(57)【要約】１位が置換されている式（Ｉ）のピラゾロ［３，４−ｃ］環状化合物、例えば、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン、６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン、およびピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジン、該化合物を含有する医薬品組成物、中間体、これらの化合物を製造する方法、ならびに免疫賦活剤として、動物におけるサイトカイン生合成の誘導のため、ウイルス性および腫瘍性疾患を含む疾患の治療において、これらの化合物を使用する方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008538550.tif 000103
の化合物、または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで、
Ｚは、
【化２】
2008538550.tif 000104
からなる群から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ２〜３アルキレン−、および−Ｏ−Ｃ２〜３アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
アルコキシ、
−Ｎ（Ｒ９）２、
−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、および
【化３】
2008538550.tif 000105
からなる群から選択され；
但し、Ｚが結合、Ｃ１〜５アルキレン、
【化４】
2008538550.tif 000106
であり、Ｘが結合である場合には、
Ｒ１は水素以外であることを条件とし；
ｍは、１から５までの整数であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
または一緒になったとき、ＲＡとＲＢは、縮合アリール環もしくはＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール環を形成し、ここで該アリールもしくはヘテロアリール環は、非置換であるか１個もしくは複数のＲ基により置換されており；
または一緒になったとき、ＲＡとＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を場合によって含有し、非置換であるか１個もしくは複数のＲ基により置換されている飽和縮合５〜７員環を形成しており；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
水素、
アルキル、
アルコキシアルキレニル、
ヒドロキシアルキレニル、
ハロアルキレニル、および
Ｒ４−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アセチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、またアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基により置換されていることができ；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、独立に、ａ＋ｂが≦７であることを条件として１から６までの整数である、
化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項２】
式ＩＩ
【化５】
2008538550.tif 000107
の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで、
Ｚは、
【化６】
2008538550.tif 000108
からなる群から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ２〜３アルキレン−、−Ｏ−Ｃ２〜３アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
アルコキシ、
−Ｎ（Ｒ９）２、
−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、および
【化７】
2008538550.tif 000109
からなる群から選択され；
但し、Ｚが結合、Ｃ１〜５アルキレン、
【化８】
2008538550.tif 000110
であり、Ｘが結合である場合には、
Ｒ１は水素以外であることを条件とし；
ｍは、１から５までの整数であり；
ＲＡ’およびＲＢ’は、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
水素、
アルキル、
アルコキシアルキレニル、
ヒドロキシアルキレニル、
ハロアルキレニル、および
Ｒ４−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アセチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、またアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基により置換されていることができ；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、独立に、ａ＋ｂが≦７であることを条件として１から６までの整数である、
化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化９】
2008538550.tif 000111
の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで
Ｚは、
【化１０】
2008538550.tif 000112
からなる群から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ２〜３アルキレン−、−Ｏ−Ｃ２〜３アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
アルコキシ、
−Ｎ（Ｒ９）２、
−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、および
【化１１】
2008538550.tif 000113
からなる群から選択され；
但し、Ｚが結合、Ｃ１〜５アルキレン、
【化１２】
2008538550.tif 000114
であり、Ｘが結合である場合には、
Ｒ１は水素以外であることを条件とし；
ｍは、１から５までの整数であり；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
ｎは、０から４までの整数であり；
Ｒ２は、
水素、
アルキル、
アルコキシアルキレニル、
ヒドロキシアルキレニル、
ハロアルキレニル、および
Ｒ４−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アセチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、またアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基により置換されていることができ；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、独立に、ａ＋ｂが≦７であることを条件として１から６までの整数である、
化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項４】
式ＩＶ
【化１３】
2008538550.tif 000115
の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで、
Ｚは、
【化１４】
2008538550.tif 000116
からなる群から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ２〜３アルキレン−、−Ｏ−Ｃ２〜３アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
アルコキシ、
−Ｎ（Ｒ９）２、
−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、および
【化１５】
2008538550.tif 000117
からなる群から選択され；
但し、Ｚが結合、Ｃ１〜５アルキレン、
【化１６】
2008538550.tif 000118
であり、Ｘが結合である場合には、
Ｒ１は水素以外であることを条件とし；
ｍは、１から５までの整数であり；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
ｎは、０から４までの整数であり；
Ｒ２は、
水素、
アルキル、
アルコキシアルキレニル、
ヒドロキシアルキレニル、
ハロアルキレニル、および
Ｒ４−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アセチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、またアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基により置換されていることができ；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、独立に、ａ＋ｂが≦７であることを条件として１から６までの整数である、
化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項５】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩ
【化１７】
2008538550.tif 000119
からなる群から選択される化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで、
Ｚは、
【化１８】
2008538550.tif 000120
からなる群から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ２〜３アルキレン−、−Ｏ−Ｃ２〜３アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
アルコキシ、
−Ｎ（Ｒ９）２、
−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、および
【化１９】
2008538550.tif 000121
からなる群から選択され；
但し、Ｚが結合、Ｃ１〜５アルキレン、
【化２０】
2008538550.tif 000122
であり、Ｘが結合である場合には、
Ｒ１は水素以外であることを条件とし；
ｍは、１から５までの整数であり；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
ｐは、０から３までの整数であり；
Ｒ２は、
水素、
アルキル、
アルコキシアルキレニル、
ヒドロキシアルキレニル、
ハロアルキレニル、および
Ｒ４−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アセチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、またアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基により置換されていることができ；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、独立に、ａ＋ｂが≦７であることを条件として１から６までの整数である、
化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項６】
式ＸＩＩＩ
【化２１】
2008538550.tif 000123
の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで、
Ｚは、
【化２２】
2008538550.tif 000124
からなる群から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ２〜３アルキレン−、および−Ｏ−Ｃ２〜３アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
アルコキシ、
−Ｎ（Ｒ９）２、
−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、および
【化２３】
2008538550.tif 000125
からなる群から選択され；
但し、Ｚが結合、Ｃ１〜５アルキレン、
【化２４】
2008538550.tif 000126
であり、Ｘが結合である場合には、
Ｒ１は水素以外であることを条件とし；
ｍは、１から５までの整数であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
または一緒になったとき、ＲＡとＲＢは、縮合アリール環もしくはＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール環を形成し、ここで該アリールもしくはヘテロアリール環は、非置換であるか１個もしくは複数のＲ基により置換されており；
または一緒になったとき、ＲＡとＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を場合によって含有し、非置換であるか１個もしくは複数のＲ基により置換されている飽和縮合５〜７員環を形成しており；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
水素、
アルキル、
アルコキシアルキレニル、
ヒドロキシアルキレニル、
ハロアルキレニル、および
Ｒ４−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アセチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、またアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基により置換されていることができ；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、独立に、ａ＋ｂが≦７であることを条件として１から６までの整数であり；
Ｇ１は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、
−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２、および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２
からなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ”は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｒ”は、水素であることもでき；
α−アミノアシルは、ラセミ体のアミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたアミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基であり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される、
化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項７】
式ＸＩＶ
【化２５】
2008538550.tif 000127
の化合物または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで
Ｚは、
【化２６】
2008538550.tif 000128
からなる群から選択され；
ｍは、１から５までの整数であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
または一緒になったとき、ＲＡとＲＢは、縮合アリール環もしくはＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール環を形成し、ここで該アリールもしくはヘテロアリール環は、非置換であるか１個もしくは複数のＲ基により置換されており；
または一緒になったとき、ＲＡとＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を場合によって含有し、非置換であるか１個もしくは複数のＲ基により置換されている飽和縮合５〜７員環を形成しており；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
水素、
アルキル、
アルコキシアルキレニル、
ヒドロキシアルキレニル、
ハロアルキレニル、および
Ｒ４−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アセチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、またアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基により置換されていることができ；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｇ２は、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、および
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’
からなる群から選択され；
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群から選択され、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合は−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
Ｒ’およびＲ”は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｒ”は、水素であることもでき；
α−アミノアシルは、ラセミ体のアミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたアミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基である、
化合物または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項８】
ＲＡ’およびＲＢ’が独立に水素またはアルキルである、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項９】
ＲＡ’およびＲＢ’が共にメチルである、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒがヒドロキシである、請求項３または請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
ｎが０である、請求項３または請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
式ＶおよびＶＩＩＩ：
【化２７】
2008538550.tif 000129
または薬学的に受容可能なその塩からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
ｐが０である、請求項５または請求項１２に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
ｍが１から３までの整数である、請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
ｍが１である、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｚが、結合およびＣ１〜３アルキレンからなる群から選択される、請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｚが、
【化２８】
2008538550.tif 000130
からなる群から選択される、請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｚが、
【化２９】
2008538550.tif 000131
である、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｚが、
【化３０】
2008538550.tif 000132
である、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される、請求項１から１５、１７、または１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ４が、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで該アリール基は、非置換であるかアセチルアミノ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびハロゲンからなる群から独立に選択された１つまたは複数の置換基によって置換されていることができる、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｘが結合である、請求項１から６、請求項８から１３、または、請求項７による場合を除く請求項１４から２１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ１がヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される、請求項１から６、請求項８から１３、または請求項７による場合を除く請求項１４から２１、または請求項２２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ１がフルオロである、請求項１から６、請求項８から１３、または請求項７による場合を除く請求項１４から２１、または請求項２２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ１が、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４からなる群から選択され、
ここで：
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、アルキルおよびアルコキシアルキレニルからなる群から選択される
請求項１から６、請求項８から１３、または請求項７による場合を除く請求項１４から２１、または請求項２２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｚが
【化３１】
2008538550.tif 000133
であり、Ｘが結合であり、Ｒ１が水素である、請求項１から６、請求項８から１３、請求項７による場合を除く請求項１４または請求項１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｚが
【化３２】
2008538550.tif 000134
であり、Ｘが結合であり、Ｒ１が水素である、請求項１３または請求項３による場合の請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ２が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜４アルキレニル、およびヒドロキシＣ２〜４アルキレニルからなる群から選択される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メトキシエチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
薬学的に受容可能な担体と組み合わせて請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物または塩の治療有効量を含む医薬品組成物。
【請求項３１】
動物におけるサイトカイン生合成を誘導する方法であって、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項３０に記載の医薬品組成物の有効量を該動物に投与するステップを含む方法。
【請求項３２】
治療を必要とする動物におけるウイルス性疾患を治療する方法であって、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項３０に記載の医薬品組成物の治療有効量を、該動物に投与するステップを含む方法。
【請求項３３】
治療を必要とする動物における腫瘍性疾患を治療する方法であって、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項３０に記載の医薬品組成物の治療有効量を、該動物に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００５年４月１日に出願された米国仮出願第６０／６６７，８６９号、および２００５年１１月３日に出願された米国仮出願第６０／６６７，８６９号（これらの両方は、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
いくつかの化合物が、さまざまな障害の治療にそれらを役立つようにする免疫反応修飾因子（ＩＲＭ）として役立つことが見出されている。しかしながら、サイトカイン生合成またはその他のメカニズムの誘導によって免疫反応を調節する能力を有する化合物に対する関心および必要性は引き続き存在している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（概要）
本発明は、動物におけるサイトカイン生合成を誘導するのに役立つ新たな種類の化合物を提供する。当該化合物は、次の式Ｉ：
【０００４】
【化３３】
2008538550.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、Ｘ、Ｚ，およびｍは、以下で定義するものである）のものである。
【０００５】
式Ｉの化合物は、動物に投与したときサイトカインの生合成を誘導し（例えば、少なくとも１つのサイトカインの合成を誘導する）、さもなければ免疫反応を調節するそれらの能力のために免疫反応修飾因子として役立つ。このことが該化合物を上記免疫反応の変化に対応するウイルス性疾患および腫瘍などのさまざまな状態の治療に役立つものにしている。
【０００６】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬品組成物ならびに式Ｉの化合物の有効量を動物に投与することによって、動物におけるサイトカインの生合成を誘導する方法、ウイルス感染または疾患を治療する方法および／または動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【０００７】
加えて、式Ｉの化合物およびこれらの化合物の合成に役立つ中間体を合成する方法が提供される。
【０００８】
本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つの」、および「１つまたは複数の」は、互換的に使用される。
【０００９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形は、記述および特許請求の範囲の中で現れる場合限定する意味は有さない。
【００１０】
本発明の上記概要は、本発明のそれぞれの開示された実施形態またはすべての実施について記述することを意図したものではない。次に続く記述は、具体的実施形態をより詳しく例示する。記述を通したいくつかの場所において実施例のリストによってガイダンスが提供され、その実施例はさまざまな組み合わせで使用することができる。どの場合においても、列挙されたリストは、典型的な群としての役目を果たすのみであり、排他的なリストと解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（本発明の例示的な実施形態の詳細な説明）
本発明は、次式Ｉ：
【００１２】
【化３４】
2008538550.tif 000003
の化合物およびさらに具体的には次式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶ：
【００１３】
【化３５】
2008538550.tif 000004
【００１４】
【化３６】
2008538550.tif 000005
【００１５】
【化３７】
2008538550.tif 000006
の化合物（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ’、ＲＢ’、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、Ｘ、Ｚ、Ｇ１、およびＧ２は以下で定義するものである）、および薬剤的に許容できるそれらの塩を提供する。
【００１６】
１実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物
【００１７】
【化３８】
2008538550.tif 000007
［式中、
Ｚは、
【００１８】
【化３９】
2008538550.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｘは、結合、−Ｃ２〜３アルキレン−、および−Ｏ−Ｃ２〜３アルキレン−からなる群から選択され；
Ｒ１は、
水素、
ヒドロキシ、
フッ素、
アルコキシ、
−Ｎ（Ｒ９）２、
−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ９、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、および
【００１９】
【化４０】
2008538550.tif 000009
からなる群から選択され；
但し、Ｚが結合、Ｃ１〜５アルキレン、
【００２０】
【化４１】
2008538550.tif 000010
であり、Ｘが結合である場合には、
Ｒ１は水素以外であることを条件とし；
ｍは、１から５までの整数であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
または一緒になったとき、ＲＡとＲＢは、縮合アリール環もしくはＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール環を形成し、ここで該アリールもしくはヘテロアリール環は、非置換であるか１個もしくは複数のＲ基により置換されており；
または一緒になったとき、ＲＡとＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を場合によって含有し、非置換であるか１個もしくは複数のＲ基により置換されている飽和縮合５〜７員環を形成しており；
Ｒは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
水素、
アルキル、
アルコキシアルキレニル、
ヒドロキシアルキレニル、
ハロアルキレニル、および
