(57)【要約】時間領域（ＴＤ）および周波数領域（ＦＤ）のような時間分解技術によって得られる対象物の光学像のコントラストおよび分解能を改善するための方法を提供する。該方法は、時間点像分布関数（ＴＰＳＦ）を得るステップ、および標的体積（ＶＯＩ）の光学特性を決定するステップを含み、各体積は、ＴＰＳＦの時間点または時間ゲートに対応する同程度に確からしい有効光子経路の集合体によって定義される。【選択図】図３
2008527321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
時間分解光学モダリティを使用して混濁媒質における標的体積（ＶＯＩ）の光吸収係数を決定するための方法であって、
‐前記媒質に光を入射点で入射するステップと、
‐前記媒質から出射する光を検出点で検出するステップと、
‐前記検出された光を使用して時間点像分布関数（ＴＰＳＦ）を生成するステップと、
‐前記ＶＯＩが同程度に確からしい有効光子経路を含み、前記ＴＰＳＦの予め定められた時間点または時間ゲートを前記ＶＯＩと相関させるステップと、
‐前記ＴＰＳＦの１つまたはそれ以上特性を使用して、前記ＶＯＩ内の前記光吸収係数を決定するステップと、を含む方法。
【請求項２】
前記吸収係数が、前記ＴＰＳＦの前記１つまたはそれ以上特性を組み込んだ光透過数式の関数として決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記光透過数式がベール‐ランバート数式である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記吸収係数の前記決定が２つのＶＯＩの相対的決定である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記吸収係数を決定する前記ステップが、前記入射光の強度値を推算し、前記ベール‐ランバート数式を使用して前記吸収係数を計算するステップを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記強度値および前記ベール‐ランバート数式を使用して、発色団の濃度を決定するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
２つ以上の発色団の濃度が、２つ以上の波長で２つ以上のＴＰＳＦを得ることによって決定される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記強度値が、前記ＴＰＳＦの漸近部分の減衰率および前記漸近部分内の時間点または時間ゲートの関数として決定される、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記発色団がある場合と無い場合の前記ＶＯＩについて前記時間点または時間ゲートの前記ＴＰＳＦの強度比を用いることによって、前記ベール‐ランバート数式を使用して発色団の濃度が決定される、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＴＰＳＦが透過モードで得られる、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴＰＳＦが反射モードで得られる、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＶＯＩが楕円体である、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記時間点または時間ゲートが、前記ＴＰＳＦの最大値に対応する時間点に等しいかそれより大きい、請求項１ないし１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記光吸収係数を２つ以上のＶＯＩに対してマッピングし、それによって前記媒質の標的領域（ＲＯＩ）の光吸収係数の画像を生成する、請求項１ないし１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
複数の入射／検出点構成から複数のＴＰＳＦを得て前記ＶＯＩの複数の画像が生成され、前記画像を組み合わせて、解像度を向上した前記ＶＯＩの画像が生成される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
