(57)【要約】  たとえば、エベロリムス及びエストラジオールのような２以上の薬剤の放出を提供することが可能である薬剤送達用ステントが提供される。たとえば、再狭窄及び不安定プラークのような疾患を治療するのに該ステントを使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤送達システムであって、血管系疾患又は関連する疾患の治療又は予防のために有効量のエベロリムス又はその誘導体及び有効量のエストラジオールを含む薬剤送達システム。
【請求項２】
エストラジオールが、１７−ベータ−エストラジオールである請求項１の薬剤送達システム。
【請求項３】
前記システムが、ステントである請求項１の薬剤送達システム。
【請求項４】
前記疾患が、再狭窄である請求項１の薬剤送達システム。
【請求項５】
前記疾患が、不安定プラークである請求項１の薬剤送達システム。
【請求項６】
前記システムが、ポリマー又はポリマーのコーティングである請求項１の薬剤送達システム。
【請求項７】
血管の再狭窄を治療する方法であって、有効量のエベロリムス、ラパマイシン又はエベロリムス若しくはラパマイシンの誘導体及び有効量のエストラジオールを患者に投与することを含み、前記併用が血管系疾患の治療又は予防のためである方法。
【請求項８】
エストラジオールが、１７−ベータ−エストラジオールである請求項７の方法。
【請求項９】
前記薬剤の前記組み合わせが、薬剤送達用ステントによって投与される請求項７の方法。
【請求項１０】
血管の不安定プラークをを治療する方法であって、有効量のエベロリムス、ラパマイシン又はエベロリムス若しくはラパマイシンの誘導体及び有効量のエストラジオールを患者に投与することを含み、前記併用が血管系疾患の治療又は予防のためである方法。
【請求項１１】
エストラジオールが、１７−ベータ−エストラジオールである請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記薬剤の前記組み合わせが、薬剤送達用ステントによって投与される請求項１０の方法。
【請求項１３】
薬剤送達用ステントであって、増殖抑制薬、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗血小板薬、遊走抑制薬、抗血栓薬、プラークを退行させる薬剤、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）模倣体、治癒促進剤及びこれらの組み合わせから成る群から選択ざれる少なくとも薬剤を含み、前記ステントが、パルス状の、バースト状の及び持続する放出特性の１つ又は組み合わせを含む放出特性を有する薬剤送達用ステント。
【請求項１４】
前記増殖抑制薬が、３０日までの期間にわたる持続する放出を有し、前記抗炎症薬及び前記抗血小板薬が、２ヵ月までの期間にわたる持続する放出を有し、前記遊走抑制薬が、４週間までの期間にわたる持続する放出を有する請求項１３の薬剤送達用ステント。
【請求項１５】
前記増殖抑制薬と前記抗炎症薬との組み合わせを使用する請求項１３の薬剤送達用ステント。
【請求項１６】
エストラジオール、イドキシフェン及びこれらの組み合わせから成る群から選択される追加の薬剤をさらに含む請求項１３の薬剤送達用ステント。
【請求項１７】
前記増殖抑制薬がエベロリムスである請求項１３の薬剤送達用ステント。
【請求項１８】
埋め込み後、少なくとも１日間、１日当たり約６〜４０μｇの速度で、且つ、その後、選択された日数の間、１日当たり約２〜１５μｇの速度で、エベロリムスが放出される請求項１７の薬剤送達用ステント。
【請求項１９】
埋め込み後、最初の３日以内、約４５〜１２０μｇの速度で、次いで、選択された日数の間、１日当たり約２〜１５μｇの速度で、エベロリムスが放出される請求項１７の薬剤送達用ステント。
【請求項２０】
薬剤送達用ステントであって、平滑筋細胞の増殖を低減する第１の薬剤及び内皮細胞の増殖を促進する第２の薬剤を含み、前記薬剤送達用ステントが前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤を同時に放出することが可能である薬剤送達用ステント。
【請求項２１】
前記第１の薬剤がエベロリムスであり、前記第２の薬剤がエストラジオール、１７−ベータ−エストラジオール又はイドキシフェンである請求項２０の薬剤送達用ステント。
【請求項２２】
請求項２０の薬剤送達用ステントであって、前記第１の薬剤と第１のポリマーを含む第１の層及び前記第２の薬剤と第２のポリマーを含む第２の層を含み、前記第１のポリマーと前記第２のポリマーが同一であっても異なっていてもよい薬剤送達用ステント。
【請求項２３】
患者における疾患を治療する方法であって、請求項１３のステントを前記患者に埋め込むことを含み、前記疾患が、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせから成る群から選択される方法。
【請求項２４】
患者における疾患を治療する方法であって、請求項２０の処方を前記患者に投与することを含み、前記疾患が、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせから成る群から選択される方法。
【請求項２５】
患者における疾患を治療する方法であって、請求項２１の処方を前記患者に投与することを含み、前記疾患が、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせから成る群から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たとえば、再狭窄及び／又は不安定プラークのような血管系疾患を治療する又は予防するための複合薬、処方及び適用方法に関する。さらに表面的には、本発明は、たとえば、ステントによるエベロリムス及びエストラジオールの適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラークは狭窄や再狭窄に関連している。最近２、３０年にわたってプラークが誘発する狭窄や再狭窄の治療が十分に進んだのに対して、血管プラークに関連する疾病率及び死亡率は深刻なままである。最近の研究では、プラークは一般に、２つの異なった一般型：標準的な狭窄性プラーク及び不安定プラークの１つに分類されることが示唆されている。血栓耐性プラークとも呼ばれることがある狭窄性プラークは一般に、既知の血管内内腔切開法によって効果的に治療することができる。プラークが誘発する狭窄が治療を必要としてもよいが、これらアテローム硬化性プラーク自体は良性であることが多く、効果的に治療可能な疾患である。
【０００３】
残念ながら、プラークが成熟するにつれて、平滑筋細胞の増殖、マトリクス合成及び脂質の蓄積によって血管が狭められることが、結果として標準的な狭窄性プラークとは全く異なるプラークの形成を生じる可能性がある。そのようなアテローム硬化性プラークは、血栓症になりがちであり、危険性が高い。血栓症になりがちのプラーク又は不安定プラークが、急性冠状症候群のよくある原因であってもよい。
【０００４】
冠状心疾患は一般に、アテローム硬化症、動脈内面における脂肪沈着の集積によって冠状動脈が狭められることが原因で生じると考えられる。アテローム硬化症を招く可能性がある過程は、血管における過剰な脂肪及びコレステロールの蓄積によって始まる。これらの物質は血管の内面に浸潤し、徐々に大きさを増して、一般にプラーク又はアテローム硬化性閉塞と呼ばれる沈着を形成する。プラークは、動脈内腔を狭め、血流を妨害する。血液細胞がプラークの周りに集まってもよく、最終的には、動脈を完全に遮断してもよい血栓を創る。
