(57)【要約】本発明は、抗炎症活性を有する新規半合成マクロライドに関する。さらに詳しくは、本発明は、４”位が置換されている１４員および１５員マクロライド、それらの医薬上許容される誘導体、それらの製造方法および製造のための中間体、それらを含有する医薬組成物、ならびにヒトおよび動物の炎症性の疾患および症状、特にＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−２またはＩＬ−５の過剰分泌に伴うこれらの疾患の治療におけるそれらの活性および使用、および／または過剰のリンパ球増殖および／または過剰の顆粒球脱顆粒の阻害剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008526950.tif 000098
［式中、
Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｎ(Ｒ7)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ(Ｒ7)−、−ＣＨ(ＯＨ)−および−Ｃ(＝ＮＯＲ7)−から選択される二価の基であり；
Ｒ1は、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ7)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、
【化２】
2008526950.tif 000099
−Ｏ(ＣＨ2)nＣＮ、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9または−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2であり（ただし、Ｒ1が−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2である場合、Ｒ3はメチルであることはない）；
Ｒ2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ3は、水素、非置換Ｃ1-4アルキル、または末端の炭素原子がＣＮもしくはＮＨ2基で置換されているＣ1-4アルキル、またはＣ1-5アルカノイルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-6アルケニルであり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、メトキシ基、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9もしくは−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、または−Ｏ(ＣＨ2)nＣＮであり；
Ｒ6は、ヒドロキシであるか；または
Ｒ5およびＲ6は、それらの間にある原子と一緒になって、下記構造：
【化３】
2008526950.tif 000100
（ここで、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＮ)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ7)−および−ＣＨ(ＳＲ7)−から選択される二価の基である）
を有する環状の基を形成し；
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ1-18アルキルであるか（ここで、Ｃ1-18アルキルは、
（ｉ）中断されていないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基１〜３個によって中断されており；および／または
（ｉｉ）置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＨ3、飽和もしくは不飽和のＣ3-8員非芳香環、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する飽和もしくは不飽和の炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環、アルキルカルボニルアルコキシおよびアルコキシカルボニルアミノから選択される基１〜３個によって置換されている）；または
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環を形成し、該非芳香族複素環は、
（ｉｉｉ）飽和または不飽和であり、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子０または１個を含有し；および／または
（ｉｖ）置換されていないか、または、Ｃ1-5アルカノイルおよびＣ1-6アルキルから選択される基１〜２個によって置換されており（ここで、Ｃ1-6アルキルは、中断されていないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基１〜３個によって中断されており、および／または、置換されていないか、または、ＯＨ、ＮＨ2、炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環（置換されていないか、または、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている）、Ｃ3-7シクロアルキル（置換されていないか、または、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている）から選択される基１〜２個によって置換されている）；
ｎは、１〜８の整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
2008526950.tif 000101
［式中、
Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｎ(Ｒ7)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ(Ｒ7)−、−ＣＨ(ＯＨ)−および−Ｃ(＝ＮＯＲ7)−から選択される二価の基であり；
Ｒ1は、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、または−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2であり（ただし、Ｒ1が−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2である場合、Ｒ3は、メチルであることはない）；
Ｒ2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ3は、非置換Ｃ1-4アルキル、または末端の炭素原子がＣＮもしくはＮＨ2基で置換されているＣ1-4アルキル、またはＣ1-5アルカノイルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-6アルケニルであり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、メトキシ基、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9または−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ6は、ヒドロキシであるか；または
Ｒ5およびＲ6は、それらの間にある原子と一緒になって、下記構造：
【化５】
2008526950.tif 000102
（ここで、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＮ)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ7)−および−ＣＨ(ＳＲ7)−から選択される二価の基である）
を有する環状の基を形成し；
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ1-18アルキルであるか（ここで、Ｃ1-18アルキルは、
（ｉ）中断されていないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基１〜３個によって中断されており；および／または
（ｉｉ）置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＨ3、飽和もしくは不飽和のＣ3-8員非芳香環、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する飽和もしくは不飽和の炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環、アルキルカルボニルアルコキシおよびアルコキシカルボニルアミノから選択される基１〜３個によって置換されている）；または
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環を形成し、該非芳香族複素環は、
（ｉｉｉ）飽和または不飽和であり、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子０または１個を含有し；および／または
（ｉｖ）置換されていないか、または、Ｃ1-5アルカノイルおよびＣ1-6アルキルから選択される基１〜２個によって置換されており（ここで、Ｃ1-6アルキルは、中断されていないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基１〜３個によって中断されており、および／または、置換されていないか、または、ＯＨ、ＮＨ2、炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環（置換されていないか、または、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている）、Ｃ3-7シクロアルキル（置換されていないか、または、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている）から選択される基１〜２個によって置換されている）；
ｎは、１〜８の整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
式（Ｉ）：
【化６】
2008526950.tif 000103
［式中、
Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｎ(Ｒ7)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ(Ｒ7)−、−ＣＨ(ＯＨ)−および−Ｃ(＝ＮＯＲ7)−から選択される二価の基であり；
Ｒ1は、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9または−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2であり；
Ｒ2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ3は、水素であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルもしくはＣ2-6アルケニル、またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、メトキシ基、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9または−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり；
Ｒ6は、ヒドロキシであるか；または
Ｒ5およびＲ6は、それらの間にある原子と一緒になって、下記構造：
【化７】
2008526950.tif 000104
（ここで、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＮ)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ7)−および−ＣＨ(ＳＲ7)−から選択される二価の基である）
を有する環状の基を形成し；
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ1-18アルキルであるか（ここで、Ｃ1-18アルキルは、
（ｉ）中断されていないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基１〜３個によって中断されており；および／または
（ｉｉ）置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＨ3、飽和または不飽和のＣ3−Ｃ8員非芳香環、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する飽和もしくは不飽和の炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環、アルキルカルボニルアルコキシおよびアルコキシカルボニルアミノから選択される基１〜３個によって置換されている）；または
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環を形成し、該非芳香族複素環は、
（ｉｉｉ）飽和または不飽和であり、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子０または１個を含有し；および／または
（ｉｖ）置換されていないか、または、Ｃ1-5アルカノイルおよびＣ1-6アルキルから選択される基１〜２個によって置換されており（ここで、Ｃ1-6アルキルは、中断されていないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基１〜３個によって中断されており、および／または、置換されていないか、または、ＯＨ、ＮＨ2、上記で定義した炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環（置換されていないか、または、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている）、Ｃ3-7シクロアルキル（置換されていないか、または、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている）から選択される基１〜２個によって置換されている）；
ｎは、１〜８の整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化８】
2008526950.tif 000105
［式中、
Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｎ(Ｒ7)ＣＨ2−および−Ｃ(＝ＮＯＲ7)−から選択される二価の基であり；
Ｒ1は、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9−、−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、
【化９】
2008526950.tif 000106
−Ｏ(ＣＨ2)nＣＮ、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9または−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2であり（ただし、Ｒ1が−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2である場合、Ｒ3はメチルであることはない）；
Ｒ2は、ＨまたはＯＨ保護基であり；
Ｒ3は、非置換Ｃ1-4アルキル、または末端の炭素原子がＣＮもしくはＮＨ2基で置換されているＣ1-4アルキル、またはＣ1-5アルカノイルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、または−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、または−Ｏ(ＣＨ2)nＣＮであり；
Ｒ6は、ＯＨであるか；または
Ｒ5およびＲ6は、それらの間にある原子と一緒になって、下記構造：
【化１０】
2008526950.tif 000107
（ここで、Ｙは、−Ｏ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基である）
を有する環状の基を形成し；
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素またはＣ1-18アルキルであるか（ここで、Ｃ1-18アルキルは、
（ｉ）中断されていないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基１〜３個によって中断されており；および／または
（ｉｉ）置換されていないか、または、ＯＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ、ＯＣＨ3から選択される基１〜３個によって置換されている）；または
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環を形成し、該非芳香族複素環は、
（ｉｉｉ）飽和または不飽和であり、酸素および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子０または１個を含有し；および／または
（ｉｖ）置換されていないか、または、Ｃ1-5アルカノイルおよびＣ1-6アルキルから選択される基１〜２個によって置換されており（ここで、Ｃ1-6アルキルは、中断されていないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基１〜３個によって中断されており、および／または置換されていないか、または、ＯＨ、ＮＨ2、炭素原子２〜６個を含有する飽和もしくは不飽和の非芳香族複素環（酸素および窒素から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有し、置換されていないか、または、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている）から選択される基１〜２個によって置換されている）、
ｎは、２〜３の整数である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
Ｒ1が−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、ｎが１〜４である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ8およびＲ9が、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-7員飽和非芳香族複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ＝ＣＨ2または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａが−Ｃ(Ｏ)−または−ＮＨＣ(Ｏ)−であり、Ｒ1が−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9−または−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2であり、Ｒ3が非置換Ｃ2-4アルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5がＯＨであるか、またはＲ5およびＲ6が、それらの間にある原子と一緒になって、下記構造：
【化１１】
2008526950.tif 000108
を有する環状の基を形成する、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、工程（ａ）〜（ｇ）：
ａ）式（ＩＩ）：
【化１２】
2008526950.tif 000109
で示される化合物を酸（ＩＩＩ）：
ＨＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8aＲ9a      （ＩＩＩ）
と反応させて（式中、Ｒ8aおよびＲ9aは、請求項１で定義したＲ8およびＲ9であるか、または、Ｒ8およびＲ9に変換可能な基である）、Ｒ1が−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、ｎが１〜８の整数である式（Ｉ）で示される化合物を生成する工程；
ｂ）式（ＩＶ）：
【化１３】
2008526950.tif 000110
（式中、ｎは、１〜８の整数であり、Ｌは脱離基である）
で示される化合物をＮＲ8aＲ9a（Ｖ）（式中、Ｒ8aおよびＲ9aは、請求項１で定義したＲ8およびＲ9であるか、または、Ｒ8およびＲ9に変換可能な基である）と反応させて、Ｒ1が−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、ｎが１〜８の整数である式（Ｉ）で示される化合物を生成する工程；
ｃ）式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2008526950.tif 000111
で示される化合物を式ＮＲ8aＲ9a（Ｖ）（式中、Ｒ8aおよびＲ9aは、請求項１で定義したＲ8およびＲ9であるか、またはＲ8およびＲ9に変換可能な基である）で示される化合物と反応させて、Ｒ1が−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、ｎが２である式（Ｉ）で示される化合物を生成する工程；
ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
2008526950.tif 000112
（式中、ｎは、１〜８の整数である）
で示される化合物を式ＮＲ8aＲ9a（Ｖ）（式中、Ｒ8aおよびＲ9aは、請求項１で定義したＲ8およびＲ9であるか、またはＲ8およびＲ9に変換可能な基である）と反応させて、Ｒ1が−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、ｎが１〜８の整数である式（Ｉ）で示される化合物を生成する工程；
ｅ）式（Ｘ）：
【化１６】
2008526950.tif 000113
（式中、ｎは、２〜８の整数であり、Ｌは、適当な脱離基である）
で示される化合物を式ＮＲ8aＲ9a（Ｖ）（式中、Ｒ8aおよびＲ9aは、請求項１で定義したＲ8およびＲ9であるか、またはＲ8およびＲ9に変換可能な基である）で示される化合物と反応させて、Ｒ1が−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、ｎが２〜８の整数である式（Ｉ）で示される化合物を生成する工程；
ｆ）式（ＸＩ）：
【化１７】
2008526950.tif 000114
（式中、ｎは、３であり、Ｚは、ＣＨ2ＮＨ2である）
で示される化合物を式：ＨＣ(Ｏ)Ｒ8（ＸＩＩ）で示される化合物と反応させて、Ｒ1が−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、ここで、Ｒ8およびＲ9が同一であって請求項１で定義した意味を有し、ｎが３である式（Ｉ）で示される化合物を生成する工程；または
ｇ）式（ＸＩＩ）：
【化１８】
2008526950.tif 000115
（式中、ｎは、１〜８の整数であり、Ｒ10は、イミダゾリルまたはハロゲンのような活性化基である）
で示される化合物を式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）：
【化１９】
2008526950.tif 000116
（式中、Ｒ8aおよびＲ9aは、請求項１で定義したＲ8およびＲ9であるか、またはＲ8およびＲ9に変換可能な基である）
で示されるアミンと反応させて、Ｒ1が−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ7)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9または
【化２０】
2008526950.tif 000117
である式（Ｉ）で示される化合物を生成する工程
のうち１つの工程、および、次いで、必要に応じて、工程（ａ）〜（ｇ）のいずれかの工程の後に、得られた化合物に下記操作：
（ｉ）保護基Ｒ2を除去すること、
（ｉｉ）Ｒ8aおよびＲ9aをＲ8およびＲ9に変換すること、
（ｉｉｉ）得られた式（Ｉ）で示される化合物をその医薬上許容される誘導体に変換すること
の１つまたはそれ以上を行うこと含む、方法。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される誘導体ならびに医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
望ましくない炎症性免疫応答またはＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８の過剰分泌を特徴とするかそれに関連する炎症性の疾患、障害または症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象体に請求項１記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
白血球の炎症部への浸潤に関連する炎症性の症状または免疫もしくはアナフィラキシー障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象体に請求項１記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
炎症性の症状または免疫障害が、喘息、ＣＯＰＤ、びまん性汎細気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、慢性気管支炎および嚢胞性線維症からなる群から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
炎症性の症状または免疫障害が、肺、関節、眼、腸、皮膚および心臓の炎症性の症状または免疫障害からなる群から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
炎症性の症状または免疫障害が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、嚢胞性線維症、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、骨髄炎、副鼻腔炎、鼻茸、通風性関節炎、ブドウ膜炎、結膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、遠位直腸炎、乾癬、湿疹、皮膚炎、挫創、冠動脈梗塞性損傷、慢性炎症、内毒素性ショック、慢性副鼻腔炎、肺線維症、びまん性汎細気管支炎および平滑筋増殖障害からなる群から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
サイトカインまたは炎症性メディエーターの過剰な未制御産生を特徴とするかまたはそれに関連する炎症性の疾患、障害または症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象体に請求項１記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
炎症誘発性サイトカイン産生、リンパ球増殖、顆粒球脱顆粒、ｔ細胞増殖、好中球増多および浮腫からなる群から選択される１つまたはそれ以上の炎症過程の阻害方法であって、炎症に苦しんでいる臓器または組織を、請求項１記載の化合物の該炎症過程を阻害するのに有効な量に曝露させることを含む方法。
【請求項１９】
炎症誘発性サイトカイン産生の阻害方法であって、対照白血球と比べてＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２およびＩＬ−５のうちの少なくとも１つの産生を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物にヒト末梢白血球を曝露させることを含む方法。
【請求項２０】
ヒトＴ細胞増殖の阻害方法であって、請求項１記載の化合物に曝露させていない対照Ｔ細胞と比べてＴ細胞の産生を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物にヒトＴ細胞を曝露させることを含む方法。
【請求項２０】
炎症過程が炎症誘発性サイトカイン産生を含み、対照白血球と比べてＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２またはＩＬ−５のうちの少なくとも１つの産生を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物にヒト末梢白血球を曝露させることを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ＴＮＦ−αの産生が減少する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ＩＬ−１αおよび／またはＩＬ−１βの産生が減少する、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
