(57)【要約】式（Ｉ）2008526895.tif 000040の化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が開示され、式中：ｎは２〜５であり；Ｒは、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−シクロアルキル、Ｒ３−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４または−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ５であり；Ｒ１およびＲ２は、Ｈまたは随意に置換されたフェニルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、随意に置換された（ａまたはｂ）を形成する；式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物もまた開示される；式（Ｉ）の化合物、ならびにアレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、肥満およびメタボリックシンドロームを処置するために有用な他の薬剤との組み合わせを使用して、これらの疾患を処置する方法もまた開示される。
2008526895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2008526895.tif 000032
によって表される化合物であって、式中：
ｎは２、３、４または５であり
Ｒは、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−シクロアルキル、Ｒ３−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４または−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ５であり；
Ｒ１はＨであり、かつＲ２はＲ６−フェニルもしくは
【化２−１】
2008526895.tif 000033
であるか；またはＲ１はＲ６−フェニルもしくは
【化２−２】
2008526895.tif 000034
であり、かつＲ２はＨであるか；またはＲ１およびＲ２は、独立して、Ｒ６−フェニルおよび
【化３】
2008526895.tif 000035
からなる群より選択され；かつＸは−Ｏ−または−Ｓ−であるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、
【化４】
2008526895.tif 000036
を形成し；かつＸは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−であり；
Ｚは
【化５】
2008526895.tif 000037
であり；
ｐは１〜５であり；
Ｑは−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｑとｒとの合計が３〜６であるという条件で、ｑは１〜４であり、かつｒは１〜４であり；
ｓは１または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＨ、アルコキシおよび−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ４は、アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ３−アリールまたはＲ３−アリールアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１３およびハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
各Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキル、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）アリールおよび−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか；または、同じ炭素上の２つのＲ８基が、メチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキル、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６または−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）Ｒ１６であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、Ｒ３−シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキルまたはＲ３−ヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキル、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６からなる群より独立に選択される、化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒが−フェニル、Ｒ３−ピリジル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルまたは−ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが２−ピリジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が結合して、これらが結合する炭素とともに、Ｒ６置換フェニル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がハロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つがＲ６−フェニルであり、そして他方がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＲ８−ピペリジニルまたはＲ８−ピロリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがピペリジニル、ピロリジニル、またはＲ８−ピペリジニルもしくはＲ８−ピロリジニルであり、ここでＲ８は、アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
【化６−１】
2008526895.tif 000038
【化６−２】
2008526895.tif 000039
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に有効な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰な運動性および低運動性および過剰な胃酸分泌および低胃酸分泌、肥満、メタボリックシンドローム、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥多動性障害、中枢神経系の機能低下および機能亢進、アルツハイマー病、精神分裂病、および片頭痛を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の請求項１の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１４】
アレルギー、うっ血、肥満またはメタボリックシンドロームが処置される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
有効量の請求項１に記載の化合物と、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと、薬学的に有効な担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、およびうっ血を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
前記Ｈ１レセプターアンタゴニストが、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジンから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記Ｈ１レセプターアンタゴニストがロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジン、またはセチリジンから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｈ１レセプターアンタゴニストが、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンから選択される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用な、新規な置換イミダゾール誘導体および置換ベンゾイミダゾール誘導体に関する。本発明は、この化合物を含む薬学的組成物、およびそれらの炎症性疾患、アレルギー状態、肥満、メタボリックシンドロームおよび中枢神経系障害の処置における使用にも関する。本発明は、炎症性疾患およびアレルギー状態の処置のための、本発明の新規なヒスタミンＨ３アンタゴニストとヒスタミンＨ１化合物との組み合わせの使用、ならびに本発明の１つ以上の新規なヒスタミンＨ３アンタゴニスト化合物と１つ以上のヒスタミンＨ１化合物との組み合わせを含む薬学的組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒスタミンレセプター、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４は、よく識別された形態である。Ｈ１レセプターは、従来の抗ヒスタミン薬によって拮抗される反応を媒介するものである。Ｈ１レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚、および気管支平滑筋に存在する。Ｈ２レセプター媒介性反応を通して、ヒスタミンは、哺乳動物における胃酸分泌および単離された哺乳動物心房における変時性効果を刺激する。Ｈ４レセプターは、主として好酸球および肥満細胞上で発現され、そして両方の細胞型の化学走性に関与していることが示されている。
【０００３】
