(57)【要約】本発明は、二環式ベータ-セクレターゼ阻害剤、およびアルツハイマー病の治療方法を含む該阻害剤を使用するための方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2008513495.tif 000041
〔式中、
nは0〜1の整数であり；
A5は、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであり；
A6は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R1およびR3は独立して、-NR49R50、-OR51、-C(O)R52、-N3、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、アミノ酸側鎖、または-L7-Yであって、
R49は、-C(O)R53、C(O)OR53、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R52は、-NR54R55、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R50、R51、R53、R54、およびR55は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択され；
R4およびR5は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L7-Yであり；
R2は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-L7-Y、-(CH2)m-NH-L2A-R2A、または-(CH2)m-S(O)q-L2B-R2Bであって、
m は0〜5の整数であり；
L2Aは、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR9-、-NH-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであって、
R9は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；かつ
R2Aは、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のシクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであって、L2Aが-O-、-NH-、-S-、-C(O)NR9-、または-C(O)O-であるならば、R2Aがヘテロ原子を介してL2Aに付着していることはなく；
qは0〜2の整数であり；
L2Bは、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR10-、-NH-、-C(O)O-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであるものあって、
R10は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
qが1または2であるならば、L2Bは、単結合、-O-、-NH-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり；かつ
R2Bは、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであって、L2Bが-O-、-C(O)NR10-、または-C(O)O-であるならば、R2Bがヘテロ原子を介してL2Bに付着していることはなく；
L5およびL6は独立して、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR7-、-N(R8)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、-NR7-C(O)-O-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであって、
R7およびR8は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L7-Yであり、
nが0であるならば、L5は単結合、-O-、-N(R8)-、-S-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり；
L1およびL3は、置換もしくは非置換のアルキレンおよび置換もしくは非置換のヘテロアルキレンから独立して選択され；
L4は、単結合、-C(O)-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであって、R4が-L7-Yであるならば、L4は単結合であり；
Yは担体部分であり；そして
L7は、単結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR46-、-C(O)NHR47-、-S(O)2NHR48-、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーであって、
R46、R47、およびR48は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択される〕
を有する化合物。
【請求項２】
R1およびR3が独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L7-Yである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR3が独立して、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR3が独立して、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR3が独立して、
非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C20アルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2〜20員のヘテロアルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリール；または  
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリールアルキル
である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R1およびR3が独立して、
非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル； 
フッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C20アルキル；
フッ素もしくは塩素で置換された2〜20員のヘテロアルキル；
フッ素もしくは塩素で置換されたアリール；または
フッ素もしくは塩素で置換されたアリールアルキル
である、請求項1記載の化合物。      
【請求項７】
R1が、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；かつ
R3が置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルである、
請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R1およびR3が置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
R1が、非置換アリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールで置換されたC1〜C20アルキルであり；かつ
R3が非置換C1〜C20アルキルである、
請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジニルで置換されたC1〜C5アルキルであり；かつ
R3が非置換C1〜C8アルキルである、
請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、以下：
非置換フェニル；非置換ピリジニル；または
ハロゲン、OR1A、もしくは非置換(C1〜C5)アルキルで置換されたフェニルであって、R1Aが水素もしくは非置換(C1〜C5)アルキルであるもの
で置換されたC1〜C5アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、非置換フェニル、非置換ピリジニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、または3-クロロ-4-メトキシフェニルで置換されたメチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
R1が-CH2-CH(CH3)-CH3である、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
R3がメチルまたはエチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
R1がアミノ酸側鎖である、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
R3がアミノ酸側鎖である、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
R2が、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L7-Yである、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
R2が、
非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C20アルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2〜20員のヘテロアルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリール；または
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリールアルキル
である、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
R2が、
非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；
フッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C20アルキル；
フッ素もしくは塩素で置換された2〜20員のヘテロアルキル；
フッ素もしくは塩素で置換されたアリール；または
フッ素もしくは塩素で置換されたアリールアルキル
である、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
R2がアミノ酸側鎖である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
L2Aが、単結合、-C(O)-、-C(O)NR9-、-C(O)O-、-S(O)2-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであって、R9が水素または置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルであり；かつ
R2Aが、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、
請求項1記載の化合物。
【請求項２２】
L2Aが、-C(O)-、-C(O)NR9-、-C(O)O-、または-S(O)2-であって、R9が水素または非置換C1〜C20アルキルであり；かつ
R2Aが、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または非置換ヘテロアリールである、
請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
R2Aが、非置換C1〜C4アルキル、非置換フラニル、非置換フェニル、非置換ピリジニル、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルで置換されたフラニル、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルで置換されたフェニル、または置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルで置換されたピリジニルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
R2Aが、非置換C1〜C4アルキル、非置換フラニル、非置換フェニル、非置換ピリジニル、非置換C1〜C20アルキルで置換されたフラニル、非置換C1〜C20アルキルで置換されたフェニル、または非置換C1〜C20アルキルで置換されたピリジニルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２５】
R2Aが、非置換C1〜C4アルキル、非置換フラニル、非置換フェニル、非置換ピリジニル、非置換C1〜C4アルキルで置換されたフラニル、非置換C1〜C4アルキルで置換されたフェニル、または非置換C1〜C4アルキルで置換されたピリジニルである、請求項22記載の化合物。 
【請求項２６】
mが0〜1の整数であり；
qが0〜2の整数であり；
L2Bが、単結合、-O-、-NH-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり；かつ
R2Bが、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、
請求項1記載の化合物。
【請求項２７】
mが1であり；
qが0〜2の整数であり；
L2Bが、単結合、-O-、-NH-、非置換C1〜C20アルキレン、または非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり；かつ
R2Bが、以下：
非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換C3〜C7シクロアルキル；非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル；非置換アリール；非置換ヘテロアリール；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C20アルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2〜20員のヘテロアルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC3〜C7シクロアルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された5〜7員のヘテロシクロアルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリール；または
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたヘテロアリール
である、
請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
mが1であり；
qが0〜2の整数であり；
L2Bが、単結合、-O-、-NH-、非置換C1〜C8アルキレン、または非置換の2〜8員のヘテロアルキレンであり；かつ
R2Bが、以下：
非置換C1〜C8アルキル；非置換の2〜10員のヘテロアルキル；非置換C3〜C7シクロアルキル；非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル；非置換アリール；非置換ヘテロアリール；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C8アルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2〜8員のヘテロアルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC3〜C7シクロアルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された5〜7員のヘテロシクロアルキル；
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリール；または
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたヘテロアリール
である、
請求項1記載の化合物。      
【請求項２９】
mが1であり；
qが0〜2の整数であり；
L2Bが、単結合、-O-、または非置換C1〜C3アルキレンであり；かつ
R2Bが、以下：
非置換C1〜C5アルキル；非置換の2〜10員のヘテロアルキル；非置換C3〜C6シクロアルキル；非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル；非置換アリール；非置換ヘテロアリール；
オキシ、-CN、非置換C1〜C8アルキル、もしくは非置換の2〜8員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C8アルキル；
オキシ、-CN、非置換C1〜C8アルキル、もしくは非置換の2〜8員のヘテロアルキルで置換された2〜8員のヘテロアルキル；
オキシ、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、もしくは非置換C1〜C4アルキルスルホニルで置換されたC3〜C6シクロアルキル；
オキシ、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、もしくは非置換C1〜C4アルキルスルホニルで置換された5〜6員のヘテロシクロアルキル；
非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、もしくは非置換C1〜C4アルキルスルホニルで置換されたアリール；または
非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキルもしくは非置換C1〜C4アルキルスルホニルで置換されたヘテロアリール
である、
請求項1記載の化合物。      
【請求項３０】
L4が、単結合、-C(O)-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり；かつ
R4が、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはL7-Yである、
請求項1記載の化合物。      
【請求項３１】
L4が、単結合、-C(O)-、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜10員のヘテロアルキレンであり；かつ
R4が、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、置換もしくは非置換の2〜10員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の2〜10員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはL7-Yである、
請求項1記載の化合物。      
【請求項３２】
L4が、
単結合；非置換C1〜C10アルキレン；非置換の2〜10員のヘテロアルキレン；
オキシ、非置換C1〜C10アルキル、もしくは非置換の2〜10員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C10アルキレン；または
オキシ、非置換C1〜C10アルキル、もしくは非置換の2〜10員のヘテロアルキルで置換された2〜10員のヘテロアルキレン
である、請求項1記載の化合物。
【請求項３３】
L4が、
単結合；非置換C1〜C10アルキレン；非置換の2〜10員のヘテロアルキレン；
オキソもしくは非置換C1〜C10アルキルで置換されたC1〜C10アルキレン；または
オキソ、もしくは非置換C1〜C10アルキルで置換された2〜10員のヘテロアルキレン
である、請求項1記載の化合物。
【請求項３４】
-L4-R4が、下記式：
-(C(R11)(R12))v-C(O)-NH-R4
〔式中、
vは0〜5の整数であり；そして
R11およびR12は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、置換もしくは非置換の2〜10員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである〕
を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項３５】
vが0〜2の整数であり；かつ
R4が、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換アリール、非置換アリールアルキル、
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C20アルキル、
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2〜20員のヘテロアルキル、
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリール、または
オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリールアルキル
である、
請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
R4が、
非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；
フッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C20アルキル；
フッ素もしくは塩素で置換された2〜20員のヘテロアルキル；
フッ素もしくは塩素で置換されたアリール；および
フッ素もしくは塩素で置換されたアリールアルキル
である、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
R11およびR12が独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールである、請求項34記載の化合物。
【請求項３８】
R11が水素であり；かつ
R12が、非置換C1〜C10アルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換アリール、C1〜C5非置換アルキルで置換されたC5〜C7シクロアルキル、またはC1〜C5非置換アルキルで置換されたアリールである、
請求項34記載の化合物。
【請求項３９】
R11が水素であり；かつ
R12が非置換C1〜C10アルキルである、
請求項34記載の化合物。
【請求項４０】
R4が、
非置換C1〜C10アルキル；非置換の2〜10員のヘテロアルキル；非置換C5〜C7シクロアルキル；非置換の5〜7員のヘテロアルキル；非置換の2〜10員のヘテロシクロアルキル；非置換アリール；非置換ヘテロアリール；
-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル；
-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換された2〜10員のヘテロアルキル；
-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換されたC5〜C7シクロアルキル；
-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換された5〜7員のヘテロシクロアルキル；
-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換されたアリール；または
-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換されたヘテロアリール
である、請求項1記載の化合物。
【請求項４１】
R4が、
非置換C1〜C10アルキル；または
-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換されたヘテロアリール
である、請求項1記載の化合物。
【請求項４２】
R4が、
非置換C1〜C5アルキル；非置換ピリジニル；または
非置換C1〜C5アルキルで置換されたピリジニル
である、請求項1記載の化合物。
【請求項４３】
L5が、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである、請求項1記載の化合物。
【請求項４４】
L5が、単結合、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンである、請求項1記載の化合物。
【請求項４５】
L5が、
単結合；
オキシ、もしくは非置換C1〜C20アルキルで置換されたC1〜C20アルキレン；または
オキシ、もしくは非置換C1〜C20アルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキレン
である、請求項1記載の化合物。
【請求項４６】
L5が単結合である、請求項1記載の化合物。
【請求項４７】
L5が単結合であり、かつnが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項４８】
A5が、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキレン、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンである、請求項1記載の化合物。
【請求項４９】
A5が、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンである、請求項1記載の化合物。
【請求項５０】
A5が、置換もしくは非置換のフェニレン、置換もしくは非置換のピリジニレン、置換もしくは非置換のオキサゾリレン、置換もしくは非置換のチオアゾリレン、置換もしくは非置換のピラゾリレン、置換もしくは非置換のピラニレン、または置換もしくは非置換のフラニレンである、請求項1記載の化合物。
【請求項５１】
A5が、以下：
非置換アリーレン；非置換ヘテロアリーレン；
非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、
オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C20アルキル、または
オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキル
で置換されたアリーレン；あるいは
非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、
オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C20アルキル、または
オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキル
で置換されたヘテロアリーレン
である、請求項1記載の化合物。
【請求項５２】
A5が、下記式：
【化２】
2008513495.tif 000042
〔式中、
R15は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり；そして
Xは-N=または-C(R16)=であって、R16は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、-NR17R18、-OR19、-S(O)tR20、または-C(O)R21であって、
tは0〜2の整数であり；
R17およびR18は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、-C(O)R22、または-S(O2)R23であって、
R22は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、-NR24R25、または-OR26であって、
R24、R25、およびR26は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり、かつ
R23は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり、
R19は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり、
R20は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または-NR27R28であって、
R27およびR28は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであり、かつ
R21は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または-OR29、-NR30R31であって、
R29、R30、およびR31は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである〕
を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項５３】
A5が、下記式：
【化３】
2008513495.tif 000043
を有する、請求項52記載の化合物。
【請求項５４】
R15およびR16が独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルである、請求項53記載の化合物。
