(57)【要約】  本発明は、３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体に関する。より詳しくは、下記化学式（Ｉ）の３，４−ジヒドロイソキノリニウム(3,4-dihydroisoquinolinium)塩誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（Ｉ）の３，４−ジヒドロイソキノリニウム(3,4-dihydroisoquinolinium)塩誘導体。
【化１】
2008545741.tif 000033
(式中、Ｒ１およびＲ２は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシ基、互いに連結したメチレンジオキシ基、炭素数１〜２のアルコキシカルボニルアミノ基、または炭素数１〜３のアルキルアミノ基であり、
Ｒ３は水素、アルキル基、炭素数１〜１８のアルケニル基、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたはアリールアルキル基であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキル基、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、ニトロ、炭素数１〜４のアルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、置換ベンジルオキシ、メトキシカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基またはアンモニウム基であり、
Ｘ−は無機酸イオン、有機酸イオンまたはハロゲン化物である。)
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、互いに同じでも異なってもよく、炭素数１〜１０のアルコキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体。
【請求項３】
Ｒ３が炭素数１〜１８のアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体。
【請求項４】
Ｒ３が、置換アリールアルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体。
【請求項５】
抗真菌の活性を有する下記化学式（Ｉ）の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体。
【化２】
2008545741.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ請求項１で定義した通りである。）
【請求項６】
下記化学式（ＩＩ）のイソキノリニウム塩誘導体。
【化３】
2008545741.tif 000035
（式中、Ｒ１およびＲ２は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシ基、互いに連結したメチレンジオキシ基、炭素数１〜２のアルコキシカルボニルアミノ基、または炭素数１〜３のアルキルアミノ基であり、
Ｒ３は水素、アルキル基、炭素数１〜１８のアルケニル基、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたはアリールアルキル基であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキル基、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、ニトロ、炭素数１〜４のアルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、置換ベンジルオキシ、メトキシカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基またはアンモニウム基であり、
Ｘ−は無機酸イオン、有機酸イオンまたはハロゲン化物である。）
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２-が、互いに同じでも異なってもよく、炭素数１〜１０のアルコキシ基であることを特徴とする、請求項６に記載の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体。
【請求項８】
Ｒ３が炭素数１〜１８のアルキル基であることを特徴とする、請求項６に記載の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体。
【請求項９】
Ｒ３が、置換アリールアルキル基であることを特徴とする、請求項６に記載の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体。
【請求項１０】
抗真菌の活性を有する下記化学式（ＩＩ）のイソキノリニウム塩誘導体。
【化４】
2008545741.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ請求項６で定義した通りである。）
【請求項１１】
薬学的に有効な量の下記化学式（Ｉ）の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体を含有する薬学的組成物。
【化５】
2008545741.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ請求項１で定義した通りである。）
【請求項１２】
前記薬学的組成物が、抗真菌の活性を有する組成物であることを特徴とする、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
薬学的に有効な量の下記化学式（ＩＩ）のイソキノリニウム塩誘導体を含有する薬学的組成物。
【化６】
2008545741.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ請求項５で定義した通りである。）
【請求項１４】
前記薬学的組成物が、抗真菌の活性を有する組成物であることを特徴とする、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
ｉ）下記化学式（ＩＩＩ）の化合物を下記化学式（ＩＶ）の化合物と反応させて下記化学式（ＶＩ）を製造する段階と、
ｉｉ）前記ｉ）段階で得た化学式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化アシルと反応させて下記化学式（ＶＩＩ）の化合物を製造する段階と、
ｉｉｉ）前記ｉｉ）段階で得た化学式（ＶＩＩ）の化合物を触媒の下に反応させる段階とを含む、３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体の製造方法。
【化７】
2008545741.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ請求項１で定義したとおりである。）
【請求項１６】
ｉ）下記化学式（ＩＩＩ）の化合物を下記化学式（Ｖ）の化合物と反応させて下記化学式（ＶＩ）を製造する段階と、
ｉｉ）前記ｉ）段階で得た化学式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化アシルと反応させて下記化学式（ＶＩＩ）の化合物を製造する段階と、
ｉｉｉ）前記ｉｉ）段階で得た化学式（ＶＩＩ）の化合物を触媒の下に反応させる段階とを含む、３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体の製造方法。
【化８】
2008545741.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ請求項１で定義したとおりである。）
【請求項１７】
ｉ）下記化学式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化アシルと反応させて下記化学式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する段階と、
ｉｉ）前記ｉ）段階で得た化学式（ＶＩＩＩ）の化合物を触媒の下に反応させて下記化学式（ＩＸ）の化合物を製造する段階と、
ｉｉｉ）前記ｉｉ）段階で得た化学式（ＩＸ）の化合物を下記化学式（Ｖ）の化合物と反応させる段階とを含む、３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体の製造方法。
【化９】
2008545741.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ請求項１で定義したとおりである。）
【請求項１８】
下記化学式（Ｘ）の化合物を下記化学式（Ｖ）の化合物と反応させてイソキノリニウム塩誘導体を製造する方法。
【化１０】
2008545741.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ請求項６で定義したとおりである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体に関する。より詳しくは、下記化学式（Ｉ）の３，４−ジヒドロイソキノリニウム(3,4-dihydroisoquinolinium)塩誘導体に関する：
【０００２】
【化１】
2008545741.tif 000002
【０００３】
前記化学式（Ｉ）において、
Ｒ１およびＲ２は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシ基、互いに連結したメチレンジオキシ基、炭素数１〜２のアルコキシカルボニルアミノ基、または炭素数１〜３のアルキルアミノ基であり、
Ｒ３は水素、アルキル基、炭素数１〜１８のアルケニル基、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたはアリールアルキル基であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキル基、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、ニトロ、炭素数１〜４のアルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、置換ベンジルオキシ、メトキシカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基またはアンモニウム基であり、
Ｘ−は無機酸イオン、有機酸イオンまたはハロゲン化物である。
【背景技術】
【０００４】
真菌による感染は、皮膚真菌症(dermatomycosis)と全身真菌症(systemic mycosis)に分けられる。この中でも、全身真菌症は、生命を脅威するおそれもあり、抗真菌剤開発の集中的な対象となってきた。特に免疫機能弱化などの特定の条件で発病する例えばアスペルギルス(Aspergillus)、カンジダ(Candida)などの真菌性病原菌は、患者の実質的な死亡原因となっている。すなわち、ＡＩＤＳ患者のように免疫機能が弱化した患者の主要死亡原因中の一つが、組織または血液内の真菌感染である。
真菌の棲息と成長を制御するためには、真菌の脂質代謝を調節することが非常に重要である。真菌の代表的な脂質であるエルゴステロール(ergosterol)は、細胞膜の主要構成成分であり、代謝物質の移動、細胞分裂および成長に重要な影響を及ぼす物質である。
【０００５】
真菌の成長はステロール生合成に大きく依存しているため、抗真菌剤もステロール合成の阻害に重点を置いて開発が行われてきた。一般に用いられる抗真菌剤としては、ポリエン(polyene)系列とアゾール(azole)系列の抗真菌剤がある。
【０００６】
アゾール系列の抗真菌剤は、カビのステロール生合成過程に必要なステロール１４−ａ脱メチル化酵素(sterol 14-a demethylase)を阻害することにより、真菌を抑制する。ところが、前記抗真菌剤は、ヒトに存在するステロール１４−脱メチル化酵素も共に阻害するため、肝毒性および腎臓毒性などの副作用を起こす。例えばアンフォテリシンＢ(Amphotericin B)などのポリエン系列の抗真菌剤も、真菌のエルゴステロール生合成過程を抑制するが、ヒトに投与される場合、激しい悪寒、筋肉痛、腎臓毒性を起こす副作用を持っているので、臨床的に使うのには困難さがある。
【０００７】
したがって、当業界では、ヒトに長期間投与しても副作用が少なく、耐性は容易に生じない効率のよい抗真菌剤に対する開発が切実に求められてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、下記化学式（Ｉ）の３，４−ジヒドロイソキノリニウム(3,4-dihydroisoquinolinium)塩誘導体を提供することにある。
【０００９】
【化２】
2008545741.tif 000003
【００１０】
前記化学式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシ基、互いに連結したメチレンジオキシ基、炭素数１〜２のアルコキシカルボニルアミノ基、または炭素数１〜３のアルキルアミノ基であり、Ｒ３は水素、アルキル基、炭素数１〜１８のアルケニル基、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたはアリールアルキル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキル基、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、ニトロ、炭素数１〜４のアルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、置換ベンジルオキシ、メトキシカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基またはアンモニウム基であり、Ｘ−は無機酸イオン、有機酸イオンまたはハロゲン化物である。
【００１１】
本発明の他の目的は、下記化学式（ＩＩ）のイソキノリニウム塩誘導体を提供することにある。
【００１２】
【化３】
2008545741.tif 000004
【００１３】
前記化学式（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ２は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシ基、互いに連結したメチレンジオキシ基、炭素数１〜２のアルコキシカルボニルアミノ基、または炭素数１〜３のアルキルアミノ基であり、Ｒ３は水素、アルキル基、炭素数１〜１８のアルケニル基、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたはアリールアルキル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキル基、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、ニトロ、炭素数１〜４のアルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、置換ベンジルオキシ、メトキシカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基またはアンモニウム基であり、Ｘ−は無機酸イオン、有機酸イオンまたはハロゲン化物である。
【００１４】
本発明の別の目的は、薬学的に有効な量の前記化学式（Ｉ）の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体を含有する薬学的組成物を提供することにある。
【００１５】
本発明の別の目的は、薬学的に有効な量の前記化学式（ＩＩ）のイソキノリニウム塩誘導体を含有する薬学的組成物を提供することにある。
【００１６】
本発明の別の目的は、ｉ）下記化学式（ＩＩＩ）の化合物を下記化学式（ＩＶ）の化合物と反応させて下記化学式（ＶＩ）を製造する段階と、ｉｉ）前記ｉ）段階で得た化学式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化アシルと反応させて下記化学式（ＶＩＩ）の化合物を製造する段階と、ｉｉｉ）前記ｉｉ）段階で得た化学式（ＶＩＩ）の化合物を触媒の下に反応させる段階とを含む、３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体の製造方法を提供することにある。
【００１７】
【化４】
2008545741.tif 000005
【００１８】
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ前記で定義したとおりである。
【００１９】
本発明の別の目的は、ｉ）下記化学式（ＩＩＩ）の化合物を下記化学式（Ｖ）の化合物と反応させて下記化学式（ＶＩ）を製造する段階と、ｉｉ）前記ｉ）段階で得た化学式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化アシルと反応させて下記化学式（ＶＩＩ）の化合物を製造する段階と、ｉｉｉ）前記ｉｉ）段階で得た化学式（ＶＩＩ）の化合物を触媒の下に反応させる段階とを含む、３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体の製造方法を提供することにある。
【００２０】
【化５】
2008545741.tif 000006
【００２１】
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ前記で定義したとおりである。
【００２２】
本発明の別の目的は、ｉ）下記化学式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化アシルと反応させて下記化学式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する段階と、ｉｉ）前記ｉ）段階で得た化学式（ＶＩＩＩ）の化合物を触媒の下に反応させて下記化学式（ＩＸ）の化合物を製造する段階と、ｉｉｉ）前記ｉｉ）段階で得た化学式（ＩＸ）の化合物を下記化学式（Ｖ）の化合物と反応させる段階とを含む、３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体の製造方法を提供することにある。
【００２３】
【化６】
2008545741.tif 000007
【００２４】
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ前記で定義したとおりである。
【００２５】
本発明の別の目的は、下記化学式（Ｘ）の化合物を下記化学式（Ｖ）の化合物と反応させてイソキノリニウム塩誘導体を製造する方法を提供することにある。
【００２６】
【化７】
2008545741.tif 000008
【００２７】
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ前記で定義したとおりである。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明の目的は、下記化学式（Ｉ）の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体を提供することにより達成される。
【００２９】
【化８】
2008545741.tif 000009
【００３０】
前記化学式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシ基、互いに連結したメチレンジオキシ基、炭素数１〜２のアルコキシカルボニルアミノ基、または炭素数１〜３のアルキルアミノ基であり、Ｒ３は水素、アルキル基、炭素数１〜１８のアルケニル基、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたはアリールアルキル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキル基、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、ニトロ、炭素数１〜４のアルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、置換ベンジルオキシ、メトキシカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基またはアンモニウム基であり、Ｘ−は無機酸イオン、有機酸イオンまたはハロゲン化物である。
【００３１】
本発明の他の目的は、下記化学式（ＩＩ）のイソキノリニウム塩誘導体を提供することにより達成される。
【００３２】
【化９】
2008545741.tif 000010
【００３３】
前記化学式（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ２は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、アルコキシ基、互いに連結したメチレンジオキシ基、炭素数１〜２のアルコキシカルボニルアミノ基、または炭素数１〜３のアルキルアミノ基であり、Ｒ３は水素、アルキル基、炭素数１〜１８のアルケニル基、フェニル、置換フェニル、ベンジルまたはアリールアルキル基であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は互いに同じでも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルキル基、トリフルオロメチル、フェニル、置換フェニル、ニトロ、炭素数１〜４のアルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ、置換ベンジルオキシ、メトキシカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基またはアンモニウム基であり、Ｘ−は無機酸イオン、有機酸イオンまたはハロゲン化物である。
【００３４】
前記３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体とイソキノリニウム塩誘導体を例とすれば、下記表１〜表１０の通りである。下記表１〜表１０において、上記化学式（Ｉ）で表される新規化合物とこの化合物らのカンジダアルビカンス（Candida albicans（ＫＣＴＣ１９４０））、黒色アスペルギルス（Aspergillus niger（ＡＴＣＣ９６４２））、サッカロマイセスセレヴィシエ(Saccharomyces cerevisiae)に対するそれぞれＳＤ(Sabouraud dextrose)寒天培地、ツァペック(Czapek)寒天培地、ＹＥＰＤ(Yeast extract-peptone-dextrose)寒天培地の希釈方法による相対活性度を示した。
【００３５】
相対活性度は、比較薬物であるミコナゾール(Miconazole)が寒天培地で抗真菌活性を示す濃度を４としたとき、新規化合物がミコナゾールと同じ濃度で活性を示すと、活性度を４で表示し、ミコナゾールの活性濃度より２倍、４倍および８倍の高い濃度で活性を示すと、それぞれ３、２および１で表示し、ミコナゾールの活性度より１／２、１／４および１／８の低い濃度で活性を示すと、それぞれ５、６および７で表示した。
【００３６】
【表１】
2008545741.tif 000011
【表２】
2008545741.tif 000012
【表３】
2008545741.tif 000013
【表４】
2008545741.tif 000014
【表５】
2008545741.tif 000015
【表６】
2008545741.tif 000016
【表７】
2008545741.tif 000017
【表８】
2008545741.tif 000018
【表９】
2008545741.tif 000019
【表１０】
2008545741.tif 000020
【００３７】
前記化学式（Ｉ）で表される化合物のうち、特にＲ１およびＲ２はそれぞれメトキ基を示し、Ｒ３は炭素数７〜１５のアルキル基を示し、Ｚは置換ベンジル基を示す化合物が薬学的効能の面で好ましい。
【００３８】
本発明の別の目的は、薬学的に有効な量の前記化学式（Ｉ）の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体を含有する薬学的組成物を提供することにより達成される。本発明の別の目的は、薬学的に有効な量の前記化学式（ＩＩ）のイソキノリニウム塩誘導体を含有する薬学的組成物を提供することにより達成される。
【００３９】
前記組成物は、錠剤、シロップ、注射剤または軟膏として製造でき、経口投与、注射投与、膣内投与、皮膚塗布方法などで投与できる。有効投与量は、抗真菌に対する活性範囲または高コレステロール症および高脂血症に対する活性範囲内で前記有用な賦形剤またはキャリアの種類および量によって変化できる。
【００４０】
本発明の別の目的は、ｉ）下記化学式（ＩＩＩ）の化合物を下記化学式（ＩＶ）の化合物と反応させて下記化学式（ＶＩ）を製造する段階と、ｉｉ）前記ｉ）段階で得た化学式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化アシルと反応させて下記化学式（ＶＩＩ）の化合物を製造する段階と、ｉｉｉ）前記ｉｉ）段階で得た化学式（ＶＩＩ）の化合物を触媒の下に反応させる段階とを含む、３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体の製造方法を提供することにより達成される。
【００４１】
【化１０】
2008545741.tif 000021
【００４２】
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ前記で定義したとおりである。
【００４３】
本発明に係る前記化学式（Ｉ）で表される新規の化合物は、下記反応式１の工程によって製造することができる。
【００４４】
【化１１】
2008545741.tif 000022
【００４５】
前記反応式を詳細に考察すると、まず、メタノール溶媒で、化学式（３）で表される置換フェニルエチルアミン１．０モルを化学式（４）の置換ベンズアルデヒド１．０モルと共に加熱した後、室温に冷却させる。その後、冷却された溶媒に水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）０．５〜１．２モルを加えると、還元的アミン化反応(Reductive amination reaction)が起こって、化学式（６）で表される２級アミンが製造される。前記２級アミンをハロゲン化アシル（Ｒ３ＣＯＸ）１．０モル〜１．２モルと有機溶媒で反応させ、化学式（７）で表されるアミドを製造する。これを、オキシハロゲン化リン、無機酸、またはルイス酸触媒の下で反応させ、前記化学式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
【００４６】
本発明の別の目的は、ｉ）下記化学式（ＩＩＩ）の化合物を下記化学式（Ｖ）の化合物と反応させて下記化学式（ＶＩ）を製造する段階と、ｉｉ）前記ｉ）段階で得た化学式（ＶＩ）の化合物をハロゲン化アシルと反応させて下記化学式（ＶＩＩ）の化合物を製造する段階と、ｉｉｉ）前記ｉｉ）段階で得た化学式（ＶＩＩ）の化合物を触媒の下に反応させる段階とを含む、３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体の製造方法を提供することにより達成される。
【００４７】
【化１２】
2008545741.tif 000023
【００４８】
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ前記で定義したとおりである。
前記反応式１の化学式（６）で表される化合物は、下記反応式２の工程を介しても製造することができる。
【００４９】
【化１３】
2008545741.tif 000024
【００５０】
本発明の別の目的は、ｉ）下記化学式（ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化アシルと反応させて下記化学式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する段階と、ｉｉ）前記ｉ）段階で得た化学式（ＶＩＩＩ）の化合物を触媒の下に反応させて下記化学式（ＩＸ）の化合物を製造する段階と、ｉｉｉ）前記ｉｉ）段階で得た化学式（ＩＸ）の化合物を下記化学式（Ｖ）の化合物と反応させる段階とを含む、３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体の製造方法を提供することにより達成される。
【００５１】
【化１４】
2008545741.tif 000025
【００５２】
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ前記で定義したとおりである。
【００５３】
本発明に係る前記化学式（Ｉ）で表される新規の化合物は、下記反応式３で表される方法によっても製造することができる。
【００５４】
【化１５】
2008545741.tif 000026
【００５５】
本発明の別の目的は、下記化学式（Ｘ）の化合物を下記化学式（Ｖ）の化合物と反応させてイソキノリニウム塩誘導体を製造する方法を提供することにより達成される。
【００５６】
【化１６】
2008545741.tif 000027
【００５７】
前記化学式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＸ−はそれぞれ前記で定義したとおりである。
【００５８】
本発明に係る前記化学式（ＩＩ）で表される新規の化合物は、下記反応式４で表される方法によっても製造することができる。
【００５９】
【化１７】
2008545741.tif 000028
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
以下、実施例を挙げて本発明の化合物に対する合成例をより詳細に説明するが、下記実施例に本発明の範囲が限定されるものではない。下記実施例において、化合物番号は前記表１〜表１０に記載された化合物番号を意味する。
【００６１】
［実施例１］
２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１）の合成
３，４−ジメトキシフェネチルアミン１４．５０ｇの２５０ｍＬメタノール溶液に２−フルオロベンズアルデヒド１０．４３ｇを加えた後、加熱して２〜３時間還流反応させ、その後氷浴で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇを徐々に加え、常温で１時間攪拌した後、減圧下でメタノールを除去する。
【００６２】
