(57)【要約】  本発明は少なくとも１種類の活性成分および医薬的に許容し得るポリマーマトリックスを含む固体分散を含有する固体医薬組成物に関する。本発明は、医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが（ｉ）水性媒体中での組成物の崩壊を促進するための、連続ポリデキストロース相の形態にあるポリデキストロースおよび（ｉｉ）連続相の形態にある、ポリデキストロース以外の少なくとも１種類のポリマーを含み、これにより、医薬的に許容し得るポリマーマトリックスに対して、ポリデキストロースが少なくとも２０ｗｔ％の濃度であり、ポリデキストロース以外の少なくとも１種類のポリマーが少なくとも２０ｗｔ％の濃度であることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の活性成分および医薬的に許容し得るポリマーマトリックスを含む固体分散を含有する固体医薬組成物であって、前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが（ｉ）連続ポリデキストロース相の形態にあるポリデキストロース、および（ｉｉ）ポリデキストロース以外の少なくとも１種類のポリマー（このポリマーの連続相の形態にある）、の混合物を含み、前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して、前記ポリデキストロースの割合が少なくとも２０重量％であり、およびポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーの割合が少なくとも２０重量％であることを特徴とする、固体医薬組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１種類の活性成分、前記ポリデキストロースおよびポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーを含む化合物をスクリューミキサーにおいて約５０℃から約２５０℃の混合温度で生成することにある、少なくとも１つの工程を含む方法によって得ることが可能であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも１種類の活性成分および医薬的に許容し得るポリマーマトリックスを含む固体分散を含有する固体医薬組成物であって、
前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが（ｉ）水性媒体中での組成物の崩壊を促進するための、連続ポリデキストロース相の形態にあるポリデキストロース、および（ｉｉ）ポリデキストロース以外の少なくとも１種類のポリマーであって、このポリマーの連続相の形態にあるポリマー、の混合物を含み、前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して、前記ポリデキストロースの割合が少なくとも２０重量％であり、およびポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーの割合が少なくとも２０重量％であり、
並びに、この医薬組成物は、前記少なくとも１種類の活性成分、前記ポリデキストロースおよびポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーを含む化合物をスクリューミキサーにおいて約５０℃から約２５０℃の混合温度で生成することにある、少なくとも１つの工程を含む方法によって得ることが可能である、
ことを特徴とする、請求項１もしくは２に記載の固体医薬組成物。
【請求項４】
前記ポリデキストロースが多くとも２２０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する医薬的に許容し得るポリデキストロースおよびこれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーが、セルロース系ポリマー、ビニルホモ−およびコポリマー、アクリルおよびメタクリルポリマー、化学的に修飾されたデンプン、ペクチン、キチン誘導体、トラガカントゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム、グアールガム、寒天、キサンタンガム、ポリアルキレンオキシド、並びにこれらの混合物を含む群より選択されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アクリルおよびメタクリルポリマー、トウモロコシ、ジャガイモ、コメ、コムギもしくはタピオカから抽出されるデンプンから誘導されるデンプン、ペクチン、キトサン、トラガカントゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム、グアールガム、寒天、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、並びにこれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーがポリデキストロース以外の親水性ポリマーおよびこれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリルエステルのカチオン性コポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリエチレングリコール、コポビドン、並びにこれらの混合物を含む群から選択される親水性ポリマーであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーが、ポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマー中のポリデキストロースの固体溶液の連続相の形態にあることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが、連続ポリデキストロース相およびポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーの連続相から本質的になる両連続構造を有することを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが、連続ポリデキストロース相並びに請求項７もしくは８に記載の親水性ポリマーおよびこれらの混合物を含む群から選択されるポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーの連続相から本質的になる両連続構造を有することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して、前記ポリデキストロースの割合が約２０重量％から約８０重量％であり、ポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーの割合が約２０重量％から約８０重量％であることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ポリマーマトリックスにおける前記ポリデキストロースのポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーに対する重量比が約２０：８０から約５０：５０であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの割合が、組成物の総重量に対して、約５０重量％から約９９．９重量％であることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１種類の活性成分が前記医薬的に許容し得るポリマーマトリックス中で主として非晶質状態にあることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記活性成分が：
−Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド；
−アミオダロン（すなわち、２−ｎ−ブチル−３−［３，５−ジヨード−４−ジエチルアミノエトキシベンゾイル］ベンゾフラン）もしくはこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、塩酸塩；
−ドロンダロン（すなわち、２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン）およびこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、塩酸塩；
−２−［１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸；
−イソプロピル２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートおよびこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、フマル酸塩；
−７−クロロ−Ｎ，Ｎ−５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドル−１−アセトアミド、
並びにこれらの活性成分の組み合わせ、
を含む群より選択されることを特徴とする、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記活性成分の割合が、組成物の総重量に対して、約０．１重量％から約５０重量％であることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
スクリューミキサー内で生成される前記化合物が、可塑剤、離型剤もしくは潤滑剤、流体化剤、酸化防止剤、保存剤、染料、香味料、甘味料、湿潤剤、緩衝剤、吸着剤、吸収促進剤、生体接着剤、崩壊剤およびこれらの混合物から選択される少なくとも１つの成分をも含むことを特徴とする、請求項２から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記混合温度が約８０℃から約２００℃であることを特徴とする、請求項２から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記スクリューミキサーが２軸スクリューミキサーであることを特徴とする、請求項２から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記スクリューミキサーが押し出し装置であることを特徴とする、請求項２から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物を押し出し装置において生成することにある前記工程に、カレンダー処理、回転および切断工程並びにこれらの工程の組み合わせを含む群から選択される、押し出された化合物の温度もしくは押し出された化合物を適切な形成温度に冷却した後に、押し出された化合物を形成することにある少なくとも１つの工程が続くことを特徴とする、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記スクリューミキサーが注型装置であることを特徴とする、請求項２から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
得られた化合物を十分に固化するのに適する温度に冷却した後、粉砕および切断工程並びにこれらの工程の組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの工程も含む方法によって得ることができることを特徴とする、請求項２から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
放出を変更するための少なくとも１つのコーティング工程をも含む方法によって得ることができることを特徴とする、請求項２から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物の少なくとも１種類を含むことを特徴とする固体医薬形態。
【請求項２７】
請求項２４に記載の医薬組成物の少なくとも１種類を圧縮もしくは圧密することからなる、少なくとも１つの工程を含む方法によって得ることができることを特徴とする、医薬錠剤。
【請求項２８】
放出を変更するための少なくとも１つのコーティング工程をも含む方法によって得ることができることを特徴とする、請求項２７に記載の医薬錠剤。
【請求項２９】
請求項２４に記載の医薬組成物の少なくとも１種類を充填することある少なくとも１つの工程を含む方法によって得ることができることを特徴とする、医薬ゼラチンカプセル。
【請求項３０】
請求項２４および２５に記載の医薬組成物の少なくとも１種類を充填することにある少なくとも１つの工程を含む方法によって得ることができることを特徴とする、医薬ゼラチンカプセル。
【請求項３１】
請求項２３に記載の医薬組成物からなることを特徴とする、成形医薬錠剤。
【請求項３２】
請求項２３および２５に記載の医薬組成物からなることを特徴とする、成形医薬錠剤。
【請求項３３】
医薬的に許容し得るポリマーマトリックス中の少なくとも１種類の活性成分の固体分散を含み、前記ポリマーマトリックスは連続ポリデキストロース相の形態にあるポリデキストロースおよびポリデキストロース以外の少なくとも１種類のポリマー（このポリマーの連続相の形態にある）の、混合物を含み、前記ポリマーマトリックスの総重量に対して、前記ポリデキストロースの割合は少なくとも２０重量％であり、およびポリデキストロース以外の前記少なくとも１種類のポリマーの割合は少なくとも２０重量％である医薬組成物の、押し出しもしくは注型による、製造のためのポリデキストロースの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの連続ポリデキストロース相およびポリデキストロース以外のポリマーの少なくとも１つの連続相を含む医薬的に許容し得るポリマーマトリックス中に少なくとも１種類の活性成分の固体分散を含む新規医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性成分の固体分散の形態にある医薬組成物は当業者に周知である。これらは、一般には、活性成分の溶解度の改善、これらの放出速度の制御もしくはこれらのバイオアベイラビリティの改善に用いられる。
【０００３】
