(57)【要約】  本発明は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニストである、式Ｉ：2008538577.tif 000074［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、ｙおよびｎは、各々、上記と同意義であり、ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩；を含む組成物に関する。かかる化合物およびその組成物は、種々の中枢神経系疾患、例えば統合失調症の治療に有用である。
2008538577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式Ｉ：
【化１】
2008538577.tif 000063
［式中：
ｎは１または２であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ，低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり；
Ａｒはフェニルであり、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ，低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮから選択され；および
ｙは０−３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩；および
（ｂ）式：
【化２】
2008538577.tif 000064
［式中：
ｙは、各々、０〜３であり；
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ，低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり；および
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ，低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮより選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩より選択される１種または複数の化合物；および、任意の
（ｃ）少なくとも１種の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈体
を含む、組成物。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３の一方が水素であり、Ｒ２およびＲ３の他方の基が水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであるところの式Ｉの化合物を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が共に水素であるところの式Ｉの化合物を含む、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３のいずれもが水素でないところの式Ｉの化合物を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
ｙが０であるところの式Ｉの化合物を含む、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ｙが０以外の数であり、少なくとも１個のＲ１基がハロゲンであるところの式Ｉの化合物を含む、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ｙが１であり、Ｒ１がハロゲン、ＯＨ，低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはＣＮであるところの式Ｉの化合物を含む、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ｙが１であり、Ｒ１がフルオロまたはクロロであるところの式Ｉの化合物を含む、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
式ＩａまたはＩａ’：
【化３】
2008538577.tif 000065
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩を含む、請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
Ａｒが非置換フェニルであるところの式Ｉの化合物を含む、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
Ａｒがオルト位にて少なくと１個の置換基を有するフェニルであるところの式Ｉの化合物を含む、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ａｒがオルト位にてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルより選択される少なくとも１個の置換基を有するフェニルであるところの式Ｉの化合物を含む、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
式ＩｂまたはＩｃ：
【化４】
2008538577.tif 000066
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩を含む、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
式Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｉ：
【化５】
2008538577.tif 000067
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
Ａｒが：
【化６】
2008538577.tif 000068
で示される基より選択されるところの式Ｉの化合物を含む、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの各々が、式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａまたはＶａ：
【化７】
2008538577.tif 000069
で示されるいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩より選択されるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａおよびＶａの各々が、式ＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂまたはＶｂ：
【化８】
2008538577.tif 000070
で示されるいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩より選択されるところの、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が：
（±）−１−（７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン；
（＋）−（１−（７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン；
（−）−１−（７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン；
（±）−１−［７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−１−［７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−［７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−１−［７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−［７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−｛７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン；
（−）−１−｛７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン；
（＋）−１−｛７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン；
（±）−１−［７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−［７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−１−［７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−１−［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−［５−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［４−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［７−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−１−［７−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−［７−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−１−［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［５−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−｛５−フルオロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン；
（±）−１−［４，５−ジフルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−（５−クロロ−２−メチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メタンアミン；
（＋）−１−［７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−［７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−１−［７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［７−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−１−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−１−［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−１−［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−１−［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−１−｛５−フルオロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン；
（＋）−１−｛５−フルオロ−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メタンアミン；
（±）−１−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［（７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［（７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［５−フルオロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［５−フルオロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−フルオロ−７−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−Ｎ−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝シクロプロパンアミン；
（±）−１−シクロプロピル−Ｎ−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メタンアミン；
（±）−Ｎ−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝エタナミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝ジメチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−Ｎ−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝シクロプロパンアミン；
（±）−Ｎ−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝（シクロプロピルメチル）アミン；
（±）−Ｎ−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝エタナミン；
（±）−｛［７−（２−メチルフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−（｛５−メチル−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル｝メチル）アミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−エチル−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−エチル−７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［５−（トリフルオロメチル）−７−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジメチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２−メチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，５−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（＋）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−［（Ｎ−メチル−１−［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（−）−｛［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（＋）−｛［５−フルオロ−７−（２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（−）−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（＋）−［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（＋）−｛［５−フルオロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（−）−｛［５−フルオロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−フルオロ−７−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−フルオロ−７−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−［（５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−［（５−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，３−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［５−クロロ−７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（＋）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（−）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２−クロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２−メチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，３−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（±）−Ｎ−メチル−１−［７−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−Ｎ−メチル−１−［７−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（±）−Ｎ−メチル−１−［７−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（−）｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（Ｒ）−［７−（２−クロロ−フェニル）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）メチル−アミン；
（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］エチルアミン；
（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］ジメチルアミン；
｛［（２Ｒ）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
｛［（２Ｒ）−７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（−）−｛［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（＋）−｛［７−（２，６  ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン；
（±）−｛２−［６−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝アミン；
（±）−｛２−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝アミン；
（±）−｛２−［７−（２−メトキシフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝アミン；
（±）−｛Ｎ−メチル−１−［（７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−｛Ｎ−メチル−１−［（７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（−）−｛Ｎ−メチル−１−［（７−（２，４，６−トリクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（−）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（−）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（＋）−｛［７−（２，６−ジメチルフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，５−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（−）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（＋）−｛［５−クロロ−７−（２，６−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（＋）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（−）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
（−）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；または
（＋）−｛［７−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝メチルアミン；
から選択されるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が
【化９】
2008538577.tif 000071
で示される化合物またはその医薬上許容される塩から選択されるところの、請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
（ａ）式Ｉ：
【化１０】
2008538577.tif 000072
［式中：