【請求項５５】
R15およびR16が独立して、以下：
水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、
オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C20アルキル、または
オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキル
である、請求項53記載の化合物。            
【請求項５６】
R15が水素であり；かつ
R16が以下：
水素；非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；
オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C20アルキル；
オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキル
である、
請求項53記載の化合物。
【請求項５７】
R16が、水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、-NR17R18、-OR19、-S(O)tR20、または-C(O)R21であって、
R17およびR18が独立して、水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、-C(O)R22、または-S(O)2R23であって、
R22が独立して、水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜30員のヘテロアルキル、-NR24R25、または-OR26であって、
R24、R25、およびR26が独立して、水素、非置換C1〜C20アルキル、または非置換の2〜20員のヘテロアルキルであり、かつ
R23が、非置換C1〜C20アルキル、または非置換の2〜20員のヘテロアルキルであり、  
R19が、水素、非置換C1〜C20アルキル、または非置換の2〜30員のヘテロアルキルであり、
R20が、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、または-NR27R28
であって、
R27およびR28が独立して、水素、非置換C1〜C20アルキル、または非置換の2〜20員のヘテロアルキルであり、かつ
R21が、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、-OR29、または-NR30R31であって、
R29、R30、およびR31が独立して、水素、非置換C1〜C20アルキル、または非置換の2〜20員のヘテロアルキルである、
請求項56記載の化合物。  
【請求項５８】
R17およびR18が独立して、水素、非置換C1〜C20アルキル、-C(O)R22、または-S(O)2R23であって、
R22が独立して、水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜30員のヘテロアルキル、-NR24R25、または-OR26であって、
R24、R25、およびR26が独立して、水素、または非置換C1〜C20アルキルであり、かつ  
R23が、水素、または非置換C1〜C20アルキルであり；
R19が、水素、非置換C1〜C20アルキル、ポリエチレングリコール、メトキシメチル、またはエトキシメチルであり；
R20が、非置換C1〜C20アルキル、または-NR27R28であって、
R27およびR28が独立して、水素、または非置換C1〜C20アルキルであり；かつ
R21が、非置換C1〜C20アルキル、-OR29、または-NR30R31であって、
R29、R30、およびR31が独立して、水素、または非置換C1〜C20アルキルである、
請求項57記載の化合物。
【請求項５９】
R16が、水素、-NR17R18、または-S(O)tR20である、請求項58記載の化合物。
【請求項６０】
L6が、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである、請求項1記載の化合物。
【請求項６１】
L6が、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンである、請求項1記載の化合物。
【請求項６２】
L6が、
オキシ、もしくは非置換C1〜C20アルキルで置換されたC1〜C20アルキレン；または
オキシ、もしくは非置換C1〜C20アルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキレン
である、請求項1記載の化合物。
【請求項６３】
-L6-A6が、下記式：
-(CH2)g-L6A-C(O)-L6B-L6C-A6
〔式中、
gは0〜10の整数であり；
L6Aは、-N(R34)-、-O-、または-C(R35)(R36)-であって、
R34は、水素、または非置換C1〜C20アルキルであり；
R35およびR36は独立して、水素、非置換C1〜C20アルキル、-OR37、または-NR38R29であって、
R37、R38およびR39は独立して、水素または非置換C1〜C20アルキルであり；そして  
L6Bは、-N(R40)-、-C(R41)(R42)-、または-O-であって、
R40は、水素、または非置換C1〜C20アルキルであり；かつ
R41およびR42は独立して、水素、非置換C1〜C20アルキル、-OR43、または-NR44R45であって、
R43、R44およびR45は独立して、水素、または非置換C1〜C20アルキルであり；そして
L6Cは、C1〜C20アルキレン、または非置換の2〜20員のヘテロアルキレンである〕
を有する、請求項1記載の化合物。
【請求項６４】
mが0であり；
R34、R35、R36、およびR41が水素であり；
R42が、水素、非置換C1〜C8アルキル、-OR43、または-NR44R45であって、
R43、R44、およびR45が独立して、水素、または非置換C1〜C8アルキルであり；かつ
L6Cが非置換C1〜C8アルキレンである、
請求項63記載の化合物。
【請求項６５】
A6が、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項６６】
A6が、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６７】
A6が、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６８】
A6が、置換もしくは非置換の5員のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の5員のヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６９】
A6が、
非置換ヘテロアリール；非置換のヘテロシクロアルキル；
ハロゲン、-CF3、-OH、-NH2、-CN、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換されたヘテロアリール；または
オキシ、もしくは非置換C1〜C20アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル
である、請求項1記載の化合物。
【請求項７０】
A6が、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のジヒドロチエノ-ピラゾリル、置換もしくは非置換のチアナフテニル、置換もしくは非置換のカルバゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチエニル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のイソインドリル、置換もしくは非置換のアクリジニル、置換もしくは非置換のベンゾイサゾリル、または置換もしくは非置換のジメチルヒダントインである、請求項1記載の化合物。 
【請求項７１】
A6が、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、または置換もしくは非置換のフラニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項７２】
A6が、置換もしくは非置換の1-ピラゾリル、置換もしくは非置換の4-オキサゾリル、置換もしくは非置換の2-オキサゾリル、置換もしくは非置換の2-チアゾリル、または置換もしくは非置換の2-フラニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項７３】
A6が、
非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された1-ピラゾリル；
非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された4-オキサゾリル；
非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2-オキサゾリル；
非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2-チアゾリル；または
非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2-フラニル
である、請求項1記載の化合物。
【請求項７４】
A6が、
非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜6員のヘテロアルキルで置換された1-ピラゾリル；
非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜6員のヘテロアルキルで置換された4-オキサゾリル；
非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜6員のヘテロアルキルで置換された2-オキサゾリル；
非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜6員のヘテロアルキルで置換された2-チアゾリル；または
非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜6員のヘテロアルキルで置換された2-フラニル
である、請求項1記載の化合物。
【請求項７５】
A6が、
非置換C1〜C5アルキルで置換された1-ピラゾリル；
非置換C1〜C5アルキルで置換された4-オキサゾリル；
非置換C1〜C5アルキルで置換された2-オキサゾリル；
非置換C1〜C5アルキルで置換された2-チアゾリル；または
非置換C1〜C5アルキルで置換された2-フラニル
である、請求項1記載の化合物。
【請求項７６】
A6が、以下：
3位、5位、もしくは3および5位が非置換C1〜C5アルキルで置換された1-ピラゾリル；    
2位、5位、もしくは2および5位が非置換C1〜C5アルキルで置換された4-オキサゾリル；
4位が非置換C1〜C5アルキルで置換された2-オキサゾリル；
4位が非置換C1〜C5アルキルで置換された2-チアゾリル；または
5位が非置換C1〜C5アルキルで置換された2-フラニル
である、請求項1記載の化合物。
【請求項７７】
R1、R2、R3、R4、R7、またはR8から選択される0、1、2、または3 個の基が-L7-Yである、請求項1記載の化合物。
【請求項７８】
R1、R2、R3、R4、R7、またはR8から選択される0または1個の基が-L7-Yである、請求項1記載の化合物。
【請求項７９】
R1、R2、R3、R4、R7、およびR8が-L7-Yではない、請求項1記載の化合物。
【請求項８０】
R5が、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項８１】
R5が、水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、ハロゲンで置換されたC1〜C20アルキル、またはハロゲンで置換された2〜20員のヘテロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項８２】
R5が、水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、フッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C20アルキル、またはフッ素もしくは塩素で置換された2〜20員のヘテロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項８３】
L7が、単結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR46-、-C(O)NHR47-、-S(O)2NHR48-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーであって、
R46、R47、およびR48が独立して、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の3〜8員のシクロアルキル、置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、
請求項1記載の化合物。
【請求項８４】
Yがペプチジル担体部分である、請求項1記載の化合物。
【請求項８５】
前記ペプチジル担体部分が、前記化合物を、哺乳動物の血液脳関門を越えて輸送しうるものである、請求項84記載の化合物。
【請求項８６】
前記ペプチジル担体部分が、血液脳関門受容体に結合しうるものである、請求項84記載の化合物。
【請求項８７】
前記ペプチジル担体部分が、HIV tatタンパク質に由来するペプチド、オリゴ-D-アルギニン残基を含むペプチド、抗体、または抗体フラグメントである、請求項84記載の化合物。
【請求項８８】
アルツハイマー病を治療する必要がある被験体においてアルツハイマー病を治療する方法であって、該被験体に有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８９】
メマプシン2ベータ-セクレターゼ活性を低下させる方法であって、メマプシン2ベータ-セクレターゼを有効量の請求項1記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項９０】
前記メマプシン2ベータ-セクレターゼを細胞内で接触させる、請求項89記載の方法。
【請求項９１】
メマプシン1ベータ-セクレターゼ活性と比べてメマプシン2ベータ-セクレターゼ活性を選択的に低下させる方法であって、メマプシン1ベータ-セクレターゼの存在下でメマプシン2ベータ-セクレターゼを有効量の請求項1記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項９２】
カテプシンD活性と比べてメマプシン2ベータ-セクレターゼ活性を選択的に低下させる方法であって、カテプシンDの存在下でメマプシン2ベータ-セクレターゼを有効量の請求項1記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項９３】
メマプシン1ベータ-セクレターゼ活性およびカテプシンD活性と比べてメマプシン2ベータ-セクレターゼ活性を選択的に低下させる方法であって、メマプシン1β-セクレターゼおよびカテプシンDの存在下でメマプシン2ベータ-セクレターゼを有効量の請求項1記載のいずれか1つの化合物と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式ベータ-セクレターゼ阻害剤、およびアルツハイマー病の治療方法を含む該阻害剤を使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アルツハイマー病は、ヒトにおいて、特に記憶の喪失、錯乱および失見当を引き起こす進行性の認知症である。アルツハイマー病は老年性認知症の大半を占めており、また成人の主な死亡原因とされている(非特許文献１(該文献の教示内容はその全内容が本明細書中に含まれるものとする))。組織学的に言うと、アルツハイマー病患者の脳は、脳内のβアミロイドタンパク質(Aβ)の蓄積を主因とする、細胞内神経原繊維の変化、およびアミロイドタンパク質を芯とする顆粒状または繊維状の嗜銀性集合体からなる老人斑の存在を特徴とする。Aβの蓄積はこの疾患の発症機序および進行に関係しており(非特許文献２)、またAβはアミロイド前駆体タンパク質(APP)のタンパク質分解断片である。APPは、最初にβ-セクレターゼ、次いでγ-セクレターゼにより切断されてAβを生じる(非特許文献３；非特許文献４)。
【非特許文献１】Anderson, R. N., Natl. Vital Stat. Rep. 49:1-87 (2001)
【非特許文献２】Selkoe, D.J., Nature 399: 23-31 (1999)
【非特許文献３】Lin, X.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:1456-1460 (2000)
【非特許文献４】De Stropper, B.ら、Nature 391:387-390 (1998)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
アルツハイマー病を治療するための有効な化合物および方法を開発することが必要とされている。本発明は、これらの需要および他の需要を満たすものである。
【０００４】
発明の概要
本発明は、新規β-セクレターゼ阻害剤、およびアルツハイマー病の治療方法を含む該阻害剤を使用するための方法を提供する。
【０００５】
ある態様では、本発明は、下記式：
【化１】
2008513495.tif 000002
【０００６】
を有するβ-セクレターゼ阻害剤化合物を提供する。
【０００７】
記号「n」は、0〜1の整数を表す。
【０００８】
A5は、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンから選択される。
【０００９】
A6は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００１０】
R1およびR3は独立して、-NR49R50、-OR51、-C(O)R52、-N3、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、アミノ酸側鎖または-L7-Yである。
【００１１】
R49は、-C(O)R53、-C(O)OR53、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００１２】
R52は、-NR54R55、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００１３】
R50、R51、R53、R54、およびR55は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択される。
【００１４】
R4およびR5は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L7-Yである。
【００１５】
R2は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-L7-Y、または-(CH2)m-NH-L2A-R2Aである。
【００１６】
記号「m」は、0〜5の整数である。
【００１７】
L2Aは、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR9-、-NH-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンから選択される。
【００１８】
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００１９】
R2Aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-(CH2)m-S(O)q-L2B-R2Bである。
【００２０】
L2Bは、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR10-、-NH-、-C(O)O-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンから選択される。
【００２１】
R10は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００２２】
R2Bは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００２３】
L1およびL3は、置換または非置換のアルキレン、および置換または非置換のヘテロアルキレンから独立して選択される。幾つかの実施形態では、L1およびL3は、置換または非置換のC1〜C20アルキレン、および置換または非置換の2〜20員のヘテロアルキレンから独立して選択される。
【００２４】
L5およびL6は独立して、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR7-、-N(R8)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、-NR7-C(O)-O-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。
【００２５】
R7およびR8は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L7-Yである。
【００２６】
L4は、単結合、-C(O)-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。Yは担体部分である。
【００２７】
L7は、単結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR46-、-C(O)NHR47-、-S(O)2NHR48-、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーである。
【００２８】
R46、R47、およびR48は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択される。
【００２９】
本発明の別の態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物を、該β-セクレターゼ阻害剤非存在下のメマプシン2活性の量、β-セクレターゼ部位の加水分解、およびβ-アミロイドタンパク質の蓄積と比べて、それぞれメマプシン2活性を減少させるか、メマプシン2基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を減少させるか、および／またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積を減少させる方法に用いることができる。
【００３０】
別の態様では、本発明は、本発明のメマプシン2β-セクレターゼ阻害剤化合物を含むか、またはメマプシン2β-セクレターゼ阻害剤化合物を製薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明の別の態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物を、β-セクレターゼ活性、β-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解、および／もしくはβ-アミロイドタンパク質の蓄積に関連する疾患または症状の治療に用いることができる。典型的には、哺乳動物をこうした疾患または症状について治療する。例示的な実施形態では、該疾患はアルツハイマー病である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
略語および定義
本明細書中で使用する略語は、化学および生物分野におけるそれらの従来の意味を持つ。
【００３３】
置換基となる基が、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、その構造を右から左に書くと得られる化学的に同一の置換基(例えば、-CH2O-は-OCH2-と等価である)もまた等しく包含する。
【００３４】
「アルキル」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、完全に飽和していても一価もしくは多価不飽和であってもよい直鎖(すなわち、非分岐鎖)もしくは分岐鎖またはそれらの組み合わせを意味しており、例として、指定数の炭素原子を有する二価または多価のラジカルを挙げることができる(すなわち、C1〜C10は1〜10個の炭素を意味する)。飽和炭化水素ラジカルの具体例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、同族体および異性体(例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの同族体および異性体)といった基が挙げられる。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の具体例としては、限定するものではないが、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高級な同族体および異性体が挙げられる。
【００３５】
「アルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-で例示されるがこれに限定されない、アルキル由来の二価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は1〜24個の炭素原子を有しているが、本発明においては10個以下の炭素原子を有するそれらの基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に8個以下の炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。  
「ヘテロアルキル」という用語は、単独でまたは別の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、少なくとも1個の炭素原子とO、N、P、SiおよびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子とからなる安定な直鎖もしくは分岐鎖の、または環式の炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組み合わせを意味しており、ここで窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子O、N、P、SおよびSiは、ヘテロアルキル基内部のいずれかの位置、または該アルキル基が分子の残りの部分に付着しているその位置に置かれていてもよい。具体例としては、限定するものではないが、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3、および-CNが挙げられる。例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3といったように、最大で2個のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-で例示されるがこれらに限定されない、ヘテロアルキル由来の二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基に関しては、ヘテロ原子がその鎖の末端の一方または両方を占める場合もある(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。また、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基に関しては、該連結基の向きは、該連結基の式が書かれているその方向によって示されるわけではない。例えば、式-C(O)2R’-は-C(O)2R’-と-R’C(O)2-の両方を表している。上記の通り、本明細書中で使用する場合、ヘテロアルキル基としては、-C(O)R’、-C(O)NR’、-NR’R’’、-OR’、-SR’、および／または-SO2R’などのヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付着している基が挙げられる。「ヘテロアルキル」を挙げ、次いで-NR’R’’などといった具体的なヘテロアルキル基を列挙している場合、ヘテロアルキルおよび-NR’R’’というこれらの用語は重複していないかまたは相互排他的ではないことを理解されたい。むしろ、具体的なヘテロアルキル基を列挙することでより明確になる。従って、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書においては、-NR’R’’などといった具体的なヘテロアルキル基を除外するものと解釈すべきではない。
【００３６】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら単独でまたは他の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」が環状になったものを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子が、複素環が分子の残りの部分に付着しているその位置を占める場合がある。シクロアルキルの具体例としては、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの具体例としては、限定するものではないが、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに由来する二価のラジカルを指す。
