(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される化学化合物又はその製薬的に受容される塩に関する、これらの化合物は、Ｂ  Ｒａｆ阻害活性を有し、それ故、それらの抗癌活性のために、したがって、ヒト又は動物体の治療方法に有用である。本発明はまた、前記化学化合物の製造方法、それらを含有する薬剤組成物、及び例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発現に用いる薬剤の製造へのそれらの使用にも関する。2008502666.tif 000064
2008502666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008502666.tif 000055
［式中、
環Ａは、５員若しくは６員カルボサイクリル又は５員若しくは６員ヘテロサイクリルであり、この場合、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は場合によってはＲ２０から選択される基によって置換されうる；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２ウレイド、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１６−又はヘテロサイクリル−Ｒ１６−から独立的に選択される；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ６は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１７−又はヘテロサイクリル−Ｒ１７−から選択される；この場合、Ｒ６は、場合によっては、１つ以上のＲ１０によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ１１から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ７は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１８−又はヘテロサイクリル−Ｒ１８−から選択される；この場合、Ｒ７は、場合によっては、１つ以上のＲ１２によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ１３から選択される基によって置換されることができる；
ｎは、１〜４から選択され；この場合に、Ｒ７の意味は、同一でも、異なるものでもよい；
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１９−又はヘテロサイクリル−Ｒ１９−から独立的に選択される；この場合、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２は、それぞれ独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ１４によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ１５から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１９は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−又は−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−から独立的に選択される；この場合、Ｒ２１は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｓは０〜２である；
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−から選択される；この場合、Ｒ２２は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｓは０〜２である；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立的に選択される；
Ｒ１４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩；
但し、前記化合物は、２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝イソニコチンアミド；３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；３−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；３−フルオロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−メトキシ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；３−エトキシ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝イソニコチンアミド；３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミド；又は４−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミドのいずれでもないことを条件とする。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、ピリジル、チエニル又はピラゾリルであり；前記ピラゾリルが、場合によっては、Ｒ２０から選択される基によって窒素上で置換されることができ、Ｒ２０がＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ウレイド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１６−又はヘテロサイクリル−Ｒ１６−から独立的に選択され；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ヘテロサイクリル基が−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ８が、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル又はヘテロサイクリル−Ｒ１９−から選択され；この場合に、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２が、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ１４によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素が、場合によっては、Ｒ１５から選択される基によって置換されることができ；
Ｒ１６とＲ１９が、直接結合、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−から独立的に選択され、この場合に、Ｒ２１が水素である；
Ｒ９とＲ１５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルとＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから独立的に選択され；そして、Ｒ１４がメトキシである、
請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩。
【請求項４】
Ｒ６が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩。
【請求項５】
Ｒ７が、炭素上の置換基であって、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは２である）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１８−又はヘテロサイクリル−Ｒ１８−から選択され；この場合、Ｒ７は、場合によっては、１つ以上のＲ１２によって炭素上で置換されることができ；
Ｒ１２がハロ又はシアノから選択され；
Ｒ１８が−Ｓ（Ｏ）ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−であり；この場合、Ｒ２２は水素であり、ｓは０〜２である、
請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩。
【請求項６】
ｎが、１又は２から選択され；この場合、Ｒ７の意味は同一でも、異なるものでもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化２】
2008502666.tif 000056
［式中、
環Ａは、フェニル、１−ｔ−ブチルピラゾル−５−イル、１−メチルピラゾル−５−イル、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、ピリダ−４−イル、チエン−２−イル及びチエン−３−イルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メチルアミノプロピル、３−アセチルアミノプロピル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（２−エトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（イミダゾルー４−イル）エチル］カルバモイル、３−（アミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（アセチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、Ｎ’−メチルウレイド、メシルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２-（ピペリジン−１−イル）エトキシ、２-（ピロリジノ）エトキシ、オキシラニルメトキシ、３-(１−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、２-（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ、２-（ピリダ−２−イル）エチルアミノ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ、アゼチジン−３−イルアミノ、（Ｎ−メチルカルバモイル）メチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルカルボニルアミノ、ピラゾル−３−イルアミノカルボニル、１,３,４-チアジアゾル−２−イルアミノカルボニル、５−メチル−１,３,４-チアジアゾル−２−イルアミノカルボニル、１,２,３-チアジアゾル−４−イルカルボニルアミノ、１−エチルピペラジン−４−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、モルホリノ、アゼチジン−３−イルアミノ、ピリダ−３−イル、ピロル−２−イル、ピラゾル−４−イル、ピリミジン−５−イル、３-ジメチルアミノピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、及び１−メチルピペラジン−４−イルから独立的に選択される；
Ｒ６は、水素である；
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ、メシル、シクロプロピルアミノスルホニル、アゼチジン−１−イルスルホニル、モルホリノスルホニル、メシルアミノ、トリフルオロメチル又は１−シアノ−１−メチルエチルから選択される；
ｎは、１又は２から選択され；この場合、Ｒ７の意味は同一でも、異なるものでもよい］で示される化合物又はその製薬的に受容される塩；
但し、前記化合物は、２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝イソニコチンアミド；３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；２−メトキシ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミド；又は４−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミドのいずれでもないことを条件とする。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化３】
2008502666.tif 000057
で示される化合物であって、下記化合物：
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）-Ｎ−｛３−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）-Ｎ−［４−メチル−３−（４−オキソ−７−ピリミジン−５−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）フェニル］ベンズアミド；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）-Ｎ−｛４−メチル−３−［４−オキソ−７−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］フェニル｝ベンズアミド；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）-Ｎ−［３−（８−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］ベンズアミド；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）-Ｎ−｛４−メチル−３−［４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］フェニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド；
３−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド；
３−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド；
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−オキソ−７−ピリジン−３−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）フェニル］ベンズアミド；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；及び
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド
から選択される化合物又はその製薬的に受容される塩。
【請求項９】
可変部分が、特に指定しない限り、請求項１で定義したとおりである、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩の製造方法であって、
方法（ａ）：式（ＩＩ）：
【化４】
2008502666.tif 000058
で示されるアミンを、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008502666.tif 000059
で示される酸又はその活性化酸誘導体と反応させる；
方法（ｂ）：式（ＩＶ）：
【化６】
2008502666.tif 000060
で示されるアミンを、式（Ｖ）：
【化７】
2008502666.tif 000061
［式中、Ｒａはメチル又はエチルである］
で示される化合物と反応させる；
方法（ｃ）：式（ＶＩ）：
【化８】
2008502666.tif 000062
で示されるアミンを、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2008502666.tif 000063
で示されるベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンと反応させる
を含み、そして、その後に、必要な場合には、
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、式（Ｉ）で示される他の化合物に転化させる工程；
（ｉｉ）任意の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）製薬的に受容される塩を形成する工程
を含む製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項１１】
薬剤として用いるための、請求項１〜８のいずれかに記載した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩。
【請求項１２】
例えばヒトのような温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の発現に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩の使用。
【請求項１３】
例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発現に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩の使用。
【請求項１４】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部及び膵臓における癌及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発及び再発充実性腫瘍の治療に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩の使用。
【請求項１５】
Ｂ−Ｒａｆ阻害効果を発現させる治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害効果を発現させる方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項１６】
抗癌効果を発現させる治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物において抗癌効果を発現させる方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項１７】
治療を必要とする、例えばヒトのような温血動物における黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部及び膵臓における癌及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発及び再発充実性腫瘍の治療方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
例えばヒトのような温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の発現に用いるための、請求項１〜８のいずれかに記載した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項１９】
例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発現に用いるための、請求項１〜８のいずれかに記載した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項２０】
例えばヒトのような温血動物における黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部及び膵臓における癌及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発及び再発充実性腫瘍の治療に用いるための、請求項１〜８のいずれかに記載した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有する化学化合物又はその製薬的に受容される塩であって、それゆえに、それらの抗癌活性のために有用であり、したがって、ヒト又は動物体の治療方法に有用である化学化合物又はその製薬的に受容される塩に関する。本発明はまた、前記化学化合物の製造方法、前記化合物を含有する薬剤組成物、及び例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発現に用いるための薬剤の製造における前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
古典的なＲａｓ、Ｒａｆ、ＭＡＰプロテインキナーゼ／細胞外シグナル制御キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）経路は、細胞増殖、分化、生残、固定化及び血管新生を包含する、細胞環境に依存する、多様な細胞機能の制御に中心的な役割を果たす（Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93,3-62において考察)。この経路において、Ｒａｆファミリーのメンバーは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）負荷Ｒａｓに結合して、Ｒａｆタンパク質のリン酸化と活性化を生じてから、原形質膜に補充される。次に、活性化Ｒａｆは、ＭＥＫをリン酸化し、活性化し、このＭＥＫが次には、ＥＲＫをリン酸化し、活性化する。活性化されると、ＥＲＫは細胞質から核に転位して、例えばＥｌｋ−ＩとＭｙｃのような転写因子の活性化及び活性の制御を生じる。
【０００３】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子非依存性増殖、増殖阻害シグナルへの非感受性、侵入及び転移能力、血管新生の刺激並びにアポトーシス阻害を誘導することによって、発癌性表現型に寄与すると報告されている（Kolch et al., Exp.Rev. Mol. Med., 2002, 25 April, http://www.expertreviews.org/02004386h.htmにおいて考察)。実際に、ＥＲＫリン酸化は、ヒト腫瘍全体の約３０％において、増強されている(Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822)。これは、該経路の重要メンバーの過度発現及び／又は突然変異の結果であると考えられる。
【０００４】
３種類のＲａｆセリン／スレオニン・プロテインキナーゼ・アイソフォームは、Ｒａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びＡ−Ｒａｆであると報告されており（Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40において考察)、これらの遺伝子は、遺伝子重複から発生したと考えられる。３種類のＲａｆ遺伝子の全てが、大抵の組織で発現され、神経組織ではＢ−Ｒａｆが、そして尿生殖器組織ではＡ−Ｒａｆが高レベル発現する。高度に相同なＲａｆファミリーメンバーは、重複するが異なる生化学的活性及び生物学的機能を有する（Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46)。３種類のＲａｆ遺伝子の全ての発現が、正常なネズミ発達のために必要であるが、完全な妊娠のためには、ｃ−ＲａｆとＢ−Ｒａｆの両方が必要である。Ｂ−Ｒａｆ−／−マウスは、Ｅ１２．５において、内皮細胞のアポトーシス増加によって惹起される血管出血のために死亡する(Wojnowski et al., Nature Genet., 1997, 16, 293-297)。Ｂ−Ｒａｆは、報告によると、細胞増殖に関与する主要なアイソフォームであり、発癌性Ｒａｓの一次標的である。活性化体細胞ミスセンス突然変異は、Ｂ−Ｒａｆに関して排他的に同定されており、悪性皮膚黒色腫では６６％の頻度で発生し(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)、非限定的に、乳頭状甲状腺腫瘍(Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627)、胆管癌(Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712)、大腸癌及び卵巣癌 (Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)を含めた、広範囲なヒトの癌にも存在する。Ｂ−Ｒａｆにおける最も頻繁な突然変異（８０％）は、６００位におけるバリン置換のためのグルタミン酸である。これらの突然変異は、Ｂ−Ｒａｆの基底キナーゼ活性を高め、Ｒａｓ及び増殖因子受容体活性化を含めた、上流増殖駆動部からのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナリングを分離して、ＥＲＫの構成的活性化を生じると考えられる。突然変異したＢ−Ｒａｆタンパク質は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞において(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954)及びメラニン細胞において(Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342)トランスフォーミングし、さらに、黒色腫細胞の生存率とトランスフォーメーションのために重要であると判明している(Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202)。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナリングカスケードの重要な駆動体(driver)として、Ｂ−Ｒａｆは、この経路に依存する腫瘍における有望な介入点を表す。
