(57)【要約】本発明は、血漿(301)中、代謝物(304, 504)中、及び（赤血球、血小板、血漿蛋白等のような）血液要素(303)中の造影剤の濃度(Ｃp)を、基準組織領域(200)内で測定した時間信号曲線から非侵襲で抽出するための汎用的な複合区画モデル及び区画分析に関するものである。このことは、注入関数(ＳINJ(ｔ))を、患者に投与された造影剤の量を時間の関数としてモデル化する入力として展開することによって可能になる。本発明は、血液サンプルを侵襲的に取り出す必要なしに、血漿入力関数の診療医への提供を可能にする。
2008502377.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体内の少なくとも１つの造影剤の濃度を表現する画像データを評価するデータ処理システムにおいて、
血液中または血液の部分中の前記造影剤の分布を、前記造影剤の体内への注入を記述する注入関数の測定値から推定すべく構成されていることを特徴とするデータ処理システム。
【請求項２】
前記システムが、血液及び基準組織をサブシステムとして具えている基準領域の区画モデルを評価すべく構成されていることを特徴とする請求項１に記載のデータ処理システム。
【請求項３】
血漿入力関数を計算すべく構成されていることを特徴とする請求項２に記載のデータ処理システム。
【請求項４】
前記区画モデルが、血液中及び／または前記基準組織中における前記造影剤の代謝物用の区画を具えていることを特徴とする請求項２に記載のデータ処理システム。
【請求項５】
前記区画モデルが、血液中及び／または前記基準組織中における前記造影剤の結合用の区画を具えていることを特徴とする請求項２に記載のデータ処理システム。
【請求項６】
当該領域内で前記造影剤が特定結合されている標的領域を、前記基準領域から得られた情報に基づいて評価すべく構成されていることを特徴とする請求項２に記載のデータ処理システム。
【請求項７】
異なる区画モデルに基づく画像データの評価に関連する誤差を計算すべく構成されていることを特徴とする請求項２に記載のデータ処理システム。
【請求項８】
評価の結果を表示するための表示ユニットを具えていることを特徴とする請求項２に記載のデータ処理システム。
【請求項９】
体内の少なくとも１つの造影剤の濃度を表現する画像データを評価するコンピュータプログラムを記憶する記録担体において、
前記プログラムが、血液中または血液の部分中の前記造影剤の分布を、前記造影剤の体内への注入を記述する注入関数の測定値から推定すべく構成されていることを特徴とする記録担体。
【請求項１０】
前記プログラムが、血液及び基準組織をサブシステムとして具えている基準領域の区画モデルを評価すべく構成されていることを特徴とする請求項９に記載の記録担体。
【請求項１１】
画像データを生成する撮像システム、特にＰＥＴシステム、ＳＰＥＣＴシステム、ＣＴシステム、ＭＲシステム、またはＵＳシステムと；
請求項１〜８のいずれかに記載のデータ処理システムと
を具えていることを特徴とする検査装置。
【請求項１２】
体内の少なくとも１つの造影剤の濃度を表現する画像データを評価する方法において、
血液中または血液の部分中の前記造影剤の分布を、前記造影剤の体内への注入を記述する注入関数の測定値から推定するステップを具えていることを特徴とする画像データの評価方法。
【請求項１３】
血液及び基準組織をサブシステムとして具えている基準領域の区画モデルを評価するステップを具えていることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体内の少なくとも１つの造影剤の濃度を表現する画像データの評価用のデータ処理システム及び方法、及びこうした評価用のコンピュータプログラムを記憶するための記録担体、及びこうしたデータ処理システムを有する検査装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
【非特許文献１】S. Huang and M. Phelps, “Principles of Tracer Kinetic Modeling in Positron Emission Tomography and Autoradiography”
【０００３】
ＣＴ（Computed Tomography：コンピュータ断層撮影）システム、ＭＲ（Magnetic Resonance：磁気共鳴）システム、ＰＥＴ（Positron Emission Tomography：陽電子放射断層撮影）システム、ＳＰＥＣＴ（Single Photon Emission Computed Tomography：単光子放射型コンピュータ断層撮影）システム、またはＵＳ（Ultrasound：超音波）システムのような医療画像装置を用いて、検査中の患者の機能的または形態学的な特性を表示する際には、多数の静的な走査、あるいは動的な走査の連続時系列を記録する。特定応用においてこれらの画像中に符号化された関係医療情報を得るためには、その基礎になる化学的、生物学的、及び生理学的プロセスの区画分析を達成しなければならない。区画分析は、観測データの記述用の特別な種類の数学モデルに基づき、このモデルでは、造影剤の生理学的に分離した貯留（プール）を「区画（コンパートメント）」として定義する。