(57)【要約】  本発明は、Ｘが、−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を表し；Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；（Ｃ３−Ｃ１２）非芳香族炭素環式基；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；非置換、一、二または三置換フェニル；フェニルにおいて非置換、一、二または三置換のベンジル；フェニルにおいて非置換、一、二または三置換のフェネチル；非置換、一、二または三置換ナフチル；ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；および芳香族複素環式基を表し；Ｒ２が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表し；Ｒ３が、非置換、一、二または三置換フェニルを表し；Ｒ４が、非置換、一、二または三置換フェニルを表し；ｎが、０、１または２を表し；ならびにＡｌｋが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明は、上述の化合物の調製方法およびこれらの治療的使用にも関する。2008527026.tif 000026
2008527026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に対応する化合物、
【化１】
2008527026.tif 000024
（式中、
−  Ｘは、−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を表し；
−  Ｒ１は、
・（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
・非置換又は、１回以上、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されている、非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環式基；
・非置換又は、１回以上、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより炭素環において置換されている、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；
・非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基から、またはフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は、非置換又は、１回以上、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されている）から独立して選択される置換基により一、二または三置換されている、フェニル；
・非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基によりフェニルにおいて一または二置換されている、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１つもしくは２つの同じもしくは異なる基によりα位において置換されている、ベンジル；
・非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基によりフェニルにおいて一または二置換されている、フェネチル；
・非置換又は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基により一または二置換されている、ナフチル；
・ベンズヒドリルまたはベンズヒドリルメチル；
・非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基により１回以上置換されている、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、インドリルまたは２，３−ジヒドロベンゾフリルから選択される、芳香族複素環式基
を表し；
−  Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表し；
−  Ｒ３は、非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  Ｒ４は、非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  ｎは、０、１または２を表し；
−  Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）
およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項２】
−Ｘ−が、−ＳＯ−基を表し、及びＲ１からＲ４置換基が、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項３】
−Ｘ−が、−ＳＯ２−基を表し、及びＲ１からＲ４置換基が、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項４】
−  Ｘが、−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を表し；
−  Ｒ１が、
・３−クロロプロピル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピルまたは１−メチルブチル；
・３−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−（ｔ−ブチル）フェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−（トリフルオロメチル）フェニル；
・３−（トリフルオロメチル）ベンジル；
・２−ナフチル；
・２−チエニルまたは５−クロロ−２−チエニル；
・２−（トリフルオロメチル）−５−メチル−３−フリル；
・２，３−ジヒドロベンゾフリル
を表し；
−  Ｒ２が、水素原子を表し；
−  Ｒ３が、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルを表し；
−  Ｒ４が、２，４−ジクロロフェニルまたは４−メトキシフェニルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項５】
−  Ｒ１が、
・３−クロロプロピル；
・３−クロロフェニルまたは４−（トリフルオロメチル）フェニル；
・３−（トリフルオロメチル）ベンジル
を表し；
−  Ｒ２が、水素原子を表し；
−  Ｒ３が、４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルを表し；
−  Ｒ４が、２，４−ジクロロフェニルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項６】
−  ３−クロロ−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ペンタン−３−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ペンタン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ２，５−ジクロロ−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  （４−ｔ−ブチル）−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
−  ５−クロロ−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ペンタン−３−スルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ２，５−ジクロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  ３−シアノ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−シアノ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ナフタレン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
−  ５−クロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であり、
式：
【化２】
2008527026.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）
の化合物を、
−  式中の−Ｘ−が−ＳＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することが必要なときには、式：
Ｈａｌ−ＳＯ−Ｒ１    （ＸＶ）
（式中、Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）
のハロゲン化スルフィニルで、または
−  式中の−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することが必要なときには、式：
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ１    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）
のハロゲン化スルフィニルで
処理することを特徴とする、方法。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項９】
請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