【発明の開示】
【０００５】
AstraZeneca出願WO 00/55153は、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のようなサイトカイン、特にＴＮＦαの産生及び種々なインターロイキン、特にＩＬ−１の産生の阻害剤である、ある一定のキナゾリノンを開示している。本発明者は、驚くべきことに、ある一定の、他の新規なキナゾリノンが強力なＢ−Ｒａｆ阻害剤であり、したがって、腫瘍疾患の治療に有用であると期待されることを発見している。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2008502666.tif 000003
【０００８】
［式中、
環Ａは、５員若しくは６員カルボサイクリル又は５員若しくは６員ヘテロサイクリルであり、この場合、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該Ｎは場合によってはＲ２０から選択される基によって置換されうる；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２ウレイド、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１６−又はヘテロサイクリル−Ｒ１６−から独立的に選択される；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ヘテロサイクリル基が−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ６は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１７−又はヘテロサイクリル−Ｒ１７−から選択される；この場合、Ｒ６は、場合によっては、１つ以上のＲ１０によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ１１から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ７は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１８−又はヘテロサイクリル−Ｒ１８−から選択される；この場合、Ｒ７は、場合によっては、１つ以上のＲ１２によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ１３から選択される基によって置換されることができる；
ｎは、１〜４から選択され；この場合に、Ｒ７の意味は、同一でも、異なるものでもよい；
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１９−又はヘテロサイクリル−Ｒ１９−から独立的に選択される；この場合、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２は、それぞれ独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ１４によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ１５から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１９は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−又は−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−から独立的に選択される；この場合、Ｒ２１は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｓは０〜２である；
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）−又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−から選択される；この場合、Ｒ２２は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｓは０〜２である；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立的に選択される；
Ｒ１４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩を提供する、但し、前記化合物は、２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝イソニコチンアミド；３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；３−（アセチルアミノ）−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；３−フルオロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−メトキシ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；３−エトキシ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝イソニコチンアミド；３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミド；又は４−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミドのいずれでもないことを条件とする。
【０００９】
本発明の他の態様によると、式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
2008502666.tif 000004
【００１１】
［式中、
環Ａは、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；この場合、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ２０から選択される基によって置換されることができる； 
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１６−又はヘテロサイクリル−Ｒ１６−から独立的に選択され；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ６は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１７−又はヘテロサイクリル−Ｒ１７−から選択される；この場合、Ｒ６は、場合によっては、１つ以上のＲ１０によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ１１から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ７は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１８−又はヘテロサイクリル−Ｒ１８−から選択される；この場合、Ｒ７は、場合によっては、１つ以上のＲ１２によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ１３から選択される基によって置換されることができる；
ｎは、０〜４から選択され；この場合に、Ｒ７の意味は、同一でも、異なるものでもよい；
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１９−又はヘテロサイクリル−Ｒ１９−から独立的に選択される；この場合、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ１４によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ１５から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２１）−又は−Ｎ（Ｒ２１）ＳＯ２−から独立的に選択される；この場合、Ｒ２１は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｓは０〜２である；
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立的に選択される；
Ｒ１４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される］
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩を提供する。
【００１２】
本明細書において、「アルキル」なる用語は、直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を包含する。例えば「プロピル」のような、個々のアルキル基への言及は、直鎖バージョンのみを特定し、例えば「イソプロピル」のような、個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖バージョンのみを特定する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる用語は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを包含する。同様な約束事は、他のラジカルにも適用され、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキル」は、フェニルＣ１−Ｃ４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルを包含する。「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００１３】
任意の置換基が「１つ以上」の基から選択される場合には、この定義が、指定された基の１つ又は２つ以上の指定された基から選択される置換基から選択される、全ての置換基を包含することを理解すべきである。
【００１４】
「ヘテロサイクリル」とは、４〜１２原子を含有し、そのうちの少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄若しくは酸素から選択される、飽和、部分的飽和若しくは不飽和の単環又は二環であり、これは、特に指定しない限り、炭素若しくは窒素結合することができ、この場合、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−と交換されることができ、環の硫黄原子は場合によっては酸化されて、Ｓ−酸化物を形成することができる。「ヘテロサイクリル」なる用語の例及び適当な意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド、及びキノリン−Ｎ−オキシドである。「ヘテロサイクリル」なる用語の特別な例は、ピラゾリルである。本発明の１つの態様では、「ヘテロサイクリル」は、５原子若しくは６原子を含有し、そのうちの少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄若しくは酸素から選択される、飽和、部分的飽和又は不飽和の単環であり、これは、特に指定しない限り、炭素若しくは窒素結合することができ、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−と交換されることができ、環の硫黄原子は場合によっては酸化されて、Ｓ−酸化物を形成することができる。「ヘテロサイクリル」なる用語の他の例及び適当な意味は、ピリジル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピペリジニル、アゼチジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、オキシラニル、イミダゾリル及びテトラヒドロフラニルである。
【００１５】
「５員若しくは６員ヘテロサイクリル」とは、５原子若しくは６原子を含有し、そのうちの少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄若しくは酸素から選択される、飽和、部分的飽和又は不飽和の単環であり、これは、特に指定しない限り、炭素若しくは窒素結合することができ、この場合、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−と交換されることができ、環の硫黄原子は場合によっては酸化されて、Ｓ−酸化物を形成することができる。「５員若しくは６員ヘテロサイクリル」なる用語の例と適当な意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、４−ピリドン、２−ピロリドン及び４−チアゾリドンである。
【００１６】
「カルボサイクリル」とは、３〜１２原子を含有する、飽和、部分的飽和又は不飽和の単環状若しくは二環状炭素環であり；この場合に、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−と交換されることができる。特に、「カルボサイクリル」は、５若しくは６原子を含有する単環又は９若しくは１０原子を含有する二環である。「カルボサイクリル」の適当な意味は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルである。「カルボサイクリル」の特別な例は、フェニルである。「カルボサイクリル」の他の特別な例は、シクロプロピルである。
【００１７】
「５員若しくは６員カルボサイクリル」とは、５若しくは６炭素原子を含有する、飽和、部分的飽和又は不飽和の単環状炭素環であり；この場合に、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−と交換されることができる。「カルボサイクリル」の適当な意味は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、及びフェニルである。「５員若しくは６員カルボサイクリル」の特別な例は、フェニルである。
【００１８】
「Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル」の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを包含する。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを包含する。「Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ」の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを包含する。「Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）」の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを包含する。「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル」の例は、プロピオニル及びアセチルを包含する。「Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ」の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを包含する。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ」の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを包含する。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−メチル−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−メチル−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニル及びイソプロピルスルホニルである。「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノ及びイソプロピルスルホニルアミノである。「Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−エチルウレイドである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイドである。
【００１９】
本発明化合物の適当な製薬的に受容される塩は、例えば、充分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、例えば、無機酸若しくは有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸による酸付加塩である。さらに、充分に酸性である本発明化合物の適当な製薬的に受容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、生理的に受容されるカチオンを放出する有機塩基による塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンによる塩である。
【００２０】
式（Ｉ）で示される、一部の化合物は、キラル中心及び／又は幾何学的中心を有することができる（Ｅ−及びＺ−異性体）、そして、本発明が、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有する、このような光学的異性体、ジアステレオマー及び幾何学的異性体の全てを包含することを理解すべきである。本発明はさらに、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有する、式（Ｉ）化合物のいずれかの及び全ての互変異性型に関する。
【００２１】
ある一定の式（Ｉ）化合物は、溶媒和形並びに非溶媒和形、例えば水和形で存在しうることも、理解すべきである。本発明が、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有する、このような溶媒和形の全てを包含することを、理解すべきである。
【００２２】
可変な基の特定の意味は、下記のとおりである：このような意味は、本明細書の上記又は下記で定義される、定義、特許請求の範囲又は実施態様のいずれによっても妥当である場合に用いることが可能である。
【００２３】
環Ａはカルボサイクリルである。
環Ａはヘテロサイクリルであり；この場合、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ２０から選択される基によって置換されることができる。
【００２４】
環Ａは５員若しくは６員カルボサイクリルである。
環Ａは５員若しくは６員ヘテロサイクリルであり；この場合、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ２０から選択される基によって置換されることができる。
【００２５】
環Ａはヘテロサイクリルであり；この場合、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ２０から選択される基によって置換されることができ；この場合に、Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２６】
環Ａは、フェニル又はピラゾリルであり、この場合に、前記ピラゾリルは、場合によっては、Ｒ２０から選択される基によって、窒素上で置換されることができ；この場合に、Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２７】
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル又はピラゾリルであり、この場合に、前記ピラゾリルは、場合によっては、Ｒ２０から選択される基によって、窒素上で置換されることができ；この場合に、Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２８】
環Ａは、フェニル又は１−ｔ−ブチルピラゾリルである。
環Ａは、フェニル、１−ｔ−ブチルピラゾル−５−イル、１−メチルピラゾル−５−イル、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、ピリダ−４−イル、チエン−２−イル及びチエン−３−イルである。
【００２９】
環Ａはフェニルである。
環Ａは１−ｔ−ブチルピラゾリルである。
環Ａは、１−ｔ−ブチルピラゾル−５−イル、１−メチルピラゾル−５−イル、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、ピリダ−４−イル、チエン−２−イル及びチエン−３−イルである。
【００３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ウレイド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２ウレイド、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ又はカルボサイクリル−Ｒ１６−から独立的に選択される；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができる。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又はヘテロサイクリル−Ｒ１６−から独立的に選択される；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができ；この場合、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル又はヘテロサイクリル−Ｒ１９−から選択される；
Ｒ１６とＲ１９は、直接結合又は−Ｎ（Ｒ２１）−から独立的に選択され；この場合、Ｒ２１は水素である；そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される。
【００３２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ウレイド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１６−又はヘテロサイクリル−Ｒ１６−から独立的に選択される；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル又はヘテロサイクリル−Ｒ１９−から選択される；この場合、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ１４によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ１５から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ１６とＲ１９は、直接結合、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−から独立的に選択され；この場合、Ｒ２１は水素である；
Ｒ９とＲ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから独立的に選択される；
Ｒ１４はメトキシである。
【００３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、アゼチジニル−Ｒ１６−、ピリミジニル−Ｒ１６−、ピラゾリル−Ｒ１６−、ピロリル−Ｒ１６−、ピリジル−Ｒ１６−、ピペラジニル−Ｒ１６−又はモルホリノ−Ｒ１６−から独立的に選択される；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができる；この場合、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、オキシラニル−Ｒ１９−、ピペリジニル−Ｒ１９−、モルホリノ−Ｒ１９−、ピリジル−Ｒ１９−又はピロリジニル−Ｒ１９−から選択される；
