(57)【要約】  本発明は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として役立つ新規のベンゾ縮合アザ複素芳香族化合物のピロリジル誘導体に関する。さらに本発明は、ＰＤＥ−ＩＯの選択的阻害剤である化合物に関する。さらに本発明は、このような化合物を調製するための中間体；このような化合物を含有する医薬組成物；およびある種の中枢神経系（ＣＮＳ）または他の障害を治療する方法でのこのような化合物の使用に関する。さらに本発明は、神経変性障害および精神障害、例えば精神病および症状として認識低下を含む障害を治療するための方法に関する。式（Ｉ）。2008526726.tif 000136
2008526726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグ：
【化１】
2008526726.tif 000127
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであるが、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１個または２個は、Ｎであるが、３個全てではなく、ＹおよびＺは両方ともは、Ｎではなく、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであるか、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が独立に、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである場合、Ｒ１とＲ２またはＲ１とＲ５は結合して、５員から８員の環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記アリールは１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ４、ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＨＮＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＨＮＣＯＮＨＲ４、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは
【化２】
2008526726.tif 000128
であり、
ここで、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、炭素、酸素またはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｗが炭素である場合、これは、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、環を形成してもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリールは、ベンゾ基に縮合していてもよく、このヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含むが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロアリール環はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、フルオロ−、（Ｃ１〜Ｃ８）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、（３員から８員）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（３員から８員）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、１から３個のハロで置換されていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基で独立に置換されていてもよいか、
Ａｒは、５員から６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリールは、イミダゾ、ピリド、ピリミド、ピラゾ、ピリダゾまたはピロロ基に縮合しており、このヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含むが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、前記縮合ヘテロアリール環はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、フルオロ−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、（３員から８員）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基で独立に置換されていてもよいか、
Ａｒが、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環である場合、環はそれぞれ、（ａ）−（ＣＨ２）ｔＯＨとオルト−ＣＯＯＨから形成されるラクトン（ここで、ｔは１、２または３である）、（ｂ）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（ここで、Ｒ１４およびＲ１５は独立に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびベンジルから選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基の窒素に加えて、窒素、イオウおよび酸素から選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい５員から７員のヘテロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはベンジルで置換されていてもよいが、ただし、前記環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできない）または（ｃ）−（ＣＨ２）ｖＮＣＯＲ１４Ｒ１５（ここで、ｖは０、１、２または３であり、−ＣＯＲ１４Ｒ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員のラクタム環を形成する）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
ＸおよびＺがそれぞれ、Ｎであり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、フェニルおよび１から３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、トリフルオロメトキシで置換されているフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、ナフチルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されているナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、キノキサリニル、キノリニルまたはイソキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７の一方または両方が、メトキシであるか、Ｒ６およびＲ７の一方または両方が、−ＮＲ３Ｒ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記ヘテロアリール基が、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルから選択されるヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ、メトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
４−［３−アリル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−プロピル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−メチル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−メチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジエチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−エチル−メチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノリン−３−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン；
６，７−ジメトキシ−４−［４’−（キノキサリン−２−イルオキシ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−モルホリン−４−イル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン；
Ｎ−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［３−（４−エトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［３−（３−エトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［３−（３−イソプロポキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［３−（インダン−５−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
Ｎ４−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（２−メチル−キノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノリン−７−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［３−（イソキノリン−３−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［３−（イソキノリン−７−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−キノキサリン−６−カルボニトリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６，７−ジメトキシ−４−［３−メトキシ−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン．テトラヒドロフラン（ピロリジン−３−イルオキシ］−キノキサリン．；
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−オール；
［４−ベンジル−１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−シンノリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４’−（キノキサリン−２−イルオキシ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル］−シンノリン；
［１−（６，７−ジメトキシ−シンノリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−エチル−メチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−シンノリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジエチル−アミン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−モルホリン−４−イル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−シンノリン；
［１−（６，７−ジメトキシ−シンノリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジエチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−シンノリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−エチル−メチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−シンノリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−モルホリン−４−イル−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−シンノリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４’−（キノリン−２−イルオキシ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル］−シンノリン；
４−［３−（４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−メタノール塩酸塩；および
２−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−プロパン−２−オール塩酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
精神障害、妄想障害および薬物誘発精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害および薬物依存症を治療するための医薬組成物であって、前記障害または状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
精神障害、妄想障害および薬物誘発精神病；不安障害、運動障害、気分障害および神経変性障害から選択される障害を治療する方法であって、前記障害の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
前記障害が、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読書障害、数学障害または筆記表現の障害；注意欠陥／多動障害；加齢性認識低下、軽度、中度または重度の大うつ病エピソード；躁型または混合型気分エピソード；軽躁気分エピソード；非定型像を伴ううつ病エピソード；憂うつ像を伴ううつ病エピソード；緊張像を伴ううつ病エピソード；産後発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調障害；小うつ病性障害；月経前不快障害；統合失調症の精神病後うつ病障害；妄想障害または統合失調症を含む精神障害に重複している大うつ病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害を含む双極性障害、気分循環性障害、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、前頭側頭型認知症（Ｆｒｏｎｔｏ  ｔｅｍｐｅｒａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）；脳外傷に伴う神経変性；脳卒中に伴う神経変性；脳梗塞に伴う神経変性；低血糖誘発神経変性；てんかん性発作に伴う神経変性；神経毒中毒に伴う神経変性；マルチシステム萎縮症、妄想、組織崩壊、緊張性、未分化または残りのタイプ；統合失調症様障害；妄想型または抑うつ型の分裂情動性障害；妄想障害；物質誘発精神障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；ならびに統合失調症型人格障害からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
下式を有する化合物：
【化３】
2008526726.tif 000129
［式中、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ４、ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、−ＨＮＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＨＮＣＯＮＨＲ４、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは
【化４】
2008526726.tif 000130
であり、
ここで、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、炭素、酸素またはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｗが炭素である場合、これは、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記アリールは、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリールは、ベンゾ基に縮合していてもよく、このヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含むが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロアリール環はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、フルオロ−、（Ｃ１〜Ｃ８）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、（３員から８員）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（３員から８員）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、１から３個のハロで置換されていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基で独立に置換されていてもよいか、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたはベンゾ縮合へテロアリール環であり、前記環はそれぞれ、フェニル、ナフチルならびに酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５員から６員のヘテロアリール環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、独立に選択されるフェニル、ナフチルまたはへテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体も、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルが含まれ、
Ａｒが、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環である場合、前記環はそれぞれ、（ａ）−（ＣＨ２）ｔＯＨとオルト−ＣＯＯＨから形成されるラクトン（ここでｔは１、２または３である）、（ｂ）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（ここでＲ１４およびＲ１５は独立に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびベンジルから選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基の窒素に加えて、窒素、イオウおよび酸素から選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい５員から７員のヘテロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはベンジルで置換されていてもよいが、ただし、前記環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできない）または（ｃ）−（ＣＨ２）ｖＮＣＯＲ１４Ｒ１５（ここでｖは０、１、２または３であり、−ＣＯＲ１４Ｒ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員のラクタム環を形成する）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項１５】
下式の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグを調製する方法であって：
【化５】
2008526726.tif 000131
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであるが、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１個または２個は、Ｎであるが、３個全てではなく、ＹおよびＺは両方ともは、Ｎではなく、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであるか、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が独立に、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである場合、Ｒ１とＲ２またはＲ１とＲ５は結合して、５員から８員の環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記アリールは１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ４、ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＨＮＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＨＮＣＯＮＨＲ４、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは
【化６】
2008526726.tif 000132
であり、
ここで、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、炭素、酸素またはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｗが炭素である場合、これは、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、環を形成してもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリールは、ベンゾ基に縮合していてもよく、このヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含むが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロアリール環はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、フルオロ−、（Ｃ１〜Ｃ８）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、（３員から８員）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（３員から８員）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、１から３個のハロで置換されていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基で独立に置換されていてもよいか、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたはベンゾ縮合へテロアリール環であり、前記環はそれぞれ、フェニル、ナフチルならびに酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５員から６員のヘテロアリール環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、独立に選択されるフェニル、ナフチルまたはへテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体も、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルが含まれ、
