(57)【要約】睡眠の質および睡眠呼吸障害のアセスメントは、２つのデータシリーズ間の心肺カップリングから決定される。一実施形態において、Ｒ−Ｒ間隔シリーズは、心電図（ＥＣＧ）信号から導き出される。Ｒ−Ｒ間隔シリーズからの正常な心拍は、正常−正常（ＮＮ）間隔シリーズを生成するために抽出される。ＱＲＳコンプレックスにおける振幅変動は、代理呼吸信号（すなわち、ＥＣＧ由来呼吸（ＥＤＲ））を抽出するために使用される。２つのシリーズは、アウトライヤを除去するために補正され、再サンプリングされる。２つの再サンプリング信号のクロススペクトルパワーおよびコヒーレンスは、複数のコヒーレンスウィンドーにわたって計算される。各コヒーレンスウィンドーに対して、コヒーレンスとクロススペクトルパワーとの積が、コヒーレントなクロスパワーを計算するために使用される。
2008504942.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体の心拍変動性と呼吸との間の心肺カップリングを検出する方法であって、
被検体の呼吸動態を表す第一の生理学的データのシリーズにアクセスすることと、
被検体の呼吸動態を表す第二の生理学的データのシリーズにアクセスすることであって、該第二のシリーズは、該第一のシリーズと時間的に並行する、ことと、
該第一のシリーズと該第二のシリーズとの間の心肺カップリングを検出することと
を包含する、方法。
【請求項２】
周期性交互パターン（ＣＡＰ）活動を判断するために、前記心肺カップリングを検出閾値と比較することをさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ノンＣＡＰ活動を判断するために、前記心肺カップリングを検出閾値と比較することをさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
覚醒および／またはＲＥＭ活動を判断するために、前記心肺カップリングを検出閾値と比較することをさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
睡眠呼吸障害を判断するために、前記心肺カップリングを検出閾値と比較することをさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
生理学的データの単一のセットにアクセスすることをさらに包含し、
該単一の生理学的データのセットは、前記第一のシリーズに前記アクセスすること、および、前記第二のシリーズに前記アクセスすることとのソースとなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記生理学的データの単一のセットとして、心電図データにアクセスすることをさらに包含する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第二のシリーズに前記アクセスすることは、
該第二のシリーズにアクセスするために、前記心電図データから正常−正常間の心拍のシリーズを抽出することを包含する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第一のシリーズに前記アクセスすることは、
該第一のシリーズにアクセスするために、前記心電図データからＱＲＳ振幅データのシリーズを抽出することを包含する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記検出することは、
前記第一のシリーズおよび前記第二のシリーズから、複数の時間的に並行するデータのサブセットのそれぞれに対し、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスを決定することと、
各時間的に並行するサブセットに対するコヒーレントなクロスパワーを計算することであって、各時間的に並行するサブセットの該クロススペクトルパワーおよび該コヒーレンスの積から、該コヒーレントなクロスパワーが計算される、ことと
を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記検出することは、
前記第一のシリーズおよび前記第二のシリーズとの間の心肺カップリングを検出するために、各時間的に並行するサブセットに対し、前記コヒーレントなクロスパワーを評価すること
をさらに包含する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
被検体の心拍変動性と呼吸との間の心肺カップリングをコンピュータに検出させるために、コンピュータ可読プログラムコード機能を有するコンピュータ使用可能媒体を備え、該機能は、該媒体に内蔵されたコンピュータプログラム製品であって、
該被検体の呼吸動態を表す第一の生理学的データのシリーズに、該コンピュータをアクセスさせる第一のコンピュータ可読プログラムコード機能と、
該被検体の心拍動態を表す第二の生理学的データのシリーズに、該コンピュータをアクセスさせる第二のコンピュータ可読プログラムコード機能であって、該第二のシリーズは、該第一のシリーズと時間的に並行する、第二のコンピュータ可読プログラムコード機能と、
該第一のシリーズと該第二のシリーズとの間の心肺カップリングを検出させる第三のコンピュータ可読プログラムコード機能と
を備える、コンピュータプログラム製品。
【請求項１３】
ＣＡＰ活動を判断するために、前記コンピュータに、前記心肺カップリングを検出閾値と比較させる第四のコンピュータ可読プログラムコード機能をさらに備える、請求項１２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１４】
ノンＣＡＰ活動を判断するために、前記コンピュータに、前記心肺カップリングを検出閾値と比較させる第四のコンピュータ可読プログラムコード機能をさらに備える、請求項１２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１５】