Ｒ１６とＲ１９は、直接結合又は−Ｎ（Ｒ２１）−から独立的に選択され；この場合、Ｒ２１は水素である；そして
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される。
【００３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、プロピル、プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ’−メチルウレイド、メシルアミノ、シクロプロピル−Ｒ１６−、ピリジル−Ｒ１６−、ピロリル−Ｒ１６−、ピリミジニル−Ｒ１６−、ピロリジニル−Ｒ１６−、ピラゾリル−Ｒ１６−、ピペリジニル−Ｒ１６−、アゼチジニル−Ｒ１６−、１，２，３−チアジアゾリル−Ｒ１６−、１，３，４−チアジアゾリル−Ｒ１６−、モルホリノ−Ｒ１６−又はピペラジニル−Ｒ１６−から独立的に選択される；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ピペラジニルは、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、オキシラニル−Ｒ１９−、モルホリノ−Ｒ１９−、ピリジル−Ｒ１９−、ピペリジニル−Ｒ１９−、ピペラジニル−Ｒ１９−、イミダゾリル−Ｒ１９−、テトラヒドロフラニル−Ｒ１９−又はピロリジニル−Ｒ１９−から選択される；この場合、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ１４によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ピペラジニルは、場合によっては、Ｒ１５から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ１６とＲ１９は、直接結合、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−から独立的に選択され；この場合、Ｒ２１は水素である；
Ｒ９とＲ１５は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブトキシカルボニルから独立的に選択される；
Ｒ１４はメトキシである。
【００３５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ピリミジン−５−イル、ピラゾル−４−イル、ピロル−２−イル、ピリダ−３−イル、モルホリノ、４−エチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−３−イルアミノ、１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイルメチルアミノ、２-ピロリジン−１−イルエチルアミノ、２−ピリダ−２−イルエチルアミノ、２-ピペリジン−１−イルエチルアミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、オキシラン−２−イルメトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−ピぺリジン−１−イルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシから独立的に選択される。
【００３６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メチルアミノプロピル、３−アセチルアミノプロピル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（２−エトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イル）エチル］カルバモイル、３−（アミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（アセチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、Ｎ’−メチルウレイド、メシルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ、２−（ピロリジノ）エトキシ、オキシラニルメトキシ、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ、２−（ピリダ−２−イル）エチルアミノ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ、アゼチジン−３−イルアミノ、（Ｎ−メチルカルバモイル）メチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルカルボニルアミノ、ピラゾル−３−イルアミノカルボニル、１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノカルボニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イルアミノカルボニル、１，２，３−チアジアゾル−４−イルカルボニルアミノ、１−エチルピペラジン−４−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、モルホリノ、アゼチジン−３−イルアミノ、ピリダ−３−イル、ピロル−２−イル、ピラゾル−４−イル、ピリミジン−５−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル及び１−メチルピペラジン−４−イルから独立的に選択される。
【００３７】
Ｒ６は水素である。
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される；この場合、Ｒ７は、場合によっては、１つ以上のＲ１２によって炭素上で置換されることができ；Ｒ１２は、ハロ又はシアノから選択される。
【００３８】
Ｒ７は、炭素上の置換基であり、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは２である）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１８−又はヘテロサイクリル−Ｒ１８−から選択される；この場合、Ｒ７は、場合によっては、１つ以上のＲ１２によって炭素上で置換されることができる；
Ｒ１２は、ハロ又はシアノから選択される；
Ｒ１８は、−Ｓ（Ｏ）ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−であり；この場合、Ｒ２２は水素であり、ｓは０〜２である。
【００３９】
Ｒ７は、メチル、トリフルオロメチル又は１−シアノ−１−メチルエチルから選択される。
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ、メシル、シクロプロピルアミノスルホニル、アゼチジン−１−イルスルホニル、モルホリノスルホニル、メシルアミノ、トリフルオロメチル又は１−シアノ−１−メチルエチルから選択される。
【００４０】
ｎは、０〜２から選択され；この場合、Ｒ７の意味は、同一でも、異なるものでもよい。
ｎは、０〜１から選択される。
【００４１】
ｎは、１又は２から選択され；この場合、Ｒ７の意味は、同一でも、異なるものでもよい。
ｎは２であり；この場合、Ｒ７の意味は、同一でも、異なるものでもよい。
【００４２】
ｎは１である。
ｎは０である。
環Ａ、Ｒ７及びｎは一緒に、３−トリフルオロメチルフェニル、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル又は１−ｔ−ブチル−３−メチルピラゾリルを形成する。
【００４３】
それ故、本発明の他の態様では、式（Ｉ）（上記に示す）［式中、
環Ａはカルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；この場合、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ２０から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又はヘテロサイクリル−Ｒ１６−から独立的に選択される；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができる；この場合、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル又はヘテロサイクリル−Ｒ１９−から選択される；
Ｒ１６とＲ１９は、直接結合又は−Ｎ（Ｒ２１）−から独立的に選択され；この場合、Ｒ２１は水素である；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される；
Ｒ６は水素である；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される；この場合に、Ｒ７は、場合によっては、１つ以上のＲ１２によって炭素上で置換されることができ；この場合、Ｒ１２は、ハロ又はシアノから選択される；
ｎは１である；そして、
Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである］
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する。
【００４４】
したがって、本発明の他の態様では、式（Ｉ）（上記に示す）［式中、
環Ａはカルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；この場合、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ２０から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ又はヘテロサイクリル−Ｒ１６−から独立的に選択される；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができる；この場合、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル又はヘテロサイクリル−Ｒ１９−から選択される；
Ｒ１６とＲ１９は、直接結合又は−Ｎ（Ｒ２１）−から独立的に選択され；この場合、Ｒ２１は水素である；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから選択される；
Ｒ６は水素である；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される；この場合に、Ｒ７は、場合によっては、１つ以上のＲ１２によって炭素上で置換されることができ；この場合、Ｒ１２は、ハロ又はシアノから選択される；
ｎは１である；そして、
Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである］
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する；但し、前記化合物が、２−メチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボキサミド；２，２−ジメチル−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝クロマン−６−カルボキサミド；又は４−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキサキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミドのいずれでもないことを条件とする。
【００４５】
それ故、本発明の他の態様では、式（Ｉ）（上記に示す）［式中、
環Ａは、５員若しくは６員カルボサイクリル又は５員若しくは６員ヘテロサイクリルであり；この場合、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ２０から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ウレイド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１６−又はヘテロサイクリル−Ｒ１６−から独立的に選択される；この場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、水素ではなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ８によって炭素上で置換されることができ；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ９から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ６は水素である；
Ｒ７は、炭素上の置換基であり、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは２である）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、カルボサイクリル−Ｒ１８−又はヘテロサイクリル−Ｒ１８−から選択され；この場合、Ｒ７は、場合によっては、１つ以上のＲ１２によって炭素上で置換されることができる；
ｎは、１又は２から選択され；この場合、Ｒ７の意味は、同一でも、異なるものでもよい；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル又はヘテロサイクリル−Ｒ１９−から選択される；この場合、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１２は、相互から独立的に、場合によっては、１つ以上のＲ１４によって炭素上で置換されることができる；そして、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合には、該窒素は、場合によっては、Ｒ１５から選択される基によって置換されることができる；
Ｒ９とＲ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルから独立的に選択される；
Ｒ１２は、ハロ又はシアノから選択される；
Ｒ１４はメトキシである；
Ｒ１６とＲ１９は、直接結合、−Ｎ（Ｒ２１）−、−Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）−から独立的に選択され；この場合、Ｒ２１は水素である；
Ｒ１８は、−Ｓ（Ｏ）ｓ−又は−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２−であり；この場合、Ｒ２２は水素であり、ｓは０〜２である；
Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキルである］
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する；但し、前記化合物が、２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝イソニコチンアミド；３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；３−フルオロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；２−メトキシ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；３−エトキシ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝−３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝イソニコチンアミド；３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミド；又は４−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミドのいずれでもないことを条件とする。
【００４６】
したがって、本発明の他の態様では、式（Ｉ）（上記に示す）［式中、
環Ａは、フェニル又は１−ｔ−ブチルピラゾリルである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ピリミジン−５−イル、ピラゾル−４−イル、ピロル−２−イル、ピリダ−３−イル、モルホリノ、４−エチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−３−イルアミノ、１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイルメチルアミノ、２-ピロリジン−１−イルエチルアミノ、２−ピリダ−２−イルエチルアミノ、２-ピペリジン−１−イルエチルアミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、オキシラン−２−イルメトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−ピぺリジン−１−イルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシから独立的に選択される；
Ｒ６は水素である；
Ｒ７は、メチル、トリフルオロメチル又は１−シアノ−１−メチルエチルから選択される；
ｎは１である］
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する。
【００４７】
したがって、本発明の他の態様では、式（Ｉ）（上記に示す）［式中、
環Ａは、フェニル又は１−ｔ−ブチルピラゾリルである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ピリミジン−５−イル、ピラゾル−４−イル、ピロル−２−イル、ピリダ−３−イル、モルホリノ、４−エチルピペラジン−１−イル、アゼチジン−３−イルアミノ、１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイルメチルアミノ、２-ピロリジン−１−イルエチルアミノ、２−ピリダ−２−イルエチルアミノ、２-ピペリジン−１−イルエチルアミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、オキシラン−２−イルメトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−ピペリジン−１−イルエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシから独立的に選択される；
Ｒ６は水素である；
Ｒ７は、メチル、トリフルオロメチル又は１−シアノ−１−メチルエチルから選択される；
ｎは１である］
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する、但し、前記化合物は、４−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミドではないことを条件とする。
【００４８】
それ故、本発明の他の態様では、式（Ｉ）（上記に示す）［式中、
環Ａは、フェニル、１−ｔ−ブチルピラゾル−５−イル、１−メチルピラゾル−５−イル、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、ピリダ−４−イル、チエン−２−イル及びチエン−３−イルである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−メチルアミノプロピル、３−アセチルアミノプロピル、メトキシ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（２−エトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（イミダゾル−４−イル）エチル］カルバモイル、３−（アミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（アセチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、Ｎ’−メチルウレイド、メシルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、２-（ピペリジン−１−イル）エトキシ、２-（ピロリジノ）エトキシ、オキシラニルメトキシ、３-(１−メチルピペラジン−４−イル）プロポキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ、２-（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ、２-（ピリダ−２−イル）エチルアミノ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ、アゼチジン−３−イルアミノ、（Ｎ−メチルカルバモイル）メチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−（ピペリジン−１−イル）プロピルアミノ、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルカルボニルアミノ、ピラゾル−３−イルアミノカルボニル、１,３,４-チアジアゾル−２−イルアミノカルボニル、５−メチル−１,３,４-チアジアゾル−２−イルアミノカルボニル、１,２,３-チアジアゾル−４−イルカルボニルアミノ、１−エチルピペラジン−４−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、モルホリノ、アゼチジン−３−イルアミノ、ピリダ−３−イル、ピロル−２−イル、ピラゾル−４−イル、ピリミジン−５−イル、３-ジメチルアミノピロリジン−１−イル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、及び１−メチルピペラジン−４−イルから独立的に選択される；
Ｒ６は、水素である；
Ｒ７は、フルオロ、クロロ、メチル、ｔ−ブチル、メトキシ、メシル、シクロプロピルアミノスルホニル、アゼチジン−１−イルスルホニル、モルホリノスルホニル、メシルアミノ、トリフルオロメチル又は１−シアノ−１−メチルエチルから選択される；
ｎは、１又は２から選択され；この場合、Ｒ７の意味は同一でも、異なるものでもよい］で示される化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する、但し、前記化合物は、２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝イソニコチンアミド；３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；２−メトキシ−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド；４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミド；又は４−メチル−Ｎ−［４−メチル−３−（２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）フェニル］ベンズアミドのいずれでもないことを条件とする。
【００４９】
本発明の他の態様では、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれかの化合物又はその製薬的に受容される塩である。
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、実施例４９、５８、５９、６２、６６、７１、７４、８１、８６、９７、１０７及び１０８のいずれかの化合物又はその製薬的に受容される塩である。
【００５０】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される塩の製造方法（この場合、可変部分は、特に指定しない限り、式（Ｉ）で定義したとおりである）であって、
方法（ａ）：式（ＩＩ）：
【００５１】
【化３】
2008502666.tif 000005
【００５２】
で示されるアミンを、式（ＩＩＩ）：
【００５３】
【化４】
2008502666.tif 000006
【００５４】
で示される酸又はその活性化酸誘導体と反応させる；
方法（ｂ）：式（ＩＶ）：
【００５５】
【化５】
2008502666.tif 000007
【００５６】
で示されるアミンを、式（Ｖ）：
【００５７】
【化６】
2008502666.tif 000008
【００５８】
［式中、Ｒａはメチル又はエチルである］
で示される化合物と反応させる；
方法（ｃ）：式（ＶＩ）：
【００５９】
【化７】
