(57)【要約】【化１】2008526919.tif 000072  本発明は、細胞周期キナーゼ阻害性酵素活性を有する、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１及びＸ２が定義された意味を有する新規な式（Ｉ）の化合物、それらの製造、それらを含有する組成物及び薬剤としてのそれらの使用を含む。
2008526919.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008526919.tif 000061
［式中、
Ｘ１及びＸ２は、Ｘ１及びＸ２が両方ともＮであることはできないことを除いて、それぞれ独立してＮ又はＣＨであり、；
ｎは０又は１の値を有する整数であり、ｎが０である場合、直接結合が意図され；
ｔは０又は１の値を有する整数であり、ｔが０である場合、直接結合が意図され；
環Ｂはフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ナルボニル（ｎａｒｂｏｎｙｌ）又は
【化２】
2008526919.tif 000062
を示し；
Ｌは直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＲ８２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｃ１−４アルキル−であり；ここで
各−（ＣＨ２）ｒ−部分はＲ３に連結し；
各ｓは０又は１の値を有する整数であり、ｓが０である場合、直接結合が意図され；
各ｒは０、１、２又は３の値を有する整数であり、ｒが０である場合、直接結合が意図され；
各Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
各Ｒ８は独立して水素、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
２個のＲ８は一緒になって式−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価の基を形成することができ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０；又はピリジニル、トリアゾリルもしくは
【化３】
2008526919.tif 000063
から選ばれる環系であり；
ここで各ピリジニル、トリアゾリル又は
【化４】
2008526919.tif 000064
は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ピリジニル、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１個の置換基で置換されていることができ；
ここで各Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４は水素又はハロであるか；あるいは
Ｒ４は−Ｌ−Ｒ３−と一緒になって、式−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；そして
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨであり；ｎが０であり；ｔが０であり；環Ｂがシクロヘキシル、ナルボニル又は
【化５】
2008526919.tif 000065
を示し；Ｌが直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＲ８２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；ｒが０、２又は３であり；各Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；各Ｒ８が独立して水素又はヒドロキシであり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素であり；Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、トリアゾリル又は
【化６】
2008526919.tif 000066
であり；各Ｒ９及びＲ１０が独立してＣ１−６アルキルを示し；Ｒ４が水素であるか、又はＲ４が−Ｌ−Ｒ３−と一緒になって、式−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；そしてＲ６が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである
請求項１及び２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨであり；ｎが０であり；ｔが０であり；環Ｂがシクロヘキシル又はナルボニルを示し；Ｌが直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＲ８２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−又は−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）であり；ｒが０、２又は３であり；各Ｒ７が水素であり；各Ｒ８が独立して水素又はヒドロキシであり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素であり；Ｒ３がＣ１−６アルキルオ
キシ、−ＮＲ９Ｒ１０、トリアゾリル又は
【化７】
2008526919.tif 000067
であり；各Ｒ９及びＲ１０が独立してＣ１−６アルキルを示し；Ｒ４が水素であり；そしてＲ６が水素である
請求項１、２及び３に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が化合物番号１、化合物番号７、化合物番号２、化合物番号３、化合物番号６、化合物番号１６、化合物番号４及び化合物番号１０である請求項１、２、３及び４に記載の化合物。
【表１】
2008526919.tif 000068
【請求項６】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜５に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１〜５に記載の化合物を緊密に混合する請求項６に記載の製薬学的組成物の調製方法。
【請求項８】
薬剤としての使用するための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
増殖性疾患又は分化性障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１〜５のいずれかに記
載の化合物の使用。
【請求項１０】
抗ガン剤及び請求項１〜５のいずれかに記載の細胞周期キナーゼ阻害剤の組み合わせ。
【請求項１１】
ａ）式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と、適した溶媒の存在下に且つ場合により適した塩基の存在下で反応させて式（Ｉ）の化合物を生ぜしめるか、
【化８】
2008526919.tif 000069
ｂ）式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶＩ−ａ）の中間体と、適した溶媒の存在下に、場合により適した塩基の存在下で反応させて、本明細書で式（Ｉ−ａ）と称するＬが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物を生成させるか、
【化９】
2008526919.tif 000070
ｃ）式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶＩ−ｂ）の中間体と、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はナトリウムシアノボロハイドライドの存在下に、適した酸の存在下で、且つ適した溶媒中で反応させ、本明細書で式（Ｉ−ｂ）と称するＬが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−（ＣＨ２）−である式（Ｉ）の化合物を生ぜしめる
【化１０】
2008526919.tif 000071
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、細胞−周期特異的キナーゼ、さらに特定的にサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４及び／又はオーロラキナーゼ、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂの阻害剤として作用する化合物及び該化合物を含有する組成物に関する。さらに本発明は、開示される阻害剤の製造方法及び例えば薬剤としてのそれらの使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
正常な細胞において、細胞周期は厳格に調節され且つ注意深く均衡がとられたプロセスであり、それを介して１個の細胞が２個に分裂する。４つの相、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２及びＭ相は細胞周期進行における段階を反映し、ここでＤＮＡ合成及び複製（Ｓ相）及び有糸分裂（Ｍ相）は２つの間隙相（Ｇ１及びＧ２）により隔てられて一時的に調節されるやり方で起こる。細胞周期進行は、細胞が分裂するのが適しているかどうかを決定するサイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋｓ）により部分的に支配される１列の調節決定点により維持される。触媒的サブユニット（Ｃｄｋ自身）の他に、各Ｃｄｋ複合体は、レベルが細胞周期全体を通じて周期的に変動するのでサイクリンと称する多くの活性化サブユニットの１つを含有する。細胞周期の種々の相を通じて異なるサイクリン−Ｃｄｋ複合体が細胞を支配する。哺乳類においてこれらの複合体には、Ｃｄｋ４を活性化してＧ１において決定的な調節事象を達成するＤ−型サイクリン；Ｃｄｋ２を活性化してＤＮＡ複製及び中心体重複（ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を含むＳ相における事象を行なうＥ−型及びＡ−型サイクリン；ならびにＣｄｋ１を活性化して有糸分裂における構造及び調節事象を方向付けるＡ−型サイクリン（第２の役割における）及びＢ−型サイクリンが含まれる。後期有糸分裂におけるＣｄｋ１の不活性化は、細胞をＧ１に再び置くことに寄与する。
【０００３】
Ｃｄｋｓの重要な役割は、網膜芽腫（Ｒｂ）腫瘍抑制遺伝子産物のリン酸化にあり、その後、Ｅ２Ｆが放出されてＤＮＡ複製及び細胞周期を介する進行を助長する（非特許文献１）。
【０００４】
直接的又は間接的機構を介するＣｄｋ脱調節（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、ほとんどのガン細胞における典型的な特徴である。さらに、Ｃｄｋ阻害剤が腫瘍細胞殺害において種々の化学療法薬と相乗作用できるという、前臨床研究による多くの（ａ  ｐｌｅｔｈｏｒａ  ｏｆ）生物機構的指摘及び信服させるに足る支持がある（非特許文献２）。
【０００５】
オーロラキナーゼも細胞分裂及び染色体分離において重要な役割を果たす。それらは中心体サイクル、紡錘体集合、染色体凝縮（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）、微小管−動原体付着、紡錘体チェックポイント（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ）及び細胞質分裂に含まれる。オーロラキナーゼは、リン酸化、特異的パートナーの結合及びユビキチン−依存性タンパク質分解を介して調節される。オーロラキナーゼの脱調節は紡錘体集合、紡錘体チェックポイント機能及び細胞分裂を損ない、個々の染色体の誤−分離（ｍｉｓ−ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）又は中心体増幅に関連する倍数体化（ｐｏｌｙｐｌｏｉｄｉｚａｔｉｏｎ）を引き起こす。オーロラキナーゼはガンにおいて多くの場合に過剰発現され、ガン−感受性遺伝子としてのオーロラＡの同定は、有糸分裂エラーと発ガンの間の強い連関を示す。
【０００６】
かくして薬理学的な細胞周期特異的キナーゼ阻害は、増殖性障害における機構に基づく治療に向けての魅力的な戦略である。さらに、細胞周期特異的キナーゼ阻害と現存する化学療法の組み合わせは有利な効果を有することができる。
【０００７】
発明の背景
１９９８年４月２３日に公開された特許文献１は、炎症、感染、外寄生（ｉｎｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ）、新生物及び自己免疫疾患において用いられ得るプリンＬ−ヌクレオシド化合物及び組成物を開示している。さらに特定的に、これらの化合物はＴｈ１及びＴｈ２のモジュレーターであると記載されている。
【０００８】
２０００年７月２７日に公開された特許文献２は、免疫抑制、抗微生物、静細胞、抗ガン、抗分裂及び抗神経変性効果を有する置換窒素複素環式誘導体を開示している。さらに特定的に、これらの化合物は自然の及びマイトジェン活性化リンパ球のサプレッサー及び抗ウイルス性化合物として記載されている。２００１年７月１２日に公開された特許文献３は、サイクリン依存性キナーゼ、ウイルスならびに造血及びガン細胞の増殖への抑制効果を有するプリン誘導体を記載している。さらに特定的に、化合物はＢ型サイクリンと関連するサイクリン依存性キナーゼ、例えば（ｆ．ｅ．）ｃｄｋ１及び関連ｃｄｋｓ（ｃｄｋ２、ｃｄｋ５、ｃｄｋ７及びｃｄｋ９）の阻害剤として記載されている。
【０００９】
２００３年１２月４日に公開された特許文献４は、キナーゼ阻害剤として有用なピラゾロ−ピリミジンアニリン化合物を開示している。２００４年３月４日に公開された特許文献５は、キナーゼ阻害剤としての２，６，９−トリ置換８−アザプリンを記載している。
【００１０】
２００４年８月５日に公開された特許文献６は、サイクリン−依存性キナーゼ４への阻害活性を有するピリミジン誘導体を開示している。２００４年１１月４日に公開された特許文献７は、抗ガン剤としてのプリン−６−イルアミノ酸誘導体を開示している。２００４年１２月９日に公開された特許文献８は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として有用な６−置換ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オンを開示している。
【００１１】
本発明は、構造、薬理学的活性、力価及び選択性において先行技術と区別され得る化合物に関する。
【００１２】
【特許文献１】欧州特許出願第０９６１７７５  Ａ２号明細書
【特許文献２】欧州特許出願第１１４７１０８  Ａ１号明細書
