(57)【要約】【化１】2008526878.tif 000110  本発明はデルタオピオイド受容体調節剤に関する。より特に、本発明は三環式δ−オピオイド調節剤に関する。式（Ｉ）における本発明の化合物を使用する中程度ないし重篤な疼痛および種々の疾病を処置する製薬学的および獣医学的組成物並びに方法も記載される。
2008526878.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2008526878.tif 000104
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのC6-10アリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;
ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル
、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し;
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-であり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
R6は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩。
【請求項２】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニルカルボニルアミノおよびオキソよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
GがN,N-ジエチルアミノカルボニル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、N,N-ジエチルアミジノ、ピリジン-3-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、N-エチルアミノカルボニル、１Ｈ−テトラゾール-4-イル、ピリジン-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン-1-イルカルボニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R1が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択される置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R1が水素、メチル、およびエチルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が水素およびエチルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R2が水素；C1-4アルカニル；フェニル;およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基およびC1-6シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-4アルカニル、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-4アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R2が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択され;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ
(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分が-O(CH2)1-3O-から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル−含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、フェニル(C1-8)アルカニル、またはヘテロアリール(C1-8)アルカニルであり、ここでヘテロアリールがイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、またはチエニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
R3が水素、メチル、3-メチル-2-ブテニル、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがフラニル、イミダゾリル、ピリジニル、またはチエニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
R4が水素；C1-6アルカニル；C1-6アルカニルオキシ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；ハロゲン；ヒドロキシ；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
R4が水素、メトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
R4が１個の置換基でありそして水素、メトキシ、またはヒドロキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
R5が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
R6が水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
R6が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
R6が水素およびメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
R6が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
YがOまたはSである請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
YがOである請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
ZがO、NH、またはN(OH)である請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
ZがOまたはNHである請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
ZがOである請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
R4が水素でありそしてYがOである請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがOである請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
R4が水素でありそしてYがSである請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがSである請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
式(I):
【化２】
2008526878.tif 000105
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環から独立して選択され、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
ただしGがピリジン-3-イルまたはチエン-3-イルであり且つR3が水素である場合には、R4は水素でなく;
R1は水素またはC1-4アルカニルであり;
R2は水素；C1-4アルカニル；フェニル;およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基およびR2のC1-6シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって5-7員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該ヘテロシクロアルキルは場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
R3は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し
;ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択され;
R4は水素；C1-6アルカニル；C1-6アルカニルオキシ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；ハロゲン；ヒドロキシ；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;
R5は水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
R6は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり;
YはOまたはSであり；
ZはO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
式(I):
【化３】
2008526878.tif 000106
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環から選択され、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され;
R2は水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合
によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
R3は水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル-含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
R4は水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
R5は水素であり;
R6は水素およびC1-6アルカニルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
YはOまたはSであり；
ZはO、NH、またはN(OH)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項２６に記載の化合物。
【請求項４４】
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルである請求項２６に記載の化合物。
【請求項４５】
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく;そしてR3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-
ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基である請求項２６に記載の化合物。
【請求項４６】
式(I):
【化４】
2008526878.tif 000107
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され;
R1は水素、メチル、またはエチルであり;
R2は水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく;
R3は水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル-含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
R4は水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
R5は水素であり;
R6は水素およびメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
YはOまたはSであり；
ZはOまたはNHである］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよい請求項３１に記載の化合物。
【請求項４８】
R3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基であり；そしてR4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項４９】
R3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、およびフェネチルよりなる群から選択される置換基であり；R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項５０】
R3がH、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、およびフェニルイミノメチルよりなる群から選択される置換基であり;そしてR4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項５１】
式(I):
【化５】
2008526878.tif 000108
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニルカルボニルアミノおよびオキソよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R1は水素およびエチルよりなる群から選択され;
R2は水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択され;
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、フェニル(C1-8)アルカニル、またはヘテロアリール(C1-8)アルカニルであり、ここでヘテロアリールはイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、またはチエニルであり;
R4は水素、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１個の置換基であり；
R5は水素であり;
R6は水素であり;
YはOまたはSであり;
ZはOである］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩。
【請求項５２】
R4が水素でありそしてYがOである請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがOである請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
R4が水素でありそしてYがSである請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがSである請求項５１に記載の化合物。
【請求項５６】
式(I):
【化６】
2008526878.tif 000109
［式中、
GはN,N-ジエチルアミノカルボニル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、N,N-ジエチルアミジノ、ピリジン-3-イル、3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、N-エチルアミノカルボニル、１Ｈ−テトラゾール-4-イル、ピリジン-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン-1-イルカルボニルであり；
R1は水素およびエチルよりなる群から選択され;
R2は水素またはエチルであり;
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し;
R3は水素、メチル、3-メチル-2-ブテニル、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがフラニル、イミダゾリル、ピリジニル、またはチエニルであり、
R4は１個の置換基でありそして水素、メトキシ、またはヒドロキシであり；
R5は水素であり;
R6は水素であり;
YはOまたはSであり;
ZはOである］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩。
【請求項５７】
R4が水素でありそしてYがOである請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがOである請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
R4が水素でありそしてYがSである請求項５６に記載の化合物。
【請求項６０】
R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがSである請求項５６に記載の化合物。
【請求項６１】
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3,6-ジカルボン酸6-アミド3-ジエチルアミド;
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジメチルアミド；
3-[10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
3-[10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン;
10-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
N-[2-(6-ヒドロキシ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-ピペリジン-4-イル-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン-4-オール；
3-[10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3,6-ジカルボン酸6-アミド3-ジエチルアミド；
N-[2-(10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド；
N-[2-(10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-7-ブロモ-10H-フェノキサジン-4-カルボン酸アミド;
10-[1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-[1-(3-メチル-ブト-2-エニル)-ピペリジン-4-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-ピペリジン-4-イル-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
N,N-ジエチル-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン；
N-(2-{10-[1-(3-メチル-ブト-2-エニル)-ピペリジン-4-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド；
[10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-メタノン；
10-ピペリジン-4-イル-3-(1H-テトラゾール−５−イル)-10H-フェノキサジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-7-ブロモ-10H-フェノキサジン-4-カルボン酸;
N-{2-[10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン；
N-(2-{10-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-10H-フェノキサジン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド；
N,N-ジエチル-10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン；
N-{2-[10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
N,N-ジエチル-10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3
-カルボキサミジン；
3-(10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-イル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
N,N-ジエチル-10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン；
10-(1-チアゾール-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
3-ピリジン-3-イル-10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジメチルアミド；
10-[1-(イミノ-フェニル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
N-{2-[10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
3-[10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル；
[10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-メタノン；
10-ピペリジン-4-イル-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン；
10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン；
10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノチアジン；
10-ピペリジン-4-イル-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール；
10-ピペリジン-4-イル-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
N-{2-[10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
N-{2-[10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
6-メトキシ-10-ピペリジン-4-イル-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
10-[1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン；
10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸アミド；
10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸エチルアミド；
N,N-ジエチル-10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチルエステル；
10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸エチルアミド；
3-ピリジン-4-イル-10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン；
10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸；
(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-(10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-イル)-メタノン；
N-{2-[10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
3-ブロモ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン；
[10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン；
3-ブロモ-10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3-クロロ-10H-フェノキサジン；
10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル；
10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
3-クロロ-6-メトキシ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノチアジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
10-ピペリジン-4-イル-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン；
N-{2-[10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸；
(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-メチルピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-メタノン；
(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-メチルピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン；
(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-メタノン；
(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン；
3-ピリジン-4-イル-10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン；
3-ブロモ-10-(1-メチルピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン；
3-ピリジン-3-イル-10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン；
N-{2-[10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル；
10-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-7-ジエチルカルバモイル-10H-フェノキサジン-4-カルボン酸；
10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン；
3-ピリジン-3-イル-10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン；
10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン；
7-クロロ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール；または
10-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド
である化合物。
【請求項６２】
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
10-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3,6-ジカルボン酸6-アミド3-ジエチルアミド；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジメチルアミド；
3-[10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン；
10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン；
3-[10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン；
10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン；
10-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；または
N-[2-(6-ヒドロキシ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド
である化合物。
【請求項６３】
請求項１に記載の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物の左旋性異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項６４】
請求項１に記載の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物の右旋性異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項６５】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６６】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項６７】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６８】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項６９】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４２に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７０】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４２に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７１】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７２】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項４６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７３】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７４】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７５】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７６】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項５６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７７】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７８】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７９】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６２に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８０】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項６２に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロス−リファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することにより本発明の内容となる２００５年１月６日に出願された米国暫定出願番号第６０／６４１，６９９号の権利を主張する。
【連邦により後援された研究または開発に関する言及】
【０００２】
下記の本発明の研究および開発は連邦により後援されなかった。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
