(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の、新規の中間体（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの調製方法およびＤＰＰ ＩＶに関する疾患の処置および／または予防に有用な、式（II）のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造のためのその使用に関する。
2008545673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008545673.tif 000030
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの製造方法であって、式
【化２】
2008545673.tif 000031
の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンをキラル触媒存在下で触媒的不斉水素化によって変換することを含む、方法。
【請求項２】
キラル触媒が、キラルジホスフィン配位子を含むルテニウムまたはロジウム錯体触媒から選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
キラル触媒が、式IV、Ｖ、VI、VIIおよびVIII：
【化３】
2008545673.tif 000032
（式中、
Ｒ５は、互いに独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは低級アルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキルであり；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ジアルキルアミノであり；または
同じフェニル基に結合しているＲ８およびＲ９、または同じフェニル基に結合しているＲ９およびＲ１０、あるいは両方のＲ８は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｘは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（低級アルキル）−であり、ｎは１〜６の整数である）であり；または
Ｒ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはジベンゾフラン環を形成し；
Ｒ１１は、互いに独立に、
非置換フェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級ジアルキルアミノ、モルホリノ、フェニルおよび低級トリアルキルシリルからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
非置換ナフチル、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級ジアルキルアミノ、モルホリノ、フェニルおよび低級トリアルキルシリルからなる群より独立して選択される、１〜７個の置換基で置換されているナフチル
からなる群より選択され；
Ｒ１２は、互いに独立に、低級アルキルである）
からなる群より選択される、キラルジホスフィン配位子を含むルテニウムまたはロジウム錯体触媒から選択されることを特徴とする、請求項１〜２記載の方法。
【請求項４】
キラル触媒が、（Ｓ）−（＋）−ＴＭＢＴＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−Ｓｙｎｐｈｏｓ、（Ｓ）−Ｓｏｌｐｈｏｓ、（Ｓ）−（３−チエニル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−３，５−Ｘｙ１−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ、（Ｓ，Ｒ）−ＮＭｅ２−ＰＰｈ２−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、および（Ｓ）−（Ｓ）−Ｗａｌｐｈｏｓからなる群より選択される、キラルジホスフィン配位子を含むロジウム錯体触媒より選択されることを特徴とする、請求項１〜３記載の方法。
【請求項５】
キラル触媒が、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ｐ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｒ）−ＢＩＰＨＯＭＰ、（Ｒ）−ＤｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−ＢＩＢＦＵＰ、（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ,４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ,４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、および（Ｒ）−（３，５−Ｘｙ１−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮからなる群より選択される、キラルジホスフィン配位子を含むルテニウム錯体触媒より選択されることを特徴とする、請求項１〜３記載の方法。
【請求項６】
キラル触媒が、（Ｓ）−（＋）−ＴＭＢＴＰをキラルジホスフィン配位子として含むロジウム触媒であることを特徴とする、請求項１〜４記載の方法。
【請求項７】
キラル触媒が、（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰをキラルジホスフィン配位子として含むルテニウム触媒であることを特徴とする、請求項１〜３および５記載の方法。
【請求項８】
キラル触媒が、（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰをキラルジホスフィン配位子として含むルテニウム触媒であることを特徴とする、請求項１〜３および５記載の方法。
【請求項９】
キラル触媒が、（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰをキラルジホスフィン配位子として含むルテニウム触媒であることを特徴とする、請求項１〜３および５記載の方法。
【請求項１０】
不斉水素化を、不活性有機溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか記載の方法。
【請求項１１】
不斉水素化を、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ベンゾトリフルオリド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびトルエンからなる群より選択される不活性有機溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか記載の方法。
【請求項１２】
不斉水素化を、ジクロロメタンまたはベンゾトリフルオリド中で行うことを特徴とする、請求項１〜４または６記載の方法。
【請求項１３】
不斉水素化を、２，２，２−トリフルオロエタノールまたはメタノール中で行うことを特徴とする、請求項１〜３、５および７〜９記載の方法。
【請求項１４】
不斉水素化が、１bar〜１２０barの水素圧で起こることを特徴とする、請求項１〜１３記載の方法。
【請求項１５】
不斉水素化が、１bar〜２０barの水素圧で起こることを特徴とする、請求項１〜１４記載の方法。
【請求項１６】
不斉水素化が、０℃〜１２０℃の反応温度で起こることを特徴とする、請求項１〜１５記載の方法。
【請求項１７】
不斉水素化が、２０℃〜７０℃の反応温度で起こることを特徴とする、請求項１〜１６記載の方法。
【請求項１８】
式
【化４】
2008545673.tif 000033
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン。
【請求項１９】
それが、（Ｓ）−対（Ｒ）−異性体のエナンチオマー比を少なくとも７０：３０で有する、（Ｓ）−および（Ｒ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンのエナンチオマー混合物の成分であることを特徴とする、請求項１８記載の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン。
【請求項２０】
それが、（Ｓ）−対（Ｒ）−異性体のエナンチオマー比を少なくとも９０：１０で有する、（Ｓ）−および（Ｒ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンのエナンチオマー混合物の成分であることを特徴とする、請求項１８記載の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン。
【請求項２１】
式
【化５】
2008545673.tif 000034
の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン。
【請求項２２】
（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを製造するための、式
【化６】
2008545673.tif 000035
の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの使用。
【請求項２３】
式
【化７】
2008545673.tif 000036
の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの使用であって、式
【化８】
2008545673.tif 000037
（式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニルは、低級アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルより選択される基で場合により置換されていてもよい）からなる群より選択される）
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体およびその薬学的に許容されうる塩を製造するための、使用。
【請求項２４】
式
【化９】
2008545673.tif 000038
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン
または請求項１９または２０記載の（Ｓ）−および（Ｒ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンのエナンチオマー混合物の使用であって、式
【化１０】
2008545673.tif 000039
（式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニルは、低級アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルより選択される基で場合により置換されていてもよい）からなる群より選択される）
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体およびその薬学的に許容されうる塩を製造するための、使用。
【請求項２５】
式
【化１１】
2008545673.tif 000040
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン、
または請求項１６または１７記載の（Ｓ）−および（Ｒ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンのエナンチオマー混合物の、請求項２４記載の使用であって、式
【化１２】
2008545673.tif 000041
（式中、Ｒ２およびＲ３は、メトキシであり、Ｒ４は、水素である）
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を製造するための、使用。
【請求項２６】
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンを製造するための、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
式
【化１３】
2008545673.tif 000042
（式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニルは、低級アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルより選択される基で場合により置換されていてもよい）からなる群より選択される）
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体およびその薬学的に許容されうる塩の製造における、請求項１〜１７の方法の使用。
【請求項２８】
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンを製造するための、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
式
【化１４】
2008545673.tif 000043
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニルは、低級アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルより選択される基で場合により置換されていてもよい）からなる群より選択される）
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法であって、請求項１〜１７記載の方法、それに続く、
ａ）式
【化１５】
2008545673.tif 000044
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、式
【化１６】
2008545673.tif 000045
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同義である）
のアミノ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体とカップリングし、
ｂ）式
【化１７】
2008545673.tif 000046
の得られたアミドを塩基の存在下で環化して、式
【化１８】
2008545673.tif 000047
の化合物を得て、
ｃ）アミノ基を脱保護する
ことを含む、方法。
【請求項３０】
請求項１〜１４記載の方法、それに続く、
ａ）式
【化１９】
2008545673.tif 000048
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルとカップリングし、
ｂ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを塩基の存在下で環化し、
ｃ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護すること
を含む、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンを製造するための、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
本明細書に記載の新規の方法、中間体および使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化２０】
2008545673.tif 000003
【０００３】
の新規の中間体（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの製造方法および、ＤＰＰ  ＩＶに関する疾患の処置および／または予防に有用な、式
【０００４】
【化２１】
2008545673.tif 000004
【０００５】
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を製造するためのその使用に関する。
【０００６】
式
【０００７】
【化２２】
2008545673.tif 000005
【０００８】
（式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニルは、低級アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルからなる基で場合により置換されていてもよい）からなる群より選択される）のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、およびその薬学的に許容されうる塩は、PCT International Patent Appl. WO 2005/000848に開示されている。
【０００９】