濃縮液をジクロロメタン２００ｍＬに懸濁させ、蒸留水２００ｍＬを加えてクエンチング(quenching)した後、層分離して有機層を取り、水層を２００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてＮ−（２’−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを定量的に得る。
【００６３】
このアミン１．１６ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、ギ酸エチル０．４４ｇを徐々に加えて常温で約１時間反応させた後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成し、未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、減圧下で濃縮させてジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９８ｇを得た（融点１８８〜１８９℃）。
【００６４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.18(t, 2H), 3.94(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.01(br t, 2H), 5.44(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.79(t, 1H), 9.81(s, 1H)
【００６５】
［実施例２］
１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号２）の合成
Ｎ−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミン１．０１ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に滴加して常温で約１時間反応させ、その後蒸留水２５ｍＬで洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成する。
【００６６】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．４６ｍＬを加え、８時間還流反応させた後、常温まで冷却して減圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０２ｇを得た（融点１６８℃）。
【００６７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.03(s, 3H), 3.08(t, 2H), 3.96(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.01(br t, 2H), 5.35(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.12(dt, 1H), 7.26(dt, 1H), 7.32(s, 1H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.58(dt, 1H)
【００６８】
［実施例３］
１−クロロメチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号３）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化クロロアセチルを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−クロロメチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．８４ｇを得た。
【００６９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.17(br t, 2H), 3.97(br t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.00(s, 3H), 5.32(s, 2H), 5.59(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.10-7.18(dt, 2H), 7.29(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.74(dt, 1H)
【００７０】
［実施例４］
１−エチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号４）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニルを使用する以外は実施例２と同様にして、固体状の化合物である１−エチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９６ｇを得た（融点：１７３℃）。
【００７１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.36(t, 3H), 3.15(t, 2H), 3.38-3.46(q, 2H), 3.95(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.15(t, 2H), 5.74(s, 2H), 7.06-7.14(dt, 1H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.38-7.43(m, 1H), 7.87-7.92(dt, 1H)
【００７２】
［実施例５］
１−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号５）の合成
塩化アセチルの代わりにブチリルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１２ｇを得た。
【００７３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.06(t, 3H), 1.32(m, 2H), 1.65(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.35(t, 3H), 3.96(s, 3H), 4.06(s, 3H), 4.08(t, 2H), 5.53(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.10(t, 1H), 7.23-7.32(m, 2H), 7.38-7.42(m, 1H), 7.75(t, 1H)
【００７４】
［実施例６］
１−ｉ−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号６）の合成
塩化アセチルの代わりにｉ−ブチリルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、固体状の化合物である１−ｉ−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．２５ｇを得た（融点：１２２℃）。
【００７５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.63(s, 3H), 1.65(s, 3H), 3.02(t, 2H), 3.92(br t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.00(s, 3H), 5.59(s, 2H), 6.83(s, 2H), 7.09-7.15(t, 1H), 7.26-7.30(t, 1H), 7.38(s, 1H), 7.43-7.45(t, 1H), 7.64-7.70(t, 1H)
【００７６】
［実施例７］
１−（３−クロロプロピル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号７）の合成
塩化アセチルの代わりに４−クロロブチリルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−（３−クロロプロピル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１５ｇを得た。
【００７７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 2.29(br t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.68(br t, 2H), 3.84(t, 2H), 3.98(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.09(t, 2H), 5.73(s, 2H), 6.91(s 2H), 7.11(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.74(t, 1H)
【００７８】
［実施例８］
１−（２−メチル）プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号８）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化イソバレリルを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−（２−メチル）プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９１ｇを得た。
【００７９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.99(s, 3H), 1.01(s, 3H), 2.02-2.17(m, 1H), 3.23(br t, 2H), 3.36(m, 2H), 3.88(br t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.02(s, 3H), 5.61(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.22-7.28(m 1H), 7.38(s, 1H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.81(m, 1H)
【００８０】
［実施例９］
１−ｎ−ペンチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号９）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化カプロイルを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１０ｇを得た。
【００８１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.31-1.47(m, 4H), 1.55-1.62(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.21(t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.20(t, 2H), 5.43(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.12(t, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.43(q, 1H), 7.67(dt, 1H)
【００８２】
［実施例１０］
１−ｎ−ヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１０）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化ヘプタノイルを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１３ｇを得た。
【００８３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.86(t, 3H), 1.26(m, 4H), 1.45(m, 2H), 1.51(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.30(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.42(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.38-7.46(m, 1H), 7.65(t, 1H)
【００８４】
［実施例１１］
１−ｎ−ヘプチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１１）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例２と同様にして、固体状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０６ｇを得た（融点：１１２℃）。
【００８５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.26-1.29(m, 6H), 1.46(m, 2H), 1.64(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.32(t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.18(t, 2H), 5.75(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.07-7.13(dt, 1H), 7.22(s, 1H), 7.25-7.29(dt, 1H), 7.41-7.43(m, 1H), 7.92-7.97(dt, 1H)
【００８６】
［実施例１２］
１−ｎ−ウンデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１２）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ウンデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１６ｇを得た。
【００８７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 14H), 1.42(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.32(br t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.07(br t, 2H), 5.51(s, 2H), 6.89(s, 1H), 7.12(t, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.74(m, 1H)
【００８８】
［実施例１３］
１−ｎ−ペンタデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１３）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンタデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０７ｇを得た。
【００８９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.22(m, 22H), 1.43(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.18(br t, 2H), 3.32(m 2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.58(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.11(t, 1H), 7.25-7.28(m, 2H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.81(m, 1H)
【００９０】
［実施例１４］
１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１４）の合成
塩化アセチルの代わりに２−フルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０３ｇを得た。
【００９１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.16-3.19(m, 1H), 3.30-3.43(m, 1H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.07-4.15(m, 1H), 4.76-4.85(m, 1H), 5.35(d, J = 12Hz, 1H), 5.54(d, J = 12Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.07(t, 1H), 7.17(t, 1H), 7.30(t, 1H), 7.38-7.43(q, 1H), 7.45-7.53(m, 2H), 7.68-7.74(m, 1H), 7.85(t, 1H)
【００９２】
［実施例１５］
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１５）の合成
塩化アセチルの代わりに２，３−ジフルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０３ｇを得た。
【００９３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.18(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.64(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.16(m, 1H), 4.68(m, 1H), 5.30(dd, 2H), 6.42(s, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.17(t ,1H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.55-7.56(m, 2H), 8.10(m, 1H)
【００９４】
［実施例１６］
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１６）の合成
塩化アセチルの代わりに２，４−ジフルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１０ｇを得た。
【００９５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.10(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.64(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.11(m, 1H), 4.71(m, 1H), 5.31(dd, 2H), 6.42(s, 1H), 6.97-7.06(m, 3H), 7.17(t, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 7.46(t, 1H), 8.43-8.45(m, 1H)
【００９６】
［実施例１７］
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１７）の合成
塩化アセチルの代わりに３，４−ジフルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、固体状の化合物である１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１１ｇを得た（融点：１１４〜１１５℃）。
【００９７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.21(t, 2H), 3.65(s, 3H), 4.03(s, 3H), 4.38(t, 2H), 5.40(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.10(t, 1H), 7.22(t, 1H), 7.40-7.53(m, 3H), 7.82-7.87(m, 1H), 8.02(t, 1H)
【００９８】
［実施例１８］
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１８）の合成
塩化アセチルの代わりに３，５−ジフルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、固体状の化合物である１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９６ｇを得た（融点：１８８℃）。
【００９９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.26(br t, 2H), 3.66(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.34(br t, 2H), 5.32(s, 2H), 6.39(s, 1H), 7.03-7.15(m, 3H), 7.23(s, 1H), 7.39-7.48(m, 1H), 7.52-7.62(m, 2H), 9.06(m, 1H)
【０１００】
［実施例１９］
１−（３−クロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１９）の合成
塩化アセチルの代わりに３−クロロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、１−（３−クロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．２１ｇを得た。
【０１０１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.19-3.27(m, 2H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.27-4.32(m, 1H), 4.51-4.55(m, 1H), 5.45(dd, 2H), 6.38(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.08(t, 1H), 7.20(t, 1H), 7.39-7.42(m, 1H), 7.53(t, 1H), 7.60-7.65(m, 2H), 7.76(s, 1H), 8.04-8.06(m, 1H)
【０１０２】
［実施例２０］
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号２０）の合成
塩化アセチルの代わりに４−クロロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．２３ｇを得た。
【０１０３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.16(t, 2H), 3.63(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.39(t, 2H), 5.41(s, 2H), 6.40(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.04(t, 1H), 7.21(t, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.55-7.65(m, 3H), 7.87-7.90(m, 2H)
【０１０４】
［実施例２１］
１−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号２１）の合成
塩化アセチルの代わりに４−ｎ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．３１ｇを得た（融点：１４７〜１４９℃）。
【０１０５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.96(t, 3H), 1.35-1.40(m, 2H), 1.63-1.67(m, 2H), 2.74(t, 2H), 3.18(br t, 2H), 3.60(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.41(br t, 2H), 5.53(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.03(t, 1H), 7.18(t, 1H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.44(d, J = 6 Hz, 2H), 7.62(t, 1H), 7.73(d, J = 6 Hz, 2H)
【０１０６】
［実施例２２］
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号２２）の合成
塩化アセチルの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．４５ｇを得た（融点：１２５℃）。
【０１０７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.39(s, 9H), 3.15(t, 2H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.21(br t, 2H), 5.30(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.02-7.08(dt, 1H), 7.17-7.22(dt, 1H), 7.37-7.39(m, 1H), 7.48-7.54(dt ,1H), 7.60(d, J = 9 Hz, 2H), 7.66(d, J = 9 Hz, 2H)
【０１０８】
［実施例２３］
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号２３）の合成
塩化アセチルの代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１１ｇを得た。
【０１０９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.17(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.58(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.13(m, 1H), 4.71(m, 1H),5.25(d, 1H), 5.48(d, 1H), 6.30(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.06(t, 1H), 7.19(t, 1H), 7.34-7.42(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.79(s, 1H), 7.87-8.01(m, 2H), 8.61(m, 1H)
【０１１０】
［実施例２４］
１−（２−フルオロフェニル）メチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号２４）の合成
塩化アセチルの代わりに（２−フルオロフェニル）アセチルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、オイル状の化合物である１−（２−フルオロフェニル）メチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０３ｇを得た。
【０１１１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.23(t, 2H), 3.79(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.20(t, 2H), 4.99(s, 2H), 5.70(s, 2H), 6.77-6.84(m, 2H), 6.93-7.10(m,3H), 7.16(dt, 1H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.33-7.38(m, 1H), 7.65(dt, 1H)
【０１１２】
［実施例２５］
１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号２５）の合成
塩化アセチルの代わりに（２，４−ジクロロフェニル）アセチルクロライドを使用する以外は実施例２と同様にして、固体状の化合物である１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．２４ｇを得た（融点：１８２℃）。
【０１１３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.21(br t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.21(br t, 2H), 4.94(s, 2H), 5.75(s, 2H), 6.73-6.77(m, 1H), 6.78(s, 1H), 6.89(t, 1H), 7.10(t, 1H), 7.19(t, 1H), 7.29(s, 1H), 7.39-7.42(m, 1H), 7.54-7.56(m, 1H), 7.71(t, 1H)
【０１１４】
［実施例２６］
１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号２６）の合成
３，４−ジメトキシフェネチルアミン１４．５０ｇの２５０ｍＬメタノール溶液にα、α、α−トリフルオロトルアルデヒド１３．９ｇを加えた後、加熱して２〜３時間還流反応させ、その後常温まで冷却し、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇを徐々に加え、常温で１時間攪拌した後、減圧下でメタノールを除去する。
