(57)【要約】【化１】2008513463.tif 000142  本発明は、新規なチアゾロピリジン類、それらの製薬学的組成物、およびＡＴＰ−蛋白質キナーゼ相互作用の阻害剤としてのそれらの使用に関する。チアゾロピリジン化合物は以下の式（Ｉ）を有する。
2008513463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008513463.tif 000129
［式中、
Ｌ１はＳ（Ｃ１−４アルキル）、結合、Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）よりなる群から選択され、ここでＲ１は水素、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）よりなる群から選択され、
ｐは０、１、２、３または４であり、
Ｌ２はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１）および結合よりなる群から選択され、
Ａｒ１は場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ２−８アルケニル、
（３）Ｃ２−８アルキニル、
（４）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）、（２）、（３）および（４）は場合により
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）へテロアリール、
（ｉｖ）ヘテロシクリル、
ここで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｄ）Ｃ１−８アルキル（ハロゲン）１−３、
（ｅ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｆ）ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）、
（ｇ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよ
いアミノ、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ハロゲン、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換され
ていてもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｌ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｍ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ３−８シクロアルキル）、
（ｎ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されて
いてもよいヘテロシクリル、および
（ｏ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル
置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル
）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていても
よい、並びに
（ｖ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されてい
てもよいヘテロシクリル、および
（ｆ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置
換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（５）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されてい
てもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｖ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていても
よいヘテロシクリル、および
（ｖｉｉ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換
基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（６）シアノ、
（７）ハロゲン、
（８）ヒドロキシ、
（９）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロシクリル、
（１３）（ｉ）ＣＦ３、
（ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉｉ）アリール、
（ｉｖ）へテロアリール、および
（ｖ）ヘテロシクリル
よりなる群から選択される置換基で置換されたオキシ、
（１４）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていてもよいＳＯ２（ヘテロシクリル）、
（１５）（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルコキシ、および
（ｖ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されてい
てもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｄ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｅ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換
基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）、
（ｆ）Ｃ３−８シクロアルキル、および
（ｇ）アリール
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ
よりなる群から選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、並びに
（１６）アミノが場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されてい
てもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｖ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で
置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）、
（ｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、および
（ｖｉｉ）アリール
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい、ＳＯ２（アミノ）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合されたヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合されたヘテロシクリルよりなる群から選択され、
Ａｒ２は場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ２−８アルケニル、
（３）Ｃ２−８アルキニル、
（４）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）、（２）、（３）および（４）は場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉ）シアノ、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）へテロアリール、
（ｖｉｉｉ）ヘテロシクリル、
ここで（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｄ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていても
よいアミノ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）Ｃ１−８アルキル（ハロゲン）１−３、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｊ）Ｃ３−８シクロアルキル、および
（ｋ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換され
ていてもよいヘテロシクリル
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていて
もよい、
（ｉｘ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されて
いてもよいヘテロシクリル、および
（ｆ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル
置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいＣ１−８アルキル（
ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されてい
てもよいアミノ、並びに
（ｘ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）場合により１〜３個のハロゲン置換基で置換されていてもよいアリール
、
（ｆ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていて
もよいヘテロシクリル、および
（ｇ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換
基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても
よいＣ（Ｏ）アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい〕、（５）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されてい
てもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｖ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていても
よいヘテロシクリル、および
（ｖｉｉ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換
基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（６）（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）へテロアリール、および
（ｉｖ）へテロシクリル
よりなる群から選択される置換基で置換されたオキシ、
ここで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｄ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミ
ノ、および
（ｅ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（７）（ｉ）水素、
（ｉｉ）場合により
（ａ）シアノ、
（ｂ）ハロゲン、および
（ｃ）ヒドロキシ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１
−８アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｖ）ヒドロキシル、および
（ｖ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）
よりなる群から独立して選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、
（８）シアノ、
（９）ハロゲン、
（１０）ヒドロキシ、
（１１）ニトロ、
（１２）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１３）アリール、
（１４）ヘテロアリール、
（１５）ベンゾ縮合されたヘテロアリール、
（１６）ヘテロシクリル、並びに
（１７）ベンゾ縮合されたヘテロシクリル、
ここで（１２）−（１７）は場合により
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ３−８シクロアルキル）、
（ｉｉｉ）アリール、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルキル（アリール）、
（ｖ）へテロアリール、
（ｖｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロアリール）、
（ｖｉｉ）ヘテロシクリル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよ
い
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合されたヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合されたヘテロシクリルよりなる群から選択される］
の化合物およびその製薬学的に許容可能な形態。
【請求項２】
Ｌ１がＮ（Ｒ１）よりなる群から選択され、ここでＲ１が水素、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｌ１がＮＨである請求項１の化合物。
【請求項４】
ｐが０、１、２または３である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｌ２がＯ、ＳおよびＮ（Ｒ１）よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｌ２がＯ、ＳおよびＮＨよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が各々場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）および（２）は場合により
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）へテロアリール、
（ｉｖ）ヘテロシクリル、
ここで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｄ）Ｃ１−８アルキル（ハロゲン）１−３、
（ｅ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｆ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ハロゲン、
（ｉ）ヒドロキシ、および
（ｊ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されて
いてもよいＣ１−８アルキル（アミノ）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、並びに
（ｖ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されてい
てもよいヘテロシクリル、および
（ｄ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置
換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていて
もよいアミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（３）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていて
もよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｉｉｉ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていて
もよいヘテロシクリル、および
（ｉｖ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基
で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）Ｃ３−８シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）ヘテロシクリル、並びに
（１０）アミノが場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されてい
てもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、および
（ｖ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で
置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい、ＳＯ２（アミノ）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される、
請求項１の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が各々場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）および（２）は場合により
（ｉ）へテロアリール、および
（ｉｉ）ヘテロシクリル、
ここで（ｉ）および（ｉｉ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）、および
（ｃ）アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
並びに
（ｉｉｉ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）ヘテロシクリル、および
（ｄ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（３）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル（アミノ）、および
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）ヘテロシクリル、並びに
（７）アミノが場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていて
もよいＣ１−８アルキル（アミノ）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい、ＳＯ２（アミノ）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される、
請求項１の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２が各々場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ２−８アルケニル、
（３）Ｃ２−８アルキニル、
（４）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）、（２）、（３）および（４）は場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｄ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ、
（ｅ）ハロゲン、
（ｆ）Ｃ１−８アルキル（ハロゲン）１−３、
（ｇ）ヒドロキシ、および
（ｈ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３
よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリー
ル、および
（ｖ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、
（５）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、および
（ｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていて
もよいＣ１−８アルキル（アミノ）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（６）（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）へテロアリール、および
（ｉｖ）へテロシクリル、
ここで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ、および
（ｄ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い
よりなる群から選択される置換基で置換されたオキシ、
（７）シアノ、
（８）ハロゲン、並びに
（９）ヒドロキシ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される、
請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２が各々場合により
（１）Ｃ２−８アルキニル、
（２）場合により
（ｉ）ハロゲン、および
（ｉｉ）場合により１〜３個のハロゲン置換基で置換されていてもよいアリール
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、
（３）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいア
ミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基置換されていてもよいオキシアリール、並びに
（４）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される、
請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１がＮＨであり、
ｐが０、１、２または３であり、
Ｌ２がＯ、ＳおよびＮＨよりなる群から選択され、
Ａｒ１が各々場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）および（２）は場合により
（ｉ）へテロアリール、および
（ｉｉ）ヘテロシクリル、
ここで（ｉ）および（ｉｉ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）、および
（ｃ）アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、並びに
（ｉｉｉ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）ヘテロシクリル、および
（ｄ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（３）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル（アミノ）、および
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）ヘテロシクリル、並びに
（７）アミノが場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていて
もよいＣ１−８アルキル（アミノ）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていて
もよい、ＳＯ２（アミノ）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択され、
Ａｒ２が各々場合により
（１）Ｃ２−８アルキニル、
（２）場合により
（ｉ）ハロゲン、および
（ｉｉ）場合により１〜３個のハロゲン置換基で置換されていてもよいアリール
よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、
（３）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいア
ミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基置換されていてもよいオキシアリール、並びに
（４）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される、
請求項１の化合物。
【請求項１２】
化合物がその単離された形態である請求項１の化合物。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜１１のいずれかの化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
化合物の有効量が約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲内である請求項１３の製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかの化合物および製薬学的に許容可能な担体を混合する段階を含んでなる製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１６】
ａ．式Ａ１の化合物を式Ａ２の化合物と反応させて式Ａ３の化合物を製造し；
【化２】
2008513463.tif 000130
ｂ．式Ａ３の化合物を式Ａ４の化合物に転換し；
【化３】
2008513463.tif 000131
ｃ．式Ａ４の化合物を式Ａ５の化合物と反応させて式Ａ６の化合物を製造し；
【化４】
2008513463.tif 000132
［式中、Ｌａは適当な脱離基または−ＳＣＨ３である］、
ｄ．式Ａ６の化合物を式Ａ７の化合物に転換し；
【化５】
2008513463.tif 000133
ｅ．式Ａ７の化合物を式Ａ８の化合物に転換し；
【化６】
2008513463.tif 000134
ｆ．式Ａ８の化合物を式Ａ９の化合物と反応させて式Ａ１０の化合物を製造し；
【化７】
2008513463.tif 000135
［式中、Ａｒ２は以上で定義された通りでありそしてＬ２はＮ、ＮＨ、ＮＨ２、ＯまたはＳから選択される適当に反応性のヘテロ原子である］、
ｇ．式Ａ１０の化合物を式Ａ１１の化合物に転換し；
【化８】
2008513463.tif 000136
そして
ｈ．式Ａ１１の化合物を式Ａ１２の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する；
【化９】
2008513463.tif 000137
［式中、式Ａ１２の化合物に関して、Ｌ２はＮＨ、ＮＨ２、ＯまたはＳから選択される適当に反応性のヘテロ原子である］
段階を含んでなる請求項１〜１１のいずれかの化合物の製造方法。
【請求項１７】
ａ．式Ａ３の化合物を式Ａ５の化合物と反応させて式Ｂ１の化合物を製造し、
【化１０】
2008513463.tif 000138
［式中、Ｌａは適当な脱離基または−ＳＣＨ３である］、
ｂ．式Ｂ１の化合物を式Ｂ２の化合物に転換し；
【化１１】
2008513463.tif 000139
ｃ．式Ｂ２の化合物を式Ｂ３の化合物に転換し；
【化１２】
2008513463.tif 000140
そして
ｄ．式Ｂ３の化合物を式Ａ７の化合物に転換する；
【化１３】
2008513463.tif 000141
段階を含んでなる請求項１〜１１のいずれかの化合物の製造方法。
【請求項１８】
蛋白質キナーゼ領域を少なくとも１種の請求項１〜１１のいずれかの化合物と接触させることを含んでなる未調節の蛋白質キナーゼ活性の阻害方法。
【請求項１９】
患者に有効量の請求項１〜１１のいずれかの化合物を投与することを含んでなるそれを必要とする患者における慢性または急性のキナーゼ介在性疾病の処置または予防方法。
【請求項２０】
化合物の有効量が約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲内である請求項１９の方法。
【請求項２１】