式IIの化合物の合成における主な作業は、キラル（Ｓ）−４−フルオロメチル−ピロリジノ残渣の導入であり、それは、PCT Int. Appl. WO 2005/000848に従う最新の合成において、適切に保護した三環式アミン部分とラセミ体側鎖構成単位との（すなわち、rac−４−クロロ−３−フルオロメチルブリチルクロリドとの）カップリング、およびクロマトグラフィー分離による約１：１異性体混合物からの所望の異性体の単離を含んでいる。このようなクロマトグラフィー工程は、技術的に大規模で行うのは難しく、その上、最大で約５０％の収率を得られるのみである。従って、解決すべき問題は、さらに高い収率を得て、技術的規模で行うことができる適切な代替方法を見つけることである。
【００１０】
以下に概略する本発明の方法を用いて、問題を解決できることが見出された。
【００１１】
特に断りのない限り、以下の定義を、本発明を記載するために用いられる種々の用語の意味および範囲を説明し、定義するために示す。
【００１２】
本明細書において、用語「低級」は、１〜６個の、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するのに用いられる。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し、フッ素、臭素および塩素が好ましい。
【００１４】
用語「アルキル」は、単独で、または他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐または直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを表す。
【００１５】
用語「低級アルキル」は、単独で、または他の基との組合せで、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐または直鎖の一価アルキルラジカルを表す。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどのようなラジカルにより例示される。好ましい低級アルキル残基は、メチルおよびエチルであり、メチルが特に好ましい。
【００１６】
用語「ハロゲン化低級アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロで置き換えられている、上記の定義の低級アルキル基を表す。そのうち、好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびクロロメチルである。
【００１７】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、１または２個のオレフィン二重結合、好ましくは１個のオレフィン二重結合を有する、非置換または置換された炭化水素鎖ラジカルを示す。例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）または２−ブテニル（クロチル）である。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−（式中、Ｒ′は、アルキルである）を表す。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−（式中、Ｒ′は、上記の定義の低級アルキル基である）を意味する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
【００１９】
用語「低級アルコキシカルボニル」は、基Ｒ′−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ′は、上記と同義の低級アルキル基である）を表す。
【００２０】
用語「アリール」は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノまたはヒドロキシにより、独立して、場合によりモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルなど、好ましくはフェニルの、芳香族一価モノ−またはポリ炭素環式ラジカルを表す。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の、好ましくは３〜５個の炭素原子の一価炭素環式ラジカルを表す。この用語はさらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのラジカルにより例示され、シクロプロピルおよびシクロブチルが好ましい。このようなシクロアルキル残基は、低級アルキルまたはハロゲンにより、独立して、場合によりモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい。
【００２２】
用語「ヘテロシクリル」は、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノまたはピロリジノ、好ましくはピリジル、チアゾリルまたはモルホリノのような、さらなる窒素または酸素原子を場合により含んでもよい、５員または６員芳香族または飽和Ｎ−ヘテロ環残基を表す。このような複素環は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノまたはヒドロキシにより、独立して、場合によりモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい。好ましい置換基は、低級アルキルであり、メチルが好ましい。
【００２３】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、生体に対して非毒性である、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機または有機酸との式IIの化合物の塩を包含する。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
【００２４】
詳細には、本発明は、式
【化２３】
2008545673.tif 000006
の新規の中間体（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの製造方法であって、式
【化２４】
2008545673.tif 000007
の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンをキラル触媒存在下で触媒的不斉水素化によって変換することを含む方法を表す。
【００２５】
適切には、キラル触媒は、キラルジホスフィン配位子を含むルテニウムまたはロジウム錯体触媒から選択される。
【００２６】
本発明の好ましい態様において、キラルジホスフィン配位子は、式IV、Ｖ、VI、VIIおよびVIII：
【化２５】
2008545673.tif 000008
（式中、
Ｒ５は、互いに独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは低級アルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキルであり；
Ｒ７は、低級アルキルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ジアルキルアミノであり；または
同じフェニル基に結合しているＲ８およびＲ９、または同じフェニル基に結合しているＲ９およびＲ１０、あるいは両方のＲ８は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｘは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（低級アルキル）−であり、ｎは１〜６の整数である）であり；または
Ｒ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはジベンゾフラン環を形成し；
Ｒ１１は、互いに独立に、
非置換フェニル、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級ジアルキルアミノ、モルホリノ、フェニルおよび低級トリアルキルシリルからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
非置換ナフチル、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級ジアルキルアミノ、モルホリノ、フェニルおよび低級トリアルキルシリルからなる群より独立して選択される、１〜７個の置換基で置換されているナフチル
からなる群より選択され；
Ｒ１２は、互いに独立に、低級アルキルである）
からなる群より選択される化合物である。
【００２７】
Ｒ１１が、フェニルである場合、上述したように好ましくは非置換または１〜３個の置換基で置換されている。
【００２８】
好ましい触媒は、
（Ｓ）−（＋）−ＴＭＢＴＰ、
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、
（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、
（Ｓ）−Ｓｙｎｐｈｏｓ、
（Ｓ）−Ｓｏｌｐｈｏｓ、
（Ｓ）−（３−チエニル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｓ）−３，５−Ｘｙ１−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｓ）−（Ｓ）−Ｗａｌｐｈｏｓ、
（Ｓ）−（Ｒ）−ＮＭｅ２−ＰＰｈ２−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、
および（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ、
からなる群より選択される、キラルジホスフィン配位子を含むロジウム錯体触媒より、あるいは
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、
（Ｒ）−Ｐ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、
（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、
（Ｒ）−ＢＩＰＨＯＭＰ、
（Ｒ）−ＤｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｒ）−ＢＩＢＦＵＢ、
（Ｒ）−（３，５−Ｘｙ１−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（Ｓ−ＤＡＩＰＥＮ）、
（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、
（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢｉＰＨＥＰ、
および（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ
からなる群より選択される、キラルジホスフィン配位子を含むルテニウム錯体触媒より選択される。
【００２９】
これらの各キラルジホスフィンは、個別に本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００３０】
特に好ましくは、触媒は、（Ｓ）−（＋）−ＴＭＢＴＰをキラルジホスフィン配位子として含むロジウム錯体触媒、または（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰまたは（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰをキラルジホスフィン配位子として含むルテニウム錯体触媒である。ロジウム触媒のうち最も好ましいのは、（Ｓ）−（＋）−ＴＭＢＴＰをキラルジホスフィン配位子として含むロジウム錯体触媒であり、ルテニウム触媒のうち最も好ましいのは、（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰをキラルジホスフィン配位子として含むルテニウム錯体触媒である。
【００３１】
上に示したロジウム錯体触媒において、ロジウムは、酸化数Ｉにより特徴付けられる。このようなロジウム錯体は、中性またはアニオン性のいずれかの、さらなるリガンドを場合により含んでもよい。
【００３２】
このような中性リガンドの例は、例えば、オレフィン類、例えば、ロジウムまたはルテニウムに容易に可溶する錯体を形成する、エチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、１，５−ヘキサジエン、ノルボルナジエン（ｎｂｄ＝ビシクロ−［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン），（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオクタジエン（ｃｏｄ）または他のジエン類；ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメン；あるいはまたは、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、メタノールおよびピリジンなどの溶媒である。
【００３３】
このようなアニオン性リガンドの例は、ハロゲン化物または基Ａ−ＣＯＯ（式中、Ａは、低級アルキル、アリール、ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化アリールを表す）である。好ましくは、Ａ−ＣＯＯは、ＣＨ３ＣＯＯ−またはＣＦ３ＣＯＯ−である。ロジウム錯体を充填した場合、ハロゲン化物、ＢＦ４−、ＣｌＯ４−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、Ｂ（フェニル）４−、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）４−、ＣＦ３ＳＯ３−、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３−のような非配位性アニオンが存在する。
【００３４】
ロジウムおよびキラルジホスフィンを含む好ましい触媒は、式
［Ｒｈ（キラルジホスフィン）ＬＸ］      ＩＸ
（式中、Ｘは、Ｃｌ−、Ｂｒ−またはＩ−のようなハロゲン化物であり、Ｌは、上記の定義の中性リガンドである）の触媒である。Ｌが、２個の二重結合を含むリガンド、例えば１，５−シクロオクタジエンの場合、このようなＬは１個のみ存在する。Ｌが、１個の二重結合のみを含むリガンド、例えばエチレンの場合、このようなＬは２個存在する。
【００３５】
ロジウム錯体触媒は、例えば、ロジウム前駆体、例えばジ−η４−クロロ−ビス［η４−（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロ−オクタジエン］二ロジウム（Ｉ）（［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２）、ジ−μ−クロロ−ビス［［η４−ノルボルナジエン］−二ロジウム（Ｉ）（［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］２）、ビス［［η４−（Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオクタジエン］ロジウムテトラ−フルオロボラート（［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４）またはビス［η４−（Ｚ，Ｚ）−シクロオクタジエン］ロジウムペルクロラート（［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＣｌＯ４）などを、キラルジホスフィン配位子と適切な不活性有機または水性溶媒中で反応させることで製造できる（例えば、Experimental Chemistry, 4th edition, Vol. 18, Organometallic complexes, pp. 339-344, Ed. Chemical Society of Japan, 1991, Maruzenに記載の方法に従う）。
【００３６】
上に示したルテニウム錯体触媒において、ルテニウムは、酸化数IIにより特徴付けられる。このようなルテニウム錯体は、中性またはアニオン性のいずれかのさらなるリガンドを場合により含んでもよい。このような中性リガンドの例は、例えばオレフィン類、例えばエチレン、プロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメン、あるいはまたは、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトンおよびメタノールのような溶媒である。このようなアニオン性リガンドの例は、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＦ３ＣＯＯ−またはハロゲン化物である。ルテニウム錯体を充填した場合、ハロゲン化物、ＢＦ４−、ＣｌＯ４−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、Ｂ（フェニル）４−、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）４−、ＣＦ３ＳＯ３−、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３−のような非配位性アニオンが存在する。
【００３７】
当該の適切なルテニウム錯体は、例えば、以下の式