この濃縮液をジクロロメタン２００ｍＬに懸濁させ、蒸留水２００ｍＬを加えてクエンチング(quenching)した後、層分離して有機層を取り、水層を２００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてＮ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを定量的に得る。
【０１１５】
このアミン１．３６ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５６ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０１１６】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．２１ｇを得た（融点１１５〜１２０℃）。
【０１１７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.01(s, 3H), 3.13(br t, 2H), 3.95(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.06(br t, 2H), 5.50(s, 2H), 6.82(s, 1H), 9.34(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.66(d, 2H)
【０１１８】
［実施例２７］
１−ｎ−ペンチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号２７）の合成
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミン１．３６ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃で塩化カプロイル０．６５ｇを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０１１９】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１０ｇを得た。
【０１２０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25-1.46(m, 4H), 1.72(m, 2H), 3.21(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.20(t, 2H), 5.81(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.59-7.71(dd, J = 7.8 Hz, 4H)
【０１２１】
［実施例２８］
１−ｎ−ヘプチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号２８）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例２７と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１３ｇを得た。
【０１２２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.81(t, 3H), 1.16-1.22(m, 6H), 1.25(m, 2H), 1.34(m, 2H), 3.16(br t, 2H), 3.25(q, 2H), 3.91(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.55(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.54(d, J = 9 Hz, 2H), 7.63(d, J = 9 Hz, 2H)
【０１２３】
［実施例２９］
１−ｎ−ウンデシル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号２９）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例２７と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ウンデシル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１６ｇを得た。
【０１２４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.21(m, 14H), 1.42(m, 2H), 1.60(m, 2H), 3.12(br t, 2H), 3.21(br t, 2H), 3.93(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.04(br t, 2H), 5.52(s, 2H), 6.87(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.53(m, 2H), 7.68(m, 2H)
【０１２５】
［実施例３０］
１−ｎ−ペンタデシル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号３０）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例２７と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンタデシル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０７ｇを得た。
【０１２６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25(m, 22H), 1.46(m, 2H), 1.66(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.22(m 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.10(br t, 2H), 5.56(s, 2H), 6.84(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.52-7.54(d, J = 6 Hz, 2H), 7.70-7.72(d, J = 6 Hz, 2H)
【０１２７】
［実施例３１］
１−（２−フルオロフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号３１）の合成
塩化カプロイルの代わりに２−フルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２７と同様にして、オイル状の化合物である１−（２−フルオロフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９８ｇを得た。
【０１２８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.10(br t, 2H), 3.61(s, 3H), 3.99(br t, 2H), 4.02(s, 3H), 5.20(d, J= 15 Hz, 1H), 5.51(d, J = 15 Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 6.96(s, 1H) 7.26-7.34(m, 1H), 7.51-7.65(m, 6H), 8.37(s, 1H)
【０１２９】
［実施例３２］
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号３２）の合成
塩化カプロイルの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例２７と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．３２ｇを得た（融点：１１９〜１２４℃）。
【０１３０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.38(s, 9H), 3.20(br t, 2H), 3.62(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.29(br t, 2H), 5.38(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.44(m, 2H), 7.61-7.68(m, 6H)
【０１３１】
［実施例３３］
１−メチル−２−（４−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号３３）の合成
３，４−ジメトキシフェネチルアミン１４．５０ｇの２５０ｍＬメタノール溶液にｐ−アニスアルデヒド１１．４ｇを加えた後、加熱して２〜３時間還流反応させ、その後常温まで冷却し、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇを徐々に加え、常温で１時間攪拌した後、減圧下でメタノールを除去する。その後、ジクロロメタン２００ｍＬに懸濁させ、蒸留水２００ｍＬを加えてクエンチング(quenching)した後、層分離して有機層を取り、水層を２００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてＮ−（４’−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを定量的に得る。
【０１３２】
このアミン１．３６ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５６ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０１３３】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である１−メチル−２−（４−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０６ｇを得た（融点：８９℃）。
【０１３４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.04(s, 3H), 3.06(br t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.01(br t, 2H), 5.30(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.90(d, 2H), 7.28(s, 1H), 7.32(d, 2H)
【０１３５】
［実施例３４］
１−ｎ−ペンチル−２−（４−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号３４）の合成
Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミン１．２１ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃で塩化カプロイル０．６４ｇを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層を２５ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０１３６】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンチル−２−（４−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１０ｇを得た。
【０１３７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.89(t, 3H), 1.34-1.47(m, 4H), 1.67(m, 2H), 3.14(t, 2H), 3.31(t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.09(t, 2H), 5.40(s, 2H), 6.90(s, 1H), 6.92-6.95(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.33-7.36(m, 2H)
【０１３８】
［実施例３５］
１−ｎ−ヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号３５）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化ヘプタノイルを使用する以外は実施例３４と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘキシル−２−（４−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１３ｇを得た。
【０１３９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.90(t, 3H), 1.21-1.44(m, 6H), 1.73(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.32(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.52(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.93-6.95(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 7.35-7.37(d, J= 7.8 Hz, 2H)
【０１４０】
［実施例３６］
１−ｎ−ヘプチル−２−（４−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号３６）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例３４と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（４−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１７ｇを得た。
【０１４１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.21-1.25(m, 6H), 1.47(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.16(s, 2H), 6.91-6.98(m, 4H), 7.28-7.35(m, 2H)
【０１４２】
［実施例３７］
１−ｎ−ウンデシル−２−（４−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号３７）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例３４と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ウンデシル−２−（４−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１６ｇを得た。
【０１４３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.24(m, 14H), 1.47(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.15(br t, 2H), 3.21(br t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.48(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.91-6.94(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29(s, 1H), 7.34-7.37(d,  J = 8.1 Hz, 2H)
【０１４４】
［実施例３８］
１−ｎ−ペンタデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号３８）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例３４と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンタデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０７ｇを得た。
【０１４５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 22H), 1.48(m, 2H), 1.71(m, 2H), 3.15(br t, 2H), 3.30(m 2H), 3.82(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.52(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.92-6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 7.34-7.37(d, J= 8.8 Hz, 2H)
【０１４６】
［実施例３９］
１−メチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号３９）の合成
３，４−ジメトキシフェネチルアミン１４．５０ｇの２５０ｍＬメタノール溶液に３，４−ジフルオロベンズアルデヒド１１．９ｇを加えた後、加熱して２〜３時間還流反応させ、その後常温まで冷却し、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇを徐々に加え、常温で１時間攪拌した後、減圧下でメタノールを除去する。その後、ジクロロメタン２００ｍＬに懸濁させ、蒸留水２００ｍＬを加えてクエンチング(quenching)した後、層分離して有機層を取り、水層を２００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてＮ−（３’，４’−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを定量的に得る。
【０１４７】
このアミン１．２３ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５６ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０１４８】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である１−メチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１７ｇを得た（融点：８８℃）。
【０１４９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.03(s, 3H), 3.14(t, 2H), 3.97(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.04(br t, 2H), 5.42(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.14-7.24(m, 4H), 7.32(s, 1H)
【０１５０】
［実施例４０］
１−ｉ−プロピル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号４０）の合成
Ｎ−（３’，４’−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミン１．２３ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃でｉ−ブチリルクロライド０．４６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０１５１】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、オイル状の化合物である１−ｉ−プロピル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９７ｇを得た。
【０１５２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.60(s, 3H), 1.62(s, 3H), 3.11(br t, 2H), 3.39(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.12(br t, 3H), 5.63(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.12-7.24(m, 2H), 7.55-7.61(m, 1H)
【０１５３】
［実施例４１］
１−ｎ−ペンチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号４１）の合成
塩化イソブチリルの代わりに塩化カプロイルを使用する以外は実施例４０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１０ｇを得た。
【０１５４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25-1.48(m, 4H), 1.69(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.38(t, 2H), 3.97(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.15(t, 2H), 5.68(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.40-7.46(m, 1H)
【０１５５】
［実施例４２］
１−ｎ−ヘキシル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号４２）の合成
塩化イソブチリルの代わりに塩化ヘプタノイルを使用する以外は実施例４０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘキシル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１３ｇを得た。
【０１５６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.28(m, 4H), 1.48(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.18(br t, 2H), 3.32(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.59(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.17-7.39(m, 4H)
【０１５７】
［実施例４３］
１−ｎ−ヘプチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号４３）の合成
塩化イソブチリルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例４０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１８ｇを得た。
【０１５８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.26(m, 6H), 1.47(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.29(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.14(m, 2H), 5.60(s, 2H), 6.88(s, 1H) 7.18-7.31(m, 4H)
【０１５９】
［実施例４４］
１−ｎ−ウンデシル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号４４）の合成
塩化イソブチリルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例４０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ウンデシル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１６ｇを得た。
【０１６０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.23(m, 14H), 1.45(m, 2H), 1.62(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.24(br t, 2H), 3.93(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.05(br t, 2H), 5.43(s, 2H), 6.87(s, 1H), 7.12(t, 1H), 7.22-7.27(m, 4H)
【０１６１】
［実施例４５］
１−ｎ−ヘキシル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号４５）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化ヘプタノイルを使用する以外は実施例２７と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘキシル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０９ｇを得た。
【０１６２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.79(t, 3H), 1.15-1.20(m, 4H), 1.24(m, 2H), 1.32(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.24(q, 2H), 3.90(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.50(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.53(d, J = 9 Hz, 2H), 7.62(d, J = 9 Hz, 2H)
【０１６３】
［実施例４６］
１−ｎ−ペンタデシル−２−（３，４−トリフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号４６）の合成
塩化イソブチリルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例４０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンタデシル−２−（３，４−トリフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０７ｇを得た。
【０１６４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25(m, 22H), 1.49(m, 2H), 1.66(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.34(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.18(t, 2H), 5.73(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.18-7.27(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.32-7.42(m, 2H)
【０１６５】
［実施例４７］
１−（２−フルオロフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号４７）の合成
塩化イソブチリルの代わりに２−フルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例４０と同様にして、固体状の化合物である１−（２−フルオロフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０２ｇを得た（融点：７７〜７９℃）。
【０１６６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.10(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.89(m, 2H), 4.02(s, 3H), 5.12(d, J = 15 Hz, 1H), 5.60(d, J = 15 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.86(s, 1H), 7.15-7.23(3H), 7.32-7.38(t, 1H), 7.52- 7.57(t, 1H), 7.71-7.73(q, 1H), 8.47(t, 1H)
【０１６７】
［実施例４８］
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号４８）の合成
塩化イソブチリルの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例４０と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．４１ｇを得た（融点：９７℃）。
【０１６８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.39(s, 9H), 3.20(br t, 2H), 3.61(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.13(br t, 2H), 5.13(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.88-6.92(m, 1H),  6.96-7.05(m, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.61- 7.70(m, 4H)
【０１６９】
［実施例４９］
１−メチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号４９）の合成
