(57)【要約】ストロンチウム含有化合物を単独で、またはビスホスホネート類、グルコサミン、緩和剤、鎮痛剤、疾患緩和抗リウマチ化合物(DMARDs)、選択的エストロゲンレセプタ調整剤(SERMs)、アロマターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)、COX−2阻害剤、COX−3阻害剤、オピオイド類、IL−1阻害剤／拮抗剤、TNF−α阻害剤／拮抗剤、マトリックスメタロ−プロテイナーゼ(MMPs)阻害剤、カテプシンK阻害剤、RANK−リガンド阻害剤／拮抗剤、スタチン類、グルココルチコイド類、コンドロイチン硫酸、NMDAレセプタ拮抗剤、インターロイキン-I変換酵素阻害剤、カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗剤、グリシン拮抗剤、バニロイドレセプタ拮抗剤、誘発性酸化窒素シンセターゼ阻害剤(iNOS)、N-アセチルコリンレセプタ作用剤、ニューロキニン拮抗剤、神経安定剤、PAR2レセプタ拮抗剤および関節組織成分に作用する同化成長因子からなる群から選択される、一つ以上の第二治療的および／または予防的活性物質と組み合わせて投与する、例えば変形性およびリウマチ性関節症、ならびに疼痛のような関節疾患の改善治療。ストロンチウム含有化合物および上記のような第二治療的および／または予防的活性物質を含む医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）  第一治療的および／または予防的活性物質としてのストロンチウム含有化合物、及び
ｉｉ）  ビスホスホネート類、グルコサミン、緩和剤、鎮痛剤、疾患緩和抗リウマチ化合物(DMARDs)、選択的エストロゲンレセプタ調整剤(SERMs)、アロマターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)、COX−2阻害剤、COX−3阻害剤、オピオイド類、IL−1阻害剤／拮抗剤、TNF−α阻害剤／拮抗剤、マトリックスメタロ−プロテイナーゼ(MMPs)阻害剤、カテプシンK阻害剤、RANK−リガンド阻害剤／拮抗剤、スタチン類、グルココルチコイド類、コンドロイチン硫酸、NMDAレセプタ拮抗剤、インターロイキン-I変換酵素阻害剤、カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗剤、グリシン拮抗剤、バニロイドレセプタ拮抗剤、誘発性酸化窒素シンセターゼ阻害剤(iNOS)、N-アセチルコリンレセプタ作用剤、ニューロキニン拮抗剤、神経安定剤、PAR2レセプタ拮抗剤および関節組織成分に作用する同化成長因子からなる群から選択される、第二治療的および／または予防的活性物質
を含む医薬組成物。
【請求項２】
第二治療的および／または予防的活性物質が、ビスホスホネートまたはグルコサミンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
第二治療的および／または予防的活性物質が、イバンドロネート、ゾレドロネート、アレンドロネート、リゼドロネート、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、ミノドロネート、インカドロネート、オルパドロネートおよびパミドロネートかなる群から選択されるビスホスホネートである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
第二治療的および／または予防的活性物質がグルコサミン硫酸である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
第二治療的および／または予防的活性物質が、ヘロイン、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、メペリジン、ノルメペリジン、ヒドロモルホン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、エンドルフィン、ノシセペプチン、エンドモルフィンおよびそれらの活性な代謝物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
第二治療的および／または予防的活性物質が、ピロキシカム、テノキシカムおよびメロキシカムのようなエノール酸類、ジクロフェナック、トルメチン、ケトロラック、ミソプロストールおよびゾメピラックのようなヘテロアリール酢酸類；インドメタシン、メフェナム酸、スリンダックおよびエトドラックのようなインドールおよびインデン酢酸類；フェナセチンおよびアセトアミノフェノンのようなパラ−アミノフェノール誘導体類；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンを含むプロピオン酸類；ニメスリドのようなスルホンアニリド類；メフェナム酸、メクロフェナメートおよびフルフェナミン酸を含むフェナメート類；ナブメトンのようなアルカノン類；フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリンおよびケブゾンを含むピラゾロン類、アセチルサリチレート（アスピリン）、サリチレート、サルサラート、ジフニサル、オルサラジン、フェンドサール、スルファサラジンおよびチオサリチレートを含むサリチレート類；パラセタモール；またはそれらの医薬的に許容な塩からなる群から選択されるNSAIDである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
第二治療的および／または予防的活性物質が、COX−1より10倍高いCOX−2イソ酵素親和性を有する選択的COX−2阻害剤であり、該選択的COX−2阻害剤がロフェコキシブ(Vioxx)、バルデコキシブ(Bextra)、セレコキシブ(Celebrex)、エトリコキシブ(Arcoxia)、ルミラコキシブ(Prexige)、パレコキシブ(Dynastat)、デラコキシブ(Deram)、チラコキシブ、メロキシカム、ニメソリド、(1,1−ジメチルヘプチル)−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−l−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−6H−ジベンゾ[b,d]ピランカルボン酸(CT−3)、2(5H)−フラノン、5,5−ジメチル(l−メチルエトキシ) [4(メチルスルホニル)フェニル]−(DFP)；カルプロフェン(RIMADYLO)、(アセチルオキシ)−安息香酸、3−[(ニトロオキシ)メチルフェニルエステル(NCX4016)、P54(CAS登録番号 130996 0)2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル) [(E)−(2−エチル−1,1−ジオキソイソチアゾリジニリデン)メチル]フェノール(S−2474)、5(R)−チオスルホンアミド−3(2H)−ベンゾフラノン(SVT−2016)およびN−[3−(ホニル−アミノ)オキソフェノキシ−4Hベンゾピラニル]メタンスルホンアミド("T−614")；またはそれらの医薬的に許容な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
第二治療的および／または予防的活性物質が、ドキシサイクリン、コンドロイチン硫酸、メトトレキサート、レフロウノミド(ARAVA（商標）、Aventis)、ジメチルニトロスアミン、アザトリオピン、ヒドロキシクロロキン、サイクロスポリン、ミノサイクリン、サラゾピリン、ペニシラミン、オーロチオマレート(金塩)、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびそれらの医薬的に許容な塩からなる群から選択されるDMARDである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
第二治療的および／または予防的活性物質が、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、ドロロキシフェン、タモキシフェン、4−ヒドロキシ−タモキシフェン、4'−ヨードタモキシフェン、トレミフェン、(デアミノヒドロキシ)−トレミフェン、クロミフェン、レボルメロキシフェン、オルメロキシフェン、クロマン誘導体、クマリン誘導体、イドキシフェン、ナフォキシジン、TAT−59、LY−353381、CP−336156、MDL−103323、EM−800、ICI−182、ICI 183,780、ICI 164,384、ICI 183,780、ICI 164,384、ジエチルスチルベステロール、ゲニステイン、ナフォキシジン、ニトロミフェン、モキセステロール、ジフェノールヒドロクリセン、エリスロ−MEA、アレノール酸、エクィリン−3−サルフェート、シクロフェニル、クロロトリアニセン、エタモキシトリフェトール、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、ゲニステイン、チボロン、オスペミフェン、テスミリフェン、ドロロキシフェン、パノミフェン、ジンドキシフェン、メプロキシフェンおよびファスロデックス、ならびに上記の成分のいずれかの薬理学的に活性な代謝物からなる群から選択される選択的エストロゲンレセプタ調整剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
第二治療的および／または予防的活性物質が、アナキンラ、対IL−1モノクロナール抗体およびポリエチレングリコールの結合によって変性される誘導体を含む可溶性IL−1レセプタ誘導体のようなIL−1阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
第二治療的および／または予防的活性物質が、プラルナカサンのようなインターロイキン−I変換酵素(ICE)阻害剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
第二治療的および／または予防的活性物質が、エタナーセプト(Enbrel（商標）)、アダリムマブ(Humira（商標）)、インフリキシマブ(Remicade（商標）)を含むTNF−α阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
第二治療的および／または予防的活性物質が、OPGおよびモノクロナール抗体 AMG−162を含むその他のRANK−リガンド阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
第二治療的および／または予防的活性物質が、アグリカナーゼ、MMP−1、MMP−13、MMP−3、カセプシンK、ならびにOAおよびRAのような関節疾患における組織破壊の分解工程に関与するもう一つのプロテアーゼの阻害剤を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
第二治療的および／または予防的活性物質が、コンドロイチン硫酸またはケラチン硫酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
第二治療的および／または予防的活性物質が、ヒアルロン酸（関節内注射用のものを含む）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
第二治療的および／または予防的活性物質が、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、デオキシコルトンまたはフルドロコルチゾンのようなグルココルチコイドである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
第二治療的および／または予防的活性物質が、エンドセリン−1拮抗剤／阻害剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
第二治療的および／または予防的活性物質が、I型コラーゲン、II型コラーゲン、IX型コラーゲン、XI型コラーゲン、骨シアロ蛋白質(BSP)、オステオネクチオン、オステオポンチン、（骨GLA蛋白質としても知られる）オステオカルチン、軟骨オリゴマーマトリックス蛋白質(COMP)、軟骨中間層蛋白質(CILP)およびアグリカンからのセグメントまたはフラグメントのような、骨または軟骨マトリックス蛋白質から誘導される同化成長因子である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
