(57)【要約】本発明は、シグマ受容体に対して薬理学的活性を有する式(I)の化合物、そのような化合物の調製方法、それらを含む薬学的組成物、ならびにシグマ受容体が関わる疾患の処置およびまたは予防のためのその使用に関する。2008510767.tif 000153
2008510767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物：
2008510767.tif 000149
式中で
R1が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より選択され;
R2が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より選択され;
R3およびR4が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、もしくはハロゲンにより形成される群より独立して選択され、または一緒になってそれらが縮合環系を形成し;
R5およびR6が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より独立して選択され;
それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し;
nが1、2、3、4、5、6、7または8より選択され;
tが1、2または3であり;
R8およびR9が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンからそれぞれ独立して選択される。
【請求項２】
式IBの化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物：
2008510767.tif 000150
式中で
R1が置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9またはハロゲンにより形成される群より選択され;
R2が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より選択され;
R3およびR4が置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より独立して選択され、または一緒になってそれらが縮合環系を形成し、
R5およびR6が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より独立して選択され;
それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し;
nが1、2、3、4、5、6、7または8より選択され;
tが1、2または3であり;
R8およびR9が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンからそれぞれ独立して選択される。
【請求項３】
R1がH、-COR8または置換もしくは非置換アルキルより選択され、好ましくはそれがH、メチルまたはアセチルより選択されることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R1が水素であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R2がHまたはアルキル、好ましくはメチルまたはHであることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R3およびR4がフェニル基のメタ位およびパラ位に位置することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R3およびR4がハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルから独立して選択される、より好ましくはハロゲンまたはハロアルキルから選択されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
nが2、3、4より選択される、より好ましくはnが2であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R5およびR6が一緒になって、モルホリン-4-イル基を形成することを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
以下のリストより選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
4-{2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H ピラゾール-3-イルオキシ)エチル}モルホリン
2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール
3-{1-[2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン
4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボン酸エチル
1-(4-(2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン
4-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール
1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
1-[2-(1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン
1-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール
4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール
2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-4(5H)-オン
2-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン
4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン
(2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン
N-ベンジル-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミン
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルブタン-1-アミン
4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリン
1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル]エタノン
1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン
1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン
1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン
4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン
1-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール。
【請求項１１】
請求項1もしくは2にそれぞれ定義される式(I)もしくは(IB)の化合物、またはその塩、異性体もしくは溶媒和物の調製方法であって、式(II)の化合物：
2008510767.tif 000151
（式中R1〜R4は、請求項1または2でそれぞれ上記に定義される通りである）
の、式(III)の化合物：
2008510767.tif 000152
（式中R5、R6およびnは、請求項1または2で定義される通りである）
との縮合を含む方法。
【請求項１２】
請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
医用薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
シグマ受容体媒介性の疾患もしくは状態の処置または予防用の医用薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疾患が、下痢、リポタンパク質障害、片頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、および注意障害、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物ならびにコカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む化学物質に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、脳梗塞、ストレス、がん、または精神病状態、特にうつ病、不安もしくは統合失調症；炎症、または自己免疫疾患である、請求項14記載の使用。
【請求項１６】
疾患が疼痛、好ましくは神経障害性疼痛、炎症性疼痛またはアロディニアおよび/もしくは痛覚過敏を含むその他の疼痛状態である、請求項15記載の使用。
【請求項１７】
薬理学的ツールとしての、または抗不安薬もしくは免疫抑制剤としての、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はシグマ(σ)受容体に対し薬理学的活性を有する化合物に関し、より詳細にはいくつかのピラゾール誘導体に関し、そのような化合物の調製方法に関し、それらを含む薬学的組成物に関し、治療法および予防法での、具体的には精神病の処置のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新たな治療薬の探索は、ここ数年、標的の疾患と関連するタンパク質およびその他の生体分子の構造のさらなる理解により大いに支援されている。これらのタンパク質のうちの1つの重要なクラスが、シグマ(σ)受容体、つまりオピオイドの不快性、幻覚性および心臓刺激性の効果に関連し得る中枢神経系(CNS)の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドがジストニアおよび遅発性ジスキネジーなどの精神病および運動性疾患、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群と関連する運動障害の処置で、それにパーキンソン病の処置で有用になり得るという証拠が提示されている(Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355(非特許文献1))。公知のシグマ受容体リガンドのリムカゾールは、精神病の処置で臨床的に効果を示すことが報告されている(Snyder, S.H., Largent, B.L.J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7(非特許文献2))。シグマ結合部位は(+)SKF 10047、(+)シクラゾシン、および(+)ペンタゾシンなどの、ある種のアヘン剤ベンゾモルファンの右旋性異性体に、同じくハロペリドールなどの一部の催眠剤に選択的な親和性を有する。
【０００３】
シグマ受容体は少なくとも2つのサブタイプを有し、このサブタイプはこれらの薬理活性薬物の立体選択的異性体により選別することができる。SKF 10047はシグマ1 (σ-1)部位にナノモルの親和性を有し、シグマ(σ-2)部位にマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは両サブタイプに類似の親和性を有する。内因性シグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがそれらの1つであると提唱されている。推定されるシグマ部位媒介性の薬物効果には、グルタミン酸受容体機能、神経伝達物質応答、神経防護作用、挙動、および認知の調節がある(Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci, 1992, 13：85-86(非特許文献3))。ほとんどの研究は、シグマ結合部位(受容体)がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを暗示している。選択的シグマリガンドであると報告されている薬物が抗精神病薬として評価されている(Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93：8072-8077(非特許文献4))。CNS、免疫系および内分泌系におけるシグマ受容体の存在により、そのリガンドがこの3系を結び付けるものとして働き得る可能性が示唆されている。
