(57)【要約】本発明は、４−［４−[（Ｒ）−[１−（シクロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル]（３−フルオロフェニル）メチル]―３（Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル]−１―[（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル]−４−メチルピペリジンおよび、新規の経路により容易に利用可能な出発物質からの中間生成物質に関する。本発明は、ＣＣＲ５受容体のアンタゴニストの重要性の観点において、そのようなアンタゴニストを作る新しい、新規の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ：
【化２】
2008526863.tif 000039
の化合物から式（Ｉ）
【化１】
2008526863.tif 000040
の化合物を調製するプロセスであって（ここで、ＸおよびＹは適切な保護部分である）；
ここで、該プロセスが
（ａ）式ＶＩ：
【化３】
2008526863.tif 000041
の化合物を生成させるため、式Ｖの化合物のＸ保護基を選択的に除去する工程；
（ｂ）式ＶＩＩ：
【化５】
2008526863.tif 000042
の化合物を形成させるために、シクロプロピルスルホニル部分（ここで、Ｗは第一の脱離基である）
【化４】
2008526863.tif 000043
を用いて、式ＶＩの化合物をスルホン化する工程；
（ｃ）二臭化水素塩、式ＶＩＩＩ：
【化６】
2008526863.tif 000044
を生成させるため、Ｙ保護基を式ＶＩＩの化合物から除去し、そして臭化水素と反応させる工程；
（ｄ）式ＩＸ：
【化８】
2008526863.tif 000045
の化合物を形成させるために、式ＶＩＩＩの化合物を、（ｉ）ＧがＣＮ、Ｚ、アルキルスルホネート、ＯＣＯＣＺ３およびベンゾトリアゾリルからなる（ここで、Ｚはハロゲンである）群より選択される第二の脱離基である、脱離基Ｇを含む物質、ならびに（ｉｉ）式ＶＩＩＩａ：
【化７】
2008526863.tif 000046
の化合物と反応させる工程；および
（ｅ）式ＩＸの化合物を、適切な溶媒中のグリニャール試薬と反応させ、次に後処理をし、式Ｉの化合物を得る工程；
を包含し、但し、ＸおよびＹは、Ｘが選択的に除去され得るように異なる、プロセス。
【請求項２】
前記Ｘがｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、およびｔ−ブチルカルバメート（「ｔ−Ｂｏｃ」）からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記Ｘがｐ−メトキシゼンジル（ＰＭＢ）：
【化９】
2008526863.tif 000047
である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記Ｙがカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ＣＺ３ＣＯ（Ｚはハロゲンである）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン（ｏｘａｚｏｌｉｎ）−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、Ｓ−ベンジルカルバメート、メチルカルバメート、エチルカルバメート、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニルまたはアシルからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記Ｙが、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）：
【化１０】
2008526863.tif 000048
である、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記Ｗがハライドまたはトリフラートである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記ＷがＣｌである、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
式（ＩＶ）：
【化１２】
2008526863.tif 000049
の化合物から式（Ｖ）
【化１１】
2008526863.tif 000050
の化合物を調製するための方法であって（ここで、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルであり、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシである）、該プロセスが、適切な溶媒中で、該式ＩＶの化合物を、（ｉ）ベンゾトリアゾール、ニトリル、ハロゲン、アルキルスルホネートまたはハロアルキルエステル、（ｉｉ）３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド；および（ｉｉｉ）化合物：
【化１３】
2008526863.tif 000051
と反応させ、式Ｖの化合物を得る工程を包含する、プロセス。
【請求項９】
式Ｖ：
【化１５】
2008526863.tif 000052
の化合物から式ＶＩ：
【化１４】
2008526863.tif 000053
の化合物を調製するためのプロセスであって（ここで、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルであり、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシである）、該プロセスが、式ＶＩの化合物を生成させるため、式Ｖの化合物のＰＭＢ保護基を除去する工程を包含する、プロセス。
【請求項１０】
式ＶＩ：
【化１７】
2008526863.tif 000054
の化合物から、式ＶＩＩ
【化１６】
2008526863.tif 000055
の化合物を調製するプロセスであって（ここで、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシである）、該プロセスが、式ＶＩＩの化合物を形成させるため、式ＶＩの化合物を塩化シクロプロピルスルホニルでスルホン化する工程を包含する、プロセス。
【請求項１１】
式ＶＩＩ：
【化１９】
2008526863.tif 000056
の化合物から式ＶＩＩＩ：
【化１８】
2008526863.tif 000057
の化合物を調製するためのプロセスであって（Ｃｂｚはカルボベンジルオキシである）、該プロセスが、式ＶＩＩの化合物からＣｂｚ保護基を除去し、そして二臭化水素塩の式ＶＩＩＩを生成させるため臭化水素と反応させる工程を包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
式ＶＩＩＩ
【化２１】
2008526863.tif 000058
の化合物から式ＩＸ：
【化２０】
2008526863.tif 000059
の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスが、式ＩＸの化合物を形成させるため、式ＶＩＩＩの化合物を（ｉ）Ｇが、ＣＮ、Ｚ、アルキルスルホネート、ＯＣＯＣＺ３、およびベンゾトリアゾリル（Ｚはハロゲンである）からなる群より選択される脱離基である、脱離基Ｇを含む物質、および（ｉｉ）化合物：
【化２２】
2008526863.tif 000060
と反応させる工程を包含する、プロセス。
【請求項１３】
式ＩＸ：
【化２４】
2008526863.tif 000061
の化合物から式Ｉ：
【化２３】
2008526863.tif 000062
の化合物を調製するためのプロセスであって、ここで、Ｒ１はアルキルまたはアリールであり、Ｇは、ＣＮ、Ｚ、アルキルスルホネート、ＯＣＯＣＺ３、およびベンゾトリアゾリル（Ｚはハロゲンである）からなる群より選択される脱離基であり、該プロセスが、式ＩＸの化合物を適切な溶媒中のグリニャール試薬と反応させ、次に後処理をし、式Ｉの化合物を得る工程を包含する、プロセス。
