(57)【要約】  ヒトなどの動物においてボリン酸複合体、特にピコリン酸誘導体を混入する抗生物質を使用して座瘡などの表面感染の治療および／または予防を行う方法が、これらの抗生物質の組成物とともに開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物における皮膚状態または組織状態の治療または予防方法であって、
【化１】
2008502696.tif 000015
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、任意に置換されたアルキルと、任意に置換されたアリールと、アラルキルと、任意に置換されたヘテロアリールとからなる群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素と、アルキルと、アリールと、アラルキルと、ヘテロアリールと、ヘテロアラルキルと、シクロアルキルと、ヘテロシクリルと、−ＣＯアリールと、−ＯＣＯアルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨと、Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈと、２−（モルホリノ）エトキシと、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、−ＳＨと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＮＯ２と、アミノと、置換されたアミノと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨアルキルとからなる群から選択され、Ｒ３およびＲ４は任意に置換され；および
Ｒ５およびＲ６は、水素と、アルキルと、アリールと、アラルキルと、ヘテロアリールと、ヘテロアラルキルと、シクロアルキルと、ヘテロシクリルと、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１〜３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、ハロゲンと、−ＣＨＯと、−ＣＨ＝ＮＯＨと、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２−アルキルと、−Ｓ−アルキルと、−ＳＯ２−アルキルと、−ＳＯ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、アミノと、アルコキシと、−ＣＦ３と、−ＳＣＦ３と、−ＮＯ２と、−ＳＯ３Ｈと、ＯＨとからなる群から独立して選択され、Ｒ５およびＲ６は任意に置換され、さらにＲ５およびＲ６は、これらに結合する環とともに任意に置換された芳香環を形成する）
の構造を有する化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物の有効量をかかる動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、任意に置換されたアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、任意に置換されたヘテロアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記任意に置換されたヘテロアリールが、任意に置換されたピリジルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つが、任意に置換されたフェニルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記任意に置換されたフェニルが、水素と、アルキルと、シクロアルキルと、アリールと、置換されたアリールと、アラルキルと、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨ−アルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＣＯＮＨアルキルと、−ＣＯＮ（アルキル）２と、−ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、−ＳＨと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＮＯ２と、アミノと、置換されたアミノと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルとからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２の双方が、任意に置換されたアリールである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１とＲ２の各々が、任意に置換されたフェニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、−ＯＨ、アルコキシ、またはカルボキシである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記任意に置換されたフェニルが、水素と、アルキルと、シクロアルキルと、アリールと、置換されたアリールと、アラルキルと、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨ−アルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＣＯＮＨアルキルと、−ＣＯＮ（アルキル）２と、−ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、−ＳＨと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＮＯ２と、アミノと、置換されたアミノと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルとからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３が、−ＯＨまたはカルボキシである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、表１から選択される化合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３が、−ＯＨである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記任意に置換されたフェニルが、水素と、ハロゲンと、アルキルとからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ハロゲンが、クロロである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記アルキルが、メチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリロキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、前記（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリロキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの溶媒和物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、前記（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリロキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの水和物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記皮膚状態が、皮膚の炎症である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記皮膚状態が、尋常性座瘡と、酒さと、乾癬と、歯周病と、関節炎と、アトピー性皮膚炎とからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記皮膚状態が、尋常性座瘡である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記皮膚状態が、酒さである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記皮膚状態が、乾癬である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記皮膚状態が、アトピー性皮膚炎である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
動物において炎症誘発性サイトカインの放出を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物の阻害量を前記動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
前記炎症誘発性サイトカインが、ＩＬ−１βと、ＴＮＦ−αと、ＩＬ−６とからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、請求項１３に記載の化合物である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
１．関連米国特許出願の相互参照
本出願は、２００４年６月１４日出願の米国特許仮出願第６０／５７９，４２１号明細書に関して米国特許法（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条（ｅ）に基づいて利益を主張するものである。本出願の内容はその全体として、かつ、あらゆる目的のために本明細書に援用される。
【０００２】
２．発明の背景
２．１  発明の分野
本発明は、ホウ素を含有する化合物、特に抗菌、抗炎症またはその双方の活性を備える化合物、ならびにこれらの使用に関する分野に関する。これらの抗生物質およびそれらの医薬組成物を調製しかつ使用するための方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
２．２  関連技術
尋常性座瘡は、１２〜２４歳の年齢の間のある時期に個人の８５％に障害を与える最も一般的な皮膚疾患である。現在、米国では４５００万人に座瘡があり、毎年１７００万人のアメリカ人が治療法を追求している。座瘡は、皮脂産生、濾胞上皮剥離、細菌増殖および炎症における異常を含む毛嚢脂腺単位の疾患である。座瘡の病原は多因子性であり、この状態に対しては、中心的なメディエーターとして作用する微生物の増殖および炎症を伴う。毛包では、細胞と皮脂の混合物は、一般に皮膚上に発生する細菌のプロピオニバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）（Ｐ．ａｃｎｅｓ）の増殖に対する環境を創出する。Ｐ．ａｃｎｅｓによって放出される化学走化性因子は、リンパ球および好中球を引きつけるとともに、他の炎症性分子を産生する。これによって角腺（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｆｏｌｌｉｃｌｅｓ）内の皮膚細胞および皮脂からなるプラグが形成される炎症性過程がもたらされる。
【０００４】
座瘡に対する現行の治療には、局所的かつ全身的に適用される抗生物質や、局所レチノイドも含まれる。しかし、通常４〜６週間もしくはそれより長くかかる可能性がある長期間の治療故にこれらの治療は満足されるものではない。さらに、局所炎症および全身性副作用も現在の製品に伴う主要な課題である。したがって、作用が短縮され、副作用がなく、かつ、病原に対する細菌性と炎症性の両方の寄与因子を阻害するといった座瘡における治療の改善に対する要求が存在する。本発明は、抗炎症性および／または抗菌活性を示すボリン酸エステル（ｂｏｒｉｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）を提供することによってこれらの問題に対処する。したがって、本発明は座瘡の治療に対する新たな様式を表す。
【０００５】
酒さは、大部分が顔や眼において発赤および腫脹を誘発する慢性皮膚疾患である。それは時として「成人座瘡」と称される。酒さの原因は知られておらず、遺伝性の可能性がある。１４００万人のアメリカ人が該疾患に罹患し、それはたいてい成人に発症し、女性の方によくみられるが、男性ではより重篤である。現行の治療はあまり奏功しておらず、ほんの少しの改善が見られるまでに数週間から数か月かかる場合がある。したがって、酒さに対する新たな治療法が切に求められている。
【０００６】
座瘡および酒さは、これらの病理に対して併発する炎症性成分を有する一般的状態である。炎症は、発赤、発熱、腫脹、および疼痛として特徴づけられる組織の障害または損傷によって誘発される防御反応である。炎症の主な目的は、刺激物質を限局化し、根絶し、かつ、周囲組織を修復することである。宿主の生存のために、炎症は必要かつ有益な過程である。炎症性応答は、第１に血流増大のための毛細管の膨張；第２に微小血管の構造上の変化および血漿タンパク質の血流からの漏出；ならびに第３に白血球の内皮を通り抜けての遊出および損傷部位における蓄積といった３つの主要なステージを含む。白血球の接着カスケード（ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｃａｓｃａｄｅ）とは白血球の溢出とともに終了する一連の接着および活性化事象であり、それによって該細胞は炎症部位にその作用を及ぼす。これらの工程は、炎症の段階ではないが、各白血球の観点からすれば一連の事象を表す。炎症研究の１つの目標は、白血球の内皮への接着を調節したり遮断することによって炎症を制御するための方法を開発することである。これによって新たな抗炎症剤の発見がもたらされる可能性がある。抗炎症剤は、炎症性応答の遮断剤、抑制剤、または調節剤として機能する。炎症性応答は、炎症性物質の細胞外液中への放出とともに開始される。これらの炎症性メディエーター（なかでも最も重要なものはヒスタミン、プロスタグランジン、およびサイトカインである）の供給源は、損傷した組織細胞、リンパ球、肥満細胞および血漿タンパク質である。これらの化学物質の存在により、発赤、発熱、腫脹、および疼痛といった炎症への応答が促進され行われる。
【０００７】
抗炎症薬剤は、炎症性応答を遮断するか抑制することで、刺激物質に対する有害反応の出現を予防するか低減する。座瘡、酒さ、喘息、関節炎、乾癬およびアトピー性皮膚炎などの疾患および状態は、例えば非ステロイドまたはステロイド抗炎症剤によって治療される。アスピリンおよび一部の他の抗炎症剤は、プロスタグランジンの合成を阻害することによって鎮痛効果を発揮する。一の態様では、本発明は、炎症誘発性サイトカインの産生を遮断することによって抗炎症活性を示すボリン酸エステルに関する。これらのサイトカインには、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６およびＩＬ−８が含まれるがこれらに限定されない。本明細書において開示される化合物によってこれらのサイトカインを遮断する活性は、発赤、発熱、腫脹および疼痛の炎症性成分における低下をもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
かかる治療には歴史的に長期にわたる治療様式が求められる一方で、一部の薬剤は美容的に許容されない（激しい発赤、皮膚剥脱、もしくは薬剤の着色をもたらすことが多い）ことから、患者における治療への忠実性が損なわれる。本明細書において記載の製品は、典型的には白色を呈し、その安定性は高い。したがって、本発明は、多数の悩ましい疾患に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