ｎは１または２であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ，低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり；
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ここでＡｒは１個または複数のＲｘ基で置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ，低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮから選択され；および
ｙは０−３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩；および
（ｂ）式：
【化１１】
2008538577.tif 000073
［式中：
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ，低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり；および
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ，低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮより選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩より選択される１種または複数の化合物；および、任意の
（ｃ）少なくとも１種の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈体
を含む、組成物。
【請求項２１】
抗精神病薬、抗鬱薬、抗肥満薬、膀胱の活動を制御するのに有用な薬剤、オピオイドアンタゴニスト、ＡＤＤまたはＡＤＨＤを治療するための薬剤、認識改良剤、性的機能不全を治療するための薬剤または疼痛緩和剤より選択される付加的な医薬をさらに含む、請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
患者における、少なくとも１つの精神障害、不安障害、双極性障害、抑鬱障害、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、摂食障害、膀胱制御障害、薬物乱用または物質依存、認知障害、ＡＤＤまたはＡＤＨＤ、衝動性障害、嗜癖障害、男性および女性における性機能不全、疼痛、遅発性黄体期症候群、動作または運動障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害、無言症、あるいは１種または複数の中枢神経系の欠陥から選択される病態を治療する方法であって、該患者に、治療上有効量の請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
精神障害が、統合失調症、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症および未分化型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害、特定できない精神障害；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病；アルツハイマー認知症に付随する精神病；パーキンソン病に付随する精神病またはレビー小体病に付随する精神病であるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
病態が双極性障害であり、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害；双極性躁病、認知症、精神病性の特徴を有する鬱病、あるいは双極性鬱病と双極性躁病の間を循環する疾患から選択されるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
抑鬱障害が大鬱病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、特定できない抑鬱障害、治療抵抗性の鬱病、大鬱病エピソードであるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、混合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、トリプル摂取阻害剤、メラトニンアゴニスト、超神経伝達物質取り込み遮断薬（ＳＮＵＢ）、ノルアドレナリン作動性および選択的セロトニン作動性の抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）またはサブスタンスＰ／ニューロキニン受容体アンタゴニストから選択される抗鬱剤を患者に投与することをさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
認知障害が学習障害であるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
患者が肥満について治療されるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２９】
患者がＡＤＤまたはＡＤＨＤについて治療されるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
薬物乱用または物質依存の物質が、気晴らしのための物質、薬理作用のある物質、トランキライザー、興奮剤、鎮静剤または不正薬物であるところの、請求項２２記載の方法。
【請求項３１】
抗精神病薬、抗鬱薬、抗肥満薬、膀胱の活動を制御するのに有用な薬剤、オピオイドアンタゴニスト、ＡＤＤまたはＡＤＨＤを治療するための薬剤、認識改良剤、性的機能不全を治療するための薬剤または疼痛緩和剤より選択される付加的な医薬をさらに患者に投与することを含む、請求項２２記載の方法。
【請求項３２】
治療上有効量の請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における統合失調症の治療方法。
【請求項３３】
治療上有効量の請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における肥満の治療方法。
【請求項３４】
治療上有効量の請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における双極性障害の治療方法。
【請求項３５】
治療上有効量の請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における鬱病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年４月２２日出願の米国特許仮出願第６０／６７３，９９６号の優先権を主張するものであり、その全内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、その調製方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
約５百万人の人々が統合失調症に冒されている。現在、統合失調症のための最も一般的な治療法はドーパミン（Ｄ２）とセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体のアンタゴニズムを併用する「非定型」抗精神病薬である。通常の抗精神病薬と比べた場合の非定型抗精神病薬の効能や副作用問題における進歩が報告されてはいるが、これらの化合物は、統合失調症の症状のすべてを治療するのに十分ではないようであり、体重増加などの副作用の問題を伴う（Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｄ．Ｂら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５６：１６８６〜１６９６頁、１９９９年；Ｍａｓａｎｄ，Ｐ．Ｓ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．Ｉ：３７７〜３８９頁、２０００年；Ｗｈｉｔａｋｅｒ，Ｒ．，Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ．２：１〜９頁、２０００年）。
【０００４】
非定型抗精神病薬は、高い親和性で５−ＨＴ２Ｃ受容体と結合し、かつ５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンやオランザピンなどの非定型抗精神病薬に付随する問題の副作用であり、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニズムが体重増加に関与していると示唆されている。逆に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激によって、食料摂取量や体重の減少がもたらされることが知られている（Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：５７−７３頁、１９９６年；Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊら、Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０：３８５〜３９１頁、１９９５年；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ，Ｓら、ＡＳＰＥＴ  ａｂｓｔｒａｃｔ、２０００年）。
【０００５】
いくつかの証拠により、統合失調症のための治療としての５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニズムまたは部分的アゴニズムへの役割が支持されている。５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストは、ドーパミンのシナプスレベルを増大させ、パーキンソン病の動物モデルにおいて有効であることが研究により示唆されている（Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：２６５〜２７２頁、１９９８年；Ｆｏｘ，Ｓ．Ｈら、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １５１：３５〜４９頁、１９９８年）。統合失調症の陽性症状はドーパミンレベルの増大と関連しているので、５−ＨＴ２Ｃアゴニストや部分アゴニストなど、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストと反対の作用を有する化合物は、シナプスドーパミンのレベルを低下させるはずである。最近の研究では、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、クロザピンのような薬物の臨界的抗精神病効果を媒介すると考えられている脳の領域である、前頭前皮質および側坐核におけるドーパミンレベルを低下させることが実証されている（Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：９５３〜９５５頁、１９９８年；Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８：１１９５〜１２０５頁、１９９９年；Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ３５：５３〜６１頁、２０００年）。しかし、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、脳の領域が錐体外路の副作用と最も密接に関連している、線条体中のドーパミンレベルを低下させない。さらに、最近の研究では、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、腹側被蓋領域（ＶＴＡ）においては発火を減少させるが、黒質においてはそうではないことが実証されている。中脳辺縁系路における５−ＨＴ２Ｃアゴニストの黒質線条体路に対する差動効果は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが辺縁選択性を有していることを示唆しており、典型的な抗精神病薬に付随する錐体外路系副作用をそれほどもたらさないようである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよびその使用に関する。一の具体例において、本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストまたは部分アゴニストとして作用するジヒドロベンゾフランアルカンアミン誘導体に関する。この化合物は、例えば、統合失調症、ならびに統合失調症に随伴する気分障害および認知障害を治療するのに有用である。ある実施形態では、本発明の化合物は、最近用いられている非定型抗精神病薬に付随する体重増加をそれほどもたらさないようである。本発明の化合物は肥満およびその併存疾患の治療にも有用である。
【０００７】
ある種の具体例において、本発明は：
（ａ）式Ｉ：
【化１】
2008538577.tif 000003
［式中：
ｎは１または２であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２、２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、またはＣＮであり；
Ａｒはフェニルであり、ここにＡｒは１個またはそれ以上のＲｘ基により置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、またはＣＮから選択され；
ｙは０〜３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩；および
（ｂ）
【化２】
2008538577.tif 000004
［式中：
ｙは０〜３であり；
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、またはＣＮであり；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮから選択される］
から選択される１またはそれ以上の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物を提供する。
【０００８】
他のある実施形態では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物を患者に投与することを含む、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、アルツハイマー型認知症に付随する精神病、パーキンソン病に付随する精神病、レビー小体病に付随する精神病、認知症、記憶障害、アルツハイマー病に付随する知的障害、双極性障害、抑鬱障害、気分エピソード、不安障害、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性機能障害、薬物乱用、コカインやニコチンを含むアルコールや様々な他の薬物への中毒、胃腸障害、肥満、または脳卒中もしくは脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠陥に苦しむ患者の治療方法に関する。
【０００９】
さらに他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩と、１種もしくは複数の医薬上許容される塩担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１．化合物および定義
本発明は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニストである７−［アリール］−（１−ベンゾフラン−２−イル）アルカンアミン誘導体を含む組成物に関する。
【００１１】
本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は、最大で４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有する炭化水素鎖をいう。「アルキル」なる語は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルなどの直鎖および分岐鎖を含む。
【００１２】
本明細書で用いる「アルコキシ」は−ＯＲ基を意味し、ここに、Ｒは低級アルキル基である。
本明細書で用いる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。
【００１３】
本明細書または「ハロアルコキシ」のような基の一部として用いる「ハロアルキル」なる語は、１個またはそれ以上のハロゲン置換基を有する上記アルキル基と同意義である。ある種の具体例において、該アルキル基上のすべての水素は、ハロゲン原子により置換されている。かかるハロアルキル基は−ＣＦ３を含む。かかるハロアルコキシ基は−ＯＣＦ３を含む。
【００１４】
本明細書で用いる「有効量」および「治療有効量」なる語は、患者に投与した場合、患者が患う病態を少なくとも部分的に治療するのに有効な本発明の組成物の量をいう。そうした病態には、これらに限定されないが、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性精神病、双極性障害、肥満、強迫性障害、鬱病、パニック障害、睡眠障害、摂食障害およびてんかんが含まれる。
【００１５】
「医薬上許容される塩」または「医薬上許容される塩」なる語は、式Ｉの化合物を、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、ケイ皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸または同様に既知の許容される酸などの有機酸または無機酸で処理して得られる塩をいう。ある実施形態では、本発明は式Ｉの化合物の塩酸塩を提供する。
【００１６】
本明細書で用いる「患者」なる語は、哺乳動物をいう。ある実施形態では、本明細書で用いる「患者」なる語は、ヒトをいう。
【００１７】
本明細書で用いる「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」なる語は、化合物または組成物を患者に直接投与するか、あるいは、患者の体内で相当量の活性化合物または物質を生成する化合物のプロドラッグ誘導体または類似体を患者に投与することをいう。
【００１８】
本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」なる語は、その病態を部分的または完全に軽減し、抑制し、防止し、改善しかつ／または緩和することをいう。
【００１９】
本明細書で用いる「苦しむ（ｓｕｆｆｅｒ）」または「苦しむこと（ｓｕｆｆｅｒｉｎｇ）」なる語は、患者がその病態と診断されるかまたはそれに罹っていると疑われている１つまたは複数の病態をいう。
【００２０】
２．例示的化合物の説明
ある種の具体例において、本発明は：
（ａ）式Ｉ：
【化３】
2008538577.tif 000005
［式中：
ｎは１または２であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり；
Ａｒはフェニルであり、ここにＡｒは１個またはそれ以上のＲｘ基により置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、またはＣＮから選択され；
ｙは０〜３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩；および
（ｂ）
【化４】
2008538577.tif 000006
［式中：
ｙは０〜３であり；
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮから選択される］
から選択される１またはそれ以上の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物に関する。
【００２１】
他の具体例において、本発明は：
（ａ）Ｉ：
【化５】
2008538577.tif 000007
［式中：
ｎは１または２であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、またはＣＮであり；
Ａｒはフェニルであり、ここに、Ａｒは１個またはそれ以上のＲｘ基により置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、またはＣＮから選択され；
ｙは０〜３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩；および
（ｂ）
【化６】
2008538577.tif 000008
［式中：
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、またはＣＮであり；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、またはＣＮから選択される］
から選択される１またはそれ以上の化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物に関する。
【００２２】
一般的に上記したように、式ＩのＲ２およびＲ３基は、各々独立して、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。ある種の具体例において、式ＩのＲ２およびＲ３基の１つは水素であり、式ＩのＲ２またはＲ３基の他方は水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルである。他の具体例において、式ＩのＲ２およびＲ３基はどちらも水素ではない。さらに他の具体例において、式ＩのＲ２およびＲ３基は両方とも水素である。
【００２３】
