(57)【要約】  本発明は、Ｎ，３−ジフェニル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンが含まれないことを条件として式（Ｉ）【化１】2008526926.tif 000100｛式中、環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキルを表し、Ｘは、直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−を表し、Ｒ２は、任意に置換されていてもよい環系を表す｝で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態物、これらの使用、これらを含有させた製薬学的組成物およびこれらの製造方法に関する。
2008526926.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ，３−ジフェニル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンが含まれないことを条件として、式
【化１】
2008526926.tif 000089
｛式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、
Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキルを表し、
Ｘは、直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−［ここで、ｎ３は１、２、３または４の値を有する整数を表し、ｎ４は１または２の値を有する整数を表し、Ｘ１ａはＯ、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ３を表し、そしてＸ１ｂは直接結合またはＣ１−２アルキルを表す］を表し、
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾオキサゾリルまたは式
【化２】
2008526926.tif 000090
［ここで、−Ｂ−Ｃ−は、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｂ−２）；
−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−  （ｂ−３）；
−Ｘ１−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１−    （ｂ−４）；
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−    （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ１−                      （ｂ−６）；
（ここで、Ｘ１はＯまたはＮＲ３を表し、ｎは０、１、２または３の値を有する整数を表し、ｎ’は０または１の値を有する整数を表す）
で表される二価の基を表す］
で表される基を表し、
ここで、前記Ｒ２置換基は、可能ならば、任意に、ハロ；ヒドロキシ；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ３−ＣＮ；アリール
オキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；アリールＣ１−４アルキル；アリールＣ１−４アルキルオキシ；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環［前記５員もしくは６員の単環式複素環は任意にＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］；または
【化３】
2008526926.tif 000091
［ここで、
ｎ２は０、１、２、３または４の値を有する整数を表し、
Ｘ２はＯ、ＮＲ３または直接結合を表し、
Ｘ３はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す］
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；シアノ；任意にＣ１−４アルキルオキシまたはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ３−で置換されているＣ１−４アルキル；任意にハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ４ａＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａまたは
【化４】
2008526926.tif 000092
（ここで、Ｘ４はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環を表し、
Ｒ６は、任意にヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ４Ｒ５を表し、
Ｒ７は、ハロ；ヒドロキシ；任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；任意にカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ３−ＣＮを表し、
Ｒ８は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６を表し、
ｎ１は、１または２の値を有する整数を表し、
アリールは、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表す｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態物。
【請求項２】
環Ａがフェニルであり、Ｘが直接結合でありそしてＲ２がフェニルの時には前記Ｒ２のフェニルが置換されていなければならないことを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが直接結合でありそしてＲ２がフェニルの時には前記Ｒ２のフェニルが置換されていなければならないことを条件とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ａがフェニルである前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが直接結合を表す前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素を表す前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
環Ａがフェニルを表し、
Ｒ１が水素を表し、
Ｘが直接結合を表し、
Ｒ２が任意にハロで置換されていてもよいフェニル；任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシまたはＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５は、各々独立して、水素を表す）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；任意にＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル；アダマンタニルカルボニルを表す、
前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
薬剤として用いるための前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ＧＳＫ３が媒介する病気の予防または治療用の薬剤を製造するための式
【化５】
2008526926.tif 000093
｛式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、
Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ
１−６アルキルを表し、
Ｘは、直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−［ここで、ｎ３は１、２、３または４の値を有する整数を表し、ｎ４は１または２の値を有する整数を表し、Ｘ１ａはＯ、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ３を表し、そしてＸ１ｂは直接結合またはＣ１−２アルキルを表す］を表し、
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾオキサゾリルまたは式
【化６】
2008526926.tif 000094
［ここで、−Ｂ−Ｃ−は、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｂ−２）；
−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−  （ｂ−３）；
−Ｘ１−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１−    （ｂ−４）；
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−    （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ１−                      （ｂ−６）；
（ここで、Ｘ１はＯまたはＮＲ３を表し、ｎは０、１、２または３の値を有する整数を表し、ｎ’は０または１の値を有する整数を表す）
で表される二価の基を表す］
で表される基を表し、
ここで、前記Ｒ２置換基は、可能ならば、任意に、ハロ；ヒドロキシ；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ３−ＣＮ；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；アリールＣ１−４アルキル；アリールＣ１−４アルキルオキシ；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環［前記５員もしくは６員の単環式複素環は任意にＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］；または
【化７】
2008526926.tif 000095
［ここで、
ｎ２は０、１、２、３または４の値を有する整数を表し、
Ｘ２はＯ、ＮＲ３または直接結合を表し、
Ｘ３はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す］
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；シアノ；任意にＣ１−４アルキルオキシまたはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ３−で置換されているＣ１−４アルキル；任意にハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ４ａＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａまたは
【化８】
2008526926.tif 000096
（ここで、Ｘ４はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環を表し、
Ｒ６は、任意にヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ４Ｒ５を表し、
Ｒ７は、ハロ；ヒドロキシ；任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；任意にカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ３−ＣＮを表し、
Ｒ８は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６を表し、
ｎ１は、１または２の値を有する整数を表し、
アリールは、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表す｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態物の使用。
【請求項１０】
双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病に関連したフロントテンポラル認知症）、皮質底部の変性、進行性核上性麻痺、多発系萎縮症、ピック病、Ｃ型ニーマン−ピック病、認知症プギリスチカ、神経原線維塊のみを伴う認知症、神経原線維塊と組織内石灰沈着を伴う認知症、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−認知症複合、エイズ関連認知症、脳炎後の振せん麻痺、神経原線維塊を伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性病、鬱病、癌、皮膚科学的障害、神経防護作用作用、統合失調症または痛みの予防または治療用の薬剤を製造するための請求項１から７および請求項９のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項１１】
アルツハイマー病、糖尿病、癌、炎症性病、双極性障害、鬱病、痛みを予防または治療するための請求項１０記載化合物の使用。
【請求項１２】
製薬学的に受け入れられる担体および請求項１から７のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１２記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物を治療的に有効な量で製薬学的に受け入れられる担体と密に混合することを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒の存在下で任意に適切な塩基を存在させて反応させるか、
【化９】
2008526926.tif 000097
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび環Ａは、請求項１で定義した通りである］
ｂ）式（ＩＶ）で表される中間体の環化を亜硝酸塩、適切な酸の存在下で任意に適切な溶媒を存在させて起こさせるか、
【化１０】
2008526926.tif 000098
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび環Ａは、請求項１で定義した通りである］
ｃ）式（Ｖ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒の存在下で任意に適切な塩基を存在させて反応させるか、
【化１１】
2008526926.tif 000099
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび環Ａは、請求項１で定義した通りである］
或は、必要ならば、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に、必要ならば、式（Ｉ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に活性のある無毒の酸付加塩に変化させるか、或は塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして必要ならば、それの立体化学的異性体形態物、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態を生じさせることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な群の化合物、これらを薬剤として用いること、これらをグリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３）（ＧＳＫ３）、特にグリコーゲン合成酵素キナーゼ３αおよび３βが媒介する病気の治療用薬剤を製造する目的で用いること、これらの製造方法、そしてこれらを含んで成る製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
環式の蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤が特許文献１に記述されている。それには特に二環式環系を含んで成るチアゾリル誘導体が開示されている。
【０００３】
二環式ピリミジンおよびピリジンが基になった化合物が特許文献２に記述されており、それはＧＳＫ３阻害活性を示す。
【０００４】
ピリミジンおよびピリジンが基になった化合物が特許文献３に記述されており、それはＧＳＫ３阻害活性を示す。
【０００５】
アミロイドベータ生成の抑制またはベータ−アミロイド前駆体蛋白質生成の刺激のいずれかの活性を示すプリン誘導体が特許文献４に記述されている。
【０００６】
ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンがＧＳＫ−３阻害剤として特許文献５に記述されている。
【０００７】
特許文献６は、サイクリン依存キナーゼ阻害剤としての二置換および三置換８−アザプリン誘導体に関する。
【０００８】
３，５−二置換トリアゾロピリミジン化合物が特許文献７に記述されている。
【特許文献１】ＷＯ  ００／６２７７８
【特許文献２】ＷＯ  ０１／４４２４６
【特許文献３】ＷＯ  ９９／６５８９７
【特許文献４】ＷＯ  ０２／０４４５０
【特許文献５】ＷＯ  ０２／５５０７３
【特許文献６】ＷＯ  ２００４／０１８４７３
【特許文献７】ＪＰ  ５９０６２５９４
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、構造、薬理学的活性、効力、選択性、溶解性、浸透性、代謝安定性の点で従来技術から区別可能な化合物に関する。
【００１０】
本発明は、Ｎ，３−ジフェニル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンが含まれないことを条件として、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2008526926.tif 000003
【００１２】
｛式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、
Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキルを表し、