そしてこのモデルは、異なる区画内の上記造影剤の濃度を、例えば一方では動脈血の区画の形で記述し、他方では組織の区画の形で記述する（しかし、一般に区画は空間的に小型である必要も接続している必要もない）。一般に、交換率（レート）のような（未知の）パラメータを有する微分方程式によって支配される種々の区画どうしの間には物質の交換が存在する。所定の観測についての区画モデルを評価するためには、微分方程式を解いてそのパラメータを推定し、結果的な解が観測データに最適に合うようにしなければならない。区画分析の技術についてのより詳細なことは、文献（例えばS. Huang and M. Phelps, “Principles of Tracer Kinetic Modeling in Positron Emission Tomography and Autoradiography”（M. Phelps, J. Mazziotta, and H. Schelbert（編集）による“Positron Emission Tomography and Autoradiography: Principles and Applications for the Brain and Heart”, Raven Press, New York, 1986年の287〜346ページ)）に見出すことができる。
【０００４】
【非特許文献２】J.S. Perlmutter, K.B. Larson, M.E. Raichle, J. Markham, M.A. Mintum, M.R. Kilbourn, M.J. Welch: “Strategies for In Vivo Measurement of Receptor Binding using Positron Emission Tomography”
【非特許文献３】M. Ichise, J.H. Meyer, Y. Yonekawa: “An Introduction to PET and SPECT Neuroreceptor Quantification Models”
【０００５】
動的な区画分析では、いわゆる「（プラズマ）入力関数」が、組織内に入ることのできる血液中の造影剤（自由及び／または代謝された）の量を規定する。この入力関数は非侵襲で容易に測定することはできない。（静脈または動脈血のサンプル（試料）を取り出すことによって）上記入力関数を侵襲的に測定する必要性を回避するためには、上記動的な分析は時として基準組織の概念を利用し、ここでは、「基準組織」及び「標的（ターゲット）組織」と称される２つの異なる組織領域（ＶＯＩ）内で全体時間信号曲線（ＴＳＣ：Time Signal Curve）を検出する（J.S. Perlmutter, K.B. Larson, M.E. Raichle, J. Markham, M.A. Mintum, M.R. Kilbourn, M.J. Welch: “Strategies for In Vivo Measurement of Receptor Binding using Positron Emission Tomography”, J. Cereb. Blood Flow Metab 6 (1986) pp154-169、M. Ichise, J.H. Meyer, Y. Yonekawa: “An Introduction to PET and SPECT Neuroreceptor Quantification Models”, Jour. Of Nucl. Med. 42 (2001) pp755-763参照、他の文献もあり）。この概念のために、上記両組織（基準及び標的）への入力関数は同一であるものと仮定する。さらに、次の仮定を設ける必要がある：第１に、洗い流され得る組織内では代謝生成物は生成されない；第２に、代謝生成物は血液−組織障壁を貫通し得ない。こうして、基準組織の上記時間信号曲線（ＴＳＣ）が上記入力関数に代入されるので、基準組織のＴＳＣは血液中の代謝生成物用の「フィルタ」として作用する。それにもかかわらず、これらの仮定はすべて、観測領域内の血液量の割合が無視できるほど小さく、そして基準領域内での（関係組織内、赤血球内、血小板内、または血漿蛋白内での）造影剤の結合がなく、これに加えて代謝生成物の血液−組織障壁を通る貫通があり得ない場合にしか成り立たない。しかし、ＰＥＴスキャナの空間分解能に限度があることにより、ＶＯＩは実際には組織のみならず、血液要素及び代謝物も含み、これらは一般に血液−組織障壁を貫通し得る。自由な（代謝されていない）造影剤、及び血漿中のラベル（標識）付き代謝物は、検出（走査）全体を通して採取された血液サンプルから直接成分分析できるのに対し、ラベル付き代謝物の組織信号への寄与分は直接測定することはできない。これらのことはすべて、上述した限度の問題がある現在技術で導出した結果に悪影響を与え得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
こうした状況に基づき、本発明の目的は、血漿の入力関数の侵襲的測定の必要なしに、画像データをより現実的に評価するための手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、請求項１及び２に記載のデータ処理システムによって達成され、請求項９及び１０に記載の記録担体によって達成され、そして請求項１２に記載の方法によって達成される。従属請求項には好適例を開示する。