一般的に上記したように、式ＩのＲ１基は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはＣＮである。ある種の具体例において、ｙは０である。他の具体例において、式ＩのＲ１基の少なくとも１つはハロゲンである。さらに他の具体例において、ｙは１であり、Ｒ１はハロゲンである。
【００２４】
別の具体例により、ｙは１であり、Ｒ１は式Ｉで示されるジヒドロベンゾフラン環の５位にあり、かくして、式Ｉａ：
【化７】
2008538577.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒおよびｎは、各々、式Ｉで示される化合物に関する記載ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００２５】
さらに他の具体例により、ｙは１であり、Ｒ１は式Ｉで示されるジヒドロベンゾフラン環の６位にあり、かくして、式Ｉａ’：
【化８】
2008538577.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、およびｎは、各々、式Ｉで示される化合物に関する記載ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００２６】
一般的に上記したように、式ＩのＡｒ基はフェニルであり、ここにＡｒはハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＣＮから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。ある種の具体例において、式ＩのＡｒ基は、非置換フェニルである。他の具体例において、式ＩのＡｒ基は、オルト位に少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。他の具体例において、式ＩのＡｒ基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基によりオルト位で置換されているフェニルである。他の態様により、本発明は、Ａｒが、ハロゲン低級アルキル、または低級アルコキシから独立して選択される置換基により、オルトおよびメタ位で二置換されているフェニルである式Ｉで示される化合物を提供する。本発明の他の態様は、Ａｒがハロゲン低級アルキル、または低級アルコキシから独立して選択される置換基によりオルトおよびパラ位で二置換されているフェニルである式Ｉで示される化合物を提供する。他の具体例において、本発明は、Ａｒが、ハロゲン低級アルキル、または低級アルコキシから独立して選択される置換基により、オルト位で二置換されたフェニルである式Ｉで示される化合物を提供する。式ＩのＡｒ基のフェニル基の代表的な置換基としては、ＯＭｅ、フルオロ、クロロ、メチル、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００２７】
ある種の具体例において、本発明は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチルから選択される１個の置換基をオルト位に有するフェニルである、式Ｉａ’で示される化合物を提供する。
【００２８】
一の具体例により、Ａｒはオルト位で１個のＲｘ置換基により置換されたフェニルであり、かくして、式Ｉｂで示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成し、あるいは、両方のオルト位にＲｘ置換基を有するフェニルであり、かくして式Ｉｃ：
【化９】
2008538577.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ｙおよびｎは、各々、式Ｉで示される化合物に関する記載ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００２９】
ある種の具体例において、式ＩのＡｒ基は下記：
【化１０】
2008538577.tif 000012
から選択される。
【００３０】
さらに別の具体例において、本発明は、一般的に上記したように、式ＩｄまたはＩｅ：
【化１１】
2008538577.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ｙおよびｎは、各々、式Ｉで示される化合物に関する記載ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物を提供する。
【００３１】
別の具体例において、本発明は、式ＩｆまたはＩｇ：
【化１２】
2008538577.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、およびｎは、各々、式Ｉで示される化合物に関する記載ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３２】
ある種の具体例において、本発明は、式ＩｈまたはＩｉ：
【化１３】
2008538577.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、およびｎは、各々、式Ｉで示される化合物に関する記載ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００３３】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含み、かくして、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む立体異性体をもたらす。したがって、本発明は、これらの立体異性体ならびに立体異性体の混合物のすべてに関するものであると考えられる。本出願を通して、不斉中心の絶対配置が示されていなくても、本発明の生成物の名称は個々の立体異性体、ならびに立体異性体の混合物を包含するものとする。本発明のある種の具体例において、絶対（Ｒ）配置を有する化合物が好ましい。
【００３４】
ある種の具体例において、本発明は、一般的に上記したように、式ＶＩａまたはＶＩｂ：
【化１４】
2008538577.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、ｙおよびｎは、各々、式Ｉで示される化合物に関する記載ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物を提供する。
【００３５】
別の具体例により、本発明は、一般的に上記したように、式ＶＩｃまたはＶＩｄ：
【化１５】
2008538577.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、ｙおよびｎは、各々、式Ｉで示される化合物に関する記載ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物を提供する。
【００３６】
鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応する鏡像異性体が実質的に存在しない鏡像異性体を提供することができる。すなわち、対応する鏡像異性体が実質的に存在しない鏡像異性体は、分離技術によって単離されるかまたは分離された化合物か、あるいは、対応する鏡像異性体が存在しないように調製された化合物をいう。本明細書で用いる「実質的に存在しない」なる語は、その化合物が、非常に大きな割合の１つの鏡像異性体でできていることを意味する。ある実施形態では、その化合物は少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体でできている。本発明の他の実施形態では、その化合物は少なくとも約９９重量％の好ましい鏡像異性体でできている。好ましい鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の生成および結晶化を含む当業者に周知の任意の方法によってラセミ混合物から単離するか、あるいは本明細書で述べる方法で調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、「鏡像異性体、ラセミ体および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ「分割剤および光学的分解能の表（Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、１９７２年）を参照されたい。
【００３７】
さらに、本発明の化合物互変異性体形態が存在することは明らかだろう。したがって、本願発明の化合物のすべての互変異性体形態は発明の範囲内にある。例えば、式ＩＩＩで示される化合物は、下記に示す互変異性体形態：
【化１６】
2008538577.tif 000018
のいずれでも存在することができる。
【００３８】
さらに、本発明の化合物のアトロプ異性体が存在しうることは明らかだろう。かくして、本発明は、上記した式Ｉで示される化合物の、ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスのアトロプ異性体形態を包含する。
【００３９】
一般的に上記したように、本発明の組成物は：
【化１７】
2008538577.tif 000019
［式中：
Ｒ１は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、またはＣＮであり；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、またはＣＮから選択される］
から選択される１個またはそれ以上の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００４０】
ある種の具体例において、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶにおける個々のＲ１基は、独立して、ハロゲンである。
【００４１】
他の具体例において、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの個々のＲｘは、独立して、ハロゲンまたはメチルである。さらに別の具体例により、本発明は、個々のＲ１がフルオロであり、個々のＲｘがクロロである式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶで示される化合物を提供する。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、上記と同意義であり、ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスの式Ｉで示される化合物、および式ＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａ、またはＶａ：
【化１８】
2008538577.tif 000020
［式中、Ｒｘは、各々、上記と同意義であり、本明細書に記載のクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物を提供する。
【００４３】
本発明の別の態様は、上記と同意義であり、ならびに上記および本明細書に記載のクラスおよび下位クラスの式Ｉで示される化合物、および式ＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、またはＶｂ：
【化１９】
2008538577.tif 000021
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む組成物を提供する。
【００４４】
式Ｉで示される代表的な化合物を下記表１に示す。
【表１−１】
2008538577.tif 000022
【表１−２】
2008538577.tif 000023
【表１−３】
2008538577.tif 000024
【表１−４】
2008538577.tif 000025
【表１−５】
2008538577.tif 000026
【表１−６】
2008538577.tif 000027
【表１−７】
2008538577.tif 000028
【表１−８】
2008538577.tif 000029
【表１−９】
2008538577.tif 000030
【表１−１０】
2008538577.tif 000031
【表１−１１】
2008538577.tif 000032
【表１−１２】
2008538577.tif 000033
【表１−１３】
2008538577.tif 000034
【表１−１４】
2008538577.tif 000035
【表１−１５】
2008538577.tif 000036
【表１−１６】
2008538577.tif 000037
【表１−１７】
2008538577.tif 000038
【表１−１８】
2008538577.tif 000039
【表１−１９】
2008538577.tif 000040
【００４５】
ある種の具体例に、式Ｉで示される代表的な化合物を下記表１−ａに示す。
【表２−１】
2008538577.tif 000041
【表２−２】
2008538577.tif 000042
【表２−３】
2008538577.tif 000043
【表２−４】
2008538577.tif 000044
【表２−５】
2008538577.tif 000045
【表２−６】
2008538577.tif 000046
【表２−７】
2008538577.tif 000047
【表２−８】
2008538577.tif 000048
【表２−９】
2008538577.tif 000049
【表２−１０】
2008538577.tif 000050
【表２−１１】
2008538577.tif 000051
【表２−１２】
2008538577.tif 000052
【表２−１３】
2008538577.tif 000053
【００４６】
ある種の具体例において、式Ｉで示される代表的な化合物としては：
【化２０】
2008538577.tif 000054
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００４７】
３．本化合物を提供する一般的方法
本発明の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２００４年１０月２１日に出願された米国特許出願公開第１０／９７０，７１４号（国際公開第２００５／０４４８１２号）に詳細に記載されている方法に従って調製される。本発明の立体異性体は、いずれも参照により本明細書に組み込まれている、２００４年１０月２１日に出願された米国仮特許出願公開第６０／６２１，０２３号、および２００４年１０月２１日に出願された米国仮特許出願公開第６０／６２１，０２４号に記載されている立体選択方法によって調製される。
【００４８】
４．使用、処方および投与
本発明の化合物は、脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプに親和性およびアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有するため、様々な障害の治療、および／または１つまたは複数の対応づけられる症状の緩和を目的とする。。脳セロトニン受容体の２Ｃサブタイプの調節に伴う当該障害を以下に詳細に記載する。本発明では、本発明の化合物が作用の急速な発症に伴うと考える。また、本発明の化合物は、性的機能不全の副作用がない。
【００４９】
本発明の化合物は、糖尿病誘発を生じることなく、本明細書に記載されている１つまたは複数の精神病性障害を治療するのに有用である。糖尿病誘発は、非定型抗精神病薬に伴う副作用である。特定の理論に縛られることを望むことなく、非定型抗精神病薬に伴う糖尿病誘発は、それらの薬剤が５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストであることに起因すると考えられている。本明細書に記載されているように、本化合物は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストであるため、糖尿病誘発に伴わない。
【００５０】
本発明の化合物は、妄想型、解体型、緊張病型および未分化型を含む分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、およびそれら以外の精神病性障害；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発精神病；アルツハイマー病に伴う精神病；パーキンソン病に伴う精神病；およびレビー小体病に伴う精神病等の１つまたは複数の精神病性障害を治療するのに有用である。
【００５１】
本発明の化合物は、分裂病のいわゆる「肯定的」および「否定的」症状を含む分裂病型の精神病性障害に関連する症状を治療するのにも有用である。これらの症状としては、例えば、幻覚、妄想、偏執、不安、興奮、過剰攻撃、緊張、思考障害、情動鈍麻、および精神病患者における社会的または情動的引きこもりが挙げられる。精神病性障害にしばしば対応づけられる他の症状としては、注意欠如および機能障害等の認知障害および欠乏、うつ病、自殺、代謝症候群および物質乱用が挙げられる。したがって、本発明の他の実施形態は、精神病性障害に伴う１つまたは複数の症状を治療するための方法を提供する。
【００５２】
他の実施形態において、本化合物は、パニック発作、広所恐怖症、パニック障害、特異的恐怖症、社会的恐怖症、社会的不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、汎発性不安障害、分離不安障害、物質誘発不安障害、およびそれら以外の不安傷害を治療するのに有用である。
【００５３】
本発明の他の実施形態によれば、本化合物は、双極性傷害を治療するのに有用である。当該双極性障害としては、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害および循環病；精神病性特徴を有する双極性躁病、認知症およびうつ病が挙げられる。本化合物は、双極性躁病と双極性うつ病の間に生じうる循環の（予防を含む）治療にも有用である。
【００５４】
上記精神障害のより完全な説明をその全体が参照により本明細書に組み込まれているＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４）に見い出すことができる。
【００５５】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗精神病薬と組み合わせて投与される。当該抗精神病薬は、当該技術分野で良く知られており、クロザピン（例えばＣｌｏｚａｒｉｌ（登録商標））、リスペリドン（例えばＲｉｓｐｅｒｉｄａｌ（登録商標））、オランザピン（例えばＺｙｐｒｅｘａ（登録商標））、クエチアピン（例えばＳｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、ジプラシドン（例えばＧｅｏｄｏｎ（登録商標））、アリピラゾール、アミスルピリド、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール（例えばＨａｌｄｏｌ（登録商標））、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、セロクエル、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンおよびビフェプルノクス等を含む。
【００５６】
本発明の化合物と、１つまたは複数の精神病薬との組合せは、妄想型、解体型、緊張病型および未分化型を含む分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、物質誘発精神病性障害、およびそれら以外の精神病性障害；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発精神病；アルツハイマー病に伴う精神病；パーキンソン病に伴う精神病；レビー小体病に伴う精神病；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害および循環病等の双極性障害；精神病性特徴を有する双極性躁病、認知症およびうつ病を治療するのに有用である。いくつかの実施形態において、これら組合せは、例えば、双極性躁病と双極性うつ病の間の循環の治療を含む双極性障害の治療に有用である。
【００５７】
他の実施形態において、本発明の化合物を抗精神病薬とともに投与すると、抗精神病薬を単独で摂取する場合に典型的に観察される一定の副作用（例えば、静座不能、失調症、パーキンソン病運動障害および後発性運動障害等）を発生させず、または最小限にしながら抗精神病上の利点が提供される。
【００５８】
他の実施形態において、本発明の化合物は、大うつ病性障害、季節性情動障害、気分変調障害、物質誘発気分障害、それら以外の抑うつ障害、および治療抵抗性うつ病等の１つまたは複数の抑うつ障害を治療するのに有用である。
【００５９】
本発明の他の態様は、大抑うつ発作、躁病発作、混合型発作および軽躁病発作等の１つまたは複数の気分エピソード；不安および／または抑うつ気分を伴う適応障害等の適応障害を治療するための方法を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、神経障害性疼痛および性的機能不全等の身体的症状を含む抑うつ障害関連症状の治療にも有用である。他の身体的症状としては、絶望、無力、不安および心配、認知障害の客観的兆候を伴う、または伴わない記憶愁訴、快感の喪失（快感消失）、緩慢動作、過敏、および医学的または食餌療法に対する遵守不良等の個人医療への関心の喪失が挙げられる。
【００６１】
一定の実施形態において、本発明は、うつ病に関連する性的機能不全を治療する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、抑うつまたは他の傷害を治療するためのセロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）の投与に伴う性的機能不全を治療する方法を提供する。性的機能不全を治療する当該方法は、以下に詳細に説明されている。
