(57)【要約】  アルカリ金属のハロゲン化物又はシリルハロゲン化物が反応混合物に包含される、キエチアピン及び医薬的に許容できるその塩の新規合成が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2008502707.tif 000011
で表される11−クロロジベンゾ[b, f][1,4]チアゼピン（I）、（I）に対して約１〜約1.5モル当量の下記式（II）：
【化２】
2008502707.tif 000012
で表される１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン（II）、塩基、及びアルカリ金属ハロゲン化物又はシリルハロゲン化物のいずれかであるハロゲン化物を、反応溶媒において一緒にして反応混合物を得、そして前記反応混合物を、ほぼ室温〜還流温度の反応温度で、反応時間、加熱することを含んで成る、クエチアピン（quetiapine）、すなわち11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製方法。
【請求項２】
前記１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン（II）のモル量が、11−クロロジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピン（I）に対して、約１〜約1.2モル当量である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記反応温度が、還流温度である請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が、アミンである有機塩基である請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記アミンが、第三アミンである請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩又は水酸化物である無機塩基である請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記無機塩基が、炭酸水素カリウム、炭素水素ナトリウム及び水酸化ナトリウムから成る群から選択される請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、炭酸カリウムであるアルカリ金属の炭酸塩である請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、反応に使用される11−クロロジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピン（I）のモル量に対して約１〜約３モル当量のモル量で使用される請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が、11−クロロジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピン（I）のモル量に対して、約２モル当量のモル量で使用される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記ハロゲン化物が、アルカリ金属の弗化物、ヨウ化物又は臭化物である請求項１〜10のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記アルカリ金属ハロゲン化物が、アルカリ金属のヨウ化物である請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記アルカリ金属のヨウ化物が、ヨウ化カリウムである請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記ハロゲン化物が、使用される11−クロロジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピン（I）のモルに対して少なくとも約0.2のモル比で使用される請求項１〜13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記反応溶媒が、非ハロゲン化された芳香族炭化水素、アルキルエステル、非ハロゲン化された芳香族炭化水素及びアルキルエステルの混合物、又はアルキルアルコールである請求項１〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記反応溶媒が、トルエン又はキシレン、又はそれらの混合物である請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記反応溶媒が、アルキルアルコール、又はアルキルアルコールの混合物である請求項15記載の方法。
【請求項１８】
前記反応時間が、約20時間又はそれ以下である請求項１〜17のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記反応時間が、約10〜約14時間である請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記反応時間が、薄層クロマトグラフィー、ガス−液体クロマトグラフィー又は高圧液体クロマトグラフィーを用いて、化合物Iの消出によりモニターされる請求項１〜19のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記クエチアピンを、医薬的に許容できる塩に転換する段階をさらに含んで成る請求項１〜20のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬的に許容できる塩が、クエチアピンフマレート又はクエチアピンヘミフマレートであり、そして前記転換がフマル酸と前記クエチアピンとを組合すことによりもたらされる請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記クエチアピンが、反応溶媒又は塩化溶媒のいずれかである溶媒においてフマル酸と組合される請求項21記載の方法。
【請求項２４】
前記組合せが、反応溶媒において存在し、そして前記クエチアピンが、フマル酸との組合せの前、前記反応溶媒から単離されない請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒が、１又は複数の芳香族炭化水素又は１又は複数のC1-C4アルコールである塩化溶媒である請求項23記載の方法。
【請求項２６】
前記塩化溶媒が、トルエン又はエタノールである請求項25記載の方法。
【請求項２７】
フマル酸との組合せの前、前記反応溶媒におけるクエチアピンが、ほぼ還流温度に加熱され、そして続いて、約30℃〜約60℃に冷却され、この後、フマル酸が組み合わされる請求項24記載の方法。
【請求項２８】
クエチアピン又はその医薬的に許容できる塩の製造のためへの請求項１〜27のいずれか１項記載の方法の使用。
【請求項２９】
前記医薬的に許容できる塩が、フマル酸塩である請求項28記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、クエチアピン（quetiapine）及びその医薬的に許容できる塩の合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
下記化学構造：
【化１】
2008502707.tif 000002
【０００３】
