(57)【要約】  本発明は、水和物又は溶媒和物の状態の、塩基又は薬剤として許容される塩の状態の一般式（Ｉ）のインドリン−２−オン誘導体、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物に関する。式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は互いに独立にＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｚは酸素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル基（前記基は置換されていてもよい。）であり、ＢはＴ−Ｗ基（式中、Ｔは−（ＣＨ２）ｍ−基であり、Ｗは−ＣＯＮＲ６Ｒ７基又は−ＮＲ８ＣＯＲ９基である。）である。本発明は、前記誘導体を調製する方法及び治療におけるその使用にも関する。2008513422.tif 000015
2008513422.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水和物又は溶媒和物の形の、塩基の形又は薬剤として許容される塩の形の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物。
【化１】
2008513422.tif 000013
（式中、
−  Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ３は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
−  Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｚは、
−  酸素原子、
−  ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。）又は−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、又はＲとＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基を形成する。）から選択される１個以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−  テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基（前記基は、１個以上の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル若しくはカルボキシル基又は−ＣＨ２ＯＨ基で置換されていてもよい。）であり、
−  ＢはＴ−Ｗ基であり、式中、
Ｔは−（ＣＨ２）ｍ−基であり、ｍは０又は１であってもよく、
Ｗは、
−  −ＣＯＮＲ６Ｒ７基（式中、
・  Ｒ６は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
・  Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基である。）
−  −ＮＲ８ＣＯＲ９基である（式中、
・  Ｒ８は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
・  Ｒ９は−（ＣＨ２）ｎ−基であり、ｎは０から３の値をとることができる。）。）
【請求項２】
−  Ｒ０が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びＢが、請求項１に定義した通りである、
水和物又は溶媒和物の形の、塩基の形又は薬剤として許容される塩の形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物。
【請求項３】
−  Ｒ０が水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＢが、請求項１に定義した通りであり、
−  Ｚが酸素原子である、
水和物又は溶媒和物の形の、塩基の形又は薬剤として許容される塩の形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物。
【請求項４】
−  Ｒ０が水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＢが、請求項１に定義した通りであり、
−  Ｚが、
−  ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。）又は−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、又はＲとＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基を形成する。）から選択される１個以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−  テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基（前記基は、１個以上の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル若しくはカルボキシル基又は−ＣＨ２ＯＨ基で置換されていてもよい。）である、
水和物又は溶媒和物の形の、塩基の形又は薬剤として許容される塩の形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物。
【請求項５】
・  ３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウムクロライド
・  １−カルボキシメチル−３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］ピリジニウムクロライド、
・  １−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］ピリジニウムクロライド、
・  ３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］−１−（Ｄ−グルコピラノシル）ピリジニウムクロライド、
・  ３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］−１−（Ｄ−ガラクトピラノシル）ピリジニウムクロライド、
・  ４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−オキシピリダ−３−イルメチル）ベンズアミド、
