(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）を有する一連の新規化合物に関する。式中、Ｘは、ＮＲ3又はＯであり、ｎは、１又は２であり、Ａは、二環式炭素環であり、Ｒ1及びＲ2は、本明細書に記載されるものである。化合物は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤として有用であり、例えば糖尿病の治療に有用である。
2008507541.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008507541.tif 000055
［式中、
Ｘは、ＮＲ3又はＯであり、
ｎは、１又は２であり、
Ａは、原子数５〜２０の二環式又は三環式炭素環であり、二環の各ブリッジは少なくとも１つの原子を有し、
Ｒ1は、
【化２】
2008507541.tif 000056
（式中、
ｐ及びｑは、独立して０又は１であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｏ又はＳ（Ｏ）mであり、
Ｗ及びＺは、独立して、ＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2であり、かつ
Ｎ、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びこれらが結合している炭素原子から形成される環は、飽和であるか又は場合により２重結合１つを含む）であり、
ＸがＮＲ3である場合には、Ｒ2は、Ｒ4−ＳＯ2−、Ｒ5−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6Ｒ7Ｎ−ＳＯ2−又は非置換複素環基もしくは場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）m、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アリール−Ｓ（Ｏ）m、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、ウレア、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ又はシアノで置換された複素環基であり、又は、
ＸがＯである場合には、Ｒ2は、非置換複素環基又は場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）m、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アリール−Ｓ（Ｏ）m、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、ウレア、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ又はシアノで置換された複素環基であり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか又はＲ6及びＲ7は一緒になってＣ3〜Ｃ7アルキレンを形成し、
Ｒ8は、Ｈ又はシアノであり、
ｍは０、１又は２である］の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが、アダマンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化３】
2008507541.tif 000057
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、場合により二重結合を１つ以上含んでもよい、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．３．１］ノナンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化４】
2008507541.tif 000058
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮＲ3であり、Ｒ2がＲ4−ＳＯ2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮＲ3であり、Ｒ2がＲ5−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮＲ3であり、Ｒ2がＲ6Ｒ7Ｎ−ＳＯ2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮＲ3であり、Ｒ2が複素環基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯであり、Ｒ2が複素環基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｏ及びＳ（Ｏ）mからなる群から選択されるか、又は
ｑが１で、ＷがＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択されるか、又は
ｐが１で、ＺがＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｏ及びＳ（Ｏ）mからなる群から選択され、
ｑが１であり、ＷがＣＨ2であり、かつ
ｐが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｏ及びＳ（Ｏ）mからなる群から選択されるか、又は
ｑが０であり、かつ
ｐが１であり、ＺがＣＨ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＹがＣＨ2であり、
ｑが１で、ＷがＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択され、かつ
ｐが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＹがＣＨ2であり、
ｑが０であり、かつ
ｐが１で、ＺがＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【化５】
2008507541.tif 000059
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びそのプロドラッグ。
【請求項１９】
【化６】
2008507541.tif 000060
【化７】
2008507541.tif 000061
【化８】
2008507541.tif 000062
【化９】
2008507541.tif 000063
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びそのプロドラッグ。
【請求項２０】
【化１０】
2008507541.tif 000064
【化１１】
2008507541.tif 000065
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びそのプロドラッグ。
【請求項２１】
【化１２】
2008507541.tif 000066
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びそのプロドラッグ。
【請求項２２】
【化１３】
2008507541.tif 000067
【化１４】
2008507541.tif 000068
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む、製薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が錠剤又はカプセルの形状にある、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、非経口注入可能組成物である、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項２６】
その必要のある被験者において、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法であって、前記被験者のＤＰＰ−ＩＶを阻害するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物を前記被験者に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記被験者が、ヒト被験者である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
その必要のある被験者の糖尿病を治療する方法であって、前記糖尿病を治療するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物を前記被験者に投与することを含む、糖尿病の治療法。
【請求項２９】
前記被験者が、ヒト被験者である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記糖尿病が、ＩＩ型糖尿病である、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の阻害剤である一連の新規化合物、それらの塩、異性体、これらを含有する製薬処方物及びその使用法、特に糖尿病の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腸管由来インクレチンホルモンである、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）は、栄養による刺激でのインシュリン放出の＞５０％に関与し、かつβ−細胞グルコース受容能、β−細胞の成長、分化、増殖への刺激及び細胞寿命において役割を有する。これらのホルモンは、放出時に、生体内のあらゆる所に存在するセリンプロテアーゼである、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）により迅速に不活性化される（ＧＬＰ−１；ｔ1/2＝１．５分）。ＤＰＰ−ＩＶは、Ｐｒｏ又はＡｌａ末端アミノ酸残基を特異的に切断することによって作用する。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、インシュリン分泌の刺激、グルカゴン放出の阻害及び緩慢な胃内容排出に好ましい効果を有するＧＬＰ−１の半減期が延長されることで示される。
【０００３】
活性ＧＬＰ−１レベルを保持することによるＤＰＰ−ＩＶの阻害では、インシュリン遺伝子発現と生合性とを刺激し、β−細胞のグルコース−センシング機構の発現を増加させ、かつβ−細胞の分化に関与する遺伝子を促進することにより、ＩＩ型糖尿病の進行を遅らせるか又は阻止すらすることができる。ＧＬＰ−１のグルコース低下効果は、上昇された血液グルコースに依存し、グルコースレベルが正常値に戻るにつれ減退するので、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤による治療の間、低血糖の可能性は非常に低いことが予想される。事実、ＤＰＰ−ＩＶの長期にわたる阻害に関する、ＤＰＰ−ＩＶノックアウトマウスを用いた研究は、有害反応を示さなかった。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の適用は、ＧＩＰ及びＧＬＰ−１の不活性化を遅延させ、そのことによりインシュリンの分泌を増加させ、血液グルコースのコントロールを改良することができる。動物モデル及び糖尿病患者において、適切なインシュリン分泌及び作用の回復により身体の全血糖値のコントロールが改良されることを示すことができた。そのような作用様式は、この治療原理に特有である。前記研究により、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いるＩＩ型糖尿病の長期にわたる安全な治療の可能性が示唆される。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の第一の態様は、式Ｉ：
【化１】
2008507541.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＮＲ3（式中、Ｒ3は、下に記載のものである）又はＯであり、
ｎは、１又は２であり、
Ａは、原子数５〜２０の二環式又は三環式炭素環であり、二環の各ブリッジは少なくとも１つの原子を有し、
Ｒ1は、
【化２】
2008507541.tif 000004
（式中、
ｐ及びｑは、独立して０又は１であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｏ又はＳ（Ｏ）mであり、
Ｗ及びＺは、独立して、ＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2であり、かつ
Ｎ、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びこれらが結合されている炭素原子から形成される環は、飽和であるか又は場合により２重結合１つを含む）であり、
Ｒ2は、下に詳細に記載される有機基であり、
Ｒ8は、Ｈ又はシアノであり、
ｍは０、１又は２である］の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はそのプロドラッグである。
【０００６】
本発明の第二の態様は、本明細書中に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む製薬組成物である。
【０００７】
本発明の第三の態様は、その必要のある被験者においてＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法であって、この方法は、前記被験者に、ＤＰＰ−ＩＶを阻害するのに有効な量で本明細書に記載の化合物を投与することを含む。
【０００８】
本発明の第四の態様は、その必要のある被験者の糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）を治療する方法であって、この方法は、前記糖尿病の治療に有効な量で本明細書に記載の化合物を前記被験者に投与することを含む。
【０００９】
本発明の第五の態様は、本明細書に記載の使用方法又は治療方法に有用な医薬の調製のために、本明細書に記載の化合物又は活性化合物を使用することである。
【００１０】
一部の実施態様では、投与ステップは、経皮投与ステップ（例えば、能動的（ａｃｔｉｖｅ）経皮投与ステップ、例えばイオントホレーゼ、電気穿孔法、超音波導入法、熱エネルギー、もしくは磁気泳導法（ｍａｇｎｅｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、又は前記活性剤を含有するパッチを前記被験者の皮膚に適用するステップ）である。
【００１１】
一部の実施形態では、投与ステップは、吸入投与により実施される（例えば、鼻腔内スプレーにより、及び／又は、前記被験者の肺への吸入により）。
【００１２】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載の活性化合物をデバイス中の活性剤として使用することを含む、経皮薬物送達デバイスにおける改良である。そのようなデバイスは、パッチ（例えば、裏張りと、前記裏張りにより担持された接着層少なくとも１つとを含み、前記接着層に更に前記活性剤が含まれるパッチ；裏張りと、前記裏張りに結合したレザバーと、接着層とを含み、前記レザバーに更に前記活性剤が含まれるパッチ；裏張りと、前記裏張りに結合したマトリックスと、接着層とを含み、前記マトリックスに更に前記活性剤が含まれるパッチ）を含み、一部の実施形態では、場合により更に、それに動作可能に結合され、被験者の皮膚を横切る前記活性剤の流量を増加させるように構成された複数の極微針を含む。
【００１３】
本発明のもう一つの態様は、本明細書に記載の活性剤をデバイス中の活性剤として使用することを含む、吸入薬物送達デバイスにおける改良である。好適なデバイスは、鼻内スプレーデバイス及び肺投与デバイスを含む。
【００１４】
本発明の前記及び他の目的並びに態様は、下記の本明細書中で更に詳細に説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書中で使用される「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉを含む任意の好適なハロゲンを示す。本明細書中で使用される「メルカプト」は、−ＳＨ基を示す。本明細書中で使用される「アジド」は、−Ｎ3基を示す。本明細書中で使用される「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。本明細書中で使用される「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を示す。本明細書中で使用される「ニトロ」は、−ＮＯ2基を示す。
【００１６】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アルキル」は、炭素原子１〜１０個を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素を示す。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を含むが、これらに限定はされない。本明細書中に使用される「低級アルキル」は、好ましくは一部の実施形態では、アルキルの亜集団であり、炭素原子１〜４個を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。低級アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含むが、これらに限定はされない。用語「アルキル」又は「低級アルキル」は、他に指示が無ければ、置換及び非置換両方のアルキル又は低級アルキルを含むことを意図とし、これらの基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）m、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アルケニル−Ｓ（Ｏ）m、アルキニル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アリール−Ｓ（Ｏ）m、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、ウレア、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ又はシアノから選択される基により置換されていてもよく、但しｍ＝０、１又は２である。
【００１７】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アルケニル」は、炭素原子１〜１０個を含む（又は低級アルケニルでは炭素原子１〜４個）直鎖又は分岐鎖の炭化水素を示し、正鎖中に二重結合１〜４個を含む。アルケニルの代表例は、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンチル、３−ペンチル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘプタジエン等を含むが、これらに限定はされない。用語「アルケニル」又は「低級アルケニル」は、他に指示が無ければ、置換及び非置換両方のアルケニル又は低級アルケニルを含むことを意図とし、これらの基は、前記のアルキル及び低級アルキルに関連して記載された基により置換されていてよい。
【００１８】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アルキニル」は、炭素原子１〜１０個を含む（又は低級アルキニルでは炭素原子１〜４個）直鎖又は分岐鎖の炭化水素を示し、正鎖中に三重結合１個を含む。アルキニルの代表例は、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル等を含むが、これらに限定はされない。用語「アルキニル」又は「低級アルキニル」は、他に指示が無ければ、置換及び非置換両方のアルキニル又は低級アルキニルを含むことを意図とし、これらの基は、前記のアルキル及び低級アルキルに関連して記載されたのと同一の基により置換されていてよい。