ＩＬ−２および／またはＩＬ−５の産生が減少する、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
炎症過程がＴ細胞増殖を含み、該化合物に曝露させていない対照Ｔ細胞と比べてヒトＴ細胞の産生を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物にヒトＴ細胞を曝露させることを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
炎症過程が顆粒球脱顆粒を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
炎症過程が顆粒球脱顆粒を含み、顆粒球脱顆粒を減少させるのに有効な量の請求項１記載の化合物にヒト顆粒球を曝露させることを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
炎症過程がリンパ球増殖を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２８】
抗原に対する免疫応答が阻害される、請求項１９記載の方法。
【請求項２９】
炎症過程が好中球増多を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項３０】
炎症過程が浮腫を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項３１】
炎症過程の阻害が、サイトカインの産生、Ｔ細胞の産生、顆粒球の脱顆粒、細胞増殖または好中球産生を少なくとも５０％阻害することを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項３２】
阻害が少なくとも９０％である、請求項３０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１月１３日に出願された米国仮出願番号60/643,841号および２００５年９月９日に出願された米国仮出願番号60/715,828号（それぞれ出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、抗炎症活性を有する置換マクロライド、それらの医薬上許容される誘導体、およびそれらの使用方法に関する。
【０００３】
（技術的課題）
本発明は、新規の標的抗炎症薬を提供するという技術的課題を解決することを対象とする。より詳しくは、本発明は、活性物質がステロイドでもＮＳＡＩＤでもない抗炎症薬を提供する。本発明の化合物は、それらの抗炎症活性、および炎症部位に動員された種々の免疫細胞に蓄積するそれらの能力によってこの課題に対処する。
【背景技術】
【０００４】
炎症は、人体に対する感染、外傷およびアレルギーのような様々な傷害の最終的な共通経路である。それは、炎症細胞の動員、炎症誘発性細胞の産生および炎症誘発性サイトカインの産生を伴う免疫系の活性化を特徴とする。
【０００５】
ほとんどの炎症性疾患は、単球／マクロファージ、顆粒球、形質細胞、リンパ球および血小板を含む炎症細胞の異常な蓄積を特徴とする。組織内皮細胞および線維芽細胞と同様に、これらの炎症細胞は、さまざまに入り組んだ脂質、増殖因子、サイトカイン、および局部組織損傷を引き起こす破壊酵素を放出する。
【０００６】
炎症反応の一の形態は、宿主防御の主要素である好中球多形核白血球（ＰＭＮ）による炎症組織の浸潤を特徴とする好中球性炎症である。細胞外細菌による組織感染は、この炎症反応のプロトタイプを示す。他方、様々な非感染性疾患は、好中球の血管外動員を特徴とする。この炎症性疾患群としては、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、いくつかのタイプの免疫複合体肺胞炎、嚢胞性線維症、気管支炎、気管支拡張症、肺気腫、糸球体腎炎、関節リウマチ、通風性関節炎、潰瘍性大腸炎、乾癬のようなある種の皮膚疾患、および血管炎が挙げられる。これらの病状では、好中球は、持続した場合には正常な組織構造の不可逆的破壊を引き起こして結果的に臓器不全を生じる可能性のある組織損傷の発生において重要な役割を果たすと考えられる。組織損傷は、主に、好中球の活性化、その後のそれらのプロテイナーゼの放出および酸素種の産生の増大によって引き起こされる。
【０００７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全に可逆的ではない進行性の気流制限の発生によって説明される（ATC, 1995）。ほとんどのＣＯＰＤ患者は、３種類の病態を有する：気管支炎、肺気腫および粘液栓塞。この疾患は、努力肺活量（ＦＶＣ）の相対的な保存とともに呼気の１秒量（ＦＥＶ1）の緩やかな進行性の可逆的な低下を特徴とする（非特許文献１）。喘息およびＣＯＰＤのどちらにも、著しいが異なる気道リモデリングがある。気流閉塞のほとんどは、２つの主な要素、肺胞破壊（肺気腫）および末梢気道閉塞（慢性閉塞性気管支炎）によるものである。ＣＯＰＤは、主に、著しい粘液細胞過形成を特徴とする。
【０００８】
喫煙、大気汚染および他の環境因子は該疾患の主要な原因である。原因機構は、現在のところ依然として不明確であるが、オキシダント−抗酸化物質障害が該疾患の発症に強く関与している。ＣＯＰＤは、異なる炎症細胞、メディエーター、炎症効果および治療応答をもって、喘息において見られるものとは非常に異なる慢性炎症過程である（非特許文献２）。患者の肺の好中球浸潤は、ＣＯＰＤの主な特徴である。
【０００９】
ＴＮＦ−αのような炎症誘発性サイトカインならびに特にＩＬ−８およびＧＲＯ−αのようなケモカインのレベルの上昇は、この疾患の発症において非常に重要な役割を果たす。血小板トロンボキサン合成もまた、ＣＯＰＤ患者において増強される（非特許文献２；非特許文献３）。ほとんどの組織損傷は、好中球の活性化、その後のそれらの(メタロ)プロテイナーゼの放出および酸素種の産生の増大によって引き起こされる（非特許文献４；非特許文献５）。
【００１０】
ほとんどの治療の試みは、症状の制御に向けられている（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。症状は、通常、気道制限と一致し、気管支拡張薬は、最適な伝統的な療法である。合併症の予防および治療、悪化の予防、ならびに生活の質および長さの改善はまた、ＣＯＰＤの管理のための３つの重要な国際的指針に提示されている主要目標である（非特許文献９；非特許文献１０）。基本的には、現在までの治療法の研究のほとんどが、好中球の動員および活性化に関与するメディエーター、またはそれらの望ましくない活性化の結果を弱めることに集中していた（非特許文献１１）。
【００１１】
１９７５には、ＴＮＦ−αは、インビトロおよびインビボで腫瘍壊死を引き起こす内毒素誘発性血清因子と定義された（非特許文献１２）。ＴＮＦ−αは、抗腫瘍活性に加えて、ホメオスタシスおよび病態生理学的症状において重要ないくつかの他の生物学的活性を有する。ＴＮＦ−αの主要な供給源は、単球−マクロファージ、Ｔ−リンパ球およびマスト細胞である。
【００１２】
抗−ＴＮＦ−α抗体（ｃＡ２）が関節リウマチ（ＲＡ）に罹患している患者の治療に有効であるという発見（非特許文献１３）により、ＲＡに対する有効な薬剤として可能性のある新しいＴＮＦ−α阻害剤を見出す関心が強まった。関節リウマチは、関節の不可逆的な病理変化を特徴とする自己免疫性慢性炎症性疾患である。ＴＮＦ−αアンタゴニストは、ＲＡに加えて、脊椎炎、変形性関節症、痛風および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、強皮症、喘息、悪液質、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、インスリン抵抗性、肺線維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウイルス感染症およびＡＩＤＳのようないくつかの他の病態および疾患にも適用できる。
【００１３】
科学界の関心は、最近、マクロライド系抗生物質の免疫調節活性および抗炎症活性に向いてきた（非特許文献１４）。
【００１４】
理想的な免疫調節剤は、防御免疫応答を損なわずに炎症反応の有害効果を抑制することができるべきである。
【００１５】
マクロライド系抗生物質は、対象体の様々な細胞内に、特に単核末梢血液細胞ならびに腹腔および肺胞マクロファージのような食細胞内に優先的に蓄積する（非特許文献１５；非特許文献１６）。いくつかのマクロライドの抗炎症作用は、文献に記載されている。例えば、エリスロマイシン誘導体の抗炎症作用（非特許文献１７；特許文献１）。大正製薬株式会社は、また、３位、９位、１１位および１２位が修飾された抗炎症性エリスロマイシン誘導体の権利を要求している（特許文献２および特許文献３）。特許文献４には、公知の抗菌剤であるアジスロマイシンの抗炎症活性が十分に説明されている。糖成分クラジノースおよびデソサミンを欠いており、かつ抗炎症活性を有するアジスロマイシン誘導体が記載されている（Plivaの特許文献５）。特許文献６および特許文献７（Zambon Group）には、抗炎症性活性を示すが抗菌活性を示さないクラジノース糖を欠いているマクロライドおよびアザライド誘導体が記載されている。
【００１６】
いくつかのマクロライドの抗炎症作用は、マウスにおけるザイモサン誘発性腹膜炎（非特許文献１８）およびラットの気管における内毒素誘発性好中球蓄積（非特許文献１９）におけるような実験動物モデルにおけるインビトロおよびインビボ研究からも知られている。インターロイキン８（ＩＬ−８）（非特許文献２０）およびインターロイキン５（ＩＬ−５）（特許文献２および特許文献３）のようなサイトカインに対するマクロライドの調節作用は周知である。
【００１７】
マクロライドは、汎細気管支炎（非特許文献２１）、気管支喘息（非特許文献２２）のような炎症性病態の治療に有用であることが立証されており、アジスロマイシンは、特に、嚢胞性線維症患者における肺機能の改善に有効であることが立証されている（非特許文献２３）。
【００１８】
喘息患者へのマクロライドの投与は、食細胞および特に好中球とのマクロライドの抗酸化性および抗炎症性相互作用により引き起こされる分泌過多および気道過敏性の低下を伴う（非特許文献２４）。
【特許文献１】WO 00/42055
【特許文献２】EP 0775489
【特許文献３】EP 0771564
【特許文献４】WO 02/087596
【特許文献５】米国特許第4,886,792号
【特許文献６】WO 04/039821
【特許文献７】WO 04/013153
【非特許文献１】Barnes, N. Engl. J. Med.（2000), 343(4): 269-280
【非特許文献２】Keatings et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med.（1996), 153: 530-534
【非特許文献３】Stockley and Hill, Thorax（2000), 55(7): 629-630
【非特許文献４】Repine et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med.（1997), 156: 341-357
【非特許文献５】Barnes, Chest（2000), 117(2 Suppl): 10S-14S
【非特許文献６】Barnes, Trends Pharm. Sci.（1998), 19(10): 415-423
【非特許文献７】Barnes, Am. J. Respir. Crit. Care Med.（1999）160: S72-S79
【非特許文献８】Hansel et al., Expert Opin. Investig. Drugs（2000）9(1): 3-23
【非特許文献９】Culpitt and Rogers, Exp. Opin. Pharmacother.（2000）1(5): 1007-1020
【非特許文献１０】Hay, Curr. Opin. Chem. Biol.（2000), 4: 412-419
【非特許文献１１】Stockley et al., Chest（2000), 117(2 Suppl): 58S-62S
【非特許文献１２】Carswell E. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975, 72, 3666-3670
【非特許文献１３】Elliot M. et al. Lancet 1994, 344, 1105-1110
【非特許文献１４】Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1988, 41, Suppl. B, 37-46
【非特許文献１５】Gladue, R. P. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282
【非特許文献１６】Olsen, K. M. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 2582-2585
【非特許文献１７】J. Antimicrob. Chemother. 1998, 41, 37-46
【非特許文献１８】J. Antimicrob. Chemother. 1992, 30, 339-348
【非特許文献１９】J. Immunol. 1997, 159, 3395-4005
【非特許文献２０】Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997, 156, 266-271
【非特許文献２１】Thorax, 1997, 52, 915-918
【非特許文献２２】Chest, 1991, 99 670-673
【非特許文献２３】The Lancet, 1998, 351, 420
【非特許文献２４】Inflammation, Vol. 20, No. 6, 1996
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の概要）
本発明の主題である式（Ｉ）で示される、クラジノース糖成分の４”位が置換されている新規１４員および１５員マクロライド化合物、それらの医薬上許容される誘導体およびそれらを含む医薬組成物は、これまでに記載されたことはなかった。さらにまた、本発明の主題である化合物は、抗炎症性物質として、または、１つまたはそれ以上のＴＮＦ−α、ＩＬ−１（ＩＬ−１αまたはＩＬ−１β）、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２またはＩＬ−５の阻害剤、および／または過剰なリンパ球増殖および／または過剰な顆粒球脱顆粒の阻害剤として記載されたことはなかった。したがって、炎症状態と戦うためのかかる化合物の使用は、記載も示唆もされたことはなかった。また、ヒトを含む哺乳動物対象体における炎症状態を治療するための、４”位が置換されている１４員および１５員マクロライド化合物の有効量を含有する医薬投与剤形の記載も示唆もされたことはなかった。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物の特徴は、上記の炎症性の疾患および症状における標的臓器および細胞中での選択的蓄積である。これらの薬物動態学的特性のために、式Ｉで示される化合物は、炎症性メディエーターの産生を阻害することによって炎症細胞における炎症部位で作用することができる。このように、コルチコステロイド剤または非ステロイド性抗炎症性分子の特徴である好ましくない全身性副作用は回避され、式（Ｉ）で示される化合物の治療的作用は、最も必要としている部位に向けられる。局所または全身適用後、分子は炎症細胞中に迅速に蓄積し、ここで、それらはサイトカインおよびケモカインおよび／または他の炎症性メディエーターの産生を阻害することによって作用し、かくして、炎症を抑制する。
【００２１】
かくして、本発明は、以下のものを対象とする：
（ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2008526950.tif 000002
［式中、
Ａは、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｎ(Ｒ7)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｎ(Ｒ7)−、−ＣＨ(ＯＨ)−および−Ｃ(＝ＮＯＲ7)−から選択される二価の基であり；
Ｒ1は、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ7)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、
【化２】
2008526950.tif 000003
−Ｏ(ＣＨ2)nＣＮ、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮ(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9または−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2であり（ただし、Ｒ1が−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ＝ＣＨ2である場合、Ｒ3はメチルであることはない）；
Ｒ2は、水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ3は、水素、非置換Ｃ1-4アルキル、または末端の炭素原子がＣＮもしくはＮＨ2基で置換されているＣ1-4アルキル、またはＣ1-5アルカノイルであり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ2-6アルケニル、またはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ5は、ヒドロキシ、メトキシ基、−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9または−Ｏ(ＣＨ2)nＣＮであり；
Ｒ6は、ヒドロキシであるか；または
Ｒ5およびＲ6は、それらの間にある原子と一緒になって、下記構造：
【化３】
2008526950.tif 000004
（ここで、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＮ)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ7)−および−ＣＨ(ＳＲ7)−から選択される二価の基である）
を有する環状の基を形成し；
Ｒ7は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-18アルキルであるか（ここで、Ｃ1-18アルキルは、
（ｉ）中断されていないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基１〜３個によって中断されており；および／または
（ｉｉ）置換されていないか、または、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノ（好ましくは、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノ）、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＣＨ3、飽和もしくは不飽和のＣ3-8員非芳香環、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子１〜２個を含有する飽和もしくは不飽和の炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環、アルキルカルボニルアルコキシおよびアルコキシカルボニルアミノから選択される基１〜３個によって置換されている）；または
Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になって、炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環を形成し、該非芳香族複素環は、
ｉ）飽和または不飽和であり、酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子０または１個を含有し；および／または
ｉｉ）置換されていないか、または、Ｃ1-5アルカノイルおよびＣ1-6アルキルから選択される基１〜２個によって置換されており（ここで、Ｃ1-6アルキルは、中断されていないか、または、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基１〜３個によって中断されており、および／またはＯＨ、ＮＨ2、炭素原子２〜６個を含有する非芳香族複素環（置換されていないか、または、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている）、Ｃ3-7シクロアルキル（置換されていないか、または、Ｃ1-4アルキル、ハロ、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている）から選択される基１〜２個によって置換されている）；
ｎは、１〜８の整数である］
で示される化合物および式Ｉで示される化合物の医薬上許容される誘導体；
（ｂ）１種類またはそれ以上の上記化合物を、ヒトを含む哺乳動物において炎症を軽減させることによって炎症に関連する障害および症状を治療するのに有効な量で含有する組成物；
（ｃ）かかる障害および症状を治療するためのこれらの化合物の使用方法、かかる障害および症状の治療におけるならびにその目的のための薬剤の製造におけるこれらの化合物の使用；および
（ｄ）炎症誘発性サイトカイン産生、過剰なリンパ球増殖、および過剰な顆粒球脱顆粒、ｔ−細胞増殖、抗原に対する免疫応答、好中球増多、または浮腫のような炎症過程を阻害する方法。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物に関連して用いる場合、「医薬上許容される」なる語句は、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与した場合、生理学的に耐えられ、典型的には有害反応を生じないような組成物の分子的実体および他の成分についていう。好ましくは、本明細書で用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、哺乳動物において、および特にヒトにおいて用いるために、連邦政府または州政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方または他の一般的に認められている薬局方に挙げられているものを意味する。
【００２３】
本発明の医薬組成物に用いられる「担体」なる用語は、活性化合物と一緒に投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルをいう。このような医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および油（落花生油、大豆油、鉱油およびゴマ油などのような、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のものが挙げられる）のような滅菌液体であり得る。しかしながら、マクロライドは非常に可溶性であるので、水溶液が好ましい。適当な医薬担体は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”by E.W. Martin, 18th Edition（出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている。本発明に特に好ましいものは、即時放出に適する担体、すなわち、６０分間またはそれ以下のように短時間の間に活性成分のほとんどまたは全てを放出するのに適する担体であり、薬物の迅速な吸収を可能にする。
【００２４】
「医薬上許容される誘導体」なる用語は、本明細書で用いる場合、受容者への投与後に本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を直接または間接的に提供することができる、本発明の化合物のいずれもの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。当業者は、過度に実験をせずにこのような誘導体を認識することができる。それにもかかわらず、かかる誘導体の教示という点で出典明示により本明細書の一部を構成する、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を挙げる。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬上許容される誘導体は塩およびエステルである。
【００２５】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってよく、および／または医薬上許容される塩として投与してもよい。適当な塩の検討のために、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19（出典明示により本明細書の一部を構成する）を参照のこと。
【００２６】
典型的には、医薬上許容される塩は、必要に応じて望ましい酸または塩基を使用することによって容易に調製することができる。該塩は、溶液から沈殿させて濾過により回収することができるか、または、溶媒の蒸発により回収することができる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物の水性懸濁液に塩酸のような酸の水溶液を添加し、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）させて、固体として酸付加塩を得ることができる。別法として、式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒（例えば、イソプロパノールのようなアルコール）に溶解し、同溶媒または別の適当な溶媒中の酸を加えることができる。次いで、得られた酸付加塩を、直接、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンのような低極性溶媒の添加により沈殿させ、濾過により単離することができる。
【００２７】
適当な付加塩は、非毒性塩を形成する無機酸または有機酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、アルキルもしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイソチオン酸塩が挙げられる。代表的な例としては、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩、例えば、二または三トリフルオロ酢酸塩および一または二ギ酸塩、特に、二または三トリフルオロ酢酸塩および一ギ酸塩が挙げられる。
【００２８】
医薬上許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、ならびに、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような第１、第２および第３アミンの塩を包含する有機塩基との塩が挙げられる。
【００２９】
本発明の化合物は、塩基性中心および酸性中心の両方を有することができ、したがって、双性イオンの形態であり得る。
【００３０】
有機化学の技術分野の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応するかまたはそれらが沈殿または結晶化される溶媒と複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、溶媒和物（例えば、「水和物」）を形成してよく、本発明はまたかかる溶媒和物の全てを包含する。
【００３１】
「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いる場合、体内で、例えば血液中での加水分解によって、医薬効果を有するその活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., “Bioreversible Carriers in Drug Design”, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130に記載されている（各々、出典明示により本明細書の一部を構成する）。