急性または慢性のキナーゼ介在性疾病が、癌がＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ｃ−ＳｒｃまたはＬｙｎから選択されるチロシン−キナーゼが介在する非−小細胞肺癌、結腸癌、乳癌などに関連する慢性または急性の腫瘍である請求項１９の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願のクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することによりそして全ての目的のために本発明の内容となる、２００４年９月１５日に出願された米国暫定特許出願番号第６０／６０９９９２号明細書の権利を主張する。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規なチアゾロピリジン類およびそれらの製薬学的に許容可能な形態、それらの合成、並びにキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用の分野である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
一般的に、蛋白質キナーゼ類は構造的に関連するホスホリルチランスフェラーゼ類の最大群であり、高度に保存された構造および触媒機能を有しそしてそれらがホスホリル化する基質により族（例えば、蛋白質−チロシン、蛋白質−セリン／スレオニン、ヒスチジンなど）に分類することができ、そして広範囲の細胞信号形質導入工程の調節の原因となる。
【０００４】
蛋白質−チロシンキナーゼ類の例はＩｒｋ、ＩＧＦＲ−１、Ｚａｐ−７０、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＣＨＫ（Ｃｓｋ同族キナーゼ）、ＣＳＫ（Ｃ−末端Ｓｒｃキナーゼ）、Ｉｔｋ−１、Ｓｒｃ（ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、Ｈｃｋ、Ｙｅｓ、Ｂｌｋ、ＦｇｒおよびＦｒｋ）、Ｔｅｃ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ、Ａｂｌ、ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ−１／ＥｒｂＢ−１、ＥｒｂＢ−２／ＮＥＵ／ＨＥＲ−２、ＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４）、ＦＡＫ、ＦＧＦ１Ｒ（ＦＧＦＲ１もしくはＦＧＲ−１も）、ＦＧＦ２Ｒ（ＦＧＲ−２も）、ＭＥＴ（Ｍｅｔ−１もしくはｃ−ＭＥＴも）、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２（Ｔｅｋ−１もしくはＴｅｋも）、ＶＥＧＦＲＩ（ＦＬＴ−１も）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲも）、ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−４、ｃ−ＫＩＴ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＬＯＫ、ＲＥＴ、ＴＲＫＡ、ＰＹＫ２、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）、ＥＰＨＡ（１−８）、ＥＰＨＢ（１−６）、ＲＯＮ、Ｆｅｓ、ＦｅｒまたはＥＰＨＢ４（ＥＰＨＢ４−１も）を包含するが、それらに限定されない。
【０００５】
蛋白質−セリン／スレオニンキナーゼ類の例はＡｒｋ、ＡＴＭ（１−３）、ＣａｍＫ（Ｉ−ＩＶ）、ＣａｍＫＫ、Ｃｈｋ１および２（チェックポイントキナーゼ類）、ＣＫ１、ＣＫ２、Ｅｒｋ、ＩＫＫ−１（ＩＫＫ−ＡＬＰＨＡもしくはＣＨＵＫも）、ＩＫＫ−２（ＩＫＫ−ＢＥＴＡも）、Ｉｌｋ、Ｊｎｋ（１−３）、ＬｉｍＫ（１および２）、ＭＬＫ３Ｒａｆ（Ａ、Ｂ、およびＣ）、ＣＤＫ（１−１０）、ＰＫＣ（全てのＰＫＣサブセットを包含する）、Ｐｌｋ（１−３）、ＮＩＫ、Ｐａｋ（１−３）、ＰＤＫ１、ＰＫＲ、ＲｈｏＫ、ＲＩＰ、ＲＩＰ−２、ＧＳＫ３（ＡおよびＢ）、ＰＫＡ、Ｐ３８、Ｅｒｋ（１−３）、ＰＫＢ（全てのＰＫＢサブセットを包含する）（ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、ＡＫＴ−３もしくはＡＫＴ３−１も）、ＩＲＡＫ１、ＦＲＫ、ＳＧＫ、ＴＡＫ１またはＴｐｌ−２（ＣＯＴも）を包含するが、それらに限定されない。
【０００６】
蛋白質キナーゼ類は細胞成長の正常な調節において非常に重要な役割を演ずる。しかしながら、チロシンキナーゼ類（受容体もしくは非−受容体）または受容体チロシンキナーゼ類の配位子の突然変異または過剰発現にいずれかの結果として、信号発生が解除され始め、未調節の細胞増殖を生じ、それが癌または関連する疾病、疾患もしくは症候群をもたらしうる。
【０００７】
蛋白質キナーゼ類はホスホリル化工程に触媒作用を与えそして調節し、それによりキナーゼ類が種々の細胞外信号であるホルモン類、神経伝達物質、成長および分化因子、細胞周期事象、環境ストレス、栄養ストレスなどに応答してホスフェート基を蛋白質または脂質標的に共有結合させる。
【０００８】
ホスホリル化は種々の細胞工程、例えば増殖、成長、分化、代謝、アポプトーシス、運動、転写、翻訳および他の信号発生工程、を調整または調節する。蛋白質ホスホリル化の不完全な調節による細胞成長に関する未調節の信号発生は多くの疾病および疾病状態、例えば変形性関節症、慢性関節リウマチ、関節炎中の滑液パンヌス侵襲、多発性硬化症、重症筋無力症、真性糖尿病、糖尿病性血管障害もしくは網膜症、炎症性腸疾病、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植または骨髄移植拒絶症、狼瘡、慢性膵臓炎、悪液質、敗血症性ショック、皮膚疾病もしくは疾患（例えば乳頭腫生成、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症など）、中枢神経系疾病（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病など）、癌（例えば神経膠腫癌、類表皮癌、頭部および頸部癌、肺癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌もしくは乳頭癌など並びに関係する病状、例えば未調節の細胞増殖、腫瘍成長もしくは血管新生または転移癌細胞侵襲および移動などまたは白血病もしくはリンパ腫）、眼科疾病（例えば黄斑変性、角膜の疾病、緑内障など）、ウイルス性感染症（例えばサイトメガロウイルスＣＭＶ）、心臓疾病（例えばアテローム硬化症、新内膜生成または移植−誘発性バスキュロパシー（例えば再狭窄など）、肺疾病（例えばアレルギー喘息、肺線維症もしくは慢性閉塞性肺疾病から生ずる合併症など）または腎臓疾病（例えば急性、亜急性もしくは慢性形態の糸状体腎炎もしくは膜増殖性糸状体腎炎、糸状体硬化症、先天性多嚢胞性腎臓形成異常、腎線維症など）にも関係していた。従って、キナーゼ阻害剤は治療剤として有望な用途を有する。
【０００９】
チロシンキナーゼ類は、それらが受容体チロシンキナーゼまたは非−受容体チロシンキナーゼであるかどうかにより、さらに分類されうる。受容体チロシンキナーゼ類は、細胞から突出する配位子相互作用領域、疎水性のトランス−メンブラン領域、並びに触媒作用性キナーゼ領域を含有する細胞質領域を有する細胞膜に及ぶ。非−受容体チロシンキナーゼ類はしばしば、それらを細胞膜に固定させうる他の疎水性部分の添加により、ミリスチル化されるかまたは改質される。
【００１０】
表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシン−キナーゼ族は受容体類であるＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ−１またはＥｒｂ−Ｂ１とも称する）、ＨＥＲ−２（またはｎｅｕ）、ＥＧＦＲ３およびＥＧＦＲ４を包含する。表示成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子−α（ＴＧＦ−α）およびＨＥＲ−２配位子ヘレグリンがＥＧＦＲ受容体に結合する配位子の３種である。
【００１１】
例えば、１種もしくはそれ以上のＥＧＦＲキナーゼ族構成員のＥＧＦＲ過剰発現または突然変異が未調節のもしくは異常な細胞成長により特徴づけられる癌および他の疾病に共通して関連していた。ＥＧＦＲの非調節も類表皮腫瘍、頭部および頸部腫瘍、乳房腫瘍および他の主要器官に関連する腫瘍に関係づけられる。増加したＥＧＦＲ発現に関係する疾病は増殖性糸球体腎炎、糖尿病−誘発性腎臓疾病および慢性膵臓炎を包含する。ＨＥＲ２の過剰発現は乳癌および卵巣癌に関係していた。ＥＧＦＲの過剰発現よりむしろＴＧＦ−αの過剰生成に関係する疾病は細胞−増殖性皮膚疾患である乾癬を包含する。子宮組織内のＥＧＦＲ発現水準は受精卵の着床中に上昇するため、ＥＧＦＲ阻害剤は受精を減ずるための避妊薬としての有望な用途を有しうる。
【００１２】
ヒト・サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）は、免疫弱体化人間および移植受容者において重篤なそして致死的な疾病を引き起こす広汎な日和見感染性のヒト・ヘルペスウイルスである。ＣＭＶはアテローム硬化症およびウイルス介在性分娩欠陥の主な原因でもある。ヒ
トＣＭＶは感染中に細胞に入るためのＥＧＦＲ受容体を使用し、ＥＧＦＲは自己ホスホリル化されそして下流信号形質導入経路成分が活性化されるが、ＥＧＦＲ特異的阻害剤であるチルホスチンＡＧ１４７８がチルホスチンの存在下で感染された細胞内のウイルス負荷を減ずることが示された（非特許文献１）。従って、有効なＥＧＦＲ選択的阻害剤は抗−ＣＭＶ療法において有用でありうる。
【００１３】
チロシン−キナーゼ類のＳｒｃ族は亜族蛋白質であるｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、Ｈｃｋ、Ｙｅｓ、Ｂｌｋ、ＦｇｒおよびＦｒｋを包含する。ｃ−Ｓｒｃ族の種々の構成員は正常な細胞増殖にとって重要であるが、それらの過剰発現および過剰活性化は癌の成長を促進しうる（非特許文献２）。例えば、Ｌｙｎキナーゼはホルモン耐性前立腺癌においては上方調節されることが示された。ホルモン耐性前立腺癌の腫瘍異種移植片はＬｙｎキナーゼ活性を特異的に妨害するペプチド類を用いる処置は成長遅延を示した（非特許文献３）。
【００１４】
ＬｙｎおよびＨｃｋ  Ｓｒｃ亜族チロシン−キナーゼ類は両者とも慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に関係していた。ＣＭＬは、染色体９上のｃ−Ａｂｌ非−受容体チロシンキナーゼ遺伝子を染色体２２上の中断点クラスター領域（ｂｃｒ）遺伝子と並置させるｔ（９；２２）染色体転位から生ずるＢＣＲ−Ａｂｌ融合蛋白質により引き起こされる。ＢＣＲ−Ａｂｌ融合蛋白質は、ＣＭＬおよび成人急性リンパ性白血病の多くの症例をもたらす未調節成長を誘発するＡｂｌチロシンキナーゼの構造的に活性化された形態である。Ａｂ２の阻害剤であるグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）はＣＭＬを処置するために成功裡に使用されてきた。しかしながら、急性期の患者においては、彼らがもはやグリベックを結合しないＢＣＲ−Ａｂｌの突然変異体形態を有するため、役立たない。そのようなグリベック耐性ＣＭＬ細胞は、突然変異体ＢＣＲ−Ａｂｌおよびｓｒｃ族の構成員を結合しそして阻害する二重ｓｒｃ／ＢＣＲ−Ａｂｌ阻害剤に感受性である（非特許文献４）。ＣＭＬ細胞がチロシンキナーゼＡｂｌ阻害剤であるグリベックを用いる処置に耐性になりうる他の方法もある。例えば、グリベックに耐性となるＣＭＬ  Ｋ５６２細胞は成長に関するＢＣＲ−Ａｂｌ転位に対する信頼を最小にしそしてその代わりにＬｙｎおよびＨｃｋキナーゼ類を上方調節する。このことは、これらの細胞中でアンチセンスＬｙｎを発現してそれがそれらの増殖速度を減ずることにより、示された（非特許文献５）。ｃ−Ｓｒｃおよび他のＳｒｃ族の構成員も腫瘍細胞の細胞接着、侵襲および運動に関係する。それ故、Ｓｒｃキナーゼ族の小分子阻害剤が白血病および固体腫瘍の療法に関する新しい治療機会を与えうるであろう。
【００１５】
特許文献１および特許文献２並びに特許文献３および特許文献４は炎症を処置するための化合物を記載している。
【特許文献１】米国特許第６，２３２，３２０号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５７９，８８２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００１００２００３０号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３２２０３６５号明細書
【非特許文献１】Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２４  Ｊｕｌｙ  ２００３，Ｖｏｌ４２４
【非特許文献２】Ｙｅａｔｍａｎ  ＴＪ，Ｎａｔｕｒｅ，Ｊｕｎｅ  ２００４，Ｖｏｌ．４
【非特許文献３】Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ−Ｆｕｒｍａｎｏｖ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１  Ｆｅｂ  ２００４，６４，１０５８−１０６４
【非特許文献４】Ｓｈａｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１６  Ｊｕｌｙ  ２００４，Ｖｏｌ３０５，３９９−４０１
【非特許文献５】Ｄｏｎａｔｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  １５  Ｊａｎ  ２００３，  １０１（２）
【発明の開示】
【００１６】
発明の要旨
本発明の第一面は、式（Ｉ）の新規な化合物に関する。
【００１７】
本発明の第二面は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な形態および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００１８】
本発明の第三面は、蛋白質キナーゼ領域を１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んでなる、蛋白質キナーゼの活性を阻害する方法に関する。
【００１９】
本発明の第四面は、動物に製薬学的に有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な形態および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる組成物を投与することを含んでなる未調節のキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【００２０】
本発明の第五面は、動物に製薬学的に有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な形態および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を投与することを含んでなる増加したもしくは未調節のキナーゼ発現または信号発生を阻害する方法に関する。
【００２１】
本発明の第六面は、動物に製薬学的に有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な形態および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を投与することを含んでなる未調節の細胞増殖をもたらす増加したキナーゼ発現または信号発生により引き起こされる疾病または症状を処置する方法に関する。
【００２２】
本発明の第七面は、動物に製薬学的に有効な量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な形態および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤を投与することを含んでなる癌を処置する方法に関する。
【００２３】
本発明の第八面は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ａｂｌなどから選択されるチロシン−キナーゼの阻害剤としてのチアゾロピリジン誘導体の記載に関する。
【００２４】
本発明の第九面は、低薬用量で蛋白質キナーゼ−誘発性有糸分裂の阻害剤として有用であるチアゾロピリジン誘導体を記載することである。これは従って極端に低い細胞毒性を有する化合物の別の面をもたらす。
【００２５】
本発明の第十面は、腫瘍、特に有糸分裂が例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎなどの如き蛋白質キナーゼ類によりひどく誘発される例えば非−小細胞肺癌、結腸癌、乳癌などの如き腫瘍、の抑制において有用であるチアゾロピリジン誘導体を記載することである。
【００２６】
本発明の第十一面は、蛋白質キナーゼ−誘発性応答を阻害するための慢性治療剤としての用途を有するチアゾロピリジン誘導体を記載することである。従って、これは癌緩解をもたらすための長期療法として使用されるそのような治療剤の別の面も生ずる。
【００２７】
本発明の第十二面は、未調節の細胞増殖により特徴づけられそして転移癌細胞侵襲および移動をもたらしうる慢性または急性の疾病に対する治療剤としての用途を有するチアゾロピリジン誘導体を記載することである。
【００２８】
本発明の第十三面は、ＥＧＦＲ蛋白質キナーゼ介在性サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症に対する治療剤としての用途を有するチアゾロピリジン誘導体を記載することである。
【００２９】
本発明の第十四面は、慢性もしくは急性のキナーゼ介在性疾病に対する治療剤としてのまたは避妊剤としての使用のための用途を有するチアゾロピリジン誘導体を記載することである。
【００３０】
本発明の第十五面は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法に関する。
【００３１】
以下の詳細な記述に照らして明らかになるであろう本発明のこれらのおよび他の面並びに利点が本発明の化合物の使用により得られる。
【００３２】
発明の詳細な記述
本発明は、式（Ｉ）
【００３３】
【化１】
2008513463.tif 000003
【００３４】
［式中、
Ｌ１はＳ（Ｃ１−４アルキル）、結合、Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）よりなる群から選択され、ここでＲ１は水素、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）よりなる群から選択され、
ｐは０、１、２、３または４であり、
Ｌ２はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ１）および結合よりなる群から選択され、
Ａｒ１は場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ２−８アルケニル、
（３）Ｃ２−８アルキニル、
（４）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）、（２）、（３）および（４）は場合により
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）へテロアリール、
（ｉｖ）ヘテロシクリル、
ここで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｄ）Ｃ１−８アルキル（ハロゲン）１−３、
（ｅ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｆ）ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）、
（ｇ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ、
（ｈ）シアノ、
（ｉ）ハロゲン、
（ｊ）ヒドロキシ、
（ｋ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されて
いてもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｌ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｍ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ３−８シクロアルキル）、
（ｎ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されてい
てもよいヘテロシクリル、および
（ｏ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置
換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、並びに
（ｖ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていてもよ
いヘテロシクリル、および
（ｆ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で
置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（５）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されてい
てもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｖ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていても
よいヘテロシクリル、および
（ｖｉｉ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換
基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（６）シアノ、
（７）ハロゲン、
（８）ヒドロキシ、
（９）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）ヘテロシクリル、
（１３）（ｉ）ＣＦ３、
（ｉｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉｉ）アリール、
（ｉｖ）へテロアリール、および
（ｖ）ヘテロシクリル
よりなる群から選択される置換基で置換されたオキシ、
（１４）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていてもよいＳＯ２（ヘテロシクリル）、
（１５）（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルコキシ、および
（ｖ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されて
いてもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｄ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｅ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置
換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）、
（ｆ）Ｃ３−８シクロアルキル、および
（ｇ）アリール
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ
よりなる群から選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、並びに
（１６）アミノが場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されてい
てもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｖ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で
置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）、
（ｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、および
（ｖｉｉ）アリール
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい、ＳＯ２（アミノ）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合されたヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合されたヘテロシクリルよりなる群から選択され、
Ａｒ２は場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ２−８アルケニル、
（３）Ｃ２−８アルキニル、
（４）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）、（２）、（３）および（４）は場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉ）シアノ、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）アリール、
（ｖｉｉ）へテロアリール、
（ｖｉｉｉ）ヘテロシクリル、
ここで（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｄ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていても
よいアミノ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ハロゲン、
（ｇ）Ｃ１−８アルキル（ハロゲン）１−３、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｊ）Ｃ３−８シクロアルキル、および
（ｋ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換され
ていてもよいヘテロシクリル
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていて
もよい、
（ｉｘ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていてもよ
いヘテロシクリル、および
（ｆ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で
モノもしくはジ置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ、並びに
（ｘ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｄ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）場合により１〜３個のハロゲン置換基で置換されていてもよいアリー
ル、
（ｆ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されてい
てもよいヘテロシクリル、および
（ｇ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置
換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい
Ｃ（Ｏ）アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（５）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されてい
てもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｖ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていても
よいヘテロシクリル、および
（ｖｉｉ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換
基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（６）（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）へテロアリール、および