【０００５】
不安定プラークの現象によって、近年、心疾患の治療について新しい難題が創り出されている。血流を妨害する閉塞性のプラークとは異なって、不安定プラークは、血管壁内側で発達するが、症状を発する動脈内腔の特徴的な実質的狭窄を伴うことなく、そのようになることが多い。そういうものとして、たとえば、血管造影のような、心疾患を検出する従来の方法では、動脈壁への不安定プラークの成長が検出されない可能性がある。死後、解剖によって、現在利用可能な医療技術では見ることができなかった動脈壁に充満したプラークが明らかになりうる。
【０００６】
不安定プラークを特徴づける固有の組織学的特徴には、脂質含量の増加、マクロファージ、泡沫細胞及びＴリンパ球の含量の増加、コラーゲン及び平滑筋細胞（ＳＭＣ）の含量の低下が挙げられる。この線維アテローム型の不安定プラークは、線維性のキャップに取り囲まれたリポタンパク質の大きな脂質プールを有する「軟質」と呼ばれることが多い。線維性のキャップはほとんどコラーゲンを含有しており、その低下した濃度は、マクロファージ由来の酵素分解と共に、予測不能な状況下でこれら病変の線維性キャップの破裂を起こしうる。破裂すると、脂質コアの内容物が動脈血流に接触し、動脈を完全に遮断し、その結果、急性冠状症候群（ＡＣＳ）の事象を生じることができる血栓の形成を引き起こす。破裂するプラークの予測不能傾向のために、アテロームのこの型は、「不安定」と新しく呼ばれる。円周応力、剪断応力及び屈曲応力をもたらす血流力学的な力及び心臓の力が、アテローム型の不安定プラークの破裂を引き起こすと考えられる。これらの力は、血流や心臓の拍動に関連する生体内の力以外にも、単純な動き、たとえば、ベッドから起き上がることの結果として生じてもよい。線維アテローム型におけるプラークの不安定性は、主として、（１）脂質コアの大きさ及び粘度、（２）脂質コアを覆う線維性キャップの厚さ及び（３）線維性キャップ内での炎症及び修復を含む因子によって決定される。
【０００７】
プラークを治療するための既知の処置は、広く受け入れられており、標準的な狭窄性プラークの治療には良好な有効性を示しているが、血栓症状がアテローム硬化性プラークに重ね合わされると、それらは無効（及びおそらく危険）であってもよい。具体的には、たとえば、ステント留置のような経皮経管冠動脈介入のような一次治療で生じる機械的な応力が、実際に、不安定プラークからの流体及び／又は固形物の血流への放出を誘発し、それによって冠状血栓性閉塞を起こす可能性があってもよい。たとえば、血栓形成性の壊死性コア上にある線維性キャップの破裂は、卒中のような急性の虚血性症状、一過性の虚血性発作、心筋梗塞及び不安定狭心症において重要な役割を担っていると現在考えられている（Virmari R. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:1262-1275, 2000）。ステント配置中に線維性キャップが破裂しうるという証拠がある。種々の情報源からのヒトのデータは、症候性冠状アテローム硬化症における脂質が豊富な病変及び／又は積極的にリモデルした病変及び／又はエコーで判る病変が、再狭窄についてさらに高い可能性を有することを示している（たとえば、J. Am. Coll. Cardiol., 21(2):298-307, 1993; Am. J. Cardiol., 89(5):505, 2002; Circ., 94(12):3098-102, 1996）。従って、閉塞性再狭窄を誘発することなく、制御された方法で追加の線維性塊を集積することによって薄い繊維性キャップを安定化するニーズがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の薬剤処方及び送達方法は、再狭窄、不安定プラーク及びそのほかの疾患の課題に対処する。
【０００９】
本明細書に記載されるのは、医療症状を治療するための２以上の薬剤の制御された放出を目的としたコーティング処方である。コーティングは、２以上の薬剤の放出の種々の組み合わせが可能である。
【００１０】
薬剤の放出特性は、種々の治療の必要性に合わせて誂えられる。薬剤の力学的標的は、時間の関数なので、薬剤の治療的介入は、時間の関数として変化してもよい。たとえば、増殖抑制剤は、埋め込み後、５〜３０日の間で放出される必要があってもよいし、抗炎症剤又は抗血小板剤は、急速に、埋め込み処置中送達され、その後、埋め込み後、２ヵ月まで持続して放出される必要があってもよい。遊走抑制剤は、１〜４週間以内に放出される必要があってもよい。本明細書に記載されるコーティングは、実施態様の１つでは、第１の薬剤のパルス放出又は迅速放出に続いて、第１の薬剤の持続放出を提供することが可能である。コーティングは、さらに、迅速放出及び又はそれに続く、定義された期間にわたる第２の薬剤の持続放出を提供することができる。
本明細書で定義されるコーティング処方を有するステントは、たとえば、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせのような疾患を治療する又は予防するのに使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するために、薬剤送達システムであって、血管系疾患又は関連する疾患の治療又は予防のために有効量のエベロリムス又はその誘導体及び有効量のエストラジオールを含む薬剤送達システムが提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
実施態様の１つでは、血管系疾患又は関連疾患の治療のために、薬剤放出特性又は薬剤処方が開示される。さらに具体的には、血管系疾患は、再狭窄及び／又は不安定プラークである。用語「治療」は、言われる疾患の予防、軽減、遅延又は排除を包含する。一部の実施態様では、治療はまた、疾患又はたとえば、ステント留置のような機械的介入が原因で生じた損傷を修復することも包含する。薬剤のいずれか１つ又は併用の送達様式は、局所性又は全身性であることができる。局所投与は、ステント（たとえば、コートされたステント、又は、生分解性若しくは生体吸収性のステント）、薬剤送達粒子又はそのほかの既知の局所薬剤送達法によることができる。全身性投与は、経口的に又は血管内を含む非経口的に達成することができる。たとえば、実施態様の１つでは、第１の薬剤をステントによって送達し、別のものを治療部位でのカテーテルによって送達することができる。送達は同時であることも、順次であることもできる。実施態様の１つでは、薬剤の一方を他方より前に送達することができ、双方の送達間に一部又は十分な重なり合いがある。好ましくは、薬剤治療はステントを介する。
【００１３】
薬剤の力学的標的は、時間の関数であってもよいので、薬剤の治療的介入は、時間の関数として変化してもよい。たとえば、増殖抑制剤は、埋め込み後、３〜３０日の間の時間で放出される必要があってもよいし、抗炎症剤又は抗血小板剤は、急速に、埋め込み処置中送達され、その後、埋め込み後、２ヵ月まで持続して放出される必要があってもよい。遊走抑制剤は、１〜４週間以内に放出される必要があってもよい。
【００１４】
