(57)【要約】  本発明は、セサモール誘導体またはその塩、その製造方法、及びこれを含む皮膚外用剤組成物に関する。より詳細には、リン酸ジエステル結合によって連結されたセサモールと3-アミノプロパンリン酸が皮膚に存在する酵素によって分解されてセサモールと3-アミノプロパンリン酸の生理活性を同時に示すことができるセサモール誘導体またはその塩、その製造方法、及びこれを含む皮膚外用剤組成物に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｉで表示されるセサモール誘導体またはその塩：
【化１】
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【請求項２】
上記塩がアルカリ金属類塩またはアルカリ土金属類塩であることを特徴とする請求項１に記載のセサモール誘導体またはその塩。
【請求項３】
上記アルカリ金属類塩がナトリウム塩またはカリウム塩であり、上記アルカリ土金属類塩がカルシウム塩であることを特徴とする請求項２に記載のセサモール誘導体またはその塩。
【請求項４】
下記段階を含むことを特徴とする請求項１に記載のセサモール誘導体またはその塩の製造方法：
（Ａ）セサモールとオキシ塩化リンを１：１〜１．３の当量比で有機塩基の存在下に有機溶媒中で１２〜１８℃の温度で１〜２時間反応させてジクロロ(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-ホスフィノ-1-オンを製造する段階；
（Ｂ）上記段階（Ａ）で生成されたジクロロ(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-ホスフィノ-1-オンと3-アミノプロパノールを塩基の存在下に有機溶媒中で反応させて(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-1,3,2-オキサザホスホリンp-オキシドを製造する段階；
（Ｃ）上記段階（Ｂ）で得られた反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣に酸溶液を添加して５〜１００℃の温度で約３〜１２時間反応させてＰ−Ｎ結合を加水分解させることによって、セサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルを製造する段階；及び
（Ｄ）上記段階（Ｃ）で生成されたセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルに極性有機溶媒を徐々に滴加し、これを結晶化する段階。
【請求項５】
請求項１乃至３項のいずれかに記載のセサモール誘導体またはその塩を含むことを特徴とする皮膚外用剤組成物。
【請求項６】
請求項１乃至３項のいずれかに記載のセサモール誘導体またはその塩を含むことを特徴とする抗酸化用または抗老化用皮膚外用剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式（Ｉ）で表示されるセサモール誘導体またはその塩、その製造方法、及びこれを含む皮膚外用剤組成物に関する。より詳細には、リン酸ジエステル結合によって連結された3-アミノプロパンリン酸とセサモールが皮膚に存在する酵素によって分解され、セサモールと3-アミノプロパンリン酸の生理活性を同時に示すことができるセサモール誘導体またはその塩、その製造方法、及びこれを含む皮膚外用剤組成物に関する：
【０００２】
【化１】
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【背景技術】
【０００３】
化粧料の機能は、皮膚及び毛髪を清潔にし、美化し、元気にすることである。特に、これらのうち、抗酸化活性によって皮膚に小じわが生成されることを防止しようとする研究が多くなされており、多くの物質が開発されて使用されている。このような物質としては、アスコルビン酸、トコフェロールなどのビタミン類、各種動植物から抽出したフラボノイドなどが知られている。
【０００４】
天然に存在する他の強力な抗酸化物質であるセサモール（Sesamol）は、ごまあぶらの主成分である。ごまあぶらは、他の油に比べて酸敗があまり起きないものと知られており、これは、セサモールの抗酸化効能によるものである。しかし、セサモールは、多様な抗酸化効能にもかかわらず、他の天然抗酸化剤のように剤型への適用時に不安定になるという問題がある。
【０００５】
一方、セサモールを含有する胡麻から抗酸化剤を抽出する方法が知られており（米国特許公開第2004-0121058号）、また、不快な匂いや味を発生せずに抗酸化剤または美白剤として活用されるセサモール二量体（sesamol dimer）を合成することが知られているが（日本国特開2001-139,944）、これまでに、セサモールに3-アミノプロパンリン酸を導入した事例は報告されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これより、本発明者らは、不安定性を示すことなく、抗酸化効果を有するセサモール誘導体を開発するために研究し、その結果、3-アミノプロパンリン酸とセサモールをリン酸ジエステルの形態で結合させたセサモール誘導体を合成するに至り、また、このようなセサモール誘導体がセサモールの効能を維持するだけでなく、不安定性を示さないことを確認した。更に、上記セサモール誘導体を生体に投与した場合、3-アミノプロパンリン酸の老化防止効果及びセサモールの抗酸化効果が同時に現われることを知見し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明では、皮膚親和性に優れたリン酸基を含み、抗酸化効果に優れたセサモール誘導体またはその塩を提供する。