【００６２】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗抑うつ薬と組み合わせて投与される。好適な抗抑うつ薬としては、例えば、セロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）、混合セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、または非定型抗抑うつ薬を含む他の化合物が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与するためのさらなる抗抑うつ薬としては、ＤＯＶ２１６３０３およびＤＯＶ２１９４７等の三重取込み阻害剤；アゴメロチン、超神経伝達物質取込み遮断薬（ＳＮＵＢ；例えばＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅおよびＮｅｕｒｏｓｅａｒｃｈのＮＳ−２３８９；Ｓｅｐｒａｃｏｒの（Ｒ）−ＤＤＭＡ）および／または物質Ｐ／ニューロキニン受容体アンタゴニスト（例えばＭｅｒｃｋのアプレピタント／ＭＫ−８６９；ＮｏｖａｒｔｉｓのＮＫＰ−６０８；ＰｆｉｚｅｒのＣＰＩ−１２２７２１；ＲｏｃｈｅのＲ６７３；ＴａｋｅｄａのＴＡＫ６３７；およびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＧＷ−９７５９９）等のメラトニンアゴニストが挙げられる。
【００６３】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための他の抗抑うつ薬類は、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗抑うつ薬（ＮａＳＳＡ）である。ＮａＳＳＡの好適な例は、ミルタゼピンである。
【００６４】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための好適なＮＲＩとしては、三級アミン三環系抗うつ薬および二級アミン三環系抗うつ薬が挙げられる。三級アミン三環系抗うつ薬の好適な例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン（その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第２，５５４，７３６号参照）およびトリミプラミン、およびその医薬として許容可能な塩が挙げられる。二級アミン三環系抗うつ薬の好適な例としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン、およびその医薬として許容可能な塩が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための他のＮＲＩは、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ（商標）；ラセミ体として通常投与される２−［アルファ−（２−エトキシ）フェノキシ−ベンジル］モルホリン（その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，２２９，４４９号参照））である。
【００６６】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための好適なＳＳＲＩとしては、シタロプラム（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−ｏ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，１３６，１９３号；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：１５３、１９７７；Ｄｕｆｏｕｒら、Ｉｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：２２５、１９８７；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎら、ｉｂｉｄ．、２３９参照）；フルオキセチン（塩酸塩形態で、その２つの異性体のラセミ体混合物として市販されているＮ−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルフェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン（例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，３１４，０８１号；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：１４１２、１９８８参照）；フルオキセチン／オランザピンの組合せ；フルボキサミン（５−メトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム（それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，０８５，２２５号；Ｃｌａａｓｓｅｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６０：５０５、１９７７；Ｄｅ  Ｗｉｌｄｅら、Ｊ．Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄ．４：２４９、１９８２；Ｂｅｎｆｉｅｌｄら、Ｄｒｕｇｓ  ３２：３１３、１９８６参照）；パロキセチン（トランス−（−）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イロキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，９１２，７４３号；米国特許第４，００７，１９６号；Ｌａｓｓｅｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：３５１、１９７８；Ｈａｓｓａｎら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９：７０５、１９８５；Ｌａｕｒｓｅｎら、Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．Ｓｃａｎｄ．７１：２４９、１９８５；Ｂａｔｔｅｇａｙら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  １３：３１、１９８５参照））；セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩（その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，５３６，５１８号参照））；エスシタロプラム（米国再発行特許第３４，７１２号参照）；およびその医薬として許容可能な塩が挙げられる。
【００６７】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための好適なＭＡＯＩとしては、イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリンおよびトラニルシプロミン、およびその医薬として許容可能な塩が挙げられる。
【００６８】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための好適な可逆的ＭＡＯＩとしては、モクロベニド（４−クロロ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）−エチル］ベンズアミド（その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，２１０，７５４号参照））、セレギリン、およびその医薬として許容可能な塩が挙げられる。
【００６９】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための好適なＳＮＲＩとしては、ベンラファキシン（その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，５３５，１８６号参照；さらに、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，９１６，９２３号、第６，２７４，１７１号、第６，４０３，１２０号、第６，４１９，９５８号、第６，４４４，７０８号参照）、およびＯ−デスメチルベンラファキシンコハク酸塩を含む医薬として許容可能な塩および類似体；ミルナシプラン（Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノメチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，４７８，８３６号；Ｍｏｒｅｔら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２４：１２１１−１９、１９８５参照））；ネファゾドン（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＤｒ．Ｒｅｄｄｙ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．より入手可能）；デュロキセチン、およびその医薬として許容可能な塩が挙げられる。
【００７０】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための好適なＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許明細書ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載されている化合物が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための好適な非定型抗抑うつ薬としては、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標）；（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチル−エチルエチル）アミノ］−１−プロパノン）、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン、およびその医薬として許容可能な塩が挙げられる。他の好適な非定型抗抑うつ薬は、シブトラミンである。
【００７２】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための特定の抗抑うつ薬としては、アジナゾラム、アラプロクラート、アルネスピロン、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシド混合物、アモキサピン、アプレピタント、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロプリオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロミプラミン、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、デシプラミン、Ｏ−デスメチルベンラファキシン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドキセピン、ドロキシドパ、デュロキセチン、エルザソナン、エネフェキシン、エプタピロン、エシタロプラム、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゲピロン、イダゾキサン、イミプラミン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、イソカルボキサジド、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、マプロチリン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モンチレリン、ネブラセタム、ネホパム、ネホゾジン、ネミチチド、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、ノルトリプチリン、オロチレリン、オキサフロザン、パロキセチン、フェネイジン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、プロトリプチリン、レボキセチン、リタンセリン、ロバルゾタン、ロリプラム、セレギリン、セルクロレミン、セルトラリン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、スネピトロン、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプリミン、ベンラファキシン、ベラリプリド、ビラゾドン、ビロキサジン、ビクアリン、ジメリジンおよびゾメトラピン、およびその医薬として許容可能な塩、セントジョンズのワートハーブ、またはヒペリカムペルフォラタム（Ｈｙｐｅｒｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、またはそれらの抽出物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７３】
本発明の化合物と組み合わせて投与するための好適な抗不安薬類としては、５−ＨＴＩＡアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴＩＡ部分アゴニスト、ニューロキニン受容体（ＮＫ）アンタゴニスト（例えばサレデュタントおよびオサネタント）およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。本発明に使用できる好適な５−ＨＴＩＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとしては、特に、５−ＨＴＩＡ受容体部分アゴニストブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、およびその医薬として許容可能な塩が挙げられる。５−ＨＴＩＡ受容体アンタゴニスト／部分アゴニスト活性を有する化合物の例は、ピンドロールである。バリザ、アルネスピロン、ゲピロン、スネピトロン、ＭＫＣ２４２、ビラゾドン、エプタピロン、およびＯｒｇａｎｏｎのＯＲＧ１２９６２等の新しい５ＨＴＩＡアゴニスト；ロバルゾタン等の新しい５ＨＴＩＡアンタゴニスト；エルザソナン等の新しい５−ＨＴＩＢアゴニスト；（山之内製薬の）ＹＭ−９９２およびネミフィチド等の新しい５ＨＴ２アンタゴニスト。
【００７４】
本発明によれば、うつ病または他の気分障害を治療するのに有用である１つまたは複数の他の薬剤と併用して発明の組合せを投与することができる。代替的または追加的に、哺乳類が経験しているうつ病または気分障害に関連する、または関連しない哺乳類に存在する任意の他の症状または医学的状態を治療するのに活性な１つまたは複数の他の薬剤とともに発明の組合せを投与することができる。当該薬剤の例としては、例えば、抗血管形成薬、抗腫瘍薬、抗糖尿病薬、抗感染薬、鎮痛剤、抗精神病薬、胃腸薬等、またはそれらの組合せが挙げられる。本発明の実施に有用な他の薬剤としては、例えば、抗抑うつ薬の効果を高めるのに典型的に用いられる補助療法が挙げられる。当該補助薬としては、例えば、気分安定剤（例えばリチウム、バルプロ酸、カルバマゼピン等）；ピンドロール、刺激剤（例えばメチルフェニデート、デキストロアムフェタミン等）；またはチロイド増強剤（例えばＴ３）；抗精神病薬、抗不安薬（例えばベンゾジアゼピン）、および／または性的機能不全を緩和する薬剤（例えば、抗不安効果をも有するブスピロン；アマンタジン、プラミペキソール、ブプロピオン等のドーパミン作動薬）を挙げることができる。
【００７５】
５−ＨＴ２Ｃ調節剤として、本発明の化合物は、様々な障害を治療するのに有用である。当該障害としては、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快性障害（ＰＭＤＤ）、パーキンソン病等の運動障害；慢性疲労症候群；拒食症、睡眠障害（例えば睡眠時無呼吸）および無言症が挙げられる。
【００７６】
月経前不快性障害、またはＰＭＤＤは、激しい形態のＰＭＳである。ＰＭＳのように、ＰＭＤＤは、典型的には、月経の発生の１週間前に生じ、数日後になくなる。ＰＭＤＤは、日常生活、特に女性の家族および友人との関係に支障を来す激しい月毎の気分変動および身体的症状によって特徴づけられる。ＰＭＤＤ症状は、扱いやすいと考えられているもの、または通常の月経前症状に及ぶ。
【００７７】
ＰＭＤＤは、過敏性、抑うつ気分、不安、睡眠障害、集中困難、腹立ち、胸部圧痛および鼓脹を含むことができる症状の組合せである。診断基準は、抑うつ気分、不安、気分変動または過敏性を強調する。該状態の影響を受けるのは、規則的な月経周期を有する２０人のアメリカ人女性のうちの１人までである。他の実施形態によれば、本発明は、ＰＭＤＤに伴う１つまたは複数の症状を治療するための方法を提供する。
【００７８】
選択的セロトニン採取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、ＰＭＤＤに伴う症状を治療するための現在の好ましい方法である。他の態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物をＳＳＲＩと組み合わせて投与することによって、ＰＭＤＤ、またはＰＭＤＤに伴う１つまたは複数の症状を治療するための方法を提供する。一定の実施形態において、ＳＳＲＩは、フルオキセチン、ベンラファキシン、パロキセチン、デュロキセチンまたはセルトラリンである。
【００７９】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、様々な食障害を治療するのに有用である。一定の実施形態において、食障害は、過食症、大食症または拒食症である。一定の実施形態において、本発明の化合物は、胃腸運動性または腸推進性の異常等の胃腸障害を治療するのに有用である。本発明の化合物は、体重低下または抑制（例えばカロリーまたは食物摂取量の低減、および／または食欲抑制）に関しても有用である。当該方法は、その結果的な併発病が、尿崩症、ＩＩ型糖尿病、心臓血管病、高血圧症、高脂血症、卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢病、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早死を含む肥満を治療するのに特に有用である。
【００８０】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数の抗肥満薬と組み合わせて投与される。当該抗肥満薬は、当該技術分野で知られており、アポリポタンパク−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β―ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１（β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ＰＹＹ３・３６およびその類似体、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミン等）、交感神経様作動薬、Ｒ３アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチン等）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト（例えばリモナバント）、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタト等）、食欲低下薬（ボンベシンアゴニスト等）、ニューロペプチド−Ｙ受容体アンタゴニスト、サイロミメティック薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、繊毛様神経栄養因子（Ａｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、およびニューロメディンＵ受容体アゴニストを含む。
【００８１】
他の実施形態において、本発明の化合物は、オルリスタト、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、リモナバント、擬似エフェドリン、ＰＹＹ３．３６またはその類似体、および２−オキソ−Ｎ−（５−フェニイピラジニル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミドから選択される抗肥満薬と組み合わせて投与される。本発明の他の態様によれば、本発明の化合物は、運動および感覚的食餌療法等の肥満に対する典型的な治療法と併用して、抗肥満薬と組み合わせて投与される。
【００８２】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、糖尿病、およびそれに伴う状態を治療するための１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与される。一定の実施形態において、本発明の化合物は、インシュリンおよびインシュリン類似体（例えばＬｙｓＰｒｏインシュリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インシュリノトロピン）およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；スルホニル尿素およびその類似体；クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（登録商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン：＜＜２−アンタゴニストおよびイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインシュリン分泌促進物質：リノグリライド、Ａ−４１６６；ギリタゾン；シグリタゾン、Ａｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；１３−アゴニスト：ＢＲＬ  ３５１３５、ＢＲＬ  ３７３４４、ＲＯ  １６−８７１４、ＩＣＩ  Ｄ７１１４、ＣＬ  ３１６，２４３；またはホスホジエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８を含む１つまたは複数の当該薬剤と組み合わせて投与される。