Ｒ４−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アセチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、またアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基により置換されていることができ；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１は、水素、アルキル、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａおよびｂは、独立に、ａ＋ｂが≦７であることを条件として１から６までの整数である］
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物
【００２２】
【化４２】
2008538550.tif 000011
（式中、
Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは、式Ｉで定義した通りであり、
ＲＡ’およびＲＢ’は、それぞれ独立に、
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択される）
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物
【００２４】
【化４３】
2008538550.tif 000012
（式中、
Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒおよびｍは、式Ｉで定義した通りであり、
ｎは、０から４までの整数である）
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物
【００２６】
【化４４】
2008538550.tif 000013
（式中、
Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒおよびｍは、式Ｉで定義した通りであり、
ｎは、０から４までの整数である）
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩからなる群から選択される化合物
【００２８】
【化４５】
2008538550.tif 000014
（式中、
Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒおよびｍは、式Ｉで定義した通りであり、
ｐは、０から３までの整数である）
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、およびＸＩＩからなる群から選択される化合物
【００３０】
【化４６】
2008538550.tif 000015
（式中、
Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒおよびｍは、式Ｉで定義した通りであり、
ｐは、０から３までの整数である）
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩの化合物
【００３２】
【化４７】
2008538550.tif 000016
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、Ｘ、Ｚおよびｍは、式Ｉで定義した通りであり、
Ｇ１は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、
−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２、および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２
からなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ”は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｒ”は、水素であることもでき；
α−アミノアシルは、ラセミ体のアミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたアミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基であり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される］
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、式ＸＩＶの化合物
【００３４】
【化４８】
2008538550.tif 000017
［式中、
ＲＡ、ＲＢ、Ｒ２、Ｚおよびｍは、式Ｉで定義した通りであり、
Ｇ２は、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、および
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’
からなる群から選択され；
Ｘ２は、結合、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群から選択され、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合は−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
Ｒ’およびＲ”は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｒ”は、水素であることもでき；
α−アミノアシルは、ラセミ体のアミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたアミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基である］
または薬学的に受容可能なその塩を提供する。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭辞「アルキ（ケ）−（ａｌｋ−）」は、直鎖基および分枝鎖基の両方ならびに環状基、例えばシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。他に特に規定がなければ、これらの基は、１個から２０個までの炭素原子を含有し、アルケニル基では２個から２０個までの炭素原子を含有し、アルキニル基では、２個から２０個までの炭素原子を含有する。実施形態によって、これらの基は、合計最大１０個の炭素原子、最大８個の炭素原子、最大６個の炭素原子、または最大４個の炭素原子を有する。環状基は、単環式または多環式であり、３から１０個までの環炭素原子を好ましくは有する。典型的な環状基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ならびに置換および非置換ボルニル、ノルボルニルおよびノルボルネニルが挙げられる。
【００３６】
他に特に規定がなければ、「アルキレン」、「−アルキレン−」、「アルケニレン」、「−アルケニレン−」、「アルキニレン」、および「−アルキニレン−」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価の形である。用語「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」は、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」がそれぞれ置換されているときに使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合している「アルキレン」部分を含む。
【００３７】
用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されている基を含み、ペルフルオロ基を含む。これはまた、接頭辞［ハロ−」を含むその他の基にも当てはまる。適当なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
【００３８】
用語「アリール」は、本明細書で用いられるときは、炭素環式芳香環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
【００３９】
他に特に規定がなければ、用語「ヘテロ原子」は、原子Ｏ、Ｓ、またはＮを表す。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎを）含有する芳香環または環系を含む。実施形態によっては用語「ヘテロアリール」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてＯ、Ｓ、またはＮを含有する環または環系を含む。典型的なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有し、上記ヘテロアリール基の完全に飽和したおよび部分的に不飽和の誘導体のすべてを含む非芳香環または環系を含む。実施形態によっては用語「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、およびヘテロ原子としてＯ、Ｓ、またはＮを含有する環または環系を含む。典型的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルなどが挙げられる。
【００４２】
用語「ヘテロシクリル」は、二環式および三環式ヘテロシクリル環系を含む。かかる環系は、縮合および／または架橋した環ならびにスピロ環を含む。縮合環は、飽和したまたは部分的に飽和した環に加えて、芳香環、例えば、ベンゼン環を含むことができる。スピロ環としては、１個のスピロ原子によって連結している２環および２個のスピロ原子によって連結している３環が挙げられる。
【００４３】
「ヘテロシクリル」が窒素原子を含有する場合、ヘテロシクリル基の連結点は、その窒素原子であり得る。
【００４４】
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」は、上で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価の形である。用語「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換されている場合に用いられる。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が連結しているアリーレン部分を含む。
【００４５】
用語「縮合アリール環」は、縮合した芳香族炭素環または環系を含む。縮合アリール環の例としては、ベンゾ、ナフト、フルオレノ、およびインデノが挙げられる。
【００４６】
用語「縮合ヘテロアリール環」は、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香環の縮合した形を含む。
【００４７】
用語「５〜７員縮合飽和環」は、環が縮合している結合以外は完全に飽和している環を含む。
【００４８】
基（または置換基または変化するもの）が本明細書に記載されているいずれかの式に複数回存在する場合、各基（または置換基または変化するもの）は、明記されていてもいなくても独立に選択される。例えば、式−Ｎ（Ｒ９）−に対して、各Ｒ９基は、独立に選択される。別の例で、Ｒ１およびＺ基が共にＲ４基を含有する場合、各Ｒ４基は、独立に選択される。
【００４９】
本発明は、本明細書に記載されている化合物（中間体を含む）の、異性体（例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体）、塩、溶媒和物、多形体、プロドラッグなどを含めた薬学的に受容可能な任意の形のものを含む。とりわけ、化合物が光学的に活性である場合、本発明は、特にその化合物の鏡像異性体ならびにその鏡像異性体のラセミ混合物を含む。当然のことながら、用語「化合物」は、明記されていてもいなくても（時々「塩」は明記されるけれども）、任意のまたはすべての上記の形を含む。
【００５０】
用語「プロドラッグ」とは、インビボで変換して免疫反応を修飾する化合物を生ずることができる、上記の任意の塩、溶媒和物、多形体、または異性体の形を含めた化合物を意味する。プロドラッグは、それ自体、上記の任意の塩、溶媒和物、多形体、または異性体の形を含めた免疫反応修飾化合物であり得る。その変換は、化学的（例えば、例として血液中の加溶媒分解または加水分解）または酵素による生体内変換を経るなど、さまざまなメカニズムによって起こり得る。プロドラッグの使用についての議論は、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．  Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｔｈｅ  Ａ．  Ｃ．  Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻により、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年、において提供されている。
【００５１】
本発明の化合物（中間体を含む）は、種々の互変異性形態で存在することができ、すべてのそのような形態は、本発明の範囲に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低エネルギーバリアによって転換することができる異なるエネルギーの構造異性体を表す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー性互変異性体）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。本発明の化合物が２位に水素原子を有する場合、２位と３位の間でプロトンの移動が起こり得る。
【００５２】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒と非溶媒和の形ならびに溶媒和した形で存在することができる。本発明は、溶媒和したおよび非溶媒和の形の両方を包含する。
【００５３】
本明細書に提示される化合物のいずれに対しても、その実施形態のいずれかにおける次の変数（例えば、ＲＡ、ＲＢ、ＲＡ’、ＲＢ’、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｚなど）のそれぞれは、それらの実施形態のいずれかにおける任意の１つまたは複数の他の変数と組み合わせることができ、当業者には当然のことであろうが、本明細書に記載されている式のいずれかと関連付けることができる。得られた変数の組み合わせのそれぞれは、本発明の実施形態である。
【００５４】
特定の実施形態（例えば式Ｉの）において、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
または一緒になったとき、ＲＡとＲＢは、縮合アリール環もしくはＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール環を形成し、ここで該アリールもしくはヘテロアリール環は、非置換であるか１個もしくは複数のＲ基により置換されており；
または一緒になったとき、ＲＡとＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を場合によって含有し、非置換であるか１個もしくは複数のＲ基により置換されている飽和縮合５〜７員環を形成する。
【００５５】
特定の実施形態（例えば式Ｉの）において、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。
【００５６】
特定の実施形態（例えば式Ｉの）において、ＲＡおよびＲＢは、縮合アリールまたはヘテロアリール環を形成している。
【００５７】
特定の実施形態（例えば式Ｉの）において、ＲＡおよびＲＢは、縮合アリール環を形成している。特定の実施形態において、その縮合アリール環は、ベンゾである。
【００５８】
特定の実施形態（例えば式Ｉの）において、ＲＡおよびＲＢは、縮合ヘテロアリール環を形成している。特定の実施形態において、その縮合ヘテロアリール環は、ピリドまたはチエノである。特定の実施形態において、その縮合ヘテロアリール環は、ピリドである。これらの実施形態のいくつかにおいて、そのピリド環は、
【００５９】
【化４９】
2008538550.tif 000018
であり、式中、強調表示されている結合は環が縮合している位置を示す。
【００６０】
特定の実施形態（例えば式Ｉ）において、ＲＡおよびＲＢは、５〜７員の飽和縮合環を形成している。特定の実施形態において、その環はシクロヘキセン環である。
【００６１】
特定の実施形態（例えば式Ｉ）において、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和縮合環を形成している。特定の実施形態において、その環はテトラヒドロピリドまたはジヒドロチエノである。特定の実施形態において、そのヘテロ原子はＮである。特定の実施形態において、その環はテトラヒドロピリドである。特定の実施形態において、その環は、
【００６２】
【化５０】
2008538550.tif 000019
であり、式中、強調表示されている結合は環が縮合している位置を示す。
【００６３】
特定の実施形態（例えば式ＩＩの）において、ＲＡ’およびＲＢ’は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。
【００６４】
特定の実施形態（例えば式ＩＩの）において、ＲＡ’およびＲＢ’は、独立に、水素またはアルキルである。
【００６５】
特定の実施形態（例えば式ＩＩの）において、ＲＡ’およびＲＢ’は、共にメチルである。
【００６６】
特定の実施形態（例えば式ＩＸからＸＩＩのいずれかの）において、Ｒは、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。
【００６７】
特定の実施形態（例えばＲが存在する式Ｉ、ＩＩＩからＶＩＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの上記実施形態のいずれかの）において、Ｒは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群から選択される。
【００６８】
特定の実施形態（例えばＲが存在する式Ｉ、ＩＩＩからＶＩＩＩ、ＸＩＩＩ、およびＸＩＶの上記実施形態のいずれかの）において、Ｒは、ヒドロキシである。
【００６９】
特定の実施形態（例えば式ＩＩＩまたはＩＶの）において、ｎは、０である。
【００７０】
特定の実施形態（例えば式ＶからＸＩＩのいずれかの）において、ｐは、０である。
【００７１】
特定の実施形態において、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩからなる群から選択される化合物または塩は、式Ｖまたは式ＶＩＩＩ：
【００７２】
【化５１】
2008538550.tif 000020
の化合物または薬学的に受容可能なその塩である。
【００７３】
特定の実施形態（例えば式ＩからＸＩＶのいずれか１つの）において、ｍは、１から５までの整数である。
【００７４】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、ｍは、１から３までの整数である。特定の実施形態において、ｍは１である。
【００７５】
特定の実施形態（例えば式ＩからＸＩＩＩのいずれか１つの）において、Ｘは、結合、−Ｃ２〜３アルキレン−、および−Ｏ−Ｃ２〜３アルキレン−からなる群から選択される。
【００７６】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｘは、結合である。
【００７７】
特定の実施形態（例えば式ＩからＸＩＩＩのいずれか１つの）において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、フッ素、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒ９、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、および
【００７８】
【化５２】
2008538550.tif 000021
からなる群から選択され；但し、Ｚが結合、Ｃ１〜５アルキレン、
【００７９】
【化５３】
2008538550.tif 000022
であり、Ｘが結合である場合には、Ｒ１は水素以外であることを条件とする。
【００８０】
Ｒ１が存在する上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される。
【００８１】
Ｒ１が存在する上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｒ１が別に定義されている場合を除いて、Ｒ１はフルオロである。
【００８２】
Ｒ１が存在する上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｒ１が、別に定義されている場合を除いて、Ｒ１は、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｑ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４からなる群から選択され、ここでＱは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択され、Ｒ８は、水素およびアルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、アルキルおよびアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【００８３】
特定の実施形態（例えば式ＩからＸＩＶのいずれか１つの）において、Ｚは、
【００８４】
【化５４】
2008538550.tif 000023
からなる群から選択される。
【００８５】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｚは、結合およびＣ１〜３アルキレンからなる群から選択される。
【００８６】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｚが別に定義されている場合を除いて、Ｚは、
【００８７】
【化５５】
2008538550.tif 000024
からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｚは、
【００８８】
【化５６】
2008538550.tif 000025
である。
【００８９】
Ｘが結合であり、Ｚが
【００９０】
【化５７】
2008538550.tif 000026
である上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【００９１】
ｎが０である式ＩＩＩの実施形態、およびｐが０である式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの実施形態、およびｐが０である式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、またはＸＩの実施形態を含む特定の実施形態において、Ｚは、
【００９２】
【化５８】
2008538550.tif 000027
であり、Ｘは、結合であり、Ｒ１は、水素である。
【００９３】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｚが別に定義されている場合を除いて、Ｚは、
【００９４】
【化５９】
2008538550.tif 000028
である。
【００９５】
Ｑが存在する上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。
【００９６】
Ｒ４が存在する上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでアリール基は、非置換であるか、アセチルアミノ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびハロゲンからなる群から独立に選択された１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００９７】
特定の実施形態（例えば、式ＩからＸＩＶのいずれか１つの）において、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、ハロアルキレニル、およびＲ４−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択される。
【００９８】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ２〜４アルキレニル、およびヒドロキシＣ２〜４アルキレニルからなる群から選択される。
【００９９】
上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メトキシエチル、および２−ヒドロキシエチルからなる群から選択される。
【０１００】
特定の実施形態に対して、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでそのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アセチルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合はオキソからなる群から独立に選択された１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０１】
特定の実施形態に対して、Ｒ４は、アルキルおよびアルコキシアルキレニルからなる群から選択される。
【０１０２】
特定の実施形態に対して、Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキレン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここでそのアリール基は、非置換であるか、アセチルアミノ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびハロゲンからなる群から独立に選択された１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０３】
特定の実施形態に対して、Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ６は、＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｒ６は、＝Ｓである。
【０１０４】
特定の実施形態に対して、Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、およびアリールアルキレニルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ８は、水素およびアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ８は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ８は、アルキルである。
【０１０５】
特定の実施形態に対して、Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態においてＲ９は、アルキルである。特定の実施形態においてＲ９は、水素である。
【０１０６】
特定の実施形態に対して、Ｒ１１は、水素、アルキルハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態に対して、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＣＨ２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択される。特定の実施形態に対して、Ａは、−Ｏ−である。
【０１０８】
特定の実施形態に対して、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択される。特定の実施形態に対して、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される。特定の実施形態に対して、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。特定の実施形態に対して、Ｑは、結合である。
【０１０９】
特定の実施形態に対して、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−である。特定の実施形態においてＶは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０１１０】
特定の実施形態に対して、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｗは、結合および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｗは、結合である。
【０１１１】
特定の実施形態に対して、ａとｂは、独立に１から６までの整数であり、但しａ＋ｂは≦７であることを条件とする。特定の実施形態に対して、ａとｂは、それぞれ整数２である。
【０１１２】
特定の実施形態に対して、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ２、および−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２からなる群から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態に対して、Ｇ２は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’からなる群から選択される。
【０１１４】
特定の実施形態に対して、Ｒ’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され、そのそれぞれは非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択された１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１１５】
特定の実施形態に対して、Ｒ”は、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され、そのそれぞれは非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択された１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい。
【０１１６】
特定の実施形態に対して、Ｘ２は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、および−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合は、−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群から選択される。
【０１１７】
特定の実施形態に対して、α−アミノアシルは、ラセミ体のアミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたアミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基である。これらの実施形態のいくつかに対して、そのアミノ酸は、天然素材のアミノ酸である。