Ｘは、直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−［ここで、ｎ３は１、２、３または４の値を有する整数を表し、ｎ４は１または２の値を有する整数を表し、Ｘ１ａはＯ、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ３を表し、そしてＸ１ｂは直接結合またはＣ１−２アルキルを表す］を表し、
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾオキサゾリルまたは式
【００１３】
【化２】
2008526926.tif 000004
【００１４】
［ここで、−Ｂ−Ｃ−は、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｂ−２）；
−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−  （ｂ−３）；
−Ｘ１−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１−    （ｂ−４）；
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−    （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ１−                      （ｂ−６）；
（ここで、Ｘ１はＯまたはＮＲ３を表し、ｎは０、１、２または３の値を有する整数を表し、ｎ’は０または１の値を有する整数を表す）
で表される二価の基を表す］
で表される基を表し、
ここで、前記Ｒ２置換基は、可能ならば、任意に、ハロ；ヒドロキシ；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４
Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ３−ＣＮ；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；アリールＣ１−４アルキル；アリールＣ１−４アルキルオキシ；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環［前記５員もしくは６員の単環式複素環は任意にＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］；または
【００１５】
【化３】
2008526926.tif 000005
【００１６】
［ここで、
ｎ２は０、１、２、３または４の値を有する整数を表し、
Ｘ２はＯ、ＮＲ３または直接結合を表し、
Ｘ３はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す］
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；シアノ；任意にＣ１−４アルキルオキシまたはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ３−で置換されているＣ１−４アルキル；任意にハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ４ａＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａまたは
【００１７】
【化４】
2008526926.tif 000006
【００１８】
（ここで、Ｘ４はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環を表し、
Ｒ６は、任意にヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ４Ｒ５を表し、
Ｒ７は、ハロ；ヒドロキシ；任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロ
Ｃ１−６アルキル；任意にカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ３−ＣＮを表し、
Ｒ８は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６を表し、
ｎ１は、１または２の値を有する整数を表し、
アリールは、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表す｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態物に関する。
【００１９】
本発明は、また、ＧＳＫ３が媒介する病気の予防または治療用の薬剤を製造する目的で下記の式
【００２０】
【化５】
2008526926.tif 000007
【００２１】
｛式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、
Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキルを表し、
Ｘは、直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ−［ここで、ｎ３は１、２、３または４の値を有する整数を表し、ｎ４は１または２の値を有する整数を表し、Ｘ１ａはＯ、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ３を表し、そしてＸ１ｂは直接結合またはＣ１−２アルキルを表す］を表し、
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾオキサゾリルまたは式
【００２２】
【化６】
2008526926.tif 000008
【００２３】
［ここで、−Ｂ−Ｃ−は、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｂ−２）；
−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−  （ｂ−３）；
−Ｘ１−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１−    （ｂ−４）；
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−    （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ１−                      （ｂ−６）；
（ここで、Ｘ１はＯまたはＮＲ３を表し、ｎは０、１、２または３の値を有する整数を表し、ｎ’は０または１の値を有する整数を表す）
で表される二価の基を表す］
で表される基を表し、
ここで、前記Ｒ２置換基は、可能ならば、任意に、ハロ；ヒドロキシ；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ３−ＣＮ；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；アリールＣ１−４アルキル；アリールＣ１−４アルキルオキシ；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環［前記５員もしくは６員の単環式複素環は任意にＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］；または
【００２４】
【化７】
2008526926.tif 000009
【００２５】
［ここで、
ｎ２は０、１、２、３または４の値を有する整数を表し、
Ｘ２はＯ、ＮＲ３または直接結合を表し、
Ｘ３はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す］
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素；シアノ；任意にＣ１−４アルキルオキシまたはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ３−で置換されているＣ１−４アルキル；任意にハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ４ａＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａまたは
【００２６】
【化８】
2008526926.tif 000010
【００２７】
（ここで、Ｘ４はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環を表し、
Ｒ６は、任意にヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ４Ｒ５を表し、
Ｒ７は、ハロ；ヒドロキシ；任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；任意にカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ３−ＣＮを表し、
Ｒ８は、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６を表し、
ｎ１は、１または２の値を有する整数を表し、
アリールは、フェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表す｝
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態物を用いることにも関する。
【００２８】
Ｃ１−２アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から２の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチルなどを定義するものであり、Ｃ１−３アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から３の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−２アルキルで定義した基およびプロピル、１−メチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−４アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−３アルキルで定義した基およびブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ２−４アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を含有する炭素原子数が２から４の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル
などを定義するものであり、Ｃ２−６アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばＣ２−４アルケニルで定義した基およびペンテニル、ヘキセニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキニルは、基または基の一部として、三重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義するものであり、Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の一環式複素環には、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の一環式飽和、部分飽和もしくは芳香複素環が含まれ、飽和複素環は単結合のみを含有する複素環であり、部分飽和複素環は二重結合を少なくとも１個含有する複素環であるが、但しこの環系は芳香環系でないことを条件とし、用語「芳香」は本分野の技術者に良く知られており、４ｎ’＋２電子の環式共役系を表す、即ちこれが有するπ電子の数は６、１０、１４個などである（ヒュッケルの法則：ｎ’は１、２、３などである）。
【００２９】
４員、５員、６員もしくは７員の一環式飽和複素環の個々の例は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、［１，３］ジアゼパニル、ホモピペラジニル（［１，４］ジアゼパニル）、［１，２］ジアゼパニル、オキセパニル、ジオキセパニルである。
【００３０】
５員もしくは６員の部分飽和複素環の個々の例はピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニルなどである。
【００３１】
４員、５員、６員もしくは７員の一環式芳香複素環の個々の例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。
【００３２】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。
【００３３】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロＣ１−４アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどであると定義する。ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でアルキル基に結合しているハロゲン原子の数が２個以上の場合、それらは同一または異なっていてもよい。
【００３４】
用語「複素環」は、例えばＲ２の定義の場合のように、この用語に当該複素環の可能な異性体形態物の全部を包含させることを意味し、例えば、ピロリルはまた２Ｈ−ピロリルも包含する。
【００３５】
本明細書の上に記述した複素環は、特に明記しない限り、適宜いずれかの環炭素もしくはヘテロ原子を通して、式（Ｉ）で表される分子の残りと結合していてもよい。従って、例えば、５員もしくは６員の複素環がイミダゾリルの場合、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであり得る。
【００３６】
いずれかの成分の中にいずれかの変項（例えばＲ４、Ｒ５など）が２回以上現われる場合、各定義は独立している。
【００３７】
置換基から環系の中に引かれた線は、その結合が当該環系の適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示している。例えば、式（ａ−１）で表される基の場合、前記基はフェニル部分の炭素原子を通してか或は−Ｂ−Ｃ−部分の炭素原子もしくはヘテロ原子を通して式（Ｉ）で表される化合物の残りと結合していてもよい。
【００３８】
治療用途の場合、式（Ｉ）で表される化合物の塩は、対イオンが製薬学的に受け入れられる塩である。しかしながら、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた例えば製薬学的に受け入れられる化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が製薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
本明細書の上に挙げた如き製薬学的に受け入れられる付加塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸付加塩形態を包含させることを意味する。後者は、便利に、塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで得ることができる。逆に、塩形態をアルカリで処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００４０】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態を酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。
【００４１】
用語「付加塩」は、また、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は例えば水化物、アルコラートなどである。
【００４２】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば任意に置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応で形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。製薬学的に受け入れられる対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換用樹脂を用いて、その選択した対イオンを導入することができる。
【００４３】
本化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個もしくは数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００４４】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学的異性体形態物」は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能を有する誘導体が持ち得る可能性のある立体異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式（Ｉ）の個々の異性体形態物の各々およびこれらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物または第四級アミンを含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。立体中心は特にＲ配置もしくはＳ配置を取る可能性があり、二価の環式（部分）飽和基が有する置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００４５】
式（Ｉ）で表される化合物のいくつかはまた互変異性体形態物（例えばケト−エノール互変異性）としても存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
【００４６】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、これにまたそれらのＮ−オキサイド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体形態物も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４７】
本発明の１番目の興味の持たれる態様は、
環Ａがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、
Ｒ１が水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されているＣ１−６アルキルを表し、
Ｘが直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ［ここで、ｎ３は１、２、３または４の値を有する整数を表し、ｎ４は１または２の値を有する整数を表し、Ｘ１ａはＯ、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ３を表し、そしてＸ１ｂは直接結合またはＣ１−２アルキルを表す］を表し、
Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾオキサゾリルまたは式
【００４８】
【化９】
2008526926.tif 000011
【００４９】
ここで、−Ｂ−Ｃ−は、式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                    （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ｂ−２）；
−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−        （ｂ−３）；
−Ｘ１−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１−          （ｂ−４）；
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ１−                            （ｂ−６）；
（ここで、Ｘ１はＯまたはＮＲ３を表し、ｎは０、１、２または３の値を有する整数を表し、ｎ’は０または１の値を有する整数を表す）
で表される二価の基を表す］
で表される基を表し、
ここで、前記Ｒ２置換基が可能ならば任意にハロ；ヒドロキシ；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキル；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；任意に少なくとも１個のＲ８置換基で置換されていてもよいポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−Ｓ−ＣＮ；−ＮＲ３−ＣＮ；アリールオキシ；アリールチオ；アリールカルボニル；アリールＣ１−４アルキル；アリールＣ１−４アルキルオキシ；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環［前記５員もしくは６員の単環式複素環は任意にＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］；または
【００５０】
【化１０】
2008526926.tif 000012
【００５１】
［ここで、
ｎ２は０、１、２、３または４の値を有する整数を表し、
Ｘ２はＯ、ＮＲ３または直接結合を表し、
Ｘ３はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す］
から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が水素；Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルを表し、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素；シアノ；任意にＣ１−４アルキルオキシまたはカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキル−ＮＲ３−で置換されているＣ１−４アルキル；任意にハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ
、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、ＮＲ４ａＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａまたは
【００５２】
【化１１】
2008526926.tif 000013
【００５３】
（ここで、Ｘ４はＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３またはＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４ａおよびＲ５ａが各々独立して水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環を表し、
Ｒ６が任意にヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；ポリハロＣ１−４アルキルまたはＮＲ４Ｒ５を表し、
Ｒ７がハロ；ヒドロキシ；任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；各々が任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ポリハロＣ１−６アルキル；任意にカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；シアノ；カルボキシル；ＮＲ４Ｒ５；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５；−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；−Ｓ−ＣＮ；または−ＮＲ３−ＣＮを表し、
Ｒ８がヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６または−ＮＲ３−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６を表し、
ｎ１が１または２の値を有する整数を表し、
アリールがフェニル；またはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表すが、但し環Ａがフェニルであり、Ｘが直接結合でありそしてＲ２がフェニルの時には前記Ｒ２のフェニルが置換されていなければならないことを条件とし、特にＸが直接結合でありそしてＲ２がフェニルの時には前記Ｒ２のフェニルが置換されていなければならないことを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態物である。
【００５４】
本発明の２番目の興味の持たれる態様は、
環Ａがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、
Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｘが直接結合；−（ＣＨ２）ｎ３−または−（ＣＨ２）ｎ４−Ｘ１ａ−Ｘ１ｂ［ここで、ｎ３は１、２、３または４の値を有する整数を表し、ｎ４は１または２の値を有する整数を表し、Ｘ１ａはＯ、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ３を表し、そしてＸ１ｂは直接結合またはＣ１−２アルキルを表す］を表し、
Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４員、５員、６員もしくは７員の単環式複素環；ベンゾオキサゾリルまたは式
【００５５】
【化１２】
2008526926.tif 000014
【００５６】
ここで、−Ｂ−Ｃ−が式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                    （ｂ−１）；
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ｂ−２）；
−Ｘ１−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−        （ｂ−３）；
−Ｘ１−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１−          （ｂ−４）；
−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ’−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｘ１−                            （ｂ−６）；
（ここで、Ｘ１はＯまたはＮＲ３を表し、ｎは０、１、２または３の値を有する整数を表し、ｎ’は０または１の値を有する整数を表す）
で表される二価の基を表す］
で表される基を表し、
ここで、前記Ｒ２置換基が可能ならば任意にハロ；任意にハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６；アリールＣ１−４アルキルオキシ；またはＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の複素環［前記５員もしくは６員の複素環は任意にＲ７から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］；から選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５７】
本発明の３番目の興味の持たれる態様は、
Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する５員もしくは６員の単環式複素環を表し、
ここで、前記Ｒ２置換基が可能ならば任意にハロ；任意にハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６またはアリールＣ１−４アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如き
それのサブグループのいずれかである。
【００５８】
本発明の４番目の興味の持たれる態様は、
Ｒ２がＣ３−７シクロアルキル；フェニル；Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する４、５、６もしくは７員の単環式複素環；ベンゾオキサゾリルまたは式（ａ−１）で表される基を表し、ここで、前記Ｒ２置換基がＮＲ４Ｒ５で置換されているＣ１−６アルキル；各々がＮＲ４Ｒ５で置換されているＣ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル；ＮＲ４Ｒ５で置換されているポリハロＣ１−６アルキル；ＮＲ４Ｒ５で置換されているＣ１−６アルキルオキシ；ＮＲ４Ｒ５で置換されているポリハロＣ１−６アルキルオキシまたはＮＲ４Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００５９】
本発明の５番目の興味の持たれる態様は、
Ｒ２がＣ３−７シクロアルキルまたはフェニル；特にフェニルを表し、
ここで、前記Ｒ２置換基が可能ならば任意にハロ；任意にハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ；シアノ；カルボキシル；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｓ（＝Ｏ）ｎ１−Ｒ６またはアリールＣ１−４アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００６０】
本発明の６番目の興味の持たれる態様は、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素；任意にＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニル；任意にハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−４アルキル、ＮＲ４ａＲ５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ａＲ５ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ６が任意にヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルまたはＮＲ４Ｒ５を表す、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００６１】
本発明の７番目の興味の持たれる態様は、環Ａがフェニルまたはピリジル、特にフェニルを表す式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００６２】
本発明の８番目の興味の持たれる態様は、Ｘが直接結合を表す式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００６３】
本発明の９番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１が水素を表す式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいず
れかである。
【００６４】
本発明の１０番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２が任意に置換されていてもよいフェニル、特に置換されているフェニル、より詳細には１個の置換基で置換されているフェニルを表す式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００６５】
本発明の１１番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２がハロ；任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシまたはＮＲ４Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基、特に１個の置換基で置換されているフェニルを表す式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００６６】
本発明の１２番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２置換基が１個の置換基で置換されておりかつ好適には前記置換基がメタまたはパラ位に位置する式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００６７】
本発明の１３番目の興味の持たれる態様は、Ｒ４およびＲ５が各々独立して水素；任意にＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニルを表す式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００６８】
本発明の１４番目の興味の持たれる態様は、
環Ａがフェニルを表し、
Ｒ１が水素を表し、
Ｘが直接結合を表し、
Ｒ２が任意にハロで置換されていてもよいフェニル；任意にヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシまたはＮＲ４Ｒ５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、ここで、Ｒ４、Ｒ５が各々独立して水素；任意にＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；アダマンタニルカルボニルを表す、
式（Ｉ）で表される化合物または本明細書の上に興味の持たれる態様として記述した如きそれのサブグループのいずれかである。
【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えば（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキサイド、アルコール、例えばＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、２−プロパノールなどの存在下で任意に適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、ＮａＨまたは２，６−ジメチルピリジンなどを存在させて反応させることで実施可能である。前記溶媒は特にジメチルスルホキサイドまたはＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである。
【００７０】
【化１３】
2008526926.tif 000015
【００７１】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、また、式（ＩＶ）で表される中間体の環化を亜硝酸塩、例えばＮａＮＯ２など、適切な酸、例えば塩酸、例えば６ＮのＨＣｌまたは１ＮのＨＣｌおよび／または酢酸などの存在下、および任意に適切な溶媒、例えば水などの存在下で起こさせることでも実施可能である。
【００７２】
【化１４】
2008526926.tif 000016
【００７３】
この上に示した反応を用いて、また、Ｒ２がアミノカルボニルで置換されているフェニル環を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表す］をＲ２がイミダゾール部分で置換されているフェニル環を表す（ＩＶ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＶ−ａ）で表す］から調製することも可能である。
【００７４】
【化１５】
2008526926.tif 000017
【００７５】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、また、式（Ｖ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えば（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキサイド、アルコール、例えばＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、２−プロパノールなどの存在下、任意に適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、ＮａＨまたは２，６−ジメチルピリジンなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【００７６】
