(57)【要約】  一置換されたプロブコール誘導体と二置換されたプロブコール誘導体の両者の混合物から一置換されたプロブコール誘導体を分離する方法が提供される。特に、一置換されたプロブコール誘導体と二置換されたプロブコール誘導体の両者の混合物からモノカルボキシ置換されたプロブコール誘導体を分離する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離する方法であり、
【化１】
2008538567.tif 000026
（Ｒはリンカーである。）
前記混合物は、
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物及び／又は式ＩＩの化合物の塩；
【化２】
2008538567.tif 000027
（Ｒは、リンカーである。）
有機相；並びに
水相；
を含み、
前記方法は、
前記混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項２】
混合物から式ＩＩＩの化合物及び／又は式ＩＩＩの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化３】
2008538567.tif 000028
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル及びアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
前記混合物は、
前記式ＩＩＩの化合物；
前記式ＩＩＩの化合物の塩；
式ＩＶの化合物及び／又は式ＩＶの化合物の塩；
【化４】
2008538567.tif 000029
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル及びアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
有機相；及び
水相；
を含み、
前記方法は、
前記混合物から、前記式ＩＶの化合物及び／又は前記式ＩＶの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式ＩＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩＩの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から前記式ＩＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩＩの化合物の塩を単離すること、を含む、前記方法。
【請求項３】
混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化５】
2008538567.tif 000030
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記混合物は、
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物及び／又は式ＩＩの化合物の塩；
【化６】
2008538567.tif 000031
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
有機相；及び
水相；
を含み、
前記方法は、
前記混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、を含む、前記方法。
【請求項４】
プロブコールモノスクシナート及び／又はプロブコールモノスクシナートの塩を混合物から分離する方法であり、
【化７】
2008538567.tif 000032
前記混合物は、
前記プロブコールモノスクシナート；
前記プロブコールモノスクシナートの塩；
プロブコールジスクシナート及び／又はプロブコールジスクシナートの塩；
【化８】
2008538567.tif 000033
有機相；及び
水相；
を含み、
前記方法は、
前記混合物から、前記プロブコールジスクシナート及び／又は前記プロブコールジスクシナートの塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記プロブコールモノスクシナート及び／又は前記プロブコールモノスクシナートの塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から、前記プロブコールモノスクシナート及び／又は前記プロブコールモノスクシナートの塩を単離すること、を含む、前記方法。
【請求項５】
前記有機相が少なくとも第一の有機溶媒及び第二の有機溶媒を含む、請求項１、２、３又は４の方法。
【請求項６】
前記第一の有機溶媒が、飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素である、請求項５の方法。
【請求項７】
前記第一の有機溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ナフタレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、エイコサン、シクロヘキサン及び石油エーテルからなる群から選択される、請求項５の方法。
【請求項８】
前記第二の有機溶媒が、エーテル、エステル、アルコール、アミド、ニトリル又はケトンからなる群から選択される、請求項５の方法。
【請求項９】
前記第二の有機溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン及び２−ブタノンからなる群から選択される、請求項５の方法。
【請求項１０】
前記第一の有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン又はトルエンであり、及び前記第二の有機溶媒がアセトン又は２−ブタノンである、請求項５の方法。
【請求項１１】
第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化９】
2008538567.tif 000034
（Ｒは、リンカーである。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物；
式ＩＩの化合物；及び
【化１０】
2008538567.tif 000035
（Ｒは、リンカーである。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記プロブコールを前記第一の混合物から除去して、第二の混合物を与えること；
（前記第二の混合物は、
前記式Ｉの化合物；及び
前記式ＩＩの化合物；
を含む。）
前記第二の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第三の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第三の混合物は、
水相；
有機相；
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；及び
前記式ＩＩの化合物及び／又は式ＩＩの化合物の塩；
を含む。）
前記部分的に中和された第三の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項１２】
第一の混合物から式ＩＩＩの化合物及び／又は式ＩＩＩの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化１１】
2008538567.tif 000036
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル及びアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式ＩＩＩの化合物；
式ＩＶの化合物；及び
【化１２】
2008538567.tif 000037
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル及びアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物から前記プロブコールを除去して第二の混合物を与えること、
（前記第二の混合物は、
前記式ＩＩＩの化合物；及び
前記式ＩＶの化合物；
を含む。）
前記第二の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第三の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第三の混合物は、
水相；
有機相；
前記式ＩＩＩの化合物；
前記式ＩＩＩの化合物の塩；並びに
前記式ＩＶの化合物及び／又は式ＩＶの化合物の塩；
を含む。）
前記部分的に中和された第三の混合物から、前記式ＩＶの化合物及び／又は前記式ＩＶの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式ＩＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩＩの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から前記式ＩＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩＩの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項１３】
第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化１３】
2008538567.tif 000038
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物；
式ＩＩの化合物；及び
【化１４】
2008538567.tif 000039
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物から前記プロブコールを除去して第二の混合物を与えること、
（前記第二の混合物は、
前記式Ｉの化合物；及び
前記式ＩＩの化合物；
を含む。）
前記第二の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第三の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第三の混合物は、
水相；
有機相；
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；及び
前記式ＩＩの化合物及び／又は式ＩＩの化合物の塩；
を含む。）
前記部分的に中和された第三の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項１４】
第一の混合物からプロブコールモノスクシナート及び／又はプロブコールモノスクシナートの塩を分離する方法であり、
【化１５】
2008538567.tif 000040
前記第一の混合物は、
前記プロブコールモノスクシナート；
プロブコールジスクシナート；及び
【化１６】
2008538567.tif 000041
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物から前記プロブコールを除去して第二の混合物を与えること、
（前記第二の混合物は、
前記プロブコールモノスクシナート；及び
前記プロブコールジスクシナート；
を含む。）
前記第二の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第三の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第三の混合物は、
水相；
有機相；
前記プロブコールモノスクシナート；
前記プロブコールモノスクシナートの塩；及び
前記プロブコールジスクシナート及び／又はプロブコールジスクシナートの塩；
を含む。）
前記部分的に中和された第三の混合物から、前記プロブコールジスクシナート及び／又は前記プロブコールジスクシナートの塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記プロブコールモノスクシナート及び／又は前記プロブコールモノスクシナートの塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から、前記プロブコールモノスクシナート及び／又は前記プロブコールモノスクシナートの塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項１５】
前記有機相が少なくとも第一の有機溶媒及び第二の有機溶媒を含む、請求項１１、１２、１３又は１４の方法。
【請求項１６】
前記第一の有機溶媒が、飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素である、請求項１５の方法。
【請求項１７】
前記第一の有機溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ナフタレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、エイコサン、シクロヘキサン及び石油エーテルからなる群から選択される、請求項１５の方法。
【請求項１８】
前記第二の有機溶媒が、エーテル、エステル、アルコール、アミド、ニトリル又はケトンからなる群から選択される、請求項１５の方法。
【請求項１９】
前記第二の有機溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン及び２−ブタノンからなる群から選択される、請求項１５の方法。
【請求項２０】
前記第一の有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン又はトルエンであり、及び前記第二の有機溶媒がアセトン又は２−ブタノンである、請求項１５の方法。
【請求項２１】
第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化１７】
2008538567.tif 000042
（Ｒは、リンカーである。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物の塩；及び
【化１８】
2008538567.tif 000043
（Ｒは、リンカーである。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物から前記プロブコールを除去して第二の混合物を与えること、
（前記第二の混合物は、
前記式Ｉの化合物の塩；及び
前記式ＩＩの化合物の塩；
を含む。）
前記第二の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第三の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第三の混合物は、
水相；
有機相；
式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；及び
式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩；
を含む。）
前記部分的に中和された第三の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項２２】
第一の混合物から式ＩＩＩの化合物及び／又は式ＩＩＩの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化１９】
2008538567.tif 000044
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル及びアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式ＩＩＩの化合物の塩；
式ＩＶの化合物の塩；及び
【化２０】
2008538567.tif 000045
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル及びアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物から前記プロブコールを除去して第二の混合物を与えること、
（前記第二の混合物は、
前記式ＩＩＩの化合物の塩；及び
前記式ＩＶの化合物の塩；
を含む。）
前記第二の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第三の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第三の混合物は、
水相；
有機相；
前記式ＩＩＩの化合物；
前記式ＩＩＩの化合物の塩；及び
式ＩＶの化合物及び／又は前記式ＩＶの化合物の塩；
を含む。）
前記部分的に中和された第三の混合物から、前記式ＩＶの化合物及び／又は前記式ＩＶの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式ＩＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩＩの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から前記式ＩＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩＩの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項２３】
第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化２１】
2008538567.tif 000046
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物の塩；及び
【化２２】
2008538567.tif 000047
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物から前記プロブコールを除去して第二の混合物を与えること、
（前記第二の混合物は、
前記式Ｉの化合物の塩；及び
前記式ＩＩの化合物の塩；
を含む。）
前記第二の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第三の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第三の混合物は、
水相；
有機相；
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；及び
式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩；
を含む。）
前記部分的に中和された第三の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項２４】
第一の混合物からプロブコールモノスクシナート及び／又はプロブコールモノスクシナートの塩を分離する方法であり、
【化２３】
2008538567.tif 000048
前記第一の混合物は、
前記プロブコールモノスクシナートの塩；
プロブコールジスクシナートの塩；及び
【化２４】
2008538567.tif 000049
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物から前記プロブコールを除去して第二の混合物を与えること、
（前記第二の混合物は、
前記プロブコールモノスクシナートの塩；及び
前記プロブコールジスクシナートの塩；
前記第二の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第三の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第三の混合物は、
水相；
有機相；
前記プロブコールモノスクシナート；
前記プロブコールモノスクシナートの塩；及び
プロブコールジスクシナート及び／又は前記プロブコールジスクシナートの塩；
を含む。）
前記部分的に中和された第三の混合物から、前記プロブコールジスクシナート及び／又は前記プロブコールジスクシナートの塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記プロブコールモノスクシナート及び／又は前記プロブコールモノスクシナートの塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から、前記プロブコールモノスクシナート及び／又は前記プロブコールモノスクシナートの塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項２５】
前記有機相が少なくとも第一の有機溶媒及び第二の有機溶媒を含む、請求項２１、２２、２３又は２４の方法。
【請求項２６】
前記第一の有機溶媒が、飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素である、請求項２５の方法。
【請求項２７】
前記第一の有機溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ナフタレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、エイコサン、シクロヘキサン及び石油エーテルからなる群から選択される、請求項２５の方法。
【請求項２８】
前記第二の有機溶媒が、エーテル、エステル、アルコール、アミド、ニトリル又はケトンからなる群から選択される、請求項２５の方法。
【請求項２９】
前記第二の有機溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン及び２−ブタノンからなる群から選択される、請求項２５の方法。
【請求項３０】
前記第一の有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン又はトルエンであり、及び前記第二の有機溶媒がアセトン又は２−ブタノンである、請求項２５の方法。
【請求項３１】
第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化２５】
2008538567.tif 000050
（Ｒは、リンカーである。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物；
式ＩＩの化合物；及び
【化２６】
2008538567.tif 000051
（Ｒは、リンカーである。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第二の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第二の混合物は、
水相；
有機相；
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
前記式ＩＩの化合物及び／又は式ＩＩの化合物の塩；並びに
プロブコール；
を含む。）
前記部分的に中和された第二の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩及びプロブコールを含む有機相を残すこと、
前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項３２】
第一の混合物から式ＩＩＩの化合物及び／又は式ＩＩＩの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化２７】
2008538567.tif 000052
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル及びアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式ＩＩＩの化合物；
式ＩＶの化合物；及び
【化２８】
2008538567.tif 000053
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル及びアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第二の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第二の混合物は、
水相；
有機相；
前記式ＩＩＩの化合物；
前記式ＩＩＩの化合物の塩；
前記式ＩＶの化合物及び／又は式ＩＶの化合物の塩；並びに
プロブコール；
を含む。）
前記部分的に中和された第二の混合物から、前記式ＩＶの化合物及び／又は前記式ＩＶの化合物の塩を含む水相を除去すること、
これにより、前記式ＩＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩＩの化合物の塩及びプロブコールを含む有機相を残すこと、
前記式ＩＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩＩの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項３３】
第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化２９】
2008538567.tif 000054
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物；
式ＩＩの化合物；及び
【化３０】
2008538567.tif 000055
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第二の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第二の混合物は、
水相；
有機相；
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
前記式ＩＩの化合物及び／又は式ＩＩの化合物の塩；並びに
プロブコール；
を含む。）
前記部分的に中和された第二の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩及びプロブコールを含む有機相を残すこと、
前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項３４】
第一の混合物からプロブコールモノスクシナート及び／又はプロブコールモノスクシナートの塩を分離する方法であり、
【化３１】
2008538567.tif 000056
前記第一の混合物は、
前記プロブコールモノスクシナート；
プロブコールジスクシナート；及び
【化３２】
2008538567.tif 000057
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第二の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第二の混合物は、
水相；
有機相；
前記プロブコールモノスクシナート；
前記プロブコールモノスクシナートの塩；
前記プロブコールジスクシナート及び／又はプロブコールジスクシナートの塩；並びに
プロブコール；
を含む。）
前記部分的に中和された第二の混合物から、前記プロブコールジスクシナート及び／又は前記プロブコールジスクシナートの塩を含む水相を除去すること、
これにより、前記プロブコールモノスクシナート及び／又は前記プロブコールモノスクシナートの塩及びプロブコールを含む有機相を残すこと、
前記プロブコールモノスクシナート及び／又は前記プロブコールモノスクシナートの塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項３５】
前記有機相が少なくとも第一の有機溶媒及び第二の有機溶媒を含む、請求項３１、３２、３３又は３４の方法。
【請求項３６】
前記第一の有機溶媒が、飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素である、請求項３５の方法。
【請求項３７】
前記第一の有機溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ナフタレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、エイコサン、シクロヘキサン及び石油エーテルからなる群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項３８】
前記第二の有機溶媒が、エーテル、エステル、アルコール、アミド、ニトリル又はケトンからなる群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項３９】
前記第二の有機溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン及び２−ブタノンからなる群から選択される、請求項３５の方法。
【請求項４０】
前記第一の有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン又はトルエンであり、及び前記第二の有機溶媒がアセトン又は２−ブタノンである、請求項３５の方法。
【請求項４１】
第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化３３】
2008538567.tif 000058
（Ｒは、リンカーである。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物の塩；及び
【化３４】
2008538567.tif 000059
（Ｒは、リンカーである。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第二の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第二の混合物は、
水相；
有機相；
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩；並びに
プロブコール；
を含む。）
前記部分的に中和された第二の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩及びプロブコールを含む有機相を残すこと、
前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項４２】
第一の混合物から式ＩＩＩの化合物及び／又は式ＩＩＩの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化３５】
2008538567.tif 000060
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル及びアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式ＩＩＩの化合物の塩；
式ＩＶの化合物の塩；及び
【化３６】
2008538567.tif 000061
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル及びアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第二の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第二の混合物は、
水相；
有機相；
前記式ＩＩＩの化合物；
前記式ＩＩＩの化合物の塩；
式ＩＶの化合物及び／又は前記式ＩＶの化合物の塩；並びに
プロブコール；
を含む。）
前記部分的に中和された第二の混合物から、前記式ＩＶの化合物及び／又は前記式ＩＶの化合物の塩を含む水相を除去すること、
これにより、前記式ＩＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩＩの化合物の塩及びプロブコールを含む有機相を残すこと、
前記式ＩＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩＩの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項４３】
第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【化３７】
2008538567.tif 000062
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物の塩；及び
【化３８】
2008538567.tif 000063
（Ｒは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第二の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第二の混合物は、
水相；
有機相；
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩；並びに
プロブコール；
を含む。）
前記部分的に中和された第二の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩及びプロブコールを含む有機相を残すこと、
前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項４４】
第一の混合物からプロブコールモノスクシナート及び／又はプロブコールモノスクシナートの塩を分離する方法であり、
【化３９】
2008538567.tif 000064
前記第一の混合物は、
前記プロブコールモノスクシナートの塩；
プロブコールジスクシナートの塩；及び
【化４０】
2008538567.tif 000065
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第二の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第二の混合物は、
水相；
有機相；
前記プロブコールモノスクシナート；
前記プロブコールモノスクシナートの塩；
プロブコールジスクシナート及び／又は前記プロブコールジスクシナートの塩；並びに
プロブコール；
を含む。）
前記部分的に中和された第二の混合物から、前記プロブコールジスクシナート及び／又は前記プロブコールジスクシナートの塩を含む水相を除去すること、
これにより、前記プロブコールモノスクシナート及び／又は前記プロブコールモノスクシナートの塩及びプロブコールを含む有機相を残すこと、
前記プロブコールモノスクシナート及び／又は前記プロブコールモノスクシナートの塩を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項４５】
前記有機相が少なくとも第一の有機溶媒及び第二の有機溶媒を含む、請求項４１、４２、４３又は４４の方法。
【請求項４６】
前記第一の有機溶媒が、飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素である、請求項４５の方法。
【請求項４７】
前記第一の有機溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ナフタレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、エイコサン、シクロヘキサン及び石油エーテルからなる群から選択される、請求項４５の方法。
【請求項４８】
前記第二の有機溶媒が、エーテル、エステル、アルコール、アミド、ニトリル又はケトンからなる群から選択される、請求項４５の方法。
【請求項４９】
前記第二の有機溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン及び２−ブタノンからなる群から選択される、請求項４５の方法。
【請求項５０】
前記第一の有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン又はトルエンであり、及び前記第二の有機溶媒がアセトン又は２−ブタノンである、請求項４５の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
ジカルボキシ置換されたプロブコール誘導体からモノカルボキシ置換されたプロブコールを分離する方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
プロブコールの誘導体は、例えば、心血管疾患の治療用治療剤として、及び抗炎症剤として開発されてきた。プロブコールは、２つの水酸基を含有し、一置換された誘導体又は二置換された誘導体を形成するように修飾することが可能であり、特に、一置換された誘導体は、例えば、プロブコールのモノエーテル及びモノエステルは、有用な治療特性を有することが見出されている。プロブコールのモノエステル及びエーテルは、関節リウマチ、骨関節炎、喘息及び皮膚炎などの炎症性疾患の治療において有用であることが報告されている。例えば、米国特許第６，１４７，２５０号を参照されたい。プロブコールの一置換された誘導体を用いて移植拒絶を治療する方法も報告されている。米国特許公報２００４／１３８１４７０号を参照されたい。特に興味深いのは、経口投与された場合に、ＶＣＡＭ−１発現を遮断し、アテローム性硬化症を軽減し、及び強力な抗酸化活性を有することが示されている、以下の化合物などの、カルボキシル基を含むプロブコールのモノエステル誘導体である。
【０００３】
【化４１】
2008538567.tif 000002
【０００４】
