(57)【要約】  本発明の非線形一般化動的回帰分析のシステムおよび方法は、すべての時点でのすべての入手可能なデータと、そのお互いに対する測定された時間関係とを使用して、単一出力変数の応答または複数の出力変数の応答を同時に予測することが好ましい。本発明は、一態様で、患者に施された介入が、特定の病状に関してその患者の生理学的、薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的状態を変更するかどうかを予測するシステムおよび方法である。本発明は、マルチンゲールの理論を使用して、統計評価に関する確率特性を導出する。本手法は、次の領域で情報を独自にモデル化する：（１）人間および動物での有効性と、安全性と、診断パターンとを含む臨床試験レコードおよび医療レコードの分析、（２）医療処置コスト効率の分析および予測、（３）財務データの分析、（４）タンパク質構造の予測、（５）時間依存の生理学的、心理学的、および薬理学的データならびにサンプリングされた確率過程の集団またはその諸世代がアクセス可能であるすべての他の分野の分析。量的病状評価または病状スコアが、病状の存在または始まりの統計的判定を提供する。
2008502371.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者が特定の病状の始まりの高められたリスクを有するかどうかを予測する方法であって、
ａ．前記病状を診断するのに有用なめいめいのｎ個の臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応するｎ次元空間を定義するステップであって、前記ｎ次元空間の第１部分内に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示し、前記ｎ次元空間の第２部分内に配置された点は、前記病状の臨床家認識可能表示の存在を示す、ステップと、
ｂ．前記被験者の前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する被験者データを入手するステップと、
ｃ．前記めいめいの被験者データの増分時間依存変化に基づいてベクトルを計算するステップであって、前記ベクトルは、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示す前記ｎ次元空間の前記第１部分内に配置される、ステップと、
ｄ．前記ベクトルは、前記被験者が、前記特定の病状の臨床家認識可能表示を有しない間に、それでも前記病状の前記始まりの高められたリスクを有することを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンを含むかどうかを判定するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記臨床家認識可能ベクトル・パターンは、発散するベクトルを含む、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記臨床家認識可能ベクトル・パターンは、前記被験者に関する悪い出来事または悪い治療上の結果の表示である、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記ベクトル分析は、非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析システムを使用して前記被験者データから実行される、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析システムは、第１のおよび第２のまたは後続の時間期間ベクトルのサンプル経路の集団によって表される確率過程の基礎になる母集団に関するモデルである、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析システムは、一般式
ｄＹ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）ｄＢ（ｔ）＋ｄＭ（ｔ）
を使用し、Ｙ（ｔ）またはｄＹ（ｔ）は、右連続劣マルチンゲールの確率微分であり、Ｘ（ｔ）は、臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアのｎ×ｐ行列であり、ｄＢ（ｔ）は、未知の回帰関数のｐ次元ベクトルであり、ｄＭ（ｔ）は、局所二乗可積分マルチンゲールの確率微分ｎ次元ベクトルである、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアは、外部共変量である、方法。
【請求項８】
請求項６に記載の方法であって、前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアは、Ｙの以前の結果の関数である、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、Ｙの以前の結果の前記関数は、自己回帰である、方法。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法であって、Ｂ（ｔ）は、任意の受入可能な統計推定手順によって推定される未知パラメータである、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記受入可能な統計推定手順は、一般化されたネルソン−アーレン推定量と、ベイジス推定と、最小二乗法推定量と、加重最小二乗法推定量と、最尤推定量と、からなる群から選択される、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、前記第１部分は、境界を含む容量を含み、前記臨床家認識可能ベクトル・パターンは、前記容量内から前記特定の病状の前記始まりの前記高められたリスクを示す前記境界に向かって延びるための向きおよび大きさを含む発散するベクトルを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、前記第１部分内に配置された前記ベクトルは、統計的雑音過程を示す、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記統計的雑音過程は、ブラウン運動である、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記ブラウン運動は、制約付きである、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、更に、前記被験者に介入を施すステップを含み、前記介入は、前記特定の病状の前記始まりの前記高められたリスクに影響する臨床家認識可能傾向を有すると考えられる、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記特定の病状は、悪い病状または悪い副作用である、方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法であって、更に、前記被験者に介入を施すステップを含み、前記介入は、前記特定の病状の前記始まりの前記高められたリスクを増やすか減らす臨床家認識可能傾向を有すると考えられる、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記介入は、前記被験者に薬を施すことを含み、前記薬は、前記特定の病状の前記リスクを増やす臨床家認識可能傾向を有し、前記特定の病状は、悪い病状または悪い副作用を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法であって、コンピュータベースである方法。
【請求項２１】
指定された病状を有する被験者が前記指定されたの病状の減退の始まりの高められた傾向を有するかどうかを予測する方法であって、
ａ．前記指定された病状を診断するのに有用なめいめいのｎ個の臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応するｎ次元空間を定義するステップであって、
前記ｎ次元空間の第１部分内に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の存在を示し、前記ｎ次元空間の第２部分内に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示す、ステップと、
ｂ．前記被験者の前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する被験者データを入手するステ
ップと、
ｃ．前記めいめいの被験者データの増分時間依存変化に基づいてベクトルを計算するステップであって、前記ベクトルは、前記被験者が前記特定の病状を有することを示す前記ｎ次元空間の前記第１部分内に配置される、ステップと、
ｄ．前記ベクトルは、前記被験者が、前記特定の病状を有する間に、それでも前記病状の減退の前記始まりの高められた傾向を有することを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンを更に含むかどうかを判定するステップと、
を含む方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、前記臨床家認識可能ベクトル・パターンは、発散するベクトルを含む、方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法であって、前記臨床家認識可能ベクトル・パターンは、前記被験者に関する治療的介入の肯定的結果の表示である、方法。
【請求項２４】
請求項２１に記載の方法であって、ステップ（ｃ）は、非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析システムを使用して前記被験者データから実行される、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析システムは、第１のおよび第２の時間期間ベクトルのサンプル経路の集団によって表される確率過程の基礎になる母集団に関するモデルである、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析システムは、一般式
ｄＹ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）ｄＢ（ｔ）＋ｄＭ（ｔ）
を使用し、Ｙ（ｔ）またはｄＹ（ｔ）は、右連続劣マルチンゲールの確率微分であり、Ｘ（ｔ）は、臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアのｎ×ｐ行列であり、ｄＢ（ｔ）は、未知の回帰関数のｐ次元ベクトルであり、ｄＭ（ｔ）は、局所二乗可積分マルチンゲールの確率微分ｎ次元ベクトルである、方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアは、外部共変量である、方法。
【請求項２８】
請求項２６に記載の方法であって、前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアは、Ｙの以前の結果の関数である、方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、Ｙの以前の結果の前記関数は、自己回帰である、方法。
【請求項３０】
請求項２６に記載の方法であって、Ｂ（ｔ）は、任意の受入可能な統計推定手順によって推定される未知パラメータである、方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記受入可能な統計推定手順は、一般化されたネルソン−アーレン推定量と、ベイジス推定と、最小二乗法推定量と、加重最小二乗法推定量と、最尤推定量と、からなる群から選択される、方法。
【請求項３２】
請求項２１に記載の方法であって、前記第１部分は、境界を含む容量を含み、前記臨床
家認識可能ベクトル・パターンは、前記特定の病状の前記始まりの前記高められたリスクを示す前記境界に向かって延びるための向きおよび大きさを含む発散するベクトルを含む、方法。
【請求項３３】
請求項２１に記載の方法であって、前記第１部分内に配置された前記ベクトルは、統計的雑音過程を示す、方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、前記統計的雑音過程は、ブラウン運動である、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、前記ブラウン運動は、制約付きである、方法。
【請求項３６】
請求項２３に記載の方法であって、更に、前記被験者に治療的介入を施すステップを含む、方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、前記治療的介入は、前記特定の病状を減らす臨床家認識可能傾向を有すると考えられる、方法。
【請求項３８】
請求項３６に記載の方法であって、前記介入は、前記特定の病状を治療する臨床家認識可能傾向を有すると考えられる、方法。
【請求項３９】
請求項２１に記載の方法であって、前記特定の病状は、悪い病状または悪い副作用である、方法。
【請求項４０】
請求項２１に記載の方法であって、コンピュータベースである方法。
【請求項４１】
患者に施される介入が、特定の病状に関する前記患者の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的な状態を変更するかどうかを予測する方法であって、
ａ．前記特定の病状を診断するのに有用なめいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する空間を定義するステップと、
ｂ．前記空間内の容量を定義するステップであって、前記容量内に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示し、前記容量の外に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の存在を示す、ステップと、
ｃ．前記患者の前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する患者データを
（ｉ）前記介入が前記患者に施される前の第１時間期間に対応する第１条件において、および
（ｉｉ）前記介入が前記患者に施された後の第２時間期間に対応する第２条件において、
入手するステップと、
ｄ．前記第１条件の前記容量内に配置された第１条件ベクトルおよび前記第２条件の前記容量内に配置された第２条件ベクトルを計算するステップであって、前記第１のおよび第２の条件ベクトルは、前記第１のおよび第２の条件からの前記めいめいの患者データの増分時間依存変化に基づく、ステップと、
ｅ．前記第２条件ベクトルは、前記患者が、前記容量内に配置された前記第１のおよび前記第２の条件ベクトルによって前記特定の病状の臨床家認識可能表示を有しない間に、それでも前記介入が施された後に前記特定の病状の始まりの高められたリスクを有することを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンを更に含むかどうかを判定するステップと、
を含む方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、前記介入は、前記患者に施される薬を含む、方法。
【請求項４３】
請求項４１に記載の方法であって、前記介入は、前記患者に施されるプラセボを含む、方法。
【請求項４４】
請求項４１に記載の方法であって、前記ステップ（ｅ）は、前記空間内の前記第１のおよび第２の条件ベクトルをプロットするステップを含む、方法。
【請求項４５】
請求項４１に記載の方法であって、ステップ（ｈ）は、前記介入が施された後に前記患者が前記特定の病状の前記始まりの高められたリスクを有しないことをその不在が示す、前記第２条件ベクトルからの前記臨床家認識可能ベクトル・パターンの不在を判定するステップを更に含む、方法。
【請求項４６】
請求項４１に記載の方法であって、前記容量は、ｎ次元多様体またはｎ次元部分多様体を含む、方法。
【請求項４７】
請求項４１に記載の方法であって、前記容量は、ｎ次元ｈｙｐｅｒｅｌｌｉｐｓｏｉｄを含む、方法。
【請求項４８】
請求項４１に記載の方法であって、前記臨床家認識可能ベクトル・パターンは、発散するベクトルを含む、方法。
【請求項４９】
患者に施された時に特定の悪い病状または副作用に影響すると考えられる介入が、前記特定の悪い病状または副作用に関して患者の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的な状態を変更するかどうかを予測する方法であって、
ａ．点ｐで交差するｎ本の軸を含む空間を定義するステップであって、前記ｎ本の軸は、前記特定の病状または副作用を診断するのに有用なめいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する、ステップと、
ｂ．
（ｉ）前記特定の悪い病状または副作用の臨床家認識可能表示を有しない人の統計的に有意なサンプルから入手された第１の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なデータと、
（ｉｉ）前記特定の悪い病状または副作用の臨床家認識可能表示を有する人の統計的に有意なサンプルから入手された第２の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なデータと、
に基づいて前記空間内の容量を定義するステップであって、
前記容量内に配置された点は、前記特定の悪い病状または副作用の臨床家認識可能表示の不在を示し、前記容量の外に配置された点は、前記特定の悪い病状または副作用の臨床家認識可能表示の存在を示す、
ステップと、
ｃ．前記特定の患者の前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する患者データを
（ｉ）前記介入が前記特定の患者に施される前の第１時間期間に対応する第１条件において、および
（ｉｉ）前記介入が前記特定の患者に施された後の第２時間期間に対応する第２条件において、
入手するステップと、
ｄ．前記第１条件に関する第１条件ベクトルおよび前記第２条件に関する第２条件ベク
トルを計算するステップであって、前記第１のおよび第２の条件ベクトルは、前記第１のおよび第２の条件からの前記めいめいの特定の患者データの増分時間依存変化に基づく、ステップと、
ｅ．前記空間に関して前記第１のおよび第２の条件ベクトルを評価するステップと、
ｆ．前記介入が施される前の前記第１時間期間中に前記患者が前記特定の悪い病状または副作用の臨床家認識可能表示を有しないことを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンは、前記第１条件ベクトルに欠けているかどうかを判定するステップと、
ｇ．前記介入が施された後の前記第２時間期間中に前記患者が特定の悪い病状の副作用の始まりの臨床家認識可能な高められたリスクを有しないことを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンは、前記第２条件ベクトルに欠けているかどうかを判定するステップと、
を含む方法。
【請求項５０】
患者に施される介入が、特定の病状に関して前記患者の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的な状態を変更するかどうかを予測する方法であって、
ａ．前記特定の病状を診断するのに有用なめいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する空間を定義するステップと、
ｂ．前記空間内の容量を定義するステップであって、前記容量内に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の存在を示し、前記容量の外に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示す、ステップと、
ｃ．前記患者の前記めいめいの臨床家認識可能である病態生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する患者データを
（ｉ）前記介入が前記患者に施される前の第１時間期間に対応する第１条件において、および
（ｉｉ）前記介入が前記患者に施された後の第２時間期間に対応する第２条件において、
入手するステップと、
ｄ．前記第１条件の前記容量内の第１条件ベクトルおよび前記第２条件の前記容量内の第２条件ベクトルを計算するステップであって、前記第１のおよび第２の条件ベクトルは、前記第１のおよび第２の条件からの前記めいめいの患者データの増分時間依存変化に基づく、ステップと、
ｅ．前記第２条件ベクトルは、前記患者が、前記容量内に配置された前記第１のおよび前記第２の条件ベクトルによって前記特定の病状を有する間に、それでも前記介入が施された後に前記特定の病状の減退の始まりの高められた傾向を有することを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンを含むかどうかを判定するステップと、
を含む方法。
【請求項５１】
患者に施された時に特定の悪い病状または副作用の減退に影響すると考えられる介入が、前記特定の悪い病状または副作用に関して患者の臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的な状態を変更するかどうかを予測する方法であって、
ａ．点ｐで交差するｎ本の軸を含む空間を定義するステップであって、前記ｎ本の軸は、前記特定の病状または副作用を診断するのに有用なめいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する、ステップと、
ｂ．
（ｉ）前記特定の病状または副作用の臨床家認識可能表示を有しない人の統計的に有意なサンプルから入手された第１の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なデータと、
（ｉｉ）前記特定の病状または副作用の臨床家認識可能表示を有する人の統計的に有
意なサンプルから入手された第２の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なデータと、
に基づいて前記空間内の容量を定義するステップであって、
前記容量内に配置された点は、前記特定の悪い病状または副作用の臨床家認識可能表示の存在を示し、前記容量の外に配置された点は、前記特定の悪い病状または副作用の臨床家認識可能表示の不在を示す、
ステップと、
ｃ．前記特定の患者の前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する患者データを
（ｉ）前記介入が前記患者に施される前の第１時間期間に対応する第１条件において、および
（ｉｉ）前記介入が前記患者に施された後の第２時間期間に対応する第２条件において、
入手するステップと、
ｄ．前記第１条件に関する第１条件ベクトルおよび前記第２条件に関する第２条件ベクトルを計算するステップであって、前記第１のおよび第２の条件ベクトルは、前記第１のおよび第２の条件からの前記めいめいの特定の患者データの増分時間依存変化に基づく、ステップと、
ｅ．前記空間に関して前記第１のおよび第２の条件ベクトルを評価するステップと、
ｆ．前記第１条件ベクトルは、前記容量内に配置され、かつ、前記介入が施される前の前記第１時間期間中に前記患者が前記特定の悪い病状または副作用の臨床家認識可能表示を有することを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンは、前記第１条件ベクトルに欠けているかどうかを判定するステップと、
ｇ．前記第２条件ベクトルは、前記容量内に配置され、かつ、前記介入が施された後の前記第２時間期間中に前記患者が前記特定の悪い病状または副作用の臨床家認識可能表示を有することを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンは、前記第２条件ベクトルに欠けているかどうかを判定するステップと、
を含む方法。
【請求項５２】
患者に施される介入が、特定の病状に関する前記患者の生理学的な、生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的な状態を悪く変更する可能性が高いかどうかを予測することによって医療コストを最小にする方法であって、
ａ．点ｐで交差するｎ本の軸を含む空間を定義するステップであって、前記ｎ本の軸は、前記特定の病状を診断するのに有用なめいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する、ステップと、
ｂ．
（ｉ）前記特定の病状の臨床家認識可能表示を有しない人の統計的に有意なサンプルから入手された第１の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なデータと、
（ｉｉ）前記特定の病状の臨床家認識可能表示を有する人の統計的に有意なサンプルから入手された第２の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なデータと、
に基づいて前記空間内の容量を定義するステップであって、
前記容量内に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示し、前記容量の外に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の存在を示す
ステップと、
ｃ．前記患者の前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する患者データを
（ｉ）前記介入が前記患者に施される前の第１時間期間に対応する第１条件において
、および
（ｉｉ）前記介入が前記患者に施された後の第２時間期間に対応する第２条件において、
入手するステップと、
ｄ．前記第１条件に関する第１条件ベクトルおよび前記第２条件に関する第２条件ベクトルを計算するステップであって、前記第１のおよび第２の条件ベクトルは、前記めいめいの第１のおよび第２の条件での前記めいめいの患者データの増分時間依存変化に基づく、ステップと、
ｅ．前記空間に関して前記第１のおよび第２の条件ベクトルを評価するステップと、
ｆ．前記第１条件ベクトルは、前記容量内に配置され、かつ、前記介入が施される前の前記第１時間期間中に前記患者が前記特定の病状の臨床家認識可能表示を有しないことを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンは、前記第１条件ベクトルに欠けているかどうかを判定するステップと、
ｇ．前記第２条件ベクトルは、前記容量内に配置され、かつ、前記患者が前記特定の病状の臨床家認識可能表示を有しない間にそれでも前記特定の病状の始まりの高められたリスクを有することを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンを含むかどうかを判定するステップであって、
これによって、前記介入の継続される施しから生じる可能性がある有責義務を最小にするために、前記患者は、前記特定の病状を有しない間に、前記介入の前記施しによる前記特定の病状の高められたリスクについて助言され、前記介入のさらなる施しは、評価され、減少されるか中止される、
ステップと、
を含む方法。
【請求項５３】
患者に施される介入が、特定の病状に関する前記患者の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的な状態を悪く変更する可能性が高いかどうかを予測することによって有責義務を最小にする方法であって、
ａ．点ｐで交差するｎ本の軸を含む空間を定義するステップであって、前記ｎ本の軸は、前記特定の病状を診断するのに有用なめいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する、ステップと、
ｂ．
（ｉ）前記特定の病状の臨床家認識可能表示を有しない人の統計的に有意なサンプルから入手された第１の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なデータと、
（ｉｉ）前記特定の病状の臨床家認識可能表示を有する人の統計的に有意なサンプルから入手された第２の生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なデータと、
に基づいて前記空間内の容量を定義するステップであって、
前記容量内に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示し、前記容量の外に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の存在を示す、ステップと、
ｃ．前記患者の前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する患者データを
（ｉ）前記介入が前記患者に施される前の第１時間期間に対応する第１条件において、および
（ｉｉ）前記介入が前記患者に施された後の第２時間期間に対応する第２条件において、
入手するステップと、
ｄ．前記第１条件に関する第１条件ベクトルおよび前記第２条件に関する第２条件ベク
トルを計算するステップであって、前記第１のおよび第２の条件ベクトルは、前記めいめいの第１のおよび第２の条件での前記めいめいの患者データの増分時間依存変化に基づく、ステップと、
ｅ．前記空間に関して前記第１のおよび第２の条件ベクトルを評価するステップと、
ｆ．前記第１条件ベクトルは、前記容量内に配置され、かつ、前記介入が施される前の前記第１時間期間中に同時に前記患者が前記特定の病状の臨床家認識可能表示を有しないことを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンを有しないサブ容量を含むかどうかを判定するステップと、
ｇ．前記第２条件ベクトルは、前記容量内に配置され、かつ、前記患者が前記特定の病状の臨床家認識可能表示を有しない間にそれでも前記特定の病状の始まりの高められたリスクを有することを示す臨床家認識可能ベクトル・パターンを含むかどうかを判定するステップであって、
前記患者は、前記特定の病状を有しない間に、前記介入の前記施しによって引き起こされる前記特定の病状の高められたリスクについて助言され、前記介入の施しは、前記介入の継続される施しから生じる可能性がある有責義務を最小にするために中止される、
ステップと、
を含む方法。
【請求項５４】
被験者での治療的介入のリスク／便益判定を行う方法であって、
ａ．病状の存在を定義する臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する被験者データの増分時間依存変化に基づいて第１ベクトルを計算するステップであって、前記第１ベクトルは、第１ｎ次元空間内の第１部分を定義する、ステップと、
ｂ．推測される悪い影響を有する治療的介入を被験者に施すステップと、
ｃ．前記推測される悪い影響の不在を定義する臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する被験者データの増分時間依存変化に基づいて第２ベクトルを計算するステップであって、前記第２ベクトルは、第２ｎ次元空間内の第２部分を定義する、ステップと、
ｄ．前記第１ベクトルは、前記治療的介入が前記病状の減退の始まりの傾向を提供していることを示す第１臨床家認識可能ベクトル・パターンを含むかどうかを判定するステップと、
ｅ．前記第２ベクトルは、前記治療的介入が前記悪い影響の始まりのリスクを引き起こしていることを示す第２臨床家認識可能ベクトル・パターンを含むかどうかを判定するステップと、