【０００８】
本発明では、上記したセサモール誘導体またはその塩の製造方法を提供する。
また、本発明では、下記化学式（Ｉ）で表示されるセサモール誘導体またはその塩を含む皮膚外用剤組成物を提供する：
【０００９】
【化２】
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【発明の効果】
【００１０】
本発明による化学式（Ｉ）のセサモール誘導体は、皮膚へ塗布した際に、徐々にセサモールと3-アミノプロパンリン酸を放出し、生体膜の老化を防止する物質であり、皮膚に刺激がないだけでなく、化粧料組成物において制限無しに使用することができる。また、そのもの自体が強力な抗酸化力を有する物質であって、これを利用した他の分野への応用も可能である。
【００１１】
したがって、本発明による化学式（Ｉ）のセサモール誘導体は、抗酸化用または抗老化用の皮膚外用剤として活用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、下記化学式（Ｉ）で表示されるセサモール誘導体またはその塩に関する：
【００１３】
【化３】
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【００１４】
上記セサモール誘導体は、セサモールを単独で使用した場合と類似の抗酸化活性を示す。また、上記誘導体は、人体内で酵素によって容易に分解され、セサモールと3-アミノプロパンリン酸の生理的機能を同時に発現させることができる。また、上記セサモール誘導体を中和し、中和塩の形態で使用することができるが、具体的な例としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属類塩、またはカルシウムなどのアルカリ土金属類塩の形態が挙げられる。
【００１５】
また、本発明は、セサモールとオキシ塩化リンとを有機塩基の存在下に有機溶媒中で反応させた後、この反応生成物に3-アミノプロパノールを塩基の存在下に有機溶媒中で反応させ、その後、加水分解した後、極性有機溶媒で結晶化することを含む上記化学式（Ｉ）で表示されるセサモール誘導体またはその塩の製造方法に関する。
【００１６】
また、本発明は、化学式（Ｉ）で表示されるセサモール誘導体またはその塩を含む皮膚外用剤組成物に関する。
【００１７】
上記組成物においてセサモール誘導体またはその塩は、組成物の全体重量に対して０．０００１〜２０重量%で含有されることができる。
【００１８】
本発明のセサモール誘導体は、具体的には、下記段階を含む製造方法によって得ることができる：
（Ａ）セサモールとオキシ塩化リンを１：１〜１．３の当量比で有機塩基の存在下に有機溶媒中で１２〜１８℃の温度で１〜２時間反応させてジクロロ(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-ホスフィノ-1-オンを製造する段階；
（Ｂ）上記段階（Ａ）で生成されたジクロロ(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-ホスフィノ-1-オンと3-アミノプロパノールを塩基の存在下に有機溶媒中で反応させて(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-1,3,2-オキサザホスホリンp-オキシドを製造する段階；
【００１９】
（Ｃ）上記段階（Ｂ）の反応液を濾過して得られた濾液を減圧濃縮し、次いで得られた残渣に酸溶液を添加して５〜１００℃の温度で約８〜１２時間反応させてＰ−Ｎ結合を加水分解させることによって、セサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルを製造する段階；及び
（Ｄ）上記段階（Ｃ）で生成したセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルに極性有機溶媒を徐々に滴加し、これを結晶化する段階。
【００２０】
以下、本発明をより詳しく説明する。
本発明によるセサモール誘導体の製造方法は、下記反応式Ｉで図式化されることができる：
【００２１】
【化４】
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【００２２】
以下、本発明のセサモール誘導体の製造方法を各段階別に説明する。
（Ａ）セサモールとオキシ塩化リンを有機塩基の存在下に有機溶媒中で１２〜１８℃の温度で１〜２時間反応させて上記反応式Ｉにおいて化学式（II）で表示されるジクロロ(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-ホスフィノ-1-オンを製造する段階。
【００２３】
上記段階でセサモールとオキシ塩化リンは、１：１〜１．３の当量比で反応させることが好ましい。当量比が１：１未満なら、目的とする生成物を得ることができず、１：１.３以上なら、目的とする生成物以外に過量の副産物が生成される。セサモールとオキシ塩化リンを１：１〜１．３の当量比で反応させてジクロロ(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-ホスフィノ-1-オンを製造する場合、セサモールとオキシ塩化リンが１：１で結合した中間体が９５%以上生成し、セサモールとオキシ塩化リンが２：１で結合した副産物が１〜２%以下生成する。しかし、上記副産物は、クロマトグラフィーを用いて分離するか、トルエンに対する溶解度差を利用して容易に除去することができる。また、１２〜１８℃の温度で１〜２時間反応させることによって、セサモールとオキシ塩化リンが２：１以上に反応した副産物の生成を防止することができ、特にオキシ塩化リンのうち１つの塩素原子を保護するためにエステル基やアミド基を導入する工程が不要なので、反応工程を低減することができるという長所がある。
