(57)【要約】  本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の、式【化１】2008526913.tif 000017〔式中、全ての可変基は明細書に定義の通りであり、本大環状環に含まれる環原子の数は１４個、１５個、１６個または１７個である。〕の新規大環状化合物、その製造、薬剤としてのその使用およびそれを含む薬剤に関する。
2008526913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の、式
【化１】
2008526913.tif 000011
〔式中、
Ｒ１はＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂまたは(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ここで
ｋは０、１または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基であり、
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルまたは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基であるか、または
ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニルまたはピペラジニル基を形成し；そして
Ｒｅは所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ２は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ３は水素、(Ｃ１−６)アルキルまたは所望により置換されている(Ｃ１−６)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリールＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリールＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ基であり；
Ａｒは、芳香族性またはヘテロ芳香環であり、該環は所望によりハロゲン、(Ｃ１−４)アルコキシ、ヒドロキシまたは(Ｃ１−４)アルキルで置換されており、ここでＵおよびＸ１は、互いにオルトまたはメタ位にあり；
Ｕは結合、−Ｏ−、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１,２−イレン、(Ｃ１−３)アルキレンオキシ、(Ｃ１−３)アルキレンアミノ、(Ｃ１−８)アルキレンまたはＮＲｇであり、ここで
Ｒｇは水素、(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルであり；
Ｖ１は水素であり、そして
Ｖ２はヒドロキシであるか、または
Ｖ１とＶ２は一体となってオキソであるかの
いずれかであり；
ＷはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１,２−イレン、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２またはＣＲｈＲｈＣＲｈＲｈであり、ここで
各Ｒｈは、独立して、水素、フッ素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｘは所望により置換されている(Ｃ１−４)アルカニリリデン、(Ｃ１−４)アルキレン、(Ｃ３−７)シクロアルキレン、ピペリジン−ジイル、ピロリジン−ジイル、ベンゾチアゾール−４,６−ジイル、ベンゾオキサゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４,６−ジイル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６,８−ジイル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４,６−ジイル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−インドール−５,７−ジイル、１Ｈ−インドール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４,６−ジイルまたは１Ｈ−インダゾール−１,６−ジイル基または所望により置換されている芳香族性またはヘテロ芳香環であり、ここでＹおよびＣ(＝Ｏ)ＮＲ２は、互いにメタ位にあり；
Ｘ１はＣＲｆＲｆであり、ここで、
各Ｒｆは、独立して、水素、フッ素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル基であり；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲｇ、Ｃ(Ｒｇ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｇ)ＯまたはＯＮ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)であり、ここで
Ｒｇは水素、(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルであり；そして
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、シクロプロプ−１,２−イレンまたは結合であり、
本大環状環に含まれる環原子の数は１４個、１５個、１６個または１７個である。〕
の化合物。
【請求項２】
請求項１で定義の、遊離塩基形または酸付加塩形の、式Ｉの化合物の製造法であって、
ａ)式
【化２】
2008526913.tif 000012
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンまたはモリブデン錯体存在下の複分解により環化するか、または
ｂ)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化３】
2008526913.tif 000013
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、式ＨＮ(Ｒａ)Ｒｂ  (IV)(式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉについて定義の通りである)の化合物と反応させるか、または
ｃ)ＷがＣＨ２ＣＨ２である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化４】
2008526913.tif 000014
〔式中、Ｗ１はＣＨ＝ＣＨであり、残り全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を水素化するか、または
ｄ)Ｒ１がＮ(Ｈ)Ｒｄ(ここで、Ｒｄは、これが水素であるとき、その後除去される保護基で保護してよい)であり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化５】
2008526913.tif 000015
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである(ここで、Ｒｄは、これが水素であるとき、その後除去される保護基で保護してよい)。〕
の化合物中の部分Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｄのＣ＝Ｏ官能基を、例えば、水酸化バリウムまたは炭酸セシウムを使用して開裂するか、または
ｅ)Ｒ１がＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化６】
2008526913.tif 000016
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、式ＨＮ(Ｒｃ)Ｒｄ  (VIII)(式中、ＲｃおよびＲｄは式Ｉについて定義の通りである)の化合物と反応させ、
いずれの場合も、その後、所望により得られた化合物を還元、酸化または官能化し、および／または所望により存在する保護基を開裂し、そして、このようにして得られる式Ｉの化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収する
工程を含む、方法。
【請求項３】
薬剤として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物を活性成分として、および医薬担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置用薬剤としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
ベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置用薬剤の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置法であって、そのような対象に治療的に有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
同時のまたは連続的投与のための、治療的有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、および第二の薬剤を含む、組み合わせ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規大環状化合物、それらの製造、薬剤としてのそれらの使用およびそれらを含む薬剤に関する。
【発明の開示】
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の、式
【化１】
2008526913.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂまたは(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ここで
ｋは０、１または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基であり、
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、アリール、アリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルまたは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル基であるか、または
ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニルまたはピペラジニル基を形成し；そして
Ｒｅは所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ２は水素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｒ３は水素、(Ｃ１−６)アルキルまたは所望により置換されている(Ｃ１−６)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、(Ｃ３−７)シクロアルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリールＣ(＝Ｏ)ＮＨ、アリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ、ヘテロアリールＣ(＝Ｏ)ＮＨまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキルＣ(＝Ｏ)ＮＨ基であり；
【０００３】
Ａｒは、芳香族性またはヘテロ芳香環であり、該環は所望によりハロゲン、(Ｃ１−４)アルコキシ、ヒドロキシまたは(Ｃ１−４)アルキルで置換されており、ここでＵおよびＸ１は、互いにオルトまたはメタ位にあり；
Ｕは結合、−Ｏ−、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２、ＣＨＦ、ＣＨＦＣＨＦ、シクロプロプ−１,２−イレン、(Ｃ１−３)アルキレンオキシ、(Ｃ１−３)アルキレンアミノ、(Ｃ１−８)アルキレンまたはＮＲｇであり、ここで
Ｒｇは水素、(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルであり；
Ｖ１は水素であり、そして
Ｖ２はヒドロキシであるか、または
Ｖ１とＶ２は一体となってオキソであるかの
いずれかであり；
ＷはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ−１,２−イレン、ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２またはＣＲｈＲｈＣＲｈＲｈであり、ここで
各Ｒｈは、独立して、水素、フッ素または(Ｃ１−４)アルキルであり；
Ｘは所望により置換されている(Ｃ１−４)アルカニリリデン、(Ｃ１−４)アルキレン、(Ｃ３−７)シクロアルキレン、ピペリジン−ジイル、ピロリジン−ジイル、ベンゾチアゾール−４,６−ジイル、ベンゾオキサゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４,６−ジイル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６,８−ジイル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４,６−ジイル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−インドール−５,７−ジイル、１Ｈ−インドール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４,６−ジイルまたは１Ｈ−インダゾール−１,６−ジイル基または所望により置換されている芳香族性またはヘテロ芳香環であり、ここでＹおよびＣ(＝Ｏ)ＮＲ２は、互いにメタ位にあり；
Ｘ１はＣＲｆＲｆであり、ここで、
各Ｒｆは、独立して、水素、フッ素または所望により置換されている(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル基であり；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲｇ、Ｃ(Ｒｇ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｇ)ＯまたはＯＮ(Ｒｇ)Ｃ(＝Ｏ)であり、ここで
Ｒｇは水素、(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−７)シクロアルキルであり；そして
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、シクロプロプ−１,２−イレンまたは結合であり、
本大環状環に含まれる環原子の数は１４個、１５個、１６個または１７個である。〕
の化合物に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物に存在する不斉炭素原子のために、本化合物は純粋な光学活性形または光学異性体混合物、例えばラセミ混合物の形で存在できる。全ての純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
ハロゲンはフッ素、臭素、塩素またはヨウ素を意味する。
【０００５】
アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基または部分の所望の置換基、または、ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素と一体となって、置換されたピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニルまたはピペラジニル基を形成するとき、直前に記載の置換された基上の所望の置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルスルファニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、シアノ、オキソおよび(Ｃ３−７)シクロアルキルから独立して選択される１個から３個の基であり得る。
【０００６】
クロマン−４−イル、イソクロマン−４−イル、チオクロマン−４−イル、イソチオクロマン−４−イル、１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオクロマン−４−イル、２,２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−イソチオクロマン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、１,１−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]チアジン−４−イル、２,２−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]チアジン−４−イル、１,１−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｃ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−２ラムダ＊６＊−ベンゾ[ｅ][１,２]オキサチイン−４−イル、２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ]オキセピン−５−イルまたは１,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｃ]オキセピン−５−イル、ベンゾチアゾール−４,６−ジイル、ベンゾオキサゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−４,６−ジイル、イミダゾ−[１,２−ａ]ピリジン−６,８−ジイル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾール−４,６−ジイル、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−インドール−５,７−ジイル、１Ｈ−インドール−４,６−ジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４,６−ジイル、１Ｈ−インダゾール−１,６−ジイル、アリールまたはヘテロアリール環または部分上の所望の置換基は、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル、(Ｃ３−７)シクロアルキル(Ｃ１−４)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル(ハロゲンもしくは(Ｃ１−４)アルコキシで所望により置換されている)、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ〔所望により置換されているカルバモイル、所望により置換されているカルバモイルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、２−オキソピロリジン−１−イル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルアミノ(所望によりアミノ部分を置換されている)、(Ｃ１−４)アルキルスルホニルアミノ(所望によりアミノ部分を置換されている)、アリール、ヘテロアリールおよび所望により置換されているカルバモイルで置換されている〕から独立して選択される１個から４個、とりわけ１個から３個の基である。
【０００７】
Ｒｃおよび／またはＲｄが置換されたアリールまたはヘテロアリールであるとき、所望の置換基は、さらに、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２(Ｃ１−３)アルキル、カルボキシ、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルバモイル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキルおよび所望により置換されているアミノから選択される１個から３個の基であり得る。
【０００８】
アルカニリリデン、アルキレン、アルキレンオキシ、シクロアルキレン、ピペリジン−ジイルまたはピロリジン−ジイル基または部分上の所望の置換基は、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルスルファニル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−４)アルキルカルボニル、(Ｃ１−４)アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、カルボキシ、カルバモイルおよび(Ｃ３−７)シクロアルキルから独立して選択される１個から３個の基であり得る。
【０００９】
アミノ基上の所望の置換基は、(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシカルボニル、アリール(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルおよびヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基であり得る。
【００１０】
カルバモイル基または部分上の所望の置換基は、(Ｃ１−４)アルキルおよび(Ｃ１−４)アルコキシ(Ｃ１−４)アルキルから独立して選択される１個または２個の基であり得る。
【００１１】
アリールはナフチルまたは好ましくはフェニルである。これは、シクロアルキルまたはヘテロ芳香環と縮合していてもよい(例えばキノリルまたはインドリル基を形成する)。
【００１２】
ヘテロアリールは、１個、２個または３個の環原子が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である芳香族性５または６員環、例えば、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニルまたはピリジル、好ましくはオキサゾリル、ピリミジニルまたはピリジルである。これはまたシクロアルキルまたは芳香族性またはヘテロ芳香環と縮合してよい(例えばキノリルまたはインドリル基を形成する)。
【００１３】
１個を超える炭素原子を有する任意の非環状炭素含有基または部分は、直鎖または分枝鎖である。
【００１４】
他に定義しない限り、炭素を含む基、部分または分子は、１個から８個、好ましくは１個から６個、より好ましくは１個から４個、最も好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。
【００１５】
好ましい態様において、本発明は、以下の通りの遊離塩基形または酸付加塩形の、式Ｉの化合物に関する：
(１)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、そしてＲａ、ＲｂおよびＲｅが、前記で定義の意味の一つを有する；
(２)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、ＲｂおよびＲｅが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲａが水素である；
(３)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、ＲａおよびＲｅが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲｂが(Ｃ１−８)アルキル、好ましくは(Ｃ１−５)アルキル、より好ましくはｎ−ブチルである；
(４)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、ＲａおよびＲｂが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲｅが(Ｃ１−８)アルキル、好ましくは(Ｃ１−４)アルキル、より好ましくはメチルである；
(５)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、そしてＲｃ、Ｒｄおよびｋが前記で定義の意味の一つを有する；
(６)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ＲｃおよびＲｄが前記で定義の意味の一つを有し、そしてｋが０である；
(７)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ｋおよびＲｄが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲｃが水素である；
(８)Ｒ１が(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ｋおよびＲｃが前記で定義の意味の一つを有し、そしてＲｄが水素または所望により置換されているアリール(Ｃ１−４)アルキルまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル基、
好ましくは所望により置換されているフェニル(Ｃ１−４)アルキル、ピリジル(Ｃ１−４)アルキルまたはピリミジニル(Ｃ１−４)アルキル基、
より好ましくは所望により置換されているフェニル(Ｃ１−２)アルキル、ピリジル(Ｃ１−２)アルキル基またはピリミジニル(Ｃ１−２)アルキル、
より好ましくは(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ３−７)シクロアルキルから成る群から独立して選択される１個から４個の置換基で所望により置換されているフェニル(Ｃ１−２)アルキル、ピリジル(Ｃ１−２)アルキルまたはピリミジニル(Ｃ１−２)アルキル基、
好ましくは３−(Ｃ１−８)アルキルベンジル、３−(Ｃ３−７)シクロアルキルベンジル、４−(Ｃ１−８)アルキルピリド−２−イルメチルまたは６−(Ｃ１−８)アルキルピリミジン−４−イルメチル、
より好ましくは３−イソプロピルベンジル、より好ましくは３−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、より好ましくは３−シクロプロピルベンジル、より好ましくは４−イソプロピルピリド−２−イルメチル、より好ましくは４−ｔｅｒｔ−ブチルピリド−２−イルメチル、より好ましくは６−エチルピリミジン−４−イルメチルである；
(９)Ｒ２が水素である；
(１０)Ｒ３が水素である；
(１１)Ｗが好ましくはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＣＨ２ＣＨ２である；
(１２)Ｖ１が水素である；
(１３)Ｖ２がヒドロキシである；
(１４)Ｘ１がＣＨ２である；
(１５)Ａｒが好ましくは非置換１,３−フェニレン、好ましくは５−メチル−１,３−フェニレン、好ましくは４−メトキシ−１,３−フェニレン、好ましくは４−ヒドロキシ−１,３−フェニレン、好ましくは４−フルオロ−１,３−フェニレンである；
(１６)Ｕが好ましくはＯ、好ましくはＣＨ２、好ましくはＣＨ２ＣＨ２、好ましくはＣＨ２Ｏ、好ましくはＣＨ２ＣＨ２Ｏである；
(１７)Ｚが結合である；
(１８)Ｙが好ましくはＯ、好ましくは結合、好ましくはＮＨ、好ましくはＮＣＨ３である；
(１９)Ｘが好ましくは非置換１,３−フェニレン、好ましくは置換１,３−フェニレン、好ましくは非置換２,４−ピリジレン、好ましくは非置換２,４−ピリジレンである；
(２０)Ｘが、好ましくは実施例に記載された式Ｉの化合物において、Ｘが有している意味の一つを有する；
(２１)大環状環に含まれる還原子の数が１４個である；
(２２)大環状環に含まれる還原子の数が１５個である；
(２３)大環状環に含まれる還原子の数が１６個である；
(２４)大環状環に含まれる還原子の数が１７個である。
【００１６】
好ましい態様(１)から(２４)は、独立して、集合的にまたは任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい。
【００１７】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、実施例に下記の１個以上の、遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は式Ｉの化合物およびその塩の製造法であって、
ａ)式
【化２】
2008526913.tif 000004
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンまたはモリブデン錯体存在下の複分解により環化するか、または
【００１９】
ｂ)Ｒ１がＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化３】
2008526913.tif 000005
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、式ＨＮ(Ｒａ)Ｒｂ  (IV)(式中、ＲａおよびＲｂは式Ｉについて定義の通りである)の化合物と反応させるか、または
【００２０】
ｃ)ＷがＣＨ２ＣＨ２である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化４】
2008526913.tif 000006
〔式中、Ｗ１はＣＨ＝ＣＨであり、残り全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を水素化するか、または
【００２１】
ｄ)Ｒ１がＮ(Ｈ)Ｒｄ(ここで、Ｒｄは、これが水素であるとき、その後除去される保護基で保護してよい)であり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化５】
2008526913.tif 000007
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである(ここで、Ｒｄは、これが水素であるとき、その後除去される保護基で保護してよい)。〕
の化合物中の部分Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲｄのＣ＝Ｏ官能基を、例えば、水酸化バリウムまたは炭酸セシウムを使用して開裂するか、または
【００２２】
ｅ)Ｒ１がＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、Ｖ１が水素であり、そしてＶ２がヒドロキシである式Ｉの化合物の製造のために、式
【化６】
2008526913.tif 000008
〔式中、全ての可変基は式Ｉについて定義の通りである。〕
の化合物を、式ＨＮ(Ｒｃ)Ｒｄ  (VIII)(式中、ＲｃおよびＲｄは式Ｉについて定義の通りである)の化合物と反応させ、
いずれの場合も、その後、所望により得られた化合物を還元、酸化または官能化し、および／または所望により存在する保護基を開裂し、そして、このようにして得られる式Ｉの化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収する
工程を含む、方法に関する。
【００２３】
反応は慣用法に従って、例えば、実施例に記載の通り行い得る。
反応混合物の後処理およびこのようにして得ることができる化合物の精製は、既知の方法に従い行い得る。
【００２４】
酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造でき、逆もそうである。
式Ｉの化合物はまたさらなる慣用法により製造でき、その方法は本発明のさらなる局面であり、例えば実施例に記載の通りである。
【００２５】
式II、III、IV、Ｖ、VI、VIIおよびVIIIの出発物質は既知であるか、または既知化合物から出発して、慣用法に従い、例えば、実施例に記載の通り製造できる。
【００２６】
以後“本発明の薬剤”と呼ぶ式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、インビトロおよび動物で試験したとき、価値ある薬理学的特性を示し、故に、薬剤として有用である。
【００２７】
“本発明の薬剤”は、アスパラギン酸プロテアーゼ(aspartic proteases)の阻害剤であり、このような酵素による処理が関与する障害の処置に使用できる。特にそれらは、ベータ−セクレターゼを阻害し、それ自体、ベータ−アミロイド産生および続くオリゴマーおよび原繊維への凝集を阻害する。
【００２８】
試験１：ヒトＢＡＣＥの阻害
６nM濃度の組み換えＢＡＣＥ(細胞外ドメイン、標準法を使用してバキュロウイルスで発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、０.１％ＣＨＡＰＳ含有１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中、１時間、室温でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)を３μMの最終濃度まで添加し、増加した蛍光をマイクロプレート分光蛍光光度計で１分間隔で２０分、３２５nmの励起および４００nmの発光で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数として、ＢＡＣＥ活性の阻害パーセントから計算する。
【００２９】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
２.５nM濃度の組み換えＢＡＣＥ−２(細胞外ドメイン、標準法を使用してバキュロウイルスで発現させ、精製した)を、種々の濃度の試験化合物と、０.１％ＣＨＡＰＳ含有１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中、１時間、室温でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)を３μMの最終濃度まで添加し、増加した蛍光をマイクロプレート分光蛍光光度計で１分間隔で２０分、３２５nmの励起および４００nmの発光で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数として、ＢＡＣＥ−２活性の阻害パーセントから計算する。
【００３０】
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ(標準法を使用してバキュロウイルスでプロカテプシンＤとして発現させ、精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３.７でのインキュベーションにより活性化した)を、種々の濃度の試験化合物と、１００mM  ギ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３.１中、１時間、室温でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を２μMの最終濃度まで添加し、増加した蛍光をマイクロプレート分光蛍光光度計で１分間隔で２０分、３２５nmの励起および４００nmの発光で記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数として、カテプシンＤ活性の阻害パーセントから計算する。
【００３１】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を８０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、２４時間、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ細胞培養培地で培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に添加し、細胞を２４時間、試験化合物の存在下で培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０の濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して決定する。化合物の効果を、試験化合物濃度の関数として、アミロイドペプチド放出の阻害パーセントから計算する。
【００３２】
上記試験の少なくとも１つにおいて、“本発明の薬剤”は、２０μMの濃度で活性を示す。
具体的に、実施例１１に記載の化合物Ｉは、０.０４μMのＩＣ５０値を有する。
【００３３】
故に、“本発明の薬剤”は、例えば、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群、記憶および認知の障害、認知症、アミロイド神経障害、脳炎症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血のようなベータアミロイド産生および／または凝集が関与する神経学的および血管障害の処置および／または予防に有用である。
【００３４】
“本発明の薬剤”のいくつかは、ペプシン型アスパルチルプロテアーゼおよびベータ−セクレターゼの近い相同体である、ＢＡＣＥ２(アミロイド前駆体タンパク質ベータ・サイト切断酵素２)またはカテプシンＤ(ＣａｔｈＤ)も阻害する。ＢＡＣＥ２およびＣａｔｈＤ発現と、腫瘍細胞の大きな腫瘍原性および転移能の相関のため、このような阻害剤は、腫瘍細胞と関連する転移工程の抑制に有用である。
【００３５】
上記適用のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における満足行く結果が、約０.１から約１００、好ましくは約１から約５０mg／動物体重kgの１日投与量で得られることが指示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される１日量は約１０から約２０００、好ましくは約１０から約２００mgの“本発明の薬剤”であり、簡便には、１日４回までの分割量で、または持続放出形で投与する。
【００３６】
“本発明の薬剤”は、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射溶溶液または懸濁液の形で投与できる。
【００３７】
前記によって、本発明はまた、例えばベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置のための、薬剤として使用するための、“本発明の薬剤”を提供する。
【００３８】
本発明は、さらに、“本発明の薬剤”を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用法で製造できる。単位投与形態は、例えば、約１から約１０００、好ましくは約１から約５００mgの“本発明の薬剤”を含む。
【００３９】
“本発明の薬剤”は、単独で、または、上記の状態の処置に有用な他の薬剤と組み合わせて投与できる。
【００４０】
医薬組み合わせ剤は単位投与形態の形であってよく、そこで、各単位投与形態は、予定された量の２成分を、適当な医薬担体または希釈剤と組み合わせて含む。あるいは、本組み合わせ剤は２成分を別々に含むパッケージの形、例えば２種の活性剤の同時のまたは別々の投与に適した包装またはディスペンサー装置(ここで、これらの薬剤は別々に配置されている)であってよい。
【００４１】
さらに、本発明は、何らかのベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置用薬剤の製造のための、“本発明の薬剤”の使用を提供する。
【００４２】
さらに別の局面において、本発明は、処置を必要とする対象における何らかのベータアミロイド産生および／または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置法であって、このような対象に治療的に有効量の“本発明の薬剤”を投与することを含む、方法を提供する。
【００４３】
下記実施例は本発明を説明するが、それを限定しない。
【実施例】
【００４４】
略語：
【表１】
2008526913.tif 000009
【表２】
2008526913.tif 000010
【００４５】
実施例１：(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−((Ｓ＊)−１９−メトキシ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−４−イル)−２−メチル−ブチルアミド
ａ)２−アリルアミノ−Ｎ−[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−６−メトキシ−イソニコチンアミド
３００mg(０.６７mmol)[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１)のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、ｒｔで１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真空で乾燥させる。得られた残渣、１６７mg(０.８０mmol、１.２当量)２−アリルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ４)、０.１０９ｇ(０.８０mmol、１.２当量)ＨＯＢｔ、０.１９２ｇ(１.０mmol、１.５当量)ＥＤＣ.ＨＣｌおよび０.４７ml(３.３mmol、５当量)Ｅｔ３Ｎを１０ml  ＤＣＭに溶解し、一晩、ｒｔで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸塩水溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)、続いてＤＣＭ／ヘキサン／エーテルから結晶化して精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５６１＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.22(t, 1H), 6.88(d, 1H), 6.85(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.54(d, 1H), 6.23(d, 2H), 6.11-5.92(m, 2H), 5.77(t, 1H), 5.43(d, 1H), 5.32-5.26(m, 2H), 5.19(d, 1H), 4.66(d, 1H), 4.53(d, 2H), 4.18(q, 1H), 4.0-3.95(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.88-3.83(m, 1H), 3.30-3.16(m, 2H), 3.01(d, 2H), 2.61-2.53(m, 1H), 1.75-1.61(m, 3H), 1.50-1.43(m, 2H), 1.38-1.29(m, 2H), 1.16(d, 3H), 0.93(t, 3H)。
【００４６】
ｂ)(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−((Ｓ＊)−１９−メトキシ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−４−イル)−２−メチル−ブチルアミド
１８３mg(０.３４mmol)２−アリルアミノ−Ｎ−[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−６−メトキシ−イソニコチンアミドの３５０ml乾燥ＤＣＭ溶液に、アルゴン雰囲気下、１４mg(０.０５当量)ベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)触媒を添加する。反応物を還流温度(浴温度６０℃)で３時間撹拌する。２回目の触媒(１４mg)添加後、反応物を一晩還流で加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ヘキサンから結晶化させて、精製する。得られる固体を、４６mg  Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505)で、３０ml  メタノール／ＴＨＦ(１／１)中、ｒｔ(１気圧Ｈ２)で５時間水素化する。セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ヘキサンから結晶化させて精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５３５＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.03(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.22(s, 1H), 7.16(t, 1H), 6.79(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.59(t, 1H), 5.99(s, 1H), 5.89(s, 1H), 3.84(d, 1H), 4.35-4.3(m, 1H), 3.9-3.8(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.55-3.45(m, 2H), 3.09-2.97(m, 3H), 2.82(dd, 1H), 2.68(t, 1H), 1.85-1.6(m, 4H), 1.5-1.18(m, 7H), 1.04(d, 3H), 0.88(t, 3H)。
【００４７】
実施例２：(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−((Ｓ＊)−１８−メトキシ−２−オキソ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１６,１８−ヘキサエン−４−イル)−２−メチル−ブチルアミド
ａ)２−アリルアミノ−Ｎ−[(Ｓ＊)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−６−メトキシ−イソニコチンアミド
０.２４８ｇ(０.８４mmol)[(Ｓ＊)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ２)のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、ｒｔで１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真空で乾燥させる。得られた残渣、０.１９９ｇ(０.９６mmol、１.１４当量)２−アリルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ４)、０.１３６ｇ(１.０mmol、１.２当量)ＨＯＢｔ、０.２４１ｇ(１.２６mmol、１.５当量)ＥＤＣ.ＨＣｌ、および０.５８ml(４.２mmol、５当量)Ｅｔ３Ｎを１０ml  ＤＣＭに溶解し、一晩、ｒｔで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸塩水溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／４)で精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４７２＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.26(d, 1H), 7.13-7.09(m, 3H), 6.15-6.14(m, 2H), 6.07(d, 1H), 6.01-5.90(m, 2H), 5.29(d, 1H), 5.20(d, 1H), 5.12-5.08(m, 1H), 5.07(s, 1H), 4.7(br s, 1H), 4.65-4.57(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.39(d, 2H), 3.07-2.97(m, 2H), 2.71-2.61(m, 1H), 2.48-2.40(m, 1H), 1.99-1.91(m, 1H)。
【００４８】
ｂ)(Ｓ＊)−１８−メトキシ−４−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１６,１８−ヘキサエン−２−オン
０.２４ｇ(０.５３mmol)２−アリルアミノ−Ｎ−[(Ｓ＊)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−６−メトキシ−イソニコチンアミドの６００ml乾燥ＤＣＭ溶液に、アルゴン雰囲気下、２３mg(０.０５当量)ベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)触媒を添加する。反応物を還流温度(浴温度６０℃)で３時間で撹拌する。２回目の触媒(２３mg)添加後、反応物を一晩還流で加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからＥｔＯＡｃ／ヘキサン７／３)、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／エーテル／ヘキサンからの結晶化により精製する。得られる固体を、８８mg  Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505)で、５０ml  メタノール／ＴＨＦ(１／１)中、ｒｔ(１気圧Ｈ２)で７時間水素化する。セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５)で精製する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ヘキサンから再結晶して、精製した生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４４６＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.29(t, 1H), 7.18-7.11(m, 3H), 6.24(s, 1H), 5.82(d, 1H), 5.26(s, 1H), 4.89(t, 1H), 4.82-4.78(m, 1H), 4.68-4.62(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.3-3.1(m, 3H), 3.04-2.97(m, 1H), 2.87-2.60(m, 4H), 2.14-2.02(m, 2H), 1.84-1.74(m, 1H), 1.63-1.51(m, 1H), 1.44-1.34(m, 1H), 1.31(d, 3H)。
【００４９】
ｃ)(２Ｒ＊,４Ｓ＊)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−((Ｓ＊)−１８−メトキシ−２−オキソ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１６,１８−ヘキサエン−４−イル)−２−メチル−ブチルアミド
８２mg(０.１９mmol)(Ｓ＊)−１８−メトキシ−４−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１６,１８−ヘキサエン−２−オンの７ml  ｎ−ブチルアミン溶液を、一晩還流温度で加熱する。アミンを減圧下蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ヘキサンから結晶化して、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５１９＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.95(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.43(s, 1H), 7.17(t, 1H), 7.05(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.61(t, 1H), 5.89(s, 1H), 5.70(s, 1H), 4.83(d, 1H), 4.11-4.04(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.60-3.55(m, 1H), 3.36-3.30(m, 1H), 3.08-2.96(m, 3H), 2.91(d, 1H), 2.75(t, 1H), 2.7-2.65(m, 2H), 1.95-1.7(m, 3H), 1.45-1.1(m, 8H), 1.05(d, 3H), 0.88(t, 3H)。
【００５０】
実施例３：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−((Ｓ)−１９−メトキシ−２−オキソ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−４−イル)−２−メチル−ブチルアミド
表題化合物を、実施例２の一連の反応に準じて、[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ３)および２−ブト−３−エニルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ３)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５３３＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO):8.04(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.15-7.10(m, 2H), 7.02(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.53(t, 1H), 6.06(s, 1H), 6.02(s, 1H), 4.79(d, 1H), 3.95-3.85(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.3-3.2(m, 1H), 3.09-2.96(m, 3H), 2.8-2.75(m, 2H), 2.6-2.35(m, 2H), 1.85(t, 1H), 1.75-1.2(m, 1H), 1.6-1.15(m, 11H), 1.03(d, 3H), 0.86(t, 3H)。
【００５１】
実施例４：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((Ｓ)−１９−メチル−２−オキソ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−４−イル)−ブチルアミド
表題化合物を、実施例２の一連の反応に準じて、[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ３)および２−ブト−３−エニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド(構成ブロックＡ１)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４９５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO):8.10(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.18-7.14(m, 2H), 7.05(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.55-6.52(m, 2H), 6.38(s, 1H), 4.84(d, 1H), 3.99-3.92(m, 1H), 3.6-3.5(m, 1H), 3.35-3.25(m, 1H), 3.12-3.02(m, 3H), 2.85-2.8(m, 2H), 2.58-2.41(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.87(t, 1H), 1.78-1.67(m, 1H), 1.58-1.21(m, 11H), 1.05(d, 3H), 0.88(t, 3H)。
【００５２】
実施例５：(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((Ｓ)−１８−メチル−２−オキソ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１６,１８−ヘキサエン−４−イル)−ブチルアミド
ａ)２−アリルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−６−メチル−イソニコチンアミド
０.３１ｇ(０.８６mmol)[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ３)のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、ｒｔで１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真空で乾燥させる。得られた残渣、０.１９９ｇ(１.０４mmol、１.２当量)２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド(構成ブロックＡ２)、０.１４ｇ(１.０mmol、１.２当量)ＨＯＢｔ、０.２４８ｇ(１.２９mmol、１.５当量)ＥＤＣ.ＨＣｌ、および０.６０ml(４.３mmol、５当量)Ｅｔ３Ｎを１０ml  ＤＣＭに溶解し、一晩、ｒｔで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸塩水溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／７)で精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４５６＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.27(d, 1H), 7.14-7.11(m, 3H), 6.58(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.33(d, 1H), 6.02-5.89(m, 2H), 5.33(d, 1H), 5.24(d, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.70-4.60(m, 3H), 3.97(t, 2H), 3.39(d, 2H), 3.12-3.01(m, 2H), 2.72-2.61(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.02-1.95(m, 1H), 1.99-1.91(m, 1H), 1.30(t, 3H)。
【００５３】
ｂ)(Ｓ)−１８−メチル−４−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１２,１６,１８−ヘプタエン−２−オン