を含み、前記第１のおよび第２の臨床家認識可能ベクトル・パターンのめいめいの存在または不在を比較し、存在する時にすべての発散するベクトルのめいめいのサイズを比較することによって、前記治療的介入から提供される利益は、前記治療的介入から引き起こされるリスクと比較される、
方法。
【請求項５５】
請求項５４に記載の方法であって、前記第１のまたは第２の臨床家認識可能ベクトル・パターンは、発散するベクトルを含む、方法。
【請求項５６】
請求項５４に記載の方法であって、前記第１のおよび第２のベクトルは、非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析システムを使用して前記被験者データから計算される、方法。
【請求項５７】
請求項５６に記載の方法であって、前記非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析システムは、第１のおよび第２の時間期間ベクトルのサンプル経路の集団によって表される確率過程の基礎になる母集団に関する回帰モデルである、方法。
【請求項５８】
請求項５７に記載の方法であって、前記非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析システムは、一般式
ｄＹ（ｔ）＝Ｘ（ｔ）ｄＢ（ｔ）＋ｄＭ（ｔ）
を使用し、Ｙ（ｔ）またはｄＹ（ｔ）は、右連続劣マルチンゲールの確率微分であり、Ｘ（ｔ）は、臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアのｎ×ｐ行列であり、ｄＢ（ｔ）は、未知の回帰関数のｐ次元ベクトルであり、ｄＭ（ｔ）は、局所二乗可積分マルチンゲールの確率微分ｎ次元ベクトルである、方法。
【請求項５９】
請求項５７に記載の方法であって、前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアは、外部共変量である、方法。
【請求項６０】
請求項５７に記載の方法であって、前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアは、Ｙの以前の結果の関数である、方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法であって、Ｙの以前の結果の前記関数は、自己回帰である、方法。
【請求項６２】
請求項５７に記載の方法であって、前記受入可能な統計推定手順は、一般化されたネルソン−アーレン推定量と、ベイズ推定と、最小二乗法推定量と、加重最小二乗法推定量と、最尤推定量と、からなる群から選択される、方法。
【請求項６３】
請求項５４に記載の方法であって、前記第１部分は、境界を含む容量を含み、前記第１臨床家認識可能ベクトル・パターンは、前記病状の前記減退の前記始まりの前記高められた傾向を示す前記境界に向かって延びるための向きおよび大きさを含む発散するベクトルを含む、方法。
【請求項６４】
請求項５４に記載の方法であって、前記第２部分は、境界を含む容量を含み、前記第２臨床家認識可能ベクトル・パターンは、前記悪影響の前記始まりの前記高められたリスクを示す前記境界に向かって延びるための向きおよび大きさを含む発散するベクトルを含む、方法。
【請求項６５】
請求項５４に記載の方法であって、コンピュータベースである方法。
【請求項６６】
請求項５４に記載の方法であって、前記第１のおよび第２のベクトルは、統計的雑音過程を示す、方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記統計的雑音過程は、ブラウン運動である、方法。
【請求項６８】
請求項６７に記載の方法であって、前記ブラウン運動は、制約付きである、方法。
【請求項６９】
被験者が特定の病状の始まりの高められたリスクを有するかどうかを判定するデータベースであって、
ａ．前記病状を診断するのに有用なめいめいのｎ個の臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応するｎ次元空間を含むデータであって、前記ｎ次元空間の第１部分内に配置されたデータ点は、前記特
定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示し、前記ｎ次元空間の第２部分内に配置されたデータ点は、前記病状の臨床家認識可能表示の存在を示す、データと、
ｂ．前記被験者の前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する被験者データであって、
（ｉ）増分時間依存ベクトルであって、第１臨床家認識可能パターンを有するｎ次元空間の前記第１部分内に配置された第１ベクトルは、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示し、第２臨床家認識可能パターンを有する第２ベクトルは、前記被験者が、前記特定の病状の臨床家認識可能表示を有しない間に、それでも前記特定の病状の前記始まりの高められたリスクを有することを示す第２臨床家認識可能ベクトル・パターンを有する、増分時間依存ベクトルを、
含む被験者データと、
を含むデータベース。
【請求項７０】
請求項６９に記載のデータベースであって、前記第１ベクトル・パターンは、ブラウン運動を含む、データベース。
【請求項７１】
請求項６９に記載のデータベースであって、前記第２ベクトル・パターンは、ドーナツ型パターンを含む、データベース。
【請求項７２】
請求項７１に記載のデータベースであって、前記ドーナツ型パターンは、前記第１ベクトル・パターンから延びる、データベース。
【請求項７３】
請求項６９に記載のデータベースであって、前記被験者データは、複数のＬＦＴを含む、データベース。
【請求項７４】
請求項６９に記載のデータベースであって、前記第１ベクトル・パターンは、肝毒性の不在を示す、データベース。
【請求項７５】
請求項６９に記載のデータベースであって、前記第２ベクトル・パターンは、肝毒性の始まりの高められたリスクを示す、データベース。
【請求項７６】
請求項６９に記載のデータベースであって、データベース・ベクトル・パターンは、視覚的フォーマットを含む、データベース。
【請求項７７】
請求項６９に記載のデータベースであって、前記第２ベクトル・パターンは、前記第１ベクトル・パターンから発散するベクトルを含む視覚的フォーマットを含む、データベース。
【請求項７８】
被験者が特定の病状の始まりの高められたリスクを有しないかどうかを判定するデータベースであって、
ａ．前記病状を診断するのに有用なめいめいのｎ個の臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応するｎ次元空間を含むデータであって、前記ｎ次元空間の第１部分内に配置された点は、前記特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示し、前記ｎ次元空間の第２部分内に配置された点は、前記病状の臨床家認識可能表示の存在を示す、データと、
ｂ．前記被験者の前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアに対応する被験者データであって、前記被験者データは、増分時間依存ベクトルを含み、前記ベクトルは、前記病状の前記始まりの高められたリスクの不在を示すために、前記ｎ次元空間の前記第１部分内に配置される、被験者データと、
を含むデータベース。
【請求項７９】
請求項７８に記載のデータベースであって、前記第１動きベクトルは、ブラウン運動を含む、データベース。
【請求項８０】
請求項７９に記載のデータベースであって、ブラウン運動ベクトルは、病態力学的復旧力（ｐａｔｈｏｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｆｏｒｃｅ）によって前記第１部分内に制限される、データベース。
【請求項８１】
個人の特定の病状の相対正規性を統計的に判定する方法であって、
ａ．病状に関するパラメータを定義するステップと、
ｂ．母集団の複数のメンバから前記パラメータに関する基準データを入手するステップと、
ｃ．前記母集団のメンバごとに、各メンバの前記めいめいの基準データの多変量分析によって、病状スコアを判定するステップと、
ｄ．前記母集団の病状スコア分布を判定するステップであって、前記病状スコア分布は、特定の病状スコアが前記母集団の前記メンバの前記病状スコアに対して統計的に正常である相対確率を示す、ステップと、
ｅ．ある時間期間の間の複数の時に個人の前記パラメータの被験者データを入手するステップと、
ｆ．前記被験者データの多変量分析によって前記複数の時の前記個人の病状スコアを判定するステップと、
ｇ．前記時間期間での前記個人の前記病状スコアを前記母集団の前記病状スコア分布と比較するステップであって、これによって、前記母集団の前記病状スコア分布からの前記時間期間での前記個人の前記病状スコアの発散は、前記個人が前記母集団に対する統計的に正常な病状を有する減らされた確率を示し、これによって、前記母集団の前記病状スコア分布への前記時間期間での前記個人の前記病状スコアの収束は、前記個人が前記母集団に対する統計的に正常な病状を有する増やされた確率を示す、ステップと、
を含む方法。
【請求項８２】
請求項８１に記載の方法であって、前記病状は、健康な病状であり、これによって、前記母集団の病状分布からの前記個人の病状スコアの発散は、前記個人が前記健康な病状を有する減らされた確率を示す、方法。
【請求項８３】
請求項８１に記載の方法であって、前記病状は、健康な病状と定義され、これによって、前記母集団の病状分布からの前記個人の病状スコアの収束は、前記個人が前記健康な病状を有する増やされた確率を示す、方法。
【請求項８４】
請求項８１に記載の方法であって、前記病状は、不健康な病状であり、これによって、前記母集団の病状分布からの前記個人の病状スコアの発散は、前記個人が前記不健康な病状を有する増やされた確率を示す、方法。
【請求項８５】
請求項８１に記載の方法であって、前記病状は、不健康な病状と定義され、これによって、前記母集団の病状分布からの前記個人の病状スコアの収束は、前記個人が前記不健康な病状を有する増やされた確率を示す、方法。
【請求項８６】
請求項８１に記載の方法であって、
前記個人の少なくとも１つの病状スコアのグラフを表示するステップと、
前記病状スコア分布の少なくとも１つの信頼区間を表示するステップと、
を更に含む方法。
【請求項８７】
請求項８５に記載の方法であって、前記信頼区間は、少なくとも９０％信頼区間である、方法。
【請求項８８】
請求項８５に記載の方法であって、ステップ（ｇ）は、更に、前記個人の少なくとも１つの病状スコアを接続する線を表示するステップを含む、方法。
【請求項８９】
請求項８７に記載の方法であって、前記線は、補間を含む、方法。
【請求項９０】
請求項８８に記載の方法であって、前記補間は、三次スプライン補間を含む、方法。
【請求項９１】
請求項８５に記載の方法であって、特定の時刻の前記個人の前記病状スコアのグラフを連続する順序で動くイメージとして表示し、これによって、前記個人の前記病状スコアの経時的な変化を示すステップを更に含む、方法。
【請求項９２】
請求項８５に記載の方法であって、前記病状は、肝臓機能を含む、方法。
【請求項９３】
請求項８８に記載の方法であって、前記パラメータは、ＡＳＴと、ＡＬＴと、ＧＧＴと、総ビリルビンと、総タンパク質と、血清アルブミンと、アルカリ・ホスファターゼと、乳酸脱水素酵素と、からなる群から選択された少なくとも２つを含む、方法。
【請求項９４】
請求項９２に記載の方法であって、前記病状スコアは、８次元計算である、方法。
【請求項９５】
特定の病状の相対正規性を統計的に判定する方法であって、
ａ．病状に関するパラメータを定義するステップと、
ｂ．母集団の複数のメンバから前記パラメータに関する基準データを入手するステップと、
ｃ．パラメータごとに前記母集団のパラメータ分布を判定するステップであって、前記パラメータ分布は、あるパラメータの特定のデータ値が、前記母集団からの前記パラメータの前記基準データに対して正常である確率を示す、ステップと、
ｄ．ある時間期間内の複数の時に個人から前記パラメータの被験者データを入手するステップと、
ｅ．（ｉ）２つまたは３つのパラメータの被験者データと、（ｉｉ）前記２つまたは３つのパラメータの多次元パラメータ分布と、を比較する複数の多次元グラフを表示するステップであって、各グラフは、前記時間期間内の特定の時刻の前記２つまたは３つのパラメータの前記被験者データを表示し、これによって、前記多次元パラメータ分布からの経時的な前記被験者データの発散は、前記個人が前記母集団に対して統計的に正常である減る確率を示し、これによって、前記多次元パラメータ分布に関する経時的な前記個人の前記被験者データの収束は、前記個人が前記母集団に対して統計的に正常である増える確率を示す、ステップと、
を含む方法。
【請求項９６】
請求項９５に記載の方法であって、前記複数のグラフは、時間的に連続する順序で動くイメージとして表示される、方法。
【請求項９７】
請求項９５に記載の方法であって、ステップ（ｅ）は、更に、前記２つまたは３つのパラメータの前記被験者データの間に線を表示するステップを含む、方法。
【請求項９８】
請求項９６に記載の方法であって、前記線は、補間を含む、方法。
【請求項９９】
請求項９７に記載の方法であって、前記補間は、三次スプライン補間を含む、方法。
【請求項１００】
請求項９５に記載の方法であって、前記病状は、肝臓機能を含む、方法。
【請求項１０１】
請求項９９に記載の方法であって、前記パラメータは、ＡＳＴと、ＡＬＴと、ＧＧＴと、総ビリルビンと、総タンパク質と、血清アルブミンと、アルカリ・ホスファターゼと、乳酸脱水素酵素と、これらの組合せと、からなる群から選択された少なくとも２つを含む、方法。
【請求項１０２】
個人における特定の病状の相対正規性を統計的に判定するシステムであって、
ａ．病状に関する複数のパラメータに関する母集団の複数のメンバのデータを含む基準データであって、パラメータ・データ・ファイルに保管された基準データと、
ｂ．ある時間期間内の複数の時の前記複数のパラメータの個々の被験者からのデータを含む研究データであって、研究データ・ファイルに保管された研究データと、
ｃ．データ定義ファイルに保管されたデータ定義と、
ｄ．ユーザ・インターフェースと、
ｅ．
（ｉ）めいめいの基準データの多変量分析による、前記母集団のメンバごとの病状スコアと、
（ｉｉ）めいめいの研究データの多変量分析による、個々の被験者ごとの前記時間期間にわたる病状スコアと、
（ｉｉｉ）前記母集団の病状スコア分布であって、特定の病状スコアが前記母集団の前記メンバの前記病状スコアに対して統計的に正常である相対確率を示す病状スコア分布と、
（ｉｖ）多次元パラメータ分布と、
を判定する分析ソフトウェアと、
ｆ．前記病状スコア分布と比較した経時的な少なくとも１つの個々の被験者の病状スコアを視覚化する表示ソフトウェアと、
を含むシステム。
【請求項１０３】
請求項１０２に記載のシステムであって、前記分析ソフトウェアは、ソフトウェア・ランタイム環境で動作する、システム。
【請求項１０４】
請求項１０２に記載のシステムであって、前記ソフトウェア・ランタイム環境は、Ｊａｖａである、システム。
【請求項１０５】
請求項１０２に記載のシステムであって、前記データ定義ファイルは、マークアップ言語によって識別される構造化された情報を含む、システム。
【請求項１０６】
請求項１０４に記載のシステムであって、前記マークアップ言語は、ＸＭＬである、システム。
【請求項１０７】
請求項１０２に記載の方法であって、前記病状は、健康な病状を含み、これによって、前記母集団の病状分布からの前記個人の病状スコアの発散は、前記個人が前記健康な病状を有する減らされた確率を示す、方法。
【請求項１０８】
請求項１０２に記載の方法であって、前記病状は、健康な病状を含み、これによって、前記母集団の病状分布からの前記個人の病状スコアの収束は、前記個人が前記健康な病状を有する増やされた確率を示す、方法。
【請求項１０９】
請求項１０２に記載の方法であって、前記病状は、不健康な病状を含み、これによって、前記母集団の病状分布からの前記個人の病状スコアの発散は、前記個人が前記不健康な病状を有しない増やされた確率を示す、方法。
【請求項１１０】
請求項１０２に記載の方法であって、前記病状は、不健康な病状を含み、これによって、前記母集団の病状分布からの前記個人の病状スコアの収束は、前記個人が前記不健康な病状を有する増やされた確率を示す、方法。
【請求項１１１】
請求項１０２に記載の方法であって、ステップ（ｆ）は、更に、前記個人の経時的な前記病状スコアの変化を示す動くイメージとして、前記個人の前記病状スコアの特定の時のグラフを時間的に連続する順序で表示するステップを含む、方法。
【請求項１１２】
請求項１０２に記載の方法であって、ステップ（ｆ）は、更に、前記個人の経時的な前記病状スコアの変化を示す動くイメージとして、前記個人の複数のパラメータの前記研究データの特定の時のグラフを時間的に連続する順序で表示するステップを含む、方法。
【請求項１１３】
請求項１０２に記載の方法であって、前記特定の病状は、肝臓機能を含む、方法。
【請求項１１４】
請求項１１２に記載の方法であって、前記パラメータは、ＡＳＴと、ＡＬＴと、ＧＧＴと、総ビリルビンと、総タンパク質と、血清アルブミンと、アルカリ・ホスファターゼと、乳酸脱水素酵素と、これらの組合せと、からなる群から選択された少なくとも２つを含む、方法。
【請求項１１５】
請求項１０２に記載の方法であって、前記病状スコアは、８次元計算を含む、方法。
【請求項１１６】
個人の特定の病状の相対正規性を統計的に判定する方法であって、
ａ．病状に関するパラメータを定義するステップと、
ｂ．母集団の複数のメンバから前記パラメータに関する基準データを入手するステップと、
ｃ．前記母集団のメンバごとに、各メンバの前記めいめいの基準データの多変量分析によって、病状スコアを判定するステップと、
ｄ．前記母集団の病状スコア分布を判定するステップであって、前記病状スコア分布は、特定の病状スコアが前記母集団の前記メンバの前記病状スコアに対して統計的に正常である相対確率を示す、ステップと、
ｅ．ある時間期間の間の複数の時に個人の前記パラメータの被験者データを入手するステップと、
ｆ．前記被験者データの多変量分析によって前記時間期間の前記個人の病状スコアを判定するステップと、
ｇ．前記時間期間での前記個人の前記病状スコアを前記母集団の前記病状スコア分布と比較するステップであって、これによって、前記母集団の前記病状スコア分布からの前記時間期間での前記個人の前記病状スコアの発散は、前記個人が前記母集団に対する統計的に正常な病状を有する減らされた確率を示し、これによって、前記母集団の前記病状スコア分布への前記時間期間での前記個人の前記病状スコアの収束は、前記個人が前記母集団に対する統計的に正常な病状を有する増やされた確率を示す、ステップと、
を含む方法。
【請求項１１７】
一般式
【数１】
2008502371.tif 000567
を使用する非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析システムを含む、被験者が特定の病状の始まりの高められたリスクを有するかどうかを予測する方法であって、前記積分は、確率積分であり、Ｙ（ｔ）は、モデル化される確率過程であり、Ｘ（ｓ）は、めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアのｎ×ｐ行列であり、ｄＢ（ｔ）は、未知の回帰関数のｐ次元ベクトルであり、
は残差項であり、
【数２】
2008502371.tif 000568
である、方法。
【請求項１１８】
請求項１１７に記載の方法であって、前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアは、外部共変量である、方法。
【請求項１１９】
請求項１１７に記載の方法であって、前記めいめいの臨床家認識可能である生理学的な、薬理学的な、病態生理学的な、または病的心理学的なクライテリアは、Ｙの以前の結果の関数である、方法。
【請求項１２０】
請求項１１９に記載の方法であって、Ｙの以前の結果の前記関数は、自己回帰である、方法。
【請求項１２１】
請求項１１７に記載の方法であって、Ｂ（ｔ）は、任意の受入可能な統計推定手順によって推定される未知パラメータである、方法。
【請求項１２２】
請求項１２１に記載の方法であって、前記受入可能な統計推定手順は、一般化されたネルソン−アーレン推定量と、ベイジス推定と、最小二乗法推定量と、加重最小二乗法推定量と、最尤推定量と、からなる群から選択される、方法。
【請求項１２３】
特定の分析状況のコスト−便益／コスト−効率を統計的に判定するシステムであって、
ａ．特定の分析状況に関する複数のパラメータに関する母集団の複数の分析個々メンバのデータを含む基準データであって、パラメータ・データ・ファイルに保管された基準データと、
ｂ．ある時間期間内の複数の時の前記複数のパラメータの個々の状況からのデータを含む研究データであって、研究データ・ファイルに保管された研究データと、
ｃ．データ定義ファイルに保管されたデータ定義と、
ｄ．ユーザ・インターフェースと、
ｅ．
（ｉ）めいめいの基準データの多変量分析による、分析母集団のメンバごとの分析スコアと、
（ｉｉ）めいめいの研究データの多変量分析による、分析個々メンバ被験者ごとの前記時間期間にわたる分析スコアと、
（ｉｉｉ）前記分析母集団の分析スコア分布であって、特定の分析スコアが前記分析母集団の前記メンバの前記分析スコアに対して統計的に正常である相対確率を示す分析スコア分布と、
（ｉｖ）多次元パラメータ分布と、
を判定する分析ソフトウェアと、
ｆ．前記分析スコア分布と比較した経時的な少なくとも１つの分析個々被験者の分析スコアを視覚化する表示ソフトウェアと、
を含むシステム。
【請求項１２４】
請求項１２３に記載のシステムであって、前記分析ソフトウェアは、ソフトウェア・ランタイム環境で動作する、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療診断および評価のシステムおよび方法に関するが、製造、金融、またはセールス・モデリングの分野での非医療的な用途に使用することができる。特に、本発明は、薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的な条件ないし影響の予測に関する。具体的には、本発明は、条件、影響、病気、または疾患の始まりないし減退の存在の予測に関する。より具体的には、本発明は、（１）条件ないし影響を有することの臨床家認識可能徴候を示さない人の病状または医療効果の始まりの高められたリスクの予測、（２）条件ないし影響を有する人の病状または医療効果の減退の高められた傾向の予測、または（３）既存の病状の予測または診断に関する。
【背景技術】
【０００２】
診断医学は、統計モデルを使用して、特定の病気あるいは悪い生理学的条件または悪い心理学的条件の始まりを予測する。一般に、臨床家は、データ（たとえば血液検査結果）が、臨床家認識可能な正常な統計的範囲内であるかどうかを判定し、範囲内の場合に、その患者は特定の病気を有しないと考えられ、臨床家認識可能な正常な統計的範囲外の場合に、その患者は特定の病気を有すると考えられる。この手法は、多数の制限を有する。
【０００３】
１つの制限は、病態の判定が、一般に単一の時点で行われることである。もう１つの制限は、判定が、特定の病気に関する特定の以前の制限され獲得され保持された情報に臨床家が頼ることによって行われることである。その結果、臨床家認識可能な正常な統計的範囲内のデータを有する患者は、特定の病気を有しないと考えられるが、実際には、既にその病気を有するか、病態の高められたまたは差し迫ったリスクを有する場合がある。更に、患者が、臨床家認識可能な正常な範囲内のデータおよび臨床家認識可能な正常な範囲外のデータを有する場合に、特定の病気に関する診断は、不確かであり、しばしば、臨床家によって異なる。
【０００４】
肝毒性の特定の例を検討すると、肝毒性の存在を判断する現在のルールは、アド・ホックであり、早期検出に鈍感である。肝毒性は、固有に多変量であり、動的である。めいめいの基準範囲に対する複数の統計的に独立な検査成績の比較は、統計的意味を有しない。検体の間の相関が、確率不一致を悪くする場合がある。
【０００５】
相関を考慮しないと、２つの検体の確率分布は、直線（たとえば、正方形または長方形）である。相関を正しく考慮すると、２つの検体の確率分布は、曲線（たとえば、楕円）である。正しい曲線の確率分布を、不正に考慮された直線の確率分布に重ねることによって、誤った肯定および誤った否定に関する高い可能性を諒解することができる。実際に、誤った肯定は、直線の確率分布の場合に途方もなく増えるが、曲線の確率分布の場合には指定されたレベルに制御することができる。臨床的有意性限度を変更することによって、直線の確率分布に関して誤った肯定の数を減らすことができるが、真の肯定の数も減り、これによって感度が０になる。
【０００６】
かなりの量の情報が、経時的に変化するデータに含まれる。残念ながら、時間変動するデータから生物学的または生理学的に意味のあるパラメータを推定する推計学的方法は、ほとんどない。具体的には、医学は、病気の予測または診断に関して数学を使用するのが極端に遅かった。病気予測の分野では、患者から包括的な病気予測要因を入手し、患者が病気に直面している確率を定義するために多変量回帰病気予測式を展開し、適用することは、２０００年８月２９日にＨｕらに発行された米国特許第６，１１０，１０９号で開示されているように（「Ｈｕ法」）、既知である。Ｈｕ法は、異なる要因に割り当てられた確率の重みに基づく。しかし、Ｈｕ法には、病気予測の動的で信頼できる方法のためのフル依存データ分析が欠けている。
【０００７】
統計学では、同一サンプルからの複数の属性の測定を、ベクトルによって表すことができる。測定値をベクトルに集めることによって、多変量確率分布を適用することができ、これは、相関係数と呼ばれるパラメータを介するかなりの追加情報に寄与する。単一の時の属性の間の相関および異なる時の同一属性の間の相関など、複数のタイプの相関がある
。測定値が一緒にどのように変化するかを知らなければ、サンプルに関する情報の多くが失われる。別々の応用例で、現在実践されている統計技法の大多数が、統計モデルの構築に、線形代数を使用する。回帰および分散の分析は、一般に知られている統計技法である。
【０００８】
金融イベント予測の関連しない分野では、一変量または多変量のマルチンゲール変換を使用することは、２００２年９月２日に公開されたＯｌｓｅｎらの米国特許出願第２００２／０１２３９５１号および２００２年８月１日に公開されたＧｒｉｅｂｅｌらの米国特許出願第２００２／６１０３７３８号に開示されているように、一般に既知である。
【０００９】
多変量測定を構築し、正規化して、次元と独立な判断ルールを定義することができる。
ベクトルは、幾何学的に矢印として定義され、尾は、始点であり、頭は、終点である。ベクトルの成分を、経度および緯度などの地理的座標系に関係させることができる。たとえば、航海は、広範囲にベクトルを使用して、物体を突き止め、航空機または船舶の移動の方向を判定する。速度、即ち位置の変化の時間的割合は、速さ（ベクトルの長さ）と方位角（ベクトルの方向）の組合せである。速さという用語が適当である時に、速度という用語は、正しくない形で非常にしばしば使用される。加速度が、もう１つの一般的なベクトル量であり、これは、速度の変化の時間的割合である。速度と加速度の両方が、ベクトル分析を介して得られ、ベクトル分析は、ベクトルの特性および／または挙動の数学的判定である。風、天気系および海流は、均一でない形で移動または流動する大量の流体の例である。これらの流れを、ベクトル場として記述し、研究することができる。
【００１０】
ベクトル分析は、天気予報、航空機設計、船舶設計、ならびに時空間内で移動する多数の他の物体の設計および動作の数学的モデルを構築するのに使用される。電気（ベクトル）場および磁気（ベクトル）場は、日常生活のすべての場所に存在する。移動する磁場が、電流を生成し、これが、電気を生成するのに使用される原理である。類似する形で、電場を使用して、磁石を回すことができ、これが電気モーターを駆動する。物理および工学の分野は、おそらく、ベクトル分析の最大のユーザであり、数学的研究の多くを刺激してきた。機械学の分野では、ベクトル分析の目的に、位置、速度、および加速度を含む動きと；重心と；慣性モーメントと；摩擦、応力、およびひずみなどの力と；電磁場および重力場と；の方程式が含まれる。
【００１１】
医療診断技術は、悪条件の始まりの前に悪条件の高められたリスクを信頼できる形で予測するために要因およびデータを分析する動的モデルを望む。
医療診断技術は、悪条件の減退の高められた傾向を信頼できる形で予測するために要因およびデータを分析する動的モデルをも望む。
【００１２】
更に、医療診断技術は、医療効果の始まりの前に、患者に施された薬または他の介入に起因する医療効果の始まりを予測するための動的モデルを望む。医療効果は、治療上悪い場合と治療上良い場合とがある。
【００１３】
医療診断技術は、測定が単一の時点で行われる場合であっても、医療診断に関する判断ルールを作成するのに使用できる、動的モデルからとられた臨床的測定およびパターンのより効率的な利用も望む。
【００１４】
更に、医療診断技術は、悪い病状または副作用の実際の始まりの前に、悪い病状または副作用の傾向を有する薬が、その薬を飲んだ患者を悪い病状または副作用を有するリスクがある状態にする可能性が高いかどうかを予測する動的モデルをも望む。たとえば、医療診断技術は、直前で述べた、肝機能障害または肝臓への不可逆的損傷が生じる前に肝毒性の始まりを予測する動的モデルを望む。
【００１５】
医療診断技術は、病状を有する被験者での治療的介入のリスク／便益分析判定を行う方法を望む。リスク／便益分析は、（１）治療的介入からの悪条件の高められたリスクを信頼できる形で予測するために要因およびデータを分析する動的モデルと、（２）病状の減退の高められた傾向を信頼できる形で予測するために要因およびデータを分析する動的モデルと、を最適に組み合わせる。
【００１６】
医療診断技術は、上で述べた動的予測モデルを適用することによって医療コストおよび有責義務コストを減らす方法をも望む。
医療診断技術は、臨床家認識可能要因またはデータが特定の病気、疾患、または病状の始まりを示さない場合に特定の病気または疾患の始まりを予測する方法をも望む。
【００１７】
医療診断技術は、病気、疾患、または病状に関連する要因およびデータの臨床家による解釈または評価を不要にする、量的値を利用して病気または疾患の始まりまたは減退を予測する方法をも望む。
【００１８】
医療診断技術は、母集団に対する特定の病気または疾患に関する個人の病状を判定する量的方法を望む。
医療診断技術は、患者または被験者の特定の病状の始まりまたは論証の前述の判定の動的表示の方法を望む。
【００１９】
本発明は、前述の従来技術で必要とされるものを達成するシステムと、方法と、動的モデルとを提供する。
次は、本明細書で使用される定義である。
【００２０】
用語「病状」は、薬理学的条件、病理学的条件、生理学的条件、または心理学的条件、たとえば、異常、苦痛、慢性病、奇形、不安症、原因、病気、疾患、疾病、不快、虚弱質、疾患、問題、または病を意味し、肯定的な病状（たとえば生殖能力と、妊娠と、妨げられたまたは逆転された男性型脱毛症）を含めることができる。特定の病状に、神経変性障害と、繁殖障害と、心臓血管疾患と、自己免疫疾患と、炎症性疾患と、癌と、細菌感染と、ウィルス感染と、糖尿病と、関節炎と、内分泌障害とが含まれるが、これに制限はされない。他の病気に、狼瘡と、リウマチ性関節炎と、子宮内膜症と、多発性硬化症と、卒中と、アルツハイマー病と、パーキンソン病と、ハンチントン病と、プリオン病と、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と、虚血状態と、アテローム性動脈硬化症と、心筋梗塞のリスクと、高血圧症と、肺高血圧症と、うっ血性心不全と、血栓症と、１型または２型の真性糖尿病と、肺癌と、乳癌と、大腸癌と、前立腺癌と、卵巣癌と、膵臓癌と、脳腫瘍と、充実性腫瘍と、黒色腫と、脂質代謝の疾患と、ＨＩＶ／ＡＩＤＳと、Ａ型と、Ｂ型と、Ｃ型とを含む肝炎と、甲状腺疾患と、異常な老化と、他のすべての病気または疾患とが含まれるが、これに制限はされない。