・  ４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−オキシピリダ−３−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩、
・  （＋）−４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］ベンズアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
次式（ＩＩ）の化合物が過酸又は式Ｚ−Ｘの化合物（式中、Ｚは請求項１に定義された通りであり、Ｘは脱離基である。）と反応することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製法。
【化２】
2008513422.tif 000014
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＢは上記の通りである。）
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、医薬品。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項９】
オキシトシン依存性障害の治療用及び予防用医薬品の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
子宮弛緩剤又は子宮収縮抑制薬の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
特に、治癒の促進、痛覚消失症、不安緩解、抑うつ、統合失調症、自閉症、強迫性症候群又は攻撃性の治療、母性行動及び社会的行動の改善、子供による母の認識及び受容の促進、記憶障害の治療、食物及び飲料摂取、薬物依存、離乳及び性的動機づけの調節、産科婦人科分野における泌尿生殖器領域の障害の治療、妊婦における成熟前又は早期分娩の治療、妊娠が満期になる前の子宮収縮の調整、分娩前の（ｐｒｅｎａｔａｌ  ｌａｂｏｒ）の調整、胎児仮死の場合の分娩時の子宮機能亢進、月経困難症の治療、帝王切開のための偽性分娩（ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ  ｌａｂｏｒ）の調整、不妊又は受胎能の問題の解決、出生の調整、発情、母乳栄養停止、離乳又は胚の移植及び着床の調整、子宮内膜症、緊張性尿失禁、切迫尿失禁、良性前立腺肥大、勃起不全、早発射精、高血圧、低ナトリウム血症、心不全、アテローム性動脈硬化症又は血管新生の治療、脂肪細胞による脂肪貯蔵及び蜂か織炎（ｃｅｌｌｕｌｉｔｕｓ）の調節並びに乳癌、肺癌又は前立腺癌の治療を意図した医薬品の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
オキシトシン受容体を過剰発現する腫ようの標識としての、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、インドリン−２−オンピリジン誘導体、その調製及び治療へのその応用である。
【背景技術】
【０００２】
オキシトシン受容体に関して活性を有する幾つかの化合物が知られている。インドリン−２−オン誘導体は、オキシトシン受容体リガンドであり、特に国際公開第０１／７４７７５号に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、オキシトシン受容体に親和性を有し、オキシトシン受容体に選択的である新規リガンドを見出すことが依然として求められている。オキシトシン受容体に親和性を有し、オキシトシン受容体に選択的であるリガンドであるインドリン−２−オンピリジン誘導体を今回見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の一主題は、水和物又は溶媒和物の形の、塩基の形又は薬剤として許容される塩の形の式（Ｉ）に対応する化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物である。
【０００５】
【化３】
2008513422.tif 000003
式中、
−  Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ３は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
−  Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｚは、
−  酸素原子、
−  ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。）又は−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、又はＲとＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基を形成する。）から選択される１個以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−  テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基（前記基は、１個以上の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル若しくはカルボキシル基又は−ＣＨ２ＯＨ基で置換されていてもよい。）であり、
−  ＢはＴ−Ｗ基であり、式中、
Ｔは−（ＣＨ２）ｍ−基であり、ｍは０又は１であってもよく、
Ｗは、
−  −ＣＯＮＲ６Ｒ７基（式中、
・  Ｒ６は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
・  Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基である。）
−  −ＮＲ８ＣＯＲ９基である（式中、
・  Ｒ８は水素原子又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
・  Ｒ９は−（ＣＨ２）ｎ−基であり、ｎは０から３の値をとることができる。）。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むことができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形で存在することができる。これらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体並びにラセミ混合物を含めたその混合物は本発明の一部を形成する。
【０００７】
本発明の化合物は、水和物又は溶媒和物の形の、塩基の形又は酸付加塩の形で存在することもできる。
