有する。特に、本発明は、しゅさの炎症性要素の処置に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬品として許容できる媒体中に、少なくとも：
（ｉ）メトロニダゾール、その誘導体、および製薬品として許容できる酸または塩基とのその塩から選択される化合物、ならびに
（ｉｉ）アゼライン酸、その誘導体、および製薬品として許容できる塩基とのその塩から選択される化合物、
の相乗的な組合せを含む製薬組成物の、しゅさの処置に用いるための医薬製品の製造における使用であって、前記組成物のアゼライン酸の濃度が、前記組成物の総重量の10重量%未満である、組成物の使用。
【請求項２】
メトロニダゾールまたはその誘導体の濃度が、前記組成物の総重量の0.001重量%〜20重量%であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項３】
メトロニダゾールの濃度が、前記組成物の総重量の0.1重量%〜2重量%であることを特徴とする、請求項２に記載の組成物の使用。
【請求項４】
メトロニダゾールの濃度が、前記組成物の総重量の0.75重量%、1重量%、1.5重量%、または2重量%であることを特徴とする、請求項３に記載の組成物の使用。
【請求項５】
アゼライン酸の濃度が、前記組成物の総重量の0.5重量%〜8重量%であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項６】
アゼライン酸の濃度が、前記組成物の総重量の1重量%〜7重量%であることを特徴とする、請求項５に記載の組成物の使用。
【請求項７】
アゼライン酸の濃度が、前記組成物の総重量の2重量%、3重量%、6重量%、または7重量%であることを特徴とする、請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項８】
軟膏、クリーム、ローション、またはゲルであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項９】
前記医薬製品がしゅさの炎症性要素の処置に使用するためのものであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１０】
前記医薬製品がしゅさの第一期の処置に使用するためのものであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
前記医薬製品がしゅさの第二期の処置に使用するためのものであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
前記医薬製品がしゅさの第三期の処置に使用するためのものであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
前記医薬製品がしゅさの第四期の処置に使用するためのものであることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１４】
製薬品として許容できる媒体中に、少なくとも：
（ｉ）メトロニダゾール、その誘導体、および製薬品として許容できる酸または塩基とのその塩から選択される化合物、ならびに
（ｉｉ）アゼライン酸、その誘導体、および製薬品として許容できる塩基とのその塩から選択される化合物、
の相乗的な組合せを含む製薬組成物であって、メトロニダゾールの濃度が前記組成物の総重量の0.75重量%であり、かつ、アゼライン酸の濃度が前記組成物の総重量の10重量%未満の濃度であることを特徴とする、製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、しゅさの処置のための製薬組成物、より詳細には、この疾患の炎症性要素の処置のための製薬組成物に関する。本発明は、しゅさの処置に用いるための医薬製品の製造におけるこのような組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
しゅさは、よく起こる、慢性かつ進行性の炎症性皮膚病であり、血管の弛緩に関連する。しゅさは、主に、顔の中心部分に影響を与え、顔の紅斑または顔面のほてり、顔面紅潮、丘疹、膿疱、および毛細血管拡張症によって特徴付けられる。重篤な事例では、特に男性において、鼻の軟組織が膨らみ、鼻瘤として知られる球状の腫れ物が生じる。
【０００３】
しゅさは、一般に、２５〜７０歳の間に起こり、肌の色が薄いヒトにより多く起こる。しゅさは、特に女性により多く影響を与えるが、この疾患は、一般に男性においてより重篤である。しゅさは、慢性的であり、再燃期間および回復期間を伴って何年も持続する。
【０００４】
しゅさは、その丘疹（皮膚のわずかな隆起点）および炎症性膿疱（膿痂皮）が、一般の座瘡のそれと非常に似ているため、もとは「しゅさ性座瘡」と呼ばれていた。通常の座瘡と対照的に、しゅさの原因は、ケラチン形成異常、皮脂産生の増加、および細菌感染に同時に基づいている。しゅさの炎症は、本来血管性であり、ほとんど解明されていない。この顔面の血管異常は、結果として、顔の毛包中に通常みられるダニであるDemodex folliculorumのコロニー形成の増加を伴う場合がある真皮の永久的な浮腫を引き起こす。
