(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2008538762.tif 000041[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＸは本明細書中で定義した通りである。] の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、治療におけるその使用、およびその製造に使用する中間体を提供する。
2008538762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008538762.tif 000035
[式中、
Ｒ１は、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは５〜６員のヘテロ芳香環を表し、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２はＣ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ２４、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、ＯＲ３５およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ３はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１または２であり；
Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２９およびＲ３０の何れかが、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４〜８員の脂肪族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；そして
Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容されるアニオンを表す。]
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１がフェニルを表し、該フェニルが所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルが、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がシクロペンチルを表し、該基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルが、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルを表す、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、メチルまたはエチルを表す、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２である、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが臭化物イオンまたはヨウ化物イオンを表す、請求項１から７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
(３Ｓ)−３−{[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム Ｘ；
(３Ｒ)−３−{[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム Ｘ；
(３Ｓ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム Ｘ；
(３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム Ｘ；
(３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウム Ｘ；または
(３Ｓ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウム Ｘ；
[式中、Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容されるアニオンを表す。]
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式(IV)：
【化２】
2008538762.tif 000036
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物、またはそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物もしくは酸ハロゲン化物を、式(Ｖ)：
【化３】
2008538762.tif 000037
[式中、Ｒ４およびｎは式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させ、式(II)：
【化４】
2008538762.tif 000038
の化合物を得て、次に(II)を、式(III)：Ｒ５−Ｙ [式中、Ｙは脱離基であり、そしてＲ５は式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させ、
所望により、
●該化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；および
●一価もしくは多価の酸のアニオンと、薬学的に許容される塩を形成させること；
の１つ以上を行うことを含む、請求項１で定義した式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項１１】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、請求項１から９の何れか１項で定義した式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から９の何れか１項で定義した式(Ｉ)の化合物と、薬学的に許容させるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
治療に使用するための請求項１から９の何れか１項で定義した式(Ｉ)の化合物。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１５】
温血動物(例えばヒト)において、慢性閉塞性肺疾患を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、有効量の請求項１から９の何れか１項に定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１から９の何れか１項で定義した式(Ｉ)の化合物である第１活性成分、ならびに
ＰＤＥ４阻害剤；
選択的β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
ケモカイン受容体機能モジュレーター；
ｐ３８キナーゼ機能阻害剤；
グルココルチコイド；および
非ステロイド性グルココルチコイド受容体アンタゴニスト；
から選択される第２活性成分を含む、組み合わせ医薬製剤。
【請求項１７】
式(II)：
【化５】
2008538762.tif 000039
[式中、
Ｒ１は、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは５〜６員のヘテロ芳香環を表し、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２はＣ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ２４、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、ＯＲ３５およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ３はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１または２であり；
Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２９およびＲ３０の何れかは、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４〜８員の脂肪族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている。]
の化合物。
【請求項１８】
式(IV)：
【化６】
2008538762.tif 000040
[式中、
Ｒ１は、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは５〜６員のヘテロ芳香環を表し、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ２４、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、ＯＲ３５およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２９およびＲ３０の何れかは、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４〜８員の脂肪族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている。]
の光学的に純粋な化合物、またはそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物、もしくは酸ハロゲン化物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状アミノアルコールの置換アルキルエステル、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、治療におけるその使用、およびその製造に使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン受容体は、５つのファミリーメンバー：Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５を有するＧタンパク質結合受容体(ＧＰＣＲ)ファミリーである。５つのムスカリンサブタイプのうち、３つ(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)はヒトの肺組織に生理学的効果を有することが知られている。
【０００３】
副交感神経は、ヒトの気道において、気管支収縮の緩和のための主要な経路であり、ムスカリン受容体にアセチルコリンを放出することによって気道の緊張を仲介する。気道の状態は、呼吸器疾患(例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ))を有する患者において向上し、このため、ムスカリン受容体アンタゴニストは、気道疾患を処置するのに使用するために開発された。ムスカリン受容体アンタゴニスト(臨床ではしばしば抗コリン作動薬と呼ばれる)は、ＣＯＰＤを有する個人のための第一選択治療薬として広く受け入れられており、その使用は、文献で広くレビューされている(例えば Lee et al, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1, 223-229)。
【０００４】
呼吸器疾患を処置するのに使用される場合、ムスカリン受容体アンタゴニストは、典型的には、吸入によって投与される。しかしながら、吸入によって投与される場合、ムスカリン受容体アンタゴニストの多くが体循環に吸収され、その結果、口渇などの報告された副作用を引き起こす。さらに、ほとんどのムスカリン受容体アンタゴニストは、作用の持続時間が比較的短く、１日数回投与される必要がある。このような１日多回投与レジメは、患者にとって不便なだけではなく、頻繁な繰り返し投与スケジュールに起因する患者のノンコンプライアンスにより、不十分な処置のリスクが増大する。
【０００５】
従って、ムスカリン受容体をブロックし得る新規化合物への要請がある。特に、吸入によって投与された場合に、効力が高く、かつ全身の副作用が低い新規ムスカリン・アンタゴニストへの要請がある。さらに、吸入によって投与される場合に、長い作用持続時間を示し、そして１日１回または２回の投与に馴染む新規ムスカリン・アンタゴニストへの要請がある。
【０００６】
ムスカリン・アンタゴニストの性質を有する環状アミノアルコールのヒドロキシアリールシクロアルキルカルボキシル エステルは既知であり、例えば EP 1302458 より知られている。