を有するクエチアピン、すなわち２−（２−（４−ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピン−11−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールは、脳における複数の神経伝達物質受容体のためのアンタゴニストとして作用し、そして中でも神経分裂症の処理のために有用であることが報告されている抗精神病剤として作用する精神活性有機化合物である。Merck Index, 13th Ed., 8130(2001)。CAS番号111974−69−7を有するこの薬物は、アメリカ合衆国食品医薬品局により、商標Seroquel（商標）として許可され、そしてAstraZeneca PLCから入手できる。クエチアピンは例えば、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許第4,879,288号に教授されるようにして、製造され得る。
【０００４】
前記‘288号特許に教授されるように、クエチアピンは、下記式I：
【化２】
2008502707.tif 000003
【０００５】
で表される11−ピペラジニルジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピン塩酸塩、及び２モル当量の下記式II：
【０００６】
【化３】
2008502707.tif 000004
【０００７】
で表される１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）ピペラジンの反応を通して製造され、ここで反応時間は約30時間であり、収率は約77％であり、そして精製はフラッシュクロマトグラフィーによる。
【０００８】
従って、11−ピペラジニルジベンゾ[b, f]−[１，４]チアゼピンに対して２モル当量以下の２−（２−クロロエトキシ）エタノールを用いて、11−ピペラジニルジベンゾ[b, f]−[１，４]チアゼピン及び２−（２−クロロエトキシ）エタノールからクエチアピン及びその塩を製造し、そして低レベルの不純物（例えば、未反応の出発材料を）含むクエチアピン生成物を得るために改良された方法が当業界において必要であり、その結果、その方法は容易に、便利に及び安価に産業規模で適用され得る。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの有機又は無機塩基、及びアルカリ金属のハロゲン化物又はシリルハロゲン化物の存在下で、C5-C12飽和又は芳香族炭化水素、C1-C4アルコール、C1-C4アルキルエステル、C2-C8ケトン、C2-C8線状、枝分れ鎖又は環式又は非環式エーテル、C3-C10アルキルエステル、及びC1-C4アルキルニトリル、又はそれらの混合物から成る群から選択された反応溶媒において、11−クロロジベンゾ[b, f][１，４]−チアゼピンと、１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）ピペラジンとを反応せしめ、クエチアピンを得；そしてその得られたクエチアピンを回収することを含んで成る、クエチアピンの調製方法を提供する。
【００１０】
もう１つの観点においては、本発明は、酸と、上記方法に従って調製されたクエチアピンとを組合し；そして得られるクエチアピンの医薬的に許容できる塩を回収することを含んで成る、クエチアピンの医薬的に許容できる塩の調製方法に関する。好ましくは、医薬的に許容できる塩は、クエチアピンフマレートであり、そして前記酸はフマル酸である。
【００１１】
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの有機又は無機塩基、及び相転移触媒の存在下で、C5-C12飽和又は芳香族炭化水素、C1-C4アルコール、C1-C4アルキルエステル、C2-C8ケトン、C2-C8線状、枝分れ鎖又は環式又は非環式エーテル、C3-C10アルキルエステル、及びC1-C4アルキルニトリル、又はそれらの混合物から成る群から選択された反応溶媒において、11−クロロジベンゾ[b, f][１，４]−チアゼピンと、１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）ピペラジンとを反応せしめ；そしてその得られたクエチアピンを回収することを含んで成る、クエチアピンの調製方法を提供する。
【００１２】
もう１つの観点においては、本発明は、酸と、上記方法に従って調製されてクエチアピンとを組合し；そして得られるクエチアピンの医薬的に許容できる塩を回収することを含んで成る、クエチアピンの医薬的に許容できる塩の調製方法に関する。好ましくは、その医薬的に許容できる塩は、クエチアピンフマレートであり、そして酸がフマル酸である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
発明の特定の記載：
１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの有機又は無機塩基、及び特に、アルカリ金属のハロゲン化物又はシリルハロゲン化物であるハロゲン化合物の存在下で、C5-C12飽和又はC6-C12芳香族炭化水素、C1-C4アルコール、C1-C4アルキルエステル、C2-C8ケトン、C2-C8線状、枝分れ鎖又は環式又は非環式エーテル、C3-C10アルキルエステル、及びC1-C4アルキルニトリル、又はそれらの混合物から成る群から選択された反応溶媒において、11−クロロジベンゾ[b, f][１，４]−チアゼピン（“I”）と、１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）ピペラジン(“II”)とを反応せしめ、クエチアピンを得；そしてその得られたクエチアピンを回収する段階を含んで成る、クエチアピンの調製方法を提供する。
【００１４】
本発明の実施において有用なアルカリ金属ハロゲン化物は、アルカリ金属の弗化物、ヨウ化物又は臭化物を包含する。アルカリ金属のヨウ化物が好ましい。シリルハロゲン化物はまた、本発明の方法の実施に使用され得る。ヨウ化カリウム（KI）は、本発明の実施への使用のための特に好ましいアルカリ金属ハロゲン化物である。アルカリ金属又はシリルハロゲン化物は、使用されるIのモル比に対して約0.2又はそれ以上のモル比で使用される。
【００１５】
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの有機又は無機塩基、及び相転移触媒の存在下で、C5-C12飽和又は芳香族炭化水素、C1-C4アルコール、C1-C4アルキルエステル、C2-C8ケトン、C2-C8線状、枝分れ鎖又は環式又は非環式エーテル、及びC1-C4アルキルニトリル、又はそれらの混合物から成る群から選択された反応溶媒において、11−クロロジベンゾ[b, f][１，４]−チアゼピンと、１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）ピペラジンとを反応せしめ；そしてその得られたクエチアピンを回収することを含んで成る、クエチアピンの調製方法を提供する。
【００１６】