【０１１８】
特定の実施形態に対して、Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群から選択される。
【０１１９】
特定の実施形態に対して、Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群から選択される。
【０１２０】
特定の実施形態に対して、Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【０１２１】
式ＸＩＩＩの上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態に対して、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、αーアミノアシル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかに対して、Ｒ’は、１〜１０個の炭素原子を含有する。これらの実施形態のいくつかに対して、αーアミノアシルは、合計少なくとも２個の炭素原子および合計最大１０個までの炭素原子を含有し、またＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択された１つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよいラセミ体のアミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたアミノ酸から誘導されたα−Ｃ２〜１１アミノアシル基である。
【０１２２】
式ＸＩＶの上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態に対して、Ｇ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’およびαーアミノアシルからなる群から選択され、ここでＲ’は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択された１つまたは複数の置換基によって置換されているＣ１〜６アルキルまたはフェニルである。
【０１２３】
式ＸＩＶの上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態に対して、Ｇ２は、α−アミノ−Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびＣ１〜６アルキルカルバモイルからなる群から選択される。
【０１２４】
α−アミノアシル基を含む上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態に対して、α−アミノアシルは、ラセミ体のアミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択された天然素材のα−アミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基である。
【０１２５】
α−アミノアシル基を含む上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態に対して、α−アミノアシルは、タンパク質中に見出されるα−アミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基であり、そのアミノ酸はラセミ体のアミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択される。
【０１２６】
特定の実施形態において、本発明は、薬学的に受容可能な担体と組み合わせた式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶのいずれか１つ、または上記実施形態のいずれか１つの化合物または塩の治療効果のある量を含む医薬品組成物を提供する。
【０１２７】
特定の実施形態において、本発明は、動物に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶのいずれか１つ、または上記実施形態のいずれか１つの化合物または塩の有効量を投与すること、すなわち上記医薬品組成物のいずれか１つを投与すること含む動物におけるサイトカインの生合成を誘導する方法を提供する。特定のこれら実施形態に対して、該サイトカインは、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２からなる群から選択される。特定のこれら実施形態に対して、該サイトカインは、ＩＦＮ−αまたはＴＮＦ−αである。
【０１２８】
特定の実施形態において、本発明は、動物に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶのいずれか１つ、または上記実施形態のいずれか１つの化合物または塩の治療効果のある量を投与すること、すなわち上記医薬品組成物のいずれか１つを投与すること含む動物におけるウイルス性疾患を治療する方法を提供する。
【０１２９】
特定の実施形態において、本発明は、動物に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶのいずれか１つ、または上記実施形態のいずれか１つの化合物または塩の治療効果のある量を投与すること、すなわち上記医薬品組成物のいずれか１つを投与すること含む動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【０１３０】
化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に包含されている記述の観点からの化学技術においては周知のものと類似した過程を含む合成経路によって合成することができる。その出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの販売元から一般に入手可能であり、当業者には周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ社、ニューヨーク、（１９６７〜１９９９年編）；Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ、Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．  Ｒｅｅｓ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、１〜６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、英国、オックスフォード、（１９９５年）；Ｂａｒｒｙ  Ｍ．  ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、英国、オックスフォード、（１９９１年）；または追加を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４巻、Ａｕｆｌ．  Ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ出版、ベルリン、ドイツ、（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースによっても入手可能）にほとんど記載されている方法により調製される）。
【０１３１】
以下に描いた反応スキームは、説明に役立つことを目的として本発明の化合物ならびに重要な中間体を合成するための可能な経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な説明は、以下の実施例の欄を参照されたい。当業者であれば他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成することができることを敏感に察するであろう。特定の出発物質および試薬が反応スキーム中に描かれており以下で論じられているが、その他の出発物質および試薬を、さまざまな誘導体および／または反応条件を提供するために容易に代用することができる。さらに下記の方法によって調製された化合物の多くは、当業者には周知の従来の方法を用い、この開示に照らしてさらに修正することができる。
【０１３２】
本発明の化合物の調製においては、中間体に他の官能基を反応させる間に特定の官能基を保護することが時々必要となり得る。かかる保護の必要性は、特定の官能基の性質および反応ステップの条件によって変化する。適当なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。適当なヒドロキシ保護基としては、アセチルおよびｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基が挙げられる。保護基およびそれらの使用についての一般的な記述は、Ｔ，  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、米国、１９９１年、を参照されたい。
【０１３３】
分離および精製の従来の方法および技術を、本発明の化合物、ならびにそれらと関連するさまざまな中間体を単離するために使用することができる。かかる技術としては、例えば、すべてのタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの通常の吸収剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および微分（すなわち、液−液）抽出技術が挙げられる。
【０１３４】
実施形態によっては、本発明の化合物は、Ｒ、Ｒ２、Ｚ、ｎおよびｍが、上で定義した通りであり、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルである反応スキームＩに従って調製することができる。
【０１３５】
反応スキームＩのステップ（１）において、式ＸＸのインドールは、アシル化されて式ＸＸＩのシュウ酸インドールを与える。その反応は、ピリジンが存在するジエチルエーテルなどの適当な溶媒中の式ＸＸのインドールの溶液中にクロロオキソ酢酸エチルを加えることにより行うことができる。この反応は、０℃などの周囲温度より低い温度で行うことができる。式ＸＸの多くのインドールが知られている。いくつかは市販されており、その他は、既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。
【０１３６】
反応スキームＩのステップ（２）においては、式ＸＸＩのシュウ酸インドールが式ＸＸＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンに転位される。この反応は、式Ｒ２ＮＨＮＨ２のヒドラジンを、塩酸の存在するエタノール／酢酸などの溶媒または溶媒混合物中の式ＸＸＩのシュウ酸インドールの溶液に加えることにより行うことができる。この反応は、還流温度などの高温で行うことができる。
【０１３７】
ステップ（２）が、ヒドラジンを用いて行われる場合、得られるＲ２が水素である式ＸＸＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンは既知の合成方法を用いてさらに変化させることができる。例えば、Ｒ２が水素である式ＸＸＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンは、アルキル化することができる。そのアルキル化は、Ｒ２が水素である式ＸＸＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンの溶液をナトリウムエトキシドなどの塩基で処理し、続いてハロゲン化アルキルを添加することによって都合よく行うことができる。この反応は、エタノールなどの適当な溶媒中で行うことができ、高温、例えば溶媒の還流温度で、または周囲温度で行うことができる。別法では、Ｒ２が水素である式ＸＸＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンは、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールによるブーフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）アミノ化反応を受けさせることができる。多数のハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、およびハロゲン化ヘテロアリールが市販されており、その他は、既知の合成方法を用いて調製することができる。
【０１３８】
反応スキームＩのステップ（３）において、式ＸＸＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンは塩素化されて式ＸＸＩＩＩの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを与える。この反応は、式ＸＸＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンをオキシ塩化リンと混合し、加熱することによって行うことができる。
【０１３９】
反応スキームＩのステップ（４）において、式ＸＸＩＩＩの４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのクロロ基は、置き換えられて式ＸＸＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを与える。この反応は、式ＸＸＩＩＩの化合物をメタノール中のアンモニアの溶液と混合し、その混合物を密閉した反応器中で加熱することにより行うことができる。
【０１４０】
反応スキームＩのステップ（５）において、式ＸＸＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンは、従来の方法を用いて２つのＢｏｃ基により保護する。
【０１４１】
反応スキームＩのステップ（６）において、式ＸＸＶの化合物は、リチオ化置換反応を受けて式ＸＩＩＩの亜属である式ＸＸＶＩの化合物を与える。この反応は、式ＸＸＶの化合物をｔ−ブチルリチウムで処理し、その後環状ケトンを添加することにより行うことができる。他の有機リチウム試薬を使用してもよい。その反応は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ，またはｔ−ブチルメチルエーテルなどの適当な溶媒中で室温より下で行うことができる。都合よく、その反応は−７８℃で行うことができる。この変換に有用な多数の環状ケトン、例えば、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン、および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンなどが市販されている。その他のものは既知の方法によって製造することができる。
【０１４２】
反応スキームＩのステップ（７）において、式ＸＸＶＩのＢｏｃで保護されたピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンは、酸が介在してＢｏｃ基を取り除く開裂を受けて式ＩおよびＩＩＩの亜属である式ＸＸＶＩＩの化合物を与える。
【０１４３】
反応スキームＩ
【０１４４】
【化６０】
2008538550.tif 000029
実施形態によっては、本発明の化合物は、反応スキームＩＩに従って調製することができ、式中、Ｒ、Ｒ２、Ｚ、ｎおよびｍは、上で定義した通りである。
【０１４５】
反応スキームＩＩにおいて、式ＸＸＩＸの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩの７−アザインドールから反応スキームＩのステップ（１）から（７）までの方法を用いて調製する。
【０１４６】
反応スキームＩＩ
【０１４７】
【化６１】
2008538550.tif 000030
実施形態によっては、本発明の化合物は、また、反応スキームＩＩＩに従って調製することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、およびｍは、上で定義した通りであり、ＲＡ２およびＲＢ２は、一体となって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成しており、ここでそのベンゼン環またはピリジン環は、非置換であるか１つまたは複数のＲ基によって置換されている。
【０１４８】
反応スキームＩＩＩのステップ（１）において、式ＸＸＸのケトンは、クライゼン縮合条件下でシュウ酸ジエチルと縮合して式ＸＸＸＩのケトエステルを与える。この反応は、周囲温度のシュウ酸ジエチルおよび式ＸＸＸのケトンの溶液にナトリウムｔ−ブトキシドを添加することによって行うことができる。
【０１４９】
反応スキームＩＩＩのステップ（２）において、式ＸＸＸＩのケトエステルは、式Ｒ２ＮＨＮＨ２のヒドラジンと反応して式ＸＸＸＩＩのカルボン酸ピラゾールを与える。この反応は、式ＸＸＸＩの化合物の酢酸などの適当な溶媒中の溶液にヒドラジンをゆっくり添加することによって都合よく行われる。この反応は、周囲温度で行うことができる。
【０１５０】
反応スキームＩＩＩのステップ（３）において、式ＸＸＸＩＩのカルボン酸ピラゾールのエステル基は、アミドに変換される。そのアミノ化は、メタノールなどの適当な溶媒中の式ＸＸＸＩＩのカルボン酸ピラゾールに水酸化アンモニウムを添加し、１００℃などの高温で加熱することにより行うことができる。その反応は圧力容器中で行うことができる。
【０１５１】
別法では、ステップ（３）は、最初に式ＸＸＸＩＩのカルボン酸ピラゾールを加水分解してカルボン酸とし、次にそのカルボン酸をアミドに変換することができる。そのエステルの加水分解は、式ＸＸＸＩＩのカルボン酸ピラゾールを水中およびメタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中で水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムと組み合わせることにより、塩基性条件下で行うことができる。この反応は、周囲温度で行うことができ、カルボン酸生成物は、従来の方法を用いて単離することができる。該カルボン酸の式ＸＸＸＩＩＩのピラゾールカルボキサミドへの変換は、最初に該カルボン酸を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、周囲温度で塩化オキサリルにより処理して酸塩化物を生成させ、それを次に０℃などの周囲より下の温度で水酸化アンモニウムにより処理することによって行うことができる。別法では、該カルボン酸の式ＸＸＸＩＩＩのピラゾールカルボキサミドへの変換は、１−ヒドロキシベンゾチアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を該カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な溶媒中の周囲温度の溶液に加え、次に濃水酸化アンモニウムを加えることによるカップリング条件下で行うことができる。
【０１５２】
反応スキームＩＩＩのステップ（４）において、式ＸＸＸＩＩＩのピラゾールカルボキサミドは、脱水して式ＸＸＸＩＶのピラゾールカルボニトリルとする。適当な脱水剤としては、塩化チオニル、無水トリフルオロ酢酸、およびオキシ塩化リンが挙げられる。この反応は、式ＸＸＸＩＩＩのピラゾールカルボキサミドをオキシ塩化リンで処理し、反応物を９０℃などの高温で加熱することによって都合よく行われる。この反応は、また、式ＸＸＸＩＩＩのピラゾールカルボキサミドを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下およびジクロロメタンなどの適当な溶媒中で無水トリフルオロ酢酸と混合することによって行うことができる。この反応は、周囲温度または０℃などの周囲より下の温度で行うことができる。
【０１５３】
反応スキームＩＩＩのステップ（５）においては、式ＸＸＸＩＶのピラゾールカルボニトリルを臭素化して、式ＸＸＸＶの臭素置換ピラゾールカルボニトリルを与える。この臭素化は、酢酸中の式ＸＸＸＩＶのピラゾールカルボニトリルおよび酢酸カリウムの溶液に臭素を加えることにより都合よく行われる。この反応は周囲温度で行うことができる。
【０１５４】
反応スキームＩＩＩのステップ（６）においては、式ＸＸＸＶの臭素置換ピラゾールが、式ＸＸＸＶＩの試薬との遷移金属が触媒作用をするクロスカップリング反応を受ける。Ｍが、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、−Ｓｎ（アルキル）３、および−Ｚｎ−ハロゲン化物である式ＸＸＸＶＩの試薬は、カップリング反応をすることが知られている。式ＸＸＸＶＩの、例えば、２−アミノフェニルボロン酸、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩、および（２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−４−イル］プロパンアミドを含むいくつかの試薬またはそれらの保護されている類似物は市販されており、その他のものは、既知の合成方法を用いて調製することができる。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護されたアニリンは、ブチルリチウム試薬の存在下でオルト位に向けたメタル化を受ける。得られた有機リチウム中間体は、Ｂｏｃ保護基が除去された後、Ｂ（Ｏ−アルキル）３およびＣｌＳｎ（アルキル）３などの求電子試薬と反応して、Ｍがそれぞれ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２または−Ｂ（ＯＨ）２および−Ｓｎ（アルキル）３である式ＸＸＸＶＩの化合物を与える。
【０１５５】
ステップ（６）においては、鈴木カップリング反応が、式ＸＸＸの臭素置換ピラゾール、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびＭが−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（Ｏ−アルキル）２である式ＸＸＸＶＩのホウ素試薬の混合物を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で加熱することにより都合よく行われる。この反応は、１，２−ジメトキシエタンなどの適当な溶媒中で行われ、７５〜９５℃などの高温で加熱することができる。
【０１５６】
反応スキームＩＩＩのステップ（７）においては、式ＸＸＸＶＩＩのピラゾールのアミンおよびニトリル官能基が酸性条件下で反応して、式ＸＸＸＶＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンを形成する。この分子内付加は、エタノール中の塩化アセチルを撹拌し、得られた酸性溶液を式ＸＸＸＶＩＩＩのピラゾールに加えることによって都合よく行われる。この反応物を、次に加熱して還流させ、式ＸＸＸＶＩＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンを与える。
【０１５７】
反応スキームＩＩＩ
【０１５８】
【化６２】
2008538550.tif 000031
特定の実施形態において、本発明の化合物は、反応スキームＩＶに従って調製することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｚ、およびｍは、上で定義した通りであり、ＲＡ１およびＲＢ１は、以下で定義される通りである。
【０１５９】
反応スキームＩＶのステップ（１）において、式ＸＸＸＶの臭素置換ピラゾールカルボニトリルは、（トリメチルシリル）アセチレンとのソノガシラ（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）カップリング反応を受けて式ＸＸＸＩＸのピラゾールカルボニトリルを与える。この反応は、文献の手順、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ，  Ｋ．、Ｔｏｈｄａ，  Ｙ．、Ｈａｇｉｈａｒａ，  Ｎ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４４６７号、（１９７５年）に従って行うことができる。
【０１６０】
別法では、反応スキームＩＶに対する出発物質として、ヨード類似物を使用することができる。そのヨード類似物は、反応スキームＩＩＩに示されている式ＸＸＩＶのピラゾールカルボニトリルから調製することができる。そのヨウ素化反応は、式ＸＸＸＩＶのピラゾールカルボニトリルを、炭酸カリウムなどの塩基が存在するジクロロメタンなどの適当な溶媒中で、一塩化ヨウ素により処理することによって行うことができる。この反応は、周囲温度で行うことができる。
【０１６１】
反応スキームＩＶのステップ（２）において、式ＸＸＸＩＸのピラゾールのトリメチルシリル基は、除去されて式ＸＬのピラゾールを与える。その変換を行うためにはメタノール中の炭酸カリウムまたはテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムを使用することができる。
【０１６２】
反応スキームＩＶのステップ（３）において、式ＸＬのピラゾールのアセチレンは、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  ５，  １、（１９４９年）におけるＪａｃｏｂｓ，  Ｔ．  Ｌ．の従来の合成方法を用いてアルキル化し、式ＸＬＩのピラゾールを与える。この反応は、塩基による式ＸＬの化合物の脱プロトン化および得られたカルバニオンの式ＲＢ１−ハロゲン化物の求電子試薬、例えば、ヨードメタンとの反応により行うことができる。ＲＢ１が水素である場合、ステップ（３）は、省略することができる。
【０１６３】
実施形態によっては、反応スキームＩＶのステップ（１）から（３）は、ソノガシラカップリング反応を用いるヨード類似物からの１ステップに置き換えることができる。そのカップリングは、式ＲＢ１−Ｃ≡Ｃ−Ｈのアルキン、ヨウ化銅（Ｉ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、およびトリエチルアミンをアセトニトリルなどの適当な溶媒中で混合し、次に溶媒の還流温度などの高温で加熱することにより行うことができる。
【０１６４】
反応スキームＩＶのステップ（４）においては、式ＸＬＩのピラゾールは、アンモニアと反応して式ＸＬＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを与える。この反応は、メタノール中のアンモニアの溶液を式ＸＬＩのピラゾールに加え、１５０℃などの高温で加熱することにより行うことができる。この反応は、圧力容器中で行うことができる。
【０１６５】
ステップ（５）および（６）は、ＲＡ１が水素以外である式ＸＬＩＶの化合物を与えるために行うことができる。反応スキームＩＶのステップ（５）において、式ＸＬＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンは、従来の臭素化条件下で臭素化して式ＸＬＩＩＩの臭素置換ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを与える。この反応は、反応スキームＩＩＩのステップ（５）に記載されているものと同様に行うことができる。
【０１６６】
反応スキームＩＶのステップ（６）において、式ＸＬＩＩＩの臭素置換ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンは、ＲＡ１が、アルケニル、アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ９）２である式ＲＡ１−Ｍの試薬との遷移金属触媒の作用を受けたカップリング反応を受けて式ＸＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを与える。Ｍが、例えば、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、−Ｓｎ（アルキル）３、および−Ｚｎ−ハロゲン化物である式ＲＡ１−Ｍの試薬は、カップリング反応を受けることが知られている。この変換は、最初に式ＸＬＩＩＩの化合物のアミノ基を保護し、その保護した化合物を、反応スキームＩＩＩのステップ（６）に記載の条件を用いて遷移金属触媒の存在下で式ＲＡ１−Ｍの試薬で処理し、アミンを脱保護して式ＩＩの亜属である式ＸＬＩＶのピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミンを与える。別法では、ステップ（６）は、式ＸＬＩＩＩの化合物を、本反応スキームのステップ（１）に記載のソノガシラ条件下でアルキンとカップリングすることにより行うことができる。得られたアルキンは、従来の水素化条件下で還元して、ＲＡ１がアルケニルまたはアルキルである式ＸＬＩＶの化合物を与えることができる。ステップ（６）は、また、（ｉ）式ＸＬＩＩＩの化合物のアミノ基を、例えばＢｏｃ基で保護し、（ｉｉ）リチウム−ハロゲンの交換を実施し、（ｉｉｉ）式ＲＡ１−ハロゲン化物の求電子試薬、例えばヨードメタンで処理し、（ｉｖ）アミンを脱保護して式ＸＬＩＶの化合物を与えることにより行うことができる。
【０１６７】
反応スキームＩＶ
【０１６８】
【化６３】
2008538550.tif 000032
実施形態によっては、本発明の化合物は、反応スキームＶに従って調製することができ、式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、この反応の酸性の水素化条件下で還元されやすいような置換基を含まない上で定義したＲ１およびＲ２の一部であり、Ｒ、Ｘ、Ｚ、およびｎは、上で定義した通りである。
【０１６９】
反応スキームＶにおいて、式ＸＬＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンは、還元されて式ＩＶの亜属である式ＸＬＶＩの６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを与える。この反応は、酸化白金（ＩＶ）をトリフルオロ酢酸などの適当な溶媒中の式ＸＬＶのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの溶液または懸濁液に加え、その反応物を水素ガス圧力の下に置くことによる不均一系水素化条件下で行うことができる。
【０１７０】
別法では、この還元は、合成経路の初期段階で行うことができる。
【０１７１】
反応スキームＶ
【０１７２】
【化６４】
2008538550.tif 000033
本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンは、反応スキームＩにおける出発物質としてアザインドールを使用することにより調製することができる。アザインドールは既知の化合物である。いくつかは市販されており、その他は既知の合成方法を用いて調製することができる。別法では、本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンは、反応スキームＩＩＩにおいてアミノピリジンボロン酸を使用することによって調製することができる。アミノピリジンボロン酸は、既知の、例えば、Ｂｏｃ保護されたアミノピリジンのオルト位に向けたメタル化およびその後の求電子置換反応による方法を用いて調製することができる。別法では、いくつかの異性体に対して、ハロゲン−リチウム交換およびその後の求電子置換反応を用いることができる。例えば、ハロゲン−リチウム交換は、３位に保護されたアミノ基を有する２−ブロモピリジンについて行うことができ、その後の塩化トリブチルスズによる求電子置換およびアミノ基の脱保護により３−アミノ−２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジンが与えられる。