ステントの適用については、混合形式、結合形式又は層化形式でコーティング材を使用し、コーティング材を改変し、又はステント上のコーティング層の位置取りを行うことによって薬剤の放出特性を誂えることができる。コーティング層は、下塗り層、リザーバ層、上塗り層及び仕上げ塗り層の組み合わせを包含することができる。層のいずれも以下に記載するような生体適合性のポリマーを包含することができる。たとえば、バリアポリマーのような層のいずれかが、非常に低い平衡水の取り込みによって制御された放出が可能な生体適合性ポリマーであることができる。用語「非常に低い平衡水の取り込み」は、約１重量％未満の水透過性を有することとして定義することができる。一般に、疎水性の生体適合性ポリマーで形成されたバリアは、非常に低い平衡水の取り込みを有する。このカテゴリーに入るポリマーには、たとえば、ポリスチレン、ポリ（メタクリル酸ブチル）（ＰＢＭＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、又はポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＤＬＬＡＧＡ）が挙げられる。実施態様の１つでは、バリアポリマーのような層は、たとえば、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）又はポリ（３−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、フッ化ビニリデンに基く、たとえば、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）のようなホモポリマー及びポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ｃｏ−ＨＦＰ）のようなコポリマーのような生体吸収性ポリマーによって形成することができる。フッ化ビニリデンに基くポリマーは、商標名キナール（商標）及びソレフ（商標）のもとで市販されている。
【００１５】
実施態様の１つでは、コーティングは、パルス状の放出特性、バースト状放出特性の又は持続的な放出特性のいずれか１つを有することができる。たとえば、パルス状又はバースト状の薬剤放出に続いて同一薬剤の持続する放出を有するようにコーティングを作製することができる。薬剤は以下で定義するような生物活性剤であることができる。好ましくは、薬剤は、増殖抑制性の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムスの商標名で知られ、サーティカン（商標）としてノバルティスから入手可能）、１７−ベータ−エストラジオールのようなエストラジオール、そのほかのエストロゲン受容体、増殖抑制剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗血小板剤、遊走抑制剤、抗血栓剤、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）模倣体のようなプラークを退行させる作用剤、内皮細胞の増殖を促進する作用剤、治癒促進剤及びこれらの組み合わせである。
【００１６】
本明細書で使用するとき、用語「パルス状の放出」は一般に、薬剤の放出速度の突然の急上昇を特徴とする放出特性を言う。次いで、薬剤の放出速度の急上昇は、ある時間以内に消失する。用語のさらに詳細な定義は、Encyclopedia of Controlled Drug delivery, Edith Mathiowitz Ed., Culinary and Hospitality Industry Publications Servicesに見い出すことができる。
【００１７】
一部の実施態様では、用語「迅速放出」は、１８ｍｍのステントについて１日当たり約１５μｇ〜約４０μｇの間（通常、１日〜３日間）（又は３日で約４５μｇ〜約１２０μｇの間）、及び８ｍｍのステントについて１日当たり約６（６．７）μｇ〜約１７．２μｇの間（通常、１日〜３日間）の範囲での放出速度を特徴とする薬剤の放出特性を言う。同等の特性は、ほかの大きさを有するステントについて当業者によって導き出されることができる。用語「迅速放出」は、用語「バースト状放出」と相互変換可能に使用される。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「持続する放出」は一般に、たとえば、数日〜数週間又は数年の範囲にある期間を継続するゼロ次放出、指数崩壊、ステップ関数放出又はそのほかの放出を含むことができる薬剤の放出特性を言う。用語「ゼロ次放出」、「指数崩壊」、及び「ステップ関数放出」は、そのほかの持続する放出と同様に技術上周知である（たとえば、Encyclopedia of Controlled Drug delivery, Edith Mathiowitz Ed., Culinary and Hospitality Industry Publications Serviceを参照のこと）。一部の実施態様では、持続する放出は、選択された日数又は週数における１日当たり２〜１５μｇを言う。
【００１９】
別の実施態様では、コーティングは２以上の薬剤を包含してもよい。薬剤の一方又は双方の薬剤が、パルス状放出、バースト状放出、又は持続する放出のいずれか１つ又はこれらの組み合わせを有することができる。コーティングは、１以上の薬剤の持続する送達と共に１以上の薬剤のバースト状送達を特徴とする送達特性を有することができる。実施態様の１つでは、第１の薬剤のバースト状放出並びに第１の薬剤及び第２の薬剤の持続する放出の特性を有するようにコーティングを作製することができる。或いは、第１の薬剤及び第２の薬剤のバースト状放出に続く第１の薬剤及び第２の薬剤の持続する放出を有するようにコーティングを作製することができる。薬剤のコーティング濃度と、バリアが疎水性、非吸収性ポリマーによって形成されるのであれば、平衡水の取り込みとによって、又はバリアが吸収性のポリマーによって形成されるのであれば、吸収速度とによって、薬剤の放出速度を誂えることができる。
【００２０】
たとえば、コーティングは、免疫抑制剤の埋め込み後、最初の３日間バースト状放出を有し、次いで、その後、免疫抑制剤の持続する放出又は２ヵ月の期間にわたる抗炎症薬又は抗血小板薬の持続する放出を有することができる。
【００２１】
本発明の別の実施態様では、１以上の薬剤のパルス状放出及び任意で同一又は異なった薬剤の持続する放出を含む放出特性を提供するようにコーティングを作製することができる。パルス状放出特性を提供する処方の技術は、十分に練られている（たとえば、Encyclopedia of Controlled Drug delivery, Edith Mathiowitz Ed., Culinary and Hospitality Industry Publications Serviceを参照のこと）。一例では、最上層のステントコーティング又はその表面が薬剤で濃縮されることができる。別の例では、薬剤はマイクロカプセルに封入されることができる。マイクロカプセル壁の分解によって薬剤のパルス状放出を生成することができる。
【００２２】
実施態様の１つでは、パルス状放出特性を提供するコーティングは、分解性ポリマー内に封入された薬剤によって形成された薬剤を負荷したナノ粒子又は微粒子(ドラッグＰ）から作製することができる。ドラッグＰは、たとえば、約０．５ｎｍ〜約１０００ｎｍ又は約１μｍ〜約１００μｍの範囲にある大きさを有するドラッグＰのナノ粒子又はミクロ粒子であることができる。代表的な薬剤粒子は、約０．５ｎｍ、約２ｎｍ、約５ｎｍ、約１０ｎｍ、約２０ｎｍ、約５０ｎｍ、約７５ｎｍ、約１００ｎｍ、約２００ｎｍ、約５００ｎｍ、約７５０ｎｍ、約１０００ｎｍ、約２μｍ、約５μｍ、約１０μｍ、約２０μｍ、約５０μｍ、約７５μｍ、又は約１００ｍの大きさを有することができる。
【００２３】
