(57)【要約】  本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、Ｎ−酸化物、互変異性体もしくは溶媒和物が提供される。式（Ｉ）中、ＸはＣＲ５またはＮであり；Ｑ１およびＱ２の各々は炭素原子であり；Ｑ３はＳおよびＣＨから選択されたものであり；Ｑ４はＣＲ２およびＳから選択されたものであるが；但し、Ｑ３およびＱ４のうちの一つがＳであり、Ｑ３およびＱ４のうちの他方がＳではなく；Ｑ３がＳのときには、Ｑ１とＱ４との間に二重結合があり、かつ、Ｑ２と隣接する環窒素原子Ｎとの間に二重結合があり；Ｑ４がＳのときには、Ｑ１とＱ２との間に二重結合があり、かつ、Ｑ３と隣接する環窒素原子Ｎとの間に二重結合があり；Ａは結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは、水素、または水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；ｍは０、１または２であり；ｎは０または１であり；Ｒ０は水素であるか、またはＮＲｇが存在するときにはそれとともに、−（ＣＨ２）Ｐ−基（式中、ｐは２〜４である）を形成し；Ｒ１は、水素、環員数３〜１２である炭素環式基または複素環式基、または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、メトキシ基、またはハロゲン、ヒドロキシル基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、環員数５〜７であって、そのうちの３以下がＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子であることができる、置換されていてもよい縮合炭素環または複素環を形成し；Ｒ５は、水素、Ｒ２基またはＲ１０基（ここで、Ｒ１０は特許請求の範囲において定義された通りである）である。この化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼおよびオーロラキナーゼの阻害剤としての活性を有する。2008526721.tif 000086
2008526721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、Ｎ−酸化物、互変異性体もしくは溶媒和物：
【化１】
2008526721.tif 000065
［式中、
Ｘは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２の各々は、炭素原子であり；
Ｑ３は、ＳおよびＣＨから選択されたものであり；
Ｑ４は、ＣＲ２およびＳから選択されたものであるが；但し、Ｑ３およびＱ４のうちの一つがＳであり、Ｑ３およびＱ４のうちの他方がＳではなく；
Ｑ３がＳのときには、Ｑ１とＱ４との間に二重結合があり、かつ、Ｑ２と隣接する環窒素原子Ｎとの間に二重結合があり；Ｑ４がＳのときには、Ｑ１とＱ２との間に二重結合があり、かつ、Ｑ３と隣接する環窒素原子Ｎとの間に二重結合があり；
Ａは、結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは、水素、または水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ０は、水素であるか、またはＮＲｇが存在するときにはそれとともに、−（ＣＨ２）Ｐ−基（式中、ｐは、２〜４である）を形成し；
Ｒ１は、水素、環員数３〜１２である炭素環式基または複素環式基、または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メトキシ基、またはハロゲン、ヒドロキシル基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、環員数５〜７であって、そのうちの３以下がＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子であることができる、置換されていてもよい縮合炭素環または複素環を形成し；
Ｒ５は、水素、Ｒ２基またはＲ１０基（ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基；Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、ならびに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換わっていてもよい）から選択されたものである）から選択されたものである）であり；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］。
【請求項２】
Ｑ３がＳであり、Ｑ４がＣＲ２であり、したがって、式（Ｉ）の化合物がイソチアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、塩素またはメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ３がＣＨであり、Ｑ４がＳであり、したがって、式（Ｉ）の化合物がチアゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｎである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ０が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ１部分に結合したＲ１−Ａ−ＮＨ部分が、アミドＲ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨまたはウレアＲ１−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ここで、各ｍは、０、１または２であり、好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である）の形態をとっている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ１部分に結合したＲ１−Ａ−ＮＨ部分が、アミドＲ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨの形態をとっている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ１部分に結合したＲ１−Ａ−ＮＨ部分が、ウレアＲ１−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨの形態をとっている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、環員数３〜１０の単環式基または二環式基である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、環員数３〜７、より一般的には環員数３〜６、例えば、環員数３、４、５または６の単環式基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記単環式基Ｒ１が、環員数３〜７、より一般的には環員数３〜６、例えば、環員数３、４、５または６の非芳香族炭素環式基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、単環式シクロアルキル基およびアザシクロアルキル基から選択されたものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記非芳香族炭素環式基が、シクロアルキル基、特にシクロプロピル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、非置換および置換フェニル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基、インドール−４−イル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、ｔ−ブチル基、フラニル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾキサゾール−２−イル基、２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、ピラジン−２−イル基、ピラゾリル基、ベンジル基、α，α−ジメチルベンジル基、α−アミノベンジル基、α−メチルアミノベンジル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル基、２Ｈ−フタラジン−１−オン−４−イル基、ベンゾキサゾール−７−イル基、キナゾリニル基、２−ナフチル基、シクロプロピル基、ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イル基、４−ピペリジニル基、５−チアゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、３−ピロリル基、イソキサゾリル基、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、４−ピリミジニル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロキノリニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラニル基およびモルホリニル基から選択されたものであり；一つ以上の置換基Ｒ１０が存在することができ、このＲ１０は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基；Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、ならびに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換わっていてもよい）から選択されたものである）から選択されたものであるか；または２つの隣接する基Ｒ１０が、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子とともに、５員ヘテロアリール環または５員もしくは６員非芳香族炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、前記ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された３以下のヘテロ原子環員を含んでおり；
Ｒｃが、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり；そして
Ｘ１が、Ｏ、ＳまたはＮＲＣであり、Ｘ２が、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲＣである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ１上の置換基が、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を有する複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を含む複素環式基、ならびに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置き換えられていてもよい）から選択されたものであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）からなる群Ｒ１０ａから選択されたものである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒ１上の置換基が、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、ならびに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基およびカルボキシ基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置き換えられていてもよい）から選択されたものであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）からなる群Ｒ１０ｂから選択されたものである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１上の置換基が、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合またはＯであり、Ｒｂは、水素、ならびに水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものである）から選択されたものである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１上の置換基が、フッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、アミノ基、オキサゾリル基、モルホリノ基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロエチル基、ピロリジノ基、ピロリジニルエトキシ基、ピロリジニルメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、モルホリノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、ピペラジン基、ピペリジノ基、ピロリジノ基およびモルホリノメチル基から選択されたものである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、１個、２個、３個または４個の置換基を有し、より典型的には１個、２個または３個の置換基を有する、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、フェニル環であり、そして、
（ｉ）前記フェニル環の２位、３位および４位のいずれか一つに位置している単一の置換基があるか、  
（ｉｉ）前記環の２位、３位、４位または６位に、２個または３個の置換基があるか、
（ｉｉｉ）前記フェニル環が、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換である、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ（式中、ＲａはＯであり、ＲｂがＣ１−４アルキル基である）から選択された置換基により２位および６位が二置換されているフェニル基である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、
（ｉ）表１における基Ａ１〜基Ａ１８３（例えば、基Ａ１〜基Ａ６０）から選択されたものであるか、
（ｉｉ）表１における基Ａ１〜基Ａ３４から選択されたものであるか、
（ｉｉｉ）表１における基Ａ１〜基Ａ２４、基Ａ２６〜基Ａ３４、基Ａ３８〜基Ａ４６、基Ａ４８〜基Ａ５７、基Ａ５９〜基Ａ６４、基Ａ６６〜基Ａ１１４、基Ａ１１６〜基Ａ１６５、基Ａ１６７〜基Ａ１６８および基Ａ１７０〜基Ａ１８３から選択されたものである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、２，６−ジフルオロフェニル基、２−メトキシフェニル基、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−クロロ−６−メチル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル基およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル基から選択されたものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、２，６−ジフルオロフェニル基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、シクロプロピル基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、メトキシ基、またはハロゲン基、水酸基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、水素、塩素またはメチル基である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している５員環とともに、環系（ｉ）〜（ｉｖ）から選択された置換されていてもよい環系を形成している、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
2008526721.tif 000066
（式中、各環系は、請求項１６で定義されている一つ以上の基Ｒ１０により置換されていてもよい）。
【請求項３２】
前記環系が、環系（ｉ）である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
置換基Ｒ１０が、ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、環員数３〜７（好ましくは環員数５または６）の複素環式基、ならびに水酸基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、および環員数３〜７（例えば、環員数５または６）の複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基（例えば、飽和ヒドロカルビル基、例えば、アルキル基またはシクロアルキル基）から選択されたものである）から選択されたものである、請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式（ＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2008526721.tif 000067
（式中、Ｑ１−Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、請求項１〜３３のいずれか一項で定義されたとおりであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ９（式中、Ｒ９は、水素またはＲ１０基であり；そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっていてもよく、各々水素、または請求項１〜３３のいずれか一項で定義されたとおりのＲ１０基である）。
【請求項３５】
式（ＩＩＩ）で表される、請求項３４に記載の化合物。
【化４】
2008526721.tif 000068
【請求項３６】
式（ＩＩＩａ）で表される、請求項３４に記載の化合物。
【化５】
2008526721.tif 000069
【請求項３７】
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキル基であり、より典型的にはＲ２が水素である、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、２，３−二置換、２，６−二置換もしくは２，４，６−三置換フェニル基または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンであり、前記置換基がハロゲンおよびＣ１−４アルコキシ基から選択されたものである、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、２，６−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル基および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基から選択されたものである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、シクロプロピル基である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、環員数３〜１２（好ましくは３〜７、より典型的には５または６）である単環式炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲＣＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜７の炭素環式基または複素環式基、ならびに水酸基、Ｃ１−４アシルオキシ基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜７の炭素環式基または複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換わっていてもよい）から選択されたものであり、Ｒｃ、Ｘ１およびＸ２）から選択されたものであるか；またはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９から選択された隣接する対の置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳから選択された３以下のヘテロ原子を含む非芳香族５員環または６員環を形成していてもよい、請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６〜Ｒ９が、各々水素であるか、またはハロゲン、シアノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数３〜１２（好ましくは環員数４〜７、例えば、環員数５および６）の複素環式基、ならびに水酸基、Ｃ１−４アシルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基（例えば、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基）、環員数３〜１２、より好ましくは環員数４〜７（例えば、環員数５または６）の複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（好ましくはＣ１−４ヒドロカルビル基、例えば、飽和ヒドロカルビル基、例えば、アルキル基またはシクロプロピル基）から選択されたものである）から選択されたものであり；Ｒｃが水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基（例えば、飽和ヒドロカルビル基、例えば、アルキル基およびシクロアルキル基）から選択されたものであり、Ｘ１がＯまたはＮＲＣであり、Ｘ２が＝Ｏである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ基、トリフルオロメチル基、カルボキシ基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数３〜７の複素環式基（例えば、ピロリジン基、Ｎ−メチルピペラジン基またはモルホリン基）、ならびに水酸基、カルボキシ基、Ｃ１−４アシルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、および環員数３〜７の複素環式基（例えば、ピロリジン基、Ｎ−メチルピペラジン基またはモルホリン基）から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものである）から選択されたものであるか；またはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９から選択された隣接する対の置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、１個または２個の酸素原子を環員として含む非芳香族５員環または６員環を形成していてもよい、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数５または６の飽和複素環式基、ならびに水酸基、カルボキシ基、Ｃ１−２アシルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、および環員数５または６の複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−２ヒドロカルビル基から選択されたものである）から選択されたものであるか；またはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９から選択された隣接する対の置換基が、一つ以上のフッ素原子により置換されていてもよいメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成していてもよい、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６〜Ｒ９が、各々ハロゲン；ニトロ基；カルボキシ基；Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数３〜７の複素環式基、ならびに水酸基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、および環員数３〜７の複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものである）から選択されたものである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６〜Ｒ９のうちの少なくとも一つ（より好ましくは少なくとも２つ）が、水素である、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６〜Ｒ９のうちの一つが置換基であり、他のものが各々水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ９が置換基であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々水素である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６〜Ｒ９のうちの二つが置換基であり、残りの２つが両方とも水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ７およびＲ９の両方が置換基であり、Ｒ６およびＲ８の両方が水素である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ６が、
水素；
ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）；
水酸基、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロ基またはトリフルオロ基、より好ましくはトリフルオロ基）およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された置換基により置換されていてもよいメチル基；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、各々水素およびＣ１−４アルキル基から選択されたものであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、前記窒素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくはＯおよびＮ）から選択された１個または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環を形成している）、
から選択されたものである、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ７が、
水素；
ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）；
Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）；
水酸基、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロ基またはトリフルオロ基、より好ましくはトリフルオロ基）およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された置換基により置換されていてもよいメチル基；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、各々水素およびＣ１−４アルキル基から選択されたものであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、前記窒素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくはＯおよびＮ）から選択された１個または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環を形成している）、
から選択されたものである、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ８が、水素、フッ素およびメチル基から選択されたもの、最も好ましくは水素である、請求項４１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ９が、
水素；
ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）；
Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）；
水酸基、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロ基またはトリフルオロ基、より好ましくはトリフルオロ基）およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された置換基により置換されていてもよいメチル基；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、各々水素およびＣ１−４アルキル基から選択されたものであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、前記窒素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくはＯおよびＮ）から選択された１個または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環を形成している）、
から選択されたものである、請求項４１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ６〜Ｒ９が、ベンゾイミダゾール基：
【化６】
2008526721.tif 000070
が、表２に示すいずれか一つの基であるように選択されたものである、請求項４１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
前記ベンゾイミダゾール基が、
（ｉ）基Ｂ１、基Ｂ３、基Ｂ５〜基Ｂ８、基Ｂ１１〜基Ｂ２０、基Ｂ２３〜基Ｂ３０および基Ｂ３２〜基Ｂ４７；
（ｉｉ）基Ｂ１、基Ｂ３、基Ｂ５〜基Ｂ８、基Ｂ１１〜基Ｂ２０、基Ｂ２４、基Ｂ２５、基Ｂ２７〜基Ｂ３０および基Ｂ３２〜基Ｂ４７；または
（ｉｉｉ）基Ｂ８、基Ｂ１５および基Ｂ３５、より好ましくは基Ｂ１５
から選択されたものである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
式（ＩＶ）で表される、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2008526721.tif 000071
（式中、Ａは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１ａ、Ｒ２およびＱ１〜Ｑ４は、請求項１〜５６のいずれか一項で定義した通りであり；
Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、同一または異なっていてもよく、各々水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基；Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ、ＳＯ２ＮＲＣまたはＮＲＣＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、ならびに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）から選択されたものである）から選択されたものであるか；またはＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａのうちの２つの隣接する基が、それらが結合している炭素原子とともに、５員ヘテロアリール環または５員または６員非芳香族複素環を形成していてもよく、この場合、前記ヘテロアリール基および複素環式基はＮ、ＯおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子環員を含み；
ＲＣは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲＣであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲＣであるか；
またはＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａから選択された隣接する対の置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子を含む非芳香族５員環または６員環を形成していてもよく；
Ｒ１ａは、
・１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換された６員単環式アリール基（但し、前記アリール基がメチル基で置換されているときは、メチル基以外の少なくとも一つの置換基が存在する）；
・窒素である単一のヘテロ原子環員を含む６員単環式ヘテロアリール基であって、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されているヘテロアリール基；
・窒素および硫黄から選択された３個以下のヘテロ原子環員を含む５員単環式ヘテロアリール基であって、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されていてもよいヘテロアリール基；
・単一の酸素ヘテロ原子環員および任意に窒素ヘテロ原子環員を含み、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されている５員単環式ヘテロアリール基（但し、ヘテロアリール基が窒素環員を含み、メチル基により置換されているとき、メチル基以外の少なくとも一つの置換基が存在する）；
・ヘテロ原子環員数が４以下である二環式アリール基およびヘテロアリール基であって、どちらか一つの環が芳香族で、他方は非芳香族であるか、または両方の環が芳香族であり、前記二環式基が１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されていてもよい、二環式アリール基およびヘテロアリール基；
・窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のヘテロ原子を含み、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されていてもよい、４員、６員および７員単環式Ｃ結合飽和複素環式基（但し、複素環式基が６員環であり、酸素である一つのヘテロ原子のみを含むとき、少なくとも一つの置換基Ｒ１０ｃが存在する）；
・窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のヘテロ原子を含み、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されていてもよい、５員単環式Ｃ結合飽和複素環式基（但し、前記複素環式基が５員環であり、窒素である一つのヘテロ原子のみを含むとき、水酸基以外の少なくとも一つの置換基Ｒ１０ｃが存在する）；
・１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されていてもよい４員および６員シクロアルキル基；
・１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されている３員および５員シクロアルキル基；ならびに
・Ｐｈ′ＣＲ１７Ｒ１８−基（ここで、Ｐｈ′は、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されているフェニル基であり；Ｒ１７およびＲ１８は、同一又は異なっていてもよく、各々水素およびメチル基から選択されたものであるか；またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子といっしょに、シクロプロピル基を形成しているか；またはＲ１７およびＲ１８のうちの一つが水素であり、他方がアミノ基、メチルアミノ基、Ｃ１−４アシルアミノ基およびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ基から選択されたものである）
から選択されたものであり；
そしてＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａのうちの一つがモルホリノメチル基であるとき、Ｒ１ａは、さらに
・非置換フェニル基および一つ以上のメチル基で置換されたフェニル基；
・窒素である単一のヘテロ原子環員を含む非置換６員単環式ヘテロアリール基；
・非置換フリル基；
・単一の酸素ヘテロ原子環員および窒素ヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、または一つ以上のメチル基により置換されている、５員単環式ヘテロアリール基；
・酸素である一つのヘテロ原子のみを含む非置換６員単環式Ｃ結合飽和複素環式基；ならびに
・非置換３員および５員シクロアルキル基
から選択されたものであり；
そしてＲ１０ｃは、
・ハロゲン（例えば、ＦおよびＣｌ）；
・水酸基；
・水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基；
・水酸基、ハロゲン、および窒素、酸素および硫黄から選択された１個または２個のヘテロ原子環員を含む５員および６員飽和複素環から選択された一つ以上の置換基で置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基；
・Ｓ−Ｃ１−４ヒドロカルビル基；
・Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基およびクロロ基から選択された１個〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基；
・５環員または６環員（例えば、オキサゾール基、ピリジル基、ピリミジニル基）を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択された３以下のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基およびクロロ基から選択された１個〜３個の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
・Ｎ、ＯおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基およびクロロ基から選択された１個〜３個の置換基により置換されていてもよい、５員および６員非芳香族複素環式基（例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジン基、Ｎ−メチルピペラジノ基、モルホリノ基）；
・シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アシルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基；
・Ｒ１９−Ｓ（Ｏ）ｎ−基（式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ１９はアミノ基；Ｃ１−４アルキルアミノ基；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基；Ｃ１−４ヒドロカルビル基；Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基およびクロロ基から選択された１個〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基；およびＮ、ＯおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子を含み、１個〜３個のＣ１−４アルキル置換基により置換されていてもよい、５員および６員非芳香族複素環式基から選択されたものである）；ならびに
・Ｒ２０−Ｑ−基（式中、Ｒ２０は、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基およびクロロ基から選択された１個〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基であり；Ｑは、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＣＨ２、ＣＨ２、ＮＨＣＯおよびＣＯＮＨから選択されたリンカー基である）、
から選択されたものである）。
【請求項５８】
式（Ｖ）で表される、請求項１に記載の化合物：
【化８】
2008526721.tif 000072
（式中、
Ａは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）またはＣ＝Ｏであり；  
Ｒ２およびＱ１〜Ｑ４は、請求項１〜５７のいずれか一項で定義した通りであり；
Ｒ１ｂは、１〜４個の置換基を有する置換フェニル基であり、それにより、
（ｉ）Ｒ１ｂが単一の置換基を有するとき、その置換基は、ハロゲン、水酸基、水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基；水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基で置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基；環員数５のヘテロアリール基；ならびに５員および６員非芳香族複素環式基（但し、前記ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子を含んでいる）から選択されたものであり；
（ｉｉ）Ｒ１ｂが２個、３個または４個の置換基を有するとき、各々の置換基はハロゲン、水酸基、水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基；水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基；環員数５のヘテロアリール基；アミノ基；ならびに５員および６員非芳香族複素環式基から選択されたものであるか；または２つの隣接する置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、５員ヘテロアリール環または５員もしくは６員非芳香族複素環式環を形成しており；前記ヘテロアリール基および複素環式基はＮ、ＯおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子を含んでおり；
そしてＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、請求項１〜５７のいずれか一項で定義した通りである）。
【請求項５９】
Ｑ１に結合したＲ１ａ−Ａ−ＮＨ基またはＲ１ｂ−Ａ−ＮＨ基がウレアＲ１ａ／１ｂ−ＮＨＣ（＝Ｏ）の形態をとっている、請求項５７または５８に記載の化合物。
【請求項６０】
式（Ｖ）において、前記フェニル基Ｒ１ｂが、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換である、請求項５８または５９に記載の化合物。
【請求項６１】
前記フェニル基Ｒ１ｂが、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ基（式中、ＲａはＯであり、ＲｂはＣ１−４アルキル基である）から選択された置換基、好ましくはフッ素により、２位および６位で二置換されている、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
２つの隣接する置換基（好ましくは２位および３位において）が、それらが結合しているフェニル環とともに、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基、インドリル基または２，３−ジヒドロベンゾフラニル基を形成している、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１‘が、２，６−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基から選択されたものである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１‘が、２，６−ジフルオロフェニル基である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
式（Ｖ）の化合物が、式（Ｖａ）により表されるものである、請求項５８〜６４のいずれか一項に記載の化合物：
【化９】
2008526721.tif 000073
（式中、Ｒ６ａ〜Ｒ９ａは、請求項１〜６４のいずれか一項で定義した通りであり；そして
（ｉ）Ｒ１３が、メトキシ基であり、Ｒ１４〜Ｒ１６が、各々水素であるか；または
（ｉｉ）Ｒ１４が、オキサゾリル基、イミダゾリル基またはチアゾリル基、好ましくはオキサゾリル基であり、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６が、各々水素であるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ１３がフッ素、塩素およびメチル基から選択されたものであり、Ｒ１６がフッ素、塩素、メチル基およびメトキシ基から選択されたものであり、Ｒ１４およびＲ１５が、各々水素であるか；または
（ｉｖ）Ｒ１３およびＲ１６が各々フッ素、塩素およびメチル基から選択されたものであり、Ｒ１４がフッ素、塩素、メチル基およびメトキシ基から選択されたものであり；そしてＲ１５が、水素であるか；または
（ｖ）Ｒ１３およびＲ１４が各々水素であり；Ｒ１５が、フッ素、塩素、メチル基およびメトキシ基（より好ましくはメチル基およびメトキシ基）から選択されたものであり、Ｒ１６がフッ素、塩素およびメチル基（より好ましくはフッ素）から選択されたものであり、またはＲ１５およびＲ１６が、フェニル環の炭素原子とともに、以下：
【化１０】
2008526721.tif 000074
から選択される基を形成する）。
【請求項６６】
（ｉ）Ｒ１３がメトキシ基であり、Ｒ１４〜Ｒ１６が各々水素であるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ１３がフッ素、塩素およびメチル基から選択されたものであり、Ｒ１６がフッ素、塩素、メチル基およびメトキシ基から選択されたものであり、Ｒ１４およびＲ１５が各々水素であるか；または
（ｖｉ）Ｒ１３およびＲ１６が、各々フッ素、塩素およびメチル基から選択されたものであり；Ｒ１４がフッ素、塩素およびメトキシ基から選択されたものであり；そしてＲ１５が、水素であるか；または
（ｖｉｉ）Ｒ１３およびＲ１４が各々水素であり、Ｒ１５がメトキシ基であり、Ｒ１６がフッ素であるか、またはＲ１５およびＲ１６が、フェニル環の炭素原子とともに、以下の基：
【化１１】
2008526721.tif 000075
を形成している、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
（ｉｉｉ）Ｒ１３がフッ素、塩素およびメチル基から選択されたものであり、Ｒ１６がフッ素、塩素、メチル基およびメトキシ基から選択されたものであり、Ｒ１４およびＲ１５が各々水素であるか；または
（ｖｉ）Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６が、各々フッ素であり、Ｒ１５が水素であるか；または
（ｖｉｉ）Ｒ１３およびＲ１４が、各々水素であり、Ｒ１５およびＲ１６が、フェニル環の炭素原子とともに、以下の基：
【化１２】
2008526721.tif 000076
を形成している、請求の範囲６５に記載の化合物。
【請求項６８】
式（ＶＩ）で表される、請求項１に記載の化合物：  
【化１３】
2008526721.tif 000077
（式中、
Ｑ１〜Ｑ４は、請求項１〜６７のいずれか一項で定義した通りであり；
ＡがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）またはＣ＝Ｏのとき、
Ｒ１ｃは、
（ａ）一置換フェニル基（但し、ここでの置換基は、ｏ−アミノ基、ｏ−メトキシ基；ｏ−クロロ基；ｐ−クロロ基；ｏ−ジフルオロメトキシ基；ｏ−トリフルオロメトキシ基；ｏ−ｔ−ブチルオキシ基；ｍ−メチルスルホニル基およびｐ−フルオロ基から選択されたものである）；
（ｂ）２，４−または２，６−二置換フェニル基（但し、一つの置換基はｏ−メトキシ基、ｏ−エトキシ基、ｏ−フルオロ基、ｐ−モルホリノ基から選択されたものであり、他方の置換基はｏ−フルオロ基、ｏ−クロロ基、ｐ−クロロ基およびｐ−アミノ基から選択されたものである）；
（ｃ）２，５−二置換フェニル基（但し、一つの置換基はｏ−フルオロ基およびｏ−メトキシ基から選択されたものであり、他方の置換基はｍ−メトキシ基、ｍ−イソプロピル基、ｍ−フルオロ基、ｍ−トリフルオロメトキシ基、ｍ−トリフルオロメチル基、ｍ−メチルスルファニル基、ｍ−ピロリジノスルホニル基、ｍ−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル基、ｍ−モルホリノスルホニル基、ｍ−メチル基、ｍ−クロロ基およびｍ−アミノスルホニル基から選択されたものである）；
（ｄ）２，４，６−三置換フェニル基（但し、ここでの置換基は、同一または異なっていてもよく、各々ｏ−メトキシ基、ｏ−フルオロ基、ｐ−フルオロ基、ｐ−メトキシ基から選択されたものであるが、但し複数のメトキシ置換基は存在しない）；
（ｅ）２，４，５−三置換フェニル基（但し、ここでの置換基は、同一または異なっていてもよく、各々ｏ−メトキシ基、ｍ−クロロ基およびｐ−アミノ基から選択されたものである）；
（ｆ）非置換ベンジル基；２，６−ジフルオロベンジル基；α，α−ジメチルベンジル基；１−フェニルシクロプロピル−１−イル基；およびα−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル基；
（ｇ）非置換２−フリル基、または４−（モルホリン−４−イルメチル）基、ピペリジニルメチル基から選択された単一の置換基；およびメチル基から選択される任意のさらなる置換基を有する２−フリル基；
（ｈ）非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル基；
（ｉ）１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されたイソキサゾリル基；
（ｊ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル基；
（ｋ）３−ｔ−ブチル−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基；
（l）キオキサリニル基；