【請求項１４】
工程（ａ）における前記脱保護が、トリフルオロ酢酸無水物を用いて行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
工程（ａ）における前記脱保護が、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを用いて行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程（ｃ）における前記脱保護が、メタンスルホン酸を用いて行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
工程（ｃ）における前記脱保護が、硫酸、塩酸および臭化水素酸からなる群より選択される強酸を用いて行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記工程（ｄ）が、（１）塩基性化合物の使用により、前記式ＶＩＩＩの化合物を遊離塩基に転化させる工程、ならびに（２）該遊離塩基を保護基Ｇを含む物質および化合物：
【化２５】
2008526863.tif 000063
と反応させる工程、ここでＧはＣＮ、Ｚ、ＯＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＣＺ３およびベンゾトリアゾリルからなる群より選択される脱離基である（Ｒ２はアルキル基またはアリール基であり、そしてＺはハロゲンである）、を包含するプロセス。
【請求項１９】
脱離基を含む前記物質がシアノ化物質であり、そしてＨＣＮ、アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ２Ｈ５）ＡｌＣＮおよびＴｉ（ＯＰｒ）４の混合物、酢酸、Ｈ２ＳＯ４の混合物；ＮａＨＳＯ４、ＫＨＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ５およびＮａＣＮまたはＫＣＮのようなシアニド源；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル；マンデロニトリル；グリシノニトリル；アセトンアミノニトリル；およびジメチルアミノアセトニトリルからなる群より選択される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記シアノ化物質が、アセトンシアノヒドリンである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記アセトンシアノヒドリンが、式ＶＩＩＩの化合物と比較して、約１〜５モル当量で用いられる、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記化合物が、式ＶＩＩＩの化合物と比較して、約１〜４モル当量で用いられる、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記塩基性化合物が、金属の水酸化物、オキシド、カーボネート、およびビカーボネートからなる群より選択され：
ここで該金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタニウム、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀、およびセリウム；
Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルカノールの金属塩；
アンモニア、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミン、ジ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、ジ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミン、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミン、ジ[（Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル]アミン；および
イミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリンおよび１−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジンからなる群より選択される複素環アミン：
からなる群より選択される、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記塩基性化合物が、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記塩基性化合物が、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記塩基性化合物が、Ｋ２ＣＯ３である、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
工程（ｅ）における前記グリニャール試薬が、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒおよびＭｅＭｇＩからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記グリニャール試薬がＭｅＭｇＣｌである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記ＭｅＭｇＣｌが、式ＩＩＩの化合物と比較して、約１〜４モル当量で用いられる、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
工程（ｅ）における前記溶媒が、炭化水素、ハロゲン化された炭化水素、エーテル、およびそれらの混合物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記溶媒が単独の、またはＣ５〜１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ダイグライム、１，４−ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群より選択される溶媒と混合した、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンからなる群より選択される、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
工程（ｅ）における前記後処理が、水相における酸を用いた処理である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記酸が塩酸である、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記酸が、臭化水素酸、硫酸およびリン酸からなる群より選択される強酸である、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記溶媒が、炭化水素、エーテル、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記試薬がベンゾトリアゾールである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記ＰＭＢ保護基の除去が、トリフルオロ酢酸無水物を用いて行われる請求項９に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記スルホン化の工程が、トルエン中で行われ、そしてトリエチルアミンを塩基として利用する、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記Ｃｂｚの除去が、メタンスルホン酸を用いて行われる、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項４０】
