(57)【要約】本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアンタゴニスト活性を有する式Ｉに示される新規化合物又はその薬理学的に許容できる塩、及びそのような化合物を調整する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、並びにその医薬組成物を使用して、肥満症、認知障害、睡眠発作、及びヒスタミンＨ３受容体に関連する他の疾患を治療する方法を開示する。
2008510808.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで構造的に表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
2008510808.tif 000289
（Ｉ）
［式中、Ｘは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素であり、
Ｒ１は、−ＨＥＴ（炭素上で任意に置換され、独立して、Ｒ２で一置換から三置換され、かつ、窒素上でＲ３と任意に一置換される）、又は、ベンゾ縮合複素環（炭素上で任意に置換され、独立して、Ｒ２で一置換から三置換され、かつ、窒素上でＲ３と任意に一置換される）であり、
Ｒ２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７，ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７，ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−フェニル−Ｒ９、−Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７、−ピリジニル、−ＨＥＴ−Ｒ９、又は（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７（但し、１以下のＲ２は、−ＨＥＴ−Ｒ９又は−フェニル−Ｒ９）であり、
Ｒ３は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、但し、Ｘが窒素である場合、Ｒ４及びＲ５はＸに付着されず、
Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＮＨ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、又は−ＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、−Ｈ、−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、或いは、Ｒ７及びＲ８は、これらが付着する原子と結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ９は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−ＯＲ７である。]
【請求項２】
Ｘは、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、窒素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は独立して、
【化２】
2008510808.tif 000290
【化３】
2008510808.tif 000291
【化４】
2008510808.tif 000292
【化５】
2008510808.tif 000293
【化６】
2008510808.tif 000294
【化７】
2008510808.tif 000295
【化８】
2008510808.tif 000296
【化９】
2008510808.tif 000297
【化１０】
2008510808.tif 000298
【化１１】
2008510808.tif 000299
【化１２】
2008510808.tif 000300
【化１３】
2008510808.tif 000301
【化１４】
2008510808.tif 000302
【化１５】
2008510808.tif 000303
【化１６】
2008510808.tif 000304
【化１７】
2008510808.tif 000305
【化１８】
2008510808.tif 000306
【化１９】
2008510808.tif 000307
【化２０】
2008510808.tif 000308
【化２１】
2008510808.tif 000309
【化２２】
2008510808.tif 000310
【化２３】
2008510808.tif 000311
【化２４】
2008510808.tif 000312
【化２５】
2008510808.tif 000313
【化２６】
2008510808.tif 000314
【化２７】
2008510808.tif 000315
【化２８】
2008510808.tif 000316
【化２９】
2008510808.tif 000317
【化３０】
2008510808.tif 000318
【化３１】
2008510808.tif 000319
【化３２】
2008510808.tif 000320
【化３３】
2008510808.tif 000321
【化３４】
2008510808.tif 000322
【化３５】
2008510808.tif 000323
【化３６】
2008510808.tif 000324
【化３７】
2008510808.tif 000325
又は
【化３８】
2008510808.tif 000326
であり、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、独立して、
【化３９】
2008510808.tif 000327
【化４０】
2008510808.tif 000328
【化４１】
2008510808.tif 000329
【化４２】
2008510808.tif 000330
又は
【化４３】
2008510808.tif 000331
であり、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、
【化４４】
2008510808.tif 000332
【化４５】
2008510808.tif 000333
【化４６】
2008510808.tif 000334
【化４７】
2008510808.tif 000335
【化４８】
2008510808.tif 000336
【化４９】
2008510808.tif 000337
【化５０】
2008510808.tif 000338
【化５１】
2008510808.tif 000339
【化５２】
2008510808.tif 000340
【化５３】
2008510808.tif 000341
【化５４】
2008510808.tif 000342
【化５５】
2008510808.tif 000343
及び
【化５６】
2008510808.tif 000344
からなる群から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６は、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６は、−ＣＨ３である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−フェニル−Ｒ９、−Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７、−ピリジニル、−ＨＥＴ−Ｒ９、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７（但し、１以下のＲ２は、−ＨＥＴ−Ｒ９、−フェニル−Ｒ９、又は−ピリジニル）であり、Ｒ３は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、又は−ＯＣＨ３であり、但し、Ｘが窒素である場合、Ｒ４及びＲ５はＸに付着されず、Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ７及びＲ８は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、或いは、Ｒ７及びＲ８は、これらが付着する原子と結合して４〜６員環を形成し、Ｒ９は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される、又は−ＯＲ７である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素であり、Ｒ１は、
【化５７】
2008510808.tif 000345
【化５８】
2008510808.tif 000346
【化５９】
2008510808.tif 000347
【化６０】
2008510808.tif 000348
【化６１】
2008510808.tif 000349
【化６２】
2008510808.tif 000350
【化６３】
2008510808.tif 000351
【化６４】
2008510808.tif 000352
【化６５】
2008510808.tif 000353
【化６６】
2008510808.tif 000354
【化６７】
2008510808.tif 000355
【化６８】
2008510808.tif 000356
又は
【化６９】
2008510808.tif 000357
であり、Ｒ２は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７、−ピリジニル、−ＨＥＴ−Ｒ９、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、−水素又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｒ４は、−水素であり、Ｒ５は、−水素又は−ハロゲンであり、Ｒ６は、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、又はＲ７であり、Ｒ７及びＲ８は、これらが付着する窒素原子と結合して４〜６員環を形成し、かつ、−水素、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は−ＯＲ７である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素であり、
Ｒ１は、
【化７０】
2008510808.tif 000358
【化７１】
2008510808.tif 000359
【化７２】
2008510808.tif 000360
【化７３】
2008510808.tif 000361
【化７４】
2008510808.tif 000362
【化７５】
2008510808.tif 000363
【化７６】
2008510808.tif 000364
【化７７】
2008510808.tif 000365
【化７８】
2008510808.tif 000366
【化７９】
2008510808.tif 000367
【化８０】
2008510808.tif 000368
【化８１】
2008510808.tif 000369
又は
【化８２】
2008510808.tif 000370
であり、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ピペリジニル、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−オキサゾリル、−フェニル、−３−エトキシフェニル、−４−クロロフェニル、−４−ピリジニル、−３−ピリジニル、−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、又は−２−カルバルデヒド−Ｏ−メチル−オキシムであり、Ｒ３は、−水素又は−ＣＨ３であり、Ｒ４は、−水素であり、Ｒ５は、−水素又は−Ｆであり、Ｒ６は、水素又は−ＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｘ１からＸ５７からなる群より選ばれる請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【表１】
2008510808.tif 000371
2008510808.tif 000372
2008510808.tif 000373
2008510808.tif 000374
2008510808.tif 000375
2008510808.tif 000376
2008510808.tif 000377
2008510808.tif 000378
2008510808.tif 000379
2008510808.tif 000380
2008510808.tif 000381
2008510808.tif 000382
【請求項１３】
５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボニトリル、
５−｛４−［２−（２（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボニトリル、
５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド、
（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン、
５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
２−メチル−１−｛５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−プロパン−１−オン、
５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホン酸アミド、
［４−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
｛４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
３−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボニトリル、
［４−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン，塩酸塩、
［４−（５−エタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
５−［３−フルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボニトリル、
５−｛３−フルオロ−４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボニトリル、
４−｛４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸アミド、
［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（６−チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン、
（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（６−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン、
４−｛４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボニトリル、
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−チアゾール−４−イル−フェニル）−メタノン、
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−チアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、
［４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［４−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
１−｛５−［４−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン、
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノン、
（２−フルオロ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（Ｓ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン、
（Ｓ）−［４−（４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（Ｓ）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−フェニル｝−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（Ｓ）−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（Ｓ）−［４−（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル）−メタノン、
［４−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；二塩酸塩、
Ｎ−（１−メチル−１−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チアゾール−４−イル｝−エチル）−アセトアミド；塩酸塩、
｛４−［４−（３−エトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩、
Ｎ−（１−メチル−１−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ベンズアミド  塩酸塩、
［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン  二塩酸塩、
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−｛４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−メタノン、
｛４−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−｛４−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−メタノン、
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−｛４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−メタノン、
｛２−フルオロ−４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［２−フルオロ−４−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
［４−（５−エタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
５−｛４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−チオフェン−３−カルボニトリル、
［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
｛２−フルオロ−４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
５−｛４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルバルデヒド  Ｏ−メチル−オキシム、
５−メチル−１−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル  Ｌ−酒石酸塩、及び
｛５−メチル−１−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物と、薬理学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体を阻害する方法であって、その必要がある哺乳動物に、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
【請求項１６】
神経系障害を治療する方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、請求項１４記載の医薬組成物である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
肥満症を治療する方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
アンタゴニストは、請求項１４記載の医薬組成物である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ヒスタミンＨ３受容体の阻害が有利な効果をもたらす障害又は疾病を治療する方法であって、その治療の必要がある哺乳動物に、有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
神経系障害の治療に用いられる請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項２２】
神経系障害の治療用医薬の製造のための請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年８月２３日に出願された米国特許仮出願第６０／６０３，６２８号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、新規な複素芳香族アリール化合物及び医薬組成物としてのこれらの化合物の使用に関し、更には化合物を含む医薬組成物、これらの化合物及び組成物を使用する治療の方法、並びに、中間体及びこれらの化合物を生成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、比較的にニューロン特異的であり、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害する。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢及び末梢神経系の双方に位置するシナプス前自己受容体及びヘテロ受容体である。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン並びに例えばセロトニン及びアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出を制御する。ヒスタミンＨ３受容体により仲介される応答の例が存在する。最近のエビデンスにより、Ｈ３受容体は、インビトロ及びインビボにて、固有の、構成的な活性を示す（即ち、アゴニストの不在下で活性である）ことが示唆されている。この活性は、インバースアゴニストとして作用する化合物により阻害することができる。従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳内でＨ３受容体により制御される神経伝達物質の放出を増大させることが期待できる。それに対して、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストは、ヒスタミン生合成の阻害、並びにヒスタミン及び例えばセロトニン及びアセチルコリン等の他の神経伝達物質の放出の阻害を招く。これらの発見は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストが、ニューロンの活性、及びヒスタミンＨ３受容体を発現し得る他の細胞の活性の重要なメディエータであることを示唆している。ヒスタミンＨ３受容体の逆作動又は選択的拮抗は、脳内のヒスタミン及び他のモノアミンの濃度を上昇させ、例えば食物消費のような活動を阻害すると共に、非特異的な末梢的結果を最小限にする。この機構を介して、Ｈ３Ｒのアゴニスト又はアンタゴニストは、覚醒の延長、認知機能の改善、食物摂取の低下、及び前庭反射の正常化を引き起こす。したがって、ヒスタミンＨ３受容体は、アルツハイマー病、気分及び注意力の調整、認知欠損、肥満症、めまい、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠発作及び動揺病の新しい治療法のための重要なターゲットである。
【０００４】
ヒスタミンは、４種の受容体サブタイプ、Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３Ｒ、及び新たに確認されたＧＰＲｖ５３と指定された受容体［（Ｏｄａ  Ｔ．等，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（４７）：３６７８１−６（２０００）］を介してその活性を仲介する。この受容体の別名は、ＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ及びＨ３Ｒに関しては比較的選択性を有するリガンドが開発されているが、Ｈ３ＲをＨ４Ｒから区別できる特異的リガンドは殆ど開発されていない。Ｈ４Ｒは、人の白血球中に高いレベルで発見される、広く分布した受容体である。Ｈ３Ｒ受容体の拮抗をターゲットとした場合、ＧＰＲｖ５３受容体の活性化又は阻害は望ましくない副作用を生じる場合がある。Ｈ４Ｒ受容体の確認は、ヒスタミン生物学を根本的に変化させており、この問題はヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの開発において考慮する必要がある。
【０００５】
数種のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが生成されており、これらは概ね４（５）位が置換されたイミダゾール環を有する点で、ヒスタミンと類似している（Ｇａｎｅｌｌｉｎ等，Ａｒｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，１９９５，３６：３、４５５−４６８）。このような構造を有するアンタゴニスト及びアゴニストに関する様々な特許及び特許出願には、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、及び特許文献５がある。これらのイミダゾール含有化合物は、血液脳関門の通過が乏しく、チトクロムＰ−４５０タンパクと相互作用し、また肝臓毒性及び眼毒性を有するという欠点がある。最近、ヒスタミンＨ３受容体の他のイミダゾール及び非イミダゾールリガンドが開示されている。本発明の化合物は、当該技術分野にて開示されている化合物とは異なる構造を有する。
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとして作用してＨ３受容体の活性を調節し、Ｈ３受容体の調節により利益を受け得る疾病を治療する代替的な又は改良された医薬を使用した、改良された治療法が今もなお必要とされている。本発明は、新規なクラスの複素芳香族アリール化合物が、ヒスタミンＨ３受容体と高い親和性、選択的且つ強力な活性を有するという発見に基づき、このような貢献を当該技術に提供するものである。本発明は独特の構造、及びその活性において他の化合物と異なっている。