これは、本発明についての最初の出願である。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、混濁媒質の光学特性の決定に関する。
【発明の背景】
【０００３】
光学撮像は、Ｘ線、ＭＲＩ、超音波、ＰＥＴおよび類似物のような撮像モダリティの有望な代替法であり、非電離放射線を使用することや、解剖学的情報に加えて機能的情報を提供することができるなどの利点を持つ。
【０００４】
古典的なモデル、拡散およびトランスポート数式、ならびに実験測定から、時間領域（ＴＤ）および周波数領域（ＦＤ）光学撮像のような時間分解法を利用して、順または逆問題モデリングによって、媒質の光学特性を回復することができる(Hawrysz and Sevick-Muraca Neoplasia, Vol.2 No.5 pp388〜417、2000)。しかし、これらの計算は、要求される自由パラメータ数のため、時間がかかり、かつノイズに非常に敏感である。これらの限界は光学撮像では特に感じられる。
【非特許文献１】Hawrysz and Sevick-Muraca Neoplasia, Vol.2 No.5 pp388〜417、2000
【０００５】
さらに、上述した計算はしばしば、標本化される量が内在する媒質の光学特性に対して均質であることを前提とする。これは言うまでもなく、光学特性の決定の空間分解能を大幅に低下させる。
【０００６】
時間領域を用いて混濁媒質の光学特性を決定するためのより直接的な手法が示唆されている。例えば米国特許第5,386,827号は、ＴＰＳＦの減衰勾配に基づいて生体組織の吸収係数を決定するＴＤ法を記載している。しかし、この手法は、媒質が光学特性に関して不均質である場合、空間分解能の問題を解決しない。
【特許文献１】米国特許第5,386,827号
【０００７】
したがって、不均一の媒質における光学特性の空間分布を決定するための改善された方法が必要である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の１態様では、不均質な媒質の光学特性を高い空間分解能で決定するための方法を提供する。該方法は、時間点像分布関数（ＴＰＳＦ）を得るステップ、および標的体積（ＶＯＩ）の光学特性を決定するステップを含む。各体積はＴＰＳＦの時間点または時間ゲートに対応する、同程度に確からしい有効光子経路の組合せによって定義される。該方法はしたがって、完全なＴＰＳＦをもたらす全ての可能な光子経路を含む体積の和より小さい体積内で光学特性を決定することに有利に備え、それにより空間分解能が増大する。これらのより小さい体積は、ＴＰＳＦの対応する時間ゲートに関連する有効光子経路を含む楕円体によって画定することができる。
【０００９】
一実施形態では、特定の楕円体の媒質の吸収係数は、ＴＰＳＦの特定の時間点または時間ゲート強度に適用される、ＴＰＳＦの特性およびベール‐ランバート数式のような光透過数式を用いて決定される。
【００１０】
本発明のさらなる特徴および利点は、添付の図面と併せて取り上げる以下の詳細な説明から明らかになるである。
【００１１】
添付の図面全体を通して、同様の特徴は同様の番号で識別されることに留意されたい。
【好適実施形態の詳細な説明】
【００１２】
以下の詳細な説明は時間領域（ＴＤ）の例に重点を置いているが、本発明が周波数領域（ＦＤ）モダリティにも適用することができることは理解されるであろう。２つの手法は一般的に時間分解と呼ばれ、フーリエ変換（ＦＴ）によって相互に関係付けられる。
【００１３】
時間的点像分布関数（ＴＰＳＦ）は、検出器に到達する光子の強度プロファイルを時間の関数として提供する。ＴＰＳＦは、光の短いパルスが対象物に導入された後、対象物から発する光信号の強度を測定することによって取得することができる。代替的に、複数の周波数の振幅変調光源を導入することによって得られるハーモニック信号をフーリエ変換することによってＦＤで得ることができる。ＴＤおよびＦＤの光学データを取得するための装置および方法に関する詳細は、当業界で周知である。
【００１４】