用語「オピエート」(“opiate”)はオピウム、例えば、モルヒネ、コデイン、およびモルヒネの多くの半合成同類、から誘導される薬理学的に活性なアルカロイド類を示すために使用されていた。モルヒネ−類似活性を有するペプチド化合物の単離後に、用語オピオイドはモルヒネ−類似活性を有する全ての薬品を総称的にさすように提案された。オピオイド類の中には、モルヒネ−類似活性を示す種々のペプチド類、例えばエンドルフィン類、エンケファリン類およびジノルフィン類、が包含される。しかしながら、ある種の出典は用語「オピエート」を総称的な意味で使用しており、そしてそのような関係においては、オピエートおよびオピオイドは互換性がある。さらに、用語オピオイドはモルヒネ−類似薬品の拮抗物質をさすため並びにそのような剤と結合する受容体または結合部位を特徴づけるために使用されていた。
【０００４】
オピオイドは一般的に鎮痛剤として使用されるが、それらは多くの他の薬理学的効果も有しうる。モルヒネおよび関連オピオイド類は中枢神経系および消化系統に対するある種のそれらの主要な効果を生ずる。効果は多様であり、鎮痛、眠気、気分変動、呼吸抑制、眩暈、精神的まだら模様、不快感、痒み、胆管内の圧力上昇、胃腸運動低下、悪心、吐き気、並びにエンドクリンおよび自律神経系統の変調を包含する。
【０００５】
モルヒネの治療服用量が疼痛のある患者に与えられる時には、彼らは疼痛の強さが弱まり、不快さが少なくなるかまたは全くなくなることを報告する。窮迫緩和実感の他に、ある患者は多幸感さえ体験する。しかしながら、選択された疼痛−緩和服用量のモルヒネが疼痛のない個体に与えられる時には、その体験は必ずしも快いものでなく、悪心が普遍的であり、そして吐き気も起きうる。眠気、集中不能、思考困難、無関心、身体活動低下、視力低下、および嗜眠が続きうる。
【０００６】
オピオイド分子の２つの別個の種類であるオピオイドペプチド類（例えば、エンケファリン類、ジノルフィン類、およびエンドルフィン類）並びにアルカロイドオピエート類（例えば、モルヒネ、エトルフィン、ジプレノルフィンおよびナロキソン）はオピオイド受容体を結合しうる。オピエート結合部位の最初の立証（非特許文献１）後に、オピオイドペプチド同族体およびアルカロイドオピエート類の両者の異なる薬理学的および生理学的効果が複数のオピオイド受容体を叙述するために機能した。従って、３種の分子的および薬理学的に別個のオピオイド受容体タイプであるデルタ、カッパおよびミューが記載されており、各タイプが亜群を有することが信じられている（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００７】
これらのオピオイド受容体の３種全てが細胞水準において同じ機能機構を共有すると思われる。例えば、オピオイド受容体はアデニレート・シクラーゼの阻害、並びにカリウム経路活性化およびＣａ２+経路の阻害の両者による神経伝達剤の阻害を引き起こす（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。機能機構は同
じであるが、受容体−選択的薬品の性能顕示は大きく異なる（非特許文献９）。そのような差異は異なる受容体の解剖学的位置に部分的に帰しうる。
【０００８】
哺乳動物のＣＮＳ内では、扁桃体、線条体、黒質、嗅球、嗅結節、海馬構成体、および大脳皮質中において高濃度で、デルタ受容体はミューまたはカッパ受容体のいずれかよりばらばらに分布されている（特許文献１０）。ラット小脳はデルタオピオイド受容体を包含するオピオイド受容体をことのほか欠いている。
【０００９】
D.Delorme、E.RobertsおよびZ.Weiの特許文献１は、オピオイド鎮痛剤であるジアリールメチリデニルピペリジン類を開示しているが、本発明の化合物を開示または示唆していない。
【００１０】
非特許文献１１は、神経弛緩剤であるチオキサンテン類、キサンテン類、ジベノキセピン類およびアクリダン類のある種のピペリジリデン誘導体を開示している。しかしながら、これらの著者は本発明の化合物の構造または活性のいずれも開示または示唆していない。
【００１１】
特許文献２は、抗コリン剤、抗痙攣剤、筋肉弛緩剤、鎮静剤、利尿剤、および／または血管作動剤である６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンの誘導体を開示している。しかしながら、これらの剤は本発明の化合物とは、構造的および薬理学的に有意に異なる。
【００１２】
【特許文献１】国際特許第28275(1998)号パンフレット
【特許文献２】英国特許1128734(1966)号明細書
【非特許文献１】Pert，C．B．and Snyder，S．H.，Science（1973）179:1011-1014
【非特許文献２】Wollemann，M.，J Neurochem（1990）54:1095-1101
【非特許文献３】Lord，J．A.，et al.，Nature（1977）267:495-499
【非特許文献４】Evans，C．J.，In：Biological Basisof Substance Abuse
【非特許文献５】S．G．Korenman & J．D．Barchas，eds.，Oxford University Press（in press）
【非特許文献６】North，A．R.，et al.，Proc Natl Acad Sci USA（1990）87:7025-29
【非特許文献７】Gross，R．A.，et al.，Proc Natl Acad Sci USA（1990）87:7025-29
【非特許文献８】Sharma，S．K.，et al.，Proc Natl Acad Sci USA（1975）72:3092-96
【非特許文献９】Gilbert，P．E．& Martin，W．R.，J Pharmacol Exp Ther（1976）198:66-82
【非特許文献１０】Mansour，A.，et al.，Trends in Neurosci（1988）11:308-14
【非特許文献１１】C．Kaiser，and others（J．Med．Chem．1974，Volume 17，pages 57-61）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
鎮痛剤としての新規なデルタオピオイド受容体調節剤に対する持続する要望がある。減じられた副作用を有する鎮痛剤としてのデルタオピオイド受容体選択的作用物質に対する別の要望がある。減じられた副作用を有する、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神病症状の処置剤、泌尿器科学的および生殖症状の処置剤、薬品およびアルコール乱用のための薬剤、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤並びに呼吸疾病の処置剤に関する要望もある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、式(I):
【００１５】
【化１】
2008526878.tif 000003
【００１６】
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのC6-10アリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル
、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し;
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-であり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
R6は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩、並びに１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物等を含んでなる組成物に関する。
【００１７】
最後に、本発明は温血動物における中程度ないし重篤な疼痛を処置するために使用される式（Ｉ）の化合物を含有する獣医学的および製薬学的組成物に関する。
【００１８】
詳細な記述
ここで使用される際には、以下の下線が引かれた用語は以下の意味を有することが意図される：
「Ｃａ−ｂ」（ここでａおよびｂは整数である）は、ａ〜ｂ個の炭素原子を含有する基をさす。例えば、Ｃ１−３は１、２または３個の炭素原子を含有する基を示す。
【００１９】
「アルキル」は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルキル基は、メチル；エチル類、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、など；ブチル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなど；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。具体的な飽和水準が意図される場合には、以下で定義されているような命名法「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」が使用される。好ましい態様では、アルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
【００２０】
「アルカニル」は、親アルカンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルカニル基は、メタニル；エタニル；プロパニル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イルなど；ブタニル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イルなど；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニル基は（Ｃ１−Ｃ８）アルカニルであり、（Ｃ１−Ｃ３）が特に好ましい。
【００２１】
「アルケニル」は、親アルケンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。基は１個もしくは複数の二重結合に関してシスまたはトランス立体配置のいずれかでありうる。代表的なアルケニル基は、エテニル；プロペニル類、例えばプロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル；ブテニル類、例えばブト−１−エン−１−イル、ブト−１
−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなど；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。
【００２２】
「アルキニル」は、親アルキンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価炭化水素基をさす。代表的なアルキニル基は、エチニル；プロピニル類、例えばプロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、など；ブチニル類、例えばブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなど；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。
【００２３】
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルカニル」は、それぞれ、１個もしくはそれ以上の炭素原子（およびいずれかの必要な会合された水素原子）が独立して同一もしくは相異なるヘテロ原子（いずれかの必要な水素または他の原子を包含する）で置換されているアルキルまたはアルカニル基をさす。１個もしくは複数の炭素原子を置換するための代表的なヘテロ原子はＮ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、などを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様はＯ、ＮおよびＳである。それ故、ヘテロアルカニル基は、例えばエポキシ(-O-)、エピジオキシ(-O-O-)、チオエーテル(-S-)、エピジチオ(-SS-)、エポキシチオ(-O-S-)、エポキシイミノ(-O-NR'-)、イミノ(-NR'-)、ビイミノ(-NR'-NR'-)、アジノ(=N-N=)、アゾ(-N=N-)、アゾキシ(-N-O-N-)、アズイミノ(-NR'-N=N-)、ホスファノ(-PH-)、λ4-スルファノ(-SH2-)、スルホニル(-S(O)2-)などを包含するがそれらに限定されない１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なるヘテロ原子基を含有することができ、ここで各R'は独立して水素または(C1-C6)アルキルである。
【００２４】
「親芳香族環系：」は、共役されたΠ電子系を有する不飽和の環式または多環式環系をさす。「親芳香族環系」の定義には、１個もしくはそれ以上の環が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、インダン、インデン、フェナレン、などが具体的に包含される。代表的な親芳香族環系は、アセアンスリレン、アセナフチレン、アセフェナンスリレン、アンスラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２５】
「アリール：」は、親芳香族環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される１価芳香族炭化水素基をさす。代表的なアリール基は、アセアンスリレン、アセナフチレン、アセフェナンスリレン、アンスラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アリール基は（Ｃ５−２０）アリールであり、（Ｃ５−１０）が特に好ましい。特に好ましいアリール基はフェニルおよびナフチル基である。
【００２６】
「アリールアルキル：」は、炭素原子、典型的には末端炭素原子、に結合された水素原
子の１個がアリール基で置換された非環式アルキル基である。代表的なアリールアルキル基は、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどを包含するが、それらに限定されない。具体的なアルキル部分が意図される場合には、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが使用される。好ましい態様では、アリールアルキル基は、（Ｃ６−２６）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−６）でありそしてアリール部分は（Ｃ５−２０）である。特に好ましい態様では、アリールアルキル基は（Ｃ６−１３）であり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−３）でありそしてアリール部分は（Ｃ５−１０）である。さらにより好ましいアリールアルキル基はフェニルアルカニル類である。
【００２７】
「アルカニルオキシ：」は、アルコールの水酸化物酸素からの水素原子の除去により誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の１価芳香族炭化水素アルコール基をさす。代表的なアルカニルオキシ基は、メタニルオキシ、エタニルオキシ、プロパニルオキシ基、例えばプロパン−１−イルオキシ(CH3CH2CH2O-)、プロパン−２−イルオキシ((CH3)2CHO-)、シクロプロパン−１−イルオキシなど;ブタニルオキシ基、例えばブタン−１−イルオキシ、ブタン−２−イルオキシ、２−メチル−プロパン−１−イルオキシ、２−メチル−プロパン−２−イルオキシ、シクロブタン−１−イルオキシ、など；および同様なものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニルオキシ基は(C1-8)アルカニルオキシ基であり、(C1-3)が特に好ましい。
【００２８】
「親ヘテロ芳香族環系：」は、１個の炭素原子がヘテロ原子で置換された親芳香族環系をさす。炭素原子を置換するヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳを包含する。「親ヘテロ芳香族環系」の定義には、１個もしくはそれ以上の環が芳香族性でありそして１個もしくはそれ以上の環が飽和もしくは不飽和性である縮合環系、例えば、アルスインドール、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン、などが具体的に包含される。代表的な親ヘテロ芳香族環系は、カルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２９】
「ヘテロアリール：」は、親ヘテロ芳香族環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される１価ヘテロ芳香族基をさす。代表的なヘテロアリール基は、カルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、ヘテロアリール基は５−２０員のヘテロアリールであり、５−１０員のヘテロアリールが特に好ましい。
【００３０】
「シクロヘテロアルキル：」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換された飽和もしくは不飽和の単環式または二環式アルキル基をさす。ある種の具体的な態様では、シクロヘテロアルキルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有
しうる。代表的なシクロヘテロアルキル部分は、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルキルは３−６員のシクロヘテロアルキルである。
【００３１】
「シクロヘテロアルカニル：」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換された飽和の単環式または二環式アルカニル基をさす。ある種の具体的な態様では、シクロヘテロアルカニルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロヘテロアルカニル部分は、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルカニルは３−６員のシクロヘテロアルカニルである。
【００３２】
「シクロヘテロアルケニル：」は、１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置換された飽和の単環式または二環式アルケニル基をさす。ある種の具体的な態様では、シクロヘテロアルケニルはＮ、ＯまたはＳから独立して選択される４個までのヘテロ原子を含有しうる。代表的なシクロヘテロアルケニル部分は、イミダゾリン、ピラゾリン、ピロリン、インドリン、ピランなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルカニルは３−６員のシクロヘテロアルカニルである。
【００３３】
「置換された：」は、１個もしくはそれ以上の水素原子が各々独立して同一もしくは相異なる１個もしくは複数の置換基で置換された基をさす。代表的な置換基は-X、-R、-O-、=O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、=S、-NRR、=NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRRおよび-C(NR)NRRを包含するが、それらに限定されず、ここで各Xは独立してハロゲン(好ましくは-F、-Clまたは-Br)でありそして各Rは以上で定義されたように独立して-H、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、アルキリジン、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロアルキルである。好ましい置換基はヒドロキシ、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルカニルオキシ、弗素化されたアルカニルオキシ、弗素化されたアルキル、C1-8アルキルチオ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルカニルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-8アルキルアミノ、C1-8ジアルキルアミノ、C3-8シクロアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、C1-7アルカニルオキシカルボニル、C1-7アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、フェニル、アロイル、カルバモイル、アミジノ、(C1-8アルキルアミノ)カルボニル、(アリールアミノ)カルボニルおよびアリール(C1-8アルキル)カルボニルを包含するが、それらに限定されない。
【００３４】
置換基に対する言及で、用語「独立して」は、１個より多いそのような置換基が可能である場合にそのような置換基が互いに同一もしくは相異なりうることを意味する。
【００３５】
この開示全体にわたり、指定された側鎖の末端部分が最初に記述され、引き続き隣接官能基が結合点に向かって記述される。それ故、「フェニルC1-６アルカニルアミノカルボニルC1-６アルキル」置換基は、式
【００３６】
【化２】
2008526878.tif 000004
【００３７】
の基をさす。
【００３８】
本発明の態様は式(I)
【００３９】
【化３】
2008526878.tif 000005
【００４０】
の化合物に関し、ここで式(I)の構造は以下で定義される通りである。
【００４１】
本発明は、式(Ｉ):
【００４２】
【化４】
2008526878.tif 000006
【００４３】
［式中、
Gは-C(Z)N(R1)R2、C6-10アリール、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのC6-10アリールおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ア
ミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり;
R2は水素；C1-8アルカニル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；C6-10アリール;およびC1-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり;
ここでC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、チオC1-6アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのアリール-含有置換基およびC1-8シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し;
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロヘテロアルカニルを形成し;
R4は水素；C1-6アルカニル；C2-6アルケニル；C2-6アルキニル；アリール(C2-6)アルキニル；C1-6アルカニルオキシ；アミノ；C1-6アルカニルアミノ；ジ(C1-6アルカニル)アミノ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；C1-6アルカニルカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルオキシ；C1-6アルカニルオキシカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル；C1-6アルカ
ニルカルボニルアミノ；C1-6アルカニルチオ；C1-6アルカニルスルホニル;ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシカルボニル；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；チエニル；フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された２個の置換基である場合には、２個の置換基は一緒になって単一縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-、または-S-C(NH2)=N-であり;
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
R6は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり;
YはOまたはSであり;
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的許容可能な塩を含んでなる組成物の鎮痛および抗−発熱使用にも関する。
【００４４】
本発明の態様は、好ましくは、
ａ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ｂ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでG（ここに記載されている）のフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカル
ボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ｃ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでG（ここに記載されている）のフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ｄ）Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニルカルボニルアミノおよびオキソよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
ｅ）GがN,N-ジエチルアミノカルボニル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、N,N-ジエチルアミジノ、ピリジン-3-イル、3-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、N-エチルアミノカルボニル、１Ｈ−テトラゾール-4-イル、ピリジン-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン-1-イルカルボニルであり；
ｆ）R1が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択される置換基であり；
ｇ）R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され；
ｈ）R1が水素、メチル、またはエチルよりなる群から選択され；
ｉ）R1が水素およびエチルよりなる群から選択され；
ｊ）R2が水素；C1-4アルカニル；フェニル;およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基およびC1-6シクロアルカニル置換基も場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-4アルカニル、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し；
ｋ）R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-4アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロヘテロアルキルを形成し；
ｌ）R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個
の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
ｍ）R2が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択され;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し；
ｎ）R2が水素またはエチルであり；或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し；
ｏ）R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分が-O(CH2)1-3O-から選択され；
ｐ）R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル−含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく；
ｑ）R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、フェニル(C1-8)アルカニル、またはヘテロアリール(C1-8)アルカニルであり、ここでヘテロアリールがイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、またはチエニルであり；
ｒ）R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択され；
ｓ）R3が水素、メチル、3-メチル-2-ブテニル、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがフラニル、イミダゾリル、ピリジニル、またはチエニルであり；
ｔ）R4が水素；C1-6アルカニル；C1-6アルカニルオキシ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；ハロゲン；ヒドロキシ；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
ｕ）R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、
ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
ｖ）R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
ｗ）R4が水素、メトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から選択される１個の置換基であり；
ｘ）R4が１個の置換基でありそして水素、メトキシ、またはヒドロキシであり；
ｙ）R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
ｚ）R5が水素であり；
ａａ）R6が水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり；
ｂｂ）R6が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
ｃｃ）R6が水素およびメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
ｄｄ）R6が水素であり；
ｅｅ）YがOまたはSであり；
ｆｆ）YがOであり；
ｇｇ）ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)であり；
ｈｈ）ZがO、NH、またはN(OH)であり；
ｉｉ）ZがOまたはNHであり；
ｊｊ）ZがOであり；
ｋｋ）R4が水素でありそしてYがOであり；
ｌｌ）R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがOであり；
ｍｍ）R4が水素でありそしてYがSであり；
ｎｎ）R4がα'-ヒドロキシでありそしてYがSであり；
並びに上記のａ）〜ｎｎ）の組み合わせである、式（Ｉ）の化合物およびそれらの化合物を含んでなる組成物を包含する。
【００４５】
本発明の１つの態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1が水素またはC1-4アルカニルであり;
R2が水素；C1-4アルカニル；フェニル;およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シ
アノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のフェニルおよびC1-6シクロアルカニル置換基が場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびフルオロよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい5-7員のヘテロシクロアルキルを形成し；
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分が-O(CH2)1-3O-から選択され;
R4が水素；C1-6アルカニル；C1-6アルカニルオキシ；C6-10アリールが場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいC6-10アリールアミノ；ホルミルアミノ；ピリジニルアミノ；アミノカルボニル；C1-6アルカニルアミノカルボニル；C1-6アルカニルカルボニルアミノ；ハロゲン；ヒドロキシ；C6-10アリール；クロマニル；クロメニル；フラニル；イミダゾリル；インダゾリル；インドリル；インドリニル；イソインドリニル；イソキノリニル；イソチアゾリル；イソキサゾリル；ナフチリジニル；オキサゾリル；ピラジニル；ピラゾリル；ピリダジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピロリル；キナゾリニル；キノリニル；キノリジニル；キノキサリニル；テトラゾリル；チアゾリル；およびチエニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり;
