(57)【要約】  本発明は、医薬上有用な化合物の製造において有用な式（Ｉ）：2008526969.tif 000034のアミノエトキシベンジルアルコールの調製のための方法および中間体を提供する。
2008526969.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008526969.tif 000025
［式中：
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、Ｃ1−Ｃ12アルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ1およびＲ2は一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい式−（ＣＨ2）nの基を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ2およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ5'は各々独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
ｎは、２、３、４、５、６または７である］
の化合物の調製方法であって、式ＶＩ：
【化２】
2008526969.tif 000026
［式中、Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルコキシである］
のフェノキシアセトアミドを還元剤と反応させて式Ｉの化合物を形成させることを含む、方法。
【請求項２】
還元剤が水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウムを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
還元剤が水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウムである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
式ＶＩ：
【化３】
2008526969.tif 000027
［式中、Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルコキシである］
のフェノキシアセトアミドが、
ａ）塩基の存在下、場合により相間移動触媒の存在下、式ＩＶ：
【化４】
2008526969.tif 000028
［式中、Ｘ1はＣｌまたはＢｒである］
のα−ハロアセトアミドを式Ｖ：
【化５】
2008526969.tif 000029
［式中、Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルコキシである］
の化合物と反応させて式ＶＩのフェノキシアセトアミドを形成させること；
を含む方法により調製される、請求項１〜３いずれか１項に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項５】
塩基が無機炭酸塩を含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
無機炭酸塩がＮａ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
相間移動触媒が存在する、請求項４〜６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
相間移動触媒がトリカプリルメチルアンモニウムクロリドである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｘ1がＣｌである、請求項４〜８いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＶ：
2008526969.tif 000030
のα−ハロアセトアミドが
ａ）式ＩＩ：
【化６】
2008526969.tif 000031
［式中、Ｘ1およびＸ2は各々独立して、ＣｌまたはＢｒである］
の酸ハロゲン化物を式ＩＩＩ：
【化７】
2008526969.tif 000032
のアミンと反応させて式ＩＶのα−ハロアセトアミドを形成させること；
を含む方法により調製される、請求項４〜９いずれか１項に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１１】
Ｘ2がＣｌである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
反応工程が溶媒の存在下で実施される、請求項１〜１１いずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒が芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒またはエーテル溶媒を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
溶媒が芳香族炭化水素溶媒を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
溶媒がトルエンを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい式−（ＣＨ2）nの基を形成する、請求項１〜１５いずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−または−（ＣＨ2）6−を形成する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）6−を形成する、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ3がＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンである、請求項１〜１８いずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ3がＨである、請求項１〜１８いずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ4がＨである、請求項１〜１９いずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい式−（ＣＨ2）n−の基を形成し；