【００８３】
他の実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数の脂質低下剤：ベンフルオレクス：バナデートおよびバナジウム錯体（例えばＮａｇｉｉｖａｎ（登録商標））およびペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；グルコース新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解薬：ニコチン酸、アシピモクス、ＷＡＧ９９４、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ”）、ＡＣ２９９３、ナテグリニド、アルドース還元酵素阻害剤（例えばゾポルレスタト）、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトール脱水素酵素阻害剤、ナトリウム−水素交換体１型（ＮＮＥ−１）阻害剤および／またはコレステロール生体合成阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素または合成遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸隔離剤、フィブレート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、または酸化防止剤と組み合わせて投与される。他の実施形態において、本発明の化合物は、血漿コレステロール値を下げるように作用する１つまたは複数の天然化合物と組み合わせて投与される。当該天然化合物は、広くは機能性食品と称し、例えばニンニクエキス、ホーディア植物エキスおよびナイアシンを含む。
【００８４】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、哺乳類における所望の膀胱制御を誘発、支援または維持するのに有用である。それらの方法は、膀胱不安定または尿失禁を経験している、またはそれにかかりやすい哺乳類を治療するのに特に有用である。発明の方法は、特発性膀胱不安定、夜尿症、夜間頻尿、排尿機能不全および尿失禁（例えば、ストレス尿失禁、切迫尿失禁、および／または混合尿失禁を含む）を含む膀胱関連尿状態および膀胱不安定の予防、治療または抑制を含む。尿道調を向上させ、そうでなければ健康な人の望ましくない尿漏を抑えるための方法のように、前立腺肥大に対して二次的な膀胱不安定も本発明の化合物によって治療または予防可能である。例えば、発明の方法は、出産後の最初の１年間の女性にしばしば生じる尿漏の緩和に適用される。
【００８５】
他の実施形態において、本化合物は、尿貯留または排尿筋／括約筋筋失調を治療するのに有用である。尿貯留にかかっている患者には、脊髄傷害にかかっている患者、または良性の前立腺肥大の男性患者が含まれる。
【００８６】
本発明によれば、本発明の化合物は、要望に応じて、排尿の一時的遅延を促進するのにも有用である。当該化合物を本発明に従って利用して、任意の適用可能な脈絡で膀胱を安定化することができる。したがって、発明の方法を利用して、受給者が排尿の切迫性および頻度を制御することを可能にすることができる。
【００８７】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、切迫性尿失禁（膀胱不安定、過敏膀胱、排尿機能不全、亢進膀胱、膀胱筋過敏、膀胱筋反射亢進または非抑制膀胱としても知られる）または混合尿失禁を治療、予防、抑制および／または改善するために、それを必要とする哺乳類に投与される。発明の用途としては、尿緊迫性が前立腺炎、前立腺肥大、間質性膀胱炎、尿道感染または腱鞘炎に伴う膀胱活性および不安定に対する用途が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の方法を用いて、頻尿／尿意切迫症候群、および低頻度排尿症候群としても知られる不安定膀胱（ｌａｚｙ  ｂｌａｄｄｅｒ）の状態の抑制および矯正を支援することもできる。
【００８８】
本発明の化合物を使用して、利尿剤、バソプレッシンアンタゴニスト、抗コリン作動薬、鎮静薬または催眠薬、麻酔薬、アルファ−アドレナリン作動アゴニスト、アルファ−アドレナリン作動アンタゴニスト、またはカルシウムチャネル遮断薬を含む他の医薬品の投与に伴う、またはそれに起因する尿失禁、尿不安定または尿意切迫を治療、予防、抑制または制限することもできる。
【００８９】
本発明の化合物は、成人および小児科用途を含む、当該救済を必要とするヒトにおける膀胱制御の誘発または支援、あるいは本明細書に記載されている疾病の予防または治療に有用である。それらは、特にイヌおよびネコの膀胱制御を含む獣医用途に対しても利用されうる。要望に応じて、本明細書に記載されている方法をヒツジ、ウシ、ブタおよびウマ種等の家畜動物に用いることもできる。
【００９０】
本発明によれば、本発明の化合物を単独で投与して、膀胱活性を調節することができ、あるいは膀胱活性の調節に有用な１つまたは複数の他の薬剤と（同時または順次）組み合わせて投与することができる。代替的または追加的に、膀胱活性調節を必要とする個人がかかっている１つまたは複数の他の症状、障害または疾病の治療または予防に有用な１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することができる。
【００９１】
膀胱活性の調節、特に尿失禁の治療、予防、抑制および／または改善に有用な他の薬剤としては、例えば、酢酸デスモプレッシン（Ａｖｅｎｔｉｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓよりＤＤＡＶＰ（登録商標）鼻内噴霧剤およびＤＤＡＶＰ（登録商標）錠剤として入手可能）、ならびに酢酸デスモプレシン鼻内チューブ（Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．より入手可能）が挙げられる。他の製品としては、例えば、酒石酸トルテロジン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  ＵｐｊｏｈｎからＤｅｔｒｏｌｔｍ錠剤として入手可能）、塩化オキシブチニン（ＡＬＺＡ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓよりＤｉｔｒｏｐａｎ（登録商標）錠剤およびシロップおよびＤｉｔｒｏｐａｎ  ＸＬ（登録商標）延長放出剤の形態で入手可能）、臭化プロパンタリン（Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．より錠剤形態で入手可能）、ヒオスシアミンおよび硫酸ヒオスシアミン（それぞれＰｏｌｙＭｅｄｉｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（米国），Ｉｎｃ．よりＣｙｓｔｏｐａｚ（登録商標）錠剤およびＣｙｓｔｏｐａｚ−Ｍ（登録商標）適時放出カプセルとして入手可能）、臭化水素ヒオスシアミン、フラボキセートＨＣｌ（ＡＬＺＡ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＵｒｉｓｐａｓ（登録商標）１００ｍｇ錠剤で入手可能）、イミプラミンＨＣｌ（Ｇｅｎｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．より１０ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇ錠剤で入手可能）、フェニルプロパノールアミン、ミドドリンＨＣｌ（Ｓｈｉｒｅ  ＵＳ  Ｉｎｃ．より２．５ｍｇおよび５ｍｇ  Ｐｒｏａｍａｔｉｎｅ（登録商標）錠剤形態で入手可能）、フェノキシベンズアミンＨＣｌ（ＷｅｌｌＳｐｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＤｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ（登録商標）カプセルとして入手可能）およびプラゾシンＨＣｌ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．からＭｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標）カプセル形態で入手可能）が挙げられる。これらの医薬品の各々を、その関連部分が参照により本明細書に組み込まれている、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｎｖａｌｅ、ＮＪ０７６４５−１７４２）が出版する医薬品集第５５版、２００１にリストされている医薬として当該技術分野で知られている有効な量および療法で投与することができる。
【００９２】
膀胱活性を調節するように作用することができるさらに他の薬剤としては、例えば、５ＨＴ２Ｃ受容体の他の調節剤が挙げられる。例えば、米国特許出願公開第２００４／０２３５８５６号（既にその全体が参照により本明細書に組み込まれている）には、本発明の実施により有用である様々な５ＨＴ２Ｃ受容体調節剤が記載されている。その全内容が参照により本明細書に組み込まれているＢｉｓｈｏｐら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔ  １３：１６９１−１７０５、２００３にはさらなる５ＨＴ２Ｃアゴニストが例示されている。
【００９３】
膀胱活性を調節するように作用することができるさらに他の薬剤としては、例えば、１つまたは複数のＫＣＮＱカリウムチャネルの調節剤が挙げられる。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＫＣＮＱ２／３またはＫＣＮＱ３／５の１つまたは複数のアゴニストと併用して投与される。当該ＫＣＮＱ調節剤としては、例えば、米国特許第５，３８４，３３０号に記載されている化合物および米国特許第５，５６５，４８３号に記載されている化合物、ならびに米国特許出願公開第２００２／０１８３３９５号、および米国特許出願公開第２００４／００２９９４９号に記載されている化合物が挙げられる。これらの特許および特許出願の各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれている。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、レチガビンとともに投与される。
【００９４】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、米国特許第６，１９４，４０７号（Ｆａｉｌｌｉら）、米国特許第６，０９０，８０３号（Ｆａｉｌｌｉら）、米国特許第６，０９６，７３６号（Ｏｇａｗａら）および米国特許第６，０９６，７３５号（Ｏｇａｗａら）に記載されているものを含むが、それらに限定されないバソプレッシンアゴニストとして作用する１つまたは複数の化合物と併用して投与される。
【００９５】
概して、本発明によれば、本発明の１つまたは複数の化合物を１つまたは複数のアルファ−アドレナリン作動受容体アゴニストおよび／または１つまたは複数の他の交感神経様作動薬と併用して投与するのがしばしば望ましい。
【００９６】
本発明によれば、式Ｉの化合物を使用して、例えば、リクリエーション物質（例えばアルコール、タバコ［例えばニコチン］）、薬理剤（例えば鎮痛剤［例えばＶｉｃｏｄｉｎ（登録商標）、Ｌｏｒｔａｂ（登録商標）、Ｌｏｒｃｅｔ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｄａｎ（登録商標）、Ｔｙｌｏｘ（登録商標）、ヒドロコドン、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）、メタドン、トラマドール等］、精神安定剤、刺激剤または鎮静剤）および違法薬物（例えばマリファナ、ヘロイン、コカイン、エクスタシー、ＬＳＤ、ＰＣＰ、メタンフェタミン等）を含む様々な物質のいずれかに対する依存、禁断またはその症状を治療、予防または緩和することができる。
【００９７】
本明細書に用いられている「物質乱用」という用語を、米国精神医学会の用語および統計タスクフォース（Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ  ｏｎ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）によって作成された精神障害の診断と統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（１９９４）（「ＤＳＭ−ＩＶ」）に記載されている基準を参照して定義づけることができる。物質乱用の特徴は、物質の繰返し使用に関連する反復的かつ重大な有害な結果によって示される物質使用の不適応パターンである。ＤＳＭ−ＩＶに記載されているように、物質乱用は、１２カ月の期間内に生じる以下の事項の１つ（または複数）によって示される臨床的に重大な害または苦痛をもたらす物質乱用の不適応パターンと定義づけられる。（１）仕事、学校または家庭における主要役割義務を遂行することができなくなる反復性物質使用；（２）それが身体的に有害である状況に置ける反復性物質使用；（３）反復性物質に関連する法的問題；および（４）物質の影響によって、持続的または反復的な社会的または対人問題が生じ、または悪化しているにもかかわらず継続的に物質を使用すること。また、ＤＳＭ−ＩＶでは、物質乱用の症状が物質依存に対する基準を満たさないことを求めている。
【００９８】
本明細書に用いられている「物質依存」という用語を、米国精神医学会の用語および統計タスクフォースによって作成された精神障害の診断と統計マニュアル第４版（１９９４）（「ＤＳＭ−ＩＶ」）に記載されている基準を参照して定義づけることができる。ＤＳＭ−ＩＶに記載されている物質依存に対する基準は、同じ１２カ月の期間内のいずれかに生じる、以下の群から選択される少なくとも３つの事項によって示される臨床的に重大な害または苦痛をもたらす物質使用のパターンである。（１）（ａ）所望の効果を達成するために物質の量を実質的に増加させる必要性、または（ｂ）同量の物質の継続使用による効果の実質的な低下によって定義づけられる耐性；（２）（ａ）特定の物質に対する特徴的禁断症候群、または（ｂ）禁断症状を軽減または回避するために同一または密接に関連した物質を服用することによって示される禁断；（３）物質を意図された量あるいは期間を上回ってしばしば服用すること；（４）持続的な欲求、または物質使用を削減または抑制する努力の失敗；（５）物質を入手する、物質を使用する、またはその影響から回復する活動に多大な時間を費やすこと；（６）物質使用による重要な社会的、職業的またはリクリエーション活動の放棄または削減：および（７）物質により持続的または反復的な身体的または精神的問題が生じ、または悪化した可能性が高いということを知っているにもかかわらず、物質使用を継続すること。物質依存は、生理的依存を伴う；すなわち耐性または禁断の証拠が存在する、あるいは耐性または禁断の証拠が存在しない場合は生理的依存を伴わない。ＤＳＭ−ＩＶに記載されている状態のうちの４つは、鎮静を含む。これらのタイプの鎮静は、依存の停止から経過した時間の間隔、および依存の基準に含まれる症状の１つまたは複数の継続的存在があるかどうかに基づく。
【００９９】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、アルコール症（例えば、アルコール服用の禁断、欲求低下および再発防止のための治療を含むアルコール乱用、嗜癖および／または依存）および／またはタバコ乱用（例えば、喫煙の欲求低下および再発防止のための治療を含むタバコ嗜癖、停止および／または依存）を治療するのに有用である。
【０１００】
本発明による物質乱用の評価において、例えば、９つの異なる範疇の違法薬物使用：マリファナ、コカイン、ヘロイン、幻覚剤、吸入剤、および処方型鎮痛剤、精神安定剤、刺激剤および鎮静剤の非医学的使用に関する情報を得る薬物使用および健康に関する国勢調査（ＮＳＤＵＨ）を参照することができる。これらの範疇において、大麻は、マリファナに含まれ、クラックは、コカインの一形態と見なされる。ＬＳＤ、ＰＣＰ、ペヨーテ、メスカリン、キノコおよび「エクスタシー」（ＭＤＭＡ）を含むいくつかの薬物は、幻覚剤範疇で分類される。吸入剤としては、亜硝酸アミル、洗浄液、ガソリン、塗料および糊等の様々な物質が挙げられる。４つの範疇の処方型薬物（鎮痛剤、精神安定剤、刺激剤および鎮静剤）は、処方を介して入手可能であり、ときには違法に「出回っている」多くの薬物を包括する。メタンフェタミンは、刺激剤の一種と見なされる。回答者は、彼らのために処方されたものではない薬物、またはそれらが引き起こす経験または感触のみを求めて採取した薬物の使用のみを報告するように求められた。店頭販売薬物および処方薬の合法的使用は、含まれない。ＮＳＤＵＨ報告は、４つの処方型薬物を「あらゆる精神治療薬」と称する範疇に統合する。
【０１０１】
ＮＳＤＵＨは、ビール、ワイン、ウィスキー、ブランディおよび混合飲料等のアルコール飲料の消費の頻度に関する質問の使用を通じてアルコール乱用を分類する。包括される飲料の種類の例の広範囲なリストが、質問処理の前に回答者に与えられる。「飲料」は、１缶またはボトルのビール、１杯のワインまたはワインクーラー、１杯のアルコール飲料、またはアルコール飲料を含む混合飲料と定義づけられる。回答者が飲料を単に一口または二口飲んだときは、消費と見なされない。この報告では、以下のように、男性および女性の双方およびあらゆる年齢に対して規定された主に３つのレベルでアルコール使用の浸透の推定値が報告されている。
現行使用−過去３０日間における少なくとも１つの飲料（痛飲および重度使用を含む）。
痛飲使用−過去３０日間における少なくとも１回の同一機会での５つ以上の飲料（重度使用を含む）。
重度使用−過去３０日間における少なくとも５日間の同一機会での５つ以上の飲料。
【０１０２】
ＮＳＤＵＨは、また、紙巻きタバコ、噛みタバコ、かぎタバコ、葉巻およびパイプタバコを含むタバコ製品の使用を特徴づける。解析目的で、噛みタバコおよびかぎタバコについてのデータは、「無煙タバコ」として統合される。紙巻きタバコの使用は、発煙する「紙巻きタバコの一部またはすべて」と定義づけられる。現行の紙巻きタバコ喫煙者のなかのニコチン依存を判断するための質問もＮＳＤＵＨに含まれる。ニコチン依存は、ニコチン依存症候群スケール（ＮＤＳＳ）またはファガストロームのニコチン依存試験（ＦＴＮＤ）の基準に基づく。
【０１０３】
他の実施形態において、本発明の化合物は、ニコチン、アルコールおよび他の乱用物質の嗜癖を含む薬物嗜癖による禁断を治療するのに有用である。個人は、紙巻きタバコ、葉巻またはパイプタバコの喫煙、またはタバコまたは噛みタバコの経口または鼻内摂取を含むが、それらに限定されない任意の形態の非継続的使用の結果としてのニコチン禁断の症状にしばしば苦しんでいる。当該経口または鼻内タバコは、かぎタバコおよび噛みタバコを含むが、それらに限定されない。ニコチン使用の停止またはニコチン使用量の低下から２４時間以内に、不快、抑うつ気分；ライトヘッデドネス；不眠症；過敏、欲求不満または腹立ち；不安、神経振戦；集中困難；不穏；心拍数低下；食欲増加または体重増加；およびタバコおよびニコチンに対する欲求を含む症状がしばしば生じる。これらの症状は、社会的、職業的または他の重要な機能分野において臨床的に重大な苦痛または障害をしばしば引き起こす。
【０１０４】
注射または経口による、喫煙または鼻内摂取によるオピオイドの投与、典型的には自己投与の中断または低減は、特徴的なオピオイド禁断状態の存在をしばしばもたらす。この禁断状態は、オピオイド使用後にナロキソンまたはナルトレキソン等のオピオイドアンタゴニストを投与することによっても促進されうる。オピオイド禁断は、一般的にはオピオイドアゴニスト効果と逆の症状によって特徴づけられる。これらの禁断症状としては、不安、不穏、しばしば背中および脚の筋肉痛；オピオイドに対する欲求；痛みに対する過敏および敏感の増大；不快気分；吐き気および嘔吐；流涙；鼻血；乳糖膨張；起毛；発汗；下痢；あくび；発熱および不眠症を挙げることができる。ヘロイン等の短時間作用性オピオイドに依存する場合は、禁断症状は、最後の服用後通常６〜２４時間以内に発生し、メタドン等の長時間作用性オピオイドの場合は、症状が発生するのに２〜４日間かかりうる。これらの症状は、社会的、職業的または他の重要な機能分野において臨床的に重大な苦痛または障害をしばしば引き起こす。本発明は、最も好ましくは、当該症状が一般的な医学的状態によるものでなく、他の医学的障害によってもより適切に説明されない場合にオピオイドに帰せられる１つまたは複数の症状を緩和するのに用いられる。
【０１０５】
エタノール（エタノール含有飲料）の使用の中断または低減は、エタノール禁断状態の発症をもたらす。エタノール禁断状態は、エタノール使用が停止または低減されてから４から１２時間以内に、エタノールの血液濃度が急激に低下するときに始まる。これらのエタノール禁断症状としては、エタノールに対する欲求；自立性活動過多（発汗または１００を上回る脈拍数）；手の震え；不眠症；吐き気；嘔吐；一過性の視覚的、触覚的または聴覚的幻覚または錯覚；精神運動性激越；不安；および大発作てんかんが挙げられる。これらの症状は、社会的、職業的または他の重要な機能分野において臨床的に重大な苦痛または障害をしばしば引き起こす。本発明は、最も好ましくは、当該症状が一般的な医学的状態によるものでなく、他の医学的障害によってもより適切に説明されない場合にオピオイドに帰せられる１つまたは複数の症状を緩和するのに用いられる。