３，４−ジメトキシフェネチルアミン１４．５０ｇのメタノール溶液２５０ｍＬに２−クロロベンズアルデヒド１１．８ｇを加えた後、加熱して２〜３時間還流反応させ、その後常温まで冷却し、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇを徐々に加え、常温で１時間攪拌した後、減圧下でメタノールを除去する。その後、ジクロロメタン２００ｍＬに懸濁させ、蒸留水２００ｍＬを加えてクエンチング(quenching)した後、層分離して有機層を取り、水層を２００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてＮ−（２’−クロロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを定量的に得る。
【０１７０】
このアミン１．２２ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５６ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０１７１】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、オイル状の化合物である１−メチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９８ｇを得た。
【０１７２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.03(s, 3H), 3.11(br t, 2H), 3.83(br t, 2H), 3.98(s, 6H), 5.59(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.28-7.45(m, 4H), 7.78(m, 1H)
【０１７３】
［実施例５０］
１−ｎ−ペンチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号５０）の合成
Ｎ−（２’−クロロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミン１．２２ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃で塩化カプロイル０．９６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０１７４】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１０ｇを得た。
【０１７５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.31-1.45(m, 4H), 1.66(m, 2H), 3.21(t, 2H), 3.37(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.02(t, 2H), 5.60(s, 2H), 6.96(s, 1H), 7.31-7.44(m, 4H), 7.77(m, 1H)
【０１７６】
［実施例５１］
１−ｎ−ヘキシル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号５１）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化ヘプタノイルを使用する以外は実施例５０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘキシル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１３ｇを得た。
【０１７７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.86(t, 3H), 1.28(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.64(m, 2H), 3.20(br t, 2H), 3.29(m, 2H), 3.95(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.54(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.36-7.44(m, 3H), 7.73-7.75(m, 1H)
【０１７８】
［実施例５２］
１−ｎ−ヘプチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号５２）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例５０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０７ｇを得た。
【０１７９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.21-1.28(m, 6H), 1.50(m, 2H), 1.75(m, 2H), 3.19(br t, 2H), 3.34(m, 2H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.02(br t, 2H), 5.77(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.41-7.43(m, 3H), 8.00(m, 1H)
【０１８０】
［実施例５３］
１−ｎ−ウンデシル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号５３）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例５０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ウンデシル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１６ｇを得た。
【０１８１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.24(m, 14H), 1.47(m, 2H), 1.68(m, 2H), 3.19(br t, 2H), 3.30(br t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.03(br t, 2H), 5.53(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.40-7.46(m, 3H), 7.72(m, 1H)
【０１８２】
［実施例５４］
１−ｎ−ペンタデシル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号５４）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例５０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンタデシル−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０７ｇを得た。
【０１８３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25(m, 22H), 1.48(m, 2H), 1.73(m, 2H), 3.16(br t, 2H), 3.30(m 2H), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.05(br t, 2H), 5.54(s, 2H), 6.84(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.41-7.47(m, 3H), 7.72-7.78(m. 1H)
【０１８４】
［実施例５５］
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号５５）の合成
塩化カプロイルの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例５０と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−クロロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．２１ｇを得た（融点：１１７℃）。
【０１８５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.39(s, 9H), 3.09(br t, 2H), 3.62(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.29(br t, 2H), 5.57(s, 2H), 6.49(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.35(m, 3H), 7.65(d, 2H), 7.78-7.80(m, 3H)
【０１８６】
［実施例５６］
１−メチル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号５６）の合成
３，４−ジメトキシフェネチルアミン１４．５０ｇの２５０ｍＬメタノール溶液に２，６−ジフルオロベンズアルデヒド１１．９ｇを加えた後、加熱して２〜３時間還流反応させ、その後常温まで冷却し、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇを徐々に加え、常温で１時間攪拌した後、減圧下でメタノールを除去する。その後、ジクロロメタン２００ｍＬに懸濁させ、蒸留水２００ｍＬを加えてクエンチング(quenching)した後、層分離して有機層を取り、水層を２００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてＮ−（３’，４’−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを定量的に得る。
【０１８７】
このアミン１．２３ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５６ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０１８８】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、オイル状の化合物である１−メチル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１２ｇを得た。
【０１８９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.00(s, 3H), 3.02(br t, 2H), 3.84(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.41(s, 2H), 7.13(s, 1H), 7.27(t, 2H), 7.56(s, 1H), 7.57-7.65(m, 1H)
【０１９０】
［実施例５７］
１−ｎ−ペンチル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号５７）の合成
Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミン１．２３ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃で塩化カプロイル０．９６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０１９１】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である１−ｎ−ペンチル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１０ｇを得た（融点１９６℃）。
【０１９２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.27-1.36(m, 2H), 1.40-1.45(m, 2H), 1.50-1.56(m, 2H), 3.22(t, 2H), 3.36(t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.24(t, 2H), 5.60(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.01-7.06(m 2H), 7.29(s, 1H), 7.42-7.47(m, 1H)
【０１９３】
［実施例５８］
１−ｎ−ヘキシル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号５８）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化ヘプタノイルを使用する以外は実施例５７と同様にして、固体状の化合物である１−ｎ−ヘキシル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１３ｇを得た（融点：１９８〜１９９℃）。
【０１９４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.27(m, 4H), 1.44(m, 2H), 1.54(m, 2H), 3.22(t, 2H), 3.34(t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.22(t, 2H), 5.59(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.40-7.51(m, 1H)
【０１９５】
［実施例５９］
１−ｎ−ウンデシル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号５９）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例５７と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ウンデシル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１６ｇを得た。
【０１９６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 14H), 1.43(m, 2H), 1.51(m, 2H), 3.20(br t, 2H), 3.32(br t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.27(br t, 2H), 5.56(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.03(t, 2H), 7.27(s, 2H), 7.42-7.47(m, 1H)
【０１９７】
［実施例６０］
１−ｎ−ペンタデシル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号６０）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例５７と同様にして、固体状の化合物である１−ｎ−ペンタデシル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０７ｇを得た（融点：１０４℃）。
【０１９８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 22H), 1.43(m, 2H), 1.52(m, 2H), 3.22(br t, 2H), 3.34(m 2H), 3.94(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.22(br t, 2H), 5.57(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.41-7.48(m. 1H)
【０１９９】
［実施例６１］
１−ｎ−ヘプチル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号６１）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例５７と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１８ｇを得た。
【０２００】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.85(t, 3H), 1.20(m, 6H), 1.39(m, 4H), 3.18(br t, 2H), 3.30(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.20(m, 2H), 5.48(s, 2H), 6.97(s, 1H), 6.98-7.04(m,2H), 7.28(d, 1H), 7.40-7.44(m, 1H)
【０２０１】
［実施例６２］
１−（２−フルオロフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号６２）の合成
塩化カプロイルの代わりに２−フルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例５７と同様にして、固体状の化合物である１−（２−フルオロフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９４ｇを得た（融点：７９℃）。
【０２０２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.29(m, 2H), 3.61(s, 3H), 4.04(s, 6H), 4.12-4.14(m, 1H), 4.63-4.82(m, 1H), 5.27(d, J = 15 Hz, 1H), 5.37(d, J = 15 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.92-7.00(m, 3H), 7.27(t, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.54(t, 1H), 7.70-7.72(m, 1H), 8.32(t, 1H)
【０２０３】
［実施例６３］
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号６３）の合成
塩化カプロイルの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例５７と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．２３ｇを得た（融点：８５〜８７℃）。
【０２０４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.37(s, 9H), 3.24(t, 2H), 3.55(s, 6H), 4.00(s, 3H), 4.33(t, 2H), 5.29(s, 2H), 6.39(s, 1H), 6.89(t, 2H), 7.10(s, 1H), 7.27-7.36(m, 1H), 7.62(m, 4H)
【０２０５】
［実施例６４］
１−メチル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号６４）の合成
３，４−ジメトキシフェネチルアミン１４．５０ｇの２５０ｍＬメタノール溶液に２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド１３．４９ｇを加えた後、加熱して２〜３時間還流反応させ、その後常温まで冷却し、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇを徐々に加え、常温で１時間攪拌した後、減圧下でメタノールを除去する。その後、ジクロロメタン２００ｍＬに懸濁させ、蒸留水２００ｍＬを加えてクエンチング(quenching)した後、層分離して有機層を取り、水層を２００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてＮ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを定量的に得る。
【０２０６】
このアミン１．３０ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５６ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０２０７】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、オイル状の化合物である１−メチル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０６ｇを得た。
【０２０８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.10(br t, 2H), 3.17(s, 3H), 3.88(br t, 2H), 3.99(s, 6H), 5.55(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.31-7.34(d, 1H),  7.39-7.46(m, 2H)
【０２０９】
［実施例６５］
１−ｉ−プロピル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号６５）の合成
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミン１．３０ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃でｉ−ブチリルクロライド０．４６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０２１０】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である１−ｉ−プロピル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．８９ｇを得た（融点：１１６〜１１８℃）。
【０２１１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.60(s, 3H), 1.62(s, 3H), 3.10(br t, 2H), 3.93(s, 3H), 3.96(br s, 3H), 4.01(s, 3H), 5.64(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.13(t, 1H), 7.36-7.44(m, 3H)
【０２１２】
［実施例６６］
１−ｎ−ペンチル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号６６）の合成
ｉ−ブチリルクロライドの代わりに塩化カプロイルを使用する以外は実施例６５と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンチル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１０ｇを得た。
【０２１３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.25-1.47(m, 4H), 1.60(m, 2H), 3.21(t, 2H), 3.37(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.06(t, 2H), 5.64(s, 2H), 7.02(s, 1H), 7.16(t 1H), 7.34-7.37(m, 2H), 7.42-7.49(m, 1H)
【０２１４】
［実施例６７］
１−ｎ−ヘプチル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号６７）の合成
ｉ−ブチリルクロライドの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例６５と同様にして、固体状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９１ｇを得た（融点：１７０〜１７２℃）。
【０２１５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.85(t, 3H), 1.23(m, 6H), 1.40(m, 2H), 1.52(m, 2H), 3.02(t, 2H), 3.36(m, 2H), 3.74(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.92(s, 3H), 5.57(s, 2H), 7.15(s, 1H), 7.42(t, 1H), 7.51-7.60(m, 2H)
【０２１６】
［実施例６８］
１−ｎ−ウンデシル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号６８）の合成
ｉ−ブチリルクロライドの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例６５と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ウンデシル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１６ｇを得た。
【０２１７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 14H), 1.43(m, 2H), 1.56(m, 2H), 3.20(br t, 2H), 3.33(br t, 2H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.10(br t, 2H), 5.66(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.13(t, 1H), 7.29-7.43(m, 4H)
【０２１８】
［実施例６９］
１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号６９）の合成
ｉ−ブチリルクロライドの代わりに２−フルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例６５と同様にして、固体状の化合物である１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９２ｇを得た（融点：１４０〜１４２℃）。
【０２１９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.23(t, 2H), 3.63(s, 3H), 3.99(br t, 2H), 4.05(s, 3H), 5.26(d, J= 15 Hz, 1H), 5.47(d, J = 15 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.08(t, 1H), 7.29(t, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.55(t, 1H), 7.68-7.79(m, 1H), 8.16(t, 1H)
【０２２０】
［実施例７０］
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号７０）の合成
ｉ−ブチリルクロライドの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例６５と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．２１ｇを得た（融点：９８〜１００℃）。
【０２２１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.40(s, 9H), 3.12(t, 2H), 3.63(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.19(t, 2H), 5.35(s, 2H), 6.47(s, 1H0, 6.98(s, 1H), 7.06(t, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.31-7.40(m, 1H), 7.58-7.64(m, 4H)
【０２２２】
［実施例７１］
１−メチル−２−（２−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号７１）の合成
３，４−ジメトキシフェネチルアミン１４．５０ｇの２５０ｍＬメタノール溶液に２−ニトロベンズアルデヒド１２．６９ｇを加えた後、加熱して２〜３時間還流反応させ、その後常温まで冷却し、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素ナトリウム３．０３ｇを徐々に加え、常温で１時間攪拌した後、減圧下でメタノールを除去する。その後、ジクロロメタン２００ｍＬに懸濁させ、蒸留水２００ｍＬを加えてクエンチング(quenching)した後、層分離して有機層を取り、水層を２００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてＮ−（２’−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを定量的に得る。
【０２２３】
このアミン１．３０ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５６ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０２２４】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である１−メチル−２−（２−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９２ｇを得た（融点：１３０〜１３２℃）。
【０２２５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 2.88(s, 3H), 3.13(t, 2H), 3.89(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.96(t, 2H), 5.67(s, 2H), 7.19(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.71(t, 1H), 7.83(t, 1H), 8.28(d, 1H)