Ｈ３レセプター部位は、交感神経上に見られ、そこでこれらは交感神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下にある種々の末端器官の応答を弱める。特に、ヒスタミンによるＨ３レセプターの活性化は、ノルエピネフリン（ｎｏｎｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）の抵抗管およびキャパシタンス管（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｖｅｓｓｅｌｓ）への流出を弱め、血管拡張を引き起こす。
【０００４】
イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストは、当該分野で周知である。ごく最近、非イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストが、特許文献１、および特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５に開示された。
【０００５】
特許文献６は、少なくとも１つのヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストの組み合わせを使用した、アレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物を開示している。
【特許文献１】米国特許第６，７２０，３２８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０１０９５６４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００９７４８３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／００１９０９９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，８６９，４７９号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の概要）
本発明は式１の新規の化合物：
【０００７】
【化７】
2008526895.tif 000003
またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、
ｎは２、３、４または５であり
Ｒは、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−シクロアルキル、Ｒ３−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４または−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ５であり；
Ｒ１はＨであり、かつＲ２はＲ６−フェニルもしくは
【０００８】
【化８−１】
2008526895.tif 000004
であるか；またはＲ１はＲ６−フェニルもしくは
【０００９】
【化８−２】
2008526895.tif 000005
であり、かつＲ２はＨであるか；またはＲ１およびＲ２は、独立してＲ６−フェニルおよび
【００１０】
【化９】
2008526895.tif 000006
からなる群より選択され；かつＸは−Ｏ−または−Ｓ−であるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、
【００１１】
【化１０】
2008526895.tif 000007
を形成し；かつＸは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−であり；
Ｚは
【００１２】
【化１１−１】
2008526895.tif 000008
【００１３】
【化１１−２】
2008526895.tif 000009
であり；
ｐは１〜５であり；
Ｑは−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｑとｒとの合計が３〜６であるという条件で、ｑは１〜４であり、かつｒは１〜４であり；
ｓは１または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＨ、アルコキシおよび−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ４は、アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ３−アリールまたはＲ３−アリールアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１３およびハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
各Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキル、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）アリールおよび−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか；または、同じ炭素上の２つのＲ８基が、メチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキル、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６または−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）Ｒ１６であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、Ｒ３−シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキルまたはＲ３−ヘテロアリールであり；および
各Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキル、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６からなる群より独立に選択される。
【００１４】
本発明は、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物もまた提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、アレルギー、アレルギー誘発性気道（例えば、上気道）反応（例えば、かゆみ、くしゃみ、鼻漏、粘膜炎症など；例えば、ＭｃＬｅｏｄ，ＪＰＥＴ，３０５（２００３）１０３７を参照のこと）、うっ血（例えば、鼻うっ血）、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰な運動性および低運動性および過剰な胃酸分泌および低胃酸分泌、メタボリックシンドローム、肥満、睡眠障害（例えば、睡眠過剰、傾眠、および睡眠発作）、中枢神経系の障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、中枢神経系の機能低下および機能亢進（例えば、心的動揺およびうつ）、および／または他のＣＮＳ障害（アルツハイマー病、精神分裂病、および片頭痛）を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする患者に少なくとも１つの有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。獣医学上の使用も企図されるが、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、哺乳動物、典型的にはヒトを意味する。
【００１６】
本発明の化合物は、アレルギー、アレルギー誘発性気道反応および／またはうっ血、肥満およびメタボリックシンドロームを処置するために特に有用である。
【００１７】
本発明はさらに、有効量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物および少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストの組み合わせを、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、さらに、アレルギー、アレルギー誘発性気道（例えば、上気道）反応、および／またはうっ血（例えば、鼻うっ血）を処置する方法を提供し、この方法はこのような処置を必要とする患者（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物と少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストとの組み合わせを投与する工程を含む。
【００１９】
単一の包装内に、薬学的組成物中の式Ｉの化合物および薬学的組成物中の別々のＨ１レセプターアンタゴニストを包含するキットもまた、企図される。
【００２０】
別の態様では、本発明は、有効量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物と肥満またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な少なくとも１つの他の薬剤との組み合わせを（薬学的に許容可能な担体と組み合わせて）包含する薬学的組成物を提供する；このような処置を必要とする患者に、有効量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物と肥満またはメタボリックシンドロームを処置するために有用な少なくとも１つの他の薬剤との組み合わせを投与する工程を含む、肥満またはメタボリックシンドロームを処置する方法もまた企図され、同様に、単一の包装内に、薬学的組成物中の式Ｉの化合物と、１つ以上の薬学的組成物中の肥満またはメタボリックシンドロームを処置するための１つ以上の薬剤とを包含するキットが、企図される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
式Ｉの構造の変数の好ましい定義は、以下の通りである：
Ｒは、好ましくはＲ３−フェニル、Ｒ３−ピリジル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルである。より好ましくは、Ｒはピリジル、特に２−ピリジルである。Ｒ３は、「Ｒ」置換基上および式Ｉに示されるフェニル環上の両方で、好ましくは水素である。
【００２２】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、結合して、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ６置換フェニル環を形成する。Ｒ６は、好ましくは、ハロであり、より好ましくはフルオロである。Ｒ１およびＲ２が結合して環を形成しない場合、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、好ましくは、Ｒ６−フェニルであり、そしてもう一方はＨである。