2008502666.tif 000009
【００６０】
で示されるアミンを、式（ＶＩＩ）：
【００６１】
【化８】
2008502666.tif 000010
【００６２】
で示されるベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンと反応させる
を含み、そして、その後に、必要な場合には、
（ｉ）式（Ｉ）化合物を、他の式（Ｉ）化合物に転化させる工程；
（ｉｉ）任意の保護基を除去する工程；
（ｉｉｉ）製薬的に受容される塩を形成する工程
を含む製造方法を提供する。
【００６３】
上記反応のための具体的な反応条件は、次のとおりである：
方法（ａ）  式（ＩＩ）で示されるアミンと、式（ＩＩＩ）で示される酸とを、適当なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングさせることができる。当該技術分野で知られた、標準的なペプチド・カップリング試薬を、適当なカップリング試薬として、又は例えば、カルボニルジイミダゾールとジシクロヘキシル−カルボジイミドを、任意に、例えばジメチルアミノピリジン若しくは４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下で、任意に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は例えば２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジ−アルキル−ピリジンのような塩基の存在下で用いることができる。適当な溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを包含する。該カップリング反応は−４０〜４０℃の範囲内の温度で好都合に行なうことができる。
【００６４】
適当な活性化酸誘導体は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルを包含する。これらの種類の化合物と、アミンとの反応は、当該技術分野で周知である、例えば、これらを、例えば上述した塩基のような、塩基の存在下で、及び例えば上述した溶媒のような、適当な溶媒の存在下で反応させることができる。該反応は−４０〜４０℃の範囲内の温度で好都合に行なうことができる。
【００６５】
式（ＩＩ）で示されるアミンは、スキーム１に従って製造することができる：
【００６６】
【化９】
2008502666.tif 000011
【００６７】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献で知られているか、又はこれらは、当該技術分野で知られている標準的な方法で製造することができる。
方法（ｂ）  式（ＩＶ）で示される化合物と（Ｖ）で示される化合物は、適当な溶媒中で、例えば酢酸のような触媒によって反応させることができる。例えば、式（ＩＶ）化合物と式（Ｖ）化合物とを、エタノール及び触媒の酢酸の存在下で加熱して、式（Ｉ）化合物を得ることができる。適当な溶媒は、トルエン、ベンゼン及びイソプロピルアルコールを包含する。
【００６８】
式（ＩＶ）で示されるアミンは、スキーム２に従って製造することができる：
【００６９】
【化１０】
2008502666.tif 000012
【００７０】
式（ＩＶａ）及び（Ｖ）で示される化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献で知られているか、又はこれらは、当該技術分野で知られている標準的な方法で製造することができる。
利用することによって、
方法（ｃ）  式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩ）で示される化合物とを、適当な溶媒中で一緒に加熱することができる。例えば、式（ＶＩＩ）化合物と式（ＶＩ）化合物とを、ＤＭＥの存在下で加熱することができる。他の適当な溶媒は、トルエン、ベンゼン及びジオキサンを包含する。
【００７１】
式（ＶＩ）で示されるアミンは、スキーム３に従って製造することができる：
【００７２】
【化１１】
2008502666.tif 000013
【００７３】
式（ＶＩＩ）及び（ＶＩａ）で示される化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献で知られているか、又はこれらは、当該技術分野で知られている標準的な方法で製造することができる。
【００７４】
本発明の化合物における種々な環置換基の或るものが、上記方法の前に又は直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入される、又は慣用的な官能基修飾によって形成されることができ、このようなものとして、本発明の方法態様に包含されることは、理解されるであろう。このような反応及び修飾は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を包含する。このような反応のための試薬と反応条件は、化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えば、アシルハライド(acyl halide)とルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基の導入；アルキルハライドとルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入を包含する。修飾の特定の例は、例えば、ニッケル触媒による触媒水素化による、又は塩酸の存在下での加熱しながらの鉄での処理によるニトロ基の、アミノ基への還元；アルキルチオの、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を包含する。
【００７５】
本明細書に挙げる反応の幾つかにおいて、化合物中のいずれの感受性基をも保護することが、必要である／望ましいと考えられることも、理解されるであろう。保護が必要である／望ましい場合と、保護のための適当な方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基を、標準的技法に従って用いることができる（説明のためには、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと)。したがって、反応物が例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を包含する場合には本明細書に挙げる反応の幾つかにおいて、基を保護することが、望ましいと考えられる。
【００７６】
アミノ又はアルキルアミノ基のための適当な保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル基（例えば、アセチル）、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル若しくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、又はアロイル基（例えば、ベンゾイル）である。上記保護基のための脱保護条件は、保護基の選択によって、必然的に変化する。したがって、例えば、アシル基、例えばアルカノイル若しくはアルコキシカルボニル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム）のような適当な塩基による加水分解によって、除去することができる。或いは、例えばｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸若しくはリン酸若しくはトリフルオロ酢酸のような適当な酸による処理によって除去することができ、例えばベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素付きパラジウムのような触媒上での水素化によって、又はルイス酸、例えば、ボロン・トリス（トリフルオロアセテート）(boron tris(trifluoroacetate))による処理によって除去することができる。第１級アミノ基のための適当な代替保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる処理、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【００７７】
ヒドロキシ基のための適当な保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基（例えば、アセチル）、アロイル基、例えばベンゾイル基、又はアリールメチル基、例えばベンジル基である。上記保護基のための脱保護条件は、保護基の選択によって、必然的に変化する。したがって、例えばアルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム）のような適当な塩基による加水分解によって、除去することができる。或いは、例えばベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素付きパラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができる。
【００７８】
カルボキシ基のための適当な保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチル若しくはエチル基（これは、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去可能である）、又は例えばｔ−ブチル基（これは、例えば、酸による、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去可能である）、又は例えばベンジル基（これは、例えば、炭素付きパラジウムのような触媒上での水素化によって除去可能である）である。
【００７９】
保護基は、合成におけるいずれかの都合の良い段階で、化学技術分野で周知の慣用的な手法によって除去することができる。
前述したように、本発明で定義される化合物は、該化合物のＢ−Ｒａｆ阻害活性から生じると考えられる抗癌活性を有する。これらの性質は、例えば、以下で詳しく説明する方法を用いて評価することができる。
【００８０】
Ｂ−Ｒａｆ  in vitro  ＥＬＩＳＡアッセイ
ヒト組み換え精製野生型Ｈｉｓ−Ｂ−Ｒａｆプロテインキナーゼの活性を、Ｂ−Ｒａｆ基質ヒト組み換え精製Ｈｉｓ由来（脱タグ）ＭＥＫＩのリン酸化を測定する酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）アッセイフォーマットを用いて、in vitroで測定した。該反応は、３８４穴プレートにおいて全反応量２５μｌで、種々な濃度の化合物を含む又は含まない、４０ｍＭ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸ヘミナトリウム塩（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び０．２Ｍ  ＮａＣｌ（１ｘ  ＨＥＰＥＳバッファー）中で、２．５ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ、０．１５μＭ  ＭＥＫＩ及び１０μＭ  アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を用いた。Ｂ−Ｒａｆと化合物とを、１ｘ  ＨＥＰＥＳバッファー中で２５℃において１時間プレインキュベートした。１ｘ  ＨＥＰＥＳバッファー中にＭＥＫＩとＡＴＰとを添加して、反応を開始させて、２５℃において５０分間インキュベートして、１ｘ  ＨＥＰＥＳバッファー中の１７５μＭ  ＥＤＴＡ（最終濃度５０ｍＭ）１０μｌの添加によって、反応を停止させた。次に、このアッセイミックス５μｌを、１ｘ  ＨＥＰＥＳバッファー中の５０ｍＭ  ＥＤＴＡ中に１：２０で希釈して、３８４穴ブラック高タンパク質結合プレートに移して、４℃において一晩インキュベートした。プレートを、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）含有トリス緩衝化生理食塩水中で洗浄し、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ(Pierce)５０μｌで２５℃において１時間ブロックして、ＴＢＳＴ中で洗浄し、ＴＢＳ中で１：１０００に希釈した、ウサギ・ポリクローナル抗ホスホ−ＭＥＫ抗体(Cell Signaling)５０μｌと共に、２５℃において２時間インキュベートして、ＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳＴ中で１：２０００に希釈した、ヤギ抗ウサギ・ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗体(Cell Signaling)５０μｌと共に、２５℃において１時間インキュベートして、ＴＢＳＴで洗浄した。蛍光発生的ペルオキシダーゼ基質(Quantablu-Pierce)を加えて、４５〜６０分間インキュベートした後に、ＱｕａｎｔａｂｌｕＳＴＯＰ(Pierce)５０μｌを加えた。励起３２５及び発光４２０において、ＴＥＣＡＮ  Ｕｌｔｒａプレートリーダーを用いて、青色蛍光生成物が検出された。データをグラフ化して、Ｅｘｃｅｌ  Ｆｉｔ(Microsoft)を用いて、ＩＣ５０を算出した。
【００８１】
上記in vitroアッセイで試験した場合に、本発明の化合物は３０μＭ未満で活性を示した。例えば、下記結果が得られた：
【００８２】
【表１】
2008502666.tif 000014
【００８３】
本発明の他の態様によると、上記で定義したとおりの式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【００８４】
該組成物は、例えば錠剤若しくはカプセル剤として経口投与に、無菌の溶液、懸濁液若しくはエマルジョンとして非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内若しくは注入を包含する）投与に、軟膏若しくはクリームとして局所投与に、又は座薬として直腸投与に適した形態であることができる。
【００８５】
一般に、上記組成物は、慣用的な賦形剤を用いて、慣用的な方法で調製することができる。
式（Ｉ）化合物は、通常は、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与され、これは、通常は、治療有効量を与える。１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日量を用いることが好ましい。しかし、この１日量は、治療されるホスト、特定の投与経路、及び治療される疾病の重症度に依存して、必然的に変化する。したがって、最適投与量は、いずれかの特定患者を治療する主治医(practitioner)が決定することができる。
【００８６】
本発明の他の態様によると、療法によってヒト又は動物体を治療する方法に用いるための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する。
本発明で定義する化合物又はその製薬的に受容される塩が、有効な抗癌剤であり、その性質がそれらのＢ−Ｒａｆ阻害活性から生じると考えられることを、本発明者らは発見している。したがって、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆのみによって又はＢ−Ｒａｆによって部分的に媒介される疾患又は医学的状態の治療に有用であると期待される、即ち、該化合物類は、このような治療を必要とする温血動物にＢ−Ｒａｆ阻害効果を発現させるために用いることができる。
【００８７】
したがって、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を特徴とする、癌の治療方法を提供する、即ち、該化合物類は、Ｂ−Ｒａｆの阻害によって単独で又は部分的に媒介される抗癌効果を発現させるために用いることができる。
【００８８】
このような本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆの活性化突然変異が、非限定的に、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌及び肺癌を包含する、多くのヒト癌に観察されているので、広範囲な抗癌性を有すると期待される。したがって、本発明の化合物がこれらの癌に対して抗癌活性を有するであろうと期待される。さらに、本発明の化合物が、例えば肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部及び膵臓のような組織における白血病、リンパ性悪性腫瘍及び例えば癌と肉腫のような充実性腫瘍の範囲に対して活性を有するであろうと、期待される。特に、このような本発明化合物は、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍の成長を有利に緩慢にすると、期待される。さらに具体的には、このような本発明化合物又はその製薬的に受容される塩は、Ｂ−Ｒａｆに関連するような原発性及び再発性充実性腫瘍、特に、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣のある一定の腫瘍を含めた、それらの成長及び拡散に関してＢ−Ｒａｆに有意に依存するような腫瘍の成長を阻害すると、期待される。特に、本発明化合物は、黒色腫の治療に有用である。
【００８９】
したがって、本発明のこの態様によると、薬剤として用いるための上記で定義したとおりの式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、例えばヒトのような温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の発現に用いるために薬剤の製造への、上記で定義したとおりの式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩の使用を提供する。
【００９０】
本発明のこの態様によると、例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発現に用いるために薬剤の製造への、上記で定義したとおりの式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩の使用を提供する。
【００９１】
本発明の他の特徴によると、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部及び膵臓における癌及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍の治療に用いるための薬剤の製造における上記で定義したとおりの式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩の使用を提供する。
【００９２】
本発明のこの態様の他の特徴によると、Ｂ−Ｒａｆ阻害効果の発現処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害効果を発現させる方法であって、前記動物に上記で定義したような式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
本発明のこの態様の他の特徴によると、抗癌効果の発現処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物において抗癌効果を発現させる方法であって、前記動物に上記で定義したような式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
本発明のこの態様の付加的な特徴によると、このような処置を必要とする、例えばヒトのような温血動物における黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部及び膵臓における癌及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍を治療する方法であって、前記動物に上記で定義したような式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
本発明のさらなる態様では、例えばヒトのような温血動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害効果の発現に用いるための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【００９６】
本発明のさらなる態様では、例えばヒトのような温血動物における抗癌効果の発現に用いるための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【００９７】
本発明のさらなる態様では、例えばヒトのような温血動物における黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、胸部及び膵臓における癌及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性及び再発性充実性腫瘍の治療に用いるための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩を、製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供する。
【００９８】
上記で定義したＢ−Ｒａｆ阻害処置は、単独療法として適用することができる又は、本発明の化合物の他に、慣用的な手術又は放射線療法又は化学療法を包含することもできる。このような化学療法は、抗腫瘍剤の下記カテゴリーの１つ以上を包含することができる：
（ｉ）医学的腫瘍学で用いられるような抗増殖／抗腫瘍薬とそれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソウレア）；抗代謝薬（例えば、葉酸代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシン・アラビノシド及びヒドロキシウレア；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド類並びに、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、アンチエストロゲン類（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（例えば、フルベストラント）、アンチアンドロゲン類（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨ作用薬（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン類（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメストランとして）、並びに例えばフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞侵襲を阻害する作用剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼ・プラスミノゲン活性剤受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤は、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、アンチ−ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［HerceptinTM］とアンチ−ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［C225]）、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ，OSI-774)及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン(CI 1033)のような、ＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、並びに例えば、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を包含する；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシツマブ［AvastinTM]、例えば、国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856 及びWO 98/13354に開示されているような化合物）並びに他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンギオスタチン）；