３．発明の概要
一の態様では、本発明は、抗炎症および／または抗菌活性を有する化合物を使用する方法に関する。本発明の方法において有用な化合物は、ボリネート誘導体、特にピコリン酸を含むボリン酸複合体である。
【００１０】
一の実施形態では、本発明の方法において有用な化合物は、細菌性病原を有する疾患、または免疫学的に障害があるかまたは衰弱した健康状態にある動物、最も好ましくはヒトの中に生息する細菌による局所的な日和見感染の治療を目的とする、動物、最も好ましくはヒトに対して投与可能な医薬組成物としても提供される。
【００１１】
好ましい実施形態では、本発明の方法において有用な化合物は、本明細書において開示される好ましい置換基を含む、以下および他の箇所における化学式２によって与えられる構造を有する化合物である。
【００１２】
本発明は、化合物およびその医薬組成物を調製するための方法、および治療として該化合物を使用する方法についても提供する。本発明の化合物および医薬組成物に関するキットおよび実施形態のパッケージについても検討される。
【００１３】
本発明は、本明細書において開示される化合物を使用して感染、好ましくは細菌感染を治療する方法にも関する。
【００１４】
これらや他の態様および利点は、以下の説明において明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
４．発明の数多の実施形態の説明
本発明は、細菌感染や、炎症、特に限局性の炎症、最も好ましくは座瘡および酒さで特徴づけられる、特に皮膚炎および他の状態などの皮膚状態に対して治療および／または予防を行うことを目的とする、本明細書において開示される化合物、特に抗菌および／または抗炎症化合物を使用する方法を提供する。
【００１６】
本発明は、以下に示される構造（式１）
【化１】
2008502696.tif 000002
（式中、Ｂは、ホウ素でかつＯは酸素であり；Ｒ１およびＲ２は、任意に置換されたアルキルと、任意に置換されたアリールと、アラルキルと、任意に置換されたヘテロアリールとからなる群から独立して選択される。Ｒ３およびＲ４は、水素と、アルキルと、アリールと、アラルキルと、ヘテロアリールと、ヘテロアラルキルと、シクロアルキルと、ヘテロシクリルと、−Ｃ（Ｏ）−アリールと、−ＯＣ（Ｏ）−アルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨと、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈと、２−（モルホリノ）エトキシと、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、−ＳＨと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＮＯ２と、アミノと、置換されたアミノと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨアルキルとからなる群から選択される。Ｒ３およびＲ４の置換基のすべての中のアルキル基と、アリール基と、アラルキル基と、ヘテロアリール基と、ヘテロアラルキル基と、シクロアルキル基と、複素環基は、任意に置換される。Ｒ５およびＲ６は、水素と、アルキルと、アリールと、アラルキルと、ヘテロアリールと、ヘテロアラルキルと、シクロアルキルと、ヘテロシクリルと、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１〜３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、ハロゲンと、−ＣＨＯと、−ＣＨ＝ＮＯＨと、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２−アルキルと、−Ｓ−アルキルと、−ＳＯ２−アルキルと、−ＳＯ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、−ＮＨ２と、アルコキシと、−ＣＦ３と、−ＳＣＦ３と、−ＮＯ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＯＨとからなる群から独立して選択され；Ｒ５およびＲ６の置換基のすべての中のアルキル基と、アリール基と、アラルキル基と、ヘテロアリール基と、ヘテロアラルキル基と、シクロアルキル基と、複素環基は、任意に置換され、さらにＲ５およびＲ６は、これらに結合する該環とともに、任意に置換された芳香環またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物を形成する）
を有する化合物を使用して皮膚状態を治療する方法を提供する。
【００１７】
本発明の方法における一部の実施形態では、化学式１の化合物は、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが任意に置換されたアリールである化合物を含む。Ｒ１およびＲ２のうちの１つが任意に置換されたアリールであるより特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは任意に置換されたヘテロアリールであることによって混合されたアリール−ヘテロアリール置換基が提供される。Ｒ１およびＲ２のうちの１つが任意に置換されたアリールであり、かつＲ１およびＲ２のうちの１つが任意に置換されたヘテロアリールであるさらにより特定の実施形態では、任意に置換されたヘテロアリールは任意に置換されたピリジルである。１つのＲ１およびＲ２が任意に置換されたピリジルであるさらにより特定の実施形態は、Ｒ１およびＲ２のうちの１つが任意に置換されたフェニルである実施形態を含む。より特定の実施形態では、任意に置換されたフェニルは、アルキルと、シクロアルキルと、アリールと、置換されたアリールと、アラルキルと、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨ−アルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＣＯＮＨアルキルと、−ＣＯＮ（アルキル）２と、−ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、−ＳＨと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＮＯ２と、アミノと、置換されたアミノと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルとからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルである。
【００１８】
本発明の他の実施形態では、式１の化合物は、Ｒ１とＲ２の双方が任意に置換されたアリールである化合物を含む。Ｒ１とＲ２の双方が任意に置換されたアリールであるより特定の実施形態は、Ｒ１とＲ２の各々が、任意に置換されたフェニルである実施形態である。Ｒ１とＲ２の各々が任意に置換されたフェニルであるさらにより特定の実施形態は、Ｒ３がＨ、−ＯＨ、アルコキシ、またはカルボキシである実施形態である。これらの実施形態には、任意に置換されたフェニルが、アルキルと、シクロアルキルと、アリールと、置換されたアリールと、アラルキルと、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨ−アルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＣＯＮＨアルキルと、−ＣＯＮ（アルキル）２と、−ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、−ＳＨと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＮＯ２と、アミノと、置換されたアミノと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルとからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルである化合物が含まれる。ここで説明された実施形態のうちのさらにより特定の実施形態では、Ｒ３は−ＯＨまたはカルボキシである。特定の実施形態は、下記の例において提供される。
【００１９】
本発明のさらに他の実施形態では、Ｒ１とＲ２の各々は、アルキルと、シクロアルキルと、アリールと、置換されたアリールと、アラルキルと、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨ−アルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＣＯＮＨアルキルと、−ＣＯＮ（アルキル）２と、−ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、−ＳＨと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＮＯ２と、アミノと、置換されたアミノと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルとからなる群から選択される部分によって置換された、任意に置換されたフェニルであり、かつ、Ｒ３は−ＯＨである。これらの化合物のより特定の実施形態は、任意に置換されたフェニルが、水素と、ハロゲンと、アルキルとからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルである実施形態であり、より詳細には該ハロゲンがクロロである実施形態であり、さらにより詳細には、該ハロゲンがクロロであってかつ該アルキルがメチルである実施形態である。後者の実施形態の中で特に有用な化合物は、（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリロキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンであり、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および水和物が含まれる。
【００２０】
別の態様では、本発明は、本明細書で記載の化合物を使用して（座瘡およびアトピー性皮膚炎などの局所的な皮膚疾患、粘膜組織の障害（例えば歯周病）などの組織状態、ならびに関節炎などの全身性炎症の組織障害を含む）皮膚状態を治療するための方法を提供する。一の実施形態では、皮膚状態は皮膚の炎症である。より詳細には、本明細書で記載の化合物は、皮膚状態が、尋常性座瘡と、酒さと、乾癬と、歯周病と、関節炎と、アトピー性皮膚炎とからなる群から選択される場合に有用でありうる。特定の実施形態は、皮膚状態が尋常性座瘡である実施形態を含む。別の実施形態では、皮膚状態は酒さである。さらに他の特定の皮膚状態には、乾癬およびアトピー性皮膚炎が含まれる。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明は、式１の化合物の阻害量を、必要としている動物に投与することによって動物における炎症誘発性サイトカインの放出を阻害するための方法を提供する。本発明の一部の実施形態では、炎症誘発性サイトカインは、ＩＬ−１βと、ＴＮＦ−αと、ＩＬ−６とからなる群から選択される。一部の特定の実施形態は、化学式１（式中、Ｒ１とＲ２の各々が、水素と、アルキルと、シクロアルキルと、アリールと、置換されたアリールと、アラルキルと、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨ−アルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＣＯＮＨアルキルと、−ＣＯＮ（アルキル）２と、−ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、−ＳＨと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＮＯ２と、アミノと、置換されたアミノと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルとからなる群から選択される部分によって置換された、任意に置換されたフェニルであり、かつ、Ｒ３が−ＯＨである）の化合物を含む。
【００２２】
別の態様では、本発明は、式２、すなわち
【化２】
2008502696.tif 000003
（式中、Ｂはホウ素、Ｏは酸素であり；Ｒ＊とＲ＊＊の各々は、任意に置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）と、任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ７）と、任意に置換されたアルケニルと、任意に置換されたアルキニルと、アラルキルと、任意に置換されたフェニルと、任意に置換されたヘテロ環とから独立して選択され；かつｚが０または１である場合とｚが１の場合、ＡはＣＨ、ＣＲ１０もしくはＮであってＤはＮ、ＣＨ、もしくはＣＲ１２であり；かつＥはＨ、ＯＨ、アルコキシもしくは２−（モルホリノ）エトキシ、−ＣＯ２ＨまたはＣＯ２アルキルであり；かつｍ＝０〜２である）
の構造を有する化合物（その塩、溶媒和物、および水和物を含む）を使用する方法を提供する。
【００２３】
変数ｒは１または２である。ｒが１の場合、Ｇは＝０（二重結合酸素）であり、ｒが２の場合、各Ｇは独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルである。Ｒ１２は、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨ−アルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＯＨと、アルコキシと、アリールオキシと、−ＳＨと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＮＯ２と、アミノと、置換されたアミノと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２とから選択され；かつＲ９およびＲ１０の各々は、水素と、アルキルと、シクロアルキルと、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１〜３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、ハロゲンと、−ＣＨＯと、−ＣＨ＝ＮＯＨと、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２−アルキルと、−Ｓ−アルキルと、−ＳＯ２−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、アルコキシと、−ＣＦ３と、−ＳＣＦ３と、−ＮＯ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＯＨとからなる群から独立して選択される。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明の方法では、式２の化合物が利用され、Ｒ＊およびＲ＊＊は同一であるかまたは異なり、かつ、Ｒ＊およびＲ＊＊のうちの１つは任意に置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であるか、またはＲ＊とＲ＊＊の各々は任意に置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である。
【００２５】