【０００４】
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの潜在的治療用途を考慮して、選択的リガンドを発見することに大いなる努力が向けられてきた。したがって、先行技術では種々のシグマ受容体リガンドについて開示している。
【０００５】
国際特許出願番号WO 91/09594(特許文献1)は全体として、広範なクラスのシグマ受容体リガンドについて記述しており、そのうちのいくつかは、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルコキシアルキル置換基を環N原子に有する4-フェニルピペリジン、-テトラヒドロ-ピリジンまたは-ピペラジン化合物である。アリールおよびヘテロアリールという用語は、いくつかのそのような置換基の言及により定義されている。
【０００６】
欧州特許出願EP 0 414 289 A1(特許文献2)は全体として、選択的シグマ受容体拮抗活性を有するとされている、炭化水素基でピペリジンN原子にて置換された1,2,3,4-テトラヒドロ-スピロ[ナフタレン-1,4'-ピペリジン]および1,4-ジヒドロ-スピロ[ナフタレン-1,4'-ピペリジン]誘導体のクラスについて開示している。炭化水素という用語は、前記特許の中で定義されているように、可能な全ての直鎖状、環式、ヘテロ環式などの基を網羅している。しかしながら、ピペリジン窒素原子に炭化水素置換基としてベンジル、フェネチル、シクロアルキルメチル、フリル-もしくはチエニルメチルまたは低級アルキルもしくはアルケニルを有する化合物しか具体的には開示されていない。これらの化合物は200 nMを超える効力でシグマ部位からトリチウム化ジ-トリルグアニジン(DTG)を移動させることが記述されている。1'-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-スピロ[ナフタレン-1,4'-ピペリジン]が特に好ましい化合物として言及されている。
【０００７】
欧州特許出願EP 0 445 974 A2(特許文献3)は全体として、対応するスピロ[インダン-1,4'-ピペリジン]およびスピロ[ベンゾシクロヘプテン-5,4'-ピペリジン]誘導体について記述している。この場合もやはり、これらの化合物が200 nMを超える効力でシグマ部位からトリチウム化ジ-トリルグアニジン(DTG)を移動させることが記述されているだけである。
【０００８】
欧州特許出願EP 0 431 943 A(特許文献4)は、ピペリジンN原子で置換され、不整脈治療剤としておよび心臓ポンプ機能障害に有用であると主張されている極めて広範なクラスのスピロピペリジン化合物に関する。前記出願にはいくつかの化合物が例示されており、そのうちの大部分がスピロ環式環系の中にオキソおよび/またはスルホニルアミノ置換基を含んでいる。残りの化合物のうち、大部分はスピロ中心に結合された別の極性置換基を有しおよび/またはそれらはピペリジンN原子の置換基中にいくつかの極性置換基を有する。シグマ受容体に対する化合物の効果の暗示または示唆は与えられていない。
【０００９】
特許出願EP 518 805 A(特許文献5)およびWO 02/102387(特許文献6)は、ピペリジンまたはスピロピペリジン構造を有するシグマ受容体リガンドについて記述している。
【００１０】
本特許出願において記述される化合物の化学構造に関して、先行技術のなかには、とりわけ、ピラゾール基のさまざまな位置においてアミノアルコキシ基により置換されていることを特徴とするピラゾール誘導体について開示するいくつかの文献が存在する。
【００１１】
特許US 4,337,263(特許文献7)は、アミノ基がモルホリン、ピペリジンまたはピロリジン基としてN環基により構成され得る1-アリール-4-アリールスルホニル-3-アミノプロポキシ-1H-ピラゾールについて開示している。それらは脂肪血症低下剤(hypolipemiant agents)またはコレステロール低下剤(hypocholesteroleminant agents)として使われている。
【００１２】
特許FR 2301250(特許文献8)は、アミノ基がピロリジン、ピペリジン、ヒドロキシピペリジン、モルホリンまたはピペラジン誘導体を含む、1,4-ジアリール-3-アミノアルコキシ(alcoxy)ピラゾールなどの、上記のものとして類似の化合物について記述している。
【００１３】
特許出願US2003/0144309(特許文献9)は、3位がジメチルアミノエトキシ基により置換されている、および4位にピリミジン基を提示しているピラゾールについて言及している。それらはJNK3、LckまたはSrcキナーゼ活性の阻害剤として使われている。
【００１４】
国際特許出願WO 02/092573(特許文献10)は、SRCおよびその他のプロテインキナーゼの阻害剤として置換ピラゾール化合物について記述している。
【００１５】
国際特許出願WO 2004/017961(特許文献11)は、環式アミドに直接的に結合されたアルコキシ(alcoxy)基により3位が置換されているピラゾール化合物であって、患者において性ホルモン関連の状態を治療的に処置するおよび/または予防するために使われる化合物について開示している。
【００１６】
米国特許US 6,492,529(特許文献12)は、炎症性疾患の処置に使われるピラゾール誘導体について記述している。これらの化合物は5位に、場合によってはモルホリンエトキシ基に連結された尿素基を提示する。
【００１７】
国際特許出願WO 04/016592(特許文献13)は、タンパク質のプレニル化を阻害するためのピラゾール化合物であって、5位に、数ある中でも、環式アミドに直接的に結合されたアルコキシ(alcoxy)基を含む化合物について言及している。
【００１８】
しかしながら、これらの文献のどれもシグマ受容体に対するこれらの化合物の効果を示唆していない。
【００１９】
シグマ受容体に対し薬理学的活性を有する化合物であって、効果的でもあり選択的でもあり、良好な「薬物可能性」の特性、すなわち、投与、分布、代謝および排泄に関連する良好な薬学的特性を有する化合物を見出す必要性が依然として存在している。
【００２０】
【特許文献１】国際特許出願番号WO 91/09594
【特許文献２】欧州特許出願EP 0 414 289 A1
【特許文献３】欧州特許出願EP 0 445 974 A2
【特許文献４】欧州特許出願EP 0 431 943 A
【特許文献５】特許出願EP 518 805 A
【特許文献６】WO 02/102387
【特許文献７】特許US 4,337,263
【特許文献８】特許FR 2301250
【特許文献９】特許出願US2003/0144309
【特許文献１０】国際特許出願WO 02/092573
【特許文献１１】国際特許出願WO 2004/017961
【特許文献１２】米国特許US 6,492,529
【特許文献１３】国際特許出願WO 04/016592
【非特許文献１】Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355
【非特許文献２】Snyder, S.H., Largent, B.L.J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7
【非特許文献３】Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci, 1992, 13：85-86
【非特許文献４】Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93：8072-8077
【発明の開示】
【００２１】
発明の概要
本発明者らは今回、シグマ受容体の特に選択的な阻害剤である構造的に異なるピラゾール誘導体のファミリーを発見した。この化合物は、窒素に直接的に結合されたアルコキシ基による3位での置換により特徴付けられるピラゾール基を供与する。
【００２２】
1つの局面では、本発明は式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物を対象とする：
2008510767.tif 000003
式中で
R1が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より選択され;
R2が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より選択され;
R3およびR4が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より独立して選択され、または一緒になってそれらが縮合環系を形成し;
R5およびR6が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より独立して選択され;
それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し;
nが1、2、3、4、5、6、7または8より選択され;
tが1、2または3であり;
R8およびR9が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンからそれぞれ独立して選択される。
【００２３】
第2の局面では、本発明は式IBの化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物を対象とする：
2008510767.tif 000004
式中で
R1が置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9またはハロゲンにより形成される群より選択され;
R2が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より選択され;
R3およびR4が置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より独立して選択され、または一緒になってそれらが縮合環系を形成し、
R5およびR6が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9 -C=NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N=CR8R9、またはハロゲンにより形成される群より独立して選択され;
それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基を形成し;
nが1、2、3、4、5、6、7または8より選択され;
tが1、2または3であり;
R8およびR9が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンからそれぞれ独立して選択される。
【００２４】
1つの態様では、上記式I中のR1がH、-COR8または置換もしくは非置換アルキルより選択され、好ましくはそれがH、メチルまたはアセチルより選択される。
【００２５】
好ましい態様では、式(I)の化合物中で、R1が水素である。
【００２６】
別の態様では、R2が好ましくはアルキル、最も好ましくはメチルである。
【００２７】
別の態様では、R2が好ましくはHである。
【００２８】
別の態様では、R1およびR2が一緒になって縮合環系を形成しない。
【００２９】
1つの態様では、R3およびR4がハロゲンまたはアルキルである。より好ましい態様では、それらがハロゲンまたはハロアルキルである。
【００３０】
アリール置換基R3およびR4がフェニル基のメタ位および/またはパラ位に位置することが好ましい。
【００３１】
さらに、好ましい態様では、nが好ましくは2、3、4、5、または6であり、最も好ましくはnが2、3または4である。nの最も好ましい値が2である。