米国特許第５，２６２，４３９号は、二カルボン酸無水物が液体であることを確保するのに十分な温度で、二カルボン酸無水物の過剰及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒量でプロブコール化合物を処理することによって、プロブコール化合物のカルボン酸誘導体を調製することができることを開示している。
【０００５】
米国特許第６，１４７，２５０号は、テトラヒドロフラン中のプロブコールを、水素化ナトリウム及び酸塩化物又は酸無水物で処理することによって、プロブコールのモノエステルを調製することが可能であることを開示している。本過程を用いた１つの例では、プロブコールのモノエステルは、クロマトグラフィー法による精製後、約１４％の収率で調製される。
【０００６】
米国特許第６，３２３，３５９号は、プロブコール誘導体を製造する方法を開示している。’３５９号特許は、プロブコール誘導体化合物の塩を形成するための、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリアンモニウムアルコキシド及びアルキルアンモニウム水酸化物の使用、次いで、塩を二カルボン酸無水物と反応させることを開示している。
【０００７】
米国特許公報２００４／０２０４８５５号は、プロブコール又は遊離のヒドロキシル含有プロブコール誘導体を、グリニャール試薬又はリチウム試薬と反応させて、マグネシウム又はリチウム塩を形成させた後、エステル形成又はエーテル形成化合物と反応させることによって、プロブコールのエステル及びエーテルを調製する方法を開示する。ジエステルからモノエステルを分離するために記載された方法は、’３５９号特許と類似している。
【０００８】
米国特許公報２００５／０２６７１８７号は、プロブコールのエステル及びエーテルの調製のためのさらなる方法を開示しており、ジエステルからモノエステルを分離するために記載された、’３５９号に類似の方法も使用する。
【０００９】
一連のフランス特許は、ある種のプロブコール誘導体が、コレステロール低下剤及び脂質低下剤であることを開示している。フランス特許第２．１６８．１３７号（ビス−４−ヒドロキシフェニルチオアルカンエステル）；フランス特許２１４０７７１号（プロブコールのテトラリニルフェノキシアルカンエステル）；フランス特許２．１４０．７６９号（プロブコールのベンゾフリルオキシアルカン酸誘導体）；フランス特許第２．１３４．８１０号（ビス−（３−アルキル−５−アルキル−４−チアゾール−５−カルボキシ）フェニルチオ）アルカン）；フランス特許第２．１３３．０２４号（ビス−（４−ニコチノイルオキシフェニルチオ）−プロパン）；及びフランス特許第２．１３０．９７５号（（ビス−（４−フェノキシアルカノイルオキシ）−フェニルチオ）アルカン）である。フランス特許公報２，１６８，１３７号は、不活性溶媒中、加熱しながら、及びアルカリ水酸化物若しくはカルボナート又は四級アミン（例えば、トリエチルアミン）などの塩基の存在下で、プロブコールを有機酸のハロゲン化物又は無水物と反応させることによる、プロブコールのジエステルの製造を記載している。プロブコールのＯ−金属塩誘導体は、反応中間体として有用であることも示唆されている。
【００１０】
一置換されたプロブコール誘導体の合成及び単離のための数多くの方法が、本分野において記載されている。一般に、一置換された誘導体の合成は、二置換された誘導体も生成する。特に困難なのは、合成工程から生じた混合物由来の二置換された誘導体から一置換された誘導体を分離することである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
二カルボキシ置換されたプロブコール誘導体からモノカルボキシ置換されたプロブコールを分離する効率的な方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体は、混合物が部分的に酸性化又は部分的に塩基性化された（すなわち、部分的に中和された）水溶液から少なくとも１つの有機溶媒で抽出することにより、４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体及び４，４’−ジ（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体を含む、場合によってプロブコールを含む混合物から分離可能であることが見出された。４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体は、優先的に、有機層中に抽出される。４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体が塩の形態で提供されるのであれば、塩を遊離のカルボン酸形態へ部分的に変換するために酸の一定量が添加される。４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体が遊離のカルボン酸の形態で提供されるのであれば、部分的な塩形態を形成するために、一般に、塩基の少量が使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、二カルボキシ置換されたプロブコール誘導体から、特に、一カルボキシ置換されたプロブコール誘導体の製造過程から生じる混合物から、一カルボキシ置換されたプロブコール誘導体を分離するための改善された、より効率的な方法に対する要求に対処する。
【００１４】
４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体は、混合物が部分的に酸性化又は部分的に塩基性化された（すなわち、部分的に中和された）水溶液から少なくとも１つの有機溶媒で抽出することにより、４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体及び４，４’−ジ（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体を含み、場合によってプロブコールを含む混合物から、高純度で分離可能であることを見出した。４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体は、優先的に、有機層中に抽出される。４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体が塩の形態で提供されるのであれば、塩を遊離のカルボン酸形態へ部分的に変換するために酸の一定量が添加される。４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体が遊離のカルボン酸の形態で提供されるのであれば、部分的な塩形態を形成するために、塩基の少量が使用される。部分的に遊離のカルボン酸の形態で、及び部分的に塩の形態で４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体を製造するために必要とされる酸又は塩基の少量を添加するプロセスは、本明細書において、「部分的中和」と称される。
【００１５】
本明細書に開示されている方法は、一カルボキシ置換されたプロブコール誘導体を作製するための本分野において公知の製造工程後に使用することが可能である。１つの例には、米国特許第６，１４７，２５０号に記載されている製造方法が含まれ、この中では、テトラヒドロフラン中のプロブコールを、水素化ナトリウム及び酸塩化物又は酸無水物で処理することによって、プロブコールのモノエステルが合成される。別の例は、米国特許６，３２３，３５９号に開示されており、ここでは、プロブコール誘導体化合物のアルカリ金属塩を形成するための、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリアンモニウムアルコキシド及びアルキルアンモニウム水酸化物の使用、次いで、塩をを二カルボン酸無水物と反応させる。別の例では、米国特許公報２００４／０２０４４８５号が、プロブコール又はプロブコール誘導体をグリニャール試薬又はリチウム試薬と反応させて、それぞれ、プロブコールのマグネシウム塩もしくはリチウム塩又はプロブコール誘導体を生成させた後、エステル又はエーテル形成試薬を添加することによって化合物を調製する方法を記載する。
【００１６】
米国特許公報２００５／０２６７１８７号は、プロブコールのエステル及びエーテルの調製のためのさらなる方法を開示しており、ジエステルからモノエステルを分離するために記載された、’３５９号特許と類似する方法も使用する。
【００１７】
一実施形態において、混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【００１８】
【化４２】
2008538567.tif 000003
【００１９】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記混合物は、
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物及び／又は式ＩＩの化合物の塩；
【００２０】
【化４３】
2008538567.tif 000004
【００２１】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
有機相；
水相；及び
場合によって、プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む前記有機相を単離すること、を含む、前記方法が提供される。
【００２２】
別の実施形態において、混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【００２３】
【化４４】
2008538567.tif 000005
【００２４】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記混合物は、
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物及び／又は式ＩＩの化合物の塩；
【００２５】
【化４５】
2008538567.tif 000006
【００２６】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
有機相；
水相；及び
場合によって、プロブコール；
を含み、
前記方法は、
少なくとも第一の有機溶媒及び第二の有機溶媒並びに前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む前記有機相を単離すること、を含む、前記方法が提供される。
【００２７】
第一の有機溶媒は、飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ナフタレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン、ヘプタデカン、エイコサン、シクロヘキサン又は石油エーテル及びこれらの混合物であり得る。第二の有機溶媒は、エーテル、エステル、アルコール、アミド、ニトリル又はケトン、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、２−ブタノン及びこれらの混合物であり得る。
【００２８】
式Ｉの化合物と式Ｉの化合物の塩の混合物は、部分的中和によって、例えば、前記式Ｉの化合物の遊離酸形態の部分的塩基性化によって、又は、例えば、前記式Ｉの化合物の塩の部分的酸性化によって取得することが可能である。
【００２９】
別の実施形態において、混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【００３０】
【化４６】
2008538567.tif 000007
【００３１】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記混合物は、
前記式Ｉの化合物；
式ＩＩ：の化合物；及び
【００３２】
【化４７】
2008538567.tif 000008
【００３３】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
有機相；
前記方法は、
前記混合物を部分的に塩基性化すること（例えば、前記式Ｉの化合物及び前記式Ｉの化合物の塩の両方を与えるために、塩基の有効量の添加）、
前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む前記有機相から単離すること、を含む、前記方法が提供される。
【００３４】
別の実施形態において、混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【００３５】
【化４８】
2008538567.tif 000009
【００３６】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記混合物は、
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物の塩；及び
【００３７】
【化４９】
2008538567.tif 000010
【００３８】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
有機相；
を含み、
前記方法は、
前記混合物を部分的に酸性化すること（例えば、前記式Ｉの化合物及び前記前記式Ｉの化合物の塩の両方を与えるために、酸の有効量の添加）、並びに
前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む前記有機相を単離すること、を含む、前記方法が提供される。
【００３９】
前記式Ｉの化合物及び前記式Ｉの化合物の塩の両方を与えるために、酸又は塩基の有効量を添加することは（それぞれ、部分的に酸性化又は部分的に塩基性化する。）、本明細書において、「部分的に中和する」、「部分的に中和された」混合物を与えると称される。
【００４０】
部分的中和を与えるために式Ｉの化合物を含む混合物に添加される塩基のモルは、例えば、混合物中の総遊離酸基のモル当量当り塩基の１モル当量未満を添加することによって達成され得る。一実施形態において、添加される塩基のモルは、例えば、遊離酸基の総モルの約０．１−５％、０．１−１０％、１０−２０％、１０−３０％、１０−９０％、２０−７０％又は７０−９０％又は約１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％である。
【００４１】
部分的中和を与えるために式Ｉの化合物の塩を含む混合物に添加される酸のモルは、例えば、混合物中の総遊離酸塩基（ａｃｉｄ  ｓａｌｔ  ｇｒｏｕｐ）のモル当量当り酸の１モル当量未満を添加することによって達成され得る。一実施形態において、添加される酸のモルは、例えば、遊離酸塩基の総モルの約９９．９−９５％、９９．９−９０％、９０−８０％、９０−７０％、９０−１０％、８０−３０％又は３０−１０％又は約９９％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％である。
【００４２】
所望の分離を達成するために必要とされる部分的中和の程度（添加される酸又は塩基の量）は、溶媒の選択、温度、使用される酸及び／又は塩基、出発混合物の純度並びに塩（例えば、ＮａＣｌ）の存在又は不存在などの要素に基づいて調整することが可能である。第一の溶媒が、飽和、不飽和又は部分的不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素（例えば、ヘプタン、トルエン）である場合には、式Ｉの４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体化合物の単離／分離及び／又は４，４’−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体から得られるその塩の単離／分離は、水中に混和性であり、及び第一の溶媒中でも混和性である第二の溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン）の使用によって改善することが可能である。
【００４３】
別の実施形態において、混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【００４４】
【化５０】
2008538567.tif 000011
【００４５】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記混合物は、
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物及び／又は式ＩＩの化合物の塩；
【００４６】
【化５１】
2008538567.tif 000012
【００４７】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
有機相；及び
水相；
を含み、
前記方法は、
前記混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を前記有機相から単離すること、
を含む、前記方法が提供される。
【００４８】
別の実施形態において、第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【００４９】
【化５２】
2008538567.tif 000013
【００５０】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物；
式ＩＩの化合物；及び
【００５１】
【化５３】
2008538567.tif 000014
【００５２】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記プロブコールを前記第一の混合物から除去して、第二の混合物を与えること；
（前記第二の混合物は、
式Ｉの前記混合物；及び
式ＩＩの前記混合物；
を含む。）
前記第二の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第三の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第三の混合物は、
水相；
有機相；
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
前記式ＩＩの化合物及び／又は式ＩＩの化合物の塩；並びに
を含む。）
前記部分的に中和された第三の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法が提供される。
【００５３】
別の実施形態において、第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【００５４】
【化５４】
2008538567.tif 000015
【００５５】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物の塩；及び
【００５６】
【化５５】
2008538567.tif 000016
【００５７】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物から前記プロブコールを除去して第二の混合物を与えること、
（前記第二の混合物は、
前記式Ｉの化合物の塩；及び
前記式ＩＩの化合物の塩；
を含む。）
前記第二の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第三の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第三の混合物は、
水相；
有機相；
式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；及び
式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩；
を含む。）
前記部分的に中和された第三の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を含む有機相を残すこと、
前記有機相から前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、を含む、前記方法が提供される。
【００５８】
別の実施形態において、第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【００５９】
【化５６】
2008538567.tif 000017
【００６０】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物；
式ＩＩの化合物；及び
【００６１】
【化５７】
2008538567.tif 000018
【００６２】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第二の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第二の混合物は、
水相；
有機相；
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
前記式ＩＩの化合物及び／又は式ＩＩの化合物の塩；並びに
プロブコール；
を含む。）
前記部分的に中和された第二の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩及びプロブコールを含む有機相を残すこと、
前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法が提供される。
【００６３】
別の実施形態において、第一の混合物から式Ｉの化合物及び／又は式Ｉの化合物の塩を分離するための方法であり、
【００６４】
【化５８】
2008538567.tif 000019
【００６５】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
前記第一の混合物は、
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物の塩；
【００６６】
【化５９】
2008538567.tif 000020
【００６７】
（Ｒは、リンカーであり、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−及び−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。）
プロブコール；
を含み、
前記方法は、
前記第一の混合物を部分的に中和すること、少なくとも１つの水性溶媒を場合によって添加すること、及び少なくとも１つの有機溶媒を場合によって添加すること、
これにより、部分的に中和された第二の混合物を与えること；
（前記部分的に中和された第二の混合物は、
水相；
有機相；
前記式Ｉの化合物；
前記式Ｉの化合物の塩；
式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩；並びに
プロブコール；
を含み、
前記部分的に中和された第二の混合物から、前記式ＩＩの化合物及び／又は前記式ＩＩの化合物の塩を含む前記水相を除去すること、
これにより、前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩及びプロブコールを含む有機相を残すこと、
前記式Ｉの化合物及び／又は前記式Ｉの化合物の塩を単離すること、
を含む、前記方法が提供される。
【００６８】
式Ｉ及び／又はその塩を式ＩＩ及び／又はその塩から単離するために本発明が使用される全ての状況で、同じ方法は、式ＩＩＩ及び／又はその塩を式ＩＶ及び／又はその塩から単離するために使用することが可能である。
【００６９】
式ＩＩＩは、
【００７０】
【化６０】
2008538567.tif 000021
【００７１】
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和である直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル及びアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
として記載される。
【００７２】
式ＩＶは、
【００７３】
【化６１】
2008538567.tif 000022
【００７４】
（Ｒは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、及びＸは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する飽和、不飽和又は部分的に不飽和であり得る直鎖、分岐又は環状炭化水素；アリール；複素環；アルカリール；アリールアルキル又はアルカリールキル（これらは全て、場合によって、置換され得る。）からなる群から選択される。）
として記載される。
【００７５】
式Ｉ及び／又はその塩を式ＩＩ及び／又はその塩から単離するために本発明が使用される全ての状況で、同じ方法は、プロブコールモノスクシナート及び／又はその塩をプロブコールジスクシナート及び／又はその塩から単離するために使用することが可能である。
【００７６】
プロブコールモノスクシナート（本明細書では、「ＭＳＰ」とも称される。）：
【００７７】
【化６２】
2008538567.tif 000023
【００７８】
プロブコールジスクシナート（本明細書では、「ＤＳＰ」とも称される。）：
【００７９】
【化６３】
2008538567.tif 000024
【００８０】
図１、２、３、４、５及び６は、本発明の具体的な非限定的実施形態を図式的に示している。本明細書に開示されている本発明は、図７に示されている化合物及び／又はその塩を、二カルボキシ置換されたそれらの対応物から分離するのに特に有用であり得る。
【００８１】
定義
本発明の詳細な記載を理解する上で当業者を補助するために、以下の定義が与えられる。
【００８２】
「アルキル」又は「アルク」という用語は、単独で、又は組み合わせて、別段の記載がなければ、飽和した直鎖又は分岐の第一級、第二級又は第三級炭化水素、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の炭素原子を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、可能な場合には、当業者に公知であるように、保護されていないか又は必要に応じて保護された、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスホナートなど（これらに限定されない。）、反応を他の方法で妨害しない任意の部分、又は工程の改善を提供する任意の部分で場合によって置換され得る。
【００８３】
「アルケニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１つ又はそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する２〜１０個の炭素原子の非環状アルキルを意味する。アルケニル基は、可能な場合には、当業者に公知であるように、保護されていないか又は必要に応じて保護された、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスホナートなど（これらに限定されない。）、反応を他の方法で妨害しない任意の部分、又は工程の改善を提供する任意の部分で場合によって置換され得る。
【００８４】
「アルキニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、例えば１つ又はそれ以上の三重炭素−炭素結合を有する２〜１０個の炭素原子のアルキルを意味し、エチニル及びプロピニルが含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基は、可能な場合には、当業者に公知であるように、保護されていないか又は必要に応じて保護された、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アリール、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオ、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスホナートなど（これらに限定されない。）、反応を他の方法で妨害しない任意の部分、又は工程の改善を提供する任意の部分で場合によって置換され得る。
【００８５】
「アリール」という用語は、単独で、又は組み合わせて、例えば、１、２又は３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、懸垂様式で一緒に結合され得るか、又は縮合され得る。「アリール」基は、可能な場合には、当業者に公知であるように、保護されていないか又は必要に応じて保護された、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、複素環式、炭素環、アルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、テトラゾリル、ヘテロアリールオキシ;ヘテロアリールアルコキシ、炭水化物、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アルジトール、ハロゲン、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、イミド、スルホン酸、サルファート、スルホナート、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルボキシルエステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホニルイミド又はこの化合物の薬理学的活性を阻害しない他の所望の官能基からなる群から選択される部分の１つ又はそれ以上で場合によって置換され得る。さらに、「アリール」環上の隣接する基は、結合されて、飽和又は部分的に不飽和の５員〜７員の炭素環式、アリール、ヘテロアリール又は複素環式環を形成することができ、次いで、これは、上述のように置換され得る。
【００８６】
「アシル」という用語は、単独で又は組み合わせて、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキル基である。）の基を意味する。
【００８７】
「カルボン酸」、「カルボキシ」、「ＣＯＯＨ」及び「Ｃ（Ｏ）ＯＨ」という用語は、互換的に使用される。
【００８８】
「ハロ」及び「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」という用語は、単独で又は組み合わせて、クロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロを意味する。
【００８９】
「アミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、式ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’及びＲ’’は、例えば、結合、水素、アルキル、アリール、アルカリール及びアラルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキル、アリール、アルカリール及びアラルキルは、可能な場合、上述のように、場合によって置換され得る。）の基を意味する。
【００９０】
「ニトロ」という用語は、単独で又は組み合わせて、基−ＮＯ２を表す。
【００９１】
「置換された」という用語は、指定された原子又は置換基上の１つ又はそれ以上の水素が、表記の群からの選択で置換されていることを意味するが、但し、指定された原子の正常な価数を超えず、置換が安定な化合物をもたらすものとする。置換基が「オキソ」（ケト）（すなわち、＝Ｏ）である場合には、原子上の２個の水素が置換されている。用語が指定の基なしに使用されている場合には、指定の基は、保護されたヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アシル、ニトロ、保護されたアミノ、ハロ、保護されたカルボキシ、エポキシド及びシアノからなる群から選択される。
【００９２】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、硫黄、酸素、窒素又はリンから選択される少なくとも１つの複素原子を含有する、本明細書において定義されるアリールを含む。ヘテロアリールは、本用語が本明細書で使用されるように、場合によって置換され得、及び／又は本用語が本明細書で使用されるように、保護基で置換され得る。さらに、ヘテロアリール上の隣接する基は、結合されて、５員〜７員の炭素環式、アリール、ヘテロアリールを形成することができ、次いで、これは、上述のように置換され得る。ヘテロアリールの非限定的な例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、プリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、ジオキソラニル、又は１，４−ジオキサニル、アジリジニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、インダゾイル、トリアジナイル、１，３，５−トリアジニル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリダジン、トリアゾールピリジニル又はプテリジニルであり、ここにおいて、前記ヘテロアリールは、場合によって置換されることができる。
【００９３】
「複素環式」という用語は、単独で又は組み合わせて、置換され得るアルキル部分を含むことが可能な非芳香族環状基を表し、ここにおいて、環中に、酸素、硫黄、窒素又はリンなどの少なくとも１つの複素原子が存在する。非限定的な例は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン及びテトラヒドロフランである。複素環式基は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９８」（参照により、本明細書に組み込まれる。）に教示されているとおり、当業者に公知であるように、保護されていないか、又は必要に応じて保護された、ヒドロキシル、ハロ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルファート、ホスホン酸、ホスファート又はホスホナートからなる群から選択される１つ又はそれ以上の部分など（但し、これらに限定されない。）、任意の可溶性の原子又は基で、場合によって置換することが可能である。
【００９４】
「極性又は帯電した官能基」という用語は、１つ又はそれ以上の水素原子の代わりに結合され得る極性基又は帯電した基を意味する。非限定的な例には、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、エポキシドなどが含まれる。
【００９５】
「保護基」又は「保護された」という用語は、前記基が反応を妨害しないようにするために、存在する様々な選択的又は反応性基を保護する置換基を意味する。「Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９；  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐ．Ｊ．，  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０００；又は類似の教科書」によって教示されているような周知の様式で、このような保護を実施し得る。当業者に公知の何れかの様式での反応後、保護基を除去し得る。保護基の非限定的な例には、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル又は置換されたトリチル、アルキル基、アセチル及びプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル及びｐ−トルエンスルホニルが含まれる。例えば、保護されたカルボキシは、以下のうちの１つから選択することが可能である。
【００９６】
【化６４】
2008538567.tif 000025
【００９７】
本明細書において使用される「リンカー」という用語は、隣接する分子−Ｏ−又は−ＣＯ２Ｈと有害に反応しない二価の有機連結基を表す。非限定的な実施形態において、リンカーは、脂肪族、アルキル、芳香族、アルケニル、アルキニル、エステル、アミン、アミド、複素環式、複素芳香族、アルカリール、アラルキル、アシルであり得る。
【００９８】
実施例
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、以下の操作の条件及び工程の公知の変形を使用することが可能であり、本発明の範囲に属することを容易に理解する。実施形態及び実施例に対して必要とされる材料は、文献公知であるか、商業的に容易に入手可能であるか、又は当業者によって、公知の出発材料から公知の方法によって作製することが可能である。
【実施例１】
【００９９】
Ｅｘ−ＩＡ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの二つ口丸底フラスコに、プロブコール８０．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ１６０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５１℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の２．０Ｍの塩化ベンジルマグネシウム１５７ｍＬ（３１３ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ１９２．６ｇ中のコハク酸無水物１７．０ｇ（１７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を４０分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５８．３％ＭＳＰ、１２．０％ＤＳＰ及び２７．５％プロブコールを示した。