別の好ましい実施形態では、本発明の方法では、式２の化合物が利用され、Ｒ＊およびＲ＊＊は同一であるかまたは異なり、かつ、Ｒ＊およびＲ＊＊のうちの１つは任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ７）であるか、またはＲ＊とＲ＊＊の各々は任意に置換されたシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ７）である。
【００２６】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の方法では、式２の化合物が利用され、Ｒ＊およびＲ＊＊は同一であるかまたは異なり、かつ、Ｒ＊およびＲ＊＊のうちの１つは任意に置換されたアルケニルであるか、またはＲ＊とＲ＊＊の各々は任意に置換されたアルケニルである。そのさらに好ましい実施形態では、アルケニルは、以下の構造
【化３】
2008502696.tif 000004
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３の各々は、水素と、アルキルと、アリールと、シクロアルキルと、置換されたアリールと、アラルキルと、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨ−アルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ２ＮＨ２と、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＮＯ２とからなる群から独立して選択される）
を有する置換されたビニルである。
【００２７】
好ましい実施形態では、本発明の方法では、式２の化合物が利用され、Ｒ＊およびＲ＊＊は同一であるかまたは異なり、かつＲ＊およびＲ＊＊のうちの１つは任意に置換されたアルキニルであるか、またはＲ＊とＲ＊＊の各々は任意に置換されたアルキニルである。そのさらに好ましい実施形態では、アルキニルは、
【化４】
2008502696.tif 000005
（式中、Ｒ２１は、水素と、アルキルと、シクロアルキルと、アリールと、置換されたアリールと、アラルキルと、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨ−アルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２−アルキルと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２と、−ＳＯ２ＮＨアルキルと、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、ハロゲンと、−ＣＦ３と、−ＮＯ２とからなる群から選択される）
の構造を有する。
【００２８】
好ましい実施形態では、本発明の方法では、式２の化合物が利用され、Ｒ＊およびＲ＊＊は同一であるかまたは異なり、かつＲ＊およびＲ＊＊のうちの１つは任意に置換されたフェニルであるか、またはＲ＊とＲ＊＊の各々は任意に置換されたフェニルである。ただし、ｚが１、ＡがＣＲ１０、ＤがＣＲ１２、ＪがＣＲ１０である化学式２の組み合わせと、ｚが１、ＡがＣＲ１０、ＤがＣＲ１２、ｍが２、ＧがＨ、メチル、エチルもしくはプロピルである化学式２の組み合わせを除く。
【００２９】
好ましい実施形態は、式２（式中、Ｒ＊とＲ＊＊の各々が任意に置換されたフェニル以外である）の化合物の使用を含む。
【００３０】
別の好ましい実施形態は、式２（式中、Ｒ＊またはＲ＊＊のうちの１つが任意に置換されたベンジルである）の化合物の使用を含む。
【００３１】
さらに好ましい実施形態は、式２（式中、ｒが１、Ｇが＝０、ｍが０かつＥがＯＨである）の化合物の使用を含む。
【００３２】
好ましい実施形態は、式２（式中、ｚが１であり、かつＲ９がアルキル（Ｃ４より大きい）と、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１、２または３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＨＯと、−ＣＨ＝ＮＯＨと、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２−アルキルと、−Ｓ−アルキルと、−ＳＯ２−アルキルと、−Ｓ−アリールと、アルコキシ（Ｃ４より大きい）と、−ＳＣＦ３と、−ＮＯ２とから選択される）の化合物の使用を含む。
【００３３】
１つの好ましい実施形態では、使用される化合物は、式２（式中、ｚが１であり、かつＲ１０が、アルキル（Ｃ４より大きい）と、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１、２または３）と、−ＣＨ２ＮＨ２と、−ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＨＯと、−ＣＨ＝ＮＯＨと、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２−アルキルと、−Ｓ−アルキルと、−ＳＯ２−アルキルと、−Ｓ−アリールと、アルコキシ（Ｃ４より大きい）と、−ＳＣＦ３と、−ＮＯ２とから選択される）の構造を有する。
【００３４】
別の好ましい実施形態では、使用される化合物は、式２（式中、ｚが１であり、かつＤがＣＲ１２である（式中、Ｒ１２は、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ｋ＝１、２または３）と、−ＣＨ２ＳＯ２アルキルと、−ＣＨ２ＮＨ−アルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＯＨと、アルコキシ（Ｃ４より大きい）と、アリールオキシと、−ＳＨと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、−ＮＯ２と、−ＮＨ２ＳＯ２アルキルと、ＣＯＮＨ２とから選択される）の構造を有する。
【００３５】
さらに好ましい実施形態では、使用される化合物は、式２（式中、ｚが１であり、かつＥがＮ−（モルホリニル）エトキシ、またはＣ４よりも大きいアルコキシである）の構造を有する。
【００３６】
他の好ましい実施形態では、式２（式中、ＡまたはＤが窒素であるかまたはｍが２である）の構造を有する化合物が使用される。
【００３７】
別の好ましい実施形態では、使用される化合物は、式２（式中、Ｒ＊またはＲ＊＊のうちの１つが、１〜５個の置換基で置換された置換されたフェニルであって、その各々はアルキル（Ｃ６よりも大きい）と、アリールと、置換されたアリールと、ベンジルと、置換されたベンジルと、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）と、−ＣＨ２ＮＨ２−アルキルと、−ＣＨ２ＮＨ−アルキルと、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、−ＣＯ２Ｈと、−ＣＯ２アルキルと、−ＣＯＮＨ２と、−ＣＯＮＨアルキルと、−ＣＯＮ（アルキル）２と、−ＯＨと、アルコキシ（Ｃ６よりも大きい）と、アリールオキシと、−ＳＨと、−Ｓ−アルキルと、−Ｓ−アリールと、−ＳＯ２アルキルと、−ＳＯ３Ｈと、−ＳＣＦ３と、−ＣＮと、−ＮＯ２と、アミノと、置換されたアミノと、−ＮＨＳＯ２−アルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキルと、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２と、オキサゾリジン−２−イルと、アルキル−置換されたオキサゾリジン−２−イルとから独立して選択される）の構造を有する。
【００３８】
そのさらに好ましい実施形態では、フェニルは、
【化５】
2008502696.tif 000006
（式中、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換されたアミノ、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から独立して選択される）
の構造を有する。
【００３９】
非常に好ましい実施形態では、本発明は、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステルという名称の化学式２（式中、Ｒ＊は３−クロロ−４−メチルフェニルであるＲ＊＊と同一であり、Ｒ９は水素、Ｒ１１は水素、ＡはＣＨ、ＤはＣＨでかつＥは−ＯＨ、ｍ＝０、ｒは１、Ｇは＝０（二重結合酸素）である）の化合物を使用する方法を提供する。
【００４０】
非常に好ましい実施形態では、本発明は、ビス（２−メチル−４−クロロフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステルという名称の式２（式中、Ｒ＊は２−メチル−４−クロロフェニルであるＲ＊＊と同一であり、Ｒ９は水素、Ｒ１１は水素、ＡはＣＨ、ＤはＣＨでかつＥは−ＯＨ、ｍ＝０、ｒは１、Ｇは＝０（二重結合酸素）である）の化合物を使用する方法を提供する。
【００４１】
好ましい実施形態では、本発明の方法では、式２（式中、Ｒ＊およびＲ＊＊は同一であるかまたは異なり、かつＲ＊およびＲ＊＊のうちの１つは任意に置換されたベンジルであるか、またはＲ＊とＲ＊＊の各々は任意に置換されたベンジルである）の化合物が使用される。そのさらに好ましい実施形態では、ベンジルは、
【化６】
2008502696.tif 000007
（式中、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）、ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換されたアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から独立して選択される）
の構造を有する。
【００４２】
好ましい実施形態では、本発明の方法では、式２（式中、Ｒ＊およびＲ＊＊は同一であるかまたは異なり、かつＲ＊およびＲ＊＊のうちの１つは任意に置換されたヘテロアリールであるか、またはＲ＊とＲ＊＊の各々は任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物が利用される。そのさらに好ましい実施形態では、任意に置換されたヘテロアリールは、
【化７】
2008502696.tif 000008
（式中、ＸはＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ３３（式中、Ｒ３３＝Ｈ、アルキル、アリールもしくはアラルキル）、Ｏ、またはＳであり；かつＸが０、ＮまたはＳの場合、ＹはＣＨまたはＮであり；かつＲ３１とＲ３２の各々は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（式中、ｋ＝１、２もしくは３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換されたオキサゾリジン−２−イルからなる群から独立して選択される）
の構造を有する。
【００４３】
好ましい実施形態では、本発明は、式２（式中、Ｒ９が水素、Ｒ１１が水素、ＡがＣＨ、ＤがＣＨ、ＪがＣＨである）の化合物を使用する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、化学式２（式中、Ｒ９が水素、Ｒ１１が水素、ＡがＣＨ、ＤがＣＨ、かつＥが−ＯＨ、ｍ＝０、ｒが１、Ｇが＝０（二重結合酸素）である）の化合物を使用する方法を提供する。
【００４４】
本発明の方法のいずれかにおいて有用な化合物の構造により、合成手順および治療的使用の間に、本発明の化合物と会合する溶媒由来の原子を含む構造（式３など）をもたらす可能性がある溶媒相互作用がさらに許容される。したがって、特にかかる溶媒構造が本発明の化合物の少なくとも一部の中、特にホウ素原子と窒素原子の間に巧妙に入り込むことで、かかる化合物の環の大きさが原子の１個もしくは２個分だけ増大する可能性がある。例えば、本発明の構造のホウ素環（ｂｏｒｏｎ  ｒｉｎｇ）が、例えば該ホウ素と、１個の窒素と、１個の酸素と、２個の炭素とを含む５個の原子を含む場合、ホウ素と窒素の間に溶媒が巧妙に入り込むとしたら７−員環が得られるであろう。一例では、ヒドロキシルおよびアミノ溶媒の使用によってホウ素原子と窒素原子の環の間に酸素または窒素を含有する構造が得られることで、環の大きさが増大する可能性がある。かかる構造は、好ましくはＲ＊＊＊がＨもしくはアルキルである場合、本発明によって明示的に検討される。
【化８】
2008502696.tif 000009
【００４５】
本明細書において使用される以下の用語は、本願において他に特別に定義されない限り定められた意味を有する。
本発明における「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を意味する。「低級アルキル」と「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という双方の用語は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を示す。かかるアルキル基の例として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。
【００４６】
「置換されたアルキル」とは、アルコキシと、置換されたアルコキシと、アリールと、置換されたアリールと、アリールオキシと、置換されたアリールオキシと、シクロアルキルと、置換されたシクロアルキルと、ヘテロアリールと、置換されたヘテロアリールと、複素環と、置換された複素環と、ヒドロキシルと、アミノと、置換されたアミノと、カルボキシルと、−カルボキシル−アルキルと、アミドと、チオールと、チオアルキルと、置換されたアルキルチオと、アリールチオと、置換されたアリールチオと、−ＳＯ２−アルキルと、−ＳＯ２−アミノと、−ＳＯ２−置換されたアミノと、−ＳＯ２−ＯＨと、−ＳＣＦ３と、シアノと、ハロと、ニトロと、−ＮＨＳＯ２アルキルとから選択される、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００４７】
「置換された低級アルキル」とは、置換されたアルキルとして上で定義された如く、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基で置換された低級アルキル基を意味する。
【００４８】
「アルキレン」とは、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価アルキル基を意味する。この用語は、メチレン、１，２−エチレン、１，３−ｎ−プロピレン、１，４−ｎ−ブチレン、２−メチル−１，４−プロピレンなどの基によって例示される。
【００４９】
「置換されたアルキレン」とは、置換されたアルキルとして上で定義された如く、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基を有するアルキレン基を意味する。
【００５０】
「アルコキシ」、「低級アルコキシ」、および「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｎｔブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味する。
【００５１】
「置換されたアルコキシ」とは、−Ｏ−置換されたアルキルを意味する。
【００５２】
「置換された低級アルコキシ」とは、置換されたアルキルとして上で定義された如く、１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個の置換基で置換された−Ｏ−低級アルキル基を意味する。
【００５３】