【００２３】
Ｘは、好ましくは、−Ｏ−である。
【００２４】
変数「ｎ」は、好ましくは３である。
【００２５】
【化１２】
2008526895.tif 000010
より好ましくは、Ｚは、構造ａ）、即ち随意に置換されたピペリジニルまたは随意に置換されたピロリジニルである。置換される場合は、好ましくは、アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、１〜３個のＲ８置換基が存在する；各Ｒ１７は、好ましくは、Ｈである。Ｒ８がヘテロシクロアルキルである場合、好ましくはそれはピペリジニルまたはピロリジニルである。
【００２６】
本明細書において使用される場合、別に示されない限り、以下の用語は以下の意味を有する：
アルキル（例えば、アリールアルキルおよびアルコキシのアルキル部分を含む）は１個から６個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の炭素鎖を意味する；
アリール（アリールアルキルのアリール部分を含む）は、６個から１５個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の芳香族環を有する炭素環基（例えば、アリールはフェニル環またはナフチル環である）を意味し、炭素環基の全ての利用可能な置換可能炭素原子が、結合可能な点として企図される；
アリールアルキルは、上で定義したアルキル基に結合した、上で定義したアリール基を意味し、このアルキル基が上記化合物に結合する；
シクロアルキルは、３個から６個の炭素原子の飽和炭素環を意味する。
【００２７】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２８】
ハロアルキルは、アルキル上の１個以上の水素原子が、上で定義されたハロ基で置き換わった、上で定義されたアルキルを意味する。クロロアルキルおよびフルオロアルキルは、それぞれ、クロロ基またはフルオロ基のいずれかによって置換されたアルキル基をいい、例えば、フルオロアルキルは、同じかまたは異なる炭素原子に結合し得る、１個から５個のフッ素原子によって置換された直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する（例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３）。
【００２９】
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される、１個から４個のヘテロ原子を有する環状基を意味し、前記ヘテロ原子は炭素環構造に割り込み、そして芳香族性を提供するのに十分な数の非局在化π電子を有し、芳香族ヘテロ環状基は好ましくは２個から１４個の炭素原子を含有する。この環は、近接した酸素原子および／または硫黄原子を含有しない。例としては、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル（フリル）、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−，３−または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−，３−，または４−ピリジルＮ−オキシド）、トリアジニル、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルが挙げられるが、これらに限られない（全ての利用可能な置換可能な炭素原子および窒素原子は、定義されるようにして置換され得る）。
【００３０】
ヘテロシクロアルキルは、３個から１５個の炭素原子、好ましくは４個から６個の炭素原子を含有する飽和の炭素環を意味し、この炭素環は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２または−ＮＲ４０−（式中、Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２（式中、各Ｒ２０は独立に選択される）である）から選択される１個〜３個のヘテロ原子で割り込まれる；例としては、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、２−または３−ピペリジニル、２−または４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限られない。
【００３１】
【化１３】
2008526895.tif 000011
環の４つの非縮合部位の１つまたは２つに、位置する１つまたは２つの窒素原子を意味し、これはアザベンゾイミダゾールまたはジ−アザベンゾイミダゾール環を、それぞれ形成する。
【００３２】
【化１４】
2008526895.tif 000012
環の５つの利用可能な部位の任意の１つまたは２つに、１つまたは２つの窒素原子が位置することを意味する。
【００３３】
また、本明細書において使用される場合、「上気道」とは、通常、上部の呼吸器系、即ち鼻、喉、および付随する構造を意味する。
【００３４】
また、本明細書において使用される場合、「有効量」とは、一般に治療上有効量を意味する。
【００３５】
用語「置換される」とは、指定された原子上の１つ以上の水素原子が、存在する状況下で指定された原子の正常な原子価を超えず、かつ置換は安定な化合物を生じるという条件で、示される基から選択されて、置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許される。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効能のある治療剤への処方に耐える十分に頑丈な化合物を意味する。
【００３６】
用語「随意に置換される」とは、指定された基、ラジカルまたは部分での随意の置換を意味する。
【００３７】
用語、化合物に関して「精製された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」、「精製された形態の（ｉｎ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｆｏｒｍ）」または「単離されそして精製された形態の（ｉｎ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ａｎｄ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｆｏｒｍ）」とは、合成プロセスまたは天然の供給源またはこれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態をいう。このように、用語、化合物に関して「精製された」、「精製された形態の」または「単離されそして精製された形態の」とは、本明細書において記載されるか、もしくは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書において記載されるか、または当業者に周知の標準的分析技術によって特徴づけられるのに十分な純度で、得られた後の前記化合物の物理的状態をいう。
【００３８】
本明細書における本文、スキーム、実施例および表中の、原子価不充足の任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を充足するために十分な数の水素原子を有することが仮定されていることもまた、注意されるべきである。
【００３９】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれる場合、これは、化合物が反応に供されるとき、保護される部位での望ましくない副反応を除外するよう、この基が改変された形態にあることを意味する。適切な保護基が、当業者によって、ならびに例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的教科書を参照することによって、認識される。
【００４０】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロサイクル、Ｒ２、その他）が、任意の構成中または式Ｉ中で１回を超えて発生する場合、各発生でのその定義は、全ての他の発生におけるその定義と無関係である。
【００４１】
本明細書において使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に、生じるあらゆる生成物を包含することが企図される。
【００４２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、被験体への投与の際、代謝プロセスまたは化学プロセスによって、化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはこれらの塩および／または溶媒和物を産する薬物前駆体である、化合物を意味する。プロドラッグの考察が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供される（これらの両方を、これらへの参照によって本明細書において援用する）。
【００４３】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合および共有結合を含む。例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれる場合に、特定の場合では、溶媒和物は単離可能である。［溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅｓ）、などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏの溶媒和物である。
【００４４】
「有効量」または「治療上有効量」とは、上記の疾患を抑制し、そしてこのように望ましい治療効果、改善効果、抑制的効果または予防効果を生じるのに有効な、化合物または本発明の組成物の量を記載することを意味する。
【００４５】