脱離基を含む前記物質がＨＣＮ、アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮおよびＴｉ（ＯＰｒ）４の混合物、酢酸、Ｈ２ＳＯ４の混合物；ＮａＨＳＯ４、ＫＨＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ５およびＮａＣＮまたはＫＣＮのようなシアニド源；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル；マンデロニトリル；グリシアノニトリル；アセトンアミノニトリル；およびジメチルアミノアセトニトリルからなる群より選択されるシアノ化物質である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記シアノ化物質が、アセトンシアノヒドリンである、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記グリニャール試薬が、塩化メチルマグネシウムである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記溶媒が、トルエンおよびテトラヒドロフランの混合物である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項４４】
式ＩＩ：
【化２７】
2008526863.tif 000064
の化合物から式（Ｉ）
【化２６】
2008526863.tif 000065
の化合物を調製するためのプロセスであって（ここで、Ｒ１はアルキル基またはアリール基である）、該プロセスは
（ａ）ＰＭＢ基を導入する試薬と反応させることにより、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に転化する工程：
【化２８】
2008526863.tif 000066
ここで、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルである；
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を適切な還元剤と反応させ、次に亜硫酸水素塩の形成を通した精製および、続いて塩基性化合物を用いた処理により、式ＩＶの化合物を得る工程：
【化２９】
2008526863.tif 000067
（ｃ）式ＩＶの化合物を、ベンゾトリアゾール、３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド、および化合物：
【化３０】
2008526863.tif 000068
と反応させ、式Ｖの化合物を得る工程、
【化３１】
2008526863.tif 000069
ここで、ここでＣｂｚはカルボベンジルオキシである；
（ｄ）式ＶＩ：
【化３２】
2008526863.tif 000070
の化合物を生成させるために、式Ｖの化合物のＰＭＢ保護基を除去する工程；
（ｅ）式ＶＩＩ：
【化３３】
2008526863.tif 000071
の化合物を形成させるために、塩化シクロプロピルスルホニルを用いて、式ＶＩの化合物をスルホン化する工程；
（ｆ）Ｃｂｚ保護基を式ＶＩＩの化合物から除去し、そして二臭化水素塩、式ＶＩＩＩ：
【化３４】
2008526863.tif 000072
を生成させるために、臭化水素と反応させる工程；
（ｇ）式ＩＸ：
【化３６】
2008526863.tif 000073
の化合物を形成させるため、式ＶＩＩＩの化合物を（ｉ）Ｇが、ＣＮ、Ｚ、ＯＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＣＺ３、およびベンゾトリアゾリル（Ｒ２はアルキル基またはアリール基であり、Ｚはハロゲンである）からなる群より選択される脱離基である、脱離基Ｇを含む物質、および（ｉｉ）化合物：
【化３５】
2008526863.tif 000074
と反応させる工程；
（ｈ）適切な溶媒中のグリニャール試薬と、式ＩＸの化合物を反応させ、次に後処理をして、式Ｉの化合物を得る工程；
を包含する、プロセス。
【請求項４５】
式：
【化３７】
2008526863.tif 000075
の化合物（ここで該化合物の異性体も含む）であって、ＰＭＢがｐ−メトキシベンジルであり、およびＣｂｚがカルボベンジルオキシである、化合物。
【請求項４６】
式：
【化３８】
2008526863.tif 000076
の化合物（ここで該化合物の異性体も含む）であって、Ｃｂｚがカルボベンジルオキシである、化合物。
【請求項４７】
式：
【化３９】
2008526863.tif 000077
の化合物（ここで該化合物の異性体も含む）であって、Ｃｂｚがカルボベンジルオキシである、該化合物。
【請求項４８】
式：
【化４０】
2008526863.tif 000078
の化合物（該化合物の異性体も含む）。
【請求項４９】
式：
【化４１】
2008526863.tif 000079
の化合物（該化合物の異性体も含む）。
【請求項５０】
式：
【化４２】
2008526863.tif 000080
の化合物（該化合物の異性体も含む）。
【請求項５１】
式：
【化４３】
2008526863.tif 000081
の化合物（該化合物の異性体も含む）。
【請求項５２】
式：
【化４４】
2008526863.tif 000082
の化合物（該化合物の異性体も含む）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願はＣＣ５Ｒ受容体アンタゴニスト、４−［４−[（Ｒ）−[１−（シクロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル]（３−フルオロフェニル）メチル]―３（Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル]−１―[（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル]−４−メチルピペリジンの合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
４−［４−[（Ｒ）−[１−（シクロプロピルスルホニル）−４−ピペリジニル]（３−フルオロフェニル）メチル]―３（Ｓ）−メチル−１−ピペラジニル]−１―[（４，６−ジメチル−５−ピリミジニル）カルボニル]−４−メチルピペリジンは、以下（式Ｉ）に示される構造を有する：
【０００３】
【化４５】
2008526863.tif 000002
式Ｉの化合物は、ＣＣＲ５受容体のアンタゴニストであり、そしてＡＩＤＳおよび関連するＨＩＶ感染の処置に有用である。ＣＣＲ５受容体はまた、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息およびアレルギーのような炎症性の疾患において、細胞の転移を仲介すると報告された。そして、そのような受容体のインヒビターは、そのような疾患の処置、および炎症性の腸の疾患、多発性硬化症、固形臓器移植拒絶反応および対宿主性移植片病のような他の炎症性の疾患または状態の処置に有用であると期待されている。この化合物は特許文献１に記載され、および特許請求されており、その開示は本明細書中に参考として援用される。
【０００４】
特定の回転異性体の塩に関する本明細書と同時に出願された、特許出願番号（代理人整理番号ＣＤ０６２２Ｌ０１）に対して参題される。
【特許文献１】米国特許第６，７２０，３２５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＣＣＲ５受容体のアンタゴニストの重要性の観点において、そのようなアンタゴニストを作る新しい、新規の方法が絶えず関心の的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
一つの実施形態において、本出願は式Ｉの化合物を作る新規のプロセスを教示する。式Ｉの化合物は式Ｖの化合物から調製される：
【０００７】
【化４６】
2008526863.tif 000003