食欲障害、胃腸疾患、炎症性現象、免疫系の疾患、精神障害、アルコール依存症またはニコチン依存症の治療及び予防を目的とした薬物の調製における、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、置換Ｎ−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メチル］スルホンアミド誘導体、これらの調製および治療におけるこれらの使用である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＢ１カンナビノイド受容体に対して親和性を示すジフェニルピラゾール誘導体は、特に、特許ＵＳ  ５  ６２４  ９４１、ＥＰ  ０  ５７６  ３５７、ＥＰ  ０  ６５６  ３５４、ＥＰ  １  １５０  ９６１およびＷＯ  ２００５／０７３１９７に開示されている。
【０００３】
抗炎症および鎮痛特性を有する４，５−ジアリールチオフェン誘導体は、国際出願ＷＯ  ９１／１９７０８および特許出願ＥＰ  ０  ０２４  ０４２、ＥＰ  ０  ０５５  ４７０、ＥＰ  ０  ０５５  ４７１およびＵＳ  ４  ４３２  ９７４に開示されている。
【０００４】
チオフェン−２−カルボキサミド誘導体は、国際出願ＷＯ  ２００５／０３５４８８に開示されている。
【発明の開示】
【０００５】
ＣＢ１カンナビノイド受容体に対する拮抗特性を有する新規置換Ｎ−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メチル］スルホンアミド誘導体を、今般、発見した。
【０００６】
本発明の主題は、式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
2008527026.tif 000003
（式中、
−  Ｘは、−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を表し；
−  Ｒ１は、
・（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
・非置換又は、１回以上、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されている、非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環式基；
・非置換又は、１回以上、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより炭素環において置換されている、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；
・非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基から、またはフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリル基（前記基は、非置換又は、１回以上、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されている）から独立して選択される置換基により一、二または三置換されている、フェニル；
・非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシもしくはトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基によりフェニルにおいて一または二置換されている、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ３−ＣＣ７）シクロアルキルから選択される１つもしくは２つの同じもしくは異なる基によりα位において置換されている、ベンジル；
・非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基によりフェニルにおいて一または二置換されている、フェネチル；
・非置換又は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基により一または二置換されている、ナフチル；
・ベンズヒドリルまたはベンズヒドリルメチル；
・非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基により１回以上置換されている、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、インドリルまたは２，３−ジヒドロベンゾフリルから選択される、芳香族複素環式基
を表し；
−  Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表し；
−  Ｒ３は、非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  Ｒ４は、非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  ｎは、０、１または２を表し；
−  Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）
に対応する化合物である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことがある。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することがある。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物をはじめとするこれらの混合物は、本発明の一部となる。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、すなわち、水の１つ以上の分子とまたは溶媒との組み合わせまたは会合物の形態で、存在することがある。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部となる。
【００１０】
用語「ハロゲン原子」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原子を意味すると解釈する。
【００１１】
用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」またはそれぞれ「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」もしくは「（Ｃ１−Ｃ７）アルキル」は、炭素原子数１から３またはそれぞれ炭素原子数１から４もしくは炭素原子数１から７の線状または分枝状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルまたはヘプチル基などを意味すると解釈する。
【００１２】
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、炭素原子数１から４の線状または分枝状アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシまたはｔ−ブトキシ基を意味すると解釈する。
【００１３】
用語「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、炭素原子数３から７の環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を意味すると解釈する。
【００１４】
非芳香族性Ｃ３−ＣＣ１２炭素環式基は、単環式または縮合、架橋もしくはスピロ多環式基を含む。単環式基としては、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが挙げられる。縮合、架橋またはスピロ二または三環式基としては、例えば、ノルボルニル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、スピロ［５．５］ウンデシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルまたはビシクロ［３．１．１］ヘプチル基が挙げられる。
【００１５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、次のものが選抜される。
【００１６】
−Ｘ−が、−ＳＯ−基を表し、Ｒ１からＲ４置換基が、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである、式（ＩＡ）の化合物；
−Ｘ−が、−ＳＯ２−基を表し、Ｒ１からＲ４置換基が、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである、式（ＩＢ）の化合物。
【００１７】
本発明によると、
−  Ｘが、−ＳＯ２−基を表し；
−  Ｒ１が、
・非置換又は、１回以上、ハロゲン原子により置換されている、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；
・非置換又は、１回以上、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基により置換されている、（Ｃ３−ＣＣ７）シクロアルキル；
・非置換又は、１回以上、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより炭素環において置換されている、（Ｃ３−ＣＣ７）シクロアルキルメチル；
・非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基またはフェニルから独立して選択される置換基により一、二または三置換されている、フェニル；
・非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはトリフルオロメチル基から独立して選択される置換基により一または二置換されている、ベンジル
を表し；
−  Ｒ２が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  Ｒ３が、非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  Ｒ４が、非置換又は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル基またはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基により一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  ｎが、０、１または２を表し；