覚醒および／またはＲＥＭ活動を判断するために、前記コンピュータに、前記心肺カップリングを検出閾値と比較させる第四のコンピュータ可読プログラムコード機能をさらに備える、請求項１２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１６】
睡眠呼吸障害を判断するために、前記コンピュータに、前記心肺カップリングを検出閾値と比較させる第四のコンピュータ可読プログラムコード機能をさらに備える、請求項１２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１７】
前記コンピュータに、生理学的データの単一のセットへアクセスさせる第四のコンピュータ可読プログラムコード機能をさらに備え、該生理学的データの単一のセットは、前記第一のシリーズに前記アクセスすること、および、前記第二のシリーズに前記アクセスすることとのソースとなる、請求項１２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１８】
前記生理学的データの単一のセットとして、前記コンピュータに、心電図データへアクセスさせる第五のコンピュータ可読プログラムコード機能をさらに備える、請求項１７に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１９】
前記第三のコンピュータ可読プログラムコード機能は、
前記第一のシリーズおよび前記第二のシリーズから、複数の時間的に並行するデータのサブセットのそれぞれに対し、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスを前記コンピュータに決定させる第四のコンピュータ可読プログラムコード機能と、
各時間的に並行するサブセットに対するコヒーレントなクロスパワーを計算させる第五のコンピュータ可読プログラムコード機能であって、該コヒーレントなクロスパワーは、各時間的に並行するサブセットの該クロススペクトルパワーおよび該コヒーレンスの積から計算される、第五のコンピュータ可読プログラムコード機能と
をさらに備える、請求項１２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２０】
前記第三のコンピュータ可読プログラマブルコード機能は、
前記第一のシリーズおよび前記第二のシリーズとの間の前記心肺カップリングを検出するために、各時間的に並行するサブセットに対し、前記コヒーレントなクロスパワーを、前記コンピュータに評価させる第六のコンピュータ可読プログラムコード機能
をさらに備える、請求項１９に記載のコンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、生理学的データを解析することに関する。より特定的に、コヒーレンス測定から非侵襲的に睡眠の病理学および生理学をアセスメントすることに関する。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも、全人口の少なくとも５％が、医学的に深刻な睡眠障害に悩まされている。その最も一般的なものが、睡眠呼吸障害（睡眠時無呼吸としても周知）である。大きな公衆衛生の関心事として、睡眠障害は、昼間時に過度の眠気を招く原因となり、それに関連して、運転時の事故、高血圧、心臓発作、脳卒中、鬱病、注意欠陥障害の危険性を招く原因となる。睡眠障害の罹患率は、肥満、うっ血性心不全、糖尿病および腎不全のような選択された母集団においては、かなり高い（３０％を超す）。
【０００３】
睡眠障害を検出する従来の診断システムは、典型的には、睡眠ラボでの複雑な多チャネル記録と人手を要するスコアリングを伴い、これらが相まって、かなりのコストと患者の不快感との原因となっている。従来の睡眠診断システムの一例は、完全な睡眠ポリグラフである。睡眠ポリグラフ計は、睡眠呼吸障害（睡眠ステージ、呼吸異常のスコアリング（例えば、無呼吸、呼吸低下、気道閉塞、周期性呼吸、および、酸素飽和度低下症状）および脚部の動き）を検出・評価する最も基準となる検査である。睡眠障害の深刻度の典型的なマーカーは、睡眠分断指数、呼吸障害指数、覚醒頻度または指数、および、酸素不飽和指数である。
【０００４】
従来の睡眠診断システムの多くの限界の一つは、生理学的に任意の基準に基づく「イベント」の退屈な手作業によるスコアリングに依存することである。これらのイベントと認知性・心血管の結果との間には、中程度の相関しか見出され得ない。このように、従来システムは、実際には、結果において、かなりの量の説明の付かない変動を残し、その結果、睡眠障害の生理学的影響を適切に説明することができない。それゆえ、睡眠生理学上の睡眠障害の影響を評価する定量的尺度は、説明の付かない変動の一部を解明するのに有用であり得る。生理学的状態の連続的バイオマーカーは、治療効果をフォローする上で、特に有用であり得る。連続的バイオマーカーは、見かけ上は微妙な睡眠障害の病気が、生理学的に混乱をきたす人々を見分けるのにも、有用であり得る。このような生理学的に混乱をきたすセッティングには、主として、いびきが含まれる。これは、大人においては、過度の睡魔と関連しており、子供においては、注意散漫および／または過度に活発な挙動と関連している。
【０００５】
現在のところ、気流、呼吸努力、心電図（ＥＣＧ）および酸素測定の様々な組み合わせを含む睡眠テストの限定的な形式が発達してきたにも関わらず、睡眠診断を迅速で正確に処理する能力は、存在しない。このことは、うっ血性心不全および慢性腎不全のような状況において、睡眠時無呼吸のシビアで複雑な形式は、死亡率と罹患率との双方に悪影響を与え得るがゆえに、特に問題である。従来の睡眠研究は、あまりにも高価であったために、睡眠の影響に対する情報は、典型的には、神経学的および精神医学的な医療で使用される薬の事前承認アセスメントでの情報に限られている。
【０００６】