【０１０６】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、物質乱用を治療するのに有用な１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与される。一定の実施形態において、本発明の化合物は、タバコ乱用を治療するための１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与される。当該薬剤としては、ニコチン受容体部分アゴニスト塩酸ブプロピオン（Ｚｙｂａｎ（商標））およびニコチン置換療法が挙げられる。
【０１０７】
さらに他の実施形態によれば、本発明の化合物は、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン、ＲｅＶｉａ（商標））、ナルメフェン、ジスルフィラム（Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標））およびアカンプロセート（Ｃａｍｐｒａｌ（商標））等のアルコール症を治療するための１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与される。
【０１０８】
一定の実施形態において、化合物は、ベンゾジアゼピン、ベータ−遮断薬、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））等のアルコール禁断症状を抑えるための１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与される。本発明の他の実施形態において、本発明の化合物を利用する療法は、物質依存または乱用からの継続的離脱を促進するための教育的および／または行動的修正プログラムと同時に、併用して、および／またはそれに続いて投与される。本発明の方法は、リハビリテーションまたは他の治療プログラムにしばしば観察される禁断の症状を治療するのに部分的に有用でありうる。したがって、教育的および行動的修正目標に集中して、プログラム未完成の頻度をさらに減少させることによって、それらのプログラムをより効果的なものとすることができる。
【０１０９】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、本発明の化合物を投与することを含む、１つまたは複数の知的欠陥障害の治療に有用である。他の実施形態において、当該知的欠陥障害としては、老化による認知症、血管性認知症等の認知症、軽度認知障害、年齢関連認知低下および軽度神経認知障害；アルツハイマー病および記憶欠陥、および小児および成人の双方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥活動過剰障害またはＡＤＨＤとしても知られる）。一定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、小児患者におけるＡＤＤおよび／またはＡＤＨＤを治療する方法を提供する。
【０１１０】
他の実施形態において、本発明は、１つまたは複数の認知障害を治療する方法を提供する。他の態様によれば、認知障害は、学習障害である。当該学習障害は、当該技術分野で知られており、自閉症、失読症、アスベルガー症候群、自閉症と類似し、社会およびコミュニケーション能力の重度の欠陥によって特徴づけられる神経生物学的障害；特異的学習無能力、それ自体、聞く、考える、話す、読む、書く、綴るまたは数学的計算を行う能力が不完全であることで示すことができる、話し言葉または書き言葉の理解または使用に必要とされる基本的な心理的プロセスの１つまたは複数の障害；規定の空欄に手紙または文章を作成することを困難にする障害である書字障害、；人が算術を行うこと、および数学的概念を把握することを困難にする障害である計算障害；所定の状況において身体的応答を制御または調整する人間の能力に支障を来す身体の運動系の問題である統合運動障害；視力に問題がないが、視覚による正確な情報の受け取りおよび／または処理が困難である視知覚欠陥；および聴力に問題がないが、聴覚手段による正確な情報の受け取りが困難である聴知覚欠陥を含む。
【０１１１】
一定の実施形態において、本発明は、衝撃性障害（例えば境界パーソナリティ障害）、分断行動障害または衝撃抑制傷害を治療するための方法を提供する。一定の実施形態において、本発明は、ツレット症候群（ＴＳ）、反復および不随意身体運動（ｔｉｃｓ）および／または統制不能音声によって特徴づけられる遺伝的神経障害を治療するための方法を提供する。
【０１１２】
他の態様によれば、本発明は、１つまたは複数の行動的嗜癖および嗜癖傷害を治療するための方法を提供する。行動的嗜癖および嗜癖障害は、中毒、ある意味では一定の活動中の脳化学物質（例えばセロトニン、アドレナリン、エピネフェリン等）の放出に起因する。当該障害は、当該技術分野で知られており、ギャンブル、性嗜癖、食餌障害、浪費嗜癖、怒り／腹立ち、仕事中毒、運動嗜癖、危険負担嗜癖および完全主義等を含む。
【０１１３】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数の認知向上薬と組み合わせて投与される。当該薬剤は、当該技術分野で良く知られており、塩酸ドネペジル（Ａｉｒｃｅｐｔ（商標））および他のアセチルコリンステラーゼ阻害剤；ガランタミン、神経保護薬（例えばメマンチン）；ＡＤＤ／ＡＤＨＤ薬（例えばメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ（商標））、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標））、持続放出性メチルフェニデート（Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標））およびアンフェタミン／デキストロアンフェタミン（Ａｄｄｅｒａｌｌ（商標））を含む。
【０１１４】
他の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、性的機能不全を治療するための方法を提供する。一定の実施形態において、性的機能不全は、抑うつ障害に伴う。他の実施形態において、性的機能不全は、セロトニン再取込み阻害剤の投与による障害の治療に伴う。本発明の化合物は、男性および女性における性的機能不全の治療に有用である。当該障害としては、男性の勃起不全（ＭＥＤ）および女性の性的機能不全（ＦＳＤ）、例えば女性の性的覚醒障害（ＦＳＡＤ）が挙げられる。
【０１１５】
他の実施形態において、本発明は、性的空想および性行為に対する欲求の欠乏または不在によって特徴づけられるＨＳＤＤ；性的興奮の十分な潤滑−膨潤応答を達成する、または性行為の完了まで維持することの継続的または再発的不能によって特徴づけられるＦＳＡＤ；正常な性的興奮段階の後のオルガスムの継続的または再発的遅れまたは不在によって特徴づけられるＦＯＤ；性交疼痛および腟痙等の性的疼痛障害；および／または性的欲求がまったくまたはほとんどなく、性的嗜好または空想がまったくまたはほとんどない女性によって特徴づけられるＨＳＤＤを含む性的機能不全に伴う１つまたは複数の障害を治療するための方法を提供する。
【０１１６】
他の実施形態によれば、本発明の化合物は、男性の性的機能不全（例えば、男性の勃起不全）を治療するための１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与される。当該薬剤は、当該技術分野で知られており、ドーパミン作動薬（例えばＤ２、Ｄ３またはＤ４アゴニストおよびアポモルフィン）；ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）（好ましくはＮＰＹ−１および／またはＮＰＹ−５阻害剤）；メラノコルチン受容体アゴニストまたは調節剤、またはメラノコルチンエンハンサー；ＮＥＰ阻害剤；ＰＤＥ阻害剤（好ましくはｃＧＭＰ  ＰＤＥ−５阻害剤）；ボンベシン受容体アンタゴニストまたは調節剤、および可溶性分泌エンドペプチダーゼ阻害剤（ＳＥＰｉ）を含む。一定の実施形態において、本発明の化合物は、アルプロスタジルまたはシルデナフィル等の男性の性的機能不全を治療するための１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与される。
【０１１７】
さらに他の実施形態によれば、本発明の化合物は、女性の性的機能不全を治療するための１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与される。当該薬剤は、当該技術分野で知られており、エストロゲン受容体調節剤（例えばエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト）；テトトステロン置換薬、テストステロン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、テストステロン移植体；例えば、デヒドロアンドロステンジオン、エストロゲン、エストロゲン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）、エストロゲンとメチルテストステロンホルモン置換治療薬との組合せ；プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）、セネスチン（Ｃｅｎｅｓｔｉｎ）、Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ（オエストロフェミナル）、エキン（Ｅｑｕｉｎ）、エストレース（Ｅｓｔｒａｃｅ）、エストロフェン（Ｅｓｔｒｏｆｅｍ）、エレステソロ（Ｅｌｌｅｓｔｅ  Ｓｏｌｏ）、エストリング（Ｅｓｔｒｉｎｇ）、イーストラデルムＴＴＳ（Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  ＴＴＳ）、イーストラデルムマトリックス（Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  Ｍａｔｒｉｘ）、デルメストリル（Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ）、プレムフェーズ（Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ）、Ｐｒｅｅｍｐｒｏ（プレエンプロ）、プレンパク（Ｐｒｅｍｐａｋ）、プレミーク（Ｐｒｅｍｉｑｕｅ）、エストラテスト（Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ）、エストラテストＨＳ（Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ  ＨＳ）、チボロン（Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、ドーパミン作動薬；例えば、アポモルフィン、またはプラミペキソールおよびロピリノール等の選択的Ｄ２、Ｄ３またはＤ２／Ｄ３アゴニスト、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤；例えば、ＮＰＹ１またはＮＰＹ５阻害剤等のＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）阻害剤、好ましくはＮＰＹ１阻害剤、メラノコルチン受容体モジュレータまたはメラノコルチンエンハンサー；例えばメラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤；ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；例えば、シルデナフィルおよび／またはボンベシン受容体モジュレータを含む。
【０１１８】
本発明によれば、本発明の化合物は、ヒト等の哺乳類が経験する様々な異なる種類の疼痛のいずれかを治療するのに有用である。例えば、本発明の化合物を使用して、集中的または末梢的な急性疼痛（短い持続時間）または慢性疼痛（規則的に再発または継続的）を治療することができる。
【０１１９】
急性または慢性であり、本発明の方法に従って治療できる疼痛の例としては、炎症性疼痛、筋骨格痛、骨痛、仙腰痛、首または上背痛、内臓痛、体性痛、神経障害的疼痛、癌性疼痛、火傷痛等の損傷または手術によって引き起こされる疼痛、または偏頭痛または緊張性頭痛等の頭痛、またはこれらの疼痛の組合せが挙げられる。これらの疼痛は、互いに重複しうることを当業者なら認識するであろう。例えば、炎症によって引き起こされる疼痛は、本質的に筋骨格痛または内臓痛であってもよい。
【０１２０】
本発明の一実施形態において、本発明の１つまたは複数の化合物を哺乳類に投与して、例えば末梢または中枢神経系の損傷または病理的変化に伴う神経障害的疼痛；癌性疼痛；例えば腹部、骨盤および／または会陰部、または膵炎に伴う内臓痛；例えば下または上背、脊椎、線維筋痛、側頭下顎関節または筋筋膜疼痛症候群に伴う筋骨格痛；例えば、骨関節炎、リウマチ様関節炎または脊椎圧搾症等の骨または関節変質障害に伴う骨痛；偏頭痛または緊張性頭痛等の頭痛；ＨＩＶ等の感染症、鎌形赤血球貧血、自己免疫障害、多発性硬化症、または骨関節炎もしくはリウマチ様関節炎等の炎症に伴う疼痛等の慢性疼痛を治療する。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を使用して、本明細書に記載されている方法に従って、神経障害的疼痛、内臓痛、筋骨格痛、骨痛、頭痛、癌性疼痛または炎症性疼痛、またはそれらの組合せを治療する。炎症性疼痛を骨関節炎、リウマチ様関節炎、手術または損傷等の様々な医学的状態に対応づけることができる。神経障害的疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰動脈または頚部神経根障害、線維筋痛、舌咽頭神経痛、反射交感神経ジストロフィー、カジュアルギア、視症症候群、神経根引き抜き損傷、または幻想肢痛、反射交感神経ジストロフィー、開胸手術後疼痛等の末梢および／または中枢感作をもたらす損傷によって引き起こされる神経損傷、癌、化学的傷害、毒、栄養欠乏、または帯状疱疹もしくはＨＩＶ等のウィルスもしくは細菌感染、またはそれらの組合せに伴うものであってよい。発明の治療方法は、神経障害的疼痛が転移浸潤、有痛脂肪症、火傷、または視症状態に関連する中枢疼痛状態に対して二次的な状態である治療をさらに含む。
【０１２２】
上述の神経障害的疼痛は、いくつかの状況において、細線維有痛感覚神経障害等の「有痛細線維神経障害」、または脱随性神経障害または軸索神経障害等の「有痛太線維神経障害」、またはそれらの組合せに分類されてもよい。当該神経障害は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＪ．Ｍｅｎｄｅｌｌら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３、３４８：１２４３−１２５５により詳細に記載されている。
【０１２３】
他の実施形態において、本発明に有用な化合物を投与して、神経障害性疼痛の発生を全面的または部分的に抑制することができる。例えば、狭窄帯状疱疹にかかっている哺乳類、または癌の治療を受けている哺乳類等の神経障害的疼痛を生じる危険性がある哺乳類に本発明の化合物を投与することができる。
【０１２４】
一実施形態において、本発明に有用な化合物を手術処置の前または最中に投与して、手術処置に伴う疼痛の発生を部分的または全面的に抑制することができる。
【０１２５】
既に述べたように、本発明の方法を用いて、本質的に体性疼痛および／または内臓痛である疼痛を治療することができる。例えば、本発明の方法に従って治療することができる体性疼痛としては、手術、歯科処置、火傷または外傷性身体傷害を通じて経験する構造的または軟質組織傷害に伴う疼痛を含む。本発明の方法に従って治療することができる内臓痛の例としては、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵臓炎、臓器の感染または胆管障害、またはそれらの組合せ等の内蔵の疾患に伴う、または起因する種類の疼痛が挙げられる。本発明の方法に従って治療される疼痛は、痛覚過敏、異痛またはその両方の状態に関連するものであってもよいことを当業者なら認識するであろう。また、本発明に従って治療される慢性疼痛は、末梢または中枢感作を伴っていても、いなくてもよい。
【０１２６】
本発明は、女性特有の疼痛と称することもできる女性状態に伴う急性および／または慢性疼痛を治療するための本発明の化合物の使用をも提供する。当該種類の疼痛としては、月経、排卵、妊娠または出産、流産、異所妊娠、逆行性妊娠、小胞体または黄体嚢胞の崩壊、骨盤臓器の過敏、子宮類線維腫、腺筋症、子宮内膜症、感染および炎症、骨盤臓器虚血、閉塞、腹部内癒着、骨盤臓器の解剖学的変形、卵巣膿瘍、骨盤支持体の欠損、腫瘍、骨盤うっ血に伴う疼痛、または非婦人科的原因による関連疼痛を含む、専らまたは主に女性に生じる疼痛が挙げられる。
【０１２７】
一定の実施形態において、本発明の化合物は、疼痛軽減薬と組み合わせて投与される。本発明の化合物とともに投与することができる疼痛軽減薬の例としては、非麻酔鎮痛剤または麻酔鎮痛剤等の鎮痛剤；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドまたは抗リウマチ薬等の抗炎症薬；ベータアドレナリン作動性遮断薬、麦角誘導体またはイソメテプテン等の偏頭痛製剤；アミトリプチリン、デシプラミンまたはイミプラミン等の三環系抗うつ薬；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウムまたはフェニトイン等の抗てんかん薬；α２アゴニスト；または選択的セロトニン再取込み阻害剤／選択的ノレピネフェリン再取込み阻害剤、またはそれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２８】
本明細書に記載されているいくつかの薬剤は、疼痛および炎症等の多数の状態を軽減するように作用するのに対して、他の薬剤は、疼痛等の１種のみの症状を軽減しうることを当業者なら認識するであろう。多数の特性を有する薬剤の具体例は、アスピリンであり、アスピリンは、高投与量で与えられると抗炎症性を有するが、より低い投与量では、単に鎮痛性を有する。疼痛軽減薬は、前述の薬剤の任意の組合せを含むことができ、例えば、疼痛軽減薬は、非麻酔鎮痛剤と麻酔鎮痛剤との組合せであってもよい。
【０１２９】
本発明の実施に有用な非麻酔鎮痛剤としては、例えば、アスピリン等のサリチル酸塩、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ａｄｖｉｌ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、アセトアミノフェン、インドメタシンまたはそれらの組合せが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる麻酔鎮痛剤の例としては、フェンテニル、スフェンタニル、モルフィン、ヒドロモルホン、コデイン、オキシコドン、ブプレノルフィンまたは医薬として許容可能なその塩、またはそれらの組合せ等のオピオイド鎮痛剤が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗炎症薬の例としては、アスピリン；イブプロフェン；ケトプロフェン；ネプロキセン；エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、パレコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ６６３）、デラコキシブ、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ダルブフェロン、フロスリド、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、メロキシカム、ニメスルシド、１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４，４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロ−ブタノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オン、またはそれらの生理的に許容可能な塩、エステルまたは溶媒和物等のＣＯＸ−２阻害薬；スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））；ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））；ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌｅｆｅｎ（登録商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））；またはＰｅｄｉａｐｅｄ（登録商標）プレドニソロンリン酸ナトリウム経口溶液、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）注射用メチルプレドニソロンコハク酸ナトリウム、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）ブランドプレドニソロンシロップ等のステロイドが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３０】