−  Ａｌｋが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、
塩基形および水和物または溶媒和物形の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００１８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中の化合物の第一の群は、
−  Ｘが、−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を表し；
−  Ｒ１が、
・３−クロロプロピル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピルまたは１−メチルブチル；
・３−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−（ｔ−ブチル）フェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニルもしくは３−（トリフルオロメチル）フェニル；
・３−（トリフルオロメチル）ベンジル；
・２−ナフチル；
・２−チエニルもしくは５−クロロ−２−チエニル；
・２−（トリフルオロメチル）−５−メチル−３−フリル；
・２，３−ジヒドロベンゾフリル
を表し；および／または
−  Ｒ２が、水素原子を表し；および／または
−  Ｒ３が、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニルもしくは２，４−ジクロロフェニルを表し；および／または
−  Ｒ４が、２，４−ジクロロフェニルもしくは４−メトキシフェニルを表す、
化合物およびこれらの水和物または溶媒和物から成る。
【００１９】
後者の群の化合物の中で、
−  Ｘが、−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を表し；
−  Ｒ１が、
・３−クロロプロピル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピルまたは１−メチルブチル；
・３−クロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−（ｔ−ブチル）フェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−（トリフルオロメチル）フェニル；
・３−（トリフルオロメチル）ベンジル；
・２−ナフチル；
・２−チエニルまたは５−クロロ−２−チエニル；
・２−（トリフルオロメチル）−５−メチル−３−フリル；
・２，３−ジヒドロベンゾフリル
を表し；
−  Ｒ２が、水素原子を表し；
−  Ｒ３が、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メトキシフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルを表し；
−  Ｒ４が、２，４−ジクロロフェニルまたは４−メトキシフェニルを表す、
式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物について言及することができる。
【００２０】
後者の群の化合物の中で、
−  Ｒ１が、
・３−クロロプロピル；
・３−クロロフェニルまたは４−（トリフルオロメチル）フェニル；
・３−（トリフルオロメチル）ベンジル
を表し；
−  Ｒ２が、水素原子を表し；
−  Ｒ３が、４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルを表し；
−  Ｒ４が、２，４−ジクロロフェニルを表す、
式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物について言及することができる。
【００２１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物について特に言及することができる。
【００２２】
−  ３−クロロ−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−クロロプロパン−１−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ペンタン−３−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ペンタン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ２，５−ジクロロ−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  （４−ｔ−ブチル）−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
−  ５−クロロ−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ペンタン−３−スルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−クロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ２，５−ジクロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
−  ３−クロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
−  ４−（ｔ−ブチル）−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−３，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド；
−  ３−シアノ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  ４−シアノ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ナフタレン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
−  ５−クロロ−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド；
−  Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホンアミド；および
これらの水和物または溶媒和物。
【００２３】
以下の文中、用語＜＜保護基Ｐｇ＞＞は、一方で、合成中に反応性官能基、例えばヒドロキシルまたはアミンを保護すること、もう一方で、合成終了時に無傷の反応性官能基を再生することを可能にする基を意味すると解釈する。保護基ならびに保護および脱保護方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎら，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９９１に与えられている。
【００２４】
用語＜＜脱離基＞＞は、以下の文中、ヘテロリティック結合を切断することにより、電子対の離脱を伴って分子から容易に切断することができる基を意味すると解釈する。従って、この基は、例えば、置換反応中に別の基により容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲン、または活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどである。脱離基の例およびこれらの調製のための参照の例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，ｐ．３１０−３１６に与えられている。
【００２５】
本発明によると、
式：
【００２６】
【化４】
2008527026.tif 000004
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）
の化合物を、
−  式中の−Ｘ−が−ＳＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することが必要なときには、式：
Ｈａｌ−ＳＯ−Ｒ１    （ＸＶ）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）
のハロゲン化スルフィニルで、または
−  式中の−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することが必要なときには、式：
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ１    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）
のハロゲン化スルフィニルで
処理することを特徴とするプロセスに従って、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）のハロゲン化スルフィニルで処理する場合、この反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で行う。
【００２８】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）のハロゲン化スルホニルで処理する場合、この反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行う。
【００２９】
本プロセスの代替方式に従って、式中の−Ｘ−が−ＳＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物の酸化剤との反応により、式中の−Ｘ−が−ＳＯ２−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製することができる。ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃と周囲温度の間の温度で、３−クロロ過安息香酸を酸化剤として使用してもよい。