経口投与されるとき、多くの活性成分分子が有するバイオアベイラビリティは低い。水性媒体中での低溶解度（すなわち、水中、２５℃で１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解度）、また浸透性の低さも、経口投与後のこれらの吸収の少なさの原因である。経口投与されるときのこれらの分子のバイオアベイラビリティを改善するため、多くの技術が用いられている。これは微粉化、塩および複合体の形成、液体および固体分散中での可溶化の場合である。
【０００４】
固体分散の概念は、１９６１年にＳｅｋｉｇｕｃｈｉおよびＯｂｉ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．９、（１９６１）、８６６−８７２）によって導入され、１９６５年にＧｏｌｄｂｅｒｇ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５４、（１９６５）、１１４５−１１４８）によって、並びに１９７１年にＣｈｉｏｕおよびＲｉｅｇｅｌｍａｎｎ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６０（９）、（１９７１）１２８１−１３０２）によって採用され、および定義された。
【０００５】
一般には、「固体分散」という表現は、液体もしくは気体状態とは対照的に、少なくとも２種類の成分を含む固体状態にあるマトリックスを意味し、２種類の成分のうちの１つ、例えば、医薬活性成分が他の成分、例えば、医薬的に許容し得るマトリックス内に可能な限り均一に分散されている。この分布が１つの相からなるとき、このような「固体分散」は、とりわけ、「固体溶液」と呼ばれる：この分散は分子規模で生じ、活性成分は固体マトリックス中に可溶化し、および非晶質状態にある。この固体溶液を液体媒体、例えば、胃媒体と接触させるとき、これは容易に液体溶液を形成することができる。分布が１つの相からなるものではないとき、「固体分散」という表現が用いられる：この分散は粒子規模（＝５０ｎｍ）で生じる。活性成分はそこに結晶状態で完全に分散するか、もしくはそこに部分的に可溶化する。
【０００６】
「固体分散」を調製する２つの方法が主として存在する：
−通常の溶媒中での成分（活性成分およびマトリックス）の可溶化とこれに続く溶媒の蒸発に基づく、「溶媒」アプローチ；
−成分（活性成分およびマトリックス）を高温で溶融した後、固化させるために混合物を冷却することにある「溶融物」アプローチ。
【０００７】
「溶媒」アプローチは多くの欠点を有する：実施が煩雑であり、特に、溶媒の処理に関する多くの工程が存在し、環境および公衆衛生の問題（残留溶媒内容物）も存在する。
【０００８】
「溶融物」アプローチにはこのような欠点はないが、高温の使用を必要とし、これは活性成分および固体分散の他の成分の化学的安定性に影響を及ぼし得る。
【０００９】
従来技術の医薬組成物に含まれる固体分散は、一般には、１種類以上の医薬的に許容し得るポリマーのマトリックス中に溶解もしくは分散された活性成分から形成される。
【００１０】
そこで、特許出願ＥＰ  ０  ２４０  ９０４およびＥＰ  ０  ２４０  ９０６（ＢＡＳＦ  ＡＧ）は、押し出しもしくは注型法による、好ましくはＮ−ビニルピロリドン共重合体、特にコポビドン、を用いる、固体医薬形態の調製方法を記載する。
【００１１】
これにもかかわらず、固体分散を含む従来技術の組成物は、特に、比較的水不溶性の活性成分のバイオアベイラビリティの十分な増加を得ることを、まさに消化管のすべてに沿ってのこの低溶解度の事実のため、常に可能にするわけではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
まったく驚くべきことに、および予期せぬことに、特定のポリマーマトリックスを有する固体分散を含む新規医薬組成物が、既知の可溶性分散と比較して、活性成分のバイオアベイラビリティを有利に高めることを可能にすることが見出されている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明の主題は、少なくとも１種類の活性成分および医薬的に許容し得るポリマーマトリックスを含む固体分散を含有する固体医薬組成物であって、該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが（ｉ）連続ポリデキストロース相の形態にあるポリデキストロース、および（ｉｉ）ポリデキストロース以外の少なくとも１種類のポリマーであって、このポリマーの連続相の形態にあるポリマーの混合物を含み、該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して、該ポリデキストロースの割合が少なくとも２０重量％であり、およびポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーの割合が少なくとも２０重量％であることを特徴とする固体医薬組成物である。
【００１４】
特に、本発明による医薬組成物は、該少なくとも１種類の活性成分、該ポリデキストロースおよびポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーを含む化合物をスクリューミキサーにおいて約５０℃から約２５０℃の混合温度で生成することにある、少なくとも１つの工程を含む方法によって得ることが可能であることを特徴とする。
【００１５】
特に、本発明の主題は、少なくとも１種類の活性成分および医薬的に許容し得るポリマーマトリックスを含む固体分散を含有する固体医薬組成物であって、
該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが（ｉ）水性媒体中での組成物の崩壊を促進するための、連続ポリデキストロース相の形態にあるポリデキストロース、および（ｉｉ）ポリデキストロース以外の少なくとも１種類のポリマーであって、このポリマーの連続相の形態にあるポリマーの混合物を含み、該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して、該ポリデキストロースの割合が少なくとも２０重量％であり、およびポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーの割合が少なくとも２０重量％であり、
並びに、この医薬組成物は、該少なくとも１種類の活性成分、該ポリデキストロースおよびポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーを含む化合物をスクリューミキサーにおいて約５０℃から約２５０℃の混合温度で生成することにある、少なくとも１つの工程を含む方法によって得ることが可能である、
ことを特徴とする固体医薬組成物である。
【００１６】
本発明による医薬組成物は、とりわけ、経口投与に適する。
【００１７】
本発明によると、「固体分散」という用語は、少なくとも１種類の活性成分の医薬的に許容し得るポリマーマトリックスにおける、固体溶液（ポリマーマトリックス中に可溶化される、非晶質状態で分散された活性成分）もしくは非固体溶液（結晶状態で分散される活性成分）の形態または中間形態（部分的に非晶質状態で分散され、および部分的に結晶状態で分散される活性成分）での分散を意味しようとするものである。
【００１８】
本発明によると、所与のポリマー（ポリデキストロースもしくはその他）の「連続相」という用語は、該ポリマーがポリマーマトリックスの一部を構成し、および分散状態にはない、すなわち、この固体分散の３次元全体にわたって途切れることなく広がることを意味しようとするものである。
【００１９】
したがって、本発明による組成物の医薬的に許容し得るポリマーマトリックスは、少なくとも２つの連続ポリマー層の混合物、すなわち、第１連続相の形態にある該ポリデキストロースおよび、少なくとも１つの他の連続相の形態にある、ポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーの混合物を含み、これらの別個の連続ポリマー相は互いに分離して分散してはいない。
【００２０】
いかなる理論によっても束縛されることを望むものではないが、本発明による組成物のこの特徴的な構造が、第１に、それぞれのポリマー含有率（該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して少なくとも２０重量％）から生じ、および、第２に、該固体分散の成分の化合物をスクリューミキサーおよび５０℃から約２５０℃の混合温度を用いて生成する方法（この温度でスクリューミキサー、例えば、押し出しもしくは注型装置のものを用いての化合物に対する剪断および可塑化効果）からなる工程から生じることが注目されている。
【００２１】
本発明によると、ポリデキストロースが、これもまた連続相の形態にあるポリデキストロース以外のポリマーも含むポリマーマトリックスの連続ポリデキストロース相の形態で、活性成分の固体分散を、特に両連続性の、このようなポリマーマトリックス中に含む医薬組成物中に水性媒体中での医薬組成物の崩壊を促進する機能として存在することが注目される。
【００２２】
本発明によると、「医薬組成物の崩壊を促進する」という表現は水性媒体における固体分散の崩壊の加速を意味しようとするものである。崩壊能力は欧州薬局方の２．９．１項に記載される崩壊アッセイに従って決定する。
【００２３】
いかなる理論によっても束縛されることを望むものではないが、本発明による医薬組成物中の連続ポリデキストロース相の存在によってもたらされるような胃内での改善された崩壊は、特に消化管内での、該活性成分の局所濃度の、したがって、沈殿の危険性を有利に低減することを可能にするはずである。
【００２４】
ポリデキストロース（ＣＡＳ  Ｎｏ．０６８４２４０４４）は、すべてのタイプの（主として１，６）のグルコシド結合によって無作為に連結するグルコース単位を含み、および微小含有率の、特に、グルコースおよびソルビトール単位をも含む水溶性非晶質ポリマーである。ポリデキストロースの調製は、特に、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．社からの特許ＵＳ  ３  ７６６  １６５およびＵＳ  ３  ８７６  ７９４に記載されている。ポリデキストロースは、一般には、Ｄ−グルコースを含む混合物を用いる、ソルビトールおよび酸触媒、特に、クエン酸もしくはリン酸の触媒性縮合反応からなる工程を含む方法によって得ることができる。
【００２５】
ポリデキストロースの使用は、この部分的代謝、したがって、この低カロリー含有率を前提にして、食品産業、特に、食事療法において最初に開発された。ポリデキストロースは、例えば、「Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｄｅｘ」（ＦＣＣ、第４版、１９９６）に記載される。
【００２６】
ポリデキストロースは、特に通常のイオン交換樹脂分離技術により、食料製品における使用の関係ではこの官能検査（酸性）および／または色特性がさらに改善されるように（例えば、ＥＰ  ０  ４５８  ７４８もしくはＥＰ  ０  ４７３  ３３３を参照）ではあるが、今後も医薬流体における、例えば、賦形剤としてのこの使用の観点から（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ２００１、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒａｙ  Ｃ  Ｒｏｗｅ、Ｐａｕｌ  Ｊ  Ｓｈｅｓｋｅｙ  ａｎｄ  Ｐａｕｌ  Ｊ  Ｗｅｌｌｅｒ、Ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅ  ｍｏｎｏｇｒａｐｈｙ、Ｊｕｌｙ  ２７、２００１）、そこから残留生成物を除去するために有利に精製することができる。
【００２７】
したがって、本発明によると、「ポリデキストロース」という用語は、もちろん、医薬的に許容し得るポリデキストロースを意味しようとするものである。特に、医薬的に許容し得るポリデキストロースは、好ましくは、少なくとも９０重量％のポリデキストロースの純度を有し、残りの成分は主として遊離グルコース、ソルビトール、およびレボグルコサン（１，６−アンヒドロ−Ｄ−グルコース）単位並びに水を含み、この純度は乾燥物質に対するＵＶ分光光度法によって決定することができる。
【００２８】
本発明による組成物において用いることができるポリデキストロースは、屈折率検出器を備えるゲル透過クロマトグラフィー（すなわち、「排除クロマトグラフィー」）による公知の方法での測定で、多くとも２２０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【００２９】
特に、本発明による組成物において用いることができるポリデキストロースは、１５０から５０００、特に、１０００から２０００の平均分子量を有する。
【００３０】
本発明による組成物において用いることができるポリデキストロースのうち、特に、Ｐｆｉｚｅｒ社によって「ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅ  Ａ」および「ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅ  Ｋ」の名称で販売される、１２００から２０００の平均分子量を有するポリデキストロース、並びにＤａｎｉｓｃｏ社によって「Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標）」、例えば、「Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標）ＩＩ」、特に、１８２から５０００の平均分子量を有する、「Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標）」の名称で販売されるポリデキストロースの系統に言及することができる。
【００３１】
もちろん、本発明によると、「ポリデキストロース」という用語は、連続ポリデキストロース相を構成するための単一の所与のポリデキストロースもしくは、特に上述のもののうちにある、ポリデキストロースの混合物を含み得る。
【００３２】
本発明による組成物のポリマーマトリックスに含まれる「ポリデキストロース以外の」ポリマーは、従来技術の固体分散において用いることができるいかなるポリマーであってもよく、および、もちろん、上で定義されるポリデキストロース以外のポリマーである。
【００３３】