それゆえ、睡眠状態の生理機構および安定への様々な睡眠撹乱刺激（ノイズ、痛み、薬、気分障害、呼吸障害）の存在と影響をシンプルで、安価で、繰り返し可能な尺度を提供し得る技術の開発に対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、睡眠生理学および病理学を検出および評価する２つの生理学的信号の間の心肺カップリングの定量分析を実行するための方法、システム、および、コンピュータプログラム製品を提供する。本発明の実施形態に従うと、Ｒ−Ｒ間隔シリーズは、これら２つの信号のコヒーレントなクロスパワーを決定するために、対応する呼吸信号に結合される。
【０００８】
一実施形態において、心電図（ＥＣＧ）信号は、Ｒ−Ｒ間隔シリーズを導き出すために使用される。別の実施形態において、Ｒ−Ｒ間隔シリーズは、被検体内の心拍動態を表す別のタイプの生理学的信号から取得される。このように、心拍の生理学的信号は、例えば、ＥＣＧ、血圧、パルスドップラー血流（例えば、超音波記録で感知）、別の電気信号からのＥＣＧ信号（例えば、脳波（ＥＥＧ））などから導き出され得る。
【０００９】
一実施形態において、同じＥＣＧは、代理呼吸信号（すなわち、ＥＣＧ由来呼吸（ＥＤＲ））を導き出すために使用される。別の実施形態において、呼吸信号は、被検体の呼吸動態を表す別のタイプの生理学的信号から取得される。このように、呼吸の生理学的信号は、例えば、ＥＣＧ、鼻サーミスタ、鼻漏、胸部バンド、腹部バンドなどから導き出され得る。
【００１０】
Ｒ−Ｒ間隔および関連呼吸信号を導き出すＥＣＧを使用する実施形態において、自動心拍検出ルーチンまたは機能は、ＥＣＧからの心拍を検出し、これらの心拍が正常であるか異所性であるかを分類する。さらに、呼吸中の電極に対する心臓電位軸のシフトによるＱＲＳコンプレックスにおける振幅の変動が決定される。これらの振幅の変動から、ＥＤＲが取得される。
【００１１】
時系列の正常−正常間の（Ｎ−Ｎ）間隔およびその時系列のＮＮ間隔と関連するＥＤＲは、次いで、Ｒ−Ｒ間隔シリーズから抽出される。誤検出または検出失敗によるアウトライヤは、スライディングウィンドー平均フィルターを用いて除去され、その結果得られたＮＮ間隔シリーズおよびその関連ＥＤＲは、再サンプリングされる。
【００１２】
２つの再サンプリングされた信号のクロススペクトルパワーおよびコヒーレンスは、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）または離散型フーリエ変換（ＤＦＴ）を用いて、所定のウィンドーにわたって計算される。コヒーレンスウィンドーは、その後、進行され、ＦＦＴまたはＤＦＴ計算は、ＮＮ間隔シリーズおよび関連ＥＤＲシリーズの全体が分析されるまで、繰り返される。
【００１３】
各コヒーレンスウィンドーに対して、コヒーレンスとクロススペクトルパワーとの積は、低周波数（すなわち、０．０１〜０．１Ｈｚ）帯域から高周波数（すなわち、０．１〜０．４Ｈｚ）帯域におけるコヒーレントなクロスパワーを計算するために使用される。低周波数帯域でコヒーレントなクロスパワーが過度であることは、多数の生理学的システムにおける周期的特性と関連する。脳電図においては、これは、周期性交互パターン（ＣＡＰ）と呼ばれる形態によって、反映され、比較的鎮静期「Ｂ」またはベースライン相と交互になる繰り返し活性化コンプレックス（Ｋコンプレックス、δ波、αリズムまたはβリズムの可変バースト）の存在によって特徴付けられる。呼吸器系において、妨害されることも、されないこともある異常呼吸の周期性再発サイクルが観察される。
【００１４】
高周波帯域においてコヒーレントなクロスパワーが優勢なことは、正常な洞性不整脈と関連し、この状態のＥＣＧマーカーである。また、高周波のコヒーレントなクロスパワーとノンＣＡＰと呼ばれるＥＣＧ形態との間に密接な相関関係がある。
【００１５】
超低周波数（すなわち、０〜０．０１Ｈｚ）帯域におけるパワーと、低周波数および高周波数帯域での結合されたコヒーレントなクロスパワーとの比率を用いて、覚醒および／またはＲＥＭの検出を行うことができる。超低周波数帯域でコヒーレントなクロスパワーが過度であることは、覚醒および／またはＲＥＭと関連している傾向がある。
【００１６】
このように、本発明は、ＣＡＰ／ノンＣＡＰ生理学的コンセプトを用いて、睡眠の質および睡眠呼吸障害のＥＣＧベースでの測定を提供する。コヒーレントなクロスパワー比に対する適切な閾値を用いることで、ＣＡＰ、ノンＣＡＰならびに覚醒および／またはＲＥＭで費やされた睡眠の割合が、決定され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付図面は、説明とともに本発明を図示し、本発明の原理を解釈し、当業者による本発明の実行および使用を可能にする上で、さらに役立つ。図面において、一般的に、同じ参照番号は、同一または機能的あるいは構造的に類似なエレメントを示す。さらに、一般的に、左端の参照番号の数字は、その参照番号が最初に現れる図面を同定する。
【００１８】
本発明の実施形態に従うと、方法、システムおよびコンピュータプログラムの製品が、睡眠生理学を検出および評価する２つの生理学的信号間の心肺カップリングの定量分析を実行するために、提供される。
【００１９】
睡眠は、周期的ステージ（すなわち、急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠およびノンＲＥＭ睡眠）ならびに進行性深さおよび退行性深さのシーケンス（すなわち、ノンＲＥＭ睡眠のステージＩ〜ＩＶ）によって特徴付けられる。また、実際の臨床では一般に適用されていないが、ノンＲＥＭ睡眠の周期性交互パターン（ＣＡＰ）のコンセプトに基づいて認識されてきた安定性の尺度もある。ノンＣＡＰ型ノンＲＥＭ睡眠は、安定化した影響を有する平穏で、非興奮状態であるのに対し、ＣＡＰ型ノンＲＥＭ睡眠は、不安定である。
【００２０】