【００３２】
別の好ましい態様では、R5およびR6が一緒になって、モルホリン-4-イル基を形成する。
【００３３】
別の局面では、本発明は式(I)もしくは(IB)の化合物またはその塩、異性体もしくは溶媒和物の調製方法を対象とする。
【００３４】
別の局面では、本発明は、上記に定義される化合物または薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む薬学的組成物を対象とする。
【００３５】
さらなる局面では、本発明はシグマ受容体媒介性の疾患または状態の処置または予防のための式IまたはIBの化合物の使用を対象とする。
【００３６】
別の好ましい態様では、上記に定義される化合物は下痢、リポタンパク質障害、片頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害および注意障害、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物ならびにコカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む化学物質に対する中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、脳梗塞、ストレス、がん、または精神病状態、特にうつ病、不安、または統合失調症；炎症、自己免疫疾患の処置のための医用薬剤の製造で使用され；または薬理学的ツールとしての、抗不安薬としてのもしくは免疫抑制剤としての使用に向けられる。
【００３７】
より好ましい態様では、医用薬剤は疼痛、より好ましくは神経障害性疼痛またはアロディニアの治療用である。
【００３８】
上記の好ましい実施形態および態様を組み合わせて、さらに好ましい化合物または用途を与えることができる。
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明の典型的な化合物は、シグマ受容体を効果的かつ選択的に阻害する。
【００４０】
本説明において、以下の用語は記載の意味を有する。
【００４１】
「アルキル」とは、炭素および水素原子からなる、不飽和を含まない、1〜8個の炭素原子を有する、および単結合により分子の残部に結合される直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどを指す。アルキルラジカルはアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような1つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。アリールにより置換される場合、本発明者らはベンジルおよびフェネチルなどの、「アラルキル」ラジカルを有する。
【００４２】
「アルケニル」とは、少なくとも2個のC原子を有し、かつ1つまたは複数の不飽和結合を有するアルキルラジカルを指す。
【００４３】
「シクロアルキル」とはシクロヘキシルまたはアダマンチルなどの、飽和されているまたは部分的に飽和されている、ならびに炭素および水素原子のみからなる安定な3〜10員の単環式または二環式ラジカルを指す。本明細書において特に明記されない限り、「シクロアルキル」という用語はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどのような、1つまたは複数の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルラジカルを含むよう意図される。
【００４４】
「アリール」とは、別個のおよび/または融合されたアリール基を含む複数の環ラジカルを含む、単一および複数の環ラジカルを指す。典型的なアリール基はフェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリル(fenanthryl)またはアントラシルラジカルなど、1〜3個の分離環または融合環および6〜約18個の炭素環原子を含む。アリールラジカルはヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどのような、1つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。
【００４５】
「ヘテロシクリル」とは、炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子からなる安定な3〜15員環ラジカル、好ましくは1個または複数個のヘテロ原子を有する4〜8員環、より好ましくは1個または複数個のヘテロ原子を有する5または6員環を指す。これは芳香族であってもまたは非芳香族であってもよい。本発明の目的で、ヘテロ環は単環式、二環式または三環式の環系であってもよく、これには融合された環系が含まれてもよく；およびヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は任意で酸化されてもよく；窒素原子は任意で四級化されてもよく；およびヘテロシクリルラジカルは部分的もしくは完全に飽和されていても、または芳香族であってもよい。そのようなヘテロ環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン；ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【００４６】
「アルコキシ」とは、Raが例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど、上記に定義されるアルキルラジカルである式-ORaのラジカルを指す。
【００４７】
「アミノ」とは、任意で四級化されてもよい、式-NH2、-NHRaまたは-NRaRbのラジカルを指す。
【００４８】
「ハロ(halo)」または「ハロ(hal)」とは、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。
【００４９】
本発明の化合物における置換基への本明細書での言及は、1つまたは複数の適当な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アシルなどのようなC1〜6アルカノイル基などのアルカノイル；カルボキシアミド；1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子、およびより好ましくは1〜3個の炭素原子を有する基を含むアルキル基；1つまたは複数の不飽和結合、および2〜約12個の炭素または2〜約6個の炭素原子を有する基を含む、アルケニルおよびアルキニル基；1つまたは複数の酸素結合、および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；1つまたは複数のチオエーテル結合、および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する部分を含むアルキルチオ基；1つまたは複数のスルフィニル結合、および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基；1つまたは複数のスルホニル結合、および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基；1つまたは複数のN原子、および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基；6個またはそれ以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニルまたはナフチルおよびベンジルなどのアラルキルにより、1つまたは複数の利用可能な位置で置換され得る特定部分を指す。特別の定めのない限り、置換されていてもよい基は、基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、各置換は他とは独立している。
【００５０】
式(I)に該当する本発明の特定の個々の化合物は、以下に記載される化合物、その塩、異なる別の薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む：
・Ex1 4-{2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H ピラゾール-3-イルオキシ)エチル}モルホリン(VII)
・Ex2 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩
・Ex3 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
・Ex4 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
・Ex5 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
・Ex6 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール
・Ex7 3-{1-[2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
・Ex8 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン
Ex9 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボン酸エチル
Ex10 1-(4-(2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン
Ex11 4-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩
Ex12 1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール
Ex13 1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
Ex14 1-[2-(1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン
Ex15 1-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール
Ex16 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩
Ex17 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
Ex18 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
Ex19 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
Ex20 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール塩酸塩
Ex21 2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
Ex22 4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン塩酸塩
Ex23 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール
Ex24 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン塩酸塩
Ex25 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン二塩酸塩
Ex26 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール
Ex27 4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン
Ex28 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン塩酸塩
Ex29 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-4(5H)-オン