ドラッグＰを形成する薬剤は、以下に記載される任意の１以上の生物活性剤であることができる。代表的な薬剤は、エベロリムス、エストラジオール（たとえば、１７−ベータ−エストラジオール）、そのほかのエストロゲン受容体、増殖抑制剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗血小板剤、遊走抑制剤、抗血栓剤、内皮細胞の増殖を促進する作用剤、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）模倣体のようなプラークを退行させる作用剤、治癒促進剤及びこれらの組み合わせであることができる。封入するポリマーは、ある範囲の加水分解速度を有する分解性、生体適合性ポリマーであることができる。代表的なポリマーには、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＤＬＰＬＡ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）、及びポリ（ブチレンテレフタレート)／ポリ（エチレングリコール）（ＰＢＴ／ＰＥＧ）のようなポリエーテルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。公知のエマルション法によってドラッグＰを形成することができる（たとえば、ハンス・モレ・フォーミュレーション・テクノロジー；エマルション、懸濁液、固形物形態、ウイリー−ＶＣＨ、２００１を参照のこと）。ドラッグＰをポリマーの溶液に懸濁することができ、任意で、次いで、ドラッグＰ粒子を形成する薬剤をステント上にスプレーする。封入するポリマーの加水分解によって薬剤がドラッグＰから放出される。約０．５ｎｍ〜約２ｎｍ又は約１μｍ〜約４μｍの範囲にある大きさを有するドラッグＰは、全体的な分解に対して表面分解に有利に働く。ドラッグＰが懸濁されるコーティング溶液に薬剤が任意で含まれるならば、同一薬剤又は異なった薬剤のバックグランド放出に印加されるコーティングマトリクスからパルス状服用として出現する、時にはコーティングマトリクスに、ドラッグＰの集団分布が結果として薬剤放出を生じる。バックグランド放出は、同一薬剤であることができ、異なった薬剤であることができ、又は全く薬剤なしであることができる。同様に様々な特性を有するように薬剤のバックグランド放出を誂えることができる。実施態様の１つでは、バックグランド放出は、持続する放出である。
【００２４】
本発明のさらなる側面では、平滑筋細胞の移動及び／又は増殖を低減する作用剤及び内皮細胞の増殖を促進する作用剤を同時に放出するようにコーティングを作製することができる。同時送達は、薬剤放出において少なくとも一部重なり合いがあることを意味する。この実施態様のもとでは、第２の薬剤による送達で重なり合いがある限り、少なくとも薬剤の１つを先ず、たとえば、パルス状送達、バースト状送達又は持続する送達によって放出することができる。平滑筋細胞の増殖は、再狭窄の原因として同定されており、内皮細胞の増殖は血管の治癒に寄与する（たとえば、Chandrasekar, et al., J. Am. Coll. Cardiol., 38:1570-6, 2001を参照のこと）。増殖抑制剤と内皮細胞の増殖を促進する作用剤の組み合わせによって、異なった経路を介して再狭窄を治療することができ、再狭窄を改善する上で相乗効果を有してもよい。
【００２５】
増殖抑制剤と内皮細胞の増殖を促進する作用剤を同時に放出することが可能なコーティングは種々の構成を有することができる。たとえば、コーティングは、２つの作用剤の混合物を含む層を有することができ、又は２つの層を有することができ、それぞれが増殖抑制剤又は内皮細胞の増殖を促進する作用剤のいずれかを含む。
【００２６】
実施態様の１つでは、上述のドラッグＰ粒子のような薬剤を含む組成物が、ポリマー、及び増殖抑制剤と内皮細胞の増殖を促進する作用剤の１つから形成されることができる。ドラッグＰのような組成物を、ポリマー又は増殖抑制剤と内皮細胞の増殖を促進する作用剤のそのほかの作用剤の溶液に懸濁し、次いで、ステントにコートすることができる。得られるステントは、一方の作用剤のパルス状放出及び他方の作用剤のバックグランド放出を提供する。
【００２７】
本明細書で記載される種々の処方を形成するのに有用な増殖抑制剤には、平滑筋細胞の移動及び／又は増殖を低減する増殖抑制剤が挙げられる。実施態様の１つでは、増殖抑制剤は、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、パクリタキセル、ドセタキセル、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、エベロリムス及びこれらの組み合わせである。
【００２８】
本明細書で記載される種々の処方を形成するのに有用な内皮細胞の増殖を促進する作用剤は、内皮細胞の増殖に有益な効果を提供する作用剤であることができる。内皮細胞の増殖を促進する例示となる作用剤には、たとえば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、１７−ベータ−エストラジオールのようなエストラジオール、内皮細胞の増殖を阻害しない作用剤及びこれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、内皮細胞の増殖を促進する作用剤は、エストラジオールであり、さらに好ましくは、１７−ベータ−エストラジオールである。
【００２９】
実施態様の１つでは、増殖抑制剤がエベロリムスであり、内皮細胞の増殖を促進する作用剤が１７−ベータ−エストラジオールであり、ステント上の３層コーティングによってエベロリムスと１７−ベータ−エストラジオールの同時放出を達成することができる。第１の層は、単に下塗り層であることができ、第２の層は、エベロリムスとＥＶＡＬポリマーのようなポリマーの混合物を包含することができ、第３の層は、１７−ベータ−エストラジオールとＥＶＡＬポリマーのようなポリマーの混合物を有することができる。
【００３０】
さらなる実施態様では、（１）ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、パクリタキセル、ドセタキセル、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、エベロリムス及びこれらの組み合わせの１つであることができる第１の薬剤、（２）血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、１７−ベータ−エストラジオールのようなエストラジオール、内皮細胞の増殖を阻害しない作用剤及びこれらの組み合わせであることができる第２の薬剤を包含するようにコーティングを形成することができる。第１の薬剤及び第２の薬剤は前述の放出特性のいずれを有することもでき、たとえば、第１の薬剤は、パルス状の、バースト状の及び／又は持続する放出特性を有することができ、並びに第２の薬剤は、パルス状の、バースト状の及び／又は持続する放出特性を有することができる。第１の薬剤は、バースト状放出に続いて持続する放出を有することができ、第２の薬剤は持続する放出を有する。或いは、第２の薬剤が、バースト状放出に続いて持続する放出を有することができ、第１の薬剤は持続する放出を有する。好ましくは、第１の薬剤がエベロリムスであり、第２の薬剤が１７−ベータ−エストラジオールである。
【００３１】