【００３２】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合にインビボで構造（Ｉ）を有する化合物を放出するいずれもの共有結合担体である。プロドラッグは、一般に、ルーチン的操作によるかまたはインビボで修飾が開裂されて親化合物を生じるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与した場合に開裂されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれもの基と結合している本発明の化合物が挙げられる。かくして、プロドラッグの代表的な例としては、構造（Ｉ）を有する化合物の１つまたはそれ以上のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホーメートおよびベンゾアートが挙げられるがこれらに限定されるものではない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基の場合、メチルエステルおよびエチルエステルなどのようなエステルを用いることができる。エステルはそれら自体が活性であってよく、および／または人体内のインビボ条件下で加水分解できてもよい。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解型エステル基としては、人体内で容易に分解されて親酸またはその塩を放出するものが挙げられる。
【００３３】
以下、本発明の化合物についての言及は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体の両方を包含する。
【００３４】
立体異性体に関して、構造（Ｉ）を有する化合物は２個以上の不斉炭素原子を有する。記載した一般式（Ｉ）では、塗りつぶした楔形の結合は、結合が紙面の上方にあることを示す。破線の結合は、結合が紙面の下方にあることを示す。
【００３５】
マクロライド上の置換基もまた１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有することがあることが理解されるであろう。かくして、構造（Ｉ）を有する化合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じることができる。かかる異性体の全ては、その混合物も含めて、本発明の範囲内に含まれる。
【００３６】
本発明の化合物がアルケニル基を含有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性を生じることもある。本発明は、本発明の化合物の個々の立体異性体、必要に応じて、その個々の互変異性体をそれらの混合物と一緒に包含する。
【００３７】
立体異性体またはシスおよびトランス異性体の分離は、慣用技術によって、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.によって行うことができる。エナンチオ−およびジアステレオピュアなまたは豊富な作用物質はまた、対応する光学的に純粋な中間体から、または、適当なキラル支持体を使用して対応するラセミ化合物の分割（例えば、Ｈ.Ｐ.Ｌ.Ｃ.）によって、または、必要に応じて対応するラセミ化合物と適当な光学活性酸もしくは塩基との反応によって形成されるジアステレオ異性体の分別結晶によって、調製することができる。
【００３８】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形であっても非晶形であってもよい。さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形には、多形体として存在するものもあり、それらは本発明に含まれる。
【００３９】
Ｒ2がヒドロキシル保護基を表す化合物は、一般に、式（Ｉ）で示される別の化合物の製造のための中間体である。
【００４０】
ＯＲ2基が保護ヒドロキシル基である場合、これは、好都合には、エーテルまたはアシルオキシ基である。特に好適なエーテル基の例としては、Ｒ2がトリアルキルシリル（すなわち、トリメチルシリル）であるものが挙げられる。ＯＲ2基がアシルオキシ基を表す場合、適当なＲ2基の例としては、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【００４１】
「アルキル」なる用語は、基または基の一部として本明細書で用いる場合、所定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1-6アルキルは、炭素原子１〜６個を含有する直鎖または分枝鎖アルキル鎖を意味する；このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、３−メチル−ブチル、ヘキシルおよび２,３−ジメチルブチルなどが挙げられる。
【００４２】
アルキル鎖が１〜３個の−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ7)−によって中断されている場合、中断部分と隣接してメチレンスペーサーが存在することができる。かくして、これは、例えば、−ＣＨ2−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ2−を包含する。これらの中断部分が２つまたは３つ存在する場合、それらは、少なくとも１つのメチレンスペーサーによってお互いに分離しあっている。
【００４３】
「アルケニル」なる用語は、基または基の一部として本明細書で用いる場合、所定の数の炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、「Ｃ2-6アルケニル」なる用語は、少なくとも２個で多くても６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖アルケニルを意味する。本明細書で用いる場合、「アルケニル」の例としては、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニルおよび１,１−ジメチルブタ−２−エニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記中断部分は、アルケニル鎖内に存在することができる。−Ｏ−Ｃ2-6アルケニルの基内では、二重結合は、好ましくは、酸素と隣接しないことが理解されるであろう。
【００４４】
「Ｃ1-5アルカノイル」なる用語は、ホルミル、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルのようなアシル基をいう。
【００４５】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００４６】
「Ｃ3-7シクロアルキル」基なる用語は、本明細書で用いる場合、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような炭素原子３〜７個の単環式非芳香族炭化水素環をいう。
【００４７】
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いる場合、所定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ1-6アルコキシは、少なくとも１個で多くても６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。本明細書で用いる場合、「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、基として本明細書で用いる場合、１〜３個のヒドロキシル基によって置換されている所定の数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1-4ヒドロキシアルキルは、１〜４個の炭素原子および少なくとも１個のヒドロキシル基を含有する直鎖または分枝鎖アルキル鎖を意味する；このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピルおよびヒドロキシブチルなどが挙げられる。
【００４９】
「複素環」なる用語は、本明細書で用いる場合、２〜６個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族の飽和または不飽和の単環をいう。好ましくは、複素環は、５〜７個の環原子を有する。複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
「脱離基」なる用語は、求核試薬によって置き換えることができる化学基をいう。このような基の例としては、ハロゲン、メシラート、トシラートおよびエステル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
ある好ましい実施態様では、本発明は、Ａが−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−を表す式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体に関する。このサブセット内で、他の可変要素は全て、最初に定義したとおりである。
【００５２】
本発明の別の好ましい態様は、Ａが−Ｎ(Ｒ7)ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｎ(Ｒ7)−を表す式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体に関する。このサブセット内で、他の可変要素は全て、最初に定義したとおりである。
【００５３】
本発明のさらに好ましい態様は、Ａが−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｃ(＝ＮＯＲ7)−を表す式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体に関する。このサブセット内で、他の可変要素は全て、最初に定義したとおりである。
【００５４】
Ｒ3の代表的な例としては、水素、非置換Ｃ1-4アルキル（例えば、メチル）、置換Ｃ1-4アルキル（例えば、Ｃ1-4アミノアルキルまたはＣ1-4シアノアルキル）およびＣ1-5アルカノイル（例えば、アセチル）が挙げられる。
【００５５】
本発明の好ましい態様は、Ｒ4が水素またはメチルである式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体に関する。
【００５６】
一の実施態様では、Ｒ5は、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｒ6は、ヒドロキシである。別法として、Ｒ5およびＲ6は、それらの間にある原子と一緒になって、下記構造：
【化４】
2008526950.tif 000005
（ここで、Ｙは、−Ｏ−および−Ｎ(Ｒ7)−から選択される二価の基である）
を有する環状の基を形成する
【００５７】
「医薬上許容される賦形剤」は、一般的に安全で非毒性で、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用およびヒト医薬的使用に受け入れられる賦形剤を包含する。「医薬上許容される賦形剤」は、本明細書で用いる場合、１種類のこのような賦形剤および２種類以上のこのような賦形剤の両方を含む。
【００５８】
状態、障害または症状の「治療をすること」または「治療」は、以下のことを含む：
（１）該状態、障害または症状に苦しんでいるかまたは罹患し易いが該状態、障害または症状の臨床症状または亜臨床症状を経験していないかまたは表していない哺乳動物において発症している該状態、障害または症状の臨床症状の出現を予防するかまたは遅延させること、
（２）該状態、障害または症状を阻害すること、すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床もしくは亜臨床症状の発症を抑止するかまたは軽減すること、または
（３）疾患を軽減すること、すなわち、該状態、障害または症状またはその臨床もしくは亜臨床症状の少なくとも１つを緩解させること。
【００５９】
治療を受ける対象体にとっての利益は、統計学的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師に認知できるものである。
【００６０】
「治療上有効量」は、状態、障害または症状を治療するために哺乳動物に投与した場合、かかる治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢、体重、健康状態および反応性によって異なるであろう。
【００６１】
急性炎症の４種類の症状は、発赤、体温上昇、患部の腫脹および痛み、ならびに患部臓器の機能障害または機能喪失である。
【００６２】
特定の症状に関連する炎症の症状および徴候としては以下のものが挙げられる：
・関節リウマチ − 病変のある関節の痛み、腫脹、温感および圧痛；全身の朝のこわばり；
・インスリン依存性糖尿病 − 膵島炎；この症状は、炎症成分をもつ合併症（網膜炎、神経障害、腎症が挙げられる）を引き起こすことがある；冠動脈疾患、末梢血管疾患、および脳血管疾患；
・自己免疫性甲状腺炎 − 脱力、便秘、息切れ、顔および手足のむくみ、末梢性浮腫、徐脈；
・多発性硬化症 − 痙縮、視界不良、眩暈、脚弱、錯感覚；
・網膜ブドウ膜炎 − 暗視能力の低下、周辺視野の欠損；
【００６３】
・紅斑性狼瘡 − 関節痛、発疹、光線過敏症、発熱、筋肉痛、手足のむくみ、尿検査異常（血尿、円柱尿、タンパク尿）、糸球体腎炎、認知障害、血管内血栓、心膜炎；
・強皮症 − レイノー病；手、腕、足および顔の腫脹；皮膚肥厚；指および膝の痛み、腫脹および硬直、胃腸障害、拘束性肺疾患；心膜炎；腎不全；
・リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、敗血症性関節炎および多発性関節炎のような炎症成分を有する他の関節炎症状 − 発熱、痛み、腫脹、圧痛；
・髄膜炎、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ認知症脳炎のような他の炎症性脳障害 − 羞明、認知障害、記憶喪失；
・網膜炎のような他の炎症性眼炎 − 視力低下；
【００６４】
・湿疹、他の皮膚炎（例えば、アトピー性、接触性）、乾癬、ＵＶ照射（太陽光線および同様のＵＶ源）により誘発されるやけどのような炎症性皮膚障害 − 紅斑、痛み、落屑、腫脹、圧痛；
・クローン病、潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患 − 痛み、下痢、便秘、直腸出血、発熱、関節炎；
・喘息 − 息切れ、喘鳴；
・アレルギー性鼻炎のような他のアレルギー障害 − くしゃみ、掻痒、鼻汁
・脳卒中後の脳損傷のような急性外傷に関連する症状 − 感覚消失、運動喪失、認知喪失；
【００６５】
・心筋虚血による心臓組織損傷 − 痛み、息切れ；
・成人呼吸窮迫症候群において生じるような肺損傷 − 息切れ、過換気、酸素化能力の低下、肺浸潤；
・敗血症、敗血症性ショック、骨髄炎、毒素性ショック症候群のような炎症を伴う感染 − 発熱、呼吸不全、頻脈症、低血圧、白血球増多；
・特定の臓器または組織に関連する他の炎症性の症状：例えば、腎炎（例えば、糸球体腎炎）のような− 乏尿、尿検査異常；
・虫垂炎 − 発熱、痛み、圧痛、白血球増多；
【００６６】
・痛風 − 病変のある関節の痛み、圧痛、腫脹および紅斑、血清の上昇および／または尿中尿酸；
・胆嚢炎 − 腹部の痛みおよび圧痛、発熱、吐き気、白血球増多；
・慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ） − 息切れ、喘鳴；
・うっ血性心不全 − 息切れ、ラ音、末梢性浮腫、慢性副鼻腔炎、鼻茸；嚢胞性線維症；びまん性汎細気管支炎；気管支拡張症；閉塞性細気管支炎；
・ＩＩ型糖尿病 − 心血管病、眼疾患、腎疾患、末梢血管疾患および冠動脈疾患を含む終末器官合併症；
【００６７】
・肺線維症（すなわち、肺線維症） − 過換気、息切れ、酸素化能力の低下；
・アテローム性動脈硬化症および再狭窄のような血管疾患 − 痛み、感覚消失、脈拍低下、機能喪失；および
・移植片拒絶反応を引き起こす同種免疫 − 痛み、圧痛、発熱。
【００６８】
ＣＯＰＤに関連する症状は、上に概略記載した。
【００６９】
亜臨床症状は、その発生が臨床症状の兆候の前に起こり得る炎症の診断マーカーを含むが、これに限定されるものではない。一の群の亜臨床症状は、炎症誘発性リンパ球系細胞の臓器または組織における浸潤または蓄積、または臓器または組織に対して特異的な病因または抗原を認識し、炎症誘発性サイトカインを分泌または誘発する活性炎症誘発性リンパ球系細胞の局所性または末梢性存在のような、免疫学的症状である。リンパ球系細胞の活性化は、当該技術分野における公知技術によって測定することができる。
【００７０】
活性成分の治療上有効量を宿主内の特定の位置に「送達すること」とは、特定の位置で活性成分の治療上有効な血中濃度をもたらすことを意味する。これは、例えば活性成分の宿主への局所投与または全身投与によって、行うことができる。
【００７１】
必要とする宿主または対象体なる用語は、本明細書で用いる場合、哺乳動物、好ましくは、ヒトをいう。
【００７２】
好ましい本発明の化合物は、実施例１〜９８の化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００７３】
製造方法：
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、以下に記載する一般的な方法によって製造することができ、該方法は本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載では、基Ｒ1〜Ｒ9、Ａおよびｎは、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について定義した意味を有する。
【００７４】
構造的修飾が行われるべき官能基以外の官能基の干渉を回避するために、適当な保護および合成経路の優先順位を選択すべきであることは、当業者には明らかであろう。
【００７５】
目的化合物の合成は、当業者に周知の標準的な技術を用いて最後から二番目の中間体に存在するいずれもの保護基を除去することによって行われる。次いで、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーおよびシリカゲルでのＨＰＬＣなどのような標準的な方法を用いて、または、再結晶によって、脱保護最終生成物を精製する。
【００７６】
以下の合成経路における基−ＮＲ8aＲ9aは、式（Ｉ）について定義した−ＮＲ8Ｒ9であるか、または−ＮＲ8Ｒ9に変換可能な基である。基−ＮＲ8aＲ9aの−ＮＲ8Ｒ9基への変換は、典型的には、下記反応の間に保護基が必要である場合に生じる。このような基が保護され得る方法および得られた保護誘導体を開裂する方法の網羅的な議論は、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991、およびP.J. Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994に記載されている。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、アルキルシリル基、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチル；またはエステル、例えば、酢酸エステルを挙げることができる。ヒドロキシ基は、例えば無水酢酸、無水安息香酸またはトリアルキルシリルクロリドの適当な溶媒中での反応によって保護され得る。非プロトン性溶媒の例は、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフランなどである。
【００７７】
Ｒ1がＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、ｎが１〜８の整数である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ2がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）で示される化合物とカルボン酸（ＩＩＩ）またはカルボン酸の適当な活性化誘導体との反応、次いで、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ2の除去および−ＮＲ8aＲ9a基の−ＮＲ8Ｒ9への変換によって、製造することができる。同様に、Ｒ1がＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ3がＣＨ3である式（Ｉ）で示される化合物に関する中間化合物は、同様の方法によって製造することができる。
【化５】
2008526950.tif 000006
【００７８】
カルボン酸の適当な活性誘導体としては、対応するアシルハライド、混酸無水物または活性エステル（例えば、チオールエステル）が挙げられる。
【００７９】
該反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中、所望によりジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンのような第３級塩基の存在下または無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で、０℃〜１２０℃の範囲内の温度で行われる。式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカルボジイミドの存在下で反応させることができる。
【００８０】
本発明のさらなる実施態様では、Ｒ1がＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、ｎが１〜８の整数である式（Ｉ）で示される化合物は、ｎが１〜８の整数であり、Ｌが適当な脱離基である式（ＩＶ）で示される化合物をＮＲ8aＲ9a（Ｖ）と反応させることによって製造することができる。
【化６】
2008526950.tif 000007
【００８１】
この反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリドンのような溶媒中、塩基の存在下にて行われ、次いで、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ2の除去および−ＮＲ8aＲ9a基の−ＮＲ8Ｒ9への変換が行われる。使用することができる塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンのような有機塩基、ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのような無機塩基が挙げられる。この反応に適している脱離基としては、ハライド（例えば、クロリド、ブロミドまたはヨージド）またはスルホナート基（例えば、トシラート、メタンスルホナートまたはトリフラート）が挙げられる。
【００８２】
式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｒ2がヒドロキシル保護基である式（ＩＩ）で示される化合物をカルボン酸（ＶＩ）またはカルボン酸ＨＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＬ（ＶＩ）（ここで、Ｌは、上記段落で定義した適当な脱離基である）の適当な活性誘導体と反応させることによって製造することができる。カルボキシル基の適当な活性誘導体は、カルボン酸（ＩＩＩ）について上記で定義したものである。この反応は、式（ＩＩ）で示される化合物とカルボン酸（ＩＩＩ）との反応について上記した条件を用いて行われる。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ1がＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、ｎが２である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ2がヒドロキシ保護基である式（ＶＩＩ）で示される化合物と式ＮＲ8aＲ9a（Ｖ）で示される化合物とのマイケル反応によって製造することができる。
【化７】
2008526950.tif 000008
【００８４】
この反応は、適当には、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリドン、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたはアルコール（例えば、メタノールまたはイソプロパノール）などのような溶媒中、塩基の存在下にて行われ、次いで、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ2の除去および−ＮＲ8aＲ9a基の−ＮＲ8Ｒ9への変換が行われる。
【００８５】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、国際特許出願公開WO 03/042228（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する；特に第１６頁〜第１８頁）に記載されている方法に従って製造することができる。かくして、トリエチルアミンのような塩基の存在下でのＲ2がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）で示される化合物と３−クロロプロピオニルクロリドとの反応により式（ＶＩＩ）で示される化合物が得られた。
【００８６】
Ｒ1が−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9である式（Ｉ）で示される化合物は、ｎが１〜８の整数である式（ＶＩＩＩ）で示される４”−アルデヒド化合物と式ＮＲ8aＲ9a（Ｖ）で示される化合物との反応、次いで、必要に応じて、保護基の除去およびＮＲ8aＲ9aのＮＲ8Ｒ9への変換によって製造することができる。
【化８】
2008526950.tif 000009
【００８７】
還元アミノ化反応は、好ましくは、メタノールおよびＤＭＦのような溶媒中にて行われる。適当な還元剤は、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
【００８８】
ｎが１または２である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、適当に保護された式（ＩＸ）で示される化合物から、９−ＢＢＮまたは他の適当なボランによるによるヒドロホウ素化、次いで、過酸化物による処理、次いで、酸化によって（ｎ＝２）、または四酸化オスミウム／過ヨウ素酸塩開裂によって（ｎ＝１）、製造することができる。
【００８９】
式（ＩＸ）で示される化合物は、例えばＡが−Ｃ(ＯＨ)−である場合には９位と１１位との間での環状保護（J. Antibiot., 42, 293, 1989）によって、適当に保護された式（ＩＩ）で示される４”−ヒドロキシ化合物のパラジウム触媒アリル化（Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 102, 501-505, 1983）により形成することができる。
【化９】
2008526950.tif 000010
【００９０】
本発明のさらなる実施態様では、Ｒ1が−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9である式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化１０】
2008526950.tif 000011
で示される化合物と式ＮＲ8aＲ9a（Ｖ）で示される化合物との反応（ここで、ｎが２〜８の整数であり、Ｌが適当な脱離基である）によって製造することができる。この反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−ピロリドンのような溶媒中、塩基の存在下にて行われ、次いで、必要に応じて、保護基Ｒ2の除去およびＮＲ8aＲ9a基のＮＲ8Ｒ9への変換が行われる。用いることができる塩基の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基、ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのような無機塩基が挙げられる。この反応に適している脱離基はハライド（例えば、クロリド、ブロミドまたはヨージド）である。
【００９１】
本発明のさらなる実施態様では、Ｒ1が−Ｏ−(ＣＨ2)nＮＲ8Ｒ9であり、ｎが３であり、Ｒ8およびＲ9が同一であって上記で定義した意味を有する式（Ｉ）で示される化合物は、ＺがＣＨ2ＮＨ2である式（ＸＩ）で示される４”−アミンの式ＨＣ(Ｏ)Ｒ8（ＸＩＩ）で示される化合物による還元アルキル化によって製造することができる。
【化１１】
2008526950.tif 000012
【００９２】
ＺがＣＨ2ＮＨ2である式（ＸＩ）で示される化合物は、ＮａＨのような塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ｔ−ＢｕＯＨのような溶媒中での適当に保護された式（ＩＩ）で示される化合物とアクリロニトリルとの反応によってＺがシアノ基である式（ＸＩ）で示される化合物を得、次いで、シアノ基の接触還元を行うことによって製造することができる。
【００９３】