Ex30 2-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
Ex31 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩
Ex32 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン
Ex33 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
Ex34 1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
Ex35 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
Ex36 2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
Ex37 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
Ex37.HCl 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩
Ex38 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン
Ex38HCl 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩
Ex39 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール
Ex39HCl 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
Ex40 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
Ex40HCl 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン塩酸塩
Ex41 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
Ex41HCl 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
Ex42 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン二塩酸塩
Ex43 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン
Ex44 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
Ex44HCl 4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩
Ex45 2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩
Ex46 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
Ex47 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
Ex48 1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
Ex49 4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン塩酸塩
Ex50 (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン塩酸塩
Ex51 1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン塩酸塩
Ex52 1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
Ex53 4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミンシュウ酸塩
Ex54 N-ベンジル-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミンシュウ酸塩
Ex55 4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルブタン-1-アミンシュウ酸塩
Ex56 4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリンシュウ酸塩
Ex57 1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル]エタノンシュウ酸塩
Ex58 1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンシュウ酸塩
Ex59 1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンシュウ酸塩
Ex60 1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンシュウ酸塩
Ex61 4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
Ex62 N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン
Ex63 1-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン塩酸塩
Ex64 5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩。
【００５１】
特に明記されない限り、本発明の化合物は同様に、1つまたは複数の同位体濃縮原子の存在が異なるだけの化合物を含むよう意図される。例えば、水素の重水素もしくは三重水素による置換、または炭素の13C-もしくは14C-濃縮炭素または15N-濃縮窒素による置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５２】
「薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ」という用語は、任意の薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、または受容者への投与によって、本明細書において記述される化合物を(直接的にまたは間接的に)供与できるその他任意の化合物を指す。しかしながら、薬学的に許容されない塩も、薬学的に許容される塩の調製において有用となり得るため、本発明の範囲内に入ることを理解されたい。塩、プロドラッグおよび誘導体の調製は、当技術分野において公知の方法により行うことができる。
【００５３】
例えば、本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成される。一般的に、そのような塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸形または遊離塩基形を、化学量論的な量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中またはその2つの混合物中で反応させることにより調製される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、ならびに例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウム塩などの無機塩、ならびに例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミンおよび塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が挙げられる。
【００５４】
特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与される場合に、本発明の化合物の生物学的利用能を(例えば、経口的に投与された化合物が血中により容易に吸収されることを可能にすることで)増大するもの、または親種に比べて生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系)への親化合物の送達を促進するものである。
【００５５】
式(I)または(IB)の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で用いられており、インビボで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は当業者には容易に思い浮かぶはずであり、分子中に存在する官能基に応じて非限定的に、本化合物の以下の誘導体を含む：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバミン酸塩、およびアミド。ある作用化合物のプロドラッグを生成する周知の方法の例は、当業者に公知であり、例えば、Krogsgaard-Larsen et al.「Textbook of Drug design and Discovery」Taylor & Francis (april 2002)において見出すことができる。
【００５６】
本発明の化合物は遊離化合物としてまたは溶媒和物として結晶性の形態であってもよく、両形状とも本発明の範囲内であることが意図される。溶媒和の方法は当技術分野で一般的に公知である。適当な溶媒和物は薬学的に許容される溶媒和物である。特定の態様では、溶媒和物は水和物である。
【００５７】
式(I)もしくは(IB)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の薬学的添加物を除いて薬学的に許容される純度を有すること、ならびに通常の投与量レベルで有毒と考えられる材料を含まないことを意図する。原薬の純度は、好ましくは50％を超える、より好ましくは70％を超える、最も好ましくは90％を超える。好ましい態様では、それは式(I)もしくは(IB)の化合物の95％、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの95％を超える。
【００５８】
上記の式(I)または(IB)により表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じて鏡像異性体または二重結合の存在に応じて、異性体(例えば、Z、E)を含むことができる。単一の異性体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体およびその混合物は、本発明の範囲に入る。
【００５９】
上記に定義される式(I)または(IB)の化合物は、特許US 4,337,263またはFR 2 472 564に記述されているものに類似の利用可能な合成手順により得ることができる。例えば、それらは式(II)の化合物：
2008510767.tif 000005
（式中R1〜R4が式(I)で上記に定義される通りである）
を、式(III)の化合物：
2008510767.tif 000006
（式中R5、R6およびnが式(I)で上記に定義される通りである）
と縮合することにより調製することができる。
【００６０】
式(II)および(III)の化合物の反応は、以下に限定されることはないが、ジメチルホルムアミド(DMF)などの非プロトン性溶媒中にてK2CO3などの無機塩基の存在下、60〜120℃の範囲の温度で行われることが好ましい。
【００６１】
化合物(II)、(I)または(IB)を合成するための一般的なスキームは以下である。
【００６２】
一般的な合成スキーム
スキームI
2008510767.tif 000007
中間体化合物(II)は同様に、参考文献に記述されているように調製することができる(L.F. Tietze et al., Synthesis, (11), 1079-1080, 1993；F. Effenberger and W. Hartmann, Chem. Ber., 102(10), 3260-3267, 1969を参照されたい；両引用とも参照により本明細書に組み入れられる)。それは同様に、従来法により調製することができ、本特許出願の合成例のなかで見出すこともできる。