ここで、Ｘはｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、およびｔ−ブチルカルバメート（「ｔ−Ｂｏｃ」）からなる群より選択される；およびＹは、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ＣＺ３ＣＯ（Ｚはハロゲンである）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン（ｏｘａｚｏｌｉｎ）−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、Ｓ−ベンジルカルバメート、メチルカルバメート、エチルカルバメート、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、ＲＣＯ（ＲはＣ１〜６アルキルである）、ベンゾイル、および他の一般的なアシル基からなる群より選択される。但し、本発明の過程は、例えば、ＸはＹに影響を与えず選択的に除去され得るような、本発明において用いられる反応条件の下、ＸおよびＹの区別を利用するので、ＸおよびＹは同じ官能基ではない（例えば、ＸおよびＹは同時にｔ−Ｂｏｃではない）。
【０００８】
本発明の過程は、以下の連続的な工程を包含する：
（ａ）式ＶＩの化合物
【０００９】
【化４７】
2008526863.tif 000004
を生成させるために、式Ｖの化合物のＸ保護基を選択的に除去する：
（ｂ）式ＶＩＩの化合物
【００１０】
【化４９】
2008526863.tif 000005
を形成させるために
【００１１】
【化４８】
2008526863.tif 000006
を用いて式ＶＩの化合物をスルホン化する（ここで、Ｗはハライドまたはトリフラートである）：
（ｃ）Ｙ保護基を式ＶＩＩの化合物から除去し、そして次に二臭化水素酸塩（式ＶＩＩＩ）
【００１２】
【化５０】
2008526863.tif 000007
を生成させるため、臭化水素と反応させる：
（ｄ）式ＩＸの化合物
【００１３】
【化５２】
2008526863.tif 000008
を形成させるために、式ＶＩＩＩの化合物を、ＧがＣＮ、Ｚ、ＯＳＯ２Ｒ１、ＯＣＯＣＺ３（ここで、Ｒ１はアルキル基またはアリール基、およびＺはハロゲンである）およびベンゾトリアゾリルからなる群より選択される脱離基である、脱離基Ｇを含む物質（ｉ）、ならびに化合物（ｉｉ）
【００１４】
【化５１】
2008526863.tif 000009
と反応させる：および
（ｅ）式Ｉの化合物を生成させるために、式ＩＸの化合物を適切な溶媒中のグリニャール試薬と反応させ、続いて後処理をする。
【００１５】
式Ｉの化合物を作るための本発明のプロセスは、経済的であり、そして容易にスケールアップし得ることを含めて、多数の利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細）
他に述べられる場合を除き、次の定義は本発明の明細書および特許請求の範囲へ適用する。これらの定義は、用語がそれ独自で用いられるか、他の用語と共に用いられるかにかかわらず、適用される。
【００１７】
「アシル」はＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはアリール−Ｃ（Ｏ）−などを意味する。その親部分との結合はカルボニルを通した結合である。
【００１８】
「アルキル」は直鎖または分枝鎖であり得、鎖の中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルのような一つ以上の低級アルキル基が、直鎖のアルキル鎖と結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であってもよいし分枝鎖であってもよい鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する官能基を意味する。「置換されているアルキル」という用語は、同じでもよいし異なっていてもよい一つ以上の置換基によって置換され得るアルキル基を意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、およびｔ−ブチル基が挙げられる。
【００１９】
「アルキルスルホネート」はアルキル基が上記のアルキル基であるアルキル−Ｓ（Ｏ２）−Ｏ−基を意味する。好ましい官能基はアルキル基が低級アルキルである官能基である。その親部分との結合は、酸素を通した結合である。
【００２０】
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中に定義されているような一つ以上の「環系の置換基」で、必要に応じて置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例として、フェニル基およびナフチル基が挙げられる。
【００２１】
「Ｃｂｚ」はカルボベンジルオキシを意味する。
【００２２】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。
【００２３】
「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００２４】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００２５】
「複素環」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約４個〜約７個の環原子を含む、非芳香族の飽和されている単環式または多環式の環系を意味する。ここで、その環系における一つ以上の原子は、炭素以外の元素であり、予備例に対しては、単独の、または組み合わせた窒素、酸素もしくは硫黄である。その環系の中に隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましい複素環は、約５個〜約６個の環原子を含む。複素環の語幹名の前の接頭辞のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子それぞれが環原子として存在していることを意味する。複素環における任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ｃｂｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得る；そのような保護はまた本発明の考慮される部分である。
【００２６】
「ＰＭＢ」はｐ−メトキシベンジルを意味する。
【００２７】
「トリフラート」はトリフルオロメタンスルホニルを意味する。
【００２８】
一つの実施形態において、本発明は式Ｉの化合物の調製のために新規かつ、使用が容易なプロセスを開示している。そのプロセスは
（ａ）Ｘ基を導入する試薬との反応により、式ＩＩの化合物
【００２９】
【化５３】
2008526863.tif 000010
を、式ＩＩＩの化合物
【００３０】
【化５４】
2008526863.tif 000011
に転化する工程、ここでＸはｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、およびｔ−Ｂｏｃからなる群より選択され、そして好ましくはｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）である；
（ｂ）式ＩＩＩの化合物を適切な還元剤と反応させ、次に亜硫酸水素塩の形成を通した精製および、続いて塩基を用いた処理により、式ＩＶの化合物を得る工程：
【００３１】
【化５５】
2008526863.tif 000012
（ｃ）式ＩＶの化合物を（ｉ）
【００３２】
【化５６】
2008526863.tif 000013
の式の化合物、および（ｉｉ）ベンゾトリアゾール、ニトリル、ハライド、アルキルスルホネート、ハロアルキルスルホネート、およびハロアルキル酸からなる群より選択される化合物、好ましくはベンゾトリアゾール、および（ｉｉｉ）３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドと反応させ、式Ｖの化合物を得る工程
【００３３】
【化５７】
2008526863.tif 000014