【発明の開示】
【０００７】
本発明に従って、式(Ｉ)：
【化１】
2008538762.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは５〜６員のヘテロ芳香環を表し、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
【０００８】
Ｒ２はＣ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ２４、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、ＯＲ３５およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ３はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１または２であり；
Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２９およびＲ３０の何れかが、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４〜８員の脂肪族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；そして
Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容されるアニオンを表す。]
の化合物が提供される。
【０００９】
式(Ｉ)の化合物は、第４級窒素原子上の正電荷と関連する１個のアニオンＸの均等物を含む。アニオンＸは、一価もしくは多価(例えば二価)の酸の薬学的に許容されるアニオンの何れであってもよい。本発明の１つの態様において、Ｘは、鉱酸のアニオン、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、もしくはリン酸イオン；または適当な有機酸のアニオン、例えば酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、メタンスルホン酸イオンもしくはｐ−トルエンスルホン酸イオンであり得る。
【００１０】
本発明の特定の化合物は、溶媒和物、例えば水和物、および非溶媒和物で存在し得ると理解されるであろう。本発明は、全てのこのような溶媒和物の形態を含むと理解されるべきである。式(Ｉ)の特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、全ての式(Ｉ)の化合物の幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むその混合物を含む。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。
【００１１】
本明細書の内容において、“ヘテロ芳香族性”という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環を表す。本発明による５〜６員のヘテロ芳香環の例は、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルを含む。“脂肪族ヘテロ環式環”という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香環を表す。本発明による４〜８員の脂肪族ヘテロ環式環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルおよびアゼチジニルを含む。
【００１２】
特記しない限り、本明細書の内容において、アルキル基およびアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む。シクロアルキル基は、単環式であり、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ハロゲンは、例えばフッ素、塩素または臭素である。
【００１３】
本明細書の内容において、ある基が所望により１個以上の置換基で置換されていると記載されている場合、該基は、非置換であっても置換されていてもよく；置換されているとき、その基は、一般的に、１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【００１４】
本発明の１つの態様において、Ｒ１はフェニルを表し、該フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている。この態様のさらなる態様において、Ｒ１はフェニルを表し、該基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている。
【００１５】
本発明の１つの態様において、Ｒ２はシクロペンチルを表し、該基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている。この態様のさらなる態様において、Ｒ２はシクロペンチルを表し、該基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている。
【００１６】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す。本態様のさらなる態様において、Ｒ３はメチルを表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ４は、水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す。本態様のさらなる態様において、Ｒ４はメチルを表す。
【００１７】
本発明の１つの態様において、Ｒ５はメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す。本態様のさらなる態様において、Ｒ５はメチルを表す。
本発明の１つの態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してメチルまたはエチルを表す。
【００１８】
本発明の１つの態様において、ｎは１である。
本発明の１つの態様において、ｎは２である。
【００１９】
本発明の１つの態様において、Ｘは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンまたはフマル酸イオンを表す。本態様のさらなる態様において、Ｘは、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンを表す。
【００２０】
本発明の１つの態様において、
Ｒ１はフェニルを表し、該基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２はシクロペンチルを表し、該基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ３はメチルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、メチルまたはエチルを表し；
ｎは、１または２であり；そして
Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容されるアニオンを表す。本態様のさらなる態様において、Ｘは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンまたはフマル酸イオンを表す。
【００２１】
本発明の化合物は、少なくとも２個のキラル中心を有する。２個のキラル中心の位置は、下記の式(Ｉ)の図中のアスタリスク(＊)によって示されている。キラル中心の一方は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが結合している炭素原子(２'位)に位置し、一方、キラル中心の他方は、窒素含有環をカルボキシル部分に結合している炭素原子(３位)に位置する。該化合物が２個のキラル中心を有するので、それぞれの化合物について、４個の可能な立体異性体(３Ｒ,２'Ｒ)、(３Ｓ,２'Ｓ)、(３Ｒ,２'Ｓ)および(３Ｓ,２'Ｒ)があり、２個のエナンチオマーのペア[(３Ｒ,２'Ｒ)／(３Ｓ,２'Ｓ)および(３Ｒ,２'Ｓ)／(３Ｓ,２'Ｒ)]がある。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての光学異性体ならびにラセミ体を含むその混合物を含む。
【化２】
2008538762.tif 000004
【００２２】
本発明の１つの態様において、３位に位置するキラル中心は、Ｒ立体配置を有する。本発明の別の態様において、３位に位置するキラル中心は、Ｓ配置を有する。本発明のさらなる態様において、２'位に位置するキラル中心は、Ｒ配置を有する。本発明のいっそうさらなる態様において、２'位に位置するキラル中心は、Ｓ配置を有する。
【００２３】
本発明の１つの態様において、式(Ｉ)の化合物は、(３Ｒ,２'Ｒ)配置を有する。本発明の別の態様において、式(Ｉ)の化合物は、(３Ｓ,２'Ｓ)配置を有する。本発明のさらなる態様において、式(Ｉ)の化合物は、(３Ｒ,２'Ｓ)配置を有する。本発明のいっそうさらなる態様において、式(Ｉ)の化合物は、(３Ｓ,２'Ｒ)配置を有する。
【００２４】
さらなる態様において、本発明は、光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物を提供する。本明細書の内容において、“光学的に純粋な”という用語は、エナンチオマー過剰率(ｅ.ｅ.)で定義され、この値は、パーセンテージとして表された、存在するそれぞれのエナンチオマーの量とこれらの総量の差の比率から計算されるものである。例えば、９５％の１つのエナンチオマーと５％の別のエナンチオマーを含む調製物は、９０％[すなわち(９５−５)／(９５＋５)×１００]のエナンチオマー過剰率(ｅ.ｅ.)を有する。本発明による光学的に純粋な化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.を有する。本発明の１つの態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.を有する。本発明のさらなる態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９８％のｅ.ｅ.を有する。該化合物がジアステレオマーを有する場合、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.を有し、そして少なくとも９０％のジアステレオマー過剰率(ｄ.ｅ.)を有する[ジアステレオマー過剰率は、エナンチオマー過剰率と同様に定義される。]。本発明の１つの態様において、光学的に純粋な化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.および少なくとも９５％のｄ.ｅ.を有する。本発明のさらなる態様において、少なくとも９８％のｅ.ｅ.および少なくとも９８％のｄ.ｅ.を有する。
【００２５】
本発明の１つの態様において、(３Ｒ,２'Ｒ)配置を有する光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明の１つの態様において、(３Ｓ,２'Ｓ)配置を有する光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２６】
本発明の１つの態様において、(３Ｒ,２'Ｓ)配置を有する光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明の１つの態様において、(３Ｓ,２'Ｒ)配置を有する光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２７】
本発明の１つの態様において、式(IB)： 
【化３】
2008538762.tif 000005
[式中、
Ｒ１はフェニルを表し、該フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されているか、または
Ｒ１はチエニルまたはフラニルを表し、該チエニルまたはフラニルは、所望によりハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ３はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５はＣ１−６アルキルを表し；
ｎは１または２であり；そして
Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容されるアニオンを表す。]
の化合物を提供する。
【００２８】
本発明の１つの態様において、式(IB)中で、Ｒ１はフェニルを表す。