【０００８】
本発明では、
−  「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味すると理解される。
【０００９】
−  「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基」及び「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」という用語は、それぞれ１から３個又は１から６個の炭素原子を含む飽和、線状又は分枝、脂肪族基を意味すると理解される。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はペンチル基を挙げることができる。前記アルキル基は置換されていてもよい。
【００１０】
−  「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基」という用語は、１から６個の炭素原子を含む飽和、線状又は分枝、二価アルキル基を意味すると理解される。例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン又はプロピレン基を挙げることができる。
【００１１】
−  「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基」という用語は、酸素原子に結合した、上記１から６個の炭素原子を含む飽和、線状又は分枝、脂肪族基を意味すると理解される。例えば、メトキシ又はエトキシ基を挙げることができる。
【００１２】
−  「テトラヒドロフラニル基」という用語は、テトラヒドロフラン−２−イル又はテトラヒドロフラン−３−イル基を意味すると理解される。前記基は置換されていてもよい。
【００１３】
−  「テトラヒドロピラニル基」という用語は、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イル基を意味すると理解される。上記基は置換されていてもよい。
【００１４】
本発明の一主題である化合物としては、
−  Ｒ０が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、特にフェニルの２位のメトキシ基であり、
−  Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、特にフェニルの４位のメトキシ基であり、
−  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ及びＢが上記の通りである、
水和物又は溶媒和物の形の、塩基の形又は薬剤として許容される塩の形の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物の第１の群が挙げられる。
【００１５】
本発明の一主題である化合物としては、
−  Ｒ０が水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＢが上記の通りであり、
−  Ｚが酸素原子である、
水和物又は溶媒和物の形の、塩基の形又は薬剤として許容される塩の形の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物の第２の群が挙げられる。
【００１６】
本発明の一主題である化合物としては、
−  Ｒ０が水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＢが上記の通りであり、
−  Ｚが、
−  ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。）又は−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、又はＲとＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基を形成する。）から選択される１個以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
−  テトラヒドロフラニル基、特にテトラヒドロフラン−２−イル基、又はテトラヒドロピラニル基、特にテトラヒドロピラン−２−イル基（前記基は、１個以上の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル若しくはカルボキシル基又は−ＣＨ２ＯＨ基で置換されていてもよい。）である、
水和物又は溶媒和物の形の、塩基の形又は薬剤として許容される塩の形の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物の第３の群が挙げられる。
【００１７】
本発明の一主題である化合物としては、
・  ３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウムクロライド
−  １−カルボキシメチル−３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］ピリジニウムクロライド、
・  １−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］ピリジニウムクロライド、
・  ３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］−１−（Ｄ−グルコピラノシル）ピリジニウムクロライド、
・  ３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］−１−（Ｄ−ガラクトピラノシル）ピリジニウムクロライド、
・  ４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−オキシピリダ−３−イルメチル）ベンズアミド、
・  ４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−オキシピリダ−３−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩、
・  （＋）−４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］ベンズアミド
から選択される化合物の第４の群が挙げられる。
【００１８】
本発明の別の主題は式（Ｉ）の化合物の調製法である。式（Ｉ）の化合物の一般的調製法によれば、次式（ＩＩ）の化合物が過酸又は式Ｚ−Ｘの化合物（式中、Ｚは上記の通りであり、Ｘは脱離基である。）と反応する。
【００１９】
【化４】
2008513422.tif 000004
式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＢは上記の通りである。