（ｉｖ）へテロシクリル
よりなる群から選択される置換基で置換されたオキシ、
ここで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｄ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ
、および
（ｅ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（７）（ｉ）水素、
（ｉｉ）場合により
（ａ）シアノ、
（ｂ）ハロゲン、および
（ｃ）ヒドロキシ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１
−８アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｖ）ヒドロキシル、および
（ｖ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）
よりなる群から独立して選択される置換基で置換されたＣ（Ｏ）、
（８）シアノ、
（９）ハロゲン、
（１０）ヒドロキシ、
（１１）ニトロ、
（１２）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１３）アリール、
（１４）ヘテロアリール、
（１５）ベンゾ縮合されたヘテロアリール、
（１６）ヘテロシクリル、並びに
（１７）ベンゾ縮合されたヘテロシクリル、
ここで（１２）−（１７）は場合により
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ３−８シクロアルキル）、
（ｉｉｉ）アリール、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルキル（アリール）、
（ｖ）へテロアリール、
（ｖｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロアリール）、
（ｖｉｉ）ヘテロシクリル、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよ
い
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合されたヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびベンゾ縮合されたヘテロシクリルよりなる群から選択される］
の置換されたチアゾロピリジン化合物およびその製薬学的に許容可能な形態を提供する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｌ１がＮ（Ｒ１）よりなる群から選択され、ここでＲ１が水素、Ｃ１−８アルキルおよびＣ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）よりなる群から選択される化合物である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｌ１がＮＨである化合物である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の例は、ｐが０、１、２または３である化合物である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｌ２がＯ、ＳおよびＮ（Ｒ１）よりなる群から選択される化合物である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｌ２がＯ、ＳおよびＮＨよりなる群から選択される化合物である。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ａｒ１が各々場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）および（２）は場合により
（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）へテロアリール、
（ｉｖ）ヘテロシクリル、
ここで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｄ）Ｃ１−８アルキル（ハロゲン）１−３、
（ｅ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、
（ｆ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ、
（ｇ）シアノ、
（ｈ）ハロゲン、
（ｉ）ヒドロキシ、および
（ｊ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されて
いてもよいＣ１−８アルキル（アミノ）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、並びに
（ｖ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されてい
てもよいヘテロシクリル、および
（ｄ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置
換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい〕、
（３）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていて
もよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｉｉｉ）場合により１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていて
もよいヘテロシクリル、および
（ｉｖ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基
で置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）Ｃ３−８シクロアルキル、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）ヘテロシクリル、並びに
（１０）アミノが場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されてい
てもよいＣ１−８アルキル（アミノ）、
（ｉｖ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３、および
（ｖ）場合によりヘテロシクリル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で
置換されていてもよいＣ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい、ＳＯ２（アミノ）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される化合物である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ａｒ１が各々場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）および（２）は場合により
（ｉ）へテロアリール、および
（ｉｉ）ヘテロシクリル、
ここで（ｉ）および（ｉｉ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）、および
（ｃ）アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、並びに
（ｉｉｉ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）ヘテロシクリル、および
（ｄ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（３）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル（アミノ）、および
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）ヘテロシクリル、並びに
（７）アミノが場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていて
もよいＣ１−８アルキル（アミノ）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい、ＳＯ２（アミノ）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される化合物である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ａｒ２が各々場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ２−８アルケニル、
（３）Ｃ２−８アルキニル、
（４）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）、（２）、（３）および（４）は場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉ）ハロゲン、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｖ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｄ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ、
（ｅ）ハロゲン、
（ｆ）Ｃ１−８アルキル（ハロゲン）１−３、
（ｇ）ヒドロキシ、および
（ｈ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３
よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリール、お
よび
（ｖ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、
（５）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル（アミノ）、および
（ｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていて
もよいＣ１−８アルキル（アミノ）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（６）（ｉ）Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）アリール、
（ｉｉｉ）へテロアリール、および
（ｉｖ）へテロシクリル、
ここで（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｃ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ、および
（ｄ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい
よりなる群から選択される置換基で置換されたオキシ、
（７）シアノ、
（８）ハロゲン、並びに
（９）ヒドロキシ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール
およびヘテロシクリルよりなる群から選択される化合物である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ａｒ２が各々場合により
（１）Ｃ２−８アルキニル、
（２）場合により
（ｉ）ハロゲン、および
（ｉｉ）場合により１〜３個のハロゲン置換基で置換されていてもよいアリール
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、
（３）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいア
ミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基置換されていてもよいオキシアリール、並びに
（４）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される化合物である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の例は、
Ｌ１がＮＨであり、
ｐが０、１、２または３であり、
Ｌ２がＯ、ＳおよびＮＨよりなる群から選択され、
Ａｒ１が各々場合により
（１）Ｃ１−８アルキル、
（２）Ｃ１−８アルコキシ、
ここで（１）および（２）は場合により
（ｉ）へテロアリール、および
（ｉｉ）ヘテロシクリル、
ここで（ｉ）および（ｉｉ）は場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）、および
（ｃ）アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ
い、並びに
（ｉｉｉ）場合により
（ａ）Ｃ１−８アルキル、
（ｂ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｃ）ヘテロシクリル、および
（ｄ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい
アミノ
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
（３）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル（アミノ）、および
（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）ヘテロシクリル、並びに
（７）アミノが場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル（Ｃ１−８アルコキシ）、
（ｉｉ）場合によりアミノ上でＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていて
もよいＣ１−８アルキル（アミノ）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル（ヘテロシクリル）
よりなる群から独立して選択される置換基でモノもしくはジ置換されていてもよい、ＳＯ２（アミノ）
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択され、
Ａｒ２が各々場合により
（１）Ｃ２−８アルキニル、
（２）場合により
（ｉ）ハロゲン、および
（ｉｉ）場合により１〜３個のハロゲン置換基で置換されていてもよいアリール
よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルコキシ、
（３）場合により
（ｉ）Ｃ１−８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１−８アルコキシ、
（ｉｉｉ）場合によりＣ１−８アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいア
ミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基置換されていてもよいオキシアリール、並びに
（４）ハロゲン
よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、アリールおよびヘテロシクリルよりなる群から選択される化合物である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｌ１−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ１およびＬ２−Ａｒ２が独立して以下から選択される化合物である：
【００４６】
【表１】
2008513463.tif 000004
【００４７】
【表２】
2008513463.tif 000005
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の例は、以下よりなる群から選択される化合物を包含する：
【００４９】
【表３】
2008513463.tif 000006
【００５０】
【表４】
2008513463.tif 000007
【００５１】
【表５】
2008513463.tif 000008
【００５２】
【表６】
2008513463.tif 000009
【００５３】
【表７】
2008513463.tif 000010
【００５４】
【表８】
2008513463.tif 000011
【００５５】
製薬学的に許容可能な形態
式（Ｉ）のある種の化合物は種々の立体異性体または互変異性体形態で存在しうる。本発明は全てのそのようなキナーゼ阻害化合物を包括する。これらの化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態の活性化合物を包含する。これらのエナンチオマーまたはジアステレオマーは純粋なまたは本質的に純粋な化合物を包含する。これらの化合物はエナンチオマー類の混合物またはジアステレオマー類の混合物も包含する。エナンチオマー類が等量で存在する場合には、生ずる混合物はラセミ混合物と称する。化合物のあるものは互変異性体または互変異性体の混合物を包含する。
【００５６】
本発明の化合物は製薬学的に許容可能な塩類の形態で存在しうる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の「製薬学的に許容可能な塩類」は無毒の酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩類をさす。
【００５７】
本発明の化合物の適当な製薬学的に許容可能な塩類は、例えば、本発明に従う化合物の溶液を製薬学的に許容可能な酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸、の溶液と混合することにより製造さできる酸付加塩類を包含する。それ故、代表的な製薬学的に許容可能な塩類は下記のものを包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシレート（カンフォサルフェート）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸、クエン酸、二塩酸塩、エデト酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロブロミン、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、トシレート。
【００５８】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、それらの適する製薬学的に許容可能な塩類はアルカリ金属塩類、例えばナトリウムもしくはカリウム塩類；アルカリ土類金属塩類、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩類；および適当な有機配位子を用いて製造される塩類、例えば第四級アンモニウム塩類を包含する。
【００５９】
製薬学的に許容可能な塩基性／カチオン性塩類はアルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、炭酸水素コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、ナトリウム、炭酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミンまたは亜鉛を包含するが、それらに限定されない。
【００６０】
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、敏感性もしくは反応性の基または関与する分子のいずれかを保護することが必要でありおよび／または望ましいことがある。これは、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されたものの如き一般的な保護基により、行うことができる。保護基は都合のよいその後の段階で当該技術で既知の方法を用いて除去することができる。
【００６１】
本発明は種々の異性体の化合物およびそれらの混合物を意図する。用語「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが物理的および／または化学的性質において異なる化合物をさす。そのような物質は同じ数および種類の原子を有するが構造において異なる。構造上の差異は構成における（幾何学的異性体）または偏光面を回転させる能力における（立体異性体）でありうる。
【００６２】
用語「立体異性体」は、空間内のそれらの原子の配置において異なる同一組成の異性体をさす。エナンチオマー類およびジアステレオマー類は、対称的に置換された原子がキラル中心として作用する立体異性体である。用語「キラル」は、その鏡像上で重ならない分子をさす。用語「エナンチオマー」は互いに鏡像であるが重ならない分子種の対の一方をさす。用語「ジアステレオマー」は、鏡像として関連しない立体異性体をさす。記号「Ｒ」および「Ｓ」は１個もしくは複数のキラル原子の周りの置換基の立体配置を表示する。記号「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は１個もしくは複数のキラル原子の周りの置換基の相対的な立体配置を表示する。
【００６３】
用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、化合物が光学活性が欠けている等量の２種のエナンチオマー種の化合物をさす。用語「光学活性」は、キラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をさす。
【００６４】
用語「幾何学的異性体」は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、または架橋結合された二環式系に対する関係における置換基原子の配向において異なっている異性体をさす。炭素−炭素二重結合の各側上の置換基原子（Ｈ以外）はＥまたはＺ立体配置でありうる。「Ｅ」（反対側にある）では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して反対側であり、「Ｚ」（同じ側にある）では、置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側にある。シクロアルキル環に結合された置換基原子（Ｈ以外）はシスまたはトランス立体配置でありうる。「シス」立体配置では、置換基は環の面に関して同じ側にあり、「トランス」立体配置では、置換基は環の面に関して反対側にある。「シス」および「トランス」種の混合物を有する化合物は「シス／トランス」と表示される。架橋結合された二環式系に結合された置換基原子（Ｈ以外）は「エンド」および「エキソ」立体配置でありうる。「エンド」立体配置では、（架橋頭でなく）架橋に結合された置換基は２つの残りの架橋の大きい方に向き、「エキソ」立体配置では、架橋に結合された置換基は２つの残りの架橋の小さい方に向く。
【００６５】
本発明の化合物を製造するために使用される種々の置換基立体異性体、幾何学的異性体およびそれらの混合物は市販の出発物質から合成製造することができ、または異性体混合物として製造しそして次に当業者に既知である技術を用いて分離された異性体として得ることもできる。
【００６６】
異性体記号である「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、「トランス」、「エキソ」および「エンド」は芯分子に関する１種もしくは複数の原子立体配置を示すためにここに記載された通りに使用されそして文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）で定義された通りに使用されることが意図される。
【００６７】
用語「互変異性体」は、電子並びに１個もしくはそれ以上の水素原子の実際の運動に関連する異性体の急速で且つ可逆的な相互転換を示す互変異性の結果である異性体のために使用される。各互変異性体は独立して存在することができそして単離が可能である。互変異性の当該技術で既知の例はケト−エノール互変異性である。
【００６８】
本発明の化合物は異性体−特異的合成により個別の異性体として製造することができまたは異性体混合物から分離することもできる。一般的な分離技術は、異性体対の各異性体の遊離塩基（または遊離酸）を光学的に活性な酸（または塩基）と一緒にして光学的に活性な塩を生成し、（引き続き遊離塩基または酸を分別結晶化しそして再生し）、適当なキラル助剤との反応（その後のキラル助剤の分別結晶化またはクロマトグラフィー分離および除去）により異性体対の異性体の各々のエステルまたはアミドを生成するか、または出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物をキラル分取ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）もしくはキラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することを包含する。
【００６９】
さらに、本発明の化合物は１種もしくはそれ以上の多形または非晶質結晶性形態を有することができそしてそれらは発明の範囲内に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を生成することができ、そしてそれらも発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００７０】
化学的定義
いずれかの可変記号（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ１、Ｒ２、など）が置換基リストで１回より多く出現する場合には、それぞれの出現のその定義は他の出現とは独立している。
【００７１】
置換基の可変記号（例えば、Ｒ６、Ｒ９、など）から環系内で引かれている結合線は、置換基が置換可能な環炭素原子またはヘテロ原子のいずれかと結合しうることを示す。環系が多環式である場合には、置換基は結合線が引かれた環上の適当な炭素原子またはヘテロ原子のいずれかと結合しうる。
【００７２】
ここで使用される際には、下記の用語は下記の定義を有することを意図する。必要に応じて追加の定義が明細書全体に示されている。
【００７３】
用語「Ｃ１−８アルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、飽和脂肪族の分枝鎖状もしくは直鎖状の特定数の炭素原子を有する１価炭化水素ラジカルまたはアルキルジイル結合基をさし、ここでラジカルは炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導されそしてアルキルジイル結合基は連鎖中の２個の炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去により誘導される。用語「Ｃ１−８アルキル」は直鎖状もしくは分枝鎖状の配置にある１−８個の炭素原子を有するラジカルをさす。例えば、「Ｃ１−８アルキル」は具体的にはラジカルであるメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチルなどを包含する。アルキルおよびアルキルジイルラジカルは芯分子に対して連鎖内の末端炭素原子を介してまたは炭素原子を介して結合されうる。同様に、いずれかの数の置換基可変記号は可能な原子価により許容される場合にはアルキルまたはアルキルジイルラジカルに結合されうる。
【００７４】
用語「Ｃ１−４アルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、飽和脂肪族の分枝鎖状もしくは直鎖状の特定数の炭素原子を有する１価炭化水素ラジカルまたはアルキルジイル結合基をさし、ここでラジカルは炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導されそしてアルキルジイル結合基は連鎖中の２個の炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去により誘導される。用語「Ｃ１−８アルキル」は直鎖状もしくは分枝鎖状の配置にある１−４個の炭素原子を有するラジカルをさす。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は具体的にはラジカルであるメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ブチル、などを包含する。アルキルおよびアルキルジイルラジカルは芯分子に対して連鎖内の末端炭素原子を介してまたは炭素原子を介して結合されうる。同様に、いずれかの数の置換基可変記号は可能な原子価により許容される場合にはアルキルまたはアルキルジイルラジカルに結合されうる。