【００１９】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アルコキシ」は、酸素基−Ｏ−を介して親分子部分に結合された、本明細書に記載のアルキル又は低級アルキルを示す。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定はされない。
【００２０】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを示し、式中、Ｒは、任意の好適な置換基、例えばアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又は本明細書中に記載の他の好適な置換基である。
【００２１】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「ハロアルキル」は、本明細書中に定義されたアルキル基を介して親分子部分に結合された、本明細書中に定義された、少なくとも１つのハロゲンを示す。ハロアルキルの代表例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル等を含むが、これらに限定はされない。
【００２２】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アルキルチオ」は、本明細書中に定義されたチオ部分を介して親分子部分に結合された、本明細書中に定義されたアルキル基を示す。アルキルチオの代表例は、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ヘキシルチオ等を含むが、これらに限定はされない。
【００２３】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アリール」は、単環式環状炭素系又は芳香環１つ以上を有する二環式縮合炭素環系を示す。アリールの代表例は、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル等を含む。用語「アリール」は、他に指示が無ければ、置換及び非置換両方のアリールを含むことを意図し、これらの基は、前記のアルキル及び低級アルキルに関連して記載されたのと同じ基により置換されていてよい。
【００２４】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アリールアルキル」は、本明細書中に定義されたアルキル基を介して親分子部分に結合された、本明細書中に定義されたアリール基を示す。アリールアルキルの代表例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフチ−２−イルエチル等を含むが、これらに限定はされない。
【００２５】
本明細書中に使用される「アミノ」は、ラジカル：−ＮＨ2を意味する。
【００２６】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アルキルアミノ」は、ラジカル：−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、アルキル基である。
【００２７】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アリールアルキルアミノ」は、ラジカル：−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒは、アリールアルキル基である。
【００２８】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「二置換アミノ」は、ラジカル：−ＮＲaＲbを意味し、式中、Ｒa及びＲbは、独立して、群：アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００２９】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アシルアミノ」は、ラジカル：−ＮＲaＲbを意味し、式中、Ｒaは、本明細書中に定義されたアシル基であり、Ｒbは、群：水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００３０】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アシルオキシ」は、ラジカル：−ＯＲを意味し、式中、Ｒは、本明細書中に定義されたアシル基である。
【００３１】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカルを示し、式中、Ｒは、任意の好適な置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールである。
【００３２】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbラジカルを示し、式中、Ｒa及びＲbは、任意の好適な置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールである。
【００３３】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「スルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲbラジカルを示し、式中、Ｒa及びＲbは、任意の好適な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールである。
【００３４】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「ウレア」は、−Ｎ（Ｒc）Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbラジカルを示し、式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、任意の好適な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールである。
【００３５】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アルコキシアシルアミノ」は、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）ＯＲbラジカルを示し、式中、Ｒa、Ｒbは、任意の好適な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールである。
【００３６】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「アミノアシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲaＲbラジカルを示し、式中、Ｒa及びＲbは、任意の好適な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールである。
【００３７】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「シクロアルキル」は、炭素３、４又は５から６、７又は８個までを含有する、飽和又は部分的に不飽和の環状炭化水素基を示す（後に記載の複素環基で置き換えてもよい）。シクロアルキルの代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。これらの環は、場合により、ハロ又は低級アルキルにより置換されていてよい。
【００３８】
本明細書中に、単独で又は他の基の一部として使用される「複素環基」又は「複素環」は、単環式環系又は二環式環系を示す。単環式環系は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子１、２、３又は４個を含む任意の５又は６員環により例示される。５員環は、二重結合０〜２個を有し、６員環は、二重結合０〜３個を有する。単環式環系の代表例は、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾールオキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアン等を含むが、これらに限定はされない。二環式環系は、本明細書に定義されたアリール基、本明細書に定義されたシクロアルキル基又は本明細書に定義された他の単環式環系に融合された前記単環式環系のいずれかにより例示される。二環式環系の代表例は、例えばベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノピリジン等を含むが、これらに限定はされない。これらの環は、場合により、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）m、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アルケニル−Ｓ（Ｏ）m、アルキニル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アリール−Ｓ（Ｏ）m、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルア��ノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、ウレア、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ又はシアノから選択された基により置換されていてよく、但し、ｍ＝０、１又は２である。
【００３９】
本明細書中で使用される「治療」は、（例えば、１つまたは複数の症状において）患者の病態の改善、疾患の進行の遅延など、罹患患者に利益を与えるあらゆる種類の治療をいう。
【００４０】
本明細書中で使用される「薬学的に許容可能な」は、化合物または組成物が、本明細書中に記載の治療を達成するために、疾患の重症度および治療の必要性に照らして過度に有害な副作用を起こすことなく、被験者へ投与するのに適切であることを意味する。
【００４１】
本明細書中で使用される「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応等無しでヒト及び下等動物の組織に接触して使用するのに好適であり、リスク／利益の適正な割合に見合い、かつ意図された用途に有効である、本発明の化合物のプロドラッグのことであり並びに可能な場合には本発明の化合物の双性イオン形も示す。用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解により、生体内で迅速に変形されて、前記製剤の親化合物を生じる化合物のことである。徹底的な議論が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７の中で行われている。その両方とも参照することにより、本明細書の一部を構成している。ＵＳ特許Ｎｏ．６６８０２９９も参照。ＵＳ特許Ｎｏ．６６８０３２４及びＵＳ特許Ｎｏ．６６８０３２２に記載されているように、例は、被験者により生体内で代謝されて、本明細書中に記載の活性化合物の活性を有する活性薬物となるプロドラッグを含み、但し、プロドラッグは、そのような基が化合物中に存在するならば、アルコールもしくはカルボン酸基のエステルであり；そのような基が化合物中に存在するならば、アルコール基のアセタールもしくはケタールであり；そのような基が化合物中に存在するならば、アミン基のＮ−マンニッヒ塩基もしくはイミンであり；又はそのような基が化合物中に存在するならば、カルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジンもしくはチアゾリジンである。
【００４２】
本発明のプロドラッグは、その開示全体が、参照することにより本明細書の一部を構成する、Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．へのＵＳ特許Ｎｏ．６５４８６６８、Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．へのＵＳ特許Ｎｏ．６０８３９０３又はＰｌａｍｏｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．へのＵＳ特許Ｎｏ．６６９８３５に記載されるエステル又は組成物を含む。
【００４３】
１．活性化合物
本発明の活性化合物（この用語は、薬学的に許容可能なその塩とそのプロドラッグを含む）は、公知技術（例えばＶｉｌｌｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６１６６０６３を参照）又は本明細書中に提供される開示に基づいて当業者には明白であろう公知技術の変法により製造することができる。
【００４４】
従って、本発明の化合物又は活性化合物は、式Ｉ：
【化３】
2008507541.tif 000005
［式中、
Ｘは、ＮＲ3又はＯであり、
ｎは、１又は２であり、
Ａは、原子数５〜２０の二環式又は三環式炭素環であり、二環の各ブリッジは少なくとも１つの原子を有し、
Ｒ1は、
【化４】
2008507541.tif 000006
（式中、
ｐ及びｑは、独立して０又は１であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｏ又はＳ（Ｏ）mであり、
Ｗ及びＺは、独立して、ＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2であり、かつ
Ｎ、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びこれらが結合されている炭素原子から形成される環は、飽和であるか又は場合により２重結合１つを含む）であり、
ＸがＮＲ3である場合には、Ｒ2は、Ｒ4−ＳＯ2−、Ｒ5−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6Ｒ7Ｎ−ＳＯ2−又は非置換複素環基もしくは場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）m、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アリール−Ｓ（Ｏ）m、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、ウレア、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ又はシアノで置換された複素環基であり、
ＸがＯである場合には、Ｒ2は、非置換複素環基又は場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）m、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アリール−Ｓ（Ｏ）m、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、ウレア、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ又はシアノで置換された複素環基であり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、好ましくはアリール、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか又はＲ6及びＲ7は一緒になってＣ3〜Ｃ7アルキレンを形成し、
Ｒ8は、Ｈ又はシアノであり、
ｍは０、１又は２である］により図示される。
【００４５】
好適な基「Ａ」の例は、アダマンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．３．１］ノナンを含むが、これらに限定はされず、前記は、場合により二重結合を１つ以上含んでもよい。
【００４６】
本発明を実施するのに好適なアダマンチル基「Ａ」の連鎖を備えた例は、以下：
【化５】
2008507541.tif 000007
を含む。
【００４７】
本発明を実施するのに好適な基「Ａ」の連鎖を備えた具体例は、以下：
【化６】
2008507541.tif 000008
を含む。
【００４８】
本発明の活性化合物の例は、
【化７】
2008507541.tif 000009
を含むが、これらに限定はされない。
【００４９】
本発明の化合物の追加例は、
【化８】
2008507541.tif 000010
【化９】
2008507541.tif 000011
【化１０】
2008507541.tif 000012
【化１１】
2008507541.tif 000013
を含むが、これらに限定はされない。
【００５０】
本明細書に記載の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を有するか、又はさもなければ、多重の立体異性体として存在することができる。本発明の範囲は、純粋立体異性体も、立体異性体の混合物も含み、例えば、精製されたエナンチオマー／ジアステレオマー、エナンチオマー／ジアステレオマーに富んだ混合物又はラセミ体を含む。
【００５１】
本明細書に開示された活性化合物は、前記されたように、その薬学的に許容可能な塩の形で調製することができる。薬学的に許容可能な塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果を与えない塩である。そのような塩の例は、（ａ）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等、と共に形成された酸付加塩；及び有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アルコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸等、と共に形成された塩；（ｂ）元素のアニオン、例えば塩素、臭素及びヨウ素から形成された塩；（ｃ）塩基から誘導された塩、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、並びに有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、との塩である。
【００５２】
２．製薬処方物
前記活性化合物は、公知技術により製薬担体中で、投与用に製剤することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（９ｔｈ  Ｅｄ．１９９５）参照。本発明による製薬処方物の製造において、活性化合物（その生理的許容可能な塩を含む）は、通常、特に、許容可能な担体と混合される。担体は、無論、処方物の任意の他成分と適合できる意味において、許容性でなくてはならず、患者に有害であってはならない。担体は固体または液体または両方であってよく、化合物と共に、単位投与剤形、例えば錠剤として製剤されることが好ましい。該剤形は約０．０１または０．５重量％から、９５重量％又は９９重量％までの活性化合物を含み得る。活性化合物を１つ以上、本発明の処方物中に組み入れることができ、この処方物は、任意に１つ以上の副成分を含む成分を混合するステップから本質的になる薬学の充分公知の技術のいずれかにより調製することができる。
【００５３】
本発明の処方物は、経口、直腸、局所、口内（例えば、舌下）、膣、非経口（例えば、皮下、筋内、皮内又は静脈内）、局所（即ち、気道面を含む皮膚及び粘膜の両面）及び経皮投与に適した処方物を含むが、所与の任意の事例で最も適切な経路は、治療される病態の性質および重症度ならびに使用される特定の活性化合物の性質に依存するだろう。
【００５４】
