(57)【要約】  酸対ロピバカイン塩基のモル比が１：１以上となるように酸性水溶液にロピバカイン塩基を溶解させる注射可能なロピバカイン溶液の製法により、注射剤の製造において塩酸塩または塩酸塩一水和物等の中間体を不要とする。必要に応じて浸透圧重量モル濃度を調整する。過剰の酸は塩基によって中和する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロピバカイン塩基の水性媒体溶液を製造する方法であって、
（ａ）ロピバカイン塩基または水性媒体にロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液を提供するステップと、
（ｂ）前記ロピバカイン塩基または懸濁液を、前記ロピバカインを溶解させるのに有効な過剰モル量において存在する塩化水素酸と混合するステップと、
（ｃ）水酸化ナトリウムを用いて前記溶液のｐＨを約３．９〜約６．５の範囲に調整するステップとを含む方法。
【請求項２】
前記（ｂ）のステップ後のロピバカイン塩基含有量が約０．０５％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約７．０％  ｗｔ／ｖｏｌである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記（ｂ）のステップ後のロピバカイン塩基含有量が約０．０５％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約２．０％  ｗｔ／ｖｏｌである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記（ｂ）のステップ後のロピバカイン塩基含有量が約０．１％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約１．５％  ｗｔ／ｖｏｌである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記（ｂ）のステップ後のロピバカイン塩基含有量が約０．２％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約１．０％  ｗｔ／ｖｏｌである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記溶液の浸透圧重量モル濃度を、塩の添加により調整するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記浸透圧重量モル濃度を約２７０ｍＯｓＭ／ｋｇ〜約３２０ｍＯｓＭ／ｋｇに調整する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記（ｂ）のステップの前に浸透圧重量モル濃度の調整を行う請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記（ｂ）のステップと（ｃ）のステップとの間に浸透圧重量モル濃度の調整を行う請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記（ｃ）のステップの後に浸透圧重量モル濃度の調整を行う請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記（ｂ）のステップの後に得られた溶液を、ロピバカイン塩基含有量が約１．５％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約４．５％  ｗｔ／ｖｏｌとなるように希釈するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記（ｂ）のステップの後のロピバカイン塩基対酸のモル比を少なくとも約１〜１．１とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記（ｂ）のステップの後のロピバカイン塩基対酸のモル比を少なくとも約１〜１．２５とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記（ｂ）のステップの後のロピバカイン塩基対酸のモル比を少なくとも約１〜１．５とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記（ｂ）のステップの後のロピバカイン塩基対酸のモル比を少なくとも約１〜３とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
塩化物濃度を約０．３％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約０．７％  ｗｔ／ｖｏｌの範囲内とする請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