【００２０】
「脱離基」という用語は、例えば置換反応中に別の基で容易に置換することができる基を意味すると理解される。脱離基及び調製の例の参考文献は、”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｐｐ．３１０−３１６である。例としては、ハロゲン原子又はメシラート、トシラート、トリフラート、アセタート、スルホナート、イミダートなどの活性化ヒドロキシル基が挙げられる。
【００２１】
式（ＩＩ）の前駆体化合物は、国際公開第０１／７４７７５号に記載されている。式（ＩＩ）の化合物が国際公開第０１／７４７７５号に具体的に記載されていないときには、これらの化合物は、国際公開第０１／７４７７５号に記載の方法に従って同様に調製され、又は文献に記載され、当業者に公知の方法に従って調製される。
【００２２】
従って、Ｚが酸素原子である式（Ｉ）の化合物を得るためには、上記式（ＩＩ）の化合物を脂肪族有機過酸、芳香族過酸などの酸化誘導体と反応させる。脂肪族有機過酸としては、例えば、過酢酸、過ギ酸、過ラウリン酸又は過フタル酸が挙げられる。芳香族過酸としては、例えば、過安息香酸又は３−クロロ過安息香酸などのその誘導体が挙げられる。反応は０℃から９０℃の温度、好ましくは５０℃未満の温度で起こる。
【００２３】
これらの酸は、安定であるときにはそのまま使用することができ、又は想定しているカルボン酸若しくは無水物と過酸化水素との反応によってその場で生成することができる。従って、過酢酸は、３０−４０％過酸化水素水溶液と氷酢酸との反応によって得られ、過フタル酸又は過マレイン酸は、過酸化水素と対応する無水物との反応によって得られる。”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９９１），  Ａｌｂｉｎｉ  Ａ．  ａｎｄ  Ｐｉｅｔｒａ  Ｓ．に記載の方法に従って進めることも可能である。
【００２４】
過酸は、特に無水過酸から選択され、脂肪族又は芳香族炭化水素、ハロゲン化溶媒、ジオキサン又はジメトキシエタン、脂肪族又は芳香族ニトリルなどの無水溶媒中で使用される。
【００２５】
最終化合物は、そのまま単離されるか、又は例えば、エーテル、アルコール、これらの混合物などの溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸などの強酸との反応によって塩に転化される。
【００２６】
Ｚがヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは水素原子又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。）又は−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は互いに独立に水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、又はＲとＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル若しくはモルホリニル基を形成する。）から選択される１個以上の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である式（Ｉ）の化合物を得るためには、式（ＩＩ）の化合物をＺの反応性誘導体Ｚ−Ｘと反応させる（式中、Ｚは上記の通りであり、Ｘはハロゲン原子、トリフラート、スルホナートなどの脱離基である。）。反応は、芳香族炭化水素、脂肪族エーテル、アルコールなどの溶媒中で、好ましくはアセトンなどのケトン、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性アミド、アセトニトリルなどの脂肪族ニトリル中で、０℃から１１０℃の温度で起こる。
【００２７】
アミン、アルコール、カルボン酸などの反応性官能基は、当業者に周知の方法によって、保護基で保護され、次いで反応後に脱保護される。
【００２８】
「保護基」という用語は、一方では、合成中にヒドロキシル、カルボキシル基、アミンなどの反応性官能基を保護することができ、他方で、合成の最後に完全な反応性官能基を再生することができる基を意味すると理解される。保護基並びに保護及び脱保護方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９）に記載されている。
【００２９】
反応によって生成される対イオンは、例えば、イオン交換樹脂上で操作することによって保持又は交換することができる。
【００３０】
”Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，  Ｐａｒｔ  ｔｗｏ  （Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  Ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ），  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９６２）に記載の方法によって進めることもできる。
【００３１】
Ｚがテトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基（前記基は、１個以上の（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシル若しくはカルボキシル基又は−ＣＨ２ＯＨ基で置換されていてもよい。）である式（Ｉ）の化合物を得るためには、操作を上記原理に従って、特に、Ｇ．Ｓ．  Ｂｏｏｎｓ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），  ５２，  ｐｐ．１０９５−１１２１に記載の方法に従って上記式（ＩＩ）の化合物をＺの反応性誘導体Ｚ−Ｘ（式中、Ｚは上記の通りであり、Ｘはハロゲン、トリフラート、アセタート、イミダート、チオアルキル、チオアリール基などの脱離基である。）と反応させることによって、実施する。
【００３２】
反応は、アセトニトリルなどの厳密な無水溶媒中で（ＪＯＣ（２０００），  ６５，  ｐｐ．８１９７−８２０３）、又はＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９８３），  ３１，  ｐｐ．１２９５−１３０５及びＣｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．（１９８７），  ３５（９），  ｐｐ．３９７５−３９７８に記載の通り炭酸カドミウムの存在下でニトロメタン中で、５０から１１０℃の温度で起こる。
【００３３】