睡眠のステージと状態の分布は、多数の睡眠外的要因（例えば、ノイズ、熱、寒さ、振動、気圧障害、移動、重力ストレスなど）および内的要因（例えば、呼吸障害、痛み、発作、脚不穏症、周期的脚部および関連運動など）によって、変化し得る。より重要なことに、これら全ての要因がＣＡＰを誘発し、多数の測定（例えば、脳電活動、心拍、呼吸、血圧）における周期行動によって特徴付けられる。ノンＣＡＰ状態において、生理学的安定性が存在する。
【００２１】
睡眠呼吸障害（ＳＤＢ）は、多数の生理系の比較的低周波数（すなわち、０．０１〜０．１ヘルツ（Ｈｚ））の周期性挙動（例えば、呼吸、心拍および脳波（ＥＥＧ）活動）の発生と関連している。これらの病理学的振幅は、生理学的に不安定な睡眠挙動の期間、および、呼吸主導のＥＣＧ変動の低周波数カップリングを表す。この状態において、ＥＥＧパターンは、典型的には、ＣＡＰ属性を表示する。
【００２２】
これに対し、安定呼吸の期間は、ノンＣＡＰ型ＥＥＧパターンおよび呼吸と、呼吸と心拍毎の心拍変動（例えば、呼吸性洞性不整脈）との間の高周波数（すなわち、０．１〜０．４Ｈｚ）カップリングに関連している。ＳＤＢを有する患者において、無意識で比較的突発性転換は、これらの両状態の間で起こる傾向がある。
【００２３】
以下により詳細に記載されるように、本発明は、ＣＡＰ状態およびノンＣＡＰ状態との強い相関を示す心肺カップリングを定量化する技術および／または方法を提供する。従って、本発明は、不安定睡眠挙動の期間に費やされた睡眠の割合のような睡眠生理学および病理学のバイオマーカーを提供する。
【００２４】
図１を参照すると、流れ図１００は、本発明の実施形態の全体的なオペレーションフローを示す。より特定的には、流れ図１００は、被検体（例えば、患者、テスト／ラボ被検体など）からの心肺カップリングを検出する制御フローの例を示す。
【００２５】
流れ図１００の制御フローは、ステップ１０１で開始し、すぐにステップ１０３に移動する。ステップ１０３で、間隔呼吸データのセット（本明細書にて、「呼吸シリーズ」と称する）は、生理学的信号からアクセスされる。生理学的信号は、心電図（ＥＣＧまたはＥＫＧ）であり得て、この心電図から、以下にさらなる詳細に示すように、代理呼吸信号が得られる。しかしながら、生理学的信号は、被検体の呼吸動態を表す信号の任意のタイプであり得る。このように、呼吸データシリーズは、例えば、鼻サーミスタ、強制振動、音響反射技術、鼻カニューラ圧力トランスデューサシステム、インピーダンス／インダクタンス／圧電胸部および／または腹部エフォートバンド（ｅｆｆｏｒｔ  ｂａｎｄ）などから導かれ得る。
【００２６】
ステップ１０６で、間隔心拍データのセット（本明細書では、「Ｒ−Ｒ間隔シリーズ」と称する）は、生理学的信号からアクセスされる。一実施形態において、心拍生理学的信号は、ステップ１０３で上述された呼吸間隔信号を提供する同じ生理学的信号である。別の一実施形態においては、心拍生理学的信号は、呼吸信号を提供する生理学的信号とは異なる。さらに、心拍生理学的信号は、呼吸信号を提供する生理学的信号と同じタイプの信号（例えば、双方がＥＣＧである）でも、異なるタイプの信号（例えば、心拍間隔シリーズに対してＥＣＧ、および、呼吸シリーズに対して鼻カニューラ圧力−トランスデューサ鼻サーミスタフロー）でもあり得る。
【００２７】
従って、心拍生理学的信号は、心拍間隔データ（すなわち、Ｒ−Ｒ間隔またはＲ−Ｒと同等の間隔）のシリーズを導き出すことのできる任意のタイプの信号であり得る。このように、心拍生理学的信号は、被検体内の心拍動態を表す任意のタイプの信号であり得る。このような信号は、例えば、ＥＣＧ、血圧、パルスドップラー血流（例えば、超音波記録を介して検出）、他の電気的信号（例えば、ＥＣＧ）からのＥＥＧ信号などから導き出され得る。
【００２８】
信号のソースに関わらず、心拍間隔シリーズおよび呼吸シリーズは、心肺カップリングを判断するために、時間的に並行にされなくてはならない。一実施形態において、正常洞性（Ｎ）拍は、心拍間隔シリーズから選択され、正常−正常（ＮＮ）心拍データ（本明細書では、「ＮＮ間隔シリーズ」と称する）を生成する。呼吸シリーズは、それゆえ、ＮＮ間隔シリーズと時間的に並行する。
【００２９】
ステップ１０９で、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスは、心拍間隔シリーズ（すなわち、ＮＮ間隔シリーズ）および呼吸シリーズの双方を用いて計算される。ステップ１１２で、コヒーレンスとクロススペクトルパワーとの積の計算が行われ、コヒーレントなクロスパワー計算のセットが導き出せる。ステップ１１５で、コヒーレントなクロスパワー計算は、心肺カップリングを決定するために使用される。より詳細に以下に記載するように、心肺カップリングは、ＳＤＢスクリーニングなどのような１つ以上の診断評価用検出閾値と比較され得る。その後、制御フローは、ステップで示されるように終了する。このように、本発明は、完全に自動化された心肺カップリングの定量分析で、例えば、ＳＤＢに対するスクリーニング、ＳＤＢの生理学的影響のアセスメント、および／または、ＳＤＢの処置に対する異なるアプローチの治療効果のモニタリングなどに使用し得るものを提供する。
【００３０】
図２を参照すると、流れ図２００は、本発明の他の実施形態の全体的なオペレーションフローを示す。より特定的には、流れ図２００は、ＥＣＧ由来呼吸（ＥＤＲ）を用いて、呼吸と関連する心臓電位軸のＲ−Ｒ可変性および揺らぎを一体化するために、心肺カップリングを定量化する制御フローの例を示す。
【００３１】
流れ図２００の制御フローは、ステップ２０１で開始し、すぐに、ステップ２０３に移る。ステップ２０３で、ＥＣＧ信号またはＥＣＧデータのセットがアクセスされる。一実施形態において、表面ＥＣＧデータは、ストレージ媒体から取り出される。別の実施形態において、表面ＥＣＧは、ＥＣＧモニタリングデバイスから直接取得される。例えば、ＥＣＧデータは、リアルタイムで取得される。あるいは、リアルタイムで取得されない場合は、ホルターモニターから、または、ＧＥ  Ｍａｒｑｕｅｔｔｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ウィスコンシン州Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ）から入手可能なＥＣＧモニターの記録から取得され得る。