【００３７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら単独でまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語には、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれるものとする。例えば、「ハロ(C1〜C4)アルキル」という用語には、限定するものではないが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどが含まれるものとする。
【００３８】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、単環または互いに融合されているかもしくは共有結合的に連結されている複環(好ましくは、1〜3個の環)でありうる、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するアリール基(またはアリール環)を指しており、ここで窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、かつ窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付着している可能性がある。アリールおよびヘテロアリール基の非限定例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが挙げられる。上述のアリールおよびヘテロアリール環系各々に対する置換基は、後述の許容しうる置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれ、アリールおよびヘテロアリールに由来する二価のラジカルを指す。
【００３９】
簡潔に述べると、「アリール」という用語には、他の用語と組み合わせて使用する場合(例えば、アリールオキシ、 アリールチオキシ、 アリールアルキル)、先に定義したアリール環とヘテロアリール環の両方が含まれる。従って、「アリールアルキル」という用語には、炭素原子(例えば、メチレン基)が例えば酸素原子によって置き換えられているアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)を含むアルキル基にアリール基が付着しているラジカル(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)が含まれるものとする。
【００４０】
「オキソ」という用語は、本明細書中で使用する場合、炭素原子に二重結合で結合している酸素を意味する。
【００４１】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書中で使用する場合、式-S(O2)-R’(式中のR’は、先に定義したアルキル基である)を有する部分を意味する。R’は特定の数の炭素を有している場合がある(例えば、「C1〜C4アルキルスルホニル」)。
【００４２】
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)には各々、先に示したラジカルの置換および非置換形態の両方が含まれるものとする。各タイプのラジカルの好適な置換基を以下に記載する。
【００４３】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル(しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称される基を含む)の置換基は、限定するものではないが、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R’’、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’-C(O)NR’’R’’’、-NR’’C(O)2R’、-NR-C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、-NR-C(NR’R’’)=NR’’’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R’’、-NRSO2R’、-CNおよび-NO2から0〜(2m’+1)(m’はかかるラジカル中の炭素原子の総数である)の数だけ選択される1種以上の様々な基でありうる。R’、R’’、R’’’およびR’’’’は、各々好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の化合物が2つ以上のR基を含む場合、該R基は各々、R’、R’’、R’’’およびR’’’’基のうちの2つ以上が存在する場合には各R’、R’’、R’’’およびR’’’’基であるものとして、独立して選択される。R’およびR’’が同じ窒素原子に付着している場合、それらは該窒素原子と一緒になって4-、5-、6-、または7-員環を形成している可能性がある。例えば、-NR’R’’は、限定するものではないが、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むものとする。置換基に関する上記考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語には、ハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2CF3)ならびにアシル(例えば、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)といった水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基が含まれることが理解されよう。
【００４４】
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基もまた多様であって、例えば以下：ハロゲン、-OR’、-NR’R”、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’-C(O)NR’’R’’’、-NR’’C(O)2R’、-NR-C(NR’R’’R’’’)=NR’’’’、-NR-C(NR’R’’)=NR’’’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R’’、-NRSO2R’、-CNおよび -NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシ、およびフルオロ(C1〜C4)アルキル、から0〜芳香族環系上の利用しうる原子価の総数の数だけ選択され、ここで、R’、R’’、R’’’およびR’’’’は好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択されるものとする。例えば、本発明の化合物が2つ以上のR基を含む場合、該R基は各々、R’、R’’、R’’’およびR’’’’基のうちの2つ以上が存在する場合には各R’、R’’、R’’’およびR’’’’基であるものとして、独立して選択される。
【００４５】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つは、場合によっては、式-T-C(O)-(CRR’)q-U-(式中のTおよびUは独立して-NR-、-O-、-CRR’-または単結合であり、かつqは0〜3の整数である)の環を形成していてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つは、場合によっては、式-A-(CH2)r-B-(式中のAおよびBは独立して-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-または単結合であり、かつrは1〜4の整数である)の置換基で置き換えられていてもよい。このようにして形成された新しい環の単結合のうちの1つは、場合によっては、二重結合で置き換えられていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの2つは、場合によっては、式-(CRR’)s-X’-(C’’R’’’)d-(式中のsおよびdは独立して0〜3の整数であり、かつX’は-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR’-である)の置換基で置き換えられていてもよい。置換基R、R’、R’’およびR’’’は、好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択される。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語には、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、リン(P)、およびケイ素(Si)が含まれるものとする。
【００４７】
「置換基となる基(substituent group)」は、本明細書中で使用する場合、以下の部分：
(A)  -OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(B)  以下：
(i)  オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(ii)  以下：
(a)  オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(b)  オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール
から選択される基を意味する。
【００４８】
「サイズ制限のある置換基(size-limited substituent)」または「サイズ制限のある置換基となる基(size-limited substituent group)」は、本明細書中で使用する場合、「置換基となる基」に関して先に記載した置換基全てから選択される基を意味しており、ここで、置換もしくは非置換のアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルであり、置換もしくは非置換のシクロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換のC4〜C8シクロアルキルであり、かつ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換の4〜8員のヘテロシクロアルキルであるものとする。
【００４９】
「低級置換基(lower substituent)」または「低級置換基となる基(lower substituent group)」は、本明細書中で使用する場合、「置換基となる基」に関して先に記載した置換基全てから選択される基を意味しており、ここで、置換もしくは非置換のアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換のC1〜C8アルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換の2〜8員のヘテロアルキルであり、置換もしくは非置換のシクロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキルであり、かつ置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキルであるものとする。
【００５０】
「製薬上許容しうる塩」という用語には、本明細書中に記載した活性化合物上に見出される特定の置換基に応じて比較的毒性の低い酸または塩基を用いて調製された該化合物の塩が含まれるものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有している場合、中性形態のかかる化合物を十分な量の所望の塩基と、それらだけで、または適切な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を取得することができる。製薬上許容しうる塩基付加塩の具体例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウムの塩、または類似塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有している場合、中性形態のかかる化合物を十分な量の所望の酸と、それらだけで、または適切な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を取得することができる。製薬上許容しうる酸付加塩の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、またはホスホン酸などのような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的毒性の低い有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などといったアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる(例えば、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい)。本発明のある種の具体的な化合物は、該化合物を塩基または酸付加塩に変換することを可能にする、塩基性および酸性の官能基の両方を含有している。
【００５１】
従って、本発明の化合物は、製薬上許容しうる酸との塩として存在する場合がある。本発明はかかる塩を含む。かかる塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩を当業者に公知の方法により調製してもよい。
【００５２】
中性形態の化合物は、好ましくは、従来のやり方で塩を塩基または酸と接触させてから親化合物を単離することにより再生させる。親形態の化合物は、極性溶媒への溶解度といったある種の物理的性質の点で前記の種々の塩形態と異なる。
【００５３】
本発明は、塩形態だけでなく、プロドラッグ形態の化合物も提供する。本明細書中に記載したプロドラッグ化合物は、生理条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。また、プロドラッグは、ex vivo環境で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換することもできる。例えば、プロドラッグを適切な酵素または化学試薬と共に経皮パッチ貯蔵器(transdermal patch reservoir)内に入れることで、ゆっくりと本発明の化合物に変換することができる。
【００５４】
本発明のある種の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態はもとより、非溶媒和形態でも存在しうる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明のある種の化合物は、多重結晶または無定形の形態で存在する場合がある。一般に、全ての物理的形態は、本発明が意図する用途に関して等価であり、また本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【００５５】
本発明のある種の化合物は不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を持ち、そのラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体および個々の異性体は本発明の範囲に包含される。本発明の化合物には、合成および／または単離するには不安定すぎることが当分野で知られている化合物は含まれない。
【００５６】
また本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子のうちの1つ以上に関して不自然な比率の原子同位体を含有していてもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)などの放射性同位体で放射標識されていてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲に包含される。
【００５７】
「疎水」基は、化合物のオクタンに対する溶解度を低下させないか、または化合物のオクタンに対する溶解度を高める基である。疎水基の具体例としては、脂肪族基、アリール基、およびアラルキル基が挙げられる。
【００５８】
本明細書中で使用する場合、「天然アミノ酸」という用語は、以下(3文字からなるそれらの頭字語で示す)：Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Cys-Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、およびValの、当分野で公知の23種の天然アミノ酸を指す。「アミノ酸の側鎖」という用語は、本明細書中で使用する場合、天然アミノ酸のアルファ炭素上の置換基である。 
「非天然アミノ酸」という用語は、式NH2-C(R32)2-COOH(式中のR32はそれぞれ独立して、当業者に認められている任意の側鎖部分である)の化合物を指しており、非天然アミノ酸の具体例としては、限定するものではないが、ヒドロキシプロリン、ホモプロリン、4-アミノ-フェニルアラニン、ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、α-アミノイソ酪酸、N-メチル-アラニン、N-メチル-グリシン、N-メチル-グルタミン酸、tert-ブチルグリシン、α-アミノ酪酸、tert-ブチルアラニン、オルニチン、α-アミノイソ酪酸、2-アミノインダン-2-カルボン酸など、および特にアミンの窒素がモノ-またはジ-アルキル化されているそれらの誘導体が挙げられる。
【００５９】
ペプチド置換基は、あるアミノ酸のαアミンと隣接アミノ酸のαカルボン酸との反応により形成されたアミド結合を介して互いに連結されている、天然または非天然アミノ酸の配列である。好ましくは、ペプチド配列は天然アミノ酸のみを含む。ある実施形態では、ペプチド置換基は、約6個の天然アミノ酸の配列である。別の実施形態では、ペプチド置換基は2個の天然アミノ酸の配列である。さらに別の実施形態では、ペプチド置換基は1個の天然アミノ酸である。
【００６０】
「遷移状態のイソステア(isostere)」、または「イソステア」は、本明細書中で使用する場合、2つの連続した天然または非天然アミノ酸間の少なくとも1つのアミド結合が、該アミドの-NH-基が-CH2-で置き換えられており、かつ該アミド基のカルボニルが-CH(OH)-で置き換えられているといった具合に修飾されているペプチジル成分を有する化合物である。ペプチドの一組のアミノ酸間のアミド結合を修飾すると該アミノ酸間にヒドロキシエチレン結合が形成されることから、本明細書中ではこのイソステアを「ヒドロキシエチレンイソステア」とも記す。ヒドロキシエチレン基は、アミド結合の加水分解の遷移状態のイソステアである。好ましくは、イソステアは修飾されたアミド結合を1つだけ有する。  
「メマプシン-2」は、本明細書中で使用する場合、米国国立バイオテクノロジー情報センター(「NCBI」)のアクセッション番号NP_036236で識別されるタンパク質(「β部位APP切断酵素1」または「BACE-1」と称されることもある)を指し、タンパク質分解活性を保持しているその相同体、アイソフォームおよびサブドメインもこれに含まれる。活性メマプシン2タンパク質およびタンパク質断片(およびその配列をコードする核酸)の配列同一性については、同時係属中の米国出願第20040121947号および国際出願番号PCT／USO2／34324 (公開番号WO 03／039454)(これらの文献はその全内容があらゆる目的に対して参照により本明細書中に含まれるものとする)において既に詳しく開示および検討されている。
【００６１】
「メマプシン-1」は、本明細書中で使用する場合、米国国立バイオテクノロジー情報センター(「NCBI」)のアクセッション番号NP_036237で識別されるタンパク質(「β部位APP切断酵素2」もしくは「BACE-2」と称されることもある)、ならびに／または同時係属中の米国出願第20040121947号および国際出願番号PCT／USO2／34324(公開番号WO 03／039454)(これらの文献はその全内容があらゆる目的に対して参照により本明細書中に含まれるものとする)において既に詳しく開示および検討されているタンパク質を指し、タンパク質分解活性を保持しているその相同体、アイソフォームおよびサブドメインもこれに含まれる。
【００６２】
「カテプシンD」は、本明細書中で使用する場合、米国国立バイオテクノロジー情報センター(「NCBI」)のアクセッション番号NP_036236で識別されるタンパク質(「β-部位APP切断酵素1」もしくは「BACE-1」と称されることもある)および／または酵素構造データベース(Enzyme Structure Database)のサブクラスEC 3.4.23.5で識別されるタンパク質を指し、タンパク質分解活性を保持しているその相同体、アイソフォームおよびサブドメインもこれに含まれる。
【００６３】
「β-セクレターゼ部位」は、活性メマプシン2またはその活性断片により切断されるアミノ酸配列である。具体的なβ-セクレターゼ部位についても、同時係属中の米国出願第20040121947号および国際出願PCT／USO2／34324(公開番号WO 03／039454)(これらの文献はその全内容があらゆる目的に対して参照により本明細書中に含まれるものとする)において以前に詳しく記載および検討されており、例としてSwedish変異配列および天然β-アミロイド前駆体タンパク質切断配列が挙げられる。従って、β-セクレターゼ阻害剤を、β-アミロイド前駆体タンパク質、β-アミロイド前駆体タンパク質の類似体、またはβ-アミロイド前駆体タンパク質の断片などの基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を減少させるその能力について試験してもよい。
【００６４】
「ベータ-セクレターゼ阻害剤」(すなわち、β-セクレターゼ阻害剤)は、メマプシン-2のタンパク質分解活性を該阻害剤非存在下の活性と比べて低下させうる化合物を指す。    
「a」または「an」という用語は、本明細書中で使用する場合、1つ以上であることを意味する。また、「[n]で置換(substituted with a [n])」という表現は、本明細書中で使用する場合、特定の基が先に挙げた置換基のいずれかまたは全てのうちの1つ以上で置換されている場合があることを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基などの基が「非置換C1〜C20アルキルまたは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換」されているならば、該基は、1つ以上の非置換C1〜C20アルキル、および／または1つ以上の非置換の2〜20員のヘテロアルキルを含有している場合がある。
【００６５】
β-セクレターゼ阻害剤
ある態様では、本発明は、下記式：
【化２】
2008513495.tif 000003
【００６６】
を有するβ-セクレターゼ阻害剤化合物を提供する。
【００６７】
記号「n」は、0〜1の整数を表す。
【００６８】
A5は、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンから選択される。
【００６９】
A6は、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００７０】
R1およびR3は独立して、-NR49R50、-OR51、-C(O)R52、-N3、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、アミノ酸側鎖または-L7-Yである。
【００７１】
R49は、-C(O)R53、C(O)OR53、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００７２】
R52は、-NR54R55、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００７３】
R50、R51、R53、R54、およびR55は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択される。
【００７４】
R4およびR5は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L7-Yである。
【００７５】
R2は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-L7-Y、-(CH2)m-NH-L2A-R2A、または-(CH2)m-S(O)q-L2B-R2Bである。
【００７６】
記号「m」は、0〜5の整数である。記号「q」は、0〜2の整数である。
【００７７】
L2Aは、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR9-、-NH-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンから選択される。幾つかの実施形態では、L2Aは、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR9-、-NH-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンから選択される。 
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、R9は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００７８】
R2Aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、R2Aは、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のシクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、L2Aが-O-、-NH-、-S-、-C(O)NR9-、または-C(O)O-であるならば、R2Aがヘテロ原子を介してL2Aに付着していることはない。
【００７９】
L2Bは、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR10-、-NH-、-C(O)O-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンから選択される。幾つかの実施形態では、L2Bは、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR10-、-NH-、-C(O)O-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンから選択される。
【００８０】
R10は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、R10は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００８１】
例示的な実施形態では、qが1または2であるならば、L2Bは単結合、-O-、-NH-、置換もしくは非置換のアルキレン(例えば、C1〜C20アルキレン)、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレン(例えば、2〜20員のヘテロアルキレン)である。
【００８２】
R2Bは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、R2Bは、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００８３】
L5およびL6は独立して、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR7-、-N(R8)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-C(O)-NR8-、-NR7-C(O)-O-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。
【００８４】
R7およびR8は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L7-Yである。
【００８５】
L1およびL3は、置換または非置換のアルキレン、および置換または非置換のヘテロアルキレンから独立して選択される。幾つかの実施形態では、L1およびL3は、置換または非置換のC1〜C20アルキレン、および置換または非置換の2〜20員のヘテロアルキレンから独立して選択される。
【００８６】
例示的な実施形態では、nが0であるならば、L5は以下：単結合、-O-、-N(R8)-、-S-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、のうちの1つから選択される。
【００８７】
L4は、単結合、-C(O)-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。幾つかの実施形態では、R4がL7-Yであるならば、L4は単結合である。Yは担体部分である。
【００８８】
L7は、単結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR46-、-C(O)NHR47-、-S(O)2NHR48-、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換の3〜8(例えば、5〜7)員のシクロアルキレン、置換もしくは非置換の3〜8(例えば、5〜7)員のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、置換もしくは非置換のヘテロアリーレン、またはペプチジルリンカーから選択される。
【００８９】
R46、R47、およびR48は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択される。
【００９０】
幾つかの実施形態では、記号「n」は0である。
【００９１】
R1は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L7-Yから選択されるものであってもよい。