【特許文献３】欧州特許出願第１２４４６６８  Ａ１号明細書
【特許文献４】欧州特許出願第１５０７７８０号明細書
【特許文献５】欧州特許出願第１５３９７６  Ａ２号明細書
【特許文献６】欧州特許出願第１５９０３４１  Ａ１号明細書
【特許文献７】欧州特許出願第１６１５９２６  Ａ１号明細書
【特許文献８】国際公開第０３／６３７６４号パンフレット
【非特許文献１】ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ．８：２００３年，７９３−８０２
【非特許文献２】Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．１２：２００３年，９５５−９７０
【発明の開示】
【００１３】
発明の記述
本発明は、式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2008526919.tif 000003
【００１５】
［式中、
Ｘ１及びＸ２は、Ｘ１及びＸ２が両方ともＮであることはできないことを除いて、それぞれ独立してＮ又はＣＨであり、；
ｎは０又は１の値を有する整数であり、ｎが０である場合、直接結合が意図され；
ｔは０又は１の値を有する整数であり、ｔが０である場合、直接結合が意図され；
環Ｂはフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ナルボニル（ｎａｒｂｏｎｙｌ）又は
【００１６】
【化２】
2008526919.tif 000004
【００１７】
を示し；
Ｌは直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＲ８２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｃ１−４アルキル−であり；ここで
各−（ＣＨ２）ｒ−部分はＲ３に連結し；
各ｓは０又は１の値を有する整数であり、ｓが０である場合、直接結合が意図され；
各ｒは０、１、２又は３の値を有する整数であり、ｒが０である場合、直接結合が意図され；
各Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；
各Ｒ８は独立して水素、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルであるか；あるいは
２個のＲ８は一緒になって式−ＣＨ２−ＣＨ２−の２価の基を形成することができ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０；又はピリジニル、トリアゾリルもしくは
【００１８】
【化３】
2008526919.tif 000005
【００１９】
から選ばれる環系であり；
ここで各ピリジニル、トリアゾリル又は
【００２０】
【化４】
2008526919.tif 000006
【００２１】
は、場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ピリジニル、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ９Ｒ１０から選ばれる１個の置換基で置換されていることができ；
ここで各Ｒ９及びＲ１０は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシシクロプロピルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ４は水素又はハロであるか；あるいは
Ｒ４は−Ｌ−Ｒ３−と一緒になって、式−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；そして
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体に関する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物はそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式中に明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００２３】
前記の定義及び後記において用いられる複数の用語を下記で説明する。これらの用語はそのままで、又は複合用語において用いられることがある。
【００２４】
前記の定義及び後記において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；Ｃ１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ１−６アルキルはＣ１−４アルキル及び５〜６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えばペンチル、２−メチル−ブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどを含む。
【００２５】
「付加塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有機もしくは無機塩基、例えばアミン、アルカリ金属塩基及びアルカリ土類金属塩基又は第４級アンモニウム塩基と、あるいは有機もしくは無機酸、例えば鉱酸、スルホン酸、カルボン酸又はリン含有酸と形成することができる塩を含んでなる。
【００２６】
「付加塩」という用語は、さらに、式（Ｉ）の化合物が形成することができる製薬学的に許容され得る塩、金属錯体ならびに溶媒和物及びその塩を含んでなる。
【００２７】
「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩を意味する。上記で言及した製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸及び無毒性塩基付加塩の形態を含むものとする。塩基性を有する式（Ｉ）の化合物を、該塩基の形態を適した酸で処理することにより、それらの製薬学的に許容され得る酸付加塩に転換することができる。適した酸は、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを含んでなる。
【００２８】
酸性を有する式（Ｉ）の化合物を、該酸の形態を適した有機もしくは無機塩基で処理することにより、それらの製薬学的に許容され得る塩基付加塩に転換することができる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含んでなる。
【００２９】
酸もしくは塩基付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００３０】
「金属錯体」という用語は、式（Ｉ）の化合物と１種もしくはそれより多い有機もしくは無機金属塩の間で形成される錯体を意味する。該有機もしくは無機塩の例は、周期系の第２主族の金属、例えばマグネシウム又はカルシウム塩、第３もしくは第４主族の金属、例えばアルミニウム、錫、鉛ならびに周期系の第１〜８遷移族、例えばクロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛などのハロゲン化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、スルホン酸塩、例えばメチルスルホン酸塩、４−メチルフェニルスルホン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩などを含んでなる。
【００３１】
前記で用いられた「式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体」という用語は、同じ結合の配列により結合した同じ原子から作られているが、互換不可能な異なる三次元構造を有する、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な化合物を定義する。他にことわるか又は示さなければ、化合物の化学的名称は、該化合物が有し得るすべての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有することができる。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特にピペリジン−、ピペラジン又はピリダジニル−窒素の１個もしくはそれより多くがＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００３３】
後記で用いられる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、Ｎ−オキシド形態
、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及びすべての立体異性体も含むものとする。
【００３４】
前記で用いられる場合、（＝Ｏ）という用語は、炭素原子に結合している場合にはカルボニル部分、硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分そして２個の該用語が硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分を形成する。
【００３５】
置換基から環系内に引かれている線は、結合が環系のいずれの適した環原子に結合していることもできることを示す。
【００３６】
第１の興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨである；
ｂ）ｎが０である；
ｃ）ｔが０である；
ｄ）環Ｂがシクロヘキシル、ナルボニル又は
【００３７】
【化５】
2008526919.tif 000007
【００３８】
を示す；
ｅ）Ｌが直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＲ８２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−である；
ｆ）ｒが０、２又は３である；
ｇ）各Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである；
ｈ）各Ｒ８が独立して水素又はヒドロキシである；
ｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素である；
ｊ）Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、トリアゾリル又は
【００３９】
【化６】
2008526919.tif 000008
【００４０】
である；
ｋ）各Ｒ９及びＲ１０が独立してＣ１−６アルキルを示す；
ｌ）Ｒ４が水素であるか、又はＲ４が−Ｌ−Ｒ３−と一緒になって、式−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができる；及び
ｍ）Ｒ６が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである。
【００４１】
第２の興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨである；
ｂ）ｎが０である；
ｃ）ｔが０である；
ｄ）環Ｂがシクロヘキシル又はナルボニルを示す；
ｅ）Ｌが直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＲ８２）ｒ−Ｏ−
（ＣＨ２）ｓ−又は−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）である；
ｆ）ｒが０、２又は３である；
ｇ）各Ｒ７が水素である；
ｈ）各Ｒ８が独立して水素又はヒドロキシである；
ｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素である；
ｊ）Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、トリアゾリル又は
【００４２】
【化７】
2008526919.tif 000009
【００４３】
である；
ｋ）各Ｒ９及びＲ１０が独立してＣ１−６アルキルを示す；
ｌ）Ｒ４が水素である；及び
ｍ）Ｒ６が水素である。
【００４４】
第３の興味深い化合物の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ａ）Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨである；
ｂ）ｎが０である；
ｃ）ｔが０である；
ｄ）環Ｂがナルボニルを示す；
ｅ）Ｌが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−である；
ｆ）ｓが１である；
ｇ）ｒが０又は３である；
ｈ）各Ｒ７が水素である；
ｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素である；
ｊ）Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシ又は
【００４５】
【化８】
2008526919.tif 000010
【００４６】
である；
ｌ）Ｒ４が水素である；及び
ｍ）Ｒ６が水素である。
【００４７】
第４の興味深い化合物の群は、環Ｂがシクロヘキシル又はナルボニルを示す式（Ｉ）の化合物及び上記で挙げた群の化合物から成る。
【００４８】
第５の興味深い化合物の群は、Ｌが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物及び上記で挙げた群の化合物から成る。
【００４９】
第６の群の興味深い化合物は、Ｒ３がトリアゾリル又は
【００５０】
【化９】
2008526919.tif 000011
【００５１】
以外である式（Ｉ）の化合物及び上記で挙げた群の化合物から成る。
【００５２】
第７の興味深い化合物の群は、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０がＣ１−４アルキルオキシカルボニル以外である式（Ｉ）の化合物及び上記で挙げた群の化合物から成る。
【００５３】
第８の興味深い化合物の群は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨである式（Ｉ）の化合物及び上記で挙げた群の化合物から成る。
【００５４】
好ましい化合物の群は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨであり；ｎが０であり；ｔが０であり；環Ｂがシクロヘキシル、ナルボニル又は
【００５５】
【化１０】
2008526919.tif 000012
【００５６】