（ｍ）ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イル基；
（ｎ）２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル基；
（ｏ）３−フェニルアミノ−２−ピリジル基；
（ｐ）１−トルエンスルホニルピロール−３−イル基；
（ｑ）２，４−ジメトキシ−３−ピリジル基；および６−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル基；
（ｒ）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル基；
（ｓ）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル基；
（ｔ）３−メトキシ−ナフチル−２−イル基；
（ｕ）２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル基；
（ｖ）１個または２個のメチル基により、５員環に置換がなされていてもよい、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基；
（ｗ）２−メチルベンゾ−キサゾール−７−イル基；
（ｘ）４−アミノシクロヘキシル−１−イル基；
（ｙ）１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル基；
（ｚ）２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−イル基；
（ａａ）２−ピリミジニル−１−ピペリジン−４−イル基；および１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−ピペリジン−４−イル基および１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル基；
（ａｂ）１−シアノシクロプロピル基；
（ａｃ）Ｎ−ベンジルモルホリン−２−イル基；
から選択されたものであり、
およびＡがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であるとき、Ｒ１‘がさらに、
（ａｄ）非置換フェニル基
から選択され；
Ｒ９ｂは、水素；塩素；メトキシ基；メチルスルホニル基；４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル基；モルホリノカルボニル基；モルホリノメチル基；ピロリジニルカルボニル基；Ｎ−メチル−ピペリジニルオキシ基；ピロリジニルエトキシ基；モルホリノプロピルアミノメチル基；４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イルメチル基；４−エチルスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル基；モルホリノスルホニル基；４−（４−メチルシクロヘキシル）−ピペラジン−１−イルメチル基から選択されたものであり；そして
Ｒ７ｂは、水素；メチル基；メトキシ基およびエトキシ基から選択されたものである）。
【請求項６９】
Ｒ９ｂがモルホリノメチル基およびメトキシ基から選択されたものであり、Ｒ９ｂがメトキシ基であるときＲ７ｂはメトキシ基であるか、またはＲ９ｂがモルホリノメチル基であるときＲ７ｂは水素である、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
式（ＶＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物：
【化１４】
2008526721.tif 000078
（式中、Ｒ１ｄは請求項１〜６９のいずれか一項で定義したＲ１基、Ｒ１ａ基、Ｒ１ｂ基またはＲ１ｃ基であり、Ｒ２およびＱ１〜Ｑ４は請求項１〜６９のいずれか一項で定義した通りである。
【請求項７１】
式（ＶＩＩａ）で表される、請求項７０に記載の化合物。
【化１５】
2008526721.tif 000079
【請求項７２】
ＡがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒ１ｄが非置換Ｃ３−６シクロアルキル基またはＲ１ｃ基である、請求項７０または７１に記載の化合物。
【請求項７３】
前記Ｃ３−６シクロアルキル基が、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１ｄが、シクロプロピル基である、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１ｄが、２，６−ジフルオロフェニル基である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｑ３がＳであり、Ｑ４がＣＲ２（式中、Ｒ２は水素である）である、請求項７４または７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｑ３がＣＨであり、Ｑ４がＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
式（ＶＩＩＩ）で表される、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2008526721.tif 000080
（式中、Ｒ１ｅは、請求項１〜７７のいずれか一項で定義したＲ１ａ基またはＲ１ｂ基である）。
【請求項７９】
式（ＩＸ）で表される、請求項１に記載の化合物：
【化１７】
2008526721.tif 000081
（式中、Ｒ１ｄは請求項１〜７８のいずれか一項で定義した通りであり、Ｅは結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ２２は水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）およびＣ１−２アルコキシ基（例えば、メトキシ基）から選択されたものであり、Ｇは、Ｎ、ＯおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子環員を含み、請求項１〜７８のいずれか一項で定義した１〜４個（好ましくは２個以下、例えば０または１個）のＲ１０基により置換されていてもよい、４〜７員飽和複素環である）。
【請求項８０】
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；  
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−イソチアゾール−４−イル］−ベンズアミド；  
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸［４−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド；
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［４−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ベンズアミド；  
ピロリジン−２−カルボン酸［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド；
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ウレア；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ウレア；
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−イソチアゾール−４−イル］−ウレア；もしくは
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−イソチアゾール−４−イル］−ウレア；
またはそれらの塩、互変異性体、Ｎ−酸化物もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する疾病状態または病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８２】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する疾病状態または病状を予防または治療する方法であって、必要としている被験者に、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項８３】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する疾病状態または病状の発生を軽減または減少させる方法であって、必要としている被験者に、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項８４】
哺乳動物における異常細胞増殖を含むかまたはこれにより生じる疾病または病状を治療する方法であって、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量の請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を、前記哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項８５】
哺乳動物における異常細胞増殖を含むかまたはこれにより生じる疾病または病状の発生を軽減または減少させる方法であって、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量の請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項８６】
哺乳動物における異常細胞増殖を含むかまたはこれにより生じる疾病または病状を治療する方法であって、ｃｄｋキナーゼ（例えば、ｃｄｋ１またはｃｄｋ２）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項８７】
哺乳動物における異常細胞増殖を含むかまたはこれにより生じる疾病または病状の発生を軽減または減少させる方法であって、ｃｄｋキナーゼ（例えば、ｃｄｋ１またはｃｄｋ２）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる、方法。
【請求項８８】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する方法であって、前記キナーゼを、本明細書で定義した式（Ｉ）で表されるキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる、方法。
【請求項８９】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を用いて、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項９０】
オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションによって特徴付けられる疾病または病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９１】
オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションによって特徴付けられる癌の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９２】
オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するサブ集団から選択された患者における癌の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９３】
オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するサブ集団の一部分を構成していると診断された患者における癌の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９４】
オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病または病状を予防または治療する方法であって、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項９５】
オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病または病状の発生を軽減または減少させる方法であって、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項９６】
癌を患っているかまたは患っている疑いのある患者における癌を予防または治療する（または発生を軽減または減少させる）方法であって、（ｉ）患者を診断試験して患者がオーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するかどうかを判定する工程と、（ｉｉ）患者が前記変異体を有する場合、患者に、オーロラキナーゼ阻害活性を有する請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程とを含んでなる、方法。
【請求項９７】
オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病状態または病状を予防または治療する（または発生を軽減または減少させる）方法であって、（ｉ）患者を診断試験してオーロラキナーゼのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出する工程と、（ｉｉ）診断試験の結果、オーロラキナーゼのアップレギュレーションを示すと判定された場合に、患者に、オーロラキナーゼ阻害活性を有する請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程とを含んでなる、方法。
【請求項９８】
医薬に使用される、式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９９】
上記した使用および方法のために本明細書で定義されており、および本明細書に記載されている、化合物。
【請求項１００】
Ｂ細胞リンパ腫を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物。
【請求項１０１】
慢性リンパ性白血病を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物。
【請求項１０２】
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物。
【請求項１０３】
Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫または慢性リンパ性白血病を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物を投与することによる、方法。
【請求項１０４】
白血病、特に再発性または不応性急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物。
【請求項１０５】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（ＸＩＩ）の化合物を環化することを含んでなる、方法：
【化１８】
2008526721.tif 000082
（式中、Ｒ′はＲ０またはＮ−保護基であり、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＱ１〜Ｑ４は請求項１〜８０のいずれか一項で定義した通りであるが、但しＲ１−Ａ−におけるＡ部分はＣ＝Ｏ基を含んでいる）。
【請求項１０６】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物とを、アミド生成および環化条件下で反応させることを含んでなる、方法：
【化１９】
2008526721.tif 000083
（式中、Ｒ′はＲ０またはＮ−保護基であり、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＱ１〜Ｑ４は請求項１〜８０のいずれか一項で定義した通りであるが、但しＲ１−Ａ−におけるＡ部分はＣ＝Ｏ基を含んでいる）。
【請求項１０７】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）（式中、Ｑ４はＳであり、Ｑ３はＣＨである）の化合物を製造する方法であって、式（ＸＸＩＩ）の化合物： 
【化２０】
2008526721.tif 000084
（式中、ＰＧは保護基であり、Ｒ１，Ｒ３およびＲ４は請求項１〜１０６のいずれか一項で定義した通りである）
を環化させ、その後必要な場合には前記保護基ＰＧを除去することを含んでなる、方法。
【請求項１０８】
式（ＸＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＸＩ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物：
【化２１】
2008526721.tif 000085
とを、アミド生成条件下で反応させることにより生成する、請求項１０７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）およびオーロラキナーゼの活性を阻害または調節するチアゾールおよびイソチアゾール化合物、上記キナーゼが介在する疾病状態または症状の治療または予防における上記化合物の使用、およびキナーゼ阻害または調節活性を有する新規な化合物に関する。また、本発明により、上記化合物および新規な化学的中間体を含有する医薬組成物が提供される。
【０００２】
背景技術
タンパク質キナーゼは、細胞内の多種多様な信号伝達プロセスの制御する役割を果たす一群の構造的に関連する酵素の大ファミリーを構成している（Ｈａｒｄｉｅ、ＧおよびＨａｎｋｓ、Ｓ．（１９９５）、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  キナーゼ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ、ＩおよびＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）。キナーゼは、リン酸化する基質によりファミリーに分類できる（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質等）。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが、同定された（例えば、Ｈａｎｋｓ、Ｓ．Ｋ．、Ｈｕｎｔｅｒ、Ｔ．、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、９：５７６−５９６（１９９５）；Ｋｎｉｇｈｔｏｎ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：４０７−４１４（１９９１）；Ｈｉｌｅｓ等、Ｃｅｌｌ、７０：４１９−４２９（１９９２）；Ｋｕｎｚ等、Ｃｅｌｌ、７３：５８５−５９６（１９９３）；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ等、ＥＭＢＯＪ．、１３：２３５２−２３６１（１９９４））。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、調節機構により特徴付けられる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼ、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用によるトランスリン酸化などがある。個々のタンパク質キナーゼは、複数の機構により調節されることがある。
【０００４】
ホスフェート基を標的タンパク質に添加することにより、キナーゼは、数多くの異なる細胞プロセス、例えば、増殖、分化、アポプトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセス（これらには限定されない）を調節する。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または調整することができる、分子オン／オフスイッチとしての役割を果たす。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子等）、細胞サイクル、環境または栄養ストレス等に応答して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、情報伝達経路において、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルまたはポンプ、または転写調節因子を、活性化または不活性化（直接または間接的に）する。タンパク質リン酸化の制御異常による未制御情報伝達が、多数の疾病、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状並びに血管形成においてみられた。
【０００５】
サイクリン依存性キナーゼ
真核細胞分裂プロセスは、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと称される一連の順次相に大きく分けることができる。細胞サイクルの種々の相を介する正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）として知られているタンパク質ファミリーおよびサイクリンと称される多種多様なそれらの同族タンパク質パートナーの組み合わせの空間的および経時的調整に非常に大きく依存することが分かった。ＣＤＫは、配列依存の状況において多様なボリペプチドのリン酸化でＡＴＰを基質として利用できるｃｄｃ２（ＣＤＫ１としても知られている）相同セリン−トレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリンは、特異的ＣＤＫパートナータンパク質への結合およびそれに対する選択性を規定するのに使用される、「サイクリンボックス」と称される約１００のアミノ酸を含む相同性領域によって特徴付けられる、タンパク質のファミリーである。
【０００６】
細胞サイクル全体を通じての種々のＣＤＫおよびサイクリンの発現レベル、分解速度および活性化レベルの調節により、ＣＤＫが酵素的に活性である一連のＣＤＫ／サイクリン複合体が周期的に形成される。これらの複合体の形成により、離散細胞サイクルチェックポイントを介して経路を制御し、それにより細胞分裂プロセスが継続できるようにする。予め必要とされる一定の細胞サイクルチェックポイントでの生化学的基準を満足しないと、すなわち、必要とされるＣＤＫ／サイクリン複合体を形成しないと、細胞サイクルの停止および／または細胞アポプトーシスを生じることがある。癌において現れる異常な細胞増殖は、正しい細胞サイクル制御の損失に起因することがある。したがって、ＣＤＫ酵素活性の阻害により、異常分裂細胞がそれらの分裂を停止および／または殺されることができる手段が提供される。ＣＤＫおよびＣＤＫ複合体の多様性、および細胞サイクルを介在する極めて重要な役割により、規定された生化学的理由に基づいて選択される広範な種類の治療標的が実現できる可能性がある。
【０００７】
細胞サイクルのＧ１相からＳ相への進行は、ＤおよびＥ型サイクリンのメンバーとの関連を介してＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６により主に調整される。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体がＧ１相からＳ相への移行のかぎである場合、Ｄ型サイクリンは、制限点Ｇ１を超えた通過が可能とするのに有効であると思われる。Ｓ相を介する続いての進行、およびＧ２への進入には、ＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体を必要とすると思われる。それの引き金になる有糸分裂と、Ｇ２からＭ相への移行の両方とも、ＣＤＫ１並びにＡおよびＢ型サイクリンの複合体により調整される。
【０００８】
Ｇ１相網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）、および関連ポケットタンパク質、例えば、ｐ１３０は、ＣＤＫ（２、４および６）／サイクリン複合体の基質である。Ｇ１を介する進行は、部分的に、ＣＤＫ（４／６）／サイクリン−Ｄ複合体によるＲｂおよびｐ１３０の高リン酸化、したがって、不活性化により容易となる。Ｒｂおよびｐ１３０の高リン酸化により、Ｅ２Ｆ等の転写因子の放出、したがって、Ｇ１を介した進行、およびサイクリンＥの遺伝子等のＳ相への進入に必要な遺伝子の発現が生じる。サイクリンＥの発現により、Ｒｂのさらなるリン酸化を介してＥ２Ｆレベルを増幅または維持するＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の形成が容易となる。また、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、ヒストン生合成に関与するＮＰＡＴ等のＤＮＡの複製に必要な他のタンパク質をリン酸化する。また、Ｇ１進行およびＧ１／Ｓ移行は、ＣＤＫ２／サイクリンＥ経路に供給されるマイトジェン刺激Ｍｙｃ経路を介して調整される。また、ＣＤＫ２は、ｐ２１レベルのｐ５３調整を介して、ｐ５３介在ＤＮＡ損傷応答経路に接続されている。ｐ２１は、ＣＤＫ２／サイクリンＥのタンパク質阻害剤であり、したがって、Ｇ１／Ｓ移行をブロックまたは遅延することができる。したがって、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、Ｒｂ、Ｍｙｃおよびｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度一体化してる点を表す。ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、したがって、異常に分裂している細胞における細胞サイクルの制御の停止または回復を目的とした治療薬の良好な標的を表す。
【０００９】
細胞サイクルにおけるＣＤＫ３の正確な役割は、明らかではない。今のところ、同族サイクリンパートナーは同定されていないが、支配的なネガティブ型ＣＤＫ３が、Ｇ１において細胞を遅延する。これは、ＣＤＫ３が、Ｇ１／Ｓ移行を調整する役割を有することを示唆している。
【００１０】
ほとんどのＣＤＫが細胞サイクルの調整に関係しているが、ＣＤＫファミリーの一定のものが、他の生化学的プロセスに関与していることを示す証拠がある。これは、正確なニューロンの発現に必要であり、いくつかのニューロンタンパク質、例えば、Ｔａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体のリン酸化にかかわっているＣＤＫ５により裏付けられている。ニューロンＣＤＫ５は、ｐ３５／ｐ３９タンパク質に結合することにより、通常どおり活性化される。しかしながら、ＣＤＫ５活性は、ｐ２５、ｐ３５の切頂型の結合により、その調整が解除される。ｐ３５からｐ２５への転化および、続いてのＣＤＫ５活性の調整解除は、虚血、興奮毒性およびβ−アミロイドペプチドにより誘発することができる。その結果、ｐ２５は、アルツハイマー病等の神経変性病の病原にかかわっており、したがって、これらの疾病に対する治療薬の標的として重要である。
【００１１】
ＣＤＫ７は、ｃｄｃ２ＣＡＫ活性を有し、サイクリンＨに結合する核タンパク質である。ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＣ−末端ドメイン（ＣＴＤ）活性を有するＴＦＩＩＨ転写複合体の成分として同定された。これは、Ｔａｔ介在生化学的経路を介するＨＩＶ−１転写の調整と関連している。ＣＤＫ８は、サイクリンＣを結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤのリン酸化に関与している。同様にＣＤＫ９／サイクリン−Ｔ１複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ複合体）は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの伸長制御に関与している。また、ＰＴＥＦ−ｂは、サイクリンＴ１との相互作用を介したウイルス性転写活性化因子ＴａｔによるＨＩＶ−１ゲノムの転写の活性化に必要とされている。ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９およびＰ−ＴＥＦｂ複合体は、したがって、抗ウイルス性治療薬の標的として使用できる可能性がある。
【００１２】
ＣＤＫ／サイクリン複合体活性の分子レベルでの介在には、一連の刺激および阻害リン酸化または脱リン酸化が必要である。ＣＤＫリン酸化は、一群のＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）および／またはキナーゼ、例えば、ｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１によりおこなわれる。脱リン酸化は、ホスファターゼ、例えば、ｃｄｃ２５（ａおよびｃ）、ｐｐ２ａまたはＫＡＰによりおこなわれる。
【００１３】
ＣＤＫ／サイクリン複合体活性は、２つのファミリーの内因性細胞性タンパク質阻害剤によりさらに調整できる：Ｋｉｐ／ＣｉｐファミリーまたはＩＮＫファミリー。ＩＮＫタンパク質は、特異的にＣＤＫ４およびＣＤＫ６を結合する。ｐｌ６ｉｎｋ４（ＭＴＳ１としても知られている）は、多数の原発性癌において突然変異したり、欠失したりする腫瘍抑制遺伝子として使用できる可能性がある。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１、Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１およびｐ５７ｋｉｐ２等のタンパク質を含有する。上記したように、ｐ２１は、ｐ５３により誘発され、ＣＤＫ２／サイクリン（Ｅ／Ａ）およびＣＤＫ４／サイクリン（Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３）複合体を不活性化できる。通常ではない低レベルのｐ２７発現が、乳癌、大腸癌および前立腺癌に観察された。逆に、固形腫瘍におけるサイクリンＥの過剰発現が、患者のよくない予後と相関していることが判明した。サイクリンＤ１の過剰発現は、悪性食道癌、乳癌、偏平癌および非小細胞肺癌と関連している。
【００１４】
ＣＤＫおよびそれらの関連タンパク質が、細胞を増殖する際の細胞サイクルを配位および駆動するときに果す極めて重要な役割は、上記した通りである。ＣＤＫが鍵となる役割を果たす生化学的経路の一部分は、説明した。一般的にＣＤＫを標的または特異的ＣＤＫを標的とした治療薬を用いた増殖性障害、例えば、癌の治療用の単剤療法の開発は、したがって、非常に望ましいと考えられる。ＣＤＫ阻害剤は、またおそらく、とりわけウイルス性感染症、自己免疫疾病および神経変性疾患等の他の疾患の治療に使用することができる。また、ＣＤＫ標的治療薬は、既存または新規の治療剤との併用療法に用いたときに上記した疾病の治療に臨床的な利点が得られることがある。ＣＤＫ標的抗癌治療薬は、ＤＮＡと直接には相互作用せず、したがって、二次腫瘍の発現を減少するので、数多くの現在の抗腫瘍剤に対して有利であると思われる。
【００１５】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
細胞サイクル進行は、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびＣＤＫ−阻害剤（ＣＤＫｉ）（陰性細胞サイクル調整剤である）の組み合わせ作用により調整される。ｐ２７ＫＩＰ１は、Ｇ１／Ｓ移行に分解が必要である細胞サイクル調整に重要なＣＤＫｉである。リンパ球を増殖する際にｐ２７ＫＩＰ１発現がないにもかかわらず、一部の攻撃性Ｂ細胞リンパ腫は、異常ｐ２７ＫＩＰ１染色を示すことが報告されている。異常に高いｐ２７ＫＩＰ１の発現が、この種のリンパ腫に見られた。これらの治験の臨床的関連性の分析により、この種の腫瘍における高レベルのｐ２７ＫＩＰ１発現は、単変量および多変量分析において、悪い予後マーカーであることがわかった。これらの結果から、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）において、悪い臨床的有意性で異常ｐ２７ＫＩＰ１発現があることが明らかである。この異常ｐ２７ＫＩＰ１タンパク質は、他の細胞サイクル調節タンパク質との相互作用により非機能的になることがあることを示唆している。（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１９９９年７月；８０（９）：１４２７−３４）。ｐ２７ＫＩＰ１は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において異常に発現し、悪い臨床結果と関連がある。Ｓａｅｚ  Ａ、Ｓａｎｃｈｅｚ  Ｅ、Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｂｅａｔｏ  Ｍ、Ｃｒｕｚ  ＭＡ、ＣｈａｃｏｎＩ、Ｍｕｎｏｚ  Ｅ、Ｃａｍａｃｈｏ  ＦＩ、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｏｎｔｅｒｏ  ＪＣ、Ｍｏｌｌｅｊｏ  Ｍ、Ｇａｒｃｉａ  ＪＦ、Ｐｉｒｉｓ  ＭＡ。Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｖｉｒｇｅｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓａｌｕｄ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、スペイン国トレド。
【００１６】
慢性リンパ性白血病
Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、西半球において最も一般的な白血病であり、毎年約１０，０００の新しい症例がでる（Ｐａｒｋｅｒ  ＳＬ、Ｔｏｎｇ  Ｔ、Ｂｏｌｄｅｎ  Ｓ、Ｗｉｎｇｏ  ＰＡ：Ｃａｎｃｅｒ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、１９９７。Ｃａ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．４７：５、（１９９７））。他の形態の白血病に対して、ＣＬＬの全体的な予後は良好であり、最も進行した段階の患者でさえ、平均生存期間は３年である。
【００１７】
症候性ＣＬＬ患者の初期治療としてフルダラビンを添加すると、従来使用されたアルキル化剤系療法と比較して、より高い完全応答（２７％対３％）と、無増悪生存率（３３カ月対１７カ月）期間が得られた。治療後の完全臨床応答を達成することは、ＣＬＬにおいて生存率を向上させるための最初の工程であるが、大部分の患者は、完全な寛解を達成しないか、またはフルダラビンに対して応答しない。さらに、フルダラビンで処置したＣＬＬを患っている全ての患者は、最終的には再発し、役割は純粋に苦痛緩和の単剤としてとどまっている（Ｒａｉ  ＫＲ、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｂ、Ｅｌｉａｓ  Ｌ、Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  Ｌ、Ｈｉｎｅｓ  Ｊ、Ｎｅｌｓｏｎ  Ｄ、Ｃｈｅｓｏｎ  Ｂ、Ｋｏｌｉｔｚ  Ｊ、Ｓｃｈｉｆｆｅｒ  ＣＡ：Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ（治療経験のない慢性リンパ性白血病を患っている患者についての、フルダラビンとクロラムブシルのランダム比較）。Ａ  ＣＡＬＧＢ  ＳＷＯＧ、ＣＴＧ／ＮＣＩ−ＣおよびＥＣＯＧ集団間調査。Ｂｌｏｏｄ８８：１４１ａ、１９９６（アブストラクト５５２、付録１）。したがって、フルダラビンの細胞毒性を補い、固有のＣＬＬ薬剤耐性因子により誘発される耐性を無効とする新規な作用機構を有する新しい薬剤を同定することは、この疾病の治療をさらにすすめることが必要な場合には必要である。
【００１８】
ＣＬＬ患者の治療に対する悪い反応と悪い生存率についての最も広範に検討した均一な予測因子は、点変異または染色体１７ｐ１３欠失により特徴付けられる異常なｐ５３機能である。実際に、アルキル化剤またはプリン類似体療法に対してほとんど応答がないことが、異常ｐ５３機能を有するＣＬＬ患者について複数の単一機関の症例で実証されている。ＣＬＬにおけるｐ５３突然変異と関連した薬剤耐性を克服することができる治療剤を導入できれば、疾病の治療が大きく進歩する可能性がある。
【００１９】
フラボピリドールおよびＣＹＣ２０２、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）からの悪性細胞の生体外アポプトーシスを誘発する。
【００２０】
フラボピリドールに暴露されると、カスパーゼ３活性の刺激、およびｐ２７（ｋｉｐ１）、Ｂ−ＣＬＬで過剰発現する細胞サイクルの陰性調整剤のカスパーゼ依存性開裂が生じる（Ｂｌｏｏｄ．１９９８年１１月１５日；９２（１０）：３８０４−１６  Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｖｉａ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅ−３  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｂｃｌ−２  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｒ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  （フラボピリドールは、ｂｃｌ−２調節または機能性ｐ５３への依存がみられることなく、カスパーゼ３の活性化を介して慢性リンパ球白血病細胞においてアポプトーシスを誘発する）。Ｂｙｒｄ  ＪＣ、Ｓｈｉｎｎ  Ｃ、Ｗａｓｅｌｅｎｋｏ  ＪＫ、Ｆｕｃｈｓ  ＥＪ、Ｌｅｈｍａｎ  ＴＡ、Ｎｇｕｙｅｎ  ＰＬ、Ｆｌｉｎｎ  ＩＷ、Ｄｉｅｈｌ  ＬＦ、Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ  Ｅ、Ｇｒｅｖｅｒ  ＭＲ）。
【００２１】
オーロラキナーゼ
比較的最近、細胞サイクルのＧ２およびＭフェーズに関与し、有糸分裂の重要な調節剤である、オーロラキナーゼとして知られている新しいファミリーのセリン／トレオニンキナーゼが見いだされた。
【００２２】
オーロラキナーゼの正確な役割は、まだ解明されていないが、有糸分裂チェックポイント制御、染色体動力学および細胞質分裂に関与する（Ａｄａｍｓ等、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１１：４９−５４（２００１）。オーロラキナーゼは、間期細胞の中心体、二極性紡錘体の極、および有糸分裂装置の中央体に位置している。
【００２３】
いままで、オーロラキナーゼファミリーの３つのメンバーが哺乳動物において見いだされている（Ｅ．Ａ．Ｎｉｇｇ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２：２１−３２、（２００１））。これらは、オーロラＡ（オーロラ２としても文献で言及されている）；オーロラＢ（オーロラ１としても文献で言及されている）；およびオーロラＣ（オーロラ３としても文献で言及されている）。
【００２４】
オーロラキナーゼは、高度に相同性のある触媒ドメインを有しているが、Ｎ末端部がかなり異なる（Ｋａｔａｙａｍａ  Ｈ、Ｂｒｉｎｋｌｅｙ  ＷＲ、Ｓｅｎ  Ｓ．；Ｔｈｅ  Ａｕｒｏｒａ  キナーゼｓ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ（オーロラキナーゼ：細胞形質転換と腫瘍形成における役割）；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．２００３年１２月；２２（４）：４５１−６４）。
【００２５】
オーロラキナーゼＡおよびＢの基質は、キネシン様モータータンパク質、スピンドル装置タンパク質、ヒストンＨ３タンパク質、動源体タンパク質および腫瘍サプレッサータンパク質ｐ５３を含むものとして同定された。
【００２６】
オーロラＡキナーゼは、スピンドル形成に関与しており、スピンドル関連タンパク質をリン酸化する場合、初期Ｇ２フェーズ中に中心体に局在化するようになると思われる（Ｐｒｉｇｅｎｔ等、Ｃｅｌｌ、１１４：５３１−５３５（２００３）。Ｈｉｒｏｔａ等、Ｃｅｌｌ、１１４：５８５−５９８、（２００３）では、オーロラＡタンパク質キナーゼが枯渇している細胞は、有糸分裂に入ることができないことが見いだされている。さらに、種々の種におけるオーロラＡ遺伝子の突然変異または破壊が生じると、中心体分離および突然変異欠陥、スピンドル異常および染色体偏析欠陥を含む有糸分裂の異常が生じることが分かった（Ａｄａｍｓ、２００１）。
【００２７】
オーロラキナーゼは、一般的に正常組織の大部分において低レベルで発現するが、例外は、胸腺および睾丸等の高い割合の分裂細胞を有する組織である。しかしながら、高レベルのオーロラキナーゼが、数多くのヒト癌に見られた（Ｇｉｅｔ等、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１２：３５９１−３６１、（１９９９）および片山（２００３））。さらに、オーロラＡキナーゼが、数多くのヒト癌で増幅することがしばしばみられた染色体２０ｑ１３領域に位置する。
【００２８】
したがって、例えば、顕著なオーロラＡ過剰発現が、ヒト乳癌、卵巣癌および膵臓癌で検出された（Ｚｈｏｕ等．、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２０：１８９−１９３、（１９９８）、田中等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５９：２０４１−２０４４、（１９９９）およびＨａｎ等、ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６２：２８９０−２８９６、（２００２）参照。）
【００２９】
さらに、Ｉｓｏｌａ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １４７，９０５−９１１（１９９５）では、オーロラＡ遺伝子座（２０ｑ１３）の増幅は、リンパ節転移陰性乳癌患者の予後が悪いことと相関していることが報告されている。
【００３０】
オーロラ−Ａの増幅および／または過剰発現はヒト膀胱癌に見られ、オーロラ−Ａの増幅は異数性および攻撃性臨床的挙動に関連している（Ｓｅｎ等、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、９４：１３２０−１３２９（２００２）参照）。
【００３１】
オーロラ−Ａの高い発現が、結腸直腸癌（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ等、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１７：３０５２−３０６５、（１９９８）および高橋等、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、９１：１００７−１０１４（２０００）参照）、卵巣癌（Ｇｒｉｔｓｋｏ等、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、９：１４２０−１４２６（２００３）参照）および胃腫瘍（Ｓａｋａｋｕｒａ等、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、８４：８２４−８３１（２００１））の５０％以上で検出された。
【００３２】
Ｔａｎａｋａ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５９：２０４１−２０４４（１９９９）は、乳癌の観血的導管腺癌の９４％にオーロラＡの過剰発現がある確証を得た。
【００３３】
また、高レベルのオーロラＡキナーゼが、腎、子宮頸部、神経芽細胞種、メラノーマ、リンパ腫、膵性および前立腺腫瘍細胞系に見られた（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ等（１９９８）、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１７：３０５２−３０６５（１９９８）；Ｋｉｍｕｒａ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４：７３３４−７３４０（１９９９）；Ｚｈｏｕ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２０：１８９−１９３（１９９８）；Ｌｉ等、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９（３）：９９１−７（２００３））。
【００３４】
オーロラ−Ｂは、白血病細胞をはじめとする複数のヒト腫瘍細胞系で高度に発現する［片山等、Ｇｅｎｅ  ２４４：１−７）］。この酵素のレベルは、初期結腸直腸癌のＤｕｋｅの段階の関数として増加する［Ｋａｔａｙａｍａ等、Ｊ．Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、９１：１１６０−１１６２（１９９９）］。
【００３５】
高レベルのオーロラ−３（オーロラ−Ｃ）が、いくつかの腫瘍細胞系で検出された。これは、このキナーゼが正常組織における生殖細胞に限定される傾向がある場合にも言える（木村等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７４：７３３４−７３４０（１９９９）参照）。また、結腸直腸癌の約５０％においてオーロラ３の過剰発現が生じることが報告された（高橋等、Ｊｐｎ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９１：１００７−１０１４（２００１））。
【００３６】
増殖性障害におけるオーロラキナーゼの役割が、他にも報告されている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ等、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ９：４５４−４５９（１９９９）；Ｇｉｅｔ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１１２：３５９１−３６０１（１９９９）およびＤｕｔｅｒｔｒｅ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２１：６１７５−６１８３（２００２））。
【００３７】
Ｒｏｙｃｅ等は、オーロラ２遺伝子（ＳＴＫ１５またはＢＴＡＫとして知られている）が初期乳房腫瘍の約４分の１に見られたことを報告している（Ｒｏｙｃｅ  ＭＥ、Ｘｉａ  Ｗ、Ｓａｈｉｎ  ＡＡ、Ｋａｔａｙａｍａ  Ｈ、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＤＡ、Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉ  Ｇ、Ｓｅｎ  Ｓ、Ｈｕｎｇ  ＭＣ；ＳＴＫ１５／Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｒｅａｓｔ  ｔｕｍｏｕｒｓ  ｉｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｇｒａｄｅ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ（初期乳房腫瘍におけるＳＴＫ１５／Ａｕｒｏｒａ−Ａ発現は、核階級と相関しているが予後とは相関しない）；Ｃａｎｃｅｒ．２００４年１月１日；１００（１）：１２−９）。
【００３８】
子宮内膜癌（ＥＣ）には、少なくとも２種類の癌がある：類内膜癌（ＥＥＣ）は、しばしば正倍数体であり、予後が良好であるエストロゲン関連腫瘍である。非類内膜癌（ＮＥＥＣ；漿液細胞および明細胞形態）は、エストロゲンに関係しておらず、しばしば異数体であり、そして臨床的に攻撃性である。また、オーロラは、ＮＥＥＣの５５．５％で増幅したが、いずれのＥＥＣ（Ｐ＜ｏｒ＝０．００１）でも増幅しないことが判明した（Ｍｏｒｅｎｏ−Ｂｕｅｎｏ  Ｇ、Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｅｓｔｅｖｅｚ  Ｃ、Ｃａｓｓｉａ  Ｒ、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｐｅｒａｌｅｓ  Ｓ、Ｄｉａｚ−Ｕｒｉａｒｔｅ  Ｒ、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ  Ｏ、Ｈａｒｄｉｓｓｏｎ  Ｄ、Ａｎｄｕｊａｒ  Ｍ、Ｐｒａｔ  Ｊ、Ｍａｔｉａｓ−Ｇｕｉｕ  Ｘ、Ｃｉｇｕｄｏｓａ  ＪＣ、Ｐａｌａｃｉｏｓ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３年９月１５日；６３（１８）：５６９７−７０２）。
【００３９】
Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ等（Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．２００３年９月−１０月；１０（５）：１２７５−９）は、グリオーマにおけるオーロラの増幅について調査するためにＰＣＲにより定量的にＤＮＡ分析をしたところ、異種のＷＨＯグレードの１６（３１％）の腫瘍のうちの５つ（１ｘグレードＩＩ、１ｘグレードＩＩＩ、３ｘグレードＩＶ）が、オーロラ２遺伝子のＤＮＡ増幅を示したことを報告している。オーロラ２遺伝子の増幅は、腫瘍発生の遺伝子経路において役割を果たすヒトグリオーマにおける非ランダム遺伝子変化であるとの仮定がなされた。
【００４０】
浜田等によって得られた結果も、オーロラ２が、疾病活性を示すだけでなく、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫の腫瘍発生も示す可能性が高いことを示唆している（Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００３年５月；１２１（３）：４３９−４７）。この遺伝子の機能の制限から生じる腫瘍細胞増殖の遅延は、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫の治療に有用であろう。
【００４１】
Ｇｒｉｔｓｋｏ等（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３年４月；９（４）：１４２０−６）による研究において、オーロラＡのキナーゼ活性およびタンパク質レベルが、初期卵巣腫瘍を有する９２人の患者で調査された。生体外キナーゼ分析の結果、４４の症例（４８％）においてオーロラＡキナーゼ活性が上昇したことが、明らかとなった。オーロラＡタンパク質レベルの増加は、５２（５７％）の検体で検出された。オーロラＡの高タンパク質レベルは、キナーゼ活性の上昇とよく相関していた。
【００４２】
Ｌｉ等（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３年３月；９（３）：９９１−７）により得られた結果は、オーロＡ遺伝子は膵性腫瘍および前立腺癌細胞系で過剰発現することを示し、且つオーロラＡの過剰発現が膵性発癌の一因となることがあることが示唆している。
【００４３】