ここで、Ｙはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ＣＺ３ＣＯ（ここで、Ｚはハロゲンである）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、Ｓ−ベンジルカルバメート、メチルカルバメート、エチルカルバメート、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、ＲＣＯ（ここで、ＲはＣ１〜６アルキルである）、ベンゾイルおよび他の一般的なアシル基からなる群より選択され、そして好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）である。但し、Ｘは選択的に除去され得るようにＸおよびＹは異なる：
（ｄ）式ＶＩの化合物を生成させるために、式Ｖの化合物のＸ保護基を除去する工程：
【００３４】
【化５８】
2008526863.tif 000015
（ｅ）式ＶＩＩの化合物を形成させるために、式ＶＩの化合物をシクロプロピルスルホニル部分
【００３５】
【化５９】
2008526863.tif 000016
と反応させる工程、ここでＷはハライドまたはトリフラートである：
【００３６】
【化６０】
2008526863.tif 000017
（ｆ）二臭化水素塩（式ＶＩＩＩ）
【００３７】
【化６１】
2008526863.tif 000018
を生成させるために、Ｙ保護基を式ＶＩＩの化合物から除去し、臭化水素と反応させる工程：
（ｇ）式ＩＸの化合物を生成させるために、
【００３８】
【化６３】
2008526863.tif 000019
式ＶＩＩＩの化合物を脱離基Ｇを含む物質；および式ＶＩＩＩの化合物
【００３９】
【化６２】
2008526863.tif 000020
と反応させる工程、ここでＧは好ましくはＣＮ、Ｚ、ＯＳＯ２Ｒ１、ＯＣＯＣＺ３およびベンゾトリアゾリルからなる群より選択され、Ｒ１はアルキル基またはアシル基であり、そしてＺはハロゲンである：および
（ｈ）式Ｉの化合物を生成させるために、式ＩＸの化合物を、適切な溶媒中のグリニャール試薬と反応させる工程、を包含する。
【００４０】
上述のように、ＸおよびＹは、用いられる反応条件下で区別されるため、同じ部分ではない。
【００４１】
Ｘのための好ましい保護基はｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）である。
【００４２】
【化６４】
2008526863.tif 000021
Ｙのための好ましい保護基は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）である。
【００４３】
【化６５】
2008526863.tif 000022
保護基は本明細書中で便宜上カルバメートと呼ばれることがある；例えば、Ｃｂｚはベンジルカルバメートなどと言及され得る。
【００４４】
工程（ｄ）における脱保護は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンまたは無水トリフルオロ酢酸を用いて行われる。好ましくは、脱保護は無水トリフルオロ酢酸を用いて行われる。
【００４５】
工程（ｅ）における好ましいＷはＣｌである。
【００４６】
工程（ｆ）における脱保護は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸などのような強酸を用いて行われる。好ましくは、脱保護はメタンスルホン酸を用いて行われる。
【００４７】
工程（ｇ）における反応は、（１）塩基性化合物の使用により、式ＶＩＩＩの化合物を遊離塩基に転化させる工程、ならびに（２）遊離塩基を保護基Ｇを含む物質および式ＶＩＩＩａの化合物：
【００４８】
【化６６】
2008526863.tif 000023
と反応させる工程、ここでＧはＣＮ、Ｚ、ＯＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＣＺ３およびベンゾトリアゾリルからなる群より好ましくは選択される脱離基である（Ｒ２はアルキル基またはアリール基であり、そしてＺはハロゲンである）。
【００４９】
「脱離基Ｇを含む物質」という用語は、本明細書中に記されているように、反応下で反応されている化合物上の上述の部分Ｇを脱離する物質のことを言う。したがって、上記の「ＧはＣＮ、Ｚ、ＯＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＣＺ３およびベンゾトリアゾリルからなる群より好ましくは選択される」という表現は、その化合物（物質）は、結合された部分ＣＮ、Ｚ、ＯＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＣＺ３またはベンゾトリアゾリルとして、それを中に含み、そして次に上記の反応の結果として、式ＩＸの化合物を形成させるために、式ＶＩＩＩの化合物と反応されているＣＮ、Ｚ、ＯＳＯ２Ｒ２、ＯＣＯＣＺ３またはベンゾトリアゾリルを脱離することを意味する。脱離基を含むさらに好ましい物質は、シアノ化物質であり、そしてＨＣＮ、アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮおよびＴｉ（ＯＰｒ）４の混合物、酢酸、Ｈ２ＳＯ４の混合物；ＮａＨＳＯ４、ＫＨＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ５およびＮａＣＮまたはＫＣＮのようなシアニド源；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル；マンデロニトリル；グリシアノニトリル；アセトンアミノニトリル；およびジメチルアミノアセトニトリルからなる群より選択される。さらに好ましくは、シアノ化物質はアセトンシアノヒドリンである。
【００５０】
アセトンシアノヒドリンは式ＶＩＩＩの化合物と比較して、約１〜５モル当量で用いられる。
【００５１】
【化６７】
2008526863.tif 000024
式ＶＩＩＩａの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物と比較して、約１〜４モル当量で用いられる。
【００５２】
工程（ｇ）における基本的な化合物は、金属の水酸化物、オキシド、カーボネート、およびビカーボネートからなる群より選択され、ここでその金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタニウム、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀、およびセリウム；Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルカノールの金属塩；アンモニア、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミン、ジ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、ジ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミン、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミン、ジ[（Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル]アミン；およびイミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリンおよび１−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジンからなる群より選択される複素環アミン：からなる群より選択される。
【００５３】
好ましくは、塩基性化合物は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン、およびそれらの混合物からなる群より選択される。さらに好ましくは、塩基性化合物はＮａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。最も好ましくは、塩基性化合物はＫ２ＣＯ３である。
