(57)【要約】式（Ｉ）の化合物：2008545008.tif 000076（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＣＲアゴニストであり、肥満症および糖尿病の治療に有用である。
2008545008.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008545008.tif 000070
（Ｉ）
［式中、
Ｚは化学基：
（ａ）：
【化２】
2008545008.tif 000071
（ｂ）：
【化３】
2008545008.tif 000072
または（ｃ）：
【化４】
2008545008.tif 000073
を表し、その中でＥ1〜Ｅ6は独立して、Ｃ／ＣＨまたはＮを表してもよく；
Ｔは、５または６員のアリールまたは含窒素ヘテロアリール環を表すが、但しＺが化学基（ａ）を表す場合、Ｔは
【化５】
2008545008.tif 000074
を表さず、
基Ｚは適宜、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ44、Ｓ（Ｏ）mＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ44、ＣＯＮＲ4Ｒ44、ＮＲ10ＣＯＮＲ4Ｒ44、ＮＲ10ＣＯＲ4、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択される１またはそれ以上の化学基で置換されていてもよく；あるいはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、またはＣ2-4アルキニルであり、それらは適宜ヒドロキシ、ＮＲ4Ｒ44、オキソまたはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよく； 
ｍは、０、１または２であり；
Ｄは、化学基−Ｂ−Ｑ−Ａ−を表し、その中で
Ｑは５または６員ヘテロ芳香環であり；
Ａは（ＣＨ2）nであり、その中で１つのＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ハロ）ＣＨ（ＮＲ2Ｒ3）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮＲ3で置き換わってもよく；２つのＣＨ2基は、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2またはＯＣ（Ｏ）で置き換わってもよく；または３つのＣＨ2基は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）で置き換わってもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｂは、結合、−ＣＨ2＝ＣＨ2−または（ＣＨ2）jであり；
ｊは、１、２または３であり；
あるいは、Ｄは−Ｍ−Ｕ−Ｖ−を表し、その中で
ＭおよびＶは独立して結合、直鎖または分枝鎖のＣ1-3アルキレンまたは直鎖または分枝鎖のＣ2-3アルケニレンであり；
Ｕは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロ）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ2、ＣＨ（ＮＲ2Ｒ22）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
ＧはＣＨＲ8またはＮＲ1であり；
Ｒ1は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ55、Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ5またはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であり；あるいはヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかは適宜Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１または２つの化学基で置換されていてもよく； 
Ｒ2、Ｒ22およびＲ3は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4およびＲ44は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはアリールであり、それらはハロ、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、およびＳ（Ｏ）2Ｍｅから選択される１または２つの置換基で適宜置換されていてもよく；あるいは一緒になって、Ｒ4およびＲ44は５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立して、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、それらのいずれも適宜１またはそれ以上のハロ原子、ＮＲ6Ｒ66、ＯＲ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ6またはシアノで置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれもハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ77、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ7から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6、Ｒ66、Ｒ7、およびＲ77は各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは一緒になって、Ｒ6およびＲ66、またはＲ7およびＲ77は独立して５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ8はＣ3-6アルキルであり；
Ｒ10は水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｘは、０、１、２または３であり；および
ｙは、１、２、３、４または５であるが；但しｘ＋ｙは２、３、４または５である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｄが−Ｂ−Ｑ−Ａ−を表す、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項３】
Ｑがオキサジアゾリルである、請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項４】
Ｑが［１，２，４］オキサジアゾリルである、請求項３の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項５】
ｎが０、１または２である、請求項１〜４のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項６】
ｎが１または２である、請求項５の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項７】
ＡがＣＨ2、ＣＨ2ＯまたはＣＨ2ＮＲ3である、請求項６の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項８】
Ｂが結合を表す、請求項１〜７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項９】
Ｄが−Ｍ−Ｕ−Ｖ−を表す、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項１０】
ＵがＣＨ2、ＯまたはＮＲ2を表す、請求項９の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項１１】
ＭおよびＶが独立してＣ1-3アルキレンである、請求項９または１０の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項１２】
Ｒ1がＣ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ10またはヘテロアリールである、請求項１〜１１のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項１３】
Ｒ1がＣ（Ｏ）ＯＲ5である、請求項１２の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項１４】
Ｚが化学基（ａ）を表す、請求項１〜１３のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項１５】
Ｚが化学基（ｂ）を表す、請求項１〜１３のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項１６】
Ｚが化学基（ｃ）を表す、請求項１〜１３のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項１７】
実施例１〜４４いずれかに定義の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド、並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシドの有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＧＰＲ１１９が役割を成す疾患または症状の治療方法。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシドの有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の調節方法。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシドの有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシドの有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、糖尿病の治療方法。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシドの有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖機能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症症または高血圧症の治療方法。
【請求項２４】
薬物として使用するための請求項１〜１７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項２５】
請求項１９〜２３のいずれかに定義された疾患または症状の治療または予防のために薬物の製造に用いるための、請求項１〜１７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項２６】
請求項１９〜２３のいずれかに定義された疾患または症状の治療または予防に使用するための、請求項１〜１７のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシド。
【請求項２７】
式（ＸＶＩ）：
【化６】
2008545008.tif 000075
（ＸＶＩ）
（式中、Ｚ、Ｄ、ｘおよびｙは請求項１と同義であるが、但しＺが化学基（ｃ）を表す場合、ｘは２を表し、ｙは２を表し、−Ｍ−Ｕ−Ｖ−は−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−も−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−も表さない）
の化合物またはその塩もしくは保護された誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に、本発明は肥満症の治療（例えば、満腹の調節剤として）および糖尿病の治療に有用なＧＰＣＲアゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、体の大きさに比して過剰の脂肪組織量が特徴である。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）2）、またはウエスト周りで見積もられる。ＢＭＩが３０より大きく、過体重である医学的結果が評価された場合、ヒトは肥満と考えられる。増加した体重が、特に腹部の体脂肪の結果としての増加した体重が、糖尿病、高血圧症、心臓病、および数多くの他の健康上の合併症、例えば、関節炎、脳卒中、胆汁膀胱疾患、筋肉および呼吸器の問題、腰痛およびある種の癌も含めた増加したリスクに関連しているということは、しばらくは受け入れられた医学的見地である。
【０００３】
肥満症治療の薬理的アプローチは、エネルギー摂取と消費のバランスを改善することで脂肪量が減少することに主に関与している。多くの研究のより、エネルギー恒常性の調節に関与する肥満と脳回路網とのリンクがはっきりと立証されている。直接的および間接的証拠により、セロトニン作動性、ドパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、エンドカンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、多くの神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）と共に、エネルギー摂取と消費の中枢での制御に関係していることが示唆されている。視床下部の中枢も、体重の維持および肥満度に関連する末梢ホルモン類（例えば、インスリンおよびレプチン）、および脂肪組織由来のペプチド類を検知できる。
【０００４】
インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を狙った薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、患者の高い割合において脂質代謝異常および高血糖症には十分に注力していない。治療はしばしば、食餌制限、運動、低血糖剤およびインスリンを用いて個々の患者のニーズに焦点が当てられているが、新規な抗糖尿病剤、特にほとんど副作用を伴わないより許容できる薬剤の継続的な要求がある。
【０００５】
同様に、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）は、高血圧症およびこれに関連するアテローム性動脈硬化症、脂血症、高脂血症および高コレステロール血症を含む病態が特徴であり、誘発した場合に異常血糖値になりうる減少したインスリン感受性に関連している。心筋の虚血および微小血管障害は、未処置のほとんど制御されていないメタボリックシンドロームに関連している確立された羅患である。
【０００６】
新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特にほとんど副作用を伴わないよく許容される薬剤の継続的な要求がある。
【０００７】
ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と称された）は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したＷＯ００／５０５６２でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号も、マウスの受容体を開示している（受け入れ番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。
【０００８】
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のターゲットとして潜在的な利用可能性を示唆している。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ２００５／０６１４８９（本願優先日の後公開）には、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしてヘテロ環誘導体が開示される。