同様に、オーロラＡ遺伝子増幅と、それをコードしている関連有糸分裂キナーゼの発現の増加は、ヒト膀胱癌における異数性および攻撃性臨床的挙動とに関連していることが分かった（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００２年９月４日；９４（１７）：１３２０−９）。
【００４４】
いくつかのグループによる研究（Ｄｕｔｅｒｔｒｅ  Ｓ、Ｐｒｉｇｅｎｔ  Ｃ．、Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｏｖｅｒｒｉｄｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｅ−ｋｉｎｅｔｏｃｈｏｒｅ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ（オーロラＡの過剰発現により、微小管−動原体付着チェックポイントが無効となる）；Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．２００３年５月；３（３）：１２７−３０およびＡｎａｎｄ  Ｓ、Ｐｅｎｒｈｙｎ−Ｌｏｗｅ  Ｓ、Ｖｅｎｋｉｔａｒａｍａｎ  ＡＲ．、Ａｕｒｏｒａ−Ａ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｖｅｒｒｉｄｅｓ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｔｉｃ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ、ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｔａｘｏｌ（オーロラＡの増幅が、有糸分裂スピンドルアセンブリチェックポイントを無効とし、Ｔａｘｏｌ耐性を生じさせる）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．２００３年１月；３（１）：５１−６２）は、オーロラキナーゼ活性の過剰発現は、ある種の現在の癌治療に対する耐性と関連していることを示唆している。例えば、マウスエンブリオ線維芽細胞におけるオーロラＡの過剰発現が、これらの細胞のタキサン誘導体の細胞障害効果に対する感度を減少できる。したがって、オーロラキナーゼ阻害剤は、特に既存の療法に対して耐性を生じた患者に使用できる。
【００４５】
いままで実施された研究に基づいて、オーロラキナーゼ、特にオーロラキナーゼＡおよびオーロラキナーゼＢの阻害が、腫瘍発現を停止する有効な手段となることが予想される。
【００４６】
Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ等（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００４年３月；１０（３）：２６２−７）から、オーロラキナーゼの阻害が、腫瘍成長を抑制し、生体内で腫瘍退化を生じることが明らかとなった。研究によれば、オーロラキナーゼ阻害剤は、癌細胞増殖をブロックし、また広範な癌細胞系、例えば、白血病、結腸直腸、乳癌細胞系の細胞死の引き金となる。さらに、白血病細胞のアポプトーシスを誘発することにより、白血病を治療できる可能性のあることが分かった。ＶＸ−６８０は、患者からの治療不応性初期急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の殺能力が大きかった（Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００５、２４、５００５−５０１５）。
【００４７】
特にオーロラ阻害剤の影響を受けやすい癌には、乳癌、膀胱、結腸直腸、膵性、卵巣、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、グリオーマおよび非子宮内膜様子宮内膜癌などがある。特にオーロラ阻害剤の影響を受けやすい白血病には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｍａｎｔｌｅ細胞）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などがある。
【００４８】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）は、ヒトにおいて、２種の普遍的に発現したアイソフォームとして生じるセリン−トレオニンキナーゼである（ＧＳＫ３α＆ベータＧＳＫ３β）。ＧＳＫ３は、エンブリオ発現、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管ダイナミック、細胞運動性および細胞のアポプトーシスに関与していると言われている。ＧＳＫ３自体は、糖尿病、癌、アルツハイマー病、脳卒中、てんかん、運動神経病および／または頭部外傷等の疾病状態の進行に関与していると言われている。系統発生的ＧＳＫ３は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に最も密接に関連している。
【００４９】
ＧＳＫ３により認識されるコンセンサスペプチド基質配列は、（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−Ｘ−Ｘ−Ｘ−（ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ）である。ここで、Ｘは、アミノ酸（（ｎ＋１）、（ｎ＋２）、（ｎ＋３）の位置）であり、ｐＳｅｒおよびｐＴｈｒは、それぞれホスホ−セリンおよびホスホ−トレオニンである（ｎ＋４）。ＧＳＫ３は、位置（ｎ）で、第一セリンまたはトレオニンをリン酸化する。位置（ｎ＋４）でのホスホ−セリンまたはホスホ−トレオニンは、ＧＳＫ３を刺激して最大の基質代謝回転を得るのに必要であると思われる。Ｓｅｒ２１でのＧＳＫ３αまたはＳｅｒ９でのＧＳＫ３βのリン酸化により、ＧＳＫ３の阻害が生じる。突然変異誘発およびペプチド競合についての研究から、ＧＳＫ３のＮ末端のリン酸化は、自己阻害機構を介してホスホ−ペプチド基質（Ｓ／ＴＸＸＸｐＳ／ｐＴ）と競合できるというモデルが得られた。また、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫβが、それぞれチロシン２７９および２１６のリン酸化により微妙に調整できることを示唆しているデータもある。Ｐｈｅに対するこれらの残基の突然変異により、生体内キナーゼ活性が減少した。ＧＳＫ３βのＸ線結晶構造が、ＧＳＫ３活性化および調整の全ての実現に役立った。
【００５０】
ＧＳＫ３は、哺乳動物インスリン応答経路の一部分を形成し、グリコーゲンシンターゼをリン酸化し、それにより不活性化することができる。したがって、ＧＳＫ３の阻害を介したグリコーゲンシンターゼ活性およびそれによるグリコーゲン合成のアップレギュレーションは、ＩＩ型または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を治す手段として使用できる可能性があると考えられてきた：体の組織がインスリン刺激に対して耐性となる状態。肝臓組織、脂肪組織または筋組織における細胞インスリン応答が、細胞外インスリン受容体へのインスリン結合により生じる。これにより、リン酸化と、続いてインスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質の形質膜への漸増が生じる。ＩＲＳタンパク質がさらにリン酸化されると、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の形質膜への漸増が開始し、第二メッセンジャーホスファチジルイノシチル３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）を遊離することができる。これにより、ＰＤＫ１がＰＫＢを活性化する膜に対して３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１（ＰＤＫ１）およびタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡｋｔ）が共局在化しやすくなる。ＰＫＢは、ＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫβを、それぞれｓｅｒ９またはｓｅｒ２１のリン酸化を介して、リン酸化およびそれにより阻害することができる。次に、ＧＳＫ３の阻害が、グリコーゲンシンターゼ活性のアップレギュレーションの引き金となる。したがって、ＧＳＫ３を阻害することができる治療薬は、インスリン刺激で見られるのと類似の細胞応答を生じることができる。ＧＳＫ３のさらなる生体内基質は、真核タンパク質合成開始因子２Ｂ（ｅＩＦ２Ｂ）である。ｅＩＦ２Ｂは、リン酸化により不活性化され、したがって、タンパク質生合成を抑制することができる。したがって、例えば、“ラパマイシンの哺乳動物標的”タンパク質（ｍＴＯＲ）の不活性化によるＧＳＫ３の阻害により、タンパク質生合成をアップレギュレーションできる。最後に、キナーゼ、例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１またはＲＳＫ）によるＧＳＫ３のリン酸化を介した、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路を介したＧＳＫ３活性が調整されることについてのいくつかの確証がある。これらのデータは、ＧＳＫ３活性がマイトジェン、インスリンおよび／またはアミノ酸刺激により調節できることを示唆している。
【００５１】
また、ＧＳＫ３βが、脊椎動物Ｗｎｔ情報伝達経路においてかぎとなる成分であることも明らかとなった。この生化学的経路は、正常エンブリオ発現に極めて重要であり、正常組織において細胞増殖を調整することが判明した。ＧＳＫ３は、Ｗｎｔ刺激に応答して阻害状態となる。これにより、ＧＳＫ３基質、例えば、Ａｘｉｎ、大腸腺腫様ポリポーシス（ＡＰＣ）遺伝子産物およびβ−カテニンの脱リン酸化を生じることができる。Ｗｎｔ経路の異常調整は、数多くの癌と関連している。ＡＰＣにおける突然変異および／またはβ−カテニンは、結腸直腸癌および他の腫瘍に共通している。また、β−カテニンは、細胞接着において重要であることも判明した。したがって、ＧＳＫ３は、ある程度細胞接着プロセスを調節できる。すでに述べた生化学的経路とは別に、ＧＳＫ３が、転写因子、例えば、ｃ−Ｊｕｎ、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質α（Ｃ／ＥＢＰα）、ｃ−Ｍｙｃおよび／または他の基質、例えば、活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴｃ）の核因子、熱ショック因子−１（ＨＳＦ−１）およびｃ−ＡＭＰ応答要素結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のリン酸化において、サイクリン−Ｄ１のリン酸化を介して細胞分裂の調整に関与していることを示すデータもある。また、ＧＳＫ３は、組織特異的ではあるが、細胞アポプトーシスを調整する役割を果たしていると思われる。プロアポプトーシス機構を介して細胞アポプトーシスを調節する際のＧＳＫ３の役割は、神経アポプトーシスが生じることがある病状に特によくにていることがある。これらの例としては、頭部外傷、脳卒中、てんかん、アルツハイマー病および運動神経病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病があげられる。生体外で、ＧＳＫ３が、微小管関連タンパク質Ｔａｕを過剰リン酸化することができることが判明した。Ｔａｕの高リン酸化により、微小管への正常結合が妨害され、また細胞内Ｔａｕフィラメントが形成されることもある。これらのフィラメントの進行性蓄積により、最後には神経障害および退化を生じると思われる。したがって、ＧＳＫ３の阻害を介したＴａｕリン酸化の阻害により、神経変性効果を制限および／または防止する手段を提供できる。
【００５２】
先行技術
ＷＯ０２／３４７２１（ＤｕＰｏｎｔ）は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤としてある種のインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−４−オンを開示している。
【００５３】
ＷＯ０１／８１３４８（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、５−チオ−、スルフィニル−およびスルホニルピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジンのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての使用を記載している。
【００５４】
また、ＷＯ００／６２７７８（これもＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、ある種のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を開示している。
【００５５】
ＷＯ０１／７２７４５Ａ１（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの調製、それらを含む医薬組成物、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤としてのそれらの使用およびしたがって、癌、白血病、乾せん等の増殖性障害の治療における使用を記載している。
【００５６】
ＷＯ９９／２１８４５（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体を記載している。また、この発明は、このような化合物を含有する医薬組成物の治療目的または予防目的の使用、およびこのような化合物の有効量を投与することによる悪性疾患および他の疾患の治療方法に関する。
【００５７】
ＷＯ０１／５３２７４（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、ＣＤＫキナーゼ阻害剤として、窒素含有複素環式基に結合したアミド置換ベンゼン環を含むことができるある種の化合物を開示している。
【００５８】
ＷＯ０１／９８２９０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）は、ある種の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体をタンパク質キナーゼ阻害剤として開示している。これらの化合物は、複数のタンパク質キナーゼ活性を有するとされている。
【００５９】
ＷＯ０１／５３２６８およびＷＯ０１／０２３６９（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、サイクリン依存性キナーゼまたはチロシンキナーゼ等のタンパク質キナーゼの阻害を介して細胞増殖を介在または阻害する化合物を開示している。
【００６０】
ＷＯ００／３９１０８およびＷＯ０２／００６５１（両方ともＤｕ  Ｐｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、広範な種類のトリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、とりわけ因子Ｘａおよびトロンビンの阻害剤である複素環式化合物を記載している。これらの化合物は、抗凝固剤として有用であるか、または血栓塞栓症の予防に有用であることが述べられている。
【００６１】
因子Ｘａに対して活性を有する複素環式化合物も、ＷＯ０１／１９７８（Ｃｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＵＳ２００２／００９１１１６（Ｚｈｕ等）に開示されている。．
【００６２】
ＷＯ０３／０３５０６５（Ａｖｅｎｔｉｓ）は、広範な種類のベンズイミダゾール誘導体を、タンパク質キナーゼ阻害剤として開示しているが、ＣＤＫキナーゼまたはＧＳＫキナーゼに対する活性を開示していない。
【００６３】
ＷＯ９７／３６５８５およびＵＳ５，８７４，４５２（全てＭｅｒｃｋ）は、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤であるビヘテロアリール化合物を開示している。
【００６４】
ＷＯ９７／１２６１５（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）は、ベンズイミダゾールを１５−リポキシゲナーゼ阻害剤として開示している。
【００６５】
ＷＯ００／０２８７１（Ｍｅｒｃｋ）は、チロシンキナーゼ阻害活性を有し、癌等の疾病を治療するのに有用な血管新生阻害剤として有用である、化合物を開示している。
【００６６】
ＥＰ０７１１７６８（三井東圧化学）は、抗癌剤、抗ウイルス剤または抗菌剤としての活性を有するベンゾイミダゾール含有化合物を開示している。
【００６７】
ＷＯ０３／０６６６２９  （Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、  ベンゾイミダゾール化合物およびそれらの類似体を、ＧＳＫ−３の阻害剤として開示している。
【００６８】
ＥＰ１４６０  ０６７（Ｔａｋｅｄａ）は、チロシン−キナーゼ阻害活性を有する化合物を開示している。
【００６９】
ＷＯ９７／１２６１７（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）は、リポシキゲナーゼ阻害剤であり、炎症疾患、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を治療するのに使用できる化合物を開示している。
【００７０】
ＷＯ２００４／０４１２７７（Ｍｅｒｃｋ）は、ベンゾイミダゾール誘導体受容体調節剤としての誘導体を開示している。
【００７１】
ＷＯ０１／６８５８５（藤沢薬品）は、５−ＨＴアンタゴニスト活性を有し、したがって、種々のＣＮＳ関連疾患を治療するのに有用であるアミド化合物を開示している。
【発明の開示】
【００７２】
発明の概要
本発明によれば、サイクリン依存性阻害または調節活性、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害または調節活性および／またはオーロラキナーゼ阻害または調節活性を有するとともに、上記キナーゼが介在する疾病状態または病状を予防または治療するのに有用であろう化合物が提供される。
【００７３】
したがって、例えば、本発明の化合物は、癌の発生を軽減または減少するのに有用であろう。
【００７４】
したがって、第一の態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、Ｎ−酸化物、および溶媒和物が提供される：
【化１】
2008526721.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＲ５またはＮであり；
Ｑ１およびＱ２の各々は、炭素原子であり；
Ｑ３は、ＳおよびＣＨから選択されたものであり；
Ｑ４は、ＣＲ２およびＳから選択されたものであるが；但し、Ｑ３およびＱ４のうちの一つがＳであり、Ｑ３およびＱ４のうちの他方がＳではなく；
Ｑ３がＳのときには、Ｑ１とＱ４との間に二重結合があり、かつ、Ｑ２と隣接する環窒素原子Ｎとの間に二重結合があり；Ｑ４がＳのときには、Ｑ１とＱ２との間に二重結合があり、かつ、Ｑ３と隣接する環窒素原子Ｎとの間に二重結合があり；
Ａは、結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−であり；
Ｂは、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは、水素、または水酸基もしくはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ０は、水素であるか、またはＮＲｇが存在するときにはそれとともに、−（ＣＨ２）Ｐ−基（式中、ｐは、２〜４である）を形成し；
Ｒ１は、水素、環員数３〜１２である炭素環式基または複素環式基、または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、メトキシ基、またはハロゲン、ヒドロキシル基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子とともに、環員数５〜７であって、そのうちの３以下がＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子であることができる、置換されていてもよい縮合炭素環または複素環を形成し；
Ｒ５は、水素、Ｒ２基またはＲ１０基（ここで、Ｒ１０は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基；Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、ならびに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換わっていてもよい）から選択されたものである）から選択されたものである）であり；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］。
【００７５】
また、以下の発明も提供される：
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する疾病状態または病状の予防または治療用の医薬を製造するための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。
【００７６】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在する疾病状態または病状を予防または治療する方法であって、必要としている被験者に、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【００７７】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３が介在している疾病状態または病状の発生を軽減または減少する方法であって、疾病状態または病状の発生を軽減または減少させることを必要としている被験者に、本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる方法。
【００７８】
・哺乳動物における異常細胞増殖を含んでなるか、またはそれから生じる疾病または病状を治療する方法であって、哺乳動物に、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量の本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる方法。
【００７９】
・哺乳動物における異常細胞増殖を含んでなるか、またはそれから生じる疾病または病状の発生を軽減または減少する方法であって、哺乳動物に、異常細胞増殖を阻害するのに有効な量の本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる方法。
【００８０】
・哺乳動物における異常細胞増殖を含んでなるか、またはそれから生じる疾病または病状を治療する方法であって、哺乳動物に、ＣＤＫキナーゼ（ＣＤＫ１またはＣＤＫ２等）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害するのに有効な量の本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる方法。
【００８１】
・哺乳動物における異常細胞増殖を含んでなるか、またはそれから生じる疾病または病状の発生を軽減または減少させる方法であって、哺乳動物に、ＣＤＫキナーゼ（ＣＤＫ１またはＣＤＫ２等）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性を阻害するのに有効な量の本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる方法。
【００８２】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３を阻害する方法であって、前記キナーゼを、本明細書で定義されている式（Ｉ）で表されるキナーゼ阻害化合物と接触させることを含んでなる方法。
【００８３】
・本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を用いてサイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の活性を阻害することにより、細胞プロセス（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【００８４】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病または病状の予防または治療用の医薬を製造するための、本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【００８５】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる癌の予防または治療用の医薬を製造するための、本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【００８６】
・オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するサブ集団から選択された患者における癌の予防または治療用の医薬を製造するための、本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【００８７】
・オーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するサブ集団の一部分を構成していると診断された患者における癌の予防または治療用の医薬を製造するための、本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【００８８】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病または病状を予防または治療する方法であって、本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる方法。
【００８９】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病または病状の発生を軽減または減少する方法であって、本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含んでなる方法。
【００９０】
・癌を患っているかまたは患っている疑いのある患者における癌を予防または治療（または発生を軽減または減少）する方法であって、（ｉ）患者を診断試験して患者がオーロラＡ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するかどうかを判定する工程と、（ｉｉ）患者が前記変異体を有する場合、患者に、オーロラキナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を投与する工程とを含んでなる方法。
【００９１】
・オーロラキナーゼ（例えば、オーロラＡキナーゼまたはオーロラＢキナーゼ）のアップレギュレーションにより特徴付けられる疾病状態または病状を予防または治療（または発生を軽減または減少）する方法であって、（ｉ）患者を診断試験してオーロラキナーゼのアップレギュレーションに特徴的なマーカーを検出する工程と、（ｉｉ）診断試験の結果、オーロラキナーゼのアップレギュレーションを示すと判定された場合、患者に、オーロラキナーゼ阻害活性を有する本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物を投与する工程とを含む方法。
【００９２】
・医薬に使用するための、式（Ｉ）の化合物。
【００９３】
・本明細書に記載の疾病状態の予防または治療用の医薬を製造するための、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物の使用。
【００９４】
・上記および本明細書に記載の疾病状態を予防または治療するための、本明細書で定義されている式（Ｉ）で表される化合物。
【００９５】
・上記に記載および本明細書に記載の使用および方法のための、本明細書で定義されている化合物。
【００９６】
・Ｂ細胞リンパ腫を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物。
【００９７】
・慢性リンパ性白血病を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物。
【００９８】
・びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物。
【００９９】
・Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫または慢性リンパ性白血病を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物を投与することによる方法。
【０１００】
・白血病、特に再発性または不応性急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病を治療するための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩（例えば、酸付加塩）、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−酸化物。
【０１０１】
上記した方法および使用、ならびに他の治療および診断方法および使用、および本明細書に記載の動物および植物の治療方法も、特記のない限りは、式（Ｉ）の範囲のサブグループ、亜族、好ましい態様または例、例えば、式（ＩＩ）および式（ＩＸａ）の化合物並びにそれらのサブグループを用いることができる。
【０１０２】
一般的な好ましい態様および定義
以下の一般的な好ましい態様および定義は、特記のない限りは、部分Ｒ１〜Ｒ１０ならびにそれらの種々のサブグループ、サブ定義、例および実施態様の各々に適用される。本明細書において、Ｒ基の数の次の上付添字は、その数により単独に指定されるＲ基のサブ基であることを示している。したがって、例えば、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、全てＲ１のサブ基であり、同様に、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、Ｒ９のサブ基である。したがって、特記のない限りは、例えば、Ｒ１についての一般的な好ましい態様、定義および例は、そのサブ基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ等にも適用され、他のＲ基についても同様である。
【０１０３】
本明細書で式（Ｉ）に言及する場合、特記のない限りは、式（ＩＩ）〜（ＩＸａ）、および式（Ｉ）の範囲内のサブグループの化合物のにも言及しているものとする。
【０１０４】
本明細書において、「本発明の化合物」に言及する場合、式（Ｉ）だけでなく、式（Ｉ）の範囲内のサブグループ、亜属、好ましい態様または例、例えば、式（ＩＩ）〜（ＩＸａ）の化合物およびそれらのサブグループにも言及しているものとする。
【０１０５】
本明細書で使用される用語「オーロラキナーゼのアップレギュレーション」は、オーロラキナーゼの増加した発現または過剰発現、例えば、転写効果による遺伝子増幅（すなわち、同義遺伝子コピー）および増加した発現、およびオーロラキナーゼの活動亢進および活性化、例えば、突然変異による活性化を含むものとして定義される。
【０１０６】
本明細書において「炭素環式」基および「複素環式」基に言及する場合、特記のない限りは、芳香族および非芳香族環系の両方を含む。したがって、例えば、用語「炭素環式および複素環式基」は、その範囲において、芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和および完全飽和炭素環および複素環系を含む。一般的に、このような基は、単環式または二環式でよく、例えば、環員数が３〜１２、より一般的には環員数が５〜１０でよい。単環式基としては、例えば、環員数が３、４、５、６、７および８、より一般的には環員数が３〜７、特に環員数が５または６の基である。二環式基としては、例えば、環員数が８、９、１０、１１および１２、より一般的には環員数が９または１０を含むものである。
【０１０７】
炭素環式基または複素環式基は、環員数が５〜１２、より一般的には環員数が５〜１０であるアリール基またはヘテロアリール基であることができる。本明細書で使用される用語「アリール基」は、芳香族特性を有する炭素環式基であり、本明細書で使用される用語「ヘテロアリール基」は、芳香族特性を有する複素環式基を意味する。用語「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、一つ以上の環が非芳香族である多環（例えば、二環式）環系を含む。但し、この場合、少なくとも一つの環が、芳香族である。このような多環系において、基は、芳香族環により結合されていてもよく、または非芳香族環により結合されていてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基でよく、非置換であっても、または一つ以上の置換基、例えば、本明細書に記載の一つ以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【０１０８】
用語「非芳香族基」は、芳香族特性のない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環系および複素環系を含む。用語「不飽和」および「部分飽和」は、環構造が、複数の原子価結合を共有する原子を含む環を意味する。すなわち、環は、少なくとも一つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。用語「完全飽和」は、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基は、以下で定義するシクロアルキル基を含む。部分飽和炭素環式基は、以下で定義するシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。
【０１０９】
ヘテロアリール基としては、例えば、環員数が５〜１２、より一般的には環員数が５〜１０の単環式および二環式基があげられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環、または縮合５員および６員環または２つの縮合６員環、または２つの縮合５員環から形成された二環式構造であることができる。各環は、典型的に窒素、硫黄および酸素から選択された約４以下のヘテロ原子を含むことができる。典型的には、ヘテロアリール環は、４以下のヘテロ原子、より典型的には３以下のヘテロ原子、より一般的には２以下、例えば、単一のヘテロ原子を含む。一実施態様によれば、ヘテロアリール環は、少なくとも一つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンのように塩基性でもよいし、またはインドールまたはピロール窒素のように実質的に非塩基性でもよい。一般的に、環のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。
【０１１０】
５員ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール基、フラン基、チオフェン基、イミダゾール基、フラザン基、オキサゾール基、オキサジアゾール基、オキサトリアゾール基、イソキサゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基およびテトラゾール基などがあるが、これらには限定されない。
【０１１１】
６員ヘテロアリール基としては、例えば、ピリジン基、ピラジン基、ピリダジン基、ピリミジン基およびトリアジン基などがあるが、これらには限定されない。
【０１１２】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
ａ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したベンゼン環；
ｂ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したピリジン環；
ｃ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したピリミジン環；
ｄ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したピロール環；
ｅ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したピラゾール環；
ｆ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したイミダゾール環；
ｇ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したオキサゾール環；
ｈ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したイソキサゾール環；
ｉ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したチアゾール環；
ｊ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したイソチアゾール環；
ｋ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したチオフェン環；
ｌ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したフラン環
ｍ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したオキサゾール環；
ｎ）１または２の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したイソキサゾール環；
ｏ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したシクロヘキシル環；および
ｐ）１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員環に縮合したシクロペンチル環、
から選択された基であることができる。
【０１１３】
別の５員環に縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、イミダゾチアゾール基（例えば、イミダゾ［２，１］チアゾール基）およびイミダゾイミダゾール基（例えば、イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール基）などがあるが、これらの具体例には限定されない。
【０１１４】
５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、ベンゾフラン基、ベンゾチオフェン基、ベンゾイミダゾール基、ベンゾオキサゾール基、イソベンゾオキサゾール基、ベンゾイソキサゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾイソチアゾール基、イソベンゾフラン基、インドール基、イソインドール基、インドリジン基、インドリン基、イソインドリン基、プリン基（例えば、アデニン基、グアニン基）、インダゾール基、ピラゾロピリミジン基（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン基）、トリアゾロピリミジン基（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン基）、ベンゾジオキソール基、およびピラゾロピリジン基（例えば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン基）などがあるが、これらには限定されない。
【０１１５】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例には、キノリン基、イソキノリン基、クロマン基、チオクロマン基、クロメン基、イソクロメン基、クロマン基、イソクロマン基、ベンゾジオキサン基、キノリジン基、ベンズオキサジン基、ベンゾジアジン基、ピリドピリジン基、キノキサリン基、キナゾリン基、シンノリン基、フタラジン基、ナフチリジン基およびプテリジン基などがあるが、これらには限定されない。
【０１１６】
芳香族環および非芳香族環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基としては、例えば、テトラヒドロナフタレン基、テトラヒドロイソキノリン基、テトラヒドロキノリン基、ジヒドロベンゾチエン基、ジヒドロベンゾフラン基、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン基、インドリン基およびインダン基などがある。
【０１１７】
炭素環式アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基およびテトラヒドロナフチル基などがある。
【０１１８】
非芳香族複素環基としては、例えば、環員数３〜１２、より一般的には環員数５〜１０の基があげられる。このような基は、単環式または二環式、例えば、典型的には通常窒素、酸素および硫黄から選択された、ヘテロ原子環員数１〜５（より一般的には１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環員を有する）であることができる。複素環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフラン及およびジオキサンのように）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンのように）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンのように）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンのように）、環状チオアミド、環状チオエステル、環状ウレア（例えば、イミダゾリジン−２−オン）環状エステル部分（例えば、ブチロラクトン）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンのように）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組み合わせ（例えば、チオモルホリン）を含んでいてもよい。
【０１１９】
具体例としては、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン，アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピプラゾン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンなどがある。一般的に、好ましい非芳香族複素環式基には、飽和基、例えば、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンなどがあげられる。
【０１２０】
非芳香族炭素環式基としては、例えば、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシル基およびシクロペンチル基、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基およびシクロオクテニル基、並びにシクロヘキサジエニル基、シクロオクタテトラエン基、テトラヒドロナフテニル基およびデカリニル基などがある。
【０１２１】
炭素環式および複素環式基については、その炭素環または複素環は、特記のない限りは、非置換でもよいし、またはハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基；Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、および水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換わっていてもよい）から選択されたのもである）から選択された一つ以上の置換基Ｒ１０により置換されていてもよく；または２つの隣接する基Ｒ１０が、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子とともに、５員ヘテロアリール環または５員もしくは６員非芳香族炭素環式基または複素環式基を形成してもよく、前記ヘテロアリール基および複素環式基が、Ｎ、ＯおよびＳから選択された３以下のヘテロ原子環員を含んでおり；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり；そして
Ｘ1は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１２２】
置換基Ｒ１０が炭素環式基または複素環式基を含むとき、この炭素環式基または複素環式基は、非置換であってもよいし、またはそれ自体一つ以上のさらなる置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）で表される化合物の一つのサブグループによれば、このようなさらなる置換基Ｒ１０は、炭素環式基または複素環式基（これらは、典型的にはそれら自体はさらには置換されていない）を含むことができる。式（Ｉ）で表される化合物の別のサブグループによれば、前記さらなる置換基は、炭素環式基または複素環式基を含まないが、Ｒ１０の定義で上記した基から選択される。
【０１２３】
置換基Ｒ１０は、２０以下の非水素原子、例えば、１５以下の非水素原子、例えば、１２以下、１１以下、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、または５以下の非水素原子を含むように選択できる。
【０１２４】
炭素環式基および複素環式基が一対の置換基を隣接する環原子上に有する場合、２つの置換基は、環状基を形成するように結合できる。例えば、環の隣接炭素原子上の隣接する一対の置換基は、一つ以上のヘテロ原子および置換されていてもよいアルキレン基を介して結合して、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成してもよい。
【０１２５】
このような結合置換基としては、例えば、以下のものなどがある：
【０１２６】
【化２】
2008526721.tif 000004
【０１２７】
ハロゲン置換基としては、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。フッ素および塩素が、特に好ましい。
【０１２８】
本明細書で以下で使用する式（Ｉ）で表される化合物の定義において、「ヒドロカルビル基」は、特記のない限りは、全炭素骨格を有し、脂肪族、脂環族および芳香族基を含む総称である。ある場合、本明細書で定義したように、炭素骨格を構成する一つ以上の炭素原子は、特定の原子または原子団と置き換えてもよい。ヒドロカルビル基としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、炭素環式アリール基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基および炭素環式アラルキル基、アラルケニル基およびアラルキニル基などがある。このような基は、非置換でもよいし、または、記載してある場合は、本明細書に記載の一つ以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および好ましい態様は、特記のない限りは、式（Ｉ）の化合物の置換基の種々の定義で言及するヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に適用される。
【０１２９】
好ましい非芳香族ヒドロカルビル基は、飽和基、例えば、アルキル基およびシクロアルキル基である。
【０１３０】
一般的に、例えば、ヒドロカルビル基は、特記のない限りは、８以下の炭素原子を有することができる。炭素原子数１〜８のヒドロカルビル基のサブセット内での具体例は、Ｃ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）であり、具体例はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択された個々の値または値の組み合わせである。
【０１３１】
用語「アルキル基」は、直鎖アルキル基および分岐鎖アルキル基の両方を含む。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基およびｎ−ヘキシル基およびその異性体などがあげられる。炭素原子数１〜８のアルキル基のサブセットの範囲内での具体例は、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基、例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基である。
【０１３２】
シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタン由来のものがあげられる。シクロアルキル基のサブセットの範囲内でのシクロアルキル基は、炭素原子数３〜８であり、具体例としてＣ３−６シクロアルキル基があげられる。
【０１３３】
アルケニル基としては、例えば、エテニル（ビニル）基、１−プロペニル基、２−プロペニル（アリル）基、イソプロペニル基、ブテニル基、ブタ−１，４−ジエニル基、ペンテニル基、およびヘキセニル基などがあるが、これらには限定されない。アルケニル基のサブセットの範囲内でのアルケニル基は、炭素原子数が２〜８であり、具体例としてＣ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基があげられる。
【０１３４】
シクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基およびシクロヘキセニル基などがあるが、これらには限定されない。シクロアルケニル基のサブセットの範囲内におけるシクロアルケニル基は、炭素原子数が３〜８であり、具体例としてＣ３−６シクロアルケニル基があげられる。
【０１３５】
アルキニル基としては、例えば、エチニル基および２−プロピニル基（プロパルギル）などがあるが、これらには限定されない。アルキニル基のサブセットの範囲内におけるアルキニル基は、炭素原子数が２〜８であり、具体例としてＣ２−６アルキニル基、例えば、Ｃ２−４アルキニル基があげられる。
【０１３６】
炭素環式アリール基としては、置換および非置換フェニル基などがある。
【０１３７】
シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアルキル基、炭素環式アラルキル基、アラルケニル基およびアラルキニル基としては、例えば、フェネチル基、ベンジル基、スチリル基、フェニルエチニル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロプロピルメチル基およびシクロペンテニルメチル基などがある。
【０１３８】
存在するときおよび記載した場合、ヒドロカルビル基は、水酸基、オキソ基、アルコキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、および環員数３〜１２（典型的には環員数３〜１０、より一般的には環員数５〜１０）の単環式または二環式炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよい。好ましい置換基には、ハロゲン、例えば、フッ素などがある。したがって、例えば、置換ヒドロカルビル基は、部分フッ素化または過フッ素化基、例えば、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基であることができる。一実施態様によれば、好ましい置換基として、環員数３〜７、より一般的には環員数３、４、５または６である単環式炭素環式基および複素環式基などがあげられる。