【０２２６】
［実施例７２］
１−ｉ−プロピル−２−（２−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号７２）の合成
Ｎ−（２’−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミン１．２７ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃でｉ−ブチリルクロライド０．４６ｍＬを徐々に加え、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬを加えて洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０２２７】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．５６ｍＬを加えて加熱し、８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で濃縮させた後、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１の混合溶媒を溶出液とするシリカゲル液体クロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である１−ｉ−プロピル−２−（２−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．８１ｇを得た（融点：１３８〜１４０℃）。
【０２２８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.46(s, 3H), 1.48(s, 3H), 3.14(br t, 2H), 3.60(m, 1H), 3.68(br t, 2H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 5.67(s, 2H), 7.25(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.58-7.64(m, 1H), 7.66-7.73(m, 1H), 7.78-7.86(m, 1H), 8.26-8.33(m, 1H)
【０２２９】
［実施例７３］
１−ｎ−ヘプチル−２−（２−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号７３）の合成
ｉ−ブチリルクロライドの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例７２と同様にして、固体状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（２−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．８０ｇを得た（融点：１４５℃）。
【０２３０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.27-1.21(m, 6H), 1.24(m, 2H), 1.78(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.33(m, 2H), 3.89(t, 2H), 3.96(s, 3H), 4.00(s, 3H), 6.07(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.68(t, 1H), 7.87(t, 1H), 8.18(d, 1H), 8.48(d, 1H)
【０２３１】
［実施例７４］
１−ｎ−ウンデシル−２−（２−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号７４）の合成
ｉ−ブチリルクロライドの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例７２と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ウンデシル−２−（２−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１６ｇを得た。
【０２３２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.25(m, 14H), 1.49(m, 2H), 1.76(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.34(br t, 2H), 3.87(br t, 2H), 3.93(s, 3H), 4.00(s, 3H), 6.07(s, 2H), 6.83(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.67(t, 1H), 7.86(dt, J = 1.2 Hz, 1H), 8.17-8.19(dd, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41-8.44(d, 1H)
【０２３３】
［実施例７５］
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号７５）の合成
ｉ−ブチリルクロライドの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例７２と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．０２ｇを得た（融点：７８〜８０℃）。
【０２３４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.38(s, 9H), 3.11(t, 2H), 3.63(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.12(t, 2H), 5.86(s, 2H), 6.50(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.61-7.66(m, 3H), 7.79-7.82(m, 3H), 8.12(d, 1H), 8.24(d, 1H)
【０２３５】
［実施例７６］
１−ｎ−ヘプチル−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号７６）の合成
実施例７１において２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに４−ｔ−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒドを使用してＮ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを得、これから塩化アセチルの代わりに塩化オクタノイルを使用して同様の方法によって、固体状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．９４ｇを得た（融点：１８９〜１９０℃）。
【０２３６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.80(t, 3H), 1.15-1.21(m, 6H), 1.28(m, 2H), 1.41(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.97(t, 2H), 5.40(s, 2H), 6.99(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.92(d, 1H)
【０２３７】
［実施例７７］
１−ｎ−ウンデシル−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号７７）の合成
塩化オクタノイルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例７２と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ウンデシル−２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド１．１６ｇを得た。
【０２３８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H), 1.22(m, 14H), 1.45(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.28(br t, 2H), 3.64(br t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.20(br t, 2H), 5.02(br s, 1H), 5.68(s, 2H), 6.91(s, 1H), 7.09(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.41(m, 1H), 8.00(m, 1H)
【０２３９】
［実施例７８］
１−メチル−２−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号７８）の合成
実施例７１において２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドを使用してＮ−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル−３，４−ジメトキシフェネチルアミンを得、これから塩化アセチルを使用して同様の方法によって、オイル状の化合物である１−メチル−２−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．６３ｇを得た。
【０２４０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.03(s, 3H), 3.10(br t, 2H),3.80(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.03(br t, 2H), 5.32(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.38(s, 1H)
【０２４１】
［実施例７９］
１−ｎ−ヘプチル−２−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号７９）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例７８と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド０．７５ｇを得た。
【０２４２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H), 1.27(m, 6H), 1.48(m 2H), 1.64(m, 2H), 3.17(br t, 2H), 3.30(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.16(br t, 2H), 5.57(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.37(s, 1H)
【０２４３】
［実施例８０］
１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号８０）の合成
実施例１において３，４−ジメトキシフェネチルアミンの代わりに３−メトキシフェネチルアミン９．９７ｇを用いて合成したＮ−（２−フルオロフェニル）メチル−３−メトキシフェネチルアミン０．８２ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に滴加し、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬで洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成する。
【０２４４】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．４６ｍＬを加えて８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、オイル状の化合物である１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド０．７８ｇを得た。
【０２４５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.08(s, 3H), 3.08(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.11(m, 2H), 5.72(s, 2H), 6.81(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.96(dd, 1H, J=2.0, 8.4 Hz), 7.11(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.44(m, 1H),  7.86(m, 2H)
【０２４６】
［実施例８１］
１−エチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号８１）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニルを使用する以外は実施例８０と同様にして、オイル状の化合物である１−エチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド０．９６ｇを得た。
【０２４７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.37(t, 3H), 3.13(t, 2H), 3.40(q, 2H), 3.95(s, 3H), 4.15(t, 2H), 5.69(s, 2H), 6.95(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.89(m, 1H)
【０２４８】
［実施例８２］
１−ｎ−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号８２）の合成
塩化アセチルの代わりにｎ−ブチリルクロライドを使用する以外は実施例８０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド１．１２ｇを得た。
【０２４９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.04(t, 3H), 1.65(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.35(t, 3H), 3.96(s, 3H),  4.08(t, 2H), 5.51(s, 2H), 6.94(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.75(m, 2H)
【０２５０】
［実施例８３］
１−ｉ−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号８３）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを使用する以外は実施例８０と同様にして、固体状の化合物である１−ｉ−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド１．２５ｇを得た（融点：１０２℃）。
【０２５１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.59(d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.51(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.66(m, 1H), 3.93(s, 3H), 4.07(m, 2H), 5.66(s, 2H), 6.91(m, 2H), 7.09(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.97(m, 1H)
【０２５２】
［実施例８４］
１−（２−メチル）プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号８４）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化イソバレリルを使用する以外は実施例８０と同様にして、オイル状の化合物である１−（２−メチル）プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド０．９１ｇを得た。
【０２５３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.99(s, 3H), 1.01(s, 3H), 2.17(m, 1H), 3.24(br t, 2H), 3.38(m, 2H), 3.87(br t, 2H), 3.94(s, 3H), 5.65(s, 2H), 6.87(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.97(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.24(m 1H), 7.38(m, 1H), 7.81(m, 2H)
【０２５４】
［実施例８５］
１−ｎ−ペンチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号８５）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化カプロイルを使用する以外は実施例８０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド１．１０ｇを得た。
【０２５５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.87(t, 3H), 1.47(m, 4H), 1.55(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.21(t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.20(t, 2H), 5.45(s, 2H), 6.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.67(m, 2H)
【０２５６】
［実施例８６］
１−ｎ−ヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号８６）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化ヘプタノイルを使用する以外は実施例８０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド１．１３ｇを得た。
【０２５７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.24(m, 4H), 1.46(m, 2H), 1.53(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.30(m, 2H), 3.94(s, 3H),  4.11(br t, 2H), 5.49(s, 2H), 6.89(d, J = 2.1 Hz, 1H) , 6.95(m, 1H) 7.11(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.77(m, 2H)
【０２５８】
［実施例８７］
１−ｎ−ヘプチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号８７）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例８０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド１．０６ｇを得た。
【０２５９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.86(t, J = 5.4 Hz, 3H), 1.23(m, 6H), 1.42(m, 2H), 1.57(m, 2H), 3.18(t, 2H), 3.27(t, 2H), 3.93(s, 3H), 4.23(t, 2H), 5.54(s, 2H), 6.89(d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.81(m, 2H)
【０２６０】
［実施例８８］
１−ｎ−ウンデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号８８）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例８０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ウンデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド１．１６ｇを得た。
【０２６１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.87(t, 3H), 1.22(m, 14H), 1.41(m, 2H), 1.56(m, 2H), 3.14(br t, 2H), 3.32(br t, 2H), 3.95(s, 3H), 4.11(br t, 2H), 5.51(s, 2H), 6.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95(dd,  J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.12(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.86(m, 2H)
【０２６２】
［実施例８９］
１−ｎ−ペンタデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号８９）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例８０と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンタデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド１．０７ｇを得た。
【０２６３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.86(t, 3H), 1.24(m, 22H), 1.42(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.18(br t, 2H), 3.32(m 2H), 3.95(s, 3H), 4.12(br t, 2H), 5.55(s, 2H), 6.89(d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.44(m, 1H), 7.83(m, 2H)
【０２６４】
［実施例９０］
１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号９０）の合成
塩化アセチルの代わりに２−フルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例８０と同様にして、オイル状の化合物である１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド１．０３ｇを得た。
【０２６５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.99(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.09(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.35(d, 1H, J=11.7 Hz), 5.60(d, 1H, J=11.7 Hz), 6.78(m, 1H), 6.88(m, 1H), 7.07(m, 2H), 7.17(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.51(m, 2H), 7.67(m, 1H), 8.45(m, 1H)
【０２６６】
［実施例９１］
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号９１）の合成
塩化アセチルの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例８０と同様にして、オイル状の化合物である１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシイソキノリニウムクロライド１．４５ｇを得た。
【０２６７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.39(s, 9H), 3.16(m, 2H), 3.92(s, 3H), 4.23(m, 2H), 5.33(s, 2H), 6.79(dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.87(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.59(m, 5H)
【０２６８】
［実施例９２］
１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号９２）の合成
実施例１において３，４−ジメトキシフェネチルアミンの代わりに３，４−メチレンジオキシフェネチルアミン９．９７ｇを用いて合成したＮ−（２’−フルオロフェニル）メチル−３，４−メチレンジオキシフェネチルアミン０．８２ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に滴加し、常温で約１時間反応させた後、蒸留水２５ｍＬで洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成した。
【０２６９】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．４６ｍＬを加えて８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、オイル状の化合物である１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド０．７８ｇを得た。
【０２７０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.08(s, 3H), 3.08(m, 2H), 4.11(m, 2H), 5.72(s, 2H), 6.10(s,2H), 6.96(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.28(s, 1H), 7.44(m, 1H),  7.86(m, 2H)
【０２７１】
［実施例９３］
１−エチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号９３）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニルを使用する以外は実施例９２と同様にして、オイル状の化合物である１−エチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド０．９６ｇを得た。
【０２７２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.36(t, 3H), 3.13(t, 2H), 3.37(m, 2H), 4.15(m, 2H), 5.69(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.01(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.87(m, 1H)
【０２７３】
［実施例９４］
１−ｎ−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号９４）の合成
塩化アセチルの代わりにｎ−ブチリルクロライドを使用する以外は実施例９２と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．１２ｇを得た。
【０２７４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.01(t, 3H), 1.32(s, 2H), 1.64(m, 2H), 3.16(m, 2H), 4.08(m, 2H), 5.55(s, 2H), 6.12(s, 2H), 6.94(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.75(m, 2H)
【０２７５】
［実施例９５］
１−ｉ−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号９５）の合成
塩化アセチルの代わりにｉ−ブチリルクロライドを使用する以外は実施例９２と同様にして、固体状の化合物である１−ｉ−プロピル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．２５ｇを得た（融点：１１４℃）。
【０２７６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.57(d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.50(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.67(m, 1H), 5.63(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.91(m, 1H), 7.01(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.40(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.97(m, 1H)