Ｚがヒドロキシル官能基などの反応性官能基である場合には、反応性官能基は、当業者に公知の従来技術に従って、ベンゾイル基、アセチルなどのアシル基によって保護される。ヒドロキシル官能基は、続いて、酸性媒体中で臭化水素酸のアルコール溶液（ＪＯＣ（２０００），  ６５，  ｐｐ．８１９７−８２０３）、テトラフルオロホウ酸のメタノール溶液（ＪＡＣＳ（１９８８），  １２０（１６），  ｐｐ．３８８７−３８９３）若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のアセトニトリル溶液（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．（２００２），  １２（８），  ｐｐ．１１３５−１１３８）を用いて、又は塩基性媒体中でアンモニアのメタノール溶液（Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９９），  ８，  ｐｐ．７２９−７３０及びＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９８８），  ３１，  ｐｐ．１２９５−１３０５）を用いて脱保護される。
【００３４】
水酸化ナトリウム水溶液を含むアルコール中で従来法により鹸化し、続いて塩酸で酸性化することによって操作することもできる。
【００３５】
反応によって生成される対イオンは、例えば、イオン交換樹脂上で操作することによって保持又は交換することができる。
【００３６】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、その範囲を限定するものではない。
【００３７】
以下では、
−  Ｍ．ｐ．＝Ｋｏｆｌｅｒベンチで測定した融点（摂氏）。
【００３８】
−  ＭＳ＝Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺタイプ（Ｗａｔｅｒｓ）又はＺＱ  ４０００タイプ（Ｗａｔｅｒｓ）の四重極分光計の正エレクトロスプレーイオン化モードで得られた質量スペクトル。
【００３９】
−  ＮＭＲ＝そのスペクトルがフーリエ変換分光計（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて温度３００Ｋで得られた核磁気共鳴。
【００４０】
−  ｓ＝一重線、
−  ｔ＝三重線、
−  ｍ＝多重線、
−  ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
−  ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム
【実施例１】
【００４１】
３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウムクロライド
（Ｉ）：Ｒ０＝２−ＭｅＯ；Ｒ１＝４−ＭｅＯ；Ｒ２＝５−Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝４−Ｃｌ；
【００４２】
【化５】
2008513422.tif 000005
【００４３】
段階１．１
４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
ラセミ体の４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル］安息香酸をＮ−エチル−３−ピリジルメチルアミンで処理する（国際公開第０１／０７４７７５号、実施例２０１ａ）及びｂ））。ラセミ体の４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−イル］安息香酸は、国際公開第０１／０７４７７５号、実施例１０１に記載されている。シリカクロマトグラフィー後、ジクロロメタン／メタノール９０／１０混合物で溶出させ、ラセミ体の予想化合物をメタノールから結晶化して得る（白色粉末）。
【００４４】
Ｍ．ｐ．＝９８℃（０．５Ｈ２Ｏ）
段階１．２：
３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウムクロライド
【００４５】
２−クロロエタノール０．５４ｇのアセトニトリル２ｍｌ溶液の存在下で段階１．１で調製したアミド０．２ｇの混合物を不活性雰囲気下で３日間加熱還流させる。溶媒を減圧蒸発させた後、Ｃ１８逆相シリカ分取クロマトグラフィーにかけ、２０／８０から８０／２０のアセトニトリル／水勾配で溶出させて精製し、得られる溶液を凍結乾燥する。
【００４６】
予想生成物を白色粉末の形で得る。
【００４７】
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］＝６４８（Ｍ＋）。
【００４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｔ、３Ｈ）；１．８１（ｓ、３Ｈ）；３，６１（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｓ、３Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；４．１０（ｔ、２Ｈ）；４．７０−５．２（ｍ、６Ｈ）；６．４−９（ｍ、１３Ｈ）。
【実施例２】
【００４９】
１−カルボキシメチル−３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］ピリジニウムクロライド
（Ｉ）：Ｒ０＝２−ＭｅＯ；Ｒ１＝４−ＭｅＯ；Ｒ２＝５−Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝４−Ｃｌ；
【００５０】
【化６】
2008513422.tif 000006
【００５１】
実施例１の段階１．１で調製したラセミ体の４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド及びクロロ酢酸から実施例１の条件と同じ条件下で予想化合物を得る。
【００５２】
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］＝６６２（Ｍ＋）。
【００５３】
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｔ、３Ｈ）；１．８０（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；４．７６（ｄ、１Ｈ）；４．９０（ｓ、２Ｈ）；５．１２（ｄ、１Ｈ）；５．４７（ｓ、２Ｈ）；６．４０−９．４（ｍ、１３Ｈ）。
【実施例３】
【００５４】
１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］ピリジニウムクロライド