本発明における「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつアルケニル不飽和の少なくとも１つ、好ましくは１つの部位を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基の例として、例えば、ビニル、アリル、ｎ−ブテ−２−エン−１−イルなどが挙げられる。
【００５４】
「置換されたアルケニル」とは、ビニル炭素原子上で任意のヒドロキシルまたはチオールの置換がないという条件で、アルコキシと、置換されたアルコキシと、シクロアルキルと、置換されたシクロアルキルと、アリールと、置換されたアリールと、アリールオキシと、置換されたアリールオキシと、ヘテロアリールと、置換されたヘテロアリールと、複素環と、置換された複素環と、ヒドロキシルと、アミノと、置換されたアミノと、カルボキシルと、−カルボキシル−アルキルと、アミドと、チオールと、チオアルキルと、置換されたアルキルチオと、アリールチオと、置換されたアリールチオと、−ＳＯ２−アルキルと、−ＳＯ２−アミノと、−ＳＯ２−置換されたアミノと、−ＳＯ２−ＯＨと、−ＳＣＦ３と、シアノと、ハロと、ニトロと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２−アルキルとから選択された１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基を有するアルケニル基を意味する。
【００５５】
用語「アルケニルおよび置換されたアルケニル」とは、シスとトランスの両方の異性体ならびにそれらの混合物を包含する。
【００５６】
「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつアルキニル不飽和の少なくとも１つ、好ましくは１つの部位を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基の例として、例えば、アセチレニル、プロパルギル、ｎ−ブテ−２−イン−１−イルなどが挙げられる。
【００５７】
「置換されたアルキニル」とは、アセチレン炭素原子上で任意のヒドロキシルまたはチオールの置換がないという条件で、アルコキシと、置換されたアルコキシと、シクロアルキルと、置換されたシクロアルキルと、アリールと、置換されたアリールと、アリールオキシと、置換されたアリールオキシと、ヘテロアリールと、置換されたヘテロアリールと、複素環と、置換された複素環と、ヒドロキシルと、アミノと、置換されたアミノと、カルボキシルと、−カルボキシル−アルキルと、アミドと、チオールと、チオアルキルと、置換されたアルキルチオと、アリールチオと、置換されたアリールチオと、−ＳＯ２−アルキルと、−ＳＯ２−アミノと、−ＳＯ２−置換されたアミノと、−ＳＯ２−ＯＨと、−ＳＣＦ３と、シアノと、ハロと、ニトロと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２−アルキルとから選択された１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基を有するアルキニル基を意味する。
【００５８】
「アミノ」とは、−ＮＨ２を意味する。
【００５９】
「置換されたアミノ」とは、−ＮＲ’Ｒ”基（式中、Ｒ’およびＲ”は、水素と、アルキルと、置換されたアルキルと、アルケニルと、置換されたアルケニルと、アルキニルと、置換されたアルキニルと、アリールと、置換されたアリールと、シクロアルキルと、置換されたシクロアルキルと、ヘテロアリールと、置換されたヘテロアリールと、複素環と、置換された複素環とから独立して選択され、あるいはＲ’およびＲ”およびこれらに結合した窒素原子は、Ｒ’およびＲ”がいずれも水素ではないという条件で複素環基または置換された複素環基を形成する）を意味する。
【００６０】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）アルキル基、−Ｏ（Ｃ）で置換されたアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）アルケニル基、−ＯＣ（Ｏ）で置換されたアルケニル基、−ＯＣ（Ｏ）アルキニル基、−ＯＣ（Ｏ）で置換されたアルキニル基、−ＯＣ（Ｏ）アリール基、−ＯＣ（Ｏ）で置換されたアリール基、−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル基、−Ｏ（ＣＯ）で置換されたシクロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＯＣ（Ｏ）で置換されたヘテロアリール基、−ＯＣ（Ｏ）複素環基、および−ＯＣ（Ｏ）で置換された複素環基を意味する。
【００６１】
「低級アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル（低級アルキルは上で定義されている）を意味する。
【００６２】
「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）アミノおよび−Ｃ（Ｏ）で置換されたアミノを意味する。
【００６３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を意味する。
【００６４】
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルなどの「シクロアルキル」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどの３〜７個の原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００６５】
「置換されたシクロアルキル」とは、アルキルと、置換されたアルキルと、アルコキシと、置換されたアルコキシと、シクロアルキルと、置換されたシクロアルキルと、アリールと、置換されたアリールと、アリールオキシと、置換されたアリールオキシと、ヘテロアリールと、置換されたヘテロアリールと、複素環と、置換された複素環と、ヒドロキシルと、アミノと、置換されたアミノと、カルボキシルと、−カルボキシル−アルキルと、アミドと、チオールと、チオアルキルと、置換されたアルキルチオと、アリールチオと、置換されたアリールチオと、−ＳＯ２−アルキルと、−ＳＯ２−アミノと、−ＳＯ２−置換されたアミノと、−ＳＯ２−ＯＨと、−ＳＣＦ３と、シアノと、ハロと、ニトロと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２−アルキルと、ケト（Ｃ＝Ｏ）と、チオケト（Ｃ＝Ｓ）とから選択される１〜３個、好ましくは１個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。
【００６６】
「アリール」とは、結合点が芳香族炭素原子を対象とするという条件で、単環（例えばフェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、または少なくとも１つが芳香族（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、もしくはフェナントリル）である複数の縮合環を有する芳香族炭素環式基を意味する。
【００６７】
「置換されたアリール」とは、アシルオキシと、アルキルと、置換されたアルキルと、アルコキシと、置換されたアルコキシと、シクロアルキルと、置換されたシクロアルキルと、アリールと、置換されたアリールと、アリールオキシと、置換されたアリールオキシと、ヘテロアリールと、置換されたヘテロアリールと、複素環と、置換された複素環と、ヒドロキシルと、アミノと、置換されたアミノと、カルボキシルと、−カルボキシル−アルキルと、アミドと、チオールと、チオアルキルと、置換されたアルキルチオと、アリールチオと、置換されたアリールチオと、−ＳＯ２−アルキルと、−ＳＯ２−アミノと、−ＳＯ２−置換されたアミノと、−ＳＯ２−ＯＨと、−ＳＣＦ３と、シアノと、ハロと、ニトロと、−ＮＨＳＯ２アルキルと、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２−アルキルとから選択される１〜３個、好ましくは１個の置換基を有するアリール基を意味する。一の実施形態では、置換されたアリール基は、ハロと、低級アルキルと、低級アルコキシと、低級チオアルキルと、トリフルオロメチルと、低級アシルオキシと、アリールと、ヘテロアリールと、ヒドロキシとのモノ−、ジ−、またはトリ−置換である。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルを含み、その各々は本明細書において定義される如く、任意に置換される。
【００６８】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリールを意味する。
【００６９】
「置換されたアリールオキシ」とは、−Ｏ−置換されたアリールを意味する。
【００７０】
「アラルキル」とは、−アルキレン基−アリール基、−アルキレンで置換されたアリール基、−置換されたアルキレン基−アリール基および−置換されたアルキレン基−置換されたアリール基を意味する。
【００７１】
「カルボキシル」または「カルボキシ」とは、−ＣＯＯＨおよびその塩を意味する。
【００７２】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される少なくとも１個、最大で４個のヘテロ原子を含有する５−、６−、または７−員環の１つもしくは複数の芳香環系を意味する。かかるヘテロアリール基には、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンジミダゾリル、およびベンゾキサゾリルが含まれる。好ましいヘテロアリールは、チアゾリル、ピリミジニル、好ましくはピリミジン−２−イル、およびピリジルである。他の好ましいヘテロアリール基には、１−イミダゾリル、２−チエニル、１−（もしくは２−）キノリニル、１−（もしくは２−）イソキノリニル、１−（もしくは２−）テトラヒドロイソキノリニル、２−（もしくは３−）フラニルおよび２−テトラヒドロフラニルが含まれる。
【００７３】
「置換されたヘテロアリール」とは、置換されたアリールとして上で定義された如く置換された１〜３個、好ましくは１個を有するヘテロアリール基を意味する。
【００７４】
「ヘテロアラルキル」とは、−アルキレン基−ヘテロアリール基、−アルキレンで置換されたヘテロアリール基、−置換されたアルキレン基−ヘテロアリール基および−置換されたアルキレン基−置換されたヘテロアリール基を意味する。
【００７５】
「複素環」または「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」とは、単環または複数の縮合環と、該環内に１〜１０個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和基または不飽和基を示し、融合環系では、１つもしくは複数の該環は、結合点が複素環環原子を対象とするという条件でアリールまたはヘテロアリールでありうることを意味する。
【００７６】
「置換された複素環」とは、置換されたシクロアルキルとして定義された置換基のうちの１〜３個、好ましくは１個の該置換基で置換されるヘテロ環基を意味する。
【００７７】
「チオール」とは、−ＳＨを意味する。
【００７８】
「チオアルキル」とは、−Ｓ−アルキルを意味する。「チオ−低級アルキル」とは−Ｓ−低級アルキルを意味する。
【００７９】
「置換されたアルキルチオ」とは、−Ｓ−置換されたアルキルを意味する。
【００８０】
「アリールチオ」とは、−Ｓ−アリールを意味する。
【００８１】
「置換されたアリールチオ」とは、−Ｓ−置換されたアリールを意味する。
【００８２】
用語「芳香環」とは、任意に置換されたアリール基および任意に置換されたヘテロアリール基を示す。
【００８３】
上で定義されたすべての置換基において、置換基をそれ自体に対する更なる置換基と併せて定義することによって得られるポリマー（例えば、置換されたアリール基でそれ自体が置換されている置換基のような、置換されたアリール基を有する置換されたアリールなど）は、意図的に本明細書に包含されるものとしないことが理解される。かかる場合では、上記置換基の最大数は３である。すなわち上の定義の各々は、例えば置換されたアリール基は−置換されたアリール−（置換されたアリール）−置換されたアリールに限定されるといった制限によって制約される。許容されない置換パターンは許容されるものではない。
【００８４】
「リガンド」とは、ボリネートエステル部分として付加される一方、ルイス酸のホウ素中心によって配位結合を形成可能である窒素を含有する芳香族系を意味する。かかるリガンドは当業者にとっては既知である。以下の構造において例が示される。
【化９】
2008502696.tif 000010
【００８５】
本発明の化合物は、細菌のメチルトランスフェラーゼなどの主要な微生物酵素の阻害に関与している。本明細書において開示される多数の化合物は、微生物内のメチルトランスフェラーゼに対する選択的阻害剤である一方、哺乳類内のメチルトランスフェラーゼに対しては阻害性を示さない。しかしながら、本発明の化合物の抗菌性は前記酵素の阻害活性を有するものに限定されないばかりか、後者の効果は前記治療活性にとって必ずしも不可欠ではない。
【００８６】
本発明は、医薬組成物として本明細書において開示される化合物の実施形態についても提供する。本発明の医薬組成物は、それに関する既知の方法、例えば、従来式の混合、溶解、粒状化、糖剤の作製、粉末化、乳化、カプセル化、包括固定または凍結乾燥のプロセスによって製造することが可能である。
【００８７】
したがって、本発明に基づく使用における医薬組成物は、医薬品として使用可能な製剤への活性化合物のプロセシングを促進する賦形剤および助剤を含む１種もしくは複数種の生理学的に許容できる担体を使用する従来の方法で調合されうる。適切な剤形は、選択される投与経路に依存する。
【００８８】
非毒性の医薬品の塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸や、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ３（式中、ｒは０〜４）などのアルカン酸などの塩が含まれる。非毒性の医薬品の塩基添加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基、および機能的等価物などの塩が含まれる。当業者であれば、多種多様な非毒性の医薬的として許容できる添加塩について理解するであろう。注射においては、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に同等な緩衝液などの適切な水溶液中で本発明の化合物を調合することが可能である。製剤では、経粘膜的投与および経皮的投与における浸透されるべきバリアに適する浸透剤が使用される。かかる浸透剤は、当該技術分野において一般に知られている。
【００８９】
局所投与においては、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって該化合物を容易に調合することが可能である。局所適用については、かかる担体によって本発明の化合物をゲル、スラリー、懸濁液および軟膏として調合することが可能である。所望であれば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【００９０】