【０１７３】
６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンは、ピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンを反応スキームＶの方法を用いて還元することにより調製することができる。
【０１７４】
実施形態によっては、化合物は従来の合成方法を用いてさらに変化させることができる。例えば、スキームＶＩに示されているように、式ＸＬＶＩＩの化合物は、ステップ（１）において酸が介在するＢｏｃ基の開裂を受けて、ステップ（２）において式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式（Ｒ４Ｃ（Ｏ））２Ｏの酸無水物、式Ｒ４ＯＣ（Ｏ）Ｃｌのアルキルクロロホルメート、式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化スルホニル、式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン酸無水物、式Ｒ４ＮＣＯのイソシアネート、または式Ｒ４ＮＣＳのイソチオシアネートにより官能化することができる第二級アミンを生じ、Ｒ４が上で定義した通りであり、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−である式ＸＬＩＸの化合物を与えることができる。多数の、酸塩化物、アルキルクロロホルメート、塩化スルホニル、スルホン酸無水物、イソシアネート、およびイソチオシアネートが市販されており、その他は既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。この反応は、酸塩化物、アルキルクロロホルメート、塩化スルホニル、スルホン酸無水物、イソシアネート、またはイソチオシアネートを、クロロホルムなどの適当な溶媒中の式ＸＬＶＩＩＩのアミンの溶液または懸濁液に加えることによって都合よく行うことができる。この反応は、周囲温度で行うことができる。
【０１７５】
さらに、反応スキームＶＩにおける式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、その第二級アミンのアルキル化を受けることができる。ステップ（３）において、式ＸＬＶＩＩＩの化合物は、アルデヒド、ハロゲン化アルキルまたはアルキルトリフレートと反応してＲ８が、上で定義したものである式Ｌの化合物を与えることができる。例えば、式ＸＬＶＩＩＩの化合物をメタノールなどの適切な溶媒中で、ホルムアルデヒド水溶液およびシアノホウ化水素ナトリウムなどの還元剤で処理することにより、Ｒ８がメチル基である式Ｌの化合物が生じる。
【０１７６】
反応スキームＶＩ
【０１７７】
【化６５】
2008538550.tif 000034
式ＬＩＩＩの中間体は反応スキームＶＩＩに従って調製することができ、式中、Ｒ１、Ｘ、およびＺは、上で定義した通りである。
【０１７８】
反応スキームＶＩＩのステップ（１）において、式ＬＩのケトンは、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジエチルと反応して式ＬＩＩのオレフィンを与える。この反応は、エタノールおよび水などの適当な溶媒または溶媒混合物中の水酸化カリウムなどの塩基の溶液に、式ＬＩのケトンおよび（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジエチルを加えることによって行うことができる。この反応は、周囲温度より下の温度、例えば０℃で行うことができる。
【０１７９】
反応スキームＶＩＩのステップ（２）において、式ＬＩＩのオレフィンは、従来の方法を用いて誘導体化する。Ｘが結合であり、Ｒ１が水素である式ＬＩＩの化合物は、そのオレフィンを従来の不均一系水素化条件を用いて還元することにより調製することができる。また、式ＬＩＩの化合物は、四塩化チタンの存在下で、ピバロニトリルで処理することができ、得られたニトリル置換化合物は、通常の方法によりＸが結合であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である式ＬＩＩＩの化合物に変換することができる。式ＬＩＩの化合物は、また、水酸化アンモニウム、続いてジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルにより処理して、Ｘが結合であり、Ｒ１が−ＮＨＢｏｃである式ＬＩＩＩの化合物を与えることができ、これは脱保護して反応スキームＶＩの方法に従って処理し、さまざまなその他の化合物を提供することができる。
【０１８０】
反応スキームＶＩＩ
【０１８１】
【化６６】
2008538550.tif 000035
実施形態によっては、本発明の化合物は、反応スキームＶＩＩＩに従って調製することができ、式中、ＲＡ２、ＲＢ２、Ｒ２、およびＺは、上で定義した通りである。
【０１８２】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）において、式ＬＩＩのオレフィンは、シュウ酸ジエチルと縮合して、式ＬＩＶのケトエステルを与える。この反応は、反応スキームＩＩＩのステップ（１）に記載のようにして行うことができる。
【０１８３】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（２）において、式ＬＩＶのケトエステルは、式Ｒ２ＮＨＮＨ２のヒドラジンと反応して式ＬＶのカルボン酸ピラゾールを与える。この反応は、反応スキームＩＩＩのステップ（２）に記載のようにして行うことができる。
【０１８４】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（３）において、式ＬＶのカルボン酸ピラゾールは、式ＬＶＩのピラゾールカルボキサミドに変換させる。この反応は、反応スキームＩＩＩのステップ（３）に記載のようにして行うことができる。
【０１８５】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（４）において、式ＬＶＩの化合物中のオレフィン結合は、酸化して式ＬＶＩＩのエポキシドを与える。この反応は、式ＬＶＩのクロロホルムなどの適当な溶媒中の懸濁液を３−クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより行うことができる。この反応は、周囲温度で行うことができる。
【０１８６】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（５）において、式ＬＶＩＩの化合物中のエポキシド環は、開裂して式ＬＶＩＩＩのヒドロキシ置換ピラゾールカルボキサミドを与える。この反応は、式ＬＶＩＩの化合物のエタノールなどの適当な溶媒中の溶液を、パラジウム炭素およびギ酸アンモニウムで処理することにより行うことができる。この反応は、周囲温度で行うことができる。
【０１８７】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（６）において、式ＬＶＩＩＩのピラゾールカルボキサミドは、脱水されて式ＬＩＸのピラゾールカルボニトリルとなる。この反応は、反応スキームＩＩＩのステップ（４）に記載のようにして行うことができる。
【０１８８】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（７）から（９）において、式ＬＩＸのピラゾールカルボニトリルは、式ＬＸのピラゾール［３，４−ｃ］キノリンまたはピラゾール［３，４−ｃ］ナフチリジンに変換される。この変換は、反応スキームＩＩＩのステップ（５）から（７）に記載の方法を用いて行うことができる。
【０１８９】
反応スキームＶＩＩＩ
【０１９０】
【化６７】
2008538550.tif 000036
実施形態によっては、本発明の化合物は、反応スキームＩＸに従って調製することができ、式中、ＲＡ２、ＲＢ２、Ｒ２、およびＺは、上で定義した通りである。
【０１９１】
反応スキームＩＸのステップ（１）において、式ＬＩＸのピラゾロカルボニトリル中のヒドロキシ基は、フルオロ基と置換されて式ＬＸＩのピラゾロカルボニトリルを与える。この反応は、式ＬＩＸの化合物のジクロロメタンなどの適当な溶媒中の溶液を［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリドで処理することにより行うことができる。このトリフルオリドは、管理された方法の中で例えば０℃といった周囲より低い温度で加える。
【０１９２】
反応スキームＩＸのステップ（２）から（４）において、式ＬＸＩのピラゾールカルボニトリルは、式ＬＸＩＩのピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンまたはピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジンに変換される。この変換は、反応スキームＩＩＩのステップ（５）から（７）に記載の方法を用いて行うことができる。
【０１９３】
反応スキームＩＸ
【０１９４】
【化６８】
2008538550.tif 000037
本発明の化合物は、また、当業者には明らかであろうが、反応スキームＩからＩＸに示した経路の変形を用いて調製することもできる。例えば、Ｚが−Ｎ（Ｂｏｃ）−である式ＬＩＩの化合物は、反応スキームＶＩＩのステップ（１）の方法に従って１−Ｂｏｃ−４−ピペリジノンから容易に調製することができる。次に反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）から（６）を使用して、Ｚが−Ｎ（Ｂｏｃ）−である式ＬＩＸの化合物を調製することができる。そのＢｏｃ基は、次いで開裂することができ、得られたアミンを、反応スキームＶＩのステップ（１）および（２）に記載の方法に従って、酸塩化物、アルキルクロロホルメート、塩化スルホニル、スルホン酸無水物、イソシアネート、またはイソチオシアネートで処理することができる。これらのＢｏｃ除去およびアミン官能化のステップは、反応スキームＶＩＩＩのステップ（７）における臭素化後、または反応スキームＩＸのステップ（１）および（２）の後で都合よく行うことができる。最後に、反応スキームＶＩＩＩのステップ（８）および（９）または反応スキームＩＸのステップ（３）および（４）のカップリングおよび閉環方法を使用して、Ｚが−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−である式ＬＸおよびＬＸＩＩの化合物をそれぞれ与えることができる。
【０１９５】
実施形態によっては、本発明の化合物は、反応スキームＸに従って調製することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、Ｇ１、Ｚ、およびｍは、上で定義した通りである。式Ｉのピラゾロ化合物のアミノ基は、従来の方法によって、アミド、カルバメート、尿素、アミジン、または別の加水分解できる基などの官能基に変換することができる。このタイプの化合物は、アミノ基中の水素原子を、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）−Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１，または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１などの基により置換することによって製造することができ、ここでＲ’およびＲ”は、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであって、それぞれ非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜４アルキレニル、ヘテロアリールＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択された１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、但し、Ｒ”は、水素であってもよく；各α−アミノアシル基は、ラセミ体のアミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸から独立に選択され；Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはベンジルであり；Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキレニル、アミノＣ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜４アルキレニル、またはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜４アルキレニルであり；Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルである。特に有用な式ＸＩＩＩの化合物は、１〜１０個の炭素原子を含有するカルボン酸から誘導されたアミド、アミノ酸から誘導されたアミド、および１〜１０個の炭素原子を含有するカルバメートである。この反応は、例えば、式Ｉの化合物を、クロロギ酸エチルまたは塩化アセチルなどのクロロギ酸エステルまたは酸塩化物と、トリエチルアミンなどの塩基が存在するジクロロメタンなどの適当な溶媒中で、室温で混合することにより行うことができる。
【０１９６】
反応スキームＸ
【０１９７】
【化６９】
2008538550.tif 000038
実施形態によっては、本発明の化合物は、反応スキームＸＩに従って調製することができ、式中、Ｒ２、ＲＡ、ＲＢ、Ｇ２、Ｚ、およびｍは、上で定義した通りである。式ＬＸＩＩＩのアルコール基の水素原子は、従来の方法を用いてＣ１〜６アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ１〜６アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ１〜６アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシカルボニル）アミノメチル、スクシノイル、Ｃ１〜６アルカノイル、α−アミノＣ１〜４アルカノイル、アリールアシル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、およびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置き換えることができ、ここで各α−アミノアシル基は、ラセミ体のアミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸から独立に選択される。特に有用な式ＸＩＶの化合物は、１〜６個の炭素原子を含有するカルボン酸、非置換または置換安息香酸エステル、または天然素材のアミノ酸から製造されるエステルである。
【０１９８】
反応スキームＸＩ
【０１９９】
【化７０】
2008538550.tif 000039
実施形態によっては、本発明の化合物は、以下の実施例に記載されている合成経路を用いて調製することができる。
【０２００】
医薬品組成物および生物活性
本発明の医薬品組成物は、上記の化合物または塩の治療効果のある量を薬剤的に許容できる担体との組み合わせで含有する。
【０２０１】
用語「治療効果のある量」および「有効量」とは、サイトカインの誘導、免疫修飾、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性などの治療または予防効果を誘発するのに十分な該化合物または塩の量を意味する。本発明の医薬品組成物において使用される化合物または塩の正確な量は、その化合物または塩の物理的および化学的性質、担体の性質、および意図した投与方式など当業者には知られている要因に従って変化する。
【０２０２】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１キログラム当り約１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）から１キログラム当り約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは１キログラム当り約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から５ｍｇ／ｋｇの該化合物または塩の投与量を患者に与えるために十分な有効成分またはプロドラッグを含有する。
【０２０３】
他の実施形態においては、本発明の組成物は、デュボアメソッド（Ｄｕｂｏｉｓ  ｍｅｔｈｏｄ）により計算された、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２の投与量を与えるのに十分な有効成分またはプロドラッグを含有する［患者の体の表面積（ｍ２）は患者の体重を用いて計算され、ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４］が、特定の実施形態においてはこの方法はこの範囲外の投与量の化合物もしくは塩または組成物を投与することによって実施することができる。これらの実施形態のいくつかにおいて、該方法は、患者に約０．１ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２までの投与量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２から約１．２ｍｇ／ｍ２までの投与量を与えるのに十分な化合物を投与することを含む。
【０２０４】
さまざまな剤形、例えば、錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、非経口製剤、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル製剤、経皮貼布剤、経粘膜貼布剤などを使用することができる。これらの剤形は、従来の薬学的に受容可能な担体および添加剤と共に、有効成分を担体と結び付けるようにするステップを一般に含む従来の方法を用いて調製することができる。
【０２０５】
本発明の化合物または塩は、治療計画における単一の治療薬として投与することができ、あるいは本明細書に記載の化合物または塩は、互いの組み合わせまたはさらなる免疫反応修飾因子、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどを含む他の活性因子との組み合わせで投与することもできる。
【０２０６】
本発明の化合物または塩は、以下に示す試験に従って実施した実験において一定のサイトカインの生成を誘導することを示している。これらの結果は、これらの化合物または塩が、多数の異なる様式で免疫反応を調節してそれらをさまざまな障害の治療に役立つようにするために有用であることを示している。
【０２０７】
本発明の化合物または塩の投与によって生成を誘導することができるサイトカインとしては、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびにいくつかのインターロイキン（ＩＬ）を一般に含む。本発明の化合物または塩によってその生合成が誘導されるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２、ならびにさまざまなその他のサイトカインが挙げられる。他にいろいろの作用がある中でも特に、これらおよびその他のサイトカイン類は、ウイルスの産生および腫瘍細胞の増殖を阻止することができ、これらの化合物または塩をウイルス性疾患および腫瘍性疾患の治療に役立たせる。従って、本発明は、動物におけるサイトカインの生合成を誘導する方法であって、本発明の化合物または塩の有効量を動物に投与することを含む方法を提供する。サイトカインの生合成の誘導のために化合物または塩を投与される動物は、下記のような疾患、例えばウイルス性疾患または腫瘍性疾患を有していてもよく、該化合物または塩の投与によって治療上の処置を提供することができる。別法では、該化合物または塩は、動物が疾患に罹る前に該化合物または塩の投与が予防的治療を提供できるように動物に投与することができる。
【０２０８】
サイトカインの産生を誘導する能力に加えて、本明細書に記載の化合物または塩は、先天性免疫反応のその他の側面に影響を及ぼすことができる。例えば、ナチュラルキラー細胞活性を刺激することができ、これはサイトカインの誘導による効果であり得る。該化合物または塩は、また、マクロファージを活性化し、それは順に一酸化窒素の分泌およびさらなるサイトカインの産生を促す。さらにまた、該化合物または塩は、Ｂリンパ球の増殖および分化を引き起こすことができる。
【０２０９】
本明細書に記載の化合物または塩は、また、後天的免疫反応への効果も有することができる。例えば、ヘルパーＴ１型（ＴＨ１）サイトカインＩＦＮ−γの産生を間接的に誘導することができ、ヘルパーＴ２型（ＴＨ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生を該化合物または塩の投与によって阻止することができる。
【０２１０】
疾患の予防上のまたは治療上の処置のためであれ、先天性免疫または後天的免疫を生じさせるためであれ、該化合物もしくは塩または組成物は、単独で、または１つまたは複数の活性成分例えばワクチンアジュバントなどと組み合わせて投与することができる。他の成分と共に投与する場合、該化合物もしくは塩または組成物および他の１つの成分または複数の成分は、別々に、同時にではあるが溶液中など単独で、あるいは同時に例えば（ａ）共有結合により一緒にするかまたは（ｂ）非共有結合的に例えばコロイド懸濁液中で一緒にして投与することができる。
【０２１１】
本明細書で特定される化合物もしくは塩または組成物を処理剤として使用できる状態としては、
（ａ）ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡もしくはワクシニア、または伝染性軟属腫などのオルトポックスウイルス）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えばインフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えばＳＡＲＳ）、パポーバウイルス（例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅、または足底疣贅の原因となるものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、またはレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）による感染に由来する疾患など；
（ｂ）細菌性疾患、例えば、細菌の属、例えばエシェリキア、エンテロバクター、サルモネラ、スタヒロコックス、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラシア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、またはボルデテラによる感染に由来する疾患など；
（ｃ）その他の感染症、例えば、クラミジア感染症、真菌症（カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎を含むがこれらには限定されない）、または寄生虫症（マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染症を含むがこれらには限定されない）など；
（ｄ）腫瘍性疾患、例えば、上皮内腫瘍、子宮頚部形成異常、光線角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ヒジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、およびヘアリー細胞白血病を含むがこれらには限定されない白血病、ならびにその他の癌など；
（ｅ）ＴＨ２媒介アトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群など；
（ｆ）一定の自己免疫疾患、例えば、全身性エリエリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状ループス、円形脱毛症など；および
（ｇ）創傷修復、例えば、ケロイド形成およびその他のタイプの瘢痕の阻止作用と関係する疾患（例えば、慢性の創傷を含む創傷治癒の増進）
を挙げられるが、これらには限定されない。
【０２１２】
さらに、本明細書で確認される化合物または塩は、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水疱、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、ブタコレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、およびアルツハイマー病に関連して使用するために、体液性免疫反応および／または細胞性免疫反応のいずれかを高める任意の物質、例えば、生きているウイルス性、細菌性、または寄生性の免疫原；不活性化されたウイルス性、腫瘍由来、原生動物、有機体由来、真菌性、または細菌性の免疫原；トキソイド；毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自己ワクチン；組み換えタンパク質などと共に使用するワクチンアジュバントとして有用であり得る。
【０２１３】
本明細書で確認される化合物または塩は、免疫機能に障害のある個人において特に助けとなり得る。例えば、化合物または塩は、例えば臓器移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者における細胞性免疫の抑制後に起こる日和見感染症および腫瘍を治療するために使用することができる。
【０２１４】
かくして、１つまたは複数の上記疾患もしくは疾患の種類、例えば、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患は、それを必要とする（疾患を有する）動物において、本発明の化合物または塩の治療効果のある量をその動物に投与することによって処置することができる。
【０２１５】
動物は、また、本明細書に記載の化合物または塩の有効量をワクチンアジュバントとして投与することにより予防接種することができる。１実施形態においては、本明細書に記載の化合物または塩の有効量をワクチンアジュバントとして動物に投与するステップを含む動物への予防接種の方法が提供される。
【０２１６】
サイトカイン生合成を誘導するのに有効な化合物または塩の量は、単球、マクロファージ、樹枝状細胞およびＢ細胞などの１つまたは複数の細胞の種類が、１つまたは複数のサイトカイン、例えば、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２など、かかるサイトカインのバックグラウンドレベルを超えて増加する（誘導する）量を産生することを引き起こすのに十分な量である。その正確な量は、当該技術分野で知られている要因によって変動するであろうが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの投与量であることが予想される。他の実施形態においては、その量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２（上記のデュボアメソッドにより計算）の投与量であることが予想されるが、特定の実施形態においてはサイトカイン生合成の誘導または阻止はこの範囲の外の投与量で化合物または塩を投与することにより実施され得る。これらの実施形態のいくつかにおいて、該方法は、患者に約０．１ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２の投与量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２から約１．２ｍｇ／ｍ２の投与量を提供するのに十分な化合物もしくは塩または組成物を投与することを含む。
【０２１７】
本発明は、また、本発明の化合物または塩の有効量を動物に投与するステップを含む動物におけるウイルス感染を治療する方法および動物における腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。ウイルス感染を治療または阻止するために有効な量は、未治療の対照動物と比較して、ウイルス傷害、ウイルス量、ウイルス産生の割合、および死亡率などのウイルス感染の１つまたは複数の徴候の減少をもたらす量である。上記治療に対して有効な正確な量は、当該技術分野で知られている要因によって変動するであろうが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの投与量であることが予想される。腫瘍性の状態を治療するために有効な化合物または塩の量は、腫瘍の大きさまたは腫瘍増殖巣の数の減少をもたらす量である。この場合もやはり、正確な量は、当該技術分野で知られている要因によって変動するであろうが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの投与量であることが予想される。他の実施形態においては、その量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２（上記のデュボアメソッドにより計算）の投与量であることが予想されるが、実施形態によってはこれらの方法のどちらもこの範囲の外の投与量で化合物または塩を投与することにより実施され得る。これらの実施形態のいくつかにおいて、該方法は、患者に約０．１ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２の投与量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２から約１．２ｍｇ／ｍ２の投与量を提供するのに十分な化合物または塩を投与することを含む。
【０２１８】
本明細書に特に記載されている製剤および用途に加えて、本発明の化合物に適するその他の製剤、用途、および投与装置が、例えば、国際公開第０３／０７７９４４号および同第０２／０３６５９２号、米国特許第６２４５７７６号、米国特許出願公開第２００３／０１３９３６４号、同第２００３／１８５８３５号、同第２００４／０２５８６９８号、同第２００４／０２６５３５１号、同第２００４／０７６６３３号、および同第２００５／０００９８５８号に記載されている。
【０２１９】
本発明の目的および利点を以下の実施例によってさらに示すが、これらの実施例に列挙されている特定の物質およびその量、ならびにその他の条件および詳細は、本発明をあまり限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０２２０】
以下の実施例においてはシリカゲルに基づく自動フラッシュクロマトグラフィーを、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（米国バージニア州シャーロッツビルのＢｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃから入手可能な自動化高性能フラッシュ精製用製品）またはＩＮＴＥＬＬＩＦＬＡＳＨフラッシュクロマトグラフィーシステム（米国ウィスコンシン州バーリントンのＡｎａＬｏｇｉｘ，Ｉｎｃから入手可能な自動フラッシュ精製システム）を用いて行った。各精製のために用いた溶離液は、実施例中に示す。いくつかのクロマトグラフィー分離においては、クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（ＣＭＡ）の８０／１８／２（ｖ／ｖ／ｖ）の溶媒混合物を溶離液の極性成分として使用した。これらの分離においてはＣＭＡをクロロホルムと指示されている比率で混合した。