【００２１】
用語「被験者」は、特に哺乳類を含む個々の動物、具体的には人、たとえば、臨床試験中の個人および同様のものを意味する。
用語「臨床家」は、門外漢ではなく医学のある態様の訓練を受けたか経験を有する人、たとえば、医学の研究者と、医者と、歯科医と、サイコセラピストと、教授と、精神科医と、専門医と、外科と、眼科医と、オプティシャン医療専門家と、同様の者とを意味する。
【００２２】
用語「患者」は、臨床家によって観察されている被験者を意味する。患者は、治療または医療、たとえば、製薬または精神療法などの治療的介入の投与を必要とする場合がある。
【００２３】
用語「クライテリア」は、医学的に関係する量、重さ、範囲、値、または質の測定または査定のための技術によって認識できるまたは技術によって受け入れ可能な標準を意味し、たとえば、複合毒性（たとえば、遺伝子発現データに基づく、一般的な患者母集団でおよび特定の患者での薬剤候補の毒性；別の薬または薬剤候補と組み合わせて使用される時の薬または薬剤候補の毒性（即ち、薬物相互作用））；病気診断；病期（たとえば、末期の、前駆症状の、慢性の、終末の、有毒の、進んだなど）；病気の結果（たとえば、治療法の影響；治療法の選択）；薬または処置プロトコルの有効性（たとえば、一般的な患者母集団でまたは特定の患者もしくは特定の患者部分母集団での有効性；薬物耐性）；病気のリスク、および病気のまたは臨床試験の生存性（たとえば、臨床試験の結果の予測；臨床試験に関する患者母集団の選択）が含まれるが、これに制限はされない。
【００２４】
句「臨床家認識可能クライテリア」は、臨床家が知るかまたは理解することのできるクライテリアを意味する。
「診断」は、患者の健康状態の分類である。
【００２５】
「臨床的に有意」は、患者または医師が検出でき、患者の診断、予後、治療法、または生理学的平衡を変更する、健康状態の１つまたは複数の時間的変化を意味する。
「鑑別診断」は、検討中の診断のリストである。
【００２６】
「状態」は、固定された時点での患者の条件である。
「正常」は、通常の状態であり、通常は、値の９５％が発生する空間として定義され；母集団または個人に対する相対的なものとすることができる。
【００２７】
「健康な状態」は、患者または患者の医師が、患者の健康に対して悪い条件を検出できない状態を意味する。
「病理学的状態」は、健康な状態でないすべての状態である。
【００２８】
「一時的変化」は、患者の健康状態のすべての経時的変化である。
「検体」は、測定される実際の量である。
「試験」は、検体を測定する手順である。
【００２９】
用語「介入」は、制限なしに、製薬、栄養、プラセボ、またはビタミンなどの配合物の、経口と、経皮と、局所と、他の手段とによる投与；カウンセリングと、応急処置と、ヘルス・ケアと、治癒と、薬物投与と、看護と、食事療法および運動、たとえばアルコール、たばこ使用などの物質と、処方箋と、リハビリテーションと、理学療法と、精神療法と、性活動と、外科手術と、瞑想と、鍼と、他の処置とを含み、更に、前述の変更または減少を含む。
【００３０】
用語「患者データ」または「被験者データ」に、人間などの動物被験者から得られたデータなどの薬理学的データと、病態生理学的データと、病的心理学的データと、生物学的データとが含まれ、血液検査および他の臨床データと、運動機能および神経学的機能の試験の結果と、身長、体重、年齢、以前の病気、食事療法、喫煙者／非喫煙者、妊娠歴、および健康診断の過程中に得られる他のデータを含む既往とを含むが、これに制限はされない。患者データまたは試験データに、イムノアッセイと、生物学的試験と、クロマトグラフィと、モニタおよびイメージャからのデータと、測定値とを含むがこれに制限されない分析方法の結果が含まれ、脈拍数と、体温と、血圧と、たとえばＥＭＧと、ＥＣＧと、およびＥＥＧの結果と、バイオリズム・モニタと、他のそのような情報の結果など、バイタル・サインおよび身体機能に関するデータも含まれ、その分析は、たとえば、検体と、血清マーカーと、抗体と、サンプルを介して患者から得られる他のそのような材料と、患者観察データ（たとえば、外見、冠状血管、態度）；ならびに患者から得られた質問表結果データ（たとえば、喫煙習慣、食習慣、睡眠ルーチン）を査定することができる。
【００３１】
次は、本明細書で使用される数学的概念の定義である。
文字ｎおよびｐは、整数の値をとる変数を示すのに使用される。たとえば、ｎ次元空間は、１次元、２次元、３次元、またはそれを超える次元を有することができる。
【００３２】
用語「分析」は、連続的な数学的構造または関数の研究を意味する。例に、代数と、微積分と、微分方程式とが含まれる。
用語「線形代数」は、ｎ次元ユークリッド・ベクトル空間を意味する。これは、多くの統計応用例および工学応用例で使用される。
【００３３】
用語「ベクトル」は、代数的には、数の順序付きリストまたは対を意味する。一般に、ベクトルの成分は、デカルト座標または極座標などの座標系に関連する、および／または幾何学的には、尾が始点であり、頭が終点である矢印である。
【００３４】
用語「ベクトル代数」は、ある代数的特性と共に、ベクトルの成分ごとの加算および減算とそのスカラ乗算（同一個数によるすべての成分の乗算）を意味する。
用語「ベクトル空間」は、ベクトルの組およびそれに関連するベクトル代数を意味する。
【００３５】
用語「ベクトル分析」は、ベクトル空間への分析の適用を意味する。
用語「多変量分析」は、ベクトル空間への確率および統計理論の適用を意味する。
用語「ベクトルの向き」は、ベクトルをその長さで割ったものを意味する。向きは、ベクトルと１つまたは複数の座標軸との間の角度を計算することによって示すこともできる。
【００３６】
用語「ベクトルの長さ」は、ベクトルの尾から頭までの距離を意味し、時々、ベクトルのノルムと呼ばれる。一般に、この距離は、人間が３次元の世界で経験するユークリッド
距離である。しかし、生物学的現象を記述する距離は、非ユークリッド距離になる可能性が高く、このために、ほとんどの人にとって直観的でなくなっている。
【００３７】
用語「ベクトル場」は、尾が通常は２次元または３次元で等間隔にプロットされ、長さおよび向きがある材料の流れを表すベクトルの集合を意味する。場は、長さおよび向きを変更することによって時間に伴って変化することができる。
【００３８】
用語「容量（ｃｏｎｔｅｎｔ）」は、多面体または他のｎ次元空間あるいはその一部の一般化された体積（即ち、ｈｙｐｅｒｖｏｌｕｍｅ）を意味する。
用語「多様体」は、局所的にユークリッド空間である位相空間を意味する。言い換えると、多様体内の所与の点の回りに、位相的にその点と同一である、囲む点の近傍がある。たとえば、円または球などのユークリッド空間の部分集合のなめらかな境界は、すべてが多様体である。
【００３９】
「部分多様体」は、それ自体が多様体であるがより低い次元を有する、多様体の部分集合である。たとえば、球の赤道が部分多様体である。
用語「確率過程」は、増加する量、通常は離散時間または連続時間によってパラメータ化される確率変数またはベクトルを意味する。
【００４０】
用語「集団」は、関連付けられる挙動を有する確率過程の集合である。
用語「確率微分方程式」は、確率変数またはベクトル、通常は確率過程を含む微分方程式を意味する。
【００４１】
用語「一般化動的回帰分析システム（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｙｓｔｅｍ）」は、一般的な確率分布を有し時間の一般化された概念によってパラメータ化された、サンプリングされた確率過程または類似する数学的オブジェクトの集団から動的モデルおよび確率微分方程式を推定する統計的方法を意味する。
【００４２】
「打ち切られた」確率過程には、確率過程を観察できず、従ってデータを得られなかった場所にギャップが含まれる。通常、打ち切られたデータは、確率過程の対象時間期間の左または右にあるが、データは、確率過程内のどの時にも打ち切られる可能性がある。
【００４３】
マルチンゲールは、過去の観察のすべてを与えられて、次の観察（時刻ｔの）の条件付き期待値Ｘ（ｔ）が最も最近の過去の観察（時刻ｓの）の値Ｘ（ｓ）と等しい時に満足される、離散時間または連続時間の確率過程である。マルチンゲールは、数学的には次のように表される：
Ｅ［Ｘ（ｔ）｜Ｘ（ｓ）］＝Ｘ［ｓ］またはＥ［Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｓ）］｜Ｘ（ｓ）］＝０。
【００４４】
劣マルチンゲールについて、過去の観察のすべてを与えられて、次の観察（時刻ｔの）の条件付き期待値Ｘ（ｔ）は、最も最近の過去の観察（時刻ｓの）の値Ｘ（ｓ）より大きい。劣マルチンゲールは、数学的には次のように表される：
Ｅ［Ｘ（ｔ）｜Ｘ（ｓ）］≧Ｘ（ｓ）またはＥ［Ｘ（ｔ）−Ｘ（ｓ）｜Ｘ（ｓ）］≧０。
【００４５】
ドーブ−マイヤ分解を使用して、劣マルチンゲールＳを補償する非減少過程Ａを定義することによって、劣マルチンゲールＳをマルチンゲールＭとして記述することができる。ここで、ｔ＝０でＭ＝ＹかつＡ＝０であると仮定すると、
Ｍ＝Ｓ−ＡまたはＳ＝Ａ＋Ｍ
である。これを、半マルチンゲールに一般化することができる。一般的な確率過程を介して、このモデル化方法を、適用可能な場合にいつでも半マルチンゲールに一般化できることが認められている。
【００４６】
次は、本明細書で使用される数学記号および略語である。
Ｅ［Ｘ］−Ｘの期待値
Ｖ［Ｘ］−Ｘの分散
Ｐ［Ａ］−集合Ａの確率
Ｅ［Ｘ｜Ｙ］−Ｙに対するＸの条件付き期待値または回帰
Ｘ’はＸの転置行列である
【００４７】
【数１】
2008502371.tif 000003
【００４８】
−クロネッカー積
ｔｒ（Ｘ）−Ｘのトレース
ｅｔｒ（Ｘ）−ｅｘｐ（ｔｒ（Ｘ）
｜Ｘ｜−Ｘの行列式
ｅＸ−行列の累乗
ｌｏｇ（Ｘ）−行列の対数
Ｘ（ｔ）−多変量確率過程
次は、本明細書で使用される、肝臓病または肝機能不全の診断の特定の例に関係する略語である。
【００４９】
ＦＤＡ−米国食品薬品局
ＬＦＴ−肝機能検査、たとえば、肝機能のパネル・スクリーニング（ｌｉｖｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｐａｎｅｌ  ｓｃｒｅｅｎ）
ＡＬＴ−アラニン・アミノトランスフェラーゼ
ＡＳＴ−アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＧＧＴ−γ−グルタミルトランスフェラーゼ
ＡＬＰ−アルカリ・ホスファターゼ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００５０】
（発明の概要）
薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的な状態の変化を予測する医療診断および評価のシステムおよび方法が提供される。特に、薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的な状態ないし影響の始まりを予測するシステムおよび方法が提供される。具体的には、条件、影響、病気、または疾患の始まりまたは減退を予測するシステムおよび方法が提供される。より具体的には、提供されるシステムおよび方法は、（１）悪条件または影響を有することの臨床家認識可能徴候を示さない人の悪い病状または副作用の始まりの高められたリスクを予測し、および／または（２）悪条件または影響を有する人の悪い病状または副作用の減退の高められた傾向を予測し、および／または（３）既存の病状を予測または診断する。
【００５１】
好ましくは、特定の病状または医療効果に関する、臨床家認識可能である薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的なクライテリアが、選択され、対応する複数の軸を定義し、ここで、これらの軸は、ｎ次元ベクトル空間を定義する。この空間内で、通常は開いているかまたは閉じている、面、多様体、または部分多様体である容量または部分が、定義され、この容量または部分の中に配置された点は、特定の病状に関する臨床家認識可能表示を示し、この容量の外に配置された点は、特定の病状に関する反対の臨床家認識可能表示を示す。特定の病状に関する臨床家認識可能クライテリアに対応する患者データまたは被験者データは、ある時間期間にわたって入手される。ベクトルは、患者データの増分時間依存変化に基づいて計算される。患者データまたは被験者ベクトルが、空間および容量に関して評価される。たとえば、容量が、特定の病状の不在を定義する時に、その容量内のベクトルは、その患者が検討中の指定された病状を有しないことを示す。しかし、患者がその時間期間中に特定の病状を有しておらず、患者が病状の存在を判定するための臨床家認識可能クライテリアを有しない場合であっても、ベクトルに、臨床家認識可能パターンが含まれ、患者は、その特定の病状の始まりの高められたリスクを有する。
【００５２】
本発明は、悪い病状または副作用の実際の始まりの前に、特定の個人でのならびに母集団または部分母集団での治療的介入の有効性および／または毒性を判定する方法でもある。
【００５３】
本発明は、患者が悪い病状または副作用を有するリスクを最小にするかまたは制限する
ために、薬の投与の初期相中に、既存の病状の存在または不在、あるいは治療的介入薬の悪い副作用の始まりの高められたリスクの存在または不在を予測する臨床ツールも提供する。本発明は、介入を提供する際のヘルス・ケア・コストおよび有責義務を最小にする方法も提供する。
【００５４】
空間内の容量に、特定の病状の臨床家認識可能表示の存在を示す点が含まれ、容量の外に配置された点が、特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示すことも、本発明の企図に含まれる。容量内の患者データ・ベクトルは、その患者が検討中の指定された病状を有することを示す。しかし、特定の病状が測定時間期間中に静まるかまたは寛解に入り、患者が病状の鎮静または寛解を判定するための臨床家認識可能クライテリアを有しない場合であっても、臨床家認識可能ベクトル・パターンは、患者が特定の病状の鎮静または寛解の高められた潜在性を有することを示す。特定の病状の鎮静または寛解の高められた潜在性を判定するための分析を、別の特定の病状の始まりの高められたリスクを判定するための分析と共に使用することができる。一態様で、この共に使用される２タイプの分析が、治療薬または患者への他の介入を施すことの有効性と副作用の両方を評価する動的診断ツールを提供する。言い換えると、本発明は、特定の患者での治療的介入のリスク／便益分析のツールを提供する。
【００５５】
本発明は、個人の特定の病状の正規性を統計的に判定する方法およびシステムであって、病状に関するパラメータを定義するステップと、母集団の複数のメンバから前記パラメータに関する基準データを入手するステップと、前記母集団のメンバごとに、各メンバの前記めいめいの基準データの多変量分析によって、病状スコア（ｍｅｄｉｃａｌ  ｓｃｏｒｅ）を判定するステップと、前記母集団の病状スコア分布を判定するステップであって、前記病状スコア分布は、特定の病状スコアが前記母集団の前記メンバの前記病状スコアに対して統計的に正常である相対確率を示す、ステップと、ある時間期間の間の複数の時に個人の前記パラメータの被験者データを入手するステップと、前記被験者データの多変量分析によって前記複数の時の前記個人の病状スコアを判定するステップと、前記時間期間での前記個人の前記病状スコアを前記母集団の前記病状スコア分布と比較するステップであって、これによって、前記母集団の前記病状スコア分布からの前記時間期間での前記個人の前記病状スコアの発散は、前記個人が前記母集団に対する統計的に正常な病状を有する減らされた確率を示し、これによって、前記母集団の前記病状スコア分布への前記時間期間での前記個人の前記病状スコアの収束は、前記個人が前記母集団に対する統計的に正常な病状を有する増やされた確率を示す、ステップと、を含む方法およびシステムも提供する。
【００５６】
本発明の応用は、別個の、実質的な、治療上の、および経済的な利益を作る。本発明を使用する製薬会社は、見込みのある薬の有効性および毒性分析のためのコスト効率が良く、動的なツールを有する。これまでよりはるかに早期に、治療に役立たない配合物および／または安全でない配合物の開発を停止することが可能になる。もう１つの態様で、本発明は、薬物介入および投薬量を最適化するために有害反応を最小にし、治療反応を最大にするために、および遺伝子型と表現型の間のよりよいリンケージを作るために、個人に合わせたまたはパーソナライズされた治療法を可能にする。本発明が、病状と相関する特定の容量を定義するのに使用されたならば、人間の医学および獣医学でならびに科学的研究の被験者の特定の部分母集団の選択で使用するために、判断ルールまたは診断ルールを構築することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
本発明の一般化動的回帰分析のシステムおよび方法は、すべての時点でのすべての入手可能な患者データまたは被験者データと、そのお互いに対する測定された時間関係とを使用して、単一出力変数の応答（一変量）または複数の出力変数の応答を同時に（多変量）予測することが好ましい。本発明は、一態様で、患者に施された介入が、特定の病状に関してその患者の薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的状態を変更するかどうかを予測するシステムおよび方法である。本発明は、ベクトル分析と多変量分析を組合せ、マルチンゲールと、確率過程と、確率微分方程式との理論を使用して、統計評価に関する確
率特性を導出する。このシステムは、データを平滑化する補間を作成し、これによって、実現可能な計算および統計的精度を可能にする。変数選択技法を使用して、一変量出力モデルまたは多変量出力モデルの何れかの、時間依存と時間独立の両方のすべての入力変数の予測力を査定する。このシステムおよび方法は、ユーザが、予測モデルを定義し、次に、回帰関数を推定し、その統計的有意性を査定することを可能にする。このシステムは、２次元または３次元で、患者データ・ベクトルと、マルチンゲールベースの方法によって計算された回帰関数と、ベクトル場などの他の結果とをグラフィカルに表示し、モデル仮定の適切さの査定を容易にする。本手法は、次の領域で潜在的に有用な情報をモデル化する：（１）人間および動物での有効性と、安全性と、診断パターンとを含む臨床試験レコードおよび医療レコードの分析、（２）医療処置コスト効率の分析および予測、（３）コストと、市場価値と、売上などの財務データの分析、（４）タンパク質構造の予測、（５）時間依存の生理学的、心理学的、および薬理学的データならびにサンプリングされた確率過程の集団またはその諸世代がアクセス可能であるすべての他の分野の分析。
【００５８】
患者データおよび／または被験者データは、臨床家認識可能である薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的クライテリアのそれぞれについて入手される。患者データは、介入が患者に施される前の第１時間期間中に、および介入が患者に施された後の第２のまたはそれ以降の時間期間中に入手することができる。介入に、薬および／またはプラセボを含めることができる。介入は、特定の病状の始まりの高められたリスクに影響する、臨床家認識可能傾向を有すると考えることができる。介入は、特定の病状の始まりの高められたリスクを減らす、臨床家認識可能傾向を有すると考えることができる。特定の病状を、望ましくない副作用とすることができる。介入に、施薬を含めることができ、薬が、特定の病状のリスクを増やす、認識できる傾向を有する場合に、特定の病状を、望ましくない副作用とすることができる。
【００５９】
（一般化動的回帰モデル）
ベクトル分析の観点から、ベクトルは、非パラメトリック（分散の意味で）非線形一般化動的回帰分析システムを使用して患者データから計算される。非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析システムは、第１時間期間ベクトルおよび第２時間期間ベクトルのサンプル経路によって表される確率過程の基礎になる集団または母集団のモデルである。
【００６０】
一般的なモデルの次の説明は、誤差値または残差Ｒが、観測値Ｙと期待値ＸＢの間の差である場合に、式
Ｒ＝Ｙ−ＸＢまたはＹ＝ＸＢ＋Ｒ
があり、ここで、観測値Ｙは、期待値ＸＢによって定義され、誤差値は、観察値Ｙの期待値であったという観察から始まる。
【００６１】
更に、Ｓが劣マルチンゲールである場合に、Ｓ−Ａがマルチンゲールである減少しない過程または補償子Ａが存在し、ｔ＝０の時にＭ（０）＝０、Ｓ（０）＝０、およびＡ＝０である。補償子Ａは、次のように構成される。
【００６２】
【数２】
2008502371.tif 000004
【００６３】
０＝ｔ０＜ｔ１＜…＜ｔｎ＝ｔについて、
ｄＡ（ｔ）＝Ｅ［ｄＳ（ｔ）｜Ｈｔ−］
ｄＭ（ｔ）＝ｄＳ（ｔ）−Ｅ［ｄＳ（ｔ）｜Ｈｔ−］
【００６４】
【数３】
2008502371.tif 000005
【００６５】
ここで、Ｅ［ｄＳ（ｔ）｜Ｈｔ−］は、条件付き期待値として示される回帰の標準定義であり、行列Ｈｔ−は、時刻ｔを含まずに時刻ｔまでの時間独立設計変数、時間独立共変量、時間依存共変量、および／または関数Ｓ（ｔ）の値である（即ち、０＜ｓ＜ｔ）（これを、Ｓ（ｔ）のろ過（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）またはヒストリと称する）。
【００６６】
既知の回帰変数Ｘおよび回帰パラメータＢ（一般に未知である）に関して補償子
【００６７】
【数４】
2008502371.tif 000006
【００６８】
を定義し、（ｉｉ）観測値Ｙとして劣マルチンゲールＳを定義し、（ｉｉｉ）残差ＲとしてマルチンゲールＭを定義すると、この式は
【００６９】
【数５】
2008502371.tif 000007
【００７０】
になり、ここで、Ｙ（ｔ）またはｄＹ（ｔ）は、右連続劣マルチンゲールの確率微分、Ｘ（ｔ）は、臨床家認識可能である生理学的、薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的クライテリアのｎ×ｐ行列であり、ｄＢ（ｔ）は、未知の回帰関数のｐ次元ベクトルであり、ｄＭ（ｔ）は、局所二乗可積分マルチンゲール（ｌｏｃａｌ  ｓｑｕａｒｅ−ｉｎｔｅｇｒａｂｌｅ  ｍａｒｔｉｎｇａｌｅ）の確率微分ｎ次元ベクトルである。ｄＢ（ｔ）は、このモデルの未知パラメータであり、受入可能な統計的推定手順の何れかによって推定することができる。受入可能な統計的推定手順の例が、一般化されたネルソン−アーレン推定と、ベイジス推定と、最小二乗法推定と、加重最小二乗法推定と、最尤推定とである。更に、現在の例について、患者データは、右側でのみ打ち切られ、その結果、ある患者の患者データが、ある時点まで測定されるが、それ以降は測定されないことが好ましい。右側打切りは、患者に追従し、変化する長さの時間について測定し、なおかつ回帰モデルに含めることを可能にする。他のタイプの打切りの使用を、可能とすることができる。
【００７１】
前述を確立することによって、本発明は、残差マルチンゲールＭを劣マルチンゲールＭ２と置換する二次関数を企図する。Ｍ＝Ｓ−Ａという基本概念に戻ると、Ｍはマルチンゲールなので、Ｍ２は劣マルチンゲールである。補償子＜Ｍ＞即ち予測可能な変動過程を定義することによって、
【００７２】
【数６】
2008502371.tif 000008
【００７３】
になり、ここで、Ｍε（ｔ）は、二次マルチンゲール残差である。
マルチンゲールを、次のようにブラウン運動過程に再スケーリングすることができる。
Ｍ（ｔ）＝Ｗ（＜Ｍ＞（ｔ））
【００７４】
【数７】
2008502371.tif 000009
【００７５】
最初の式を前述のブラウン運動として再スケーリングされた前述の二次関数と組み合わせることによって、一般化動的回帰モデルが得られる。式は、
【００７６】
【数８】
2008502371.tif 000010
【００７７】
であり、ここで
【００７８】
【数９】
2008502371.tif 000011
【００７９】
および
Θ（Ｚ（ｔ），Γ（ｔ））＝ｄｉａｇ（Θ１（Ｚ（ｔ），Γ（ｔ）），…，Θｎ（Ｚ（ｔ），Γ（ｔ）））
である。前述の一般式は、非パラメトリック非線形一般化動的回帰分析を含む特定の医療の始まりを予測するのに使用することに固有であるが、本発明は、たとえば製造と、財務と、セールス・マーケティングの分野など、関連する態様で他の分野で使用することができる。
【００８０】
（変化を予測するのに一般化回帰モデルを使用する方法は患者の病状である）
患者データ・ベクトルのパターンは、特定の病状の臨床家認識可能表示の存在または不在など、その患者の将来の病状を予報する。本発明に、予報する少なくとも３つのパターン、即ち、発散と、ドリフトと、拡散とがある。発散するベクトルは、他の患者のデータ・ベクトルと比較して異なる大きさおよび／または向きを有する。患者データ・ベクトルの母集団内で、ドリフト即ち、特に実質的に共通のアラインメントが母集団全体のパターンから区別可能である時に、実質的に共通の編成またはアラインメントを有するベクトルのグループを定義するのに使用される用語。拡散は、特に母集団内でベクトルの編成された移動がない時の、ベクトルの母集団の形状全体（即ち、サブ容量）の変化を定義する。たとえば、拡散（ドリフトではなく）は、第１時間期間に測定されたクライテリアからの
ベクトルの第１母集団が、実質的に円形の形状を有するサブ容量を定義するが、第２時間期間に測定された同一クライテリアからのベクトルの第２母集団が、実質的に楕円の形状を有するサブ容量を定義する場合に発生する。発散と、ドリフトと、拡散と、他のすべての臨床家認識可能ベクトル・パターンとを、患者の将来の病状を予測するために単独でまたは組み合わせて使用することができる。
【００８１】
上で説明したベクトル分析の補完物として図１を参照すると、本発明の一般化動的回帰分析システムは、入力変数または予測子変数の組と単一のまたは複数の出力変数または応答変数との間の関係を計算する。
【００８２】
第１に、観察されたデータの順次構造が、システムによって使用されて、予測子変数と応答変数の間の計算された関係の精度が改善される。このタイプのデータ構造を、しばしば、時系列データ（ｔｉｍｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ｄａｔａまたはｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ
ｄａｔａ）と称するが、このタイプのデータ構造は、時間への特定の参照なしで順次発生する変化を反映したデータとすることもできる。本システムは、時間またはシーケンス値が等間隔であることを必要としない。実際に、時間パラメータを、確率変数そのものとすることができる。本システムは、独自の形でこれらのデータを使用して、すべての時点での予測子変数と応答変数との間のモデルをあてはめる。これは、１つの時点だけについておよび多数の時点にまたがる１つのサンプル経路だけについてモデルをあてはめる通常の回帰システムと異なる。本システムは、データの順次構造を使用して、前の時点からの情報を使用することによる各連続する時点でのモデルあてはめの精度を改善することもできる。微分回帰式の結果の組が、通常の回帰モデルより弱い仮定の下でより多くの情報を有する、経時的なデータへのあてはめを提供する。
【００８３】
第２に、予測子変数と応答変数の間の関係を定量化する値である、回帰モデルの推定されたパラメータは、数の「ブラックボックス」セット以上のものである。現在使用可能なニューラル・ネットワークおよび他の機械学習システムと同様に、本システムがデータからトレーニングされたならば、応答を、新しい入力データから予測することができる。しかし、現在のニューラルネットワーク・システムでは、予測子変数に関連する回帰推定値が、解釈可能な意味を有しない。一般化動的回帰分析システムでは、各予測子回帰推定値が、予測子値と応答値の間の関係であり、基礎になる過程の動力学を反映するようにこれらの関係を構造化することができる。
【００８４】
第３に、本システムによって計算される信頼区間は、モデルが他のサンプルにあてはまる確率の尺度を提供する。この特徴が、本システムを現在のニューラルネットワーク・システムから区別する。これらのニューラルネットワーク・システムでは、あてはめの度合は、システムが新しいデータを用いて動作する時でなければ判定できない。一般化動的回帰分析システムでは、各回帰パラメータの計算された信頼区間を使用して、そのパラメータが、他のサンプルに適用される時に０以外であるかどうかを判定することができる。言い換えると、基礎になる確率構造が、この方法によって保存され、定量化される。
【００８５】
一般化動的回帰分析システムは、確率解析学に基づく回帰法を使用して、分析単位のデータ・セットから予測子変数と応答変数の間の関係を推定する。本システムの分析単位は、経時的に測定されるすべてのオブジェクトとすることができ、ここで、時間は、単調増加または単調減少するシーケンスを意味するのに使用されている。上で述べたように、時間は、等間隔とすることも、ランダムに発生することもできる。分析単位は、臨床試験の患者または被験者、開発される新製品、またはタンパク質の形状とすることができるが、これに制限はされない。応答変数は、測定されるたびに変更を受けることができ、予測子変数も、変更の対象とすることができ、あるいは、安定し、変化しないものとすることができる。
【００８６】
本システムは、分析単位ごとにデータ１０１を必要とする。本システムは、データとして、手で構成されたＡＳＣＩＩファイルまたはＳＡＳデータシートを受け入れることが好ましい。本システムは、スプレッドシートなどの他のデータ構造を含むように拡張することができる。データは、インターネット／ウェブ・インターフェースまたは類似する技術を介してシステムから入手可能とすることもできる。
【００８７】
本システムは、構造化データ・ソースから、変数のリストおよびそれらが経時的に関連する際の変数の構造を生成することができる。ＡＳＣＩＩデータまたは非構造化データについて、この情報は、指定されたフォーマットでシステムに供給されなければならない。
【００８８】
データ分析ステップの前に、本システムは、２ステップで必要なデータ構造を作る。第１ステップでは、本システムは、ａ）供給されたデータ１０１と、ｂ）ユーザ指定のデータ定義および構造１０２と、ｃ）システム生成のデータ定義１０３と、から最初の構造を作る。
【００８９】
第２ステップでは、本システムは、欠けている値を処理する際のユーザからの入力を使用し、ベースラインまたは最初の条件値と、ヒストリ依存要約変数と、時間依存変数とを識別することによって、システム・データ行列１０４を作成する。本システムは、この行列１０４を独自の形で生成する。補間技法を使用して、分析単位が測定されなかったが他の単位が測定された場合のデータを転嫁する。この転嫁は、すべての時点で式を解くことを可能にし、その結果、時間にまたがる回帰関数を推定できるようになる。本システムは、統計モデルを正確に推定するのにクリティカルな変動性全体が保存される形でこの補間を実行する。
【００９０】
本システムは、この生成されたデータ行列１０４を検査するデータ・レビュー・ツール１０５を有する。このシステム・データ行列１０４は、後続のモデルあてはめおよび分析に使用される。
【００９１】
ユーザによって指定されたモデルのそれぞれについて、システムは、データ値およびそのデータが測定された時刻値に基づいて回帰パラメータを推定し１０６、その有意性を計算する。本システムは、推定値の分散も推定することができる。確率微分方程式を推定することができ、モデルの推定された確率特性を利用して伊藤解析を適用することができる。
【００９２】