【００２４】
上記段階（Ａ）で使用する有機塩基としては、ピリジン、トリエチルアミンなどを挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミンを使用する。
【００２５】
また、上記段階（Ａ）で使用する有機溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、クロロホルム、エチルエーテル、トリクロロエチレン、ベンゼン、トルエンなどを挙げることができ、好ましくは、トルエンを使用する。
【００２６】
一方、反応温度は、１２〜１８℃の範囲が好ましく、これは、１８℃以上では、２当量以上のセサモールがオキシ塩化リンに置換されて副産物の生成が増加し、１２℃未満では、反応物の溶解度が減少し、反応速度が遅くなって反応の進行が難しく、未反応物の含量が増加して反応収率が低くなるからである。
【００２７】
（Ｂ）上記段階（Ａ）で生成されたジクロロ(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-ホスフィノ-1-オンと3-アミノプロパノールを塩基の存在下に有機溶媒中で反応させて上記反応式Ｉにおいて化学式（III）で表示される(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-1,3,2-オキサザホスホリンp-オキシドを製造する段階。
【００２８】
上記段階でジクロロ(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-ホスフィノ-1-オンと3-アミノプロパノールを１：１〜１．３の当量比で反応させることが好ましい。当量比が１：１未満なら、目的する生成物を得ることができず、１：１.３超過なら、目的とする生成物以外に過量の副産物が生成される。
【００２９】
上記段階（Ｂ）で使用する塩基としては、上記段階（Ａ）で使用したピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基、またはナトリウム、ソジウムヒドロキシド、ポタシウムヒドロキシドなどの塩基を挙げることができる。好ましくは、トリエチルアミンを使用する。
【００３０】
また、上記段階（Ｂ）で使用する有機溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、クロロホルム、エチルエーテルなどのような非活性溶媒及びメタノール、エタノール、プロパノールなどの極性溶媒を挙げることができる。好ましくは、テトラヒドロフランを使用する。
【００３１】
（Ｃ）上記段階（Ｃ）の反応液を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣に酸溶液を添加して約５〜１００℃の温度で約８〜１２時間反応させてＰ−Ｎ結合を加水分解させることによって、上記反応式Ｉにおいて化学式（II）で表示されるセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルを製造する段階。
【００３２】
反応液を濾過して得られた濾液を減圧濃縮して得た残渣は、一般的な加水分解条件である強陽イオン交換樹脂（Amberlyst 15）、塩酸または硫酸などの酸触媒を使用することで加水分解させることができる。すなわち、上記段階（Ｂ）の化合物に酸溶液を添加した後、５〜１００℃温度に昇温して約８〜１２時間反応させることによって、Ｐ−Ｎ結合を加水分解することができる。上記で反応温度は、約５〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃である。反応温度が５℃より低い場合は、反応が進行されず、１００℃より高い場合は、副生成物が生成されて収率が低くなる。また、上記で酸溶液のｐＨは、１〜５、好ましくは２〜４である。ｐＨが１未満の場合には、Ｐ−Ｎ結合以外にＰ−Ｏ結合が加水分解されて副生成物が生成され、ｐＨが５超過の場合は、反応が進行しない。
【００３３】
（Ｄ）上記段階（Ｃ）で生成されたセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルに極性有機溶媒を徐々に滴加し、これを結晶化する段階。
【００３４】
上記（Ｄ）段階で使用される析出溶媒である極性有機溶媒は、特別に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジオキサンを使用することができる。
【００３５】
上記製造方法によるセサモール誘導体を中和して中和塩の形態で使用することができるが、具体的な例では、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属類塩、またはカルシウムなどのアルカリ土金属類塩の形態を挙げることができる。
【実施例】
【００３６】
以下、製造例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらの例に限定されるものではない。
【００３７】
［製造例１］  ジクロロ(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-ホスフィノ-1-オンの製造