【特許文献１】欧州特許第ＥＰ１９７８４０号明細書
【特許文献２】欧州特許第ＥＰ４９４０１０号明細書
【特許文献３】国際公開第９７／２９０９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／３８１４１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９６／３８１４２号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【化１】
2008510808.tif 000003
（Ｉ）
［式中、Ｘは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素であり、
Ｒ１は、−ＨＥＴ（炭素上で任意に置換され、独立して、Ｒ２で一置換から三置換され、並びに窒素上でＲ３と任意で一置換される）、又は、ベンゾ縮合複素環（炭素上で任意に置換され、独立して、Ｒ２で一置換から三置換され、かつ、窒素上でＲ３と任意に一置換される）であり、
Ｒ２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−フェニル−Ｒ９、−Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７、−ピリジニル、−ＨＥＴ−Ｒ９、又は（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７（但し、１以下のＲ２は、ＨＥＴ−Ｒ９又は−フェニル−Ｒ９）であり、
Ｒ３は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、但し、Ｘが窒素である場合、Ｒ４及びＲ５はＸに付着されず、
Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＮＨ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、又は−ＯＲ７であり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、−Ｈ、−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、或いは、Ｒ７及びＲ８は、これらが付着する原子と結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ９は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される、又は−ＯＲ７である。］
【０００８】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に対する選択的で高い親和性を示し、従ってヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有用な化合物を提供する。別の態様において、本発明はヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有用であるが、ＧＰＲｖ５３に対しては殆ど又は全く結合親和性を有さない化合物を提供する。更に、本発明は、神経系疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明は更に、肥満症又は認知障害の治療方法であって、該治療を必要とする患者に対して、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。また更に別の一態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストを含有する医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本願明細書において、化合物、組成物、及び方法の説明に使用する一般的な用語は、通常の意味を有する。本願明細書全体を通して、以下の用語は指定した意味を有する。用語「ＧＰＲｖ５３」は、Ｏｄａ等（前出）に記載されているような最近確認された新規なヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名は、ＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。
【００１０】
用語「Ｈ３Ｒ」は、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害するヒスタミンＨ３受容体を意味する。用語「Ｈ１Ｒ」は、ヒスタミンＨ１受容体サブタイプを意味する。用語「Ｈ２Ｒ」は、ヒスタミンＨ２受容体サブタイプを意味する。
【００１１】
用語「Ｈ３Ｒアンタゴニスト」は、アゴニストＲ−（−）αメチルヒスタミンに応答したホルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生を遮断する能力を有する化合物として定義する。用語「Ｈ３Ｒインバースアゴニスト」は、Ｈ３Ｒの構成的活性を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義する。用語「選択的Ｈ３Ｒアンタゴニスト又は逆作動薬」は、ＧＰＲｖ５３ヒスタミン受容体との親和性より大きなＨ３ヒスタミン受容体との親和性を有する本発明の化合物を意味する。
【００１２】
本明細書の式において、一般的な化学用語は、他に示されない限り、それらの通常の意味を有する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル等の１〜３個の炭素原子であり、１〜３個のハロゲンで任意に置換され、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の４個の炭素原子であり、１〜４個のハロゲンで任意に置換され、並びに、「（Ｃ１−Ｃ７）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等の１〜７個の炭素原子であり、１〜３個のハロゲンで任意に置換される。本願明細書で定義されるように「アルキル」は、分枝又は異性体の形状を含む。「（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチル等を意味する。
【００１３】
用語「ＨＥＴ」は、安定した芳香族複素環を示し、５個の原子のうち１〜４個はヘテロ原子であり、これらのヘテロ原子は同一又は異なり、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される。「ＨＥＴ」の複素環は、安定した構造を与える位置に付着される。代表的な「ＨＥＴ」環は、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、及びトリアゾール等を含む。５員複素環の更なる具体例は、以下に記され、更に、調製及び実施例の節において記載される。
【００１４】
用語「ベンゾ縮合複素環」は、それぞれにおいて独立して、本明細書で定義されるＲ２、又は、本明細書で定義されるＲ３によって、任意に一置換から三置換されるベンゾ縮合複素環を含み、代表的なベンゾ縮合複素環は、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、インドール、及びフタルイミド等を含む。ベンゾ縮合複素環の更なる具体例は、以下に記され、更に、調製及び実施例の節において記載される。
【００１５】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００１６】
本願明細書で使用される場合、「任意に置換される」という用語は、対象となる基が、特定した１又は複数の置換基で置換される、或いは、置換されないという意味である。対象となる基が１又は複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。更に、「独立して」、「独立して〜である」、及び「〜から独立して選択される」が用いられる場合、対象とする基が同一又は異なっていてもよいと理解される。
【００１７】
用語「患者」は、ヒト及び非ヒト動物（例えば、伴侶動物（イヌ及びネコ等）及び家畜動物）を含む。家畜動物は、食物生産のために飼育される動物である。ウシ、雄牛、雌牛、食用牛、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ、及びレイヨウのような反芻類又は「反芻動物」は、家畜の例である。家畜の他の例は、豚、及び例えば鶏、家鴨、七面鳥及び鵞鳥のような鳥類（家禽類）を含む。家畜の更なる他の例は、水産養殖で飼育される魚、貝及び甲殻類を含む。ワニ、水牛、及び走鳥類（例えば、エミュー、レア、又はダチョウ）等、食糧生産における珍しい動物も含まれる。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【００１８】
本願明細書に使用されているように、用語「治療」「処置」及び「治療する」は、それらが一般に認知されている意味、即ち本願明細書に記載する疾患、障害、又は病的状態の進行又は重症度を予防、制止、阻害、緩和、改善、遅延、停止、又は逆行するように患者の管理又は治療することであり、症状又は複雑化の緩和又は軽減、或いは、疾患、障害、症状の治療又は除去を含む。
【００１９】
「組成物」は医薬組成物を意味し、式Ｉの活性成分（１又は複数）と、担体を構成する不活性成分（１又は複数）とを含有する医薬製品を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬理学的に許容できる担体を混合して形成された任意の組成物を包含する。
【００２０】
用語「単位剤形」は、ヒト被験者及びヒトではない他の動物のための単位用量に適した、物理的に分離した単位を意味し、各単位は適切な医薬担体に関連して所望の治療効果を出すように計算された所定量の活性物質を含有する。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、上記にて詳細に説明したような式Ｉの化合物を提供する。本発明の全化合物が有用であるが、特定の化合物は特に興味深く、また好ましい。以下に好ましい化合物のいくつかの数個のグループを列挙する。各列挙された各グループを組み合わせて、好ましい実施形態の更なるグループを形成し得ることが理解されよう。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物を提供し、Ｘは、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）を示す。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物を提供し、Ｘは、窒素を示す。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｒ１は、独立して、
【化２】
2008510808.tif 000004
【化３】
2008510808.tif 000005
【化４】
2008510808.tif 000006
【化５】
2008510808.tif 000007
【化６】
2008510808.tif 000008
【化７】
2008510808.tif 000009
【化８】
2008510808.tif 000010
【化９】
2008510808.tif 000011
【化１０】
2008510808.tif 000012
【化１１】
2008510808.tif 000013
【化１２】
2008510808.tif 000014
【化１３】
2008510808.tif 000015
【化１４】
2008510808.tif 000016
【化１５】
2008510808.tif 000017
【化１６】
2008510808.tif 000018
【化１７】
2008510808.tif 000019
【化１８】
2008510808.tif 000020
【化１９】
2008510808.tif 000021
【化２０】
2008510808.tif 000022
【化２１】
2008510808.tif 000023
【化２２】
2008510808.tif 000024
【化２３】
2008510808.tif 000025
【化２４】
2008510808.tif 000026
【化２５】
2008510808.tif 000027
【化２６】
2008510808.tif 000028
【化２７】
2008510808.tif 000029
【化２８】
2008510808.tif 000030
【化２９】
2008510808.tif 000031
【化３０】
2008510808.tif 000032
【化３１】
2008510808.tif 000033
【化３２】
2008510808.tif 000034
【化３３】
2008510808.tif 000035
【化３４】
2008510808.tif 000036
【化３５】
2008510808.tif 000037
【化３６】
2008510808.tif 000038
【化３７】
2008510808.tif 000039
又は
【化３８】
2008510808.tif 000040
であり、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｒ１は、独立して、
【化３９】
2008510808.tif 000041
【化４０】
2008510808.tif 000042
【化４１】
2008510808.tif 000043
【化４２】
2008510808.tif 000044
又は
【化４３】
2008510808.tif 000045
であり、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｒ１は、
【化４４】
2008510808.tif 000046
【化４５】
2008510808.tif 000047
【化４６】
2008510808.tif 000048
【化４７】
2008510808.tif 000049
【化４８】
2008510808.tif 000050
【化４９】
2008510808.tif 000051
【化５０】
2008510808.tif 000052
【化５１】
2008510808.tif 000053
【化５２】
2008510808.tif 000054
【化５３】
2008510808.tif 000055
【化５４】
2008510808.tif 000056
【化５５】
2008510808.tif 000057
及び
【化５６】
2008510808.tif 000058
からなる群から選択される。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｒ１は、
【化５７】
2008510808.tif 000059
【化５８】
2008510808.tif 000060
【化５９】
2008510808.tif 000061
及び
【化６０】
2008510808.tif 000062
からなる群から選択され、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｒ６は、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）である。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｒ６は、−ＣＨ３である。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｘは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素であり、
Ｒ１は、独立して、
【化６１】
2008510808.tif 000063
【化６２】
2008510808.tif 000064
【化６３】
2008510808.tif 000065
【化６４】
2008510808.tif 000066
【化６５】
2008510808.tif 000067
【化６６】
2008510808.tif 000068
【化６７】
2008510808.tif 000069
【化６８】
2008510808.tif 000070
【化６９】
2008510808.tif 000071
【化７０】
2008510808.tif 000072
【化７１】
2008510808.tif 000073
【化７２】
2008510808.tif 000074
【化７３】
2008510808.tif 000075
【化７４】
2008510808.tif 000076
【化７５】
2008510808.tif 000077
【化７６】
2008510808.tif 000078
【化７７】
2008510808.tif 000079
【化７８】
2008510808.tif 000080
【化７９】
2008510808.tif 000081
【化８０】
2008510808.tif 000082
【化８１】
2008510808.tif 000083
【化８２】
2008510808.tif 000084
【化８３】
2008510808.tif 000085
【化８４】
2008510808.tif 000086
【化８５】
2008510808.tif 000087
【化８６】
2008510808.tif 000088
【化８７】
2008510808.tif 000089
【化８８】
2008510808.tif 000090
【化８９】
2008510808.tif 000091
【化９０】
2008510808.tif 000092
【化９１】
2008510808.tif 000093
【化９２】
2008510808.tif 000094
【化９３】
2008510808.tif 000095
【化９４】
2008510808.tif 000096
【化９５】
2008510808.tif 000097
【化９６】
2008510808.tif 000098
又は
【化９７】
2008510808.tif 000099
であり、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示し、或いは、
【化９８】
2008510808.tif 000100
【化９９】
2008510808.tif 000101
【化１００】
2008510808.tif 000102
【化１０１】
2008510808.tif 000103
又は
【化１０２】
2008510808.tif 000104
ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
Ｒ２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−フェニル−Ｒ９、−Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７、−ピリジニル、−ＨＥＴ−Ｒ９、又は（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７（但し、１以下のＲ２は、ＨＥＴ−Ｒ９、−フェニル−Ｒ９、又は−ピリジニル）であり、
Ｒ３は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ４及びＲ５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、又は−ＯＣＨ３であり、但し、Ｘが窒素である場合、Ｒ４及びＲ５はＸに付着されず、
Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ７及びＲ８は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、或いは、Ｒ７及びＲ８は、これらが付着する原子と結合して４〜６員環を形成し、
Ｒ９は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される、又は−ＯＲ７である。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｘは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素であり、
Ｒ１は、
【化１０３】
2008510808.tif 000105
【化１０４】
2008510808.tif 000106
【化１０５】
2008510808.tif 000107
【化１０６】
2008510808.tif 000108
【化１０７】
2008510808.tif 000109
【化１０８】
2008510808.tif 000110
【化１０９】
2008510808.tif 000111
【化１１０】
2008510808.tif 000112
【化１１１】
2008510808.tif 000113
【化１１２】
2008510808.tif 000114
【化１１３】
2008510808.tif 000115
【化１１４】
2008510808.tif 000116
又は
【化１１５】
2008510808.tif 000117
であり、Ｒ２は、Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７，ＳＲ７，ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７、−ピリジニル、−ＨＥＴ−Ｒ９、又は（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ３は、−水素又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｒ４は、−水素であり、Ｒ５は、−水素又は−ハロゲンであり、Ｒ６は、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、又はＲ７であり、或いはＲ７及びＲ８は、これらが付着する窒素原子と結合して４〜６員環を形成し、かつ、Ｒ９は、水素、−ハロゲン，（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は−ＯＲ７である。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｒ１は、
【化１１６】
2008510808.tif 000118
【化１１７】
2008510808.tif 000119
【化１１８】
2008510808.tif 000120
及び
【化１１９】
2008510808.tif 000121
からなる群から選択され、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示し、Ｒ２は、−水素，ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７であり、Ｒ３は、−水素又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、Ｒ６は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか、或いは、Ｒ７及びＲ８は、これらが付着する窒素原子と結合して４〜６員環を形成する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｘは、水素で置換される炭素であり、
Ｒ１は、
【化１２０】
2008510808.tif 000122
【化１２１】
2008510808.tif 000123
【化１２２】
2008510808.tif 000124
及び
【化１２３】
2008510808.tif 000125
からなる群から選択され、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示し、Ｒ２は、−水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７であり、Ｒ３は、−水素又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｒ４は、−水素であり、Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、Ｒ６は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７及びＲ８は、−水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｒ７及びＲ８は、これらが付着する窒素原子と結合して４〜６員環を形成する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、Ｘは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素であり、
Ｒ１は、
【化１２４】
2008510808.tif 000126
【化１２５】
2008510808.tif 000127
【化１２６】
2008510808.tif 000128
【化１２７】
2008510808.tif 000129
【化１２８】
2008510808.tif 000130
【化１２９】
2008510808.tif 000131
【化１３０】
2008510808.tif 000132
【化１３１】
2008510808.tif 000133
【化１３２】
2008510808.tif 000134
【化１３３】
2008510808.tif 000135
【化１３４】
2008510808.tif 000136
【化１３５】
2008510808.tif 000137
又は
【化１３６】
2008510808.tif 000138
であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ピペリジニル、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−オキサゾリル、−フェニル、−３−エトキシフェニル、−４−クロロフェニル、−４−ピリジニル、−３−ピリジニル、−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、又は−２−カルバルデヒド−Ｏ−メチル−オキシムであり、
Ｒ３は、−水素又は−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、−水素であり、
Ｒ５は、−水素又は−Ｆであり、
Ｒ６は、水素又は−ＣＨ３である。
【００３５】
以下に好ましい実施形態のいくつかのグループを列挙する。列挙された各グループと組み合わせて、好ましい実施形態の更なる群を形成し得ることが理解されよう。従って、好ましい実施形態において、本発明は、上記の実施例の式で構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
１．Ｘは、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）である。
２．Ｘは窒素である。
３．Ｒ１は、
【化１３７】
2008510808.tif 000139
【化１３８】
2008510808.tif 000140
【化１３９】
2008510808.tif 000141
【化１４０】
2008510808.tif 000142
【化１４１】
2008510808.tif 000143
【化１４２】
2008510808.tif 000144
【化１４３】
2008510808.tif 000145
【化１４４】
2008510808.tif 000146
【化１４５】
2008510808.tif 000147
【化１４６】
2008510808.tif 000148
【化１４７】
2008510808.tif 000149
及び
【化１４８】