【００９２】
またR1は、非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C20アルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2〜20員のヘテロアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリール；またはオキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリールアルキルから選択されるものであってもよい。
【００９３】
あるいは、R1は、非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；フッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C20アルキル ；フッ素もしくは塩素で置換された2〜20員のヘテロアルキル；フッ素もしくは塩素で置換されたアリール；またはフッ素もしくは塩素で置換されたアリールアルキルである。幾つかの実施形態では、R1は、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。他の実施形態では、R1は、非置換アリールで置換されたC1〜C20アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００９４】
あるいは、R1は、置換もしくは非置換のフェニルで置換されたC1〜C5アルキル、または置換もしくは非置換ピリジニルから選択される。またR1は、非置換フェニルで置換されたC1〜C5アルキル；非置換ピリジニル；またはハロゲン、OR1A、もしくは非置換(C1-C5)アルキルで置換されたフェニルであってもよい。R1Aは、水素または非置換(C1-C5)アルキルから選択される。
【００９５】
幾つかの実施形態では、R1は、非置換フェニル、非置換ピリジニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、または3-クロロ-4-メトキシフェニルで置換されたメチルである。あるいは、R1は、-CH2-CH(CH3)-CH3である。
【００９６】
例示的な実施形態では、R3は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L7-Yから選択される。
【００９７】
またR3は、非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C20アルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2〜20員のヘテロアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリール；またはオキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリールアルキルから選択されるものであってもよい。
【００９８】
幾つかの実施形態では、R1および／またはR3は独立して、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。他の実施形態では、R1および／またはR3は独立して、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【００９９】
あるいは、R3は、非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；フッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C20アルキル；フッ素もしくは塩素で置換された2〜20員のヘテロアルキル；フッ素もしくは塩素で置換されたアリール；またはフッ素もしくは塩素で置換されたアリールアルキルから選択される。
【０１００】
幾つかの実施形態では、R3は、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルである。またR3は、非置換C1〜C8アルキルであってもよい。あるいは、R3は、メチルまたはエチルである。
【０１０１】
R2は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L7-Yから選択されるものであってもよい。
【０１０２】
幾つかの実施形態では、R2は、非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C20アルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2〜20員のヘテロアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリール；またはオキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリールアルキルから選択される。
【０１０３】
あるいは、R2は、非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；フッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C20アルキル；フッ素もしくは塩素で置換された2〜20員のヘテロアルキル；フッ素もしくは塩素で置換されたアリール；またはフッ素もしくは塩素で置換されたアリールアルキルである。
【０１０４】
またR2は、アミノ酸側鎖であってもよい。幾つかの実施形態では、R2は、下記式：
-(CH2)m-NH-L2A-R2A                                       (II)
を有する。
【０１０５】
式(II)中、L2Aは、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR9-、-NH-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであってもよい。またL2Aは、単結合、-C(O)-、-C(O)NR9-、-C(O)O-、-S(O)2-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンから選択されるものであってもよい。あるいは、L2Aは、-C(O)-、-C(O)NR9-、-C(O)O-、または-S(O)2-である。
【０１０６】
例示的な実施形態では、R9は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択される。またR9は、水素または置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルであってもよい。あるいは、R9は、水素または非置換C1〜C20アルキルである。幾つかの実施形態では、R9は、水素または非置換C1〜C4アルキルから選択される。
【０１０７】
R2Aは、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のシクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択されるものであってもよい。またR2Aは、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであってもよい。あるいは、R2Aは、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または非置換ヘテロアリールである。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、R2Aは、非置換C1〜C4アルキル、非置換フラニル、非置換フェニル、非置換ピリジニル、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルで置換されたフラニル、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルで置換されたフェニル、または置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルで置換されたピリジニルである。
【０１０９】
他の実施形態では、R2Aは、非置換C1〜C4アルキル、非置換フラニル、非置換フェニル、非置換ピリジニル、非置換C1〜C20アルキルで置換されたフラニル、非置換C1〜C20アルキルで置換されたフェニル、または非置換C1〜C20アルキルで置換されたピリジニルである。
【０１１０】
またR2Aは、非置換C1〜C4アルキル、非置換フラニル、非置換フェニル、非置換ピリジニル、非置換C1〜C4アルキルで置換されたフラニル、非置換C1〜C4アルキルで置換されたフェニル、または非置換C1〜C4アルキルで置換されたピリジニルであってもよい。
【０１１１】
例示的な実施形態では、R2は、次式：-(CH2)m-S(O)q-L2B-R2Bを有する。
【０１１２】
記号「m」は、0〜5の整数であってもよい。幾つかの実施形態では、「m」は0〜1の整数である。あるいは、「m」は1である。
【０１１３】
記号「q」は、0〜2の整数であってもよい。
【０１１４】
例示的な実施形態では、L2Bは、単結合、-C(O)-、-O-、-C(O)NR10-、-NH-、-C(O)O-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンである。またL2Bは、単結合、-O-、-NH-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンから選択されるものであってもよい。あるいは、L2Bは、単結合、-O-、-NH-、非置換C1〜C20アルキレン、または非置換の2〜20員のヘテロアルキレンである。幾つかの実施形態では、L2Bは、単結合、-O-、-NH-、非置換C1〜C8アルキレン、または非置換の2〜8員のヘテロアルキレンから選択される。他の実施形態では、L2Bは、単結合、-O-、または非置換C1〜C3アルキレンである。
【０１１５】
R10は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであってもよい。
【０１１６】
例示的な実施形態では、R2Bは、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０１１７】
またR2Bは、以下：非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換C3〜C7(例えば、C3〜C7)シクロアルキル；非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル；非置換アリール；非置換ヘテロアリール；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C20アルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2〜20員のヘテロアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC3〜C7シクロアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された5〜7員のヘテロシクロアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリール；またはオキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたヘテロアリールから選択されるものであってもよい。
【０１１８】
あるいは、R2Bは、非置換C1〜C8アルキル；非置換の2〜10員のヘテロアルキル；非置換C3〜C7シクロアルキル；非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル；非置換アリール；非置換ヘテロアリール；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C8アルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2〜8員のヘテロアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC3〜C7シクロアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された5〜7員のヘテロシクロアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリール；またはオキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたヘテロアリールから選択される。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、R2Bは、非置換C1〜C5アルキル；非置換の2〜10員のヘテロアルキル；非置換C3〜C6シクロアルキル；非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル；非置換アリール；非置換ヘテロアリール；オキシ、-CN、非置換C1〜C8アルキル、もしくは非置換の2〜8員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C8アルキル；オキシ、-CN、非置換C1〜C8アルキル、もしくは非置換の2〜8員のヘテロアルキルで置換された2〜8員のヘテロアルキル；オキシ、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、もしくは非置換C1〜C4アルキルスルホニルで置換されたC3〜C6シクロアルキル；オキシ、アセチル、非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、もしくは非置換C1〜C4アルキルスルホニルで置換された5〜6員のヘテロシクロアルキル；非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキル、もしくは非置換C1〜C4アルキルスルホニルで置換されたアリール；または非置換C1〜C8アルキル、非置換の2〜8員のヘテロアルキルもしくは非置換C1〜C4アルキルスルホニルで置換されたヘテロアリールから選択される。
【０１２０】
例示的な実施形態では、L4は、単結合、-C(O)-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンから選択される。幾つかの実施形態では、L4は、単結合、-C(O)-、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜10員のヘテロアルキレンである。
【０１２１】
他の実施形態では、L4は、単結合；非置換C1〜C10アルキレン；非置換の2〜10員のヘテロアルキレン；オキシ、非置換C1〜C10アルキル、もしくは非置換の2〜10員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C10アルキレン；またはオキシ、非置換C1〜C10アルキル、もしくは非置換の2〜10員のヘテロアルキルで置換された2〜10員のヘテロアルキレンである。またL4は、単結合；非置換C1〜C10アルキレン；非置換の2〜10員のヘテロアルキレン；オキソもしくは非置換C1〜C10アルキルで置換されたC1〜C10アルキレン；またはオキソ、もしくは非置換C1〜C10アルキルで置換された2〜10員のヘテロアルキレンであってもよい。
【０１２２】
R4は、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはL7-Yであってもよい。
【０１２３】
R4は、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、置換もしくは非置換の2〜10員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の2〜10員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはL7-Yであってもよい。
【０１２４】
あるいは、R4は、非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたC1〜C20アルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換された2〜20員のヘテロアルキル；オキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリール；またはオキシ、ハロゲン、-CN、-OH、アセチル、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、非置換アリール、もしくは非置換ヘテロアリールで置換されたアリールアルキルである。
【０１２５】
幾つかの実施形態では、R4は、非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；非置換アリール；非置換アリールアルキル；フッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C20アルキル；フッ素もしくは塩素で置換された2〜20員のヘテロアルキル；フッ素もしくは塩素で置換されたアリール；またはフッ素もしくは塩素で置換されたアリールアルキルである。
【０１２６】
他の実施形態では、R4は、非置換C1〜C10アルキル；非置換の2〜10員のヘテロアルキル；非置換C5〜C7シクロアルキル；非置換の5〜7員のヘテロアルキル；非置換の2〜10員のヘテロシクロアルキル；非置換アリール；非置換ヘテロアリール；-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C10アルキル；-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換された2〜10員のヘテロアルキル；-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換されたC5〜C7シクロアルキル；-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換された5〜7員のヘテロシクロアルキル；-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換されたアリール；または-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換されたヘテロアリールである。
【０１２７】
またR4は、非置換C1〜C10アルキル；または-OH、-COOH、ハロゲン、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキルで置換されたヘテロアリールであってもよい。あるいは、R4は、非置換C1〜C5アルキル；非置換ピリジニル；または非置換C1〜C5アルキルで置換されたピリジニルである。
【０１２８】
例示的な実施形態では、-L4-R4は下記式：
-(C(R11)(R12))v-C(O)-NH-R4                                (III)
を有する。
【０１２９】
式(III)中、記号「v」は、0〜5の整数である。幾つかの実施形態では、「v」は0〜2の整数である。
【０１３０】
R11は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、置換もしくは非置換の2〜10員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
【０１３１】
R12は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、置換もしくは非置換の2〜10員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、R12は、非置換C1〜C10アルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換アリール、C1〜C5非置換アルキルで置換されたC5〜C7シクロアルキル、またはC1〜C5非置換アルキルで置換されたアリールである。幾つかの実施形態では、R11は水素であり、R12は非置換C1〜C10アルキルである。
【０１３２】
幾つかの実施形態では、R12は、水素、非置換C1〜C10アルキル、非置換C5〜C7シクロアルキル、非置換アリール、C1〜C5非置換アルキルで置換されたC5〜C7シクロアルキル、またはC1〜C5非置換アルキルで置換されたアリールである。
【０１３３】
L5は、単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであってもよい。例示的な実施形態では、L5は、以下：単結合、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレン、のうちの1つから選択される。別の例示的な実施形態では、L5は、単結合；オキシ、もしくは非置換C1〜C20アルキルで置換されたC1〜C20アルキレン；またはオキシ、もしくは非置換C1〜C20アルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキレンから選択される。
【０１３４】
A5は、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキレン、置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、または置換もしくは非置換のヘテロアリーレンであってもよい。またA5は、置換もしくは非置換のフェニレン、置換もしくは非置換のピリジニレン、置換もしくは非置換のオキサゾリレン、置換もしくは非置換のチオアゾリレン、置換もしくは非置換のピラゾリレン、置換もしくは非置換のピラニル、または置換もしくは非置換のフラニレンであってもよい。
【０１３５】
あるいは、A5は、非置換アリーレン；非置換ヘテロアリーレン；(1) 非置換C1〜C20アルキル、(2) 非置換の2〜20員のヘテロアルキル、(3) オキシ、非置換C1〜C20アルキルで置換されたC1〜C20アルキル、または(4) 非置換の2〜20員のヘテロアルキル、またはオキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキル、で置換されたアリーレン；あるいは(1) 非置換C1〜C20アルキル、(2) 非置換の2〜20員のヘテロアルキル、(3) オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C20アルキル、または(4) オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキル、で置換されたヘテロアリーレンから選択される。
【０１３６】
幾つかの実施形態では、A5は、下記式：
【化３】
2008513495.tif 000004
【０１３７】
を有する。
【０１３８】
他の実施形態では、A5は、下記式：
【化４】
2008513495.tif 000005
【０１３９】
を有する。
【０１４０】
式(IV)および(V)中、R15は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、R15は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルから選択される。あるいは、R15は、水素；非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C20アルキル；またはオキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキルである。
【０１４１】
例示的な実施形態では、Xは、-N=または-C(R16)=である。
【０１４２】
R16は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、-NR17R18、-OR19、-S(O)tR20、または-C(O)R21であって、tは0〜2の整数である。幾つかの実施形態では、t は1または2である。またR16は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、-NR17R18、-OR19、-S(O)tR20、または-C(O)R21から選択されるものであってもよい。あるいは、R16は、水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、-NR17R18、-OR19、-S(O)tR20、または-C(O)R21である。またR16は、水素、-NR17R18、または-S(O)tR20であってもよい。
【０１４３】
幾つかの実施形態では、R16は、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルである。またR16は、水素；非置換C1〜C20アルキル；非置換の2〜20員のヘテロアルキル；オキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換されたC1〜C20アルキル；またはオキシ、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキルであってもよい。
【０１４４】
R17およびR18は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、-C(O)R22、または-S(O)2R23から独立して選択されるものであってもよい。またR17およびR18は、水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、-C(O)R22、または-S(O)2R23から独立して選択されるものであってもよい。あるいは、R17およびR18は、水素、非置換C1〜C20アルキル、-C(O)R22、または-S(O)2R23から独立して選択される。
【０１４５】
例示的な実施形態では、R22は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、-NR24R25、または-OR26である。またR22は、水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜30員のヘテロアルキル、-NR24R25、または-OR26であってもよい。  
R24、R25およびR26は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルから独立して選択される。またR24、R25、およびR26は、水素、非置換C1〜C20アルキル、または非置換の2〜20員のヘテロアルキルであってもよい。あるいは、R24、R25、およびR26は、独立して、水素、または非置換C1〜C20アルキルである。
【０１４６】
R23は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルから選択される。幾つかの実施形態では、R23は、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルから選択される。他の実施形態では、R23は、非置換C1〜C20アルキル、または非置換の2〜20員のヘテロアルキルである。あるいは、R23は、水素、または非置換C1〜C20アルキルである。
【０１４７】
例示的な実施形態では、R19は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。またR19は、水素、非置換C1〜C20アルキル、または非置換の2〜30員のヘテロアルキルから選択されるものであってもよい。あるいは、R19は、水素、非置換C1〜C20アルキル、ポリエチレングリコール、メトキシメチル、またはエトキシメチルである。
【０１４８】
R20は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または-NR27R28であってもよい。またR20は、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、または-NR27R28であってもよい。
【０１４９】
例示的な実施形態では、R27およびR28は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。またR27およびR28は、独立して、水素、非置換C1〜C20アルキル、または非置換の2〜20員のヘテロアルキルであってもよい。
【０１５０】
R21は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、または-OR29、-NR30R31であってもよい。幾つかの実施形態では、R21は、以下：非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、-OR29、または-NR30R31、のうちの1つから選択される。他の実施形態では、R21は、非置換C1〜C20アルキル、-OR29、または-NR30R31である。
【０１５１】
R29、R30およびR31は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルから独立して選択されるものであってもよい。あるいは、R29、R30およびR31は、水素、非置換C1〜C20アルキル、または非置換の2〜20員のヘテロアルキルから独立して選択される。
【０１５２】
例示的な実施形態では、L6は、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンである。あるいは、L6は、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンから選択される。幾つかの実施形態では、L6は、オキシ、もしくは非置換C1〜C20アルキルで置換されたC1〜C20アルキレン；またはオキシ、もしくは非置換C1〜C20アルキルで置換された2〜20員のヘテロアルキレンである。
【０１５３】
別の例示的な実施形態では、-L6-A6は、下記式：