【０１００】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣＬ９８．０ｇ（３７０ｍｍｏｌ）及び水１４８．５ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。水１６０ｇで、有機層を洗浄した。水１６０ｇで、有機層に２度目の洗浄を行った。有機相（４１４．０１ｇ）のＨＰＬＣによる分析は、５８．７％ＭＳＰ、１２．６％ＤＳＰ及び２６．１％プロブコールを示した。
【０１０１】
Ｅｘ−１Ｂ：Ｅｘ−１Ａから得られた有機溶液４７．３１ｇに、５ＮＮａＯＨ３．４５ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）及び水２０ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、４８％ＭＳＰ、０．２５％ＤＳＰ及び５２％プロブコールを示し、水相は６８％ＭＳＰ、２２％ＤＳＰ及び６％プロブコールを含有することを示した。
【実施例２】
【０１０２】
Ｅｘ−２：Ｅｘ−１Ａから得られた有機溶液４３．９２ｇに、５ＮＮａＯＨ１．９４ｇ（８．１ｍｍｏｌ）及び水２０ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、６６％ＭＳＰ、１．４％ＤＳＰ及び３２％プロブコールを示した。
【実施例３】
【０１０３】
Ｅｘ−３：Ｅｘ−１Ａから得られた有機溶液３２．１１ｇに、１ＮＬｉＯＨ７．４２ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）及び水２０ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及びトルエン（５０ｍＬ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、６６％ＭＳＰ、１．９％ＤＳＰ及び３２％プロブコールを示した。さらなる酢酸エチル（２５ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）を用いて水性層を抽出した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、６７％ＭＳＰ、１％ＤＳＰ及び３２％プロブコールを含有し、水相は２２％ＭＳＰ、６５％ＤＳＰ及び０．３％プロブコールを含有することを示した。
【実施例４】
【０１０４】
Ｅｘ−４：Ｅｘ−１Ａから得られた有機溶液４１．２６ｇに、５ＮＮａＯＨ１．９１ｇ（７．９６ｍｍｏｌ）及び水２０ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、６６％ＭＳＰ、１．３％ＤＳＰ及び３２％プロブコールを含有し、水相は２６％ＭＳＰ、６６％ＤＳＰ及び０．３％プロブコールを含有することを示した。
【実施例５】
【０１０５】
Ｅｘ−５：Ｅｘ−１Ａから得られた有機溶液４６．６２ｇに、５ＮＮａＯＨ２．０３ｇ（８．４６ｍｍｏｌ）及び水２０ｍＬを添加した。トルエン（５０ｍＬ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、６６％ＭＳＰ、１．８％ＤＳＰ及び３２％プロブコールを含有し、水相は３１％ＭＳＰ、５７％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールを含有することを示した。
【実施例６】
【０１０６】
Ｅｘ−６Ａ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの二つ口丸底フラスコに、プロブコール８０．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ１６０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５１℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の２．０Ｍの塩化ベンジルマグネシウム１５７ｍＬ（３１３ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ１９４．７ｇ中のコハク酸無水物１７．０ｇ（１７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５６．７％ＭＳＰ、１１．０％ＤＳＰ及び３０．２％プロブコールを示した。
【０１０７】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣｌ９８．１ｇ（３７０ｍｍｏｌ）及び水１４８．０ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。水１６０ｇで、有機層を洗浄した。水１６０ｇで、有機層（４０１．３７ｇ）に２度目の洗浄を行った。有機相のＨＰＬＣによる分析は、５８．０％ＭＳＰ、１２．７％ＤＳＰ及び２６％プロブコールを示した。
【０１０８】
Ｅｘ−６Ｂ：Ｅｘ−６Ａから得られた有機溶液４２．６１ｇに、１ＮＬｉＯＨ１３．５ｍＬ（１３．５ｍｍｏｌ）及び水４ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（３７ｇ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、４８％ＭＳＰ、１．７％ＤＳＰ及び５０％プロブコールを含有し、水層は６４％ＭＳＰ、１８％ＤＳＰ及び１５％プロブコールを含有することを示した。
【実施例７】
【０１０９】
Ｅｘ−７：Ｅｘ−６Ａから得られた有機溶液３９．４７ｇに、１ＮＬｉＯＨ１０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）及び水６ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（３７ｇ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、５８％ＭＳＰ、２％ＤＳＰ及び３９％プロブコールを含有し、水層は５８％ＭＳＰ、３０％ＤＳＰ及び５％プロブコールを含有することを示した。
【実施例８】
【０１１０】
Ｅｘ−８：Ｅｘ−６Ａから得られた有機溶液４０．１８ｇに、１ＮＬｉＯＨ６．３ｍＬ（６．３ｍｍｏｌ）及び水１２ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（３７ｇ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、６３％ＭＳＰ、６％ＤＳＰ及び３０％プロブコールを含有し、水層は２７％ＭＳＰ、５６％ＤＳＰ及び１％プロブコールを含有することを示した。
【実施例９】
【０１１１】
Ｅｘ−９：Ｅｘ−６Ａから得られた有機溶液５２．７４に、１ＮＬｉＯＨ１６．７ｍＬ（１６．７ｍｍｏｌ）及び水４ｍＬを添加した。酢酸エチル（３７ｇ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、５４％ＭＳＰ、４％ＤＳＰ及び４０％プロブコールを含有し、水層は６２％ＭＳＰ、２１％ＤＳＰ及び１２％プロブコールを含有することを示した。
【実施例１０】
【０１１２】
Ｅｘ−１０：Ｅｘ−６Ａから得られた有機溶液３６．８７ｇに、５ＮＫＯＨ２．９４ｇ（１２．２５ｍｍｏｌ）及び水１５ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（２６ｇ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、４５％ＭＳＰ、０．７％ＤＳＰ及び５４％プロブコールを含有し、水層は６６％ＭＳＰ、２０％ＤＳＰ及び１０％プロブコールを含有することを示した。
【実施例１１】
【０１１３】
Ｅｘ−１１：Ｅｘ−６Ａから得られた有機溶液３４．３４ｇに、５ＮＫＯＨ２．１９ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）及び水１５ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（２６ｇ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、５７％ＭＳＰ、１．６％ＤＳＰ及び４１％プロブコールを含有し、水層は６０％ＭＳＰ、２９％ＤＳＰ及び５％プロブコールを含有することを示した。
【実施例１２】
【０１１４】
Ｅｘ−１２：Ｅｘ−６Ａから得られた有機溶液２９．９３ｇに、５ＮＫＯＨ１．４８ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）及び水１５ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（２６ｇ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、６３％ＭＳＰ、３％ＤＳＰ及び３３％プロブコールを含有し、水層は３９％ＭＳＰ、４９％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有することを示した。
【実施例１３】
【０１１５】
Ｅｘ−１３：Ｅｘ−６Ａから得られた有機溶液３７．０５ｇに、５ＮＫＯＨ１．１８ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）及び水１５ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（２６ｇ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、６２％ＭＳＰ、８．８％ＤＳＰ及び２９％プロブコールを含有し、水層は２２％ＭＳＰ、５５％ＤＳＰ及び１％プロブコールを含有することを示した。
【実施例１４】
【０１１６】
Ｅｘ−１４：Ｅｘ−６Ａから得られた有機溶液３２．９２ｇに、５ＮＮａＯＨ１．０ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）及び水１５ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（２６ｇ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、６２％ＭＳＰ、８．５％ＤＳＰ及び２９％プロブコールを含有し、水層は２１％ＭＳＰ、５５％ＤＳＰ及び０．８％プロブコールを含有することを示した。
【実施例１５】
【０１１７】
Ｅｘ−１５：Ｅｘ−６Ａから得られた有機溶液３０．３０ｇに、１ＮＬｉＯＨ３．８９ｍＬ（３．８９ｍｍｏｌ）及び水１１ｍＬを添加した。テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して溶液を濃縮し、次いで、周囲温度まで冷却した。酢酸エチル（２６ｇ）を添加し、層を切断した。有機相のＨＰＬＣによる分析は、６２％ＭＳＰ、８．８％ＤＳＰ及び２９％プロブコールを含有し、水層は１８％ＭＳＰ、５７％ＤＳＰ及び０．７％プロブコールを含有することを示した。
【実施例１６】
【０１１８】
Ｅｘ−１６：テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して、Ｅｘ−６Ａから得られた有機溶液６．６５ｇを濃縮し、次いで、元の容積までヘプタンで希釈した。得られた溶液を、再度、７０℃で、１／５容量まで濃縮し、元の容積までヘプタンで希釈した。得られたスラリーを、７０℃でろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、３６％ＭＳＰ、５１％ＤＳＰ及び１１％プロブコールを示した。次いで、撹拌せずに、熱いろ液を一晩周囲温度まで冷却させた後、ろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、９１％ＭＳＰ、２．３％ＤＳＰ及び３％プロブコールを含有し、ろ液は２１％ＭＳＰ、０％ＤＳＰ及び７７％プロブコールを含有することを示した。
【実施例１７】
【０１１９】
Ｅｘ−１７Ａ：調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された５００ガロンのジャケット付反応装置に、プロブコール１５０ｋｇ（２９０ｍｏｌ）及び２２０ｋｇＴＨＦを充填した。最高温度が３７℃未満であるような速度で、この溶液に、２０℃で、ＴＨＦ中の１．４１Ｍの塩化ベンジルマグネシウム３９７ｋｇ（５６０ｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、混合物を約４０℃まで加熱し、ＴＨＦ２９８ｋｇ中のコハク酸無水物２９．５ｋｇ（２９５ｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を３０分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、６０．４％ＭＳＰ、１２．６％ＤＳＰ及び２５．４％プロブコールを示した。ＴＨＦ２９．８ｋｇ中のコハク酸２．９ｋｇ（２９．５ｍｏｌ）のさらなる分量を、１０分にわたって、反応装置に加えた。添加が完了した後、反応混合物を１５分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、６２．４％ＭＳＰ、１６．４％ＤＳＰ及び１９．７％プロブコールを示した。４０〜５０℃の温度で、１３．７重量％のＨＣｌ１６１ｋｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２５℃に冷却した。混合物を３０分間静置させ、水相２２０ｋｇを除去した（水層はｐＨ０であった。）。２０％塩水１４７ｋｇで有機層を洗浄し、水相１３７ｋｇを除去した。２０％塩水１４７ｋｇで有機層を洗浄し、水相１５４ｋｇを除去した。有機層に、２０％塩水１１３ｋｇ及び１７．０重量％ＮａＯＨ７５ｋｇを添加した。混合物を２分間静置させ、水相１００ｋｇを除去した（水層はｐＨ９．８であった。）。
【０１２０】
有機相の容量は、大気圧蒸留を介して約１／２減少し、蒸留液５３２ｋｇを頭上で除去した。ヘプタン７１９ｋｇを添加しながら蒸留を継続し、さらなる蒸留液７７７ｋｇを集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、ＴＨＦ濃度がヘプタンに比べて２重量％未満であることを示した。内部温度を７０℃より高く維持しながら、９０分にわたって、ヘプタン６１２ｇをさらに添加した。７０分にわたって、混合物を２０℃まで冷却させた後、この温度に約１時間保った。スラリーを５℃まで冷却し、水５７ｋｇを添加した。スラリーを９０分間撹拌させた。１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。湿潤ケーキの各遠心充填物を、周囲温度のヘプタン２３ｋｇで濯ぎ、合わせた母液及び濯ぎ液１０４５ｋｇを集めた。（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ計２９３ｋｇを、４つの充填物中に集めた。ＨＰＬＣによる平均湿潤ケーキ組成は、７６．６％ＭＳＰ、２１．８％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを示した。母液のＨＰＬＣ分析は、９６．８％プロブコール及び３．２％ＭＳＰを示した。
【０１２１】
Ｅｘ−１７Ｂ：調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された３００ガロンのジャケット付反応装置に、Ｅｘ−１７Ａから得られた（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ２９１ｋｇを充填した。トルエン１０４５ｋｇ中に湿潤ケーキをスラリー化し、約３０分間、７５℃まで加熱した。混合物を４５℃まで冷却し、４０分間維持した。１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０ガロンＮｕｔｓｃｈｅ圧力フィルター中でスラリーを４５℃でろ過した。調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された５００ガロンのジャケット付反応装置に、Ｎｕｔｓｃｈｅからのろ液を移した。湿潤ケーキ計４６ｋｇを、４つの充填物中に集めた。初めの３つの充填物の平均湿潤ケーキ組成は、２２．２％ＭＳＰ、７７．５％ＤＳＰ及び０．３％プロブコールを示した。湿潤ケーキの最後の充填物を、トルエン６５ｋｇで濯いだ。湿潤ケーキの最後の充填物の組成は、３．１％ＭＳＰ及び９６．９％ＤＳＰであった。合わせた濯ぎ液及びろ液は、ＨＰＬＣによって測定したところ、８７．２％ＭＳＰ及び１２．８％ＤＳＰを含有していた。
【０１２２】
３００ガロンのジャケット付き反応装置に、ろ液を戻し、４５℃まで加熱し、次いで、１〜３ミクロンのポリプロピレン布付きの３０’’直径遠心管中でろ過した。遠心管からのろ液を、５００ガロンのジャケット付き反応装置に移した。湿潤ケーキ計６６ｋｇを、２つの充填物中に集めた。湿潤ケーキの最後の充填物を、トルエン９ｋｇで濯いだ。平均湿潤ケーキ組成は、２４．７％ＭＳＰ、７５％ＤＳＰ及び０．３％プロブコールを示した。合わせた濯ぎ液及びろ液は、９５．４％ＭＳＰ、３．２％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有していた。
【０１２３】
１３．７重量％のＨＣｌ３９．９ｋｇ（１５０ｍｏｌ）及び水２３４ｋｇを添加することによって、ろ液を部分的に酸性化した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を１．５時間静置させ、水相２９６ｋｇを除去した（水層のｐＨは、７．４であった。）。有機相に、水１９０ｋｇ及びアセトン１９０ｋｇを添加した。５０℃で１時間撹拌した後、混合物を３時間静置させ、水相２４１ｋｇを除去した。有機相に、水３２５ｋｇ及びアセトン１６８ｋｇを添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を３０時間静置させ、水相３９２ｋｇを除去した。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９６．９％ＭＳＰ、１．６５％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを示した。
【０１２４】
有機相に、水３４０ｋｇを添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を２時間静置させ、水相４０３ｋｇを除去した。有機相に、水３０３ｋｇ及びアセトン４５ｋｇを添加した。５０℃で４０分間撹拌した後、混合物を７５分間静置させ、水相３５３ｋｇを除去した。有機相に、水１７９ｋｇ及び１７．０重量％ＮａＯＨ１．９ｋｇ（８ｍｏｌ）を添加した。２５℃で３５分間撹拌した後、混合物を１時間静置させ、水相１９２ｋｇを除去した。有機相に、水３４０ｋｇを添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、混合物を１時間静置させ、水相４８４ｋｇを除去した。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９８．５％ＭＳＰ、０．１５％ＤＳＰ及び１．３５％プロブコールを示した。
【０１２５】
有機相に、水５７６ｋｇ及び１７．０重量％ＮａＯＨ０．８ｋｇ（３．４ｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、混合物を２時間静置させ、水相５９７ｋｇを除去した。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９８．５％ＭＳＰ、０．１２％ＤＳＰ及び１．３６％プロブコールを示した。
【０１２６】
有機相に、水１７０ｋｇを添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、混合物を１時間静置させ、水相１４４ｋｇを除去した。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９８．５％ＭＳＰ、０．１２％ＤＳＰ及び１．３５％プロブコールであった。
【０１２７】
１３．７重量％のＨＣｌ２０ｋｇ（７５ｍｏｌ）及び水１６８ｋｇを添加することによって、有機相を酸性化した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を１時間静置させ、水相２１１ｋｇを除去した（水層のｐＨは、０．８であった。）。水１５９ｋｇで有機相を洗浄し、水相２６８ｋｇを除去した。蒸留液約６３６ｋｇが集められるまで、大気圧蒸留によって、有機相を濃縮した。ヘプタン２７２ｋｇを添加しながら蒸留を継続し、さらなる蒸留液１３５ｋｇを集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、トルエン濃度がヘプタンに比べて４０重量％未満であることを示した。温度を８０℃まで調整し、さらなるヘプタン４９９ｋｇで希釈した。
【０１２８】
混合物を５℃未満に冷却し、得られたスラリーを１２時間維持した。１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。湿潤ケーキの各遠心管充填物を、冷ヘプタン４５ｋｇで濯ぎ、５００ガロンのジャケット付き反応装置を、ヘプタン２８９ｋｇで濯いだ。合わせた母液及び濯ぎ液計１１８１ｋｇを集めた。湿潤ケーキ計１２２ｋｇを、４つの充填物中に集めた。ＨＰＬＣによる平均湿潤ケーキ組成は、９９．８％ＭＳＰ、０．１５％ＤＳＰ及び０．０３％プロブコールを示した。円錐の撹拌された乾燥機中、真空下、６０℃で８．５時間、湿潤ケーキを乾燥させて、無水ＭＳＰ７８．２ｋｇを得た。
【０１２９】
Ｅｘ−１７Ｃ：調節板、凝縮器及び後方へ湾曲した撹拌器が装着された２００ガロンのジャケット付き反応装置に、Ｅｘ−１７Ｂから得られたＭＳＰ７８．２ｋｇ及びアセトン１６４ｋｇを充填した。固体が完全に溶解されるまで、混合物を、４０℃で１時間撹拌した。調節板、凝縮器及び後方へ湾曲した撹拌器が装着された３００ガロンのジャケット付反応装置に、０．２ミクロンの研磨フィルターを通じて、溶液を移した。溶液に、水１８．２ｋｇを添加した。溶液を冷却し、約−４℃で、核形成が起こった。スラリーを、約３時間、−５℃未満に保った後、約１２分にわたって、水１５６ｋｇをさらに添加した。スラリーを２５℃まで加温し、１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。母液計２５５ｋｇを集めた。湿潤ケーキ計１２１ｋｇを、３つの充填物中に集めた。円錐の撹拌された乾燥機中、４０〜７０℃で４０時間、真空下で乾燥させて、ＭＳＰ６７．５ｋｇを得た。
【実施例１８】
【０１３０】
Ｅｘ−１８Ａ：調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された５００ガロンのジャケット付反応装置に、プロブコール１５０ｋｇ（２９０ｍｏｌ）及びＴＨＦ１８０ｋｇを充填した。最高温度が４１℃未満であるような速度で、この溶液に、２０℃で、ＴＨＦ中の１．４１Ｍの塩化ベンジルマグネシウム３９７ｋｇ（５６０ｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、混合物を約４０℃まで加熱し、ＴＨＦ３０３ｋｇ中のコハク酸無水物２９．９ｋｇ（２９９ｍｏｌ）の溶液を、３５分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を３０分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５７．３％ＭＳＰ、１２．３％ＤＳＰ及び２８．８％プロブコールを示した。４０〜５０℃の温度で、１３．７重量％のＨＣｌ１８１ｋｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。混合物を３０分間静置させ、水相２４６ｋｇを除去した（水層はｐＨ０であった。）。水２９９ｋｇで有機層を洗浄し、水相３９２ｋｇを除去した。２％塩水３３１ｋｇで有機層を洗浄し、水相４８５ｋｇを除去した。有機層に、１０％塩水４０７ｋｇ及び１７．０重量％ＮａＯＨ８４ｋｇを添加した。混合物を１２０分間静置させ、水相４２９ｋｇを除去した（水層はｐＨ１２．８であった。）。
【０１３１】
有機相の容量は、大気圧蒸留を介して約１／２減少し、蒸留液３３５ｋｇを頭上で集めた。ヘプタン４８５ｋｇを添加しながら蒸留を継続し、さらなる蒸留液５４０ｋｇを集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、ＴＨＦ濃度がヘプタンに比べて２．２重量％未満であることを示した。
【０１３２】
内部温度を７０℃より高く維持しながら、７５分にわたって、ヘプタン６１２ｋｇをさらに添加した。７０分にわたって、混合物を２０℃まで冷却させた後、約２．５時間、この温度に保った。１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。湿潤ケーキの各遠心管充填物を、周囲温度のヘプタン４５ｋｇで濯ぎ、合わせた母液及び濯ぎ液８６７ｋｇを集めた。（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ計２４３ｋｇを、３つの充填物中に集めた。ＨＰＬＣによる平均湿潤ケーキ組成は、８１．０％ＭＳＰ、１７．２％ＤＳＰ及び１．８％プロブコールを示した。母液のＨＰＬＣ分析は、９９．８％プロブコールを示した。
【０１３３】
Ｅｘ−１８Ｂ：調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された３００ガロンのジャケット付反応装置に、Ｅｘ−１８Ａから得られた（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ２４３ｋｇを充填した。酢酸エチル８６２ｋｇ中に湿潤ケーキをスラリー化し、約１５分間、７０℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、２時間維持した。１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。湿潤ケーキの各遠心充填物を、酢酸エチル２３ｋｇで濯いだ。湿潤ケーキ計５５ｋｇを、２つの充填物中に集め、ＨＰＬＣによる平均組成は、３．７％ＭＳＰ及び９６．２％ＤＳＰであった。合わせた母液及び濯ぎ液の組成は、９２．２％ＭＳＰ、１．１％ＤＳＰ及び６．７％プロブコールを示した。上昇したプロブコール濃度は、前プロセス工程由来のヘプタンろ液による、装置又は試料の何れかの汚染が原因であった。
【０１３４】
調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された５００ガロンのジャケット付き反応装置に、酢酸エチル母液及び濯ぎ液計１００３ｋｇを加えた。プロセスのこの点までに、プロブコールから得られるＭＳＰの収量を５７％と仮定すると、ろ液中のＭＳＰナトリウム塩の推定重量は１０６ｋｇ（１６６ｍｏｌ）であった。２００ｍｍＨｇでの真空蒸留によって、溶媒の約２／３を除去した。トルエン６７０ｋｇを添加しながら蒸留を継続し、蒸留液計１２９６ｋｇを集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、酢酸エチル濃度がトルエンに対して２重量％未満であることを示した。
【０１３５】
混合物を、さらなるトルエン６２１ｋｇで希釈した後、１３．７重量％のＨＣｌ４０．４ｋｇ（１５２ｍＬ）及び水１６１ｋｇを添加することによって部分的に酸性化した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を３０分間静置させ、水相２００ｋｇを除去した（水層のｐＨは、７．５であった。）。有機相に、水３０３ｋｇ及びアセトン３００ｋｇを添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を１時間静置させた。相を分離するように試みたが、反応装置から排出された物質はエマルジョンであった。集められた材料を、最初の水相とともに反応装置に再度充填した。１３．７重量％ＨＣｌ１８．０ｋｇ及び水２７ｋｇを添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を３０分間静置させ、水相４１９ｋｇを除去した（水層のｐＨは、１．１であった。）。水１７０ｋｇで有機相を洗浄し、水相２０５ｋｇを除去した。
【０１３６】
有機相に、水３１２ｋｇ、アセトン９０ｋｇ及び１７．０重量％ＮａＯＨ３．９ｋｇ（１６．６ｍｏｌ）を添加した。５０℃で１時間の撹拌後において、混合物はエマルジョンであった。１３．７重量％のＨＣｌ１４ｋｇ及び水９ｋｇを添加することによって、混合物を再度酸性化した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を３０分間静置させ、水相４１６ｋｇを除去した（水層のｐＨは、１．０であった。）。水１７０ｋｇで有機相を洗浄し、水相２０４ｋｇを除去した。
【０１３７】
有機相に、水３１２ｋｇ、アセトン９０ｋｇ及び１７．０重量％ＮａＯＨ０．９ｋｇ（３．８ｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を３０分間静置させ、水相３６２ｋｇを除去した。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９７．３％ＭＳＰ、０．６％ＤＳＰ及び２．１％プロブコールであった。
【０１３８】
有機相に、水３１２ｋｇ、アセトン４８ｋｇ及び１７．０重量％ＮａＯＨ０．５ｋｇ（２．１ｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を３０分間静置させ、水相３６６ｋｇを除去した。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９７．７％ＭＳＰ、０．２３％ＤＳＰ及び２．１％プロブコールであった。
【０１３９】
有機相に、水３０３ｋｇ及びアセトン５７ｋｇを添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を３５分間静置させ、水相３５７ｋｇを除去した。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９７．７％ＭＳＰ、０．１９％ＤＳＰ及び２．１％プロブコールであった。
【０１４０】
有機相に、水３１２ｋｇ、アセトン５７ｋｇ及び１７．０重量％ＮａＯＨ０．４ｋｇ（１．７ｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を３０分間静置させ、水相３６５ｋｇを除去した。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９７．８％ＭＳＰ、０．０６％ＤＳＰ及び２．１％プロブコールを示した。
【０１４１】
１３．７重量％のＨＣｌ１６ｋｇ（６０ｍｏｌ）及び水１６０ｋｇを添加することによって、有機相を酸性化した。２５℃で１３５分間撹拌した後、混合物を３０分間静置させ、水相２１８ｋｇを除去した（水層のｐＨは、０．７であった。）。水１５１ｋｇで有機相を洗浄し、水相１７８ｋｇを除去した。蒸留液約７５７ｋｇが集められるまで、大気圧蒸留によって、有機相を濃縮した。ヘプタン４３３ｋｇを添加しながら蒸留を継続し、さらなる蒸留液４４９ｋｇを集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、トルエン濃度がヘプタンに比べて４０重量％未満であることを示した。温度を８０℃まで調整し、さらなるヘプタン４９９ｋｇで混合物を希釈した。
【０１４２】
混合物を５℃未満に冷却し、得られたスラリーを３時間維持し、次いで、１〜３ミクロンのポリプロピレン布を用いて３０’’直径遠心管中でろ過した。湿潤ケーキの各遠心管充填物を、冷ヘプタン４５ｋｇで濯ぎ、合わせた母液及び濯ぎ液計８０８ｋｇを集めた。湿潤ケーキ計１４１ｋｇを、３つの充填物中に集めた。ＨＰＬＣによる平均湿潤ケーキ組成は、９９．８６％ＭＳＰ、０．０５４％ＤＳＰ及び０．０８％プロブコールを示した。円錐の撹拌された乾燥機中、真空下、７５℃で６時間、湿潤ケーキを乾燥させて、無水ＭＳＰ９８．７ｋｇを得た。
【０１４３】
Ｅｘ−１８Ｃ：調節板、凝縮器及び後方へ湾曲した撹拌器が装着された２００ガロンのジャケット付き反応装置に、Ｅｘ−１８Ｂから得られたＭＳＰ９８．２ｋｇ及びアセトン２０７ｋｇを充填した。固体が完全に溶解されるまで、混合物を、４０℃で１時間撹拌した。調節板、凝縮器及び後方へ湾曲した撹拌器が装着された３００ガロンのジャケット付反応装置に、０．２ミクロンの研磨フィルターを通じて、溶液を移した。溶液に、水２３ｋｇを添加した。溶液を冷却し、約−６℃で、核形成が起こった。スラリーを、約３．５時間、−５℃未満に保った後、１５分にわたって、さらなる水１９７ｋｇを添加した。スラリーを２５℃まで加温し、１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。３００ガロンのジャケット付き反応装置を、水１１３ｋｇ及びアセトン１１３ｋｇの混合物で濯いだ。母液計５８３ｋｇを集めた。湿潤ケーキ計１３８ｋｇを、３つの充填物中に集めた。円錐の撹拌された乾燥機中、６５〜７５℃で２２時間、真空下で、湿潤ケーキを乾燥させて、ＭＳＰ９０．９ｋｇを得た。
【実施例１９】
【０１４４】
Ｅｘ−１９Ａ：調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された５００ガロンのジャケット付反応装置に、プロブコール１５０ｋｇ（２９０ｍｏｌ）及びＴＨＦ１７９ｋｇを充填した。最高温度が４０℃未満であるような速度で、この溶液に、２０℃で、ＴＨＦ中の１．４１Ｍの塩化ベンジルマグネシウム３９７ｋｇ（５６０ｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、混合物を約４０℃まで加熱し、ＴＨＦ２９８ｋｇ中のコハク酸無水物２９．５ｋｇ（２９５ｍｏｌ）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を７５分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、６０．１％ＭＳＰ、１２．７％ＤＳＰ及び２５．６％プロブコールを示した。４０〜５０℃の温度で、１３．７重量％のＨＣｌ１７７ｋｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０〜２５℃に冷却した。混合物を３０分間静置させ、水相２４６ｋｇを除去した（水層はｐＨ０未満であった。）。３％塩水３０３ｋｇで有機層を洗浄し、水相３５５ｋｇを除去した。３％塩水３０３ｋｇで有機層を洗浄し、水相４２４ｋｇを除去した。有機層に、１０％塩水４０５ｋｇ及び１７．０重量％ＮａＯＨ８８ｋｇを添加した。混合物を２分間静置させ、水相４３６ｋｇを除去した（水層はｐＨ１２．８であった。）。
【０１４５】
大気圧蒸留を介して、有機相の容量を約１／２減少し、蒸留液４０８ｋｇを頭上で集めた。ヘプタン５９０ｋｇを添加しながら蒸留を継続し、さらに蒸留液６２０ｋｇを集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、ＴＨＦ濃度が混合されたヘプタンに対して２重量％未満であることを示した。
【０１４６】
内部温度を７０℃より高く維持しながら、６５分にわたって、ヘプタン６１２ｋｇをさらに添加した。７０分にわたって、混合物を２０℃まで冷却させた後、約２時間、この温度に保った。１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。湿潤ケーキの各遠心充填物を、周囲温度のヘプタン２３ｋｇ〜６８ｋｇの異なる量で濯ぎ、合わせた母液及び濯ぎ液９１７ｋｇを集めた。（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ計２３３ｋｇを、４つの充填物中に集めた。ＨＰＬＣによる平均湿潤ケーキ組成は、８１．６％ＭＳＰ、１７．０％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを示した。母液のＨＰＬＣ分析は、９９．８％プロブコールを示した。
【０１４７】
Ｅｘ−１９Ｂ：調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された３００ガロンのジャケット付反応装置に、Ｅｘ−１９Ａから得られた（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ２２８ｋｇを充填した。酢酸エチル８６３ｋｇ中に湿潤ケーキをスラリー化し、約２０分間、７０℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、２時間維持した。１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。湿潤ケーキの各遠心充填物を、酢酸エチル２３ｋｇで濯いだ。湿潤ケーキ計５５ｋｇを、２つの充填物中に集め、ＨＰＬＣによる平均組成は、３．７％ＭＳＰ及び９６．３％ＤＳＰであった。合わせた母液及び濯ぎ液の組成は、９７．５％ＭＳＰ、１．０％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールであった。
【０１４８】