例えばリウマチ関節炎に伴う疼痛を本発明に従って治療するのに使用できる抗炎症薬のさらなる例としては、Ｒｏｓｈｅ  ＬａｂｓからＥＣ−Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）緩慢放出錠剤、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標）ＤＳ錠剤およびＮａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）懸濁剤の形態で市販されているナプロキセン、セレコキシブ錠剤のＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）ブランド、ロフェコキシブのＶｉｏｘｘ（登録商標）ブランド、ベータメトソンのＣｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）ブランド、ペニシラミンカプセルのＣｕｐｒａｍｉｎｅ（登録商標）ブランド、滴定ペニシラミン錠剤のＤｅｐｅｎ（登録商標）ブランド、酢酸メチルプレドニソロン注射可能懸濁液のＤｅｐｏ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）ブランド、Ａｒａｖａ（商標）レフルノミド錠剤、Ａｚｕｆｉｄｉｎｅ  スルファサラジン緩慢放出錠剤のＥＮ−ｔａｂｓ（登録商標）ブランド、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）ブランドピロキシカムカプセル、Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）ジクロフェナクカリウム錠剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ジクロフェナクナトリウム緩慢放出錠剤、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）−ＸＲジクロフェナクナトリウム延長放出錠剤またはＥｎｂｒｅｌ（登録商標）エタネルセプト製品が挙げられる。
【０１３１】
炎症、特にリウマチ様関節炎を治療するのに使用されるさらに他の薬剤の例としては、Ｇｅｎｇｒａｆ（商標）ブランドシクロスポリンカプセル、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）ブランドシクロスポリンカプセルまたは経口溶液、またはＩｍｕｒａｎ（登録商標）ブランドアザチオプリン錠剤またはＩＶ注射薬；Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）ブランドインドメタシンカプセル、経口懸濁液または坐薬；Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標）ブランド硫酸ヒドロキシクロロキン；またはＩＶ注射用Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）インフリキシマブ組換え体；またはアウラノフィンまたはＭｙｏｃｈｒｉｓｙｉｎｅ（登録商標）チオリンゴ金ナトリウム注射薬等の金化合物のような免疫抑制薬が挙げられる。
【０１３２】
他の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、外傷、卒中および脊髄傷害、神経変性病または毒性もしくは感染性ＣＮＳ病（例えば脳炎または髄膜炎）、またはパーキンソン病に伴う１つまたは複数の中枢神経系不全を治療するのに有用である。したがって、本発明の化合物を使用して、問題の疾病または外傷時またはその後の中枢神経系活性のさらなる変性を改善または抑制することができる。これらの改善には、運動および移動能力、統制、調整および強さの維持または改善が含まれる。
【０１３３】
５．医薬として許容可能な組成物
一定の実施形態において、本発明は、
（ａ）式Ｉ：
【化２１】
2008538577.tif 000055
（式中、ｎは、１または２であり；
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり；
各Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり；
Ａｒは、フェニルであり、Ａｒは、１個または複数個のＲｘ基で所望により置換されており；
各Ｒｘは、独立に、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮから選択され、
ｙは、０〜３である）の化合物、またはその医薬として許容可能な塩と、
（ｂ）
【化２２】
2008538577.tif 000056
（式中、各ｙは、０〜３であり、
各Ｒ１は、独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり；
各Ｒｘは、独立に、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシまたはＣＮから選択される）から選択される１つまたは複数の化合物、またはその医薬として許容可能な塩と、
（ｃ）少なくとも１つの医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関する。
【０１３４】
当該組成物としては、中枢神経系の疾病状態または症状を治療または抑制するための医薬組成物が挙げられる。一定の実施形態において、該組成物は、式Ｉの１つまたは複数の化合物の混合物を含む。
【０１３５】
一定の実施形態において、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物、またはその医薬として許容可能な塩と、１つまたは複数の医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関する。当該組成物は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、編集：Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ペンシルベニア州Ｅａｓｔｏｎ）（１９８５）に記載されている組成物等の、許容可能な製薬手順に従って調製される。医薬として許容可能な担体は、製剤における他の成分と適合し、生物学的に許容可能な担体である。
【０１３６】
本発明の組成物は、そのまま、または従来の医薬担体と組み合わせて、経口または非経口投与される。適用可能な固体担体としては、香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結着剤、錠剤崩壊剤または封入材料として作用することもできる１つまたは複数の物質が挙げられる。粉末において、担体は、微細活性成分と混合される微細固体である。錠剤において、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と、好適な比率で混合され、所望の形状および大きさで圧縮される。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活性成分を含有する。好適な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。
【０１３７】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに液体担体を使用することができる。活性成分を水、有機溶媒、または両者の混合物、または医薬として許容可能な油もしくは脂等の医薬として許容可能な液体担体に溶解または懸濁することができる。液体担体は、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、香料、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤等の他の好適な医薬添加剤を含有することができる。経口または非経口投与のための液体担体の好適な例としては、水（特に上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、および油（例えば分留ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与では、担体をオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルとすることもできる。無菌液体担体は、非経口投与のための無菌液体形態組成物に使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化水素または他の医薬として許容可能な推進剤でありうる。
【０１３８】
無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物を例えば筋肉内、腹腔内または皮下注射によって投与することができる。無菌溶液を静脈内投与することもできる。経口投与のための組成物は、液体または固体形態でありうる。
【０１３９】
一定の実施形態において、本発明の組成物は、従来の坐薬の形態で、直腸または腔内投与される。鼻内または気管支内吸入または吹込みによる投与では、本発明の組成物を水溶液または部分水性溶液に処方し、次いで煙霧剤の形態で利用することができる。活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、皮膚を介して血流への全身吸収に向けて薬剤をデリバリーすることを可能にする担体とを含有する経皮貼付剤の使用を通じて本発明の組成物を経皮投与することもできる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉鎖デバイス等の形態のいずれかをとることができる。クリームおよび軟膏は、水中油または油中水型の粘性液体または半固体エマルジョンでありうる。活性成分を含有する石油または親水性石油に分散された吸収性粉末からなるペーストも好適でありうる。担体を伴う、または伴わない活性成分、または活性成分を含有する基質を含む貯蔵部を包括する半透膜等の様々な閉鎖デバイスを使用して、活性成分を血流に放出することができる。他の閉鎖デバイスは、文献で知られている。
【０１４０】
好ましくは、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒または坐薬のような単位投与形態である。当該形態において、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位投与物に分割され、単位投与形態は、梱包組成物、例えば梱包粉末、液体を含むバイアル、アンプル、前充填シリンジまたは袋でありうる。単位投与形態は、例えば、カプセルまたは錠剤自体、あるいは適切な数の梱包形態の任意の当該組成物でありうる。
【０１４１】
患者に提供される本発明の組成物の量は、投与されているもの、予防または治療のような投与の目的、患者の状態および投与の様式等に応じて異なる。治療用途において、本発明の組成物は、ある状態にかかっている患者に対して、該状態の症状およびその併発症を治療または少なくとも部分的に治療するのに十分な量で提供される。これを達成するのに十分な量は、本明細書に既に記載されている「治療有効量」である。具体的な患者を治療するのに使用される投与物は、担当医師によって客観的に判断されなければならない。含まれる変動要素としては、具体的な状態および規模、年齢、および患者の応答パターンが挙げられる。物質乱用の治療は、担当医師の指導の下で、同じ客観的な薬物投与方法に従う。一般的には、出発投与量は、１日当たり約５ｍｇであり、日投与量を１日当たり約１５０ｍｇまで徐々に増加させて、患者における所望の投与レベルを確保する。
【０１４２】
本発明の他の実施形態において、組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかの化合物を少なくとも約９７、９７．５、９８、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で含有し、それらの百分率は、前記化合物の遊離塩基および組成物の全重量に基づく。他の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかの化合物を含有する組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、約２．０面積パーセントＨＰＬＣの以下の全有機不純物、より好ましくは約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物を含有する。他の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかの化合物を含有する組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、好ましくは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＩＶの任意の単一化合物の約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下、より好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＩＶの任意の単一化合物の約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下を含有する。
【０１４３】
本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物と、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＩＶの１つまたは複数の化合物と、少なくとも１つの医薬として許容可能な担体とを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかの化合物を約１重量パーセントから約９９重量パーセントの量で含有し、それらの百分率は、前記化合物の遊離塩基および組成物の全重量に基づく。他の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかの化合物を含有する組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、好ましくは約２．０面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物、より好ましくは約１．５面積パーセントＨＰＬＣ以下の全有機不純物を含有する。他の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＶＩａまたはＶＩｂのいずれかの化合物を含有する組成物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、好ましくは、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＩＶの任意の単一化合物の約０．６面積パーセントＨＰＬＣ以下、より好ましくは式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＩＶの任意の単一化合物の約０．５面積パーセントＨＰＬＣ以下を含有する。
【０１４４】
一定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含む、本明細書に記載されている組成物に向けられる。本明細書に用いられている「プロドラッグ」という用語は、代謝手段（例えば加水分解）によって式Ｉの化合物にインビボで変換可能である化合物を意味する。例えば、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれているＢｕｎｄｇａａｒｄ、（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら、（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３−１９１（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ（編）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）に記載されているような様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。
【０１４５】
生物検定
５ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストとしての化合物の効果の評価
いくつかの標準的な薬理試験手順を用いて、５ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストとして作用する本発明の化合物の能力を証明した。用いた手順および得られた結果を以下に示す。試験手順において、５−ＨＴは、５−ヒドロキシトリプタミンを意味し、ｍＣＰＰは、メタ−クロロフェニルピペラジンを意味し、ＤＯＩは、１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）イソプロピルアミンを意味する。
【０１４６】
５ＨＴ２Ｃ受容体における活性に対する式Ｉの様々な化合物の親和性を評価するために、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン−２Ｃ（ｈ５−ＨＴ２Ｃ）受容体を発現するｃＤＮＡが形質移入されたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞系を、ウシ胎児血清、グルタミンおよびマーカ：グアニンホスホリボシル転移酵素（ＧＴＰ）およびヒポキサンチンチミジン（ＨＴ）が供給されたＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中に維持した。培地を途中で変え、分割しながら、細胞を大きな培養皿で合流点まで成長させた。合流点に達すると、細胞を掻き取ることによって収穫した。収穫した細胞を半量の新鮮なリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液に懸濁し、低速度（９００×ｇ）で遠心分離した。この処理を１回繰り返した。次いで、回収した細胞を１０倍量の５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭのＥＤＴＡにおいて、設定＃７で１５分間にわたってポリトロンで均質化した。ホモジェネートを９００×ｇで１５分間遠心分離して、核粒子および他の細胞片を除去した。ペレットを破棄し、上澄み液を４００００×ｇで３０分間再度遠心分離した。得られたペレットを少量のトリスＨＣｌ緩衝剤に再懸濁し、組織タンパク質含有量を１０〜２５μＬの容量のアリコットにて測定した。Ｌｏｗｒｙら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９３：２６５（１９５１））の方法によるタンパク質測定法において、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準物質として使用した。０．１％アスコルビン酸、１０ｍＭパルギリンおよび４ｍＭのＣａＣｌ２を含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝剤で懸濁細胞膜の容量を調整して、１〜２ｍｇ毎ｍｌの懸濁液の組織タンパク質濃縮物を与えた。（何度も濃縮した）調製膜懸濁液を１ｍｌ容量に等分し、後の結合実験で使用するまで−７０度で保管した。
【０１４７】
全容量が２００μＬの９６ウェルマイクロタイタプレートで結合測定を実施した。各ウェルに対して、５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）で製造され、４ｍＭのＣａＣｌ２；２０μＬの［１２５Ｉ］ＤＯＩ（Ｓ．Ａ．、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を含有する６０μＬの培養緩衝剤を加えた。
【０１４８】
ヒトセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体における［１２５Ｉ］ＤＯＩの解離定数ＫＤは、［１２５Ｉ］ＤＯＩの濃度を増加させる飽和結合により０．４ｎＭであった。５０μｇの受容体タンパク質を含有する１００μＬの組織懸濁液の最終的な添加によって反応が開始された。非特異的結合は、２０．０μＬ容量添加された１μＭ非標識ＤＯＩの存在下で測定される。試験化合物を２０．０μＬ添加した。混合物を室温で６０分間温置した。温置を高速濾過によって停止した。パッカードＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６収穫器を有する９６ウェルウニフィルタで結合リガンド−受容体複合体を濾別した。フィルタディスクに捕獲された結合複合体を６０℃に加熱された真空炉中で乾燥させ、６つの光電子増倍管が装備されたパッカードＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において４０μＬマイクロシント−２０シンチラントによる液体シンチレーションによって放射活性を測定した。
【０１４９】
特異的結合は、１μＭ非標識ＤＯＩの存在下で結合した量を除いた全結合放射活性と定義づけられる。それぞれの濃度の試験薬物の存在下での結合は、薬物が存在しない場合の特異的結合の百分率で表される。次いで、これらの結果を結合対数％対試験薬物の対数濃度としてプロットする。データ点の非線形回帰分析により、９５％の信頼限界で、試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方が得られる。あるいは、データ点の減少の直線回帰線をプロットし、それにより曲線からＩＣ５０値を読み取り、以下の式を解くことによってＫｉ値を求めることができる。
【０１５０】
【数１】
2008538577.tif 000057
（式中、Ｌは、使用された放射活性リガンドの濃度であり、ＫＤは、受容体に対するリガンドの解離定数であり、ともにｎＭで表される）。
【０１５１】
以下のＫｉ（信頼区間９５％）は、以下の表２における様々な基準化合物に対して示される。
【表３】
2008538577.tif 000058
【０１５２】
以下の手順を用いてカルシウム動員に対するそれらの効果を測定することによって、脳５−ＨＴ２Ｃにおけるアゴニスト応答を生成する式Ｉの化合物の能力を評価した。ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を１０％ウシ胎児血清および非必須アミノ酸が補給されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激カルシウム動員を評価する２４時間前に、細胞を４０Ｋ個／ウェルの密度で９６ウェル透明底黒色壁プレートに仕込んだ。カルシウム試験では、細胞にハンク緩衝食塩水（ＨＢＳ）中のカルシウム指示体染料Ｆｌｕｏ−３−ＡＭを３７℃で６０分間充填した。細胞を室温にてＨＢＳで洗浄し、カルシウム画像を取得するための蛍光撮像プレートリーダ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ））に移した。アルゴンイオンレーザで４８８ｎｍの励起を達成し、５１０〜５６０ｎｍの放射フィルタを使用した。蛍光画像および相対輝度を１秒間隔でとらえ、ＦＬＩＰＲの内部流体素子モジュールを使用する１０回の基準測定の後にアゴニストを添加することによって細胞を刺激した。蛍光カウントの増加は、細胞内カルシウムの増加に対応する。