式Ｉの化合物は、また本発明の範囲内である、塩を形成し得る。別に指示されない限り、本明細書における式Ｉの化合物への言及は、これらの塩への言及も包含することが理解される。用語［塩」は、本明細書において使用される場合は、無機および／または有機の酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機の塩基を用いて形成される塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が、これらに限られるわけではないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分、および、これに限られるわけではないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が、形成され得、本明細書において使用される用語「塩」のなかに含められる。薬学的に許容可能（即ち、無毒の、生理学的に許容可能な）塩が、好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物と、ある量（例えば当量）の酸または塩基とを、媒体（例えば、その中で塩が沈殿するもの）中でまたは続けて凍結乾燥を行う水性媒体中で、反応させることによって、形成され得る。
【００４６】
例示的酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ）（トシレートとしても知られる）など。加えて、塩基性の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適切と一般的に見なされる酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）：１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３：２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（ウェブサイト上のＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）に論じられている。これらの開示を、これらへの参照によって本明細書において援用する。
【００４７】
例示的塩基性塩としては、アンモニウム塩、例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ-ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、および例えばアルギニン、およびリジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化ブチル、臭化ブチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖のハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、およびヨウ化ステアリル）、ならびにハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、などの薬剤を用いて四級化され得る。
【００４８】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためには、対応する化合物の遊離の形態と同等であると見なされる。
【００４９】
本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここでエステル基（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで随意に置換されたフェニル）から選択される；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシルなど）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、さらに、例えばＣ１〜２０アルコールまたはこれらの反応性の誘導体によってか、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってエステル化され得る。
【００５０】
１種以上の本発明の化合物はまた、溶媒和物として存在し得、または随意に溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、抗真菌剤のフルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）の酢酸エチル中のならびに水からの溶媒和物の調製を記載している。類似の、溶媒和物、半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、および水和物などの調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）によって記載されている。非限定的である典型的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の、望ましい溶媒（有機または水またはこれらの混合物）に、周囲温度よりも高い温度で溶解する工程、および結晶を形成するために十分な速度でこの溶液を冷ます工程を含む（この結晶は次に標準的方法によって単離される）。例えば、Ｉ．Ｒ．分光分析法のような分析技術が、溶媒和物（水和物）としての結晶中に溶媒（または水）の存在を示す。
【００５１】
式Ｉの化合物、ならびにこれらの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性の形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本発明の部分として本明細書において企図される。
【００５２】
例えば、エナンチオマー形態（これは不斉炭素がなくてさえも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなどの、本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにこれらのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、および光学異性体など）が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内に企図され得る。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含み得ないか、または、例えばラセミ化合物としてかもしくは全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されて存在し得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、および「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【００５３】
式Ｉの化合物の多形性の形態、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形性の形態が、本発明に含められることが意図される。
【００５４】
環に書き込まれた直線は、示された結合を、置換可能環炭素原子のいずれかに付け得ることを意味する。
【００５５】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターのリガンドである。本発明の化合物はまた、Ｈ３レセプターのアンタゴニスト、またはＨ３アンタゴニストとしても記載され得る。
【００５６】
本発明の化合物を、Ｈ１レセプターアンタゴニストと組み合わせ得る（即ち、本発明の化合物をＨ１レセプターアンタゴニストと、薬学的組成物中で混合し得る、または本発明の化合物を、Ｈ１レセプターアンタゴニストと共に投与し得る）。
【００５７】
多くの化学物質がヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト活性を有することが知られ、それゆえ、本発明の方法において使用され得る。本発明の方法において有用な、多くのＨ１レセプターアンタゴニストは、エタノールアミン類、エチレンジアミン類、アルキルアミン類、フェノチアジン類またはピペリジン類として分類され得る。代表的なＨ１レセプターアンタゴニストとしては、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、ノルアステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、トリメプラジンおよびトリプロリジンが挙げられるが、これらに限られない。他の化合物を、Ｈ１レセプターでの活性を決定するために、単離されたテンジクネズミ回腸のヒスタミンに対する収縮反応の特異的遮断を含む、公知の方法によって、容易に評価し得る。例えば、１９９８年２月１９日に公開された国際公開第９８／０６３９４号を参照のこと。
【００５８】
当業者は、Ｈ１レセプターアンタゴニストが、その公知の治療上有効な用量で使用されること、またはＨ１レセプターアンタゴニストが、通常処方される投薬量で使用されることを認識する。
【００５９】
好ましくは、前記Ｈ１レセプターアンタゴニストは：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジンから選択される。
【００６０】
より好ましくは、前記Ｈ１レセプターアンタゴニストは：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノルアステミゾール、またはテルフェナジン、から選択される。
【００６１】
最も好ましくは、前記Ｈ１レセプターアンタゴニストは：アザタジン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、またはノルアステミゾールから選択される。
【００６２】
さらにより好ましくは、前記Ｈ１アンタゴニストは：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジン、またはセチリジンから選択される。なおさらにより好ましくは、前記Ｈ１アンタゴニストは、ロラタジン、またはデスカルボエトキシロラタジンである。
【００６３】
上記の方法では、好ましくは、アレルギー誘発性気道反応が処置される。
【００６４】
本発明のＨ３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）とＨ１アンタゴニストの組み合わせが投与される、本発明の方法においては、これらのアンタゴニストは、同時または連続的に（ある期間にわたって最初に一方を、そして次に他方を）投与し得る。これらのアンタゴニストが連続的に投与される場合、概して、本発明のＨ３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）が最初に投与される。
【００６５】