【００６３】
式(III)の化合物は市販されており、または従来法により調製することができる。
【００６４】
得られた反応生成物は、必要に応じて、結晶化およびクロマトグラフィーなどの従来法により精製することができる。本発明の化合物の上記調製方法が立体異性体の混合物を生ずる場合、これらの異性体を分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。キラル中心が存在するならば、化合物をラセミ体で調製することができ、または個々の鏡像異性体を鏡像体選択的合成によりもしくは分解により調製することができる。
【００６５】
好ましい薬学的に許容される形態の1つは、薬学的組成物中の結晶性の形態を含む、結晶性の形態である。塩および溶媒和物の場合、さらなるイオン部分および溶媒部分は同様に、無毒性でなければならない。本発明の化合物は異なる多形性の形態を与えることができ、本発明は全てのそのような形態を包含することが意図される。
【００６６】
本発明の別の局面は、シグマ受容体媒介性の疾患を処置するまたは予防する方法に関し、この方法は上記に定義される化合物またはその薬学的組成物の治療的有効量をそのような治療の必要性がある患者に投与する段階を含む。処置され得るシグマ媒介性の疾患の中には、下痢、リポタンパク質障害、片頭痛、肥満、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、認知障害、コカイン依存などの化学物質に対する中毒、遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、脳梗塞、うつ病、ストレス、疼痛、とりわけ神経障害性疼痛もしくはアロディニア、精神病状態またはがんがある。本発明の化合物は同様に、薬理学的ツールとしてまたは抗不安薬もしくは免疫抑制剤として利用することができる。
【００６７】
「薬理学的ツール」という用語は、本発明の化合物がシグマ受容体に対し特に選択的なリガンドであることによる本発明の化合物の特性を指し、本発明において記述される式Iの化合物をシグマリガンド、例えば、置換される放射性(radiactive)リガンドとしてその他の化合物を試験するモデルとして使用できること、および同様にシグマ受容体に関連した生理的作用のモデルを作るために使用できることを意味する。
【００６８】
本発明はさらに、患者への投与のため、薬学的に許容される担体、補助剤または媒体とともに本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、誘導体、プロドラッグもしくは立体異性体を含む薬学的組成物を提供する。
【００６９】
薬学的組成物の例としては、経口、局所、もしくは非経口投与のための、任意の固体(錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など)または液体(溶液、懸濁液または乳濁液)組成物が挙げられる。
【００７０】
好ましい態様では、薬学的組成物は、固体または液体のいずれかの経口形態である。経口投与に適した剤形は、錠剤、カプセル剤、シロップまたは溶液であり得、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶性セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学的に許容される湿潤剤のような、当技術分野において公知の従来の賦形剤を含むことができる。
【００７１】
固体の経口組成物は配合、充填または打錠の従来法により調製することができる。反復配合操作を用いて、大量の増量剤を使った組成物の全体に活性剤を分配させることができる。そのような操作は当技術分野において慣行されている。錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒により調製することができ、通常の薬学的実践において周知の方法により、特に腸溶コーティングを用いて、任意でコーティングされてもよい。
【００７２】
薬学的組成物は同様に、適切な単位投与剤形の無菌の溶液、懸濁液または凍結乾燥品など、非経口投与に適合させることができる。膨張性薬剤、緩衝剤または界面活性剤などの、十分な賦形剤を使用することができる。
【００７３】
記述の製剤は、スペイン国および米国薬局方ならびに類似の参照テキストの中で、記述または言及されているものなどの、標準的な方法を用いて調製することができるであろう。
【００７４】
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注入、経口用調製物、ならびに腹腔内および静脈内投与などの、任意の適当な方法によるものであり得る。患者にとっての利便性および処置される疾患の慢性的な特徴から、経口投与が好ましい。
【００７５】
一般的に、本発明の化合物の有効な投与量は、選択される化合物の相対的効力、処置される障害の重症度および病人の体重に依存するであろう。しかしながら、活性化合物は、通常、1日に1回または複数回、例えば、1日に1、2、3または4回、0.1〜1000 mg/kg/日の範囲の典型的な総日用量で投与されるであろう。
【００７６】
本発明の化合物および組成物をその他の薬物とともに用いて、併用療法を提供することができる。その他の薬物は同じ組成物の一部を形成することができ、または同じ時間でのまたは異なる時間での投与のため別個の組成物として提供することができる。
【００７７】
以下の例は本発明のさらなる例証としてのみ与えられており、それらは本発明の限定の定義と解釈されるべきではない。
【００７８】
実施例
実施例1
4-{2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H ピラゾール-3-イルオキシ)エチル}モルホリン(VII)の合成
段階1：酢酸N'-(3,4-ジクロロフェニル)ヒドラジド(V)の合成
2008510767.tif 000008
N'-(3,4-ジクロロフェニル)ヒドラジンを、希Na2CO3溶液(飽和溶液10 mlおよび水40 ml)とAcOEtとの間で固形物を分配することにより、その塩酸塩(10.0 g, 46.8 mmol)から遊離させた。水層をAcOEtでさらに2回抽出し、有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を真空で除去し、残留物を乾燥トルエン(100 ml)に溶かした。この溶液に、無水酢酸(4.78 g, 46.8 mmol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。軽質石油(50 ml)を加え、混合物を冷蔵庫(-20℃)の中で冷却し、得られた結晶を焼結ガラス漏斗に回収し、冷石油エーテルで洗浄した。MeOHからの再結晶によって(V) (8.30 g, 81％)を輝く白色の結晶として得た。mp 179〜182℃(文献値168〜171℃)。TLC CHCl3/MeOH 9：1。
MS m/z (％)：222/220/218 (W, 3/22/34), 178 (64), 176 (100), 160 (20), 43 (94)。
主要異性体のNMRシグナルのみが得られる(比率 約9：1)：
2008510767.tif 000009
【００７９】
段階2：1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-オール(VI)の合成
2008510767.tif 000010
(V) (5.0 g, 22.8 mmol)およびアセト酢酸エチル(2.97 g 22.8 mmol)の混合物に、PCl3 (3.13 g, 22.8 mmol)をゆっくり加えた。混合物を1.5時間50℃にまで加温し、冷水(150 ml)に注ぎ入れ、得られた沈殿物を焼結ガラス漏斗に回収し、EtOHから再結晶して(VI) (2.29 g, 41％)を白色の結晶として得た。mp 208〜211℃(文献値208〜209℃), TLC CHCl3/MeOH 9：1。
MS m/z (％)：246/244/242 (M+, 11/59/100), 207 (32), 147 (20), 145 (34), 111 (20), 109 (23), 75 (20)。
2008510767.tif 000011
【００８０】
段階3：4-{2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1Hピラゾール(pyrrazol)-3-イルオキシ)エチル}モルホリン(VII)の合成
2008510767.tif 000012
(VI) (300 mg, 1.23 mmol)、N-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩 (230 mg, 123 mmol)、K2CO3 (341 mg, 2.47 mmol)、およびNaI (185 mg, 1.23 mmnol)の乾燥ジメチルホルムアミド(5 ml)混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を水(20 ml)に注ぎ入れ、Et2Oで4回抽出し、有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。残留物をMPLC (軽質石油/AcOEt 4：1)により精製して、(VII) (303 mg, 69％)を無色の油状物として得た。TLC CHCl3/MeOH 9：1。
2008510767.tif 000013
【００８１】
実施例2
2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩
2008510767.tif 000014
ベージュ色の無定形固形物。収率=64％
2008510767.tif 000015
【００８２】
実施例3
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
2008510767.tif 000016
黄白色の固形物。M.P.>280℃(分解)。収率=37.5％
2008510767.tif 000017
【００８３】
実施例4
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
2008510767.tif 000018
白色の固形物。M.p.=149〜155℃。収率=51％
2008510767.tif 000019
【００８４】
実施例5
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
2008510767.tif 000020
白色の固形物。M.p.=119〜122℃。収率=46％
2008510767.tif 000021
【００８５】
実施例6
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール
2008510767.tif 000022
白色の固形物。M.p.=111〜112℃。収率=54％
2008510767.tif 000023
【００８６】
実施例7
3-{1-[2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
2008510767.tif 000024
白色の固形物。M.p.=104〜107℃。収率=44％
2008510767.tif 000025
【００８７】
実施例8
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン
2008510767.tif 000026
油状物。収率=35％
2008510767.tif 000027
【００８８】
実施例9
4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボン酸エチル
2008510767.tif 000028
油状物。収率=25％
2008510767.tif 000029
【００８９】
実施例10
1-(4-(2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノン
2008510767.tif 000030
油状物。収率=17％
2008510767.tif 000031
【００９０】
実施例11
4-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩
2008510767.tif 000032