本発明の１つの態様において、式(IB)中で、Ｒ２はＣ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は、所望によりハロゲンで置換されている。該シクロアルキル環がハロゲンで置換されている場合、１個以上のハロゲン置換基で置換されていてもよく、またシクロアルキル環のそれぞれの炭素原子が、所望により１個または２個のハロゲン置換基を有してもよい。
【００２９】
本発明の１つの態様において、式(IB)中で、Ｒ２は非置換Ｃ３−８シクロアルキル環を表す。本態様のさらなる態様において、Ｒ２は非置換シクロペンチルを表す。
本発明の１つの態様において、式(IB)中で、Ｒ２はシクロペンチルを表し、該シクロペンチルは、所望によりフッ素で置換されていてもよい。
【００３０】
本発明の１つの態様において、式(IB)中で、Ｒ３はメチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す。この態様のさらなる態様において、Ｒ３はメチルを表す。
本発明の１つの態様において、式(IB)中で、Ｒ４は、水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す。本態様のさらなる態様において、Ｒ４はメチルを表す。
本発明の１つの態様において、式(IB)中で、Ｒ５は、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す。本態様のさらなる態様において、Ｒ５はメチルを表す。
【００３１】
本発明の１つの態様において、式(IB)中で、ｎは１である。
本発明の１つの態様において、式(IB)中で、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、メチルまたはエチルを表し、そしてｎは１である。
【００３２】
本発明の１つの態様において、式(IB)中で、Ｘは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、またはフマル酸イオンを表す。この態様のさらなる態様において、Ｘは臭化物イオンまたはヨウ化物イオンを表す。
【００３３】
本発明の１つの態様において、式(IB)中で、
Ｒ１はフェニルを表し；
Ｒ２はシクロペンチルを表し；
Ｒ３はメチルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、メチルまたはエチルを表し；
ｎは１であり；そして
Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容されるアニオンを表す。本態様のさらなる態様において、Ｘは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンまたはフマル酸イオンを表す。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、式(IC)：
【化４】
2008538762.tif 000006
[式中、
Ｒ１は、フェニル、チエニルまたはフラニルを表し；
Ｒ２はＣ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は、所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ３はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５はＣ１−６アルキルを表し；
ｎは、１または２であり；そして
Ｘ−は、一価または多価の酸の薬学的に許容されるアニオンを表す。]
の化合物を提供する。
【００３５】
本発明の１つの態様において、式(IC)中で、Ｒ１がフェニルを表す。
本発明の１つの態様において、式(IC)中で、Ｒ２が、Ｃ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は、所望によりハロゲンで置換されている。該シクロアルキル環がハロゲンによって置換されているとき、それは、１個より多くのハロゲン置換基で置換されていてもよく、該シクロアルキル環中の炭素原子は、それぞれ、所望により１個または２個のハロゲン置換基を有し得る。
【００３６】
本発明の１つの態様において、式(IC)中で、Ｒ２は非置換Ｃ３−８シクロアルキル環を表す。この態様のさらなる態様において、Ｒ２は非置換シクロペンチルを表す。
本発明の１つの態様において、式(IC)中で、Ｒ２はシクロペンチルを表し、該シクロペンチルは所望によりフッ素で置換されている。
【００３７】
本発明の１つの態様において、式(IC)中で、Ｒ３は、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す。本態様のさらなる態様において、Ｒ３はメチルを表す。
本発明の１つの態様において、式(IC)中で、Ｒ４は、水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す。本態様のさらなる態様において、Ｒ４はメチルを表す。
【００３８】
本発明の１つの態様において、式(IC)中で、Ｒ５は、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表す。本発明のさらなる態様において、Ｒ５はメチルを表す。
本発明の１つの態様において、式(IC)中で、ｎは１である。
【００３９】
本発明の１つの態様において、式(IC)中で、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、メチルまたはエチルを表し；そして
ｎは１である。
【００４０】
本発明の１つの態様において、式(IC)中で、Ｘ−は、塩化物イオン、臭化物イオンまたはフマル酸イオンを表す。本態様のさらなる態様において、Ｘ−は臭化物イオンを表す。
【００４１】
本発明の１つの態様において、式(IC)中で、
Ｒ１はフェニルを表し；
Ｒ２はシクロペンチルを表し；
Ｒ３はメチルを表し；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、メチルまたはエチルを表し；
ｎは１であり；そして
Ｘ−は、一価または多価の酸の薬学的に許容されるアニオンを表す。本態様のさらなる態様において、Ｘ−は、塩化物イオン、臭化物イオンまたはフマル酸イオンを表す。
【００４２】
本発明の１つの態様において、式(Ｉ)の化合物は、
(３Ｓ)−３−{[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム Ｘ；
(３Ｒ)−３−{[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム Ｘ；
(３Ｓ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム Ｘ；
(３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム Ｘ；
(３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウム Ｘ；および
(３Ｓ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウム Ｘ；
[式中、Ｘは、一価または多価の酸の薬学的に許容されるアニオンを表す。]
から選択される。
この態様による薬学的に許容されるアニオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンおよびフマル酸イオンを含む。
【００４３】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式(IV)：
【化５】
2008538762.tif 000007
[式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物、またはそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物もしくは酸ハロゲン化物を、式(Ｖ)：
【化６】
2008538762.tif 000008
[式中、Ｒ４およびｎは式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させ、式(II)：
【化７】
2008538762.tif 000009
の化合物を得て、次に(II)を、式(III)：Ｒ５−Ｙ [式中、Ｙは脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてＲ５は式(Ｉ)で定義した通りである。]の化合物と反応させ、
所望により、
●該化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；および
●一価もしくは多価の酸のアニオンと、薬学的に許容される塩を形成させること；
の１つ以上を行うことを含む方法を提供する。
【００４４】
化合物(IV)および(Ｖ)の反応は、便宜的には、適当な溶媒(例えばトルエンまたはジクロロメタン)の存在下、０から１００℃の範囲の温度で行われ得る。本発明の１つの態様において、化合物(IV)は、便宜的には、適当な溶媒(例えばジクロロメタンまたはトルエン)中、０から１００℃の範囲の温度で、該酸を適当な反応剤(例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリル)と反応させることによって製造され得る、酸ハロゲン化物(例えば酸塩化物)の形態をとり得る。
【００４５】
化合物(II)および(III)の反応は、便宜的には、適当な溶媒(例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル)の存在下、０から１００℃の範囲の温度で行われ得る。
【００４６】
本発明の製造において、出発物質または中間体化合物中の特定の官能基、例えばヒドロキシル、カルボキシルまたはアミノ基は、保護基によって保護される必要があることが当業者により認識されるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、特定の段階で、１個以上の保護基の除去を含んでもよい。官能基の保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) および“Protecting Groups”, P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)に記載されている。
【００４７】
式(IV)の化合物は、当業界で記載された方法または記載された方法と同様の方法を用いて製造され得る。例えば、α−シクロアルキル−α−フェニルプロピオン酸類の製造は、Zhurnal Obshchei Khimii, (1964), 34 (5), 1618-1621に記載されている。
【００４８】
式(Ｖ)の化合物は、市販されているか、または文献で記載された方法を用いて製造され得る。例えば Chemische Berichte/Recueil (1997), 130(3), 385-397 および Journal of Medicinal & Pharmaceutical Chemistry (1959), 1, 73-94を参照のこと。
【００４９】
光学的に純粋な式(Ｉ)の化合物は、例えば、光学的に純粋な式(IV)の化合物を光学的に純粋な式(Ｖ)の化合物と反応させ、式(II)のエステルを得て、次に(II)を式(III)の化合物と反応させることによって製造され得る。光学的に純粋な式(Ｖ)の化合物は、市販されているか、または文献で記載された方法を用いて製造され得る。
【００５０】
光学的に純粋な式(IV)の化合物は、対応するラセミの酸、またはそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物または酸ハロゲン化物を、適当な補助化合物(auxiliary compound)(例えば(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン)と反応させ、得られたジアステレオマーのエステル混合物を分離(例えばクロマトグラフィーによって)し、次に補助化合物を除去して、エナンチオマーとして純粋な式(IV)の酸を得ることによって製造され得る。
【００５１】
光学的に純粋な式(IV)の化合物は今まで製造されたことがなかった。従って、本発明は、さらに、光学的に純粋な(IV)：
【化８】
2008538762.tif 000010
[式中、
Ｒ１は、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは５〜６員のヘテロ芳香環を表し、それぞれは、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
【００５２】