Ｒ3がＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ4がＨであり；および
ｎが４、５または６である：
請求項１〜１５いずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい式−（ＣＨ2）n−の基を形成し；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＨであり；および
ｎが６である：
請求項１〜１５いずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）6−を形成し；
Ｒ3がＨであり；および
Ｒ4がＨである：
請求項１〜１５いずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉの化合物中のＣＨ2ＯＨ基がフェノール性ヒドロキシル基に対してパラ位にある、請求項１〜２４いずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
式ＶＩ：
【化８】
2008526969.tif 000033
［式中：
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、Ｃ1−Ｃ12アルキル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群より選択されるか；または
Ｒ1およびＲ2は一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい式−（ＣＨ2）n−の基を形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ2およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ5およびＲ5'は各々独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
ｎは、２、３、４、５、６または７である］
の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい式−（ＣＨ2）−の基を形成し；および
Ｒ4がＨである、
請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−または−（ＣＨ2）6−を形成し；
Ｒ3がＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり；および
Ｒ4がＨである、
請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）6−を形成し；および
Ｒ3がＨである、
請求項２６記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ4がＨである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
ＣＯＲ4により示される基がＯＣＨ2ＣＯＮＲ1Ｒ2に対してパラ位にある、請求項２６〜３０いずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜２５いずれか１項に記載の方法の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の調製において用いられ得るアミノエトキシベンジルアルコールの調製のための方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノエトキシベンジルアルコールは、様々な医薬の調製のための中間体として広く有用である。例えば、ベンジル型アルコールのハロゲンへの変換は、例えば、米国特許第５，９９８，４０２号に記載されているように、インドールに基づくエストロゲン受容体モジュレーターの調製のための適切な中間体をもたらす。さらに、対応するベンジル型アルコールに由来し得る同様のベンジル型ハロゲン化物は、様々なマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素および腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡＣＥ）に対して阻害活性を有することが知られている化合物の調製において用いられる中間体として記載されている（例えば、米国特許第５，９２９，０９７号を参照のこと）。
【０００３】
アミノエトキシベンジルアルコールの調製のための以前の方法は、米国特許第６，００５，１０２号、第６，２４２，６０５号および第６，２６８，５０４号ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／１９２９３において報告されている。関連化合物の調製についての報告は、独特許文書ＤＥ４４３８０２８においても見出され得る。かかる方法の概要をスキームＩ：
スキームＩ
【化１】
2008526969.tif 000003
に示す。
【０００４】
報告された合成方法は、取扱いが困難であることが周知であるハロエチルアミンのごとき不安定な物質を利用する（例えば、Ｌｕｄｗｉｇ  Ｋｎｏｒｒ，Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，（１９０４）３７：３５０７を参照のこと）。報告によれば、複数工程の手順は、溶媒として、高価かつ特に大規模調製において取扱いが困難なジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）も利用する。従って、アミノエトキシベンジルアルコールの調製のためのより効果的な方法が必要とされている。本明細書にて記載の方法および中間体はこれらのおよび他の必要性を満たすのに役立つ。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2008526969.tif 000004
【０００６】
［式中：