【００７５】
用語「Ｃ１−８アルキル（ハロゲン）１−３」は、１、２または３個の水素原子がハロゲン原子により置換されている以上で定義された通りのＣ１−８アルキルをさす。Ｃ１−８アルキル（ハロゲン）１−３の例は例えば、トリフルオロメチル、モノクロロメタン、などである。
【００７６】
用語「Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３」は、１、２または３個の水素原子がヒドロキシル基により置換されている以上で定義された通りのＣ１−８アルキルをさす。ヒドロキシ基は好ましくは異なる炭素原子上にあるが、ある場合には２個のヒドロキシル基が同一炭素原子上にあることも可能である。Ｃ１−８アルキル（ヒドロキシ）１−３の例は例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルなどである。
【００７７】
用語「Ｃ２−８アルケニル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するアルキルまたはアルキルジイルラジカルをさす。典型的には、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、そして、場合により、いずれかの数の二重結合が存在することができ、それにより安定な化合物が生ずる。ラジカルは１個もしくは複数の二重結合に関してＺまたはＥ構造のいずれかでありうる。
【００７８】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２−６個の炭素原子を有するアルケニルラジカルをさす。例えば、「Ｃ２−４アルケニル」は具体的にはラジカルであるエテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを包含する。上記の如く、アルケニルラジカルは同様に芯分子に結合されていてもよくそして指定される場合にはさらに置換されていてもよい。
【００７９】
用語「Ｃ２−８アルキニル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有するアルキルまたはアルキルジイルラジカルをさす。典型的には、１個の炭素−炭素三重結合が存在し、そして、場合により、いずれかの数の三重結合が存在することができ、それにより安定な化合物が生ずる。
【００８０】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２−６個の炭素原子を有するアルキニルラジカルをさす。例えば、「Ｃ２−４アルキニル」は具体的にはラジカルであるエチニル、プロピニル、ブチリル、ペンチニル、ヘキシニルなどを包含する。上記の如く、アルキニルラジカルは同様に芯分子に結合されていてもよくそして指定される場合にはさらに置換されていてもよい。
【００８１】
用語「Ｃ１−８アルコキシ」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、酸素結合原子を介して結合されたアルキルまたはアルキルジイルラジカルをさす。例えば、「Ｃ１−４アルコキシ」は具体的にはラジカルであるメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどを包含する。上記の如く、アルコキシラジカルは同様に芯分子に結合されていてもよくそして指定される場合にはさらに置換されていてもよい。
【００８２】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、飽和もしくは部分的不飽和の単環式または縮合アルキル環系ラジカルをさす。シクロアルキル環系の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニルまたはインダニルなどを包含するが、それらに限定されない。例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」は具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。上記の如く、シクロアルキルラジカルは同様に芯分子に結合されていてもよくそして指定される場合にはさらに置換されていてもよい。
【００８３】
用語「アリール」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、芳香族の単環式または縮合環系ラジカルをさす。アリール環系の例はフェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アンスラセニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニルまたはアンスラセニルなどを包含するが、それらに限定されない。上記の如く、アリールラジカルは同様に芯分子に結合されていてもよくそして指定される場合にはさらに置換されていてもよい。
【００８４】
用語「芳香族」は、完全に不飽和の共役π電子系を有するシクロアルキルまたはヘテロシクリル環系、すなわちアリールまたはヘテロアリール環系、をさす。
【００８５】
用語「ヘテロシクリル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式もしくは縮合ヘテロシクリルアルキル環系ラジカルをさす。部分的に不飽和の系は例えばジヒドロ、トリヒドロ、テトラヒドロ、ヘキサヒドロなどと称するもののような環を包含する。ヘテロシクリルラジカルの例は２Ｈ−ピロール（２−ピロリニルもしくは３−ピロリニルを包含する）、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも称する）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルなどを包含するが、それらに限定されない。上記の如く、ヘテロシクリルラジカルは同様に芯分子に結合されていてもよくそして指定される場合にはさらに置換されていてもよい。
【００８６】
用語「ヘテロ」は、環系に関する接頭辞として使用される場合には、シクロアルキルまたはアリール環系におけるＮ、Ｓ、ＯまたはＰから選択されるヘテロ原子による少なくとも１個の炭素原子の置換をさす。化学的に安定であり且つ環原子の量により許容される場合には、環は１、２、３または４個の窒素原子構成員を有することができ、或いは環は０、１、２または３個の窒素原子構成員および１個の酸素または硫黄原子構成員を有することができる。利用可能な原子価により許容される場合には、４個までの隣接環構成員が窒素原子であることができ（例えばテトラゾール）、そして、１個のヘテロ原子が窒素であり且つ他方がＮ、ＳまたはＯから選択される場合には、２個までの隣接環構成員がヘテロ原子でありうる。
【００８７】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、ヘテロ芳香族の単環式または縮合環系ラジカルをさす。ヘテロアリール環の例はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどを包含するが、それらに限定されない。
【００８８】
用語「ベンゾ−縮合」はベンゼン環と縮合した単環式ラジカルにより形成される二環式の縮合環系ラジカルをさし、ベンゾ−縮合ラジカルは芯分子に対して二環式系のいずれかの環を介して結合されうる。
【００８９】
用語「ベンゾ−縮合シクロアルキル」は単環式シクロアルキルラジカルがベンゼン環と縮合している二環式の環系ラジカルをさす。代表的なベンゾ−縮合シクロアルキルラジカルはインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニルなどを包含する。ベンゾ−縮合シクロアルキル環系はシクロアルキル基のサブセットである。
【００９０】
用語「ベンゾ−縮合ヘテロシクリル」は、単環式ヘテロシクリルラジカルがベンゼン環と縮合している二環式の環系ラジカルをさす。代表的なベンゾ−縮合ヘテロシクリルラジカルは１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる）、インドリニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られる）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニルなどを包含する。ベンゾ−縮合ヘテロシクリル環系はヘテロシクリル基のサブセットである。
【００９１】
用語「ベンゾ−縮合ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリールラジカルがベンゼン環と縮合している二環式の環系ラジカルをさす。代表的なベンゾ−縮合ヘテロアリールラジカルはインドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、プテリジニルなどを包含する。ベンゾ−縮合ヘテロアリール環はヘテロアリール基のサブセットである。
【００９２】
用語「縮合」は、隣接環原子上で縮合した環系、１個の環原子上で縮合したものおよび非隣接原子上で縮合したものをさす。生成した環のタイプおよび量は利用可能な環原子価、出発物質または合成方法により限定される。いずれの場合にも、全てのそのような縮合環系は本発明の化合物および関連する合成方法の範囲内に包含されることが意図される。
【００９３】
二環式、三環式および同様な環系を形成する単環式環は隣接環原子上で縮合され、ここで各単環式環は２個の環原子を共有し、それにより共通の環原子が２個の環に関する結合点であり、そしてここで共通の原子は炭素または窒素原子でありうる。二環式、三環式および同様な環系ラジカルは環系の１個の環炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘
導される。
【００９４】
スピロ環式環系を形成する単環式環は１個の環原子上に縮合され、ここで各単環式環は１個の環原子を共有し、それにより共通の環原子が２個の環に関する結合点であり、そしてここで共通の原子は炭素原子である。スピロシクリル基は環系の１個の環炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される。代表的なスピロシクリル基はスピロ［１．４］ジオキソラニル、スピロ［５．５］ウンデシル、３−オキサ−１−アザ−スピロ［４．４］ノネニルなどを包含する。
【００９５】
非隣接環原子上で縮合される単環式環系は種々の架橋結合された二環式環系を形成するものである。架橋結合された二環式ラジカルは環系の１個の環炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される。代表的な架橋結合された二環式ラジカルはビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。
【００９６】
多環式の架橋結合されたおよび架橋結合されない環系は、非隣接環原子上にさらに縮合されて種々の共通の多環式環系を形成するものである。ポリシクリルラジカルは環系の１個の環炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される。代表的なポリシクリルラジカルはアダマンタニル、キヌクリジニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−インデニル、オクタヒドロ−２，５−メタノ−ペンタレニルなどを包含する。
【００９７】
用語「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル結合基部分をさす。
【００９８】
用語「置換された」は、１個もしくはそれ以上の水素原子が利用可能な原子価により許容される量の置換基で置換されている芯分子をさす。置換は芯分子に限定されず、置換基上で起きてもよく、それによりラジカルが結合基になる。
【００９９】
用語「独立して選択される」は、置換基可変記号群から選択できる２個もしくはそれ以上の置換基をさし、ここで選択される置換基は同一もしくは相異なりうる。
【０１００】
用語「依存して選択される」は、芯分子内での置換に関して指定された組み合わせにおいて特定される１個もしくはそれ以上の置換基可変記号（例えば化合物の表リスト中に表示される置換基の群をさす可変記号）をさす。
【０１０１】
一般的に、ＩＵＰＡＣ命名法規則がここで使用される。ラジカル置換基に関する命名法は、実質的に
−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−６）アルキル−Ｐｈ
のように、最初に結合点を有する原子を指定し、引き続き末端連鎖原子に向かって左から右に結合基原子を指定することにより、誘導される。
製薬学的調合物および使用方法
本発明は、蛋白質キナーゼ領域を１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んでなる未調節の蛋白質キナーゼ活性を阻害する第一の方法を包含する。
【０１０２】
第一の方法は、蛋白質キナーゼ受容体を１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んでなる未調節の細胞増殖をもたらす増加したまたは未調節の蛋白質キナーゼ発現または信号発生を阻害することも包含する。
【０１０３】
第一の方法は例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ａｂｌなどの如き蛋白質キナーゼの未調節の発現を阻害することを含んでなる。
【０１０４】
本発明は、患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその組成物を投与することを含んでなるそれを必要とする患者において慢性または急性のキナーゼ介在性疾病を処置または予防するための治療剤としての式（Ｉ）の化合物の使用のための第二の方法を包含する。
【０１０５】
第二の方法は、患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその組成物を薬品の形態で投与することを包含する。
【０１０６】
第二の方法は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ｃ−ＳｒｃまたはＬｙｎから選択されるチロシン−キナーゼが介在する慢性または急性の疾病を包含する。
【０１０７】
本発明は、患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその組成物もしくは薬品を投与することを含んでなるそれを必要とする患者において未調節のキナーゼ活性の影響を阻害するための治療剤としての式（Ｉ）の化合物の使用のための第三の方法を包含する。
【０１０８】
第三の方法は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ｃ−ＳｒｃまたはＬｙｎから選択されるチロシン−キナーゼの未調節活性の影響を阻害することを含んでなる。
【０１０９】
本発明は、患者に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその組成物を投与することを含んでなるそれを必要とする患者において慢性または急性のキナーゼ介在性癌を処置または予防するための治療剤としての式（Ｉ）の化合物の使用のための第四の方法を包含する。
【０１１０】
第四の方法は、癌がＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ｃ−ＳｒｃまたはＬｙｎから選択されるチロシン−キナーゼが介在する非−小細胞肺癌、結腸癌、乳癌などに関係する慢性または急性の腫瘍を抑制することを含んでなる。
【０１１１】
第四の方法は、患者において癌再発がそれにより誘発される慢性の未調節の細胞増殖を処置または予防することも包含する。
【０１１２】
本発明は、未調節の細胞増殖または転移癌細胞侵襲および移動により特徴づけられる慢性または急性のキナーゼ介在性疾病を処置または予防するための治療剤としての式（Ｉ）の化合物の使用のための第五の方法を包含する。
【０１１３】
本発明はＥＧＦＲキナーゼ介在性サイトメガロウイルスによるウイルス感染症の処置または予防するための治療剤としての式（Ｉ）の化合物の使用のための第六の方法を包含する。
【０１１４】
本発明は薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物を包括する。
【０１１５】
本発明はさらに上記症状のいずれかを処置するための薬品の製造用の式（Ｉ）の化合物の使用をさらに包括する。
【０１１６】
ここで使用される用語「慢性または急性キナーゼ介在性疾患」は、そのような活性を伴う未調節のキナーゼ活性と関係する疾患および疾病を包含するが、それらに限定されない。
【０１１７】
用語「未調節のキナーゼ活性」は、１）増加したもしくは未調節のキナーゼ発現または信号発生、２）未調節の細胞増殖をもたらす増加したキナーゼ発現、３）未調節の細胞増
殖をもたらす増加したキナーゼ信号発生、または４）構造に関するキナーゼ活性化をもたらす突然変異をさす。未調節のキナーゼ活性の存在は当該技術で既知である工程により測定することができる。
【０１１８】
用語「未調節の細胞増殖」は、多細胞有機体にとって害（例えば不快なまたは減じられた生活期待感）を生ずる多細胞有機体中の１種もしくはそれ以上の細胞サブセットの細胞増殖をさす。
【０１１９】
未調節の細胞増殖から生ずる腫瘍細胞は、正常な細胞を抑制する成長調節信号が欠けているため、それらの生存を促進および拡大しそしてしばしば高い増殖速度を有するための多くの機構を使用する。多くの腫瘍細胞は、増殖速度を高める自己分泌成長因子を分泌するかまたはそれらは他の細胞をしてそれらが利用する成長因子を分泌せしめることを誘発する。
【０１２０】
腫瘍細胞は、原発性腫瘍部位から移転し、プロテアーゼ類を使用して細胞外マトリックスを消化し、移動キューに応答して広がり、それらをある種の組織に優先的に移動させ、そこで過剰発現された接着分子が新しい部位における結合および成長を可能にすることにより、成長しそして広がる。これらのおよび他の生物学的工程の全体が腫瘍の致死効果の原因となる。キナーゼ阻害剤は腫瘍生存機構の１つもしくはそれ以上の面に影響を与えうる。或いは、キナーゼ阻害剤は１つの特定の腫瘍生存機構に影響を与えないかもしれないが、未知であるかまたはこれまでに解明されていない作用機構により腫瘍生存に影響を与えることにより依然として治療的に有用でありうる。
【０１２１】
前記の方法は、本発明の化合物が例えば変形性関節症、慢性関節リウマチ、関節炎中の滑液パンヌス侵襲、多発性硬化症、重症筋無力症、真性糖尿病、糖尿病性血管障害もしくは網膜症、炎症性腸疾病、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植または骨髄移植拒絶症、狼瘡、慢性膵臓炎、悪液質、敗血症性ショック、皮膚疾病もしくは疾患（例えば乳頭腫生成、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症など）、中枢神経系疾病（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病など）、癌（例えば神経膠腫癌、類表皮癌、頭部および頸部癌、肺癌、乳癌、結直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌もしくは乳頭癌など並びに関係する病状、例えば未調節の細胞増殖、腫瘍成長もしくは血管新生または転移癌細胞侵襲および移動などまたは白血病もしくはリンパ腫）、眼科疾病（例えば黄斑変性、角膜の疾病、緑内障など）、ウイルス性感染症（例えばサイトメガロウイルスＣＭＶ）、心臓疾病（例えばアテローム硬化症、新内膜生成または移植−誘発性バスキュロパシー（例えば再狭窄など）、肺疾病（例えばアレルギー喘息、肺線維症もしくは慢性閉塞性肺疾病から生ずる合併症など）または腎臓疾病（例えば急性、亜急性もしくは慢性形態の糸状体腎炎もしくは膜増殖性糸状体腎炎、糸状体硬化症、先天性多嚢胞性腎臓形成異常、腎線維症など）の如くであるがそれらに限定されない疾病、疾患および症状を処置、予防または緩和するために治療的に有用である。
【０１２２】
用語「有効量の化合物を．．．投与する」は、本発明の方法に関すると、上記の疾病、疾患または症候群を具体的に開示された化合物またはその化合物を開示していないが本発明の範囲内に確実に含まれるであろう化合物もしくはそのプロドラッグを用いて処置、緩和または予防するための手段をさす。
【０１２３】
そのような方法は、有効量の１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその組成物もしくは薬品を異なる時に療法の過程中にまたは組み合わせ形態で同時に投与することを包含する。そのような方法は有効量の１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を１種もしくはそれ以上の治療剤と共に異なる時に療法の過程中にまたは組み合わせ形態で同時に投与することをさらに包含する。
【０１２４】
用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な形態の代謝前駆体をさす。一般的に、プロドラッグは患者に投与された時に不活性であってもよいがインビボで活性な代謝化合物に容易に転化可能である化合物の官能性誘導体である。
【０１２５】
用語「活性な代謝産物」は、製薬学的に許容可能であり且つ有効である化合物の代謝生成物をさす。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する一般的な工程は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１２６】
ここで使用される用語「患者」は、処置、観察または実験の対象であり且つ未調節のキナーゼ活性に関する疾病もしくは疾患に進行するかまたは疾病または疾患を有する危険性のある（または敏感性である）動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間、をさす。
【０１２７】
用語「有効量」は、処置しようとする疾病または疾患の徴候の緩和を包含する研究者、獣医師、医師、または他の臨床士により求められる組織系統、動物または人間における生物学的または医学的応答（例えば未調節のキナーゼ活性の活性化の阻害）を誘発する活性化合物または薬剤の量をさす。そのような方法において例示される式（Ｉ）の化合物の有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日であるか、または約２５μＭもしくはそれ以下の、または約１０μＭもしくはそれ以下の、好ましくは約１μＭもしくはそれ以下の、より好ましくは約０．５μＭもしくはそれ以下の、そして最も好ましくは約０．１μＭもしくはそれ以下の、ＩＣ５０（５０％阻害濃度）を有する。
【０１２８】
用語「組成物」は、本発明の化合物を含有する生成物（例えば指定した量の指定された成分を含んでなる生成物、並びに指定した量の指定された成分のそのような組み合わせから直接的にまたは間接的に生ずるいずれかの生成物）をさす。
【０１２９】
用語「薬品」は、キナーゼ介在性疾患または症状を処置または緩和する際の使用のための生成物をさす。
【０１３０】
用語「製薬学的に許容可能な」は、本発明の組成物または薬品の調合物における使用にとって充分な純度および品質を有し且つ動物または人間に適切に投与される時に悪い、アレルギー性の、または他の望ましくない反応を生じない分子部分および組成物をさす。人間使用（臨床的および無処方箋）並びに獣医学的使用の両方が本発明の範囲内に同等に包含されるため、製薬学的に許容可能な調合物は人間または獣医学使用のいずれかのための組成物または薬品を包含するであろう。
【０１３１】
用語「組み合わせ療法」は、多種のキナーゼ介在性疾患の処置のための１種もしくはそれ以上の治療剤と組み合わせての１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはそれらの組成物もしくは薬品の使用をさし、そして有利には特定の未調節の細胞増殖疾患の処置のために推奨されるであろうものと比べて減少した有効服用量の式（Ｉ）の化合物および／または治療剤の使用を助けうる。従って、本発明の化合物は特定の治療剤を用いる処置の前、最中または後に使用することができることが意図される。
【０１３２】
用語「治療剤」は、キナーゼ介在性癌を処置するために使用される化学療法剤またはサイトメガロウイルスを処置するために使用される抗ウイルス剤をさす。化学療法剤は抗−脈管形成剤、抗−腫瘍剤、細胞毒性剤、細胞増殖の抑制剤、放射線療法などまたはそれらの混合物を包含するが、それらに限定されない。
【０１３３】
用語「処置する」または「予防する」は、悪性の根絶を助けること、その進行を抑制すること、またはその停止を促進させることを包含するが、それらに限定されない。
【０１３４】
用語「放射線療法」は、それを必要とする患者を放射線に露呈することを含んでなる。本発明は、１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその組成物もしくは薬品を放射線療法と組み合わせて投与する方法を包含する。そのような両者を投与するための工程は当業者に既知である。放射線療法の適切なスキームは、放射線療法が単独でまたは他の化学療法剤と組み合わせ使用される臨床療法においてこれまでに使用されているものと同様であろう。
【０１３５】
本発明の態様は、１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および／または１種もしくはそれ以上のその製薬学的に許容可能な形態並びに１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な賦形剤の混合物を含んでなる製薬学的組成物を包含する。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物に関する製薬学的に許容可能な形態は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは活性代謝産物を包含する。
【０１３７】
本発明は１種もしくはそれ以上の本化合物および場合により製薬学的に許容可能な担体を混合することをさらに包含しており、そしてそのような方法から生ずる組成物または薬品を包含する。意図する方法は一般的なおよび一般的でない製薬学的技術の両者を包含する。
【０１３８】
組成物または薬品は、静脈内（巨大丸剤および注入の両者）、経口、鼻内、経皮、吸蔵ありもしくはなしの局部、並びに腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口的注射を包含するがそれらに限定されない投与方式を実現するために広範囲の形態をとることができる。組成物または薬品は、経口的、非経口的、鼻内、舌下もしくは直腸または吸入もしくは吸引による投与のために、薬用量単位、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、粒剤、殺菌性非経口液剤もしくは懸濁剤、計量されたエアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴下剤、アンプル剤、自動−注入装置もしくは坐剤、でありうる。経口投与に適する組成物または薬品は、固体形態、例えば丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれが即時放出、時限放出および持続放出調合物を包含する）、粒剤および散剤、並びに、液体形態、例えば液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤、を包含する。或いは、組成物または薬品は１週間に１回のまたは１カ月に１回の投与に適する形態であることができ、例えば、デカン酸塩の如き活性化合物の不溶性塩を応用して筋肉内注射用のデポ剤調合物を提供することができる。
【０１３９】