（Ｉ）  Ｒ０＝２−ＭｅＯ；Ｒ１＝４−ＭｅＯ；Ｒ２＝５−Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝４−Ｃｌ；
【００５５】
【化７】
2008513422.tif 000007
【００５６】
段階３．１：
３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］−１−（メチル−２，３，４−トリアセチル−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）ピリジニウムブロマイド
国際公開第０１／０７４７７５号に記載の実施例２０１の化合物１００ｍｇを、ニトロメタン１ｍｌ中でメチルアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロナート１３１ｍｇ及び炭酸カドミウム４３ｍｇの存在下で不活性雰囲気下で１０分間加熱還流させる。溶媒を減圧蒸発させた後、残渣をシリカクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン／メタノール９５／５混合物で溶出させる。予想生成物をオレンジ色粉末の形で得る。
【００５７】
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］＝９２０（Ｍ＋）。
【００５８】
段階３．２：
１−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］ピリジニウムクロライド
段階３．１で得た化合物１００ｍｇのメタノール１．６ｍｌ溶液を水酸化ナトリウム（２Ｍ）１ｍｌの存在下で２０℃で１５分間撹拌する。塩酸（１Ｎ；ｐＨ＝４）３．３ｍｌを１０℃で添加する。混合物を蒸発乾固させ、次いで残渣をＣ１８逆相シリカ分取クロマトグラフィーにかけ、４０／６０から８０／２０のアセトニトリル／水勾配で溶出させて精製し、次いで、得られる溶液を凍結乾燥する。予想生成物を白色粉末の形で得る。
【００５９】
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］＝７８０（Ｍ＋）。
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１７（ｔ、３Ｈ）；１．７５（ｓ、３Ｈ）；３．３−３．６（ｍ、５Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；４．６５−５．５（ｍ、５Ｈ）；５．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ）；６．４８−９．２（ｍ、１３Ｈ）。
【実施例４】
【００６１】
３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］−１−（Ｄ−グルコピラノシル）ピリジニウムクロライド
【００６２】
（Ｉ）：Ｒ０＝２−ＭｅＯ；Ｒ１＝４−ＭｅＯ；Ｒ２＝５−Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝４−Ｃｌ；
【００６３】
【化８】
2008513422.tif 000008
【００６４】
段階１．１で調製したラセミ体の４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド及びアセトブロモ−α−Ｄ−グルコースから、本発明の実施例３に記載の条件と類似した操作条件下で予想生成物を得る。
【００６５】
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］＝７６６（Ｍ＋）。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．２１（ｍ、３Ｈ）；１．７９（ｓ、３Ｈ）；３．４５（ｓ、２Ｈ）；３．７５−４．１（ｍ、１２Ｈ）；４．７０−５．１５（ｍ、４Ｈ）；５．９７（ｍ、１Ｈ）；６．４０−９．５０（ｍ、１３Ｈ）。
【実施例５】
【００６７】
３−［（｛４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］ベンゾイル｝（エチル）アミノ）メチル］−１−（Ｄ−ガラクトピラノシル）ピリジニウムクロライド
【００６８】
（Ｉ）：Ｒ０＝２−ＭｅＯ；Ｒ１＝４−ＭｅＯ；Ｒ２＝５−Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝４−Ｃｌ；
【００６９】
【化９】
2008513422.tif 000009
【００７０】
段階１．１で調製したラセミ体の４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド及びアセトブロモ−α−Ｄ−ガラクトースから、本発明の実施例３に記載の条件と類似した操作条件下で予想生成物を得る。
【００７１】
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］＝７６６（Ｍ＋）。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｍ、３Ｈ）；１．７７（ｓ、３Ｈ）；３．４２（ｓ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；２．８６−４．３（ｍ、６Ｈ）；４．５０−５．２（ｍ、４Ｈ）；５．８３（ｍ、１Ｈ）；６．３５−９．４０（ｍ、１３Ｈ）。
【実施例６】
【００７３】
４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−オキシピリダ−３−イルメチル）ベンズアミド
【００７４】
（Ｉ）：Ｒ０＝２−ＭｅＯ；Ｒ１＝４−ＭｅＯ；Ｒ２＝５−Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝４−Ｃｌ；
【００７５】
【化１０】
2008513422.tif 000010
【００７６】
３−クロロ過安息香酸０．２２ｇを国際公開第０１／０７４７７５号の実施例２０１の化合物４４０ｍｇに添加し（−１０℃で１，２−ジメトキシエタン１７ｍｌの溶液中で）、混合物を約１０℃で１６時間撹拌する。媒体を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。混合有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、次いで蒸発乾固させる。残渣をシリカカラムのクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン／メタノール９９／１から９６／４勾配で溶出させる。予想生成物を塩基の形で得る（白色樹脂）。
【００７７】