（ｖｉ）血管損傷剤、例えば、Combretastatin A4と、国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434 及びWO02/08213に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳＤ２５０３、アンチ−ｒａｓ・アンチセンスのような、上記で挙げた標的に向けられるアンチセンス療法；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチ、例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような、異常な遺伝子を取り替えるためのアプローチ、例えば、シトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ若しくは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるアプローチのようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び例えば多剤耐性遺伝子療法のような、化学療法若しくは放射線療法に対する患者耐性を高めるためのアプローチを包含する；
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４若しくは顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激因子のようなサイトカインによるトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのex-vivo及びin-vivoアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減ずるためのアプローチ、例えばサイトカイン−トランスフェクションした(cytokine-transfected)樹状細胞のような、トランスフェクションした免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン−トランスフェクションした腫瘍細胞系を用いるアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを包含する；
（ｘ）例えばＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール）と他の細胞周期チェックポイント阻害剤（例えば、チェックポイント・キナーゼ）を包含する細胞周期阻害剤；有糸分裂と細胞質分裂レギュレーションに関与する他のキナーゼ（有糸分裂キネシン）；及びヒストン・デアセチラーゼ阻害剤；並びに
（ｘｉ）エンドセリン拮抗薬、エンドセリンＡ拮抗薬、エンドセリンＢ拮抗薬及びエンドセリンＡとＢ拮抗薬を包含する；例えば、ＺＤ４０５４とＺＤ１６１１(WO 96 40681)、アトラセンタン及びＹＭ５９８。
【００９９】
このような複合処置(conjoint treatment)は、該処置の個々の要素を同時投与、逐次投与又は分離投与することによって達成することができる。このような複合生成物(combination products)は、上述した投与量範囲内での本発明化合物と、認可された投与量範囲内の他の薬剤学的活性剤を用いる。
【０１００】
式（Ｉ）化合物類とそれらの製薬的に受容される塩は、治療用薬剤へのそれらの使用の他に、新規な治療剤の探索の一部として、例えばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物におけるＢ−Ｒａｆ阻害剤の効果を評価するためのin vitro及びin vivo試験系を開発し、標準化するための薬理学的ツールとしても有用である。
【０１０１】
上述した、他の薬剤組成物、製法、方法、使用及び薬剤製造の特徴において、本明細書に記載する本発明化合物の代替の、好ましい実施態様も適用される。
【０１０２】
実施例
次に、本発明を、下記の非限定的な実施例によって、説明する、該実施例において、特に述べないかぎり、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で記載する；操作は、室温又は周囲温度で、即ち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行なった；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、回転蒸発装置を用いて、減圧下（６００〜４０００Ｐａｓｃａｌｓ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃までの浴温度で行なった；
（ｉｉｉ）一般に、反応の経過はＴＬＣによって追跡し、反応時間は例示のためにのみ記載する；
（ｉＶ）最終生成物は、充分なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルと質量スペクトルデータを有した；
（ｖ）収率は、例示のためにのみ記載するのであって、必ずしも、入念なプロセス展開によって得ることができる収率ではない；より多量な物質が必要である場合には、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、記載する場合に、特に指定しない場合に、溶媒としてペルデューテリオ・ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて、４００ＭＨｚにおいて測定した、内部基準としてのトリメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパート・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で記載した、主要な診断プロトンに関するデルタ値の形式である；
（ｖｉｉ）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号を用いる；
（ｖｉｉｉ）溶媒比率は、体積：体積（ｖ／ｖ）表現で記載する；そして
（ｉｘ）質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いて、化学イオン化（ＣＩ）モードでの７０電子ボルトの電子エネルギーで測定した；表示した場合に、イオン化を電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行なった；ｍ／ｚの値を記載する；一般に、親質量を表示するイオンのみを報告する；特に指定しないかぎり、引用した質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（ｘ）合成を、前記実施例で記載した合成と同様であると記載する場合には、使用量は、該前記実施例における使用量のミリモル比率当量(millimolar ratio equivalents)である；
（ｘｉ）下記略号が用いられている：
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
ＢＩＮＡＰ：  (+／−)-２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ＥＤＣＩ：  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＯＢｔ：  ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＤＣＭ：  ジクロロメタン；及び
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド；
（ｘｉｉ）「ＩＳＣＯ」は、ISCO, Inc, 4700 superior street Lincoln, NE, USAから入手され、製造者の使用説明書に従って使用される、１２ｇ及び４０ｇプレパックド・シリカゲル・カートリッジを用いる順相フラッシュ・カラムクロマトグラフィーを意味する；
（ｘｉｉｉ）「逆相Ｇｉｌｓｏｎ」は、Waters Corporation 34, Maple street, Milford MA,USAから入手される、移動相としての０．１％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル中のサイズ２０ｍｍ／１００及び５０ｍｍ／２５０を有するＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを意味する。
【０１０３】
実施例１
Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド
トルエン（１３ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸(６４６ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）と、トリエチル・オルトホルメート（７３８μｌ，４．４９ｍｍｏｌ）と、酢酸（１７μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）との撹拌した混合物を、還流下で２．５時間加熱した。次に、この混合物に、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド（方法２；８７９ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃において１６時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却して、生じた沈殿を真空濾過によって回収し、乾燥させて、７５０ｍｇ（５０％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.70 (s, 1H), 7.50-8.45 (m, 11H), 2.12 (s, 3H); m/z 503．
【０１０４】
実施例２〜４
下記化合物は、実施例１の方法によって、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド（方法２）又はＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド（方法１５）と、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１０５】
【表２】
2008502666.tif 000015
【０１０６】
実施例５
Ｎ−［４−メチル−３−（６−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド
マイクロ波バイアルに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３３ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ，２０％ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド(実施例１；１００ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（３．３ｍｌ）とモルホリン(２１ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を注射器から加えた。このバイアルをマイクロ波中で１７５℃において３０分間照射した。この反応混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、残渣を、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、３５ｍｇ（３４．７％）の淡黄色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.55 (s, 1H), 7.40-8.25 (m, 11), 3.72 (m, 4H), 3.17 (m, 4H), 2.00 (s, 3H); m/z 509.
【０１０７】
実施例６〜１０
下記化合物は、適当なアミンと、出発物質としてのＮ−［３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド(実施例１）を用いて、実施例５の方法によって製造した。
【０１０８】
【表３】
2008502666.tif 000016
【０１０９】
実施例１１
Ｎ−［３−（６−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド
無水トルエン（５ｍｌ）中の６-ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（２４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド（方法２；２９４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）との懸濁液を、還流において１２時間加熱した。生じた固体を真空濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で洗浄し、乾燥させた（２８０ｍｇ，５４．２％）。NMR (400 MHz): 10.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); m/z 517.
【０１１０】
実施例１２
下記化合物は、実施例１１の方法によって、７−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オンを用いて製造した。
【０１１１】
【表４】
2008502666.tif 000017
【０１１２】
実施例１３
Ｎ−｛３−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−４−メチルフェニル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
マイクロ波バイアルに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３２ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ，２０％ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（６−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド(実施例１１；１００ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（３．３ｍｌ）中の１−エチル−ピペラジン(５３ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ）を注射器から加えた。このバイアルをマイクロ波中で１７５℃において３０分間照射した。この混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、次に、残渣を、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃから、ＤＣＭ中の０．１％トリエチルアミンと５％メタノールへ）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、３５ｍｇ（３２．８％）の淡黄色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.40 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.20 (q, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.85 (t, 3H); m/z 550.
【０１１３】
実施例１４〜１５
下記実施例は、実施例１３の方法によって、出発物質として、Ｎ−［３−（６−ブロモ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（実施例１１）又はＮ−［３−（７−ブロモ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例１２）と、適当なアミンを用いて合成した。
【０１１４】
【表５】
2008502666.tif 000018
【０１１５】
実施例１６
Ｎ−［３−（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド
トルエン（１３ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸(方法３；６０７ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）と、トリエチルオルトホルメート（６２２ｍｇ，７００μｌ，４．２ｍｍｏｌ）と、酢酸（１７μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）との撹拌した混合物を、還流下で２．５時間加熱した。次に、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド（方法２；８２７ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えて、該混合物を１２０℃において１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で５〜８ｍｌにまで除去して、２５℃に冷却した。生じた沈殿を濾過して、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）によって洗浄して、真空中で乾燥させて、６７１ｍｇ（４７．８％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 2.11 (s, 3H); m/z 503.
【０１１６】
実施例１７
Ｎ−［４−メチル−３−（７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド
マイクロ波バイアルに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３３ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ，２０％ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド(実施例１６；１００ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン中のモルホリン(４２ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ）を注射器から加えた。このバイアルをマイクロ波中で１７５℃において３０分間照射した。この混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、次に、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４０ｍｇ（３９．６％）の淡黄色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.70 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.05 (s, 3H); m/z 509.
【０１１７】
実施例１８
下記化合物を、実施例１７に従って、出発物質としてＮ−［３−（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（実施例１６）と適当なアミンを用いて、製造した。
【０１１８】
【表６】
2008502666.tif 000019
【０１１９】
実施例１９
Ｎ−［３−（６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド
トルエン（１３ｍｌ）中の５−メトキシアントラニル酸(５００ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）と、トリエチル・オルトホルメート（４９１μｌ，４．４９ｍｍｏｌ）と、酢酸（１７μｌ，０．３０ｍｍｏｌ）との撹拌した混合物を、・・・下で２．５時間加熱した。次に、この反応混合物に、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド（方法２；７５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えて、加熱を１６時間続けた。この反応混合物を２５℃に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。次に、該溶液を１Ｍ  ＨＣｌ、２Ｍ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、クリーム色フォーム／固体（７３１ｍｇ，アニリンに基づいて７０％粗収率）を得た。生成物を、ＩＳＣＯ系（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、５５８ｍｇ（５３％）のオフホワイト色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.57 (s, 1H), 7.50-8.45 (m, 11H), 3.59 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); m/z 454.
【０１２０】
実施例２０
Ｎ−｛３−［６−（２−ジメチルアミノ−エメトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−４−メチルフェニル｝−３−トリフルオロメチルベンズアミド
アセトン（１０ｍｌ）中のＮ−［３−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（実施例５２;１００ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）と、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(４３ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム(３１５ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム(３．４５ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）との懸濁液を、６０℃において１８時間撹拌した。固体を濾過して、アセトンで洗浄した。生じた濾液を濃縮して、得られた生成物を、ＩＳＣＯ系（ＤＣＭ中０．１％トリエチルアミンと５％メタノール）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４５ｍｇ（３８．８％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz):δ10.75 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.10 (s, 3H); m/z 511.
【０１２１】
実施例２１〜２６
下記実施例を、実施例２０の方法によって、出発物質として、Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（実施例５２）と、適当なクロロ化合物を用いて合成した。
【０１２２】
【表７】
2008502666.tif 000020
【０１２３】
実施例２７
Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（方法１８；２ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）と、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（方法１１;１．１５ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（２．３ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（８１８ｍｇ，６．０６ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン(１．１７ｇ，９．０９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）との混合物を，２５℃において７２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈して、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、これを、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．６１ｇ（５３％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.55 (s, 1H), 7.55-8.50 (m, 11H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 502.