Ｒｕ（Ｚ）２Ｄ      Ｘ
（式中、Ｚは、ハロゲンまたは基Ａ−ＣＯＯを表し、Ａは、低級アルキル、アリール、ハロゲン化低級アルキルまたはハロゲン化アリールを表し、Ｄは、キラルジホスフィン配位子を表す）により表すことができる。
【００３８】
これらの錯体は、原則としてそれ自体公知の方法で、例えば、B. Heiser et al., Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51またはN. Feiken et al., Organometallics 1997, 16, 537またはJ.-P. Genet, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 908およびそこに引用された参考文献に従って製造できる。
【００３９】
都合よく好ましくは、ルテニウム錯体は、例えば、式
［Ｒｕ（Ｚ１）２Ｌ１ｍ］ｐ・（Ｈ２Ｏ）ｑ      ＸＩ
（式中、Ｚ１は、ハロゲンまたは基Ａ１−ＣＯＯを表し、Ａ１は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルを表し、Ｌ１は、上記の定義の中性リガンドを表し、ｍは、数１、２または３を表し、ｐは、数１または２を表し、ｑは、数０または１を表す）の錯体をキラルジホスフィン配位子と反応させることにより製造される。ｍが、数２または３を表す場合、リガンドは、同一であるか、または異なっていてもよい。
【００４０】
典型的には、本発明に例示するルテニウム触媒は、キラルルテニウムジカルボキシラートジホスフィン類を製造するための、M.P. Fleming et al., US 6,545,165 B1により記載の方法に従って製造できる。
【００４１】
上述のようなロジウムまたはルテニウム錯体触媒はまた、そのままで、すなわち、使用直前に単離せずに製造できる。このような触媒を製造する溶液は、エナンチオ選択性水素化のための基質をすでに含んでいるか、あるいは溶液を、水素化反応を開始する直前に、基質と混合してもよい。
【００４２】
本発明に係る式IIIの化合物の不斉水素化は、水素圧１bar〜１２０barの範囲で起こる。好ましくは、不斉水素化を、１bar〜２０barの圧力で行う。最も好ましくは、３bar〜７barの水素圧を用いる。反応温度は、０℃〜１２０℃の範囲内で都合よく選択される。不斉水素化が反応温度２０℃〜７０℃で行われる方法が好ましい。この反応は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ベンゾトリフルオリド（Ｐｈ−ＣＦ３）、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはトルエン、またはこのような溶媒の混合物などの不活性有機溶媒中で行うことができる。好ましくは、ロジウム触媒水素化はジクロロメタンまたはベンゾトリフルオリド中で行われ、ルテニウム触媒水素化は２，２，２−トリフルオロエタノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびジクロロメタン、またはこれらの溶媒の混合物からなる基より取られる溶媒中で行われる。さらに好ましくは、ルテニウム触媒水素化は、２，２，２−トリフルオロエタノールまたはメタノール中で行われる。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様は、不斉水素化の生成物、すなわち、式
【００４４】
【化２６】
2008545673.tif 000009
【００４５】
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン、
および（Ｓ）−対（Ｒ）−異性体のエナンチオマー比を少なくとも７０：３０、さらに好ましくは少なくとも９０：１０で有する、（Ｓ）および（Ｒ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンのエナンチオマー混合物の成分としての（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンである。
【００４６】
本発明はさらに、式
【００４７】
【化２７】
2008545673.tif 000010
【００４８】
の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンである、不斉水素化の抽出物(educt)に関する。
【００４９】
４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの製造を、以下のスキーム１または２に従って行うことができる。
【００５０】
【化２８】
2008545673.tif 000011
【００５１】
ジヒドロキシアセトン（１）を、第１工程でジアセチル化して、３−アセトキシ−２−オキソ−プロピルエステル（２）を形成し、それをカルボエトキシメチレントリフェニルホスホランとのＷｉｔｔｉｇ−反応により４−アセトキシ−３−アセトキシメチル−ブタ−２−エン酸エチルエステル（３）に変換する。塩酸の存在下で環化して、４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン（４）を得る。あるいはまた、４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン（４）を、ジヒドロキシアセトン（１）をＷｉｔｔｉｇ試薬のカルボエトキシメチレントリフェニルホスホランと直接反応させて得ることもできる。４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン（４）の式IIIの目的の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンへの変換を、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のようなトリアルキルアミン塩基の存在下で、ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドまたはペルフルオロブタンスルホニルフルオリドのような適切な脱オキシフッ素化剤と反応させて行うことができる。ペルフルオロブタンスルホニルフルオリドとの反応を、ジイソプロピルエチルアミン（トリスヒドロフルオリド）のようなトリアルキルアミントリス（フッ化水素酸塩）の存在下で有利に行う。
【００５２】
２−tert−ブトキシメチル−オキシラン（５）から出発して、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンをスキーム２に記載の方法に従って製造できる。第１工程において、オキシラン環をカリウム水素ジフルオリドで開環し、１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オール（６）を形成して、次にそれを対応するケトン（７）に酸化させる。酸化を、公知の方法に従って、例えば次亜塩素酸ナトリウムで２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）のような触媒の存在下で行うことができる。次の工程において、１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オン（７）を、tert−ブチルアセタートと、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）のような強塩基の存在下で反応させて、３−tert−ブトキシメチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸tert−ブチルエステル（８）を形成し、それを強酸性条件下で（例えばトリフルオロ酢酸または硫酸９５％を用いて）、４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン（９）に環化することができる。好ましくは、環化を、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサンのような溶媒中で、少量の硫酸９５％（例えば、抽出物(educt)と比較して０．０２５mol当量）のみを用いて行うことができる。これらの後半の２工程を、代わりに１ポット手順で、例えば３−tert−ブトキシメチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸tert−ブチルエステル（８）を単離せずに行うことができる。最終工程において、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン（III）を、４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン（９）を脱水して得る。脱水を、公知の方法に従って、例えば、無水酢酸でリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で行うことができる。代替の脱水方法は、ピリジンの存在下での塩化チオニルの使用、またはトリエチルアミンの存在下での塩化メシルの使用を含む。さらなる代替の脱水方法において、４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン（９）を、無水酢酸と反応させて、中間体４−アセトキシ−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを形成し、次にそれを酢酸ナトリウムと脱イオン水中で反応させて、式IIIの化合物を得る。
【００５３】
【化２９】
2008545673.tif 000012
【００５４】
本発明はさらに、式
【００５５】
【化３０】
2008545673.tif 000013
【００５６】
の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの使用であって、式
【００５７】
【化３１】
2008545673.tif 000014
【００５８】
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを製造するための使用に関する。
【００５９】
より詳細には、本発明は、式
【００６０】
【化３２】
2008545673.tif 000015
【００６１】
の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの使用であって、式
【００６２】
【化３３】
2008545673.tif 000016
【００６３】
（式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニルは、低級アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルより選択される基で場合により置換されていてもよい）からなる群より選択される）
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体およびその薬学的に許容されうる塩を製造するための使用に関する。
【００６４】
好ましくは、本発明は、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンを製造するための、式IIIの４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの使用に関する。
【００６５】
本発明のさらなる実施態様において、式
【００６６】
【化３４】
2008545673.tif 000017
【００６７】
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン、または４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体のエナンチオマー混合物が、式
【００６８】
【化３５】
2008545673.tif 000018
【００６９】
（式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニル（ここで、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルケニルは、低級アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルより選択される基で場合により置換されていてもよい）からなる群より選択される）のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体およびその薬学的に許容されうる塩を製造するために、以下のスキームに従って使用できる：
【００７０】
【化３６】
2008545673.tif 000019
【００７１】
（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、塩化亜鉛および塩化チオニルの存在下で開環して、対応する（Ｒ）−４−クロロ−３−フルオロメチル−ブチリルクロリド（XII）を得ることができる。次に酸塩化物をアミノ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（XIII）とカップリングして、ピリド［２，１−ａ］イソキノリンのフルオロメチル−ピロリジン−２−オン誘導体（XIV）を形成し、その後脱保護して、目的のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（II）（スキーム３）を得ることができる。
【００７２】
【化３７】
2008545673.tif 000020
【００７３】
他の実施態様（スキーム４）に従って、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンをＨＢｒ／酢酸の存在下で開環して、対応する（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エチルエステル（XV）を得る。次にこのエステルをアミノ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（XIII）とカップリングして、ピリド［２，１−ａ］イソキノリンのフルオロメチル−ピロリジン−２−オン誘導体（XIV）を形成し、その後脱保護して、目的のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（II）を得ることができる。
【００７４】
【化３８】
2008545673.tif 000021
【００７５】
さらに他の実施態様（スキーム５）に従って、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、アミノ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（XIII）と直接カップリングして、ピリド［２，１−ａ］イソキノリンのヒドロキシメチル誘導体（XIV）を形成し、続いてそれをフルオロメチル−ピロリジン−２−オン誘導体（XV）に環化した。後者を脱保護して、目的のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体（II）を得ることができる。
【００７６】
好ましくは、本発明は、本明細書に記載の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの製造方法、それに続く、
ａ）式
【化３９】
2008545673.tif 000022
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルとカップリングし、
ｂ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを塩基の存在下で環化し、
ｃ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護すること、
を含む、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンの製造方法に関する。
【００７７】
このように、好ましい実施態様において、本発明は、式
【００７８】
【化４０】
2008545673.tif 000023
【００７９】
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン、または（Ｓ）−対（Ｒ）−異性体のエナンチオマー比を少なくとも７０：３０、さらに好ましくは少なくとも９０：１０で有する、（Ｓ）および（Ｒ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンのエナンチオマー混合物の使用であって、式
【００８０】
【化４１】
2008545673.tif 000024
【００８１】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、メトキシであり、Ｒ４は、水素である）のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を調製するための使用に関する。
【００８２】