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ2がヒドロキシ保護基であってよく、Ｒ10がイミダゾリルまたはハロゲンのような活性化基である式（ＸＩＩ）で示される適当な活性化合物と式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）で示されるアミンの適当な保護誘導体との反応、次いで、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ2の除去およびＮＲ8aＲ9a基のＮＲ8Ｒ9への変換によって製造することができる。
【化１２】
2008526950.tif 000013
【００９４】
この反応は、好ましくは、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中にて行われる。
【００９５】
Ａが−Ｃ(＝ＮＯＲ7)であり、Ｒ7が水素である式（ＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは慣用技術によって、例えば、米国特許第3,478,014号またはJournal of Antibiotics, 44, 313, 1991に従って製造することができる。Ｒ7が水素原子以外のものである化合物は、例えばEP 1 167 375に従って、オキシムのアルキル化によって製造することができる。全て、出典明示により本明細書の一部を構成する。
【００９６】
Ａが−ＣＨ(ＯＨ)−である式（ＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは慣用技術によって、例えば、Ｃ−９ケト基の、還元剤（例えば、水素化物（水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）による処理によって、製造することができる（JACS 79, 6062, 1957, Journal of Antibiotics 43. 1334, 1990（出典明示により本明細書の一部を構成する））。
【００９７】
Ａが−ＮＨＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−であり、Ｒ4がＣ1-4アルキルまたはＣ2-6アルケニルである式（ＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは、WO 99/51616（出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている方法に従って、ベックマン転位によって、対応する６−Ｏ−アルキルまたはアルケニルエリスロマイシンＡ−オキシムから製造することができる。
【００９８】
Ａが−ＮＲ7ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｎ(Ｒ7)−である式（ＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは当該技術分野における公知方法に類似する方法によって製造することができる。かくして、それらは、米国特許第4328334号、BE 892357、米国特許第4464527号、Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 1287, 1993（全て、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている方法に従って製造することができる。
【００９９】
Ｒ3がＣ2-4アルキルまたはＣ1-5アルカノイルである式（ＩＩ）で示される化合物は、３'−ＮＭｅ2基のクロロギ酸ベンジルによるモノ−脱メチル化、次いで、米国特許第5,250,518号に記載されているように２'位および３'位のベンジルオキシカルボニル基の除去によって製造することができる。３'−ＮＭｅ2基の脱メチル化の別法は、米国特許第3,725,385号およびWO 2004/013153に記載されているように、有機溶媒の存在下での酢酸ナトリウムおよびヨウ素による処理によって行うことができる。このようにして得られた第２級アミンの次なるアルキル化またはアシル化は、慣用的な合成技術に従って行われる。この段落で引用した全ての文献は、出典明示により本明細書の一部を構成する。
【０１００】
Ｒ5およびＲ6が、それらの間にある原子と一緒になって、下記構造：
【化１３】
2008526950.tif 000014
（ここで、Ｙは、−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＮ)−、−Ｏ−、−Ｎ(Ｒ7)−および−ＣＨ(ＳＲ7)−から選択される二価の基である）
を有する環状の基を形成する式（ＩＩ）で示される化合物は、当該技術分野における周知の方法に類似する方法によって製造することができる。かくして、それらは、WO 2004/039822（出典明示により本明細書の一部を構成する）およびそこで引用されている文献に記載されている方法に従って製造することができる。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、炎症部位に応じて様々な方法で、例えば、経皮投与、経口投与、口腔投与、直腸投与、非経口投与、または気道内での適用が意図される場合の吸入による投与によって投与することができる抗炎症剤および免疫調節剤として式Ｉで示される化合物を使用する方法に関する。
【０１０２】
本発明の化合物の対応する製剤は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−６およびＩＬ−８を包含するがこれらに限定されるものではない炎症性サイトカインまたは他の炎症メディエーターの産生に関与する異常なまたは望ましくない（過剰な、未制御の、または調節不全の）炎症性免疫応答によって引き起こされるかまたはそれに関連するいくつかの障害（疾患および他の病理的炎症状態）の予防および治療的処置（予防、遅延、阻害または軽減）に使用することができる。これらの障害としては、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、網膜ブドウ膜炎、紅斑性狼瘡、強皮症のような自己免疫疾患；乾癬、挫創；リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、骨髄炎のような炎症成分を有する他の関節炎状態；敗血症性関節炎および多発性関節炎；髄膜炎、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ認知症脳炎のような他の炎症性脳障害、網膜炎のような他の炎症性眼炎；湿疹、他の皮膚炎（例えば、アトピー性、接触性）、乾癬、ＵＶ照射（太陽光線および類似のＵＶ源）によって誘発されるやけどのような炎症性皮膚障害；クローン病、潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患；ＣＯＰＤ；嚢胞性線維症；気管支拡張症；喘息；アレルギー性鼻炎のような他のアレルギー障害；慢性副鼻腔炎；脳卒中後の脳損傷のような急性外傷に関連する症状、心筋虚血による心臓組織損傷、成人呼吸窮迫症候群において生じるような肺損傷；敗血症、敗血症性ショック、骨髄炎、毒素性ショック症候群のような炎症を伴う感染；腎炎（例えば、糸球体腎炎）のような特定の臓器または組織に関連する他の炎症状態、虫垂炎、痛風、胆嚢炎、うっ血性心不全、ＩＩ型糖尿病、肺線維症、閉塞性細気管支炎；びまん性汎細気管支炎；アテローム性動脈硬化症および再狭窄のような血管疾患；および移植片拒絶反応を引き起こす同種免疫が挙げられる。当該化合物はまた、気道内での適用が意図される吸入により投与することができる。本発明のさらなる目的は、式Ｉで示される活性化合物の最適なバイオアベイラビリティを達成するための化合物の様々な医薬剤形の調製に関する。
【０１０３】
医薬組成物
また、本発明は、本発明の化合物の有効量、および担体または希釈剤のような医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０４】
本発明の方法において用いる場合、式Ｉで示される化合物は、原体物質として投与することができるが、活性成分を、例えば該作用物質が意図される投与経路および標準的な製薬プラクティスに関して選択される医薬上許容される担体と混合されている医薬製剤中にて提供することが好ましい。
【０１０５】
本発明の化合物の対応する製剤は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻茸のような炎症性鼻疾患、クローン病、大腸炎、腸炎、潰瘍性大腸炎のような腸疾患、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、掻痒症のような皮膚の炎症、結膜炎および関節リウマチを包含するいくつかの疾患および病理的炎症状態の予防（上記「治療」の定義に関連して記載され定義された臨床および亜臨床症状の１つまたはそれ以上の再発の遅延または阻害を含むがこれらに限定されるものではない）および治療的処置において使用することができる。
【０１０６】
「担体」なる用語は、活性化合物と一緒に投与される希釈剤、賦形剤および／またはビヒクルをいう。本発明の医薬組成物は、２種類以上の担体の組み合わせを含有することができる。かかる医薬担体は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および油（落花生油、大豆油、鉱油およびゴマ油などのような、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のものが挙げられる）のような滅菌液体であり得る。水または生理食塩水、ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液は、好ましくは、特に注射液用の担体として用いられる。適当な医薬担体は、“Remington's Pharmaceutical Sciences” by E.W. Martin, 18th Editionに記載されている。医薬担体の選択は、意図される投与経路および標準的な製薬プラクティスに関して選択され得る。医薬組成物は、担体に加えて、適当な結合剤、滑沢剤、懸濁化剤、コーティング剤および／または可溶化剤を含むことができる。
【０１０７】
「医薬上許容される賦形剤」は、一般的に安全で非毒性で、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用およびヒト医薬的使用に受け入れられる賦形剤を包含する。「医薬上許容される賦形剤」は、本明細書で用いる場合、１種類または２種類以上のこのような賦形剤を含む。
【０１０８】
本発明に従って用いるための医薬組成物は、１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて慣用の方法で処方され得る、経口用、非経口用、経皮用、吸入用、舌下用、局所用、植込み用もしくは鼻腔内用の、または経腸投与（または他の粘膜投与）される、懸濁剤、カプセル剤または錠剤の剤形であり得ることが理解されるであろう。
【０１０９】
異なる送達系に依存して様々な組成物／製剤要求がある。全ての化合物を同一経路によって投与する必要があるとは限らないと理解されるべきである。同様に、組成物が２種類以上の活性成分を含む場合、これらの成分は、同一または異なる経路によって投与することができる。一例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いて、または、例えば鼻腔用スプレー剤または吸入用エアゾール剤または体内摂取可能な溶液として粘膜経路によって、または、組成物が例えば静脈内経路、筋肉内経路または皮下経路による送達のために注射用剤形によって処方される場合には非経口的に送達されるように処方することができる。別法として、製剤は、複数の経路によって送達され得る。
【０１１０】
本発明はまた、医薬上許容されるビヒクルと混合した式Ｉで示される化合物またはその塩の１つの治療上有効量を含有する医薬製剤に関する。本発明の医薬製剤は、経口投与、粘膜投与および／または非経口投与に適している液剤、例えば、点滴剤、シロップ剤、液剤、使える状態であるかまたは凍結乾燥製剤の希釈によって調製される注射液剤であり得るが、好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ペレット剤、ペッサリー剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤（salves）、ゲル剤、軟膏剤（ointments）としての固体または半固体；または液剤、坐剤、乳剤、または経皮経路または吸入による投与に適している他の剤形である
【０１１１】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、修飾放出、持続放出、パルス放出または制御放出用途のために投与され得る。
【０１１２】
当該化合物はまた、経口投与または直腸投与することができる、臓器または組織に局在する炎症（例えば、クローン病）を治療するための製剤に配合され得る。経口投与用製剤は、炎症部位での化合物のバイオアベイラビリティを可能にする賦形剤を配合することができる。これは、腸内および遅延放出製剤の異なる組み合わせによって達成することができる。式Ｉで示される化合物はまた、該化合物が、当該技術分野で周知であるような適当な製剤を用いることができる浣腸の剤形で適用される場合、クローン病および腸炎症性疾患の治療において使用することができる。
【０１１３】
いくつかの実施態様では、経口組成物は、ゆっくりとした、遅延された、または位置決めされた放出（例えば、腸内、特に、大腸内放出）錠剤またはカプセル剤である。この放出プロフィールは、限定されないが、胃内の条件に耐性を示すが病変または炎症部位が同定された大腸またはＧＩ管の他の部分内で内容物を放出するコーティングを用いることによって達成され得る。遅延放出は、単に崩壊するのがゆっくりであるコーティングによって達成され得る。１種類またはそれ以上の適当なコーティングおよび他の賦形剤の選択によって、単一の製剤中にて２つの（遅延および位置決め放出）プロフィールを組み合わせることができる。このような製剤は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【０１１４】
経口投与用製剤は、腸内の炎症部位での化合物のバイオアベイラビリティを可能にするように設計され得る。これは、遅延放出製剤の異なる組み合わせによって達成することができる。式Ｉで示される化合物はまた、該化合物が適当な製剤を用いることができる浣腸の剤形で適用される場合、クローン病および腸炎疾患の治療に用いることができる。
【０１１５】
遅延または位置決め放出および／または腸溶性経口製剤に適している組成物としては、耐水性であり、ｐＨ感受性であり、腸液によって消化されるかまたは乳化されるか、または、湿らせた場合にゆっくりとしているが規則的な速度ではがれ落ちる物質でフィルムコーティングされた錠剤製剤が挙げられる。適当なコーティング物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸およびそのエステルの重合体、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ポリエチレングリコール、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油に限定されないがこれらのような可塑剤を使用することができる。顔料もまたフィルムを着色するために使用することができる。坐剤は、カカオ脂のような担体、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ ＣおよびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ ＮＡ５０（ドイツ国デー−ヴァイル・アム・ラインのGattefosse Deutschland GmbHによって供給された）のような坐剤基剤、および硬化パーム油およびパーム核油（Ｃ８−Ｃ１８トリグリセリド）のエステル交換、グリセロールおよび特定の脂肪酸のエステル化によって得られる他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅ型賦形剤、またはポリグリコシル化グリセリド、およびｗｈｉｔｅｐｓｏｌ（添加剤を含む硬化植物油誘導体）を使用することによって製造される。浣腸剤は、本発明の適当な活性化合物、および懸濁剤用の溶媒または賦形剤を使用することによって製剤化される。懸濁剤は、微粉末化された化合物、ならびに、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、ポリメタクリル酸ビニル、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、可溶性デンプン、プルランおよびメチルアクリレートおよび２−エチルヘキシルアクリレートレシチンの共重合体、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および６.５〜８のｐＨ範囲のプルロニックおよび適当なバッファー系のような懸濁液安定剤、増粘剤および乳化剤を含有する適当なビヒクルを使用することによって調製される。保存剤、マスキング剤の使用は好適である。微粉末化粒子の平均直径は、１〜２０μｍであり得るか、または、１μｍ未満であり得る。化合物はまた、それらの水溶性塩形態を使用することによって製剤に配合することができる。
【０１１６】
別法として、材料を、錠剤のマトリックス、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、またはアクリル酸およびメタクリル酸エステルの重合体に取り込むことができる。これらの後者の物質はまた、圧縮コーティングによって錠剤に塗布することもできる。
【０１１７】
医薬組成物は、活性物質の治療上有効量と、投与経路に依存して異なる形態を有することができる医薬上許容される担体とを混合することによって調製することができる。医薬組成物は、慣用の医薬賦形剤および製剤化方法を使用することによって調製することができる。経口投与のための剤形は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールを包含する通常の固体ビヒクル、ならびにエタノール、グリセロールおよび水を包含するがこれらに限定されない通常の液体経口賦形剤を加えることができるカプセル剤、散剤または錠剤であり得る。全ての賦形剤を崩壊剤、溶媒、造粒剤、モイスチャライザーおよび結合剤と混合することができる。固体担体（例えば、デンプン、糖、カオリン、結合剤、崩壊剤）を経口組成物の調製に使用する場合、製剤は、限定されないが散剤、顆粒または被覆した粒子を含有するカプセル剤、錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、または顆粒剤の剤形であり得、固体担体の量は、変化することできる（１ｍｇ〜１ｇ）。錠剤およびカプセル剤は、好ましい経口組成物剤形である。
【０１１８】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、液剤、懸濁剤または乳剤を含む、意図される投与方法に適しているいずれもの剤形であり得る。液体担体は、典型的には、液剤、懸濁剤および乳剤を調製するのに使用される。本発明のプラクティスに用いるために意図される液体担体としては、例えば、水、生理食塩水、医薬上許容される有機溶媒、および医薬上許容される油脂など、ならびにそれらの２種類またはそれ以上の混合物が挙げられる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養剤、緩衝剤、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、粘性調節剤および安定剤などのような他の適当な医薬上許容される添加剤を含有することができる。適当な有機溶媒としては、例えば、エタノールのような一価アルコール、およびグリコールのような多価アルコールが挙げられる。適当な油としては、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、紅花油および綿実油などが挙げられる。非経口投与については、担体また、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどのような油性エステルであってもよい。本発明の組成物はまた、微粒子剤、マイクロカプセル剤およびリポソームカプセル剤などの剤形、ならびにそれらの２種類またはそれ以上の組み合わせであってもよい。
【０１１９】
本発明において有用な経口組成物のための医薬上許容される崩壊剤の例としては、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギネート、樹脂、界面活性剤、発泡組成物、ケイ酸アルミニウム水溶液および架橋ポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
本発明において有用な経口組成物のための医薬上許容される結合剤の例としては、アカシア；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギネート、ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０１２１】
経口組成物のための医薬上許容される充填剤の例としては、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース・一水和物、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に、微結晶性セルロース）、ジヒドロ−またはアンヒドロリン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２２】
本発明の組成物において有用な医薬上許容される滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、酸化エチレンの重合体、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
経口組成物に適している医薬上許容されるオドラントの例としては、合成アロマ、およびオイル、花、果物（例えば、バナナ、リンゴ、酸果桜桃、桃）の抽出エキスおよびそれらの組合せのような天然芳香油、および類似のアロマが挙げられるが、これらに限定されるものではない。それらの使用は多くの因子に依存しており、最も重要なのは、該医薬組成物を摂取するであろう個体群の官能受容性である。
【０１２４】
経口組成物に適している医薬上許容される色素の例としては、二酸化チタン、β−カロテンおよびグレープフルーツ果皮抽出エキスのような合成色素および天然色素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
経口組成物に適している医薬上許容される甘味料の例としては、アスパルターム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サイクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびシュークロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
適当な医薬上許容される緩衝剤の例としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
適当な医薬上許容される界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
適当な医薬上許容される保存剤の例としては、溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第４級アンモニウム塩、およびパラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）のような種々の抗細菌剤および抗真菌剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
適当な医薬上許容される安定剤および抗酸化剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、例えば、坐剤（例えば、ヒト用または獣医学用の慣用の坐剤基剤を含有する）として、またはペッサリー剤（例えば、慣用のペッサリー基剤を含有する）として、処方され得る。
【０１３１】
経皮または粘膜外部投与については、式Ｉで示される化合物は、軟膏剤またはクリーム剤、ゲル剤またはローション剤の剤形で調製することができる。軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、適当な乳化剤またはゲル化剤の添加を伴って水または油性基剤を使用して処方することができる。式Ｉで示される化合物が加圧されたエアゾールの形態で送達される得る本発明の化合物の製剤は呼吸器吸入にとって特に重要である。ほとんどの粒子を５μｍまたはそれ以下の微粒子サイズにするために、式Ｉで示される化合物を、例えばラクトース、グルコース、高脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸のナトリウム塩、または最も好ましくはカルボキシメチルセルロース中にて、均質化した後に微粉化するのが好ましい。吸入製剤については、該エアゾールは、該活性物質を投薬するためにガスまたは液体噴霧剤と混合することができる。吸入器またはアトマイザーまたはネブライザーを使用することができる。かかる装置は知られている。例えば、Newman et al., Thorax, 1985, 40: 61-676、Berenberg, M., J. Asthma USA, 1985, 22: 87-92を参照。バード・ネブライザーを使用することもできる。米国特許第6,402,733号；第6,273,086号;および第6,228,346号もまた参照のこと。
【０１３２】
皮膚への局所投与については、本発明の作用物質は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水のうちの１つまたはそれ以上との混合物に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏剤として処方することができる。かかる組成物はまた、高分子物質、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、抗酸化剤、モイスチャライザー、皮膚軟化剤、着色料およびオドラントのような他の医薬上許容される賦形剤を含有することもできる。
【０１３３】
かかる局所用組成物に適している医薬上許容される高分子物質の例としては、アクリル酸ポリマー；セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース；天然ポリマー、例えば、アルギナート、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびキトサンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
適応があれば、本発明の化合物は、鼻腔内投与または吸入により投与することができ、好都合には、ドライパウダー吸入器、または適当な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば、１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ＡＴ””）または１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ）、二酸化炭素または他の適当なガスを使用する加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのエアゾールスプレー提供の形態で送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、定量を送達するための弁を設けることによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば、溶媒としてエタノールおよび噴霧剤の混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができ、さらに滑沢剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含有してもよい。
【０１３５】
吸入器またはガス注入器で使用するためのカプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチン製）は、当該化合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有するように処方することができる。
【０１３６】
吸入による局所投与については、本発明の化合物は、ネブライザーによってヒトまたは獣医学で使用するために送達され得る。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、０.０１〜９９％ｗ／ｖの活性物質を含有することができる。