Ｒ２はＣ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ２４、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、ＯＲ３５およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ３はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または
Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２９およびＲ３０の何れかは、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４〜８員の脂肪族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている。]
の化合物、またはそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物または酸ハロゲン化物を提供する。
【００５３】
本発明の１つの態様において、光学的に純粋な式(IV)：
[式中、Ｒ１はフェニルを表し、該フェニルは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されているか、または
Ｒ１は、チエニルまたはフラニルを表し、該チエニルまたはフラニルは、所望によりハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ２はＣ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ３はＣ１−６アルキルを表す。]
の化合物、またはそのＣ１−６アルキルエステル、酸無水物または酸ハロゲン化物が提供される。
【００５４】
光学的に純粋な式(IV)の化合物は、少なくとも９０％のｅ.ｅ.を有する。本発明の１つの態様において、光学的に純粋な式(IV)の化合物は、少なくとも９５％のｅ.ｅ.を有する。本発明のさらなる態様において、光学的に純粋な式(IV)の化合物は、少なくとも９８％のｅ.ｅ.を有する。
【００５５】
本発明による光学的に純粋な式(IV)の化合物の例は、
(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸；および
(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸；
を含む。
【００５６】
式(II)の化合物は、今まで製造されたことがなかった。さらに、これらの非４級化化合物はまた、抗コリン作動薬としての活性を示し、かつ尿路の状態、例えば過敏性膀胱の処置に使用する興味が持たれる。従って、本発明は、さらに、式(II)：
【化９】
2008538762.tif 000011
[式中、
Ｒ１は、フェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルまたは５〜６員のヘテロ芳香環を表し、それぞれ、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｓ(Ｏ)２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｃ(Ｏ)Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、ＮＲ２０Ｃ(Ｏ)ＮＲ２１Ｒ２２、ＯＲ２３およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２はＣ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は、所望によりハロゲン、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ２４、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)Ｒ３４、ＯＲ３５およびＣ１−６アルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
【００５７】
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；
ｎは、１または２であり；
Ｒ６、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ２−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−６アルキルを表し、該Ｃ１−６アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)およびＮ(Ｃ１−６アルキル)２から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されているか、または、
Ｒ７およびＲ８、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２５およびＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８、またはＲ２９およびＲ３０の何れかは、それら両方が結合している窒素原子と一体となって、４〜８員の脂肪族ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている。]
の化合物を提供する。
【００５８】
本発明の１つの態様において、式(II)：
[式中、Ｒ１は、フェニルを表し、該フェニルは所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されているか、または
Ｒ１は、チエニルまたはフラニルを表し、該チエニルまたはフラニルは、所望によりハロゲンまたはＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ２はＣ３−８シクロアルキル環を表し、該シクロアルキル環は、所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ３はＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し；そして
ｎは、１または２である。]
の化合物が提供される。
【００５９】
本発明による式(II)の化合物は、
(３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート；
(３Ｒ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート；
(３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート；
(３Ｒ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート；
(３Ｒ)−１−メチルピペリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート；および
(３Ｓ)−１−メチルピペリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート；
を含む。
【００６０】
本発明の化合物は、医薬として、特に抗コリン作動薬(ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む)として、特にＭ３アンタゴニストとして活性を有する。本化合物で処置され得る疾患および状態は、以下を含む：
１. 呼吸管：
以下を含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む)；
【００６１】
２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋疾患；
【００６２】
３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)もしくは疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
【００６３】
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；
【００６４】
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む)；
【００６５】
６. 胃腸管：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００６６】
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；
【００６７】
８. 尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；
【００６８】
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００６９】
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
【００７０】
１１. 以下を含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；
【００７１】
１２. 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；
【００７２】
１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；
【００７３】
１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；および
【００７４】
１５. 胃腸管：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)。
【００７５】
従って、本発明は、さらに、治療に使用するための上で定義した式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用する医薬の製造における、上で定義した式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００７６】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、これに従って解釈されるべきである。
【００７７】
本発明のさらなる態様は、該疾患に罹患しているまたはそのリスクがある哺乳動物において、疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の上で定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)の処置に使用する医薬の製造における、上で定義した式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、喘息の処置に使用する医薬の製造における、上で定義した式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００７９】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)に、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳動物に、有効量の上で定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)において、喘息を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、有効量の上で定義した式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
温血動物(例えばヒト)の治療的処置において本発明の化合物を使用するために、該成分は、通常、医薬組成物として標準的な製薬上の常法に従って製剤化される。
【００８２】
従って、別の態様において、本発明は、上で定義した本発明の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、例えば、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、例えば０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは組成物の総量に基づく。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾病状態に標準的な方法で、例えば局所投与(例えば肺および／または気道へ、または皮膚へ)、経口投与、直腸投与または非経腸投与によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、顆粒、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散性粉末、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、および滅菌処理された注射可能な水性または油性溶液または懸濁液の形態に製剤化され得る。