【００３２】
一実施形態において、１つまたは２つのリード線ＥＣＧ信号は、ＥＣＧモニタリングデバイスから直接取得される。１つのリードを用いる場合、皮膚センサまたは電極は、Ｖ２胸部位置またはその近くに置かれるべきである。２つのリード線を用いる場合は、電極を比較的互いに直交する位置に置くことが好ましい。しかしながら、他の胸部位置も、１つまたは２つのリード線ＥＣＧデータを取得するために使用され得る。
【００３３】
ステップ２０６で、ＥＣＧデータは、そのＥＣＧデータから心拍（すなわち、Ｒ−Ｒ間隔）が正常（Ｎ）であるか異所性であるかを検出し、分類するために解析される。一実施形態において、自動化された拍検出および注解のルーチンまたは機能は、ホルター記録からデジタル化されたＥＣＧデータを処理するために使用される。ルーチンは、デジタル化データから、心拍を検出し、分類（すなわち、ラベル付け）する。出力は、時系列の注釈付きの心拍（すなわち、「Ｒ−Ｒ間隔シリーズ」）である。このシリーズは、次いで、正常−正常洞性心拍（すなわち、「Ｎ−Ｎ間隔シリーズ」）のみを保持して、処理される。
【００３４】
ステップ２０９で、ＥＣＧデータは、ＮＮ間隔シリーズと関連する時系列のＱＲＳ振幅変動（すなわち。「ＥＤＲシリーズ」）を抽出するために、解析される。（正常拍からの）ＱＲＳコンプレックスの振幅振動は、呼吸中の電極に対し、心臓電位軸におけるシフトのためである。これらの振幅変動から、代理呼吸信号（すなわち、ＥＤＲ）が導き出される。一実施形態において、ＮＮ間隔シリーズを抽出するために使用される同じ機能またはルーチンは、また、心拍に対するＱＲＳ振幅を測定するためにも、連続ＥＤＲ信号を生成するためにも使用される。
【００３５】
ステップ２１２で、ＮＮ間隔シリーズおよび関連するＥＤＲシリーズは、誤検出または検出失敗による任意のアウトライヤを検出および／または除去するために、解析される。例えば、ステップ２０６の間、自動心拍検出機能は、ＮＮ間隔シリーズに対し（それゆえ、関連ＥＤＲシリーズに対しても）、誤検出を生成すること、あるいは、正常なデータポイントを検出し損ねることがあり得る。一実施形態において、より詳細に図３を参照しながら記載されるように、スライディングウィンドー平均フィルターが、アウトライヤを除去するために使用される。
【００３６】
ステップ２１５で、フィルタリングされたＮＮ間隔シリーズおよびフィルタリングされたＥＤＲシリーズは、再サンプリングされる。再サンプリング速度は、被験体のクラスに依存し、以下のステップに記載されるスペクトル計算に対して、データシリーズを最適化するために選択される。例えば、ヒトの被験体に対して、双方のシリーズは、２Ｈｚで再サンプリングされる。未熟または新生児（ほぼ１歳未満である）の被験体に対して、４Ｈｚの再サンプリング速度が使用される。なぜなら、新生児は、典型的には、大人の速度の約２倍の心拍を有するからである。ヒトでない被験体（例えば、ラボ用マウス）に対して、４Ｈｚの再サンプリング速度が使用される。
【００３７】
ステップ２１８で、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスは、双方とも、再サンプリングされたＮＮ間隔シリーズと再サンプリングされたＥＤＲシリーズから選択されるデータの重複ウィンドーに対して計算される。一実施形態において、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）が、２つの信号に対するクロススペクトルパワーおよびコヒーレンスの計算をコンピュータ計算するために使用される。上述のように、より詳細に図４を参照して以下に記載されるように、複数の重複ウィンドーが、ＦＦＴのコンピュータ計算を実行するために使用される。
【００３８】
ステップ２２１で、「コヒーレントなクロスパワー」のデータシリーズが、ステップ２１８からのコヒーレンスとクロススペクトルパワーとの積の計算から計算される。各ウィンドーに対し、コヒーレンスとクロススペクトルパワーとの積は、データの各ウィンドーに対するコヒーレントなクロスパワーを計算するために使用される。
【００３９】
コヒーレントなクロスパワー計算結果が、０〜０．０１Ｈｚの範囲に収まる場合、超低周波数（ＶＬＦ）帯域内にあると考えられる。コヒーレントなクロスパワーが、０．０１〜０．１Ｈｚの範囲に収まる場合、低周波数（ＬＦ）帯域内にあると考えられる。コヒーレントなクロスパワーが、０．１〜０．４Ｈｚの範囲に収まる場合、高周波数（ＨＦ）帯域内にあると考えられる。ＶＬＦ、ＬＦおよびＨＦの決定がなされるとき、各帯域の少なくとも２つの周波数ビンは、その計算を行うために使用される。最大のパワーを有する２つのビンが、使用される。
【００４０】
ステップ２２４で、「心肺カップリング」が、コヒーレントなクロスパワーから決定される。心肺カップリングは、様々な診断用途に対する検出閾値と比較され得る。例えば、心肺カップリングは、睡眠の質（例えば、ＣＡＰ活動、ノンＣＡＰ活動、覚醒および／または睡眠など）を検出または評価するために、所定の検出閾値と比較され得る。
【００４１】
ＣＡＰ活動に対して、コヒーレントなクロスパワーは、ＬＦ帯域におけるコヒーレントなクロスパワーと、ＨＦ帯域におけるコヒーレントなクロスパワーとの比率を計算するために使用される。低周波数帯域におけるコヒーレントなクロスパワーが過度なことは、ＥＥＧ（すなわち、ＣＡＰ）における周期的挙動および呼吸の周期的パターンと関連する。一実施形態において、検出閾値は、最低ＬＦパワーに対して、０．２であり、最低ＬＦ／ＨＦ比率に対して、２．０である。
【００４２】