【０１３８】
本発明の化合物の治療上有効量は、当該技術分野で知られている方法によって決定することができる。本発明の化合物は、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンのような他の化合物よりも効率的に所望の部位に送達されるので、本発明の化合物は、アジスロマイシンやクラリスロマイシンと比べて少量（モル基準で）を送達することができるが、同一の治療効果が得られる。かくして、下記表は、単に指針としての機能を果たすだけである。当該化合物、その医薬上許容される誘導体の広範囲に及ぶ好ましい有効量が下記表に示される。
【０１３９】
【表１】
2008526950.tif 000015
【０１４０】
本発明の効力は、炎症または抗炎症効果を評価する方法によって評価することができる。この目的のために、マイクロバブルの注入を伴うコントラストウルトラサウンドの使用、炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＦＮ−γ）の測定、活性免疫系細胞（活性Ｔ細胞、炎症組織または移植組織を特異的に認識する細胞傷害性Ｔ細胞）の測定、および観察（浮腫の軽減、紅斑の軽減、掻痒または灼熱感の軽減、体温の低下、罹患臓器の機能の改善）、ならびに以下の方法のいずれかが挙げられるがこれらに限定されない多くの公知の方法がある。
【０１４１】
投与は、１日１回、１日２回、またはそれよりも高頻度であってよく、疾患または障害の維持期の間に、例えば毎日または１日２回の代わりに２または３日に１回に減らすことができる。投与量および投与の頻度は、当業者に知られている急性期の臨床的徴候の少なくとも１つまたはそれ以上、好ましくは２つ以上が軽減されたかまたはなくなった寛解期の維持を裏付ける臨床的徴候に依存するであろう。
【０１４２】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の治療効果を次のようなインビトロおよびインビボの実験で測定した。
【０１４３】
生物学的実施例でアッセイされたサイトカインは、上昇した量で表される場合には炎症のマーカーであり、また細胞増殖、顆粒球脱顆粒および肺好中球増多の場合には、これら免疫細胞の挙動もまたそれらの活性化の、したがって炎症のマーカーである。したがって、炎症誘発性サイトカインの発現または分泌の減少および細胞増殖、脱顆粒または好中球蓄積の減少は、化合物の抗炎症活性の尺度である。肺好中球増多は、特に、ＣＯＰＤのモデルとしての役割を果たす。
【０１４４】
本明細書で規定した生物学的アッセイを使用して分析した化合物は、それが、少なくとも１つの刺激剤（例えば、ＰＭＡまたはＰＨＡ）での刺激後に、少なくとも１つの阻害機能（すなわち、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６の阻害）において正の対照（すなわち、アジスロマイシン）よりも優れていれば「活性がある」と見なされる。より好ましくは、活性化合物は少なくとも１つの阻害機能において５０％を超える阻害を示す。
【０１４５】
試料調製
インビトロ実験で使用される試験物質をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（クロアチアのKemika）に５０ｍＭおよび１０ｍＭの濃度で溶解し、さらに、１％熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％Ｌ−グルタミン、５０Ｕ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２.５μｇ／ｍＬファンギゾン（アムホテリシンＢ）を追加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）１ｍＬで最終濃度５０μＭおよび１０μＭに希釈した。ＦＢＳを米国のSigmaから購入した以外は、培地およびすべての培地追加物をオーストラリアのGibcoから購入した。
【０１４６】
末梢血白血球の単離
末梢血白血球（ＰＢＬ）は、健康なボランティアの静脈血から、２％デキストランＴ−５００（米国のAmersham Biosciences）での沈殿およびそれに続く多白血球血漿の遠心分離により得た。
【０１４７】
インビトロでの刺激されたヒト末梢血白血球による炎症誘発性サイトカイン産生の阻害
上記のようにして単離した末梢血白血球（ＰＢＬ）を、４８ウェルプレート中で、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、米国のBiowhittaker）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（オーストラリアのGibco）、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（オーストラリアのGibco）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン（オーストラリアのGibco）を追加したＲＰＭＩ １６４０培地（クロアチアのInstitute of Immunology）からなる培養培地中に１ウェル当たり３〜５×１０6細胞の濃度で播種し、５％ＣＯ２および湿度９０％の雰囲気下、３７℃で試験化合物と一緒に２時間プレインキュベートした。次いで、刺激剤（米国のSigma）を最終濃度２μｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）、１μｇ／ｍＬのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）または１２０μｇ／ｍＬのザイモサンに加えた。試料を上記条件下で一夜インキュベートした。インキュベーション終了時に、上清をエッペンドルフ管に移し、１５００×ｇで１０分間遠心分離した。細胞上清中のヒトＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８の濃度を、捕獲および検出用抗体（ミネソタ州ミネアポリスのR&D Systems）を製造会社の推奨に従って使用してサンドイッチＥＬＩＳＡにより測定した。
【０１４８】
下記式を用いて阻害率（％）を算出した：
阻害率（％） ＝ (１ − 試料中のサイトカインの濃度 ／ 正の対照中のサイトカインの濃度) × １００
【０１４９】
正の対照とは、試験化合物と一緒にプレインキュベートされなかった、ＬＰＳ、ＰＭＡまたはザイモサンによって刺激された試料をいう。
【０１５０】
【表２−１】
2008526950.tif 000016
【０１５１】
【表２−２】
2008526950.tif 000017
【０１５２】
末梢血単核細胞の単離
健康なドナーからヘパリン化末梢血を得、４００×ｇで３０分間のＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ １０７７（米国のSigma）密度遠心分離により末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。回収したＰＢＭＣを血漿中にて４００×ｇで１０分間遠心分離し、ＲＰＭＩ １６４０（クロアチアのInstitute of Immunology）に再懸濁し、遠心分離により洗浄した。
【０１５３】
インビトロで刺激されたヒト末梢血単核細胞によるＴ細胞特異的サイトカイン、ＩＬ−２およびＩＬ−５の産生の阻害
上記のようにして単離した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、４８ウェルプレート中で、上記のＲＰＭＩ培養培地中に１ウェル当たり１×１０6細胞の濃度で播種した。細胞を１０μｇ／ｍＬのフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）（米国のSigma）で刺激し、湿度９０％中、３７℃および５％ＣＯ2にて試験化合物（１０および５０μＭ）と一緒に３日間インキュベートした。サイトカイン濃度を、捕獲および検出用抗体（米国のR&D）を製造会社の推奨に従って使用してサンドイッチＥＬＩＳＡにより測定した。
【０１５４】
下記式を用いて阻害率（％）を算出した：
阻害率（％） ＝ (１ − 試料中のサイトカインの濃度 ／ 正の対照中のサイトカインの濃度) × １００
【０１５５】
正の対照とは、試験化合物で処理されなかった、ＬＰＳ、ＰＭＡまたはザイモサンによって刺激された試料をいう。
【０１５６】
【表３】
2008526950.tif 000018
【０１５７】
インビトロでのヒトＴ細胞増殖に対する効果
２つの異なる濃度（５０μＭおよび１０μＭ）の種々の化合物の、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の細胞増殖に対する影響を評価した。
【０１５８】
健康なドナーからヘパリン化末梢血を得、４００×ｇで３０分間のＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ １０７７（米国のSigma）密度遠心分離によりＰＢＭＣを単離した。刺激剤［ＰＨＡ（２.５μｇ／ｍＬ）（米国のSigma）、またはＰＭＡ（１０ｎｇ／ｍＬ）（米国のSigma）およびイオノマイシン（５００ｎｇ／ｍＬ）（米国のCalbiochem）の両方］の存在下（正の対照）または不在下（負の対照）で、試験化合物の存在下にて、５％ＣＯ2および湿度９０％の雰囲気下にて３７℃で、上記ＲＰＭＩ培地中にて、５×１０4細胞／ウェルを３日間培養した。培養の最後の１８時間の間、１ウェル当たり１μＣｉの3Ｈ−チミジン（米国のAmersham）で細胞を脈動させ、多重セルハーベスター（米国のPackard）を使用して９６ウェルフィルター（米国のPackard Bioscience）にて収集した。活性化された細胞における3Ｈ−チミジンの取り込みを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（米国のPackard）を用いて測定した。
【０１５９】
下記式を用いて阻害率（％）を算出した：
阻害率（％） ＝ (１ − １分当たりのカウント（ｃｐｍ）で表される試料中の(3Ｈ)チミジン取り込み ／ ｃｐｍで表される正の対照中の(3Ｈ)チミジン取り込み) × １００
【０１６０】
正の対照とは、試験化合物で処理されなかった、ＬＰＳ、ＰＭＡまたはザイモサンによって刺激された試料をいう。
【０１６１】
【表４】
2008526950.tif 000019
【０１６２】
顆粒球の単離
密度勾配遠心分離を用いてヘパリン化全血から顆粒球を得た。３％デキストランＴ−５００（スウェーデン国ウプサラのAmersham Pharmacia Biotech AB）で赤血球を沈殿させた。白血球をＦｉｃｏｌｌ（スウェーデン国ウプサラのAmersham Pharmacia Biotech AB）にて２０℃にて６００ｇで３５分間遠心分離した。簡単な低浸透圧溶解により残存する赤血球から顆粒球のペレットを取り出した。
【０１６３】
顆粒球の脱顆粒の阻害
上記のようにして単離した１×１０6顆粒球をＲＰＭＩ−１６４０培地（クロアチアのInstitute of Immunology）中に再懸濁させ、サイトカラシンＢ（５μｇ／ｍＬ）および１０または５０μＭの試験化合物と一緒に３７℃で２時間インキュベートした。次いで、０.１μＭ ｆＭＬＰ（米国のSigma）または０.５μＭ Ａ２３１８７（米国のCalbiochem）の添加により脱顆粒を誘発した。Ｎ−(メトキシスクシニル)−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリン４−ニトロアニリド（米国ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical Company）のようなヒト好中球エラスターゼに対して特異的な発色基質を用いて遊離好中球エラスターゼの活性を測定した。４０５ｎｍの吸光度で分光光度計を使用して一次顆粒のマーカーとしてのエラスターゼ活性を上清中にて評価した。
【０１６４】
結果は、刺激されていない細胞中、およびｆＭＬＰまたはＡ２３１８７で処理された刺激された細胞中での脱顆粒の阻害率で表す。
【０１６５】
【表５】
2008526950.tif 000020
【０１６６】
顆粒球中の蓄積
１０μＭの試験マクロライドを含有するＲＰＭＩ １６４０（クロアチアのInstitute of Immunology）３ｍＬに、上記のようにして単離した７.５×１０6顆粒球を懸濁させた。試料を３７℃で１８０分間インキュベートした。インキュベーション後、該試料を、ジヒドロキシ末端シリコーンオイルであるポリ(ジメチルシロキサン−ｃｏ−ジフェニルシロキサン）（米国ミルウォーキーのAldrich Chemical Company）の層を介して遠心分離した。該ペレットを脱イオン水（ＭｉｌｌｉＱ、米国ベッドフォードのMillipore Corporation）中０.５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（米国セントルイスのSigma）に再懸濁させた。該懸濁液を超音波処理し、アセトニトリルで蛋白質を沈殿させ、液体クロマトグラフィー−マススペクトル（ＬＣ−ＭＳ）により上清中のマクロライドの濃度を測定した。
【０１６７】
シリコーンオイルを介する遠心分離後に回収した平均細胞数から試験化合物の細胞内濃度を算出した。文献によると、好中球約１００万個が０.２４μＬの体積を有すると考えられる（Vazifeh et al., Antimicrob Agents Chemo. 1997; 41: 2099-2107）。マクロライド蓄積の程度を推定するために、細胞内対細胞外濃度比（Ｉ／Ｅ）を算出した（ここで、Ｅ（大量のインキュベーション培地に起因する）を定数とした（１０μＭ））。結果は、下記方程式に従ってアジスロマイシンと比較して表す：
アジスロマイシン取り込みに対する％ ＝ (物質のＩ／Ｅ ／ アジスロマイシンのＩ／Ｅ) × １００
アジスロマイシンについて得られたＩ／Ｅ値は１６４±１０であった。
【０１６８】
【表６】
2008526950.tif 000021
【０１６９】
Ｈｅｐ Ｇ２およびＡ５４９細胞系の細胞傷害性アッセイ
試験化合物の抗炎症活性がインビトロで観察されたサイトカイン産生の阻害および増殖の阻害によるものであるかまたは細胞の細胞傷害性の結果ではなかったのかを決定するために、生細胞におけるコハク酸デヒドロゲナーゼ活性の測定を行った。５０μＭおよび１２.５μＭの濃度の試験化合物の存在下、３７℃で、上記したＲＰＭ培地中にて細胞を２４時間培養した。次いで、検出試薬であるＭＴＴ［３−(４,５−ジメチルチアゾール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド］（米国のPromega）を添加し、培養物を０.５〜２時間インキュベートした。４９０ｎｍで分光光度計を使用して、生成したＭＴＴ−Ｆｏｒｍａｚａｎの量を測定した（Mosmann, J. Immunol. Methods, 1983, 65: 55-63）。
【０１７０】
下記式を使用して細胞増殖の阻害率を算出した：
細胞増殖の阻害率（％）＝処理した細胞のＯＤ490／未処理の細胞のＯＤ490×１００
【０１７１】
【表７−１】
2008526950.tif 000022
【０１７２】
【表７−２】
2008526950.tif 000023
【０１７３】
Ｂａｌｂ／ｃＪマウスにおけるリポ多糖誘発性ＴＮＦ−α産生
体重２５〜３３ｇの雄性Ｂａｌｂ／ｃＪマウス（フランスのIffa Credo）をランダムにグループ分けした（試験グループ：ｎ＝７、正の対照グループ：ｎ＝７、負の対照グループ：ｎ＝４）。試験化合物およびビヒクル［０.１２５％カルボキシメチルセルロース（米国のSigma）］をマウスに腹腔内投与した。試験化合物は、体重１ｋｇにつき１０ｍＬの容量で、体重１ｋｇにつき１０ｍｇの投与量で投与した。３０分後、マウス１匹につき２５μｇ／０.２ｍＬの濃度および容量のリポ多糖（ＬＰＳ）（米国のSigma）の生理食塩水中滅菌溶液を各動物に腹腔内投与したが、負の対照においてはこれらを投与しなかった。投与の９０分後、全ての動物を、総頸動脈を穿刺することにより屠殺した。捕獲および検出抗体（米国のR&D）を製造会社の推奨に従って使用してサンドイッチＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αの血漿濃度を測定した。結果を、正の対照（刺激されたが未処理の動物）と比べたＴＮＦ−α産生の阻害率として下記表に表す。
【０１７４】
【表８】
2008526950.tif 000024
【０１７５】
ＣＤ１マウスにおけるホルボール１２−ミリステート１３−アセテート誘発性耳浮腫
体重３０〜４０ｇの雄性ＣＤ１マウス（フランスのIffa Credo）をランダムにグループ分けした（負の対照としての役割を果たす未処理の耳の試験グループ：ｎ＝６；自体が負の対照グループとしての役割も果たす正の対照グループ：ｎ＝６）。ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）（米国のSigma）の投与の３０分前に左耳の内面に試験化合物およびビヒクル（Ｔｒａｎｓ−ｐｈａｓｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、ベンジルアルコール１０％、アセトン４０％およびイソプロパノール５０％を含有する）（全て、クロアチアのKemikaから入手）を局所投与した。試験化合物を１００、２５０または５００μｇ／１５μＬ／耳の投与量で投与した。３０分後、各動物の左耳にアセトン中０.０１％ＰＭＡ溶液を１２μＬ／耳の容量で局所投与した。処理および攻撃（刺激）の間、動物を吸入麻酔により麻酔した。攻撃の６時間後、腹腔内チオペンタール注射（クロアチアのPLIVA）によって動物を安楽死させた。耳介浮腫の評価のために、左右の耳介から８ｍｍディスクを切り出し、計量した。処理した反対側の耳からの８ｍｍディスクの重さから未処理の耳の８ｍｍディスクの重さを差し引いて浮腫の程度を算出した。表８に示した処理動物における浮腫の阻害率は、対照マウス（０％）と比べたパーセントで表す。
【０１７６】
【表９】
2008526950.tif 000025
【０１７７】
雄性ＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおける細菌性リポ多糖によって誘発される肺好中球増多
平均体重約３０ｇの雄性ＢＡＬＢ／ｃＪマウス（フランスのIffa Credo）をランダムにグループ分けした（試験グループにおけるｎ＝７、正の対照におけるｎ＝８、負の対照におけるｎ＝７）。マウスに試験化合物５または２.５ｍｇの１回投与量を腹腔内（ｉ.ｐ.）投与した。投与の２時間後、６０μＬの容量のＰＢＳに溶解した細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）２μｇを、負の対照グループ以外の全て試験グループに鼻腔内投与した。負の対照グループには同容量（６０μＬ）のビヒクルＰＢＳを投与した。ＬＰＳの投与の約２４時間後に動物を屠殺し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得、これを使用してＢＡＬＦ中のＩＬ−６およびＴＮＦ−αの濃度、細胞の絶対数、ならびに好中球の割合を測定した。結果を、正の対照（ＬＰＳ刺激されたが未処理の動物）と比べた処理動物のＢＡＬＦ中の細胞総数、好中球の相対数ならびにＴＮＦ−αおよびＩＬ−６濃度の減少率で表す。
【０１７８】
【表１０】
2008526950.tif 000026
【０１７９】
結果を、正の対照（ＬＰＳ刺激されたが未処理の動物）と比べた処理動物のＢＡＬＦにおける細胞総数、好中球の相対数ならびにＴＮＦ−αおよびＩＬ−６濃度の減少率で表す。
【０１８０】
ＢＡＬＦにおける炎症細胞の蓄積に加えて、ＰＢＳまたはＬＰＳ曝露の２４時間後のＬＰＳにより誘発される肺炎症の程度および解剖学的部位を評価した。動物を屠殺した後、気管支周囲（ＰＢ）および血管周囲（ＰＶ）の肺組織領域および肺胞腔における顆粒球および単核細胞の蓄積をモニターした。
【０１８１】
ＬＰＳによる攻撃は、ＰＢＳで攻撃したグループ（負の対照）と比べて肺組織中の顆粒球および単核細胞の両方の有意な蓄積を誘発した。試験化合物は、肺組織（ＰＢおよびＰＶ）における顆粒球および単核細胞の両方の蓄積を有意に減少させた。
【０１８２】
雄性ＢＡＬＢ／ｃＪマウスにおける細菌性リポ多糖により誘発される敗血症性ショック
８週齢の体重約２５ｇの雄性ＢＡＬＢ／ｃＪマウス（フランス国リヨンのIffa Credo）をランダムにグループ分けした（試験グループ：ｎ＝１０、対照グループ：ｎ＝１５）。細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）４μｇを生理食塩水に溶解し、それを腹腔内投与して動物を予め刺激した。１８〜２４時間後、ＬＰＳ ９０μｇを０.２ｍＬの容量で静脈注射することにより動物に攻撃した。ＬＰＳの各注射の３０分前に動物を試験化合物またはビヒクル（対照）で腹腔内または経口処理した。２４時間にわたって生存をモニターした。
【０１８３】
【表１１】
2008526950.tif 000027
【０１８４】
全ての試験において、本発明の化合物は、抗炎症剤として非常に活性であることが判明し、該抗炎症活性は、比較のマクロライド化合物のものに匹敵するかまたはそれ以上であることが判明した。
【０１８５】
したがって、抗炎症活性を有する式（Ｉ）で示される化合物は、炎症性の症状、特に好中球の細胞機能性の異常に伴うこれらの症状、例えば、関節リウマチ、血管炎、糸球体腎炎、虚血再灌流による損傷、アテローム性動脈硬化症、敗血症性ショック、ＡＲＤＳ、ＣＯＰＤおよび喘息の、急性および慢性の両方の治療ならびに予防に有用であり得ることは明らかである。
【０１８６】
治療上有効量は、患者の年齢および全身の生理学的状態、投与経路、ならびに使用した医薬製剤に依存するであろう。治療量は、一般的に、約１０〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、約３０〜１５００ｍｇ／日であろう。
【０１８７】
上記した症状の治療および／または予防に用いるための本発明の化合物は、好ましくは、経口投与、直腸投与、舌下投与、非経口投与、局所投与、経皮投与および吸入投与に適している医薬剤形で使用される。
【０１８８】
本発明はまた、医薬上許容されるビヒクルと混合した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の１つの治療上有効量を含有する医薬製剤に関する。本発明の医薬製剤は、経口投与および／または非経口投与に適している液体、例えば、滴剤、シロップ剤、液剤、使える状態の注射液剤または凍結乾燥製品の希釈によって調製される注射液剤であり得るが、好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ペレット剤、ペッサリー剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤（salves）、ゲル剤、軟膏剤（ointments）のような固体または半固体であるか；または経皮経路または吸入による投与に適している液剤、懸濁剤、乳剤または多の剤形である。
【０１８９】
製剤の種類に依存して、式（Ｉ）で示される化合物の１つまたはそれ以上の治療上有効量に加えて、それらは、医薬用の固体または液体の賦形剤または希釈剤を含有するであろうし、増粘剤、凝集剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤および着色剤のような医薬製剤の調製に通常用いられる他の添加剤を含有することもできる。
【０１９０】
本発明の医薬製剤は、常法に従って調製され得る。
【０１９１】
以下の実施例において、ペンダント−Ｏまたは−Ｎの構造的表現は、原子価に基づいて必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨまたは−ＮＨ2と等価である。
【０１９２】
本明細書では以下の略語が使用される：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンについてはＤＢＵ、ジクロロメタンについてはＤＣＭ、４−ジメチルアミノピリジンについてはＤＭＡＰ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについてはＤＭＦ、ジメチルスルホキシドについてはＤＭＳＯ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩についてはＥＤＣ×ＨＣｌ、酢酸エチルについてはＥｔＯＡｃ、カリウムtert−ブトキシドについてはＫＯ−ｔ−Ｂｕ、メタノールについてはＭｅＯＨ、エタノールについてはＥｔＯＨ、tert−ブタノールについてはｔ−ＢｕＯＨ、トリエチルアミンについてはＴＥＡ、テトラヒドロフランについてはＴＨＦ、メチルイソブチルケトンについてはＭＩＢＫ、ジシクロヘキシルカルボジイミドについてはＤＣＣ、４−ジメチルアミノピリジンについてはＤＭＡＰ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンについてはＤＩＰＥＡ、１,１'−カルボニルジイミダゾールについてはＣＤＩ、ジクロロエタンについてはＤＣＥ。
【０１９３】
本発明の化合物および製造方法は、単に例示としてであって発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例に関連してより良く理解されるであろう。記載された実施態様に対する様々な変化または変更は当業者に明らかであろうし、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関するものが挙げられるがこれらに限定されるものではないこのような変化および変更は、本発明の精神および特許請求の範囲の範囲から逸脱することなしに行うことができる。
【実施例】
【０１９４】
２'−Ｏ−アセチル−保護化合物は、W. R. Baker et al. in J. Org. Chem. 1988, 53, 2340によって記載されている方法により製造され得る。９−Ｏ−(２−クロロベンジル)−保護オキシム化合物は、Y. Watanabe et al. in J. Antibiot. 1993, 46, 1163によって記載されている方法により製造され得る。９−Ｏ−(１−イソプロポキシシクロヘキシル)−保護オキシム化合物は、Z. Ma et al. in J. Med. Chem. 2001, 44, 4137によって記載されている方法により製造され得る。１１,１２−カーボネート化合物は、国際特許出願公開WO 02/50091に記載されている方法またはS. Djokic et al. in J. Chem. Res. (S) 1988, 152によって記載されている方法により製造され得る。１１−Ｏ−メチルアジスロマイシンは、Kobrehel et al. in J. Antibiotics 1992, 45, 527によって記載されている方法により製造され得る。この段落で引用した文献は全て、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【０１９５】
実施例１：  １１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化１４】
2008526950.tif 000028
国際特許出願公開WO 03/042228の中間体５０に記載されているようにして得た１１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−４”−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン（０.５ｇ、０.６ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（０.７２ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、混合物を４０℃で一夜撹拌した。減圧下にてメタノールを蒸発させ、該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：０.５）により精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝９０２.４６
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７７.１、１７２.１、１５３.３、１０２.８、９５.３、８５.９、８５.１、７９.０、７８.０、７６.３、７３.３、７３.０、７０.７、６８.２、６７.７、６５.５、６２.９、６１.２、４９.５、４８.２、４６.７、４５.３、４３.０、４１.９、４０.４、３５.３、３４.４、２９.３、２６.８、２６.２、２２.１、２２.０、２１.６、２１.２、１７.８、１４.９、１４.２、１０.５、１０.４、５.５。
【０１９６】
実施例２：  ４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１５】
2008526950.tif 000029