適切な相転移触媒は、アンモニウム塩、例えばトリカプリルメチルアンモニウム塩化物（Aliquat, RTM. 336）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムに臭化物（“TBAB”）、ベンジルトリエチルアンモニウム塩化物（“TEBA”）、セチルトリメチルアンモニウム臭化物、セチルピリジニウム臭化物、N−ベンジルキニニウム塩化物、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩化物、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水酸化物、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウ化物、テトラ−エチルアンモニウム塩化物、ベンジルトリブチルアンモニウム臭化物、ベンジルトリエチルアンモニウム臭化物、ヘキサデシルトリエチルアンモニウム塩化物、テトラメチルアンモニウム塩化物、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム塩化物及びオクチルトリメチルアンモニウム塩化物である。
【００１７】
より好ましい相転移触媒は、Alquat. RTM. 336, TBAB, TEBA及びそれらの混合物であり、最も好ましくは、Aliquat. RTM. 336である。本発明の実施において有用な無機塩基は、アルカリ金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、又は水酸化ナトリウム、炭酸/水酸化セシウムを包含する。金属炭酸塩は、本発明の実施への使用のための好ましい無機塩基である。
【００１８】
クエチアピンが単離される場合、反応混合物が、便利な作業温度、例えば室温に冷却され、そして水性非酸化酸（例えば、HCl）と組合され得る。層が分離され、そして水性相が任意には、洗浄され、そして有機層が組み合わされる。組合された有機層が濃縮され、クエチアピンが得られる。クエチアピンが適切な溶媒、例えば酢酸エチルから再結晶化され得る。
【００１９】
上記方法においては、反応温度は、ほぼ室温（典型的には、22℃〜27℃）〜ほぼ還流温度、好ましくは、ほぼ還流温度である。好ましくは、反応溶媒は、ハロゲン化された炭化水素又はアルキルエステルである。トルエン及びキシレンが特に好ましい反応溶媒であるが、しかしアルキルアルコール（例えば、ｎ−ブタノール）がまた、本発明の実施において反応溶媒として非常に適切である。
【００２０】
好ましくは、11−クロロジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピン（I）は、１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン（II）の約１〜約1.5、好ましくは約１〜約1.2モル当量（Iのモルに基づいて）の量で存在する。
【００２１】
本発明の実施において有用な無機塩基は、当業者に良く知られており、そしてアルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩及びアルカリ金属の水酸化物を包含する。本発明の実施において有用な有機塩基は、モノ−、ジ−又はトリ−（C1-C4アルキル）アミン、例えばN, N−ジメチルアラニン及びN, N−ジイソプロピルエチルアミンを包含する。第三アミンが、本発明の実施への使用のための好ましい有機塩基である。有機又は無機塩基は好ましくは、反応に使用されるIのモル量の約１〜約３倍、より好ましくは約２倍のモル量で使用される。
【００２２】
好ましくは、上記方法における得られる粗クエチアピンが次に、単離され得る。単離は好ましくは、反応混合物を、便利な温度、例えば室温に冷却することによる。次に、任意に冷却された反応混合物が、非酸化無機酸、好ましくは鉱酸、例えば塩酸により処理される。無機酸は、その水溶液であり得、そして好ましくは、その水溶液として使用される。非酸化性酸の水溶液が使用される場合、２相の混合物が、好ましい反応溶媒が使用される場合に得られる。相は、存在する場合、分離され、そして水性相が無機塩基、例えば金属水酸化物又は炭酸塩により塩基化される。塩基化された水性相が、有機溶媒、特に反応溶媒として有用な有機溶媒により抽出される。
【００２３】
クエチアピン塩基は、例えば溶媒の蒸留による有機溶媒の除去の後、得られる。単離の前、分離された水性相は、第１段階に使用される溶媒と同じか又は異なった反応溶媒により抽出され得、そして抽出物は分離された非水性相と組合され、この後、生成物は、組合された反応混合物及び抽出物から単離される。この方法によれば、高圧液体クロマトグラフィーにより測定される場合、90面積％以上、より好ましくは、HPLCにより測定される場合、95面積％以上、及び最も好ましくは、HPLCにより測定される場合、97面積％以上の純度が、例えばフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製する必要がない場合、得られる。
【００２４】
20時間又はそれ以下、好ましくは約10〜約14時間の反応時間が、本発明の好ましい態様において容易に達成できる。当業者は、適切な技法、例えば薄層クロマトグラフィー、ガス−液体クロマトグラフィー、又は高圧液体クロマトグラフィーを用いて、制限試薬、好ましい態様においては化合物Iの消出をモニターすることにより、反応時間をモニターし、そして調節することは知られているであろう。
【００２５】
もう１つの観点においては、本発明は、酸と、上記方法に従って調製されたクエチアピンとを組合し；そして得られるクエチアピンの医薬的に許容できる塩を回収することを含んで成る、クエチアピンの医薬的に許容できる塩の調製方法に関する。好ましくは、医薬的に許容できる塩は、クエチアピンフマレートであり、そして前記酸はフマル酸である。
クエチアピンフマレートを調製するための一般的反応スキームは、次の通りである：
【００２６】
【化４】
2008502707.tif 000005
【００２７】
本発明のもう１つの態様においては、少なくとも１つの有機又は無機塩基、及び相転移触媒の存在下で、C5-C12飽和又は芳香族炭化水素、C1-C4アルコール、C1-C4アルキルエステル、C2-C8ケトン、C2-C8線状、枝分れ鎖又は環式又は非環式エーテル、C3-C10アルキルエステル、及びC1-C4アルキルニトリル、又はそれらの混合物から成る群から選択された反応溶媒において、11−クロロジベンゾ[b, f][１，４]−チアゼピン（I）と、１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）ピペラジンとを反応せしめることを含んで成る、クエチアピン及び医薬的に許容できるその塩、好ましくはヘミフマレート塩の調製方法が提供される。好ましくは、得られるクエチアピンは次に、HPLCにより測定される場合、90面積％以上、より好ましくは、HPLCにより測定される場合、95面積％以上、及び最も好ましくは、HPLCにより測定される場合、97面積％以上の純度を得るために、酸性化及び抽出により単離され得る。
【００２８】
反応から単離される粗生成物は、例えばフラッシュクロマトグラフィーによる精製に粗生成物をゆだねる必要がない場合、続く加工、例えば医薬的に許容できる塩、特にヘミフマレートへの転換に使用するために、十分に純粋であり、典型的には高圧液体クロマトグラフィーにより測定される場合、97面積％以上である。
【００２９】
好ましくは、クエチアピンフマレートは、ワン−ポット合成により製造され、すなわちフマル酸が、最初にクエチアピンを単離しないで、本発明の方法により調製されるクエチアピンと直接的に組合される。
本発明は、その態様においては、次の非制限的例により例示される。例においては、“HPLC面積−％”とは、HPLCクロマトグラムにおけるピーク下の面積から決定される場合、面積％に基づく純度を実現する。
【００３０】