オキシ塩化リン４．５g（０．０３mol）をヘキサン１０mlに溶解した後、トリエチルアミン３g（０．０３mol）とトルエン２０mlを加え、氷水に入れて溶液を０〜５℃に冷却させた。一方、他の容器でセサモール３．１２g（０．０２mol）をトルエン８０ml（０．７３mol）に溶解した後、上記で製造したオキシ塩化リン希釈液に２時間以上かけて滴下して添加した。添加が終わった後、生成したトリエチルアムモニウムクロライドを除去した。濾液を１００ml精製水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し減圧濃縮して反応生成物である黄色オイル形態のジクロロ(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-ホスフィノ-1-オン４．３gを得た。
【００３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3）：δ（ppm）＝５．７２（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）。
【００３９】
［実施例１］  セサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルの製造
3-アミノプロパノール１．８g（１．２当量）とトリエチルアミン４．９gをテトラヒドロフラン３０ml中に加えた後、室温で３０分撹拌した。同じ温度で上記製造例１の生成物であるジクロロ(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-ホスフィノ-1-オン２．３９gを徐々に滴下して添加した。添加が終わった後、一晩常温で撹拌した後、生成したトリエチルアムモニウムクロライドを除去した。濾液を１５%塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過した。濾過後に残った濾液を減圧濃縮し、ヘキサンで再結晶して、固体状の2-(3,4-メチレンジオキシフェノキシ)-1,3,2-オキサザホスホリンp-オキシドを得た。
【００４０】
上記生成物をｐＨ３の水溶液３０mlに溶解し、４０℃恒温槽で８時間撹拌した。撹拌が終わった反応液にエタノールやアセトン、アセトニトリル１５０mlを加え、濾過した後、真空乾燥して、生成物であるセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステル２．２gを固体状で得た。
【００４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（D2O）：δ（ppm）＝１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、３．８６（ｑ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）。
【００４２】
［実施例２］  セサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルナトリウム塩の製造
製造例２で得たセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステル１gを精製水３０mlに溶解した後、これに５%炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ７に調整した。
【００４３】
上記溶液を凍結乾燥して薄い黄色固体のセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルナトリウム塩を得た。
【００４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（D2O）：δ（ppm）＝１．８６（ｍ、２Ｈ）、３． ０１（ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｑ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）。
【００４５】
［実施例３］  セサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルカリウム塩の製造
製造例２で得たセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステル１gを精製水３０mlに溶解した後、これに５%炭酸カリウム水溶液を添加してｐＨ７に調整した。上記溶液を凍結乾燥して薄い黄色固体のセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルカリウム塩を得た。
【００４６】
1Ｈ−ＮＭＲ（D2O）：δ（ppm）＝１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、３．８６（ｑ、２Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、６．４４（ｄｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ）。
【００４７】
［試験例1］  抗酸化効果測定
ヒト角質細胞（HaCat）細胞株を６０mmディッシュ（dish）当たり１．０×１０6個に分株し、ペニシリン／ストレプトマイシンが添加されたＤＭＥＭ（FBS 10%）培地を使用し、３７℃、５%ＣＯ2の条件で１日間培養した後、セサモールと実施例１のセサモール誘導体を１０-4モル濃度で処理し、陽性対照群として使用したトコフェロールも同一の濃度で２４時間処理した。翌日、上記組成物と同時に４mMのt-ＢＨＰ（t-butyl hydroperoxide、t-ブチルヒドロキシド）を処理した後、３７℃、５%ＣＯ2の条件で４時間培養した後、細胞を収得した。上記細胞は、冷凍／解凍工程を繰り返す方法で溶解し、以下の試験は、分析キットに提示された方法に準して施行した。
【００４８】