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、Ｃ1−Ｃ12アルキル、ヘテロアリールまたはアリールから選択され；或いは
Ｒ1およびＲ2は一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい（ＣＨ2）nを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ2またはハロゲンであり；
Ｒ5およびＲ5'は各々独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
ｎは２、３、４、５、６または７である］
の化合物の調製方法であって、還元剤を用いて式ＶＩ：
【化３】
2008526969.tif 000005
［式中：Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルコキシである］
のフェノキシアセトアミドを還元して式Ｉの化合物を形成させることを含む方法を提供する。
【０００７】
さらなる一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化４】
2008526969.tif 000006
［式中、可変の構成要素は上記定義のとおりである］
の化合物の調製方法であって、
ａ）塩基の存在下、所望により相間移動触媒の存在下、式ＩＶ：
【化５】
2008526969.tif 000007
［式中、Ｘ1はＣｌまたはＢｒである］
のα−ハロアセトアミドを式Ｖ：
【化６】
2008526969.tif 000008
［式中、Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルコキシである］
の化合物と一定時間反応させて、式ＶＩ：
【化７】
2008526969.tif 000009
のフェノキシアセトアミドを形成させ、次いで、
ｂ）還元剤を用いて式ＶＩのフェノキシアセトアミドを還元して式Ｉの化合物を形成させることを含む方法を提供する。
【０００８】
さらなる一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化８】
2008526969.tif 000010
［式中、可変の構成要素は上記定義のとおりである］
の化合物の調製方法であって、
ａ）有効な条件下、式ＩＩ：
【化９】
2008526969.tif 000011
［式中、Ｘ1およびＸ2は各々独立して、ＣｌまたはＢｒである］
の酸ハロゲン化物を式ＩＩＩ
【化１０】
2008526969.tif 000012
のアミンと一定時間反応させて、式ＩＶ：
2008526969.tif 000013
のα−ハロアセトアミドを形成させ、
ｂ）塩基の存在下、所望により相間移動触媒の存在下、式ＩＶのα−ハロアセトアミドを式Ｖ：
【化１１】
2008526969.tif 000014
［式中、Ｒ4はＨまたはＣ1-6アルコキシである］
の化合物と反応させて、式ＶＩ：
【化１２】
2008526969.tif 000015
のフェノキシアセトアミドを形成させ、次いで、
ｃ）還元剤を用いて式ＶＩのフェノキシアセトアミドを還元して式Ｉの化合物を形成させることを含む方法を提供する。
【０００９】
幾つかの実施態様において、塩基は、Ｎａ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3のごとき無機炭酸塩を含む。
【００１０】
幾つかの実施態様において、還元剤は、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウム、好ましくは、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウムを含む。
【００１１】
幾つかの実施態様において、本発明の方法の１個または複数の工程は溶媒の存在下で実施される。幾つかの実施態様において、溶媒は、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒またはエーテル溶媒を含む。幾つかの実施態様において、溶媒は芳香族炭化水素溶媒、好ましくは、トルエンを含む。
【００１２】
幾つかの実施態様において、相間移動触媒は、化合物ＩＶおよびＶの反応において存在する。幾つかの実施態様において、相間移動触媒は第４級アミン、例えば、トリカプリルメチルアンモニウムクロリドである。
【００１３】
幾つかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載の方法により調製される化合物を提供する。
【００１４】
本発明は、式ＶＩ：
【化１３】
2008526969.tif 000016
［式中：
Ｒ1およびＲ2は各々独立して、Ｃ1−Ｃ12アルキル、ヘテロアリールまたはアリールから選択され；或いは
Ｒ1およびＲ2は一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい（ＣＨ2）nを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ＮＯ2またはハロゲンであり；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ5およびＲ5'は各々独立して、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；および
ｎは、２、３、４、５、６または７である］
の化合物をさらに提供する。
【００１５】
本発明の化合物および方法の幾つかの実施態様において、Ｒ1およびＲ2は一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい−（ＣＨ2）n−基を形成する。
【００１６】
本発明の化合物および方法の幾つかの実施態様において、Ｒ1およびＲ2は一緒になって、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−または−（ＣＨ2）6−、好ましくは、−（ＣＨ2）6−を形成する。
【００１７】
本発明の化合物および方法の幾つかの実施態様において、Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲン、好ましくは、Ｈである。
【００１８】