組成物または薬品を含有する薬用量形態（錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、小さじ一杯分など）は上記の治療的にまたは予防的に有効であるのに必要な有効量の活性成分を含有する。組成物または薬品は約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ（好ましくは、約０．００１〜約５００ｍｇ）の活性化合物またはそのプロドラッグを含有することができそして必要とする患者に関して選択される投与方式に適するいずれかの形態に構成することができる。意図する有効量は１日当たり約０．００１ｍｇ〜３００ｍｇ／ｋｇの体重でありうる。好ましくは、範囲は１日当たり約０．００３ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの体重でありうる。最も好ましくは、範囲は１日当たり約０．００５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの体重である。組成物または薬品は１日当たり約１〜約５回の薬用量レジメンに従い投与することができる。
【０１４０】
経口投与用には、処置しようとする患者に対する薬用量の徴候調節のために、組成物または薬品は好ましくは例えば０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態である。最適な薬用量は、処置される特定の患者に関係する因子（例えば、年令、体重、食事および投与時間）、処置される症状の重篤度、使用される化合物、投与方式並びに調合物の強度に依存して変動するであろう。毎日の投与または周期後投薬のいずれかの使用を用いることができる。
【０１４１】
当業者は、患者の症状に応じた正確な服用量を決めることができるであろう。
【０１４２】
合成方法
本発明の代表的な化合物は下記の一般的な合成スキームに従い合成することができそして以下の具体的な合成実施例でさらに特別に説明される。一般的なスキームおよび具体例は説明用に示されており、本発明が表示された化学反応および条件により限定されることは意図されない。示されていない限り、スキームおよび実施例で使用される出発物質および中間体は当業者の専門的技術内の既知の方法により製造される。例示反応のいずれかで得られる収率を最適化するための試みが行われた。当業者は、物質、溶媒、試薬、反応条件などにおける日常的な変更によりそのような収率をどのようにして高めるかも認識しているであろう。全ての市販の化学物質は商業的供給業者から得られそしてさらなる精製なしに使用された。例えば反応容器などの如き実施例で使用された特定の装置部品も市販されている。
【０１４３】
本発明の記述において使用される用語は一般的に使用されておりそして当業者には既知である。ここで使用される化学式は当業者に既知であるそれらの通常の意味を有するであろう。ここで使用される時には、下記の略語は指定された意味を有する：
ＡｃＯＨ                      酢酸
Ｃｐｄ                        化合物
ＤＣＭ                        ジクロロメタン
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ                    酢酸エチル
ｈｒ（ｓ）／ｍｉｎ（ｓ）      時間／分
ＩＰＡ                        イソプロピルアルコール
ＬＡＨ                        水素化アルミニウムリチウム
ＭＣＰＢＡ                    メタ−クロロペルオキシ安息香酸または
３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ                      メタノール
ＮＭＰ                        ｎ−メチルピロリドンまたは１−メチル−２―
ピロリジノン
Ｐｈ                          フェニル
ＰＳＩ                        ポンド／平方インチ
ＲＴ／ｒｔ／ｒ．ｔ．          室温
ｓａｔ’ｄ                    飽和
ＴＥＡ                        トリエチルアミン
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
【０１４４】
【化２】
2008513463.tif 000012
【０１４５】
塩化クロロアセチル化合物Ａ２を塩基中で約−２０℃〜１０℃の間に保たれた温度においてある期間（約３−８時間）にわたりシアノ酢酸ｔ−ブチル化合物Ａ１の溶液と反応させて化合物Ａ３を生成物として与える。例えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどまたはそれらの混合物の如き塩基および特定の塩基に適する例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ｔ−ブタノールなどまたはそれらの混合物の如き溶媒を用いて化合物Ａ１溶液を製造する。
【０１４６】
【化３】
2008513463.tif 000013
【０１４７】
化合物Ａ３を有機酸溶液で処理しそして−２０℃〜５℃の間の温度にある期間（約１８時間）にわたり保って化合物Ａ４を与える。例えばＴＦＡなどの如き好ましい酸を用いて例えば塩化メチレンなどの如き好ましい溶媒中で有機酸溶液を製造する。
【０１４８】
【化４】
2008513463.tif 000014
【０１４９】
化合物Ａ４を約−２０℃〜５０℃の間の温度においてある期間（約５−７２時間）にわたり適当に置換された化合物Ａ５の溶液と反応させて化合物Ａ６を与える。化合物Ａ５は、適当な脱離基または発生期脱離基、Ｌａ、例えば−ＳＣＨ３など、で置換されたチオイミド塩、例えばカリウム塩、である。例えばアセトン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃなどまたはそれらの混合物の如き溶媒を用いて化合物Ａ５溶液を製造する。
【０１５０】
【化５】
2008513463.tif 000015
【０１５１】
化合物Ａ６を約５０℃〜１２５℃の間の温度においてある期間（典型的には１−２時間）にわたり溶媒和された試薬と反応させて化合物Ａ７を与える。例えばＤＭＦ−ジメチルアセタールまたはオルト犠酸トリメチルなどまたはそれらの混合物の如き試薬を用いて例えばＤＭＦなどの如き溶媒中で溶媒和された試薬を製造する。
【０１５２】
【化６】
2008513463.tif 000016
【０１５３】
化合物Ａ７を約−２０℃〜１１０℃の間に保たれた温度において塩素化剤と反応させて化合物Ａ８を与える。塩素化剤は、例えばＤＭＦなどの如き溶媒中の例えば塩化チオニル、オキシ塩化燐、五塩化燐などまたはそれらの混合物の如きそのままのまたは溶媒和された剤である。
【０１５４】
【化７】
2008513463.tif 000017
【０１５５】
化合物Ａ８を化合物Ａ９の溶液と反応させて化合物Ａ１０を与える。反応を高められた温度において行う時には、例えばイソプロパノールの如き溶媒を用いて化合物Ａ９溶液を製造し、或いは約−２０℃〜約５℃の範囲内の温度において反応させる時には、例えばカリウムｔ−ブトキシドの如き強い非−求核性塩基を用いて溶液を製造する。化合物Ａ９のＬ２部分を化合物Ａ８上の適当なＣ７ハロゲン原子との反応用に変えて本発明の他の化合物を与えることができる。Ｌ２部分は適当な反応性ヘテロ原子、例えばＮ、ＮＨ、ＮＨ２、ＯまたはＳ、である。
【０１５６】
【化８】
2008513463.tif 000018
【０１５７】
化合物Ａ１０を約−２０℃〜約５℃の間に保たれた温度において酸化剤溶液と反応させて化合物Ａ１１を与える。酸化剤は例えばＭＣＰＢＡまたは過酸化水素などまたはそれらの混合物の如き剤でありそして例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくは１０％までのエタノールなどまたはそれらの混合物の如き溶媒を用いて溶液を製造する。化合物Ａ１０Ｌａ基が例えば−ＳＣＨ３などの如き部分である時には、反応は例えばＳ（Ｏ）ＣＨ３の如き「活性化された」基を製造した。
【０１５８】
【化９】
2008513463.tif 000019
【０１５９】
化合物Ａ１１を約２０℃〜６０℃の間に保たれた温度においてある期間（典型的には２−２４時間）にわたり化合物Ａ１２の酸性溶液と反応させて式（Ｉ）の化合物を与える。例えば酢酸などの如き酸を用いて化合物Ａ１２溶液を製造する。
【０１６０】
化合物Ａ１２のＬ１部分を化合物Ａ１１上で活性化された適当な基と反応させてＬ１部分が例えばＮＨ、ＮＨ２、ＯまたはＳの如き適当な反応性ヘテロ原子である式（Ｉ）の他の化合物を与える。
【０１６１】
スキームＢは、それにより化合物Ａ７もＡ３から別の経路により製造できる工程を記述する。
【０１６２】
【化１０】
2008513463.tif 000020
【０１６３】
化合物Ａ３を約−２０℃〜５０℃の間に保たれた温度においてある期間（典型的には５−４８時間）にわたり適当に置換された化合物Ａ５の溶液と反応させて化合物Ｂ１を与え
る。化合物Ａ５は、適当な脱離基または発生期脱離基、Ｌａ、例えば−ＳＣＨ３など、で置換されたチオイミド塩、例えばカリウム塩、である。例えばアセトン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃなどまたはそれらの混合物を用いて化合物Ａ５溶液を製造する。
【０１６４】
【化１１】
2008513463.tif 000021
【０１６５】
化合物Ｂ１を約５０℃〜１２５℃の間に保たれた温度においてある期間（典型的には１−２時間）にわたり溶媒和された試薬と反応させて化合物Ｂ２を与える。例えばＤＭＦ−ジメチルアセタールまたはオルト犠酸トリメチルなどまたはそれらの混合物の如き試薬を用いて例えばＤＭＦなどの如き溶媒中で溶媒和された試薬を製造する。
【０１６６】
【化１２】
2008513463.tif 000022
【０１６７】
化合物Ｂ２を有機酸溶液で処理しそして約−２０℃〜５℃の間の温度にある期間（約３時間）にわたり保って化合物Ｂ３を与える。例えばＴＦＡの如き好ましい酸を用いて例えば塩化メチレンなどの如き好ましい溶媒中で有機酸溶液を製造する。
【０１６８】
【化１３】
2008513463.tif 000023
【０１６９】
化合物Ｂ３を極性プロトン性溶媒中で約５０〜１００℃の間の温度にある期間（約６時間）にわたり加熱して化合物Ａ７を与える。反応は例えばイソプロパノールの如き好ましい溶媒の中で行われる。
【実施例】
【０１７０】
実施例１
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物１７）
【０１７１】
【化１４】
2008513463.tif 000024
【０１７２】
シアノ酢酸ｔ−ブチル化合物１ａ（３２．２ｇ、２２８ミリモル、１．１４Ｍ）のＴＨＦ中溶液を６０％ＮａＨ（９．１３ｇ、２２８ミリモル）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に窒素下で０℃において滴下した。気体発生が止みそして溶液が均質になるまで混合物を撹拌した。塩化クロロアセチル化合物１ｂ（１８．５ｍＬ、２２８ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を温度を１０℃以下に保つのに充分なほど遅い速度で加えた。４時間にわたり加えた後に、反応を０℃において水（２５ｍＬ）でクエンチした。生じた沈澱をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）５４５を通して濾過した。有機溶液を次に蒸発させて残渣を与え、それをエーテルおよび１Ｍ  ＮａＯＨの間に分配させた。水層をエーテル（３Ｘ）で洗浄しそしてＮａＨ２ＰＯ４でｐＨ５に調節した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥してそして蒸発させて４−クロロ−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブト−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｃ（２６．３ｇ）を淡褐色フォームとして生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ２１６（Ｍ−）。
【０１７３】
【化１５】
2008513463.tif 000025
【０１７４】
水（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（７５ｍＬ）を４−クロロ−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブト−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｃ（４７．８ｇ、２２０ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に０℃において滴下した。混合物を次に周囲温度に暖めそして１８時間にわたり撹拌した。混合物を真空下で蒸発させて残渣を与え、それをＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配させた。繰り返し洗浄した後に、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして蒸発させて粗製生成物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−３−オキソ−ブチルアミド化合物１ｄ（２３．９ｇ）を濃褐色の粘着性油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ１９２，１９４（ＭＨ＋）。
【０１７５】
【化１６】
2008513463.tif 000026
【０１７６】
Ｎ−シアノジチオイミド炭酸メチルカリウム化合物１ｅ（２１．３ｇ、１２５ミリモル）を化合物１ｄ（２３．９ｇ、１２５ミリモル）のアセトン（３００ｍＬ）中溶液に０℃において加えた。反応物を１時間にわたり０℃においてそして次にＲＴにおいて１８時間にわたり撹拌した。溶媒を真空下で除去しそして生成物をＥｔＯＡｃ中で水から抽出した。一緒にした有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次に濾過しそして蒸発させて３−（４−アミノ−２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−プロピオンアミド化合物１ｆ（３４．６ｇ）を黄褐色固体として与えた。物質を次の段階でさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．７３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ２８８（ＭＨ＋）。
【０１７７】
【化１７】
2008513463.tif 000027
【０１７８】
化合物１ｆ（３４．６ｇ、１２０ミリモル）、ＤＭＦ−ジメチルアセタール（３４．０ｍＬ、２４０ミリモル、９４％純度）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）の混合物を一緒にしそして８０℃に９０分間にわたり加熱した。環化された中間体である７−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルへの転化は
ＬＣＭＳ（ＭＳ２９８、ＭＨ＋）により確認された。混合物を次に０℃に冷却しそしてＳＯＣｌ２（４４ｍＬ、６００ミリモル）を滴下した。反応混合物を２時間にわたり周囲温度において撹拌した。混合物を次に０℃に冷却して戻しそして水（約３００ｍＬ）を滴下した。生じた褐色固体を濾過により集めそして水およびＭｅＯＨで連続的に洗浄して７−クロロ−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物１ｇ（１６．１ｇ）を黄褐色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ２４２，２４４（ＭＨ＋），２６４，２６６（ＭＮａ＋）。
化合物１ｇへの別の経路
【０１７９】
【化１８】
2008513463.tif 000028
【０１８０】
４−クロロ−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブト−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｃ（５１．３ｇ、２３６ミリモル）のアセトン（７５０ｍＬ）中の０℃の撹拌された溶液にＮ−シアノジチオイミド炭酸メチルカリウム化合物１ｅ（４０．２ｇ、２３６ミリモル）を加えた。１時間後に、反応物をそのままにしてＲＴに暖めた。１８時間にわたり撹拌した後に反応混合物を蒸発させた。生じた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３から酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして溶媒を減圧下で除去して７２．２ｇの黄褐色フォームである３−（４−アミノ−２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−２−シアノ−３−オキソ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｈを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．４７（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）．ＭＳ３１４（ＭＨ＋）。
【０１８１】
【化１９】
2008513463.tif 000029
【０１８２】
３−（４−アミノ−２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル）−２−シアノ−３−オキソ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｈ（７２．１ｇ、２３０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６５．３ｍＬ、４６０ミリモル、９４％純度）およびＤＭＦ（４００ｍＬ）の混合物を一緒にしそして８０℃に２時間にわたり加熱した。冷却した反応物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出した。一緒
にした抽出物を次に食塩水溶液で洗浄しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して濃褐色フォームである化合物１ｉを与えた。ＭＳ３６９（ＭＨ＋）。フォームをＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解しそしてＴＦＡ（２００ｍＬ）の滴下のために０℃に冷却した。反応物をＲＴにおいて３時間にわたり撹拌しそして次に蒸発させてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−２−メチルスルファニル−チアゾール−５−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド化合物１ｊを与えた。ＭＳ３４３（ＭＨ＋）。
【０１８３】
【化２０】
2008513463.tif 000030
【０１８４】
粗製物質である化合物１ｊをＩＰＡ（５００ｍＬ）中に溶解しそして６時間にわたり還流した。溶媒を減圧下で除去して２−メチルスルファニル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド化合物１ｋを与えた。ＭＳ２９８（ＭＨ＋）。
【０１８５】
粗製物質をＤＭＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＳＯＣｌ２（８４ｍＬ、１．１５モル）を滴下した。反応混合物を１８時間にわたり撹拌し、次に水で希釈しそしてエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出物をセライト５４５を通して濾過しそして次に水で洗浄した。濾過した有機溶液を次にＭｇＳＯ４上で乾燥しそして２００ｍＬに濃縮した。ＭｅＯＨの添加で沈殿した黄褐色固体である化合物１ｇを集めそしてＭｅＯＨおよびヘキサンで連続的に洗浄した。１０．１ｇ。スペクトルデータは化合物１ｇを生成するための２つの経路に関して同一であった。
【０１８６】
【化２１】
2008513463.tif 000031
【０１８７】
密封容器中で化合物１ｇ（２．３０ｇ、９．５４ミリモル）をＩＰＡ（１５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン化合物１ｌ（１．３９ｇ、９．５４ミリモル）と一緒にしそして４時間にわたり１４５℃に加熱した。冷却時に生成した沈澱を濾過により集めそしてＭｅＯＨおよびヘキサンで連続的に洗浄して７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物１ｍ（２．１ｇ）を黄褐色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ３５１，３５３（ＭＨ＋）。
【０１８８】
【化２２】
2008513463.tif 000032
【０１８９】
塩化４−ニトロベンジル化合物１ｎ１（４．０ｇ、２３．３ミリモル）およびピロリドン化合物１ｎ２（４．８ｍＬ、５８．３ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で周囲温度において一緒にした。１８時間後に、反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌで希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させてさらなる精製なしに１−（４−ニトロベンジル）−ピロリジン化合物１ｎ３（４．７ｇ）を薄黄色油として与えた（Ｍｉｔｓｕｒｕ  Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０００，  ４３，  ２０４９−２０６３に記載されている通りにして製造された）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，２Ｈ）；２．５８−２．４８（ｍ，４Ｈ）；１．８９−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０１９０】
１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を１−（４−ニトロベンジル）−ピロリドン化合物１ｎ３（４．５６ｇ、２２．１ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を５０ＰＳＩにおいて２時間の期間にわたり水素化しそしてセライトを通して濾過した。濾液を蒸発させそして残渣を１０％ＮＨ４Ｃｌ中に溶解しそしてエチルエーテルで洗浄した。水層を次にＮａＯＨでｐＨ１０に調節しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発させて４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミン化合物１ｎ（３．０５ｇ）を淡褐色油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，２Ｈ）；２．５２−２．４２（ｍ，４Ｈ）；１．８３−１．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０１９１】
【化２３】
2008513463.tif 000033
【０１９２】
ＭＣＰＢＡ（１．３６ｇ、６．０６ミリモル、７７％純度）を化合物１ｍ（１．０６ｇ、３．０３ミリモル）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中溶液に０℃において加えた。反応物を２時間後にＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈しそしてＤＣＭで抽出した。有機抽出物を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして真空中で濃縮して７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メタンスルフィニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルを中間体として与えた。ＭＳ３６７（ＭＨ＋）。ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）および４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミン化合物１ｎ（４８０ｍｇ、２．７３ミリモル）を残渣に加えた。混合物を２時間にわたり撹拌し、溶媒を蒸発させそして残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮して黄色固体を与えた。固体をＭｅＯＨ中に溶解し、過剰の２Ｍ  ＨＣｌ−エーテル溶液で処理しそしてＭｅＯＨ／エーテルから再結晶化させて７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物１７（７０８ｍｇ）をビス−塩酸塩として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ４７９，４８１（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例２
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−［４−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物１）
【０１９４】
【化２４】
2008513463.tif 000034
【０１９５】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ２の代わりに化合物２ａ１を使用しそして進行させて２−エチル−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール化合物２ａ２を製造した。実施例２１の工程を用いて、化合物２１ａ２の代わりに化合物２ａ２を使用しそして進行させて４−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニルアミン化合物２ａを製造した。
【０１９６】
【化２５】
2008513463.tif 000035
【０１９７】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物２ａを使用しそして進行させて化合物１を製造し、それを凍結乾燥時に半分取ＰＨＬＣ（Ｃ１８カラム、３０〜６０％ＣＨ
３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）によりトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ５０４，５０６（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例３
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２）
【０１９９】
【化２６】
2008513463.tif 000036
【０２００】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ２の代わりに化合物３ａ１を使用しそして進行させて４−（４−ニトロ−ベンジル）−モルホリン化合物３ａ２を製造した。実施例４６の工程を用いて、化合物４６ａ２の代わりに化合物３ａ２を使用しそして進行させて４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミン化合物３ａを製造した。
【０２０１】
【化２７】
2008513463.tif 000037
【０２０２】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物３ａを使用しそして進行させて化合物２を製造し、それをメタノール／ＥｔＯＡｃからビス−塩酸塩である黄色固体として再結晶化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ４９５，４９７（ＭＨ＋）。
【０２０３】
実施例４
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物３
）
【０２０４】
【化２８】
2008513463.tif 000038