調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された５００ガロンのジャケット付き反応装置に、酢酸エチル母液及び濯ぎ液計１０１６ｋｇを加えた。プロセスのこの点までに、プロブコールから得られるＭＳＰの収量を５８％と仮定すると、ろ液中のＭＳＰナトリウム塩の推定重量は１０８ｋｇ（１６８ｍｏｌ）であった。２００ｍｍＨｇでの真空蒸留によって、溶媒の約２／３を除去した。トルエン６７０ｋｇを添加しながら蒸留を継続し、蒸留液計１２６５ｋｇを集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、酢酸エチル濃度がトルエンに対して２重量％未満であることを示した。
【０１４９】
混合物を、さらなるトルエン６２１ｋｇで希釈し、温度を５０℃まで調整した。１３．７重量％のＨＣｌ６６ｋｇ（２４８ｍｏｌ）及び水１１９ｋｇを添加することによって、トルエン溶液を完全に酸性化した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を３０分間静置させ、水相１９０ｋｇを除去した（水層のｐＨは、０．６であった。）。水１８１ｋｇで有機層を洗浄し、水相１８５ｋｇを除去した。
【０１５０】
水３１２ｋｇ及びアセトン２４０ｋｇを有機相に添加した後、混合物を５０℃まで加熱し、１７．０重量％ＮａＯＨ２．２ｋｇを添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を１時間静置させ、水相３４９ｋｇを除去した（水層のｐＨは、７．５であった。）。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９８．２％ＭＳＰ、０．３％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを示した。水相の組成は、１０％ＭＳＰ及び９０％ＤＳＰであった。
【０１５１】
有機相に、さらなる水３０３ｋｇ及びアセトン５７ｋｇを添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を１時間静置させ、水相３５０ｋｇを除去した。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９８．４％ＭＳＰ、０．０７％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールであった。
【０１５２】
１３．７重量％のＨＣｌ１４ｋｇ及び水１４２ｋｇを添加することによって、有機相を酸性化した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を３０分間静置させ、水相１８８ｋｇを除去した（水層のｐＨは、０．６であった。）。水１５２ｋｇで有機層を洗浄し、水相１７６ｋｇを除去した。蒸留液約８０４ｋｇが集められるまで、大気圧蒸留によって、有機相を濃縮した。
【０１５３】
ヘプタン４０８ｋｇを添加しながら蒸留を継続し、さらなる蒸留液４６４ｋｇを集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、トルエン濃度がヘプタンに比べて４０重量％未満であることを示した。温度を８０℃になるように調整し、さらなるヘプタン４９９ｋｇで希釈した。
【０１５４】
混合物を５℃未満に冷却し、得られたスラリーを１時間維持した。１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。湿潤ケーキの各遠心充填物を、冷ヘプタン４５ｋｇで濯ぎ、合わせた母液及び濯ぎ液７９６ｋｇを集めた。湿潤ケーキ計１４６ｋｇを、４つの充填物中に集めた。ＨＰＬＣによる平均湿潤ケーキ組成は、９９．８９％ＭＳＰ、０．０７５％ＤＳＰ及び０．０４％プロブコールを示した。円錐の撹拌された乾燥機中、真空下、７５℃で１２．５時間、湿潤ケーキを乾燥させて、無水ＭＳＰ１０３．８ｋｇを得た。
【０１５５】
Ｅｘ−１９Ｃ：調節板、凝縮器及び後方へ湾曲した撹拌器が装着された２００ガロンのジャケット付き反応装置に、Ｅｘ−１９Ｂから得られたＭＳＰ１０１．３ｋｇ及びアセトン２１４ｋｇを充填した。固体が完全に溶解されるまで、混合物を、４０℃で１時間撹拌した。調節板、凝縮器及び後方へ湾曲した撹拌器が装着された３００ガロンのジャケット付反応装置に、０．２ミクロンの研磨フィルターを通じて、溶液を移した。溶液に、水２４ｋｇを添加した。溶液を冷却し、約−６℃で、核形成が起こった。スラリーを、約３時間、−５℃未満に保った後、１５分にわたって、水２０４ｋｇをさらに添加した。スラリーを２５℃まで加温し、１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でろ過した。３００ガロンのジャケット付き反応装置を、水１１３ｋｇ及びアセトン１１３ｋｇの混合物で濯いだ。母液計５９７ｋｇを集めた。湿潤ケーキ計１５４ｋｇを、３つの充填物中に集めた。円錐の撹拌された乾燥機中、真空下、７５℃で２６時間、湿潤ケーキを乾燥させて、ＭＳＰ１０３．８ｋｇを得た。
【実施例２０】
【０１５６】
Ｅｘ−２０Ａ：調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された５００ガロンのジャケット付反応装置に、プロブコール１５０ｋｇ（２９０ｍｏｌ）及びＴＨＦ１７９ｋｇを充填した。最高温度が４１℃未満であるような速度で、この溶液に、２０℃で、ＴＨＦ中の１．４１Ｍの塩化ベンジルマグネシウム３９７ｋｇ（５６０ｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、混合物を約４０℃まで加熱し、ＴＨＦ２９８ｋｇ中のコハク酸無水物２９．５ｋｇ（２９５ｍｏｌ）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃に保った。添加が完了した後、反応混合物を１００分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、６１．２％ＭＳＰ、１３．４％ＤＳＰ及び２３．９％プロブコールを示した。
【０１５７】
４０〜５０℃の温度で、１３．７重量％のＨＣｌ１８０ｋｇを添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２５℃に冷却した。混合物を３０分間静置させ、水相２４５ｋｇを除去した（水層はｐＨ０であった。）。３％塩水３０３ｋｇで有機層を洗浄し、水相３５７ｋｇを除去した。３％塩水３０３ｋｇで有機層を洗浄し、水相４２２ｋｇを除去した。有機層に、１０％塩水４０５ｋｇ及び１７．０重量％ＮａＯＨ９０ｋｇを添加した。混合物を２時間静置させ、水相４２２ｋｇを除去した（水層はｐＨ１２．９であった。）。
【０１５８】
大気圧蒸留を介して、有機相の容量を約１／２減少させ、蒸留液４２９ｋｇを頭上で集めた。ヘプタン５００ｋｇを添加しながら蒸留を継続し、さらに蒸留液５２６ｋｇを集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、ＴＨＦ濃度がヘプタンに対して４重量％未満であることを示した。内部温度を７０℃より高く維持しながら、８０分にわたって、ヘプタン６１２ｇをさらに添加した。７０分にわたって、混合物を２０℃まで冷却させた後、約２時間、この温度に保った。１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。
【０１５９】
ろ過が不良であったため、単離された湿潤ケーキ及び母液を、５００ガロンのジャケット付き反応装置中に再度合わせた。大気圧蒸留を介してスラリーを濃縮し、蒸留液３４５ｋｇを頭上で集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、ＴＨＦ濃度がヘプタンに比べて０．５重量％未満であることを示した。内部温度を７０℃より高く維持しながら、１５分にわたって、ヘプタン２１６ｇをさらに添加した。７０分にわたって、混合物を２０℃まで冷却させた後、約３．５時間、この温度に保った。１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。湿潤ケーキの各遠心充填物を、周囲温度のヘプタン２３ｋｇ〜４５ｋｇの異なる量で濯ぎ、合わせた母液及び濯ぎ液８３３ｋｇを集めた。（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ計２２１ｋｇを、３つの充填物中に集めた。ＨＰＬＣによる平均湿潤ケーキ組成は、８１．２％ＭＳＰ、１７．８％ＤＳＰ及び０．９％プロブコールを示した。母液のＨＰＬＣ分析は、９９．８％プロブコール及び０．０５％ＭＳＰを示した。
【０１６０】
Ｅｘ−２０Ｂ：調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された３００ガロンのジャケット付反応装置に、Ｅｘ−２０Ａから得られた（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ２１８ｋｇを充填した。酢酸エチル８６２ｋｇ中に湿潤ケーキをスラリー化し、約２０分間、７５℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、２時間維持した。１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。湿潤ケーキの各遠心充填物を、酢酸エチル２３ｋｇで濯いだ。湿潤ケーキ計６２ｋｇを、３つの充填物中に集め、ＨＰＬＣによる平均組成は、１０％ＭＳＰ及び９０％ＤＳＰであった。合わせた母液及び濯ぎ液の組成は、９６．６％ＭＳＰ、１．１％ＤＳＰ及び２．３％プロブコールであった。上昇したプロブコール濃度は、前プロセス工程由来のヘプタンろ液による、装置又は試料の何れかの汚染が原因であった。
【０１６１】
調節板、凝縮器及び傾斜刃タービン撹拌器が装着された５００ガロンのジャケット付き反応装置に、酢酸エチル母液及び濯ぎ液計９７０ｋｇを加えた。プロセスのこの点までに、プロブコールから得られるＭＳＰの収量を５８％と仮定すると、ろ液中のＭＳＰナトリウム塩の推定重量は１０８ｋｇ（１６８ｍｏｌ）であった。２００ｍｍＨｇでの真空蒸留によって、溶媒の約２／３を除去した。トルエン７６７ｋｇを添加しながら蒸留を継続し、蒸留液計１４２７ｋｇを集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、酢酸エチル濃度がトルエンに対して２重量％未満であることを示した。
【０１６２】
混合物を、さらなるトルエン６２１ｋｇで希釈した後、１３．７重量％のＨＣｌ６６ｋｇ（２４８ｍＬ）及び水１１８ｋｇを添加することによって完全に酸性化した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を３０分間静置させ、水相１８８ｋｇを除去した（水層のｐＨは、０．９であった。）。水１８１ｋｇで有機層を洗浄し、水相１８２ｋｇを除去した。
【０１６３】
水３１２ｋｇ及びアセトン２３９ｋｇを有機相に添加した後、混合物を５０℃まで加熱し、１７．０重量％ＮａＯＨ２．４ｋｇ（１０ｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を１時間静置させ、水相３４７ｋｇを除去した。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９９．６％ＭＳＰ及び０．３％ＤＳＰであった。水相の組成は、２７．３％ＭＳＰ及び７０．１％ＤＳＰであった。水３１２ｋｇ及びアセトン５７ｋｇを有機相に添加した後、混合物を５０℃まで加熱し、１７．０重量％ＮａＯＨ０．４ｋｇ（１．７ｍｏｌ）を添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を３０時間静置させ、水相２７７ｋｇを除去した。集めた水相の重量は、不完全な相分離のために、予想より低かった。反応装置撹拌器を再度開始すると、残存する混合物はエマルジョンを形成した。ＨＰＬＣによるエマルジョンの組成は、９８．４％ＭＳＰ、０．１０％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを示した。
【０１６４】
１３．７重量％のＨＣｌ１１ｋｇ（４１ｍｏｌ）及び水１６０ｋｇを添加することによって、有機相（エマルジョン）を酸性化した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を３０分間静置させ、水相３７８ｋｇを除去した（水層のｐＨは、１．０であった。）。残存する有機相の組成は、９８．６％ＭＳＰ、０．０６％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを示した。
【０１６５】
水１５１ｋｇで有機層を洗浄し、水相１７３ｋｇを除去した。蒸留液約７６６ｋｇが集められるまで、大気圧蒸留によって、有機相を濃縮した。ヘプタン４３１ｋｇを添加しながら蒸留を継続し、さらに蒸留液４４２ｋｇを集めた。蒸留の終了時のＧＣ分析は、トルエン濃度がヘプタンに比べて４０重量％未満であることを示した。温度を８０℃になるように調整し、さらなるヘプタン４９９ｋｇで混合物を希釈した。
【０１６６】
混合物を５℃未満に冷却し、得られたスラリーを１時間維持し、次いで、１〜３ミクロンのポリプロピレン布を用いて３０’’直径遠心管中でろ過した。湿潤ケーキの各遠心充填物を、冷ヘプタン４５ｋｇで濯ぎ、合わせた母液及び濯ぎ液計８０５ｋｇを集めた。湿潤ケーキ計１４２ｋｇを、３つの充填物中に集めた。ＨＰＬＣによる平均湿潤ケーキ組成は、９９．８６％ＭＳＰ、０．０９％ＤＳＰ及び０．０５％プロブコールを示した。円錐の撹拌された乾燥機中、真空下、７５℃で１２．５時間、湿潤ケーキを乾燥させて、無水ＭＳＰ８９．３ｋｇを得た。
【０１６７】
Ｅｘ−２０Ｃ：調節板、凝縮器及び後方へ湾曲した撹拌器が装着された２００ガロンのジャケット付き反応装置に、Ｅｘ−２０Ｂから得られたＭＳＰ８９．１ｋｇ及びアセトン１８７ｋｇを充填した。固体が完全に溶解されるまで、混合物を、４０℃で１時間撹拌した。調節板、凝縮器及び後方へ湾曲した撹拌器が装着された３００ガロンのジャケット付反応装置に、０．２ミクロンの研磨フィルターを通じて、溶液を移した。溶液に、水２１ｋｇを添加した。溶液を冷却し、約−６℃で、核形成が起こった。スラリーを、約３時間、−５℃未満に保った後、約１５分にわたって、水１７９ｋｇをさらに添加した。スラリーを２５℃まで加温し、１〜３ミクロンのポリプロピレンろ布付きの３０’’直径の遠心管中でスラリーをろ過した。３００ガロンのジャケット付き反応装置を、水１１３ｋｇ及びアセトン１１３ｋｇの混合物で濯いだ。母液計５３４ｋｇを集めた。湿潤ケーキ計１３２ｋｇを、３つの充填物中に集めた。円錐の撹拌された乾燥機中、真空下、７５℃で２６時間、湿潤ケーキを乾燥させて、無水ＭＳＰ８３．１ｋｇを得た。
【実施例２１】
【０１６８】
Ｅｘ−２１：凝縮器、機械式撹拌器、滴下漏斗及びＮ２吹込器が装着された５００ｍＬのまっすぐな壁のジャケット付反応装置に、プロブコール４０．１ｇ（７７．６ｍｏｌ）及びＴＨＦ５２．９ｇを充填した。最高温度が４３℃未満であるような速度で、この溶液に、ＴＨＦ中の１．６Ｍの塩化ベンジルマグネシウム９２．１ｇ（１４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を約４０℃になるように調整し、ＴＨＦ７９．９ｇ中のコハク酸無水物８．２ｇ（８１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を１５分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５６．９％ＭＳＰ、１４．０％ＤＳＰ及び２８．４％プロブコールを示した。
【０１６９】
４０〜５０℃の温度で、４ＮＨＣｌ３７．８ｇ（１４２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、混合物を２０℃まで冷却し、相を分離した（水層のｐＨは０〜１であった。）２０％塩水４５．４ｇで、有機層を洗浄した。有機層に、２０％塩水３５．７ｇ及び５ＮＮａＯＨ７１８．５ｇ（７８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌し、層を分離した（水層ｐＨは１１であった。）。
【０１７０】
蒸留液約１０６ｍＬが集められるまで（反応装置温度は７２℃であった。）、大気圧での蒸留によって、有機層を濃縮した。ヘプタン１６０ｍＬを添加しながら蒸留を継続し、さらなる蒸留液１５０ｍＬを集めた（反応装置の最終温度は８３℃であった。）。反応装置の温度を７５℃より高く維持しながら、１０分にわたって、ヘプタン２４０ｍＬをさらに添加した。約１時間にわたって、スラリーを２０℃まで冷却させた後、約５０分間、この温度に保った。スラリーをろ過し、ヘプタン１０６．２ｇで湿潤ケーキを洗浄した。（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ計６６．６ｇを集め、ＨＰＬＣによる組成は、７９．１％ＭＳＰ、２０．１％ＤＳＰ及び０．８％プロブコールであった。ろ液のＨＰＬＣ分析は、２．２％プロブコール及び９７．４％プロブコールを示した。
【実施例２２】
【０１７１】
Ｅｘ−２２：凝縮器、機械式撹拌器、滴下漏斗及びＮ２吹込器が装着された５００ｍＬの丸底フラスコに、プロブコール４０．４ｇ（７７．４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ６０ｍＬを充填した。最高温度が４３℃未満であるような速度で、この溶液に、ＴＨＦ中の１．４１Ｍ塩化ベンジルマグネシウム１０８ｍＬ（１５２．３ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を約４０℃になるように調整し、ＴＨＦ９５ｍＬ中のコハク酸無水物８．１ｇ（８０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、３９〜４１℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を１５分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、６１．３％ＭＳＰ、１２．２％ＤＳＰ及び２５．３％プロブコールを示した。
【０１７２】
３７〜４４℃の温度で、４ＮＨＣｌ４８．０ｇ（１８０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、混合物を２０℃まで冷却し、相を分離した（水層のｐＨは０〜１であった。）。水８０ｍＬで、有機層を２回洗浄した。有機層に、１０％塩水１００ｍＬ及び５ＮＮａＯＨ２５．７ｇ（１０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌し、層を分離した（水層ｐＨは１３であった。）。
蒸留液約１０３ｍＬが集められるまで（反応装置温度は７０℃であった。）、大気圧での蒸留によって、有機層を濃縮した。ヘプタン１６０ｍＬを添加しながら蒸留を継続し、さらなる蒸留液１５７ｍＬを集めた（反応装置の最終温度は７５℃であった。）。反応装置の温度を７０〜７５℃に維持しながら、ヘプタン２４０ｍＬをさらに添加した。約１時間にわたって、スラリーを２５℃まで冷却させ、１６時間、この温度に保った。スラリーをろ過し、ヘプタン１２０ｍＬで湿潤ケーキを洗浄した。（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ計７５．１ｇを集め、ＨＰＬＣによる組成は、８２．９％ＭＳＰ、１６．３％ＤＳＰ及び０．８％プロブコールであった。ＨＰＬＣのろ液分析は、＞９９，９％プロブコールを示した。
【実施例２３】
【０１７３】
Ｅｘ−２３Ａ：凝縮器、機械式撹拌器、添加漏斗及びＮ２吹込器が装着された５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｅｘ−２２と同様の様式で得られた（水及びヘプタンで湿った）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ５２．５ｇを充填した。ＨＰＬＣによる湿潤ケーキ組成は、７７．９％ＭＳＰ、２０．５％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを示した。トルエン３００ｍＬ中に湿潤ケーキをスラリー化し、約１５分間、８０℃まで加熱した。水１ｍＬをスラリーに添加した後、混合物を２５℃まで冷却させ、２時間維持した。スラリーをろ過し、トルエン６０ｍＬで湿潤ケーキを洗浄した。ＨＰＬＣによる湿潤ケーキの組成は、１．３％ＭＳＰ及び９８．６％ＤＳＰを示した。合わせたろ液及び濯ぎ液の組成は、９６．８％ＭＳＰ、１．１％ＤＳＰ及び２．１％プロブコールを示した。
【０１７４】
Ｅｘ−２３Ｂ：凝縮器、機械式撹拌器、滴下漏斗及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの丸底フラスコに、Ｅｘ−２３Ａから得られたトルエンのろ液３１７．６ｇを充填した。この溶液に、水７５．０ｇ及び１ＮＨＣｌ３２．０ｇを添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した（水層のｐＨは８であった。）。水１０１ｇで、有機相を洗浄した。
【０１７５】
水９９．８ｇ及びアセトン１００．０ｇを有機相に添加した後、混合物を５０℃まで加熱し、１０分間撹拌した。層を分離した。水相の組成は、１４．１％ＭＳＰ及び８４．８％ＤＳＰであった。残存する有機相の組成は、９７．４％ＭＳＰ、０．２％ＤＳＰ及び２．１％プロブコールを示した。水１００．１ｇ及びアセトン１０．０ｇを有機相に添加した後、混合物を５０℃まで加熱し、１０分間撹拌した。層を分離した。水相の組成は、３０．１％ＭＳＰ及び６６．５％ＤＳＰであった。残存する有機相の組成は、９７．６％ＭＳＰ、０．０３％ＤＳＰ及び２．２％プロブコールであった。有機相を２５℃まで冷却した後、１ＮＨＣｌ１９ｍＬを添加することによって酸性化した。１５分間の撹拌後、層を分離した。水２０ｍＬで、有機相を洗浄した。ＨＰＬＣによる残存する有機相の組成は、９７．８％ＭＳＰ、０．０２％ＤＳＰ及び２．１％プロブコールを示した。
【０１７６】
蒸留液約３１１ｍＬが集められるまで、大気圧蒸留によって、有機相を濃縮した。ヘプタン３０ｍＬを添加しながら蒸留を継続し、さらなる蒸留液２６ｍＬを集めた。温度を８５℃より高く維持しながら、ヘプタン２２０ｍＬをさらに添加した。混合物を２５℃まで冷却し、核形成を約４８℃で観察した。３０分にわたって、スラリーを３℃未満に冷却し、１時間維持した。スラリーをろ過し、冷ヘプタン６０ｍＬで湿潤ケーキを洗浄した。真空オーブン中、５５℃で一晩、湿潤ケーキを乾燥させ、ＨＰＬＣによる分析は、９９．９％、０．０３％ＤＳＰ及び０．０９％プロブコールを示した。
【実施例２４】
【０１７７】
Ｅｘ−２４：凝縮器、機械式撹拌器、添加漏斗及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｅｘ−２２と同様の様式で得られた（水及びヘプタンで湿った）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ２６ｇを充填した。ＨＰＬＣによる平均湿潤ケーキ組成は、８３．５％ＭＳＰ、１６．２％ＤＳＰ及び０．３％プロブコールを示した。酢酸エチル８０．７ｇ中に湿潤ケーキをスラリー化し、約３０分間、７０℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、３０分間維持した。スラリーをろ過した。湿潤ケーキを濯いだ。ＨＰＬＣによる湿潤ケーキの組成は、２０．７％ＭＳＰ及び７９．３％ＤＳＰを示した。ろ液の組成は、９９．０％ＭＳＰ、０．８％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールを示した。
【実施例２５】
【０１７８】
Ｅｘ−２５Ａ：ＭＳＰナトリウム塩を含有するトルエンろ液の試料（Ｅｘ−２３Ａと同様の様式で得られた。）を、回転式蒸発機で濃縮し、得られた固体を、真空オーブン中、５０℃で乾燥させた。乾燥されたＭＳＰナトリウム塩のＨＰＣＬ分析は、９８．２％ＭＳＰ、０．８％ＤＳＰ及び１％プロブコールを示した。
【０１７９】
Ｅｘ−２５Ｂ：Ｅｘ−２５Ａから得られたＭＳＰナトリウム塩０．６０７２ｇ、トルエン６．４３ｇ、水１．８１ｇ及び１ＮＨＣｌ０．５６ｇを、２０ｍＬのバイアルに添加した。混合物を２０分間撹拌し、層を分離した（水層のｐＨは８であった。）。水２．０３ｇで、有機相を洗浄した。層は明瞭に分離せず、水０．９３ｇを集めたに過ぎなかった。有機相に、水１．０ｇ及び１．９９ｇアセトンを添加した。混合物を５５℃で撹拌し、次いで、静置させた。層は、明瞭に分離しなかった。ＨＰＬＣ分析は、水相が４４．７％ＭＳＰ及び５４．４％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例２６】
【０１８０】
Ｅｘ−２６：Ｅｘ−２５Ａから得られたＭＳＰナトリウム塩０．５９１９ｇ、トルエン６．３０ｇ、水１．６５ｇ及び１ＮＨＣｌ０．６６ｇを、２０ｍＬのバイアルに添加した。混合物を２０分間撹拌し、層を分離した（水層のｐＨは８であった。）。水２．０１ｇで、有機相を洗浄した。層は、明瞭に分離した。有機相に、水２．０５ｇ及びアセトン１．９９ｇを添加した。混合物を２５℃で撹拌し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、水相が７４．０％ＭＳＰ及び２５．０％ＤＳＰを含有することを示した。混合物を５５℃まで加温し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、水相が２８．６％ＭＳＰ及び７０．４％ＤＳＰを含有することを示した。層を分離せずに、さらなるアセトン１．５ｇを添加した。２５℃での水相の分析は、６８．８％ＭＳＰ及び３０．２％ＤＳＰを示した。５０℃での水相の分析は、２９．０％ＭＳＰ及び７０．０％ＤＳＰをを示した。有機相の分析は、９８．８％ＭＳＰ、０．９％ＤＳＰ及び１．０％プロブコールを示した。層を分離し、水２．０ｇを有機相に添加した。周囲温度で混合物を撹拌した後、有機相は、９９．０％ＭＳＰ、０．０３％ＤＳＰ及び１．０％プロブコールを含有した。
【実施例２７】
【０１８１】
Ｅｘ−２７：Ｅｘ−２５Ａから得られたＭＳＰナトリウム塩０．５９８３ｇ、トルエン６．３７ｇ、水１．５８ｇ及び１ＮＨＣｌ０．７４ｇを、２０ｍＬのバイアルに添加した。混合物を２０分間撹拌し、層を分離した（水層のｐＨは７であった。）。水２．０１ｇで、有機相を洗浄した。層は、明瞭に分離した。有機相に、水２．０２ｇ及びアセトン２．００ｇを添加した。混合物を２５℃まで撹拌し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、水相が９０．２％ＭＳＰ及び８．９％ＤＳＰを含有することを示した。混合物を５５℃まで加熱し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、水相が８０．２％ＭＳＰ及び１８．７％ＤＳＰを含有することを示した。層を分離せずに、さらなるアセトン１．５ｇを添加した。２５℃での水相の分析は、７５．２％ＭＳＰ及び２３．３％ＤＳＰを示した。
【実施例２８】
【０１８２】
Ｅｘ−２８：Ｅｘ−２５Ａから得られたＭＳＰナトリウム塩０．５９５０ｇ、トルエン６．３５ｇ、水１．４７ｇ及び１ＮＨＣｌ０．８５ｇ。混合物を２０分間撹拌し、層を分離した（水層のｐＨは６であった。）。水２．１５ｇで、有機相を洗浄した。層は、明瞭に分離した。有機相に、水１．９９ｇ及びアセトン２．００ｇを添加した。混合物を２５℃まで撹拌し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、水相が１００％ＭＳＰを含有することを示した。混合物を５５℃まで加熱し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、水相が１００％ＭＳＰを含有することを示した。
【実施例２９】
【０１８３】
Ｅｘ−２９Ａ：Ｅｘ−２３と同様の様式で得られたＭＳＰナトリウム塩を含有する酢酸エチルのろ液３８５ｇを、５００ｍＬの丸底フラスコに添加した。ＨＰＬＣによる組成は、９７．９％ＭＳＰ、１．１％ＤＳＰ及び１．０％プロブコールであった。ろ液は、遊離酸を基礎として、約１１重量％ＭＳＰ（６８．６ｍｍｏｌ）を含有した。４ＮＨＣｌ１７．６ｍＬ（７０．４ｍｍｏｌ）及び水５０ｍＬを添加することによって、ろ液を酸性化した。水層のｐＨは、通常、１〜２であった。水層を除去し、水７５ｍＬで有機相を洗浄した。蒸留液２８４ｇが集められるまで、大気圧蒸留によって、酸性化された酢酸エチル有機相を濃縮した。ヘプタン２５０ｍＬを添加しながら蒸留を継続し、さらなる蒸留液２５０ｍＬを集めた。反応装置の最終温度は、９４℃であった。さらなるヘプタン３１０ｍＬを添加し、混合物を５０℃まで冷却した。幾つかの固体が、溶液から沈殿した。混合物にアセトン１２０ｍＬを添加することによって、全ての固体を溶解した。
【０１８４】
Ｅｘ−２９Ｂ：Ｅｘ−２９Ａから得られたヘプタン／アセトン溶液１１４ｇを、２５０ｍＬの丸底フラスコを加えた。溶液は、ＨＰＬＣアッセイに基づき、ＭＳＰ１０．８ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を含有した。５０℃で溶液を撹拌しながら、０．５％塩水３０ｇ及び１ＮＮａＯＨ１．６７５ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．７％ＭＳＰ及び０．３％ＤＳＰを含有し、水層は３３％ＭＳＰ及び６７％ＤＳＰを含有していた。層は明瞭に分離し、水層のｐＨは８であった。
【０１８５】
水層（３７．７ｇ）を除去した後、さらなるアセトン８．７ｇを、残存する有機相に添加した。溶液を５０℃で撹拌しながら、０．５％塩水２９ｇを添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．９３％ＭＳＰ及び０．０７％ＤＳＰを含有し、水層は５２％ＭＳＰ及び４８％ＤＳＰを含有することを示した。
【０１８６】
水層（３６．２ｇ）を除去した後、さらなるアセトン８．８ｇを、残存する有機相に添加した。撹拌された溶液のＨＰＬＣによる分析は、９９．１％ＭＳＰ、０．１％ＤＳＰ及び０．８％プロブコールを示した。４ＮＨＣｌ１．０ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）及び水１５ｍＬを添加することによって、ろ液を酸性化した。水層のｐＨは、１〜２であった。水層（１９．９ｇ）を除去した後、さらなるアセトン４ｇ及び水１５．５ｇを、残存する有機相に添加した。撹拌及び静置後、水相を除去し（２０．０ｇ）、さらなるアセトン４ｇを、残存する有機相に添加した。
【実施例３０】
【０１８７】
Ｅｘ−３０：（Ｅｘ−２３Ａと同様の様式で得られた）ＭＳＰナトリウム塩を含有するトルエンろ液の試料２９．２ｇを、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。ＨＰＬＣによるろ液の組成は、９５．７％ＭＳＰ、１．６％ＤＳＰ及び２．７％プロブコールを示した。ＨＰＬＣアッセイに基づくと、ろ液は、遊離酸を基礎として、６．７５％ＭＳＰ（３．１９ｍｍｏｌ）を含有した。水７．１ｇ及び１ＮＨＣｌ２．９ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）を添加することによって、ろ液を部分的に酸性化した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、相を分離した。有機相に、水４．４ｇ及びアセトン４．４ｇを添加した。５０℃で１５分間、混合物を撹拌し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９６．７％ＭＳＰ、０．５％ＤＳＰ及び２．９％プロブコールを含有し、水層は１７．９％ＭＳＰ及び８１．０％ＤＳＰを含有することを示した。
【０１８８】
層を分離せずに、さらなるアセトン４．４ｇを添加した。混合物を５０℃で撹拌し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、水層が１７．２％ＭＳＰ及び８２．０％ＤＳＰを含有することを示した。層を分離せずに、さらなるアセトン４．３ｇを添加した。混合物を５０℃で撹拌し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９６．９％ＭＳＰ、０．２％ＤＳＰ及び２．９％プロブコールを含有し、水層は１３．３％ＭＳＰ及び８５．７％ＤＳＰを含有していた。
【０１８９】
水層を除去した後、水４．４ｇを、残存する有機層に添加した。混合物を５０℃で撹拌し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．１％ＭＳＰ、０．０１％ＤＳＰ及び２．９％プロブコールを含有することを示した。層を分離せずに、さらなるアセトン２．０ｇを添加した。混合物を５０℃で撹拌し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．１％ＭＳＰ、０．０３％ＤＳＰ及び２．９％プロブコールを含有することを示した。
【実施例３１】
【０１９０】
Ｅｘ−３１：（Ｅｘ−２３Ａと同様の様式で得られた）ＭＳＰナトリウム塩を含有するトルエンろ液の試料２０．８ｇを、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。ＨＰＬＣによるろ液の組成は、９５．９％ＭＳＰ、１．３％ＤＳＰ及び２．８％プロブコールであった。ＨＰＬＣアッセイに基づくと、ろ液は、遊離酸を基礎として、７．１８％ＭＳＰ（．４２ｍｍｏｌ）を含有した。水５．５ｇ及び１ＮＨＣｌ２．２ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を添加することによって、ろ液を部分的に酸性化した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、層を静置させた。水層のｐＨは、０〜１であった。水層を除去せずに、混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで、静置させた。水層のｐＨは、７〜８であった。水層を除去し、水３．３ｇ及びアセトン３．３ｇを、有機層に添加した。混合物を５０℃で撹拌し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９６．８％ＭＳＰ、０．３％ＤＳＰ及び２．８％プロブコールを含有し、水層は４６．３％ＭＳＰ及び５２．８％ＤＳＰを含有していた。
【０１９１】
水層を除去し、水３．３ｇ及びアセトン０．６ｇを、残存する有機層に添加した。混合物を５０℃で撹拌し、静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．１％ＭＳＰ、０．０２％ＤＳＰ及び２．８％プロブコールを含有することを示した。
【実施例３２】
【０１９２】
Ｅｘ−３２：（Ｅｘ−２３Ａと同様の様式で得られた）ＭＳＰナトリウム塩を含有するトルエンろ液の試料４．５３４ｇを、２０ｍＬのバイアルに添加した。ＨＰＬＣによるろ液の組成は、９９．４％ＭＳＰ、０．５％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールであった。ＨＰＬＣアッセイに基づくと、ろ液は、遊離酸を基礎として、１６．２％ＭＳＰ（１．１９ｍｍｏｌＭＳＰ）を含有した。次いで、トルエン２．８ｇ、水１．１１ｇ及び１ＮＨＣｌ０．８４９ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した（水層のｐＨは８−９であった。）。有機相に、水１．５２ｇ及びアセトン１．４７ｇを添加した。混合物を２５℃で撹拌し、次いで、静置させた。層は、極めてゆっくり分離した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．６％ＭＳＰ、０．３％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールを含有し、水層が９１．３％ＭＳＰ及び８．７％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例３３】
【０１９３】
Ｅｘ−３３：（Ｅｘ−２３Ａと同様の様式で得られた）ＭＳＰナトリウム塩を含有するトルエンろ液４．９５８９ｇを、２０ｍＬのバイアルに添加した。ＨＰＬＣによるろ液の組成は、９９．４％ＭＳＰ、０．５％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールであった。ＨＰＬＣアッセイに基づくと、ろ液は、遊離酸を基礎として、１６．２％ＭＳＰ（１．３０ｍｍｏｌＭＳＰ）を含有した。次いで、トルエン３．０ｇ、水１．００ｇ及び１ＮＨＣｌ１．０５７ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した（水層のｐＨは８であった。）。有機相に、水１．８０ｇ及びアセトン１．５８ｇを添加した。混合物を２５℃で撹拌し、次いで、静置させた。層は、極めてゆっくり分離した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．７％ＭＳＰ、０．２５％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールを含有し、水層が９１．２％ＭＳＰ及び８．８％ＤＳＰを含有していた。
【実施例３４】
【０１９４】