R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
R6が水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜４個の置換基であり;
YがOまたはSであり；
ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物等を含んでなる組成物である。
【００４６】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環から選択され、ここでG（ここに記載されている）のフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アル
カニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され;
R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC1-6シクロアルカニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;
R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され;ここでいずれのフェニル-含有置換基中のフェニルも場合により１個のヒドロキシル基で置換されていてもよく;
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
R5が水素であり;
R6が水素およびC1-6アルカニルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり;
YがOまたはSであり；
ZがO、NH、またはN(OH)である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物等を含んでなる組成物である。
【００４７】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；R1が水素、メチル、またはエチルであり；
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から独立して選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-
6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく;
R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択され；
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
R6が水素およびメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物等を含んでなる組成物に関する。
【００４８】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され；
R1が水素、メチル、またはエチルであり;
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し;
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールが水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルよりなる群から選択され；ここでヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択され;ここでフェニルおよびヘテロアリールが場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された２個の置換基で置換されていてもよい場合には、２個の置換基が一緒になって単一縮合部分を形成し;ここでこの部分が-O(CH2)1-3O-から選択され；
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピ
リダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
R5が水素であり;
R6が水素およびメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
YがOまたはSであり；
ZはOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物等を含んでなる組成物である。
【００４９】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、およびピリジン-3-イルから独立して選択され;
R1が水素、メチル、またはエチルであり;
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
R3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基であり；
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
R5が水素であり；
R6が水素およびメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
YがOまたはSであり；
ZはOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５０】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、
またはピリジン-3-イルから選択され;
R1が水素、メチル、またはエチルであり;
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、メトキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
R3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、およびフェネチルよりなる群から選択される置換基であり；
R４が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
R5が水素であり;
R6が水素およびメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
YがOまたはSであり；
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５１】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-4-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され;
R1が水素、メチル、またはエチルであり;
R2が水素、C1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され;ここでC1-4アルカニルが場合によりフェニル、メトキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そしてここでR2のいずれのフェニル-含有置換基も場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し；ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルが場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
R3がH、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、およびフェニルイミノメチルよりなる群から選択される置換基であり;
R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、α'-もしくはβ'-フェニル、α'-もしくはβ'-ピリジニル、α'-もしくはβ'-フラニル、アミノカルボニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基であり；
R5が水素であり;
R6が水素およびメチルよりなる群から独立して選択される１〜２個の置換基であり；
YがOまたはSであり；そして
ZがOまたはNHである、
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５２】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)N(R1)R2、フェニル、またはテトラゾリル、オキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環が場合によりC1-4アルカニルカルボニルアミノおよびオキソよりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R1が水素およびエチルよりなる群から選択され;
R2が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択され;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し;
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、フェニル(C1-8)アルカニル、またはヘテロアリール(C1-8)アルカニルであり、ここでヘテロアリールがイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、またはチエニルであり;
R4が水素、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１個の置換基であり；
R5が水素であり;
R6が水素であり;
YがOまたはSであり;そして
ZがOである、
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５３】
本発明の別の態様は、
GがN,N-ジエチルアミノカルボニル、2-メチルカルボニルアミノフェニル、N,N-ジエチルアミジノ、ピリジン-3-イル、3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニル、N-エチルアミノカルボニル、１Ｈ−テトラゾール-4-イル、ピリジン-4-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、N,N-ジメチルアミノカルボニル、またはピロリジン-1-イルカルボニルであり；
R1が水素およびエチルよりなる群から選択され;
R2が水素またはエチルであり;
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりヒドロキシで置換されていてもよいピロリジニル環を形成し;
R3が水素、メチル、3-メチル-2-ブテニル、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールがフラニル、イミダゾリル、ピリジニル、またはチエニルであり；
R4が１個の置換基でありそして水素、メトキシ、またはヒドロキシルであり；
R5が水素であり;
R6が水素であり;
YがOまたはSであり;そして
ZがOである、
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５４】
本発明のさらに別の態様は、
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3,6-ジカルボン酸6-アミド3-ジエチルアミド;
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-ヒドロキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジメチルアミド；
3-[10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4
H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
3-[10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン;
10-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
N-[2-(6-ヒドロキシ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-ピペリジン-4-イル-7-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン-4-オール；
3-[10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3,6-ジカルボン酸6-アミド3-ジエチルアミド；
N-[2-(10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド；
N-[2-(10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-7-ブロモ-10H-フェノキサジン-4-カルボン酸アミド;
10-[1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-[1-(3-メチル-ブト-2-エニル)-ピペリジン-4-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド;
10-ピペリジン-4-イル-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン;
N,N-ジエチル-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン；
N-(2-{10-[1-(3-メチル-ブト-2-エニル)-ピペリジン-4-イル]-10H-フェノチアジン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド；
[10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-メタノン;
(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-メタノン；
10-ピペリジン-4-イル-3-(1H-テトラゾール−５−イル）-10H-フェノキサジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-7-ブロモ-10H-フェノキサジン-4-カルボン酸;
N-{2-[10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン;
(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン；
N-(2-{10-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-10H-フェノキサジン-3-イル}-フェニル)-アセトアミド；
N,N-ジエチル-10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン；
N-{2-[10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
N,N-ジエチル-10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン；
3-(10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-イル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
N,N-ジエチル-10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボキサミジン；
10-(1-チアゾール-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
3-ピリジン-3-イル-10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メトキシ-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジメチルアミド；
10-[1-(イミノ-フェニル-メチル)-ピペリジン-4-イル]-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
N-{2-[10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
3-[10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン;
10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-カルボニトリル；
[10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-メタノン；
10-ピペリジン-4-イル-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノチアジン；
10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン；
10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノチアジン；
10-ピペリジン-4-イル-7-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール；
10-ピペリジン-4-イル-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
N-{2-[10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
N-{2-[10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
6-メトキシ-10-ピペリジン-4-イル-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
10-[1-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノキサジン；
10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸アミド；
10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸エチルアミド；
N,N-ジエチル-10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボキサミジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸メチルエステル；
10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボン酸エチルアミド；
3-ピリジン-4-イル-10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン；
10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸；
(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-(10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-3-イル)-メタノン；
N-{2-[10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
3-ブロモ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン；
[10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン；
3-ブロモ-10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3-クロロ-10H-フェノキサジン；
10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル；
10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド；
3-クロロ-6-メトキシ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノチアジン；
10-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-4-イル-10H-フェノキサジン；
10-ピペリジン-4-イル-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン；
N-{2-[10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸；
(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-メチルピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-メタノン；
(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-メチルピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン；
(3-(S)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-メタノン；
(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-イル]-メタノン；
3-ピリジン-4-イル-10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-10H-フェノチアジン；
3-ブロモ-10-(1-メチルピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン；
3-ピリジン-3-イル-10-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン；
N-{2-[10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド；
10-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノチアジン-3-カルボニトリル；
10-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-7-ジエチルカルバモイル-10H-フェノキサジン-4-カルボン酸；
10-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン；
3-ピリジン-3-イル-10-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン；
10-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-3-ピリジン-3-イル-10H-フェノキサジン；
7-クロロ-10-ピペリジン-4-イル-10H-フェノキサジン-4-オール；または
10-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-10H-フェノキサジン-3-カルボン酸ジエチルアミド
である式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５５】
本発明の別の態様は、R4が好ましくは式（Ｉ）のα'-もしくはβ'-位置で置換されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
本発明の別の態様は式（Ｉ）の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であり、ここで該組成物は該化合物の左旋性異性体を実質的に含まない。これに関すると、実質的に含まないは２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ない、
【００５７】
【数１】
2008526878.tif 000007
【００５８】
として計算された左旋性異性体を意味する。
【００５９】
本発明の別の態様は式（Ｉ）の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であり、ここで該組成物は該化合物の右旋性異性体を実質的に含まない。これに関すると、実質的に含まないは２５％より少ない、好ましくは１０％より少ない、より好ましくは５％より少ない、さらにより好ましくは２％より少ないそしてさらにより好ましくは１％より少ない、
【００６０】
【数２】
2008526878.tif 000008
【００６１】
として計算された右旋性異性体を意味する。
【００６２】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩の形態でも存在しうる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩は無毒の「製薬学的に許容可能な塩」をさす（International J．Pharm.，1986，33，201-217；J．Pharm.Sci.，1997（Jan)，66，1，1、参照)。しかしながら、当業者に既知の他の塩が本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩の製造において有用でありうる。代表的な有機または無機酸類は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリンまたはトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。代表的な有機または無機塩基は塩基性またはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を包含するが、それらに限定されない。
【００６３】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般的に、そのよう
なプロドラッグはインビボで要求される化合物に容易に転化可能である化合物の官能性誘導体である。それ故、本発明の方法では、用語「投与する」は具体的に開示されている化合物または具体的には開示されていないが患者への投与後にインビボで開示されている化合物に転化される化合物を用いる上記の種々の障害の処置を包括するであろう。適するプロドラッグ誘導体の一般的な選択および実施法は、例えば、“Design of Prodrugs”，ed．H．Bundgaard，Elsevier，1985に記載されている。
【００６４】
本発明に従う化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマーとして存在しうる。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマーとしても存在しうる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解すべきである。さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは多形として存在することができそしてそのままで本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００６５】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合には、これらの異性体は例えば分取クロマトグラフィーの如き普遍的技術により分離されうる。化合物はラセミ形態で製造されることもあり、または個別のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成によりまたは分解により製造することができる。化合物は、例えば、標準的技術、例えば光学活性酸、例えば(-)-ジ-p-トルイル-d-酒石酸および／または(+)-ジ-p-トルイル-l-酒石酸、を用いる塩生成によるジアステレオマー対の生成並びにその後の分別結晶化および遊離塩基の再生、によりそれらの成分エナンチオマーに分解することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル類またはアミド類の生成、並びにその後のクロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去により分解することもできる。或いは、キラルHPLCカラムを用いて化合物を分解することができる。
【００６６】
本発明の化合物の製造方法のいずれの間でも、関係する分子のいずれかの上で敏感性または反応性基を保護することが必要および／または望ましいことがある。これは普遍的な保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry，ed．J.F.W．McOmie，Plenum Press，1973;およびT.W．Greene & P.G.M．Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991に記載されたもの、により達成されうる。保護基は当該技術から既知である方法を用いて簡便なその後の段階において除去することができる。
【００６７】
本発明の化合物（それらの製薬学的に許容可能な塩および製薬学的に許容可能な溶媒和物を包含する）は単独で投与することができるが、それらは一般的に意図する投与経路および標準的な製薬学的または獣医学的実施法に関して選択される製薬学的担体、賦形剤または希釈剤と混合して投与されるであろう。
【００６８】
例として、本発明の製薬学的および獣医学的組成物においては、本発明の化合物を適当な１種もしくは複数の結合剤、１種もしくは複数の潤滑剤、１種もしくは複数の懸濁化剤、１種もしくは複数の着色剤、および／または１種もしくは複数の溶解化剤と混合することができる。
【００６９】
化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、単独でまたは同時に２個もしくはそれ以上で投与することができる。化合物を持続放出調剤中で投与することも可能である。
【００７０】
或いは、一般式（Ｉ）の化合物を吸入によりまたは坐剤もしくはペッサリー剤の形態で投与することができ、或いはそれらをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形態で局部的に投与することができる。経皮投与の別の手段は皮膚パッチ剤の使用
による。例えば、それらはポリエチレングリコール類または液体パラフィンの水性乳剤よりなるクリーム剤の中に導入することができる。それらはまた、１〜１０重量％の間の濃度で、必要なら安定剤および防腐剤と一緒にされた白色蝋または白色軟質パラフィンよりなる軟膏剤の中に導入することもできる。
【００７１】
ある用途のためには、好ましくは組成物は例えば澱粉もしくはラクトースの如き賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独でもしくは賦形剤と混合されたカプセル剤もしくは小卵剤で、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に投与される。
【００７２】
組成物（並びに化合物単独）を非経口的に、例えば空洞内に、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に、注射することもできる。この場合には、組成物は適当な担体または希釈剤を含んでなるであろう。
【００７３】
非経口的投与のためには、組成物は最良には他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするのに充分な塩または単糖類、を含有しうる殺菌性水溶液の形態で使用される。
【００７４】
頬または舌下投与のためには、組成物は普遍的方法で調合できる錠剤またはロゼンジ剤の形態で投与することができる。
【００７５】
別の例として、１種もしくは複数の化合物を製薬学的担体と普遍的な製薬学的混和技術に従い密に混合することにより、ここに記載された１種もしくはそれ以上の化合物を活性成分として含有する製薬学的および獣医学的組成物を製造することができる。担体は所望する投与経路（例えば、経口、非経口）により広範囲の形態をとることができる。それ故、液体の経口調剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤のためには、適する担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを包含し；固体の経口調剤、例えば散剤、カプセル剤および錠剤、のためには、適する担体および添加剤は澱粉類、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。固体の経口調剤を例えば糖類の如き物質でコーティングすることもできまたは吸収の主要部位を調節するために腸溶性コーティングすることができる。非経口的投与のためには、担体は普通は殺菌水よりなりそして他の成分を加えて溶解性または防腐性を高めることができる。水性担体を適切な添加剤と共に使用して注射懸濁液または溶液を製造することもできる。