白色の固形物。M.p.=169〜173℃
2008510767.tif 000033
【００９１】
実施例12
1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール
2008510767.tif 000034
油状物。収率=11％
2008510767.tif 000035
【００９２】
実施例13
1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
2008510767.tif 000036
油状物。収率=27％
2008510767.tif 000037
【００９３】
実施例14
1-[2-(1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル]ピペリジン
2008510767.tif 000038
油状物。収率=21％
2008510767.tif 000039
【００９４】
実施例15
1-{2-[1-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール
2008510767.tif 000040
油状物。収率=31％
2008510767.tif 000041
【００９５】
実施例16
4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩
2008510767.tif 000042
白色の固形物。M.p.=197〜207℃。収率=52％
2008510767.tif 000043
【００９６】
実施例17
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
2008510767.tif 000044
黄色の固形物。M.p.=137〜147℃。収率=52％
2008510767.tif 000045
【００９７】
実施例18
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
2008510767.tif 000046
油状物。収率=63％
2008510767.tif 000047
【００９８】
実施例19
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
2008510767.tif 000048
油状物。収率=44％
2008510767.tif 000049
【００９９】
実施例20
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール塩酸塩
2008510767.tif 000050
ベージュ色の固形物。M.p.=147〜155℃。収率=44％
2008510767.tif 000051
【０１００】
実施例21
2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
2008510767.tif 000052
白色の固形物。M.p.=185〜189℃。収率=34％
2008510767.tif 000053
【０１０１】
実施例22
4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン塩酸塩
2008510767.tif 000054
ベージュ色の固形物。M.p.=150〜154℃。収率=28％
2008510767.tif 000055
【０１０２】
実施例23
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[4-(ピロリジン-1-イル)ブトキシ]-1H-ピラゾール
2008510767.tif 000056
油状物。収率=46％
2008510767.tif 000057
【０１０３】
実施例24
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン塩酸塩の合成
3-(4-クロロブトキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾールの合成(スキームI、段階3A.)
2008510767.tif 000058
実施例1の段階2で得られた1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-オール(1.67g, 6.87 mmol)、1-ブロモ-4-クロロブタン(1.58 ml, 13.74 mmol)、K2CO3 (2.85 g, 20.6 mmol)およびNaI (1.03 g, 6.87 mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(100 ml)混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、粗残留物を水/ジクロロメタンの間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、3-(4-クロロブトキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾールに相当する油状化合物2.07 g (90％)を得た。この化合物は静置で凝固する。
2008510767.tif 000059
【０１０４】
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン塩酸塩の合成(スキームI、段階4A)
2008510767.tif 000060
3-(4-クロロブトキシ)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール(0.1 g, 0.3 mmol)、ピペリジン(29.5 μl, 0.3 mmol)、K2CO3 (124 mg, 0.9 mmol)およびNaI (45 mg, 0.3 mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(5 ml)およびトルエン(5 ml)混合物を一晩還流した。溶媒を真空で蒸発させ、粗残留物を水/エチルエーテル中で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して粗油状物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール9：1)により精製した。
油状物として得られた1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジンをHClガス飽和エタノールに溶解し、結晶化させた。その塩酸塩に相当する白色の固形物が得られた。
したがって1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン塩酸塩
2008510767.tif 000061
白色の固形物。M.p.=156〜161℃。収率=32％
2008510767.tif 000062
【０１０５】
実施例25
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン二塩酸塩
2008510767.tif 000063
白色の固形物。M.p.=181〜185℃。収率=32％
2008510767.tif 000064
【０１０６】
実施例26
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール
2008510767.tif 000065
油状物。収率=30％
2008510767.tif 000066
【０１０７】
実施例27
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン
2008510767.tif 000067
油状物。収率=39％
2008510767.tif 000068
【０１０８】
実施例28
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン塩酸塩
2008510767.tif 000069
白色の固形物。M.p.=166〜170℃。収率=37％
2008510767.tif 000070
【０１０９】
実施例29
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-4(5H)-オン  
2008510767.tif 000071
油状物。収率=13％
2008510767.tif 000072
【０１１０】
実施例30
2-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
2008510767.tif 000073
油状物。収率=61％
2008510767.tif 000074
【０１１１】
実施例31
4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩
2008510767.tif 000075
白色の固形物。M.p.=195〜197℃。収率=47％
2008510767.tif 000076
【０１１２】
実施例32
2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン
2008510767.tif 000077
油状物。収率=32％
2008510767.tif 000078
【０１１３】
実施例33
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
2008510767.tif 000079
白色の固形物。M.p.=138〜142℃。収率=17％
2008510767.tif 000080
【０１１４】
実施例34
1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
2008510767.tif 000081
白色の固形物。M.p.=152〜156℃。収率=29％
2008510767.tif 000082
【０１１５】
実施例35
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
2008510767.tif 000083
油状物。収率=42％
2008510767.tif 000084
【０１１６】
実施例36
2-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
2008510767.tif 000085
白色の固形物。M.p.=186〜191℃。収率=33％
2008510767.tif 000086
【０１１７】
実施例37
4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンの合成
スキームI、段階1：1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-オールの合成
2008510767.tif 000087
N'-(3,4-ジクロロフェニル)ヒドラジンを、希Na2CO3溶液と酢酸エチルとの間で固形物を分配することにより、その塩酸塩(8.7 g, 40.6 mmol)から遊離させた。水層をAcOEtでさらに2回抽出し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空で除去した。残留物をt-ブチルアルコール(60 ml)に溶かし、乾燥窒素雰囲気中で、プロピオン酸エチル(ethyle propionate) (4.6 ml, 44.66 mmol)を滴下した。混合物を氷冷し、カリウムt-ブトキシド(10.5 g, 81.2 mmol)を1時間にわたりゆっくり加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、氷水を加えた。得られた水溶液をジクロロメタンで抽出し、酢酸を用いてpH 6にまで酸性化する。沈殿した固形物をろ去し、乾燥し、酢酸エチルから結晶化させ、褐色の固形物2.4 gを得た。母液を蒸発乾固し、粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEt 9：1)にかけ、別の分画1 gを得た(全収率37％)。
2008510767.tif 000088
【０１１８】
4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンの合成(スキームI、段階2B.)