もちろん、ポリデキストロース以外のポリマーは、互いに別ではあるが混和性である、ポリデキストロース以外の幾つかのポリマーの混合物を含むことができる。
【００３４】
特に、ポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーは以下を含む群から選択される：
−セルロース系ポリマー、例えば、アルキルセルロース、特に、メチルセルロース、例えば、ヒドロキシアルキルセルロース、特に、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよび低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、例えば、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特に、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、カルボキシアルキルセルロース、特に、カルボキシメチルセルロース、例えば、カルボキシアルキルセルロース塩、特に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、例えば、カルボキシアルキルアルキルセルロース、特に、カルボキシメチルエチルセルロース、並びに、例えば、セルロース誘導体のエステル、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびセルロースアセテートフタレート；
−ビニルホモ−およびコポリマー、例えば、Ｎ−ビニルピロリドンポリマー、特に、ポビドン、コポビドンおよびポリビニルアルコール；
−アクリルおよびメタクリルポリマー、例えば、Ｒｏｈｍ社によってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の名称で販売されるもの、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５；
−化学的に修飾されたデンプン、特に、特にトウモロコシ、ジャガイモ、コメ、コムギもしくはタピオカから抽出されるデンプンから誘導されるデンプン；
−ペクチン；
−キチン誘導体、例えば、キトサン；
−天然資源のポリマー、例えば、トラガカントゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム、グアールガム、寒天およびキサンタンガム；
−ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド並びにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー；
並びにこれらの混合物。
【００３５】
特に、ポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アクリルおよびメタクリルポリマー、例えば、Ｒｏｈｍ社によってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の名称で販売されるもの、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５、トウモロコシ、ジャガイモ、コメ、コムギもしくはタピオカから抽出されるデンプンから誘導されるデンプン、ペクチン、キトサン、トラガカントゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム、グアールガム、寒天、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、並びにこれらの混合物を含む群から選択される。
【００３６】
本発明による組成物において用いることができるポリデキストロース以外のポリマーは、特に、ポリデキストロース以外の親水性ポリマーおよびこれらの混合物から選択され、とりわけ、以下を含む群から選択される
−ヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ社によってＫｌｕｃｅｌ（登録商標）の名称で販売されるもの；
−ヒドロキシエチルセルロース、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ社によってＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）の名称で販売されるもの；
−ジメチルメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリルエステルのカチオン性コポリマー、例えば、Ｒｏｈｍ社によってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００の名称で販売されるもの；
−メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性コポリマー、例えば、Ｒｏｈｍ社によってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５の名称で販売されるもの；
−ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、例えば、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社によってＡｑｏａｔ（登録商標）の名称で販売されるもの；
−ポリエチレングリコール、好ましくは、１５００を上回る分子量を有するもの；
−コポビドン、すなわち、ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（登録商標）の名称で販売されるような、コポリマー（ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）６０％−ビニルアセテート４０％）、
およびこれらの混合物。
【００３７】
特に、上で定義されるポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーは、とりわけ、ポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーが上で定義されるポリデキストロース以外の親水性ポリマーであるとき、該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスに含まれるポリデキストロースの一部を可溶化することができ：したがって、ポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーの該連続相はポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマー中のポリデキストロースの固体溶液の形態であり得、この連続相は該連続ポリデキストロース相とは別個であることに注目することができる。したがって、特に、本発明による組成物は、ポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーが、特に、ポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーが上で定義されるポリデキストロース以外の親水性ポリマーであるとき、ポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマー中のポリデキストロースの固体溶液の連続相の形態にあり、この連続相は該連続ポリデキストロース相とは別個であることを特徴とする。
【００３８】
本発明の特定の実施形態によると、本発明による組成物のポリマーマトリックスは２つの連続相、すなわち、第１連続ポリデキストロース相およびポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーの第２連続相のみを含み、したがって、本発明による医薬組成物は、連続ポリデキストロース相およびポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーの連続相から本質的になる両連続構造を有するポリマーマトリックスを特徴的に示す。
【００３９】
「両連続構造」という表現は、一般には、２種類の異なる化合物の分子の相当な部分（すなわち、異なる相）が３次元空間に途切れることなく広がるドメインを形成することを説明することが公知である（Ｌｉｎｄｍａｎら、１９８９による）。したがって、両連続構造は、２つの別個の隣接した、相互に織合わされた迷路に分割する、試料全体を横切る、界面として知られる分離表面を特徴とする。したがって、各々の化合物（もしくは相）によって占められる、この界面の各々の部分の２つの小体積（ｓｕｂ−ｖｏｌｕｍｅｓ）（もしくは小空間（ｓｕｂｓｐａｃｅ））は連続する（ＳｃｈｗａｒｚおよびＧｏｍｐｅｒ、２００２による）。この２つの迷路は、次に、互いに独立に、この試料を部分から部分に横切るのに用いることができる：したがって、各々の化合物（もしくは相）について、該化合物（もしくは該相）内に位置するあらゆる２つの点をこの同じ化合物（もしくはこの同じ相）のみを通過する経路によって接続することが可能である。
【００４０】
押し出しによる両連続ポリマー性固体構造の獲得は文献に記載されており、医薬分野以外の分野においては、特に、特許出願ＷＯ  ０１  １０９  ４９に、医薬分野においては、特に、ＰＥ−ＰＶＡｃ相の機能がマトリックスの強化／統合するＰＬＡ／ＰＥ−ＰＶＡｃ混合物の使用を記載する、ＤｏｌｌｉｎｇｅｒおよびＳａｗａｎによる論文、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｅｐｒｉｎｔｓ、１９９０、３１：２１  １−２１２に記載される。
【００４１】
ＮＭＲ自己拡散係数測定を用いる液体媒体における両連続構造の実証は、文献、例えば、論文「Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ａｕｔｏｍａｔｉｃ−ｍｏｄｅ  ＮＭＲ  ｓｅｌｆ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ」、Ｋ．Ｐ．Ｄａｔｅｍａら、Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．３０、７６０−７６７（１９９２）、もしくは論文「Ｏｎ  ｔｈｅ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ」、Ｂ．Ｌｉｎｄｍａｎら、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ、３８（１９８９）ｐａｇｅｓ  ２０５  ｔｏ  ２２４に広範に記載される。ポリマー混合物から形成される固体媒体の場合、両連続構造の獲得の理論的予測に関する幾つかの研究が公開されている（「Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ  ａｎｄ  ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｂｉｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｅｓ」、Ｈ．Ｊｉｎｎａｉら、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｖｏｌ．６４  ０１０８０３（２００１）もしくは「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｂｌｅｎｄｓ  ｗｉｔｈ  ｂｉｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｐｈａｓｅ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ」、Ｊ  Ｌｙｎｇａａｅ−ら、Ｐｏｌｙｍｅｒ  ４４（２００３）１６６１−１６６９）；これらの予測が無効とされていないポリマー混合物の顕微鏡観察もしくはポロシンメトリー（ｐｏｒｏｓｙｍｍｅｔｒｙ）の結果を有するものとして（「Ｂｉｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｅｓ  ｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｍｕｌｔｉｂｌｏｃｋ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｈｏｍｏｐｏｌｙｍｅｒ  ｂｌｅｎｄｓ」、Ｊ．Ｈ．Ｌａｕｒｅｒら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９８、３１、７５４６−７５４９もしくは「Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｉｎｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｉｎ  ｂｉｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｐｈａｓｅ−ｓｅｐａｒａｔｅｄ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｏｆ  ａ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｂｌｅｎｄ  ｂｙ  ｌａｓｅｒ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ」、Ｈ．Ｊｉｎｎａｉら、ｉｎ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００１、３４  ５１８６−５１９１もしくは「Ｂｉｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｎａｎｏｐｏｒｏｕｓ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｂｙ  ｃａｒｂｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ  ｆｏａｍｉｎｇ」、Ｂ．Ｋｒａｕｓｅら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００１、３４、８７９２−８８０１）。
【００４２】