コーティングは異なった構築物を有することができる。たとえば、第１の薬剤及び第１のポリマーを含む第１の層並びに第２の薬剤及び第２のポリマーを含む第２の層を有することができる。第１のポリマーと第２のポリマーは同一であることも異なることもできる。さらに、第１の層と第２の層は、１／９９〜９９／１の間の薬剤／ポリマーの比、たとえば、１０／９０〜９０／１０の間の比を有することができる。
【００３２】
図１及び２は、エベロリムスと１７−ベータ−エストラジオール双方の同時放出ができる、本明細書で記載されたコーティングの実施態様を示す。図１は、エベロリムスと１７−ベータ−エストラジオールのブタ生体内での放出特性を示し、図中、「Ｃｏｍｂｏ」は、エベロリムスと１７−ベータ−エストラジオールを同時に放出するステントを説明し、「Ｆ１」は、エベロリムスのみを放出するステントを説明する。Ｃｏｍｂｏステントは、ＥＶＡＬの下塗り層及び１７−ベータ−エストラジオール対ＥＶＡＬポリマーの比１：３の混合物の層（総固形分３７２μｇ）の下にエベロリムス対ＥＶＡＬポリマーの比１：３の混合物の層（総固形分２８４μｇ）を含む。Ｆ１ステントは、エベロリムス対ＥＶＡＬポリマーの比１：３の混合物の層（総固形分２８４μｇ）の下にＥＶＡＬの下塗り層を含む。Ｆ１ステント及びＣｏｍｂｏステントの埋め込み物に対する血管の反応を図２に示し、図２は、エベロリムスのみを放出するステントに比べて、エベロリムスと１７−ベータ−エストラジオールを同時に放出するステントは、結果としてストラット周囲の血栓症の機会を低くし、再内皮化の機会を高くすることを示す。異物反応（ＥＢＲ）及び炎症は一般に同一である。
【００３３】
図３は、本発明の別の実施態様を示すが、それは、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）／トリトン(商標）（ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル）（ペンシルベニア州、ウエストチェスターのＳＰＩサプライズ）におけるソレフ（商標）中のエベロリムスと１７−ベータ−エストラジオールの同時部分放出である。ステントは、ＰＢＭＡの下塗り層及びＰＶＤＦ中の１７−ベータ−エストラジオールの層の下にＰＶＤＦ中のエベロリムスの層を有する。図３における「デザイン１」及び「デザイン２」の表示は、異なったポリマー／薬剤の比を持つ同一構成の２つの異なったステントに相当する。
【００３４】
加速された治癒を促進することが可能である上塗り又は仕上げ塗りを有するようにコーティングを設計することができる。この上塗り又は仕上げ塗りは、非炎症性及び／又は非ファウリング性にすることができる。非炎症性は、炎症を防ぐこと又は許容可能な程度まで炎症を軽減することと定義される。非ファウリング性又は抗ファウリング性は、異物への生体の反応が原因で生じるタンパク質の集積の形成を防ぐこと、遅らせること又はその量を減らすこととして定義される。上塗り又は仕上げ塗りを薬剤の誂えられた放出又は最終塗りでの薬剤及び／又は薬剤リザーバ層と組み合わせて、プラークの安定化及び制御された治癒をさらに調節することができる。ポリエステルアミド、シルク−エラスチン、ペプチドアミフィル（amiphile）のエラスチンをエピトープとする超分子集合体、又はこれらの組み合わせの１つから加速された治癒用の上塗りを形成することができる。たとえば、ポリアクティブ（商標）、ＰＥＧ、ヒアルロン酸及びその誘導体、並びにヘパリン及びヘパリンの断片であることができるその誘導体、たとえば、五糖類、誘導体ヘパリン又は錯体化ヘパリンのような非炎症性、非ファウリング性の材料を含めることによって加速された治癒用の上塗りを非炎症性、非ファウリング性にすることができる。ヘパリン誘導体は、ヘパリンの任意の機能的又は構造的な変異体であることができる。代表的な変異体には、ヘパリンのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、たとえば、ヘパリンナトリウム（たとえば、ヘプサル又はプラリン）、ヘパリンカリウム（たとえば、クラリン）、ヘパリンリチウム、ヘパリンカルシウム（たとえば、カルシパリン）、ヘパリンマグネシウム（たとえば、クテパリン）、分子量約４，０００〜約５，０００ダルトンの低分子量ヘパリン（たとえば、アルデパリンナトリウム）及び高親和性ヘパリン（たとえば、Scully et al., Biochem. J., 262:651-658, 1989を参照のこと）が挙げられる。そのほかの例には、硫酸ヘパリン、ヘパリン様物質、ヘパリンに基く化合物並びにトリドデシルメチルアンモニウム及びベンザルコニウムのような疎水性対イオンを有するヘパリンが挙げられる。
【００３５】
本明細書で記載されるコーティングは、任意で１以上の生物活性剤を有することができ、それは、上述の薬剤と同一であっても異なっていてもよい。そのような作用剤の例には、治療活性、予防活性又は診断活性を有する合成の無機化合物及び有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖類及びそのほかの糖、脂質、並びにＤＮＡ及びＲＮＡの核酸配列が挙げられる。核酸配列には、遺伝子、相補的ＤＮＡに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、及びリボザイムが挙げられる。薬剤のそのほかの例には、抗体、受容体リガンド、及び酵素、接着ペプチド、オリゴ糖類、血液凝固因子、ストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲンアクチベータのような阻害剤又は凝固溶解剤、免疫用の抗原、ホルモン及び増殖因子、ヘパリンのような多糖類、アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムのようなオリゴヌクレオチド並びに遺伝子治療に使用するためのレトロウイルスベクターが挙げられる。そのような作用剤には、表現型的には機能的な（損傷していない健康的な内膜に類似する）且つ形態的には正常な（損傷していない健康的な内膜に類似する）内皮細胞による内腔の完全な被覆を伴った、平滑筋の制御された増殖及び細胞外マトリクスの制御された沈着を特徴とする良性の新生内膜反応を付与する治癒促進剤も挙げられる。そのような作用剤はまた、抗腫瘍物質、細胞成長抑止物質、抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、及び抗酸化物質の種類に分類される。そのような抗腫瘍物質及び／又は細胞分裂抑制性物質の例には、パクリタキセル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブによるタキソール（登録商標））、ドセタキセル（たとえば、ドイツ、フランクフルトのアベンティスのタキソテレ（登録商標））、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえば、ニュージャージー州、ピーパックのファルマシア＆アップジョンのアドリアマイシン（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのムタマイシン（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、ヘパリン様物質、ヒルジン、組換えヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤、抗体、及びアンギオマックス（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、バイオゲン社）のようなトロンビン阻害剤が挙げられる。