Ｅｘ−３４：（Ｅｘ−２３Ａと同様の様式で得られた）ＭＳＰナトリウム塩を含有するトルエンろ液の試料４．８５４０ｇを、２０ｍＬのバイアルに添加した。ＨＰＬＣによるろ液の組成は、９９．４％ＭＳＰ、０．５％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールであった。ＨＰＬＣアッセイに基づくと、ろ液は、遊離酸を基礎として、１６．２重量％ＭＳＰ（１．２７ｍｍｏｌＭＳＰ）を含有した。次いで、トルエン３．０ｇ、水１．００ｇ及び１ＮＨＣｌ１．１６１ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した（水層のｐＨは７〜８であった。）。有機相に、水１．６０ｇ及びアセトン１．６ｇを添加した。混合物を２５℃で撹拌し、次いで、静置させた。層は、明瞭に分離した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．６％ＭＳＰ、０．３％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールを含有し、水層は２７．７％ＭＳＰ及び７２．３％ＤＳＰを含有することを示した。水層を除去し、水１．６ｇ及びアセトン０．２８ｇを、残存する有機層に添加した。混合物を２５℃で撹拌し、次いで、静置させた。層は、明瞭に分離した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．８％ＭＳＰ、０．１％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールを含有することを示した。
【実施例３５】
【０１９５】
Ｅｘ−３５：（Ｅｘ−２３Ａと同様の様式で得られた）ＭＳＰナトリウム塩を含有するトルエンろ液４．７７２８ｇを、２０ｍＬのバイアルに添加した。ＨＰＬＣによるろ液の組成は、９９．４％ＭＳＰ、０．５％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールであった。ＨＰＬＣアッセイに基づくと、ろ液は、遊離酸を基礎として、１６．２重量％ＭＳＰ（１．２５ｍｍｏｌＭＳＰ）を含有した。次いで、トルエン２．９ｇ、水１．００ｇ及び１ＮＨＣｌ１．１９６ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で撹拌し、次いで、静置させた。層は、明瞭に分離した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．４％ＭＳＰ、０．５％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールを含有し、水層が９３．１％ＭＳＰ及び７．０％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例３６】
【０１９６】
Ｅｘ−３６：トルエン／ＭＳＰ遊離酸溶液１１７．７ｇを、２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。ＨＰＬＣによるろ液の組成は、９８．１％ＭＳＰ、１．０％ＤＳＰ及び１．０％プロブコールであった。ＨＰＬＣアッセイに基づくと、ろ液は、８．２重量％ＭＳＰ（１４．８５ｍｍｏｌＭＳＰ）を含有した。この溶液に、水３０ｍＬ及びアセトン３０ｍＬを添加した。混合物を５０℃まで加熱し、１ＮＮａＯＨ０．３２２ｇ（０．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．０％ＭＳＰ及び１．０％ＤＳＰを含有し、水層は９５％ＭＳＰ及び５％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．２であった。
【０１９７】
層を分離させずに、さらなる１ＮＮａＯＨ０．１５３ｇ（０．１４７ｍｍｏｌ、計０．４５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．２％ＭＳＰ及び０．８％ＤＳＰを含有し、水層が３３％ＭＳＰ及び６７％ＤＳＰを含有することを示した。層は明瞭に分離し、水層のｐＨは７．８であった。
【０１９８】
層を分離させずに、さらなる１ＮＮａＯＨ０．１５８ｇ（０．１５２ｍｍｏｌ、計０．６０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．５％ＭＳＰ及び０．５％ＤＳＰを含有し、水層が１８％ＭＳＰ及び８２％ＤＳＰを含有することを示した。層は、明瞭に分離した。
【０１９９】
層を分離させずに、さらなる１ＮＮａＯＨ０．１５０ｇ（０．１４４ｍｍｏｌ、計０．７５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．６％ＭＳＰ及び０．４％ＤＳＰを含有し、水層が２３％ＭＳＰ及び７７％ＤＳＰを含有することを示した。層は、明瞭に分離した。
【０２００】
層を分離させずに、さらなる１ＮＮａＯＨ０．１４４ｇ（０．１３８ｍｍｏｌ、計０．８９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．８％ＭＳＰ及び０．２％ＤＳＰを含有し、水層が４４％ＭＳＰ及び５６％ＤＳＰを含有することを示した。層は、明瞭に分離した。
【０２０１】
層を分離させずに、さらなる１ＮＮａＯＨ０．１３５ｇ（０．１３０ｍｍｏｌ、計１．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．８５％ＭＳＰ及び０．１５％ＤＳＰを含有し、水層が１９％ＭＳＰ及び８１％ＤＳＰを含有することを示した。層は、若干白い汚れた層を伴って、さらにゆっくり分離した。
【０２０２】
層を分離させずに、さらなる１ＮＮａＯＨ０．１４２ｇ（０．１３６ｍｍｏｌ、計１．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．８８％ＭＳＰ及び０．１２％ＤＳＰを含有することを示した。層は、巨大な白い汚れた層を伴って、ゆっくり分離した。
【０２０３】
層を分離させずに、さらなる１ＮＮａＯＨ０．１６０（０．１５４ｍｍｏｌ、計１．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．９０％ＭＳＰ及び０．１０％ＤＳＰを含有することを示した。層は、巨大な白い汚れた層を伴って、極めてゆっくり分離した。
【実施例３７】
【０２０４】
Ｅｘ−３７Ａ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの二つ口丸底フラスコに、プロブコール８０．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ１６０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５０℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の２．０Ｍの塩化ベンジルマグネシウム１５７ｍＬ（３１３ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ１７３ｇ中のコハク酸無水物１７．１ｇ（１７１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を４５分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５９．４％ＭＳＰ、１２．９％ＤＳＰ及び２５．６％プロブコールを示した。
【０２０５】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣｌ９８．４ｇ（３７０ｍｍｏｌ）及び水１４８．３ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。３％塩水１５０．０ｇで、有機層を洗浄した。３％塩水１５０．４ｇで、有機層に２回目の洗浄を行い、次いで、５ＮＮａＯＨ３９．８ｍＬ（１９７．５ｍｍｏｌ）及び１０％塩水２００ｍＬで処理した。反応混合物を２０℃で４５分間撹拌し、相を分離した（水層ｐＨは１２．８であった。）。
９０℃での蒸留によって、有機層を２５０．０ｇまで濃縮した。ヘプタン２６５．０ｇを添加した後、９０℃での蒸留によって、有機層を２０６．５ｇまで濃縮した。さらなるヘプタン２５２．２ｇを９０℃で添加し、得られたスラリーをゆっくり２０℃まで、さらに１時間撹拌した。スラリーをろ過し、次いで、ヘプタン７５．０ｇで洗浄した。ヘプタン７５．０ｇで、湿潤ケーキに２回目の洗浄を行った。湿潤ケーキ計１３７．０ｇを集めた。ＨＰＬＣによる分析は、８１．２％ＭＳＰ、１７．５％ＤＳＰ及び０．７％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、０．４％ＭＳＰ及び９９．４％プロブコールを示した。
【０２０６】
Ｅｘ−３７Ｂ：撹拌器及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの丸底フラスコに、Ｅｘ−３７Ａから得られた（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ１３６．２１ｇを充填した。次いで、酢酸エチル（４３６．８ｇ）を添加し、得られたスラリーを、約１時間、７０℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、１．５時間維持した。スラリーをろ過し、次いで、酢酸エチル４０ｍＬで濯いだ。ＨＰＬＣによる湿潤ケーキの組成は、２．０％ＭＳＰ及び９８％ＤＳＰを示した。合わせた母液及び濯ぎ液の組成は、９８．０％ＭＳＰ、１．０％ＤＳＰ及び１．０％プロブコールを示した。
【０２０７】
プロセスのこの点までに、プロブコールから得られるＭＳＰの収量を５９．４％と仮定すると、ろ液中のＭＳＰの推定重量は５７．７３ｇ（９１．９５ｍｍｏｌ）であった。次いで、４ＮＨＣｌ２５．５ｍＬ及び水７６．５ｍＬを添加することによって、混合物を完全に酸性化した。２５℃で１５分間の撹拌後、水相を除去した（水層のｐＨは、１．２３であった。）。水１００ｍＬで有機相を２回洗浄した（第二の洗浄後の水層のｐＨは、３．５１であった。）。ＨＰＬＣによる最終有機相の組成は、９８．０％ＭＳＰ、１％ＤＳＰ及び１％プロブコールを示した。
【０２０８】
１Ｌの丸底フラスコに有機相を添加し、３５０ｍｍＨｇでの真空蒸留によって、溶媒の約２／３を除去した。新鮮なヘプタンで、元の容積まで混合物を希釈し、蒸留を反復した。次いで、ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（９１．９５ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、酢酸エチル濃度がヘプタンに対して２重量％未満であることを示した。
【０２０９】
次いで、ＭＳＰ遊離酸／ヘプタン溶液を２Ｌの丸底フラスコに移し、溶液を５０℃まで加熱した。アセトン１３２．８ｇ、０．５％塩水１６７ｇ及び１ＮＮａＯＨ５．５２ｍＬ（５．５２ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。１５分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、１％ＤＳＰ及び０．９％プロブコールを含有し、水層は７４．０％ＭＳＰ及び２６．０％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、６．５２であった。
【０２１０】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ２．７６ｍＬ（２．７６ｍｍｏｌ、計８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．０％ＭＳＰ、０．８％ＤＳＰ及び０．８％プロブコールを含有し、水層は２８％ＭＳＰ及び７１％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．１１であった。
【０２１１】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯ１．８４ｍＬ（１．８４ｍｍｏｌ、計１０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．６％ＭＳＰ、０．５％ＤＳＰ及び０．８％プロブコールを含有し、水層は１８％ＭＳＰ及び８１％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．４３であった。
【０２１２】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ１．３８ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ、計１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．９％ＭＳＰ、０．３％ＤＳＰ及び０．７％プロブコールを含有し、水層が２１％ＭＳＰ及び７８％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．６５であった。層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン１３２．８ｇ及び０．５％塩水１６７ｇを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９％ＭＳＰ、０．１％ＤＳＰ及び０．８％プロブコールを含有し、水層は６３％ＭＳＰ及び３７％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．６８であった。
【０２１３】
層を分離させずに、さらなる１ＮＮａＯＨ０．６９ｍＬ（０．６９ｍｍｏｌ、計１２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．０％ＭＳＰ、０．０７％ＤＳＰ及び０．９％プロブコールを含有し、水層が６８％ＭＳＰ及び３１％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．８５であった。
【０２１４】
層を切断した。Ｎ２吹込器が装着された１Ｌ丸底フラスコに、有機溶液を移し、次いで、４ＮＨＣｌ３．３１ｍＬ及び水１００ｍＬを添加することによって完全に酸性化した。５０℃で１５分間撹拌した後、水相を除去し（水層のｐＨは１．３４であった。）、１００ｍＬの水で、５０℃の有機層を洗浄した（水層のｐＨは３．１８であった。）。３５０ｍｍＨｇ下、７０℃で、１／２容積まで有機相を濃縮した。次いで、ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（９１．９５ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、酢酸エチル及びアセトン濃度がヘプタンに対して１重量％未満であることを示した。
【０２１５】
次いで、１時間にわたって、混合物を５℃まで冷却させ、１．５時間、５℃に保った。得られた懸濁液をろ過し、冷ヘプタン７５ｍＬで２回濯ぎ、白色結晶固体として、ＭＳＰ５０．３９ｇ（５３％）（１５１℃融点）を得た。ＨＰＬＣによる分析は、固体が９９．８％ＭＳＰ、０．０８％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールを含有することを示した。
【実施例３８】
【０２１６】
Ｅｘ−３８Ａ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの二つ口丸底フラスコに、プロブコール８０．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ１６０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５０℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の２．０Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム１５５ｍＬ（３１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ１６３ｇ中のコハク酸無水物１６．３ｇ（１６３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を４５分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５９．８％ＭＳＰ、１３．５％ＤＳＰ及び２４．２％プロブコールを示した。
【０２１７】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣｌ９８．４ｇ（３７０ｍｍｏｌ）及び水１５２．０ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。３％塩水１５２．０ｇで、有機層を洗浄した。３％塩水１５２．０ｇで、有機層に２回目の洗浄を行い、次いで、５ＮＮａＯＨ４０．４ｍＬ（２０２ｍｍｏｌ）及び１０％塩水２００ｍＬで処理した。反応混合物を２０℃で４５分間撹拌し、層を分離した（水層ｐＨは１３．０であった。）。
９０℃での蒸留によって、有機層を２５１．０ｇまで濃縮した。ヘプタン２５９．０ｇを添加した後、９０℃での蒸留によって、有機層を２５３．２ｇまで濃縮した。さらなるヘプタン２６０．０ｇを９０℃で添加し、得られたスラリーをゆっくり２０℃まで冷却し、さらに１時間撹拌した。スラリーをろ過し、次いで、ヘプタン８１．０ｇで洗浄した。ヘプタン７４．２ｇで、湿潤ケーキに２回目の洗浄を行った。湿潤ケーキ計１４５．１ｇを集めた。ＨＰＬＣによる分析は、８０．４％ＭＳＰ、１８．４％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールを示した。ＨＰＬＣによるろ液の分析は、９９．２％プロブコールを示した。
【０２１８】
Ｅｘ−３８Ｂ：撹拌器及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの丸底フラスコに、Ｅｘ−３８Ａから得られた（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ１４４．８８ｇを充填した。次いで、酢酸エチル（３７０．６９ｇ）を添加し、得られたスラリーを、約１時間、７０℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、１時間維持した。スラリーをろ過し、次いで、酢酸エチル４０ｍＬで濯いだ。ＨＰＬＣによる湿潤ケーキの組成は、０．７％ＭＳＰ及び９９．１％ＤＳＰを示した。合わせた母液及び濯ぎ液の組成は、９５．５％ＭＳＰ、３．４％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールを示した。
【０２１９】
プロセスのこの点までに、プロブコールから得られるＭＳＰの収量を５９．８％と仮定すると、ろ液中のＭＳＰの推定重量は５７．２４ｇ（９２．７９ｍｍｏｌ）であった。次いで、４ＮＨＣｌ２５．５ｍＬ及び水７６．６ｍＬを添加することによって、混合物を完全に酸性化した。２５℃で１５分間の撹拌後、水相を除去した（水層のｐＨは、１．６９であった。）。水１００ｍＬで有機相を２回洗浄した（第二の洗浄後の水層のｐＨを３．３６であった。）。ＨＰＬＣによる最終有機相の組成は、９５．４％ＭＳＰ、３．５％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールであった。
【０２２０】
１Ｌの丸底フラスコに有機相を添加し、３５０ｍｍＨｇでの真空蒸留によって、溶媒の約２／３を除去した。新鮮なヘプタンで、元の容積まで混合物を希釈し、蒸留を反復した。次いで、ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（９２．７９ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、酢酸エチル濃度がヘプタンに対して約７重量％であることを示した。
【０２２１】
次いで、ＭＳＰ遊離酸／ヘプタン溶液を２Ｌの丸底フラスコに移し、溶液を５０℃まで加熱した。アセトン１３２ｇ、０．５％塩水１６６ｇ及び１ＮＮａＯＨ５．５７ｍＬ（５．５７ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。１０分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９６．５％ＭＳＰ、２．３％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールを含有し、水層が１１．１％ＭＳＰ及び８８．６％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．４３であった。
【０２２２】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ３．７１ｍＬ（３．７１ｍｍｏｌ、計９．２８ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．９％ＭＳＰ、０．９％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールを含有し、水層が１４．４％ＭＳＰ及び８５．０％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．６７であった。
【０２２３】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン１３２ｇ及び０．５％塩水１６６ｇを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．６％ＭＳＰ、０．４％ＤＳＰ及び０．５％プロブコールを含有し、水層が３７％ＭＳＰ及び６３％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．５６であった。
【０２２４】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ０．９３ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ、計１０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．６％ＭＳＰ、０．２％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールを含有し、水層が４１％ＭＳＰ及び５７％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．９０であった。
【０２２５】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン１３２ｇ及び０．５％塩水１６６ｇを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、０．１％ＤＳＰ及び０．５％プロブコールを含有し、水層が８０％ＭＳＰ及び１８％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．４４であった。
【０２２６】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ０．９３ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ、計１１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．０％ＭＳＰ、０．０６％ＤＳＰ及び０．５％プロブコールを含有し、水層が８３％ＭＳＰ及び１５％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．７４であった。
【０２２７】
層を切断した。Ｎ２吹込器が装着された１Ｌ丸底フラスコに、有機溶液を移し、次いで、４ＮＨＣｌ３．０２ｍＬ及び水１００ｍＬを添加することによって完全に酸性化した。５０℃で１５分間撹拌した後、水相を除去し（水層のｐＨは１．３３であった。）、１００ｍＬの水で、５０℃の有機層を洗浄した（水層のｐＨは３．６３であった。）。３５０ｍｍＨｇ下、７０℃で、１／２容積まで有機相を濃縮した。次いで、ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（９２．７９ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、酢酸エチル及びアセトン濃度がヘプタンに対して１重量％未満であることを示した。
【０２２８】
次いで、１時間にわたって、混合物を５℃まで冷却させた後、１．５時間、５℃に保った。得られた懸濁液をろ過し、冷ヘプタン１００ｍＬで３回濯いだ。ＨＰＬＣによる分析は、固体が９９．２％ＭＳＰ、０．０６％ＤＳＰ及び０．１８％プロブコールを含有することを示した。合わせた母液及び濯ぎ液の組成は、５２％ＭＳＰ及び４８％プロブコールであった。得られた固体を１Ｌの丸底フラスコに加え、ヘプタン２００ｍＬを添加した。反応混合物を、７０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。２時間後、得られた懸濁液をろ過し、ヘプタン１００ｍＬで濯ぎ、白色結晶固体として、ＭＳＰ５１．１８ｇ（５４％）（１５１℃融点）を得た。ＨＰＬＣによる分析は、固体が９９．４％ＭＳＰ、０．０６％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールを含有することを示した。
【実施例３９】
【０２２９】
Ｅｘ−３９Ａ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの二つ口丸底フラスコに、プロブコール８０．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ２１０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５０℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム１０５ｍＬ（３１３ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ１７３ｇ中のコハク酸無水物１７．１ｇ（１７１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。
【０２３０】
添加が完了した後、反応混合物を４５分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５９．５％ＭＳＰ、２１．６％ＤＳＰ及び１７．６％プロブコールを示した。
【０２３１】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣｌ１００．３ｇ（３７７ｍｍｏｌ）及び水１５１．９ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。３％塩水１４８．５ｇで、有機層を洗浄した。３％塩水１４９．５ｇで、有機層に２回目の洗浄を行い、次いで、５ＮＮａＯＨ４８．０ｍＬ（２４０ｍｍｏｌ）及び１０％塩水２００ｍＬで処理した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、相を分離した（水層ｐＨは１３．１であった。）。
９０℃での蒸留によって、有機層を２５１．３ｇまで濃縮した。ヘプタン２５１．２ｇを添加した後、９０℃での蒸留によって、有機層を２３４．０ｇまで濃縮した。さらなるヘプタン２４６．７ｇを９０℃で添加し、得られたスラリーをゆっくり２０℃まで冷却し、さらに１時間撹拌した。スラリーをろ過し、次いで、ヘプタン７５．３ｇで洗浄した。ヘプタン７６．９ｇで、湿潤ケーキに２回目の洗浄を行った。湿潤ケーキ計１７３．４ｇを集めた。ＨＰＬＣによる分析は、７３．２％ＭＳＰ、２６．４％ＤＳＰ及び０．４％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、０．２％ＭＳＰ、０．１％ＤＳＰ及び９９．５％プロブコールを示した。
【０２３２】
Ｅｘ−３９Ｂ：撹拌器及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの丸底フラスコに、Ｅｘ−３９Ａから得られた（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ１７２．５２ｇを充填した。次いで、酢酸エチル（４０５．９１ｇ）を添加し、得られたスラリーを、約１時間、７０℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、１時間維持した。スラリーをろ過し、次いで、酢酸エチル４０ｍＬで濯いだ。ＨＰＬＣによる湿潤ケーキの組成は、２。０％ＭＳＰ及び９８％ＤＳＰであった。合わせた母液及び濯ぎ液の組成は、９７．２％ＭＳＰ、２．１％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールであった。
【０２３３】
プロセスのこの点までに、プロブコールから得られるＭＳＰの収量を５９．５％と仮定すると、ろ液中のＭＳＰの推定重量は５６．８４ｇ（９２．１４ｍｍｏｌ）であった。次いで、４ＮＨＣｌ２５．３ｍＬ及び水７６．５ｍＬを添加することによって、混合物を完全に酸性化した。２５℃で１５分間の撹拌後、水相を除去した（水層のｐＨは、１．６４であった。）。水１００ｍＬで有機相を２回洗浄した（第二の洗浄後の水層のｐＨを３．１０であった。）。ＨＰＬＣによる最終有機相の組成は、９６．０％ＭＳＰ、３．２％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールであった。
【０２３４】
１Ｌの丸底フラスコに有機相を添加し、６０℃（３５０ｍｍＨｇ）での真空蒸留によって、溶媒の約２／３を除去した。新鮮なヘプタンで、元の容積まで混合物を希釈し、蒸留を反復した。次いで、ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（９２．１４ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、酢酸エチル濃度がヘプタンに対して約７重量％であることを示した。
【０２３５】
次いで、ＭＳＰ遊離酸／ヘプタン溶液を２Ｌの丸底フラスコに移し、溶液を５０℃まで加熱した。アセトン１３１ｇ、０．５％塩水１６５ｇ及び１ＮＮａＯＨ５．５３ｍＬ（５．５３ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。１５分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が２．９％ＭＳＰ、９６．４％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールを含有し、水層は２１％ＭＳＰ及び７９．０％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．０８であった。
【０２３６】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ３．６８ｍＬ（３．６８ｍｍｏｌ、計９．２１ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、１．３％ＤＳＰ及び０．５％プロブコールを含有し、水層は１１％ＭＳＰ及び８９％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．６６であった。
【０２３７】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン１３１ｇ及び０．５％塩水１６５ｇを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．６％ＭＳＰ、０．８％ＤＳＰ及び０．５％プロブコールを含有し、水層が２９％ＭＳＰ及び７１％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、通常、７．４０であった。
【０２３８】
層を分離させずに、さらなる１ＮＮａＯＨ１．８４ｍＬ（１．８４ｍｍｏｌ、計１１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．０％ＭＳＰ、０．３％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールを含有し、水層が４３６％ＭＳＰ及び６３％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．８２であった。
【０２３９】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン１３１ｇ及び０．５％塩水１６５ｇを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．２％ＭＳＰ、０．１３％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールを含有し、水層が７７％ＭＳＰ及び２３％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．５３であった。
【０２４０】
層を分離させずに、さらなる１ＮＮａＯＨ０．２３ｍＬ（０．２３ｍｍｏｌ、計１１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．０％ＭＳＰ、０．１％ＤＳＰ及び０．７％プロブコールを含有し、水層が７７％ＭＳＰ及び２３％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．５５であった。
【０２４１】
層を切断した。Ｎ２吹込器が装着された１Ｌ丸底フラスコに、有機溶液を移し、次いで、４ＮＨＣｌ３．０６ｍＬ及び水１００ｍＬを添加することによって完全に酸性化した。５０℃で１５分間撹拌した後、水相を除去し（水層のｐＨは１．２５であった。）、１００ｍＬの水で、５０℃の有機層を洗浄した（水層のｐＨは３．４４であった。）。３５０ｍｍＨｇ下、７０℃で、１／２容積まで有機相を濃縮した。次いで、ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（９２．１４ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、酢酸エチル及びアセトン濃度がヘプタンに対して１重量％未満であることを示した。
【０２４２】
次いで、１時間にわたって、混合物を５℃まで冷却させ、１．５時間、５℃に保った。得られた懸濁液をろ過し、冷ヘプタン１００ｍＬで２回濯ぎ、白色結晶固体として、ＭＳＰ５０．０７ｇ（５２％）（１５１℃融点）を得た。ＨＰＬＣ分析は、固体が９９．７％ＭＳＰ、０．１％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールを含有することを示した。
【実施例４０】
【０２４３】
Ｅｘ−４０：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ５ｇ、ＤＳＰ５０ｍｇ、プロブコール５０ｍｇ、ヘプタン４５ｇ及びアセトン１８ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９７．７％ＭＳＰ、０．８％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを示した。次いで、溶液に０．５％塩水２０ｍＬを添加し、５０℃まで加熱した。混合物に、１ＮＮａＯＨ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．２％ＭＳＰ、０．２％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が２７％ＭＳＰ及び７３％ＤＳＰを含有することを示した。
【０２４４】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ及び水２０ｍＬを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．４％ＭＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が７５％ＭＳＰ及び２５％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例４１】
【０２４５】
Ｅｘ−４１：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ５ｇ、ＤＳＰ５０ｍｇ、プロブコール５０ｍｇ、ヘプタン４５ｇ及びアセトン１８ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９７．８％ＭＳＰ、０．８％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを示した。次いで、溶液に０．１３％塩水２０ｍＬを添加し、５０℃まで加熱した。混合物に、１ＮＮａＯＨ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．５％ＭＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が３８％ＭＳＰ及び６２％ＤＳＰを含有することを示した。
【０２４６】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ及び水２０ｍＬを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．６％ＭＳＰ及び１．４％プロブコールを含有し、水層は８８％ＭＳＰ及び１２％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例４２】
【０２４７】