【０１３９】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、必要に応じてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１と置き換わっていてもよい。ここで、Ｘ１およびＸ２は、上記で定義したとおりであるが、但しヒドロカルビル基の少なくとも一つの炭素原子が残っている。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４個の炭素原子が上記した原子または基のうちの一つで置き換わっていてもよく、置き換え原子または基は、同一でも、異なっていてもよい。一般的に、置き換えされた直鎖または骨格炭素原子数は、それらを置き換える基における直鎖または骨格炭素原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子が、上記で定義した置き換え原子または基により置き換わった基としては、例えば、エーテルおよびチオエーテル（ＯまたはＳにより置き換わったＣ）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１により置き換わったＣ−Ｃ）、スルホンおよびスルホキシド（ＳＯまたはＳＯ２により置き換わったＣ）、アミン（ＮＲＣにより置き換わったＣ）などがある。さらなる例としては、尿素、カーボネートおよびカルバメート（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１）により置き換わったＣ−Ｃ−Ｃ）などがある。
【０１４０】
アミノ基が２つのヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子および必要に応じて別のヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄または酸素とともに、結合して環員数が４〜７の環構造を形成してもよい。
【０１４１】
本明細書で使用される「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環式または複素環式部分上に存在する置換基に関して、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけＲａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲＣＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ，ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２（ここで、Ｒｃは、上記で定義した通りである）から選択された化合物などある。
【０１４２】
Ｒｂ部分は水素でもよいし、または環員数３〜１２、典型的には環員数３〜１０、より一般的には環員数５〜１０である炭素環式基および複素環式基から選択された基、および上記で定義した置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であることができる。ヒドロカルビル基、炭素環式基および複素環式基の例は、上記した通りである。
【０１４３】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａとＲｂとが一緒にヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基は、飽和ヒドロカルビルオキシ基、例えば、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−６アルコキシ基、より一般的にはＣ１−４アルコキシ基、例えば、エトキシ基およびメトキシ基、特にメトキシ基）、シクロアルコキシ基（例えば、Ｃ３−６シクロアルコキシ基、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基およびシクロヘキシルオキシ基）およびシクロアルキアルコキシ基（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ基、例えば、シクロプロピルメトキシ基）などがある。
【０１４４】
ヒドロカルビルオキシ基は、上記した種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシ基およびトリフルオロメトキシ基のように）、水酸基（例えば、ヒドロキシエトキシ基のように）、Ｃ１−２アルコキシ基（例えば、メトキシエトキシ基のように）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル基（ヒドロキシエトキシエトキシ基のように）または環状基（例えば、上記したシクロアルキル基または非芳香族複素環式基）により置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基としては、例えば、複素環式基が飽和環状アミン基、例えば、モルホリン基、ピペリジン基、ピロリジン基、ピペラジン基、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン基、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン基、テトラヒドロピラン基またはテトラヒドロフラン基であり且つアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より典型的にはＣ１−３アルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基またはｎ−プロポキシ基であるものがあげられる。
【０１４５】
単環式基、例えば、ピロリジン基、ピペリジン基、モルホリン基およびピペラジン基により置換されたアルコキシ基、およびそれらのＮ−置換誘導体、例えば、Ｎ−ベンジル基、Ｎ−Ｃ１−４アシル基およびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニル基。具体例としては、ピロリジノエトキシ基、ピペリジノエトキシ基およびピペラジノエトキシ基などがある。
【０１４６】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は、上記で定義したとおりである。ヒドロカルビル基は、飽和基、例えば、シクロアルキル基およびアルキル基でよく、このような基の具体例として、メチル基、エチル基およびシクロプロピル基などがある。ヒドロカルビル基（例えば、アルキル基）は、上記した種々の基および原子により置換されていてもよい。置換アルキル基としては、例えば、一つ以上のハロゲン原子、例えば、フッ素および塩素（具体例としては、ブロモエチル基、クロロエチル基およびトリフルオロメチル基などがある）または水酸基（例えば、ヒドロキシメチル基およびヒドロキシエチル基）、Ｃ１−８アシルオキシ（例えば、アセトキシメチル基およびベンジルオキシメチル基）、アミノ基およびモノ−およびジアルキルアミノ基（例えば、アミノエチル基、メチルアミノエチル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基およびｔ−ブチルアミノメチル基）、アルコキシ基（例えば、Ｃ１−２アルコキシ基、例えば、メトキシエチル基におけるようなメトキシ−基）および環式基、例えば、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基（上記したもの）で置換されたアルキル基などがある。
【０１４７】
環式基により置換されたアルキル基の具体例として、環式基が飽和環状アミン基、例えば、モルホリン基、ピペリジン基、ピロリジン基、ピペラジン基、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン基、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン基、テトラヒドロピラン基またはテトラヒドロフラン基であり且つアルキル基がＣ１−４アルキル基、より典型的にはＣ１−３アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはｎ−プロピル基があげられる。環式基で置換されたアルキル基の具体例として、ピロリジノメチル基、ピロリジノプロピル基、モルホリノメチル基、モルホリノエチル基、モルホリノプロピル基、ピペリジニルメチル基、ピペラジノメチル基、および上記したＮ−置換型基などがある。  
【０１４８】
アリール基およびヘテロアリール基で置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジル基およびピリジルメチル基などがある。
【０１４９】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合、Ｒｂは、例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基または炭素環式基または複素環式基であることができる。ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるＲａ−Ｒｂとしては、例えば、アミノスルホニル基、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、および環状アミノ基から形成されているスルホンアミド基、例えば、ピペリジン基、モルホリン基、ピロリジン基またはＮ−置換されていてもよいピペラジン基、例えば、Ｎ−メチルピペラジン基などがある。
【０１５０】
ＲａがＳＯ２であるＲａ−Ｒｂ基としては、例えば、アルキルスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基およびアリールスルホニル基、特に単環式アリール基およびヘテロアリールスルホニル基などがある。具体例には、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基およびトルエンスルホニル基などがある。
【０１５１】
ＲａがＮＲｃであるときには、Ｒｂは、例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基または炭素環式基または複素環式基であることができる。ＲａがＮＲｃであるＲａ−Ｒｂとしては、例えば、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基およびジエチルアミノ基）およびシクロアルキルアミノ基（例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロペンチルアミノ基およびシクロヘキシルアミノ基）などがある。
【０１５２】
Ａ、Ｑ１〜Ｑ４、Ｒ０〜Ｒ１０およびＸの特定の実施態様および好ましい態様
【０１５３】
式（Ｉ）において、Ｑ１およびＱ２の各々は炭素原子であり；Ｑ３はＳおよびＣＨから選択され、；Ｑ４はＣＲ２およびＳから選択されたものであるが；但し、Ｑ３およびＱ４のうちの一方はＳであり、他方はＳではなく；Ｑ３がＳであるときには、Ｑ１とＱ４との間に二重結合があり、かつ、Ｑ２と隣接する環窒素原子Ｎとの間に二重結合があり；Ｑ４がＳであるときには、Ｑ１とＱ２との間に二重結合があり、かつ、Ｑ３と隣接する環窒素原子Ｎとの間に二重結合がある。
【０１５４】
１つの一般的な実施態様では、Ｑ３はＳであり、Ｑ４はＣＲ２であり、故に式（Ｉ）の化合物はイソチアゾールとなる。
【０１５５】
別の一般的な実施態様では、Ｑ３はＣＨであり、Ｑ４はＳであり、故に式（Ｉ）の化合物はチアゾールとなる。
【０１５６】
式（Ｉ）において、ＸはＣＲ５またはＮであり得る。１つの特定の実施態様では、ＸはＮである。別の特定の実施態様では、ＸはＣＨである。好ましくは、ＸはＮである。
【０１５７】
Ｒ０は水素であり得るか、または基Ｒｇが存在する場合にはそれと共に架橋基−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは２〜４であり、より一般には２〜３であり、たとえば２である）を形成し得る。好ましくは、Ｒ０は水素である。
【０１５８】
Ｒ０および基Ｒｇが架橋基−（ＣＨ２）ｐ−を形成する時、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−ＮＲ０−部分は以下のように表すことができる：
【化３】
2008526721.tif 000005
【０１５９】
Ａが結合または基−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−（式中、ｎは０である）である場合、ＸはＮまたはＣＲ５（式中、Ｒ５は水素または基Ｒ１０である）であり得る。より好ましくは、ＸはＮである。
【０１６０】
Ａが結合または基−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−（式中、ｎは１である）である場合、ＸはＮまたはＣＲ５（式中、Ｒ５は水素または基Ｒ２である）であるのが好ましい。より好ましくは、ＸはＮである。
【０１６１】
Ｒ５が水素以外である場合、より特定的にはｎが1である場合、Ｒ５は、１４個以下の原子を含有する小さな置換基、たとえばＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチル、またはシクロプロピルおよびシクロブチルであるのが好ましい。
【０１６２】
Ａは結合または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｂ）ｎ−（式中、ＢはＣ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）であり、ｍは０、１または２であり；ｎは０または１である）である。本発明の１つの好ましい化合物群において、ｍは０または１であり、ｎは１であり、ＢはＣ＝ＯまたはＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）であり、好ましくはＣ＝Ｏである。より好ましくは、ｍは０であり、ｎは１であり、ＢはＣ＝Ｏである。ＢがＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）である場合、Ｒｇは水素であるのが好ましい。
【０１６３】
部分Ｑ１に連結された部分Ｒ１−Ａ−ＮＨは、アミンＲ１−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ、アミドＲ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ウレアＲ１−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、またはカルバメートＲ１−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（式中、各々の場合、ｍは０、１または２であり、好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である）の形態を取ることができる。
【０１６４】
Ｒ１は水素、環員数３〜１２の炭素環式または複素環式基、または先に定義されるような置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基である。炭素環式基および複素環式基ならびに置換されていてもよいヒドロカルビル基の例は上述の通りである。
【０１６５】
たとえば、Ｒ１は、環員数３〜１０の単環式または二環式基であり得る。
【０１６６】
Ｒ１が単環式基である場合、Ｒ１は、典型的には環員数３〜７、より一般には環員数３〜６、たとえば、環員数３、４、５または６である。
【０１６７】
単環式基Ｒ１がアリール基である場合、Ｒ１は環員数６であり、非置換または置換フェニル基である。
【０１６８】
単環式基Ｒ１が非芳香族炭素環式基である場合、Ｒ１は、環員数３〜７、より一般には環員数３〜６、たとえば、環員数３、４、５または６である。非芳香族炭素環式基は、飽和していても、一部飽和していなくてもよいが、好ましくは飽和しており、すなわち、Ｒ１はシクロアルキル基である。
【０１６９】
単環式基Ｒ１がヘテロアリール基である場合、環員数５または６である。環員数５〜６のヘテロアリール基の例は先に記載されており、特定の例は以下に記載される。
【０１７０】
化合物の１つのサブグループにおいて、ヘテロアリール基は環員数５である。
【０１７１】
化合物の別のサブグループにおいて、ヘテロアリール基は環員数６である。
【０１７２】
単環式ヘテロアリール基Ｒ１は、典型的にはＮ、ＯおよびＳから選択される最大４個の環ヘテロ原子、より典型的には最大３個の環ヘテロ原子、たとえば１、２または３個の環ヘテロ原子を有する。
【０１７３】
Ｒ１が非芳香族単環式複素環式基である場合、Ｒ１は上述または後述の基のいずれか１つであってもよい。このような基は、典型的には環員数４〜７、より好ましくは環員数５または６である。非芳香族単環式複素環式基は、典型的には、Ｎ、ＳおよびＯから選択される最大３個の環へテロ原子、より一般には１または２個の環へテロ原子を含有する。複素環式基は、飽和していても、一部飽和していなくてもよいが、好ましくは飽和している。非芳香族単環式複素環式基の特定例は、上述の「一般的に好ましい態様および定義」の章に記載される特定例および好ましい例であり、以下の表および例に記載される通りである。
【０１７４】
Ｒ１が二環式基である場合、Ｒ１は、典型的には環員数８〜１０、たとえば環員数８、９または１０である。二環式基は、アリールまたはヘテロアリール基であり得、このような基の例としては、別の５員環に縮合された５員環；６員環に縮合された５員環；および別の６員環に縮合された６員環を含む基が挙げられる。これらのカテゴリーそれぞれにおける基の例は、上述の「一般的に好ましい態様および定義」の章に記載されている。
【０１７５】
二環式アリールまたはヘテロアリール基は、２つの芳香族もしくは不飽和環、または１つの芳香族および１つの非芳香族（たとえば、一部飽和した）環を含み得る。
【０１７６】
二環式ヘテロアリール基は、典型的にはＮ、ＳおよびＯから選択される最大４個のヘテロ原子を環員として含有する。故に、たとえば、それらは、１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として含有してもよい。
【０１７７】
単環式および二環式複素環式基Ｒ１において、ヘテロ原子環員の組み合わせの例としては、Ｎ；ＮＮ；ＮＮＮ；ＮＮＮＮ；ＮＯ；ＮＮＯ；ＮＳ；ＮＮＳ；Ｏ；Ｓ；ＯＯおよびＳＳが挙げられる。
【０１７８】
Ｒ１の特定例としては、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル（たとえば、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン３−イル）、フラニル（たとえば、２−フラニルおよび３−フラニル）、インドリル（たとえば、３−インドリル、４−インドリルおよび７−インドリル）、オキサゾリル、チアゾリル（たとえば、チアゾール−２−イルおよびチアゾール−５−イル）、イソキサゾリル（たとえば、イソキサゾール−３−イルおよびイソキサゾール−４−イル）、ピロリル（たとえば、３−ピロリル）、ピリジル（たとえば、２−ピリジル）、キノリニル（たとえば、キノリン−８−イル）、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン（たとえば、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル）、ベンゾ［１，３］ジオキソール（たとえば、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル（たとえば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）、イミダゾリルおよびチオフェニル（たとえば、３−チオフェニル）から選択される、置換されていてもよいか、または置換されていないヘテロアリール基が挙げられる。
【０１７９】
Ｒ１の他の例としては、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、イソベンゾフラン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリニル（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール、フタラジン、２Ｈ−フタラジン−１−オン、ベンゾキサゾール、シンノリン、キノキサリン、ナフタレン、ベンゾ［ｃ］イソキサゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、ピリドン、テトラヒドロキノリニル（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）および４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン基が挙げられる。
【０１８０】
好ましいＲ１ヘテロアリール基としては、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、チオフェニル、インドリル、チアゾリル、イソキサゾリルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン基が挙げられる。
【０１８１】
好ましいアリール基Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル基である。
【０１８２】
非芳香族基Ｒ１の例としては、単環式シクロアルキルおよびアザシクロアルキル基、たとえばシクロヘキシル、シクロペンチルおよびピペリジニル、特にシクロヘキシルおよび４−ピペリジニル基が挙げられる。非芳香族基Ｒ１の他の例としては、単環式オキサシクロアルキル基、たとえばテトラヒドロピラニルおよびアザオキサシクロアルキル基、たとえばモルホリノ（たとえば、２−モルホリノおよび４−モルホリノ）が挙げられる。
【０１８３】
好ましい置換および非置換Ｃ１−８ヒドロカルビル基としてはトリフルオロメチルおよびｔ−ブチル基が挙げられる。
【０１８４】
好ましいＲ１基の１つのサブセットとしては、フェニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン基が挙げられる。
【０１８５】
好ましいＲ１基の別のサブセットとしては、非置換および置換フェニル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基、インドール−４−イル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基、ｔ−ブチル基、フラニル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾキサゾール−２−イル基、２Ｈ−テトラゾール−５−イル基、ピラジン−２−イル基、ピラゾリル基、ベンジル基、α，α−ジメチルベンジル基、α−アミノベンジル基、α−メチルアミノベンジル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル基、２Ｈ−フタラジン−１−オン−４−イル基、ベンゾキサゾール−７−イル基、キナゾリニル基、２−ナフチル基、シクロプロピル基、ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イル基、４−ピペリジニル基、５−チアゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、３−ピロリル基、イソキサゾリル基、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、４−ピリミジニル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロキノリニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラニル基およびモルホリニル基が挙げられる。
【０１８６】
基Ｒ１は、非置換または置換炭素環式または複素環式基であることができ、ここで１個以上の置換基は、先に定義したような基Ｒ１０から選択され得る。１つの実施態様において、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を有する複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を含む複素環式基、ならびに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数５または６でＯ、ＮおよびＳから選択された２以下のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置き換えられていてもよい）から選択されたものであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）からなる群Ｒ１０ａから選択されてもよい。
【０１８７】
更なる実施態様において、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、ならびに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基およびカルボキシ基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ（Ｘ４）、Ｃ（Ｘ４）Ｘ３またはＸ３Ｃ（Ｘ４）Ｘ３で置き換えられていてもよい）から選択されたものであり、Ｘ３はＯまたはＳであり、Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである）からなる群Ｒ１０ｂから選択されてもよい。
【０１８８】
別の実施態様において、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、Ｒａ−Ｒｂ基（ここで、Ｒａは、結合またはＯであり、Ｒｂは、水素、ならびに水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものである）から選択されてもよい。
【０１８９】
基Ｒ１（たとえば、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１）上に存在してもよい置換基の１つのサブセットとしては、フッ素、塩素、メトキシ、メチル、オキサゾリル、モルホリノ、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロエチル、ピロリジノ、ピロリジニルエトキシ、ピロリジニルメチル、ジルフオロメトキシおよびモルホリノメチルが挙げられる。
【０１９０】
基Ｒ１上に存在してもよい置換基の別のサブセットとしては、フッ素、塩素、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、アミノ基、オキサゾリル基、モルホリノ基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロエチル基、ピロリジノ基、ピロリジニルエトキシ基、ピロリジニルメチル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、モルホリノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、ピペラジン基、ピペリジノ基、ピロリジノ基およびモルホリノメチル基が挙げられる。
【０１９１】
部分Ｒ１は、２個以上の置換基で置換されていてもよい。故に、たとえば、１、２、３または４個の置換基、より典型的には１、２または３個の置換基があってもよい。１つの実施態様では、Ｒ１が６員環（たとえば、フェニル環などの炭素環）である場合、単一の置換基が環上の２、３および４位のいずれか１つに位置していてもよい。別の実施態様では、２または３個の置換基があってもよく、これらは、環の周囲の２、３、４または６位に位置していてもよい。例として、フェニル基Ｒ１は、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換されていてもよい。
【０１９２】
１つの実施態様では、フェニル基Ｒ１は、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ（式中、ＲａはＯであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）から選択される置換基で、２および６位にて二置換されていてもよく、フッ素が特定の置換基である。
【０１９３】
化合物の１つのサブグループにおいて、基Ｒ１は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個の環へテロ原子を含有する５員ヘテロアリール基である。特定のヘテロアリール基としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾールおよびチアゾール基が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていなくても、先に定義したような１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１９４】
５員ヘテロアリール基の１つの好ましい基は、置換されていてもよいイソキサゾールおよびチアゾール基からなる。
【０１９５】
化合物の別のサブグループにおいて、Ｒ１はピラゾロピリジン基、たとえばピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン基、たとえば３−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル基である。
【０１９６】
基Ｒ１の特定例としては、以下の表１に記載される基Ａ１〜Ａ１８３（たとえば、Ａ１〜Ａ６０）が挙げられる。
【０１９７】
【表１】
2008526721.tif 000006
2008526721.tif 000007
2008526721.tif 000008
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2008526721.tif 000015
【０１９８】
本発明の化合物の１つの好ましいサブセットは、Ｒ１がＡ１〜Ａ３４から選択される基であるサブセットである。
【０１９９】
本発明の化合物の別の好ましいサブセットは、Ｒ１がＡ１〜Ａ２４、Ａ２６〜Ａ３４、Ａ３８〜Ａ４６、Ａ４８〜Ａ５７、Ａ５９〜Ａ６４、Ａ６６〜Ａ１１４、Ａ１１６〜Ａ１６５、Ａ１６７〜Ａ１６８およびＡ１７０〜Ａ１８３から選択される基である。
【０２００】
化合物の別の好ましいサブセットは、Ｒ１が基Ａ１８４であるサブセットである。
【０２０１】
基Ｒ１の１つの特に好ましいサブセットとしては、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−メチル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イルおよびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルが挙げられる。このサブセットから選択される基Ｒ１を含有する化合物は、特に良好なｃｄｋ阻害活性を有する。
【０２０２】
基Ｒ１の別の特に好ましいサブセットとしては、２，６−ジフルオロフェニル基、２−メトキシフェニル基、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−クロロ−６−メチル基、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル基およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル基が挙げられる。
【０２０３】
１つの現在好ましい基Ｒ１は、２，６−ジフルオロフェニルである。
【０２０４】
別の好ましい基Ｒ１はシクロプロピルである。
【０２０５】
Ｒ２は水素、ハロゲン、メトキシ、またはハロゲン、水酸基もしくはメトキシで置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基である。好ましくは、Ｒ２は水素、塩素またはメチルであり、最も好ましくは、Ｒ２は水素である。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と共に、環員数５〜７（そのうち最大３個は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり得る）の縮合複素環式または炭素環式基を形成している。縮合炭素環または複素環は、本明細書に定義されるような０〜４個の基Ｒ１０で置換されていてもよい。縮合複素環式または炭素環式基は、芳香族または非芳香族で有り得るが、好ましくは芳香族である。
【０２０７】
１つの好ましい化合物群において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に、環員数５〜７の縮合炭素環式基を形成している。
【０２０８】
縮合５員および６員炭素環式または複素環式基が特に好ましい。縮合複素環の例としては、５および６員環、たとえば、チアゾロ、イソチアゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、ピロロ、ピリド、チエノ、フラノ、ピリミド、ピラゾロ、ピラジノ、テトラヒドロアゼピノンおよびイミダゾロ縮合環が挙げられる。縮合複素環式基が、６員環基から選択されるのが好ましく、１つの特に好ましい基はピリド基である。
【０２０９】
縮合炭素環の例としては、５および６員環、たとえば、ベンゾ、ジヒドロまたはテトラヒドロ−ベンゾおよびシクロペンタ−縮合環が挙げられる。６員環が好ましい。１つの特に好ましい基はベンゾ基である。
【０２１０】
５員環ならびにＲ３およびＲ４により形成された環系の特定例は、下記に示す環系（ｉ）〜（ｉｖ）である。環系（ｉ）が一般に好ましい。
【化４】
2008526721.tif 000016
【０２１１】
縮合炭素環式または複素環式基は、先に定義したような１個以上の基Ｒ１０によって置換されていてもよい。
【０２１２】
１つの実施態様において、縮合炭素環式または複素環式基上の置換基は、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、環員数３〜７（典型的には５または６）の単環式炭素環式および複素環式基、基Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；Ｒｂは、水素、環員数３〜７の炭素環式または複素環式基、ならびに水酸基、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、環員数３〜７の炭素環式または複素環式基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）から選択され；Ｒｃ、Ｘ１およびＸ２は先に定義された通りであるか、または隣接する２つの基Ｒ１０は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と共に、５員ヘテロアリール環または５もしくは６員非芳香族複素環を形成してもよい（ここで、前記ヘテロアリールおよび複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を環員として含有する）。
【０２１３】
Ｒ３およびＲ４で形成される縮合炭素環式または複素環式基上の好ましいＲ１０基としては、ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは、水素、環員数３〜７（好ましくは環員数５または６）の複素環式基、ならびに水酸基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、および環員数３〜７（例えば、環員数５または６）の複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基（例えば、飽和ヒドロカルビル基、例えば、アルキル基またはシクロアルキル基）から選択されたものである）が挙げられる。
【０２１４】
本発明の１つの好ましい化合物群は、式（ＩＩ）で表される：
【化５】
2008526721.tif 000017
（式中、Ｑ１〜Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、本明細書に定義される通りであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ９（Ｒ９は水素または基Ｒ１０である）であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なっており、各々が水素または本明細書に定義されるような基Ｒ１０である）。
【０２１５】
式（ＩＩ）の化合物の１つのサブグループにおいて、ＸはＮである。
【０２１６】
式（ＩＩ）の化合物の別のサブグループにおいて、ＹはＣＲ９である。
【０２１７】
ＹがＮである場合、Ｒ６はアミノ以外であるのが好ましい。
【０２１８】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）で表される：
【化６】
2008526721.tif 000018
（式中、Ｑ１〜Ｑ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６〜Ｒ９は、本明細書に定義される通りである）。
【０２１９】
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩＩａ）で表すことができる：
【化７】
2008526721.tif 000019
【０２２０】
式（ＩＩＩ）および式（ＩＩＩａ）において、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキル基であり、より典型的には、Ｒ２は水素であることが好ましい。
【０２２１】
式（ＩＩＩ）で定義された化合物群において、Ｒ１は、好ましくは、２，３−二置換、２，６−二置換もしくは２，４，６−三置換フェニル基または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンであり、前記置換基がハロゲンおよびＣ１−４アルコキシ基である。
【０２２２】
より好ましくは、Ｒ１は、２，６−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル基および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基から選択されたものである。
【０２２３】
１つの特に好ましい基Ｒ１は２，６−ジフルオロフェニルである。
【０２２４】
別の特に好ましい基Ｒ１はシクロプロピルである。
【０２２５】
部分Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、典型的には、各々水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、環員数３〜１２（好ましくは３〜７、より典型的には５または６）である単環式炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲＣＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜７の炭素環式基または複素環式基、ならびに水酸基、Ｃ１−４アシルオキシ基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜７の炭素環式基または複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換わっていてもよい）から選択されたものであり、Ｒｃ、Ｘ１およびＸ２）から選択されたものであるか；またはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９から選択された隣接する対の置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳから選択された３以下のヘテロ原子を含む非芳香族５員環または６員環を形成していてもよい。
【０２２６】
１つの実施態様において、Ｒ６〜Ｒ９は、各々水素であるか、またはハロゲン、シアノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数３〜１２（好ましくは環員数４〜７、例えば、環員数５および６）の複素環式基、ならびに水酸基、Ｃ１−４アシルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基（例えば、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基）、環員数３〜１２、より好ましくは環員数４〜７（例えば、環員数５または６）の複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（好ましくはＣ１−４ヒドロカルビル基、例えば、飽和ヒドロカルビル基、例えば、アルキル基またはシクロプロピル基）から選択されたものである）から選択されたものであり；Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基（例えば、飽和ヒドロカルビル基、例えば、アルキル基およびシクロアルキル基）から選択されたものであり、Ｘ１はＯまたはＮＲＣであり、Ｘ２は＝Ｏである。
【０２２７】
別の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ基、トリフルオロメチル基、カルボキシ基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数３〜７の複素環式基（例えば、ピロリジン基、Ｎ−メチルピペラジン基またはモルホリン基）、ならびに水酸基、カルボキシ基、Ｃ１−４アシルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、および環員数３〜７の複素環式基（例えば、ピロリジン基、Ｎ−メチルピペラジン基またはモルホリン基）から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものである）から選択されたものであるか；またはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９から選択された隣接する対の置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、１個または２個の酸素原子を環員として含む非芳香族５員環または６員環を形成していてもよい。
【０２２８】
より好ましい実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数５または６の飽和複素環式基、ならびに水酸基、カルボキシ基、Ｃ１−２アシルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、および環員数５または６の複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−２ヒドロカルビル基から選択されたものである）から選択されたものであるか；またはＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９から選択された隣接する対の置換基は、一つ以上のフッ素原子により置換されていてもよいメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成していてもよい。
【０２２９】
別の実施態様において、特定の置換基Ｒ６〜Ｒ９としては、ハロゲン；ニトロ基；カルボキシ基；Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数３〜７の複素環式基、ならびに水酸基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、および環員数３〜７の複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものである）が挙げられる。
【０２３０】
Ｒ６〜Ｒ９の各々は、水素または先に定義したような置換基であり得るが、Ｒ６〜Ｒ９の少なくとも１個、より好ましくは少なくとも２個が水素であるのが好ましい。
【０２３１】
１つの特定の実施態様において、Ｒ６〜Ｒ９の１つは置換基であり、他の各々は水素である。たとえば、Ｒ６は置換基であり得、Ｒ７〜Ｒ９は各々水素であり得、またはＲ９は置換基であり得、およびＲ６、Ｒ７およびＲ８は各々水素であり得る。
【０２３２】
別の特定の実施態様において、Ｒ６〜Ｒ９の２つは置換基であり、他の２つは両方とも水素である。たとえば、Ｒ７およびＲ８が両方とも水素である場合、Ｒ６およびＲ９は両方とも置換基であり得るか；または、Ｒ８およびＲ９が両方とも水素である場合、Ｒ６およびＲ７は両方とも置換基であり得るか；または、Ｒ６およびＲ８が両方とも水素である場合、Ｒ７およびＲ９は両方とも置換基であり得る。
【０２３３】
Ｒ６は、好ましくは、
水素；
ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）；
水酸基、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロ基またはトリフルオロ基、より好ましくはトリフルオロ基）およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された置換基により置換されていてもよいメチル基；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、各々水素およびＣ１−４アルキル基から選択されたものであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、前記窒素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくはＯおよびＮ）から選択された１個または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環を形成している）、
から選択される。
【０２３４】
Ｒ７は、好ましくは、
水素；
ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）；
Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）；
水酸基、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロ基またはトリフルオロ基、より好ましくはトリフルオロ基）およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された置換基により置換されていてもよいメチル基；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、各々水素およびＣ１−４アルキル基から選択されたものであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、前記窒素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくはＯおよびＮ）から選択された１個または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環を形成している）、
から選択される。
【０２３５】
Ｒ８は、好ましくは、水素、フッ素およびメチル基から選択されたもの、最も好ましくは水素である。
【０２３６】
Ｒ９は、好ましくは、
水素；
ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）；
Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）；
水酸基、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロ基またはトリフルオロ基、より好ましくはトリフルオロ基）およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された置換基により置換されていてもよいメチル基；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、各々水素およびＣ１−４アルキル基から選択されたものであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、前記窒素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくはＯおよびＮ）から選択された１個または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環を形成している）、
から選択される。
【０２３７】
あるいは、Ｒ６およびＲ９またはＲ７およびＲ９は、それらに結合する炭素原子と共に、
【化８】
2008526721.tif 000020
から選択される環式基を形成してもよい。
【０２３８】
上述の定義において、Ｒ１１およびＲ１２が、基ＮＲ１１Ｒ１２中の窒素原子と共に、５または６員複素環を形成する時、ヘテロ原子環員は、好ましくはＯおよびＮから選択される。複素環は典型的には非芳香族であり、このような環の例としては、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。Ｎ−Ｃ１−４アルキルピペラジン基の特定例としては、Ｎ−メチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンが挙げられる。
【０２３９】
好ましい基Ｒ６〜Ｒ９としては、ベンズイミダゾール基
【化９】
2008526721.tif 000021
が、以下の表２に示される通りであるものが挙げられる。
【０２４０】
【表２】
2008526721.tif 000022
2008526721.tif 000023
2008526721.tif 000024
2008526721.tif 000025
2008526721.tif 000026
2008526721.tif 000027
【０２４１】
上記表２に記載されるベンズイミダゾール基の中で、特定の基としては、基Ｂ１、Ｂ３、Ｂ５〜Ｂ８、Ｂ１１〜Ｂ２０、Ｂ２３〜Ｂ３０およびＢ３２〜Ｂ４７が挙げられる。
【０２４２】
好ましい化合物の１つのサブセットは、ベンズイミダゾール部分が基Ｂ１、Ｂ３、Ｂ５〜Ｂ８、Ｂ１１〜Ｂ２０、Ｂ２４、Ｂ２５、Ｂ２７〜Ｂ３０およびＢ３２〜Ｂ４７から選択される化合物群である。
【０２４３】
特に好ましいベンズイミダゾール部分は、基Ｂ８、Ｂ１５およびＢ３５であり、より特定的には基Ｂ１５である。
【０２４４】
本発明の１つの新規化合物群は、式（ＩＶ）で表すことができる：
【化１０】
2008526721.tif 000028