【００１０】
本発明は、例えば満腹の末梢制御剤として肥満症の治療、および糖尿病治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。
【００１１】
（発明の概要）
式（Ｉ）：
【化１】
2008545008.tif 000003
（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９のアゴニストであり、肥満症および糖尿病の予防的または治療的処置のために有用である。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2008545008.tif 000004
（Ｉ）
［式中、
Ｚは化学基：
（ａ）：
【化３】
2008545008.tif 000005
（ｂ）：
【化４】
2008545008.tif 000006
または（ｃ）：
【化５】
2008545008.tif 000007
を表し、その中でＥ1〜Ｅ6は独立して、Ｃ／ＣＨまたはＮを表してもよく；
Ｔは、５または６員のアリールまたは含窒素ヘテロアリール環を表すが、但しＺが化学基（ａ）を表す場合、Ｔは
【化６】
2008545008.tif 000008
を表さず、
基Ｚは適宜、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ44、Ｓ（Ｏ）mＲ4、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ44、ＣＯＮＲ4Ｒ44、ＮＲ10ＣＯＮＲ4Ｒ44、ＮＲ10ＣＯＲ4、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、または５もしくは６員ヘテロアリール環から選択される１またはそれ以上の化学基（例えば、１、２または３個の化学基）で置換されていてもよく；あるいはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、またはＣ2-4アルキニルであり、それらは適宜ヒドロキシ、ＮＲ4Ｒ44、オキソまたはＣ1-4アルコキシで置換されていてもよく； 
ｍは、０、１または２であり；
Ｄは、化学基−Ｂ−Ｑ−Ａ−を表し、その中で
Ｑは５または６員ヘテロ芳香環であり；
Ａは（ＣＨ2）nであり、その中で１つのＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ハロ）ＣＨ（ＮＲ2Ｒ3）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2またはＮＲ3で置き換わってもよく；２つのＣＨ2基は、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2またはＯＣ（Ｏ）で置き換わってもよく；または３つのＣＨ2基は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）またはＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）で置き換わってもよく；
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｂは、結合、−ＣＨ2＝ＣＨ2−または（ＣＨ2）jであり；
ｊは、１、２または３であり；
あるいは、Ｄは−Ｍ−Ｕ−Ｖ−を表し、その中で
ＭおよびＶは独立して結合、直鎖または分枝鎖のＣ1-3アルキレンまたは直鎖または分枝鎖のＣ2-3アルケニレンであり；
Ｕは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ハロ）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ2、ＣＨ（ＮＲ2Ｒ22）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2から選択され；
ＧはＣＨＲ8またはＮＲ1であり；
Ｒ1は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ10、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ55、Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ5またはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であり；あるいはヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかは適宜Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１または２つの化学基で置換されていてもよく； 
Ｒ2、Ｒ22およびＲ3は独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ4およびＲ44は独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはアリールであり、それらはハロ、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、およびＳ（Ｏ）2Ｍｅから選択される１または２つの置換基で適宜置換されていてもよく；あるいは一緒になって、Ｒ4およびＲ44は５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ5およびＲ55は独立して、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルであり、それらのいずれも適宜１またはそれ以上のハロ原子、ＮＲ6Ｒ66、ＯＲ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、ＯＣ（Ｏ）Ｒ6またはシアノで置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキレンＣ3-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキレンアリール、Ｃ1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれもハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ77、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＯ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ7から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ6、Ｒ66、Ｒ7、およびＲ77は各々独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり；あるいは一緒になって、Ｒ6およびＲ66、またはＲ7およびＲ77は独立して５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ8はＣ3-6アルキルであり；
Ｒ10は水素またはＣ1-4アルキルであり；
ｘは、０、１、２または３であり；および
ｙは、１、２、３、４または５であるが；但しｘ＋ｙは２、３、４または５である］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはそのＮ−オキシドに関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００より小さく、より好ましくは６００より小さく、特に５００より小さいことが好ましい。
【００１４】
本発明の一つの態様において、Ｄは−Ｂ−Ｑ−Ａ−を表す。本発明の第二の態様において、Ｄは−Ｍ−Ｕ−Ｖ−を表す。
Ｄが−Ｂ−Ｑ−Ａ−を表す場合、
Ｂは好ましくは結合を表す。
【００１５】
ｎは好ましくは０、１または２、より好ましくは１または２を表す。
例示されるＡ基には−ＣＨ2−Ｏ−が含まれる。Ａは好ましくは、ＣＨ2、ＣＨ2ＯまたはＣＨ2ＮＲ3である。
【００１６】
Ｑは好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含むヘテロ芳香環である。
Ｑは好ましくは、式：
【化７】
2008545008.tif 000009
（式中、Ｗ、ＸおよびＹはヘテロ原子の位置を表すか、またはそうでなければＣＨを表す）の、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含む５員ヘテロ芳香環である。
【００１７】
Ｑが表しうる特定のヘテロ芳香環には、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、チアゾールおよびピラゾールが含まれる。
好ましくは、Ｗ、ＸおよびＹの２つはＮであり、他の１つはＯである。
Ｗは好ましくはＮである。
【００１８】
Ｑに記載されるヘテロ芳香環は好ましくは、オキサジアゾリル、より好ましくは［１，２，４］オキサジアゾリルである。
ｎは好ましくは０、１または２、特に好ましくは１または２である。
【００１９】
Ｄが−Ｍ−Ｕ−Ｖ−を表す場合、−Ｍ−Ｕ−Ｖ−は好ましくは２〜５原子鎖を表す。
Ｕは好ましくは、ＣＨ2、ＯまたはＮＲ2、より好ましくはＯである。
ＭおよびＶは独立して、Ｃ1-3アルキレンである。
【００２０】
本発明の１つの態様において、Ｚは化学基（ａ）を表す本発明の第二の態様において、Ｚは化学基（ｂ）を表す。本発明の第三の態様において、Ｚは化学基（ｃ）を表す。
【００２１】
好ましくは、化学基Ｚは適宜、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ44、ＳＣ1-4アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ44、ＣＯＮＲ4Ｒ44、ＮＲ10ＣＯＮＲ4Ｒ44、ＮＲ10ＣＯＲ4、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、または５または６員ヘテロアリール環；あるいは、ヒドロキシル、ＮＲ4Ｒ44、オキソまたはＣ1-4アルコキシで適宜置換されていてもよい、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、またはＣ2-4アルキニルから選択される１またはそれ以上の化学基で置換されていてもよい。特に、Ｚは適宜、ハロ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＲ4Ｒ44、ＳＣ1-4アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-4アルキルまたはシアノ；あるいは、ヒドロキシ、ＮＲ4Ｒ44、オキソまたはＣ1-4アルコキシで適宜置換されていてもよい、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、またはＣ2-4アルキニルから選択される１またはそれ以上の化学基で置換されていてもよい。
【００２２】
化学基ＺがＳ（Ｏ）mＲ4で置換される場合、好ましくは置換基はＳ（Ｏ）mＣ1-4アルキルである。
【００２３】
好ましくは、Ｒ1は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ10、Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ5またはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であるか；またはヘテロサイクリルまたはヘテロアリール（いずれかは適宜、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１または２個の化学基で置換されてもよい）である。
【００２４】
好ましくは、Ｒ5がＣ3-5シクロアルキルを表す場合、それは適宜Ｃ1-4アルキルで置換される。
Ｇは好ましくはＮＲ1である。
Ｒ1は好ましくは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ10、Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ5またはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）2であり；特に好ましくは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ10、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5またはＣ（Ｏ）Ｒ5；更にＣ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ10、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5またはＣ（Ｏ）Ｒ5である。より好ましくは、Ｒ1はＣ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ10またはヘテロアリールである。Ｒ1は最も好ましくはＣ（Ｏ）ＯＲ5である。Ｒ1がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリール環は好ましくは、５または６員ヘテロアリール環、例えばピリミジニルまたはピリジル、特にピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）である。
【００２５】
好ましくは、Ｒ4およびＲ44は独立して、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、およびＳ（Ｏ）2Ｍｅから選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよい、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはアリールであり；あるいはＲ4およびＲ44は一緒になって、５または６員ヘテロ環を形成してもよい。
【００２６】
好ましくは、Ｒ5は、１またはそれ以上のハロ原子またはシアノで適宜置換される、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルを表し、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキル、アリールまたはＣ1-4アルキルＣ3-7シクロアルキルを表し、それらのいずれもハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ77、ＮＯ2またはＣ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ5は１またはそれ以上のハロ原子またはシアノで適宜置換されている、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニルまたはＣ2-8アルキニルを表し、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよく；あるいはＣ3-7シクロアルキルまたはアリールを表し、それらのいずれかはハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ77、ＮＯ2またはＣ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。最も好ましいＲ5基は、Ｃ2-5アルキル（１またはそれ以上のハロ原子またはシアノで適宜置換され、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよい）、例えばＣ3-5アルキル（１またはそれ以上のハロ原子またはシアノで適宜置換され、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ2基を含んでいてもよい）；またはＣ3-5シクロアルキル（ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＲ7Ｒ77、ＮＯ2またはＣ（Ｏ）ＯＣ1-4アルキルで適宜置換されている）である。本発明の１つの態様において、Ｒ5で表される化学基は無置換である。