第二治療的および／または予防的活性物質が、ヒト成長ホルモン(hGH)、パラチロイドホルモン(PTH)、ペプチド−2(GLP−2)のようなグルカゴン、IGF結合蛋白質3(IGFBP−3)を有するかまたは有さない成長因子−1(IGF−1)のようなインスリンのような同化成長因子である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
第二治療的および／または予防的活性物質が、ナイスタチン、プラバスタチン、フルボスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチンのようなスタチン、およびそれらの治療的活性誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
第二治療的および／または予防的活性物質が、アロマターゼ阻害剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
第二治療的および／または予防的活性物質が、硫化シクロデキストリンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ストロンチウム含有化合物が：マロン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、Lおよび／またはD形態にあるアスパラギン酸ストロンチウム、Lおよび／またはD形態にあるグルタル酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウム、グルタル酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、ベンゼンスルホン酸ストロンチウムおよびストロンチウムラネレート、アセチルサリチル酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、ストロンチウムアレンドロネート、ストロンチウムリゼドロネート、ストロンチウムクロドロネート、ストロンチウムエチドロネートおよびストロンチウムL−スレオネート、ストロンチウムイバンドロネート、ストロンチウムイブプロフェネート、ストロンチウムフルビプロフェネート、ストロンチウムケトプロフェネート、ストロンチウムホルボール−12,13−ジデカノエート−20−ホモバニレート、ストロンチウムインドメタシネート、ストロンチウムカルプロフェネート、ストロンチウムナプロキセネート、ストロンチウムアセチルオキシ−ベンゾエート、ストロンチウム 2−イミノピペリジン、ストロンチウムメトトレキサート、ストロンチウムサルサラートおよびストロンチウムスルファサラジネートを含む有機ストロンチウム塩の群から選択される、請求項１〜２３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ストロンチウム含有化合物、ならびに第二治療的および／または予防的活性物質が、単一組成物で存在する、請求項１〜２４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ストロンチウム含有化合物、ならびに第二治療的および／または予防的活性物質が、第一および第二コンテナからなるキット中に存在し、該第一コンテナがストロンチウム含有化合物を含み、該第二コンテナが第二治療的および／または予防的活性物質を含む、請求項１〜２５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
第一および第二治療的および／または予防的活性物質の同時または逐次使用のための使用説明書をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
経口投与用に設計された、請求項１〜２７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
OAおよびRAのような関節疾患の治療用医薬組成物を製造するための、ストロンチウム含有化合物の使用。
【請求項３０】
OAおよびRAのような関節疾患を治療するための、請求項1〜２８のいずれか一つで定義された医薬組成物を製造するための
ｉ）  ストロンチウム含有化合物、および
ｉｉ）  ビスホスホネート類、グルコサミン、緩和剤、鎮痛剤、疾患緩和抗リウマチ化合物(DMARDs)、選択的エストロゲンレセプタ調整剤(SERMs)、アロマターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)、COX−2阻害剤、COX−3阻害剤、オピオイド類、IL−1阻害剤／拮抗剤、TNF−α阻害剤／拮抗剤、マトリックスメタロ−プロテイナーゼ(MMPs)阻害剤、カテプシンK阻害剤、RANK−リガンド阻害剤／拮抗剤、スタチン類、グルココルチコイド類、コンドロイチン硫酸、NMDAレセプタ拮抗剤、インターロイキン-I変換酵素阻害剤、カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗剤、グリシン拮抗剤、バニロイドレセプタ拮抗剤、誘発性酸化窒素シンセターゼ阻害剤(iNOS)、N-アセチルコリンレセプタ作用剤、ニューロキニン拮抗剤、神経安定剤、PAR2レセプタ拮抗剤および関節組織成分に作用する同化成長因子からなる群から選択される第二治療的および／または予防的活性物質の組み合わせの使用。
【請求項３１】
第二治療的および／または予防的活性物質が、ビスホスホネートまたはグルコサミンである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
第二治療的および／または予防的活性物質が、緩和剤、鎮痛剤および抗炎症剤からなる群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
請求項1〜２８のいずれか一つで定義された疼痛緩和用医薬組成物を製造するための
ｉ）  ストロンチウム含有化合物、および
ｉｉ）  ビスホスホネート類、グルコサミン、緩和剤、鎮痛剤、疾患緩和抗リウマチ化合物(DMARDs)、選択的エストロゲンレセプタ調整剤(SERMs)、アロマターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)、COX−2阻害剤、COX−3阻害剤、オピオイド類、IL−1阻害剤／拮抗剤、TNF−α阻害剤／拮抗剤、マトリックスメタロ−プロテイナーゼ(MMPs)阻害剤、カテプシンK阻害剤、RANK−リガンド阻害剤／拮抗剤、スタチン類、グルココルチコイド類、コンドロイチン硫酸、NMDAレセプタ拮抗剤、インターロイキン-I変換酵素阻害剤、カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗剤、グリシン拮抗剤、バニロイドレセプタ拮抗剤、誘発性酸化窒素シンセターゼ阻害剤(iNOS)、N-アセチルコリンレセプタ作用剤、ニューロキニン拮抗剤、神経安定剤、PAR2レセプタ拮抗剤および関節組織成分に作用する同化成長因子からなる群から選択される第二治療的および／または予防的活性物質の組み合わせの使用。
【請求項３４】
第二治療的および／または予防的活性物質が、緩和剤、鎮痛剤および抗炎症剤からなる群から選択される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
疼痛が：
変形性関節痛、
リウマチ関節痛、
疼痛を伴う若年型慢性関節炎、
疼痛を伴う若年型特発性関節炎、
疼痛を伴う脊椎関節症（強直性脊椎炎(Mb Bechterew)および反射性関節炎（ライター症候群）など）、
乾癬性関節炎に伴う疼痛、
痛風、
偽痛風に伴う疼痛（ピロリン酸関節炎）、
全身紅斑性狼瘡に伴う疼痛(SLE)、
全身硬化に伴う疼痛（強皮症）、
ベーチェット病に伴う疼痛、
再発性多発性軟骨炎に伴う疼痛、
成人スティル病に伴う疼痛、
一過性局所骨粗鬆症に伴う疼痛、
神経障害性関節症に伴う疼痛、
サルコイドーシスに伴う疼痛、
関節痛、
リウマチ痛、
関節(joint)痛、
変形性関節痛、
リウマチ関節痛、
関節痛に伴う若年型慢性関節炎、
関節痛に伴う若年型特発性関節痛、
関節痛に伴う脊椎関節炎（強直性脊椎炎(Mb Bechterew)および反応性関節炎（ライター症候群）など）、
乾癬性関節炎に伴う関節痛、
痛風性関節痛、
偽痛風に伴う関節痛（ピロリン酸塩関節痛）、
全身紅斑性狼瘡に伴う関節痛(SLE)、
全身硬化に伴う関節痛（強皮症）、
ベーチェット病に伴う関節痛、
再発性多発性軟骨炎に伴う関節痛、
成人スティル病に伴う関節痛、
一過性局所骨粗鬆症に伴う関節痛、
神経障害性関節症に伴う関節痛、
サルコイドーシスに伴う関節痛、
関節痛、
リウマチ関節痛、
急性疼痛、
急性関節痛、
慢性疼痛、
慢性関節痛、
炎症性疼痛、
炎症性関節疼痛、
機械的疼痛、
機械的関節痛、
線維筋肉痛症候群(FMS)に伴う疼痛、
リウマチ性多発性筋痛に伴う疼痛、
単関節痛、
多関節痛、
侵害疼痛、
神経障害性疼痛、
心因性疼痛、
病因不明の疼痛、および
IL−6、IL−6可溶性レセプタ、またはIL−6レセプタによって介在される疼痛
からなる群から選択される、請求項３３または３４に記載の使用。
【請求項３６】
疼痛が、関節痛、変形性関節痛、リウマチ関節痛および炎症性関節痛以外であり、IL−6、IL−6可溶性レセプタまたはIL−6レセプタによって介在される、請求項３３または３４に記載の使用。
【請求項３７】
疼痛が：オンコスタチン−M、オンコスタチン−Mおよびオンコスタチン−Mレセプタ、白血病阻害因子("LIF)、LIFおよび白血病阻害因子レセプタ("LIF−R")、インターロイキン−1("IL−1 ")、およびインターロイキン−1レセプタ("IL1 − R")から選択される蛋白質または蛋白質およびそのレセプタによって介在される、請求項３３〜３５のいずれか一つに記載の使用。
【請求項３８】
疼痛が、関節痛、変形性関節痛、リウマチ性関節痛および炎症性関節痛以外であり、エンドセリンによって介在される、請求項３３〜３５のいずれか一つに記載の使用。
【請求項３９】
疼痛が、OAの臨床診断を受ける患者の外科手術に伴うものである、請求項３３〜３５のいずれか一つに記載の使用。
【請求項４０】
ストロンチウム含有化合物の有効量を、それを必要とするヒトのような動物を含む患者に経口投与することからなる、OAおよびRAのうちから選択される関節疾患の治療方法。
【請求項４１】
ストロンチウム含有化合物の有効量、およびビスホスホネート類、グルコサミン、緩和剤、鎮痛剤、疾患緩和抗リウマチ化合物(DMARDs)、選択的エストロゲンレセプタ調整剤(SERMs)、アロマターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)、COX−2阻害剤、COX−3阻害剤、オピオイド類、IL−1阻害剤／拮抗剤、TNF−α阻害剤／拮抗剤、マトリックスメタロ−プロテイナーゼ(MMPs)阻害剤、カテプシンK阻害剤、RANK−リガンド阻害剤／拮抗剤、スタチン類、グルココルチコイド類、コンドロイチン硫酸、NMDAレセプタ拮抗剤、インターロイキン-I変換酵素阻害剤、カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗剤、グリシン拮抗剤、バニロイドレセプタ拮抗剤、誘発性酸化窒素シンセターゼ阻害剤(iNOS)、N-アセチルコリンレセプタ作用剤、ニューロキニン拮抗剤、神経安定剤、PAR2レセプタ拮抗剤および関節組織成分に作用する同化成長因子からなる群から選択される第二治療的および／または予防的活性物質の有効量を、それらを必要とする、ヒトのような動物を含む患者に経口投与することからなる、OAおよびRAのうちから選択される関節疾患の治療方法。
【請求項４２】
ストロンチウム含有化合物の有効量、ならびに緩和剤、鎮痛剤および抗炎症剤からなる群から選択される第二治療的および／または予防的活性物質の有効量を、それらを必要とするヒトのような動物を含む患者に経口投与することからなる、OAおよびRAのうちから選択される関節疾患の治療方法。
【請求項４３】
OAおよびRAから選択される関節疾患を患う患者における疼痛緩和のための請求項４０〜４２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４４】
ストロンチウム含有化合物が、請求項２４で定義されたとおりである、請求項４０〜４３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４５】
第二活性物質が、請求項１〜２３のいずれか一つで定義されたとおりである、請求項４１〜４４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４６】
第一および第二活性物質が、請求項２５〜２８のいずれか一つで定義された医薬組成物の形態で投与される、請求項４１〜４４に記載の方法。
【請求項４７】