本発明の化合物および方法のさらなる実施態様において、Ｒ1およびＲ2は一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−０−ヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい−（ＣＨ2）n−を形成し；Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり；ｎは４、５または６である。好ましくは、Ｒ3はＨであり、ｎは６である。より好ましくは、Ｒ1およびＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）6−を形成し、Ｒ3はＨである。
【００１９】
本発明の化合物および方法の幾つかの実施態様において、Ｘ1がＣｌであるか、またはＸ2がＣｌであり、或いはＸ1およびＸ2が共にＣｌである。
【００２０】
本発明の化合物および方法のさらなる幾つかの実施態様において、Ｒ4はＨである。
【００２１】
本発明の化合物および方法の幾つかの実施態様において、式ＣＯＲ4の基は、式Ｖのフェノール性ヒドロキシル基に対してパラ位にある。本発明の化合物および方法のさらなる実施態様において、式ＣＯＲ4の基は、式ＶＩのＯＣＨ2ＣＯＮＲ1Ｒ2基に対してパラ位にある。
【００２２】
本発明の実施態様の詳細な説明
本発明は、とりわけ、関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍形成、異常な創傷治癒、歯周病、骨疾患、タンパク尿、動脈瘤性大動脈疾患、関節外傷後の変性軟骨減少、神経系の脱髄性疾患、ＨＩＶ感染、骨粗しょう症、前立腺肥大症、不妊症、乳癌、子宮内膜増殖症および癌、心臓血管疾患、避妊、アルツハイマー病および黒色腫を含む様々な疾患の処置において有用な、例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤および腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤の調製において用いられ得る式Ｉの化合物の調製方法に関する（例えば、ＷＯ９９／１９２９３を参照のこと）。
【００２３】
本発明の方法の概要はスキームＩＩにおいて提供され、ここで、示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物の構成成分は本明細書中以下に定義する。
【００２４】
スキームＩＩ
【化１４】
2008526969.tif 000017
【００２５】
本明細書にて提供される化合物および方法に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物の構成成分は上記のとおりである。
【００２６】
本明細書に記載の反応は、所望の生成物を生じるのに有効な条件下、一定時間実施されてもよい。
【００２７】
幾つかの実施態様によれば、Ｒ1およびＲ2は一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい（ＣＨ2）nを形成し；Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり；およびｎは４、５または６である。
【００２８】
さらなる幾つかの実施態様によれば、Ｒ1およびＲ2は一緒になって、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ5Ｒ5'、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ5、ＣＯＮＲ5Ｒ5'、ＳＲ5、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールから独立して選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい（ＣＨ2）nを形成し；Ｒ3はＨであり；およびｎは６である。
【００２９】
さらなる幾つかの実施態様において、Ｒ1およびＲ2は一緒になって（ＣＨ2）6を形成し、Ｒ3はＨである。
【００３０】
一つには、本発明は、式Ｉ：
【化１５】
2008526969.tif 000018
の化合物の調製方法であって、
還元剤を用いて式ＶＩ：
【化１６】
2008526969.tif 000019
のフェノキシアセトアミドを還元して式Ｉの化合物を形成させることを含む方法を提供する。
【００３１】
適当な還元剤は、水素化アルミニウム塩のごとき無機金属水素化物を含む。水素化アルミニウム塩の例としては、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウム（ＶＩＴＲＩＤＥ（登録商標）として市販されている）等が挙げられる。適当な還元剤は、例えば、アミドおよびＣＯＲ4部分を各々のアミンおよびアルコールに同時に還元できる。還元剤は、過剰モル（式ＶＩの化合物の全量を式Ｉの化合物に還元するために理論上必要とされる還元当量よりも多い量）にて提供され得るか、および／または添加の間に還元剤が過剰モルで存在するように（例えば、少なくとも式ＶＩの化合物を式Ｉの化合物へ完全に還元するだけの還元剤を含有する容器へ、溶液中の式ＶＩの化合物が添加され得る）、式ＶＩの化合物と組み合わせて提供され得る。
【００３２】
還元は、反応物質、生成物または溶媒（存在するならば）の実質的な分解を生じない任意の妥当な温度にて実施され得る。還元が実施される温度は、よく知られている技法により制御され得る。例えば、反応温度は、約１５〜約３５℃、約２０〜約３０℃または約２０〜約２５℃に維持され得る。
【００３３】
式ＶＩの化合物は、塩基の存在下、所望により相間移動触媒の存在下、式ＩＶ：
【化１７】
2008526969.tif 000020
のα−ハロアセトアミドを式Ｖ
【化１８】
2008526969.tif 000021
の化合物と反応させて式ＶＩのフェノキシアセトアミドを形成させることを含むアルキル化反応のごとき方法により調製され得る。
【００３４】