【０２０５】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ２の代わりに化合物４ａ１を使用しそして進行させてジメチル−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン化合物４ａ２を製造した。塩化第一錫（２８．１ｇ、１４８ミリモル）を化合物４ａ２（５．３３ｇ、２９．６ミリモル）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液に加えそして６０℃に加熱した。エタノール（２００ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（０．５６０ｇ、１４．８ミリモル）を滴下した。２時間後に、反応混合物を氷水に加えた。スラリーをセライト５４５を通して濾過しそして濾液ケーキをエーテルですすいだ。集められた液を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１にしそしてエーテルで抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして濾過した。乾燥した有機溶液を次に真空中で減量して４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン化合物４ａを与え、それをさらなる精製なしに次の段階を使用した。ＭＳ２０７（ＭＨ＋）。
【０２０６】
【化２９】
2008513463.tif 000039
【０２０７】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物４ａを使用しそして進行させて化合物３を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ４５３，４５５（ＭＨ＋）。
【０２０８】
実施例５
２−（４−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物４）
【０２０９】
【化３０】
2008513463.tif 000040
【０２１０】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ２の代わりにビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン化合物５ａ１を使用しそして進行させてビス−（２−メトキシ−エチル）−（４−ニトロ−ベンジル）−アミン化合物５ａ２を製造した。実施例４６の工程を用いて、化合物４６ａ２の代わりに化合物５ａ２を使用しそして進行させて４−｛［ビス−（２−メトキシ−エチル）アミノ］−メチル｝−フェニルアミン化合物５ａを製造した。
【０２１１】
【化３１】
2008513463.tif 000041
【０２１２】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物５ａを使用しそして進行させて化合物４を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．５３（ｍ，８Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ５４１，５３４（ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例６
４−［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−シアノ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物５）
【０２１４】
【化３２】
2008513463.tif 000042
【０２１５】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ１の代わりに使用される塩化４−ニトロ−ベンゼンスルホニル化合物６ａ１および化合物１ｎ２の代わりに使用されるビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン化合物５ａ１で進行させてＮ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド化合物６ａ２を製造した。実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ３の代わりに化合物６ａ２を使用しそして進行させて４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド化合物６ａを製造した。
【０２１６】
【化３３】
2008513463.tif 000043
【０２１７】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物６ａを使用しそして進行させて化合物５を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ５９１，５９３（ＭＨ＋）。
【０２１８】
実施例７
４−［７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−６−シアノ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物７）
【０２１９】
【化３４】
2008513463.tif 000044
【０２２０】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ１の代わりに使用される塩化４−ニトロ−ベンゼンスルホニル化合物６ａ１および化合物１ｎ２の代わりに使用される２−モルホリン−４−イル−エチルアミン化合物７ａ１で進行させてＮ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド化合物７ａ２を製造した。実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ３の代わりに化合物７ａ２を使用しそして進行させて４−アミノ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド化合物７ａを製造した。
【０２２１】
【化３５】
2008513463.tif 000045
【０２２２】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物７ａを使用しそして進行させて化合物７を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ５８８，５９０（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例８
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニルアミノ｝−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物６）
【０２２４】
【化３６】
2008513463.tif 000046
【０２２５】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ２の代わりに（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン化合物８ａ１を使用しそして進行させて４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニルアミン化合物８ａを製造した。
【０２２６】
【化３７】
2008513463.tif 000047
【０２２７】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物８ａを使用しそして進行させて化
合物６を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ５０９，５１１（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例９
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物８）
【０２２９】
【化３８】
2008513463.tif 000048
【０２３０】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン化合物９ａを使用しそして進行させて化合物８を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．２２−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ４４７，４４９（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例１０
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−［（４−｛メチル−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物１４）
【０２３２】
【化３９】
2008513463.tif 000049
【０２３３】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ２の代わりに（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアミン化合物１０ａ１を使用しそして進行させて（４−ニトロ−ベンジル）−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミン化合物１０ａ２を製造した。
【０２３４】
ヨウ化メチル（０．７２８ｍＬ、１１．７ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（４−ニトロ−ベンジル）−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミン化合物１０ａ２（１．８４ｇ、７．８０ミリモル）および炭酸カリウム（３．２３ｇ、２３．４ミリモル）に加えた。４時間後に、反応物を水で希釈しそしてエチルエーテルで抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させて１．４３ｇのメチル−（４−ニトロ−ベンジル）−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミン化合物１０ａ３を与えた。実施例２１の工程を用いて、化合物２１ｎ２の代わりに化合物１０ａ３を使用しそして進行させて４−（｛メチル−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルアミン化合物１０ａを製造した。
【０２３５】
【化４０】
2008513463.tif 000050
【０２３６】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物１０ａを使用しそして進行させて化合物１４を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．３４−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ５２３，５２５（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例１１
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−［（４−｛メチル−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物１５）
【０２３８】
【化４１】
2008513463.tif 000051
【０２３９】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｊ２の代わりに（Ｓ）−（＋）−テトラヒドロフルフリルアミン化合物１１ａ１を使用しそして進行させて（４−ニトロ−ベンジル）−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミン化合物１１ａ２を製造した。
実施例１０の工程を用いて、化合物１０ａ２を化合物１１ａ２で置換して進行させて化合物１１ａ３を与えた。実施例２１の工程を用いて、化合物２１ａ２の代わりに化合物１１ａ３を使用しそして進行させて４−（｛メチル−［（２Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルアミン化合物１１ａを製造した。
【０２４０】
【化４２】
2008513463.tif 000052
【０２４１】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物１１ａを使用しそして進行させて化合物１５を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．３６−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ５２３，５２５（ＭＨ＋）。
【０２４２】
実施例１２
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−［（４−｛メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物１６）
【０２４３】
【化４３】
2008513463.tif 000053
【０２４４】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物１２ａ（Ｍｉｔｓｕｒｕ  Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，２０４９−２０６３に記載されている通りにして製造された）を使用しそして進行させて化合物１６を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．３６−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．６３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ５２３，５２５（ＭＨ＋）。
【０２４５】
実施例１３
２−（３−クロロ−４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物１８）
【０２４６】
【化４４】
2008513463.tif 000054
【０２４７】
塩化２−クロロ−４−ニトロベンゾイル化合物１３ａ１（７．０８ｇ、３２．２ミリモル）およびジメチルアミン塩酸塩（２．６２ｇ、３２．２ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で０℃において一緒にした。ＴＥＡ（８．９７ｍＬ，６４．４ミリモル）を加えそして混合物を１８時間にわたり還流下で加熱した。反応が完了した時に、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミド化合物１３ａ２（３．０５ｇ）を黄褐色固体として与えた。ＭＳ２２９（ＭＨ＋）。
【０２４８】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｊ３の代わりに化合物１３ａ２を使用しそして進行させて４−アミノ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド化合物１３ａ３を製造した。１Ｍ  ＬＡＨ（３．５３ｍＬ、３．５３ミリモル）を化合物１３ａ３（７００ｍｇ、３．５３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。１０分後に、反応物を０℃に冷却しそして水でクエンチした。混合物をエチルエーテルから１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。水層をＮａＯＨでｐＨ１０に調節しそして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして濃縮して３−クロロ−４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミン化合物１３ａ（１５０ｍｇ）を粘着性褐色油として与えた。ＭＳ１８５（ＭＨ＋）。
【０２４９】
【化４５】
2008513463.tif 000055
【０２５０】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物１３ａを使用しそして進行させて化合物１８を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．６９−９．５６（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ４８７，４８９，４
９１（ＭＨ＋）。
【０２５１】
実施例１４
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−［４−（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２１）
【０２５２】
【化４６】
2008513463.tif 000056
【０２５３】
実施例２１の工程を用いて、化合物２１ａ２の代わりに化合物１０ａ２である（４−ニトロ−ベンジル）−［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミンを使用しそして進行させて４−（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルアミン化合物１４ａを製造した。
【０２５４】
【化４７】
2008513463.tif 000057
【０２５５】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物１４ａを使用しそして進行させて化合物２１を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ５０９，５１１（ＭＨ＋）。
【０２５６】
実施例１５
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２２）
【０２５７】
【化４８】
2008513463.tif 000058
【０２５８】
（４−ホルミル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１５ａ（５５５ｍｇ、２．３７ミリモル、Ｆａｒ  ＡＲ，  Ｃｈｏ  ＹＬ，  Ｒａｎｇ  Ａ，  Ｒｕｄｋｅｗｉｃｈ  ＤＭ，  Ｒｅｂｅｋ  Ｊ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００２，  ５８（４），  ７４１−７５６に記載された通りにして製造される）をモルホリン（２０７μＬ、２．３７ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および酢酸（０．２０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１時間にわたり撹拌しそして次に９５％ＮａＢＨ３ＣＮ（１９８ｍｇ、３．０ミリモル）を加えた。反応物を２時間後に飽和ＮａＨＣＯ３で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出してフラッシュクロマトグラフィーにより白色固体として単離された（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジル）−カルバミン酸エステル化合物１５ｂ（２３０ｍｇ）を与えた。ＭＳ３０７（ＭＨ＋）。化合物１５ｂ（２３０ｍｇ、０．７５２ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２０％ＴＦＡを用いて脱保護して処理時に４−モルホリン−４−イルメチル−ベンジルアミン化合物１５ｃ（６３ｍｇ）を与えた。ＭＳ２０７（ＭＨ＋）。
【０２５９】
【化４９】
2008513463.tif 000059
【０２６０】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物１５ｃを使用しそして進行させて化合物２２を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＭＳ５０９，５１１（ＭＨ＋）。      
【０２６１】
実施例１６
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２８）
【０２６２】
【化５０】
2008513463.tif 000060
【０２６３】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物１６ａを使用しそして進行させて化合物２８を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ４３１，４３３，４３５（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例１７
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２６）
【０２６５】
【化５１】
2008513463.tif 000061
【０２６６】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物１７ａを使用しそして進行させて化合物２６を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ４２７，４２９（ＭＨ＋）。
【０２６７】
実施例１８
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルメチル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２７）
【０２６８】
【化５２】
2008513463.tif 000062
【０２６９】
化合物２６をＮＭＰ（３ｍＬ）中で水性ＨＣｌと共に８０℃に加熱して化合物２９を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ４１３，４１５（ＭＨ＋）。
【０２７０】
実施例１９
７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−６−カルボニトリル（化合物２９）
【０２７１】
【化５３】
2008513463.tif 000063
【０２７２】
２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン化合物１６ａ１（６．０６ｇ、３８．２ミリモル）および３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン化合物９ａ（６．２７ｍＬ、４２．１ミリモル）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中で一緒にしそして５０℃に加熱した。２．５時間後に、反応混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌで希釈しそしてエチルエーテルで洗浄した。水層をＮａＯＨでｐＨ１１に調節しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥しそして濃縮して（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン化合物１９ａ１を与えた。実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ３の代わりに化合物１９ａ１を使用し、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）が溶媒としてのＥｔＯＡｃを置換した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３．１ｇ）を溶液に加えそして反応を進行させてＮ２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピリジン−２，５−ジアミン化合物１９ａを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７−３．６６（ｍ，４Ｈ）；２．５２−２．３８（ｍ，８Ｈ）；２．０８（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ２６７（ＭＨ＋）。
【０２７３】
【化５４】
2008513463.tif 000064
【０２７４】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物１９ａを使用しそして進行させて化合物２９を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９−３．７４（ｍ，４Ｈ）；３．３４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．２８−３．１３（ｍ，６Ｈ）；２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ５３９，５４１（ＭＨ＋）。
【０２７５】
実施例２０
２−［６−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物３０）
【０２７６】
【化５５】
2008513463.tif 000065
【０２７７】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ３の代わりにＮ１−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジアミン化合物２０ａ１を使用しそして進行させてＮ２−（２−アミノ−エチル）−ピリジン−２，５−ジアミン化合物２０ａを製造した。
【０２７８】
【化５６】
2008513463.tif 000066
【０２７９】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物２０ａを使用しそして進行させて化合物３０を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．０４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ４５５，４５７（ＭＨ＋）。
【０２８０】
実施例２１
２−［４−（４−アミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物３１）
【０２８１】
【化５７】
2008513463.tif 000067
【０２８２】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ２の代わりにピリジン−４−イルアミン化合物２１
ａ１を使用しそして進行させて１−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン化合物２１ａ２を製造した。５％Ｒｈ／Ｃ（３５０ｍｇ）を１−（４−ニトロベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン化合物２１ａ２（６４７ｍｇ、２．７５ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を５０ＰＳＩにおいて２時間の期間にわたり水素化し、次にセライトを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて１−（４−アミノ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン化合物２１ａ（６４０ｍｇ）を淡黄色油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．４１（ｓ，２Ｈ）；２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．５８（ｍ，１Ｈ）；２．０７−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．８４−１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１．４７−１．３２（ｍ，２Ｈ）；１．３１−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０２８３】
【化５８】
2008513463.tif 000068