Ｅｘ−４２：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ５ｇ、ＤＳＰ５０ｍｇ、プロブコール５０ｍｇ、ヘプタン４５ｇ及びアセトン１８ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９８．４％ＭＳＰ、０．８％ＤＳＰ及び０．８％プロブコールを示した。次いで、溶液に０．５％塩水２０ｍＬを添加し、５０℃まで加熱した。混合物に、１ＮＮａＯＨ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．２％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が２８．５％ＭＳＰ及び７１．４％ＤＳＰを含有することを示した。
【０２４８】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ及び０．５％塩水２０ｍＬを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．８％ＭＳＰ、０．０４％ＤＳＰ及び１．２％プロブコールを含有し、水層は８８．１％ＭＳＰ及び１１．９％ＤＳＰを含有することを示した。層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ、水２０ｍＬ及び１ＮＨＣｌ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍＬ）を添加した。３０分後、層を切断し、水２０ｍＬで、５０℃の有機溶液を洗浄した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．４％ＭＳＰ、０．０５％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有することを示した。
【０２４９】
７５℃で、有機相からアセトンを蒸留した。次いで、１時間にわたって、混合物を０℃まで冷却させた後、１時間、０℃に保った。得られた懸濁液をろ過し、冷ヘプタン２０ｇで濯ぎ、白色結晶固体として、ＭＳＰ４．５９ｇ（９２％）を得た。ＨＰＬＣによる分析は、固体が９９．８％ＭＳＰ、０．０４％ＤＳＰ及び０．１１％プロブコールを含有することを示した。
【実施例４３】
【０２５０】
Ｅｘ−４３：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ５ｇ、ＤＳＰ５０ｍｇ、プロブコール５０ｍｇ、ヘプタン４０ｇ、酢酸エチル５ｇ及びアセトン１８ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９７．９％ＭＳＰ、１．１％ＤＳＰ及び０．８％プロブコールを示した。次いで、溶液に０．５％塩水２０ｍＬを添加し、１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．７％ＭＳＰ、１．２％ＤＳＰ及び０．９％プロブコールを含有し、水層が１００％ＭＳＰを含有することを示した。混合物に、１ＮＮａＯＨ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで加熱した。３０分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．２％ＭＳＰ、０．３％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有し、水層が２２％ＭＳＰ及び７８％ＤＳＰを含有することを示した。
【０２５１】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ及び０．５％塩水２０ｍＬを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．１０％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有し、水層は５３％ＭＳＰ及び４７％ＤＳＰを含有することを示した。層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ、水２０ｍＬ及び１ＮＨＣｌ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍＬ）を添加した。３０分後、層を切断し、水２０ｍＬで、５０℃の有機溶液を洗浄した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．１１％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有することを示した。
【０２５２】
層を切断した。７５℃で、有機相からアセトンを蒸留した。次いで、４５分にわたって、混合物を０℃まで冷却させた後、１時間、０℃に保った。得られた懸濁液をろ過し、冷ヘプタン２０ｇで２回濯いだ。ＨＰＬＣによる分析は、固体が９９．７％ＭＳＰ、０．１２％ＤＳＰ及び０．１４％プロブコールを含有することを示した。
【実施例４４】
【０２５３】
Ｅｘ−４４：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ５ｇ、ＤＳＰ５０ｍｇ、プロブコール５０ｍｇ、ヘプタン３５ｇ、酢酸エチル１０ｇ及びアセトン１８ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９７．６％ＭＳＰ、０．９％ＤＳＰ及び１．２％プロブコールを示した。溶液を５０℃まで加熱し、１時間維持した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．７％ＭＳＰ、１．２％ＤＳＰ及び０．９％プロブコールを含有することを示した。次いで、溶液に０．５％塩水２０ｍＬを添加し、１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．５％ＭＳＰ、１．２％ＤＳＰ及び１．１％プロブコールを含有し、水層が１００％ＭＳＰを含有することを示した。混合物に、１ＮＮａＯＨ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．４％ＭＳＰ、０．２％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有し、水層が３７％ＭＳＰ及び６３％ＤＳＰを含有することを示した。
【０２５４】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ及び０．５％塩水２０ｍＬを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．４％ＭＳＰ、０．１％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有し、水層が６６％ＭＳＰ及び３４％ＤＳＰを含有することを示した。
【０２５５】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ、水２０ｍＬ及び１ＮＨＣｌ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍＬ）を添加した。１．５時間後、層を切断し、水２０ｍＬで、５０℃の有機溶液を洗浄した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．４％ＭＳＰ、０．１％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有することを示した。
【実施例４５】
【０２５６】
Ｅｘ−４５：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ５ｇ、ＤＳＰ５０ｍｇ、プロブコール５０ｍｇ、ヘプタン２２．５ｇ、酢酸エチル２２．５ｇ及びアセトン１８ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣ分析は、９７．２％ＭＳＰ、１．１％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを示した。溶液を５０℃まで加熱し、１時間維持した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．１％ＭＳＰ、１．１％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有することを示した。次いで、溶液に０．５％塩水２０ｍＬを添加し、１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．５％ＭＳＰ、１．２％ＤＳＰ及び１．１％プロブコールを含有し、水層が１００％ＭＳＰを含有することを示した。混合物に、１ＮＮａＯＨ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．９％ＭＳＰ、０．４％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有し、水層が１６％ＭＳＰ及び８４％ＤＳＰを含有することを示した。
【０２５７】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ及び０．５％塩水２０ｍＬを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．０％ＭＳＰ、０．２％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が３９％ＭＳＰ及び６１％ＤＳＰを含有することを示した。層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ、水２０ｍＬ及び１ＮＨＣｌ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．０％ＭＳＰ、０．２％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有することを示した。
【実施例４６】
【０２５８】
Ｅｘ−４６：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ５ｇ、ＤＳＰ５０ｍｇ、プロブコール５０ｍｇ、ヘプタン１０ｇ、酢酸エチル３５ｇ及びアセトン１８ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣ分析は、９７．０％ＭＳＰ、１．２％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを示した。溶液を５０℃まで加熱し、１時間維持した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．０％ＭＳＰ、１．２％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有することを示した。次いで、溶液に０．５％塩水２０ｍＬを添加し、１時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．０％ＭＳＰ、１．２％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が１００％ＭＳＰを含有することを示した。混合物に、１ＮＮａＯＨ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．４％ＭＳＰ、０．８％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層は１４％ＭＳＰ及び８６％ＤＳＰを含有することを示した。
【０２５９】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ及び０．５％塩水２０ｍＬを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．６％ＭＳＰ、０．６％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水がは３２％ＭＳＰ及び６８％ＤＳＰを含有することを示した。層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン９ｇ、水２０ｍＬ及び１ＮＨＣｌ０．２７５ｍＬ（０．２７５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．６％ＭＳＰ、０．６％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有することを示した。
【実施例４７】
【０２６０】
Ｅｘ−４７Ａ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された５００ｍＬの二つ口丸底フラスコに、プロブコール４０．０ｇ（７７．４ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ８０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５０℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の２．０Ｍの塩化ベンジルマグネシウム７８．８ｍＬ（１５６ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ８５．９ｇ中のコハク酸無水物８．５ｇ（８５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を３７分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５８．４％ＭＳＰ、１１．８％ＤＳＰ及び２７．５％プロブコールを示した。
【０２６１】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣＬ５０ｇ（１８４ｍｍｏｌ）及び水７４．２ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。３％塩水８０ｇで、有機層を洗浄した。３％塩水８１．７ｇで、有機層に２回目の洗浄を行い、次いで、５ＮＮａＯＨ１９．０ｍＬ（９５．１ｍｍｏｌ）及び１０％塩水１００ｍＬで処理した。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、層を分離した（水層ｐＨは１２．４であった。）。
９０℃での蒸留によって、有機層を１１０．３ｇまで濃縮した。ヘプタン１１５．８ｇを添加した後、９０℃での蒸留によって、有機層を９９．５ｇまで濃縮した。さらなるヘプタン１２９．０ｇを９０℃で添加し、得られたスラリーをゆっくり２０℃まで冷却し、さらに１時間撹拌した。スラリーをろ過し、次いで、ヘプタン５０ｇで洗浄した。ヘプタン５０ｇで、湿潤ケーキに２回目の洗浄を行った。湿潤ケーキ計５７．４ｇを集めた。ＨＰＬＣによる分析は、８１．９％ＭＳＰ、１６．３％ＤＳＰ及び０．７％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、０．１％ＭＳＰ及び９９．７％プロブコールを示した。
【０２６２】
Ｅｘ−４７Ｂ：撹拌器及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの丸底フラスコに、Ｅｘ−３７Ａから得られた（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ５７．４ｇを充填した。次いで、酢酸エチル（２０６．６ｇ）を添加し、得られたスラリーを、約１時間、７０℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、１時間維持した。スラリーをろ過し、次いで、酢酸エチル３０ｍＬで濯いだ。ＨＰＬＣによる湿潤ケーキの組成は、５．８％ＭＳＰ及び９４．２％ＤＳＰを示した。合わせた母液及び濯ぎ液の組成は、９７．７％ＭＳＰ、１．０％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを示した。
【０２６３】
プロセスのこの点までに、プロブコールから得られるＭＳＰの収量を５８．４％と仮定すると、ろ液中のＭＳＰの推定重量は５２８．０ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）であった。次いで、４ＮＨＣｌ１３．４８ｇ及び水４２ｍＬを添加することによって、混合物を完全に酸性化した。２５℃で１５分間の撹拌後、水相を除去した（水層のｐＨは、１と２の間であった。）。水５３ｍＬで有機相を２回洗浄した（水層のｐＨは、２と３の間であった。）。最終の有機相のＨＰＬＣによる分析は、９７．０％ＭＳＰ、１．０％ＤＳＰ及び１．８％プロブコールを示した。
【０２６４】
Ｅｘ−４７Ｃ：Ｅｘ−４７Ｂから得られた有機溶液（９．２４ｇＭＳＰを含有する。）８１．８８ｇを、２５０ｍＬの丸底フラスコに添加し、溶媒の約２／３を真空蒸留（３５０ｍｍＨｇ）によって、６０℃で除去した。新鮮なヘプタンで、元の容積まで混合物を希釈し、蒸留を反復した。次いで、ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（１５．０ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、酢酸エチル濃度がヘプタンに対して約６重量％であることを示した。
【０２６５】
次いで、ＭＳＰの遊離酸／ヘプタン溶液を５０℃まで加熱した。アセトン２６．４ｇ、０．５％塩水３３ｇ及び１ＮＮａＯＨ０．６２ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。１５分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．０％ＭＳＰ、０．９９％ＤＳＰ及び１．８％プロブコールを含有し、水層が７３％ＭＳＰ及び２７％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、６．１４であった。
【０２６６】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ０．４１３ｍＬ（０．４１３ｍｍｏｌ、計１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．１％ＭＳＰ、０．９０％ＤＳＰ及び１．８％プロブコールを含有し、水層が５１％ＭＳＰ及び４２％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、６．８２であった。
【０２６７】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ０．６２ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ、計１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．９％ＭＳＰ、０．３１％ＤＳＰ及び１．８％プロブコールを含有し、水層が２４．５％ＭＳＰ及び６７．６％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．５８であった。
【０２６８】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン１３．２ｇ及び０．５％塩水３３ｇを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．０％ＭＳＰ、０．２％ＤＳＰ及び１．８％プロブコールを含有し、水層が４４％ＭＳＰ及び５１％ＤＳＰ及び０％プロブコールを含有することを示した。水層のｐＨは、７．３２であった。
【０２６９】
層を分離させずにさらなる１ＮＮａＯＨ０．１０ｍＬ（０．１０ｍｍｏｌ、計１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、、混合物を５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、０．１４％ＤＳＰ及び１．８１％プロブコールを含有し、水層が３９％ＭＳＰ及び５６％ＤＳＰ及び０％プロブコールを含有することを示した。水層のｐＨは、７．６１であった。
【０２７０】
層を分離させずに、さらなる１ＮＮａＯＨ０．４１３ｍＬ（０．４１３ｍｍｏｌ、計２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物が５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．６％ＭＳＰ、０．０５％ＤＳＰ及び１．３６％プロブコールを含有し、水層は３９％ＭＳＰ及び５６％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例４８】
【０２７１】
Ｅｘ−４７Ｂから得られた有機溶液（ＭＳＰ９．８ｇを含有する。）８６．９１ｇを水１９ｇで洗浄した。層を切断した。次いで、２５０ｍＬの丸底フラスコに有機相を添加し、６０℃（３５０ｍｍＨｇ）での真空蒸留によって、溶媒の約２／３を除去した。新鮮なヘプタンで、元の容積まで混合物を希釈し、蒸留を反復した。次いで、ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（１５．９１ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、酢酸エチル濃度がヘプタンに対して約５重量％であることを示した。
【０２７２】
次いで、ＭＳＰの遊離酸／ヘプタン溶液を５０℃まで加熱した。アセトン２８ｇ、０．５％塩水３５ｇ及び１ＮＮａＯＨ０．６２ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。１５分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．２％ＭＳＰ、０．９９％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が６５％ＭＳＰ及び３５％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、６．１４であった。層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ０．６２ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ、計１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．７％ＭＳＰ、０．７９％ＤＳＰ及び１．４０％プロブコールを含有することを示した。水層のｐＨは、７．０４であった。
【０２７３】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ０．２０７ｍＬ（０．２０７ｍｍｏｌ、計１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．５％ＭＳＰ、０．５２％ＤＳＰ及び１．８５％プロブコールを含有し、水層が１７．２％ＭＳＰ及び７２．９％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．３４であった。
【０２７４】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ０．４１３ｍＬ（０．４１３ｍｍｏｌ、計１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、０．１８％ＤＳＰ及び１．６６％プロブコールを含有し、水層が２９．７０％ＭＳＰ及び６３．１８％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．７３であった。
【０２７５】
層を切断した。５０℃の有機溶液に、アセトン１４ｇ及び０．５％塩水３５ｇを添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．０％ＭＳＰ、０．０７％ＤＳＰ及び１．８７％プロブコールを含有し、水層が５５％ＭＳＰ及び４１％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．６９であった。
【実施例４９】
【０２７６】
Ｅｘ−４９：Ｅｘ−４７Ｂから得られた有機溶液（ＭＳＰ８．７８ｇを含有する。）７７．７５ｇを３％塩水１７ｇで洗浄した。層を切断した。次いで、２５０ｍＬの丸底フラスコに有機溶液を添加し、６０℃での真空蒸留（３５０ｍｍＨｇ）によって、溶媒の約２／３を除去した。新鮮なヘプタンで、元の容積まで混合物を希釈し、蒸留を反復した。次いで、ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（１４．２７ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、酢酸エチル濃度がヘプタンに対して約３重量％であることを示した。
【０２７７】
次いで、ＭＳＰの遊離酸／ヘプタン溶液を５０℃まで加熱した。アセトン２５ｇ、０．５％塩水３１．４ｇ及び１ＮＮａＯＨ０．６２ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。１５分後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．１％ＭＳＰ、０．９８％ＤＳＰ及び１．７６％プロブコールを含有し、水層が８３％ＭＳＰ及び１７％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、６．２７であった。
【０２７８】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯ０．６２ｍＬ（０．６２ｍｍｏｌ、計１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．７％ＭＳＰ、０．５１％ＤＳＰ及び１．７６％プロブコールを含有し、水層が３０％ＭＳＰ及び６２％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．２５であった。
【０２７９】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ０．４１３ｍＬ（０．４１３ｍｍｏｌ、計１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、０．１５％ＤＳＰ及び１．７２％プロブコールを含有し、水層が、３２％ＭＳＰ及び６０％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．６９であった。
【０２８０】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａＯＨ０．４１３ｍＬ（０．４１３ｍｍｏｌ、計２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．０％ＭＳＰ、０．１０％ＤＳＰ及び１．８６％プロブコールを含有し、水層が５９％ＭＳＰ及び３６％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、通常、７．８９であった。
【０２８１】
層を分離させずに、混合物を５０℃で撹拌しながら、さらなる１ＮＮａ０．４１３ｍＬ（０．４１３ｍｍｏｌ、計１２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、０．０８％ＤＳＰ及び１．７７％プロブコールを含有し、水層が８２％ＭＳＰ及び１６％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．９３であった。
【実施例５０】
【０２８２】
Ｅｘ−５０Ａ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの二つ口丸底フラスコに、プロブコール８０．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ１６０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５１℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の２．０Ｍ塩化ベンジルマグネシウム１５７ｍＬ（３１３ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ１７５ｇ中のコハク酸無水物１７．０ｇ（１７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を４５分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５８．４％ＭＳＰ、１３．８％ＤＳＰ及び２７．１％プロブコールを示した。
【０２８３】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣｌ９８．２ｇ（３７０ｍｍｏｌ）及び水１４８．２ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。水１６０ｇで、有機層を洗浄した。水１６０ｇで、有機層に２度目の洗浄を行った。有機相（４２０．３ｇ）のＨＰＬＣによる分析は、５７．４％ＭＳＰ、１２．４％ＤＳＰ及び２７・７％プロブコールを示した。
【０２８４】
Ｅｘ−５０Ｂ：Ｅｘ−５０Ａから得られた有機溶液１１９．７２ｇを、２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、５ＮＮａＯＨ８．５５ｇ（３６．２４ｍｍｏｌ）及び１０％塩水４５ｍＬで処理した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が５８％ＭＳＰ、１１．９％ＤＳＰ及び２７％プロブコールを含有し、水層は１５％ＭＳＰ及び８２％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．６９であった。
【実施例５１】
【０２８５】
Ｅｘ−５１：Ｅｘ−５０Ａから得られた有機溶液１１０．８１ｇを、２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、５ＮＮａＯＨ１１．９ｇ（５０．３２ｍｍｏｌ）及び１０％塩水４５ｍＬで処理した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が５８．５％ＭＳＰ、１２．２％ＤＳＰ及び２８．２％プロブコールを含有し、水層が３９．４％ＭＳＰ及び４４．０％ＤＳＰ及び１４．７％プロブコールを含有することを示した。水層のｐＨは、１２．９３であった。
【実施例５２】
【０２８６】
Ｅｘ−５２：Ｅｘ−５０Ａから得られた有機溶液１１２．０３ｇを、２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、５ＮＮａＯＨ１６．０ｇ（６７．８３ｍｍｏｌ）及び１０％塩水４５ｍＬで処理した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が５８．５％ＭＳＰ、１２．２％ＤＳＰ及び２８．２％プロブコールを含有し、水層が５７．５％ＭＳＰ及び１６．４％ＤＳＰ及び２４．５％プロブコールを含有することを示した。水層のｐＨは、１３．３５であった。
【実施例５３】
【０２８７】
Ｅｘ−５３：テトラヒドロフランを除去するために、７０℃での蒸留を介して、Ｅｘ−５０Ａから得られた有機溶液６３．６ｇを濃縮し、次いで、元の容量になるようにヘプタンで希釈した。得られた溶液を、再度、７０℃で、１／５容量まで濃縮し、元の容積までヘプタンで希釈した。得られたスラリーを、５０℃まで冷却し、ろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、４２％ＭＳＰ、３８％ＤＳＰ及び１７％プロブコールを示し、ろ液が６４％ＭＳＰ、１．５％ＤＳＰ及び３１％プロブコールを含有することを示した。湿潤ケーキを、５０℃で１時間、新鮮なヘプタン中に懸濁し、ろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、２２％ＭＳＰ、７１％ＤＳＰ及び６％プロブコールを示し、ろ液が６５％ＭＳＰ、０．４％ＤＳＰ及び３３％プロブコールを含有することを示した。湿潤ケーキを、５０℃で１時間、新鮮なヘプタン中に懸濁し、ろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、１６％ＭＳＰ及び８４％ＤＳＰを示した。ろ液を合わせ、撹拌しながら５℃まで冷却した。１時間後、懸濁液をろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、８６．０％ＭＳＰ、１．８％ＤＳＰ及び９．３％プロブコールを含有し、ろ液が１６％ＭＳＰ、０．４％ＤＳＰ及び８４％プロブコールを含有することを示した。
【実施例５４】
【０２８８】
Ｅｘ−５４：Ｅｘ−５０Ｂから得られた有機溶液の１／３を、９０℃での蒸留によって濃縮し、次いで、トルエンで元の容量まで希釈した。５０℃で１時間の熟成後、得られたスラリーをろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、１．５％ＭＳＰ、９８．３％ＤＳＰ及び０．１６％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、６５．５％ＭＳＰ、１．７％ＤＳＰ及び３１．４％プロブコールを示した。
【実施例５５】
【０２８９】
Ｅｘ−５５：Ｅｘ−５１から得られた有機溶液の１／３を、９０℃での蒸留によって濃縮し、次いで、トルエンで元の容量まで希釈した。５０℃で１時間の熟成後、得られたスラリーをろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、２．７％ＭＳＰ、９７．０％ＤＳＰ及び０．４％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、６４．６％ＭＳＰ、３．３％ＤＳＰ及び３１．８％プロブコールを示した。
【実施例５６】
【０２９０】
Ｅｘ−５６：Ｅｘ−５２から得られた有機溶液の１／３を、９０℃での蒸留によって濃縮し、次いで、トルエンで元の容量まで希釈した。５０℃で１時間の熟成後、得られたスラリーをろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、１．４％ＭＳＰ及び９８．６％ＤＳＰを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、６６．２％ＭＳＰ、１．４％ＤＳＰ及び３２．２％プロブコールを示した。
【実施例５７】
【０２９１】
Ｅｘ−５７Ａ：Ｅｘ−５０Ｂから得られた有機溶液の１／３を、９０℃での蒸留によって濃縮し、次いで、ヘプタンで元の容量まで希釈した。０℃で１時間の熟成後、得られたスラリーをろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、７６％ＭＳＰ、１９．８％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、３２．０％ＭＳＰ、０．１３％ＤＳＰ及び６７．６％プロブコールを示した。
【０２９２】
Ｅｘ−５７Ｂ：Ｅｘ−５７Ａから得られた湿潤ケーキ２ｇを、トルエン１０ｍＬに添加し、得られた懸濁液を５０℃まで加熱した。１時間後、懸濁液をろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、１７％ＭＳＰ、８２％ＤＳＰ及び０．３％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、９３％ＭＳＰ、２．４％ＤＳＰ及び２．１％プロブコールを示した。
【実施例５８】
【０２９３】
Ｅｘ−５８Ａ：Ｅｘ−５１から得られた有機溶液の１／３を、９０℃での蒸留によって濃縮し、次いで、ヘプタンで元の容量まで希釈した。０℃で１時間の熟成後、得られたスラリーをろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、８２．０％ＭＳＰ、１７．０％ＤＳＰ及び０．５％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、０．１６％ＭＳＰ及び９９．７％プロブコールを示した。
【０２９４】
Ｅｘ−５８Ｂ：Ｅｘ−５８Ａから得られた湿潤ケーキ２ｇを、トルエン１０ｍＬに添加し、得られた懸濁液を５０℃まで加熱した。１時間後、懸濁液をろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、３３．３％ＭＳＰ、６６．６％ＤＳＰ及び０．１％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、９７．７％ＭＳＰ、１．６％ＤＳＰ及び０．５％プロブコールを示した。
【実施例５９】
【０２９５】
Ｅｘ−５９Ａ：Ｅｘ−５２から得られた有機溶液の１／３を、９０℃での蒸留によって濃縮し、次いで、ヘプタンで元の容量まで希釈した。０℃で１時間の熟成後、得られたスラリーをろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、８３．０％ＭＳＰ、１６．９％ＤＳＰ及び０．１４％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液分析は、９９．７％プロブコールを示した。
【０２９６】
Ｅｘ−５９Ｂ：Ｅｘ−５９Ａから得られた湿潤ケーキ２ｇを、トルエン１０ｍＬに添加し、得られた懸濁液を５０℃まで加熱した。１時間後、懸濁液をろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、１２．５％ＭＳＰ及び８７．５％ＤＳＰを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、９６．７％ＭＳＰ、２．９％ＤＳＰ及び０．３％プロブコールを示した。
【実施例６０】
【０２９７】