【００３０】
本プロセスの代替方式に従って、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で、Ｒ２＝Ｈの式（Ｉ）の化合物をハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルキルと反応させることにより、式中のＲ２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００３１】
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、その後、従来の方法に従って、例えば結晶化またはクロマトグラフィーにより、反応媒体から分離し、精製することができる。
【００３２】
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００３３】
【化５】
2008527026.tif 000005
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｙは、上で定義したような脱離基、好ましくはハロゲン原子または活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートもしくはトリフレート基である）
の化合物を、式：
Ｈ２Ｎ−Ｒ２      （Ｖ）
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）
と反応させることによって調製する。
【００３４】
この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエンまたはプロパン−２−オールなどの溶媒中、塩基の存在下または不在下で行う。塩基を用いる場合、これは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基から選択される。この反応は、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行う。
【００３５】
１つの代替方式に従って、Ｙ＝Ｃｌの式（ＩＶ）の化合物を１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１３，７］デカン（またはヘキサメチレンテトラアミン）と反応させ、その後、塩酸などの強酸で加水分解することにより、Ｒ２＝Ｈの式（ＩＩ）の化合物を調製することもできる。
【００３６】
もう１つの代替方式に従って、式：
【００３７】
【化６】
2008527026.tif 000006
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）
の化合物の還元により、Ｒ２＝Ｈの式（ＩＩ）の化合物を調製することもできる。この還元は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度でボランなどの還元剤を使用し、その後、酸加水分解することにより行うことができる。
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または文献に記載されており、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９７０，６，２４５４−２４５８；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４，２００８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０（１０），１２３５−１２３９；ＥＰ  ０  ４６９  ９８４もしくはＷＯ  ９５／１８１０５などに記載されている方法に従って調製することができる。
【００３９】
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、対応するスルホン酸またはこれらの塩（例えば、これらのナトリウムもしくはカリウム塩）のハロゲン化によって調製することができる。この反応は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リンまたは五塩化リンなどのハロゲン化剤の存在下、溶媒を用いないか、ハロゲン化炭化水素またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、−１０℃から２００℃の間の温度で行う。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物は、上で述べた従来の方法に従って、式：
【００４１】
【化７】
2008527026.tif 000007
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）
の化合物から調製する。
【００４２】
従って、例えば、式（ＩＶ）の化合物において、Ｙがハロゲン原子を表す場合には、式（ＶＩＩ）の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、−１０℃と周囲温度の間の温度で、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＨＢｒまたはＢＢｒ３などのハロゲン化剤を用いて処理する。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物において、Ｙが、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す場合には、式（ＶＩＩ）の化合物を式  Ｗ−ＳＯ２−Ｃｌ（式中、Ｗは、メチル、フェニル、ｐ−トリルまたはトリフルオロメチルを表す）の塩化スルホニルと反応させる。この反応は、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、−２０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００４４】
式（Ｖ）の化合物は、公知である。
【００４５】
式（ＶＩ）の化合物は、式：
【００４６】
【化８】
2008527026.tif 000008
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）
の酸またはこの酸の官能化誘導体をアンモニアと反応させることによって調製する。
【００４７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式：
【００４８】
【化９】
2008527026.tif 000009
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す）
の化合物での還元反応によって調製する。
【００４９】
この反応は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−２０℃と周囲温度の間の温度で行う。Ｚ＝ＯＨの式（ＩＸ）の化合物を還元する場合、この酸は、事前にトリエチルアミンの存在下デカーロロギ酸エチルと反応させることにより活性化させてもよい。
【００５０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物またはＺ＝ＯＨの式（ＩＸ）の化合物は、Ｚ＝（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシの式（ＩＸ）の化合物の従来の加水分解によって調製する。
【００５１】
この反応は、例えば、水、メタノール、１，２−ジメトキシエタンもしく１，４−ジオキサンなどの溶媒またはこれらの溶媒の混合物中、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いる、アルカリ媒体中での加水分解により行う。
【００５２】
Ｚ＝（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシの式（ＩＸ）の化合物は、下の図式Ｉに従って調製する。
【００５３】
【化１０】
2008527026.tif 000010
【００５４】
図式Ｉの段階ａ１において、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物の反応は、ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩の存在下、例えば、テトラヒドロなどの溶媒中、−７０℃から０℃の間の温度で行う。
【００５５】
段階ｂ１において、このようにして得られた式（ＸＩＩ）の化合物を、１，２−ジクロロメタンなどの溶媒中、−１０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／オキシ塩化リン混合物と反応させる。
【００５６】
このようにして得られた化合物（ＸＩＩＩ）を、段階ｃ１において、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７−エンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中、周囲温度と溶媒の還流温度の間の温度で、化合物（ＸＩＶ）と反応させる。
【００５７】
式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物は、公知であり、または公知の方法に従って調製される。
【００５８】
以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を説明するものである。これらの実施例は、限定的なものではなく、単に本発明を説明するためのものである。実施例において与える化合物の番号は、本発明の少数の化合物の化学構造および物理特性を説明する下の表Ｉに示す番号を指す。
【００５９】
以下の略記を「調製」および「実施例」において用いる。
【００６０】
エーテル：ジエチルエーテル
イソプロピルエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカー７−エン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