【０００８】
本発明の第１の態様によるデータ処理システムは、体内の少なくとも１つの造影剤の濃度を表現する画像データを評価する働きをする。この画像データは例えば、放射性造影剤の空間分布を表現するＰＥＴ走査データとすることができる。このデータ処理システムは特に、（揮発性または不揮発性）メモリ、プロセッサ、Ｉ／Ｏ（入出力）インタフェース等のような通常の構成要素を、必要なソフトウェアと共に具えたマイクロプロセッサによって実現することができる。このデータ処理システムは、造影剤の体内への注入を記述する注入関数の測定値から、血液あるいはその部分（例えば血漿、血液要素）中の造影剤の分布を推定すべく構成されている。この注入関数は、例えば注射器または点滴システムを通って患者の静脈内に入る造影剤の流量によって表現することができる
【０００９】
区画モデルを評価するためには、血液中の造影剤の濃度、即ち血漿入力関数を知ることが必要である。この濃度は通常、血液サンプルを異なる時刻に取り出すことによって侵襲的に測定し、このことは医療スタッフにとっても手間がかかると共に、患者にとっても煩わしい。以上で提案したデータ処理システムは、注入関数を情報として取得し、この情報から血液中の造影剤の分布を計算することによって、こうした問題を回避する。造影剤の注入は検査に予め必要な条件であり、従って注入関数の測定は、患者にとって追加的な負担がないことを意味する。造影剤の分布を注入関数から計算する方法の詳細は、本発明の好適例に関連して以下で説明する。
【００１０】
本発明の第２の態様によれば、本発明は、体内の少なくとも１つの造影剤の濃度を表現する画像データを評価するデータ処理システムで構成され、このデータ処理システムは、区画モデルに基づいて基準領域を評価すべく構成され、この基準領域は血液及び基準組織をサブシステムとして具えている。これに加えて、このデータ処理システムは本発明の第１の態様に従って設計されていること、即ち測定した注入関数を用いて血液中の造影剤の分布を推定できることが好ましい。
【００１１】
以上で説明したように、基準組織を用いて標的組織の評価に必要な特定パラメータを測定する方法は文献より知られている。しかし、これらの方法は特別な仮定、特に基準領域内に存在する血液の測定信号への寄与分の無視に基づくものである。これとは対照的に、前述したデータ処理システムは血液を基準領域内のサブシステムとして明示的に考慮し、このことは、ずっと正確かつ現実的な基準領域のモデル化を可能にする。
【００１２】
本発明のさらなる展開によれば、（本発明の第１、及び特に第２の態様による）データ処理システムは、基準領域の評価中に、血漿入力関数、即ち血漿中の造影剤の濃度を計算すべく構成されている。血液サンプルからの血漿入力関数の測定に比べて、このことは、非侵襲であり、かつ標的領域に非常に近接した所における条件を表現するという利点を提供する。
【００１３】
さらに、基準領域の区画モデルは随意的に、血液中の造影剤の代謝物を表現する少なくとも１つの区画、及び／または基準組織内の造影剤の代謝物を表現する少なくとも１つの区画を具えることができる。造影剤の代謝物は、例えば血球、臓器、あるいは基準組織内で生成される。この代謝物は、測定信号、例えば測定されるトレーサ原子の放射能減衰に寄与するが、生理学的挙動は異なり、そして一般に、造影剤によって検査される特定の結合プロセスにとってもはや利用され得ない。従って、代謝物の量の知識は、自由な造影剤の正しい定量化に必要な価値ある情報である。
【００１４】
基準領域の区画モデルはさらに、血球のような血液要素内での造影剤の結合を表現する少なくとも１つの区画、及び／または基準組織内での造影剤の結合を表現する少なくとも１つの区画を具えることができる。血液要素内または基準組織内で結合された造影剤は、観測される特定プロセスにとっては喪失されたものとなるが、測定信号にはなおも寄与する。従って、結合された造影剤の量の知識は、生理学的プロセスのより正確な評価にとって必要である。
【００１５】
本発明のデータ処理システムはさらに、当該領域内で造影剤が特定結合された標的領域を評価すべく構成することができ、この評価は基準領域から得られた情報に基づく。可能ならば、基準領域は、検査すべき特定の特徴のみが標的領域と異なるように選定する。
【００１６】
本発明の別な態様によれば、本発明のデータ処理システムは、異なる区画モデルに基づく画像データの評価に関連する誤差を計算すべく構成されている。従って、例えば異なる区画数を有する種々の区画モデルを測定画像データに適用して、この誤差について評価することができる。そして結果的な誤差の比較は、測定値の記述に最も適していると見られるモデルを選択することを可能にする。
【００１７】
本発明の処理システムは特に表示ユニットを具え、この表示ユニット上に評価手順の結果を表示することができる。利用可能な情報（時間信号曲線、パラメータマップ、形態学的情報、等）のグラフィック（図形的）表示は、データ処理システムの重要な態様である、というのは、医師が利用可能な情報に迅速かつ直観的にアクセスすることを可能にするからである。
【００１８】