光子が検出器に到達する時間は媒質内のその有効経路と相関される。したがって、検出器に同時に到達する全ての光子が、同一有効経路を有する。本発明の一態様では、時間点分布関数（ＴＰＳＦ）の予め定められた時間点または時間ゲートで信号を発生させる、同程度に確からしい光子経路のエンベロープによって画定される標的体積（ＶＯＩ）の光吸収係数が得られる。
【００１５】
光子移動理論は、検出された光子経路が、透過モードで３次元楕円体（「煙草形」）の分布パターンによって、または反射モードで「半」楕円体（「バナナ形」）の分布によって、表わすことができることを予測している。モンテカルロシミュレーションのような様々な技術が、楕円体の経路分布の存在に支持を提供した。
【００１６】
図１は、ＴＰＳＦが透過モードで得られ、つまり光が対象物の１つの面に入射し、反対側で検出される、（光源および検出器が実質的に同一軸線上に配置される同軸構成とも呼ばれる）本発明の実施形態を概略的に表わす。所定の瞬間に検出器に到達する光子は、所定の有効経路を移動してきた光子に対応する。有効経路とは、光源点と検出点との間で拡散媒質中を伝搬する間に光子が移動する総経路長を意味する。したがって、ＴＰＳＦの所定の時点に、信号が、異なる経路を移動するが全てが実質的に同一経路長さまたは有効経路を有する全ての光子の寄与から生じる。
【００１７】
例えば、Ｔmaxを生じさせる経路を含む楕円体は、最大検出確率を持つ光子経路を含む楕円体である。Ｔmaxの前または後に到達する光子はそれぞれ、より短いまたはより長い有効経路を移動する。図１から理解することができるように、短い有効経路は、長い有効経路より小さい体積内に含まれる。最大検出確率を持つ楕円体のサイズおよび形状を定義するパラメータは、以下に基づいて決定される。つまり、拡散による再分布の最大確率が全ての方向に均一である点をこの光子の経路が通過する場合に、光子は最大検出確率を有する。これは、その伝搬中のある瞬間にこの「焦点的」点に位置する光子が、その初期伝搬方向とは関係なく、検出される最大確率を有することを意味する。この点の位置は、伝搬が行なわれる媒質の拡散係数の関数であり、かつ光源‐検出器構成に対して、注入されたパルスが等方光源に変換される点と対称的である。この点の位置は、生体組織に典型的な散乱係数μs’〜１／ｍｍの場合、表面から約３／μs’にある。これは、低減された平均自由行程（ｍｆｐ＝１／μs’）の３倍に等しい距離を移動した後に、光子が完全に拡散されるという前提に基づく。したがって、ＴＰＳＦの最大値に対応する楕円体は次のように特徴付けることができる。つまり、焦点は表面から３／μs’に位置する。ｄ0が光源１０と検出器１２との間の距離であり、試料１４の厚さにも対応し、かつａが楕円体幾何学における通常の意味を有する場合に、長軸ｄ0＝２ａである。焦点間の距離が、次式によって与えられる。
【数１】
2008527321.tif 000003
【００１８】
楕円体の完全な決定に必要な第３のパラメータは、周知の関係：
【数２】
2008527321.tif 000004
を用いて評価される。ここでｂは短軸の２分の１に等しい。したがって、最大検出確率に対応する楕円体は、次式によって定義することができる。
【数３】
2008527321.tif 000005
【数４】
2008527321.tif 000006
【数５】
2008527321.tif 000007
【００１９】
より長い有効経路長（最大値に対応する光子より後の時間（Ｔi）に到達する光子）に対応する通則的楕円体のパラメータは、次の関係から得ることができる。
【数６】
2008527321.tif 000008
【数７】
2008527321.tif 000009
【数８】
2008527321.tif 000010
ここでＴmaxは、ＴＰＳＦの最大値に対応する光子の到達時間である。
【００２０】
ＶＯＩは、対象物の体積を楕円体でモデル化し、楕円体をＴＰＳＦの時間点および／または時間ゲートと相関させることによって決定することができる。モデル化後に、各光源‐検出器構成は、特定の光源‐検出器構成により得られる測定値から導出されるＴＰＳＦに対応する楕円体族を生成する（図３および４参照）。
【００２１】