用語「メタボリックシンドローム」は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ＰｒｏｇｒａｍのＡｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ  ｒｅｐｏｒｔ中で同定される、心臓血管疾患（ＣＶＤ）の危険因子の組み合わせをいう。例えば、Ｇｒｕｎｄｙら  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１０９（２００４）、４３３−４３８の考察を参照のこと。メタボリックシンドロームの構成要素は：１）腹部の肥満；２）じゅく腫発生の異脂血症（ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）；３）上昇した血圧；４）インスリン抵抗性；５）前炎症性状態（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔａｔｅ）；６）前血栓状態（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｓｔａｔｅ）である。
【００６６】
肥満またはメタボリックシンドロームを処置するのに有用な他の薬剤としては、ＣＢ１アンタゴニスト、ＮＰＹ５アンタゴニスト、ＭＣＨアンタゴニスト、ＭＣ４Ｒアゴニストおよびセロトニン取り込み阻害剤が挙げられる。
【００６７】
式Ｉの化合物は当業者に公知の多くの方法で調製され得る。以下は、種々の化合物を調製するための典型的手順である；他の手順も適用可能であり得、そしてこれらの手順は、式Ｉの範囲内の他の化合物を調製するために改変され得る。当業者は、付属置換基の選択に依存して、一つの経路が最適であることを認識する。加えて、当業者は、いくつかの場合において、官能基の非適合性を回避するために工程の順番を調整しなければならないことを認識する。
【００６８】
別に述べられない限り、以下の略語は、以下の反応スキームおよび実施例において、ここに述べられる意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル；およびＡｃ＝アセチル
ＤＥＣ＝塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体の解離定数
ｐＡ２＝−ｌｏｇＥＣ５０、（これは、Ｊ．Ｈｅｙ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），Ｖｏｌ．２９４，３２９−３３５によって定義される）
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キューリー／ｍｍｏｌ  （比活性の尺度）
ＲがＲ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３シクロアルキル、Ｒ３ヘテロシクロアルキルまたはアルキルであるベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾール部分を含む本発明の化合物を、スキーム１に概略を述べる一般的手順によって調製し得、ここでＲ３、Ｒ６、Ｘ、ｎおよびＺは、上で定義した通りである（スキームはアザベンゾイミダゾール化合物を示すが、これはベンズイミダゾール化合物にも適用可能である）。
【００６９】
【化１５】
2008526895.tif 000013
工程１：化合物１をアニリン誘導体２と、ＴＨＦまたはジオキサンなどの、好ましくはジオキサンなどの適切な溶媒中で、反応をもたらすのに十分な温度下で、好ましくは５０℃から１５０℃下で反応させ、化合物３を得る。
【００７０】
工程２：化合物３のニトロ基を、水素ガスを用いて、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ２、ラネーニッケルなどの、好ましくはラネーニッケルなどの適切な触媒の存在下で、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール（好ましくはメタノールまたはエタノール）などの適切な溶媒中で、還元してアミン４にする。当業者に周知の他の還元方法もまた適切である。
【００７１】
工程３：化合物４の第一級アミンを、ＤＥＣおよびＨＯＢＴなどのカップリング試薬の存在下に、エーテル、ＴＨＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２（好ましくはＣＨ２Ｃｌ２）などの適切な溶媒中で、カルボン酸との反応によってアシル化し、化合物５を得る。代替として、このアミンを塩基の存在下で、酸塩化物によってアシル化し得る。
【００７２】
工程４：工程４においては、酢酸中の化合物５を、十分な時間加熱し、環化を引き起こす。
【００７３】
工程５：工程５においては、基Ｘ上に保護基が存在する場合、この時点で取り除く。Ｘ＝Ｏ、Ｎ、またはＳに対しての適切な保護基、およびそれらの除去の方法が、ＧｒｅｅｎのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ中に見られ得る。化合物６を、アセトン、ＴＨＦ、またはエーテル（好ましくはアセトン）などの適切な溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３（好ましくはＫ２ＣＯ３）などの塩基の存在下で、０℃から６５℃までの温度で、α、ω−ジハロアルカンと反応させ、化合物７（式中Ｙはハロである）を得る。
【００７４】
工程６：ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、エーテル、またはその他などの、好ましくはＣＨ３ＣＮなどの適切な溶媒の化合物７の溶液を、Ｅｔ３Ｎ、またはＤＩＰＥＡ（好ましくはＤＩＰＥＡ）などの第３級アミン塩基で処理し、続けてＺＨ（ここでＺは上で定義した通りである）で処理する。反応物を次に０℃から１００℃までの温度で加熱し、化合物８を得る。
【００７５】
置換イミダゾールアナログをスキーム２に示されるようにして、調製し得、ここでＲ，Ｒ３、Ｘ、ｎおよびＺは上で定義された通りであり、そしてＲ１およびＲ２は上で定義された通りであるが、環は形成しない。
【００７６】
【化１６】
2008526895.tif 000014
工程１：文献で公知である化合物９を、アセトン、ＴＨＦ、またはエーテル（好ましくはアセトン）などの適切な溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３（好ましくはＫ２ＣＯ３）などの塩基の存在下で、０℃から６５℃までの温度で、α、ω−ジハロアルカンと反応させ、化合物１０を得る。
【００７７】
工程２：ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、またはエーテル（好ましくはＣＨ３ＣＮ）などの適切な溶媒の化合物１０の溶液を、Ｅｔ３Ｎ、またはＤＩＰＥＡ（好ましくはＤＩＰＥＡ）などの第３級アミン塩基で処理し、続けてＺＨ（ここでＺは上で定義した通りである）によって処理する。反応物を次に０℃から１００℃までの温度で加熱し、化合物１１を得る。
【００７８】
Ｒが−ＯＲ４または−ＳＲ４である、ベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾール部分を含む本発明の化合物を、スキーム３に概略を述べる一般的手順によって調製し得、ここでＲ３、Ｒ６、Ｘ、ｎおよびＺは、上で定義した通りである（スキームはアザベンゾイミダゾール化合物を示すが、これはベンズイミダゾール化合物にも適用可能である）。
【００７９】
【化１７】
2008526895.tif 000015
工程１：工程１において、化合物１２を、アセトン、ＴＨＦ、またはエーテル（好ましくはアセトン）などの適切な溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３（好ましくはＫ２ＣＯ３）などの塩基の存在下で、０℃から６５℃までの温度で、α、ω−ジハロアルカンと反応させ、化合物１３（ここでＹはハロである）を得る。
【００８０】
工程２：ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、またはエーテル（好ましくはＣＨ３ＣＮ）などの適切な溶媒の化合物１３の溶液を、Ｅｔ３Ｎ、またはＤＩＰＥＡ（好ましくはＤＩＰＥＡ）などの第３級アミン塩基で処理し、続けてＺＨ（ここでＺは上で定義した通りである）によって処理する。反応物を次に０℃から１００℃までの温度で加熱し、化合物１４を得る。
【００８１】
工程３：化合物１４のニトロ基を、Ｈ２ガスを用いて、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ２、またはラネーニッケル（好ましくはラネーニッケル）などの適切な触媒の存在下で、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールなどの、好ましくはメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中で、還元してアミン１５にする。当業者に周知の他の還元方法もまた適切である。
【００８２】
工程４：化合物１５を１６と、ＴＨＦまたはジオキサンなどの、好ましくはジオキサンなどの適切な溶媒中で、反応をもたらすのに十分な温度（好ましくは５０℃から１５０℃）で反応させ、化合物１７を得る。
【００８３】
工程５：工程３と類似の方法で、化合物１７のニトロ基をアミンに還元し、化合物１８を得る。
【００８４】
工程６：ＴＨＦ、またはエーテルなどの適切な溶媒中のアミン１８を、０℃から１００℃の間の、好ましくは２５℃から７５℃の間の温度で、チオカルボニルジイミダゾール（Ｑ＝Ｓ）または１，１’−カルボニルジイミダゾール（Ｑ＝Ｏ）のいずれかで処理し、化合物１９を得る。
【００８５】
工程７：ＤＭＳＯ、またはＤＭＦなどの適切な溶媒の１９の溶液を、０℃から１００℃間の、好ましくは２５℃から７５℃の間の温度で、Ｋ２ＣＯ３またはその他などの塩基およびアルキル化剤Ｒ４Ｌ（ここでＬはＣｌ、ＢｒもしくはＩまたはメシレートもしくはスルホネート）で処理し、２０を得る。
【００８６】
記載される化合物を調製するのに使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）などの商業供給業者から利用可能であるかまたは当業者に公知の文献の方法によって調製されたかのいずれかである。
【００８７】
式Ｉの化合物を、上に概略を述べた一般的方法によって調製し得る。詳細に例示される化合物を、当該分野で公知の出発材料または以下に記載されるようにして調製される出発材料から、以下の実施例において記載されるようにして調製した。これらの実施例は本発明をさらに例示するために提供される。これらは、例示的目的のためのみのものであり；これらによって、本発明の範囲が、いかなる方法でも限定されるとは見なされない。
【実施例】
【００８８】
（実施例１）
【００８９】
【化１８】
2008526895.tif 000016
工程１：
２５℃において、１（３．０ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液へ、２（４．４ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で４８時間還流した。室温まで冷ました後、この生成物を、減圧下で濃縮し、そして４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅによって精製し、３を得た。