２６９mg(０.６２mmol)２−アリルアミノ−Ｎ−[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−６−メチル−イソニコチンアミドのＤＣＭ溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを添加する。溶媒を蒸発させて、塩酸塩を得る。この塩を７００乾燥ＤＣＭに再溶解し、アルゴン雰囲気下５３mg(０.１当量)ベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)触媒を添加する。反応物を還流温度(浴温度６０℃)で１.５時間で撹拌する。反応混合物を２Ｎ  水性水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ヘキサンから結晶化させて精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４２８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.43(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.18-7.09(m, 2H), 6.96(d, 1H), 6.78(t, 1H), 6.58(s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.64-5.51(m, 2H), 4.77-4.72(m, 1H), 4.26-4.17(m, 1H), 3.89(br s, 2H), 3.34-3.33(m, 1H), 3.21-3.16(m, 1H), 2.95-2.80(m, 2H), 2.63-2.55(m, 1H), 2.47-2.40(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.04-1.97(m, 1H), 1.16(d, 3H)。
【００５４】
ｃ)(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((Ｓ)−１８−メチル−２−オキソ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１２,１６,１８−ヘプタエン−４−イル)−ブチルアミド
１６４mg(０.４０mmol)(Ｓ)−１８−メチル−４−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１２,１６,１８−ヘプタエン−２−オンの２０ml  ｎ−ブチルアミン溶液を、一晩還流温度で加熱する。アミンを減圧下蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４７９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.12(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.40(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.02(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.73(t, 1H), 6.58(s, 1H), 6.52(s, 1H), 5.73-5.65(m, 1H), 5.55-5.50(m, 1H), 4.86(d, 1H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.41-3.33(m, 1H), 3.21-3.16(m, 1H), 3.04(q, 2H), 2.82-2.78(m, 2H), 2.7-2.65(m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.83(br t, 1H), 1.44-1.21(m, 6H), 1.05(d, 3H), 0.88(t, 3H)。
【００５５】
ｄ)(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((Ｓ)−１８−メチル−２−オキソ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１６,１８−ヘキサエン−４−イル)−ブチルアミド
１８３mg(０.３８mmol)(２Ｒ,４Ｓ)−Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−((Ｓ)−１８−メチル−２−オキソ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１２,１６,１８−ヘプタエン−４−イル)−ブチルアミドの６０ml  ＤＭＦ溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505)１２２mgでｒｔ(１気圧Ｈ２)で一晩水素化する。セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカクロマトグラフィーで精製し(flashmaster、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)。固体をヘキサン／ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥させて、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４８１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO):7.99(d, 1H), 7.68(t, 1H), 7.43(s, 1H), 7.18(t, 1H), 7.06(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.59(t, 1H), 6.39(s, 1H), 5.97(s, 1H), 4.84(d, 1H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.11-2.88(m, 4H), 2.77(t, 1H), 2.7-2.6(m, 2H), 2.59-2.55(m, 1H), 2.20(s, 3H), 1.95-1.7(m, 3H), 1.42-1.11(m, 8H), 1.05(d, 3H), 0.89(t, 3H)。
【００５６】
実施例６：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メトキシ−１５−メチル−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
ａ)Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−プロピル]−２−(アリル−メチル−アミノ)−６−メトキシ−イソニコチンアミド
５９５mg(１.０１mmol){(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)の８.８ml(３５当量)ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、ｒｔで１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を３５ml  ＤＣＭに再溶解する。３２０mg(１.２４mmol、１.２当量)２−(アリル−メチル−アミノ)−６−メトキシ−イソニコチン酸ヒドロクロライド(構成ブロックＡ５)、２９７mg(１.５５mmol、１.５当量)ＥＤＣ.ＨＣｌ、１９０mg(１.２４mmol、１.２当量)ＨＯＢｔおよび０.７１８ml(５.１６mmol、５当量)Ｅｔ３Ｎを添加し、反応物をｒｔで２０時間で撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸塩水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／２)で精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６９１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.35-6.97(m, 13H), 6.41(d, 1H), 6.28-5.81(m, 4H), 5.24-5.04(m, 6H), 4.60(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.37-4.28(m, 1H), 4.18(d, 2H), 3.95(d, 1H), 3.89(s, 3H), 3.48(d, 2H), 3.37(d, 2H), 3.03(s, 3H), 3.05-2.98(m, 2H), 2.91-2.77(m, 1H), 1.20(d, 6H)。
【００５７】
ｂ)(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メトキシ−１５−メチル−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
５００mg(０.７２mmol)Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−プロピル]−２−(アリル−メチル−アミノ)−６−メトキシ−イソニコチンアミドのＤＣＭ溶液に、０.７ml(４当量)ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加する。溶媒を蒸発させ、得られた塩酸塩を真空で乾燥させる。この塩を２０ml乾燥ＤＣＭに再溶解し、溶液を、３０分にわたり、アルゴン雰囲気下、還流温度(浴温度６０℃)で、６１mg(０.１当量)ベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)触媒の９８０ml乾燥ＤＣＭ溶液に滴下する。反応物を還流温度でさらに３時間撹拌する。０.４ml  ブチルビニルエーテルを添加し、１０分後、反応混合物をｒｔに冷却し、重炭酸塩水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１)、続いてＤＣＭ／エーテル／ヘキサンからの結晶化により精製する。得られたオレフィンを、８０mg  Ｐｄ／Ｃ(５％Degussa E101 N/D)で、１２０ml  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１／１)中、ｒｔ(１気圧Ｈ２)で２.３５時間水素化する。グラスウールで濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカプレートクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１と１％水性アンモニア)で精製する。ＤＣＭ／エーテル／ヘキサンからの再結晶により、生成物を得る(本生成物は微量の開環副産物Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−ブチル−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−プロピル]−２−メトキシ−６−メチルアミノ−イソニコチンアミドを含む)。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５３１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.34-7.16(m, 8H), 6.25(s, 1H), 5.85(d, 1H), 5.75(s, 1H), 4.31-4.23(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.62-3.75(m, 1H), 3.44-3.29(m, 2H), 3.16(s, 3H), 3.12-3.08(m, 2H), 2.97-2.90(m, 2H), 2.84-2.75(m, 4H), 2.05-1.86(m, 2H), 1.60-1.43(m, 2H), 1.40-1.30(m, 1H), 1.29(d, 6H)。
【００５８】
実施例７：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メチル−３,１７−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
ａ){(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−[(２−ブト−３−エニル−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−ブチル}−(３−イソプロピル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル
０.４２ｇ(０.７２mmol){(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)の１０ml  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、ｒｔで１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を１５ml  ＤＣＭに再溶解する。２４４mg(１.０７mmol、１.５当量)２−ブト−３−エニル−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド(構成ブロックＡ６)の溶液に、１１６mg(０.８６mmol、１.２当量)ＨＯＢｔ、２０６mg(１.０７mmol、１.５当量)ＥＤＣ.ＨＣＩおよび０.５０ml(３.６mmol、５当量)Ｅｔ３Ｎを添加し、反応物を一晩、ｒｔで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸塩水溶液および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)、続いてシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／７)で精製して、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６６０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO):7.35-6.97(m, 15H), 6.55(d, 1H), 5.96-5.84(m, 2H), 5.27(d, 1H), 5.22(d, 1H), 5.10-5.00(m, 4H), 4.58(br s, 2H), 4.38(br s, 1H), 4.29(br s, 1H), 3.99(br s, 1H), 3.53-3.42(m, 2H), 3.36(d, 2H), 3.00-2.80(m, 5H), 2.62-2.47(m, 5H), 1.21(d, 6H)。
【００５９】
ｂ)(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メチル−３,１７−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
３７０mg(０.５６mmol){(２Ｒ,３Ｓ)−４−(３−アリル−フェニル)−３−[(２−ブト−３−エニル−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−ブチル}−(３−イソプロピル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステルのＤＣＭ溶液に、０.７ml(５当量)ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた塩酸塩を真空で乾燥させる。この塩を、アルゴン雰囲気下、７００ml乾燥ＤＣＭに再溶解し、４８mg(０.１当量)ベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)触媒を添加する。反応物を還流温度(浴温度６０℃)で３日間撹拌する。さらに８０mg触媒を４.５時間後、３０mgを１日後に添加する。０.９ml  ブチルビニルエーテルをその後添加し、反応混合物を２Ｎ  水性水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／９)。得られたオレフィンを、５４mg  Ｐｄ／Ｃ(５％Degauss E101 N/D)で、４０ml  メタノール中、ｒｔ(１気圧Ｈ２)で９時間水素化する。セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカプレートクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５と１％水性アンモニア)で精製する。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／エーテル／ヘキサンからの再結晶により、精製した生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５００＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.20(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.24-6.97(m, 8H), 6.85(d, 1H), 4.98(br s, 1H), 4.22-4.13(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.63(br s, 1H), 3.17(dd, 1H), 2.88-2.78(m, 3H), 2.75-2.40(m, 6H), 2.40(s, 3H), 2.0-1.45(m, 4H), 1.18(d, 6H), 1.1-1.0(m, 1H), 0.9-0.8(m, 1H)。
【００６０】
実施例８：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピルベンジルアミノ)−エチル]−１９−トリフルオロメチル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例６の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸(構成ブロックＡ８)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.40(s, 1H), 7.37-7.25(m, 5H), 7.22-7.15(m, 3H), 7.04(d, 1H), 6.88(s, 2H), 6.83(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.04(d, 1H), 4.30-4.19(m, 2H), 4.19-4.10(m, 2H), 3.90-3.80(m, 2H), 3.70-3.60(m, 4H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.38-3.20(m, 3H), 3.00-2.85(m, 2H), 2.81-2.70(m, 2H), 1.80-1.60(m, 2H), 1.25(d, 6H)。
【００６１】
実施例９：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−Ｈｙｒオキシ−２−(３−イソプロピルベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例６の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−トリフルオロメチル−安息香酸(構成ブロックＡ７)から出発して得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ３  ５０：４９：１)：０.１０
ＭＳ(ＥＳ＋)：５３３＝[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００６２】
実施例１０：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メトキシ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例６の一連の配列に準じて、か{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および２−アリルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ４)ら出発して得る。
ｍ.ｐ.(ＨＣｌ塩の)：１４０−１４５℃
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.４６
ＭＳ(ＥＳ＋)：５１７.４＝[ＭＨ]＋。
【００６３】
実施例１１：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メチル−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例６の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド(構成ブロックＡ２)から出発して得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０)：０.２３
ＭＳ(ＥＳ＋)：５０１＝[ＭＨ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.06(d, 1H), 7.34(s, 1H), 7.26-7.20(m, 2H), 7.19-7.10(m, 3H), 7.04-6.96(m, 2H), 6.57(t, 1H), 6.33(s, 1H), 5.85(s, 1H), 5.15(br, 1H), 4.08-3.98(m, 1H), 3.83(s, 2H), 3.67-3.60(m, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.04-2.92(m, 1H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.78-2.60(m, 6H), 2.18(s, 3H), 1.98-1.86(m, 1H), 1.79-1.69(m, 1H), 1.42-1.28(m, 1H), 1.25-1.12(m, 2H), 1.20(d, 6H)。
【００６４】
実施例１２：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オンヒドロクロライド
ａ)アリル−(３−{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル}−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.４５４ｇ(０.８４mmol、１当量){(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および０.２８０ｇ(１.０mmol、１.２当量)３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成ブロックＡ９)の１５ml  ＤＣＭ溶液に、０.１３７ｇ(１.０mmol、１.２当量)ＨＯＢＴ、０.２４２ｇ(１.２６mmol、１.５当量)ＥＤＣ.ＨＣｌ、および０.５９ml(４.２mmol、５当量)トリエチルアミンを添加する。反応混合物をｒｔで一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／２)で精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：７６２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.58(s, 1H), 7.4-7.32(m, 8H), 7.23-7.19(m, 2H), 7.13(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.84-6.79(m, 3H), 6.50(d, 1H), 6.09-6.00(m, 1H), 5.96-5.87(m, 1H), 5.40(d, 1H), 5.29-5.13(m, 6H), 4.64-4.50(m, 4H), 4.38(br s, 1H), 4.26(d, 2H), 3.54-3.46(m, 2H), 3.00(d, 2H), 2.9-2.79(m, 2H), 1.47n(s, 9H), 1.20(d, 6H)。
【００６５】
ｂ)(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.４９ｇ(０.６４mmol)アリル−(３−{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル}−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５５mg(０.１当量)ベンジリデン(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムジクロライド(CAS 246047-72-3)の２０ml乾燥ＤＣＭ溶液を、アルゴン雰囲気下、還流温度(浴温度６０℃)で撹拌する。３時間後、１.０ml  ブチルビニルエーテルを添加し、１０分後、反応混合物をｒｔに冷却し、幾分かの炭を添加し、混合物をグラスウールを通して濾過する。大部分の溶媒を減圧下で蒸発させ、残った濃縮混合物をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２／３)で精製する。得られたオレフィンを、１２０mg  Ｐｄ／Ｃ(５％Degauss E101 N/D)で、１２０ml  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(２０／１)中、ｒｔ(１気圧Ｈ２)で２時間水素化する。セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)で精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６０２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.69(d, 1H), 7.44-7.15(m, 7H), 7.05(s, 1H), 6.97(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.10(br d, 1H), 4.27-4.10(m, 3H), 3.89-3.82(m, 3H), 3.70-3.61(m, 2H), 3.12(dd, 1H), 3.01- 2.89(m, 2H), 2.83(d, 2H), 1.84-1.68(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.27(d, 6H)。
【００６６】
ｃ)(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オンヒドロクロライド
０.１７２ｇ(０.２９mmol)(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２.５mlのジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を一晩、ｒｔで撹拌する。溶媒を減圧下蒸発させる。残渣をジエチルエーテルでトリチュレート(titurate)し、濾取して、真空で乾燥させた後、塩酸塩の形の生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):9.26(br s, 1H), 8.95(br s, 1H), 8.29(br d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.19-7.11(m, 3H), 6.92(br s, 2H), 6.80(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.25-4.15(m, 3H), 3.92-3.82(m, 3H), 3.55-3.48(m, 2H), 3.15-3.05(m, 3H), 2.92-2.83(m, 2H), 2.68(t, 1H), 3.75-3.62(m, 4H), 1.5-1.4(m, 1H), 1.21(d, 6H)。
【００６７】
実施例１３：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メトキシ−３,１７−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および２−ブト−３−エニル−６−メトキシ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ１０)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５１６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO, 362K):7.81(d, 1H), 7.25-7.0(m, 7H), 6.87(d, 1H), 6.74(s, 1H), 6.67(s, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.75-3.70(m, 1H), 3.15(dd, 1H), 2.93-2.83(m, 1H), 2.83-2.60(m, 6H), 2.52-2.43(m, 1H), 1.93-1.75(m, 2H), 1.68-1.53(m, 2H), 1.22(d, 6H), 1.22-1.08(m, 1H), 1.05-0.92(m, 1H)。
【００６８】
実施例１４：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メトキシ−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]へイコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例１２の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸(構成ブロックＡ１１)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５１６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.34-7.14(m, 9H), 6.70(s, 1H), 6.18(s, 1H), 6.08(s, 1H), 5.96(d, 1H), 4.36-4.28(m, 1H), 4.10(br s, 1H), 3.96-3.86(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.65-3.61(m, 1H), 3.30-3.07(m, 4H), 2.97-2.87(m, 1H), 2.86-2.73(m, 4H), 1.99-1.80(m, 2H), 1.62-1.45(m, 2H), 1.28(d, 6H)。
【００６９】
実施例１５：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,１７−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および２−ブト−３−エニル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ１２)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４８６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.61(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.34-7.16(m, 8H), 6.70(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.92(s, 1H), 6.33(br s, 1H), 4.37-4.30(m, 1H), 3.98(d, 1H), 3.92(d, 1H), 3.86-3.80(m, 1H), 3.19(dd, 1H), 3.06-2.82(m, 7H), 2.67-2.60(m, 1H), 1.90-1.70(m, 4H), 1.28(d, 6H), 1.26-1.07(m, 2H)。
【００７０】
実施例１６：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例１２の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成ブロックＡ９)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４８６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):9.24(br s, 1H), 8.95(br s, 1H), 8.23(d, 1H), 7.46-7.28(m, 5H), 7.18(t, 1H), 7.11-701(m, 3H), 6.8-6.75(m, 2H), 6.49(br s, 1H), .20-4.18(m, 2H), 4.07-3.99(m, 1H), 3.86(br t, 1H), 3.43-3.35(m, 1H), 3.22(dd, 1H), 3.12-2.85(m, 4H), 2.76-2.85(m, 3H), 1.95-1.75(, 2H), 1.45-1.35(m, 1H), 1.22(d, 6H),1.28-1.1(m, 2H)。
【００７１】
実施例１７：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１１−オキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および２−ブト−３−エニル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ１２)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.66(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.33-7.17(m, 6H), 7.10(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.44(d, 1H), 4.32-4.24(m, 1H), 4.10-4.07(m, 2H), 3.93(d, 1H), 3.86(d, 1H), 3.70-3.65(m, 1H), 3.19(dd, 1H), 2.99-2.79(m, 6H), 1.98-1.79(m, 5H), 1.50-1.43(m, 1H), 1.26(d, 6H)。
【００７２】
実施例１８：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１５−メチル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−(アリル−メチル−アミノ)−安息香酸(構成ブロックＡ１４)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５００＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.96(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.23-7.09(m, 6H), 7.06(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.61(br d, 1H), 6.52(s, 1H), 4.09(br s, 1H), 4.14-4.06(m, 1H), 3.86-3.76(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.64(br s, 1H), 3.11(dd, 1H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.89(s, 3H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.74-2.57(m, 6H), 1.98-1.89(m, 1H), 1.81-1.72(m, 1H), 1.32-1.23(m, 2H), 1.20(d, 6H)。
【００７３】
実施例１９：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および３−アリルオキシ−安息香酸(構成ブロックＡ１５)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, C2D2Cl4, 362K):8.53(d, 1H), 7.47(d, 1H), 7.38(t, 2H), 7.27-7.22(m, 2H), 7.12(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.99(s, 1H), 6.88(d, 2H), 6.26(br d, 1H), 4.40-4.12(m, 7H), 3.87(br s, 1H), 3.26(dd, 1H), 3.14-2.97(m, 4H), 2.13-2.0(m, 4H), 1.36(d, 6H)。
【００７４】
実施例２０：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１１−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および３−ブト−３−エニル−安息香酸(構成ブロックＡ１６)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, C2D2Cl4, 362K):8.48(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.43-7.33(m, 3H), 7.31(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.38-6.35(m, 2H), 6.42(br d, 1H), 4.40-4.32(m, 1H), 4.20-4.13(m, 4H), 3.87(br s, 1H), 3.27(dd, 1H), 3.16-2.92(m, 5H), 2.30-2.20(m, 2H), 1.93-1.75(m, 4H), 1.58-1.50(m, 2H), 1.35(d, 6H)。
【００７５】
実施例２１：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成ブロックＡ９)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, C2D2Cl4, 362K):8.50(d, 1H), 7.47(t, 1H), 7.25-7.15(m, 4H), 7.08(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.89(d, 1H), 6.26(d, 1H), 6.18(s, 1H), 6.27(br d, 1H), 4.40-4.33(m, 1H), 4.27-4.18(m, 2H), 4.13(s, 2H), 3.78-3.70(m, 1H), 3.40-3.26(m, 3H), 3.07-2.94(m, 4H), 1.98-1.78(m, 4H), 1.36(d, 6H)。
【００７６】
実施例２２：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド(構成ブロックＡ２)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５１７＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.13(d, 1H), 7.24-7.10(m, 5H), 7.03(s, 1H), 6.81(d, 2H), 6.77(d, 1H), 6.56(t, 1H), 6.32(s, 1H), 6.16(s, 1H), 5.00(br s, 1H), 4.28-4.21(m, 1H), 3.96-3.83(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.75(br s, 1H), 3.02(br d, 2H), 2.89-2.82(m, 1H), 2.67-2.60(m, 2H), 2.56-2.45(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.8-1.6(m, 3H), 1.55-1.4(m, 1H), 1.19(d, 6H)。
【００７７】
実施例２３：プロパン−１−スルホン酸{(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イル}−メチル−アミド
ａ)(Ｚ)−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−ニトロ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、アミドカップリングおよび複分解を介して、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ニトロ−安息香酸(構成ブロックＡ１９)から出発して得る。
ＭＳ：８１３(Ｍ＋１)、８１１(Ｍ−１)
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝６.８３分
【００７８】
ｂ)(Ｓ)−１９−アミノ−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル
(Ｚ)−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−ニトロ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル(８５mg、１０４μmol、１当量)をＭｅＯＨ(５ml)に溶解し、ＰｔＯ２(１０mg、Engelhard 7018)および１バールの水素を使用して水素化する。反応混合物を濾過し、濃縮して、生成物を得る。
ＭＳ：７８５(Ｍ＋１)、７８３(Ｍ−１)
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝６.０８分
【００７９】
ｃ)(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−オキソ−１９−(プロパン−１−スルホニルアミノ)−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル
(Ｓ)−１９−アミノ−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル(８５mg、１０７μmol、１当量)をＤＣＭ(１ml)に０℃で溶解する。ピリジン(３１μl、４２９μmol、４.０当量)およびプロパンスルホニルクロライド(５４μl、４７２μmol、４.４当量)を添加し、反応物を８.５時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  水性ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１を使用して、生成物を白色結晶の形で得る。
ＭＳ：８９２(Ｍ＋１)、８９０(Ｍ−１)
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝６.５４分
【００８０】
ｄ)(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−オキソ−１９−[メチル−(プロパン−１−スルホニル)アミノ]−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル
(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−オキソ−１９−(プロパン−１−スルホニルアミノ)−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル(４０mg、４４μmol、１当量)をアセトニトリル(２ml)に溶解する。Ｋ２ＣＯ３(１７.４mg、１２４μmol、２.８当量)およびＭｅＩ(１４μl、２２０μmol、５当量)を添加し、反応物を１２時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る。
ＭＳ：９０５(Ｍ＋１)、９０３(Ｍ−１)
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝６.７７分
【００８１】
ｅ)プロパン−１−スルホン酸{(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イル}−メチル−アミド
表題化合物を、実施例７の最後の工程の水素化反応に準じて、(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−オキソ−１９−[メチル−(プロパン−１−スルホニル)アミノ]−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステルから出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.２６分
ＭＳ：６３７(Ｍ＋１)、６３５(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.38-7.22(m, 2H), 7.20-7.15(m, 3H), 7.10(s, 1H), 7.02(d, 1H), 6.90(s, 1H), 6.87-6.80(m, 2H), 6.53(s, 1H), 6.10(d, 1H), 4.30-4.00(m, 5H), 3.80(s, 2H), 3.55-3.48(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.34-3.20(m, 3H), 3.00-2.83(m, 4H), 2.83-2.75(m, 2H), 2.00-1.65(m, 6H), 1.24(d, 6H), 1.03(t, 3H)。
【００８２】
実施例２４：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−オキサゾル−２−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ１７)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.００分
ＭＳ：５６９(Ｍ＋１)、５６７(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.82(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.38-7.19(m, 5H), 7.18(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.92(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.08(d, 1H), 4.30-4.00(m, 4H), 3.80(s, 2H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.38-3.28(m, 2H), 3.02(dd, 1H), 3.00-2.74(m, 4H), 2.00-1.72(m, 4H), 1.22(d, 6H)。
【００８３】
実施例２５：Ｎ−{(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イル}−メタンスルホンアミド
表題化合物を、実施例７の最後の工程の水素化反応に準じて、(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル(実施例２９ａ参照)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.６９分
ＭＳ：５９５(Ｍ＋１)、５９３(Ｍ−１)
【００８４】
実施例２６：ジメチル−カルバミン酸(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イルエステル
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸(構成ブロックＡ２２)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.３６分
ＭＳ：５９０(Ｍ＋１)、５８８(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.32-7.25(m, 2H), 7.20-7.13(m, 4H), 7.00(d, 1H), 6.92(s, 1H), 
6.85-6.78(m, 3H), 6.04(d, 1H), 4.24-4.05(m, 4H), 3.80(s, 2H), 3.64-3.60(m, 1H), 3.52-3.47(m, 2H), 3.20(dd, 1H), 3.10(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.98-2.88(m, 2H), 2.82-2.70(m, 2H), 
2.10-1.90(m, 4H), 1.24(d, 6H)。
【００８５】
実施例２７：２−{(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イルオキシ}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−ジメチルカルバモイルメトキシ−安息香酸(構成ブロックＡ２５)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.８９分
ＭＳ：６０４(Ｍ＋１)、６０２(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.35-7.25(m, 2H), 7.21-7.16(m, 4H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.90(s, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.62(s, 1H), 6.07(d, 1H), 4.70(s, 2H), 4.25-4.05(m, 6H), 3.80(d, 2H), 3.25(dd, 1H), 3.08(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.95-2.82(m, 2H), 2.82-2.73(m, 2H), 2.10-1.88(m, 4H), 1.24(d, 6H)。
【００８６】
実施例２８：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１９−オキサゾル−２−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ１７)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.５６分
ＭＳ：５７０(Ｍ＋１)、５６８(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.43(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.32-7.30(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 6.92(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.08(d, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.23-3.93(m, 6H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.38-3.20(m, 1H), 3.00-2.78(m, 4H), 2.00-1.70(m, 4H), 1.23(d, 6H)。
【００８７】
実施例２９：Ｎ−{(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
ａ)(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル
(Ｓ)−１９−アミノ−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル(実施例２３ｂ参照)(１３０mg、１６４μmol、１当量)をＤＣＭ(０.５ml)に０℃で溶解する。ピリジン(４７μl、６５６μmol、４.０当量)およびメタンスルホニルクロライド(５７μl、７２１μmol、４.４当量)を添加し、反応物を１時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  水性ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得る。
ＭＳ：８６３(Ｍ＋１)、８６１(Ｍ−１)
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝６.２９分
【００８８】
ｂ)(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル
(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−メタンスルホニルアミノ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステル(１１mg、１３μmol、１当量)をアセトニトリル(０.５ml)に溶解する。Ｋ２ＣＯ３(５mg、３６μmol、２.８当量)およびＭｅＩ(４μl、６４μmol、５.１当量)を添加する。反応混合物を５時間、室温で撹拌する。反応混合物を濃縮し、水で希釈する。０℃で形成された結晶を濾過により回収して、生成物を得る。
ＭＳ：８７７(Ｍ＋１)、８７５(Ｍ−１)
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝６.８３分
【００８９】
ｃ)Ｎ−{(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イル}−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
表題化合物を、実施例７の最後の工程の水素化反応に準じて、(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１'６,１０']ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘキサエン−１６−カルボン酸ベンジルエステルから出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.９１分
ＭＳ：６０９(Ｍ＋１)、６０７(Ｍ−１)
【００９０】
実施例３０：酢酸(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イルエステル
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アセトキシ−５−アリルオキシ−安息香酸(構成ブロックＡ１８)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.４３分
ＭＳ：５６１(Ｍ＋１)、５５９(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.35-7.14(m, 6H), 7.00(d, 1H), 6.90(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.81-6.78(m, 2H), 6.09(d, 1H), 4.24-4.03(m, 6H), 3.80(s, 2H), 3.54-3.50(m, 1H), 3.23(dd, 1H), 2.98-2.84(m, 2H), 2.82-2.72(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.10-1.90(m, 4H), 1.24(d, 6H)。
【００９１】
実施例３１：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシメチル−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−メトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ２４)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.３８分
ＭＳ：５４７(Ｍ＋１)、５４５(Ｍ−１)
【００９２】
実施例３２：Ｎ−{(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−イル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アセチル−メチル−アミノ−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成ブロックＡ２０)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.５７分
ＭＳ：５７３(Ｍ＋１)、５７１(Ｍ−１)
【００９３】
実施例３３：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシメトキシ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシ−安息香酸(構成ブロックＡ２３)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.５５分
ＭＳ：５６３(Ｍ＋１)、５６１(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.38-7.10(m, 6H), 7.00(d, 1H), 6.90(s, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.77(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.09(d, 1H), 5.22-5.18(m, 2H), 4.30-4.00(m, 6H), 4.00-3.80(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.37(dd, 1H), 3.95-3.80(m, 4H), 2.11-1.90(m, 4H), 1.25(d, 6H)。
【００９４】
実施例３４：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(２−オキソ−プロポキシ)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成ブロックＡ２１)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.２４分
ＭＳ：５７５(Ｍ＋１)、５７３(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.32-7.12(m, 6H), 7.03-6.98(m, 2H), 6.80(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.02(d, 1H), 4.58(s, 2H), 4.25-4.03(m, 6H), 3.80(s, 2H), 3.26(dd, 1H), 2.95-2.88(m, 2H), 2.85-2.70(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.20-1.80(m, 4H), 1.28(d, 6H)。
【００９５】