経口投与に適した処方物は、カプセル、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤などの個別単位で提供することができる。該単位のそれぞれは、粉末もしくは顆粒として；水性もしくは非水性の液体の溶液もしくは懸濁液として；又は水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョンとして、所定量の活性化合物を含む。このような処方物は、活性化合物と適切な担体（上記の１つ以上の副成分を含み得る）とを結び付けるステップを含む任意の適切な薬学方法により調製することができる。一般に、本発明の処方物は、活性化合物を液体担体または微細に分割された固体担体または両方と均一に且つ密に混合した後、必要な場合は、生じた混合物を成形することにより調製する。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の副成分とともに、活性化合物を含む粉末または顆粒を圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、及び／又は界面活性剤／分散剤と混合された粉末または顆粒など、フリーフロー形の化合物を適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は不活性液体結合剤で湿した粉末化合物を適切な機械で成形することにより作製することができる。
【００５５】
口内（舌下）投与に適した処方物は、風味付けされた基剤、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカントの中に活性化合物を含むロゼンジと、不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン又はショ糖及びアカシアの中に化合物を含むトローチとを含む。
【００５６】
非経口投与に適した本発明の処方物は、活性化合物の水性および非水性の滅菌注射溶液を含む。この調製物は対象とするレシピエントの血液と等張であることが好ましい。これらの調製物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び該処方物を対象レシピエントの血液と等張にさせる溶質を含み得る。水性及び非水性の滅菌懸濁液は懸濁剤および増粘剤を含み得る。処方物は、単回投薬（ｕｎｉｔ／ｄｏｓｅ）または複数回投薬（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）の容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアル、で提供することができる。処方物は、滅菌液体担体、例えば生理食塩水または注射用水、の添加だけが使用直前に必要である、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席の注射溶液及び懸濁液は、前述した種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製できる。例えば、本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む注射可能な安定した滅菌組成物は、密閉容器に入れて単位投与剤形の形で提供される。化合物又は塩は、被験者への注射に適した液体組成物を形成するために、薬学的に許容し得る適切な担体を用いて再構成できる凍結乾燥の剤形で提供される。単位投与剤形は通常約１０ｍｇから約１０ｇの化合物又は塩を含む。化合物又は塩が実質的に水に不溶性である場合、充分な量の、生理学的に許容される乳化剤が、水性担体に、化合物又は塩を乳化するのに充分な量で使用され得る。このような有用な乳化剤の１つはホスファチジルコリンである。
【００５７】
直腸投与に適した処方物は単位投与座薬として提供されるのが好ましい。これらは、１つ以上の慣用の固体担体、例えばココアバター、と活性化合物とを混合した後、生じた混合物を成形することにより調製できる。
【００５８】
皮膚への局所適用に適した処方物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル、または油の剤形をとることが好ましい。使用され得る担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮エンハンサー、及びそれらの二つ以上の組み合わせを含む。
【００５９】
経皮投与に適した処方物は、レシピエントの表皮と長時間密に接触したままであるように適応された個別パッチとして提供され得る。経皮投与に適した処方物はイオントホレーゼ（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（６）：３１８（１９８６）参照）によっても送達され得る。該処方物は、通常、必要に応じて緩衝された活性化合物の水溶液の剤形をとる。適切な処方物はクエン酸塩又はビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）又はエタノール／水を含み、０．１Ｍから０．２Ｍの活性成分を含有する。
【００６０】
更に、本発明は、本明細書中に開示された化合物及びその塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液の形成技術は、当業者に公知である。化合物又はその塩が水溶性塩である場合は、慣用のリポソーム技術を使用して、脂質ベシクル中にこれを導入することができる。そのような例では、化合物又はその塩が水溶性であるために、化合物又は塩は実質的にリポソームの親水性中心又はコアの中に取り込まれるであろう。使用された脂質層は、任意の慣用の組成物からできていてよく、コレステロールを含んでも、コレステロールを含まなくてもよい。当該化合物又は塩が水に不溶である場合は、再度慣用のリポソーム形成技術を使用し、塩は、リポソーム構造を形成する疎水性脂質二重層内に、実質的に取り込まれ得る。どちらの例においても、製造されるリポソームは、標準超音波処理及び均一化技術を使用したように、サイズが減じられ得る。本明細書中に開示された化合物又はその塩を含有するリポソーム製剤は、凍結乾燥されて凍結乾燥物を生じ、これは、薬学的に許容可能な担体、例えば水、を用いて再構成され、リポソーム懸濁液を再生できる。
【００６１】
他の製薬組成物は、本明細書中に開示される水不溶性化合物又はその塩、例えば水性塩基エマルジョン、から調製することができる。そのような場合には、組成物は、所望量の化合物又はその塩を乳化させるのに充分な量の薬学的に許容可能な乳化剤を含むであろう。特に有用な乳化剤は、ホスファチジルコリン及びレシチンを含む。
【００６２】
製薬組成物は、活性化合物の他に、他の添加剤、例えばｐＨ−調整添加物を含むことができる。有用なｐＨ−調整剤は、具体的には、酸、例えば塩酸、塩基又は緩衝液、例えば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウムを含む。更に、組成物は、微生物保存剤を含有してよい。有用な微生物保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールを含む。微生物保存剤は、一般に、複数回投与に使用するためにデザインされたバイアル中に、処方物を挿入する場合に使用される。もちろん、示されたように、本発明の製薬組成物は、当業者に公知の技術を使用して凍結乾燥されていてよい。
【００６３】
３．被験者
本発明は、主に、ヒト被験者の治療に関するが、獣医学的目的並びに薬物スクリーニングと薬物開発目的のために、動物被験者、特に哺乳動物被験者、例えば、マウス、ラット、犬、猫、家畜及び馬にも実施することができる。被験者は、男性又は女性であってよく、また任意の好適な年齢であってよく、幼児、年少者、若者及び成人被験者を含む。
【００６４】
本発明の活性化合物で治療すべき又は活性化合物を投与すべき被験者は、一般に、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）を阻害すべき被験者である。
【００６５】
そのような治療を必要とする被験者は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、並びに損なわれたグルコースホメオスタシス、損なわれたグルコース耐性、不妊症、多のう胞性卵巣症、成長障害、脆弱さ、関節炎、移植における同種移植拒絶反応、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、腸疾患、炎症性腸症候群、神経性食欲不振、骨粗鬆症、高血糖症、シンドロームＸ、糖尿病合併症、高インスリン血症、肥満症、アテローム硬化症及び関連疾病、並びに種々の免疫調節疾患及び慢性炎症性腸疾患（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）、糖尿、代謝性アシードシス、白内障、Ｉ型糖尿病、高血圧症、高脂血症、オステオペニア、骨減少、骨折、急性冠症候群、短腸症候群、不安症、うつ病、不眠症、慢性疲労、てんかん、慢性疼痛、アルコール嗜癖、潰瘍、過敏性腸症候群を患う被験者を含むが、限定はされない。そのような疾病を患う被験者に、本発明の活性化合物（その塩を含む）を、単独で又は前記疾病を治療するために使用される他の化合物と併用して、疾病と戦う又は治療するのに有効な量で投与する。
【００６６】
本発明の方法により治療する疾病の特に好ましいカテゴリーはＩＩ型糖尿病である。
【００６７】
４．用量及び投与経路
前記されたように、本発明は、経口、直腸、局所、口内、非経口、筋肉内、皮内又は静脈内及び経皮投与用に、薬学的に許容可能な担体中に活性化合物（薬学的に許容可能なその塩を含む）を含有する製薬処方物を提供する。
【００６８】
その使用が本発明の範囲内にある任意の特定の化合物の治療に有効な用量は、化合物毎に、患者毎に、若干変化し、患者の病態ならびに送達経路に左右されるであろう。一般的に、被験者の体重１ｋｇ当たり、約０．０５又は０．１から約２０又は５０ｍｇまでの用量を、本発明を実施するのに使用することができる。例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまでの用量は経口投与に用いることができる。又は、約０．０５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇまでの用量は筋内注射に使用できる。治療は、２〜３週間の間又は病態がコントロール又は治療されるまで、１日あたり１又は２用量で続けることができる。一部の実施形態では、より少ない頻度でより低い用量を、治療される病態の再発を防止又は減じるために、予防的に使用することができる。
【００６９】
経皮送達
活性剤の経皮送達のための多数の異なるシステムが公知である。経皮送達システムは、受動的なデバイス（ｐａｓｓｉｖｅ  ｄｅｖｉｃｅ）、例えば薬剤含有接着（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）経皮パッチ及び「能動的な」経皮技術、例えばイオントホレーゼ、電気穿孔法、超音波導入法、磁気泳動法、極微針デバイス及び熱エネルギーを使用して皮膚を一層浸透性にするデバイスを含むが、これらに限定はされない。
【００７０】
経皮薬物送達デバイスは、３Ｍ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，ＵＳＡ）、Ｎｏｖｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｉａｍｉ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ）、ＩｍａＲｘ（Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ，ＵＳＡ）、Ｅｌａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、Ｎｏｖｏｓｉｓ  ＡＧ（Ｍｉｅｓｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，Ｖｅｒｍｏｎｔ，ＵＳＡ）、Ａｎｔａｒｅｓ  Ｐｈａｒｍａ（Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）、Ａｌｔｅａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｔｕｃｋｅｒ，Ｇｅｏｒｇｉａ，ＵＳＡ）、Ｉｏｍｅｄ，Ｉｎｃ．（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ，ＵＳＡ）、Ｍａｃｒｏ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）、Ｓｏｎｔｒａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）、Ｖｙｔｅｒｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）、Ｂｉｏ  Ｃｈｅｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｄａｎｖｅｒｓ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）、Ａ．Ｐ  Ｐｈａｒｍａ（Ｒｅｄｗｏｏｄ，Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、ＭＩＫＡ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ（Ｌｉｍｂｕｒｇｅｒｈｏｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＮｅｘＭｅｄ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｂｂｉｎｓｖｉｌｌｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）、Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）、Ａｃｒｕｘ  Ｌｔｄ（Ｅｌｇｉｎ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）、Ｊｅｎａｐｈａｒｍ  ＧｍｂＨ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｎｏｒｗｏｏｄ  Ａｂｂｅｙ（Ｖｉｃｔｏｒｉａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、Ｎｏｖａｖａｘ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）、Ｇｅｎｅｔｒｏｎｉｃｓ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ａｄｈｅｒｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）及びＡｌｐｈａＲｘ（Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）から入手できる。
【００７１】
パッチ技術を使用する経皮薬物送達は、通常は、受容者の所望の薬物送達部位に貼付される経皮パッチデバイスの形のカバー部材を使用することにより果たされる。代表的経皮パッチ構造は、不浸透性の裏材と剥離ライナーとの間にサンドイッチされた薬物含有接着層を含む。使用時に、剥離ライナーを除去するのは容易であり、パッチを接着側を下にして受容体に貼付することができる。従って、不浸透性裏材は、裏材と受容者の貼付部位との間に、薬物含有接着層を捕捉する。所望の治療上の処置に従い、時と共に、薬物が受容者の中に浸透するか又は局所的に活性化する。場合により、薬物含有接着処方物は、被験者への薬物の送達を増加させる浸透促進剤として公知の化合物1つ以上を含んでよい（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６６２７２１６参照）。
【００７２】
経皮パッチ技術の幾つかの例は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５９２８９３、Ｆｕｊｉ  ｅｔａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６２６７９８３、Ｌｕｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６２３８６９３、Ｔａｋａｙａｓｕ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６２１１４２５、ＬａＰｒａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６１５９４９７、Ｃｏｒｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６１５３２１６、Ｂｕｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５９４８４３３、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５０８０３５、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２８４６６０、Ｂｏｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９４２０３７及びＣｌｅａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９０６４６３中に記載されるものを含むが、これらに限定はされない。
【００７３】
能動的な経皮技術である、イオントホレーゼは、装填された薬物を皮膚を通して送り込むのに低電圧電流を使用する。正電荷を有するこれらの分子は、陽極で皮膚中に送り込まれ、負電荷を有する分子は、陰極で皮膚中に送り込まれる。ＫａｓａｍｏへのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６６２２０３７を参照。活性剤の経皮送達のためのイオントホレーゼによる送達デバイスのさらなる例は、Ｏｓｔｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５６４９０３、Ｇｏｒｙ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３８７１８９、ＳｉｂａｌｉｓへのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３５８４８３、Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３５６６３２、ＳｉｂａｌｉｓへのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３１２３２５、Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２７９５４４、ＳｉｂａｌｉｓへのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５１６７４７９、Ｇｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５１５６５９１、Ｓｉｂａｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５１３５４７９、ＳｉｂａｌｉｓへのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０８８９７７、ＰｈｉｐｐｓへのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０５７０７２、Ｒｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０５３００１及びＮｅｗｍａｎへのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９４２８８３中に記載されるものを含むが、これらに限定はされない。
【００７４】