Ｍ．ｐ．＝１０２℃
［α］Ｄ２０＝＋９９．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ中）。
【実施例７】
【００７８】
４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−オキシピリダ−３−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩
【００７９】
（Ｉ）・Ｃｌ−：Ｒ０＝２−ＭｅＯ；Ｒ１＝４−ＭｅＯ；Ｒ２＝５−Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝４−Ｃｌ；
【００８０】
【化１１】
2008513422.tif 000011
【００８１】
塩酸（０．５Ｍ）のエタノール溶液１．８ｍｌを実施例６で調製した生成物２７０ｍｇに添加する。１時間撹拌後、生成物をろ過除去し、次いでエタノール３ｍｌで洗浄し、続いて減圧乾燥させ、予想した塩を白色粉末の形で得る。
【００８２】
Ｍ．ｐ．＝１７６℃。
【００８３】
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］＝６２０（ＭＨ＋）。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  ２５０ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１７（ｔ、３Ｈ）；１．７５（ｓ、３Ｈ）；３．２５−３．４（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；４．６０−５．１（ｍ、４Ｈ）；６．４３−８．４５（ｍ、１３Ｈ）。
【実施例８】
【００８５】
（＋）−４−クロロ−３−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−３−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−１−オキシピリジン−４−イル）プロピル］ベンズアミド
【００８６】
（Ｉ）：Ｒ０＝２−ＭｅＯ；Ｒ１＝４−ＭｅＯ；Ｒ２＝５−Ｃｌ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝４−Ｃｌ；
【００８７】
【化１２】
2008513422.tif 000012
【００８８】
予想生成物を、本発明の実施例６の化合物の調製方法との類似性によって、国際公開第０１／０７４７７５号の実施例２０４の化合物から出発して単離する。
【００８９】
Ｍ．ｐ．＝９５℃
［α］Ｄ２０＝＋９７°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【００９０】
ＭＳ［（＋）ＥＳＩ、ｍ／ｚ］＝６４８（ＭＨ＋）。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  ２５０ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１５（ｍ、３Ｈ）；１．７４（ｓ、３Ｈ）；１．９３（ｍ、２Ｈ）；２．４０−２．８０（ｍ、２Ｈ）；３．１５−３．６０（ｍ、４Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；４．６５−５．０１（ｍ、２Ｈ）；６．４０−８．２０（ｍ、１３Ｈ）。
【００９２】
本発明による化合物は、生化学的及び薬理学的研究の対象を形成する。オキシトシン受容体に対する本発明による化合物の親和性をＪ．  Ｅｌａｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８７），  １４７，  ｐｐ．１９７−２０７に記載の方法によってインビトロでの結合試験で求めた。この方法は、ヒト子宮オキシトシン受容体の膜調製物中のオキシトシン受容体における放射ヨウ素標識オキシトシン類似体の置換をインビトロで試験するものである。ＩＣ５０値（放射ヨウ素標識オキシトキシン（ｏｘｙｔｏｘｉｎ）類似体のその受容体への結合の５０％を阻害する濃度）は低く、インビトロでの結合試験で１０−１０から１０−６Ｍである。例として、実施例２の化合物は６．９ｎＭのＩＣ５０を示す。
【００９３】
本発明による化合物は、オキシトシン受容体に対して選択的である。
【００９４】
ヒトバソプレッシンＶ１ａ受容体（Ｍ．  Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（１９９４），  ２６９，  ｐｐ．３３０４−３３１０に記載の方法）、Ｖ１ｂ受容体（Ｔ．  Ｓｕｇｉｍｏｔｏら，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．（１９９４），  ２６９，  ｐｐ．２７０８８−２７０９２に記載の方法）及びＶ２受容体（Ｔ．  Ｂｉｒｎｂａｕｍｅｒら，  Ｎａｔｕｒｅ  （Ｌｏｎｄ．）（１９９２），  ３５７，  ｐｐ．３３３−３３５に記載の方法）に対するこれらの化合物の親和性も試験した。試験化合物は、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２受容体に対して殆ど又はまったく親和性を持たない。指標として、実施例７の化合物は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、濃度１μＭで試験するとＶ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２受容体に対して５０％未満の阻害率である。
【００９５】
化合物の作動物質又は拮抗物質としての性質は、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２６８及びＨｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  （１９９５），  ３７，  Ｈ４０４−Ｈ４１０に記載の一般的技術によって、ヒトオキシトシン受容体を発現する細胞に関して細胞内カルシウムを測定する試験でインビトロで求められる。
【００９６】
本発明による化合物は拮抗物質として挙動し、そのＩＣ５０は有利には０．５μＭから０．５ｎＭである。例として、実施例３の化合物はＩＣ５０  ３ｎＭの拮抗物質である。
【００９７】
本発明による化合物は、オキシトシン受容体の強力で選択的なリガンドであり、オキシトシン依存性障害の予防及び／又は治療に特に有利である。本発明による化合物は、オキシトシンの効力を抑制することができる。
【００９８】