を示し；Ｌが直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＲ８２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；ｒが０、２又は３であり；各Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり；各Ｒ８が独立して水素又はヒドロキシであり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素であり；Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、トリアゾリル又は
【００５７】
【化１１】
2008526919.tif 000013
【００５８】
であり；各Ｒ９及びＲ１０が独立してＣ１−６アルキルを示し；Ｒ４が水素であるか、又はＲ４が−Ｌ−Ｒ３−と一緒になって、式−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；そしてＲ６が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物から成る。
【００５９】
より好ましい化合物の群は、Ｘ１及びＸ２がそれぞれＣＨであり；ｎが０であり；ｔが０であり；環Ｂがシクロヘキシル又はナルボニルを示し；Ｌが直接結合、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＲ８２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−又は−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）であり；ｒが０、２又は３であり；各Ｒ７が水素であり；各Ｒ８が独立して水素又はヒドロキシであり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がそれぞれ独立して水素であり；Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、トリアゾリル又は
【００６０】
【化１２】
2008526919.tif 000014
【００６１】
であり；各Ｒ９及びＲ１０が独立してＣ１−６アルキルを示し；Ｒ４が水素であり；そしてＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物から成る。
【００６２】
最も好ましい化合物は化合物番号１、化合物番号７、化合物番号２、化合物番号３、化合物番号６、化合物番号１６、化合物番号４及び化合物番号１０である。
【００６３】
【表１】
2008526919.tif 000015
【００６４】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容され得る塩及びＮ−オキシドならびにその立体化学的異性体は、通常の方法で製造することができる。出発材料及び中間体のいくつかは既知化合物であり、商業的に入手可能であるか又は当該技術分野において一般的に既知の通常の反応法に従って製造することができる。
【００６５】
複数のそのような製造方法を後記にさらに詳細に記述する。
【００６６】
式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と、適した溶媒、例えば（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキシド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ又はアルコール、例えば２−プロパノールなどの存在下に、場合により例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミン、ＮａＨ又は２，６−ジメチルピリジンのような適した塩基の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００６７】
【化１３】
2008526919.tif 000016
【００６８】
本明細書で式（Ｉ−ａ）の化合物と称するＬが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶＩ−ａ）の中間体と、適した溶媒、例えば（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキシド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ又はアルコール、例えば２−プロパノールなどの存在下に、場合により例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミン、ＮａＨ又は２，６−ジメチルピリジンのような適した塩基の存在下で反応させることによっても製造することができる。
【００６９】
【化１４】
2008526919.tif 000017
【００７０】
本明細書で式（Ｉ−ｂ）の化合物と称するＬが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶＩ−ｂ）の中間体と、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はナトリウムシアノボロハイドライドの存在下に、適した酸、例えば酢酸の存在下で、且つ例えばメタノール又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中で反応させることによっても製造することができる。
【００７１】
【化１５】
2008526919.tif 000018
【００７２】
上記の反応において、当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨砕及びクロマトグラフィーに従い、得られる式（Ｉ）の化合物を単離し、且つ必要なら精製することができる。式（Ｉ）の化合物が結晶化する場合、それを濾過により単離することができる。そうでなかったら、適した溶媒、例えば水；アセトニトリル；アルコール、例えばメタノール；及び該溶媒の混合物の添加により、結晶化を引き起こすことができる。あるいはまた、反応混合物を蒸発乾固し、続いて残留物をクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーなど）により精製することもできる。前に溶媒を蒸発させずに、クロマトグラフィーにより反応混合物を精製することもできる。溶媒を蒸発させ、続いて適した溶媒、例えば水；アセトニトリル；アルコール、例えばメタノール；及び該溶媒の混合物中で再結晶することにより、式（Ｉ）の化合物を単離することもできる。当該技術分野における熟練者は、どの方法を用いるべきか、どの溶媒が使用に最も適しているかを認識しているか、あるいは最も適した単離法を見出すことは、慣例的な実験に属する。
【００７３】
この製造及び以下の製造において、当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨砕及びクロマトグラフィーに従って、反応生成物を反応媒体から単離し、且つ必要ならさらに精製することができる。
【００７４】
当該技術分野において既知の反応又は官能基変換を介し、式（Ｉ）の化合物を互いに転換することもできる。複数のそのような変換はすでに上記に記載されている。他の例はカルボン酸エステルの対応するカルボン酸又はアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸又はアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；当該技術分野において既知のジアゾ化反応及び続くジアゾ−基の水素による置き換えにより、イミダゾール又はフェニル上のアミノ基を水素により置き換えることができる；アルコールをエステル及びエーテルに転換することができる；第１級アミンをその第２級又は第３級アミンに転換することができる；二重結合を対応する単結合に水素化することができる；適したパラジウム触媒の存在下における一酸化炭素挿入により、フェニル基上のヨード基をエステル基に転換することができる。
【００７５】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム
を含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物のいくつか及び本発明における中間体のいくつかは立体化学的異性体から成り得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの方法ような物理的方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、最初に適した分割剤、例えばキラル酸を用いて該ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体を、適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、但し、介在する反応は立体特異的に起こる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００７８】
式（ＸＶＩ−ｂ）の中間体は、ＣＨ２Ｃｌ２のような適した溶媒中におけるトリフルオロ酢酸のような適した酸の存在下での式（ＸＶＩＩ）の中間体の転換により製造することができる。
【００７９】
【化１６】
2008526919.tif 000019
【００８０】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、適した溶媒、例えば（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ジメチルスルホキシド、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ又はアルコール、例えば２−プロパノールなどの存在下に、場合により例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミン、炭酸セシウム、ＮａＨ又は２，６−ジメチルピリジンのような適した塩基の存在下で式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００８１】
【化１７】
2008526919.tif 000020
【００８２】
式（ＩＩＩ）の中間体は、例えば水のような適した溶媒及び例えば酢酸のような適した酸の存在下に、式（ＶＩ）の中間体を適した酸化剤、例えばＫＭｎＯ４と反応させることにより製造することができる。代わりとなる適した酸化剤は、場合によりＭｇＳＯ４の存在下における例えばＣＨ２Ｃｌ２のような適した溶媒及び場合によりアルコール、例えばメタノールなどの中での、場合によりモルホリノメチルＰＳ及びＰＳ−重炭酸アンモニウム掃去剤の存在下におけるメタ−クロロ過安息香酸である。
【００８３】
【化１８】
2008526919.tif 000021
【００８４】
式（ＩＶ）の中間体は、例えば２−プロパノールのような適した溶媒の存在下で例えばＨＣｌなどのような適した酸を用いて式（Ｖ）の中間体を環化することにより製造することができる。
【００８５】
【化１９】
2008526919.tif 000022
【００８６】
式（Ｖ）の中間体は、例えばＣＨ２Ｃｌ２のような適した溶媒の存在下で式（ＶＩ）の中間体を例えばＭｎＯ２のような適した薬剤と反応させることにより製造することができる。
【００８７】
【化２０】
2008526919.tif 000023
【００８８】
式（ＶＩ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランのような適した溶媒の存在下で式（ＶＩＩ）の中間体を、例えばＬｉＡｌＨ４のような適した薬剤と反応させることにより製造することができる。
【００８９】
【化２１】
2008526919.tif 000024
【００９０】
式（ＶＩＩ）の中間体は、Ｗ２がハロゲン、例えばクロロなどのような適した離脱基を示す式（ＶＩＩＩ）の中間体を、例えばテトラヒドロフランのような適した溶媒の存在下に、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適した塩基の存在下で式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００９１】
【化２２】
2008526919.tif 000025
【００９２】
本明細書で式（ＩＩ−ａ）の中間体と称するＲ６がＣ１−４アルキルオキシカルボニル
、例えば第３級ブトキシカルボニルである式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩ−ａ）の中間体を例えばテトラヒドロフランのような適した溶媒の存在下に、且つ場合により例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適した塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートと反応させることにより製造することができる。
【００９３】
【化２３】
2008526919.tif 000026
【００９４】
式（ＩＩ−ｂ）により示されるＲ６が水素を示す式（ＩＩ）の中間体は、例えば木炭上の白金又は木炭上のパラジウムのような適した触媒、場合により例えばチオフェン溶液のような適した触媒毒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は適したアルコール、例えばメタノールのような適した溶媒の存在下に、且つ場合により例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適した塩基の存在下で、式（ＸＩ）の中間体を例えばＨ２のような適した還元剤と反応させることにより製造することができる。
【００９５】
【化２４】
2008526919.tif 000027
【００９６】
本明細書で式（ＸＩ−ａ）の中間体と称するＬが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）−であり、Ｒ７がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、例えば第３級ブトキシカルボニルである式（ＸＩ）の中間体は、本明細書で式（ＸＩ−ｂ）の中間体と称するＬが−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７−（ＣＨ２）−であり、Ｒ７が水素である式（ＸＩ）の中間体を、例えばテトラヒドロフランのような適した溶媒の存在下に、且つ場合により例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンのような適した塩基の存在下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートと反応させることにより製造することができる。
【００９７】
【化２５】
2008526919.tif 000028
【００９８】