ユーザ供給のモデル仕様１０７を、回帰モデル推定１０６に供給することができる。ユーザは、ａ）関心を持たれている応答変数および時間間隔と、ｂ）必ずモデルに含まれる予測子変数と、ｃ）相互作用項として他の変数と共に使用される予測子変数と、を定義することによって、このモデルを指定することができる。
【００９３】
モデル推定の少なくとも３つのオプションが使用可能である。すべての統計モデル作成手順を適用することができる。通常、変数減少法または変数増加技法が使用される。これらの技法は、ユーザが、データ内の可能なモデルおよび関係を調査することを可能にする。第３の方法が、特定のモデル仮説試験に使用され、ユーザが、回帰推定が計算されなければならない正確なモデルを指定できるようにする。
【００９４】
本システムからの出力は、ユーザが、データに関する仮定を検査できるようにする１０８。積分回帰推定１０９が、モデルごとに出力または生成される。推定値１０９に、（１）各時点およびすべての時点に関するモデルの全体的あてはめの計算された推定値、（２）推定の信頼区間と共に、予測子変数ごとの回帰関数のグラフィック表示および表出力、ならびに（３）予測子変数ごとのベータの変化のグラフィック表示および表出力が、含まれることが好ましい。これらの出力は、最初の積分された推定量の任意の次数の時間導関数について繰り返すことができる。
【００９５】
幾つかの検体で対数変換を使用できないことが、肝毒性の検出を偏らせる可能性がある。他の変換が、他のタイプのデータに必要になる場合がある。
サンプル基準範囲の分散は、サンプル平均値の分散と比較して大きいので、よい推定値を得るためには非常に大きいサンプル・サイズが必要である。基準範囲を正しく構成するのに十分な個数の「正常値」を得ることは、ほとんどの試験室の能力を超える。実際に、基準範囲が研究室間の比較またはデータ・プールを対象としたことは一度もない。
【００９６】
本発明に、点ｐで交わるｎ本の軸を含むベクトル空間内で患者データ・ベクトルをプロットするステップを含めることができる。ｎ本の軸は、それぞれ、特定の病状を診断するのに有用な、臨床家認識可能である薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的クライテリアに対応する。
【００９７】
前述の空間内で、容量が定義される。この容量は、被験者、患者、または母集団の十分
に大きいサンプルから入手された薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的データに基づく。人のこの大きいサンプルに、特定の病状の臨床家認識可能表示を有しない人の部分群と、特定の病状の臨床家認識可能表示を有する人の第２の部分群とが、含まれることが好ましい。一態様で、容量内の点が、特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示すように、その容量の境界が、その特定の病状に関係する正常データの、その時に実在する臨床家が判定した限度を定義することができる。もう１つの態様で、容量内の点が、特定の病状の臨床家認識可能表示の存在を示すように、その容量の境界が、その特定の病状に関係する異常なまたは「不健康な」データの、その時に実在する臨床家が判定した限度を定義することができる。同様に、容量の外に配置された点は、使用されるモデルに依存する特定の病状のその時実在する臨床家認識可能表示の存在または不在を示すことができる。
【００９８】
容量は、２つ以上の次元を有することができる。一般に、容量は、ｎ次元多様体、ｎ次元部分多様体、ｎ次元ｈｙｐｅｒｅｌｌｉｐｓｏｉｄ、ｎ次元ｈｙｐｅｒｔｏｒｏｉｄ、またはｎ次元ｈｙｐｅｒｐａｒａｂｏｌｏｉｄの形になる。容量に、少なくとも１つの境界が含まれるが、容量も境界も、連続である必要はない。被験者または患者は、対応する薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的データを有し、そのベクトルが、容量内のサブ容量を定義することができる。ベクトルのサブ容量を定義するベクトルは、統計的雑音過程（ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ  ｎｏｉｓｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ）を示し、これは、ホメオスタシス的、復元された、制限された、または制約付きのブラウン運動の１タイプとすることができる。存在する場合に、ベクトルのサブ容量は、最初のおよび／または静止した条件を示す。しかし、患者または被験者が、臨床家認識可能ベクトル・パターンを有する場合に、ベクトルのサブ容量は、最初のまたは静止した条件から別の固有の病状への変化の始まりの高められたリスクを示す。この別の固有の病状の始まりの高められたリスクの判定には、その特定の病状の技術的現状の臨床家認識可能判定がない。
【００９９】
第１条件（たとえば、介入の前）の第１条件ベクトルおよび第２条件（たとえば、介入の後）の第２条件ベクトルの計算は、第１条件および第２条件のめいめいの患者データの増分時間依存変化に基づく。
【０１００】
このベクトル計算は、特定の介入が特定の病状の始まりのリスクを増やさないことを示すのに使用することができる。その状況では、第１条件ベクトルが、容量内に配置されており、臨床家認識可能ベクトル・パターンを有しないと判定され、これが、介入が施される前の時間期間中に患者がその特定の病状の臨床家認識可能表示を有しないことを示す。第２条件ベクトルも、容量内に配置されており、臨床家認識可能ベクトル・パターンを有すると判定され、これが、介入が施された後の時間期間中に患者がその特定の病状の臨床家認識可能表示を有しないことを示す。
【０１０１】
このベクトル計算は、特定の介入が特定の病状の始まりのリスクを実際に増やすことを示すのに使用することもできる。その状況では、第２条件ベクトルが、臨床家認識可能ベクトル・パターンを有し、これに発散、ドリフト、および／または拡散が含まれる。臨床家認識可能ベクトル・パターンは、患者が、特定の病状の臨床家認識可能表示を有しない間に、それでも、介入が施された後にその特定の病状の始まりの高められたリスクを有することを示す。
【０１０２】
空間内の容量に、特定の病状の臨床家認識可能表示の存在を示す点が含まれ、その容量の外に配置された点が、その特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示すことも、本発明の企図に含まれる。この容量内のベクトルは、患者が検討中の指定された病状を有することを示す。臨床家認識可能ベクトル・パターンは、その特定の病状が測定時間期間中に静まらないかまたは寛解に入らず、患者が病状の鎮静または寛解を判定する臨床家認識可能クライテリアを有しない場合であっても、患者がその特定の病状の鎮静または寛解の高められた潜在性を有することを示す。特定の病状の鎮静または寛解の高められた潜在性を判定するための分析を、別の特定の病状の始まりの高められたリスクを判定するための分析と共に使用することができる。一態様で、共に使用されるこの２タイプの分析が、患者に治療薬を施すことの有効性と副作用との両方を評価する動的診断ツールである。
【０１０３】
（例１：悪い病状の高められたリスク）
図２Ａ〜図７を参照すると、薬物治療に関する、肝毒性または肝臓毒性の高められたリスクの存在または不在を判定するための本発明の適用が示されている。薬剤誘発性肝毒性（肝臓毒性）は、医薬品（有望な薬）の調査（即ち、臨床開発）の中止、ＦＤＡ承認および初期臨床使用の後の薬の回収、および箱の警告などのラベル変更の主要な原因である。いわゆる「直接肝毒性物質」である肝酵素の用量依存性上昇を誘導する薬は、通常、動物毒性試験または早期臨床試験で検出される。直接肝毒性物質の開発は、通常、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）および治療係数が得られない限り中止される。対照的に、いわゆる「特異体質」反応を引き起こす薬は、既存の動物モデルでは検出されず、肝酵素の用量依存性変化を引き起こさず、通常は５０００人未満の被験者を用いる承認前臨床試験で、以前に存在する方法を使用する検出がありそうにない、低い割合で深刻な肝損傷を引き起こす。ＦＤＡ承認後に、一般的でない深刻な特異肝毒性の検出は、ヘルス・ケア労働者による自発的な報告に依存する。
【０１０４】
薬物開発中の肝毒性の潜在性を検出する努力は、主に、検査薬を用いて処置された患者とプラセボまたは承認された薬を用いて処理された患者との、肝臓起源の血漿中の酵素の割合または比率および閾値を超える血清総ビリルビン上昇（たとえば、正常の上限の１．５倍から３倍）の比較に焦点を合わせてきた。しかし、後続の深刻な肝臓毒性のリスクを確立する際のこの手法の精度は、未知である。幾つかの場合に、肝毒性のシグナルが、分析方法の感度の欠如のゆえに開発中に見逃されてきた可能性がある。どの場合でも、そのような手法は、高い価を有する少数の患者からのデータに大きく頼る。更に、これらの手法は、試験の規模がかなり増やされない限り、まれな特異体質反応を検出する可能性が低いが、規模の拡大は、新しい薬物開発を妨げる可能性が高い高コストの手法である。
【０１０５】
臨床試験中に収集された個人のおよび群の肝臓機能検査（ＬＦＴ）データへのベクトル分析の適用は、これまでに可能であったものより高い精度および限定性を有し、試験での被験者の数の増加を必要としない可能性を有する、シグナルを検出する可能性を提供する。この例の目的は、薬剤誘発性肝毒性へのベクトル分析方法論の適用を説明し、潜在的な異常即ち、単一ＬＦＴが臨床的有意性の現在許容されている限度内または「正常」範囲内に留まる被験者のＬＦＴ変化の病理学的多変量パターンを検出する際のその使用を例示することである。
【０１０６】
本発明は、肝毒性の証拠のゆえに最終的に開発が中止された配合物の第ＩＩ相臨床試験で得られたＬＦＴ値にベクトル分析を後で適用する。血清サンプルは、開発配合物の同一の治療計画を使用する、無作為並列プラセボ対照試験中に順次収集された。この試験に、それぞれ６週間の持続期間を有し、毎週ＬＦＴ測定される、乾癬と、リウマチ性関節炎と、潰瘍性大腸炎と、喘息を有する患者が含まれる。サンプルを、アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）と、アルカリ・ホスファターゼ（ＡＬＰ）と、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）と、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）とについて分析した。ＡＬＴは、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）とも称する。ＡＳＴは、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）とも称する。ＧＧＴは、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴＰ）とも称する。
【０１０７】
共通の薬物治療群からのベクトルを、プラセボ治療群からのベクトルと比較した。これらの群からのＬＦＴ値をプールした。ＬＦＴは、共通して適用される方法を使用して、少数の中央研究所で測定した。ＬＦＴベクトルを、個人ごとに判定し、これらのベクトルを、下で説明する多変量分析を使用して新たに定義された常態の限度に関して描いた。
【０１０８】
正常範囲から導出された向きおよび／または速さの変化を示すベクトルを識別するために、ＬＦＴ値を、健康な被験者から入手した。本発明の譲受人であるＰｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．社が、集中化された研究所で一貫し検証された方法を使用して判定された研究所値のコンピュータ化されたデータベースを確立した。データは、過去１０年間にわたるＰｆｉｚｅｒ社が出資した臨床試験に参加した１０，０００人超の「健康で正常な」被験者から収集された血清サンプルである。ベクトル分析の正常値は、これらの健康な被験者のベースライン値から引き出され、これらの被験者の全員が、正常な既往と、健康診断と、研究
所スクリーニング・テストと、尿スクリーニング・テストとを有した。
【０１０９】
ＬＦＴの正常範囲は、通常、１２０人以上の健康な被験者に対して固定された分析方法を使用して特定のＬＦＴを測定することによって、統計的に確立される。しかし、ほとんどのＬＦＴについて、確率分布は、正規（即ちガウス）分布ではなく、値の「尾」が、分布曲線の右側に含まれる（図２Ａを参照されたい）。ＬＦＴ値をその対数（対数の底はどれでもよい）に変換することによって、正規分布の単純な特性を適用可能にすることができる。正規分布について、平均および標準偏差が、分布全体を完全に記述するのに十分である（図２Ｂを参照されたい）。
【０１１０】
正規分布の９５％基準領域は、平均値プラスマイナス標準偏差の１．９６倍によって表される。２つ以上の次元について、図３に示されているように、正規分布のレベル・セットは楕円形の形状を有し、従って、９５％基準領域は回転楕円体である。
【０１１１】
図３は、「健康で正常な被験者」のＡＬＴ値およびＡＳＴ値の２次元プロットである。同心の楕円は、値が正常であることの減少する確率を表す。同心の楕円は、それぞれ９５．００００％〜９９．９９９９％領域を表す。最内周楕円に、正常値の９５％が含まれる。最外周リング内の値が正常である確率は、０．０００９％である。同心リングの外の値は、正常であることの減少する確率を有し、これは、通常の統計的意味でのｐ値に類似する。
【０１１２】
図４Ａに、被験者の２つの相関されたＬＦＴ即ちＡＬＴおよびＡＳＴに関する、多変量確率分布であるベースライン散布図を示す。これらの値は、ｌｏｇ１０に変換され、お互いの関数として、ＡＬＴ値が垂直軸、ＡＳＴ値が水平軸にプロットされている。楕円は、健康なデータベース基準領域に基づく、常態の９５％境界を表す。垂直線および水平線は、習慣的な正常範囲を表し、楕円は、これらの相関された研究所試験の正しい正常範囲を表す。
【０１１３】
図４Ｂに、被験者のＡＬＴ値およびＧＧＴ値のベースライン散布図を示す。これらの値は、ｌｏｇ１０（どの対数でもよい）に変換され、お互いの関数として、ＡＬＴ値が垂直軸、ＧＧＴ値が水平軸にプロットされている。楕円に、被験者の９５％が含まれる。この楕円が、ＡＬＴ値およびＧＧＴ値のベクトル分析で正常基準範囲として使用される。
【０１１４】
図４Ａおよび４Ｂに、ベースライン・アミノトランスフェラーゼ値が、後続のベクトル・プロットに示される試験患者について本質的に正常であることが示されている。
図５に、４２日試験の各週の間にプラセボまたはアクティブ・ドラッグを与えられた各被験者のＡＬＴ値およびＡＳＴ値に同時に適用されたベクトル分析を示す。楕円は、正常な被験者の基準範囲である。各パネルのベクトルの長さおよび向きは、ベースラインからの変化ではなく、示された期間中の変化を表す。従って、ベクトルの頭は、所与の週の７日目のＡＬＴ値およびＡＳＴ値であり、ベクトルの尾は、所与の週の１日目のＡＬＴ値およびＡＳＴ値である。言い換えると、ベクトルの長さは、７日間のＬＦＴ状態の変化である。これらのベクトルは、標準化されており、その結果、すべてのプロットのすべてのベクトルが、７日の追跡調査期間を表す。ベクトルの長さは、患者の変化の時間的割合または速さに比例する。ベクトルが指している向きは、ベクトルの成分が各時間間隔内に互いに関してどのように変化しているかを示す。基準について、ベクトルを、健康な被験者の母集団の常態の楕円形の境界に関して示す。
【０１１５】
プラセボ治療被験者のベクトルは、全般に、この研究全体を通じて長さまたは向きをほとんどまたは全く示さず、主に正常範囲の輪郭内でクラスタ化していた。対照的に、アクティブ・ドラッグ治療群の７人の被験者のベクトルは、長さおよび向きを示し、基準の提示されたフレームの右上に移動した。最初の２週間（０から１４日目）に、比較的短いベクトルが、主に正常範囲内でクラスタ化した。少数の細長いベクトルが、両方の処置群で発生した。第３週（１４〜２１日目）までに、複数のベクトルが、薬物治療群の正常範囲の中で延び、第４週に正常範囲の外に移動した。２つの群の間のベクトルの差は、第４週（２１〜２８日目）にほとんど明白であった。第５週（２８〜３５日目）には、群の間の差が永続したが、複数のベクトルが、正常範囲に向かって移動しつつあった。ほとんどのベクトルが、第６週（３５〜４２日目）に戻り、その時に、２つの群の間の差は、もはや
明白ではなかった。
【０１１６】
図６に、４２日試験の各週の間にプラセボまたはアクティブ・ドラッグを与えられた各被験者のＡＬＴ値およびＧＧＴ値に同時に適用されたベクトル分析を示す。各パネルのベクトルの長さおよび向きは、示された期間中の変化を表す。楕円は、正常な被験者の基準範囲である。ベクトルは、主に、第３週（１４〜２１日目）までは正常範囲内でクラスタ化していた。ベクトルの移動は、ベクトルの移動が薬物治療群では明らかであったがプラセボ治療群では明らかでなかった２１〜２８日期間中にアクティブ治療群で最も明白であった。その後、ベクトルは、第５週（２８〜３５日目）に正常に向かって戻った。
【０１１７】
図７に、３つのＬＦＴ（ＡＬＴと、ＡＳＴと、ＧＧＴ）に同時に適用されたベクトル分析を示す。この場合に、各被験者のベクトルが、３次元で移動する。楕円は、正常な被験者の基準範囲である。これらの３次元ベクトル・プロットは、図５および６からのベクトルの組合せである。９５％基準領域が、回転楕円体面である。拡大されアニメートされた時に、これらのプロットは、ベクトルの軌跡をはるかに明瞭に示す。
【０１１８】
各肝臓機能検査（ＬＦＴ）のおよびＬＦＴの組合せのベクトルは、カスタマイズされたソフトウェアを用いて数学的に計算され、試験の７週間の過程にわたって２次元または３次元で表示された。
【０１１９】
短いベースライン・ベクトルは、アクティブ治療群およびプラセボ治療群で、多変量正常範囲内でクラスタ化していた。第３週までに、複数のベクトルが、アクティブ治療群で正常範囲の中で延び、第４週に外に移動した。２つの群の間のベクトルの移動の差は、図に示されているように、治療の第４週の間に最も明白であった。図７では、プラセボ治療群が、右の列のグラフに示され、薬物治療群が、左の列のグラフに示されている。各グラフは、値をｌｏｇ１０に変換した後の各患者のＡＳＴと、ＧＧＴと、ＡＬＴのベクトルの３次元プロットである。各図に示された楕円は、３次元での正常な肝臓機能の臨床家定義の境界を表す。治療群の間の差を、ＡＬＴ対ＧＧＴまたはＡＬＴ対ＡＬＰの２次元プロットで区別することもできた。
【０１２０】
視覚的ベクトル分析は、薬物治療群対プラセボ治療群の異なるＬＦＴプロファイルを検出することができた。これらの３次元パターンは、臨床試験中には認識されなかった。従って、現在、ベクトル分析が、臨床試験での肝毒性の早期のまたは臨床的に不明瞭なシグナルを検出するのに有用である場合があると判定されている。
【０１２１】
第ＩＩ相追跡で、ＡＬＴと、ＡＳＴと、ＧＧＴとのベクトルは、アクティブ治療群での変更された特性を明らかに示した。複数の個人のベクトルが、前の週からのすばやい変化を示す増えた長さを作り出した。これらベクトルは、右上に移動したが、これは、肝臓試験の増えた値を示す。これらの変化は、処置の第３週（１４〜２１日目）に最も明白であったが、第３週の少し後まで、正常の上限を超えなかった。これらの変化は、従来の方法によって検出されるよりはるかに早期に明白になった。その後、ベクトルは、反転し、この研究の終りにはプラセボ群のベクトルとほとんど区別不能になった。
【０１２２】
肝臓試験における変更の可能な有意性は、早期試験中には認識されなかった。というのは、値が、従来「臨床的に有意」と考えられた単一の試験境界、たとえば、正常の上限の２倍または３倍のアミノトランスフェラーゼ値によって評価されたからである。ベクトル分析は、はるかに早期に検出できる群の相違を示し、試験評価中には見られなかった非常に別個のパターンを示した。この薬の開発は、その後、より大規模な試験が、臨床的に有意と考えられる肝臓試験異常を検出した時に中止された。
【０１２３】
特定の理論または機構に制限されずに、細長く発散するベクトルによって示される臨床家認識可能ベクトル・パターンが、おそらくは「特異な」変種の、肝毒性の早期シグナルを予報し、表すと考えられる。
【０１２４】
複数のベクトルが正常範囲の外に移動したので、これらは、現在の定義によって、病気によるものである。これらが、継続された処置中に正常に向かって戻ったという事実は、普通は病理学的にも臨床的にも意味があると思われない適応反応を暗示する。これは、ＧＧＴ値の変化によって影響を受けるベクトルに特に関連する。というのは、ＧＧＴが、誘導酵素であり、誘導酵素は、薬が中止された少し後まで増え、安定期に達すると期待され
るからである。その一方で、継続される処置中に常態に向かって値が戻ることは、酵素誘導と矛盾する。更に、アミノトランスフェラーゼ値が、予想外にＧＧＴ値と共に移動し、アミノトランスフェラーゼ変化が、一般に、濃度勾配を下る酵素漏出をもたらす細胞膜損傷を示すと考えられる。これは、ＧＧＴ増加に、一般に薬試験で無視される肝臓情報が含まれることを暗示する。
【０１２５】
各被験者のベースライン値からの変化を比較することによって、ベクトル分析自体なしで、治療群の間の微妙だがおそらく重要な差を検出することも可能である。これは、ベクトル分析によって見つけられた逆転可能な変化を検出するために、頻繁な間隔で行われる必要がある。ベースラインは、前の週の最後の値であった。ベクトル変化は、異なる週に検出された。処置前ベースラインで１回および研究の終りに１回ベクトルを単純に測定することは、値が試験中にアクティブ・ドラッグ群で異常になり、その後正常に向かって戻ったことの観察を見逃したはずである。更に、ベクトルに、ベースラインからの変化よりはるかに多くの情報が含まれる。具体的には、速さまたは向きあるいはその両方の変化を検出することができる。移動によって実証されるパターンは、人間の視覚には明らかに明白になることができるが、一般的な統計方法によって検出されない可能性が高い。現在特異と考えられている毒性を、実際に、正常基準領域の部分空間およびおそらくは「臨床的に有意な」境界の中を流れるベクトルの部分母集団の観察を介して、明らかに影響されない個人において検出することができる。
【０１２６】
図８Ａから図１３Ｋのそれぞれに、図７と同一のデータに基づく、回帰係数関数および／またはその分散のプロットを示す。８Ｋと、９Ｋと、１０Ｋと、１１Ｋと、１２Ｋと、１３Ｋと以外のすべての図で、各象限の左上のプロットは、９５％信頼区間を有するカプラン−マイヤ様推定量である。０が、ある時の区間の外にある場合に、その係数は、近似的に統計的に０と異なる。左下プロットは、真上のカプラン−マイヤ様推定量の曲線の傾きである。右象限は、信頼区間を計算するのに使用されためいめいの分散である。具体的には、右上プロットは、カプラン−マイヤ様推定量（左上プロット）の分散であり、右下プロットは、カプラン−マイヤ様推定量の曲線の傾き（左下プロット）の分散である。めいめいの臨床家認識可能クライテリア（即ち、ＡＬＴと、ＡＳＴと、ＧＧＴ）は、Ｘ（ｔ）の外部共変量である。また、めいめいの臨床家認識可能クライテリアを、Ｙ（ｔ）の以前の結果の関数と見ることができる。平均ドリフトの関数
【０１２７】
【数１０】
2008502371.tif 000012
【０１２８】
（図８Ａから図１０Ｋ）および平均変動の関数
【０１２９】
【数１１】
2008502371.tif 000013
【０１３０】
（図１１Ａから図１３Ｋ）は、同一のものまたは異なるものである場合がある。
図８Ａは、積分回帰係数関数
【０１３１】
【数１２】
2008502371.tif 000014
【０１３２】
、回帰係数関数
【０１３３】
【数１３】
2008502371.tif 000015
【０１３４】
、ならびにこれらのめいめいの分散
【０１３５】
【数１４】
2008502371.tif 000016
【０１３６】
および
【０１３７】
【数１５】
2008502371.tif 000017
【０１３８】
によって実証されたＡＬＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響である。図８Ｂは、図８ＡのＡＬＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【０１３９】
【数１６】
2008502371.tif 000018
【０１４０】
の一次導関数
【０１４１】
【数１７】
2008502371.tif 000019
【０１４２】
および二次導関数
【０１４３】
【数１８】
2008502371.tif 000020
【０１４４】
ならびに、そのめいめいの分散
【０１４５】
【数１９】
2008502371.tif 000021
【０１４６】
および
【０１４７】
【数２０】
2008502371.tif 000022
【０１４８】
である。図８Ｃは、積分回帰係数関数
【０１４９】
【数２１】
2008502371.tif 000023
【０１５０】
、回帰係数関数
【０１５１】
【数２２】
2008502371.tif 000024
【０１５２】
、ならびにそのめいめいの分散
【０１５３】
【数２３】
2008502371.tif 000025
【０１５４】
および
【０１５５】
【数２４】
2008502371.tif 000026
【０１５６】
によって実証されたＡＬＴの平均ドリフトに対する薬の影響である。図８Ｄは、図８ＣのＡＬＴの平均ドリフトに対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【０１５７】
【数２５】
2008502371.tif 000027
【０１５８】
の一次導関数
【０１５９】
【数２６】
2008502371.tif 000028
【０１６０】
および二次導関数
【０１６１】
【数２７】
2008502371.tif 000029
【０１６２】
ならびに、そのめいめいの分散
【０１６３】
【数２８】
2008502371.tif 000030
【０１６４】
および
【０１６５】
【数２９】
2008502371.tif 000031
【０１６６】
である。図８Ｅは、積分回帰係数関数
【０１６７】
【数３０】
2008502371.tif 000032
【０１６８】
、回帰係数関数
【０１６９】
【数３１】
2008502371.tif 000033
【０１７０】
、ならびにそのめいめいの分散
【０１７１】
【数３２】
2008502371.tif 000034
【０１７２】
および
【０１７３】
【数３３】
2008502371.tif 000035
【０１７４】
によって実証されたＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響である。図８Ｆは、図８Ｅに示されたＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０１７５】
【数３４】
2008502371.tif 000036
【０１７６】
の一次導関数
【０１７７】
【数３５】
2008502371.tif 000037
【０１７８】
および二次導関数
【０１７９】
【数３６】
2008502371.tif 000038
【０１８０】
ならびに、そのそれぞれの分散
【０１８１】
【数３７】
2008502371.tif 000039
【０１８２】
および
【０１８３】
【数３８】
2008502371.tif 000040
【０１８４】
である。図８Ｇは、積分回帰係数関数
【０１８５】
【数３９】
2008502371.tif 000041
【０１８６】
、回帰係数関数
【０１８７】
【数４０】
2008502371.tif 000042
【０１８８】
、ならびにそのめいめいの分散
【０１８９】
【数４１】
2008502371.tif 000043
【０１９０】
および
【０１９１】
【数４２】
2008502371.tif 000044
【０１９２】
によって実証された、ＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響である。図８Ｈは、図８Ｇに示されたＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０１９３】
【数４３】
2008502371.tif 000045
【０１９４】
の一次導関数
【０１９５】
【数４４】
2008502371.tif 000046
【０１９６】
および二次導関数
【０１９７】
【数４５】
2008502371.tif 000047
【０１９８】
ならびに、そのそれぞれの分散
【０１９９】
【数４６】
2008502371.tif 000048
【０２００】
および
【０２０１】
【数４７】
2008502371.tif 000049
【０２０２】
である。図８Ｉは、積分回帰係数関数
【０２０３】
【数４８】
2008502371.tif 000050
【０２０４】
、回帰係数関数
【０２０５】
【数４９】
2008502371.tif 000051
【０２０６】
、ならびにそのめいめいの分散
【０２０７】
【数５０】
2008502371.tif 000052
【０２０８】
および
【０２０９】
【数５１】
2008502371.tif 000053
【０２１０】
によって実証された、ＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響である。図８Ｊは、図８Ｉに示されたＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０２１１】
【数５２】
2008502371.tif 000054
【０２１２】
の一次導関数
【０２１３】
【数５３】
2008502371.tif 000055
【０２１４】
および二次導関数
【０２１５】
【数５４】
2008502371.tif 000056
【０２１６】
ならびに、そのそれぞれの分散
【０２１７】
【数５５】
2008502371.tif 000057
【０２１８】
および
【０２１９】
【数５６】
2008502371.tif 000058
【０２２０】
である。図８Ｋは、積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経時的な残差の分布と、その残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析である。
図９Ａは、積分回帰係数関数
【０２２１】
【数５７】
2008502371.tif 000059
【０２２２】
、回帰係数関数
【０２２３】
【数５８】
2008502371.tif 000060
【０２２４】
、ならびにそのめいめいの分散
【０２２５】
【数５９】
2008502371.tif 000061
【０２２６】
および
【０２２７】
【数６０】
2008502371.tif 000062
【０２２８】
によって実証された、ＡＳＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響である。図９Ｂは、図９ＡのＡＳＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【０２２９】
【数６１】
2008502371.tif 000063
【０２３０】
の一次導関数
【０２３１】
【数６２】
2008502371.tif 000064
【０２３２】
および二次導関数
【０２３３】
【数６３】
2008502371.tif 000065
【０２３４】
ならびに、そのめいめいの分散
【０２３５】
【数６４】
2008502371.tif 000066
【０２３６】
および
【０２３７】
【数６５】
2008502371.tif 000067
【０２３８】
である。図９Ｃは、積分回帰係数関数
【０２３９】
【数６６】
2008502371.tif 000068
【０２４０】