【００７６】
有利には、本発明の化合物は１回の１日服用量で投与することができ、或いは合計１日薬用量を１日当たり２、３または４回の分割服用量で投与することができる。さらに、本発明に関する化合物を鼻内形態で適当な鼻内装置の局部的使用により、または当業者に既知である経皮パッチ剤により投与することができる。経皮分配システムの形態で投与するには、薬用量投与はもちろん薬用量処方全体にわたり間欠的よりむしろ連続的であろう。
【００７７】
本発明の活性化合物またはその製薬学的組成物に関する治療的に有効な服用量は所望する効果に応じて変動することも当業者に明らかである。従って、投与される最適な薬用量は容易に決めることができそして使用される特定の化合物、投与の方式、調剤の強度、および疾病症状の進行度に応じて変動するであろう。さらに、患者の年令、体重、食事および投与時間を包含する処置される特定患者に関係する要素が適切な治療水準に服用量を調整する必要性を生ずるであろう。それ故、上記の薬用量は平均症例の例示である。もちろん、それより高いまたは低い薬用量範囲が有利である個別の場合があり、そしてそのようなものは本発明の範囲内である。
【００７８】
鎮痛剤としての本発明の化合物の使用がそれを必要とする患者にとって要求される時に
はいつでも、本発明の化合物を前記組成物および薬用量処方のいずれかでまたは当該技術で確立した組成物および薬用量処方により投与することができる。
【００７９】
本発明はまた、本発明の製薬学的および獣医学的組成物の１種もしくはそれ以上の成分が充填された１個もしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的もしくは獣医学的パックまたはキットも提供する。場合によりそのような１個もしくは複数の容器には薬品もしくは生物学的製品の製造、使用または販売に関する政府官庁により指示される形態での注意書きを伴うことができ、この注意書きは人間投与に関する製造、使用または販売の官庁による認可を反映する。
【００８０】
本発明の化合物は鎮痛有効服用量の投与により温血動物、例えば人間、において中程度ないし重篤な疼痛を処置するために使用することができる。薬用量範囲は平均的(70kg)人間に関しては１日当たり約1〜4回の処方の約0.1mg〜約15,000mg、特に約50mg〜約3500mg、またはより特に約100mg〜約1000mgの活性成分であるが、本発明の活性化合物に関する治療的に有効な量は処置される疼痛のタイプに応じて変動するであろう。
【００８１】
経口投与のためには、製薬学的組成物は好ましくは処置される患者に対する薬用量の徴候に応じた調節のために0.01、10.0、50.0、100、150、200、250、および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【００８２】
本発明の範囲内にあることが意図される疼痛の例は炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、内臓疼痛、構造的または軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、ニューロパシー疼痛並びに急性損傷、外傷もしくは手術により引き起こされるもののような急性疼痛、および慢性疼痛、例えば頭痛、およびニューロパシー症状、発作後症状、癌、並びに片頭痛により引き起こされるものを包含するが、それらに限定されない。
【００８３】
本発明の化合物は免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神病症状、例えば鬱病およびパーキンソン病、の処置および予防剤、泌尿器科学的および生殖症状、例えば、尿失禁および早漏、の処置剤、薬品およびアルコール乱用のための薬剤、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤および心臓保護剤並びに呼吸疾病の処置剤としても有用である。
【００８４】
本発明の化合物はまた、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、蛇噛み傷（特に、毒蛇噛み傷）、蜘蛛噛み傷、昆虫刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後イレウス、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔ニューロパシー疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、口のひりひり症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢ニューロパシー、両側末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、眼神経炎、発熱後神経炎、移動神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、スプレノパラチン(splenopalatine)神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、炎症性腸疾病、刺激性腸症候群、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経痙攣、および癌により引き起こされる疼痛を処置する際にも有用である。
【００８５】
例えば以上で挙げられたもののような疾病または症状の処置における本発明の化合物の使用に関すると、治療的に有効な服用量は当業者により確立された動物モデルの使用により決めることができる。そのような服用量は平均的(70kg)人間に関しては１日当たり1〜4回投与される約0.01mg〜約15,000mgの活性成分の範囲に入るようである。
【００８６】
A 一般的合成方法
本発明の代表的化合物は下記の一般的合成方法に従い合成することができそして以下のスキームに説明される。スキームは説明用であるため、本発明は表示された化学反応および条件により限定されるとみなすべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当業者に既知である。
【００８７】
【化５】
2008526878.tif 000009
【００８８】
本発明の化合物の製造をスキーム1〜11で説明する。スキーム1における全体的な作戦は式1.5の適当に置換された化合物と縮合された式1.4(Y=O，S)の適当に置換された化合物の合成に基づく。式1.5の化合物において、X2およびX3は互いにハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはニトロ基でありうる。段階1.1で、架橋されたN1-保護された4-アミノピペリジン1.1を適切に置換されたO-保護されたフェノール(Y=O)またはチオフェノール(Y=S)1.2と縮合させる。1.1のN1窒素上の保護基(Pとして表示される)はアルカニル、アルケニルまたはアルアルカニル基を包含することができ、その場合にはそれらは本発明の治療的に有用な生成物である。基Pはトリフルオロメチルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルでもありうる。有用なフェノールまたはチオフェノール保護基(R)は低級アルキル基、ベンジル、トリアルキルシリルなどを包含する。2-位置における保護されたフェノールまたはチオフェノール上の適当な置換基(X1)はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。5-位置におけるQ基は例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヨード、カルボキシ、ジアルキルアミノスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシの如き置換基でありうる。段階1.2はフェノールまたはチオフェノール保護基の脱保護を包含する。そのような転換は、例えばトリハライド類の如き試薬を用いる対応するアルコール類を与えるための低級アルキルエーテル類の脱アルキル化または例えばNa/NH3の如き試薬を用いる低級アルキルチオエーテル類の脱アルキル化を包含しうる。ベンジル保護基は水素化条件下で例えばパラジウムの如き遷移金属の存在下で除去することができる。トリアルキルシリル保護基は例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドの如き弗化物源を用いる処理により、または例えば水性塩化水素などの如き無機酸への露呈により除去することができる。
【００８９】
段階1.3で、ヒドロキシアニリン(Y=O)またはチオアニリン(Y=S)1.4を適当に置換されたベンゼン部分1.5と縮合させることができる。置換基X2およびX3はハロゲン類、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはニトロ基を包含しうる。アニリノ窒素と式1.5の化合物との有用なカップリング条件は例えばPd2(dba)3の如きホスフィン配位子および例えば炭酸セシウムの如き塩基の存在下におけるパラジウムで触媒作用を受ける縮合を包含する。ヒドロキシまたはチオ部分と残存する置換されたフェニル基とのカップリングはウル
マンタイプカップリング条件を用いて進行しうる。さらに、段階1.3に記載された二段階を逆にすることもでき、ビアリールエーテルまたはビアリールチオエーテルがビアリールアミンの生成に進む。或いは、一段階で式1.6の化合物を生ずるための式1.4の化合物および式1.5の化合物の間の縮合を例えばジメチルホルムアミドの如き適当な溶媒中での例えば炭酸カリウムの如き無機塩基を用いる処理により行うことができる。
【００９０】
式1.4の化合物および式1.5の化合物の間の縮合の位置化学的結果は式1.5の化合物中のR4置換基の位置および縮合用に使用される反応条件に依存する。この課題に関する広範囲の論評は文献に見られる(例えば:‘The Smiles and Related Rearrangements of aromatic Systems’by W．E．Truce，E．M．Kreider，and W．W．Brand in Organic Reactions，1970，Vol．18，pp.99-215参照)。
【００９１】
段階1.4に関して説明されているように保護基Pを除去して第二級アミン類1を得ることができる。これらの転換は例えば臭化水素またはヨウ化トリメチルシリルの如きある種の酸性試薬を用いて行うことができる。例えばメチル、アリルまたはベンジルの如き容易に分解可能な基を有するタイプ1.6のフェノキサジン類(Y=O)またはフェノチアジン類(Y=S)を例えばクロロ蟻酸エチルまたはクロロ蟻酸1-クロロエチルの如きクロロ蟻酸アルカニル類を用いる処理により上記のアルコキシカルボニル誘導体に転換させそしてその結果としてフェノキサジン類およびフェノチアジン類1の源として機能することができる。トリフルオルメチルカルボニル基を有するタイプ1.6のフェノキサジン類またはフェノチアジン類を例えばメタノールの如きアルコール系溶媒中で炭酸カリウムで処理してフェノキサジン類およびフェノチアジン類1を生ずる。
【００９２】
最後に、段階1.5に示されているように第二級アミン類1を式2の化合物に転化させることができる。これらの転換はカルボニル化合物並びにカルボニル化合物および例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムの如き還元剤を用いる還元的アルキル化により行うことができる。それらをアルカニル、アルケニルまたはアラルキルハライド並びに有機または無機塩基を用いるアルキル化により行うこともできる。
【００９３】
化合物1または2中のQ官能基を-C(Z)NR1R2、アリール置換基、またはここで定義されている適当な複素環でありうる基Gに転化して式Iの化合物を与えることができる。Q官能基がハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合には、それを一酸化炭素、脂肪族アルコール、トリアルカニルアミン、および例えばビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）の如きパラジウム触媒を用いるアルコキシカルボニル化によりエステルに転化させることができる。引き続き、Qがエステルである場合には、エステルをカルボン酸に加水分解することができる。カルボン酸を次にアンモニア、第一級アミン、または第二級アミンとカップリングさせて、それぞれ、第一級、第二級または第三級アミドを生成することができる。或いは、カルボン酸からアミドへの転化を塩化チオニル、塩化オキサリルなどを用いて酸塩化物を介しそして引き続きアルカリ金属水酸化物の存在下におけるアンモニアまたはアミンを用いるショッテン−バウマン反応により行うこともできる。或いは、カルボン酸からアミドへの転化を例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボンジイミド(DCC)、ヘキサフルオロ燐酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(HATU)、ヘキサフルオロ燐酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(HBTU)などの如きペプチドカップリング剤の使用により行うこともできる。或いは、エステルをジメチルアルミニウムアミドの作用によりアミドに直接転化することもできる。
【００９４】
或いは、Q官能基がハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合には、それを例えばモリブデンヘキサカルボニルの如き一酸化炭素源、適当なアミン、およ
び例えばハーマン触媒の如きパラジウム触媒を用いるアミノカルボニル化によりアミドに直接転化することもできる。
【００９５】
或いは、基Qから置換基G(ここでGはアミジノまたは複素環である)への転換をニトリルにより行うこともできる。ニトリルの合成はZn(CN)2および例えば(Ph3P)4Pdの如きパラジウム触媒を用いる化合物1または2(Qがブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合)の処理によりまたは高められた温度におけるCuCNを用いる化合物1または2の処理により行うことができる。アミジノ官能基の合成のためには、ニトリルを塩基性条件下でヒドロキシルアミンで処理してオキシムを与える。マイクロ波照射下でのアルコール系溶媒中での第一級もしくは第二級アミン、CuCl、およびアルカリ金属炭酸塩を用いるオキシムの処理が本発明のアミジノ化合物を与える。マイクロ波で促進される反応はCEM・ディスカバー(CEM Discover)またはパーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー（Personal Chemistry Smith Synthesizer）マイクロ波装置のいずれかを用いて行うことができる。上記のオキシムはGが複素環である化合物の製造において役立つ。オキシムを当業者に既知の種々の求電子剤を用いて環化して本発明の複素環を与えることができる。例えば、オキシムとCDIとの反応がオキサジアゾロン類を与え、そしてTCDIを用いるオキシムの処理が対応するオキサジアゾールチオン類を与える。同様に、第三級アミンの存在下における塩化チオニルを用いるオキシムの処理が本発明のオキサチアジアゾール類を与える。
【００９６】
或いは、Qがハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である化合物を例えばスズキ(Suzuki)、スチル(Stille)またはネギシ(Negishi)化学法の如き遷移金属−関係カップリング反応において沈殿させうる。
【００９７】
本発明の所望する最終生成物はR4において化学的修飾を包含しうる。そのような転換は例えば三ハロゲン化ホウ素の如き試薬を用いる対応するアルコール類を与えるための低級アルキルエーテル類の脱アルキル化を包含しうる。R4がハロゲン原子である化合物は遷移金属−介在カップリング反応、例えばスズキ、スチルまたはネギシ化学法、において沈殿しうる。
【００９８】
【化６】
2008526878.tif 000010
【００９９】
スキーム2はフェノキサジン類(Y=O)またはフェノチアジン類(Y=S)1.6の合成に関する別の方式を略述する。このスキームで、段階2.1に示されているようにタイプ2.2の適当に置換されたフェノール(Y=O)またはチオフェノール(Y=S)を例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムの如き塩基の存在下で例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの如き有機溶媒中で適当に置換されたベンゼン部分2.1と反応
させる。このスキームにおける適当な置換基X1およびX2はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。段階2.2で、ニトロ官能基を対応するアミンに還元する。この還元は例えばエタノールの如きアルコール系溶媒中での塩化錫(II)を用いる処理により行うことができる。段階2.3は第一級アニリン2.4から第二級アニリン2.6への転化を記述しており、それはカルボニル化合物2.5および例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムの如き還元剤を用いる還元的アルキル化により行うことができる。段階2.4は式1.6の化合物の生成を記述しており、それは例えば炭酸カリウムの如き適当な塩基を用いる第二級アニリン2.6の処理により行うことができる。
【０１００】
【化７】
2008526878.tif 000011
【０１０１】
スキーム3は化合物2.3の別の合成を説明する。この方式では、適当に置換された2-ニトロフェノール(Y=O)または2-ニトロチオフェノール(Y=S)をウルマンタイプカップリング条件下でタイプ3.2の適当に置換されたベンゼン部分と縮合させることができる。適当な置換基X1およびX2はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含する。
【０１０２】
【化８】
2008526878.tif 000012
【０１０３】
スキーム4はフェノキサジン類(Y=O)またはフェノチアジン類(Y=S)1.6の合成に関する別の方式を説明する。段階4.1に示されているようなウルマンタイプカップリング条件下における適当に置換されたフェノール類(Y=O)またはチオフェノール類(Y=S)2.2と置換されたベンゼン部分1.5との縮合がビアリールエーテル類(Y=O)またはビアリールチオエーテル類(Y=S)4.1の生成をもたらしうる。適当なX1、X2およびX3置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。段階4.2に示されているような例えばPd2(dba)3の如きホスフィン配位子および例えば炭酸セシウムの如き塩基の存在下における架橋されたN1-保護された4-アミノピペリジン類1.1を用いるビアリールエーテル類またはビアリールチオエーテル類4.1のパラジウム触媒作用を受ける縮合がフェノキサジン類またはフェノチアジン類1.6の生成をもたらしうる。
【０１０４】
【化９】
2008526878.tif 000013
【０１０５】
中間体4.1の合成に関する別の方式はスキーム5に記述されておりそしてウルマンタイプカップリング条件下における適当に置換されたフェノール類(Y=O)またはチオフェノール類(Y=S)5.1と適当に置換されたベンゼン部分3.2との反応に基づく(段階5.1)。置換基X1、X2、およびX3はハロゲン類またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。
【０１０６】
【化１０】
2008526878.tif 000014
【０１０７】
スキーム6は中間体2.6の合成に関する別の方式を説明する。段階6.1に示されているように式1.5の適当に置換された化合物を例えばPd2(dba)3の如きパラジウム触媒、ホスフィン配位子および例えば炭酸セシウムの如き塩基の存在下で架橋されたN1-保護された4-アミノピペリジン類1.1と反応させることができる。適当なX1およびX2置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。段階6.2に示されているように式6.1の化合物を次にウルマンタイプカップリング条件下で適当に置換されたフェノール類(Y=O)またはチオフェノール類(Y=S)2.2と反応させてアニリン類2.6を生ずることができる。
【０１０８】
【化１１】
2008526878.tif 000015
【０１０９】
スキーム7はフェノキサジン類(Y=O)またはフェノチアジン類(Y=S)1.6の合成に関する別
の方式を説明する。段階7.1に示されているように式3.2の適当に置換された化合物と架橋されたN1-保護された4-アミノピペリジン類1.1との縮合が中間体7.1の生成をもたらしうる。適当なX1、X2、およびX3置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。段階7.2に示されているようにウルマン類似カップリング条件下における化合物7.1と適当に置換されたフェノール(Y=O)またはチオフェノール類(Y=S)7.2との反応が化合物7.3の生成をもたらしうる。最後に、段階7.3に示されているように化合物7.3の閉環は例えばPd2(dba)3の如きパラジウム触媒、例えば4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントフォス)の如きホスフィン配位子および例えばカリウムtert-ブトキシドまたは炭酸セシウムの如き塩基の存在下で行うことができる。
【０１１０】
【化１２】
2008526878.tif 000016
【０１１１】
スキーム8はフェノキサジン類(Y=O)またはフェノチアジン類(Y=S)1.6の別の合成を説明しておりそして段階8.1に示されているように架橋されたN1-保護された4-アミノピペリジン類1.1と適当に置換されそして保護されたフェノール類(Y=O)またはチオフェノール類(Y=S)8.1とのウルマン-類似カップリングに基づく。化合物8.1に関する有用なフェノールまたはチオフェノール保護基は低級アルキル基、ベンジル、トリアルキルシリルなどを包含する。適当なX1、X2、およびX3置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。生じた化合物8.2を適当に官能化されたベンゼン化合物3.2と縮合させてジアリールアニリン類8.3を生ずることができる。段階8.3はフェノールまたはチオフェノール保護基の脱保護を包含する。そのような転換は例えば三ハロゲン化ホウ素の如き試薬を用いる対応するアルコール類への低級アルキルエーテル類の脱アルキル化またはNa/NH3を用いるアルキルチオエーテル類の脱アルキル化を包含しうる。ベンジル保護基は水素化条件下で例えばパラジウムの如き遷移金属の存在下で除去することができる。トリアルキルシリル保護基は例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドの如き弗化物アニオン源を用いる処理によりまたは例えば水性塩化水素などの如き無機酸への露呈により除去することができる。最後に、段階8.4に示されているように化合物8.3からフェノキサジン類またはフェノチアジン類1.6への閉環はウルマンタイプ転換により行うことができる。
【０１１２】
【化１３】
2008526878.tif 000017
【０１１３】
スキーム9は式7.4の化合物に関する別の合成方式を説明する。段階9.1に示されているように式5.1の適当に置換された化合物による式9.1の適当に置換された化合物中のX1の置換が式9.2のビアリールエーテル類(Y=O)およびビアリールチオエーテル類(Y=S)をもたらしうる。適当なX1およびX2置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。段階9.2に示されているように式9.2の化合物から式9.3のアミン類への還元は塩化錫(II)を用いて例えばエタノールの如きアルコール系溶媒中で行うことができる。段階9.3は第一級アニリン類9.3から式7.4の第二級アニリン類への転化を記述しておりそして式2.5のカルボニル化合物および例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムの如き還元剤を用いる還元的アルキル化により行うことができる。
【０１１４】
【化１４】
2008526878.tif 000018
【０１１５】
スキーム10は式9.2の化合物に関する別の合成方式を説明する。式9.2のジアリールエーテル類(Y=O)およびジアリールチオエーテル類(Y=S)の構成用に、段階10.1に示されているように式10.1の適当に置換された2-ヒドロキシニトロベンゼン類または2-チオニトロベンゼン類をウルマンタイプ条件下で式1.5の適当に置換された化合物と反応させることができる。適当なX2およびX3置換基はハロゲン類およびトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含しうる。
【０１１６】
【化１５】
2008526878.tif 000019
【０１１７】
スキーム11は式1.6の化合物に関する別の合成方式を説明する。段階11.1は式11.1の適当に置換された2-ヒドロキシアニリン類(Y=O)または式11.1の2-チオアニリン類(Y=S)から式11.2の化合物への転化を記述しており、それは式2.5のカルボニル化合物およびホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、またはトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムの如き還元剤を用いる還元的アルキル化により行うことができる。
【０１１８】
段階11.3に示されているように式11.2の適当に置換された2-ヒドロキシアニリン類をウルマンタイプ条件下または例えばDMF中の炭酸カリウムの如き塩基性条件下で(X1=NO2である場合)式3.2の適当に置換されたベンゼンと反応させて式1.6の化合物を生ずることができる。適当なX1およびX2置換基はハロゲン類、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、およびニトロ基を包含しうる。
【０１１９】
式11.2の化合物と式3.2の化合物との縮合の位置化学的結果は式3.2の化合物中のQ置換基の位置および縮合用に使用される反応条件に依存する。この課題に関する広範囲の論評は文献に見られる(例えば:‘The Smiles and Related Rearrangements of aromatic Systems’by W．E．Truce，E．M．Kreider，and W．W．Brand in Organic Reactions，1970，Vol．18，pp.99-215参照)。Yが硫黄である式11.1の化合物では、式11.3の中間体スピロ化合物が生成しうる。式11.3の化合物を例えば水素化アルミニウムリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如き水素化物試薬を用いる処理により式11.2の化合物(Y=S)に転化することができる。
【０１２０】
上記のスキーム1〜11で、式2の化合物のQ官能基が-C(Z)N(R1)R2、アリール置換基、またはここで定義されるような適当な複素環でありうる基Gに転化されて、式3の化合物を与える。式2の化合物のQ官能基がハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合には、それを一酸化炭素、脂肪族アルコール、トリアルカニルアミン、および例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドの如きパラジウム触媒を用いるアルコキシカルボニル化によりエステルに転化することができる。引き続き、Qがエステルである場合には、エステルをカルボン酸に加水分解することができる。カルボン酸を次にアンモニア、第一級アミン、または第二級アミンと結合させて、それぞれ、第一級、第二級または第三級アミドを生成することができる。或いは、カルボン酸からアミドへの転化を塩化チオニル、塩化オキサリルなどを用いる酸クロリドを介してそしてその後の
アルカリ金属水酸化物の存在下におけるアンモニアまたはアミンを用いるショッテン−バウマン(Schotten-Baumann)反応により行うことができる。或いは、カルボン酸からアミドへの転化をペプチド結合剤、例えば1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ヘキサフルオロ燐酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(HATU)、ヘキサフルオロ燐酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(HBTU)など、の使用により行うことができる。或いはジメチルアルミニウムアミドの作用によりエステルをアミドに直接転化することもできる。
【０１２１】
或いは、式2の化合物のQ官能基がハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合には、それを例えばモリブデンヘキサカルボニルの如き一酸化炭素源、アミン、例えばDBUの如き塩基、および例えばヘルマン触媒(Herrmann's catalyst)の如きパラジウム触媒を用いるアミノカルボニル化により直接アミンに転化することもできる。
【０１２２】
エステルを介して式3の化合物に進行する代わりに、基Qから置換基G(ここでGはアミジノまたは複素環である)への転換をニトリルにより行うことができる。ニトリルの合成はZn(CN)2および例えば(Ph3P)4Pdの如きパラジウム触媒を用いる式2の化合物の処置(Qがブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合)または高められた温度におけるCuCNを用いる式2の化合物の処置により行うことができる。アミジノ官能基の合成のためには、ニトリルを塩基性条件下でヒドロキシルアミンで処理してオキシムを与える。マイクロ波照射下でのアルコール系溶媒中の第一級もしくは第二級アミン、CuCl、およびアルカリ金属炭酸塩を用いるオキシムの処理が本発明のアミジノ化合物を与える。マイクロ波で促進される反応はＧＥＭ・ディスカバー(CEM Discover)またはパーソナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー(Personal Chemistry Smith Synthesizer)マイクロ波器具のいずれかを用いて行うことができる。上記のオキシムは、Gが複素環である化合物の製造において役立つ。オキシムは当業者に既知である種々の求電子剤と共に環化して本発明の複素環を与えることができる。例えば、オキシムとCDIの反応がオキサジアゾロン類を与え、そしてTCDIを用いるオキシムの処理が対応するオキサジアゾールチオン類を与える。同様に、第三級アミンの存在下における塩化チオニルを用いるオキシムの処理が本発明のオキサチアジアゾール類を与える。
【０１２３】
式2の化合物（Qがブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合)をパラジウム触媒およびアルカリ金属炭酸塩の存在下で適当に置換されたアリールボロン酸とカップリングさせることによりアリール置換基を官能基Qの代わりにつけることができる。
【０１２４】
本発明の所望する最終生成物はR4において化学的修飾を包含しうる。そのような転換は例えば三ハロゲン化ホウ素の如き試薬を用いる対応するアルコール類を与えるための低級アルキルエーテル類の脱アルキル化を包含しうる。R4がハロゲン原子である化合物は遷移金属−介在カップリング反応、例えばスズキ、スチルまたはネギシ化学法、において沈殿しうる。
【０１２５】
各工程段階の各生成物を反応混合物の他の化合物から分離しそしてその後の段階における出発物質としてのその使用前に精製にかけることが一般的に好ましい。分離技術は典型的には蒸発、抽出、沈澱および濾過を包含する。精製技術は典型的にはカラムクロマトグラフィー(Still，W．C．et．al.，J．Org．Chem．1978，43，2921)、薄層クロマトグラフィー、結晶化および蒸留を包含する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は分光法、分光計、並びに核磁気共鳴(NMR)、質量分光計(MS)および液体クロマトグラフィー(HPLC)を包含する分析方法により確認される。本発明の化合物の製造に関する記述では、エチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンがエーテル系溶媒の一般的な例であり;ベンゼン、トルエン、ヘキサン類およびヘプタン類が代表的な炭化水素溶媒でありそし
てジクロロメタンおよびジクロロエタンが代表的なハロゲン化された炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場合には、遊離塩基が当業者に既知である技術により得られうる。生成物が酸付加塩として単離される場合には、塩は１もしくはそれ以上の当量の酸を含有しうる。本発明の化合物のエナンチオマーはキラルHPLCを用いて分離することができる。
【０１２６】
本発明の代表的な化合物は上記の一般的な合成方法に従い合成することができそして以下のスキームにより特に説明される。スキームは説明用であるため、本発明は表示された化学反応および条件により制限されると解釈すべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当業者に既知である。
【０１２７】
略語