国際特許出願公開WO 02/32917（出典明示により本明細書の一部を構成する）の実施例５９に記載されているようにして得た４”−Ｏ−プロペノイル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０.３４ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（０.５６ｍＬ、５.４ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、該混合物を４０℃で一夜撹拌した。減圧下にてメタノールを蒸発させ、該粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１.５）により精製して標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８７６.４８
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７７.２、１７４.６、１７１.８、１０２.２、９３.９、８２.１、７７.９、７６.５、７５.７、７４.６、７３.２、７２.５、７０.７、７０.４、６５.８、６４.７、６２.１、４８.７、４８.２、４５.９、４４.８、４２.２、４０.７、４０.２、３４.２、３２.７、３０.３、２７.２、２３.５、２１.５、２１.４、２０.５、１７.６、１７.２、１４.４、１１.５、１１.３、９.２、８.８。
【０１９７】
実施例３：  ４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１６】
2008526950.tif 000030
国際特許出願公開WO 02/32917の実施例９に記載されているようにして得た４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０.１５ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）中溶液にジエチルアミン（８０μｌ、０.９５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を管中にて７０℃で一夜撹拌した。イソプロパノールを蒸発させ、残留物をＳＰカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：０.５）により精製して標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８９０（９５％）。
【０１９８】
実施例４：  ２'−Ｏ−アセチル−３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−(２−シアノエチル)−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体１：  ３'−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
９ａ−ラクタム（WO 99/51616、出典明示により本明細書の一部を構成する）（１ｇ、１.３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中溶液に酢酸ナトリウム（０.５４ｇ、６.５６ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０.３７ｇ、１.４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し続け、該反応混合物を還流させながら５００Ｗで８時間照射した。真空下にてメタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％チオ硫酸ナトリウム（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた水性相を０.１Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理してアルカリ性ｐＨにし、酢酸エチル（４×２０ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機相を濾去し、真空下にて蒸発させて、中間体１（０.６４ｇ、収率６６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝７４８（９０,４７％）
【０１９９】
中間体２：  ３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−(２−シアノエチル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体１（０.６４ｇ、０.８５４ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（２０ｍｌ）中溶液を一夜還流させた。真空下にて過剰のアクリロニトリルを蒸発させて、中間体２の粗生成物を得た。ＳＰカラム（シリカ、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９０：９：０.５）により精製して中間体２（０.４３ｇ、収率６４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８０２（８８％）
【０２００】
中間体３：  ２'−Ｏ−アセチル−３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−(２−シアノエチル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体２（０.４９ｇ、０.６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４９μｌ、０.８６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中溶液に無水酢酸（４１μｌ、０,４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。真空下にてＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ3で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機相を濾去し、真空下にて蒸発させて、中間体３（０.３６ｇ、収率６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８４４（７５％）
【０２０１】
【化１７】
2008526950.tif 000031
【０２０２】
中間体３（０.３６２ｇ、０.４３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５ｍｌ）中溶液にＴＥＡ（２３８μｌ、１.７２ｍｍｏｌ）および３−クロロプロピオニルクロリド（８２μｌ、０.８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水（１５〜２０℃）で冷却し、４時間撹拌した。真空下にてトルエンを蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2およびＮａＨＣＯ3で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機相を濾去し、真空下にて蒸発させて、標記化合物（０.３６ｇ、９５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ： [ＭＨ]+＝８９８（６３％）
【０２０３】
実施例５：  ２'−Ｏ−アセチル−３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−(２−シアノエチル)−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例４の化合物（０.３２ｇ、０.３５７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍｌ）中溶液にジエチルアミン（１８６μｌ、１.７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をスクリューカップ中にて７０℃で一夜撹拌した。イソプロパノールを蒸発させて粗標記化合物（０.０９ｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２０４】
実施例６：  ２'−Ｏ−アセチル−３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−(３−アミノプロピル)−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例５からの化合物（０.０９ｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２５ｍｌ）に溶解し、ＰｔＯ2を添加した。Ｐａｒｒ装置を使用して、該溶液を水素雰囲気下にて一夜撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、真空下にて蒸発させ、ＳＰカラム（シリカ５ｇ、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９０：９：０.５）により精製して、標記生成物（１６.５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝９７５（８８％）
【０２０５】
実施例７：  ４”,１１−ジ−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１８】
2008526950.tif 000032
化合物２'−Ｏ−アセチル−４”,１１−ジ−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（過剰の３−クロロプロピオニルクロリドを用いてWO 03/042228に従って製造した）（０.９１ｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１００ｍＬ）中溶液にジエチルアミン（２.０８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一夜撹拌した。減圧下にてメタノールを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１.５）により精製して、白色固体として標記化合物（０.５９ｇ、収率５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０１８
【０２０６】
実施例８：  ４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１９】
2008526950.tif 000033
化合物２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（WO 03/042228に従って製造した、出典明示により本明細書の一部を構成する）（０.８６ｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１００ｍＬ）中溶液にジエチルアミン（１.０４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一夜撹拌した。減圧下にてメタノールを蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：０.５）により精製して、白色固体として標記化合物（０.５ｇ、収率５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８９１
この実施例の全ての化合物は各々、デソサミニル糖のＣ−２位にてＳ絶対立体化学配置で結合した、したがって、デソサミニル糖のＣ−１位およびＣ−３位で結合している置換基の立体化学配置と比べてａｎｔｉ立体化学配置にある、置換基を有する。
【０２０７】
実施例９：  １１,１２−カルバメート−１１,１２−ジデオキシ−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化２０】
2008526950.tif 000034
１１,１２−カルバメート−１１,１２−ジデオキシ−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（WO 03/042228）（０.８３ｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１００ｍＬ）中溶液にジエチルアミン（１.０４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一夜撹拌した。減圧下にてメタノールを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン／ＴＥＡ＝２０００／２００／８）によって精製して、白色固体として標記化合物（０.５８ｇ、収率６４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝９０１
【０２０８】
実施例１０：  １１,１２−(Ｎ−メチル−カルバメート）−１１,１２−ジデオキシ−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化２１】
2008526950.tif 000035
１１,１２−(Ｎ−メチル−カルバメート)−１１,１２−ジデオキシ−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（WO 03/042228）（０.８８ｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１００ｍＬ）中溶液にジエチルアミン（１.０４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一夜撹拌した。減圧下にてメタノールを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０／９／０.５）により精製して、白色固体として標記化合物（０.６８ｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝９１５
【０２０９】
実施例１１：  ４”−Ｏ−(３−メチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２２】
2008526950.tif 000036
メチルアミン（無水エチルアルコール中３３ｗｔ％溶液）（６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（WO 03/042228に従って製造した）（０.８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下にてエタノールを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０／９／１.５）により精製して、淡黄色固体として標記化合物（０.４８ｇ、収率５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８４９
【０２１０】
実施例１２：  ４”−Ｏ−(３−ジメチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２３】
2008526950.tif 000037
実施例１１からの化合物（０.８５ｇ、１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）中溶液にホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％溶液）（０.２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびギ酸（０.０５５ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。減圧下にてクロロホルムを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０／９／１.５）によって精製して、白色固体として標記化合物（０.６２ｇ、収率７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８６３
【０２１１】
実施例１３〜４４
ミカエル付加のための一般的な方法
国際特許出願公開WO 02/32917（出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載したようにして得た４”−Ｏ−プロペノイル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡのアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に５当量のアミン成分を添加した。該混合物を７０℃で４８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、その後、スカベンジャー樹脂（第二アミンに対して結合するイソシアナートポリマーまたは第三アミンに対して結合する４−ベンジルオキシベンズアルデヒドポリマー、３当量）およびＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）を添加した。１日後、樹脂を濾去し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）、および再度ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて所望の生成物を得た。
【０２１２】
一般的な方法に続く表にアミンおよび式（Ｉ）で示される生成物の構造を示す。
【０２１３】
【表１２−１】
2008526950.tif 000038
【０２１４】
【表１２−２】
2008526950.tif 000039
【０２１５】
【表１２−３】
2008526950.tif 000040
【０２１６】
【表１２−４】
2008526950.tif 000041
【０２１７】
【表１２−５】
2008526950.tif 000042
【０２１８】
【表１２−６】
2008526950.tif 000043
【０２１９】
【表１２−７】
2008526950.tif 000044
【０２２０】
【表１２−８】
2008526950.tif 000045
【０２２１】
実施例４５：  ３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−２'−Ｏ−ジアセチル−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２４】
2008526950.tif 000046
【０２２２】
中間体１：  ３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−２'−Ｏ−ジアセチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ジクロロメタン中、ＤＣＣおよびＤＭＡＰの存在下にて実施例４の中間体１および酢酸から出発して、中間体１を得た。
【０２２３】
３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−２'−Ｏ−ジアセチル−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
WO 03/042228に記載されている方法に従って、ＴＥＡおよび３−クロロプロピオニルクロリドの存在下での中間体１の乾燥トルエン中溶液にて粗標記化合物を得た。
【０２２４】
実施例４６：  ３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−２'−Ｏ−ジアセチル−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２５】
2008526950.tif 000047
実施例１の方法に従って、実施例４５から出発し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９０：９：０.５）による精製の後に、標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝９６０.３６
【０２２５】
実施例４７：  ３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−(３−アミノプロピル)−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
方法Ａ
標記化合物を下記スキームに示されるような合成経路に従って製造する（ここで、各中間体の量はＬＣ／ＭＳ分析によって得られた分子量と一緒に明記する）。
【０２２６】
【化２６】
2008526950.tif 000048
【０２２７】
方法Ｂ
【化２７】
2008526950.tif 000049
実施例６１の化合物（０.１８ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、触媒ＰｔＯ2（８０ｍｇ）を添加した。反応混合物を５バールおよび２５℃で１２時間水素添加した。濾過により触媒を分取し、濾液を水（４０ｍｌ）に注いだ。１０％ＮａＯＨを用いてｐＨを８に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（３×２０ｍｌ）、ブライン（３×２０ｍｌ）、水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ − 固相抽出法（ＳＰＥ ５ｇ）を用いて粗生成物を精製して、標記生成物３０ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝９３３.７
【０２２８】
実施例４８：  ４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−アジスロマイシン
【化２８】
2008526950.tif 000050
国際特許出願公開WO 03/042228に記載されているようにして得た４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン（０.８５ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（０.６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）に溶解した。該混合物を６５℃で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：０.５）によって精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８７７.１
【０２２９】
実施例４９：  ４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化２９】
2008526950.tif 000051
国際特許出願公開WO 03/042228に記載されているようにして得た４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン（１.０ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、およびジエチルアミン（０.６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）に溶解した。該混合物を６０℃で一夜撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：０.５）によって精製して、標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８７６.０
【０２３０】
実施例５０：  ４”−Ｏ−(３−ピペラジン−１−イル−プロピオニル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化３０】
2008526950.tif 000052
国際特許出願公開WO 03/042228に記載されているようにして得た４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン（１.０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液にピペラジン（０.４３１ｇ、５ｍｍｏｌ）、水（１.１４ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.４５５ｍｌ）を添加し、懸濁液を８０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよび水（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインおよびＮａＨＣＯ3（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空下にて蒸発させて、標記生成物（１.０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８８９.９
【０２３１】
実施例５１Ａ〜Ｃ
【化３１】
2008526950.tif 000053
【０２３２】
実施例５１Ａ：  １１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(２−シアノエチル)−アジスロマイシン
Ｎ2雰囲気下にて、国際特許出願公開WO 03/042228に記載されているようにして得た２'−Ｏ−アセチル−１１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−アジスロマイシン（１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をアクリロニトリル（１００ｍｌ）に溶解した。ｔ−ＢｕＯＨ（３,７５ｍｌ、５,８ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴（０℃）中にて反応混合物を冷却した。ＮａＨ（０.３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を数回に分けて１０分間の間添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下にてアクリロニトリルを蒸発させた。残留物にＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を添加し、水（１５０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、中間体１（１０.５ｇ）を得、これを精製せずに次工程で使用した。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ)：８７０..１ [ＭＨ]+
【０２３３】
実施例５１Ｂ：  １１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(３−アミノプロピル)−アジスロマイシン
高圧反応容器に実施例５１Ａからの中間体１（５ｇ、５.７ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍｌ）中溶液を入れた。ＰｔＯ2（１.６ｇ）を添加し、反応混合物を５バールで一夜撹拌した。セライトで触媒を濾過し、真空下にて溶媒を蒸発させて、粗生成物１２ｇを得、これを精製せずに次工程で使用した。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ)：８７４ [ＭＨ]+
【０２３４】
実施例５１Ｃ：  １１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−４”−Ｏ−(３−アミノプロピル)−アジスロマイシン
実施例５１ＢをＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解し、５５℃で２４時間撹拌した（ＮＨ3／Ｈ2Ｏ＝１／１を用いて反応混合物のｐＨを８に調整した）。減圧下にて溶媒を蒸発させ、残留物にＤＣＭ（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、０.２５Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを６に調整した。層を分取し、有機層を蒸発させて、粗生成物３ｇを得、これをカラムクロマトグラフィー（フラクション、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９０：１５：１.５）によって精製して標記化合物２.５ｇを得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ)：８３２.１ [ＭＨ]+
【０２３５】
実施例５２：  １１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−４”−Ｏ−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−アジスロマイシン