【０１２４】
実施例２８〜４６
下記化合物を、３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（方法３９）と適当なカルボン酸から、実施例２７に記載したように合成した。
【０１２５】
【表８】
2008502666.tif 000021
【０１２６】
【表９】
2008502666.tif 000022
【０１２７】
【表１０】
2008502666.tif 000023
【０１２８】
【表１１】
2008502666.tif 000024
【０１２９】
【表１２】
2008502666.tif 000025
【０１３０】
実施例４７
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（６−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）フェニル］ベンズアミド
マイクロ波バイアルに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ，２０％ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例２７；８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（３．３ｍｌ）とモルホリン(３３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ）を注射器から加えた。このバイアルをマイクロ波中で１７５℃において３０分間照射した。この混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、最初に、ＩＳＣＯ系（ＤＣＭ中０．５％トリエチルアミン、５％メタノール）を用いるカラムクロマトグラフィーによって、次に、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水中０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、２５ｍｇ（３０．９％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.30-7.69 (m, 8H), 3.65 (t, 4H), 3.15 (t, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); m/z508.
【０１３１】
実施例４８
下記化合物を、実施例４７に従って、Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例２７）及び適当なアミンを出発物質として用いて製造した。
【０１３２】
【表１３】
2008502666.tif 000026
【０１３３】
実施例４９
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
マイクロ波バイアルに、炭酸セシウム(１９４ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．５ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）と、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（ヘキサン中１０重量％，１６０μｌ，２０％ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例２７；２００ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサンと，１−エチルピペリジン(９１ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を注射器から加えた。このバイアルをマイクロ波中で１６５℃において２０分間照射した。この混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、次に、ＩＳＣＯ系（ＤＣＭ中０．２％トリエチルアミン、５％メタノール）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１０ｍｇ（５１．６％）の淡黄色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.20 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.30 (t, 3H); m/z 535.
【０１３４】
実施例５０
下記化合物を、実施例４９に従って、出発物質として、Ｎ−［３−（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例５１）を用いて製造した。
【０１３５】
【表１４】
2008502666.tif 000027
【０１３６】
実施例５１
Ｎ−［３−（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
トルエン（８ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸(方法３；２７３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）と、トリエチル・オルトホルメート（２８０ｍｇ，３１０μｌ，１．８９ｍｍｏｌ）と、酢酸（７μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）との撹拌した混合物を、還流下で２．５時間加熱した。次に、この混合物に、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法１５；３７０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃において３２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、得られた生成物を、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３１ｍｇ（２０．８％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.76-7.90 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 502.
【０１３７】
実施例５２
Ｎ−［３−（６−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−［３−（６−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−トリフルオロメチルベンズアミド（実施例１９；１．８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）とＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ溶液１０ｍｌ）とを、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で２０時間撹拌した。この反応を水によってクエンチして、次に、２Ｍ  ＮａＯＨで希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で洗浄してから、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層(organics)をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体（１．４ｇ，８５％粗収率）を得た。NMR (400 MHz): d10.8 (s, 1H), 7.3-8.2 (m, 11H), 3.3 (brs, 1H); m/z: 440.
【０１３８】
実施例５３
Ｎ−（３−｛７−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
マイクロ波バイアルに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３３ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ，２０％ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド (実施例５１；１００ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、窒素でパージした。ジオキサン中の３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８２ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ）を注射器から滴加した。このバイアルをマイクロ波中で１７５℃において３０分間照射した。次に、この混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、次に、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製して、８０ｍｇ（６７．９％）の黄色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.51 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.21 (s, 9H); m/z593.
【０１３９】
実施例５４
下記化合物を、実施例５３に従って、例示した出発物質と適当なアミンを用いて製造した。
【０１４０】
【表１５】
2008502666.tif 000028
【０１４１】
実施例５６
Ｎ−｛３−［７−（アゼチジン−３−イルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
Ｎ−（３−｛７−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例５３；７９ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌによって処理した。この混合物を２５℃において２時間撹拌した。該懸濁液をジエチルエーテル（４ｍｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。淡黄色固体（６５ｍｇ，１００％）を濾過によって回収し、エチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。NMR (400 MHz): 10.61 (s, 1H), 9.33 (br, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z493.
【０１４２】
実施例５７
下記化合物を、実施例５６に従って、出発物質としてＮ−（３−｛６−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ］−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例５５）を用いて製造した。
【０１４３】
【表１６】
2008502666.tif 000029
【０１４４】
実施例５８
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−オキソ−７−ピリミジン−５−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）フェニル］−ベンズアミド
マイクロ波バイアルに、炭酸セシウム(２５９ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ，７．５％ｍｍｏｌ）と、５−ピリミジン・ボロン酸（３０ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例５１；１００ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサンと，水（４：１）（３ｍｌ）を注射器から加えた。このバイアルをマイクロ波中で１６５℃において２０分間照射した。次に、この混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、最初に、ＩＳＣＯ系（ＤＣＭ中０．５％トリエチルアミン、５％メタノール）を用いるカラムクロマトグラフィーによって、次に、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水中０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、２０ｍｇ（２０％）の淡黄色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.45 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.59 (s, 6H); m/z 501.
【０１４５】
実施例５９〜６１
下記化合物を、実施例５８に従って合成した。
【０１４６】
【表１７】
2008502666.tif 000030
【０１４７】
実施例６２
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（８−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］ベンズアミド
無水トルエン（５ｍｌ）中の８−メトキシベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン(１５７ｍｇ，０．８８７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(方法１５；２６０ｍｇ，０．８８７ｍｍｏｌ）との懸濁液を２５時間加熱還流させた。固体を濾別し、メタノールとＤＣＭによって洗浄した。濾液を濃縮して、得られた生成物を、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、６５ｍｇ（１６．２％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 453.
【０１４８】
実施例６３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］ベンズアミド
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（８−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］ベンズアミド（実施例６２；４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３中に懸濁させ、次に、メタノールによってクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水中０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、４０ｍｇ（９１．８％）の緑色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 439.
【０１４９】
実施例６４
Ｎ−［３−（８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
トルエン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−３−クロロ−安息香酸(２．５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）と、トリエチルクロロホルメート（１５ｍｌ）と、酢酸（０．５ｍｌ）との撹拌した混合物を還流下で４時間加熱した。この混合物に、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(方法１５；２．５３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を加えて、還流下で１６時間撹拌した。生成物を濾過によって回収して、２．５ｇ（６３．８％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.58 (s, 1H) 8.50 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.80 (s, 6H); m/z 457.
【０１５０】
実施例６５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［８−（Ｎ−メチルカルバモイルメチルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
マイクロ波バイアルに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６０ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ，２０％ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例６４；９０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）と、Ｈ−Ｇｌｙ−ＮＭｅ塩酸塩(５８．９ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を注射器から加えた。このバイアルをマイクロ波中で１７５℃において３０分間照射した。次に、この混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、最初に、ＩＳＣＯ系（ＤＣＭ中０．５％トリエチルアミン、５％メタノール）を用いるカラムクロマトグラフィーによって、次に、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水中０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、３５ｍｇ（３５％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.81 (m, 3H), 7.61 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.45 (d, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.53 (s, 6H); m/z 509.
【０１５１】
実施例６６
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−オキソ−８−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
マイクロ波バイアルに、炭酸セシウム(２５７ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ，７．５％ｍｍｏｌ）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４６．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例６４；９０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサンと水（４：１）（３ｍｌ）を注射器から加えた。このバイアルをマイクロ波中で１６５℃において２０分間照射した。次に、この混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、最初に、ＩＳＣＯ系（ＤＣＭ中０．５％トリエチルアミン、５％メタノール）を用いるカラムクロマトグラフィーによって、次に、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水中０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、２０ｍｇ（２０％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.25 (s, 1H), 8.12 (d, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80 (s, 1h), 7.70 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.50 (s, 6H); m/z489.
【０１５２】
実施例６７
Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−１−ｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（方法１８;１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、２-ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル・クロリド（９３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（９２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）との溶液を、２５℃において１時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍｌ）によってクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物をＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、４０ｍｇ（１７．６％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.09 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.90 (s, 9H); m/z495.
【０１５３】
実施例６８
Ｎ−［３−（６−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−１−ｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ，２０％ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−１−ｔ−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(実施例６７；２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、これを窒素雰囲気下でフラッシュした。次に、１，４−ジオキサン中のモルホリン（９ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を注射器から滴加した。このバイアルをマイクロ波中で１７５℃において３０分間照射した。次に、この混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、最初に、ＩＳＣＯ系（ＤＣＭ中０．５％トリエチルアミン、５％メタノール）を用いるカラムクロマトグラフィーによって、次に、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水中０．１％ＴＦＡ）を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製して、１５ｍｇ（７５％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.80 (t, 4H), 3.21 (t, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.62 (s, 9H); m/z 501.
【０１５４】
実施例６９
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［４−オキソ−６−［（３−イルプロピル）アミノ］キナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド
不活性雰囲気下で、５０ｍｌ密閉管に、電磁気撹拌バー、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（９１ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）と、トルエン（５ｍｌ）とを装入した。この複合物を２５℃において５分間撹拌させてから、ナトリウムｔ−ブトキシド(０．１９１ｇ，２．００ｍｍｏｌ）と、（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミン−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−アミン（０．２０８ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例２７；０．２５０ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）とを加えた。この反応混合物を１００℃において１２時間加熱し、冷却し、水（１００ｍｌ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得て、これを４０ｇのＳｉＯ２上で、溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（４：１）を用いて精製して、白色固体として、０．２２０ｇ（８０％）を得た。NMR 400 MHz): 10.53 (s, 1H), 9.65 (m, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.20-3.12 (m, 5H), 2.87-2.85 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 4H), 1.80-1.62 (m, 3H), 1.74 (s, 6H); m/z 563.
【０１５５】
実施例７０〜７４
下記化合物を、実施例６９に記載したように、Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例２７）と適当なアミンから合成した。
【０１５６】
【表１８】
2008502666.tif 000031
【０１５７】
【表１９】
2008502666.tif 000032
【０１５８】
実施例７５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−４−オキシキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
不活性雰囲気下で、１０ｍｌ密閉管に、電磁気撹拌バー、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（９１ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）と、トルエン（１．５ｍｌ）とを装入した。この触媒を２５℃において５分間撹拌させてから、炭酸セシウム(０．２４４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノール（０．０６１ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例２７；０．１５０ｇ，０．３００ｍｍｏｌ）とを加えた。この反応混合物を４０℃において１２時間加熱し、冷却し、水（５０ｍｌ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得て、これを４０ｇのＳｉＯ２上で、溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（４：１）を用いて精製して、白色固体として、０．０３９ｇ（２５％）を得た。NMR (400 MHz): 10.52 (s, 1H), 10.06 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.74 (s, 6H); m/z 524.
【０１５９】
実施例７６〜７７
下記化合物を、実施例７５に記載したように、Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例２７）と適当なアルコールから合成した。
【０１６０】
【表２０】
2008502666.tif 000033
【０１６１】
【表２１】
2008502666.tif 000034
【０１６２】
実施例７８
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルボン酸（実施例２；４７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルアミン（０．１ｍｌ）と、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（６４．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）との混合物を２５℃において２時間撹拌した。次に、この混合物に、水（５ｍｌ）を加えて、固体が水から沈殿し始めるまで、減圧下で濃縮した。固体を濾過によって回収して、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、３５ｍｇの白色固体（６９．１％）を得た。NMR (400MHz): 10.73 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.60 (m, 2H); m/z507.
【０１６３】
実施例７９
下記化合物を、実施例７８の方法によって、３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルボン酸（実施例２）と適当なアミンを用いて製造した。
【０１６４】
【表２２】
2008502666.tif 000035
【０１６５】
実施例８０
３−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル)−Ｎ−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル)−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸（実施例３;１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と、メチルアミン塩酸塩（１３４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（２７７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）との混合物を、２５℃において２時間撹拌した。生成物を、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、７０ｍｇの白色固体（６９．６％）を得た。NMR (400MHz): 10.36 (s, 1H), 9.60 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); m/z479.
【０１６６】
実施例８１〜９０
下記化合物を、実施例８０の方法によって、３−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル)−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸（実施例３）、３−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルボン酸（実施例２）又は６−ブロモ−３−｛５−［３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−８−カルボン酸(実施例４）と、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１６７】
【表２３】
2008502666.tif 000036
【０１６８】
【表２４】
2008502666.tif 000037
【０１６９】
【表２５】
2008502666.tif 000038
【０１７０】
実施例９１
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［８−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＮ−［３−（８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド（実施例１０６;１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．２ｍｌ）と、トリエチルアミン（４６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）との混合物を、２５℃において１２時間撹拌した。生成物を、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４５ｍｇの白色固体（３８．７％）を得た。NMR (400 MHz): 10.60 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 0.95 (m, 4H); m/z 506.