【０１５３】
アゴニスト薬理作用の評価では、生の蛍光カウントデータの最大値から最小値を引いた計算値を用いて、異なるアゴニストの濃度に応じたカルシウム変化を測定した。次いで、カルシウム変化を５−ＨＴの最大有効濃度で観察された応答の百分率で表した。４パラメータロジスティック関数を用いた対数濃度％の最大５−ＨＴ応答曲線の非線形回帰分析によってＥＣ５０値を推定した。一定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０００ｎＭ以下のＥＣ５０を与える。他の実施形態において、本発明の化合物は、約１００ｎＭ以下のＥＣ５０を与え、さらに他の実施形態において約２０ｎＭ以下のＥＣ５０を与え、さらに他の実施形態において、約５ｎＭ以下のＥＣ５０を与え、一定の実施形態において、約２ｎＭ以下のＥＣ５０を与える。
【０１５４】
以下のＥＣ５０は、以下の表３における様々な基準化合物に対して示される。
【表４】
2008538577.tif 000059
【０１５５】
本発明の化合物は、上記検定において活性であることが認められたため、脳セロトニン５ＨＴ２Ｃ受容体に親和性およびアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有する。したがって、それらは、本明細書に既に記載されている中枢神経系状態の治療に興味深い。
【０１５６】
Ｂ．肥満モデルにおける化合物の効果の評価
肥満モデルＡ
それぞれの化合物の急性インビボ効果を評価するために、生後７週間の雄のＣ５７ＢＬ／６ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（メイン州Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ）から入手し、生後６週間のリーンＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（マサチューセッツ州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）から購入する。マウスおよびラットを１２時間の明／暗サイクルを有する温調施設（２５℃）に１匹ずつ収容する。動物に通常の固形飼料（ロデントチョー＃５００１、ＰｈａｒｍａＳｅｒｖ（マサチューセッツ州Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ）および水を随時与える。１週間順応させた後に、動物を媒体（食塩水）または処理群に無作為に分ける。動物を一晩（１６時間）絶食させ、媒体または化合物を経口投与する。化合物投与から３０分後に、動物に秤量した食物を与え、再給餌から３０分、１時間、２時間、４時間、７時間および２４時間後に食物摂取量を記録した。
【０１５７】
肥満モデルＢ
それぞれの５−ＨＴ２Ｃ化合物の体重減少に対するインビボ効果を評価するために、生後５週間の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊ−ＤＩＯマウスに高脂肪高ショ糖餌（脂肪５８ｋｃａｌ％、タンパク質１６．４ｋｃａｌ％、炭水化物２５．５ｋｃａｌ％）を１１週間にわたって給餌する。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した生後６週間の雄のＺｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットも使用する。マウスおよびラットを１２時間の明／暗サイクルを有する温調施設（２５℃）に１匹ずつ収容する。動物に食物および水を随時与える。１週間順応させた後に、動物を媒体（食塩水）または処理群に無作為に分ける。１４日間にわたって動物に１日１回経口投与する。体重、食物消費量および／または体組成（ＮＭＲ）を記録する。エピジジマル脂肪組織を試験の最後に回収する。
【０１５８】
Ｃ．疼痛の治療における効果の評価
試験Ｉの化合物を本発明に従って評価して、疼痛を治療するそれらの効果の程度を証明することができ、他の疼痛治療薬と所望により比較することができる。
【０１５９】
疼痛を軽減するための化合物の効果を評価するために、当該技術分野において様々な方法の評価が行われた。例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７、１９８８；Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３、１９９４；およびＭｏｓｃｏｎｉら、Ｐａｉｎ  ６４：３７−５７、１９９６を参照されたい。採用できる１つの手法を以下に具体的に記載する。
【０１６０】
手順：個別に収容されたＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにラット用固形飼料および水を自由に摂取させる。明（１２時間）／暗（１２時間）サイクルを有効にする（照明時間：午前６時から午後６時まで）。実験動物資源に関する国立衛生研究所委員会によって規定されたガイドラインに従って動物の管理および研究を実施する。これらの被検体は、下記の試験に使用される。
【０１６１】
試験方法１：プロスタグラジンＥ２誘発熱過敏性
３８、４２、４６、５０、５４または５８℃に加温した水を含む魔法瓶に尾の末端１０ｃｍを入れる。動物が水から尾を出す秒単位の潜伏性を痛覚の測度として用いる。動物が２０秒間以内に尾を出さない場合は、実験者が水から尾を出し、２０秒間の最大潜伏性を記録する。
【０１６２】
基準熱敏感性の評価に続いて、０．１ｍｇプロスタグラジンＥ２（ＰＧＥ２）５０μＬを尾の末端１ｃｍに注射することによって熱過敏性をもたらす。ＰＧＥ２注射の前（基準）および後（１５、３０、６０、９０および１２０分）に温度／効果曲線を作成する。他の種における先の試験（例えば、サル；Ｂｒａｎｄｔら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２９６：９３９、２００１）では、ＰＧＥ２は、注射から１５分後に最大に達し、２時間後に消失する投与量および時間依存性熱過敏性をもたらすことが証明された。
【０１６３】
単一化合物試験。ＰＧＥ２誘発熱過敏性を逆転させる薬物の能力を、単一投与時間−仮定手順を用いて評価する。この手順では、試験する化合物の単一投与物をＰＧＥ２注射の３０分前に腹腔内（ＩＰ）、経口（ＰＯ）または鼻内（ＩＮ）投与する。ＰＧＥ２注射の３０分後に触覚敏感性を評価する。
【０１６４】
組合せ化合物試験。２つ以上の潜在的疼痛治療薬を用いた組合せ試験を実施することができる。熱温水尾待避検定において、第１の薬剤、例えばモルフィンの最低効果投与物を単独または式Ｉの１つまたは複数の化合物の効果のない投与物と組み合わせて投与する。化合物を試験の３０分前に同時にＩＰ投与する。
【０１６５】
ＰＧＥ２誘発熱過敏性検定において組合せ試験を実施することもできる。例えば、ＰＧＥ２誘発熱温水尾待避検定において、熱過敏性を完全に逆転させる（すなわち基準に戻す）モルフィンの投与物を単独または式Ｉの１つまたは複数の化合物の投与物と組み合わせて投与することができる。試験の３０分前に投与されるＰＧＥ２と同時に化合物をＩＰ投与する。
【０１６６】
試験方法１のデータ分析。尾待避潜伏性の最大半減増加をもたらす温度（すなわちＴ１０）を各温度／効果曲線から計算する。Ｔ１０は、温度／効果曲線上の１０秒の上の点と下の点の間に引かれた直線から補間によって求められる。これらの試験では、熱過敏性は、温度／効果曲線における左方シフトおよびＴ１０値の低下として定義づけられる。熱過敏性の逆転は、温度／効果曲線およびＴ１０値の基準への復帰と定義づけられ、以下の式に従って計算される。
【０１６７】
【数２】
2008538577.tif 000060
（式中、Ｔ１０薬物＋ＰＧＥ２は、ＰＧＥ２と組み合わせた薬物投与後のＴ１０であり、Ｔ１０ＰＧＥ２は、ＰＧＥ２単独投与後のＴ１０であり、Ｔ１０ベースラインは、対象条件下でのＴ１０である。）１００の％ＭＰＥ値は、ＰＧＥ２注射しない場合に観察された基準熱敏感性への完全復帰を示す。１００％より大きい値は、試験された化合物が、ＰＧＥ２注射しない場合の基準熱敏感性より熱敏感性を低下させたことを示す。
【０１６８】
試験方法２：慢性狭窄傷害
ラットに１Ｌ／分のＯ２中３．５％ハロタンで麻酔をかけ、手術時にＯ２中１．５％ハロタンで維持する。皮膚切開および大腿二頭筋のブラントジセクションで座骨神経を露出させることにより改造慢性座骨神経狭窄傷害（Ｍｏｓｃｏｎｉ  ＆  Ｋｒｕｇｅｒ、１９９６；Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ、１９８８）をもたらす。ＰＥ９０ポリエチレンチューブ（Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ、Ｃｌａｉ  Ａｄａｍｓ；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｃｏ．）カフ（長さ２ｍｍ）は、大腿中央の高さで座骨神経に巻く。４〜０絹縫合糸および傷クリップを使用して傷を層閉鎖する。手術の６〜１０日後に試験を実施する。
【０１６９】
動物を高いワイヤケージに入れ、４５〜６０分間与えて、試験室に順応させる。手術の０〜３日前に、一連の較正フォンフレーモノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ；イリノイ州Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ）を使用して基準触覚敏感性を評価する。応答の閾値に可能な限り近づけるために、必要に応じて、フォンフレーモノフィラメントを昇順または降順に後足底中央に適用する。閾値は、刺激に対する活発な待避応答を誘発した最も小さい力によって示される。したがって、待避応答は、次のより軽い刺激の呈示をもたらし、待避応答の欠乏は、次のより強い刺激の呈示をもたらす。４ｇの力を下回る基準閾値を有するラットを試験から除外する。ＣＣＩ手術後約１週間目に、触覚敏感性を再評価し、運動不全（すなわち足のふらつき）を示す動物、または続く触覚過敏性（閾値≧１０ｇ）を示すことができない動物をさらなる試験から除外する。累積投与条件下で、累積投与量を１／２対数単位ずつ増加させながら化合物を３０分毎にＩＰ投与する。各薬物投与後に触覚過敏性を２０〜３０分間評価する。
【０１７０】
試験方法２のデータ分析。ディクソン非パラメータ試験（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４）によって推定された５０％閾値（力ｇｍ）を計算し、１５グラムの力を最大力として用いる。投与量／効果曲線は、ラット毎に各実験条件について作成される。個々の触覚過敏性閾値を平均して、平均値（±１ＳＥＭ）を与える。触覚過敏性の逆転を基準触覚敏感性への復帰と定義づけ、以下の式に従って計算した。
【０１７１】
【数３】
2008538577.tif 000061
（式中、５０％薬物＋ＣＣＩは、ＣＣＩ手術の約１週間後の動物に化合物を投与した後の５０％値であり、５０％ＣＣＩは、単なるＣＣＩ手術の約１週間後の５０％値であり、５０％ベースライン）は、ＣＣＩ手術前の５０％値である。）１００％逆転の最大効果は、その実験条件における被検体に対する平均処理前閾値への復帰を表す。
【０１７２】
試験方法３：計画−管理応答
各週５日間実施される実験セッション中の多サイクル手順の下でラットを訓練する。各訓練サイクルは、１０分間の前処理時間と、それに続く１０分間の応答時間からなる。前処理時間中は、刺激灯を照明せず、応答は、予定した結果を有さない。応答時間中は、左または右の刺激灯を照明し（被検体間の釣り合いをとる）、応答レバーが延長され、被検体は、一定割合３０の食物呈示計画の下で応答することができる。訓練セッションは、３つの連続サイクルからなる。試験セッションは、薬物の単一投与物を第１のサイクルの開始時に投与することを除いて訓練セッションと同じである。
【０１７３】
試験方法３のデータ分析。個々の動物からのオペラント応答率を試験セッション中の３つのサイクルについて平均し、前の訓練日の平均応答率を対照値（すなわち３つのサイクルの平均）として、対照応答率の百分率に変換する。データは、対照のパーセントとして平均（±１ＳＥＭ）応答率で提示される。したがって、例えば、１００％の試験値は、試験される化合物の投与後の応答率が、対照応答率と同じであり、試験される化合物の悪影響がないことを示すことになる。
【０１７４】
試験方法４：触覚アロジニアモデルにおける効果の評価
化合物：試験化合物を無菌食塩水に溶解し、ガバペンチンを０．５％メチルセルロースおよび無菌水中２％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁する。すべての化合物を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。
【０１７５】
被検体：雄のＳＤラット（１２５〜１５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ；インディアナ州Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）を個別に敷きわらに収容する。すべての試験について、食物および水を随時利用できる１２時間明／暗サイクル（６時３０分に点灯）の気候調節室に動物を維持する。
【０１７６】
手術：ノーズコーンを介してデリバリーされ、手術時間中は２．５％に維持される４％イソフラン／Ｏ２麻酔の下ですべての手術を行う。
【０１７７】
Ｌ５脊髄神経連結（ＳＮＬ）：左Ｌ５脊髄神経の密接連結により神経傷害をもたらすことを除いては既に述べたように（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ）手術を実施する。
【０１７８】
触覚アロジニア（触覚敏感性）の評価：一連の較正フォンフレーモノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ；イリノイ州Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ）を使用して触覚閾値を評価する。既に述べたように（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４）、上下法を用いて、待避の５０％確率をもたらした閾値を求める。動物を高いワイヤケージに入れ、４５〜６０分間与えて、試験室に順応させる。応答の閾値に可能な限り近づけるために、必要に応じて、フォンフレーモノフィラメントを昇順または降順に左後足底中央に適用する。刺激に対する活発な待避応答を誘発する最も小さい力を疼痛閾値とする。触覚閾値を手術の前日に決定し、１０ｇの力を下回る基準閾値を有するラットを試験から除外する。ＳＮＬ手術の３週間前に、触覚閾値を再評価し、続く触覚アロジニア（閾値≧５ｇ）を示すことができない動物をさらなる試験から除外する。平均の基準および手術後敏感性が群間で同様になるように、被検体を試験群（ｎ＝８〜１０）に擬似無作為に分ける。ラットに試験化合物（３、１０または１７．８、ｉ．ｐ．）、ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、正の対照）または担体を投与し、投与後６０、１８０および３００分までに触覚閾値を評価する。
【０１７９】
結果の分析：カスタマイズされたＳＡＳエクセルアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ノースカロライナ州Ｃａｒｙ））を用いた分散の繰返し測定分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて統計分析を行う。後の最小有意差分析によって有意主要効果をさらに分析する。有意差に対する基準は、ｐ＜０．０５である。触覚アロジニアの逆転を以下の式に従って計算する。
【０１８０】
【数４】
2008538577.tif 000062
（式中、５０％閾値薬物＋術後は、神経傷害被検体への薬物投与後のｇ力単位の５０％閾値であり、５０％閾値術後は、神経傷害被検体におけるｇ力単位の５０％閾値であり、５０％閾値術前は、神経傷害前のｇ力単位の５０％閾値である。）１００％逆転の最大効果は、その実験条件における被検体に対する平均手術前閾値への復帰を表す。
【０１８１】
慢性炎症性疼痛における効果の評価
化合物：
化合物を無菌食塩水に溶解し、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与する。セレコキシブを正の対照として使用し、０．５％メチルセルロース中２％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁し、経口（ｐ．ｏ．）投与する。
【０１８２】
被検体：雄のＳＤラット（１２５〜１５０ｇ、Ｈａｒｌａｎ；インディアナ州Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）を１ケージ当たり３匹、敷きわらに収容する。食物および水を随時利用できる１２時間明／暗サイクル（６時３０分に点灯）の気候調節室に動物を維持する。
【０１８３】
機械的痛覚過敏のフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）：無痛覚計（モデル７２００；Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を使用して、有害機械的刺激に対する後足待避閾値（ＰＷＴ）を測定する。カットオフを２５０ｇに設定し、得られた終点が完全足待避である。各時点でラット毎に１回ＰＷＴを測定する（ｎ＝１０／群）。基準ＰＷＴを測定し、ラットにイソフルオラン（酸素中２％）で麻酔をかけ、左後足に対して５０％ＦＣＡ（５０μｌ、食塩水で希釈）の足底内注射を施した。ＦＣＡ注射の２４時間後に、投薬前ＰＷＴを測定し、ラットに媒体または化合物を投与し、投薬後１、３、５および２４時間目にＰＷＴの評価を行った。
【０１８４】
結果の分析：カスタマイズされたＳＡＳエクセルアプリケーション（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ノースカロライナ州Ｃａｒｙ））を用いた分散の一方向分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて統計分析を行う。後の最小有意差分析によって有意主要効果をさらに分析する。有意差に対する基準は、媒体処理ＦＣＡラットからｐ＜０．０５である。データは、式：逆転率＝［（投与後閾値）−投与前閾値］）／（基準閾値−投与前閾値）］×１００による逆転率で示される。
【０１８５】
Ｄ．うつ病の治療における効果の評価
本発明の化合物の効果を尾懸垂試験によって測定することができる。尾懸垂試験は、うつ病の直接的なモデルではないが、薬物の抗抑うつ病薬様効果を評価することができる検定である。この検定では、プロザク（フルオキセチン）等の臨床的に有効な薬物が有効である。具体的には、それらは、マウスが試験中に尾で逆さに吊された後に不動で過ごす時間を低減する。マウスが実際に抑うつされているかどうかを判断するのは不可能である。しかし、臨床的に有効な抗抑うつ薬は、不動性を低減するという事実が、該モデルに予測的有効性を与える。
【０１８６】
体重２５〜３５ｇの雄のスイスウェブスターマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を１２時間明暗サイクル（点灯時間：６時００分）で維持されたＡＡＬＡＣ認定施設に１ケージ当たり５匹の群で収容し、食物および水を自由に摂らせる。実験群は、処理群に無作為に割り当てられた１２匹のマウスからなる。国立衛生研究所によって採用および発布された実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ）（Ｐｕｂ．８５−２３、１９８５）に従って、午前９時と正午の間に実験を行う。
【０１８７】
試験化合物の溶液を蒸留水に溶解する。化合物を体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの容量でｉ．ｐ．注射する。試験の３０分前に組合せ処理を同時に行う。
【０１８８】
本明細書に記載されている手順は、Ｓｔｅｒｕら（１９８５）が記載している手順と実質的に同様である。処理後３０分間、尾懸垂チャンバ（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）内で、粘着実験テープ（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用して、歪み計に接続された平坦金属棒に対してマウスを尾で逆さに吊す。６分間の試験セッション中に不動で過ごす時間を自動的に記録する。個別のチャンバ内で８匹のマウスを同時に試験する。収集したデータを不動時間の平均で表し、最小有意差（ＬＳＤ）ポストホック検定を用いた一元配置ＡＮＯＶＡを用いて、統計分析を実施する。
【０１８９】
本文献に引用または記載されている各特許、特許出願および出版物の全開示内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０１９０】
本発明のいくつかの実施形態を提示したが、我々の基本的構成を変えて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示された具体的な実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定められることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2008538577.tif 000075
2008538577.tif 000076