実施例３５：(Ｓ)−１９−クロロ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−９−メトキシ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−２−オン
ａ)２−(アセチル−アリル−アミノ)−Ｎ−{(Ｓ)−２−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−６−クロロ−イソニコチンアミド
８００mg(１.５２mmol)の{(Ｓ)−２−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１０)の６ml  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を１時間、５０℃に維持し、真空で濃縮する。残渣を１０mlのＤＣＭに取り込み、４００mg(１.５２mmol)の２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ２７)、４１６mg(２.７２mmol)ＨＯＢｔ.Ｈ２Ｏ、６００mg(３.０５mmol)ＥＤＣ.ＨＣｌおよび１.０１ml(９.２mmol)Ｎ−メチルモルホリンで処理し、一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％水性クエン酸、水、５％水性ＮａＨＣＯ３および水(４ｘ)で連続的に洗浄する。混合物の蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)により、表題化合物を無色油状物の形で得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１)：０.２７
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：５.８８０分
ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝６６１
【００９６】
ｂ)(Ｓ)−１６−アセチル−１９−クロロ−４−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−９−メトキシ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−２−オン
還流している１００mg  トリシクロヘキシルホスフィン[１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロライドの２００ml  ＤＣＭ溶液に、窒素雰囲気下、９００mg(１.３６mmol)２−(アセチル−アリル−アミノ)−Ｎ−{(Ｓ)−２−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−６−クロロ−イソニコチンアミドの１０ml  脱気ＤＣＭ溶液をゆっくり添加する。混合物を一晩還流し、２５℃に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)を介して精製し、中間体オレフィンを褐色樹脂として得る。生成物を１０ml  ＴＨＦおよび１０ml  ＥｔＯＨに取り込み、１０mg  １０％Ｐｄ−Ｃ存在下、１気圧水素で水素化する。混合物ををhigh-flowを通して濾過し、蒸発させて、生成物をベージュ色固体の形で得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１(１％ＡｃＯＨ))：０.５０
ＬＣ／ＭＳ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、４０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：５.１９分；
ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝６３５、６３７
【００９７】
ｃ)(Ｓ)−１９−クロロ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−９−メトキシ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−２−オン
撹拌している４００mg(０.６３mmol)(Ｓ)−１６−アセチル−１９−クロロ−４−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−９−メトキシ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−２−オン、７５４mg  Ｂａ(ＯＨ)２の１０ml  ジオキサンおよび５ml  水中の混合物を８０℃で１８時間加熱する。冷却後、混合物を２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で酸性化し、high-flowを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機相を分離し、緩衝させ、蒸発させて、結晶性生成物を得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３＝９／１)：０.２０
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：３.９８１分
ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝５６５、５６７
【００９８】
実施例３６：(Ｓ)−１９−クロロ−９−ヒドロキシ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−２−オン
(Ｓ)−１９−クロロ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−９−メトキシ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６(２２),７,９,１７,１９−ヘキサエン−２−オン(実施例３５、５０mg、０.０８８mmol)を５mlのクロロホルムに溶解し、１ml  ＢＢｒ３(ＤＣＭ中１Ｍ)で処理する。３時間後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチする。混合物を２回クロロホルムで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ,２Ｍ  ＮＨ３：９／１)に付し、生成物をベージュ色固体の形で得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(２Ｍ  ＮＨ３)＝９／１)：０.４８
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：４.００分
ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝５５３、５５５
【００９９】
実施例３７：(Ｓ)−１８−クロロ−９−ヒドロキシ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１６,１８−ヘキサエン−２−オン
ａ)２−(アセチル−アリル−アミノ)−Ｎ−{(Ｓ)−２−(３−アリル−４−メトキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−６−クロロ−イソニコチンアミド
２００mg(０.３９３mmol)の(Ｓ)−５−[(Ｓ)−２−(３−アリル−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−オキサゾリジン−２−オン(構成ブロックＣ１１)の４ml  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、１時間、５０℃に維持し、真空で濃縮する。残渣を５ml  ＤＣＭに取り込み、１００mg(０.３９３mmol)２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ２７)、１０７mg(０.７mmol)ＨＯＢｔ.Ｈ２Ｏ、１５４mg(０.８０mmol)ＥＤＣ.ＨＣｌおよび０.２２ml(２mmol)Ｎ−メチルモルホリンで処理し、一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、５％水性クエン酸、水、５％水性ＮａＨＣＯ３および水(４ｘ)で連続的に洗浄する。混合物の蒸発および残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)により、表題化合物を無色油状物の形で得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１)：０.２３
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：６.３４５分
ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋６４５
【０１００】
ｂ)(Ｓ)−１５−アセチル−１８−クロロ−４−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−９−メトキシ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１６,１８−ヘキサエン−２−オン
還流している５０mg(０.０５８mmol)トリシクロヘキシルホスフィン[１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロライドの１００ml  ＤＣＭ溶液に、窒素雰囲気下、２４５mg(０.３８mmol)２−(アセチル−アリル−アミノ)−Ｎ−{(Ｓ)−２−(３−アリル−４−メトキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−６−クロロ−イソニコチンアミドの１０ml  脱気ＤＣＭ溶液をゆっくり添加する。混合物を６時間還流し、２５℃に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２)を介して精製し、１８２mg  中間体オレフィンを褐色樹脂として得る。生成物を１０ml  ＴＨＦおよび１０ml  ＥｔＯＨに取り込み、１０mg  １０％Ｐｄ−Ｃ存在下、１気圧水素で水素化する。混合物をhigh-flowを通して濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物をベージュ色固体の形で得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１)：０.３２
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：５.９３９分
ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋６１９
【０１０１】
ｃ)(Ｓ)−１８−クロロ−９−ヒドロキシ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１６,１８−ヘキサエン−２−オン
撹拌している９０mg(０.１６８mmol)(Ｓ)−１５−アセチル−１８−クロロ−９−ヒドロキシ−４−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６(２１),７,９,１６,１８−ヘキサエン−２−オン、３９０mg(１.１７mmol)Ｂａ(ＯＨ)２の４ml  ジオキサンおよび２ml  水中の混合物を１００℃で４時間加熱する。混合物を冷却し、２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で酸性化し、high-flowを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ、ＭｅＯＨから結晶化して、表題化合物を得る。
Ｒｆ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝９０：９：１)０.０８
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：３.８４２分
ＭＳ(ＥＳ)[ＭＨ]＋６０３
【０１０２】
実施例３８：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸(構成ブロックＡ１３)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５７１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.35(d, 1H)8.02(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.31- 7.30(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.03(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.51(s, 1H), 5. 06(br s, 1H), 4.34-4.27(m, 1H), 4.13-4.03(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.72(t, 2H), 3.70-3.64(m, 1H), 3.11(br d, 1H), 3.92-3.82(m, 1H), 2.75-2.55(m, 5H), 2.44(t, 2H), 2.03-1.96(m, 2H), 1.95-1.78(m, 2H), 1.53-1.33(m, 2H), 1.19(d, 6H)。
【０１０３】
実施例３９：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−１８−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および５−アリルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル(構成ブロックＡ２８の工程ａ−ｂに記載の通り製造)から出発して得ることができる。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５４５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.02(2, 1H), 7.65(s, 1H), 7.35-7.14(m, 8H), 6.84(s, 1H), 5.89(d, 1H), 4.36-4.28(m, 1H), 4.28-4.22(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.87(s, 2H), 3.70-3.60(m, 1H), 3.17-3.07(m, 2H), 2.95-2.75(m, 5H), 2.08-1.92(m, 2H), 1.71-1.63(m, 2H), 1.29(d, 6H)。
【０１０４】
実施例４０：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−メチル−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド(構成ブロックＡ２)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５０２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.48(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.33- 7.26(m, 2H), 7.19-7.14(m, 3H), 7.09(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.00(d, 1H), 5.92(s, 1H), 5.09(t, 1H), 4.40-4.33(m, 1H), 4.08(d, 1H), 4.00(d, 1H), 3.71-3.66(m, 1H), 3.32-3.24(m, 2H), 3.19(dd, 1H), 3.10(dd, 1H), 2.95-2.75(m, 5H), 2.35(s, 3H), 2.02-1.85(m, 2H), 1.58-1.49(m, 2H), 1.29(d, 6H)。
【０１０５】
実施例４１：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−オキサゾル−２−イル−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−アリルオキシ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ２８)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５５４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.19(s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.40-7.39(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 7.16-7.12(m, 2H), 7.07(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.86(s, 1H), 4.42-4.35(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.13(dd, 1H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.75-2.60(m, 5H), 1.99-1.80(m, 2H), 1.55-1.38(m, 2H), 1.17(d, 6H)。
【０１０６】
実施例４２：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−オキサゾル−２−イル−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および３−アリルオキシ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ２８)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５５５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.37(d, 1H), 8.21(s, 2H), 7.65(s, 1H), 7.42-7.32(m, 4H), 7.17 -7.06(m, 3H), 7.00(d, 1H), 6.87(s, 1H), 5.05(br s, 1H), 4.41-4.35(m, 1H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.67(d, 1H), 3.14(d, 1H), 2.86(br s, 1H), 2.75-2.60(m, 5H), 2.00-1.80(m, 2H), 1.55-1.38(m, 2H), 1.18(d, 6H)。
【０１０７】
実施例４３：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
４２mg(０.１mmol)(Ｓ)−４−(Ｓ)−オキシラニル−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド(構成ブロックＥ１)の７４mg(０.５mmol、５当量)３−イソプロピル−ベンジルアミン溶液を、８０℃で２時間加熱する。反応混合物を１.５ml  ＤＣＭで希釈し、分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０)で精製して、生成物を無色固体の形で得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.３７
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.11(d, 1H), 7.20-7.13(m, 3H), 7.12-7.06(m, 1H), 7.07-7.03(m, 2H), 7.01-6.97(m, 2H), 6.92(t, 1H), 6.81(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 5.00(br s, 1H), 4.43-4.34(m, 1H), 4.26-4.19(m, 1H), 4.17-4.08(m 1H), 4.01-3.88(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.64-3.58(m, 1H), 3.02-2.92(m, 4H), 2.88-2.79(m, 4H), 2.72-2.62(m, 2H), 2.58-2.63(m, 1H), 1.88-1.64(m, 4H), 1.17(d, 6H)。
【０１０８】
実施例４４：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−２−(３−シクロプロピル−ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を、実施例４３の一連の配列に準じて、(Ｓ)−４−(Ｓ)−オキシラニル−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド(構成ブロックＥ１)および３−シクロプロピル−ベンジルアミン(構成ブロックＤ２)から出発して得る。
無色固体。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.３５
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.11(d, 1H), 7.19-7.09(m, 2H), 7.07-7.02(m, 2H), 7.01-6.97(m, 3H), 6.92(t, 1H), 6.88(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.74(dd, 1H), 4.97(br s, 1H), 4.43-4.34(m, 1H), 4.26-4.19(m, 1H), 4.17-4.08(m 1H), 4.01-3.88(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.63-3.56(m, 1H), 3.02-2.91(m, 4H), 2.88-2.71(m, 4H), 2.72-2.59(m, 2H), 1.91-1.63(m, 5H), 0.93-0.87(m, 2H), 0.66-0.61(m, 2H)。
【０１０９】
実施例４５：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[(６−エチル−ピリミジン−４−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を、実施例４３の一連の配列に準じて、(Ｓ)−４−(Ｓ)−オキシラニル−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド(構成ブロックＥ１)およびＣ−(６−エチル−ピリミジン−４−イル)−メチルアミン(構成ブロックＤ３)から出発して得る。
オレンジ色固体。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.２８
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.91(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.17(t, 1H), 7.06-7.03(m, 1H), 7.01-6.99(m, 1H), 6.98-6.96(m, 1H), 6.94-6.91(m, 1H), 6.82(d, 1H), 6.75(dd, 1H), 5.09-5.01(m, 1H), 4.42-4.33(m, 1H), 4.25-4.19(m, 1H), 4.17-4.09(m, 1H), 4.02-3.90(m, 2H), 3.79(d, 2H), 3.66-3.56(m, 1H), 3.01(dd, 1H), 2.95(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.76-2.64(m, 4H), 2.60-2.53(m, 1H), 1.88-1.64(m, 4H), 1.19(t, 3H)。
【０１１０】
実施例４６：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−オキサゾル−２−イル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ１７)から出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５５３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.17(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.25-7.16(m, 6H), 7.09-7.06(m, 2H), 7.02(d, 1H), 6.43(d, 1H), 6.33(t, 1H), 4.96-4.90(m, 1H), 4.14-4.06(m, 1H), 3.74(s, 2H), 3.66-3.60(m, 1H), 3.14(dd, 1H), 3.08-3.02(m, 1H), 2.90-2.79(m, 1H), 2.74-2.61(m, 6H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.83-1.73(m, 1H), 1.52-1.40(m, 1H), 1.20-1.10(m, 1H), 1.17(d, 6H)。
【０１１１】
実施例４７：(Ｓ)−１９−エトキシメチル−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−エトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ３０)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.６９分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.01(d, 1H), 7.20-6.98(m, 7H), 6.93(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.98(s, 1H), 4.40(s, 2H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.28-4.26(m, 1H), 4.13-4.02(m, 1H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.45(q, 2H), 3.03-2.97(m, 1H), 2.88-2.79(m, 1H), 2.75-2.62(m, 2H), 2.60-2.50(m, 1H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.17(d, 6H), 1.13(t, 3H)。
【０１１２】
実施例４８：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシメチル)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシメチル)−安息香酸(構成ブロックＡ３１)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.８６分
ＭＳ(ＥＳ＋)：６１５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.02(d, 1H), 7.20-7.00(m, 8H), 6.99-6.96(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.94(s, 1H), 4.58(s, 2H), 4.40-4.32(m, 1H), 4.25-4.17(m, 1H), 4.13-4.02(m, 3H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.00-2.95(m, 1H), 2.88-2.76(m, 1H), 2.75-2.60(m, 2H), 2.58-2.52(m, 1H), 1.85-1.60(m, 4H), 1.16(d, 6H)。
【０１１３】
実施例４９：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシメトキシメチル)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ３２)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.４２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.01(d, 1H), 7.20-6.98(m, 7H), 6.95(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.73(d, 1H), 4.95(s, 1H), 4.63(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.40-4.32(m, 1H), 4.25-4.18(m, 1H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.99-3.78(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.64-3.58(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.02-2.90(m, 1H), 2.87-2.79(m, 1H), 2.72-2.62(m, 2H), 2.60-2.50(m, 1H), 1.87-1.65(m, 4H), 1.18(d, 6H)。
【０１１４】
実施例５０：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシメチル)−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ３３)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝３.７４分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５４６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.90(d, 1H), 7.20-7.00(m, 8H), 6.78(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.60-6.52(m, 2H), 6.47(s, 1H), 5.82(t, 1H), 4.88(d, 1H), 4.28-4.18(m, 3H), 3.95-3.70(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 3.23(s, 3H), 3.05-2.90(m, 2H), 2.88-2.75(s, 1H), 2.70-2.55(m, 2H), 2.52-2.48(m, 1H), 1.75-1.42(m, 4H), 1.17(d, 6H)。
【０１１５】
実施例５１：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−オキサゾル−２−イル−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ２８)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.３２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.40-8.25(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.20-7.06(m, 5H), 7.05-6.95(m, 2H), 6.81(d, 1H), 6.74(d, 1H), 5.00(s, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.25-4.10(m, 2H), 4.00-3.90(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.65-3.55(s, 1H), 3.05-2.95(m, 1H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.75-2.60(m, 2H), 2.60-2.52(m, 1H), 1.90-1.65(m, 4H), 1.13(d, 6H)。
【０１１６】
実施例５２：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−オキサゾル−５−イル−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸(構成ブロックＡ３５)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝３.８２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.37(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.25-6.90(m, 8H), 6.77(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.58(s, 1H), 6.08(m, 1H), 4.92(s, 1H), 4.30-4.15(m, 1H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.50-3.35(m, 1H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.90-2.75(m, 1H), 2.75-2.60(m, 2H), 2.58-2.50(m, 1H), 1.80-1.45(m, 4H), 1.13(d, 6H)。
【０１１７】
実施例５３：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−オキサゾル−５−イル−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリル−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸(構成ブロックＡ３４)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.１７分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.46(s, 1H), 8.30(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.20-7.00(m, 9H), 6.80(d, 1H), 6.72(d, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.07-3.76(m, 5H), 3.12-2.98(m, 1H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.88-2.65(m, 3H), 1.90-1.65(m, 4H), 1.18(d, 6H)。
【０１１８】
実施例５４：(Ｓ)−１８−クロロ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例３５の一連の配列に準じて、{(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１２)および２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ２７)から出発して得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(２Ｍ  ＮＨ３)＝９／１)：０.２５
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、４０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.０８７分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５２１／５２３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１１９】
実施例５５：(Ｓ)−１９−クロロ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−８−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例３５の一連の配列に準じて、[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−５−メチル−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１３)および２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ２７)から出発して得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１９／１)：０.２２
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.５１２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５５１／５５３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１２０】
実施例５６：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(２−オキソ−プロポキシ)−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成ブロックＡ３６)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.７９分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.38-7.07(m, 5H), 7.02(d, 1H), 6.92(s, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.77(s, 1H), 6.33(s, 1H), 6.23(dd, 1H), 6.02(d, 1H), 4.58(s, 2H), 4.28-4.17(m, 2H), 4.17-4.09(m, 1H), 3.96-3.89(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.51-3.45(m, 1H), 3.33-3.22(m, 3H), 2.98-2.85(m, 2H), 2.82-2.70(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.99-1.80(m, 2H), 1.79-1.65(m, 1H), 1.27(d, 6H)。
【０１２１】
実施例５７：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(３−オキソ−ブチル)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−(３−オキソ−ブチル)−安息香酸(構成ブロックＡ３８)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.95(d, 1H), 7.20-7.02(m, 5H), 6.98(s, 1H), 6.90-6.68(m, 5H), 4.85(bs, 1H), 4.38-4.25(m, 1H), 4.25-4.17(m, 1H), 4.10-3.98(m, 1H), 3.98-3.84(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.62-3.55(m, 1H), 3.00-2.93(m, 1H), 2.90-2.77(m, 1H), 2.75-2.60(m, 6H), 2.58-2.52(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.85-1.62(m, 4H), 1.16(d, 6H)。
【０１２２】
実施例５８：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メチル−１１,１６−ジオキサ−３,１８−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および２−アリルオキシ−６−メチル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ３７)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.６２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５１８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.11(d, 1H), 7.21-7.04(d, 5H), 6.85-6.67(m, 4H), 6.51(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.50-4.36(m, 1H), 4.27-4.12(m, 2H), 4.01-3.85(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.01(dd, 1H), 2.90-2.78(m, 1H), 2.70-2.50(m, 3H), 2.34(s, 3H), 1.85-1.70(m, 3H), 1.70-1.59(m, 1H), 1.16(d, 6H)。
【０１２３】
実施例５９：(Ｓ)−１９−アセチル−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸(構成ブロックＡ３９)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５４５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.40(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.23-7.05(m, 5H), 7.00(s, 1H), 6.81(d, 1H), 6.74(d, 1H), 5.08(bs, 1H), 4.45-4.37(m, 1H), 4.25-4.17(m, 2H), 4.00-3.92(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.68-3.60(m, 1H), 3.02-2.95(m, 1H), 2.88-2.76(m, 1H), 2.75-2.64(m, 2H), 2.65-2.54(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.86-1.60(m, 4H), 1.16(d, 6H)。
【０１２４】
実施例６０：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(２−オキソ−プロピル)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロピル)−安息香酸(構成ブロックＡ４０)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.１９分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５５９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１２５】
実施例６１：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−(２−オキソ−ブチル)−１１−オキサ−３,１６−ジアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(３−オキソ−ブチル)−安息香酸(構成ブロックＡ４１)から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.５８分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.40-6.95(m, 6H), 6.72-6.68(m, 3H), 6.54-6.40(m, 2H), 5.11(s, 1H), 4.62-4.48(m, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.05-3.95(m, 2H), 3.82-3.73(m, 1H), 3.75(s, 2H), 3.70-3.63(m, 2H), 3.40-3.25(m, 1H), 3.20-2.55(m, 10H), 2.07(s, 3H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.22(d, 6H)。
【０１２６】
実施例６２：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１９−メトキシ−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６.１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ６)および２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ４２)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５４７＝[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.０８分
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.17(d, 1H), 7.21-7.02(m, 6H), 6.84-6.70(m, 2H), 6.65(t, 1H), 6.54(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.96(s, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.23(s, 2H), 4.00-3.85(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.63-3.54(m, 1H), 3.50-3.31(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.10-2.95(m, 2H), 2.91-2.81(m, 1H), 2.73-2.59(m, 2H), 1.86-1.60(m, 3H), 1.60-1.45(m, 1H), 1.18(d, 6H)。
【０１２７】
実施例６３：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メトキシメチル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ５)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ３３)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５３０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.90(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.24-7.22(m, 2H), 7.19-7.15(m, 2H), 7.11(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.59(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.24(s, 1H), 5.95(t, 1H), 4.95(br s, 1H), 4.23(s, 2H), 4.15-4.03(m, 1H), 3.75(s, 2H), 3.63(br s, 1H), 3.23(s, 3H), 3.20(dd, 1H), 3.13(dd, 1H), 3.05-2.92(m, 1H), 2.93-2.82(m, 1H), 2.74-2.61(m, 5H), 1.97-1.87(m, 1H), 1.81-1.72(m, 1H), 1.52-1.43(m, 1H), 1.21(d, 6H), 1.15-1.04(m, 1H)。
【０１２８】
実施例６４：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−メトキシメチル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸(構成ブロックＡ３３)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５３１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.48(d, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 7.21(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.04(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.95(d, 1H), 4.42-4.34(m, 1H), 4.36(s, 2H), 4.12(br s, 1H), 4.08(d, 1H), 3.99(d, 1H), 3.66-3.62(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.35-3.17(m, 3H), 3.09(dd, 1H), 2.98-2.72(m, 5H), 2.01-1.84(m, 2H), 1.59-1.48(m, 2H), 1.29(d, 6H)。
【０１２９】
実施例６５：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−オキサゾル−２−イル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ１７)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５５４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.46(d, 1H), 8.20-8.18(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.25-7.18(m, 4H), 7.08(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.42(s, 1H), 6.37(t, 1H), 5.50(br s, 1H), 4.13(s, 2H), 4.12-4.05(m, 1H), 3.76(br t, 1H), 3.43-3.34(m, 1H), 3.20(dd, 1H), 3.09-2.85(m, 4H), 2.75-2.67(m, 3H), 1.99-1.89(m, 1H), 1.84-1.75(m, 1H), 1.52-1.41(m, 1H), 1.21(d, 6H), 1.20-1.09(m, 1H)。
【０１３０】
実施例６６：(Ｓ)−９−フルオロ−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メチル−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例３５の一連の配列に準じて、から出発して得る酢酸ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチルエステル(構成ブロックＣ９)および２−アリル−４−クロロメチル−１−フルオロ−ベンゼン(構成ブロックＦ５)、およびさらに２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ２７)の代わりに２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ４４)から出発して得る。
ＬＣ(Zorbax SB-C18H、３ｘ３０mm、１.８μm、３０−１００％ＭｅＣＮ(３.２５分)、１００％ＭｅＣＮ(０.７５分)、１００−３０％ＭｅＣＮ(０.２５分))：１.９９８分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５１９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１３１】
実施例６７：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１８−オキサゾル−２−イル−３,１５−ジアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１４)および３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(構成ブロックＡ１７)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.42(d, 1H), 8.14(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.20(s, 2H), 7.16(t, 1H), 7.05(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.39(s, 1H), 6.32(t, 1H), 5.33(br s, 1H), 4.1-4.0(m, 2H), 3.71(br s, 1H), 3.4-3.3(m, 1H), 3.16(dd, 1H), 3.08-3.62(m, 6H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.82-1.72(m, 1H), 1.51-1.39(m,1H), 1.26(s, 9H), 1.18-1.08(m, 1H)。
【０１３２】
実施例６８：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
ａ)(Ｓ)−１６−アセチル−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸(構成ブロックＡ４４)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Zorbax SB-C18、３ｘ３０mm、１.８μm、０−１００％ＡｃＣＮ(３.２５分)、１００％ＡｃＣＮ(０.７５分))保持時間＝３.０４分
【０１３３】
ｂ)(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
(Ｓ)−１６−アセチル−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１９−メチル−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン(１０３mg、０.１８mmol)を５時間、６０℃でＥｔＯＨ(８ml)および２Ｎ  水性ＮａＯＨ(０.９２ml、１０当量)の混合物中、撹拌する。ｒｔに冷却後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１および小量のＥｔ２Ｏおよびヘキサンからの結晶化により精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５１８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.39(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.20-7.13(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.82(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.56(t, 1H), 6.34(s, 1H), 6.17(s, 1H), 5.04(br s, 1H), 4.28-4.22(m, 1H), 3.97-3.83(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.05-2.96(m, 2H), 2.92-2.82(m, 1H), 2.69-2.63(m, 2H), 2.57-2.52(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.8-1.6(m, 3H), 1.55-1.45(m, 1H), 1.20(d, 6H)。
【０１３４】
実施例６９：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１８−(２−オキソ−プロポキシ)−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(１９),６,８,１０(２１),１６(２０),１７−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１４)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成ブロックＡ２１)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.83(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.44(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.24(d, 1H), 7.13(t, 1H), 7.03(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.55(s, 1H), 6.38-6.35(m, 2H), 5.03(br s, 1H), 4.75(s, 2H), 4.30(dt, 1H), 4.12-4.01(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.7-3.6(m, 1H), 3.11(dd, 1H), 2.74-2.57(m, 5H), 2.10(s, 3H), 1.96-1.76(m, 2H), 1.55-1.30(m, 2H), 1.27(s, 9H)。
【０１３５】