【００２７】
好ましくは、Ｒ55は水素またはＣ1-4アルキルを表す。
【００２８】
本発明の１つの態様において、ｘ＋ｙは２、３、または４である。本発明の好ましい態様において、ｘおよびｙは各々１を表す。本発明のより好ましい態様において、ｘおよびｙは各々２を表す。
【００２９】
Ｚ基（ａ）および（ｂ）で定義される二環式環系が環に連結する窒素を含むヘテロ芳香環系、例えばインドリジンおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（すなわち、Ｅ5およびＥ6の一つがＮ）を表し得ることは理解されるべきである。また、Ｅ1〜Ｅ6がＣ／ＣＨのいずれかを表す場合、その環上の位置でＣまたはＣＨであることが決定されると理解されるべきである。したがって、Ｄに直接に結合する、または隣接する環に縮合する場合、Ｅ#はＣを表す。あるいは、Ｅ#が直接Ｄに結合しないか、または隣接する環に縮合しないのであれば、それはＣＨを表す。また、いずれのＣＨ基においても、該Ｈは化学基Ｚで引用された置換基の一つで適宜置き換わってもよい。好ましくは、Ｚ基（ａ）および（ｂ）で表される適宜置換された二環式環は、０〜４個の窒素環原子を含む。例示される０個の窒素原子を含む二環式環には、ナフタレンが含まれる。例示される１個の窒素原子を含む二環式環には、インドール、イソインドール、インドリジン、キノリンおよびイソキノリンが含まれる。例示される２個の窒素原子を含む二環式環には、インダゾール、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびピロロ［１，２−ｃ］ピリミジンが含まれる。例示される３個の窒素原子を含む二環式環には、ベンゾトリアゾールが含まれる。例示される４個の窒素原子を含む二環式環には、プリンが含まれる。
【００３０】
化学基Ｚでの適宜される置換基の例には、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）、ＮＲ4Ｒ44、ＳＣ1-4アルキル（例えばメチルスルファニル）、Ｓ（Ｏ）Ｃ1-4アルキル（例えばメタンスルフィニル）、ＳＯ2Ｃ1-4アルキル（例えばメタンスルホニル）、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ44、ＣＯＮＲ4Ｒ44、ＮＲ10ＣＯＮＲ4Ｒ44、ＮＲ10ＣＯＲ4、ＮＲ10ＳＯ2Ｒ4、ニトロ、シアノ、または５または６員ヘテロアリール環；あるいはＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、またはＣ2-4アルキニル（それらはヒドロキシル、ＮＲ4Ｒ44、オキソまたはＣ1-4アルコキシで適宜置換されうる）から選択される１またはそれ以上の化学基（例えば、１、２または３個の化学基）が含まれる。
【００３１】
特定の置換基が１またはそれ以上の他の化学基で適宜置換されていてもよいと記載されている場合、好ましくは置換基の数は１、２または３（例えば１または２）である。
【００３２】
各変数の好ましい群は一般的には、各変数に個々に上記で挙げられているが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の変数が、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた各変数の群から選択される群が含まれる。したがって、本発明は、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた群のすべての組合せを含む趣旨である。
【００３３】
言及されてもよい本発明の特定の化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【００３４】
記載してもよい本発明の特定の化合物は、４−［２−（５−メタンスルホニルベンゾフラン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［２−（５−メタンスルフィニルベンゾフラン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
【００３５】
以下の但し書きは、式（Ｉ）の化合物の範囲から、特定の化合物を除外するために（個々に、またはいずれか組み合わせて）、適宜用いてもよい。
（ｉ）ｘおよびｙが共に２を表す場合、化学基−Ｍ−Ｕ−Ｖ−は−Ｃ−Ｃ（Ｏ）−も−Ｃ（Ｏ）−も表さず、
（ｉｉ）ｘが０を表す場合、ｙは４を表し、ＧはＮＣ（Ｏ）Ｒ5を表し、およびＲ5は置換または無置換フェニル、５員ヘテロサイクリル、６員環ヘテロサイクリル、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールを表し、化学基−Ｍ−Ｕ−Ｖ−は−ＣＨ2−を表さず、
（ｉｉｉ）ＧがＮＲ1を表す場合、−Ｍ−Ｕ−Ｖ−は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−；−Ｏ−Ｒ−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ−；および−ＮＨ−Ｒを表さず（式中、ＲはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルを表す）、
（ｉｖ）Ｚが化学基（ｃ）を表す場合、その７位はＣ1-4アルコキシまたはＳＣ1-4アルキルで置換されず、
【化８】
2008545008.tif 000010
（ｖ）Ｚが化学基（ｃ）を表す場合、ＧはＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔ−ブチルを表し、ｘは２を表し、ｙは２を表し、−Ｍ−Ｕ−Ｖ−は−Ｃ（Ｏ）−を表さず、
（ｖｉ）ｘが０を表す場合、ｙは３を表し、ＧはＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5を表し、化学基Ｚは５位または６位がシアノ基で置換された化学基（ｃ）を表さず、
（ｖｉｉ）−Ｍ−Ｕ−Ｖ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表し、Ｚが化学基（ｃ）を表す場合、Ｚはその５位がシアノ基で置換されない。
【化９】
2008545008.tif 000011
【００３６】
本明細書で用いられているように、特に断りがなければ、「アルキル」並びに他の接頭語「アルカ（alk）」を有する基（例えば、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖または分枝鎖、あるいはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の類似の用語には、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。
【００３７】
用語「フルオロアルキル」には、１またはそれ以上のフッ素原子によって置換されたアルキル基、例えば、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2およびＣＦ3が含まれる。
【００３８】
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式および二環式飽和および一部飽和炭素環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。一部飽和シクロアルキル基の例には、シクロヘキセンおよびインダンが含まれる。シクロアルキル基には、典型的には全部で３〜１０個の環状炭素が含まれ、例えば、３〜６、または８〜１０である。
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子（特に、フッ素または塩素）が含まれる。
【００３９】
用語「アリール」には、フェニルおよびナフチル、特にフェニルが含まれる。特に断りがなければ、用語「ヘテロサイクリル」および「ヘテロ環」には、４〜１０員の単環式および二環式飽和環（例えば、４〜７員単環式飽和環）が含まれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を３つまで含む。ヘテロ環の例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジンなどが含まれる。ヘテロ環の他の例には、含硫黄環の酸化された形態が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン １−オキシド、テトラヒドロチオフェン １，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン １−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン １，１−ジオキシドもヘテロ環であると考えられる。
【００４０】
特に断りがなければ、用語「ヘテロアリール」には、単環式および二環式５〜１０員（例えば、単環式５または６員）の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含むヘテロアリール環が含まれる。かかるヘテロアリール環に例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環式ヘテロアリール基には、５または６員ヘテロアリール環がフェニルまたは別のヘテロ芳香環基に縮合した二環式ヘテロ芳香環基が含まれる。かかる二環式ヘテロ芳香環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンである。好ましいヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む単環の５または６員ヘテロアリール環である。
【００４１】
本明細書中に記載されている化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明には、すべてのかかる可能なジアステレオマー、並びにラセミ体混合物、十分に純度の高い分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。上記の式（Ｉ）は、いくつかの位置で明確な立体化学を示さずに表されている。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。更に、立体異性体並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を製造するのに用いられる合成処置工程の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化工程を用いる際、かかる工程の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明には、特に他の記載がなければ、いずれの可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、およびそれの混合物が含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物または多形体で存在する場合、本発明にはいずれの可能な溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、医薬的に許容される溶媒である限り特に制限はない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが用いられ得る。
【００４４】
用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から調製された塩をいう。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から容易に調製され得る。かかる無機塩基から得られた塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一および第二）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から得られる塩には、第１、第２、第３アミン、並びに環状アミン、および天然および人工的に置換されたアミンのような置換アミンの塩が含まれる。塩が形成される他の医薬的に許容される有機無毒性塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００４５】
本発明の化合物が塩基性の場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から容易に調製され得る。かかる酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は医薬用途を意図されているので、十分に純度の高い形体で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも純度６０％、より好ましくは少なくとも純度７５％、特に好ましくは少なくとも純度９８％である（％は重量％である）。
【００４７】
ＵがＣＯ2、ＣＯＳ、またはＣＯＮＲ2である式（Ｉ）の化合物は、反応式１（式中、ＥはＯ、Ｓ、またはＮＲ2）に示すように、縮合試薬（例えば、ＥＤＣＩ）のような一般的な試薬を用いて、適当な酸化合物（ＩＩ）をアルコール、チオール、またはアミン化合物（ＩＩＩ）で縮合反応して製造できる（Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188）。酸化合物（ＩＩ）、並びにアルコール、チオール、およびアミン化合物（ＩＩＩ）は市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に製造できる。
反応式１ 
【化１０】
2008545008.tif 000012
【００４８】
ＵがＳＣＯまたはＯＣＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式２（式中、ＥはＳまたはＯ）に示すように、かかる反応を行うのに一般的に用いられる試薬（例えば、ＥＤＣＩ）を用いて、適当なチオールまたはアルコール化合物（ＩＶ）を適当な酸化合物（Ｖ）で縮合して製造することができる（Pottorf, R. S.; Szeto, P. In Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activating Agents and Protecting Groups; Pearson, A. J., Roush, W. R., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp 186-188）。該アルコールおよびチオール化合物（ＩＶ）、並びに酸化合物（Ｖ）は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に製造できる。
反応式２ 
【化１１】
2008545008.tif 000013
【００４９】
ＵがＳ、ＮＲ2またはＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式３（式中、ＥはＳまたはＯであり、ＬＧはクロロ、ブロモ、ヨード、アルカンスルホネート、またはアレーンスルホネートである）に示されるように、適当なチオール、アミンまたはアルコール化合物（ＩＶ）を、適当なアルキルハライドまたはスルホン酸エステル（ＶＩ）でアルキル化して製造できる。該反応は、典型的には塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて行う（Hall, S. E., et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 974-984）。該アルコール、アミンおよびチオール化合物（ＩＶ）、並びに該アルキルハライドまたはスルホン酸エステル（ＶＩ）は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に製造できる。ＵがＳＯまたはＳＯ2である式（Ｉ）の化合物は、例えば、ｍＣＰＢＡを用いて酸化して、式（Ｉ）の化合物（ＵはＳである）から容易に得ることができる（Fyfe, M. C. T. et al. International Patent Publication WO 04/72031）。
反応式３ 
【化１２】
2008545008.tif 000014