ノンＣＡＰ活動に対して、コヒーレントなクロスパワーは、ＬＦ帯域におけるコヒーレントなクロスパワーと、ＨＦ帯域におけるコヒーレントなクロスパワーとの比率を計算するために使用される。高周波数帯域におけるコヒーレントなクロスパワーが過度なことは、生理学的呼吸洞性（ノンＣＡＰ）不整脈、安定非周期性呼吸パターンおよびノンＣＡＰ型ＥＥＧと関連する。一実施形態において、検出閾値は、最低ＨＦパワーに対して、０．０２であり、最大ＬＦ／ＨＦ比率に対して、１．５である。
【００４３】
覚醒および／またはＲＥＭ活動に対して、ＶＬＦ帯域におけるコヒーレントなクロスパワーと、ＬＦ帯域およびＨＦ帯域における結合されたパワーとの比率は、覚醒および／またはＲＥＭ活動の検出を可能にする。ＶＬＦ帯域におけるコヒーレントなクロスパワーが過度なことは、覚醒および／またはＲＥＭと関連している傾向がある。一実施形態において、検出閾値は、最低ＶＬＦパワーに対して、０．０５であり、最大ＶＬＦ対（ＬＦ＋ＨＦ）比率に対して、０．２である。
【００４４】
重大な睡眠呼吸障害を有する人々において、ＲＥＭ睡眠は、ＣＡＰ生理学と非常によく似て、しばしば区別の付かないコヒーレントなクロスパワー特性を有する。心肺カップリングは、ＳＤＢおよびその睡眠への影響（例えば、ＣＡＰに費やされる睡眠時間の割合）を検出または評価するために使用され得る。ＳＤＢに対して、コヒーレントなクロスパワーは、ＬＦ帯域におけるコヒーレントなクロスパワーとＨＦ帯域におけるコヒーレントなクロスパワーとの比率を計算するために使用される。ＬＦ帯域におけるコヒーレントなクロスパワーが過度なことは、ＣＡＰ、周期性呼吸、ＥＥＧ型ＣＡＰと関連する。一実施形態において、検出閾値は、最低ＬＦパワーに対して、０．２であり、最低ＬＦ／ＨＦ比率に対して、５０である。
【００４５】
心肺カップリングは、また、上述の睡眠の質、ＳＤＢなどの生理学的影響をアセスメントするためにも使用され得る。心肺カップリングは、また、上述の睡眠の質、ＳＤＢなどの処置に対する異なるアプローチの治療効果をモニターするためにも使用され得る。それゆえ、上述のように、本発明は、ＥＣＧパラメータに、例えば、ＳＤＢの機械性および自律神経の影響の使用を組み合わせる。心肺カップリングの定量化と解析が完了すると、制御フローは、ステップ２９５で示されるように、終了する。
【００４６】
ステップ２１２を参照して、上述したように、一実施形態において、ＮＮ間隔シリーズおよびその関連ＥＤＲシリーズは、誤検出または検出失敗によるアウトライヤを検出および／または除去するために解析される。図３を参照すると、流れ図３００は、データシリーズからアウトライヤを除去するための本発明の一実施形態の全体的なオペレーションフローを示す。より特定的には、流れ図３００は、アウトライヤをフィルタリングするため、スライディングウィンドー平均を用いるための制御フローの一例を示す。
【００４７】
流れ図３００の制御流れは、ステップ３０１で開始し、すぐに、ステップ３０３に移る。ステップ３０３で、生理学的に不可能または実行不可能なＮＮ間隔シリーズにおける全データポイントが、事前に除外される。この事前除外閾値は、被検体のクラスに従って異なる。一実施形態において、事前除外閾値は、ＮＮ間隔で０．４秒未満、あるいは、ＮＮ間隔で２．０秒超である。
【００４８】
ステップ３０６で、ウィンドーサイズが、平均化を開始するように設定される。一実施形態において、ウィンドーサイズは、４１のデータポイントに対して設定される。次いで、第一のウィンドー（すなわち、４１のデータポイントからなる第一のセット）が、ＮＮシリーズから選択される。
【００４９】
ステップ３０９で、リファレンスポイントが、ウィンドーの中から選択される。例えば、真ん中（すなわち、２１番目）のデータポイントが、リファレンスポイントとして選択され得る。
【００５０】
ステップ３１２で、リファレンスポイントに先行する２０のポイントおよびリファレンスポイントに続く２０のポイントが、平均化される。ステップ３１５で、リファレンスポイントは、ステップ３１２で計算された平均値に基づく所定の閾値と等しいかどうか、あるいは、それを上回るかどうかが判断される。一実施形態において、リファレンスポイント除外閾値は、２０％に設定される。
【００５１】
ステップ３１８で、リファレンスポイントが、リファレンスポイント除外閾値を満足する場合、リファレンスポイントは、データシリーズから除外される。例えば、リファレンスポイント除外閾値が２０％に設定され、そのリファレンスポイントが、平均化された値から２０％以上乖離している場合、リファレンスポイントは、除外される。
【００５２】
ステップ３２１で、リファレンスポイントは、リファレンスポイント除外閾値を満足しない場合、データシリーズ内に留まる。例えば、リファレンスポイント除外閾値が２０％に設定され、そのリファレンスポイントが、平均化された値から２０％未満乖離している場合、リファレンスポイントは、データセット内に留まる。
【００５３】
ステップ３２４で、データシリーズは、追加データが処理用に利用可能かどうかをチェックされる。追加データが利用可能な場合、ステップ３２７で、ウィンドーは、１データポイント上方に移動し、制御流れは、ステップ３０９に戻り、アウトライヤ探しを繰り返す。追加データが利用可能でない場合、制御流れは、ステップ３９５で示されるように終了する。
【００５４】
上述のパラメータ（すなわち、事前除外閾値、ウィンドーサイズ、リファレンスポイント除外閾値）は、例として提供されるもので、オペレータによって、必要に応じ、心肺カップリングの定量化を最適化するために調整され得る。
【００５５】
上述のように、ステップ２１８を参照すると、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスは、ＮＮ間隔シリーズおよびその関連ＥＤＲシリーズの双方から選択された重複ウィンドーに対して、計算される。一実施形態において、これら２つの信号のクロススペクトルパワーおよびコヒーレンスは、１０２４のコヒーレンスウィンドー内の３つの重複する５１２のサンプルサブウィンドーに適用されたＦＦＴを用いて、１０２４のサンプル（約８．５分）ウィンドーにわたって計算される。図４と関連して、流れ図４００は、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスを計算するための本発明の一実施形態の全体的なオペレーションフローを示す。より特定的には、流れ図４００は、制御フローの例を示す。２つのデータシリーズのクロススペクトルパワーおよびコヒーレンスを計算するために、ＦＦＴを使用する制御フローの一例を示す。