実施例７０：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１９−(２−オキソ−プロポキシ)−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ７)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成ブロックＡ２１)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５７６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.39(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.18(t, 1H), 7.14(d, 1H), 7.02(s, 1H), 6.84(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.69(s, 1H), 6.61(s ,1H), 6.49(s, 1H), 5.09(br s, 1H), 4.81(s, 2H), 4.39-4.33(m 1H), 4.28-4.21(m, 1H), 4.12-3.88(m, 3H), 3.82(s, 2H), 3.66-3.61(m, 1H), 2.99(dd, 1H), 2.92-2.81(m, 1H), 2.75-2.69(m, 2H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.86-1.66(m, 4H), 1.20(d, 6H), 1.20-1.12(m, 1H)。
【０１３６】
実施例７１：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−エチル}−１８−(２−オキソ−プロポキシ)−１５−オキサ−３−アザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
表題化合物を、実施例７の一連の配列に準じて、{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ８)および３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸(構成ブロックＡ２１)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.40(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.18-7.13(m, 2H), 7.07(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.58(s, 1H), 6.41(s, 1H), 6.38(s, 1H), 5.03(d, 1H), 4.78(s, 2H), 4.35-4.28(m, 1H), 4.15-4.05(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.69-3.64(m, 1H), 3.12(dd, 1H), 2.94-2.83(m, 1H), 2.76-2.59(m, 4H), 2.11(s, 2H), 1.98-1.77(m, 2H), 1.53-1.33(m, 3H), 1.21(d, 6H), 1.2-1.13(m,1H)。
【０１３７】
実施例７２：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−２−[(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
表題化合物を、実施例４３の一連の配列に準じて、(Ｓ)−４−(Ｓ)−オキシラニル−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド(構成ブロックＥ１)および３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミン(構成ブロックＤ４)から出発して得る。
Ｐａｌｅ  黄色固体。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.３１
ＭＳ(ＥＳ＋)：５８８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.12(d, 1H), 7.32(s, 1H), 7.21-7.09(m, 4H), 7.05(s, 1H), 7.00-6.97(m, 2H), 6.93-6.91(m, 1H), 6.83-6.79(m, 1H), 6.76-6.72(m, 1H), 4.97(br, 1H), 4.42-4.34(m, 1H), 4.26-4.19(m, 1H), 4.16-4.09(m, 1H), 4.01-3.88(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.64-3.58(m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.69-2.64(m, 1H), 1.88-1.64(m, 3H), 1.25(s, 9H)。
【０１３８】
実施例７３：(Ｅ)−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−クロロ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン
ａ)２−(アセチル−アリル−アミノ)−Ｎ−[(Ｓ)−２−(３−アリルオキシ−フェニル)−１−((Ｒ)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル)−エチル]−６−クロロ−イソニコチンアミド
本化合物は、実施例３５ａに準じた方法で、[(Ｓ)−２−(３−アリルオキシ−フェニル)−１−((Ｒ)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１８)および２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ２７)から出発して得られる。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／トルエン＝２：１)：０.１４
ＬＣ(Zorbax SB-C18H、３ｘ３０mm、１.８μm、３０−１００％ＡｃＣＮ(３.２５分)、１００％ＡｃＣＮ(０.７５分)、１００−３０％ＡｃＣＮ(０.２５分))：２.５３３分
ＭＳ(ＥＳ＋)：４９９、５０１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１３９】
ｂ)(Ｅ)−(Ｓ)−１６−アセチル−１９−クロロ−４−((Ｒ)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル)−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン
４５℃で撹拌している１.２９ｇ(２.５９mmol)２−(アセチル−アリル−アミノ)−Ｎ−[(Ｓ)−２−(３−アリルオキシ−フェニル)−１−((Ｒ)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル)−エチル]−６−クロロ−イソニコチンアミドのＤＣＭ溶液に、１００mｇのGrubbs II触媒を添加する。３時間還流後、混合物を冷却し、０.２ml  ブチルビニルエーテルおよび０.５ｇ  活性炭でクエンチする。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１：１、１：３；ＥｔＯＡｃ)で精製し、生成物を灰色泡状物の形で得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ)：０.１６
ＬＣ(Zorbax SB-C18H、３ｘ３０mm、１.８μm、３０−１００％ＡｃＣＮ(３.２５分)、１００％ＡｃＣＮ(０.７５分)、１００−３０％ＡｃＣＮ(０.２５分))：０.９３７分
ＭＳ(ＥＳ＋)：４７１、４７３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１４０】
ｃ)(Ｒ)−５−((Ｅ)−(Ｓ)−１６−アセチル−１９−クロロ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９７１mg(１.９５mmol)(Ｅ)−(Ｓ)−１６−アセチル−１９−クロロ−４−((Ｒ)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル)−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オンの２０ml  ＤＣＭ溶液に、４７mg(０.４mmol)ＤＭＡＰ、０.４２ml(３mmol)トリエチルアミンおよび４７７mg(２.１４mmol)ｔｅｒｔ−ブチル−ピロカーボネートを添加する。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸および水で洗浄する。シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１)による精製により、生成物を黄色泡状物の形で得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ)：０.６８
ＬＣ(Zorbax SB-C18H、３ｘ３０mm、１.８μm、３０−１００％ＡｃＣＮ(３.２５分)、１００％ＡｃＣＮ(０.７５分)、１００−３０％ＡｃＣＮ(０.２５分))：２.８６７分
ＭＳ(ＥＳ＋)：１１６５、１１６７、１１６９＝[２Ｍ＋Ｎａ]＋
【０１４１】
ｄ)[(Ｒ)−２−((Ｅ)−(Ｓ)−１９−クロロ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−４−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９９０mg(１.７３mmol)(Ｒ)−５−((Ｅ)−(Ｓ)−１６−アセチル−１９−クロロ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２０ml  ＭｅＯＨ溶液を、３３８mg(１.０４mmol)炭酸セシウムで処理し、一晩撹拌する。混合物を１ml  ＤＭＦおよび２０ml  ＥｔＯＡｃで希釈する。混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、白色粉末を得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ)：０.７２
ＬＣ(Zorbax SB-C18H、３ｘ３０mm、１.８μm、３０−１００％ＡｃＣＮ(３.２５分)、１００％ＡｃＣＮ(０.７５分)、１００−３０％ＡｃＣＮ(０.２５分))：２.５３９分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５０３、５０５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１４２】
ｅ)(Ｅ)−(Ｓ)−４−((Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル)−１９−クロロ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン
２５５mg(０.４５mmol)[(Ｒ)−２−((Ｅ)−(Ｓ)−１９−クロロ−２−オキソ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−４−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液を５０℃で１時間撹拌する。混合物を蒸発させ、３ml  １０％水性Ｎａ２ＣＯ３を添加する。混合物を５０ml  ＴＨＦで希釈し、Ｋ２ＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１９：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ３＝１９：１：０.１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ３＝９：１：０１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ３＝６：１：０１)で精製して、生成物を白色粉末の形で得る。
ＬＣ(Zorbax SB-C18H、３ｘ３０mm、１.８μm、１０−１００％ＡｃＣＮ(３.２５分)、１００％ＡｃＣＮ(０.７５分)、１００−３０％ＡｃＣＮ(０.２５分))：２.５３９分
ＭＳ(ＥＳ＋)：４０３、４０５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１４３】
ｆ)(Ｅ)−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−クロロ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２)、１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン
１０５mg(０.２６mmol)(Ｅ)−(Ｓ)−４−((Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル)−１９−クロロ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オンの１０ml  ＴＨＦ／ＥｔＯＨ(１：１)溶液を、４３mg(０.２６mmol)４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルバルデヒド(構成ブロックＤ６)で処理し、わずかに減圧下、５０℃でゆっくり濃縮する。これを、さらに１０ml  ＴＨＦ／ＥｔＯＨ(１：１)で繰り返す。残渣を２ml  ＥｔＯＨに取り込み、３８mg(１mmol)ＮａＢＨ４で処理する。２時間後、混合物を１ml  ２Ｎ  ＨＣｌでクエンチする。１時間後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑＮＨ３＝１９：１：０.１)に付し、生成物を白色固体の形で得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ａｑＮＨ３＝９：１：０.１)：０.３５
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：４.０１２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５５０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１４４】
実施例７４：(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−クロロ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−２−オン
１１４mg(０.２０mmol)(Ｅ)−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−クロロ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２)、１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン(実施例７３)の５ml  ＴＨＦ／ＥｔＯＨ(１：１)溶液を、１６時間、２００mg  Ｒａｎｅｙ−Ｎｉの存在下、１気圧水素圧で水素化する。混合物をセライトを通して濾過し濃縮し、ＲＰ−１８逆相シリカゲルでクロマトグラフィーに付し、ＡｃＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ、７０から３０％水の勾配)を使用する。生成物含有フラクションを濃縮し、固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＴＨＦで抽出する。有機相を炭酸カリウムで乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブタノールと凍結乾燥させて、生成物を白色粉末の形で得る。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：４.１００分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５５２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１４５】
実施例７５：(Ｓ)−４−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−エチル]−１８−メチル−１１−オキサ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
ａ){(Ｓ)−２−[３−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.０３ｇ(２.２８mmol){(Ｓ)−２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１６)、０.６３ｇ(４.６mmol)炭酸カリウムおよび０.３ml(３.４１mmol)３−ブロモ−１−プロパノールの３ml  ＤＭＦ中の混合物を、５０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を冷却し、１０ml  水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)により、表題化合物を無色樹脂の形で得る。
Ｒｆ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)＝１／１)：０.２３
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：５.５２７分
ＭＳ(ＥＳ＋)：１０４７＝[２Ｍ＋Ｎａ]＋
【０１４６】
ｂ)メタンスルホン酸３−(３−{(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−フェノキシ)−プロピルエステル
メタンスルホニルクロライド(０.２２８ml、２.９１mmol)を、撹拌している１.１５ｇ(２.２４mmol){(Ｓ)−２−[３−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−フェニル]−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０.６２ml(４.５mmol)トリエチルアミンの１０ml乾燥ＴＨＦ溶液に滴下する。６時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)により、表題化合物を無色樹脂の形で得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)＝１／１)：０.２８
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：５.９０５分
ＭＳ(ＥＳ＋)：１２０３＝[２Ｍ＋Ｎａ]＋
【０１４７】
ｃ)２−{ベンジルオキシカルボニル−[３−(３−{(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−フェノキシ)−プロピル]−アミノ}−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
１.１５ｇ(１.９５mmol)メタンスルホン酸３−(３−{(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−フェノキシ)−プロピルエステル、０.６１２ｇ(１.９５mmol)２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル(構成ブロックＡ４３)、０.２９３mg(１.９５mmol)ナトリウムアイオダイドおよび０.７６３(２.３４mmol)炭酸セシウムの２ml  ＤＭＦ中の混合物を、ｒｔで２日間撹拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３)により、表題化合物を無色樹脂の形で得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)＝１／３)：０.１３
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：７.３４２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：８０９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１４８】
ｄ)(Ｓ)−４−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−１８−メチル−２−オキソ−１１−オキサ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−１５−カルボン酸ベンジルエステル
２５０mg(０.３１mmol)２−{ベンジルオキシカルボニル−[３−(３−{(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−フェノキシ)−プロピル]−アミノ}−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルの５ml  ＭｅＯＨ溶液を１.５ml  １Ｎ  ＮａＯＨで処理する。１.５時間後、混合物を蒸発させ、５ml  ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液に取り込み、２時間、ｒｔで撹拌する。混合物を再び蒸発させ、氷冷下に、残渣を２０ml  ＤＣＭに懸濁し、７０mg(０.４６mmol)ＨＯＢｔ、８９mg(０.４６mmol)ＥＤＣ、そして最後に０.１７１ml  Ｎ−メチルモルホリンで連続的に処理する。１８時間、ｒｔで撹拌後、混合物を水、５％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１)で精製し、生成物を無色樹脂の形で得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)＝１／１)：０.１５
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：５.８８７分
ＭＳ(ＥＳ＋)：６６３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１４９】
ｅ)(Ｓ)−４−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−１８−メチル−１１−オキサ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オン
１５０mg(０.２３mmol)(Ｓ)−４−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−１８−メチル−２−オキソ−１１−オキサ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−１５−カルボン酸ベンジルエステルの１０ml  エタノール／ＴＨＦ(１／１)溶液を、ｒｔで５０mg  Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505で、３時間水素化する(１気圧Ｈ２)。セライトを通した濾過、溶媒の蒸発、続いてシリカクロマトグラフィー(Ｅｅ／ヘキサン１：１)により、生成物を白色固体の形で得る。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：４.２５９分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５.２９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１５０】
ｆ)(Ｅ)−(Ｓ)−４−{(Ｒ)−２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１９−クロロ−１１−オキサ−３,１６,１８−トリアザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−２−オン
１００mg(０.１９mmol)(Ｓ)−４−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−１８−メチル−１１−オキサ−３,１５,１７−トリアザ−トリシクロ[１４.３.１.１＊６,１０＊]ヘニコサ−１(２０),６,８,１０(２１),１６,１８−ヘキサエン−２−オンおよび９７mg(０.５７mmol)水酸化バリウムの４ml  ＥｔＯＨ／水(１／１)中の混合物を８０℃で２日間加熱する。混合物をセライトを通して濾過し、水およびＴＨＦで洗浄する。濾液を炭酸ナトリウムの１０％水溶液で希釈し、ＴＨＦで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５５  水性ＮＨ３＝９５／５／０.５)で精製して、生成物をわずかに黄色の泡状物の形で得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ３＝９０／９／１)：０.４５
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：３.１５２分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５０３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１５１】
構成ブロック
構成ブロックＡ１：２−ブト−３−エニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド
ａ)２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５.０ｇ(２９mmol)２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸の５０ml  クロロホルム溶液を還流温度で加熱する。１４ml(５８mmol、２当量)ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−ジメチル−アミンを、３０分にわたり滴下する。１.５時間および３.５時間の反応時間の後、さらにジ−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル−ジメチル−アミン(各時間に１４ml、５８mmol、２当量)を添加する。４.５時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。生成物をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)で精製し、白色固体を得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／メタノール＝９５：５)：０.３６
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１７２／１７４＝[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.65(s, 1H), 7.60(s, 1H), 2.63(s, 3H), 1.63(s, 9H)。
【０１５２】
ｂ)２−ブト−３−エニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.５７ｇ(１６.３mmol、２.４当量)ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートの２０ml乾燥ジオキサン溶液に、アルゴン雰囲気下、１.５５ｇ(６.８mmol)２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび０.９０ｇ(８.２mmol、１.２当量)ブト−３−エニルアミンヒドロクロライドを添加する。混合物をｒｔで３０分撹拌し、次いで８０℃に加熱する。８３mg(０.０２当量)の触媒ＳＫ−ＣＣ０２−Ａを６ml  ジオキサンの溶液として添加する。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌する。ｒｔに冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５／１５)で精製し、生成物を黄色油状物の形で得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０)：０.１８
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２６３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):6.95(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.91-5.81(m, 1H), 5.21-5.13(m, 2H), 4.71(br s, 1H), 3.41-3.36(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.45-2.40(m, 2H), 1.62(s, 9H)。
【０１５３】
ｃ)２−ブト−３−エニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド
０.５９ｇ(２.２mmol)２−ブト−３−エニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの８.４ml(１５当量)ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を、一晩６０℃で加熱する。溶媒の蒸発およびエーテルでのトリチュレーションにより、生成物を褐色がかった泡状物の形で得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０／３０)：０.３７
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２０７＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.52(br s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.07(s, 1H), 5.9-5.8(m, 1H), 5.28-5.19(m, 2H), 3.48(br s, 2H), 2.66(s, 3H), 2.52(br d, 2H)。
【０１５４】
構成ブロックＡ２：２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド
ａ)２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.８７ml(２４mmol、１.１当量)アリルアミン、０.２５４ｇ(０.０５当量)Ｐｄ(ＯＡｃ)２、０.７０５ｇ(０.０５当量)ＢＩＮＡＰおよび４.７８ｇ(４８mmol、２.２当量)ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートの１１０ml  トルエン中の混合物を、６０℃で窒素雰囲気下加熱する。４０ml  トルエンに溶解した５.０ｇ(２２mmol)２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＡ１参照)を３０分にわたり滴下し、反応物を６０℃でさらに２.５時間で撹拌する。ｒｔに冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０)で精製し、生成物を得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０)：０.３８。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１９３＝[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):6.96(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.02-5.93(m, 1H), 5.31(d, 1H), 5.20(d, 1H), 4.81(br s, 1H), 4.00-3.95(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.61(s, 9H)。
【０１５５】
ｂ)２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド
０.２６ｇ(１.０mmol)２−アリルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ９.２ml(３５当量)ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を２時間、６０℃で加熱する。溶媒の蒸発により、生成物を褐色がかった泡状物の形で得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０／３０)：０.３７
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１９３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.61(br s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.10(s, 1H), 5.95-5.86(m, 1H), 5.39(d, 1H), 5.33(d, 1H), 4.07(br s, 2H), 2.68(s, 3H)。
【０１５６】
構成ブロックＡ３：２−ブト−３−エニルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸
ａ)２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸
１３.６ｇ(１０２mmol、２当量)水酸化ナトリウムの５０ml  ＭｅＯＨ溶液に、１０.０ｇ(５１mmol、１当量)２,６−ジクロロ−イソニコチン酸を添加する。反応混合物を還流温度で３０分加熱する。ｒｔに冷却後、混合物を水で希釈し、４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５−６に酸性化する。ＥｔＯＡｃでの抽出、硫酸ナトリウムでの乾燥、溶媒の蒸発により、最初の量の(first amount of)生成物を得る。水層を約２５０mlまで蒸発させ、４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４−５に酸性化し、再びＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、さらなる量の生成物を得る。生成物は微量の２,６−ジメトキシ−イソニコチン酸を含む。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１８８／１９０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.38(s, 1H), 7.16(s, 1H), 3.90(s, 3H)。
【０１５７】
ｂ)２−ブト−３−エニルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸
３.８７ｇ(５３mmol、１０当量)ブト−３−エニルアミンヒドロクロライドの１３.３ml(５３mmol、１０当量)４Ｎ  水性水酸化ナトリウム溶液に、１.０ｇ(５.３mmol、１当量)２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸および１.３３ｇ(５.３mmol、１当量)硫酸銅(II)五水和物を添加し、反応物を密閉容器中で１８時間、１６０℃の浴温度で加熱する。ｒｔに冷却後、混合物を４００ml  水性１０％クエン酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を熱ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解する。冷却後、無機沈殿を濾取し(２回繰り返す）、粗生成物を得る。これを水中で撹拌し、濾取し、真空で乾燥させる。さらなる量の生成物が、蒸発させた洗浄水の残渣から、シリカクロマトグラフィー(短カラム、flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８５／１５)により得られる。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２２３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):6.90(t, 1H), 6.53(s, 1H), 6.24(s, 1H), 5.92-5.82(m, 1H), 5.10(d, 1H), 5.04(d, 1H), 3.81(s, 3H), 3.35-3.30(m, 2H), 2.34-2.29(m, 2H)。
【０１５８】
構成ブロックＡ４：２−アリルアミノ−６−メトキシ−イソニコチン酸
３.９７ml(５２mmol、１０当量)アリルアミン、０.９７ｇ(５.２mmol、１当量)２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸(構成ブロックＡ３参照)および１.２９ｇ(５.２mmol、１当量)硫酸銅(II)五水和物の１０ml  水中の混合物を密閉容器中で２.５時間、１６０℃の浴温度で加熱する。ｒｔに冷却後、混合物を４００ml  水性１０％クエン酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を約２０ml熱ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(２／１)に溶解する。約２５mlのヘキサンを添加し、溶媒を約２０mlの容量に一部蒸発させ、４℃で４時間維持すると、生成物が沈殿し、濾取し、真空で乾燥させる。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２０９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.04(t, 1H), 6.55(s, 1H), 6.26(s, 1H), 5.97-5.88(m, 1H), 5.21(d, 1H), 5.09(d, 1H), 3.92(d, 2H), 3.80(s, 3H)。
【０１５９】
構成ブロックＡ５：２−(アリル−メチル−アミノ)−６−メトキシ−イソニコチン酸ヒドロクロライド
ａ)２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０.０ｇ(５３.３mmol)２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸の６０ml  ＤＭＦ溶液を１００℃で４時間、次いで８０℃でさらに４４時間加熱する。合計９９ml(４１０mmol、７.８当量)Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを１２回に分けて経時的に添加する。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸塩水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)で精製し、生成物を白色固体の形で得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１８８＝[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.37(s, 1H), 7.16(s, 1H), 3.97(s, 3H), 1.59(s, 9H)。
【０１６０】
ｂ)２−(アリル−メチル−アミノ)−６−メトキシ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.６６ｇ(１７.２mmol、１.４当量)ナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートの４０ml  ジオキサン溶液に、３.００ｇ(１２.３mmol)２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.４１ml(１４.８mmol、１.２当量)Ｎ−アリルメチルアミンを添加する。混合物を８０℃に加熱し、０.１４９ｇ(０.０２当量)の触媒ＳＫ−ＣＣ０２−Ａを、１２ml  ジオキサン溶液として添加する。反応物を１１０℃で１８時間加熱する。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸塩水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)で精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２７９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):6.63(s, 1H), 6.51(s, 1H), 5.91-5.78(m, 1H), 5.15(d, 2H), 4.17(d, 2H), 3.89(s, 3H), 3.05(s, 3H), 1.57(s, 9H)。
【０１６１】
ｃ)２−(アリル−メチル−アミノ)−６−メトキシ−イソニコチン酸ヒドロクロライド
２.１０ｇ(７.５４mmol)２−(アリル−メチル−アミノ)−６−メトキシ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を２.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ／エーテル／ヘキサンから結晶化させて、生成物をオフホワイト色固体の形で得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２２３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):6.70(s, 1H), 6.63(s, 1H), 5.94-5.84(m, 1H), 5.21(s, 1H), 5.18(d, 1H), 4.23(d, 2H), 3.94(s, 3H), 3.10(s, 3H)。
【０１６２】
構成ブロックＡ６：２−ブト−３−エニル−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド
ａ)２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５.００ｇ(２９.１mmol)２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸のクロロホルム懸濁液を還流まで加熱し、１４.０ml(５８.３mmol、２当量)Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを３０分にわたり添加する。１.５時間および３.５時間後、さらに各時間５ml(２０.８mmol、０.７当量)Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを添加する。４.５時間後、混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸塩水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)で精製し、生成物を白色固体の形で得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１７２＝[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.65(s, 1H), 7.60(s, 1H), 2.63(s, 3H), 1.63(s, 9H)。
【０１６３】
ｂ)２−ブト−３−エニル−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.５０ｇ(２.２mmol)クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１.２６ml(１３.２mmol、６当量)１−メチル−２−ピロリドンおよび３９mg(０.０５当量)鉄(III)−アセチルアセトネートの２０ml  ＴＨＦ溶液に、２.６ml(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２.６mmol、１.２当量)３−ブテニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液(マグネシウム屑および３−ブテニルブロマイドのＴＨＦ溶液から製造)を添加する。３０分、ｒｔ後、飽和水性塩化アンモニウム溶液をゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を重炭酸塩水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３)で精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１９２＝[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.49(s, 1H), 7.48(s, 1H), 5.96-5.86(m, 1H), 5.10(d, 1H), 5.02(d, 1H), 2.94(t, 2H), 2.62(s, 3H), 2.53(q, 2H), 1.63(s, 9H)。
【０１６４】
ｃ)２−ブト−３−エニル−６−メチル−イソニコチン酸ヒドロクロライド
３５５mg(１.４mmol)２−ブト−３−エニル−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１２.６ml(３５当量)ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を６０℃(浴温度)で２時間撹拌する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、濾取し、真空で乾燥させて、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１９２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.02(s, 1H), 8.00(s, 1H), 5.92-5.82(m, 1H), 5.09-5.01(m, 2H), 3.18(t, 2H), 2.79(s, 3H), 2.56-2.53(m, 2H)。
【０１６５】
構成ブロックＡ７：３−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
２００mg(１.０９mmol、１当量)３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび６００mg(４.３０mmol、３.９５当量)Ｋ２ＣＯ３の１５ml  アセトン中の混合物に、４００mg(３.２７mmol、３当量)アリルブロマイドを添加し、反応混合物を８０℃で１６時間還流させる。混合物を１００ml  水および２００ml  ＤＣＭで希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.19(m, 2H), 6.65(t, 1H), 6.15-5.95(m, 1H), 5.44-5.25(m, 2H), 4.58(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81(s, 3H)。
【０１６６】
ｂ)３−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸
２２０mg(０.９８mmol、１.０当量)３−アリルオキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルの５ml  ＭｅＯＨおよび１.５ml  水溶液に、１３０mg(３.０７mmol、３.１３当量)ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏを添加し、反応混合物を２０時間、ｒｔで撹拌する。混合物を５０ml  ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＜２まで添加する。合わせた有機溶媒を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０)：０.０２
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.24(m, 2H), 6.75(m, 1H), 6.15-6.00(m, 1H), 5.50-5.30(m, 2H), 4.60(m, 2H), 3.83(s, 3H)。
【０１６７】
構成ブロックＡ８：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−トリフルオロメチル−安息香酸
ａ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸
１.００ｇ(４.７３mmol、１当量)３−アミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸の５ml  ＴＨＦおよび１５ml  飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に、１.５８ml(４.７０mmol、１当量)ベンジルクロロホルメートを添加し、反応混合物を１８時間、ｒｔで撹拌する。混合物を５０ml  ２Ｎ  ＨＣｌおよび１００ml  ＥｔＯＡｃで希釈する。有機溶媒を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る。
ＭＳ(ＥＳ−)：３３８＝[Ｍ−Ｈ]−
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.38(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.49-7.30(m, 5H), 5.20(s, 2H)。
【０１６８】
ｂ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル
１.８０ｇ(５.１５mmol、１当量)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル−安息香酸の１５ml  ＭｅＯＨ溶液に、０℃で、５６７μl(７.７２mmol、１.５当量)塩化チオニルを添加し、反応物７２時間を撹拌する。混合物を５０ml  酢酸エチルおよび２０ml  水で希釈する。有機溶媒を分離し、水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１／１)を使用して、生成物を得る。
ＭＳ(ＥＳ−)：３５２＝[Ｍ−Ｈ]−
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.15(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.50-7.37(m, 5H), 6.92(s, 1H), 5.26(s, 2H), 3.98(s, 3H)。
【０１６９】
ｃ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
１.７０ｇ(４.６７mmol、１当量)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの４０ml  ＴＨＦ溶液に、２０５mg(５.１３mmol、１.１当量)ＮａＨ(鉱油中６０％)をゆっくり添加し、反応混合物を３０分撹拌する。１７４mg(０.４６７mmol、０.１当量)テトラブチルアンモニウムアイオダイドおよび４００μl(４.７１mmol、１.０１当量)アリルブロマイドを添加する。２３時間後、１００mg(２.５mmol)ＮａＨ(鉱油中６０％)および１００μl(１.１８mmol)アリルブロマイドを添加し、反応混合物を１時間撹拌する。反応混合物を２０ml  水および７０ml  ＤＣＭで溶解する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(３／１)を使用して、生成物を得る。
ＨＰＬＣ[Nucleosil C-18HD、４×７０mm、３μm、１ml／分、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)]：ｒｔ＝６.２８分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.18(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.48-7.28(m, 5H), 6.00-5.88(m, 1H), 5.30-5.18(m, 4H), 4.40(d, 2H), 3.98(s, 3H)。
【０１７０】
ｄ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−トリフルオロメチル−安息香酸
１.８５ｇ(４.６９mmol、１当量)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの１５ml  ＭｅＯＨ溶液に、１５ml  １Ｎ  水性ＬｉＯＨを添加し、反応混合物を１６時間撹拌する。混合物を１００ml  ＤＣＭおよび３０ml  １Ｎ  水性ＨＣｌで希釈する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る。
ＭＳ(ＥＳ−)：３７８＝[Ｍ−Ｈ]−
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.21(s, 2H), 7.82(s, 1H), 7.48-7.28(m, 5H), 6.01-5.90(s, 1H), 5.30-5.18(m, 4H), 4.40(d, 2H)。
【０１７１】
構成ブロックＡ９：３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−安息香酸
ａ)３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸エチルエステル
２０ｇ(１１８mmol、１当量)３−アミノ−安息香酸エチルエステルの３５０ml  ＴＨＦ溶液に、２６.４ｇ(１１８mmol、１当量)ＢＯＣ無水物の１３０ml  ＴＨＦ溶液を添加し、反応混合物を１８時間、ｒｔで撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１から４／１)で精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２８８＝[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.95(s, 1H), 7.75(d, 2H), 7.40(t, 1H), 6.69(s, 1H), 4.40(q, 2H), 1.56(s, 9H), 1.42(t, 3H)。
【０１７２】
ｂ)３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−安息香酸エチルエステル
１１ｇ(４１mmol、１当量)３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸エチルエステルおよび２０.３ｇ(６２mmol、１.５当量)炭酸セシウムの３００ml  ＤＭＦ懸濁液に、４.４ml(５２mmol、１.２５当量)アリルブロマイドを添加し、反応混合物を５５℃(浴温度)で撹拌する。１８時間後、さらに４.０ml(４７mmol、１.１当量)アリルブロマイドを添加し、反応物を再び、５時間、５５℃(浴温度)で撹拌する。３.５ml(４１mmol、１当量)アリルブロマイドおよび７ｇ(２１mmol、０.５当量)炭酸セシウム添加後、反応混合物を５時間、５５℃(浴温度)および５日間、ｒｔで撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１)で精製し、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２８＝[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.94(s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.41(t, 1H), 5.99-5.89(m, 1H), 5.20(d, 1H), 5.17(s, 1H), 4.40(q, 2H), 4.29(d, 2H), 1.48(s, 9H), 1.42(t, 3H)。
【０１７３】
ｃ)３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−安息香酸
３.０ｇ(９.８mmol、１当量)３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−安息香酸エチルエステルの５０ml  エタノール溶液に、１０.８ml(１０.８mmol、１.１当量)の１Ｎ  水性水酸化リチウム溶液を添加する。反応物を３時間、５０℃(浴温度)で撹拌する。さらに１０ml(１０mmol、１当量)１Ｎ  水性水酸化リチウム溶液添加後、反応混合物を一晩５０℃(浴温度)で撹拌する。反応混合物をを０.１Ｎ  塩酸の添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下蒸発させて、生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３００＝[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.02(br s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.46(t, 1H), 6.01-5.91(m, 1H), 5.3-5.2(m, 1H), 5.19(br s, 1H), 4.31(d, 2H), 1.50(s, 9H)。
【０１７４】
構成ブロックＡ１０：２−ブト−３−エニル−６−メトキシ−イソニコチン酸
表題化合物を、構成ブロックＡ６の一連の反応に準じて、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＡ５参照)および３−ブテニルマグネシウムブロマイドから出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２０８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.28(s, 1H), 7.02(s, 1H), 5.93-5.82(m, 1H), 5.07(d, 1H), 4.98(d, 1H), 3.90(s, 3H), 2.85(t, 2H), 2.47(q, 2H)。
【０１７５】
構成ブロックＡ１１：３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸
ａ)３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