【０１７１】
実施例９２〜９３
下記化合物を、実施例９１の方法によって、Ｎ−［３−（８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド（実施例１０６）と適当な出発物質を用いて製造した。
【０１７２】
【表２６】
2008502666.tif 000039
【０１７３】
実施例９４
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−フェニル｝ベンズアミド
トルエン（１０ｍｌ）中の３−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル)−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸（実施例３；１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と、ジフェニルホスホリル・アジド（１７７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（８３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）との懸濁液を還流下で５時間撹拌した。次に、この懸濁液にメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍｌ）を加えて、反応混合物を再び、還流下で１時間撹拌した。透明な溶液をメチルアミンの第２回部分（ＴＨＦ中２Ｍ、５ｍｌ）で処理して、生じた混合物を１００℃において２日間撹拌した。生成物をＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３０ｍｇの白色固体（１９％）を得た。NMR (400 MHz): 10.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 2.50 (d, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); m/z495.
【０１７４】
実施例９５
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛３−［８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−４−メチル−フェニル｝ベンズアミド
マイクロ波バイアルに、炭酸セシウム(１６１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）と、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．１５ｍｌ）と、Ｎ−［３−（８−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例６４；１５０ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、窒素でパージした。次に、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の２−メチキシエチルアミン(４９ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）を注射器から加えた。このバイアルをマイクロ波中で１６５℃において２０分間照射した。この混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、次に、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、９０ｍｇ（５５．３％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 5.92 (t, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); m/z 496.
【０１７５】
実施例９６
下記化合物を、実施例９５の方法によって、６−ブロモ−３−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキサミド(実施例９０）と適当な出発物質を用いて製造した。
【０１７６】
【表２７】
2008502666.tif 000040
【０１７７】
実施例９７
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−オキソ−７−ピリジン−３−イル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド
マイクロ波バイアルに、炭酸セシウム(３８９ｍｇ，１．１９６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ，７．５％ｍｍｏｌ）と、Ｎ−［３−（７−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド(実施例５１；１５０ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）と、３−ピリジン・ボロン酸(３６．７ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）とを装入した。このバイアルに、セプタムを装着して、窒素でパージした。１，４−ジオキサン−水（４：１）（３ｍｌ）を注射器から加えた。このバイアルをマイクロ波中で１６５℃において２０分間照射した。次に、この混合物をシリカゲル・パッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、生じた固体を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）によって精製して、８３ｍｇ（５５．６％）を得た。NMR (400 MHz): 10.35 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); m/z 500.
【０１７８】
実施例９８
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛３−［８−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−４−メチル−フェニル｝ベンズアミド
アセトン（１０ｍｌ）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］ベンズアミド(実施例６３；９６ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）と、２−ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩(４９ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム(３０２ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム(３ｍｇ，０．０２１９ｍｍｏｌ）との懸濁液を、１２時間還流させた。固体を濾過し、アセトンで洗浄して、廃棄した。濾液を濃縮して、生じた残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜９０％アセトニトリル−０．１％ＴＦＡ）によって精製して、６５ｍｇの白色固体（５５．３％）を得た。NMR (400 MHz): 10.68 (s, 1H), 10.40 (s, br, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.50 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.80 (s, 6H), 1.35 (t, 6H); m/z 539.
【０１７９】
実施例９９
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［６−［３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］−４−メチルフェニル｝ベンズアミド
Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例２７;０．２５０ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４．００ｍｌ）に加えた。トリエチルアミン（０．３５０ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）を加えて、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン(０．１０３ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ(１０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を６０℃に４時間加温した。次に、この反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ＳｉＯ２パッドに通して濾過し、真空濃縮した。粗生成物を４０ｇのＳｉＯ２上で溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１０：１）を用いて精製して、０．２０３ｇ（８１％）を得た。NMR (400 MHz): 11.02 (brs, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.87 (s, 3H) 2.07 (s, 3H), 1.74 (s, 6H); m/z 504.
【０１８０】
実施例１００〜１０２
下記化合物を、実施例９９の方法によって、Ｎ−［３−（６−ブロモ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例２７）と適当な出発アルキンを用いて製造した。
【０１８１】
【表２８】
2008502666.tif 000041
【０１８２】
実施例１０３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−［３−（メチルアミノ）プロピル］−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［６−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル］フェニル｝ベンズアミド（実施例１００;０．０５ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解した。次に、炭素付きパラジウム（１０重量％）を加えて、反応を１気圧の窒素下におき、２５℃において８時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これを、４０ｇのＳｉＯ２上で、溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（４：１）を用いて精製して、０．０４０ｇ（７９％）の白色固体を得た。NMR (400 MHz): 10.53 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 3H), 7.59 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.65-1.62 (m, 2H); m/z 494.
実施例１０４〜１０５
下記化合物を、実施例１０３の方法によって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１８３】
【表２９】
2008502666.tif 000042
【０１８４】
実施例１０６
Ｎ−［３−（８−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−４−メチル−フェニル］−３−（シアノ−ジメチル−メチル）−ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブタノール中の３−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸（実施例３；４６６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と、ジフェニルホスホリル・アジド（５５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（２５８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）との懸濁液を、１２時間撹拌還流させた。透明な溶液を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。生じた残渣をＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２９３ｍｇを得た。次に、該固体をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｌ）によって、２５℃において２時間処理して、減圧下で濃縮した。生じた残渣をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（５〜９５％アセトニトリル−０．１％水）によって精製して、１５３ｍｇの白色固体（３５％）を得た。NMR (400 MHz): 10.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.49 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); m/z 438.
【０１８５】
実施例１０７〜１０８
下記化合物を、実施例２７に記載したように、３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン(方法４０）又は３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン(方法４１）と、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（方法１１）から合成した。
【０１８６】
【表３０】
2008502666.tif 000043
【０１８７】
出発物質の製造
方法１
Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の４-メチル−３−ニトロ−フェニルアミン（３．６４ｇ，２４ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（５ｇ，２４ｍｍｏｌ）との溶液を、トリエチルアミン（４．８５ｇ，４８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２５℃において２０分間撹拌した。次に、この反応を水（５０ｍｌ）でクエンチして、１５分間撹拌した。固体を真空濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。濾液から、固体の二次収量を回収し、総収量７．７８ｇ（１００％）の白色−淡黄色固体を得た。NMR (400 MHz): 7.35 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.62 (s, 1H); m/z 324.
【０１８８】
方法２
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド（方法１，３２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と、塩化スズ（ＩＩ）（１．３３ｇ，７ｍｍｏｌ）との懸濁液を２５℃において１２時間撹拌した。この混合物を２５％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理して、クロロホルム（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にして、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。得られた生成物を、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として２７０ｍｇ（９２％）を得た。NMR (400 MHz): 10.00 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.70m (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.87 (s, 3H); m/z 294.
【０１８９】
方法３
２−アミノ−４−ブロモ安息香酸
エタノール（８４ｍｌ）中の２−アミノ−４−ブロモ安息香酸エチルエステル（６ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム(水１７ｍｌ中１．９７ｇ）によって処理した。この反応混合物を２５℃において１２時間撹拌した。蒸留によって、エタノールを除去して、得られた懸濁液を水（２００ｍｌ）で希釈して、１０％ＨＣｌによってｐＨ＝１〜３まで酸性化した。白色固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空によって乾燥させた（５．２ｇ，９８．３％）。NMR (400 MHz): 7.50 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.55 (d, 1H); m/z 216.
【０１９０】
方法４
３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（２５ｍｌ）と水（１ｍｌ）中のメチル−３−（ブロモメチル）ベンゾエート(１３．５ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム(４．３３ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）との懸濁液を、７５℃において５時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）によってクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）によって乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、７．２ｇ（７０％）の無色油状物を得た。NMR (400 MHz): 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175.
【０１９１】
方法５〜６
下記化合物を、方法４の方法によって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１９２】
【表３１】
2008502666.tif 000044
【０１９３】
方法７
３−（１−シアノ−１−メチルエチル)安息香酸メチルエステル
無水ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中の３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル(方法４；７．２ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム(６０％，４．９ｇ，１２３．３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）によって処理した。次に、ヨウ化メチルを０℃において滴加した。この反応混合物を２５℃において１２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（２００ｍｌ）によってクエンチして、ＥｔＯＡｃによって抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４（ｓ）によって乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、５．５ｇ（６６％）の無色油状物を得た。NMR (400 MHz): 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203.
【０１９４】
方法８〜１０
下記化合物を、方法７の方法によって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１９５】
【表３２】
2008502666.tif 000045
【０１９６】
方法１１
３−（１−シアノ−１−メチルエチル)安息香酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１）（１００ｍｌ）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル)安息香酸メチルエステル(方法７；５．５ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２０ｍｌ）中の水酸化リチウム（１．９５ｇ）によって処理した。この混合物を２５℃において１２時間撹拌した。揮発性溶媒を蒸発によって除去して、得られた溶液を水で希釈して、次に、１０％ＨＣｌによってｐＨ＝１〜３まで酸性化した。生じた白色固体（４．８３ｇ，９４％）を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。NMR (400 MHz): 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189.
【０１９７】
方法１２
下記化合物を、方法１１の方法によって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１９８】
【表３３】
2008502666.tif 000046
【０１９９】
方法１３
メチル・３−（６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾエート
無水トルエン（２Ｌ）中の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（９７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で、過剰なトリメチルオルトホルメート（２５０ｍｌ，２．２５ｍｏｌ）で処理した。触媒量の酢酸（１ｍｌ）を注射器から加え、不均質な白色反応混合物を３時間還流させた。次に、この反応混合物を４０℃に冷却して、メチル・３−アミノ−４−メチルベンゾエート（７４ｇ，０．４５ｍｏｌ）を、無水トルエン（１Ｌ）の添加によって得られたスラリーとして加えた。この反応混合物を２０時間還流させ、次に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）によって希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（１ｘ６００ｍｌ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）（２ｘ４００ｍｌ）及びブライン（２ｘ３００ｍｌ）によって連続的に洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、黄褐色固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって、目的生成物を白色固体（１０５ｇ，理論量１６７ｇの６３％）として得た。NMR (300 MHz): δ8.37 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.1 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); m/z 374.
【０２００】
方法１４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−メチル−３−ニトロアニリン（２．７４ｇ，１８ｍｍｏｌ）と、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸(方法１１；３．４ｇ，１８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（６．９ｇ，３６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（２．４３ｇ，１８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｇ，２７ｍｍｏｌ）との混合物を、２５℃において１２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、次に、水とブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。溶媒を減圧によって除去し、得られた生成物を、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．４ｇ（５３％）を得た。NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40-7.95 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 323.
【０２０１】
方法１５
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
抱水ヒドラジン（１００ｍｌ）とエタノール（１００ｍｌ）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）ベンズアミド(方法１４；４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）と炭素付き５％パラジウムとの懸濁液を、３時間加熱還流させ、次に、８０℃において１２時間撹拌した。濾過によって、パラジウム／炭素を除去し、濾液を濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ系（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．７ｇ（９１％）の橙色ガムを得た。NMR (400 MHz): 9.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 293.
【０２０２】
実施例１６
３−（６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸
メチル・３−（６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルベンゾエート(方法１３；５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、窒素下、６Ｍ  ＨＣｌ（１．２Ｌ）中で６時間還流させた。この反応混合物を冷却し、得られた生成物を濾過によって回収した。固体を水によって洗浄して、痕跡量のＨＣｌを除去した。該物質を真空下で乾燥させ、次に、少量の温エタノールと共に摩砕した。得られた生成物を濾過によって回収して、白色微粉状固体を得た。NMR (300 MHz): δ8.38 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 2.17 (s, 3H); m/z 359.
【０２０３】
方法１７
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（６−ブロモ−４−オキシキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルアニリン
３−（６−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸（方法１６；８ｇ，２２ｍｏｌ）を無水トルエン（５０ｍｌ）中に懸濁させ、窒素下で、トリエチルアミン（３．３ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌しながら、ジフェニルホスホリル・アジド（４．９ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、ベンジルアルコール（４．６ｍｌ，４４ｍｍｏｌ）を加えた。この不均質な反応混合物を１２時間加熱還流させた。次に、反応混合物を冷却して、激しく撹拌しながら、水（２５０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃによって数回抽出した。一緒にした有機層を、水（１ｘ２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１ｘ５０ｍｌ）及びブライン（１ｘ２５ｍｌ）によって連続的に洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）によって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。NMR (300 MHz): 10.0 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.35-7.55 (m, 8H), 2.17 (s, 3H); m/z: 465.