【０２２１】
（実施例１）
１−［（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］シクロブタノール
【０２２２】
【化７１】
2008538550.tif 000040
パートＡ
シクロオキサ酢酸エチル（２２．５３ｇ、０．１６５ｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の溶液を、２−メチルインドール（１９．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびピリジン（１４．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の冷却（０℃）した溶液に１５分間かけて加えた。この反応物を窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。ジエチルエーテルのほとんどが２時間の反応時間の終わりまでに蒸発し、固体がそこに残った。水（１００ｍＬ）を加え、その固体を濾過により分離し、１：１のジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄した。その固体（２７．９ｇ）を次に沸騰しているトルエン（２５０ｍＬ）に溶解し、６℃まで冷却して再結晶させた。その結晶を濾過して単離し、トルエンで洗浄し、真空濾過漏斗上で２時間かけて乾燥し、７５℃の水を加えて５分間完全に粉砕し、濾過して単離し、濾過漏斗上で３時間かけて乾燥してさび色の粉末として１７．８ｇの（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸エチルを得た。
【０２２３】
パートＢ
（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（６．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびプロピルヒドラジンオキサレート（１０．８ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を、塩化アセチル（５．１８ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に加え、その反応物を窒素下で、４２．５時間加熱して還流させた。エタノールを減圧下で除去し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を撹拌し、得られた固体を濾過して単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で９０分間乾燥して暗色の半固体を得た。その粗生成物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）と共に撹拌し、濾過して単離し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して６．１０ｇのオレンジ色の固体を与え、それを沸騰しているアセトニトリル（５０ｍＬ）と共に撹拌し、濾過して単離し、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として５．１１ｇの１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オールを得た。
【０２２４】
パートＣ
１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オール（５．１１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）中の溶液を３０分間加熱して還流させ、そのまま室温まで冷却し、２日間撹拌した。その反応混合物を撹拌しながら氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、濃水酸化アンモニウム（１６９ｍＬ）および氷を加えた。存在した固体を濾過して単離し、水で洗浄し、自動フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中５％〜２５％のＣＭＡで溶離）により精製した。得られたオレンジ色の固体（５．５ｇ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）から再結晶させた。その結晶をアセトニトリルで洗浄し、５時間乾燥して、３．８５ｇの４−クロロ−１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを融点１４５〜１４７℃の白色固体として得た。
分析  Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｃｌに対する計算値：Ｃ，６４．７４；Ｈ，５．４３；Ｎ，１６．１８。実測値：Ｃ，６４．５０；Ｈ，５．６４；Ｎ，１６．２０。
この生成物を別の作業による物質と合体した。
【０２２５】
パートＤ
Ｐａｒｒ社製容器に４−クロロ−１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（４．３１ｇ）およびアンモニアのメタノール中の溶液（７Ｎの５０ｍＬ）を仕込んだ。この反応物を１５０℃で２４時間加熱し、そのまま室温まで冷却した。大部分のメタノールを減圧下で除去し、水を加えた。形成された沈殿を濾過して単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥し、３．８ｇの１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを白色固体として得た。
【０２２６】
パートＥ
１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（３．７８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（８．６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の溶液を、１４時間加熱して還流させ、そのまま室温まで冷却した。ＴＨＦを減圧下で除去し、その残留物をＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステムを用いるクロマトグラフィーにより（ヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離）、続いてｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて精製した。その結晶を、ヘキサンで洗浄し、真空濾過漏斗上で２時間乾燥して、６．４６ｇの１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）をオフホワイトの固体として得た。
【０２２７】
パートＦ
１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）（１．３２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中の溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ溶液の７．０６ｍＬ）を８分の時間をかけて加え、得られた暗色の溶液を、−７８℃で４０分間撹拌した。シクロブタノン（１．０５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を２分の時間をかけて加え、−７８℃の浴を０℃の浴と交換した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。その残留物（１．３ｇ）を、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで２Ｍの塩酸中で３０分間煮沸させた。その溶液をそのまま一晩室温まで冷却し、次いで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。得られた溶液をクロロホルムで４回抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。その残留物（１．２ｇ）を自動フラッシュクロマトグラフィーにより２回精製し、アセトニトリルから再結晶させて、２９７ｍｇの１−［（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］シクロブタノールを融点１９１〜１９３℃の白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏに対する計算値：Ｃ，６９．６５；Ｈ，７．１４；Ｎ，１８．０５。実測値：Ｃ，６９．３５；Ｈ，７．１４；Ｎ，１８．１１。
【０２２８】
（実施例２）
４−［（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２２９】
【化７２】
2008538550.tif 000041
１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）（１．３２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中の溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃まで冷却した。ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ溶液の４．４ｍＬ）を５分の時間をかけて加え、得られた暗色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（９０１ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。−７８℃の浴を０℃の浴と交換し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機画分を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。その残留物（１．３ｇ）を、自動フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）により精製し、還流するエタノール中１Ｍの塩酸（５０ｍＬ）中で１時間加熱した。その溶液をそのまま室温まで冷却し、次いで２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。得られた溶液をクロロホルムで４回抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。その残留物（１．２ｇ）を自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリルから再結晶させて、４３０ｍｇの４−［（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを融点２０９〜２１１℃の白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対する計算値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，７．１１；Ｎ，１６．４６。実測値：Ｃ，６６．９８；Ｈ，７．１７；Ｎ，１６．３９。
【０２３０】
（実施例３）
２−プロピル−ｌ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【０２３１】
【化７３】
2008538550.tif 000042
パートＡ
水酸化カリウム（４．６６ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１８１ｍＬ）および水（４５ｍＬ）中の溶液を、約０℃に冷却した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４Ｈ−オン（７．５６ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）および（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジエチル（１６．１ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応物を、そのまま室温まで温め、５時間撹拌した。その反応混合物をブラインで洗浄し、有機層を分離した。水層を、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。その残留物を、ヘキサンおよびクロロホルム中の２０％の酢酸エチル中に溶解し、再び硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％〜４５％の酢酸エチルで溶離）により精製した。得られた無色の油状物を窒素気流下で乾燥して、８．０３ｇの１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデンアセトンを得た。
【０２３２】
パートＢ
１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデンアセトン（４．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中の溶液を、Ｐａｒｒ社製容器に加えた。その容器を窒素でパージし、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加えた。その容器を水素ガス圧力下（５０ｐｓｉ、３．４×１０５Ｐａ）で約１０分間振とうさせ、その反応混合物をセライト濾過助剤の層を通して濾過した。その濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を窒素の気流下で乾燥し、３．８０ｇの１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセトンを無色の油状物として得た。
【０２３３】
パートＣ
１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアセトン（３．８０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（４．３０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のニート混合物を、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．８３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、一気に加え、続いてエタノール（１０ｍＬ）で濯いだ。その混合物を１時間撹拌し、約０℃に冷却し、酢酸（３０．０ｍＬ）で処理した。その混合物を５分間撹拌した後、シュウ酸プロピルヒドラジン（４．３８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を一気に加えた。その反応物をそのままゆっくり室温まで温めて一晩撹拌した。大部分の揮発性物質を減圧下で除去し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。その混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで４回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過して濃縮し、８．５ｇの黄色の油状物を得た。その油状物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルで溶離）により２回精製し、得られた黄白色の油状物を窒素の気流下で乾燥して６．４３ｇの１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキシエチルを得た。
【０２３４】
パートＤ
水酸化リチウム一水和物（３．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）を、１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキシエチル（６．４３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に加えた。その混合物を２０時間撹拌した。大部分の揮発物質を減圧下で除去し、水（１００ｍＬ）および酢酸（５２ｍＬ、９１０ｍｍｏｌ）を順次加えた。その溶液をほぼ０℃まで冷却した。５分後、白色固体が形成され、水（１００ｍＬ）をさらに加えた。その混合物を、３０分間撹拌し、固体を濾過して単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して、４．８８ｇの１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボン酸を白色固体として得た。
【０２３５】
パートＥ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．０６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボン酸（４．８８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．８７ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２４．４ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。その混合物を２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、濃水酸化アンモニウム（３．９ｍＬ）で処理した。沈殿が形成され、その混合物を０℃で３０分撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、その混合物をさらに１０分間撹拌した。その沈殿を濾過して単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して、４．０５ｇの１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミドを白色結晶として得た。
【０２３６】
パートＦ
無水トリフルオロ酢酸（２．５０ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍＬ）中の溶液を、１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボキサミド（４．０５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８９ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍＬ）中の０℃の溶液に１０分間にわたって加えた。その添加が完了した後、冷却浴を取り除き、その溶液を３時間撹拌した。その溶液を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その水層をｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。その有機層を合わせ、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％〜７０％の酢酸エチルで溶離）により精製して、３．９８ｇの１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボニトリルを黄白色油状物として得た。
【０２３７】
パートＧ
酢酸カリウム（３．９３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および臭素（３．５８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボニトリル（３．９８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の酢酸（３２ｍＬ）の溶液に順次加えた。その反応物を室温で４０時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液を、その反応物が無色になるまで加えた。大部分の酢酸を減圧下で除去し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加えた。形成された沈殿を濾過して単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して、４．９１ｇの４−ブロモ−１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボニトリルを白色固体として得た。
【０２３８】
パートＨ
２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．３９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボニトリル（１．２５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１５ｍＬ）、および水（７．５ｍＬ）の混合物に順次加えた。そのフラスコを真空下に置き、窒素の充填を４回繰り返した。その反応物を窒素雰囲気下で、９５℃で１時間加熱した。その反応物をそのまま室温まで冷却し、水とｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。水層を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体（１．７５ｇ）を得た。その粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルで溶離）により精製して薄オレンジ色の固体として１．１０ｇの４−（２−アミノフェニル）−１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボニトリルを得た。
【０２３９】
パートＩ
塩化アセチル（５０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍｌ）と共に撹拌し、得られた溶液をパートＨからの物質に加えた。得られた溶液を、還流温度で１６時間加熱した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍの３０ｍＬ）を加え、次いで大部分のエタノールを減圧下で除去した。水を加え、現れた固体を濾過して単離し、水で洗浄した。その粗生成物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％〜２５％のＣＭＡで溶離）と、続いての酢酸エチルからの再結晶とにより精製した。その結晶を真空濾過漏斗上で２．５時間乾燥させて、８５３ｍｇの２−プロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２１８〜２２０℃の白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，７．４６；Ｎ，１７．２７。実測値：Ｃ，７０．１１；Ｈ，７．７２；Ｎ，１７．２８。
【０２４０】
（実施例４）
２−プロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
【０２４１】
【化７４】
2008538550.tif 000043
パートＡ
ｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメートは、文献の手順から得ることができ（Ｍｏｒａｃｚｅｗｓｋｉ，  Ａ．  Ｌ．ら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、１９９８年、６３巻、７２５８頁）、または以下の方法により調製することができる。窒素雰囲気下、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液の２２５ｍＬ）を、２０分間にわたって２−アミノピリジン（１０．６１ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に加えた。その溶液を２５分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（２４．６０ｇ、１１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと加え、その反応物をそのまま室温までゆっくりと温めて一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、その残留物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）と０．１Ｍの塩酸（２５０ｍＬ）の間で分配した。その有機層を分離し、０．１Ｍの塩酸（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、およびブライン（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（８０：２０のヘキサン／酢酸エチルで溶離）により精製して、１７．４３ｇのｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメートを白色固体として得た。
【０２４２】
パートＢ
窒素雰囲気下で、ｔ−ブチルＮ−（２−ピリジル）カルバメート（１５．７１ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（２５．３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの溶液８１ｍＬ）を２０分間にわたって滴下して加えた。その溶液を１０分間撹拌し、次いでその滴下漏斗をさらなるＴＨＦ（２０ｍＬ）で濯いだ。その溶液を−６℃まで温め、２時間撹拌し、再び−７８℃に冷却した。ホウ酸トリイソプロピル（５７．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。得られた溶液を、０℃まで温め、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液（５００ｍＬ）中に注いだ。形成された黄色の固体をジエチルエーテル（３００ｍＬ）と共に撹拌し、濾過して単離し、ジエチルエーテルと水により洗浄し、一晩空気乾燥して、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸を黄色固体として得た。
【０２４３】
パートＣ
塩酸（１Ｍの１０ｍＬ）を、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸の溶液に加え、得られた混合物を、８０℃で４５分間加熱し、そのまま室温まで冷却した。炭酸カリウム（３．８７ｇ、２７．９５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、次いでＤＭＥ（２０ｍＬ）、４−ブロモ−１−プロピル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．７０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコを真空下に置き、窒素の充填を３回繰り返した。その反応物を窒素雰囲気下で、９５℃で一晩加熱した。その反応物をそのまま室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。その残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮して黄白色の固体を得た。その粗生成物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の０％〜３０％のＣＭＡで溶離）と、それに続くアセトニトリル（３０ｍＬ）からの再結晶により精製した。その結晶を冷アセトニトリルで洗浄し、６０℃の真空オーブン中で一晩乾燥して、０．４３ｇの２−プロピル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミンを融点２５２〜２５５℃の白色針状結晶として得た。
分析  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏに対する計算値：Ｃ，６６．４４；Ｈ，７．１２；Ｎ，２１．５２。実測値：Ｃ，６６．２１；Ｈ，７．３５；Ｎ，２１．５４。
【０２４４】
（実施例５）
２−（２−メトキシエチル）−ｌ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【０２４５】
【化７５】
2008538550.tif 000044
パートＡ
実施例３のパートＢで記載した方法を、ｌ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデンアセトン（４．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）で繰り返し、得られたｌ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４Ｈ−イルアセトンをシュウ酸ジエチル（４．６６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）と混合し、ナトリウムｔ−ブトキシド（３．０７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２２ｍＬ）中の溶液に加えた。反応は、以下の修正をした実施例３のパートＣに記載した方法に従って実施した。エチルヒドラジンシュウ酸塩の代わりにヒドロキシエチルヒドラジン（２．４３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を使用した。抽出をクロロホルムで７回行い、粗生成物は、精製しなかった。１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシエチル（８．２ｇ）を、粘稠な黄色の油状物として得た。
【０２４６】
パートＢ
パートＡからの物質のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、窒素下でほぼ０℃まで冷却し、ヨードメタン（４．１２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％のもの１．１６ｇ）を、２分間にわたって加えた。その混合物を０℃で２０分間撹拌し、そのまま室温まで温めて一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、その混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで４回抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して１０ｇの黄色油状物を得た。その油状物を自動フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）により精製して、５．２０ｇの１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシエチルを黄白色の油状物として得た。