【００５０】
ＭがＣ2-3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物は、反応式４（式中、ｍは１または２であり、ｎは０または１であるが、但しｍ＋ｎ＜３である）に示すように、適当なホスホニウム塩化合物（ＶＩＩ）と適当なアルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）の間のヴィティヒ反応で製造できる。反応式４に記載のアプローチの別法として、ＭがＣ2-3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物は、反応式５（式中、ｑは０または１であり、ｒは１または２であるが、但しｑ＋ｒ＜３である）に示すように、適当なアルデヒド化合物（ＩＸ）と適当なホスホニウム塩化合物（Ｘ）の間のヴィティヒ反応で製造できる。反応は、適当な塩基、例えばＮａＯＭｅまたはＬｉＨＭＤＳの存在下行う（March, J. Advanced Organic Chemistry, 4th edn.; Wiley: New York, 1992; pp 956-963）。ホスホニウム塩化合物（ＶＩＩ）および（Ｘ）、並びにアルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に製造できる。ＭがＣ2-3アルキレンである式（Ｉ）の化合物は、例えば、触媒としてパラジウム炭素を用いた水素化反応によって、ＭがＣ2-3アルケニレンである式（Ｉ）の化合物から容易に製造できる。
反応式４ 
【化１３】
2008545008.tif 000015
反応式５ 
【化１４】
2008545008.tif 000016
【００５１】
Ｍが結合であり、ＵがＳ、ＮＲ2またはＯである式（Ｉ）の化合物は、反応式６（式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、ＥはＳ、ＮＲ2またはＯである）に記載されているように、適当なヘテロアリールハライド（ＸＩ）（式中、Ｚは電子不足ヘテロアリール部分）を、適当なアルコール、アミンまたはチオール化合物（ＩＩＩ）で縮合して製造できる。該反応は、好ましい塩基系、例えば、水酸化カリウムおよび炭酸カリウムの存在下、トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミンの存在下で実施される（Ballesteros, P.; Claramunt, R. M.; Elguero, J. Tetrahedron 1987, 43, 2557-2564）。ヘテロアリールハライド化合物（ＸＩ）、並びにアルコール／アミン／チオール化合物（ＩＩＩ）は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に製造できる。
反応式６ 
【化１５】
2008545008.tif 000017
【００５２】
ＧがＮＣ（Ｏ）ＯＲ5、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ55、ＮＣ（Ｏ）Ｒ5、またはＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ5である式（Ｉ）の化合物は、反応式７に示される経路で製造される。その中で、式（ＸＩＩ）のアミン化合物は、式（ＸＩＩＩ）のアシルクロリド（式中、ＡはＯ、ＮＲ5、結合、またはＣ（Ｏ）Ｏ）で縮合される。該反応は、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下実施される（Picard, F., et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 3406-3417）。式（Ｉ）の化合物（ＧはＮＣＯＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ5は水素である）はまた、該アミン化合物（ＸＩＩ）を適当なイソシアネートＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ5で反応させて製造してもよい（Boswell, R. F., Jr., et al. J. Med. Chem. 1974, 17, 1000-1008）。ＧがＮ−Ｃ1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5である式（Ｉ）の化合物は、アミン化合物（ＸＩＩ）を適当なα−ハロエステルでアルキル化して製造してもよい（Rooney, C. S. et al. J. Med. Chem. 1983, 26, 700-714）。アミン化合物（ＸＩＩ）は、そのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル前駆体（反応式１〜６に概説される経路の一つで製造される）から、酸（例えばトリフルオロ酢酸）で脱保護して、一般的に得られる（Fyfe, M. C. T. et al. International Patent Publication WO 04/72031）。
反応式７ 
【化１６】
2008545008.tif 000018
【００５３】
ＧがＮ−ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、反応式８に図示されるように、アミン化合物（ＸＩＩ）を式（ＸＩＶ）のヘテロアリールクロリドで縮合して製造してもよい（Barillari, C. et al. Eur. J. Org. Chem. 2001, 4737-4741; Birch, A. M. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3342-3355）。
反応式８ 
【化１７】
2008545008.tif 000019
【００５４】
式（Ｉ）の化合物（式中、ＺはＣＮで置換される）は、対応する無置換の二環性環化合物からライセート反応(Reissert reaction)で、製造できる（Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377）。類似の反応で、Ｚがハロゲンで置換されている化合物を製造するのに用いることができる（Walters, M. A.; Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578）。Ｚがハロゲンで置換されている化合物は、遷移金属触媒クロスカップリング反応で、対応する化合物（式中、ＺはＣ1-4アルキルで置換される）に変換される（Furstner, A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863）。
他の式（Ｉ）の化合物は、以下に記載のように製造することができる。その中で詳述される目的のために、−Ｑ−は式：
【化１８】
2008545008.tif 000020
（Ｚ、Ｂ、Ａ、ｇ、ｘ、ｙ、Ｗ、ＸおよびＹは上記と同義）
の化学基として示される。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＯおよびＷ＝Ｎ）は、反応式９に図示される方法によって製造してもよい。式２のニトリル化合物は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて合成できる。式２の化合物は、エタノール−水のような適当な溶媒中、高温で、ヒドロキシルアミンと処理して、式３のアミドオキシム化合物を得る（アミドオキシム化合物の合成は更に、A. R. Martin et al, J. Med. Chem., 2001, 44, 1560に記載されている）。式３の化合物は、続いてそれ自身市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に合成できる式４の酸化合物で縮合される。該縮合はまず、式４の化合物の活性化を必要とし、、例えば、トリエチルアミンのような適当な適当な塩基の存在下、ＴＨＦまたはトルエンのような適当な溶媒中、該酸化合物をイソブチルクロロホルメートのような適当なクロロホルメートで処理して、混合酸無水物を形成して、続いて式３の化合物を付加する。別法として、式４の化合物は、該酸化合物を例えば、シュウ酸クロリドと、ＣＨ2Ｃｌ2−ＤＭＦのような適当な溶媒中処理して製造されるその酸ハライドへの変換によって活性化してもよい。式３のアミドオキシム化合物と式４の酸化合物の縮合反応から生じる中間体を、トルエンまたはキシレンのような適当な溶媒中に溶かし、ディーン−スターク装置またはモレキュラ・シーブスで水を同時に除去しながら加熱還流し、式（Ｉ）のオキサジアゾール化合物を形成する。別法として、式３のアミドオキシム化合物をまず、ＴＨＦのような適当な溶媒中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムで処理して、続いて式５のエステル化合物で処理できる。この混合物を加熱してまた、式（Ｉ）のオキサジアゾール化合物が生成される（この方法は更に、R. H. Mach et al, Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 3113に記載されている）。
反応式９ 
【化１９】
2008545008.tif 000021
【００５６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝Ｎ）は、反応式１０の概説された方法に従って製造してもよい。式６のニトリル化合物は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて合成できる。これらは上述のように、対応する式７のアミドオキシム化合物に変換され、続いて市販品として入手可能か、または当業者によって容易に合成できる式８の酸化合物で縮合される。この縮合反応は、反応式１に記載されるのと類似の方法で行って、式（Ｉ）の対応するオキサジアゾール化合物を得る。
反応式１０ 
【化２０】
2008545008.tif 000022
【００５７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝Ｏ）は、反応式１１に概説されるように合成できる。式９の塩化アシル化合物は、市販品として入手可能か、または公知の方法を用いて合成してもよい。式１０の酸ヒドラジド化合物は、例えば、対応するエステル化合物のエタノール性溶液をヒドラジンで処理して、容易に得ることができる（更に詳細は、K. M. Kahn et al, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 1381を参照のこと）。式９の塩化アシル化合物をピリジンのような適当な溶媒中、式１０の酸ヒドラジド化合物で処理して、式１１の化合物を得（更に、V. N. Kerr et al, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 186に詳述されている）、次いで高温でＰＯＣｌ3により、式（Ｉ）の化合物に変換する（この方法は更に、S-A. Chen et al, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2296に記載されている）。同様に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｙ＝Ｗ＝Ｎ）は、式１０のアミドラゾン類似体を適当な活性化したカルボン酸誘導体（例えば、式９）での縮合反応を経由して製造することができる。この反応の反応基を変更してもよく、すなわち、式Ｚ−Ｂ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ2のアミドラゾンは式（Ｉ）の化合物を、活性化したカルボン酸誘導体 ＬＧ−Ｃ（＝Ｏ）−Ａ−環化合物（式中、ＬＧはハロゲンまたはオキシカルボニルである）で縮合して、形成できる（P. H. Olesen et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 3333-3341）。
反応式１１ 
【化２１】
2008545008.tif 000023
【００５８】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ、およびＷ＝Ｓ）はまた、トルエンまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中、ローソン試薬と共に加熱して式１１の化合物から製造できる（D. Alker et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2381-2388）。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝Ｎ）は、市販品として入手可能か、または標準的な条件下、対応するカルボニル化合物とローソン試薬から容易に合成できる式１２の化合物（反応式１２）から形成できる。式１２の化合物を式１３の化合物で、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、約２０℃で処理して、式１４の化合物を得る。式１３の化合物は、対応するジメチルアミドをメールワイン試薬で処理して得ることができる（詳細は、M. Brown US 3,092,637を参照のこと）。式１４の化合物は次いで、ピリジンのような塩基の存在下、メタノールのような適当な溶媒中、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いて環化する（更に詳細は、A. MacLeod et al, J. Med. Chem., 1990, 33, 2052を参照のこと）。
反応式１２ 
【化２２】
2008545008.tif 000024
【００５９】
式（Ｉ）の位置異性誘導体（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＳおよびＷ＝Ｎ）は、同様の方法で、Ｚフラグメントがアセタール部分を含み、Ｇを含む環フラグメントがチオカルボニルを含むように、反応体の官能基性を逆にして形成できる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｗ＝Ｏ、Ｘ＝ＮおよびＹ＝ＣＨ）は、式１５の化合物から形成できる（反応式１３）。式１５の化合物は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて合成される。式１６の化合物は、市販品として入手可能か、または対応するケトン化合物を標準的な条件を用いて塩化、例えば、該ケトン化合物のメタノール溶液に塩素ガスを泡立たせて、容易に形成できる（更に詳細は、R. Gallucci & R. Going, J. Org. Chem., 1981, 46, 2532を参照のこと）。式１５の化合物をトルエンのような適当な溶媒中、加熱しながら、例えば約１００℃で式１６の塩化物と混合して、式（Ｉ）の化合物を得る（更なる情報は、A. Hassner et al, Tetrahedron, 1989, 45, 6249を参照のこと）。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｗ＝Ｏ、Ｘ＝ＣＨおよびＹ＝Ｎ）は、同様の方法で、Ｚフラグメントがハロケトン部分を含み、Ｇを含む環フラグメントがＣ（Ｏ）ＮＨ2を含むように、反応体の官能基性を逆にして形成できる。
反応式１３ 
【化２３】
2008545008.tif 000025
【００６１】
別法として、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｓ、Ｗ＝ＮおよびＹ＝ＣＨ）はまた、式１６の化合物からも形成できる。式１５の化合物を五硫化リンと共に加熱し、続いて式１６の化合物を加え、続いて更に加熱して、、式（Ｉ）の化合物を得る（更に詳細は、R. Kurkjy & E. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5778を参照のこと）。位置異性体化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｗ＝ＮおよびＹ＝Ｓ）は、同様の方法で、Ｒ1がハロケトン部分を含み、Ｇを含む環フラグメントがＣ（Ｏ）ＮＨ2を含むように、反応体の官能基性を逆にして形成できる。
【００６２】