【０２８４】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎの代わりに化合物２１ａを使用しそして進行させて化合物３１を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．５５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９（ｓ，２Ｈ）；３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３４−３．１６（ｍ，１Ｈ）；３．０８−２．９３（ｍ，２Ｈ）；２．１５−１．９９（ｍ，２Ｈ）；１．８１−１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ５０８，５１０（ＭＨ＋）。
【０２８５】
実施例２２
７−（３−エチニル−フェニルアミノ）−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物９）
【０２８６】
【化５９】
2008513463.tif 000069
【０２８７】
実施例１の工程を用いて、化合物１１の代わりに１，３−エチニル−フェニルアミン化合物２２ａを使用しそして進行させて７−（３−エチニル−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物２２ｂを製造した。
【０２８８】
【化６０】
2008513463.tif 000070
【０２８９】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物２２ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物９ａで進行させて化合物９を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，４Ｈ）．３．２２−３．００（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ４１９（ＭＨ＋）。
【０２９０】
実施例２３
２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−７−（３−エチニル−フェニルアミノ）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物１０）
【０２９１】
【化６１】
2008513463.tif 000071
【０２９２】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物２２ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物４ａで進行させて化合物１０を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ４２５（ＭＨ＋）。
【０２９３】
実施例２４
７−（３−エチニル−フェニルアミノ）−２−｛４−［（２Ｓ）２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−イルメチル］−フェニルアミノ｝−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物１１）
【０２９４】
【化６２】
2008513463.tif 000072
【０２９５】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物２２ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物８ａで進行させて化合物１１を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．２１（ｍ，７Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ４８１（ＭＨ＋）。
【０２９６】
実施例２５
７−（３−エチニル−フェニルアミノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物１３）
【０２９７】
【化６３】
2008513463.tif 000073
【０２９８】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物２２ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物７ａ１で進行させて化合物１３を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ４０５（ＭＨ＋）。
【０２９９】
実施例２６
４−［６−シアノ−７−（３−エチニル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物２３）
【０３００】
【化６４】
2008513463.tif 000074
【０３０１】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ１の代わりに使用された塩化４−ニトロ−ベンゼンスルホニル化合物６ａ１および化合物１ｎ１の代わりに使用されたＮ１，Ｎ１−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン化合物２６ａ１で進行させて４−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド化合物２６ａを製造した。
【０３０２】
【化６５】
2008513463.tif 000075
【０３０３】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物２２ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物２６ａで進行させて化合物２３を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７５（ｍ，８Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ５３２（ＭＨ＋）。
【０３０４】
実施例２７
７−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物１２）
【０３０５】
【化６６】
2008513463.tif 000076
【０３０６】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｌの代わりに３−クロロアニリン化合物２７ａを使用しそして進行させて７−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−チ
アゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物２７ｂを製造した。
【０３０７】
【化６７】
2008513463.tif 000077
【０３０８】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物２７ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用化合物７ａ１で進行させて化合物１２を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．３３（ｍ，６Ｈ），３．２３−３．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ４１５，４１７（ＭＨ＋）。
【０３０９】
実施例２８
７−（３−クロロ−フェニルアミノ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物１９）
【０３１０】
【化６８】
2008513463.tif 000078
【０３１１】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物２７ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物３ａで進行させて化合物１９を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ４７７，４７９（ＭＨ＋）。
【０３１２】
実施例２９
７−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−（４−ジメチルアミノメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２５）
【０３１３】
【化６９】
2008513463.tif 000079
【０３１４】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｌの代わりに２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミン化合物２９ａを使用しそして進行させて７−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物２９ｂを製造した。
【０３１５】
【化７０】
2008513463.tif 000080
【０３１６】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物２９ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物７ａ１で進行させて化合物２５を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ４８１（ＭＨ＋）。
【０３１７】
実施例３０
７−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２４）
【０３１８】
【化７１】
2008513463.tif 000081
【０３１９】
１−フルオロ−３−（４−ニトロ−２−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル化合物３０ｃをＣｏｃｋｅｒｉｌｌ  ＧＳ，  Ｃａｒｔｅｒ  ＭＣ，  Ｇｕｎｔｒｉｐ  ＳＢ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  ＫＪ，  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｚｏｌｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  ＰＣＴ出願国際公開第９８／０２４３４号パンフレットに記載された工程に従い製造された。
【０３２０】
【化７２】
2008513463.tif 000082
【０３２１】
実施例２１の工程を用いて、化合物２１ａ２の代わりに化合物３０ｃを使用しそして進行させて３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン化合物３０ｄを製造した。
【０３２２】
【化７３】
2008513463.tif 000083
【０３２３】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｌの代わりに化合物３０ｄを使用しそして進行させて７−［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミノ］−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物３０ｅを製造した。
【０３２４】
【化７４】
2008513463.tif 000084
【０３２５】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに化合物３０ｅを使用しそして進行させて化合物２４を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ５８５，５８７（ＭＨ＋）。
【０３２６】
実施例３１
７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物２０）
【０３２７】
【化７５】
2008513463.tif 000085
【０３２８】
ＴＨＦ中１Ｍナトリウムヘキサメチルジシラザン（１．４２ｍＬ、１．４２ミリモル）をＤＭＦ中の５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミン化合物３１ａ（ＰＣＴ出願国際公開第０３／００８４０９号パンフレットに記載されている）（２２１ｍｇ、１．２９ミリモル）に０℃において加えそして混合物を１５分間にわたり撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−クロロ−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物１ｇ（３１２ｍｇ、１．２９ミリモル）を加えそして反応混合物をさらに２時間にわたり周囲温度において撹拌した。混合物を次に水で希釈しそしてセライト５４５を通して濾過してプラグを生成した。セライトプラグをＥｔＯＡｃですすぎそして有機層を単離しそして食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次に濾過しそしてシリカゲル上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離された）による単離が７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物３１ｂ（３０ｍｇ）を黄色油として与えた。ＭＳ３７７，３７９（ＭＨ＋）。
【０３２９】
【化７６】
2008513463.tif 000086
【０３３０】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍを置換する化合物２９ｂおよび化合物１ｎを置換する化合物３ａで進行させて化合物２０をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ５２１，５２３（ＭＨ＋）。
【０３３１】
実施例３２
７−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物３２）
【０３３２】
【化７７】
2008513463.tif 000087
【０３３３】
実施例３１の工程を用いて、化合物３１ａの代わりに６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミン化合物３２ａ（ＰＣＴ出願国際公開第０３／００８４０９号パンフレットに記載されている通りにして製造される）を使用しそして進行させて７−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物３２ｂを製造した。
【０３３４】
【化７８】
2008513463.tif 000088
【０３３５】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍを置換する化合物３２ｂおよび化合物１ｎを置換する化合物３ａで進行させて化合物３２をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．０１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ５６５，５６７（ＭＨ＋）。
【０３３６】
実施例３３
７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−ｐ−トリルアミノ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物３３）
【０３３７】
【化７９】
2008513463.tif 000089
【０３３８】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍを置換する化合物３１ｂおよび化合物１ｎを置換するｐ−トリルアミン化合物３３ａで進行させて化合物３３をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ４３６，４３８（ＭＨ＋）。
【０３３９】
実施例３４
７−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物３４）
【０３４０】
【化８０】
2008513463.tif 000090
【０３４１】
実施例３１の工程を用いて、化合物３１ａの代わりに２，４−ジクロロアニリン化合物３４ａを使用しそして進行させて７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物３４ｂを製造した。
【０３４２】
【化８１】
2008513463.tif 000091
【０３４３】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍを置換する化合物３４ｂおよび化合物１ｎを置換する化合物３ａで進行させて化合物３４をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．０１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ５１１，５１３（ＭＨ＋）。
【０３４４】
実施例３５
７−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物３５）
【０３４５】
【化８２】
2008513463.tif 000092
【０３４６】
１Ｍカリウムｔ−ブトキシド（５０．６ｍＬ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロフェノール化合物３５ａ（７．０３ｇ、５０．６ミリモル）に０℃において滴下した。２０分後に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロメチル−１−メチルピペリジン塩酸塩化合物３５ｂ（９．３１ｇ、５０．６ミリモル、添加前に中和された）を反応混合物に加えた。反応物を次に１００℃に５日間にわたり加熱した。冷却された反応物を１Ｎ  ＮａＯＨで希釈しそしてエチルエーテルで洗浄した。水層を次にＮａＨ２ＰＯ４でｐＨ５に調節しそして酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後に、有機層を蒸発させて６．０ｇの１−メチル−３−（４−ニトロ−フェノキシメチル）−ピペリジン化合物３５ｃを与えた。実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ３の代わりに化合物３５ｃを使用しそして進行させて４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン化合物３５ｄを製造した。
【０３４７】
【化８３】
2008513463.tif 000093
【０３４８】
実施例３１の工程を用いて、化合物３１ａの代わりに２−クロロ−５−メトキシアニリン化合物３５ｅを使用しそして進行させて７−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物３５ｆを製造した。
【０３４９】
【化８４】
2008513463.tif 000094
【０３５０】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍを置換する化合物３５ｆおよび化合物１ｎを置換する化合物３５ｄで進行させて化合物３５をトリフルオロ酢酸塩として製造した。ＭＳ５３５，５３７（ＭＨ＋）。
【０３５１】
実施例３６
７−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物３６）
【０３５２】
【化８５】
2008513463.tif 000095
【０３５３】
実施例３１の工程を用いて、化合物３１ａの代わりに２，４−ジクロロフェノール化合物３６ａを使用しそして進行させて２−メチルスルファニル−７−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物３６ｂを製造した。
【０３５４】
【化８６】
2008513463.tif 000096
【０３５５】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍを置換する化合物３４ｂおよび化合物１ｎを置換する化合物３５ｄで進行させて化合物３６をトリフルオロ酢酸塩として製造した。ＭＳ５４０，５４２，５４４（ＭＨ＋）。
【０３５６】
実施例３７
２−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−７−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物３７）
【０３５７】
【化８７】
2008513463.tif 000097
【０３５８】
実施例３１の工程を用いて、化合物３１ａの代わりに３−トリフルオロメトキシフェノール化合物３７ａを使用しそして進行させて２−メチルスルファニル−７−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物３７ｂを製造した。
【０３５９】
【化８８】
2008513463.tif 000098
【０３６０】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍを置換する化合物３７ｂおよび化合物１ｎを置換する化合物３５ｄで進行させて化合物３７をトリフルオロ酢酸塩として製造した。ＭＳ５５６（ＭＨ＋）。
【０３６１】
実施例３８
７−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物３８）
【０３６２】
【化８９】
2008513463.tif 000099
【０３６３】
実施例３１の工程を用いて、化合物３１ａの代わりに３−ブロモベンゼンチオール化合物３８ａを使用しそして進行させて７−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物３８ｂを製造した。
【０３６４】
【化９０】
2008513463.tif 000100
【０３６５】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍを置換する化合物３８ｂおよび化合物１ｎを置換する化合物３５ｄで進行させて化合物３８をトリフルオロ酢酸塩として製造した。ＭＳ５６６，５６８（ＭＨ＋）。
【０３６６】
実施例３９
７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物３９）
【０３６７】
【化９１】
2008513463.tif 000101
【０３６８】
実施例３１の工程を用いて、化合物３１ａの代わりに２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンチオール化合物３ａを使用しそして進行させて７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物３９ｂを製造した。
【０３６９】
【化９２】
2008513463.tif 000102
【０３７０】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍを置換する化合物３９ｂおよび化合物１ｎを置換する化合物３５ｄで進行させて化合物３８をトリフルオロ酢酸塩として製造した。ＭＳ５４０，５４２（ＭＨ＋）。
【０３７１】
実施例４０
７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物４０）
【０３７２】
【化９３】
2008513463.tif 000103
【０３７３】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍを置換する化合物３１ｂおよび化合物１ｎを置換する化合物３５ｄで進行させて化合物４０をトリフルオロ酢酸塩として製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ５４９，５５１（ＭＨ＋）。
【０３７４】
実施例４１
７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物４１）
【０３７５】
【化９４】
2008513463.tif 000104
【０３７６】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ２の代わりにピペリジン化合物４１ａ１を使用しそして進行させて４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニルアミン化合物４１ａを製造した。
【０３７７】
【化９５】
2008513463.tif 000105
【０３７８】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物３１ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物４１ａで進行させて化合物４１を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．４０−９．２８（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ５１９，５２１（ＭＨ＋）。
【０３７９】
実施例４２
７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−［３−メト
キシ−４−（２−モルホリン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物４２）
【０３８０】
【化９６】
2008513463.tif 000106
【０３８１】
２−メトキシ−４−ニトロフェノール化合物４２ａ１（１．０ｇ、５．４ミリモル）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ミリモル）および４−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩化合物４２ａ２（１．０５ｇ、５．６４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物をマイクロウェーブ条件下で１４０℃に３０分間にわたり加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈しそして水、次に食塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮して４−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−モルホリン化合物４２ａ３（１．４ｇ）を生成した。ＭＳ２８３（ＭＨ＋）．１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の溶液を４−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−モルホリン化合物４２ａ３（１．４ｇ、５．０ミリモル）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を４０ＰＳＩの水素気体に１時間の期間にわたり露呈した。触媒をセライト５４５を通す濾過により除去しそして溶媒を除去して３−メトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン化合物４２ａ（１．１ｇ）を与えた。ＭＳ２５３（ＭＨ＋）。
【０３８２】
【化９７】
2008513463.tif 000107
【０３８３】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物３１ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物４２ａで進行させて化合物４２を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＭＳ５８１，５８３（ＭＨ＋）。
【０３８４】
実施例４３
７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−［３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物４３）
【０３８５】
【化９８】
2008513463.tif 000108
【０３８６】
実施例４２の工程を用いて、化合物４２ａ２の代わりに２−クロロメチル−テトラヒドロピラン化合物４３ａ１を使用しそして進行させて２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン化合物４３ａ２を与えた。実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ３の代わりに化合物４３ａ２を使用しそして進行させて３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン化合物４３ａを製造した。