Ｅｘ−６０：Ｅｘ−５０Ｂから得られた有機溶液の１／３を、９０℃での蒸留によって濃縮し、次いで、酢酸イソプロピルで元の容量まで希釈した。２５℃で１時間の熟成後、得られたスラリーをろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、０．８％ＭＳＰ、９８．９％ＤＳＰ及び０．２％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、６６．０％ＭＳＰ、１．３％ＤＳＰ及び３２．０％プロブコールを示した。
【実施例６１】
【０２９８】
Ｅｘ−６１：Ｅｘ−５１から得られた有機溶液の１／３を、９０℃での蒸留によって濃縮し、次いで、酢酸イソプロピルで元の容量まで希釈した。２５℃で１時間の熟成後、得られたスラリーをろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、０．７％ＭＳＰ、９９．０％ＤＳＰ及び０．２％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、６６．５％ＭＳＰ、０．５％ＤＳＰ及び３２．７％プロブコールを示した。
【実施例６２】
【０２９９】
Ｅｘ−６２：Ｅｘ−５２から得られた有機溶液の１／３を、９０℃での蒸留によって濃縮し、次いで、酢酸イソプロピルで元の容量まで希釈した。２５℃で１時間の熟成後、得られたスラリーをろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、２．７％ＭＳＰ、９６．８％ＤＳＰ及び０．４％プロブコールを示した。ＨＰＬＣによるろ液の分析は、６６．８％ＭＳＰ、０．４％ＤＳＰ及び３２．６％プロブコールを示した。
【実施例６３】
【０３００】
Ｅｘ−６３：Ｅｘ−５７Ａから得られた湿潤ケーキ２ｇを、酢酸イソプロピル１０ｍＬに添加し、得られた懸濁液を８０℃まで加熱した。１時間後、懸濁液を２５℃まで冷却し、１時間熟成し、ろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、１８．８％ＭＳＰ、８０．７％ＤＳＰ及び０．５％プロブコールを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、９４％ＭＳＰ、１．０％ＤＳＰ及び２．９％プロブコールを示した。
【実施例６４】
【０３０１】
Ｅｘ−６４：Ｅｘ−５８Ａから得られた湿潤ケーキ２ｇを、酢酸イソプロピル１０ｍＬに添加し、得られた懸濁液を８０℃まで加熱した。１時間後、懸濁液を２５℃まで冷却し、１時間熟成し、ろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、３．８％ＭＳＰ及び９６．２％ＤＳＰを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、９８．０％ＭＳＰ、０．５％ＤＳＰ及び０．５％プロブコールを示した。
【実施例６５】
【０３０２】
Ｅｘ−６５：Ｅｘ−５９Ａから得られた湿潤ケーキ２ｇを、酢酸イソプロピル１０ｍＬに添加し、得られた懸濁液を８０℃まで加熱した。１時間後、懸濁液を２５℃まで冷却し、１時間熟成し、ろ過した。湿潤ケーキのＨＰＬＣによる分析は、５．８％ＭＳＰ及び９４．１％ＤＳＰを示した。ＨＰＬＣのろ液による分析は、９９．０％ＭＳＰ、０．６％ＤＳＰ及び０．２％プロブコールを示した。
【実施例６６】
【０３０３】
Ｅｘ−６６Ａ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの二つ口丸底フラスコに、プロブコール８０．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ１６０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５１℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の２．０Ｍの塩化ベンジルマグネシウム１５７ｍＬ（３１３ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ１８１ｇ中のコハク酸無水物１７．０ｇ（１７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を２０分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５７．８％ＭＳＰ、１１．３％ＤＳＰ及び２８．６％プロブコールを示した。
【０３０４】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣｌ９８．２ｇ（３７０ｍｍｏｌ）及び水１４８．２ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。水１６０ｇで、有機層を洗浄した。水１６０ｇで、有機層に２度目の洗浄を行った。有機相（４２３．７９ｇ）のＨＰＬＣによる分析は、５７．７％ＭＳＰ、１１．４％ＤＳＰ及び２８．６％プロブコールを示した。
【０３０５】
Ｅｘ−６６Ｂ：Ｅｘ−６６Ａから得られた有機溶液１９７．９７ｇを、５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、５ＮＮａＯＨ１６．６ｇ（７０．１２ｍｍｏｌ）及び１０％塩水１００ｍＬで処理した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が５８．０％ＭＳＰ、１１．２％ＤＳＰ及び２８．６％プロブコールを含有し、水層が２２．７％ＭＳＰ及び６７．６％ＤＳＰ及び７．６％プロブコールを含有することを示した。水層のｐＨは、７．８６であった。
【０３０６】
Ｅｘ−６６Ｃ：Ｅｘ−６６Ｂから得られた有機相の１／２を、５００ｍＬの丸底フラスコに添加し、溶媒の約２／３を、９０℃での真空蒸留によって除去した。新鮮な酢酸イソプロピルで、元の容積まで混合物を希釈し、蒸留を反復した。酢酸イソプロピルを添加し、次いで、混合物を２５℃まで冷却し、１時間維持し、次いで、ろ過した。ＨＰＬＣ分析は、湿潤ケーキが９．３％ＭＳＰ、８９．４％ＤＳＰ及び１．１％プロブコールを含有し、母液が６４．７％ＭＳＰ及び０．５５％ＤＳＰ及び３３．８％プロブコールを含有することを示した。
【実施例６７】
【０３０７】
Ｅｘ−６７Ａ：Ｅｘ−６６Ｂから得られた有機相の１／２を、５００ｍＬの丸底フラスコに添加し、溶媒の約２／３を、９０℃での真空蒸留によって除去した。新鮮なヘプタンで、元の容積まで混合物を希釈し、蒸留を反復した。ヘプタンを添加し、次いで、１時間にわたり、混合物を５℃まで冷却し、１時間、５℃に維持し、次いで、ろ過した。ＨＰＬＣ分析は、湿潤ケーキが７６％ＭＳＰ、１９．８％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、母液が６．９％ＭＳＰ及び９２．７％プロブコールを含有することを示した。
【０３０８】
Ｅｘ−６７Ｂ：Ｅｘ−６７Ａから得られた湿潤ケーキを、８０℃で、１時間、酢酸イソプロピル中で加熱した。２５℃への冷却後及び２時間の熟成後、懸濁液をろ過した。ＨＰＬＣ分析は、湿潤ケーキが２８％ＭＳＰ、７１％ＤＳＰ及び０．８％プロブコールを含有し、母液が９６％ＭＳＰ及び０．７％ＤＳＰ及び３％プロブコールを含有することを示した。
【実施例６８】
【０３０９】
Ｅｘ−６８：Ｅｘ−６６Ａから得られた有機溶液２１６．１８ｇを、５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、５ＮＮａＯＨ３７．６４ｇ（１５９．５１ｍｍｏｌ）及び１０％塩水１００ｍＬで処理した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が５８．７％ＭＳＰ、１１．５％ＤＳＰ及び２８．５％プロブコールを含有し、水層が６０．９％ＭＳＰ及び２．２％ＤＳＰ及び５．７％プロブコールを含有することを示した。水層のｐＨは、１３．６９であった。
【実施例６９】
【０３１０】
ｅｘ−６９Ａ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの二つ口丸底フラスコに、プロブコール８０．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ１６０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５１℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の２．０Ｍ塩化ベンジルマグネシウム１５７ｍＬ（３１３ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ１８１ｇ中のコハク酸無水物１７．０ｇ（１７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５６．６％ＭＳＰ、１０．７％ＤＳＰ及び３０．１％プロブコールを示した。
【０３１１】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣｌ９８．１ｇ（３７０ｍｍｏｌ）及び水１４８．３ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。水１６０ｇで、有機層を洗浄した。水１６０ｇで、有機層に２度目の洗浄を行った。有機相（４３１．２５ｇ）のＨＰＬＣによる分析は、５６．６％ＭＳＰ、１０．７％ＤＳＰ及び３０．０％プロブコールを示した。
【０３１２】
Ｅｘ−６９Ｂ：Ｅｘ−６９Ａから得られた有機溶液２１５．３３ｇを、５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、５ＮＮａＯＨ２４．４ｇ（１０３．６９ｍｍｏｌ）及び１０％塩水１００ｍＬで処理した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が５６．８％ＭＳＰ、１０．６％ＤＳＰ及び３１．１％プロブコールを含有し、水層が３０．６％ＭＳＰ及び６５．０％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、１２．９５であった。
【０３１３】
層を切断し、５００ｍＬの丸底フラスコに有機相を添加し、９０℃での真空蒸留によって、溶媒の約２／３を除去した。新鮮なヘプタンで、元の容積まで混合物を希釈し、蒸留を反復した。３１０ｇの最終重量になるように、ヘプタンを添加した。周囲温度、次いで５℃までゆっくり冷却した後、得られた沈殿物を１時間熟成し、ろ過した。ＨＰＬＣ分析は、湿潤ケーキが８３．７％ＭＳＰ、１５．５％ＤＳＰ及び０．６％プロブコールを含有し、ろ液は０．１％ＭＳＰ及び９９．６％プロブコールを含有することを示した。
【実施例７０】
【０３１４】
Ｅｘ−７０Ａ：Ｅｘ−６９Ａから得られた有機溶液２１５．９２ｇを、５００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、５ＮＮａＯＨ２１ｇ（８９．１３ｍｍｏｌ）及び１０％塩水１００ｍＬで処理した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が５６．８％ＭＳＰ、１０．６％ＤＳＰ及び３０．６％プロブコールを含有し、水層が２３．４％ＭＳＰ及び７４．１％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、１１．６７であった。
【０３１５】
層を切断し、５００ｍＬの丸底フラスコに有機相を添加し、９０℃での真空蒸留によって、溶媒の約２／３を除去した。新鮮なヘプタンで、元の容積まで混合物を希釈し、蒸留を反復した。ヘプタンを添加し、次いで、１時間にわたり、混合物を５℃まで冷却し、２時間、５℃に維持した。得られた懸濁液をろ過し、ヘプタン２００ｍＬで濯いで、ＭＳＰ／ＤＳＰ塩の湿潤ケーキ６０ｇを得た。ＨＰＬＣ分析は、固体が８１．４％ＭＳＰ、１４．９％ＤＳＰ及び２．９％プロブコールを含有し、ろ液が０．２％ＭＳＰ及び９９．６％プロブコールを含有することを示した。
【０３１６】
Ｅｘ−７０Ｂ：Ｅｘ−７０Ａから得られたＭＳＰ／ＤＳＰ湿潤ケーキ４４．７７ｇ（ヘプタン及び水を含有する。）及び酢酸エチル２２５ｍＬを、５００ｍＬの丸底フラスコに加え、７０℃まで加熱し、３０分間維持した。混合物を２５℃に撹拌し、１．７５時間維持し、次いで、ろ過した。ＨＰＬＣ分析は、湿潤ケーキが１５．８％ＭＳＰ、８３．９％ＤＳＰ及び０．２％プロブコールを含有し、ろ液が９７．７％ＭＳＰ、０．６％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有することを示した。
【実施例７１】
【０３１７】
Ｅｘ−７１：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの二つ口丸底フラスコに、プロブコール２０．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ５０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５０℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム２５．８ｍＬ（７７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ３７．２ｇ中のコハク酸無水物３．６８ｇ（３６．８ｍｍｏｌ、０．９５当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を、６０分間、４５℃で撹拌させた。ＨＰＬＣ分析は、５７．７％ＭＳＰ、１５．１％ＤＳＰ及び２６．１％プロブコールを示した。
【０３１８】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣｌ２４．６ｇ（９８．４ｍｍｏｌ）及び水４３．９ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。３％塩水４０．５ｇで、有機層を洗浄した。３％塩水３９．７ｇで、有機層に２度目の洗浄を行った。有機層を、ＥｔＯＡｃ８２ｇで希釈し、溶媒の約１／２が除去されるまで、９０℃で、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ１０６ｇをさらに添加し、溶媒の約１／２が除去されるまで、９０℃で、減圧下で有機溶液を濃縮した。ヘプタン８０ｇで混合物を希釈し、蒸留を反復した。ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（２２．４ｍｍｏｌ）を得た。
【０３１９】
ヘプタン溶液を、５００ｍＬの丸底フラスコに移し、５０℃まで加熱した。アセトン４６．１ｇ、０．５％塩水４１．１ｇ及び５ＮＮａＯＨ２．５０ｍＬ（１２．５ｍｍｏｌ）で溶液を処理した。１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が７７．１％ＭＳＰ、２．１％ＤＳＰ及び２０．６％プロブコールを含有し、水層が２１．４％ＭＳＰ及び７３．５％ＤＳＰを含有することを示した。層を切断した。アセトン３５．１ｇ、０．５％塩水４１．５ｇ及び５ＮＮａＯＨ０．２２ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ、計１３．６ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が６７．４％ＭＳＰ、０．１５％ＤＳＰ及び３２．３％プロブコールを含有し、水層が３７．７％ＭＳＰ及び６０．６％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３２０】
層を切断した。アセトン３５．４ｇ、０．５％塩水４１．１ｇ及び１ＮＮａＯＨ０．２２ｍＬ（０．２２ｍｍｏｌ、計１３．８２ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が６７．１％ＭＳＰ、０．０％ＤＳＰ及び３２．８％プロブコールを含有し、水層が８３．０％ＭＳＰ及び９．８％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３２１】
層を切断した。５００Ｌ丸底フラスコに、有機溶液を移し、４ＮＨＣｌ３．４ｍＬ（１３．７ｍｍｏｌ）及び水２５．４ｍＬを添加することによって酸性化した。５０℃で１５分間撹拌した後、層を分離し、１／２溶液まで、３５０ｍｍＨｇ下、７０℃で有機層を濃縮した。ヘプタンを添加して、８重量％のＭＳＰ溶液を得た。次いで、混合物を周囲温度まで冷却し、一晩撹拌した。得られた懸濁液をろ過して、ＭＳＰ１２．２ｇを得た。ＨＰＬＣによる分析は、固体が９７．３％ＭＳＰ、０．０３％ＤＳＰ及び２．６％プロブコールを含有することを示した。
【実施例７２】
【０３２２】
Ｅｘ−７２Ａ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの二つ口丸底フラスコに、プロブコール２０．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ５０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５０℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム２５．８ｍＬ（７７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ３７．２ｇ中のコハク酸無水物３．６８ｇ（３６．８ｍｍｏｌ、０．９５当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を４５分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５４．８％ＭＳＰ、１２．９％ＤＳＰ及び３１．２％プロブコールを示した。
【０３２３】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣｌ２４．６ｇ（９８．４ｍｍｏｌ）及び水３９．６ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。３％塩水４１．５ｇで、有機層を洗浄した。３％塩水３８．７ｇで、有機層に２度目の洗浄を行った。９０℃での真空蒸留によって溶媒の約２／３が除去されるまで、有機層を濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ７５ｇで希釈し、９０℃での減圧下、溶媒の５０％を除去した。ＥｔＯＡｃ７５ｇをさらに加え、９０℃で、減圧下、有機溶液を濃縮した。新鮮なヘプタンで、元の容積まで混合物を希釈し、蒸留を反復した。次いで、ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（２１．１．７９ｍｍｏｌ）を得た。
【０３２４】
ヘプタン溶液を、５００ｍＬの丸底フラスコに移し、５０℃まで加熱した。アセトン３５．６ｇ、０．５％塩水４０．６ｇ及び５ＮＮａＯＨ２．３３ｍＬ（１１．７ｍｍｏｌ）で溶液を処理した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が６３．１％ＭＳＰ、３．３％ＤＳＰ及び３３．４％プロブコールを含有し、水層が１７．８％ＭＳＰ及び７６．４％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３２５】
層を切断した。アセトン２０．３ｇ、０．５％塩水４１．３ｇ及び５ＮＮａＯＨ０．２１ｍＬ（１．０５ｍｍｏｌ、計１２．７５ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が６２．７％ＭＳＰ、０．７７％ＤＳＰ及び３６．４２％プロブコールを含有し、水層が１２．７％ＭＳＰ及び８５．０％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３２６】
層を切断した。アセトン１８．０ｇ、０．５％塩水４０．４ｇ及び１ＮＮａＯＨ０．２１ｍＬ（０．２１ｍｍｏｌ、計１２．９６ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が６３．４１％ＭＳＰ、０．２１％ＤＳＰ及び３６．３％プロブコールを含有し、水層が３０．２％ＭＳＰ及び６８．２％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３２７】
層を切断した。５００ｍＬの丸底フラスコに、有機溶液を移し、５０℃まで加熱し、４ＮＨＣｌ３．２ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ）及び水２５．６ｍＬを添加することによって酸性化した。５０℃で１５分間撹拌した後、水相を除去し（水層のｐＨは１．２５であった。）、アセトン１８．０ｇ及び水２６．０ｇで有機層を洗浄した。ヘプタン（１００ｇ）を有機溶液に添加し、次いで、３５０ｍｍＨｇ下、７０℃で、１／２容積まで有機相を濃縮した。ヘプタンで溶液を希釈して、８重量％のＭＳＰ溶液（２１．３ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、アセトン濃度がヘプタンに対して１重量％未満であることを示した。
【０３２８】
次いで、混合物を周囲温度まで冷却し、１８時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過して、白色の結晶固体（融点１４６〜１４８℃）としてＭＳＰ１１．５ｇを得た。ＨＰＬＣ分析は、固体が９６．９％ＭＳＰ、０．４％ＤＳＰ及び２．７％プロブコールを含有することを示した。
【実施例７３】
【０３２９】
Ｅｘ−７３：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの二つ口丸底フラスコに、プロブコール２０．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ５０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５０℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム２５．８ｍＬ（７７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ３７．２ｇ中のコハク酸無水物（３６．８ｍｍｏｌ、０．９５当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を、６０分間、４５℃で撹拌させた。４０〜５０℃で、４ＮＨＣｌ２４．６ｇ（９８．４ｍｍｏｌ）及び水４３．９ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。３重量％塩水４０．５ｇで、有機層を洗浄した。３重量％の塩水３９．７ｇで、有機層に２度目の洗浄を行った。有機層のＨＰＬＣ分析は、５３．９％ＭＳＰ、１２．３％ＤＳＰ及び３２．９％プロブコールの存在を示した。有機層を、ヘプタン９５ｇで希釈し、溶媒の約１／２が除去されるまで、９０℃で濃縮した。ヘプタン１００ｇをさらに添加し、溶媒の約１／２が除去されるまで、９０℃で有機溶液を濃縮した。ヘプタンを添加して、１２重量％のＭＳＰ溶液（２０．９ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、ＴＨＦの濃度がヘプタンに対して５．８重量％であることを示した。
【０３３０】
ヘプタン溶液を、５００ｍＬの丸底フラスコに移し、５０℃まで加熱した。アセトン３５．２ｇ、０．５％塩水３９．８ｇ及び５ＮＮａＯＨ２．３０ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）で溶液を処理した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を分離させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が６６．７％ＭＳＰ、３．３５％ＤＳＰ及び２９．７％プロブコールを含有し、水層が１５．５％ＭＳＰ、７８．５％ＤＳＰ及び０．３２％プロブコールを含有することを示した。
【０３３１】
層を切断した。アセトン１９．５ｇ、０．５％塩水４０．０ｇ及び１ＮＮａＯＨ１．００ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ、計１２．５ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を分離させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が６６．６％ＭＳＰ、０．８６％ＤＳＰ及び３２．４％プロブコールを含有し、水層が１２．７％ＭＳＰ、８３．７％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有することを示した。
【０３３２】
層を切断した。アセトン１９．５ｇ、０．５％塩水３９．７ｇ及び１ＮＮａＯＨ１．２１ｍＬ（１．２１ｍｍｏｌ、計１３．７１ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を分離させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が６２．８％ＭＳＰ、０．０３％ＤＳＰ及び３７．０％プロブコールを含有し、水層が４１．１％ＭＳＰ、５６．３％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有することを示した。
【０３３３】
層を切断し、９０℃で、減圧下、有機溶液を濃縮した。ＴＨＦ３０．０ｇ中に残留物を溶解し、１０重量％塩水４８．４ｇを添加した。この溶液に、５ＮＮａＯＨ６．３ｍＬ（３１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を塩化ナトリウム４ｇで処理し、２５℃で１５分間撹拌した。
【０３３４】
層を切断し、９０℃で、減圧下、有機溶液を濃縮した。ヘプタンの１２重量％溶液中で残留物をスラリーとし、１８時間熟成した。ろ過によって沈殿を集め、ＭＳＰ塩のＨＰＬＣ分析は、９８．８％ＭＳＰ、０．１９％ＤＳＰ及び０．９４％プロブコールの存在を示した。
【実施例７４】
【０３３５】
Ｅｘ−７４Ａ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの二つ口丸底フラスコに、プロブコール８０．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ１６０ｍＬを充填した。この溶液に、温度域が４１〜５１℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の２．０Ｍ塩化ベンジルマグネシウム１５７ｍＬ（３１３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、ＴＨＦ１７３ｇ中のコハク酸無水物１７．１ｇ（１７１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、約３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を、４５分間、約４１℃で撹拌させた。ＨＰＬＣ分析は、１２．９％ＤＳＰ、５９．５％ＤＳＰ及び２５．５％プロブコールの存在を示した。４０〜５０℃で、４ＮＨＣｌ９９．２ｇ（３７７ｍｍｏｌ）及び水１５０．１ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。３％塩水１５２．１ｇで、有機層を洗浄した。３％塩水１４６．１ｇで、有機層に２回目の洗浄を行い、次いで、５ＮＮａＯＨ４１．２ｍＬ（２０６ｍｍｏｌ、１．５当量）及び１０％塩水２００ｍＬで有機層を処理した。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、層を分離した（水層ｐＨは１２．５であった。）大気圧、９０℃での蒸留によって、有機層を２５０．０ｇまで濃縮した。ヘプタン２５５．５ｇを添加した後、大気圧、９０℃での蒸留によって、有機層を２１６．２ｇまで濃縮した。さらなるヘプタン２４５．５ｇを９０℃で添加し、撹拌しながら、スラリーをゆっくり２０℃まで冷却した。１時間後、スラリーをろ過し、ヘプタン７８ｇで洗浄した。ヘプタン６５．８ｇで、湿潤ケーキに２回目の洗浄を行った。ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ計１４３ｇを集め、ＨＰＬＣ分析は、１７．９％ＤＳＰ、８１．５％ＭＳＰ及び０．５１％プロブコールを示した。
【０３３６】
Ｅｘ−７４Ｂ：Ｅｘ−７４Ａから得られた（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ１０．０ｇを、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。ヘプタン３３．４ｇ、アセトン９．２ｇ及びアセトン１０．４ｇ。４ＮＨＣｌ１．３ｍＬ（５．２ｍｍｏｌ）で、得られた混合物を処理し、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を静置させ、層を分析した。有機層のＨＰＬＣ分析は、９７．８％ＭＳＰ、１．４７％ＤＳＰ及び０．７２％プロブコールを示し、水層は５９．７％ＭＳＰ及び４０．２％ＤＳＰを含有していた。
【実施例７５】
【０３３７】
Ｅｘ−７５：Ｅｘ−７４Ａから得られた（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ１０．０ｇ及びＴＨＦ１５．０ｍＬを、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。水６．３ｇ、４ＮＨＣｌ２．６ｍＬ（１０．４ｍｍｏｌ）でこの溶液を処理し、周囲温度で１時間撹拌した。層を切断し、１０％塩水８．０ｇで、有機溶液を２回洗浄した。有機層のＨＰＬＣ分析は、８１．６％ＭＳＰ、１８．０％ＤＳＰ及び０．４％プロブコールを示した。
【０３３８】
ヘプタン３８．２ｇで有機溶液を希釈し、９０℃で、減圧下、溶媒の２／３を蒸留した。新鮮なヘプタンで、元の容積まで混合物を希釈し、さらに２回蒸留を反復した。ヘプタンを添加して、９重量％のＭＳＰ溶液（６．４９ｍｍｏｌ）を得た。ＧＣ分析は、ＴＨＦ濃度がヘプタンに対して約５．９重量％であることを示した。溶媒の１／４が除去されるまで、９０℃、減圧下で、有機溶液を蒸留した。ヘプタンを添加して、９重量％のＭＳＰ溶液（６．４９ｍｍｏｌ）を取得し、ＧＣ分析は、ＴＨＦ濃度がヘプタンに対して約１．１重量％であることを示した。
【０３３９】
ヘプタン溶液を、２００ｍＬの丸底フラスコに移し、５０℃まで加熱した。アセトン９．２ｇ、０．５％塩水１２．４ｇ及び５ＮＮａＯＨ０．５８ｍＬ（２．９２ｍｍｏｌ）で溶液を処理した。１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９６．５％ＭＳＰ、２．８％ＤＳＰ及び０．５％プロブコールを含有し、水層は２０．６％ＭＳＰ及び７９．１％ＤＳＰを含有することを示した。さらなる１ＮＮａＯＨ０．６５ｍＬ（０．５６ｍｍｏｌ、計３．４８ｍｍｏｌ）で、反応混合物を処理した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、１．２％ＤＳＰ及び０．５％プロブコールを含有し、水層が３８．３％ＭＳＰ及び６１．３％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３４０】
層を切断した。アセトン５．０ｇ、０．５％塩水１２．５ｇ及び１ＮＮａＯＨ０．３２ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ、計３．８０ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．２％ＭＳＰ、０．１２％ＤＳＰ及び０．５７％プロブコールを含有し、水層は６９．６％ＭＳＰ及び２９．９％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３４１】
層を切断した。アセトン５．０ｇ及び０．５％塩水１２．５ｇで、有機溶液を処理した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９９．３％ＭＳＰ及び０．５９％プロブコールを含有し、水層が７８．５％ＭＳＰ及び２０．１％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例７６】
【０３４２】
Ｅｘ−７６Ａ：Ｅｘ−７４Ａから得られた（水及びヘプタンを含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰナトリウム塩湿潤ケーキ７０ｇ及びＴＨＦ１１０．０ｍＬを、１Ｌの丸底フラスコに加えた。水４３．３ｇ、４ＮＨＣｌ３７ｍＬ（１４８ｍｍｏｌ）、１０％塩水６０ｇで溶液を処理し、２５℃で１時間、混合物を撹拌した。
【０３４３】
層を切断し、１０％塩水６０ｇで、有機溶液を２回洗浄した。有機層（１５７ｇ）のＨＰＬＣ分析は、８１．４％ＭＳＰ、１８．０％ＤＳＰ及び０．３７％プロブコールの存在を示した。
【０３４４】
Ｅｘ−７６Ｂ：Ｅｘ−７６Ａから得られた有機溶液３１．５ｇを、８０℃、減圧下で濃縮した。透明な黄色の油を、アセトン５０ｇ中に採取し、減圧下、８０℃で濃縮し、反復した。ＧＣ分析は、残留ＴＨＦが存在しないことを示した。ヘプタンで残留物を希釈して、１２重量％のＭＳＰ溶液（１１．７ｍｍｏｌ）を得た。アセトン１６．８ｇ、０．５％塩水２２．４ｇでヘプタン溶液を処理し、５０℃まで加熱した。反応混合物を、５ＮＮａＯＨ０．５９ｍＬ（２．９０ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９３．３％ＭＳＰ、６．１２％ＤＳＰ及び０．４０％プロブコールを含有し、水層が９．４％ＭＳＰ及び９０．５％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３４５】
５ＮＮａＯＨのさらなる０．２３ｍＬ（１．１７ｍｍｏｌ、計４．０７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９５．６％ＭＳＰ、３．８３％ＤＳＰ及び０．４４％プロブコールを含有し、水層が１３．５％ＭＳＰ及び８６．３％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３４６】
５ＮＮａＯＨのさらなる０．２３ｍＬ（１．１７ｍｍｏｌ、計５．２４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、１．２４％ＤＳＰ及び０．５１％プロブコールを含有し、水層が３６．５％ＭＳＰ及び６３．２％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３４７】
５ＮＮａＯＨのさらなる０．２３ｍＬ（１．１７ｍｍｏｌ、計６．４１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．６％ＭＳＰ、０．６６％ＤＳＰ及び０．６０％％プロブコールを含有し、水層が５５．９％ＭＳＰ及び４３．７％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例７７】
【０３４８】
Ｅｘ−７７：Ｅｘ−７６Ａから得られた有機溶液３１．０ｇを、８０℃、減圧下で濃縮した。透明な黄色の油を、アセトン５０ｇ中に採取し、減圧下、８０℃で濃縮し、反復した。ＧＣ分析は、残留ＴＨＦが存在しないことを示した。ヘプタンで残留物を希釈して、１１重量％のＭＳＰ溶液（１１．５ｍｍｏｌ）を得た。アセトン１６．２ｇ、３％塩水２２．５ｇでヘプタン溶液を処理し、５０℃まで加熱した。反応混合物を、５ＮＮａＯＨ０．７０ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９４．０％ＭＳＰ、５．３４％ＤＳＰ及び０．４４％プロブコールを含有し、水層が２６．８％ＭＳＰ及び７２．９％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３４９】
層を切断し、３％塩水２０．９ｇ、アセトン１０．１ｇ及び１ＮＮａＯＨ０．３５ｍＬ（０．３５ｍｍｏｌ、計３．８５ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理した。５０℃で２０分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９６．５％ＭＳＰ、２．８７％ＤＳＰ及び０．３９％プロブコールを含有し、水層が９．８％ＭＳＰ及び９０．２％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３５０】
層を切断し、３％塩水２２．１ｇ、アセトン１０．０ｇ及び１ＮＮａＯＨ０．３５ｍＬ（０．３５ｍｍｏｌ、計４．２ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理した。５０℃で２０分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．２％ＭＳＰ、１．１８％ＤＳＰ及び０．４３％プロブコールを含有し、水層が１１．８％ＭＳＰ及び８７．９％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３５１】
層を切断し、３％塩水２０．０ｇ及びアセトン１０．０ｇで有機溶液を処理した。５０℃で２０分間、混合物を撹拌し、静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．５％ＭＳＰ、０．８１％ＤＳＰ及び０．４６％プロブコールを含有し、水層が６２．５％ＭＳＰ及び３７．０％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３５２】