式Ｉの化合物（式中、Ｗ＝Ｎ、Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ）は、反応式５に概説される条件と類似の条件下、式１５および式１７の化合物（反応式１４）から形成できる。式Ｉの化合物（式中、Ｗ＝Ｓ、Ｘ＝ＮおよびＹ＝ＣＨ）は、上述の五硫化リンを含む条件を用いて、式１５および式１７の化合物からも形成できる。
反応式１４ 
【化２４】
2008545008.tif 000026
【００６３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）、および式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ）は、式２０の化合物から形成できる（反応式１５）。式１８の化合物の式１９の化合物（式中、Ｖはアルコキシドまたはクロリド）とのアシル化反応は、標準的な条件下、例えば、ケトン化合物１８を、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、一般に低温で、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムエトキシドのような適当な塩基で脱保護して実施できる。式２０の化合物をエタノールのような適当な溶媒中、高温（例えば７５℃）で、ヒドロキシルアミンで処理して、イソオキサゾール化合物の両位置異性体の混合物として、式（Ｉ）の化合物を産生する。標準的な分離技術、例えばシリカゲルクロマトグラフィを用いて、個々の異性体は単離できる（更に詳細は、M. Rowley et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 2374を参照のこと）。
反応式１５ 
【化２５】
2008545008.tif 000027
【００６４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）は、酸化白金で、エタノールのような適当な溶媒中、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）の水素化反応によって形成し、続いて五硫化リンで加熱して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）を得ることができる（更に詳細は、G. Wiegand et al, J. Med. Chem., 1971, 14, 1015を参照のこと）。位置異性体化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＳおよびＷ＝ＣＨ）の合成の詳細についても、G. Wiegand ibid.を参照のこと。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）は、式２０の化合物から形成できる。式２０の化合物をメタノールのような適当な溶媒中、ヒドラジンで処理して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）を得る（この方法は更にR. Baker et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 2374に詳述されている）。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝Ｎ）は、反応式１６に記載されるように合成できる。式２３の臭化物は、市販品として入手可能か、または対応するケトン化合物から、例えば、該ケトン化合物の水溶液をＢｒ2およびＨＢｒで処理して、合成してもよい（J. Y. Becker et al, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1571に記載されている）。式２２のアミジン化合物は、公知の方法、例えば式２１の対応するアルキルイミデート化合物を、エタノールのような適当な溶媒中、アンモニアで処理して、合成してもよい（D. A. Pearson et al, J. Med. Chem., 1996, 39, 1372に記載されている）。式２１のイミデート化合物は、同様に、例えば、対応するニトリル化合物をメタノールのような適当な溶媒中、ＨＣｌで処理して、製造してもよい（更に詳細は、J. P. Lokensgard et al, J. Org. Chem., 1985, 50, 5609を参照のこと）。式２２のアミジン化合物をＤＭＦのような適当な溶媒中、式２３の臭化物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る（N. J. Liverton et al, J. Med. Chem., 1999, 42, 2180に詳述されている）。
反応式１６ 
【化２６】
2008545008.tif 000028
【００６７】
位置異性体化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨおよびＷ＝Ｎ）は、同様の方法で、Ｚフラグメントがアミジン部分を含み、Ｇフラグメントがブロミドを含むように、反応体の官能基性を逆にして形成できる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＨおよびＷ＝Ｎ）は、反応式１７に図示されるように合成できる。式２５のジケトン化合物は、例えば、市販品として入手可能か、または公知の技術を用いて容易に合成できる式２４のケトン化合物を、ベンゼンのような適当な溶媒中、適当な触媒を用いて式２３の臭化物で縮合して、容易に入手できる。詳述される例は、O. G. Kulinkovich et al, Synthesis, 2000, 9, 1259に記載される。パール・クノール反応を用いて、式２５のジケトン化合物を、例えば、炭酸アンモニウムで、エタノールのような適当な溶媒中、高温で処理して（更に詳細は、R. A. Jones et al, Tetrahedron, 1996, 52, 8707を参照のこと）、式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
反応式１７ 
【化２７】
2008545008.tif 000029
【００６９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇは、カルバメート基またはスルホンアミド基を含む）は、反応式１８に記載されているように合成してもよい。式２６の化合物（式中、Ｐは適当な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を表す）は、上記の反応式１〜９に概説されるように製造してもよい。該保護基はまず適当な条件下除去され、式２７の化合物が得られる。Ｂｏｃ基の場合、これは、式２６の化合物をＣＨ2Ｃｌ2のような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理して行うことができる。式２７の化合物を、一般的に市販品として入手可能か、または容易に合成できる式２８のクロロホルメート化合物で、ＣＨ2Ｃｌ2のような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。同様に、式２７の化合物を、一般的に市販品として入手可能か、または容易に合成できる式２９のスルホニルクロリド化合物で、ＣＨ2Ｃｌ2のような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下反応させて、式（Ｉ）の化合物を得てもよい。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇは尿素部分を含む）は、式２７の化合物を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ3のイソシアネート化合物と反応させて、製造してもよい。更に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇはヘテロアリール基）は、アミン化合物２７をＰｄ（０）触媒の存在下で、適当なリガンドおよび塩基の存在下、適当なヘテロアリールクロリドまたはブロミドと反応させて製造してもよい（Urgaonkar, S.; Hu, J.-H.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2003, 68, 8416-8423）。
反応式１８ 
【化２８】
2008545008.tif 000030
【００７０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｇはアミド基を含む）は、式２７の化合物、および適当な酸化合物（Ｒ3ＣＯＯＨ）またはその活性化した誘導体から、アミド結合形成反応で、合成してもよい。
式（Ｉ）の化合物（式中、ＡはＮＲ5基を含む、Ｒ5は水素）は、更に、当業者に公知の標準的な技術を用いて、式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ5はＣ1-4 アルキル基）に変換できる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｚは適宜ＣＮで置換される）は、対応する無置換のＺからライセート反応(Reissert reaction)で、製造できる（Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377）。類似の反応で、Ｚが適宜ハロゲンで置換されている化合物を製造するのに用いることができる（Walters, M. A.; Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578）。Ｚが適宜ハロゲンで置換されている化合物は、遷移金属触媒クロスカップリング反応で、対応する化合物（式中、ＺはＣ1-4アルキルで適宜置換される）に変換される（Furstner, A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863）。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ、Ｕ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）は、、以下の反応式１９に示されるように合成することができる。図示される例は、M. Meldal et al Journal of Organic Chemistry (2002), 67(9), 3057-3064に記載されている。式３０のアジド化合物は、市販品として入手可能か、または例えば、公知の技術を用いて対応するハライド化合物をアジドイオンと置換するか；または対応するアミン誘導体から酸性溶媒中の亜硝酸ナトリウムとの反応を経由して合成してもよい。式３１のアルキン化合物は市販品か、公知の方法、例えば、アセチリドイオンをボラン化合物と反応させて合成してもよく（Journal of Organic Chemistry (1981), 46(11) 2311-2314を参照のこと）、またはアルデヒド化合物またはケトン化合物と反応させて合成してもよい。
反応式１９ 
【化２９】
2008545008.tif 000031
【００７３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｕ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）は、反応式２０に示すように、式３３の１，３−ジカルボニル化合物（またはエノールエーテルなどのその等価体）を式３２のヒドラジン化合物と反応させて、合成できる。式３２のヒドラジン化合物は、市販品として入手するか、または公知の方法、例えば、対応するアミン化合物を亜硝酸ナトリウムと反応させ、生じたジアゾニウム塩を亜硫酸ナトリウムのような還元剤で反応させて合成してもよい。
反応式２０ 
【化３０】
2008545008.tif 000032
【００７４】
他の式（Ｉ）の化合物は、上述の方法に類似する方法で、または本来公知の方法で製造してもよい。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の製造のための更なる詳細は、実施例にある。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、別々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物で、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階で除去してもよく、または最終の式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基が保護され得る方法、および生じた保護された誘導体を除去する方法の包括的な議論は、例えば、書籍［Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition］に記載される。好ましくは、保護基は式（Ｉ）の化合物から除去される。
【００７８】
上記で述べたいずれの新規な中間体は、式（Ｉ）の化合物の合成に使用され、したがって、本発明の範囲にも包含され、例えば、式（ＸＶＩ）の化合物：
【化３１】
2008545008.tif 000033
（ＸＶＩ）
（式中、Ｚ、Ｄ、ｘおよびｙは、式（Ｉ）の化合物の場合と同義であるが、但し、Ｚが基（ｃ）を表す場合、ｘは２を表し、ｙは２を表し、−Ｍ−Ｕ−Ｖ−は−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−でも−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−でもない）またはその塩もしくはその保護された誘導体である。
【００７９】
式（ＸＶＩ）の化合物の例示される群には、
【化３２】
2008545008.tif 000034
および
【化３３】
2008545008.tif 000035
（式中、変化し得る基等は式（Ｉ）の化合物での定義と同義）が含まれる。
上記で述べたように式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。
【００８０】
更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１１９を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。
【００８１】
医薬組成物は他の治療成分または補助剤を適宜含んでいてもよい。いずれの所定の場合、最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質および重篤さによるが、該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、製剤単位で都合よく提供され得、好ましくは医薬分野でよく知られたいずれかの方法で製造されうる。
【００８２】
実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の医薬化合技術に従い、医薬担体との密な混合物に、活性成分として混合され得る。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口のための目的の製剤形によって広く様々に用いられ得る。
【００８３】
従って、医薬組成物は、活性成分のあらかじめ定められた量を各々含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような経口投与に適した分離した単位として提供されうる。更に、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、懸濁液として、水系液体中、非水系液体として、油／水乳濁液として、または水／油液体乳濁液として提供されうる。上記で述べられた一般的な製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出方法および／または送達器具でも投与され得る。組成物はいずれかの薬学的方法で製造されうる。一般的に、かかる方法には、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と共に活性成分を組み入れる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一に、完全に混合して製造される。生成物は次いで、目的の表示に都合よく形成され得る。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と組み合わせた医薬組成物も含まれうる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００８５】