関節疾患がOAであり、患者がイオンストロンチウムを100〜2000 mg相当の日用量で投与される、請求項４１〜４６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４８】
関節疾患がRAであり、患者がイオンストロンチウムを100〜2000 mg相当の日用量で投与される、請求項４１〜４６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項４９】
ストロンチウム化合物が、5〜20 mgのメロキシカム日用量と一緒に、イオンストロンチウムを100〜2000 mg相当の日用量で与えられる、請求項１〜４８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５０】
ストロンチウム化合物が、日用量10〜30 mgのピロキシカムと一緒に、100〜2000 mg相当のイオンストロンチウムの日用量で与えられる、請求項１〜４９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５１】
ストロンチウム化合物が、日用量500〜1500 mgのナプロキセンと一緒に、100〜2000 mg相当のイオンストロンチウムの日用量で与えられる、請求項１〜５０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５２】
ストロンチウム化合物が、日用量500〜1600 mgのデキシブプロフェンと一緒に、100〜2000 mg相当のイオンストロンチウムの日用量で与えられる、請求項１〜５１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５３】
ストロンチウム化合物が、日用量1000〜3200 mgのイブプロフェンと一緒に、100〜2000 mg相当のイオンストロンチウムの日用量で与えられる、請求項１〜５２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５４】
ストロンチウム化合物が、日用量100〜200 mgのセレコキシブと一緒に、100〜2000 mg相当のイオンストロンチウムの日用量で与えられる、請求項１〜５３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５５】
ストロンチウム化合物が、日用量1000〜3000 mgのサルサラート日用量と一緒に、100〜2000 mg相当のイオンストロンチウムの日用量で与えられる、請求項１〜５４のいずれか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ストロンチウム含有化合物を単独で、または第二治療的および／または予防的活性物質と組み合わせて投与する、変形性関節症、リウマチ関節炎および疼痛の治療改善に関する。
【背景技術】
【０００２】
「変形性関節疾患」または関節症とも呼ばれる変形性関節症(OA)とは、最も一般的なムスコ(musco)−骨格系障害の一つである。世界保健機関は、障害調整生存年数によって測定したとき、OAは女性にとっては4番目に、男性にとっては8番目に深刻な健康問題であると位置づけている。OAによって影響を受ける最も一般的な関節は、膝、手、尻および足の親指である。この症状の正確な原因は不明であり、複数の因子が疾患の開始および進行に関与するので解決は困難である。家族にOAの病歴がある人はこの疾患を進行させるリスクが高いので、この疾患は特定の遺伝的背景に伴うものであると言える。しかし、過去に靭帯もしくは半月板損傷のような重症な怪我、またはOAを進行させる関節手術による特定の形状を有する人の感受性によって例証されているように、その他の多くの因子も関与している。
【０００３】
OAの罹患率は年齢とともに増加し、高齢者の障害および生活の質が乏しい大きな原因である。特に60〜70歳以上の患者においては、全ての変化が、疾患のより進行した段階に伴う疼痛症状および低下した可動度に発現するものではないが、全員にある程度の関節の変化および変形性関節症の特徴が発現する。OA罹患率は男性よりも女性の方が高く、女性のOA罹患率は閉経後に著しく増加する。しかしながら、高齢の患者（例えば75歳以上の患者）においては、OAは男性、女性の両方にとって非常に一般的であるので、顕著な性別的有意差を立証することはできない。
【０００４】
OAにおける疾患進行の中心的要因は、OAの臨床診断前に始まり、冒された関節の大半の関節軟骨が損失される疾患の末期まで存続する、関節軟骨の可逆性退化である。この段階における関節の可動度は大幅に低下し、唯一残された治療選択肢は関節置換手術である。OA関節において、軟骨退化、小柱構築変性および骨増殖体（冒された関節の骨端周縁にある小さな異常骨）のような、特定のその他の巨視的異常は、軟骨下骨の剥離部分で発生して進行する。
【０００５】
OAの症状は、関節の疼痛、腫脹および硬直である。OAの進行は、疾患の臨床診断の長年前に開始し、冒された関節のほぼ全ての関節軟骨が損失される疾患末期まで存続する可能性が高い。この段階で、関節の可動度は大幅に低下し、唯一、残された治療選択肢は関節置換手術である。OAに伴う病的関節変化は長期間にわたって進行するため、疾患進行の初期段階に関与する因子を解明するのは非常に困難である。
【０００６】
OAを管理するために用いられる最も一般的な臨床治療は、関節組織の下部構造損傷よりもむしろ、疾患の症状に焦点をあてている。したがって、現在患者に与えられる治療選択肢は、主に鎮痛剤および非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)のようなその他の緩和剤である。
【０００７】
リウマチ関節炎(RA)とは、冒された関節の関節軟骨が、免疫系細胞ならびに関節組織（つまり滑膜、軟骨および軟骨下骨）に影響を及ぼす作用プロセスによって退化される炎症症状である。RAの病因は複雑であり、多数の環境的および遺伝的因子が疾患の進行に関与することが示唆されている。
【０００８】
しかしながら、この疾患において、免疫系活性化の全身性および局所性信号発信分子、およびその他の有効成分における顕著な悪化が検出されるので、この疾患が免疫系に関連するものであることは明らかである。疾患の顕著な特徴は、骨粗鬆症性破損の罹患率を増加させる、軟骨組織破壊、骨侵食、関節周囲および全身骨粗鬆である。局所骨粗鬆の原因となる疾患のメカニズムは、全身性骨粗鬆症のプロセスに類似しており、破骨細胞の活性化に伴い得るものもある。RAを患う患者における全身骨粗鬆は、免疫系の全身および局所活性化、ならびに骨の吸収作用を刺激し得る炎症誘発性サイトカインの発現の結果として起こる。これらの介在体は次には骨代謝回転および全身骨粗鬆を加速させる。最近の研究は、炎症誘発性サイトカインの多くが、破骨細胞の活性化における悪化を直接介在し得ることを立証している。加えて、骨粗鬆症は、関節疾患の進行による結果として局所的にも起こる。RAにおける全身骨粗鬆のもう一つの顕著な貢献因子は、文献によく記されている抗炎症効果に加え、骨吸収への刺激効果も有するグルココルチコイドの一般的な治療的使用である。
【０００９】
RAは女性においてより罹患率が高い。この疾患は年齢にはあまり関係がなく、子供から最高齢者まで全ての年齢層において起こり得る。エストロゲンは、OAの管理において軟骨保護特性を有している可能性があるので、RAにおける同様の治療効果も報告されている(Forsblad d'Eliaら、Arthritis Res Ther. 2004；6(5)：457−68)。若年性RAと呼ばれる疾患のサブグループについては記載されているが、現在のところ、これが「従来の」成人初期RAとは間違いなく異なる病因／病状を表すものであるかどうかは明らかではない。
【００１０】
RAにおいても、疾患の主な臨床発現とは、冒された関節に全身的および局所的に顕著な疼痛を伴う、腫れて圧痛のある関節である。したがって、鎮痛および待期治療が、いまだにRAの臨床管理に最も用いられる治療的介入の一つである。
【００１１】
OAおよびRAのヒトおよび動物モデルにおける研究は、疾患が進行するにつれて、関節軟骨マトリックス高分子の消耗が進行することを立証している。RAにおいて、軟骨退化は、活性な炎症反応および疾患における組織破壊を介在する免疫系成分によって誘引される強力な異化刺激物によってより急速に発生する傾向がある。関節破壊の進行は、より長い「沈黙」期間で断続する悪化性疾患作用（発赤）の時間的間隔を特徴とする固有の循環パターンを有する患者間で大きく異なる。この疾患作用の循環パターンは、特にRAに顕著である。
【００１２】
RAの治療に最も一般的に用いられる医薬は、患者の疼痛および症状を治療するために用いられるNSAIDsおよびオピオイド類、および疾患緩和抗リウマチ薬(DMARD's)およびコルチコステロイド、ならびにTNF−αまたはIL−1拮抗剤のようなより具体的な抗炎症剤である。OAの治療において、NSAIDおよびDMARD'sも重要な役割を果たす。NSAIDsおよび、例えばパラセタモールのような単なる鎮痛剤の使用は、OAの疼痛を低減することが示されている。加えて、局所NSAIDsは、疼痛をある程度緩和することができ、全身医薬治療よりも副作用は少ない。ステロイドの関節内注射は炎症性発赤のために用いられ得るが、不治のOAにはその効果は長続きしない。RAにおいてより良い効果は、ステロイドの全身および関節内投与によって得られ、この方法は、骨粗鬆症および骨折の危険性をもたらす加速性全身骨粗鬆のような長期間のステロイドの使用に伴う有害影響にも関わらず、未だこの疾患の最も一般的な治療選択肢である。より進行したOAの場合、尻および膝の置換は、疼痛を軽減し、機能を改善するのに有効な外科手術の選択肢である。
【００１３】
これらの疾患の現在の治療法は、主に疼痛および病徴を軽減することを目的とする。NSAID、オピオイドおよびDMARD'sは、OAおよびRAの症状の軽減における有効性を証明しているが、軟骨の異化効果に対するこれらの効果はあまり文献に記されていない。サリチル酸ナトリウムのように、軟骨の修復工程を脅かすプロテオグリカン合成の阻害特性を示しているものもある。プロテオグリカン合成を阻害しないチアプロフェン酸のようなその他の医薬は、イン  ビトロでOAの軟骨異化効果を低減し得ることを示している(Pelletierら、The Journal of Rheumatology 1989；16：5、646−655)。しかしながら、RAを患う患者に投与された場合、上記の医薬はOAの進行におけるいずれの顕著な保護効果も提供することはできない(Edward C. Huskissonら、J Rheumatol 1995；22：10−1941−1946)。テトラサイクリン族の一員であるドキシサイクリンも、イン ビボでメタロプロテアーゼ作用を低減すると同時に、関節損傷誘発OAの犬前十字靭帯切断(ACL)モデルにおける、OA損傷の重傷度を低減することが示された(Yuら、Arthr Rheum 35：1150−1159、1992)。最近のデータは、コルチコステロイドの作用が、コンドロサイトによる軟骨マトリックス退化MMP、ストロメリシン−1の合成の低減に伴うことを提案している(Pelletierら、J Arthr Rheum 37：414−423、1994；およびPelletierら、J Lab Invest 72：578−586、1995参照)。
【００１４】
OAの臨床管理において、医療的介入は、病徴の軽減（つまり、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)および新型COX−2阻害剤の使用による）に焦点をあてている。グルコサミン硫酸以外に、下部組織の破壊（つまり、関節軟骨薄弱化および軟骨下骨変化）を抑制する顕著な効果を立証する、最近の臨床に用いられる医薬はない（Christgauら、Clin Exp Rheumatol. 2004；22：36−42）。OAの臨床管理に用いられる緩和剤が、構造変性効果を有するかどうかは極めて疑わしい。実際に最近の文献の論評は、異なる群のNSAIDsが、グリコサミノグリカン合成に有害なものから有益であるものまでのコンドロサイトに対する多くの効果を有し得ることを示している。疾患に伴う関節破壊の進行を引き起こす大きな原因である下部組織破壊を遅延または抑制する有力な効果を有する有効な治療は、あるとしても、ほとんどない。したがって、OAにおける軟骨退化を介在する細胞および酵素系に作用し得る化合物への治療的必要性は対処されていない。
【００１５】