本発明はさらに、記録担体、例えばフロッピーディスク、ハードディスク、コンパクトディスク（ＣＤ）を具え、これらの記録担体上に、対象物内で時間的に変化する造影剤の濃度を表現する画像データの評価用のコンピュータプログラムを記憶し、このプログラムは、血液中またはその部分中の造影剤の分布を、体内への造影剤の注入を記述する注入関数の測定値から推定すべく構成されている。
【００１９】
さらに、本発明は記録担体を具え、この記録担体上に、対象物内で時間的に変化する少なくとも１つのトレーサ物質の濃度を表現する画像データの評価用のコンピュータプログラムを具え、このプログラムは、血液及び基準組織をサブシステムとして具えている基準領域の区画モデルを評価すべく構成されている。
【００２０】
さらに、本発明は、対象物内で時間的に変化する少なくとも１つの造影剤の濃度を表現する画像データを生成する撮像装置を有する検査装置、及び上述した種類のデータ処理システムで構成される。この撮像装置は例えばＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、ＭＲまたはＵＳシステムとすることができる。
【００２１】
本発明は、体内の少なくとも１つの造影剤の濃度を表現する画像データを評価する方法でも構成され、この方法は、血液中またはその部分中の造影剤の分布を、この造影剤の体内への注入を記述する注入関数の測定値から推定するステップを具えている。
【００２２】
最後に、本発明は、体内の少なくとも１つの造影剤の濃度を表現する画像データを評価する方法で構成され、この方法は、血液及び基準組織をサブシステムとして具えている基準領域の区画モデルを評価するステップを具えている。
【００２３】
以上で述べた記録担体、方法、及び検査装置は、上述したデータ処理システムの特徴に頼る。従って、本発明の詳細、利点についてのさらなる情報、及び記録担体、方法、及び検査装置のさらなる展開は、データ処理システムの説明を参照して行う。
【００２４】
本発明のこれら及び他の特徴は、以下に説明する実施例を参照すれば明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本発明の実施例について図面を参照しながら説明する。
【００２６】
以下では、臨床的検討に適し、かつ「発明の背景」の章で説明したすべての欠点、即ち、血液量の割合、血液−組織障壁を横切る代謝物、及び／または標的組織内での他の不特定の結合源を考慮に入れた複合（区画）基準組織モデルに基づく基準領域の区画分析及び定量化について説明する。撮像装置が提供可能な最大分解能を利用するために、この分析はボクセル（体積要素）単位で行う。完全な動的分析を実行するために、以下に説明する一組の仮定及び概念を導入する。
【００２７】
基本思想は、血漿中の自由な造影剤（ＦＩＡＰ：Free Imaging Agent in Plasma）の濃度、代謝物中の造影剤の濃度、及び（赤血球、血小板、血漿蛋白、等のような）血液要素中の造影剤の濃度を非侵襲で抽出するための、汎用的な複合区画モデル（トポロジ）及び区画分析手順を提案することである。このことは、「注入関数」ＳINJを区画分析への入力（パネル１００）として設けることによって可能になる。注入関数は、患者に投与された造影剤の量を時間の関数としてモデル化する。この関数は、臨床プロトコルによって決定され、そして例えば注射器から出る造影剤の流量（ml/s）として表現される。
【００２８】
提案する複合基準組織（ＣＲＴ：Composite Reference Tissue）モデルは、基準領域２００または関係ボリューム（体積）（ＶＯＩ：Volume of Interest）内に、血漿中で自由（代謝されていない）に、あるいは組織内、血液要素内、代謝物内、及び／または検査中のＶＯＩ内の他の捕捉（トラッピング）源内で結合されているかのいずれかで分布する造影剤の量を表わす区画を有するサブシステムを含む（図１参照）。
【００２９】
提案する区画分析手順は、注入関数ＳINJを入力として用いて、局所的な血漿中の自由な（代謝されていない）造影剤の濃度を全体時間信号曲線の分解によって抽出する基準領域２００ＶＯＩの動的分析で構成される。この手順は、完結した一組の記録画像にも（何回かの静的な走査にも、ＶＯＩの分析に基づく四次元時間走査データにも、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＲＩまたはＵＳスキャナからの画像から再構成可能な画像にも）、そして関係するすべての化学的、生物学的及び生理学的パラメータの入力マップからボクセル単位のベースで生成される画像にも適用可能である。
【００３０】
以下の概念及び定義を用いて実施例を説明する：
ラベル付き造影剤の、結合部位内での拡散性（「非局在性」）または不拡散性（「局在性」）のいずれかの特定結合と不特定結合とは区別される。ここでは、特定結合は標的のある結合（検査される種類の結合）を意味するのに対し、不特定結合は、特定結合プロセスには加わらない検出可能な造影剤の総量として考える「背景」に寄与する。一般化のため、ラベル付き造影剤はスマート造影剤も含み常に検出可能であると考えるべきでない。結合プロセスは、検査中の血液または組織内での造影剤の代謝であることが多い。ラベル付きの代謝された造影剤は、不拡散性の結合部位（組織、または赤血球、血小板、血漿蛋白、等のような血液要素）へも特定または不特定の結合を行い、ラベル付き代謝物として体全体を自由に循環可能な拡散性の結合部位にも結合する。