AcOH            =         酢酸
Boc             =         tert-ブトキシカルボニル
CH3CN           =         アセトニトリル
DIEA            =         N,N-ジイソプロピル-N-エチルアミン
DME             =         ジメトキシエタン
DMF             =         N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO            =         ジメチルスルホキシド
Et              =         エチル
EtOAc           =         酢酸エチル
h               =         時間
HATU            =         ヘキサフルオロ燐酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル
-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
HBTU            =         ヘキサフルオロ燐酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル
-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
K2CO3           =         炭酸カリウム
Me              =         メチル
min             =         分
rt              =         室温
TFA             =         トリフルオロ酢酸
THF             =         テトラヒドロフラン
【実施例】
【０１２８】
【化１６】
2008526878.tif 000020
【０１２９】
工程１
３−（２−ブロモ−フェノキシ）−４−ニトロベンゾニトリル、１ａ
３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（６．３ｇ；３７．９３ミリモル）および２−ブロモフェノール（４．４ｍＬ；３７．９４ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（６．２９ｇ；４５．５１ミリモル）を加えた。混合物を５時間にわたり室温において撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、そして沈殿が生成した。固体を濾過により分離し、水で洗浄し、そして乾燥して１１．２０ｇ（９２．５％）の３−（２−ブロモ−フェノキシ）−４−ニトロベンゾニトリル、１ａを生じた。
【０１３０】
工程２
４−アミノ−３−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリル、２ａ
３−（２−ブロモフェノキシ）−４−ニトロベンゾニトリル、１（５ｇ；１５．６７ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中混合物に塩化錫（ＩＩ）二水和物（１７．６８ｇ；７８．３６ミリモル）を加えた。混合物を室温において一晩にわたり撹拌し、そして溶
媒を蒸発により除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、そして溶媒を蒸発により除去した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、そして白色固体が生成した。固体を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄し、そして一緒にした濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ヘプタン中１０％〜３０％酢酸エチル）により精製して３．０ｇ（６６％）の４−アミノ−３−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリル、２ａを生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２８８．７／２８９．７。
【０１３１】
工程３
４−［２−（２−ブロモフェノキシ）−４−シアノフェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ａ
４−アミノ−３−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリル、２ａ（０．８ｇ；２．７７ミリモル）および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ；５．５２ミリモル）のジクロロエタン（８０ｍＬ）中溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．１７ｇ；５．５２ミリモル）および酢酸（０．１６ｍＬ；２．８ミリモル）を加えた。混合物を２時間にわたり室温において撹拌した。追加の４当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加え、そして混合物を９０℃に５時間にわたり加熱した。混合物を室温に放冷し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈しそしてＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ヘプタン中０％〜３０％酢酸エチル）により精製して０．６ｇ（４６％）の４−［２−（２−ブロモフェノキシ）−４−シアノフェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ａを生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９３．７。
【０１３２】
工程４
４−（３−シアノフェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４ａ
水素化ナトリウム（０．１１ｇ；０．７４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に４−［２−（２−ブロモフェノキシ）−４−シアノフェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ａ（０．３５ｇ；０．７４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１２０℃に９０分間にわたり加熱しそして室温に放冷した。混合物を氷−水中に注ぎそして沈殿が生成した。固体を濾過により分離し、乾燥して４−（３−シアノフェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４ａを生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）４１３．９。物質をそのまま次の反応用に使用した。
【０１３３】
工程５
４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ａ
４−（３−シアノフェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４ａ（０．２９ｇ；０．６８ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）中溶液にナトリウムアジド（０．１３ｇ、２．０ミリモル）および塩化アンモニウム（０．１１ｇ；２．０６ミリモル）を加え、そして混合物を１２０℃に１６時間にわたり加熱した。混合物を室温に放冷し、そして濾過した。濾液を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で酸性化しそして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ａを生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）４５６．９。物質をそのまま次の反応用に使用した。
【０１３４】
工程６
１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａ
４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ａ（０．２６５ｇ、０．６１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に４Ｎ塩酸溶液（４ｍＬ）を加えた。混合物を２時間にわたり室温において撹拌した。別の４ｍＬの４Ｈ  ＨＣｌ溶液を加え、そして混合物を１６時間にわたり室温において撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、そして残渣を逆相クロマトグラフィー（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中の１０〜４０％アセトニトリル）により精製して０．１２ｇ（４４％）の１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａをＴＦＡ塩として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３５．０。
【０１３５】
工程７
１０−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、７ａ
１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩（４０．７ｍｇ；０．０９１ミリモル）および１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（３５ｍｇ；０．３６ミリモル）のジクロロエタン（５ｍＬ）中溶液にトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム（３６ｍｇ；０．１４ミリモル）を加えた。混合物を８０℃に１５時間にわたり密封管中で加熱した。混合物を室温に放冷し、そして溶媒を蒸発により除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中の１５〜４０％アセトニトリル）により精製して３．１ｍｇ（６．５％）の１０−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、７ａをＴＦＡ塩として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１４．９。
【０１３６】
【化１７】
2008526878.tif 000021
【０１３７】
１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、８ａ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを３−フリルカルボキシアルデヒドでそしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、８ａがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１４．９。
【０１３８】
【化１８】
2008526878.tif 000022
【０１３９】
１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、９ａ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドをフェニルアルデヒドで、そしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、９ａがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３８．９。
【０１４０】
【化１９】
2008526878.tif 000023
【０１４１】
１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、１０ａ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−ピリジルカルボキシアルデヒドで、そしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、１０ａがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２５．９。
【０１４２】
【化２０】
2008526878.tif 000024
【０１４３】
１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボニトリル、１１ａ
工程６に記載された方法の応用を用いて、４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ａを４−（３−シアノフェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４ａで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボニトリル、１１ａがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２９１．９。
【０１４４】
【化２１】
2008526878.tif 000025
【０１４５】
１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸アミド、１２ａ
工程６に記載された方法の応用を用いて、４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ａを１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボニトリル、１１ａで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸アミド、１２ａがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３０９．９。
【０１４６】
【化２２】
2008526878.tif 000026
【０１４７】
工程８
４−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｂ
４−（３−シアノフェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４ａ（１３０ｍｇ；０．３３ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に水酸化アンモニウム塩酸塩（６９ｍｇ；０．９９ミリモル）および炭酸カリウム（９１ｍｇ；０．６６ミリモル）を加え、そして混合物を１６時間にわたり加熱した。混合物を室温に放冷し、水（５ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、４−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｂを生じた。粗製物質をそのまま次の反応で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）４７３。
【０１４８】
工程９
３−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、２ｂ
４−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｂ（０．１３ｇ；０．３１ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に１，１‘−カルボニルジイミダゾール（７５ｍｇ；０．４６ミリモル）を加え、そして混合物を１１０℃において４時間にわたり撹拌した。混合物を室温に放冷し、そしてジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。混合物を室温において１６時間にわたり撹拌しそして蒸発させた。残渣をメタノール中に懸濁させ、そして固体を濾過により除去した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中の２０〜４０％ＣＨ３ＣＮ）により精製して８．８ｍｇ（１４．４％）の３−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、２ｂをＴＦＡ塩として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５１．１。
【０１４９】
３−［１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノ
キサジン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、３ｂ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を３−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、２ｂのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを３−フリルカルボキシアルデヒドでそしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である３−［１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、３ｂがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３８．８。
【０１５０】
【化２３】
2008526878.tif 000027
【０１５１】
３−［１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、４ｂ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を３−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、２ｂのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドでそしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である３−［１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、４ｂがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５４．８。
【０１５２】
【化２４】
2008526878.tif 000028
【０１５３】
３−［１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フ
ェノキサジン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、５ｂ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を３−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、２ｂのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−チオフェンカルボキシアルデヒドでそしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である３−［１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、５ｂがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４６．９。
【０１５４】
【化２５】
2008526878.tif 000029
【０１５５】
３−［１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、６ｂ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を３−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、２ｂのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−ピリジルカルボキシアルデヒドでそしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である３−［１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、６ｂがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４１．９。
【０１５６】
【化２６】
2008526878.tif 000030
【０１５７】
工程１０
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−カルバミミドイル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｃ
臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル中溶液（３．０Ｍ、２．４ｍＬ）にＮ２雰囲気下でジエチルアミン（０．８ｍＬ；７．６８ミリモル）のジエチルエーテル（２ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を３０分間にわたり加熱還流しそして室温に放冷した。４−（３−シアノフェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４ａ（１ｇ；２．５５ミリモル）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中懸濁液を加え、そして混合物を２時間にわたり加熱還流した。水（１０ｍＬ）を加え、そして有機層を分離した。水層をクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をそのまま次の反応用に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６５．０。
【０１５８】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボキサミジン、２ｃ
工程６に記載された方法の応用を用いて、４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ａを４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミミドイル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｃで、そしてＤＭＦをジオキサンで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中の１０〜３５％ＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ，Ｎ−ジエチル−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボキサミジン、２ｃがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６５．２。
【０１５９】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボキサミジン、３ｃ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩をＮ，Ｎ−ジエチル−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボキサミジン、２
ｃのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを３−フリルカルボキシアルデヒドでそしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ，Ｎ−ジエチル−１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボキサミジン、３ｃがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４４．９。
【０１６０】
【化２７】
2008526878.tif 000031
【０１６１】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボキサミジン、４ｃ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩をＮ，Ｎ−ジエチル−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボキサミジン、２ｃのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドでそしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ，Ｎ−ジエチル−１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボキサミジン、４ｃがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６８．９。
【０１６２】
【化２８】
2008526878.tif 000032
【０１６３】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボキサミジン、５ｃ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩をＮ，Ｎ−ジエチル−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボキサミジン、２ｃのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−ピリジルカルボ
キシアルデヒドでそしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ，Ｎ−ジエチル−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボキサミジン、５ｃがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５６。
【０１６４】
【化２９】
2008526878.tif 000033
【０１６５】
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル、１ｄ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を４−アミノ−
３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを１−ベンジル−ピペリジン−４−オンで、そしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、標記化合物である４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル、１ｄが得られた。
【０１６６】
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｄ
工程１に記載された方法の応用を用いて、２−ブロモフェノールを４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル、１ｄで、そして３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼンで置換して、標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｄが得られた。
【０１６７】
工程１１
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｄ
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｄ（２７０ｍｇ、０．７ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に水酸化ナトリウム（３１ｍｇ、０．７７ミリモル）を加えそして混合物を４時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に放冷し、水（１５ｍＬ）を加え、そして溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発させて２４５ｍｇ（９４％）の標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｄを生じた。
【０１６８】
工程１２
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｄおよび１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジメチルアミド、５ｄ
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｄ（２４０ｍｇ、０．５６ミリモル）のＤＭＦ中溶液にＨＡＴＵ（４２４ｍｇ、１．１１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１１５ｍｇ、１．１２ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミン（８２ｍｇ、１．１２ミリモル）を加えた。混合物をそのまま一晩にわたり室温において撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、そして溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）により精製して９３．３ｍｇ（２８％）の１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｄおよび９１．４ｍｇ（２９％）の１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジメチルアミド、５ｄを、両者ともＴＦＡ塩として、生じた（５ｄの存在は多分ＤＭＦ中に存在するＮ，Ｎ−ジメチルアミンによる）。４ｄ：ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８６．０；５ｄ：ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５８．８。
【０１６９】
工程１３
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｄ
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｄ（５０ｍｇ、０．１ミリモル）の塩化メチレン（２ｍＬ）中溶液に０℃において三臭化ホウ素の塩化メチレン中１Ｍ溶液（０．８ｍＬ、０．８ミリモル）を加えた。混合物をそのまま１５分間にわたり室温において撹拌し、引き続き室温において４時間にわたり撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩化メチレンを加え、そして有機相を分離した。有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）により精製して１７ｍｇ（２９％）の標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｄをＴＦＡ塩として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７１．０。
【０１７０】
【化３０】
2008526878.tif 000034
【０１７１】
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジメチルアミド、７ｄ
工程１３に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｄを１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジメチルアミド、５ｄで置換して、標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−ヒドロキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジメチルアミド、７ｄがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４３．９。
【０１７２】
【化３１】
2008526878.tif 000035
【０１７３】
４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニルスルファニル）−ニトロベンゼン、１ｅ
工程１に記載された方法の応用を用いて、２−ブロモフェノールを２−ブロモチオフェノールでそして３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼンで置換して、標記化合物である４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニルスルファニル）−ニトロベンゼン、１ｅが得られた。
【０１７４】
工程１４
４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニルスルファニル）−アニリン、２ｅ