すなわち、本発明では、カルバイオケム脂質過酸化分析キットを試薬として使用し、マロンアルデヒド及び4-ヒドロキシアルケナルのような長鎖不飽和脂肪酸と連関されたエステル過酸化物が上記試薬と反応して５８６nmで安定した化合物を形成する原理を利用して脂質過酸化を測定した。非処理群を１００にして対比した結果を下記表１に示した。
【００４９】
【表１】
2008545778.tif 000007
【００５０】
表１から分かるように、本発明のセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルは、陽性対照群として使用したトコフェロール、セサモールと類似の抗酸化効果を示した。
【００５１】
［試験例２］  抗老化効果測定
繊維芽細胞を２４孔に１孔当たり１０6個ずつ播種し、９０%程度生長するまで培養した。これを２４時間無血清培地で培養した後、無血清培地に１０-4モル濃度に溶解させたトコフェロール、セサモール、実施例１のセサモール誘導体で処理し、更に２４時間ＣＯ2培養器で培養した。これらの上澄液を汲み出してプロコラゲン型（Ｉ）ＥＬＩＳＡキット（Procollagen type(A)）を利用してプロコラゲンの増減可否を調べた。その結果を表２に示し、合成能は、非処理群を１００にして対比したものである。
【００５２】
【表２】
2008545778.tif 000008
【００５３】
上記表２から分かるように、本発明のセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルは、コラーゲン生合成を増加させる効果を示した。すなわち、本発明のセサモール誘導体は、抗酸化効果だけでなく、コラーゲン生合成効果があることを確認することができた。したがって、本発明のセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルは、抗老化用に活用されることができる。
【００５４】
［試験例３］
セサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルが皮膚に存在するフォスファターゼによって加水分解されてセサモール及び3-アミノプロパンリン酸が形成されるかを調べた。ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液中に実施例１のセサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステル及びフォスファターゼを添加して加水分解反応を実施した。上記フォスファターゼは、シグマ社で販売するアルカラインフォスファターゼを使用した。加水反応が進行されることによって形成される3-アミノプロパンリン酸の量をＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）で測定し、その結果を図１に示した。
【００５５】
下記図１から分かるように、セサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルが皮膚に存在するフォスファターゼによって加水分解され、セサモール及び3-アミノプロパンリン酸に分解されて各々の活性を示すことができることを確認した。
【００５６】
本発明によるセサモール誘導体を皮膚外用剤組成物に使用することができるが、その剤型において特別に限定されるものではない。例えば、柔軟化粧水、 收斂化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、アイエッセンス、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウォーター、パック、パウダー、ボディーローション、ボディークリーム、ボディーオイル、ボディーエッセンス、メイカップベース、ファウンデーション、毛染め剤、シャンプー、リンスまたはボディー洗浄剤などの化粧料組成物、または軟膏、ゲル、クリーム、パッチまたは噴霧剤などの医薬用組成物に剤型化されることができる。これらの各剤型は、その剤型の製剤化に必要であり、適切な各種の基剤と添加物を含有することができ、これらの成分の種類と量は、発明者により容易に選定されることができる。
【００５７】
［剤型例１］  栄養化粧水（乳液）の製造
前記実施例１〜３で製造したセサモール誘導体を含有する栄養化粧水を製造した。
【００５８】
【表３】
2008545778.tif 000009
【００５９】
［剤型例２］栄養クリームの製造
前記実施例１〜３で製造したセサモール誘導体を含有する栄養クリームを製造した。
【００６０】
【表４】
2008545778.tif 000010
【００６１】
［剤型例３］  マッサージクリームの製造
前記実施例１〜３で製造したセサモール誘導体を含有するマッサージクリームを製造した。
【００６２】
【表５】
2008545778.tif 000011
【００６３】
［剤型例４］  軟膏の製造
前記実施例１〜３で製造したセサモール誘導体を含有する軟膏を製造した。
【００６４】
【表６】
2008545778.tif 000012
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は、セサモール3-アミノプロパンリン酸ジエステルがフォスファターゼによって加水分解されて生成される3-アミノプロパンリン酸の量をＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）で測定した結果を示すグラフ図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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