【００８４】
本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形で、例えば０.１mgから１ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセル剤で、経口投与に適切なものである。
【００８５】
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適切なものである。それぞれの患者は、例えば、０.０１mg/kgから１００mg/kgの、例えば０.１mg/kgから２０mg/kgの本発明の化合物の、静脈内、皮下または筋肉内投与を受け得る(該組成物は１日１回から４回投与される)。静脈内、皮下および筋肉内投与は、ボラス注射によって行われてもよい。あるいは、静脈内投与は、一定期間に亘る連続注入によって行われてもよい。あるいは、それぞれの患者は、１日の非経腸投与とほぼ等価の１日の経口投与を受けるであろう(該組成物は１日１回から４回投与される)。
【００８６】
本発明の別の適当な医薬組成物は、吸入投与に適切なものである。吸入は、呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または喘息を処置する場合に本発明の化合物を投与するのに特に有用な方法である。吸入によって投与される場合は、式(Ｉ)の化合物は、μｇの範囲での、例えば０.１から５００μｇ、０.１から５０μｇ、０.１から４０μｇ、０.１から３０μｇ、０.１から２０μｇ、０.１から１０μｇ、５から１０μｇ、５から５０μｇ、５から４０μｇ、５から３０μｇ、５から２０μｇ、５から１０μｇ、１０から５０μｇ、１０から４０μｇ、１０から３０μｇ、または１０から２０μｇの活性成分の投与で有効に用いられ得る。
【００８７】
本発明の１つの態様において、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、上で定義した本発明の化合物を含む、吸入投与のために製剤化された医薬組成物を提供する。
【００８８】
吸入によって投与される場合は、さらなる賦形剤(例えばエタノール、界面活性剤、滑沢剤または安定化剤)を含むまたは含まない、適当な噴射剤中に分散された活性成分を投与するために、定用量吸入装置を用い得る。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロ炭素およびヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、または該噴射剤の何れかの混合物を含む。望ましい噴射剤は、P134aおよびP227であり、それぞれは、単独で用いても、他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて用いてもよい。霧状化された水性懸濁液、または、好ましくは溶液はまた、適当なｐＨおよび／または等張性調節剤と共にまたはなしで、単位投与製剤または多回投与製剤として用いられ得る。
【００８９】
乾燥粉末吸入器は、活性成分単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて、後者の場合は微細化された粉末またはオーダード・ミクスチャー(ordered mixture)の何れかとして投与するために用いられ得る。乾燥粉末吸入器は、１回投与であっても多回投与であってもよく、また乾燥粉末を用いても粉末含有カプセルを用いてもよい。
【００９０】
定用量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入装置は、周知であり、種々のこのような装置が利用可能である。
【００９１】
本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が、上で挙げた状態の１つ以上を処置する別の治療薬(複数を含む)と、同時にまたは連続して、または組み合わせ製剤として投与される、組み合わせ治療に関する。
【００９２】
特に、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに制限されない)を処置するために、本発明の化合物は、下記の薬剤と組み合わせ得る：
局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼ ＣＯＸ―１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ、およびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される)；メトトレキセート；レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養剤、例えばグルコサミン。
【００９３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ １から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキン アンタゴニストもしくは阻害剤、例えばアナキンラ(anakinra)；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびCDP-870)、および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンとの組み合わせに関する。
【００９４】
さらに、本発明は、本発明の化合物と、Ｂ−リンパ球(例えば CD20 (リツキシマブ)、MRA-aILl6R およびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的としたモノクローナル抗体との組み合わせに関する。
【００９５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００９６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤(例えばドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組み合わせに関する。
【００９７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
【００９８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
【００９９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばメチルキサンタニン(methylxanthanine)；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【０１００】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチン(経口、局所、もしくは非経腸で適応される)との組み合わせに関する。
【０１０１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【０１０２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、α−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、または塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
【０１０３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロール、またはインダカテロール(indacaterol)またはそのキラルなエナンチオマーとの組み合わせに関する。
【０１０４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、クロモン類、例えばクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミル ナトリウムとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
【０１０５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、核ホルモン受容体調節剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。
【０１０６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組み合わせに関する。
【０１０７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、またはカルシポトリオールとの組み合わせに関する。
【０１０８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。
【０１０９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、β−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、および吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビルおよびオセルタミビルを含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、またはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンもしくはエファビレンツとの組み合わせに関する。
【０１１０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチン類もしくはフィブレート類；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
【０１１１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン)、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、もしくは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、または抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。
【０１１２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、急性もしくは慢性疼痛の処置のための薬剤、例えば中枢作用性もしくは末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)、または他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、または非ステロイド抗炎症剤との組み合わせに関する。
【０１１３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、非経腸もしくは局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインもしくはその誘導体との組み合わせに関する。
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。
【０１１４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、もしくはＭＡＰ)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレート)、セリン／トレオニン キナーゼ阻害剤(ＭＡＰキナーゼ(例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテイン キナーゼ Ａ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫ)阻害剤)、細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ１−もしくは−Ｂ２−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) タキキニン ＮＫ１もしくはＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418；