実施例５１Ｃの化合物（０.１０ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液にホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％溶液）（０.０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびギ酸（０.０５５ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。減圧下にてアセトンを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０／９／１.５）によって精製して、白色固体として標記化合物を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ（ＥＳ)：８６０.５４ [ＭＨ]+。
【０２３６】
実施例５３：  ３'−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−アクリロイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３２】
2008526950.tif 000054
国際出願公開WO 03/042228の中間体４３に記載されているようにして得た４”−Ｏ−アクリロイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０.５ｇ、.６１ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム・三水和物（０.２３ｇ、２.８ｍｍｏｌ）のメタノール（１２.５ｍｌ）中撹拌溶液に、固体ヨウ素（０.１５５ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５００Ｗのハロゲンランプで２時間照射し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。固体残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記化合物０.４ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８０３.４
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７９.６、１７７.５、１３１.６、１２８.１、１０１.５、９５.５、７９.４、７８.８、７８.５、７８.４、７６.０、７４.９、７４.３、７２.９、７２.８、６７.５、６３.３、５９.９、５１.５、４９.５、４５.４、４４.５、４１.２、４０.１、３７.７、３５.８、３５.１、３３.２、２１.６、２１.１、２０.８、２０.６、１９.６、１８.２、１６.２、１５.２、１４.０、１１.２、９.８。
【０２３７】
実施例５４：  ３'−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３３】
2008526950.tif 000055
実施例５３の化合物（０.２ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（５ｍｌ）中溶液を４０℃で一夜加熱し、室温に冷却し、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ジエチルアミン＝１：１：０.２）によって精製して、標記化合物０.２１ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８７６.５
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７９.２、１７７.１、１０１.０、９５.１、７８.９、７８.１、７８.０、７７.９、７５.６、７４.５、７３.９、７２.５、７２.４、６７.０、６２.７、５９.５、５１.１、４９.０、４８.１、４６.３、４５.０、４４.１、４０.８、３９.７、３６.９、３５.４、３４.６、３２.７、３２.３、２１.２、２０.７、２０.３、２０.２、１９.２、１７.８、１５.８、１４.７、１３.５、１１.３、１０.７、９.３。
【０２３８】
実施例５５：  ４”−Ｏ−(４−ジエチルアミノブタノイル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３４】
2008526950.tif 000056
国際特許出願公開WO 03/042228の中間体４１に記載されているようにして得た２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン（０.８ｇ、１ｍｍｏｌ）、ジエチルアミノ酪酸（０.８３ｇ、５.２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１.２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ − 固相抽出法（ＳＰＥ １０ｇ、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：５：０.５）を用いて粗生成物を精製して、標記生成物０.２４ｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝９０４.９
【０２３９】
実施例５６：  ４”−Ｏ−(２−ジエチルアミノエタノイル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３５】
2008526950.tif 000057
２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン（０.５ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミノ酢酸（０.４９ｇ、３.７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（０.７４ｇ、３.７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.４５ｇ、３.７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ − 固相抽出法（ＳＰＥ １０ｇ、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：５：０.５）を用いて粗生成物を精製して、標記生成物０.２７ｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８７６.４
【０２４０】
実施例５７：  ３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−ｉ−プロピル−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３６】
2008526950.tif 000058
【０２４１】
【表１３】
2008526950.tif 000059
【０２４２】
実施例５４からの化合物（０.０５ｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４.０ｍｌ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１０１μｌ、０.５７０）およびヨウ化ｉ−プロピル（０.２ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ − 固相抽出法（ＳＰＥ ５ｇ）を用いて粗生成物を精製して、標記生成物２１.０ｍｇ（４０.１％）を得た。
【０２４３】
実施例５８〜６０
３'−Ｎ−アルキル化のための一般的な方法
実施例５４からの化合物（０.１０ｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４.０ｍｌ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２５.４μｌ、０.１４２）およびヨウ化アルキル（０.２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ − 固相抽出法（ＳＰＥ ５ｇ）を用いて粗生成物を精製した。
【０２４４】
実施例６１：  ３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−(２−シアノエチル)−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３７】
2008526950.tif 000060
実施例５４からの化合物（０.２０ｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）をアクリロニトリル（５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ − 固相抽出法（ＳＰＥ ５ｇ）を用いて粗生成物を精製して標記生成物１８０ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）： ＭＨ+＝９２９.２
【０２４５】
実施例６２：  ３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−アセチル−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３８】
2008526950.tif 000061
実施例５４からの化合物（０.４３ｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（４８μｌ、０.５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μｌ、０.２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）中溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。Ｆｌａｓｈ−Ｓｉ ＳＰＥ（flashmaster、７０ｍｌ）および溶離液として酢酸エチル／ヘキサン／ジエチルアミン＝５：５：１を用いて生成物を精製して、標記生成物０.３２ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝９１８.７
【０２４６】
実施例６３：  ３'−Ｎ−メチル−３'−Ｎ−プロピオニル−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピオニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３９】
2008526950.tif 000062
実施例５４からの化合物（０.１ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、無水プロピオン酸（１５μｌ、０.１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６μｌ、０.１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。Ｆｌａｓｈ−Ｓｉ ＳＰＥ（flashmaster、７０ｍｌ）および溶離液として酢酸エチル／ヘキサン／ジエチルアミン＝５：５：１を用いて生成物を精製して、標記生成物０.０７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝９３２.７
【０２４７】
実施例６４：  １１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−オキシム
中間体１：  １１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(２−シアノエトキシ)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−[Ｏ−(２−クロロベンジル)]オキシム
【化４０】
2008526950.tif 000063
１１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−[Ｏ−(２−クロロベンジル)]オキシム（１.０ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０.３０３ｍｌ、３.１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４６.２ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（２２ｍｌ）中溶液を０℃で６時間撹拌し、次いで、室温に加温した。アクリロニトリルを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、濾過した。濾液を水（３×２０ｍｌ）およびブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記生成物１.４９ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１００８.４
【０２４８】
中間体２：  １１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(３−アミノプロピル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−[Ｏ−(２−クロロベンジル)]オキシム
【化４１】
2008526950.tif 000064
中間体１（１.４９ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ2（２５０ｍｇ）の氷酢酸（５０ｍｌ）中懸濁液を５バールで一夜水素添加した。反応混合物を濾過し、酢酸を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３０ｍｌ）に溶解し、ｐＨを９.４に調整した。層を分取し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させた。ＤＣＭを蒸発させて、標記生成物０.９８ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０１２.５
【０２４９】
中間体３：  １１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−[Ｏ−(２−クロロベンジル)]オキシム
【化４２】
2008526950.tif 000065
中間体２（０.４ｇ、０.４ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（６６.７μｌ、１.１９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（０.２５ｇ、１.１９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ2（５４ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍｌ）中溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロエタンを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、ｐＨを９.３に調整し、層を分取し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させた。ＤＣＭを蒸発させて、標記生成物０.３７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０６８.４
【０２５０】
１１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−オキシム
【化４３】
2008526950.tif 000066
中間体３（０.３７ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１００μｌ、１.７５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中懸濁液を５バールで一夜水素添加した。反応混合物を濾過し、ｐＨを５.５に調整し、未使用の１０％Ｐｄ／Ｃ（１８５ｍｇ）を添加し、反応混合物を７０バールで３日間水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３０ｍｌ）に溶解し、ｐＨを９.４に調整し、層を分取し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させた。ＤＣＭを蒸発させて、標記生成物０.１８ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝９４４.９
【０２５１】
実施例６５：  ４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−オキシム
【化４４】
2008526950.tif 000067
実施例６４の化合物（０.１８ｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０.４５ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍｌ）中溶液を５０℃で一夜撹拌した。メタノールを蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）を添加した。層を分取し、有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗標記生成物０.１６７ｇを得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：０.５）を用いて精製して、標記生成物９０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８７７.０
【０２５２】
実施例６６：  ４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化４５】
2008526950.tif 000068
室温にて、実施例６５の化合物（５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ（６.３μｌ、０.１６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０.７ｍｌ）およびＨ2Ｏ（０.７ｍｌ）中溶液にＮａ2Ｓ2Ｏ5（４６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加温し、さらなるＮａ2Ｓ2Ｏ5（４６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃でさらに４時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で希釈し、ｐＨを９.３に調整し、層を分取し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させた。ＤＣＭを蒸発させて、標記生成物０.１８ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８６１.５
【０２５３】
実施例６７：  １１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(３−アミノプロピル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−[Ｏ−(１−イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム
中間体：  １１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(２−シアノエチル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−[Ｏ−(１−イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム
【化４６】
2008526950.tif 000069
１１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−[Ｏ−(１−イソプロポキシシクロヘキシル)]オキシム（１.７ｇ、１.７５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０.５０５ｍｌ、５.２５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（７７ｍｇ、１.９２５ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（３６.６ｍｌ）中溶液を０℃で６時間撹拌し、室温まで加温し、さらに一夜撹拌した。アクリロニトリルを蒸発させた後、残留物を酢酸エチルに溶解し、濾過した。得られた濾液を水（３×２０ｍｌ）およびブライン（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記生成物２.０７ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝１０２４.９
【０２５４】
１１,１２−カーボネート−１１,１２−ジデオキシ−２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(３−アミノプロピル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−オキシム
【化４７】
2008526950.tif 000070
実施例６７の中間体（２.０７ｇ、２.０２ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ2（３６０ｍｇ）の氷酢酸（６５ｍｌ）中懸濁液を５バールで一夜水素添加した。反応混合物を濾過し、ＨＯＡｃを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３０ｍｌ）に溶解し、ｐＨを９.４に調整し、層を分取し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記生成物１.３５ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８８８.９
【０２５５】
実施例６８：  ４”−Ｏ−(３−アミノプロピル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−オキシム
【化４８】
2008526950.tif 000071
実施例６７の化合物（１.３４ｇ、１.５１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３.５４ｇ、２５.７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３０ｍｌ）中溶液を５０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。その後、ＭｅＯＨを蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３０ｍｌ）を添加した。層を分取し、有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗標記生成物０.９６ｇを得、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１.５）を用いて精製して、標記生成物０.４６ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８２０.８
【０２５６】
実施例６９：  ４”−Ｏ−(３−アミノプロピル)−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
【化４９】
2008526950.tif 000072
室温にて、実施例６８の化合物（０.３９ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ（５０.７μｌ、１.３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（６ｍｌ）中溶液にＮａ2Ｓ2Ｏ5（０.３６５ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加温し、次いで、さらなるＮａ2Ｓ2Ｏ5（０.３６５ｇ、０.９６ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で４時間撹拌した後、エタノールを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）で希釈し、ｐＨを９.３に調整し、層を分取し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物０.３６ｇを得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１.５）を用いて精製して、標記生成物０.２２ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝８０５.４
【０２５７】
実施例７０：  １１,１２−カーボネート−２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(２−シアノエチル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５０】
2008526950.tif 000073
１１,１２−カーボネート−２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（WO 02/50091に従って製造した、出典明示により本明細書の一部を構成する）（１.６８ｇ、２.０ｍｍｏｌ）およびtert−ブタノール（１ｍｌ）のアクリロニトリル（４０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム（０.１５ｇ、３.７５ｍｍｏｌ、油中６０％）を添加し、反応物を７時間撹拌した。減圧下にてアクリロニトリルを蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：５：０.５）を用いて精製して、標記生成物１.３３ｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）： ＭＨ+＝８８４.９
【０２５８】
実施例７１：  ４”−Ｏ−(２−シアノエチル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５１】
2008526950.tif 000074
実施例７０の化合物（１.３３ｇ、１.５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０.４５ｇ、３.２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２２ｍｌ）中溶液を５０℃で７時間撹拌した。次いで、メタノールを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加し、層を分取した。有機層をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、標記生成物１.１１ｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８１６.９
【０２５９】
実施例７２：  ４”−Ｏ−(３−アミノプロピル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５２】
2008526950.tif 000075
実施例７１の化合物（１.１１ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ2（０.２５ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６０ｍｌ）中溶液を４.５バールで一夜水素添加した。濾過により触媒を除去し、濾液をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、粗生成物を得、これをＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、これに水（５０ｍｌ）を添加し、ｐＨを９.５に調整し、層を分取した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ジエチルアミン＝５：５：１）を用いて精製して、標記生成物０.６ｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８２０.８
【０２６０】