【化１６】
2008526926.tif 000018
【００７７】
この上に示した反応で得た式（Ｉ）で表される化合物を単離することができ、そして必要ならば、本技術分野で一般に公知の方法論、例えば抽出、結晶化、蒸留、すり潰しおよびクロマトグラフィーなどに従って精製してもよい。式（Ｉ）で表される化合物が析出する場合、それを濾過で単離することができる。さもなければ、適切な溶媒、例えば水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノール、エタノールなど、および前記溶媒の組み合わせなどを添加することで、結晶化を起こさせることも可能である。別法として、当該反応混合物に蒸発乾固を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーなど）で精製することも可能である。また、溶媒を前以て蒸発させることなく反応混合物をクロマトグラフィーで精製することも可能である。また、溶媒を蒸発させた後に再結晶化を適切な溶媒、例えば水、アセトニトリル、アルコール、例えばメタノールなど、および前記溶媒の組み合わせなどを用いて起こさせることで式（Ｉ）で表される化合物を単離することも可能である。本分野の技術者は、どの方法を用いるべきであるか、どの溶媒が使用に最も適切であるか、或は最も適切な単離方法を見つけることが常規実験に属することを認識するであろう。
【００７８】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、更に、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることでも実施可能である。
【００７９】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態への変換は、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００８０】
Ｒ２がＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル置換Ｃ１−６アルキルで置換されている環系である式（Ｉ）で表される化合物を酸、例えばＨＣｌなどと適切な溶媒、例えばジオキサンおよびアルコール、例えば２−プロパノールなどの存在下で反応させることで前記Ｒ２置換基がＮＨ２置換Ｃ１−６アルキルで置換されている環系である式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８１】
Ｒ２がハロ、例えばブロモなどで置換されている環系である式（Ｉ）で表される化合物に変換をＨ２の存在下および適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液など、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルエタンアミドなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で受けさせることで
、Ｒ２置換基が置換されていない式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。
【００８２】
また、Ｒ２がハロで置換されている環系である式（Ｉ）で表される化合物を式：アルカリ金属＋−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、例えばＮａ＋−Ｓ−Ｃ１−６アルキルなどで表される反応体と適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルホキサイドなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がＣ１−６アルキルチオで置換されている環系である式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。更に、後者の化合物を適切な酸化剤、例えば過酸化物、例えば３−クロロ過安息香酸などと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がＣ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−で置換されている環系である式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【００８３】
Ｒ２が置換されていていない環系である式（Ｉ）で表される化合物を適切なハロゲン化剤、例えばＢｒ２または１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス［テトラフルオロボレート］などと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、クロロホルムなどの存在下および任意に適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がハロで置換されている環系である化合物に変化させることができる。
【００８４】
Ｒ２がＮＨ２で置換されている環系である式（Ｉ）で表される化合物をＷ１−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｗ１は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表す）と適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどおよび適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの存在下で反応させることで、Ｒ２がＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４Ｒ５で置換されている環系である式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８５】
Ｒ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンと適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで、Ｒ１がエチルである式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８６】
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換されている環系である式（Ｉ）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることで、Ｒ２がＣ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されている環系である式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【００８７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の中の数種および中間体の中の数種は立体化学的異性体形態物の混合物で構成されている可能性がある。本技術分野の公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態物を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いて物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態物の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態物を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【００８８】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、液
クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を包含する。
【００８９】
前記および以下に示す調製で生じた反応生成物を反応媒体から単離してもよくそして必要ならば本技術分野で一般に公知の方法論、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨り潰しおよびクロマトグラフィーなどに従って更に精製してもよいと理解されるべきである。そのような中間体および出発材料の中の数種は公知の化合物であり、商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【００９０】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＶＩ）で表される中間体と適切な酸化剤、例えばＫＭｎＯ４などを適切な溶媒、例えば水などおよび適切な酸、例えば酢酸などの存在下で反応させることで実施可能である。適切な代替酸化剤はメタ−クロロ過安息香酸であり、これを適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２とアルコール、例えばメタノールなどの混合物またはＣＨ２Ｃｌ２に入れて、任意にモルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂および重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム樹脂の存在下で用いる。別の適切な酸化剤はＨ２Ｏ２の水溶液であり、これを適切な酸、例えば酢酸などの存在下で用いる。
【００９１】
【化１７】
2008526926.tif 000019
【００９２】
Ｒ２に包含される環系がＮＲ４Ｈ置換Ｃ１−６アルキルで置換されている［このＲ２置換基は−Ｒ２’−（ＣＨ２）１−６−ＮＲ４Ｈで表される］式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ａ）で表す］の調製は、Ｒ２に包含される環系がＮＨ２置換Ｃ１−６アルキルで置換されている［このＲ２置換基は−Ｒ２’−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２で表される］式（ＶＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＶＩ−ａ）で表す］とＷ１が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＶＩＩ）で表される中間体を適切な酸化剤、例えばメタ−クロロ過安息香酸など、適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２およびアルコール、例えばメタノールなどの存在下で任意にモルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂および重炭酸（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム樹脂を存在させて反応させることで実施可能である。
【００９３】
【化１８】
2008526926.tif 000020
【００９４】
式（ＶＩ）で表される中間体の調製は、式（ＶＩＩＩ）で表される中間体と亜硝酸塩、例えばＮａＮＯ２などを適切な溶媒、例えば水などおよび適切な酸、例えば６Ｎもしくは
１Ｎの塩酸などの存在下で任意に酢酸などと一緒に反応させることで実施可能である。
【００９５】
【化１９】
2008526926.tif 000021
【００９６】
式（ＶＩ−ａ）で表される中間体の調製は、式（ＶＩ−ｂ）で表される中間体と適切な酸、例えばＨＣｌなどを適切な溶媒、例えば水などの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９７】
【化２０】
2008526926.tif 000022
【００９８】
式（ＶＩ−ａ）で表される中間体をＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどおよび適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの存在下で反応させることで、Ｒ２に包含される環系がＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル置換Ｃ１−６アルキルで置換されている［このＲ２置換基は−Ｒ２’−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで表される］式（ＶＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＶＩ−ｃ）で表す］に変化させることができる。
【００９９】
【化２１】
2008526926.tif 000023
【０１００】
式（ＶＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＸ）で表される中間体と適切な還元剤、例えばＨ２などを適切な触媒、例えば炭に担持されている白金または炭に担持されているパラジウムなどの存在下、任意に適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液など、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは適切なアルコール、例えばメタノールなどまたはこれらの混合物の存在下、任意に適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１０１】
【化２２】
2008526926.tif 000024
【０１０２】
式（ＩＸ）で表される中間体の調製は、Ｗ２が適切な脱離基、例えばハロなどを表す式（Ｘ）で表される中間体を水中でＮａ＋−Ｓ−ＣＨ３の存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０３】
【化２３】
2008526926.tif 000025
【０１０４】
式（ＩＸ）で表される中間体の調製を、また、式（ＸＩ）で表される中間体とＷ２が本明細書の上で定義した如くである式（ＸＩＩ）で表される中間体をＮａ＋−Ｓ−ＣＨ３および適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の混合物などの存在下で任意に適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどを存在させて反応させることで実施することも可能である。
【０１０５】
【化２４】
2008526926.tif 000026
【０１０６】
Ｘが直接結合を表す式（ＸＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体に還元をＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されている白金など、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。別法として、この還元をＦｅおよび塩化アンモニウム溶液の存在下で実施することも可能である。
【０１０７】
【化２５】
2008526926.tif 000027
【０１０８】
Ｒ２に包含される環系がＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ置換Ｃ１−６アルキルで置換されている［このＲ２置換基は−Ｒ２’−（ＣＨ２）１−６−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで表される］式（ＸＩＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＩＩＩ−ａ）で表す］の調製は、Ｗ３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＩＶ）で表される中間体と式（ＸＶ）で表される中間体を適切な塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０９】
【化２６】
2008526926.tif 000028
【０１１０】
Ｒ１が水素を表す式（ＩＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体と適切な還元剤、例えばＨ２などを適切な触媒、例えば炭に担持されている白金または炭に担持されているパラジウムなど、任意に適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液など、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは適切なアルコール、例えばメタノールなどの存在下、任意に適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１１１】
【化２７】
2008526926.tif 000029
【０１１２】
式（ＩＶ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶＩ）で表される中間体に適切な還元剤、例えばＨ２などによる還元を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金または炭に担持されているパラジウムなどの存在下、任意に適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などを存在させ、任意にＮＨ２−ＮＨ２を存在させて、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは適切なアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下、任意に適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。
【０１１３】
【化２８】
2008526926.tif 000030
【０１１４】
式（ＸＶＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶＩＩ）［式中、Ｗ４は、適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロなどを表す］で表される中間体と式（ＸＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはアルコール、例えばエタノールなどの存在下で任意に適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１１５】
【化２９】
2008526926.tif 000031