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) Ｐ３８阻害剤；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤；
(xxvi) プリン受容体(例えばＰ２Ｘ７)の活性調節剤；または
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、もしくはＳＴＡＴＳ；
との組み合わせに関する。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。例えば、適当な薬剤は以下を含む：
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルもしくはテガフールなど))、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；
【０１１６】
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、もしくはヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、もしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、もしくはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、もしくはエキセメスタンとして)、または５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタットなど)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
【０１１７】
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、またはセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ, ＯＳＩ ７７４)、または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
【０１１８】
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856もしくは WO 98/13354に開示された化合物)、または他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
【０１１９】
(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン Ａ４、または WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 もしくは WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の１つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
【０１２０】
(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))を置き換えるアプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、もしくは微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)に用いられる薬剤；または
【０１２１】
(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチに用いられる薬剤。
【０１２２】
呼吸器疾患(例えば喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎)の処置に使用するための特定の興味深い組み合わせは、本明細書で定義した式(Ｉ)の化合物と下記のリストから選択される１個以上の薬剤との組み合わせである：
●ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
●選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロール；
●ケモカイン受容体機能の調節剤(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；
●ｐ３８キナーゼ機能阻害剤；
●グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾン；および
●非ステロイド性グルココルチコイド受容体アンタゴニスト。
【０１２３】
一つの態様において、本発明は、上で定義した式(Ｉ)の化合物である第１活性成分と、β２アドレナリン受容体アゴニスト(例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロール)との組み合わせを含む医薬製剤を提供する。
【０１２４】
一つの態様において、本発明は、上で定義した式(Ｉ)の化合物である第１活性成分と、グルココルチコイド(例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾン)である第２活性成分との組み合わせを含む医薬製剤を提供する。
【０１２５】
一つの態様において、本発明は、上で定義した式(Ｉ)の化合物である第１活性成分と、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アンタゴニストである第２活性成分との組み合わせを含む医薬製剤を提供する。
【０１２６】
本発明は、下記の非制限的実施例で説明される。
実施例において、ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity Inova spectrometerで、プロトン周波数３００または４００MHzで測定した。ＭＳスペクトルは、Agilent 1100 MSD G1946D spectrometer または Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A spectrometer の何れかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離を、Waters Symmetry(登録商標)またはXterra(登録商標) カラムを用いて、０.１％ 水性トリフルオロ酢酸：アセトニトリル、０.１％ 水性アンモニア：アセトニトリル、または０.１％ 酢酸アンモニウム：アセトニトリルを溶出液として用いて行った。SCX および NH2 樹脂は、Varian Incorporated から購入した。
【実施例】
【０１２７】
実施例１
ヨウ化 (３Ｓ)−３−{[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム
【化１０】
2008538762.tif 000012
【０１２８】
ａ) シクロペンチル(フェニル)酢酸メチル
【化１１】
2008538762.tif 000013
メタノール(２００ml)中のα−フェニルシクロペンタン酢酸(１０ｇ)の溶液を、クロロトリメチルシラン(２０ml)で処理し、混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカカラムで、イソヘキサン中２５％ジエチルエーテルで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を油状物として得た(１０.５ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.22 (m, 5H), 3.64 (s, 3H), 3.28 (d, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 5H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 1H).
【０１２９】
ｂ) ２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸メチル
【化１２】
2008538762.tif 000014
ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン(４０.１ml)中のリチウム ジイソプロピルアミドの１.８Ｍ溶液を、−７８℃で窒素気流中撹拌下に、無水テトラヒドロフラン(６０ml)に加えた。次いで、この混合物に、２５分かけて、無水テトラヒドロフラン(３０ml)中のシクロペンチル(フェニル)酢酸メチル(実施例１ａ)(１０.５ｇ)の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで−３０℃まで昇温した。次いで、無水テトラヒドロフラン(１５ml)中のヨウ化メチル(１３.６８ｇ)の溶液を１０分かけて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、副題化合物を油状物として得た(１０.４ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.19 (m, 5H), 3.64 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.60-1.30 (m, 9H), 0.95-0.85 (m, 1H).
【０１３０】
ｃ) ２−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸
【化１３】
2008538762.tif 000015
メタノール(１５０ml)および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液(１００ml)中の２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸メチル(実施例１ｂ)(１０.４ｇ)の混合物を１８時間還流した。該メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を水とジエチルエーテルの層間に分配し、水層を分離し、氷で冷却した。水溶液を濃塩酸で酸性にし、得られた沈殿物を酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を塩水で洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、副題化合物を得た(７.７ｇ)。
m/e 217 (M-H+, 100%)
【０１３１】
ｄ) (４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン
【化１４】
2008538762.tif 000016
トルエン(１００ml)中の２−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸(実施例１ｃ)(４.９３ｇ)の溶液を、塩化チオニル(３０ml)で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで３回共沸した。残渣を無水テトラヒドロフラン(２０ml)に溶解し、−７８℃でヘキサン中１.６Ｍ溶液のｎ−ブチルリチウム(１４.１ml)で予め処理した無水テトラヒドロフラン(１００ml)中の(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(４.００ｇ)の溶液に、−７８℃で一度に加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。この時点の最後で、混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルで、イソヘキサン中１０％テトラヒドロフランで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、続いて得られた固体をイソヘキサンで磨砕することによって、副題化合物を白色の固体として得た(２.９７ｇ)。
m/e 378 (M+H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.33 - 7.22 (m, 7H), 7.15-7.09 (m, 3H), 4.85-4.81 (m, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.09 (q, 1H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.55 (t, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.42-1.20 (m, 6H), 1.15-1.05 (m, 1H).