アルキル化反応に適する塩基は、無機炭酸塩、例えば、アルカリ土類炭酸塩およびアルカリ炭酸塩、無機水酸化物、例えば、アルカリ土類水酸化物およびアルカリ水酸化物、ならびに無機水素化物、例えば、アルカリ水素化物等を含み得る。幾つかの実施態様によれば、塩基はアルカリ炭酸塩、例えば、Ｋ2ＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3である。塩基は、反応物中、式Ｖの化合物に対して過剰なモルにて存在し得る。幾つかの実施態様において、モル比（塩基：式Ｖの化合物）は約１．０１〜約１．５、約１．０１〜約１．３または約１．０１〜約１．２であり得る。
【００３５】
適当な相間移動触媒は、第４級アミン塩、例えば、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド（ＡＬＩＱＵＡＴ（登録商標））等）およびアラルキルトリアルキルアンモニウムハロゲン化物（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）を含む。他の適当な相間移動触媒は、ホスホニウム塩およびクラウンエーテルを含む。相間移動触媒は、例えば、約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．５または約１．０未満のモル比（相間移動触媒：式Ｖの化合物）の触媒量（例えば、アルキル化反応速度を加速するのに十分な量）で提供され得る。
【００３６】
アルキル化は還流温度のごとき高温で実施され得る。幾つかの実施態様において、高温は、約３０〜約１５０℃、５０〜約１２０℃、または約８０〜約１２０℃、または約１１０〜約１１５℃である。反応は、反応を実質的に確実に完了させるために、十分な時間、例えば、約１〜約２４時間、約２〜約１２時間または約２〜約５時間、高温で維持され得る。
【００３７】
幾つかの実施態様において、式Ｖの化合物は、４−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステルまたは４−ヒドロキシベンズアルデヒド、好ましくは、４−ヒドロキシベンズアルデヒドである。
【００３８】
式ＩＶの化合物は、式ＩＩ：
【化１９】
2008526969.tif 000022
の酸ハロゲン化物と式ＩＩＩ
【化２０】
2008526969.tif 000023
のアミンを反応させて、式ＩＶのα−ハロアセトアミドを形成させることを含む反応のごとき任意の方法により調製され得る。
【００３９】
該反応は、式ＩＩＩのアミンが式ＩＩの化合物の量に対して過剰モルにて提供されるように、実施され得る。例えば、モル比（式ＩＩＩの化合物：式ＩＩの化合物）は、約１．１、約１．５、約２．０、約２．５、約３、約５または約１０であり得る。縮合反応は、約−１０〜約２５℃、約−１０〜約１０℃または約−５〜約５℃のごとき任意の適当な温度にて実施され得る。
【００４０】
反応はさらに、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）のごとき第３級アミンの存在下にて実施され得る。第３級アミンは触媒量にて提供され得る。
【００４１】
幾つかの実施態様において、式ＩＩの化合物は塩化α−クロロアセチルである。さらなる幾つかの実施態様において、式ＩＩＩの化合物はピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン、好ましくは、ヘキサメチレンイミンである。
【００４２】
本発明の幾つかの実施態様において、複数工程の手順は段階的に実施され、各中間体は次工程に進む前に単離される。本発明の他の実施態様において、単離される中間体もあれば、単離されないものもある。さらなる他の実施態様において、どの中間体も完全には単離されず、全ての反応は単一の反応容器にて行われる。
【００４３】
本明細書に記載の方法は、当業者に容易に明らかである多数の利点を有する。例えば、不安定なハロエチルアミンの使用が回避され、同様の方法に使用されるものよりも安価な溶媒が使用され得る。さらに、全反応の順序は、典型的には、より効率的な調製をもたらすワンポット手順にて達成され得る。
【００４４】
本発明の方法は、任意の所望のスケール、例えば、ミリグラムスケールまたはグラムスケールにて実施され得る。幾つかの実施態様において、方法はより大規模なスケール、すなわち、キログラムスケールまたはそれ以上のスケールにて実施される。
【００４５】
上記の一般的説明において、および本明細書中記載の他の基について、任意の可変の基は、各場合において、それらの許容される基により独立して置換されてもよいことが理解される。故に、例えば、２つのＲ2基が同じ化合物上に同時に存在している構造が示される場合、２つのＲ2基は異なる基であり得る。
【００４６】
別記しない限り、単独で用いられる「アルキル」なる用語は、直鎖または分岐した飽和炭化水素部分として定義される。幾つかの実施態様において、アルキル部分は、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、または１〜４個の炭素原子を含む。飽和炭化水素アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルのごとき官能基、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等のごとき高級ホモログが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
別記しない限り、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」なる用語は、本明細書中、３〜８個または３〜７個の炭素原子からなる単環式、二環式、三環式の縮合、架橋またはスピロ一価飽和の炭化水素部分として定義される。シクロアルキル部分の任意の適当な環の位置は、規定した化学構造に共有結合し得る。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニルおよびそのホモログ、異性体等のごとき官能基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
別記しない限り、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書中、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素として定義される。
【００４９】