【０００５】
さまざまな研究により、Demodex folliculorumは、しゅさの原因となる役割を果たしていると考えられている（Erbagiら、1998, Int J. Dermatol, Vol. 37, 421-425頁；Purcellら、1986, J Am Acad Dermatol, Vol. 15, 1159-1162頁；Sibengeら、1992, J Am Acad Dermatol, Vol. 26, 590-593頁）。Demodex folliculorumは、顔面の毛嚢脂腺の毛包を封鎖することにより、丘疹または膿疱によって反映される炎症性要素の原因となるかまたは悪化させるようである（Roihuら、1998, J Cutan Pathol, Vol. 25, 550-552頁）。この寄生生物は、さらに、体液性免疫反応の引き金となると考えられている（Nunziら、1980, Br J Dermatol, Vol. 103, 543-551頁；Mannaら、1982, Br J Dermatol, Vol. 107, 203-208頁）。
【０００６】
しゅさの病因は、ほとんど解明されていない。多くの因子、例えば、心理学的要因、胃腸疾患、環境要因（日光への曝露、温度、湿度）、情緒的要因（ストレス）、食事要因（酒、香辛料）、ホルモン性の要因もしくは血管性の要因、またはHelicobacter piloriによる感染が必ずしもこの疾患を引き起こすことなく関与している可能性もある。
【０００７】
しゅさは、以下の４つの病期で発現するが、全ての病期の経過は必須ではない：
−  第一期の血管弛緩（約２０歳）。患者には、熱い感覚を伴う首および肩の発作性紅潮に突然襲われるが、全身性の徴候はない。発病後、顔の皮膚は正常に回復する。これらの突然の紅潮は、温度変化（熱恐怖症の原因となる場合がある）、および熱い飲料またはアルコールの摂取によって引き起こされる。
−  第二期の紅斑性−毛細血管拡張症（約３０歳）。頬骨の領域が広範に赤くなる。標準的なしゅさの性質である拡張毛細血管がそこに観察される。第一期と異なり、この紅斑は永久的である。頬に加えて、あごおよび前額部の中央部分にも影響を受ける場合がある。
−  第三期の丘疹性−膿疱（約４０歳）。直径数ミリメートルの丘疹および膿疱が面皰を伴わずに紅斑の基底部に発現する。この皮膚炎は、非常に広範囲、時には男性の頭皮の毛がない部分にまでに及ぶ場合があるが、口と目のまわりの領域には及ばない。患者は、外用剤および脂肪分の多い化粧品の大部分に対する自覚的な過敏症を含む、敏感肌を訴える。
−  第四期の鼻瘤（約５０歳またはそれ以降）。この遅い段階は、他の病期と異なり、主として男性に影響を与える。鼻の容積が増加し、広範に赤くなり、毛包口が拡張する。皮膚が徐々に厚くなる。
【０００８】
明らかに、しゅさの軽度の形態は、活性剤〔例えば、抗脂漏薬および抗感染薬（例えば、過酸化ベンゾイルまたはレチノイン酸）など〕で処置することができる。本疾患の最も広範な形態に関しては、サイクリンでの一般的な抗生物質治療に良好に反応する。しかし、これらの治療法には、患者にとって不快な副作用、例えば、炎症または過敏症等がある。実際に、しゅさの多因子性の側面に起因して、この疾患に対する非常に多くの治療法があるが、患者にとって危険のない効果的な治療法を求める研究が続けられている。
【０００９】
本発明の製薬組成物は、少なくとも２種の活性成分：メトロニダゾールおよびアゼライン酸を含む。
【００１０】
メトロニダゾール、すなわち2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾリル)エタノールは、従来技術において、その抗菌特性、抗寄生虫特性、および抗原生動物特性で知られている。メトロニダゾールは、嫌気性微生物に対して、また低酸素細胞に対しても選択的な毒性を発揮する。後者の低酸素細胞において、メトロニダゾールは、これらの細胞のDNA構造を損なう能力がある誘導体に還元される。
出願人らは最近、皮膚炎、さらに詳細にはしゅさにおける炎症性要素に対するメトロニダゾールの有利な特性を実証した。
【００１１】
アゼライン酸、すなわち1,7-ヘプタンジカルボン酸は、従来技術において、その抗菌特性およびコメド溶解特性で知られている。
【００１２】
アゼライン酸は、標準抗座瘡剤（Schering（登録商標）社からの、20%のアゼライン酸に基づく製品Skionren（登録商標））として広く認められているが、従来技術において、しゅさの治療のための薬理学的特性を有するものとしても記載されている（CARMICHAEL A.J., ROBINSON L.ら、「Topical azelaic acid in the treatment of rosacea」、J, Dermatol Treatm 4, suppl. 1: S19-S22, 1993）。