RAおよびOAのような関節疾患における急性および慢性疼痛の管理において、疼痛の発現を防止し、その強度を低減し、そして外傷痛後数日間の痛覚過敏に寄与する感作の進行を妨害する特性は、疼痛が主な臨床的症状であるので、患者にとって非常に有益である。したがって待期治療は、関節疾患の重要かつ有効な管理法である。例えば、疾患作用における発赤の早期の臨床症状のような、疼痛が予期され得る場合、NSAIDは増加量で投与され、疼痛および炎症を最小限に抑えるために定期的に投与され続けることによって最適化され得る。NSAIDを最適な用量で摂取することは患者にとって有益であり、疼痛を効果的に軽減するためには、非常に高い用量のこれらの緩和剤が望ましい場合がある。慢性疼痛の症状には緩和剤の投薬が最も重要であり、RAおよびOA患者は、疾患が慢性であるために医薬を長期間服用する可能性があるので、これらの介入による副作用が最も重要なものとなってくる。このことは、大半のNSAID'sおよびその他の鎮痛剤が胃腸への重度な副作用を伴うという、現在の標準的な治療における主な課題である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
イオン非放射性ストロンチウムが、関節軟骨の細胞外液マトリックス内に存在し、組織の有機マトリックス代謝回転の原因となるコンドロサイトによる、プロテオグリカンおよびII型コラーゲンの合成に有益な効果を有し得ること、つまり、特定のストロンチウム化合物が、軟骨に対する同化効果を有し得ることが以前に示唆されている。安定ストロンチウムが、骨形成を維持または増進さえしながら、骨吸収を低減することによって骨代謝回転に作用することも知られている(J Reginster、Curr. Pharm. Design、8：1907−1916、2002)。EP 0813 869 B1に開示のように、これらの発見は、OAの治療における一つの特定のストロンチウム塩の可能な使用に関連している。
【００１７】
WO 03028742にも、特定のストロンチウム含有化合物が、特に局所投与に関連して、軟組織疼痛の治療に用いられ得ることが開示されている。しかしながらこの文献は、本発明に特に関連のある軟骨代謝に対するイオンストロンチウムの特定の抗異化効果については何も開示していない。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
我々は、イオン非放射性安定ストロンチウムを含有する化合物が、それを必要とする患者へ経口投与されたときに顕著な緩和効果ならびに抗異化効果を有することを見出した。重要であるのは、ストロンチウム含有化合物がNSAID'sまたはオピオイド類のような、既存の疼痛の治療用および予防用治療剤が目的とする細胞過程から明らかなメカニズムによって、これらの緩和効果を発揮し得るということである。したがって本発明は、一つ以上のストロンチウム含有化合物を単独で、またはNSAIDs、DMARDs、オピオイド類、COX−2阻害剤、TNF−α阻害剤、IL−1阻害剤、レプチン拮抗剤、P因子阻害剤、マトリックスメタロ−プロテイナーゼ(MMPs)阻害剤、RANK−リガンド阻害剤／拮抗剤、グルココルチコイド、グルコサミン、 コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、およびエンドセリン−1、IGF−1および血管内皮成長因子(VEGF)のような関節組織成分に作用する同化成長因子のような、一つ以上の鎮痛性および／または緩和性および／または造変性性の製剤と組み合わせて経口投与することからなる、疼痛の新規な治療、予防または緩和方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
さらに本発明に関連して、我々は、ストロンチウムが軟骨マトリックス合成に対して推定上の同化効果を有することだけでなく、抗異化効果を誘引して軟骨マトリックスの退化を低減することを見だした。これは、ストロンチウムがOAおよびRAのような疾患の予防および治療に関連する軟骨保護または構造変性効果を発揮し得るという最も重要なメカニズムであり得る。しかし、軟骨下骨および関節軟骨との相互作用に関するストロンチウムの一般的特性も同様に、関節疾患への医療的介入に非常に好適である。軟骨代謝回転に対するストロンチウムの抗異化効果は、化合物が単独で、またはその他の治療剤と組み合わせて投与されたときに発揮されるので、一つ以上のストロンチウム含有化合物をその他の医薬品と組み合わせて使用した時に、実質的な治療可能性が得られる。骨組織に対する比較的緩和な抗再吸収および前同化作用(proanabolic)と組み合わさったストロンチウムのこの二段階作用は、ストロンチウムを、骨および軟骨組織の異常調整が病状に関与する関節疾患の治療において最適なものにする。
【００２０】
さらに興味深いことに、我々は、ストロンチウムが、局所／関節および／または全身の炎症の悪化を特徴とする関節疾患に伴う疼痛および症状に関連する緩和効果も発揮し得ることを見だした。特に、ストロンチウムは、RAおよびOAの今日の標準的な治療に使用されている最近の鎮痛剤または緩和剤との相互作用においてこの効果を誘引し得る。このことは、ストロンチウム塩のようなストロンチウム成分と、NSAID、オピオイド、ステロイド、グルココルチコイド、DMARD、COX−2阻害剤、マトリックスメタロ−プロテイナーゼ(MMPs)阻害剤、RANK−リガンド阻害剤／拮抗剤、レプチン拮抗剤、グルココルチコイド類、グルコサミン硫酸を含むグルコサミン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、およびエンドセリン−1、IGF−1および血管内皮成長因子(VEGF)のような関節組織成分に作用する同化成長因子のような、緩和剤および／または鎮痛剤および／または疾病緩和性および／または抗炎症剤あるいはその他の物を含む治療の組合せが、全身性および／または局所性炎症が悪化し、骨および軟骨の異化破壊工程が起こる、OAおよびRAのような疾患の臨床管理に特に非常に好適である。好適なストロンチウム塩の例は以下のものであり、本発明によるストロンチウム含有化合物と組み合わせて用いられる、好適なNSAIDs、オピオイド類、ステロイド、DMARDs、COX−2阻害剤は、例えば「定義」の段落に記載したものである。
【００２１】
本発明による組み合わせ組成物または組み合わせ治療における各成分の用量は、各化合物の効能、疾患、治療を受ける患者の年齢および症状などを考慮して当業者によって決定され得る。
【００２２】
本発明のさらなる観点において、我々は、ガリウムおよびランタンのようなその他のアルカリ土類金属が、OAおよびRAのような疾患への予防的および／または治療的介入に医薬的に関連する構造変性／軟骨保護効果を提供し得ることを見出した。
【００２３】
したがって本発明は、ストロンチウム含有化合物の有効量を単独で、またはOAまたはRAの進行に伴う疼痛および／または構造損傷を抑制または軽減し得る一つ以上の製剤と組み合わせて投与することからなる、変形性関節症またはリウマチ関節炎のような悪化性軟骨退化に伴う疾患の新規な治療、予防または緩和方法を提供する。
【００２４】
特に本発明は、無機または有機ストロンチウム塩のようなストロンチウム含有化合物と、RAまたはOAのような関節症状を患う患者における構造変性軟骨保護および／または緩和効果を有するもう一つの医薬化合物との組み合わせ投与に関連する。
【００２５】
我々は、哺乳動物における疼痛を治療または予防する作用の新規なメカニズムを提供することによって、ストロンチウムがその他の鎮痛剤、抗炎症剤および／または緩和剤と相互作用し得ることを見出した。イオンストロンチウムがどのようにして緩和効果を介在するかについては完全に解明されていないが、カルシウム感知レセプタとカルシウムゲートイオンチャネルを結合するストロンチウムの特性によるCNSの特定の神経細胞の膜電位に対する効果に部分的に関与し得る。ストロンチウムは疼痛の感知、および疼痛信号の伝達に関与する末梢組織に対する効果も発揮し得る。
【００２６】
WO 2003 FR 0003279には、特定のストロンチウム塩の一つであるストロンチウム ラネレートが、胃十二指腸疼痛を軽減し得る特性を有することが以前に開示されている。しかしながら、これらの観察は、一つの特定のストロンチウム塩のみを用いて、一つの特定の疼痛源についてのみなされたものである。我々は、その他多くのストロンチウム塩が、それらを必要とする患者に経口投与されたとき、NSAIDsおよびオピオイドのような既存の治療剤から独立したメカニズムによって作用して、顕著な緩和効果を提供し得ることを見出した。US 5,866,168およびUS 5,851,556には、局所投与、つまりクリームおよびローションによる詳細不明の皮膚疼痛の治療において、ストロンチウムを含む特定のアルカリ土類金属イオンが使用され得ることが開示されている。しかしながらこれらの文献は、上記の化合物を経口投与することによる有益な効果、特にその他の鎮痛剤および緩和剤と相互作用する可能性は開示していない。上記の特許は、軟骨代謝回転におけるストロンチウムの抗異化効果に関するいずれの情報も開示していない。WO 03/028742には、特定のストロンチウム化合物が、軟組織に起因する特定の疼痛を回復する特性を有し得ることが開示された。ここでは、緩和効果を得るためのストロンチウム化合物の経口投与には言及しているが、局所投与に重点が置かれている。しかしながら、我々は、特に経口経路による化合物の投与が全身緩和効果を提供することを見出し、最大の緩和効果を得るのに適用できる医薬の特定の組み合わせ例を提供する。さらに、経口経路による投与は、我々が見出したストロンチウム化合物の抗異化効果を誘引するのに重要である。したがって本発明において、我々は、イオンストロンチウムが、上記疾患ならびに関節軟骨および軟骨下骨における組織破壊の下部異化工程の疼痛および症状の両方に、組み合わせによって作用し得るので、OAおよびRAのような関節疾患の治療に特に好適であることを初めて開示する。
【００２７】
本発明の主要な観点は、関節疾患のような悪化性痛覚を含む急性または慢性症状の弛緩または待期治療のための、経口投与用ストロンチウム含有化合物の使用である。ストロンチウム含有化合物は、ここに記載のもののような緩和剤、疾患緩和剤、鎮痛剤および抗炎症剤からなる群から選択される一つ以上の活性物質の前に、または同時に、あるいはその後に投与され得る。そのような組み合わせ治療もここに記載の発明のその他全ての具体例または観点に関連する。
【００２８】
本発明のさらなる観点において、哺乳動物における疼痛を弛緩するためのストロンチウム含有化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に、医薬的に許容な担体、希釈剤または賦形剤と混合して投与することからなる、ヒトを含む哺乳動物における疼痛の弛緩方法が提供される。
【００２９】
本発明のさらなる具体例において、我々は、ストロンチウム含有化合物は単独で投与された時だけでなく、特に、COX−2特定阻害剤のようなもう一つの緩和剤および／または鎮痛剤と組み合わせて投与された時に待期治療を改善し得ることを見出した。ストロンチウム化合物の組み合わせ投与による有益な効果は、NSAIDs、COX−2阻害剤、COX−3阻害剤、COXと5−リポキシゲナーゼとの組み合わせ阻害剤、iNOS阻害剤、PAR2レセプタ拮抗剤、神経安定剤、オピオイド類、N−アセチルコリンレセプタ作用剤、グリシン拮抗剤、バニロイドレセプタ拮抗剤、ニューロキニン拮抗剤、カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗剤およびシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害一酸化窒素供与体(CINOD)阻害からなるその他の待期治療医薬品による治療にも同様に適用される
【００３０】
本発明のその他の観点は、疼痛が下記のうちの一つ以上である、上記の疼痛緩和方法のいずれか一つである：
【００３１】
変形性関節痛、
リウマチ関節痛、
関節痛、
変形性関節炎関節痛、
リウマチ関節痛、
急性疼痛、
急性関節痛、
【００３２】
慢性疼痛、
慢性関節痛、
炎症性疼痛、
炎症性関節疼痛、
機械的疼痛、
機械的関節痛、および／または
EL−6、IIL−6sRまたはEL−6レセプタによって介在される疼痛。
【００３３】
本発明のもう一つの観点は、疼痛がIL−6、IL−6sRまたはIL−6レセプタによって介在される関節痛、変形性関節痛、リウマチ関節痛および炎症性関節疼痛以外の疼痛を軽減する上記の方法のいずれか一つである。
【００３４】
本発明のさらなる観点は、疼痛が：オンコスタチン−M、オンコスタチン−Mおよびオンコスタチン−Mレセプタ、白血病阻害因子("LIF)および白血病阻害因子レセプタ("LIF−R")、インターロイキン−1("IL−1 ")およびインターロイキン−1レセプタ("IL1 − R")から選択される蛋白質または蛋白質または蛋白質とそのレセプタによって介在される、疼痛を軽減する上記の方法のいずれか一つである。