所定の楕円体内に含まれる媒質の光学特性は推算することができ、それにより標的体積の光学特性のマップがもたらされる。良好な近似のために、有効経路は、媒質内での光子の拡散のみに依存する。換言すると、有効経路を移動した光子が検出器に到達するのにかかる時間は、吸収に影響されない。吸収はＴＰＳＦの強度にのみ影響する。したがって、本発明の一態様では、ＴＰＳＦは、後述するように、所定の時点におけるＴＰＳＦの強度を使用して、ＶＯＩにおける吸収係数を推算するために使用することができる。
【００２２】
ＴmaxでＴＰＳＦの最大強度をもたらす光子に対応する最確有効光子経路は、算出することができる。
【数９】
2008527321.tif 000011
ここでｄ0は幾何学的厚さ（直線的な光源‐検出器距離）、ｔ0は光源から検出器までの媒質中の直線的な伝搬時間、ｃは媒質中の光の速度である。関係（９）は、ＴＰＳＦの時間点（Ｔi）に一般化することができる。
【数１０】
2008527321.tif 000012
【００２３】
本発明の一実施形態では、光透過数式を使用して吸収係数を導出することができる。例えば、ベール‐ランバートの法則を使用して、楕円体内の吸収係数を推算することができる。したがって、ＴＰＳＦの時間点Ｔiに対し、式１０を考慮することにより、信号の対応する振幅を次のように書くことができる。
【数１１】
2008527321.tif 000013
【００２４】
式（１１）は、ＴＰＳＦの振幅が吸収係数にほとんど依存するＴmax後に到達する光子に適用することが好ましい。Ｔi＜Ｔmaxの場合、ＴＰＳＦの振幅は依然として、拡散による光子の再分布に依存する。拡散を推算し、それをＴＰＳＦの強度から減算して、拡散無しの場合の吸収測定値を出すことが可能である。補正係数は、次のように導出することができる。生体組織に典型的な８ｃｍ-1から１５ｃｍ-1の範囲の散乱係数の場合、パルスは表面から２〜３ｍｍ後に等方光源と同等とみなすことができる。光源‐検出器離隔距離が拡散理論の有効性を維持するのに充分な大きさであることを前提として、補正係数は、ｃｗ照射の場合、光子束φＩの依存度から導出することができる。
【数１２】
2008527321.tif 000014
ここで、Ｄ=１／３μs’は拡散係数であり、ｒは光源‐検出器離隔距離である。μsはμs’つまり典型的な組織の値の良好な近似よりずっと小さいと仮定して、散乱のみによる減少はＳ〜１／（４Ｄｒ）である。ここでＤは拡散係数であり、ｒは光源から測定が行なわれる点までの距離である。Ｓは、散乱による減少光子束の補正係数である。相対分布の場合にだけ、ｒに対する依存性を使用することができる。絶対評価の場合、拡散係数を決定する必要があり、このために、均質な媒質の古典的拡散モデルを使用することができる（参照によって本書に援用する、M.S.Patterson、B.Chance、B.C.Wilson、Applied Optics、(1989)、28:2331‐2336;D Contini、F Martelli、およびG Zaccanti、Applied Optics(1997)、36:4587-4599)。反射構成については、この構成が解析されるときに、定量化の幾つかの例が提示される。均質な場合のモデル化に関するさらなる詳細については、上で引用した参考文献を参照されたい。
【００２５】
式１１から、対応する楕円体（Ｔiに対応する）に含まれる媒質の体積の平均吸収係数の値を導出することができる。
【数１３】
2008527321.tif 000015
【００２６】
したがって、各時間点または時間ゲートに対し、対応する楕円体内の吸収係数μa,iの平均値を決定することができる。
【００２７】
Ｉ0の評価は光源から直接行なうことができる。しかし、好適な実施形態では、次の方法を使用することができる。ＴＰＳＦのテール付近に定義される時間ゲートＴMに対しては、次式が得られる。
【数１４】
2008527321.tif 000016
【００２８】
μa,Mの値も、先行技術（参照によって本書に援用する、M.S.Patterson、B.Chance、B.C.Wilson、Applied Optics、(1989 )、28.2331‐2336;D Contini、F Martelli、およびG Zaccanti、Applied Optics(1997)、36:4587-4599;および米国特許第5,555,885号）から周知の通り、ＴＰＳＦのテール当てはめから漸近的近似を用いて導出することができる。
【数１５】
2008527321.tif 000017