ｐＨを約５とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記（ｂ）のステップにおいて塩化ナトリウムを添加する請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記（ｂ）のステップと（ｃ）のステップとの間に塩化ナトリウムを添加する請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記（ｃ）のステップにおいて塩化ナトリウムを添加する請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、必要に応じて溶液のｐＨおよび／または浸透圧重量モル濃度の調整を行い、かつ塩酸塩または水和物等の中間体を必要としない注射可能で好ましくは等張性のロピバカイン溶液の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロピバカインとは、Ｎ−（ｎ−アルキル）−２，６−ジメチルフェニル−ピペリジン−２−カルボキサミドの一般式を有し、長時間有効性を有する局部麻酔剤として近年紹介されたＮ−プロピル同族体の一般的呼称である。光学的に純粋なロピバカインは左旋体の、（２Ｓ）−Ｎ−（ｎ−プロピル）−２，６−ジメチルフェニル−ピペリジン−２−カルボキサミドであり、ロピバカインの別の化学名として（Ｌ）Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジドがある。光学的に純粋な形態のロピバカインは、ブピバカインのラセミ混合物（特許文献１に記載のＤまたはＬ異性体単体より鎮痛効果が高いラセミＮ−ｎ−ブチルピペコリン酸−２，６−キシリジド）に比較して心毒性が低いとの報告がある。炭素原子数５つのアルキル基は、実際に麻酔に使用するには毒性が強すぎると言われている（ここに参照する全ての特許について、その全部を参照することにより本明細書に組み入れるものとする）。
【０００３】
光学的に純粋なロピバカインおよびその塩の製法並びに精製法については、先行技術に開示されている。特許文献１、特許文献２、特許文献３には（Ｌ）Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジドおよびその水溶性塩の製法が記載されている。
【０００４】
下記の技術に記載されているように、現行の先端技術で注射可能溶液は塩（例えば塩酸塩）または水和物（例えば一水和物塩酸塩）から作成される。
【０００５】
上記特許文献１は一水和物塩酸塩の形をとる光学的に純粋な化合物（Ｌ）Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジドについて記載している。この特許は、（Ｌ）Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジド塩酸塩の製法を開示すると共に、（Ｌ）Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジドが水溶性塩の形で注射可能な局部麻酔剤として使用できることを開示している。しかしながら、（Ｌ）Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジドの水溶液を直接製造することは溶解性の制約があって不可能である。
【０００６】
特許文献３では、特許文献２に記載の方法で調製された（Ｌ）Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジド塩酸塩は引湿性であるため不安定であることから、塩酸塩から調製する（Ｌ）Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジド塩酸塩一水和物の発明につながったと報告している。この特許文献はまた、注射に適する希釈液に塩酸塩一水和物を溶解することによって、塩酸塩一水和物を薬剤の製法に使用することについても開示している。ここに記載された実施例では、滅菌水に塩酸塩一水和物を溶解し、塩化ナトリウムを加えた後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨの調整を行っている。
【０００７】
また、特許文献３には、ロピバカインの一塩酸塩は引湿性であるため不安定であることも記載されている。特許文献３の方法で作成した場合、一塩酸塩は２％の水分を含み、ロピバカイン塩酸塩一水和物塩は約５．５％の水分を含む。塩酸塩一水和物を７５℃で１６時間加熱するだけで水分が除去される。従って、実際には、工業的な製造規模においてロピバカイン塩酸塩一水和物を乾燥して、工程で使用した溶剤を水分をも失うことなく除去することは不可能であると言える。