2008510808.tif 000150
からなる群から選択され、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
４．Ｒ１は、
【化１４９】
2008510808.tif 000151
及び
【化１５０】
2008510808.tif 000152
からなる群から選択され、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
５．Ｒ１は、
【化１５１】
2008510808.tif 000153
及び
【化１５２】
2008510808.tif 000154
からなる群から選択され、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
６．Ｒ１は、
【化１５３】
2008510808.tif 000155
【化１５４】
2008510808.tif 000156
【化１５５】
2008510808.tif 000157
【化１５６】
2008510808.tif 000158
【化１５７】
2008510808.tif 000159
【化１５８】
2008510808.tif 000160
【化１５９】
2008510808.tif 000161
【化１６０】
2008510808.tif 000162
及び
【化１６１】
2008510808.tif 000163
からなる群から選択され、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
７．Ｒ１は、
【化１６２】
2008510808.tif 000164
【化１６３】
2008510808.tif 000165
【化１６４】
2008510808.tif 000166
【化１６５】
2008510808.tif 000167
【化１６６】
2008510808.tif 000168
【化１６７】
2008510808.tif 000169
及び
【化１６８】
2008510808.tif 000170
からなる群から選択され、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示す。
８．Ｒ２は、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７、−ピリジニル、−ＨＥＴ−Ｒ９、及び−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択される。
９．Ｒ２は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−アゼチジニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−ピペリジニル、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−オキサゾリル、−フェニル、−３−エトキシフェニル、−４−クロロフェニル、−４−ピリジニル、−３−ピリジニル、−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、及び−２−カルバルデヒド−Ｏ−メチル−オキシムである。
１０．Ｒ３は、−水素又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである。
１１．Ｒ３は、−水素又は−ＣＨ３である。
１２．Ｒ４は、−ＯＨ、−ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は−ＯＲ９であり、但し、Ｘが窒素である場合、Ｒ４及びＲ５はＸに付着されず、
１３．Ｒ４は、−水素であり、Ｒ５は、−水素又は−ハロゲンである。
１４．Ｒ４は、−水素であり、Ｒ５は、−水素又は−Ｆであり、
１５．Ｒ６は、−ハロゲン、−ＣＦ３、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
１６．Ｒ６は、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
１７．Ｒ６は、水素又は−ＣＨ３である。
１８．Ｒ７及びＲ８は、独立して、−水素、−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか、或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよい。
１９．Ｒ７及びＲ８は、独立して、−水素、−フェニル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｒ７及びＲ８は、これらが付着する窒素原子と結合して４〜６員環を形成する。
２０．Ｒ９は、−水素、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は−ＯＲ７である。
２１．Ｒ１は、
【化１６９】
2008510808.tif 000171
【化１７０】
2008510808.tif 000172
【化１７１】
2008510808.tif 000173
及び
【化１７２】
2008510808.tif 000174
からなる群から選択され、ジグザグラインに示される結合は、式ＩにおけるＲ１によって示される位置への付着位置を示し、Ｒ２は、−水素、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、及びＣ（Ｈ）＝ＮＯ−Ｒ７からなる群から選択され、Ｒ３は、−水素又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、
Ｒ４は、−水素であり、Ｒ５は、水素又はハロゲンであり、Ｒ６は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｒ７及びＲ８は、−水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか、或いは、Ｒ７及びＲ８は、これらが付着する窒素原子と結合して４〜６員環を形成する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を提供し、
【化１７３】
2008510808.tif 000175
（Ｉ）
Ｘは、独立して、炭素又は窒素を示し、Ｒ１は、独立して、−ＨＥＴ、又は−ベンゾ縮合複素環であり、Ｒ２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、又は−フェニル−Ｒ９であり、Ｒ３は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−フェニル、−ベンジル、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は−ＯＲ９であり、但し、Ｘが窒素である場合、Ｒ４及びＲ５はＸに付着されず、Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、−ＯＲ７であり、Ｒ７及びＲ８は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよく、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩによって構造的に示される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩を提供し、
【化１７４】
2008510808.tif 000176
（ＩＩ）
Ｒ１は、独立して、ＨＥＴであり、Ｒ２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、又は−フェニル−Ｒ９であり、Ｒ３は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−フェニル、−ベンジル、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は−ＯＲ９であり、但し、Ｘが窒素である場合、Ｒ４及びＲ５はＸに付着されず、Ｒ６は、独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＨ、又は−ＯＲ７であり、Ｒ７及びＲ８は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、ここでＲ７及びＲ８は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜７員環を形成してもよく、Ｒ９は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｘ１〜Ｘ５７で構造的に表される化合物を提供し、それらのラセミ体並びにエナンチオマー、又はそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３９】
【表１】
2008510808.tif 000177
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2008510808.tif 000186
2008510808.tif 000187
2008510808.tif 000188
【００４０】
ヒスタミンＨ３受容体との相互作用のため、本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体との相互作用が有益である幅広い症状及び疾患の治療に有用である。従って、本発明の化合物は、例えば中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺系、胃腸系及び内分泌系の疾病又は症状の予防、治療及び／又は緩和に用途を有し得ると共に、現在の治療に関連した望ましくない副作用の１つ又は２つ以上を軽減及び／又は除去する。これらの疾病又は症状には、例えば肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまい等を含むがこれらに限定されない神経系疾患、並びに例えば急性心筋梗塞のような心血管疾患、例えば皮膚癌、甲状腺髄様癌及び黒色腫のような癌、例えば喘息のような呼吸器疾患、胃腸疾患、炎症、及び感染性ショック、糖尿病、２型糖尿病、インシュリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群等のヒスタミンＨ３受容体の調節に反応するものが含まれる。
【００４１】
本発明はまた、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、及び薬理学的に許容できる担体を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉ又は式ＩＩの医薬製剤は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物であるヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストと細胞を接触させることによって、細胞中のヒスタミンレベルを選択的に上昇させるか、又は細胞によって放出されるヒスタミンを選択的に増加させる方法を提供することができる。従って、本発明の方法は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の予防的及び治療的投与を包含する。
【００４２】
本発明は、更に、ヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３に対する結合親和性を殆ど又は全くないことを特徴とする式Ｉ又は式ＩＩのアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。
【００４３】
従って、式Ｉ又は式ＩＩの医薬製剤は、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知機能の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまい等の治療又は予防に有用であり、該治療又は予防は、そのような治療又は予防を必要とする被験者に対して、治療的有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含む。更に、式Ｉ又は式ＩＩの医薬製剤は、ヒスタミンＨ３受容体の活性の調節が、摂食障害の治療又は予防に有利な効果を奏する疾患又は疾病の治療又は予防に有用であり、該治療又は予防は、そのような治療又は予防を必要とする対象に対して、有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含む。また別の態様において、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に関連した神経系疾患及び他の疾患の治療に有用な化合物、医薬組成物、及び方法を提供する。
【００４４】
更に、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の阻害、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答の阻害、哺乳動物においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出の増大、ヒスタミンＨ３受容体の過剰活性化から生じる疾病の治療、並びに、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、及びめまいを含むがこれらに限定されない、哺乳動物における神経系疾患の治療に使用される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的な塩、又は式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物若しくはその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物に関する。従って、本発明の使用及び方法は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の予防的及び治療的な投与を包含する。
【００４５】
本発明は更に、ヒスタミンＨ３受容体の阻害、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答の阻害、哺乳動物の脳内においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出の増大、ヒスタミンＨ３受容体の過剰活性化から生じる疾病の治療、哺乳動物における認知障害の治療、並びに肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、及びめまいを含むがこれらに限定されない、哺乳動物における神経系疾患の治療のための医薬品の製造における式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的な塩、又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物若しくはその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物の使用に関する。
【００４６】
本発明は更に、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体の活性を阻害する方法、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答を阻害する方法、哺乳動物の脳内においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出を増大させる方法、哺乳動物における認知障害の治療方法、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、学習、痴呆症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作を含むがこれらに限定されない、哺乳動物における神経系疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、又は式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物若しくはその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明は更に、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。また、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の医薬組成物は、ヒスタミンＨ３受容体の活性の調節が有利な効果を奏する疾患又は疾病の治療又は予防に有用である。本発明は更に、ヒスタミンＨ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、又はＨ４Ｒ受容体に対する親和性と比較して、ヒスタミンＨ３受容体に対して高い親和性を有することを特徴とする式Ｉ若しくは式ＩＩのアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。更に、本発明の実施形態は、本願明細書に記載されている方法並びにヒスタミンＨ３受容体に結合してＰＥＴ撮像に有用なポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）のリガンドを形成する、当該技術分野にて周知の方法による本願明細書で列挙される化合物例の合成を含む。
【００４８】
本発明は、本発明の化合物の互変異性体、エナンチオマー、及び他の立体異性体を含む。このように、当業者に周知のように、特定のアリールは互変異性体形態で存在し得る。このような変形は、本発明の範囲に含まれるものとする。本願明細書で使用されるように、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の引用は、エナンチオマー並びにラセミ混合物及びそれらの薬理学的な塩も含むことを意味するものと理解されたい。
【００４９】
本願明細書で使用されるように、用語「立体異性体」は、同一の原子から構成され、同一の結合で結合されているが、異なる三次元構造を有する化合物を指す。三次元構造は、立体配置と称される。本願明細書で使用されるように、用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重ね会わせることができない鏡像体である２つの立体異性体を指す。用語「キラル中心」は、異なる４個の基が結合した炭素原子を指す。本願明細書で使用されるように、用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を指す。また、１つのキラル中心においてのみ異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本願明細書にて「エピマー」と称する。用語「ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）、」「ラセミ混合物」又は「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」は、同じ割合のエナンチオマーからなる混合物を指す。
【００５０】
本願明細書で使用される用語「エナンチオマー濃縮」は、一方のエナンチオマーの量を他方と比較して増大させることを意味する。達成されるエナンチオマー濃縮を表現する便利な方法は、方程式：ｅｅ＝（Ｅ１−Ｅ２）Ｘ１００／（Ｅ１＋Ｅ２）であり、式中、Ｅ１は、第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマーの量である。従って、例えばラセミ混合物中に存在する２種のエナンチオマーの最初の比が５０：５０から最終の比が７０：３０をとなるように十分なエナンチオマー濃縮を行なう場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは４０％である。しかしながら、最終の比が９０：１０である場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％である。９０％を越えるｅｅが好ましく、９５％を越えるｅｅが最も好ましく、また９９％を越えるｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、例えばキラルカラムを用いたガス又は高速液体クロマトグラフィーのような標準的な手順を用いて、当業者により容易に測定される。エナンチオマー対の分離に必須である適切なキラルカラム、溶離液、及び条件の選択は、当業者の知識の範囲内にある。更に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の特定の立体異性体及びエナンチオマーは、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ等、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、並びにＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、及び１９９８年４月２９日に発行された欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されている当業者周知の技術及び工程を用いて製造することができる。分解法の例には、再結晶法やキラルクロマトグラフィーが含まれる。
【００５１】
本発明の化合物のいくつかは１又は複数のキラル中心を有し、多様な立体異性体にて存在し得る。これらキラル中心を原因として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物、及び個々のエナンチオマーとして、またジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物としても存在する。これらラセミ体、エナンチオマー、及びジアステレオマーの全部は本発明の範囲内に含まれる。
【００５２】
用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、有機化学にて通常使用されているように、本願明細書ではキラル中心の特定の立体配置を示すものとして使用する。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が反時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。基の優先度は、その原子番号に基づく（原子番号が減少する順）。優先度の部分的なリスト、及び立体化学についての説明は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」，（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等、ｅｄｓ．、１９７４），１０３〜１２０ページに記載されている。
【００５３】
記号
【化１７５】
2008510808.tif 000189
は、頁の平面から前方に突き出る結合を指す。記号
【化１７６】
2008510808.tif 000190
は、頁の平面から後方に突き出る結合を指す。記号
【化１７７】
2008510808.tif 000191
は、立体化学が規定されない結合を指す。
【００５４】
一般に、用語「薬理学的」は、形容詞として使用される場合、生体にとって実質的に無毒であることを意味する。例えば、本願明細書で使用されるように、用語「薬理学的な塩」は、生体にとって実質的に無毒な式Ｉ又は式ＩＩの化合物の塩を指す。例えばＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照されたい。典型的な薬理学的な塩には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を無機酸或いは有機酸又は無機塩基或いは有機塩基と反応させることにより製造される塩が含まれる。このような塩は各々、酸付加塩又は塩基付加塩として周知である。これら薬理学的な塩は、それらが誘導される化合物と比較して高い溶解性を有し、従って、液剤又は乳剤としての製剤に適している場合が多い。
【００５５】
用語「酸付加塩」は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を無機酸又は有機酸と反応させることにより製造される式Ｉ又は式ＩＩの化合物の塩を指す。薬理学的な酸付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１、１９７７を参照されたい。本発明の化合物は本来塩基性であり得るため、多数の無機酸及び有機酸のいずれとも反応して、薬理学的な酸付加塩を形成する。
【００５６】
本発明の薬理学的な酸付加塩は、一般に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、等モル又は過剰量の酸と反応させることにより形成される。反応物質は、一般的に、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、等の共溶媒中で混合される。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から沈殿し、濾過又は従来の他の方法により単離され得る。
【００５７】
酸付加塩の形成に通常使用される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等のような無機酸、並びに例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。従って、そのような薬理学的に許容できる塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等がある。
【００５８】
用語「塩基付加塩」は、式Ｉ又式ＩＩの化合物を無機塩基又は有機塩基と反応させることにより製造される、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の塩を指す。薬理学的な塩基付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照されたい。本発明は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬理学的な塩基付加塩も意図する。当業者は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のいくつかは本来酸性であるため、多数の無機及び有機塩基のいずれとも反応して薬理学的な塩基付加塩を形成することが理解されるであろう。薬理学的な塩基付加塩の例には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のアンモニウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、メチルアミノ塩、ジエチルアミノ塩、エチレンジアミノ塩、シクロヘキシルアミノ塩、及びエタノールアミノ塩等がある。
【００５９】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、ジアステレオマー混合物として存在する場合、例えばメタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物等の適切な溶媒から分別再結晶することにより、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。このように得られたエナンチオマー対は、例えば分割剤として光学活性酸を使用する従来の手段により、個々の立体異性体に分離され得る。代替的に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のいずれかのエナンチオマーは、周知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体特異的な合成、又はエナンチオ選択的な合成によって得ることができる。