別記しない限り、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」なる用語は、本明細書中、最高１４個の炭素原子、例えば、６〜１４個の炭素原子からなる芳香族炭素環部分として定義され、これは単一の環（単環式）または共に縮合または共有結合した複数の環（二環式〜最高三環式まで）であり得る。アリール部分の任意の適当な環の位置は、規定した化学構造に共有結合し得る。アリール部分の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニル等のごとき官能基が挙げられるが、これらに限定されない。所望により、アリール部分は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2から選択される１個または複数の置換基により置換され得る。
【００５０】
別記しない限り、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「アリールアルキル」または「アラルキル」なる用語は、任意の開環位置がアリール部分で適宜置換されており、アルキル鎖が飽和炭化水素部分である、本明細書中にて既に定義したアルキルとして定義される。幾つかの実施態様において、アルキル部分は、１〜８個、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。アリールアルキル部分の例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチルのごとき官能基およびそのホモログ、異性体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中用いられる「ヘテロアリール」基は、芳香族ヘテロカルボシクリル基であり、少なくとも１個（例えば、１〜４個）の硫黄、酸素または窒素のごときヘテロ原子の環員および５〜２０個の環員を有する単環式および多環式芳香族炭化水素を含む。ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル  インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロベンゾチエニル−Ｓ−ジオキシド、ベンゾキサゾリン−２−オン−イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン等を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様において、ヘテロアリール基は１〜約２０個の炭素原子を有し得、さらなる実施態様では、約３〜約２０個の炭素原子を有し得る。幾つかの実施態様において、ヘテロアリール基は１〜約４個、１〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を有する。所望により、ヘテロアリール基は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ2基から選択される１個または複数の置換基により置換され得る。
【００５２】
別記しない限り、単独または他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」なる用語は、本明細書中、−Ｏ−アルキルとして定義される。アルコキシ部分としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシのごとき官能基およびそのホモログ、異性体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明の化合物は、１個の不斉原子を含み得、該化合物の幾つかは、１個または複数の不斉原子または中心を含み得、それ故に、光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じ得る。式Ｉにおける立体化学を考慮していないが、本発明は、かかる光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）、ならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、ならびにそれらの医薬上許容される塩を含む。光学異性体は、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割および不斉合成を含むがこれらに限定されない当業者に知られている標準的な手段により純粋形態にて得ることができる。本発明が全ての可能な位置異性体およびそれらの混合物を包含することも理解され得、これらは、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない当業者に知られている標準的な分離手段により純粋形態で得ることができる。
【００５４】
本明細書にて提供される化合物は、例えば、アミンのごとき塩基性残基の鉱酸または有機酸より形成される塩、カルボン酸のごとき酸性残基のアルカリまたは有機塩基より形成される塩等も包含する。本発明は、無機または有機酸のいずれかとの付加反応から形成される許容される塩形態を含む。さらに、本発明は、本明細書中の化合物の第４級アンモニウム塩を含み、これは、求核性アミンをハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルのごとき適当な反応性アルキル化剤と反応させることにより調製され得る。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８において見出され、該開示内容は出典明示により本明細書の一部となる。
【００５５】
本明細書中用いられる「反応」なる用語は、系に初めに投入されたいずれのものとも異なる化合物を生じる化学転換が生じるように、指定した化学反応物質同士を結び付ける（ｂｒｉｎｇ  ｔｏｇｅｔｈｅｒ）ことを言う。反応は溶媒の存在下または不在下で行われ得る。
【００５６】
本明細書中に記載の方法は、当業者に知られている任意の適当な方法に従ってモニタリングされ得る。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、1Ｈまたは13Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）または質量分析法のごとき分光手段によるか、或いは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーのごときクロマトグラフィーにより、モニタリングされ得る。