【０００８】
特許文献４は、サッカリド、特にブドウ糖の存在下で注射可能な１−アルキル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド製剤を調製する方法について記載しており、一例としてレボブピバカインを挙げている。注射可能な製剤の製法におけるレボブピバカインはその塩酸塩をそのソースとする。
【０００９】
上記文献に記載の通り、注射可能な（Ｌ）Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジド溶液は、水溶液等の注射可能な媒体に容易に可溶である塩酸塩または塩酸塩一水和物塩から作成される。
【００１０】
特許文献１では、（Ｌ）Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジド塩基をチキソトロープ混合物等の従来型の溶剤および担体と混合し、これを従来の材料を用いてゲル、懸濁液、または錠剤とすることにより、座薬や局所麻酔剤に使用することに言及している。また、注射可能な水性液の製法についても開示しているが、この場合も塩からの製法に限られる。
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４，６９５，５７６号公報
【特許文献２】ＷＯ８５／００５９９号公報
【特許文献３】米国特許第４，８７０，０８６号公報
【特許文献４】米国特許第５，９３２，５９７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記先行文献の何れにも、塩酸塩や水和物の中間体を使用することなく、無機酸（鉱酸）およびキシリジド塩基のみを用いて注射可能な非水溶性キシリジド塩基の麻酔剤を製造する方法は記載されていない。
【００１３】
従って、本発明の目的の一つは、塩（例えば塩酸塩）や水和物（例えば塩酸塩一水和物）の中間体を使用することなく、無機酸および塩基のみを使用して注射可能な水性ロピバカイン塩基を製造する方法を提供することにある。
【００１４】
本発明の他の目的は、注射可能な水性ロピバカイン塩基を等張性とする方法を提供することにある。
【００１５】
本発明の他の目的は、注射可能な水性ロピバカイン塩基を所望の浸透圧重量モル濃度とする方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
要約すると、本発明が開示するのは、酸性水溶液にロピバカイン塩基を溶解することにより、酸対ロピバカイン塩基のモル比が１：１である注射可能なロピバカイン溶液の製法であって、注射剤の製造において塩酸塩や塩酸塩一水和物と言った中間体を必要としない製法である。必要に応じて浸透圧重量モル濃度を調整することができる。過剰の酸は塩基によって中和される。より詳細には、本発明の（Ｌ）Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジド（以下、ロピバカイン塩基と称する）の注射可能な溶液の新規な製法によると、注射に適しかつ薬学的に容認し得る酸を過剰量有する水性媒体にロピバカイン塩基を溶解し、任意に塩化ナトリウムを添加してその浸透圧重量モル濃度を調整し、薬学的に容認し得る塩基を添加することによりｐＨの調整を行う。好適な実施態様では、薬学的に容認し得る酸は塩化水素酸であり、薬学的に容認し得る塩基は水酸化ナトリウムである。
【００１７】
以下の記載では、ロピバカイン塩基に引湿性は無く、その塩酸塩や塩酸塩一水和物塩に比べてはるかに安定することを明らかにする。従来の製法では注射可能な溶液を得るために必要とされた塩酸塩を調製するステップを本発明では不要とすることで、本発明は先行技術を大きく改良するものである。従来の製法では、収率の低下や中間体として塩酸塩を作るプロセスで生まれる化学廃棄物の増加と言った問題を伴ったためである。また、ここに記載する新規の方法では、薬剤の製造プロセスをより良く制御することができるようになる。例えば、上記特許文献１では、１６ｇの粗ロピバカイン塩酸塩を１４ｇの純ロピバカイン塩酸塩（収率損失１２．５％）に変換した後、１２ｇのロピバカイン塩酸塩一水和物（モル濃度を基準として収率損失１８．３％）に変換する。これらのステップひいてはこれらの損失が本発明では排除される。
【００１８】