Ａｒが、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環である場合、前記環はそれぞれ、（ａ）−（ＣＨ２）ｔＯＨとオルト−ＣＯＯＨから形成されるラクトン（ここでｔは１、２または３である）、（ｂ）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（ここでＲ１４およびＲ１５は独立に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびベンジルから選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基の窒素に加えて、窒素、イオウおよび酸素から選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい５員から７員のヘテロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはベンジルで置換されていてもよいが、ただし、前記環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできない）または（ｃ）−（ＣＨ２）ｖＮＣＯＲ１４Ｒ１５（ここでｖは０、１、２または３であり、−ＣＯＲ１４Ｒ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員のラクタム環を形成する）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］、
式ＩＩＩの化合物：
【化７】
2008526726.tif 000133
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであるが、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１個または２個は、Ｎであるが、３個全てではなく、ＹおよびＺは両方ともは、Ｎではなく、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、前記と同様に定義され、
Ｌは、適切な脱離基である］と、式ＩＩの化合物：
【化８】
2008526726.tif 000134
［式中、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ４、ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、ＨＮＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＨＮＣＯＮＨＲ４、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、フェニルまたは
【化９】
2008526726.tif 000135
であり、
ここで、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、炭素、酸素またはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｗが炭素である場合、これは、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記アリールは、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
Ａｒは、水素、フェニル、ナフチルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり、ベンゾ基に縮合し、酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を環中に含んでもよく、ただし、前記環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、前記フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール環はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ハロ、（Ｃ３〜Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシへテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシへテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基で独立に置換されていてもよいか、  Ａｒは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたはベンゾ縮合へテロアリール環であり、前記環はそれぞれ、フェニル、ナフチルならびに酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５員から６員のヘテロアリール環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、独立に選択されるフェニル、ナフチルまたはへテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体も、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルが含まれ、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環であり、前記環はそれぞれ、（ａ）−（ＣＨ２）ｔＯＨとオルト−ＣＯＯＨから形成されるラクトン（ここでｔは１、２または３である）、（ｂ）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（ここでＲ１４およびＲ１５は独立に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびベンジルから選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基の窒素に加えて、窒素、イオウおよび酸素から選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい５員から７員のヘテロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはベンジルで置換されていてもよいが、ただし、前記環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできない）または（ｃ）−（ＣＨ２）ｖＮＣＯＲ１４Ｒ１５（ここでｖは０、１、２または３であり、−ＣＯＲ１４Ｒ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員のラクタム環を形成する）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］とを反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として役立つベンゾ縮合アザ複素芳香族化合物の新規のピロリジル誘導体に関する。さらに本発明は、ＰＤＥ−１０の選択的阻害剤である化合物に関する。さらに本発明は、このような化合物を調製するための中間体；このような化合物を含有する医薬組成物；およびある種の中枢神経系（ＣＮＳ）または他の障害を治療するための方法におけるこのような化合物の使用に関する。さらに本発明は、神経変性および精神障害、例えば精神病および症状として認識不足を含む障害を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を加水分解して、それらの個々のヌクレオチド一リン酸にするために必要な細胞内酵素群である。環状ヌクレオチドであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰはそれぞれ、アデニリルおよびグアニリルシクラーゼにより合成され、いくつかの細胞経路における第２メッセンジャーとして役立つ。
【０００３】
ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、特に中枢神経系のニューロンにおいて、広範な細胞内プロセスを調節する細胞内の第２メッセンジャーとして機能する。ニューロンでは、これは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化ならびにそれに続く、シナプス伝達の急な調節、さらに神経分化および生存において必要なタンパク質の後続のリン酸化を包含する。環状ヌクレオチドシグナル伝達の複雑さは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの合成および分解に必要な酵素の分子的多様性により示されている。少なくとも１０ファミリーのアデニリルシクラーゼ、２ファミリーのグアニリルシクラーゼおよび１１ファミリーのホスホジエステラーゼが存在する。さらに、異なるタイプのニューロンは、これらの群のそれぞれから複数のアイソザイムを発現することが知られており、所定のニューロン内の異なるアイソザイムでの機能の区画化および特異性に関して良好な証拠が存在する。
【０００４】
環状ヌクレオチドシグナル伝達を調節するための主なメカニズムは、ホスホジエステラーゼにより触媒される環状ヌクレオチド異化作用による。２１種の異なる遺伝子によりコードされる１１種の既知のＰＤＥファミリーが存在する。各遺伝子は典型的には、複数のスプライス変異体をもたらし、これがさらに、アイソザイム多様性をもたらす。ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチド基質特異性、調節のメカニズムおよび阻害剤に対する感度を元に機能的に区別される。さらにＰＤＥは、中枢神経系内を含めて生体内全体で、別々に発現される。これらの個別の酵素活性および局在の結果として、異なるＰＤＥアイソザイムは、個別の生理学的機能を提供しうる。さらに、個別のＰＤＥファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害しうる化合物は、特定の治療効果、低い副作用またはそれら両方をもたらすことができる。
【０００５】
ＰＤＥ１０は、一次アミノ酸配列および特異な酵素活性をベースとする独特なファミリーとして同定されている。ＥＳＴデータベースの相同性スクリーニングにより、ＰＤＥのＰＤＥ１０ファミリーの第１のメンバーとして、マウスＰＤＥ１０Ａが判明した（フジシゲら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８〜１８４４５ページ、１９９９年；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，Ｋ．ら、Ｇｅｎｅ２３４：１０９〜１１７ページ、１９９９年）。マウス同族体がさらにクローニングされ（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９６：７０７１〜７０７６ページ、１９９９年）、ラットおよびヒト遺伝子両方のＮ−末端スプライス変異体が同定された（Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２６１：５５１〜５５７、１９９９年；フジシゲ、Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６６：１１１８〜１１２７ページ、１９９９年）。種にわたって、相同性の程度は高い。マウスＰＤＥ１０Ａ１は、７７９アミノ酸タンパク質であり、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方を加水分解して、それぞれＡＭＰおよびＧＭＰにする。ｃＡＭＰに対するＰＤＥ１０の親和性（Ｋｍ＝０．０５μＭ）は、ｃＧＭＰ（Ｋｍ＝３μＭ）よりも高い。しかしながら、ｃＡＭＰよりも約５倍高いｃＧＭＰでのＶｍａｘは、ＰＤＥ１０が、独特のｃＡＭＰ阻害ｃＧＭＰアーゼであるという示唆をもたらしている（フジシゲら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８〜１８４４５ページ、１９９９年）。
【０００６】
ＰＤＥ１０はさらに、他のＰＤＥファミリーに対して、哺乳動物において独自に局在化されている。ＰＤＥ１０のためのｍＲＮＡは、精巣および脳でのみ高度に発現される（フジシゲ、Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６６：１１１８〜１１２７ページ、１９９９年；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６：７０７１〜７０７６ページ、１９９９年；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ、Ｋ．ら、Ｇｅｎｅ２３４：１０９〜１１７ページ、１９９９年）。これらの初期研究により、脳の中でも、ＰＤＥ１０発現は、線条（尾状および被殻）、側座核および嗅結節で最も高いことが判明した。さらに最近では、ＰＤＥ１０ｍＲＮＡ（Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ａｂｓｔ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２６：３４５．１０、２０００年）およびＰＤＥ１０タンパク質（Ｍｅｎｎｉｔｉ，Ｆ．Ｓ．、Ｓｔｉｃｋ，Ｃ．Ａ．、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．およびＲｙａｎ，Ａ．Ｍ．、Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＥ１０  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈａｒｖｅｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ‘Ｐｈｏｓｈｐｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ’，Ｐｏｒｔｏ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ，Ｄｅｃ．５〜７、２００１年）のラット脳での発現パターンに関する詳細な分析がなされている。
【０００７】
米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号明細書は、選択的ＰＤＥ１０阻害剤パパベリンを用いてある種の神経および精神障害を治療する方法を開示している。詳細には、この方法は、統合失調症、妄想障害および薬物誘発精神病などの精神障害に；パニックおよび強迫性障害などの不安障害に；さらにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害に関する。
【０００８】
細胞内シグナル伝達エピソードにおける第２メッセンジャーとしてのその役割において、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、神経伝達および酵素活性化を含む幅広いプロセスに影響を及ぼす。これらの化学物質の細胞内レベルは、他の細胞刺激に応答して、２つの群の酵素によって主に維持される。これらの酵素の第１のクラス、アデニリルおよびグアニリルシクラーゼは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの形成を触媒し、これにより、これらの濃度を上昇させ、ある種のシグナル伝達エピソードを活性化させる。第２の酵素群、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を触媒して、これにより、シグナル伝達の終了をもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＰＤＥ阻害剤を使用することにより、環状ヌクレオチド濃度の上昇を介したシグナル増強を誘発することができる。本発明は、異常な細胞シグナル伝達プロセスに関連する疾患を治療または予防するための治療剤としてのこのようなＰＤＥ阻害剤の使用を記載しており、下記の化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様では、本発明は、式Ｉと本明細書で記載される次式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する：
【００１１】
【化１】
2008526726.tif 000003
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであるが、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１個または２個は、Ｎであるが、３個全てではなく、ＹおよびＺは両方ともは、Ｎではなく、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであるか、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が独立に、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである場合、Ｒ１とＲ２またはＲ１とＲ５は結合して、５員から８員の環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記アリールは１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ４、ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＨＮＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＨＮＣＯＮＨＲ４、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは
【００１２】
【化２】
2008526726.tif 000004
であり、
ここで、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、炭素、酸素またはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｗが炭素である場合、これは、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、環を形成してもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリールは、ベンゾ基に縮合していてもよく、このヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含むが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロアリール環はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、フルオロ−、（Ｃ１〜Ｃ８）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、（３員から８員）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（３員から８員）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、１から３個のハロで置換されていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基で独立に置換されていてもよいか、
Ａｒは、５員から６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリールは、イミダゾ、ピリド、ピリミド、ピラゾ、ピリダゾまたはピロロ基に縮合しており、このヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含むが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、前記縮合ヘテロアリール環はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、フルオロ−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ハロ、（Ｃ３〜Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、（３員から８員）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基で独立に置換されていてもよいか、
Ａｒが、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環である場合、環はそれぞれ、（ａ）−（ＣＨ２）ｔＯＨとオルト−ＣＯＯＨから形成されるラクトン（ここでｔは１、２または３である）、（ｂ）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（ここでＲ１４およびＲ１５は独立に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびベンジルから選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基の窒素に加えて、窒素、イオウおよび酸素から選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい５員から７員のヘテロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはベンジルで置換されていてもよいが、ただし、前記環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできない）または（ｃ）−（ＣＨ２）ｖＮＣＯＲ１４Ｒ１５（ここでｖは０、１、２または３であり、−ＣＯＲ１４Ｒ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員のラクタム環を形成する）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１３】
式Ｉの化合物は、光学中心を有することがあり、したがって、様々な鏡像異性およびジアステレオ異性配置で生じうる。本発明は、このような式Ｉの化合物の全ての鏡像異性体、ジアステレオ異性体および他の立体異性体、さらにそのラセミ化合物およびラセミ混合物ならびに立体異性体の他の混合物を含む。
【００１４】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。
【００１５】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成させる。例には、これらに限られないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ  ｓａｌｔ）が含まれる。
【００１６】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成させる。例には、これらに限られないが、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００１７】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩を形成させることもできる。
【００１８】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）参照。