そのような細胞成長抑止物質の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのカポテン（登録商標）及びカポジド（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のプリニビル（登録商標）及びプリンジド（登録商標））、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類縁体（ウィスコンシン州５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポール通り１００１番地のシグマ−アルドリッチにより製造される；又はメルクから入手可能なコスメゲン）が挙げられる。アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。そのほかの薬剤には、カルシウムチャンネル遮断剤（たとえば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下剤、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社の商品名、メバコール（登録商標））、モノクローナル抗体（たとえば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）、及び一酸化窒素が挙げられる。抗アレルギー剤の例には、ペミロラストカリウムである。
【００３６】
適当であってもよいそのほかの治療物質又は治療作用剤には、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、ＣＤ３４抗体のような抗体、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）、及び前駆細胞捕捉抗体、正常且つ生理学的に良性の組成及び合成生成物を伴って筋肉細胞の制御された増殖を促進する治癒促進剤、酵素、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗凝固剤、遊離のラジカルスカベンジャー、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生剤、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、デキサメタゾン、クロベタゾール、アスピリン、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。前述の物質は例示を目的として列記されるものであり、限定を意味するものではない。現在利用可能である又は将来開発されてもよいそのほかの活性剤も等しく適用可能である。
【００３７】
本明細書で提供されるステントコーティング処方は、いかなる生体適合性ポリマーも包含することができる。本発明に従って埋め込み型用具をコートするのに使用することができるポリマーの代表例には、ポリ(エステルアミド）、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、たとえば、ポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート)又はポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）、たとえば、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート)又はポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）のようなポリ（ヒドロキシアルカノエート）（ＰＨＡ）及び本明細書で記載される３−ヒドロキシアルカノエート若しくは４−ヒドロキシアルカノエートのモノマー又はこれらの混合物のコポリマー、ポリエステル、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ(ジオキサノン）、ポリ（オルソエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びその誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−炭酸トリメチレン）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンとエチレン−αオレフィンのコポリマー、アクリル系ポリマー及びコポリマー、ビニルハロゲン化物ポリマー、たとえば、ポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、たとえば、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニリデンハロゲン化物、たとえば、ポリフッ化ビニリデンに基くホモポリマー(ＰＶＤＦ)及びソレフ（商標）又はキナール（商標）として知られるポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）のようなコポリマー及びポリ塩化ビニリデン、ポリフルオロアルカノエート、たとえば、テトラフルオロエチレン（テフロン（商標））、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香物、たとえば、ポリスチレン、ポリビニルエステル、たとえば、ポリ酢酸ビニル、ビニルモノマー同士及びビニルモノマーのオレフィンとのコポリマー、たとえば、エチレン−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、たとえば、ナイロン６６及びポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（セバシン酸グリセリル）、ポリ（フマル酸プロピレン）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン三酢酸、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸���酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエーテル、たとえば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、コポリ（エーテルエステル）（たとえば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキシド、たとえば、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリアルキレンオキシド、ポリホスファゼン、ポリ塩化ホスホリル、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシを持つモノマー、たとえば、２−ヒドロキシルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイロキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）のポリマー及びコポリマー、カルボン酸を持つモノマー、たとえば、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）のポリマー及びコポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メタクリル酸メチル）