多相固体混合物における固相の連続性を示すため、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析技術、特に、プロトン核緩和時間の測定を用いることが可能である。このタイプのＮＭＲ分析においては、原子核を平衡状態を上回るエネルギー状態で励起させる。励起した核は、隣接する核のスピン間の相互作用（スピン−スピン相互作用）および周囲の媒体との相互作用（スピン−格子相互作用）によってエネルギーを喪失する。これらの分子のプロトン核緩和のプロセスを測定することで、この分子のこの環境における分子運動性を実験的に観察することが可能となる。この技術によって実験的に測定することができる２つのパラメータは以下のものである：
−「Ｔ１」、固定された参照枠におけるプロトン緩和時間に相当し、この測定は秒のオーダーであり、５０ｎｍのオーダーのドメイン（もしくは相）を特徴付け、および
−「Ｔｉｐ」もしくは「Ｔ１  Ｒｈｏ」、回転する参照枠におけるプロトン緩和時間に相当し、この測定はマイクロ秒のオーダーであり；５ｎｍから５０ｎｍのドメイン（もしくは相）を特徴付ける。
【００４３】
固体ポリマー混合物の場合においてＴ１の１つの値が得られる場合、これは、このポリマー混合物が均質であり、サイズが５０ｎｍを上回る別個のドメインを別のものに分散するある相から分離することが不可能であることを示す：したがって、この混合物は５０ｎｍ規模の固体溶液である。
【００４４】
同様に、Ｔ１  Ｒｈｏの１つの値が得られる場合、これは、このポリマー混合物が均質であり、サイズが５ｎｍを上回る別個のドメインを別のものに分散するある相から分離することが不可能であることを示す：したがって、この混合物は５ｎｍ規模の固体溶液である。
【００４５】
他方、２種類のポリマーの固体混合物の場合においてＴ１  Ｒｈｏについて２つの値が得られる場合、これは、この混合物が２つの別個の相（もしくはドメイン）で構成されることを意味する。後者の場合、ポリマーに起因するＴ１  Ｒｈｏ値が混合物中のこの濃度に従って変動することがない場合、ここから、このポリマーがこのポリマーのみからなる連続相を形成するものと結論付けることができる。他方、ポリマーに起因するＴ１  Ｒｈｏ値が混合物中のこの濃度に従って変化する場合、ここから、このポリマーが５ｎｍから５０ｎｍの規模（このサイズは一方のポリマー分子のオーダーである）で互いに分散する２種類のポリマーからなる相の構成の一部であり、および、この場合、この混合物は一方のポリマーの他方における固体溶液であるものと結論付けることができる。
【００４６】
したがって、特定の実施形態によると、本発明による医薬組成物は、該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが該ポリデキストロースの連続相およびポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーの連続相から本質的になる両連続構造を有するものと特徴付けられる。
【００４７】
特に、本発明による医薬組成物は、該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスが該デキストロースの連続相並びに、上述の親水性ポリマーおよびこれらの混合物を含む群、すなわち、とりわけ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリルエステルのカチオン性コポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリエチレングリコール、コポビドン、およびこれらの混合物を含む群から選択される、ポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーの連続相から本質的になる両連続構造を有するものと特徴付けられる。
【００４８】
上に示されるように、本発明による組成物の特徴的な構造が、特に、ポリマーのそれぞれの含有率（該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して少なくとも２０重量％）から生じることが注目されている。
【００４９】
特に、本発明による医薬組成物は、医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して、該ポリデキストロースの割合が約２０重量％から約８０重量％であり、ポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーの割合が約２０重量％から約８０重量％であるものと特徴付けられる。
【００５０】
特定の実施形態によると、本発明による医薬組成物のポリマーマトリックスにおける該ポリデキストロースのポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーに対する重量比は、約２０：８０から約５０：５０である。
【００５１】
本発明による医薬組成物における該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの割合は、特に、この組成物の総重量に対して、約５０重量％から約９９．９重量％であり得る。
【００５２】
本発明によると、「活性成分」という用語は、投与後に予防的もしくは治療的応答を誘発することを目的とする医薬用物質を、およびこのタイプの２種類以上の物質の組み合わせをも意味しようとするものである。
【００５３】
本発明による組成物は、想定される治療用途に関わりなく、当業者に公知のあらゆる活性成分を含むことができる。
【００５４】
しかしながら、もちろん、活性成分は、後述されるように、化合物をスクリューミキサーにおいて約５０℃から約２５０℃の混合温度で生成することにある該工程の条件に適するものでなければならない。
【００５５】
活性成分は溶媒和もしくは非溶媒和の医薬的に許容し得る塩の形態、もしくは、特にシクロデキストリンと、特にヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンとの、複合体の形態であり得る。
【００５６】
本発明による組成物は、特に、水に溶解することが困難である活性成分の投与に適する。したがって、特に、該少なくとも１種類の活性成分は水性媒体における中程度の溶解度、すなわち、２５℃で１０ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性、水性媒体における低溶解度、すなわち、２５℃で１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性、もしくは水性媒体における非常に低い溶解度、すなわち、２５℃で０．１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性でさえも有することができる。
【００５７】
本発明による組成物において、該少なくとも１種類の活性成分は、非晶質状態もしくは結晶状態のいずれか、好ましくは、主として非晶質状態で、該医薬的に許容し得るポリマーマトリックス中に分散し、非晶質状態での活性成分の存在は、特に、液体溶液におけるこの可溶化を促進する。
【００５８】
本発明によると、「主として非晶質状態」という用語は、該医薬的に許容し得るマトリックス中に分散する該少なくとも１種類の活性成分の総質量の５０％超が非晶質状態にあることを意味しようとするものである。
【００５９】
活性成分の非晶質もしくは結晶配置は示差エンタルピー分析もしくはＸ線回折研究によって検証することができるが、顕微鏡技術によっても検証することができる。
【００６０】
本発明による組成物において用いることができる活性成分として、特に、以下に言及することができる：
−Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド；
−アミノダロン（すなわち、２−ｎ−ブチル−３−［３，５−ジヨード−４−ジエチルアミノエトキシ−ベンゾイル］ベンゾフラン）もしくはこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、塩酸塩；
−ドロンダロン（すなわち、２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフラン）およびこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、塩酸塩；
−２−［１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸；
−イソプロピル２−ｎ−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートおよびこれらの医薬的に許容し得る塩、特に、フマル酸塩；
−７−クロロ−Ｎ，Ｎ−５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３、５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドル−１−アセトアミド、
並びにこれらの活性成分の組み合わせ。
【００６１】
該活性成分の割合は、特に、この活性成分固有の溶解度、必要とされる有効用量、および望ましい溶解プロフィールに依存する。
【００６２】
本発明による組成物における該活性成分の割合は、特に、この組成物の総重量に対して、約０．１重量％から約５０重量％であり得る。活性成分の等用量は単位用量あたり１ミリグラムから１グラムのオーダーである。
【００６３】
本発明による医薬組成物は医薬組成物について当業者に公知のあらゆる成分、特に、固体分散を含む医薬組成物用のものを含むこともできる。特に、本発明による医薬組成物は、スクリューミキサーにおいて生成される該化合物が可塑剤、離型剤（ｄｅｍｏｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）もしくは潤滑剤、流体化剤（ｆｌｕｉｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、酸化防止剤、保存剤、染料、香味料、甘味料、湿潤剤、緩衝剤、吸着剤、吸収促進剤、特に、ビタミンＥ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、例えば、Ｅａｓｔｍａｎ社によってＥａｓｔｍａｎ（登録商標）Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳの名称で販売されるもの、生体接着剤、崩壊剤およびこれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１種類の成分も含むことができるものと特徴付けられる。
【００６４】
上に示されるように、本発明による組成物の特徴的な構造は、ポリマーのそれぞれの含有率（該医薬的に許容し得るポリマーマトリックスの総重量に対して少なくとも２０重量％）だけではなく、スクリューミキサーおよび約５０℃から約２５０℃の混合温度（スクリューミキサー、例えば、押し出しもしくは注型装置のものを用いる、この温度での化合物に対する剪断および可塑化効果）を用いて該固体分散の成分の化合物を生成することにあるプロセスからなる工程から生じる。
【００６５】
特に、該混合温度は約８０℃から約２００℃、とりわけ、約１００℃から約１６０℃である。
【００６６】
この混合温度は、特に、化合物のガラス転移温度を上回るように調節され、この混合は化合物の可塑化、活性成分の可溶化、並びに、したがって、特に、異成分を本質的に含まない、ポリデキストロースおよびポリデキストロース以外の該ポリマーの該連続相を得るのに十分な期間行うことができる。これらの連続相の形成は、例えば、上に記載され、および後述の例において説明される、プロトン緩和時間の固体状態ＮＭＲ測定によって検証することができる。
【００６７】
この混合温度は、好ましくは、活性成分に適する温度で調節される。これは、例えば、所与のポリマーマトリックスにとって大きすぎる活性成分の崩壊が防止されるように、当業者に公知の技術に従い、特に、ポリマーマトリックスのガラス転移温度を低下させるため、少なくとも１種類の可塑剤、例えば、クエン酸トリエチル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマー、ポロキサマーもしくは水を導入することによって低下させることができる。
【００６８】
この混合温度は、特に、スクリューミキサーに組み込まれた加熱手段によって得ることができる。
【００６９】
該スクリューミキサーにおいて生成しようとする化合物の成分、すなわち、少なくとも、該少なくとも１種類の活性成分、該ポリデキストロースおよびポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーは、個別におよび／またはこれらのうちの少なくとも幾つかの混合物としてスクリューミキサーに導入することができる。
【００７０】
例えば、これらの成分は、周囲温度（約２５℃）で、例えばＴｕｒｂｕｌａ型の、通常のミキサーにおいて生成された、単純な均質予備混合物、すなわち、「物理混合物」の形態で導入することができる。
【００７１】
別の例によると、ポリデキストロース以外のポリマーを、本発明による組成物のポリデキストロースの総量の少なくとも一部、該少なくとも１種類の活性成分の総量の少なくとも一部および可能な添加物（１種類以上）の総量の少なくとも一部との混合物の形態で該スクリューミキサーに導入することができ、この混合物は、特に、単純な物理混合物の形態もしくは固体分散の形態、さもなければ、固体溶液の形態であり得、本発明の組成物の成分の残部、すなわち、少なくとも、ポリデキストロースの残部、該少なくとも１種類の活性成分の残部および可能な添加物（１種類以上）の残部は、本発明による組成物が得られるように、この混合物と共にスクリューミキサーに導入される。もちろん、反対に、ポリデキストロースをポリデキストロース以外の該ポリマーの総量の少なくとも一部、該少なくとも１種類の活性成分の総量の少なくとも一部および可能な添加物（１種類以上）の総量の少なくとも一部との混合物の形態で該スクリューミキサーに導入することができ、この混合物は、特に、単純な物理混合物の形態もしくは固体分散の形態もしくは固体溶液の形態であり得、本発明の組成物の成分の残部、すなわち、少なくとも、ポリデキストロース以外の該ポリマーの残部、該少なくとも１種類の活性成分の残部および可能な添加物（１種類以上）の残部は、本発明による組成物が得られるように、この混合物と共にスクリューミキサーに導入される。
【００７２】