【０２４７】
パートＣ
水酸化リチウム一水和物（２．９４ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を、１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシエチル（５．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。その混合物を一晩撹拌した。大部分の揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸（４０ｍＬ）および水を加えた。その溶液をほぼ０℃まで冷却し、１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その残留物を水とクロロホルムの間で分配した。その水層を分離し、クロロホルムで４回抽出し、次いで１Ｍの塩酸を加えてｐＨ４に調節した。水性画分を再びクロロホルムで４回抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物をヘプタンに２回溶解して濃縮し、トルエンに２回溶解して濃縮し、幾分かのトルエンと３モル％の酢酸を含有する１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得た。
【０２４８】
パートＤ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．６９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を、パートＣからの物質および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．６１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７．１ｍＬ）中の室温の溶液に加えた。その混合物を１時間撹拌し、氷浴中で冷却し、濃水酸化アンモニウム（３．５ｍＬ）で処理した。沈殿が形成され、その混合物を０℃で１５分間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、その混合物を撹拌した。その沈殿物を濾過して単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して、１．４４ｇの１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色固体として得た。濾液をクロロホルムで６回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物をキシレンに２回溶解して減圧下で濃縮し、次いでヘキサン中の５０％酢酸エチルの混合物（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）から再結晶化させた。その結晶を真空濾過漏斗上で一晩乾燥して、さらなる２．０２７ｇの１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色板状物として得た。
分析  Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５８．４１；Ｈ，７．９２；Ｎ，１５．７２。実測値：Ｃ，５８．５２；Ｈ，７．８９；Ｎ，１５．８６。
【０２４９】
パートＥ
以下の修正をした実施例３のパートＦに記載した方法を用いて、１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３．４１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３．８６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の存在下で無水トリフルオロ酢酸（１．９８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）により処理した。抽出は、クロロホルムで４回行い、自動フラッシュクロマトグラフィーカラムは、酢酸エチルで溶離した。１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．１６ｇ）を無色の油状物として得た。
【０２５０】
パートＦ
酢酸カリウム（３．１２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）および臭素（２．８４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３．１６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）中の溶液に加えた。その反応物を室温で１６時間撹拌した。その反応物が無色になるまで亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えた。水を加え、形成された沈殿を濾過して単離し、水で洗浄し、真空濾過漏斗上で乾燥して、３．７８ｇの４−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを約２モル％の酢酸を含有する白色固体として得た。
【０２５１】
パートＧ
炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．３９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．３１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。そのフラスコを真空下に置き、窒素の充填を４回繰り返した。その反応物を窒素雰囲気下、９５℃で９０分間加熱した。水層を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、濃縮して、黒い油状物（２．２ｇ）を得た。その粗生成物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）により精製し、１．１４ｇの４−（２−アミノフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを黄色のワックス状固体として得た。
【０２５２】
パートＨ
実施例３のパートＩに記載の方法を続けた。酢酸エチル（４０ｍＬ）からの再結晶化に続いて、その結晶を真空濾過漏斗上で１９時間乾燥して、７３６ｍｇの２−（２−メトキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点１８９〜１９０℃の白色結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対する計算値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，７．１１；Ｎ，１６．４６。実測値：Ｃ，６７．０３；Ｈ，７．２２；Ｎ，１６．５５。
【０２５３】
（実施例６）
２−（２−メトキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミン
【０２５４】
【化７６】
2008538550.tif 000045
塩酸（１Ｍの１０ｍＬ）を、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジルボロン酸（２．５９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を、８０℃で４５分間加熱し、そのまま室温まで冷却した。炭酸カリウム（３．６０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、次いでＤＭＥ（２０ｍＬ）、４−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１．７５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応は、実施例４のパートＣに記載したようにして行った。粗生成物を、熱濾過した後、自動フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の０％〜３５％のＣＭＡで溶離）と、続いてアセトニトリル（３０ｍＬ）から再結晶させることにより精製した。その結晶を冷アセトニトリルで洗浄し、６０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させ、０．１３ｇの２−（２−メトキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−アミンを融点２３０〜２３３℃の淡黄色針状結晶として得た。
分析  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２に対する計算値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，６．７９；Ｎ，２０．５１。実測値：Ｃ，６３．３７；Ｈ，６．８４；Ｎ，２０．５９。
【０２５５】
（実施例７）
ｌ−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【０２５６】
【化７７】
2008538550.tif 000046
パートＡ
２−オキソプロピルホスホン酸ジエチル（１２．８ｍＬ、１．１当量）を、テトラヒドロピラン−４−オン（６．０６ｇ、１．０当量）の撹拌されたエタノール（１４８ｍＬ）中の溶液に加え、次いでその混合物を氷浴で０℃に冷却した。水酸化カリウム（３．７４ｇ、１．１当量）の水（３８ｍＬ）溶液を、約２分間にわたって添加した。氷浴を取り外し、その反応混合物を３時間撹拌した。温度を２０℃に維持してエタノールの大部分を減圧下で除去し、約３２ｇの黄色の液体を得た。その液体を水（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機物を硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで温度を２０℃に維持しながら減圧下で濃縮し、１２．０５ｇの黄白色の液体を得た。この物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（２カラム体積に対してヘキサン中２０％の酢酸エチルで、５カラム体積にわたってヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチル勾配で、２カラム体積に対してヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶離）により精製して７．０２ｇの１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデンアセトンを得た。１Ｈ  ＮＭＲによる分析は、残留酢酸エチル（１４％）を含むきれいな生成物を示した。
【０２５７】
パートＢ
ナトリウムｔ−ブトキシド（５．２９ｇ、１．１当量）のエタノール（５１ｍＬ）中の溶液を、パートＡからの物質（１．０当量）およびシュウ酸ジエチル（７．４５ｍＬ、１．１当量）の混合物に加えた。パートＡからの物質およびシュウ酸ジエチルを含有していた容器をさらなるエタノール（２７ｍＬ）で濯ぎ、濯ぎ液を反応混合物に加えた。その反応混合物を２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。酢酸（５７ｍＬ）を加え、その混合物を５分間撹拌した。メチルヒドラジン（２．６４ｍＬ、１．０当量）を滴下して加えた。１５分後氷浴を取り外し、その反応混合物を一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム５０％水溶液（４５０ｍＬ）とジクロロメタン（２５０ｍＬ）の間で分配した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで周囲温度において減圧下で濃縮し、１１．７６ｇの黄色油状物を得た。この物質を自動フラッシュクロマトグラフィー（１カラム体積に対してヘキサン中３０％の酢酸エチルで、６カラム体積にわたってヘキサン中３０〜７０％の酢酸エチル勾配で、１カラム体積に対してヘキサン中７０％の酢酸エチルで溶離）により精製して、４．９９ｇの１−メチル−５−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシエチルを黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＴＬＣ、および１Ｈ  ＮＭＲによる分析は、残留酢酸エチル（１４％）を含むきれいな生成物を示した。
【０２５８】
パートＣ
水酸化ナトリウム（１．９９ｇ、２．５当量）の水（５ｍＬ）中の溶液を、パートＢからの物質（１．０当量）のエタノール（５０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えた。その反応混合物を３０分間撹拌し、次いで大部分のエタノールを減圧下で除去した。その残留物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈した。その水層を塩酸（１Ｍの５０ｍＬ）により酸性（ｐＨ約１〜２）にした。層を分離し、水層をジクロロメタンで逆抽出した（４×１２５ｍＬ）。合わせた有機物を硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで減圧下で濃縮して４．８２ｇの１−メチル−５−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得た。
【０２５９】
パートＤ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．２３ｇ、１．２当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、４．５８ｇ、１．２当量）を、パートＣからの物質（１．０当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に順次加えた。２５分後ＥＤＣが溶解した。１時間後その反応混合物を０℃まで冷却し、濃水酸化アンモニウム（５．３ｍＬ、４．０当量）を加えた。数分遅れて固体が形成された。その反応混合物を３０分間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで２０分間撹拌した。その固体を濾過して単離し、水で濯ぎ（２×２５ｍＬ）、次いで乾燥して、３．６９ｇの１−メチル−５−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色粉末として得た。
【０２６０】
パートＥ
３−クロロペルオキシ安息香酸（４．５１ｇ、７０％力価を基準として１．１当量）を、パートＤからの物質（１．０当量）のクロロホルム（８３ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に加えた。数分後溶液が得られた。その溶液を一晩撹拌し、さらなるクロロホルム（２７５ｍＬ）で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム：５％水酸化ナトリウムで洗浄した（２０：１、１×１５０ｍＬ、次いで１×１００ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、かさばる白色の発泡体を得た。この物質をエタノールから濃縮し、３．９４ｇの５−（１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクト−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０２６１】
パートＦ
パートＥからの物質（１．０当量）のエタノール（１７０ｍＬ）中の懸濁液を、固体のほとんどが溶解するまで温め、次いで３５℃まで冷却した。１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（５．２４ｇ、５．０当量）を順次加えた。その反応混合物をそのまま周囲温度まで冷却し、４時間撹拌した。その反応混合物をセライト濾過助剤の層を通して濾過した。その濾過ケーキをエタノール（３×２５ｍＬ）、メタノール（４×２５ｍＬ）、および１：１メタノール：クロロホルムで順次濯いだ（全体で約５００ｍＬ）。その濾液を減圧下で濃縮して５．７４ｇの白色固体を得た。その物質をエタノール（４５ｍＬ）と共に粉砕し、濾過して単離し、エタノールで濯ぎ（３×８ｍＬ）、次に乾燥して、３．１３ｇの５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色結晶性固体として得た。
【０２６２】
パートＧ
トリエチルアミン（５．１３ｍＬ、３．０当量）をパートＦからの物質の一部（２．９１ｇ、１．０当量）の撹拌された懸濁液に加えた。その混合物を０℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸（５．１４ｍＬ、３．０当量）を５分間にわたって滴下して加えた。その反応混合物を２時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で失活させ、次いでそのまま周囲温度まで温めた。水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を順次加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。その油状物をメタノール（８０ｍＬ）に溶解した。固体の炭酸カリウム（４２０ｍｇ、０．２５当量）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。塩酸水（７Ｍの１．７ｍＬ、１．０当量）を加え、その溶液を１０分間撹拌し、次いで大部分のメタノールを減圧下で除去した。その残留物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。その水層のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウムで７〜８に調節した。その層を分離し、水層をジクロロメタンで逆抽出した（２×７５ｍＬ）。合わせた有機物を硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、２．３７ｇの淡黄色の半固体を得た。この物質を、５：９５のメタノール：クロロホルム（１０ｍＬ）と共に粉砕した。固体を濾過して単離し、５：９５のメタノール：クロロホルムで濯ぎ（１×６ｍＬ、次いで１×２ｍＬ）５３６ｍｇの５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを白色固体（ロット１）として得た。その濾液を濃縮して粘稠な黄色の油状物を与え、それを温かなエタノール（約１５ｍＬ）から結晶化させた。固体を濾過して単離し、エタノールで濯ぎ（２×５ｍＬ）、次いで乾燥させて、３８０ｍｇの５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを柱体（ロット２）として得た。濾液を半固体まで濃縮した。この物質を自動フラッシュクロマトグラフィー（８カラム体積にわたって５：９５のメタノール：クロロホルムで溶離）により精製して、０．４７ｇの５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（ロット３）を白色固体として得た。
【０２６３】
パートＨ
パートＧからの物質（ロット１および２、１．０当量）のジクロロメタン（４１ｍＬ）中の溶液を、０℃まで冷却した。［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化硫黄（１．１４ｍＬ、１．５当量）を滴下して加えた。その反応混合物を４５分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で失活させ、そのまま周囲温度まで温めた。飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を順次加えた。層分離し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで周囲温度において減圧下で濃縮し、１．１９ｇの淡いオレンジ色の油状物を得た。この物質を自動フラッシュクロマトグラフィー（２カラム体積に対して２：１のヘキサン：ジクロロメタン中１０％の酢酸エチルで、８カラム体積にわたって２：１のヘキサン：ジクロロメタン中１０〜３０％の酢酸エチル勾配で、４カラム体積に対して２：１のヘキサン：ジクロロメタン中３０％の酢酸エチルで溶離）により精製して、４０１ｍｇの５−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを無色の油状物として与え、これを静置して結晶化させた。
【０２６４】
パートＩ
酢酸カリウム（４３７ｍｇ、２．５当量）を、パートＨからの物質（１．０当量）の酢酸（４ｍＬ）中の溶液に加えた。酢酸カリウムが溶解した後、臭素（０．１３ｍＬ、１．４当量）を滴下して加えた。得られた赤色の溶液を１８時間撹拌した。さらなる酢酸カリウム（２当量）、酢酸（０．５ｍＬ）、および臭素（１．４当量）を順次加えた。その反応混合物を２．５時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウムで無色になるまで加えて（約４ｍＬ）失活させた。その反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬを滴下して添加）で希釈した。得られた泡状懸濁液をジクロロメタン（５０ｍＬ）と混ぜ合わせた。その水層を、５％の水酸化ナトリウムにより約ｐＨ８に調節した。その層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで減圧下で乾燥して０．５９ｇの淡黄色固体を得た。大部分のその物質を１０：９０のメタノール：ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル上に装填し、次いで自動フラッシュクロマトグラフィー（３カラム体積に対してジクロロメタンで、５カラム体積にわたってはジクロロメタン中の０〜１０％の酢酸エチル勾配で、次いで１０カラム体積に対してはジクロロメタン中の１０％の酢酸エチルで溶離）により精製して、４７４ｍｇの４−ブロモ−５−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを白色固体として得た。
【０２６５】
パートＪ
水（２．５ｍＬ）を、パートＩからの物質（１．０当量）の１，２−ジメトキシエタン（７．５ｍＬ）中の撹拌された溶液に滴下して加えた。２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（４６０ｍｇ、１．７当量）および炭酸カリウム（７１２ｍｇ、３．３当量）を順次加えた。その反応混合物を窒素でパージし、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０２当量）を加えた。その反応混合物を７５℃で９時間加熱し、そのまま週末にかけて周囲温度まで冷却した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して２ｇの褐色の油状物を得た。この物質をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解させると沈殿が直ちに形成された。塩酸（７Ｍの０．９０ｍＬ、４．０当量）を加え、得られた溶液を７５℃で４時間加熱した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物を、ジクロロメタン（７５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の水性混合物の間で分配した。水層を分離し、次いでジクロロメタンで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせた有機物を硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで減圧下で濃縮して０．６６ｇの褐色の発泡体を得た。この物質を自動フラッシュクロマトグラフィー（１０カラム体積にわたってクロロホルム中０〜２０％のＣＭＡ勾配で、３カラム体積に対してはクロロホルム中２０％のＣＭＡで溶離）により精製し、２００ｍｇの黄褐色固体を得た。この物質を熱エタノール（約８ｍＬ）と共に粉砕し、濾過して単離し、エタノールで濯ぎ（３×５ｍＬ）、次いで乾燥して（０．１５トル（２０Ｐａ）、１３０℃、２時間）、１４３ｍｇの１−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２５２〜２５４℃の黄褐色粉末として得た。
【０２６６】
【化７８】
2008538550.tif 000047
（実施例８）
４−［（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２６７】
【化７９】
2008538550.tif 000048
パートＡ
酢酸カリウム（０．５２ｇ、２．５当量）を、５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル  （実施例７、パートＧ、ロット３、０．４７ｇ、１．０当量）の酢酸（７ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えた。この反応混合物を、すべての酢酸カリウムが溶解するまで撹拌した。臭素（０．１５ｍＬ、１．４当量）を滴下して加え、その反応物を１６時間撹拌した。その反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（４ｍＬ）により失活させ、次いで大部分の酢酸を減圧下で除去した。残留物を水（１５ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（約１０〜１２ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機物を硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、０．７２ｇの黄色固体を得た。この物質を自動フラッシュクロマトグラフィー（７カラム体積に対してクロロホルム中の３０％ＣＭＡで溶離）により精製して、５２８ｇの４−ブロモ−５−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを無色の粘着性の半固体として得た。
【０２６８】
パートＢ
パートＡからの物質（１．０当量）を、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．８当量）と結合させ、次いで実施例７パートＪの一般的方法を用いて環化させた。その粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（３カラム体積に対してクロロホルム中の２０％ＣＭＡで、１０カラム体積にわたってクロロホルム中の２０〜４０％のＣＭＡ勾配で、および３カラム体積に対してクロロホルム中の４０％ＣＭＡで溶離）により精製して、黄褐色の固体を得た。この物質を熱酢酸エチル（約８ｍＬ）と共に粉砕し、濾過して単離し、酢酸エチルで濯ぎ（３×５ｍＬ）、高真空下で乾燥して、１０６ｍｇの４−［（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを融点２６０〜２６２（分解）℃の黄褐色粉末を得た。
【０２６９】
【化８０】
2008538550.tif 000049
（実施例９）
２−エチル−１−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【０２７０】
【化８１】
2008538550.tif 000050
２−エチル−１−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを、実施例７のパートＡからＪの一般的方法に従い、パートＢにおけるメチルヒドラジンの代わりに、１．３当量のシュウ酸エチルヒドラジンを使用して調製した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（５カラム体積にわたってクロロホルム中の０〜２０％ＣＭＡ勾配で、および５カラム体積に対してはクロロホルム中２０％ＣＭＡで溶離）により精製して、１７０ｍｇの黄褐色の固体を得た。この物質をメタノール（約１２ｍＬ）と共に粉砕し、濾過して単離し、メタノールで濯ぎ（３×５ｍＬ）、高真空下で乾燥して、１１２ｍｇの２−エチル−１−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２７５〜２７７℃の黄褐色粉末として得た。
【０２７１】
【化８２】
2008538550.tif 000051
（実施例１０）
４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
【０２７２】
【化８３】
2008538550.tif 000052
パートＡ
２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）を、実施例１のパートＥの方法に従って、１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンの代わりに、２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（国際公開第２００５／０７９１９５号、実施例３５）を用いて調製した。その粗生成物をヘキサンと共に粉砕して、１３．３４ｇの２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）を白色粒状の固体として得た。
【０２７３】
パートＢ
２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）を、実施例２の方法に従い、１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）の代わりに２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）を用いて、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンと反応させた。粗生成物をアセトニトリルから再結晶させて、０．３４９ｇの４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを融点２５３〜２５５℃のオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７．２８（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対する計算値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，６．７９；Ｎ，１７．１６。実測値：Ｃ，６６．４５；Ｈ，７．０５；Ｎ，１７．２４。
【０２７４】
（実施例１１）
ｌ−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロヘキサノール
【０２７５】
【化８４】
2008538550.tif 000053