本発明の疎水性化合物に対する医薬品担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水に混和可能な有機ポリマー、および水相を含有する共溶媒系である。共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、無水エタノールにおける容量に対して３％  ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％  ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％  ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００からなる溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中で５％デキストロースと１：１で希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物の溶解性がよく、全身投与の際にそれ自体がもたらす毒性は低い。必然として共溶媒系の割合は、その溶解度および毒性についての特性を壊すことなくかなり変化しうる。さらに共溶媒成分の特性は変化しうる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用してもよく；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させてもよく；他の生体適合性ポリマーを、ポリビニルピロリドンを例とするポリエチレングリコールの代わりに使用し、かつ他の糖もしくは多糖類をデキストロースの代わりに使用してもよい。
【００９１】
あるいは、疎水性医薬化合物に対する他の送達系を使用してもよい。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬剤に対する送達媒体または担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も使用可能であるが、より高い毒性を犠牲にするのが常である。さらに、治療作用物質を含有する固体疎水性ポリマーの半透性のマトリックスなどの徐放系を使用して化合物を送達してもよい。様々な徐放性材料は確立されたものであり、当業者には周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に依存して数週間から最大で１００日を超える期間にわたって化合物を放出することが可能である。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じ、タンパク質および核酸の安定化に対する更なる戦略を用いてもよい。
【００９２】
医薬組成物は、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤をも含有しうる。かかる担体または賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物を医薬的に同等な対イオンを含む塩として提供してもよい。塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、琥珀酸、リン酸、臭化水素酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸や、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ３（式中、ｒは０〜４）などのアルカン酸などを含む（がこれらに限定されない）多数の酸によって医薬的に同等な塩を形成してもよい。塩は、対応する遊離塩基形態よりも水性溶媒中または他のプロトン性溶媒中において可溶性が高い傾向にある。非毒性の医薬品の塩基添加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が含まれる。当業者であれば、多種多様な非毒性の薬学的に許容可能な添加塩について理解するであろう。
【００９３】
本発明の化合物の医薬組成物を調合し、全身投与、限局性の投与、または局所投与を含む種々の手段を介して投与してもよい。調合および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マック・パブリッシング（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）、Ｅａｓｔｏｎ、ペンシルバニア州に見られる。体内の所望の標的部位に向けて最大限送達するのに投与モードを選択してもよい。適切な投与経路は、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経皮投与、または経腸投与を含みうる。筋肉内注射、皮下注射、および脊髄内注射、ならびに髄腔内注射、直接脳室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射を含む非経口送達についても考えられる。
【００９４】
本発明における使用に適する医薬組成物は、活性成分がその意図される目的達成のための有効量の中に含有されている組成物を含む。より詳細には、治療有効量とは、治療対象において現れている兆候の進行を予防するかまたは緩和するための有効量を意味する。有効量は、当業者の能力の範囲内で、特に本明細書において提供される詳細な開示を考慮することで十分に決定可能である。
【００９５】
本明細書において開示される如く、最初に細胞培養アッセイから、本発明の方法において使用される任意の化合物に対する治療有効量を見積もることが可能である。例えば、動物モデルにおいてある用量を調合することで、細胞培養において測定されたＥＣ５０（５０％増に対する有効用量）すなわち細菌細胞の成長を最大半量分阻害する試験化合物の濃度を含む循環濃度範囲が得られる。かかる情報を用いることで、ヒトにおける有効用量をより正確に判断することが可能である。
【００９６】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康、性別、食生活、投与時間、投与経路、および排泄の頻度、薬剤の組み合わせ、治療中の特定の疾患の重症度および処方医師の判断を含む種々の因子に依存することが理解されるであろう。
【００９７】
非ヒト動物への投与においては、薬剤または薬剤を含有する医薬組成物は、動物飼料または飲料水に添加される場合もある。動物がその食習慣に応じて適切な量の薬剤を服用するように、動物飼料および飲料水の製品と所定の用量の薬剤を調合することは好都合であろう。動物による消費のほぼ直前に薬剤を含有する予混合物を飼料または飲料水に添加することも好都合であろう。
【００９８】
本発明の好ましい化合物が特定の薬理学的特性を有する可能性について考慮される。かかる特性には、経口でのバイオアベイラビリティ、低毒性、低下した血清タンパク質結合およびインビトロおよびインビボでの望ましい半減期が含まれる（がこれらに限定されない）。アッセイを利用することで、これらの望ましい薬理学的特性を予測可能である。
【００９９】
バイオアベイラビリティを予測するのに用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横切る輸送が含まれる。血清タンパク質の結合については、アルブミン結合アッセイから予測することが可能である。かかるアッセイについては、オラフコヴァ（Ｏｒａｖｃｏｖａ）ら（１９９６年、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ６７７：１〜２７頁）によるレビューの中で説明されている。化合物の半減期は、化合物の投薬の頻度に反比例する。クーンズ（Ｋｕｈｎｚ）およびギーシェン（Ｇｉｅｓｃｈｅｎ）（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、（１９９８年）、第２６巻、１１２０〜１１２７頁）によって説明されるように、インビトロにおける化合物の半減期はミクロソームの半減期に関するアッセイから予測可能である。
【０１００】
かかる化合物の毒性および治療有効性は、例えばＬＤ５０（集団の５０％を死に至らせる用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）を測定するための細胞培養または実験動物における標準医薬品の手続き（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）によって判断可能である。毒性と治療効果の間の用量比は治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表現されうる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトへの使用におけるある用量範囲を調合する場合に使用可能である。かかる化合物の用量は、好ましくは毒性をほとんどもしくは全く含まないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。該用量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変化しうる。個々の医師により、患者の状態を考慮して正確な調合、投与経路および用量が選択されうる（例えば、フィングル（Ｆｉｎｇｌ）ら、１９７５年、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１章、ｌ頁を参照）。投薬量や投与間隔を個別に調節することで、細菌細胞の成長阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルが得られる。全身投与における患者への常用量は１００〜２０００ｍｇ／日の範囲である。患者の体表面積の観点から述べると、常用量は５０〜９１０ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。通常の平均血漿レベルは０．１〜１０００μＭの範囲内で維持される必要がある。局所投与または選択的取込みの場合、化合物の有効な局所濃度と血漿濃度との間に関連性はありえない。
【０１０１】
上記によると、本発明は、動物、好ましくはヒト患者における表面感染に対する治療および／または予防を行う方法であって、かかる表面感染に苦しむもしくはそのように苦しむようになる危険性がある動物または患者に対し、化学式１または化学式２の構造を有する化合物の有効量（すなわち治療有効量）を投与する工程を含む、方法に関する。かかる方法の好ましい実施形態では、化合物は、本明細書において開示される抗生物質、好ましくは本発明によって列挙される好ましい置換基のいずれかまたは置換基の組み合わせを有する抗生物質である。
【０１０２】
好ましい一の実施形態では、表面感染は皮膚の炎症である。他の実施形態では、かかる表面感染または表面状態は、肺または消化管、特にその口腔もしくは肛門腔などの体の他の一部分に害を及ぼす可能性があり、かかる器官の表面は感染部位である。
【０１０３】
好ましい実施形態では、炎症とは、尋常性座瘡、酒さ、乾癬、アトピー性皮膚炎、歯周病、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、または関節炎、より好ましくは座瘡、最も好ましくは尋常性座瘡または酒さのうちの１つである。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、炎症とは乾癬である。さらに好ましい実施形態では、炎症とは喘息である。
【０１０５】
さらに好ましい実施形態では、炎症とは関節炎である。本発明は、動物、好ましくはヒト患者における炎症誘発性サイトカインの産生を遮断する方法や、発明の他の任意の方法における使用に対する上で開示された化合物と同一の好ましい構造を有する有効量の化合物にも関する。上記の好ましい実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β（インターロイキン１−β）、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−α、ＩＬ−６およびＩＬ−８のうちの１つもしくは複数である。
【０１０６】
特許および出願特許を含む、すべての論文および参考文献の本願における開示は、その全体が参照として本明細書において援用される。本発明の手順を実施する場合には、特定の緩衝液、媒体、試薬、細胞、培養状態などに関する参考文献は、限定を意図するものではないが、一当業者であれば興味深いものと理解し、あるいは検討される特定の文脈において重視するといったすべての関連材料を含むものとして読まれるべきであることは理解されて当然である。例えば、１つの緩衝液系または培地を別のものに代えて用いてもやはり類似の（同一でない場合）結果を得ることが可能である場合が多い。当業者であれば、かかる系の十分な知見および方法を有することで、本明細書において開示される方法および手順を利用する場合、必要以上の実験を行うことなくかかる代替物をそれらの目的に最適に役立つものとして作製できるであろう。
【実施例】
【０１０７】
５．実施例
本発明を以下の限定のない実施例においてより詳細に説明する。これらの方法および実施例は、本明細書に記載の実施形態に対して本発明を限定するものでは決してなく、他の実施形態および使用自体が疑いなく当業者に対して示唆を与えることが理解されるべきである。
【０１０８】
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）によって規定されるガイドラインおよび手順（ＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ３、１９９３−Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇを参照のこと）により、本発明の化合物は、それらの抗菌活性について評価される。
【０１０９】
５．１  ＭＩＣの測定
５．１．１  最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定するためのプロトコル
ＭＩＣの測定にとって有用なプロトコルは以下の通りである。
１．  試験対象の化合物を約２．５ｍｇ秤量し、クライオバイアル内に入れた。
２．  適宜ＤＭＳＯを試料に添加することによって５ｍｇ／ｍｌのストック溶液を作製した。
３．  ５ｍｇ／ｍｌのストック溶液を使用し、滅菌蒸留水を適宜添加することによって２５６μｇ／ｍｌの使用溶液を作製した。
４．  ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）製２０００  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎをプログラムすることで９６−ウェルプレートに以下の培養液および化合物を入れた。
○適切な培養液１００μｌを列１〜１１に添加した。
○適切な培養液２００μｌを列１２に添加した。
○２５６μｇ／ｍｌの使用溶液にて化合物１００μｌを列１に添加した（１行につき１化合物）。
○列１から列１０にかけて２倍連続希釈を行った。
○列１１は成長対照（ｇｒｏｗｔｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ）として機能した。
５．  −８０℃で保存され、３４℃で２４時間インキュベートされたストック用バイアルから１０の生物集団を蒔いた。次いで、該生物を継代培養し、３４℃で２４時間インキュベートした。
○波長６２０ｎｍで吸光度０．０９〜０．１１の標的を含む滅菌蒸留水中でまず接種物を調製した。
○１／１００希釈物を作製し、適切な培養液中に入れた。
○生物を含む培養液１００μｌを列１〜１１に添加した。
○列１２はブランク対照（ｂｌａｎｋ  ｃｏｎｔｒｏｌ）として機能した。
６．  完成した９６−ウェルプレートを３４℃で２４時間インキュベートした。次いで、波長６５０ｎｍでベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）製Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒを使用して９６−ウェルプレートの読み取りを行った。成長対照（列１１）およびブランク対照（列１２）に関する計算を通してＭＩＣを測定した。
【０１１０】