一般的に言って、本発明が提供する水性ロピバカイン塩基溶液の製造方法は、酸を有する水性媒体においてロピバカイン塩基を、酸対塩基のモル比が１．０以上となるように処理すること、塩基により中和すること、約０．０５％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約２．００％  ｗｔ／ｖｏｌ、より好ましくは約０．１％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約１．５％  ｗｔ／ｖｏｌのロピバカイン塩基濃度を有する最終的な注射可能溶液を提供することを含む。必要に応じて浸透圧重量モル濃度の調整を行って、最終的な注射可能溶液の等張性を維持できるように浸透圧重量モル濃度を約２７０〜３２０ｍＯｓＭ／ｋｇの範囲内とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明はロピバカイン塩基の注射可能な水性薬剤を製造する方法をについて記載するものである。ロピバカイン塩基は、該塩基に関して等モル濃度までのヒドロニウムイオンを含む水溶液には完全に溶解しない。しかしながら、１等量を超える酸を含有する水にロピバカイン塩基を溶解させた後、第２の塩基を添加して中和する方法で、ロピバカイン塩基の溶液を調製することが可能である。例えば、１．５等量の塩化水素酸を含有する水にロピバカイン塩基を溶解した後、水酸化ナトリウムを添加して中和することができる。１等モルまたはそれ以下の濃縮塩化水素酸を含有する水性媒体において水性のロピバカイン塩基溶液を調製しようとしても、温度６０℃でも完全に均質な溶液を得ることはできなかった。溶液中のロピバカイン塩基の含有量は、下記実施例の表１および２に示すように、塩基濃度で０．２％  ｗｔ／ｖｏｌから約１．０％  ｗｔ／ｖｏｌとするのが最も好ましい。
【００２０】
下記の実施例に示すように、ロピバカイン塩基は等モルの酸性溶液には完全に溶解しなかった。下記の実施例に示すように、水または水性媒体にロピバカイン塩基を溶解させるためには等モル濃度以上のヒドロニウムイオンが必要である。実施例において塩化水素酸によって提供される過剰ヒドロニウムイオンは、水酸化ナトリウムを用いて中和されて、薬剤として容認できるｐＨを有する溶液が提供される。また、必要に応じて、塩化ナトリウムを用いて等張性の調整が行われる。通常のイオン効果に関する一般的な理論とは反対に、本発明では、実施例で実証されるように、酸性ｐＨ溶液に塩化ナトリウムが存在することでロピバカイン塩基の溶解性が増加している。この新規発明によって、従来技術より少ない工程数で、しかも無駄を減らして安定した等張性水性ロピバカイン製剤を製造することが可能となる。
【００２１】
注射可能なロピバカイン塩基の水性媒体溶液を製造する方法の一実施態様は、下記のステップを含む。
【００２２】
（１）ロピバカイン塩基または水性媒体にロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液を、塩化水素酸を用いて、酸対塩基モル比約１．１：１〜約６．０：１で処理することにより、ロピバカイン塩基濃度を約０．１％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約１．５％  ｗｔ／ｖｏｌの範囲とするステップ。
【００２３】
（２）水酸化ナトリウムを用いて溶液のｐＨを約３．９〜約６．５に調整し、等張溶液を得るステップ。
【００２４】
（３）好ましい浸透圧重量モル濃度が約２７０〜３２０ｍＯｓＭ／ｋｇであるため、塩化ナトリウムを任意に添加して浸透圧重量モル濃度を調整するステップ。
【００２５】
別の施態様では、注射可能なロピバカイン塩基の水性媒体溶液を、濃縮中間溶液を介して調製する方法が提供され、この方法は次のステップを含む。
【００２６】
（１）ロピバカイン塩基または水性媒体にロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液を、塩化水素酸を用いて、酸対塩基のモル比約１．１：１〜約６．０：１で処理することにより、塩基濃度を約１．５％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約３０％  ｗｔ／ｖｏｌの範囲とするステップ。
【００２７】
（２）（１）のステップで得た溶液を、水または塩化ナトリウム溶液を用いて、約０．１％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約１．５％  ｗｔ／ｖｏｌの範囲の所望のロピバカイン塩基濃度まで希釈するステップ。
【００２８】
（３）（２）のステップで得た溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムを用いて約３．９〜約６．５の範囲に調整し、浸透圧重量モル濃度として測定した溶液の等張性が約２７０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇとなるように、任意に塩化ナトリウムを用いて溶液の等張性の調整を行うステップ。
【００２９】
また別の実施態様では、クロリドイオンが当初から媒体中に存在する場合の注射可能なロピバカイン塩基の水性媒体溶液を調製する方法が提供され、この方法は次のステップを含む。
【００３０】