【００１９】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１つまたは複数により調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物と所望の酸または塩基とを反応させることにより；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することにより；または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基と反応させるか、適切なイオン交換カラムを用いて、式Ｉの化合物の１種の塩を、他の塩に変換することにより。
【００２０】
３種の反応は全て、典型的には溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させ、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。生じた塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
【００２１】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在しうる。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体として形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、通常は二次変化により特徴づけられる（「ガラス遷移」）。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指している。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次により特徴づけられる（「融点」）。
【００２２】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００２３】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立サイト、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立部位水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００２４】
溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が標準となる。
【００２５】
さらに本発明の化合物は、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在しうる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶媒などの第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成しうる化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を含む分子からなる。さらなる情報に関しては、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００２６】
後記では、式Ｉの化合物に関する言及は全て、それらの塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶ならびにそれらの塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶に対する言及を含む。
【００２７】
本発明の化合物には、前記で定義された式Ｉの化合物が含まれ、これは、それら全ての多形体および晶癖、後記で定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を含む）ならびに式Ｉの化合物の同位体標識化合物を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明の一実施形態では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、ＸとＹまたはＸとＺは、Ｎであり、Ｒ５は、Ｈであり、好ましくはＲ１およびＲ２は、メトキシである。
【００２９】
本発明の一実施形態では、Ａｒは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ＣＮ、ヒドロキシル、フェニルまたは１から３個のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルにより置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、Ａｒは、トリフルオロメトキシで置換されているフェニルである。
【００３０】
本発明の他の実施形態では、Ａｒは、ナフチルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されているナフチルである。
【００３１】
他の実施形態では、Ａｒは、５員または６員のヘテロアリール、好ましくは置換または非置換のキノキサリニル、イソキノリニルまたはキノリニルであり、最も好ましくは非置換のキノキサリニルである。
【００３２】
本発明の一実施形態では、Ｒ６またはＲ７は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくはメトキシである。
【００３３】
本発明の他の実施形態では、Ｒ６またはＲ７は、−ＮＲ３Ｒ４であり、好ましくはＲ３およびＲ４はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００３４】
本発明の具体的な化合物は次のとおりである：
４−［３−アリル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−プロピル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−メチル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−メチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジエチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−エチル−メチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノリン−３−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン；
６，７−ジメトキシ−４−［４’−（キノキサリン−２−イルオキシ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−モルホリン−４−イル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン；
Ｎ−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［３−（４−エトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［３−（３−エトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［３−（３−イソプロポキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［３−（インダン−５−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
Ｎ４−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（２−メチル−キノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノリン−７−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［３−（イソキノリン−３−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
４−［３−（イソキノリン−７−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン；
４−［３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−キノキサリン−６−カルボニトリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６，７−ジメトキシ−４−［３−メトキシ−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン．テトラヒドロフラン（ピロリジン−３−イルオキシ］−キノキサリン．；
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−オール；
［４−ベンジル−１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−シンノリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４’−（キノキサリン−２−イルオキシ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル］−シンノリン；
［１−（６，７−ジメトキシ−シンノリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−エチル−メチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−シンノリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジエチル−アミン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−モルホリン−４−イル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−シンノリン；
［１−（６，７−ジメトキシ−シンノリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジエチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−シンノリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−エチル−メチル−アミン；
［１−（６，７−ジメトキシ−シンノリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン；
６，７−ジメトキシ−４−［３−モルホリン−４−イル−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−シンノリン；
６，７−ジメトキシ−４−［４’−（キノリン−２−イルオキシ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル］−シンノリン；
４−［３−（４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン；
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−メタノール塩酸塩；および
２−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−プロパン−２−オール塩酸塩。
【００３５】
前記で挙げた化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグは、本発明の好ましい実施形態である。
【００３６】
前記ように、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式Ｉの化合物のある種の誘導体は、体内または体外に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００３７】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ成分」として知られている一定の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【００３８】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には、これらに限られないが、
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに代えられている化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに代えられている化合物、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに代えられている化合物
が含まれる。
【００３９】
前記例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記参照文献中に見ることができる。
【００４０】
さらに、ある種の式Ｉの化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【００４１】
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、これらに限られないが：
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第３級アミノ基を含む場合、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式Ｉの化合物が第２級アミノ基を含む場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
（ｖｉ）式Ｉの化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
が含まれる。
【００４２】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式Ｉの化合物は、２種またはそれ以上の立体異性体として存在しうる。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して、相互転換可能である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が生じうる。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含む式Ｉの化合物では、プロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含む化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。したがって、単一化合物が、１種を上回る種類の異性で存在しうる。
【００４３】
光学異性体、幾何異性体および互変異性形態、さらに、１種を上回る異性を示す化合物、それらの１種または複数の混合物を含む、式Ｉの化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンが含まれる。
【００４４】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００４５】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩または誘導体のラセミ体）が含まれる。
【００４６】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式Ｉの化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００４７】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０容量％、通常は２から２０容量％およびアルキルアミン０から５容量％、通常はジエチルアミン０．１容量％を含むヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。溶離剤を濃縮すると、富化混合物が得られる。
【００４８】
ラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含む結晶の１種の均一な形態が生じる前記ラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
【００４９】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が、同一の物理的特性を有する場合、これらは、真のラセミ体に比べて異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【００５０】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉの化合物全てを含む。
【００５１】
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、これらに限られないが、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【００５２】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００５３】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【００５４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００５５】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載の方法と同様の方法により、同位体標識された式Ｉの化合物を通常は調製することができる。
【００５６】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【００５７】
さらに本発明は、統合失調症、妄想障害および薬物誘発精神病などのある種の精神障害および状態；パニックおよび強迫障害などの不安障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害を治療するための医薬組成物に関し、これは、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を含有する。
【００５８】
他の実施形態では、本発明は、統合失調症、妄想障害および薬物誘発精神病などのある種の精神障害および状態；パニックおよび強迫障害などの不安障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害を治療するための医薬組成物に関し、これは、前記障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物を含有する。
【００５９】
本発明により治療することができる精神障害の例には、これらに限られないが、例えば妄想型、解体性、緊張型、未分化型または残存型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型または抑うつ型の分裂情動性障害；妄想障害；物質誘発精神障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；および統合失調症型人格障害が含まれる。
【００６０】
本発明により治療することができる運動障害の例には、これらに限られないが、ハンチントン病およびドーパミンアゴニスト治療に伴う運動障害、パーキンソン病、不穏下肢症候群および本態性振戦が含まれる。
【００６１】
本発明により治療することができる他の障害は、強迫障害、トゥーレット症候群および他のチック障害である。
【００６２】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における不安障害または状態を治療するための方法に関し、この方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００６３】
さらに本発明は、哺乳動物における不安障害または状態を治療するための方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００６４】
本発明により治療することができる不安障害の例には、これらに限られないが、パニック障害；広場恐怖症；特異的恐怖症；社会恐怖症；強迫障害；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および汎発生不安障害が含まれる。
【００６５】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における薬物依存症、例えば、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、薬物依存症を治療する際に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００６６】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における薬物依存症、例えば、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはアヘン依存症を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「薬物依存症」とは、薬物に対する異常な欲求を意味しており、所望の薬物を摂取するための強迫衝動および激しい薬物欲求のエピソードなどの意欲障害により一般に特徴づけられる。
【００６８】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における注意および／または認識の不足を症状として含む障害を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、前記障害を治療する際に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００６９】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における注意および／または認識の不足を症状として含む障害または状態を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７０】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における注意および／または認識不足を症状として含む障害または状態を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７１】
「注意および／または認識不足を症状として含む障害」において本明細書で使用される「注意および／または認識不足」との語句は、特に、同じ一般年齢集団内の他の個人に比較しての個人での記憶、知能または学習および論理能力などの１つまたは複数の認識態様における正常以下の機能を指している。「注意および／または認識不足」はさらに、例えば加齢性認識低下で生じるような、１つまたは複数の認識態様における特定の個人の機能の低下を指している。
【００７２】
本発明により治療することができる注意および／または認識不足を症状として含む障害の例は、認知症、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読書障害、数学障害もしくは筆記表現の障害；注意欠陥／多動障害；および加齢性認識低下である。
【００７３】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における気分障害または気分エピソードを治療する方法を提供し、これは、前記哺乳動物に、前記障害またはエピソードを治療する際に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７４】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物において気分障害または気分エピソードを治療するための方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７５】