５．１．２  ＭＩＣの計算
Ｂｉｏｍｅｋ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒからの吸光度の読み取り値を用いることで各試験ウェルにおける阻害率（％）を決定する。用いられる公式は以下の通りである。
【数１】
2008502696.tif 000011
ＡＢＳ試験：試験ウェルの吸光度
ＡＢＳブランク：試験ウェルと同じ行内のブランクウェル（列１２）の吸光度
ＡＢＳ成長：成長対照ウェル（列１１）の平均吸光度
【０１１１】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）については、阻害率が８０％より大きいかもしくは等しい化合物の最低濃度にて見出される。
【０１１２】
これらの手順を用いることで、ミリリットル当たりのマイクログラム（ｍｃｇ／ｍｌ）として表される値でＭＩＣ（最小阻害濃度）として表１内に示される、化合物１０〜１９に対する代表的な微生物学的データを得た。
【０１１３】
５．２  ＬＰＳで刺激されたヒト末梢血単球（ＰＢＭＣ）由来のＩＬ−β、ＩＬ−６、またはＴＮＦ−αの分泌阻害
１％ペニシリンおよび１％ストレプトマイシンを加えたＲＰＭＩ１６４０培地内に懸濁したＰＢＭＣ（５×１０５細胞）を試験化合物、参照化合物、または培地（対照）とともに３７℃で３０分間プレインキュベートする。その後、１μｇ／ｍｌのＬＰＳを添加することでサイトカインの分泌を誘発し、混合物を３７℃で２４時間インキュベートする。基礎的な対照測定を行うため、インキュベーション培地からＬＰＳを除く。インキュベーション後、試料を２５０×ｇ、４℃で５分間遠心分離し、上清を回収する。上清中に存在する分泌されたＩＬ−β、ＩＬ−６、またはＴＮＦ−αの量をＥＩＡ検出キット（Ｒ＆Ｄシステムズ）を使用して定量する。マイクロプレートリーダー（ウルトラ（Ｕｌｔｒａ）、テカン（Ｔｅｃａｎ））を用いて光度測定を行う。その結果をＬＰＳによって誘発される対照の分泌の阻害率（％）として表す。ＩＬ−β、ＩＬ−６またはＴＮＦ−αに対する標準の阻害性参照化合物はそれぞれ、シクロヘキシミドとデキサメタゾンであり、これらを各実験において数種類の濃度で試験することでそれらのＩＣ５０値の算出の基となる阻害曲線が得られる（シンドラー、Ｒ．（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ、Ｒ．）ら、（１９９０年）「Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６（ＩＬ−６）、ＩＬ−１、ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ（ＴＮＦ）  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ：ＩＬ−６  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ＩＬ−１  ａｎｄ  ＴＮＦ」、Ｂｌｏｏｄ、７５：４０頁）。
【０１１４】
これらの手順を用いることで、表２に示される代表的な化合物１０〜１１によるサイトカイン放出の阻害（および選択性）について測定した。したがって、本発明は、最も好ましくは２基置換されたボリン酸由来の一般にボリン酸複合体と呼ばれる抗生物質を提供する。
【０１１５】
５．３  ボリネート複合体
５．３．１  合成の概要
本発明の化合物の合成はいくつかの形式で行われる。反応スキーム１は、中間体であるボリン酸の合成や、それに続く所望のボリン酸複合体へのそれらの変換について示す。Ｒ＊とＲ＊＊が同一である場合、２当量のハロゲン化アリールマグネシウム（またはアリールリチウム）とホウ酸トリアルキルとの反応と、その後の酸性加水分解によって所望のボリン酸５が得られる。Ｒ＊およびＲ＊＊が同一でない場合、１当量のハロゲン化アリールマグネシウム（またはアリールリチウム）と適切なアリール（ジアルコキシ）ボラン（４）、ヘテロアリール（ジアルコキシ）ボランまたはアルキル（ジアルコキシ）ボラン（メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、もしくはプロポキシ部分からなるアルコキシ基）との反応と、その後の酸性加水分解によって極めて高い収率で非対称ボリン酸６が得られる。適用可能な場合、アルキレンエステル（３、Ｔ＝単結合、ＣＨ２、ＣＭｅ２）と適切な有機セリウム、有機リチウム、有機マグネシウムまたは等価な反応物質との反応は好都合である。
【０１１６】
スキーム１に示されるように、適切な溶媒（すなわち、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、エーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、もしくはテトラヒドロフラン）中で１当量の所望の複素環リガンドと反応させることにより、前駆物質のボリン酸からホウ酸複合体が得られる。
【化１０】
2008502696.tif 000012
【０１１７】
特定の状態では、本発明の化合物は１個もしくは複数個の不斉炭素原子を含有しうることから、該化合物は異なる立体異性形態で存在しうる。これらの化合物は、例えばラセミ化合物または光学活性体でありうる。これらの状態では、単一の光学異性体すなわち光学活性体は、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得られる。例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法により、ラセミ化合物の分割を行うことができる。本発明の代表的な化合物には、本明細書において開示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な酸添加塩および塩基添加塩が含まれるがこれらに限定されない。さらに、本発明の化合物が酸添加塩として得られる場合、酸性塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基が得られる。逆に生成物が遊離塩基である場合、遊離塩基を適切な有機溶媒中に溶解し、塩基化合物からの酸５の添加塩の調製における従来の手順に従って溶液を酸で処理することにより、添加塩、特に薬学的に許容可能な添加塩が生成しうる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、化合物１０〜１６（下記）のいずれかや、それらの変形を含有する。表１には、既知の参照抗生物質に対する阻害活性も含まれる。
【０１１８】
【表１】
2008502696.tif 000013
【０１１９】
本発明は、本発明の化合物のアシル化されたプロドラッグも包含する。当業者であれば、本発明の化合物の非毒性の薬学的に許容可能な添加塩およびアシル化されたプロドラッグを調製するのに利用可能な様々な合成方法について理解するであろう。
【０１２０】
代表的な化合物１０、１１、および３０〜３５を含む表２に炎症誘発性サイトカインの放出の選択的阻害について示す。一般に、本発明において有用な化合物は、２５μＭの濃度で目的の炎症誘発性サイトカインを少なくとも１０％阻害することを示すか、またはそれに対応するＩＣ５０値を有する。
【０１２１】
【表２】
2008502696.tif 000014
【０１２２】
５．３．２  特定の合成例
５．３．２．１  共通の合成手順
プロトンＮＭＲをバリアン（Ｖａｒｉａｎ）製ＡＳ４００分光計で記録し、化学シフトをテトラメチルシランからのδ（ｐｐｍ）ダウンフィールドとして報告する。マススペクトルをマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）製Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｕで測定する。括弧内に化合物数を示し、これは表１および表２における数に対応する。
【０１２３】
５．３．２．１．１  エチレングリコールボロネートエステル（３、Ｔ＝単結合）の形成の一般的手順
ホウ酸を窒素下で乾燥ＴＨＦまたは乾燥ジエチルエーテル（約１０ｍＬ／ｇ）の中に溶解した。エチレングリコール（１モル当量）を反応物に添加し、反応物を加熱することで１〜４時間還流した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去することで、オイル状または固体状のエチレングリコールエステルが残存した。オイルを得たかまたはヘキサン中に溶解した固体を得た場合には、乾燥ヘキサンを添加し、それを減圧下で除去した。次いで生成物を高真空下に数時間置いた。ヘキサン中に溶解しなかった固体を得た場合には、固体を濾過によって回収し、冷ヘキサンで洗浄した。
【０１２４】
５．３．２．１．１．１  シアノフェニルホウ酸エチレングリコールエステル（３ａ）
３−シアノフェニルホウ酸（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。エチレングリコール（３７９μＬ、４２２ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を加熱することで４時間還流し、次いで室温まで冷却した。回転蒸発器によってＴＨＦを除去することで白色固体を得た。冷ヘキサンを添加し、濾過によって生成物を回収し、白色固体（１．１８ｇ、定量的収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９２〜８．０１（３Ｈ、ｍ）、７．５０−７．６４（１Ｈ、ｍ）、４．３５（４Ｈ、ｓ）。
【０１２５】
５．３．２．１．１．２  チオフェン３−ホウ酸エチレングリコールエステル（３ｂ）
チオフェン−３−ホウ酸（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。エチレングリコール（４３５μＬ、４８４ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を加熱することで１時間還流し、次いで室温まで冷却した。回転蒸発器によってＴＨＦを除去することで白色固体を得た。ヘキサンを添加することで固体を溶解し、回転蒸発によって除去した。生成物を高真空下に置くことで淡褐色の固体（１．１７ｇ、９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．３〜７．４（２Ｈ、ｍ）、４．３５（４Ｈ、ｓ）。
【０１２６】
５．３．２．２  ホウ酸エチレングリコールエステルからの非対称ボリン酸（６）の形成の一般的手順Ａ：グリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）法
ホウ酸エチレングリコールエステルを窒素下で乾燥ＴＨＦ（１０〜２０ｍＬ／ｇ）中に溶解した。溶液をアセトン−ドライアイス槽内で−７８℃または氷／水層内で０℃に冷却した。グリニヤール試薬（０．９５〜１．２モル当量）を冷却した溶液に液滴状に添加した。反応物を室温まで暖め、３〜１８時間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ／ｇ）を添加し、低真空下で溶媒を除去した。生成物をジエチルエーテル（４０ｍＬ／ｇ）中に抽出し、水（３×同容量）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去することで粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製するかまたは精製することなく次の工程に使用した。代替案として、ボリン酸生成物がアミンもしくはピリジンなどの塩基性基を含有した場合、室温で３〜１８時間撹拌した後、水（２ｍＬ／ｇ）を添加し、ｐＨを５〜７に調節した。生成物をジエチルエーテル（４０ｍＬ／ｇ）中に抽出し、水（３×同容量）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去することで粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製するかまたは精製することなく次の工程に使用した。
【０１２７】
５．３．２．２．１  （４−シアノフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸（６ａ）
４−シアノフェニルホウ酸エチレングリコールエステル（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ中に溶解した。溶液をアセトン−ドライアイス槽内で−７８℃に冷却し、３−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．７４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、０．９５モル当量）を低温溶液に液滴状に添加した。反応物を室温まで徐々に暖めておき、１８時間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を反応物に添加することで濁りを生じさせ、回転蒸発器を使用して溶媒を除去した。生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に抽出し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を、回転蒸発器を使用して除去することで油性固体として粗生成物を得た。これを精製することなく次の工程に使用した。
【０１２８】
５．３．２．３  一般的手順Ｂ：（ヘテロ）アリール−リチウム法
（ヘテロ）アリール−臭化物もしくはヨウ化物を窒素下で乾燥ＴＨＦ（２０〜３０ｍＬ／ｇ）中に溶解し、脱気した。溶液をアセトン／ドライアイス槽中で−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中、ｎ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムまたは他の溶媒（１．５〜２．４モル当量）を冷却した溶液に液滴状に添加することで、一般に溶液の濃黄色への変化が生じた。ホウ酸エチレングリコールエステル（１モル当量）を窒素下で乾燥ＴＨＦ中またはジエチルエーテル（２〜５ｍＬ／ｇ）中に溶解した。ＴＨＦ中、ホウ酸エチレングリコールエステルを冷却したアリール−リチウム溶液に液滴状に添加することで、一般に溶液の浅黄色への変化が生じた。反応物を室温まで暖め、３〜１８時間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（２〜４ｍＬ／ｇ）を添加し、溶媒を低真空下で除去した。生成物をジエチルエーテル（４０ｍＬ／ｇ）中に抽出し、水（３×同容量）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去することで粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製するかまたは精製することなく次の工程に使用した。代替案として、ボリン酸生成物がアミンもしくはピリジンなどの塩基性基を含有した場合、室温で３〜１８時間撹拌した後、水（２ｍＬ／ｇ）を添加し、ｐＨを５〜７に調節した。生成物をジエチルエーテル（４０ｍＬ／ｇ）中に抽出し、水（３×同容量）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を回転蒸発によって除去することで粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製するかまたは精製することなく次の工程に使用した。
【０１２９】
５．３．２．３．１  （３−チエニル）（３−クロロフェニルボリン酸（６ｂ）