ｌ−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロヘキサノールを、実施例１パートＦの方法に従い、１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）の代わりに２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）を、シクロブタノンの代わりにシクロヘキサノンを使用して調製した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶させて、０．５６０ｇの１−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロヘキサノールを、融点２１１．５〜２１３℃の白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５．２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，７．４６；Ｎ，１７．２７。実測値：Ｃ，７０．１９；Ｈ，７．５７；Ｎ，１７．３５。
【０２７６】
（実施例１２）
ｌ−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロペンタノール
【０２７７】
【化８５】
2008538550.tif 000054
ｌ−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロペンタノールを、実施例１パートＦの方法に従い、１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）の代わりに２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）と、シクロブタノンの代わりにシクロペンタノンを使用して調製した。粗生成物をアセトニトリルと共に粉砕し、濾過して単離し、０．４１４ｇの１−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロペンタノールを融点２５６〜２５９℃の白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１．３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ・０．０２ＣＨＣｌ３に対する計算値：Ｃ，６９．２０；Ｈ，７．１０；Ｎ，１７．９１。実測値：Ｃ，６８．９５；Ｈ，６．７９；Ｎ，１７．８３。
【０２７８】
（実施例１３）
ｌ−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロブタノール
【０２７９】
【化８６】
2008538550.tif 000055
ｌ−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロブタノールを、実施例１パートＦの方法に従い、１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）の代わりに２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）を使用して調製した。粗生成物をアセトニトリルと共に粉砕し、濾過して単離し、０．３９６ｇの１−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロブタノールを融点２４５〜２４７℃の白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．２６（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏに対する計算値：Ｃ，６８．９０；Ｈ，６．８０；Ｎ，１８．９０。実測値：Ｃ，６８．６６；Ｈ，６．７２；Ｎ，１８．８３。
【０２８０】
（実施例１４）
４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
【０２８１】
【化８７】
2008538550.tif 000056
４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールを、実施例１パートＦの方法に従い、１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）の代わりに２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）と、シクロブタノンの代わりに４−オキソチアンを使用して調製した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶させて、０．４７５ｇの４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールを融点２５１．５〜２５５℃の白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３．２９（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４ＯＳに対する計算値：Ｃ，６３．１３；Ｈ，６．４８；Ｎ，１６．３６；Ｓ，９．３６。実測値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，６．６７；Ｎ，１６．３７；Ｓ，９．３６。
【０２８２】
（実施例１５）
ｌ−アセチル−４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］ピペリジン−４−オール
【０２８３】
【化８８】
2008538550.tif 000057
パートＡ
４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］ピペリジン−４−オールを、実施例１パートＦの方法に従い、１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）の代わりに２−エチル−１−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−イルイミドジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）と、シクロブタノンの代わりに４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを使用して調製した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶させて、１．０９ｇの１−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］ピペリジン−４−オールをオフホワイトの固体として得た。
【０２８４】
パートＢ
無水酢酸（８８μＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）を、４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（０．３００ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中のスラリーに加えた。１６時間後、その溶液を、クロロホルム中２〜２５％直線勾配のＣＭＡにより溶離する自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。その残留物をアセトニトリル中で粉砕し、濾過して単離し、０．２０９ｇのｌ−アセチル−４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］ピペリジン−４−オールを融点２３１〜２３２．５℃の白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対する計算値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，６．８６；Ｎ，１９．０６。実測値：Ｃ，６５．１４；Ｈ，７．０３；Ｎ，１９．２５。
【０２８５】
（実施例１６）
４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール
【０２８６】
【化８９】
2008538550.tif 000058
無水メタンスルホン酸（０．１６０ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を、４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（０．３００ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中のスラリーに加えた。１６時間後、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液を加え、その２相の混合物を３０分間撹拌して白色の沈殿を生じさせた。その混合物をジクロロメタン中１０％のメタノールで抽出した。その溶液を濃縮した。その残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーにかけ、アセトニトリルから再結晶化させて精製し、０．１６５ｇの４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オールを融点２６８〜２７０℃の白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ・０．３Ｈ２Ｏ・０．１５ＣＨ３ＣＮに対する計算値：Ｃ，５５．９７；Ｈ，６．３２；Ｎ，１７．４３；Ｓ，７．７４。実測値：Ｃ，５６．３３；Ｈ，６．２３；Ｎ，１７．５６；Ｓ，７．７３。
【０２８７】
（実施例１７）
４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド
【０２８８】
【化９０】
2008538550.tif 000059
ｎ−プロピルイソシアネート（８６μＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）を、４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］ピペリジン−４−オール（０．３００ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中のスラリーに加えた。１６時間後、その溶液を、クロロホルム中２〜２５％直線勾配のＣＭＡにより溶離する自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。その残留物をアセトニトリル中で粉砕し、濾過して単離し、０．２７７ｇの４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミドを融点２０８．５〜２１０℃の綿状白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．２８（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ６Ｏ２・０．３Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，７．４２；Ｎ，２０．２１。実測値：Ｃ，６３．４９；Ｈ，７．１６；Ｎ，２０．０９。
【０２８９】
（実施例１８）
２−エチル−ｌ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【０２９０】
【化９１】
2008538550.tif 000060
２−エチル−ｌ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを、実施例３パートＡ−Ｉの方法に従って調製した。シュウ酸エチルヒドラジンを、パートＣにおけるシュウ酸プロピルヒドラジンの代わりに使用した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶化させて、０．３７１ｇの２−エチル−ｌ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを、融点２２６．０〜２２８．０℃の黄褐色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１．２９（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏに対する計算値：Ｃ，６９．６５；Ｈ，７．１４；Ｎ，１８．０５。実測値：Ｃ，６９．８１；Ｈ，７．２６；Ｎ，１８．２９。
【０２９１】
（実施例１９）
ｌ−［（４−アミノ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロヘキサノール
【０２９２】
【化９２】
2008538550.tif 000061
ｌ−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロヘキサノール（０．２２６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０．１０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中でスラリー化した。フラスコを３回脱気し、水素を５０ｐｓｉ（３．４５×１０５Ｐａ）まで充填した。１６時間後、触媒をセライト濾過助剤の吸着床を通してメタノールで濯ぎながら除去した。その濾液を濃縮した。油状残留物を６Ｎの塩酸（３ｍＬ）に溶解した。その酸性の混合物を、５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１４にした。その混合物をジクロロメタン中１０％のメタノールで抽出し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。その物質を、クロロホルム中２〜２０％直線勾配のＣＭＡにより溶離する自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた白色固体をアセトニトリル中で粉砕し、次いで濾過して単離し、０．０８５ｇの１−［（４−アミノ−２−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］シクロヘキサノールを融点２３２〜２３４℃の白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．４４（Ｍ＋Ｈ）＋；
分析  Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏに対する計算値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，８．５９；Ｎ，１７．０６。実測値：Ｃ，６９．２８；Ｈ，８．５１；Ｎ，１７．０６。
【０２９３】
（実施例２０）
１−｛［４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【０２９４】
【化９３】
2008538550.tif 000062
パートＡ
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンの代わりに１−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（４６．６ｇ、０．２３４ｍｏｌ）を使用して実施例３のパートＡに記載の方法に従った。その粗生成物を、シリカゲルに基づくカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチルにより溶離）により精製し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから濃縮して、２３．７ｇの４−（２−オキソプロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０２９５】
パートＢ
４−（２−オキソプロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０．０ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（２４．９ｍＬ、２．２当量（ｅｑ．））のエタノール（１５ｍＬ）中の溶液を、カリウムエトキシド（１５．４７ｇ、２．２当量）のエタノール（１７０ｍＬ）中の溶液に室温で加えた。添加容器をエタノールで濯ぎ（２×５ｍＬ）、その濯ぎ液を反応物に加えた。その反応物を１時間撹拌し、次いで氷浴中で４℃まで冷却した。酢酸（１００ｍＬ）を加え、その反応物を、数分間撹拌し、内温を４℃に戻した。メチルヒドラジン（１９．４ｍＬ、４．４当量）を５分間にわたって滴下して加えた。１５分後、氷浴を取り外し、反応混合物を１時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、水（３００ｍＬ）とジクロロメタン（４００ｍＬ）の間で分配した。炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を、分割して加え、続いて水酸化ナトリウムの５０％水溶液（４０ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウムの５％水溶液（１００ｍＬ）を加えてその混合物をｐＨ８に調節した。その水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムによって乾燥し、次いで減圧下で濃縮して３８ｇの褐色の油状物を得た。この物質を自動フラッシュクロマトグラフィー（ｔ−ブチルメチルエーテルで溶離）により精製し、６．２ｇの４−［（５−エトキシカルボニル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
【０２９６】
パートＣ
パートＢからの物質（６．０３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、反応の終わりに反応混合物を０℃まで冷却し、塩酸（１Ｍの４０ｍＬ）を滴下して加える修正をした実施例７のパートＣの方法に従って処理した。ほぼ半分の溶媒を減圧下で除去し、形成された沈殿を濾過して集め、冷水で洗浄し（２×２５ｍＬ）、高真空下で乾燥させて、３．７１ｇの４−［（５−カルボキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチレン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０２９７】
パートＤ
パートＣからの物質を、実施例７のパートＤ、Ｅ、およびＦの方法に従って処理した。パートＦから得られた粗製固体を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。水溶液を分離し、クロロホルムで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過した。その濾過ケーキをクロロホルムで洗浄した（５×６０ｍＬ）。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、６．３３ｇの白色発泡体を与え、それをクロロホルム（１２５ｍＬ）中に懸濁させ、濾過して単離し、クロロホルムで洗浄し（２×１０ｍＬ）、乾燥させて、３．８ｇの４−［（５−カルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを白色固体として得た。その濾液を濃縮して乾燥させ、さらなる３．０ｇの生成物を生じさせた。固体は両方ともクロロホルムおよび微量不純物を含有した。
【０２９８】
パートＥ
パートＤからの物質を、実施例７のパートＧの方法に従って、トリエチルアミンおよび無水トリフルオロ酢酸により処理した。得られた粗製の黄色油状物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（４カラム体積にわたってのｔ−ブチルメチルエーテル中の３０％ヘキサンから１００％ｔ−ブチルメチルエーテルの勾配と、次いで３カラム体積に対しては１００％ｔ−ブチルメチルエーテルで溶離）により精製し、高真空下で乾燥させて、３．６２の４−［（５−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルのトリフルオロ酢酸エステルを無色の油状物として得た。その油状物の一部（３．４３ｇ）を、メタノール（８０ｍＬ）に溶解し、濃水酸化アンモニウム（１．６ｍＬ）を加えた。その反応物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルムから濃縮し（２×１００ｍＬ）、自動フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中２０％ＣＭＡで溶離）により精製し、２．５０ｇの４−［（５−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルを粘着性の白色固体として与え、それを実施例７のパートＨおよびＩの方法に従って、４−［（４−ブロモ−５−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルに変換した。
【０２９９】
パートＦ
塩酸（６Ｍの０．５５ｍＬ）を、４−［（４−ブロモ−５−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４４６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の懸濁液に加え、その反応物を７０℃で１．５時間加熱し、そのまま室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−ｌ−メチル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩を白色固体として得た。
【０３００】
パートＧ
トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．０当量）を、パートＦからの物質のジクロロメタン（１１ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に加え、その混合物を０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（０．０９５ｍＬ、１．１当量）を加え、得られた溶液を１．５時間撹拌した。炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、その混合物をそのまま室温まで温め、ジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して０．４３ｇの白色固体を得た。その固体を熱エタノール（１５ｍＬ）と共に粉砕し、そのまま室温まで冷却し、濾過して単離し、エタノールで洗浄し（２×５ｍＬ）、高真空化で乾燥させて３５１ｍｇの４−ブロモ−５−｛［４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピペラゾール−３−カルボニトリルを白色固体として得た。
【０３０１】
パートＨ
実施例７のパートＪに記載した反応条件および精製方法を用いて、パートＧからの物質を処理した。１−｛［４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（７１ｍｇ）を融点２８３〜２８５℃の黄褐色粉末として得た。
【０３０２】
【化９４】
2008538550.tif 000063
（実施例２１）
ｌ−［（ｌ−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３０３】
【化９５】
2008538550.tif 000064
パートＡ
トリエチルアミン（３．４ｍＬ、３．０当量）を、４−ブロモ−５−［（４−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−ｌ−メチル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩（２．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）の撹拌されている懸濁液に加え、その混合物を０℃まで冷却した。アセトニトリル（０．７４ｍＬ、１．３当量）を加え、得られた溶液を１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して２．５８ｇの白色の発泡体を得た。その発泡体を自動フラッシュクロマトグラフィー（８カラム体積にわたってクロロホルム中０〜２０％のＣＭＡ勾配で溶離）により精製して、０．９４ｇの５−［（ｌ−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを与え、それを次のステップの前に１，２−ジメトキシエタン（７５ｍＬ）から凝縮させた。
【０３０４】
パートＢ
実施例７のパートＪに記載した反応条件および精製方法を用いて、パートＡからの物質を処理した。ｌ−［（ｌ−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１７６ｍｇ）を融点２４１〜２４３℃の白色粉末として得た。
【０３０５】
【化９６】
2008538550.tif 000065
（実施例２２）
４−［（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド
【０３０６】
【化９７】
2008538550.tif 000066
パートＡ
トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１．５当量）を、４−ブロモ−５−［（４−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−ｌ−メチル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩（２．２８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６７ｍＬ）の撹拌されている懸濁液に加え、得られた溶液にイソプロピルイソシアネート（１．３４ｍＬ、２．０当量）を加えた。その反応物を１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して２．４５ｇの白色発泡体を得た。その発泡体を自動フラッシュクロマトグラフィー（８カラム体積にわたってクロロホルム中０〜１０％のＣＭＡ勾配で溶離）により精製して、１．３９ｇの４−［（４−ブロモ−５−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルピペリジン−ｌ−カルボキサミドを得た。
【０３０７】
パートＢ
実施例７のパートＪに記載した反応条件および精製方法を用いて、パートＡからの物質を処理した。４−［（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（０．１４ｇ）を融点２４１〜２４４℃の白色粉末として得た。
【０３０８】
【化９８】
2008538550.tif 000067
（実施例２３）
２−エチル−ｌ−｛［４−フルオロ−ｌ−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３０９】
【化９９】
2008538550.tif 000068
パートＡ
１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデンアセトンの代わりに４−（２−オキソプロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジンの代わりにシュウ酸エチルヒドラジン（６９．０ｇ、４６０ｍｍｏｌ）により出発し、実施例７のパートＢからＦの一般的方法に従って４−［（５−カルバモイル−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔ−ブチル（３．２５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を与え、それを実施例７のパートＧの方法に従ってトリエチルアミンおよび無水トリフルオロ酢酸で処理した。得られた粗製の黄色油状物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、濃水酸化アンモニウム（１．８４ｍＬ）を加えた。その反応物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残留物を、水（１００ｍＬ）とクロロホルム（１００ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、クロロホルムで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（４カラム体積に対してクロロホルムで、次いで６カラム体積にわたってはクロロホルム中０〜２０％のＣＭＡ勾配で溶離）により精製し、高真空下で乾燥させて、２．５６ｇの４−［（５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔ−ブチルを黄色油状物として与え、それを実施例７のパートＨおよびＩの方法に従って４−［（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔ−ブチルに変換した。
【０３１０】
パートＢ
４−［（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔ−ブチル（３．３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）中の懸濁液に、塩酸（６Ｍの２．６４ｍＬ）を加え、その反応物を８０℃で２時間加熱し、そのまま室温まで冷却させ、減圧下で濃縮して４−ブロモ−ｌ−エチル−５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩を白色固体として得た。
【０３１１】
パートＣ
パートＢからの物質のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（１１．１ｍＬ、７９．５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．２４ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５分間撹拌した。ブライン（４０ｍＬ）を加え、水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の発泡体を得た。その発泡体を自動フラッシュクロマトグラフィー（８カラム体積にわたってクロロホルム中０〜１０％のＣＭＡ勾配で溶離）により精製し、１．９ｇの４−ブロモ−ｌ−エチル−５−｛［（４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル｝−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニトリルを黄褐色発泡体として得た。
【０３１２】
パートＤ
実施例７のパートＪに記載した一般的な反応条件および精製方法を用いて、パートＣからの物質（１．０ｇ）を処理した。２−エチル−ｌ−｛［４−フルオロ−ｌ−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（１５０ｍｇ）を融点２６９〜２７１℃の淡黄褐色固体として得た。
【０３１３】
【化１００】
2008538550.tif 000069
（実施例２４）
ｌ−［（ｌ−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３１４】
【化１０１】
2008538550.tif 000070
パートＡ