式（ＸＩ−ｂ）の中間体は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はナトリウムシアノボロハイドライトの存在下に、酢酸のような適した酸の存在下で、且つ例えばメタノール又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中で、式（ＸＩＶ）の中間体を式（ＸＶ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００９９】
【化２６】
2008526919.tif 000029
【０１００】
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体異性体は、それらが選択的な細胞周期特異的キナーゼ阻害剤である点で、価値のある薬理学的性質を有する。特異的な阻害性化合物は、それらがそれらの特異性のおかげでより高い有効性及びより低い毒性を特徴とするために、優れた治療薬である。
【０１０１】
「細胞周期特異的キナーゼ阻害剤」又は「細胞周期特異的キナーゼの阻害剤」という用語は本明細書で、Ｃ（薬理学的実施例）に記載されるアッセイにおいて、少なくともＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂの活性を阻害する薬剤を記述するために用いられる。
【０１０２】
「ＣＤＫ４」という用語は本明細書で、ｃｄｋ４遺伝子の発現の結果として得られるタンパク質を意味するために用いられる。この用語の意味内で、ＣＤＫ４はｃｄｋ４遺伝子によりコードされるすべてのタンパク質、その突然変異体及びその交互スライスタンパク質（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｌｉｃｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）を包含する。さらに、本明細書で用いられる場合、「ＣＤＫ４」という用語はＣＤＫ４類似体、同族体及び他の動物の類似体を含む。
【０１０３】
「ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂ」という用語は本明細書で、オーロラ遺伝子の発現の結果として得られるタンパク質を意味するために用いられる。この用語の意味内で、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂはオーロラ遺伝子によりコードされるすべてのタンパク質、その突然変異体及びその交互スライスタンパク質を包含する。さらに、本明細書で用いられる場合、「ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂ」という用語はＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂ類似体、同族体及び他の動物の類似体を含む。
【０１０４】
「細胞周期特異的キナーゼ」という用語は、サイクリン依存性キナーゼ及び／又はオーロラキナーゼを含むが、これらに限られない。
【０１０５】
「サイクリン依存性キナーゼ」という用語は、ＣＤＫ４を含むがこれに限られない。この用語の意味内に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及びＣＤＫ９が包含され得る。
【０１０６】
従って、本発明は薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物を開示する。
【０１０７】
さらに本発明は、細胞周期特異的キナーゼを介して媒介される障害の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用にも関する。
【０１０８】
特に本発明はＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂを介して媒介される障害の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用に関する。
【０１０９】
さらにもっと特定的に、本発明は増殖性障害又は分化性障害の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用に関する。
【０１１０】
「分化性障害」という用語は本明細書で広い意味で用いられ、細胞周期の制御を必要とする障害、例えばガン；心臓血管障害、例えば再狭窄及び心筋症；自己−免疫障害、例えば糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、狼瘡、Ｉ型糖尿病及び多発性硬化症；皮膚科学的障害、例えば乾癬、抗−炎症性障害及び抗−ウイルス性障害を含む。これらの障害において式（Ｉ）の化合物は、必要な場合には所望の細胞内のアポトーシスを誘導するか、又は静止を保持することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、細胞周期内のいずれかの段階（ｓｔｅｐｓ）又は段階（ｓｔａｇｅｓ）、例えば：
−核膜の形成、
−細胞周期の静止相（ｑｕｉｅｓｃｅｎｔ  ｐｈａｓｅ）（Ｇ０）からの脱出（ｅｘｉｔ）、
−Ｇ１突入（ｅｎｔｒｙ）、
−Ｇ１進行、
−染色体脱凝縮（ｄｅｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）、
−核膜破壊、
−開始、
−ＤＮＡ複製の開始、
−ＤＮＡ複製の進行、
−ＤＮＡ複製の停止、
−中心体重複、
−Ｇ２突入、
−Ｇ２進行、
−有糸分裂又は減数分裂機能の活性化、
−染色体凝縮、
−染色体分離、
−微小管核形成、
−紡錘体形成及び／又は機能、
−微小管運動タンパク質との相互作用、
−染色分体分割（ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）及び分離（ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）、
−有糸分裂機能の不活性化、
−収縮性環の形成、ならびに／あるいは
−細胞質分裂機能
を阻害することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は特に、宿主細胞増殖及び分化と関連する事象に依存性のＲＮＡ及びＤＮＡウイルスの複製を阻害することができる。
【０１１３】
「分化性障害」という用語を用い、（場合により）有糸分裂への再−突入を伴い得る組織の脱−分化から生ずる障害を意味する。そのような変性障害には神経系の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病又は筋萎縮性側索硬化
症、ならびに旧小脳（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）変性が含まれる。他の分化性障害には、例えば軟骨細胞又は骨細胞の脱−分化の故に起こり得るような結合組織と関連する障害、内皮組織及び平滑筋細胞の脱−分化を含む心臓血管障害、腺細胞における変性的変化を特徴とする胃潰瘍及び分化への失敗により表れる腎臓状態が含まれる。
【０１１４】
本明細書で用いられる「処置する」又は「処置」という用語は、動物、特に人間における疾患及び／又は状態のいずれの処置も包含し：（ｉ）疾患及び／又は状態にかかり易くされたかも知れないがまだそれにかかったと診断されていない患者において、疾患及び／又は状態が起こるのを予防すること；（ｉｉ）疾患及び／又は状態を阻止する、すなわちその発現を停止させること；（ｉｉｉ）疾患及び／又は状態を軽減する、すなわち疾患及び／又は状態を退かせることを含む。
【０１１５】
本発明は、本発明の化合物の有効量を患者、例えば処置の必要な哺乳類（そしてさらに特定的には人間）に投与することにより、細胞周期特異的キナーゼを介して媒介される障害を処置するための方法も提供する。
【０１１６】
特に本発明は、本発明の化合物の有効量を患者、例えば処置の必要な哺乳類（そしてさらに特定的には人間）に投与することにより、ＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂを介して媒介される障害の処置するための方法を提供する。
【０１１７】
さらに特定的に本発明は、本発明の化合物の有効量を患者、例えば処置の必要な哺乳類（そしてさらに特定的には人間）に投与することにより、増殖性及び／又は分化性障害を処置するための方法を提供する。
【０１１８】
かくして本発明は、本発明の化合物の有効量を患者、例えば処置の必要な哺乳類（そしてさらに特定的には人間）に投与することにより、腫瘍成長を抑制するための方法も提供する。
【０１１９】
抑制され得る腫瘍の例は肺ガン（例えば腺ガンそして非−小細胞肺ガンを含む）、膵臓ガン（例えば外分泌膵臓ガンのような膵臓ガン）、結腸ガン（例えば結直腸ガン、例えば結腸腺ガン及び結腸腺腫）、食道ガン、口鱗ガン（ｏｒａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、舌ガン、胃ガン、鼻咽頭ガン、リンパ球系統（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｌｉｎｅａｇｅ）の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞ガン、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば線維肉腫及び横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形ガン、神経芽腫、脳腫瘍、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳ガン（例えば進展乳ガン（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ））、腎臓ガン、卵巣ガン、頸ガン、子宮内膜ガン、膀胱ガン、進展疾患（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）を含む前立腺ガン、精巣ガン、骨肉腫、頭部及び首のガンならびに表皮ガンであるが、これらに限られない。
【０１２０】
本化合物の有用な薬理学的性質を見ると、それらを投与目的のために種々の製薬学的形態に調製することができる。
【０１２１】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、塩基もしくは酸付加塩の形態にある特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸的、経皮的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エ
リキシル剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。
【０１２２】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透増強剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合の適したいずれかの性質の添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、小匙一杯、大匙一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【０１２３】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、小匙一杯、大匙一杯など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【０１２４】
本発明の化合物は、細胞周期特異的キナーゼの阻害に十分な量で投与される。
【０１２５】
特に本発明の化合物は、ＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂの阻害に十分な量で、あるいはＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂと細胞周期に含まれる他の遺伝子及び／又は遺伝子産物の間の相互作用を調節するのに十分な量で投与される。
【０１２６】
さらに特定的に、本発明の化合物は増殖性障害及び／又は分化性障害の抑制に十分な量で投与される。
【０１２７】
「細胞周期に含まれる他の遺伝子及び／又は遺伝子産物」という用語を用い、例えばクロマチン結合、複製複合体の形成、複製ライセンシング（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｌｉｃｅｎｓｉｎｇ）、リン酸化又は他の二次的修飾活性、タンパク質分解的分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管オーガナイジングセンター核形成活性及び細胞周期（シグナリング）経路の成分への結合に含まれる遺伝子及び遺伝子産物を意味する。
【０１２８】
当該技術分野における熟練者は、後記に示される試験結果から、有効量を容易に決定できる。一般に、治療的に有効な量は体重のｋｇ当たり０．００５ｍｇ〜１００ｍｇ、そし
て特に体重のｋｇ当たり０．００５ｍｇ〜１０ｍｇであろうことが意図されている。必要な投薬量を１、２、３、４個もしくはそれより多い細分−投薬量として、１日を通じて適した間隔で投与するのが適切であり得る。該細分−投薬量を、例えば単位投薬形態物当たりに０．５〜５００ｍｇ、そして特に１０ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
【０１２９】
本発明の他の側面として、特に薬剤としての使用のための、さらに特定的にガン又は関連疾患の処置における薬剤としての使用のための式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤と他の薬剤との組み合わせが意図されている。
【０１３０】
上記の状態の処置のために、本発明の化合物を１種もしくはそれより多い他の薬剤と、さらに特定的に他の抗ガン剤と組み合わせて有利に用いることができる。抗ガン剤の例は：
−白金配位化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｙｐｌａｔｉｎ）；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）又はドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）；
−トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）又はトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；
−トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば抗−腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）又はテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）又はビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲンシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）又はカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；
−アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）又はロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）；
−抗−腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｉｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；
−ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）；
−エストロゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ファスロデクス（ｆａｓｌｏｄｅｘ）又はラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）；
−アロマターゼ阻害剤、例えばエクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）及びボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）；
−分化剤、例えばレチノイド、ビタミンＤ及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアクタン（ａｃｃｕｔａｎｅ）；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）；
−キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドル（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）又はゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
−ＨＤＡＣ阻害剤；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の他の阻害剤、例えばベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）；あるいは
−ヨンデリス（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）
である。
【０１３１】
「白金配位化合物」という用語は本明細書で、白金をイオンの形態で与えるいずれの腫瘍細胞成長抑制性白金配位化合物をも示すために用いられる。
【０１３２】
「タキサン化合物」という用語は、タキサン環系を有し、いちい（Ｔａｘｕｓ）の木のある種からの抽出物に関連するか又はそれに由来する化合物の種類を示す。
【０１３３】
「トポイソメラーゼ阻害剤」という用語は、真核細胞中でＤＮＡトポロジーを変えることができる酵素を示すために用いられる。それらは重要な細胞機能及び細胞増殖のために決定的である。真核細胞中には２種類のトポイソメラーゼ、すなわちＩ型及びＩＩ型がある。トポイソメラーゼＩは約１００，０００の分子量のモノマー酵素である。その酵素はＤＮＡに結合し、一過的一本鎖切断を導入し、二重らせんをほどき（又はそれをほどかせ）、続いてＤＮＡ鎖からの解離の前に切断を再閉する。トポイソメラーゼＩＩは類似の作用機構を有し、それはＤＮＡ鎖切断の誘導又はフリーラジカルの形成を含む。
【０１３４】
「カンプトテシン化合物」という用語は、中国の木、カンプトテシン・アクミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）及びインドの木、ノタポジテス・フォエチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａ）に由来する水−不溶性アルカロイドである親カンプトテシン化合物に関連するか、又はそれに由来する化合物を示すために用いられる。
【０１３５】
「ポドフィロトキシン化合物」という用語は、マンドレークの木から抽出される親ポドフィロトキシンに関連するか、又はそれに由来する化合物を示すために用いられる。
【０１３６】
「抗−腫瘍ビンカアルカロイド」という用語は、つるにちにちそう（ビンカ・ロゼア（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ））の抽出物に関連するか、又はそれに由来する化合物を示すために用いられる。
【０１３７】
「アルキル化剤」という用語は、生理学的条件下でそれらがアルキル基をＤＮＡのような生物学的に肝要な巨大分子に与える能力を有するという共通の特徴を有する多様な化学品の群を包含する。ナイトロジェンマスタード及びニトロソウレアのような比較的重要な薬剤のほとんどの場合、複雑な分解反応の後に活性なアルキル化部分が生体内で生成し、分解反応のいくつかは酵素的である。アルキル化剤の最も重要な薬理学的作用は、細胞増殖と関連する基本的な機構、特にＤＮＡ合成及び細胞分裂を撹乱する作用である。急速に増殖する組織においてＤＮＡ機能及び一体性を妨げるアルキル化剤の能力は、それらの治療的用途及び多くのそれらの毒性に関する基礎を与える。
【０１３８】
「抗−腫瘍アントラサイクリン誘導体」という用語は、菌・カビ、ストレプトミセス・ペウチクス  ｖａｒ．カエシウス（Ｓｔｒｅｐ．ｐｅｕｔｉｃｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓ）から得られる抗生物質及びそれらの誘導体を含み、グリコシド結合により結合した特異糖、ダウノサミンを有するテトラサイクリン環構造を有することを特徴とする。
【０１３９】
原発乳ガンにおけるヒト表皮成長因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ  ２）の増幅は、ある種の患者の場合に劣った臨床的予後と関連することが示された。トラスツヅマブは高度に精製された組換えＤＮＡ−由来ヒト化モノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体であり、それはＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに高い親和性及び特異性で結合する。
【０１４０】
多くの乳ガンはエストロゲン受容体を有し、これらの腫瘍の成長をエストロゲンにより
刺激することができる。「エストロゲン受容体アンタゴニスト」及び「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」という用語は、エストロゲン受容体（ＥＲ）へのエストラジオール結合の競合的阻害剤を示すために用いられる。選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、ＥＲに結合すると受容体の三次元的形を変化させ、ＤＮＡ上のエストロゲン反応要素（ＥＲＥ）へのその結合を調節する。
【０１４１】
閉経後の婦人において、循環エストロゲンの主な供給源は、末梢組織中のアロマターゼ酵素によるアドレナール及び卵巣アンドロゲン（アンドロステンジオン及びテストステロン）のエストロゲン（エストロン及びエストラジオール）への転換からである。アロマターゼ阻害又は不活性化を介するエストロゲンの剥奪は、ホルモン−依存性乳ガンを有するいくらかの閉経後患者のために有効且つ選択的な処置である。
【０１４２】
「抗エストロゲン剤」という用語は本明細書で、エストロゲン受容体アンタゴニスト及び選択的エストロゲン受容体モジュレーターのみでなく、上記の通りアロマターゼ阻害剤も含んで用いられる。
【０１４３】
「分化剤」という用語は、種々のやり方で細胞増殖を抑制し、分化を誘導することができる化合物を包含する。ビタミンＤ及びレチノイドは、多様な正常な及び悪性の細胞型の成長及び分化の調節において重要な役割を果たすことが知られている。レチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ’ｓ）は、シトクロムＰ４５０−媒介のレチノイン酸の異化作用の阻害により、内在性レチノイン酸のレベルを向上させる。
【０１４４】
ヒトの新形成における最も普通の異常の中に、ＤＮＡメチル化の変化がある。選ばれた遺伝子のプロモーター内の高メチル化は通常、含まれる遺伝子の不活性化を伴う。「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの薬理学的阻害及び腫瘍サプレッサー遺伝子発現の再活性化を介して作用する化合物を示すために用いられる。
【０１４５】
「キナーゼ阻害剤」という用語は、細胞シグナリング、細胞周期進行及びプログラミングされた細胞死（アポトーシス）に含まれるキナーゼの有力な阻害剤を含む。
【０１４６】
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、Ｒａｓ及び他の細胞内タンパク質のファルネシル化を妨げるように設計された化合物を示すために用いられる。それらは悪性細胞増殖及び生存に影響を有することが示された。
【０１４７】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」又は「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用し、その活性を、さらに特定的にその酵素活性を阻害することができる化合物を同定するために用いられる。ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害は、ヒストンからアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させることを意味する。
【０１４８】
「ユビキチン−プロテアソーム経路の他の阻害剤」という用語は、細胞周期調節タンパク質を含む、プロテアソーム内の細胞タンパク質の標的とされた分解を抑制する化合物を同定するために用いられる。
【０１４９】
本発明に従う組み合わせの成分、すなわち他の薬剤及び式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤の有用な薬理学的性質を見ると、それらを投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。成分を個々の製薬学的組成物において別々に、又は両方の成分を含有する単一の製薬学的組成物において調製することができる。
【０１５０】
従って本発明は、他の薬剤及び式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤を１種もしくはそれより多い製薬学的担体と一緒に含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【０１５１】
本発明はさらに、増殖性障害及び／又は分化性障害を抑制するための製薬学的組成物の調製における本発明に従う組み合わせの使用に関する。
【０１５２】
本発明はさらに、増殖性障害及び／又は分化性障害に苦しむ患者の処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として、第１の活性成分として式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤及び第２の活性成分として他の薬剤を含有する製品に関する。
【０１５３】
他の薬剤及び式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤を同時に（例えば個別の又は単一の組成物において）又はいずれかの順序で逐次的に投与することができる。後者の場合、２種の化合物は有利なもしくは相乗的な効果が達成されることを保証するのに十分なある期間内に、且つ量及びやり方で投与されるであろう。組み合わせの各成分に関する投与の好ましい方法及び順序ならびにそれぞれの投薬量及び管理は、投与される特定の他の薬剤及び式（Ｉ）の細胞周期特異的キナーゼ阻害剤、それらの投与経路、処置されている特定の増殖性障害及び／又は分化性障害ならびに処置されている特定の宿主に依存することは認識されるであろう。最適な投与の方法及び順序ならびに投薬量及び管理は、通常の方法を用いて、且つ本明細書に示される情報を見て、当該技術分野における熟練者が容易に決定することができる。
【０１５４】
白金配位化合物は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシスプラチンの場合、約７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びカルボプラチンの場合、約３００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０１５５】
タキサン化合物は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にパクリタキセルの場合、約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びドセタキセルの場合、約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０１５６】
カンプトテシン化合物は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にイリノテカンの場合、約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びトポテカンの場合、約１〜２ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０１５７】
抗−腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にエトポシドの場合、約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びテニポシドの場合、約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０１５８】
抗−腫瘍ビンカアルカロイドは、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、特にビンブラスチンの場合、約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ビンクリスチンの場合、約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びビノレルビンの場合、約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０１５９】