経口製剤用の組成物の製造には、いずれの通常の医薬溶媒も用いられ得る。例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するのに用いられ得；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤を形成するのに用いられ得る。投与のし易さから、錠剤およびカプセル剤は固形医薬担体が用いられる好ましい経口製剤である。適宜、錠剤は標準的な水系または非水系技術でコーティングしてもよい。
【００８６】
本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮成形または成形によって、適宜１またはそれ以上の補助的な成分または補助剤と共に製造され得る。圧縮成形される錠剤は、適当な機械で、活性成分を、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような流動性の形態に、圧縮して製造され得る。成形される錠剤は、適当な機械で、湿らされた粉末の化合物の混合物を、不活性な液体希釈剤と共に、成形して製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセル剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。
【００８７】
例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化し得る適切で好ましい担体物質の量と化合される、約０.５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み得る。単位製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含まれる。
【００８８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造してもよい。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれうる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中、およびそれの油中の混合物中に製造され得る。更に、保存剤が微生物の有害な成長を防ぐために含まれうる。
【００８９】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、無菌注射溶液または分散液の用時調製製剤用の無菌散剤の形態であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤などであり得る。さらに、組成物は、経皮器具の使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、通常の製造方法を経由して製造してもよい。例として、クリーム剤または軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性物質と水を混合して製造し、目的の濃度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成する。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。好ましくは、混合物が単位用量の坐剤を形成する。適当な担体には、ココアバターや当該技術分野で一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は最初、組成物を柔らかくするまたは溶ける担体と混ぜ、続いて鋳型中冷やして成形して、容易に形成され得る。
【００９２】
前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤には、必要に応じて、１またはそれ以上の別の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などが含まれうる。更に、他の補助剤は、製剤を意図された受給者の血液と等張にするように含まれうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮製剤に製造され得る。
【００９３】
一般的に、１日あたり０.０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルが、上記の症状の治療に有用であり、あるいは１日あたり患者に約０.５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、肥満症は、１日あたり体重１ｋｇあたりの化合物が約０.０１〜５０ｍｇの投与により、あるいは１日あたり患者に約０.５ｍｇ〜約３.５ｇにより効果的に投与され得る。
【００９４】
しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄時間、薬の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤さを含む様々なファクターによることは理解されるところである。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療に用いられ得る。
【００９６】
したがって、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与する工程を含む、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療方法も提供する。ＧＰＲ１１９による疾患または症状には、肥満症および糖尿病が含まれる。本出願の文言上、肥満症の治療は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持による、肥満症および過剰の食物摂取に関連する他の摂食障害のような疾患または症状の治療、並びにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、並びに、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、心血管合併症および脂肪代謝異常のような糖尿病性合併症を含む）の予防を包含する意図である。機能性胃腸障害につながる経口摂取された脂肪への異常な感受性を有する患者の治療も意図される。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症および高血圧症のような代謝疾患の治療にも用いられ得る。
【００９７】
本発明の化合物は、上記で述べた障害の治療に異なるメカニズムを経由して作用する化合物に優れる利点を提供しう得、その中で化合物はβ細胞保護、ｃＡＭＰ上昇およびインスリン分泌、並びにまたゆっくりとした空腹を提供しうる。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の制御方法も提供する。
【００９８】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。
【００９９】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。
【０１００】
本発明はまた、上記で定義された症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【０１０１】
本発明の方法の中で、用語「治療（処置）」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と共に投与してもよい。他の治療上の活性化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状の治療のためであってもよい。治療活性化合物は、同時、連続して、または分離して投与してもよい。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリン類似化合物、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似化合物、ビグアナイド、α２アゴニスト、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、ＧＬＰ−１類似化合物および模倣物、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満薬、例えば、膵臓リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１アンタゴニストおよびＣＢ−１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン(somostatin)類似化合物、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン情報伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、摂食障害剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン作動性／ドパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、サイロミメティック化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与してもよい。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与からなる組合せ療法も、更なる本発明の態様を表す。
【０１０４】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。
【０１０５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および肥満症治療用の別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。
共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。
【０１０７】
本発明はまた、肥満症の治療用の薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。
【０１０９】
本発明のこの態様による組合せ両方に用いられる他の抗肥満薬は、好ましくは、ＣＢ−１修飾因子、例えば、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ−１修飾因子の例には、ＳＲ１４１７１６（リミナバン）およびＳＬＶ−３１９（（４Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３／０１８０６０、ＷＯ ０３／０２０２１７、ＷＯ ０３／０２０３１４、ＷＯ ０３／０２６６４７、ＷＯ ０３／０２６６４８、ＷＯ ０３／０２７０７６、ＷＯ ０３／０４０１０５、ＷＯ ０３／０５１８５０、ＷＯ ０３／０５１８５１、ＷＯ ０３／０５３４３１、ＷＯ ０３／０６３７８１、ＷＯ ０３／０７５６６０、ＷＯ ０３／０７７８４７、ＷＯ ０３／０７８４１３、ＷＯ ０３／０８２１９０、ＷＯ ０３／０８２１９１、ＷＯ ０３／０８２８３３、ＷＯ ０３／０８４９３０、ＷＯ ０３／０８４９４３、ＷＯ ０３／０８６２８８、ＷＯ ０３／０８７０３７、ＷＯ ０３／０８８９６８、ＷＯ ０４／０１２６７１、ＷＯ ０４／０１３１２０、ＷＯ ０４／０２６３０１、ＷＯ ０４／０２９２０４、ＷＯ ０４／０３４９６８、ＷＯ ０４／０３５５６６、ＷＯ ０４／０３７８２３ ＷＯ ０４／０５２８６４、ＷＯ ０４／０５８１４５、ＷＯ ０４／０５８２５５、ＷＯ ０４／０６０８７０、ＷＯ ０４／０６０８８８、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０７２０７６、ＷＯ ０４／０７２０７７、ＷＯ ０４／０７８２６１およびＷＯ ０４／１０８７２８、並びにその中に開示される引例に開示される化合物が含まれる。
【０１１０】
ＧＰＲ１１９によることが暗示される他の疾患または症状には、ＷＯ ００／５０５６２およびＵＳ６，４６８，７５６に記載される疾患または症状、例えば、心血管障害、高血圧症、呼吸器障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。
【０１１１】
これらに限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願に含まれるすべての公開は、十分に述べられた本明細書の引例によって引用されるために、各個々が、特異的に個々に示されるように、引用される。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。
【０１１２】
実施例
略語および頭字語：
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ｈ：時間；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸；
Ｅｔ：エチル；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ｍＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸；
Ｍｅ：メチル；
ｍｉｎｓ：分；
Ｐｈ：フェニル；
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；
ｒｔ：室温；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１１３】
ＬＣＭＳ法１
以下のようにＬＣＭＳデータを得た：
Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８，５μＭ（４．６×５０ｍｍ、流速１．５ｍＬ／分）を用い、２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出で、０．１容積％ アンモニアを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ グラジエントで１２分かけて溶離する。
グラジエント情報：
０．０〜８．０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮから５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮへの勾配；
８．０〜９．９分：５％ Ｈ2Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持；
９．９〜１０．０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻す；
１０．０〜１２．０分：９５％ Ｈ2Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持。
陽イオン（ＥＳＩ+）または陰イオン（ＥＳＩ-）モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化イオン源(electrospray ionization source)を用いて、質量スペクトルを得た。
【０１１４】
ＬＣＭＳ法２
以下のようにＬＣＭＳデータを得た：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８，３μ（３．０×２０ｍｍ、流速０．８５ｍＬ／分）を用い、２２０ｎｍでのＵＶ検出で、０．１容積％ ＨＣＯ2Ｈを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮ グラジエントで６．５分かけて溶離する。
グラジエント情報：
０．０〜０．３分 １００％ Ｈ2Ｏ；
０．３〜４．２５分：１０％ Ｈ2Ｏ−９０％ ＣＨ3ＣＮへの勾配；