したがって、スクリューミキサーは、特に、プラスチックの押し出し（一軸スクリューもしくは多軸スクリュー押出機）もしくは注型用の公知装置から選択される。様々なスクリュー構造が、特に化合物の組成に従って、適切であり得る。
【００７３】
本発明の特定の実施形態によると、該スクリューミキサーは二軸スクリューミキサーであり、この利点の１つは、特に、これがより大きな剪断力を化合物にもたらすことである。二軸スクリューミキサーは順回転もしくは逆回転によって作動させることができる。
【００７４】
本発明の特に好ましい実施形態によると、該スクリューミキサーは押し出し装置、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈａａｋｅ社によってＰｏｌｙＤｒｉｖｅ  Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（登録商標）の名称で販売される装置である。特に、該化合物を押し出し装置において生成することある該工程には、カレンダー処理、回転および切断工程並びにこれらの工程の組み合わせを含む群から選択される、押し出された化合物を押し出された化合物の温度で、もしくは押し出された化合物を適切な形成温度に冷却した後に、形成することにある少なくとも１つ工程が有利に続き得る。
【００７５】
本発明の別の特に好ましい実施形態によると、該スクリューミキサーは注型装置、例えば、Ｅｒｉｎｃｓ社によって「Ｓｐｒｉｎｔｅｒ  １１」の名称で販売される注型機である。
【００７６】
必要であれば、該スクリューミキサーの供給を促進する観点から、スクリューミキサー内での混合工程に先だって、適切な温度、特に、周囲温度（約２５℃）からスクリューミキサー内、例えば、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサー内の化合物の温度で、均質な物理混合物を得るのに十分な（一般には、数分の）時間、物理的に混合することからなる工程を行うことができる。
【００７７】
用いられるスクリューミキサーとは関わりなく、本発明による医薬組成物は、特に、該プロセスが、得られた化合物を固化するのに十分な温度に冷却した後、粉砕および切断工程並びにこれらの工程の組み合わせを含む群から選択される少なくとも１つの工程も含むものと特徴付けられる。
【００７８】
もちろん、この組成物は、外見および／または味を改善し、並びに／または活性成分の放出の変更をもたらすため、コーティング、例えば、当業者に公知のものを含むことができる。
【００７９】
特に、上で説明されるように、特に連続相の形態のポリデキストロースによって促進された医薬組成物の崩壊は、もちろん、当業者に公知の配合技術、特に、変更された放出のためのコーティングを用いる、崩壊した組成物の断片からの中間放出もしくは変更された（緩徐もしくは遅延）放出またはこれらのタイプの放出の組み合わせを排除するものではない。
【００８０】
したがって、先行請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物は、特に、変更された放出のための少なくとも１つのコーティング工程をも含む方法によって得ることができるものと特徴付けることができる。
【００８１】
本発明は、少なくとも１つの上記医薬組成物を含有することを特徴とする固体医薬形態、特に、経口投与用の固体医薬形態にも関する。
【００８２】
特に、本発明の主題は、医薬用錠剤であって、少なくとも１つの上記医薬組成物を粉砕および切断することにある少なくとも１つの工程、並びにこれらの工程の組み合わせと、これに続く少なくとも１つの圧縮もしくは圧密工程および、任意に、これも上述の、コーティング工程を含む方法によって得ることができることを特徴とする医薬用錠剤である。
【００８３】
本発明の主題は、医薬用ゼラチンカプセルであって、粉砕工程、切断工程もしくはこれらの工程の組み合わせ、および任意に、上述のコーティング工程の後に、少なくとも１つの医薬組成物を充填することにある少なくとも１つの工程を含む方法によって得ることができることを特徴とする医薬用ゼラチンカプセルでもある。
【００８４】
本発明の主題は、成形医薬用錠剤であって、注型装置、任意に、これに続く上記コーティング工程によって得られる医薬組成物からなることを特徴とする成形医薬錠剤でもある。
【００８５】
最後に、本発明は、医薬的に許容し得るポリマーマトリックス中の少なくとも１種類の活性成分の固体分散を含み、該ポリマーマトリックスは連続ポリデキストロース相の形態にあるポリデキストロースおよびこのポリマーの連続相の形態にあるポリデキストロース以外の少なくとも１種類のポリマーの混合物を含み、該ポリマーマトリックスの総重量に対して、該ポリデキストロースの割合は少なくとも２０重量％であり、およびポリデキストロース以外の該少なくとも１種類のポリマーの割合は少なくとも２０重量％である医薬組成物の、押し出しもしくは注型による、製造のためのポリデキストロースの使用にも関する。
【実施例】
【００８６】
以下の実施例は本発明を説明しようとするものであり、決してこれらの範囲を限定できるものと解釈されるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８７】
他に指定されない限り、これらの実施例において示される重量基準のパーセンテージは総重量に対して表される重量基準のパーセンテージである。
以下の文章において、「活性成分Ａ」という用語は、活性成分Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドを意味しようとするものである。
【００８８】
実施例１：ポリデキストロースおよびコポビドン（５０：５０）ポリマーマトリックス並びに０．５％の活性成分を有する成形錠剤
０．５重量％の活性成分Ａ、４９．７５重量％の、ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（登録商標）の名称で販売されるコポビドンおよび４９．７５重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて４５分間行う。
【００８９】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの物理混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１２０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１６０℃。
【００９０】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックス（５０：５０のポリデキストロース：コポビドン重量比）を有する成形錠剤は１０５３ｍｇの平均質量を有し、各々の成形錠剤は約５ｍｇの用量の活性成分Ａを含む。
【００９１】
比較例１：コポビドンポリマーマトリックスおよび０．５％の活性成分を有する成形錠剤
０．５重量％の活性成分Ａおよび９９．５重量％の、ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（登録商標）の名称で販売されるコポビドンを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａミキサーを用いて６０分間行う。
【００９２】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの物理混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１２０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１５０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１６０℃。
【００９３】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたコポビドンポリマーマトリックスを有する成形錠剤は９３９ｍｇの平均質量を有し、各々の成形錠剤は５ｍｇの用量の活性成分Ａを含む。
【００９４】
比較例２：ポリデキストロースポリマーマトリックスおよび０．５％の活性成分を有する整形錠剤
０．５重量％の活性成分Ａおよび９９．５重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて４５分間行う。
【００９５】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの物理混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１２０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１５５℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１６０℃。
【００９６】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースポリマーマトリックスを有する成形錠剤は１１５０ｍｇの平均質量を有し、各々の成形錠剤は約５ｍｇの用量の活性成分Ａを含む。
【００９７】
実施例２：イン・ビトロ溶解試験
上記実施例１並びに比較例１および２において調製された成形錠剤を用いる、活性成分Ａの溶解を研究する。
【００９８】
溶解動態は、１／４体積の、薬局方ＵＳＰＸＸＩによる、酵素を含まない模擬胃媒体（２ｇ／リットルの塩化ナトリウム、このｐＨは１１．６Ｍ塩酸でｐＨ＝１．２に調整される）および３／４体積の、薬局方ＵＳＰＸＸＩによる、酵素を含まない模擬腸媒体（６．８ｇ／リットルのリン酸一カリウム、このｐＨは１０Ｍ水酸化ナトリウムで７．５に調整される）の混合物で構成される、ｐＨ６．５の模擬胃腸溶解媒体を収容するパドル装置において、３７℃、７５ｒｐｍのパドル攪拌で測定する。溶解媒体に溶解する活性成分Ａの濃度は、１ｍｌの試料を指示された時間に採取し、各々の試料を５μｍメンブランに通して濾過した後、液体クロマトグラフィーによってアッセイすることにより決定する。
【００９９】
所与の時間の溶解パーセンテージの平均値を推測するため、各時間に３回の測定を行う。
【０１００】
これらの結果（平均）を下記表１に報告する。これらは、５００ｍｌの溶解媒体を収容するボウルあたり２個の成形錠剤の割合で、溶解した活性成分Ａのパーセンテージとして表される。
【０１０１】
【表１】
2008513421.tif 000002
【０１０２】
これらの結果によると、本発明によるコポビドンおよびポリデキストロース（５０：５０）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤は、少なくとも３０分から、コポビドンのみのポリマーマトリックスを有する成形錠剤およびポリデキストロースのみのポリマーマトリックスを有する成形錠剤の各々で得られるものよりも明らかに大きい活性成分Ａの溶解度をもたらす。
【０１０３】
実施例３：バイオアベイラビリティのイン・ビボ研究
ポリデキストロースおよびコポビドン（５０：５０）ポリマーマトリックスおよび０．５％の活性成分を有する本発明による成形錠剤を以下の方法で再度調製する。
【０１０４】
０．５重量％の活性成分Ａ、４９．７５重量％の、ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（登録商標）の名称で販売されるコポビドンおよび４９．７５重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）、３０分の２段階で、Ｒｏｂｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）ミキサーを用いて行う。
【０１０５】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの物理混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１２０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１６０℃。
【０１０６】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックス（５０：５０のポリデキストロース：コポビドン重量比）を有する成形錠剤は１０８４ｍｇの平均質量を有し、各々の成形錠剤は約５ｍｇの用量の活性成分Ａを含む。
【０１０７】
イン・ビボ研究
１０ｍｇの用量の活性成分Ａのバイオアベイラビリティを１２名の健常男性ボランティアで研究する。１０ｍｇの用量の活性成分Ａは、この実施例３において上述されるように調製される５ｍｇの成形錠剤２個で構成される。
【０１０８】
湿式造粒法によって製造される対照ゼラチンカプセルも参照としてこの試験において用い、該ゼラチンカプセルは以下の単位組成を有する：
【０１０９】
【表２】
2008513421.tif 000003
【０１１０】
１０ｍｇの用量の活性成分Ａは５ｍｇの対照ゼラチンカプセル２個で構成される。
【０１１１】
この研究は７日間隔の４つの経口投与期間を含む。血液試料を各個人から経口投与前並びに投与後０．５；１；１．５；２；２．５；３；４；６；８；１２；２４；３６；４８；７２；１２０および１６８時間に採取する。採取した試料の各々に対して、活性成分Ａの含有率を定量限界１ｎｇ／ｍｌの検証済みＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって決定する。各々の投与について、活性成分Ａのバイオアベイラビリティを、投与後０から１２０時間にｎｇ．ｈ／ｍｌで算出されたＡＵＣを測定することによって決定する。得られた結果の平均を下記表３に報告する。
【０１１２】
【表３】
2008513421.tif 000004
【０１１３】
この研究の結果から、空の胃で、本発明による成形錠剤（実施例３）が対照ゼラチンカプセルで得られるものよりも１．５５倍高い活性成分ＡのＡＵＣを、したがって、バイオアベイラビリティをもたらすことが明らかである。
【０１１４】
実施例４：ポリデキストロースの機能  −イン・ビトロ崩壊試験
４．１  コポビドンおよびポリデキストロースマトリックス  −イン・ビトロ崩壊試験
以下の調製品１から７（活性成分なし）を調製する。
【０１１５】
調製品１：コポビドンポリマーマトリックスを有する成形錠剤