ここで、ｍは勾配を表わす符号である。（５）および（６）から、Ｉ0の値を導出することができる。
【数１６】
2008527321.tif 000018
【００２９】
ＴMは、μa,Mを導出するために式（１５）で使用されるＴＰＳＦからの点に対応する平均時間である。Ｉ0の値を式（１６）から得て、式（１３）を用いることによって、ＴＰＳＦの時間点Ｔi＞Ｔmaxに対応する全ての楕円体の吸収係数を推算することができる。
【００３０】
別の態様では、いずれかの時間ゲートＴiの対応する楕円体についての発色団Ｎiの平均濃度の値も推算することができる。
【数１７】
2008527321.tif 000019
【数１８】
2008527321.tif 000020
ここでσは所定の波長の発色団の吸光係数である。
【００３１】
媒質に２つ以上の発色団があると仮定した場合、各々の濃度は、発色団の数に等しい波長の数について測定を実行し、多波長分光法の分野で周知の通り、濃度を解くように数式系を展開することによって得ることができる。関係（１８）は各波長λ用に書き直すことができる。
【数１９】
2008527321.tif 000021
【００３２】
本発明のさらに別の態様では、光源‐検出器ラインを中心とする体積中の相対吸収プロファイルの局所マップを描くことができる。２つの連続時間ゲートＴi＜Ｔi+1に対し、吸収係数の平均値は次の通りである。
【数２０】
2008527321.tif 000022
【数２１】
2008527321.tif 000023
【００３３】
μaの値が同一である場合には、媒質は均質である。μaの値が異なる場合、媒質は不均質であり、差分計算によって吸収係数のマップを生成することができる。楕円体ｉの外側の領域であってしかも楕円体ｉ＋１の内側の領域の差分値μadは、次式から推算することができる。
【数２２】
2008527321.tif 000024
【数２３】
2008527321.tif 000025
【００３４】
差分吸収係数の絶対評価は、（１５）を用いて吸収係数を推算することのできるＴＰＳＦのテール付近の時間点で、式（２３）の反復を開始することによって得ることもできる。
【００３５】
吸収の変化が１つの特定の発色団の濃度の変化によるものであると仮定して、発色団の濃度のプロファイルを描くことができる。
【数２４】
2008527321.tif 000026
【００３６】
上記の関係は反射型構成（図２）に適用することができる。問題は図２のように表わすことができる。そこから、楕円体の「半分」しか媒質内に存在しないことが見て分かる。表面の存在によって生成される「境界」の存在下でさえも、透過型構成に対して導出された数式を、楕円体の体積の計算のために許容精度内で使用することができる。好適な実施形態では、μaの絶対値を決定するための均質な媒質の漸近的近似の解法が使用される。
【数２５】
2008527321.tif 000027
【００３７】
数式中、Ｒ（ｒ，ｔ）は拡散反射率であり、ｋ＝−３／２＊Ｉｎ（４TTCＤ）−Ｉｎ（μa＋μs’）である。
【００３８】
導関数：
【数２６】
2008527321.tif 000028
は、μaに関して一次である第３項が長時間、決定的な貢献をすることを明らかにする。したがってμaは、時間に対するＩｎ［Ｒ（ｒ，ｔ）］の依存度の漸近勾配から近似することができる（参照によって本書に援用する、M.S.Patterson、B.Chance、B.C.Wilson、Applied Optics、(1989 )、28.2331‐2336、および米国特許第5,555,885号）。この関係から、通則的に式（１５）に定義されたμa,Mが導出される。
【００３９】
反射型構成（図２参照）では、ＴＰＳＦの最大値に対応する楕円体は、次のパラメータによって定義される。
【数２７】
2008527321.tif 000029
【数２８】
2008527321.tif 000030
【００４０】
Ｔiに対応する通則的楕円体の計算は、透過型構成について前述した手順に従って行なうことができる。
【００４１】