本発明により治療することができる気分障害および気分エピソードの例には、これらに限られないが、軽度、中度または重度の大うつ病エピソード、躁型または混合型気分エピソード、軽躁気分エピソード、非定型像を伴ううつ病エピソード、憂うつ像を伴ううつ病エピソード、緊張像を伴ううつ病エピソード、産後発症を伴う気分エピソード、脳卒中後うつ病、大うつ病性障害、気分変調障害、小うつ病性障害、月経前不快障害、統合失調症の精神病後うつ病障害、妄想障害または統合失調症などの精神障害に重複している大うつ病性障害、双極性障害、例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害および気分循環性障害が含まれる。
【００７６】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害または状態を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、前記障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７７】
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における神経変性障害または状態を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０の阻害に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７８】
本明細書で使用する場合、他に記載のない限り、「神経変性障害または状態」は、中枢神経系のニューロンの機能障害および／または死滅によりもたらされる障害または状態を指している。これらの障害および状態の治療は、これらの障害または状態の危険性があるニューロンの機能障害または死滅を防ぐか、および／または損傷を受けているか、健康なニューロンの機能を増強して、危険性のあるニューロンの機能障害または死滅によりもたらされる機能損失を補償する薬剤を投与することにより促進される。本明細書で使用される「神経栄養薬」との用語は、これらの特性のうちのいくつか、または全てを有する物質または薬剤を指している。
【００７９】
本発明により治療することができる神経変性障害および状態の例には、これらに限られないが、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、例えばアルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症および前頭側頭型認知症（Ｆｒｏｎｔｏ  ｔｅｍｐｅｒａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）；脳外傷に伴う神経変性；脳卒中に伴う神経変性、脳梗塞に伴う神経変性；低血糖誘発神経変性；てんかん性発作に伴う神経変性；神経毒中毒に伴う神経変性；およびマルチシステム萎縮症が含まれる。
【００８０】
本発明の一実施形態では、神経変性障害または状態は、ヒトを含む哺乳動物における線条体中型有棘ニューロンの神経変性を含む。
【００８１】
本発明のさらなる実施形態では、神経変性障害または状態は、ハンチントン病である。
【００８２】
他の実施形態では、本発明は、精神障害、妄想障害および薬物誘発精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害および薬物依存症を治療するための医薬組成物を提供し、これは、前記障害または状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物を含む。
【００８３】
他の実施形態では、本発明は、精神障害、妄想障害および薬物誘発精神病；不安障害、運動障害、気分障害および神経変性障害から選択される障害を治療するための方法を提供し、この方法は、前記障害を治療する際に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む。
【００８４】
他の実施形態では、本発明は、前記障害を治療する方法を提供し、その際、障害は、認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に伴う認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う認知症またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読書障害、数学障害または筆記表現の障害；注意欠陥／多動障害；加齢性認識低下、軽度、中度または重度の大うつ病エピソード；躁型または混合型気分エピソード；軽躁気分エピソード；非定型像を伴ううつ病エピソード；憂うつ像を伴ううつ病エピソード；緊張像を伴ううつ病エピソード；産後発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調障害；小うつ病性障害；月経前不快障害；統合失調症の精神病後うつ病障害；妄想障害または統合失調症を含む精神障害に重複している大うつ病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害、パーキンソン病を含む双極性障害；ハンチントン病；認知症、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、前頭側頭型認知症（Ｆｒｏｎｔｏ  ｔｅｍｐｅｒａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）；脳外傷に伴う神経変性；脳卒中に伴う神経変性；脳梗塞に伴う神経変性；低血糖誘発神経変性；てんかん性発作に伴う神経変性；神経毒中毒に伴う神経変性；マルチシステム萎縮症、妄想、組織崩壊、緊張性、未分化または残りのタイプ；統合失調症様障害；妄想型または抑うつ型の分裂情動性障害；妄想障害；物質誘発精神障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型人格障害；ならびに統合失調症型人格障害からなる群から選択される。
【００８５】
本明細書で使用される「アリール」との用語は、他に記載のない限り、一価芳香族炭化水素に由来する有機基を含み、これらに限られないが、フェニル、ナフチルおよびインデニルが含まれる。
【００８６】
本明細書で使用される「アルキル」との用語は、他に記載のない限り、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【００８７】
本明細書で使用される「アルケニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、その際、アルキルは前記と同様に定義される。アルケニルの例には、これらに限られないが、エテニルおよびプロペニルが含まれる。
【００８８】
本明細書で使用される「アルキニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、その際、アルキルは前記と同様に定義される。アルキニル基の例には、これらに限られないが、エチニルおよび２−プロピニルが含まれる。
【００８９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」との用語は、他に記載のない限り、非芳香族飽和環式アルキル部分を含むアルキル基を含み、この際、アルキルは前記と同様に定義される。シクロアルキルの例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００９０】
他に記載のない限り、本明細書で使用する場合、「複素環式」および「ヘテロシクロアルキル」との用語は、それぞれＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子を含む非芳香族環式基を指している。「ヘテロビシクロアルキル」基は、非芳香族二環式基であり、前記環は、１または２個の原子を共有しており、環の少なくとも一方は、ヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含む。本発明の目的では、他に記載のない限り、ヘテロビシクロアルキル基には、スピロ基および縮合環基が含まれる。「ヘテロトリシクロアルキル」基は、非芳香族三環式基であり、前記環は、相互に縮合しているか、スピロ基を形成している（言い換えると、前記環のうちの少なくとも２個は、１個または２個の原子を共有しており、第３の環は、前記２個の環のうちの少なくとも１個と、１個または２個の原子を共有している）。本発明の化合物のヘテロトリシクロアルキル基は、１個または複数のＯ、Ｓおよび／またはＮヘテロ原子を含んでもよい。一実施形態では、ヘテロビシクロアルキルまたはヘテロトリシクロアルキル中の各環は、４個までのヘテロ原子を含む（すなわち０から４個のヘテロ原子を含むが、ただし少なくとも１個の環が少なくとも１個のヘテロ原子を含む）。本発明のヘテロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルおよびヘテロトリシクロアルキル基はさらに、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系を含みうる。ヘテロ二環式およびヘテロ三環式基を含む複素環基は、二重結合または三重結合を含んでもよく、例えば、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロビシクロアルケニルおよびヘテロトリシクロアルケニルである。非芳香族複素環基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチルおよび１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」とは、１個または複数のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）、好ましくは１個から４個のヘテロ原子を含む芳香族基を指している。１個または複数のヘテロ原子を含み、基の少なくとも１個の環が芳香族である多環式基は、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基は、１個または複数のオキソ部分で置換されている環系も含みうる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルである。
【００９２】
本明細書で使用される「ハロゲン」および「ハロ」には、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードが含まれる。
【００９３】
本明細書で使用される「ハロアルキル」には、１個または複数の水素原子がハロゲンにより置換されているアルキル基が含まれる。ハロアルキルの例には、これらに限られないが、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
【００９４】
「神経毒中毒」とは、神経毒により生じる中毒を指している。神経毒は、神経死、したがって神経損傷をもたらしうる薬品または物質である。神経毒の例は、妊娠女性により乱用されると新生児での胎児アルコール症候群として知られているアルコール中毒および神経損傷をもたらしうるアルコールである。神経毒の他の例には、これらに限られないが、カイニン酸、ドウモイ酸およびアクロメリン酸；ＤＤＴなどのある種の殺虫剤；有機リン酸塩などのある種の殺虫剤；ヘキサカルボン（例えばトルエン）などの揮発性有機溶媒；重金属（例えば鉛、水銀、ヒ素およびリン）；アルミニウム；オレンジ剤および神経ガスなどの兵器として使用されるある種の薬品；ならびに神経毒性抗腫瘍剤が含まれる。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「選択的ＰＤＥ１０阻害剤」との用語は、ＰＤＥ１〜９ファミリーまたはＰＤＥ１１ファミリーからの酵素よりも大規模に、ＰＤＥ１０ファミリーからの酵素を有効に阻害する物質、例えば有機分子を指している。一実施形態では、選択的ＰＤＥ１０阻害剤は、任意の他のＰＤＥ酵素を阻害するために物質が有するＩＣ５０のほぼ半分または半分未満である、ＰＤＥ１０を阻害するためのＩＣ５０を有する物質、例えば有機分子である。言い換えると、該物質は、任意の他のＰＤＥ酵素で必要な濃度のほぼ１／１０またはそれ未満の濃度で、同程度にＰＤＥ１０活性を阻害する。
【００９６】
通常、約１０μＭまたはそれ未満、好ましくは約０．１μＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を有する場合、該物質は、ＰＤＥ１０活性を有効に阻害すると考えられる。
【００９７】
「選択的ＰＤＥ１０阻害剤」は、例えば、ＰＤＥ１０活性を阻害する物質の能力と、他のＰＤＥファミリーからのＰＤＥ酵素を阻害するその能力とを比較することにより同定することができる。例えば、物質を、ＰＤＥ１０活性、さらにサブタイプを含むＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１１を阻害する能力に関してアッセイすればよい。
【００９８】
「障害を治療する方法」などにおける「治療」との用語は、このような用語が適用される障害または障害の１種もしくは複数の症状の進行を逆転、緩和または阻害することを指している。本明細書で使用する場合、この用語はさらに、患者の状態に応じて、障害またはそれに伴う症状の発症を予防すること、さらに、障害またはその症状の重度を発症前に低減することを含む、障害を予防することを包含する。本明細書で使用される「治療」とは、障害の再発を予防することも指している。
【００９９】
例えば、本明細書で使用される「統合失調症または統合失調症様もしくは分裂情動障害の治療」はさらに、前記障害の１つまた複数の症状（陽性、陰性および他の関連形態）の治療、例えば、それらに伴う妄想および／または幻覚の治療を包含する。統合失調症ならびに統合失調症様および分裂情動障害の他の例には、解体性会話、情動平坦化、アロギー、快感消失、不相応な情動、身体違和気分（例えばうつ病、不安または怒りの形態）および認識機能不全のいくつかの適応症が含まれる。
【０１００】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物またはプロドラッグを調製する方法に関し
【０１０１】
【化３】
2008526726.tif 000005
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に、ＣＨまたはＮであるが、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１個または２個は、Ｎであるが、３個全てではなく、ＹおよびＺは両方ともは、Ｎではなく、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであるか、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が独立に、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである場合、Ｒ１とＲ２またはＲ１とＲ５は結合して、５員から８員の環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記アリールは１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ４、ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−ＨＮＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＨＮＣＯＮＨＲ４、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは
【０１０２】
【化４】
2008526726.tif 000006
であり、
ここで、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、炭素、酸素またはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｗが炭素である場合、これは、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、環を形成してもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリールは、ベンゾ基に縮合していてもよく、このヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含むが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロアリール環はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、フルオロ−、（Ｃ１〜Ｃ８）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、（３員から８員）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（３員から８員）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、１から３個のハロで置換されていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基で独立に置換されていてもよいか、
Ａｒは、５員から６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリールは、イミダゾ、ピリド、ピリミド、ピラゾ、ピリダゾまたはピロロ基に縮合しており、このヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含むが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、前記縮合ヘテロアリール環はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、フルオロ−、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、（３員から８員）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（３員から８員）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基で独立に置換されていてもよいか、
Ａｒが、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環である場合、前記環はそれぞれ、（ａ）−（ＣＨ２）ｔＯＨとオルト−ＣＯＯＨから形成されるラクトン（ここでｔは１、２または３である）、（ｂ）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（ここでＲ１４およびＲ１５は独立に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびベンジルから選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基の窒素に加えて、窒素、イオウおよび酸素から選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい５員から７員のヘテロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはベンジルで置換されていてもよいが、ただし、前記環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできない）または（ｃ）−（ＣＨ２）ｖＮＣＯＲ１４Ｒ１５（ここでｖは０、１、２または３であり、−ＣＯＲ１４Ｒ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員のラクタム環を形成する）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］、
式ＩＩＩの化合物：
【０１０３】
【化５】
2008526726.tif 000007
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは、前記と同様に定義され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであるか、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が独立に、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである場合、Ｒ１とＲ２またはＲ１とＲ５は結合して、５員から８員の環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記アリールは１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
Ｌは、適切な脱離基である］と、式ＩＩの化合物：
【０１０４】
【化６】
2008526726.tif 000008
［式中、
Ａｒ、Ｒ６およびＲ７は、前記と同様に定義される］とを反応させることを含む。
【０１０５】
脱離基の例には、これらに限られないが、塩素、臭素、ヨウ素、ｐ−トルエンスルホネート、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフェートおよびＣ１〜Ｃ６アルカンスルホネート、特にトリフルオロメタンスルホネートが含まれる。
【０１０６】
好ましい実施形態では、脱離基Ｌは、塩素である。
【０１０７】
他の態様では、本発明は、下式を有する中間体化合物に関する：
【０１０８】
【化７】
2008526726.tif 000009
［式中、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ４、ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、−ＨＮＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＨＮＣＯＮＨＲ４、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは
【０１０９】
【化８】
2008526726.tif 000010
であり、
ここで、
ｎは、０または１であり、
Ｗは、炭素、酸素またはＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｗが炭素である場合、これは、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＨＣＯＲ３、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、５員から７員のヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルにより置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、
Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、環を形成してもよく、