１.５７ｇ(８.７mmol、１当量)３−アミノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル(CAS 217314-47-1、文献法に従い製造できる)および０.１１ｇ(０.８７mmol、０.１当量)４−ジメチルアミノピリジンの１８ml  ＴＨＦ溶液に、１.８９ｇ(８.７mmol、１当量)ＢＯＣ無水物の７ml  ＴＨＦ溶液を添加する。反応混合物をｒｔで一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、混合物を水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７／３)で精製し、０.８３ｇ(２.９mmol、３４％)生成物を白色固体として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１８２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.54-7.51(m, 1H), 7.39(br s, 1H), 7.29-7.28(m, 1H), 6.59(br s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.56(s, 9H)。
【０１７６】
ｂ)３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル
０.３８ｇ(１.３５mmol、１当量))３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび０.６６ｇ(２.０mmol、１.５当量)炭酸セシウムの１０ml  ＤＭＦ懸濁液に、０.１４ml(１.７mmol、１.２５当量)アリルブロマイドを添加する。反応混合物を２０時間、５０℃で撹拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、混合物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４／１)で精製し、０.３４ｇ(１.０mmol、７８％)生成物を無色油状物として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４４＝[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.57(br s, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.04(br s, 1H), 5.99-5.89(m, 1H), 5.21(d, 1H), 5.17(s, 1H), 4.27(d, 2H), 3.94(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.49(s, 9H)。
【０１７７】
ｃ)３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸
０.３７ｇ(１.１mmol、１当量))３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルおよび１.３ml(１.３mmol、１.１当量)１Ｎ  水性水酸化リチウムの５ml  メタノール溶液を１時間、ｒｔおよび１.５時間、５０℃で撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.１Ｎ  塩酸および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下での溶媒の蒸発により、０.３７ｇ(定量的収率)生成物を黄色がかった油状物として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３３０＝[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.60(br s, 1H), 7.43(br s, 1H), 7.07(br s, 1H), 5.96-5.86(m, 1H), 5.19(d, 1H), 5.15(s, 1H), 4.25(d, 2H), 3.85(s, 3H), 1.47(s, 9H)。
【０１７８】
構成ブロックＡ１２：２−ブト−３−エニル−イソニコチン酸
ａ)２−クロロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０.０ｇ(６３.４mmol)２−クロロ−イソニコチン酸の１００ml  クロロホルム溶液を還流温度に加熱する。合計９１.２ml(３８０mmol、６当量)Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールを３回に分け、開始時、１時間後および２時間後に３０.４ml添加する。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸塩水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)で精製し、７.６ｇ(３５.６mmol、５６％)の生成物を白色固体として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１５８＝[Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ]＋
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):8.55(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.76(d, 1H), 1.64(s, 9H)。
【０１７９】
ｂ)２−ブト−３−エニル−イソニコチン酸
表題化合物を、構成ブロックＡ６の一連の反応に準じて、２−クロロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ブテニルマグネシウムブロマイドから出発して得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１７８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3 + １滴D3COH):8.88(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.22(s, 1H), 5.92-5.82(m, 1H), 5.10(s, 1H), 5.06(br s, 1H), 3.45(t, 2H), 2.72(q, 2H)。
【０１８０】
構成ブロックＡ１３：３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
ａ)３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸
７.９２ｇ(４３mmol)３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸の４ml  水溶液に、氷浴中、４８.８ml(４３４mmol、１０当量)の水性４８％ＨＢｒを添加する。４.０５ｇ(５９mmol、１.３５当量)亜硝酸ナトリウムの飽和水性溶液を１０分にわたり添加する。得られた溶液を９.３６ｇ(６５mmol、１.５当量)臭化銅の４８.８ml(４３４mmol、１０当量)の水性４８％ＨＢｒ溶液に、７０℃で添加する。混合物を４５分、７０℃に加熱する。ｒｔに冷却後、ジエチルエーテルを添加し、有機層を中性ｐＨになるまで水で洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥、減圧下での溶媒の蒸発により、９.１４ｇ(３７mmol、８６％)生成物を黄色固体として得る。
ＭＳ(ＥＳ−)：２４５／２４７＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.65(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.44(s, 1H)。
【０１８１】
ｂ)３−ニトロ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
３.３７ｇ(１３.７mmol)３−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸、１.７４ｇ(２７.４mmol、２当量)銅粉末、３.１８ml(４１mmol、３当量)２−ピロリジノンおよび１.８９ｇ(１３.７mmol、１当量)炭酸カリウムの混合物を１５０℃で１６時間撹拌する。さらに１０ml  ２−ピロリジノン、１.７４ｇ(２７.４mmol、２当量)銅粉末および１.８９ｇ(１３.７mmol、１当量)炭酸カリウムを添加し、混合物を再び５.５時間、１５０℃で激しく撹拌する。ｒｔに冷却後、反応物をＤＣＭおよび５％水性炭酸カリウムで希釈する。固体を濾取し、水性層を１０％水性硫酸水素カリウム溶液で酸性化する。ＤＣＭでの抽出、硫酸ナトリウムでの乾燥、および減圧下での溶媒の蒸発により、幾分かの生成物を得る。静置により、さらに生成物が水性層から沈殿する。これを濾取し、真空で乾燥させる。合計２.７ｇ(１０.８mmol、７９％)の生成物が得られる。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２７３＝[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.83(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.37(s, 1H). 3.98(t, 2H), 2.60(t, 2H), 2.16-2.08(m, 2H)。
【０１８２】
ｃ)３−アミノ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
２.１９ｇ(８.７５mmol)３−ニトロ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸の５０ml  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ  ３／２溶液に、０.２ｇ  Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505)を添加し、反応物をｒｔで水素(１気圧）下、１８時間で撹拌する。セライトで濾過後、溶媒を減圧下蒸発させて、１.８４ｇ(８.４mmol、９５％)を得る。
ＭＳ(ＥＳ−)：２１９＝[Ｍ−Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.34(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.98(s, 1H). 5.46(br s, 2H), 3.79(t, 2H), 2.49(t, 2H), 2.10-1.99(m, 2H)。
【０１８３】
ｄ)３−ヒドロキシ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
１.３３ｇ(６.０mmol)３−アミノ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸の１５ml  水および０.７５ml(１３.３mmol、２.２当量)濃硫酸溶液に、０℃で０.５６ｇ(８.２mmol、１.３５当量)亜硝酸ナトリウムを添加する。１０ml  水添加後、反応物を９０℃に加熱する。ｒｔに冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させて、１.１３ｇ(５.１mmol、８４％)生成物を得る。
ＭＳ(ＥＳ−)：２２０＝[Ｍ−Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):9.86(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.13(s, 1H), 3.83(t, 2H), 2.51(t, 2H), 2.10-2.02(m, 2H)。
【０１８４】
ｅ)３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸
１.５７ｇ(７.１mmol)３−ヒドロキシ−５−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−安息香酸の５ml  ＤＭＦ溶液に、油中１.０２ｇ(２１.３mmol、３当量)５０％水素化ナトリウムを添加する。ガス発生が止まった後、２.５３ml(２８.４mmol、４当量)アリルブロマイドを添加し、反応混合物を４日間、６０℃で撹拌する。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させる。得られるエステルを４０ml  ＭｅＯＨに再溶解し、０.３４７ｇ(８.２mmol、１.２当量)水酸化リチウム一水和物を添加する。反応物をｒｔで４８時間で撹拌する。減圧下で一部の溶媒の蒸発後、反応物を水に取り込み、ＥｔＯＡｃで洗浄する。水性層を硫酸水素カリウムで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。硫酸ナトリウムでの乾燥、減圧下での溶媒の蒸発により、１.５６ｇ(６.０mmol、８４％)生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２８４＝[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.91(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.47(s, 1H), 6.14-6.05(m, 1H), 5.49(d, 1H), 5.35(d, 1H), 4.65(d, 2H), 3.95(t, 2H), 2.69(t, 2H), 2.26-2.17(m, 2H)。
【０１８５】
構成ブロックＡ１４：３−(アリル−メチル−アミノ)−安息香酸
ａ)３−(アリル−メチル−アミノ)−安息香酸エチルエステル
１.２７ｇ(４.２mmol)３−(アリル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ)−安息香酸(構成ブロックＡ９)のジオキサン中１Ｎ  塩酸溶液を３時間、ｒｔで撹拌する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させる。残渣を３０mlのＤＭＦに取り込み、２.９９ｇ(９.２mmol、２.２当量)炭酸セシウム、続いて０.３９ml(４.２mmol、１当量)メチルアイオダイドを添加する。得られる懸濁液を５５℃で一晩撹拌する。さらに０.４ml(４.３mmol、１当量)メチルアイオダイドを添加し、５５℃での撹拌を４時間続け、その後再び０.４ml(４.３mmol、１当量)のメチルアイオダイドを添加する。混合物を４時間、５５℃で、続いて５日間、ｒｔで撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１)で精製し、０.３６ｇ(１.６mmol、３９％)の生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２２０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.44(br s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.30(t, 1H), 6.92(br d, 1H), 5.93-5.83(m, 1H), 5.22-5.17(m, 2H), 4.40(q, 2H), 4.00(d, 2H), 3.02(s, 3H), 1.42(t, 3H)。
【０１８６】
ｂ)３−(アリル−メチル−アミノ)−安息香酸
０.３５ｇ(１.６mmol)３−(アリル−メチル−アミノ)−安息香酸エチルエステルおよび１.７６ml(１.７６mmol、１.１当量)１Ｎ  水性水酸化リチウムの８ml  ＤＭＦ中の濁った混合物を５０℃(浴温度)で一晩撹拌する。反応混合物を０.１Ｎ  塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、０.２５ｇ(１.３mmol、８１％)生成物を保父ホワイト色固体として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１９２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.49-7.48(m, 1H), 7.34(t, 1H), 6.98(br d, 1H), 5.94-5.84(m, 1H), 5.25-5.18(m, 2H), 4.02(d, 2H), 3.04(s, 3H)。
【０１８７】
構成ブロックＡ１５：３−アリルオキシ−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−安息香酸エチルエステル
５ｇ(３０mmol、１当量)３−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステルおよび８.３２ｇ(６０mmol、２当量)の炭酸カリウムの２５ml  アセトン懸濁液に、２.８ml(３３mmol、１.１当量)アリルブロマイドを添加し、混合物を２２時間、ｒｔ、続いて１.５時間、４０℃(浴温度)で撹拌する。さらに０.５ml(６mmol、０.２当量)アリルブロマイドを添加し、混合物を４時間、４０℃で撹拌する。固体を濾取し、残渣をアセトンで洗浄する。濾液を減圧下蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４／１)で精製し、５.９ｇ(２８.６mmol、９５％)生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１７９＝[Ｍ−Ｅｔ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.64(d, 1H), 7.57(br s, 1H), 7.33(t, 1H), 7.11(br d, 1H), 6.11-6.02(m, 1H), 5.44(br d, 1H), 5.31(br d, 1H), 4.59(br d, 2H), 4.38(q, 2H), 1.41(t, 3H)。
【０１８８】
ｂ)３−アリルオキシ−安息香酸
５.９ｇ(２８.６mmol、１当量)３−アリルオキシ−安息香酸エチルエステルの１７０ml  エタノール溶液に、８５ml(８５mmol、３当量)の１Ｎ  水性水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を３時間、ｒｔで撹拌する。ほとんどの有機溶媒を減圧下蒸発させ、残った溶液を１Ｎ  塩酸で酸性化する。溶液を一晩冷蔵庫に貯蔵し、結晶化した生成物を濾取し、簡単に水で洗浄し、真空で４０℃で乾燥させて、４.８１ｇ(２７mmol、９４％)の生成物を白色結晶として得る。
MS(ES-):177=[M-H]+
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.72(d, 1H), 7.64(br s, 1H), 7.38(t, 1H), 7.18(br d, 1H), 6.12-6.02(m, 1H), 5.45(br d, 1H), 5.33(br d, 1H), 4.62(br d, 2H)。
【０１８９】
構成ブロックＡ１６：３−ブト−３−エニル−安息香酸
ａ)３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル
１０ｇ(６５.７mmol、１当量)３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの１５０ml  ＤＣＭ溶液に、０℃で、１１.４ml(９９mmol、１.５当量)２,６−ルチジン、続いて１３.６ml(８２mmol、１.２５当量)トリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加する。２時間、氷浴中で撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加により加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を０.１Ｎ  塩酸、塩水、水性重炭酸ナトリウム、および塩水で再び洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥後溶媒を減圧下蒸発させ、黒色残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)で精製して、１６.２ｇ(５７mmol、８７％)の生成物を黄色がかった油状物として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２８５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.22(d, 1H), 7.89(s, 1H), 7.60(t, 1H), 7.52(br d, 1H), 4.00(s, 3H)。
【０１９０】
ｂ)３−ブト−３−エニル−安息香酸メチルエステル
１０ｇ(３５mmol、１当量)３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステルの２５０ml  ＴＨＦ溶液に、０.６２ｇ(１.８mmol、０.０５当量)鉄(III)アセチルアセトネート、２０ml(２１１mmol、６当量)１−メチル−２−ピロリドン、続いて４２ml(４２mmol、１.２当量)のジエチルエーテル中３−ブテニルマグネシウムブロマイドの１Ｎ溶液(本グリニヤール試薬は、マグネシウム屑および４−ブロモ−ブト−１−エンのジエチルエーテル溶液から標準法により製造)を添加する。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、さらに４２ml(４２mmol、１.２当量)のグリニヤール試薬を添加する。２.５時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加により加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を０.１Ｎ  塩酸、塩水、水性重炭酸ナトリウム、および塩水で再び洗浄する。硫酸ナトリウムでの乾燥後、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)で精製し２.１４ｇ(１１mmol、３２％)の生成物を黄色がかった油状物として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１９１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.92-7.89(m, 2H), 7.44-7.37(m, 2H), 5.93-5.83(m, 1H), 5.07(d, 1H), 5.02(d, 1H), 3.96(s, 3H), 2.80(t, 2H), 2.43(q, 2H)。
【０１９１】
ｃ)３−ブト−３−エニル−安息香酸
２.１ｇ(１１mmol、１当量)３−ブト−３−エニル−安息香酸メチルエステルの３０mlのメタノール溶液に、１２.４ml(１２.４mmol、１.１当量)の１Ｎ  水性水酸化リチウムを添加する。混合物を１時間、ｒｔ、続いて３時間、５０℃で撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を０.５Ｎ  塩酸および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４／１)で精製し、１.５６ｇ(８.９mmol、７９％)生成物を白色固体として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１７７＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.00(br s, 2H), 7.49-7.41(m, 2H), 5.94-5.84(m, 1H), 5.08(d, 1H), 5.04(d, 1H), 2.83(t, 2H), 2.45(q, 2H)。
【０１９２】
構成ブロックＡ１７：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸
ａ)３−ニトロ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸メチルエステル
モノ−メチル−５−ニトロイソフタレート(２０ｇ、８７.９mmol、１当量)をトルエン(３００ml)に懸濁させる。ＤＭＦ(３００μl)およびＳＯＣｌ２(１２.９３ml、１７５.９mmol、２当量)を添加し、反応混合物を８０℃で７時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、白色結晶を得る。結晶をスルホラン(２００ml)に溶解し、次いでトリアゾール(１３.４ｇ、１９４mmol、２.２当量)、続いてＫ２ＣＯ３(１２.３ｇ、８８.０mmol、１当量)を添加する。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を次いで濾過し、ジエチルエーテルおよび０.１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液で希釈する。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、アセトンおよびヘキサンを１／６比で使用して、生成物(２.６０ｇ、１０.４mmol、１２％)を得る。
Ｒｆ＝０.２８、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４中。
ＭＳ：２４９(Ｍ＋Ｈ)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):9.10(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.93(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.39(s, 1H), 4.03(s, 3H)。
【０１９３】
ｂ)３−ニトロ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸
３−ニトロ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸メチルエステル(２.５０ｇ、１０.０mmol、１当量)をＭｅＯＨ(１３０ml)、ＴＨＦ(５０ml)およびＨ２Ｏ(４０ml)に溶解する。ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ(３.２５ｇ、７６.７mmol、７.６９当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(２.２０ｇ、９.３０mmol、９３％)。
ＭＳ：２３５(Ｍ＋Ｈ)、２３３(Ｍ−Ｈ)
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.83(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.58(s, 1H)。
【０１９４】
ｃ)３−アミノ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸
３−ニトロ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(１ｇ、４.２３mmol、１当量)をＭｅＯＨ(５０ml)およびＴＨＦ(２５ml)の混合物に溶解する。Ｐｄ／炭(１００mg、Engelhard 4505)を添加し、反応物を４時間撹拌し、室温で１バールの水素で撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮して、生成物を得る(８００mg、３.８８mmol、９２％)。
ＭＳ：２０５(Ｍ＋１)、２０３(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.20(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.30(s, 1H), 5.70(bs, 2H)。
【０１９５】
ｄ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸
３−アミノ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(８００mg、３.３８mmol、１当量)をＴＨＦ(５０ml)に懸濁する。カルボベンズオキシクロライド(１.４７ml、５０％、４.４０mmol、１.３当量)のトルエン溶液、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加する。反応物を室温で２０時間撹拌する。ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中２Ｎ)およびＥｔＯＡｃを添加する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯ比で使用して、生成物を得る(８００mg、２.３４mmol、６９％)。
ＭＳ：３３９(Ｍ＋１)、３３７(Ｍ−１)
Ｒｆ＝０.３５(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ)＝５０／４９／１
【０１９６】
ｅ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸メチルエステル
ＳＯＣｌ２(２.１１ml、２８.７mmol、７当量)のＭｅＯＨ(２０ml)およびＴＨＦ(１０ml)溶液に、０℃で、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸(１.４ｇ、４.１０mmol、１当量)のＭｅＯＨ(１０ml)溶液をゆっくり添加する。反応混合物を２０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(１.４ｇ、３.９３mmol、９６％)。
ＭＳ：３５３(Ｍ＋１)、３５１(Ｍ−１)
Ｒｆ：０.４２(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１)
【０１９７】
ｆ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸メチルエステル(３３０mg、０.９２７mmol、１当量)をＴＨＦ(１０ml)に溶解する。ＮａＨ(４８mg、６０％、１.２１mmol、１.３当量)を少しずつ添加し、反応混合物を３０分、室温で撹拌する。ＴＢＡＩ(３５mg、９２.７μmol、０.１当量)およびアリルブロマイド(１１９μl、１.３９mmol、１.５当量)を添加し、反応混合物を２０時間撹拌する。反応物をＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中１Ｎ)でクエンチし、水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(３００mg、７５７μmol、８２％)。
ＭＳ：３９３(Ｍ＋１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.60-8.55(m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.32-7.24(m, 6H), 6.0-5.8(m, 1H), 5.20(s, 3H), 5.18-5.15(m, 1H), 4.38(d, 2H), 3.95(s, 3H)。
【０１９８】
ｇ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸メチルエステル(３００mg、７５７μmol、１当量)をメタノール(１０ml)およびＨ２Ｏ(４ml)に溶解する。ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ(１００mg、２.３７mmol、３.１３当量)を反応混合物に添加し、反応物を８時間、室温で撹拌する。反応混合物をＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中１Ｎ)およびＤＣＭで希釈し、合わせた有機溶媒を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる結晶をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物を得る(２８０mg、７３３μmol、９７％)。
ＭＳ：３７９(Ｍ＋１)、３７７(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.30(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.40(s, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 6.0-5.8(m, 1H), 5.18-5.12(m, 4H), 4.38(d, 2H)。
【０１９９】
構成ブロックＡ１８：３−アセトキシ−５−アリルオキシ−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
３,５−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル(２０ｇ、１１８mmol、１当量)をＤＭＦ(８０ml)に溶解し、ＮａＨ(５.６０ｇ、６０％、１４０mmol、１.１９当量)を少しずつ添加するとき−７８℃に冷却する。反応混合物を０℃に暖め、次いで−２５℃に冷却する。アリルブロマイド(１５ml、１７０mmol、１.４４当量)を添加し、反応物を室温に暖める。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぐ。水性層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／３比で使用して、生成物を得る(８.１０ｇ、３８.５mmol、３３％)。
ＭＳ：２０９(Ｍ＋１)、２０７(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.22-7.17(m, 2H), 6.65(t, 1H), 6.15-6.00(m, 1H), 5.50-5.30(m, 2H), 4.60-4.54(m, 2H), 3.90(s, 3H)。
【０２００】
ｂ)３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(５００mg、２.３８mmol、１当量)をＭｅＯＨ(８ml)およびＬｉＯＨ(Ｈ２Ｏ中１Ｎ、８ml、８mmol、３.３６当量)に溶解する。反応混合物を１６時間、室温で撹拌する。反応物を次いでＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中１Ｎ)およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(４４０mg、２.２７mmol、９５％)。
ＭＳ：１９３(Ｍ＋１)
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.０９分
【０２０１】
ｃ)３−アセトキシ−５−アリルオキシ−安息香酸
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸(４００mg、２.０４mmol、１当量)をピリジン(３ml)およびＴＨＦ(４ml)に溶解する。アセチルクロライドを添加し、反応混合物を３０分撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中１Ｎ)で希釈する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(４２０mg、１.７８mmol、８７％)。
ＭＳ：２３５(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.65(s, 1H), 7.56(s, 1H), 6.96-6.94(m, 1H), 6.14-6.00(m, 1H), 
5.50-5.30(m, 2H), 4.60(d, 2H), 2.35(s, 3H)。
【０２０２】
構成ブロックＡ１９：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ニトロ−安息香酸
表題化合物を、構成ブロックＡ１７の最後の工程に記載の加水分解に準じて、３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル(構成ブロックＡ２６)から出発して得る。
ＭＳ：３５５.０(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.80(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.42-7.30(m, 5H), 6.00-5.90(m, 1H), 5.30-5.10(m, 4H), 4.42(d, 2H)。
【０２０３】
構成ブロックＡ２０：３−アセチル−メチル−アミノ−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸
ａ)３−アセチルアミノ−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸メチルエステル
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル(構成ブロックＡ２６)(１３８mg、３６９μmol、１当量)およびＳｎＣｌ２＊Ｈ２Ｏ(５８３mg、２.５８mmol、７当量)をＥｔＯＨ(１０ml)に溶解する。反応混合物を７０℃で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ピリジン(３ml)およびＤＣＭ(４ml)に懸濁させる。アセチルクロライド(２００μl、２.８２mmol、７.６３当量)を０℃で反応混合物に添加し、反応混合物を1時間、室温で撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈する。有機層をＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中１Ｎ)、続いて水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／２比で使用して、生成物を得る(５０mg、１２９μmol、３５％)。
ＭＳ：３８１(Ｍ−１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.44(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.40-7.30(m, 5H), 5.98-5.82(m, 1H), 5.25-5.10(m, 4H), 4.30(d, 2H), 3.86(s, 3H), 2.10(s, 3H)。
【０２０４】
ｂ)３−アセチル−メチル−アミノ−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸
３−アセチルアミノ−５−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−安息香酸メチルエステル(４０mg、１０４μmol、１当量)をＴＨＦ(５ml)に溶解する。ＮａＨ(１５mg、６０％、３７０μmol、３.６当量)、続いてＭｅＩ(３０μl、４７６μmol、４.６当量)を添加する。反応混合物を１０時間、室温で撹拌し、１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液に注ぐ。水性層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＭｅＯＨ(５ml)および１Ｎ  水性ＮａＯＨ(５ml)に溶解し、反応混合物を５時間、室温で撹拌する。反応混合物を次いで１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液に注ぐ。有機層をジエチルエーテルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＣＯＯＨを６５／３４／１比で使用して、生成物を得る(２９mg、７５μmol、７２％)。
Ｒｆ：０.３０(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＣＯＯＨ＝６５／３４／１)
ＭＳ：３８１(Ｍ−１)
【０２０５】
構成ブロックＡ２１：３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(構成ブロックＡ１８ａ参照)(３００mg、１.４４mmol、１当量)をアセトン(１０ml)に溶解する。ＫＩ(３６１mg、２.１６mmol、１.５当量)、Ｋ２ＣＯ３(６０３mg、４.３２mmol、３当量)、およびクロロアセトン(１９２μmol、２.１６mmol、１.５当量)を反応混合物に添加する。反応物を１９時間還流し、次いで室温に冷却する。ＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中１Ｎ)およびジエチルエーテルを添加する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４比で使用して、生成物を得る(３２５mg、１.２２mmol、８５％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.５５分
ＭＳ：２６５(Ｍ＋１)、２６３(Ｍ−１)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.26(t, 1H), 7.17(t, 1H), 6.70(t, 1H), 6.10-6.00(m, 1H), 5.50-5.30(m, 2H), 4.60-4.57(m, 4H), 3.93(s, 3H), 2.32(s, 3H)。
【０２０６】
ｂ)３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸
３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸を、構成ブロックＡ１７の最後の段階の加水分解反応に準じて、３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して得る。
ＭＳ：２４９(Ｍ−１)
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.５７分
【０２０７】
構成ブロックＡ２２：３−アリルオキシ−５−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(構成ブロックＡ１８ａ参照)(１ｇ、４.８０mmol、１当量)をアセトニトリル(１６ml)に溶解し、０℃で撹拌する。ジメチルカルバモイルクロライド(７６７μl、８.１６mmol、１.７当量)、続いてＮａＨ(２５０mg、６０％、６.２mmol、１.３当量)を反応混合物に添加する。反応混合物を３.５時間、室温で撹拌する。反応混合物を濃縮し、水、ジエチルエーテルで希釈し、次いで１Ｎ  水性ＮａＯＨで塩基性化する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(１.３４ｇ、４.７５mmol、９８％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.８２分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.46(t, 1H), 7.42(t, 1H), 6.95(t, 1H), 6.12-6.00(m, 1H), 5.48-5.40(m, 2H), 4.60(d, 2H), 3.90(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.02(s, 3H)。
【０２０８】
ｂ)３−アリルオキシ−５−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸
３−アリルオキシ−５−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸を、構成ブロックＡ１７の最後の段階の加水分解反応に準じて、３−アリルオキシ−５−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸メチルエステルから出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.８３分
ＭＳ：２６４(Ｍ−１)。
【０２０９】
構成ブロックＡ２３：３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシ−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(構成ブロックＡ１８ａ参照)(１ｇ、４.８０mmol、１当量)をＤＭＦ(５ml)に０℃で溶解する。ＮａＨ(２３１mg、６０％、５.７６mmol、１.２当量)、続いてＭＯＭＣｌ(５５３μl、７.２０mmol、１.５当量)を反応混合物に添加する。２時間後、さらに１００mｇのＮａＨ(２.５mmol、０.５２当量)およびさらに１８０μlのＭＯＭＣｌ(２.３４mmol、０.４９当量)を添加する。１時間撹拌後、反応混合物をＨＣｌ(Ｈ２Ｏ中１Ｎ)およびジエチルエーテルで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３を使用して、生成物を得る(７００mg、２.７５mmol、５７％)。
ＭＳ：２５３(Ｍ＋１)
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝５.１８分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.35(t, 1H), 7.25(t, 1H), 6.82(m, 1H), 6.12-6.00(m, 1H), 5.50-5.30(m, 2H), 5.20(s, 2H), 4.60(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.50(s, 3H)。
【０２１０】
ｂ)３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシ−安息香酸
３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシ−安息香酸を、構成ブロックＡ１７の最後の段階の加水分解反応に準じて、３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステルから得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.０８分
ＭＳ：２３９(Ｍ＋１)、２３７(Ｍ−１)。
【０２１１】
構成ブロックＡ２４：３−アリルオキシ−５−メトキシメチル−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステルをFang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544に記載の通り得る。
【０２１２】
ｂ)３−アリルオキシ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(１ｇ、４.４５mmol、１当量)をＤＭＦ(１０ml)に溶解する。ＮａＨ(３５６mg、６０％、８.９mmol、２当量)を少しずつ添加する。ＭｅＩ(５５７μl、８.９１mmol、２当量)を添加し、反応混合物を２時間、室温で撹拌する。混合物を水性１Ｎ  ＨＣｌおよびジエチルエーテルで希釈する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(１.０４ｇ、４.４１mmol、９９％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.９８分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.63(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.18(s, 1H), 6.15-6.02(m, 1H), 5.50-5.30(m, 2H), 4.60(d, 2H), 4.50(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.41(s, 3H)。
【０２１３】
ｃ)３−アリルオキシ−５−メトキシメチル−安息香酸
３−アリルオキシ−５−メトキシメチル−安息香酸を、構成ブロックＡ１７の最後の段階の加水分解反応に準じて、３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステルから出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝３.４８分
ＭＳ：２２１(Ｍ−１)。
【０２１４】
構成ブロックＡ２５：３−アリルオキシ−５−ジメチルカルバモイルメトキシ−安息香酸
３−アリルオキシ−５−ジメチルカルバモイルメトキシ−安息香酸
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(構成ブロックＡ１８ａ参照)(１.０４ｇ、５mmol、１当量)をＤＭＦ(１５ml)に０℃で溶解する。ＮａＨ(４００mg、６０％、１０mmol、２当量)を少しずつ添加し、続いて２−クロロ−ジメチルアセトアミド(０.７８ml、７.５mmol、１.５当量)を添加する。反応物を２２時間、室温で撹拌する。反応混合物を５℃に冷却し、ＭＴＢＥおよび１Ｎ  水性ＨＣｌで希釈する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＨＣＯＯＨを３０／２０／１比で使用して、生成物を得る(２３８mg、８５３μmol、１７％)。
ＭＳ：２８０(Ｍ＋１)、２７８(Ｍ−１)。
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.08(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.10-6.00(m, 1H), 5.43-5.23(m, 2H), 4.85(s, 2H), 4.60(d, 2H), 3.00(s, 3H), 2.83(s, 3H)。
【０２１５】
構成ブロックＡ２６：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
表題化合物を、構成ブロックＡ１７の一連の反応(工程Ａ１７ｄからＡ１７ｆ)に準じて、３−アミノ−５−ニトロ−安息香酸から出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.９６分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.50(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.40-7.30(m, 5H), 6.00-5.90(m, 1H), 5.20-5.14(m, 4H), 4.42(d, 2H), 3.94(s, 3H)。
【０２１６】
構成ブロックＡ２７：２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸
ａ)２−アセチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル
１４ｇ  ２−アミノ−６−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル(Temple et al. J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 451)(７０mmol)の１５０ml  酢酸無水物(大過剰)および１５０ml  ピリジン(大過剰)中の混合物を２４４mg(２mmol)ＤＭＡＰ存在下、６０℃で１６時間撹拌する。混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り込み、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水および１０％水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄する。１１.２ｇの黄色がかった結晶を得る(ＥｔＯＨ)。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１)：０.４６
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、４０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：３.６１９分
ＭＳ(ＥＳ)[Ｍ＋Ｈ]＋＝２４３、２４５
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.65(s, 1H), 7.97(br s, 2H), 7.65(s, 1H), 4.45(q, 2H), 2.26(s, 3H), 1.44(t, 3H)。
【０２１７】
ｂ)２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル
６.０ｇ(２５mmol)２−アセチルアミノ−６−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル、１０.３６ｇ(７５mmol)炭酸カリウムおよび４.２３ml(５０mmol)アリルブロマイドの２５ml  ＤＭＦ中の混合物を６０℃で２４時間撹拌する。冷却した混合物を水およびＴＢＭＥで希釈する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１)で精製し、５.３８ｇの表題化合物を黄色がかった油状物として得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１)：０.４６
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、４０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：３.６１９分
ＭＳ(ＥＳ)[Ｍ＋Ｈ]＋＝２８３、２８５；[ＭＮａ]＋＝３０５、３０７。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.96(br s, 1H), 7.74(s, 1H), 5.98-5.88(m, 1H), 5.22-5.17(m, 2H), 4.59(d, 2H), 4.45(q, 2H), 2.26(s, 3H), 1.44(t, 3H)。
【０２１８】
ｃ)２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸
１.０８ｇ  ２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル(３.８２mmol)の１５ml  ＭｅＯＨ溶液を５.５ml  １Ｎ  ＮａＯＨ(５.５mmol)で処理し、２５℃で３０分撹拌する。反応物を６ml  １Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。小量のＥｔＯＡｃからの結晶化により、６６２mg  黄色結晶を得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／２％ＡｃＯＨ)：０.６０
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：３.４７５分
ＭＳ(ＥＳ)[Ｍ＋Ｈ]＋＝２５５、２５７；[ＭＮａ]＋＝２７７、２７９
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.04(br s, 1H), 7.79(s, 1H), 6.00-5.92(m, 1H), 5.26-5.19(m, 2H), 4.60(d, 2H), 2.32(s, 3H)。
【０２１９】
構成ブロックＡ２８：３−アリルオキシ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸
ａ)５−アリルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステル
５０ｇ(２３３mmol、１当量)５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステルおよび４４.３ml(５１３mmol、２.２当量)アリルブロマイドの１０００ml  アセトン溶液に、７４.１ｇ(５３６mmol、２.３当量)炭酸カリウムを添加する。反応混合物を還流温度(浴温度７５℃)で一晩撹拌する。固体部分を濾過し、アセトンで洗浄する。濾液を減圧下蒸発させて、生成物を白色固体として得(６１.１ｇ、定量的)、それをさらに生成することなく使用する。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２５１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.31(s, 1H), 7.80(s, 2H), 6.13-6.04(m, 1H), 5.47(d, 1H), 5.36(d, 1H), 4.66(br d, 2H), 3.97(s, 6H)。
【０２２０】
ｂ)５−アリルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
４０ｇ(１６０mmol、１当量)５−アリルオキシ−イソフタル酸ジメチルエステルの６４０ml  メタノール溶液に、４５分にわたり、８０ml(１６０mmol、１.０当量)の２Ｎ  水性水酸化ナトリウムを添加する。反応混合物をさらに３時間、ｒｔで撹拌し、ほとんどのメタノールを減圧下蒸発させる。残渣を５６ml  ２Ｎ  水性塩酸の添加によりｐＨ５まで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させて、生成物を白色固体として得る(２８.７ｇ、２３６mmol、７６％)。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２３７／２５９／２８１＝[Ｍ＋Ｈ／Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ／Ｍ＋Ｈ＋２Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.40(s, 1H), 7.87(s, 2H), 6.15-6.06(m, 1H), 5.50(d, 1H), 5.38(d, 1H), 4.69(d, 2H), 3.99(s, 3H)。
【０２２１】
ｃ)５−アリルオキシ−Ｎ−(２,２−ジメトキシ−エチル)−イソフタラム酸メチルエステル
１ｇ(４.２mmol、１当量)５−アリルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステルの１００ml  ＤＣＭ溶液に、０.３９ml(４.７mmol、１.１当量)の塩化オキサリルおよび４滴のＤＭＦを添加する。反応混合物を１時間、ｒｔで撹拌する。５０ml  １０％水性炭酸ナトリウム、続いて０.５０ml(４.７mmol、１.１当量)２,２−ジメトキシ−エチルアミンを添加する。一晩、ｒｔで撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(Flashmaster、ＤＣＭからＣＤＭ／メタノール９５／５)で精製し、生成物を白色固体として得る(１.３６ｇ、４.２mmol、９９％)。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３４６＝[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.74(br s, 1H), 7.65(br s, 1H), 6.43(br t, 1H), 6.12-6.04(m, 1H), 5.47(d, 1H), 5.36(d, 1H), 4.66(d, 2H), 4.53(t, 1H), 3.97(s, 3H), 3.65(t, 2H), 3.48(s, 6H)。