反射型構成における小さい不均質性の存在に対する感受性は、相対体積比が高いため、大きいことは理解されるであろう（楕円体の体積は透過モードに比較しておよそ２分の１である）。一般的に、反射モードは、表面に対し垂直方向に沿って吸収のプロファイルを持つ層状試料に対して、より適している。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態では、注入された発色団の濃度の定量的評価は、注入前および注入後に測定値を使用することによって行なうことができる。同一時間ゲートＴｉに対し、振幅がＩb（前）からＩa（後）に変化し、それに対応してμaが変化する。
【数２９】
2008527321.tif 000031
【数３０】
2008527321.tif 000032
【数３１】
2008527321.tif 000033
【００４３】
吸収係数の増加は、対応する楕円体における発色団の濃度Ｎによるものである。
【数３２】
2008527321.tif 000034
ここで、σは発色団の断面積である。
【００４４】
関係（１５）および（１６）を結合して、濃度を計算することができる。
【数３３】
2008527321.tif 000035
【００４５】
Ｎは、時間ゲートＴｉに対応する楕円体の体積における発色団の平均濃度である。理解される通り、式（３３）は発色団の差分吸収測定値を表わすので、ＴＰＳＦ信号への散乱寄与は排除され、最大空間分解能および感度による絶対濃度評価のために、早期の時間点または時間ゲート（Ｔi＜Ｔmax）を使用することができる。
【００４６】
以上から、ＴＰＳＦの複数の時間点または時間ゲートに対応する複数の楕円体のμaを決定することによって、μaのマップを再構成することができることを理解することができる。さらに、早期または後期時間点または時間ゲートを選択することによって、異なる空間分解能を達成することができる。これに関し、早期時間ゲート（小さいＴｉ）の場合、吸収係数の空間分解能は、対応する楕円体が小さい体積を含むので大きくなることに注目されたい。
【００４７】
空間分解能は、複数の光源‐検出器構成からＴＰＳＦを得ることによって最適化することもできる。楕円体族は重複してもよいことを理解されたい。この重複は、所定のＶＯＩの光学特性に関する追加情報の提供において、さらなる利点をもたらすことがある。特に、一般的に低い信号対雑音比を示すＴＰＳＦのテールエンドに対応する楕円体を用いて導出された、ＶＯＩにおける光学特性の決定の信頼性は、異なる光源‐検出器構成を用いて同じ領域を走査し、したがって異なる楕円体でＶＯＩをモデル化することによって高めることができる。代替的に、対象物をラスタ方式で走査する場合、所望の分解能が得られるように、走査点間の距離を調整することができる。
【００４８】
上記の方法は多種多様な用途に使用することができることも理解されるであろう。例えば、小動物またはヒトのようなより大きい哺乳類の一部である生体組織の光学撮像で、吸収係数のマップは、腫瘍の位置を突き止めたり、異なる発色団が存在するためにそれらの体積の様々な領域で腫瘍と異なる活性レベルとを区別するのに役立てることができる。
【００４９】
該方法は、外来性発色団の濃度分布のマッピングが往々にして必要になる、薬物動態用途にも役立てることができる。
【００５０】
該方法はまた、いずれかの強い拡散性溶液における発色団の吸収および濃度の簡単な定量的評価として使用することもできる。
【００５１】
上述した本発明の実施形態は単なる例示のつもりである。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲の記載によってのみ限定されることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】透過構成における光源‐検出器および関連楕円体の略図である。
【図２】反射構成における光源‐検出器および関連楕円体の略図である。
【図３】楕円体を決定するためのＴＰＳＦサンプリングの一例である。
【図４】ＴＰＳＦサンプリングから得られた楕円体の一例である。
【図１】
2008527321.tif 000036
【図２】
2008527321.tif 000037
【図３】
2008527321.tif 000038
【図４】
2008527321.tif 000039
【国際調査報告】
2008527321.tif 000040
2008527321.tif 000041
2008527321.tif 000042