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、前記アリールは、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたは５員から６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリールは、ベンゾ基に縮合していてもよく、このヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含むが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、前記フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたはベンゾ縮合ヘテロアリール環はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、クロロ−、ブロモ−、ヨード、フルオロ−、（Ｃ１〜Ｃ８）ヒドロキシアルキル−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）ヒドロキシシクロアルキル−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−、（３員から８員）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（３員から８員）ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、１から３個のハロで置換されていてもよく、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分はそれぞれ、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基で独立に置換されていてもよいか、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたはベンゾ縮合へテロアリール環であり、前記環はそれぞれ、フェニル、ナフチルならびに酸素、窒素およびイオウから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５員から６員のヘテロアリール環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいが、ただし、前記ヘテロアリール環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできず、独立に選択されるフェニル、ナフチルまたはへテロアリール置換基はそれぞれ、それ自体も、１から３個の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル置換基で置換されていてもよく、ヘテロアリール基の例には、これらに限られないが、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルが含まれ、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリール環であり、前記環はそれぞれ、（ａ）−（ＣＨ２）ｔＯＨとオルト−ＣＯＯＨから形成されるラクトン（ここでｔは１、２または３である）、（ｂ）−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（ここでＲ１４およびＲ１５は独立に（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびベンジルから選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５基の窒素に加えて、窒素、イオウおよび酸素から選択される０から３個のヘテロ原子を含んでもよい５員から７員のヘテロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはベンジルで置換されていてもよいが、ただし、前記環は、２個の隣接する酸素原子または２個の隣接するイオウ原子を含むことはできない）または（ｃ）−（ＣＨ２）ｖＮＣＯＲ１４Ｒ１５（ここでｖは０、１、２または３であり、−ＣＯＲ１４Ｒ１５はそれらが結合している窒素と一緒になって、４員から６員のラクタム環を形成する）から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］。
【０１１０】
【化９】
2008526726.tif 000011
スキーム１は、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンとピロリジン成分とのカップリング反応を示している。この反応は典型的には、トルエンなどの不活性溶媒中、場合によって塩基の存在下に、約０℃から約２００℃の範囲の温度で実施する。他の適切な溶媒には、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、２−プロパノールおよびキシレンならびにテトラヒドロフランが含まれる。あるいは、トルエン／イソプロパノールなどの溶媒混合物を使用することもできる。好ましくは、反応成分を環流下に、トルエンおよびイソプロパノールの溶媒混合物中で約２時間から約２４時間加熱する。他の好ましい条件セットは、反応成分のテトラヒドロフラン溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で環流下に処理することを必要とする。４位に脱離基が存在すれば、他の置換または非置換キナゾリン、シノリンおよびイソキノリンを使用することもできるので、方法は、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンに限られない。幅広い置換ピロリジンが、この反応に参加しうる。
【０１１１】
４−クロロ−キナゾリンの誘導体を、下記の一般的手順６（国際公開第０３／００８３８８号パンフレット）に記載されているように、対応する４−オン化合物をＰＯＣｌ３で処理することにより調製する。
【０１１２】
いくつかのこれらのピロリジンを合成するための方法を、下記に記載する。
【０１１３】
【化１０】
2008526726.tif 000012
スキーム２は、６位および７位のアルコキシ基が異なるキナゾリンテンプレートを合成するためのシークエンスを示している。一方法では、４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを、水酸化ナトリウムでけん化して、フェノール酸を得る。ジアルキル硫酸塩またはアルキルハロゲン化物でアルキル化すると、アルコキシ基がもはや異なる新規の置換ベンゼンが得られる。ニトロ基を亜鉛還元して、アニリンにし、続いて、ホルムアミドおよびオキシ塩化リンと順次反応させると、７位にメトキシ基および６位に異なるアルコキシ基を有する４−クロロキナゾリン化合物が得られる。このキナゾリンは、スキーム１により記載された方法を介して、アミンとカップリングさせることができる。
【０１１４】
【化１１】
2008526726.tif 000013
スキーム３は、別の置換パターンを可能にする関連方法を示している。このシークエンスでは、市販のバニリン酸エチルを硝酸でニトロ化し、次いで、所望の求電子体でアルキル化する。例えば、硫酸ジエチルまたはヨードエタンを使用して、示されているようにエチル基を導入することができる。硫酸プロピルを使用して、プロピル基などを導入することもできるであろう。４−クロロキナゾリンへの亜鉛還元および変換は、スキーム２においてのように生じるが、この場合の生成物は、キナゾリン６位にメチル基および７位に異なるアルキル基を有する。
【０１１５】
【化１２】
2008526726.tif 000014
スキーム４は、３−ヒドロキシル基および４−アルキルまたは４−アリール基を有するＮ−保護ピロリジン化合物を調製する方法を記載している。方法を、示されているエポキシドで開始する。エポキシドを、グリニャール試薬または銅酸塩などの有機金属試薬で開環して、Ｂｏｃ保護ピロリジンを得ることができる（Ｈａｎｓｅｎ，Ｓ．Ｕ．およびＭ．Ｂｏｌｓ、１−Ａｚａｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ．ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．  Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ、１９９８年、５２、１２１４〜１２２２ページ）。
【０１１６】
トリフルオロ酢酸でＢｏｃ基を分離すると、遊離のピロリジンが得られ、これは、スキーム１に記載されているようにキナゾリン環とカップリングさせることができる。
【０１１７】
【化１３】
2008526726.tif 000015
スキーム５は、３−ヒドロキシル基および４−アミノ基を有するピロリジン誘導体の調製方法を示している。この方法は、示されているエポキシドで開始する。エポキシドを、アンモニアまたは第１級もしくは第２級アミンで処理することにより開環すると、Ｂｏｃ保護ピロリジンが得られる。トリフルオロ酢酸でＢｏｃ基を分離すると、遊離のピロリジンが得られ、これは、スキーム１に記載されているようにキナゾリン環とカップリングさせることができる。
【０１１８】
【化１４】
2008526726.tif 000016
スキーム６は、アリールエーテル基を導入するために使用される２種の方法を示している。一方の場合には、よく知られているミツノブ反応を使用する（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．、Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｖｏｌ．４２．１９９２年、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３３５〜６５６ページ）。アリールエーテル基を導入するための別の方法は、水素化ナトリウムなどの強塩基で処理することにより、ヒドロキシル基をアルコキシドに変換することを含む。次いで、このアルコキシドを、様々な活性化アリールハロゲン化物で処理する。活性化アリールハロゲン化物の例には、ハロゲンに対するアリール環の２位にヘテロ原子を有するアリールハロゲン化物が含まれる。スキーム６の下部に示されているように、ピロリジンがアミン基を有する場合、アリール化反応の後に、アミンをアシル化することができる。下記に記載の方法を介して、アシル化を行うことができる。スキーム６に示されている各方法では、トリフルオロ酢酸などの強酸でのＢｏｃ基脱保護により、ピロリジン誘導体が得られ、これを、スキーム１の方法に従い所望のキナゾリンにカップリングさせることができる。
【０１１９】
【化１５】
2008526726.tif 000017
スキーム７は、ピロリジン環上に３−アリールオキシ基および４−ヒドロキシメチル基を有するピロリジルキナゾリン化合物を生成するための方法を示している。この方法は、示されているように４−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルで開始する。Ｂｏｃ基をＴＦＡでの処理により分離し、生じたピロリジンを、スキーム１の方法に従い所望の４−クロロキナゾリン誘導体とカップリングさせる。ホウ水素化ナトリウムでケトンおよびエステル官能基を還元すると、ジヒドロキシル化合物が得られ、次いでこれを、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを使用して、第１級ヒドロキシル基上で、シリルエーテルとして選択的に保護する。他のシリルエーテルを使用することもできる。これに続いて、スキーム６に記載されているように、残りの遊離ヒドロキシル基を、アリールエーテルに変換する。アリールエーテルを導入したら、酸性条件下にシリル基を分離して、３−アリールオキシ基および４−ヒドロキシメチル基を有するピロリジニルキナゾリンを得ることができる。
【０１２０】
【化１６】
2008526726.tif 000018
スキーム７のアルコールは、変性することなく、または様々な新規構造を調製するための中間体として使用することができる可変性構造である。例えば、スキーム８に示されているように、ヒドロキシル基を還元して、メチル基を得ることもできる。この還元のための一方法は、文献に記載されているように、アルコールをスルホン酸メタンに変換すること、続いて、ヨウ化ナトリウムの存在下に亜鉛で還元することを必要とする（フジモト、ＹおよびＴ．タツノ、Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  ｔｏｓｙｌｏｘｙ  ａｎｄ  ｍｅｓｙｌｏｘｙ  ｇｒｏｕｐｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７６年．３７：３３２５〜３３２６ページ）。ヒドロキシル基をアルキル化またはアリール化して、それぞれアルキル−またはアリール−エーテルを得ることもできる。前者の場合、これは、ウィリアムソン  エーテル合成として当業者に知られている。（Ｌａｕｅ，Ｔ．およびＡ．Ｐｌａｇｅｎｓ、Ｎａｍｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．２０００年、Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。アリールエーテルの形成は、スキーム６に記載されている。あるいは、アルコールを、様々な方法により酸化させて、アルデヒドを得ることができる（Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｔ．Ｔ．、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｔｏ  ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  ａｌｋｏｘｙｓｕｌｆｏｎｉｕｍ  ｙｌｉｄｅｓ：ｔｈｅ  Ｍｏｆｆａｔ，Ｓｗｅｒｎ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｖｏｌ．３９．１９９０年、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．２９７〜５７２ページ）。次いで、アルデヒドを、よく知られている還元アミノ化反応を介して様々なアミンに変換することができる。この反応ではアルデヒドを、適切な溶媒中、アミンおよび還元剤で処理する。当業者に知られている多くの有効な還元剤が存在する。最も一般的な還元剤のうちの２種は、シアノホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。しかしながら、接触水素化を使用することもできる。適切な溶媒には、様々なアルコール、さらに塩化メチレン、ＴＨＦ、エーテル、トルエン、ベンゼン、グリムまたはクロロホルムなどの不活性溶媒が含まれる。好ましくは、アルコール溶媒を、シアノホウ水素化ナトリウムおよび接触水素化と共に使用し、他方で、不活性溶媒を往々にして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムと共に使用する。第１級および第２級アミン生成物をさらに、標準的なアシル化方法を利用してアシル化し、アミド、ウレタンおよび尿素に変換することができる（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．２ｎｄ  ｅｄ．１９９３年、Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｊ．Ｍ．およびＡ．Ｒ．Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｎｃｏｄｅｄ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ｉ���ｔｏ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９７年、９７（６）：２２４３〜２２６６ページ）。スキーム８に記載されている変換はそれぞれ、当業者によく知られていて、文献に見られる様々な条件および試薬のいずれかを介して達成することができる。
【０１２１】
【化１７】
2008526726.tif 000019
スキーム９は、ピロリジン３位にアリールエーテル官能基およびピロリジン４位にカルボキサミド官能基を有するピロリジニルキナゾリンを調製するために有用な方法を示している。方法を、４−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルで開始するが、これは、文献手順に従い調製する（Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  １ｂ−ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ  ｗｉｔｈ  ｏｘｙｉｍｉｎｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌａｍｉｄｅ  ｍｏｉｅｔｙ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００３年、１３：４３９９〜４４０３ページ）。トリフルオロ酢酸で処理することを介してＢｏｃを分離した後に、スキーム１手順に従い、所望のキナゾリンとカップリングする。次いで、エステル官能基を、Ｗｅｉｎｒｅｂアミノ化プロトコルを介して、カルボキサミド基に変換することができる（Ｂａｓｈａ，Ａ．、Ｍ．ＬｉｐｔｏｎおよびＳ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ、Ａ  Ｍｉｌｄ，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ｔｏ  Ａｍｉｄｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７７年、４８：４１７１〜４１７４ページ）。別の方法は、触媒量のシアン化ナトリウムの存在下にエステルおよびアミン成分を加熱することを必要とする（Ｈｏｇｂｅｒｇ，Ｔ．ら、Ｃｙａｎｉｄｅ  ａｓ  ａｎ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｍｍｉｎｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、５２：２０３３〜２０３６ページ）。あるいは、エステル基を加水分解により分離し、次いで、生じたカルボン酸を、幅広い群の知られているカップリング反応を利用して、アミン成分とカップリングすることができる。例えば、これは、一般に知られている条件下にカルボン酸を酸塩化物に変換することを介して行うことができる。次いで、酸塩化物を、塩基の存在下、塩化メチレンなどの不活性溶媒中でアミン成分で処理すると、アミド生成物が得られる。このカップリングは、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＰｙＢｒｏｐおよび多くの他のものなどの当業者には知られている特殊なカップリング試薬により媒介することができる（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｊ．Ｍ．およびＡ．Ｒ．Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９７年、９７（６）：２２４３〜２２６６ページおよびＢｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．２ｎｄ  ｅｄ．１９９３年、Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）。酸塩化物またはカップリング剤媒介反応を介してのカップリングに適している溶媒には、特に塩化メチレン、クロロホルム、ＴＣＥ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサンおよびグリムが含まれる。アミド基を適切に有する場合、ケトン官能基を、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で処理することにより還元すると、アルコールが生じる。アルコールを必要なアリールエーテル官能基に変換することは、スキーム６の方法に従い達成される。
【０１２２】
【化１８】
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スキーム１０は、３位にアリールエーテル置換および４位にアルキルエーテル置換を有するピロリジン誘導体を調製するために使用されるシークエンスを示している。スキームに示されている方法を、Ｂｏｃ保護されている６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンで開始するが、Ｂｏｃの代わりに他の保護基を使用してもよい。基質をアルコール溶媒中の強酸で処理すると、エポキシドを開いて３−ヒドロキシ−４−アルコキシピロリジンにする。適切なアルコールには、メタノールおよびエタノールなどの第１級アルコールが含まれる。適切な第２級アルコールには、イソプロパノールが含まれる。適切な強酸には、これらに限られないが、硫酸およびカンフルスルホン酸が含まれる。ミツノブ反応を介して、または本明細書に記載されているように水素化ナトリウムでアルコールを処理することにより生じるアルコキシドをアリール化することを介して、アリール基を容易に導入することができる。保護基を脱保護した後に、生成物アミンを、スキーム１に記載されているクロロキナゾリン成分とカップリングさせることができる。あるいは、脱保護ステップおよびキナゾリンへのカップリングを、アリールエーテル置換基の導入前に達成することができる。この選択肢では、トリフルオロ酢酸でのＢｏｃ分離を使用して、遊離ピロリジンを形成させ、次いでキナゾリンをスキーム１においてのように導入する。水素化ナトリウムまたは他の強塩基での処理を使用して、アルコキシドを生じさせ、次いでこれを、スキーム６において記載されているようにアリール化する。
【０１２３】
【化１９】
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スキーム１１は、ピロリジン成分が３−アリールオキシ置換基および４−ヒドロキシル基を有するピロリジル−キナゾリン化合物を調製するために有効な方法を示している。方法は、３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで開始するが、これは、刊行されている手順に従い調製する（Ｄｏｎｏｈｏｅ，Ｔ．Ｊ．ら、Ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ２，５−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｐｙｒｒｏｌｅｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ＤＭＤＰ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔ、２００３年、５（７）：９９９〜１００２ページ）。ジオールは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドなどの保護基で処理することにより、アルコール官能基のうちの１個でモノ保護することができる。他の保護基も十分に機能するならば、保護基の性質は厳密ではない。保護の後に、残りのヒドロキシル基を、ミツノブ反応を介して、または芳香族求核性置換反応で対応するアルコキシドをアリール化することによりアリール化することができる。これらの方法は、本明細書に記載されている。アリール基を導入したら、次のステップは、シリル基を分離することなく、Ｎ−保護基を分離することである。記載の場合には、これは、ＴＦＡでの処理を介して達成される。次いで、生じたアミンを、スキーム１において記載されているように所望の４−クロロキナゾリン誘導体とカップリングさせて、シリル基を、ＨＣｌ水溶液などの酸を用いて最終的に分離する。
【０１２４】
本発明の化合物は、単独でも、薬学的に許容できる担体と組み合わせても、単回または複数回投与で投与することができる。適切な薬学的担体には、不活性な固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。こうして形成される医薬組成物を次いで、錠剤、粉末、ロゼンジ、液体製剤、シロップ、注射可能な溶液などの様々な投与形態で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、香料、結合剤、賦形剤などの付加的な成分を含むこともできる。したがって、本発明の化合物は、経口、頬、鼻腔内、非経口（例えば静脈内、筋肉内または皮下）、経皮（例えばパッチ）もしくは直腸投与のために、または吸入もしくは注入による投与に適した形態で製剤することができる。
【０１２５】
経口投与では、医薬組成物は、結合剤（例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容できる賦形剤を用いる慣用の手段により調製される、例えば錠剤またはカプセルの形態を取ることができる。錠剤を、当業種でよく知られている方法によりコーティングすることもできる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁剤の形態を取ることもできるし、使用前に水または他の適切な媒体で構成するための乾燥製品として提供することもできる。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用油）；乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性媒体（例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）および防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤を用いる慣用の手段により調製することができる。