【０３８７】
【化９９】
2008513463.tif 000109
【０３８８】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物３１ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物４３ａで進行させて化合物４３を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＭＳ５６６，５６８（ＭＨ＋）。
【０３８９】
実施例４４
７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−［４−（｛［（２Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物４４）
【０３９０】
【化１００】
2008513463.tif 000110
【０３９１】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物３１ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物１４ａで進行させて化合物４４を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．２０−３．６７（ｍ，５Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ５３５，５３７（ＭＨ＋）。
【０３９２】
実施例４５
７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物４５）
【０３９３】
【化１０１】
2008513463.tif 000111
【０３９４】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに化合物３１ｂを使用しそして進行させて化合物４５を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ５０５，５０７（ＭＨ＋）。
【０３９５】
実施例４６
７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物４６）
【０３９６】
【化１０２】
2008513463.tif 000112
【０３９７】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ２の代わりに１−メチル−ピペラジン化合物４６ａ１を使用しそして進行させて１−メチル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピペラジン化合物４６ａ２を製造した。塩化ニッケル六水和物（４５．７ｇ、１９２ミリモル）を化合物４６ａ２（１７．９ｇ、８７．４ミリモル）のメタノール（２５０ｍＬ）中溶液に加えた。２１部分のホウ水素化ナトリウム（それぞれ５００ｍｇ、合計２６４ミリモル）を次に反応混合物に約２時間の期間にわたり加えた。混合物を次に注意深く０℃において濃ＨＣｌで希釈して透明な緑色溶液を与えた。混合物を引き続きエチルエーテルで洗浄した。冷却された水層をＮＨ４ＯＨ（２８％）でｐＨ１０に調節しそして次にＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次に濾過しそして真空中で濃縮して４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン化合物４６ａ（１７．６ｇ）を黄色フォームとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，２Ｈ）；２．４４−２．２６（ｍ，８Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３９８】
【化１０３】
2008513463.tif 000113
【０３９９】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物３１ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物４６ａでそして進行させて化合物４６を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＭＳ５３４，５３６（ＭＨ＋）。
【０４００】
実施例４７
７−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物４７）
【０４０１】
【化１０４】
2008513463.tif 000114
【０４０２】
実施例３１の工程を用いて、化合物３１ａの代わりに２，４−ジクロロ−５−メトキシアニリン化合物４７ａを使用しそして進行させて７−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物４７ｂを製造した。
【０４０３】
【化１０５】
2008513463.tif 000115
【０４０４】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物４７ｂおよび化合物
１ｎの代わりに使用された化合物３ａで進行させて化合物４７を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．８２（ｍ，５Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ５４１，５４３（ＭＨ＋）。
【０４０５】
実施例４８
７−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−２−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物４８）
【０４０６】
【化１０６】
2008513463.tif 000116
【０４０７】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｌの代わりに３−ブロモ−フェニルアミン化合物４８ａを使用しそして進行させて７−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物４８ｂを製造した。
【０４０８】
【化１０７】
2008513463.tif 000117
【０４０９】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物４８ａおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物３ａで進行させて化合物４８を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ５２１，５２３（ＭＨ＋）。
【０４１０】
実施例４９
７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物４９）
【０４１１】
【化１０８】
2008513463.tif 000118
【０４１２】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ１の代わりに１−（２−クロロエチル）−４−ニトロベンゼン化合物４９ａ１を使用しそして化合物１ｎ２の代わりにモルホリン化合物３ａ１を使用しそして進行させて４−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−モルホリン化合物４９ａ２を製造し、それを進行させて４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニルアミン化合物４９ａを製造した。
【０４１３】
【化１０９】
2008513463.tif 000119
【０４１４】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物３１ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物４９ａで進行させて化合物４９を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ５３５，５３７（ＭＨ＋）。
【０４１５】
実施例５０
７−（５−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミノ］−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物５０）
【０４１６】
【化１１０】
2008513463.tif 000120
【０４１７】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｎ１の代わりに化合物４９ａ１を使用しそして化合物１ｎ１の代わりに化合物４１ａ１を使用しそして進行させて１−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル−ピペリジン化合物５０ａを製造し、それを進行させて４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニルアミン化合物５０ａを製造した。
【０４１８】
【化１１１】
2008513463.tif 000121
【０４１９】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに使用された化合物３１ｂおよび化合物１ｎの代わりに使用された化合物５０ａで進行させて化合物５０を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．３１−９．１５（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ５３３，５３５（ＭＨ＋）。
【０４２０】
実施例５１
２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−７−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（化合物５１）
【０４２１】
【化１１２】
2008513463.tif 000122
【０４２２】
実施例１の工程および３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン化合物１ｌの代わりに４−フェノキシ−フェニルアミン化合物５１ａを使用して２−メチルスルファニル−７−（４−フェノキシ−フェニルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル化合物５１ｂを製造した。
【０４２３】
【化１１３】
2008513463.tif 000123
【０４２４】
実施例１の工程を用いて、化合物１ｍの代わりに化合物５１ｂを使用しそして化合物１ｎの代わりに４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン化合物４６ａを使用して化合物５１を製造し、それをトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＭＳ５４８（ＭＨ＋）。
【０４２５】
生物学的実施例
化合物が蛋白質キナーゼ介在疾患を処置または緩和する能力を下記の工程を使用して測定した。
【０４２６】
実施例５２
ＥＧＦＲキナーゼ検定
使用したＥＧＦＲキナーゼは、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびＥＧＦＲ（ＮＭ ００５２２８）のＰＣＲ増殖された細胞内部分の融合体であった。ＥＧＦＲの細胞内部分はヌクレオチド２１８９（アミノ酸６６７に相当する）で開始しそして末端コドンで終了した。（Ｇａｔｅｗａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｍａｎｕａｌ  ｂｙ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａに記載されているように）この部分は、ラムダａｔｔＢ配列を各端部に加え、侵入ベクター中に、次にＧＳＴ目標ベクター中に、組み換えられたプライマーでＰＣＲ増殖された。
目標ベクターは細菌のＤＨ１０ＢＡＣ菌株中に組み換えられてバクミド（ｂａｃｍｉｄ）を製造した。バクミドがＳｆ９細胞にトランスフェクトされそしてバキュロウイルスを含有する上澄み液が集められた。ＧＳＴＥＧＦＲ蛋白質を保存ウイルスが感染したＳｆ９細胞の大きな培養物を用いて精製した。適当な時間後に、細胞が集められそして溶解された。（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍにより記載されているような）ＧＳＴＥＧＦＲを溶解物からグルタチオン−セファロースカラム上で精製した。
ＥＧＦＲ基質は、ｐｏｌｙＧｌｕＴｙｒ（１２８ｍｇ）（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州）を１２モル倍過剰のＳｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−Ｂｉｏｔｉｎが一緒にインキュベートされたＩＸ  ＰＢＳ緩衝液の中で氷上で少なくとも１２時間にわたりビオチニル化することにより、製造した。遊離ビオチンをビオチニル化されたｐｏｌｙＧｌｕＴｙｒからゲル濾過カラム上で分離した。
１０Ｘキナーゼ緩衝液（５００ｍＭのｐＨ８．０のＴｒｉｓ、１００ｍＭの塩化マグネシウムおよび１ｍＭのバナジン酸ナトリウム）、ＤＴＴ（５００ｍＭの原料からの１ｍＭの最終分）、ＡＴＰ（５００ｍＭの原料からの１ｍＭの最終分）、ビオチニル化されたｐｏｌｙＧｌｕＴｙｒ（１０μｇ／μＬの原料）、γ−３３Ｐ  ＡＴＰ（１０μＣｉｇ／μＬの原料）および水の混合物をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、ウェレスリー、マサチュセッツ州）の各ウエル（９０μＬ／ウエル）に加えた。
１００％ＤＭＳＯ（２μＬ）中の試験化合物を適切なウエルに加えた。希釈されたＧＳＴＥＧＦＲ（５０ｍＭのｐＨ８．０のＴｒｉｓおよび０．１％の牛血清アルブミン中で１：３００希釈）（１０μＬ）をウエルに加えて反応を開始させた。
プレートを３０℃において１時間にわたり振りながらインキュベートした。反応した内容物を除去しそしてプレートを引き続き１Ｘ  ＰＢＳ停止緩衝液（マグネシウムおよびカルシウムを含まない３００μＬ）並びに１００ｍＭのＥＤＴＡで３回洗浄した。最後の洗浄後に、同じ停止緩衝液（２００μＬ）をウエルに加えた。プレートを次に密封しそしてＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション計上で読み取った。
【０４２７】
試験化合物を１６種の濃度で２００ｕＭで出発して半−ｌｏｇ希釈率で３回検定した。検定に関する最大および最小信号を各プレート上で測定した。試験化合物の百分率抑制を式
【０４２８】
【数１】
2008513463.tif 000124
【０４２９】
に従い計算した。
【０４３０】
一連の試験濃度において、特定化合物に関して試験された濃度のｌｏｇに対する百分率抑制をグラフ作成することにより、ＩＣ５０が誘導された。ＩＣ５０結果は表１に示される。ＩＣ５０のない化合物に関しては、２μＭの試験濃度における百分率抑制結果が示される。
【０４３１】
【表９】
2008513463.tif 000125
【０４３２】
実施例５３
ｃ−Ｓｒｃキナーゼ検定
１０Ｘキナーゼ緩衝液（８０ｍＭのｐＨ７．０のＭＯＰＳ、２ｍＭのＥＤＴＡおよび１００ｍＭの塩化マグネシウム）、ＡＴＰ（１０μＭの原料からの５μＭの最終分）、Ｃｄｃ２ペプチドＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（２．５ｍＭの原料からの１００μＭの最終分）、γ−３３Ｐ  ＡＴＰ（１０μＣｉｇ／μＬの原料）および水の混合物をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウエル（２０μＬ／ウエル）に加えた。
１００％ＤＭＳＯ（０．５μＬ）中の試験化合物を適切なウエルに加えた。希釈されたｃ−Ｓｒｃキナーゼ（ヒト）（アップステート・バイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、レーク・プラシド、ニューヨーク州）（２０ｍＭのｐＨ７．０のＭＯＰＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、β−メルカプトエタノール（０．１％）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１％）、グリセロール（５％）、および１ｍｇ／ｍＬの牛血清アルブミンよりなる緩衝液中で希釈された）（２．５μＬ）をウエルに加えて反応を開始させた。反応プレートを３０℃において４０分間にわたりインキュベートした。３％燐酸溶液（５μＬ）の添加により反応を停止した。反応生成物（１０μＬ）をＰ３０フィルターマット上に滴下しそして燐酸（７５ｍＭ）中で５分間にわたり洗浄した。洗浄工程をさらに２回繰り返し、引き続きメタノール中で１回の最終洗浄をした。プレートを次に乾燥し、密封しそして３０μＬのシンチレーション流体を添加した後にＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション計上で読み取った。
【０４３３】
百分率抑制およびＩＣ５０値は実施例５２に記載された工程に従い誘導された。ＩＣ５０結果は表２に示される。ＩＣ５０のない化合物に関しては、（１）１μＭまたは（２）１．６μＭの試験濃度における百分率抑制結果が示される。
【０４３４】
【表１０】
2008513463.tif 000126
【０４３５】
実施例５４
Ｌｙｎキナーゼ検定
１０Ｘキナーゼ緩衝液（５００ｍＭのｐＨ７．５のＭＯＰＳ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１％のβ−メルカプトエタノールおよび１００ｍＭの酢酸マグネシウム）、ＡＴＰ（１０ｍＭの原料からの５μＭの最終分）、ＰｏｌｙＧｌｕＴｙｒ（１ｍｇ／ｍＬの原料からの０．１ｍｇ／ｍＬの原料）、γ−３３Ｐ  ＡＴＰ（１０μＣｉｇ／μＬの原料）および水の混合物をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウエル（２０μＬ／ウエル）に加えた。
１００％ＤＭＳＯ（０．５μＬ）中の試験化合物を適切なウエルに加えた。希釈されたＬｙｎキナーゼ（ヒト）（アップステート・バイオテクノロジー、レーク・プラシド、ニューヨーク州）（５０ｍＭのｐＨ７．５のＴｒｉｓ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、バナジン酸ナトリウム（０．１ｍＭ）、β−メルカプトエタノール（０．１％）および１ｍｇ／ｍＬの牛血清アルブミンよりなる緩衝液中で希釈された）（２．５μＬ）をウエルに加えて反応を開始させた。
反応プレートを３０℃において４０分間にわたりインキュベートした。３％燐酸溶液（５μＬ）の添加により反応を停止した。反応生成物（１０μＬ）をＰ３０フィルターマット上に滴下しそして燐酸（７５ｍＭ）中で５分間にわたり洗浄した。洗浄工程をさらに２回繰り返し、引き続きメタノール中で１回の最終洗浄をした。プレートを次に乾燥し、密封しそして３０μＬのシンチレーション流体を添加した後にＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション計上で読み取った。
【０４３６】
百分率抑制およびＩＣ５０値は実施例５２に記載された工程に従い誘導された。ＩＣ５０結果は表３に示される。ＩＣ５０のない化合物に関しては、（１）１μＭまたは（２）１．６μＭの試験濃度における百分率抑制結果が示される。
【０４３７】
【表１１】
2008513463.tif 000127
【０４３８】
実施例５５
ＨＥＲ−２キナーゼ検定
使用されたＨＥＲ−２キナーゼをプロキナーゼ（Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ）（フライブルグ、ドイツ）においてＧＳＴ（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラ−ゼ）、ＨＩＳ６−スロンビンおよびＨＥＲ−２のアミノ酸６７９〜１２５５をコードするヌクレオチド類よりなる構成体から精製した。
１０Ｘキナーゼ反応緩衝液（６００ｍＭのｐＨ７．５のＨｅｐｅｓ、２ｍＭのＥＤＴＡ、３０ｍＭの塩化マグネシウム、０．０３ｍＭのバナジン酸ナトリウムおよび５００μｇ／ｍＬのＰＥＧ２０，０００）、ＤＴＴ（１０μＭの原料からの１．２μＭの最終分）、ＡＴＰ（１０μＭの原料からの１μＭの最終分）、ビオチニル化されたｐｏｌｙＧｌｕＴｙｒ（アップステート・バイオテクノロジー、レーク・プラシド、ニューヨーク州により製造された１μｇ／μＬの原料からの１．５ｎｇ／μＬの最終分）、塩化マグネシウム（１Ｍの原料からの３μＭの最終分）、γ−３３Ｐ  ＡＴＰ（１０μＣｉｇ／μＬの原料）および水の混合物をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ（Ｃａｔ．＃ＳＭＰ１０３、ＮＥＮ、ボストン、マサチュセッツ州）の各ウエル（７０μＬ／ウエル）に加えた。
試験化合物原料（１μＬ）を適切なウエルに加えた。希釈されたＧＳＴＨＥＲ２キナーゼ（５０ｍＭのｐＨ８．０のＴｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１％の牛血清アルブミン中で希釈された）（３０μＬ）を加えて（２００ｎｇ／ウエルの合計容量）反応を開始させた。
反応プレートを３０℃において１時間にわたりインキュベートした。反応混合物をプレートウエルから吸引しそしてウエルを１Ｘ  ＰＢＳ停止緩衝液（３００μＬ）および１００ｍＭのＥＤＴＡで３回洗浄することにより反応を停止した。最後の洗浄後に、同じ停止緩衝液（２００μＬ）を再びウエルに加えた。プレートを次に密封しそしてＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション計上で読み取った。
【０４３９】
ＩＣ５０値は実施例５２に記載された工程に従い誘導された。ＩＣ５０結果は表４に示される。ＩＣ５０のない化合物に関しては、１μＭの試験濃度における百分率抑制結果が示される。
【０４４０】
【表１２】
2008513463.tif 000128
【０４４１】
実施例５６
ｃ−Ａｂｌキナーゼ検定
１０Ｘキナーゼ緩衝液（８０ｍＭのｐＨ７．０のＭＯＰＳ、２ｍＭのＥＤＴＡおよび１００ｍＭの酢酸マグネシウム、ＡＴＰ（１０μＭの原料からの５μＭの最終分）、ペプチドＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（０．５ｍＭの原料からの５０μＭの最終分）、γ−３３Ｐ  ＡＴＰ（１０μＣｉｇ／μＬの原料）および水の混合物をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウエル（２０μＬ／ウエル）に加えた。
１００％ＤＭＳＯ（０．５μＬ）の試験化合物を適切なウエルに加えた。希釈されたｃ−Ａｂｌ２キナーゼ（ヒト）（アップステート・バイオテクノロジー、レーク・プラシド、ニューヨーク州）（２０ｍＭのｐＨ７．０のＭＯＰＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、β−メルカプトエタノール（０．１％）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１％）、グリセロール（５％）および１ｍｇ／ｍＬの牛血清アルブミン中で希釈された）（２．５μＬ）を加えて反応を開始させた。
反応プレートを３０℃において４０分間にわたりインキュベートした。３％燐酸溶液（５μＬ）の添加により反応を停止した。反応生成物（１０μＬ）をＰ３０フィルターマット上に滴下しそして５分間にわたり燐酸（７５ｍＭ）中で洗浄した。洗浄工程をさらに２回繰り返しそして引き続きメタノール中で１回の最後の洗浄を行った。プレートを次に乾燥し、密封しそして３０μＬのシンチレーション流体を加えた後にＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション計上で読み取った。
【０４４２】
百分率抑制およびＩＣ５０値は実施例５２に記載された工程に従い誘導された。
【０４４３】
実施例５７
細胞増殖抑制検定
数個の組織から発生する癌から由来する細胞系統内の新たに合成されたＤＮＡ中への１４Ｃ−標識付けされたチミジンの導入を測定することにより、試験化合物が未調節の細胞増殖を抑制する能力を測定した。従って、種々の表現型を有する細胞上の化合物の抗−増殖効果を測定することができる。
【０４４４】
癌細胞系統は、例えばＨｅＬａ頸部癌腺癌（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）、バージニア州、Ｃａｔ．＃ＣＣＬ−２）、Ａ３７５悪性黒色腫（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６１９）、ＳＫ−ＯＶ−３卵巣腺癌（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−７７），ＨＣＴ−１１６結腸癌（ＣＣＬ−２４７）、ＰＣ−３前立腺腺癌（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４３５）、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１（キセノゲン・コーポレーション（Ｘｅｎｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．））の如きものを包含する。
【０４４５】
癌細胞をトリプシン処理しそして計数した。細胞（３０００−８０００個）を完全培地（１００μＬ）中の９６−ウエルＣｙｔｏＳｔａｒ組織培養処理されたシンチレーティン
グ・マイクロプレートの各ウエルに加えそしてプレートを次に完全培地中で２４時間にわたり３７℃において５％ＣＯ２を含有する不活性雰囲気中でインキュベートした。１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物（１μＬ）を、対照−ウエルにＤＭＳＯだけが加えられているプレート試験−ウエルに加えた。プレートを完全培地中で２４時間の期間にわたり３７℃において５％ＣＯ２を含有する不活性雰囲気中でインキュベートした。
メチル１４Ｃ−チミジン（５６ｍＣ／ミリモル）（ＮＥＮ＃ＮＥＣ５６８またはＡｍｅｒｓｈａｍ＃ＣＦＡ５３２）および完全培地（０．２μＣｉ／ウエルを与えるための２０μＬ）の溶液のアリコートを次に各ウエルに加えそしてプレートを第３回目の２４時間の期間にわたり３７℃において５％ＣＯ２を含有する不活性雰囲気中でインキュベートした。プレート内容物を次に廃棄し、プレートをＰＢＳ（２００μＬ）で２回洗浄しそして次にＰＢＳ（２００μＬ）を各ウエルに加えた。プレートを密封しそしてメチル１４Ｃ−チミジンの導入度をＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ上で定量化した。
【０４４６】
実施例５８
インビボモデル−腫瘍成長の抑制
ヒト腫瘍細胞を無胸腺マウスの後側腹部に移植し、試験化合物を投与しそして次に腫瘍寸法におけるいずれかの変化を定量化することにより、試験化合物がインビボでヒト腫瘍細胞の未調節の成長を抑制する能力を評価することができる。
ヒト類表皮Ａ４３１癌細胞（１０６個）を雌の無胸腺マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の後側腹部に皮下移植しそして６−１０日間にわたりそのまま成長させた。（基準線カリパー測定により測定して）測定可能な腫瘍が立証されたのちに、動物に経口服用量の試験化合物（１０％ソルトール中）を毎日３０日間の期間にわたり投与した。腫瘍寸法を５日毎に測定しそして薬品で処置された動物を賦形剤で処置された動物と比較することにより抑制度を測定した。
この方法の変法は、投与経路および腹腔内注射または静脈注入としての単独もしくは組み合わせ療法のいずれかの試験化合物の投与を包含することを意図する。
上記の明細書は説明目的のために提供された実施例と共に本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は下記の特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内に入る普通の変更、応用および改変の全てを包括することは理解されよう。
本出願全体を通して、種々の文献が引用されている。これらの文献の開示は引用することにより本発明の内容となり本発明が関与する当該技術の現状をさらに完全に記載する。
【国際調査報告】
2008513463.tif 000143