【００３１】
ＶＯＩ内の「不特定結合」サブシステム（領域）では、造影剤は自由に、血漿から直接または間接的にこれらの領域内に流入し、血漿内に戻る。これらのサブシステムは、血漿とこれらのサブシステムとの間での造影剤の移動が完全に可逆であるので、可逆性と称される。通常は、不特定結合サブシステム（領域）内の造影剤は、（代謝されていなければ）血漿内、または（代謝されていれば）自由に拡散可能及び／または特定の結合部位として作用する他のサブシステム内のいずれかに行くことによって系（システム）のこの部分を離れる。
【００３２】
特別な場合には、検出時間フレーム上での流入と流出とが等しく、循環する造影剤が保存される際である。この場合には、造影剤は検出の開始時及び終了時共に存在しない。こうした領域は、造影剤が血漿中に不変で戻るので「自由」または「無損失」と称される。説明を完全にするため、不特定の結合組織領域は、通常仮定するように造影剤が自由である領域と急速に平衡させることはできないというべきである。通常、系内の造影剤の移動は１次線形または非線形の運動に従う。
【００３３】
ＶＯＩ内の「特定結合」サブシステム（領域）は、血漿及び／または可逆性の組織領域からこの領域に入った後の造影剤は、検出時間フレームないには結合部位を離れることができないので、不可逆性と称される。
【００３４】
ＶＯＩ内の「捕捉（トラッピング）」サブシステムは「損失性」とも称され、このサブシステムでは、ラベル付き造影剤は、血漿から直接または間接的に自由に流れ出ることはできるが、不可逆性であり、これらのサブシステム内で不特定結合されるので、血漿中に戻ることはできない。さらに、「捕捉源」は、そうでなくてもよいが自由に拡散可能であることが多く、即ち体全体を循環可能であり、捕捉性以外の可逆性サブシステムに流入しこうしたサブシステムから流出すること、及び／またはこうしたサブシステム間を自由に移動することができる。従って、「無損失」の組織領域から測定した信号は検出全体（全体組織信号）にも寄与し、大部分の場合に、標的組織内の造影剤の特定結合から検出した信号に悪影響を与える。
【００３５】
以下の一般的な仮定は、図１に示す搬送モデルについて行う：
【００３６】
造影剤についての仮定：
ｉ  造影剤は、例えばＦ−ＭＩＳＯ（Ｆ−フルオロミソニダゾール）とすることができ、動脈血流を介して搬送され、活性／媒介輸送拡散によって組織内に輸送されるものと仮定する。血漿３０１中には単一の源（ソース）、即ち自由造影剤が存在し、その濃度をＣpで表わす。
【００３７】
ii  造影剤は、系を乱さず（変化させず）、最初は（可逆性または不可逆性のどちらでも）組織領域内に存在しない。
【００３８】
iii  自由な造影剤が血漿から組織内へ抽出される割合は必ずしも小さくなく、従って、組織への輸送の速度は血流に依存し得る（パネル５０２「潅流（流入流出）／抽出」参照）。一般化のため、造影剤の注入の瞬間から造影剤が標的の基準組織に供給され始めるまでに、自由な造影剤にとって必要な異なる「生物化学的距離」を表わす分散も考慮すべきである（パネル３０２、３０２‘「分散」参照）。
【００３９】
系内のラベル付き代謝物の役割についての仮定：
【００４０】
【非特許文献４】S.C. Huang, J.R. Barrio, D.C. Yu, B. Chen, S. Grafton, W. P. Melega, J.M. Hoffman, N. Satyamurthy, J.C. Mazziotta, M.E.Phelps: “Modeling approach for separating blood time-activity curves in positron emission tomographic studies”
【００４１】
iv  既に述べたように、動的な走査の量的な解釈における大きな問題の１つは、検出可能なラベル付き代謝物の存在である。本実施例では、検査中の系内で形成されるすべてのラベルつき代謝物が検出可能であり、データに悪影響を与える意味で全体組織信号に寄与するものと仮定する。組織内のラベル付き代謝物は、検査中の血液要素及び組織内の自由な造影剤の代謝から生じるか、あるいは検出（走査）中に血液から取り出されるかのいずれかである。この分析は、種々の代謝物が、その全体組織信号への寄与分を区別するために異なる種類の造影剤でラベル付けされている場合にも拡張することができる。この場合には、複数回の走査を用いた別個の検出が必要である（S.C. Huang, J.R. Barrio, D.C. Yu, B. Chen, S. Grafton, W. P. Melega, J.M. Hoffman, N. Satyamurthy, J.C. Mazziotta, M.E.Phelps: “Modeling approach for separating blood time-activity curves in positron emission tomographic studies”, Phys. Med. Biol., 36 (1991) pp749-761参照）。こうした場合には、実際の分析手順は造影剤の種類毎に別個に適用すべきである。
【００４２】