本発明による化合物は、治癒において、痛覚消失症及び不安緩解（とう痛及び不安の予防）、抑うつ、統合失調症、自閉症、強迫性症候群、攻撃性において、母性行動（母−子供の認識及び受容の促進）及び社会的行動、記憶、食物及び飲料摂取の調節、過食症、薬物依存症、離乳並びに性的動機づけにおいて特に有利である。本発明による化合物は、特に産科婦人科分野における泌尿生殖器領域の障害において、特に子宮弛緩剤若しくは子宮収縮抑制剤として、又は妊婦における早期若しくは成熟前分娩中の妊娠が満期になる前の子宮収縮の調整、分娩前の（ｐｒｅｎａｔａｌ  ｌａｂｏｒ）の調整、胎児仮死の場合の分娩時の子宮機能亢進の調整（Ｌｕｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２００４），  ３２（２），  ｐｐ．１３７−１３９）又は帝王切開のための偽性分娩（ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ  ｌａｂｏｒ）の調整、不妊若しくは受胎能の問題の解決、出生の調整（特に獣医用途）、発情、母乳栄養停止、離乳若しくは胚の移植及び着床の調整、子宮内膜症、月経困難症、緊張性尿失禁、切迫尿失禁、良性前立腺肥大及び早発射精などの勃起不全、高血圧、低ナトリウム血症、心不全、アテローム性動脈硬化症若しくは血管新生の治療並びに脂肪細胞による脂肪貯蔵の調節に有利に使用することができる。
【００９９】
また、黄体形成ホルモンの調整におけるオキシトシンの役割を考慮すれば（Ｊ．Ｊ．  Ｅｖａｎｓ，  Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．（１９９６），  １５１，  ｐｐ．１６９−１７４）、本発明の化合物を使用して避妊を誘導することができる。
【０１００】
また、本発明による化合物は、オキシトシン分泌腫ようにおけるその抗腫よう効果のために、特に乳癌、肺癌及び前立腺癌に使用することができる。従って、本発明による化合物は、オキシトシン受容体を過剰発現する腫ようの標識として使用することもできる（Ｐ．  Ｃａｓｓｏｎｉ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００１），  １２（２），  Ｓ３７−Ｓ３９及びＢ．  Ｃｈｉｎｉ，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２００３），  ８９，  ｐｐ．９３０−９３６）。
【０１０１】
オキシトシンが関与している上記症状の予防及び／又は治療並びにこれらの症状の治療用医薬品の調製への本発明による化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【０１０２】
従って、本発明の別の主題は、本発明による少なくとも１種類の化合物と適切な賦形剤とを含む薬剤組成物である。前記賦形剤は、所望の剤形及び投与方法、すなわち、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸又は眼内に応じて選択される。特に、胎児仮死の場合の分娩時の子宮機能亢進などの産科婦人科の疾患の治療用の薬剤組成物の場合には静脈内投与方法を選択することができる。
【０１０３】
薬剤組成物は、当業者に公知の技術によって調製される。
【０１０４】
所望の予防又は治療効果を得るために、各単位用量は、薬剤ビヒクルと組み合わせて、活性成分０．５から１０００ｍｇ、好ましくは１から５００ｍｇを含むことができる。０．５から５０００ｍｇ、好ましくは１から２５００ｍｇの１日用量を投与するために、この単位用量を毎日１から５回投与することができる。
【０１０５】
それよりも多い又は少ない投与量が適切である特定の場合もあり得る。かかる投与量も本発明の範囲内である。通常の治療によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法並びに前記患者の体重及び応答に応じて医師が決定する。
【０１０６】
本発明による化合物は、出生を調節する獣医用組成物の調製に使用することもできる。
【０１０７】
本発明による化合物は、化粧組成物の調製に使用することもできる。これらの製剤は、局所用クリームの形で提供することができ、脂肪分解（ｌｙｐｏｌｙｓｉｓ）、脂肪貯蔵及び蜂か織炎を調整するように意図される。
【０１０８】
錠剤の固体組成物を調製するときには、主活性成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの医薬品賦形剤と混合する。錠剤は、スクロース、セルロース誘導体又は他の材料で被覆することができる。錠剤は、様々な技術、すなわち、直接錠剤化、乾式造粒、湿式造粒又はホットメルトによって製造することができる。
【０１０９】
本発明は、その態様の別の態様によれば、本発明による化合物又は薬剤として許容されるその塩の１種類の投与を含む、上記病態の治療方法にも関する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月12日(2006.7.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
【化５】
2008513422.tif 000016
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
【化６】
2008513422.tif 000017
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
【化７】
2008513422.tif 000018
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
【化８】
2008513422.tif 000019
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
【化９】
2008513422.tif 000020
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
【化１０】
2008513422.tif 000021
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
【化１１】
2008513422.tif 000022
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
【化１２】
2008513422.tif 000023
【国際調査報告】
2008513422.tif 000024
2008513422.tif 000025
2008513422.tif 000026
2008513422.tif 000027
2008513422.tif 000028
2008513422.tif 000029
2008513422.tif 000030