分析：
クエチアピンを、次のHPLC方法により分析することができる：
１．アセトニトリル（HPLC品種）
２．水（HPLC品種）
３．酢酸アンモニウム（AR品種）
４．アンモニア（AR品種）
５．酢酸（AR品種）
【００３１】
緩衝液の調製：
水中、重量的に正解な約3.08g（0.04M）の酢酸アンモニウムを、1000mlの緩衝液当たり2.0mlの25％水酸化アンモニウムに添加し、そして混合する。緩衝液のpHは、9.2以下であるべきではない。毎日、緩衝液を交換する。
溶離剤A：緩衝液
溶離剤B：アセトニトリル
希釈剤：アセトニトリル
【００３２】
クロマトグラフィー条件：
カラム              ：Xterra RP8, 3.5μ、150×4.6mm、Waters
流速                ：1.5ml/分
注入体積            ：20μl
カラム温度          ：45℃
検出器              ：250nmでのUV
オートサンプラー温度：10℃
【００３３】
【表１】
2008502707.tif 000006
【００３４】
分析の開始の前、次の溶離剤により30分間、カラムを洗浄する：溶離剤A20％：溶離剤B80％。
システム適合性溶液の調製：
希釈剤中、約1.0mg/mlのクエチアピンフマレート及び0.002mg/mlのDBTPの混合物を調製する。
【００３５】
システム適合性試験の評価：
20μlのシステム適合溶液を注入する。7.0以上の、DBTPとクエチアピンピークとの間の分解因子が達成されるべきである。典型的な滞留時間は、DBTPに関して約17.5分及びクエチアピンに関して約25.0分である。
サンプル溶液の調製：
クエチアピン塩基サンプルの約1mg/ml溶液を調製する。
【００３６】
方法：
ブランクとして希釈剤を注入する。
サンプル溶液をクロマトグラフィー中に注入し、完全なグラジエントプロフィールについてのクロマトグラムを続ける。適切なインテグレーターを用いてすべてのピークの面積を決定する。
２分までに溶出するいずれのピークも及び希釈剤からのいずれのピークも無視する。
0.05％以下のいずれのピークも無視する。
【００３７】
計算：
％同一性＝（サンプルにおける不純物の面積/クロマトグラムにおけるすべてのピークの面積の合計）×100
注意：
DBT:ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピン−11（10H）−オン。
CDBT:クロロジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピン−11（10H）−オン。
クエチアピンヘミフマレート。
【００３８】
試薬：
１：アセトニトリル（HPLC品種）
２：酢酸アンモニウム（AR品種）
３：水酸化アンモニウム（AR品種）
４：酢酸（AR品種）
【００３９】
緩衝液の調製：
水中、0.04Mの酢酸アンモニウムを調製し、そして1000mlの緩衝液当たり25％水酸化アンモニウム2.0mlを添加する。緩衝液のpHは、9.2以下であるべきではない。毎日、緩衝液を交換する。
溶離剤A：緩衝液
溶離剤B：アセトニトリル（グラジエント品種）
【００４０】
クロマトグラフィー条件：
カラム              ：Xterra RP8, 3.5μ、150×4.6mm、Waters
流速                ：1.5ml/分
サンプル体積        ：20μl
検出器              ：250nm
カラム温度          ：45℃
【００４１】
【表２】
2008502707.tif 000007
【００４２】
平衡化時間：８分
分析の開始の前、次の溶離剤により30分間カラムを洗浄する：溶離剤A20％：溶離剤B80％。移動相組成物及び流速は、必要とされるシステム適合性を達成するために変更され得る。
【００４３】
システム適合性溶液の調製：
希釈剤中、約1.0mg/mlのクエチアピンフマレート標準及び0.002mg/mlのDBTP標準の混合物を調製する。
システム適合性試験：
システム適合溶液を注入する。
7.0以上の、DBTPとクエチアピンピークとの間の分解因子が達成されるべきである。
典型的な滞留時間は、DBTPに関して約17.5分及びクエチアピンに関して約25.0分である。10000以上のクエチアピンピークについてのカラム効率が達成されるべきである。
【００４４】
サンプル溶液の調製：
希釈剤中、クエチアピンフマレートサンプルの1mg/ml溶液を、正確に調製する。
方法：
サンプル溶液をクロマトグラフィー中に注入し、完全なグラジエントプロフィールについてのクロマトグラムを続ける。
適切なインテグレーターを用いてすべてのピークの面積を決定する。
２分までに溶出するいずれのピークも及び希釈剤からのいずれのピークも無視する。
0.02％面積以下のいずれのピークも無視する。
【００４５】
計算：
ａ）RRTにより同定されるQTP−トリエーテル、QTP−デスエタノール及びDBTP−エチル、及びSSTにより同定されるDBTPの含有率を、それらの相対的応答因子（F）に従って計算する：
【００４６】
【数１】
2008502707.tif 000008
【００４７】
F＝0.62；QTP−トリエーテル（RRT 0.32）
F＝1.2；DBTP（RRT 0.72）
F＝1.0；QTP−デスエタノール（RRT 0.84）
F＝1.1；DBTP−エチル（RRT 1.5）
【００４８】
既知の不純物は、次の通りにして計算される：
【数２】
2008502707.tif 000009
【００４９】
ｂ）次の通りにして他の不純物を計算する：
【数３】
2008502707.tif 000010
【００５０】
RLは0.05％である。
DLは0.02％である。
【００５１】
略語：
DBTP：ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピン，11−（１−ピペラジン）
QTP：クエチアピンフマレート
QTP−デスエタノール：２−[４−（ジベンゾ[b, f][１，４]チアピン−11−イル）ピペラジン−１−イル]エタノール
QTP−トリエーテル：２−（２−[４−（ジベンゾ[b, f][１，４]チアピン−11−イル）ピペラジン−１−イル）]トリエトキシエタノール
DBTP−エチル：４−エチル（ジベンゾ[b, f][１，４]チアピン−11−イル）ピペラジン−１−イル
【実施例】
【００５２】
例１：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた2Lの丸底フラスコを、50g（0.2モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン（I）及び500ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、39g（0.22モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン（II）、56.2g（0.40モル）の炭酸カリウム及び16.89g（0.10モル）のヨウ化カリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で12時間、加熱し、そして反応混合物のサンプルをHPLCにより分析した。