【００１３】
アゼライン酸は、それが特にミトコンドリアの酸化還元酵素阻害剤（G Ital Dermatol Venereol 1989 Oct; 124 (10): 455-63, Passi S; Picardo M; De Luca C; Nazzaro-Porro M）、および5-アルファ-還元酵素阻害剤（British Journal of Dermatology, 1988 No., 119(5): 627-32., Stamatiadis, D; Bulteau-Portois, MC; Mowszowicz, I.）として作用するという事実に起因して、メトロニダゾールとは異なる溶菌活性を有する。  
【００１４】
最近、特許出願WO 2003/061766号は、リノール酸エチルおよびクエン酸トリエチルの混合物を、活性成分として単独でまたは併用で含有する局所用組成物を提案している。
【００１５】
メトロニダゾールおよびアゼライン酸は、前記製薬組成物において使用することができる活性剤のリスト中に記載されている。しかし、メトロニダゾールとアゼライン酸とを含む組成物、特にしゅさの処置のための組成物を開示する実施形態は全くない。
【００１６】
より最近になって、国際出願WO 2004/022046号は、メトロニダゾールとアゼライン酸とを含むしゅさの治療のための組成物を開示している。この出願のただ一つの実施例において、使用された活性成分の濃度（アゼライン酸20%およびメトロニダゾール0.75%）は、現在市販されている対応する医薬製品においてみられる濃度（Skinoren（登録商標）20%およびRozex（登録商標）0.75%）と同一である。しかし、メトロニダゾールのアゼライン酸との組合せがこのような濃度で相乗効果を有することが示されていない。さらに、この組成物における高いアゼライン酸含量は、以下の副作用：局所刺激、掻痒もしくは紅斑、または胃腸障害（例えば、悪心、嘔吐、食欲減退、または腹痛等）に関与しそうである。
【特許文献１】国際公開第2003/061766号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2004/022046号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
以上を考慮すると、本発明が解決しようとする問題は、メトロニダゾールとアゼライン酸とを含み、しゅさの処置において改善された有効性を示す製薬組成物を作り出すことであり、このような組成物の医薬製品の製造のための使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明が打ち出したこの問題に対する解決策は、出願人が、驚くべきことに、メトロニダゾールのアゼライン酸との組合せによれば、適切な濃度において、皮膚炎、特にしゅさの炎症性要素の処置において相乗効果が得られることを見いだしたという事実の結果として得られた。
【００１９】
したがって、本発明は、しゅさの処置のための製薬組成物であって、製薬品として許容できる媒体中に、少なくともメトロニダゾールまたはその製薬品として許容できる誘導体の１つと、アゼライン酸またはその製薬品として許容できる誘導体の１つとを、メトロニダゾールとアゼライン酸との間に相乗効果が観察される量で含む組成物に関する。好ましくは、メトロニダゾールの濃度は組成物の総重量の0.75重量%に等しく、アゼライン酸の濃度は組成物の総重量の10重量%未満である。
【００２０】
さらに、本発明は、しゅさの処置に用いるための医薬製品の製造における組成物の使用に関する。
【００２１】
本発明、およびそこから得られる有利な点は、以下の非制限的な実施形態の説明を読むことにより十分に理解されるであろう。
【００２２】
メトロニダゾールおよびアゼライン酸は、本発明の組成物中に、これらが相乗的に作用して、この２つの活性剤がそれぞれ別々に取り込まれることにより得られる効果を加算することにより得られる理論的な効果より大きな治療効果を組成物に賦与する濃度で存在する。
【００２３】
本発明の組成物中に、メトロニダゾールは、組成物の総重量の0.001重量%〜20重量%の濃度、より好ましくは、0.1重量%〜2重量%の濃度、特に0.75重量%、1重量%、1.5重量%、または2重量%の濃度で使用される。
【００２４】
本明細書を通して、特に特定しない限り、濃度範囲が与えられた場合、それらは前記範囲の上限および下限を含むものと理解される。
【００２５】
実際には、使用するアゼライン酸の濃度は、組成物の総重量の10重量%未満である。アゼライン酸の濃度は、好ましくは、組成物の総重量の0.5重量%〜8重量%、より好ましくは、1重量%〜7重量%、特に2重量%、3重量%、6重量%、または7重量%である。
【００２６】
出願人は、驚くべきことに、同じ組成物中において0.75重量%のメトロニダゾールと組み合わされた低容量（10重量%未満）のアゼライン酸の有効性が、20重量%に等しい濃度のアゼライン酸の0.75重量%のメトロニダゾールとの組合せの有効性の領域内にあることを実証した。