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、プルロニック（商標）界面活性剤、（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、たとえば、コラーゲン、キトサン、アルギネート、フィブリン、フィブリノーゲン、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、アルギネート及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＬ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＤＬＬＧ）及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＧ）は、用語、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＤＬＬＡＧＡ）及びポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＬＡＧＡ）と相互交換可能に使用される。
【００３９】
ステント（バルーン拡張可能又は自己拡張可能）を参照して局所薬剤送達の実施態様を説明してきたが、ヒト又は家畜の患者に埋め込むことができるそのほかの医療基材も本発明の実施態様と共に適用可能である。そのような埋め込み型用具の例には、ステント移植片、移植片（たとえば、大動脈移植片）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカーの電極、及び心内膜のリード（たとえば、カリフォルニア州、サンタクララのガイダント社より入手可能なフィネリン及びエンドタック）が挙げられる。用具の下に置く構造は、事実上、いかなる設計のものでもよい。用具は、コバルトクロム合金（エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、たとえば、バイオドゥール１０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組み合わせのような、しかし、これらに限定されない金属材料又は合金から作製することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成り、「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施態様と共に使用すればよい。
【００４０】
本発明の実施態様によれば、たとえばステントのような埋め込み型用具又は人工補装具の上に、記載された種々の実施態様のコーティングを形成することができる。１以上の活性剤を含むコーティングについては、薬剤は、用具の送達中及び拡張中は、ステントのような医療用具の上に保持され、埋め込んだ部位で所望の速度及び所定の持続時間で放出される。好ましくは、前記医療用具はステントである。上述のコーティングを有するステントは、例示の目的で、胆管、食道、気管／気管支及びそのほかの生体通路において腫瘍が原因で生じる閉塞の治療を含む、多様な医療処置に有用である。上述のコーティングを有するステントは、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性全閉塞、間欠性跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせを治療するのに特に有用である。ステントは、動脈及び静脈双方の多種多様な血管に留置してもよい。部位の代表例には、腸骨動脈、腎動脈及び冠状動脈が挙げられる。
【００４１】
ステントの埋め込みについては、先ず、血管造影を行ってステント療法の適当な位置取りを決定する。血管造影は通常、Ｘ線を利用しながら、動脈又は静脈に挿入されたカテーテルを介して放射線不透過の造影剤を注入することによって達成される。次いで、ガイドワイヤを病変部又は提案された治療部位に進める。送達用カテーテルをガイドワイヤの上に通し、それによって折り畳んだ構造のステントを通路に挿入することができる。経皮的に又は外科的処置によって、送達カテーテルを大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈に挿入し、蛍光顕微鏡の案内のもと、血管系を通ってカテーテルを操縦することによって適切な血管の中に進める。次いで、治療の所望部位にて、上述のコーティングを有するステントを拡張してもよい。挿入後の血管造影を利用して適当な位置取りを確認してもよい。
【００４２】
以下に述べる実施例によって本発明の実施態様を説明する。パラメータ及びデータはすべて本発明の実施態様の範囲を過度に限定するように解釈しないものとする。
【００４３】
実施例１〜２：１３ｍｍのペンタ（商標）ステントからのエストラジオールの迅速放出及び持続放出を有する薬剤溶出用コーティング
表１に定義された構成に従ってペンタ（商標）ステント(ガイダントから入手可能）をコートし、エストラジオールの迅速放出及び持続放出を提供することができる。
【表１】
2008504890.tif 000002
Ａ：３％ＥＶＡＬ／７２％ＤＭＡＣ／２５％エタノール、Ｂ：２％ＥＶＡＬ／１％エストラジオール／７７％ＤＭＡＣ／２０％ペンタン、Ｃ：４％ＥＶＡＬ／７６％ＤＭＡＣ／２０％ペンタン、Ｄ：１％ＰＢＭＡ／４３％テクスプレー（商標）／６％アセトン／５０％キシレン
【００４４】
実施例３〜４：エベロリムスの迅速放出及び持続放出を有する薬剤溶出用コーティング
表２に定義された構成に従ってペンタ（商標）ステントをコートし、エベロリムスの迅速放出及び持続放出を提供することができる。
【表２】
2008504890.tif 000003
Ａ：３％ＥＶＡＬ／７２％ＤＭＡＣ／２５％エタノール、Ｂ：２％ＥＶＡＬ／１％エベロリムス／７７％ＤＭＡＣ／２０％ペンタン、Ｃ：４％ＥＶＡＬ／７６％ＤＭＡＣ／２０％ペンタン
【００４５】
実施例５：薬剤送達インプラントの前臨床試験
以下の前臨床データは、ヒトの薄キャップ線維性アテローム（ＴＣＦＡ）の高コレステロール血症ウサギモデルにおけるエベロリムスと１７−ベータ−エストラジオールの薬剤溶出用ステント（ＤＥＳ）インプラントから得た代表的な結果である。マルチ−リンクペンタ（商標）１３ｍｍが、ＤＥＳ及び金属ステントすべての基本骨格であった。各薬剤の持続放出及び迅速放出の処方双方を調べ、２８日目に結果を評価した。図４及び５双方では、持続放出の処方に関する試験結果を「ｓ」で標識し、迅速放出の処方に関する試験結果を「ｆ」で標識し、作用剤の持続放出及び迅速放出双方を有する処方に関する試験結果データを「ｓ＋ｆ」で標識した。
【００４６】
図４に示されるように、ステント留置なし（新規）ＴＣＦＡに比べて、ベータエストラジオールの双方の処方は、脂質面積比率を下げ、線維性キャップの全体の厚さを増やした。金属ステントで処理したＴＣＦＡに比べて、ベータエストラジオールの双方の処方では、脂質面積比率を下げ、線維性キャップの全体の厚さを減らした。持続放出の処方では、迅速放出の処方に比べて、線維性キャップの全体の厚さは少なかったが、脂質面積比率は多かった。金属ステントに比べて、エベロリムスの双方の処方では、脂質面積比率を下げ、線維性キャップ全体の厚さを減らした。ベータエストラジオールと同様に、エベロリムスの持続放出処方は、迅速放出処方に比べて、より少ない線維性キャップ全体の厚さをもたらしたが、脂質面積比率は大きかった。総合して、これらの結果は、新規のＴＣＦＡでは、ベータエストラジオール及びエベロリムス双方の薬剤送達ステントによって脂質面積比率が低下し、線維性キャップ全体の厚さが増えることを示している。薬剤送達用ステントにおけるキャップの厚さの増大は、金属ステントで見られた増大よりもさらに良く制御された。特に、持続放出の処方は、脂質面積比率を低下させる一方で、線維性キャップの肥厚が減衰された結果として再狭窄の機会を低減することによって、ＴＣＦＡの安定化で有効であってもよい。さらに新しいＩＩＩ型コラーゲンの発現の増加は、間質性コラーゲンの全体的な増加が、線維性キャップに高い構造的整合性を付与し、それによってＴＣＦＡを安定化させる潜在的なメカニズムを提供するように、ステント留置後の修繕過程を示唆している。この点で、双方の薬剤送達用ステントは、アテローム硬化症のこの動物モデルにおいて金属ステントと同様に有効であった。