【００９０】
工程２：
５００ｍｌの水素添加ビン中の３（４．４ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液へ、Ｒａ−Ｎｉ（２．０ｇ）を２５℃、Ｎ２下で加えた。混合物を、５０ＰｓｉＨ２下で２０時間水素添加した。生成物を、次にセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、そして４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃｒａｒｔｒｉｄｇｅ  によって精製し、４を得た。
【００９１】
工程３：
４（３．２ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）およびピコリン酸（１．７ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液へ、２５℃でＤＥＣ（３．９ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．７ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下で２０時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせ、次にブラインで洗い、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。次に生成物を、濾過し、減圧下で濃縮し、そして４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅによって精製し、５を得た。
【００９２】
工程４：
化合物５（２．１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の１５ｍｌ酢酸溶液を、１２０℃、Ｎ２下で２０時間加熱した。室温まで冷ました後、生成物を減圧下で濃縮し、６を得た。
【００９３】
工程５：
６（１．９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液へ、２５℃でＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下で４０分間の攪拌の後、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．３ｍｌ、１２．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２０時間還流した。室温まで冷ました後、次にこの生成物を、濾過し、減圧下で濃縮し、そして４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅによって精製し、７を得た。
【００９４】
工程６：
１ｍｌガラス管の９６ウェルブロックの４８ウェルへ、化合物７（０．０１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、個々のアミン（以下の表に示される）のそれぞれの１Ｍストック溶液（０．０５３ｍｌ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、この管に加え、次に、密閉しそして８０℃で３日間、加熱した。室温まで冷ました後、溶液を、ポリスチレンイソシアネート樹脂（２．５当量、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＭＰ−カーボネート樹脂（４当量、０．１０６ｍｍｏｌ）を含有する深いウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレート（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅ）の４８ウェルに移した。次に、マイクロタイタープレートを、密閉しそして２５℃で１６時間振とうした。この溶液を、次に、ポリプロピレンフリットを通して９６ウェル収集プレートへ濾過した。その後、上部のプレートのウェルを、ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）で洗い、プレートは取り除いた。それぞれの溶液のアリコートをＬＣＭＳ分析のために取り除いた後、収集プレートに残った溶液を、バイアルに移し、そして溶媒を減圧下で取り除き、アミン８を得た。
【００９５】
上記の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【００９６】
【表１−１】
2008526895.tif 000017
【００９７】
【表１−２】
2008526895.tif 000018
【００９８】
【表１−３】
2008526895.tif 000019
【００９９】
【表１−４】
2008526895.tif 000020
【０１００】
【表１−５】
2008526895.tif 000021
【０１０１】
【表１−６】
2008526895.tif 000022
【０１０２】
【表１−７】
2008526895.tif 000023
（実施例２）
【０１０３】
【化１９】
2008526895.tif 000024
Ｎ２下の１０ｍｌのふるいで乾燥させた（ｓｉｅｖｅ−ｄｒｉｅｄ）エタノールに、０．０２５ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨ（オイル分散物中）を攪拌しながら加え、続いて９（０．０８１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、ＤＥ２８０３８７０）を加えた。攪拌を、均質な溶液が得られるまで維持し、次に１−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩（０．０６２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１８時間、還流下で加熱した。ＴＬＣが、出発材料の存在を示したので、追加のフェノール（２１ｍｇ）を反応混合物へ加え、そして反応物を２時間蒸気浴上で加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で処理し、そしてエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗い、無水ＭｇＳＯ４（Ｄａｒｃｏ）上で乾燥し、そして濃縮し、０．０２２ｇの粘性の残渣を得、これをエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌの添加によって塩酸塩に変換した。表題化合物を得た（０．０３８ｇ）。質量スペクトル：ｍ／ｚ  ４０８（ＭＨ＋，１００％）。
【０１０４】
同様な方法で、実施例２Ａを調製した：
【０１０５】
【表２】
2008526895.tif 000025
（実施例３）
【０１０６】
【化２０】
2008526895.tif 000026
工程１：
１０（１１．６６ｇ、５５ｍｍｏｌ）および１１（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の混合物を、１時間還流して加熱し、４８時間室温に置いた。固体を形成させ、これを濾過によって収集し、そしてエタノールおよびヘキサンで洗い、１２（１０．４ｇ、５２％）を白色の固体として得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３５９（ＭＨ＋）。
【０１０７】
工程２：
攪拌された１２（１０．１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍｌ）懸濁液へ、ＮａＯＨ粉末（２．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、均質な溶液が得られるまで４０℃で温めた。反応物を室温まで冷まし、そして硫酸ジメチル（３．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、水で希釈しそして形成された固体を収集し、１３（９．７ｇ、９２％）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３７３（ＭＨ＋）。
【０１０８】
工程３：
１３（９．６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の３０％ＨＢｒ、ＡｃＯＨ（１００ｍｌ）溶液を１８時間加熱して還流した。ほとんどのＡｃＯＨをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して取り除き、固体を得た。水を加え、そして固体を濾過で収集した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして水で洗った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）を介した濃縮および精製によって、１４（０．３８ｇ）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３５９（ＭＨ＋）。
【０１０９】
工程４：
ステップ２において記載したものと類似の方法で、１４（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、表題化合物（０．１３ｇ、５７％）へ変換した。質量スペクトル：ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
【０１１０】
（実施例４）
【０１１１】
【化２１】
2008526895.tif 000027
工程１：Ｋ２ＣＯ３（６．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を、２５℃で、１５（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および１６（１．４ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に加えた。混合物を、Ｎ２下で２０時間還流した。室温まで冷ました後、生成物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、そして４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  によって精製し、１７を得た。収率：９７％。
【０１１２】