-(CH2)g-L6A-C(O)-L6B-L6C-A6                             (VI)
を有する。
【０１５４】
記号「g」は、0〜10の整数である。幾つかの実施形態では、「g」は0である。
【０１５５】
L6Aは、-N(R34)-、-O-、または-C(R35)(R36)-から選択される。
【０１５６】
R34は、水素、または非置換C1〜C20アルキルである。
【０１５７】
R35およびR36は、水素、非置換C1〜C20アルキル、-OR37、または-NR38R29から独立して選択される。
【０１５８】
R37、R38およびR39は、独立して、水素または非置換C1〜C20アルキルである。
【０１５９】
L6Bは、-N(R40)-、-C(R41)(R42)-、または-O-である。
【０１６０】
R40は、水素、または非置換C1〜C20アルキルである。
【０１６１】
R41は、水素、非置換C1〜C20アルキル、-OR43、または-NR44R45から選択される。またR41は水素であってもよい。
【０１６２】
R42は、水素、非置換C1〜C20アルキル、-OR43、または-NR44R45である。あるいは、R42は、水素、非置換C1〜C8アルキル、-OR43、または-NR44R4から選択される。
【０１６３】
R43、R44およびR45は、独立して、水素、または非置換C1〜C20アルキルである。幾つかの実施形態では、R43、R44、およびR45は、独立して、水素、または非置換C1〜C8アルキルである。
【０１６４】
L6Cは、C1〜C20アルキレン、または非置換の2〜20員のヘテロアルキレンである。またL6Cは非置換C1〜C8アルキレンであってもよい。
【０１６５】
例示的な実施形態では、A6は、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。またA6は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであってもよい。あるいは、A6は、置換もしくは非置換の5員のヘテロアリール、または置換もしくは非置換の5員のヘテロシクロアルキルから選択される。
【０１６６】
幾つかの実施形態では、A6は、非置換ヘテロアリール；非置換ヘテロシクロアルキル；ハロゲン、-CF3、-OH、-NH2、-CN、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換されたヘテロアリール；またはオキシ、もしくは非置換C1〜C20アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルである。
【０１６７】
他の実施形態では、A6は、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のジヒドロチエノ-ピラゾリル、置換もしくは非置換のチアナフテニル、置換もしくは非置換のカルバゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチエニル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のイソインドリル、置換もしくは非置換のアクリジニル、置換もしくは非置換のベンゾイサゾリル、または置換もしくは非置換のジメチルヒダントインである。
【０１６８】
あるいは、A6は、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、または置換もしくは非置換のフラニルである。 
別の例示的な実施形態では、A6は、置換もしくは非置換の1-ピラゾリル、置換もしくは非置換の4-オキサゾリル、置換もしくは非置換の2-オキサゾリル、置換もしくは非置換の2-チアゾリル、または置換もしくは非置換の2-フラニルである。またA6は、非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された1-ピラゾリル； 非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された4-オキサゾリル； 非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2-オキサゾリル；非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2-チアゾリル；または非置換C1〜C20アルキル、もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルで置換された2-フラニルから選択されるものであってもよい。
【０１６９】
別の実施形態では、A6は、非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜6員のヘテロアルキルで置換された1-ピラゾリル；非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜6員のヘテロアルキルで置換された4-オキサゾリル；非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜6員のヘテロアルキルで置換された2-オキサゾリル；非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜6員のヘテロアルキルで置換された2-チアゾリル；または非置換C1〜C5アルキル、もしくは非置換の2〜6員のヘテロアルキルで置換された2-フラニルから選択される。
【０１７０】
あるいは、A6は、非置換C1〜C5アルキルで置換された1-ピラゾリル；非置換C1〜C5アルキルで置換された4-オキサゾリル；非置換C1〜C5アルキルで置換された2-オキサゾリル；非置換C1〜C5アルキルで置換された2-チアゾリル；または非置換C1〜C5アルキルで置換された2-フラニルである。幾つかの実施形態では、A6は、3位、5位、もしくは3および5位が非置換C1〜C5アルキルで置換された1-ピラゾリル；2位、5位、もしくは2および5位が非置換C1〜C5アルキルで置換された4-オキサゾリル；4位が非置換C1〜C5アルキルで置換された2-オキサゾリル；4位が非置換C1〜C5アルキルで置換された2-チアゾリル；または5位が非置換C1〜C5アルキルで置換された2-フラニルから選択される。
【０１７１】
例示的な実施形態では、以下：R1、R2、R3、R4、R7、およびR8のうちの0、1、2、または3個が-L7-Yである。別の例示的な実施形態では、R1、R2、R3、R4、R7、およびR8のうちの0または1個が-L7-Yである。幾つかの実施形態では、R1、R2、R3、R4、R7、およびR8はいずれも-L7-Yではない。
【０１７２】
R5は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルであってもよい。またR5は、水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、ハロゲンで置換されたC1〜C20アルキル、またはハロゲンで置換された2〜20員のヘテロアルキルであってもよい。あるいは、R5は、水素、非置換C1〜C20アルキル、非置換の2〜20員のヘテロアルキル、フッ素もしくは塩素で置換されたC1〜C20アルキル、またはフッ素もしくは塩素で置換された2〜20員のヘテロアルキルである。
【０１７３】
L7は、単結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR46-、-C(O)NHR47-、-S(O)2NHR48-、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレン、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレン、置換もしくは非置換の3〜8員のシクロアルキレン、置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリーレン、置換もしくは非置換のヘテロアリーレン、またはペプチジルリンカーであってもよい。
【０１７４】
例示的な実施形態では、R46、R47、およびR48は、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の3〜8員のシクロアルキル、置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択される。
【０１７５】
幾つかの実施形態では、R49、R50、R51、R52、R53、R54および／またはR55は、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換の3〜8員のシクロアルキル、置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールから独立して選択される。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、L3および／またはL4は、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキレンおよび置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンから独立して選択される。
【０１７７】
Yはペプチジル担体部分であってもよい。このペプチジル担体部分は、前記化合物を、哺乳動物の血液脳関門を越えて輸送しうるものであってもよい。また担体部分は、血液脳関門受容体に結合しうるものであってもよい。あるいは、ペプチジル担体部分は、HIV tatタンパク質に由来するペプチド、オリゴ-D-アルギニン残基を含むペプチド、抗体、または抗体フラグメントであってもよい。担体部分については後に詳しく記載する。
【０１７８】
幾つかの実施形態では、本発明の阻害剤は、下記式に示す立体化学的配置をとる。
【化５】
2008513495.tif 000006
【０１７９】
式(VII)中、A5、A6、L4、L5、L6、R1、R2、R3、R4、R5、およびnは、式(I)の考察時に先に定義した通りである。
【０１８０】
上記の通り、-L4-R4は、下記式：
-(C(R11)(R12))v-C(O)-NH-R4                (III)
を有していてもよい。
【０１８１】
幾つかの実施形態では、R11は水素であり、かつ-L4-R4は下記式：
【化６】
2008513495.tif 000007
【０１８２】
に示す立体化学的配置をとる。
【０１８３】
式(VIII)中、R4、R11、およびvは、式(III)の考察時に先に定義した通りである。
【０１８４】
幾つかの実施形態では、上記式(I)〜(VIII)の化合物中の置換されている基はそれぞれ、少なくとも1つの置換基となる基で置換されている。より具体的に述べると、幾つかの実施形態では、上記式(I)〜(VIII)の化合物中の置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換、置換ヘテロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンはそれぞれ、少なくとも1つの置換基となる基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも1つまたは全ては、少なくとも1つのサイズ制限のある置換基となる基で置換されている。あるいは、これらの基のうちの少なくとも1つまたは全ては、少なくとも1つの低級置換基となる基で置換されている。
【０１８５】
式(I)〜(VIII)の化合物の他の実施形態では、置換もしくは非置換のアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキルであり、置換もしくは非置換のシクロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換のC3〜C8シクロアルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキルであり、置換もしくは非置換のアルキレンはそれぞれ置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレンであり、置換もしくは非置換のヘテロアルキレンはそれぞれ置換もしくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり、置換もしくは非置換のシクロアルキレンはそれぞれ置換もしくは非置換のC3〜C8シクロアルキレンであり、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキレンはそれぞれ置換もしくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキレンである。
【０１８６】
幾つかの実施形態では、置換もしくは非置換のアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換のC1〜C8アルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換の2〜8員のヘテロアルキルであり、置換もしくは非置換のシクロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキルであり、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換もしくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキルであり、置換もしくは非置換のアルキレンはそれぞれ置換もしくは非置換のC1〜C8アルキレンであり、および／または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンはそれぞれ置換もしくは非置換の2〜8員のヘテロアルキレンである。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明の化合物として、表1の化合物のいずれかが挙げられる。
【０１８８】
担体部分
同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT／USO2／34324 (公開番号WO 03／039454)(これらの文献は、あらゆる目的に対して参照により本明細書中に含まれるものとする)には、担体部分を持つイソステアβ-セクレターゼ阻害剤と担体部分を持たない該阻害剤が、ヒトアミロイド前駆体タンパク質のSwedish変異を発現するtg2576マウス(Hsiao, K.ら、Science 274, 99-102 (1996))におけるAβ産生を効果的に低下させることが示されている。従って、当業者であれば、本発明の化合物を担体部分の有無にかかわらずに投与しうることが分かるだろう。
【０１８９】
「担体部分」は、本明細書中で使用する場合、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物に共有結合的または非共有結合的に付着した、該化合物が血液脳関門(BBB)を通り抜けるその能力を高める化学的部分を指す。本発明のβ-セクレターゼ阻害剤は、共有結合性相互作用(例えば、ペプチド結合)により、または非共有結合性相互作用(例えば、イオン結合、水素結合、ファンデルワールス引力)により、担体部分に付着しているかまたは担体部分とコンジュゲートしていてもよい。
【０１９０】
血液脳関門は、脳内の細胞外液と毛細血管腔内の血液との間に存在する透過障壁である。この障壁は、脳内の毛細血管と他の組織に見られる毛細血管との構造的差異に起因する。脳毛細血管の構造的差異のうち最も重要なのは、内皮細胞間の密着結合である。これらの特殊な密着結合が、脳外毛細血管内皮細胞の3〜33オーム／cm2と比較して1500〜2000オーム／cm2という非常に高い経内皮電気抵抗を作り出し、他の器官で観察される水性細胞間拡散を低減する(Brightman, M. Bradbury MWB (編) Physiology and Pharmacology of the blood-brain barrier. Handbook of experimental pharmacology 103, Springer-Verlag, Berlin, (1992)；Lo, E.H.ら、Brain Res. Rev., 38:140-148, (2001))。従って、幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、担体部分(上記式中では記号Yで表されている)に共有結合的に付着している。
【０１９１】
適当な担体部分であればいずれを本発明に使用してもよい。有用な担体部分としては、例えば、親油性担体部分、酵素基質担体部分、ペプチジル担体部分、およびナノ粒子担体部分が挙げられる。また担体部分として、リソソームおよびエンドソーム内でグリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼ、リパーゼ、または他の加水分解酵素によって切断されるリン酸エステルまたは脂質-エステルまたは他の加水分解性結合により化合物に連結されているオリゴ糖単位または他の分子を挙げることもできる。担体部分は、グアニジン、アミノ、またはイミジゾール(imidizole)官能基を含有していてもよい。
【０１９２】
親油性担体部分
親油性担体部分は、化合物の全般的な親油性を増加させることでBBBの通過を助ける。親油性は、当分野で公知のあらゆる適切な手法を使用して定量化することができる。例えば、オクタノールと水の分配係数(log Po／w)を測定し、それによって親油性の程度を表してもよい。幾つかの実施形態では、親油性担体部分は1.5〜2.5というlog P o／wを持つ。親油性担体部分は当分野で広く知られており、また例えば、Lambert, D.M., Eur J Pharm Sci., 11:S15-27 (2000)に詳論されている。化合物の親油性を増加させるために使用される例示的な親油性担体部分としては、修飾および非修飾のジグリセリド、脂肪酸、およびリン脂質が挙げられる。
【０１９３】
一部の親油性担体部分は、BBBを通り抜けた後に酵素による酸化を受けて親水性膜不透過形態の担体部分となり、BBBの先に閉じ込められたままになる(Bodorら、Pharmacol Ther 76:1-27 (1997)；Bodorら、American Chemical Society, Washington, DC pp317-337 (1995)；Chenら、J Med Chem 41:3773-3781 (1998)；Wuら、J Pharm Pharmacol 54:945-950 (2002))。酵素による酸化を受ける例示的な親油性担体部分としては、1,4-ジヒドロトリゴネリン(Palominoら、J Med Chem, 32:622-625 (1989))；テストステロンおよびジドブジンを血液脳関門を越えて輸送する目的で使用することに成功しているアルキルホスホナート担体部分(Somogyi, G.ら、Int J Pharm, 166:15-26 (1998))；および酵素的に酸化されてイオン性ピリジニウム塩となる親油性ジヒドロピリジン担体部分(Bodorら、Science, 214(18):1370-1372 (1981))が挙げられる。
【０１９４】
ペプチジル担体部分
ペプチジル担体部分は、化合物のBBBを越える輸送を助けるために使用されるペプチド(例えば、ポリペプチド、タンパク質、抗体、および抗体フラグメント)でその一部または全てが構成されている部分である(Wuら、J Clin Invest 100:1804-1812 (1997)；米国特許第4,801,575号；Pardridgeら、Adv Drug Deliv Rev, 36:299-321 (1999))。
【０１９５】
ペプチジル担体部分は、BBBの内皮細胞上の対応するリガンドまたは受容体を標的とする特異的なペプチド輸送系、受容体、またはリガンドと相互作用するものであってもよい。特異的な輸送系としては、BBBを越える担体仲介性または受容体仲介性の輸送を挙げることができる(米国特許出願第20040110928号)。例示的なペプチジル担体部分としては、インスリン(Pardridgeら、Nat Rev Drug Discov, 1:131-139 (2002))；エンケファリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アルギニン-バソプレッシン(Bergley, J Pharm Pharmacol, 48:136-146 (1996))、Banksら、Peptides, 13:1289-1294 (1992))、Hanら、AAPS Pharm. Si., 2:E6 (2000))などの小ペプチド；WO-A-89/10134に記載されているようなキメラペプチド；米国特許出願第20030216589号に記載されているようなアミノ酸誘導体；tatペプチド(Schwarze, S.R.ら、Science 285:1569-1572 (1999)；ポリアルギニンペプチド(Wender, P.A.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:13003-13008 (2000))；インスリン様増殖因子-1；インスリン様増殖因子-2；トランスフェリン；レプチン；低密度リポタンパク質(Pardridge, Nat. Rev. Drug Discov. 1:131-139 (2002)；Colmaら、Pharm. Res. 17:266-274 (2000)；Pardridge, Endocrine Rev, 7:314-330 (1986)；Goldenら、J Clin Invest, 99:14-18 (1997)；Bickelら、Adv. Drug Deliv. Rev. 46(1-3):247-79 (2001))；および塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGF) (米国特許出願第20040102369号)が挙げられる。
【０１９６】
同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT／USO2／34324 (公開番号WO 03／039454)には、蛍光tatコンジュゲート化イソステリック(isosteric)β-セクレターゼ阻害剤と共にインキュベートした細胞の共焦点顕微鏡画像により細胞内の不均等分布が明らかになったということが開示されている。一部の高蛍光強度が、エンドソームおよびリソソームの細胞内小胞構造と関連付けられた。これは、tat担体部分がリソソームまたはエンドソーム内でタンパク質分解酵素により修飾された結果、リソソームまたはエンドソーム区画から抜け出せない阻害剤となった可能性があることを示している。リソソームおよびエンドソームは、カテプシンA、B、C、D、HおよびLなどの加水分解酵素を含む数多くのタンパク質分解酵素を含有している。これらのうちの一部は、カテプシンDおよびHなどのエンドペプチダーゼである。その他は、カテプシンAおよびCなどのエキソペプチダーゼ、ならびにエンド-およびエキソペプチダーゼ活性の両方を有するカテプシンBである。これらのタンパク質分解酵素の特異性は、tatペプチドを阻害剤化合物から加水分解させる、つまり担体ペプチドをイソステリック阻害剤から加水分解させるには十分なほど広い。従って、イソステリック阻害剤のリソソームおよびエンドソームへの特異的送達には、tatおよび他の担体ペプチドが特に有用となる場合があることが示された。注射などの手段によって哺乳動物に投与されると、前記の結合化合物は細胞に入り込んでリソソームおよびエンドソームの内部に浸透する。その後、リソソームおよびエンドソーム内のタンパク質分解酵素がtatを加水分解することで、リソソームおよびエンドソームから抜け出すのを防ぐ。
【０１９７】
担体ペプチドは、tatであっても、またはリソソーム性およびエンドソーム性タンパク質分解酵素により加水分解されるオリゴ-L-アルギニンなどの他の塩基性ペプチドであってもよい。リソソーム性またはエンドソーム性タンパク質分解酵素の切断を受けやすい特異的ペプチド結合を導入することで、阻害剤からの担体化合物の除去を容易にしてもよい。例えば、ジペプチドPhe-Phe、Phe-Leu、Phe-Tyrおよび他のものは、カテプシンDによって切断される。
【０１９８】
ある実施形態では、ペプチジル担体分子として、tatペプチド(Schwarze, S.R.ら、Science 285: 1569-1572 (1999))、または9個のアルギニン残基(Wender, P. A.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:13003-13008 (2000))などのカチオン性官能基が挙げられる。有用なカチオン性官能基としては、例えば、グアニジン、アミノ、およびイミダゾール官能基が挙げられる。従って、カチオン性官能基として、リシン、アルギニン、およびヒスチジン残基の側鎖などのアミノ酸側鎖も挙げられる。幾つかの実施形態では、ペプチジル担体分子は1〜10個のカチオン性官能基を含んでいる場合がある。本発明の化合物が担体部分とコンジュゲートしているかまたは担体部分に付着している場合、得られるコンジュゲートを、本明細書中では「担体ペプチド-阻害剤」コンジュゲートまたは「CPI」と記すこともある。CPIコンジュゲートをin vitro試料または哺乳動物に投与することで、in vitro試料中または哺乳動物内の細胞への本発明の単数または複数の化合物の輸送ビヒクルとして機能させることができる。担体部分およびCPIコンジュゲートにより、メマプシン2がAPPを切断した結果Aβが生成するのを阻止するために細胞および血液脳関門に効率的に浸透する、本発明の化合物の能力が高められる。
【０１９９】
吸着介在型トランスサイトーシス(AME)により、ペプチジル担体部分がBBBを越えるための代替機構が提供される。AMEは、担体部分の管腔側形質膜への最初の結合がアニオン部位との静電相互作用または糖残基との特異的相互作用により仲介されるという点で、他のトランスサイトーシス形態と異なる。AMEによる取り込みは、担体部分のC末端構造および塩基度で決まる。例示的な吸着ペプチジル担体部分としては、塩基性等電点を持つペプチドおよびタンパク質(カチオン性タンパク質)、ならびに一部のレクチン(糖タンパク質結合タンパク質)が挙げられる。Tamai, I.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 280:410-415 (1997)；Kumagai, A. K.ら、J. Biol. Chem. 262: 15214-15219 (1987)を参照されたい。
【０２００】
またペプチジル担体部分として、抗体担体部分も挙げられる。抗体担体部分は、抗体または抗体フラグメントを含む担体部分である。典型的には、抗体または抗体フラグメントは、モノクローナル抗体であるかまたはこれに由来するものである。抗体担体部分は、脳毛細血管内皮細胞の管腔表面上に発現された細胞受容体または輸送体に結合する(米国特許出願第20040101904号)。例示的な抗体または抗体フラグメントとしては、ヒトインスリン受容体に結合するMAb 83-14 (Pardridge ら、Pharm Res. 12:807-816 (1995))；抗トランスフェリン抗体(Li, J.Y.ら、Protein Engineering 12:787-796 (1999))；および上記のBBBを越えることが知られている内在性タンパク質またはペプチドを模倣するモノクローナル抗体が挙げられる。
【０２０１】
ナノ粒子担体部分
ナノ粒子担体部分は、一般に直径または長さが1ミクロン未満の固体コロイド状担体である。化合物は、ナノ粒子担体部分に封入されていても、その上に吸着されていても、またはその表面に共有結合的に連結されていてもよい。ナノ粒子担体部分は、ヘキサペプチドダラグリン(hexapeptide dalagrin)、エンケファリン類似体；ロペラミド；ツボセラリン(tubocerarine)；およびドキソルビシン(Ambikanandanら、J. Pharm Pharmaceut Sci 6(2):252-273 (2003))を含む多種多様な化合物を脳へ上手く送達するために使用されている。脳内への輸送を助けることに加えて、ナノ粒子を被覆するために使用しうるポリソルベート-80などの非イオン性洗剤を使用することによって排出ポンプを阻害してもよい。Zordan-Nudo, T.ら、Cancer Res, 53:5994-6000 (1993)。ナノ粒子担体部分を製造するための例示的な材料としては、ポリアルキルシアノアクリラート(PACA)(Bertlingら、Biotechnol. Appl. Biochem. 13: 390-405 (1991))；ポリブチルシアノアクリラート(PBCA)(Chavanyら、Pharm. Res. 9: 441-449 (1992))；ペプチド-薬物複合体がその表面に吸着されており、かつポリソルベート80で被覆されているポリブチルシアノアクリラート(Kreuter, J.ら、Brain Res, 674:171-174 (1995)、Kreuter, J., Adv Drug Deliv Rev, 47:65-81, (2001)、Kreuter, J., Curr Med Chem, 2:241-249 (2002))；ポリイソヘキシルシアノアクリラート(PIHCA)(Chavanyら、Pharm. Res. 11: 1370-1378 (1994))；ポリヘキシルシアノアクリラート(PHCA)(Zobelら、Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 7:483-493 (1997))；およびPEG化ポリシアノアクリラート(Pilar, C.ら、Pharm Res 18(8):1157-1166 (2001))が挙げられる。
【０２０２】
リンカー部分
リンカー部分を使用することにより、担体部分を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤に付着させてもよい(記号L7で表す)。例えば、化合物と担体との間の立体障害は、高分子技術(例えば、PEG化)をリンカー分子と併用して長いスペーサーアームを導入することにより回避できる(Yoshikawa, T.ら、J Pharmacol Exp Ther, 263:897-903, 1992)。リンカー部分は切断型(cleavable)であっても非切断型(non-cleavable)であってもよい。 