１ＮＮａＯＨ０．１５ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ、計４．３５ｍｍｏｌ）で反応混合物を処理し、５０℃で１５分間撹拌し、静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．８％ＭＳＰ、０．５０％ＤＳＰ及び０．４７％プロブコールを含有し、水層が１９．９％ＭＳＰ及び７９．４％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３５３】
層を切断した。水２３．３ｇ、４ＮＨＣｌ２．９ｍＬ（１１．５ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理し、５０℃で３０分間撹拌した。層を切断し、水２２ｇで有機層を洗浄し、８０℃で、減圧下、濃縮した。ヘプタンで残留物を希釈して、１２重量％のＭＳＰ溶液を得、周囲温度で１８時間、撹拌した。氷槽を用いてスラリーを冷却し、さらに３時間撹拌した。
【０３５４】
真空ろ過によって沈殿を集め、冷ヘプタンで洗浄した。沈殿のＨＰＬＣ分析は、９９．２％ＭＳＰ、０．５５％ＤＳＰ及び０．０８％プロブコールの存在を示した。
【実施例７８】
【０３５５】
Ｅｘ−７８：Ｅｘ−７６Ａから得られた有機溶液２８．５ｇを、８０℃、減圧下で濃縮した。透明な黄色の油を、アセトン５０ｇ中に採取し、減圧下、８０℃で濃縮し、反復した。ＧＣ分析は、残留ＴＨＦが存在しないことを示した。ヘプタンで残留物を希釈して、１１重量％のＭＳＰ溶液（１０．６ｍｍｏｌ）を得た。アセトン１５．２ｇ、水２１．２ｇでヘプタン溶液を処理し、５０℃まで加熱した。混合物を、５ＮＮａＯＨ０．７５ｍＬ（３．７ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で１５分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９４．２％ＭＳＰ、５．０８％ＤＳＰ及び０．４３％プロブコールを含有し、水層が１６．８％ＭＳＰ及び８２．９％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３５６】
層を切断し、水２０．６ｇ、アセトン１０．１ｇ及び１ＮＮａＯＨ１．００ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ、計４．８ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理した。５０℃で２０分間、混合物を撹拌し、静置させ、層を分析した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．９％ＭＳＰ、０．４１％ＤＳＰ及び０．４６％プロブコールを含有し、水層が２４．３％ＭＳＰ及び７５．１％ＤＳＰを含有することを示した。
【０３５７】
層を切断し、水２０．２ｇ、アセトン１０．０ｇ及び０．５％塩水１６ｇ及び１ＮＮａＯＨ０．５０ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ、計５．３０ｍｍｏｌ）で有機溶液を処理した。５０℃で２０分間、混合物を撹拌し、静置させ、層を切断した。有機溶液を５０℃まで加熱し、次いで、水２０．３ｇ、アセトン１０．０ｇ、４ＮＨＣｌ２．０ｍＬ（８．０ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で３０分間撹拌した後、混合物を静置させ、層を切断した。水２０．６ｇで有機層を洗浄し、減圧下、８０℃で濃縮した。９０℃で、減圧下、溶媒の１／４を蒸留した。混合物を新鮮なヘプタンで希釈して、１２重量％ＭＳＰ溶液を得た。ＧＣ分析は、残留アセトンが存在しないことを示した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、氷槽を用いて冷却し、さらに３時間撹拌した。真空ろ過によって沈殿を集め、冷ヘプタンで洗浄した。沈殿のＨＰＬＣ分析は、９９．８４％ＭＳＰ及び０．０４％ＤＳＰの存在を示した。
【実施例７９】
【０３５８】
Ｅｘ−７９Ａ：滴下漏斗、温度プローブ及びＮ２吹込器が装着された１Ｌの二つ口丸底フラスコに、プロブコール８０．０ｇ（１５５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ１６０ｍＬを充填した。この溶液に、温度が４０〜５１℃に保たれる速度で、ＴＨＦ中の２．０Ｍ塩化ベンジルマグネシウム１５７ｍＬ（３１３ｍｍｏｌ、２．０２当量）を添加した。添加が完了した後、混合物の温度を４１℃に調整し、無水ＴＨＦ１８１ｇ中のコハク酸無水物１７．０ｇ（１７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、３０分にわたって添加した。添加中の温度は、４０〜４５℃の間に保った。添加が完了した後、反応混合物を３０分間撹拌させた。ＨＰＬＣによる分析は、５８．１％ＭＳＰ、１２．２％ＤＳＰ及び２７．１％プロブコールを示した。
【０３５９】
４０〜５０℃で、４ＮＨＣＬ９８．２ｇ（３７０ｍｍｏｌ）及び水１４８．２ｇをゆっくり添加することによって、反応を停止させた。反応停止後、反応混合物を２０℃に冷却し、相を分離した。水１６０ｇで、有機層を洗浄した。水１６０ｇで、有機層に２度目の洗浄を行った。有機相（３９５．３３ｇ）のＨＰＬＣによる分析は、５８．０％ＭＳＰ、１２．２％ＤＳＰ及び２７．３％プロブコールを示した。
【０３６０】
Ｅｘ−７９Ｂ：Ｅｘ−７９Ａから得られた有機溶液９９．１４ｇを、２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、６％炭酸水素ナトリウム水溶液４９．０ｇ及びＮａＣｌ２．４５ｇで処理した。１５分間の撹拌後、ＨＰＬＣ分析は、有機層が５８．４％ＭＳＰ、１１．２％ＤＳＰ及び２７．７％プロブコールを含有し、水層が２６．０％ＭＳＰ、６５．４％ＤＳＰ及び１．８％プロブコールを含有することを示した。水層のｐＨは、７．４９であった。
【０３６１】
層を切断した。さらに６％炭酸水素ナトリウム水溶液４９．０ｇ及びＮａＣｌ２．４５ｇで、有機相を処理した。１５分間の撹拌後、ＨＰＬＣ分析は、有機層が５８．５％ＭＳＰ、１１．１％ＤＳＰ及び２７．８％プロブコールを含有し、水層が１５．６％ＭＳＰ及び８１．７％ＤＳＰを含有することを示した。水層のｐＨは、７．８１であった。有機層を、７０℃のヘプタンへ溶媒交換した後、０℃まで冷却し、ろ過した。ＨＰＬＣ分析は、湿潤ケーキが８０．６％ＭＳＰ及び１６．２％ＤＳＰを含有し、ろ液が１８．３％ＭＳＰ、０．０８％ＤＳＰ及び８１．２％プロブコールを含有することを示した。
【実施例８０】
【０３６２】
Ｅｘ−８０：Ｅｘ−７０Ｂから得られた（ヘプタン及び水を含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰ湿潤ケーキ１ｇ、ヘプタン７ｍＬ及び３ｍＬＴＨＦを、２０ｍＬのバイアルに加え、５０℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ＨＰＬＣ分析は、湿潤ケーキが１６．５％ＭＳＰ、８３．３％ＤＳＰ及び０．２％プロブコールを含有し、ろ液が９７．０％ＭＳＰ、１．４％ＤＳＰ及び０．７９％プロブコールを含有することを示した。
【実施例８１】
【０３６３】
Ｅｘ−８１：Ｅｘ−７０Ｂから得られた（ヘプタン及び水を含有する）ＭＳＰ／ＤＳＰ湿潤ケーキ１ｇ、ヘプタン８ｍＬ及び２ｍＬＴＨＦを、２０ｍＬのバイアルに加え、５０℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、ろ過した。ＨＰＬＣ分析は、湿潤ケーキが２０．６％ＭＳＰ及び７９．４％ＤＳＰを示し、ろ液は９７．１％ＭＳＰ、１．０％ＤＳＰ及び１．１％プロブコールを含有することを示した。
【実施例８２】
【０３６４】
Ｅｘ−８２Ａ：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ１０ｇ、ＤＳＰ１００ｍｇ、プロブコール１００ｍｇ、ヘキサン４５ｇ、酢酸エチル４５ｇ及びアセトン１８ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９７．５％ＭＳＰ、１．１％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを示した。
【０３６５】
Ｅｘ−８２Ｂ：Ｅｘ−８２Ａから得られたＭＳＰ溶液９．１５ｇに、水３．５ｍＬ、アセトン１．５ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ４５μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．４％ＭＳＰ、０．１８％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有し、水層が５４％ＭＳＰ及び４６％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例８３】
【０３６６】
Ｅｘ−８３：Ｅｘ−８２Ａから得られたＭＳＰ溶液９．１５ｇに、水３．５ｍＬ、アセトン３ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ４５μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．１５％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層は７０％ＭＳＰ、２９％ＤＳＰ及び１．０％プロブコールを含有することを示した。
【実施例８４】
【０３６７】
Ｅｘ−８４：Ｅｘ−８２Ａから得られたＭＳＰ溶液９．１５ｇに、水３．５ｍＬ、アセトン４．５ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ４５μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．４％ＭＳＰ、０．１４％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有し、水層が６４％ＭＳＰ、３５％ＤＳＰ及び０．８％プロブコールを含有することを示した。
【実施例８５】
【０３６８】
Ｅｘ−８５：Ｅｘ−８２Ａから得られたＭＳＰ溶液９．１５ｇに、水３．５ｍＬ、アセトン３ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ４５μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．４％ＭＳＰ、０．１９％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が７０％ＭＳＰ及び３０％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例８６】
【０３６９】
Ｅｘ−８６：Ｅｘ−８２Ａから得られたＭＳＰ溶液９．１５ｇに、１％塩水３．５ｍＬ、アセトン３ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ４５μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．４％ＭＳＰ、０．９％ＤＳＰ及び１．７％プロブコールを含有し、水層が８５％ＭＳＰ、１４％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有することを示した。
【実施例８７】
【０３７０】
Ｅｘ−８７：Ｅｘ−８２Ａから得られたＭＳＰ溶液９．１５ｇに、０．５％塩水３．５ｍＬ、アセトン３ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ４５μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．８％ＭＳＰ、０．７３％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有し、水層が６６．９％ＭＳＰ、３１．７％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有することを示した。
【実施例８８】
【０３７１】
Ｅｘ−８８Ａ：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ１０ｇ、ＤＳＰ１００ｍｇ、プロブコール１００ｍｇ、ヘプタン２２．５ｇ、酢酸エチル６７．５ｇ及びアセトン２０ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９７．４％ＭＳＰ、１．１４％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを示した。
【０３７２】
Ｅｘ−８８Ｂ：Ｅｘ−８８Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．１８％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層は６０．２％ＭＳＰ、３９％ＤＳＰ及び０．９％プロブコールを含有することを示した。
【実施例８９】
【０３７３】
Ｅｘ−８９：Ｅｘ−８８Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．５％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．６％ＭＳＰ、０．８５％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層は８６％ＭＳＰ、１２％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有することを示した。
【実施例９０】
【０３７４】
Ｅｘ−９０：Ｅｘ−８８Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．１３％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．９％ＭＳＰ、０．５％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が７４．２％ＭＳＰ、２４．６％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有することを示した。
【実施例９１】
【０３７５】
Ｅｘ−９１Ａ：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ１０ｇ、ＤＳＰ１００ｍｇ、プロブコール１００ｍｇ、ヘプタン４５ｇ、酢酸エチル４５ｇ及びアセトン２０ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９７．６％ＭＳＰ、１．１２％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを示した。
【０３７６】
Ｅｘ−９１Ｂ：Ｅｘ−９１Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．１８％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が８５％ＭＳＰ、１３．５％ＤＳＰ及び１．３４％プロブコールを含有することを示した。
【実施例９２】
【０３７７】
Ｅｘ−９２：Ｅｘ−９１Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．５％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．７％ＭＳＰ、０．６９％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が９０．１％ＭＳＰ、７．７％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有することを示した。
【実施例９３】
【０３７８】
Ｅｘ−９３：Ｅｘ−９１Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．１３％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、０．３７％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が７５．２％ＭＳＰ、２３．７％ＤＳＰ及び１．１％プロブコールを含有することを示した。
【実施例９４】
【０３７９】
Ｅｘ−９４Ａ：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ１０ｇ、ＤＳＰ１００ｍｇ、プロブコール１００ｍｇ、ヘプタン６７．５ｇ、酢酸エチル２２．５ｇ及びアセトン２０ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９７．６％ＭＳＰ、０．９６％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを示した。
【０３８０】
Ｅｘ−９４Ｂ：Ｅｘ−９４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．１３％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が６８％ＭＳＰ、３１％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有することを示した。
【実施例９５】
【０３８１】
Ｅｘ−９５：Ｅｘ−９４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．５％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．８％ＭＳＰ、０．６４％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が８９．７％ＭＳＰ、８．９％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有することを示した。
【実施例９６】
【０３８２】
Ｅｘ−９６：Ｅｘ−９４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．１３％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．２％ＭＳＰ、０．３２％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が８６％ＭＳＰ、１３％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有することを示した。
【実施例９７】
【０３８３】
Ｅｘ−９７Ａ：Ｅｘ−９４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．５％塩水４．０ｍＬ、アセトン２ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．９％ＭＳＰ、０．５５％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が６８％ＭＳＰ、３１％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有することを示した。
【０３８４】
Ｅｘ−９７Ｂ：層を切断せずに、Ｅｘ−９７Ａから得られた二相性混合物を、５０℃まで、５分間加熱し、次いで、層を分離するために、５０℃に維持した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．９％ＭＳＰ、０．５７％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有することを示した。
【実施例９８】
【０３８５】
Ｅｘ−９８Ａ：Ｅｘ−９４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．５％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＬｉＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．９％ＭＳＰ、０．５２％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が９２％ＭＳＰ、６．５％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有することを示した。
【０３８６】
Ｅｘ−９８Ｂ：層を切断せずに、Ｅｘ−９８Ａから得られた二相性混合物を、５０℃まで、５分間加熱し、次いで、層を分離するために、５０℃に維持した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．９％ＭＳＰ、０．５７％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有することを示した。
【実施例９９】
【０３８７】
Ｅｘ−９９Ａ：Ｅｘ−９４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．５％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＫＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．９％ＭＳＰ、０．５％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層は８５．６％ＭＳＰ、１３％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有することを示した。
【０３８８】
Ｅｘ−９９Ｂ：層を切断せずに、Ｅｘ−９９Ａから得られた二相性混合物を、５０℃まで、５分間加熱し、次いで、層を分離するために、５０℃に維持した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．９％ＭＳＰ、０．５１％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有することを示した。
【実施例１００】
【０３８９】
Ｅｘ−１００Ａ：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ１０ｇ、ＤＳＰ１００ｍｇ、プロブコール１００ｍｇ、ヘプタン９０ｇ及びアセトン３６ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９７．５％ＭＳＰ、０．９％ＤＳＰ及び１．７％プロブコールを示した。
【０３９０】
Ｅｘ−１００Ｂ：Ｅｘ−１００Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．５％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．４％ＭＳＰ、０．３％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有し、水層が９２．１％ＭＳＰ、６．５％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有することを示した。
【０３９１】
Ｅｘ−１００Ｃ：層を切断せずに、Ｅｘ−１００Ｂから得られた二相性混合物を、５０℃まで、５分間加熱し、次いで、層を分離するために、５０℃に維持した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．１７％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が３１％ＭＳＰ及び６９％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例１０１】
【０３９２】
Ｅｘ−１０１Ａ：Ｅｘ−１００Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．５％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＬｉＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．３％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有し、水層が８６．９％ＭＳＰ、１１．７％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有することを示した。
【０３９３】
Ｅｘ−１０１Ｂ：層を切断せずに、Ｅｘ−１０１Ａから得られた二相性混合物を、５０℃まで、５分間加熱し、次いで、層を分離するために、５０℃に維持した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．１９％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が６６．７％ＭＳＰ、３２．３％ＤＳＰ及び０．９６％プロブコールを含有することを示した。
【実施例１０２】
【０３９４】
Ｅｘ−１０２Ａ：Ｅｘ−１００Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．５％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＫＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．２％ＭＳＰ、０．３％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が８６％ＭＳＰ、１３％ＤＳＰ及び１．３％プロブコールを含有することを示した。
【０３９５】
Ｅｘ−１０２Ｂ：層を切断せずに、Ｅｘ−１０２Ａから得られた二相性混合物を、５０℃まで、５分間加熱し、次いで、層を分離するために、５０℃に維持した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．１５％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が５７．７％ＭＳＰ及び４２．３％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例１０３】
【０３９６】
Ｅｘ−１０３Ａ：Ｅｘ−１００Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．１３％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．５％ＭＳＰ、０．１２％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有し、水層が７７．９％ＭＳＰ、２１％ＤＳＰ及び１．０％プロブコールを含有することを示した。
【０３９７】
Ｅｘ−１０３Ｂ：層を切断せずに、Ｅｘ−１０３Ａから得られた二相性混合物を、５０℃まで、５分間加熱し、次いで、層を分離するために、５０℃に維持した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．４％ＭＳＰ、０．０７％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が５３．５％ＭＳＰ及び４６．５％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例１０４】
【０３９８】
Ｅｘ−１０４Ａ：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ１０ｇ、ＤＳＰ１００ｍｇ、プロブコール１００ｍｇ、ヘプタン９０ｇ及びエチルアルコール２０ｇを加えた。得られた溶液のＨＰＬＣ分析は、９７．３％ＭＳＰ、１．１％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを示した。
【０３９９】
Ｅｘ−１０４Ｂ：Ｅｘ−１０４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．５％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．８％ＭＳＰ、０．６１％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が９２．４％ＭＳＰ、６％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有することを示した。
【実施例１０５】
【０４００】
Ｅｘ−１０５：Ｅｘ−１０４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．１３％塩水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、０．３７％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が５０％ＭＳＰ及び５０％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例１０６】
【０４０１】
Ｅｘ−１０６：Ｅｘ−１０４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、水４．０ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。周囲温度で１分間撹拌した後、層を静置させた。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、０．３％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が７３％ＭＳＰ及び２７％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例１０７】
【０４０２】
Ｅｘ−１０７：Ｅｘ−１０４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．５％塩水４．０ｍＬ、エチルアルコール２ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。５０℃で５分間の撹拌後、層を静置した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．５％ＭＳＰ、０．８７％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が９０％ＭＳＰ及び１０％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例１０８】
【０４０３】
Ｅｘ−１０８：Ｅｘ−１０４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、０．１３％塩水４．０ｍＬ、エチルアルコール２ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。５０℃で５分間の撹拌後、層を静置した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．６％ＭＳＰ、０．８３％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層が９０．７％ＭＳＰ及び９．３％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例１０９】
【０４０４】
Ｅｘ−１０９：Ｅｘ−１０４Ａから得られたＭＳＰ溶液１２．０ｇに、水４．０ｍＬ、エチルアルコール２ｍＬ及び１ＮＮａＯＨ５０μＬを添加した。５０℃で５分間の撹拌後、層を静置した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．５％ＭＳＰ、０．８３％ＤＳＰ及び１．６％プロブコールを含有し、水層は９２．９％ＭＳＰ及び７．１％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例１１０】
【０４０５】
Ｅｘ−１１０：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２００ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ５ｇ、ＤＳＰ５０ｍｇ、プロブコール５０ｍｇ、ヘプタン４５ｇ及びエチルアルコール１０ｇを加えた。次いで、混合物を５０℃まで加熱した。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９７．３％ＭＳＰ、１．２％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを示した。次いで、水（２０μＬ）及び１ＮＮａＯＨ２７５μＬを添加した。５０℃で５分間の撹拌後、層を静置した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．１３％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が４６．６％ＭＳＰ及び５３．４％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例１１１】
【０４０６】
Ｅｘ−１１１：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２００ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ５ｇ、ＤＳＰ５０ｍｇ、プロブコール５０ｍｇ、ヘプタン４５ｇ及びエチルアルコール１０ｇを加えた。次いで、混合物を５０℃まで加熱した。得られた溶液のＨＰＬＣによる分析は、９７．４％ＭＳＰ、１．２％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを示した。次いで、０．１３％塩水（２０ｍＬ）及び１ＮＮａＯＨ２７５μＬを添加した。５０℃で５分間の撹拌後、層を静置した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．２５％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が３９．２％ＭＳＰ及び６０．８％ＤＳＰを含有することを示した。５０℃で１時間後、二相性混合物を７０℃まで加熱し、この状態に保った。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．４％ＭＳＰ、０．１９％ＤＳＰ及び１．４％プロブコールを含有し、水層が４１．７％ＭＳＰ及び５８．３％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例１１２】
【０４０７】
Ｅｘ−１１２：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２００ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ５ｇ、ＤＳＰ５０ｍｇ、プロブコール５０ｍｇ、ヘプタン４５ｇ、ＴＨＦ７．６５ｇ及び水２０ｍＬを加えた。６５℃まで加熱した後、１ＮＮａＯＨ２７５μＬ及びＮａＣｌ１００ｍｇで混合物を処理した。６５℃で１５分間の撹拌後、層を静置した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．１％ＭＳＰ、０．４３％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が５９．８％ＭＳＰ及び４０．２％ＤＳＰを含有することを示した。
【実施例１１３】
【０４０８】
Ｅｘ−１１３：撹拌バー及びＮ２吹込器が装着された２００ｍＬの丸底フラスコに、ＭＳＰ５ｇ、ＤＳＰ５０ｍｇ、プロブコール５０ｍｇ、ヘプタン４５ｇ、酢酸エチル９．５ｇ及び水２０ｍＬを加えた。７０℃まで加熱した後、１ＮＮａＯＨ２７５μＬで混合物を処理した。７０℃で１５分間の撹拌後、層を静置した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９８．３％ＭＳＰ、０．２１％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が５．６５％ＭＳＰ及び９４．２％ＤＳＰを含有することを示した。層を切断せずに、混合物に１００ｍｇＮａＣＬを添加し、７０℃で１５分間熟成した。ＨＰＬＣ分析は、有機層が９７．５％ＭＳＰ、０．９％ＤＳＰ及び１．５％プロブコールを含有し、水層が４９．６％ＭＳＰ及び５０．４％ＤＳＰを含有することを示した。
【図面の簡単な説明】
【０４０９】
【図１】図１は、本発明の具体的な非限定的実施形態を図式的に示している。
【図２】図２は、本発明の具体的な非限定的実施形態を図式的に示している。
【図３】図３は、本発明の具体的な非限定的実施形態を図式的に示している。
【図４】図４は、本発明の具体的な非限定的実施形態を図式的に示している。
【図５】図５は、本発明の具体的な非限定的実施形態を図式的に示している。
【図６】図６は、本発明の具体的な非限定的実施形態を図式的に示している。
【図７】図７は、本明細書に開示されている方法を用いて分離され得る４−（カルボン酸を有する）プロブコール誘導体の非限定的な例を示す。
【図１】
2008538567.tif 000066
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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