抗−腫瘍ヌクレオシド誘導体は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特に５−ＦＵの場合、２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ゲンシタビンの場合、約８００
〜１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びカペシタビンの場合、約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０１６０】
ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアのようなアルキル化剤は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシクロホスファミドの場合、約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、クロラムブシルの場合、約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、カルムスチンの場合、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びロムスチンの場合、約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０１６１】
抗−腫瘍アントラサイクリン誘導体は、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にドキソルビシンの場合、約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ダウノルビシンの場合、約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、及びイダルビシンの場合、約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０１６２】
トラスツヅマブは、処置の過程ごとに体表面積の平方メートルにつき１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の投薬量で有利に投与される。
【０１６３】
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤及び処置されている状態に依存して１日に約１〜１００ｍｇの投薬量で有利に投与される。タモキシフェンは１日に２回、経口的に５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投薬量で有利に投与され、治療効果を達成し且つ維持するのに十分な時間、治療を続ける。トレミフェンは１日に１回、経口的に約６０ｍｇの投薬量で有利に投与され、治療効果を達成し且つ維持するのに十分な時間、治療を続ける。アナストロゾールは１日に１回、経口的に約１ｍｇの投薬量で有利に投与される。ドロロキシフェンは１日に１回、経口的に約２０〜１００ｍｇの投薬量で有利に投与される。ラロキシフェンは１日に１回、経口的に約６０ｍｇの投薬量で有利に投与される。エクセメスタンは１日に１回、経口的に約２５ｍｇの投薬量で有利に投与される。
【０１６４】
これらの投薬量を例えば処置の過程ごとに１回、２回又はそれより多数回投与することができ、それを例えば７、１４、２１又は２８日ごとに繰り返すことができる。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体異性体は、標識された化合物及び／又はＣＤＫ４、ＡＵＲＯＲＡ  Ａ及び／又はＡＵＲＯＲＡ  Ｂ及び／又は他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素もしくは受容体の間の複合体の形成を検出もしくは測定することを含んでなる、生物学的試料中の細胞周期特異的キナーゼの検出又は同定のためにそれらを用いることができる点で、価値のある診断性を有することができる。
【０１６６】
検出又は同定法は、放射性同位体、酵素、蛍光物質、発光物質などのような標識剤で標識された化合物を使用することができる。放射性同位体の例には１２５Ｉ、１３１Ｉ、３Ｈ及び１４Ｃが含まれる。酵素は通常、それ自身が検出可能な反応を触媒する適した物質の共役により検出可能にされる。その例には例えばベータ−ガラクトシダーゼ、ベータ−グルコシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、ペルオキシダーゼ及びリンゴ酸デヒドロゲナーゼ、好ましくはホースラディッシュペルオキシダーゼが含まれる。発光物質には例えばルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、アエクオリン（ａｅｑｕｏｒｉｎ）及びルシフェラーゼが含まれる。生物学的試料は、体組織又は体液と定義することができる。体液の例は脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。
【実施例】
【０１６７】
実験部分
下記で、「ＴＨＦ」という用語はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＨ」という用語はエタノールを意味し、「ＬｉＡｌＨ４」という用語は水素化アルミニウムリチウムを意味し、「ＤＭＳＯ」という用語はジメチルスルホキシドを意味し、「ＴＥＡ」という用語はトリエチルアミンを意味し、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」という用語は酢酸エチルを意味し、「ＮａＯＡｃ」という用語は酢酸ナトリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」という用語はメタノールを意味し、「ｍｃＰＢＡ」という用語は３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を意味し、「ＮａＢＨ３ＣＮ」という用語はナトリウムボロシアノハイドライドを意味する。
【０１６８】
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）（中間体１）の製造
【０１６９】
【化２７】
2008526919.tif 000030
【０１７０】
ＴＨＦ（１２５ｍｌ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（０．０５３４モル）及び２−シクロヘキシルヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．１０６８モル）の混合物に、ＴＥＡ（０．１５９モル）を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、３７．２ｇ（＞１００％）の中間体１を与えた。
ｂ）（中間体２）の製造
【０１７１】
【化２８】
2008526919.tif 000031
【０１７２】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体１（０．０６３３モル）の溶液を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（０．１０１４モル）の懸濁液に室温で滴下した。混合物を室温で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを滴下した。次いでＨ２Ｏ（６ｍｌ）を加えた。混合物をセライト上で濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物（２３ｇ）をシリカゲル（３５〜７０μｍ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．２ｇ（９％）の中間体２を与えた。
ｃ）（中間体３）の製造
【０１７３】
【化２９】
2008526919.tif 000032
【０１７４】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体２（０．００５７モル）の混合物に、酸化マンガン（２．７ｇ）を室温で加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。酸化マンガン（１ｇ）を加えた。混合物を２４時間攪拌し、次いでセライト上で濾過した。濾液を蒸発させ：２．２ｇ（＞１００％）の中間体３を与えた。
ｄ）（中間体４）の製造
【０１７５】
【化３０】
2008526919.tif 000033
【０１７６】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体３（０．００６モル）の混合物にＨＣｌ／２−プロパノール（２．２ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を氷水中に取り上げた。水層をＫ２ＣＯ３で塩基性とした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．３ｇ（８８％）の中間体４を与えた。
ｅ）（中間体５）の製造
【０１７７】
【化３１】
2008526919.tif 000034
【０１７８】
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の中間体４（０．００５２モル）の混合物にｍｃＰＢＡ  ７０％（０．０１０４モル）を室温で加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。Ｋ２ＣＯ３  １０％を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１．３５ｇ（９０％）の中間体５を与えた。
【０１７９】
実施例Ａ２
ａ）（中間体６）の製造
【０１８０】
【化３２】
2008526919.tif 000035
【０１８１】
ＥｔＯＨ（十分量）中の１−（ジエチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）−２−プロパノール（０．０２６モル）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）（０．７
ｇ）を用いて７２時間水素化した（大気圧）。Ｈ２（３当量）の吸収の後、触媒をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３  １％）  ２０／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．１７ｇ（３５％，透明な油）の中間体６を与えた。
【０１８２】
実施例Ａ３
ａ）（中間体７）の製造
【０１８３】
【化３３】
2008526919.tif 000036
【０１８４】
磁気攪拌器、冷却装置及び隔壁が備えられた１００−ｍｌの２つ口反応フラスコに、Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−ニトロベンジルアミン（０．００９８モル）を加えた。乾燥ＴＨＦ（２１ｍｌ）及びＴＥＡ（１．３７ｍｌ，０．００９８モル）を加え、混合物を油浴上で５０℃まで加熱した。次いで乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中の二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．０１１８モル）の溶液を迅速に加え、得られる反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた（Ｒｏｔａｖａｐ）。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９／１から１／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．０６ｇ（９６．２％，オレンジ色の油）の中間体７を与えた。
ｂ）（中間体８）の製造
【０１８５】
【化３４】
2008526919.tif 000037
【０１８６】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の中間体７（０．００９４モル）のオレンジ色の溶液をアルゴン下で攪拌し、触媒Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加えた。触媒としてＰｄ／Ｃを用いて反応溶液を室温で２時間水素化した。Ｈ２（３当量）の吸収の後、触媒をセライト上で濾過し、フィルター残留物をＭｅＯＨで洗浄した。濾液の溶媒をＲｏｔａｖａｐ上で蒸発させ、２．７７ｇの中間体８を与えた。
ｃ）（中間体９）の製造
【０１８７】
【化３５】
2008526919.tif 000038
【０１８８】
中間体８（０．００１７１２モル）を、最初に真空ポンプを用いて１０分間乾燥し、次いでアルゴン流下に置いた。乾燥ＴＨＦ（１．２ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。２．８Ｍ  ＥｔＭｇＣｌ／ＴＨＦ溶液（０．３１ｍｌ，０．０００８５６モルのＥｔＭｇＣｌを含有する）を滴下し、得られる混合物を０℃で１５分間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（１．２ｍｌ）中の中間体５（０．０００４２８モル）の溶液を滴下し、得られる反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．５４０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ジエチルエーテル／ヘキサン  ７０／３０／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０８７ｇの中間体９を与えた。
【０１８９】
実施例Ａ４
ａ）（中間体１０）の製造
【０１９０】
【化３６】
2008526919.tif 000039
【０１９１】
ＴＨＦ（３３０ｍｌ）中のｔｅｒｔブチルカルバゼート（６０ｇ，０．４５４モル）の溶液に、ノルショウノウ（５０ｇ，０．４５４モル）及びＭｅＯＨ（３３０ｍｌ）を加えた。溶液を還流において１５時間（終夜）攪拌し、次いで５℃に冷却した。酢酸（２４６ｍｌ）を加えた。温度を１５℃より低く保ちながら、ＮａＢＨ３ＣＮ（５７ｇ，０．９０８モル）を４５分内に分けて加えた。攪拌を５℃で１５分間、次いで室温で２．５時間続けた。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、攪拌された１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液中にゆっくり注いだ（気体の発生）。次いで混合物を３０分間攪拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色の油（１２２ｇ）を与えた。繰り返されるフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ
１００：０から８０：２０）は２０．８ｇのエンド−異性体、５９ｇの不純なエンド−異性体、１０．７ｇのエンド／エキソ−異性体及び９．８ｇ（９．５％）のエキソ−異性体中間体１０を与えた。
ｂ）（中間体１１）の製造
【０１９２】
【化３７】
2008526919.tif 000040
【０１９３】
乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体１０（８．６７ｇ，３８．３ミリモル）の溶液を４−クロロ−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボン酸エチルエステル（８．５７ｇ，３６．８ミリモル）に加えた。溶液を４℃に冷却し、ＴＥＡ（７．７ｍｌ，５５．２ミリモル）をゆっくり加えた。得られる濁った溶液が室温に温まるのを許した。混合物を室温で２時間、及び６５℃で１５時間（終夜）攪拌した。混合物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、
洗浄し（Ｈ２Ｏ，飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色の油（１６．２５ｇ）を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ
９５：５）は１４．８６ｇ（９５．５％）の中間体１１を与えた。
ｃ）（中間体１２）の製造
【０１９４】
【化３８】
2008526919.tif 000041
【０１９５】
ＤＣＭ（７５ｍｌ）中の中間体１１（７．６０ｇ，１８．０ミリモル）の溶液を−７６℃に冷却した。ヘキサン中のジイソブチルアルミニウムハイドライドの１Ｍ溶液（９０ｍｌ，９０ミリモル）を滴下した；温度を−６５℃より低く保った。得られる黄色の溶液を−７６℃で３０分間攪拌した。２５％酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（３０ｍｌ）をゆっくり加えた。冷却浴を除去し、混合物を１５分間攪拌し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）と２５％酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（５００ｍｌ）の冷混合物上に注いだ。攪拌を１５分間続けた。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を半−飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色の泡を与えた。材料をＤＣＭ（１９０ｍｌ）中に溶解した。酸化マンガン（５７ｇ，０．６５モル）を分けて加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、セライトのパッドを介して濾過した。溶媒を蒸発させ、黄色の油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配）は２．６５ｇ（３８．９％）の所望の中間体１２を与えた。
ｄ）（中間体１３）の製造
【０１９６】
【化３９】
2008526919.tif 000042
【０１９７】
２−プロパノール（２７ｍｌ）中の中間体１２（２．６５ｇ，７．０ミリモル）の溶液を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２７ｍｌ）で処理した。気体の発生が観察された。溶液を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物上に注ぎ、１５分間攪拌した。有機層を分離し、水層を抽出した（ＥｔＯＡｃ）。有機相を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して１．７８ｇ（９７．８％）の中間体１３を黄色の油として与え、それは結晶化した。
ｅ）（中間体１４）の製造
【０１９８】
【化４０】
2008526919.tif 000043
【０１９９】
ＤＣＭ（６８ｍｌ）中の中間体１３（２．１０ｇ，８．１ミリモル）及びＮａＯＡｃ（１．９８ｇ，２４．２ミリモル）の混合物を０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（７０％，４．１８ｇ，１７ミリモル）を分けて加えた（わずかに発熱性の反応）。混合物を
室温で１時間攪拌した。追加の３−クロロ過安息香酸（０．４ｇ，１．６ミリモル）を加え、攪拌を３０分間続けた。平行して、中間体１３（１．９４ｇ，７．５ミリモル）から出発する第２の実験を行なった。合わせた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄し（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液，１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）は、４．０４ｇ（８８．９％）の中間体１４を無色の粉末として与えた。
【０２００】
実施例Ａ５
ａ）（中間体１５）の製造
【０２０１】
【化４１】
2008526919.tif 000044
【０２０２】
２−アミノ−インダン塩酸塩（１０ｇ，５８．９ミリモル）及びＥｔＯＡｃの混合物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理した。有機層を分離し、洗浄した（２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液）；水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を洗浄し（飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して２−アミノ−インダン（７．８ｇ）を与え、それを乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に溶解した。４−ニトロベンズアルデヒド（９．７４ｇ，６４．４ミリモル）及び酢酸（３．３５ｍｌ，５８．６ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７．２ｇ，１７６ミリモル）を加えた。得られる黄色の懸濁液を１５時間（終夜）攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液上に注いだ（気体の発生）。有機相を分離し、洗浄し（２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液，飽和ＮａＣｌ水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）は１４．７６ｇ（９４％）の中間体１５を与えた。
ｂ）（中間体１６）の製造
【０２０３】
【化４２】
2008526919.tif 000045
【０２０４】
５００−ｍｌの３つ口丸底フラスコ中で中間体１５（０．０５４８モル）を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中に溶解した。ＴＥＡ（７．６５ｍｌ）を加え、混合物を５０℃に加熱した（油−浴）。次いで乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．０６５７モル）の溶液を迅速に加え（気体の発生）、得られる反応混合物を５０℃で攪拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた（Ｒｏｔａｖａｐ）。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５から９０／１０）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１７．９ｇ（９８．５％）の中間体１６を与えた。
ｃ）（中間体１７）の製造
【０２０５】
【化４３】
2008526919.tif 000046
【０２０６】
中間体１６（０．０５４０モル）をＭｅＯＨ（３１０ｍｌ）中に溶解した。黄色の溶液を、触媒としてＰｄ／Ｃ（６．８４ｇ，アルゴン流下で穏やかに加えられた）を用い、室温で５時間水素化した。Ｈ２（３当量）の吸収の後、混合物をアルゴン下に置き、次いで触媒をセライト上で濾過した。フィルターケークをメタノールで濯ぎ、濾液を蒸発させ（Ｒｏｔａｖａｐ）、１６．３０ｇ（８９．２％）の中間体１７を与えた。
ｄ）（中間体１８）の製造
【０２０７】
【化４４】
2008526919.tif 000047
【０２０８】
中間体１７（０．０１１８２モル）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、溶液を６０℃に加熱した。乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の二炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．０１４７８モル）の溶液を滴下した。反応混合物を６０℃で±４．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物（６．００ｇ）をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５／９５，１０／９０，２０／８０）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、４．７５２ｇ（９２％）の中間体１８を与えた。
【０２０９】
実施例Ａ６
ａ）（中間体１９及び中間体２０）の製造
【０２１０】
【化４５】
2008526919.tif 000048
【０２１１】
乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体１８（５２６ｍｇ，１．２ミリモル）の溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３Ｍ；２００ｍｌ，０．６ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体１４（７０ｍｇ，０．２４ミリモル）の溶液を０℃で滴下し、攪拌を１時間続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、洗浄し（Ｈ２Ｏ（３ｘ３０ｍｌ））、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物（６５７ｍｇ）を調製的ＨＰＬＣに供し、２０ｍｇ（１３％）の中間体１９及び９０ｍｇ（６８％）の中間体２０を、両方とも無色の油として与えた。
【０２１２】
実施例Ａ７
ａ）（中間体２１）の製造
【０２１３】
【化４６】
2008526919.tif 000049
【０２１４】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−メトキシ−１−プロパンアミン（０．００９モル）の溶液にＴＥＡ（１．２６ｍｌ）を加えた。次いで４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．００９モル）を加え、反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、２．４１７ｇ（９７．８％）の中間体２１を与えた。
ｂ）（中間体２２）の製造
【０２１５】
【化４７】
2008526919.tif 000050
【０２１６】
ＥｔＯＡｃ（３６ｍｌ）中の中間体２１（０．００８７９モル）の溶液にＥｔＯＨ（２４ｍｌ）を加えた。触媒としてＰｄ／Ｃ（０．３６０ｇ）を用い、混合物を２時間水素化した。Ｈ２（３当量）の吸収の後、触媒をセライト上で濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、２．１７ｇの中間体２２を与えた。
【０２１７】
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
（化合物１）の製造
【０２１８】
【化４８】
2008526919.tif 000051
【０２１９】
２−プロパノール（２ｍｌ）を中間体５（０．０００４２８モル）及び中間体６（０．０００６４２モル）に加えた。トリフルオロ酢酸（０．００１２８４モル）を加え、得られる反応混合物を１００℃で±２０時間攪拌した（油−浴）。この混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌ  ６０／３０／３０／３０）で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１７８ｇ）を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）  勾配）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０４５ｇの化合物１（油）を与えた。
【０２２０】
実施例Ｂ２
（化合物２）の製造
【０２２１】
【化４９】
2008526919.tif 000052
【０２２２】
中間体９（０．０００１６２モル）を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２．５ｍｌ）中に溶解した。溶解が生じ、黄色の溶液を１時間攪拌した。ベージュ色の沈殿が生じた。ジエチルエーテルを加えた。混合物を濾過し、フィルター残留物をジエチルエーテルで洗浄した。固体を乾燥し（真空ポンプ）、０．０５６ｇ（８７．５％）の化合物２を塩酸塩（１：１）、融点２１２〜２１４℃として与えた。
【０２２３】
実施例Ｂ３
（化合物３）の製造
【０２２４】
【化５０】
2008526919.tif 000053
【０２２５】
アルゴン流下における反応。乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を中間体５（０．０００４２８モル）及び４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ベンゼンアミン（０．０００６４２モル）の混合物に加えた。反応混合物を油−浴上で１００℃において６時間攪拌した（結果なし；出発材料のみ）。Ｃｓ２ＣＯ３（０．２２７ｇ，１．５当量）を加え、反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌの混合物で抽出した。抽出物の溶媒を蒸発させた。残留物（０．１７２ｇ）をジエチルエーテル、ジエチルエーテル／ＤＣＭの混合物で洗浄し、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：トルエン／２−プロパノン
勾配）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０２４ｇの化合物３、融点２２２．５〜２２４℃を与えた。