４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニルスルファニル）−ニトロベンゼン、１ｅ（１５．５６ｇ；４０ミリモル）の酢酸（２００ｍＬ）およびメタノール（４００ｍＬ）中混合物に亜鉛（１５．７ｇ；２４０ミリモル）を３０分間の期間にわたり加えた。混合物を４０℃に１時間にわたり一晩加熱し、濾過し、蒸発させ、そして真空下で一晩にわたり乾燥した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ中に懸濁させそして塩化メチレンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して１４．２ｇ（９９％）の標記化合物である４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニルスルファニル）−アニリン、２ｅを生じた。
【０１７５】
［４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニルスルファニル）−フェニル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、３ｅ
工程３に記載された方法の応用を用いて、４−アミノ−３−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリル、２ａを４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニルスルファニル）−アニリン、２ｅで、そして４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１−メチルピペリジン−４−オンで置換して、標記化合物である［４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニルスルファニル）−フェニル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、３ｅが得られた。
【０１７６】
３−ブロモ−１０−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｅ
工程４に記載された方法の応用を用いて、４−［２−（２−ブロモフェノキシ）−４−シアノフェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ａを［４−ブロモ−２−（２−ブロモフェニルスルファニル）−フェニル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン、３ｅで置換して、標記化合物である３−ブロモ−１０−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｅが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７５．１／３７７．１。
【０１７７】
工程１５
３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅ
３−ブロモ−１０−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｅ（０．６ｇ、１．６ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中溶液にクロロ蟻酸１−クロロエチル（２７６μＬ、２．６ミリモル）を加えた。混合物を１時間にわたり加熱還流し、室温に放冷し、そして蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させそして１時間にわたり加熱還流した。クロロ蟻酸１−クロロエチルを用いる処理を３回以上繰り返して２／３の転化を得た。処理後に、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：１％トリエチルアミンを含有するＥｔＯＡｃ中の０〜３０％ＭｅＯＨ）により精製して１５０ｍｇの回収された出発物質４ｅおよび３８２ｍｇ（６６％）の標記化合物である３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０１．１／４０３．１。
【０１７８】
工程１６
１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、６ｅ
３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅ（１０．５ｍｇ、０．０２９ミリモル）、３−ピリジルボロン酸（１０．７ｍｇ、０．０８７ミリモル）、炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０８７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、２．５μモル）のＮＭＰ（３００μＬ）中混合物を１６０℃に１０分間にわたりマイクロ波中で加熱した。混合物を１ｇのＳＰＥカートリッジ上に吸収させそして溶離した（溶離剤：１％トリエチルアミンを含有する酢酸エチル中１０％メタノール）。溶離剤（〜１５ｍＬ）を集めそして蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のアセトニトリル）により精製して標記化合物である１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、６ｅをＴＦＡ塩として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６０．２。
【０１７９】
【化３２】
2008526878.tif 000036
【０１８０】
工程１７
３−ブロモ−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、１ｆ
３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅ（１０．５ｍｇ；０．０２９ミリモル）および２−ピリジルカルボキシアルデヒド（９．３ｍｇ；０．０８７ミリモル）のジクロロエタン（１２０μＬ）中溶液に酢酸（５μＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．０５７ミリモル）のＤＭＦ（１００
μＬ）中溶液を加えた。混合物を室温において１８時間にわたり撹拌し、水（５０μＬ）でクエンチし、そして凍結乾燥した。このようにして得られた粗製３−ブロモ−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、１ｆをそのまま次の反応用に使用した。
【０１８１】
３−ピリジン−３−イル−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、２ｆ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを３−ブロモ−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、１ｆで置換して、標記化合物である３−ピリジン−３−イル−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、２ｆがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５１．２。
【０１８２】
【化３３】
2008526878.tif 000037
【０１８３】
３−ブロモ−１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、３ｆ
工程１７に記載された方法の応用を用いて、２−ピリジルカルボキシアルデヒドを２−チオフェンカルボキシアルデヒドで置換しそして酢酸を加えずに、標記化合物である３−ブロモ−１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、３ｆが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４１．０。
【０１８４】
【化３４】
2008526878.tif 000038
【０１８５】
３−ブロモ−１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｆ
工程１７に記載された方法の応用を用いて、２−ピリジルカルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで置換しそして酢酸を加えずに、標記化合物である３−ブロモ−１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｆが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６５．１。
【０１８６】
【化３５】
2008526878.tif 000039
【０１８７】
１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、１ｇ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを３−ブロモ−１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｆで置換して、標記化合物である１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、１ｇがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６４．２。
【０１８８】
【化３６】
2008526878.tif 000040
【０１８９】
１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、２ｇ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、工程１６において３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを３−ブロモ−１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｆでそして３−ピリジルボロン酸を４−ピリジルボロン酸で置換して、標記化合物である１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、２ｇがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６４．２。
【０１９０】
【化３７】
2008526878.tif 000041
【０１９１】
１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、３ｇ
工程１６および１７に記載された方法の応用を用いて、工程１７において２−ピリジルカルボキシアルデヒドを３−フリルカルボキシアルデヒドで、そして工程１６において３−ピリジルボロン酸を４−ピリジルボロン酸で置換して、標記化合物である１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、３ｇがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４０．２。
【０１９２】
【化３８】
2008526878.tif 000042
【０１９３】
Ｎ−｛２−［１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、４ｇ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを３−ブロモ−１０−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｅでそして３−ピリジルボロン酸を２−アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるＮ−｛２−［１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、４ｇがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３０．２。
【０１９４】
【化３９】
2008526878.tif 000043
【０１９５】
Ｎ−［２−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、５ｇ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、３−ピリジルボロン酸を２−アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるＮ−［２−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、５ｇがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１６．２。
【０１９６】
【化４０】
2008526878.tif 000044
【０１９７】
Ｎ−｛２−［１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、６ｇ
工程１６および１７に記載された方法の応用を用いて、工程１６において３−ピリジルボロン酸を２−アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるＮ−｛２−［１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、６ｇがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０７．２。
【０１９８】
【化４１】
2008526878.tif 000045
【０１９９】
Ｎ−｛２−［１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、７ｇ
工程１６および１７に記載された方法の応用を用いて、工程１７において２−ピリジルカルボキシアルデヒドを２−チオフェンカルボキシアルデヒドでそして工程１６において３−ピリジルボロン酸を２−アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるＮ−｛２−［１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、７ｇがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１２．２。
【０２００】
【化４２】
2008526878.tif 000046
【０２０１】
Ｎ−２−｛１０−［１−（３−メチル−ブト−２−エニル）−ピペリジン−４−イル］−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド、８ｇ
工程１６および１７に記載された方法の応用を用いて、工程１７において２−ピリジルカルボキシアルデヒドを３−メチル−ブト−２−エナルでそして工程１６において３−ピリジルボロン酸を２−アセチルアミノフェニルボロン酸で置換して、標記化合物であるＮ−２−｛１０−［１−（３−メチル−ブト−２−エニル）−ピペリジン−４−イル］−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド、８ｇがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８４．３。
【０２０２】
【化４３】
2008526878.tif 000047
【０２０３】
２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−クロロフェノール、１ｈ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を２−アミノ−５−クロロフェノールで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを１−ベンジル−ピペリジン−４−オンで、そしてトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、標記化合物である２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−クロロフェノール、１ｈが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３１７。
【０２０４】
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン、２ｈ
工程１に記載された方法の応用を用いて、２−ブロモフェノールを２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−５−クロロフェノール、１ｈで、そして３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを２−フルオロニトロベンゼンで置換して、標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン、２ｈが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９０．９。
【０２０５】
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、３ｈ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン、２ｈで、３−ピリジルボロン酸を４−ピリジルボロン酸で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＣｐ２Ｆｅ（ＰｔＢｕ２）２ＰｄＣｌ２でそしてＮＭＰをジオキサン：水の５：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ精製（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中の１０％〜３０％ＣＨ３ＣＮ）後に標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、３ｈがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３４．１。
【０２０６】
【化４４】
2008526878.tif 000048
【０２０７】
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、４ｈ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン、２ｈで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＣｐ２Ｆｅ（ＰｔＢｕ２）２ＰｄＣｌ２でそしてＮＭＰをジオキサン：水の５：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ精製（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中の１０％〜３０％ＣＨ３ＣＮ）後に標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、３ｈがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３４．１。
【０２０８】
【化４５】
2008526878.tif 000049
【０２０９】
Ｎ−｛２−［１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、５ｈ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−クロロ−１０Ｈ−フェノキサジン、２ｈで、３−ピリジルボロン酸を２−アセチルアミノフェニルボロン酸で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＣｐ２Ｆｅ（ＰｔＢｕ２）２ＰｄＣｌ２でそしてＮＭＰをジオキサン：水の５：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ精製（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中の２０％〜４０％ＣＨ３ＣＮ）後に標記化合物であるＮ−｛２−［１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、５ｈがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９０．２。
【０２１０】
【化４６】
2008526878.tif 000050
【０２１１】
４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｉ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を２−アミノ−５−クロロフェノールで、そして１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで置換して、標記化合物である４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｉが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３２７。
【０２１２】
４−（３−クロロ−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｉ
工程１に記載された方法の応用を用いて、２−ブロモフェノールを４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｉで、そして３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを２−フルオロニトロベンゼンで置換して、標記化合物である４−（３−クロロ−２−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｉが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０１。
【０２１３】
４−（３−ピリジン−３−イル−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ｉ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを４−（３−クロロ−２−フェノキサジン−１０−イル
）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｉで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＣｐ２Ｆｅ（ＰｔＢｕ２）２ＰｄＣｌ２でそしてＮＭＰをジオキサン：水の５：１混合物で置換して、標記化合物である４−（３−ピリジン−３−イル−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ｉが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４４
【０２１４】
１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、４ｉ
工程６に記載された方法の応用を用いて、４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ａを４−（３−ピリジン−３−イル−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３ｉで、そして４Ｎ塩酸溶液をＴＦＡの塩化メチレン中混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、４ｉがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ
ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４４。
【０２１５】
１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、５ｉ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、４ｉで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを３−フリルカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化テトラメチル−アンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、５ｉがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２４。
【０２１６】
【化４７】
2008526878.tif 000051
【０２１７】
３−ピリジン−３−イル−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ｉ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、４ｉで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−ピリジルカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化テトラメチル−アンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３Ｃ
Ｎ）による精製後に標記化合物である３−ピリジン−３−イル−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ｉがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３５。
【０２１８】
【化４８】
2008526878.tif 000052
【０２１９】
３−ピリジン−３−イル−１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、７ｉ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、４ｉで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−チオフェンンカルボキシアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化テトラメチル−アンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である３−ピリジン−３−イル−１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、７ｉがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４０。
【０２２０】
【化４９】
2008526878.tif 000053
【０２２１】
１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、８ｉ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、４ｉで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで、トリアセトキシホウ水素化テトラメチル−アンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）によ
る精製後に標記化合物である１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、８ｉがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４８。
【０２２２】
【化５０】
2008526878.tif 000054
【０２２３】
４−［３−（２−アセチルアミノフェニル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｊ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを４−（３−クロロ−２−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｉで、３−ピリジルボロン酸をＮ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミドで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＣｐ２Ｆｅ（ＰｔＢｕ２）２ＰｄＣｌ２でそしてＮＭＰをジオキサン：水の５：１混合物で置換して、標記化合物である４−［３−（２−アセチルアミノフェニル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｊが得られた。
【０２２４】
Ｎ−［２−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｊ
工程６に記載された方法の応用を用いて、４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ａを４−［３−（２−アセチルアミノフェニル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｊで、そして４Ｎ塩酸溶液をＴＦＡの塩化メチレン中混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ−［２−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｊがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４００。
【０２２５】
Ｎ−｛２−［１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−
フェノキサジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、３ｊ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩をＮ−［２−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｊで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを３−フルアルデヒドで、ホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ−｛２−［１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、３ｊがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８０。
【０２２６】
【化５１】
2008526878.tif 000055
【０２２７】
Ｎ−｛２−［１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、４ｊ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩をＮ−［２−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｊで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−チオフェンカルボキシアルデヒドで、ホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ−｛２−［１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、３ｊがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９６。
【０２２８】
【化５２】
2008526878.tif 000056
【０２２９】
Ｎ−｛２−［１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、５ｊ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩をＮ−［２−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｊで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−ピリジルカルボキシアルデヒドで、ホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ−｛２−［１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、５ｊがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９１。
【０２３０】
【化５３】
2008526878.tif 000057
【０２３１】
Ｎ−｛２−［１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、６ｊ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩をＮ−［２−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｊで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで、ホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ−｛２−［１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド、６ｊがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０４。