、回帰係数関数
【０２４１】
【数６７】
2008502371.tif 000069
【０２４２】
、ならびにそのめいめいの分散
【０２４３】
【数６８】
2008502371.tif 000070
【０２４４】
および
【０２４５】
【数６９】
2008502371.tif 000071
【０２４６】
によって実証された、ＡＳＴの平均ドリフトに対する薬の影響である。図９Ｄは、図９ＣのＡＳＴの平均ドリフトに対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【０２４７】
【数７０】
2008502371.tif 000072
【０２４８】
の一次導関数
【０２４９】
【数７１】
2008502371.tif 000073
【０２５０】
および二次導関数
【０２５１】
【数７２】
2008502371.tif 000074
【０２５２】
ならびに、そのめいめいの分散
【０２５３】
【数７３】
2008502371.tif 000075
【０２５４】
および
【０２５５】
【数７４】
2008502371.tif 000076
【０２５６】
である。図９Ｅは、積分回帰係数関数
【０２５７】
【数７５】
2008502371.tif 000077
【０２５８】
、回帰係数関数
【０２５９】
【数７６】
2008502371.tif 000078
【０２６０】
、ならびにそのめいめいの分散
【０２６１】
【数７７】
2008502371.tif 000079
【０２６２】
および
【０２６３】
【数７８】
2008502371.tif 000080
【０２６４】
によって実証された、ＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響である。図９Ｆは、図９Ｅに示されたＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０２６５】
【数７９】
2008502371.tif 000081
【０２６６】
の一次導関数
【０２６７】
【数８０】
2008502371.tif 000082
【０２６８】
および二次導関数
【０２６９】
【数８１】
2008502371.tif 000083
【０２７０】
ならびに、そのめいめいの分散
【０２７１】
【数８２】
2008502371.tif 000084
【０２７２】
および
【０２７３】
【数８３】
2008502371.tif 000085
【０２７４】
である。図９Ｇは、積分回帰係数関数
【０２７５】
【数８４】
2008502371.tif 000086
【０２７６】
、回帰係数関数
【０２７７】
【数８５】
2008502371.tif 000087
【０２７８】
、ならびにそのめいめいの分散
【０２７９】
【数８６】
2008502371.tif 000088
【０２８０】
および
【０２８１】
【数８７】
2008502371.tif 000089
【０２８２】
によって実証された、ＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響である。図９Ｈは、図９Ｇに示されたＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０２８３】
【数８８】
2008502371.tif 000090
【０２８４】
の一次導関数
【０２８５】
【数８９】
2008502371.tif 000091
【０２８６】
および二次導関数
【０２８７】
【数９０】
2008502371.tif 000092
【０２８８】
ならびに、そのめいめいの分散
【０２８９】
【数９１】
2008502371.tif 000093
【０２９０】
および
【０２９１】
【数９２】
2008502371.tif 000094
【０２９２】
である。図９Ｉは、積分回帰係数関数
【０２９３】
【数９３】
2008502371.tif 000095
【０２９４】
、回帰係数関数
【０２９５】
【数９４】
2008502371.tif 000096
【０２９６】
、ならびにそのめいめいの分散
【０２９７】
【数９５】
2008502371.tif 000097
【０２９８】
および
【０２９９】
【数９６】
2008502371.tif 000098
【０３００】
によって実証された、ＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響である。図９Ｊは、図９Ｉに示されたＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０３０１】
【数９７】
2008502371.tif 000099
【０３０２】
の一次導関数
【０３０３】
【数９８】
2008502371.tif 000100
【０３０４】
および二次導関数
【０３０５】
【数９９】
2008502371.tif 000101
【０３０６】
ならびに、そのめいめいの分散
【０３０７】
【数１００】
2008502371.tif 000102
【０３０８】
および
【０３０９】
【数１０１】
2008502371.tif 000103
【０３１０】
である。図９Ｋは、積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経時的な残差の分布と、その残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析である。
図１０Ａは、積分回帰係数関数
【０３１１】
【数１０２】
2008502371.tif 000104
【０３１２】
、回帰係数関数
【０３１３】
【数１０３】
2008502371.tif 000105
【０３１４】
、ならびにそのめいめいの分散
【０３１５】
【数１０４】
2008502371.tif 000106
【０３１６】
および
【０３１７】
【数１０５】
2008502371.tif 000107
【０３１８】
によって実証された、ＧＧＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響である。図１０Ｂは、図１０ＡのＧＧＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【０３１９】
【数１０６】
2008502371.tif 000108
【０３２０】
の一次導関数
【０３２１】
【数１０７】
2008502371.tif 000109
【０３２２】
および二次導関数
【０３２３】
【数１０８】
2008502371.tif 000110
【０３２４】
ならびに、そのめいめいの分散
【０３２５】
【数１０９】
2008502371.tif 000111
【０３２６】
および
【０３２７】
【数１１０】
2008502371.tif 000112
【０３２８】
である。図１０Ｃは積分回帰係数関数
【０３２９】
【数１１１】
2008502371.tif 000113
【０３３０】
、回帰係数関数
【０３３１】
【数１１２】
2008502371.tif 000114
【０３３２】
、ならびにそのめいめいの分散
【０３３３】
【数１１３】
2008502371.tif 000115
【０３３４】
および
【０３３５】
【数１１４】
2008502371.tif 000116
【０３３６】
によって実証された、ＧＧＴの平均ドリフトに対する薬の影響である。図１０Ｄは、図１０ＣのＧＧＴの平均ドリフトに対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【０３３７】
【数１１５】
2008502371.tif 000117
【０３３８】
の一次導関数
【０３３９】
【数１１６】
2008502371.tif 000118
【０３４０】
および二次導関数
【０３４１】
【数１１７】
2008502371.tif 000119
【０３４２】
ならびに、そのめいめいの分散
【０３４３】
【数１１８】
2008502371.tif 000120
【０３４４】
および
【０３４５】
【数１１９】
2008502371.tif 000121
【０３４６】
である。図１０Ｅは、積分回帰係数関数
【０３４７】
【数１２０】
2008502371.tif 000122
【０３４８】
、回帰係数関数
【０３４９】
【数１２１】
2008502371.tif 000123
【０３５０】
、ならびにそのめいめいの分散
【０３５１】
【数１２２】
2008502371.tif 000124
【０３５２】
および
【０３５３】
【数１２３】
2008502371.tif 000125
【０３５４】
によって実証された、ＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響である。図１０Ｆは、図１０Ｅに示されたＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０３５５】
【数１２４】
2008502371.tif 000126
【０３５６】
の一次導関数
【０３５７】
【数１２５】
2008502371.tif 000127
【０３５８】
および二次導関数
【０３５９】
【数１２６】
2008502371.tif 000128
【０３６０】
ならびに、そのめいめいの分散
【０３６１】
【数１２７】
2008502371.tif 000129
【０３６２】
および
【０３６３】
【数１２８】
2008502371.tif 000130
【０３６４】
である。図１０Ｇは、積分回帰係数関数
【０３６５】
【数１２９】
2008502371.tif 000131
【０３６６】
、回帰係数関数
【０３６７】
【数１３０】
2008502371.tif 000132
【０３６８】
、ならびにそのめいめいの分散
【０３６９】
【数１３１】
2008502371.tif 000133
【０３７０】
および
【０３７１】
【数１３２】
2008502371.tif 000134
【０３７２】
によって実証された、ＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響である。図１０Ｈは、図１０Ｇに示されたＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０３７３】
【数１３３】
2008502371.tif 000135
【０３７４】
の一次導関数
【０３７５】
【数１３４】
2008502371.tif 000136
【０３７６】
および二次導関数
【０３７７】
【数１３５】
2008502371.tif 000137
【０３７８】
ならびに、そのめいめいの分散
【０３７９】
【数１３６】
2008502371.tif 000138
【０３８０】
および
【０３８１】
【数１３７】
2008502371.tif 000139
【０３８２】
である。図１０Ｉは、積分回帰係数関数
【０３８３】
【数１３８】
2008502371.tif 000140
【０３８４】
、回帰係数関数
【０３８５】
【数１３９】
2008502371.tif 000141
【０３８６】
、ならびにそのめいめいの分散
【０３８７】
【数１４０】
2008502371.tif 000142
【０３８８】
および
【０３８９】
【数１４１】
2008502371.tif 000143
【０３９０】
によって実証された、ＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響である。図１０Ｊは、図１０Ｉに示されたＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０３９１】
【数１４２】
2008502371.tif 000144
【０３９２】
の一次導関数
【０３９３】
【数１４３】
2008502371.tif 000145
【０３９４】
および二次導関数
【０３９５】
【数１４４】
2008502371.tif 000146
【０３９６】
ならびに、そのめいめいの分散
【０３９７】
【数１４５】
2008502371.tif 000147
【０３９８】
および
【０３９９】
【数１４６】
2008502371.tif 000148
【０４００】
である。図１０Ｋは、積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経時的な残差の分布と、その残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析である。
図１１Ａは、図８Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、
積分回帰係数関数
【０４０１】
【数１４７】
2008502371.tif 000149
【０４０２】
、回帰係数関数
【０４０３】
【数１４８】
2008502371.tif 000150
【０４０４】
、ならびにそのめいめいの分散
【０４０５】
【数１４９】
2008502371.tif 000151
【０４０６】
および
【０４０７】
【数１５０】
2008502371.tif 000152
【０４０８】
によって実証された、ＡＬＴの平均変動に対するプラセボの影響である。図１１Ｂは、図１１Ａに示されたＡＬＴの平均変動に対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【０４０９】
【数１５１】
2008502371.tif 000153
【０４１０】
の一次導関数
【０４１１】
【数１５２】
2008502371.tif 000154
【０４１２】
および二次導関数
【０４１３】
【数１５３】
2008502371.tif 000155
【０４１４】
ならびに、そのめいめいの分散
【０４１５】
【数１５４】
2008502371.tif 000156
【０４１６】
および
【０４１７】
【数１５５】
2008502371.tif 000157
【０４１８】
である。図１１Ｃは、図８Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０４１９】
【数１５６】
2008502371.tif 000158
【０４２０】
、回帰係数関数
【０４２１】
【数１５７】
2008502371.tif 000159
【０４２２】
、ならびにそのめいめいの分散
【０４２３】
【数１５８】
2008502371.tif 000160
【０４２４】
および
【０４２５】
【数１５９】
2008502371.tif 000161
【０４２６】
によって実証された、ＡＬＴの平均変動に対する薬の影響である。図１１Ｄは、図１１Ｃに示されたＡＬＴの平均変動に対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【０４２７】
【数１６０】
2008502371.tif 000162
【０４２８】
の一次導関数
【０４２９】
【数１６１】
2008502371.tif 000163
【０４３０】
および二次導関数
【０４３１】
【数１６２】
2008502371.tif 000164
【０４３２】
ならびに、そのめいめいの分散
【０４３３】
【数１６３】
2008502371.tif 000165
【０４３４】
および
【０４３５】
【数１６４】
2008502371.tif 000166
【０４３６】
である。図１１Ｅは、図８Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０４３７】
【数１６５】
2008502371.tif 000167
【０４３８】
、回帰係数関数
【０４３９】
【数１６６】
2008502371.tif 000168
【０４４０】
、ならびにそのめいめいの分散
【０４４１】
【数１６７】
2008502371.tif 000169
【０４４２】
および
【０４４３】
【数１６８】
2008502371.tif 000170
【０４４４】
によって実証された、ＡＬＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響である。図１１Ｆは、図１１Ｅに示されたＡＬＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０４４５】
【数１６９】
2008502371.tif 000171
【０４４６】
の一次導関数
【０４４７】
【数１７０】
2008502371.tif 000172
【０４４８】
および二次導関数
【０４４９】
【数１７１】
2008502371.tif 000173
【０４５０】
ならびに、そのめいめいの分散
【０４５１】
【数１７２】
2008502371.tif 000174
【０４５２】
および
【０４５３】
【数１７３】
2008502371.tif 000175
【０４５４】
である。図１１Ｇは、図８Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０４５５】
【数１７４】
2008502371.tif 000176
【０４５６】
、回帰係数関数
【０４５７】
【数１７５】
2008502371.tif 000177
【０４５８】
、ならびにそのめいめいの分散
【０４５９】
【数１７６】
2008502371.tif 000178
【０４６０】
および
【０４６１】
【数１７７】
2008502371.tif 000179
【０４６２】
によって実証された、ＡＬＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響である。図１１Ｈは、図１１Ｇに示されたＡＬＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０４６３】
【数１７８】
2008502371.tif 000180
【０４６４】
の一次導関数
【０４６５】
【数１７９】
2008502371.tif 000181
【０４６６】
および二次導関数
【０４６７】
【数１８０】
2008502371.tif 000182
【０４６８】
ならびに、そのめいめいの分散
【０４６９】
【数１８１】
2008502371.tif 000183
【０４７０】
および
【０４７１】
【数１８２】
2008502371.tif 000184
【０４７２】
である。図１１Ｉは、図８Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０４７３】
【数１８３】
2008502371.tif 000185
【０４７４】
、回帰係数関数
【０４７５】
【数１８４】
2008502371.tif 000186
【０４７６】
、ならびにそのめいめいの分散
【０４７７】
【数１８５】
2008502371.tif 000187
【０４７８】
および
【０４７９】
【数１８６】
2008502371.tif 000188
【０４８０】
によって実証された、ＡＬＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響である。図１１Ｊは、図１１Ｉに示されたＡＬＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０４８１】
【数１８７】
2008502371.tif 000189
【０４８２】
の一次導関数
【０４８３】
【数１８８】
2008502371.tif 000190
【０４８４】
および二次導関数
【０４８５】
【数１８９】
2008502371.tif 000191
【０４８６】
ならびに、そのめいめいの分散
【０４８７】
【数１９０】
2008502371.tif 000192
【０４８８】
および
【０４８９】
【数１９１】
2008502371.tif 000193
【０４９０】
である。図１１Ｋは、積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経
時的な残差の分布と、その残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析である。
図１２Ａは、図９Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０４９１】
【数１９２】
2008502371.tif 000194
【０４９２】
、回帰係数関数
【０４９３】
【数１９３】
2008502371.tif 000195
【０４９４】
、ならびにそのめいめいの分散
【０４９５】
【数１９４】
2008502371.tif 000196
【０４９６】
および
【０４９７】
【数１９５】
2008502371.tif 000197
【０４９８】
によって実証された、ＡＳＴの平均変動に対するプラセボの影響である。図１２Ｂは、図１２Ａに示されたＡＳＴの平均変動に対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【０４９９】
【数１９６】
2008502371.tif 000198
【０５００】
の一次導関数
【０５０１】
【数１９７】
2008502371.tif 000199
【０５０２】
および二次導関数
【０５０３】
【数１９８】
2008502371.tif 000200
【０５０４】
ならびに、そのめいめいの分散
【０５０５】
【数１９９】
2008502371.tif 000201
【０５０６】
および
【０５０７】
【数２００】
2008502371.tif 000202
【０５０８】
である。図１２Ｃは、図９Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０５０９】
【数２０１】
2008502371.tif 000203
【０５１０】
、回帰係数関数
【０５１１】
【数２０２】
2008502371.tif 000204
【０５１２】
、ならびにそのめいめいの分散
【０５１３】
【数２０３】
2008502371.tif 000205
【０５１４】
および
【０５１５】
【数２０４】
2008502371.tif 000206
【０５１６】
によって実証された、ＡＳＴの平均変動に対する薬の影響である。図１２Ｄは、図１２Ｃに示されたＡＳＴの平均変動に対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【０５１７】
【数２０５】
2008502371.tif 000207
【０５１８】
の一次導関数
【０５１９】
【数２０６】
2008502371.tif 000208
【０５２０】
および二次導関数
【０５２１】
【数２０７】
2008502371.tif 000209
【０５２２】
ならびに、そのめいめいの分散
【０５２３】
【数２０８】
2008502371.tif 000210
【０５２４】
および
【０５２５】
【数２０９】
2008502371.tif 000211
【０５２６】
である。図１２Ｅは、図９Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０５２７】
【数２１０】
2008502371.tif 000212
【０５２８】
、回帰係数関数
【０５２９】
【数２１１】
2008502371.tif 000213
【０５３０】
、ならびにそのめいめいの分散
【０５３１】
【数２１２】
2008502371.tif 000214
【０５３２】
および
【０５３３】
【数２１３】
2008502371.tif 000215
【０５３４】
によって実証された、ＡＳＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響である。図１２Ｆは、図１２Ｅに示されたＡＳＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０５３５】
【数２１４】
2008502371.tif 000216
【０５３６】
の一次導関数
【０５３７】
【数２１５】
2008502371.tif 000217
【０５３８】
および二次導関数
【０５３９】
【数２１６】
2008502371.tif 000218
【０５４０】
ならびに、そのめいめいの分散
【０５４１】
【数２１７】
2008502371.tif 000219
【０５４２】
および
【０５４３】
【数２１８】
2008502371.tif 000220
【０５４４】
である。図１２Ｇは、図９Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０５４５】
【数２１９】
2008502371.tif 000221
【０５４６】
、回帰係数関数
【０５４７】
【数２２０】
2008502371.tif 000222
【０５４８】
、ならびにそのめいめいの分散
【０５４９】
【数２２１】
2008502371.tif 000223
【０５５０】
および
【０５５１】
【数２２２】
2008502371.tif 000224
【０５５２】
によって実証された、ＡＳＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響である。図１２Ｈは、図１２Ｇに示されたＡＳＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０５５３】
【数２２３】
2008502371.tif 000225
【０５５４】
の一次導関数
【０５５５】
【数２２４】
2008502371.tif 000226
【０５５６】
および二次導関数
【０５５７】
【数２２５】
2008502371.tif 000227
【０５５８】
ならびに、そのめいめいの分散
【０５５９】
【数２２６】
2008502371.tif 000228
【０５６０】
および
【０５６１】
【数２２７】
2008502371.tif 000229
【０５６２】
である。図１２Ｉは、図９Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０５６３】
【数２２８】
2008502371.tif 000230
【０５６４】
、回帰係数関数
【０５６５】
【数２２９】
2008502371.tif 000231
【０５６６】
、ならびにそのめいめいの分散
【０５６７】
【数２３０】
2008502371.tif 000232
【０５６８】
および
【０５６９】
【数２３１】
2008502371.tif 000233
【０５７０】
によって実証された、ＡＳＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響である。図１２Ｊは、図１２Ｉに示されたＡＳＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０５７１】
【数２３２】
2008502371.tif 000234
【０５７２】
の一次導関数
【０５７３】
【数２３３】
2008502371.tif 000235
【０５７４】
および二次導関数
【０５７５】
【数２３４】
2008502371.tif 000236
【０５７６】
ならびに、そのめいめいの分散
【０５７７】
【数２３５】
2008502371.tif 000237
【０５７８】
および
【０５７９】
【数２３６】
2008502371.tif 000238
【０５８０】
である。図１２Ｋは、積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経時的な残差の分布と、その残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析である。
図１３Ａは、図１０Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０５８１】
【数２３７】
2008502371.tif 000239
【０５８２】
、回帰係数関数
【０５８３】
【数２３８】
2008502371.tif 000240
【０５８４】
、ならびにそのめいめいの分散
【０５８５】
【数２３９】
2008502371.tif 000241
【０５８６】
および
【０５８７】
【数２４０】
2008502371.tif 000242
【０５８８】
によって実証された、ＧＧＴの平均変動に対するプラセボの影響である。図１３Ｂは、図１３Ａに示されたＧＧＴの平均変動に対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【０５８９】
【数２４１】
2008502371.tif 000243
【０５９０】
の一次導関数
【０５９１】
【数２４２】
2008502371.tif 000244
【０５９２】
および二次導関数
【０５９３】
【数２４３】
2008502371.tif 000245
【０５９４】
ならびに、そのめいめいの分散
【０５９５】
【数２４４】
2008502371.tif 000246
【０５９６】
および
【０５９７】
【数２４５】
2008502371.tif 000247
【０５９８】
である。図１３Ｃは、図１０Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０５９９】
【数２４６】
2008502371.tif 000248
【０６００】
、回帰係数関数
【０６０１】
【数２４７】
2008502371.tif 000249
【０６０２】
、ならびにそのめいめいの分散
【０６０３】
【数２４８】
2008502371.tif 000250
【０６０４】
および
【０６０５】
【数２４９】
2008502371.tif 000251
【０６０６】
によって実証された、ＧＧＴの平均変動に対する薬の影響である。図１３Ｄは、図１３Ｃに示されたＧＧＴの平均変動に対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【０６０７】
【数２５０】
2008502371.tif 000252
【０６０８】
の一次導関数
【０６０９】
【数２５１】
2008502371.tif 000253
【０６１０】
および二次導関数
【０６１１】
【数２５２】
2008502371.tif 000254
【０６１２】
ならびに、そのめいめいの分散
【０６１３】
【数２５３】
2008502371.tif 000255
【０６１４】
および
【０６１５】
【数２５４】
2008502371.tif 000256
【０６１６】
である。図１３Ｅは、図１０Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０６１７】
【数２５５】
2008502371.tif 000257
【０６１８】
、回帰係数関数
【０６１９】
【数２５６】
2008502371.tif 000258
【０６２０】
、ならびにそのめいめいの分散
【０６２１】
【数２５７】
2008502371.tif 000259
【０６２２】
および
【０６２３】
【数２５８】
2008502371.tif 000260
【０６２４】
によって実証された、ＧＧＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響である。図１３Ｆは、図１３Ｅに示されたＧＧＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０６２５】
【数２５９】
2008502371.tif 000261
【０６２６】
の一次導関数
【０６２７】
【数２６０】
2008502371.tif 000262
【０６２８】
および二次導関数
【０６２９】
【数２６１】
2008502371.tif 000263
【０６３０】
ならびに、そのめいめいの分散
【０６３１】
【数２６２】
2008502371.tif 000264
【０６３２】
および
【０６３３】
【数２６３】
2008502371.tif 000265
【０６３４】
である。図１３Ｇは、図１０Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０６３５】