【０２２６】
実施例Ｂ４
（化合物４）の製造
【０２２７】
【化５１】
2008526919.tif 000054
【０２２８】
２つの反応を別々に行なった。中間体２０（０．０００１４５モル）について反応（Ｉ）を行なった。中間体１９（０．００００１５モル）について反応（ＩＩ）を行った。（中間体２０又は中間体１９）に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）及びＤＣＭ（１．５ｍｌ）を加えた。各反応混合物を１時間攪拌した。各混合物をＥｔＯＡｃ／（５０ｍｌ）／ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）／ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、溶媒を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３を用いて水相をｐＨ＝９〜１０にアルカリ性とした。塩基性相をＥｔＯＡｃで再−抽出した。分離された有機層をＮａＨＣＯ３及びＮａＣｌ溶液で再−抽出し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、０．０６３ｇの化合物４を与えた。
【０２２９】
実施例Ｂ５
（化合物５）の製造
【０２３０】
【化５２】
2008526919.tif 000055
【０２３１】
中間体５（０．０００２３５モル）、中間体２２（０．０００４２８モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０００４２８モル）をアルゴン流下で合わせた。アルゴン下でＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を油−浴上で１００℃において２時間攪拌した。この混合物をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏで抽出した。水層のｐＨをｐＨ＝７に調整した。この水相をＣＨＣｌ３で２回再−抽出した（濾過なし）。抽出物の溶媒を蒸発させた。残留物（０．１７４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ジエチルエーテル  １００／０から７５／２５まで）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０２４ｇ）をさらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．００９ｇの化合物５（黄色の油）を与えた。
【０２３２】
実施例Ｂ６
（化合物６）の製造
【０２３３】
【化５３】
2008526919.tif 000056
【０２３４】
Ｈ２Ｏ中のプロカインアミド塩酸塩（２．５ｇ）の溶液を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を洗浄し（２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮してプロカインアミド（２．２８ｇ）を透明な油として与えた。中間体５（１００ｍｇ，０．３５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ，０．５３ミリモル）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（１．２ｍｌ）中のプロカインアミド（１２５ｍｇ，０．５３ミリモル）の溶液で処理した。混合物を１００℃で５時間攪拌し、続いて通常の仕上げを行なった（ＥｔＯＡｃ，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液，飽和ＮａＣｌ水溶液；Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  勾配、次いでＤＣＭ／１％濃ＮＨ３水溶液を含有するＭｅＯＨ  勾配）及び調製的ＴＬＣ（溶離剤：ＤＣＭ／１％濃ＮＨ３水溶液を含有するＭｅＯＨ）によるさらなる精製は、２０ｍｇ（１２．８％）の化合物６を与えた。
【０２３５】
表Ｆ−１は、上記の合成案に従って製造された化合物を挙げている。
【０２３６】
【表２】
2008526919.tif 000057
【０２３７】
【表３】
2008526919.tif 000058
【０２３８】
Ｃ．薬理学的実施例
以下の試験を用いて本化合物の薬理学的活性を調べた。
Ｃ．１．ＣＤＫ４阻害活性に関する試験管内濾過アッセイ
りん光体ドナーとして［３３Ｐ］−ＡＴＰを用いるＣＤＫ４のｐＲｂ−リン酸化活性によりＣＤＫ４活性を評価する試験管内濾過アッセイにおいて、本発明の化合物を試験した。次いで放射性リン酸化ｐＲｂをフィルターマット上に捕獲し、りん光貯蔵スクリーン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｇｅ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｓｃｒｅｅｎ）を用い、導入された［３３Ｐ］を定量する。
【０２３９】
ＣＤＫ４キナーゼ反応を９６−ウェルミクロタイタープレートにおいて２５℃で４５分間行なう。２５μｌの反応体積は、１００％ＤＭＳＯ中に５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＮａＦ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１μＭ  非標識ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．５μＣｉ  ＡＴ３３Ｐ、０．７６μｇ／ウェル  ＧＳＴ−ｐＲｂ、５０ｎｇ  ＣＤＫ４／サイクリンＤ１／ウェル及び０．２％の化合物を含有する。
【０２４０】
５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応混合物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｐ３０フィルター（Ｗａｌｌａｃ）上にスポッティングし、７５
ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で５分間１回洗浄してから乾燥し、りん光貯蔵スクリーンを用いてＴｙｐｈｏｏｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上で定量する。
【０２４１】
Ｃ．２．ＡＵＲＯＲＡ  Ａ阻害活性に関する試験管内濾過アッセイ
りん光体ドナーとして［３３Ｐ］−ＡＴＰを用いるＡＵＲＯＲＡ  Ａの基質−リン酸化活性によりＡＵＲＯＲＡ  Ａ活性を評価する試験管内濾過アッセイにおいて、本発明の化合物を試験した。次いで放射性リン酸化基質をフィルターマット上に捕獲し、りん光貯蔵スクリーンを用い、導入された［３３Ｐ］を定量する。
【０２４２】
Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼ反応を９６−ウェルミクロタイタープレートにおいて２５℃で４０分間行なう。２５μｌの反応体積は、１００％のＤＭＳＯ中に１２ｍＭ  ＭＯＰＳ
ｐＨ７、０．４ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．００２％  Ｂｒｉｊ３５、１％  グリセロール、０．０２％ベータ−メルカプト−エタノール、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１μＭ  非標識ＡＴＰ、、０．２μＣｉ  ［３３Ｐ］−ＡＴＰ、２００μＭ  Ｋｅｍｐｔｉｄｅ、３ｎｇ  Ａｕｒｏｒａ  Ａ／ウェル及び０．２％の化合物を含有する。
【０２４３】
５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応混合物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｐ３０フィルター（Ｗａｌｌａｃ）上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で５分間１回洗浄してから乾燥し、りん光貯蔵スクリーンを用いてＴｙｐｈｏｏｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上で定量する。
【０２４４】
Ｃ．３．ＡＵＲＯＲＡ  Ｂ阻害活性に関する試験管内濾過アッセイ
りん光体ドナーとして［３３Ｐ］−ＡＴＰを用いるＡＵＲＯＲＡ  Ｂの基質−リン酸化活性によりＡＵＲＯＲＡ  Ｂ活性を評価する試験管内濾過アッセイにおいて、本発明の化合物を試験した。次いで放射性リン酸化基質をフィルターマット上に捕獲し、りん光貯蔵スクリーンを用い、導入された［３３Ｐ］を定量する。
【０２４５】
Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼ反応を９６−ウェルミクロタイタープレートにおいて２５℃で４０分間行なう。２５μｌの反応体積は、１００％ＤＭＳＯ中に６０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ
ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５０μｇ／ｍｌ  ＰＥＧ２００００、１μＭ  非標識ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．２μＣｉ
ＡＴ３３Ｐ、０．２５μｇ／ウェル  ペプチド（Ｃ（ＬＲＲＷＳＬＧ）ｘ４）、１００ｎｇ  Ａｕｒｏｒａ−Ｂ／ウェル及び０．２％の化合物を含有する。
【０２４６】
５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応混合物をＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｐ３０フィルター（Ｗａｌｌａｃ）上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で５分間１回洗浄してから乾燥し、りん光貯蔵スクリーンを用いてＴｙｐｈｏｏｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上で定量する。
【０２４７】
Ｃ．４．ｐＩＣ５０値の計算
各実験に関し、標準（酵素（複合体）及びＤＭＳＯを含有し、化合物なし）、ブランクインキュベーション（ＤＭＳＯを含有するが酵素（複合体）又は化合物を含有しない）及び試料（ＤＭＳＯ中に溶解された酵素（複合体）及び化合物を含有する）を平行して試験した。試験されたすべての化合物はＤＭＳＯ中に溶解され、結局ＤＭＳＯ中でさらに希釈された。第１の場合、化合物を１０−５Ｍの濃度で試験した。化合物が１０−５Ｍで活性を示した場合に用量−反応曲線を作成し、その場合には１０−５Ｍ〜１０−８Ｍの濃度で化合物を試験した。各試験において、標準及び試料値の両方からブランク値を引き去った。標準試料は最大酵素活性を示した。各試料に関し、ｃｐｍの量を標準の平均ｃｐｍ値に対するパーセンテージとして表した。適宜、５０％レベルの直上及び直下の実験点の間の線状内挿を用いてＩＣ５０−値（酵素活性を標準の５０％まで低下させるのに必要な薬剤
の濃度）を計算した。本明細書では、試験化合物の効果をｐＩＣ５０（ＩＣ５０−値の負の対数値）として表す。試験された本発明の化合物の阻害活性を表−２に示す。
【０２４８】
【表４】
2008526919.tif 000059
【０２４９】
細胞系への種々のキナーゼ活性の阻害を測定する試験管内アッセイで、そして結局生体内試験において化合物をさらに評価した。
【０２５０】
Ｃ．５．分析データ
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）を用いて化合物の質量を記録した。種々の勾配溶離剤系を用い、１．５ｍｌ／分の流量において、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍにおけるＵＶ検出を用いて分析的ＨＰＬＣ（カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰＡｑ  ４．６ｘ５０ｍｍ）を行なった。下記に記載される種々の溶離剤系を用いた。データを下記の表Ｆ−３に集める。
【０２５１】
系Ａ：５％アセトニトリル，９５％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に１００％アセトニトリル
系Ｂ：１０％アセトニトリル，９０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に１００％アセトニトリル
系Ｃ：２０％アセトニトリル，８０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に１００％アセトニトリル
系Ｄ：３０％アセトニトリル，７０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に１００％アセトニトリル
系Ｅ：４０％アセトニトリル，６０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に１００％アセトニトリル
系Ｆ：５０％アセトニトリル，５０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に１００％アセトニトリル
系Ｇ：１０％アセトニトリル，９０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に３００％アセトニトリル，７０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）
系Ｈ：１０％アセトニトリル，９０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に４００％アセトニトリル，６０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）
系Ｉ：６０％アセトニトリル，４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に１００％アセトニトリル
系Ｊ：８０％アセトニトリル，２０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に１００％アセトニトリル
系Ｋ：１５％アセトニトリル，８５％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に１００％アセトニトリル
系Ｌ：７０％アセトニトリル，３０％水（０．１％トリフルオロ酢酸）から５分内に１００％アセトニトリル
【０２５２】
【表５】
2008526919.tif 000060
【国際調査報告】
2008526919.tif 000073
2008526919.tif 000074