切断型リンカー分子には、切断可能な部分が含まれる。例えば、リン酸エステル、エステル、ジスルフィドなどを含む適当な切断可能な部分が本発明において有用である。また切断可能な部分として、ペプチダーゼ、グリコシダーゼ、ホスファターゼ、エステラーゼ、リパーゼ、または他の加水分解酵素などの生物酵素により切断されうる部分も挙げられる。切断型リンカー分子は、担体部分が化合物の生物活性を妨げる場合に特に有用である。例示的な切断型リンカー分子としては、N-スクシンイミジル-3-2-ピリジルジチオプロプリオナート(SPDP)、またはN-ヒドロスクシンイミド(NHS)が挙げられる。
【０２０３】
非切断型リンカー分子は、一般に生物学的条件および酵素に対して安定な連結を介した担体部分の化合物への付着を伴うものである。非切断型リンカー分子は、典型的には、担体部分が化合物の生物活性を妨げない場合に使用される。例示的な非切断型リンカー分子としては、チオ-エーテル(例えば、m-マレイミドベンゾイルN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS))；アミド(例えば、N-ヒドロスクシンイミド(NHS-XX-)；伸長された(extended)アミド(例えば、N-ヒドロスクシンイミドポリエチレングリコール(NHS-PEG)；ならびに伸長されたヒドラジド結合(例えば、ヒドラジド-PEG-ビオチン-)；アビジン-ビオチン；ならびにPEGリンカー(Ambikanandanら、J. Pharm Pharmaceut Sci 6(2):252-273 (2003)；Pardridge, Adv Drug Deliv Rev, 36:299-321 (1999)；米国特許第6,287,792号)が挙げられる。
【０２０４】
例示的な合成
本発明の化合物は、一般によく知られている合成方法の適当な組み合わせにより合成される。本発明の化合物を合成する上で有用な技術は、関連分野の技術者には容易に自明となりかつ利用しうるものである。本発明の化合物を構築する際に使用できる多様な方法のうちの幾つかを例示するために下記考察を提供する。しかし該考察は、本発明の化合物を調製する上で有用な反応または反応順序の範囲を限定するものではない。
【０２０５】
2008513495.tif 000008
【０２０６】
図式1中、A6、R15、およびR2は、本発明の阻害剤の考察時に先に定義した通りである。例示的な化合物1sおよび2sの合成については、後述の実施例の項で詳述する。1sをトリエチルアミンおよび塩化メシル、次いでアジ化ナトリウムで処理し、その後パラジウム還元を行うと、メチルアミンで置換された環2sが生じる。イソフタルアミド4sは、部分的に保護したイソフタル酸3sとメチルアミン2sとの間のアミド結合形成により形成される。最終的には、エステル5sのアミンとの2つ目のアミド結合形成を経てジアミド6sが生成する。
【０２０７】
2008513495.tif 000009
【０２０８】
図式2中、R1、R2、R3、R4、R5、R15、L4、およびA6は、本発明の阻害剤の考察時に先に定義した通りである。X’はハロゲン(例えば、ヨウ化物)であり、R’はヒドロキシル保護基(例えば、TBDMS、TBS)である。当業者であれば、選択した一連の反応条件への干渉からヒドロキシルまたはアミンなどの特定の官能基を保護する方法は理解されよう。有用な保護基の具体例については、Greeneら、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０２０９】
上記図式では、メチルエステル7sを環化させて対応するラクトン8sとした後にハロゲン化R3基で置換すると、置換ラクトン9sが生じる。開環および得られたヒドロキシル基の保護により、保護されたイソステア断片10sが生じる。10sの酸と11sの遊離アミンとのアミドカップリングにより、対応するC-末端伸長イソステア12sが生じる。12sのBocアミノ基の酸脱保護とその後の4sの酸とのアミドカップリング、およびイソステアのヒドロキシル基の酸脱保護により、イソフタルアミド阻害剤13sが生じる。
【０２１０】
βセクレターゼ阻害剤活性
有用なβ-セクレターゼ阻害剤を開発するために、メマプシン2活性を選択的に減少させうる候補阻害剤をin vitroで同定し、その後Aβの産生を低下させるそれらの能力について試験してもよい。阻害剤化合物の活性は、当分野で公知の方法および／または本明細書中に提示した方法を利用して評価することができる。 
メマプシン2活性を減少させる化合物は、組換えの、または天然に存在する生物活性メマプシン2を使用して同定および試験してもよい。メマプシン2は、天然細胞中に見出すか、in vitroで単離するか、または細胞で共発現もしくは発現させることができる。阻害剤非存在下のメマプシン2活性と比べた場合の、該阻害剤存在下の該活性の低下の測定は、当分野で公知の多種多様な方法を利用して実施してもよい。
【０２１１】
例えば、化合物を、メマプシン2存在下でペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解を検出可能な程減少させるそれらの能力について試験してもよい。これらのデータは、例えば、Ki、見かけKi(Ki apparent)、Vi／Vo、またはパーセント阻害として表すことができる。Kiは、化合物が所与の酵素(例えば、メマプシン2、メマプシン1、および／またはカテプシンD)を阻害するその能力を表す阻害平衡定数である。Ki値の数値が低いほど、酵素に対する本発明の化合物の親和性が高いことを示している。Ki値は基質と無関係であり、見かけKiから変換される。
【０２１２】
見かけKiは、確立された技術(例えば、Bieth, J., Bayer-Symposium V: Proteinase Inhibitors, pp. 463-469, Springer-Verlag, Berlin (1994)を参照されたい)に従って基質の存在下で調べる。見かけKiの標準誤差は、周知技術(例えば、Bieth, J., Bayer-Symposium V: Proteinase Inhibitors, pp. 463-469, Springer-Verlag, Berlin (1994)、Ermolieff, J.ら、Biochemistry 39:12450-12456 (2000)を参照されたい(これらの文献の教示内容は、それらの全内容が参照により本明細書中に含まれるものとする))を用いて本発明の化合物の種々の濃度(例えば、約10 nM〜約1000 nM)で測定したVi／Voデータの非線形回帰に由来する誤差である。Vi／Voは、阻害剤の非存在下(Vo)または存在下(Vi)での酵素による酵素基質の初期変換速度(Ermolieffら、Biochemistry 40:12450-12456 (2000))の比を表している。1.0というVi／Vo値は、化合物が酵素を阻害しないことを示す。1.0未満のVi／Vo値は、本発明の化合物が酵素活性を阻害することを示す。
【０２１３】
メマプシン2存在下でペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解を低下させうる化合物を同定した後に、該化合物を、メマプシン2を他の酵素と比べて選択的に阻害するそれらの能力についてさらに試験してもよい。典型的には、他の酵素は、メマプシン1またはカテプシンDなどのペプチド加水分解酵素である。カテプシンD活性またはメマプシン1活性を減少させる化合物は、組換えの、または天然に存在する生物活性酵素を使用して試験する。カテプシンDまたはメマプシン1活性は、天然細胞中に見出すか、in vitroで単離するか、または細胞で共発現もしくは発現させることができる。本発明の化合物による阻害は、当分野で周知であるかまたは本明細書中に別に記載した標準的なin vitroまたはin vivoアッセイを利用して測定する。
【０２１４】
例えば、選択性は、メマプシン2が基質ペプチドを加水分解するその程度を、同一化合物が基質ペプチドのβ-セクレターゼ部位のメマプシン1および／またはカテプシンD切断を阻害するその程度と比較して調べることにより測定してもよい。メマプシン2の活性を調べる上で有用な例示的な基質ペプチドとしては、APPおよびその誘導体、例えばFS-2 (Bachem Americas, Torrance, CA)が挙げられる。メマプシン1およびカテプシンDの活性を調べる上で有用な例示的な基質ペプチドとしては、例えば、配列ELDLAVEFWHDRを含むペプチドが挙げられる。これらのデータは、例えば、Ki、見かけKi、Vi／Vo、またはパーセント阻害として表すことが可能であり、また該データは、メマプシン1またはカテプシンD活性と比べた場合のメマプシン2活性に対する化合物の阻害を表現している。例えば、本発明の阻害剤化合物とメマプシン1またはカテプシンDとの反応のKiが1000であり、かつ本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との反応のKiが100であるならば、該阻害剤化合物は、メマプシン1と比べてメマプシン2のβ-セクレターゼ活性を10倍強く阻害する。
【０２１５】
メマプシン2存在下でペプチドのβ-セクレターゼ部位の加水分解を検出可能な程減少させる能力(または、これと併せて、メマプシン2に対する作用選択性)を示す化合物を、β-アミロイドタンパク質(Aβ)の量または産生を検出可能な程減少させるそれらの能力について、細胞モデルまたは動物モデルで試験してもよい。例えば、メマプシン2のイソステリック阻害剤は、培養細胞においてAβ産生を減少させるそれらの能力について以前に試験されている(同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT／USO2／34324 (公開番号WO 03／039454))。簡潔に述べると、阻害剤を、ヒトAPP Swedish変異体(またはLondon変異または二重変異体)をコードする核酸構築物、および必要であればヒトメマプシン2をコードする核酸構築物を安定にトランスフェクトした細胞(例えば、ヒト胎児腎臓(HEK293)細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、または神経芽細胞腫系M17細胞)の培養物に加えてもよい。Aβの免疫沈降とその後のSDS-ゲル電気泳動により、阻害剤の存在下および非存在下で産生されたAβの量の検出および定量が可能となる。
【０２１６】
メマプシン2の阻害剤をAβ産生を減少させるそれらの能力について試験する際には、細胞培養物の他、動物モデルを使用してもよい。例えば、ヒトアミロイド前駆体タンパク質のSwedish変異を発現する動物(例えば、tg2576マウス)(Hsiao, K.ら、Science 274, 99-102 (1996)に、阻害剤を腹腔内注射してもよい。その後は、血漿を回収して捕捉ELISA(BioSource International, Camarillo, CA)によりAβレベルを調べてもよい。 
動物モデルの器官または細胞区画における阻害剤の存在は、該阻害剤とコンジュゲートさせた蛍光タグ、ならびに共焦点顕微鏡による可視化(同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT／USO2／34324 (公開番号WO 03／039454))を利用して確認してもよい。
【０２１７】
哺乳動物から取得する試料は、血漿または血清試料などの液体試料でも、または脳生検などの組織試料でもありうる。β-アミロイドタンパク質の量、またはβ-アミロイドタンパク質の産生の減少は、標準的な技術(例えば、ウェスタンブロット法およびELISA分析法)を利用して測定することができる。
【０２１８】
メマプシン2-β-セクレターゼ阻害剤を同定するための分析法のさらなる具体例については、後述の実施例の項で記述する。メマプシン2、メマプシン1、およびカテプシンDの活性、ならびにこれらの酵素の活性を減少させる作用因子の活性を分析するための他の方法は当分野で公知である。適当な分析法の選択は、当業者であれば十分可能である。
【０２１９】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明のメマプシン2β-セクレターゼ阻害剤化合物を含むかまたはメマプシン2β-セクレターゼ阻害剤化合物を製薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物には、本明細書中に開示した阻害剤の光学異性体、ジアステレオマー、または製薬上許容しうる塩が含まれる。医薬組成物中に含まれるメマプシン2β-セクレターゼ阻害剤は、上記担体部分に共有結合的に付着していてもよい。あるいは、医薬組成物中に含まれるメマプシン2β-セクレターゼ阻害剤は、担体部分に共有結合的に連結されていない。
【０２２０】
「製薬上適切な担体」は、本明細書中で使用する場合、上記引用物(extract)との有害な反応を起こさない、腸内または非経口適用に適した医薬品賦形剤、例えば、製薬上生理学的に許容しうる有機または無機担体物質を指す。適切な製薬上許容しうる担体としては、水、塩類溶液(例えば、リンゲル液)、アルコール、油、ゼラチンおよび炭水化物、例えば、ラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。かかる調製物は、滅菌し、さらに必要に応じて、本発明の化合物と有害な反応を起こさない滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、および／または芳香性物質などといった助剤と混合することができる。
【０２２１】
本発明の化合物は、患者に単独で投与するかまたは同時投与することができる。同時投与には、個々の化合物または組み合わせた化合物(2種以上の化合物)の同時または連続投与が含まれるものとする。従って、その調製物もまた、必要に応じて(例えば、代謝分解を低下させる目的で)他の活性物質と併用することができる。  
製剤
本発明のβ-セクレターゼ阻害剤は、多種多様な経口、非経口および局所投与形態で調製および投与することができる。従って、本発明の化合物は、注射により(例えば、静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に)投与することができる。同様に、本明細書中に記載した化合物は、吸入により(例えば、鼻腔内に)投与することもできる。さらに、本発明の化合物は、経皮投与することもできる。複数の投与経路(例えば、筋内、経口、経皮経路)を利用して本発明の化合物を投与しうることも想定される。従って、本発明は、製薬上許容しうる担体または賦形剤と1つ以上の本発明の化合物とを含む医薬組成物も提供する。
【０２２２】
本発明の化合物から医薬組成物を調製する場合、製薬上許容しうる担体は固体または液体でありうる。固体形態の調製物としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味料、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料として機能する場合もある1つ以上の物質でありうる。
【０２２３】
粉剤では、担体は微粉化された固体であり、これが微粉化された活性成分との混合物として存在する。錠剤では、活性成分を必要な結合特性を備えた担体と適切な比率で混合してから、所望の形および大きさに成形する。
【０２２４】
粉剤および錠剤は、好ましくは5％〜70％の活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「調製物」という用語には、活性成分がある担体に、他の担体と共にまたは他の担体が無い状態で囲まれている(つまり担体と会合している)カプセル剤を提供する担体として封入材料を含む活性化合物の製剤が含まれるものとする。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体投与形態として使用できる。
【０２２５】
坐剤を調製する場合、初めに脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを融解させてから、その中に活性成分を攪拌しながら均一に分散させる。その後、この融解均一混合物を手頃な大きさの鋳型に注ぎ入れ、冷まして凝固させる。
【０２２６】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射の場合、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。
【０２２７】
非経口的適用が必要であるかまたは望ましい場合、本発明の化合物にとって特に適切な混合物は、注射可能な滅菌溶液、好ましくは油性もしくは水性の溶液、ならびに懸濁液、乳濁液、または坐剤を含む移植片である。特に非経口投与用の担体としては、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン-ブロック重合体などの水溶液が挙げられる。アンプルは都合の良い単位用量である。また本発明の化合物は、リポソームに組み込むかまたは経皮ポンプもしくはパッチを介して投与することもできる。本発明で使用するのに適した医薬混合物は当業者に周知であり、例えば、Pharmaceutical Sciences (第17版、Mack Pub. Co., Easton, PA)およびWO 96／05309(これらの文献の教示内容は共に、参照により本明細書中に含まれるものとする)に記載されている。
【０２２８】
経口で使用するのに適した水溶液は、活性成分を水に溶かし、さらに必要に応じて適切な着色剤、香料、安定剤、および増粘剤を加えることにより調製できる。経口で使用するのに適した水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と共に水中に分散させることによって作製できる。
【０２２９】
使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換することを意図した固体形態調製物もまた含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの調製物は、活性成分の他に、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有していてもよい。
【０２３０】
医薬調製物は、単位投与形態であることが好ましい。かかる形態では、調製物を、適当な量の活性成分を含有する単位投与量に再分割する。単位投与形態は、パッケージ化(packaged)調製物、パック入り(packeted)錠剤などの個別量の調製物を含有するパッケージ、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤でありうる。また単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤そのもの、またはこれらのうちのいずれかを適当な数パッケージ化した形態でもありうる。 
単位投与調製物中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に応じて、0.1 mg〜10000 mg、より典型的には1.0 mg〜1000 mg、最も典型的には10 mg〜500 mgの間で変更または調整してもよい。この組成物には、必要に応じて、他の適合性の治療薬を含有させることもできる。
【０２３１】
一部の化合物はその水に対する溶解度が小さい場合があり、またそれ故に、組成物中に界面活性剤または他の適当な共溶媒を要する場合がある。かかる共溶媒としては、以下：Polysorbate 20、60および80；Pluronic F-68、F-84およびP-103；シクロデキストリン；ポリオキシル35ヒマシ油；または当業者に公知の他の作用因子、が挙げられる。かかる共溶媒は、典型的には、約0.01重量％〜約2重量％の濃度で用いられる。
【０２３２】
製剤を調剤する際のばらつきを減らすため、製剤の懸濁液もしくは乳濁液の成分の物理的分離を減らすため、および／または他の点で製剤を改良するためには、単一水溶液の粘性よりも高い粘性が望ましい場合がある。かかる粘性構築剤(viscosity building agents)としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、これらの組み合わせ、ならびに当業者に公知の他の作用因子が挙げられる。かかる作用因子は、典型的には、約0.01重量％〜約2重量％の量で用いられる。上記アジュバントの許容量の決定はいずれも、当業者であれば容易に行うことができる。
【０２３３】
本発明の組成物は、持続放出および／または安楽(comfort)をもたらす成分をさらに含んでいてもよい。かかる成分としては、高分子量の、アニオン性粘膜模倣(mucomimetic)重合体、ゲル化多糖および微粉化した薬物担体基質が挙げられる。これらの成分については、米国特許第4,911,920号；第5,403,841号；第5,212,162号；および第4,861,760号においてより詳しく検討されている。これらの特許の全記載内容は、あらゆる目的に対してそれらの全内容が参照により本明細書中に含まれるものとする。
【０２３４】
有効用量
本発明により提供される医薬組成物としては、活性成分が治療上有効な量で、すなわち、その意図する目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が挙げられる。特定の用途に対して有効な実際量は、特に、治療しようとする症状に依存する。例えば、アルツハイマー病を治療するための方法において投与する場合は、かかる組成物に、所望の結果を得る(例えば、β-セクレターゼ活性またはβ-アミロイドの産生を減少させる)のに有効な量の活性成分を含有させる。本発明の化合物の治療上有効な量の決定は、特に本明細書中の詳細な開示内容を考慮に入れると、当業者であれば十分可能である。
【０２３５】
哺乳動物に投与する用量および頻度(単回または複数回の投与)は、メマプシン2の活性の増大またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積の増加を伴う疾患、該哺乳動物が別の疾患を患っているかどうか、およびその投与経路；レシピエントの背格好、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数、および食事；治療しようとする疾患(例えば、アルツハイマー病)の徴候の性質および程度、併用療法の種類、治療しようとする疾患の合併症または他の健康に関する問題、を含む多種多様な要素に応じて変更することができる。他の治療計画または治療薬を、本出願人らの発明である方法および化合物と併用することができる。確立された用量(例えば、頻度および持続期間)の調整および操作は、当業者であれば十分可能である。
【０２３６】
本明細書中に記載したどの化合物についても、その治療上有効な量は、最初に細胞培養分析で調べることができる。目標とする濃度は、本明細書中に記載されているかまたは当分野で公知の方法を利用して測定した場合に、メマプシン2の活性を低下させうる活性化合物の濃度である。
【０２３７】
当分野では周知であるが、ヒトに使用した場合に治療上有効となる量は、動物モデルで調べることもできる。例えば、ヒトへの投与量を、動物に有効であることが見出された濃度を達成するよう決定することができる。ヒトへの用量は、上記のように、メマプシン2阻害を監視し、用量を増やすかまたは減らす形で調整することによって調整できる。上記方法および当分野で周知の他の方法に基づいてヒトで最大効果が得られるように投与量を調整することは、当業者であれば十分可能である。
【０２３８】
用量は、患者の要求および用いる化合物に応じて変更される場合がある。患者に投与する投与量は、本発明との関係上、長期にわたって患者に有益な治療効果をもたらすのに十分な量とすべきである。投与量の範囲は、何らかの副作用の存在、性質および程度によっても決まる。特定の状況に対する適切な用量の決定は、開業医の技術範囲内にある。一般に、治療は、化合物の至適投与量よりも少ない用量から開始する。その後、用量を、その状況における最適効果が得られるまで少しずつ増やす。本発明のある実施形態では、用量範囲は0.001％〜10％w／vである。別の実施形態では、用量範囲は0.1％〜5％w／vである。
【０２３９】
投与の量および間隔を個別に調整することで、治療しようとする特定の臨床適応症に対して有効な濃度の投与化合物を提供することができる。こうして、各人の病状の重症度に見合った治療計画を提供する。
【０２４０】
本明細書中で提供した教示内容を利用すれば、実質的な毒性は生じないが、それでも特定の患者が呈する臨床症状を治療するには十分有効な、効率的で予防的または治療的な治療計画を立てることができる。この計画には、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティー、患者の体重、副作用の存在および重症度、好適な投与様式ならびに選択した作用因子の毒性プロフィールなどの要素を考慮に入れた活性化合物の慎重な選択が必要であろう。
【０２４１】
毒性
特定の化合物に関する毒性と治療効果との比はその治療指数であり、LD50(集団の50％において致死的な化合物の量)とED50(集団の50％において有効な化合物の量)との比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養分析および／または動物実験から取得した治療指数データは、ヒトに使用するための用量範囲を決定する際に使用できる。かかる化合物の用量は、好ましくは、ED50を含むが毒性を殆どまたは全く示さない血漿濃度範囲内とする。用量を、用いる剤形および利用する投与経路に応じてこの範囲内で変更してもよい。例えば、FinglらのTHE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.l, 1975を参照されたい。的確な製剤、投与経路および用量は、患者の症状および化合物を使用する特定の方法に照らして各医師が選択することができる。 
メマプシン2ベータ-セクレターゼの活性を低下させる方法
本発明の別の態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物は、β-セクレターゼ阻害剤非存在下のメマプシン2活性の量、β-セクレターゼ部位の加水分解、およびβ-アミロイドタンパク質の蓄積と比べて、それぞれメマプシン2活性を減少させるか、メマプシン2基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を減少させるか、および／またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積を減少させる方法に用いることができる。
【０２４２】
例示的な実施形態では、メマプシン2活性を低下させる方法を提供する。該方法は、メマプシン2を有効量の本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と接触させることを含む。メマプシン2を適当な環境で接触させてもよい。メマプシン2活性は、β-セクレターゼ阻害剤非存在下の活性の量と比べて減少する。
【０２４３】
別の例示的な実施形態では、本発明の阻害剤を使用してメマプシン2活性を選択的に低下させる方法を提供する。メマプシン2活性の選択的な低下とは、メマプシン2が阻害剤非存在下でのその活性と比べて低下するだけでなく、別のペプチド加水分解酵素に対する阻害剤の作用に起因する活性の低下と比較してもより大幅に低下することを意味している。例えば、上記のように、酵素の活性の低下を阻害定数(Ki)で表してもよい。阻害剤がメマプシン2の活性を選択的に低下させる場合、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との反応のKiは、本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との反応のKiよりも小さい。
【０２４４】
例示的な実施形態では、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との反応のKiは、本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との反応のKiのせいぜい2分の1未満である。別の例示的な実施形態では、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との反応のKiは、本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との反応のKiのせいぜい10分の1未満である。別の例示的な実施形態では、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との反応のKiは、本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との反応のKiのせいぜい100分の1未満である。別の例示的な実施形態では、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との反応のKiは、本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との反応のKiのせいぜい1000分の1未満である。別の例示的な実施形態では、本発明の阻害剤化合物とメマプシン2との反応のKiは、本発明の阻害剤化合物と別のペプチド加水分解酵素との反応のKiのせいぜい10000分の1未満である。
【０２４５】
幾つかの関連した実施形態では、阻害剤は、メマプシン1と比較してメマプシン2の活性を選択的に低下させる。他の関連した実施形態では、阻害剤は、カテプシンDと比較してメマプシン2の活性を選択的に低下させる。
【０２４６】