【０１１６】
式（ＸＶＩ）で表される中間体の調製は、また、式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｗ２は、適切な脱離基、例えばこの上で定義した如き脱離基を表す］で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどの存在下で任意に適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンなどを存在させて反応させることでも実施可能である。
【０１１７】
【化３０】
2008526926.tif 000032
【０１１８】
Ｒ２−Ｘ−ＮＨ−および
【０１１９】
【化３１】
2008526926.tif 000033
【０１２０】
部分がＲａ−ＮＨ−で表される置換基と同じ置換基を表す式（ＸＶＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＶＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＩＩ）［式中、Ｗ２は、本明
細書の上で定義した通りである］で表される中間体とＲａ−ＮＨ２を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＣＨ２Ｃｌ２などの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２１】
【化３２】
2008526926.tif 000034
【０１２２】
式（ＸＶＩ）で表される中間体の調製は、また、式（ＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＩ）で表される中間体と式（ＸＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【０１２３】
【化３３】
2008526926.tif 000035
【０１２４】
Ｗ４がクロロを表す式（ＸＶＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＶＩＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＩＸ）で表される中間体とＰＯＣｌ３を反応させることで実施可能である。
【０１２５】
【化３４】
2008526926.tif 000036
【０１２６】
式（ＸＩＸ）で表される中間体の調製は、式（ＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＸ）［式中、Ｗ５は適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロなどを表す］で表される中間体を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランと水、またはＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨなどの存在下で任意に適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１２７】
【化３５】
2008526926.tif 000037
【０１２８】
式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩ）で表される中間体と式（ＸＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＣＨ２Ｃｌ２または１，４−ジオキサンなどの存在下で任意に適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１２９】
【化３６】
2008526926.tif 000038
【０１３０】
式（Ｖ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＩ）で表される中間体の環化を亜硝酸塩、例えばＮａＮＯ２など、適切な酸、例えば塩酸、例えば６ＮのＨＣｌまたは１ＮのＨＣｌおよび／または酢酸などの存在下で任意に適切な溶媒、例えば水などを存在させて起こさせることで実施可能である。
【０１３１】
【化３７】
2008526926.tif 000039
【０１３２】
式（ＸＸＩ）で表される中間体の調製は、Ｗ２がハロを表す式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＶＩＩＩ−ａ）で表す］に還元を適切な還元剤、例えばＨ２などを用いて適切な触媒、例えば炭に担持されている白金などの存在下、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などを存在させ、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは適切なアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下で適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。
【０１３３】
【化３８】
2008526926.tif 000040
【０１３４】
式（ＸＶＩＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩ）で表される中間体とＷ２がハロを表す式（ＸＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＩＩ−ａ）で表す］を適切な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２など、および適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１３５】
【化３９】
2008526926.tif 000041
【０１３６】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）、特にグリコーゲン合成酵素キナーゼ３アルファ（ＧＳＫ３α）および／またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３β）を阻害する。これらは選択的グリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害剤である。特定の阻害性化合物はこれらが有する特異性が理由で効力がより高くかつ毒性がより低いことを特徴とすることから、優れた治療剤である。
【０１３７】
ＧＳＫ３の同義語はタウ蛋白質キナーゼ（ＴＰＫＩ）、ＦＡ（因子Ａ）キナーゼ、キナーゼＦＡおよびＡＴＰ−サイトレート脱離酵素キナーゼ（ＡＣＬＫ）である。
【０１３８】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）［これはこの上に既に述べたように２種類のアイソフォーム、即ちＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βとして存在する］はプロリンに向かう（ｐｒｏｌｉｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）セリン／トレオニンキナーゼであり、これは最初はグリコーゲン合成酵素を燐酸化する酵素として同定された。しかしながら、ＧＳＫ３はインビトロで数多くの蛋白質、例えばグリコーゲン合成酵素、ホスファターゼ阻害剤Ｉ−２、ｃＡＭＰ依存蛋白質キナーゼのＩＩ型サブユニット、ホスファターゼ−１のＧサブユニット、ＡＴＰ−サイトレート脱離酵素、アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ、ミエリン塩基性蛋白質、微小管関連蛋白質、ニューロフィラメント蛋白質、Ｎ−ＣＡＭ細胞接着分子、神経成長因子受容体、ｃ−Ｊｕｎ転写因子、ＪｕｎＤ転写因子、ｃ−Ｍｙｂ転写因子、ｃ−Ｍｙｃ転写因子、Ｌ−Ｍｙｃ転写因子、大腸腺腫様ポリポーシス抑制蛋白質、タウ蛋白質およびβ−カテニンなども燐酸化することが示された。
【０１３９】
この上に示した多様な蛋白質がＧＳＫ３による燐酸化を受け得ることは、ＧＳＫ３が細胞内で起こる数多くの代謝および調節過程に関係していることを暗示している。
【０１４０】
従って、ＧＳＫ３阻害剤は、ＧＳＫ３の活性が媒介する病気、例えば双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７［パーキンソン病に関連したフロントテンポラル認知症（Ｆｒｏｎｔｏ−ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）］、皮質底部の（ｃｏｒｔｉｃｏ−ｂａｓａｌ）変性、進行性核上性麻痺、多発系
（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ）萎縮症、ピック病、Ｃ型ニーマン−ピック病、拳闘家認知症、神経原線維塊のみを伴う認知症、神経原線維塊と組織内石灰沈着を伴う認知症、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−認知症複合、エイズ関連認知症、脳炎後の振せん麻痺、神経原線維塊を伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性病、鬱病、癌、皮膚科学的障害、例えば禿頭症など、神経防護作用、統合失調症、痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるに有用であり得る。ＧＳＫ３阻害剤はまた精子の運動性の抑制でも使用可能であり、従って男性用避妊薬としても使用可能である。本発明の化合物は、特に、アルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病（非インシュリン依存糖尿病）、双極性障害、癌、痛み、特に神経障害痛、鬱病、炎症性病の予防もしくは治療で用いるに有用である。より詳細には、本発明の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病（非インシュリン依存糖尿病）、痛み、特に神経障害痛、鬱病、炎症性病の予防もしくは治療で用いるに有用である。
【０１４１】
アルツハイマー病における主要な神経病理学的出来事は、ニューロンの損失、アミロイド繊維の沈着および対になった螺旋状微細線維（ｐａｉｒｅｄ  ｈｅｌｉｃａ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ）（ＰＨＦ）または神経細線維のもつれ（ＮＦＴ）である。もつれの生成は異常に燐酸化されたタウ蛋白質が蓄積する結果であると思われる。そのような異常な燐酸化によってニューロンの細胞骨格が不安定になることで軸索移送が低下し、機能が不足しそして最終的にニューロン死がもたらされる。神経細線維もつれの密度がアルツハイマー病の持続性およびひどさと並行していることが示された。タウ燐酸化の度合を低くすることができれば神経を保護することができかつアルツハイマー病の予防または治療を行うことができるか或はこの病気の進行を遅らせることができる。本明細書の上に述べたように、ＧＳＫ３はタウ蛋白質を燐酸化する。従って、ＧＳＫ３の活性を抑制する化合物はアルツハイマー病の予防または治療で用いるに有用である。
【０１４２】
インシュリンは貯蔵多糖であるグリコーゲンの合成を調節する。グリコーゲン合成の律速段階は酵素であるグリコーゲン合成酵素による触媒作用を受ける。グリコーゲン合成酵素は燐酸化で阻害されかつインシュリンが前記酵素の燐酸化を正味低下させることでグリコーゲン合成を刺激すると考えられている。このように、グリコーゲン合成酵素を活性にするには、インシュリンがホスファターゼを活性にするか或はキナーゼを阻害するか或は両方を行う必要がある。
【０１４３】
グリコーゲン合成酵素はグリコーゲン合成酵素キナーゼ３の基質でありそしてインシュリンがグリコーゲン合成酵素の脱燐酸を助長することでＧＳＫ３を不活性にすると考えられている。
【０１４４】
ＧＳＫ３がインシュリン誘発グリコーゲン合成で果たす役割に加えて、ＧＳＫ３は、また、インシュリン耐性にもある役割を果たし得る。ＧＳＫ３依存インシュリン受容体基質−１の燐酸化がインシュリン耐性に貢献していると考えられている。
【０１４５】
従って、ＧＳＫ３を阻害すると、結果として、グリコーゲンの貯蔵が増加しそしてそれに付随して血液のグルコースが減少し、従って、インシュリンの低血糖効果に似ている可能性がある。ＧＳＫ３の阻害は、非インシュリン依存糖尿病および肥満に通常観察されるインシュリン耐性を管理する代替治療を与えるものである。従って、ＧＳＫ３阻害剤は１型および２型糖尿病を治療する新規な様式を与え得る。
【０１４６】
また、ＧＳＫ３阻害剤は痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるにも有用であることを示すことができる。
【０１４７】
ニューロン細胞は、軸索切断または慢性的狭窄損傷（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）後にアポトーシス経路を通して死滅しそして形態学的変化と知覚過敏および／または異痛の開始が相互に関係している。
【０１４８】
アポトーシスの誘発は、恐らくは、神経栄養因子の供給が減少したことが引き金で起こる、と言うのは、ニューロン損失の経過はニューロトロフィンの投与によって積極的に変化するからである。ＧＳＫはアポトーシスカスケードの抑制に関与していることが示されておりかつ栄養素を取り除くとＧＳＫ３βのアポトーシス経路が刺激される。
【０１４９】
前記を鑑み、ＧＳＫ３β阻害剤は神経障害痛の兆候を軽減しかつそれが起こらないようにしさえする可能性がある。
【０１５０】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよびこれらの立体化学的異性体形態物はＧＳＫ３阻害特性を有することから、ＧＳＫ３媒介病、例えば双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病に関連したフロントテンポラル認知症）、皮質底部の変性、進行性核上性麻痺、多発系萎縮症、ピック病、Ｃ型ニーマン−ピック病、認知症プギリスチカ、神経原線維塊のみを伴う認知症、神経原線維塊と組織内石灰沈着を伴う認知症、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−認知症複合、エイズ関連認知症、脳炎後の振せん麻痺、神経原線維塊を伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性病、鬱病、癌、皮膚科学的障害、例えば禿頭症など、神経防護作用、統合失調症、痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるに有用である。本化合物はまた男性用避妊薬としても有用である。本発明の化合物は、一般に、ＧＳＫ３が媒介する病気に苦しんでいる温血動物の治療で用いるに有用であるか、或は温血動物がＧＳＫ３が媒介する病気に苦しまないようにするに有用であり得る。より詳細には、本発明の化合物は、アルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病、癌、炎症性病、双極性障害、鬱病、痛み、特に神経障害痛に苦しんでいる温血動物の治療で用いるに有用であり得る。更により詳細には、本発明の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病、炎症性病、鬱病、痛み、特に神経障害痛に苦しんでいる温血動物の治療で用いるに有用であり得る。
【０１５１】
前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれか、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態物は、この上に記述した薬理学的活性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本化合物は、ＧＳＫ３が媒介する病気の治療または予防用の薬剤を製造する目的で使用可能である。より詳細には、本化合物は、アルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病、癌、炎症性病、双極性障害、鬱病、痛み、特に神経障害痛の治療もしくは予防用の薬剤を製造する目的で使用可能である。更により詳細には、本化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病、炎症性病、鬱病、痛み、特に神経障害痛の治療もしくは予防用の薬剤を製造する目的で使用可能である。
【０１５２】
前記式（Ｉ）で表される化合物の有用性を鑑み、ＧＳＫ３が媒介する病気に苦しんでいる温血動物（人を包含）を治療する方法または温血動物（人を包含）がＧＳＫ３が媒介する病気に苦しまないようにする方法、より詳細にはアルツハイマー病、糖尿病、特に２型糖尿病、癌、炎症性病、双極性障害、鬱病、痛み、特に神経障害痛、更により特別には糖尿病、特に２型糖尿病、炎症性病、鬱病、痛み、特に神経障害痛を治療または予防する方法を提供する。前記方法は、温血動物（人を包含）に前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは可能な立体異性体形態物を有効量で投与、好適には経口投与することを含んで成る。
【０１５３】
本発明は、また、ＧＳＫ３が媒介する病気を予防または治療するための組成物も提供し、この組成物は、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学的異性体形態物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に受け入れられる担体または希釈剤を含有して成る。
【０１５４】
本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれかを投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合してもよい。全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を適切な組成物として挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を任意に付加塩の形態で有効成分として製薬学的に受け入れられる担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に任意に浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを任意にいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。本発明の化合物をまた吸入または通気によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および製剤を用いる。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または通気によって溶液、懸濁液または乾燥した粉末を搬送する目的で開発された如何なる装置も本化合物の投与に適切である。