３−クロロ−ブロモベンゼン（４４７μＬ、７２８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。溶液を脱気し、アセトン／ドライアイス槽中で−７８℃に冷却し、ｔｅｎｔ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．７Ｍ）（４．４７ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、２モル当量）を冷却した溶液に液滴状に添加することで、溶液の濃黄色への変化が生じた。溶液を−７８℃で撹拌しながら、３−チオフェンホウ酸エチレングリコールエステル（５８６ｍｇ）を乾燥ジエチルエーテル（１ｍＬ）中に溶解した。次いで、ボロン酸エステル溶液を冷却した溶液に液滴状に添加することで、溶液の浅黄色への変化が生じた。反応物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。回転蒸発器を使用して溶媒を除去した。生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中に抽出し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を回転蒸発器を使用して除去することでオレンジ油として粗生成物を得た。生成物を溶離剤としてシリカゲルおよび５：１のヘキサン：酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製することで、透明オイル（６１４ｍｇ、７３％）として純粋な生成物を得た。
【０１３０】
５．３．２．３．２  （３−クロロフェニル）ビニルボリン酸（６ｃ）
３−シアノフェニルホウ酸エチレングリコールエステルとビニルリチウムとの反応による、６ｂにおける説明に類似のプロセスによってこれを調製した。
【０１３１】
５．３．２．３．３  （３−フルオロ−５−クロロフェニル）エチニルボリン酸（６ｄ）
３−フルオロ−５−クロロフェニルホウ酸エチレングリコールエステルとエチニルリチウムとの反応による、６ｂにおける説明に類似のプロセスによってこれを調製した。
【０１３２】
５．３．２．３．４  （４−メチル−３−クロロフェニル）（２−チエニル）ボリン酸（６ｅ）
２−チエニルホウ酸エチレングリコールエステルと４−メチル−３−クロロフェニルリチウムとの反応による、６ｂにおける説明に類似のプロセスによってこれを調製した。
【０１３３】
５．３．２．３．５  （４−シアノフェニル）エチニルボリン酸（６ｆ）
４−シアノフェニルホウ酸エチレングリコールエステルとエチニルリチウムとの反応による、６ｂにおける説明に類似のプロセスによってこれを調製した。
【０１３４】
５．３．２．３．６  （３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸（６ｇ）
３−フルオロフェニルホウ酸エチレングリコールエステルとシクロプロピルリチウムとの反応による、６ｂにおける説明に類似のプロセスによってこれを調製した。
【０１３５】
５．３．２．３．７  （３−チエニル）メチルボリン酸（６ｈ）
３−チエニルホウ酸エチレングリコールエステルとメチルリチウムとの反応による、６ｂにおける説明に類似のプロセスによってこれを調製した。
【０１３６】
５．３．２．３．８  （４−ピリジル）フェニルボリン酸（６ｉ）
フェニルホウ酸エチレングリコールエステルと４−ピリジルリチウムとの反応による、６ｂにおける説明に類似のプロセスによってこれを調製した。
【０１３７】
５．３．２．３．９  （３−シアノフェニル）（２−フルオロフェニル）ボリン酸（６ｊ）
３−シアノフェニルホウ酸エチレングリコールエステルと２−フルオロフェニルリチウムとの反応による、６ｂにおける説明に類似のプロセスによってこれを調製した。
【０１３８】
５．３．２．４  有機金属とホウ酸トリアルキルとの反応による対称ボリン酸（５）の形成
５．３．２．４．１  ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸（５ａ）（手順Ｃ）
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５ｍＬ）中、ホウ酸トリメチル（０．３７ｍＬ）の低温溶液（−７８℃）を４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド（６．７５ｍＬ、エーテル中１Ｍ溶液）で液滴状に処理した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成残留物をエーテル１００ｍＬおよび６Ｎ塩酸１５ｍＬを加えて撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させた。溶媒を除去することで淡黄色がかった固体を得た。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：Ｅｔｈｅｒ＝１：１）にかけることで、ボリン酸４２０ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５．８４（ｓ、ＯＨ）、７．４６（ｄ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．７２（ｄ、４Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
【０１３９】
５．３．２．４．２  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（５ｂ）
５ａの場合と同様に、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロマイドとホウ酸トリメチルとの反応によって標題の化合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を得た。
【０１４０】
５．３．２．４．３  ビス（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（５ｃ）
５ａの場合と同様に、３−フルオロ−４−メチルフェニルリチウムとホウ酸トリメチルとの反応によって標題の化合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を得た。
【０１４１】
５．３．２．４．４  ビス（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸（５ｄ）
５ａの場合と同様に、３−クロロ−４−メトキシフェニルリチウムとホウ酸トリメチルとの反応によって標題の化合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を得た。
【０１４２】
５．３．２．４．５  ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸（５ｅ）
５ａの場合と同様に、３−フルオロ−４−メトキシフェニルリチウムとホウ酸トリメチルとの反応によって標題の化合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を得た。
【０１４３】
５．３．２．５  有機金属とアルキル（アリール）ジアルコキシボランとの反応による非対称ボリン酸（６）の形成
５．３．２．５．１  （４−クロロフェニル）メチルボリン酸（６ｋ）（手順Ｄ）
−７８℃で４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド（５．５ｍＬ、エーテル中１Ｍ溶液）に、ジ（イソプロポキシ）メチルボラン（１ｍＬ、０．７８ｇ）をシリンジで液滴状に添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をエーテル１００ｍＬおよび６Ｎ塩酸１５ｍＬで液滴状に処理し、１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することで、１．１ｇのオイルを得た。生成物の１Ｈ−ＮＭＲは、（４−クロロフェニル）メチルボリン酸の場合と一致した。
【０１４４】
５．３．２．５．２  （４−フルオロフェニル）メチルボリン酸（６ｍ）
６ｋの場合と同様に、４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドとジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応によって標題の化合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を得た。
【０１４５】
５．３．２．５．３  （４−ビフェニル）メチルボリン酸（６ｎ）
６ｋの場合と同様に、４−ビフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応によって標題の化合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を得た。
【０１４６】
５．３．２．５．４  （３−クロロ−４−メチルフェニル）メチルボリン酸（６ｏ）
６ｋの場合と同様に、３−クロロ−４−メチルフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応によって標題の化合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を得た。
【０１４７】
５．３．２．５．５  （３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチルボリン酸（６ｐ）
６ｋの場合と同様に、３−クロロ−４−メトキシフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応によって標題の化合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を得た。
【０１４８】
５．３．２．５．６  （４−ジメチルアミノフェニル）メチルボリン酸（６ｑ）
６ｋの場合と同様に、４−ジメチルアミノフェニルリチウムとジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応によって標題の化合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を得た。
【０１４９】
５．３．２．５．７  （３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニル）ビニルボリン酸（６ｒ）
６ｋの場合と同様に、３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニルリチウムとジ（ブトキシ）ビニルボランとの反応によって標題の化合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を得た。
【０１５０】
５．３．３  ピコリネート誘導体
５．３．３．１  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（１０）
ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１４．６ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）中に溶解して加熱することで還流した。３−ヒドロキシピコリン酸（５．８３ｇ）を高温溶液に数回に分けて添加した。３−ヒドロキシピコリン酸の最終部分を添加した後、反応物を還流で１５分間撹拌し、次いで室温にまで冷却した。揮発分の一部を除去することによって反応物を濃縮した。濾過によって固体を除去した。エタノールから１回再結晶化することにより、白色結晶（１３．４ｇ）の標題の生成物を得た。ｍｐ＝１６５．０〜１６６．５℃、ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋＋１）。
【０１５１】
５．３．３．２  ビス（２−メチル−４−クロロフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（１１）
５．３．３．１節の場合と同様に、ビス（２−メチル−４−クロロフェニル）ボリン酸と３−ヒドロキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋＋１）。
【０１５２】
５．３．３．３  （３−クロロ−４−メチルフェニル）（フェネチル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（１２）
５．３．３．１節の場合と同様に、（３−クロロ−４−メチルフェニル）（フェネチル）ボリン酸と３−ヒドロキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋＋１）。
【０１５３】
５．３．３．４  （３−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−フルオロ−４−クロロフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（１３）
５．３．３．１節の場合と同様に、（２−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−フルオロ−４−クロロフェニル）ボリン酸と３−ヒドロキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋＋１）。
【０１５４】
５．３．３．５  ビス（２−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸３−カルボキシピコリン酸エステル（１４）
５．３．３．１節の場合と同様に、ビス（２−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸とピリジン−２，３−ジカルボキシル酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋＋１）。
【０１５５】
５．３．３．６  （２−メトキシ−５−クロロフェニル）（３−クロロフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（１５）
５．３．３．１節の場合と同様に、（２−メトキシ−５−クロロフェニル）（３−クロロフェニル）ボリン酸と３−ヒドロキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ：２２０ｎｍで９５．６％の純度。
【０１５６】
５．３．３．７  ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸６−アセチルアミノ−３−ヒドロキシピコリン酸エステル（１６）
５．３．３．１節の場合と同様に、ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸と６−アセチルアミノ−３−ヒドロキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋＋１）。
【０１５７】
５．３．３．８  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸３−（エチルオキシカルボニル）ピコリン酸エステル（３０）
５．３．３．１節の場合と同様に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と３−カルボキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２０Ｂ３５Ｃｌ２ＮＯ４＝４５５。
【０１５８】
５．３．３．９  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸５−カルボキシピコリン酸エステル（３１）