実施例７３：  ４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５３】
2008526950.tif 000076
実施例７２の化合物（１００.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）中溶液を室温で５分間撹拌した。次いで、モレキュラーシーブ（４Å）、アセトアルデヒド（２０.５μｌ、０.３６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（７７.３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ2（１６.６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（３×５ｍｌ）、ブライン（３×５ｍｌ）および水（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた水性層をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８ ｋｏｌｏｎａ ５μｍ １９×１００ｍｍ）を用いて精製して、標記生成物２６ｍｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８７６.６
13Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）［δ／ｐｐｍ］
１７９.９、１７７.４、１０２.３、９５.５、８７.８、７９.６、７８.５、７８.３、７６.２、７４.２、７３.６、７３.０、７２.９、７１.２、６７.７、６４.９、６４.９、５１.４、４９.７、４９.５、４６.８、４５.４、４４.７、４１.３、４０.１、４０.３、３５.６、３５.５、２９.２、２７.７、２１.８、２１.６、２０.７、２０.５、１９.４、１８.８、１６.２、１５.２、１４.０、１１.２、９.２、１１.４。
【０２６１】
実施例７４：  ２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(２−シアノエチル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
【化５４】
2008526950.tif 000077
窒素下、０℃で、化合物２'−Ｏ−アセチル−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン（１.０ｇ、１.２ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（２５ｍｌ）中溶液にｔ−ＢｕＯＨ（０.３ｍｌ、３.６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５２.８ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、次いで、０℃で１時間撹拌した。アクリロニトリルを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２５ｍｌ）に溶解し、水（３×２０ｍｌ）で抽出した。層間に析出したポリマーを濾過し、有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空下にて蒸発させて、標記生成物１.１ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+ ８５８.５
【０２６２】
実施例７５：  ２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(３−アミノプロピル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
【化５５】
2008526950.tif 000078
実施例７４（１.０ｇ、ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍｌ）中溶液に、ＰｔＯ2（０.２ ｇ）を添加し、反応混合物をＰａｒｒ装置にて５バールで１８時間水素添加した。セライトで触媒を濾過し、溶媒を真空蒸発させ、水（５０ｍｌ）を添加し、ｐＨを８.５に調整し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。真空下にて有機層を蒸発させて、標記生成物０.９ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+ ８６２.４
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７７.１、１６９,０、９９.３、９４.３、８６.５、８５.０、８２.８、７７.２、７６.７、７４.０、７３.５、７２.５、７２.１、７１.４、６９.５、６６.６、６３.９、６２.６、６１.６、６０.８、４８.６、４４.５、４１.６、４１.５、４０.３、３９.２、３４.６、３４.０、３０.２、２７.２、２６.２、２２.０、２１.３、２１.１、２１.０、１８.１、１７.５、１４.４、１０.９、８.６、７.７。
【０２６３】
実施例７６：  ４”−Ｏ−(３−アミノプロピル)−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
【化５６】
2008526950.tif 000079
実施例７５の化合物（０.１００ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に溶解し、該混合物を５０℃で１８時間撹拌した。減圧下にてメタノールを蒸発させて、標記生成物９５ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+ ８２０.３
13Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１７７.３、１０１.８、９４.２、８６.７、８４.９、８２.５、７７.１、７６.６、７４.１、７３.４、７２.６、７１.９、７０.６、６９.７、６６.７、６４.６、６３.９、６１.７、６０.８、４８.７、４４.７、４２.１、４２.０、４０.３、３９.１、３４.７、３４.８、３０.１、２７.３、２６.２、２２.１、２１.６、２１.１、２１.０、１８.２、１７.６、１４.４、１０.９、９.０、７.７。
【０２６４】
実施例７７〜８３：
中間体：  ２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(イミダゾール−１−カルボニル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５７】
2008526950.tif 000080
２'−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン（４.００ｇ、６.１８ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍｌ）中溶液を５分間撹拌した。トリエチルアミン（５.１５ｍｌ、３７.２０ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２.４３ｍｌ、１３.６７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で２４時間撹拌した。さらなるＣＤＩ（２.４３ｍｌ、１３.６７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに４８時間続けた。反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１×５０ｍｌ、２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた水性層をトルエン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたトルエン層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下にて蒸発させて、標記生成物９.２１ｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８９９.０
【０２６５】
４”−Ｏ−カルバモイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの一般的な製造方法
【化５８】
2008526950.tif 000081
【０２６６】
【表１４】
2008526950.tif 000082
【０２６７】
反応混合物を４０℃で４８時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、油状生成物をＭｅＯＨ（３.０ｍｌ）に溶解し、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム ５μｍ １９×１００ｍｍ）を用いて精製した。
【０２６８】
実施例８４：  実施例８１の二酢酸塩
【化５９】
2008526950.tif 000083
氷浴中にて撹拌しながら、実施例８１（０.１ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（０.６００ｍｌ）中溶液に酢酸（０.０１３２ｍｌ、０.２３１ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエーテル（３ｍｌ）およびｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を添加した後、減圧下にて溶媒を蒸発させて、二酢酸塩０,１００ｇを得た。
【０２６９】
実施例８５：  実施例７７の二塩酸塩
【化６０】
2008526950.tif 000084
実施例７７の化合物（０.１００ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（０.６０ｍｌ）に溶解し、次いで、ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（５Ｍ、０.０４６２ｍｌ、０.２３１ｍｍｏｌ）を添加した。ｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）で沈殿させることにより塩酸塩を単離した。濾過後、二塩酸塩０.１２６ｇを得た。
【０２７０】
実施例８６：  ４”−Ｏ−[３−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−プロピオニル]−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６１】
2008526950.tif 000085
２'−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（WO 03/042228に従って製造した）（０.８５９ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルエチルアミン（１.１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液を５５℃で１８時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残留物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１.５を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記生成物４７０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：[ＭＨ]+＝９０５.５
【０２７１】
実施例８７：  ４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−１１−Ｏ−(２−シアノ−エチル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６２】
2008526950.tif 000086
実施例８の２'−Ｏ−アセチル保護化合物およびアクリロニトリルから出発して、実施例４の中間体２について記載した方法に従って、メタノール中での２'−Ｏ−アセチル基の脱保護の後、標記化合物を得た。
この実施例の全ての化合物は各々、デソサミニル糖のＣ−２位にてＳ絶対立体化学配置で結合した、したがって、デソサミニル糖のＣ−１位およびＣ−３位で結合した置換基の立体化学配置と比べてａｎｔｉ立体化学配置にある、置換基を有する。
【０２７２】
実施例８８：  ４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピオニル)−１１−Ｏ−(３−アミノプロピル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例８７の化合物から出発して、実施例６の方法を用いて標記化合物を得た。
【０２７３】
実施例８９：  ３'−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン
【化６３】
2008526950.tif 000087
国際特許出願公開WO 03/042228に記載されているようにして得た４”−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン（０.５ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（０.２３ｇ、２.８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２.５ｍｌ）中撹拌溶液に固体ヨウ素（０.１６ｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を添加した。５００Ｗのハロゲンランプを使用して反応混合物を２時間照射し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。固体残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、標記生成物（０.４ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝７８９.５。
【０２７４】
実施例９０：  ３'−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピオニル)−アジスロマイシン
【化６４】
2008526950.tif 000088
実施例８９の化合物（０.４ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（１０ｍｌ）中溶液を４０℃で一夜加熱し、次いで、室温に冷却し、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＡｃ／ジエチルアミン＝１０：１：１を使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理して、標記生成物（０.１９ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８６２.８。
【０２７５】
実施例９１：  ３'−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１,１２−環状カルバメート
【化６５】
2008526950.tif 000089
国際特許出願公開WO 03/042228に記載されているようにして得た４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１,１２−環状カルバメート（０.２５ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、および固体ヨウ素（０.０８ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８９について記載した方法に従って標記化合物（０.２１ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８１３.６。
【０２７６】
実施例９２：  ３'−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１,１２−環状カルバメート
【化６６】
2008526950.tif 000090
実施例９１（０.２１ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（５ｍｌ）から出発して、実施例９０について記載した方法に従って標記化合物（０.０９５ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８８６.８。
【０２７７】
実施例９３：  ３'−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６７】
2008526950.tif 000091
国際特許出願公開WO 03/042228に記載されているようにして得た４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（０.２４ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、および固体ヨウ素（０.０８ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８９について記載した方法に従って標記化合物（０.２１ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝７８８.６。
【０２７８】
実施例９４：  ３'−Ｎ−デメチル−４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノプロピオニル)−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６８】
2008526950.tif 000092
実施例９３（０.２１ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（５ｍｌ）から出発して、実施例９０について記載した方法に従って標記化合物（０.１５ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８６１.７。
【０２７９】
実施例９５
４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化６９】
2008526950.tif 000093
中間体１
２'Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(２−シアノエチル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
０℃にて、２'Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート（１０ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（２５０ｍｌ）中脱気溶液にｔ−ＢｕＯＨ（３.４６５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５２８ｍｇ、１３.２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、室温にした。アクリロニトリルを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、水（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空蒸発させて、標記生成物（９.３３ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８７０.６。
【０２８０】
中間体２：  ２'Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(３−アミノプロピル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
氷酢酸（１２０ｍｌ）中、５バールにて１８時間ＰｔＯ2（１.０ｇ）で中間体１（３ｇ、３.４５ｍｍｏｌ）を還元して、標記生成物（１.４６ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８７５.０。
【０２８１】
中間体３：  ２'Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−(３−ヒドロキシプロピル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
０℃にて、中間体２（５.０ｇ、５.７２ｍｍｏｌ）の１０％ＨＯＡｃ水溶液（１００ｍｌ）中溶液にＮａＮＯ2（２.６０５ｇ、３７.７５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。３時間後、さらなるＮａＮＯ2（１.３ｇ、１８.８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４℃で一夜放置した。反応混合物にＤＣＭを添加し、２０％ＮａＯＨの添加によりｐＨを１０.７に調整した。層を分取し、有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、真空下にて蒸発させて、標記生成物（４.７０ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８７５.９
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ、ｐｐｍ：  １７７.１６、１７０.３６、１５３.３９、１００.１１、９４.８７、８７.２４、８６.５１、８４.８３、８４.１７、７７.５４、７６.５４、７４.６９、７３.７８、７３.４４、６８.０２、６７.４１、６４.４６、６３.４２、６３.０２、６１.６２、４９.４２、４５.０７、４２.９１、４２.４５、４１.９１、３４.９９、３４.６５、３２.４４、３０.６１、２７.０６、２６.２８、２２.２６、２２.１９、２２.０９、２１.３８、１８.３８、１４.９７、１３.８６、１０.５４、１０.０１、５.３０。
【０２８２】
中間体４：  ４”−Ｏ−(３−ヒドロキシプロピル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
中間体３（４.０ｇ、４.６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解し、４０℃で一夜撹拌した。減圧下にてメタノールを蒸発させて、標記化合物（２.３ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８３３.８。
【０２８３】
４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化７０】
2008526950.tif 000094
実施例９５の中間体４（０.２ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、デス−マーチン試薬（０.１１２ｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した；白色沈殿物としてのアルデヒドを濾過し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。反応混合物にＥｔ2ＮＨ（７５μｌ、０.７２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ(ＡＯｃ)3（０.１５３ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ2(０.０３３ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびシーブ（４Å）を添加し、室温で２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を蒸発させて、黄色の油状生成物（０.３７４ｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：０.５）により精製して、標記生成物（０.１１７ｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８８８.３
【０２８４】
実施例９６
４”−Ｏ−(３−ジエチルアミノ−プロピル)−アジスロマイシン
【化７１】
2008526950.tif 000095
実施例９５（８０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中溶液にＫ2ＣＯ3（２１１ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）中にて添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。該生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：０.５）により精製して、標記生成物（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝８６２.４
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ： １７８.９４、１０２.３４、９４.８５、８８.０５、８３.２３、７７.８８、７７.４６、７４.２７、７３.８１、７３.７４、７３.６８、７２.４１、７１.０２、７０.１０、６７.８８、６５.４４、６４.７０、６２.４５、４９.５６、４９.４９、４６.７０、４５.２３、４２.３２、４２.０８、４０.３７、３６.２９、３５.４４、２９.７０、２９.０９、２７.５０、２６.８０、２１.９７、２１.７９、２１.７５、２１.３０、１８.５４、１６.２２、１４.７２、１１.２７、１０.５７、９.１６、７.３８。
【０２８５】
実施例９７
４”−Ｏ−{３−[４−(２−ジエチルアミノ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−プロピル}アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化７２】
2008526950.tif 000096
実施例９５の中間体４（０.２ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）から出発し、デス−マーチン試薬（０.１１２ｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）および１−(２−ジエチルアミノエチル)ピペラジン（１３３μｌ、０.７２ｍｍｏｌ）を合わせ、実施例９５の方法に従って粗標記生成物（０.３７４ｇ）を得た。該生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１.５）により精製して、標記生成物（３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝１０００.５
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：  １７６.９６、１５３.４１、１０３.３９、９５.８６、８７.７５、８５.５０、８５.４４、７８.３７、７６.０９、７３.８７、７３.４８、７２.７７、７０.７７、６８.４８、６７.３９、６４.９６、６４.７３、６０.９３、５５.８２、５５.１４、５４.９９、５３.６１、５３.５３、５３.０４、４９.７６、４９.６９、４７.３５、４５.７４、４３.００、４１.８３、４０.３３、３５.８２、３４.２７、２８.８９、２７.６５、２６.７８、２６.１８、２２.０６、２１.９３、２１.５９、１８.３５、１５.１５、１４.５３、１４.１１、１１.１０、１０.８０、１０.３７、５.９０。
【０２８６】
実施例９８
４”−Ｏ−(３−ジイソプロピルアミノ−プロピル)−アジスロマイシン−１１,１２−環状カーボネート
【化７３】
2008526950.tif 000097
実施例９５の中間体４（０.２ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、デス−マーチン試薬（０.１１２ｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１０２μｌ、０.７２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例９５の方法に従って粗標記生成物（０.３７４ ｇ）を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：０.５）により精製して、標記生成物（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ+＝９１６.７。
【国際調査報告】
2008526950.tif 000118
2008526950.tif 000119
2008526950.tif 000120