【００２７】
本発明の主題である組成物は、皮膚に局所的に投与するための皮膚科学用組成物である。
【００２８】
本組成物は、従来技術と比較して、皮膚疾患の処置における以下の有利な点を提供する：
−  メトロニダゾールとアゼライン酸とを、メトロニダゾールとアゼライン酸との間の相乗効果がメトロニダゾールだけまたはアゼライン酸だけを含む組成物より実質的により有効である濃度で含む組成物、
−  治療期間を短くすることを可能にする、アゼライン酸とメトロニダゾールとの組合せの使用、
−  より低いアゼライン酸の用量、またはさらにより低いメトロニダゾールの用量を用いることを可能にし、したがって、第一にメトロニダゾールに伴う副作用、第二にアゼライン酸に伴う副作用を低減することを可能にする、メトロニダゾールとアゼライン酸との混合物を含有する局所に適用するための組成物、
−  特に、アゼライン酸の敏感肌（例えば、さらに乾癬に冒された皮膚等）に対する炎症性副作用を低減し、したがってメトロニダゾールの処置の認容性を高める、メトロニダゾールとアゼライン酸との組合せの使用。
【００２９】
本発明はまた、しゅさによって生じた皮膚の血管形成疾患の処置においてメトロニダゾールとアゼライン酸との間の相乗効果を示すことを特徴とする、上述により定義した製薬組成物に関する。
【００３０】
表現「皮膚の血管形成疾患の処置」は、本発明において、このような疾患の治療および／または予防を意味する。
【００３１】
表現「しゅさの処置」は、本発明において、上述した１つまたはそれ以上の病期のしゅさの治療および／または予防を意味する。
【００３２】
本発明の第一の実施形態では、本組成物の使用はしゅさの第一期の処置のための使用である。
【００３３】
本発明の第二の実施形態では、本組成物の使用はしゅさの第二期の処置のための使用である。
【００３４】
本発明の第三の実施形態では、本組成物の使用はしゅさの第三期の処置のための使用である。
【００３５】
本発明の第四の実施形態では、本組成物の使用はしゅさの第四期の処置のための使用である。
【００３６】
好ましい実施形態では、本組成物は、組成物の総重量に対する重量パーセントで表して、0.001重量%〜20重量%のメトロニダゾールおよび0.5重量%〜8重量%のアゼライン酸、好ましくは、0.1重量%〜2重量%のメトロニダゾールおよび1重量%〜2重量%のアゼライン酸を含有する。特に、本組成物は、組成物の総重量に対する重量パーセントで表して、0.75重量%、1重量%、1.5重量%、または2重量%のメトロニダゾールと、2重量%、3重量%、6重量%、または7重量%のアゼライン酸とを含有する。
【００３７】
当然ながら、本発明はさらに、メトロニダゾールおよびアゼライン酸の使用、それらの誘導体の使用に関する。用語「誘導体」は、メトロニダゾールおよびアゼライン酸とは１個または２個の化学基の置換、付加または欠失に基づいて異なり、かつ、実質的に同様の活性を示す化合物を意味し、さらに製薬品として許容できる酸または塩基とのその塩をも意味する。
【００３８】
有利には、本発明の組成物は、メトロニダゾールおよびアゼライン酸に加えて、処置の有効性を高めることができる少なくとも１種の他の治療剤を含む。このような薬剤の非制限的な例としては、抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、麻酔剤、鎮痛剤、抗アレルギー剤、レチノイド、フリーラジカル捕獲剤、止痒性剤、角質溶解剤、抗脂漏性剤、抗ヒスタミン剤、硫化物、免疫抑制剤または抗増殖性産物、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３９】
本発明の組成物はまた、製薬分野および皮膚科学分野において通常使用され、メトロニダゾールおよびアゼライン酸と適合する任意の添加物を含んでいてもよい。
【００４０】
特に、金属イオン封鎖剤、抗酸化剤、日焼け防止剤、保存剤（例えば、DL-アルファ-トコフェロール等）、賦形剤、電解質、湿潤剤、染料、通常の無機または有機の塩基または酸、香料、エッセンシャルオイル、化粧品活性成分、保湿剤、ビタミン類、必須脂肪酸、スフィンゴ脂質、セルフ・タンニング化合物（例えばDHA等）、皮膚を鎮静化し保護する薬剤（例えばアラントイン等）、浸透性強化剤、ゲル化剤、またはこれらの混合物を挙げることができる。当然ながら、当業者であれば、これらの可能性のある追加的な化合物、および／またはその量を、本組成物の有利な特性が損なわれないかまたは実質的に損なわれないように注意して選択するであろう。
【００４１】
添加物は、本組成物中に、組成物の総量に対して0重量%〜20重量%の割合で存在していてもよい。
【００４２】
金属イオン封鎖剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）およびその誘導体または塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、またはこれらの混合物を挙げることができる。