【数２６４】
2008502371.tif 000266
【０６３６】
、回帰係数関数
【０６３７】
【数２６５】
2008502371.tif 000267
【０６３８】
、ならびにそのめいめいの分散
【０６３９】
【数２６６】
2008502371.tif 000268
【０６４０】
および
【０６４１】
【数２６７】
2008502371.tif 000269
【０６４２】
によって実証された、ＧＧＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響である。図１３Ｈは、図１３Ｇに示されたＧＧＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０６４３】
【数２６８】
2008502371.tif 000270
【０６４４】
の一次導関数
【０６４５】
【数２６９】
2008502371.tif 000271
【０６４６】
および二次導関数
【０６４７】
【数２７０】
2008502371.tif 000272
【０６４８】
ならびに、そのめいめいの分散
【０６４９】
【数２７１】
2008502371.tif 000273
【０６５０】
および
【０６５１】
【数２７２】
2008502371.tif 000274
【０６５２】
である。図１３Ｉは、図１０Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【０６５３】
【数２７３】
2008502371.tif 000275
【０６５４】
、回帰係数関数
【０６５５】
【数２７４】
2008502371.tif 000276
【０６５６】
、ならびにそのめいめいの分散
【０６５７】
【数２７５】
2008502371.tif 000277
【０６５８】
および
【０６５９】
【数２７６】
2008502371.tif 000278
【０６６０】
によって実証された、ＧＧＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響である。図１３Ｊは、図１３Ｉに示されたＧＧＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【０６６１】
【数２７７】
2008502371.tif 000279
【０６６２】
の一次導関数
【０６６３】
【数２７８】
2008502371.tif 000280
【０６６４】
および二次導関数
【０６６５】
【数２７９】
2008502371.tif 000281
【０６６６】
ならびに、そのめいめいの分散
【０６６７】
【数２８０】
2008502371.tif 000282
【０６６８】
および
【０６６９】
【数２８１】
2008502371.tif 000283
【０６７０】
である。図１３Ｋは、積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経時的な残差の分布と、その残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析である。
ほとんどの統計モデルでは、分散が、経時的におよび被験者の間で一定であると仮定される。実際には、分散は、ほとんどの統計手法で、一般に「擾乱母数」と考えられている。図８Ａから１３Ｋに示された結果は、分散に関する以前の仮定が、本発明のモデルに適用可能でないことを示す。そうではなく、多くの実例で、分散に、平均と同等以上の情報が含まれる。
【０６７１】
（例２（仮説）：病状の減退の高められた傾向）
上で述べたように、図３は、「健康で正常な被験者」のＡＬＴ値およびＡＳＴ値の２次元プロットである。同心の楕円は、値が正常であることの減少する確率を表す。内側の楕円に、正常値の９５％が含まれる。再外周リングの値が正常である確率は、０．０００９％である。
【０６７２】
前述の例１では、関心を持たれている容量または部分が、図３の同心の楕円の中の点として定義され、ここで、これらの内側の点は、特定の病状の臨床家認識可能表示の不在を示し、被験者がその特定の病状を有しないので、計算されたベクトルは容量内に配置される。従って、本システムおよび方法は、例１で、「健康な」被験者が特定の病状の始まりを経験することの高められたリスクを企図する。
【０６７３】
それでも、本発明は、この仮説の例２で、関心を持たれている容量または部分を、図３の同心の楕円の外側の点として定義することができ、ここで、これらの外側の点が、特定
の病状の存在を示し、被験者がその特定の病状を有するので、計算されたベクトルが容量内に配置されることも企図する。従って、本システムおよび方法は、例２で、「健康でない」患者または被験者がその特定の病状の減退の始まりを経験する高められた傾向を企図する。
【０６７４】
ベクトル分析を、以前に肝毒性を有すると診断されたが、その後、肝臓機能を高めるかまたは肝毒性を減らすことを意図された養生法が試みられた被験者のＡＬＴ値およびＡＳＴ値に同時に適用することができる。この分析で計算されたベクトルは、被験者が肝毒性を有するので図３の同心の楕円の外に配置されるはずである。このＡＬＴ値およびＡＳＴ値から計算されたベクトルの長さおよび向きは、ＡＬＴ値およびＡＳＴ値が被験者からとられた間隔中の変化を表す。
【０６７５】
理想的には、ベクトルの向きは、同心の楕円の向きを指し、肝毒性の減退の高められた傾向を意味する。具体的には、ＡＬＴ値およびＡＳＴ値が、当初に異常に高められている場合に、肝毒性の減退の傾向を高めた養生法の被験者のベクトルが、左下に移動する。
【０６７６】
上で述べたように、各肝臓機能検査（ＬＦＴ）のおよびＬＦＴの組合せのベクトルを、カスタマイズされたソフトウェアを用いて数学的に計算し、ある時間の過程にわたって２次元または３次元で表示することができる。
【０６７７】
従って、ベクトル分析は、肝臓機能を高めるか肝毒性を減らす養生法を開始する前および開始した後の肝毒性を有する被験者の異なるＬＦＴプロファイルを検出することができる。これらのプロファイルは、伝統的な医学的監視中には認識されない。特定の理論または機構に制限されずに、「健康でない」容量または部分の細長いベクトルが、肝毒性の減退の早期シグナルを表すと考えられる。言い換えると、ベクトル分析は、肝毒性の減退の早期のまたは臨床的に不明瞭なシグナルを検出するのに有用である場合がある。
【０６７８】
本発明は、状況に対する動物または被験者のデータをある時間期間にわたって入手でき、そのデータの増分時間依存変化に基づいてベクトルを計算できる、すべての生理学的、薬理学的、病態生理学的、または病的心理学的状態に幅広く適用可能である。
【０６７９】
本発明は、臨床試験判定と、治療上のリスク／便益分析と、製品およびケア提供者有責義務リスク削減と、類似物にも幅広く適用可能である。
（病状スコアの計算およびベクトル表示ソフトウェア）
肝毒性の存在を判定する現在のルールは、アド・ホックであり、早期検出に鈍感である。肝毒性は、本質的に多変量であり、動的である。肝毒性のパターンは、さまざまな力場で移動するブラウン運動粒子としてモデル化することができる。これらの「粒子」の挙動の物理学的特性は、肝毒性の診断に関する科学に基づく判断ルールになる可能性がある。これらのルールは、仮想肝生検として働くのに十分に特異的である可能性さえある。
【０６８０】
正規分布は、連続的確率分布である。正規分布は、（１）対称の形状（即ち、両方の尾が無限大まで伸びる釣り鐘型の形状）、（２）同一の平均と、最頻値と、中央値、ならびに（３）その平均および標準偏差によって完全に決定される分布、によって特徴付けられる。標準正規分布は、０の平均および１の標準偏差を有する正規分布である。
【０６８１】
正規分布が「正規」と呼ばれるのは、中心極限定理の特性によって生成される多数の実世界の分布に似ているからである。もちろん、実世界の分布が、正規分布に似ていながら、非常に系統的な形で異なる可能性がある。スコアの経験的分布のどれもが、正規分布の要件のすべてを満足はしないが、多くの注意深く定義された試験は、この分布の原理の一部を利用するのに十分に近くこの分布を近似する。
【０６８２】
対数正規分布は、確率変数の値自体ではなくその対数が正規分布すると仮定されることを除いて、正規分布に似ている。従って、すべての値が正であり、分布は、右にゆがんでいる（即ち、正にゆがんでいる）。従って、対数正規分布は、０以上になるように制約されている確率変数に使用される。言い換えると、対数正規分布は、所与の変数が理論的に永久に増加し得るが０未満に減ることができないことを暗示するので、便利で論理的な分布である。
【０６８３】
信頼区間を伴う問題が生じるのは、肝毒性検体の分布が、正しく対数正規分布と考えられるのではなく、誤って正規分布と考えられる時である。０の平均および１の標準偏差を
有する標準対数正規分布について、９５％基準範囲は、約０から約＋７までである。しかし、同一の標準対数正規分布を正規分布として誤って識別するための場合の１の場合に、平均は、誤って約１．６５として計算され、標準偏差は、誤って約５として計算され、約−３．３５と約＋６．６５の間の９５％基準範囲が与えられる。従って、対数変換を使用できないと、肝毒性の検出が偏る。具体的には、誤った肯定または誤った否定が増える。
【０６８４】
もう１つの問題は、基準範囲（即ち、正常範囲）を正しく定義することである。基準範囲の精度が、サンプル・サイズが増える時に高まることは明白である。具体的には、基準範囲のよい推定は、非常に大きいサンプル・サイズを必要とする。というのは、サンプル基準範囲の分散に、分散の分散が含まれるからである。しかし、ほとんどの研究室は、基準範囲を正しく構成するのに十分な数の「正常」を得るリソースを有しない。実際に、２つの異なる研究室からの基準範囲を、比較またはプールすることはできない。
【０６８５】
２つの正規分布で等しい分散の相関しない検体のグラフ的分布は、円形である。複数の統計的に独立な検査成績の、めいめいの基準範囲だけとの比較は、基準範囲が長方形によって表されるので、明瞭な確率的意味を有しない。
【０６８６】
２つの正規分布で相関する検体のグラフ的分布は、円形でなく（たとえば、楕円形）、座標軸に関して回転されている。複数の統計的に相互依存する検査成績の、めいめいの基準範囲だけとの比較は、確率不一致を更に悪化させる。
【０６８７】
図１４を参照すると、２つのシミュレートされた正規分布の相関する検体の９５％基準線が示されている。９５％基準線は、楕円形領域または基準領域を形成する。図１４には、各検体のめいめいの相関しない９５％基準範囲も示されている。相関しない９５％基準範囲の交差が、９つのセクションの直線グリッドを形成する。各めいめいの検体の平均値が、その平均的な健康な値を表す場合に、グリッドの中央セクションは、関心を持たれている不健康な病状の不在を表し、グリッドの外側のセクションは、関心を持たれている不健康な病状の存在を表す。しかし、グリッドの「健康な」中央セクションの部分ＦＮは、９５％信頼線によって形成される楕円の外にある。部分ＦＮ内の値は、誤った否定であり、これは、部分ＦＮ内の値が、９５％基準線を正しく考慮する時には健康でないが、相関しない９５％基準範囲に基づけば、誤って健康と考えられることを意味する。更に問題なことに、９５％信頼線によって形成される楕円の部分ＦＰは、グリッドの「健康」中央セクションの外にある。部分ＦＰ内の値は、誤った肯定であり、これは、部分ＦＰ内の値が、９５％基準線を正しく考慮する時には健康であるが、相関しない９５％基準範囲に基づけば、誤って不健康と考えられることを意味する。
【０６８８】
図１５を参照すると、多変量測定（即ち、病状スコアまたは疾患スコア（ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｃｏｒｅ））を構成し、正規化して、次元に独立な判断ルールを定義することができる。この測定値を使用して、所与の時点での研究所試験の各患者のベクトルのｐ値を計算することができる。疾患スコアまたは病状スコアの明らかな版が、正規化されたマハラノビス距離方程式
【０６８９】
【数２８２】
2008502371.tif 000284
【０６９０】
であり、ここで、１００＊（１−α）は、通常は９５％になるように選択される。本発明の疾患スコアまたは病状スコアは、マハラノビス距離方程式の正規化された関数であり、その結果、この距離が、試験の回数であるｐに依存しないことが好ましい：
【０６９１】
【数２８３】
2008502371.tif 000285
【０６９２】
。基準楕円の構成により小さいサンプル・サイズが使用される時には、どちらの場合でも、χ二乗分布ではなくＦ分布を使用しなければならない。Φは、標準正規分布関数であるが、任意の適当な確率分布とすることができる。
【０６９３】
図１５に示されているように、経時的に疾患スコアをプロットすることによって、臨床家または内科医に有意な情報を提供することができる。図１５に、経時的な疾患スコアの薬剤誘発性の増加を示す、３つの異なる被験者のめいめいの疾患スコア・プロットを示す。疾患スコアが垂直軸であり、時間が水平軸である。このグラフには、９５．０％と、９９．０％と、９９．９％の信頼限度も示されている。データ点（即ち、三角形、正方形、または円形の点）が、被験者ごとにプロットされ、めいめいの線は、データ点の間の補間である。薬剤誘発性の影響は、０日目に施された薬剤介入によって作られた。各被験者は、約５日目と約２５日目の間に時々悪く反応した。この有害反応が、薬によって誘導されたと推理することができる。というのは、被験者の疾患スコアが、約１５日目と約３０日目の間のある時に薬剤介入が中止された後に非常に短いうちに正常範囲に戻ったからである。複数の研究所試験に基づく多次元医療プロットを計算し、プロットすることによって、明らかに、一般に非常に限られた量の有意なデータの検討を含む臨床家による従来の分析と比較して、優れた臨床分析を提供することができる。
【０６９４】
図１６および図１７を参照すると、ドリフトを伴うまたは伴わない単純なブラウン運動は、その分散が制限されないので、連続的臨床的測定の適当なモデルではない。しかし、復元力（即ち恒常性維持力（ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ  ｆｏｒｃｅ）を伴うブラウン運動は、正規性を定義するよい選択肢であり、経験的に観察できる多変量正規分布になる。残念ながら、パターンを記述する数学は、むずかしく、研究用の膨大なデータ・セットを必要とする。
【０６９５】
ｐ次元力場でのブラウン運動の方程式は、次の通りである。
【０６９６】
【数２８４】
2008502371.tif 000286
【０６９７】
ここで、
【０６９８】
【数２８５】
2008502371.tif 000287
【０６９９】
は、力場であり、Ｖ（ｘ）は、ポテンシャル関数であり、Ｚ（ｔ）は、多変量ガウス白色雑音であり、粒子のサンプル経路は、観察不能である可能性がある確率分布ｆ（ｘ，ｖ，ｔ）を有する。
【０７００】
フォッカー−プランクの方程式は、次の通りである。
【０７０１】
【数２８６】
2008502371.tif 000288
【０７０２】
Ｖ（ｘ）≠０かつ
【０７０３】
【数２８７】
2008502371.tif 000289
【０７０４】
の時に、
【０７０５】
【数２８８】
2008502371.tif 000290
【０７０６】
である。ｔが無限大になる時に、第２（遷移）項は、０になり、第１項は、平衡確率密度関数である。これは、平静な正常状態を表す楕円レベル・セットを有する時に、多変量ガウシアンになる。
【０７０７】
図１６は、復元力または恒常性維持力を伴うブラウン運動を示す、上の式からの２次元テスト・プロットである。図１７は、外力（たとえば、薬または病気）が適用され、結果のベクトル経路が恒常性維持力場によってセンタリングされない時に恒常性維持力が不平衡になることを除いて、図１６のテスト・プロットに似た２次元テスト・プロットである。センタリングされない恒常性維持力は、ブラウン運動が本質的に円形の経路内でドリフトすることを可能にする。
【０７０８】
平均的な条件の下で、個人は、許容範囲の特定の組の中の安定した生理学的状態を有する。平均的な条件の下での個人の安定した生理学的状態を、その個人の標準状態とも呼ぶ。個人の標準状態は、健康または不健康の何れかとすることができる。外力が個人の標準状態に作用する場合に、その個人が標準状態を維持する減らされた確率が生じる。
【０７０９】
個人の標準状態は、その個人の生理学的データをグラフにプロットすることによって観察することができる。安定した標準状態は、グラフの１つの部分に置かれる。更に、個人の標準状態を、母集団の標準状態に対してその個人の生理学的データをプロットすることによって観察することができる。
【０７１０】
個人の標準状態は、薬の投与によって乱すことができる。施された薬の影響の下で、個人の標準状態は、不安定になり、グラフ内のその最初の位置からグラフ内の新しい位置に移動する。薬の投与を停止した時、または薬の影響が終わった時に、個人の標準状態が、もう一度乱される場合があり、これは、グラフ内の標準状態のもう１つの移動になる。薬の投与を停止した時、または薬の影響が終わった時に、個人の標準状態が、グラフ内でその薬が投与される前の最初の位置に戻る場合があり、あるいは、第１の医薬前位置と第２の医薬結果位置の両方と異なる新しいまたは第３の位置に戻る場合がある。
【０７１１】
個人の診断を、グラフ内の個人の標準状態の移動の複数の態様を研究することによって
援助することができる。標準状態がグラフ内で移動する時にたどる経路の向き（たとえば、角度および／または方位）が、診断的である場合がある。グラフ内の標準状態の移動の速さが、診断的である場合もある。加速度および曲率などの他の物理的類似物ならびに他の導出された数学的バイオマーカが、診断的重要性を有する場合もある。
【０７１２】
グラフ内の標準状態の移動の向きおよび／または速さが診断的であると仮定すると、標準状態の最初の移動の向きおよび／または速さを使用して、結果の標準状態の新しい位置を予測することが可能である可能性がある。特に、ある作用因子（即ち、薬）の影響の下で、個人の標準状態が安定するグラフ内のある個数の位置だけがあることを確立できる場合である。
【０７１３】
更に、ある個人の正常薬物投与条件が、臨床家認識可能健康状態である場合に、母集団の健康な病状分布からの個人の病状スコアの発散は、その個人が健康な病状を有することの減らされた確率を示す。逆に、ある個人の正常薬物投与条件が、臨床家認識可能不健康状態である場合に、母集団の健康な病状分布への個人の病状スコアの収束は、その個人が健康な病状を有するかそれに近付きつつあることの増やされた確率を示す。
【０７１４】
図１８を参照すると、卵型Ｏによって表される初期のまたはオリジナルの安定した条件から開始し、施された医薬の影響の下でドーナツ型の回路または軌跡に進行する、個人の標準状態の移動を示す仮説の３次元グラフが示されている。図１６に示された例について、個人の標準状態は、卵型Ｏの最初の安定した位置に戻る。
【０７１５】
本発明の推計学モデルは、複数の変数を使用して実践されることが好ましく、多数の変数を使用して実践されることがより好ましい。本質的に、本多変量推計学モデルの強さは、医師が検討できるより多数の変数を合成し、比較する能力にある。２つまたは３つの変数だけを与えられた場合に、本発明の方法は、有用ではあるが絶対必要ではない。たとえば８つの変数（またはそれより多数）を与えられれば、本発明のモデルは、貴重な診断ツールである。
【０７１６】
本発明の重要な利益は、多変量分析が、標準状態の下の変数を相関させるクロス乗積を提供することである。従って、１つの変量の経時的な大きい増加は、複数の変量の小さい同時増加と同一の統計的関連性を有する。病気の厳しさは、線形には増加しないので、クロス乗積の影響は、医療分析に非常に有用である。
【０７１７】
本発明のモデルは、多数の変数と共に使用されることを意図されているが、所与のユーザ（たとえば、臨床家または内科医）は、それでも、２次元または３次元で視覚化することができる。言い換えると、本発明の多変量推計学モデルは、ｎ次元空間で計算を実行することができるが、ユーザの理解を簡単にするために、モデルが２次元または３次元でも情報を出力することが有用である。
【０７１８】
図１９Ａから図１９Ｄを参照すると、本発明は、特に本発明の多変量推計学モデルからの出力をグラフィカルに表現するように設計された、データ視覚化ソフトウェア（ＤＶＳ）を企図している。
【０７１９】
ＤＶＳに、３つのデータ・ファイル即ち、データ定義ファイルと、パラメータ・データ・ファイルと、研究データ・ファイルとが含まれる。データ定義ファイルは、ＤＶＳによって使用されるデータの基礎になる定義を含むメタデータ・ファイルである。パラメータ・データ・ファイルは、基準母集団に関する、関心を持たれているパラメータに関するデータを含むデータ・ファイルである。パラメータ・データ・ファイル内のデータは、母集団の統計的測定値、具体的には、所与の検体について何が正常であるかを判定するのに使用される。本システムおよび方法の好ましい実施形態では、パラメータ・データ・ファイルに、関心を持たれている検体の大サンプル母集団データが含まれ、この検体は、肝毒性の評価に有用である。研究データ・ファイルは、母集団内の比較的小さいサンプル群（即ち、臨床研究群）からのデータに制限されている点における研究データ・ファイルを除いて、パラメータ・データ・ファイルに似ている。
【０７２０】
データ定義ファイルは、ＤＶＳによって使用されるデータの基礎になる定義を含むメタデータ・ファイルである。機能的に、データ定義ファイルは、構造化された内容である。ＤＤＦは、Ｅｘｔｅｎｓｉｂｌｅ  Ｍａｒｋｕｐ  Ｌａｎｇｕａｇｅ（ＸＭＬ）または類
似する構造化言語で記述されることが好ましい。ＤＤＦで提供される定義に、被験者属性と、検体属性と、時間属性とが含まれる。各属性に、名前と、任意選択の短い名前と、記述と、値のタイプと、値の単位と、値のスケールと、主キー・フラグとが含まれる。主キー・フラグは、個々の被験者を一意に識別する属性を示すのに使用される。属性は、離散（即ち、有限の個数の値を有する）または連続とすることができる。離散属性に、患者ＩＤと、患者群ＩＤと、年齢とが含まれる。連続属性に、検体属性および時間属性が含まれる。
【０７２１】
図２０Ａ〜図２０ＢＢＢは、本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す５４枚の図である。
図２１Ａ〜図２１ＡＰを参照することは、本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す４２枚の図である。
【０７２２】
好ましい実施形態で、肝毒性について、データ定義ファイルは、被験者と、関心を持たれている肝臓検体と、時間属性（即ち、臨床試験測定期間の始めからの日時）とを定義する。被験者は、患者ＩＤと、患者群と、患者年齢と、患者性別とによって定義される。検体は、臨床家によって使用される通常の血液検査即ち、異常リンパ球（１０００／ｍｍ２）と、アルカリ・ホスファターゼ（ＩＵ／Ｌ）と、好塩基性白血球（％）と、好塩基性白血球（１０００／ｍｍ２）と、重炭酸塩（ｍｅｑ／Ｌ）と、血中尿素窒素（ｍｇ／ｄＬ）と、カルシウム（ｍｅｑ／Ｌ）と、塩化物（ｍｅｑ／Ｌ）と、クレアチン（ｍｇ／ｄＬ）と、クレアチン・キナーゼ（ＩＵ／Ｌ）と、クレアチン・キナーゼ・イソ酵素（ＩＵ／Ｌ）と、好酸球（％）と、好酸球（１０００／ｍｍ２）と、ガンマ・グルタミルトランスペプチダーゼ（ＩＵ／Ｌ）と、ヘマトクリット（％）と、ヘモグロビン（ｇ／ｄＬ）と、乳酸脱水素酵素（ＩＵ／Ｌ）と、リンパ球（％）と、リンパ球（１０００／ｍｍ２）と、単核白血球（％）と、単核白血球（１０００／ｍｍ２）と、好中球（％）と、好中球（１０００／ｍｍ２）と、リン（ｍｇ／ｄＬ）と、血小板（１０００／ｍｍ２）と、カリウム（ｍｅｑ／Ｌ）と、血糖値（ｒａｎｄｏｍ  ｇｌｕｃｏｓｅ）（ｍｇ／ｄＬ）と、赤血球数（１００万／ｍｍ２）と、血清アルブミン（ｇ／ｄＬ）と、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＩＵ／Ｌ）と、血清アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ＩＵ／Ｌ）と、ナトリウム（ｍｅｑ／Ｌ）と、総ビリルビン（ｇ／ｄＬ）と、総タンパク質（ｇ／ｄＬ）と、トロポニン（ｎｇ／ｍＬ）と、尿酸（ｍｇ／ｄＬ）と、尿中クレアチニン（ｕｒｉｎｅ  ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ）（ｍｇ／（２４時間））と、尿ｐＨと、尿比重と、白血球数（１０００／ｍｍ２）とである。検体は、線形スケールまたは対数スケールの何れかで記録される。ほとんどの検体が、線形スケールで記録される。対数スケールで記録される検体に、総アルカリ・ホスファターゼと、ビリルビンと、クレアチン・キナーゼと、クレアチン・キナーゼ・イソ酵素と、ガンマ・グルタミルトランスフェラーゼと、乳酸脱水素酵素と、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼと、アラニン・アミノトランスフェラーゼとが含まれる。
【０７２３】
パラメータ・データ・ファイルは、母集団に関する、関心を持たれているパラメータに関するデータを含むデータ・ファイルである。パラメータ・データ・ファイル内のデータは、母集団の統計的測定値、具体的には、所与のパラメータについて何が正常であるかを判定するのに使用される。基準領域も、パラメータ・データ・ファイルから計算される。基準領域は、ある個人が、母集団から逸脱しつつある（即ち、よりランダムまたは「正常」でなくなりつつある）か、母集団に収束しつつある（即ち、よりランダムまたは「正常」になりつつある）かを判定するのに使用される。基準領域は、既知の統計技法を使用して計算される。
【０７２４】
ＤＶＳに、更に、ユーザ・インターフェースが含まれる。このユーザ・インターフェースを介して、ユーザは、選択されたデータ定義ファイルと、パラメータ・データ・ファイルと、研究データ・ファイルとをインポートすることができる。このユーザ・インターフェースは、ユーザが研究データ・ファイルからアクティブ・セットを選択することをもたらす。たとえば、ユーザは、ある閾値レベルを超える疾患スコアを有する個人だけを含むアクティブ・セットを研究データ・ファイルから選択することができる。
【０７２５】
ユーザは、複数の形でグラフを編集することができる。ユーザは、グラフに関する２つまたは３つの検体と、検体に関する測定範囲と、時間期間とを選択することができる。グラフを生成した後に、ユーザは、個々の被験者のプロットを選択し、これらをグラフから除去することができる。更に、ユーザは、測定されたデータ点または補間されたデータ点など、グラフ内の特定のデータ点を表示し、かつ／または強調表示することができる。補間されたデータ点は、下で詳細に説明する。ユーザは、当業者に周知のように、グラフの他の態様（たとえば、グラフの凡例）を制御することができる。
【０７２６】
ユーザ・インターフェースは、アニメートされたグラフも生成することができる。言い換えると、ユーザ・インターフェースは、病状スコアまたは選択された検体の経時的な変化を示す動くイメージとして、連続する順序で複数の特定の時刻の病状スコアまたは選択された検体のグラフを表示するように適合される。
【０７２７】
ユーザは、ソフトウェアが疾患スコアを計算するのに使用する検体を選択することができる。肝毒性について、疾患スコアの計算に使用される検体は、ＡＳＴと、ＡＬＴと、ＧＧＴと、総ビリルビンと、総タンパク質と、血清アルブミンと、アルカリ・ホスファターゼと、乳酸脱水素酵素とであることが好ましい。
【０７２８】
特定の検体測定値または疾患スコアの間の補間が、特に個人から連続した測定値を得ることが非常に非実用的なので、必要になる場合がある。データ点の間の補間は、任意の適切な補間とすることができる。好ましい補間は、三次スプライン補間である。
【０７２９】
本発明は、個人の病状を予測するのに有用な、病状に関連するパラメータのデータを分析し、グラフィカルに表示するように適合されるが、本発明は、個人の差し迫った死を予測するように特によく適合されてはいない。基本的に、本発明のシステムおよび方法のパラメータ・データのほとんどの供給源である臨床試験からの臨終および死に関するデータは、ほとんどない。それでも、死が、母集団の測定値に関する正常な健康な分布の外にあるとたやすく仮定することができる。
【０７３０】
本発明の１つまたは複数の上で注記した好ましい実施形態を説明し、導入部で代替位置を注記したので、本明細書では、本発明の諸態様が、製造と、財務と、セールス・モデリングなど、非医療使用にたやすく適合されることが更に企図され、注記される。
【０７３１】
従って、本発明の現在好ましい実施形態を説明したので、本発明の目的が達成されたことが認識され、本発明の構成の変更と、大きく異なる実施形態および応用例とが、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに念頭に浮かぶことが、当業者によって理解されるであろう。本明細書の開示および説明は、例示的であることを意図され、いかなる意味でも本発明を制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０７３２】
【図１】本発明による、悪い病状を予測する方法を示す流れ図である。
【図２Ａ】健康な大人からのＡＳＴ値の分布を示す図である。この値は、曲線の右部分で「尾」が明白であるという点で、均等に分布していない。
【図２Ｂ】値をｌｏｇ１０に変換した後の図２ＡのＡＳＴ値の分布を示す図である。この分布は、正規分布であり、値のうちの９５％が、１．９６標準偏差に含まれる。
【図３】「健康で正常な被験者」のＡＬＴ値およびＡＳＴ値を示す２次元プロットである。
【図４Ａ】正常な被験者のＡＬＴ値およびＡＳＴ値の多変量確率分布を示す図である。
【図４Ｂ】正常な被験者のＡＬＴ値およびＧＧＴ値の多変量確率分布を示す図である。
【図５】４２日試験の各週の間にプラセボまたはアクティブ・ドラッグを与えられた各被験者のＡＬＴ値およびＡＳＴ値に同時に適用されたベクトル分析を示す図である。
【図６】４２日試験の各週の間にプラセボまたはアクティブ・ドラッグを与えられた各被験者のＡＬＴ値およびＧＧＴ値に同時に適用されたベクトル分析を示す図である。
【図７Ａ】プラセボまたはアクティブ・ドラッグを与えられた各被験者のＡＬＴ値と、ＡＳＴ値と、ＧＧＴ値とに同時に適用されたベクトル分析を示す図である。
【図７Ｂ】プラセボまたはアクティブ・ドラッグを与えられた各被験者のＡＬＴ値と、ＡＳＴ値と、ＧＧＴ値とに同時に適用されたベクトル分析を示す図である。
【図８Ａ】積分回帰係数関数
【数２８９】
2008502371.tif 000291
【０７３３】
、回帰係数関数
【数２９０】
2008502371.tif 000292
【０７３４】
、ならびにこれらのめいめいの分散
【数２９１】
2008502371.tif 000293
【０７３５】
および
【数２９２】
2008502371.tif 000294
【０７３６】
によって実証されたＡＬＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響を示す図である。
【図８Ｂ】図８ＡのＡＬＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【数２９３】
2008502371.tif 000295
【０７３７】
の一次導関数
【数２９４】
2008502371.tif 000296
【０７３８】
および二次導関数
【数２９５】
2008502371.tif 000297
【０７３９】
ならびにそのめいめいの分散
【数２９６】
2008502371.tif 000298
【０７４０】
および
【数２９７】
2008502371.tif 000299
【０７４１】
を示す図である。
【図８Ｃ】積分回帰係数関数
【数２９８】
2008502371.tif 000300
【０７４２】