【０１２６】
頬投与では、組成物は、慣用の方法で製剤される錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、慣用のカテーテル技術または注入を使用することを含む、注射による非経口投与のために製剤することもできる。注射のための製剤は、防腐剤の添加を伴う単位投与形態、例えば、アンプルまたは多回投与用容器で提供することもできる。これらは、油性または水性媒体中の懸濁剤、溶液またはエマルションなどの形態を取ることもでき、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば、無菌の発熱物質不含水で再構成するための粉末形態であってもよい。
【０１２８】
製品溶液が必要な場合には、これは、患者に経口または非経口投与するために必要な濃度の溶液を生じさせるために十分な量の水（または他の水性媒体）に、単離された包接複合体を溶かすことにより調製することができる。化合物を、口腔内で活性成分を放出するように設計されている急速分散投与形態（ｆｄｄｆ）のために製剤することができる。これらは往々にして、迅速に溶解するゼラチンベースのマトリックスを使用して製剤されている。これらの投与形態は、よく知られていて、幅広い薬物を送達するために使用することができる。ほとんどの急速分散投与形態は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的には、ゼラチンは、投与形態に十分な強度を与えて、パッケージから取り出す間の破損を防ぐために使用されるが、いったん口中に置かれるとゼラチンは、投与形態の迅速な溶解を可能にする。あるいは、様々なデンプンが、同じ効果のために使用される。
【０１２９】
本発明の化合物はさらに、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの慣用の座剤基剤を含有する座剤または保持浣腸剤などの直腸組成物に配合することもできる。
【０１３０】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の化合物は慣用的に、患者が絞るか、ポンピングするポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いる加圧容器または噴霧器からのエアロゾルスプレー提供として送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計測量を送達するバルブを用意することにより決定することができる。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含有してもよい。吸入器または注入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物ならびにラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースの粉末混合物を含むように製剤することもできる。
【０１３１】
平均的な成人における前記で挙げられた状態（例えば偏頭痛）を治療するためのエアロゾル製剤は好ましくは、エアロゾルの各計測量または「パフ」が本発明の化合物約２０ｍｇから約１０００ｍｇを含むように設計する。エアロゾルでの全１日用量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日複数回、例えば、２、３、４または８回、例えば各回１、２または３用量であってよい。
【０１３２】
前記で挙げられた状態を治療するための平均的な成人における経口、非経口、直腸または頬投与のための本発明の化合物の推奨１日用量は、単位用量当たり式Ｉの活性成分約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２００ｍｇであり、これを例えば１日１から４回投与することができる。
【０１３３】
ＰＤＥ１０および他の遺伝子ファミリーからのＰＤＥによる環式ヌクレオチド加水分解を阻害するための物質をスクリーニングするアッセイ方法が利用可能である。アッセイで使用される環式ヌクレオチド基質濃度は、Ｋｍ濃度の１／３であり、様々な酵素でのＩＣ５０値を比較することができる。ＰＤＥ活性を、既に記載されているシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）をベースとする方法を使用して測定する（Ｆａｗｃｅｔｔら、２０００年）。固定量の酵素（ＰＤＥ１〜１１）を、ＩＣ５０がＫｉに近づくように変動する物質濃度および低基質の存在下でアッセイして、ＰＤＥ阻害剤の効果を決定することができる（１／３Ｋｍの濃度で、３：１の比の非標識と［３Ｈ］標識のｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ）。最終アッセイ容量を、アッセイ緩衝液［２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン］を用いて１００μｌにする。反応を酵素で開始し、３０℃で３０〜６０分インキュベーションすると、＜３０％の基質交代が得られ、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０μｌで終了する（ＰＤＥ９および１１のために、３ｍＭの各未標識環式ヌクレオチド含有）。プレートを再密封し、２０分間振盪し、その後、ビーズを暗所で３０分間沈殿させ、次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）でカウントする。放射能単位を、未阻害対照（１００％）に対する活性パーセントに変換し、阻害剤濃度に対してプロットし、阻害剤ＩＣ５０値を、「Ｆｉｔ  Ｃｕｒｖｅ」Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  エクステンションを使用して得ることができる。
【０１３４】
このようなアッセイを使用して、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０活性の阻害に関して約１０マイクロモル未満のＩＣ５０活性を有すると決定された。
【０１３５】
次の実施例で、本発明を詳述する。しかしながら、本発明は、本明細書に十分に記載されており、さらに、請求項に詳述されており、次の実施例の詳細によって制限されることはないことを理解されたい。
【実施例】
【０１３６】
実験手順
【０１３７】
【化２０】
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【０１３８】
調製１．  ５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸
４，５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸に、６ＭのＨＣｌ（６０ｍｌ）を加えた。生じた黄色の混合物を１００℃に３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。生じた固体を水１００ｍＬに溶かし、９ＭのＨＣｌおよび粉砕氷のスラリーに注いだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、淡黄色の固体１４．７ｇが得られた。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させると、表題の化合物１０．８ｇ（７９％）が得られた。
【０１３９】
【化２１】
2008526726.tif 000023
【０１４０】
一般手順１．  ４−メトキシ−２−ニトロ−５−アルコキシ安息香酸アルキルエステル
一般手順１〜６では、Ｒは、Ｃ１からＣ６アルキルである。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸（２５０ｍｇ、１．１８ミリモル）を、炭酸カリウム（２５０ｍｇ、２．３６ミリモル）および２．１モル当量の所望のジアルキル硫酸エステルに加えた。混合物を８５℃で８時間攪拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が得られた。
【０１４１】
【化２２】
2008526726.tif 000024
【０１４２】
一般手順２．  ４−アルコキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル
ＤＭＦ中のバニリン酸エチルおよび過剰の炭酸カリウムに、所望の１．２モル当量の所望のジアルキル硫酸エステルを加えた。混合物を２４時間室温で攪拌し、次いで、水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が得られた。
【０１４３】
【化２３】
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【０１４４】
一般手順３．  ４−アルコキシ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸エチルエステル
硫酸１２ｍＬ中の所望の４−アルコキシ−３−メトキシ安息香酸エチルエステル（約１０．０ｇ）に０℃で、反応温度を１５℃未満に維持する速度で、硫酸および硝酸の１：１混合物８ｍＬを滴加した。次いで、混合物を室温で１時間攪拌し、粉砕氷１００ｇに注いだ。生じた水性混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物が黄色の固体として得られた。
【０１４５】
【化２４】
2008526726.tif 000026
【０１４６】
一般手順４．  ２−アミノ−４−アルコキシ−５−メトキシ−安息香酸エチルエステル
氷浴内の６ＭのＨＣｌ中の所望の４−アルコキシ−５−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸エチルエステルのスラリーに、過剰の亜鉛粉末を少量ずつ加えるが、その際、反応温度を２５℃未満に維持する。ＴＬＣ分析が出発原料の完全消費を示したら、混合物を冷水で希釈し、クロロホルムで３回抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固体として得られる。
【０１４７】
【化２５】
2008526726.tif 000027
【０１４８】
一般手順５．  ７−アルコキシ−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ホルムアミド中の所望の２−アミノ−４−アルコキシ−５−メトキシ−安息香酸エチルエステルに、過剰の当量の炭酸アンモニウムを加える。混合物を１７０℃に２４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水２５ｍｌに注ぐ。生じた沈殿物を濾過すると、黄色の固体が得られた。ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物が得られた。
【０１４９】
【化２６】
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【０１５０】
一般手順６．  ４−クロロ−７−アルコキシ−６−メトキシ−キナゾリン
ＰＯＣｌ３中の７−エトキシ−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの試料を２時間環流させ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルの混合物に注ぐ。混合物を１５分間攪拌し、層を分離する。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮する。５：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物が得られた。
【０１５１】
【化２７】
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【０１５２】
調製２．  ６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（５００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−２，５−ジヒドロ−ピロール（２１．２ｇ、１２５．４ミリモル）および７０％ＭＣＰＢＡ（５４．１ｇ、３１４ミリモル）の混合物を室温で２４時間攪拌し、この後、懸濁液を濾過し、濃縮した。残留物をエーテルに溶かし、１０％亜硫酸水素ナトリウム、１ＭのＮａＯＨおよびブラインで順次洗浄した。次いで、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、８５：１５のヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物８．８５ｇ（３８％）が無色のオイルとして得られた。
【０１５３】
【化２８】
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【０１５４】
調製３．  ３−アリル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エーテル中の６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７７ｍｇ、１５ミリモル）に０℃で、３モル当量の臭化アリルマグネシウムを滴加した。ＴＬＣ分析により完了するまで、混合物を室温まで加温し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。５：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物１４１ｍｇ（４１％）が無色のオイルとして得られた。
【０１５５】
【化２９】
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【０１５６】
調製４．  ３−アリル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ中の３−アリル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４ｍｇ、０．５ミリモル）に、１．１５モル当量のトリフェニルホスフィン、１．２モル当量のＤＥＡＤおよび１．４モル当量の２−キノキサロールを加えた。溶液を室温で４時間攪拌し、次いで、スラリーに濃縮した。スラリーをクロロホルムに溶かし、１Ｎの水酸化ナトリウム、１０％のクエン酸およびブラインで順次洗浄した。有機溶液を濃縮し、残留物を、５：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物９６ｍｇ（５４％）が無色のオイルとして得られた。
【０１５７】
【化３０】
2008526726.tif 000032
【０１５８】
調製５．  ２−（４−アリル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノキサリン
塩化メチレン中の３−アリル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、等容量のトリフルオロ酢酸を加えた。ＴＬＣにより完了するまで、溶液を攪拌し、次いで、濃縮すると、表題の化合物が無色のオイルとして得られた。
【０１５９】
【化３１】
2008526726.tif 000033
【０１６０】
（実施例１）
４−［３−アリル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン
ＴＨＦ２ｍＬおよび水０．５ｍＬ中の２−（４−アリル−ピロリジン−３−イルオキシ）−キノキサリン５３ｍｇ（０．２ミリモル）に、３モル当量の重炭酸カリウムおよび１．１モル当量の６，７−ジメトキシ−４−クロロキノキサリンを加えた。混合物を環流に２４時間加熱し、次いで、真空下に濃縮した。残留物を、２：９８のエタノール／酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物２９ｍｇ（２９％）が無色のオイルとして得られた。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４４４．３。
【０１６１】
【化３２】
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【０１６２】
（実施例２）
６，７−ジメトキシ−４−［３−プロピル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン
４−［３−アリル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン２３ｍｇ（０．０５ミリモル）に、ギ酸アンモニウム５０ｍｇ、続いて少量のエタノール中の炭素上１０％のパラジウム５ｍｇのスラリーを加えた。混合物を７５℃に１時間加熱し、室温に冷却した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。生じたオイルをクロロホルムに溶かし、水およびブラインで順次洗浄し、シリカゲルで、５：９５のエタノール／酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー処理すると、無色のオイルが得られた。オイルをＨＣｌエーテル溶液で処理し、濃縮すると、表題の化合物１９ｍｇ（７９％）が白色の固体として得られた。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４４６．３。
【０１６３】
【化３３】
2008526726.tif 000035
【０１６４】
調製６．  ３−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
ＴＨＦ中の４−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１．０２ｇ、４．０ミリモル）に室温で、ＤＢＵ（４．１ミリモル）を加えた。１５分後に、ヨードメタン（４．０ミリモル）を加え、生じた混合物を１時間攪拌した。混合物を濃縮し、生じたスラリーをクロロホルムと水との間に分配した。水性部分を２回抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）により、表題の化合物６７７ｍｇ（６３％）が無色のオイルとして得られた。
【０１６５】
【化３４】
2008526726.tif 000036
【０１６６】
調製７．  ４−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
エタノール中の３−メチル−４−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（３７１ｍｇ、１．０ミリモル）に、ホウ水素化ナトリウム（１９ｍｇ、５．０ミリモル）を加え、生じた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出物を綿で濾過し、乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物２２３ｍｇ（８２％）が無色のオイルとして得られた。
【０１６７】
【化３５】
2008526726.tif 000037
【０１６８】
調製８．  ４−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
調製５と同様に調製した。
【０１６９】
【化３６】
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【０１７０】
調製９．  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１と同様に調製した。
【０１７１】
【化３７】
2008526726.tif 000039
【０１７２】
（実施例３）
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−メチル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ中の１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３７ｍｇ、０．１０ミリモル）に、水素化ナトリウム５ｍｇ（０．１２ミリモル）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、２−クロロキノキサリンを加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。酢酸エチル中２％のエタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色のオイルが得られた。エーテル中のＨＣｌでオイルを処理し、真空下に乾燥させると、表題の化合物がその塩酸塩として４１ｍｇ（８３％）の量で得られた。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４９０．４。
【０１７３】
【化３８】
2008526726.tif 000040
【０１７４】
調製１０．  ３，３−ジメトキシ−ピロリジン
オルトギ酸トリメチル２０ｍＬ中の３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０５ｇ）に、メタノール中４ＮのＨＣｌ溶液４０ｍｌを加えた。溶液を４．５時間攪拌し、容積を真空下に約１５ｍＬまで減らした。溶液を酢酸エチル６０ｍＬで希釈し、混合物を４時間攪拌した。生じた固体を濾過により集めると、表題の化合物２．９７ｇがオフホワイト色の固体として得られた。
【０１７５】
【化３９】
2008526726.tif 000041
【０１７６】
調製１１．  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−オン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中の３，３−ジメトキシ−ピロリジン（２．９７ｇ、１７．８ミリモル）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（４．３８ｇ、１９．５ミリモル）の混合物を環流まで５時間加熱した。混合物を冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。抽出物をブラインで洗浄し、次いで、１ＮのＨＣｌで２回抽出した。２０分後に、合わせた酸性抽出物を慎重に、水中の過剰の炭酸カリウムに注いだ。次いで、混合物を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた抽出物を濃縮してスラリーにした。スラリーを等容量のヘキサンで希釈し、一晩攪拌した。生じた固体を濾過により集め、エーテルですすぐと、表題の化合物３．７１ｇ（７６％）が淡褐色の粉末として得られた。ＭＳ＝２７４．２。
【０１７７】
【化４０】
2008526726.tif 000042
【０１７８】
調製１２．  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−オン（７８ｍｇ、０．２８６ミリモル）に０℃で、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ；１４３ｕＬ、０．４３ミリモル）の溶液を加えた。溶液を１０分間攪拌し、次いで、塩化アンモニウムでクエンチした。次いで、混合物を水と塩化メチレンとの間に分配した。有機部分を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介しての精製（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題の化合物３８ｍｇ（４６％）が淡褐色の固体として得られた。
【０１７９】
【化４１】
2008526726.tif 000043
【０１８０】
（実施例４）
６，７−ジメトキシ−４−［３−メチル−３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン
実施例１と同様に調製した。
【０１８１】
【化４２】
2008526726.tif 000044
【０１８２】