【００４３】
保存剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、パラベン、またはこれらの混合物を挙げることができる。
【００４４】
湿潤剤の例としては、グリセロールおよびソルビトールを挙げることができる。
【００４５】
本発明の組成物は、１種またはそれ以上の浸透性強化剤を、組成物の総重量に対して0重量%〜20重量%の好ましい濃度範囲で、より好ましくは0.6重量%〜3重量%の濃度範囲で含有していてもよい。好ましく使用される浸透性強化剤としては、このリストに限定されないが、例えば、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコールペラルゴネート、ラウログリコール、およびエトキシジグリコールなどの化合物を挙げることができる。
【００４６】
有利には、本発明の組成物は、１種またはそれ以上の界面活性剤を、組成物の総重量の0重量%〜10重量%の好ましい濃度範囲で、より好ましくは0.1重量%〜2重量%の濃度範囲で含有していてもよい。
【００４７】
本発明の組成物は、通常局所に適用するために用いられるいずれの製剤形態であってもよい。特に、水性、水性−アルコール性、もしくは油性の溶液；ローションタイプの分散物；水性、無水、もしくは親油性のゲル；ミルクタイプの液状または半液状の稠度のエマルション（脂肪相を水性相に分散することにより得られたもの（O/Wエマルション）もしくはその逆のもの（W/Oエマルション））；または、クリーム、ゲル、もしくは軟膏タイプの、軟らかな半液体もしくは固体の稠度を有する懸濁液またはエマルション；または、その他のマイクロエマルション、マイクロカプセル、微粒子、もしくはイオン性および／または非イオン性タイプのベシクル分散物であってもよい。
【００４８】
好ましくは、クリームは、直ちに乳化する、鉱物油と水との混合物から、またはミツロウと水との混合物から、アーモンドオイルなどの少量のオイルに溶解したメトロニダゾールをそこに添加して、製剤化することができる。
【００４９】
好ましくは、クリームは、直ちに乳化する、鉱物油と水との混合物から、またはミツロウと水との混合物から、アーモンドオイルなどの少量のオイルに溶解したメトロニダゾールおよびアゼライン酸をそこに添加して製剤化することができる。
【００５０】
好ましくは、ローションは、メトロニダゾールおよびアゼライン酸を高分子量アルコール（例えば、ポリエチレングリコール等）に溶解することにより調製することができる。
【００５１】
軟膏は、オイル（例えばアーモンドオイル等）中のメトロニダゾールとアゼライン酸との溶液を、加熱したパラフィン中に混合する工程、次いでその混合物を冷ます工程により製剤化することができる。
【００５２】
ゲルは、好ましくは、メトロニダゾールおよびアゼライン酸を、適切な比率で、カーボマー、ポロキサマー、もしくはセルロースをベースにしたタイプのゲル中に分散または溶解することにより調製することができる。
【００５３】
本発明の組成物の例として、以下の成分（重量%で表示）；
−  界面活性剤 0%〜10%、好ましくは0%〜2%、特に0%〜0.5%；
−  浸透性強化剤 0%〜20%、好ましくは0%〜10%、特に2%〜5%；
−  メトロニダゾール 0.001%〜20%、好ましくは0.1%〜2%；
−  アゼライン酸 0.5%〜8%、好ましくは1%〜7%；
を含む活性剤相と、
ゲル化剤および水を含む水性相と、
を含む組成物が挙げられる。
【００５４】
エマルションの形態の本発明の組成物の水性相は、水、フローラルウォーター（例えばコーンフラワーウォーター等）、または天然の湧水もしくはミネラルウォーター（例えば、eau de Vittel、Vichy basin の水、eau d'Uriage、eau de la Roche Posay、eau de la Bourboule、eau d'Enghien-les-Bains、eau de Saint Gervais-les-Bains、eau de Neris-les-Bains、eau d'Allevard-les-Bains、eau de Digne、eau de Maizieres、eau de Neyrac-les-Bains、eau de Lons-le-Saunier、 Eaux Bonnes、eau de Rochefort、eau de Saint Christau、eau des Fumades、eau de Tercis-les-Bains、eau d'Avene、およびeau d'Aix les Bainsから選択されるもの）を含んでいてもよい。
【００５５】
前記水性相は、組成物の総重量に対して10重量%〜90重量%の含有量、好ましくは20重量%〜80重量%の含有量で存在していてもよい。
【００５６】