２Ｎ塩酸エーテル：ジエチルエーテル中の塩酸の２Ｎ溶液
Ｍ．ｐ．：融点
ＡＴ：周囲温度
Ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｓｉｌｉｃａ  Ｈ：Ｍｅｒｃｋにより販売されている６０Ｈシリカゲル（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）
ｐＨ＝２緩衝溶液：１リットルの水の中の１６．６６ｇのＫＨＳＯ４および３２．３２ｇのＫ２ＳＯ４の溶液。
【００６１】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、ｄ６−ＤＭＳＯ中、２００ＭＨｚで記録する。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルの解釈に以下の略記を用いる。ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑｔ：五重線、ｍ：非分割ピーク、ｍｔ：多重線、ｂｓ、広い一重線、ｓｄ：分割二重線。
【００６２】
本発明の化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）カップリングにより分析する。分子ピーク（ＭＨ＋）および分での保持時間（ｒｔ）を測定する。
【００６３】
方法１：
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラムを３０℃、流量０．４ｍＬ／分で使用する。
【００６４】
溶離剤は、以下のとおり構成する。
【００６５】
−  溶媒Ａ：水中０．００５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｐＨ３．１５；
−  溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．００５％のＴＦＡ。
【００６６】
【表１】
2008527026.tif 000011
【００６７】
ＵＶ検出は、λ＝２１０ｎｍで行い、質量検出は、陽性ＥＳＩ化学イオン化モードで行う。
【００６８】
方法２：
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムを３０℃、流量０．４ｍＬ／分で使用する。
【００６９】
溶離剤は、以下のとおり構成する。
【００７０】
−  溶媒Ａ：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＡｃＯＮＨ４）、ｐＨ７；
−  溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【００７１】
【表２】
2008527026.tif 000012
【００７２】
ＵＶ検出は、λ＝２２０ｎｍで行い、質量検出は、陽性ＥＳＩ化学イオン化モードで行う。
【００７３】
方法３：
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムを３０℃、流量０．４ｍＬ／分で使用する。
【００７４】
溶離剤は、以下のとおり構成する。
【００７５】
−  溶媒Ａ：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＡｃＯＮＨ４）、ｐＨ７；
−  溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【００７６】
【表３】
2008527026.tif 000013
【００７７】
ＵＶ検出は、λ＝２２０ｎｍで行い、質量検出は、陽性ＥＳＩ化学イオン化モードで行う。
【００７８】
方法４：
２．１×３０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムを３０℃、流量０．８ｍＬ／分で使用する。
【００７９】
溶離剤は、以下のとおり構成する。
【００８０】
−  溶媒Ａ：水中０．０２５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；
−  溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０２５％のＴＦＡ。
【００８１】
【表４】
2008527026.tif 000014
【００８２】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍから４００ｎｍの間のダイオードアレイ検出で行い、質量検出は、陽性ＥＳＩ化学イオン化モードで行う。
【００８３】
調製
１．式（ＸＩＩ）の化合物の調製：
調製１．１
２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン。
【００８４】
ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ溶液（４２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で−６０℃に冷却し、３５０ｍＬのＴＦＨを添加し、その後、７０ｍＬのＴＨＦ中の５７．６ｇの４−クロロフェニル酢酸の溶液を１滴ずつ添加し、この混合物を攪拌しながら−６０℃で１時間放置する。その後、６６ｇの２，４−ジクロロ安息香酸メチルを−６０℃で１滴ずつ添加し、この混合物を攪拌しながら−６０℃で４０分間放置し、その後、温度を０℃に上昇させる。この反応混合物を氷／（１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌ）の混合物に注入し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で１５０ｍＬの量に濃縮し、２００ｍＬのペンタンを添加し、形成された結晶性生成物を濾過する。６０ｇの期待化合物を得る。
【００８５】
調製１．２
２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン。
【００８６】
ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ溶液（４３６ｍＬ）を窒素雰囲気下で−６０℃に冷却し、４００ｍＬのＴＦＨを添加し、その後、１００ｍＬのＴＨＦ中の７５ｇの４−ブロモフェニル酢酸の溶液を１滴ずつ添加し、この混合物を攪拌しながら−７０℃で１時間３０分放置する。その後、６７．９ｇの２，４−ジクロロ安息香酸メチルを１滴ずつ添加し、この混合物を攪拌しながら３０分間放置し、その後、温度を５℃に上昇させる。この反応混合物を氷／（１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌ）の混合物に注入し、エーテルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液でおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で２００ｍＬの量に蒸発させ、ペンタンを添加し、形成された結晶性生成物を濾過する。８０ｇの期待化合物を得る。
【００８７】
調製１．３
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン。
【００８８】
ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ溶液（４１３ｍＬ）を窒素雰囲気下で−６５℃に冷却し、３００ｍＬのＴＨＦを添加し、その後、７０ｍＬのＴＨＦ中の５５ｇの４−メトキシフェニル酢酸の溶液を１滴ずつ添加し、この混合物を攪拌しながら３時間、−４５℃未満の温度で放置する。その後、６４．５ｇの２，４−ジクロロ安息香酸メチルを１滴ずつ添加し、この混合物を攪拌しながら放置し、この間に温度を０℃に上昇させる。この反応混合物を氷／（１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌ）の混合物に注入し、エーテルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離は、ヘプタンで、その後、（９０／１０；ｖ／ｖ）までヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物で行う）に付す。２９ｇの期待化合物を得る。
【００８９】
２．式（ＸＩＩＩ）の化合物の調製：
調製２．１
３−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド。
【００９０】
６０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の２８．７ｍＬのＤＭＦの溶液を−５℃に冷却し、３０ｍＬのＰＯＣｌ３を１滴ずつ添加し、その後、この混合物を攪拌しながら放置し、この間に温度をＡＴに上昇させる。その後、３００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製１．１で得られた３０ｇの化合物の溶液を添加し、この混合物を一晩、６０℃で加熱する。冷却後、この反応混合物を氷に注入し、ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨを７にし、ＤＣＭで抽出を行い、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。３５ｇの期待化合物を得る。
【００９１】
調製２．２
２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド。
【００９２】
７５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の３３．７ｍＬのＤＭＦの溶液を−５℃に冷却し、４０．６ｍＬのＰＯＣｌ３を１滴ずつ添加し、その後、この混合物を攪拌しながら放置し、この間に温度をＡＴに上昇させる。その後、３００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製１．２で得られた４０ｇの化合物の溶液を添加し、この混合物を４８時間、還流させながら加熱する。冷却後、この反応混合物を１．５リットルの氷冷水に注入し、ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨを７にし、ＤＣＭで抽出を行い、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離は、ヘプタン／ＤＣＭ混合物の（９０／１０；ｖ／ｖ）から（５０／５０；ｖ／ｖ）の勾配を用いて行う）に付す。３９ｇの期待化合物を得る。