【００６０】
当業者により様々な手順に従って、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を製造することができ、そのいくつかは以下に示す手順及びスキームにて説明する。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の製造に必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換された部分の相対的な障害性に依存する。試薬又は出発物質は当業者により容易に入手可能であり、商業的に入手が不可能なものについては、当該技術分野で通常使用されている標準的な手順、かつ、以下に示す手順及びスキームに従って、当業者によって容易に合成される。
【００６１】
以下の製造及び実施例は、本発明の実施形態をより詳細に説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。当業者は本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに、様々な変更を為し得ることを認識するであろう。明細書中に言及する全刊行物は、本発明が属する技術分野の当業者の水準を表すものである。
【００６２】
本明細書の製造及び実施例で使用されている用語及び略語は、別に示さない限り、それらの通常の意味を有する。例えば、本願明細書において使用されるように、用語及びその意味を以下に示す。「ｅｑ」は、当量に言及し、「Ｎ」は、規定又は規定度に言及し、「Ｍ」は、モル又は容量モル濃度に言及し、「ｇ」は、グラムに言及し、「ｍｇ」は、ミリグラムに言及し、「Ｌ」は、リットルに言及し、「ｍＬ」は、ミリリットルに言及し、「μＬ」は、マイクロリットルに言及し、「モル」は、モルに言及し、「ｍｍｏｌ」、ミリモルに言及し、「ｐｓｉ」は、平方インチあたりのポンドに言及し、「ｍｉｎ」は、分に言及し、「ｈ」又は「ｈｒ」は、時間に言及し、「℃」は、摂氏温度に言及し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーに言及し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーに言及し、「Ｒｆ」は、保持因子に言及し、「ＲＴ」は、保持時間に言及し、「δ」は、テトラメチルシランから低磁場側での百万分の１に言及し、「ＭＳ」は、質量スペクトル分析に言及すし、他に示されない限り、観測質量は、（Ｍ＋１）を示す。「ＭＳ（ＦＤ）」は、フィールドディソープション質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＩＳ）」はイオンスプレー質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＦＩＡ）」はフローインジェクション分析質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＦＡＢ）」は高速原子衝撃質量分析に言及し、「ＭＳ（ＥＩ）」は質量分析計に言及し、「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析法に言及し、「ＵＶ」は、紫外線分光法に言及し、「１Ｈ  ＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴分光法に言及する。更に、「ＩＲ」は赤外分光法を指し、ＩＲスペクトルについて列挙した吸収極大は、対象の吸収極大のみであり、観測された吸収極大の全てではない。「ＲＴ」は室温を指す。
【００６３】
「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロベンゾトリアゾールである。「ＰＳ−カルボジイミド」又は「ＰＳ−ＣＤＩ」は、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンである。「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩である。「ＨＡＴＵ」は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−Ｎ−Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩である。「ＴＢＴＵ」は、１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−，テトラフルオロホウ酸塩（１−），３−オキシドＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩である。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランである。「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドである。「エタノール」は、エチルアルコール又はエタノールである。「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルである。「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンである。「ＳＣＸ」は、強力な陽イオン交換である。「ＭｅＯＨ」は、メチルアルコール又はメタノールである。「ＤＣＣ」は、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。「ＤＭＥ」は、エチレングリコールジメチルエーテルである。
【００６４】
一般スキーム：実施例において特定して記載されるように、本発明の化合物は形成される。更なる、多くの化合物は、後述する一般スキームを使用して調製される。特に明記しない限り、全ての変数は、本願明細書で定義される通りであり、本願明細書で同様に位置づけられる。また、代替的な合成法は、有効であり、当業者に公知である。
【００６５】
スキームＡ
【化１７８】
2008510808.tif 000192
スキームＡで、Ｒａ及びＲａ’はそれぞれ独立しているが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、アルキルに制限されず、かつ、二基置換の化合物を含むことができ、
Ｒｂは、Ｈ又は対応する塩であり、
Ｒｃは、アルキル、アミノ、ヒドロキシルに限定されず、
ＨＥＴ’は、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン及びトリアゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、及びインドール、インダゾールに限定されない５員芳香族複素環又はベンゾ縮合複素環であり、さらに、本願明細書のＲ１として示される構造であり、
及び、Ｙは、窒素又は炭素である。スキームＡ、工程１において、式ＡＩのカルボン酸、又はＲｂがＨ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫである、そのカルボン酸のリチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩を、文献において公知の多くの異なる方法を使用して、構造式ＡＩＩの対応するアミドに転換する。これらの方法は、Ｋｌａｕｓｎｅｒ＆Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，９，４５３−４６３によるペプチド合成におけるカップリング試薬についての概要の記載に見られる。
【００６６】
例えば、４−（チオフェン−２−イル）−安息香酸（ＨＥＴ’＝チオフェン−２−イル）又は対応するリチウム塩又はナトリウム塩を、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はその混合物等の適切な有機溶媒に懸濁する。適切なアミドカップリング試薬、即ちＥＤＣ、ＤＣＣ、ＴＢＴＵ等を室温で加え、続いてＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ等を加える。この場合、ジイソプロピルエチルアミン、適切なアミン、及び（（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンをその混合物に添加する。この混合物を室温で８〜４８時間撹拌する。水を加えて反応をクエンチする。得られた混合物を、周知の技術によって抽出、濃縮及び精製してもよい。
【００６７】
あるいは、例えば、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン、又はクロロホルム等の適切な溶媒において、塩化チオニル又は塩化オキサリル及び数滴のＤＭＦを使用して、０．５〜２４時間、１０〜１００℃の温度範囲において撹拌し、対応する酸クロリドを、構造式Ｉの対応する酸又は塩から形成することができる。反応物を濃縮し、粗酸クロリドを適切なアミン及びプロトン捕捉剤、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等で処理し、所望のアミド（ＡＩＩ）を得る。
【００６８】
たとえば、ナトリウム−４−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−安息香酸は、適切な溶媒（例えば塩化オキサリル及び触媒ジメチルホルムアミドを有するトルエン）においてスラリーに変換する。混合物を２分加熱還流して、２時間の外気温度で撹拌することができる。反応物を濃縮し、ジクロロメタンで練和し、その後、濃縮して酸クロリド中間体を得るが、精製しないで使用される。酸クロリドを、ジクロロメタンに溶解し、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニル−メチル）ピロリジン及びピリジンの混合物に添加して、２０分間撹拌する。得られた混合物を、周知の方法により濃縮、抽出、及び精製し得る。
【００６９】
スキームＢ
【化１７９】
2008510808.tif 000193
スキームＢにおいて、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｈｅｔ’及びＹは、上記で定義される。Ｒｄは、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ又は対応するメチル、エチル、ベンジルエステルである。スキームＢ（ステップ１）において、ハロゲンＸ（Ｘは、式ＢＩＩＩの芳香族複素環ボロン酸（Ｒｄ＝Ｈ）又はエステル（Ｒｄ＝ピナコール）と結合されるＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり得る）で置換された式ＢＩＶのアリールエステル又は酸（Ｒｅ＝メチル、エチル、Ｈ）を、対応する式ＢＶＩＩの複素芳香族アリール化合物に転換する。代替的に、スキームＢ（ステップ１）にて、式ＢＶの複素環芳香族の塩化物、臭化物、又はヨウ化物を、アリール酸又はエステル置換ボロン酸エステル（Ｒｄ＝ピナコール）又は式ＢＶＩのボロン酸（Ｒｄ＝Ｈ）と混合して、対応する式ＢＶＩＩのアリール−芳香族複素環化合物を得てもよい。これらアリール−芳香族アリール化合物（ＢＶＩＩ）の双方の経路は、以下の概説のセクションＩＶ−１４に説明されているようなパラジウム触媒による多様なスズキ反応法により実施し得る（Ｈａｓｓａｎ，Ｊｗａｎｒｏ，Ｓｅｖｉｇｎｏｎ，Ｍａｒｃ，Ｇｏｚｚｉ，Ｃｈｒｉｓｔｅｌ，Ｓｃｈｕｌｚ，Ｅｍｍａｎｕｅｌｌｅ，Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｍａｒｃ，Ａｒｙｌ−Ａｒｙｌ  Ｂｏｎｄ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｏｎｅ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｌｌｍａｎｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）（２００２），１０２（５）、１３５９−１４６９）。例えば、５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸アミド及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸をジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、エタノール、又はそれらの混合物等の適切な有機溶媒に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウム又はフッ化カリウム無水物、炭酸カリウム又は炭酸セシウム無水物等を加える。反応物を７０〜１００℃の温度範囲で４〜２４時間加熱する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７０】
代替的に、アリール−芳香族複素環化合物（ＢＶＩＩ）形成（ステップ１）は、マイクロ波補助スズキカップリングにより実行することもできる。例えば、１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸をジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、エタノール、又はそれらの混合物等の適切な有機溶媒に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウム又はフッ化カリウム無水物、炭酸カリウム又は炭酸セシウム無水物等を加える。ＣＥＭ（登録商標）又はＭＡＲＳ（登録商標）のマイクロ波反応装置において、１０〜４０分９０〜１２０℃、電力７５Ｗで、冷却装置で温度範囲を維持させながら反応させる。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７１】
スキームＢ、ステップ２において、標準的な条件を用いて、得られたエステル（ＢＶＩＩ）（Ｒｅ＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｚ等）を鹸化して、対応するアリール−複素環芳香族のカルボン酸、又は、対応する式ＢＶＩＩＩのリチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩（Ｒｂは、Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫであり得る）を得てもよい。例えば、４−（５−イソブチリル−チオフェン−２−イル）−安息香酸メチルエステルをメタノール又はジオキサンの適切な有機溶媒に溶解し、その後、ＬｉＯＨ水溶液を添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌するか、又は５０℃で３０分間〜１８時間加熱し得る。溶媒を真空下で除去し、当業者周知の方法に従って酸又は塩を単離する。
【００７２】
スキームＢ（ステップ３）において、カルボン酸又は対応するリチウム、ナトリウム若しくはカリウム塩（Ｒｂ＝Ｈ、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ）を、スキームＡ（ステップ１）に記載した方法により、アミド（ＢＩＩ）に転換する。
【００７３】
スキームＣ
【化１８０】
2008510808.tif 000194
スキームＣにおいて、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｃ、Ａｒ、Ｘ及びＹは、上記で定義される。スキームＣ（ステップ１）において、スキームＡ（ステップ１）に記載した方法により、式ＣＩＸのカルボン酸を式ＣＸのアミドに転換する。
【００７４】
例えば、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の４−ブロモ安息香酸−２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル、［４−ブロモ安息香酸及びＮ−ヒドロキシスクシンアミドから標準的条件により製造することができる（Ｃ．Ｍｉｔｓｏｓ、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ  ４８（２）、２１１−２１４（２０００））に、適切なアミン、この場合（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを加え、反応混合物を１〜１２時間加熱還流する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７５】
スキームＣ（ステップ２）において、これらの複素環芳香族−アリールアミドを、スキームＢに記載したように、パラジウム触媒による多様なスズキ反応法で得てもよい。例えば、４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルブロマイド及び５−フェニル−２−チエニルボロン酸をジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、エタノール、又はそれらの混合物等の適切な有機溶媒に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウム又はフッ化カリウム無水物、炭酸カリウム又は炭酸セシウム無水物等を加える。反応物を７０〜１００℃の温度範囲で４〜２４時間加熱し、あるいは、
ＣＥＭ（登録商標）又はＭＡＲＳ（登録商標）のマイクロ波反応装置において、１０〜４０分で９０〜１１０℃、電力７５Ｗで、冷却装置で温度範囲を維持させながら反応させる。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７６】
スキームＤ
【化１８１】
2008510808.tif 000195
スキームＤにおいて、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｃ及びＲｄ並びにＹ及びＨＥＴ’は、上記で定義される。スキームＤ（工程１）において、商業的に入手可能な４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸のピロリジニルメチルピロリジン（ａｌｄｒｉｃｈ）又はメチルピロリジニルメチルピロリジンアミド（ＤＸＩＩ）を、スキームＡ、工程１の酸クロリド化の手順で調整してもよい。たとえば、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸を、４〜５滴のＤＭＦと共に１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩化オキサリルを添加しながらこれらを撹拌する。反応物を１〜１２時間還流し、過剰な塩化オキサリルを真空除去する。残留物を適切な溶媒、この場合ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して酸塩化物溶液を形成し、適切なアミン、この場合２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン及びプロトンスカベンジャー、即ちトリエチルアミンのＣＨ２Ｃｌ２溶液に加える。混合物を室温で３０分間〜１２時間撹拌する。得られた混合物を、周知の方法により濃縮、抽出、及び精製することができる。
【００７７】
スキームＤ（ステップ２）において、スキームＤ（ステップ１）で形成したボロン酸エステル（ＤＸＩＩ）を、スキームＢ及びスキームＣに記載したスズキカップリング法を用いて複素環芳香族−アリールアミド（ＤＩＩ）に転換してもよい。例えば、４−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル及び［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノンをジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ（エタノール）、又はそれらの混合物等の適切な有機溶媒に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム水溶液又は炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウム無水物又はフッ化カリウム無水物、炭酸カリウム無水物又は炭酸セシウム無水物等を加える。反応物を７０〜１００℃の温度範囲で４〜２４時間加熱するか、或いは、ＣＥＭ（登録商標）又はＭＡＲＳ（登録商標）のマイクロ波反応装置において、１０〜４０分で９０〜１２０℃、電力７５Ｗで、冷却装置で温度範囲を維持させながら反応させる。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７８】
スキームＥ
【化１８２】
2008510808.tif 000196
スキームＥにおいて、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｃ及びＹは、上記で定義される。Ｒｇは、アルキル化、アシル化、酸化、還元、スルホニル化、鹸化等を介して更にＲｈに変換され得る任意の官能基であり得る。スキームＥ（ステップ１）において（Ｒｇ＝ニトリル）、Ｒｇを周知の酸化条件を使用して、第１アミドに転換し得る。例えば、５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｒｇ＝ＣＮ）の１．５ｍＬＤＭＳＯ溶液を、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及び０．２ｍＬＨ２Ｏを添加しながら室温で撹拌し、次に３０％Ｈ２Ｏ２を添加して１時間撹拌する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７９】
スキームＦ
【化１８３】
2008510808.tif 000197
スキームＦにおいて、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒｅ及びＹＥは、上記で定義される。Ｒｉは、酸塩化物、酸、アミド、尿素、チオ尿素等に制限されない複素環を形成する適切な試薬によって更に環化される官能基であり、Ｒｊは、アルキル、アリール、シアノ、スルホン、スルホンアミド、アミド等に制限されない。例えば、スキームＦ（工程１）において、４−チオカルバモイル−安息香酸エチルエステル（Ｒｉ＝チオアミド）を、２−ブロモ−１−ピリジン−３−イル−エタノン；臭化水素酸塩で加熱し、対応するチアゾール（ＦＸＶＩ，Ｒｊ＝ピリジン）を得る。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。スキームＦ（工程２）において、化合物（ＦＸＶＩ）は、スキームＡ及びＢに記載される方法によって、アミド（ＦＸＶＩＩ）に転換される。
【００８０】
手順：一般手順Ａ：スズキカップリングＡ
ＥｔＯＨ／ジオキサン（真空脱気して窒素置換される）中のハロゲン化アリール（１当量）、ボロン酸又はボロンエステル（１．１〜１．２当量）に記載の混合物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５〜０．１当量）、及び０〜２０％の２ＭのＮａ２ＣＯ３（２．２当量）を、８０〜９０℃で８〜４８時間撹拌する。反応物を冷却して、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２又はＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄して（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、その後真空濃縮する。その粗混合物をクロマトグラフィーで生成して目的生成物を得る。
【００８１】
一般手順Ｂ：スズキカップリングＢ
０−２０％ＥｔＯＨ／ジオキサン中のハロゲン化アリール（１当量）、ボロン酸又はボロンエステル（１．１〜１．２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５〜０．１当量）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（２．２当量）の混合物を、８０〜９０℃でＣＥＭ（登録商標）マイクロ波反応装置において３０〜４０分撹拌する。ハロゲン化アリールが消滅するまで、マイクロ波による処理を繰り返す。反応物、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２又はＥｔＯＡｃ等の有機溶媒で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄して（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、その後真空濃縮する。その粗混合物をクロマトグラフィーで生成して目的生成物を得る。
【００８２】
一般手順Ｃ：メチルエステルの加水分解
メチルエステル及び水酸化リチウム一水和物の混合物を、メチルエステルが消滅するまで、４〜９６時間、１０〜２５％ジオキサン水溶液又は１０〜２５％テトラヒドロフラン水溶液で撹拌する。その反応混合物を真空濃縮及び真空乾燥する。カルボン酸リチウム塩を、更なる精製行なわないで使用するか、又は、Ｈ２Ｏを添加してカルボン酸に転換し、ジエチルエーテルで洗浄し、１ＮＨＣｌで水性層のｐＨを２．０以上に調整し、その後、真空濾過及び真空乾燥する。
【００８３】
一般手順Ｄ：アミド形成
カルボン酸又はカルボン酸リチウム塩（１．１〜１．２当量）を、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１．５当量）を添加しながら０〜５０％ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２において撹拌し、ＨＯＢｔ（１．５当量）及び反応物を、３０〜６０分、室温で撹拌する。ＤＩＥＡ（２．５当量）及びアミン（１当量）を添加し、反応物を８〜７２時間撹拌する。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、その後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて真空濃縮する。その粗混合物をＳＣＸクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ洗浄、そして２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離）及び／又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％２ＭのＮＨ３）で生成して目的生成物を得る。
【００８４】
一般手順Ｅ：アミド形成
ＣＨ２Ｃｌ２でカルボン酸（１．１当量）を、Ｎ２下の室温で撹拌し、ＤＭＦを数滴添加して塩化オキサリル（２．５ｅｑ）を滴下する。反応物を２２〜４０℃で３０〜１２０分間撹拌して濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解して濃縮する。粗酸クロリドのＣＨ２Ｃｌ２溶液にアミン（１の式）及びトリエチルアミン（２．１の式）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下し、その後、４〜２４時間、室温で撹拌する。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、その後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて真空濃縮する。所望の生成物を得るために、ＳＣＸクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ洗浄、そして２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨを有する溶出）及び／又はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１００％ＣＨ２Ｃｌ２から１０％２ＭのＮＨ３）によって、粗混合物を精製する。