【００５３】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして1000ccの1Nの塩酸溶液と共に組合し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を500ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層（水性及び非水性反応溶媒トルエン）を分離し、そして水性層を、500ccのトルエンにより抽出した。有機（トルエン）層を組合し、そして２×500ccの水により洗浄した。反応溶媒（トルエン）を、70〜80℃で真空下で蒸留し、60gの油状物を得た。HPLC面積％：99.5％。
【００５４】
例２：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた2Lの丸底フラスコを、50g（0.2モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン（I）及び500ccのキシレンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、39g（0.22モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、56.2g（0.40モル）の炭酸カリウム及び16.89g（0.10モル）のヨウ化カリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で12時間、加熱し、そして反応混合物のサンプルをHPLCにより分析した。
【００５５】
分析は、１％以下の出発材料Iが残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして1000ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を500ccのキシレンと共に撹拌し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、500ccのキシレンにより抽出した。有機（キシレン反応溶媒）層を組合し、そして２×500ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、60gの油状物を得た。HPLC面積％：99.5％。
【００５６】
例３：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた2Lの丸底フラスコを、50g（0.2モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び500ccのn−ブタノールにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、39g（0.22モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、56.2g（0.40モル）の炭酸カリウム及び16.89g（0.10モル）のヨウ化カリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で12時間、加熱し、そして反応混合物のサンプルをHPLCにより分析した。分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。
【００５７】
反応混合物を室温に冷却し、そして1000ccの1Nの塩酸溶液と共に組合し、１〜２のpHを得た。層（水性及び非水性反応溶媒）を分離し、そして水性層を500ccのトルエンにより抽出し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、500ccのトルエンにより再び抽出した。有機（n−ブタノール及びトルエン）層を組合し、そして２×500ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、47.5gの油状物を得た。HPLC面積％：98.9％。
【００５８】
例４：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた1Lの丸底フラスコを、10g（0.04モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び100ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、7.7g（0.044モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、8.5g（0.08モル）の炭酸ナトリウム及び1.6g（0.01モル）のヨウ化ナトリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で１５時間、加熱し、そしてサンプルをHPLCにより分析した。
【００５９】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして175ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を100ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、100ccのトルエンにより抽出した。有機層を組合し、そして２×100ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、11gの油状物を得た。HPLC面積％：98.3％。
【００６０】
例５（比較）：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた1Lの丸底フラスコを、10g（0.04モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び100ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、7.0g（0.04モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、及び3.2g（0.08モル）の水酸化ナトリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で20時間、加熱し、そしてサンプルをHPLCにより分析した。
【００６１】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして70ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を100ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、100ccのトルエンにより抽出した。有機層を組合し、そして２×100ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、12gの油状物を得た。HPLC面積％：66.47％。
【００６２】
例６：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた1Lの丸底フラスコを、10g（0.04モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び100ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、7.0g（0.04モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、及び9.7g（0.08モル）のN,N−ジメチルアニリンと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で40時間、加熱し、そしてサンプルをHPLCにより分析した。