（１）ロピバカイン塩基または水性媒体にロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液を、塩化水素酸を用いて、酸対塩基のモル比１：１以上で処理し、ロピバカイン塩基濃度約０．１％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約１．５％  ｗｔ／ｖｏｌ、および注射可能溶液として容認し得る塩素濃度を得るステップ。
【００３１】
（２）溶液のｐＨを約３．９〜約６．５の範囲に直接調整し、約２７０〜３２０ｍＯｓＭ／ｋｇの浸透圧重量モル濃度の等張溶液を得るステップ。
【００３２】
この実施態様では、注射可能溶液として容認し得る塩素濃度は好ましくは約０．３％  ｗｔ／ｖｏｌ〜約０．７％  ｗｔ／ｖｏｌである。
【００３３】
さらに別の実施態様では、下記のステップにより水性ロピバカイン塩基溶液を調製する方法が提供される。
【００３４】
（１）ロピバカイン塩基またはロピバカイン塩基の懸濁液を、塩基に対して等モル濃度以上の酸の存在下において温度６０℃にて溶解することで原液を得るステップ。
【００３５】
（２）（１）のステップで得た原液を希釈して、所望強度のロピバカイン溶液を得るステップ。
【００３６】
（３）希釈した原液から、２７０〜３２０ｍＯｓＭ／ｋｇの範囲外の浸透圧重量モル濃度を有する注射可能な水性ロピバカイン塩基溶液を調製し、その等張性を塩化水素酸、水酸化ナトリウム、および／または塩化ナトリウムを加えることにより調整して、溶液の浸透圧重量モル濃度を約２７０〜３２０ｍＯｓＭ／ｋｇの範囲とするステップ。
【００３７】
本発明では、酸の例として塩化水素酸を使用しているが、その他の無機酸（鉱酸）、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、および／またはアミノ酸等、ロピバカイン塩基と、また相互に薬学的に相溶性のある酸を使用することができる。第２の塩基として水酸化ナトリウムを例に挙げているが、その他薬学的に相溶性のある無機塩基を使用しても良い。塩化物レベルおよび／または浸透圧重量モル濃度の調整用として、塩化ナトリウムの使用が例示されているが、その他の水溶性塩化物、好ましくはアルカリ塩化物およびアルカリ土類金属塩化物も使用に適する。
【００３８】
本発明について、以下の実施例を用いて説明するが、これらの実施例はあくまでも例示的なものであり、本発明を限定するものではない。
【００３９】
実施例１Ａ〜１Ｗ
１０ｍｌの水に純度９９．７％のロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液を分離するために、０．５０モルの塩化水素酸をモル比１：１〜約３：１で添加した。結果的に得られた溶液のそれぞれを約５０℃まで温めた後、約３０分間攪拌しながら室温まで冷却した。その後適量の塩化ナトリウムを添加して、総量がそれぞれ２５ｍｌになるようにした。濾過した溶液の浸透圧重量モル濃度を、従来型氷点降下法オズモメータを用いて測定した。これらの溶液のｐＨは、３．２〜３．５の範囲であった。溶液中のロピバカイン塩基含有量を、過剰量の塩化水素酸に同塩基を溶解して作成した対照溶液と対比させて、ＨＰＬＣにより測定した。その結果を表１に示す。表１では、溶液中のロピバカイン塩基の目標（最終）濃度、各種成分の量、溶液の特性が示されている。
【００４０】
【表１】
2008545694.tif 000002
【００４１】
実施例２Ａ〜２Ｗ
１０ｍｌの水に純度９９．７％のロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液を分離するために、０．５０モルの塩化水素酸をモル比１：１〜約３：１で添加した。結果的に得られた溶液のそれぞれを約５０℃まで温めた後、約３０分間攪拌しながら室温まで冷却し、その後適量の塩化ナトリウムを添加した。その後水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを５．０に調整し、液量２５ｍｌとした。濾過した溶液の浸透圧重量モル濃度を、従来型氷点降下法オズモメータを用いて測定した。溶液中のロピバカイン塩基含有量を、過剰量の塩化水素酸に同塩基を溶解して作成した対照溶液と対比させて、ＨＰＬＣにより測定した。その結果を表２に示す。これらの結果は表１に示されたものと似通っている。
【００４２】
【表２】
2008545694.tif 000003
【００４３】
実施例３  塩化ナトリウム添加による製法
１００ｍｌの滅菌水に２．０ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液に、４３．７６ｍｌの０．５モル塩化水素酸（２１．８７ｍｍｏｌ）を、温度２５℃近傍にて約３０分間攪拌しながら添加した。水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液のｐＨを約５．０に調整した。次に７．７２ｇの塩化ナトリウムを加え、溶液を１０００ｍｌとした。溶液の浸透圧重量モル濃度を測定したところ、２９１ｍＯｓＭ／ｋｇであった。