【００８５】
一般手順：クロマトグラフィー精製
ＳＣＸクロマトグラフィー−（ＭｅＯＨ洗浄後、２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで遊離）
【００８６】
シリカゲルカラム−（勾配：ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％２ＭＮＨ３）；（勾配：１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）；又は（勾配：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２０％ＥｔＯＡＣ／ＣＨ２Ｃｌ２）
【００８７】
中間体調整１
２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン
【化１８４】
2008510808.tif 000198
（Ｓ）Ｂｏｃプロリン（ＣＡＳ  １５７６１−３９−４）及び２−（Ｒ）メチル−ピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ  １３５３２４−８５−５）を、ジクロロメタンにおいて一般手順Ｄに実質的に類似した方法で結合し、２（Ｓ）−（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３３１７９）を得る。この物質をトリフルオロ酢酸（１０当量）に加えながら、ジクロロメタン中で５〜１０℃で撹拌して脱保護し、次いで室温で１８時間撹拌する。反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏに溶解する。Ｋ２ＣＯ３でｐＨ８−９に調整し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出する。抽出物を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空下で濃縮して、（２（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノン（２３３６１８０）を得る。１Ｍの水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ溶液（３の式）をＴＨＦの等容積で希釈し、Ｎ２の下で撹拌される。（２の（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピロリジン−２−イル−メタノンを滴下し、反応物を穏やかに加熱する。反応物を４０℃で４５分、次いで室温で１８時間撹拌する。反応物を氷浴内で冷却し、反応温度を１５℃未満に保持しながらＨ２Ｏ（３当量）、４ＮＮａＯＨ（３当量）、次いでＨ２Ｏ（９当量）でクエンチする。反応物を一夜撹拌して濾過し、沈殿をＴＨＦで３回洗浄する。濾液と洗浄液を一緒にし、濃縮して２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンを得る。ＭＳ（ＥＳ＋）１６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。中間体をそのまま使用するか、又はＳＣＸクロマトグラフィー若しくは蒸留により精製する。
【００８８】
中間体調整２
４−（５−ジメチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−安息香酸  メチル  エステル
【化１８５】
2008510808.tif 000199
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸ジメチルアミド（ＣＡＳ  ４７４７１１−５１−８）（１６３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１９８、１．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．１ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を使用して、３０分のマイクロ波による処理を２回連続して行ない、６ｍＬのジオキサンにおいて、一般手順Ｂに実質的に類似の方法で標記中間体を調製し、所望の中間体を得る。（１５０ｍｇ，５２％収率）ＭＳ（ＥＳ＋）２９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００８９】
中間体調整３
４−（５−ジメチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−安息香酸
【化１８６】
2008510808.tif 000200
６ｍＬ２０％ジオキサン水溶液において、４−（５−ジメチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物の混合物を使用し、一般手順Ｃに実質的に類似の方法で標記中間体を調製して得る。（２３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）。リチウム塩を遊離したカルボン酸に転換し、標記中間体を得る（１００ｍｇ，８０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９０】
中間体調製４
４−（５−イソブチリル−チオフェン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
【化１８７】
2008510808.tif 000201
１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（ＣＡＳ  ３２４１２−４５−６）（１２４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ），４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１１５，０．６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、及び２ＭＮａ２ＣＯ３（０．６ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を使用して、３０分のマイクロ波による処理を３回連続して行ない、４ｍＬのジオキサンにおいて、一般手順Ｂに実質的に類似の方法で標記中間体を調製し、所望の中間体を得る（１１０ｍｇ，７２％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９１】
中間体調製５
４−（５−イソブチリル−チオフェン−２−イル）−安息香酸（リチウム塩）
【化１８８】
2008510808.tif 000202
３ｍＬ２０％ジオキサン水溶液において、４−（５−イソブチリル−チオフェン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１０１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を使用して、一般手順Ｃに実質的に類似した方法でリチウム塩を調製して得る。（９８ｍｇ，１００％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）２７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９２】
中間体調製６
４−（５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−安息香酸（リチウム塩）
【化１８９】
2008510808.tif 000203
標記化合物は、５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（ＣＡＳ  ５３５９５−６５−６）及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して、一般手順Ｃに従って、一般手順Ａに実質的に類似した方法で目的中間体を調製して得る。（１８０ｍｇ）
ＭＳ（ＥＳ）２８２．０（Ｍ−Ｈ）−
【００９３】
中間体調製７
４−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）−安息香酸
【化１９０】
2008510808.tif 000204
標記中間体は、５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−オキサゾール（ＣＡＳ  ３２１３０９−２５−５）及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して、一般手順Ｃに従って、一般手順Ｂに実質的に類似した方法で目的中間体（１４０ｍｇ）を調製して得る。ＭＳ（ＥＳ）２７０．０（Ｍ−Ｈ）−
【００９４】
中間体調製８
４−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−安息香酸（リチウム塩）
【化１９１】
2008510808.tif 000205
手順Ｆ：シクロヘキサン（０．３８ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミドを添加しながら、４−チオフェン−２−イル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ  １７５９５−８６−７）（１０９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の５ｍＬＴＨＦ溶液を、−７０℃でＮ２下において撹拌し、反応温度を−３０℃まで暖める。反応物を冷却して−７０℃に戻し、１時間撹拌する。二硫化メチル（０．３ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を添加して、２０分撹拌して１０〜１５℃に暖める。反応を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチする。有機層を分離し、食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、その後真空濃縮する。その粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で生成して目的のメチルエステルを得る。リチウム塩は、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で調製する。（５１ｍｇ）ＭＳ（ＥＳ）２４９．１０（Ｍ−Ｈ）−
【００９５】
中間体調製９
４−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−安息香酸（リチウム塩）
【化１９２】
2008510808.tif 000206
５０−５５％ｍ−クロロプロキシ（ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｘｙ）安息香酸（１０００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加しながら、４−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１０３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬジクロロメタン溶液を撹拌する。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液、１ＮＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、真空濃縮してスルホンを得る。リチウム塩を、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で調製する。（５１ｍｇ）
【００９６】
ＭＳ（ＥＳ）２８１．０（Ｍ−Ｈ）−
中間体調製１０
４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸
【化１９３】
2008510808.tif 000207
標記化合物は、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（ＣＡＳ  ３２６８７５−６４−３）及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して、一般手順Ｃに従って、一般手順Ｂに実質的に類似した方法で目的中間体（１２５ｍｇ）を調製して得る。ＭＳ（ＥＳ）３００．０（Ｍ−Ｈ）−
【００９７】
中間体調製１１
４−（２−シアノ−チオフェン−３−イル）−安息香酸（リチウム塩）
【化１９４】
2008510808.tif 000208
標記化合物は、３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して、一般手順Ｃに従って一般手順Ａに実質的に類似した方法で目的中間体を調製して得る。（３９０ｍｇ）
ＭＳ（ＥＳ）２２８．２（Ｍ−Ｈ）−
【００９８】
中間体調製１２
４−（５−エタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−安息香酸（リチウム塩）
【化１９５】
2008510808.tif 000209
標記化合物は、４−チオフェン−２−イル−安息香酸メチルエステル及びエチルジスルフィドを使用して、一般手順Ｆに実質的に類似した方法で調製し、次に、一般手順Ｏに従ってエチルスルホンを調製して得て、一般手順Ｃに従って、リチウム塩を得る（１１８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）２９５．０（Ｍ−Ｈ）−
【００９９】
中間体調製１３
４−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−２−フルオロ−安息香酸
【化１９６】
2008510808.tif 000210
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル及び４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で目的中間体を調製して得る。（４４０ｍｇ）ＭＳ（ＥＳ）２４６．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１００】
中間体調製１４
４−（５−カルバモイル−チオフェン−３−イル）−安息香酸
【化１９７】
2008510808.tif 000211
標記中間体は、４−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル（ＣＡＳ  １８７９１−９９−６）及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用し、実質的に類似の一般手順Ａで調製し、次に、ニトリルを第１アミドに転換してエステルを酸に転換する一般手順Ｃに従って混合物として中間体を得る。（３６０ｍｇ）
ＭＳ（ＥＳ）２４６．０（Ｍ−Ｈ）−
【０１０１】
中間体調製１５
６−チオフェン−３−イル−ニコチン酸
【化１９８】
2008510808.tif 000212
手順Ｖ：６−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−カルバルデヒド（０．４７５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）は蟻酸（３．５ｍＬ）で懸濁され、溶液を氷浴で入れる。過酸化水素（０．８７５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を冷蔵庫内に配置して、１日間放置する。水の添加により、白色固体を析出し、その固体を濾過して、冷水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、所望の生成物を得る（０．３５ｇ，６８％）。ＭＳ（ＥＳ）２０４．１。
【０１０２】
中間体調製１６
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
【化１９９】
2008510808.tif 000213
２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（ＣＡＳ  １８０５１６−８７−４）を使用して、一般手順Ｅに実質的に類似の方法で標記中間体を調製する。その粗生成物をＮＭＲで確認し、更なる精製を行なわずに使用する。
【０１０３】
中間体調製１７
４−チアゾール−４−イル−安息香酸メチルエステル
【化２００】
2008510808.tif 000214
手順Ｍ：ジオキサン（４５ｍＬ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（１７．２ｍＬ）で４−ブロモチアゾール（１．１３ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．８５ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８時間加熱還流する。反応物を冷却して濾過する。濾過液を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水（２Ｘ）及び食塩水（２Ｘ）で洗浄する。混合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥させ真空濃縮する。その粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１００％  ヘキサン−４０％  酢酸エチル／ヘキサン）で生成して白色固体（０．６８ｇ，４５％）の４−チアゾール−４−イル−安息香酸メチルエステルを得る。ＭＳ（ＥＳ＋）２２０．２
【０１０４】
中間体調製１８
４−チアゾール−４−イル−安息香酸（リチウム塩）
【化２０１】
2008510808.tif 000215
手順Ｎ：４−チアゾール−４−イル−安息香酸メチルエステル（０．６８ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）及びリチウム水酸化物水和物（０．１４ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、水（１０ｍＬ）を添加する。反応物を超音波で分解して水酸化リチウムに溶解し、その反応混合物を一晩室温で撹拌する。溶媒を真空除去して標記化合物を得て、更なる精製を行なわずに使用する（０．６６、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）２０４．２
【０１０５】
中間体調製１９
４−（２−メチルスルファニル−チアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２０２】
2008510808.tif 000216
４−ブロモ−２−メチルスルファニル−チアゾール（ＣＡＳ  ２０４５１３−６２−２）及び４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸から出発し、手順Ｍに実質的に類似した方法で標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）２６６．２。
【０１０６】
中間体調製２０
４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル
【化２０３】
2008510808.tif 000217
手順Ｏ：０℃におけるＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中の４−（２−メチルスルファニル−チアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル（０．６８ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を、１部において固体のオキソン（モノ過硫酸カリウム，６．９５ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）で処理する。氷浴を除去し、反応物を室温まで暖め、３時間撹拌する。水及び酢酸エチルを添加して層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を介して乾燥して濃縮し、白色固体を得る。粗固体をエーテルで練和して濾過し、標記化合物を得る（０．６７ｇ，８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）２９８．３。
【０１０７】
中間体調製２１
４−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−安息香酸エチルエステル
【化２０４】
2008510808.tif 000218
４−チオカルバモイル−安息香酸エチルエステル（ＣＡＳ  ７８９５０−３１−９）（０．４ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモ−１−ピリジン−３−イル−エタノン；臭化水素酸塩（ＣＡＳ  １７６９４−６８−７）（０．５３７ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに入れ、２０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解する。混合物を、１．５時間加熱還流して冷却して、４０ｍＬのジエチルエーテルで希釈する。得られる固体を濾過し、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に溶解する。その有機物を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾燥して濾過し、濃縮して０．５６５ｇの標記化合物得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３１１．１（Ｍ＋１）
【０１０８】
中間体調製２２
ナトリウム−４−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−安息香酸
【化２０５】
2008510808.tif 000219
４−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−安息香酸エチルエステル（０．５６０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに入れ、５ｍＬテトラヒドロフラン及び５ｍＬのエタノールの混合物に溶解する。２ＮＮａＯＨ（０．９５ｍＬ（１．８９ｍｍｏｌ）を追加する。そして、その混合物を４時間加熱還流する。反応物を濃縮乾燥し、標記化合物５２８ｍｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）２８１（Ｍ−１）（２８３（Ｍ＋１））。
【０１０９】
中間体調製２３
４−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸エチルエステル：臭化水素酸塩
【化２０６】
2008510808.tif 000220
４−チオカルバモイル−安息香酸エチルエステル（０．８０２ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−メチル−ブタン−２−オン；臭化水素酸塩（１．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）［Ｗ．Ｈａｒｇｒｏｖｅ、米国特許第３４９４９６４号の方法によって調製される］を、１００ｍＬフラスコに入れて、３０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解する。混合物を、１．５時間加熱還流して冷却し、その後、６０ｍＬのジエチルエーテルで希釈する。得られる個体を濾過して乾燥し、１．２３ｇの標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．１（Ｍ＋１）
【０１１０】
中間体調製２４
４−［４−（１−アセチルアミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸エチルエステル
【化２０７】
2008510808.tif 000221
４−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸エチルエステル：臭化水素酸塩（０．２０８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコに入れ、５ｍＬのジクロロメタンに溶解する。ピリジン（４．４８ｍｍｏｌ，０．３６２ｍＬ）及び塩化アセチル（１．７９ｍｍｏｌ，０．１２８ｍＬ）を追加して２０分間撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、０．１ＮＨＣｌ及び重炭酸ナトリウム溶液で連続して洗浄する。有機物を分離し、硫酸ナトリウム介して乾燥して濾過し、その後、濃縮して油として標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３３３．２（Ｍ＋１）
【０１１１】
中間体調製２５
４−［４−（１−アセチルアミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸
【化２０８】
2008510808.tif 000222
４−［４−（１−アセチルアミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸エチルエステル（０．１３ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）は、２ｍＬテトラハイドロフラン及び２ｍＬエタノールに溶解する。２Ｎ水酸化ナトリウム（１．１７ｍｍｏｌ，０．５８７ｍＬ）を追加して混合物を１時間加熱還流する。反応物を乾燥して濃縮し、その後、得られた残渣を０．１ＮＨＣｌで分離した９５：５のジクロロメタン／イソプロパノールに溶解する。有機物を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾燥して濾過し、その後、濃縮して０．１０６ｇの標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３０３．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１１２】
中間体調整２６
４−［４−（１−ベンゾイルアミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸エチルエステル
【化２０９】
2008510808.tif 000223