工程２：２５℃において、１７（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．８ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）の３０ｍｌ  ｎ−ブタノール溶液へ、Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃、Ｎ２下で２０時間攪拌した。室温まで冷ました後、生成物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅによって精製し、１８を得た。収率:１００％。
【０１１３】
工程３：Ｒａ−Ｎｉ（１．０ｇ）を、２５℃で５００ｍｌの水素添加ビン中で、１８（３．７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に加えた。混合物を、５０ＰｓｉのＨ２下で２０時間、水素添加した。生成物を次にセライトを通して濾過し、そして減圧下で濃縮し、１９を得た。収率：８５％。
【０１１４】
工程４：２５℃において、１９（２．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液へ、２，５−ジフルオロニトロベンゼン（１．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下で７２時間還流した。室温まで冷ました後、溶媒を取り除き、生成物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅによって精製し、２０を得た。収率：６８％。
【０１１５】
工程５：工程３と同じ手順を使用し、２１を得た。収率：９４％。
【０１１６】
工程６：２５℃において、２１（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へ１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７０℃、Ｎ２下で２０時間攪拌した。室温まで冷ました後、溶媒を取り除き、生成物を４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅによって精製し２２を得た（Ｑ＝Ｓ）。収率：９８％。
【０１１７】
工程７：Ｋ２ＣＯ３（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、２２（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液へ加えた。混合物を、２５℃、Ｎ２下で２０時間、攪拌した。生成物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、そして４０Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅによって精製し、２３を得た（Ｑ＝Ｓ、Ｒ４＝ＣＨ３、実施例４Ａおよび４Ｂ）。
実施例４Ａ：
【０１１８】
【化２２】
2008526895.tif 000028
実施例４Ｂ：
【０１１９】
【化２３】
2008526895.tif 000029
類似の手順および工程７においてヨウ化エチルを使用して、実施例４Ｃを調製した：
実施例４Ｃ：
【０１２０】
【化２４】
2008526895.tif 000030
類似の手順だが、工程６において１，１’−チオカルボニルジイミダゾールを１，１’−カルボニルジイミダゾールと置き換え、工程７においてヨウ化エチルを使用した手順を使用して、実施例４Ｄを調製した：
実施例４Ｄ：
【０１２１】
【化２５】
2008526895.tif 000031
（Ｈ３−レセプター結合アッセイのための一般的手順）
この実験におけるＨ３レセプターの供給源はテンジクネズミ脳であった。 これらの動物の体重は４００〜６００ｇであった。脳組織を、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５の溶液でホモジェナイズした。ホモジェナイゼーション緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％ｗ／ｖであった。組織の塊および破片を取り除くために、これらのホモジェネートを、１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。生じた上清を、次に、膜を沈降させるために、５０，０００×ｇで２０分間遠心分離した。膜を、次に、ホモジェナイゼーション緩衝液中で３回（それぞれ５０，０００×ｇで２０分間）洗った。膜を凍結し、そして必要になるまで−７０℃で保存した。
【０１２２】
試験する全ての化合物をＤＭＳＯに溶解し、そして次に結合緩衝液（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）中へ希釈し、最終濃度が０．１％のＤＭＳＯを有する２μｇ／ｍｌとなるようにした。膜を、次に、反応管へ加えた（４００μｇのタンパク質）。反応を、３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭの［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加によって開始し、そして３０℃のインキュベーションを３０分間続けた。結合したリガンドを結合していないリガンドから濾過によって分離し、そして膜に結合した放射性のリガンドの量を、液体シンチレーション分光測定によって定量した。全てのインキュベーションを二連で行い、そして標準誤差は常に１０％未満だった。７０％を超える放射性リガンドのレセプターへの特異的結合を阻害した化合物を、連続的に希釈しＫｉ（ｎＭ）を決定した。
【０１２３】
式Ｉの化合物は、約１ｎＭから約１０００ｎＭの範囲内のＫｉを有する．好ましい式Ｉの化合物は、約１ｎＭから約１００ｎＭの範囲内のＫｉを有する。より好ましい式Ｉの化合物は、約１ｎＭから約１０ｎＭの範囲内のＫｉを有する．実施例１ＥＥの化合物は、１ｎＭのＫｉを有する。
【０１２４】
本明細書においては、用語「少なくとも１つの式Ｉの化合物」とは、１つから３つの異なる式Ｉの化合物が、薬学的組成物または処置の方法において使用され得ることを意味する。好ましくは、１つの式Ｉの化合物が使用される。同様に、「少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニスト」とは、１つから３つの異なるＨ１アンタゴニストが、薬学的組成物または処置の方法において使用され得ることを意味する。好ましくは１つのＨ１アンタゴニストが使用される。
【０１２５】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な、薬学的に許容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５パーセントから約９５パーセントまでの活性成分から構成され得る。例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖または乳糖などの適切な固体担体が当該分野において公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与のために適切な固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に許容可能な担体および種々の組成物のための製造方法の例が、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，  （２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤに見られ得る。
【０１２６】
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例としては、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール液剤または経口液剤、経口懸濁剤および経口乳剤のための甘味料および乳白剤の添加が挙げられ得る。液体形態調製物としては、鼻腔内投与のための液剤も挙げられ得る。
【０１２７】
吸入のために適切なエアロゾル調製物としては、不活性圧縮ガス（例えば窒素）のような薬学的に許容可能な担体と組み合わせ得る、液剤および散剤形態の固体が挙げられ得る。
【０１２８】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための、液体形態調製物に変換されることを意図される固体形態の調製物もまた包含される。このような液体形態としては、液剤、懸濁液および乳剤が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物は、経皮的に送達可能でもあり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態をとり得、そして、その目的のためには当該分野において慣習的であるようなマトリックスタイプまたはリザーバータイプ（ｍａｔｒｉｘ  ｏｒ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ  ｔｙｐｅ）の経皮パッチ（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐａｔｃｈ）中に含まれ得る。
【０１３０】
好ましくは化合物は、経口投与される。
【０１３１】
好ましくは、薬学調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、望ましい目的を達成するための有効量）の活性成分を含有する、適切なサイズの単位用量へ再分割される。
【０１３２】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇから約１５０ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇから約７５ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇまで変動または調節され得る。
【０１３３】
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重症度に依存して、変化し得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術内である。簡便のために、１日の全投薬量を、分割し得、そして１日の間に必要に応じて、部分毎に投与し得る。