PCT Int. Application WO 2005/000848に開示されたような式（II）のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病、および／または耐糖能障害、並びに、通常、ＤＰＰ−ＩＶにより不活性化されるペプチドの増幅作用が治療上の利益を与える他の状態のようなＤＰＰ  ＩＶに関連する疾患の処置および／または予防に有用である。驚くべきことに、本発明の化合物はまた、肥満、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、および／または代謝症候群またはβ−細胞保護の処置および／または予防に有用であり得る。さらに、本発明の化合物は、利尿剤として使用でき、高血圧を処置および／または予防するために使用できる。予期せぬことに、本発明の化合物は、当該技術において既知の他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と比較して、例えば、薬物動態学および生物学的利用能のコンテキストなどにおいて、改良された治療および薬理学的特性を示す。
【００８３】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明を説明するであろう。
【００８４】
実施例
略語
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮ＝１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ブタンジアミン（Strem Chemicals Inc.より市販）、Ｒ，Ｒ−ＤＰＥＮ＝（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（Strem Chemicals Inc.より市販）、ＲＴ＝室温、ＴＢＭＥ＝tert．−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００８５】
【表１】
2008545673.tif 000025
2008545673.tif 000026
【００８６】
１）これらのリガンドは公知であり、および／または特許出願書類EP 0 398 132、WO 92/16535、EP 0 104 375またはEP 0 580 331に記載の実施例または方法に従って調製できる。
【００８７】
実施例１
酢酸  ３−アセトキシ−２−オキソ−プロピルエステルの製造
機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計、還流コンデンサーおよび窒素注入口を備えた１６Ｌの反応器に、１，３−ジヒドロキシアセトン１．００kg（１０．９mol）およびピリジン３．２５Ｌ（４．０３mol）を充填した。この懸濁液に、無水酢酸３．３１Ｌ（３４．８mol）を冷却浴で温度を１５〜２２℃に維持しながら、３５分間で加えた。添加中、懸濁液は清澄で僅かに赤みを帯びた溶液になった。混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後それをロータリエバポレーターで５０〜５５℃／１０mbarで濃縮した。油状残渣をジクロロメタン１０．０Ｌに溶解し、２N塩酸５．０Ｌで２回、次に水５．０Ｌで洗浄した。有機層をロータリエバポレーターで４０℃／１０mbarで濃縮し、油状残渣をさらにこの条件下で１．５時間乾燥させた。暗赤色の粗生成物（２kg）をトルエン５．７Ｌに溶解し、溶液を３０℃に温めた。ヘプタン５Ｌを１０分間で加え、得られた濁った溶液を生成物結晶で接種したが、速やかな結晶化が起こった。ヘプタン５Ｌを懸濁液に加え、撹拌性を向上させた。室温で一晩撹拌した後、懸濁液を０℃に冷却し、その温度で２時間撹拌した。次に結晶を濾別し、あらかじめ冷却したヘプタン全量７Ｌで少量ずつ洗浄した。結晶を３０〜３５℃で＜＝１０mbarで週末にかけて乾燥させて、１，３−ジアセトキシアセトン１．４７kg（７８％収率；アッセイ：１００％）を得た。
【００８８】
実施例２
カルボエトキシメチレントリフェニルホスホランの製造
機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗および窒素注入口を備えた４．５Ｌの反応器に、エトキシカルボニルメチル−トリフェニルホスホニウムブロミド４５０ｇ（１．０３mol）、ジクロロメタン１．０Ｌおよび水１．５Ｌを充填した。二相の混合物を５℃に冷却し、２N水酸化ナトリウム溶液５６５ml（１．１３mol）を、温度を３〜７℃に維持しながら、３０分間で加えた。添加完了後、混合物をその温度で７５分間撹拌し、次に相を分離し、水層をジクロロメタン５００mlで抽出し、合わせた有機層をロータリエバポレーターで５０℃／１０mbarで濃縮して、粗生成物３６３ｇを、僅かに褐色を帯びた結晶として得た。これらをジクロロメタン４５０mlに還流温度で溶解した。ヘプタン約１．３５Ｌを還流混合物に僅かな懸濁が存続するまで３０分間で加えた。４０〜４５℃で１時間後、混合物を生成物結晶で接種し、懸濁液を３０〜３２℃に３時間で冷却した。その時点でさらにヘプタン４５０mLを加え、混合物を室温で一晩、続いて０〜４℃で２時間撹拌した。結晶を濾別し、あらかじめ冷却したヘプタン４５０mLで洗浄し、４５℃／１０mbarで一晩乾燥させて、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン３１０ｇ（９８％収率；アッセイ：９８．４％）を白色の結晶として得た。
【００８９】
実施例３
４−アセトキシ−３−アセトキシメチル−ブタ−２−エン酸エチルエステルの製造
機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計および窒素注入口を備えた３．５Ｌの反応器に、１，３−ジアセトキシアセトン１２７ｇ（７３１mmol）、ＴＢＭＥ  １．９５Ｌおよびカルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン３０９ｇ（８７７mmol）を充填した。溶液を５時間還流し、次に室温に１４時間冷却した。次にＴＢＭＥをヘプタン２．３Ｌに、４０℃／３００mbarで、交換し、混合物を室温で一晩撹拌し、その後トルエン４００mlを加えた。懸濁液を室温で１時間、次に０〜４℃で２時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをあらかじめ冷却したトルエン全量６００mlで少量ずつ洗浄した。合わせた濾液をロータリエバポレーターで、４５℃／１０mbarで、濃縮して、粗生成物１９３ｇを赤みを帯びた油状物として得た。この物質を、ヘプタン／酢酸エチル（３：１）混合物２００mlに溶解し、ヘプタン／酢酸エチル（３：１）を溶離剤として用いるシリカゲル６０  ４００ｇを含むカラムを介してクロマトグラフィーで濾過して、４−アセトキシ−３−アセトキシメチル−ブタ−２−エン酸エチルエステル１７４ｇ（９８％収率；アッセイ：９９．９％）を無色の油状物として得た。
【００９０】
実施例４
実施例４ａ）
４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの製造
機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗および窒素注入口を備えた１．５Ｌ反応器に、４−アセトキシ−３−アセトキシメチル−ブタ−２−エン酸エチルエステル１７４ｇ（７１４mmol）をメタノール８１０mLに溶解した。塩化アセチル５．０５mL（７１mmol）を僅かな冷却下、温度を２２〜２３℃に維持しながら、１０分間で加えた。混合物を室温で１８時間、次に５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、ロータリエバポレーターで４５℃／１０mbarで濃縮して、粗生成物８０．６ｇを、黄色を帯びた油状物として得た。この物質を、ジクロロメタン１６１mLに溶解し、溶液をゆっくりと−５℃に冷却したが、−２℃で結晶化が起こった。懸濁液を−５〜−１０℃で３０分間撹拌し、次にヘプタン６４５mlをゆっくりと加え、撹拌を３０分間続けた。結晶を濾別し、冷ヘプタン（あらかじめ−５℃に冷却）１０８mLで洗浄し、室温／１０mbarで１６時間乾燥させて、４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン７１．６ｇ（８７％収率；アッセイ：９８．６％）を得た。
【００９１】
実施例４ｂ）
４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの代替合成
磁気撹拌棒、温度計、滴下漏斗およびアルゴン注入口を備えた３５０mLのスルホン化フラスコに、ジクロロメタン５８mL、脱イオン水４３mlおよびエトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド２６．２８ｇ（６０mmol）を充填した。清澄な二相系に、２N  ＮａＯＨ溶液３５mL（７０mmol）を激しく撹拌しながら約２℃で１５分以内に加えた。さらに１５分の撹拌時間の後、相を分離し、水相をジクロロメタン２４mLで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、得られた溶液を、１，３−ジヒドロキシアセトン４．５９６ｇ（５０mmol）を前もって充填した２００mlのスルホン化フラスコ（磁気撹拌棒、温度計およびアルゴン注入口を備える）に加えた。清澄な黄橙色の溶液が形成され、それを室温で２２時間撹拌した。得られた清澄な黄色の溶液を、脱イオン水各５０mLで４回激しく撹拌し、各回相を分離した。合わせた黄色の水性抽出物を炭１ｇで処理し、濾過した。現在無色の溶液をロータリエバポレーターで４０℃／１０mbarで濃縮し、残渣をトルエン５０mlで共沸乾燥させた。得られた淡黄色の油状物をジクロロメタン５０mlに溶解し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、清澄な淡黄色の油状物４．７７ｇを得た。この物質を、ジクロロメタン１５mLに室温で溶解し、溶液を−５℃に冷却し、少量の種結晶を接種すると結晶化が起こり、温度が５℃に上がった。懸濁液を５℃で１５分間、次に−５〜−１０℃で３０分間撹拌し、次にゆっくりとヘプタン６０mlで処理し、−５〜−１０℃で３０分間さらに撹拌した。結晶を濾別し、冷ヘプタン１５mLで洗浄し、乾燥させて（室温／０．１mbar／３時間）、４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン４．４６ｇ（７８％収率；ＨＰＬＣ純度９０．４％）を得た。
【００９２】
実施例５
実施例５ａ）
４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの製造
機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗および窒素注入口を備えた６Ｌの反応器に、４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン５００ｇ（４．３８mmol）およびジクロロメタン２．０Ｌを充填した。溶液を−１０℃に冷却し、ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Deoxo-Fluor）１．１２kg（４．８２mol）を、冷却浴で温度を−５〜−１０℃に維持しながら５０分間で加えた。添加中、黄色を帯びたエマルションが形成され、それを添加終了後に橙赤色の溶液に溶解した。この溶液を１５〜２０℃で１．５時間撹拌し、次に−１０℃に冷却した。エタノール１．００Ｌ中の水２５０mlの溶液を、温度を−５〜−１０℃に維持しながら３０分間で加え、その後混合物を１５〜２０℃にした。次にそれをロータリエバポレーターで、４０℃／６００〜１２０mbarで約１．６Ｌの容量に濃縮した。残渣をジクロロメタン２．０Ｌに溶解し、１N塩酸４．０Ｌで３回洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン１．４Ｌで３回抽出した。合わせた有機層をロータリエバポレーター蒸発させて、粗生成物６８１ｇを暗褐色の液体として得た。この物質を、Vigreuxカラムで、０．１mbarで蒸留し、生成物画分を７１〜７５℃で回収した（３１２ｇ）。この物質を、同じ条件下で再蒸留し、画分を６５〜７３℃で回収して、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン２９９ｇ（５８％収率；アッセイ：９９％）を得た。
【００９３】
実施例５ｂ
４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの代替製造
磁気撹拌棒、温度計、滴下漏斗およびアルゴン注入出口を備えた２５０mLのスルホン化フラスコに、４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン１０．００ｇ（８７．６４mmol）、酢酸エチル７５mL、および０℃（氷−エタノール浴）でジイソプロピルエチル−アミン３０mL（１７５．３mmol）を充填した。混合物を０℃で５分間撹拌した。次にペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド３４mL（１７７．９mmol）を１０分以内で加えた。乳白色の溶液を室温にしたが、清澄な黄色の溶液が約１０分後に形成され、室温で３．５時間撹拌した。得られた黒色の反応混合物をロータリエバポレーターで蒸発させ、残渣を乾燥させて（室温／０．１mbar／１時間）、黒色の油状物４６．３ｇを得た。ヘキサン／酢酸エチル  １：１  約１．２Ｌを用いてシリカゲル７０ｇを通して濾過し、黄褐色の油状物２１．８ｇを得て、それを１０cmのVigreuxカラムを通して蒸留に付して、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン４．３７ｇ（沸点６０〜６４℃／０．１mbar）を、黄色を帯びた油状物として得て、それを少量の種結晶を接種して凝固させた（４３％収率）。
【００９４】
実施例５ｃ
４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの代替製造
ゴム製の隔壁およびアルゴン注入出口を備えた５０mLのシュレンク試験管に、４−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン１．０３ｇ（９．０２７mmol）、酢酸エチル１０mLおよびジイソプロピルエチルアミン９．３５mL（５４．６mmol）を充填した。得られた二層系に、ジイソプロピルエチルアミントリスヒドロフルオリド３．４２ｇ（１８．０７mmol）を、次にペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド３．４５mL（１８．０６mmol）を、シリンジを介して冷却下（氷浴）で滴下した。得られた緑を帯びた黒色の混合物を室温にし、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をロータリエバポレーターで蒸発させ、残渣を０．１mbarで乾燥させて、黒色の油状物１０．０ｇを得た。ヘキサン／酢酸エチル  １：１を用いるシリカゲル５０ｇのクロマトグラフィーで、粗生成物０．８７ｇを黄色の油状物として得た。この油状物の７６０mgの量を蒸留して（bulb-to-bulb、オーブン温度１１０℃／０．１mbar）、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン７００mgを無色の油状物として得て、それを放置して凝固させた（７６％収率）。
【００９５】
実施例５ｄ
４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの代替製造
（ｉ）１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オール
磁気撹拌棒、還流コンデンサー、温度計およびアルゴン注入出口を備えた１．５Ｌの４口スルホン化フラスコに、トリエチレングリコール３３３．３mL、微粉砕したカリウム水素ジフルオリド２３５．２ｇ（３．０１２mol）および２−tert−ブトキシメチル−オキシラン２００ｇ（１．５３６mol）を充填した。懸濁液を、撹拌下で内部温度１３０℃で７．５時間加熱した。混合物を室温に一晩冷却し、水６７０mLおよびtert−ブチルメチルエーテル３５０mLで処理し、相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル３５０mlで抽出した。合わせた有機相をブライン３５０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。褐色の油状残渣（２８６ｇ）を蒸留して、１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オール１４１ｇ（６１％）を無色の液体として、沸点８０〜９３℃／７０〜４０mbarで得た。
ＧＣ組成：２−tert−ブトキシメチル−オキシラン１．１％、１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オール９５．１％および３−tert−ブトキシ−２−フルオロ−プロパン−１−オール３．８％  1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.45 (dxm, JH,F= 46, -CH2-F); 3.93 (m, br, H-C(2); 3.45 (m, -CH2-O); 2.55 (d, br, J = 6, OH); 1.20 (s, C(CH3)3).