ジクロロメタン（０．１０Ｍ）中の４−［４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸エチルエステル：臭化水素酸塩（１．０ｍｍｏｌ）及びｎ−メチルモルホリン（２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（１．０ｍｍｏｌ）を添加して、２ｍＬのジクロロメタンで希釈する。２０分間の室温で撹拌する。水で反応物を洗浄し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空下で濃縮する。ラジアルクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル及びヘキサンで溶離して精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．２の（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
中間体調整２７
ナトリウム−４−［４−（１−ベンゾイルアミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸
【化２１０】
2008510808.tif 000224
４−［４−（１−ベンゾイルアミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸エチルエステルを使用し、中間体調製２の手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。
【０１１４】
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．２（Ｍ＋１）（３６５．２の（Ｍ−Ｈ））
【０１１５】
中間体調製２８
塩化４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイル
【化２１１】
2008510808.tif 000225
ジクロロメタン（０．１０Ｍ）中の４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−安息香酸（１．０ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ  ２０４５１４−０８−９）及び塩化オキサリル（２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒としてジメチルホルムアミドを２滴添加する。室温で２時間撹拌する。次に反応物を真空濃縮する。酸塩化物への完全な転換が想定される。
【０１１６】
中間体調製２９
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ｌ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化２１２】
2008510808.tif 000226
市販の４−カルボキシ−３−フェニルボロン酸及びピナコールの１００ｍＬトルエン／ＥｔＯＨ混合物を７５−８０℃で２時間撹拌して濃縮し、トルエンでスラリーに変換して濃縮し、その後、真空乾燥して、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸を得て、更なる精製を行なわずに使用する。２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン及び２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸を使用して、一般手順Ｅに実質的に類似した方法で標記中間体を調製する。その粗生成物をＮＭＲで確認するＭＳ（ＭＳ＋）４１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。その後、更なる精製を行なわずに使用する。
【０１１７】
中間体調製３０
アゼチジン−１−イル−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノン
【化２１３】
2008510808.tif 000227
標記中間体は、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（ＣＡＳ  ７３１１−６３−９）及びアゼチジンを使用して、一般手順Ｅに実質的に類似した方法で調製して、粗中間体を得る。この材料は、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で生成して透明な生成物を得る。その生成物をＮＭＲで確認する。
【０１１８】
中間体調製３１
（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化２１４】
2008510808.tif 000228
標記中間体は、２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ  ５４０４５−７６−０）及びピロリジンを使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で調製して、粗中間体を得る。この材料は、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で生成して透明な生成物を得る。その生成物をＮＭＲで確認する。
【０１１９】
中間体調製３２
２−ブロモ−５−エタンスルホニル−チオフェン
【化２１５】
2008510808.tif 000229
８ｍＬＨ２Ｏ、３当量のオキソンを添加しながら、２−ブロモ−５−エチルスルファニル−チオフェン（ＣＡＳ  １９９９１−６０−７）の２５ｍＬＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）溶液を、０〜１０℃で撹拌する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空濃縮する。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、ＮＭＲで確認して標記中間体を得る。
【０１２０】
中間体調製３３
２−ブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム
【化２１６】
2008510808.tif 000230
メトキシルアミンＨＣｌ（１当量）を、５−ブロモ−２−チオフェンカルボキサルデヒド（１当量）（ＣＡＳ  ４７０１−１７−１）のピリジン（１当量）撹拌溶液に添加する。１８時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して真空濃縮する。粗混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ＮＭＲで確認して標記中間体を得る。
【実施例】
【０１２１】
実施例１
５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボニトリル
【化２１７】
2008510808.tif 000231
１００ｍＬ１０％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−安息香酸（ＣＡＳ  ４０２７６５−５５−９）（２．７５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ），ＥＤＣ−ＨＣｌ（３．４４ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．４３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．２２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（２．３３ｇ（６４％収率））。ＭＳ（ＥＳ＋）３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例２
５−｛４−［２−（２（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボニトリル
【化２１８】
2008510808.tif 000232
１０ｍＬ１０％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−安息香酸（ＣＡＳ  ４０２７６５−５５−９）（３６０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ），ＥＤＣ−ＨＣｌ（４５１ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１９ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．１４ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）、及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン  二塩酸（３１４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（６０ｍｇ，１３％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
実施例３
５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド
【化２１９】
2008510808.tif 000233
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及び０．２ｍＬのＨ２Ｏを添加しながら、５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボニトリル（１０２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬのＤＭＳＯ溶液を室温で撹拌し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を追加して１時間撹拌する。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、その後、ＳＣＸカラムに入れ（ＭｅＯＨ洗浄、そして２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離）、濃縮して部分的に精製された物質を得る。この材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２中の０−４％（２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ）で生成して標記化合物（６０ｍｇ，５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）３８４．２。
【０１２４】
実施例４
（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−メタノン
【化２２０】
2008510808.tif 000234
１０ｍＬ１０％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（チオフェン−２−イル）−安息香酸（ＣＡＳ  ２９８８６−６２−２）（１８２ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２５４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３９ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１１６ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順Ｄに実質的に類似の方法に従って標記化合物を調整した（９０ｍｇ，３５％収率）。
【０１２５】
実施例５
５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化２２１】
2008510808.tif 000235
１０ｍＬ１０％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（５−ジメチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−安息香酸（８８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（４６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（１００ｍｇ，８１％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例６
２−メチル−１−｛５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−プロパン−１−オン
【化２２２】
2008510808.tif 000236
１０ｍＬ５０％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（５−イソブチリル−チオフェン−２−イル）−安息香酸、リチウム塩（９６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（９７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（４８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（９０ｍｇ，７１％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例７
５−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−スルホン酸アミド
【化２２３】
2008510808.tif 000237
９ｍＬ５０％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（５−スルファモイル−チオフェン−２−イル）−安息香酸，リチウム塩（１７３ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ），ＥＤＣ−ＨＣｌ（１７４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２３ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（７９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を使用し、一般手順Ｄに実質的に類似の方法に従って標記化合物を調整する。（７４ｍｇ，３４％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例８
［４−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２２４】
2008510808.tif 000238
９ｍＬ５０％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−イル）−安息香酸（１３３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ），ＥＤＣ−ＨＣｌ（１４３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（６３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（８０ｍｇ，４８％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２９】
実施例９
［４−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２２５】
2008510808.tif 000239
８ｍＬ３７％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−安息香酸，リチウム塩（５１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ），ＥＤＣ−ＨＣｌ（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（２８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（５０ｍｇ，７１％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８７．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
実施例１０
［４−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２２６】
2008510808.tif 000240
８ｍＬ３７％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（５−メチルスルファニル−チオフェン−２−イル）−安息香酸，リチウム塩（５１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ），ＥＤＣ−ＨＣｌ（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（２８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（６０ｍｇ，５７％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
実施例１１
｛４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２２７】
2008510808.tif 000241
５ｍＬ２０％ＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−安息香酸（１２１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１１５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（５２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（８５ｍｇ，５７％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３２】
実施例１２
３−［４−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボニトリル
【化２２８】
2008510808.tif 000242
５ｍＬ２０％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（２−シアノ−チオフェン−３−イル）−安息香酸，リチウム塩（１４１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ），ＥＤＣ−ＨＣｌ（１４３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（７７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（１２０ｍｇ，６６％収率）。
【０１３３】
実施例１３
［４−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン（塩酸塩）
【化２２９】
2008510808.tif 000243
５ｍＬ５０％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−安息香酸、リチウム塩（１１９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１１５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）、及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン（６１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で塩酸塩の標記化合物を調製して得る。（６５ｍｇ，４０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４３３．３（遊離塩基）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３４】
実施例１４
［４−（５−エタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化２３０】
2008510808.tif 000244
５ｍＬ５０％ＤＭＦ／ジクロロメタンにおいて、４−（５−エタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−安息香酸、リチウム塩（１１８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１１５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）、及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン（６１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製する。（８０ｍｇ，５０％収率）。
【０１３５】
実施例１５
５−［３−フルオロ−４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−カルボニトリル
【化２３１】
2008510808.tif 000245
６ｍＬのＤＭＦにおいて、４−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−２−フルオロ−安息香酸（２４８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２８７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４３ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１３１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（３０ｍｇ，１０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３６】
実施例１６
５−｛３−フルオロ−４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボニトリル
【化２３２】
2008510808.tif 000246
６ｍＬのＤＭＦにおいて、４−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−２−フルオロ−安息香酸（１８１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２１０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）、及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１０１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（３０ｍｇ，１２％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
実施例１７
４−｛４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）――メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸アミド
【化２３３】
2008510808.tif 000247
１０ｍＬの３０％ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２において、４−（５−カルバモイル−チオフェン−３−イル）−安息香酸（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（４３９ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１１ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）、及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジン（２３６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る。（８０ｍｇ，１４％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３８】
実施例１８
［４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２３４】
2008510808.tif 000248
４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−安息香酸（ＣＡＳ  １５４５２０８−５４−４）及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る（５．４２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３９】
実施例１９
（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（６−チオフェン−２−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化２３５】
2008510808.tif 000249
６−チオフェン−２−イル−ニコチン酸（ＣＡＳ  １７９４０８−５４−９）及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る（５８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４０】
実施例２０
（２（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（６−チオフェン−３−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化２３６】
2008510808.tif 000250
６−チオフェン−３−イル−ニコチン酸及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを使用して、一般手順Ｄに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る（３５ｍｇ）。
【０１４１】
実施例２１
４−｛４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボニトリル
【化２３７】
2008510808.tif 000251
４−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル（ＣＡＳ  １８７９１−９９−６）及び−メタノン［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で標記化合物を調製して得る（１５０ｍｇ，３０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
実施例２２
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−チアゾール−４−イル−フェニル）−メタノン
【化２３８】
2008510808.tif 000252