【０２２２】
ｄ)５−アリルオキシ−Ｎ−(２−オキソ−エチル)−イソフタラム酸メチルエステル
１.３６ｇ(４.２mmol)５−アリルオキシ−Ｎ−(２,２−ジメトキシ−エチル)−イソフタラム酸メチルエステルの１０ml  ＴＨＦおよび１０ml  ２Ｎ  水性塩酸溶液を、ｒｔで５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗アルデヒドを得て、それをさらに生成することなく使用する(１.１６ｇ、４.１８mmol、９９％)。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２７８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):9.81(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.01(br s, 1H), 6.13-6.03(m, 1H), 5.47(d, 1H), 5.35(d, 1H), 4.66(d, 2H), 4.47(d, 2H), 3.97(s, 3H)。
【０２２３】
ｅ)３−アリルオキシ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸メチルエステル
２.０９ｇ(８.４mmol、２当量)ヘキサクロロエタンおよび２.２２ｇ(８.４mmol、２当量)トリフェニルホスフィンの４０ml  アセトニトリル溶液に、１.１６ｇ(４.２mmol、１当量)５−アリルオキシ−Ｎ−(２−オキソ−エチル)−イソフタラム酸メチルエステルの２０ml  アセトニトリル輸液を添加する。１５分撹拌後、１.３５ml(１６.８mmol、４当量)ピリジンを添加し、反応混合物をｒｔで一晩撹拌する。反応物を２００mlの塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(Flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール９７／３)で精製し、生成物を得る(０.７４ｇ、２.９mmol、６８％)。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２６０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):8.30(s, 1H), 7.79(br s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.13-6.00(m, 1H), 5.45(d, 1H), 5.32(d, 1H), 4.65(d, 2H), 4.47(d, 2H), 3.94(s, 3H)。
【０２２４】
ｆ)３−アリルオキシ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸
０.７４ｇ(２.８mmol)３−アリルオキシ−５−オキサゾル−２−イル−安息香酸メチルエステルの１５ml  ジオキサン溶液に、３.１ml(３.１mmol、１.１当量)１Ｎ  水性水酸化リチウムを添加する。反応混合物を３時間、浴温度５０℃で撹拌する。ほとんどの溶媒を減圧下蒸発させ、混合物を２Ｎ  水性塩酸の添加によりｐＨ３−４まで酸性化する。沈殿を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥させる(０.６１ｇ、２.５mmol、８７％)。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：２６８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.29(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.45(s, 1H), 6.14-6.04(m, 1H), 5.45(d, 1H), 5.32(d, 1H), 4.76(d, 2H)。
【０２２５】
構成ブロックＡ２９：５−アリルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラム酸
ａ)５−アリルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステル
５−アリルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステルをFang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544に記載の通り、得る。
【０２２６】
ｂ)５−アリルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラム酸メチルエステル
２.１７ｇ(９.１８mmol)５−アリルオキシ−イソフタル酸モノメチルエステルの９.２ml  塩化チオニル溶液を、１時間加熱還流する。過剰の塩化チオニルを次いで減圧下除去して、２.３６ｇの３−アリルオキシ−５−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステルを無色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用する。
２.３６ｇ(９.１８mmol)３−アリルオキシ−５−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステルの９ml  ＤＣＭ溶液に、０℃で、２７.６mlのＴＨＦ中ジメチルアミンの１Ｍ溶液(３当量)を添加し、混合物をｒｔで２時間撹拌後、１００mlの半分飽和の水性塩化アンモニウム溶液を添加する。混合物をＴＢＭＥ(２×７５ml)で抽出し、合わせた有機層を５０ml  水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)で精製し、２.１ｇの所望の生成物を無色油状物として得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ)：０.４８
ＭＳ(ＥＳ＋)：３６４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.49-7.46(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 6.08-5.97(m, 1H), 5.40(dd, 1H), 5.27(dd, 1H), 4.68(d, 1H), 3.85(s, 3H), 2.99(br s, 3H), 2.88(br s, 3H)。
【０２２７】
ｃ)５−アリルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラム酸
２ｇ(７.６mmol)５−アリルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラム酸メチルエステルの１６.８ml  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１)溶液に、０℃で、８.４ml  １Ｍ  ＫＯＨ(１.１当量)を添加し、混合物をｒｔで３時間撹拌する。有機溶媒を減圧下除去し、水性相をＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、ＤＣＭで抽出する／ＥｔＯＨ(８０：２０)(２×３８ml)。合わせた有機層を８ml  水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、１.９６ｇの所望の生成物を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：９３−９５℃
ＭＳ(ＥＳ＋)：２５０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):13.28(br s, 1H), 7.48-7.43(m, 2H), 7.18-7.13(m, 1H), 6.09-5.98(m, 1H), 5.39(dd, 1H), 5.26(dd, 1H), 4.64(d, 1H), 2.97(br s, 3H), 2.88(br s, 3H)。
【０２２８】
構成ブロックＡ３０：３−アリルオキシ−５−エトキシメチル−安息香酸
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544)(３ｇ、１３.５mmol、１当量)をＤＭＦ(３０ml)に溶解する。ＮａＨ(１.０８ｇ、６０％、２７mmol、２当量)を０℃で、続いてＫＩ(４.５ｇ、２７mmol、２当量)を添加する。１０分撹拌後、エチルブロマイド(２ml、２７mmol、２当量)を添加する。２時間後、ＮａＨ(１.０８ｇ、６０％、２７mmol、２当量)およびエチルブロマイド(２ml、２７mmol、２当量)を添加し、反応物をさらに１時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよびジエチルエーテルに注ぐ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨを３０／６０／１の比で使用して、生成物を得る(１.９５ｇ、８.３mmol、６１％)。
ＭＳ(ＥＳ−)：２３５＝[Ｍ−Ｈ]−
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.２６分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.73(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.18-6.04(m, 1H), 5.50-5.34(m, 2H), 4.62(d, 2H), 4.58(s, 2H), 3.60(q, 2H), 1.30(t, 3H)。
【０２２９】
構成ブロックＡ３１：３−アリルオキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシメチル)−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544)(５４０mg、２.４３mmol、１当量)およびトリフェニルホスフィン(７００mg、２.６７mmol、１.１当量)をＤＣＭに０℃で、続いてＣＢｒ４(８８６mg、２.６７mmol、１.１当量)に溶解する。反応物を２時間、０℃で、次いで２時間、２０℃で撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４比で使用して、生成物を得る(６３０mg、２.２１mmol、９１％)。
ＭＳ(ＭＳ＋)：３０２＝[Ｍ＋ＮＨ３]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、６５−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝２.２１分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.70(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.20(dd, 1H), 6.18-6.04(m, 1H), 5.50-5.35(m, 2H), 4.62(d, 2H), 4.50(s, 2H), 3.94(s, 3H)。
【０２３０】
ｂ)３−アリルオキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシメチル)−安息香酸メチルエステル
トリフルオロエタノール(４７７μl、６.６３mmol、３当量)をＤＭＦに溶解する。ＮａＨ(１３３mg、６０％、３.３２mmol、１.５当量)を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分で撹拌する。３−アリルオキシ−５−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(６３０mg、２.２１mmol、１当量)を添加し、反応物を２時間、室温で撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４の比で使用して、生成物を得る(５２６mg、１.７２mmol、７８％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３２２＝[Ｍ＋ＮＨ３]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝５.６６分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.63(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.18-6.04(m, 1H), 5.50-5.35(m, 2H), 4.72(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.88(q, 2H)。
【０２３１】
ｃ)３−アリルオキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシメチル)−安息香酸
３−アリルオキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシメチル)−安息香酸を、構成ブロックＡ１７の加水分解反応に準じて、３−アリルオキシ−５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシメチル)−安息香酸メチルエステルから出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ−)：２８９＝[Ｍ−Ｈ]−
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.７２分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.70(s, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.22(dd, 1H), 6.18-6.04(m, 1H), 5.50-5.35(m, 2H), 4.77(s, 2H), 3.88(q, 2H)。
【０２３２】
構成ブロックＡ３２：３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシメチル−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544)(１ｇ、４.５mmol、１当量)をＤＣＭ(１５ml)、続いてジ−イソプロピルエチルアミン(１.５５ml、９.１mmol、２.０２当量)に溶解する。ＭＯＭＣｌ(０.５１ml、６.７５mmol、１.５当量)を０℃で添加し、反応物を６０時間、室温で撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(１.１９ｇ、４.５mmol、９９％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝５.０２分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.65(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.17-6.03(m, 1H), 5.50-5.33(m, 2H), 4.80(s, 2H), 4.63-4.60(m, 4H), 3.95(s, 3H), 3.42(s, 3H)。
【０２３３】
ｂ)３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシメチル−安息香酸
３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシメチル−安息香酸を、構成ブロックＡ１７の加水分解反応に準じて、３−アリルオキシ−５−メトキシメトキシメチル−安息香酸メチルエステルから出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝３.９４分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.75(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.17-6.03(m, 1H), 5.50-5.34(m, 2H), 4.80(s, 2H), 4.65-4.60(m, 4H), 3.44(s, 3H)。
【０２３４】
構成ブロックＡ３３：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸
ａ)３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
モノメチル−５−ニトロイソフタレート(２２.５ｇ、１００mmol、１当量)およびＥｔ３Ｎ(１６.７ml、１２０mmol、１.２当量)をＴＨＦ(２００ml)に溶解し、０℃で撹拌する。イソプロピルクロロホルメート(１４０ml、トルエン中１Ｎ、１４０mmol、１.４当量)を３０分以内に添加する。９０分、０℃で撹拌後、反応混合物を氷および５０mlの０.１Ｎ  水性ＨＣｌに注ぎ、次いでＴＢＭＥで希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を３００ml  ＴＨＦに溶解し、室温で撹拌する。ＮａＢＨ４(１２.５ｇ、３３０mmol、３.３当量)の１００mlの氷水溶液を１５分以内に添加する。反応物を１時間、室温で撹拌後、混合物をＴＢＭＥおよび水で希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(１２.９ｇ、６１mmol、６１％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝３.２０分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.80(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.39(s, 1H), 4.93(s, 2H), 4.01(s, 3H)。
【０２３５】
ｂ)３−メトキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル(８.０ｇ、３７.９mmol、１当量)を８０mlのＤＭＦに溶解する。ＮａＨ(２.１５ｇ、４９.３mmol、１.３当量)を０℃で添加する。懸濁液を３０分、室温で撹拌し、次いでメチルアイオダイド(４.５７ml、４９.３mmol、１.３当量)を添加する。反応物を３時間、室温で撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌおよびＴＢＭＥの添加によりクエンチする。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／３の比で使用して、生成物を得る(４.０５ｇ、１７.８mmol、４７％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.４５分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.80(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.38(s, 1H), 4.61(s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.52(s, 3H)。
【０２３６】
ｃ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−メトキシメチル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル(３.８０ｇ、１６.９mmol、１当量)をＥｔＯＨ(８０ml)に溶解する。ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ(１.５８ｇ、７mmol、７当量)を添加し、反応物を７５℃で９０分加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ、水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をＴＨＦに溶解し、カルボベンズオキシクロライド(０.４ml、１.３０mmol、１.２当量)、続いて水性ＮａＨＣＯ３を反応混合物に添加する。反応混合物を1時間、室温で撹拌する。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４の比で使用して、生成物を得る(４.７８ｇ、１４.５mmol、８７％)。
ＭＳ(ＥＳ−)：３２８＝[Ｍ−Ｈ]−
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝５.０４分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.94(s, 1H), 7.84-7.70(m, 2H), 7.46-7.38(m, 5H), 6.82(s, 1H), 5.25(s, 2H), 4.52(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.42(s, 3H)。
【０２３７】
ｄ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル(１.９８ｇ、６mmol、１当量)を２５mlのＤＭＦに溶解する。ＮａＨ(３２７mg、５５％、７.５mmol、１.２５当量)を反応混合物に添加し、混合物を４０分、０℃で撹拌する。アリルブロマイド(６５３μl、７.５mmol、１.２５当量)を添加し、反応混合物を３０分、室温で撹拌する。混合物を次いで氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４の比で使用して、生成物を得る(１.３３ｇ、３.６mmol、６０％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３８７＝[Ｍ＋ＮＨ３]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝５.５５分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.92-7.88(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.40-7.30(m, 5H), 6.00-5.87(m, 1H), 5.20-5.17(m, 4H), 4.50(s, 2H), 4.34(d, 2H), 3.94(s, 3H), 3.40(s, 3H)。
【０２３８】
ｅ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸を、構成ブロックＡ１７の加水分解反応に準じて、３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステルから出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ−)：３５４＝[Ｍ−Ｈ]−
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.６４分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.94(s, 2H), 7.55(s, 1H), 7.40-7.20(m, 5H), 6.00-5.88(m, 1H), 5.22-5.18(m, 4H), 4.53(s, 2H), 4.37(d, 2H), 3.40(s, 3H)。
【０２３９】
構成ブロックＡ３４：３−アリル−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544)(１ｇ、４.４５mmol、１当量)をＤＣＭ(４０ml)に溶解し、Dess-Martin試薬(２.３４ｇ、５.３５mmol、１.２当量)を添加する。反応物を１時間、室温で撹拌する。混合物をエーテルおよび水で希釈する。有機層を水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(９７１mg、４.４１mmol、９９％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.７２分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):10.0(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.86(dd, 2H), 7.62(dd, 1H), 7.40-7.20(m, 5H), 6.16-6.02(m, 1H), 5.50-5.32(m, 2H), 4.72(d, 2H), 3.99(s, 3H)。
【０２４０】
ｂ)３−アリルオキシ−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル(９５０mg、４.２７mmol、１当量)をＭｅＯＨに溶解する。Ｋ２ＣＯ３(８３５mg、５.９８mmol、１.４当量)、続いてトシルメチルイソシアネート(８５１mg、４.２７mmol、１当量)を添加する。反応物を３時間還流させる。混合物をＤＣＭおよび水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４の比で使用して、生成物を得る(１ｇ、３.８６mmol、９０％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２６０＝[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.７８分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.98(s, 1H), 7.96(s, 1H), 6.15-6.05(m, 1H), 5.53-5.36(m, 2H), 4.66(d, 2H), 3.99(s, 3H)。
【０２４１】
ｃ)３−アリルオキシ−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸
３−アリルオキシ−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸を、構成ブロックＡ１７の加水分解反応に準じて、３−アリルオキシ−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸メチルエステルから出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ−)：２４４＝[Ｍ−Ｈ]−
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝３.６６分
【０２４２】
構成ブロックＡ３５：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸
ａ)５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−イソフタル酸モノメチルエステル
モノメチル−５−ニトロイソフタレート(５０ｇ、２２０mmol、１当量)を６５０mlのＭｅＯＨおよび３５０mlのＴＨＦの混合物に溶解する。３ｇのＰｄ／Ｃを添加し、反応物を一晩、１バールのＨ２で水素化する。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗アミンを得て、それをＴＨＦ(２００ml)および水性ＮａＨＣＯ３(４００ml)の混合物に溶解する。カルボベンズオキシクロライド(６２ml、トルエン中５０％、１８４mmol、０.９当量)を添加し、反応物を１時間撹拌する。再びカルボベンズオキシクロライド(３１ml、トルエン中５０％、９２mmol、０.４５当量)を添加し、反応物を一晩撹拌する。白色固体沈殿物を水およびジエチルエーテルで洗浄し、生成物を得る(５７.３ｇ、１７４mmol、７９％)。
ＭＳ(ＥＳ−)：３２８＝[Ｍ−Ｈ]−
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.３６分
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.40(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.50-7.37(m, 5H), 5.21(s, 2H), 3.92(s, 3H)。
【０２４３】
ｂ)５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−イソフタル酸モノメチルエステル(１０ｇ、３０.１mmol、１当量)およびＮＥｔ３(５ml、３６.１mmol、１.２当量)をＴＨＦ(２００ml)およびＮ−メチルピロリドン(２００ml)の混合物に懸濁させる。イソプロピルクロロホルメート(４２ml、トルエン中１Ｎ、４２mmol、１.４当量)を添加し、反応物を３０分、０℃で撹拌する。反応混合物を次いでエーテルおよび水で希釈する。有機層を０.１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。ＮａＢＨ４(３.８２ｇ、１０１mmol、３.３６当量)をＨ２Ｏ(１００ml)に溶解し、反応混合物に添加する。反応物を１時間撹拌し、次いでジエチルエーテルおよびＨ２Ｏを添加する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／２の比で使用して、生成物を得る(１.５ｇ、４.７１mmol、１６％)。
ＭＳ(ＥＳ−)：３１４＝[Ｍ−Ｈ]−
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.07(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.50-7.37(m, 5H), 5.39(t, 1H), 5.20(s, 2H), 4.54(d, 2H), 3.86(s, 3H)。
【０２４４】
ｃ)５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸メチルエステル
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(１.００ｇ、３.１４mmol、１当量)をＤＣＭ(８０ml)およびＥｔＯＡｃ(２０ml)に懸濁させる。Dess Martin試薬(１.６５ｇ、３.７７mmol、１.２当量)を添加し、反応物を１時間、室温で撹拌する。反応混合物を０.１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。固体残渣をＭｅＯＨ(８０ml)およびＥｔＯＡｃ(４０ml)の混合物に懸濁させる。Ｋ２ＣＯ３(８００mg、５.７３mmol、１.８３当量)およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド(ＴｏｓＭＩＣ)(８００mg、４.１０mmol、１.３当量)を添加し、反応物を１時間、室温で撹拌する。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／２の比で使用して、生成物を得る(４５０mg、１.２６mmol、４０％)。
ＭＳ(ＥＳ−)：３５１＝[Ｍ−Ｈ]−
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡＣＮ)：保持時間＝４.８３分
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.53(s, 1H), 8.16-8.09(m, 2H), 7.93(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.53-7.18(m, 5H), 5.22(s, 2H), 3.91(s, 3H)。
【０２４５】
ｄ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキサゾル−５−イル−安息香酸メチルエステル(３８０mg、１.０７mmol、１当量)をＤＭＦ(１０ml)に溶解する。ＮａＨ(５６mg、６０％、１.３９mmol、１.３当量)を添加し、混合物を５分、室温で撹拌する。アリルブロマイド(１３７μl、１.６０mmol、１.５当量)を添加し、反応混合物を２時間、室温で撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよびジエチルエーテルの混合物に注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＭｅＯＨ(１５ml)および１Ｎ  ＬｉＯＨの水溶液(４.２８ml、４.２８mmol、４当量)に溶解する。１２時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨを５０／５０／１の比で使用する。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３７９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.28(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.40-7.36(m, 5H), 6.02-5.92(m 1H), 5.27-5.00(m, 4H), 4.42(d, 2H)。
【０２４６】
構成ブロックＡ３６：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸
ａ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸
３−アミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸(５０ｇ、３２３mmol、１当量)をＴＨＦ(１５０ml)および水性Ｎａ２ＣＯ３(３００ml)の混合物に懸濁させる。ベンジルクロロホルメート(５５.７ml、３２３mmol、１当量)を反応混合物に添加し、反応物を２０時間、室温で撹拌する。混合物をＥｔ２Ｏおよび４Ｎ  ＨＣｌ溶液で希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(８０ｇ、８５％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.６３分
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):9.80(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.47-7.32(m, 5H), 7.24(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.20(s, 2H)。
【０２４７】
ｂ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸(６０ｇ、２０８mmol、１当量)をＭｅＯＨ(４００ml)に溶解させる。ＳＯＣｌ２(２３ml、３１３mmol、１.５当量)を０℃で添加する。反応物をで室温で一晩撹拌する。生成物を濾過および水での洗浄により得る(６２ｇ、９９％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.３２分
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):9.90(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.47-7.32(m, 5H), 7.23(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.20(s, 2H), 3.82(s, 3H)。
【０２４８】
ｃ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(１−エトキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(３ｇ、１０mmol、１当量)をエチルビニルエーテル(３０ml)およびジオキサン(１０ml)に懸濁させる。５mlのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌し、その間に透明溶液に変わる。５mlのＥｔ３Ｎを添加し、反応物を５分撹拌する。反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(３.６４ｇ、９８％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.３２分
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):10.0(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.48-7.35(m, 6H), 7.21(s, 1H), 5.47(q, 1H), 5.20(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3-73-3.63(m, 1H), 3.58-3.49(m, 1H), 1.41(d, 3H), 1.19-1-11(m, 3H)。
【０２４９】
ｄ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(１−エトキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル(４.６３ｇ、１２.４mmol、１当量)を２０mlのＤＭＦに溶解する。アリルブロマイド(１.６ml、１８.６mmol、１.５当量)、続いてＮａＨ(３００mg、６.２mmol、０.５当量)を添加する。３０分、０℃で撹拌後、ＮａＨ(１８０mg、３.７mmol、０.３当量)を０℃で添加し、反応物を室温で３０分撹拌する。ＭｅＯＨ(３ml)を反応混合物に添加し、反応物を５分撹拌する。次いで、１Ｎ  水性ＨＣｌ(２０ml)を添加し、反応混合物を５分撹拌する。反応混合物を次いでＥｔ２Ｏおよび水で希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／２の比で使用して、生成物を得る(１.０３ｇ、２４％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３５９＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.８０分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.50(s, 1H), 7.42-7.30(m, 6H), 6.99(s, 1H), 5.97-5.85(m, 1H), 5.25-5.17(m, 4H), 4.33(d, 2H), 3.91(s, 3H)。
【０２５０】
ｅ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(１.０３ｇ、２.９３mmol、１当量)をアセトン(３５ml)に溶解する。クロロアセトン(０.４ml、４.４mmol、１.５当量)、カリウムアイオダイド(７３０mg、４.４０mmol、１.５当量)、およびＫ２ＣＯ３(１.２１ｇ、３当量)を反応混合物に添加し、反応物を一晩還流する。混合物を濾過し、濃縮する。残渣をＥｔ２Ｏおよび１Ｎ  水性ＨＣｌに溶解する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／３の比で使用して、生成物を得る(８００mg、６９％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４１５＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝５.１９分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.62(s, 1H), 7.42-7.31(m, 6H), 7.07(s, 1H), 5.99-5.88(m, 1H), 5.21-5.17(m, 4H), 4.60(s, 2H), 4.34(d, 2H), 3.93(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
【０２５１】
ｆ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸を、構成ブロックＡ１７の加水分解反応に準じて、３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−オキソ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して得ることができる。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４０１＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.４１分
【０２５２】
構成ブロックＡ３７：２−アリルオキシ−６−メチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸(２.０ｇ、１１mmol)のアリルアルコール(３０ml溶液に、水素化ナトリウム(０.５９ｇ、２３mmol、２.１当量)を少しずつ注意深く添加する。添加後、反応物窒素雰囲気下還流温度に２１時間加熱する。ｒｔに冷却後、さらに水素化ナトリウム(０.５９ｇ、２３mmol、２.１当量)を添加し、混合物を一晩加熱還流する。この工程をさらに２回繰り返す。冷却後、反応物を氷水に注ぎ、１Ｎ  水性ＨＣｌの添加によりｐＨ３−４に酸性化する。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５、０.５％ＡｃＯＨ含有)で精製し、生成物を得る(１.４ｇ、７.２mmol、６５％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：１９４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CD3OD):7.33(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.17-6.07(m, 1H), 5.42(d, 1H), 5.26(d, 1H), 4.87(d, 2H), 2.50(s, 3H)。
【０２５３】
構成ブロックＡ３８：３−アリルオキシ−５−(３−オキソ−ブチル)−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(５４０mg、２.４３mmol、１当量)をＤＣＭ(２５ml)に溶解し、０℃で撹拌する。トリフェニルホスフィン(７００mg、２.６７mmol、１.１当量)、続いてＣＢｒ４(８８６mg、２.６７mmol、１.１当量)を反応混合物に添加する。反応物を０℃で２時間、次いで室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４の比で使用して、生成物を得る(６３０mg、９１％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３０２および３０４＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、６５−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝２.１１分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.70(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.19(dd, 1H), 6.15-6.02(m, 1H), 5.50-5.32(m, 2H), 4.62(d, 2H), 4.50(s, 2H), 3.96(s, 3H)。
【０２５４】
ｂ)３−アリルオキシ−５−(２−メトキシカルボニル−３−オキソ−ブチル)−安息香酸メチルエステル
ナトリウムエタノラート(６３３mg、９.３０mmol、１当量)をＥｔＯＨ(１０ml)に懸濁させ、メチルアセトアセテート(１.００ml、９.３０mmol、１当量)を添加する。３０分後、３−アリルオキシ−５−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(２.６５ｇ、９.３０mmol、１当量)を反応混合物に添加する。反応物を４時間還流し、次いで室温に冷却する。混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４の比で使用して、生成物を得る(７００mg、２３％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３３８＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.９９分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.50(s, 1H), 7.46(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.14-6.02(m, 1H), 5.48-5.32(m, 2H), 4.60(d, 2H), 3.95(s, 3H), 3.84(t, 1H), 3.75(s, 3H), 3.20(d, 2H), 2.23(s, 3H)。
【０２５５】
ｃ)３−アリルオキシ−５−(３−オキソ−ブチル)−安息香酸
３−アリルオキシ−５−(２−メトキシカルボニル−３−オキソ−ブチル)−安息香酸メチルエステル(７００mg、２.１８mmol)をＥｔＯＨ(２０ml)に溶解する。４Ｎ  水性ＮａＯＨ(２.１８ml)および水(１０ml)添加後、反応物を４時間還流する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃを使用して、生成物を得る(２８８mg、５３％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２６６＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.８４分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.60(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.17-6.03(m, 1H), 5.50-5.32(m, 2H), 4.61(d, 2H), 2.96(t, 2H), 2.82(t, 2H), 2.20(s, 3H)。
【０２５６】
構成ブロックＡ３９：３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−(１−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ホルミル−安息香酸(８００mg、３.６３mmol、１当量)をＴＨＦ(１５ml)に溶解し、−７８℃に冷却する。メチルマグネシウムクロライド(１.８５ml、ＴＨＦ中２２％、５.４５mmol、１.５当量)を−７８℃で添加する。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで水性アンモニウムクロライドの添加によりクエンチする。反応混合物を室温に暖め、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／９の比で使用して、生成物を得る(５７０mg、６６％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２５４＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.０７分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.66(s, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.20(dd, 1H), 6.17-6.02(m, 1H), 5.50-5.33(m, 2H), 4.94(q, 1H), 4.62(d, 2H), 3.94(s, 3H), 1.93(s, 1H), 1.55(d, 3H)。
【０２５７】
ｂ)３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−(１−ヒドロキシ−エチル)−安息香酸メチルエステル(５７０mg、２.４１mmol、１当量)をＤＣＭ(２０ml)に溶解する。Dess-Martin periodane(１.２３ｇ、２.８９mmol、１.２当量)を反応混合物に添加し、反応物を１時間、室温で撹拌する。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、１Ｎ  水性ＨＣｌ、続いて塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４の比で使用して、生成物を得る(４７５mg、８４％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２５２＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.７８分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.20(s, 1H), 7.80(dd, 1H), 7.69(dd, 1H), 6.13-6.03(m, 1H), 5.50-5.34(m, 2H), 4.63(d, 2H), 3.95(s, 3H), 2.62(s, 3H)。
【０２５８】
ｃ)３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸
３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸を、構成ブロックＡ１７の加水分解反応に準じて、３−アセチル−５−アリルオキシ−安息香酸メチルエステルから出発して得ることができる。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２３８＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.７４分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.04(s, 1H), 7.72-7.67(m, 2H), 6.13-6.02(m, 1H), 5.45-5.29(m, 2H), 4.73(d, 2H), 2.62(s, 3H)。
【０２５９】
構成ブロックＡ４０：３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロピル)−安息香酸
ａ)３−アリルオキシ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル
３−アリルオキシ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(３.５ｇ、１５.８mmol、１当量)をＤＣＭ(２５０ml)に溶解し、Dess-Martin periodane(８.０ｇ、１８.９mmol、１.２当量)を添加する。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、ＨＣｌ(水中１Ｎ)の添加によりクエンチする。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを９／１の比で使用して、生成物を得る(３.１０ｇ、９１％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２３８＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.７３分
【０２６０】
ｂ)３−アリルオキシ−５−ホルミル−安息香酸
３−アリルオキシ−５−ホルミル−安息香酸を、構成ブロックＡ１７の加水分解反応に準じて、３−アリルオキシ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステルから出発して得ることができる。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２２４＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.６３分
【０２６１】
ｃ)３−アリルオキシ−５−((Ｅ)−２−ニトロ−プロペニル)−安息香酸
３−アリルオキシ−５−ホルミル−安息香酸(７３３mg、３.３８mmol、１当量)をトルエン(２０ml)に溶解する。ニトロエタン(１０ml)、続いてＮＨ４ＯＡｃ(３１２mg、４.０５mmol、１.２当量)を添加する。反応混合物を水を除去するためにDean-Stark-Trapを使用して、３時間還流する。反応混合物を濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨを１２０／６０／１の比で使用して、生成物を得る(４５０mg、５１％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２８１＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.６１分
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.12(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.11-6.01(m, 1H), 5.42-5.28(m, 2H), 4.69(d, 2H), 2.40(s, 3H)。
【０２６２】
ｄ)３−アリルオキシ−５−(２−オキソ−プロピル)−安息香酸
ＣｒＣｌ２(１.７７ｇ、１４.４mmol、１０当量)を１Ｎ  ＨＣｌのＨ２Ｏ溶液(１０ml)に懸濁させ、３−アリルオキシ−５−((Ｅ)−２−ニトロ−プロペニル)−安息香酸(４００mg、１.４４mmol、１当量)をＴＨＦ(１０ml)溶液として添加する。反応混合物を１６時間、室温で撹拌する。混合物を次いで５０mlのＥｔ２Ｏで希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(３００mg、８９％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２５２＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.60-7.58(m, 2H), 7.06(dd, 1H), 6.15-6.02(m, 1H), 5.50-5.33(m, 2H), 4.62(d, 2H), 3.79(s, 2H), 2.22(s, 3H)。
【０２６３】
構成ブロックＡ４１：３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(３−オキソ−ブチル)−安息香酸
ａ)３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(１４.３ｇ、４５.４mmol、１当量)をＤＭＦ(４０ml)に溶解する。Ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(８.３ｇ、５４.９mmol、１.２１当量)、イミダゾール(３.１ｇ、４５.８mmol、１.０１当量)および４−ジメチルアミノピリジン(２７９mg、２.２８mmol、０.０５当量)を添加する。反応物を８時間、室温で撹拌し、次いでジエチルエーテルおよび水性重炭酸ナトリウムで希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンを添加して生成物を沈殿させ、それを濾過し、真空下乾燥させる(１６.１ｇ、８３％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４４７＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝７.０９分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.96(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.47-7.37(m, 5H), 6.82(s, 1H), 5.26(s, 2H), 4.80(s, 2H), 3.93(s, 3H), 0.99(s, 9H), 0.18(s, 6H)。
【０２６４】
ｂ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル(１４.０ｇ、２９.８mmol、１当量)を２００mlのＤＭＦに溶解し、０℃に冷却する。ＮａＨ(１.６３ｇ、５５％、３７.３mmol、１.２５当量)を０℃で添加し、反応物を１時間、０℃で撹拌する。アリルブロマイド(３.３０ml、３７.３mmol、１.２５当量)を添加し、反応物を３０分、室温で撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(１５.３ｇ、９９％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４８７＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝７.４３分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.86(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.40-7.30(m, 5H), 6.00-5.88(m, 1H), 5.26-5.17(s, 4H), 4.80(s, 2H), 4.38(d, 2H), 3.93(s, 3H), 0.99(s, 9H), 0.18(s, 6H)。
【０２６５】
ｃ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−安息香酸メチルエステル(１９.８ｇ、３７.２mmol、１当量)をＴＨＦ(２２０ml)に溶解する。ＴＢＡＦ(１００ml、ＴＨＦ中１Ｎ、１００mmol、２.６８当量)を添加し、反応物を１６時間、室温で撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを７／３の比で使用して、生成物を得る(１１ｇ、７０％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３７３＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.６３分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.92(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.40-7.30(m, 5H), 6.00-5.88(m, 1H), 5.26-5.17(s, 4H), 4.76(s, 2H), 4.38(d, 2H), 3.92(s, 3H)。
【０２６６】