調製１３．  ３−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷浴内のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、８．１１ミリモル）に、テトラヒドロフラン中２．０Ｍの塩化ベンジルマグネシウム溶液（１２．２ミリモル、６．１ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、室温に加温し、１６時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、エーテルと水との間に分配した。１ＭのＨＣｌを用いて、ｐＨを約２に調製した。有機部分を乾燥させ、濾過し、濃縮した。４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物７００ｍｇ（１９％）が淡黄色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．４５（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，２Ｈ）、３．２１〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８３】
【化４３】
2008526726.tif 000045
【０１８４】
調製１４．  ３−ベンジル−ピロリジン−３−オール。
調製５と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ＨＣｌ塩）１．９０〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、３．０４〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
【化４４】
2008526726.tif 000046
【０１８６】
（実施例５）
３−ベンジル−１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
実施例１と同様に調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ  ｍ／ｚ＝３６６．１）。
【０１８７】
【化４５】
2008526726.tif 000047
【０１８８】
調製１５．  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２．２５ｇ、２５９ミリモル）に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。溶液を１時間攪拌し、次いで、クロロホルム（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮し、残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および１モル当量の４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを加えた。混合物を６０℃に加熱し、一晩攪拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、２−ブタノールで３回抽出した。混合物を、スラリーとして酢酸エチル中で２時間攪拌することにより精製した。固体を濾過により集めると、表題の化合物８６９ｍｇ（２９％）が白色の粉末として得られた。
【０１８９】
【化４６】
2008526726.tif 000048
【０１９０】
調製１６．  ３−ヒドロキシ−４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、刊行されているプロトコル（欧州特許第０４８５９５２Ａ２号明細書）と同様に調製した。［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝２５９．３。
【０１９１】
【化４７】
2008526726.tif 000049
【０１９２】
調製１７．  ３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。調製４と同様に調製した。
【０１９３】
【化４８】
2008526726.tif 000050
【０１９４】
調製１８．  イソプロピル−メチル−［４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−アミン
調製５と同様に調製した。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１７．６、１８．０、３２．７、５１．３、５１．５、５３．７、６９．１、８０．９、１２６．９、１２７．６、１２９．１、１３０．４、１３９．５、１４０．０、１４０．５。
【０１９５】
【化４９】
2008526726.tif 000051
【０１９６】
（実施例６）
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピルメチル−アミン
実施例１と同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４７５．４。
【０１９７】
【化５０】
2008526726.tif 000052
次の実施例７〜１５を、実施例１と同様に調製する。
【０１９８】
（実施例７）
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジエチル−アミン。同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４４７．２。
【０１９９】
【化５１】
2008526726.tif 000053
【０２００】
（実施例８）
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−エチル−メチル−アミン。同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４６１．４
【０２０１】
【化５２】
2008526726.tif 000054
【０２０２】
（実施例９）
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン。同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４１９．２。
【０２０３】
【化５３】
2008526726.tif 000055
【０２０４】
（実施例１０）
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン。同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４４６．４。
【０２０５】
【化５４】
2008526726.tif 000056
【０２０６】
（実施例１１）
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノリン−３−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン。同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４４６．４。
【０２０７】
【化５５】
2008526726.tif 000057
【０２０８】
（実施例１２）
６，７−ジメトキシ−４−［４’−（キノキサリン−２−イルオキシ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル］−キナゾリン。同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４７３．４。
【０２０９】
【化５６】
2008526726.tif 000058
【０２１０】
（実施例１３）
６，７−ジメトキシ−４−［３−モルホリン−４−イル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４８９．４。
【０２１１】
【化５７】
2008526726.tif 000059
【０２１２】
（実施例１４）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。同様に調製した。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５０２．４。
【０２１３】
【化５８】
2008526726.tif 000060
【０２１４】
（実施例１５）
同様に調製した。［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３４５．３。
【０２１５】
【化５９】
2008526726.tif 000061
【０２１６】
調製１９．  ３−メチルアミノ−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。調製４と同様に調製した。
【０２１７】
【化６０】
2008526726.tif 000062
【０２１８】
調製２０．  ３−（アセチル−メチル−アミノ）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷浴内の塩化メチレン７ｍＬ中の３−メチルアミノ−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、０．７０ミリモル）およびトリエチルアミン（７８ｍｇ、７６７ミリモル）に、無水酢酸（７５ｍｇ、０．７３ミリモル）を塩化メチレン３ｍＬ中の溶液として加えた。溶液を氷浴温度で１．５時間および室温で２４時間攪拌した。混合物を０．１ＭのＫＨＳＯ４で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物２９１ｍｇが淡黄色の泡として得られた。
【０２１９】
【化６１】
2008526726.tif 000063
【０２２０】
調製２１．  Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］アセトアミド
調製５と同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝２８７．３。
【０２２１】
【化６２】
2008526726.tif 000064
【０２２２】
（実施例１６）
Ｎ−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例１と同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４７５．４。
【０２２３】
【化６３】
2008526726.tif 000065
【０２２４】
調製２２．  ３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
塩化メチレン（２２５ｍＬ）中の３−ヒドロキシピロリジン（１０．０ｇ、１１４．８ミリモル）およびトリエチルアミン（１２．８ｇ、１７．６ｍＬ）に０℃で、３０分かけて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５．３ｇ、１１５．９ミリモル）を滴加した。混合物を室温に加温し、１６時間攪拌した。次いで、有機物質を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、綿プラグに通して乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルで、約１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物が２０．４ｇ（９５％）の量で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．８０〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７〜３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．３２〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、４．３９〜４．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０２２５】
【化６４】
2008526726.tif 000066
【０２２６】
調製２３．  ３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．１ｇ、５４ミリモル）、２−キノキサリノール（１１．８ｇ、８１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１７．０ｇ、６４．８ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ；１１．３ｇ、６４．８ミリモル）の混合物をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中で２時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かした。有機溶液を１ＮのＮａＯＨおよび５％のクエン酸で順次洗浄し、次いで、綿で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物１５．４ｇ（９１％）が無色の半固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３１６．２。
【０２２７】
【化６５】
2008526726.tif 000067
【０２２８】
調製２４．  ２−（ピロリジン−３−イルオキシ）−キノキサリン
調製５と同様に調製した。
【０２２９】
【化６６】
2008526726.tif 000068
【０２３０】
（実施例１７）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン
実施例１と同様に調製した。ＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の２−（ピロリジン−３−イルオキシ）−キノキサリン（１０．５ｇ、４８．９ミリモル）、６，７−ジメトキシ−４−クロロキナゾリン（１１．０ｇ、４８．９ミリモル）および炭酸カリウム（３３．８ｇ、２４４ミリモル）を７５℃に１６時間加熱した。混合物を真空下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かした。溶液を１ＮのＮａＯＨで洗浄し、綿プラグで乾燥させた。次いで、溶液を濃縮し、残留した茶色の泡をシリカゲルで、９：１の酢酸エチル／メタノールで溶離してクロマトグラフィー処理すると、オフホワイト色の粉末１７．３ｇが得られた。酢酸エチル／メタノールと共に粉砕すると、オフホワイト色の粉末１５．０ｇが得られた。固体をイソプロパノールに懸濁させ、１．０モル当量の硫酸で処理した。一晩攪拌した後に、固体を、濾過により集めると、表題の化合物１８．０ｇが白色の粉末として得られた。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４０４．２。
【０２３１】
【化６７】
2008526726.tif 000069
次の実施例１８〜４０は、実施例１７と同様に調製する。
【０２３２】
（実施例１８）
４−［３−（４−エトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３９６．２。
【０２３３】
【化６８】
2008526726.tif 000070
【０２３４】
（実施例１９）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４０２．２。
【０２３５】
【化６９】
2008526726.tif 000071
【０２３６】
（実施例２０）
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４０８．３。
【０２３７】
【化７０】
2008526726.tif 000072
【０２３８】
（実施例２１）
４−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−ベンゾニトリル。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３７７．１。
【０２３９】
【化７１】
2008526726.tif 000073
【０２４０】
（実施例２２）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４３６．２。
【０２４１】
【化７２】
2008526726.tif 000074
【０２４２】
（実施例２３）
４−［３−（３−エトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３９６．２。
【０２４３】
【化７３】
2008526726.tif 000075
【０２４４】
（実施例２４）
４−［３−（３，４−ジメトキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝４１２．２。
【０２４５】
【化７４】
2008526726.tif 000076
【０２４６】
（実施例２５）
４−［３−（３−イソプロポキシ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３９４．２。
【０２４７】
【化７５】
2008526726.tif 000077
【０２４８】
（実施例２６）
４−［３−（インダン−５−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３９２．２。
【０２４９】
【化７６】
2008526726.tif 000078
【０２５０】
（実施例２７）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４０３．２。
【０２５１】
【化７７】
2008526726.tif 000079
【０２５２】
（実施例２８）
４−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４２８．２。
【０２５３】
【化７８】
2008526726.tif 000080
【０２５４】
（実施例２９）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（２−メチル−キノリン−６−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４１７．２。
【０２５５】
【化７９】
2008526726.tif 000081
【０２５６】
（実施例３０）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４３２．２。
【０２５７】
【化８０】
2008526726.tif 000082
【０２５８】
（実施例３１）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４３２．２。
【０２５９】
【化８１】
2008526726.tif 000083
【０２６０】
（実施例３２）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノリン−７−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４０３．２。
【０２６１】
【化８２】
2008526726.tif 000084
【０２６２】
（実施例３３）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４０２．２。
【０２６３】
【化８３】
2008526726.tif 000085
【０２６４】
（実施例３４）
４−［３−（イソキノリン−３−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４０３．２。
【０２６５】
【化８４】
2008526726.tif 000086
【０２６６】
（実施例３５）
４−［３−（イソキノリン−７−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４０３．２。
【０２６７】
【化８５】
2008526726.tif 000087
【０２６８】
（実施例３６）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３５３．１。
【０２６９】
【化８６】
2008526726.tif 000088
【０２７０】
（実施例３７）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３５３．１。
【０２７１】
【化８７】
2008526726.tif 000089
【０２７２】
（実施例３８）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３５３．２。
【０２７３】
【化８８】
2008526726.tif 000090
【０２７４】
（実施例３９）
４−［３−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３８８．１。
【０２７５】
【化８９】
2008526726.tif 000091
【０２７６】
（実施例４０）
３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−キノキサリン−６−カルボニトリル。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４２９．２。
【０２７７】
【化９０】
2008526726.tif 000092
【０２７８】
調製２５．  ３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（２５ｍＬ）中の６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０５ｍｇ、２．７３ミリモル）に、カンフルスルホン酸（３１７ｍｇ、１．３６ミリモル）を加えた。一晩攪拌した後に、混合物を塩化メチレンと水との間に分配した。有機部分を乾燥させ、濃縮し、４：６の酢酸エチル／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理すると、表題の化合物が得られた。
【０２７９】
【化９１】
2008526726.tif 000093
【０２８０】
調製２６．  ３−メトキシ−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３５ｍｇ、１．０８ミリモル）および２−クロロキノキサリン（２１３ｍｇ、１．２９ミリモル）に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム分散液（５１ｍｇ、１．２９ミリモル）を加えた。混合物を３時間攪拌し、次いで、塩化メチレンと水との間に分配した。有機部分を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー処理した。生成物フラクションを貯留し、濃縮した。
【０２８１】
【化９２】
2008526726.tif 000094
【０２８２】
（実施例４１）
６，７−ジメトキシ−４−［３−メトキシ−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン
３−メトキシ−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７３ｍｇ、１．０ミリモル）に、塩化メチレン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。１０分後に、溶液を真空下に濃縮し、クロロホルム５ｍＬから再び再濃縮した。残留物を水に溶かし、エーテルで洗浄した。次いで、水溶液を１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、塩化メチレンで２回抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を、続いて４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１．０８ミリモル、２４２ｍｇ）を加えた。生じた混合物を６０℃に５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンと水との間に分配した。有機部分を、綿プラグに通して乾燥させ、濃縮した。残留物を４ＭのＨＣｌメタノール溶液（０．７５ｍＬ、３ミリモル）で処理した。次いで容積を、真空下に５０％減らし、混合物を１時間攪拌した。濾過により、白色の固体を集めると、表題の化合物３１２ｍｇ（７５％）がその塩酸塩として得られた。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４３４．４。