【０１５５】
上述した製薬学的組成物を単位投薬形態で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分離したもの（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【０１５６】
本化合物は経口活性を示す化合物であり、これを好適には経口投与する。
【０１５７】
投与の正確な用量、治療効果のある量および頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療を受けさせる個々の状態、治療を受けさせる状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１５８】
前記式（Ｉ）で表される化合物をアルツハイマー病の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これをアルツハイマー病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）またはタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）などと組み合わせて用いてもよい。このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物とアルツハイマー病を予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、アルツハイマー病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）アルツハイマー病を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１５９】
式（Ｉ）で表される化合物を２型糖尿病の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを２型糖尿病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばグリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、メトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリタゾネ（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）などと組み合わせて用いてもよい。
【０１６０】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と２型糖尿病を予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、２型糖尿病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）２型糖尿病を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１６１】
式（Ｉ）で表される化合物を癌の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを癌と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えば白金配位化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）またはカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）など；タキサン化合物、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）またはドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）など；カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）またはトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）など；抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）またはビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）など；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）またはカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）など；窒素マスタードまたはニトロソ尿素アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）またはロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）など；抗腫瘍アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎ
ｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）またはイタルビシン（ｉｔａｒｕｂｉｃｉｎ）など；ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツマブ（ｔｒａｓｔｚｕｍａｂ）など；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）またはテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）など；および抗エストロゲン剤［エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体修飾剤、好適にはタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、または別法としてトレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデックス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）およびラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）を包含］；アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）およびボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｋｅ）など；分化剤（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばレチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）、ビタミンＤおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）など；キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）およびイマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）などまたはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＲ１１５７７７などと組み合わせて用いてもよい。
【０１６２】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と癌を予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、癌を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）癌を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１６３】
式（Ｉ）で表される化合物を双極性障害の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを双極性障害と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えば鎮静剤、非典型的抗精神病薬、抗てんかん薬、ベンゾジアゼピン、リチウム塩、例えばオランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、バルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）などと組み合わせて用いてもよい。
【０１６４】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と双極性障害を予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、双極性障害を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）双極性障害を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１６５】
式（Ｉ）で表される化合物を炎症性病の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを炎症性病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばステロイド、シクロオキシゲネーゼ−２−阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク（ｂｕｆｅｘａｍａｃ）、ジクロフェナクカリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）、ケトロラックトロメタモール（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ  ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎｅ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェンアシッド（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ  ａｃｉｄ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、メフェナミックアシッド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ニフルミニックアシッド（ｎｉｆｌｕｍｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、プログルメタシン（ｐｒｏｇｌｕｍｅｔａｃｉｎｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、フェニルブタゾン（ｆｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ベクロメタソンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｕｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベクラメタソン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モメタソン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチソン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、レフルノミド（ｒｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ＣＰＨ  ８２、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）などと組み合わせて用いてもよい。
【０１６６】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と炎症性病を予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、炎症性病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）炎症性病を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１６７】
式（Ｉ）で表される化合物を鬱病の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを鬱病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばノレピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬および非定型抗うつ剤などと組み合わせて用いてもよい。
【０１６８】
ノレピネフリン再摂取阻害剤の適切な例には、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ），プロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）およびこれらの製薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１６９】
選択的セロトニン再摂取阻害剤の適切な例には、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）およびこれらの製薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１７０】
モノアミンオキシダーゼ阻害剤の適切な例には、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）およびこれらの製薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１７１】
モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬の適切な例には、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）およびこれの製薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１７２】
セロトニンおよびノルアドレナリン再摂取阻害剤の適切な例には、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）およびこれの製薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１７３】
非定型抗うつ剤の適切な例には、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、リチウム、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）、ビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）およびこれらの製薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１７４】
他の適切な抗うつ薬には、アジナゾラム、アラプロクレート、アミンプチン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキサイド組み合わせ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベファラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロピオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デミキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、メジフォキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モニレリン、ネブラセタム、ネホパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザネ、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビクアリン、ジメリジンおよびゾメタピンおよびこれらの製薬学的に受け入れられる塩、セントジョンズワートハーブ（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  ｗｏｒｔ  ｈｅｒｂ）、即ちセイヨウオトギリソウまたはこれの抽出液が含まれる。
【０１７５】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と鬱病を予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、鬱病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）鬱病を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１７６】
式（Ｉ）で表される化合物を痛みの予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを痛みと戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えば非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、中枢性鎮痛薬などと組み合わせて用いてもよい。
【０１７７】