【００５４】
工程（ｈ）におけるグリニャール試薬は、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒおよびＭｅＭｇＩからなる群より選択され、そして最も好ましくはＭｅＭｇＣｌである。
【００５５】
式ＩＸの化合物と比較して、ＭｅＭｇＣｌは約１〜４モル当量で用いられる。
【００５６】
工程（ｈ）における溶媒は、単独の、またはＣ５〜１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ダイグライム、１，４−ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群より選択される溶媒と混合した、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンからなる群より選択される。好ましい溶媒はトルエンおよびテトラヒドロフランの混合物である。
【００５７】
工程（ｈ）における後処理は水相における、硫酸、塩酸、リン酸などのような酸を用いた処理であり、好ましくは塩酸である。
【００５８】
別の実施形態において、本出願は式ＩＶの化合物からの式Ｖの化合物の調製のための方法を教示している。
【００５９】
【化６８】
2008526863.tif 000025
ここで、その過程は式Ｖの化合物を生成させるために、適切な溶媒中で、式ＩＶの化合物を（ｉ）ベンゾトリアゾール、ニトリル、ハロゲン、アルキルスルホネートまたはハロアルキルエステル、好ましくはベンゾトリアゾール；（ｉｉ）３−フルオロフェニルフェニルマグネシウムブロミド、および（ｉｉｉ）以下の化合物
【００６０】
【化６９】
2008526863.tif 000026
と反応させる工程を包含する。
【００６１】
その溶媒は炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、およびその混合物からなる群より選択され、ここで好ましくはトルエンおよびテトラヒドロフランの混合物である。
【００６２】
本発明のプロセスは図式上スキームＩに記述される：
【００６３】
【化７０】
2008526863.tif 000027
「アルキル」という用語は１個〜８個の炭素原子、好ましくは１個〜６個の炭素原子を有する、単独の原子の除去により、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される一価の官能基のことを言う。「アリール」という用語は、６個〜１４個の原子および少なくとも一つのベンゼノイド環を有する炭素環式化合物を意味し、炭素環式基のすべての利用可能な置換されている芳香族炭素原子が、結合できる点であることが意図される。好ましいアリール基として、フェニル基、１−ナフチル基および２−ナフチル基、特にフェニル基が挙げられる。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００６４】
望ましくは、式Ｉの化合物は当業者に公知の適切な手順により、さらに式ＸのＣＣＲ５アンタゴニストに転化され得る。
【００６５】
本明細書中に述べられた反応スキームにおけるいくつかの工程の生成物は、例えば、ろ過、再結晶、溶媒抽出、蒸留、沈降、昇華などのような当業者に周知の従来の技術により、単離または精製され得る。生成物は、例えば、薄層クロマトグラフィ、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、融点、マススペクトル分析、元素分析などのような当業者に周知の従来の方法により、純度を分析および／またはチェックされ得る。
【００６６】
次の非限定的な実施例は、さらに本発明を説明するために提供される。本発明の開示に対する、つまり物質、方法および反応条件に対する多くの改変、変化および変更が実施され得ると当業者に理解される。そのようなすべての改変、変化および変更は、本発明の意図および範囲内にあると意図される。
【実施例】
【００６７】
他に述べられない限り、次の略語は、以下の実施例において述べられる意味を持つ。
ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ
ＤＳＣ＝示差走査熱量測定
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
Ｍ．ｐｔ：融点
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍＬ＝ミリリットル
ＭＳ＝マススペクトル
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
（実施例１．式ＩＩの化合物からの式ＩＩＩの化合物の調製）
化合物ＩＩＩは、還元的アミノ化により、化合物ＩＩおよびｐ−アニスアルデヒドから調製される。化合物ＩＩ（５０ｇ、３１８ｍｏｌ）を無水テロラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０１．１ｇ、１．５当量）の撹拌したスラリーに加える。次にｐ−アニスアルデヒド（４５．５ｇ、１．０５当量）をバッチ温度２５℃未満で、バッチにゆっくりと加える。その混合物を室温で約１６時間にわたって撹拌する。完了後に、水（１５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、そして真空蒸留によりＴＨＦを除去する。ＭＴＢＥおよび水をバッチに加え、次に塩酸を用いてｐＨを１．５〜２．５に調整する。バッチは層に分裂する前にホウ酸を除去するためにろ過する。生成物を含む水層を、ＭＴＢＥで洗浄する。分裂後に別のＭＴＢＥを水層に加え、次に水酸化ナトリウムでｐＨを９〜１１に調整する。分裂後、水層にＭＴＢＥを加え、混合物をろ過し、相を分離する。合わせた有機層を濃縮し、トルエンで希釈する。バッチを、真空下で、最終容量が１５０ｍＬとなるまで濃縮する。この溶媒置換は、トルエン中約５０％溶液として、約９０〜９５％の収率でＩＩＩを提供する。その生成溶液を、残留固形物を除去するためにろ過し、そして直接次の工程において用いる。式ＩＩＩのシュウ酸塩に対して：
【００６８】
【数１】
2008526863.tif 000028
Ｍ＋Ｈに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値２７８、実測値２７８。
（実施例２．式ＩＩＩの化合物からの式ＩＶの化合物の調製）
参考文献：Ａｂｅ，Ｔ．；Ｈａｇａ，Ｔ．；Ｎｅｇｉ，Ｓ．；Ｍｏｒｉｔａ，Ｙ．；Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｋ；Ｈａｍａｍｕｒａ，Ｋ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，２７０１。
【００６９】
変性Ｒｅｄ−Ａｌ試薬を上記の参考文献にしたがって調製する：Ｒｅｄ−Ａｌ溶液（１５０ｍＬ、トルエン中７０重量％）を窒素下で清浄な反応容器に加える。ＭＴＢＥ（１８０ｍＬ）を試薬を希釈するために加え、バッチを−２５℃に冷却する。ピロリジン（５２ｍＬ）を温度を−５℃未満に維持しながら、ゆっくりとバッチに加える。バッチを２５℃に温め、１０時間にわたって撹拌する。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（４．３ｇ）のスラリーを加え、その混合物を１時間にわたって撹拌し、変性Ｒｅｄ−Ａｌ試薬を得る。
【００７０】
ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈したトルエン中の溶液ＩＩＩ（活性な１００ｇを含む、３６０ｍｍｏｌ）に１０℃未満の温度でゆっくりと上記の変性Ｒｅｄ−Ａｌ試薬を加える。バッチはＧＣ分析により反応完了が示されるまで５〜１０℃で撹拌する。バッチを−５℃に冷却し、そして水（４００ｍＬ）中のクエン酸ナトリウム二水和物（１２０ｇ）の溶液でまず反応を止め、次にｐＨを８〜９の範囲に調整するために、クエン酸水溶液を追加する。生成物を含む有機層を水で洗浄する。粗生成物アルデヒドＩＶを、亜硫酸ナトリウム水溶液の二回の洗浄により有機層から抽出する。合わせた亜硫酸塩抽出物のｐＨを水中（２５０ｍＬ）の炭酸カリウム（約１２０ｇ）を用いて、９〜１０に調整する。沈降した亜硫酸塩ＩＶａをろ過により捕集し、ＭＴＢＥで洗浄する。亜硫酸塩の試料を乾燥させ、白色の固体を得た。