、回帰係数関数
【数２９９】
2008502371.tif 000301
【０７４３】
、ならびにそのめいめいの分散
【数３００】
2008502371.tif 000302
【０７４４】
および
【数３０１】
2008502371.tif 000303
【０７４５】
によって実証されたＡＬＴの平均ドリフトに対する薬の影響を示す図である。
【図８Ｄ】図８ＣのＡＬＴの平均ドリフトに対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【数３０２】
2008502371.tif 000304
【０７４６】
の一次導関数
【数３０３】
2008502371.tif 000305
【０７４７】
および二次導関数
【数３０４】
2008502371.tif 000306
【０７４８】
ならびにそのめいめいの分散
【数３０５】
2008502371.tif 000307
【０７４９】
および
【数３０６】
2008502371.tif 000308
【０７５０】
を示す図である。
【図８Ｅ】積分回帰係数関数
【数３０７】
2008502371.tif 000309
【０７５１】
、回帰係数関数
【数３０８】
2008502371.tif 000310
【０７５２】
、ならびにそのめいめいの分散
【数３０９】
2008502371.tif 000311
【０７５３】
および
【数３１０】
2008502371.tif 000312
【０７５４】
によって実証されたＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響を示す図である。
【図８Ｆ】図８Ｅに示されたＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数３１１】
2008502371.tif 000313
【０７５５】
の一次導関数
【数３１２】
2008502371.tif 000314
【０７５６】
および二次導関数
【数３１３】
2008502371.tif 000315
【０７５７】
ならびにそのそれぞれの分散
【数３１４】
2008502371.tif 000316
【０７５８】
および
【数３１５】
2008502371.tif 000317
【０７５９】
を示す図である。
【図８Ｇ】積分回帰係数関数
【数３１６】
2008502371.tif 000318
【０７６０】
、回帰係数関数
【数３１７】
2008502371.tif 000319
【０７６１】
、ならびにそのめいめいの分散
【数３１８】
2008502371.tif 000320
【０７６２】
および
【数３１９】
2008502371.tif 000321
【０７６３】
によって実証された、ＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響を示す図である。
【図８Ｈ】図８Ｇに示されたＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数３２０】
2008502371.tif 000322
【０７６４】
の一次導関数
【数３２１】
2008502371.tif 000323
【０７６５】
および二次導関数
【数３２２】
2008502371.tif 000324
【０７６６】
ならびにそのそれぞれの分散
【数３２３】
2008502371.tif 000325
【０７６７】
および
【数３２４】
2008502371.tif 000326
【０７６８】
を示す図である。
【図８Ｉ】積分回帰係数関数
【数３２５】
2008502371.tif 000327
【０７６９】
、回帰係数関数
【数３２６】
2008502371.tif 000328
【０７７０】
、ならびにそのめいめいの分散
【数３２７】
2008502371.tif 000329
【０７７１】
および
【数３２８】
2008502371.tif 000330
【０７７２】
によって実証された、ＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響を示す図である。
【図８Ｊ】図８Ｉに示されたＡＬＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数３２９】
2008502371.tif 000331
【０７７３】
の一次導関数
【数３３０】
2008502371.tif 000332
【０７７４】
および二次導関数
【数３３１】
2008502371.tif 000333
【０７７５】
ならびにそのそれぞれの分散
【数３３２】
2008502371.tif 000334
【０７７６】
および
【数３３３】
2008502371.tif 000335
【０７７７】
を示す図である。
【図８Ｋ】積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経時的な残差の分布と、図８Ａの積分回帰係数関数
【数３３４】
2008502371.tif 000336
【０７７８】
に関するその残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析を示す図である。
【図９Ａ】積分回帰係数関数
【数３３５】
2008502371.tif 000337
【０７７９】
、回帰係数関数
【数３３６】
2008502371.tif 000338
【０７８０】
、ならびにそのめいめいの分散
【数３３７】
2008502371.tif 000339
【０７８１】
および
【数３３８】
2008502371.tif 000340
【０７８２】
によって実証された、ＡＳＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響を示す図である。
【図９Ｂ】図９ＡのＡＳＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【数３３９】
2008502371.tif 000341
【０７８３】
の一次導関数
【数３４０】
2008502371.tif 000342
【０７８４】
および二次導関数
【数３４１】
2008502371.tif 000343
【０７８５】
ならびにそのめいめいの分散
【数３４２】
2008502371.tif 000344
【０７８６】
および
【数３４３】
2008502371.tif 000345
【０７８７】
を示す図である。
【図９Ｃ】積分回帰係数関数
【数３４４】
2008502371.tif 000346
【０７８８】
、回帰係数関数
【数３４５】
2008502371.tif 000347
【０７８９】
、ならびにそのめいめいの分散
【数３４６】
2008502371.tif 000348
【０７９０】
および
【数３４７】
2008502371.tif 000349
【０７９１】
によって実証された、ＡＳＴの平均ドリフトに対する薬の影響を示す図である。
【図９Ｄ】図９ＣのＡＳＴの平均ドリフトに対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【数３４８】
2008502371.tif 000350
【０７９２】
の一次導関数
【数３４９】
2008502371.tif 000351
【０７９３】
および二次導関数
【数３５０】
2008502371.tif 000352
【０７９４】
ならびにそのめいめいの分散
【数３５１】
2008502371.tif 000353
【０７９５】
および
【数３５２】
2008502371.tif 000354
【０７９６】
を示す図である。
【図９Ｅ】積分回帰係数関数
【数３５３】
2008502371.tif 000355
【０７９７】
、回帰係数関数
【数３５４】
2008502371.tif 000356
【０７９８】
、ならびにそのめいめいの分散
【数３５５】
2008502371.tif 000357
【０７９９】
および
【数３５６】
2008502371.tif 000358
【０８００】
によって実証された、ＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響を示す図である。
【図９Ｆ】図９Ｅに示されたＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数３５７】
2008502371.tif 000359
【０８０１】
の一次導関数
【数３５８】
2008502371.tif 000360
【０８０２】
および二次導関数
【数３５９】
2008502371.tif 000361
【０８０３】
ならびにそのめいめいの分散
【数３６０】
2008502371.tif 000362
【０８０４】
および
【数３６１】
2008502371.tif 000363
【０８０５】
を示す図である。
【図９Ｇ】積分回帰係数関数
【数３６２】
2008502371.tif 000364
【０８０６】
、回帰係数関数
【数３６３】
2008502371.tif 000365
【０８０７】
、ならびにそのめいめいの分散
【数３６４】
2008502371.tif 000366
【０８０８】
および
【数３６５】
2008502371.tif 000367
【０８０９】
によって実証された、ＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響を示す図である。
【図９Ｈ】図９Ｇに示されたＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数３６６】
2008502371.tif 000368
【０８１０】
の一次導関数
【数３６７】
2008502371.tif 000369
【０８１１】
および二次導関数
【数３６８】
2008502371.tif 000370
【０８１２】
ならびにそのめいめいの分散
【数３６９】
2008502371.tif 000371
【０８１３】
および
【数３７０】
2008502371.tif 000372
【０８１４】
を示す図である。
【図９Ｉ】積分回帰係数関数
【数３７１】
2008502371.tif 000373
【０８１５】
、回帰係数関数
【数３７２】
2008502371.tif 000374
【０８１６】
、ならびにそのめいめいの分散
【数３７３】
2008502371.tif 000375
【０８１７】
および
【数３７４】
2008502371.tif 000376
【０８１８】
によって実証された、ＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響を示す図である。
【図９Ｊ】図９ＩのＡＳＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数３７５】
2008502371.tif 000377
【０８１９】
の一次導関数
【数３７６】
2008502371.tif 000378
【０８２０】
および二次導関数
【数３７７】
2008502371.tif 000379
【０８２１】
ならびにそのめいめいの分散
【数３７８】
2008502371.tif 000380
【０８２２】
および
【数３７９】
2008502371.tif 000381
【０８２３】
を示す図である。
【図９Ｋ】積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経時的な残差の分布と、図９Ａの積分回帰係数関数
【数３８０】
2008502371.tif 000382
【０８２４】
に関するその残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析を示す図である。
【図１０Ａ】積分回帰係数関数
【数３８１】
2008502371.tif 000383
【０８２５】
、回帰係数関数
【数３８２】
2008502371.tif 000384
【０８２６】
、ならびにそのめいめいの分散
【数３８３】
2008502371.tif 000385
【０８２７】
および
【数３８４】
2008502371.tif 000386
【０８２８】
によって実証された、ＧＧＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響を示す図である。
【図１０Ｂ】図１０ＡのＧＧＴの平均ドリフトに対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【数３８５】
2008502371.tif 000387
【０８２９】
の一次導関数
【数３８６】
2008502371.tif 000388
【０８３０】
および二次導関数
【数３８７】
2008502371.tif 000389
【０８３１】
ならびにそのめいめいの分散
【数３８８】
2008502371.tif 000390
【０８３２】
および
【数３８９】
2008502371.tif 000391
【０８３３】
を示す図である。
【図１０Ｃ】積分回帰係数関数
【数３９０】
2008502371.tif 000392
【０８３４】
、回帰係数関数
【数３９１】
2008502371.tif 000393
【０８３５】
、ならびにそのめいめいの分散
【数３９２】
2008502371.tif 000394
【０８３６】
および
【数３９３】
2008502371.tif 000395
【０８３７】
によって実証された、ＧＧＴの平均ドリフトに対する薬の影響を示す図である。
【図１０Ｄ】図１０ＣのＧＧＴの平均ドリフトに対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【数３９４】
2008502371.tif 000396
【０８３８】
の一次導関数
【数３９５】
2008502371.tif 000397
【０８３９】
および二次導関数
【数３９６】
2008502371.tif 000398
【０８４０】
ならびにそのめいめいの分散
【数３９７】
2008502371.tif 000399
【０８４１】
および
【数３９８】
2008502371.tif 000400
【０８４２】
を示す図である。
【図１０Ｅ】積分回帰係数関数
【数３９９】
2008502371.tif 000401
【０８４３】
、回帰係数関数
【数４００】
2008502371.tif 000402
【０８４４】
、ならびにそのめいめいの分散
【数４０１】
2008502371.tif 000403
【０８４５】
および
【数４０２】
2008502371.tif 000404
【０８４６】
によって実証された、ＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響を示す図である。
【図１０Ｆ】図１０Ｅに示されたＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数４０３】
2008502371.tif 000405
【０８４７】
の一次導関数
【数４０４】
2008502371.tif 000406
【０８４８】
および二次導関数
【数４０５】
2008502371.tif 000407
【０８４９】
ならびにそのめいめいの分散
【数４０６】
2008502371.tif 000408
【０８５０】
および
【数４０７】
2008502371.tif 000409
【０８５１】
を示す図である。
【図１０Ｇ】積分回帰係数関数
【数４０８】
2008502371.tif 000410
【０８５２】
、回帰係数関数
【数４０９】
2008502371.tif 000411
【０８５３】
、ならびにそのめいめいの分散
【数４１０】
2008502371.tif 000412
【０８５４】
および
【数４１１】
2008502371.tif 000413
【０８５５】
によって実証された、ＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響を示す図である。
【図１０Ｈ】図１０Ｇに示されたＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数４１２】
2008502371.tif 000414
【０８５６】
の一次導関数
【数４１３】
2008502371.tif 000415
【０８５７】
および二次導関数
【数４１４】
2008502371.tif 000416
【０８５８】
ならびにそのめいめいの分散
【数４１５】
2008502371.tif 000417
【０８５９】
および
【数４１６】
2008502371.tif 000418
【０８６０】
を示す図である。
【図１０Ｉ】積分回帰係数関数
【数４１７】
2008502371.tif 000419
【０８６１】
、回帰係数関数
【数４１８】
2008502371.tif 000420
【０８６２】
、ならびにそのめいめいの分散
【数４１９】
2008502371.tif 000421
【０８６３】
および
【数４２０】
2008502371.tif 000422
【０８６４】
によって実証された、ＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響を示す図である。
【図１０Ｊ】図１０Ｉに示されたＧＧＴの平均ドリフトに対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数４２１】
2008502371.tif 000423
【０８６５】
の一次導関数
【数４２２】
2008502371.tif 000424
【０８６６】
および二次導関数
【数４２３】
2008502371.tif 000425
【０８６７】
ならびにそのめいめいの分散
【数４２４】
2008502371.tif 000426
【０８６８】
および
【数４２５】
2008502371.tif 000427
【０８６９】
を示す図である。
【図１０Ｋ】積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経時的な残差の分布と、図１０Ａの積分回帰係数関数
【数４２６】
2008502371.tif 000428
【０８７０】
に関するその残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析を示す図である。
【図１１Ａ】図８Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数４２７】
2008502371.tif 000429
【０８７１】
、回帰係数関数
【数４２８】
2008502371.tif 000430
【０８７２】
、ならびにそのめいめいの分散
【数４２９】
2008502371.tif 000431
【０８７３】
および
【数４３０】
2008502371.tif 000432
【０８７４】
によって実証された、ＡＬＴの平均変動に対するプラセボの影響を示す図である。
【図１１Ｂ】図１１Ａに示されたＡＬＴの平均変動に対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【数４３１】
2008502371.tif 000433
【０８７５】
の一次導関数
【数４３２】
2008502371.tif 000434
【０８７６】
および二次導関数
【数４３３】
2008502371.tif 000435
【０８７７】
ならびにそのめいめいの分散
【数４３４】
2008502371.tif 000436
【０８７８】
および
【数４３５】
2008502371.tif 000437
【０８７９】
を示す図である。
【図１１Ｃ】図８Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数４３６】
2008502371.tif 000438
【０８８０】
、回帰係数関数
【数４３７】
2008502371.tif 000439
【０８８１】
、ならびにそのめいめいの分散
【数４３８】
2008502371.tif 000440
【０８８２】
および
【数４３９】
2008502371.tif 000441
【０８８３】
によって実証された、ＡＬＴの平均変動に対する薬の影響を示す図である。
【図１１Ｄ】図１１Ｃに示されたＡＬＴの平均変動に対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【数４４０】
2008502371.tif 000442
【０８８４】
の一次導関数
【数４４１】
2008502371.tif 000443
【０８８５】
および二次導関数
【数４４２】
2008502371.tif 000444
【０８８６】
ならびにそのめいめいの分散
【数４４３】
2008502371.tif 000445
【０８８７】
および
【数４４４】
2008502371.tif 000446
【０８８８】
を示す図である。
【図１１Ｅ】図８Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数４４５】
2008502371.tif 000447
【０８８９】
、回帰係数関数
【数４４６】
2008502371.tif 000448
【０８９０】
、ならびにそのめいめいの分散
【数４４７】
2008502371.tif 000449
【０８９１】
および
【数４４８】
2008502371.tif 000450
【０８９２】
によって実証された、ＡＬＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響を示す図である。
【図１１Ｆ】図１１Ｅに示されたＡＬＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数４４９】
2008502371.tif 000451
【０８９３】
の一次導関数
【数４５０】
2008502371.tif 000452
【０８９４】
および二次導関数
【数４５１】
2008502371.tif 000453
【０８９５】
ならびにそのめいめいの分散
【数４５２】
2008502371.tif 000454
【０８９６】
および
【数４５３】
2008502371.tif 000455
【０８９７】
を示す図である。
【図１１Ｇ】図８Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数４５４】
2008502371.tif 000456
【０８９８】
、回帰係数関数
【数４５５】
2008502371.tif 000457
【０８９９】
、ならびにそのめいめいの分散
【数４５６】
2008502371.tif 000458
【０９００】
および
【数４５７】
2008502371.tif 000459
【０９０１】
によって実証された、ＡＬＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響を示す図である。
【図１１Ｈ】図１１Ｇに示されたＡＬＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数４５８】
2008502371.tif 000460
【０９０２】
の一次導関数
【数４５９】
2008502371.tif 000461
【０９０３】
および二次導関数
【数４６０】
2008502371.tif 000462
【０９０４】
ならびにそのめいめいの分散
【数４６１】
2008502371.tif 000463
【０９０５】
および
【数４６２】
2008502371.tif 000464
【０９０６】
を示す図である。
【図１１Ｉ】図８Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数４６３】
2008502371.tif 000465
【０９０７】
、回帰係数関数
【数４６４】
2008502371.tif 000466
【０９０８】
、ならびにそのめいめいの分散
【数４６５】
2008502371.tif 000467
【０９０９】
および
【数４６６】
2008502371.tif 000468
【０９１０】
によって実証された、ＡＬＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響を示す図である。
【図１１Ｊ】図１１Ｉに示されたＡＬＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数４６７】
2008502371.tif 000469
【０９１１】
の一次導関数
【数４６８】
2008502371.tif 000470
【０９１２】
および二次導関数
【数４６９】
2008502371.tif 000471
【０９１３】
ならびにそのめいめいの分散
【数４７０】
2008502371.tif 000472
【０９１４】
および
【数４７１】
2008502371.tif 000473
【０９１５】
を示す図である。
【図１１Ｋ】積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経時的な残差の分布と、図１１Ａの積分回帰係数関数
【数４７２】
2008502371.tif 000474
【０９１６】
に関するその残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析を示す図である。
【図１２Ａ】図９Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数４７３】
2008502371.tif 000475
【０９１７】
、回帰係数関数
【数４７４】
2008502371.tif 000476
【０９１８】
、ならびにそのめいめいの分散
【数４７５】
2008502371.tif 000477
【０９１９】
および
【数４７６】
2008502371.tif 000478
【０９２０】
によって実証された、ＡＳＴの平均変動に対するプラセボの影響を示す図である。
【図１２Ｂ】図１２Ａに示されたＡＳＴの平均変動に対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【数４７７】
2008502371.tif 000479
【０９２１】
の一次導関数
【数４７８】
2008502371.tif 000480
【０９２２】
および二次導関数
【数４７９】
2008502371.tif 000481
【０９２３】
ならびにそのめいめいの分散
【数４８０】
2008502371.tif 000482
【０９２４】
および
【数４８１】
2008502371.tif 000483
【０９２５】
を示す図である。
【図１２Ｃ】図９Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数４８２】
2008502371.tif 000484
【０９２６】
、回帰係数関数
【数４８３】
2008502371.tif 000485
【０９２７】
、ならびにそのめいめいの分散
【数４８４】
2008502371.tif 000486
【０９２８】
および
【数４８５】
2008502371.tif 000487
【０９２９】
によって実証された、ＡＳＴの平均変動に対する薬の影響を示す図である。
【図１２Ｄ】図１２Ｃに示されたＡＳＴの平均変動に対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【数４８６】
2008502371.tif 000488
【０９３０】
の一次導関数
【数４８７】
2008502371.tif 000489
【０９３１】
および二次導関数
【数４８８】
2008502371.tif 000490
【０９３２】
ならびにそのめいめいの分散
【数４８９】
2008502371.tif 000491
【０９３３】
および
【数４９０】
2008502371.tif 000492
【０９３４】
を示す図である。
【図１２Ｅ】図９Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数４９１】
2008502371.tif 000493
【０９３５】
、回帰係数関数
【数４９２】
2008502371.tif 000494
【０９３６】
、ならびにそのめいめいの分散
【数４９３】
2008502371.tif 000495
【０９３７】
および
【数４９４】
2008502371.tif 000496
【０９３８】
によって実証された、ＡＳＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響を示す図である。
【図１２Ｆ】図１２Ｅに示されたＡＳＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数４９５】
2008502371.tif 000497
【０９３９】
の一次導関数
【数４９６】
2008502371.tif 000498
【０９４０】
および二次導関数
【数４９７】
2008502371.tif 000499
【０９４１】
ならびにそのめいめいの分散
【数４９８】
2008502371.tif 000500
【０９４２】
および
【数４９９】
2008502371.tif 000501
【０９４３】
を示す図である。
【図１２Ｇ】図９Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数５００】
2008502371.tif 000502
【０９４４】
、回帰係数関数
【数５０１】
2008502371.tif 000503
【０９４５】
、ならびにそのめいめいの分散
【数５０２】
2008502371.tif 000504
【０９４６】
および
【数５０３】
2008502371.tif 000505
【０９４７】
によって実証された、ＡＳＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響を示す図である。
【図１２Ｈ】図１２Ｇに示されたＡＳＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数５０４】
2008502371.tif 000506
【０９４８】
の一次導関数
【数５０５】
2008502371.tif 000507
【０９４９】
および二次導関数
【数５０６】
2008502371.tif 000508
【０９５０】
ならびにそのめいめいの分散
【数５０７】
2008502371.tif 000509
【０９５１】
および
【数５０８】
2008502371.tif 000510
【０９５２】
を示す図である。
【図１２Ｉ】図９Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数５０９】
2008502371.tif 000511
【０９５３】
、回帰係数関数
【数５１０】
2008502371.tif 000512
【０９５４】
、ならびにそのめいめいの分散
【数５１１】
2008502371.tif 000513
【０９５５】
および
【数５１２】
2008502371.tif 000514
【０９５６】
によって実証された、ＡＳＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響を示す図である。
【図１２Ｊ】図１２Ｉに示されたＡＳＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数５１３】
2008502371.tif 000515
【０９５７】
の一次導関数
【数５１４】
2008502371.tif 000516
【０９５８】
および二次導関数
【数５１５】
2008502371.tif 000517
【０９５９】
ならびにそのめいめいの分散
【数５１６】
2008502371.tif 000518
【０９６０】
および
【数５１７】
2008502371.tif 000519