従って、本発明は、メマプシン2の活性を選択的に低下させる方法を提供する。該方法は、メマプシン2を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と接触させることを含む。関連した実施形態では、該方法は、メマプシン1の存在下でメマプシン2をβ-セクレターゼ阻害剤と接触させることを含む。もう1つの関連した実施形態では、該方法は、カテプシンDの存在下でメマプシン2をβ-セクレターゼ阻害剤と接触させることを含む。さらに別の関連した実施形態では、該方法は、カテプシンDおよびメマプシン1の存在下でメマプシン2をβ-セクレターゼ阻害剤と接触させることを含む。
【０２４７】
幾つかの実施形態では、メマプシン-2β-セクレターゼの活性を、β-セクレターゼ基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を測定することにより調べてもよい。従って、本発明は、メマプシン2を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と接触させることによりβ-セクレターゼ基質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を減少させる方法にも関する。幾つかの実施形態では、β-セクレターゼ部位の加水分解は、阻害剤非存在下の加水分解の量と比べて減少する。他の実施形態では、加水分解は、メマプシン1および／またはカテプシンDによる加水分解と比較して選択的に低下する。従って、試料中でメマプシン1および／またはカテプシンDと比べてβ-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を選択的に減少させる方法が提供される。該方法は、メマプシン2を本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物と接触させることを含む。
【０２４８】
別の実施形態では、本発明は、メマプシン2を本発明の阻害剤化合物と接触させることにより試料中のβ-アミロイドタンパク質の量を減少させる方法に関する。試料中のβ-アミロイドタンパク質の量は、阻害剤非存在下の試料中のβ-アミロイドタンパク質の量と比べて減少する。従って、β-アミロイドタンパク質の蓄積も結果的に減少する。
【０２４９】
メマプシン2は、適切な環境または適切な試料であればいずれにおいて接触させてもよい。例えば、メマプシン2を、in vitroで、細胞内で、または哺乳動物内で接触させてもよい。典型的には、成分がメマプシン2の酵素活性を実質的に妨げないようなin vitro溶液(例えば、水溶液)を選択する。幾つかの実施形態では、該in vitro溶液には、哺乳動物試料などの生体試料が含まれる。例示的な哺乳動物試料としては、血漿または血清試料、および脳生検などの組織試料が挙げられる。任意の適当な細胞または細胞試料を選択し、その中でメマプシン2を阻害剤と接触させてもよい。細胞は、内在性メマプシン2または以前に記載された組換えメマプシン2(同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT／USO2／34324 (公開番号WO 03／039454))を含有していてもよい。例示的な細胞としては、ヒト胎児腎臓(HEK293)細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞、または神経芽細胞腫系M17細胞、Hela細胞、293細胞が挙げられる。例示的な実施形態では、本発明の化合物を哺乳動物(例えば、マウス、ウサギまたはヒト)に投与することにより、β-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解を阻害する。
【０２５０】
アルツハイマー病を治療する方法
本発明の別の態様では、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤化合物を、β-セクレターゼ活性、β-アミロイド前駆体タンパク質のβ-セクレターゼ部位の加水分解、および／またはβ-アミロイドタンパク質の蓄積に関連する疾患または症状の治療に用いることができる。典型的には、哺乳動物をこうした疾患または症状について治療する。例示的な実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。
【０２５１】
従って、幾つかの実施形態では、本発明は、哺乳動物においてアルツハイマー病を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量(すなわち、その意図する目的を達成するのに有効な量)の本発明のβ-セクレターゼ阻害剤を投与する段階を含む方法を提供する。阻害剤を用いて治療する哺乳動物は、ヒト霊長類、非ヒト霊長類および／または非ヒト哺乳動物(例えば、齧歯動物、イヌ科動物)であってもよい。ある実施形態では、哺乳動物に、β-セクレターゼ活性を低下させる(メマプシン1およびメマプシン2の活性を阻害する)本発明の化合物を投与する。別の実施形態では、哺乳動物に、メマプシン2活性を選択的に低下させる化合物を投与する。関連した実施形態では、該化合物はメマプシン1活性を低下させる効果を殆どまたは全く持たない。故に、本発明は、アルツハイマー病を治療する必要がある被験体においてアルツハイマー病を治療する方法であって、該被験体にβ-セクレターゼ阻害剤化合物を投与することを含む方法もまた提供する。例示的な実施形態では、β-セクレターゼ阻害剤化合物は、上記医薬品製剤の一部である。
【０２５２】
本発明の阻害剤化合物は、β-セクレターゼ活性に関連する疾患または症状の治療に用いることが可能であり、疾患または症状、特にアルツハイマー病の進行を食い止めるか、改善するかまたは遅らせることができる。メマプシン2活性を減少させる化合物だけでなく、メマプシン2活性を選択的に低下させる化合物もまた、メマプシン2活性と別のペプチド加水分解酵素(例えば、カテプシンDもしくはメマプシン1)の両方に関連する疾患または症状または生物学的プロセスよりもむしろ、メマプシン2活性に関連する疾患または症状または生物学的プロセスを治療するのに有用である。 
例えば、メマプシン1およびメマプシン2は共に、アミロイド前駆体タンパク質(APP)をβ-セクレターゼ部位で切断することによりβ-アミロイドタンパク質(本明細書中ではAβまたはβアミロイドタンパク質とも記す)を形成させる。従って、メマプシン1およびメマプシン2は共にβ-セクレターゼ活性を有する(Hussain, I.ら、J. Biol. Chem. 276:23322-23328 (2001))。しかし、メマプシン1のβ-セクレターゼ活性は、メマプシン2のβ-セクレターゼ活性よりもかなり低い(Hussain, I.ら、J. Biol. Chem. 276:23322-23328 (2001))。メマプシン2は脳、膵臓、および他の組織に局在しており(Lin, X.ら、Proc. Natl. Acad Sci. USA 97:1456-1460 (2000))、メマプシン1は胎盤に優先的に局在している(Lin, X.ら、Proc. Natl. Acad Sci. USA 97:1456-1460 (2000))。アルツハイマー病は、β-セクレターゼ(本明細書中ではメマプシン2、ASP2およびBACEとも記す)によりAPPが切断された結果起こる脳へのAβの蓄積と関係がある。従って、メマプシン1活性と比べてメマプシン2活性を選択的に阻害する化合物を用いる方法は、アルツハイマー病などのメマプシン2-関連疾患の治療において重要であろう。メマプシン2活性の選択的阻害から、本発明の化合物はアルツハイマー病の治療に使用するための薬物候補物質であることが分かる。
【０２５３】
ベータ-セクレターゼ阻害剤をCNSに投与する方法
本発明の阻害剤化合物は、侵襲的または非侵襲的な方法でCNSに投与してもよい。非侵襲的な投与方法としては、血液脳関門の統合性を乱す機械的または物理的手段の使用を必要としない方法が挙げられる。典型的には、非侵襲的な方法として、イムノリポソーム、血液脳関門の破壊(BBBD)、または嗅覚経路の利用が挙げられる。
【０２５４】
イムノリポソームは、脳毛細血管内皮細胞上に発現された受容体または輸送体に結合する抗体または抗体フラグメントを該リポソームの表面に付着させたリポソームである。例示的なイムノリポソームは、高分子(例えば、PEG化)技術とキメラペプチド技術を組み合わせたものである。例えば、β-セクレターゼ阻害剤は、抗体または抗体フラグメントの相補的反応基への付着を目的として一方の末端に反応基を含有するPEG2000誘導体を含有する単層脂質小胞に内包されていてもよい。相補的反応基は当分野で周知であり、例えば、アミンおよび活性カルボン酸、チオールおよびマレイミドなどが挙げられる(Ambikanandanら、J. Pharm Pharmaceut Sci 6(2):252-273 (2003)；Huwylerら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:14164-14169 (1996)；Huwylerら、J Pharmcol Exp Ther. 282:1541-1546 (1997)；および米国特許第6,372,250号)。
【０２５５】
血液脳関門の破壊は、血液脳関門を構成する内皮細胞間の密着結合の統合性の一時的な消失である。典型的には、一過性の血液脳関門の破壊(BBBD)と同時に、全身または頸動脈間注射により化合物を投与する。BBBDを引き起こすのに有用な例示的作用因子としては、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの溶媒；エタノール(EtOH)；金属(例えば、アルミニウム)；X線照射；病的状態(例えば、高血圧、高炭酸、低酸素、もしくは虚血)の誘発；抗腫瘍薬(例えば、VP-16、シスプラチン、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシルおよびエトポシド)；または痙攣薬メトラゾールと抗痙攣薬ペントバルビタールとの同時全身投与(Ambikanandanら、J. Pharm Pharmaceut Sci 6(2):252-273 (2003))；血管作動性ロイコトリエン(Blackら、J Neurosurg, 81(5):745-751 (1994))；ブラジキニン、ヒスタミン、もしくは合成ブラジキニン類似体RMP-7 (Millerら、Science 297:1116-1118 (2002)、Matsukadoら、Neurosurgery 39:125-133 (1996)、Abbottら、Mol Med Today 2:106-113 (1996)、Emerichら、Clin Pharmacokinet 40:105-123 (2001))の頸動脈内注入；ヒアルロニダーゼ(米国特許出願第20030215432号、Kreilら、Protein Sci., 4(9):1666-1669 (1995))；ならびにマンニトールまたはアラビノースなどの不活性高張液の頸動脈内注射(Neuwelt, E.A.ら、Neuwelt EA (編)、Implications of the Blood Brain Barrier and its Manipulation: Clinical Aspects. Vol. 2, Plenum Press, New York, (1989)、Neuweltら、J Nucl Med, 35:1831-1841 (1994)、Neuweltら、Pediatr Neurosurg 21:16-22 (1994)、Krollら、Neurosurg, 42:1083-1099 (1998)、Rapoport, Cell Mol Neurobiol 20:217-230 (2000)、およびDoranら、Neurosurg 36:965-970, (1995))が挙げられる。
【０２５６】
嗅覚経路による投与は、鼻腔上部3分の1のところにある嗅神経への化合物の鼻腔内送達である。鼻腔内送達後、化合物は知覚性嗅覚ニューロンに沿って逆輸送されて、脳脊髄液(CSF)および嗅球(Thorneら、Brain Res, 692(1-2):278-282 (1995)；Thorneら、Clin Pharmacokinet 40:907-946 (2001)；Illum, Drug Discov Today 7:1184-1189 (2002)；米国特許第6,180,603号；米国特許第6,313,093号；および米国特許出願第20030215398号)内で有意な濃度となる。
【０２５７】
侵襲的な投与方法は、典型的には、化合物をCSFに、または脳実質内に直接導入するための機械的または物理的手段を介した血液脳関門の物理的突破を必要とする方法である。典型的には、侵襲的な投与方法として、化合物の注射または外科的移植を挙げることができる。
【０２５８】
注射法では、針を使用してBBBを物理的に破り、化合物をCSFに直接送達する。例示的な注射法としては、心室内、髄腔内、または腰椎内への投与経路が挙げられるが、体外貯蔵器による化合物の注入を必要とする場合もある(Krewsonら、Brain Res 680:196-206 (1995)；Harbaughら、Neurosurg. 23(6):693-698 (1988)；Huangら、J Neurooncol 45:9-17 (1999)；Boboら、Proc Natl Acad Sci USA 91:2076-2082 (1994)；Neuwaltら、Neurosurg. 38(4):1129-1145 (1996))。
【０２５９】
外科的移植法では、化合物を脳実質内に直接入れる。例示的な外科的移植法としては、脳間質内に直接入れるポリアンヒドリド・ウエハー(polyanhydride wafer)への化合物の組み込みを挙げることができる(Bremら、Sci Med 3(4):1-11 (1996)；Bremら、J Control Release 74:63-67 (2001))。
【０２６０】
結晶化複合体
別の態様では、本発明は、メマプシン2タンパク質と本発明のβ-セクレターゼ阻害剤とを含有する結晶化複合体を提供する。イソステア化合物との共結晶を形成させる上で有用なメマプシン2タンパク質(例えば、メマプシン2タンパク質断片、膜貫通タンパク質など)については、以前に詳論されている(同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT／USO2／34324 (公開番号WO 03／039454))。これらのメマプシン2タンパク質は、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤との結晶化複合体を形成させる上で等しく有用である。
【０２６１】
結晶化複合体は、同時係属中の米国出願第20040121947号、および国際出願番号PCT／USO2／34324 (公開番号WO 03／039454)に記載の技術を用いて形成させてもよい。簡潔に述べると、タンパク質をコードする核酸構築物を作成し、哺乳動物宿主細胞(例えば、Hela細胞、293細胞)または細菌宿主細胞(例えば、大腸菌(E.coli))などの宿主細胞で発現させて精製してから、本発明の単数または複数の化合物と共に結晶化させる。この結晶化タンパク質の回折解像限界は、例えば、X線回折または中性子回折技術により調べることができる。
【０２６２】
例示的な実施形態では、結晶化タンパク質のX線回折解像限界は約4.0Δ以下となる場合がある。また結晶化タンパク質のX線回折解像限界は、約4.0Δ、約3.5Δ、約3.0Δ、約2.5 Δ、約2.0Δ、約1.5Δ、約1.0Δ、または約0.5Δ以下となる場合もある。幾つかの実施形態では、結晶化タンパク質のX線回折解像限界は約2Δ以下となる場合もある。結晶化タンパク質の回折解像限界は、標準的なX線回折技術を用いて調べることができる。
【０２６３】
他の例示的な実施形態では、結晶化複合体のβ-セクレターゼ阻害剤は、前記タンパク質とS3’ 結合ポケット、S4’ 結合ポケットおよび／またはS4結合ポケットで会合している。S3’、S4’、およびS4 結合ポケットについては、同時係属中の米国出願第20040121947号および国際出願番号PCT／USO2／34324 (公開番号WO 03／039454)に詳論されている。
【０２６４】
本明細書中で用いられている用語および表現は限定ではなく説明を目的とする用語として使用されているのであって、かかる用語および表現を使用することにより本明細書中に示しかつ記載した特徴を持つ等価物またはその一部を除外する意図はなく、従って特許請求の範囲に記載した本発明の範囲内で様々な改変を行いうることを認識されたい。さらに、本発明のいずれかの実施形態のいずれか1つ以上の特徴を、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の他のいずれかの実施形態のいずれか1つ以上の他の特徴と組み合わせることもできる。例えば、本発明のβ-セクレターゼ阻害剤の特徴は、本明細書中に記載した病的状態を治療する方法および／または医薬組成物に等しく適用することができる。本明細書中で引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的に対してそれらの全内容が参照により本明細書中に含まれるものとする。 
【実施例】
【０２６５】
実施例1：複素環アルコールの合成
実施例1.1：メチルチアゾールメタノール
【化７】
2008513495.tif 000010
【０２６６】
-78℃のTHF中のメチルチアゾール(1.0 g、10.1 mmol)をn-BuLi (1.6 M、7.56 mL)で30分間処理し、DMF(1.4 mL、18.2 mmol)を滴加した。得られた反応混合物を室温まで温めた。出発物質が消失(TLCで確認)した後、反応混合物を再び0℃まで冷ましてからLAH (0.69 g、18.5 mmol)を加えた。該混合物を室温まで温めてから1時間攪拌し、反応を水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで希釈した。有機溶液を分離し、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4で乾燥させてから濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、対応するアルコールを淡黄色の油として得た。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：6.89 (s, 1H)；4.95 (s, 2H)；2.48 (s, 3H)。
【０２６７】
実施例1.2：ジメチルイミジゾリルメタノールおよびジメチルピラゾリルメタノール
【化８】
2008513495.tif 000011
【０２６８】
メチルイミジゾール(5 g、60.89 mmol)を、150℃で6時間、リン酸トリメチル(3.41 g、24.36 mmol)およびジイソプロピルエチルアミンで処理した。得られた混合物をベンゼンに溶かし、この溶液を30％水性水酸化カリウムと共に攪拌した。有機層からの溶媒の蒸発および残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジメチルイミダゾールを白色の固体として入手した。同じ手順に従ってジメチルピラジンも作製した。
【０２６９】
実施例1.1のメチルチアゾールメタノールの調製手順を利用して、アルコールを対応するジメチル種から作製した。ジメチルイミジゾリルメタノールは白色の固体であった。ジメチルピラゾリルメタノールは淡黄色の油であった。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：7.24 (s, 1H)；4.65 (s, 2H)；3.89 (s, 3H)；2.07 (s, 3H)。
【０２７０】
実施例1.3：メチルイミジゾリルメタノール、チアゾールメタノール、メチルチオジアゾリルメタノール
【化９】
2008513495.tif 000012
【０２７１】
0℃のジエチルエーテル中のアルデヒド(100 mg、0.91 mmol)を、水素化アルミニウムリチウム(51.7 mg、1.36 mmol)に加え、その後得られた混合物を室温まで温めた。1時間後、反応をNa2SO4・10H2Oでクエンチしてから2〜3時間攪拌した。この有機溶液を濾過した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、対応するアルコールを白色の固体として得た。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：6.86 (m, 2H)；4.57 (s, 2H)；3.88 (br, 1H)；3.65 (s,3H)。
【０２７２】
上記手順と同様にしてチアゾリルメタノール(淡黄色の油)を調製した。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：6.86 (m, 2H)；4.57 (s, 2H)；3.88 (br, 1H)；3.65 (s,3H)。
【０２７３】
メチルチオジアゾリルメタノールは淡黄色の油であった。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：5.05 (s, 2H)；2.68 (s, 3H)。
【０２７４】
チアゾリルメタノールは淡黄色の油であった。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：7.77 (d, 1H)；7.35 (d, 1H)；4.99 (s, 2H)。
【０２７５】
実施例1.4：メチルジアゾリルメタノール
【化１０】
2008513495.tif 000013
【０２７６】
0℃のTHF中のジエチルピラゾールジカルボキシラート(2.0 g、9.42 mmol)を、NaH (鉱油中60％、0.42 g、10.37 mmol)に少しずつ加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応を飽和水性NH4Clで慎重にクエンチした。この混合物をEtOAcで希釈し、分離してから、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮し、さらにフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、生成物を無色の油として入手した。
【０２７７】
上記ジエステル(1.0 g、4.42 mmol)をMeOHに溶かし、MeOH中のKOHの溶液(2.5 mLのMeOH中に0.28 gのKOH)を加えてから、この混合物を室温で24時間攪拌した。減圧下低温で溶媒を除去した後、残渣を水に溶かしてから水性HCl(1M溶液)で中和した。この混合物をCHCl3で3回抽出し、合わせた有機層を濃縮した後に粗生成物を入手した。さらなる精製を行わずに該粗生成物を210℃まで30分間加熱して暗褐色の油を得てから、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製してエステルを得た。
【０２７８】
前記エステルをLAHにより還元して対応するアルコールとした。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：7.32 (s, 1H)；6.25 (s, 1H)；4.68 (s, 2H)；3.88 (s, 3H)；2.74 (br, 1H)。
【０２７９】
実施例1.5：メチルオキサゾリルメタノール
【化１１】
2008513495.tif 000014
【０２８０】
0℃のDCM中のエチルアセトアミド塩酸塩(0.87 g、7.1 mmol)の懸濁液をセリンエチルエステル塩酸塩(1 g、5.9 mmol)およびトリエチルアミン(0.82 mL、5.9 mmol)で処理してから、この反応混合物を室温にした。24時間後、反応を水でクエンチし、層を分離した。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を濃縮して粗生成物を得た。さらなる精製を行わずに、該粗生成物をアセトニトリル中のDBU／CCl4／Py (6.6 mL／15 mL／22.5 mL)で処理した。3時間後、溶媒を真空除去し、残渣をEtOAcに溶かし、水で3回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮してから、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して純エステルを入手し、これをLAHにより還元して所望のアルコールを得た。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：7.51 (s, 1H)；4.58 (s, 2H)；2.48 (s, 3H)。
【０２８１】
実施例1.6：ジメチルオキサゾリルメタノール
【化１２】
2008513495.tif 000015
【０２８２】
水中の亜硝酸ナトリウム(12.2 g、0.18 mol)を、氷酢酸中のアセト酢酸エチル(19.5 mL、0.15 mol)の溶液に、室温で1時間かけて滴加した。得られた混合物を室温でさらに1時間攪拌し、80 mLの水を加えてから、さらに2時間攪拌を続けた。この反応混合物をエーテルで3回抽出し、水性NaHCO3、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させてから濃縮することにより粗生成物を入手した。さらなる精製は行わずに、無水酢酸(19.3 mL、0.21 mol)、酢酸(58 mL)、および210 mgのPd／C(10％w／w)の混合物中の該粗生成物(6.5 g、40.8 mmol)を、50 Psiの圧力で1.5時間水素化した。触媒および溶媒を除去し、残渣をヘキサンで練和することにより、エチルN-アセチルアセトアセタートを固体として得た(m.p. 38〜40℃)。
【０２８３】
上記の固体生成物(3.3 g、17.6 mmol)を、室温で乾燥ベンゼン中の塩化チオニル(1.3 mL、17.6 mmol)により処理した。この混合物を、30℃まで1時間、さらに水ポンプによる真空下で30分間温めた。残渣をEtOAcで希釈してから、水性NaHCO3、水、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮することにより粗生成物を褐色の油として得てから、これをLAHによりさらに還元することで、所望のアルコールを淡黄色の固体として得た。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：4.51 (s, 2H)；2.58 (s, 3H)；2.43 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)。
【０２８４】
同様の手順を利用して、対応するエチル複素環：
【化１３】
2008513495.tif 000016
【０２８５】
を調製した。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：4.51 (s, 2H)；2.75 (m, 2H)；2.31 (s, 3H)；1.33 (m, 3H)。
【０２８６】
実施例1.7：ジメチルチアゾリルメタノール
【化１４】
2008513495.tif 000017
【０２８７】
トルエン中のエチルN-アセチルアセトアセタート(3.6 g、19.3 mmol)と五硫化二リン(4.3 g、9.6 mmol)との混合物を、75℃まで2時間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈してから水でクエンチした。有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮することにより粗エステルを得てから、これをさらなる精製を行わずにLAHにより還元することで、所望のアルコールを得た。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：4.64 (s, 2H)；3.75 (br, 3H)；2.64 (s, 3H)、2.42 (s, 3H)。
【０２８８】
同様の手順を利用して、対応するエチル複素環：
【化１５】
2008513495.tif 000018
【０２８９】
を調製した。
【０２９０】
上記と同じ手順を利用してアルコールを調製した。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：4.65 (s, 2H)；2.98 (m, 2H)；2.43 (s, 3H)；1.36 (m, 3H)。
【０２９１】
実施例1.8：メチルオキサザイミジゾリルメタノール
【化１６】
2008513495.tif 000019
【０２９２】
80 mLの乾燥ジエチルエーテル中のエチルクロロオキシミノアセタート(2 g)を0℃で乾燥アンモニアガスにより処理した。析出した塩化アンモニウムを吸引濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることにより生成物(m.p. 96〜97℃)を得た。この化合物(1 g)を、還流条件で1時間、ピリジン中の無水酢酸(1.1 mL)で処理した。溶媒を除去して、残渣をCHCl3に溶かした。有機層を水、水性NaHCO3、および塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮することにより粗生成物を得てから、これをメタノール中のNaBH4で還元して所望のアルコールとした。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：4.78 (s, 2H)；2.63 (s, 3H)。
【０２９３】
後述の手順を利用して、以下のメチルオキサザイミジゾリルメタノール：
【化１７】
2008513495.tif 000020
【０２９４】
を製造した。
【０２９５】
THF中のアセトアミドオキシム(0.95 g、12.8 mmol)を室温でNaH (鉱油中60％、0.62 g、15.4 mmol)に加えた。その後、この混合物を80℃まで10分間加熱し、TEMOM保護エチルグリコラートを加えた。得られたものをこの温度で2時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をCHCl3で希釈してから、水および塩水で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより生成物を得てから、これをTFAで脱保護することで、所望のアルコールを白色の固体として得た。1H-NMR：(300 MHz, CDCl3)、δ：4.90 (s, 2H)；2.43 (s, 3H)。