【００５６】
流れ図４００の制御フローは、ステップ４０１で開始し、すぐに、ステップ４０３に移る。ステップ４０３で、データのウィンドーが選択される。
【００５７】
ステップ４０６で、ＦＦＴは、選択されたウィンドー内で実行される。一実施形態において、３つのＦＦＴが、選択されたウィンドー内で実行される。第一のＦＦＴは、最初で実行され、第二のＦＦＴは、中央部で変換し、最後のＦＦＴは、選択されたウィンドーの最後で変換する。各ＦＦＴに対して、周波数ビンのサイズは、５１２のデータポイントである。ウィンドー内でのインクリメントは、第一、第二および第三のＦＦＴに対して、２５６ポイントである。このように、サブウィンドーは、５０％で重複する。
【００５８】
ステップ４０９で、ＦＦＴ計算の個々の結果は、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンス値を決定するために、結合され、平均化される。換言すれば、各１０２４のウィンドーに対し、３つのＦＦＴ計算は、データのウィンドーに対して、クロススペクトルパワーおよびコヒーレンスを決定するために、結合され、平均化される。
【００５９】
ステップ４１２で、さらなるＦＦＴ計算のために、追加データが利用可能であるかどうかが判断される。追加データが利用可能である場合、ステップ４１５で、次のデータのウィンドーが選択され、制御フローは、ステップ４０６に戻り、選択された１０２４のコヒーレンスウィンドー内で３つの重複する５１２のサンプルサブウィンドーにＦＦＴを適用する。換言すれば、（ステップ４０３で選択された）以前の１０２４のウィンドーは、２５６のサンプル（例えば、約２．１分）だけ先行され、３つのＦＦＴ計算が、実行される。
【００６０】
全てのＮＮおよびＥＤＲのデータシリーズに対する計算が完了すると、制御フローは、ステップ４９５で示されるように終了する。
【００６１】
図１〜図４は、本発明の説明を可能にする概念図である。本発明の実施形態は、ハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、または、これらの任意の組み合わせでインプリメントされ得ることは、理解されるべきである。このような実施形態において、様々なコンポーネントおよびステップは、本発明の機能を実行するハードウェア、ファームウェアおよび／またはソフトウェアで、インプリメントされる。すなわち、ハードウェア、ファームウェア、または、ソフトウェアのモジュールの同一の要素（ｐｉｅｃｅ）が、図示されたブロック（すなわち、コンポーネントまたはステップ）の１つ以上で実行し得る。
【００６２】
本発明は、本明細書に記載された機能を実行可能な１つ以上のコンピュータシステムで、インプリメントされ得る。図５を参照すると、本発明をインプリメントするのに有用なコンピュータシステム５００の例が、示される。本発明の様々な実施形態は、本例のコンピュータシステム５００の観点から記載される。本記載を読むと、当業者には、他のコンピュータシステムおよび／またはコンピュータアーキテクチャを用いて、本発明をどのようにインプリメントするかが明らかになる。
【００６３】
コンピュータシステム５００は、プロセッサ５０４のような１つ以上のプロセッサを含む。プロセッサ５０４は、通信インフラ５０６（例えば、通信バス、クロスオーバーバー（ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｂａｒ）またはネットワーク）に接続される。
【００６４】
コンピュータシステム５００は、通信インフラ５０６から（または図示されていないフレームバッファから）グラフィックス、テキストおよび他のデータを転送し、ディスプレイユニット５３０上に表示するためのディスプレイインターフェース５０２を含み得る。
【００６５】
コンピュータシステム５００は、メインメモリー５０８（好ましくは、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ））を含み、また、二次メモリ５１０も含み得る。二次メモリ５１０は、例えば、ハードディスクドライブ５１２および／またはリムーバムルストレージデバイス５１４（フロッピー（登録商標）ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブなどで代表される）を含み得る。リムーバブルストレージドライブ５１４は、周知の方法で、リムーバブルストレージユニット５１８から読み取り、および／または、そこに書き込む。リムーバブルストレージユニット５１８は、フロッピー（登録商標）ディスク、磁気テープ、光ディスクなどで代表され、このユニットは、リムーバブルストレージドライブ５１４によって、読み取られ、これに書き込まれる。理解されるように、リムーバブルストレージユニット５１８は、コンピュータソフトウェア（例えば、プログラムまたは他の命令）および／またはデータを自らの内部に格納したコンピュータ使用可能なストレージ媒体を含む。
【００６６】
代替的な実施形態において、二次メモリ５１０は、コンピュータシステム５００の中にコンピュータソフトウェアおよび／またはデータをロードさせることを可能にする他の同様な手段を含み得る。このような手段は、例えば、リムーバブルストレージユニット５２２およびインターフェースを含み得る。このような例は、プログラムカートリッジおよびカートリッジインターフェース（例えば、ビデオゲーム機器に見られる）、リムーバブルメモリチップ（例えば、ＥＰＲＯＭまたはＰＲＯＭ）および関連ソケット、ならびに、ソフトウェアおよびデータがリムーバブルストレージユニット５２２からコンピュータシステム５００に転送されることを可能にするリムーバブルストレージユニット５２２およびインターフェース５２０を含み得る。