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１に、ＢＳＡＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４の名称で販売されるコポビドンを供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１３９℃；
−ノズル温度：１４１℃；
−ホット・ランナー温度：１７０℃。
【０１１６】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１１７】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたコポビドンポリマーマトリックスを有する成形錠剤は９８８ｍｇの平均質量を有する。
【０１１８】
調製品２：ポリデキストロースおよびコポビドン（２０：８０）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
８０重量％の、ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４の名称で販売されるコポビドンおよび２０重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて４５分間行う。
【０１１９】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１６０℃。
【０１２０】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１２１】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックス（２０：８０のポリデキストロース：コポビドン重量比）を有する成形錠剤は１００２ｍｇの平均質量を有する。
【０１２２】
調製品３：ポリデキストロースおよびコポビドン（３３：６７）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
６７重量％の、ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４の名称で販売されるコポビドンおよび３３重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて３５分間行う。
【０１２３】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１６０℃。
【０１２４】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１２５】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックス（３３：６７のポリデキストロース：コポビドン重量比）を有する成形錠剤は１０３４ｍｇの平均質量を有する。
【０１２６】
調製品４：ポリデキストロースおよびコポビドン（５０：５０）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
５０重量％の、ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４の名称で販売されるコポビドンおよび５０重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて３０分間行う。
【０１２７】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１２０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１６０℃。
【０１２８】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１２９】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックス（５０：５０のポリデキストロース：コポビドン重量比）を有する成形錠剤は１１１７ｍｇの平均質量を有する。
【０１３０】
調製品５：ポリデキストロースおよびコポビドン（６７：３３）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
３３重量％の、ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４の名称で販売されるコポビドンおよび６７重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて４０分間行う。
【０１３１】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１６０℃。
【０１３２】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１３３】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックス（６７：３３のポリデキストロース：コポビドン重量比）を有する成形錠剤は１０９９ｍｇの平均質量を有する。
【０１３４】
調製品６：ポリデキストロースおよびコポビドン（８０：２０）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
２０重量％の、ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４の名称で販売されるコポビドンおよび８０重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて１２０分間行う。
【０１３５】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１６０℃。
【０１３６】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１３７】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックス（８０：２０のポリデキストロース：コポビドン重量比）を有する成形錠剤は１１４４ｍｇの平均質量を有する。
【０１３８】
調製品７：ポリデキストロースポリマーマトリックスを有する成形錠剤
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１に、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１２０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４５℃；
−ノズル温度：１５０℃；
−ホット・ランナー温度：１６０℃。
【０１３９】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースポリマーマトリックスを有する成形錠剤は１１８６ｍｇの平均質量を有する。
【０１４０】
コポビドンおよびポリデキストロースマトリックスを有する成形錠剤の崩壊のイン・ビトロ試験
上記調製品１から７のポリデキストロースおよび／またはコポビドンポリマーマトリックスを有する成形錠剤の、崩壊媒体としての脱塩水において、３７＋／−２℃で崩壊する能力を、欧州薬局方の２．９．１項に記載される錠剤の崩壊試験の条件に従って研究する。
【０１４１】
３回の測定を、そこから分での崩壊時間の平均値を推測するため、各々の時間で行う。
【０１４２】
これらの結果は下記表４に報告され、および図１の主題である。
【０１４３】
【表４】
2008513421.tif 000005
【０１４４】
これらの結果によると、ポリデキストロースのコポビドンへの、これら２種類のポリマーの２つのそれぞれの連続相の混合物（他方に直接分散するのではない）の形態での添加は、成形錠剤の崩壊時間の減少を可能にする。
【０１４５】
４．２  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００およびポリデキストロースマトリックス  −イン・ビトロ崩壊試験
以下の調製品８から１２（活性成分なし）を調製する。
【０１４６】
調製品８：ポリデキストロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００（５５：４５）マトリックスを有する成形錠剤
４５重量％の、Ｒｏｈｍ社によってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００の名称で販売されるアクリルおよびメタクリルポリマー並びに５５重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて３０分間行う。
【０１４７】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１５０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１８０℃。
【０１４８】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１４９】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００ポリマーマトリックス（５５：４５のポリデキストロース：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００重量比）を有する成形錠剤は１０１５ｍｇの平均質量を有する。
【０１５０】
調製品９：ポリデキストロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００（６０：４０）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
４０重量％の、Ｒｏｈｍ社によってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００の名称で販売されるアクリルおよびメタクリルポリマー並びに６０重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて３０分間行う。
【０１５１】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１５０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１８０℃。
【０１５２】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１５３】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００ポリマーマトリックス（６０：４０のポリデキストロース：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００重量比）を有する成形錠剤は１０４８ｍｇの平均質量を有する。
【０１５４】
調製品１０：ポリデキストロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００（６７：３３）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
３３重量％の、Ｒｏｈｍ社によってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００の名称で販売されるアクリルおよびメタクリルポリマー並びに６７重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて６０分間行う。
【０１５５】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１５０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１８０℃。
【０１５６】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１５７】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００ポリマーマトリックス（６７：３３のポリデキストロース：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００重量比）を有する成形錠剤は１０５７ｍｇの平均質量を有する。
【０１５８】
調製品１１：ポリデキストロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００（７５：２５）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
２５重量％の、Ｒｏｈｍ社によってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００の名称で販売されるアクリルおよびメタクリルポリマー並びに７５重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて３０分間行う。
【０１５９】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１８０℃。
【０１６０】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１６１】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００ポリマーマトリックス（７５：２５のポリデキストロース：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００重量比）を有する成形錠剤は１１１９ｍｇの平均質量を有する。
【０１６２】
調製品１２：ポリデキストロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００（９０：１０）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
１０重量％の、Ｒｏｈｍ社によってＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００の名称で販売されるアクリルおよびメタクリルポリマー並びに９０重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて３０分間行う。