電気穿孔法は、イオントホレーゼと同様に、電場を使用して、角質層を横断する分子の輸送を促進する。しかしながら、電気穿孔法は、皮膚を通して分子を送り込むのではなく、高電圧電場パルスを使用して、角質層（ＳＣ）を透過性にする一過性の孔を製造する（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：１０５０４−１０５０８（１９９３）；Ｍｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ  ９８：３０７−３１５（２００４）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５９４７９２１）。経皮送達のための電気穿孔法の技術例は、Ｅｐｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６６９２４５６、Ｏｓｔｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５６４０９３、Ｏｒｕｐ  Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５１７８６４、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５１２９５０、ＨｏｆｍａｎｎへのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５９６８００６及びＺｅｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７４９８４７に記載されるものを含むが、これらに限定はされない。
【００７５】
超音波導入法の技術は、超音波を利用して、角質層を崩壊させ、空洞化を作り、そのことにより脂質二重層を乱して、薬物送達を増加させる結果を生む。様々な超音波条件を超音波導入法に使用するが、最も一般的に使用される条件は、１ＭＨｚと３ＭＨｚとの間の範囲の周波数及び０より上から２Ｗ／ｃｍ2までの範囲の強度に相当する（Ｋｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７６７４０２）。他のデバイスは、１ＭＨｚ未満の低周波数超音波を使用する（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６２３４９９０）。超音波導入デバイスの他の例は、Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６４９１６５７、Ｗｅｉｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６４８７４４７、Ｋｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６１９０３１５、Ｋｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６０４１２５３、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５９４７９２１、Ｋｌｉｎｅ−Ｓｃｈｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５９０６５８０及びＥｐｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５４４５６１１中に記載されるものを含むが、これらに限定はされない。
【００７６】
角質層を横切る化合物の輸送を促進するために使用される更なる方法は、熱エネルギーの使用である。角質層を横切る化合物の輸送を促進する熱エネルギー技術の使用例は、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６７８０４２６、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６６１３３５０、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６４６５００６、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６２８４２６６、Ｓｔａｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６２６１５９５、ＳｖｅｄｍａｎへのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６０４８３３７、Ｌａｔｚｋｅ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８９８５９２、Ｋｏｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６８５９１１及びＨａｒｗｏｏｄへのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４２３０１０５に記載のものを含むが、これらに限定はされない。
【００７７】
磁気エネルギーを使用する磁気泳動法は、角質層を横切る薬物輸送を増加させるために使用される更なる方法である。磁気泳動法による送達デバイスの幾つかの例はＯｓｔｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６５６４０９３、ＯｓｔｒｏｗへのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５９８３１３４、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５９４７９２１、Ｐｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７０２７３２に開示されたものを含むが、これらに限定はされない。
【００７８】
極微針又は、微細構造アレイを使用して、薬物流束が皮膚を横切るのを支援する微小孔を、角質層中に製造する。極微針技術の例は、Ｒｏｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．へのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．６３３１３１０及びＨ．Ｓｅｂａｓｔｉｅｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８７：９２２−９２５（１９９８）に開示されたものを含むが、これらに限定はされない。
【００７９】
吸入式送達
肺又は鼻腔への活性剤の吸入送達用デバイスは、公知であり、例えば、Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．への６０８０７６２に記載されている。例えば、乾燥粉末処方物は、一般的に、活性剤を乾燥状態で含み、通常は、凍結乾燥された、適切な粒径又は適切な粒径範囲内の形状で含むであろう。肺内に沈積するのに適切な最小の粒径は、一般に０．５μｍの空気動力学的中央粒子径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＥＡＤ）であるが、好ましくは１μｍ  ＭＭＥＡＤであり、最も好ましくは、２μｍ  ＭＭＥＡＤである。肺内に沈積するのに適切な最大の粒径は、一般に１０μｍ  ＭＭＥＡＤであるが、好ましくは８μｍ  ＭＭＥＡＤであり、最も好ましくは、４μｍ  ＭＭＥＡＤである。約３μｍ  ＭＭＥＡＤの粒径が最も好ましい。鼻内に沈積するのに適切な最小の粒径は、一般に０．５μｍ  ＭＭＥＡＤであるが、好ましくは３μｍ  ＭＭＥＡＤであり、最も好ましくは、５μｍ  ＭＭＥＡＤである。鼻内に沈積するのに適切な最大の粒径は、一般に１００μｍ  ＭＭＥＡＤであるが、好ましくは５０μｍ  ＭＭＥＡＤであり、最も好ましくは、２０μｍ  ＭＭＥＡＤである。好ましいサイズ範囲内の活性剤の呼吸域粉末は、様々な慣用の技術、例えばジェットミル、スプレー乾燥、溶媒沈殿、超臨界流体凝縮等、により製造することができる。粒径は鼻腔送達においてあまり重要では無いので、溶液からの晶出で足り得る。満足いくものでない場合は、ジェットミル又はボールミルにより増大させることができよう。
【００８０】
適切なＭＭＥＡＤのこれらの乾燥粉末は、吸入時に、患者の呼吸を利用し、粉末を噴霧量（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  ａｍｏｕｎｔ）に分散させる慣用のドライパウダー吸入器（ＤＰＩ’ｓ）を介して患者に投与することができる。あるいは、外部動力源を使用して、粉末を噴霧量に分散させる空気支援デバイス、例えばピストンポンプ、を介して乾燥粉末を投与することができる。
【００８１】
ドライパウダーデバイスは、一回噴霧用量（「パフ：puff」）を生じるのに、一般に、約１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の粉末質量を必要とする。以下に議論されるように、活性剤の必要又は所望用量が、この量よりも低い場合には、活性剤粉末は、製薬乾燥増量粉末（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｒｙ  ｂｕｌｋｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）と一緒にして、必要とされる合計粉末質量を提供するであろう。好ましい乾燥増量粉末は、スクロース、ラクトース、デキストロース、マンニトール、グリシン、トレハロース、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及びデンプンを含む。他の好適な乾燥増量粉末は、セロビオース、デキストラン、マルトトリオース、ペクチン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム等を含む。
【００８２】
乾燥粉末が溶媒沈殿により調製される場合、粒子形成前に溶液中で活性剤を安定させるために、緩衝液及び塩が一般に使用される。好適な緩衝液は、代表的には約５ｍＭ〜５０ｍＭの濃度であり、限定はしないが、アスコルビン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及びｔｒｉｓ−ＨＣｌを含む。好適な塩は、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カルシウム等を含む。
【００８３】
ネブライザーシステム、例えば圧縮エアージェット−、超音波−及び圧電性ネブライザー、で使用される活性剤の液体処方物は、活性剤を、製薬溶媒、例えば水、エタノール又はこれらの混合物に溶解するか、又は懸濁させて使用することができる。典型的には、溶解された／懸濁された活性剤の最小濃度は、約１ｍｇ／ｍＬであるが、好ましくは５ｍｇ／ｍＬであり、最も好ましくは１０ｍｇ／ｍＬである。一般に、溶解された／懸濁された活性剤の最大濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬであるが、好ましくは６０ｍｇ／ｍＬであり、最も好ましくは２０ｍｇ／ｍＬである。噴霧量を送達するのに必要とされるネブライズされた液体の全容量は、一般に、約０．１ｍＬ〜５ｍＬの範囲にある。
【００８４】
使用される製薬溶媒は、僅かに酸性（ｐＨ４〜６）の緩衝水溶液であってもよい。好適な緩衝液は前記のものである。化学的安定性を増す又は保持するために、防腐剤、界面活性剤、分散剤又はガスを含む他の成分を添加することができる。好適な防腐剤は、フェノール、メチルパラベン、パラベン、ｍ−クレゾール、チオメルサール、塩化ベンジルアルコニムム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｍｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などを含むが、これらに限定はされない。好適な界面活性剤は、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ポリソルベート、レシチン、ホスファチジルコリン及び多様な長鎖ジグリセリド及びリン脂質を含むが、これらに限定はされない。好適な分散剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸等を含むが、これらに限定はされない。好適なガスは、窒素、ヘリウム、二酸化炭素、空気等を含むが、これらに限定はされない。
【００８５】
活性剤の呼吸及び／又は経鼻送達用スプレー系は、ネブライザーについて記載されたのと同様の処方物を使用する。そのような肺システムについての記述及び本明細書中に記載の他のものについては、例えば、Ｗｏｌｆｆ，Ｒ．Ｋ．ａｎｄ  Ｎｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  Ｄｒｕｇｓ，”Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ．，７：８９，１９９４を参照。経鼻送達システムは、その教示が、参照することにより本明細書の一部を構成する、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ，Ｙ．Ｗ．Ｃｈｉｅｎ  Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５及びＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７７８８１０に記載されていた。
【００８６】
ＭＤＩ’ｓへの使用のために、活性剤を好適なエアロゾール噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）又はハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）中に溶解又は懸濁させてよい。そのような懸濁液は、エアロゾ−ル用量当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇの活性剤を含有するであろう。好適なＣＦＣは、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）及びジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）を含む。好適なＨＦＣは、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）及びヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）を含む。
【００８７】
エアロゾール噴射剤中へ装入するために、活性剤は、好ましくは、乾燥粉末処方物に関して前記したサイズの粒子に加工される。次いで粒子は、噴射剤中にそのままで懸濁できるが、典型的には、その分散を強化／促進するために界面活性剤でコートされる。好適な界面活性剤は、液体処方物について前に記載されたものである。噴射剤処方物は、更に、化学的安定性及び生理的許容性を保持又は強化するために、低級アルコール、例えばエタノール（３０重量％まで）及び他の添加剤を含んでよい。噴射剤処方物に好適な添加剤は、前記の界面活性剤、例えばソルビタール、オレイン酸及びレシチンを含む。そのような添加剤に関する詳細な情報については、Ｇ．Ｗ．Ｈａｌｌｗｏｒｔｈ．“Ｔｈｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｓｓｕｒｉｓｅｄ  ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒｓ，”Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ，Ｄ．Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｔ．Ｊｏｎｅｓ（ｅｄｓ），Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｒｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｕ．Ｋ．８７−１１８頁を参照。
【００８８】
活性剤の正確な用量は、被験者の年齢、サイズ、性別及び病態、治療すべき障害の性質及び重症度等と共に必然的に変わろう。従って、正確な有効量は、介護士により決定されるべきである。しかしながら、障害の治療のための活性剤の総噴霧用量は、一般に、１日当たり、約１又は２ｍｇから２０、５０又は１００ｍｇまでの範囲にあるであろう。一般に、活性剤の全用量は、数個の独立した噴霧投与量で送達されよう。
【００８９】
本発明を、以下の非限定的な実施例でより詳細に説明する。
【実施例】
【００９０】
例１
（Ｓ）−１−［（３−メタンスルホンアミド−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン
【化１２】
2008507541.tif 000014
トリエチルアミン（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を有するアセトニトリル４ｍＬ中の（Ｓ）−１−［（３−アミノ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を製造し、フリーザー中で０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリドを乾燥ＴＨＦの１Ｍ溶液として予め調製した。メタンスルホニルクロリド溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を攪拌中の冷却アミン溶液に滴下し、反応物を、一晩室温まで暖かくなるにまかせた。粗反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析した。生成物への完全な変換が示された。粗反応混合物を蒸発乾固し、アセトニトリル：水（３／１）中に３ｍＬまで希釈した。サンプルは、アセトニトリル／水勾配及び調節剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）としてのＴＦＡを使用し、質量対象フラクショネーション（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、モノ−ＴＦＡ塩２６０ｍｇが単離された。収率７１％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3Ｎ，４００ＭＨｚ）δ  ５．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．１−２．４（ｍ，９Ｈ），１．９（ｍ，７Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）。
【００９１】
例２
（Ｓ）−１−［（３−エタンスルホンアミド−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン
【化１３】
2008507541.tif 000015
トリエチルアミン（５６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を有するアセトニトリル１ｍＬ中の（Ｓ）−１−［（３−アミノ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を製造し、フリーザー中で０℃まで冷却した。２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを乾燥ＴＨＦの０．３Ｍ溶液として予め調製した。スルホニルクロリド溶液（１．０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を攪拌中の冷却アミン溶液に滴下し、反応物を、一晩室温まで暖かくなるにまかせた。粗反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析した。生成物への完全な変換が示された。粗反応混合物を蒸発乾固し、アセトニトリル：水（３／１）中に３ｍＬまで希釈した。サンプルは、調節剤としてのＴＦＡとアセトニトリル／水勾配を使用し、質量対象フラクショネーションを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、モノ−ＴＦＡ塩１５ｍｇが単離された。収率１５％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3Ｎ，４００ＭＨｚ）δ  ５．２５（ｂｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，９．７Ｈｚ），３．４８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６６，６．６Ｈｚ），３．０４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１−２．４（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【００９２】