（式中、Ａは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、同一または異なっていてもよく、各々水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基；Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ、ＳＯ２ＮＲＣまたはＮＲＣＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基、ならびに水酸基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２の炭素環式基および複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられていてもよい）から選択されたものである）から選択されたものであるか；またはＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａのうちの２つの隣接する基が、それらが結合している炭素原子とともに、５員ヘテロアリール環または５員または６員非芳香族複素環を形成していてもよく、この場合、前記ヘテロアリール基および複素環式基はＮ、ＯおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子環員を含み；
ＲＣは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲＣであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲＣであるか；
またはＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａから選択された隣接する対の置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子を含む非芳香族５員環または６員環を形成していてもよく；
Ｒ１ａは、
・１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換された６員単環式アリール基（但し、前記アリール基がメチル基で置換されているときは、メチル基以外の少なくとも一つの置換基が存在する）；
・窒素である単一のヘテロ原子環員を含む６員単環式ヘテロアリール基であって、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されているヘテロアリール基；
・窒素および硫黄から選択された３個以下のヘテロ原子環員を含む５員単環式ヘテロアリール基であって、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されていてもよいヘテロアリール基；
・単一の酸素ヘテロ原子環員および任意に窒素ヘテロ原子環員を含み、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されている５員単環式ヘテロアリール基（但し、ヘテロアリール基が窒素環員を含み、メチル基により置換されているとき、メチル基以外の少なくとも一つの置換基が存在する）；
・ヘテロ原子環員数が４以下である二環式アリール基およびヘテロアリール基であって、どちらか一つの環が芳香族で、他方は非芳香族であるか、または両方の環が芳香族であり、前記二環式基が１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されていてもよい、二環式アリール基およびヘテロアリール基；
・窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のヘテロ原子を含み、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されていてもよい、４員、６員および７員単環式Ｃ結合飽和複素環式基（但し、複素環式基が６員環であり、酸素である一つのヘテロ原子のみを含むとき、少なくとも一つの置換基Ｒ１０ｃが存在する）；
・窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のヘテロ原子を含み、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されていてもよい、５員単環式Ｃ結合飽和複素環式基（但し、前記複素環式基が５員環であり、窒素である一つのヘテロ原子のみを含むとき、水酸基以外の少なくとも一つの置換基Ｒ１０ｃが存在する）；
・１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されていてもよい４員および６員シクロアルキル基；
・１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されている３員および５員シクロアルキル基；ならびに
・Ｐｈ′ＣＲ１７Ｒ１８−基（ここで、Ｐｈ′は、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃにより置換されているフェニル基であり；Ｒ１７およびＲ１８は、同一又は異なっていてもよく、各々水素およびメチル基から選択されたものであるか；またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している炭素原子といっしょに、シクロプロピル基を形成しているか；またはＲ１７およびＲ１８のうちの一つが水素であり、他方がアミノ基、メチルアミノ基、Ｃ１−４アシルアミノ基およびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ基から選択されたものである）
から選択されたものであり；
そしてＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａのうちの一つがモルホリノメチル基であるとき、Ｒ１ａは、さらに
・非置換フェニル基および一つ以上のメチル基で置換されたフェニル基；
・窒素である単一のヘテロ原子環員を含む非置換６員単環式ヘテロアリール基；
・非置換フリル基；
・単一の酸素ヘテロ原子環員および窒素ヘテロ原子環員を含み、非置換であるか、または一つ以上のメチル基により置換されている、５員単環式ヘテロアリール基；
・酸素である一つのヘテロ原子のみを含む非置換６員単環式Ｃ結合飽和複素環式基；ならびに
・非置換３員および５員シクロアルキル基
から選択されたものであり；
そしてＲ１０ｃは、
・ハロゲン（例えば、ＦおよびＣｌ）；
・水酸基；
・水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基；
・水酸基、ハロゲン、および窒素、酸素および硫黄から選択された１個または２個のヘテロ原子環員を含む５員および６員飽和複素環から選択された一つ以上の置換基で置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基；
・Ｓ−Ｃ１−４ヒドロカルビル基；
・Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基およびクロロ基から選択された１個〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基；
・５環員または６環員（例えば、オキサゾール基、ピリジル基、ピリミジニル基）を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択された３以下のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基およびクロロ基から選択された１個〜３個の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール基；
・Ｎ、ＯおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子を含み、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基およびクロロ基から選択された１個〜３個の置換基により置換されていてもよい、５員および６員非芳香族複素環式基（例えば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジン基、Ｎ−メチルピペラジノ基、モルホリノ基）；
・シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アシルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基；
・Ｒ１９−Ｓ（Ｏ）ｎ−基（式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ１９はアミノ基；Ｃ１−４アルキルアミノ基；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基；Ｃ１−４ヒドロカルビル基；Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基およびクロロ基から選択された１個〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基；およびＮ、ＯおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子を含み、１個〜３個のＣ１−４アルキル置換基により置換されていてもよい、５員および６員非芳香族複素環式基から選択されたものである）；ならびに
・Ｒ２０−Ｑ−基（式中、Ｒ２０は、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、フルオロ基およびクロロ基から選択された１個〜３個の置換基により置換されていてもよいフェニル基であり；Ｑは、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２ＮＨ、ＮＣＨ２、ＣＨ２、ＮＨＣＯおよびＣＯＮＨから選択されたリンカー基である）、
から選択されたものである）。
【０２４５】
１つの好ましい化合物のサブグループにおいて、Ｒ１ａは、環員数５または６のヘテロアリール基（たとえば、オキサゾール、チアゾール、ピリジル、ピリミジル）から選択され、Ｎ、ＯおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、フルオロおよびクロロから選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい。置換チアゾール基、たとえば２−メチル−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリルは１つの好ましい実施態様である。
【０２４６】
別の好ましい化合物のサブグループにおいて、Ｒ１ａは、単一の酸素へテロ原子環員を含有し、さらには窒素へテロ原子環員を含有してもよく、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃで置換されている５員単環式ヘテロアリール基から選択されるが、但し、ヘテロアリール基が窒素環員を含有し、メチル基で置換されている時、メチル以外の少なくとも１つの置換基が存在する。１つのこのような基は、プロピルまたはブチル基などのＣ２−４アルキル基で置換されているイソキサゾール、たとえばイソブチルである。
【０２４７】
別の好ましい化合物のサブグループにおいて、Ｒ１ａは、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃで置換されている３員および５員シクロアルキル基から選択される。置換シクロプロピル基が特に好ましく、たとえばフェニルまたはシアノで置換されているシクロプロピル基、たとえば１−シアノシクロプロピルおよび１−フェニルシクロプロピルである。
【０２４８】
更なる化合物のサブグループにおいて、Ｒ１ａは、基Ｐｈ’ＣＲ１７Ｒ１８（式中、Ｐｈ’は、１個〜３個の置換基Ｒ１０ｃで置換されているフェニル基であり；Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なっており、各々が水素およびメチルから選択され；または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合されている炭素原子と共に、シクロプロピル基を形成し；または、Ｒ１７およびＲ１８の一方は水素であり、他方はアミノ、メチルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノおよびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノから選択される）から選択される。
【０２４９】
本発明の別の新規化合物群は、式（Ｖ）で表すことができる：
【化１１】
2008526721.tif 000029
（式中、
Ａは、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）またはＣ＝Ｏであり；  
Ｒ１ｂは、１〜４個の置換基を有する置換フェニル基であり、それにより、
（ｉ）Ｒ１ｂが単一の置換基を有するとき、その置換基は、ハロゲン、水酸基、水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基；水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基で置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基；環員数５のヘテロアリール基；ならびに５員および６員非芳香族複素環式基（但し、前記ヘテロアリール基および複素環式基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子を含んでいる）から選択されたものであり；
（ｉｉ）Ｒ１ｂが２個、３個または４個の置換基を有するとき、各々の置換基はハロゲン、水酸基、水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基；水酸基およびハロゲンから選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基；環員数５のヘテロアリール基；アミノ基；ならびに５員および６員非芳香族複素環式基から選択されたものであるか；または２つの隣接する置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、５員ヘテロアリール環または５員もしくは６員非芳香族複素環式環を形成しており；前記ヘテロアリール基および複素環式基はＮ、ＯおよびＳから選択された３個以下のヘテロ原子を含んでおり；
そしてＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａは先に定義される通りである）。
【０２５０】
Ｑ１に連結されている基Ｒ１ａ−Ａ−ＮＨまたはＲ１ｂ−Ａ−ＮＨは、アミドＲ１ａ／１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ウレアＲ１ａ／１ｂ−ＮＨＣ（＝Ｏ）またはカルバメートＲ１ａ／１ｂ−ＯＣ（＝Ｏ）の形態を取り得る。アミドおよびウレアが好ましい。１つの実施態様において、化合物はアミドである。別の実施態様において、化合物はウレアである。
【０２５１】
式（Ｖ）において、置換フェニル基Ｒ１ｂは、先に定義されるような単一の置換基で置換されているか、または２個以上の置換基で置換されている。故に、１、２、３または４個の置換基、より好ましくは１、２または３個の置換基があってもよい。１つの実施態様において、２または３個の置換基があってもよく、これらは環の周囲の２、３、４、５または６位に位置していてもよい。
【０２５２】
例として、フェニル基Ｒ１ｂは、２，６−二置換、２，３−二置換、２，４−二置換、２，５−二置換、２，３，６−三置換または２，４，６−三置換されていてもよい。１つの好ましい化合物群において、フェニル基Ｒ１ｂは、２，６−二置換、２，３−二置換または２，４，６−三置換されている。より特定的には、フェニル基Ｒ１ｂは、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ（式中、ＲａはＯであり、ＲｂはＣ１−４アルキルである）から選択される置換基で２位および６位にて二置換されていてもよく、フッ素が特定の置換基である。あるいは、２つの隣接する置換基（好ましくは、２位および３位）は、それらが結合されるフェニル環と共に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ダイオキシン基、またはインドリル基、または２，３−ジヒドロベンゾフラニル基を形成していてもよい。
【０２５３】
別の好ましい化合物群において、フェニル基Ｒ１ｂは２，４−二置換または２，５−二置換されている。２−置換基は、たとえばハロゲン（たとえば、ＦまたはＣｌ）またはメトキシ基である。１つの特定の化合物群において、２−置換基はメトキシである。５−置換基は、存在する場合、たとえばハロゲン（たとえば、ＣｌまたはＦ）、Ｃ１−４アルキル（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソプロピル）、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオトメチルまたは基ＨｅｔＮ−ＳＯ２−（式中、「ＨｅｔＮ」は、窒素を含有する飽和単環式複素環、たとえばピペラジノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノである）から選択され得る。１つの好ましい５−置換基はＣｌであり、好ましい２，５−組み合わせは２−メトキシ−５−クロロフェニルである。
【０２５４】
更なる化合物群において、フェニル基Ｒ１ｂは、フェニル環の４位に単一の置換基を有する。この置換基は、たとえばハロゲン原子（好ましくは、フッ素または塩素、最も好ましくはフッ素）、またはトリフルオロメチル基であり得る。
【０２５５】
別の化合物群において、フェニル基Ｒ１ｂは、２，４−二置換されている。
【０２５６】
隣接する２つの置換基が、それらが結合されるフェニル環と共に、インドリル基または２，３−ジヒドロベンゾフラニル基を形成する時、前記基が４−インドリルおよび７−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）基のそれぞれであるのが好ましい。
【０２５７】
Ｒ１ｂが単置換されており、置換基がフェニル環の４位に位置する場合、この置換基は、ジフルオロメトキシ基または２−クロロエチル基（但し、４−（２−クロロエチル）−フェニル基は式（Ｖ）の他の化合物に対する中間体としての役割を果たしてもよい）以外であるのが好ましい。
【０２５８】
１つの実施態様において、Ｒ１ｂが二置換されている場合、置換フェニル基は、ジメトキシフェニル基以外であっても、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基以外であってもよい。
【０２５９】
別の実施態様において、サブグループＲ１ｂとしては、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基が挙げられる。このような化合物は、Ａｕｒｏｒａキナーゼに対して良好な活性を有する。
【０２６０】
隣接する２つの置換基が組み合わさって、Ｒ１ｂがインドール基であるような環を形成する場合、インドール基は、好ましくはインドール−７−イル基以外である。
【０２６１】
本発明の化合物の１つの好ましいサブグループは、Ｒ１ｂが上記表１に記載される基Ａ１〜Ａ８、Ａ１０、Ａ１２およびＡ１４〜Ａ２４から選択される基である。
【０２６２】
特に好ましい基Ｒ１’としては、２，６−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基および２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基が挙げられる。
【０２６３】
１つの現在好ましい基Ｒ１’は、２，６−ジフルオロフェニルである。
【０２６４】
部分Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、典型的には、水素、ハロゲン、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、環員数３〜１２（好ましくは３〜７、より典型的には５または６）である単環式炭素環式基および複素環式基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲＣＳＯ２であり；そしてＲｂは、水素、環員数３〜７の炭素環式基または複素環式基、ならびに水酸基、Ｃ１−４アシルオキシ基、オキソ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜７の炭素環式基または複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ1またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換わっていてもよい）から選択されたものであり、Ｒｃ、Ｘ１およびＸ２）から選択されたものであるか；またはＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａから選択された隣接する対の置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳから選択された３以下のヘテロ原子を含む非芳香族５員環または６員環を形成していてもよい。
【０２６５】
１つの実施態様において、Ｒ６ａ〜Ｒ９ａは、各々水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数３〜１２（好ましくは環員数４〜７）の複素環式基、ならびに水酸基、Ｃ１−４アシルオキシ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、環員数３〜１２、より好ましくは環員数４〜７の複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（好ましくはＣ１−４ヒドロカルビル基）から選択されたものである）から選択されたものであり；Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものであり、Ｘ１はＯまたはＮＲＣであり、Ｘ２は＝Ｏである。
【０２６６】
別の実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ基、トリフルオロメチル基、カルボキシ基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数３〜７（好ましくは５または６）の複素環式基（例えば、ピロリジン基、Ｎ−メチルピペラジン基またはモルホリン基）、ならびに水酸基、カルボキシ基、Ｃ１−４アシルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基、および環員数３〜７（好ましくは５または６）の複素環式基（例えば、ピロリジン基、Ｎ−メチルピペラジン基またはモルホリン基）から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されたものである）から選択されたものであるか；またはＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａから選択された隣接する対の置換基が、それらが結合している炭素原子とともに、１個または２個の酸素原子を環員として含む非芳香族５員環または６員環を形成していてもよい。
【０２６７】
より好ましい実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａは、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル基、Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数５または６の飽和複素環式基、ならびに水酸基、カルボキシ基、Ｃ１−２アシルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基（たとえば、モノ−またはジ−アルキルアミノ）、および環員数５または６の複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−２ヒドロカルビル基（たとえば、アルキル）から選択されたものである）から選択されたものであるか；またはＲ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａから選択された隣接する対の置換基が、一つ以上のフッ素原子により置換されていてもよいメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成していてもよい。
【０２６８】
別の実施態様において、特定の置換基Ｒ６ａ〜Ｒ９ａとしては、ハロゲン；ニトロ基；カルボキシ基；Ｒａ−Ｒｂ基（式中、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯまたはＣ（Ｘ２）Ｘ１であり、Ｒｂは水素、環員数３〜７（好ましくは、環員数５または６）の複素環式基、ならびに水酸基、カルボキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ基（たとえば、モノ−またはジ−アルキルアミノ）、および環員数３〜７（好ましくは、環員数５または６）の複素環式基から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−４ヒドロカルビル基（たとえば、アルキルまたはシクロアルキル）から選択されたものである）が挙げられる。
【０２６９】
Ｒ６ａ〜Ｒ９ａの各々は、水素または先に定義したような水素以外の置換基であり得るが、Ｒ６ａ〜Ｒ９ａの少なくとも１個、より好ましくは少なくとも２個が水素であるのが好ましい。
【０２７０】
１つの特定の実施態様において、Ｒ６ａ〜Ｒ９ａの１つは水素以外の置換基であり、他の各々は水素である。たとえば、Ｒ６ａは水素以外の置換基であり得、Ｒ７ａ〜Ｒ９ａは各々水素であり得、またはＲ９ａは水素以外の置換基であり得、およびＲ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａは各々水素であり得る。
【０２７１】
別の特定の実施態様において、Ｒ６ａ〜Ｒ９ａの２つは水素以外の置換基であり、他の２つは両方とも水素である。たとえば、Ｒ７ａおよびＲ８ａが両方とも水素である場合、Ｒ６ａおよびＲ９ａは両方とも水素以外の置換基であり得るか；または、Ｒ８ａおよびＲ９ａが両方とも水素である場合、Ｒ６ａおよびＲ７ａは両方とも水素以外の置換基であり得るか；または、Ｒ６ａおよびＲ８ａが両方とも水素である場合、Ｒ７ａおよびＲ９ａは両方とも水素以外の置換基であり得る。
【０２７２】
Ｒ６ａは、好ましくは、
水素；
ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）；
水酸基、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロ基またはトリフルオロ基、より好ましくはトリフルオロ基）およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された置換基により置換されていてもよいメチル基；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、各々水素およびＣ１−４アルキル基から選択されたものであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、前記窒素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくはＯおよびＮ）から選択された１個または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環を形成している）、
から選択される。
【０２７３】
Ｒ９ａは、好ましくは、
水素；
ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）；
Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）；
水酸基、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロ基またはトリフルオロ基、より好ましくはトリフルオロ基）およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された置換基により置換されていてもよいメチル基；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、各々水素およびＣ１−４アルキル基から選択されたものであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、前記窒素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくはＯおよびＮ）から選択された１個または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環を形成している）、
から選択される。
【０２７４】
Ｒ７ａは、好ましくは、
水素；
ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）；
Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ基）；
水酸基、ハロゲン（例えば、フッ素、好ましくはジフルオロ基またはトリフルオロ基、より好ましくはトリフルオロ基）およびＮＲ１１Ｒ１２から選択された置換基により置換されていてもよいメチル基；ならびに
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なっていてもよく、各々水素およびＣ１−４アルキル基から選択されたものであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、前記窒素原子とともに、Ｏ、ＮおよびＳ（好ましくはＯおよびＮ）から選択された１個または２個のヘテロ原子環員を有する５員または６員複素環を形成している）、
から選択される。
【０２７５】
Ｒ８ａは、好ましくは、水素、フッ素およびメチル基から選択されたもの、最も好ましくは水素である。
【０２７６】
あるいは、Ｒ６ａおよびＲ９ａまたはＲ９ａおよびＲ７ａは、それらに結合する炭素原子と共に、
【化１２】
2008526721.tif 000030
から選択される環式基を形成してもよい。
【０２７７】
前述の定義において、Ｒ１１およびＲ１２が、基ＮＲ１１Ｒ１２中の窒素原子と共に、５員または６員複素環を形成する時、ヘテロ原子環員は、好ましくはＯおよびＮから選択される。複素環は、典型的には非芳香族であり、このような環の例としては、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。Ｎ−Ｃ１−４アルキルピペラジン基の特定例としては、Ｎ−メチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンが挙げられる。
【０２７８】
好ましいＲ６ａ〜Ｒ９ａには、ベンゾイミダゾール基が上記表２に示すようなものなどがある：
【化１３】
2008526721.tif 000031
【０２７９】
上記表２に示したベンゾイミダゾール基のうち、具体的な基には、Ｂｌ基、Ｂ３基、Ｂ５〜Ｂ８基、Ｂ１１〜Ｂ２０基、Ｂ２３〜Ｂ３０基およびＢ３２〜Ｂ４７基などがある。
【０２８０】
特に好ましい基は、Ｂ１基、Ｂ３基、Ｂ５〜Ｂ８基、Ｂ１１〜Ｂ２０基、Ｂ２４基、Ｂ２５基、Ｂ２７〜Ｂ３０基およびＢ３２〜Ｂ４７基などがある。
【０２８１】
式（Ｖ）の一つの好ましい化合物群は、式（Ｖａ）で表すことができる：
【化１４】
2008526721.tif 000032
（式中、Ｒ６ａ〜Ｒ９ａは、上記で定義した通りであり；そして
（ｉ）Ｒ１３は、メトキシ基であり、Ｒ１４〜Ｒ１６は、各々水素であるか；または
（ｉｉ）Ｒ１４は、オキサゾリル基、イミダゾリル基またはチアゾリル基、好ましくはオキサゾリル基であり、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、各々水素であるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ１３はフッ素、塩素およびメチル基から選択されたものであり、Ｒ１６はフッ素、塩素、メチル基およびメトキシ基から選択されたものであり、Ｒ１４およびＲ１５は、各々水素であるか；または
（ｉｖ）Ｒ１３およびＲ１６は各々フッ素、塩素およびメチル基から選択されたものであり、Ｒ１４はフッ素、塩素、メチル基およびメトキシ基から選択されたものであり；そしてＲ１５は、水素であるか；または
（ｖ）Ｒ１３およびＲ１４は各々水素であり；Ｒ１５は、フッ素、塩素、メチル基およびメトキシ基（より好ましくはメチル基およびメトキシ基）から選択されたものであり、Ｒ１６はフッ素、塩素およびメチル基（より好ましくはフッ素）から選択されたものであり、またはＲ１５およびＲ１６は、フェニル環の炭素原子とともに、以下から選択される基を形成する）：
【化１５】
2008526721.tif 000033
【０２８２】
フェニル環の特に好ましい置換基は、置換基（ｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）である。
【０２８３】
式（Ｖａ）において、一つの具体的なサブグループの化合物は、以下の化合物である：
（ｉ）Ｒ１３は、メトキシ基であり、Ｒ１４〜Ｒ１６は、各々水素であるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ１３はフッ素、塩素およびメチル基から選択されたものであり、Ｒ１６はフッ素、塩素、メチル基およびメトキシ基から選択されたものであり、Ｒ１４およびＲ１５は、各々水素であるか；または
（ｉｖ）Ｒ１３およびＲ１６は各々フッ素、塩素およびメチル基から選択されたものであり、Ｒ１４はフッ素、塩素、メチル基およびメトキシ基から選択されたものであり；そしてＲ１５は、水素であるか；または
（ｖｉｉ）Ｒ１３およびＲ１４は各々水素であり；Ｒ１５は、メトキシ基であり、Ｒ１６はフッ素であり、またはＲ１５およびＲ１６は、フェニル環の炭素原子とともに、以下から選択される基を形成する：
【化１６】
2008526721.tif 000034
【０２８４】
式（Ｖａ）における特に好ましいサブグループの化合物は、以下の化合物群である：
（ｉｉｉ）Ｒ１３はフッ素、塩素およびメチルから選択されたものであり、Ｒ１６はフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択されたものであり、Ｒ１４およびＲ１５は各々水素であるか；または
（ｖｉ）Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６は各々フッ素であり、Ｒ１５は水素でするか；または
（ｖｉｉ）Ｒ１３およびＲ１４は各々水素であり、Ｒ１５およびＲ１６は、フェニル環の炭素原子とともに、以下の基を形成している：
【化１７】
2008526721.tif 000035
【０２８５】
式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物は、ＣＤＫの阻害剤として特に好ましい。
【０２８６】
本発明のさらなる実施態様によれば、式（ＶＩ）の化合物が提供される：
【化１８】
2008526721.tif 000036
（式中、
ＡがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）またはＣ＝Ｏのとき、
Ｒ１ｃは、
（ａ）一置換フェニル基（但し、ここでの置換基は、ｏ−アミノ基、ｏ−メトキシ基；ｏ−クロロ基；ｐ−クロロ基；ｏ−ジフルオロメトキシ基；ｏ−トリフルオロメトキシ基；ｏ−ｔ−ブチルオキシ基；ｍ−メチルスルホニル基およびｐ−フルオロ基から選択されたものである）；
（ｂ）２，４−または２，６−二置換フェニル基（但し、一つの置換基はｏ−メトキシ基、ｏ−エトキシ基、ｏ−フルオロ基、ｐ−モルホリノ基から選択されたものであり、他方の置換基はｏ−フルオロ基、ｏ−クロロ基、ｐ−クロロ基およびｐ−アミノ基から選択されたものである）；
（ｃ）２，５−二置換フェニル基（但し、一つの置換基はｏ−フルオロ基およびｏ−メトキシ基から選択されたものであり、他方の置換基はｍ−メトキシ基、ｍ−イソプロピル基、ｍ−フルオロ基、ｍ−トリフルオロメトキシ基、ｍ−トリフルオロメチル基、ｍ−メチルスルファニル基、ｍ−ピロリジノスルホニル基、ｍ−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル基、ｍ−モルホリノスルホニル基、ｍ−メチル基、ｍ−クロロ基およびｍ−アミノスルホニル基から選択されたものである）；
（ｄ）２，４，６−三置換フェニル基（但し、ここでの置換基は、同一又は異なっていてもよく、各々ｏ−メトキシ基、ｏ−フルオロ基、ｐ−フルオロ基、ｐ−メトキシ基から選択されたものであるが、但し複数のメトキシ置換基は存在しない）；
（ｅ）２，４，５−三置換フェニル基（但し、ここでの置換基は、同一又は異なっていてもよく、各々ｏ−メトキシ基、ｍ−クロロ基およびｐ−アミノ基から選択されたものである）；
（ｆ）非置換ベンジル基；２，６−ジフルオロベンジル基；α，α−ジメチルベンジル基；１−フェニルシクロプロピル−１−イル基；およびα−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル基；
（ｇ）非置換２−フリル基、または４−（モルホリン−４−イルメチル）基、ピペリジニルメチル基から選択された単一の置換基；およびメチル基から選択される任意のさらなる置換基を有する２−フリル基；
（ｈ）非置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル基；
（ｉ）１個または２個のＣ１−４アルキル基で置換されたイソキサゾリル基；
（ｊ）４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル基；
（ｋ）３−ｔ−ブチル−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基；
（l）キオキサリニル基；
（ｍ）ベンゾ［ｃ］イソキサゾール−３−イル基；
（ｎ）２−メチル−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−イル基；
（ｏ）３−フェニルアミノ−２−ピリジル基；
（ｐ）１−トルエンスルホニルピロール−３−イル基；
（ｑ）２，４−ジメトキシ−３−ピリジル基；および６−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル基；
（ｒ）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル基；
（ｓ）５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル基；
（ｔ）３−メトキシ−ナフチル−２−イル基；
（ｕ）２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル基；
（ｖ）１個または２個のメチル基により、５員環に置換がなされていてもよい、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル基；
（ｗ）２−メチル−ベンゾキサゾール−７−イル基；
（ｘ）４−アミノシクロヘキシル−１−イル基；
（ｙ）１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル基；
（ｚ）２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−イル基；
（ａａ）２−ピリミジニル−１−ピペリジン−４−イル基；および１−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−ピペリジン−４−イル基および１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル基；
（ａｂ）１−シアノシクロプロピル基；
（ａｃ）Ｎ−ベンジルモルホリン−２−イル基；
から選択されたものであり、
およびＡがＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であるとき、Ｒ１‘がさらに、
（ａｄ）非置換フェニル基
から選択され；
Ｒ９ｂは、水素；塩素；メトキシ基；メチルスルホニル基；４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル基；モルホリノカルボニル基；モルホリノメチル基；ピロリジニルカルボニル基；Ｎ−メチル−ピペリジニルオキシ基；ピロリジニルエトキシ基；モルホリノプロピルアミノメチル基；４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イルメチル基；４−エチルスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル基；モルホリノスルホニル基；４−（４−メチルシクロヘキシル）−ピペラジン−１−イルメチル基から選択されたものであり；そして
Ｒ７ｂは、水素；メチル基；メトキシ基およびエトキシ基から選択されたものである）。
【０２８７】
式（ＶＩ）の化合物は、オーロラキナーゼに対して良好な活性を有している。
【０２８８】
式（ＶＩ）の好ましい化合物は、本明細書に記載の方法で測定したオーロラキナーゼＡに対する平均ＩＣ５０が０．０３μＭ未満、より好ましくは０．０１μＭ以下のものである。
【０２８９】
式（ＶＩ）の一つの具体的なサブグループの化合物は、Ｒ９ｂはモルホリノメチルおよびメトキシから選択されたものであり、Ｒ７ｂはＲ９ｂがメトキシ基のときメトキシ基であり、Ｒ７ｂはＲ９ｂがモルホリノメチル基のとき水素である化合物群である。
【０２９０】
本発明のさらなる新規の化合物群は、式（ＶＩＩ）により表すことができる：
【化１９】
2008526721.tif 000037
（式中、Ｒｌｄは、上記で定義したＲ１、Ｒｌａ，、ＲｌｂまたはＲｌｃ基である。）
【０２９１】
式（ＶＩＩ）における、一つの具体的なサブグループの化合物においては、ＡはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒｌｄは非置換Ｃ３−６シクロアルキル基または上記で定義したＲｌｃ基である。
【０２９２】
Ｃ３−６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であり、好ましくはシクロプロピル基である。
【０２９３】
このサブグループにおける好ましい化合物は、Ｒｌｄが非置換シクロプロピル基または２，６−ジフルオロフェニル基である化合物である。
【０２９４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、良好なＣＤＫ阻害活性を示し、オーロラキナーゼに対して特に活性がある。
【０２９５】
式（ＶＩＩ）における特に好ましいサブグループの化合物は、式（ＶＩＩａ）で表されるものである：
【化２０】
2008526721.tif 000038
（式中、Ｒ１ｄは上記で定義した通りである）。
【０２９６】
本発明の別のグループの新規な化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物である：
【化２１】
2008526721.tif 000039
（式中、Ｒ１ｅはＲ１基であるか、または上記で定義したＲ１ｂ基である。
【０２９７】
本発明のさらなるグループの新規の化合物は、式（ＩＸ）で表される化合物である：
【化２２】
2008526721.tif 000040
（式中、Ｒｌｄは上記で定義した通りであり、Ｅは結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、Ｒ２２は水素、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、Ｃ１−２アルコキシ基（例えば、メトキシ基）から選択されたものであり、ＧはＮ、ＯおよびＳから選択された３以下のヘテロ原子環員を含む４〜７員飽和複素環であり、上記複素環は１〜４（好ましくは２以下、例えば０または１）個のＲ１０基（または本明細書で定義されているサブ基）により置換されていてもよい。
【０２９８】
式（ＩＸ）において、一つの具体的なグループの化合物は、式（ＩＸａ）で表される化合物である：
【化２３】
2008526721.tif 000041
（式中、Ｒｌｄ、ＥおよびＲ２２は本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２１は水素、Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル基）、Ｃ１−４アシル基、およびＣ１−４アルコキシカルボニル基から選択されたものである。ＥがＣＨ２であり、Ｒ２１がメチル基であり、Ｒ２２がメトキシ基である組み合わせが好ましい。  
【０２９９】
Ｒ１基の各一般的および具体的な好ましい態様、実施態様および例は、Ｒ２基および／またはＲ３基および／またはＲ４基および／または  Ｒ５基および／またはＲ６基および／またはＲ７基および／またはＲ８基および／またはＲ９基および／またはＲ１０基の各一般的および具体的な好ましい態様、実施態様および例ならびにそれらのサブグループと組み合わせてもよく、全てのそのような組み合わせは本発明に含まれる。
【０３００】
例えば、表１に示すＲ１基（例えば、Ｒ１−Ａ（但し、ＡはＣ＝Ｏである））のいずれか一つは、表２に示すベンゾイミダゾール基のいずれか一つと組み合わせてもよい。
【０３０１】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択されたものである。より一般的には、この化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、６５０未満、６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は、５２５未満、例えば、５００以下である。
【０３０２】
本発明の特定且つ具体的な化合物は、以下の実施例で示したもの、および／または以下のものを含む：
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；  
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−イソチアゾール−４−イル］−ベンズアミド；  
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸［４−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド；
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［４−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ベンズアミド；  
ピロリジン−２−カルボン酸［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド；
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド；
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ウレア；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ウレア；
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−イソチアゾール−４−イル］−ウレア；もしくは
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−イソチアゾール−４−イル］−ウレア；
ならびにそれらの塩、互変異性体、Ｎ−酸化物および溶媒和物。
【０３０３】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−酸化物、エステル、プロドラッグおよび同位体
特記のない限りは、具体的化合物に言及したときには、以下で説明するそれらのイオンの形態、塩、溶媒和物および保護された形態などを含む。
【０３０４】
式（Ｉ）の数多くの化合物は、塩、例えば、酸付加塩、例えば、ある場合では、炭酸塩、硫酸塩およびリン酸塩等の有機塩基の塩および無機塩基の塩で存在することができる。全てのそのような塩は本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物に言及した場合には、それらの化合物の塩を形態を含む。上記したように、式（Ｉ）に言及した全ての場合、特記のない限りは、式（ＩＩ）およびそれらのサブグループにも言及しているものとしてみなされる。
【０３０５】
塩の形態は、以下のものから選択し、そして記載の方法で調整できる。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ（医薬用塩：性質、選択および使用）、  Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編者）、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，  ハードカバー、３８８頁、２００２年８月。例えば、酸付加塩は、遊離塩基を有機溶媒（一定の塩は不溶であるか、難溶である）に溶解した後、適切な溶媒に溶解した必要な酸を添加して塩を溶液から沈殿させることにより調製できる。
【０３０６】
酸付加塩は、多種多様な酸、無機および／また有機の両方の酸で形成できる。酸付加塩としては、例えば、以下の酸からなる群から選択された酸で形成された塩などがある：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、（＋）樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、場尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１、５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂。
【０３０７】
酸付加塩は、アスパラギン酸（例えば、Ｄ−アスパラギン酸）、カルボン酸、ドデカン酸、イソ酪酸、ラウリル硫酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）およびキナフォイックアシッドから選択することもできる。
【０３０８】
一つの具体的な酸付加塩の群は、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸などから形成された塩からなる。
【０３０９】
別の酸付加塩の群には、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸および酒石酸などから形成された塩がある。
【０３１０】
酸付加塩等の塩は、対応の遊離塩基に対して数多くの利点がある。例えば、塩は、遊離塩基に対して、以下の一つ以上の利点を有する：
・より可溶性であり、したがって、静脈内投与（例えば、インフュージョン）にはよりよく、そして薬物動態が改善される；
・安定性がよりよい（例えば、有効期間が改善される）；  
・熱安定性がよりよい；
・塩基性が小さく、したがって静脈内投与によりよい；
・製造に有利である；
・代謝性が改善される；
・患者間の臨床的なばらつきが少ない。
【０３１１】
式（Ｉ）の化合物の液体（例えば、水性）組成物の製造に使用される好ましい塩および本明細書に記載のそれらのサブグループおよび例としては、一定の液体キャリア（例えば、水）へ溶解度が、液体キャリア（例えば、水）の１ｍｌ当たり２５  ｍｇ／ｍｌ超であり、典型的には５０ｍｇ／ｍｌ超であり、好ましくは１００  ｍｇ／ｍｌ超のものがある。
【０３１２】
別の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物の液体（例えば、水性）組成物の製造に使用される好ましい塩および本明細書に記載のそれらのサブグループおよび例としては、一定の液体キャリア（例えば、水）へ溶解度が、液体キャリア（例えば、水）の１ｍｌ当たり１ｍｇ／ｍｌ超、典型的には５ｍｇ／ｍｌ超、より典型的には１５ｍｇ／ｍｌ超、より典型的には２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２５ｍｇ／ｍｌ超のものである。