【０１３２】
ｅ) (２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸
【化１５】
2008538762.tif 000017
０℃で窒素気流中撹拌下、テトラヒドロフラン(８０ml)および水(２０ml)の混合物中の(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン(実施例１ｄ)(２.９ｇ)の溶液に、水(２.６９ml)中３５wt.％過酸化水素水を滴下した。次いで混合物を、水(７ml)中の水酸化リチウム 一水和物(５１６mg)の溶液を滴下して処理し、続いて４時間室温で撹拌した。この時点の最後に、反応混合物を氷浴中で冷却し、水(３０ml)中のメタ重亜硫酸ナトリウム(４ｇ)の溶液で処理した。混合物を減圧下で蒸発させてテトラヒドロフランを除去し、残渣をジエチルエーテルと水酸化ナトリウムの希釈水溶液の層間に分配した。水層を冷却し、濃塩酸を滴下することによって酸性にし、得られた沈殿物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムで、イソヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(１.７ｇ)。この酸のエナンチオマー過剰率が９８％以上であることを、Chiralpak(登録商標) AD-H カラムを用いて、イソヘキサン／２−プロパノール(９／１)で溶出するキラルＨＰＬＣによって決定した。
m/e 217.7 (M-H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.60-1.36 (m, 9H), 1.14-1.09 (m, 1H).
【０１３３】
ｆ) (３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート
【化１６】
2008538762.tif 000018
トルエン(２０ml)中の(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸(実施例１ｅ)(０.８ｇ)の溶液を、塩化チオニル(５ml)で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで３回共沸し、０.８７ｇの酸塩化物を得た。ジクロロメタン(７ml)中の酸塩化物(０.４３ｇ)の溶液を、Ｓ−(＋)−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピロリジン(５５６mg)(Lancaster Synthesis Limitedより購入, ｅ.ｅ.＝９９％)で処理し、反応混合物を４０℃で２０時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムで、酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)中１％トリエチルアミンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た(０.２１ｇ)。
m/e 302 (M+H+, 100%)
【０１３４】
ｇ) ヨウ化 (３Ｓ)−３−{[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム
アセトニトリル(１ml)中の(３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート(実施例１ｆ)(１００mg)の溶液を、ジクロロメタン(０.５ml)中のヨウ化メチル(５０mg)の溶液で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで磨砕し、表題化合物を白色の固体として得た(９０mg)。
m/e 316 (M+, 100%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.35 - 7.34 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.79 (q, 1H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.53-1.33 (m, 9H), 1.12-1.09 (m, 1H).
【０１３５】
実施例２
ヨウ化 (３Ｒ)−３−{[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム
【化１７】
2008538762.tif 000019
【０１３６】
ａ) (３Ｒ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート
【化１８】
2008538762.tif 000020
トルエン(２０ml)中の(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸(実施例１ｅ)(０.８ｇ)の溶液を、塩化チオニル(５ml)で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで３回共沸し、０.８７ｇの該酸塩化物を得た。ジクロロメタン(７ml)中の該酸塩化物(０.４３ｇ)の溶液を、(Ｒ)−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジン(５５６mg)(Lancaster Synthesis Limitedから購入, ｅ.ｅ.＝９９％)で処理し、反応混合物を４０℃で２０時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムで、酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)中１％トリエチルアミンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(０.２６ｇ)。
m/e 302 (M+H+, 100%)
【０１３７】
ｂ) ヨウ化 (３Ｒ)−３−{[(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム
【化１９】
2008538762.tif 000021
表題化合物を、(３Ｒ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート(実施例２ａ)(１００mg)から、実施例１の段階ｇ)の方法を用いて製造し、表題化合物を得た(５０mg)。
m/e 316 (M+, 100%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.35 - 7.31 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.78 (q, 1H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.53-1.33 (m, 9H), 1.12-1.07 (m, 1H).
【０１３８】
実施例３
ヨウ化 (３Ｓ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム
【化２０】
2008538762.tif 000022
【０１３９】
ａ) (４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン
【化２１】
2008538762.tif 000023
トルエン(１００ml)中の２−シクロペンチル−２−フェニル−プロピオン酸(実施例１ｃ)(４.９３ｇ)の溶液を、塩化チオニル(３０ml)で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで３回共沸した。残渣を無水テトラヒドロフラン(２０ml)に溶解し、無水テトラヒドロフラン(１００ml)中の(Ｒ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン(４.００ｇ)の溶液[−７８℃でヘキサン中１.６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液(１４.１ml)で予め処理した]に、−７８℃で一度に加えた。反応混合物を、−７８℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。この時点の最後に、混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の層間に分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルで、イソヘキサン中１０％テトラヒドロフランで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(３.３０ｇ)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.32 - 7.24 (m, 7H), 7.18-7.12 (m, 3H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.01 (q, 1H), 3.20 (q, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.49-1.17 (m, 7H).
【０１４０】
ｂ) (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸
【化２２】
2008538762.tif 000024
(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン(実施例３ａ)(３.２５ｇ)から、実施例１の段階ｅ)の方法を用いて副題化合物を製造し、副題化合物を得た(１.７ｇ)。この酸のエナンチオマー過剰率が９８％以上であることを、Chiralpak(登録商標) AD-H カラムを用いて、イソヘキサン／２−プロパノール(９／１)で溶出するキラルＨＰＬＣによって決定した。
m/e 217.7 (M-H+, 100%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.59-1.38 (m, 9H), 1.14-1.11 (m, 1H).
【０１４１】
ｃ) (３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート
【化２３】
2008538762.tif 000025
トルエン(１００ml)中の(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸(実施例３ｂ)(０.８５ｇ)の溶液を、塩化チオニル(１５ml)で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで３回共沸させ、０.８７ｇの酸塩化物を得た。ジクロロメタン(７ml)中の得られた酸塩化物(０.４３ｇ)の溶液を、Ｓ−(＋)−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピロリジン(５５６mg)(Lancaster Synthesis Limited, ｅ.ｅ.＝９９％)で処理し、反応混合物を４０℃で２０時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムで、酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)中１％トリエチルアミンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(０.２ｇ)。
m/e 302 (M+H+, 100%)
【０１４２】
ｄ) ヨウ化 (３Ｓ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム
【化２４】
2008538762.tif 000026
表題化合物を、(３Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート(１００mg)から、実施例１の段階ｇ)の方法を用いて製造し、表題化合物を得た(９０mg)。
m/e 316 (M+, 100%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.35 - 7.34 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.77 (q, 1H), 3.60-3.43 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.53-1.33 (m, 9H), 1.12-1.07 (m, 1H).