例３
（Ｓ）−１−［（３−（２，２，２−トリフルオロ）−エタンスルホンアミド−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン
【化１４】
2008507541.tif 000016
トリエチルアミン（５６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を有するアセトニトリル１ｍＬ中の（Ｓ）−１−［（３−アミノ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を製造し、フリーザー中で０℃まで冷却した。エタンスルホニルクロリドを乾燥ＴＨＦの０．３Ｍ溶液として予め調製した。エタンスルホニルクロリド溶液（１．０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を攪拌中の冷却アミン溶液に滴下し、反応物を、一晩室温まで暖かくなるにまかせた。粗反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析した。生成物への完全な変換が示された。粗反応混合物を蒸発乾固し、アセトニトリル：水（３／１）中に３ｍＬまで希釈した。サンプルは、調節剤としてのＴＦＡ及びアセトニトリル／水勾配を使用し、質量対象フラクショネーションを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、モノ−ＴＦＡ塩１０ｍｇが単離された。収率１０％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3Ｎ，４００ＭＨｚ）δ  ５．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．３８Ｈｚ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，  ９．７５），３．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６４，７．７），２．０−２．３（ｍ，８Ｈ），１．７２−１．９４（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【００９３】
例４
（Ｓ）−１−［（３−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン
【化１５】
2008507541.tif 000017
トリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を有するアセトニトリル３ｍＬ中の（Ｓ）−１−［（３−アミノ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を製造し、フリーザー中で０℃まで冷却した。乾燥ＴＨＦの０．５Ｍ溶液として、４−フルオロフェニルスルホニルクロリドを予め調製した。スルホニルクロリド溶液（１．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を攪拌中の冷却アミン溶液に滴下し、反応物を、一晩室温まで暖かくなるにまかせた。粗反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析した。生成物への完全な変換が示された。粗反応混合物を蒸発乾固し、アセトニトリル：水（３／１）中に３ｍＬまで希釈した。サンプルは、調節剤としてのＴＦＡ及びアセトニトリル／水勾配を使用し、質量対象フラクショネーションを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、モノ−ＴＦＡ塩１１２ｍｇが単離された。収率３９％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3Ｎ，４００ＭＨｚ）δ  ７．９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２，９．９Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．６７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ），３．８（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９，９．７Ｈｚ），３．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，７．７Ｈｚ），２．０−２．３（ｍ，７Ｈ），１．５−１．８５（ｍ，１１Ｈ）。
【００９４】
例５
６−（３−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−アダマンチルアミノ）ニコチノニトリル
【化１６】
2008507541.tif 000018
ＤＭＦ０．５ｍＬ中の（Ｓ）−１−［（３−アミノ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロ−５−シアノピリジン（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。反応物を９０℃まで加熱し、この温度で１８時間保持した。反応物をＬＣ／ＭＳにより分析した。生成物への変換は、ほぼ５０％であった。粗反応混合物を高真空下に３時間乾燥させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。過剰の２−クロロ−５−シアノピリジンは、ジクロロメタンで溶離し、６−（３−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−アダマンチルアミノ）−ニコチノニトリルは、１０％メタノール／ジクロロメタンで、淡いオレンジ色の吸湿性固体として溶離した（６６ｍｇ、収率２２．４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3Ｎ，４００ＭＨｚ）δ  ８．３２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３５，８．９８Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ），４．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，６．０Ｈｚ），３．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ），３．６４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８９，９．７４Ｈｚ），３．４６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，７．７Ｈｚ），２．４２（ｍ，  ６Ｈ），２．２６（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｍ，３Ｈ）。
【００９５】
例６
Ｎ’−（３−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−アダマンチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルフアミド
【化１７】
2008507541.tif 000019
トリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を有するアセトニトリル３ｍＬ中の（Ｓ）−１−［（３−アミノ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を製造し、フリーザー中で０℃まで冷却した。乾燥ＴＨＦの０．５Ｍ溶液として、ジメチルスルファモイルクロリドを予め調製した。スルファモイルクロリド溶液（１．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を攪拌中の冷却アミン溶液に滴下し、反応物を、一晩室温まで暖かくなるにまかせた。粗反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析した。生成物への完全な変換が示された。粗反応混合物を蒸発乾固し、アセトニトリル：水（３／１）中に３ｍＬまで希釈した。サンプルは、調節剤としてのＴＦＡとアセトニトリル／水勾配とを使用し、質量対象フラクショネーションを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、モノ−ＴＦＡ塩７２ｍｇが単離された。収率２７％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3Ｎ，４００ＭＨｚ）δ  ５．１（ｂｓ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８７４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ），３．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，７．７Ｈｚ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．７（ｓ，６Ｈ），２．０８−２．３５（ｍ，９Ｈ），１．５８−１．９（ｍ，９Ｈ）。
【００９６】
例７
１−（３−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）アダマンチル）−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）ウレア
【化１８】
2008507541.tif 000020
トリエチルアミン（５６μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を有するアセトニトリル１ｍＬ中の（Ｓ）−１−［（３−アミノ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を製造し、フリーザー中で０℃まで冷却した。乾燥ＴＨＦの０．３Ｍ溶液として、４−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートを予め調製した。スルホニルイソシアネート溶液（１．０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を攪拌冷却アミン溶液に滴下し、反応物を、一晩室温まで加温するにまかせた。粗反応混合物をＬＣ／ＭＳにより分析した。生成物への完全な変換が示された。粗反応混合物を蒸発乾固し、アセトニトリル：水（３／１）中に３ｍＬまで希釈した。サンプルは、調節剤としてのＴＦＡとアセトニトリル／水勾配とを使用し、質量対象フラクショネーションを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、モノ−ＴＦＡ塩２０ｍｇが単離された。収率２０％。
【００９７】
例８〜９
中間体及び追加の活性化合物
例８
１−アミノ−４−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン
【化１９】
2008507541.tif 000021
無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の１，４−ジアミノビシクロ［２．２．２］オクタン（７．０１ｇ、５０ｍｍｏｌ）（下記例２４に記載のようにして製造）及びトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で炭酸カリウム（４０ｇ、２９ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴上で冷却し、ジメチルスルファモイルクロリド（４．３１ｇ、３０ｍｍｏｌ）で液滴処理をした。混合物を室温まで加温し、18時間攪拌し、次いで塩化メチレン（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＯＷＥＸ（登録商標名）５５０Ａ−ＯＨヒドロキシド樹脂（添加前に先ずアセトニトリル及び塩化メチレンで濯いだもの２０ｇ）で処理した。溶液を１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標名）で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残分を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカラム（〜４００ｃｃ）に装填し、まず７％メタノール／塩化メチレンで溶離させて、１，４−ビス（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン（２．４２ｇ）を得、次いで９０：９：１の塩化メチレン／−メタノール／水酸化アンモニウムで溶離させて、１−アミノ−４−（ジメチルアミノスルホニル−アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン（３．３１ｇ）を得た。次いで６０：３０：１０の塩化メチレン／−メタノール／水酸化アンモニウムで溶離させて、１，４−ジアミノビシクロ［２．２．２］オクタン（３．９０ｇ）を回収できた。標題物質の収率は、回収された出発物質に基づき６０％であった。［Ｍ＋Ｈ］+＝２４８．４。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ４．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ）。
【００９８】
例９
（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−ジメチルアミノスルホニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル）アミノアセチル）ピロリジン
【化２０】
2008507541.tif 000022
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の、１−アミノ−４−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン（３．６６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）（前記例８に記載のようにして製造）と、炭酸カリウム（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）との混合物を窒素下で（Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノピロリジン（２．６８ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌し、次いで、塩化メチレン（１８０ｍＬ）及びトリエチルアミン（８ｍＬ）と合わせた。数分間の攪拌後に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を真空中で濃縮し（徹底的に行って、ＤＭＦを除去する）、粗製淡黄色固体を得た。これをアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、エーテル（２５ｍＬ）で希釈し、しばらく攪拌して、沈殿を得た。これは、冷却して濾過した。固体は、冷エーテル／アセトニトリル（３：１）で数回濯ぎ、真空中で乾燥させて、白色固体３．５６ｇが得られた。濾液を合わせて、真空中で濃縮し、シリカゲル（〜２００ｃｃ）のクロマトグラフにかけ、７％メタノール／酢酸エチルで溶離させ、次に７％メタノール／塩化メチレンで溶離させて、追加の標題物質を得た（１．９７ｇ）。（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−ジメチルアミノスルホニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル）アミノアセチル）ピロリジンの総収量は、５．５３ｇ（９７％）であった。［Ｍ＋Ｈ］+＝３８４．４。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ４．７０−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．００−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ）。
【００９９】
例１０〜１９
活性化合物の追加例
例１０
（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル）アミノアセチル）ピロリジン
【化２１】
2008507541.tif 000023
無水塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジン（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を、無水塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残分を塩化メチレンに再溶解し、シリカゲルカラム（〜１５ｃｃ）に装填し、最初に２％、次いで４％、その後６％のメタノール／塩化メチレンで溶離させ、（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル）アミノアセチル）ピロリジン８７ｍｇ（６７％）が白色発泡体として得られた。
［Ｍ＋Ｈ］+＝４３５．４。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈｚ），７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ），  ４．５６（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｍ，６Ｈ）。
【０１００】
例１１
（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（４−シアノベンゼンスルホニルアミノ）ビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル）アミノアセチル）ピロリジン及びＨＣｌ塩
【化２２】
2008507541.tif 000024
無水塩化メチレン（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジン（８３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を無水塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（６６．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）により液滴処理した。混合物を５℃で４時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残分を塩化メチレンに再溶解させ、シリカゲルカラム（〜２０ｃｃ）に装填し、５％、次いで１０％のメタノール／酢酸エチルで溶離させ、（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（４−シアノベンゼンスルホニルアミノ）ビシクロ−［２．２．２］オクチ−４−イル）アミノアセチル）ピロリジン６４ｍｇ（４８％）が白色固体として得られた。
［Ｍ＋Ｈ］+＝４４２．４。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．９５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ）。
【０１０１】
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の標題遊離塩基（６４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液を、０．２５Ｎエーテル含有ＨＣｌ（０．７ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）で処理し、エーテルで希釈した。これは、数分間攪拌し、濾過し、固体をエーテルで濯ぎ、集め、真空中で乾燥させて、標題ＨＣｌ塩が白色固体として５１ｍｇ（７４％）得られた。