【０２８３】
【化９３】
2008526726.tif 000095
【０２８４】
調製２７．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中の３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、２．４６ミリモル）に室温で、鉱油中６０％の水素化ナトリウム分散液（１０８ｍｇ、２．７１ミリモル）を加えた。混合物を２０分間攪拌した。次いで、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを加え、生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を真空下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かした。有機溶液を１０％クエン酸で洗浄し、綿で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物６７０ｍｇが無色のオイルとして得られた。
【０２８５】
【化９４】
2008526726.tif 000096
【０２８６】
調製２８．  ３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７ｇ、２．１１ミリモル）、２−キノキサリノール（０．４６ｇ、３．１７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、２．５４ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチルの混合物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、７０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かした。次いで、溶液を１ＭのＮａＯＨで２回、５％クエン酸で１回洗浄し、綿で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物７４５ｍｇ（７９％）が無色の半固体として得られた。
【０２８７】
【化９５】
2008526726.tif 000097
【０２８８】
調製２９．  ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−キノキサリン
この化合物を、調製５と同様に調製した。
【０２８９】
【化９６】
2008526726.tif 000098
【０２９０】
調製３０．  ４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン
この化合物を、実施例１と同様に調製した。
【０２９１】
【化９７】
2008526726.tif 000099
【０２９２】
（実施例４２）
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−オール
４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリンのメタノール２５ｍＬおよび１ＭのＨＣｌ１０ｍＬ中の溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、固体を水およびイソプロパノール中のスラリーとして１６時間攪拌した。次いで、固体を濾過により集め、真空下に乾燥させると、表題の化合物の塩酸塩４８０ｍｇが白色の粉末として得られた。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４２０．２。
【０２９３】
【化９８】
2008526726.tif 000100
【０２９４】
調製３１  ３−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３２ｇ、７．１６ミリモル）に、臭化ベンジルマグネシウムのテトラヒドロフラン１９％溶液（２２．１ｇ、２１．５ミリモル）を加えた。混合物を２０時間攪拌し、次いで、０．５ＭのＫＨＳＯ４に注いだ。混合物を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた抽出物を綿で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物４５９ｍｇ（２４％）が淡褐色のオイルとして得られた。
【０２９５】
【化９９】
2008526726.tif 000101
【０２９６】
調製３２．  ３−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の３−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９７ｍｇ、１．０７ミリモル）および４オングストローム分子篩いに、クロロクロム酸ピリジニウムを加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、濃縮した。１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物１６０ｍｇ（５４％）が淡黄色のオイルとして得られた。
【０２９７】
【化１００】
2008526726.tif 000102
【０２９８】
調製３３．  ３−ベンジル−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中２．０Ｍのジメチルアミン（１．４８ｍＬ、２．９６ミリモル）、酢酸（２３１ｍｇ、３．８５ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３７７ｍｇ、１．７８ミリモル）および３−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３ｍｇ、０．５９ミリモル）からなる溶液を室温で２４時間攪拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで希釈し、１．５時間攪拌した。次いで、混合物を塩化メチレンで３回抽出し、次いで、合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮した。３：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物９２ｍｇが無色のオイルとして得られた。
【０２９９】
【化１０１】
2008526726.tif 000103
【０３００】
調製３４．  （４−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ジメチルアミン
調製５と同様に調製した。
【０３０１】
【化１０２】
2008526726.tif 000104
【０３０２】
（実施例４３）
［４−ベンジル−１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン
実施例１と同様に調製。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３９３．４
【０３０３】
【化１０３】
2008526726.tif 000105
【０３０４】
（実施例４４）
６，７−ジメトキシ−４−［３−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−シノリン
実施例１と同様に調製。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの代わりに４−クロロ−６，７−ジメトキシ−シノリンを使用。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４０４．３
【０３０５】
【化１０４】
2008526726.tif 000106
【０３０６】
（実施例４５）
６，７−ジメトキシ−４−［４’−（キノキサリン−２−イルオキシ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル］−シノリン
実施例１と同様に調製。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの代わりに４−クロロ−６，７−ジメトキシ−シノリンを使用。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４７３．１。
【０３０７】
【化１０５】
2008526726.tif 000107
【０３０８】
（実施例４６）
［１−（６，７−ジメトキシ−シノリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−エチル−メチル−アミン
実施例１と同様に調製。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの代わりに４−クロロ−６，７−ジメトキシ−シノリンを使用。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４６０．４。
【０３０９】
【化１０６】
2008526726.tif 000108
【０３１０】
（実施例４７）
［１−（６，７−ジメトキシ−シノリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジエチル−アミン
実施例１と同様に調製。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの代わりに４−クロロ−６，７−ジメトキシ−シノリンを使用。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４７４．４
【０３１１】
【化１０７】
2008526726.tif 000109
【０３１２】
（実施例４８）
６，７−ジメトキシ−４−［３−モルホリン−４−イル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−シノリン
実施例１と同様に調製。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの代わりに４−クロロ−６，７−ジメトキシ−シノリンを使用。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４８９．４。
【０３１３】
【化１０８】
2008526726.tif 000110
【０３１４】
（実施例４９）
［１−（６，７−ジメトキシ−シノリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジエチル−アミン
実施例１と同様に調製。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの代わりに４−クロロ−６，７−ジメトキシシノリンを使用。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４７５．４。
【０３１５】
【化１０９】
2008526726.tif 000111
【０３１６】
（実施例５０）
［１−（６，７−ジメトキシ−シノリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−エチル−メチル−アミン
実施例１と同様に調製。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの代わりに４−クロロ−６，７−ジメトキシ−シノリンを使用。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４６１．４。
【０３１７】
【化１１０】
2008526726.tif 000112
【０３１８】
（実施例５１）
［１−（６，７−ジメトキシ−シノリン−４−イル）−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−イル］−ジメチル−アミン
実施例１と同様に調製。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの代わりに４−クロロ−６，７−ジメトキシ−シノリンを使用。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４４６．４。
【０３１９】
【化１１１】
2008526726.tif 000113
【０３２０】
（実施例５２）
６，７−ジメトキシ−４−［３−モルホリン−４−イル−４−（キノリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−シノリン
実施例１と同様に調製。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの代わりに４−クロロ−６，７−ジメトキシ−シノリンを使用。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４８８．４
【０３２１】
【化１１２】
2008526726.tif 000114
【０３２２】
（実施例５３）
６，７−ジメトキシ−４−［４’−（キノリン−２−イルオキシ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル］−シノリン
実施例１と同様に調製。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリンの代わりに４−クロロ−６，７−ジメトキシ−シノリンを使用。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４７２．４。
【０３２３】
【化１１３】
2008526726.tif 000115
【０３２４】
（実施例５４）
４−［３−（４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−６，７−ジメトキシ−キナゾリン
実施例１と同様に調製。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４０８．２。
【０３２５】
【化１１４】
2008526726.tif 000116
【０３２６】
調製３５．  ４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（５．０ｇ、２０．４ミリモル）、２−キノキサリノール（４．４７ｇ、３０．６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６．４２ｇ、２４．５ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（４．２６ｇ、２４．５ミリモル）の混合物を、７０℃で４時間攪拌した。混合物を冷却し、塩化メチレンに溶かし、１ＮのＮａＯＨで２回および５％クエン酸で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物７．０９ｇ（９３％）が非晶質固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７４．１。
【０３２７】
【化１１５】
2008526726.tif 000117
【０３２８】
調製３６．  ４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１０ｍＬ）中の４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（４９５ｍｇ、１．３３ミリモル）に、氷浴温度で、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。溶液を３日間攪拌し、次いで１０％クエン酸で酸性化した。溶液を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた抽出物を綿プラグに通して乾燥させ、濃縮した。残留物を１０：１のヘキサン／酢酸エチルから結晶化させると、表題の化合物３１８ｍｇが白色の粉末として得られた。
【０３２９】
【化１１６】
2008526726.tif 000118
【０３３０】
調製３７．  ２−ジメチルカルバモイル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化メチレン（８ｍＬ）中の４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．４０４ミリモル）、トリエチルアミン（４３ｍｇ、０．４２４ミリモル）およびジメチルアミン（０．５０５ミリモル；ＴＨＦ中２Ｍの溶液２５２ｕＬ）に、５０％ｗ／ｗの１−プロパンホスホン酸環式無水物（２８３ｍｇ、０．４４４ミリモル）を加えた。混合物を室温で４日間攪拌し、次いで、１ＮのＮａＯＨでクエンチし、１時間激しく攪拌した。有機材料を除去し、綿で乾燥させ、濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９８：２）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物１１５ｍｇ（７４％）が無色のオイルとして得られた。
【０３３１】
【化１１７】
2008526726.tif 000119
【０３３２】
調製３８  ４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
調製５と同様に調製した。
【０３３３】
【化１１８】
2008526726.tif 000120
【０３３４】
（実施例５５）
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
実施例１と同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４７５．３。
【０３３５】
【化１１９】
2008526726.tif 000121
【０３３６】
調製３９．２−ヒドロキシメチル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（９５６ｍｇ、２．５６ミリモル）に−７８℃で、エーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（５．１２ｍＬ、５．１２ミリモル）を滴加した。混合物を攪拌しながら、４時間かけて０℃まで徐々に加温した。よく攪拌されている反応に、水１９５ｕＬ、１ＮのＮａＯＨ１９５ｕＬおよび水５８５ｕＬを順次加えた。生じた懸濁液を室温で一晩攪拌し、固体をセライトでの濾過により除去した。濾液の濃縮により、表題の化合物９８０ｍｇが淡黄色の泡として得られた。
【０３３７】
【化１２０】
2008526726.tif 000122
【０３３８】
調製４０．  ［４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−メタノールトリフルオロ酢酸塩
２−ヒドロキシメチル−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．４５ミリモル）の試料を、塩化メチレン（４０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。次いで、この混合物を真空濃縮すると、表題の化合物が紫色のオイルとして得られた。
【０３３９】
【化１２１】
2008526726.tif 000123
【０３４０】
（実施例５６）
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−メタノール塩酸塩
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の［４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−メタノールトリフルオロ酢酸塩（３５５ｍｇ、１．４５ミリモル）、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（３２６ｇ、１．４５ミリモル）および炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３５ミリモル）の混合物を環流で１６時間加熱し、次いで、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、黄色のオイル３１４ｍｇが得られた。このオイルを２−プロパノールに溶かし、１．０当量の濃ＨＣｌを加えた。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／イソプロパノールから結晶化させると、表題の化合物１９７ｍｇがオフホワイト色の粉末として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４３４．２。
【０３４１】
【化１２２】
2008526726.tif 000124
【０３４２】
調製４１．  ２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．０１ｇ、２．６１ミリモル）に−７８℃で、ジエチルエーテル中３．０Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液（１．００ｍＬ）を滴加した。混合物を１時間攪拌し、次いで、室温に６時間加温した。次いで、混合物をエーテルと水との間に分配し、有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題の化合物５２０ｍｇ（５１％）が淡黄色の泡として得られた。
【０３４３】
【化１２３】
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【０３４４】
調製４２．２−［４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−プロパン−２−オール
調製５と同様に調製した。
【０３４５】
【化１２４】
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【０３４６】
（実施例５７）
２−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−プロパン−２−オール塩酸塩
２−［４−（キノキサリン−２−イルオキシ）−ピロリジン−２−イル］−プロパン−２−オール、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンおよび炭酸カリウムの混合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、７０℃で１６時間攪拌した。トルエンを加え、混合物を１００℃に６日間加温した。混合物を真空下に濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた抽出物を綿プラグに通して乾燥させ、濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、淡茶色の固体２５０ｍｇが得られた。これを、酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾別した。濾液を濃縮し、再び、酢酸エチル／メタノール（９５：５）で溶離してクロマトグラフィー処理すると、淡黄色のオイル９７ｍｇが得られた。このオイルを２−プロパノールに溶かし、１．０当量のＨＣｌを加えた。濃縮により、表題の化合物が黄色の粉末として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝４６２．３。
【０３４７】
本明細書に記載および特許請求されている発明は、本明細書に開示されている具体的な実施形態により範囲を限定されるべきではない。それというのも、これらの実施形態は、本発明のいくつかの態様を詳述することを意図したものであるためである。任意の同等の実施形態も、本発明の範囲内であることが意図されている。実際に、本明細書に表示および記載されている変法に加えて、本発明の様々な変法が、前記記載から当業者には明らかになるはずである。このような変法も、添付の請求項の範囲に該当することが意図されている。
【国際調査報告】
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