【００９６】
（ｉｉ）１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オン
機械式撹拌機、滴下漏斗、温度計およびアルゴン注入出口を備えた２．５Ｌの４口スルホン化フラスコに、１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オール１４１ｇ（９３８．８mmol）、ジクロロメタン４００mL、重炭酸ナトリウム３０．０２ｇ（３５７．３mmol）、脱イオン水４００mLおよび臭化カリウム１０．６８ｇ（８９．７８mmol）を充填した。二相系を０℃に冷却し、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）７１２．１mg（４．５６mmol）を加えた。得られた明橙色の混合物に、１３．１％次亜塩素酸ナトリウム溶液６０９．１ｇ（１．０７２mol）を激しく撹拌しながら２時間以内に加えると、内部温度が一時的に１５℃に上がった。反応混合物を３８〜４０％重亜硫酸ナトリウム溶液９．７１mL（４６．８mmol）で、０℃でクエンチしすると、橙色が消失した。相を分離し、水層をジクロロメタン３５０mLで２回抽出した。合わせた有機相をブライン４００mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗状の１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オン１３０．０２ｇ（９３．５％）を９８．９％ＧＣ純度で得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 5.13 (d, JH,F=48, -CH2-F); 4.15 (d, J = 1.5, -CH2-O); 1.22 (s, C(CH3)3)。
【００９７】
（ｉｉｉ）３−tert−ブトキシメチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン５０mL中のジイソプロピルアミン８．０８ｇ（７９．８mmol）の冷溶液に、ブチルリチウム溶液５０mL（ヘキサン中１．６M、８０mmol）を内部温度−２０℃〜−１０℃でシリンジを介して加えた。明黄色の溶液を−５℃で１５分間撹拌し、次に−７４℃に冷却し、tert−ブチルアセタート９．３０ｇ（８０mmol）を内部温度−６５℃未満で５分以内に滴下した。溶液を３０分以内に−２０℃にし、次に−７５℃に再冷却し、１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オン１０．８ｇ（７２．９mmol）を−６５℃未満で５分以内に１滴ずつ加えた。反応混合物を０℃にし、飽和塩化アンモニウム溶液８０mLで処理し、相を分離した。有機層を５M塩化アンモニウム溶液８０mL、５％重炭酸ナトリウム溶液８０mLおよびブライン４０mLで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、僅かに黄色の油状物１９．６４ｇを得、それは、ＧＣ分析により、３−tert−ブトキシメチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸tert−ブチルエステル９７．２％を含んで得た；１０２％収率ｗ／ｗ；９９％アッセイ補正収率。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.38 (dxm, JH,F = 47, -CH2-F); 3.87 (s, OH); 3.37 (d, J = 2.3, -CH2-O); 2.54 (m, -CH2-C(O); 1.47 (s, C(O)O-C(CH3)3); 1.18 (O-C(CH3)3)。
【００９８】
（ｉｖ）４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン
トリフルオロ酢酸２０mL中の粗状の３−tert−ブトキシメチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸tert−ブチルエステル（１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オン６４．８５mmolより）１７．４７ｇの溶液を、４０℃で３０分間撹拌した。得られた褐色の溶液を蒸発させ、残渣をbulb-to-bulb蒸留に１５０〜１６０℃／０．４mbarで付して、４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン（１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オン９６．６％より）８．４０ｇを黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.46 (d, J=47, CH2F); 4.33 (微細構造を持つAB, J = 10 and 2, -CH2-O); 3.33 (s br, OH); 2.70 (微細構造を持つAB, J = 18, -CH2-C(O)).
【００９９】
（ｖ）４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オンの代替製造：
３−tert−ブトキシメチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸tert−ブチルエステルを単離しない１ポット手順
磁気撹拌棒、温度計およびアルゴン注入出口を備えた７５０mLの４口スルホン化フラスコに、ジイソプロピルアミン１６．８７ｇ（１６６．７mmol）およびテトラヒドロフラン１００mLを充填した。溶液を−７４℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Mブチルリチウム１００mLを加えると、内部温度が−５５℃に上がった。明黄色の溶液を−５０℃〜−１０℃で３０分間撹拌し（氷／エタノール冷却浴）、次に−７４℃に再冷却し、tert−ブチルアセタート１９．３６ｇ（１６６．７mmol）を滴下した。僅かに濁った溶液を−２０℃で３０分間撹拌し、次に−７４℃に再冷却し、粗状の１−tert−ブトキシ−３−フルオロ−プロパン−２−オン２２．２３ｇ（１５０mmol）を１５分以内に滴下した。アセトン／ＣＯ２浴を氷／水浴に置き換え、反応混合物を約−１０℃で４５分間撹拌した。−７５℃に再冷却した後、９５％硫酸５２．５ｇ（５０８．５mmol）を１５分以内に１滴ずつ加えた。得られた二相混合物を室温にし（４５分間）、次に２時間加熱還流した（油浴温８０℃、内部温度５４〜６１℃、強いガス発生）。室温に冷却した後、混合物を１０％塩化ナトリウム溶液（５０mL）で処理し、相を分離し、水層を酢酸エチル（５×１５０mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０mL）およびブライン（２×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて（４０℃／１５mbar）、粗状の４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン１５．７８ｇを黄褐色の油状物として得た。この物質は１Ｈ−ＮＭＲにより、２％酢酸を含んでいた。合わせた水層から、さらに粗状の４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン１．３８ｇを、酢酸エチルでのさらなる抽出（２×１５０mL）、続いて上述したようなさらなる処理により得た；合わせた収率：粗状の４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン１７．１６ｇ（８５．３％）。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.47 (d, J = 47, CH2F); 4.31 (微細構造を持つAB, J = 10 and 2, -CH2-O); 2.84 (s br, OH); 2.69 (微細構造を持つAB, J = 18, -CH2-C(O))。
【０１００】
（ｖｉ）４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン
磁気撹拌棒、滴下漏斗、温度計およびアルゴン注入出口を備えた３５０mLの４口スルホン化フラスコに、粗状の４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン１６．７６ｇ（１２５mmol）およびジクロロメタン１００mLを充填した。０〜３℃で、無水酢酸１４．１８mL（１５０mmol）およびトリエチルアミン１９．２６mL（１３８．２mmol）を５〜１０分以内で滴下した。次に４−ジメチルアミノピリジン３１１．７mg（２．５５mmol）を固体で加え、氷浴を取り外した。内部反応温度が２７℃に上り、反応溶液が褐色を帯びた黒色に変わった。室温で３．５時間撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、エタノール２３mLでクエンチし、室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン５０mLで希釈した。溶液を塩化ナトリウムで飽和した１N  ＨＣｌ溶液（７０mL、約塩化ナトリウム３０ｇ／１N  ＨＣｌ  １００mL）およびブライン（３×３５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。暗黄褐色の溶液をさらにブライン（２×３５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗黄褐色の油状物１３．０７ｇを得た。さらに暗黄褐色の油状物２．０５ｇを、合わせた水相からジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、続いて合わせた抽出物をブライン洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて得た；合わせた収率１５．１２ｇ。この物質の１４．８７ｇをbulb-to-bulb蒸留に、約１１０℃／０．３mbarで付して、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン１２．６ｇ（８６．８％）を明黄色の油状物として得た。tert−ブチルメチルエーテル４５mLから−２０℃で一晩結晶化して、濾過した後、冷tert−ブチルメチルエーテル１０mLで洗浄し、乾燥させて（室温／０．１mbar／５時間）、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン８．９７ｇ（６１．８％）を白色の低融点の結晶として得た。さらに白色の結晶質４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン１．５３ｇを、母液から１３ｇに濃縮し、−２０℃で一晩保存して得た；合わせた収率１０．５０ｇ（７２．４％）。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 6.11 (微細構造を持つs, H-C(3); 5.33 (微細構造を持つd, JH,F = 46, -CH2F); 4.89 (微細構造を持つs, -CH2-O).