2008510767.tif 000089
実施例1の段階3で記述された同じ合成手順を利用し、1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-オールおよびN-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩から出発して化合物を得た。
したがって4-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
2008510767.tif 000090
油状物。収率=78％
2008510767.tif 000091
塩酸塩：白色の固形物。M.p.=162〜166℃。
【０１１９】
実施例38
2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ] N,N-ジエチルエタンアミン
2008510767.tif 000092
油状物。収率=53％
2008510767.tif 000093
塩酸塩：白色の固形物。M.p.=142〜151℃。
【０１２０】
実施例39
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール
2008510767.tif 000094
油状物。収率=45％
2008510767.tif 000095
塩酸塩：白色の固形物。M.p.=172〜176℃。
【０１２１】
実施例40
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン
2008510767.tif 000096
油状物。収率=57％
2008510767.tif 000097
塩酸塩：白色の固形物。M.p.=172〜177℃。
【０１２２】
実施例41
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾール
2008510767.tif 000098
油状物。収率=51％
2008510767.tif 000099
塩酸塩：ベージュ色の固形物。M.p.=156〜159℃。
2008510767.tif 000100
【０１２３】
実施例42
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン二塩酸塩
2008510767.tif 000101
白色の固形物。収率=60％
2008510767.tif 000102
【０１２４】
実施例43
1-{2-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン
2008510767.tif 000103
油状物。収率=45％
2008510767.tif 000104
【０１２５】
実施例44
4-(2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル)モルホリン
2008510767.tif 000105
油状物。収率=76％
2008510767.tif 000106
塩酸塩：白色の固形物。M.p.=175〜179℃。
【０１２６】
実施例45
2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)-N,N-ジエチルエタンアミン塩酸塩
2008510767.tif 000107
白色の固形物。収率=40％。M.p.=134〜136℃
2008510767.tif 000108
【０１２７】
実施例46
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-1H-ピラゾール塩酸塩
2008510767.tif 000109
ベージュ色の固形物。収率=31％。M.p.=146〜148℃
2008510767.tif 000110
【０１２８】
実施例47
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-3-(3-(ピロリジン-1-イル)プロポキシ)-1H-ピラゾール塩酸塩
2008510767.tif 000111
ベージュ色の固形物。収率=63％。M.p.=155〜157℃
2008510767.tif 000112
【０１２９】
実施例48
1-(2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)エチル)ピペリジン
2008510767.tif 000113
ベージュ色の固形物。MP 64〜67℃。
2008510767.tif 000114
【０１３０】
実施例49
4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン塩酸塩
2008510767.tif 000115
白色の固形物。M.p.=165〜169℃。収率=66％
2008510767.tif 000116
【０１３１】
実施例50
(2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン塩酸塩
2008510767.tif 000117
白色の固形物。M.p.=149〜154℃。収率=36％
2008510767.tif 000118
【０１３２】
実施例51
1-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン塩酸塩
2008510767.tif 000119
白色の固形物。m.p.=156〜161℃。収率=25％
2008510767.tif 000120
【０１３３】
実施例52
1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(4-[ピロリジン-1-イル]ブトキシ)-1H-ピラゾール塩酸塩
2008510767.tif 000121
白色の固形物。M.p.=181〜186℃。収率=30％
2008510767.tif 000122
【０１３４】
実施例53
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミンシュウ酸塩
2008510767.tif 000123
白色の固形物。M.p.=130〜135℃。収率=22％
2008510767.tif 000124
【０１３５】
実施例54
N-ベンジル-4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミンシュウ酸塩
2008510767.tif 000125
白色の固形物。M.p.=141〜143℃。収率=37％
2008510767.tif 000126
【０１３６】
実施例55
4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルブタン-1-アミンシュウ酸塩
2008510767.tif 000127
白色の固形物。収率=56％。M.p.=97〜100℃
2008510767.tif 000128
【０１３７】
実施例56
4-{4-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリンシュウ酸塩
2008510767.tif 000129
白色の固形物。収率=66％。M.p.=175〜177℃
2008510767.tif 000130
【０１３８】
実施例57
1-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル]エタノンシュウ酸塩
2008510767.tif 000131
白色の固形物。収率=74％。M.p.=188〜192℃
2008510767.tif 000132
【０１３９】
実施例58
1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンシュウ酸塩
2008510767.tif 000133
白色の固形物。収率=58％。M.p.=159〜162℃
2008510767.tif 000134
【０１４０】
実施例59
1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-3-[2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンシュウ酸塩
2008510767.tif 000135
白色の固形物。収率=81％。M.p.=158〜161℃
2008510767.tif 000136
【０１４１】
実施例60
1-{1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノンシュウ酸塩
2008510767.tif 000137
白色の固形物。収率=75％。M.p.=147〜149℃
2008510767.tif 000138
【０１４２】
実施例61
4-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン
2008510767.tif 000139
油状物。収率=45％
2008510767.tif 000140
【０１４３】
実施例62