【００４４】
実施例４  塩化ナトリウム添加による製法
１００ｍｌの滅菌水に２．０ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液に、２．１８８ｍｌの１０モル塩化水素酸（２１．８７ｍｍｏｌ）を、温度２５℃近傍にて約３０分間攪拌しながら添加した。水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液のｐＨを約５．０に調整した。次に７．７２ｇの塩化ナトリウムを加え、溶液を１０００ｍｌとした。溶液の浸透圧重量モル濃度を測定したところ、２９０ｍＯｓＭ／ｋｇであった。
【００４５】
実施例５  塩化ナトリウム添加による製法（比率を増加）
１００ｍｌの滅菌水に２．０ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液に、２１８．８ｍｌの０．５モル塩化水素酸（１０９．３５ｍｍｏｌ）を、温度２５℃近傍にて約３０分間攪拌しながら添加した。水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液のｐＨを約５．０に調整した。その後２．６２４ｇの塩化ナトリウムを加え、溶液を１０００ｍｌとした。溶液の浸透圧重量モル濃度を測定したところ、２８６ｍＯｓＭ／ｋｇであった。
【００４６】
実施例６  塩化ナトリウム添加による製法（比率を増加）
１００ｍｌの滅菌水に１０ｇ（３６．４５ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液に、１０．９４ｍｌの１０モル塩化水素酸（１０９．３５ｍｍｏｌ）を、温度２５℃近傍にて約３０分間攪拌しながら添加した。水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液のｐＨを約５．０に調整した。２．６２４ｇの塩化ナトリウムを添加し、溶液１０００ｍｌとした。溶液の浸透圧重量モル濃度を測定したところ、２８８ｍＯｓＭ／ｋｇであった。
【００４７】
実施例７  希釈による注射可能濃度の製法
２００ｍｌの滅菌水に４０ｇ（１４５．８ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液に、４３．７４ｌの１０モル塩化水素酸（４３７．４ｍｍｏｌ）を、温度２５℃近傍にて約３０分間攪拌しながら添加した。この溶液を滅菌水で総量１０００ｍｌまで希釈し、原液を作成した。この原液１２５ｍｌを滅菌水で希釈して５００ｍｌとし、濃度１０ｍｇ／ｍｌのロピバカイン溶液を得た後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを５．０に調整した。その後、約１．３０９ｇの塩化ナトリウムを加えて浸透圧重量モル濃度を２９０に調整した。
【００４８】
実施例８  希釈による注射可能濃度の製法
２００ｍｌの滅菌水に４０ｇ（１４５．８ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液に、４３．７４ｍｌの１０モル塩化水素酸（４３７．４ｍｍｏｌ）を、温度２５℃近傍にて約３０分間攪拌しながら添加した。この溶液を滅菌水で１０００ｍｌとして原液を得た。この原液５０ｍｌを滅菌水で１０００ｍｌに希釈し、濃度２ｍｇ／ｍｌのロピバカイン溶液を得た。その後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを５．０に調整した後、約７．７３４ｇの塩化ナトリウムを加えて浸透圧重量モル濃度を２９０に調整した。
【００４９】
実施例９  塩化ナトリウムを添加しない製法
１００ｍｌの滅菌水に２．０ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液に、３０８．４ｍｌの０．５モル塩化水素酸（３０８．３７ｍｍｏｌ）を、温度２５℃近傍にて約３０分間攪拌しながら添加した。水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液のｐＨを約５．０に調整し、結果的に得られた溶液を１０００ｍｌとして原液を製造した。原液の浸透圧重量モル濃度を測定したところ、２８６ｍＯｓＭ／ｋｇであった。
【００５０】
実施例１０  塩化ナトリウムを添加しない製法