【０３１３】
本発明の別の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載のそれらのサブグループおよび例を、塩の形態で、液体キャリア（例えば、水）の１ｍｌ当たり１ｍｇ／ｍｌ超、典型的には５ｍｇ／ｍｌ超、より典型的には１５ｍｇ／ｍｌ超、より典型的には２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２５ｍｇ／ｍｌ超の濃度で含有する水溶性を含んでなる医薬組成物が提供される。
【０３１４】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性であることができる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であることができる）である場合、塩は好適なカチオンで形成できる。好適な無機カチオンとしては、例えば、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋およびＫ＋、アルカリ土類金属カチオン、例えば、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋、ならびに他のカチオン、例えば、Ａｌ３＋などがあるが、これらには限定されない。好適な有機カチオンとしては、例えば、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）などがあるが、これらには限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンには、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニンから得られたものがある。一般的な第４級アンモニウムイオンの一例としては、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０３１５】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能を含む場合、これらは、例えば、当業者に周知の方法により、アルキル化剤との反応により第４級アンモニウム塩を形成することができる。このような第４級アンモニウム化合物は、式（Ｉ）の範囲内である。
【０３１６】
本発明の化合物の塩の形態は、典型的に薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例が、Ｂｅｒｇｅ等、１９７７、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に記載されている。しかしながら、薬学的に許容されない塩を中間体として調製した後、それを薬学的に許容される塩に転化することもできる。例えば、本発明の化合物の精製または分離に有用であることがあるこのような薬学的に許容されない塩も、本発明の一部分を構成している。
【０３１７】
また、アミン官能を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−酸化物を形成してもよい。本明細書においてアミン官能を含む式（Ｉ）で表される化合物に言及する場合も、Ｎ−酸化物を含む。
【０３１８】
化合物がいくつかのアミン官能を含む場合、一つ以上の窒素原子は、酸化されてＮ−酸化物を形成してもよい。Ｎ−酸化物の具体例として、窒素含有複素環の三級アミンまたは窒素原子のＮ−酸化物である。
【０３１９】
Ｎ−酸化物は、対応のアミンを、酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸（例えば、過オキシカルボン酸）で処理することにより形成されることができる（例えば、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。より詳細には、Ｎ−酸化物は、アミン化合物をｍ−クロロ過オキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、ジクロロメタン等の不活性溶媒中反応させることにより調製できる（Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９−５１４）。
【０３２０】
式の化合物は、多数の異なる幾何異性体および互変異性体の形態で存在してもよく、式（Ｉ）の化合物に言及する場合、全てのこのような形態を含む。これに関連して、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体の一つで存在することができ且つ一つのみが具体的に記載または示されている場合も、他の全てのものも、式（Ｉ）に含まれる。
【０３２１】
例えば、式（Ｉ）の化合物において、ベンズイミダゾール基は、以下の２つの互変異性体の形態ＡおよびＢをとることができる。簡単に、一般式（Ｉ）は、形態Ａを示すが、この式は両方の互変異性体の形態を含む。
【化２４】
2008526721.tif 000042
【０３２２】
互変異性体の他の例としては、ケト、エノールおよびエノレート形態、例えば、以下の互変異性体対などがある：ケト／エノール（以下で示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオールおよびニトロ／アシ−ニトロ。
【化２５】
2008526721.tif 000043
【０３２３】
式（Ｉ）の化合物が一つ以上のキラル中心を含みおよび２種以上の光学異性体の形態で存在することができる場合、式（Ｉ）の化合物に言及する場合には、それらの全ての光学異性体の形態（エナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体）を含み、特記のない限りは、個々の光学異性体またはそれらの混合物または２種以上の光学異性体を含む。
【０３２４】
例えば、基Ａは、一つ以上のキラル中心を含むことができる。したがって、ＥおよびＲ１が両方ともリンカー基Ａ上の同じ炭素原子に結合しているとき、上記炭素原子は、典型的にはキラルであり、したがって、式（Ｉ）の化合物は、一対のエナンチオマー（または複数のキラル中心が化合物に存在する場合には複数の対のエナンチオマー）として存在する。
【０３２５】
光学異性体は、それらの光学活性（すなわち、＋異性体および−異性体、またはｄ異性体およびl異性体として）により特徴付けられ、同定されてもよいし、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名を用いた絶対立体化学配置で特徴付けしてもよい（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９２、１０９−１１４、およびＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９６６、５、３８５−４１５参照）。
【０３２６】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含む多数の手法により分離でき、このような手法は、当業者に周知である。
【０３２７】
キラルクロマトグラフィーの代替法として、光学異性体は、キラル酸、例えば、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸および（−）−カンファー硫酸とジアステレオマー塩を形成し、ジアステレオマーを選択結晶化により分離した後、塩を解離して遊離塩基の個々のエナンチオマーを得るることにより分離できる。
【０３２８】
式（Ｉ）の化合物が、２種以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーにおける一つのエナンチオマーは、例えば、生物的活性の面で、他のエナンチオマーに対して利点があることがある。したがって、一定の場合、一対のエナンチオマーのうちの一つのみまたは複数のジアステレオ異性体のうちの一つのみを治療剤として使用することが望ましい。したがって、本発明によれば、一つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）で表される化合物を含む組成物であって、式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する、組成物が提供される。一つの一般的な実施態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在していてもよい。
【０３２９】
本発明の化合物は、一つ以上の同位体置換を有する化合物を含み、特定の元素に言及した場合、その元素の全ての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素に言及するとき、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を、その範囲に含む。同様に、炭素および酸素に言及するとき、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１６Ｏ、１８Ｏをそれぞれそれらの範囲に含む。
【０３３０】
同位体は、放射性でも、非放射性でもよい。本発明の一実施態様によれば、化合物は、放射性同位体を含まない。このような化合物は、治療用に好ましい。しかしながら、別の実施態様によれば、化合物は、一つ以上の放射性同位体を含むことができる。このような放射性同位体を含む化合物は、診断に有用である。
【０３３１】
カルボン酸基または水酸基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルも、式（Ｉ）に含まれる。エステルとしては、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）を含む化合物があげられる。エステルの具体例としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈなどがあるが、これらには限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基としては、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基により表されるものがあげられる。アシルオキシ基の具体例には、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ基）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈなどがあるが、これらには限定されない。
【０３３２】
また、化合物の多型、溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリン等の化合物との包接複合体またはクラスレート、または金属との錯体）、およびこれらの化合物のプロドラッグも、式（Ｉ）に含まれる。「プロドラッグ」は、例えば、生体内で、式（Ｉ）で表される生物活性化合物に転化される化合物を意味する。
【０３３３】
例えば、いくつかのプロドラッグとして、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容できる代謝的不安定エステル）があげられる。代謝中、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は、開裂して活性ドラッグを生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成できる。適切な場合、前に親化合物に存在する他の反応性基を保護し、後で必要に応じて脱保護する。
【０３３４】
このような代謝的不安定エステルとしては、例えば、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲで表されるものを含む。式中、Ｒは、
Ｃ１−７アルキル基
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル基
（例えば、アミノエチル基；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基；２−（４−モルホリノ）エチル基）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル基
（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル基；ピバロイルオキシメチル基；アセトキシメチル基；
１−アセトキシエチル基；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボシキルオキシエチル基；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル基；
イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル基；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル基；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル基；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル基；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル基；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル基；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル基；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル基；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル基；および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル基）である。
【０３３５】
また、一部のプロドラッグは、酵素的に活性化して活性化合物、またはさらに化学反応させて活性化合物（例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ）を得てもよい。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシド共役体でもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０３３６】
生物活性
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ阻害または調節活性およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害または調節活性、および／またはオーロラキナーゼ阻害または調節活性を有し、キナーゼが介在する疾病状態または病状を予防または治療するのに有用であろう。
【０３３７】
したがって、例えば、本発明の化合物は、癌の発生を軽減または減少させるのに有用であろう。
【０３３８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらのサブグループは、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７キナーゼ、特にＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６から選択されたサイクリン依存性キナーゼに対して活性を有している。
【０３３９】
好ましい化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５、例えば、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２から選択された一つ以上のＣＤＫキナーゼを阻害する化合物である。
【０３４０】
さらに、ＣＤＫ４、ＣＤＫ８および／またはＣＤＫ９が、重要なこともある。
【０３４１】
また、本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に対して活性を有する。
【０３４２】
また、本発明の化合物は、オーロラキナーゼに対して活性を有する。本発明の好ましい化合物は、ＩＣ５０値が０．１μＭ未満のものである。
【０３４３】
本発明の数多くの化合物は、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２と比較して、オーロラＡキナーゼに対して選択性を有する。このような化合物は、本発明の一つの好ましい実施態様である。例えば、本発明の数多くの化合物は、オーロラＡに対するＩＣ５０値がＣＤＫ１およびＣＤＫ２のＩＣ５０値の１０分の１〜１００分の１である。
【０３４４】
ＣＤＫおよびオーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼを調節また阻害における活性の結果、異常分裂細胞における細胞サイクルの制御を阻止または回復する手段を得るのに有用なことが予想される。したがって、化合物は、癌等の増殖性障害を治療または防止するのに有用であること予想される。また、本発明の化合物は、ウイルス性感染症、ＩＩ型または非インスリン依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、てんかん、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、運動ニューロン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性およびピック病、例えば、自己免疫疾病疾患および神経変性病等の病状を治療するのに有用であろう。
【０３４５】
本発明の化合物が有用であることが考えられる疾病状態および病状の一つのサブグループは、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる。
【０３４６】
ＣＤＫは、細胞サイクル、アポプトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能を調整する役割を果たす。したがって、ＣＤＫ阻害剤は、増殖、アポプトーシスまたは分化の障害、例えば、癌がある疾患の治療に有用である。特にＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に感受性がある。また、ＲＢ−ｖｅ腫瘍も、ＣＤＫ阻害剤に感受性がある。
【０３４７】
阻害できる癌としては、例えば、以下のものがあげられるが、これらには限定されない：癌、例えば、膀胱、乳癌、結腸（例えば、結腸直腸癌、例えば、結腸腺癌および結腸腺腫）、腎臓、表皮、肝臓、肺、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、例えば、膵外分泌癌、胃、頚部、甲状腺、前立腺または皮膚、例えば、扁平上皮細胞癌；リンパ系統の造血腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、またはＢｕｒｋｅｔｔリンパ腫；骨髄系統の造血腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群;または骨髄球細胞白血病；甲状腺濾胞性癌；間葉源の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫またはシュワン細胞腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞性癌；またはカポジ肉腫。
【０３４８】
癌は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５から選択された一種以上のＣＤＫキナーゼから選択された一種以上のサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２の阻害に感受性を有する癌であることができる。
【０３４９】
特定の癌がサイクリン依存性キナーゼによる阻害に感受性があるかどうかは、以下の実施例２５０に述べた細胞増殖アッセイにより測定するか、「診断方法」と題した章で記載の方法により測定できる。
【０３５０】
また、ＣＤＫは、アポプトーシス、増殖、分化および転写において役割を果たすことも知られており、したがって、ＣＤＫ阻害剤は癌以外の以下の疾病の治療にも有用である：ウイルス性感染症、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、ＥＢウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体におけるエイズ発症の防止；慢性炎症、例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫介在糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病；循環器病、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮および小脳変性；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群;糸球体腎炎、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中および再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、トキシン誘発またはアルコール関連肝疾患、血液病、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、オステオポローシスおよび関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病および癌疼痛。
【０３５１】
また、一部のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を他の抗ガン剤と組み合わせて使用できることも判明した。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールは、他の抗ガン剤とともに、併用療法に使用された。
【０３５２】
したがって、異常細胞増殖を含んでなる疾病または病状を治療するための本発明の医薬組成物、使用、方法において、一実施態様における異常細胞増殖を含んでなる疾病または病状は、癌である。
【０３５３】
癌の一群としては、ヒト乳癌（例えば、初発乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、乳癌の浸潤性腺管癌、非類内乳癌）；およびマントル細胞リンパ腫などがある。さらに、他の癌に、結腸直腸癌および子宮内膜癌がある。
【０３５４】
別の癌には、乳癌、卵巣癌、結腸癌 、前立腺癌、食道癌および非小細胞肺癌などがある。
【０３５５】
オーロラキナーゼに対して活性を有する化合物の場合、本発明のオーロラキナーゼ阻害化合物が有効であると予想される癌の具体例には、以下のものなどがある：
ヒト乳癌（例えば、初発乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、乳癌の侵襲的腺管癌、非類内膜乳癌）；
卵巣癌（例えば、初発卵巣腫瘍）；
膵性癌；
ヒト膀胱癌；
結腸直腸癌（例えば、初発結腸直腸癌）；
胃腫瘍；
腎癌；
子宮頸部癌：
神経芽細胞種；
メラノーマ；
リンパ腫；
前立腺癌；
白血病；
非類内膜子宮内膜癌；
グリオーマ；
非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫。
【０３５６】
特にオーロラ阻害剤に影響を受けやすい癌には、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵性癌、卵巣癌、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、グリオーマおよび非子宮内膜性子宮内膜腺癌などがある。一つの具体的な癌には、乳癌、例えば、初発乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、乳癌の侵襲性腺管癌、非子宮内膜性乳癌がある。
【０３５７】
オーロラ阻害剤の影響をとくに受けやすい特定の癌類は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肝癌、胃癌および前立腺癌などがある。
【０３５８】
オーロラ阻害剤が特に治療しやすい別の癌類は、血液癌、特に白血病である。したがって、さらなる実施態様によれば、血液癌、特に白血病を治療するのに、式（Ｉ）の化合物を使用する。具体的な白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（マントル細胞）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択されたものである。一実施態様によれば、白血病は、再発性または不応性急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群;急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病から選択されたものである。
【０３５９】
癌群には、ヒト乳癌（例えば、初発乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、乳癌の侵襲性腺管癌、非類内膜乳癌；およびマントル細胞リンパ腫などがある。さらに、他の癌には、結腸直腸癌および子宮内膜癌などがある。
【０３６０】
別の癌類には、リンパ系の造血腫瘍、例えば、白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）などがある。
【０３６１】
一つの具体的な癌として、慢性リンパ性白血病があげられる。
【０３６２】
別の具体的な癌として、マントル細胞リンパ腫があげられる。
【０３６３】
別の具体的な癌として、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫があげられる。
【０３６４】
本発明の化合物、および特にオーロラキナーゼ阻害活性を有する化合物は、オーロラキナーゼレベルの上昇と関連するか、またはそれによって特徴付けられる種類の癌、例えば、本明細書の最初に言及した癌の治療または予防に特に有用であると思われる。
【０３６５】
サイクリン依存性キナーゼ、オーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の実施例に述べるアッセイを用いて測定でき、そして一定の化合物により示される活性レベルは、ＩＣ５０値で定義できる。本発明の好ましい化合物は、１ミクロモル未満のＩＣ５０値、より好ましくは０．１ミクロモル未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０３６６】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の合成方法にしたがって調製できる。
【０３６７】
特記のない限りは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義した通りである。
【０３６８】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１−Ａがアシル基を形成する）は、以下のスキーム１に示すようにして製造できる。
【化２６】
2008526721.tif 000044
【０３６９】
スキーム１に示すように、式（Ｘ）のカルボン酸を、環形成反応において式（ＸＩ）のジアミンと反応させて二環式イミダゾール（例えば、ベンゾイミダゾール）を得る。
【０３７０】
化合物（Ｘ）において、Ｒ′基はＲ０基であるか、またはＮ−保護基、例えば、ｐ−メトキシベンジル基である。
【０３７１】
環形成反応は、典型的には２段階で生じる。第一段階では、ジアミンのアミノ基のうちの一つと、カルボン酸との間にアミド結合を形成してモノアミド中間体（ＸＩＩ）を得る。この反応は、標準的なアミド形成条件を用いて実施できる。したがって、例えば、カルボン酸とアミン（ＸＩＩＩ）との間のカップリング反応は、ペプチド結合の形成に一般的に使用される種類の試薬の存在下で実施できる。このような試薬としては、例えば、以下のものなどがある：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ等、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９５５、７７、１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６１、２６、２５２５）、ウロニウム型カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９３、１１５、４３９７）およびホスホニウム型カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（Ｃａｓｔｒｏ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９０、３１、２０５）。カルボジイミド型カップリング剤は、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と組み合わせて有利に使用できる（Ｋｏｎｉｇ等、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１０３、７０８、２０２４−２０３４）。  好ましいカップリング剤には、ＥＤＣおよびＤＣＣと、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組み合わせなどがある。
【０３７２】
カップリング反応は、典型的には非水性、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン中、または水性溶媒中、必要に応じて一種以上の混和性共溶媒とともに実施する。反応は、室温で実施してもよいし、または反応剤の反応性が低い場合（例えば、スルホンアミド基のような電子吸引性基を有する電子不足アニリンの場合）、適切な高温で実施してもよい。この反応は、非妨害塩基、例えば、三級アミン、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施できる。
【０３７３】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸クロリドを使用してもよい。無水物の反応性誘導体との反応は、典型的にはアミンと無水物とを、塩基、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、室温で攪拌することによりおこなうことができる。
【０３７４】
カルボン酸（Ｘ）とジアミン（ＸＩ）との間にアミド結合が形成されたら、中間体アミド（ＸＩＩ）を、単離し、そして特徴付けるか、または直接次の段階に移行して、イミダゾール環を形成する環化を酢酸中、例えば、１２５℃に加熱することにより実施する。環化が一旦生じたら、Ｒ′を除去して式（Ｉ）の化合物を得る。
【０３７５】
式（ＸＩ）のジアミンは、市販のものを入手してもよいし、または標準的な化学的方法および周知の官能基相互交換をひ用いて適切な置換フェニル前駆体躯体化合物から調製できる（例えば、Ｆｉｅｓｅｒｓ′  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ  （ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５８２８３−２），およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−８，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊｅｒｅｍｉａｈ  Ｐ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  （ＩＳＢＮ：  ０−４７１−３１１９２−８），  １９９５参照）。
【０３７６】
式（Ｘ）のカルボン酸は、市販のものを入手してもよいし、または当該技術分野において公知の方法により調製してもよい。
【０３７７】
Ｑ３がＳである式（Ｘ）のカルボン酸は、スキーム２に示す反応の順序で形成できる。
【化２７】
2008526721.tif 000045
【０３７８】
スキーム２に示すように、４−アミノ−イソチアゾール−３−イルカルボン酸（ＸＩＩ）をエステル化してエステル（ＸＩＶ）を得る。エステル化は、標準的な条件下、例えば、酸をメタノールと、塩化チオニルの存在下で反応させることにより実施できる。エステル（ＸＩＶ）のアミノ基を、次に式（ＸＶ）の化合物に、適切な試薬と反応させることにより形成する。例えば、式Ｒ１−ＣＯ２ＨまたはＲ１−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸を、（ＸＩＶ）のエステルと、上記したアミド形成条件下で反応させて、Ｒ′−Ａ−Ｎ（Ｒ０）−がアミド基を形成する化合物を得ることができる。別法として、エステル（ＸＩＶ）のアミノ基を、式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはＲ１（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと、標準的なウレア形成条件下反応させることによりウレアに転化できる。別法として、ウレアは、エステル（ＸＩＶ）を、アミンＲ′−ＮＨ２またはＲ′−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２と、「カルボニル供与」試薬、例えば、カルボニルイミダゾール（ＣＤＩ）またはトリホスゲンの存在下で反応させることにより形成できる。次に、エステルを、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムを用いて加水分解して、カルボン酸（ＸＶＩ）を得る。
【０３７９】
Ｑ４がＳである式（Ｘ）のカルボン酸は、スキーム３に示す反応の順序で形成できる。
【化２８】
2008526721.tif 000046
【０３８０】
スキーム３において、エチルイソシアノアセテート（ＸＶＩＩＩ）を置換イソチオシアネート（ＸＶＩＩ）（但し、ＰＧは保護基、例えば、ｐ−メトキシベンジル基である）と反応させて、チアゾールエステル（ＸＩＸ）を得る。この反応は、典型的には極性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、強塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドの存在下で、例えば、室温で実施する。
【０３８１】
チアゾールエステルを、次にカルボン酸またはその活性誘導体と、アミド形成条件で反応させるか、または適切な置換イソシアネートまたはアミンと、上記でスキーム２に関連して説明したウレア形成条件下でエステル化合物（ＸＸ）に転化する。
【０３８２】
エステル化合物（ＸＸ）を、次に水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物を用いて加水分解してカルボン酸（ＸＸＩ）を得る。
【０３８３】
カルボン酸  （ＸＸＩ）を、次にジアミン（ＸＩ）と反応させて中間体アミド（ＸＸＩＩ）を得て、次に上記でスキーム１に関連して記載した方法により式（Ｉ）の化合物を環化する。
【０３８４】
上記した数多くの反応において、反応が分子の望ましくない位置で生じるのを防止するために、一つ以上の基を保護することが必要なことがある。保護基の例、および官能基の保護および脱保護の方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）（Ｔ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓ；第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。これらの状況では、上記した手順により、保護された形態の式（Ｉ）で表される化合物を生成できる。この場合、式（Ｉ）で表される最終化合物を生成するのに、脱保護工程が必要である。保護された形態の式（Ｉ）で表される化合物を脱保護するのは、当業者に周知の標準的な方法を用いておこなうことができる。保護基および脱保護方法は、以下に記載の標準的な基および方法から選択できる。
【０３８５】
水酸基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンゾヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護できる。アルデヒド基またはケトン基は、例えば、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護できる。この場合、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）を、例えば、一級アルコールとの反応により、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に転化する。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下、大過剰の水を用いた加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、または２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護できる。アミンの他の保護基、例えば、環状アミンおよび複素環式Ｎ−Ｈ基としては、トルエンスルホニル（トシル）基およびメタンスルホニル（メシル）基およびベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）基またはテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）基などがある。別法として、アミンは、加熱下酸中で無水フタル酸と反応させてイソインドール−１，３−ジオンを得ることにより保護できる。
【０３８６】
カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護できる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護できる。ある状況では、上記した保護基の一つが、式（Ｉ）で表される化合物の一部分を構成してもよい。
【０３８７】
精製方法
化合物は、当業者に周知の多数の方法により単離および精製できる。このような方法としては、例えば、クロマトグラフィー、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどがある。分取ＬＣ−ＭＳは、小有機分子、例えば、本明細書に記載の化合物の精製に使用される標準的および効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法を変更して、ＭＳにより粗生成物をよりよく分離したり、試料の検出を向上させることができる。分取勾配ＬＣの最適化には、カラム、揮発性溶離液、調整剤および勾配を変更することが含まれる。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化した後、それらを化合物の精製に用いる方法は、当該技術分野において周知である。このような方法は、Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ、Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．；Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ（分取ＬＣ／ＭＳにおける最適な画分採取）；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２）、１５９−６４およびＬｅｉｓｔｅｒ  Ｗ，Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ、Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ、Ｚｈａｏ  Ｚ、Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ（化合物ライブラリーの分取的精製および分析のための、カスタム高処理分取液体クロマトグラフィー／質量分光計プラットホームの開発）；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載されている。  
【０３８８】
分取ＬＣ−ＭＳにより化合物を精製する一つのこのようなシステムは、以下の実験の章に記載されているが、当業者には、記載のものに対して代替のシステムおよび方法を使用できることは理解できるであろう。特に、順相分取ＬＣを基本とした方法は、本明細書に記載の逆相の代わりに使用できる。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳシステムは、逆相ＬＣおよび揮発酸性調整剤を利用する。これは、この手法は小分子の精製に極めて有効であり、且つ溶離剤が正イオンエレクトロスプレー質量分析と適合するからである。他のクロマトグラフィー用溶液、例えば、上記記載の分析方法で概略を述べた順相ＬＣ、代替緩衝移動相、塩基性調整剤等を、代替として化合物の精製に用いることができる。
【０３８９】
再結晶
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩を再結晶する方法は、当業者に周知の方法により実施できる（例えば、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ（編）、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ（医薬用塩ハンドブック：特性、選択および使用）、第８章、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ発行）参照）。有機反応から得た生成物は、反応混合物から直接単離したときには、純粋であることはまれである。化合物（またはその塩）が固体である場合には、好適な溶媒からの再結晶により精製および／また結晶化できる。良好な再結晶化溶媒は、高温で適度の量の精製すべき物質を溶解するが、低温では少量の物質のみを溶解するものである。溶媒は、低温で不純物を容易に溶解するか、または全く溶解しないものでなければならない。最後に、溶媒は、精製物から容易に除去できなければならない。このことは、通常溶媒は比較的沸点が低いことを意味する。当業者には、具体的な物質についての再結晶化溶媒は分かるであろうが、このような情報が入手できない場合には、いくつかの溶媒を試験する。精製物質を良好な収率で得るには、最少量の熱溶媒を使用して全ての不純物を溶解する。実際には、溶媒を必要量よりも３〜５％多い量で使用して、溶液が飽和しないようにする。不純な化合物が、溶媒に溶解しない不純物を含んでいる場合、濾過によりそれを除去した後、溶液を結晶化する。さらに、不純な化合物がその化合物由来ではない微量の着色物質を含む場合には、少量の脱色炭を熱溶液に添加した後、それを濾過した後、結晶化することにより除去することができる。通常、結晶化は、溶液の冷却により自然に生じる。これで結晶化が生じない場合は、溶液を室温より低い温度に冷却するか、または純粋な物質の単結晶（種結晶）を添加することにより誘発することができる。また、逆溶媒を使用することにより、再結晶を実施および／または収量を最適化することができる。この場合、化合物を、好適な溶媒に高温で溶解し、濾過した後、必要とする化合物の溶解度が低い追加の溶媒を添加して結晶化しやすくする。次に、典型的には、結晶を、真空濾過を用いて単離し、洗浄した後、例えば、オーブンまたはデシケーションにより乾燥する。
【０３９０】
結晶化法の他の例には、例えば、密封管または空気流での蒸発工程を含む蒸気からの結晶化、および溶融物からの結晶化（Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版、Ａ．Ｍｅｒｓｍａｎｎ編、２００１）などがある。
【０３９１】
特に、式（Ｉ）の化合物を、再結晶化（例えば、２−プロパノールまたはエタノールを溶媒として使用）して、純度を高めるとともに、結晶形状とすることができる。  
【０３９２】
一般的に、得られた結晶は、Ｘ線回析法、例えば、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）またはＸ線結晶回折により分析される。
【０３９３】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することができるが、少なくとも一種の本発明の活性化合物を、一種以上の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤、稀釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、滑剤、または当業者に周知の他の物質、および必要に応じて他の治療剤または予防剤、例えば、化学療法に関連した副作用の一部を減少または軽減する薬剤ととも含んでなる医薬組成物（例えば、製剤）として提供するのが好ましい。このような薬剤の具体例には、催吐防止剤および化学療法関連好中球減少期間を防止または減少する薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のレベルの減少から生じる合併症を防止する薬剤などがある。
【０３９４】
したがって、本発明によれば、さらに、上記で定義した医薬組成物、ならびに上記で定義した少なくとも一種の活性化合物を、一種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、補助剤、安定化剤、または本明細書で定義されている他の物質とともに混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法が提供される。
【０３９５】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症なしで（妥当な利点／危険比を考慮）、被験者（例えば、ヒト）の組織と接触して使用するのに好適である、化合物、物質、組成物および／また剤形に関連する。各キャリア、賦形剤等も、製剤の他の成分と適合する観点から、「許容できる」ものでなければならない。
【０３９６】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物、それらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、および医薬組成物の形態において本明細書で定義されているそれらのサブグループが提供される。
【０３９７】
医薬組成物は、いずれの形態でも、経口投与、非経口投与、局所的投与、鼻腔内投与、眼投与、耳投与、 直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適である。組成物が非経口投与用である場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に製剤化してもよいし、または注射、インフュージョンまたは他の送達手段による標的器官または組織への直接送達用に製剤化してもよい。この送達は、ボーラス(単回)注射、短時間インフュージョンまたは長時間インフュージョンによるものでよく、そして受動的送達でもよいし、または好適なインフュージョンポンプを利用してもよい。
【０３９８】
非経口投与用医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬および、製剤を意図するレシピエントの血液と等張とする溶質を含んでいてもよい水性および非水性無菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性無菌懸濁液などがある。これらの例が、Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ（経口剤および注射剤における可溶化賦形剤）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ  ２１（２）  ２００４、ｐ２０１−２３０に記載されている。さらに、これらは、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合剤、乳濁製剤を形成および安定化するための乳化剤、リポソームを形成するためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化性ポリマー、とりわけ活性成分を、可溶性の状態で安定化し、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にするための凍結防止剤および薬剤の組み合わせを含有することができる。製剤は、一回量または多数回量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで供給することができ、そして凍結−乾燥（凍結乾燥）条件で保存して、使用直前に、無菌液体キャリア、例えば、注射液用水を添加するようにすることができる。
【０３９９】
薬剤のｐＫａが製剤ｐＨ値から顕著に離れている場合には、イオン化できる薬剤分子を、ｐＨ調整により所望の濃度に可溶化することができる。ｐＨは、静脈内投与および筋肉内投与についてはｐＨ２〜１２でよいが、皮下投与についてはｐＨ２．７〜９．０の範囲である。溶液ｐＨは、薬剤、強酸／塩基、例えば、塩酸または水酸化ナトリウムの塩の形態で制御してもよいし、またはグリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩から形成された緩衝液（これには限定されない）を含む緩衝液により制御してもよい。
【０４００】
水溶液と水溶性有機溶媒／界面活性剤（すなわち、共溶媒）との組み合わせは、注射用製剤に使用することがよくある。注射用製剤に使用される水溶性有機溶媒および界面活性剤には、以下のものがあるが、これらには限定されない：プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ６０、およびポリソルベート８０。このような製剤は、通常注射前に希釈されるが、必ずというわけではない。
【０４０１】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ６０およびポリソルベート８０は、市販の注射製剤に一般的に使用されている完全有機水混和溶媒であり、界面活性剤であり、互いに組み合わせて使用できる。得られた有機製剤は、通常ＩＶボーラス又はＩＶインフュージョン前に、少なくとも２倍希釈する。
【０４０２】
別法として、シクロデキストリンと分子複合化することにより、水への溶解度を高めることができる。
【０４０３】
リポソームは、外脂質二重層膜と、内水性コアからなり、総直径が＜１００μｍである、閉じた球状小胞である。薬剤がリポソームでカプセル化されたり、包接されたりした場合、疎水性レベルに応じて、適度に疎水性である薬剤を、リポソームにより可溶化できる。また、薬剤分子が脂質二重層膜の一体部分となる場合には、疎水性薬剤は、リポソームにより可溶化でき、この場合、疎水性薬剤は、脂質二重層の脂質部分に溶解する。典型的なリポソーム製剤は、ほぼ５〜２０ｍｇ／ｍｌのリン脂質、等張化剤、ｐＨ５〜８の緩衝液および必要に応じてコレステロールを含む水を含有する。
【０４０４】
製剤は、一回量または多数回量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで供給することができ、そして凍結−乾燥（凍結乾燥）条件で保存して、使用直前に、無菌液体キャリア、例えば、注射液用水を添加するようにすることができる。
【０４０５】