手順Ｐ：４−チアゾール−４−イル−安息香酸、リチウム塩（０．１０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で懸濁する。ＥＤＣ（０．１１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の順で、室温において添加する。ＤＩＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．０８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、混合物に添加する。混合物を室温で一夜撹拌する。水及び酢酸エチルを混合物に加える。水性層を酢酸エチルで数回洗浄する。一緒にした有機層をブライン（２Ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗残留物をＳＣＸクロマトグラフィー（ＭｅＯＨで洗浄、次いで２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）で精製して、一部精製された物質を得る。次に、この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（傾斜：１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中２ＭＮＨ３）で精製して表題の化合物（８４．５ｍｇ，収率５２％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）３４２．３。
【０１４３】
実施例２３
（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−チアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
【化２３９】
2008510808.tif 000253
手順Ｎ：４−チアゾール−２−イル−安息香酸、リチウム塩（ＣＡＳ  ２６６３６９−４９−７）、及び（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンから出発し、手順Ｐに実質的に類似した方法で標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）３４２．３
【０１４４】
実施例２４
［４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化２４０】
2008510808.tif 000254
４−（２−メタンスルホニル−チアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル及び２−（Ｒ）−メチル−１−（２−（Ｓ）−ピロリジニルメチル）ピロリジンから出発し、手順Ｎ及び手順Ｐに実質的に類似した方法で標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）４３４．１２。
【０１４５】
実施例２５
［４−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２４１】
2008510808.tif 000255
手順Ｑ：窒素下におけるトルエン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びエタノール（１．５ｍＬ）中の４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルブロミド（１００ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９４．４ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）、及び５−フェニル−２−チエニルボロン酸（３０２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．３ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を４８時間加熱還流する。反応物を冷却し、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に結合する。そのカートリッジをカートリッジの当量分のジメチルホルムアミド、及びカートリッジの１倍量のメタノールで洗浄する。メタノール中２Ｍアンモニアを使用してその生成物を溶離する。そのアンモニア／メタノール溶液を、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）ＨＴ４上で蒸発させる。試料をｐｒｅｐ−ＬＣＭＳで更に精製する。得られるアセトニトリル／水画分を結合させ、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）を使用して１５ｍｇの無色の油（１２％）を蒸発させる。ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．２
【０１４６】
実施例２６
（４−ベンゾフラン−２−イル−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２４２】
2008510808.tif 000256
２−ベンゾフランボロン酸及び４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルブロマイドから出発し、手順Ｑに実質的に類似した方法で標記化合物５２ｍｇ（４７％）を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）３７５．２
【０１４７】
実施例２７
［４−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２４３】
2008510808.tif 000257
４−メチル−２−チオフェンボロン酸及び４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルブロマイドから出発し、手順Ｑに実質的に類似した方法で標記化合物７０ｍｇ（６７％）を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）３５５．２
【０１４８】
実施例２８
１−｛５−［４−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン
【化２４４】
2008510808.tif 000258
５−アセチル−２−チオフェンボロン酸及び４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルブロマイドから出発し、手順Ｑに実質的に類似した方法で標記化合物４２ｍｇ（３７％）を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）３８３．２
【０１４９】
実施例２９
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２４５】
2008510808.tif 000259
２−ベンゾチオフェンボロン酸及び４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルブロマイドから出発し、手順Ｑに実質的に類似した方法で標記化合物４０ｍｇ（３４％）を調製して得る。ＭＳ（ＥＳ＋）３９１．２
【０１５０】
実施例３０
（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−メタノン
【化２４６】
2008510808.tif 000260
３−チオフェンボロン酸及び４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニルブロマイドから出発し、手順Ｑに実質的に類似した方法で標記化合物５６ｍｇ（５６％）を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）３４１．２
【０１５１】
実施例３１
（２−フルオロ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２４７】
2008510808.tif 000261
２−チオフェンボロン酸及び（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンから出発し、手順Ｑに実質的に類似した方法で標記化合物を調製する。２９ｍｇ（５８％）ＭＳ（ＥＳ＋）３５９．１
【０１５２】
実施例３２
［４−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−フェニル］−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２４８】
2008510808.tif 000262
手順Ｒ：１５１ｍｇの４−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−安息香酸（ＣＡＳ  １５８９８−２６−７）（０．７ｍｍｏｌ）、１５４ｍｇの（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．０ｍｍｏｌ）、及び７２０ｍｇのＰＳ−カルボジイミド（１．０ｍｍｏｌ，ｍｍｏｌ／ｇ＝１．３２）を、ジクロロメタン中の５．０ｍＬの５％のＤＭＦの入った７ｍＬのバイアルに入れる。そのバイアルを覆い、一晩室温において振る。反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。濾液を、Ｎ２ガス下で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中のＣＨ２Ｃｌ２：２ＭのＮＨ３＝４０：１）に加えて生成物を得る。６８．２ｍｇ。収率２８％。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５２の（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例３３
（Ｓ）−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−イソインドール−１，３−ジオン
【化２４９】
2008510808.tif 000263
手順Ｒに実質的に類似した方法で、Ｎ−（４−カルボキシフェニル）フタルイミド酸（ＣＡＳレジストリー番号５３８３−８２−４）から標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）４０４。
【０１５４】
実施例３４
（Ｓ）−［４−（４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２５０】
2008510808.tif 000264
手順Ｒに実質的に類似した方法で、４−（４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）安息香酸から標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）４０２。
【０１５５】
実施例３５
（Ｓ）−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−フェニル｝−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２５１】
2008510808.tif 000265
手順Ｒに実質的に類似した方法で、４−［４−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イル］安息香酸から標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）４３５。
【０１５６】
実施例３６
（Ｓ）−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−フェニル）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２５２】
2008510808.tif 000266
手順Ｒに実質的に類似した方法で、４−ベンゾチアゾール−２−イル−安息香酸（ＣＡＳ  ２１８２−７８−７）から標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）３９２。
【０１５７】
実施例３７
（Ｓ）−［４−（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２５３】
2008510808.tif 000267
手順Ｒに実質的に類似した方法で、４−（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−安息香酸（ＣＡＳ  ５８８７３０−７３−８）から標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）４２１。
【０１５８】
実施例３８
（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−（４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル）−メタノン
【化２５４】
2008510808.tif 000268
手順Ｒに実質的に類似した方法で、４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ  １８７９９−３１−１）から標記化合物を調製する。ＭＳ（ＥＳ＋）３４３。
【０１５９】
実施例３９
［４−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；二塩化水素化物
【化２５５】
2008510808.tif 000269
手順Ｓ：ナトリウム−４−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イル）−安息香酸（０．２０１ｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（１．３２２ｍｍｏｌ，０．１１６ｍＬ）及び１０マイクロリットルのジメチルホルムアミド１２ｍＬのトルエンにおいてにおいてスラリーに変換する。混合物を２分間加熱還流し、２時間、大気温度で撹拌する。反応物を油性の固体に濃縮し、ジクロロメタンで練和する。そのジクロロメタンを油性の酸クロリド中間体に濃縮し、精製を行なわずに使用する。酸クロリドをジクロロメタンに溶解し、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニル−メチル）ピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０８ｍｍｏｌ，０．０１３５ｍＬ）及びピリジン（０．２ｍｍｏｌ，０．０１７ｍＬ）の混合物に添加して２０分間撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾燥して濾過して油に濃縮する。油は、１：１ヘキサン／ジエチルエーテルで練和し、純粋な遊離塩基の固体得る。遊離塩基は、１ｍＬのメタノールに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ０．１５ｍＬを添加して濃縮し、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）４１９．２（Ｍ＋１）
【０１６０】
実施例４０
Ｎ−（１−メチル−１−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チアゾール−４−イル｝−エチル）−アセトアミド；塩酸塩
【化２５６】
2008510808.tif 000270
手順Ｔ：４−［４−（１−アセチルアミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸（０．０９９ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．０ｍｍｏｌ，０．１１０ｍＬ）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン（０．８８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、６ｍＬジクロロメタンに溶解する。反応物を４０分間撹拌し、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニル−メチル）ピロリジン（０．０６９ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加して１．５時間撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾燥して濾過し、次に、油状残渣に濃縮する。残渣を３：１ジエチルエーテル／ヘキサンで練和し、乾燥して純粋な遊離塩基を得る。遊離塩基を１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌを添加して純粋な標記化合物を析出する。ＭＳ（ｍ／ｅ）４４１．３（Ｍ＋１）
【０１６１】
実施例４１
｛４−［４−（３−エトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；塩酸塩
【化２５７】
2008510808.tif 000271
手順Ｕ：４−［４−（３−エトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸（０．０５ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）［２−ブロモ−１−（３−エトキシ−フェニル）−エタノン（ＣＡＳ  １０３７９３−４０−４）及び４−チオカルバモイル安息香酸エチルエステルを使用して、中間体調製２１及び中間体調製２２で詳述される手順と同様の方法で得られる］を３ｍＬのジメチルホルムアミド及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．０３ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）に溶解し、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニル−メチル）ピロリジン（０．０２３ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を添加して大気温度で１８時間撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で連続して洗浄する。有機物を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾燥して濾過し、粗残渣に濃縮する。残渣を、逆相クロマトグラフィーで精製する。精製された物質を０．５ｍＬのメタノールに溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌを添加し、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）４６２．５（Ｍ＋１）
【０１６２】
実施例４２
Ｎ−（１−メチル−１−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チアゾール−４−イル｝−エチル）−ベンズアミド塩酸塩
【化２５８】
2008510808.tif 000272
ナトリウム−４−［４−（１−ベンゾイルアミノ−１−メチル−エチル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸を使用し、手順Ｔに見られる方法に従って、標記化合物を実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３．３（Ｍ＋１）
【０１６３】
実施例４３
［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
【化２５９】
2008510808.tif 000273
ジクロロメタン（０．１０Ｍ）中の（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（１．０ｍｍｏｌ）及びｎ−メチルモルホリン（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタンに希釈される４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）からの生成物をゆっくり添加する。室温で２時間、反応物を撹拌する。その後、１０％イソプロパノール／ジクロロメタンによって抽出しながら、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応物を洗浄する。有機物を真空濃縮する。メタノール中２Ｍアンモニア及びジクロロメタンで溶解するラジアルクロマトグラフィーで精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．３（Ｍ＋１）
【０１６４】
実施例４４
［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン二塩化水素化物塩
【化２６０】
2008510808.tif 000274
最少量のジクロロメタンに［４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−（２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン二塩化水素化物塩を溶解し、溶液が濁るまで１Ｍの塩酸をエーテルに添加する。１：１エーテル／ヘキサンを加え、真空下で濃縮してその塩を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．３（Ｍ＋１）
【０１６５】
実施例４５
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−｛４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−メタノン
【化２６１】
2008510808.tif 000275
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（３９８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（ＣＡＳ  ３２６８７５−６４−３）２６１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で標記化合物１５０ｍｇを調製して得る。（３４％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６６】
実施例４６
｛４−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化２６２】
2008510808.tif 000276
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（３６７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−１−イル−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノン）（２２６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で標記化合物８０ｍｇを調製して得る。（２１％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６７】
実施例４７
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−｛４−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−メタノン
【化２６３】
2008510808.tif 000277
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（５５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及び（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（ＣＡＳ  ６２６２４２−１１−３）（３１５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で標記化合物２６０ｍｇを調製して得る。（４８％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
実施例４８
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−｛４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−メタノン
【化２６４】
2008510808.tif 000278
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（１９９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（１２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で標記化合物３０ｍｇを調製して得る。（１４％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６９】
実施例４９
｛２−フルオロ−４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−フェニル｝−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化２６５】
2008510808.tif 000279
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン（４０８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及び（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン  を使用して、一般手順Ａに実質的に類似の方法で標記化合物を調製する。（ＣＡＳ  ３２６８７５）（２５６ｍｇ）
ＭＳ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７０】
実施例５０
［２−フルオロ−４−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化２６６】
2008510808.tif 000280
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン（４５８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び（ＣＡＳ  ２１６０−６１−４）（２５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ  ２１６０−６１−４）（２５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で標記化合物３５０ｍｇを調製して得る（７８％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７１】
実施例５１
［４−（５−エタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化２６７】