組織に供給される血液中の代謝物（パネル３０４「血液中の代謝物」参照）の大部分は、周辺の代謝（パネル４００「臓器」参照）によるものか、自由な造影剤の血液代謝（パネル３０３「血液要素」参照）によるものかのいずれかである。血液中には、検査中の組織内の間質性（細胞組織間）または細胞内のいずれかの空間を通過する自由な造影剤から形成された代謝物の取り込みも存在し得る。前述したように、代謝された造影剤が、ＶＯＩ内の標的結合部位に特定結合されているか、ＶＯＩ内の拡散性及び／または不拡散性の結合部位に不特定結合されているかを区別する。拡散性の結合部位に結合された検出可能な代謝された造影剤は組織領域を離れ血液中に戻るが、さらにあり得る代謝プロセスにとってはもはや利用可能ではなく、即ち、代謝物として血液−組織障壁を再び貫通し得る。従って、一般化のため、検査中の系のすべての捕捉源を「代謝物」として、即ち、ＶＯＩ内に不可逆的に不特定結合された造影剤の量として考えることができる。結論として、系内の代謝物の役割は、適切な捕捉サブシステム（点線のパネル６００「代謝物」参照）によって記述することができ、このサブシステムは１つ以上の区画を（例えば血液中、組織内、または基準組織内に）含むことができ、組織内（標的及び基準組織について、間質性または細胞内組織）または血液要素内で生成される代謝物が、血液中の代謝物と迅速に交換されるという仮定が有効であれば、これらの区画を数学的に１つにまとめて共通の代謝物貯留（プール）にすることができる。代謝物（並びに３０１からの自由な造影剤）は恒久的に体を離れて「出口」７００に行くことができる。
【００４３】
ｖ  本実施例では、あらゆる種類（特定及び／または不特定）の結合部位を含むあらゆる種類の組織領域において、血液中の代謝物が血液−組織障壁を場合を考える。
【００４４】
vi  さらに、血液の代謝物貯留から、あるいは検査中の組織から直接のいずれかで体外に出るラベル付き代謝物のクリアランス（清掃率、除去される率）を考える。
【００４５】
ＶＯＩ内のラベル付き血液要素についての仮定：
vii  血液要素は、血漿中の自由な造影剤のみと可逆的にやり取りする区画を有するサブシステムから成る（パネル３０３「血液要素」参照）。血漿との可逆的なやり取りは、直接的に、あるいは中間的な区画を通して間接的に生じ得る。これらの中間的区画は、血漿中の自由な造影剤の量の検出中にこれらが迅速に平衡する場合のみに、数学的にすべてを１つにまとめることができる。本実施例では、血液中のすべてのラベル付き血液要素が検出可能であり、データに悪影響を与える意味で全体組織信号に寄与するものと仮定する。
【００４６】
viii  既に説明したように、血液要素は血液中の自由な造影剤を代謝させ得る。
【００４７】
ix  血液要素は血液−組織障壁を通過することができず、ＶＯＩの組織領域内に拡散可能であるべきでない。
【００４８】
ｘ  基準組織５００は複数のサブシステムで構成することができ、これらの各々が、血漿中の自由な造影剤と可逆的にやり取りする区画を有する。血漿との可逆的なやり取りは、直接的に、あるいは中間的区画を通って間接的に生じ得る。当該区画内で組織内の造影剤が「自由」であると考えられる少なくとも１つの区画５０１（例えば間質性の区画）が存在する。検出中に、区画間を移動する造影剤の量が迅速に平衡する場合には、この区画は他の不特定結合の区画と数学的に１つにまとめることができる。間質性の区画は、組織膜の特性をモデル化する。
【００４９】
xi  基準組織５００造影剤と特定結合しておらず、従って不可逆性のサブシステムを含むべきでない。
【００５０】
xii  すべての種類の代謝物が、基準組織５００に流入し基準組織５００から流出することができるが、これらの代謝物はこの組織内で不可逆的に結合されることはあり得ない。また基準組織内での自由な造影剤の代謝は許容されるべきでない。従って、間質性以外のすべての可逆性サブシステム間の代謝物の自由な移動はできない（即ち、代謝物のサブシステムは、間質性以外の他のあらゆる可逆性サブシステムとの交換を行わない）。
【００５１】
xiii  最後に、検査中の系全体中における自由な造影剤の振動（往復運動）は数学的に許容されるべきでない、というのは、こうした振動過程は生理学的に極めて起きにくいからである。
【００５２】
従って、最低の悪影響を達成し、従って信頼性のある定量化を達成するためには、基準組織の最良の候補は、当該組織内での血管新生及び造影剤の不特定結合が最小である均質領域である。
【００５３】
基準領域ＶＯＩ内での造影剤の運動の動的パラメータ（例えば結合速度）を正確に推定するために、ＣＲＴモデルの所定のトポロジに関連する常微分方程式（ＯＤＥ：Ordinary Differential Equation）の系を、適切な境界条件を用いて評価する。これらの常微分方程式は、各区画内の造影剤の濃度の初期値、または走査中の所定瞬時にまだ存在する代謝されていない造影剤の量についての情報となり得る。これらの常微分方程式が解析的に解ければ、これらのＯＤＥの系の解は全体時間信号曲線を与え、この全体時間信号曲線を用いて、次式によって与えられるシミュレートした検出時間信号を得ることができる。
【数１】
2008502377.tif 000003
【００５４】