【００３５】
もう一つの観点は、疼痛が、エンドセリンによって介在される関節痛、変形性関節炎関節痛、リウマチ関節痛および炎症性関節痛以外の疼痛を軽減する上記の方法のいずれか一つである。
【００３６】
もう一つの観点は、疼痛が、関節置換手術に用いられる整形外科用インプラントを含むがこれに限定されない整形外科手術のような、OAの臨床診断を伴う患者の外科手術に関連しており、疼痛を軽減する上記の方法のいずれか一つである。
【００３７】
ストロンチウム塩
本発明による医薬的使用は、多数の異なるストロンチウム塩、無機または有機ストロンチウム塩によって実施され、さらに本発明は、異なるストロンチウム塩を一つの医薬品中に組み合わせて含むことによって実施され得る。
【００３８】
有機ストロンチウム塩は記載されているが、文献が報告するこの種の化合物は極めて少数のものに限られている。ここで、生理化学的特性は、対応するマグネシウム、カルシウムおよびバリウム塩に非常に類似していることが報告されている。カルボン酸類は、ストロンチウムのような二価の土類金属を有する安定結晶塩を形成し得、特に、ジカルボン酸類は、部分的キレート効果を有し得るので興味深い。そのような錯体形成は、アルカリ土類金属、特にカルシウムおよびマグネシウムが重要な生理学的役割を果たす生態系において重要である。さらに二価の金属イオンは、遊離非結合イオン形態よりもむしろ、生態系中の水性環境で錯体形態で存在し得る。水溶液中のアルカリ土類金属の錯体形成定数は、ヒドロキシ−カルボン酸および関連する非カルボン酸よりもアミノ酸の方が高く、このことはアミノ基が錯体形成において機能し得ることを示唆する。通常、種々のリガンドの結合定数における差異は、金属の半径が増大するにつれて小さくなるので、ジ−カルボン酸を有する水性ストロンチウム錯体の安定性は、カルシウムおよびマグネシウムを有する類似の錯体の安定性より低い。
【００３９】
本発明によるストロンチウム塩の医薬的用途に関して、ジカルボンアミノ酸のストロンチウム塩は特に有用であることが非常に重要である。
【００４０】
本発明に用いられるストロンチウム塩は好ましくは水溶性であり、本発明の一つの具体例においては、本発明によるストロンチウム塩の水溶液は10以上のpHを有する。アスパラギン酸ストロンチウムおよびグルタミン酸ストロンチウムのようなストロンチウムのジアニオン性アミノ酸塩だけでなく、マロン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウムおよびシュウ酸ストロンチウムのようなジカルボン酸アニオン塩も本発明による医薬的使用に特に好適であり得る。
【００４１】
本発明による治療を実施するのに用いられ得るその他の特定のストロンチウム塩は、例えば：L−アスコルビン酸ストロンチウム、アセチルサリチル酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、ストロンチウムアレンドロネート、ストロンチウムイバンドロネート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノンプロフェン、ケトンプロフェンおよびイブプロフェンのようなプロピオン酸のストロンチウム塩のような好適な薬理作用を有するアニオンを含む。
【００４２】
しかしながら、上記リストは本発明の範囲を限定するものではなく、本発明による医薬組成物は、ストロンチウムイオンに対して無機および有機対イオンの両方を含む多数の異なるストロンチウム塩によって製造され得る。
【００４３】
上記から明らかなように、本発明は、一つ以上のストロンチウム塩を単独で、または疼痛の感知に伴う急性または慢性症状の治療に用いられるその他の好適な治療的および／または予防的活性物質と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００４４】
ストロンチウム塩を生成する無機酸は、ボロン酸、亜シュウ素酸、塩素酸、2リン酸、ピロ硫酸、ジチオン酸、亜ジチオン酸、雷酸、ヒドラゾ酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硫化水素、次リン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、ヨード酸(iodous acid)、メタホウ酸、メタリン酸、メタ亜リン酸、メタケイ酸、亜硝酸、オルトリン酸、オルト亜リン酸、オルトケイ酸、リン酸、ホスフィン酸、ホスホン酸、ピロ亜リン酸、セレン酸、スルホン酸、チオシアン酸およびチオ硫酸からなる群から選択され得る。
【００４５】
有機酸は、C2H5COOH、C3H7COOH、C4H9COOH、(COOH)2、CH2(COOH)2、C2H4(COOH)2、C3H6(COOH)2、C4H8(COOH)2、C5H10(COOH)2、2,3,5,6−テトラブロモ安息香酸、2,3,5,6−テトラクロロ安息香酸、2,3,6−トリブロモ安息香酸、2,3,6−トリクロロ安息香酸、2,4−ジクロロ安息香酸、2,4−ジヒドロキシ安息香酸、2,6−ジニトロ安息香酸、3,4−ジメトキシ安息香酸、アビエチン酸、アセト酢酸、アセトンジカルボン酸、アコニット酸、アクリル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、（LおよびD型）アスパラギン酸、アントラニル酸、アラキン酸、アゼライン酸、ベヘン酸、ベンゼンスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ベンジル酸、安息香酸、ブラシル酸、カルボン酸、ショウノウ酸、カプリン酸、コール酸、クロロアクリル酸、桂皮酸、クエン酸、シトラコン酸、クロトン酸、シクロペンタン−1,2−ジカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シスタチオニン、デカン酸、エルカ酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、葉酸、蟻酸、フルボ酸、フマル酸、没食子酸、グルタコン酸、グルコン酸、（LおよびＤ型）グルタミン酸、グルタル酸、グロン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フミン酸、ヒドロキシステアリン酸、イブプロフェン酸、イソフタル酸、イタコン酸、乳酸、ランチオニン、ラウリン酸（ドデカン酸）、レブリン酸、リノール酸(cis,cis−9,12−オクタデカジエン酸)、リンゴ酸、m−クロロ安息香酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メリシン酸、メサコン酸、メタクリル酸、メタンスルホン酸、モノクロロ酢酸、ミリスチン酸、（テトラデカン酸）、ノナン酸、ノルバリン、オクタン酸、オレイン酸(cis−9−オクタデセン酸)、オルニチン、オキサロ酢酸、シュウ酸、パルミチン酸（ヘキサデカン酸）、p−アミノ安息香酸、p−クロロ安息香酸、ペトロセリック酸、フェニル酢酸、p−ヒドロキシ安息香酸、ピメリン酸、プロピオル酸、フタル酸、プロピオン酸、p−tert−ブチル安息香酸、p−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、ラネリン酸、サルコシン、サリチル酸、セバシン酸、セリン、ソルビン酸、ステアリン酸（オクタデカン酸）、スベリン酸、コハク酸、酒石酸、テレフタル酸、テトロール酸、L−トレオン酸、チロニン、トリカルバリル酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、トリメリト酸、トリメシン酸、チロシン、ウルミン酸、バレアリン酸、バニリン酸およびシクロヘキサンカルボン酸からなる群から選択され得る。
【００４６】
FDAが、経口摂取用の組成物中で用いるのに安全であると見なす全ての酸が本発明において用いられ得る。
【００４７】
本発明の一つの具体例において、酸はストロンチウムの非キレート剤であり得る。さらなる具体例において、酸は一または二塩基酸であり得る。
【００４８】
本発明の特定の具体例において、本発明に用いられるストロンチウム塩は水溶性であり、室温、つまり20〜25℃の温度で測定した時に、例えば、少なくとも5 g/l、少なくとも10 g/l、少なくとも20 g/l、少なくとも30 g/l、少なくとも40 g/l、少なくとも50 g/l、少なくとも60 g/l、少なくとも70 g/l、少なくとも80 g/l、少なくとも90 g/lまたは約100 g/lのような少なくとも1 g/lの水溶性を有し得る。
【００４９】
本発明に用いられるストロンチウム塩の特定の例は、マロン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、シュウ酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、Lおよび／またはD形態のどちらかにあるアスパラギン酸ストロンチウム、Lおよび／またはD形態のどちらかにあるグルタミン酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、アセチルサリチル酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、イブプロフェン酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウム、グルタル酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、メタスルホン酸ストロンチウム、ベンゼンスルホン酸ストロンチウムおよびこれらの混合物である。
【００５０】
本発明のもう一つの観点において、酸は、ドキシミノサイクリン、コンドロイチン硫酸、メトトレキサート、レフロウノミド(Leflounomide、ARAVA（商標）)、アザトリオピン、サラゾピリン、ペニシラミン、オーロチオマレート（金塩）、シクロホスファミドおよびアザチオプリンのようなDMARD、ならびに分子のいずれかの医薬的有効誘導体である。
【００５１】
本発明のもう一つの観点において、酸は、イバンドロネート、ゾレドロネート、アレンドロネート、リゼドロネート、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、ミノドロネート、インカドロネート、オルパドロネートおよびパミドロネートかなる群から選択されるビスホスホネート、ならびに分子のいずれかの医薬的有効誘導体であり得る。
【００５２】
医薬製剤
本発明は、本発明によるストロンチウム含有化合物、および医薬担体または希釈剤、ならびにOAおよびRAのような関節疾患を患う患者への医療的介入に関連する可能（ポテンシャル）なその他の医薬成分の有効量を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、経口用量単位または非経口用量単位の形態にあるのが好ましい。特に、一つ以上の本発明による医薬化合物の経口投与が好ましい。本発明が係る化合物は、薬物動態学的特性に整合するいずれの経路によっても投与できるように製造され得る。経口投与が可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、経口、局所または無菌非経口溶液または懸濁液のような液体またはゲル状製剤の形態であり得る。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与量提示形態にあり、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニル−ピロリドンのような結合剤；例えばラクトース、糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤；例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのような錠剤化滑沢剤；例えば片栗粉または微結晶性セルロースのような崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤のような従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によってコーティングされ得る。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態にあり得るか、または水もしくはその他の好適な未使用の媒体と再構築するための乾燥物質として存在し得る。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、水素化ゼラチン食用脂；例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアのような乳化剤；例えばアーモンド油、ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのような（食用油を含み得る）油性エステル非水媒体；例えばメチルもしくはプロピルp−ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸のような防腐剤；および所望により、従来の香味剤または着色剤のような従来の添加剤を含み得る。