ゲル化剤の非制限的な例として、ポリアクリルアミドファミリー〔例えば、、アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体／イソヘキサデカン／ポリソルベート80の混合物（Simulgel（登録商標）600の名でSeppic（登録商標）社により販売されている製品）、ポリアクリルアミド／C13〜14イソパラフィン／ラウレス-7の混合物（例えば、Spigel 305（登録商標）の名でSeppic（登録商標）社により販売されている製品）等〕、疎水性鎖と結合したアクリル系重合体ファミリー〔例えば、Aculyn 44（登録商標）の名で販売されているPEG-150／デシル／SMDIの共重合体（少なくとも成分として、エチレンオキシドを150モルまたは180モル含有するポリエチレングリコール、デシルアルコール、およびメチレンビス(4-シクロ-ヘキシルイソシアネート)（SMDI）を、プロピレングリコール（39%）と水（26%）との混合物中に35重量%含む重縮合体）等〕、化工でんぷんのファミリー（例えば、Structure Solanace（登録商標）の名で販売されている化工ジャガイモでんぷん等）、またはこれらの混合物を挙げることができる。
【００５７】
好ましいゲル化剤は、ポリアクリルアミドファミリーに由来するゲル化剤（例えば、Simulgel 600（登録商標）またはSpigel 305（登録商標）等）、またはこれらの混合物である。
【００５８】
上述したゲル化剤は、0.1重量%〜15重量%の好ましい濃度範囲で、より好ましくは0.5重量%〜5重量%の濃度範囲で使用することができる。
ゲルは、好ましくは、メトロニダゾールをカーボマー、ポロキサマー、もしくはセルロースをベースにしたタイプのゲル中に、適切な比で分散または溶解することによって調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
本発明の種々の具体的な処方を説明することを意図するが、本発明を限定するものではない、いくつかの実施例を以下に示す。
【実施例】
【００６０】
［実施例１］
本発明による、局所的に使用するためのゲルの形態の処方の具体例を下記に例示する。
メトロニダゾール                              0.75 g
アゼライン酸                                    2 g
カーボポール981（GOODRICH社）               0.6 g
ポリエチレングリコール400                       3 g
水酸化ナトリウム                        pH 5にするための適量
保存剤                                         適量
脱塩水                                  100 gにするための適量
【００６１】
［実施例２］
本発明による、局所的に使用するためのクリームの形態の処方の具体例を下記に例示する。
メトロニダゾール                              0.75 g
セスキステアリン酸メチルグルコース              1 g
ステアリルアルコール                           0.5 g
液状石油ゼリー                                  6 g
ポリエチレングリコール400                       2 g
20モルのEOを含む、ポリオキシエチレン化セスキステアリン酸メチルグルコース 5 g
カーボポール981（GOODRICH社）               0.4 g
グリセロール                                    7 g
アゼライン酸                                    6 g
シクロメチコーン                                4 g
水酸化ナトリウム                        pH 5にするための適量
保存剤                                         適量
脱塩水                                  100 gにするための適量
【００６２】
［実施例３］
本発明による、局所的に使用するためのローションの形態の処方の具体例を下記に例示する。
メトロニダゾール                                1 g
アゼライン酸                                    2 g
プロピレングリコール                           30 g
アルコール                                     40 g
水                                      100 gにするための適量
【００６３】
［実施例４］
本発明による、局所的に使用するためのクリームの形態の処方の具体例を下記に例示する。
メトロニダゾール                               1.5 g