【０９６１】
を示す図である。
【図１２Ｋ】積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経時的な残差の分布と、図１２Ａの積分回帰係数関数
【数５１８】
2008502371.tif 000520
【０９６２】
に関するその残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析を示す図である。
【図１３Ａ】図１０Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数５１９】
2008502371.tif 000521
【０９６３】
、回帰係数関数
【数５２０】
2008502371.tif 000522
【０９６４】
、ならびにそのめいめいの分散
【数５２１】
2008502371.tif 000523
【０９６５】
および
【数５２２】
2008502371.tif 000524
【０９６６】
によって実証された、ＧＧＴの平均変動に対するプラセボの影響を示す図である。
【図１３Ｂ】図１３Ａに示されたＧＧＴの平均変動に対するプラセボの影響に関する、回帰係数関数
【数５２３】
2008502371.tif 000525
【０９６７】
の一次導関数
【数５２４】
2008502371.tif 000526
【０９６８】
および二次導関数
【数５２５】
2008502371.tif 000527
【０９６９】
ならびにそのめいめいの分散
【数５２６】
2008502371.tif 000528
【０９７０】
および
【数５２７】
2008502371.tif 000529
【０９７１】
を示す図である。
【図１３Ｃ】図１０Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数５２８】
2008502371.tif 000530
【０９７２】
、回帰係数関数
【数５２９】
2008502371.tif 000531
【０９７３】
、ならびにそのめいめいの分散
【数５３０】
2008502371.tif 000532
【０９７４】
および
【数５３１】
2008502371.tif 000533
【０９７５】
によって実証された、ＧＧＴの平均変動に対する薬の影響を示す図である。
【図１３Ｄ】図１３Ｃに示されたＧＧＴの平均変動に対する薬の影響に関する、回帰係数関数
【数５３２】
2008502371.tif 000534
【０９７６】
の一次導関数
【数５３３】
2008502371.tif 000535
【０９７７】
および二次導関数
【数５３４】
2008502371.tif 000536
【０９７８】
ならびにそのめいめいの分散
【数５３５】
2008502371.tif 000537
【０９７９】
および
【数５３６】
2008502371.tif 000538
【０９８０】
を示す図である。
【図１３Ｅ】図１０Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数５３７】
2008502371.tif 000539
【０９８１】
、回帰係数関数
【数５３８】
2008502371.tif 000540
【０９８２】
、ならびにそのめいめいの分散
【数５３９】
2008502371.tif 000541
【０９８３】
および
【数５４０】
2008502371.tif 000542
【０９８４】
によって実証された、ＧＧＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響を示す図である。
【図１３Ｆ】図１３Ｅに示されたＧＧＴの平均変動に対するベースラインＡＬＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数５４１】
2008502371.tif 000543
【０９８５】
の一次導関数
【数５４２】
2008502371.tif 000544
【０９８６】
および二次導関数
【数５４３】
2008502371.tif 000545
【０９８７】
ならびにそのめいめいの分散
【数５４４】
2008502371.tif 000546
【０９８８】
および
【数５４５】
2008502371.tif 000547
【０９８９】
を示す図である。
【図１３Ｇ】図１０Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数５４６】
2008502371.tif 000548
【０９９０】
、回帰係数関数
【数５４７】
2008502371.tif 000549
【０９９１】
、ならびにそのめいめいの分散
【数５４８】
2008502371.tif 000550
【０９９２】
および
【数５４９】
2008502371.tif 000551
【０９９３】
によって実証された、ＧＧＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響を示す図である。
【図１３Ｈ】図１３Ｇに示されたＧＧＴの平均変動に対するベースラインＡＳＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数５５０】
2008502371.tif 000552
【０９９４】
の一次導関数
【数５５１】
2008502371.tif 000553
【０９９５】
および二次導関数
【数５５２】
2008502371.tif 000554
【０９９６】
ならびにそのめいめいの分散
【数５５３】
2008502371.tif 000555
【０９９７】
および
【数５５４】
2008502371.tif 000556
【０９９８】
を示す図である。
【図１３Ｉ】図１０Ｋの分散プロットＶ［Ｅｒｒｏｒｓ］から導出された、積分回帰係数関数
【数５５５】
2008502371.tif 000557
【０９９９】
、回帰係数関数
【数５５６】
2008502371.tif 000558
【１０００】
、ならびにそのめいめいの分散
【数５５７】
2008502371.tif 000559
【１００１】
および
【数５５８】
2008502371.tif 000560
【１００２】
によって実証された、ＧＧＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響を示す図である。
【図１３Ｊ】図１３Ｉに示されたＧＧＴの平均変動に対するベースラインＧＧＴ共変量の影響に関する、回帰係数関数
【数５５９】
2008502371.tif 000561
【１００３】
の一次導関数
【数５６０】
2008502371.tif 000562
【１００４】
および二次導関数
【数５６１】
2008502371.tif 000563
【１００５】
ならびにそのめいめいの分散
【数５６２】
2008502371.tif 000564
【１００６】
および
【数５６３】
2008502371.tif 000565
【１００７】
を示す図である。
【図１３Ｋ】積分回帰モデル（ｄＭ）の各時点の箱ヒゲ図によって示された、経時的な残差の分布と、図１３Ａの積分回帰係数関数
【数５６４】
2008502371.tif 000566
【１００８】
に関するその残差の分散Ｖ［Ｅｒｒｏｒ］とを表す残差分析を示す図である。
【図１４】各個々の検体の９５％基準領域と共に２つの相関された検体の楕円形の分布を示す図である。
【図１５】経時的な疾患スコアの薬剤誘発性の増加を示す、３つの異なる被験者のめいめいの疾患スコア・プロットを示す図である。
【図１６】復元力または恒常性維持力を伴うブラウン運動を示す２次元テスト・プロットを示す図である。
【図１７】恒常性維持力に外力が対向し、環状ドリフトが生じていることを除いて図１６のテスト・プロットに似た２次元テスト・プロットを示す図である。
【図１８】卵型Ｏによって表される初期のまたはオリジナルの安定した条件から開始し、施された医薬の影響の下でドーナツ型の回路または軌跡に進行する、個人の標準状態の移動を示す仮説の３次元グラフである。
【図１９Ａ】本発明のベクトル・ディスプレイ・ソフトウェアのグラフィカル出力を示す図である。
【図１９Ｂ】本発明のベクトル・ディスプレイ・ソフトウェアのグラフィカル出力を示す図である。
【図１９Ｃ】本発明のベクトル・ディスプレイ・ソフトウェアのグラフィカル出力を示す図である。
【図１９Ｄ】本発明のベクトル・ディスプレイ・ソフトウェアのグラフィカル出力を示す図である。
【図２０Ａ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｂ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｃ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｄ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｅ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｆ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｇ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｈ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｉ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｊ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｋ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｌ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｍ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｎ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｏ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｐ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｑ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｒ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｓ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｔ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｕ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｖ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｗ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｘ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｙ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０Ｚ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＡＡ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＢＢ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＣＣ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＤＤ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＥＥ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＦＦ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＧＧ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＨＨ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＩＩ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＪＪ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＫＫ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＬＬ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＭＭ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＮＮ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＯＯ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＰＰ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＱＱ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＲＲ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＳＳ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＴＴ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＵＵ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＶＶ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＷＷ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＸＸ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＹＹ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＺＺ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＡＡＡ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２０ＢＢＢ】本発明の一実施形態による、ベクトル分析を使用する肝毒性のシグナル検出を示す図である。
【図２１Ａ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｂ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｃ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｄ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｅ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｆ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｇ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｈ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｉ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｊ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｋ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｌ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｍ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｎ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｏ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｐ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｑ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｒ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｓ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｔ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｕ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｖ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｗ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｘ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｙ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１Ｚ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＡ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＢ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＣ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＤ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＥ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＦ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＧ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＨ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＩ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＪ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＫ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＬ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＭ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＮ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＯ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図２１ＡＰ】本発明の一実施形態による、多変量動的モデル化ツールを示す図である。
【図１】
2008502371.tif 000569
【図２Ａ】
2008502371.tif 000570
【図２Ｂ】
2008502371.tif 000571
【図３】
2008502371.tif 000572
【図４ａ】
2008502371.tif 000573
【図４ｂ】
2008502371.tif 000574
【図５】
2008502371.tif 000575
【図６】
2008502371.tif 000576
【図７Ａ】
2008502371.tif 000577
【図７Ｂ】
2008502371.tif 000578
【図８Ａ】
2008502371.tif 000579
【図８Ｂ】
2008502371.tif 000580
【図８Ｃ】
2008502371.tif 000581
【図８Ｄ】
2008502371.tif 000582
【図８Ｅ】
2008502371.tif 000583
【図８Ｆ】
2008502371.tif 000584
【図８Ｇ】
2008502371.tif 000585
【図８Ｈ】
2008502371.tif 000586
【図８Ｉ】
2008502371.tif 000587
【図８Ｊ】
2008502371.tif 000588
【図８Ｋ】
2008502371.tif 000589
【図９Ａ】
2008502371.tif 000590
【図９Ｂ】
2008502371.tif 000591
【図９Ｃ】
2008502371.tif 000592
【図９Ｄ】
2008502371.tif 000593
【図９Ｅ】
2008502371.tif 000594
【図９Ｆ】
2008502371.tif 000595
【図９Ｇ】
2008502371.tif 000596
【図９Ｈ】
2008502371.tif 000597
【図９Ｉ】
2008502371.tif 000598
【図９Ｊ】
2008502371.tif 000599
【図９Ｋ】
2008502371.tif 000600
【図１０Ａ】
2008502371.tif 000601
【図１０Ｂ】
2008502371.tif 000602
【図１０Ｃ】
2008502371.tif 000603
【図１０Ｄ】
2008502371.tif 000604
【図１０Ｅ】
2008502371.tif 000605
【図１０Ｆ】
2008502371.tif 000606
【図１０Ｇ】
2008502371.tif 000607
【図１０Ｈ】
2008502371.tif 000608
【図１０Ｉ】
2008502371.tif 000609
【図１０Ｊ】
2008502371.tif 000610
【図１０Ｋ】
2008502371.tif 000611
【図１１Ａ】
2008502371.tif 000612
【図１１Ｂ】
2008502371.tif 000613
【図１１Ｃ】
2008502371.tif 000614
【図１１Ｄ】
2008502371.tif 000615
【図１１Ｅ】
2008502371.tif 000616
【図１１Ｆ】
2008502371.tif 000617
【図１１Ｇ】
2008502371.tif 000618
【図１１Ｈ】
2008502371.tif 000619
【図１１Ｉ】
2008502371.tif 000620
【図１１Ｊ】
2008502371.tif 000621
【図１１Ｋ】
2008502371.tif 000622
【図１２Ａ】
2008502371.tif 000623
【図１２Ｂ】
2008502371.tif 000624
【図１２Ｃ】
2008502371.tif 000625
【図１２Ｄ】
2008502371.tif 000626
【図１２Ｅ】
2008502371.tif 000627
【図１２Ｆ】
2008502371.tif 000628
【図１２Ｇ】
2008502371.tif 000629
【図１２Ｈ】
2008502371.tif 000630
【図１２Ｉ】
2008502371.tif 000631
【図１２Ｊ】
2008502371.tif 000632
【図１２Ｋ】
2008502371.tif 000633
【図１３Ａ】
2008502371.tif 000634
【図１３Ｂ】
2008502371.tif 000635
【図１３Ｃ】
2008502371.tif 000636
【図１３Ｄ】
2008502371.tif 000637
【図１３Ｅ】
2008502371.tif 000638
【図１３Ｆ】
2008502371.tif 000639
【図１３Ｇ】
2008502371.tif 000640
【図１３Ｈ】
2008502371.tif 000641
【図１３Ｉ】
2008502371.tif 000642
【図１３Ｊ】
2008502371.tif 000643
【図１３Ｋ】
2008502371.tif 000644
【図１４】
2008502371.tif 000645
【図１５】
2008502371.tif 000646
【図１６】
2008502371.tif 000647
【図１７】
2008502371.tif 000648
【図１８】
2008502371.tif 000649
【図１９Ａ】
2008502371.tif 000650
【図１９Ｂ】
2008502371.tif 000651
【図１９Ｃ】
2008502371.tif 000652
【図１９Ｄ】
2008502371.tif 000653
【図２０Ａ】
2008502371.tif 000654
【図２０Ｂ】
2008502371.tif 000655
【図２０Ｃ】
2008502371.tif 000656
【図２０Ｄ】
2008502371.tif 000657
【図２０Ｅ】
2008502371.tif 000658
【図２０Ｆ】
2008502371.tif 000659
【図２０Ｇ】
2008502371.tif 000660
【図２０Ｈ】
2008502371.tif 000661
【図２０Ｉ】
2008502371.tif 000662
【図２０Ｊ】
2008502371.tif 000663
【図２０Ｋ】
2008502371.tif 000664
【図２０Ｌ】
2008502371.tif 000665
【図２０Ｍ】
2008502371.tif 000666
【図２０Ｎ】
2008502371.tif 000667
【図２０Ｏ】
2008502371.tif 000668
【図２０Ｐ】
2008502371.tif 000669
【図２０Ｑ】
2008502371.tif 000670
【図２０Ｒ】
2008502371.tif 000671
【図２０Ｓ】
2008502371.tif 000672
【図２０Ｔ】
2008502371.tif 000673
【図２０Ｕ】
2008502371.tif 000674
【図２０Ｖ】
2008502371.tif 000675
【図２０Ｗ】
2008502371.tif 000676
【図２０Ｘ】
2008502371.tif 000677
【図２０Ｙ】
2008502371.tif 000678
【図２０Ｚ】
2008502371.tif 000679
【図２０ＡＡ】
2008502371.tif 000680
【図２０ＢＢ】
2008502371.tif 000681
【図２０ＣＣ】
2008502371.tif 000682
【図２０ＤＤ】
2008502371.tif 000683
【図２０ＥＥ】
2008502371.tif 000684
【図２０ＦＦ】
2008502371.tif 000685
【図２０ＧＧ】
2008502371.tif 000686
【図２０ＨＨ】
2008502371.tif 000687
【図２０ＩＩ】
2008502371.tif 000688
【図２０ＪＪ】
2008502371.tif 000689
【図２０ＫＫ】
2008502371.tif 000690
【図２０ＬＬ】
2008502371.tif 000691
【図２０ＭＭ】
2008502371.tif 000692
【図２０ＮＮ】
2008502371.tif 000693
【図２０ＯＯ】
2008502371.tif 000694
【図２０ＰＰ】
2008502371.tif 000695
【図２０ＱＱ】
2008502371.tif 000696
【図２０ＲＲ】
2008502371.tif 000697
【図２０ＳＳ】
2008502371.tif 000698
【図２０ＴＴ】
2008502371.tif 000699
【図２０ＵＵ】
2008502371.tif 000700
【図２０ＶＶ】
2008502371.tif 000701
【図２０ＷＷ】
2008502371.tif 000702
【図２０ＸＸ】
2008502371.tif 000703
【図２０ＹＹ】
2008502371.tif 000704
【図２０ＺＺ】
2008502371.tif 000705
【図２０ＡＡＡ】
2008502371.tif 000706
【図２０ＢＢＢ】
2008502371.tif 000707
【図２１Ａ】
2008502371.tif 000708
【図２１Ｂ】
2008502371.tif 000709
【図２１Ｃ】
2008502371.tif 000710
【図２１Ｄ】
2008502371.tif 000711
【図２１Ｅ】
2008502371.tif 000712
【図２１Ｆ】
2008502371.tif 000713
【図２１Ｇ】
2008502371.tif 000714
【図２１Ｈ】
2008502371.tif 000715
【図２１Ｉ】
2008502371.tif 000716
【図２１Ｊ】
2008502371.tif 000717
【図２１Ｋ】
2008502371.tif 000718
【図２１Ｌ】
2008502371.tif 000719
【図２１Ｍ】
2008502371.tif 000720
【図２１Ｎ】
2008502371.tif 000721
【図２１Ｏ】
2008502371.tif 000722
【図２１Ｐ】
2008502371.tif 000723
【図２１Ｑ】
2008502371.tif 000724
【図２１Ｒ】
2008502371.tif 000725
【図２１Ｓ】
2008502371.tif 000726
【図２１Ｔ】
2008502371.tif 000727
【図２１Ｕ】
2008502371.tif 000728
【図２１Ｖ】
2008502371.tif 000729
【図２１Ｗ】
2008502371.tif 000730
【図２１Ｘ】
2008502371.tif 000731
【図２１Ｙ】
2008502371.tif 000732
【図２１Ｚ】
2008502371.tif 000733
【図２１ＡＡ】
2008502371.tif 000734
【図２１ＡＢ】
2008502371.tif 000735
【図２１ＡＣ】
2008502371.tif 000736
【図２１ＡＤ】
2008502371.tif 000737
【図２１ＡＥ】
2008502371.tif 000738
【図２１ＡＦ】
2008502371.tif 000739
【図２１ＡＧ】
2008502371.tif 000740
【図２１ＡＨ】
2008502371.tif 000741
【図２１ＡＩ】
2008502371.tif 000742
【図２１ＡＪ】
2008502371.tif 000743
【図２１ＡＫ】
2008502371.tif 000744
【図２１ＡＬ】
2008502371.tif 000745
【図２１ＡＭ】
2008502371.tif 000746
【図２１ＡＮ】
2008502371.tif 000747
【図２１ＡＯ】
2008502371.tif 000748
【図２１ＡＰ】
2008502371.tif 000749