【０１０１】
実施例５ｅ
４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの代替製造
（ｉ）４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン
１，２−ジメトキシエタン１５．１ml中の３−tertブトキシメチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−酪酸tert−ブチルエステル（実施例５ｄ、工程（ｉｉ）で製造）２０．００ｇ（７５．６７mmol）の溶液を、９５％硫酸２００mg（１．９４mmol）で処理し、混合物を還流条件下で撹拌しながら２．７５時間加熱した。暗褐色の溶液を酢酸ナトリウム三水和物１．０３ｇ（７．５７mmol）で、室温で処理し、混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチル（１５ml）および硫酸マグネシウム（４．７ｇ）を加え、混合物を濾過した。濾液を蒸発させて（１５mbar／４０℃）、暗褐色の油状物１０．２４ｇを得た。蒸留して（bulb to bulb、沸点約１５０℃／０．１mbar）、４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン９．２８ｇ（９１％）を黄色の油状物として得た。
【０１０２】
１，４−ジオキサン２０ml中の３−tert−ブトキシメチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸tert−ブチルエステル２６．４ｇ（１００mmol）を同様の反応により、蒸留後、４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン１２．５２ｇ（９３％）を黄色の油状物として得た。
【０１０３】
（ｉｉ）４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン
ジクロロメタン３５０ml中の粗状の４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オン２０．５ｇ（１５２．９mmol）の溶液に、塩化チオニル２２．０ml（３０３mmol）を、続いて１５分以内に、ピリジン４９mlを−１５℃で加えた。温度が０℃に上がった。褐色の溶液を室温にし、４時間撹拌した。ＧＣ分析は、出発物質が＜３％残っていることを示した。赤褐色の溶液をジクロロメタン１００mlの助けを借りて分液漏斗に移し、溶液を飽和塩化ナトリウム溶液中１N塩酸（２×１００mlおよび１×５０ml）で洗浄すると、発熱反応およびガス発生が起こった。有機相をさらに飽和塩化ナトリウム溶液（２×１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物１４．４９ｇを得た。蒸留（bulb to bulb、オーブン温度約１３０℃、０．２mbar）により、黄色の油状物１３．５８ｇを得た。この物質を、tert−ブチルメチルエーテル２０mlに溶解し、溶液を冷凍庫に−２０℃で２４時間保存した。形成した結晶を濾過により回収し、冷tert−ブチルメチルエーテル１０mlで洗浄し、乾燥させて（室温／０．１mbar／２時間）、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン１１．９６ｇ（６７％）をオフホワイトの結晶質粉末として得た。
【０１０４】
実施例５ｆ
４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの代替製造
３−tertブトキシメチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸tert−ブチルエステル７６．８０ｇ（２９０．５mmol）に、トリフルオロ酢酸１７０．４ｇ（１．４６４mol）を撹拌下で１２分以内に３℃で加えた。溶液を３℃で１０分間、次に室温で４．５時間撹拌した。得られた淡褐色の清澄な溶液を蒸発させて（１５mbar／４０℃）、中間体４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ジヒドロ−フラン−２−オンを含む暗褐色の油状物４９．３７ｇを得た。この物質に無水酢酸４５．２３ml（４７８．５mmol）を加え、溶液をロータリエバポレーターで、水浴温６０℃で２時間回転させた。一晩放置した後、暗褐色の溶液を蒸発させて（６０℃／３mbar）、暗褐色の油状物５３．５ｇを得て、それは１Ｈ−ＮＭＲにより、中間体４−アセトキシ−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンおよび残留酢酸で構成されていた。
【０１０５】
脱イオン水２００ml中のこの物質の混合物に、酢酸ナトリウム２０７．６ｇ（２．５０６mol）を一度に加え、赤褐色の懸濁液を５０℃で４．５時間撹拌した。得られた赤褐色の僅かに濁った溶液を分液漏斗に移し、ジクロロメタン（６×１００ml）で抽出した。２、３、４及び５回の抽出後、各回１０％ＮａＣｌ溶液５０mlを加えて、エマルションの凝離を補助した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて（４０℃／１５mbar）、黄褐色を帯びた油状物２８．１２ｇを得た。蒸留により、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン２５．４９ｇを無色の液体として、沸点約８０℃／０．１mbarで得た。蒸留物をtert−ブチルメチルエーテル２５mlに溶解し、清澄な無色の溶液を−２０℃で一晩保存した。沈殿物を濾過により単離し、冷tert−ブチルメチルエーテル２０mlで洗浄し、乾燥させて（０．１mbar／室温／２．５時間）、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン２２．２７ｇ（３−tert−ブトキシメチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ酪酸tert−ブチルエステルに基づいて６６％）を白色の結晶質粉末として、融点約３０〜４０℃で得た。
【０１０６】
実施例６
（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの製造
実施例６．１
ａ）触媒溶液のインサイチュ製造
グローブボックス（Ｏ２含有＜２ppm）中、Erlenmeyerフラスコに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２  ２１．２mg（４．３１×１０−５mol）、（Ｓ）−（＋）−ＴＭＢＴＰ  ５５．９mg（９．４７×１０−５mol）およびジクロロメタン４０mLを充填した。混合物を室温で１５分間撹拌した。
【０１０７】
ｂ）不斉水素化（Ｓ／Ｃ５００）
グローブボックス中、上記の触媒溶液を、前もって１８５mLのオートクレーブに入れた、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン５．０ｇ（４３．１mmol）に加えた。オートクレーブを密閉し、水素（５０bar）で加圧した。反応混合物を撹拌下で、４０℃で１８時間水素化した。このとき、反応物をＧＣ分析に従って完了した。水素化混合物（橙色の溶液）を、オートクレーブから取り出し、真空で濃縮した。残渣を０．０５mbarで５０〜５２℃で蒸留して、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン４．８ｇ（９４％）を得た。生成物の化学純度は９９．３％（ＧＣ面積）であり、エナンチオマー比は（Ｓ）／（Ｒ）  ９６．３：３．７であった。生成物の化学純度を、Machery-Nagel Optima-1カラム (２５m×０．２３mm)を用いるHewlett Packard GC Mod. 6890Nを使用して測定した。生成物のエナンチオマー比を、ＢＧＢ−１７５（３０ｍ×０．２５mm；BGB-Analytik AG）γ−シクロデキストリンに基づくカラムのＧＣにより測定した。
【０１０８】
実施例６．２
実験を、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン１．０ｇ（８．６１mmol）を基質として用い、基質／触媒比をＳ／Ｃ１０００に増加して、実施例６．１に記載の実験と類似して行った。［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２  ２．１２mg（４．３１×１０−６mol）、（Ｓ）−（＋）−ＴＭＢＴＰ  ５．６mg（９．４７×１０−６mol）および溶媒としてジクロロメタン８mLを用いた。蒸留後、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン１．０ｇ（９８％）を得た。生成物の化学純度は９９．０％（ＧＣ面積）であり、エナンチオマー比は（Ｓ）／（Ｒ）９６．４：３．６；［α］Ｄ−４１．４（ｃ＝１，ＣＨ２Ｃｌ２）であった。
【０１０９】
実施例６．３
ａ）触媒溶液のインサイチュ製造
グローブボックス（Ｏ２含有＜２ppm）中、Erlenmeyerフラスコに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２  １．５９mg（３．２３×１０−６mol）、（Ｓ）−（＋）−ＴＭＢＴＰ  ４．２mg（７．１１×１０−６mol）およびジクロロメタン１mLを充填した。混合物を室温で１５分間撹拌した。
【０１１０】
ｂ）不斉水素化
グローブボックス中、上記の触媒溶液をバイアル中の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン７５mg（６．４６×１０−６mol）に加え、バイアルをオートクレーブの中に入れた。オートクレーブを密閉し、水素（５０bar）で加圧した。反応混合物を撹拌下で、４０℃で１８時間水素化した。水素化混合物をオートクレーブから取り出し、小さいシリカゲルカラムに通して、ほとんどの触媒を除去した。生成物を回収し、実施例６．１に記載のようにＧＣにより分析した。変換は１００％であり、生成物のエナンチオマー比は（Ｓ）／（Ｒ）９５．９：４．１であることが分かった。
【０１１１】
実施例６．４〜６．１９
表１の実験を、触媒のインサイチュ形成のための種々のキラルジホスフィンを［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２と共に用いて、実施例６．３と類似して行った。
【０１１２】
【表２】
2008545673.tif 000027
【０１１３】
ａ）溶媒＝Ｐｈ−ＣＦ３
ｂ）１ｇスケール反応
【０１１４】
実施例６．２０
グローブボックス（Ｏ２含有＜２ppm）中、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）９．８１mg（８．６１×１０−６mol）をバイアル中の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン１００mg（８．６１×１０−４mol）に加え、続いてジクロロメタン１mLを加えた。バイアルをオートクレーブの中に入れ、オートクレーブを密閉し、水素（５０bar）で加圧した。反応混合物を撹拌下で、４０℃で１８時間水素化した。水素化混合物をオートクレーブから取り出し、減圧下で濃縮した。残渣を蒸留し（bulb-to-bulb）、実施例６．１に記載のようにＧＣにより分析した。変換は１００％であり、生成物のエナンチオマー比は（Ｓ）／（Ｒ）９５．２：４．８であることが分かった。
【０１１５】
実施例６．２１〜６．３４
表２の実験を、種々のキラルルテニウム触媒およびジクロロメタンを溶媒として（特に明記しない限り）用いて、実施例６．２０と類似して行った。生成物を蒸留または小さいシリカゲルカラムのクロマトグラフィーのいずれかにより触媒から分離した。
【０１１６】
【表３】
2008545673.tif 000028
【０１１７】
ａ）使用した条件：イソプロパノール１mL中基質７５mg＋添加剤としてｔ−ＢｕＯＮａ（３．１mg）、Ｈ２  １０bar
ｂ）使用した条件：イソプロパノール１mL中基質７５mg、Ｈ２  １０bar
【０１１８】
実施例６．３５
グローブボックス（Ｏ２含有＜２ppm）中、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）１０．７７mg（８．６１×１０−６mol）をバイアル中の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン１００mg（８．６１×１０−４mol）に加え、続いてメタノール１mLを加えた。バイアルをオートクレーブの中に入れ、オートクレーブを密閉し、水素（５０bar）で加圧した。反応混合物を撹拌下で、４０℃で１８時間水素化した。水素化混合物をオートクレーブから取り出し、真空下で濃縮した。残渣を蒸留し（bulb-to-bulb）、実施例６．１に記載のようにＧＣにより分析した。変換は１００％であり、生成物のエナンチオマー比は（Ｓ）／（Ｒ）９６．２：３．８であることが分かった。
【０１１９】
実施例６．３６〜６．４１
表３の実験を、種々のキラルルテニウム触媒およびメタノールを溶媒として用いて、実施例６．３５と類似してに行った。
【０１２０】
【表４】
2008545673.tif 000029
【０１２１】
実施例６．４２
グローブボックス（Ｏ２含有＜２ppm）中、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）１０．７７mg（８．６１×１０−６mol）（Ｓ／Ｃ１０００）をバイアル中の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン１．０ｇ（８．６１×１０−３mol）に加え、続いて２，２，２−トリフルオロエタノール４mLを加えた。バイアルをオートクレーブ（３５mL）の中に入れ、オートクレーブを密閉し、水素（５０bar）で加圧した。反応混合物を撹拌下で、４０℃で１８時間水素化した。水素化混合物をオートクレーブから取り出し、真空下で濃縮した。残渣を蒸留し（bulb-to-bulb）、実施例６．１に記載のようにＧＣにより分析した。変換は１００％であり、生成物のエナンチオマー比は（Ｓ）／（Ｒ）９９．７：０．３であることが分かった。