【０１６３】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１８０℃。
【０１６４】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００ポリマーマトリックス（９０：１０のポリデキストロース：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００重量比）を有する成形錠剤は１１８８ｍｇの平均質量を有する。
【０１６５】
Ｅｕｄｒａｇｉ（登録商標）Ｅ  １００およびポリデキストロースマトリックスを有する成形錠剤の崩壊のイン・ビトロ試験
上記調製品７から１２のポリデキストロースおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００ポリマーマトリックスを有する成形錠剤の、崩壊媒体としての脱塩水において、３７＋／−２℃で崩壊する能力を、欧州薬局方の２．９．１項に記載される錠剤の崩壊試験の条件に従って研究する。
【０１６６】
３回の測定を、そこから分での崩壊時間の平均値を推測するため、各々の時間で行う。
【０１６７】
これらの結果は下記表５に報告され、および図２の主題である。
【０１６８】
【表５】
2008513421.tif 000006
【０１６９】
これらの結果によると、ポリデキストロースのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００への、これら２種類のポリマーの２つのそれぞれの連続相の混合物（他方に直接分散するのではない）の形態での添加は、成形錠剤の崩壊時間の減少を可能にする。
【０１７０】
４．３  Ａｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧおよびポリデキストロースマトリックス  −イン・ビトロ崩壊試験
以下の調製品１３から１５（活性成分なし）を調製する。
【０１７１】
調製品１３：ポリデキストロースおよびＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧ（７５：２５）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
２５重量％の、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社によってＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧの名称で販売されるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート並びに７５重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて４０分間行う。
【０１７２】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１２５℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４５℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１７０℃。
【０１７３】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１７４】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧポリマーマトリックス（７５：２５のポリデキストロース：Ａｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧ重量比）を有する成形錠剤は１１８２ｍｇの平均質量を有する。
【０１７５】
調製品１４：ポリデキストロースおよびＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧ（８０：２０）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
２０重量％の、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社によってＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧの名称で販売されるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート並びに８０重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて４０分間行う。
【０１７６】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１４５℃；
−ホット・ランナー温度：１５０℃。
【０１７７】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１７８】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧポリマーマトリックス（８０：２０のポリデキストロース：Ａｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧ重量比）を有する成形錠剤は１１０１ｍｇの平均質量を有する。
【０１７９】
調製品１５：ポリデキストロースおよびＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧ（８５：１５）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
１５重量％の、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社によってＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧの名称で販売されるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート並びに８５重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて４０分間行う。
【０１８０】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１４５℃；
−ホット・ランナー温度：１５０℃。
【０１８１】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧポリマーマトリックス（８５：１５のポリデキストロース：Ａｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧ重量比）を有する成形錠剤は１１２２ｍｇの平均質量を有する。
【０１８２】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（Ａｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧ）およびポリデキストロースマトリックスを有する成形錠剤の崩壊のイン・ビトロ試験
上記調製品７および１３から１５のポリデキストロースおよび／またはＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧポリマーマトリックスを有する成形錠剤の、崩壊媒体としての脱塩水において、３７＋／−２℃で崩壊する能力を、欧州薬局方の２．９．１項に記載される錠剤の崩壊試験の条件に従って研究する。
【０１８３】
３回の測定を、そこから分での崩壊時間の平均値を推測するため、各々の時間で行う。
【０１８４】
これらの結果は下記表６に報告され、および図３の主題である。
【０１８５】
【表６】
2008513421.tif 000007
【０１８６】
これらの結果によると、ポリデキストロースのＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳＭＧへの、これら２種類のポリマーの２つのそれぞれの連続相の混合物（他方に直接分散するのではない）の形態での添加は、成形錠剤の崩壊時間の減少を可能にする。
【０１８７】
４．４  ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリデキストロースマトリックス
以下の調製品１６から１８（活性成分なし）を調製する。
【０１８８】
調製品１６：ポリデキストロースおよびヒドロキシプロピルセルロースポリマーマトリックス（５０：５０；２重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートを含む）を有する成形錠剤
４９重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ社によってＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦの名称で販売されるもの；４９重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロース；および２重量％の、Ｅａｓｔｍａｎ社によってＥａｓｔｍａｎ（登録商標）Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳの名称で販売されるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、約５０℃の温度でＲａｙｎｅｒｉ逆プロペラブレードミキサーを用いて約１５分間行う。
【０１８９】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１２５℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４６℃；
−ノズル温度：１５５℃；
−ホット・ランナー温度：１６０℃。
【０１９０】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１９１】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートポリマーマトリックス（５０：５０のポリデキストロース：ヒドロキシプロポルセルロース重量比）を有する成形錠剤は１０５１ｍｇの平均質量を有する。
【０１９２】
調製品１７：ポリデキストロースおよびヒドロキシプロピルセルロースポリマーマトリックス（６７：３３；２重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートを含む）を有する成形錠剤
３２．３重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ社によってＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦの名称で販売されるもの；６５．７重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロース；および２重量％の、Ｅａｓｔｍａｎ社によってＥａｓｔｍａｎ（登録商標）Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳの名称で販売されるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、約５０℃の温度でＲａｙｎｅｒｉ逆プロペラブレードミキサーを用いて約１５分間行う。
【０１９３】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１５０℃；
−ホット・ランナー温度：１５０℃。
【０１９４】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０１９５】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートポリマーマトリックス（６７：３３のポリデキストロース：ヒドロキシプロポルセルロース重量比）を有する成形錠剤は１１２６ｍｇの平均質量を有する。
【０１９６】
調製品１８：ポリデキストロースおよびヒドロキシプロピルセルロースポリマーマトリックス（８０：２０；２重量％のビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートを含む）を有する成形錠剤
１９．６重量％のヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Ａｑｕａｌｏｎ社によってＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦの名称で販売されるもの；７８．４重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロース；および２重量％の、Ｅａｓｔｍａｎ社によってＥａｓｔｍａｎ（登録商標）Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳの名称で販売されるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、約５０℃の温度でＲａｙｎｅｒｉ逆プロペラブレードミキサーを用いて約１５分間行う。
【０１９７】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１５０℃；
−ホット・ランナー温度：１５０℃。
【０１９８】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートポリマーマトリックス（８０：２０のポリデキストロース：ヒドロキシプロポルセルロース重量比）を有する成形錠剤は１１４６ｍｇの平均質量を有する。
【０１９９】
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦ）およびポリデキストロースマトリックスを有する成形錠剤の崩壊のイン・ビトロ試験
上記調製品７および１６から１８のポリデキストロースおよび／またはＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦポリマーマトリックスを有する成形錠剤の、崩壊媒体としての脱塩水において、３７＋／−２℃で崩壊する能力を、欧州薬局方の２．９．１項に記載される錠剤の崩壊試験の条件に従って研究する。
【０２００】