【０２７７】
［実施例９６］
１−ｎ−ペンチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号９６）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化ヘキサノイルを使用する以外は実施例９２と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．１０ｇを得た。
【０２７８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.49(m, 4H), 1.54(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.21(m, 2H),  4.23(m, 2H), 5.48(s, 2H), 6.09(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.14(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.78(m, 1H)
【０２７９】
［実施例９７］
１−ｎ−ヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号９７）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化ヘプタノイルを使用する以外は実施例９２と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．１３ｇを得た。
【０２８０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.87(t, 3H), 1.24(m, 4H), 1.44(m, 2H), 1.51(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.28(m, 2H), (4.12m, 2H), 5.51(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.84(m, 1H)
【０２８１】
［実施例９８］
１−ｎ−ヘプチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号９８）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例９２と同様にして、固体状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．０６ｇを得た（融点：９４℃）。
【０２８２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.87(t, 3H), 1.23(m, 6H), 1.42(m, 2H), 1.54(m, 2H), 3.15(t, 2H), 3.24(t, 2H), 4.04(m, 2H), 5.56(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.94(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.81(m, 1H)
【０２８３】
［実施例９９］
１−ｎ−ウンデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号９９）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例９２と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ウンデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．１６ｇを得た。
【０２８４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.23(m, 14H), 1.41(m, 2H), 1.56(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.32(m, 2H), 4.10(m, 2H), 5.57(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.86(m, 1H)
【０２８５】
［実施例１００］
１−ｎ−ペンタデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１００）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例９２と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンタデシル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．０７ｇを得た。
【０２８６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.22(m, 22H), 1.43(m, 2H), 1.59(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.32(m 2H), 4.12(m, 2H), 5.55(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.95(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.83(m, 2H)
【０２８７】
［実施例１０１］
１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１０１）の合成
塩化アセチルの代わりに２−フルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例９２と同様にして、オイル状の化合物である１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．０３ｇを得た。
【０２８８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.18(m, 1H), 3.39(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.83(m, 1H), 5.35(d, J= 12 Hz, 1H), 5.54(d, J = 12 Hz, 1H), 6.11(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.07(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.85(m, 1H)
【０２８９】
［実施例１０２］
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１０２）の合成
塩化アセチルの代わりに３，４−ジフルオロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例９２と同様にして、オイル状の化合物である１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．１１ｇを得た。
【０２９０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.22(t, 2H), 4.38(t, 2H), 5.42(s, 2H), 6.09(s, 2H), 6.38(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.11(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.49(m, 3H), 7.85(m, 1H), 8.02(m, 1H)
【０２９１】
［実施例１０３］
１−（３−クロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１０３）の合成
塩化アセチルの代わりに３−クロロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例９２と同様にして、オイル状の化合物である１−（３−クロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．２１ｇを得た。
【０２９２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.24(m, 2H), 4.30(m, 1H), 4.53(m, 1H), 5.45(dd, 2H), 6.09(s, 2H), 6.41(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.08(t, 1H), 7.20(t, 1H), 7.41(m, 1H), 7.52(t, 1H), 7.63(m, 2H), 7.76(s, 1H), 8.05(m, 1H)
【０２９３】
［実施例１０４］
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１０４）の合成
塩化アセチルの代わりに４−クロロベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例９２と同様にして、１−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．２３ｇを得た。
【０２９４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.17(t, 2H), 4.37(t, 2H), 5.45(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.45(s, 1H), 6.89(s, 1H), 7.04(t, 1H), 7.21(t, 1H), 7.38(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.89(m, 2H)
【０２９５】
［実施例１０５］
１−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１０５）の合成
塩化アセチルの代わりに４−ｎ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例９２と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｎ−ブチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．３１ｇを得た（融点：１０１℃）。
【０２９６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.94(t, 3H), 1.37(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.74(t, 2H), 3.16(m, 2H), 4.34(m, 2H), 5.53(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.01(t, 1H), 7.16(t, 1H), 7.37(m, 1H), 7.45(d, J = 6.0Hz, 2H), 7.62(t, 1H), 7.73(d, J= 6.0Hz, 2H)
【０２９７】
［実施例１０６］
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１０６）の合成
塩化アセチルの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例９２と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．４５ｇを得た（融点：１４８℃）。
【０２９８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.39(s, 9H), 3.18(t, 2H), 4.01(t, 2H), 5.33(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.46(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.06(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.51(m ,1H), 7.60(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 9.0 Hz, 2H)
【０２９９】
［実施例１０７］
１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１０７）の合成
実施例２６において３，４−ジメトキシフェネチルアミンの代わりに３，４−メチレンジオキシフェネチルアミンを使用してＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−メチレンジオキシフェネチルアミンを得た後、これを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に滴加して常温で約１時間反応させた後、 蒸留水２５ｍＬで洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成する。
【０３００】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．４６ｍＬを加えて８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、オイル状の化合物である１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．０２ｇを得た。
【０３０１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.01(s, 3H), 3.13(m, 2H), 4.04(m, 2H), 5.50(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.82(s, 1H), 9.34(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.66(d, 2H)
【０３０２】
［実施例１０８］
１−ｎ−ヘプチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１０８）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例１０７と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．１３ｇを得た。
【０３０３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.82(t, 3H), 1.21(m, 6H), 1.25(m, 2H), 1.34(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.25(m, 2H), 4.10(m, 2H), 5.57(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.99(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.54(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63(d, J = 9.0 Hz, 2H)
【０３０４】
［実施例１０９］
１−ｎ−ペンタデシル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１０９）の合成
塩化カプロイルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例１０７と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンタデシル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．０７ｇを得た。
【０３０５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.86(t, 3H), 1.23(m, 22H), 1.44(m, 2H), 1.65(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.22(m 2H), 4.10(br t, 2H), 5.57(s, 2H), 6.09(s, 2H), 6.84(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.53(d, 2H, J=6.0 Hz), 7.71(d, 2H, J=6.0 Hz)
【０３０６】
［実施例１１０］
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１１０）の合成
塩化カプロイルの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例１０７と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．３２ｇを得た（融点：１２９〜１３２℃）。
【０３０７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.38(s, 9H), 3.20(m, 2H), 4.24(m, 2H), 5.40(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.51(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.43(m, 2H), 7.65(m, 6H)
【０３０８】
［実施例１１１］
１−メチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１１１）の合成
実施例３９において３，４−ジメトキシフェネチルアミンの代わりに３，４−メチレンジオキシフェネチルアミンを使用してＮ−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−メチレンジオキシフェネチルアミンを得た後、これを１，２−ジクロロエタン２５ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．５０ｍＬを加えた後、０℃で塩化アセチル０．２６ｍＬを徐々に滴加して常温で約１時間反応させた後、 蒸留水２５ｍＬで洗浄し、層分離した後、水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮させてアミド中間体を合成する。
【０３０９】
未精製の前記中間体をアセトニトリル２５ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル０．４６ｍＬを加えて８時間還流反応させた後、常温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である１−メチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．１７ｇを得た（融点：８８℃）。
【０３１０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.01(s, 3H), 3.12(t, 2H), 4.04(t, 2H), 5.42(s, 2H), 6.12(s, 2H), 6.81(s, 1H), 7.14-7.24(m, 4H), 7.32(s, 1H)
【０３１１】
［実施例１１２］
１−ｎ−ヘプチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１１２）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化オクタノイルを使用する以外は実施例１１１と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ヘプチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．１８ｇを得た。
【０３１２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): 0.88(t, 3H), 1.24(m, 6H), 1.44(m, 2H), 1.67(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.29(m, 2H), 4.13(m, 2H), 5.63(s, 2H), 6.10(s, 2H), 6.88(s, 1H) 7.18-7.31(m, 4H)
【０３１３】
［実施例１１３］
１−ｎ−ペンタデシル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１１３）の合成
塩化アセチルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例１１１と同様にして、オイル状の化合物である１−ｎ−ペンタデシル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．０７ｇを得た。
【０３１４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.86(t, 3H), 1.24(m, 22H), 1.47(m, 2H), 1.66(m, 2H), 3.20(t, 2H), 3.34(t, 2H), 4.18(t, 2H), 5.73(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.92(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.38(m, 2H)
【０３１５】
［実施例１１４］
１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１１４）の合成
塩化アセチルの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを使用する以外は実施例１１１と同様にして、固体状の化合物である１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−メチレンジオキシイソキノリニウムクロライド１．４１ｇを得た（融点：１８２℃）。
【０３１６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.39(s, 9H), 3.20(m, 2H), 4.13(m, 2H), 5.13(s, 2H), 6.11(s, 2H), 6.44(s, 1H), 6.90(m, 1H),  6.99(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.67(m, 4H)
【０３１７】
［実施例１１５］
７，８−ジヒドロ−１−メチル−６−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−５−ウンデシルオキサゾロ［４，５−ｇ］イソキノリニウム−２（１Ｈ）−オンブロマイド（化合物番号１１５）の合成
７，８−ジヒドロ−１−メチル−５−ウンデシルオキサゾロ［４，５−ｇ］イソキノリン−２（１Ｈ）−オン３５６ｍｇと１−ｔ−ブチル−４−（ブロモメチル）ベンゼン２２７ｍｇにアセトニトリル溶媒５ｍＬを入れた後、５時間加熱しながら攪拌させる。溶媒を減圧下で全て留去した後、字クロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である７，８−ジヒドロ−１−メチル−６−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−５−ウンデシルオキサゾロ［４，５−ｇ］イソキノリニウム−２（１Ｈ）−オンブロマイド０．４５ｇを得た（融点１１６℃）。
【０３１８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.21(b, 14H), 1.28(s, 9H), 1.44(b, 2H), 1.67(b, 2H), 3.27(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.48(s, 3H), 4.12(t, 2H), 5.48(s, 2H), 7.28(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.66(s, 1H)
【０３１９】
［実施例１１６］
エチル３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−６−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−ウンデシルイソキノリニウム−６−イルメチルカルバメートブロマイド（化合物番号１１６）の合成
エチル３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−１−ウンデシルイソキノリニウム−６−イルメチルカルバメート４１７ｍｇと１−ｔ−ブチル−４−（ブロモメチル）ベンゼン２２７ｍｇにアセトニトリル溶媒５ｍＬを入れた後、５時間加熱しながら攪拌させる。溶媒を減圧下で全て留去した後、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物であるエチル３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−６−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−ウンデシルイソキノリニウム−６−イルメチルカルバメートブロマイド０．５０ｇを得た（融点１４５℃）。
【０３２０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.21(b, 14H), 1.26(t, 3H), 1.28(s, 9H), 1.44(b, 2H), 1.67(b, 2H), 3.27(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.32(s, 3H), 4.12(t, 2H), 4.20 (q, 2H), 5.48(s, 2H), 7.28(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.66(s, 1H)
【０３２１】
［実施例１１７］
エチル３，４−ジヒドロ−１−ウンデシルイソキノリニウム−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−イルメチルカルバメートブロマイド（化合物番号１１７）の合成
エチル３，４−ジヒドロ−１−ウンデシルイソキノリニウム−６−イルメチルカルバメート３８６ｍｇと１−トリフルオロメチル−４−（ブロモメチル）ベンゼン１９５ｍｇにアセトニトリル溶媒５ｍＬを入れた後、５時間加熱しながら攪拌させる。溶媒を減圧下で全て留去した後、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物であるエチル３，４−ジヒドロ−１−ウンデシルイソキノリニウム−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−イルメチルカルバメートブロマイド０．４０ｇを得た（融点１２７℃）。
【０３２２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.79(t, 3H), 1.18(b, 17H), 1.36(b, 2H), 1.59(b, 2H), 3.02(t, 2H), 3.10(t, 2H), 3.99(t, 2H), 4.13(q, 2H), 5.52(s, 2H), 7.53(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.78(s, 1H), 7.91(d, 1H), 9.89(b, 1H)
【０３２３】
［実施例１１８］
エチル３，４−ジヒドロ−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−ウンデシルイソキノリニウム−６−イルメチルカルバメートブロマイド（化合物番号１１８）の合成
エチル３，４−ジヒドロ−１−ウンデシルイソキノリニウム−６−イルメチルカルバメート３８６ｍｇと１−ｔ−ブチル−４−（ブロモメチル）ベンゼン２２７ｍｇにアセトニトリル溶媒５ｍＬを入れた後、５時間加熱しながら攪拌させる。溶媒を減圧下で全て留去した後、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物であるエチル３，４−ジヒドロ−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−ウンデシルイソキノリニウム−６−イルメチルカルバメートブロマイド０．４１ｇを得た（融点１３４℃）。
【０３２４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.79(t, 3H), 1.18(b, 17H),1.32(s, 9H), 1.36(b, 2H), 1.59(b, 2H), 3.02(t, 2H), 3.10(t, 2H), 3.99(t, 2H), 4.13(q, 2H), 5.52(s, 2H), 7.24(d, 2H), 7.44(d, 2H), 7.78(s, 1H), 7.91(d, 1H), 9.62(b, 1H)
【０３２５】
［実施例１１９］
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ウンデシルイソキノリニウム−６−アミンブロマイド（化合物番号１１９）の合成
３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ウンデシルイソキノリニウム−６−アミン３４４ｍｇと１−ｔ−ブチル−４−（ブロモメチル）ベンゼン２２７ｍｇにアセトニトリル溶媒５ｍＬを入れた後、５時間加熱しながら攪拌させる。溶媒を減圧下で全て留去した後、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である２−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ウンデシルイソキノリニウム−６−アミンブロマイド０．４４ｇを得た（融点１３４℃）。