【０２３２】
【化５４】
2008526878.tif 000058
【０２３３】
Ｎ−（２−｛１０−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド、７ｊ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩をＮ−［２−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、２ｊで、ホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ−（２−｛１０−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル｝−フェニル）−アセトアミド、７ｊがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７９．９。
【０２３４】
【化５５】
2008526878.tif 000059
【０２３５】
４−（３−ピリジン−４−イル−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｋ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを４−（３−クロロ−２−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｉで、３−ピリジルボロン酸を４−ピリジルボロン酸で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＣｐ２Ｆｅ（ＰｔＢｕ２）２ＰｄＣｌ２でそしてＮＭＰをジオキサン：水の５：１混合物で置換して、標記化合物である４−（３−ピリジン−４−イル−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｋが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４４。
【０２３６】
１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、２ｋ
工程６に記載された方法の応用を用いて、４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ａを４−（３−ピリジン−４−イル−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｋで、そして４Ｎ塩酸溶液をＴＦＡの塩化メチレン中混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、２ｋがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ
ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４４。
【０２３７】
１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、３ｋ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、２ｋで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを３−フルアルデヒドで、ホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、３ｋがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２４。
【０２３８】
【化５６】
2008526878.tif 000060
【０２３９】
３−ピリジン−４−イル−１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、４ｋ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、２ｋで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−チオフェカルボキシアルデヒドで、ホウ水素化テトラメチルアンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である３−ピリジン−４−イル−１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、４ｋがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４０。
【０２４０】
【化５７】
2008526878.tif 000061
【０２４１】
３−ピリジン−４−イル−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、５ｋ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、２ｋで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−ピリジルカルボキシアルデヒドで、ホウ水素化テトラメチル−アンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である３−ピリジン−４−イル−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、５ｋがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３５。
【０２４２】
【化５８】
2008526878.tif 000062
【０２４３】
１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、６ｋ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、２ｋで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで、ホウ水素化テトラメチル−アンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで、そして１００％１，２−ジクロロエタンを１，２−ジクロロエタン：ＴＨＦの３：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、６ｋがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４８。
【０２４４】
【化５９】
2008526878.tif 000063
【０２４５】
工程１８
３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、１ｌ
２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（５ｇ、２５．４ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液に炭素上１０％パラジウム（０．５ｇ）を加え、そして混合物を２時間にわたり水素化した。触媒を濾過により除去しそして溶媒を蒸発により除去して、４．１７ｇ（８８％）の標記化合物である３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、１ｌを生じた。
【０２４６】
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、２ｌ
工程３に記載された方法の応用を用いて、４−アミノ−３−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリル、２ａを３−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、１ｌで、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１−ベンジルピペリジン−４−オンで、そしてトリアセトキシホウ水素化ナトリウムをトリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウムで置換して、標記化合物である３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、２ｌが得られた。
【０２４７】
１０−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−ジエチルカルバモイル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸メチルエステル、３ｌ
工程１に記載された方法の応用を用いて、２−ブロモフェノールを３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、２ｌで、そして３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルをＮ，Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミドで置換して、標記化合物である１０−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−ジエチルカルバモイル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸メチルエステル、３ｌが得られた。
【０２４８】
工程１９
１０−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−ジエチルカルバモイル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸、４ｌ
１０−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−ジエチルカルバモイル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸メチルエステル、３ｌ（２．９２ｇ、５．７ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、そして混合物を５０℃に３０分間にわたり加熱した。混合物を室温に放冷し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物である１０−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−ジエチルカルバモイル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸、４ｌを、ＴＦＡ塩として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５００．１。
【０２４９】
１０−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３，６−ジカルボン酸６−アミド３−ジエチルアミド、５ｌ
工程１２に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｄを１０−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７−ジエチルカルバモイル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸、４ｌで、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンをアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ溶液）で、そしてＨＡＴＵをＨＢＴＵで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３，６−ジカルボン酸６−アミド３−ジエチルアミド、５ｌがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９９．１。
【０２５０】
１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３，６−ジカルボン酸６−アミド３−ジエチルアミド、６ｌ
工程１８に記載された方法の応用を用いて、２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを１０−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３，６−ジカルボン酸６−アミド３−ジエチルアミド、５ｌのＴＦＡ塩で、炭素上パラジウムを水酸化パラジウムで置換して、そして酢酸の存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３，６−ジカルボン酸６−アミド３−ジエチルアミド、６ｌがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０９。
【０２５１】
【化６０】
2008526878.tif 000064
【０２５２】
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−７−ブロモ−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸、７ｌ
工程１および１９に記載された方法の応用を用いて、工程１において２−ブロモフェノールを３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、２ｌで、３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを５−ブロモ−２−フルオロ−ニトロベンゼンで、そしてジメチルホルムアミドをジメチルホルムアミドで置換し、そして工程１９においてメタノールをジメチルスルホキシドで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−７−ブロモ−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸、７ｌがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７８．９／４８０。
【０２５３】
【化６１】
2008526878.tif 000065
【０２５４】
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−７−ブロモ−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸アミド、８ｌ
工程１２に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｄを１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−７−ブロモ−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸、７ｌのＴＦＡ塩で、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンをアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ溶液）で、そしてＨＡＴＵをＨＢＴＵで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−７−ブロモ−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸アミド、８ｌがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７７．６／４７９。
【０２５５】
【化６２】
2008526878.tif 000066
【０２５６】
工程２０
［１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、１ｍ
３−ブロモ−１０−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｅ（１９ｍｇ、０．０５ミリモル）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中溶液にピロリジン（１２μＬ、０．１５ミリモル）、Ｍｏ（ＣＯ）６（１３ｍｇ、０．０５ミリモル）、ヘルマン触媒（２．３ｍｇ、０．００２５ミリモル）、およびＤＢＵ（２２μＬ、０．１５ミリモル）を加え、そして混合物をマイクロ波オーブン中で１５０℃において１５分間にわたり照射した。混合物を蒸発させ、そして残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）により精製して［１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、１ｍをＴＦＡ塩として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９４．２。
【０２５７】
【化６３】
2008526878.tif 000067
【０２５８】
１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルアミド、２ｍ
工程２０に記載された方法の応用を用いて、ピロリジンをエチルアミンで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルアミド、２ｍがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６８．２。
【０２５９】
【化６４】
2008526878.tif 000068
【０２６０】
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−メタノン、３ｍ
工程２０に記載された方法の応用を用いて、ピロリジンを３−ヒドロキシピロリジンで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−メタノン、３ｍがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１０．２。
【０２６１】
【化６５】
2008526878.tif 000069
【０２６２】
１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルアミド、４ｍ
工程２０に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｅを３−ブロモ−１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、３ｆでそしてピロリジンをエチルアミンで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボン酸エチルアミド、４ｍがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５０．１。
【０２６３】
【化６６】
2008526878.tif 000070
【０２６４】
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−メタノン、５ｍ
工程２０に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｅを３−ブロモ−１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、１ｆでそしてピロリジンを３−ヒドロキシピロリジンで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イ
ル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−メタノン、５ｍがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８７．２。
【０２６５】
【化６７】
2008526878.tif 000071
【０２６６】
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−メタノン、６ｍ
工程２０に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｅを３−ブロモ−１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｆでそしてピロリジンを３−ヒドロキシピロリジンで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−イル］−メタノン、６ｍがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５００．２。
【０２６７】
【化６８】
2008526878.tif 000072
【０２６８】
工程２１
１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、１ｎ
３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅ（１２０ｍ
ｇ、０．３３ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液にシアン化亜鉛（３９ｍｇ、０．３３ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１９ｍｇ、０．０１６５ミリモル）を加え、溶液に窒素を流し、そして混合物をマイクロ波中で６分間にわたり１６０℃において加熱した。混合物を室温に放冷し、そして逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）により精製して標記化合物である１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、１ｎをＴＦＡ塩として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３０８．１。
【０２６９】
１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、２ｎ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａのＴＦＡ塩を１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、１ｎで、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−ピリジルカルボキシアルデヒドで、そしてホウ水素化テトラメチル−アンモニウムをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで置換して、標記化合物である１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、２ｎを生じた。（ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９９．２）。物質をそのまま次の反応用に使用した。
【０２７０】
工程２２
１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、３ｎ
１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、２ｎ（７９．７ｍｇ、０．２ミリモル）のジメトキシエタン中溶液にトリメチルシリルアジド（０．０９２ｇ、０．８ミリモル）および酸化ジブチル錫（１０ｍｇ、０．０４ミリモル）を加え、そして混合物をマイクロ波中で１５分間にわたり１５０℃において加熱した。混合物を室温に放冷し、そして逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）により精製して標記化合物である１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、３ｎをＴＦＡ塩として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４２．２。
【０２７１】
【化６９】
2008526878.tif 000073
【０２７２】
１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｎ
工程２２に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、２ｎを１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、１ｎで置換して、標記化合物である１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｎがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５１．１。
【０２７３】
【化７０】
2008526878.tif 000074
【０２７４】
１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、１ｏ
工程２１に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを３−ブロモ−１０−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、４ｅで置換して、標記化合物である１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、１ｏがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３２２．１。
【０２７５】
１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、２ｏ
工程２２に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、２ｎを１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、１ｏで置換して、標記化合物である１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン、２ｏがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６５．１。
【０２７６】
【化７１】
2008526878.tif 000075
【０２７７】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボキシアミジン、３ｏ
工程１０に記載された方法の応用を用いて、４−（３−シアノフェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４ａを１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボニトリル、１ｏで
置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ，Ｎ−ジエチル−１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン−３−カルボキシアミジン、３ｏがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９５．２。
【０２７８】
【化７２】
2008526878.tif 000076
【０２７９】
４−（３−クロロ−６−メトキシ−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｐ
工程１に記載された方法の応用を用いて、２−ブロモフェノールを４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｉで、そして３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを６−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼンで置換して、標記化合物である４−（３−クロロ−６−メトキシ−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｐが得られた。
【０２８０】
４−（６−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｐ
工程１６に記載された方法の応用を用いて、３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを４−（３−クロロ−６−メトキシ−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｐで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＣｐ２Ｆｅ（ＰｔＢｕ２）２ＰｄＣｌ２でそしてＮＭＰをジオキサン：水の５：１混合物で置換して、標記化合物である４−（６−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｐが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７４。
【０２８１】
１０−ピペリジン−４−イル−７−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−オール、３ｐ
工程１３に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｄを４−（６−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２ｐで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶
離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−ピペリジン−４−イル−７−ピリジン−３−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−オール、３ｐがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５９．９。
【０２８２】
【化７３】
2008526878.tif 000077
【０２８３】
１０−ピペリジン−４−イル−７−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−オール、４ｐおよび６−メトキシ−１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、５ｐ
工程１６および１３に記載された方法の応用を用いて、工程１６において３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを４−（３−クロロ−６−メトキシ−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｐで、３−ピリジルボロン酸を４−ピリジルボロン酸で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＣｐ２Ｆｅ（ＰｔＢｕ２）２ＰｄＣｌ２でそしてＮＭＰをジオキサン：水の５：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）により精製して純粋な１０−ピペリジン−４−イル−７−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−オール、４ｐ（最初に溶離する）および６−メトキシ−１０−ピペリジン−４−イル−３−ピリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、５ｐ（２番目に溶離する）をＴＦＡ塩として生じた。４ｐ：ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６０；５ｐ：ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７４。
【０２８４】
【化７４】
2008526878.tif 000078
【０２８５】
Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、６ｐ
工程１６および１３に記載された方法の応用を用いて、工程１６において３−ブロモ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノチアジン、５ｅを４−（３−クロロ−６−メトキシ−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｐで、３−ピリジルボロン酸をＮ−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミドで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をＣｐ２Ｆｅ（ＰｔＢｕ２）２ＰｄＣｌ２でそしてＮＭＰをジオキサン：水の５：１混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物であるＮ−［２−（６−ヒドロキシ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド、
６ｐがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１６。
【０２８６】
【化７５】
2008526878.tif 000079
【０２８７】
３−クロロ−６−メトキシ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、７ｐ