【００５３】
定義
本明細書で用いられている「変形性関節症」または「OA」は、最終的に関節軟骨の粗鬆を伴う軟骨損傷によって引き起こされる関節炎の一種を意味する。症状は、一つまたは極めて少数の関節に発現し得るか、または複数の関節の全身劣化として発現し得る。軟骨は、関節の骨間の「クッション」として働く蛋白物質である。変形性関節症は、変性関節炎または関節症としても知られている。 OAは炎症性疾患とは見なされていないが、OA病原に関与する炎症作用が全身および／または局所的に悪化し得る。
【００５４】
本明細書で用いられている「リウマチ関節炎」または「RA」は、（冒された関節および／または全身に限局する）炎症が重要な役割を担う過程によって、冒された関節の関節軟骨が退化している炎症症状を意味する。C−反応性蛋白質、炎症誘発性サイトカインおよび特定のプロスタグラジンのような、いくつかの炎症マーカーのレベルはRAにおいて上昇する。RAは少数の関節に限定され得るか、または複数の骨格部を全身にわたって冒し得る。RAの病因は複雑であり、多数の環境的および遺伝的因子が疾患の進行に関与することが示唆されている。
【００５５】
本明細書で用いられている用語「疾患緩和抗リウマチ薬」または「DMARD」は、化合物類ドキシサイクリン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、メトトレキサート、レフロウノミド(ARAVA (商標)、Aventis社)、ジメチルニトロスアミン、アザトリオピン、ヒドロキシクロロキン、サイクロスポリン、ミノサイクリン、サラゾピリン、ペニシラミン、オーロチオマレート(金塩)、シクロホスファミドおよびアザチオプリンの異成分からなる群を含む疾患緩和抗関節症薬「DMOAD」としても知られている。さらに、最近導入された生物学的抗炎症剤は、その用語が本発明において定義されているように、DMARD群に属すると見なされ得るものもある。医薬品は、エタナーセプト(Enbrel (商標)、Amgen社)、アダリムマブ(Humira (商標)、Abott社)、インフリキシマブ(Remicade (商標)、Centocor社)またはインターロイキン−1 レセプタ拮抗剤Kineret (商標)、(Amgen社)のようなIL−1レセプタ拮抗剤のようなTNF−α拮抗剤として機能し得る。モノクロナール抗体AMG−162 (Amgen社)のような、オステオプロテグリンも、この可溶性RANK−リガンドおとりレセプタの作用剤と同様に、本発明の態様においてDMARDと見なされ得る。
【００５６】
本発明の範囲に関して、非ステロイド系抗炎症剤（以下、NSAID'sという）として分類される化合物の群は、ピロキシカム、テノキシカムおよびメロキシカムのようなエノール酸類のような分子；ジクロフェナック、トルメチン、ケトロラック、ミソプロストールおよびゾメピラックのようなヘテロアリール酢酸類；インドメタシン、メフェナム酸、スリンダクおよびエトドラックのようなインドールおよびインデン酢酸類；フェナセチンおよびアセトアミノフェンのようなパラ−アミノフェノール誘導体；ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンを含むプロピオン酸類；メフェナム酸、メクロフェナメートおよびフルフェナム酸を含むフェナメート類；ナブメトンのようなアルカノン類；フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリンおよびケブゾンを含むピラゾロン類；アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチレート、サルサラート、ジフニサール、オルサラジン、フェンドサール、スルファサラジンおよびチオサリチレートを含むサリチレート類；セレコキシブ(商品名CELEBREX (商標)、G. D. Searle & Co.社製、スコーキー、イリノイ州)、バルデコキシブ(商品名BEXTRA (商標)、Pharmacia & Upjohn Company社製、North Peapack、ニュージャージー州)、エトリコキシブ(商品名ARCOXIA (商標)、Merck & Co.、Inc.社製、Whitehouse Station、ニュージャージー州)、ルミラコキシブ(商品名PREXIGE (商標)、Novartis AG社製、バーゼル、 スイス)、パレコキシブおよびロフェコキシブ(商品名VIOXX（商標）Merck & Co.、Inc.社製、Whitehouse Station,ニュージャージー州)、デラコキシブ(商品名DERAMAXX（商標）Novartis AG社製、Basel、スイス) のようなCOX−2 阻害剤、およびsc−558ならびにsc−58152のようなメチルフルホニル化合物類を含む。
【００５７】
本発明の目的に関して、COX−2選択的阻害剤は化合物またはその医薬的に許容な塩を含み、LAS−34475；UR−8880；ABT−963；バルデコキシブ；BMS−347070；セレコキシブ；チラコキシブ；(1,1−ジメチルヘプチル)−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−l−ヒドロキシ−6,6ジメチル−6H−ジベンゾ[b,d]ピランカルボン酸("CT−3")；CV−247；2(5H)−フラノン、5,5−ジメチル(l−メチルエトキシ)[4(メチルスルホニル)フェニル]−("DFP")；カルプロフェン(商品名RIMADYLO、 Pfizer、Inc.社製、ニューヨーク、ニューヨーク州)；デラコキシブ(商品名DERAM [AXX (商標)、Novartis AG社製、Basel、スイス]；エトリコキシブ(商品名ARCOXIA (商標)、MERCK & CO.、Inc.社製、Whitehouse Station、ニュージャージー州)；GW−406381；チラコキシブ；メロキシカム；ニメスリド；2−(アセチルオキシ)安息香酸、3−[(ニトロオキシ)メチルルフェニルエステル("NCX4016")；ルミラコキシブ(商品名PREXIGE (商標)、Novartis AG社製、バーゼル、スイス)；パレコキシブ(商品名  DYNASTAT (商標)、(特許出願中) G. D. Searle & Co.社製、スコーキー、イリノイ州)；P54 (CAS登録番号 130996 0)；ロフェコキシブ(商品名VIOXX (商標)、MERCK & CO.、Inc.社製、Whitehouse Station、ニュージャージー州)；2,6−ビス(1,1−ジメチルエチル) [(E)−(2−エチル−1,1−ジオキソイソチアゾリジニリデン)メチル]フェノール("S−2474")；5(R)−チオスルホアミド−3(2H)−ベンゾフラノン("SVT−2016")；およびN−[3−(ホニル−アミノ)オキソフェノキシ−4Hベンゾピラニル] メタンスルホンアミド("T−614")；またはそれらの医薬的に許容な塩を含む群から選択される。
【００５８】
用語「セレコキシブ」は、4−(5−(4−メチルフェニル) 3−(トリフルオロメチル)−lH−ピラゾール−t−イル)−ベンゼンスルホンアミドと称される化合物を意味する。セレコキシブは、FDAによって最近認可された、変形性関節症、リウマチ関節炎および線種性ポリープ症の治療用の選択的シクロオキシゲナーゼ−2 ("COX−2")阻害剤である。セルコキシブは「CELEBREX」という商品名で市販されている。
【００５９】
用語「バルデコキシブ」は、本明細書中に参考のために組み込まれている米国特許5.633,272号；5,859,257号；および5,985,902号に記載の4−(5−メチルフェニル4−イソキサゾリル)−ベンゼンスルホンアミドという名称の化合物を意味する。バルコキシブは、変形性関節症、リウマチ関節炎、月経困難症および一般的な疼痛の治療用にFDAによって認可され、「BEXTRA」の商品名で市販されている。
上記のCOX−2選択的化合物の具体例に加え、非常に多くのCOX−2選択的阻害剤が先行技術文献において開示されており、本発明による医薬組成物において用いられ得る。
【００６０】
COX−2阻害剤は、例えばAbbott Laboratories社に譲渡された米国特許5,681,842号；5.750,558号；5,756,531号；5,776,984号およびWO 97/41100、WO 98/39330、WO 99/10331、WO 99/10332およびWO 00/24719；およびAlgos Pharmaceutical Corporation社に譲渡されたWO 98/50075、WO 00/29022およびWO 00/29023；およびAhnirall Prodesfarma S.A.社に譲渡されたWO 99/15205；およびAMBI Inc.社に譲渡された米国特許5,980,905号；およびAmerican Cyanamid Company社に譲渡された米国特許5,945,538号；およびAmerican Home Products Corporation社に譲渡された米国特許5,776,967号、5,824,699号；5,830,911号ならびにWO 98/04527およびWO 98/21195；およびAngelini Richerche S.P.A. Societa Consortile社に譲渡されたWO 98/22442；およびAstra Pharmaceuticals Ltd.社に譲渡された米国特許6,046,191号ならびにWO 99 /18960およびWO 00/00200；およびにルイジアナ州立大学管理委員会に譲渡された米国特許5.905,089号；およびG.D. Searle & Co.社に譲渡された米国特許5,620,999号；5,633,272号；
【００６１】
5,643,933号、5,668,161号；5,686,470号；5,696,431号；5,719,163号；5,753,6881号；5,756,530号；5,760,068号；5,859,2571号；5,908,852号；5,935,990号；5,972,986号；5,985,902号；5,990,148号；6,025,353号；6,028,072号；6,136,839号ならびにWO 94/15932；WO 94/27980；WO 95/11883；WO 95/15315；WO 95/15316；WO 95/15317；WO 95/15318、WO 95/21817；WO 95/30652；WO 95/30656；WO 96/03392；WO 96/03385；WO 96/03387；WO 96/03388；WO 96/09293；WO 96/09304；WO 96/16934；WO 96/25405；WO 96/24584；WO 96/24585；WO 96/36617；WO 96/384181；WO 96/38442；WO 96/41626；WO 96/41645；WO 97/11704；WO 97/27181；
【００６２】
WO 97/29776；WO 97/38986；WO 98/06708；WO 98/43649；WO 98/47509；WO 98/47890、WO 98/52937；WO 99/22720；WO 00/23433；WO 00/37107；WO 00/38730；WO 00/38786およびWO 00/53149；およびGlaxo Group Limited社に譲渡されたWO 96/31509；WO 99/12930；WO 00/26216およびWO 00/52008；およびGrelan Pharmaceutical Co. Ltd.社に譲渡されたEP 1 006 114 AlおよびWO 98/46594；およびGruppo Farmaceutico Almirall社に譲渡されたWO 97/34882およびHafslund Nycomed Pharma AG社に譲渡されたWO 97/03953；およびHoffmann−La Roche AG社に譲渡されたWO 98/32732；およびJapan Tobacco、Inc.社に譲渡された米国特許5,945,539号；5,994,381号；6,002,014号ならびにWO 96 /19462；WO 96/19463およびEP 0 745 596 Al；およびLaboratories USPA社に譲渡された米国特許5,686,460号；5,807,873号ならびにWO 97/37984；WO 98/05639；WO 98/11080およびWO 99/21585；およびLaboratories Del Dr. Esteve、S.A.社に譲渡されたWO 99/62884；およびLaboratorios S.A.L.V.A.T.、S.A.社に譲渡されたWO 00/08024；およびMerck Frosst Canada & Co.社に譲渡された米国特許5,585,504号；5,840,924号；