４．２５〜４．４分：１００％ ＣＨ3ＣＮへの勾配；
４．４〜４．９分：１００％ ＭｅＣＮで保持；
４．９〜５．０分：１００％ Ｈ2Ｏに戻す；
５．００〜６．５０分：１００％ Ｈ2Ｏで保持。
陽イオン（ＥＳＩ+）または陰イオン（ＥＳＩ-）モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化イオン源を用いて、質量スペクトルを得た。
【０１１５】
製造１：４−カルバモイルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2008545008.tif 000036
４−カルボキシメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．１３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６８ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）を０℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート（８．５１ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を滴下して導入した。０℃で３０分間攪拌後、反応混合物を−２０℃まで冷却し、−７０℃でアンモニアの無水ＤＣＭ溶液（０．７Ｍ、２５０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）にカニューレですばやく加えた。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）、０．５Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＴＨＦ ３：７）で精製して、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 1.49 (9H, s), 1.53-1.60 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.76-3.83 (2H, m), 3.98 (2H, s), 6.19 (1H, bs), 6.56 (1H, bs).
【０１１６】
製造２：４−シアノメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
2008545008.tif 000037
４−カルバモイルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０μｌ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を０℃まで冷却し、トリクロロ塩化アセチル（１７４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 1.50 (9H, s), 1.58-1.65 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.74-3.79 (3H, m), 4.33 (2H, s).
【０１１７】
製造３：４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2008545008.tif 000038
炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（１１９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を、４−シアノメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０６ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に加えた。混合物を７５℃で０．７５時間加熱し、冷却し、エタノールを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 1.50 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.77-3.84 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.82 (2H, bs)；ＭＨ+ ２７４．０、保持時間２．７０分（方法２）。
【０１１８】
製造４：５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３７】
2008545008.tif 000039
Ｍｅ2Ｓ2（５．５８ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮＯ（０．５９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、５−アミノベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（０．８５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の攪拌したＤＣＥ溶液（６０ｍＬ）に加えた。混合物を５０℃まで加熱し、次いで５−アミノベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（７．６２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２０ｍＬ）をｔ−ＢｕＯＮＯ（５．３５ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）と同時に加え、温度を５０℃で維持した。４５分後、反応を室温まで冷却し、次いでＨ2Ｏでクエンチした。有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって標題の化合物を得た。δH(CDCl3) 1.45 (3H, t), 2.57 (3H, s), 4.47 (2H, q), 7.42 (1H, dd), 7.49 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.61 (1H, d).
【０１１９】
製造５：５−アミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
５−ニトロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（９．２６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３５０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（９９４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。
【化３８】
2008545008.tif 000040
反応混合物を水素雰囲気下で２４時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２０６．０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２０】
製造６：５−メチルスルファニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３９】
2008545008.tif 000041
５−アミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（製造５；０．８５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（anhydrous、６０ｍＬ）に、ジメチルジスルフィド（５．５８ｍＬ、６１．９８ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで３０分間加熱し、次いで温度を５０℃に維持しながら、５−アミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（７．６２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（無水物、２０ｍＬ）溶液を加え、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３５ｍＬ、４４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で４５分間攪拌し、次いで室温まで冷却し、水でクエンチした。層を分離し、次いで有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、３：９７）に供して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２３７．０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
製造７：（５−メチルスルファニル−ベンゾフラン−２−イル）−メタノール
【化４０】
2008545008.tif 000042
５−メチルスルファニル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（製造６；１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（無水物、２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ4（４８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで１Ｍ ＨＣｌの添加によってクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ，１：９、次いで３：７）に供して、標題の化合物を得た：δH(CDCl3) 1.86 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.51 (d, 1H).
【０１２２】
製造８：５−メチルスルファニル−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド
【化４１】
2008545008.tif 000043
（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イル）メタノール（製造７；２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ溶液（無水物、１３ｍＬ）に、デス−マーチンペルヨージナン（６０２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２５分間攪拌し、次いでＥｔ2Ｏ（３５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に注いだ。混合物を１０分間攪拌し、次いで層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、８：９２）に供して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝１９３．０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２３】
一般法Ａ
４−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５）の合成
【化４２】
2008545008.tif 000044
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造３、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。超音波処理および加熱後、反応可能な溶液が得られ、混合物を１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を６０℃で１５時間振とうした。一旦反応が完了したら、それを酢酸（５滴）で中和し、ＨＰＬＣ精製に付した。標題の化合物を無色固形物として得た：ＭＨ+ ４００．０４、保持時間６．１８分（方法１）。
【０１２４】
一般法Ｂ
４−（５−ベンゾフラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０）の合成
【化４３】
2008545008.tif 000045
ベンゾフラン−２−カルボン酸（１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、ＨＯＢｔ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣ（１．２ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造３、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。この後、ｔ−ＢｕＯＫ（５ｍｍｏｌ）を加え、２３時間攪拌し続けた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分液した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題の化合物を無色固形物として得た：δH(400 MHz, CHCl3) 1.30 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.76 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.85 (2H, d), 4.14 (2H, d), 7.39 (1H, t), 7.53 (1H, m), 7.68 (2H, d), 7.77 (1H, d).
【０１２５】
一般法Ｃ
４−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２）の合成
【化４４】
2008545008.tif 000046
段階Ａ：４−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造３、１．０６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．１４２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。発泡が止んだ後、２−アミノイソニコチン酸メチルエステル（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題の化合物を無色固形物として得た：ＭＨ+ ３７６．１２、保持時間２．６１分（方法２）。
【０１２６】
段階Ｂ：４−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサドアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に、クロロアセトアルデヒド（０．０６９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流するまで１７時間加熱した。反応混合物を冷却し、エタノール溶液／ＥｔＯＡｃ（１：１、１ｍＬ）に溶解し、３０℃で３時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、生じた固形物を濾過した。この物質を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、生じた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。標題の化合物をゴム質として得た：δH(400 MHz, CHCl3) 1.39 (9H, s), 1.57 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.74 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.46 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.42 (1H, s).