【００６３】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして175ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を100ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、100ccのトルエンにより抽出した。有機層を組合し、そして２×100ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、12gの油状物を得た。HPLC面積％：96.52％。
【００６４】
例７：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた1Lの丸底フラスコを、10g（0.04モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び100ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、7.0g（0.04モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、及び10.3g（0.08モル）のN,N−ジイソプロピルエチルアニリンと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で38時間、加熱し、そしてサンプルをHPLCにより分析した。
【００６５】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして175ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を100ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、100ccのトルエンにより抽出した。有機層を組合し、そして２×100ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、12gの油状物を得た。HPLC面積％：90.64％。
【００６６】
例８：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた1Lの丸底フラスコを、10g（0.04モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び100ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、7.0g（0.04モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、及び8.0g（0.08モル）のトリエチルアミンと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で35時間、加熱し、そしてサンプルをHPLCにより分析した。
【００６７】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして175ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を100ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、100ccのトルエンにより抽出した。有機層を組合し、そして２×100ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、15gの油状物を得た。HPLC面積％：97.7％。
【００６８】
例９：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた1Lの丸底フラスコを、10g（0.04モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び100ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、7.0g（0.04モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、及び6.7g（0.08モル）の炭酸水素ナトリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で35時間、加熱し、そしてサンプルをHPLCにより分析した。
【００６９】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして175ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を100ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、100ccのトルエンにより抽出した。有機層を組合し、そして２×100ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、14gの油状物を得た。HPLC面積％：94.68％。
【００７０】
例10：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた1Lの丸底フラスコを、10g（0.04モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び100ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、7.0g（0.04モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、及び8.0g（0.08モル）の炭酸水素カリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で35時間、加熱し、そしてサンプルをHPLCにより分析した。
【００７１】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして175ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を100ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、100ccのトルエンにより抽出した。有機層を組合し、そして２×100ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、15gの油状物を得た。HPLC面積％：98.54％。
【００７２】
例11：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた1Lの丸底フラスコを、10g（0.04モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び100ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、7.7g（0.044モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、8.5g（0.08モル）の炭酸ナトリウム、及び7.7g（0.026モル）のテトラブチルアンモニウム臭化物と共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で22時間、加熱し、そしてサンプルをHPLCにより分析した。