５．３．３．１節の場合と同様に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と５−カルボキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２６（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２１Ｈ１６Ｂ３５Ｃｌ２ＮＯ４＝４２７。
【０１５９】
５．３．３．１０  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸３−[（２−モルホリノエチル）オキシ]ピコリン酸エステル（３２）
５．３．３．１節の場合と同様に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２７Ｂ３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４＝５１２。
【０１６０】
５．３．３．１１  （３−クロロ−４−メチルフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（３３）
５．３．３．１節の場合と同様に、（３−クロロ−４−メチルフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）ボリン酸と３−ヒドロキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６６（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１９Ｈ１５Ｂ３５ＣｌＮＯ４＝３６７。
【０１６１】
５．３．３．１２  （３−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロフェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（３４）
５．３．３．１節の場合と同様に、（３−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロフェニル）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボリン酸と３−ヒドロキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８７、４８５（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１８Ｈ９Ｂ７９Ｂｒ３５Ｃｌ２ＦＮＯ３＝４８６。
【０１６２】
５．３．３．１３  （４−クロロフェニル）（４−ジメチルアミノフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（３５）
５．３．３．１節の場合と同様に、（４−クロロフェニル）（４−ジメチルアミノフェニル）ボリン酸と３−ヒドロキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９３（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２１Ｈ２０Ｂ３５ＣｌＮ２Ｏ３＝３９４。
【０１６３】
５．３．３．１４  （３−クロロフェニル）[４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル]ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（３６）
５．３．３．１節の場合と同様に、（３−クロロフェニル）[４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル]ボリン酸と３−ヒドロキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３５（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２３Ｈ２２Ｂ３５ＣｌＮ２Ｏ４＝４３６。
【０１６４】
５．３．３．１５  （４−クロロフェニル）[４−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]フェニル]ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（３７）
５．３．３．１節の場合と同様に、（４−クロロフェニル）[４−[２−（ジメチルアミノ）エトキシ]フェニル]ボリン酸と３−ヒドロキシピコリン酸とから標題の化合物を調製することで、白色の結晶性固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２３（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２２Ｈ２２Ｂ３５ＣｌＮ２Ｏ４＝４２４。
【０１６５】
５．３．３．１６  （４−クロロフェニル）（２−クロロピリジン−５−イル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリン酸エステル（３８）
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロピリジン（２．７５ｇ）および４−クロロフェニルホウ酸エチレングリコールエステル（２．６０ｇ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１０ｍＬ）を１時間かけて添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。エーテル（１５０ｍＬ）を添加し、−２０℃で６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを２に調節した。混合物を室温になるまで暖めておき、２時間撹拌した。ｐＨを８に調節し、２層を分離した。水層をエーテルで抽出した。有機層を結合した。エタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の中、有機層に３−ヒドロキシピコリン酸（１．００ｇ）溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾過分離し、水およびエーテルで洗浄することで、白色固体（５８０ｍｇ）の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１１Ｂ３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３＝３７２。
【０１６６】
５．３．４  イミダゾール誘導体
５．３．４．１  ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸４−（ヒドロキシエチル）イミダゾールエステル（２０）
エタノール（１０ｍＬ）中、ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸（０．４ｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）溶液に、４−（ヒドロキシエチル）イミダゾール塩酸塩（０．１９１ｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１８０ｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。濾過によって塩を除去した。濾液を濃縮してヘキサンで処理することで、固体の生成物を得、濾過によって回収した（４５０ｍｇ、８４．９％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ−−１）。
【０１６７】
５．３．４．２  ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（２１）
５．３．３．１節の場合と同様に、ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸と４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩との反応から白色結晶の標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ−−１）。
【０１６８】
５．３．４．３  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（２２）
メタノール（５ｍＬ）中、１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（９６ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）溶液にビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１２１ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して残留物をヘキサンで処理することで固体を得た。濾過によって生成物を単離してヘキサンで洗浄することで、生成物（１９３ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）５：２．３（ｓ、６Ｈ、２×ＣＨ３）、４．８（ｂｒｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、５．１（ｂｒｓ、２Ｈ、ＣＨ２）、６．９〜７．４（複合体、１３Ｈ、Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（ｍ／ｚ）４４８．７８、ＭＦ  Ｃ２５Ｈ２３ＢＣＩ２Ｎ２０。
【０１６９】
５．３．４．４  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸−１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（２３）
５．３．４．３節の場合と同様に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩との反応から標題の化合物を得た。白色結晶として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋−１）。
【０１７０】
５．３．４．５  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（２４）
５．３．４．３節の場合と同様に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩との反応から標題の化合物を得た。白色結晶として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋−１）。
【０１７１】
５．３．４．６  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（２５）
５．３．４．３節の場合と同様に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩との５反応から標題の化合物を得た。白色結晶として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋−１）。
【０１７２】
５．３．４．７  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸２−ピリジルエタノール（２６）
５．３．４．３節の場合と同様に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸と２−ピリジルエタノールとの反応から標題の化合物を得た。白色結晶として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋−１）。
【０１７３】
５．３．４．８  ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸２−ピリジルメタノール（２７）
５．３．４．３節の場合と同様に、ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸と２−ピリジルメタノールとの反応から標題の化合物を得た。白色結晶として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋−１）。
【０１７４】
５．３．４．９  ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸２−ピリジルメタノール（２８）
５．３．４．３節の場合と同様に、ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸と２−ピリジルメタノールとの反応から標題の化合物を得た。白色結晶として生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝５．３（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｔ、４Ｈ）、７．３（ｔ、４Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｔ、１Ｈ）、および８．３（ｄ、１Ｈ）。
【０１７５】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書において特に列挙される化合物、およびこれらの薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの化合物が薬学的に許容可能な担体を含有する該化合物のいずれかの組成物を含む。
【０１７６】
本発明は、本発明の化合物のいずれか、好ましくは表１〜２の中に挙げられる１種もしくは複数種の化合物の治療有効量を該患者に投与する工程を含む、微生物を原因とする疾患で苦しむ患者における該疾患に対する治療および／または感染状態になる危険性のある患者におけるかかる感染に対する予防を行うための方法にも関する。一の態様では、本発明の化合物は、抗菌（すなわち、殺菌および静菌）活性および抗真菌（すなわち殺真菌）活性を有する。
【０１７７】
好ましい実施形態では、微生物は、細菌、好ましくはグラム陽性細菌であり、該グラム陽性細菌は、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種と、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種と、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種と、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種と、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種と、コリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種と、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種と、アクチノミセス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）種と、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）種と、ストレプトマイシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種とからなる群から選択されるメンバーである。
【国際調査報告】
2008502696.tif 000016
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