工程６に記載された方法の応用を用いて、４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキサジン−１０−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ａを４−（３−クロロ−６−メトキシ−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｐで、そして４Ｎ塩酸溶液をＴＦＡの塩化メチレン中混合物で置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である３−クロロ−６−メトキシ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン、７ｐがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３０．９。
【０２８８】
【化７６】
2008526878.tif 000080
【０２８９】
７−クロロ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−オール、８ｐ
工程１３に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｄを４−（３−クロロ−６−メトキシ−フェノキサジン−１０−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１ｐで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である７−クロロ−１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−４−オール、８ｐがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３１６．８。
【０２９０】
【化７７】
2008526878.tif 000081
【０２９１】
３−ヒドロキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル、１ｑ
工程３に記載された方法の応用を用いて、４−アミノ−３−（２−ブロモフェノキシ）−ベンゾニトリルを４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルでそして４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１−メチルピペリジン−４−オンで置換して、標記化合物である３−ヒドロキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル、１ｑが得られた。
【０２９２】
１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｑ
工程１に記載された方法の応用を用いて、２−ブロモフェノールを３−ヒドロキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル、１ｑでそして３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを２−フルオロニトロベンゼンで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤勾配：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｑが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３８．９。
【０２９３】
１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｑ
工程１１に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｄを１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｑで、そしてジオキサンをＴＨＦで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶
離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｑが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３２５．２。
【０２９４】
１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｑ
工程１２に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｄを１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｑのＴＦＡ塩で、そしてＨＡＴＵをＨＢＴＵで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｑがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８０．２。
【０２９５】
【化７８】
2008526878.tif 000082
【０２９６】
（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−メタノン、５ｑ
工程１２に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｄを１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｑで、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンを３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジンで、そしてＨＡＴＵをＨＢＴＵで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−メタノン、５ｑがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９４．２。
【０２９７】
【化７９】
2008526878.tif 000083
【０２９８】
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸メチルエステル、１ｒ
工程１に記載された方法の応用を用いて、２−ブロモフェノールを４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル、１ｄでそして３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを２−フルオロニトロベンゼンで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸メチルエステル、１ｒがＴＦＡ塩として得られた。
【０２９９】
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、２ｒ
工程１１に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸メチルエステル、２ｄを１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸メチルエステル、１ｒのＴＦＡ塩で、そしてジオキサンをメタノールで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、２ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０１．１。
【０３００】
１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、３ｒ
工程１２に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｄを１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、２ｒのＴＦＡ塩で、そしてＨＡＴＵをＨＢＴＵで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、３ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５６．３。
【０３０１】
１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｒ
工程１８に記載された方法の応用を用いて、２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、３ｒのＴＦＡ塩で置換して、そして１Ｎ  ＨＣｌの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６６．１。
【０３０２】
１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、５ｒ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａを１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｒのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−ピリジルカルボキシアルデヒドで、ジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、５ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５７．１。
【０３０３】
【化８０】
2008526878.tif 000084
【０３０４】
１０−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｒ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａを１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｒのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを３−ピリジルカルボキシアルデヒドで、ジ
クロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、６ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５７．１。
【０３０５】
【化８１】
2008526878.tif 000085
【０３０６】
１０−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ｒ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａを１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｒのＴＦＡ塩で、ジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、７ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４６．１。
【０３０７】
【化８２】
2008526878.tif 000086
【０３０８】
１０−［１−（３−メチル−ブト−２−エニル）−ピペリジン−４−イル］−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ｒ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａを１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｒのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを３−メチル−ブト−２−エナルで、ジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−［１−（３−メチル−ブト−２−エニル）−ピペリジン−４−イル］−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、８ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３４．１。
【０３０９】
【化８３】
2008526878.tif 000087
【０３１０】
１０−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、９ｒ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａを１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｒのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドをチアゾール−２−カルボキシアルデヒドで、ジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、９ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６３。
【０３１１】
【化８４】
2008526878.tif 000088
【０３１２】
１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１０ｒ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａを１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｒのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを３−フリルカルボキシアルデヒドで、ジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１０ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４６．１。
【０３１３】
【化８５】
2008526878.tif 000089
【０３１４】
１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１１ｒ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａを１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｒのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで、ジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１１ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７０．１。
【０３１５】
【化８６】
2008526878.tif 000090
【０３１６】
１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１２ｒ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａを１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｒのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−チオフェンカルボキシアルデヒドで、ジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である１０−（１−チオフェン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１２ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６２。
【０３１７】
【化８７】
2008526878.tif 000091
【０３１８】
［１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン、１３ｒ
工程１２に記載された方法の応用を用いて、１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−メトキシ−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、３ｄを１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸、２ｒのＴＦＡ塩で、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンを３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジンで、そしてＨＡＴＵをＨＢＴＵで置換して、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である［１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン、１３ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７０．１。
【０３１９】
【化８８】
2008526878.tif 000092
【０３２０】
（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−メタノン、１４ｒ
工程１８に記載された方法の応用を用いて、２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを［１０−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン、１３ｒのＴＦＡ塩で置換して、そして１Ｎ  ＨＣｌの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−メタノン、１４ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８０。
【０３２１】
【化８９】
2008526878.tif 000093
【０３２２】
（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−メタノン、１５ｒ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａを（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−メタノン、１４ｒのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを２−ピリジルカルボキシアルデヒドで、ジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−メタノン、１５ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７１。
【０３２３】
【化９０】
2008526878.tif 000094
【０３２４】
［１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン、１６ｒ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａを（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−メタノン、１４ｒのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドを３−フリルカルボキシアルデヒドで、ジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である［１０−（１−フラン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン、１６ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６０。
【０３２５】
【化９１】
2008526878.tif 000095
【０３２６】
（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−メタノン、１７ｒ
工程７に記載された方法の応用を用いて、１０−ピペリジン−４−イル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン、６ａを（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−（１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル）−メタノン、１４ｒのＴＦＡ塩で、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドをフェニルアセトアルデヒドで、ジクロロエタンをテトラヒドロフランで置換して、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンの存在下で、逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：０．１％ＴＦＡを含有する水中のＣＨ３ＣＮ）による精製後に標記化合物である（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−［１０−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−イル］−メタノン、１７ｒがＴＦＡ塩として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８４．１。
【０３２７】
【化９２】
2008526878.tif 000096
【０３２８】
工程２３
１０−［１−（イミノフェニルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１ｓ（ＪＮＪ−３９０２０９３０）および１０−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、２ｓ
１０−ピペリジン−４−イル−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、４ｒ（８０ｍｇ、０．１６７ミリモル）のエタノール中溶液にベンズイミジック・アシドエチルエステル(benzimidic acid ethyl ester)（２２３ｍｇ、１．２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１７２ｍｇ、１．３ミリモル）を加え、そして混合物を４０℃に２４時間にわたり加熱した。溶媒を蒸発により除去し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して目標化合物である１０−［１−（イミノフェニルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、
１ｓ（最初に溶離する生成物）をＴＦＡ塩としてそして１０−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、２ｓ（２番目に溶離する生成物）を遊離塩基として生じた。１ｓ：ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６９．１；２ｓ：ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７０。
【０３２９】
生物学的実施例
ラット脳デルタオピオイド受容体結合検定
工程:雄のウィスターラット(150-250g、VAF、チャールス・リバー(Charles River）、キングストン、ニューヨーク州)をCO2により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50mM，pH7.4)の中に入れた。前脳を脳の残部から、丘において背部に向けて始まりそして中脳−脳橋接合部を腹部に向けて通過する冠状横断により、分離した。切開後に、前脳をテフロン(Teflon)(R)-ガラスホモジェナイザー内のトリス緩衝液の中でホモジェナイズした。ホモジェネートを８０ｍＬのトリス当たり１ｇの前脳組織の濃度に希釈しそして３９，０００×ｇにおいて１０分間にわたり遠心した。ペレットを５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のトリス緩衝液の中に、ポリトロン(Polytron)ホモジェナイザーから数回の短いパルスで、再懸濁させた。この粒状調合物をデルタオピオイド結合検定用に使用した。１ｍＬの合計量を有する９６−ウエル・プレート中でのデルタ選択的ペプチド配位子である〜４ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＤＰＥまたは０．１５ｎＭ［３Ｈ］ナルトリンドールを用いる２５℃における２．５時間にわたるインキュベーション後に、プレート内容物をトムテック(Tomtec)９６−ウエル回収器上のワラック・フィルテーマット(Wallacfiltermat)Ｂシートを通して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭヘペス(HEPES)(ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そして６５０Ｗマイクロ波オーブン中で１．７５分間にわたり２回乾燥した。各試料部分に２×５０μＬのベータプレート・シント(Betaplate Scint)シンチレーション流体（ＬＫＢ）を加えそして放射活性をＬＫＢ（ワラック）１２０５ベータプレート液体シンチレーション計上で定量化した。
【０３３０】
分析：シンチレーション計からのデータを使用して対照結合（試験化合物の単一濃度だけが評価される時）またはＫｉ値（ある範囲の濃度が試験された時）を計算した。百分率評価は［（合計ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（合計ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］＊１００として計算された。ＫｄおよびＫｉ値はグラフパッド・プリズムデータ分析プログラムを用いて計算された。得られたデータは以下の表１に示される。
【０３３１】
ラット脳ミューオピオイド受容体結合検定
工程:雄のウィスターラット(150-250g、VAF、チャールス・リバー、キングストン、ニューヨーク州)をCO2により殺害し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50mM，pH7.4)の中に入れた。前脳を脳の残部から、丘において背部に向けて始まりそして中脳−脳橋接合部を腹部に向けて通過する冠状横断により、分離した。切開後に、前脳をテフロン(R)-ガラスホモジェナイザー内のトリス緩衝液の中でホモジェナイズした。ホモジェネートを８０ｍＬのトリス当たり１ｇの前脳組織の濃度に希釈しそして３９，０００×ｇにおいて１０分間にわたり遠心した。ペレットを５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する同量のトリス緩衝液の中に、ポリトロンホモジェナイザーから数回の短いパルスで、再懸濁させた。この粒状調合物をミューオピオイド結合検定用に使用した。１ｍＬの合計量を有する９６−ウエル・プレート中でのミュー選択的ペプチド配位子である〜０．８ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いる２５℃における２．５時間にわたるインキュベーション後に、プレート内容物をトムテック９６−ウエル回収器上のワラック・フィルテーマットＢシートを通して濾過した。フィルターを２ｍＬの１０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そして６５０Ｗマイクロ波オーブン中で１．７５分間にわたり２回乾燥した。各試料部分に２×５０μＬのベータプレート・シントシンチレーション流体（ＬＫＢ）を加えそして放射活性をＬＫＢ（ワラック）１２０５ベータプレート液体シンチレーション計上で定量化した。
【０３３２】
分析：シンチレーション計からのデータを使用して対照結合（試験化合物の単一濃度だけが評価される時）またはＫｉ値（ある範囲の濃度が試験された時）を計算した。百分率評価は［（合計ｄｐｍ−試験化合物ｄｐｍ）／（合計ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］＊１００として計算された。ＫｄおよびＫｉ値はグラフパッド・プリズムデータ分析プログラムを用いて計算された。得られたデータは以下の表１に示される。
【０３３３】
NG108-15細胞膜内の[35S]GTPγS結合検定(デルタオピオイド)
方法:NG108-15細胞膜をアプライド・セル・サイエンセス(Applied Cell Sciences)(ロックビル、メリーランド州)から購入した。8mg/mLの膜蛋白質を10mMトリス-HCl pH 7.2、2mM EDTA、10%スクロースの中に懸濁させた。膜を4-8℃に保った。1mL容量の膜を10mLの冷たい結合検定緩衝液の中に加えた。検定緩衝液は50mMトリス，pH7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTTおよび1mM EGTAを含有していた。膜懸濁液をポリトロンと共にホモジェナイズし、そして3000rpmにおいて１０分間にわたり遠心した。上澄み液を次に18,000rpmにおいて２０分間にわたり遠心した。１０mLの検定緩衝液をペレット含有管の中に加えた。ペレットおよび緩衝液をポリトロンと混合した。
【０３３４】
インキュベーション工程：ペレット膜(75μg/mL)をSPA(10mg/mL)と共に２５℃において４５分間にわたり予備インキュベートした。膜(37.5μg/mL)と結合されたSPA(5mg/mL)を次に0.1nM[35S] GTPγSと共に200μLの合計量で100μM GDPを含有する同じトリス緩衝液の中でインキュベートした。増加する濃度の受容体拮抗物質を使用して[35S]-GTPγS結合を模した。基部結合を作用物質の不存在下で試験しそして非特異的結合を10μM未標識GTPγSの存在下で試験した。データをパッカード・トップ・カウント(Packard Top Count)上で分析した。
【０３３５】
データ
基部の% =(刺激された -非特異的)*100/(基部 - 非特異的)．
EC50値はグラフパッド・プリズムを用いて計算された。得られたデータは以下の表１に示される。
【０３３６】
CHO-hMOR細胞膜内の[35S]GTPγS結合検定
方法：CHO-hMOR細胞膜をレセプター・バイオロジー・インコーポレーテッド(Receptor Biology，Inc.)(バルチモア、メリーランド州)から購入した。約10mg/mLの膜蛋白質を10mMトリス-HCl pH 7.2、2mM EDTA、10%スクロースの中に懸濁させ、そして懸濁液を氷上に保った。1mL容量の膜を50mMトリス，pH7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTTおよび1mM EGTAを含有する15mLの冷たい結合検定緩衝液の中に加えた。膜懸濁液をポリトロンと共にホモジェナイズしそして3000rpmにおいて１０分間にわたり遠心した。上澄み液を次に18,000rpmにおいて２０分間にわたり遠心した。ペレットを１０ｍＬの検定緩衝液の中にポリトロンと共に再懸濁させた。膜を小麦胚アグルチニンコーティングされたSPAビーズ（アメルシャム(Amersham)）と共に25℃において４５分間にわたり検定緩衝液の中で予備インキュベートした。SPAビーズ(5mg/mL)結合された膜(10μg/mL)を次に0.5nM[35S]GTPγSと共に検定緩衝液の中でインキュベートした。基部結合は加えれる試験化合物の不存在下で起きるものであり、この未調節結合が100%として考えられ、作用物質が結合を刺激してこの値より有意に高い水準に上昇させた。受容体作用物質のある範囲の濃度を使用して[35S]GTPγS結合を刺激した。基部および非特異的結合の両方を作用物質の不存在下で測定し、非特異的結合測定は10μM未標識GTPγSを包含していた。
【０３３７】
化合物をそれらが作用物質−刺激されたGTPγS結合を阻害する能力を評価することにより拮抗物質としての機能に関して試験した。放射活性はパッカード・トップカウント上で定量化された。下記のパラメーターが計算された:
【０３３８】
【数３】
2008526878.tif 000097
【０３３９】
EC50値はグラフパッド・プリズムを用いて計算された。得られたデータは以下の表１に示される。
【０３４０】
【表１】
2008526878.tif 000098
【０３４１】
【表２】
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【０３４２】
【表３】
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【０３４３】
【表４】
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【０３４４】
【表５】
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【０３４５】
【表６】
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【国際調査報告】
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