【００７３】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして175ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を100ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、100ccのトルエンにより抽出した。有機層を組合し、そして２×100ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、12gの油状物を得た。HPLC面積％：98.87％。
【００７４】
例12：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた1Lの丸底フラスコを、10g（0.04モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び100ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、7.7g（0.044モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、8.5g（0.08モル）の炭酸ナトリウム、及び4.0g（0.02モル）のトリメチルシリルヨウ化物と共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で18時間、加熱し、そしてサンプルをHPLCにより分析した。
【００７５】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして175ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を100ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、100ccのトルエンにより抽出した。有機層を組合し、そして２×100ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、0.9gの油状物を得た。HPLC面積％：98.9％。
【００７６】
例13：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンフマレート：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた2Lの丸底フラスコを、50g（0.2モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン（I）及び500ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、39g（0.22モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン（II）、56.2g（0.40モル）の炭酸カリウム及び16.89g（0.10モル）のヨウ化カリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で12時間、加熱し、そして反応混合物のサンプルをHPLCにより分析した。
【００７７】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして1000ccの1Nの塩酸溶液と共に組合し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を500ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層（水性及び非水性反応溶媒トルエン）を分離し、そして水性層を、500ccのトルエンにより抽出した。有機（トルエン）層を組合し、そして２×500ccの水により洗浄した。反応溶媒（トルエン）を、70〜80℃で真空下で蒸留し、50〜60ccのトルエンを残した。この溶液に、950〜1000ccの無水エタノールを、５〜６gの活性炭と共に添加し、そして90分間、加熱還流した。次に、その混合物を55〜60℃に冷却し、そして濾過した。濾液をさらに、25〜30℃に冷却し、そして８〜９gのフマル酸を、攪拌下で添加した。その混合物を120分間、加熱還流し、25〜30℃にゆっくり冷却し、120分間、維持し、濾過し、そして175〜200ccの無水エタノールにより洗浄した。得られる湿潤材料を真空下で50〜60℃で乾燥し、クエチアピンフマレート（50〜55g）を生成した。
【００７８】
例14：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンフマレート：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた2Lの丸底フラスコを、50g（0.2モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン（I）及び500ccのキシレンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、39g（0.22モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、56.2g（0.40モル）の炭酸カリウム及び16.89g（0.10モル）のヨウ化カリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で12時間、加熱し、そして反応混合物のサンプルをHPLCにより分析した。分析は、１％以下の出発材料Iが残存したことを示した。
【００７９】
反応混合物を室温に冷却し、そして1000ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を500ccのキシレンと共に撹拌し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、500ccのキシレンにより抽出した。有機（キシレン反応溶媒）層を組合し、そして２×500ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、50〜60ccのトルエンを残した。
【００８０】
この溶液に、950〜1000ccの無水エタノールを、５〜６gの活性炭と共に添加し、そして90分間、加熱還流した。次に、その混合物を55〜60℃に冷却し、そして濾過した。濾液をさらに、25〜30℃に冷却し、そして８〜９gのフマル酸を、攪拌下で添加した。その混合物を120分間、加熱還流し、25〜30℃にゆっくり冷却し、120分間、維持し、濾過し、そして175〜200ccの無水エタノールにより洗浄した。得られる湿潤材料を真空下で50〜60℃で乾燥し、クエチアピンフマレート（50〜55g）を生成した。
【００８１】
例15：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンフマレート：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた2Lの丸底フラスコを、50g（0.2モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び500ccのn−ブタノールにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、39g（0.22モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、56.2g（0.40モル）の炭酸カリウム及び16.89g（0.10モル）のヨウ化カリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で12時間、加熱し、そして反応混合物のサンプルをHPLCにより分析した。分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。