【０１２２】
実施例６．４３
４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン１．０ｇ（８．６１×１０−３mol）を、実施例６．４２に記載のようにＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）１０．７７mg（８．６１×１０−６mol）（Ｓ／Ｃ１０００）の存在下で水素化したが、エタノール４mLを溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノールの代わりに用いた。変換は１００％であり、生成物のエナンチオマー比は（Ｓ）／（Ｒ）９６．３：３．７であることが分かった。
【０１２３】
実施例６．４４
４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン１．０ｇ（８．６１×１０−３mol）を実施例６．４２に記載のようにＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）１０．７７mg（８．６１×１０−６mol）（Ｓ／Ｃ１０００）の存在下で水素化したが、ｎ−プロパノール４mLを溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノールの代わりに用いた。変換は１００％であり、生成物のエナンチオマー比は（Ｓ）／（Ｒ）９６．５：３．５であることが分かった。
【０１２４】
実施例６．４５
グローブボックス（Ｏ２含有＜２ppm）中、ガラスのバイアルおよび機械式撹拌機を備えた１８５mLのオートクレーブに、４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン４．０ｇ（３．４５×１０−２mol）およびＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）１４．３６mg（１．１５×１０−５mol）（Ｓ／Ｃ３０００）を充填した。成分をメタノール１４mLに溶解した。オートクレーブを密閉し、水素（５０bar）で加圧した。反応混合物を撹拌下で、４０℃で２０時間水素化した。このとき、反応物をＧＣ分析に従って完了した。水素化混合物をオートクレーブから取り出し、真空下で濃縮した。残渣を蒸留して（bulb-to-bulb）、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン３．９９ｇ（９８％）、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (dd, J = 17.9, 6.4 Hz, 1 H), 2.67 (ddd, J = 17.8, 9.2, 0.8 Hz, 1 H), 2.88-3.04 (m, 1 H), 4.22 (dd, J = 9.4, 5.6 Hz, 1 H), 4.37-4.44 (m, 1 H), 4.44 (ddd, J= 9.3, 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 4.52 (ddd, J = 11.9, 9.5, 5.8 Hz, 1 H) ppm; 2J (H-6, F) = 46.7 Hzを得た。生成物の化学純度は、Machery-Nagel Optima-1カラム（２５ｍ×０．３２mm）を用いるHewlett Packard GC Mod.6890Nを使用して測定したＧＣ面積により９９．５％であった。生成物のエナンチオマー比を、BGB-175（30m×0.25mm；BGB-Analytik AG）γ−シクロデキストリンに基づくカラムのＧＣにより、（Ｓ）／（Ｒ）９７．０：３．０と決定した。
【０１２５】
実施例６．４６
機械式撹拌機を備えた２Ｌのオートクレーブに、メタノール２８４mL中の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン９６．０ｇ（８．２７×１０−１mol）の溶液を充填した。オートクレーブを密閉し、微量の酸素も除去するようにアルゴン（７bar）で数回加圧した。〜１barのアルゴンで、メタノール１００mL中のＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）８２．７４mg（６．６２×１０−５mol）（Ｓ／Ｃ１２５００）の溶液を、前もってグローブボックス（Ｏ２含有＜２ppm）に充填した触媒添加装置から撹拌下で加え、アルゴン（７bar）で加圧した。オートクレーブ中のアルゴン雰囲気を、水素（５bar）で置き換えた。この圧力で、反応混合物を３０℃で２０時間（〜８００rpm）撹拌し、次にオートクレーブから取り出し、真空下で濃縮した。残渣を蒸留して、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン９１．８ｇ（９４％）を得た。生成物の化学純度はＧＣ面積により９９．７％であり、生成物のエナンチオマー比を（Ｓ）／（Ｒ）９７．７：２．３と決定した。
【０１２６】
実施例７
（Ｒ）−４−クロロ−３−フルオロメチル−ブチリルクロリドの製造
機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計およびアルゴン注入口を備えた３５０mLの反応器に、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン２２６ｇ（１．９０mol）、塩化亜鉛６４．９ｇ（４７６mmol）および塩化チオニル６９８ml（９．５２mol）を充填した。混合物を６６時間還流し、次に室温に冷却した。反応中にすでに形成した白色の沈殿物を、アルゴン雰囲気下で濾別し、少量の塩化チオニルで洗浄した。濾液を以下のように蒸留した：塩化チオニルを第１画分として３０℃で油浴温／２０mbarで回収した。次に油浴温をゆっくりと上げ、５７〜６２℃／１mbarの画分を回収して、（Ｒ）−４−クロロ−３−フルオロメチル−ブチリルクロリド１９６ｇ（５８％収率；アッセイ：９７％）を得た。
【０１２７】
実施例８
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗および窒素注入口を備えた４．５Ｌの反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１６０ｇ（４１９mmol）、乾燥ＴＨＦ  １．５０Ｌおよびトリエチルアミン２９．３mL（２０９mmol）を充填した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ  ４１７mL中の（Ｒ）−４−クロロ−３−フルオロメチル−ブチリルクロリド９７．４ｇ（５４４mmol）の溶液を、温度を０〜５℃に維持しながら９０分間で加えた。酸塩化物溶液の約半分を加えた後、反応混合物は高粘度になったが、まだ撹拌できる状態であった。混合物を０〜５℃で１．５時間撹拌し、乾燥ＴＨＦ  ３５mL中の酸塩化物の他の部分９．３７ｇ（５２．７mmol）を加え、混合物を０〜５℃でさらに３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ  ９００mL中のカリウムtert．−ブチラート１４５ｇ（１．２６mol）の懸濁液を、温度を６℃未満に維持しながら３５分間で加えた。添加完了後、混合物を０℃で一晩撹拌し、半飽和ブライン６．２Ｌに注ぎ、酢酸エチル６．２Ｌで抽出した。有機層を半飽和ブライン３．２Ｌで洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル２．２Ｌで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム８００ｇのパッドを通して濾過し、ロータリエバポレーターで４５℃／１０mbarで濃縮し、４０℃／０．１mbarで１６時間乾燥させて、粗生成物２２５ｇを得た。この物質を、ジクロロメタン／ＴＨＦ  ３：１を溶離剤として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物１６８ｇを得た。この物質を、メタノール８００mLに懸濁し、加熱還流し、１５分後ゆっくりと室温にして、高粘度だが撹拌可能な懸濁液になった。室温で４時間後、赤みを帯びた褐色の混合物を０℃で一晩、続いて−１５〜−２０℃で２時間撹拌した。結晶を濾別し、冷ＴＢＭＥ（あらかじめ−１５℃に冷却）全量２５０mLで少量ずつ洗浄し、４５℃／９mbarで６時間、続いて４５℃／０．１mbarで１５時間乾燥させて、ラクタム１２７ｇ（６４％収率；アッセイ：１００％）を得た。
【０１２８】
実施例９
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗および窒素注入口を備えた１．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル５０ｇ（１２８mmol）、トルエン５００mLおよび２−ヒドロキシピリジン２．５１ｇ（２５．６mmol）を充填した。この僅かに褐色を帯びた懸濁液に、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン２２．７ｇ（１９２mmol）を室温で滴下した。添加中、発熱は観察されなかった。滴下漏斗をトルエン全量１００mLで少量ずつすすいだ。懸濁液を加熱還流すると、６０℃から清澄な溶液になり始め、還流下で４０分後、懸濁液が再度形成された。還流下で全２３時間後、高粘度の懸濁液を室温に冷却し、ジクロロメタン１００mLで希釈し、室温で３０分間撹拌した。濾過した後、フィルターケーキをトルエン全量２００mLで少量ずつ、次にジクロロメタン全量１００mLで少量ずつ洗浄した。フィルターケーキを５０℃／１０mbarで２０時間乾燥させて、生成物６０．０ｇ（９４％収率；アッセイ：１００％）を得た。
【０１２９】
実施例１０
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗、冷却浴および窒素注入口を備えた１．５Ｌ反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル２８ｇ（５６．５mmol）およびＴＨＦ  ７５０mLを充填した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ  ４２mL中の塩化メタンスルホニル６．１７mL（７９mmol）の溶液を、温度を０〜５℃に維持しながら１０分間で加えた。０℃で、ＴＨＦ  ４２mL中のトリエチルアミン１２．６mL（９０．２mmol）の溶液を１５分間で加えた。得られた懸濁液を０〜５℃で８０分間撹拌すると、徐々に高粘度になった。次に１Mリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド１４１mL（１４１mmol）を混合物に１５分間で加えると、懸濁液が溶解した。溶液を撹拌下で、６０分間で室温にした。水５００mLを冷却しないで加え、混合物を抽出し、水相をジクロロメタン５００mLおよび２５０mLで順次抽出した。有機層を各々半飽和ブライン３００mLで洗浄し、合わせ、ロータリエバポレーターで蒸発させた。得られた泡状物をジクロロメタン１５５mLに溶解し、濾過し、再度蒸発させて、粗生成物３０．５ｇを、僅かに褐色を帯びた泡状物として得た。この物質を、メタノール１２２mLに溶解し、高粘度の懸濁液とし、それを加熱還流して溶解した。還流の２０分後、溶液を２時間で徐々に室温にすると、１０分後に結晶化を開始した。２時間後、懸濁液を０℃に１時間、続いて−２５℃に１時間冷却した。結晶をあらかじめ冷却したガラス焼結漏斗を介して濾別し、ＴＢＭＥ  ７８mLで少量ずつ洗浄し、４５℃／２０mbarで１８時間乾燥させて、生成物RO 4876706  ２１．０ｇを白色の結晶として（７７％収率；アッセイ：９９．５％）得た。
【０１３０】
実施例１１
（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エチルエステルの製造
コンデンサーを備えた２５０mLの丸底フラスコに、（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン３．２２ｇ（２７．３mmol）を充填した。臭化水素酸（酢酸中３３％）１６mL（９１mmol）を一度に加え、混合物を６０℃で４５分間撹拌した。臭化水素酸（酢酸中３３％）１６mL（９１mmol）の第２の部分を加え、撹拌を同じ温度でさらに４５分間続け、それからエタノール９６mLを加えた。得られた混合物を６０℃で６５分間撹拌した。溶媒を減圧下（９０mbar）で蒸発させ、残渣をトルエン３００mLに溶解した。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３  ３００mLおよび水３００mLで洗浄した。続いて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗混合物を減圧下（８２℃／１mbar）で蒸留して、生成物３．９６ｇ（６４％；アッセイ９８．９％）を得た。
【０１３１】
実施例１２
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造