2008510808.tif 000281
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン（４５８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−エタンスルホニル−チオフェン（２５５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で標記化合物１６５ｍｇを調製して得る（３５％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７２】
実施例５２
５−｛４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−チオフェン−３−カルボニトリル
【化２６８】
2008510808.tif 000282
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（３５１ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及び５−ヨード−チオフェン−３−カルボニトリル（ＣＡＳ  １８８００−０２−７）（１６５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で標記化合物１００ｍｇを調製して得る（３０％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
実施例５３
［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル］−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化２６９】
2008510808.tif 000283
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（４３９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＣＡＳ  １６６８１−５９−７）（１６１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で標記化合物３９ｍｇを調製して得る。（１１％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）３５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７４】
実施例５４
｛２−フルオロ−４−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル］−フェニル｝−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチルピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【化２７０】
2008510808.tif 000284
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン（３５４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）及び（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（２２２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で標記化合物１３０ｍｇを調製して得る（３２％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７５】
実施例５５
５−｛４−［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム
【化２７１】
2008510808.tif 000285
［２−（Ｓ）−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン（３５１ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム（１７６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ａに実質的に類似した方法で標記化合物１６６ｍｇを調製して得る（５９％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋）４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
実施例５６
５−メチル−１−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルＬ−酒石酸塩
【化２７２】
2008510808.tif 000286
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のエチル１−（４−カルボキシフェニル）−５−メチル−ピラゾール−４−カルボン酸塩（５４８ｍｇ，２ｍｍｏｌｅ）、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニル−メチル）ピロリジン（３０８ｍｇ，２ｍｍｏｌｅ）、ＴＢＴＵ（７００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌｅ）、及びトリエチルアミン（３００ｍｇ，３ｍｍｏｌｅ）の混合物を室温で６時間撹拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出して生成物を得る。溶媒を水で洗浄し、乾燥して真空蒸発させる。生成物は、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出して、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製する。メタノール中のＬ−酒石酸を使用して生成物を標記化合物に転換する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．２（Ｍ＋１）。
【０１７７】
実施例５７
｛５−メチル−１−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化２７３】
2008510808.tif 000287
実施例５６（２７０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌｅ）からの５−メチル−１−［４−（２−（Ｓ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、メタノール水溶液中の水酸化リチウムを使用して加水分解し、得られるリチウム塩を凍結乾燥によって回収する。リチウム塩、ピロリジン（１４０ｍｇ，２ｍｍｏｌｅ）、ＴＢＴＵ（３２５ｍｇ，１ｍｍｏｌｅ）、及びトリエチルアミン（２１２ｍｇ，２ｍｍｏｌｅ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を１８時間撹拌する。反応物を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して乾燥状態になるまで乾燥して蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン中の１０％のメタノールを使用して、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を酢酸エチルから結晶化して回収した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．３（Ｍ＋１）。
【０１７８】
本発明の薬理学的な塩は、一般に式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、等モル又は過剰量の酸又は塩基と反応させて形成される。反応物質は一般に、共溶媒、例えば酸付加塩の場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン等、或いは、塩基付加塩の場合、水、アルコール、若しくは例えばジクロロメタンのようなクロロ化溶媒中で混合される。塩は通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から析出され、濾過又は従来の他の方法により単離される。
【０１７９】
薬理学的な酸付加塩の形成に通常使用される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、並びに例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。好ましい薬理学的な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸及び硫酸のような鉱酸と共に形成された塩、並びに例えばマレイン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸のような有機酸と共に形成された塩である。
【０１８０】
薬理学的な塩基付加塩の形成に通常使用される塩基は、例えばアンモニウム又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等の無機塩基である。従って、本発明の塩を製造するに有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が含まれる。カリウム塩及びナトリウム塩の形態が特に好ましい。
【０１８１】
スキーム、製造及び手順の反応を実施する最適時間は、従来のクロマトグラフ技術により反応の進行を監視することによって決定される。更に、本発明の反応は、例えばアルゴン、又は特に窒素のような不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物を十分に溶解して所望の反応を達成させる限り、一般的に重要ではない。化合物は、続く反応に使用する前に単離及び精製することが好ましい。数種の化合物は、その形成中に反応溶液から結晶化する場合があり、その後濾過により収集するか、又は反応溶媒を抽出、蒸発若しくはデカンテーションにより除去する。式Ｉ又は式ＩＩの中間体及び最終生成物は、所望であれば、例えば再結晶化、又は例えばシリカゲル若しくはアルミナ等の固体支持体上のクロマトグラフィーのような通常の技術を用いて、更に精製してもよい。
【０１８２】
当業者は全ての置換基が全ての反応条件に適合するものではないことを理解するであろう。これらの化合物は、合成中、都合のよい時点で周知の方法により保護又は修飾される。
【０１８３】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、投与前に単位剤形に製剤化されることが好ましい。従って、本発明の更なる別の実施形態は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物と、一種又は二種以上の薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、周知かつ容易に入手可能な成分を使用して、周知の手順により製造される。化合物は、経口投与されることが好ましい。医薬製剤は、単位剤形にあることが好ましい。この形態にて、製剤は、適切な量、例えば所望の目的を達成するための有効量の活性成分を含有する、適切な寸法の単位用量に更に分割される。
【０１８４】
一般に、製剤の単位用量中に含まれる本発明の活性組成物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１、０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約９５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、一般には約１〜約２５０ｍｇの間で変化又は調整される。使用される実際の用量は、患者の年齢、性別、体重及び治療する症状の重篤さに応じて変更することができる。そのような技術は、当業者に周知である。一般的には、活性成分を含有するヒト用の経口剤形は、一日に１回又は２回投与される。
【０１８５】
有用性
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有効であり、従ってＨ３受容体の活性を阻害する。より詳細には、これら化合物は、ヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストである。選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、肥満症及び他の摂食に関連した疾患、並びに認知障害を含むがこれらに限定されない、ヒスタミンＨ３受容体の不活性化に応答する疾病、疾患、又は症状の治療に有用である。Ｈ３Ｒの選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳のヒスタミンレベル及びおそらく他のモノアミンのレベルを上昇させる結果、食物消費を阻害すると共に末梢的結果を最小限にすると仮定される。多数のＨ３Ｒアンタゴニストが公知であるが、肥満症又は認知障害の満足すべき薬として証明されているものは全く存在しない。ヒスタミンがエネルギー恒常性に重要な役割を果たしているとの証拠が益々増大している。視床下部内で神経伝達物質として作用するヒスタミンは、食欲を阻害した。ヒスタミンは、多数の細胞型で見られるほぼ普遍的なアミンであり、Ｇタンパク共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーと共役する。このファミリーは、それによりヒスタミンが受容体の分布に基づいて異なる細胞応答を誘導することができる機構を提供する。Ｈ１Ｒ及びＨ２Ｒの両方は幅広く分布している。Ｈ３Ｒは、主として脳内、特に視床及び尾状核内に発現する。Ｈ３Ｒは、脳の摂食中枢内にて高密度で発現することが発見された。最近、新規なヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３が確認されている。ＧＰＲｖ５３は、末梢白血球中に高いレベルで見出されているが、脳内において、ある研究者は低いレベルでのみ確認されているが、他の研究者は脳内で確認することができない。しかしながら、Ｈ３Ｒ周辺で開始された薬物発見のいずれの取り組みにおいても、ＧＰＲｖ５３及び他のサブタイプを考慮する必要がある。
【０１８６】
本発明の化合物は、［３Ｈ］αメチルヒスタミンをリガンドとして使用するＨ３Ｒ結合アッセイに基づいた、競合的阻害シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて容易に評価され得る。ＨＥＫを含むがこれに限定されない安定な細胞株を、Ｈ３ＲをコードするｃＤＮＡでトランスフェクトして、結合アッセイに使用する膜を調製することができる。このヒスタミン受容体サブタイプに関する技術を、以下（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明する。
【０１８７】
（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明されているように単離された膜を、［３５Ｓ］ＧＴＰχＳ機能アッセイに使用した。［３５Ｓ］ＧＴＰχＳの膜に対する結合は、アゴニスト活性を示す。式Ｉ又は式ＩＩの本発明の化合物について、アゴニストの存在下で結合阻害能を試験した。また、同一のトランスフェクト細胞株を、Ｈ３Ｒアゴニストがホルスコリン−活性化ｃＡＭＰ合成を阻害するｃＡＭＰアッセイにおいて使用した。式Ｉ又は式ＩＩの化合物について、アゴニストの存在下でホルスコリン刺激ｃＡＭＰ合成を行なう能力を試験した。
【０１８８】
ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製
Ａ．Ｈ１Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン１受容体（Ｈ１Ｒ）のためのｃＤＮＡを、ＣＭＶプロモーター（ｐｃＤＮＡ３．１（＋）、Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ）を含む哺乳動物の発現ベクター内にクローン化し、ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社）を使用してＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。Ｇ４１８（５００μ／ｍｌ）を使用してトランスフェクト細胞を選択した。選択に耐えたコロニーを増殖させ、放射性リガンド結合アッセイに基づくシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて、９６−ウエル皿内で増殖した細胞に対するヒスタミン結合を試験した。即ち、個々の選択されたクローンを発現している細胞を、ウエルに２５，０００細胞にて播種し、４８時間増殖させることにより（３７℃、５％ＣＯ２）、９６−ウエル皿（クリアボトムプレート（Ｃｏｓｔａｒ）、＃３６３２）内でコンフルエントな単層として増殖させた。増殖培地を除去し、ウエルをＰＢＳ（−  Ｃａ２＋又はＭｇ２＋）で２回濯いだ。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び０．８ｎＭ３Ｈ−ピリラミン（Ｎｅｔ−５９４、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウエル当たり総容積＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。アステミゾール（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ａ６４２４）を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。プレートをＦａｓＣａｌでカバーし、室温で１２０分間インキュベートした。インキュベートの後、プレートを１，０００ｒｐｍ（８００ｇ以下）にて室温で１０分間、遠心分離した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  マイクロベータシンチレーションカウンター内で計数した。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ１Ｒ４０）を用いて、結合試験のための膜を調製した。１０ｇ以下の細胞ペレットを３０ｍｌアッセイバッファに再懸濁させ、ボルテックスにより混合し、（４℃で４０、０００ｇ）１０分間遠心分離した。ペレットの再懸濁、ボルテックス、及び遠心分離は、更に２回繰り返した。最終的な細胞ペレットを３０ｍｌに再懸濁し、ポリトロン組織ホモジナイザーでホモジナイズした。Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｌｕｓプロテインアッセイ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてタンパク質を決定した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０１８９】
Ｂ．Ｈ２Ｒ膜の調製
上述したようにヒトヒスタミン２受容体のためのｃＤＮＡをクローン化、発現及びＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。細胞に結合しているヒスタミンを、上述したＳＰＡによりアッセイした。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び６．２ｎＭ３Ｈ−チオチジン（Ｎｅｔ−５９４、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウエル当たり総容積＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。シメチジン（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃４５２２）を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。
【０１９０】
結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ２Ｒ１０）を用いて、結合試験のための膜を調製した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０１９１】
Ｃ．Ｈ３Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン３受容体のためのｃＤＮＡを、上記の（Ａ  Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化、及び発現させた。Ｇ４１８（５００μ／ｍｌ）を使用してトランスフェクト細胞を選択し、増殖させ、上述したＳＰＡによりヒスタミン結合を試験した。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び１ｎＭ（３Ｈ）−ｎ−α−メチルヒスタミン（ＮＥＮ、ＮＥＴ１０２７）を含有する、上述したＳＰＡ反応内（ウエル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。チオペリミドを加えて、非特異的結合を測定した。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ３Ｒ８）を用いて、上述した結合試験のための膜を調製した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０１９２】
Ｄ．ＧＰＲｖ５３膜の調製
ヒトＧＰＲｖ５３受容体のためのｃＤＮＡを、上記の（Ａ  Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化し発現させた。トランスフェクト細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択した。ＨＥＫ２９３  ＧＰＲｖ５３５０細胞を、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌＧ４１８で補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）内でコンフルエントまで増殖させ、ＤｅｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄し、スクレーピングにより回収した。全細胞をポリトロン組織ホモジナイザーより結合バッファ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５中でホモジナイズした。細胞溶解物５０ｕｇを、９６ウエル皿内において、結合バッファ中で３ｎＭ（３Ｈ）ヒスタミン及び化合物と共に室温で２時間インキュベートした。Ａｔｏｍｔｅｃセルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を介して溶解物を濾過した。融解するシンチレーターシート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、フィルターをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ１４５０  マイクロベータシンチレーションカウンターにおいて５分間計数した。
【０１９３】
薬理学的な結果
ｃＡＭＰ  ＥＬＩＳＡ
上述したように調製したＨＥＫ２９３  Ｈ３Ｒ８細胞を５０、０００細胞／ウエルの密度にて播種し、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌ  Ｇ４１８で補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）中で一夜増殖させた。翌日、組織培地を除去し、４ｍＭ３−イソブチル１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌ細胞培地で代替して、室温で２０分間インキュベートした。５０μｌの細胞培地にアンタゴニストを加えて、室温で２０分間インキュベートした。次に、１×１０−１０〜１×１０−５Ｍの用量応答におけるＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ細胞培地中にてウエルに加え、室温で５分間インキュベートした。次いで、２０μＭホルスコリン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウエルに加え、室温で２０分間インキュベートした。組織培地を除去し、細胞を０．１ＭＨＣｌに溶解し、ｃＡＭＰをＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ｉｎｃ．）により測定した。
【０１９４】
［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合アッセイ
アゴニスト存在下でのＨ３Ｒ膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合の阻害に関して、選択された化合物のアンタゴニスト活性を試験した。９６−ウエルのプレート（Ｃｏｓｔａｒ）内で、２００ｕｌの最終容積の２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１０ｕＭのＧＤＰ、ｐＨ７．４中にて室温でアッセイを実施した。Ｈ３Ｒ８を発現しているＨＥＫ２９３細胞株（２０ｕｇ／ウエル）から単離した膜及びＧＤＰを、５０μｌ容積のアッセイバッファ中にて各ウエルに加えた。次いで、アンタゴニストを５０μｌ容積のアッセイバッファ中にてウエルへ加え、室温で１５分間インキュベートした。次いで、用量応答１×１０−１０〜１×１０−５Ｍ又は１００ｎＭの固定濃度のいずれかのアゴニストＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ容積のアッセイバッファ中にてウエルに加え、室温で５分間インキュベートした。２００ｐＭの最終濃度のＧＴＰγ［３５Ｓ］を５０μｌ容積のアッセイバッファ中にて各ウエルに加えた後、２０ｍｇ／ｍｌのＷＧＡを被覆したＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０μｌを加えた。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  マイクロベータシンチレーションカウンター内で１分間計数した。放射性リガンドの受容体に対する特異的結合を５０％より大きく阻害した化合物を連続的に希釈してＫ［ｉ］（ｎＭ）を決定した。
【０１９５】
実施例に記載した全化合物は、Ｈ３Ｒ結合アッセイにおいて、１μＭを越えるＨ３受容体に対する親和性を示した。本発明の好ましい化合物は、Ｈ３受容体に対して２００ｎＭを越える親和性を示した。本発明の最も好ましい化合物は、Ｈ３受容体に対して２０ｎＭを越える親和性を示した。指定した化合物についての結果を以下に示す。
【０１９６】
【表２】
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前記の説明から、当業者は、本発明の基本的特性を確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、さまざまな使用及び症状に適合するように、本発明のさまざまな改変及び修正することができる。このように、他の実施形態も請求項の範囲内である。
【国際調査報告】
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