アゼライン酸                                    3 g
メチルパラベン                                 0.1 g
プロピルパラベン                               0.1 g
ラノリン                                        5 g
液状石油ゼリー                                  4 g
ごま油                                          4 g
セチルアルコール                                5 g
モノステアリン酸グリセリル                      2 g
トリエタノールアミン                            1 g
プロピレングリコール                            5 g
カーボマー940                                  0.1 g
水                                      100 gにするための適量
【００６４】
［実施例５］
本発明による、局所的に使用するための軟膏の形態の処方の具体例を下記に例示する。
メトロニダゾール                                2 g
アゼライン酸                                    5 g
モノステアリン酸グリセロール                    3 g
プロピレングリコール                           12 g
ワセリン                                      82.9 g
水                                      100 gにするための適量
【００６５】
［実施例６］
本発明による、局所的に使用するためのゲルの形態の処方の具体例を下記に例示する。
メトロニダゾール                              0.75 g
アゼライン酸                                    3 g
ヒドロキシプロピルセルロース                    1 g
PPG-12-ブテス-16                                2 g
トリエタノールアミン                           0.2 g
プロピレングリコール                            5 g
アルコール                                     45 g
カーボマー940                                  0.2 g
水                                      100 gにするための適量
【００６６】
［実施例７］  
本発明による、局所的に使用するための水中油型のエマルションの形態の処方の具体例を下記に例示する。
メトロニダゾール                                1 g
アゼライン酸                                    3 g
ステアリン酸グリセリル                          2 g
ポリソルベート60                                1 g
ステアリン酸                                   1.4 g
トリエタノールアミン                           0.7 g
カーボマー                                     0.4 g
オリーブオイル                                 12 g
シアバターの液状画分                           12 g
オクチルドデカノール                            6 g
イソノナン酸イソノニル                         10 g
抗酸化剤                                     0.05 g
香料                                          0.5 g
保存剤                                        0.3 g
水                                      100 gにするための適量
【国際調査報告】
2008513420.tif 000002
2008513420.tif 000003
2008513420.tif 000004
2008513420.tif 000005
2008513420.tif 000006
2008513420.tif 000007