【０１０２】
例１２
（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）アミノアセチル）ピロリジン
【化２３】
2008507541.tif 000025
無水塩化メチレン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジン（６９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の冷却（５℃）溶液を、窒素下に炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジメチルスルファモイルクロリド（５０．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５℃で６時間攪拌し、更にジメチルスルファモイルクロリド（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、更に１時間攪拌し、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で１５時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標名）で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残分を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカラム（〜２０ｃｃ）に装填し、７％のメタノール／酢酸エチルで溶離させ、次いで７％のメタノール／塩化メチレンで溶離させて、（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）アミノアセチル）ピロリジンが無色ガラスとして得られた（２８ｍｇ、２９％）。［Ｍ＋Ｈ］+＝３８４．４。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，  ６Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，  ４Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．６３（ｍ，５Ｈ）。
【０１０３】
例１３
（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプチ−３−イル）アミノアセチル）ピロリジン
【化２４】
2008507541.tif 000026
無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の、（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［３．１．１］ヘプチ−３−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジン（５２．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の冷却（５℃）溶液を、窒素下にジメチルスルファモイルクロリド（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理し、５℃で１時間、室温で３時間攪拌し、塩化メチレン（６ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、塩化メチレン中に再溶解し、シリカゲルカラム（〜２０ｃｃ）に装填した。次いでこれを２％、３％、４％及び５％のメタノール／塩化メチレンで溶離させ、（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプチ−３−イル）アミノアセチル）ピロリジンが、無色ガラスとして得られた（３９ｍｇ、５３％）。［Ｍ＋Ｈ］+＝３７０．３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ４．７０−４．９０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．００−２．３０（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０１０４】
例１４
（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）アミノアセチル）ピロリジン
【化２５】
2008507541.tif 000027
無水塩化メチレン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジン（５５．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の冷却（５℃）溶液を、窒素下にトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残分を塩化メチレンに再溶解させ、シリカゲルカラム（〜１５ｃｃ）に装填し、次いで２％メタノール／酢酸エチルで溶離させ、その後、７％のメタノール／酢酸エチルで溶離させて、（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）アミノアセチル）ピロリジンが白色発泡体として得られた（５７ｍｇ、６６％）。［Ｍ＋Ｈ］+＝４３５．４。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．９０（ｍ，１２Ｈ）。
【０１０５】
例１５
（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプチ−３−イル）アミノアセチル）ピロリジン
【化２６】
2008507541.tif 000028
無水塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［３．１．１］ヘプチ−３−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジン（５２．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の冷却された（５℃）溶液を、窒素下にトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、５℃で１．５時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残分を塩化メチレンに再溶解させ、シリカゲルカラム（〜１５ｃｃ）に装填し、次いで３％メタノール／塩化メチレンで溶離させ、その後、５％のメタノール／塩化メチレンで溶離させて、（Ｓ）−２−シアノ−１−（１−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ビシクロ［３．１．１］ヘプチ−３−イル）アミノアセチル）ピロリジンが白色発泡体として得られた（８０ｍｇ、９５％）。［Ｍ＋Ｈ］+＝４２１．３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ７．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈｚ），７．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．３５−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．３５（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，５Ｈ）。
【０１０６】
例１６
１−［（３−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド−１−アダマンチル）アミノ］−１−（チアゾリジン−３−イル）エタノン
【化２７】
2008507541.tif 000029
４ｍｌのＴＨＦ及びトリエチルアミン（１ｍｌ）中の２−（３−アミノアダマンチル）−１−（チアゾリジン−３−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却された溶液に４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いでＬＣＭＳ（Ｍ＋１＝４５４）により確認した。粗製物を濃縮し、調節剤としてのＴＦＡとアセトニトリル／水勾配とを用いる質量対象フラクショネーションにより精製した。フラクションの凍結乾燥後、モノＴＦＡ塩６３ｍｇが単離された（収率３２．８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ）δ  ７．９５５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），５．９（ｂ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．８６５（ｓ，１Ｈ），３．８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１６），３．１５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１２），３．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１６），２．２５（ｂ，２Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．５３−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０７】
例１７
１−［（３−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−３，３−ジフルオロピロリジン
【化２８】
2008507541.tif 000030
４ｍｌのＴＨＦ及びトリエチルアミン（１ｍｌ）中の２−（３−アミノアダマンチル）−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタノン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却された溶液に４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いでＬＣＭＳにより確認した。生成物Ｍ＋１＝４７２への完全な変換が示された。次いで粗物質を濃縮し、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−［（３−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−３，３−ジフルオロピロリジン５０ｍｇが得られた（収率４２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ、４００ＭＨｚ）δ  ７．９５１−７．８９６（ｍ，２Ｈ），７．２８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７９３），６．００６（ｓ，１Ｈ），３．９０２−３．６２１（ｍ，６Ｈ），２．５７２−２．３４４（ｍ，３Ｈ），２．２４３（ｂ，２Ｈ），１．９８８（ｓ，１Ｈ），１．８３１（ｓ，４Ｈ），１．７９８−１．６４８（ｍ，５Ｈ），１．５２３（ｂ，２Ｈ）。
【０１０８】
例１８
１−［（３−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−４−シアノチアゾリジン
【化２９】
2008507541.tif 000031
この化合物は、１−［（３−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−３，３−ジフルオロピロリジンについて記載されたのと同じようにして合成した。粗化合物を濃縮し、調節剤としてのＴＦＡ及びアセトニトリル／水勾配を用いて質量対象フラクショネーションにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）+。収率９％。
【０１０９】
例１９−２２
活性化合物の追加例
例１９
（Ｓ）−１−［（３−アミノスルファモイル−１−アダマンチル）−アミノ］アセチル−２−シアノピロリジン
【化３０】
2008507541.tif 000032
塩化メチレン７ｍｌ中の（Ｓ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチルカルバモイルスルファモイル−１−アダマンチル）−アミノ］アセチル−２−シアノピロリジン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ２ｍｌを添加した。反応混合物を２時間攪拌した。粗製物は、ＬＣＭＳにより確認し、生成物Ｍ＋１＝３８２への完全な変換が示された。粗製物を濃縮し、調節剤としてのＴＦＡ及びアセトニトリル／水勾配を用いて質量対象フラクショネーションにより精製した。フラクションの凍結乾燥後、モノＴＦＡ塩１６０ｍｇが単離された（収率７７．７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ、４００ＭＨｚ），δ  ５．４０（ｂ，２Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，Ｊ＝９．３８），３．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６２，Ｊ＝９．３８），２．７８（ｂ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．３），２．２６−２．０８（ｍ，７Ｈ），２．０−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
例２０
Ｎ’−（３−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−アダマンチル）−スルホニルピロリジン
【化３１】
2008507541.tif 000033
トリエチルアミン（２８μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を有するアセトニトリル１ｍｌ中のＮ’−（３−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−アダマンチル）−スルホニルオキサゾリジノン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液。１８０ｒｐｍで振とうさせながら、９０℃まで１８時間加熱したこの溶液に、ピロリジン（１０μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。粗製物をＬＣＭＳにより確認し、生成物Ｍ＋１＝４３６への完全な変換が示された。粗製物を蒸発乾固し、アセトニトリル：水（３／１）中へ１ｍｌまで希釈した。サンプルは、調節剤としてのＴＦＡ及びアセトニトリル／水勾配を用い、質量対象フラクショネーションにより精製した。フラクションの凍結乾燥後、モノＴＦＡ塩２０ｍｇが単離された（収率３３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3Ｎ、４００ＭＨｚ）δ  ５．１９（ｂｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｂｓ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，９Ｈ），１．６（ｓ，２Ｈ）。
【０１１１】
例２１
Ｎ’−（３−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−アダマンチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルフアミド
【化３２】
2008507541.tif 000034
トリエチルアミン（２８μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を有するアセトニトリル１ｍｌ中のＮ’−（３−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−アダマンチル）−スルホニルオキサゾリジノン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液。１８０ｒｐｍで振とうさせながら、９０℃で１８時間加熱したこの溶液に、４−フルオロベンジルアミン（１４μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。粗製物は、ＬＣＭＳにより確認し、生成物Ｍ＋１＝４９０への完全な変換が示された。粗製物を蒸発乾固し、アセトニトリル：水（３／１）中で１ｍｌまで希釈した。サンプルは、調節剤としてのＴＦＡ及びアセトニトリル／水勾配を用い、質量対象フラクショネーションにより精製した。フラクションの凍結乾燥後、モノＴＦＡ塩２０ｍｇが単離された（収率３０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3Ｎ、４００ＭＨｚ）δ  ７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．２３（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，９Ｈ），１．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０１１２】
例２２
Ｎ’−（３−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−アダマンチル）−Ｎ−（４−フルオロフェネチル）スルフアミド
【化３３】
2008507541.tif 000035
トリエチルアミン（２８μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を有するアセトニトリル１ｍｌ中のＮ’−（３−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−アダマンチル）−スルホニルオキサゾリジノン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液。１８０ｒｐｍで振とうさせながら、９０℃で１８時間加熱したこの溶液に、４−フルオロフェネチルアミン（１６μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。粗製物をＬＣＭＳにより確認し、生成物Ｍ＋１＝５０４への完全な変換が示された。粗製物を蒸発乾固し、アセトニトリル：水（３／１）中へ１ｍｌまで希釈した。サンプルは、調節剤としてのＴＦＡ及びアセトニトリル／水勾配を用い、質量対象フラクショネーションにより精製した。フラクションの凍結乾燥後、モノＴＦＡ塩２０ｍｇが単離された（収率３０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3Ｎ、４００ＭＨｚ）δ  ７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，ｌＨ），３．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．１９（ｂｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２−２．２０（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，９Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ）。
【０１１３】
例２３〜３３
中間体又は前駆化合物の合成
例２３
１，４−ジカルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン
【化３４】
2008507541.tif 000036