【００６３】
5,883,267号；5,925,631号；6,001,843号；6,080,876号ならびにWO 97/44027；WO 97/44028；WO 97/45420；WO 98/03484；WO 98/41511；WO 98/41516；WO 98/43966； WO 99/14194；WO 99/14195；WO 99/23087、WO 99/41224およびWO 00/68215、およびMerck Sharp & Dohme Limited社に譲渡されたWO 99/59635；およびMonsanto Company社に譲渡された米国特許5,380,738号；およびA. Nattermann & Co.社に譲渡されたWO 00/01380；およびNippon Shinyaku Co. Ltd.社に譲渡されたWO 99/61016；およびNissin Food Products Co. Ltd.社に譲渡されたWO 99/33796；およびNovartis AG社に譲渡されたWO 99/11605；およびNycomed Austria GMBH社に譲渡されたWO 98/33769；
【００６４】
およびOrtho−McNeil Pharmaceutical、Inc.社に譲渡された米国特許6,077,869号および6,083,969号ならびにWO 00/51685；およびOrtho Pharmaceutical Corporation社に譲渡された米国特許5,783,597号；およびOxis International Inc.社に譲渡されたWO 98/07714；およびPacific Corporation社に譲渡されたWO 00/10993；およびPfizer Inc.社に譲渡されたEP 0 937 722 AlならびにWO 98/50033；WO 99/05104；WO 99/35130およびWO 99/64415；およびPozen Inc.社に譲渡されたWO 00/48583；およびSankyo Company Limited社に譲渡された米国特許5,908,858号；およびSmithKline Beecham Corporation社に譲渡されたWO 97/25045；およびTakeda Chemical Industries、Ltd.社に譲渡された米国特許5,399,357；およびシドニー大学に譲渡されたWO 99/20589；およびバンダービルト大学に譲渡された米国特許5,475,021号およびWO 00/40087；およびWakamoto Pharmaceutical Co. Ltd.社に譲渡されたWO 99/59634に開示されており、これら公開文献の全体が参考のためにここに組み込まれる。
【００６５】
上記の成分のいずれか一つ、またはそれらの組み合わせが、本発明を実施するのに用いられ得る。さらに、当業者は、エステル類、塩類、アルキル化形態、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、低級アルキレン基、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、N−アルキルスルファモイル；無置換か、または低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルもしくは低級アルカノイルによってN−置換されている3−もしくは4−アザ−低級アルキレン、3−もしくは4−オキサ−低級アルキレン、または任意にS−酸化されている3−もしくは4−チア−低級アルキレン、または無置換か、もしくは1〜7の炭素原子を有する一つ以上の低級アルキルもしくはヒドロキシル−アルキル、またはアミノアルキル基で置換されている、フェニル、チオフェニル、チオフェン、フマレート、フラン、ピロール、ピリジン、ピペリジン、イミダゾール、キノリン、イソキノリンまたはカルバゾール基のようなもう一つの脂肪族基のような、アザ−、オキサ−またはチア−低級アルキレン基からなる群から選択される側基の結合によって修飾される形態に限定されない、上記の有機分子のいずれか一つの誘導体を発明し得る。
【００６６】
本発明の目的に関して、「オピオイド類」という用語は、エンドルフィン、ノシセプチン、エンドモルフィンを含む自然発生的化合物、および中枢神経系(CNS)ならびに末梢神経においてオピオイドレセプタを結合し得るという一般的な特性を有する合成的に製造された化合物の両方を含むことによって、実質的な緩和効果を提供すると見なされている。10 mM未満、好ましくは1 mM未満、より好ましくは0.1 mM未満、またはさらにより好ましくは10μM未満の親和定数を有するオピオイドレセプタに結合する特性を有するいずれの化合物も、本発明を実施するのに用いられ得るが、本発明の好ましい具体例においては、mu−1レセプタの選択的作用剤が用いられる。オピオイド類の例は、ヘロイン、フェンタニル、モルフィン、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、メペリジン、ノルメペリジン、ヒドロモルホン、コデイン、レボルファノールおよびトラマドールであり、これらのいずれの活性代謝物も含む。
【００６７】
本発明は、本発明を限定するものではない以下の実施例でさらに説明される。その他の観点および具体例は、添付の請求項に記載される。
【実施例】
【００６８】
実施例１
アレンドロネートおよびストロンチウム化合物含有医薬組成物
錠剤配合
材料                                    量(mg)／1錠
アレンドロネート                          10 mg
マロン酸ストロンチウム                   200 mg
ラクトース(欧州薬局方)                   100 mg
コーンスターチ(欧州薬局方)(混合用)        15 mg
コーンスターチ(欧州薬局方)(ペースト用)    15 mg
ステアリン酸マグネシウム(欧州薬局方)(1％) 10 mg
合計                                     350 mg
【００６９】
アレンドロネートおよびマロン酸ストロンチウム、ラクトースおよびコーンスターチ（混合用）を均一に混合する。ペースト用のコーンスターチを水（200 ml）中に懸濁し、撹拌下に加熱してペーストを形成する。このペーストを用いて混合粉剤を造粒する（湿式造粒）。湿顆粒剤を8番のハンドスクリーンに通し、80℃で乾燥する。乾燥後、顆粒剤を1％のステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤にする。そのような錠剤を、OAまたはRA患者のような、それを必要とするヒトの患者に、一日に1〜2回投与することができる。
【００７０】
実施例２
メトトレキサートおよびストロンチウム化合物含有医薬組成物
錠剤配合
材料                                      量(mg)／1錠
メトトレキサート                            20 mg
マロン酸ストロンチウム                     200 mg
ラクトース(欧州薬局方)                     100 mg
コーンスターチ(欧州薬局方)(混合用)          15 mg
コーンスターチ(欧州薬局方)(ペースト用)      15 mg
ステアリン酸マグネシウム(欧州薬局方) (1％)  10 mg
合計                                       360 mg
実施例１に記載のとおりに錠剤を製造する。
【００７１】
実施例３
ナプロキセンおよびストロンチウム化合物含有医薬組成物
錠剤配合
材料                                      量(mg)／1錠
ナプロキセン                               250 mg
マロン酸ストロンチウム                     210 mg
ラクトース(欧州薬局方)                     100 mg
コーンスターチ(欧州薬局方)(混合用)          15 mg
コーンスターチ(欧州薬局方)(ペースト用)      15 mg
ステアリン酸マグネシウム(欧州薬局方) (1％)  10 mg
合計                                       500 mg
実施例3に記載のとおりに錠剤を製造する。
【００７２】
実施例４
セレコキシブおよびストロンチウム化合物含有医薬組成物
錠剤配合
材料                                      量(mg)／1錠
セレコキシブ                                200 mg
マロン酸ストロンチウム                      200 mg
ラクトース(欧州薬局方)                      100 mg
コーンスターチ(欧州薬局方)(混合用)           15 mg
コーンスターチ(欧州薬局方)(ペースト用)       15 mg
ステアリン酸マグネシウム(欧州薬局方) (1％)   10 mg
合計                                        540 mg
実施例1に記載のとおりに錠剤を製造する。
【００７３】
実施例 5
マロン酸ストロンチウム（600 mg）含有医薬組成物
錠剤配合
材料                                      量(mg)／1錠    
マロン酸ストロンチウム（無水）              600 mg 
微結晶性セルロース(欧州薬局方)               87 mg
ポリビドン(欧州薬局方)                       24 mg
無水コロイダルシリカ(欧州薬局方)              5 mg
ステアリン酸マグネシウム(欧州薬局方)          5 mg
精製水(欧州薬局方)                            適量
【００７４】
以下の製造工程を行って、約5000個の錠剤を製造する。この製造工程は、より大量の錠剤を製造するために容易に改善され得る。さらに、単に異なる錠剤製造用スタンピング具を用いることによって、異なる用量単位もこの配合表から得ることができる。
【００７５】
マロン酸ストロンチウム(3600 g)および微結晶性セルロース(Avicell、180 g)を、好適な混合装置中で十分に混合する。混合後、材料を直径1 mmの篩いでろ過する。定速混合下に2分間にわたって、ポリビドン(144 g)および精製水(450 g)をこの混合物に加える。所望により水をさらに加えて、同質の顆粒を得る。同質の顆粒が得られたとき、これを乾燥用トレーに置き、40℃で2.5〜3時間、乾燥棚に置く。乾燥した顆粒を直径1 mmの濾し器でろ過する。無水コロイダルシリカ(23 g)および残りの微結晶性セルロース(Avicell、284 g)を十分に混合し、直径0.7 mmの濾し器でろ過する。顆粒およびシリカ−セルロース混合物を混合する。ステアリン酸マグネシウム(23 g)を直径0.7 mmの濾し器でろ過し、混合物（約350 g）と予め混合し、同質の混合物が得られた時、残りの混合物を加える。この混合物を、圧縮錠剤機に入れ、錠剤(マロン酸ストロンチウム（600 mg）)(721 mg) を円筒長方形の錠剤型に圧縮する。
【００７６】
実施例６
更年期変形性関節症の動物モデルにおけるストロンチウム塩の構造変性効果評価
本研究は、関節劣化のような自然発生的変形性関節症を患う動物モデルの軟骨代謝回転の調整における、ストロンチウムの役割を評価することを目的とする(Hoegh−Andersenら、Arthritis Res. Ther. 2004、6：169−180)。閉経後の女性に見られる変形性関節症の発生率を増加させる、閉経後の女性に見られる軟骨代謝回転の悪化に匹敵するモデルであるイン ビボモデルは、卵巣切除(OVX)後の高齢の雌ラットに見られる悪化性軟骨粗鬆に基づく(Mouritzenら、Annals Rheum Dis. 62：332−336)。