【００４７】
図５は、この動物モデルでステントすべてについて、線維性キャップが破裂した場合及び無傷の線維性キャップの場合双方で測定された新生内膜面積を示す。これらの前臨床の結果は、現在の介入用具及び介入処置では、ステント配置の最中に線維性キャップが破裂する可能性があるという点で、臨床上の意味を有する。各ステントでは、線維性キャップが無傷のまま（黒塗り領域）の部分に比べて、ステントスタットによる線維性キャップの破裂（斜線領域）は、結果として新生内膜形成を増やした。薬剤溶出用ステントによって２８日目で、線維性キャップが破裂した場合における新生内膜形成増加のこの反応は減衰したが、完全には除かれなかった。最小の新生内膜面積は、エベロリムスのステントで得られた。無傷の及び破裂した線維性キャップ全体で、持続放出のエベロリムスは、迅速放出のエベロリムスと比べて、類似する結果をもたらした。
【００４８】
実施例６：エベロリムスと１７−ベータ−エストラジオールの同時放出
以下の構成に従ってビジョン１２ｍｍの小型ステント（ガイダントから入手可能）をコートすることができる。自動コーターを用いて、ステントの外側（abluminal）表面をコートすることができる。
【００４９】
構成Ａ
薬剤コーティング：４．８％ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）、４．８％エストラジオール及び９０．４％アセトンからの２００μｇのポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＤＬＬＡ）／エストラジオールによる、３回パス、３５℃８時間の乾燥によるコーティング、次いで４．８％ＤＬ−ＰＬＡ、４．８％エベロリムス及び９０．４％アセトンからの２００μｇのＤＬ−ＰＬＡ／エベロリムスによる、３回パス、３５℃８時間の乾燥によるコーティング。
【００５０】
構成Ｂ
下塗り：アセトン溶液中９．６％ＤＬ−ＰＬＡからの８０μｇのＰＤＬＬＡによる、１回パスコートを用い、１２０℃で１時間加熱乾燥したコーティング；及び
薬剤コーティング：４．８％ＰＤＬＬＡ、４．８％エストラジオール及び９０．４％アセトンからの２００μｇのＰＤＬＬＡ／エストラジオールによる、３回パス、３５℃８時間の乾燥によるコーティング、次いで４．８％ＰＤＬＬＡ、４．８％エベロリムス及び９０．４％アセトンからの２００μｇのＰＤＬＬＡ／エベロリムスによる、３回パス、３５℃８時間の乾燥によるコーティング。
【００５１】
構成Ｃ
下塗り：アセトン溶液中９．６％ＰＤＬＬＡからの８０μｇのＰＤＬＬＡによる、１回パスコートを用い、１２０℃で１時間加熱乾燥したコーティング；
薬剤：３回パスコートを用いた、５％エストラジオールのアセトン溶液からの２００μｇのエストラジオールによるコーティング；
中間コート：アセトン溶液中９．６％ＰＤＬＬＡからの８０μｇのＰＤＬＬＡによる、１回パスコートを用い、３５℃で１時間加熱乾燥したコーティング；及び
薬剤コート：４．８％ＰＤＬＬＡ、４．８％エベロリムス及び９０．４％アセトンからの２００μｇのＰＤＬＬＡ／エベロリムスによる、３回パス、３５℃８時間の乾燥によるコーティング。
【００５２】
構成Ｄ
下塗り：アセトン溶液中９．６％ＰＤＬＬＡからの８０μｇのＰＤＬＬＡによる、１回パスコートを用い、１２０℃で１時間加熱乾燥したコーティング；
ＰＤＬＬＡ／薬剤：４．８％ＰＤＬＬＡ、４．８％エストラジオール及び９０．４％アセトンからの３００μｇのＰＤＬＬＡ／エストラジオールによる、４回パス、３５℃８時間の乾燥によるコーティング
純粋なエベロリムス：ＭＥＫ（メチルエチルケトン）中１０％薬剤溶液からの１００μｇエベロリムスによる、２回パス、５０℃１時間の加熱乾燥によるコーティング；及び
上塗り：５％ポリアクティブ（商標）、７６％クロロホルム及び１９％１，１，２−トリクロロエタンの５％溶液からの１００μｇポリアクティブ（商標）によるコーティング。
【００５３】
構成Ｅ
下塗り：アセトン溶液中９．６％ＰＤＬＬＡからの８０μｇのＰＤＬＬＡによる、１回パスコートを用い、１２０℃で１時間加熱乾燥したコーティング；
ポリ(エステルアミド）（ＰＥＡ）／エストラジオール：５％ＰＥＡ、５％エストラジオール、７２％クロロホルム及び１，１，２−トリクロロエタンからの２００μｇのＰＥＡ／エストラジオールによる、３回パス、３５℃８時間の乾燥によるコーティング；
ＰＥＡ／エベロリムス：５％ＰＥＡ、５％エベロリムス、７２％クロロホルム及び１，１，２−トリクロロエタンからの２００μｇのＰＥＡ／エベロリムスによる、３回パス、３５℃８時間の乾燥によるコーティング；及び
上塗り：５％ポリアクティブ（商標）、７６％クロロホルム及び１９％１，１，２−トリクロロエタンの５％溶液からの１００μｇポリアクティブ（商標）によるコーティング。
【００５４】
本発明の特定の実施態様を示し、記載してきたが、さらに広い側面にて本発明から逸脱することなく、変更及び修正を行うことができることは、当業者に明らかであろう。従って、添付のクレームは、本発明の真の精神及び範囲に入るものとしてそのような変更及び修正すべてをその範囲内に包含するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】エベロリムスと１７−ベータ−エストラジオールの生体内放出率を示し、さらに、エベロリムスと１７−ベータ−エストラジオールを同時に制御して放出することが可能であることを示す（「Ｃｏｍｂｏ」とする）。比較のために、ＥＶＡＬ下塗り及びエベロリムスとＥＶＡＬ下塗りの比１：３を含む層を含むコーティングを有するようにエベロリムスだけを溶出するステントを形成した。
【図２】組織学スライドの解析に基く、埋め込み後１４日目の２つの系、Ｆ１系及びＣｏｍｂｏ系の血管の反応の比較を示す。
【図３】リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）／トリトン(商標）（ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル）（ペンシルベニア州、ウエストチェスターのＳＰＩサプライズ）中のエベロリムスと１７−ベータ−エストラジオールの同時放出を示す。
【図４】アテローム硬化症の実験動物モデルで示されたステント留置した薄キャップの線維性アテロームに関する脂質面積比率、線維性キャップ全体の厚さ、及びＩＩＩ型コラーゲン面積比率を示す。
【図５】アテローム硬化症の実験動物モデルで示された、ステント留置した薄キャップの線維性アテロームに関する破裂した線維性キャップの場合と無傷の線維性キャップの場合双方で測定された新生内膜面積を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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