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びイソプロパノール（７０ｍＬ）中の１，４−ジカルボメトキシビシクロ［２．２．２］オクタン（３１．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）の攪拌溶液を、水酸化リチウム水和物（１７．７ｇ、０．４２ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液で処理し、混合物を攪拌しながら、６０℃〜７０℃まで２．５時間加熱した。有機溶媒を真空除去し、アルカリ性水溶液を濾過した。次いで濾液を氷浴上で冷却し、濃塩酸（４０ｍＬ）で酸性にした。固体を濾別し、冷水で濯ぎ、部分的に一晩空気乾燥させた。次いで、真空下に更に乾燥させ、アセトニトリルにいれて粉砕し、真空中で再度乾燥させ、白色固体として、標題物質２７．１９ｇ（９８％）を得た。ＭＳは得ることができなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６６（ｓ，１２Ｈ）。
【０１１４】
例２４
１，４−ジアミノビシクロ［２．２．２］オクタンジヒドロクロリド
【化３５】
2008507541.tif 000037
トルエン（２２５ｍＬ）中の１，４−ジカルボキシビシクロ［２．２．２］オクタン（９．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ディーン・スターク・トラップ下で、共沸させて、乾燥させた。次いで窒素下に室温まで冷却し、トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（３３．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をゆっくりと、慎重に８０℃まで加温し(多少の発熱と大量のガスの発生が観察された)、８０〜９０℃で３時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、トルエンを除去した。残分を氷浴上で冷却し、６Ｎ塩酸（１５０ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）で処理した。浴をはずし、混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、ある程度濃縮して大半の水を除去した。アセトニトリル（６００ｍＬ）を添加し、懸濁液を冷蔵庫で１時間冷却した。これを濾過し、固体をアセトニトリルで濯ぎ、真空乾燥させ、白色固体として、標題物質９．３１ｇ（８７％）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］+＝１４１．３。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．２４（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），１．８１（ｓ，１２Ｈ）。
【０１１５】
例２５
１，３−ジカルボメトキシビシクロ［３．２．１］オクタン
【化３６】
2008507541.tif 000038
マグネチックスターラー、添加漏斗及びガス注入口／温度計を装備した５００ｍＬの３口丸底フラスコ中にいれた、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の乾性ジイソプロピルアミン（１１．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の冷却（−６７℃）溶液を、シリンジにより、ポット温度＜−５０℃を保持する速度で、２．４Ｎｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（３０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで５分間加温し、次いで再度冷却した（−６７℃）。１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ、３６．３ｍＬ、３００ｍｍｏｌ、分子篩で乾燥）を、ポット温度＜−６０℃を保持するように、滴下し、次いで、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジメチルシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレート（１２．０１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を同様に滴下した。−６７℃で１時間の後、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロエタン（１２．０５ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ポット温度＜−５０℃を保持するように、滴下し、１．５時間にわたり、混合物を室温まで加温した。これを、室温で１８時間攪拌し、次いで、氷浴上で冷却し、かつ塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を真空除去し、水性残分を９：１ヘキサン／酢酸エチル（１５０ｍＬ、１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残分を塩化メチレンに溶解させ、６０ｍＬガラス製濾過器中のアルミナパッドを通過させ（塩化メチレンでの溶離）、１５．３６ｇ（理論の９７％）の淡黄色の油状物が得られ、これは本質的に、微量の不純物を含む所望の中間体であった。
【０１１６】
マグネチックスターラー、添加漏斗、及びガス注入口／温度計を装備した５００ｍＬの３口フラスコ中に入れた、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の、１−（２−クロロエチル）−１，３−ジカルボメトキシシクロヘキサン（ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレート６０ｍｍｏｌから半精製したもの全部）及びＤＭＰＵ（３６．３ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に−６７℃まで冷却した。その一方で、無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の乾性ジイソプロピルアミン（１１．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の冷却（−６７℃）溶液を窒素下で、シリンジを介して、２．４Ｎｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（３０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は、０℃で５分間加温し、次いで再度冷却した（−６７℃）。ＬＤＡ溶液は、ポット温度＜−６０℃を保持する速度で、カニューレを使用して、もう一方の溶液に少量宛（〜６）装入し、次いで混合物を−６７℃で３０分間攪拌し、室温まで１．５時間にわたり加温し、次いで室温で１８時間攪拌し、氷浴で冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を真空除去し、水性残分を９：１ヘキサン／酢酸エチル（１５０ｍＬ、１００ｍＬ、２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。残分を塩化メチレンに溶解させ、６０ｍＬガラス製濾過器中のアルミナパッドを通過させ（塩化メチレンでの溶離）、粗製標題物質が、淡黄色油状物として得られた（９．５２ｇ）。シリカゲル（〜４００ｃｃ）のクロマトグラフィーにより４０％、次いで５０％の塩化メチレン／ヘキサンで溶離させ、次いで塩化メチレンのみで、その後１０％酢酸エチル／塩化メチレンで溶離させて、非常に薄い黄色の油状物として、精製された標題物質が８．３２ｇ得られた（ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレートから２段階の収率６１％）。［Ｍ＋Ｈ］+＝２２６．９。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ３．６６（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，ｌＨ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０１１７】
例２６
１，３−ジカルボキシビシクロ［３．２．１］オクタン
【化３７】
2008507541.tif 000039
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びイソプロパノール（１６ｍＬ）中の１，３−ジカルボキシメトキシビシクロ［３．２．１］オクタン（８．２６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（４．２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物を攪拌しながら、６０℃〜７０℃まで２時間加熱した。有機溶媒を真空除去し、アルカリ性水溶液を氷浴上で冷却し、濃塩酸（１０ｍＬ）で酸性にした。固体を濾別し、冷水で濯ぎ、一晩かけてある程度空気乾燥させた。次いで、真空下に更に乾燥させ、アセトニトリルで粉砕し、真空中で再度乾燥させ、白色固体として、標題物質６．２５ｇ（８６％）を得た。ＭＳは得ることができなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ｄｒｏｐ  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，９Ｈ）。
【０１１８】
例２７
１，３−ジアミノビシクロ［３．２．１］オクタンジヒドロクロリド
【化３８】
2008507541.tif 000040
トルエン（１５０ｍＬ）中の１，３−ジカルボキシビシクロ［３．２．１］オクタン（６．１５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ディーン・スターク・トラップ下で、共沸させて、乾燥させた。次いで窒素下に室温まで冷却し、トリエチルアミン（１２．２ｍＬ、８７．５ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（２０．４ｇ、７４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をゆっくりと、慎重に８０℃まで加温し(多少の発熱と大量のガスの発生が観察された)、８０〜９０℃で３時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、トルエンを除去した。残分を氷浴上で冷却し、６Ｎ塩酸（６０ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）で処理した。浴をはずし、混合物を室温で３時間攪拌し、次いである程度濃縮して大半の水を除去した。アセトニトリル（１５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を冷蔵庫で１時間冷却した。これを濾過し、固体をアセトニトリルで濯ぎ、真空乾燥させ、白色固体として、標題物質５．２５ｇ（７９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］+＝１４１．３。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５５  （ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，９Ｈ）。
【０１１９】
例２８
１，３−ジカルボメトキシビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３９】
2008507541.tif 000041
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の乾性ジイソプロピルアミン（３．６５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）の冷却（−６７℃）溶液を、窒素下でシリンジにより、２．５Ｎｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（９．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで５分間加温し、次いで再度冷却した（−６７℃）。ＤＭＰＵ（１２．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、ポット温度＜−６０℃を保持するように、添加漏斗を介して滴下し、次いで無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチルシクロヘキサン−１，３−ジカルボキシレート（４．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を同様に滴下した。−６７℃で１時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジヨードメタン（７．２３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで混合物を室温まで１時間にわたり加温し、１時間攪拌し、氷浴上で冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を真空除去し、水（３０ｍＬ）を添加し、水性分をヘキサン（１００ｍＬ、次いで２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。次いで塩化メチレンに溶解させ、ガラス製濾過器（３０ｍＬ）中のアルミナパッドを通過させた。濃縮された濾液をシリカゲルのクロマトグラフ（〜２００ｃｃ、１：１ヘキサン／塩化メチレンで溶離）にかけ、無色油状物として、１−ヨードメチル−１，３−ジカルボメトキシシクロヘキサンが４．６５ｇ得られた（６８％）。
【０１２０】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の前記中間体（４．５９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＰＵ（７．２５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を窒素下に−６７℃まで冷却した。その一方で、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の乾性ジイソプロピルアミン（２．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の冷却（−６７℃）溶液を、窒素下で、シリンジを介して、２．４Ｎｎ−ブチルリチウム／−ヘキサン（６．２５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで５分間加温し、再度冷却した（−６７℃）。ＬＤＡ溶液は、ポット温度＜−６０℃を保持する速度で、カニューレを使用して、もう一方の溶液中に少量宛移し、かつ集めた溶液を−６７℃で３０分間攪拌し、７５分にわたり室温まで加温し、室温で４時間攪拌した。混合物を氷浴上で冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いである程度まで真空濃縮して、有機物を除去し、ヘキサンで抽出した（３×５０ｍＬ）。集めた抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。これを塩化メチレンに溶解させ、３０ｍＬガラス製濾過器中のアルミナパッドを通して濾過した。濃縮された濾液を、シリカゲルのクロマトグラフ（〜１２０ｃｃ、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）にかけ、無色油状物として標題物質が１．９７ｇ（６９％）得られた。［Ｍ＋Ｈ］+＝２１３．２。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ３．６６（ｓ，６Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．００（ｍ，８Ｈ）。
【０１２１】
例２９
１，３−ジカルボキシビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化４０】
2008507541.tif 000042
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及びイソプロパノール（８ｍＬ）中の１，３−ジカルボメトキシビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１．９０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、水（２５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（２．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物を攪拌しながら、６０℃〜７０℃まで３時間加熱した。有機溶媒を真空除去し、アルカリ性水溶液を氷浴上で冷却し、６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で酸性にした。固体を濾別し、冷水で濯ぎ、一晩かけてある程度空気乾燥させた。次いで、真空下に更に乾燥させ、白色固体として、標題物質６．２５ｇ（８６％）を得た。ＭＳは得ることができなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
例３０
１，３−ジアミノビシクロ［３．１．１］ヘプタンジヒドロクロリド
【化４１】
2008507541.tif 000043
無水トルエン（３５ｍＬ）中の１，３−ジカルボキシビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下にトリエチルアミン（２．６５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（３．７２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃まで加温し、８０℃〜９０℃で３時間攪拌した。溶液を真空濃縮し、氷浴上で冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（１６ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１６時間攪拌し、エーテルで抽出し（２×２５ｍＬ）、真空中で濃縮した。次いで残分をアセトニトリルで粉砕し、乾燥させて、白色固体として、標題物質５６０ｍｇ（５２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］+＝１２７．５。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．６６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，６Ｈ）。
【０１２３】
例３１
ジアミン遊離塩基の一般的製造手順
ジヒドロクロリド塩から：１，４−ジアミノビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＯＷＥＸ（登録商標）５５０Ａ−ＯＨヒドロキシド樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ、７５ｇ）をメタノール中に懸濁させ、濾過し、メタノールで濯ぎ、ある程度空気乾燥させた。１，４−ジアミノビシクロ［２．２．２．］オクタンジヒドロクロリドの一部（１０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中にとり、次いで前記ヒドロキシル樹脂で処理し、３０分間攪拌した（白色凝集塊が全て溶解したことを確認）。混合物を濾過し、樹脂をメタノールで濯ぎ、濾液を真空濃縮し、白色固体として、１，４−ジアミノビシクロ［２．２．２］オクタン遊離塩基６．４６ｇ（９８％）を得た（注意：化合物は空気中で容易に炭酸塩となるので、窒素下に保管せねばならない）。