【００７７】
この実験では、ラットをOVX処理し、媒体を単独で、または4種のストロンチウム塩（マロン酸ストロンチウム、グルタミン酸ストロンチウム、アスパラギン酸ストロンチウムおよびストロンチウムラネレート）のうちの一つを用いる処理に付す。5週間の処理の後、動物を殺生し、骨および関節組織を組織分析のために除去する。膝関節の組織分析を用いて、関節軟骨腐食の病理的変化を評価する。さらに、IおよびII型コラーゲン退化(CTX−IおよびCTX−II)の生物学的マーカーによって骨および軟骨代謝回転を評価する。
【００７８】
動物および研究案
この実験に用いるラットは、Charles River laboratories、Kisslegg（ドイツ）から入手できるSprague−Dawleyラット、Crl：CD（商標）(SD)IGS.BRである。この動物を、12時間の明暗サイクルの20℃に維持された部屋中、2匹用檻に入れ、食物(Altromin 1234、Lage、ドイツ)および任意にMilli Q水を与える。この実験のために、ラットを、動物供給業者からの搬送後、1ヶ月間動物用設備に維持し、次いで、一方は背面アプローチによる両卵巣切除に付し、もう一方をハイプノーム−ドルミカム（Hypnorm−Dormicum）によって誘発される一般的な麻酔下での標準的な偽手術（Hypnorm（商標）1部＋Dormicum（商標）1部＋無菌脱イオン化水2部、体重100 gあたり0.2 mlの用量）に付す2つのグループに分ける。9週間の追跡観察の間、体重を毎週測定し；尿サンプルをベースライン、およびOVX後2、4、6および9週目に得る。研究の最後に、膝を単離し、下記の組織測定によって関節軟骨中の表面腐食をさらに定量化するまで4％のホルムアルデヒド中に維持する。
【００７９】
OVXラットにおけるストロンチウム塩の効果
この目的のために、72匹の生後6ヶ月のバージン雌Sprague−Dawleyラット群を用いる。ベースラインで体重を測定し、動物を各グループ12匹の6グループにランダムに分ける。1つのグループを偽手術に付し、残りの5グループを上記のように卵巣切除する。同等の5グループは、表2のスキームに従って、媒体、グルタミン酸ストロンチウム、アスパラギン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウムまたはストロンチウムラネレートのいずれかによる処理を受ける。
【００８０】
【表１】
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【００８１】
OVX処理の4週間後から、ストロンチウム塩を経口懸濁のように、胃管栄養（gavage）で1週間に5日、0.5 ％のカルボキシ−メチル−セルロース(CMC)に与える。動物の体重を測定し、一定のインターバルでスポット尿および血清をサンプリングする。研究の最後に、下記のような組織分析のために膝関節を準備する。
【００８２】
材料および緩衝剤
全ての化学物質は分析用であり、Sigma (米国)またはMerck (スイス)から購入できる。細胞培養試薬は、Life Technologies（英国）から入手する。
【００８３】
細胞分析
慎重に切開した後、膝を10％の蟻酸、2％のホルムアルデヒド中で3〜4週間脱灰する。この脱灰した膝関節を両内側靭帯に沿って2切断部に切開し、パラフィン中に埋め込む。次いで冠状切断部分を、両内側靭帯から3つの異なる深部(0、250および500 μm)に切込みを入れる。各切断部を、トロイジンブルー（Toloudine Blue）染色し、負荷域の大部分を含む切断部を測定に用いる。それぞれの膝を見えないようにして別々に測定する。評価プロトコルを簡素化し、採点システムの信頼性を高めるために、軟骨損傷の主なパラメーターとして、表面腐食の定量的評価を行う。このアプローチは、観察者に委ねる点数制ではなく、正確な数値による腐食の定量化を可能にする。さらに、このアプローチはOA損傷の発展に直接関係するパラメーターに関連する。
【００８４】
骨および軟骨退化
骨吸収を、競争ELISA形態にある特定のモノクロナール抗体を用いて、I型コラーゲンC−テロペプチド退化物質(CTX−I)を測定する分析によって定量化する。分析は、原則として、供給業者(Nordic Bioscience Diagnostics A/S、Herlev、デンマーク)によって記載されているとおりに行う。
【００８５】
II型コラーゲンC−テロペプチド片(CTX−II)に特有の免疫分析によって軟骨代謝回転を定量化する。この分析は、尿サンプルを測定するために開発され、原則として、供給業者(Nordic Bioscience Diagnostics A/S、Herlev、デンマーク)によって記載されたとおりに行う。CartiLaps ELISA (μg/l)濃度を、尿クレアチニン総量(mmol/l)に統一する(JAFFA法、Hoffman la Roche、スイス)：濃度／クレアチニン = μg/mmol。
【００８６】
結果
軟骨完全性に対するストロンチウム治療の効果
実験終了後に膝関節を運動させ、大腿骨および頸骨関節丘を示すトロイジンブルー染色した冠状切断部を観察することによって組織分析を行う。表面腐食を、全関節軟骨表面の割合として測定する。
【００８７】
骨および軟骨代謝回転
骨および軟骨代謝回転をそれぞれ反映するCTX−Iの血清測定およびCTX−IIの尿測定によって、骨および軟骨代謝回転を全てのラットにおいて定量化する。骨および軟骨代謝回転のマーカーであるCTX−IおよびCTX−II間の関連性を3つの研究からのベースラインサンプルで評価する。
【００８８】
実施例７
OA患者に投与されるストロンチウム塩の緩和効果評価
この実験は、OAを和らげる緩和な臨床診断を受ける患者に投与されるストロンチウムの緩和効果を評価することを目的とする。患者は、疾患の極めて明確な臨床的発現を伴う尻および／または膝関節のOA臨床診断を受けるOA患者からなるように選択される。患者の疼痛および機能を、標準化採点システム(WOMACスコア)によって、研究の開始時、ならびに2、4および6週間後に評価し、ストロンチウムで治療した患者の反応を、類似のプラシーボで処置されたグループの反応と比較する。
【００８９】
研究プロトコルおよび患者
簡潔には、この研究は、American College of Rheumatologyの臨床放射線学的基準に従って診断される、両大腿頸骨部および／または尻のOAを患う50歳以上（平均、約59歳）の患者からなる。患者は、University Hospitalで召集する。平均疾患持続期間が約5年である患者の疾患の、KellgreenおよびLawrence採点法に基づく重症度は2または3級である。患者を同規模の2グループに分け、マロン酸ストロンチウム(1200 mg)で毎日か、またはプラシーボで6週間処置する。研究に用いられるマロン酸ストロンチウムは、GLP基準に従って製造される確定純物質であり、実施例8に記載のとおりに錠剤化する。尿サンプルを、1晩の断食後の二日目の排泄サンプルとして、ベースラインおよび12ヵ月後に得る。
【００９０】
試験における第一義的転帰の指標は、Western Ontario and McMasters大学による変形性関節炎指数(WOMAC、VA 3.0版)によって隔週評価されるような病徴である。第二義的転帰の指標として、尿サンプルをベースライン、ならびに2および6週間後に得、関節軟骨誘導II型コラーゲンのC−テロペプチドフラグメントに特有のCartiLaps分析によって、軟骨退化物質の有無を測定する。
【００９１】
CTX−II測定
II型コラーゲンC−テロペプチドフラグメントの尿レベルを、CartiLaps ELISA分析によって測定する。分析には、II型コラーゲンC−テロペプチドから誘導される6−アミノ酸エピトープ(EKGPDP) に特有の高特異性モノクロナール抗体MAbF46を用いる。分析は、原則として、製造業者(Nordic Bioscience A/S、Herlev、デンマーク)によって記載のとおりに行う。全サンプルを2回測定する。1人からの全サンプルを、同じELISAプレート中で測定し、2つの対照サンプルを各ELISAプレートに置く。平均内部および中部（イントラおよびインター）分析CVを計算する。3つの遺伝子対照サンプルを、各マイクロタイタープレートに置き、予め測定した値と±20％以上の誤差があった場合、プレートを再測定する。
【００９２】
CTX−II ELISA濃度(ng/l)を、尿クレアチニン総量(mmol/l)に統一する（濃度／クレアチニン＝ng/mmol）。クレアチニン濃度を、製造業者の使用説明書(Roche Diagnostics、Basel、スイス)に従って分析されるCobas MIRAによって測定する。
【００９３】
実施例８
イブプロフェンおよびイブプロフェン酸ストロンチウムによるOA患者の治療
この実験は、一方はストロンチウム化合物とナプロキセンとの組み合わせで治療し、もう一方をナプロキセン単独で治療する2グループに分けられたOA患者を穏健にする低刺激性ストロンチウムの緩和効果およびGI保護効果を評価することを目的とする。待期治療レジメントを、OAを和らげるための緩和な臨床診断を受ける患者に与える。患者は、疾患の極めて明確な臨床的発現を伴う尻および／または膝関節のOA臨床診断を受けるOA患者からなるように選択される。患者の疼痛および機能を、標準化採点システム(WOMACスコア)によって、研究の最後、ならびに2、4および6週間後に評価する。ベースラインおよび研究の最後に行われる上部内視鏡検査によって、潰瘍を含む胃の不快感の有無を測定する。治療を受けた患者の反応を、類似のプラシーボで処置されたグループの反応と比較する。
【００９４】
研究プロトコルおよび患者
簡潔には、この研究は、American College of Rheumatologyの臨床放射線学的基準に従って診断される、中間大腿頸骨部および／または尻のOAを患う50歳以上（平均、約59歳）の患者からなる。患者は、変形性関節症リハビリ施設で召集する。平均疾患持続期間が5年である患者の疾患の、KellgreenおよびLawrence採点法に基づく重症度は2または3級である。患者を、ナプロキセン(200 mg)およびマロン酸ストロンチウム(1200 mg)で、またはナプロキセン(200 mg)だけで6週間治療される同規模の2グループに分ける。食事制限は行わずに、尿サンプルをベースラインおよび12ヵ月後に二日目の排泄サンプルとして得る。
【００９５】
試験における第一義的転帰の指標は、内視鏡検査によって測定される上部GI損傷の発現である。第二終点として、病徴の発現を、Western Ontario and McMasters大学による変形性関節炎指数(WOMAC、VA 3.0版)によって隔週評価する。第二義的転帰の指標として、骨および軟骨代謝回転のバイオマーカーを測定する。後者の目的のために、尿サンプルをベースライン、ならびに2および6週間後に得、関節軟骨誘導II型コラーゲンのC−テロペプチドフラグメントに特有のCartiLaps分析、および骨マトリックスI型コラーゲンの破骨細胞生成抑制物質に特有の尿CrossLaps ELISA (CTX−I)によって、軟骨退化物質の有無を測定する。
【００９６】
CTX−II測定
II型コラーゲンC−テロペプチドフラグメントの尿レベルを、CartiLaps ELISA分析によって測定する。分析には、II型コラーゲンC−テロペプチドから誘導される6−アミノ酸エピトープ(EKGPDP) に特有の高特異性モノクロナール抗体MAbF46を用いる。分析は、原則として、製造業者(Nordic Bioscience A/S、Herlev、デンマーク)によって記載されたとおりに行う。全サンプルを2回測定する。1人から得られる全サンプルを、同じELISAプレート中で測定し、2つの対照サンプルを各ELISAプレートに置く。平均内部および中部（イントラおよびインター）分析CVを測定する。3つの遺伝子対照サンプルを、各マイクロタイタープレートに置き、予め測定した値と±20％以上の誤差があった場合、プレートを再測定する。
【００９７】
CTX−II ELISA濃度(ng/l)を、尿クレアチニン総量(mmol/l)に統一する：濃度／クレアチニン＝ng/mmol。クレアチニン濃度を、製造業者の使用説明書(Roche Diagnostics、Basel、スイス)に従って分析されるCobas MIRAによって測定する。
【００９８】
本発明にとって重要であることは、研究が、ストロンチウムとナプロキセンの組み合わせが、ナプロキセンを単独で投与したときにヒト患者に見られるGI副作用の発生を防止するか否かを立証することである。
【国際調査報告】
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