【００７１】
【数２】
2008526863.tif 000029
湿潤亜硫酸塩ＩＶａを２５℃でＭＴＢＥ（３００ｍＬ）中に懸濁させ、１時間にわたって２５％ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）を用いて処理する。分裂後、生成物を含む有機層を濃縮し、溶媒を最終容積が３００ｍＬとなるまでトルエンと交換する。トルエン中のＩＩＩの溶液を、次の工程で直接用いる。ＩＶの精製した試料により、次のスペクトルデータを得る：
【００７２】
【数３】
2008526863.tif 000030
Ｍ＋Ｈに対するＭＳ（ＥＳＩ）  計算値２３４、実測値２３４。
（実施例３．式ＩＶおよびＡの化合物からの式Ｖの化合物の調製）
ベンゾトリアゾール（５７．０ｇ）、トルエン（１Ｌ）およびトルエン中のＡの溶液（１０５．５ｇ活性）を窒素下で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ収集装置を備えた容器に満たす。トルエン中のＩＶの溶液（１００．０ｇ活性、４２９ｍｍｏｌ）を、バッチ温度を３０℃未満に保ちながら、加える。バッチを還流させるために熱し（１１０〜１２０℃）、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ捕集において水の収集が完了するまで撹拌する。バッチを大気濃縮し、そしてＮＭＲおよびバッチＫＦにより反応完了をチェックするため、試料を採取する。バッチを真空下でさらに３００ｍＬに濃縮する。無水ＴＨＦ（１８００ｍＬ）を５０〜６０℃で加え、バッチを１５℃に冷却する。ＴＨＦ中の３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液（１．０Ｍ溶液の６４３ｍＬ）を、バッチ温度を２５℃未満に保ちながら、ゆっくりと満たす。ＨＰＬＣによる反応完了後、バッチはクエン酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、２２重量％）を加えることで０℃でクエンチさせ、そして大気蒸留により有機層を８００ｍＬに濃縮した。バッチは２５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）を加え、次に中のクエン酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ、２２重量％）を加える。バッチを３５℃に温め、そして１５分間にわたって撹拌する。水層を別のＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせて、ベンゾトリアゾールを除去するために水酸化ナトリウム（４００ｍＬ、２．０Ｎ）で洗浄し、最後に４００ｍＬまで濃縮する。Ｖの調製溶液は、固形化を防ぐために５０〜６０℃に保温し、次の工程において、直接用いる。Ｖの精製した試料により以下のスペクトルデータを得る：
【００７３】
【数４】
2008526863.tif 000031
Ｍ＋Ｈに対するＭＳ（ＥＳＩ）  計算値５４６、実測値５４６。
（実施例４．式Ｖの化合物からの式ＶＩの化合物の調製）
Ｖの溶液（１０９ｇ、１９９ｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５６ｍＬ）を加える。トリフルオロ酢酸無水物（５６ｍＬ）を、温度を１０℃以下に保ちながら、ゆっくりとバッチに加える。バッチを２０℃に温め、１時間にわたって撹拌する。試料をＨＰＬＣによる反応完了をチェックするため採取する。バッチを０℃に冷却し、温度を１０℃未満に保ち、水（３００ｍＬ）で満たす。バッチを３０分間にわたって撹拌、静置し、そして水層は廃棄するために分割する。有機層は化合物Ｖａの溶液である。Ｖａの精製した試料により、以下のスペクトルデータを得る：
【００７４】
【数５】
2008526863.tif 000032
Ｍ＋Ｈに対するＭＳ（ＥＳＩ）  計算値５２２．２、実測値５２２．２。
【００７５】
上記のＶａの溶液を、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１５ｇ）および２５％水酸化ナトリウム溶液（２００ｇ）で満たす。バッチを５５℃に熱し、３時間にわたって撹拌する。試料は、ＨＰＬＣにより反応完了をチェックするため採取する。バッチを２０℃に冷却し、静置し、そして水層は廃棄するために分割する。ｐＨを塩酸を用いて０〜１に調整する。バッチを１時間にわたって２５℃で撹拌、静置し、生成物を含む有機層を分割し、非塩基性の不純物を除くため酢酸イソプロピルを用いて２回洗浄した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）をバッチに満たし、次に水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１１〜１２に調整した。有機層を含む生成物は２０％の塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。溶媒はトルエンに交換し、バッチを共沸乾燥させ、５００ｍＬに濃縮する。トルエン中のＶＩの調製溶液は次の工程において直接使用した。ＶＩの精製したサンプルより次のスペクトルデータを得る:
【００７６】
【数６】
2008526863.tif 000033
Ｍ＋Ｈに対するＭＳ（ＥＳＩ）  計算値４２６、実測値４２６。
（実施例５．式Ｖｂの化合物を経由した式Ｖの化合物の選択的精製）
Ｖの温かい溶液（８０ｇ活性、１４７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）で希釈し、そして最終容積が７００ｍＬとなるように大気濃縮した。バッチを２５℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１７０ｍＬ、５０重量％）を、バッチ温度を４０℃に保ちつつ、加える。バッチは還流させるために熱し、そしてＨＰＬＣにより転化が完了するまで、約６時間にわたって還流で撹拌する。バッチを２５℃に冷却し、真空下で容積約３００ｍＬとなるまで濃縮する。水（６００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５００ｍＬ）をバッチに加え、温度を３０〜４０℃に調整する。撹拌、静置、および分割後、水層を別のＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を用いて抽出し、そして有機層を合わせる。生成物はｐＨ５〜６の希塩酸で逆抽出する。
【００７７】
水層を別のＭＴＢＥで洗浄し、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、そしてバッチのｐＨを水酸化ナトリウムを用いて１２〜１４に調整する。水層を分割し、別のＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層は水で洗浄し、そして常圧蒸留により容積が４００ｍＬとなるまで濃縮し、４０℃に冷却する。イソプロピルアルコール（１６００ｍＬ）を加え、そしてバッチを常圧蒸留により容積が１２００ｍＬとなるまで濃縮する。バッチを２５℃に冷却し、そして２時間にわたって還流で活性炭（１０ｇ、ＤＡＲＣＯ（登録商標））で処理する。バッチを２５℃に冷却し、セライトパッド（ｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄ）でろ過し、次にイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）を用いてセライトケーキを洗浄する。ろ液は常圧蒸留により容積が５００ｍＬとなるまで濃縮し、そして別のイソプロピルアルコール（７００ｍＬ）で希釈する。イソプロピルアルコール（２００ｍＬ）中のシュウ酸（４０ｇ）溶液を、バッチ温度を３０℃以下に保ちつつ、加える。ＭＴＢＥ（１５００ｍＬ）を加え、そしてバッチを還流させるために熱し、４時間にわたって撹拌する。バッチを２０℃に冷却し、そして沈降した生成物をろ過する。ケーキはイソプロピルアルコール／ＭＴＢＥ混合物（４００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、そして真空下で窒素パージを用いて７０〜８０℃で乾燥させ、灰色がかった白色の固体として１４０．０ｇのＶｂを得る。融点．：ＤＳＣにより１９４℃。