【００８２】
反応混合物を室温に冷却し、そして1000ccの1Nの塩酸溶液と共に組合し、１〜２のpHを得た。層（水性及び非水性反応溶媒）を分離し、そして水性層を500ccのトルエンにより抽出し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、500ccのトルエンにより再び抽出した。有機（n−ブタノール及びトルエン）層を組合し、そして２×500ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、油状物を得た。
【００８３】
この油状物に、50〜75ccのトルエンを、750〜1000ccの無水エタノール及び５〜６gの活性炭と共に添加し、そして90分間、加熱還流した。次に、その混合物を55〜60℃に冷却し、そして濾過した。濾液をさらに、25〜30℃に冷却し、そして７〜7.5gのフマル酸を、攪拌下で添加した。その混合物を120分間、加熱還流し、25〜30℃にゆっくり冷却し、120分間、維持し、濾過し、そして125〜150ccの無水エタノールにより洗浄した。得られる湿潤材料を真空下で50〜60℃で乾燥し、クエチアピンフマレート（40〜45g）を生成した。
【００８４】
例16：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンフマレート：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた1Lの丸底フラスコを、10g（0.04モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン及び100ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、7.7g（0.044モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン、8.5g（0.08モル）の炭酸ナトリウム及び1.6g（0.01モル）のヨウ化ナトリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で１５時間、加熱し、そしてサンプルをHPLCにより分析した。
【００８５】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして175ccの1Nの塩酸溶液により処理し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を100ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層を分離し、そして水性層を、100ccのトルエンにより抽出した。有機層を組合し、そして２×100ccの水により洗浄した。溶媒を、70〜80℃で真空下で蒸留し、10〜15ccのトルエンを残した。
【００８６】
この溶液に、175〜200ccの無水エタノールを、１〜1.5gの活性炭と共に添加し、そして90分間、加熱還流した。次に、その混合物を55〜60℃に冷却し、そして濾過した。濾液をさらに、25〜30℃に冷却し、そして1.5〜2.0gのフマル酸を、攪拌下で添加した。その混合物を120分間、加熱還流し、25〜30℃にゆっくり冷却し、120分間、維持し、濾過し、そして30〜40ccの無水エタノールにより洗浄した。得られる湿潤材料を真空下で50〜60℃で乾燥し、クエチアピンフマレート（８〜10g）を生成した。
【００８７】
例17：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた1Lの丸底フラスコを、10g（0.04モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン（I）及び100ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、7.7g（0.044モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン（II）、8.5g（0.08モル）の炭酸ナトリウム、及び7.7g（0.24モル）のテトラブチルアンモニウム臭化物と共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で22時間、加熱し、そしてサンプルをHPLCにより分析した。
【００８８】
分析は、２％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして300ccの1Nの塩酸溶液と組合し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を100ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層（水性及び非水性反応溶媒トルエン）を分離し、そして水性層を、100ccのトルエンにより抽出した。有機（トルエン）層を組合し、そして２×100ccの水により洗浄した。反応溶媒（トルエン）を、70〜80℃で真空下で蒸留し、12gの油状物を得た。HPLC面積％：98.87％。
【００８９】
例18：11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンの調製：
撹拌棒、サーモポケット、還流冷却器及び窒素入口を備えた2Lの丸底フラスコを、50g（0.2モル）の11−クロロジベンゾ[b，ｆ][１，４]−チアゼピン（I）及び500ccのトルエンにより充填し、そしてその混合物を、室温で15分間、撹拌した。得られる溶液を、39g（0.22モル）の１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジン（II）、56.2g（0.40モル）の炭酸カリウム及び16.89g（0.10モル）のヨウ化カリウムと共に組合した。反応混合物を、弱い還流下で12時間、加熱し、そして反応混合物のサンプルをHPLCにより分析した。
【００９０】
分析は、１％以下の出発材料が残存したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして1000ccの1Nの塩酸溶液と共に組合し、１〜２のpHを得た。層を分離し、そして水性層を500ccのトルエンにより希釈し、そして炭酸ナトリウムの添加によりpHを８〜９に調節した。層（水性及び非水性反応溶媒トルエン）を分離し、そして水性層を、500ccのトルエンにより抽出した。有機（トルエン）層を組合し、そして２×500ccの水により洗浄した。反応溶媒（トルエン）を、70〜80℃で真空下で蒸留し、60gの油状物を得た。上記油状物を、酢酸エチルを用いて結晶化し、55gの11−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ[b, f][１，４]チアゼピンを得た。
【国際調査報告】
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