【０１２４】
例３２
【化４２】
2008507541.tif 000044
（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）中の１，４−ジアミノビシクロ［２．２．２］オクタン遊離塩基（１．０７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に（Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−ピロリジン（６９０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）と一緒にし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキを塩化メチレンで濯ぎ、濾液を真空中で濃縮した（徹底的に行って、ＤＭＦを除去する）。粗残分をシリカゲルカラム（〜１２５ｃｃ）に装填し、塩化メチレン／メタノール（４：１）で溶離して、（Ｓ，Ｓ）−１，４−ビス［（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ）エチルアミノ］ビシクロ［２．２．２］−オクタンを白色固体として得た（１６０ｍｇ、１０％）。次いで、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（８３：１５：２）で溶離して、（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジンが、ろう様の白色固体として得られた（７１５ｍｇ、６５％）。最後に、カラムを塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（７０：２３：７）で溶離して、１，４−ジアミノビシクロ［２．２．２．］オクタン遊離塩基３７３ｍｇが回収された。
（Ｓ，Ｓ）−１，４−ビス［（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ）エチルアミノ］ビシクロ［２．２．２］−オクタン：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３．４。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ４．７０−４．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．７５（ｍ，８Ｈ），２．００−２．４０（ｍ，８Ｈ），１．６０（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）。
（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［２．２．２］オクチ−４−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジン：［Ｍ＋Ｈ］+＝  ２７７．３。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ４．７０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，ｌＨ），３．２４（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）。
【０１２５】
例３３
（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジン
【化４３】
2008507541.tif 000045
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中の１，３−ジアミノビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基（７４３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．１８ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に（Ｓ）−１−クロロアセチル−２−シアノ−ピロリジン（４８３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（３５ｍＬ）と一緒にし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、フィルターケーキを塩化メチレンで濯ぎ、濾液を真空中で濃縮した（徹底的に行って、ＤＭＦを除去する）。粗残分をシリカゲルカラム（〜１００ｃｃ）に装填し、塩化メチレン／メタノール（４：１）で溶離して、（Ｓ，Ｓ）−１，３−ビス［（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ）エチルアミノ］ビシクロ［３．２．１］−オクタンを淡黄色発泡体として得た（２０４ｍｇ、１８％）。次いで、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（８３：１５：２）で溶離して、（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジンが、淡黄色油状物として得られた（５６８ｍｇ、７３％）。最後に、カラムを塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（７０：２３：７）で溶離して、１，３−ジアミノビシクロ［３．２．１］オクタン遊離塩基が回収された（２１０ｍｇ）。
（Ｓ，Ｓ）−１，３−ビス［（２−（２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソ）エチルアミノ］ビシクロ［３．２．１］オクタン：［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３．３。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．７０−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．７０（ｍ，８Ｈ），２．００−２．４０（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，１２Ｈ）。
（Ｓ）−（１−（１−アミノビシクロ［３．２．１］オクチ−３−イル）アミノアセチル）−２−シアノピロリジン：［Ｍ＋Ｈ］+＝２７７．４。1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）δ  ４．７０−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．００−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，１２Ｈ）。
【０１２６】
例３４
（Ｓ）−ｌ−［（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン
【化４４】
2008507541.tif 000046
テトラヒドロフラン２ｍＬ中の（Ｓ）−ｌ−［（３−アミノ−ｌ−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１００μｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニルクロリドを０．３３Ｍ乾燥ＴＨＦ溶液として予め調製した。スルホニルクロリド溶液（１．０ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を攪拌アミン溶液に滴下し、反応を室温で１８時間実施した。粗反応混合物を蒸発乾固し、１ｍＬまでＣＨ2Ｃｌ2中に希釈し、シリカゲル５ｇに装填した。３カラム容量のＣＨ2Ｃｌ2、次に３カラム容量のＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨを使用して、生成物を溶離した（８１ｍｇ、収率４８．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２７】
例３５
２−（３−（２−（（Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）−アダマンチルアミノ）−４−ブロモピリミジン
【化４５】
2008507541.tif 000047
２−クロロ−４−ブロモピリミジン（２５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ０．２５ｍＬ中の（Ｓ）−１−［（３−アミノ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃まで加熱し、この温度に１８時間保持した。粗反応混合物を蒸発乾固し、アセトニトリル：水（３／１）中、２ｍＬまで希釈した。サンプルは、調節剤としてのＴＦＡとアセトニトリル／水勾配を使用し、質量対象フラクショネーションを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、モノ−ＴＦＡ塩１．０ｍｇが単離された。収率０．５％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５９／４６１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２８】
例３６〜６２
追加活性化合物の合成
以下の化合物は、前記の手順、特に例４、例１０、例３９及び例４０に記載の手順、と類似の手順により製造された。
【表１】
2008507541.tif 000048
【表２】
2008507541.tif 000049
【表３】
2008507541.tif 000050
【表４】
2008507541.tif 000051
【表５】
2008507541.tif 000052
【０１２９】
例６３
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）活性の阻害
ブタのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（Ｓｉｇｍａ，Ｄ−７０５２）を使用する。テスト化合物及び／又は賦形剤は、酵素（７０μＵ／ｍｌ）と共にＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中で、３７℃で１５分間、予備インキュベートする。次いで、Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ（２０μＭ）を添加し、更に３０分間インキュベートする。次いで、タンパク質分解産物、ＡＦＣ、の濃度を分光蛍光法により読み取る。２通りの８ポイント濃度カーブを使用して、ＩＣ50値を計算するか、あるいは、２つの用量レベルで、％による阻害を２度測定する。
【０１３０】
【表６】
2008507541.tif 000053
【０１３１】
【表７】
2008507541.tif 000054
【０１３２】
上記は本発明の例示であり、本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の等価物が本発明に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月26日(2007.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008507541.tif 000069
［式中、
Ｘは、ＮＲ3又はＯであり、
ｎは、１又は２であり、
Ａは、原子数５〜２０の二環式又は三環式炭素環であり、二環の各ブリッジは少なくとも１つの原子を有し、
Ｒ1は、
【化２】
2008507541.tif 000070
（式中、
ｐ及びｑは、独立して０又は１であり、
Ｙは、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｏ又はＳ（Ｏ）mであり、
Ｗ及びＺは、独立して、ＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2であり、かつ
Ｎ、Ｗ、Ｙ、Ｚ及びこれらが結合している炭素原子から形成される環は、飽和であるか又は場合により２重結合１つを含む）であり、
ＸがＮＲ3である場合には、Ｒ2は、Ｒ4−ＳＯ2−、Ｒ5−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ6Ｒ7Ｎ−ＳＯ2−又は非置換複素環基もしくは場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）m、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アリール−Ｓ（Ｏ）m、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、ウレア、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ又はシアノで置換された複素環基であり、又は、
ＸがＯである場合には、Ｒ2は、非置換複素環基又は場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）m、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アリール−Ｓ（Ｏ）m、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）m、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、ウレア、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ又はシアノで置換された複素環基であり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか又はＲ6及びＲ7は一緒になってＣ3〜Ｃ7アルキレンを形成し、
Ｒ8は、Ｈ又はシアノであり、
ｍは０、１又は２である］の化合物、その薬学的に許容可能な塩又はそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが、アダマンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
【化３】
2008507541.tif 000071
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、場合により二重結合を１つ以上含んでもよい、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．３．１］ノナンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、
【化４】
2008507541.tif 000072
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮＲ3であり、Ｒ2がＲ4−ＳＯ2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮＲ3であり、Ｒ2がＲ5−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮＲ3であり、Ｒ2がＲ6Ｒ7Ｎ−ＳＯ2−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＮＲ3であり、Ｒ2が複素環基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯであり、Ｒ2が複素環基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｏ及びＳ（Ｏ）mからなる群から選択されるか、又は
ｑが１で、ＷがＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択されるか、又は
ｐが１で、ＺがＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｏ及びＳ（Ｏ）mからなる群から選択され、
ｑが１であり、ＷがＣＨ2であり、かつ
ｐが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、ＣＨＦ、ＣＦ2、Ｏ及びＳ（Ｏ）mからなる群から選択されるか、又は
ｑが０であり、かつ
ｐが１であり、ＺがＣＨ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＹがＣＨ2であり、
ｑが１で、ＷがＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択され、かつ
ｐが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＹがＣＨ2であり、
ｑが０であり、かつ
ｐが１で、ＺがＣＨＦ及びＣＦ2からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
【化５】
2008507541.tif 000073
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びそのプロドラッグ。
【請求項１９】
【化６】
2008507541.tif 000074
【化７】
2008507541.tif 000075
【化８】
2008507541.tif 000076
【化９】
2008507541.tif 000077
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びそのプロドラッグ。
【請求項２０】
【化１０】
2008507541.tif 000078
【化１１】
2008507541.tif 000079
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びそのプロドラッグ。
【請求項２１】
【化１２】
2008507541.tif 000080
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びそのプロドラッグ。
【請求項２２】
【化１３】
2008507541.tif 000081
【化１４】
2008507541.tif 000082
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む、製薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が錠剤又はカプセルの形状にある、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、非経口注入可能組成物である、請求項２３に記載の製薬組成物。
【請求項２６】
その必要のある被験者において、ＤＰＰ−ＩＶを阻害する方法であって、前記被験者のＤＰＰ−ＩＶを阻害するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物を前記被験者に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記被験者が、ヒト被験者である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
その必要のある被験者の糖尿病を治療する方法であって、前記糖尿病を治療するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物を前記被験者に投与することを含む、糖尿病の治療法。
【請求項２９】
前記被験者が、ヒト被験者である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記糖尿病が、ＩＩ型糖尿病である、請求項２８に記載の方法。
【国際調査報告】
2008507541.tif 000083
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2008507541.tif 000085