ここに、Ｃp(ｔ)は血漿中の自由な造影剤（ＦＩＡＰ）の濃度であり、ＳINJ(ｔ)は血液中への造影剤の注入関数であり、ＧT(ｔ)、ＧMT(ｔ)は、基準組織の体積割合ＶT内の組織及び代謝物サブシステムのインパルス応答関数であり、ＧB(ｔ)、ＧMB(ｔ)は、同じ基準組織ＶＯＩの血液の体積割合ＶB内の血液要素及び代謝物サブシステムのインパルス応答を表わす。α及びβは血液サブシステム内及び適切な標的及び／または基準組織ＲＯＩ内の、それぞれ血液要素及び代謝物の部分体積割合である。同様に、γは標的及び／または基準組織ＲＯＩ内の代謝物の部分体積割合である。添字Ｔは「組織」を表わし、Ｂは「血液」を表わし、ＭＢは血液中の代謝物を表わし、ＭＴは組織内の代謝物を表わす。組織の体積割合ＶTは、間質性及び細胞内の体積割合の両方で構成され得る。上記インパルス応答関数は、（図１のような）特に考慮する区画トポロジに関連するＯＤＥの解であり、ここでδ(ｔ)−関数を入力として採用する。従って、ＦＩＡＰ時間信号：
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は、全体時間信号を成分、即ちＦＩＡＰに加えて、代謝物中に捕捉された造影剤
の量：
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、及び血液の体積割合を含む基準領域ＶＯＩの不特定結合しているサブシ
ステム内の造影剤の量：
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にも分解することによって得られる。この分解は、特定結合も基準領域内での造影剤の代謝も存在しないという仮定が有効である場合のみに実行することができる。最後に、この分解は、検査中の組織の区分トポロジを識別することを可能にし、従って、所定トポロジについてのモデル・パラメータから信頼性のある動的パラメータを決定することを可能にする。
【００５５】
基準領域ＶＯＩについての一般的な運動解析は、図２及び３のフローチャートに従う次の手順によって達成される：
【００５６】
１．  データ取得：医療用撮像装置（例えばＰＥＴスキャナ１）からの入力データ（基準領域ＶＯＩからの動的時系列Ｓmeas(ｔ)）の読出し。
【００５７】
２．  ブロック２からの注入関数ＳINJ(ｔ)に基づく動的分析を実行するための、ＣＲＴモデルについての適切な区画トポロジの選択。このことは図２のフローチャートでは次のように具現される：
ａ．  まず、区画トポロジを、複数の代案を含むリスト（パネル４「基準組織区画モデル」）から選択する。
ｂ．  次に、モデル・パラメータを指定し（パネル８「初期値」参照）、その基になる、選択した区画モデルに関連する微分方程式の系を、適切な境界条件（パネル６「境界条件」及びパネル７「常微分方程式系及びヤコビ行列の解析解及び数値解」参照）を用いて解析的または数値的に解かなければ（パネル５「ソルバー（解算出器）」参照）ならない。会席解が存在すれば、ＣＲＴのライブラリ（パネル４）において考慮した区画トポロジについてのすべての解析解を含む所定のリストから解析解を選択する
【００５８】
３．  次に、シミュレートした全体時間モデルをデータに適合させて（パネル９「非線形適合／最適化」参照）、関連パラメータについての最適解（上記２で詳述した）を得る。「非線形適合及び／または最適化」の特定具体例を図３に示す。この最適化法は、算出した全体時間信号Ｓ(ｔ)の、同じＶＯＩからの入力データＳmeas(ｔ)への重み付け最小二乗非線形適合とすべきである。適切なアルゴリズムは、レーベンバーグ−マルカート（Levenberg−Marquard）法、ガウス−ニュートン法、シンプレックス（Simplex）法、等のような種々の代替アルゴリズムのリストから選択する（図３のパネル９ａ「非線形適合／最適化」、９ｂ「動的パラメータ用の新たな初期値」、９ｃ「シミュレートした信号」参照）。動的パラメータは最適化して、その初期値とは独立にしなければならない。専用ライブラリからの選択には、χ2／自由度（d.o.f.）、赤池（Akaike）及び／またはＦ−テストのような最適化用の適切な基準が利用可能であるべきである。数値解析を改良するために、検査中の系の区画トポロジも数値的に特定（識別）することができる。この場合には、種々の区画トポロジを分析して、動的パラメータの誤差推定用に、例えばχ2／自由度を最小にすることに関する適切なテストアルゴリズムにとって最良のスコアを得る。
【００５９】
４．  フローチャートの最後に（図２のパネル１０「出力」参照）、（最適な区画トポロジについての）すべての動的パラメータが決定され、検出／全体時間信号曲線（即ち、すべてのサブシステムからの寄与分を含む基準領域ＶＯＩ内の造影トレーサの総量の時間依存性）のシミュレーションを実行する。これに加えて、検査中のＶＯＩ内で識別されたトポロジのすべての区画及び／またはサブシステム内の造影剤の濃度を測定する（パネル１１「すべての動的パラメータ」、パネル１２「血漿中の自由な造影剤」；代謝物としての、あるいは基準領域ＶＯＩの組織または血液部分中で不特定結合された造影剤の量については、サブパネル１３「血液要素」、サブパネル１４「代謝物」、及びサブパネル１５「基準組織不特定結合」参照；パネル１６は「モデル化した検出基準組織信号」）。
【００６０】
要約すれば、この分析手順の最終結果は：
ａ．  基準領域ＶＯＩ内の造影剤の運動を記述するすべての関係する動的パラメータのパラメータマップが得られる。