【００９３】
調製２．３
３−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド。
【００９４】
７０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の３６．９ｍＬのＤＭＦの溶液を０から５℃に冷却し、４１ｍＬのＰＯＣｌ３を１滴ずつ添加し、その後、この混合物を攪拌しながら放置し、この間に温度をＡＴに上昇させる。その後、２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製１．３で得られた２０ｇの化合物の溶液を添加し、その後、この混合物を一晩、４０℃で加熱し、４時間、還流させながら加熱する。冷却後、この反応混合物を氷に注入し、酢酸ナトリウムの添加により塩基性化し、ＤＣＭで抽出を行い、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離は、ＤＣＭで行う）に付す。２５ｇの期待化合物を得る。
【００９５】
３．式（ＩＸ）の化合物の調製：
調製３．１
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル。
【００９６】
３００ｍＬのアセトニトリル中の調製２．１において得られた３３ｇの化合物の溶液に、８．５３ｍＬのメルカプト酢酸メチルを添加し、その後、１０．５１ｍＬのＤＢＵを添加し、この混合物を攪拌しながら一晩、ＡＴで放置する。形成された結晶性生成物を濾過し、真空下で乾燥させる。２２ｇの期待化合物を得る。
【００９７】
調製３．２
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル。
【００９８】
３００ｍＬのアセトニトリル中の調製２．２において得られた３９ｇの化合物の溶液に、２６．８ｍＬのメルカプト酢酸メチルを添加し、その後、４５．５ｍＬのＤＢＵを添加し、この混合物を攪拌しながら一晩、ＡＴで放置する。形成された沈殿生成物を濾過し、真空下で乾燥させる。１３ｇの期待生成物を得る。
【００９９】
調製３．３
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル。
【０１００】
１００ｍＬのアセトニトリル中の１０ｇの調製２．３の化合物および５．７６ｍＬのメルカプト酢酸メチルの混合物を４５℃に加熱し、４．８４ｍＬのＤＢＵを１滴ずつ添加し、この混合物を攪拌しながら放置し、この間に温度を周囲温度に戻す。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液に吸収させ、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離は、ヘプタンで、その後、（８０／２０；ｖ／ｖ）までのヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物で行う）に付す。６．８ｇの期待化合物を得る。
【０１０１】
４．式（ＶＩＩ）の化合物の調製：
調製４．１
［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メタノール。
【０１０２】
１００ｍＬのＴＨＦ中の１．４３ｇの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を−２０℃に冷却し、２０ｍＬのＴＨＦ中の調製３．１で得られた１０ｇの化合物の溶液を１滴ずつ添加し、この混合物を攪拌しながら−２０℃で１時間、放置する。この反応混合物を、白濁が現れるまで、水の添加により加水分解し、この無機塩をＣｅｌｉｔｅにより濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物をヘプタンに吸収させ、攪拌しながら放置し、形成された結晶性生成物を濾過する。７ｇの期待化合物を得る。
【０１０３】
５．式（ＩＶ）の化合物の調製：
調製５．１
５−（クロロメチル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン。
【０１０４】
８０ｍＬのＤＣＭ中の調製４．１で得られた７ｇの化合物の溶液を−１０℃に冷却し、４．１４ｇのＰＣｌ５を添加し、この混合物を攪拌しながら２４時間放置し、この間に温度をＡＴに上昇させる。この反応混合物に水を添加し、この反応混合物を攪拌しながら１５分間放置し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をペンタンに吸収させ、攪拌しながら放置し、形成された結晶性生成物を濾過する。６．８ｇの期待化合物を得る。
【０１０５】
６．式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製：
調製６．１
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸。
【０１０６】
２４ｍＬの３０％  ＮａＯＨ溶液を、８０ｍＬの１，２−ジメトキシエタンおよび４０ｍＬのＭｅＯＨ中の調製３．２で得られた１６ｇの化合物の混合物に添加し、この混合物を攪拌しながらＡＴで２時間放置する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で抽出し、水相をエーテルで洗浄し、３０％  ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ＝２に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。イソプロピルエーテルから結晶させた後、１２．４ｇの期待化合物を得る。
【０１０７】
調製６．２
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸。
【０１０８】
５０ｍＬの１，２−ジメトキシエタンおよび１００ｍＬの９５％  ＥｔＯＨ中の調製３．３で得られた１０ｇの化合物および２．１ｇのＫＯＨの混合物を攪拌しながら周囲温度で５時間放置する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で抽出し、水相をエーテルで洗浄し、３０％  ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ＝２に酸性化し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をイソプロピルエーテルに吸収させ、ペンタンを添加し、形成された結晶性生成物を濾過する。７．５ｇの期待化合物を得る。
【０１０９】
７．式（ＶＩ）の化合物の調製：
調製７．１
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド。
【０１１０】
１４０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製６．１で得られた１４ｇの化合物および８．３５ｍＬの塩化チオニルの混合物を２時間、還流させながら加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１，２−ジクロロエタンに吸収させ、溶媒を真空下で蒸発させる。このようにして形成された酸塩化物を１５０ｍＬのＤＣＭに吸収させ、この溶液を、ＭｅＯＨ中のアンモニアの２Ｍ溶液（３２ｍＬ）とトリエチルアミン（４．４ｍＬ）の混合物に１滴ずつ添加し、その後、この混合物を攪拌しながら３０分間放置する。この混合物を真空下で濃縮し、水からの結晶化および真空下での乾燥後、１３．６ｇの期待化合物を得る。
【０１１１】
調製７．２
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド。
【０１１２】
１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製６．２で得られた７．５ｇの化合物および７．２２ｍＬの塩化チオニルの混合物を３時間、還流させながら加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をトルエンに吸収させ、溶媒を真空下で蒸発させる。このようにして形成された酸塩化物を２０ｍＬのＤＣＭに吸収させ、この溶液を、ＭｅＯＨ中のアンモニアの２Ｍ溶液（２８．３ｍＬ）と３０ｍＬのＤＣＭ中の４ｍＬのトリエチルアミンとの混合物（事前に０から５℃に冷却したもの）に１滴ずつ添加し、その後、この混合物を攪拌しながら放置し、この間に温度を周囲温度に上昇させる。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液に吸収させ、エーテル／ＡｃＯＥｔ混合物で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をエーテル／イソプロピルエーテル混合物に吸収させ、形成された沈殿を濾過する。６ｇの期待化合物を得る。
【０１１３】
８．式（ＩＩ）の化合物の調製：
調製８．１
塩酸１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メタナミン。
【０１１４】
１００ｍＬのＥｔＯＨ中の調製５．１で得られた６．８ｇの化合物と２．７５ｇのヨウ化ナトリウムと２．９５ｇのヘキサメチレンテトラアミンとの混合物を攪拌しながらＡＴで４８時間放置し、その後、６０℃で３時間加熱する。その後、２８ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、この混合物を１時間、還流させながら加熱する。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物を１００ｍＬのエーテルに吸収させ、１００ｍＬの水を添加し、この混合物を攪拌しならが３０分間放置し、形成された沈殿を濾過する。７ｇの期待化合物を得る。
【０１１５】
調製８．２