医薬製剤は、式（Ｉ）で表される化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥することにより、製造できる。凍結乾燥は、組成物を凍結−乾燥する方法を意味する。したがって、凍結−乾燥と凍結乾燥は、本明細書では、同義語として使用する。典型的なプロセスは、化合物を可溶化し、得られた製剤を、浄化し、無菌濾過し、無菌的に凍結乾燥に適切な容器（例えば、バイアル）に移す。バイアルの場合、可溶性ストッパーで部分的に栓をする。製剤を、凍結するまで冷却し、標準的な条件下で凍結乾燥した後、密封栓をして安定な凍結乾燥製剤を得ることができる。この組成物は、典型的には残留水分が低い、例えば、凍結乾燥物重量基準で５％未満、例えば、１％未満である。
【０４０６】
凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤および、張度調整剤を含有してもよい。典型的な緩衝剤には、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびグリシンなどがある。酸化防止剤としては、例えば、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオウレア、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸塩などがあげられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、ベンゾアルコニウムクロリドおよびセチルピリジニウムクロリドなどがある。上記した緩衝剤ならびにブドウ糖および塩化ナトリウムは、必要に応じて張度調整に使用できる。
【０４０７】
膨張性薬剤が、一般的に凍結乾燥技術において、プロセスを容易にするため、および／または凍結乾燥ケーキにバルクおよび／または機械的一体性を付与するために使用される。膨張性薬剤は、自由に水に溶解できる固体粒状稀釈剤である。膨張性薬剤は、化合物またはその塩とともに共凍結乾燥し、物理的に安定な凍結乾燥ケーキが得られるようにし、より最適な凍結−乾燥プロセスを実現でき、そして迅速で完全な再構成が実現できる。また、膨張性薬剤は、溶液を等張性にするのにも利用できる。
【０４０８】
水溶性膨張性薬剤は、典型的に凍結乾燥に使用される薬学的に許容される塩不活性固体物質である。このような膨張性薬剤には、例えば、糖、例えば、グルコース、マルトース、スクロースおよびラクトース；ポリアルコール、例えば、ソルビトールまたはマンニトール；アミノ酸、例えば、グリシン；ポリマー、例えば、ポリビニルピロリジン；および多糖類、例えば、デキストランなどがある。
【０４０９】
膨張性薬剤の重量の活性化合物の重量に対する比は、典型的には約１〜約５、例えば、約１〜約３、例えば、約１〜２の範囲である。
【０４１０】
別法として、これらは、濃縮し、好適なバイアルに密封できる溶液の形態で提供できる。剤形の無菌化は、濾過によりおこなってもよいし、またはバイアルおよびそれらの内容物を、製剤化プロセスの適当な段階でオードレーブ処理することにより実施できる。供給された製剤は、送達前にさらに稀釈するか、または調製することが必要なことがある、例えば、稀釈して好適な無菌インフュージョンパックに入れる。
【０４１１】
即時調合注射液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
【０４１２】
本発明の一つの好ましい実施態様によれば、医薬組成物は、静脈内投与投与（注射またはインフュージョン）に好適な形態である。
【０４１３】
また、非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液だけでなく、使用直前に無菌注射液または分散液に再構成するための無菌粉末を含んでなることができる。好適な水性および非水性キャリア、稀釈剤、溶媒またはビヒクルとしては、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射用有機エステル、例えば、エチルオレエートなどがある。適切な流動性は、例えば、コーティング物質、例えば、レシチンを使用することによるか、または分散液の場合には必要とする粒度を維持することによるか、および界面活性剤を使用することにより維持できる。
【０４１４】
また、本発明の組成物は、補助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含むことができる。種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含有させることにより、微生物の作用を確実に防止することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含有させることも望ましいことがある。注射用医薬の吸収時間を長くするのは、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の吸収を遅延させる薬剤を含有させることにより実現できる。
【０４１５】
化合物が、水性媒体中で安定でないか、または水性媒体への溶解度が低い場合には、有機溶媒における濃縮物として製剤化できる。濃縮物を、次に水系でより低濃度に稀釈する。この稀釈した液は、投与中の短時間の間は十分に安定である。したがって、別の態様によれば、投与前に、より一般的に好適なＩＶ賦形剤（食塩水、ブドウ糖；緩衝されているか、または緩衝されていない）で稀釈して投与できる一種以上の有機溶媒からのみなる非水性溶液を含んでなる医薬組成物が提供される（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｅｘｃｉｐｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ(経口および注射製剤における可溶化賦形剤)、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２１（２）、２００４、ｐ２０１−２３０）。溶媒および界面活性剤としては、例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、エタノール、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ）、グリセリン、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ６０およびポリソルベートなどがある。具体的な非水性溶液は、プロピレングリコール７０〜８０％およびエタノール２０〜３０％からなる。一つの具体的な非水性溶液は、プロピレングリコール７０％およびエタノール３０％からなる。別の例では、プロピレングリコール８０％およびエタノール２０％からなる。通常これらの溶媒は、組み合わせて使用することができ、ＩＶボーラスまたはＩＶインフュージョンの前に、通常少なくとも２倍稀釈する。ボーラスＩＶ製剤用の典型的な量は、グリセリン、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００ほぼ５０％、エタノールほぼ２０％である。ＩＶインフュージョン製剤についての典型的な量は、グリセリンほぼ１５％、ＤＭＡ３％、およびプロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００およびエタノールほぼ１０％である。
【０４１６】
本発明の一つの好ましい実施態様によれば、医薬組成物は、静脈内投与、例えば、注射またはインフュージョンによる投与に好適な形態である。静脈内投与については、溶液を、そのまま投与してもよいし、またはインフュージョンバッグ（薬学的に許容される賦形剤、例えば、食塩水９％またはブドウ糖５％を含む）に注入してから投与してもよい。
【０４１７】
別の好ましい実施態様によれば、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０４１８】
経口投与に好適な医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ロゼンジ、シロップ、液剤、粉剤、粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠剤、ウエハまたはバッチおよびバッカルパッチなどがある。
【０４１９】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の方法により製剤化できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡ参照）。
【０４２０】
したがって、錠剤組成物は、一回量の活性化合物を、不活性稀釈剤またはキャリア、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖誘導稀釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースまたはそれらの誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有することができる。錠剤は、このような標準的な成分を結合剤および顆粒化剤、例えば、ポリビニルピロリドン、錠剤分解物質（例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース）、滑剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝剤またはクエン酸緩衝剤）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有することもできる。このような賦形剤は、周知であり、ここでは詳細には説明する必要はない。
【０４２１】
カプセル剤は、硬質ゼラチン型でも、ソフトゼラチン型でもよく、固体、半固体または液状の活性成分を含有できる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成または植物由来等価物から形成できる。
【０４２２】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセル等）は、コーティングを施しても、コーティングを施さなくてもよい。しかしながら、一般的には、コーティング、例えば、保護膜コーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有している。コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）型ポリマー）は、活性成分を胃腸管内の所望の位置で活性成分を放出するように構成できる。したがって、コーティングを、胃腸管内の一定のｐＨ条件下で分解するように選択し、それにより、胃において、または回腸または十二指腸において化合物が選択的に放出されるようにすることができる。
【０４２３】
コーティングの代わりまたはコーティングの他に、薬剤を、放出制御剤、例えば、胃腸管における異なる酸性またはアルカリ性の条件下で、化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤を含んでなる固体マトリックスに供給できる。別法として、マトリックス物質または放出遅延コーティングは、侵食ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。侵食ポリマーは、剤型が胃腸管を通過するにしたがって実質的に連続的に侵食される。さらなる別法として、活性化合物を製剤化して化合物の放出を浸透圧制御する送達系とすることができる。浸透圧放出および他の遅延放出または除放性製剤を、当業者に周知の方法で調製できる。
【０４２４】
医薬組成物は、活性成分量が約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％である。本発明の医薬組成物は、アンプルのような一回量の形態でもよいし、バイアル、坐薬、糖衣丸、錠剤またはカプセルの形態でもよい。
【０４２５】
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体キャリアと混ぜ合わせ、必要に応じて得られた混合物を造粒し、この混合物を、必要に応じて適切な賦形剤を添加後加工して錠剤、糖衣丸、コアまたはカプセルとすることにより得ることができる。また、それらをプラスチックキャリアに含有させ、活性成分が測定量で拡散または放出するするようにすることもできる。
【０４２６】
局所使用の組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴およびインサート（例えば、眼内インサート）などがある。このような組成物は、公知の方法により製剤化できる。
【０４２７】
非経口投与用組成物は、典型的には無菌水性または油状溶液または微細懸濁剤として供給してもよいし、または注射用に無菌水で即時調合するための微細無菌粉末で提供してもよい。
【０４２８】
直腸投与または膣内投与用の製剤としては、例えば、活性化合物を含有する賦形成形性またはワックス状物質から形成できるペッサリーおよび座薬などがある。
【０４２９】
吸入投与用組成物は、吸入可能粉末組成物または液状または粉末スプレーの形態をとることができ、標準的な形態で、粉末吸入装置またはエアロゾル計量分配装置を用いて投与することができる。このような装置は、周知である。吸入投与するための粉剤は、典型的には活性化合物を、ラクトース等の不活性固体粉末状稀釈剤とともに含んでなる。
【０４３０】
医薬製剤は、単一パッケージ、通常ブリスター包装での治療全体を含んでいる「患者パック」で患者に提供できる。患者パックは、患者が通常処方を無くしてしまうが、患者パックに含まれているパッケージインサートをいつでも利用できるので、薬剤師が患者の薬剤がバルクで供給されたものを分割する従来の処方に対して利点がある。パッケージインサートを含めることは、医師の指示に患者がしたがいやすいことが分かった。
【０４３１】
本発明の化合物は、一般的一回量の形態で提供され、そのまま典型的には所望の生物活性レベルに十分な化合物が含まれる。例えば、経口投与を意図している製剤は、１ピコグラム〜２ミリグラム、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含有できる。この範囲内でのさらに詳細な活性成分量は、０．１ミリグラム〜２グラム、より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラムまたは１ミクログラム〜２０ミリグラム（例えば、活性成分１ミクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラム）。
【０４３２】
経口組成物については、一回量剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含むことができる。
【０４３３】
活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に所望の治療効果を得るのに十分な量を投与する。
【０４３４】
治療方法
式（Ｉ）の化合物、ならびにそのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）および本明細書で定義されているサブグループは、サイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３およびオーロラキナーゼが介在している様々な疾病状態または病状を予防または治療するのに有用であろう。このような疾病状態および病状は、上記した通りである。
【０４３５】
化合物は、一般的にそのような投与を必要としている被験者、例えば、ヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与される。
【０４３６】
化合物は、典型的には一般的に非毒性である治療または予防に有用な量を投与する。しかしながら、一定の状況（例えば、生命を脅かす疾病の場合）、式（Ｉ）で表される化合物の投与の利点は、毒性作用または副作用の欠点に勝る。この場合、毒性の程度を考慮した量を投与するのが望ましいと考えられる。
【０４３７】
化合物は、有利な治療効果を維持するために、長期間にわたって投与してもよいし、または短期間のみ投与してもよい。別法として、パルス的または連続的に投与してもよい。
【０４３８】
化合物の1日量は、体重１キログラム当たり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラム当たり５ナノグラム〜２５ミリグラム、より一般的には体重１キログラム当たり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム）であるが、必要に応じて、投与量は上記範囲よりも多くても、少なくてもよい。最後に、投与量および使用する組成物の種類は、治療している疾病の性質または生理状態と整合するようにし、医師の判断による。
【０４３９】
式（Ｉ）の化合物は、単独の治療薬として投与してもよいし、または特定の疾病状態、例えば、上記で定義した癌等の腫瘍性疾病の治療のための一種以上の他の化合物との併用療法で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物と一緒（同時であるか、または異なる時間間隔であるかとは無関係に）投与できる他の治療薬としては、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ結合剤、微小管阻害剤（チューブリン標的剤）、具体例としてシスプラチン、シクロホスフワォミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサン、ミトマイシンＣおよびラジオセラピー、などがあるが、これらには限定されない
【０４４０】
式（I）、式（II）、式（ＩＩＩ）の化合物および本明細書で提示したサブグループとともに、一緒に投与できる治療薬（同時または異なる時間間隔）には、モノクロナル抗体およびシグナル伝達阻害剤などがある。
【０４４１】
他の治療薬と組み合わせたＣＤＫまたはオーロラ阻害剤については、２つ以上の治療を、異なる経路を介して個々に異なる投与スケジュールで投与する。
【０４４２】
式（Ｉ）で表される化合物を１種、２種、３種、４種またはそれ以上の他の治療薬（好ましくは１種、２種、より好ましくは１種）との併用療法で投与する場合、化合物を、同時または順次投与できる。順次投与する場合、短い間隔（例えば、５〜１０分間隔）またはより長い間隔（例えば、１時間、２時間、３時間、４時間またはそれ以上離れた間隔、また必要に応じてそれより長い間隔）で投与できる。この場合、正確な投与計画は、治療薬（単一または複数）の性質と整合するようにする。
【０４４３】
また、本発明の化合物は、非化学療法治療、例えば、放射線治療、光ダイナミック療法、遺伝子療法；外科および制限食と関連して投与することもできる。
【０４４４】
別の化学療法剤との併用療法に使用するために、式（Ｉ）の化合物および１種、２種、３種、４種またはそれ以上の種類の治療薬を、例えば、一緒に製剤化して２種、３種、４種またはそれ以上の治療薬を含有する剤形とすることができる。別法として、個々の治療薬を、別個に製剤化し、キットの形態で、必要に応じてそれらの使用説明書とともに提供できる。
【０４４５】
当業者には、一般的な知識から、投与計画および使用する併用療法については分かるであろう。
【０４４６】
診断方法
式（Ｉ）の化合物を投与する前に、患者をスクリーニングして、患っているかまたは患う可能性のある疾病または病状が、オーロラおよび／またはサイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による治療に反応を示すかどうかを判定する。
【０４４７】
例えば、患者から得た生物試料を分析して、患者が患っているかまたは患う可能性のある病状または疾病、例えば、癌が、ＣＤＫの過剰活性を生じるか、または正常ＣＤＫ活性への経路の感作を生じる遺伝子の異常または異常タンパク質発現により特徴付けられるものであるかどうかを判定する。ＣＤＫ２シグナルの活性化または感作を生じるこのような異常としては、例えば、サイクリンＥ（Ｈａｒｗｅｌｌ  ＲＭ、Ｍｕｌｌ  ＢＢ、Ｐｏｒｔｅｒ  ＤＣ、Ｋｅｙｏｍａｒｓｉ  Ｋ．；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４年３月２６日；２７９（１３）：１２６９５−７０５）のアップレギュレーションまたはｐ２１またはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ  Ｈ、Ｊａｌｌｅｐａｌｌｉ  ＰＶ、Ｒａｇｏ  Ｃ、Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ  ＶＥ、Ｋｉｎｚｌｅｒ  ＫＷ、Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  Ｂ、Ｌｅｎｇａｕｅｒ  Ｃ；Ｎａｔｕｒｅ．  ２００４年３月４日；４２８（６９７８）：７７−８１）の存在などがある。ＣＤＣ４の変異体、サイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現、またはｐ２１またはｐ２７の損失を有する腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性がある。別法としてまたはさらに、患者から採取した生物試料を分析して、患者が患っているか、または患う可能性がある病状または疾病、例えば、癌が、オーロラキナーゼのアップレギュレーションにより特徴付けられ、特にオーロラ阻害剤に影響されやすいものかどうかを判定する。用語「アップレギュレーション」には、発現の高まりまたは過剰発現、例えば、転写効果による遺伝子増幅（すなわち、同義遺伝子コピー）および発現の増加、および活性過多および活性化、例えば、突然変異による活性化などがある。
【０４４８】
したがって、患者を、オーロラキナーゼの過剰発現、アップレギュレーションまたは活性化を特徴とするマーカーを検出する診断試験に附してもよいし、または患者を、サイクリンＥのアップレギュレーション、ｐ２１またはｐ２７の損失またはＣＤＣ４変異体の存在を特徴とするマーカーを検出する診断試験に附してもよい。用語「診断」には、スクリーニングが含まれる。マーカーには、遺伝子マーカー、例えば、ＤＮＡ組成を測定してオーロラまたはＣＤＣ４の突然変異を確認することが含まれる。また、用語「マーカー」には、オーロラまたはサイクリンＥのアップレギュレーション、酵素活性、酵素レベル、酵素状態（例えば、リン酸化しているか、またはしていないか）および上記タンパク質のｍＲＮＡレベルを特徴とするマーカーが含まれる。サイクリンＥのアップレギュレーションを有するか、またはｐ２１またはｐ２７が損失した腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に対して感受性がある。腫瘍は、治療に先立って、サイクリンＥのアップレギュレーションまたはｐ２１またはｐ２７の損失について、優先的にスクリーニングできる。したがって、患者は、サイクリンＥのアップレギュレーションまたはｐ２１またはｐ２７の損失を特徴とするマーカーを検出する診断試験に附する。
【０４４９】
診断試験は、典型的には腫瘍バイオプシー試料、血液試料（シェッド腫瘍細胞の単離および濃縮）、大便バイオプシー、痰、染色体分析、胸膜腔内液、腹膜液または尿から選択される生物試料についておこなう。
【０４５０】
ＳＴＫ遺伝子のＩｌｅ３１変異体を有するサブ集団の一部分を形成する個体（例えば、オーロラキナーゼＡの遺伝子）が、一定の形態の癌に対しての高まった感受性有することがあることが判明した（Ｅｗａｒｔ−Ｔｏｌａｎｄ等、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００３年８月；３４（４）：４０３−１２参照）。したがって、癌を患っているこのような個体は、オーロラキナーゼ阻害活性を有する化合物を投与するのがよいと思われる。したがって、癌を患っているかまたは患っている可能性のある患者をスクリーニングして、患者がＩｌｅ３１変異体サブ集団の一部分を構成しているかどうかを判定することができる。さらに、Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ等（Ｎａｔｕｒｅ．２００４年３月４日；４２８（６９７８）：７７−８１）は、ヒト結腸直腸癌および子宮内膜癌において、ＣＤＣ４（Ｆｂｗ７またはＡｒｃｈｉｐｅｌａｇｏとしても知られている）に存在する突然変異があることを見いだした（Ｓｐｒｕｃｋ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２年８月１５日；６２（１６）：４５３５−９）。ＣＤＣ４に突然変異を有する個体が確認されたことは、患者が、ＣＤＫ阻害剤を用いた治療に特に好適な可能性があることを意味している。腫瘍は、治療に先立って、ＣＤＫ変異体の存在について優先的にスクリーニングすることができる。スクリーニングプロセスは、典型的には直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体に関与している。
【０４５１】
オーロラ変異体の活性化またはアイソフォームを含むオーロラのアップレギュレーションを有する腫瘍は、オーロラ阻害剤に対して特に感受性がある。腫瘍を、治療に先立って、Ｉｌｅ３１変異体を有するオーロラについて、またはオーロラのアップレギュレーションについて優先的にスクリーニングできる（Ｅｗａｒｔ−Ｔｏｌａｎｄ等、Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．２００３年８月；３４（４）：４０３−１２）。Ｅｗａｒｔ−Ｔｏｌａｎｄ等は、優先的に増幅され、ヒト結腸腫瘍における異数性と関連したＳＴＫ１５（アミノ酸置換Ｆ３１Ｉを生じる）において一般的な遺伝子変異体を確認した。これらの結果は、ヒト癌感受性におけるＳＴＫ１５のＩｌｅ３１変異体についての重要な役割と一致している。特に、このオーロラＡにおける遺伝子多型は、乳癌を生じる遺伝子調節剤であることが示唆された（Ｓｕｎ等、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２００４年、２５（１１）、２２２５−２２３０）。
【０４５２】
オーロラＡ遺伝子は、数多くの癌、例えば、乳癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌、膵性癌において増幅されることがよくある染色体２０ｑ１３領域に位置する。この遺伝子増幅を有する腫瘍を患っている患者は、治療を目的としたオーロラキナーゼ阻害剤に対して特に感受性があると思われる。
【０４５３】
タンパク質の突然変異およびアップレギュレーションの同定および分析、例えば、オーロラ  アイソフォームおよび染色体２０ｑ１３増幅の同定および分析については、当業者に知られている。スクリーニング法には、逆転写酵素ポリメラーゼ鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはインサイチュハイブリダイゼーション等の標準的な方法などがあるが、これらには限定されない。
【０４５４】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、ＰＣＲによりｃＤＮＡを増幅することにより評価される。ＰＣＲ増幅法、プライマーの選択および増幅の条件は、当業者には公知である。核酸操作およびＰＣＲは、標準的方法で実施する。標準的方法は、例えば、以下のものに記載されている：Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．等編、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（分子生物学における現在のプロトコル）、２００４年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、またはＩｎｎｉｓ、Ｍ．Ａ．等編、ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（ＰＣＲプロトコル：方法および用途の指針）、１９９０年、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ。また、核酸法を含む反応および操作は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ等、２００１年、第３版、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（分子クローニング：実験マニュアル）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓにも記載されている。別法として、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）用の市販のキットを使用してもよいし、また米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号、第５，２７２，０５７号、第５，８８２，８６４号および第６，２１８，５２９号（引用することにより、本明細書の一部とされる）に記載の方法を用いてもよい。
【０４５５】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーション法の一例として、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）（Ａｎｇｅｒｅｒ、１９８７年Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ、１５２：６４９参照）がある。
【０４５６】
一般的に、インサイチュハイブリダイゼーションは、以下の主要な工程を含んでなる：（１）分析すべき組織の固定化；（２）標的核酸のアクセシビリティを増加するため、および非特異的結合を減少させるための試料の予備ハイブリダイゼーション処理；（３）生物学的構造または組織における核酸に対する核酸の混合物のハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しない核酸断片を除去するための後ハイブリダイゼーション洗浄、および（５）ハイブリダイゼーションした核酸断片の検出。このような用途において使用されるプローブは、典型的には、例えば、放射性同位体また蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、十分な長さ、例えば、約５０、１００または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。これにより、ストリンジェント条件下で標的核酸と特異的にハイブリダイゼーションできる。ＦＩＳＨを実施するための標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．等編、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（分子生物学における現在のプロトコル）、２００４年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社およびＪｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ（蛍光インサイチュハイブリダイゼーション：技術的概説）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、０７７−０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅに記載されている。
【０４５７】
別法として、ｍＲＮＡから発現したタンパク質産物は、以下の方法で評価できる：腫瘍試料の免疫組織化学法、マイクロタイタープレートを用いた固相免疫アッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特異的タンパク質の検出について当該技術分野において公知の他の方法。検出方法には、部位特異的抗体の使用などがある。当業者は、サイクリンＥのアップレギュレーション、ｐ２１またはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体、オーロラアップレギュレーションおよびオーロラの変異体の検出についての全てのこのような周知の方法は、本発明に適用できることは理解できるであろう。
【０４５８】
従って、これらの技術の全ては、本発明の化合物を用いた治療に特に好適な腫瘍を同定するのに使用することもできる。
【０４５９】
ＣＤＣ４の変異体、サイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現またはｐ２１またはｐ２７の損失に伴う腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に特に感受性がある。腫瘍は、治療前に、サイクリンＥのアップレギュレーション、特に過剰発現（Ｈａｒｗｅｌｌ  ＲＭ、Ｍｕｌｌ  ＢＢ、Ｐｏｒｔｅｒ  ＤＣ、Ｋｅｙｏｍａｒｓｉ  Ｋ．；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４年３月２６日；２７９（１３）：１２６９５−７０５）もしくはｐ２１またはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体について、優先的にスクリーンできる（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ  Ｈ、Ｊａｌｌｅｐａｌｌｉ  ＰＶ、Ｒａｇｏ  Ｃ、Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ  ＶＥ、Ｋｉｎｚｌｅｒ  ＫＷ、Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ  Ｂ、Ｌｅｎｇａｕｅｒ  Ｃ；Ｎａｔｕｒｅ．２００４年３月４日；４２８（６９７８）：７７−８１）。
【０４６０】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する患者は、本明細書で概説している診断試験を用いて本発明の化合物を用いた治療のために選択できる。ＭＣＬは、非Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫の別個の臨床病理的なものである。これは、小〜中程度のサイズのリンパ球の増殖とともに、ＣＤ５およびＣＤ２０の共発現、攻撃性および不治の臨床コース、および転位置の頻発（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）により特徴付けられる。マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）でみられるサイクリンＤ１ｍＲＮＡの過剰発現は、極めて重要な診断マーカーである。Ｙａｔａｂｅ  等（Ｂｌｏｏｄ．２０００年４月１日；９５（７）：２２５３−６１）は、サイクリンＤ１陽性はＭＣＬの標準的な基準の一つとすべきであること、およびこの不治の疾病の革新的な治療法は新しい基準に基づいて見出すべきであるとしている。Ｊｏｎｅｓ等（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ．２００４年５月；６（２）：８４−９）は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の診断をしやすくするための、サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）発現用リアルタイム定量的逆転写ＰＣＲアッセイを開発した。Ｈｏｗｅ等（Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ．２００４年１月；５０（１）：８０−７）は、サイクリンＤ１ｍＲＮＡ発現を評価するためのリアルタイム定量的ＲＴ−ＰＣＲを使用し、そしてＣＤ１９ｍＲＮＡにノーマライズしたサイクリンＤ１ｍＲＮＡのための定量的ＲＴ−ＰＣＲは、血液、骨髄および組織におけるＭＣＬの診断に使用できることを見出した。別法として、乳癌患者は、上記で概説した診断試験を用いてＣＤＫ阻害剤による治療を選択することができる。腫瘍細胞は一般的にサイクリンＥを過剰発現し、サイクリンＥが乳癌において過剰発現する（Ｈａｒｗｅｌｌ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２０００年、６０、４８１−４８９）。したがって、乳癌は、特に本明細書に記載のＣＤＫ阻害剤で治療できることが分かった。
【０４６１】
抗真菌用途
さらなる態様によれば、抗真菌剤としての、式（Ｉ）で表される化合物および本明細書で定義し、上記で記載したそれらのサブグループの使用が提供される。
【０４６２】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループは、動物医薬（例えば、ヒト等の哺乳動物の治療）、または植物の治療（例えば、農業および園芸）に使用するか、または一般的な抗真菌剤、例えば、保存剤および消毒薬として使用できる。
【０４６３】
ヒト等の哺乳動物における真菌感染の予防または治療のための、本発明の一実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物の使用が提供される。
【０４６４】
ヒト等の哺乳動物における真菌感染の予防または治療のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物の使用が提供される。
【０４６５】
例えば、本発明の化合物は、とりわけ微生物、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、ＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍまたはＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎの種により生じた局所的真菌感染、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓにより生じた粘膜感染（例えば、腔カンジダ症および膣カンジダ症）による感染を患っているか、またはその危険があるヒト患者に投与できる。また、本発明の化合物は、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｄｉｅｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ、ＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａまたはＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓにより生じる全身真菌感染の治療または予防にために投与することもできる。
【０４６６】
本発明の別の実施態様によれば、農業（園芸を含む）用抗真菌組成物であって、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物を、農芸学的に許容される稀釈剤またはキャリアとともに含んでなる、抗真菌組成物が提供される。
【０４６７】
さらに、本発明によれば、真菌感染を患っている動物（ヒト等の哺乳動物を含む）、植物または種を治療するための方法であって、前記動物、植物または種、または前記植物または種の遺伝子座を、効果的な量の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物で処理することを含んでなる、方法が提供される。
【０４６８】
また、本発明によれば、植物または種における真菌感染を治療するための方法であって、前記植物または種を、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物を含有する抗真菌的に効果的な量の殺真菌性組成物で処理することを含んでなる、方法が提供される。
【０４６９】
非ヒトＣＤＫ酵素に対して特異的である本発明の化合物を選択するのに、ディファレンシャルスクリーニングアッセイを使用してもよい。真核病原微生物のＣＤＫ酵素に対して特異的に作用する化合物を、抗真菌剤または駆虫剤として使用できる。ＣａｎｄｉｄａＣＤＫキナーゼ、ＣＫＳＩの阻害剤は、カンジダ症の治療に使用できる。抗真菌剤は、上記で定義した種類の感染、または衰弱および免疫抑制患者、例えば、白血病およびリンパ腫を患っている患者、免疫抑制療法を受けている人々、および罹病素因状態、例えば、糖尿病またはエイズの患者、さらには非免疫抑制患者に一般的に生じる日和見性感染に対して使用することができる。
【０４７０】
当該技術分野において記載されているアッセイを、カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール症、ブラストミセス症、ジオトリクム症、クリプトコッカス症、色素酵母菌症、コクシジウム症、分生胞子病、ヒストプラスマ症、マズラミコーシス、リノスポリドシス、ノカイジオシス、パラ放線菌症、ペニシリウム症、モノリアシス、またはスポロトリクム等の真菌症に関連する少なくとも一種の真菌を阻害するのに有用である薬剤をスクリーニングするのに使用できる。ディファレンシャルスクリーニングアッセイは、以下の酵母からクローニングしたＣＤＫを利用することによるアスペルギルス症の治療的価値がある抗真菌剤を同定するのに使用できる：Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ、またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ。真菌感染がムコンニコシス（ｍｕｃｏｎ−ｎｙｃｏｓｉｓ）である場合には、ＣＤＫアッセイを、酵母、例えば、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ａｒｒｈｉｚｕｓ、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ、Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ、Ａｂｓｉｄｉａ  ｒａｍｏｓａまたはＭｕｃｏｒｐｕｓｉｌｌｕｓから出発しておこなうことができる。他のＣＤＫ酵素には、病原菌Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉなどがある。
【０４７１】
例えば、化合物の抗真菌活性の生体外評価は、特定の微生物の成長が生じなくなる、媒体中での試験化合物の濃度である最小阻害濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）を測定することによりおこなうことができる。実際には、特定の濃度で試験化合物を含有させた一連の各寒天プレートに、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓの標準培養液を接種した後、各プレートを、３７℃で適切な期間インキュベーションする。
【０４７２】
次に、プレートを、真菌の成長の有無について調べ、適切なＭ．Ｉ．Ｃ．値を求める。別法として、液体培養における濁度アッセイを実施する。このアッセイの例を概説しているプロトコルを、実施例５６にみることができる。化合物の生体外評価を、真菌、例えば、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ株またはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ株を接種したマウスに、一連の投与レベルで腹腔内または静脈内注射により実施するか、または経口投与することにより実施できる。化合物の活性は、処置したまたは未処置のマウス群における真菌感染の成長を（組織学によるか、または感染からの真菌を検索することによる）監視することにより評価できる。活性は、感染の致死効果に対して５０％防止する投与レベル（ＰＤ５０）で測定できる。
【０４７３】
ヒトの抗真菌の目的で使用する場合、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物を、単独、または意図する投与経路および標準的な医薬のプラクティスとの関連で選択した医薬用キャリアとの混合物として投与できる。したがって、これらは、例えば、上記の「医薬製剤」と題する章において述べた製剤化によって、経口、非経口、静脈内、筋肉内または皮下投与できる。
【０４７４】
ヒト患者に対する経口および非経口投与については、本発明の抗真菌化合物の投与レベルは、経口または非経口投与したときの化合物、とりわけ効力に応じて、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日（分割投与において）である。化合物の錠剤またはカプセルは、例えば、適宜一回投与または複数回投与するための投与用活性化合物５ｍｇ〜０．５ｇを含有することができる。いずれにしても、医師は、個々の患者に最も適した実際の投与量（有効量）を決定する。その量は、特定の患者の年齢、体重および反応により異なる。
【０４７５】
別法として、抗真菌化合物は、座薬またはペッサリーの形態で投与してもよいし、またはローション、液剤、クリーム、軟膏剤または粉剤の形態で、局所に適用することができる。例えば、抗真菌化合物を、ポリエチレングリコールの水性エマルジョンまたは液状パラフィンからなるクリームに含有させてもよいし；または１〜１０％の濃度で、ホワイトワックスまたはホワイトソフトパラフィン基剤と必要に応じて安定化剤および保存剤とからなる軟膏剤に含有させることができる。
【０４７６】
上記した治療目的の使用の他に、ディファレンシャルスクリーニングアッセイのための抗真菌剤は、例えば、食品、家畜における重量増加を促進するための補充飼料、または非生存物、例えば、除毒のための院内装置および部屋を処理するための消毒薬において、保存剤として使用できる。同様に、哺乳動物ＣＤＫおよび昆虫ＣＤＫ、例えば、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌｉａ  ＣＤＫ５遺伝子（Ｈｅｌｌｍｉｃｈ  等．（１９９４）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ３５６：３１７−２１）の阻害を並列比較することにより、ヒト／哺乳動物と昆虫酵素との間で異なる阻害の化合物から選択をすることができる。したがって、本発明では、殺虫剤、例えば、ショウジョウバエのような昆虫の管理のための、本発明の化合物の使用および製剤を意図している。
【０４７７】
さらに別の実施態様によれば、ある種の対象ＣＤＫ阻害剤を、哺乳動物酵素に対して、植物ＣＤＫに対る阻害特異性に基づいて選択できる。例えば、植物ＣＤＫで、ヒト酵素の一種以上でのディファレンシャルスクリーニングして、植物酵素を阻害するための最も大きな選択性を有する化合物を選択するこことができる。したがって、本発明では、具体的に、落葉剤等の形態等で、農芸用途の対象ＣＤＫ阻害剤の製剤を意図している。農芸用途では、本発明の化合物は、特定の使用および意図する目的に適切なように製剤化した組成物の形態で使用できる。したがって、本発明の化合物は、粉剤、粒剤、種子粉衣、液剤、懸濁剤もしくは乳剤、ディップ、スプレー、エアロゾクまたはスモークの形態で適用できる。組成物は、分散可能粉剤、粒剤またグレイン、または使用前に稀釈する濃縮物の形態で供給することもできる。このような組成物は、公知であり、そして農芸において許容できる、通常のキャリア、稀釈剤または補助剤を含有することができ、通常の方法で製造できる。また、組成物は、他の活性成分、例えば、除草活性または殺虫活性を有する化合物、またさらなる殺菌剤を含有してもよい。これらの化合物または組成物は、多数の方法で適用できる。例えば、これらは、植物の葉、茎、枝、種または根に直接適用してもよいし、または土壌または他の成長媒体に適用してもよい。また、これらは、疾病を根絶するのに使用できるだけでなく、植物または種を保護するのに予防的に使用てきる。例えば、活性成分を０．０１〜１重量％含有することができる。圃場で使用する場合、同様に、活性成分の適用割合は、５０〜５０００ｇ／ヘクタールであることができる。
【０４７８】
また、本発明では、木材腐れ真菌の防除、および植物が成長している土壌、幼苗用水田、または灌流水の処理における、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物の使用を意図している。
【０４７９】
また、本発明では、貯蔵穀物および他の非植物遺伝子座を真菌の侵襲から防ぐための、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのサブグループ、例えば、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびに本明細書で定義されているそれらのサブグループの化合物の使用を意図している。
【実施例】
【０４８０】
以下、本発明を実施例に記載の具体的実施態様により説明するが、本発明はこれらの実施態様には限定されない。実施例において、原料は、特記のない限りは、市販のものであるか、または当業者に周知の方法により調製できる。
【０４８１】
実施例において、以下の略語を使用する。
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＰＭＢ  ｐ−メトキシベンジル
ＳｉＯ２  シリカ
ＴＢＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０４８２】
分析ＬＣ−ＭＳシステムおよび方法の説明
実施例において、調製した化合物を、以下で述べるシステムおよび操作条件を用いて、液体クロマトグラフィーおよび質量分析により特徴付けた。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が示された場合、この化合物について示された質量は、モノ同位体質量（すなわち、３５Ｃｌ；７９Ｂｒ等）である。以下で記載するいくつかのシステムを使用し、これらを、極めて類似した操作条件下で実施するように構成した。使用した操作条件を、以下にも記載する。
【０４８３】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ（ウォーターズ  プラットフォーム）ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：ウォーターズ２７９５
質量分析検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：ウォーターズ２９９６ＰＤＡ
【０４８４】
分析酸性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分にわたって溶離液Ｂ  ５〜９５％
流量：０．８ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０ｘ５０ｍｍ
【０４８５】
分析塩基性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：３．５分にわたって溶離液Ｂ  ０５〜９５％
流量：０．８ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５μｍ、２．０ｘ５０  ｍｍ
【０４８６】
分析極性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３分にわたって溶離液Ｂ  ００〜５０％
流量：０．８ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０ｘ５０ｍｍ
【０４８７】
分析親油性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分にわたって溶離液Ｂ  ５５〜９５％
流量：０．８ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０ｘ５０ｍｍ
【０４８８】
分析長酸性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：１５分にわたって溶離液Ｂ  ０５〜９５％
流量：０．４ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、２．０ｘ１５０ｍｍ
【０４８９】