ｄ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル(１.００ｇ、２.８１mmol、１当量)をＤＣＭ(４０ml)に溶解し、０℃に冷却する。トリフェニルホスフィン(８１２mg、３.０９mmol、１.１当量)を０℃で、続いてＣＢｒ４(１.０２ｇ、３.１０mmol、１.１当量)を添加する。反応物を１時間、０℃および２時間、室温で撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを８／２の比で使用して、生成物を得る(１.０６ｇ、９１％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４３５および４３７＝[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝５.９４分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.95(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.40-7.30(m, 5H), 6.00-5.88(m, 1H), 5.22-5.17(s, 4H), 4.50(s, 2H), 4.38(d, 2H), 3.94(s, 3H)。
【０２６７】
ｅ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−メトキシカルボニル−３−オキソ−ブチル)−安息香酸メチルエステル
ナトリウムエタノラート(１７２mg、２.５３mmol、１当量)をＥｔＯＨ(２５ml)に懸濁させ、メチルアセトアセテート(２７４μl、２.５３mmol、１当量)を添加する。３０分後、５mlのＥｔＯＨに溶解した３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(１.０６ｇ、２.５３mmol、１当量)を添加する。反応物を７時間還流し、次いで室温に冷却する。混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  水性ＨＣｌで希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／４の比で使用して、生成物を得る(３４５mg、３０％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：４７１＝[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝５.４５分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.81(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40-7.27(m, 6H), 5.99-5.85(m, 1H), 5.22-5.15(m, 4H), 4.37(d, 2H), 3.93(s, 3H), 3.79(t, 1H), 3.71(s, 3H), 3.22-3.18(m, 2H), 2.20(s, 3H)。
【０２６８】
ｆ)３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(３−オキソ−ブチル)−安息香酸
３−(アリル−ベンジルオキシカルボニル−アミノ)−５−(２−メトキシカルボニル−３−オキソ−ブチル)−安息香酸メチルエステル(３４５mg、０.７６mmol、１当量)をＥｔＯＨ(１０ml)に溶解する。４Ｎ  水性ＮａＯＨ(２.１８ml)および水(１０ml)添加後、反応物を３時間還流する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃを使用して、生成物を得る(２８５mg、９８％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３９９[Ｍ＋ＮＨ４]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.１３分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.86(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.42-7.30(m, 6H), 6.00-5.88(m, 1H), 5.23-5.17(m, 4H), 4.38(d, 2H), 2.97(t, 2H), 2.79(t, 2H), 2.20(s, 3H)。
【０２６９】
構成ブロックＡ４２：２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸
ａ)２−クロロ−６−メチル−１−オキシ−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸(６.８６ｇ、４０mmol、１当量をＡｃＯＨ(４０ml)に溶解する。２mlの過酸化水素(Ｈ２Ｏ中３５％)を反応混合物に添加し、反応物を７６時間、９５℃で撹拌する。反応時間中、２mlの過酸化水素(Ｈ２Ｏ中３５％)を５回一定間隔で添加する。反応混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させて、生成物を得る(７.２５ｇ、９６％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、５−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝２.４６分
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.05(d, 1H), 7.96(d, 1H), 2.46(s, 3H)。
【０２７０】
ｂ)２−クロロ−６−ヒドロキシメチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−メチル−１−オキシ−イソニコチン酸(７.３ｇ、３９mmol、１当量)を酢酸無水物に溶解し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。反応混合物を４０℃冷却し、水(４０ml)を２時間にわたり添加する。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨを３６０／３９／１で使用して、アセチレート化生成物を得る(５.８ｇ、６４％)。アセチレート化生成物をＭｅＯＨ(５０ml)に溶解し、２Ｎ  水性ＮａＯＨ(２５ml)を添加する。反応物を４時間撹拌し、次いで２Ｎ  水性ＨＣｌで希釈する。混合物を濃縮し、次いでＤＣＭで希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(４.６ｇ、６３％)。
ＭＳ(ＥＳ−)：１８６＝[Ｍ−Ｈ]−
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、５−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝２.９７分
【０２７１】
ｃ)２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸
２−クロロ−６−ヒドロキシメチル−イソニコチン酸(４.６ｇ、２４.５mmol、１当量)を１００mlのＤＭＦに溶解する。ＮａＨ(３.５３ｇ、７３.５mmol、３当量)を０℃で添加する。反応混合物を１時間、１０℃で撹拌し、次いでメチルアイオダイド(７.６３ml、１２３mmol、５当量)を１５分以内に添加する。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで１０mlの４Ｎ  水性ＮａＯＨでクエンチする。反応混合物を４Ｎ  水性ＨＣｌで希釈し、濃縮する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１で希釈し、有機層を濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨを１８０／１９／１ので使用して、生成物を得る(３.４８ｇ、７０％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２０２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、５−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝３.８０分
【０２７２】
ｄ)２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸(３.４８ｇ、１５.５mmol、１当量)をトルエン(６０ml)に溶解し、８０℃に加熱する。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔブチルアセタール(７.５３ml、３１mmol、２当量)を８時間にわたり少しずつ添加する。反応混合物を次いでＴＢＭＥで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(２.３ｇ、５６％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２５８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、５−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝６.２４分
【０２７３】
ｅ)２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＯＡｃ)２(９７mg、０.４２mmol、０.０５当量)、ＢＩＮＡＰ(２６９mg、０.４２mmol、０.０５当量)、ナトリウムｔｅｒｔブタノラート(１.６６ｇ、１７mmol、２当量)、およびアリルアミン(７８４mg、１２.７mmol、１.５当量)をトルエン(８０ml)に溶解し、５０℃で２０分撹拌する。２−クロロ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３８ｇ、５.４mmol、１当量)をトルエン(２０ml)に溶解し、反応混合物に５０℃で２０分以内に添加する。反応物を５０℃で１時間で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、氷およびＴＢＭＥ(２００ml)に注ぐ。塩化アンモニウム(４ｇ)を添加し、混合物を２０分撹拌する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(９５０mg、６３％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２７９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、５−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝４.３３分
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.18(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.02-5.92(m, 1H), 5.37-5.19(m, 2H), 4.88-4.82(m, 1H), 4.47(s, 2H), 4.01-3.97(m, 2H), 3.50(s, 3H), 1.62(s, 9H)。
【０２７４】
ｆ)２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸
２−アリルアミノ−６−メトキシメチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２７０mg、０.９７mmol、１当量)をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液(４.９ml)に溶解する。反応物を８３時間、室温で撹拌する。反応混合物を次いで濃縮し、トルエンと共蒸発させて、生成物を得る(２４８mg、９５％)。
ＭＳ(ＥＳ＋)：２２３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、５−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))保持時間＝２.５９分
【０２７５】
構成ブロックＡ４３：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
ａ)２−(Ｎ'−イソプロピリデン−ヒドラジノ)−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
７.３５ｇ(４２.８６mmol)２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸、１０.７５ｇ(２５０mmol)ヒドラジン水和物および１０.７ml  ４Ｎ  ＮａＯＨの混合物を、１２５℃で２４時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、３５ml  水、３５ml  エタノールおよび５０ml  アセトンに取り込み、１時間撹拌する。混合物ををもう一回濃縮し、２０ml  塩化チオニルの２００ml  エタノール溶液中で還流させる。１.５時間後、混合物を冷却し、濾過する。濾液を酢酸エチルで希釈し、１０％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。水性相をＥｔＯＡｃ／アセトン(４：１)で３回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー((ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２)に付し、９.２ｇの褐色がかった油状物を得て、それをＥｔＯＨ／水から結晶化させる。Ｍｐ  ７９−８２℃
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)＝１／１)：０.２７
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、５−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：３.６１７分
ＭＳ(ＥＳ＋)：２３６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.05(br, 1H), 7.59(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.39(q, 2H), 2.46(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.93(s, 3H), 1.41(t, 3H)。
【０２７６】
ｂ)２−アミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
８.３７ｇ(３５.６mmol)２−(Ｎ'−イソプロピリデン−ヒドラジノ)−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルの１５０ml  ＥｔＯＨ溶液を、１１時間、８０℃で、６バール水素で、２５ｇ  Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ存在下水素化する。冷却後、混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させる。生成物をＥｔＯＨ／水から結晶化させ、４.１ｇの白色結晶を得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)＝１／１)：０.２９
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：１.３５５分
ＭＳ(ＥＳ＋)：１８１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.08(s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.61(br, 2H), 4.19(q, 2H), 2.46(s, 3H), 1.41(t, 3H)。
【０２７７】
ｃ)２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
撹拌している１.０３ｇ(５.７４mmol)２−アミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルおよび１.４５ｇ(１７.２mmol)ＮａＨＣＯ３のアセトニトリル中の混合物に、２.９３ml(８.６mmol)のベンジルクロロホルメートの５０％トルエン溶液を滴下する。１６時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５)に付し、１.６８ｇの無色固体を得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)＝１／３)：０.２５
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：５.４８５分
【０２７８】
構成ブロックＡ４４：２−(アセチル−アリル−アミノ)−６−メチル−イソニコチン酸
表題化合物を、構成ブロックＡ２７と同様に、２−アミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル(構成ブロックＡ４３ｂ参照)から出発して製造する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ、白色粉末を得る。
ＬＣ(Zorbax SB-C18H、３ｘ３０mm、１.８μm、１０−１００％ＭｅＣＮ(３.２５分)、１００％ＭｅＣＮ(０.７５分)、１００−１０％ＭｅＣＮ(０.２５分))：２.３５４分
ＭＳ(ＥＳ＋)：２３５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.73(s, 1H), 7.59(s, 1H), 5.93-5.82(m, 1H), 5.16-5.07(m, 2H), 4.52-4.46(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.07(s, 3H)。
【０２７９】
構成ブロックＢ１：[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)[１−ベンゼンスルホニル−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０.６ｇ(９１mmol)(３−ベンジルオキシ−フェニル)−ａｃｅｔアルデヒド、１０.７ｇ(９１mmol、１当量)ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、１８.３ｇ(１０９mmol、１.２当量)ナトリウムベンゼンスルフィネートおよび５.２ml(１３７mmol、１.５当量)ギ酸の１５５ml  アセトニトリル懸濁液を８０℃で４時間撹拌する。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃに取り込む。溶液を重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣(３７.３ｇ)をさらに精製することなく次工程に使用する。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４９０＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
【０２８０】
ｂ)[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((Ｓ＊)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８０ml(市販のＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ溶液、１６０mmol、２当量)リチウムジイソプロピルアミドの１８０ml  ＴＨＦ溶液を、−７８℃で、１１.２ml(１６０mmol、２当量)５Ｈ−フラン−２−オンの６０ml  ＴＨＦ溶液にゆっくり添加する。混合物をさらに２０分、−７８℃で撹拌し、その後３７.３ｇ(８０mmol)[１−ベンゼンスルホニル−２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２２０ml  ＴＨＦ溶液を同じ温度で添加する。さらに４５分、−７８℃で撹拌後、重炭酸塩水溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃに取り込む。有機層を重炭酸塩および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の蒸発により、残渣を次いでシリカクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１から７／３を使用する。生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶して、１１.１ｇ(２７mmol、３０％、２段階で)の生成物を白色結晶として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４３２＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.45-7.2(m, 7H), 6.9-6.85(m, 3H), 6.06(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.90(d, 1H), 4.50(d, 1H), 4.20(q, 1H), 3.01(dd, 1H), 2.91(dd, 1H), 1.38(s, 9H)。
【０２８１】
ｃ)[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((Ｓ＊)−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１１.１ｇ(２７mmol)[(Ｓ＊)−２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((Ｓ＊)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５５０ml  ＴＨＦ溶液を、ｒｔで触媒としての２.３ｇ  Ｐｔ／Ｃ(５％Engelhard 4709)で、１時間水素化する(１気圧Ｈ２)。触媒を濾取し、濾液を蒸発させる。シリカクロマトグラフィー(Flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５５／４５、４０分にわたる)による精製により、１０.４ｇ(２５mmol、９４％)の生成物を黄色がかった油状物として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４３４＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.45-7.2(m, 6H), 6.9-6.8(m, 3H), 5.06(s, 2H), 4.61(d, 1H), 4.44(t, 1H), 4.00(q, 1H), 2.95(dd, 1H), 2.85(dd, 1H), 2.6-2.45(m, 2H), 2.15-2.1(m, 2H), 1.42(s, 9H)。
【０２８２】
ｄ)[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１１.４ｇ(２７.７mmol)[(Ｓ＊)−２−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((Ｓ＊)−５−オキソ−２,５−ジヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの３５ml  ＴＨＦおよび５ml(４２mmol、１.５当量)ＤＭＰＵの溶液に、−７８℃で５５ml(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５５mmol、２当量)リチウム−ビス−(トリメチルシリル)−アミドの溶液を滴下する。−７８℃でさらに４５分撹拌後、メチルアイオダイドを滴下し、混合物をさらに３時間、−７８℃で撹拌する。１０.３ml(１３８mmol、５当量)プロピオン酸、続いて１０ml  水を添加する。０℃に暖めた後、７２mlの１０％クエン酸溶液を添加する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を重炭酸塩、０.１Ｎ  亜硫酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１から４／１)、続いてエーテル／ヘキサンからの再結晶により精製し、８.１４ｇ(１９mmol、６９％)白色結晶を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４４８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.45-7.2(m, 6H), 6.9-6.8(m, 3H), 5.05(s, 2H), 4.53(d, 1H), 4.45(t, 1H), 4.00(q, 1H), 2.93-2.85(m, 2H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.41-2.34(m, 1H), 1.89-1.82(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.26(d, 3H)。
【０２８３】
ｅ)[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４.０ｇ(９.４mmol)[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２００ml  ｎ−ブチルアミン溶液を、１８時間、９０℃の加熱浴中で撹拌する。ｎ−ブチルアミンを蒸発させ、残渣をＤＣＭ／エーテル／ヘキサンから再結晶して、４.４２ｇ(８.８mmol、９４％)の白色結晶を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５２１＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.45-7.15(m, 6H), 6.9-6.8(m, 3H), 5.91(s, 1H), 5.04(s, 2H), 4.89(d, 1H), 3.7-3.6(m, 2H), 3.3-3.1(m, 2H), 2.9-2.85(m, 2H), 2.6-2.5(m, 1H), 1.75-1.6(m, 2H), 1.5-1.25(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.12(d, 3H), 0.92(t, 3H)。
【０２８４】
ｆ)[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４.５５ｇ(９.１mmol)[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−ベンジルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５７０ml  エタノール溶液を、ｒｔで１.１４ｇ  Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505)で１時間水素化する(１気圧Ｈ２)。グラフファイバーを通した濾過、溶媒の蒸発、続いてシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４／１)により、３.６７ｇ(８.９mmol、９８％)の生成物を白色泡状物として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４３１＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.44(S, 1H), 7.11(t, 1H), 6.74-6.70(m, 3H), 6.11(t, 1H), 5.06(d, 1H), 4.25(br s, 1H), 3.75-3.55(m, 2H), 3.28-3.10(m, 2H), 2.9-2.8(m, 2H), 2.60-2.50(m, 1H), 1.75-1.60(m, 2H), 1.47-1.26(m, 4H), 1.40(s, 9H), 1.11(d, 3H), 0.90(t, 3H)。
【０２８５】
ｇ)[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.６０ｇ(１.４７mmol)[(１Ｓ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−ブチルカルバモイル−２−ヒドロキシ−１−(３−ヒドロキシ−ベンジル)−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０.１８６ml(２.２mmol、１.５当量)アリルブロマイド、０.６０９ｇ(４.４mmol、３当量)無水炭酸カリウムおよび０.２４４ｇ(１.４７mmol、１当量)カリウムアイオダイドの１５０ml乾燥アセトン中の混合物を、還流温度で３日間加熱する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１)で精製し、エーテル／ヘキサンから再結晶して、０.５６ｇ(１.２６mmol、８５％)の生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：５７１＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.22(t, 1H), 6.86-6.78(m, 3H), 6.14-6.04(m, 1H), 5.80(br s, 1H), 5.44(dd, 1H), 5.31(dd, 1H), 4.90(d, 1H), 4.55(d, 2H), 3.94(br s, 1H), 3.74-3.66(m, 2H), 3.33-3.17(m, 2H), 2.90(br d, 2H), 2.60-2.52(m, 1H), 1.77-1.61(m, 2H), 1.52-1.31(m, 4H), 1.43(s, 9H), 1.15(d, 3H), 0.95(t, 3H)。
【０２８６】
構成ブロックＢ２：[(Ｓ＊)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)[(Ｓ＊)−２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.０２ｇ(２.４mmol)[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１ｄ参照)の７５ml  エタノール溶液を、０.２ｇ  Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505)で０.５時間、ｒｔで水素化する(１気圧Ｈ２)。Hyfloの床を通す濾過および溶媒の蒸発により、０.８ｇ(２.４mmol、１００％)の生成物を白色泡状物として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.16(t, 1H), 6.77(d, 1H), 6.75-6.70(m, 2H), 4.61(d, 1H), 4.52-4.45(m, 1H), 4.00(q, 1H), 2.9-2.8(m, 2H), 2.77-2.67(m, 1H), 2.39-2.34(m, 1H), 1.90-1.83(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.26(d, 3H)。
【０２８７】
ｂ)トリフルオロ−メタンスルホン酸３−[(Ｓ＊)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−フェニルエステル
０.９５ｇ(２.８mmol)[(Ｓ＊)−２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１.０１ｇ(２.８mmol、１.０当量)Ｎ−フェニル−ビス−(トリフルオロメタンスルフィンイミド)(CAS 37595-74-7)および１.１７ｇ(８.５mmol、３当量)無水炭酸カリウムの１０ml乾燥ＴＨＦ中の混合物を、電子レンジで１２０℃で１.５時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムでの乾燥、溶媒の蒸発、続いてシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０)による精製により、１.１２ｇ(２.４mmol、８６％)の生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４９０＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.44(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.21-7,19(m, 2H), 4.57(d, 1H), 4.52(t, 1H), 4.06(q, 1H), 2.99(d, 2H), 2.81-2.71(m, 1H), 2.44-2.38(m, 1H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.40(s, 9H), 1.31(d, 3H)。
【０２８８】
ｃ)[(Ｓ＊)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.０１ｇ(２.１６mmol)トリフルオロ−メタンスルホン酸３−[(Ｓ＊)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−フェニルエステルの乾燥ＤＭＦ溶液に、アルゴン雰囲気下、０.７５ml(２.３８mmol、１.１当量)ブト−３−エニル−トリブチル−スタンナン、０.２３ｇ(５.４mmol、２.５当量)無水リチウムクロライドおよび３０mg(０.０４mmol、１.９mol％)ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)−クロライドを添加し、混合物を１００℃の浴温度で４５分撹拌する。ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０)で精製し、続いてエーテル／ヘキサンから結晶化して、０.６４ｇ(１.７８mmol、８２％)の生成物を白色結晶として得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８２＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.27(t, 1H), 7.13-7.07(m, 3H), 6.04-5.93(m, 1H), 5.13(d, 1H), 5.09(s, 1H), 4.75-4.50(m, 2H), 4.03(q, 1H), 3.40(d, 2H), 2.96-2.87(m, 2H), 2.80-2.70(m 1H), 2.45-2.39(m, 1H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.29(d, 3H)。
【０２８９】
構成ブロックＢ３：[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｓ＊)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((２Ｓ＊,４Ｒ＊)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＢ１ｄ)のエナンチオマーを分取ＨＰＬＣで分離して、[(Ｓ)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(αＤ＝＋１０°、ｃ＝１、ＣＨＣｌ３中)を得る。構成ブロックＢ２ａ−ｃの例に従う誘導体化により、[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−((２Ｓ,４Ｒ)−４−メチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３８２＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.27(t, 1H), 7.12-7.07(m, 3H), 6.04-5.94(m, 1H), 5.13(d, 1H), 5.09(s, 1H), 4.60-4.50(m, 2H), 4.03(q, 1H), 3.40(d, 2H), 2.96-2.87(m, 2H), 2.80-2.70(m 1H), 2.45-2.38(m, 1H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.29(d, 3H)。
【０２９０】
構成ブロックＣ１：(Ｓ)−３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
非天然アミノ酸構成ブロックＣ１を、文献に記載され、当業者に既知の方法で製造する。例えば、Tetrahedron 2002, 58, 6951-6963, J. Am. Chem.. Soc. 1993, 115, 10125-10138。
ｍ.ｐ.：８０−８１℃
[α]Ｄ２２＋３９.１°(ｃ＝１.２９、ＣＨＣｌ３)
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０)：０.６９
ＭＳ(ＥＳ＋)：４０８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.45-7.29(m, 5H), 7.27(d, 1H), 7.18(t, 1H), 6.89(s, 1H), 6.87-6.81(m, 1H), 6.79(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.21-4.14(m, 1H), 3.60(s, 3H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.84-2.77(m, 1H), 1.33(s, 9H)。
【０２９１】
構成ブロックＣ２：(Ｓ)−３−(３−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
表題化合物を、３−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモ−ベンズアルデヒドを使用してから構成ブロックＣ１と同様に製造する。
ｍ.ｐ.：６０−６１℃
[α]Ｄ２２＋５０.８°(ｃ＝１.００、ＣＨＣｌ３)
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０)：０.５４
ＭＳ(ＥＳ＋)：３８０＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.44(s, 1H), 7.41-7.36(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.23(d, 2H), 4.23-4.15(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.87-2.79(m, 1H), 1.32(s, 9H)。
【０２９２】
構成ブロックＣ３：(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
ａ)(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
５.８１ｇ(１５mmol)(Ｓ)−３−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成ブロックＣ１)の１５０ml  ＥｔＯＨ溶液を、ｒｔで１.５ｇ  １０％Ｐｄ／Ｃ存在下、水素雰囲気下で２時間撹拌する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させて、４.６８ｇの所望の生成物を無色固体として得る。これをさらに精製することなく次工程に使用する。
ｍ.ｐ.：６１−６５℃
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.３４
ＭＳ(ＥＳ＋)：３１８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):9.27(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.04(t, 1H), 6.63-6.56(m, 3H), 4.15-4.07(m, 1H), 3.60(s, 3H), 2.91-2.84(m, 1H), 2.79-2.71(m, 1H), 1.33(s, 9H)。
【０２９３】
ｂ)(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
２.３４ｇ(７.５mmol)(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルの１５ml  アセトン溶液に、１.２５ｇ(９.７５mmol)粉末Ｋ２ＣＯ３および０.７６ml(９mmol)アリルブロマイドを添加し、混合物を１６時間、８０℃で撹拌する。１５ml  水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する(２×１５ml)。合わせた有機層を７.５ml  １Ｍ  水酸化ナトリウム、７.５ml  半分飽和の塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、２.４９ｇの所望の生成物を無色固体として得る。
ｍ.ｐ.：５０−５１℃
[α]Ｄ２２＋４０.９°(ｃ＝１.１８、ＣＨＣｌ３)
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.７０
ＭＳ(ＥＳ＋)：３５８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.25(d, 1H), 7.17(t, 1H), 6.83-6.75(m, 3H), 6.08-5.97(m, 1H), 5.40-5.34(m, 1H), 5.26-5.21(m, 1H), 4.52(d, 2H), 4.19-4.12(m, 1H), 3.61(s, 3H), 2.98-2.92(m, 1H), 2.84-2.77(m, 1H), 1.33(s, 9H)。
【０２９４】
構成ブロックＣ４：(Ｓ)−３−(３−アリル−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
４.２１ｇ(１１.７５mmol)(Ｓ)−３−(３−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成ブロックＣ２)、５.５８ml(１７.６mmol)アリルトリブチル錫および１.５１ｇ(３５.３mmol)リチウムクロライドの１１８ml  ジメチルアミド溶液を脱気する。アルゴン雰囲気下３６７mg(０.５９mmol)ＳＫ−ＣＣ０２−Ａを添加し、混合物を１００℃で１７時間暖める。４１ml  飽和フッ化カリウム溶液を０℃で添加後、混合物をｒｔで３０分撹拌し、得られる懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する(３×５９ml)。濾液の層を分離し、水性相を１７９ml  ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０)で精製し、１.９５ｇの所望の生成物を黄色油状物として得る。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.３１
ＭＳ(ＥＳ＋)：３４２.１＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.26(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.06-6.99(m, 3H), 5.98-5.87(m, 1H), 5.18-5.00(m, 2H), 4.18-4.10(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.32(d, 2H), 2.98-2.91(m, 1H), 2.87-2.79(m, 1H), 1.32(s, 9H)。
【０２９５】
構成ブロックＣ５：{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)[(Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.９５ｇ(６.１mmol)(Ｓ)−３−(３−アリル−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成ブロックＣ４)の６１ml  ＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、１.８ml(２４.４mmol)クロロヨードメタンを添加する。２０.８ml(３０.５mmol)のＬＤＡの１.４７Ｍ  ＴＨＦ溶液を添加し、その間、反応混合物の温度を−７３℃未満に維持し、混合物をさらに３０分撹拌する。反応物を９.１ml(１５９mmol)氷酢酸で注意深くクエンチし、その間温度を−６５℃未満に維持する。１５分、−７８℃で撹拌後、混合物を０℃に暖め、９２mlの半分飽和の水性塩化ナトリウム溶液を添加する。混合物をＴＢＭＥで抽出(２×９２ml)し、合わせた有機層を９２ml  １Ｍ  亜硫酸ナトリウムおよび９２ml  水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。３.２ｇの所望の生成物をさらに精製することなく次工程に使用する。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.３４
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３５９.８＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
【０２９６】
ｂ)[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４７１mg(１２.２mmol)水素化ホウ素ナトリウムの４４ml  ＥｔＯＨ溶液を−７８℃に冷却し、３.２ｇ(６.１mmol)[(Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの９０ml  エタノール溶液を内部温度を−７５℃未満に維持しながら滴下する。−７８℃で撹拌を１時間続け、次いで混合物を１７時間以内にｒｔに暖める。−７８℃で３１mlの１Ｍ  ＨＣｌを滴下し、混合物をｒｔに暖める。エタノールを蒸発させ、残存水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出する(２×６１ml)。合わせた有機層を６１ml  半分飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０から８０／２０)で精製し、１.５１ｇの所望の生成物を薄褐色固体として得る。
ｍ.ｐ.：１２３−１２６℃
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.１９
ＭＳ(ＥＳ＋)：３６２.２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.15(t, 1H), 7.04-6.94(m, 3H), 6.67(d, 1H), 5.97-5.87(m, 1H), 5.40(d, 1H), 5.09-4.99(m, 2H), 3.68-3.52(m, 3H), 3.49-3.43(m, 1H), 3.00-2.94(m, 1H), 2.58-2.52(m, 1H), 1.28(s, 9H)。
【０２９７】
ｃ)[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−(Ｓ)−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３.２０ｇ(１０.５mmol)[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１９ml  ＴＨＦ、１９ml  ＭｅＯＨおよび２１ml(２１mmol、２当量)１Ｎ  水性水酸化ナトリウムの混合物中の溶液を、ｒｔで３時間撹拌する。反応物を８０ml  飽和水性塩化アンモニウム溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、２.８１ｇ(９.３mmol、８８％)の生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：３２６＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.27(d, 1H), 7.12-7.08(m, 3H), 6.05-5.94(m, 1H), 5.13(d, 1H), 5.09(s, 1H), 4.47(br s, 1H), 3.71(br s, 1H), 3.41(d, 2H), 3.01-2.78(m, 5H), 1.42(s, 9H)。
【０２９８】
ｄ)[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.８１ｇ(９.３mmol)[(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−(Ｓ)−オキシラニル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１.８０ｇ(１２.０mmol、１.３当量)３−イソプロピル−ベンジルアミンの５０ml  エタノール溶液を加熱し(浴温度５０℃)、一晩撹拌する。過剰のアミンを蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１)で精製し、２.５７ｇ(５.７mmol、６１％)の生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：４５３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.31-7.23(m, 2H), 7.20-7.16(m, 3H), 7.1-7.07(m, 3H), 6.04-5.94(m, 1H), 5.12(d, 1H), 5.08(s, 1H), 4.73(d, 1H), 3.86(br s, 1H), 3.84(d, 1H), 3.79(d, 1H), 3.54(q, 1H), 3.40(d, 2H), 3.00-2.84(m, 4H), 2.80-2.73(m, 2H), 1.40(s, 9H), 1.29(d, 6H)。
【０２９９】
ｅ){(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピル−ベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.５７ｇ(５.６７mmol、１当量)[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１００ml  ＤＣＭおよび５０ml  飽和水性炭酸ナトリウムの溶液に、３.８０ml(トルエン中５０％、１１.４mmol、２当量)ベンジルクロロホルメートを添加する。反応物をｒｔで２.５時間で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、塩水、０.１Ｎ  水性ＨＣｌ、水性重炭酸ナトリウムおよび再び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィー(flashmaster、ヘキサンからヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／２)で精製し、２.５９ｇ(４.４mmol、７８％)の生成物を得る。
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：６０９＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(300 MHz, CDCl3):7.4-7.3(m, 6H), 7.23-7.17(m, 2H), 7.11(d, 1H), 7.05-6.9(m, 5H), 6.01-5.87(m, 1H), 5.21(s, 2H), 5.08(d, 1H), 5.03(s, 1H), 4.53(br s, 2H), 3.76(br s, 2H), 3.45-3.3(m, 2H), 3.35(d, 2H), 2.95-2.75(m, 3H), 1.34(s, 9H), 1.20(d, 6H)。
【０３００】
構成ブロックＣ６：{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(３−イソプロピルベンジル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成ブロックＣ５の一連の反応に準じて、(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成ブロックＣ３)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：６０３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.43-7.10(m, 10H), 7.09-7.00(m, 1H), 6.85-6.80(m, 2H), 6.15-6.03(m, 1H), 5.42(d, 1H), 5.31(d, 1H), 5.27-5.20(m, 1H), 4.62-4.50(m, 3H), 4.44-4.38(m, 1H), 3.85-3.75(m, 2H), 3.57-3.40(m, 2H), 3.00-2.80(m, 2H), 1.40-1.20(m, 15H)。
【０３０１】
構成ブロックＣ７：{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成ブロックＣ５の一連の反応に準じて、(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成ブロックＣ３)およびＣ−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン(構成ブロックＤ１)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：３４２＝[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.48(d, 1H), 7.21(t, 1H), 7.14(s, 1H), 7.08(d, 1H), 6.86-6.79(m, 3H), 6.13-6.04(m, 1H), 5.44(d, 1H), 5.31(d, 1H), 4.68(d, 1H), 4.55(d, 2H), 3.99(d, 1H), 3.94(d, 1H), 3.93-3.83(m, 1H), 3.6-3.53(m, 1H), 3.00-2.75(m, 6H), 1.38(s, 9H), 1.29(d, 6H)。
【０３０２】
構成ブロックＣ８：{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成ブロックＣ５の一連の反応に準じて、(Ｓ)−３−(３−アリル−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成ブロックＣ４)およびＣ−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン(構成ブロックＤ１)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：６１０＝[Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO, 363K):8.38(d, 1H), 7.3-7.2(m, 5H), 7.17-6.97(m, 6H), 6.17(br s, 1H), 6.02-5.92(m, 1H), 5.30(d, 1H), 5.09(s, 2H), 5.03(d, 1H), 4.65(d, 1H), 4.58(d, 1H), 3.80-3.74(m, 1H), 3.65-3.56(m, 2H), 3.32(d, 2H), 3.32-3.25(m, 1H), 3.03-2.97(m, 1H), 2.91-2.81(m, 1H), 2.62(dd, 1H), 1.27(s, 9H), 1.18(d, 6H)。
【０３０３】
構成ブロックＣ９：{アセトキシ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−プロパン−１,２−ジオール
５.８９ｇ(６４.７mmol)(Ｒ)−３−アミノ−プロパン−１,２−ジオール、９.５８ｇ(６４.７mmol)３−イソプロピル−ベンズアルデヒドの３０ml  トルエンおよび１ml  ＥｔＯＨ含有３０ml  シクロヘキサン中の混合物を、水を共沸により除去しながら還流する。残存透明溶液を真空で濃縮し、２００ml  ＥｔＯＨに溶解し、＋４℃に冷却する。４.９ｇ  ＮａＢＨ４の１０ml  水溶液を、反応温度が＋１０℃を超えないようにゆっくり添加する。混合物を２５℃で１６時間撹拌する。過剰のハイドライドを５５ml  ４Ｎ  ＨＣｌの滴下によりクエンチする。１時間後、混合物を蒸発乾固する。トルエン／ＥｔＯＨの添加後、これを２回繰り返す。残渣を２００ml  ＥｔＯＨに取り込み、濾過し、真空で濃縮して、１６.６ｇの表題化合物の塩酸塩を無色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に使用する。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：２.５０３分
ＭＳ(ＥＳ)ＭＨ＋＝２２４
1H-NMR(400 MHz, CD3OD):7.43-7.34(m, 4H), 4.25(s, 2H), 4.00-3.93(m, 1H), 3.65-3.54(m, 2H), 3.22-2.94(m, 3H), 1.28(d, 6H)。
【０３０４】
ｂ)((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−(３−イソプロピル−ベンジル)−カルバミン酸メチルエステル
(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−プロパン−１,２−ジオールヒドロクロライド(１６.６ｇ、約６４mmol)を、＋４℃で、１２０ml  １０％水性Ｎａ２ＣＯ３および１００ml  ＤＣＭ中撹拌する。メチルクロロホルメート(４.９２ml、６４mmol)を１０分にわたり添加する。暖めながら、撹拌を２時間続ける。混合物を４分割した５０ml  ＤＣＭで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１７.１ｇの表題化合物を無色油状物として得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ)：０.４７
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：４.０２３分
ＭＳ(ＥＳ)[Ｍ＋２３]＋＝３０４
【０３０５】
ｃ)(Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−オキサゾリジン−２−オン
１.５５ｇ  Ｎａ(６７.４mmol)の２００ml  ＭｅＯＨ溶液に、１７.１ｇ(６０.８mmol)((Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−(３−イソプロピル−ベンジル)−カルバミン酸メチルエステルの５０ml  ＭｅＯＨ溶液を添加する。混合物を１時間還流し、冷却し、３.７ｇ(６９mmol)ＮＨ４Ｃｌで中和する。塩水および水を添加し、混合物をＤＣＭで４回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、ＴＢＭＥに取り込み、high-flowを通して濾過する。濾液をＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化して、１１.５８ｇの表題化合物を白色結晶として得る。