N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン
2008510767.tif 000141
油状物。収率=27％
2008510767.tif 000142
【０１４４】
実施例63
1-{2-[5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン塩酸塩
2008510767.tif 000143
白色の固形物。収率=29.4％。m.p.=198〜202℃
2008510767.tif 000144
【０１４５】
実施例64
5-メチル-1-(ナフタレン-2-イル)-3-[2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾール塩酸塩
2008510767.tif 000145
白色の固形物。収率=10％。m.p.=170〜171℃
2008510767.tif 000146
【０１４６】
生物学的活性
本発明のいくつかの代表的な化合物をシグマ(シグマ-1およびシグマ-2)阻害剤としてのその活性について試験した。以下のプロトコルに従った。
【０１４７】
シグマ-1
脳膜の調製およびσ1受容体の結合アッセイは若干の変更を加えながら、記述(DeHaven-Hudkins et al., 1992)のように行った。簡単に言えば、Kinematica Polytron PT 3000を用い、モルモット脳を15000 r.p.m.で30秒間10容量(w/v)の50 mM Tris-HCl, 0.32 Mスクロース, pH 7.4中でホモジナイズした。ホモジネートを4℃にて10分間1000 gで遠心分離し、上清を回収し、再び4℃にて15分間48000 gで遠心分離した。ペレットを10容量のTris-HCl緩衝液(50 mM, pH 7.4)に再懸濁し、37℃で30分間インキュベートし、4℃にて20分間48000 gで遠心分離した。この後に、ペレットを新たなTris-HCl緩衝液(50 mM, pH 7.4)に再懸濁し、使用まで氷上にて保存した。
【０１４８】
各アッセイ試験管には、1 mLのアッセイ終容量および組織正味重量およそ30 mg/mLの組織終濃度に対し[3H](+)-ペンタゾシン10 μL (終濃度0.5 nM)、組織懸濁液900 μLが含まれた。非特異的な結合は、終濃度1 μMのハロペリドールの添加により規定した。Schleicher & Schuell GF 3362ガラス繊維フィルタ[少なくとも1時間0.5％ポリエチレンイミン溶液に予め浸漬された]越しの急速ろ過による反応の終結前に、全ての試験管を37℃で150分間インキュベートした。次いで、フィルタを冷Tris-HCl緩衝液(50 mM, pH 7.4) 4 mLで4回洗浄した。シンチレーションカクテルの添加後に、サンプルを一晩平衡化させた。結合した放射能の量はWallac Winspectral 1414液体シンチレーションカウンタを用い、液体シンチレーション分光により測定した。タンパク質濃度はLowry et al. (1951)の方法によって測定した。
【０１４９】
参考文献：
DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
【０１５０】
シグマ-2
σ2受容体の結合試験は若干の変更を加えながら、記述(Radesca et al., 1991)のように行った。簡単に言えば、Potter-Elvehjemホモジナイザー(500 r.p.m.で10ストローク)を用い、シグマ受容体I型(σ1)ノックアウトマウス由来の脳を組織正味重量1 g当たり320 mMスクロース含有10 mM Tris-HCl, pH 7.4 (Tris-スクロース)氷冷緩衝液10 mLの容量中でホモジナイズした。次いで、ホモジネートを4℃にて10分間1000 gで遠心分離し、上清を確保した。ペレットを1 g当たり2 mLのTris-スクロース氷冷緩衝液中でボルテックスすることにより再懸濁し、再び1000 gで10分間遠心分離した。合わせた1000 gの上清を4℃にて15分間31000 gで遠心分離した。ペレットを1 g当たり3 mLの10 mM Tris-HCl, pH 7.4中でボルテックスすることにより再懸濁し、懸濁液を25℃で15分間保持した。31000 gで15分間の遠心分離の後、ペレットを1 g当たり10 mM Tris-HCl pH 7.4 1.53 mLの容量に、Potter-Elvehjemでの穏やかなホモジナイゼーションにより再懸濁した。
【０１５１】
アッセイ試験管には、0.5 mLのアッセイ終容量に対し[3H]-DTG 10 μL (終濃度3 nM)、組織懸濁液400 μL (1 g当たり50 mM Tris-HCl, pH 8.0 5.3 mL)が含まれた。非特異的な結合は、終濃度1 μMのハロペリドールの添加により規定した。Schleicher & Schuell GF 3362ガラス繊維フィルタ[少なくとも1時間0.5％ポリエチレンイミン溶液に予め浸漬された]越しの急速ろ過による反応の終結前に、全ての試験管を25℃で120分間インキュベートした。フィルタを冷Tris-HCl緩衝液(10 mM, pH 8.0) 5 mL容量で3回洗浄した。シンチレーションカクテルの添加後に、サンプルを一晩平衡化させた。結合した放射能の量はWallac Winspectral 1414液体シンチレーションカウンタを用い、液体シンチレーション分光により測定した。タンパク質濃度はLowry et al. (1951)の方法によって測定した。
【０１５２】
参考文献
Radesca, L., W.D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)ciclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065-3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu L1., 2003, Generation and phenotypic analisis of sigma receptor type I (Sigma1) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
【０１５３】
得られた結果のいくつかを表(I)に示す。
【０１５４】
【表１】
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2008510767.tif 000148
【０１５５】
機械的アロディニアの発生でのカプサイシンに対する効果
このモデルではvon-Freyフィラメントが使われる。このモデルは神経障害性疼痛、アロディニアなどの影響または症状を試験するためのモデルである。
このモデルの利益：
・実験動物へのカプサイシン1 μgの注射は急性疼痛、続いて痛覚過敏/アロディニアをもたらす。
・カプサイシン誘発性の急性疼痛および痛覚過敏に関わる機構は、比較的よく知られている(それぞれ、主に末梢侵害受容器の活性化および脊髄ニューロンの増感)。
【０１５６】
図1はvon Freyフィラメントでの全試験の試験プロトコルを示している。馴化後、図1にしたがいマウスを最初に試験化合物(または対照の溶媒)で処理した。次いで、カプサイシン1 μg (1％ DMSO)をその肢に注射し、処置肢での疼痛の発現を引き起こす。次いで、処置肢を機械的刺激で処理し、肢が回避されるまでの待ち時間を測定する。
【０１５７】
この薬理試験により、記述のモデルにおける実施例1の化合物(VII)の効果が示された。
【０１５８】
図2で示されるように、カプサイシン誘発性の神経障害性疼痛において無痛覚を示す、実施例1の化合物(VII)を用いた処置には用量依存性がある。
【０１５９】
図3で実証されるように、0.5 gが典型的に神経障害性疼痛/アロディニアの範囲であるvon-Freyフィラメントの力によって示される神経障害性疼痛または機械的アロディニアにおいて実施例1の化合物(VII)を用いた処置が特に有効である。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】von Freyフィラメントでの全試験の試験プロトコルを示している。
【図２】神経障害性疼痛モデル、具体的には機械的アロディニアでの実施例1の化合物(VII)の効果を示している。実施例1の化合物(VII)を用いた処置の用量依存性を試験して、カプサイシン誘発性の神経障害性疼痛での無痛覚を示している。
【図３】神経障害性疼痛モデル、具体的には機械的アロディニアでの実施例1の化合物(VII)の効果を示している。0.5 gが典型的に神経障害性疼痛/アロディニアの範囲であるvon-Freyフィラメントの力に応じた効力によって示されるように、実施例1の化合物(VII)を用いた処置が神経障害性疼痛または機械的アロディニアにおいて特に有効であることを実証している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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