コンデンサーを備えた２５mLの丸底フラスコに、（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル３．００（７．９５mmol）を充填した。ジ−ｎ−ブチルエーテル１５mLを、続いて（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エチルエステル１．９８ｇ（８．７４mmol）およびフッ化セシウム２．４４ｇ（１５．９mmol）を加えた。不均質な混合物をアルゴン下で機械撹拌にて７．５時間還流した。さらに（Ｒ）−４−ブロモ−３−フルオロメチル−酪酸エチルエステル０．３６ｇ（１．５９mmol）を加え、混合物を１６．５時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン２５mLで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次に減圧下で（４５℃）濃縮乾固した。固体残渣をメタノールから再結晶化して、生成物１．６２ｇをベージュ色の結晶として（４３％、アッセイ９２．３％）得た。母液を濃縮乾固し、酢酸エチル／エタノール  ９３：７で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、さらに生成物０．８５ｇ（２２％、アッセイ９９．６％）を得た。
【０１３２】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４（Ｓ）−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン二塩酸塩の製造
機械式撹拌機、Ｐｔ−１００温度計、滴下漏斗および窒素注入口を備えた２．５Ｌの反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，ｌ１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル６１９ｇ（１．３０mol）、イソプロパノール４．２Ｌおよび水６２mLを充填し、懸濁液を４０〜４５℃に加熱した。第２の容器中、イソプロパノール１．９８Ｌを０℃に冷却し、塩化アセチル４６１mL（６．５０mol）を温度を０〜７℃に維持しながら３５分間で加えた。添加完了後、混合物を約１５℃にし、次にゆっくりと第１の容器に１．５時間で加えた。添加完了後、混合物を４０〜４５℃で１８時間撹拌したが、結晶化は１時間後に開始した。白色の懸濁液を２０℃に２時間冷却し、その温度で１．５時間撹拌し、濾過した。結晶をイソプロパノール１．１Ｌで少量ずつ洗浄し、４５℃／２０mbarで７２時間乾燥させて、生成物５８３ｇを白色の結晶として（１００％収率；アッセイ：９９．０％）得た。
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月19日(2008.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008545673.tif 000049
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンの製造方法であって、式
【化２】
2008545673.tif 000050
の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オンをキラル触媒存在下で触媒的不斉水素化によって変換することを含み、
該キラル触媒が、式IV、Ｖ、VI、VIIおよびVIII：
【化３】
2008545673.tif 000051
（式中、
Ｒ５は、互いに独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6ジアルキルアミノであり；または
同じフェニル基に結合しているＲ８およびＲ９、または同じフェニル基に結合しているＲ９およびＲ１０、あるいは両方のＲ８は、一緒になって、−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、Ｘは、−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−であり、ｎは１〜６の整数である）であり；または
Ｒ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはジベンゾフラン環を形成し；
Ｒ１１は、互いに独立に、
非置換フェニル、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、モルホリノ、フェニルおよびＣ1-6トリアルキルシリルからなる群より独立して選択される、１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
非置換ナフチル、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、モルホリノ、フェニルおよびＣ1-6トリアルキルシリルからなる群より独立して選択される、１〜７個の置換基で置換されているナフチル
からなる群より選択され；
Ｒ１２は、互いに独立に、Ｃ1-6アルキルである）
からなる群より選択される、キラルジホスフィン配位子を含むルテニウムまたはロジウム錯体触媒から選択される、方法。
【請求項２】
キラル触媒が、（Ｓ）−（＋）−ＴＭＢＴＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−Ｓｙｎｐｈｏｓ、（Ｓ）−Ｓｏｌｐｈｏｓ、（Ｓ）−（３−チエニル）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−３，５−Ｘｙ１−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ、（Ｓ，Ｒ）−ＮＭｅ２−ＰＰｈ２−Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、および（Ｓ）−（Ｓ）−Ｗａｌｐｈｏｓからなる群より選択される、キラルジホスフィン配位子を含むロジウム錯体触媒より選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
キラル触媒が、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ｐ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｒ）−ＢＩＰＨＯＭＰ、（Ｒ）−ＤｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−ＢＩＢＦＵＰ、（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ,４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ,４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、および（Ｒ）−（３，５−Ｘｙ１−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（Ｓ）−ＤＡＩＰＥＮからなる群より選択される、キラルジホスフィン配位子を含むルテニウム錯体触媒より選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
キラル触媒が、（Ｓ）−（＋）−ＴＭＢＴＰをキラルジホスフィン配位子として含むロジウム触媒であることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
キラル触媒が、（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰをキラルジホスフィン配位子として含むルテニウム触媒であることを特徴とする、請求項１または３記載の方法。
【請求項６】
キラル触媒が、（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰをキラルジホスフィン配位子として含むルテニウム触媒であることを特徴とする、請求項１または３記載の方法。
【請求項７】
キラル触媒が、（Ｒ）−３，５−ｉＰｒ，４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰをキラルジホスフィン配位子として含むルテニウム触媒であることを特徴とする、請求項１または３記載の方法。
【請求項８】
不斉水素化を、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ベンゾトリフルオリド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはトルエン、またはこのような溶媒の混合物から選択される不活性有機溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか記載の方法。
【請求項９】
不斉水素化を、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ベンゾトリフルオリド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびトルエンからなる群より選択される不活性有機溶媒中で行うことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか記載の方法。
【請求項１０】
不斉水素化を、ジクロロメタンまたはベンゾトリフルオリド中で行うことを特徴とする、請求項１、２または４記載の方法。
【請求項１１】
不斉水素化を、２，２，２−トリフルオロエタノールまたはメタノール中で行うことを特徴とする、請求項１、３および５〜７記載の方法。
【請求項１２】
不斉水素化が、１bar〜１２０barの水素圧で起こることを特徴とする、請求項１〜１１記載の方法。
【請求項１３】
不斉水素化が、１bar〜２０barの水素圧で起こることを特徴とする、請求項１〜１２記載の方法。
【請求項１４】
不斉水素化が、０℃〜１２０℃の反応温度で起こることを特徴とする、請求項１〜１３記載の方法。
【請求項１５】
不斉水素化が、２０℃〜７０℃の反応温度で起こることを特徴とする、請求項１〜１４記載の方法。
【請求項１６】
式
【化４】
2008545673.tif 000052
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン。
【請求項１７】
それが、（Ｓ）−対（Ｒ）−異性体のエナンチオマー比を少なくとも７０：３０で有する、（Ｓ）−および（Ｒ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンのエナンチオマー混合物の成分であることを特徴とする、請求項１６記載の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン。
【請求項１８】
それが、（Ｓ）−対（Ｒ）−異性体のエナンチオマー比を少なくとも９０：１０で有する、（Ｓ）−および（Ｒ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンのエナンチオマー混合物の成分であることを特徴とする、請求項１６記載の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン。
【請求項１９】
式
【化５】
2008545673.tif 000053
の４−フルオロメチル−５Ｈ−フラン−２−オン。
【請求項２０】
式
【化１４】
2008545673.tif 000054
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ2-6アルケニル（ここで、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アリールおよびヘテロシクリルより選択される基で場合により置換されていてもよい）からなる群より選択される）
のピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体の製造方法であって、請求項１〜１５記載の方法、それに続く、
ａ）式
【化１５】
2008545673.tif 000055
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、式
【化１６】
2008545673.tif 000056
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記と同義である）
のアミノ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン誘導体とカップリングし、
ｂ）式
【化１７】
2008545673.tif 000057
の得られたアミドを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で環化して、式
【化１８】
2008545673.tif 000058
の化合物を得て、
ｃ）アミノ基を脱保護する
ことを含む、方法。
【請求項２１】
請求項１〜１２記載の方法、それに続く、
ａ）式
【化１９】
2008545673.tif 000059
の（Ｓ）−４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オンを、（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルとカップリングし、
ｂ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（３−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で環化し、
ｃ）得られた（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−３−（（４Ｓ）−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを脱保護すること
を含む、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンを製造するための、請求項２０記載の方法。
【国際調査報告】
2008545673.tif 000060
2008545673.tif 000061
2008545673.tif 000062