【００５７】
本明細書に記載の方法の反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る適切な溶媒中で実施され得る。適切な溶媒は、反応が実施される温度、例えば、溶媒の凍結温度ないし溶媒の沸点までの範囲の温度にて、出発物質（反応物質）、中間体または生成物と実質的に反応し得ない。特定の反応は、１溶媒または１以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適する溶媒が選択され得る。幾つかの実施態様において、例えば、試薬の少なくとも１つが液体または気体である場合、反応は溶媒の不在下で実施され得る。本明細書に記載の方法に適する溶媒としては、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン等）およびエーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）が挙げられる。幾つかの実施態様において、溶媒はトルエンのごとき芳香族炭化水素である。
【００５８】
本明細書に記載の方法の反応は、当業者により容易に決定され得る適切な温度にて実施され得る。反応温度は、例えば、存在するならば、試薬および溶媒の融点および沸点、反応の熱力学（例えば、典型的に、活発な発熱反応は低温で行われる）および反応の動力学（例えば、典型的に、高い活性化エネルギーの障壁は高温を必要とする）に依存し得る。「高温」とは、室温（約２０℃）より高い温度を言い、「低温」とは、室温より低い温度を言う。
【００５９】
本明細書に記載の方法の反応は、空気中または不活性雰囲気下にて実施され得る。典型的に、空気と実質的に反応する試薬または生成物を含む反応は、当業者によく知られている空気−感受性合成技法を用いて実施され得る。
【００６０】
明確にするために別個の実施態様の文脈において記載されている本発明の特定の特徴は、単一の実施態様において組み合わせて提供されてもよい。逆に、簡潔にするために単一の実施態様の文脈において記載されている本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の適当なサブコンビネーションにて提供されてもよい。
【００６１】
本発明は、特定の実施例によりさらに詳細に記載されよう。以下の実施例は例示目的で提供されており、本発明を限定するものではない。当業者は、本質的に同じ結果を生じるように改変または修飾され得る様々な決定的ではない（ｎｏｎｃｒｉｔｉｃａｌ）パラメーターを容易に理解しよう。
【実施例】
【００６２】
［４−（２−ヘキサメチレンイミノ−１−イル−エトキシ）−フェニル］−メタノールの調製
【化２１】
2008526969.tif 000024
【００６３】
１−ヘキサメチレンイミン−１−イル−２−クロロ−エタノンの調製
０℃〜−３℃に温度を維持しながら、ヘキサメチレンイミン（７６．４ｋｇ）を塩化２−クロロ−アセチル（４３．５ｋｇ）およびトルエン（２００ｋｇ）の溶液へ加えた。反応の終わりに、水（５７．８ｋｇ）を慎重に加え、得られた混合物を２０〜２５℃に温めた。水相を捨て、１−クロロアセチル−ヘキサメチレンイミンを含む有機相をさらに精製することなく次工程に用いた。
【００６４】
４−（２−オキソ−２−ヘキサメチレンイミノ−エトキシ）−ベンズアルデヒドの調製
相間移動触媒トリカプリルメチルアンモニウムクロリド、Ｋ2ＣＯ3（５８．５Ｋｇ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５０ｋｇ）およびトルエン（８．５ｋｇ，系をリンスするため）を、前工程から得られた１−クロロアセチル−ヘキサメチレンイミンの溶液へ加えた。得られた混合物を還流温度に加熱し、水を共沸蒸留により除去した。このようにして、懸濁液は１１２℃〜１１３℃の内部温度に達した。反応の終わりに、混合物を６５℃に冷却した。水（１１５．５ｋｇ）を反応物へ加え、得られた混合物を攪拌下で３０分間維持した。水相を分け、５５〜６５℃で、有機溶液を希水酸化ナトリウム（７２．６ｋｇ，ＮａＯＨ４重量％）、次いで、水（５７．６ｋｇ）で洗浄した。水を共沸蒸留により除去し、残りの容量が２４０リットルとなるまで、得られた溶液を減圧蒸留により濃縮した。得られた溶液を６０℃で維持し、４−（２−オキソ−２−ヘキサメチレンイミノ−エトキシ）−ベンズアルデヒドの自発的な結晶化を防いだ。
【００６５】
４−（２−ヘキサメチレンイミノ−エトキシ）−ベンジルアルコールの調製
先の工程からの溶液を、トルエン（３８．７ｋｇ）で希釈した水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミニウムナトリウム（１７９．９ｋｇ）へ加えた。添加の間、温度を２０℃〜３０℃に維持した。反応の終わりに、混合物を１５重量％の水酸化ナトリウム（１７６．２ｋｇ）に注いだ。クエンチの間、温度を３０℃未満に維持した。次いで、トルエン（５６．８ｋｇ）を加え、水相を分けた。水で数回洗浄した後（全量２６５ｋｇ，５分割）、有機相を、残りの蒸気の共沸蒸留に付した。得られたトルエン溶液を２０〜２５℃に冷却した。混合物のＨＰＬＣアッセイに従って、８４．５ｋｇの４−（２−ヘキサメチレンイミノ−エトキシ）−ベンジルアルコールを得た（塩化２−クロロアセチルから８８％）。
【００６６】
本明細書中にて言及した各特許、特許出願、および書籍を含む刊行物は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【００６７】
当業者には理解されようが、本発明の精神から逸脱することなく、本発明の実施態様に対して多数の改変および修飾がなされてもよい。かかる全てのバリエーションは本発明の範囲内となることが意図される。
【００６８】
本発明は、２００５年１月１３日出願の米国仮出願番号６０／６４３，５０５の優先権を主張し、該文献の全ては本明細書の一部となる。
【国際調査報告】
2008526969.tif 000035
2008526969.tif 000036
2008526969.tif 000037