３回の測定を、そこから分での崩壊時間の平均値を推測するため、各々の時間で行う。
【０２０１】
これらの結果は下記表７に報告され、および図４の主題である。
【０２０２】
【表７】
2008513421.tif 000008
【０２０３】
これらの結果によると、ポリデキストロースのヒドロキシプロピルセルロースＫｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦへの、これら２種類のポリマーの２つのそれぞれの連続相の混合物（他方に直接分散するのではない）の形態での添加は、成形錠剤の崩壊時間の減少を可能にする。
【０２０４】
実施例５：ポリデキストロースおよびコポビドンマトリックスを有する成形錠剤のプロトン緩和時間の固体状態ＮＭＲ分析
以下の調製品１９（活性成分なし）を調製する。
【０２０５】
調製品１９：コポビドンポリマーマトリックスを有する成形錠剤
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１に、ＢＳＡＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（登録商標）の名称で販売されるコポビドンを供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１２０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１６０℃；
−ノズル温度：１６０℃；
−ホット・ランナー温度：１７０℃。
【０２０６】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０２０７】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたコポビドンポリマーマトリックスを有する成形錠剤は９７２ｍｇの平均質量を有する。
固体状態ＮＭＲ分析
上記調製品２から７および１９の、コポビドンおよび／またはポリデキストロースマトリックスを有する成形錠剤のプロトン緩和時間Ｔ１およびＴ１  Ｒｈｏの固体状態ＮＭＲ測定を以下の表８に報告する。これらの結果は、マトリックス中に含まれるポリデキストロースのパーセンテージの関数としてＴ１を秒で示す図５の、およびマトリックス中に含まれるポリデキストロースのパーセンテージの関数としてＴ１  Ｒｈｏをマイクロ秒で示す図６の主題である。
【０２０８】
プロトン緩和時間Ｔ１およびＴ１  Ｒｈｏの固体状態ＮＭＲ測定は、一定温度で、ポリマーマトリックス中のポリデキストロースおよびコポビドンそれぞれの量を変化させながらであることを除いて、論文「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｄｒｕｇ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｍｅｌｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ  ＮＭＲ」ｂｙ  Ａ．Ｆｏｒｓｔｅｒら、ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  Ｖｏｌ．５８（２００３）ｐａｇｅｓ  ７６１  ｔｏ  ７６２に記載される方法に従って行った。記載される値の各々は３回の試行の後に得られた結果の平均である。
【０２０９】
これらの結果（図５を参照）によると、各々のポリデキストロースおよびコポビドン混合物について１つのプロトン緩和値：Ｔ１（秒で表記）が得られ、これは、コポビドンおよびポリデキストロース相とも５０ｎｍ（測定感度）の規模で区別することが不可能であることを意味する。換言すると、このサイズが５０ｎｍを上回る、他方に分散する一方の相の別個のドメインを区別することが不可能である。したがって、２つのポリデキストロースおよびコポビドン相のいずれもこの規模で不連続ではなく、これはこれら２種類のポリマーの高分子規模に相当する。Ｔ１の値がマトリックスの組成に従って変化し、マトリックス中に存在するポリデキストロースの割合を反映することも注目される。
【０２１０】
【表８】
2008513421.tif 000009
【０２１１】
これらの結果（図６を参照）の後、各々のポリデキストロースおよびコポビドン混合物について、２つのプロトン緩和値：Ｔ１  Ｒｈｏ（マイクロ秒で表示）が得られ、これは、ポリデキストロースおよびコポビドンの分子規模に相当する、５ｎｍから５０ｎｍの測定規模で２つの別個の相を区別できることを意味する。これらの結果は観察される２つの相の組成をも示す。ポリデキストロースに起因するＴ１  Ｒｈｏは分析されるマトリックスの組成に関わりなく実質的に一定のままであり、これは、相のうちの一方が排他的にポリデキストロースからなることを示す。コポビドンに起因するＴ１  Ｒｈｏは分析されるマトリックスの組成に従い、マトリックスが５０％のポリデキストロースを含むまで変化し、この後、５０％を上回るポリデキストロースの割合については一定のままである。これは、コポビドン相がポリデキストロースを飽和（５０％のポリデキストロース）まで可溶化することを意味する。したがって、２つのポリマー相はこれら２種類の配合され、および溶融したポリマーの分子規模で共存し、一方の相はポリデキストロースのみからなり、他方のポリマー相はコポビドン中のポリデキストロースの固体溶液である。
【０２１２】
したがって、これらの結果は以下をもたらす：
−高分子規模で、他方に分散する一方のポリマーの別個の相は存在せず（Ｔ１は１つの値を有する）、したがって、マトリックスは連続性である；
−分子レベルで別個である２つのポリマー相、ポリデキストロースのみの１相およびコポビドン中のポリデキストロースの固体溶液からなる１ポリマー相、からなるデキストロースおよびコポビドンマトリックスを有する成形錠剤；
−分子規模で、ポリデキストロースのみからなる相は連続性である（マトリックスの組成の関数としての、ポリデキストロースに起因するＴ１  Ｒｈｏに変動がない）。
【０２１３】
結論として、溶融したポリデキストロースおよびコポビドンからなるマトリックスを有する成形助剤はいかなる不連続構造をも含まずに２つの別個のポリマー相からなり、この一方（ポリデキストロースのみの相）は連続性である。したがって、ここから、コポビドン中のポリデキストロースの固体溶液からなる他方の相もそれ自体連続性であるものと推測することができる。２つの別個、および連続する相からなるポリデキストロースおよびコポビドンマトリックスを有する成形錠剤は、したがって、これらの物理構造が両連続性である。
【０２１４】
実施例６：１２．４１重量％の活性成分イソプロピル２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートフマレートを含有するポリデキストロースおよびコポビドン（２０：８０）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
１２．４１重量％の活性成分イソプロピル２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートフマレート、６８．０８重量％の、ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（登録商標）の名称で販売されるコポビドン、１７．５１重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロース、２．００重量％の、Ｅａｓｔｍａｎ社によってＥａｓｔｍａｎ（登録商標）Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳの名称で販売されるビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、約５０℃の温度でＲａｙｎｅｒｉ逆プロペラブレードミキサーを用いて約１５分間行う。
【０２１５】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１４０℃；
−ノズル温度：１４０℃；
−ホット・ランナー温度：１４０℃。
【０２１６】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０２１７】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックス（２０：８０のポリデキストロース：コポビドン重量比）を有する成形錠剤は９６９ｍｇの平均質量を有し、各々の成形錠剤は約１００ｍｇの用量の活性成分イソプロピル２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートフマレートを含む。
【０２１８】
示差エンタルピー分析（８６℃に等しい１つのガラス転移温度）および、さらに、Ｘ線回折研究も、活性成分イソプロピル２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートフマレートがこの組成物中で結晶形態にはない（すなわち、結晶形態で検出されない）ものと結論付けることを可能にする。
【０２１９】
実施例７：１０．０３重量％の活性成分７−クロロ−Ｎ，Ｎ−５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドル−１−アセトアミドを含有するポリデキストロースおよびコポビドン（２０：８０）ポリマーマトリックスを有する成形錠剤
１０．０３重量％の活性成分７−クロロ−Ｎ，Ｎ−５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４、５−ｂ］インドル−１−アセトアミド、７１．９７重量％の、ＢＡＳＦ社によってＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（登録商標）の名称で販売されるコポビドンおよび１７．９９重量％の、Ｄａｎｉｓｃｏ社によってＬｉｔｅｓｓｅ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）の名称で販売されるポリデキストロースを含む物理混合物を調製する。物理混合は、均質な物理混合物が得られるように、周囲温度（約２５℃）でＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて４０分間行う。
【０２２０】
Ｅｒｉｎｃａ社製の注型機、モデルＳｐｒｉｎｔｅｒ  １１にこの混合物を供給する。稼働パラメータは以下の通りである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１５０℃；
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１７０℃；
−ノズル温度：１８０℃；
−ホット・ランナー温度：１８０℃。
【０２２１】
用いられる型は、サイズ０のゼラチンカプセルと実質的に同一のサイズおよび形状を有する成形錠剤を得ることを可能にするようなものである。
【０２２２】
周囲温度に冷却した後、このようにして得られたポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックス（２０：８０のポリデキストロース：コポビドン重量比）を有する成形錠剤は９８５ｍｇの平均質量を有し、各々の成形錠剤は約１００ｍｇの用量の活性成分７−クロロ−Ｎ，Ｎ−５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３、５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドル−１−アセトアミドを含む。
【０２２３】
示差エンタルピー分析（９９℃での１つのガラス転移温度）および、さらに、Ｘ線回折研究も、活性成分７−クロロ−Ｎ，Ｎ−５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３、５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドル−１−アセトアミドがこの組成物中で結晶形態にはない（すなわち、結晶形態で検出されない）ものと注記することを可能にする。
【図面の簡単な説明】
【０２２４】
【図１】イン・ビトロ崩壊試験（実施例４の４．１項；表４）による、成形錠剤（実施例４の調製品１から７）の崩壊時間（分）をポリデキストロースおよびコポビドンポリマーマトリックスにおける、このポリマーマトリックスの総重量に対して表される、ポリデキストロースのパーセンテージの関数として示す曲線。
【図２】イン・ビトロ崩壊試験（実施例４の４．２項；表５）による、成形錠剤（調製品７から１２）の崩壊時間（分）をポリデキストロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １００ポリマーマトリックスにおける、このポリマーマトリックスの総重量に対して表される、ポリデキストロースのパーセンテージの関数として示す曲線。
【図３】イン・ビトロ崩壊試験（実施例４の４．３項；表６）による、成形錠剤（調製品７および１３から１５）の崩壊時間（分）をポリデキストロースおよびＡｑｏａｔ  ＡＳＭＧポリマーマトリックスにおける、このポリマーマトリックスの総重量に対して表される、ポリデキストロースのパーセンテージの関数として示す曲線。
【図４】イン・ビトロ崩壊試験（実施例４の４．４項；表７）による、成形錠剤（調製品７および１６から１８）の崩壊時間（分）をポリデキストロースおよびＫｌｕｃｅｌ  ＥＦポリマーマトリックスにおける、このポリマーマトリックスの総重量に対して表される、ポリデキストロースのパーセンテージの関数として示す曲線。
【図５】実施例５において説明される、ポリデキストロースおよびコポビドンマトリックスを有する成形錠剤（調製品１９および２から７）のプロトン緩和時間（Ｔ１；秒）の値を示す一連の点。
【図６】各々、実施例５において説明される、ポリデキストロースおよびコポビドンマトリックスを有する成形錠剤（調製品１９および２から７）のプロトン緩和時間（Ｔ１  Ｒｈｏ；マイクロ秒）の値を示す、２組の一連の点。ダイヤモンドの形態にある一連の点はポリデキストロース緩和時間（Ｔ１  Ｒｈｏ）の値に対応し、方形の形態にある一連の点はコポビドン緩和時間（Ｔ１  Ｒｈｏ）の値に対応する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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