適切な非ステロイド系抗炎症薬には、サリチレート、例えばアセチルサリチル酸、エテンザミド、サリチルアミドなど、パラ−アミノフェノール誘導体、例えばパラセタモール、プロパセタノール、フェニジンなど、アントラニレート、例えばエトフェナメート、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸など、アリール酢酸、例えばアセメタシン、ブフェキサマク、ジクロフェナク、インドメタシン、ロナゾラク、スリンダク、トルメチン、ナブメトンなど、アリールプロピオン酸、例えばフルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、トリアプロフェニックアシッド（ｔｒｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）など、ピラゾリノン誘導体、例えばメタミゾール、プロピルフェナゾンなど、ピラゾリジン−３，５−ジオン、例えばケブゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾンなど、アリールスルホンアミド、例えばイソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカムなど、ケトロラク、オキサプロジン、Ｃｏｘ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ニメスルフィド、ロフェコキシブなどが含まれる。
【０１７８】
適切な中枢性鎮痛薬には、オピオイド作動薬、例えばモルヒネおよびモルフィナン誘導体、例えばモルヒネ、コデイン、エチルモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシコドン、オキシモルホン、例えばピペリジン誘導体、例えばペチジン、ケトベミドン、フェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルなど、例えばメタドンおよび同族体、例えばレボメタドン、レボメタドンアセテート、デキシトロモルアミド、デキシトロプロキシフェン、ジフェノキシレート、ロペラミド、ピリトラミド、チリジン、トラマドール、ビミノールなどが含まれる。
【０１７９】
適切な中枢性鎮痛薬には、混合オピオイド作動−拮抗薬および部分的作動薬、例えばブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン、ペンタゾシンなど、オピオイド拮抗薬、例えばレバロルファン、ナロキソン、ナルトレキソンなど、非オピオイド系化合物、例えばカルバマゼピン、クロニジン、フルピルチン、ネフォパムなどが含まれる。
【０１８０】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と痛みを予防または治療し得る別の薬剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、痛みを予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）痛みを予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。
【０１８１】
以下の実施例で本発明の説明を行う。
【０１８２】
実験部分
本明細書では以降、「ＤＭＦ」をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義し、「ＤＩＰＥ」をジイソプロピルエーテルとして定義し、「ＤＭＳＯ」をジメチルスルホキサイドとして定義し、「ＴＨＦ」をテトラヒドロフランとして定義し、そして「ＤＭＡ」をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとして定義する。
【０１８３】
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ．中間体１の製造
【０１８４】
【化４０】
2008526926.tif 000042
【０１８５】
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０５モル）をＤＭＡ（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−２０℃に冷却して、これにＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０５モル）を加えた後、３−ブロモ−ベンゼンアミン（０．０５モル）をＤＭＡ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を−２０℃で滴下して、その反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。この中間体１が入っている反応混合物をそのまま次の反応段階で用いた。
ｂ．中間体２の製造
【０１８６】
【化４１】
2008526926.tif 000043
【０１８７】
中間体１（０．０５モル）にＨ２Ｏ中２１％のＮａＳＣＨ３（０．０５モル）を滴下して、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、この混合物をＨ２Ｏの中に注意深く注ぎ出した。その結果として生じた沈澱物を週末に渡って撹拌し、濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。ＣＨ３ＣＮを用いて生成物を結晶化させた後、その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させることで中間体２を得た。
ｃ．中間体３の製造
【０１８８】
【化４２】
2008526926.tif 000044
【０１８９】
中間体２（Ａ１．ｂに従って調製）（０．０７モル）とＥｔ３Ｎ（１０ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｔ／Ｃ（５ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ中のチオフェン溶液（４％体積／体積、５ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥに少量のＣＨ３ＣＮと一緒に入れて撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体３の収量：１２．３ｇ（７０．２％）。その濾液を撹拌しながらＨＣｌ／２−プロパノールで酸性にした。その混合物を３０分間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体３の収量：５．１７ｇ（２５．７％）。
ｄ．中間体４の製造
【０１９０】
【化４３】
2008526926.tif 000045
【０１９１】
中間体３（０．０８モル）を６ＮのＨＣｌ（４００ｍｌ）とＨＯＡｃ  ｐ．ａ．（４００ｍｌ）の混合物に溶解させた後、その全体を０−５℃に冷却した。ＮａＮＯ２（０．１モル）をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を３０分かけて滴下した。次に、その反応混合物を氷浴で冷却しながら更に３０分間撹拌した。次に、この混合物を室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、水、２−プロパノンそして次にＤＩＰＥで濯いだ後、乾燥させた。中間体４の収量：１８．１４ｇ（８７％）。
ｅ．中間体５の製造
【０１９２】
【化４４】
2008526926.tif 000046
【０１９３】
中間体４（１５ｇ、０．０５８モル）をＨＯＡｃ（７００ｍｌ）に入れて撹拌しながら氷浴で冷却した。氷浴で冷却を行いながら、ＫＭｎＯ４、ｐ．ａ．（２４ｇ、０．１５モル）を脱塩Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を６０分かけて滴下した。この混合物を氷浴上で１時間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。重亜硫酸ナトリウムを結果として色が変化するまで加えた。撹拌を激しく行いながらＥｔＯＡｃを少し時間をかけて加えた。この混合物を一晩放置した。この混合物に濃縮を体積が±５０ｍｌになるまで受けさせた。その水性濃縮液を少しの間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥させた。中間体５の収量：１１．０２３ｇ（６４．８％）。
実施例Ａ２
ａ．中間体６の製造
【０１９４】
【化４５】
2008526926.tif 000047
【０１９５】
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０４７モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−５０℃に冷却して、これに３−（メトキシメチル）ベンゼンアミン（０．０４７モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した後、この混合物を−５０℃で４時間撹拌し、そしてＮａＳＣＨ３（０．１モル）を滴下した。この反応混合物を室温で週末に渡って撹拌し、その結果として生じた沈澱物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥（真空）させることで中間体６を得た。
ｂ．中間体７の製造
【０１９６】
【化４６】
2008526926.tif 000048
【０１９７】
中間体６（Ａ２．ａに従って調製）（０．０２９モル）をメタノール（１５０ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をＰｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒
として用いてチオフェン溶液（ＤＩＰＥ中４％体積／体積）（２ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量、２１８１ｍｌ）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。中間体７の収量：９ｇ。
ｃ．中間体８の製造
【０１９８】
【化４７】
2008526926.tif 000049
【０１９９】
中間体７（Ａ２．ｂに従って調製）（０．０２９モル）を酢酸、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）に入れて室温で撹拌しながらこれに１ＮのＨＣｌ、ｐ．ａ．（３０ｍｌ）を加えた後、ＮａＮＯ２（０．０３モル）をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下して、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）そして飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）を加えた後、その反応混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を３回受けさせた。その有機層に蒸発を受けさせた後、その濃縮液をシリカゲルの上に置いて精製した（溶離勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを５０／５０から１００／０）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体８の収量：５ｇ（６０％）。
ｄ．中間体９の製造
【０２００】
【化４８】
2008526926.tif 000050
【０２０１】
中間体８（Ａ２．ｃに従って調製）（０．０１７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら、これに室温で３−クロロ過安息香酸（０．０４モル）を加えた後、この反応混合物を室温で撹拌し、そして計算した量のＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物に結晶化をＣＨ３ＣＮを用いて受けさせて、その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体９の収量：３．０４ｇ（５６％）。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物に結晶化をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨを用いて受けさせた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体９の収量：１．０８６ｇ（２０％）。
【０２０２】
下記の中間体をＡ２．ｄに従って調製した：
【０２０３】
【表１】
2008526926.tif 000051
【０２０４】
実施例Ａ３
ａ．中間体１０の製造
【０２０５】
【化４９】
2008526926.tif 000052
【０２０６】
中間体
【０２０７】
【化５０】
2008526926.tif 000053
【０２０８】
（Ａ２．ｂに従って調製）（０．０２０モル）を１２ＮのＨＣｌ、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）とＨ２Ｏ（脱塩）（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６時間還流させた後、その反応混合物を室温で週末の間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体１０の収量：３．６１ｇ（５８．５％、融点：＞２６０℃）。
【０２０９】
また、中間体
【０２１０】
【化５１】
2008526926.tif 000054
【０２１１】
を更にＡ２．ｄに従って反応させることで
【０２１２】
【化５２】
2008526926.tif 000055
【０２１３】
を得た。
ｂ．中間体１１の製造
【０２１４】
【化５３】
2008526926.tif 000056
【０２１５】
中間体１０（０．００５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらこれにモルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂（４ミリモル／ｇ）（０．０２０モル；Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）を加えた後、カルボノクロライド酸（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）エチルエステル（０．００６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で滴下して、その反応混合物を室温で週末の間撹拌した。ガラスフィルターを用いてその混合物を濾過した後、前記捕捉剤をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ；８０／２０）で濯いだ。その濾液に３−クロロ過安息香酸（０．０１５モル；７０％）を加えた後、その結果として得た混合物を一晩撹拌した。更に３−クロロ過安息香酸（１ｇ）を加えて、その混合物を更に８時間撹拌した後、重炭酸ＰＳ−アンモニウム捕捉剤（０．０４５モル；Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、３．７ミリモル／ｇ）を加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。前記捕捉剤を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体１１を得た。
【０２１６】
下記の中間体をＡ３．ｂに従って調製した：
【０２１７】
【表２】
2008526926.tif 000057
【０２１８】
実施例Ａ４
ａ．中間体１２の製造
【０２１９】
【化５４】
2008526926.tif 000058
【０２２０】
中間体１０（Ａ３．ａに従って調製）（０．００３モル）とＥｔ３Ｎ（０．００３９モル）をＴＨＦ、ｐ．ａ．（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらこれにビス（１，１−ジメチルエチル）ジ炭酸エステル（０．００３３モル）を滴下した後、その反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏに入れて撹拌した後、乾燥させた。中間体１２の収量：１．１００ｇ（１００％）
ｂ．中間体１３の製造
【０２２１】
【化５５】
2008526926.tif 000059
【０２２２】
中間体１２（Ａ４．ａに従って調製）（０．００３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、３−クロロ過安息香酸（０．００６モル、７０％）を分割して加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、等モル量のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。中間体１３の収量：１．１５７ｇ（９５％）。
実施例Ａ５
ａ．中間体１４の製造
【０２２３】
【化５６】
2008526926.tif 000060
【０２２４】
【化５７】
2008526926.tif 000061
【０２２５】
（Ａ２．ａに従って調製）（０．０３６モル）をＥｔ３Ｎ（１０ｍｌ）とＴＨＦ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５％Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いてＤＩＰＥ中のチオフェン溶液（４％体積／体積、１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を最低限の量の２−プロパノール／ＣＨ３ＯＨ（９／１）で取り上げた後、その結果として得た混合物をＨＣｌ／２−プロパノールで酸性にした。その混合物を週末の間撹拌した後、濾過することで濾液と濾過残留物を得た。その濾過残留物を乾燥させた。中間体１４の収量：８．００ｇ（７２％）。
ｂ．中間体１５の製造
【０２２６】
【化５８】
2008526926.tif 000062
【０２２７】
中間体１４（Ａ５．ａに従って調製）（０．０２８モル）を酢酸、ｐ．ａ．（６０ｍｌ）と１ＮのＨＣｌ、ｐ．ａ．（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、亜硝酸ナトリウム塩（０．０３０モル）をＨ２Ｏ（脱塩）（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水（４０ｍｌ）で希釈した後、濾過した。その濾過残留物を乾燥させることで中間体１５を得た。
ｃ．中間体１６の製造
【０２２８】
【化５９】