塩酸１−［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メタナミン。
【０１１６】
ＴＨＦ中のボランの１Ｍ溶液（１５０ｍＬ）を、３５ｍＬのＴＨＦ中の調製７．１で得られた１３．５ｇの化合物の溶液に添加し、その後、この混合物を２時間、還流させながら加熱する。ＡＴに冷却後、４０ｍＬのＭｅＯＨを１滴ずつ添加する。この反応混合物を５℃に冷却し、１６ｍＬの２Ｎ塩酸エーテルを添加し、この混合物を攪拌しながらＡＴで一晩放置し、形成された結晶性生成物を濾過する。８．２ｇの期待化合物を得る。
【０１１７】
調製８．３
塩酸１−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メタナミン。
【０１１８】
ＴＨＦ中のボランの１Ｍ溶液（６３．５ｍＬ）を、６０ｍＬのＴＨＦ中の調製７．２で得られた６ｇの化合物の溶液に添加し、その後、この混合物を４時間、還流させながら加熱する。周囲温度に冷却後、ガスの発生が治まるまでＭｅＯＨを１滴ずつ添加する。この反応混合物を５℃に冷却し、２０ｍＬの２Ｎ塩酸エーテルを添加し、この混合物を攪拌しながら３０分間放置する。この反応混合物を真空下で１５ｍＬの量に濃縮し、この量をエーテル／イソプロピルエーテル（７０／７０；ｖ／ｖ）混合物に１滴ずつ添加し、形成された沈殿を濾過する。３ｇの期待化合物を得る。
【０１１９】
調製８．４
塩酸１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メタナミン。
【０１２０】
この化合物は、調製１．３、２．３、３．３、６．２、７．２および８．３において順次説明した手順に従って調製する。
【０１２１】
９．式（ＩＩＩ）の化合物の調製：
調製９．１
塩化ペンタン−３−スルホニル。
【０１２２】
Ａ．１−エチルプロピルイミドチオカルバメート。
【０１２３】
１５ｇのチオ尿素と、８２ｇのペンタン−３−オールと、５０ｍＬの（水中のＨＢｒの４７％溶液）との混合物を４日間、還流させながら加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を数回、水に吸収させ、各回、過剰なペンタン−３−オールが除去されるまで真空下で濃縮する。４４ｇの期待化合物を得、この化合物をそのまま使用する。
【０１２４】
Ｂ．ペンタン−３−チオール。
【０１２５】
１５０ｍＬの水中の前段階における４４ｇの期待化合物の溶液を６０℃に加熱し、この反応混合物に二層が形成されるまで濃ＮａＯＨ溶液をゆっくりと添加する。エーテルで抽出を行い、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。１０ｇの期待化合物を得、この化合物をそのまま使用する。
【０１２６】
Ｃ．塩化ペンタン−３−スルホニル。
【０１２７】
２０ｇの氷を、前段階で得られた１０ｇの化合物と４０ｍＬの酢酸との混合物に添加し、その後、この反応混合物が飽和するまで、この反応混合物を塩素ガスでスパージし、この反応混合物を、脱色するまで、攪拌しながら０から５℃で放置する。エーテルで抽出を行い、有機相を５％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でおよび水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。７ｇの期待化合物を得る。
【実施例１】
【０１２８】
化合物番号１
３−クロロ−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンゼンスルホンアミド。
【０１２９】
０．４３ｍＬのトリエチルアミンおよび次に０．２７４ｇの塩化３−クロロベンゼンスルホニルを、３０ｍＬのＤＣＭ中の調製８．１で得られた０．５ｇの化合物の溶液に添加し、混合物を攪拌しながらＡＴで一晩放置する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に吸収させ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離は、ヘプタンで、その後、（１０／１０；ｖ／ｖ）までのヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物の勾配で行う）に付す。０．４７ｇの期待化合物を得る。
【実施例２】
【０１３０】
化合物番号５
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド。
【０１３１】
０．３６ｍＬのトリエチルアミンおよび次に０．１５ｇの塩化２−メチルプロパン−２−スルフィニルを、２０ｍＬのＤＣＭ中の調製８．１で得られた０．３５ｇの化合物の溶液に添加し、この混合物を攪拌しながら周囲温度で一晩放置する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に吸収させ、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をエーテルに吸収させ、イソプロピルエーテルを添加し、形成された結晶性生成物を濾過する。０．２２ｇの期待化合物を得る。
【実施例３】
【０１３２】
化合物番号６
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド。
【０１３３】
２０ｍＬのＤＣＭ中の０．３ｇの化合物番号５と０．２７ｇの３−クロロ過安息香酸の混合物を攪拌しながら周囲温度で１時間放置する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１０％  ＮａＨＣＯ３溶液に吸収させ、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離は、ＤＣＭで行う）に付す。イソプロピルエーテルからの結晶化後、０．２ｇの期待化合物を得る。
【実施例４】
【０１３４】
化合物番号７
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ペンタン−３−スルホンアミド。
【０１３５】
２０ｍＬのＤＣＭ中の調製８．１で得られた０．５ｇの化合物と、０．６９ｍＬのトリエチルアミンと調製９．１で得られた０．２５ｇの化合物と０．１５ｇの４−ジメチルアミノピリジンとの混合物を攪拌しながら０から５℃で一晩放置する。調製９．１からの０．２５ｇの化合物を添加し、この混合物を攪拌しながら５時間放置し、この間に温度を周囲温度に上昇させる。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に吸収させ、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離は、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９５／５；ｖ／ｖ）混合物で行う）に付す。０．０８ｇの期待化合物を得る。
【実施例５】
【０１３６】
化合物番号２０
Ｎ−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ペンタン−３−スルホンアミド。
【０１３７】
２０ｍＬのＤＣＭ中の調製８．３で得られた０．６ｇの化合物と、０．６ｍＬのトリエチルアミンと、調製９．１で得られた０．３８ｇの化合物と、０．１８ｇの４−ジメチルアミノピリジンとの混合物を攪拌しながら０から５℃で一晩放置する。調製９．１からの０．２３８ｇの化合物を添加し、この混合物を攪拌しながら周囲温度で２時間放置する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に吸収させ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離は、ヘプタンで、その後、（７０／３０；ｖ／ｖ）までのヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物で行う）に付す。０．１５ｇの期待化合物を得る。
【実施例６】
【０１３８】
化合物９から１９、２１から４２
Ｘ＝−ＳＯ２−の式（Ｉ）の化合物は、下で説明するプロセスに従ってコンビナトリアルケミストリーにより調製する。
【０１３９】
式（ＩＩ）の化合物（調製８．１または８．４）を３当量のＤＩＰＥＡの存在下、０．１Ｍの濃度でＤＭＦに溶解する。３００μＬのこれらの溶液を各々の２ｍＬウエルに入れ、および、ＴＨＦ中の式（ＩＩＩ）の対応する化合物を０．２５Ｍの濃度で含む１２０μＬの溶液での添加を行う。これらのプレートを周囲温度で１６時間攪拌し、その後、蒸発させる。各ウエルにおいて形成された生成物を５００μＬのＡｃＯＥｔの添加により溶解し、４００μＬの０．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を添加し、これらのプレートを攪拌する。沈降による分離後、４３０μＬの水相を除去し、３００μＬの５％  ＮａＣｌを添加し、これらのプレートを攪拌する。沈降による分離後、３５０μＬの水相を除去し、これらの化合物を、２０μＬのサンプルを取ることにより、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳによって分析する。この溶液の残りを真空下で蒸発させることにより、期待化合物を得る。
【０１４０】
本発明の化合物の少数の例についての化学構造および物理特性を以下の表において説明する。
【０１４１】
この表において、
−  ＜＜方法＞＞欄は、上で説明したような、この分子のピークＮＨ＋（または、明記されている場合には、ＭＮＨ４＋）および保持時間を決定するために用いた分析法のうちの１つを表し、
「−」は、この化合物が、質量分析により観察されず、このｒｔが、主ピークのｒｔと一致することを意味し、
−  Ｍｅは、メチル基を表す。
【０１４２】
【表５】
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【０１４３】
化合物番号１：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：４．３４，ｓ，２Ｈ；７．０−７．８，ｍ，１２Ｈ；８．６，ｂｓ，１Ｈ。
【０１４４】