【０１４３】
実施例４
ヨウ化 (３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム
【化２５】
2008538762.tif 000027
【０１４４】
ａ) (３Ｒ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート
【化２６】
2008538762.tif 000028
トルエン(１００ml)中の(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸(実施例３ｂ)(０.８５ｇ)の溶液を、塩化チオニル(１５ml)で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで３回共沸させ、０.８７ｇの酸塩化物を得た。ジクロロメタン(７ml)中の酸塩化物(０.４３ｇ)の溶液を、(Ｒ)−１−メチル−３−ヒドロキシピロリジン(５５６mg)(Lancaster Synthesis Limited, ｅ.ｅ.＝９９％)で処理し、反応混合物を４０℃で２０時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムで、酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)中１％トリエチルアミンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(０.２３ｇ)。
m/e 302 (M+H+, 100%)
【０１４５】
ｂ) ヨウ化 (３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピロリジニウム
表題化合物を、(３Ｒ)−１−メチルピロリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート(実施例４ａ)(１００mg)から、実施例１の段階ｇ)の方法を用いて製造し、表題化合物を得た(１１０mg)。
m/e 316 (M+, 100%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.35 - 7.33 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.79 (q, 1H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.54-1.33 (m, 9H), 1.12-1.07 (m, 1H).
【０１４６】
実施例５
ヨウ化 (３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウム
【化２７】
2008538762.tif 000029
【０１４７】
ａ) (３Ｒ)−１−メチルピペリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート
【化２８】
2008538762.tif 000030
トルエン(２０ml)中の(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸(実施例３ｂ)(２４６mg)の溶液を、塩化チオニル(５ml)で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで３回共沸させた。残渣をジクロロメタン(３ml)に溶解させ、(Ｒ)−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン(１３０mg, 市販の(Ｒ)−(＋)−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩からEuropean Journal of Medicinal Chemistry (1976), 11(5), 461-6に記載された方法によって製造)で処理し、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の層間に分配させ、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムで、酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)中１％トリエチルアミンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(７７mg)。
m/e 316 (M+H+, 100%)
【０１４８】
ｂ) ヨウ化 (３Ｒ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウム
表題化合物を、(３Ｒ)−１−メチルピペリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート(７７mg)から、実施例１の段階ｇ)の方法を用いて製造し、表題化合物を得た(８５mg)。
m/e 330.3 (M+, 100%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 1H), 1.82-1.58 (m, 4H), 1.58-1.33 (m, 10H), 1.14-1.07 (m, 1H). 
【０１４９】
実施例６
ヨウ化 (３Ｓ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウム
【化２９】
2008538762.tif 000031
【０１５０】
ａ) (３Ｓ)−１−メチルピペリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート
【化３０】
2008538762.tif 000032
トルエン(２０ml)中の(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパン酸(実施例３ｂ)(２５０mg)の溶液を、塩化チオニル(５ml)で処理し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで３回共沸した。残渣をジクロロメタン(３ml)に溶解し、(Ｓ)−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン(２５０mg, 市販の(Ｓ)−(−)−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩から、European Journal of Medicinal Chemistry (1976), 11(5), 461-6で記載した方法によって製造)で処理し、反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムで、酢酸エチル／イソヘキサン(１／１)中１％トリエチルアミンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題化合物を得た(８０mg)。
m/e 316 (M+H+, 100%)
【０１５１】
ｂ) ヨウ化 (３Ｓ)−３−{[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノイル]オキシ}−１,１−ジメチルピペリジニウム
【化３１】
2008538762.tif 000033
表題化合物を、(３Ｓ)−１−メチルピペリジン−３−イル (２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−フェニルプロパノエート(実施例６ａ)(８０mg)から、実施例１の段階ｇ)の方法を用いて製造し、表題化合物を得た(９０mg)。
m/e 330 (M+, 100%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.38 - 7.33 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.18-5.14 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.81-2.75 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.58-1.30 (m, 10H), 1.17-1.11 (m, 1H).
【０１５２】
薬理学的分析
化合物のＭ３受容体に対する親和性(ｐＩＣ５０)を、シンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)フォーマットにおいて、ヒトのムスカリン・アセチルコリン Ｍ３受容体(Ｍ３−ＡＣｈ)を発現させたＣＨＯ−Ｋ１(チャイニーズハムスター卵巣)細胞膜への、[３Ｈ]Ｎ−メチル スコポラミン(ＮＭＳ)の競合結合によって決定した。
【０１５３】
膜は、ＳＰＡビーズに、１mgのＳＰＡビーズ当たり５μgの膜タンパク質を予め結合させ、次いで、２mg/ウェルで、本発明の化合物の連続希釈液、０.２ｎＭの[３Ｈ]ＮＭＳ、1/2Ｋｄ(実験的に決定された解離定数)およびアッセイ緩衝液(５ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.４))と共にインキュベートした。該アッセイを、２００μＬの最終容積で、１％ (v/v) ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)の存在下で行った。[３Ｈ]ＮＭＳの結合の総量を競合化合物の非存在下で決定し、[３Ｈ]ＮＭＳの非特異的結合を１μＭ アトロピンの存在下で決定した。プレートを室温で１６時間インキュベートし、次いで、Wallac Microbeta(商標)で、正常化(normalised)３Ｈプロトコルを用いて測定した。ｐＩＣ５０(特異的[３Ｈ]−ＮＭＳの５０％減少に必要な化合物の濃度の負の対数として定義される)は、２つの化合物濃度の間で経験的に外挿され、ここで、％阻害は、それぞれ、５０％より大きい、および５０％より小さいことが決定された。下記の表に、実施例におけるｐＩＣ５０値を示す。
【０１５４】
【表１】
2008538762.tif 000034
【国際調査報告】
2008538762.tif 000042
2008538762.tif 000043
2008538762.tif 000044
2008538762.tif 000045
2008538762.tif 000046
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