Ｍｐ.：７５−７７℃
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)：０.１９
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：４.０５２分
ＭＳ(ＥＳ)[Ｍ＋２３]＋＝２７２
【０３０６】
ｄ){ヒドロキシ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７８℃の６.６７ml(７７.７mmol)塩化オキサリルのＤＣＭ溶液に、１１.１ml(１５６.３mmol)ＤＭＳＯを滴下する。２０分後、１１.６ｇ(４６.５２mmol)(Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−オキサゾリジン−２−オンの４５ml  ＤＣＭ溶液を、３０分後、続いて１９.４５ml(１３９.５８mmol)トリエチルアミンを添加する。混合物を０℃に暖め、３０分撹拌する。透明溶液をＴＢＭＥで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で３０℃未満の浴温度で濃縮する。粗(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルバルデヒド(Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ)：０.３９)を直ぐに５.９９ｇ(５１.１７mmol)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９.１６ｇ(５５.８２mmol)ナトリウムベンゼンスルホネートおよび２.６３ml(７０mmol)ギ酸の１５０ml  アセトニトリル溶液で処理する。混合物を４８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１、１：１)に付す。１２.５ｇの{ヒドロキシ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを樹脂として得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)：０.３５
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：４.９２２分
ＭＳ(ＥＳ)[Ｍ＋２３]＋＝３８７
【０３０７】
ｅ){アセトキシ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１１.５ｇ(３１.５５mmol){ヒドロキシ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの８０ml  ピリジンおよび４０mlの酢酸無水物溶液を２５℃で１６時間維持する。混合物を真空で濃縮する。残渣をキシレンに取り込み、蒸発させる。この工程を６回繰り返して、１１.２ｇの表題化合物を黄色がかった固体として得る(ジアステレオマーの１：１混合物)
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／トルエン＝１：２)：０.４２、０.４６
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：５.４７６および５.５５７分
ＭＳ(ＥＳ)[Ｍ＋２３]＋＝４２９
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.35-7.08(m, 4H), 6.28および6.20(both dd, 1H), 5.6および5.45(both br, 1H), 4.78(br, 1H), 4.53-4.32(2 AB, 2H), 3.54(dt, 1H)3.28-3.21(m, 1H), 2.92(heptet, 1H), 2.10および1.94(both s, 3H), 1.44 8d, 6H), 1.27および1.24(both s, 3H)。
【０３０８】
構成ブロックＣ１０：{(Ｓ)−２−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
還流凝縮器、温度計およびゴム隔壁を備えた２５０mlの三首フラスコ中、減圧下、１.３６ｇ(５６mmol)マグネシウム屑を１００℃で１時間撹拌する。冷却したフラスコに、１０ml  ＴＨＦを窒素雰囲気下添加する。マグネシウム屑を１００mg  ジブロモエタンの添加により活性化する。その直後、８.０ｇ(３８mmol)２−アリルオキシ−４−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン(構成ブロックＦ１)の５０ml乾燥ＴＨＦ溶液を６０℃の反応温度を維持しながら１時間にわたり滴下する。透明グリニヤール溶液をカニューレにより、窒素陽圧下、窒素下に維持し、−７５℃に冷却した２５０ml  フラスコに移す。４.６３ｇ(１１.４mmol)アセトキシ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ９)の１０ml  ＴＨＦ溶液を３０分以内に添加し、撹拌を−７５℃で１時間続ける。混合物を１０％水性塩化アンモニウムに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４から１：１の勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより、副産物およびジアステレオマー以外に、２.３９ｇの{(Ｓ)−２−(３−アリルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１)：０.７１
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、４０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：５.２４分
ＭＳ(ＥＳ＋)：４２５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
【０３０９】
構成ブロックＣ１１：(Ｓ)−５−[(Ｓ)−２−(３−アリル−４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−オキサゾリジン−２−オン
表題化合物を、構成ブロックＣ１０の一連の反応に準じて、{アセトキシ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ９)および２−アリル−４−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン(構成ブロックＦ２)から出発して得る。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：６.６１８分
ＭＳ(ＥＳ−)：５０７＝[Ｍ−Ｈ]−
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.33-6.95(m, 6H), 6.91(d, 1H), 6.07-5.96(m, 1H), 5.10-5.06(m, 2H), 4.61-4.25(m, 4H), 3.98-3.88(m, 1H), 3.93(s,3H), 3.42(t, 1H), 3.39(d, 2H), 3.30-3.26(m, 1H), 2.95-2.80(m, 3H), 1.38(br s, 9H), 1.23(d, 6H)。
【０３１０】
構成ブロックＣ１２：：{(Ｓ)−２−(３−アリル−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成ブロックＣ１０の一連の反応に準じて、{アセトキシ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ９)および１−アリル−３−クロロメチル−ベンゼン(構成ブロックＦ３) から出発して黄色樹脂として得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)＝１／３)：０.１８
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、６５−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.４０６分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５０１＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
【０３１１】
構成ブロックＣ１３：[(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリルオキシ−５−メチル−ベンジル)−２−ヒドロキシ−３−(３−イソプロピル−ベンジルアミノ)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成ブロックＣ１０の一連の反応に準じて、{アセトキシ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ９)および１−アリルオキシ−３−クロロメチル−５−メチル−ベンゼン(構成ブロックＦ４)から出発して黄色樹脂として得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)＝１／１)：０.５１
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、６５−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.５０７分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５３１＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
【０３１２】
構成ブロックＣ１４：{(１Ｓ,２Ｒ)−１−(３−アリル−ベンジル)−３−[ベンジルオキシカルボニル−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イルメチル)−アミノ]−２−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成ブロックＣ５の一連の反応に準じて、(Ｓ)−３−(３−アリル−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成ブロックＣ４)およびＣ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン(構成ブロックＤ５)から出発して得る。
ＭＳ(ＥＳ＋)：６０２＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.46/8.43(d, 1H), 7.34-7.20(m, 11H), 6.04-5.92(m, 1H), 5.14-4.96(m, 4H), 4.75-4.42(m, 3H), .94-3.79(m, 3H), 3.42-3.33(m, 3H), 3.13-3.02(m, 1H), 2.98-2.88(m, 1H), 1.63(br s, 1H), 1.37/1.24(s, 9H), 1.36(s, 9H)。
【０３１３】
構成ブロックＣ１５：{(Ｓ)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、構成ブロックＣ１０の一連の反応に準じて、{アセトキシ−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−メチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ９)および１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−ベンゼン(Tetrahedr. 1969, 25, 4011)から出発して黄色樹脂として得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)＝１／３)：０.１８
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、６５−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：３.７９５分
ＭＳ(ＥＳ＋)：５６７＝[Ｍ＋Ｎａ]＋
【０３１４】
構成ブロックＣ１６：{(Ｓ)−２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.３ｇ(２.４mmol){(Ｓ)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１５)の５０ml  エタノール溶液を、ｒｔで０.５ｇ  Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhard 4505)で１０時間水素化する(１気圧Ｈ２)。セライトを通した濾過、溶媒の蒸発、続いてシリカクロマトグラフィー(Ｅｅ／ヘキサン１：１)により、１.０３ｇの生成物を黄色樹脂として得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)＝１／１)：０.３９
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：５.４３０分
【０３１５】
構成ブロックＣ１７：[(Ｓ)−２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１−((Ｒ)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−４０℃未満の温度で、ＮＨ３ガスを４.５ｇ(８.３mmol){(Ｓ)−２−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１−[(Ｒ)−３−(３−イソプロピル−ベンジル)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１５)の２０ml  ＴＨＦ溶液に凝集させる。Ｌｉ金属の小片(２６７mg、３８.２mmol)を添加し、その間温度を−４０から−３３℃に維持する。暗青色が持続したとき、反応物を２.４ｇ  固体塩化アンモニウムでクエンチし、ｒｔにゆっくり暖める。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)に付す。２.４２ｇの無色樹脂を得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ)：０.４５
ＬＣ(Zorbax SB-C18H、３ｘ３０mm、１.８μm、３０−１００％ＡｃＣＮ(３.２５分)、１００％ＡｃＣＮ(０.７５分)、１００−３０％ＡｃＣＮ(０.２５分))：０.７１８分
ＭＳ(ＥＳ＋)：６６７＝[２Ｍ＋Ｎａ]＋
【０３１６】
構成ブロックＣ１８：[(Ｓ)−２−(３−アリルオキシ−フェニル)−１−((Ｒ)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２.４２ｇ(７.５２mmol)[(Ｓ)−２−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１−((Ｒ)−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(構成ブロックＣ１７)、２.６２ｇ(１０mmol)トリフェニルホスフィンおよび０.６１４ml  アリルアルコールの２０ml  ＴＨＦ溶液に、＋４℃で、１.７４ml(９mmol)ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加する。混合物をｒｔで一晩撹拌する。混合物を蒸発させる。ＴＢＭＥ／ヘキサンの結晶化により、トリフェニルホスフィンオキシド部分を除去する。母液をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／トルエン＝１：１)に付し、トリフェニルホスフィンオキシドがわずかに混合した白色固体を得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)：０.１３
ＬＣ(Zorbax SB-C18H、３ｘ３０mm、１.８μm、３０−１００％ＡｃＣＮ(３.２５分)、１００％ＡｃＣＮ(０.７５分)、１００−３０％ＡｃＣＮ(０.２５分))：２.２７６分
ＭＳ(ＥＳ＋)：７４７＝[２Ｍ＋Ｎａ]＋
【０３１７】
構成ブロックＤ１：Ｃ−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン
ａ)４−イソプロピル−ピリジン−１−オキシド
４−イソプロピルピリジン(５０ｇ、４１２mmol、１当量)をＡｃＯＨ(４５０ml)およびＨ２Ｏ２(４２ml、Ｈ２Ｏ中３０％、４１２mmol)に溶解する。反応混合物を４時間還流し、次いで濃縮する。残渣をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏおよび水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得る(５３.２ｇ、３８７mmol、９４％)。
ＭＳ：１３８(Ｍ＋１)
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝２.９０分
【０３１８】
ｂ)４−イソプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル
４−イソプロピル−ピリジン−１−オキシド(２６.６ｇ、１９４mmol、１当量)をトリメチルシリルシアニド(７３ml、５８２mmol、３当量)およびトリエチルアミン(５９ml、４２７mmol、２.２当量)に溶解する。反応物を１００℃で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／１９の比で使用して、生成物を得る(２６.８ｇ、１８２mmol、９４％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝４.８４分
ＭＳ：１４７(Ｍ＋１)
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):8.60(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.40(s, 1H), 3.01-2.90(m, 1H), 1.25(d, 6H)。
【０３１９】
ｃ)Ｃ−(４−イソプロピル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン
ＬＡＨ(２０.３ｇ、５３４mmol、１.５当量)をＴＨＦ(７１０ml)に懸濁させ、０℃で撹拌する。４−イソプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル(５２ｇ、３５６mmol、１当量)をＴＨＦ(１８０ml)に溶解し、懸濁液に３０分以内に添加する。反応物を０℃で１時間撹拌する。反応物を水性Ｎａ２ＳＯ４(２７０ml)の添加によりクエンチする。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ(ＥｔＯＡｃ中１Ｎ)を添加して、生成物を塩酸塩として得る(２４.８ｇ、１３２mmol、３７％)。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、２０−１００％ＡｃＣＮ)：保持時間＝２.６５分
ＭＳ：１５１(Ｍ＋１)。
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.80-8.65(br s, 2H), 8.60(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.56(d, 1H), 4.27(d, 2H), 3.08-2.98(m, 1H), 1.23(d, 6H)。
【０３２０】
構成ブロックＤ２：３−シクロプロピル−ベンジルアミン
ａ)３−シクロプロピル−ベンゾニトリル
９.３５ｇ(４０mmol)３−ヨード−ベンゾニトリルの２４０ml  トルエン溶液に、４.４７ｇ(５２mmol、１.３当量)シクロプロピルボロン酸、２６.８ｇ(１２０mmol、３当量)リン酸カリウムおよび１２ml  水を添加し、次いで混合物をアルゴン流下脱気する。触媒ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ(２５０mg、０.４mmol、０.０１当量)を添加し、混合物を１００℃で１７時間加熱する。４００ml  水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し(２×４００ml)、合わせた有機層を４００ml  水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０)で精製し、７.６５ｇの所望の生成物を褐色がかった油状物として得る。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.４８。
【０３２１】
ｂ)３−シクロプロピル−ベンジルアミン
７.６４ｇ(４０mmol)３−シクロプロピル−ベンゾニトリルの４００ml  ＭｅＯＨ溶液をｒｔで、２０ｇ  Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ存在下、水素雰囲気下で２時間撹拌する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させる。残渣を１６０ml  １Ｍ  ＨＣｌに溶解し、ＤＣＭで抽出する(２×１６０ml)。酸性水性相を４Ｍ  水性アンモニアで塩基性化し、ＤＣＭで抽出する(２×１６０ml)。合わせた有機層を１６０ml  水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、２.９３ｇの所望の生成物を無色油状物として得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０)：０.１７
ＭＳ(ＥＳ＋)：１４８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.23(br s, 2H), 7.28-7.14(m, 3H), 7.10-7.05(m, 1H), 3.94(s, 2H), 1.95-1.87(m, 1H), 1.00-0.92(m, 2H), 0.73-0.66(m, 2H)。
【０３２２】
構成ブロックＤ３：Ｃ−(６−エチル−ピリミジン−４−イル)−メチルアミン
ａ)４−クロロ−６−エチル−ピリミジン
４−クロロ−６−エチル−ピリミジンをM. Butters, J. Heterocyclic Chem. 1992, 29, 1369-1370に記載の通り製造する。
【０３２３】
ｂ)６−エチル−ピリミジン−４−カルボニトリル
４１４mg(２.９mmol)４−クロロ−６−エチル−ピリミジンの３ml  トルエン溶液を０℃に冷却し、１ｇ(１６.９mmol、５.８当量)トリメチルアミンを溶液に凝集させる。ｒｔで６２時間撹拌後、反応混合物を濾過し、沈殿をＥｔ２Ｏで洗浄する。沈殿を３ml  ＤＣＭに溶解し、５２５mg(３.１９mmol、１.１当量)テトラエチルアンモニウムシアニドの３ml  ＤＣＭ溶液を滴下し、混合物をｒｔで１時間撹拌する。反応混合物を氷水で抽出し(３×１５ml)、合わせた水性相をＤＣＭで抽出し(２×１０ml)、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ペンタン／Ｅｔ２Ｏ  ９５／５から８０／２０)で精製し、１９０mｇの所望の生成物を無色油状物として得る。
Ｒｆ：(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０)：０.１９
ＭＳ(ＬＣ／ＭＳ)：１３４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):9.25(s, 1H), 7.55(s, 1H), 2.92(q, 2H), 1.38(t, 3H)。
【０３２４】
ｃ)Ｃ−(６−エチル−ピリミジン−４−イル)−メチルアミン
１.３３ｇ(１０mmol)６−エチル−ピリミジン−４−カルボニトリルの１００ml  氷酢酸溶液をｒｔで２１３mg  １０％Ｐｄ／Ｃ存在下、水素雰囲気下で、１時間撹拌する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させる。残渣を３０ml  水に溶解し、ＤＣＭで抽出し(２×２０ml)、水性相をＮａＯＨの添加によりｐＨ１４に塩基性化し、ＤＣＭ／クロロホルム(１：１)(２×３０ml)で抽出する。合わせたＤＣＭ／クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、１.３１ｇの所望の生成物を赤色油状物として得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝８０／１８／２)：０.４２
ＭＳ(ＥＳ＋)：１３８＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):9.06(s, 1H), 7.24(s, 1H), 3.97(s, 2H), 2.81(q, 2H), 1.77(br s, 2H), 1.34(t, 3H)。
【０３２５】
構成ブロックＤ４：３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミン
ａ)トリフルオロメタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステルＮＶＰ−
氷冷した１０.０ｇ(６５mmol)３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールの５０ml  ピリジン溶液に、３３.３mL(１９８mmol)Ｔｆ２Ｏをゆっくり添加する。一晩、ｒｔで撹拌後、混合物を氷水(８００mL)に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)で精製し、１６.１ｇの所望の生成物を無色油状物として得る。
ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、１００−２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分、流速：１.０ml／分)：６.２０分。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５)：０.７５
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.44-7.39(m, 2H), 7.24-7.23(m, 1H), 7.11(d, 1H), 1.38(s, 9H)。
【０３２６】
ｂ)３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾニトリル
２.０ｇ(７.１mmol)トリフルオロメタンスルホン酸３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエステル、１.０ｇ(８.５mmol)シアン化亜鉛、および０.４１ｇ(０.３５mmol)[Ｐｄ(ＰＰｈ)３]４の２４ml  ＤＭＦ中の混合物を１０分、超音波浴で脱気し、一晩、８０℃で加熱する。ｒｔに冷却後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５)で精製し、１.１ｇの所望の生成物を黄色油状物として得る。
ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、２０−１００％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、１００−２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分、流速：１.０ml／分)：５.１９分。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５)：０.３９
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.70(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 1.39(s, 9H)。
【０３２７】
ｃ)３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミン
０.８４ｇ(５.１mmol)３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾニトリル、１mL(２５％水性ＮＨ３)および０.１ｇ  Ｒａｎｅｙ−ニッケルの混合物を４０℃で水素化する。反応終了後、触媒を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０)で精製し、０.８４ｇの所望の生成物を緑色油状物として得る。
ｔＲ(ＨＰＬＣ、Nucleosil C18カラム、２０−１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／６分、１００％ＣＨ３ＣＮ／１.５分、１００−２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０.５分、流速：１.０ml／分)：２.８１分。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５)：０.２６
ＭＳ(ＥＳ＋)：１６４＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.40-7.33(m, 3H), 7.20-7.18(m, 1H), 3.90(s, 2H), 1.60(bs, 2H), 1.39(s, 9H)。
【０３２８】
構成ブロックＤ５：Ｃ−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−メチルアミン
表題化合物を、構成ブロックＤ１の一連の反応に準じて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンから出発して得る。
ＨＰＬＣ(Nucleosil C18HD、４ｘ７０mm、３μm、５−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))保持時間＝２.９８分
ＭＳ(ＥＳ＋)：１６５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.62(d, 1H), 7.90(s, 1H), 7.61(d, 1H), 4.28(d, 2H), 1.31(s, 9H)。
【０３２９】
構成ブロックＤ６：４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−カルバルデヒド
８.５ｇ(５１.５mmol)(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン−２−イル)−メタノール(J. Med. Chem. 1998, 41, 1777)の２５０ml  ＥｔＯＡｃ溶液に、ｒｔで、４４.５ｇ(５１５mmol)ＭｎＯ２を添加する。黒色懸濁液を５０℃で４時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３)により、５.９３ｇのオレンジ色液体を得る。
Ｒｆ：(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３)：０.４０
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):10.12(s, 1H), 8.73(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.55(d, 1H), 1.39(s, 9H)。
【０３３０】
構成ブロックＥ１：(Ｓ)−４−(Ｓ)−オキシラニル−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
ａ)(２Ｓ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−アミノ−１−クロロ−ブタン−２−オールヒドロクロライド
２.２３ｇ(６.２６mmol)[１(Ｓ)−(２−クロロ−１(Ｓ)−ヒドロキシ−エチル)−３(Ｒ)−メチル−ヘプト−６−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[(Ｓ)−３−(３−アリルオキシ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル(構成ブロックＣ３)から構成ブロックＣ５ｂの記載に準じて製造]の６３ml  ＤＣＭ溶液を０℃に冷却し、１２.６ml  ５Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ(６２.６mmol)溶液を添加する。混合物をｒｔで１.５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させて、１.７３ｇの所望の生成物を薄褐色がかった結晶として得る。
ｍ.ｐ.：１３２−１３５℃
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.３９
ＭＳ(ＥＳ＋)：２５６＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.79(br s, 3H), 7.24(t, 1H), 6.90-6.71(m, 3H), 6.09-5.98(m, 2H), 5.39(dd, 1H), 5.25(dd, 1H), 4.56(d, 2H), 3.95-3.89(m, 1H), 3.71(dd, 1H), 3.56-3.47(m, 2H), 2.93(dd, 1H), 2.72(dd, 1H)。
【０３３１】
ｂ)５−アリルオキシ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−Ｎ',Ｎ'−ジ−メチル−イソフタルアミド
８１０mg(３.２５mmol)５−アリルオキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−イソフタラム酸(構成ブロックＡ２９)の１６ml  ＤＣＭ溶液に、０℃で、７０４mg(４.５５mmol、１.４当量)ＨＯＢｔおよび７６３mg(３.９mmol、１.２当量)ＥＤＣ.ＨＣｌを添加する。１０分撹拌後、９５０mg(３.２５mmol)(２Ｓ,３Ｓ)−４−(３−アリルオキシ−フェニル)−３−アミノ−１−クロロ−ブタン−２−オールヒドロクロライドおよび０.５６８ml(３.２５mmol)ＤＩＰＥＡを添加し、混合物をｒｔに暖め、撹拌を１６時間続ける。混合物を１０ml  ＤＣＭおよび３ml  ＥｔＯＨで希釈し、１Ｍ  ソーダ(２×２５ml)、１Ｍ  ＨＣｌ(２×２５ml)および２５ml  水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０から２５／７５)で精製し、１.２７ｇの所望の生成物を薄黄色固体として得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／９／１)：０.５５
ＭＳ(ＥＳ＋)：４８７／４８９＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.52(d, 1H), 7.58(s, 2H), 7.35(t, 1H), 7.30(s, 1H), 7.08-7.01(m, 2H), 6.97-6.91(m, 1H), 6.33-6.16(m, 2H), 5.81(d, 1H), 5.67-5.40(m, 4H), 4.86(d, 2H), 4.72-4.62(m, 2H), 4.46-4.37(m, 1H), 4.03-3.93(m, 2H), 3.79(dd, 1H), 3.33-3.26(m, 1H), 3.23(s, 3H), 3.11(s, 3H), 3.07-3.00(m, 1H)。
【０３３２】
ｃ)(Ｓ)−４−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
６７２mg(１.３８mmol)５−アリルオキシ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−１−(３−アリルオキシ−ベンジル)−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル]−Ｎ',Ｎ'−ジ−メチル−イソフタルアミドの８ml  ＤＣＭ溶液を、還流している５９mg(０.０６９mmol、０.０５当量)[１,３−ビス−(２,４,６−トリメチルフェニル)−２−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)−(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム](Grubbs II触媒)の６５ml  ＤＣＭ溶液に１時間以内に滴下する。混合物をさらに３０分還流し、次いで０.４ml  ブチルビニルエーテルを添加し、撹拌を３０分続ける。反応混合物を直接カラムに載せ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１から９８／２)で精製して、４４３mｇの所望の生成物を灰色がかった泡状物として得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５)：０.２１
ＭＳ(ＥＳ＋)：４５９／４６１＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.18(d, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 7.11(t, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 6.81(d, 1H), 6.73-6.68(m, 2H), 5.94-5.87(m, 1H), 5.68-5.59(m, 2H), 4.86-4.68(m, 3H), 4.66-4.58(m, 1H), 4.16-4.07(m, 1H), 3.80-3.72(m, 2H), 3.55(dd, 1H), 3.04(dd, 1H), 2.95(s, 3H), 2.86(s, 3H), 2.72(dd, 1H)。
【０３３３】
ｄ)(Ｓ)−４−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
６４３mg(１.４mmol)(Ｓ)−４−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１３,１７,１９−ヘプタエン−１９−カルボン酸ジメチルアミドの２５ml  ＥｔＯＨ溶液を、ｒｔで２００mg  １０％Ｐｄ／Ｃ存在下、水素雰囲気下で３０分撹拌する。触媒を濾取し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３)で精製し、５３６mｇの所望の生成物を無色固体として得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５)：０.１７
ＭＳ(ＥＳ＋)：４６１／４６３＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.15(d, 1H), 7.18(t, 1H), 7.11-7.05(m, 2H), 6.97-6.93(m, 2H), 6.82(d, 1H), 6.77(dd, 1H), 5.56(d, 1H), 4.41-4.32(m, 1H), 4.24-4.10(m, 2H), 4.04-3.95(m, 2H), 3.78-3.68(m, 2H), 3.55(q, 1H), 2.99(dd, 1H), 2.95(s, 3H), 2.86(s, 3H), 2.74(dd, 1H), 1.87-1.66(m, 4H)。
【０３３４】
ｅ)(Ｓ)−４−(Ｓ)−オキシラニル−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミド
５０７mg(１.１mmol)(Ｓ)−４−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−１１,１６−ジオキサ−３−アザ−トリシクロ[１５.３.１.１＊６,１０＊]ドコサ−１(２１),６,８,１０(２２),１７,１９−ヘキサエン−１９−カルボン酸ジメチルアミドの１５ml  ＴＨＦ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１：１：１)溶液に、０℃で、２.２ml  １Ｍ  水酸化ナトリウムを添加し、反応混合物を０℃で３.５時間撹拌する。次いで４０ml  半分飽和した塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し(２×５０ml)、合わせた有機層を５０ml  水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、５０１mｇの所望の生成物を無色油状物として得る。
Ｒｆ：(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５)：０.３０
ＭＳ(ＥＳ＋)：４２５＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):8.32(d, 1H), 7.18(t, 1H), 7.10-7.04(m, 3H), 6.96-6.93(m, 1H), 6.83-6.80(m, 1H), 6.77(dd, 1H), 4.42-4.34(m, 1H), 4.27-4.18(m, 2H), 4.02-3.94(m, 1H), 3.85-3.77(m, 1H), 3.08-3.03(m, 1H), 3.00-2.92(m, 4H), 2.85(s, 3H), 2.80-2.73(m, 2H), 1.91-1.61(m, 4H)。
【０３３５】
構成ブロックＦ１：２−アリルオキシ−４−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン
ａ)(３−アリルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−メタノール
５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェノール(２０.０ｇ、１４５mmol)、アリルブロマイド(２２.８ｇ、１８８mmol)および炭酸カリウム(４０.４ｇ、２８９mmol)の１００ml  アセトン中の混合物を２５℃で１８時間撹拌する。混合物を蒸発させ、水に取り込み、３回ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をさらに精製することなく次工程に使用する。２７.５ｇの黄色油状物を得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１)：０.０４
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：２.８８分
ＭＳ(ＥＳ＋)：１７７＝[Ｍ−ＯＨ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.0-6.86(m, 3H), 6.20-6.08(m, 1H), 5.43(d, 1H), 5.32(d, 1H), 4.69-4.60(m, 4H), 3.90(s, 3H)。
【０３３６】
ｂ)２−アリルオキシ−４−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン
７.１４ｇ(６０mmol)１−Ｈ−ベンゾトリアゾールおよび４.３７ml  ＳＯＣｌ２(６０mmol)の３０ml  ＤＣＭ溶液を、撹拌している１０ｇ(５６.１mmol)(３−アリルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−メタノールの１００ml  ＤＣＭ溶液に滴下する。１０分後、反応混合物を濾過し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１)：０.３９
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.0-6.86(m, 3H), 6.19-6.07(m, 1H), 5.46(d, 1H), 5.35(d, 1H), 4.68-4.63(m, 2H), 4.59(s, 2H), 3.91(s, 3H)。
【０３３７】
構成ブロックＦ２：２−アリル−４−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン
ａ)３−アリル−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
３.１ｇ(１６.１mmol)３−アリル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(Kasibhatla SR, Bookser BC, Probst G, Appelman JR, Erion MD J. Med. Chem. 2000, 43, 1508)、４.５ｇ  炭酸カリウム(３２.３mmol)および２.０２ml(３２.３mmol)ＭｅＩの５０ml  アセトン中の混合物を２５℃で１８時間撹拌する。混合物を濃縮し、水に取り込み、ＤＣＭで抽出して、３.４ｇの黄色がかった油状物を得て、それをさらに精製することなく次工程に使用する。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１)：０.５０
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：５.４１５分
ＭＳ(ＥＳ＋)：２０７＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.96-7.84(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.09-5.96(m, 1H), 5.13-5.07(m, 2H), 3.90(s, 6H), 3.42(d, 2H)。
【０３３８】
ｂ)(３−アリル−４−メトキシ−フェニル)−メタノール
１.１８ｇ  ８３０mmol)ＬｉＡｌＨ４の５０ml  ＴＨＦ懸濁液を２５℃で撹拌する。３−アリル−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル(３.１ｇ、１５mmol)のＴＨＦ溶液を滴下する。混合物を１時間還流し、冷却し、５０ml  ＴＢＭＥで希釈する。過剰のハイドライドを０.５ml  水、０.５ml  ４Ｎ  ＮａＯＨ、続いて１.５ml  水でクエンチする。白色沈殿を濾取し、濾液を濃縮して、２.７ｇの黄色がかった油状物を得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１)：０.５０
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＡｃＣＮ(６分)、１００％ＡｃＣＮ(１.５分))：３.９６３分
ＭＳ(ＥＳ＋)：１６１＝[Ｍ−ＯＨ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.26-7.18(m, 2H), 6.87(d, 1H), 6.09-5.97(m, 1H), 5.12-5.06(m, 2H), 4.63(s,2H), 3.85(s, 3H), 3.41(d, 2H)。
【０３３９】
構成ブロックＦ３：１−アリル−３−クロロメチル−ベンゼン
ａ)(３−アリル−フェニル)−メタノール
０℃で撹拌している８.４２ｇ(３９.３mmol)３−アリル−安息香酸エチルエステル(J. Med. Chem. 2004, 47, 5937)の１５０ml  ＤＣＭ溶液に、１００ml  ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＣＭ中１Ｍ溶液)を滴下する。撹拌をその温度で１時間続け、その後反応を２０ml  メタノールの注意深い添加によりクエンチする。混合物を室温で撹拌し、１００mlの１Ｍ  硫酸を添加する。１時間後、水性相を２回ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４)に付し、４.５３ｇ  無色油状物を得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１)：０.７１
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.36-7.15(m, 4H), 6.07-5.96(m, 1H), 5.17-5.08(m, 2H), 4.69(s, 2H), 3.42(d, 2H)。
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：３.９４３分。
ＭＳ(ＥＳ＋)：１３１＝[Ｍ−ＯＨ]＋
【０３４０】
ｂ)１−アリル−３−クロロメチル−ベンゼン
撹拌している６.３５ｇ(４２.８mmol)(３−アリル−フェニル)−メタノールの６５ml  ＤＣＭ溶液に、９.４ml  ＳＯＣｌ２(１２９mmol)を滴下する。２滴のピリジンを添加し、混合物を３時間撹拌する。混合物を真空で濃縮し、ＴＢＭＥに取り込み、５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４.９２ｇの黄色がかった液体を得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１)：０.７１
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.35-7.17(m, 4H), 6.07-5.95(m, 1H), 5.19-5.10(m, 2H), 4.61(s, 2H), 3.42(d, 2H)。
【０３４１】
構成ブロックＦ４：１−アリルオキシ−３−クロロメチル−５−メチル−ベンゼン
ａ)３−アリルオキシ−５−メチル−安息香酸メチルエステル
８.５３ｇ(５１.３mmol)３−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸メチルエステル(J. Org. Chem. 1959, 24, 1952)、１６.２ml(１２１mmol)アリルブロマイドおよび１４.２ｇ(１０２.６mmol)炭酸カリウムの８０ml  アセトン懸濁液を６時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に取り込む。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を、さらなる変換のために十分に純粋な油状物として得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１)：０.５５
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：５.４６３分
ＭＳ(ＥＳ＋)：２０７＝[Ｍ＋Ｈ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.50(s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.98(s, 1H), 6.15-6.05(m, 1H), 5.48-5.30(m, 2H), 4.61-4.58(m, 2H), 3.94(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
【０３４２】
ｂ)(３−アリルオキシ−５−メチル−フェニル)−メタノール
撹拌している１.７３ｇ(８.３９mmol)３−アリルオキシ−５−メチル−安息香酸メチルエステルの１００ml  ＴＢＭＥ溶液に、４７８mg  ＬｉＡｌＨ４を少しずつ添加する。５時間後、灰色懸濁液を０.５ml  水、その後続いて０.５ml  ４Ｎ  ＮａＯＨおよび１.５ml  水でクエンチする。３０分後、白色懸濁液を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、濾液を濃縮して、表題化合物を無色油状物として得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１)：０.４８
ＬＣ(Nucleosil C-18HD、４ｘ７０mm、３μm、２０−１００％ＭｅＣＮ(６分)、１００％ＭｅＣＮ(１.５分))：４.０２８分
ＭＳ(ＥＳ＋)：１６１＝[Ｍ−ＯＨ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):6.80(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.15-6.05(m, 1H), 5.48-5.30(m, 2H), 4.65(s, 2H), 4.58-4.55(m, 2H), 2.37(s, 3H)。
【０３４３】
ｃ)１−アリルオキシ−３−クロロメチル−５−メチル−ベンゼン
撹拌している３.８ｇ(２１.３mmol)(３−アリルオキシ−５−メチル−フェニル)−メタノールの６５ml  ＤＣＭ溶液に、４.６６ml  ＳＯＣｌ２(６４mmol)を滴下する。２滴のピリジンを添加し、混合物を５時間還流する。混合物を真空で濃縮し、ＴＢＭＥに取り込み、５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２０)に付す。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９／１)：０.７０
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):6.83(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.16-6.06(m, 1H), 5.48-5.32(m, 2H), 4.60-4.55(m, 2H), 4.56(s, 2H), 2.38(s, 3H)。
【０３４４】
構成ブロックＦ５：２−アリル−４−クロロメチル−１−フルオロ−ベンゼン
ａ)２−(３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル)−[１,３]ジオキソラン
２３ｇ(１１３mmol)３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび９.５ml(１７０mmol)エチレングリコールの１５０ml  ｃ−ヘキサン／トルエン(１：１)中の混合物を、１００mg  カンファースルホン酸の存在下、水を共沸により除去しながら還流する。４時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％水性ＨａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、８mbar、ｂｐ.１４０−１６０℃で蒸留して、無色液体を得る(２６.２ｇ)。
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO):7.73(s, 1H), 7.59(s, 1H), 5.93-5.82(m, 1H), 5.16-5.07(m, 2H), 4.52-4.46(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.07(s, 3H)。
【０３４５】
ｂ)２−(３−アリル−４−フルオロ−フェニル)−[１,３]ジオキソラン
２３.９ｇ(９６.７mmol)２−(３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル)−[１,３]ジオキソランおよび３８ml(１２２.４mmol)アリルトリブチルスタンナンの２５０ml  ＤＭＦ溶液を、２.９ｇ(２.５３mmol)テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)存在下、９０℃で１８時間加熱する。冷却した後、ＴＢＭＥおよび水を添加する。有機層を３００ml  １０％水性フッ化カリウム溶液と一晩撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９)により、表題化合物を無色液体として得る。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０／１)：０.１７
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.75-771(m, 1H), 7.48-7.40(m, 1H), 7.17(t, 1H), 5.80(s, 1H), 4.18-4.04(m, 4H)。
【０３４６】
ｃ)３−アリル−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
撹拌している１６.６ｇ(８１mmol)２−(３−アリル−４−フルオロ−フェニル)−[１,３]ジオキソランの２００ml  ＴＨＦおよび８０ml  ２Ｎ  水性ＨＣｌ中の混合物に、アセトンを、混合物が均質な溶液になるまで添加する。混合物を出発物質が変換されるまで撹拌する。ＴＢＭＥを添加し、有機相を５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗生成物は、さらなる変換のために十分に純粋である。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１)：０.４５
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):9.99(s, 1H), 7..82 7.78(m, 2H), 7.21(t, 1H), 6.05-5.93(m, 1H), 5.20-5.12(m, 2H), 3.49(d, 2H)。
【０３４７】
ｄ)(３−アリル−４−フルオロ−フェニル)−メタノール
氷冷している１４.８６ｇ(９０.５mmol)３−アリル−４−フルオロ−ベンズアルデヒドの１５０ml  ＴＨＦ溶液に、４.６ｇ(１２０mmol)水素化ホウ素ナトリウムの水溶液を滴下する。０.５時間後、６５ml  ２Ｎ  水性ＨＣｌを添加し、５分後、続いて５０ml  １０％水性Ｎａ２ＣＯ３を添加する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１)：０.１７
ＬＣ(Zorbax SB-C18H、３ｘ３０mm、１.８μm、３０−１００％ＭｅＣＮ(３.２５分)、１００％ＭｅＣＮ(０.７５分)、１００−３０％ＭｅＣＮ(０.２５分))：１.６３０分
ＭＳ(ＥＳ＋)：１４９＝[Ｍ−ＯＨ]＋
1H-NMR(400 MHz, CDCl3):7.33-7.00(m, 3H), 6.05-5.94(m, 1H), 5.16-5.08(m, 2H), 4.67(s, 2H), 3.43(d, 2H)。
【０３４８】
ｅ)２−アリル−４−クロロメチル−１−フルオロ−ベンゼン
１１.０ｇ(６６.２mmol)(３−アリル−４−フルオロ−フェニル)−メタノールの１００ml  ＤＣＭ溶液に、１５.７ml  ＳＯＣｌ２(１９９mmol)を滴下する。混合物を２時間還流し、蒸発させる。生成物をヘキサンに取り込み、飽和水性ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
Ｒｆ：(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１)：０.８２
【国際調査報告】
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