４−ブロモ−ｌ−エチル−５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩（２．５２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液にトリエチルアミン（３．３５ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃まで冷却した。塩化アセチル（０．７４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、次いで水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機画分を、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の発泡体を得た。その発泡体を自動フラッシュクロマトグラフィー（８カラム体積にわたってクロロホルム中０〜１０％のＣＭＡ勾配で溶離）により精製し、高真空下で乾燥させて、１．６ｇの５−［（ｌ−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルを得た。
【０３１５】
パートＢ
実施例７のパートＪに記載した反応条件を用いて、パートＡからの物質を処理した。クロマトグラフィー精製（４カラム体積に対してクロロホルム、続いて６カラム体積にわたってクロロホルム中０〜４０％のＣＭＡ勾配により、続いてクロロホルム中４０％ＣＭＡにより溶離）に続いて、得られた油状物をアセトニトリルから再結晶化させた。その固体を濾過して単離し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、１２１ｍｇのｌ−［（ｌ−アセチル−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２２８〜２３０℃の淡黄褐色の固体として得た。
【０３１６】
【化１０２】
2008538550.tif 000071
（実施例２５）
４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド
【０３１７】
【化１０３】
2008538550.tif 000072
パートＡ
４−ブロモ−ｌ−エチル−５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩（２．５２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（２．２３ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート（１．０１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。その反応物を、１．５時間撹拌し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の発泡体を得た。その発泡体を自動フラッシュクロマトグラフィー（８カラム体積にわたってクロロホルム中０〜１０％のＣＭＡ勾配により溶離）により精製した。得られたオフホワイトの発泡体を１，２−ジクロロメタン（５０ｍＬ）から濃縮し、高真空下で乾燥させて、１．６ｇの４−［（４−ブロモ−５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルピペラジン−ｌ−カルボキサミドを得た。
【０３１８】
パートＢ
実施例７のパートＪに記載の反応条件を用いてパートＡからの物質を処理した。実施例２４のパートＢに記載の条件を用いてのクロマトグラフィー精製に続いて、得られた褐色の固体をエタノールから再結晶化し、乾燥して、９３ｍｇの４−［（４−アミノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミドを融点２０５〜２０７℃の白色固体として得た。
【０３１９】
【化１０４】
2008538550.tif 000073
（実施例２６）
１−｛［４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン
【０３２０】
【化１０５】
2008538550.tif 000074
パートＡ
１−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデンアセトンの代わりに４−（２−オキソプロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０．０ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジンの代わりにシュウ酸プロピルヒドラジン（３４．３ｇ、２．５当量）により出発し、実施例７のパートＢからＦの一般的方法に従って４−［（５−カルバモイル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔ−ブチル（６．２０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を与え、それを実施例７のパートＧの方法に従ってトリエチルアミンおよび無水トリフルオロ酢酸で処理した。得られた粗製の黄色油状物をメタノール（４５ｍＬ）に溶解し、濃水酸化アンモニウム（３．４ｍＬ）を加えた。その反応物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残留物を、水（１５０ｍＬ）とクロロホルム（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（最初に５カラム体積にわたってクロロホルム中０〜４０％のＣＭＡ勾配で、２番目に５カラム体積にわたってクロロホルム中０〜５０％の酢酸エチル勾配で溶離）により２回精製し、４．５２ｇの４−［（５−シアノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾリ−３−イル）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔ−ブチルを粘稠な半固体として与え、それを実施例７のパートＨおよびＩの方法に従って４−［（４−ブロモ−５−シアノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔ−ブチルに変換した。
【０３２１】
パートＢ
４−［（４−ブロモ−５−シアノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−４−フルオロピペリジン−ｌ−カルボン酸ｔ−ブチル（３．３４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、塩酸（６Ｍの３．９ｍＬ）を加え、その反応物を７０℃で１．５時間加熱し、そのまま室温まで冷却させ、減圧下で濃縮して２．９ｇの４−ブロモ−５−［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−１−プロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニトリル塩酸塩を得た。その塩をジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、４．５当量）を加えた。その混合物を１０分間撹拌して０．２Ｍの４−ブロモ−５−［４−（フルオロピペリジン−４−イル）メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル酸溶液を得た。
【０３２２】
パートＣ
パートＢからの溶液の一部（２４ｍＬ）を、０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（０．４２ｍＬ、１．３当量）を滴下して加え、得られた溶液を１時間撹拌し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、そのまま室温まで温めた。その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色の発泡体を得た。その発泡体を自動フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中０〜１５％のＣＭＡ勾配で溶離）により精製し、１．５ｇの４−ブロモ−５−｛［４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−１−プロピル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボニトリルを白色の発泡体として得た。その発泡体は、それをパートＤにおいて使用する前に、１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）から凝縮させた。
【０３２３】
パートＤ
実施例７のパートＪに記載の反応条件および精製方法を用いてパートＣからの物質を処理した。１−｛［４−フルオロ−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３２ｇ）を、融点２６８〜２７０℃（分解）の白色粉末として得た。
【０３２４】
【化１０６】
2008538550.tif 000075
（実施例２７）
４−［（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド
【０３２５】
【化１０７】
2008538550.tif 000076
パートＡ
実施例２６のパートＢからの溶液の一部（２１ｍＬ）にイソプロピルイソシアネート（０．４６ｍＬ、１．３当量）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して１．４８ｇの黄褐色の発泡体を得た。その発泡体を、自動フラッシュクロマトグラフィー（８カラム体積にわたってクロロホルム中０〜１０％のＣＭＡ勾配で溶離）により精製して、１．０５ｇの４−（４−ブロモ−５−シアノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミドを白色の発泡体として得た。
【０３２６】
パートＢ
実施例７のパートＪに記載の反応条件および精製方法を用いてパートＡからの物質を処理した。４−［（４−アミノ−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−ｌ−イル）メチル］−４−フルオロ−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド（１０５ｍｇ）を融点２２７〜２２９℃（分解）の白色粉末として得た。
【０３２７】
【化１０８】
2008538550.tif 000077
（典型的な化合物）
実施例において上で記載したもののいくつかを含む特定の典型的な化合物は、以下の式（ＩＩＩ−１、ＩＶ−１、Ｖ−１、またはＶＩＩＩ−１）および以下のＲ２、Ｚ、Ｒ１、およびｍの置換基または変数を有しており、ここで表の各行は、式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１、Ｖ−１、またはＶＩＩＩ−１と符合して本発明の特定の実施形態を表す。
【０３２８】
【化１０９】
2008538550.tif 000078
【０３２９】
【表１】
2008538550.tif 000079
【０３３０】
【表２】
2008538550.tif 000080
【０３３１】
【表３】
2008538550.tif 000081
【０３３２】
【表４】
2008538550.tif 000082
【０３３３】
【表５】
2008538550.tif 000083
実施例において上で記載したもののいくつかを含む特定の典型的な化合物は、以下の式（ＩＩＩ−２、ＩＶ−２、Ｖ−２、またはＶＩＩＩ−２）を有しており、式中、Ｒ２、Ｑ、Ｒ４、Ｒ１、およびｍは、すぐ下の表に定義されている。この表の各行は、式ＩＩＩ−２、ＩＶ−２、Ｖ−２、またはＶＩＩＩ−２と符合して本発明の特定の実施形態を表す。
【０３３４】
【表６】
2008538550.tif 000084
【０３３５】
【表７】
2008538550.tif 000085
【０３３６】
【表８】
2008538550.tif 000086
【０３３７】
【表９】
2008538550.tif 000087
【０３３８】
【表１０】
2008538550.tif 000088
【０３３９】
【表１１】
2008538550.tif 000089
【０３４０】
【表１２】
2008538550.tif 000090
【０３４１】
【表１３】
2008538550.tif 000091
【０３４２】
【表１４】
2008538550.tif 000092
【０３４３】
【表１５】
2008538550.tif 000093
実施例において上で記載したもののいくつかを含む特定の典型的な化合物は、以下の式（ＩＩＩ−３、ＩＶ−３、Ｖ−３、またはＶＩＩＩ−３）を有しており、式中、Ｒ２、Ｑ、Ｚ、Ｒ４、およびｍは、すぐ下の表に定義されている。この表の各行は、式ＩＩＩ−３、ＩＶ−３、Ｖ−３、またはＶＩＩＩ−３と符合して本発明の特定の実施形態を表す。
【０３４４】
【化１１０】
2008538550.tif 000094
【０３４５】
【表１６】
2008538550.tif 000095
【０３４６】
【表１７】
2008538550.tif 000096
【０３４７】
【表１８】
2008538550.tif 000097
【０３４８】
【表１９】
2008538550.tif 000098
【０３４９】
【表２０】
2008538550.tif 000099
【０３５０】
【表２１】
2008538550.tif 000100
【０３５１】
【表２２】
2008538550.tif 000101
実施例において上で記載したもののいくつかを含む特定の典型的な化合物は、以下の式（ＩＩＩ−４、ＩＶ−４、Ｖ−４、またはＶＩＩＩ−４）を有しており、式中、Ｒ２およびｍは、すぐ下の表に定義されている。この表の各行は、式ＩＩＩ−４、ＩＶ−４、Ｖ−４、またはＶＩＩＩ−４と符合して本発明の特定の実施形態を表す。
【０３５２】
【表２３】
2008538550.tif 000102
本発明の化合物は、下記の方法の１つを用いて試験したとき、ヒト細胞におけるインターフェロンαおよび／または腫瘍壊死因子αの産生を誘導することによってサイトカイン生合成を調節することが見出された。
【０３５３】
ヒト細胞におけるサイトカインの誘導
サイトカインの誘導を評価するには、インビトロのヒト血液細胞系を使用する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎらが、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９，」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８巻、３６５〜３７２頁（１９９５年９月）において記載している、培地中に分泌されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれ、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）の測定に基づいている。
【０３５４】
培養のための血液細胞の調製
健康人ドナーからの全血を、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナ採血管またはシリンジ中に静脈穿刺によって採取する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ社、米国ミズーリ州セントルイス）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、米国ニュージャージー州ピスカタウェイ）を用いる密度勾配遠心分離法により全血から分離する。血液を、ダルベッコ燐酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で１：１に希釈する。全血を、交互に、密度勾配培地を含有するＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ社）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｉｎｃ．、米国フロリダ州ロングウッド）の遠心分離フリット管にセットする。ＰＢＭＣ層を収集し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、ＲＰＭＩ完全培地中に４×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させる。そのＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含有する等容積のＲＰＭＩ完全培地を含有する９６ウェルの平底無菌組織培養皿に加える。
【０３５５】
化合物の調製
化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加に対して１％の最終濃度を超えてはならない。化合物は、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で一般に試験する。コントロールとしては、培地のみを含む細胞試料、ＤＭＳＯのみを含む細胞試料（化合物なし）、および対照化合物を含む細胞試料が挙げられる。
【０３５６】
インキュベーション
試験化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全培地を含有する最初のウェルに６０μＭで加え、連続３倍希釈液をウェル内に作る。ＰＢＭＣ懸濁液を、次に等容積のウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲（通常３０〜０．０１４μＭ）とする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬである。プレートを無菌のプラスチック蓋で覆い、静かに混合し、次いで５％二酸化炭素雰囲気中３７℃で、１８時間〜２４時間インキュベートする。
【０３５７】
分離
インキュベーションに続いて、プレートを１０００ｒｐｍ（ほぼ２００×ｇ）で、１分間４℃で遠心分離する。無細胞の培養液上澄み液を取り出して無菌のポリプロピレン管に移す。試料を分析するまで−３０℃から−７０℃で維持する。その試料をＥＬＳＡによりＩＦＮ−αについて、およびＩＧＥＮ／ＢｉｏＶｅｒｉｓアッセイによりＴＮＦ−αについて分析する。
【０３５８】
インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ＩＦＮ−α濃度は、米国ニュージャージー州ピスカタウェイのＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製のヒトマルチサブタイプ比色サンドイッチＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１１０５）により測定する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表す。
【０３５９】
ＴＮＦ−α濃度は、米国メリーランド州ゲイサーズバーグのかつてはＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌとして知られていたＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製のＯＲＩＧＥＮ  Ｍシリーズイムノアッセイにより測定し、ＩＧＥＮ  Ｍ−８アナライザーにより読み取る。このイムノアッセイは、米国カリフォルニア州カマリロのＢｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製のヒトＴＮＦ−α捕獲物と検出抗体の組み合わせを使用する。結果は、ｐｇ／ｍＬで表す。
【０３６０】
アッセイのデータと分析
全体を通してアッセイデータのアウトプットは、化合物濃度（ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）からなる。
【０３６１】
データの分析は、２つのステップを有する。最初に、平均のＤＭＳＯ（ＤＭＳＯコントロールウェル）または実験のバックグラウンド値（通常ＩＦＮ−αに対しては２０ｐｇ／ｍＬおよびＴＮＦ−αに対しては４０ｐｇ／ｍＬ）の大きい方を各読みから差し引く。バックグラウンド値を差し引いて負の値が得られる場合はその読みを”＊”として記録し、確実に検出できないものとして記す。その後の計算および統計において、”＊”は、ゼロとして処理する。第２は、バックグラウンド値を差し引いたすべての値に単一の修正率を掛けて実験対実験のばらつきを減少させる。この修正率は、新たな実験における対照化合物の領域を過去６１回の実験（修正なしの読み）に基づく対照化合物の期待領域で割ったものである。これにより新たなデータに対する読み（ｙ軸）のスケーリングが、用量反応曲線の形状を変化させることなくもたらされる。使用する対照化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−ｌ−イル］エタノール水和物（米国特許第５３５２７８４号、実施例９１）であり、期待領域は、過去６１回の実験からの投与量中央値の和である。
【０３６２】
最低有効濃度は、与えられた実験および化合物に対してバックグラウンド値を差し引き、対照により調整した結果に基づいて計算する。最低有効濃度（マイクロモル）は、試験したサイトカインについての一定のサイトカイン濃度に対して反応を誘導する試験化合物の最低の濃度（通常ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬ，ＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬ）である。最大反応は、用量反応において産生されるサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍＬ）である。
【０３６３】
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導（ハイスループットスクリーン）
上記のヒト細胞におけるサイトカイン誘導試験方法を、ハイスループットスクリーニングのために以下のように修正した。
【０３６４】
培養のための血液細胞の調製
健康人ドナーからの全血を、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナ採血管またはシリンジ中に静脈穿刺によって採取する。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ社、米国ミズーリ州セントルイス）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、米国ニュージャージー州ピスカタウェイ）を用いる密度勾配遠心分離法により全血から分離する。全血を、密度勾配培地を含有するＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ社）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｉｎｃ．、米国フロリダ州ロングウッド）の遠心分離フリット管にセットする。ＰＢＭＣ層を収集し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、ＲＰＭＩ完全培地中４×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させる（２倍の最終細胞密度）。そのＰＢＭＣ懸濁液を、９６ウェルの平底無菌組織培養皿に加える。
【０３６５】
化合物の調製
化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。化合物は、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で一般に試験する。コントロールとしては、各プレートに、培地のみを含む細胞試料、ＤＭＳＯのみを含む細胞試料（化合物なし）、および対照化合物２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−ｌ−イル］エタノール水和物（米国特許第５３５２７８４号、実施例９１）を含む細胞試料が挙げられる。試験化合物の溶液を、投与プレートの最初のウェルに７．５ｍＭで加え、７個のその後のＤＭＳＯ中の濃度のために連続３倍希釈液を作る。ＲＰＭＩ完全培地を次に試験化合物希釈液に加えて最終試験濃度範囲より２倍高い（６０〜０．０２８μＭ）最終化合物濃度に到達させる。
【０３６６】
インキュベーション
化合物溶液を次にＰＢＭＣ懸濁液を含有するウェルに加え、試験化合物濃度を所望の範囲（通常は３０μＭ〜０．０１４μＭ）に、ＤＭＳＯ濃度を０．４％にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬである。培養皿を無菌のプラスチック蓋で覆い、静かに混合し、次いで５％二酸化炭素雰囲気中３７℃で、１８時間〜２４時間インキュベートする。
【０３６７】
分離
インキュベーションに続いて、培養皿を１０００ｒｐｍ（ほぼ２００×ｇ）で、１分間４℃で遠心分離する。４重のヒトパネルＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ９６ウェルプレートに、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｉｎｃ．社（ＭＳＤ社、米国メリーランド州ゲイサーズバーグ）による適切な捕獲抗体を予め塗布する。無細胞の培養液上澄み液を取り出してＭＳＤプレートに移す。新鮮な試料を一般的には試験するが、それらは分析するまで−３０℃から−７０℃で維持してもよい。
【０３６８】
インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴプレートは、各ウェル中に特定のスポットに予め塗布されているヒトＴＮＦ−αおよびヒトＩＦＮ−αに対する捕獲抗体を含有する。各ウェルは、４つのスポット：１つのヒトＴＮＦ−α捕獲抗体（ＭＳＤ社）スポット、１つのヒトＩＦＮ−α捕獲抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、米国ニュージャージー州ピスカタウェイ）スポット、および２つの不活性なウシ血清アルブミンのスポット、を含む。ヒトＴＮＦ−α捕獲および検出抗体の組み合わせはＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社製である。ヒトＩＦＮ−αマルチサブタイプ抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）を除くすべてのＩＦＮ−αのサブタイプを捕獲する。標準は、組み換え型ヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、米国ミネソタ州ミネアポリス）およびＩＮＦ−α（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）からなる。試料および個々の標準を分析時に各ＭＳＤプレートに加える。ＩＦＮ−α濃度を測定するため、２つのヒトＩＮＦ−α検出抗体（カタログ番号第２１１１２号および第２１１００号、ＰＢＬ社）を互いに対して２対１の比率（重量：重量）で使用する。サイトカイン特有の検出抗体は、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ試薬（ＭＳＤ社）で標識化する。ウェルにＳＵＬＦＯ−ＴＡＧで標識化検出抗体を添加した後、各ウェルの電気化学発光レベルをＭＳＤ社のＳＥＣＴＯＲ  ＨＴＳ  ＲＥＡＤＥＲを用いて読み取る。結果は、既知のサイトカイン標準による計算に基づいてｐｇ／ｍＬで表す。
【０３６９】
アッセイのデータと分析
全体を通してアッセイデータのアウトプットは、化合物濃度（ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）からなる。
【０３７０】
同じ実験の中でのプレート対プレートの変動を減少することを目的としてプレートに関するスケーリングを所定の実験の中で行う。最初に、平均のＤＭＳＯ（ＤＭＳＯコントロールウェル）または実験のバックグラウンド値（通常ＩＦＮ−αに対しては２０ｐｇ／ｍＬおよびＴＮＦ−αに対しては４０ｐｇ／ｍＬ）の大きい方を各読みから差し引く。バックグラウンドを差し引くことによって発生する負の値はゼロに設定する。所定の実験における各プレートは、コントロールとして寄与する対照化合物を有する。このコントロールは、アッセイにおいてすべてのプレートをつなぐ曲線のもとでの平均の期待領域を計算するために使用する。プレートのスケーリング因子は、各プレートについて、その特定のプレート上の対照化合物の領域対全体の実験に対する平均の期待領域の比として計算する。次にすべてのプレートについて、各プレートからのデータをプレートのスケーリング因子と掛け合わせる。０．５と２．０の間のスケーリング因子を有するプレートからのデータ（サイトカインＩＦＮ−α、ＴＮＦ−αの両方について）のみ記録する。上記の間隔から外れたスケーリング因子を有するプレートからのデータは、それらが上記間隔内のスケーリング因子を持つまで再試験する。上記方法により、曲線の形状を変えることなくｙ値のスケーリングが形成される。使用する対照化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−ｌ−イル］エタノール水和物（米国特許第５３５２７８４号、実施例９１）である。平均期待領域は、所定の実験の要素であるすべてのプレートにわたる平均領域である。
【０３７１】
２番目のスケーリングもまた実験間の変動（複数の実験にわたる）を減少するために行うことができる。すべてのバックグラウンドを差し引いた値を、実験対実験の変動を減少させるために単一の修正率と掛け合わせる。その修正率は、新たな実験における対照化合物の領域を前の実験（未調整の読み）の平均に基づく対照化合物の期待領域で割ったものである。これにより新たなデータに対する読み（ｙ軸）のスケーリングが、用量反応曲線の形状を変化させることなくもたらされる。使用する対照化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−ｌ−イル］エタノール水和物（米国特許第５３５２７８４号、実施例９１）であり、期待領域は、前の実験の平均からの投与量中央値の和である。
【０３７２】
最低有効濃度は、与えられた実験および化合物に対してバックグラウンド値を差し引き、対照により調整した結果に基づいて計算する。最低有効濃度（マイクロモル）は、試験したサイトカインについての一定のサイトカイン濃度に対して反応を誘導する試験した化合物の最低の濃度（通常ＩＦＮ−αについては２０ｐｇ／ｍＬ，ＴＮＦ−αについては４０ｐｇ／ｍＬ）である。最大反応は、用量反応において産生されるサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍＬ）である。
【０３７３】
本明細書に引用した特許、特許文献、および出版物の完全な開示は、それぞれあたかも個別に組み込まれているかのように、参照によりそれら全体として組み込む。本発明に対するさまざまな修正および変更が当業者には明らかとなろうが、それは本発明の範囲および精神から逸脱するものではない。本発明は、本明細書に示した説明のための実施形態および実施例によって過度に限定されることを意図しておらず、かかる実施例および実施形態は、本明細書で以下に示す特許請求の範囲によってのみ限定されることを意図して、本発明の範囲のほんの１例として提供しているものと解釈すべきである。
【国際調査報告】
2008538550.tif 000135
2008538550.tif 000136
2008538550.tif 000137
2008538550.tif 000138