１００ｍｌの滅菌水に２．０ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液に、１５．４２ｍｌの１０モル塩化水素酸（３０８．３７ｍｍｏｌ）を、温度２５℃近傍にて約３０分間攪拌しながら添加した。水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液のｐＨを約５．０に調整し、結果的に得られた溶液を１０００ｍｌとして原液を製造した。原液の浸透圧重量モル濃度を測定したところ、２８５ｍＯｓＭ／ｋｇであった。
【００５１】
実施例１１  塩化ナトリウムを添加しない製法
２００ｍｌの滅菌水に１０ｇ（３６．４５ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基を懸濁した懸濁液に、３０８．４ｍｌの０．５モル塩化水素酸（１５４ｍｍｏｌ）を、温度２５℃近傍にて約３０分間攪拌しながら添加した。水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液のｐＨを約５．０に調整し、結果的に得られた溶液を希釈して１０００ｍｌとした。原液の浸透圧重量モル濃度を測定したところ、２９２ｍＯｓＭ／ｋｇであった。
【００５２】
実施例１２  塩化ナトリウムを添加する製法
２．０ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基の懸濁液に、７．７２ｇの塩化ナトリウムを含む１００ｍｌの滅菌水を添加した後、４３．７６ｍｌの０．５モル塩化水素酸（２１．８７ｍｍｏｌ）を、温度２５℃近傍にて約３０分間攪拌しながら添加した。水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液のｐＨを約５．０に調整し、溶液を１０００ｍｌとした。溶液の浸透圧重量モル濃度を測定したところ、２９３ｍＯｓＭ／ｋｇであった。
【００５３】
実施例１３  塩化ナトリウムを添加する製法
２．０ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基の懸濁液に、８．５６ｇの塩化ナトリウムを含む１００ｍｌの滅菌水を添加した後、１４．６ｍｌの０．５モル塩化水素酸（７．２９ｍｍｏｌ）を温度約８０℃まで加熱したものを約４５分間攪拌しながら添加した。この溶液を約２５℃に冷却した。水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液のｐＨを約５．０に調整し、溶液を１０００ｍｌとした。溶液中のロピバカイン含有量は９７．３％であり、浸透圧重量モル濃度は２９１ＯｓＭ／ｋｇであった。
【００５４】
実施例１４
１０ｇ（３６．４５ｍｍｏｌ）のロピバカイン塩基の懸濁液に、６．８７ｇの塩化ナトリウムを含む２００ｍｌの滅菌水を添加した後、７３．０ｍｌの０．５モル塩化水素酸（３６．４５ｍｏｌ）を温度約８０°Ｃまで加熱したものを約４５分間攪拌しながら添加した。この溶液を約２５℃に冷却した後、水酸化ナトリウム溶液を用いて溶液のｐＨを約５．０に調整し、溶液を１０００ｍｌとした。溶液中のロピバカイン含有量は９９．０％であり、浸透圧重量モル濃度は２９７ｍＯｓＭ／ｋｇであった。
【００５５】
以上、注射可能なロピバカイン液塩酸塩の製法を例にとって説明してきたが、本発明の方法がロピバカインの他の塩にも適するものであるのは言うまでもない。一般的な鉱酸、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸、およびアミノ酸を用いてＬ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジドの塩を作ることができる。Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジドに関しては、この麻酔剤を注射剤として使用する場合、等張溶液の使用など従来の安全措置を取る必要があるのは勿論である。このような等張溶液は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの水溶性塩化物、あるいはナトリウム、カリウムおよびマグネシウムの水溶性硫酸塩など、適切な塩を用いて調製することができる。クエン酸およびマレイン酸が有機塩を形成する酸として好ましい。
【００５６】
言うまでもなく、Ｌ−Ｎ−ｎ−プロピルピペコリン酸−２，６−キシリジドを局部麻酔剤として処方する場合の濃度は、組織への刺激および毒性反応を回避するように調整される。この麻酔剤の濃度調整は、従来の毒性試験やこれまでに局部麻酔剤に関して確立されたプロトコルによって達成することができる。
【００５７】
以上の記載はあくまでも例示的なものであり、制約的なものではない。本明細書を読むことで当業者であれば様々な変更、改変、追加が明らかとなるであろうが、これらもまた、特許請求の範囲に定義する本発明の精神と範囲に含まれるものである。
【国際調査報告】
2008545694.tif 000004
2008545694.tif 000005