【００７８】
【数７】
2008526863.tif 000034
Ｍ＋Ｈに対するＭＳ（ＥＳＩ）  計算値４１２、実測値４１２。
【００７９】
固形の化合物Ｖｂ（１００ｇ、１９９ｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（５３ｇ）を窒素雰囲気下で反応容器に加える。ＴＨＦ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加え、そしてバッチを３０分間にわたって２５℃で撹拌する。次にバッチを３５℃に温め、さらに３時間にわたって撹拌する。試料はＨＰＬＣにより反応完了をチェックするために採取する。トルエン（５００ｍＬ）をバッチに加える。水（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（２００ｇ）溶液を、バッチ温度を２０℃未満に維持しながら、ゆっくりと加える。バッチのｐＨは９〜１１の範囲に調整する。低層の水層を分割し、そしてトルエン（３００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、水で洗浄し、そして常圧蒸留により容積が４５０ｍＬとなるまで濃縮し、Ｖの溶液を得る。
（実施例６．式ＶＩの化合物からの式ＶＩＩＩの化合物の調製）
化合物ＶＩ（１００ｇ活性、２３５ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（５００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２８ｇ）を加え、バッチを０℃に冷却する。塩化シクロプロピルスルホニル（３６．５ｇ）を、バッチ温度を１０℃未満に保ちつつ、加える。バッチを０℃で２時間にわたって撹拌し、反応完了のために採取した。バッチは水（２００ｍＬ）中の１０％酢酸溶液で洗浄し、トルエン中のＶＩＩの溶液を得る。ＶＩＩの精製した試料から、以下のデータを得る：
【００８０】
【数８】
2008526863.tif 000035
Ｍ＋Ｈに対するＭＳ（ＥＳＩ）  計算値５３０、実測値５３０。
【００８１】
上記の溶液に水（２５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（２５０ｍＬ）溶液を、温度を３０℃未満に保ちつつ、加える。バッチを５０℃に温め、３０分間撹拌し、静置し、水層を含む生成物を分割する。有機層は水（２５０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（２５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた水層を１５〜２０時間にわたって１００℃で温める。試料を、ＨＰＬＣにより反応完了をチェックするために採取する。バッチを２５℃に冷却し、トルエン（５００ｍＬ）を加え、次に５０％水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）をゆっくりと加える。バッチを１５分間撹拌し、そして試料はｐＨを２．０未満であることを確かめるため採取する。バッチを少なくとも１時間にわたって静置し、そして次に生成物を含む水層を分割する。ＴＨＦを水層に加え、そしてバッチを０℃に冷却する。バッチのｐＨは温度を３０℃以下に保ちつつ、５０重量％水酸化ナトリウムを用いて、注意深く８〜１０に調整する。水層は廃棄するために分割し、そして有機層はイソプロピルアルコールと濃縮溶媒交換する。バッチはＤＡＲＣＯ（登録商標）−Ｇ６０を含むＣＵＮＯ（登録商標）カートリッジに２回通す。バッチを７５℃に熱し、そして４８％臭化水素酸（９８ｇ）溶液をゆっくりと加える。バッチを還流させるため熱し（８０〜８５℃）、そして、生成物が結晶化し始めるまで３〜５時間にわたって撹拌する。バッチを４時間以上にわたって１５℃にゆっくりと冷却し、１時間の間１５℃に保ち、次にろ過した。単離されたケーキをイソプロピルアルコール（合計１７０ｍＬ）で２回洗浄し、真空下で６０℃未満で乾燥させた。灰色がかった白色の固体として１００．４ｇの化合物ＶＩＩＩを得た。ＤＳＣにより融点は１７６℃である。
【００８２】
【数９】
2008526863.tif 000036
Ｍ＋Ｈに対するＭＳ（ＥＳＩ）  計算値３９６、実測値３９６。
（実施例７．式ＶＩＩＩの化合物および式Ｂの化合物からの式ＩＸの化合物の調製）
化合物ＶＩＩＩ（１００ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０００ｍＬ）中に懸濁化させ、そして炭酸カリウム水溶液（５２ｇ、２．１当量、５００ｍＬの水中）で処理する。水層は３５〜４５℃で分割し、そして有機層は３５〜４５℃で水で洗浄する。有機層は共沸乾燥させ、そして化合物Ｂ（４２ｇ、１当量）およびアセトンシアノヒドリン（１８ｇ、１．２当量）と混合させる。生じた混合物は８〜１０時間以上、３００ｍＬに大気濃縮する。濃縮物は、酢酸エチル（９００ｍＬ）で希釈し、一片のセライト（１０ｇ）でろ過する。ろ液は４００ｍＬとなるまで、空気濃縮し、化合物ＩＸシードを含むヘプタン（１５０ｍＬ）を還流で加える。１時間にわたって還流で熱した後、別のへプタン（１５０ｍＬ）を還流で加える。生じたスラリーは１時間にわたって還流で熱し、そして室温まで一時間以上冷却する。室温で一時間にわたって撹拌した後、スラリーをろ過し、１：１酢酸エチル／ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄する。湿潤ケーキは真空下で４５℃で一晩中乾燥させ、白色の固体を得る（９６ｇ、収率８４％）。融点．：ＤＳＣにより１８５℃。
【００８３】
【数１０】
2008526863.tif 000037
Ｍ＋Ｈに対するＭＳ（ＥＳＩ）  計算値６３８、実測値６３８。
（実施例８．式ＩＸの化合物からの式Ｉの化合物の調製）
１５〜２５℃に冷却したテロラヒドロフラン（１２５０ｍＬ）中の化合物ＩＸ（２５０．０ｇ、３９３ｍｍｏｌ）の溶液に、約２０重量％のトルエン中のトリメチルアルミニウム（５００ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた均質の溶液に、１５〜２５℃でテトラヒドロフラン中の３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム（３２５ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を４時間にわたって撹拌し、次に１０％のクエン酸ナトリウム水溶液（１５７５ｍＬ）で、３５〜４５℃に維持しながらクエンチした。有機層を１０％のクエン酸ナトリウム水溶液（５５０ｍＬ）で洗浄した。有機層は１．５ＭのＨＣｌ水溶液（４４２ｍＬ）で洗浄した。水性の酸性の層は、３５〜４５℃で４時間にわたって蒸解し、次に１５〜２５℃に冷却した。水層は２５％のＮａＯＨ水溶液（１１９ｍＬ）で中和し、次に酢酸イソプロピル（１２５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で蒸発させ、泡状物を得た。収率は９６％であった。
【００８４】
【数１１】
2008526863.tif 000038
Ｍ＋Ｈに対するＭＳ（ＥＳＩ）  計算値６２７、実測値６２７。
【００８５】
実施例は示される化合物の調製として本明細書中に記載されるが、当業者にとって本開示、また物質、方法および反応条件のすべてへの多くの改変、変化および変更が実施され得ることは明白である。すべてのそのような改変、変化、および変更は本発明の意図および範囲内にあると意図される。
【国際調査報告】
2008526863.tif 000083
2008526863.tif 000084