【０３２６】
1H-NMR  (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.21(b, 14H), 1.28(s, 9H), 1.44(b, 2H), 1.67(b, 2H), 3.27(t, 2H), 3.29(t, 2H), 3.41(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.12(t, 2H), 5.48(s, 2H), 6.36(s, 1H), 6.97(s, 1H), 7.24(d, 2H), 7.38(d, 2H)
【０３２７】
［実施例１２０］
２−（４−ｔ−ブチルアルコールカルボニルアミノフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ウンデシルイソキノリニウムクロライド（化合物番号１２０）の合成
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ウンデシルイソキノリン３４５ｍｇと１−ｔ−ブチル−３−（クロロメチル）フェニルカルバメート２４２ｍｇにアセトニトリル溶媒５ｍＬを入れた後、５時間加熱しながら攪拌させる。溶媒を減圧下で全て留去した後、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である２−（４−ｔ−ブチルアルコールカルボニルアミノフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−ウンデシルイソキノリニウムクロライド０．４０ｇを得た（融点１４２℃）。
【０３２８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.20(b, 14H), 1.45(s, 9H), 1.62(b, 4H), 3.10(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.92(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.01(t, 2H), 5.34(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.96(s, 1H)
【０３２９】
［実施例１２１］
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−（４−アンモニウムフェニル）メチル−１−ウンデシルイソキノリニウムジクロライド（化合物番号１２１）の合成
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−（４−ｔ−ブチルアルコールカルボニルアミノフェニル）メチル−１−ウンデシルイソキノリニウムクロライド０．２０ｇをジクロロメタン３ｍＬに溶かし、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを常温で入れた後、５時間攪拌して溶媒を濃縮し、３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−（４−アンモニウムフェニル）メチル−１−ウンデシルイソキノリニウムジクロライド０．２５ｇを得た（融点１５０℃）。
【０３３０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.20(b, 14H), 1.62(b, 4H), 3.10(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.92(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.01(t, 2H), 5.34(s, 2H), 6.82(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.67(s, 1H), 7.96(s, 1H)
【０３３１】
［実施例１２２］
６，７−ジメトキシ−２−（３，４−ジエチルアルコールカルボニルアミノフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−１−ウンデシルイソキノリニウムクロライド（化合物番号１２２）の合成
６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ウンデシルイソキノリン３４５ｍｇと３，４−ジエチルアルコールカルボニルアミノベンジルクロライド２４２ｍｇにアセトニトリル溶媒５ｍＬを入れた後、５時間加熱しながら攪拌させる。溶媒を減圧下で全て留去した後、ジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、固体状の化合物である６，７−ジメトキシ−２−（３，４−ジエチルアルコールカルボニルアミノフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−１−ウンデシルイソキノリニウムクロライド０．４０ｇを得た（融点１４７℃）。
【０３３２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.84(t, 3H), 1.20(b, 20H), 1.62(b, 4H), 3.10(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.92(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.01(t, 2H), 4.12 (q, 4H), 5.34(s, 2H), 6.78(d, 2H), 6.82(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.50(d, 1H)
【０３３３】
［実施例１２３］
１−プロピル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１２３）の合成
１−プロピル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン（２３３ｍｇ）と４−ｔ−ブチルベンジルクロライド（２１８ｍｇ）とを反応させて１−プロピル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド３６１ｍｇ（収率８７％）を得た（融点１００℃）。
【０３３４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.11(t, 3H, J=7.5Hz), 1.84(dt, 2H, J=7.8Hz), 3.20(t, 2H, J=7.2Hz), 3.32(t, 2H, J=7.2Hz), 3.97(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.15(t, 2H, J=7.8Hz), 5.51(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.29(d, 2H, J=8.4Hz), 7.31(s, 1H), 7.43(d, 2H, J=8.4Hz)
【０３３５】
［実施例１２４］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１２４）の合成
【０３３６】
塩化ブチリルの代わりに３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロピオニルクロライドを使用する以外は実施例１と同様にして製造された１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン（３５１ｍｇ）と２−フルオロベンジルクロライドとを反応させて１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド４２１ｍｇを得た（融点１０３℃）。
【０３３７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 3.03(t, 2H, J=7.2Hz), 3.16(t, 2H, J=7.2Hz), 3.68(t, 2H, J=7.5Hz), 3.82(s, 3H), 3.97(s, 3H), 4.11(t, 2H, J=7.5Hz), 5.65(s, 2H), 6.76(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.00~7.30(m, 6H), 7.30~7.50(m, 1H), 7.80~7.95(m, 1H) 
【０３３８】
［実施例１２５］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１２５）の合成
実施例１２４で製造した１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン（３５１ｍｇ）を３，４−ジメトキシベンジルクロライド（２２３ｍｇ）と反応させて１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド４６２ｍｇを得た（融点１００℃）。
【０３３９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.28(s, 9H), 3.00~3.20(m, 4H), 3.65(t, 2H, J=7.4Hz), 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.15(t, 2H, J=7.4Hz), 5.40(s, 2H), 6.7~6.9(m, 2H), 7.00~7.20(m, 1H), 7.08(d, 2H, J=8.1Hz), 7.17(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.29(d, 2H, J=8.1Hz)
【０３４０】
［実施例１２６］
１−ヘキシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１２６）の合成
塩化ブチリルの代わりに塩化ヘプタノイルを使用する以外は実施例１と同様にして製造された１−ヘキシル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン（１ｍｍｏｌ）と４−ｔ−ブチルベンジルクロライド（１．２ｍｍｏｌ）とを反応させて１−ヘキシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド３８９ｍｇを得た（融点３４℃）。
【０３４１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H, J=7.6Hz), 1.15~1.40(m,13H), 1.40~1.55(m, 2H), 1.60~1.75(m, 2H), 3.20(t, 2H, J=7.5Hz), 2.30(t, 2H, J=8.7Hz), 3.95(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.19(t, 2H, J=7.8Hz), 5.56(s, 2H), 6.86(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.31(d, 2H, J=4.2Hz), 7.44(d, 2H, J=4.2Hz)
【０３４２】
［実施例１２７］
１−ウンデシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１２７）の合成
塩化ブチリルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例１と同様にして製造された１−ウンデシル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン（１ｍｍｏｌ）と４−ｔ−ブチルベンジルクロライド（１．２ｍｍｏｌ）とを反応させて１−ウンデシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド４２０ｍｇを得た（融点８５℃）。
【０３４３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H, J=6.9Hz), 1.31(s, 9H), 1.00~1.40(m, 14H), 1.40~1.50(m, 2H), 1.60~1.80(m, 2H), 3.22(t, 2H, J=7.8Hz), 3.35(t, 2H, J=7.8Hz), 3.97(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.16(t, 2H, J=7.2Hz), 5.52(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.33(d, 1H, J=8.7), 7.38(s, 1H), 7.45(d, 2H, J=8.7Hz)
【０３４４】
［実施例１２８］
１−ペンタデシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１２８）の合成
塩化ブチリルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例１と同様にして製造された１−ペンタデシル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン（１．０ｍｍｏｌ）と４−ｔ−ブチルベンジルクロライド（１．２ｍｍｏｌ）とを反応させて１−ペンタデシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド４６５ｍｇを得た（融点１６６℃）。
【０３４５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H, J=6.6Hz), 1.00~1.40(m, 31H). 1.40~1.55(m, 2H), 1.55~1.75(m, 2H), 3.21(t, 2H, J=6.9Hz), 3.32(t, 2H, J=7.8Hz), 3.96(s, 3H), 4.01(s, 3H),4.17(t, 3H, J= 5.55(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.303(s, 1H), 7.32(d, 2H, J=6.6Hz), 7.44(d, 2H, J=6.6Hz)
【０３４６】
［実施例１２９］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１２９）の合成
塩化ブチリルの代わりに４−（ｔ−ブチルフェニル）プロピオニルクロライドを使用する以外は実施例１と同様にして製造された１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン（１ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルベンジルブロマイド（１．２ｍｍｏｌ）とを反応させて１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムブロマイド４７０ｍｇを得た（融点７７℃）。
【０３４７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 3.10(t, 2H, J=7.2Hz), 3.17(t, 2H, J=7.2Hz), 3.69(t, 2H, J=7.8Hz), 3.84(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.06(t, 2H, J=7.8Hz), 5.60(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.05(d, 2H, J=8.4Hz), 7.14(s, 1H), 7.26(d, 2H, J=8.4Hz), 7.47(d, 2H, J=7.8Hz), 7.65(d, 2H, J=7.8Hz)
【０３４８】
［実施例１３０］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１３０）の合成
４−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルブロマイドを使用する以外は実施例１２９と同様にして、１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド４８８ｍｇを得た（融点３５℃）。
【０３４９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.26(s, 9H), 3.10(t, 2H, J=7.2Hz), 3.25(t, 2H, J=7.2Hz), 3.70(t, 2H, J=7.8Hz), 3.81(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.10(t, 2H, J=7.8Hz), 5.70(s, 2H), 6.80(s, 1H), 7.10(d, 2H, J=8.4Hz), 7.14(s, 1H), 7.26(d, 2H, J=8.4Hz)
【０３５０】
［実施例１３１］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１３１）の合成
４−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルブロマイドを使用する以外は実施例１２９と同様にして、１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド５２８ｍｇを得た（融点３８℃）。
【０３５１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.26(s,9H), 3.11(t, 2H, J=6.9Hz), 3.28(t, 2H, J=6.9Hz), 3.70(t, 2H, J=7.5Hz), 3.81(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.56(t, 2H, J=7.5Hz), 5.83(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.12(d, 2H, J=8.4Hz), 7.16(s, 1H), 7.30(d, 2H, J=8.4Hz)
【０３５２】
［実施例１３２］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１３２）の合成
４−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライドを使用する以外は実施例１２９と同様にして、１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド５４４ｍｇを得た（融点６０℃）。
【０３５３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 2.86(t, 2H, J=7.5Hz), 3.08(t, 2H, J=7.5Hz), 3.31(t, 2H, J=8.1Hz), 3.78(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.04(t, 2H, J=8.1Hz), 5.23(s, 2H), 5.53(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.97(d, 2H, J=8.4Hz), 7.0~7.15(m, 1H) 7.25~7.45(m, 2H), 7.22(d, 2H, J=8.4Hz), 7.53(d, 2H, J=8.7Hz), 7.56(d, 2H, J=8.7Hz)  
【０３５４】
［実施例１３３］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１３３）の合成
４−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライドを使用する以外は実施例１２９と同様にして、１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド５３１ｍｇを得た（融点６３℃）。
【０３５５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.28(s, 9H), 2.75(t, 2H, J=7.5Hz), 3.04(t, 2H, J=7.5Hz), 3.36(t, 2H, J=7.2Hz), 3.81(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.95(t, 3H, J=7.2Hz), 3.97(s, 3H), 5.36(s, 2H), 5.41(d, 2H, J=2.1Hz), 6.78(s, 1H), 6.96(d, 2H, 8.7Hz), 7.24(d, 2H, 8.7Hz), 3.9~7.1(m, 3H), 7.10~7.30(m, 4H)
【０３５６】
［実施例１３４］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−オクチルオキシ−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１３４）の合成
【０３５７】
４−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに２−オクチルオキシ−３−メトキシベンジルクロライドを使用する以外は実施例１２９と同様にして、１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−オクチルオキシ−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド５２６ｍｇを得た（融点７６℃）。
【０３５８】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.65(t, 3H, J=6.9Hz), 1.03(s, 9H), 1.00~1.40(m, 12H), 2.79(t, 3H, 6.9Hz), 3.53(t, 2H, J=6.9Hz), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.70(t, 2H, J=7.2Hz), 3.78(t, 2H, J=6.9Hz), 3.89(s, 3H), 4.05(t, 2H, J=7.2Hz), 5.04(s, 2H), 6.80(s, 1H), 6.99 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.00~7,10 (m, 3H), 7.14(d, 2H, J=7.8Hz), 7.19 (s, 1H), 7.20~7.30(m, 2H),  7.29 (d, 2H, J=7.8Hz)
【０３５９】
［実施例１３５］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１３５）の合成
４−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライドを使用する以外は実施例１２９と同様にして、１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド６３９ｍｇを得た（融点１４０℃）。
【０３６０】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.26(s, 9H), 2.99(t, 2H, J=7.8Hz), 3.11(t, 2H, J=7.8Hz), 3.70(t, 2H, J=7.2Hz), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H),  3.98(s, 3H), 4.05(t, 2H, J=7.2Hz), 5.41(s, 2H), 5.59(s, 2H), 6.81(s, 1H), 6.98~7.04(m, 1H), 7.04(d, 2H, J=5.7Hz), 7.10(s, 1H), 7.16(d, 2H, J=5.7Hz), 7.22~7.30(m, 2H)
【０３６１】
［実施例１３６］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（２，３−ジメトキシベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１３６）の合成
４−トリフルオロメチルベンジルクロライドの代わりに２−（２，３−ジメトキシベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライドを使用する以外は実施例１２９と同様にして、１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（２，３−ジメトキシベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド５５２ｍｇを得た（融点１５７℃）。
【０３６２】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.28(s, 9H), 3.03(t, 2H, J=7.5Hz), 3.16(t, 2H, J=7.5Hz), 3.73(t, 2H, J=7.8Hz), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.12(t, 2H, J=7.8Hz), 5.48(s, 2H), 6.80(s, 1H), 6.99(d, 1H, J=7.8Hz), 7.06~7.16(m, 3H), 7.10(d, 2H, J=7.8Hz), 7.18~7.26(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.29(d, 2H, J=7.8Hz)
【０３６３】
［実施例１３７］
１−ウンデシル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−フルオロイソキノリニウムクロライド（化合物番号１３７）の合成
塩化ブチリルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例１と同様にして製造された１−ウンデシル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン（１．０ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルベンジルクロライドとを反応させて１−ウンデシル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６−フルオロイソキノリニウムクロライド４５０ｍｇを得た（融点１２２℃）。
【０３６４】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.88(t, 3H, J=6.9Hz), 1.15~1.35(m, 3H), 1.45~1.55(m, 3H), 1.60~1.80(m, 4H), 3.34(t, 2H, J=7.2), 3.67(t, 2H, J=8.4Hz), 4.20(t, 2H, J=7.2Hz), 5.81(s, 2H), 7.10(dd, 1H, J=8.4Hz, J=2.4Hz), 7.18~7.28(m, 1H), 7.58(d, 2H, J=8.4Hz), 7.722(d, 2H, J=8.4Hz), 7.94~8.02(m, 1H)
【０３６５】
［実施例１３８］
１−メチル−２−（２−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１３８）の合成
塩化ブチリルの代わりに４−アセチルクロライドを使用する以外は実施例１と同様にして製造された１−メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン（１．０ｍｍｏｌ）と２−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライド（１．２ｍｍｏｌ）とを反応させて１−メチル−２−（２−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド４２０ｍｇを得た（融点１０５℃）。
【０３６６】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.02(s. 9H), 3.22(t, 2H, J=7.8Hz), 3.35(t, 2H, J=7.8Hz), 3.40(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.10(s, 3H), 6.30(s, 2H), 6.20(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.00~7.20(m, 3H), 7.33(d, 2H, J=8.7Hz), 7.38(s, 1H), 7.45(d, 2H, J=8.7Hz)
【０３６７】
［実施例１３９］
１−プロピル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１３９）の合成
０℃の３，４−ジメトキシフェネチルアミン１８．１２ｇのジクロロメタン溶液２５０ｍＬにトリエチルアミン１２．１４ｇと塩化ブチリル１１．７ｇを加えて２〜３時間反応させた後、常温に昇温させる。反応物を希塩酸溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した後、層分離させる。層分離された有機層を乾燥させ、ろ過した後、濃縮する。ヘキサン：酢酸エチル（１：３）溶液を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、９０％以上の３，４−ジメトキシフェネチルプロピオニルアミドを得た。
【０３６８】
このアミドをアセトニトリル２５０ｍＬに溶かし、塩化ホスホリル１２．７ｍＬを加え、加熱して４時間還流反応させた後、減圧下で濃縮させ、その後飽和された炭酸ナトリウム水溶液で中和させ、これをジクロロメタンで抽出する。抽出したジクロロメタンを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、ろ過した後、濃縮する。得られた濃縮液をジクロロメタン：メタノール（２０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、１−プロピル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン（１８．９ｇ、収率９０％）を得た。