2008526926.tif 000063
【０２２９】
中間体１５（Ａ５．ｂに従って調製）（０．０１０モル）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、３−クロロ過安息香酸（０．０２４モル）を分割して加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（０．０２５モル）をＨ２Ｏに入れることで生じさせた混合物を加えて、その結果として得た混合物をしっかりと撹拌した。気体の発生が止んだ後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を少量のＣＨ３ＣＮと一緒にＤＩＰＥに入れて撹拌した後、沈澱物を濾別して、乾燥させた。中間体１６の収量：１．２１８ｇ（３９％）。
【０２３０】
下記の中間体をＡ５．ｃに従って調製した：
【０２３１】
【表３】
2008526926.tif 000064
【０２３２】
実施例Ａ６
ａ．中間体１７の製造
【０２３３】
【化６０】
2008526926.tif 000065
【０２３４】
中間体
【０２３５】
【化６１】
2008526926.tif 000066
【０２３６】
（Ａ２．ａに従って調製）（０．０５６モル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｔ／Ｃ（３ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで懸濁させた後、所望生成物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。中間体１７の収量：４．３ｇ。
ｂ．中間体１８の製造
【０２３７】
【化６２】
2008526926.tif 000067
【０２３８】
中間体１７（Ａ６．ａに従って調製）（０．０１５モル）と１ＮのＨＣｌ（０．０１５モル）を酢酸（１１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＮＯ２（０．０１８モル）をＨ２Ｏ（１７ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した後、その反応混合物を室温で数時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。中間体１８の収量：３．６ｇ。
ｃ．中間体１９の製造
【０２３９】
【化６３】
2008526926.tif 000068
【０２４０】
中間体１８（Ａ６．ｂに従って調製）（０．００１７モル）を酢酸（３５ｍｌ）に加熱を伴わせて溶解させ、Ｈ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％）（０．００４４モル）を滴下した後、その反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。その得た残留物をＤＩＰＥと少量のＣＨ３ＣＮに入れて懸濁させた後、その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。中間体１９の収量：０．３５０ｇ。
【０２４１】
下記の中間体をＡ６．ｃに従って調製した：
【０２４２】
【表４】
2008526926.tif 000069
【０２４３】
実施例Ａ７
ａ．中間体２０の製造
【０２４４】
【化６４】
2008526926.tif 000070
【０２４５】
Ｎ２下の反応：２−メトキシエタノール（２００ｍｌ）を氷浴で冷却しながらこれにＮａＨ（０．０７モル）を分割して加えた後、１−（クロロメチル）−３−ニトロベンゼン（０．０５８モル）を２−メトキシエタノール（適量）に入れることで生じさせた溶液を滴下し、そしてその反応混合物を室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体２０を得た。
ｂ．中間体２１の製造
【０２４６】
【化６５】
2008526926.tif 000071
【０２４７】
中間体２０（Ａ７．ａに従って調製）（０．０５０モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５％Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（ＤＩＰＥ中４％体積／体積）（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体２１を得た（次の反応段階でそのまま使用）。
ｃ．中間体２２の製造
【０２４８】
【化６６】
2008526926.tif 000072
【０２４９】
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（０．０２６モル）をＤＭＦ（７０ｍｌ）に
入れることで生じさせた溶液を−５０℃に冷却した後、中間体２１（Ａ７．ｂに従って調製）（０．０２６モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。その結果として得た混合物を−４０から−３０℃で２時間撹拌した後、−５０℃に冷却した。ＮａＳＣＨ３（０．０５２モル）を滴下した後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮを加えた後、その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。中間体２２の収量：７ｇ。
ｄ．中間体２３の製造
【０２５０】
【化６７】
2008526926.tif 000073
【０２５１】
中間体２２（Ａ７．ｃに従って調製）（０．０２モル）をＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いて５０℃で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾別した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をガラスフィルターを用いたカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１→９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２３を得た（次の反応段階でそのまま使用）。
ｅ．中間体２４の製造
【０２５２】
【化６８】
2008526926.tif 000074
中間体２３（Ａ７．ｄに従って調製）（０．０１６モル）を酢酸（１６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に１ＮのＨＣｌ（０．０１６モル）を加えた後、ＮａＮＯ２（０．０１８モル）をＨ２Ｏ（１８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターを用いたカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２４を得た（次の反応段階でそのまま使用）。ｆ．中間体２５の製造
【０２５３】
【化６９】
2008526926.tif 000075
【０２５４】
中間体２４（Ａ７．ｅに従って調製）（０．０１１モル）と３−クロロ過安息香酸（０．０２２モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で
一晩撹拌した後、更に３−クロロ過安息香酸（０．０２２モル）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３をＨ２Ｏに入れることで生じさせた溶液を加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターを用いたカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて懸濁させた後、所望の生成物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。中間体２５の収量：３ｇ。
【０２５５】
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ．化合物１の製造
【０２５６】
【化７０】
2008526926.tif 000076
【０２５７】
中間体１６（Ａ５．ｃに従って調製）（０．０００２モル）とベンゼンアミン（０．０００２モル；９９％）を２−メトキシエタノール（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、その反応混合物を一晩かけて結晶化させた。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１の収量：０．０５３ｇ（８１％；融点：２１８−２２２℃）。
ｂ．化合物２の製造
【０２５８】
【化７１】
2008526926.tif 000077
【０２５９】
中間体２５（Ａ７．ｆに従って調製）（０．０００２８モル）とベンゼンアミン（０．０００５５モル）を２−メトキシエタノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で一晩撹拌した後、Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮを加えた。結晶化後に結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥（真空）させた。化合物２の収量：０．０６６４ｇ（融点：１４３℃）。
ｃ．化合物３の製造
【０２６０】
【化７２】
2008526926.tif 000078
【０２６１】
５−メタンスルホニル−３−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（Ａ２．ｄに従って調製）（０．０
００２モル）とベンゼンアミン（０．０００４モル）を２−メトキシエタノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で３時間撹拌した後、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏおよび少量のＣＨ３ＣＮを加え、その混合物を完全に溶解するまで加熱した後、室温に冷却した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させることで化合物３（融点：１６４℃）を得た。
ｄ．化合物４の製造
【０２６２】
【化７３】
2008526926.tif 000079
【０２６３】
５−（メチルスルホニル）−３−フェニル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（０．０００５モル）とベンゼンアミン（０．０００１モル、ｐ．ａ．）を２−メトキシエタノール（３ｍｌ、ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で２時間撹拌した後、その反応混合物をＥｔＯＨ（３ｍｌ）で希釈した。その結果として得た混合物を撹拌下で結晶化させた後、その結果として生じた沈澱物を濾別し、そして乾燥させた。化合物４の収量：０．１００ｇ（６９％、融点：１９４−１９８℃）。
ｅ．化合物５の製造
【０２６４】
【化７４】
2008526926.tif 000080
【０２６５】
中間体１３（Ａ４．ｂに従って調製）（０．０００３モル）とベンゼンアミン（０．０００９モル；９９％）を２−メトキシエタノール（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）を加えて、その反応混合物を室温で撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物５の収量：０．０８２ｇ（６５％；融点：１９６−１９８℃）。
ｆ．化合物６の製造
【０２６６】
【化７５】
2008526926.tif 000081
【０２６７】
アダマンタン−１−カルボン酸３−（５−メタンスルホニル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ベンジルアミド（Ａ３．ｂに従って調製）
（０．０００２モル）とベンゼンアミン（０．０００４モル）を２−メトキシエタノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃で４８時間撹拌した後、その粗混合物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物をＥｔＯＨに溶解させた後、溶媒を蒸発させることで化合物６を得た。
ｇ．化合物７の製造
【０２６８】
【化７６】
2008526926.tif 000082
【０２６９】
Ｎ−［３−（５−メタンスルホニル−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−ベンジル］−３−メチル−ブチルアミド（Ａ３．ｂに従って調製）（０．０００２モル）とベンゼンアミン（０．０００４モル）を２−メトキシエタノール（適量）に入れることで混合物を生じさせた後、その粗混合物を高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた（Ｇｅｎｅｖａｃ）。その得た残留物をＣＨ３ＯＨに溶解させた後、溶媒を蒸発（Ｇｅｎｅｖａｃ）させることで化合物７を得た。
実施例Ｂ２
化合物８の製造
【０２７０】
【化７７】
2008526926.tif 000083
【０２７１】
中間体１９（Ａ６．ｃに従って調製）（０．０００２４モル）とベンゼンアミン（０．０００２４モル）をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で３時間撹拌した後、その反応混合物を冷却し、そしてＨ２ＯおよびＣＨ３ＣＮを加えた。結晶化後に生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥（真空）させた。化合物８の収量：０．０２４ｇ（融点：２４１℃）を得た。
実施例Ｂ３
化合物９の製造
【０２７２】
【化７８】
2008526926.tif 000084
【０２７３】
化合物５（Ｂ１．ｅに従って調製）（０．０００１５モル）を２−プロパノール／ＨＣ
ｌ（６Ｍ）（１ｍｌ）とジオキサン／ＨＣｌ（４Ｍ）（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥させた。化合物９の収量：０．０５５ｇ（９４％、融点＞２６０℃）。
【０２７４】
表１に、この上に示した実施例（Ｅｘ.）の中の１つに従って調製した化合物を挙げる。
【表５】
2008526926.tif 000085
【０２７５】
【表６】
2008526926.tif 000086
【０２７６】
Ｃ．  分析データ
化合物の質量をＬＣＭＳ（液クロ質量分光法）で記録した。データを以下の表２にまとめる。
【０２７７】
ＬＣＭＳ条件
Ｗａｔｅｒｓ  ６００装置を用い、カラムヒーターを４５℃に設定して、ＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れをＷａｔｅｒｓ  ９９６光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器とＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ質量分析計（正イオン化モードで作動するエレクトロスプレーイオン化源が備わっている）に分割した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用い、流量を１．６ｍｌ／分にして、逆相ＨＰＬＣを実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いて、Ａが１００％からＢが３５％とＣが３５％に３分間で至らせ、Ｂが５０％でＣが５０％に３．５分間で至らせ、Ｂが１００％に０．５分間で至らせ、Ｂが１００％に１分間置きそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置くと言った勾配条件で流した。１０μＬの注入容積を用いた。１００から１２００を走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１２０℃に維持した。噴霧ガスとして窒素を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの時に１０Ｖにした。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を実施した。
【０２７８】
【表７】
2008526926.tif 000087
【０２７９】
Ｄ．  薬理学的実施例
下記の試験を用いて本化合物の薬理学的活性を試験した。
【０２８０】
反応体積が１００μｌの２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）［ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏを１０ｍＭ、ＤＴＴを１ｍＭ、ＢＳＡを０．１ｍｇ／ｍｌ、グリセロールを５％含有し、これにＧＳＫ３βを５．７μｇ／μｌ、ビオチニル化燐酸化ＣＲＥＢペプチドを５μＭ、ＡＴＰを１μＭ、ＡＴＰ−Ｐ３３を０．８５μＣｉ／ｍｌ、そして式（Ｉ）で表される試験化合物を適切な量で含有させた］を用いてＧＳＫ３ベータ検定を室温で実施した。１時間後、停止用混合物（ＡＴＰが０．１ｍＭでストレプトアビジンで被覆されているＰＶＴ  ＳＰＡビードが５ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ１１．０）を７０μｌ添加することで反応を停止させた。前記燐酸化ＣＲＥＢペプチドが結合したビードを一晩沈降させ、そのビードの放射能をミクロタイタープレートシンチレーションカウンターで計数し、それを、対照実験（試験化合物の存在なし）で得た結果と比較することで、ＧＳＫ３β阻害パーセントを決定した。上述したＧＳＫ３β検定をいろいろな量の試験化合物の存在下で実施することで得た用量応答曲線を用いて、ＩＣ５０値、即ちＧＳＫ３βの５０％が阻害を受けた時の試験化合物の濃度（Ｍ）を計算した。
【０２８１】
ＧＳＫ３アルファ検定もこの上にＧＳＫ３ベータに関して記述した方法と同じ方法で実施したが、但しＧＳＫ３アルファの濃度を０．２５ｎｇ／μｌにする。
【０２８２】
表３に、この上に記述した試験で本化合物に関して得たｐＩＣ５０値［−ｌｏｇ  ＩＣ５０（Ｍ）］の範囲（即ちｐＩＣ５０＞８；７から８の範囲のｐＩＣ５０；ｐＩＣ５０＜７）を挙げる。
【０２８３】
【表８】
2008526926.tif 000088
【国際調査報告】
2008526926.tif 000101
2008526926.tif 000102
2008526926.tif 000103