【０１２７】
一般法Ｄ
４−［５−（５−ニトロベンゾフラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４）の合成
【化４５】
2008545008.tif 000047
ＮＥｔ3（０．６８ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を、５−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（１．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ溶液（３０ｍＬ）に加えた。攪拌した混合物を０℃まで冷却し、次いでｉ−ＢｕＯＣＯＣｌ（０．６３ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を０℃でさらに５分間攪拌し、次いで周囲温度で５０分間攪拌し、次いで４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造３、１．０３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）で処理し、還流下で１６時間加熱した。周囲温度まで冷却して、反応を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液の間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、４：１）によって、標題の化合物を得た：ＭＨ+ ４２９．１６、保持時間４．０９分（方法２）。
【０１２８】
一般法Ｅ
４−［５−（５−メタンスルフィニルベンゾフラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１６）および４−［５−（５−メタンスルホニルベンゾフラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７）の合成
【化４６】
2008545008.tif 000048
ｍＣＰＢＡ（７７％、８８ｍｇ、３９２μｍｏｌ）を、４−［５−（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５、１１２ｍｇ、２６１μｍｏｌ）の攪拌したＣＨ2Ｃｌ2溶液に加えた。１時間後、反応を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液でクエンチし、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。濾過し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１）によって標題のスルホンを生じた。ＭＨ+ ４６２．１７、保持時間３．７７分（方法２）。ＥｔＯＡｃによる更なるカラムの溶離によって、標題のスルホキシドを得た：ＭＨ+ ４４６．１７、保持時間３．５９分（方法２）。
【表１−１】
2008545008.tif 000049
【表１−２】
2008545008.tif 000050
【表１−３】
2008545008.tif 000051
【表１−４】
2008545008.tif 000052
【表１−５】
2008545008.tif 000053
【表１−６】
2008545008.tif 000054
【表１−７】
2008545008.tif 000055
【表１−８】
2008545008.tif 000056
【０１２９】
実施例３２：４−［２−（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イル）ビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2008545008.tif 000057
ヨウ化［［１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジニル］メチル］トリフェニルホスホニウム（７４４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の冷却した（−５℃）ＴＨＦ（無水物、１８ｍＬ）懸濁液に、ＬＨＭＤＳ（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで生じた溶液を−５℃で２時間攪拌した。５−メチルスルファニル−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（製造８；２２１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を室温まで加温し、次いで攪拌を２４時間続けた。反応を水の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、次いで有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、７：９３）に供して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７４．２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
実施例３３：４−［２−（５−メタンスルフィニルベンゾフラン−２−イル）ビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４８】
2008545008.tif 000058
４−［２−（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イル）ビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３２；１３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（無水物、６ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ，１：１、次いでＥｔＯＡｃ）に供して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９０．１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
実施例３４：４−［２−（５−メタンスルフィニルベンゾフラン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2008545008.tif 000059
４−［２−（５−メタンスルフィニルベンゾフラン−２−イル）ビニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３３；９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（６ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を水素雰囲気下で２４時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ，１：１、次いでＥｔＯＡｃ）に供して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９２．１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
実施例３５：４−［２−（５−メタンスルホニルベンゾフラン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2008545008.tif 000060
４−［２−（５−メタンスルフィニルベンゾフラン−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３４；６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（無水物、５ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を４５分間攪拌した。飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加え、次いで層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮して、更なる精製を必要としない標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４０８．２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
実施例３６：４−（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イルメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2008545008.tif 000061
（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イル）メタノール（製造７；１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水物、５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を１０分間攪拌した。４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｕ4Ｎ+Ｉ-（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、９０℃で１時間加熱し、次いでさらにＮａＨ（２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中、９０℃で７５分間加熱し、次いで揮発物を減圧留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１３：８７）に供して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９２．１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
実施例３７：４−（５−メタンスルフィニルベンゾフラン−２−イルメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2008545008.tif 000062
４−（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イルメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３６；７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（無水物、４ｍＬ）に、ＭＣＰＢＡ（４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。層を分離し、次いで有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ，１：１、次いでＥｔＯＡｃ）に供して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４０８．１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
実施例３８：４−（５−メタンスルホニルベンゾフラン−２−イルメトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2008545008.tif 000063
標題の化合物を、実施例３７からの別の生成物として得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３２４．０８［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ8Ｏ2］+。
【０１３６】
実施例３９：４−［２−（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イルメトキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５４】
2008545008.tif 000064
標題の化合物を、実施例３６における手順および精製と同じものを用いて、（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イル）メタノール（製造７）および４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４０６．１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３７】
実施例４０：４−［２−（５−メタンスルフィニルベンゾフラン−２−イルメトキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2008545008.tif 000065
標題の化合物を、実施例３７における手順および精製と同じものを用いて、４−［２−（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イルメトキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３９）から製造した：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２２．１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
実施例４１：４−［２−（５−メタンスルホニルベンゾフラン−２−イルメトキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2008545008.tif 000066
標題の化合物を、実施例４０からの別の生成物として得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３３８．１３［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ8Ｏ2］+。
【０１３９】
実施例４２：４−（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2008545008.tif 000067
（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イル）メタノール（製造７；１５４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（無水物、６ｍＬ）に、ＣＢｒ4（５９２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、次いでＰＰｈ3（４６９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで加温した。３０分間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲル上に吸着し、次いでクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、２：９８）に供して、混合物の一部として２−ブロモメチル−５−メチルスルファニルベンゾフランを得、それをさらに精製せずに直接用いた。４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水物、４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１０分間攪拌した。２−ブロモメチル−５−メチルスルファニルベンゾフラン（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水物、１ｍＬ）溶液として加え、続いてＢｕ4Ｎ+Ｉ-（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中、９０℃で９０分間加熱し、次いで揮発物を減圧留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ、１：９）に供して、標題の化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７８．１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
実施例４３：４−（５−メタンスルフィニルベンゾフラン−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2008545008.tif 000068
標題の化合物を、実施例３７における手順および精製と同じものを用いて、４−（５−メチルスルファニルベンゾフラン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４２）から製造した：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３３８．０９［Ｍ＋Ｈ−Ｃ4Ｈ8］+。
【０１４１】
実施例４４：４−（５−メタンスルホニルベンゾフラン−２−イルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５９】
2008545008.tif 000069
標題の化合物を、実施例４３からの別の生成物として得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３１０．１１［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ8Ｏ2］+。
【０１４２】
本発明の化合物の生物活性は、以下のアッセイ系において試験されうる：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母アルファ細胞ＧＰＣＲ、Ｓｔｅ３は欠失されて、好んで用いられる哺乳類ＧＰＣＲの相同的発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。
【０１４３】
酵母細胞は、Ａｇａｔｅｐらに記載された酢酸リチウム法の適応によって形質転換された（Agatep, R.ら, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に言えば、酵母細胞を酵母トリプトンプレート(yeast tryptone plate)（ＹＴ）上で終夜培養した。キャリアの一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（ＵＲＡ選択マーカーを有するものとＴＲＰを有するもの、それぞれ２μｇ）、酵母発現ベクター（２μｇ 複製起点）におけるＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）（２μｇ）、並びに酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液を、エッペンドルフチューブの中にピペットで移した。受容体を含む酵母発現プラスミド／受容体を含まない対照酵母発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母細胞をこの混合物の中に播種し、反応は３０℃で６０分間進行する。酵母細胞に、次いで４２℃で１５分間熱ショックを与えた。次いで細胞を洗浄し、選択プレート上に広げた。選択プレートは、ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰのない合成酵母培地（ＳＤ−ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後、選択プレート上で生育するコロニーを、次いでＬａｃＺアッセイにおいて試験した。
【０１４４】
β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を有する酵母細胞を、液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で不飽和濃度まで終夜培養した（すなわち、細胞はまだ分裂しており、まだ定常期に達していなかった）。これらを、調製してすぐの培地中に最適アッセイ濃度まで希釈して、酵母細胞（９０μｌ）を９６ウェルブラックポリスチレンプレート（コースター(Costar)）に加える。化合物（ＤＭＳＯに溶解し、１０× 濃度まで１０％ ＤＭＳＯ溶液に希釈した）をプレートに加え、プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ（β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）、すなわちフルオレセインを放出する酵素の基質を用い、これは蛍光定量的読み取りを可能にする。１ウェルあたり２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％ トリトンＸ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要であった）。６０分間の基質による細胞のインキュベーション後、１ウェルあたり２０μｌの１Ｍ 炭酸ナトリウムを加えて反応を終了し、蛍光シグナルを増強した。次いでプレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。
【０１４５】
本発明の化合物によって、背景シグナル（すなわち、化合物なしで１％ ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍のシグナルで、蛍光シグナルにおける増加が得られた。少なくとも５倍の増加を与える本発明の化合物が好ましい。
【０１４６】
ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査した。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激した。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコルに記載されているようにした。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰ濃度における濃度依存性の増加を示した。
本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰ濃度における濃度依存性の増加を示し、一般に＜１０μＭのＥＣ50を有していた。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１４７】
インビボフィード試験(In vivo feeding study)
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果は、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験されうる。試験化合物および対照化合物を、適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行う。２１±４℃の温度、５５±２０％ 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れる。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出する。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照した。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができる。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れる。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができる。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量る。続いて、本発明の化合物を動物に投与する１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定する。
本発明の選択された化合物は、一つ以上の時点で、≦１００ｍｇ／ｋｇの用量で、統計的に有意な食欲減退効果を示した。
【０１４８】
膵ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）をＡＴＣＣから入手し、１０％ ウシ胎児血清および３０ｎＭ 亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。全ての実験を、文献に従って７０継代未満での細胞で行い、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。
【０１４９】
ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ 刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ 溶解緩衝液（５ｍＭ ヘペス、０．３％ ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１５０】
インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０6細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄した。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（１．１９ｍＭ）、ＫＨ2ＰＯ4（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍＭ）、ｐＨ ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄した（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄した。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するために用いた。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成した。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除いた。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行った。各ウェルについて、インスリン量は、グルコース不存在下でのプレインキュベーションからの基礎分泌量を差し引かれる。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50でインスリン分泌を増大させることが分かった。インスリン分泌アッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ50を示す化合物が好ましい。
【０１５１】
経口グルコース耐性試験
経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果は、雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいて評価されうる。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を取り出し、本研究の間、取り出したままにする。マウスは本研究の間、自由に水を得ることができる。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れ、次いで血液（２０μＬ）を除去する。マウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ-1 経口）で処置する。血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採る。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加える。希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ 酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加える。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマ グルコース／尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取る。
【国際調査報告】
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