【０２０４】
方法１８
３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（６−ブロモ−４−オキシキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルアニリン(方法１７；４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、酢酸中３０％ＨＢｒ中に懸濁させ、窒素雰囲気下、２５℃において、２４時間激しく撹拌した。過剰な酢酸を減圧下で除去し、激しく撹拌しながら、水（２００ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃによって数回抽出した。一緒にした有機層を、水（１ｘ２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１ｘ５０ｍｌ）及びブライン（１ｘ２５ｍｌ）によって連続的に洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）によって乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。NMR (300 MHz): 7.5-8.2 (m, 7H), 7.2 (s, 2H), 2.15 (s, 3H); m/z 330.
【０２０５】
方法１９
２−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパンニトリル
２−フルオロ−４−メチルピリジン(１．００ｇ，９．００ｍｍｏｌ）と、２−メチルプロパンニトリル（２．４８ｇ，３６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３０ｍｌ）中に溶解した。カリウム・ヘキサメチルジシラジド（１３．５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を１時間還流させた。次に、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）によってクエンチして、該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗反応生成物を得て、これを４０ｇのＳｉＯ２上、溶離剤としてのヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：１）で精製して、０．８７０ｇ（６０％）を得た；m/z 161.
【０２０６】
方法２０
２−（１−シアノ−１−メチルエチル）イソニコチン酸
２−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパンニトリル（方法１９;０．８７０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）を、水（１５ｍｌ）中に溶解した。この反応混合物を６０℃に加熱し、ＫＭｎＯ４（４．３ｇ，２７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を２時間、加熱還流させ、次に、セライト・パッドに通して濾過した。１Ｎ  ＨＣｌを細心に添加して、ｐＨを４に調節して、水相をＥｔＯＡｃ（４ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗反応生成物を得て、これを４０ｇのＳｉＯ２上で、溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１０：１）を用いて精製して、０．７００ｇ（６８％）を得た；m/z 191.
【０２０７】
方法２１
下記化合物を、方法２０の方法によって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２０８】
【表３４】
2008502666.tif 000047
【０２０９】
方法２２
メチル・３−（ブロモメチル）−４−クロロベンゾエート
メチル・４−クロロ−３−メチルベンゾエート(２．５０ｇ，１３．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド(３．００ｇ，１６．９３ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（５０ｍｌ）に、アゾビス（イソブチロニトリル）（５００ｍｇ）を加えた。この溶液を、撹拌しながら、８０℃に４時間加熱してから、２５℃に冷却した。該反応混合物をセライト・パッドに通して濾過して、濾液を真空濃縮した。粗生成物を４０ｇのＳｉＯ２上で、溶離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いて精製して、２．７０ｇ（７６％）を得た；m/z 264.
【０２１０】
方法２３
ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）（３−チエニルメトキシ）シラン
無水ＤＭＦ（８６ｍｌ）と、イミダゾール（８．９４ｇ，１３１．４ｍｍｏｌ）とを、３−チエニルメタノール(５．０ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）に加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン(１５．０ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）で処理して、６時間撹拌させた。反応を２５℃に加温してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍｌ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗反応生成物を、１２０ｇのＳｉＯ２上、溶離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いて精製して、１４．８ｇ（９６％）を得た；m/z 353.
【０２１１】
方法２４
２−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−メチルプロパンニトリル
ＴＨＦ（５．８ｍｌ）を、２−メチル−２−（２−チエニル）プロパンニトリル（方法１０;０．２６０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）に加えて、この反応混合物を−７８℃に冷却した。冷却した反応に、１．２６ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液）を注射器から滴加した。得られた明黄色混合物を１時間撹拌させてから、無水ＤＭＦ（０．３３０ｍｌ，４．２７ｍｍｏｌ）を注射器から加えた。この反応を−７８℃において６時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物、０．２７１ｇ（８８％）を無色油状物として得た; m/z 180.
【０２１２】
方法２５
下記化合物を、方法２４の方法によって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２１３】
【表３５】
2008502666.tif 000048
【０２１４】
方法２６
［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−チエニル］メタノール
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）チオフェン−２−カルブアルデヒド（方法２５;３．９９ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解した。ＮａＢＨ４（０．７９２ｇ，２０．９６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。１時間後に、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌの溶液（２５ｍｌ）の添加によって細心にクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（１ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗反応生成物を得て、これを１２０ｇのＳｉＯ２上で、溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：２）を用いて精製して、標題化合物３．９９ｇを無色油状物として得た（９８％）; m/z 384.
【０２１５】
方法２７
｛［５−（ブロモメチル）−３−チエニル］メトキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−チエニル］メタノール（方法２６；４．２ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（４５ｍｌ）を加えた。三臭化リン(３．５６ｇ，１３．１７ｍｍｏｌ）を注射器から滴加し、この反応を２５℃において１時間撹拌させてから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）によってクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗反応生成物を得て、これを１２０ｇのＳｉＯ２上で、溶離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いて精製して、３．７０ｇ（７６％）を得た； m/z 447.
【０２１６】
方法２８
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］−２−メチルプロパンニトリル
２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−チエニル］−２−メチルプロパンニトリル（方法９；０．８８０ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）を加えた。ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウム・フルオリドの１Ｍ溶液（５．２５ｍｍｏｌ）を注射器から滴加し、この反応を２５℃において１２時間撹拌させてから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）によってクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗反応生成物を得て、これを４０ｇのＳｉＯ２上で、溶離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて精製して、０．２７０ｇ（７１％）を得た； m/z 182.
【０２１７】
方法２９
２−（４−ホルミル−２−チエニル）−２−メチルプロパンニトリル
ＤＭＳＯ（０．２７７ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。該反応を−７８℃に冷却し、塩化オキサリル(０．２２５ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を注射器から滴加し、この温度において、反応を３０分間撹拌させた。次に、ＤＣＭ中の２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル］−２−メチルプロパンニトリル（方法２８;０．２７０ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を注射器から滴加し、この温度において、反応を３０分間撹拌させた。次に、トリエチルアミン(０．７１８ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を加えて、反応を撹拌しながら、１時間にわたって２５℃に温度上昇させてから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）によってクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗反応生成物を得て、これを４０ｇのＳｉＯ２上で、溶離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いて精製して、０．２６２ｇ（９９％）を得た； m/z 180.
【０２１８】
方法３０
５−（１−シアノ−１−メチルエチル）チオフェン−２−カルボン酸
２−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−メチルプロパンニトリル（方法２４；０．２７１ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）に、第３級ブチルアルコール（７．５ｍｌ）と２−メチル−２−ブテン（４．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（７ｍｌ）中のＮａＣｌＯ２（１．２２ｇ，１３．６０ｍｍｏｌ）とＮａＨ２ＰＯ４（１．４５ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）とのプレミックス水溶液によって滴加処理した。該反応混合物を２５℃において３０分間撹拌してから、揮発物を減圧下で除去した。得られた粗生成物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ５０ｍｌ）によって洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、白色固体として０．２６５ｇ（９０％）を得た； m/z 196.
【０２１９】
方法３１
下記化合物を、方法３０の方法によって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２２０】
【表３６】
2008502666.tif 000049
【０２２１】
方法３２
３-(モルホリン−４−イルスルホニル）安息香酸
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３-(クロロスルホニル）安息香酸(１．００ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、モルホリン(３．９５ｍｌ，４５．３ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）によって処理した。３０分間後に、反応を１０％ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相(organics)をＮａＣｌ（ｓａｔ）によって洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）によって乾燥させた。次に、有機相を減圧下で取り出し、１．１０ｇ（８９％）を得た； m/z 272.
【０２２２】
方法３３〜３４
下記化合物を、方法３２の方法によって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２２３】
【表３７】
2008502666.tif 000050
【０２２４】
方法３５
ｔｅｒｔ−ブチル(４−メチル−３−ニトロフェニル）カルバメート
４−メチル−３−ニトロアニリン(１０．０ｇ，０．０６６ｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に６５℃において溶解した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１７．２ｇ，０．０７９ｍｏｌ，１．２ｅｑ）を３０分間にわたって滴加した。次に、該混合物を窒素下で１２時間還流させた。この反応を２５℃に冷却して、溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を得た。この油状物をヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）（２００ｍｌ）中に溶解して、該溶液にシリカゲル（３０ｇ）を加えた。この溶液を５分間撹拌し、シリカを濾過によって除去した。次に、該シリカをヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）によって、もはや生成物が検出されなくなるまで、繰り返して洗浄した。該溶媒を一緒にして、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体をヘキサンで洗浄し、風乾させて、１４．２ｇの目的生成物（８５％）を得た。NMR (300 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０２２５】
方法３６
ｔｅｒｔ−ブチル(３−アミノ−４−メチルフェニル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(４−メチル−３−ニトロフェニル）カルバメート（方法３５;１０．０ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（２２０ｍｌ）中に溶解した。この溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）で処理して、Ｐａｒｒ水素化装置に５０ｐｓｉの水素圧で１２時間入れた。得られた溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、８．６８ｇ（９８％）を得た。NMR (300 MHz): 6.86 - 6.98 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.42 - 1.50 (m, 9H).
【０２２６】
方法３７
８−メトキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸(１０．０ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）と、トリエチルオルトホルメート（４５ｍｌ，２７０ｍｍｏｌ）と、酢酸（１ｍｌ）との溶液を、トルエン（１００ｍｌ）中で、水を除去するためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて、１２時間還流させた。次に、溶媒を減圧下で除去した。残留固体をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄した。該溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。NMR (300 MHz): 7.77 - 7.89 (m, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.01 (s, 3H).
【０２２７】
方法３８
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（８−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル］カルバメート
８−メトキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン（方法３７;２００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル(３−アミノ−４−メチルフェニル）カルバメート（方法３６；１３８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（１０ｍｌ）中で１２時間還流させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ（３：１）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、９０ｍｇの白色固体（２１％）を得た。NMR (300 MHz): 9.56 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 3.89 - 3.95 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０２２８】
方法３９
３−(５−アミノ−２−メチルフェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−（８−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−４−メチルフェニル］カルバメート（方法３８；１．００ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，２５ｍｌ）で処理した。この混合物を２５℃において１２時間撹拌した。溶媒の約５０％を減圧下で除去して、残留溶液を１５ｍｌの水に溶解した。該溶液のｐＨを、ＮＨ４ＯＨの添加によって１２に調節した。次に、該混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした溶媒をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色フォームとして０．４ｇ（５４％）を得た。NMR (300 MHz): 7.91 - 8.02 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.69 - 6.75 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.04 - 6.16 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
【０２２９】
方法４０
３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−オン
２−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアミド（方法４２）を、トリエチルオルトホルメートと反応させることによって、３−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−オンを製造した。
【０２３０】
方法４１
下記化合物を、方法４０の方法によって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２３１】
【表３８】
2008502666.tif 000051
【０２３２】
方法４２
２−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアミド
５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−ニトロベンズアミド（方法４４）を、Ｈ２及びＰｄ／Ｃによって還元させることによって、２−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアミドを製造した。
【０２３３】
方法４３
下記化合物を、方法４２の方法によって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２３４】
【表３９】
2008502666.tif 000052
【０２３５】
方法４４
５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−ニトロベンズアミド
５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸（方法４６）の、２−メチル−５−ニトロアニリンとのアミド結合カップリングによって製造した。
【０２３６】
方法４５
下記化合物を、方法４４の方法によって、適当な出発物質を用いて製造した。
【０２３７】
【表４０】
2008502666.tif 000053
【０２３８】
方法４６
５−(４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を１−メチル−１，４−ジアゼパンと反応させることによって、５−(４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸を製造した。
【０２３９】
方法４７
下記化合物を、方法４７の方法によって、適当なアミンを用いて製造した。
【０２４０】
【表４１】
2008502666.tif 000054
【国際調査報告】
2008502666.tif 000065
2008502666.tif 000066
2008502666.tif 000067
2008502666.tif 000068