【０２９６】
実施例2：例示的なベータ-セクレターゼ阻害剤化合物の調製
実施例2.1：N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシン-N’-メトキシ-N’-メチルアミドの合成
【化１８】
2008513495.tif 000021
【０２９７】
N2雰囲気下0℃の乾燥ジクロロメタン(25 mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(5.52 g、56.6 mmol)の攪拌溶液に、N-メチルピペリジン(6.9 mL、56.6 mmol)を滴加した。得られた混合物を0℃で30分間攪拌した。別のフラスコに、市販のN-(t-ブチルオキシカルボニル)-L-ロイシン(11.9 g、51.4 mmol)を、N2雰囲気下で、テトラヒドロフラン(THF) (45 mL)とジクロロメタン(180 mL)との混合物に溶かした。得られた溶液を-20℃まで冷やした。この溶液に、1-メチルピペリジン(6.9 mL、56.6 mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル(7.3 mL、56.6 mmol)を滴加した。得られた混合物を-20℃で5分間攪拌してから、上記のN,O-ジメチル-ヒドロキシルアミンの溶液を滴加した。反応混合物を-20℃で30分間攪拌し、その後室温まで温めた。反応を水でクエンチしてから層を分離した。水層をCH2Cl2 で抽出(3回)した。合わせた有機層を10％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25％の酢酸エチル(EtOAc))により、1 (13.8 g、97%)が生じた。[α]D23 -23 (c 1.5, MeOH)；1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ5.06 (d, 1H, J = 9.1 Hz)、4.70 (m, 1H)、3.82 (s, 3H)、3.13 (s, 3H)、1.70 (m, 1H)、1.46〜1.36 (m, 2H) 1.41 (s, 9H)、0.93 (dd, 6H, J = 6.5, 14.2 Hz)；13C-NMR (100 MHZ, CDCl3) δ173.9、155.6、79.4、61.6、48.9、42.1、32.1、28.3、24.7、23.3、21.5；IR(正味(neat)) 3326、2959、2937、2871、1710、1666、1502、1366、1251、1046 cm-1；HRMS m/z (M+H)+ C13H27N2O4 の計算値は275.1971、実測値は275.1964であった。
【０２９８】
実施例2.2：N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシナールの合成
【化１９】
2008513495.tif 000022
【０２９９】
N2雰囲気下-40℃のジエチルエーテル(60 mL)中の水素化アルミニウムリチウム(LAH)(770 mg、20.3 mmol)攪拌懸濁液に、ジエチルエーテル(20 mL)中の1e (5.05 g、18.4 mmol)の溶液を滴加した。得られた反応混合物を30分間攪拌し、次いで10％水性NaHSO4 (30 mL)でクエンチしてから、室温まで30分間温めた。この溶液を濾過してから、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄(2回)した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させてから減圧下で濃縮することにより2e (3.41 g)を入手し、これをさらなる精製を行わずにすぐ使用した。粗1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ9.5 (s, 1H)、4.9 (s, 1H)、4.2 (m, 1H)、1.8〜1.6 (m, 2H)、1.44 (s, 9H)、1.49〜1.39 (m, 1H)、0.96 (dd, 6H, J = 2.7, 6.5 Hz)。
【０３００】
実施例2.3：エチル(4S,5S)-および(4R,5S)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヒドロキシ-7-メチルオクタ-2-イノアートの合成
【化２０】
2008513495.tif 000023
【０３０１】
-78℃のTHF(2 mL)中のエチルプロピオラート(801 mL)の攪拌溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(7.9mL)の1.0 M溶液を5分間かけて滴加した。この混合物を30分間攪拌し、その後8 mLの乾燥THF中のN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-ロイシナール2e (またはN-Boc-L-ロイシナール)(1.55 g、7.2 mmol)を加えた。得られた混合物を-78℃で30分間攪拌した。反応を-78℃で飽和水性NH4Clによりクエンチし、その後室温まで温めた。塩水を加え、層を分離した。有機層をNa2SO4上で乾燥させてから減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15％のEtOAc)により、アセチレンアルコール3e (68%)の混合物が生じた。1H-NMR (300 MHZ, CDCl3) δ4.64 (d, 1H, J = 9.0 Hz)、4.44 (br s, 1H)、4.18 (m, 2H)、3.76 (m, 1H)、1.63 (m, 1H)、1.43〜1.31 (m, 2H)、1.39 (s, 9H)、1.29〜1.18 (m, 3H)、0.89 (m, 6H)；IR (正味) 3370、2957、2925、2854、1713、1507、1367、1247、1169、1047 cm-1。
【０３０２】
実施例2.3A：エチル(4S,5S)-および(4R,5S)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヒドロキシ-7-メチルオクタ-2-イノアートの代替合成
【化２１】
2008513495.tif 000024
【０３０３】
アルゴン雰囲気下-78℃のDIBAL-H (トルエン中1.5 M、28 mL、42.0 mmol)の攪拌溶液に、トルエン(25 mL)中のBoc-バリンメチルエステル(5.0 g、20.4 mmol)を25分間かけて滴加した(溶液A)。アルゴン雰囲気下-78℃のLiHMDS (テトラヒドロフラン中1.0 M、31 mL、31.0 mmol)の別の溶液に、エチルプロピオラート(3.1 mL、30.6 mmol)を5分間かけて滴加した(溶液B)。-78℃で80分間攪拌した後、溶液Aを、カニューレを介して素早く溶液Bに移し入れた。-78℃でさらに15分間攪拌した後、この溶液を室温まで温めた。室温でさらに3時間攪拌した後、反応混合物を-10℃まで冷やし、酢酸(7.5 mL)でクエンチしてから20分間攪拌した。該混合物を室温まで温め、50 mLの酢酸エチルと50 mLの10％クエン酸との混合物に注ぎ入れてから、1時間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O (2×)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させてから濃縮すると粗油が生じ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20％の酢酸エチル)により精製することで3eを得た(2.0 g、31%)。1H NMRは上記手順と同一であった。
【０３０４】
実施例2.4：(5S,1’S)-5-[1’-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3’-メチルブチル]ジヒドロフラン-2(3H)-オン(4)
【化２２】
2008513495.tif 000025
【０３０５】
メタノール(MeOH)(20 mL)中の3e (1.73 g、5.5 mmol)の攪拌溶液に、10％Pd／C(1.0 g)を加えた。得られた混合物を水素バルーン下に置いて1時間攪拌した。この期間後、反応物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン(20 mL)および酢酸(100 L)に溶かした。得られた混合物を6時間還流させた後に室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40％のジエチルエーテル)により、4e (0.94 g、62.8 mmol)および5％未満のそのジアステレオマーが生じた。ラクトン4：M.p. 74〜75℃；[α]D23 -33.0 (c 1.0, MeOH)；参考文献(Fray, A. H.ら、J. Org. Chem. 51:4828-4833 (1986)) [α]D23 -33.8 (c 1.0, MeOH)；1H-NMR (400 MHZ, CDCl3) δ4.50〜4.44 (m, 2H)、3.84〜3.82 (m, 1H)、2.50 (t, 2H, J = 7.8 Hz)、2.22〜2.10 (m, 2H)、1.64〜1.31 (m, 3H)、1.41 (s, 9H)、0.91 (dd, 6H, J = 2.2, 6.7 Hz)；13C-NMR (75 MHZ, CDCl3) δ177.2、156.0、82.5、79.8、51.0、42.2、28.6、28.2、24.7、24.2、23.0、21.9；IR(正味) 2956、2918、2859、1774、1695、1522、1168 cm-1；質量(EI) m/z 294 (M+ +Na)；HRMS：m/z (M+Na)+ C14H25NO4Naの計算値は294.1681、実測値は294.1690であった。
【０３０６】
実施例2.5：(3R,5S,1’S)-5-[1’-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ）]-3’-メチルブチル]-3-メチル-(3H)-ジヒドロフラン-2-オンの合成
【化２３】
2008513495.tif 000026
【０３０７】
N2雰囲気下-78℃のTHF(8 mL)中のラクトン4e (451.8 mg、1.67 mmol)の攪拌溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(3.67 mL、THF中1.0 M、3.67 mmol)を滴加した。得られた混合物を-78℃で30分間攪拌した。メチルヨウ化物(MeI) (228 mL)を滴加し、得られた混合物を-78℃で20分間攪拌した。反応を飽和水性NH4Clでクエンチしてから室温まで温めた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出(3回)した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてから、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15％のEtOAc)により5e(0.36 g、76%)が生じた。NOESYおよびCOSY実験を基にC2-メチル基の立体配置を帰属した。C2-メチル基を照射すると、C3α-プロトンに6％のNOE、C4-プロトンに5％のNOEが見られた。C3のα-およびβ-プロトンは2 D-NMRにより帰属した。[a]D23 -19.3 (c 0.5, CHCl3)；1H-NMR (300 MHZ, CDCl3) δ4.43 (t, 1 H, J = 6.3Hz)、4.33 (d, 1H, J = 9.6 Hz)、3.78 (m, 1H)、2.62 (m, 1H)、2.35 (m, 1H)、1.86 (m, 1H)、1.63〜1.24 (m, 3H)、1.37 (s, 9H)、1.21 (d, 3H, J = 7.5 Hz)、0.87 (dd, 6H, J = 2.6, 6.7 Hz)；13C-NMR (75 MHZ, CDCl3) δ180.4、156.0、80.3、79.8、51.6、41.9、34.3、32.5、28.3、24.7、23.0、21.8、16.6；IR(正味) 2962、2868、1764、1687、1519、1272、1212、1008 cm-1；HRMS：m/z (M+Na)+ C15H27NO4Naの計算値は308.1838、実測値は308.1828であった。
【０３０８】
実施例2.6：(2R,4S,5S)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)-オキシ]-2,7-メチルオクタン酸の合成
【化２４】
2008513495.tif 000027
【０３０９】
THFと水との混合物(5：1；6 mL)中のラクトン5e (0.33 g、1.17 mmol)の攪拌溶液に、LiOH・H2O (0.073 g、1.8当量)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残った溶液を0℃まで冷やしてから、25％水性クエン酸で酸性化してpH 3とした。得られた酸性溶液をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてから減圧下で濃縮することにより、対応するヒドロキシ酸(330 mg)が白色の泡として生じた。このヒドロキシ酸を、さらなる精製を行わずに次の反応に直接使用した。ジメチルホルムアミド(DMF)中の前記ヒドロキシ酸(330 mg、1.1 mmol)に、イミダゾール(1.59 g、23.34 mmol)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン(1.76 g、11.67 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で24時間攪拌した。MeOH (4 mL)を加えてから、この混合物をさらに1時間攪拌した。該混合物を25％水性クエン酸で酸性化してpH 3とし、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させてから減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中35％のEtOAc)により、6e(0.44 g、90%)が生じた。M.p. 121〜123℃；[α]D23 -40.0 (c 0.13, CHCl3)；1H-NMR (400 MHZ, DMSO-d6, 343 K) δ6.20 (br s, 1H)、3.68 (m, 1H)、3.51 (br s, 1H)、2.49〜2.42 (m, 1H)、1.83 (t, 1H, J = 10.1 Hz)、1.56 (m, 1H)、1.37 (s, 9H)、1.28〜1.12 (m, 3H)、1.08 (d, 3H, J = 7.1 Hz)、0.87 (d, 3H, J = 6.1 Hz) 0.86 (s, 9H)、0.82 (d, 3H, J = 6.5 Hz)、0.084 (s, 3H)、0.052 (s, 3H)；IR (正味) 3300〜3000、2955、2932、2859、1711 cm-1；HRMS：m/z (M+Na)+ C21H43NO5NaSiの計算値は440.2808、実測値は440.2830であった。
【０３１０】
実施例2.7：ロイシン-アラニン-バリン阻害剤前駆物質の合成
【化２５】
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【０３１１】
ロイシン-アラニン-バリン阻害剤前駆物質7eは、6eを標準的なEDCI／HOBt条件下で次のようにバリン-N-iBuアミドとカップリングさせることにより製造した。すなわち、ジクロロメタン(20 mL)中のロイシン-アラニンイソステア6e (0.55 g、1.3 mmol)の攪拌溶液に、HOBt (0.20 g、1.6 mmol)およびEDCI (0.28 g、1.6 mmol)を加えた。この混合物に、DCM中のTFAで30分間前処理しておいたN-Boc-バリン-N’-iBu (0.44 mL、1.6 mmol)の溶液を加え、減圧下で濃縮してから、ジクロロメタン(10 mL)中のDIPEA (1.2 mL、6.7 mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴン下室温で15時間攪拌し、次いでNaHCO3でクエンチした。層を分離し、水層をCHCl3で抽出(2×20 mL)した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させてから減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3中2％のメタノール)により精製することで、7e (0.69 g、75%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3 + CD3OD)：δ 4.54 (d, 1H)、4.09 (t, 1H)、3.64〜3.80 (m, 2H)、2.98〜3.20 (m, 2H)、2.50〜2.63 (m, 1H)、2.06〜2.21 (m, 1H)、1.20〜1.88 (m, 6H)、1.47 (s, 9H)、1.13 (d, 3H, J = 6.3Hz)、0.85〜1.01 (m, 27H)、0.08〜0.15 (m, 6H)。
【０３１２】
実施例2.8：イソフタル酸の合成
【化２６】
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【０３１３】
ジクロロメタン(16 mL)中のイソフタル酸モノメチル(0.25 g、1.4 mmol)の攪拌溶液に、HOBt (0.21 g、1.6 mmol)、EDCI (0.30 g、1.6 mmol)およびPr2NH (0.24 mL、1.75 mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴン下室温で15時間攪拌し、次いでNaHCO3でクエンチした。層を分離し、水層をCHCl3 で抽出(2×20 mL)した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させてから減圧下で濃縮した。得られた油をTHF(5 mL)に溶かし、これに3 mLの1.0 N LiOH(aq)を加えた。得られた混合物を1.5時間急速に攪拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去し、得られた水溶液をCHCl3で抽出(×3)した。その後、該水溶液を1 N HCl(aq)で酸性化してpH 1としてから、CHCl3で抽出(×3)した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させてから減圧下で濃縮することにより、8e (0.25 g、71%)を無定形固体として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ 11.98 (bs, 1H)、8.08〜8.16 (m, 2H)、7.62〜7.67 (m, 1H)、7.49〜7.56 (m, 1H)、3.44〜3.56 (m, 2H)、3.11〜3.24 (m, 2H)、1.48〜1.80 (m, 4H)、0.95〜1.07 (m, 3H)、0.72〜0.83 (m, 3H)。
【０３１４】
実施例2.9：例示的なイソステア阻害剤の合成
【化２７】
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【０３１５】
CH2Cl2 (2 mL)中の8e (0.038 g、0.067 mmol)の攪拌溶液に、HOBt (0.008 g、.06s mmol)、EDCI (0.012 g、0.062 mmol)、およびDCM中のTFAで前処理しかつ減圧下で乾燥させておいたアミン7eの溶液、DIPEA (0.05 mL、0.29 mmol)、およびジクロロメタン(2 mL)を加えた。得られた混合物を15時間攪拌し、次いでNaHCO3でクエンチした。層を分離し、水層をCHCl3で抽出(2×10 mL)した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させてから減圧下で濃縮した。得られた油をTHF(2 mL)中に溶かしてから10滴の52％HF(aq)を加え、得られた混合物を30分間攪拌し、次いでNaHCO3でクエンチし、さらにCHCl3で抽出(15 mL、×2)した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させてから減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CHCl3中3％のMeOH)により精製することで、9e (0.010 g、25%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD)：δ0.72〜0.22 (3H, m)、0.85〜1.04 (21H, m)、1.15 (3H, d, J=7.2 Hz)、1.38〜1.86 (9H, m)、2.01〜2.18 (1H, m)、2.71 (1H, bs)、2.96〜3.21 (4H, m)、3.44〜3.49 (2H, m)、3.73 (1H, d, J=8.7 Hz)、4.13〜4.25 (2H, m)、7.41〜7.50 (2H, m)、7.80〜7.89 (2H, m)。
【０３１６】
実施例3：例示的な化合物の物理的性質
【化２８】
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【０３１７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ0.80〜0.98 (18H, m)、1.19 (3H, d, J=6.6 Hz)、1.48〜2.10 (8H, m)、2.42 (3H, s)、2.63〜2.75 (1H, m)、3.05〜3.13 (2H, m)、3.79 (1H, bs)、4.01〜4.12 (1H, m)、4.18〜4.27 (1H, m)、4.80〜5.05 (2H, m)、6.85〜6.95 (2H, m)、7.01〜7.10 (1H, m)、7.99〜8.07 (1H, m)、8.31〜8.47 (3H, m)、9.40〜9.49 (1H, m)。
【化２９】
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【０３１８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)：δ0.78〜1.0 (18H, m)、1.16 (3H, d, J=7.2 Hz)、1.38〜2.04 (8H, m)、2.42 (3H, s)、2.74〜2.88 (1H, m)、2.96〜3.14 (2H, m)、3.71〜3.80 (1H, m)、4.17〜4.34 (2H, m)、4.69〜5.01 (2H, m)、6.84〜6.97 (2H, m)、7.04〜7.12 (1H, m)、7.18〜7.26 (1H, m)、7.41〜7.48 (1H, m)、7.94 (1H, d, J=7.5 Hz)、8.04 (1H, d, J=8.1 Hz)、8.43 (1H, s)、8.47〜8.55 (1H, m)。
【化３０】
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【０３１９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3+CD3OD)：δ0.64〜0.91 (12H, m)、0.96〜1.40 (4H, m)、1.56〜2.05 (4H, m)、2.40 (3H, s)、2.60〜2.74 (1H, m)、2.88〜2.99 (3H, m)、3.00〜3.12 (1H, m)、3.66〜3.77 (4H, m)、3.98〜4.08 (1H, m)、4.22〜4.34 (1H, m)、4.64〜4.70 (1H, m)、4.76〜4.93 (2H, m)、6.75〜6.80 (2H, m)、6.83 (1H, s)、6.90〜7.00 (1H, m)、7.00〜7.10 (1H, m)、7.10〜7.20 (2H, m)、7.40〜7.50 (1H, m)、7.85〜7.91 (1H, m)、8.00〜8.10 (1H, m)、8.34 (1H, s)、8.37〜8.50 (1H, m)。
【０３２０】
実施例4：メマプシン2ベータ-セクレターゼ活性の阻害
化合物の効力を、蛍光基質に対するメマプシン2活性の該化合物による阻害を測定することにより調べた。動的阻害試験は、Ermolieffらにより記載されている手順(Biochemistry 39:12450-12456 (2000)(該文献の教示内容はその全てが参照により本明細書中に含まれるものとする))を利用して実施した。簡潔に述べると、アッセイを、pH 4、37℃で、メマプシン2酵素を化合物と共に20分間プレインキュベートすることにより実施した。活性測定は、蛍光発生基質FS-2 (Bachem Americas, Torrance, CA)を加えることにより開始した。 蛍光シグナルの経時的増加は、ペプチド基質の加水分解の速度として測定した。加水分解速度の阻害を非阻害対照と比べて表し、強結合阻害剤モデル(J.Bieth, 「ProteinaseInhibitors」, Bayer Symposium V, 463-469, 1974)にあてはめた。結果を下記表1に示す。
【表１】
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【０３２１】
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【０３２２】
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【０３２３】
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【０３２４】
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【０３２５】
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【０３２６】
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【０３２７】
Kiデータに関しては、記号「+++」は405 nM未満のKiを表し、「++」は405 nM〜2000 nMのKiを表し、「+」は2001 nM〜5000 nMのKiを表し、また「-」は5000 nMより大きいKiを表す。IC50に関しては、「+++」は5μM未満のIC50を表し、「++」は5〜10μMのIC50を表し、「+」は10〜20μMのIC50を表し、また「-」は20μMより高いIC50を表す。
【０３２８】
実施例5：メマプシン1ベータ-セクレターゼ活性およびカテプシンD活性の阻害
基質ペプチドNH3-ELDLAVEFWHDR-CO2を10％氷酢酸に2 mg／mLの濃度で溶かし、0.009 M NaOH中で希釈することにより、pH 4.1でμMの濃度とした。37℃で平衡化した後、メマプシン2のアリコートを加えることにより反応を開始させた。一定時間毎にアリコートを取り出し、等容積のMALDI-TOFマトリックス(アセトン中のα-ヒドロキシ桂皮酸、20 mg／mL)と合わせてから、直ちにステンレス製のMALDI試料プレート上に2つずつスポットした。MALDI-TOF質量分析は、キャンパス内のMolecular Biology Resource CenterにあるPE Biosystems Voyager DE装置で実施した。該装置は、遅延時間(delay)を150 nsとし、正イオンモードで加速電圧を25,000ボルトとして操作した。ある質量対電荷比(m/z)を持つイオンが650〜2000原子質量単位の範囲内で検出された。データをVoyager Data Explorerモジュールで分析することにより、所与の混合物中の基質および対応する生成物のうちの大半の種に関するイオン強度データを取得した。相対生成物生成(relative product formation)は、生成物および対応する基質の両方のシグナル強度の合計に対する、該生成物のシグナル強度の比として算出した。単位時間当たりに生成した相対生成物は、下記モデル：
1 - e-kT 
〔式中、kは相対加水分解速度定数であり、Tは時間(秒)である〕
を使用した、生成物の初期15％生成を表すデータの非線形回帰分析により求めた。初速度を非阻害対照と比べて表し、上記の競合阻害の強結合モデルにあてはめた。結果を上記表１に示す。
【０３２９】
実施例6：細胞内AβのIC50の決定
メマプシン2活性に対する化合物の効力を、Aβ産生に関する細胞アッセイにおいて調べた。細胞膜に上手く浸透した化合物は、エンドソーム区画内でメマプシン2活性を阻害するそれらの能力を示し、結果的にAβの産生を阻止した。LondonおよびSwedish変異を持つヒトAPP695を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、培養密度が10％となるようにマルチウェルプレートに蒔いた。化合物をDMSOに溶かして濃度をほぼ1 mMとし、さらにこれを培養培地に入れて希釈することにより、最終濃度をほぼ4μM(最終的には0.4％DMSO)とした。化合物を連続希釈し、播種後48時間経過したマルチウェルプレート中の細胞に加えた。5％CO2中37℃で24時間、インキュベーションを続けた。アリコートを取り出し、サンドイッチELISA(BioSource International)を利用してAβ40含有量を分析した。Aβ40の量を化合物の濃度範囲にわたって対照インキュベーションと比べ、4パラメータIC50モデルにあてはめた。
【国際調査報告】
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