【００６７】
コンピュータシステム５００は、また、通信インターフェース５２４を含み得る。通信インターフェース５２４は、ソフトウェアおよびデータが、コンピュータシステム５００と外部デバイスとの間で転送されることを可能にする。通信インターフェース５２４の例は、モデム、ネットワークインターフェース（例えば、イーサーネットカード）、通信ポート、ＰＣＭＣＩＡスロットおよびカードなどを含み得る。通信インターフェース５２４を介して転送されたソフトウェアおよびデータは、信号５２８の形式であり、この信号は、通信インターフェース５２４によって受信されることが可能な電子的、電磁気的、光学的、あるいは、他の信号であり得る。これらの信号５２８は、通信経路（すなわち、チャネル）５２６を介して、通信インターフェース５２４に提供される。通信経路５２６は、信号５２８を運び、この経路は、ワイヤまたはケーブル、光ファイバ、電話線、携帯電話リンク、ＲＦリンク、自由空間光学（ｆｒｅｅ−ｓｐａｃｅ  ｏｐｔｉｃｓ）、および／または、他の通信チャネルを用いて、インプリメントされ得る。
【００６８】
本明細書において、用語「コンピュータプログラム媒体」および「コンピュータ使用可能媒体」は、一般的に、リムーバブルストレージユニット５１８、リムーバブルストレージユニット５２２、ハードディスクドライブ５１２にインストールされたハードディスク、信号５２８のような媒体を意味して用いられる。これらコンピュータプログラム製品は、コンピュータシステム５００にソフトウェアを提供する手段である。本発明は、このようなコンピュータプログラム製品にも向けられる。
【００６９】
コンピュータプログラム（コンピュータ制御ロジックまたはコンピュータ可読プログラムコードとも称される）は、メインメモリ５０８および／または二次メモリ５１０に格納される。コンピュータプログラムは、また、通信インターフェース５２４を介して受信され得る。このようなコンピュータプログラムは、実行されたとき、コンピュータが本明細書で議論されたような本発明をインプリメントすることを可能にする。特に、コンピュータプログラムが実行されたとき、プロセッサ５０４は、本発明のプロセス（例えば、上述したような方法１００、２００、３００および４００の様々なステップ）をインプリメントすることを可能にする。従って、このようなコンピュータプログラムは、コンピュータシステム５００のコントローラを代表する。
【００７０】
本発明がソフトウェアを用いてインプリメントされる実施形態において、ソフトウェアは、リムーバブルストレージドライブ５１４、ハードドライブ５１２、インターフェース５２０または通信インターフェース５２４を用いて、コンピュータプログラム製品内に格納され得、コンピュータシステム５００の中にロードされ得る。制御ロジック（ソフトウェア）がプロセッサ５０４によって実行されたとき、プロセッサ５０４に、本明細書に記載されたような本発明の機能を実行させる。
【００７１】
他の実施形態において、本発明は、主として、例えば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）のようなハードウェアコンポーネントを用いて、ハードウェア内で、主としてインプリメントされる。本明細書に記載された機能を実行するようなハードウェア状態機械のインプリメンテーションは、当業者には明らかになろう。
【００７２】
さらに別の実施形態において、本発明は、ハードウェアとソフトウェアとの双方を組み合わせて用いて、インプリメントされる。
【００７３】
特定の実施形態に関する以上の記述は、本発明の一般的な性質を十分に明らかにしているので、業界の技術の範囲内の知識（本明細書に引用し、組み込まれた文献の内容を含む）を適用して、他者は、必要以上の実験を行わずに、本発明の一般的なコンセプトから逸脱することなく、このような特定の実施形態を様々な用途に、容易に変更および／または適応することができる。それゆえ、このような適応および変更は、本明細書で述べられた教示および指針に基づいて、開示された実施形態の均等物の意味および範囲内であると意図される。本明細書における語法および術語は、記述を目的とし、限定を目的とするものではなく、このような本明細書の術語または語法が、本明細書に述べられた教示および指針を照らし合わせて、当業者の知識を組み合わせて、当業者によって解釈されることを目的とすることは、理解されるべきである。
【００７４】
本発明の様々な実施形態が以上に記載されてきたが、これらの実施形態は、例として提示されたものであり、限定するために提示されたものではないことを理解すべきである。本発明の精神および範囲から逸脱することなく、形式および詳細の様々な変更がなされ得ることは、当業者には明らかである。このように、本発明は、上述の例示的な実施形態の任意の実施形態に限定されるべきではなく、以下の請求項およびその均等物に従ってのみ定義されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は、本発明の実施形態に従う心肺カップリングを検出するオペレーションフローを示す。
【図２】図２は、本発明の実施形態に従う心肺カップリングを定量化する心電図起因の呼吸を使用するためのオペレーションフローを示す。
【図３】図３は、本発明の実施形態に従うデータ間隔シリーズからアウトライヤを除くためのオペレーションフローを示す。
【図４】図４は、本発明の実施形態に従うクロススペクトルパワーおよびコヒーレンスを計算するためのオペレーションフローを示す。
【図５】図５は、本発明の一部をインプリメントするのに有益な例となるコンピュータシステムを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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