【０１３４】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与の量および頻度は、担当する臨床家の判断に従って、患者の年齢、状態、サイズなどの要因、ならびに処置される症状の重症度を考慮して、調節される。経口投与のための、典型的な推奨される１日の投薬レジメンは、２回から４回の分割された用量で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日まで、好ましくは、１ｍｇ／日から７５ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０１３５】
本発明が、Ｈ３アンタゴニスト化合物およびＨ１アンタゴニスト化合物の組み合わせを含む場合、２つの活性成分は、同時もしくは連続的に共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）され得るか、または薬学的に許容可能な担体中にＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストを含む単一の薬学的組成物が投与され得る。組み合わせの成分は、例えば、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻スプレーなどの任意の従来の投薬形態で、個別または一緒に、投与され得る。Ｈ１アンタゴニストの投薬量は、公開された資料から決定され得、そして用量当たり１ｍｇから１０００ｍｇまでの範囲に及び得る。組み合わせて使用される場合、個々の成分の投薬量レベルは、組み合わせの有利な効果のために、好ましくは推奨される個々の投薬量よりも低い。
【０１３６】
別々のＨ３アンタゴニストの薬学的組成物とＨ１アンタゴニストの薬学的組成物とを投与する場合、これらは、単一の包装中に、薬学的に許容可能な担体中のＨ３アンタゴニストを含む１つの容器、および薬学的に許容可能な担体中のＨ１アンタゴニストを含む別の容器（Ｈ３およびＨ１アンタゴニストは、組み合わせが治療上有効となるような量で存在する）を含むキットで提供され得る。キットは、例えば、成分を異なる時間の間隔で投与しなければならない場合、または成分が異なる剤型である場合に、組み合わせで投与するために有利である。
【０１３７】
肥満またはメタボリックシンドロームを処置するための、他の薬剤との組み合わせが調製され、そして類似の方法で投与される。
【０１３８】
本発明は、上記の特定の実施形態に関連して記載されたが、これらの多くの代替方法、改変およびバリエーションが当業者に明らかである。全てのこのような代替方法、改変およびバリエーションが、本発明の精神および範囲の中に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月5日(2007.7.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
2008526895.tif 000041
によって表される化合物であって、式中：
ｎは２、３、４または５であり
Ｒは、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−シクロアルキル、Ｒ３−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４または−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ５であり；
Ｒ１はＨであり、かつＲ２はＲ６−フェニルもしくは
【化２−１】
2008526895.tif 000042
であるか；またはＲ１はＲ６−フェニルもしくは
【化２−２】
2008526895.tif 000043
であり、かつＲ２はＨであるか；またはＲ１およびＲ２は、独立して、Ｒ６−フェニルおよび
【化３】
2008526895.tif 000044
からなる群より選択され；かつＸは−Ｏ−または−Ｓ−であるか；
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、
【化４】
2008526895.tif 000045
を形成し；かつＸは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７−であり；
Ｚは
【化５】
2008526895.tif 000046
であり；
ｐは１〜５であり；
Ｑは−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
ｑとｒとの合計が３〜６であるという条件で、ｑは１〜４であり、かつｒは１〜４であり；
ｓは１または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＨ、アルコキシおよび−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ４は、アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ３−アリールまたはＲ３−アリールアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１３およびハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
各Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキル、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）アリールおよび−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）ヘテロアリールからなる群より独立に選択されるか；または、同じ炭素上の２つのＲ８基が、メチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成し；
Ｒ９は、Ｈ、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキル、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１６または−Ｃ（＝ＮＯＲ１１）Ｒ１６であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、Ｒ３−シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキルまたはＲ３−ヘテロアリールであり；ならびに
各Ｒ１７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｒ３−アリール、Ｒ３−アリールアルキル、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６からなる群より独立に選択される、化合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒが−フェニル、Ｒ３−ピリジル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルまたは−ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが２−ピリジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が結合して、これらが結合する炭素とともに、Ｒ６置換フェニル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がハロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つがＲ６−フェニルであり、そして他方がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＲ８−ピペリジニルまたはＲ８−ピロリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがピペリジニル、ピロリジニル、またはＲ８−ピペリジニルもしくはＲ８−ピロリジニルであり、ここでＲ８は、アルキル、ヒドロキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
【化６−１】
2008526895.tif 000047
【化６−２】
2008526895.tif 000048
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に有効な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心臓血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰な運動性および低運動性および過剰な胃酸分泌および低胃酸分泌、肥満、メタボリックシンドローム、睡眠障害、中枢神経系の障害、注意欠陥多動性障害、中枢神経系の機能低下および機能亢進、アルツハイマー病、精神分裂病、および片頭痛を処置するための組成物であって、有効量の請求項１の化合物を含む、組成物。
【請求項１４】
アレルギー、うっ血、肥満またはメタボリックシンドロームが処置される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項１に記載の化合物と、有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと、薬学的に有効な担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
アレルギー、アレルギー誘発性気道反応、およびうっ血を処置するための組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を有効量のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わせて含む、組成物。
【請求項１７】
前記Ｈ１レセプターアンタゴニストが、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニルアミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジンから選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記Ｈ１レセプターアンタゴニストがロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジン、またはセチリジンから選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記Ｈ１レセプターアンタゴニストが、ロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンから選択される、請求項１８に記載の組成物。
【国際調査報告】
2008526895.tif 000049
2008526895.tif 000050
2008526895.tif 000051