ｂ．  代謝された生成物（代謝物）として捕捉されるか、あるいは標的領域ＶＯＩの組織または血液の体積割合中に不特定結合された（サブパネル１３「血液要素」、サブパネル１４「代謝物」、サブパネル１５「不特定結合された基準組織」参照）造影剤の量が、（領域の、あるいはボクセル単位のベースの）パラメータマップか、（所定ＶＯＩに対する）結果的な時間依存のモデル曲線かのいずれかとして提供される。
ｃ．  パラメータ誤差推定値、及びすべての統計的情報（相関行列）が、最適化の最終結果から得られる。
【００６１】
検査中の組織内での造影剤の輸送の運動について（シミュレーションと時間走査との比較から）得られた結果に応じて、効率的な臨床プロトコル（例えば注入または画像データの取得についてのスケジュール）を得るための適切な展開ツールキットを展開することができる（パネル１７「臨床プロトコル」参照）。
【００６２】
結論として、本発明は一般に、血漿中（ＦＩＡＰ）、代謝物中、及び（赤血球、血小板、血漿蛋白、等のような）血液要素中の自由な造影剤の濃度を、基準組織領域内で測定した時間信号曲線から非侵襲で抽出するための複合区画モデル（トポロジ）及び区画分析手順に関するものである。このことは、注入関数を区画分析への入力として展開することによって可能になる。注入関数は、患者に投与された造影剤の量を時間の関数としてモデル化する。この関数は臨床プロトコルによって決まり、全体時間信号曲線の分解によって、血漿中の局所的な自由な（代謝されていない）造影剤の濃度を抽出することを可能にする。この手順は、完結した一組の記録画像にも（何回かの静的な走査にも、ＶＯＩの分析に基づく四次元時間走査データにも、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＲＩまたはＵＳスキャナからの画像から再構成可能な画像にも）、そして関係するすべての化学的、生物学的及び生理学的パラメータの入力マップからボクセル単位のベースで生成される画像にも適用可能である。本発明は、血液サンプルを侵襲的に取り出す必要なしに、血漿入力関数の診療医への提供を可能にし、これにより、血漿入力関数が対象位置で直接決定され、対象位置における血液サンプルと造影剤との差に起因する誤差が回避される。
【００６３】
本発明のさらなる態様及び必要条件は：
−  既存の基準組織の概念を、組織及び血液中のラベル付き代謝物を含むより一般的な枠組み（フレームワーク）に拡張する。また、組織内の血液−組織障壁または血液要素のいずれかを通る代謝物の貫通も許容される。
−  考慮する代謝された造影剤は、
(i) 組織内の不拡散性結合部位に不特定結合され、
(ii) 拡散性がある、即ち、組織を離れて血液中に戻る造影剤はもはや自由な造影剤として利用可能ではない。従って、系内の代謝物は、適切な捕捉サブシステムによって記述され、このサブシステムは（例えば血液中、組織内、あるいは基準組織内に）１つ以上の区画を含むべきであり、これらの区画は特定条件下で数学的に１つにまとめることができる。
−  血液の代謝物貯留から、あるいは検査中の組織から直接のいずれかで体外に出るラベル付き代謝物のクリアランス（清掃率、除去される率）を考える（図１の７００参照）。
−  すべての種類の代謝物は基準組織に流入し、基準組織から流出することができるが、基準組織内で結合されることはあり得ない。また、基準組織内での自由な造影剤の代謝は許容されるべきでない。従って、間質性以外のすべての可逆性サブシステム間の代謝物の自由な移動はできない（即ち、代謝物のサブシステムは、間質性以外の他のあらゆる可逆性サブシステムとの交換を行わない）。
−  造影剤は、検査中のＶＯＩの基準組織の体積割合中では、特定結合も捕捉（代謝）もされない。
−  基準組織用の複数の代替モデル（結果的な対応する解析解、あるいは適切な複合一般解を有する区分トポロジ、）、及びモデル・パラメータ（ユーザ対話型）の詳述を含む種々のライブラリからのモデル選択による特定の臨床検査への適応性。
−  機能的／形態学的情報を表わすマップを解剖学的情報と結び付ける可能性をもった、動的パラメータのパラメータマップとしての可視化、及び時間信号曲線として考慮するモデルトポロジのすべての区画内の造影剤の濃度の可視化。
−  本発明は、腫瘍学（ホルモン療法）、放射線療法（骨転移の緩和療法、甲状腺の療法）、心臓学、神経学、遺伝表現（免疫学及び療法）、内分泌学（ホルモン不全、療法）、腎臓学、一般薬理学、血液学、骨学、及び中毒学を含む種々の医療分野に応用することができ、
【００６４】
最後の指摘事項として、本明細書では、「具えている」及びその活用形は他の要素またはステップを排除するものではなく、そして単一のプロセッサまたは他のユニットがいくつかの手段の機能を満たすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
（条件必須）
【図１】本発明による参照領域の区画モデルを示す図である。
【図２】本発明による参照領域の運動分析のフローチャートである。
【図３】図２の「適合及び最適化」ブロックの特定具体例を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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