【０３６９】
前記で得られた１−プロピル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシイソキノリン（２．３３ｇ）をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶かし、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム２．２ｇを加えた後、温度を上昇させて還流温度で２４時間反応させる。
反応物を常温に冷却させ、水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出する。抽出した溶媒を乾燥させ、ろ過した後、濃縮する。得られた濃縮液をジクロロメタン：メタノール（４０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、６，７−ジメトキシイソキノリン（２．０８ｇ、収率９０％）を得た。
【０３７０】
前記で得られた６，７−ジメトキシイソキノリン（２３１ｍｇ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶かした後、２’−クロロ−６’−フルオロベンジルクロライド（２１４ｍｇ）を入れ、還流温度で１２時間反応させる。反応物を常温に冷却させた後、溶媒を減圧の下で除去する。濃縮液をジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、１−プロピル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド３５０ｍｇ（収率８５％）を得た（融点７８℃）。
【０３７１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.16(t, 3H, J=7.5Hz), 1.31(s, 9H), 1.6~1.8(m, 2H), 3.52(t, 2H, J=7.5), 4.13(s, 3H), 4.20(s, 3H), 6.27(s, 2H), 7.15(d, 2H, 6.9Hz), 7.35(d, 2H, 6.9Hz), 7.40(s, 1H), 7.60(s, 1H), 8.34(d, 1H, 6.9Hz), 8.17(d, 1H, J=6.9Hz)
【０３７２】
［実施例１４０］
１−メチル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１４０）の合成
塩化ブチリルの代わりに無水酢酸を使用する以外は実施例１３９と同様にして製造された１−メチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（２０３ｍｇ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶かした後、２’−クロロ−６’−フルオロベンジルクロライド（２１４ｍｇ）を入れて還流温度で１２時間反応させる。反応物を常温に冷却させた後、溶媒を減圧の下で除去する。濃縮液をジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、１−メチル−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド３２０ｍｇを得た（融点９６℃）。
【０３７３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 3.39(s, 3H), 4.15(s, 3H), 4.16(s, 3H), 6.30(s, 2H), 7.10~7.15(m, 1H), 7.25~7.35(m 1H), 7.35~7.45(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.66(s, 1H), 8.24(d, 1H, J=7.2Hz), 8.48(dd, 1H, J=7.2Hz, 1.5Hz)
【０３７４】
［実施例１４１］
２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１４１）の合成
塩化ブチリルの代わりにギ酸メチルエステルを使用する以外は実施例１３９と同様にして製造された６，７−ジメトキシイソキノリン（１８９ｍｇ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶かした後、２−クロロ−６−フルオロベンジルクロライド（２１４ｍｇ）を入れて還流温度で１２時間反応させる。反応物を常温に冷却させた後、溶媒を減圧の下で除去する。濃縮液をジクロロメタン：メタノール（１０：１）の混合溶媒を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド３１２ｍｇを得た（融点１４７℃）。
【０３７５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 4.06(s, 3H), 4.13(s, 3H), 6.08(s, 2H), 7.31~7.37(m, 1H),  7.47(d, 1H, J=8.7Hz), 7.54~7.59)m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.82(s, 1H),  9.51(s, 1H)
【０３７６】
［実施例１４２］
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１４２）の合成
２−クロロ−６−フルオロベンジルクロライドの代わりに４−ｔ−ブチルベンジルクロライド（２１８ｍｇ）を使用する以外は実施例１３９と同様にして、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド３４２ｍｇ（収率９２％）を得た（融点４７℃）。
【０３７７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.25(s, 9H), 4.08(s, 3H), 4.11(s, 3H), 6.07(s, 2H), 7.33(s, 1H), 7.36(d, 2H, J=8.4Hz), 7.56(d, 2H, J=8.4Hz), 8.00(d, 1H, J=6.9Hz), 8.01(s, 1H), 8.38(d, 1H, J=6.9Hz), 10.80(s, 1H) 
【０３７８】
［実施例１４３］
１−メチル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１４３）の合成
実施例１３９で得られた１−メチル−６，７−ジメトキシイソキノリン（２０３ｍｇ）と４−ｔ−ブチルベンジルクロライドとを反応させ、１−メチル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド３４１ｍｇを得た（融点３５０℃）。
【０３７９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ1.27(s, 9H), 3.27(s, 3H), 4.11(s, 3H), 4.45(s, 3H), 6.25(s, 2H), 7.15(d, 2H, J=7.8Hz), 7.35(d, 2H, 7.8Hz), 7.53(s, 1H), 7.56(s, 1H), 8.24(d, 1H, J=6.3Hz), 8.88(d, 1H, J=6.3Hz)
【０３８０】
［実施例１４４］
１−プロピル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１４４）の合成
実施例１３９で得られた１−プロピル−６，７−ジメトキシイソキノリン（１ｍｍｏｌ）と４−ｔ−ブチルベンジルクロライド（１．２ｍｍｏｌ）とを反応させ、１−プロピル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド３５３ｍｇを得た（融点７９℃）。
【０３８１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.16(t, 3H, J=7.6Hz), 1.20~1.40(s, 9H), 1.60~1.8(m, 2H), 3.50(t, 2H, J=7.4Hz, 4.13(s, 3H), 4.20(s, 3H), 6.27(s, 2H), 7.15(d, 2H, 8.2Hz), 7.35(d, 2H, 8.2Hz), 7.40(s, 1H), 7.60(s, 1H), 8.34(d, 1H, 6.9Hz), 9.17(d, 1H, 6.9Hz)
【０３８２】
［実施例１４５］
１−ヘキシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１４５）の合成
塩化ブチリルの代わりに塩化ヘプタノイルを使用する以外は実施例１３９と同様にして製造された１−ヘキシル−６，７−ジメトキシイソキノリン（１ｍｍｏｌ）と４−ｔ−ブチルベンジルクロライド（１．２ｍｍｏｌ）とを反応させ、１−ヘキシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド３６４ｍｇを得た（融点１０５℃）。
【０３８３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.87(t, 3H, J=6.9Hz), 1.0~1.4(m, 4H), 1.262(s, 9H), 1.40~1.60(m, 4H), 3.40~3.60(m, 2H), 4.08(s, 3H), 4.13(s, 3H), 6.20(s, 2H), 7.15(d, 2H, J=8.4Hz), 7.31(d, 2H, J=8.4Hz), 7.42(s, 1H), 7.69(s, 1H), 8.37(d, 1H, J=6.6Hz), 9.04(d, 1H, 6.6Hz)
【０３８４】
［実施例１４６］
１−ウンデシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１４６）の合成
塩化ブチリルの代わりに塩化ラウロイルを使用する以外は実施例１３９と同様にして製造された１−ウンデシル−６，７−ジメトキシイソキノリン（１ｍｍｏｌ）とベンジルクロライド（１．２ｍｍｏｌ）とを反応させ、１−ウンデシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド４２０ｍｇを得た（融点９１℃）。
【０３８５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.91(t, 3H, J=6.0Hz), 1.00~4.40(m, 23H), 1.40~1.60(m, 4H), 3.40~3.55(bs, 2H), 4.12(s, 3H), 4.19(s, 3H), 6.26(s, 2H), 7.18(d, 2H, J=4.2Hz), 7.38(d, 2H, J=4.2Hz), 7.46(s, 1H), 7.77(s, 1H), 8.42(d, 1H, J=6.3Hz), 9.11(d, 1H, J=6.3Hz) 
【０３８６】
［実施例１４７］
１−ペンタデシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１４７）の合成
塩化ブチリルの代わりに塩化パルミトイルを使用する以外は実施例１３９と同様にして製造された１−ペンタデシル−６，７−ジメトキシイソキノリン（１ｍｍｏｌ）と４−ｔ−ブチルベンジルクロライド（１．２ｍｍｏｌ）とを反応させ、１−ペンタデシル−２−（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド４８３ｍｇを得た（融点１２０℃）。
【０３８７】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.89(3H, t, J=6.9Hz), 1.00~1.40(m, 31H), 1.40~1.60(m, 4H), 3.4~3.6(bs, 2H), 4.12(s, 3H), 4.17(s, 3H), 6.25(s, 2H), 7.19(d, 2H, J=8.1Hz), 7.35(d, 2H, J=8.1Hz), 7.49(s, 1H), 7.81(s, 1H), 8.46(d, 1H, J=4.5Hz), 9.00(d, 1H, 4.5Hz)
【０３８８】
［実施例１４８］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−オクチルオキシ−３−メトキシフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１４８）の合成
２−（２，３−ジメトキシベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライドの代わりに２−オクチルオキシ−３−メトキシベンジルクロライドを使用する以外は実施例１３９と同様にして、１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−オクチルオキシ−３−メトキシフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド５２６ｍｇを得た（融点１４３℃）。
【０３８９】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 0.61(t, 3H, J=6.9Hz), 1.03(s, 9H), 1.00~1.40(m, 12H), 2.78(t, 3H, 6.9Hz), 3.53(t, 2H, J=6.9Hz), 3.60(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.78(t, 2H, J=6.9Hz), 3.89(s, 3H), 5.86(s, 2H), 6.41(dd, 1H, J=7.5Hz, J=1.2Hz), 7.01(d, 2H, J=8.1Hz), 6.75~6.90(m, 2H),  6.70(d, 2H, J=8.1Hz), 7.31(s, 1H), 8.14(d, 1H, 6.6Hz), 9.04(d, 1H, 6.6Hz)
【０３９０】
［実施例１４９］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１４９）の合成
２−（２，３−ジメトキシベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライドの代わりに２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライドを使用する以外は実施例１３９と同様にして、１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド５７８ｍｇを得た（融点１１０℃）。
【０３９１】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 2.80(t, 2H, J=7.5Hz), 3.63(t, 2H, J=7.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.15(s, 3H), 5.17(s, 2H), 6.22(s, 2H), 6.68(dd, 1H, J=7.5Hz, J=0.9Hz), 6.87(d, 2H, J=8.4Hz), 6.97(d, 1H, J=7.5Hz), 7.06(d, 1H, J=11.4Hz), 7.02~7.10(m, 1H), 7.21(d, 2H, J=7.5Hz), 7.50~7.62(m, 5H), 8.27(d, 1H, J=6.9Hz), 9.19(d, 1H, J=6.9Hz)
【０３９２】
［実施例１５０］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１５０）の合成
２−（２，３−ジメトキシベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライドの代わりに２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライドを使用する以外は実施例１３９と同様にして、１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド４２４ｍｇを得た（融点６０℃）。
【０３９３】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 2.83(t, 2H, J=6.9Hz), 3.66(t, 2H, J=6.9Hz), 3.86(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.14(s, 2H), 5.91(s, 1H), 6.88(d, 2H, J=8.1Hz), 7.21(d, 2H, J=8.1Hz), 6.90~7.10(m, 2H), 7.20~7.40(m, 1H), 7.67(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=4.8Hz), 8.92(d, 1H, J=4.8Hz)
【０３９４】
［実施例１５１］
１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド（化合物番号１５１）の合成
２−（２，３−ジメトキシベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライドの代わりに２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシベンジルクロライドを使用する以外は実施例１３９と同様にして、１−（２−（４−ｔ−ブチルフェニル））エチル−２−（２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）メチル−６，７−ジメトキシイソキノリニウムクロライド５００ｍｇを得た（融点７２℃）。
【０３９５】
1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ 1.27(s, 9H), 2.87(t, 2H, J=6.9Hz), 3.71(t, 2H, J=6.9Hz), 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.16(s, 2H), 6.40(s, 1H), 6.91(d, 2H, J=8.4Hz), 7.23(d, 2H, J=8.4Hz), 7.43(s, 1H)
【０３９６】
［実施例１５２］
局所的真菌性皮膚感染に対するクリーム剤の抗真菌効果
５週齢の体重３０〜３５ｇのＳＰＦ(Specific Pathogen Free)ＳＫＨ／１マウス（Hairless）雄を、２１〜２３℃、相対湿度５０％内外、１２夜／昼にして水と飼料は滅菌して自由に供給しながら飼育する。各群当り５匹ずつ配置し、皮膚感染後には１ケージ毎に１匹ずつ飼育した。
【０３９７】
感染菌株(Epidermophyton floccosum)をＳＤＡ(Sabouraud Dextrose Agar)平板培地で５〜７日間培養して大分生子(macroconidia)が確認されると、ＲＰＭＩ(Rosewell Park Memorial Institute)１６４０培地を平板当り３ｍＬを添加してループ(Loop)で培地から菌糸が落ちるようによく掻く。浮遊液を簡単に懸濁液として、ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈して菌糸の濃度が２×１０６ＣＦＵ／ｍＬとなるようにする。マウスをエチルエーテル(Ethyl ether)で麻酔させて背側（腰仙椎部位）に直径１．５ｃｍとなるように表示してから、表示された内側皮膚にサンドペーパー(Sand paper)で磨耗させて損傷を与えた。そして、接種菌液が皮膚に長らく残存しながら持続的に刺激するようにするために、傷部位にろ紙を覆って皮膚に固定した。皮膚とろ紙との間に準備された濃度の菌液を０．２ｍＬ接種した。
【０３９８】
接種５日後、ろ紙を除去して感染有無を確認し、確認された個体に対して試験物質としての化合物１２の０．５％クリーム剤、化合物２５の０．５％クリーム剤、テルビナフィン(terbinafine)１．０％クリーム剤(Lamisil cream(R))および偽薬(Placebo)を同量ずつ毎日１回５日間感染部位に塗布した。感染５日後から感染皮膚の変化に対する臨床評価は、０から４まで点数化して各群間毎日の変化を比較調査した。
【０３９９】
０：正常皮膚状態
１：軽微な発赤および少ない数の発疹
２：ふけを伴う境界の明瞭な発赤、または感染部位の軽微な発赤
３：広い部位の顕著な発赤、ふけ、浮腫、または部分的浮腫およびふけを伴う激しい発赤
４：対照群と同一、または病変全体に激しい発赤を伴う
Ｔ：薬物処置群における平均臨床点数
計算は下記数式１で行った。
【０４００】
［数学式］
効能（１００％）＝１００−（（Ｔ×１００）／Ｋ）
（Ｋ：偽薬対照群における平均臨床点数）
【０４０１】
［実施例１５３］
イソキノリン塩誘導体の薬学的に有用な錠剤の調製
下記１錠当り原料薬品の組成を基準として１０，０００錠分量の原料薬品を秤量してそれぞれ２０メッシュ篩を通過させた後、混合器で１０分間混合した。この混合物を打錠器に移し、打錠器を適当な圧力と錠剤の平均重量を２００ｍｇに調節して打錠した。
【０４０２】
１）原料薬品の組成：
錠剤１錠（２００ｍｇ）中
化合物番号（１２）                              １０ｍｇ
カルシウムカルボキシメチルセルロース            ５ｍｇ
乳糖＃１００（１００メッシュ）                  １４７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                         ５ｍｇ
Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（ＢＡＳＦ社製）              ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２．５ｍｇ
【０４０３】
２）原料薬品の組成：
錠剤１錠（２００ｍｇ）中
化合物番号（１１９）                            １０ｍｇ
カルシウムカルボキシメチルセルロース            ５ｍｇ
乳糖＃１００（１００メッシュ）                  １４７．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                    ５ｍｇ
コリドンＶＡ６４(Kollidon VA64)（ＢＡＳＦ社製）  ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２．５ｍｇ
【０４０４】
３）原料薬品の組成：
錠剤１錠（２００ｍｇ）中
化合物番号（１３４）                              ５ｍｇ
カルシウムカルボキシメチルセルロース              ５ｍｇ
乳糖＃１００（１００メッシュ）                    １５２．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ５ｍｇ
Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（ＢＡＳＦ社製）                ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ２．５ｍｇ
【０４０５】
４）原料薬品の組成：
錠剤１錠（２００ｍｇ）中
化合物番号（１４８）                              ５ｍｇ
カルシウムカルボキシメチルセルロース              ５ｍｇ
乳糖＃１００（１００メッシュ）                    １５２．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ５ｍｇ
コリドンＶＡ６４(Kollidon VA64)（ＢＡＳＦ社製）    ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ２．５ｍｇ
【０４０６】
５）原料薬品の組成：
錠剤１錠（２００ｍｇ）中
化合物番号（１４９）                              ２ｍｇ
カルシウムカルボキシメチルセルロース              ５ｍｇ
乳糖＃１００（１００メッシュ）                    １５５．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ５ｍｇ
Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（ＢＡＳＦ社製）                ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ２．５ｍｇ
【０４０７】
６）原料薬品の組成：
錠剤１錠（２００ｍｇ）中
化合物番号（１５０）                              ２ｍｇ
カルシウムカルボキシメチルセルロース              ５ｍｇ
乳糖＃１００（１００メッシュ）                    １５５．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ５ｍｇ
コリドンＶＡ６４(Kollidon VA64)（ＢＡＳＦ社製）    ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ２．５ｍｇ
【０４０８】
［実施例１５４］
化合物１２の０．５％クリーム剤の調製
ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ（フランス）製のＴｅｆｏｓｅ６３とＬａｂｒａｆｉｌＭ１９４４ ＣＳそれぞれ８０ｇ、１５．３２ｇと流動パラフィン１４．４ｇを７０℃で加温した後、２ｇの化合物１２を入れて８０００ｒｐｍで１０分間懸濁溶解させる。この懸濁液を、精製水３００ｇに第１リン酸水素ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ-４）２ｇを溶かした後７０℃で加温した水相に加えて、８０００ｒｐｍで２０分間乳化させる。攪拌しながら３５℃に冷却した後、チューブに適量ずつ充填した。
【０４０９】
［実施例１５５］
化合物１１９の０．５％クリーム剤の調製  
ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ（フランス）製のＴｅｆｏｓｅ６３とＬａｂｒａｆｉｌＭ１９４４ ＣＳそれぞれ８０ｇ、１５．３２ｇと流動パラフィン１４．４ｇを７０℃で加温した後、２ｇの化合物１２を入れて８０００ｒｐｍで１０分間懸濁溶解させる。この懸濁液を、精製水３００ｇに第１リン酸水素ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ-４）２ｇを溶かした後７０℃で加温した水相に加えて、８０００ｒｐｍで２０分間乳化させる。攪拌しながら３５℃に冷却した後、チューブに適量ずつ充填した。
【０４１０】
［実施例１５６］
化合物１２の膣錠の調製  
１０ｇの化合物１２とコハク酸５０ｇ、硫酸カリウム１００ｇ、二酸化珪素２０ｇと乳糖＃１００（１００メッシュ）１８０ｇを混合器で５分間混合した後、乳糖＃１００（１００メッシュ）８５６０ｇとＬｕｄｉｐｒｅｓｓ１０００ｇを添加して１０分間混合する。混合器にステアリンンマグネシウム８０ｇを添加して５分間さらに混合する。この混合物から、打錠器を用いて錠剤厚さ６．０ｍｍ、錠剤重量１０００ｍｇの錠剤１０，０００錠を打錠した（硬度：８ＫＰ、摩損度：０．２％、崩解速度：１２０秒）。
【０４１１】
［実施例１５７］
化合物１１９の膣錠の調製
１０ｇの化合物１２とコハク酸５０ｇ、硫酸カリウム１００ｇ、二酸化珪素２０ｇと乳糖＃１００（１００メッシュ）１８０ｇを混合器で５分間混合した後、乳糖＃１００（１００メッシュ）８５６０ｇとＬｕｄｉｐｒｅｓｓ１０００ｇを添加して１０分間混合する。混合器にステアリンンマグネシウム８０ｇを添加して５分間さらに混合する。この混合物から、打錠器を用いて錠剤厚さ６．０ｍｍ、錠剤重量１０００ｍｇの錠剤１０，０００錠を打錠した（硬度：８ＫＰ、摩損度：０．２％、崩解速度：１１０秒）。
【０４１２】
［有利な効果］
前記表１〜表１０の３，４−ジヒドロイソキノリニウム塩誘導体とイソキノリニウム塩誘導体は、菌類の細胞壁構成成分であるキチン(Chitin)の生合成に関与するキチン合成酵素(Chitin synthetase)と細胞膜の構成成分であるエルゴステロール(Ergosterol)の生合成過程中に、後半期主要酵素中の一つである２４−メチルトランスフェラーゼ(Methyl transferase)を同時に阻害する効果を持っており、真菌感染の治療に効果的である。
【０４１３】
前記表１〜表１０の化合物１２、１１９、１２０、１２１、１２７、１３２、１３４、１３５、１４８、１４９、１５０、１５１とアゾール系列のミコナゾール(Miconazole)およびポリエン(polyene)系列のアンフォテリシンＢ(Amphotericin B)の様々な種類のカンジダ(Candida)に対する微生物成長抑制濃度（ＭＩＣ）値を測定して下記表１１〜表１２に示した。
【０４１４】
【表１１】
2008545741.tif 000029
【０４１５】
【表１２】
2008545741.tif 000030
【０４１６】
また、前記表１〜表１０の化合物のステロール−２４−メチル転換酵素に対する相対的な活性度を下記表１３に示した。
【０４１７】
【表１３】
2008545741.tif 000031
【０４１８】
一方、本発明の表１〜表１０の化合物に対してマウスを対象として毒性試験を行った。化合物をプロピレングリコール(Prophylene glycol)に懸濁させた後、懸濁液を１２時間絶食させた５週齢のＳＤ系ラット雌、雄それぞれ５匹に経口投与した。その後、２週間通常の飼育条件の下で一般な症状、体重変化および死亡例の有無を観察した。
【０４１９】
化合物１２、１１９、１３４、１４８および１５０の場合、１０００ｍｇ／ｋｇの投与量で一般な症状および体重の変化は正常的であり、死亡例も観察されていない。また、サルモネラ菌を用いた復帰突然変異試験（ＡＭＥＳ試験）、チャイニーズハムスター由来肺線維芽細胞（ＣＨＬ）を用いる染色体異常試験、およびマウスを用いる小核試験で全て陰性反応を示した。
【０４２０】
前記化合物１２、１１９、１３４、１４８および１５０の毒性資料を下記表１４に示した。
【０４２１】
【表１４】
2008545741.tif 000032
【０４２２】
したがって、本発明に係る化合物は、真菌感染治療に効果的であるうえ、毒性試験においても安全な化合物である。
【国際調査報告】
2008545741.tif 000043
2008545741.tif 000044