化合物番号２：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：４．３５，ｓ，２Ｈ；６．９−８．１，ｍ，１２Ｈ；８．７，ｂｓ，１Ｈ。
【０１４５】
化合物番号３：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：４．３８，ｄ，２Ｈ；４．５７，ｓ，２Ｈ；７．１−７．８，ｍ，１２Ｈ；８．０１，ｔ，１Ｈ。
【０１４６】
化合物番号４：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：２．１０，ｑｔ，２Ｈ；３．１５，ｍｔ，２Ｈ；３．７０，ｔ，２Ｈ；４．４０，ｄ，２Ｈ；７．０６，ｄ，２Ｈ；７．２６，ｓ，１Ｈ；７．３６−７．６０，ｍ，４Ｈ；７．７１，ｄ，１Ｈ；８．０１，ｔ，１Ｈ。
【０１４７】
化合物番号５：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．１６，ｓ，９Ｈ；４．４１，ｍｔ，２Ｈ；６．０８，ｔ，１Ｈ；７．１３，ｄ，２Ｈ；７．２６，ｓ，１Ｈ；７．３５，ｄ，２Ｈ；７．４０，ｄ，１Ｈ；７．４７，ｓｄ，１Ｈ；７．６９，ｄ，１Ｈ。
【０１４８】
化合物番号６：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：１．３０，ｓ，９Ｈ；４．４５，ｄ，２Ｈ；７．１３，ｄ，２Ｈ；７．２３，ｓ，１Ｈ；７．３６，ｄ，２Ｈ；７．４５，ｓ，１Ｈ；７．３６，ｄ，１Ｈ；７．７０，ｄ，１Ｈ；７．７４，ｔ，１Ｈ。
【０１４９】
化合物番号７：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：０．９４，ｔ，６Ｈ；１．４５−１．９５，ｍ，４Ｈ；２．７２，ｍｔ，１Ｈ；４．３８，ｓ，２Ｈ；７．１２，ｄ，２Ｈ；７．２５，ｓ，１Ｈ；７．３０−７．４４，ｍ，３Ｈ；７．４８，ｓｄ，１Ｈ；７．７１，ｄ，１Ｈ；７．８５，ｓ，１Ｈ。
【０１５０】
化合物番号２０：１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯ：δ（ｐｐｍ）：０．９３，ｔ，６Ｈ；１．４６−１．９６，ｍ，４Ｈ；２．７１，ｍｔ，１Ｈ；３．７０，ｓ，３Ｈ；４．３７，ｄ，２Ｈ；６．８４，ｄ，２Ｈ；７．０４，ｄ，２Ｈ；７．２０，ｓ，１Ｈ；７．３７，ｄ，１Ｈ；７．４６，ｓｄ，１Ｈ；７．７０；ｄ，１Ｈ；７．８４，ｔ，１Ｈ。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）により記載された実験条件下でＣＢ１カンナビノイド受容体に対して非常に良好なインビトロ親和性（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）を有する。
【０１５２】
Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７８，８７１−８７８およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９に記載されているようなアデニレートシクラーゼの阻害のモデルにおいて得られた結果により、式（Ｉ）の化合物の拮抗薬的性質を証明した。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、薬物としてのこれらの使用に適合したものである。
【０１５４】
従って、もう１つの態様によると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む薬物である。
【０１５５】
従って、本発明の化合物は、人間または動物においてＣＢ１カンナビノイド受容体に関わる疾病を治療または予防する際に使用することができる。
【０１５６】
例えば、限定ではないが、式（Ｉ）の化合物は、特に、不安、うつ病、気分障害、不眠症、妄想障害、脅迫障害、精神病全般、統合失調症もしくは多動児童（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）をはじめとする、精神障害の治療において、特にアルコール依存症およびニコチン依存症をはじめとする物質の乱用および／もしくは物質に対する依存症の場合の、向精神性物質の使用に関連した障害の治療において、向精神病薬として役に立つ。
【０１５７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心身起源の病気、パニック発作、癲癇、運動障害、特にジスキネジーまたはパーキンソン病、震えおよびジストニーの治療において薬物として使用することができる。
【０１５８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療において、特に、老年認知症またはアルツハイマー病の治療において、ならびに注意または覚醒障害の治療において、薬物として使用することもできる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、脳の外傷の治療、および舞踏病、ハンチングトン舞踏病またはトゥーレット症候群をはじめとする神経変性疾患の治療において、神経保護薬として役立ち得る。
【０１５９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疼痛、神経障害性疼痛、急性末梢性疼痛、または炎症起源の慢性疼痛の治療において薬物として使用することができる。
【０１６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、食欲、（糖、炭水化物、薬物、アルコールもしくは任意の食欲をそそる物質に対する）根強い欲望および／または摂食行動に関する障害の治療において、特に、肥満または過食症の治療において、ならびにＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病の治療において、および異常脂血症、メタボリック症候群の治療において使用することができる。従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、肥満および肥満に随伴するリスク、特に心血管性リスクの治療において役に立つ。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、胃腸疾患、下痢、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿の疾患、内分泌起源の疾患、心血管疾患、高血圧、出血性ショック、敗血症性ショック、慢性肝硬変、肝脂肪症、脂肪肝炎、喘息、レイノー症候群、緑内障、生殖能力障害、早期妊娠中絶、炎症性現象、免疫系の疾患、特に自己免疫および神経炎症性疾患、例えば関節リウマチ、反応性関節炎、脱髄を生じさせる疾病、多発性硬化症、感染性およびウイルス性疾患、例えば脳炎、または卒中の治療において薬物として、ならびに抗癌化学療法のために、ギラン・バレー症候群の治療において、および骨粗しょう症の治療において、薬物として使用することができる。
【０１６１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、精神障害、特に、統合失調症もしくは多動児童（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療において；食欲および肥満に関する障害の治療において；記憶および認知不全の治療において；またはアルコール依存症もしくはニコチン依存症の治療において、すなわちアルコールを止めるためおよびタバコを止めるために、極めて特に役に立つ。
【０１６２】
１つの態様によると、本発明は、上に示した障害および疾患の治療における式（Ｉ）の化合物およびこの溶媒和物または水和物の使用に関する。
【０１６３】
もう１つの態様によると、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物または前記化合物の１つの溶媒和物もしくは水和物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤との有効量を含む。
【０１６４】
前記賦形剤は、当業者には公知である通常の賦形剤から、望まれる剤形および投与方法に従って選択される。
【０１６５】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこの任意の溶媒和物もしくは水和物は、上記障害または疾患の予防または治療のために、従来の医薬用賦形剤との混合物として単位投与形で動物およびヒトに投与することができる。
【０１６６】
適切な単位投与形は、経口用の形、例えば錠剤、ソフトまたはハードゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内投与形、吸入による投与のための形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形、直腸内投与形およびインプラントを含む。局所適用には、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１６７】
例として、錠剤形の本発明の化合物の単位投与形は、以下の成分を含むことができる。
【０１６８】
【表６】
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【０１６９】
経口的に１日に投与される活性成分の用量は、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ（１回以上、摂取される）、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇに達し得る。
【０１７０】
より多いまたはより少ない投薬量が適した特別な場合もあり得、このような投薬量は、本発明の範囲から逸脱しない。通常の実施によると、各患者に適した投薬量は、投与方法、前記患者の体重および反応に従って医師により決定される。
【０１７１】
本発明は、もう１つの態様によると、上に示した病状の治療方法にも関し、この方法は、本発明の化合物の有効量またはこの水和物もしくは溶媒和物のうちの一方の有効量を患者に投与することを含む。
【国際調査報告】
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