分析長塩基性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９．２に調整した１ＯｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：１５分にわたって溶離液Ｂ  ０５〜９５％
流量：０．８ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ  Ｃ１８（２）  ５μｍ  ２．０ｘ５０ｍｍ
【０４９０】
プラットホームＭＳ条件：
毛細管電圧：３．６ｋＶ（ＥＳネガティブで３．４０ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１００〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたは
エレクトロスプレーネガティブまたは
エレクトロスプレーポジティブ＆ネガティブ
【０４９１】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（ウォーターズ  フラクションリンクス）  ＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：２７６７自動サンプラー−２５２５バイナリー勾配ポンプ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ
【０４９２】
分析酸条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：４分間にわたって溶離液Ｂ  ５〜９５％
流量：２．０ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、４．６ｘ５０ｍｍ
【０４９３】
分析極性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）  
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：４分間にわたって溶離液Ｂ  ００〜５０％
流量：２．０ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、  ４．６ｘ５０ｍｍ
【０４９４】
分析親油性条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：４分間にわたって溶離液Ｂ  ５５−９５％
流量：２．０ｍｌ／分
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ、４．６ｘ５０  ｍｍ
【０４９５】
ＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘＭＳ条件：
毛細管電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブで３．２ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ（ＥＳネガティブで３０Ｖ）
ソース温度：１２０℃
スキャン範囲：１００〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたは
エレクトロスプレーネガティブまたは
エレクトロスプレーポジティブ＆ネガティブ
【０４９６】
質量型精製ＬＣ−ＭＳシステム
分取ＬＣ−ＭＳは、ここで記載の化合物等の小有機分子の精製に使用される標準的で効果的な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）と質量分析（ＭＳ）の方法は、変更して、粗生成物がよりよく分離できるようにしたり、ＭＳによる試料の検出が向上したりするようにすることができる。分取勾配ＬＣ法を最適化するには、カラム、揮発性溶離液および改質剤並びに勾配を変える。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、それからそれらを用いて化合物を精製する方法は、当該技術分野には周知である。このような方法は、ＲｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒＵ、ＨｕｂｅｒＵ．；分取ＬＣ／ＭＳにおける最適画分の採集；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００４；６（２）、１５９−６４およびＬｅｉｓｔｅｒＷ、ＳｔｒａｕｓｓＫ、ＷｉｓｎｏｓｋｉＤ、ＺｈａｏＺ、ＬｉｎｄｓｌｅｙＣ．、化合物ライブラリーの分取精製および分析解析のためのカスタム高処理量分取液体クロマトグラフィー／質量分析プラットホームの開発；Ｊ  Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ．；２００３；５（３）；３２２−９に記載されている。
【０４９７】
分取ＬＣ−ＭＳにより化合物を精製する１つのこのようなシステムを、以下に説明する。但し、当業者には、記載のものの代替システムおよび方法を使用できることが理解できるであろう。特に、順相分取ＬＣ型法を、ここに記載の逆相法の代わりに使用してもよい。ほとんどの分取ＬＣ−ＭＳシステムでは、逆相ＬＣおよび揮発性酸性改質剤を使用する。これは、この方法が、小分子の精製に極めて有効であることと、溶離液がポジティブイオンエレクトロスプレー質量分析に適合しているからである。上記分析法で概略記載した他のクロマトグラフィー溶液、例えば、順相ＬＣ、代替緩衝移動相、塩基性改質剤等を、化合物を精製するのに別法として使用できる。
【０４９８】
・分取ＬＣ−ＭＳシステム：
【０４９９】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（ウォーターズ  フラクションリンクス）システム：
【０５００】
・ハードウエア：
２７６７デュアルループオートサンプラー／画分コレクター
２５２５分取ポンプ
カラム選択用ＣＦＯ（カラム流体オーガナイザー）
補給水ポンプとしてのＲＭＡ（ウォーターズ試薬マネージャー）
ウォーターズＺＱ質量分析計
ウォーターズ２９９６フォトダイオードアレイ検出器  
ウォーターズＺＱ質量分析計
【０５０１】
・ソフトウエア：
Ｍａｓｓｌｙｎｘ４．０
【０５０２】
・ウォーターズＭＳ運転条件：
毛細管電圧：３．５ｋＶ（ＥＳネガティブで３．２ｋＶ）
コーン電圧：２５Ｖ  
ソース温度：１２０℃
乗算器：５００Ｖ
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたは
エレクトロスプレーネガティブ
【０５０３】
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  ＬＣ−ＭＳ分取システム：
・ハードウエア：
オートサンプラー：１１００シリーズ「ｐｒｅｐＡＬＳ」
ポンプ：分取フロー勾配および１１００シリーズ用１１００シリーズ「ＰｒｅｐＰｕｍｐ」
分取フローにおけるポンピングモディファイヤー用「ＱｕａｔＰｕｍｐ」
ＵＶ検出器：１１００シリーズ「ＭＷＤ」多波長検出器
ＭＳ検出器：１１００シリーズ「ＬＣ−ＭＳＤ  ＶＬ」
画分コレクター：２ｘ「Ｐｒｅｐ−ＦＣ」
補給水ポンプ：「ウォーターズＲＭＡ」
Ａｇｉｌｅｎｔアクティブスプリッター
【０５０４】
・ソフトウエア：
Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ：Ｃｈｅｍ３２
【０５０５】
・ＡｇｉｌｅｎｔＭＳ運転条件：
毛細管電圧：４０００Ｖ（ＥＳネガティブで３５００Ｖ）
フラグメンター／ゲイン：１５０／１
乾燥ガス流量：１３．０Ｌ／分
ガス温度：３５０℃
ネブライザー圧：５０ｐｓｉｇ  
スキャン範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたは
エレクトロスプレーネガティブ
クロマトグラフィー条件：
・カラム：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｙＭＡＸ−ＲＰ、ｌＯμ、１００ｘ２１．２ｍｍ
（代替使用Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＨｙＰｕｒｉｔｙ  Ａｑｕａｓｔａｒ、５μ、１００ｘ２１．２ｍｍ（より多くの極性化合物用））
【０５０６】
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８（２）、１０μ、１００ｘ２１．２ｍｍ（代替使用ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ、５μ、１００ｘ２１．２ｍｍ）
【０５０７】
・溶離液：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、ｐＨ〜１．５
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ギ酸
【０５０８】
２．高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ＝９．２
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
【０５０９】
３．補給溶媒：
ＭｅＯＨ＋０．２％ギ酸（両クロマトグラフィータイプ用）
【０５１０】
・方法：
分析トレースに準じて、最も適切な分取クロマトグラフィーのタイプを選択した。典型的手順として、化合物の構造に最適なタイプのクロマトグラフィー（低または高ｐＨ）を用いて、分析ＬＣ−ＭＳを操作した。分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示した時点で、同じタイプの好適な分取法を選択した。低および高ｐＨクロマトグラフィー法の両方のための典型的な操作条件は、以下のようであった：
【０５１１】
流量：２４ｍｌ／分
勾配：一般的に、全ての勾配は、初期０．４分ステップ（９５％Ａ＋５％Ｂ）であった。次に、分析トレースにしたがい、良好な分離をおこなうために、３．６分勾配を選択した（例えば、初期保持化合物について５％〜５０％Ｂ；中間保持化合物等について３５％〜８０％Ｂ）
洗浄液：１．２分の洗浄工程を、勾配の終わりに実施した。
再平衡化：２．１分の再平衡化工程をおこなって、次の実験用の系を調製した。
補給流量：１ｍｌ／分
【０５１２】
・溶媒：
全ての化合物を、通常は１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。
【０５１３】
提供される情報から、当業者は、分取ＬＣ−ＭＳにより、本明細書に記載の化合物を精製できるであろう。
【０５１４】
実施例１
Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミドの合成
１Ａ．５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化２９】
2008526721.tif 000047
【０５１５】
カリウム  ｔ−ブトキシド（５．４５ｇ、４８．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４０ｍｌ）に添加して得た溶液を、激しく攪拌しながら、エチルイソシアノアセテート（４．８ｍｌ、４４．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を、周囲温度で１０分間攪拌した。懸濁液に、４−メトキシベンジルイソチオシアネート（６．９ｍｌ、  ４４．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液を、周囲温度でさらに２時間攪拌した。酢酸（１０ｍｌ）を懸濁液に添加し、その後、溶媒を真空除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層部をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残留物を、精製［Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２ｘ４０Ｍ、  流量４０ｍｌ／分、勾配１：４ＥｔＯＡｃ／ペトロール〜７：３ＥｔＯＡｃ／ペトロール］して５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、  褐色油状物として得た（７．６ｇ、５９％）。（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２．９０、［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．９９）。
【０５１６】
１Ｂ．  ５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【化３０】
2008526721.tif 000048
【０５１７】
５−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌｅｓ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）における撹拌溶液に水素化ナトリウム（３０１ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌｅｓ）を少量ずつ加えた。溶液を周囲温度で１０分間撹拌した。反応混合物に２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．８５８ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌｅｓ）を加え、次いで、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、エーテルと水との間で分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中でエバポレーションした。残渣を精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０Ｓ；流速、４０ｍｌ／分；グラジエント、１：４のＥｔＯＡｃ／ペトロールから７：３のＥｔＯＡｃ／ペトロール）、５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た（１．１ｇ、７４％）（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｆ３．１６、［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．９８）。
【０５１８】
１Ｃ．  ５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸の合成
【化３１】
2008526721.tif 000049
【０５１９】
５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、２．５５ｍｍｏｌｅｓ）をエタノール（２０ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）の混合物に溶解した溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。エタノールを真空中でエバポレーションした。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｎ塩酸との間で分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中でエバポレーションして、５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸を淡黄色の固体として得た（０．９５ｇ、９２％）（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｆ２．６８、［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．９２）。
【０５２０】
１Ｄ．  ５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミドの合成
【化３２】
2008526721.tif 000050
【０５２１】
５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌｅｓ）、ｏ−フェニレンジアミン（１３４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌｅｓ）、ＥＤＣ（２８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌｅｓ）およびＨＯＢｔ（２４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌｅｓ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した溶液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中でエバポレーションした。残渣を精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、４０Ｓ；流速、４０ｍｌ／分；グラジエント、３：７のＥｔＯＡｃ／ペトロールから７：３のＥｔＯＡｃ／ペトロール）、５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミドを黄色のオイルとして得た（４７０ｍｇ、７７％）（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｆ３．０９、［Ｍ＋Ｈ］＋４９４．９８）。
【０５２２】
１Ｅ．  Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミドの合成
【化３３】
2008526721.tif 000051
【０５２３】
５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（２−アミノフェニル）−アミド（４７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌｅｓ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解した溶液をＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロウェーブシンセサイザーにおいて１０分間、１２０℃（１００Ｗ）で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）との間で分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中でエバポレーションした。残渣をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびアニソール（２０７μｌ）に溶解し、その後、ＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロウェーブシンセサイザーにおいて１０分間、１００℃（８０Ｗ）で加熱した。溶媒を真空中で除いた。残渣を精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５Ｍ；流速、２５ｍｌ／分；グラジエント、３：１７のＥｔＯＡｃ／ペトロールから３：２のＥｔＯＡｃ／ペトロール）、Ｎ−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミドを白色の固体として得た（２００ｍｇ、５９％）（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｆ３．３４、［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．９６）。
【０５２４】
実施例２
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］ベンズアミドの合成
２Ａ．  （３，４−ジニトロ−フェニル）−モルホリン−４−イルメタノンの合成
【化３４】
2008526721.tif 000052
【０５２５】
３，４−ジニトロ安息香酸（１０．０ｇ）およびチオニルクロリド（３０ｍｌ）の混合物を２時間にわたって加熱還流して、周囲温度に冷却し、過剰なチオニルクロリドをトルエンとの共沸物により除いた。残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、モルホリン（４．１ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．２ｍｌ）を混合物に０℃で同時に加えた。混合物を３時間撹拌し、水（１００ｍｌ）を加え、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインにより洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨから再結晶して、（３，４−ジニトロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（８．２３ｇ）を黄色の固体として得た（１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３（ｄ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、３．７〜３．５（ｍ、８Ｈ））。
【０５２６】
２Ｂ．  ４−（３，４−ジニトロ−ベンジル）−モルホリンの合成
【化３５】
2008526721.tif 000053
【０５２７】
（３，４−ジニトロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２．８４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）における混合物にＮａＢＨ４（９５４ｍｇ）を加え、続いて、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３．２ｍｌ）を滴下して加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、ＭｅＯＨの添加によって反応停止させた。混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機部分をブラインにより洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃにより溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（３，４−ジニトロ−ベンジル）−モルホリン（１．０８ｇ）を得た。
【０５２８】
２Ｃ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］ベンズアミドの合成
【化３６】
2008526721.tif 000054
【０５２９】
４−（３，４−ジニトロ−ベンジル）−モルホリン（１．００ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）における混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で２時間振とうして、さらなるエタノール（４０ｍｌ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅの詰め物でろ過し、エタノールにより洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ／石油エーテルとともに粉砕して、４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを主成分とするオレンジ色の固体（０．７８９ｇ）を得た。この固体の一部（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌｅｓ）、ＥＤＣ（１７７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌｅｓ）、ＨＯＢｔ（１２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌｅｓ）および５−［（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−チアゾール−４−カルボン酸（実施例１Ｃ）（３１１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌｅｓ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液との間で分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中でエバポレーションした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４、２５Ｍ；流速、２５ｍｌ／分；グラジエント、ＥｔＯＡｃから１：２０のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。溶媒を真空中でエバポレーションした。残渣を酢酸（２ｍｌ）に溶解し、形成された溶液をＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロウェーブシンセサイザーにおいて１０分間、１２０℃（１００Ｗ）で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）との間で分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中でエバポレーションした。残渣およびアニソール（６２μｌ、０．５７３ｍｍｏｌｅｓ）をトリフルオロ酢酸に溶解し、ＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロウェーブシンセサイザーにおいて１０分間、１００℃（８０Ｗ）で加熱した。反応混合物を真空中でトルエンにより共沸除去した。残渣をエーテルとの粉砕によって精製して、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］ベンズアミドを褐色の固体として得た（５５ｍｇ、４２％）（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｆ２．１９、［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．２３）。
【０５３０】
実施例３
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−イソチアゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
３Ａ．  ４−アミノ−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３７】
2008526721.tif 000055
【０５３１】
チオニルクロリド（０．６２０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−イソチアゾール−３−カルボン酸（０．５００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した溶液に０℃で滴下して加え、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンとの共沸物によって乾燥して、４−アミノ−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た（０．４９３ｇ、９０％）（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｆ１．６０、［Ｍ＋Ｈ］＋１５９．０８）。
【０５３２】
３Ｂ．  ４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステルの合成
【化３８】
2008526721.tif 000056
【０５３３】
２，６−ジフルオロ−ベンゾイルクロリド（０．６６９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０４９３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した溶液に加え、得られた懸濁物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配し、水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で逆抽出した。有機抽出液を一緒にしてブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。水（５０ｍｌ）を得られた白色固体に加え、得られた懸濁物を２Ｍ  ＮａＯＨの添加によって塩基性にした。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出液を一緒にし、洗浄し（ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た（０．６４４ｇ、７０％）（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｆ３．０７、［Ｍ＋Ｈ］＋２９９．１４）。
【０５３４】
３Ｃ．  ４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸の合成
【化３９】
2008526721.tif 000057
【０５３５】
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．１５０ｇ、０．5ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液／ジオキサン（１：１、６ｍｌ）における混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発物を真空中で除き、水（４０ｍｌ）を加え、混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ４にした。得られた沈殿物をろ過によって集め、真空中で濃縮し、トルエンとの共沸物によって乾燥して、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸を白色の固体として得た（０．１０３ｇ、７３％）。
【０５３６】
３Ｄ．  ２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−イソチアゾール−４−イル］−ベンズアミドの合成
【化４０】
2008526721.tif 000058
【０５３７】
４−（３，４−ジニトロ−ベンジル）−モルホリン（実施例２Ｂ）（１．００ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）における混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で２時間振とうして、さらなるエタノール（４０ｍｌ）により希釈し、Ｃｅｌｉｔｅの詰め物でろ過し、エタノールにより洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ／石油エーテルとともに粉砕して、４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを主成分とするオレンジ色の固体（０．７８９ｇ）を得た。この固体の一部（０．９０ｇ）を、４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−イソチアゾール−３−カルボン酸（０．１０３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）に加え、得られた反応混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、オレンジ色のオイル（０．１９７ｇ）を得た。このオイルを氷酢酸（５ｍｌ）に溶解し、３時間にわたって加熱還流した。その後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、オレンジ色のオイル（０．１６１ｇ）を得た。その後、このオイルをカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルにより溶出し、その後、ジエチルエーテルとともに粉砕し、ろ過して、２，６−ジフルオロ−Ｎ−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−イソチアゾール−４−イル］−ベンズアミドを淡黄色の固体として得た（０．０３０ｇ、１８％）（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｆ２．２４、［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．２２）。
【０５３８】
実施例４
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸［４−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド
【化４１】
2008526721.tif 000059
【０５３９】
実施例１および実施例２で示された一般的方法に従い、しかし、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸クロリドを実施例１Ｂにおいて２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに使用することによって、表題化合物を調製することができる。
【０５４０】
実施例５
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−［４−（６−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ベンズアミド
【化４２】
2008526721.tif 000060
【０５４１】
実施例１および実施例２で示された一般的方法に従い、しかし、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−安息香酸クロリドを実施例１Ｂにおいて２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに使用することによって、表題化合物を調製することができる。
【０５４２】
実施例６
ピロリジン−２−カルボン酸［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド
【化４３】
2008526721.tif 000061
【０５４３】
実施例１および実施例２で示された一般的方法に従い、しかし、２−ピロリジン−カルボン酸クロリドを実施例１Ｂにおいて２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに使用し、かつ、４，５−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを実施例１Ｄにおいてｏ−フェニレンジアミンの代わりに使用することによって、表題化合物を調製することができる。
【０５４４】
実施例７
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［４−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド
【化４４】
2008526721.tif 000062
【０５４５】
実施例１および実施例２で示された一般的方法に従い、しかし、１−メチルピペリジン−４−イル−カルボン酸クロリドを実施例１Ｂにおいて２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに使用し、かつ、４，５−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを実施例１Ｄにおいてｏ−フェニレンジアミンの代わりに使用することによって、表題化合物を調製することができる。
【０５４６】
実施例８
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ウレアの合成
【化４５】
2008526721.tif 000063
【０５４７】
４−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−チアゾール−５−イルアミン（０．３３ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（２１７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）における混合物を、１５分間、マイクロ波照射（１５０℃、１５０Ｗ）に供する。その後、シクロプロピルアミン（２．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、さらに１５分間、同一条件下で再びマイクロ波照射する。冷却後、不均一混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。
【０５４８】
この調製のための出発物質、すなわち、４−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−チアゾール−５−イルアミンは、本明細書中に記載される環化条件を使用して、好適にＮ−保護された５−アミノチアゾール−４−カルボン酸から作製することができる。
【０５４９】
あるいは、１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ウレアは、当業者に広く知られている試薬および条件を使用して、本明細書中における一般的合成の節に記載されるような方法によって調製することができる。
【０５５０】
実施例９
本明細書中に記載される方法に従うことによって、下記の化合物を調製することができる：
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−チアゾール−５−イル］−ウレア；
１−シクロプロピル−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−イソチアゾール−４−イル］−ウレア；および
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［３−（５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−イソチアゾール−５−イル］−ウレア。
【０５５１】
生物活性
実施例１０
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ阻害活性アッセイ（ＩＣ５０）の測定
本明細書の化合物を、以下のプロトコルを用いて、キナーゼ阻害活性について試験できる。
【０５５２】
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡ（Ｂｒｏｗｎ等、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１、ｐｐ４３８−４４３、１９９９；Ｌｏｗｅ、Ｅ．Ｄ．等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４１、ｐｐ１５６２５−１５６３４、２００２）を、１２５ｐＭに、２．５Ｘ濃度アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、６２．５ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、１２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、３７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１２．５ｍＭ  ＡＴＰ、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、２．５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．２５ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン）で希釈し、そのうちの１０μｌを、１０μｌのヒストン基質ミックス（６０μｌウシヒストンＨ１（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５ｍｇ／ｍｌ）、９４０μｌ  Ｈ２Ｏ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ）と混合し、試験化合物をＤＭＳＯで希釈した種々の希釈液（２．５％以下）５μｌとともに、９６ウエルプレートに添加する。２〜４時間反応させた後、過剰のオルトリン酸（５μｌ、２％）で反応を停止する。
【０５５３】
ヒストンＨ１に含有させていない状態のγ３３Ｐ−ＡＴＰを、リン酸化ヒストンＨ１から、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＰＨフィルタープレートで分離する。ＭＡＰＨプレートのウエルを、０．５％オルトリン酸で湿らせた後、反応物を、ウエルを介してＭｉｌｌｉｐｏｒｅ真空濾過ユニットで濾過する。濾過後、残留物を０．５％オルトリン酸２００μｌで２回洗浄する。フィルターを乾燥させたら、２０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチラントを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔで３０秒間カウントする。ＣＤＫ２活性の阻害％を算出し、プロットしてＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
【０５５４】
ＣＤＫ２アッセイにおいて、実施例１及び２の化合物はそれぞれ１０μＭ未満のＩＣ５０値を有している。
【０５５５】
実施例１１
活性化ＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼ阻害活性アッセイ（ＩＣ５０）の測定
ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイは、ＣＤＫ１／サイクリンＢ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用し、酵素を６．２５ｎＭに希釈する以外は、上記のＣＤＫ２／サイクリンＡと同じである。
【０５５６】
ＣＤＫ２アッセイにおいて、実施例１、２及び３の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有している。
【０５５７】
実施例１２
オーロラキナーゼアッセイ
オーロラ活性を、ＧＳＫ３−由来ビオチニル化ペプチドを用いて、ディソシエイティブエンハンストランタニドフルオロイムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ）を用いて測定した。生成したリン酸化ペプチドの量を、時間分割蛍光を用いて、λｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６２０ｎｍで、ホスホ特異的一次抗体とユーロピウム標識抗ウサギＩｇＧ抗体により定量化する。
【０５５８】
オーロラＡ
キナーゼ反応
アッセイ反応を、０．５ｎＭオーロラＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、３μＭ  Ｂｉｏｔｉｎ−ＣＧＰＫＧＰＧＲＲＧＲＲＲＴＳＳＦＡＥＧ、１５μＭ  ＡＴＰ及び化合物を１０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５、０．５％グリセロール、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  β−メルカプトエタノール＆２．５％ＤＭＳＯで希釈した種々の希釈液を用いて、総反応容積２５μｌで、９６ウエルプレートでおこなう。６０分間室温で反応させた後、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ２０（Ｐｉｅｒｃｅ）及び１ｘＢｌｏｃｋｅｒ（登録商標）ＢＳＡをＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）に添加した停止バッファー１００μｌで反応を停止する。
【０５５９】
検出工程
次に、反応混合物を、９６ウエルＮｅｕｔｒａｖｉｄｉｎコートプレート（Ｐｉｅｒｃｅ）に移し、３０分間インキュベーションしてビオチニル化ペプチドを捕獲する。２００μｌ  ＴＢＳＴ緩衝液／ウエルで５回洗浄後、抗ホスホ（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）−ＡＫＴ基質抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）とＥｕ−Ｎ１抗ウサギＩｇＧ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）との混合物を、全てのウエルに添加し、１時間放置する。さらなる洗浄工程後、ＤＥＬＦＩＡ増強溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、全てのウエルに添加する。５分間のインキュベーション後、ウエルを、フュージョンプレートリーダーでカウントする。
【０５６０】
オーロラＡアッセイにおいて、実施例１〜３の化合物は全て、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有している。
【０５６１】
オーロラＢ
キナーゼ反応
アッセイ反応を、５ｎＭオーロラＢ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ）、３μＭ  Ｂｉｏｔｉｎ−ＣＧＰＫＧＰＧＲＲＧＲＲＲＴＳＳＦＡＥＧ、１５μＭ  ＡＴＰ及び化合物を２５ｍＭ  ＴＲＩＳ  ｐＨ８．５、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．０２５％  Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ２０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ＆２．５％ＤＭＳＯで希釈した種々の希釈液を用いて、総反応容積２５μｌで、９６ウエルプレートでおこなう。９０分間室温で反応させた後、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ２０（Ｐｉｅｒｃｅ）及び１ｘＢｌｏｃｋｅｒ（登録商標）ＢＳＡをＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）に添加した停止バッファー１００μｌで反応を停止する。
【０５６２】
検出工程を、オーロラＡについて記載したように実施した。
【０５６３】
オーロラＢアッセイにおいて、実施例１の化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有していることが判明した。
【０５６４】
実施例１３
ＧＳＫ３−Ｂ／オーロラキナーゼ阻害活性アッセイ
オーロラＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）又はＧＳＫ３−β（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を、１０ｎＭ及び７．５ｎＭのそれぞれに、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．００、２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．００２５％Ｂｒｉｊ−３５、１．２５％グリセロール、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２５％  β−メルカプトエタノール、３７．５ｍＭ  ＡＴＰで希釈し、その１０μｌを、基質ミックス１０μｌと混合する。オーロラ用基質ミックスは、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰを含有する水１ｍｌに５００μＭ  Ｋｅｍｐｔｉｄｅペプチド（ＬＲＲＡＳＬＧ、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を添加したものである。ＧＳＫ３−β用基質ミックスは、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰを含有する水１ｍｌに１２．５μＭホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド−２（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を添加したものである。酵素と基質を、試験化合物をＤＭＳＯ（２．５％以下）で希釈した種々の希釈液の５μｌとともに、９６ウエルプレートに添加する。３０分間（オーロラ）又は３時間（ＧＳＫ３−β）反応後、過剰量のオルトリン酸（５μｌ、２％）で反応を停止する。濾過手順を、上記活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイと同様におこなう。
【０５６５】
実施例１４
ＣＤＫ選択性アッセイ
本発明の化合物を、以下に記載されるように修正された上述の一般的なプロトコルを用いて、多数の異なるキナーゼに対するキナーゼ阻害活性について試験することができる。
【０５６６】
キナーゼを、１０ｘワーキングストックに、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  γ―メルカプトエタノール、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、５％グリセロール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡで希釈する。１単位は、１分当たり１ｎｍｏｌのリン酸塩を３０℃で０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、又はＣＤＫ７基質ペプチドへ配合することに相当し、最終ＡＴＰ濃度は１００ｕＭである。
全てのＣＤＫアッセイ用基質（ＣＤＫ７を除く）はヒストンＨ１であり、使用前に２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．４で１０Ｘワーキングストックに希釈する。ＣＤＫ７用基質は、脱イオン化水で１０Ｘワーキングストックに希釈された特定のペプチドである。
【０５６７】
ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３に関するアッセイ手順：
最終反応容積２５μｌにおいて、８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ヒストンＨ１、１０ｍＭ  酢酸マグネシウム及び［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］（特定活性：およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、所要の濃度）で酵素（５〜１０ｍＵ）をインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することにより反応を開始する。室温で４０分間インキュベーションした後、５μｌの３％リン酸溶液を添加することにより反応を停止する。１０ｍｌの反応をＰ３０フィルタマット上にスポットし、５分間７５ｍＭリン酸で３回、メタノールで１回洗浄し、その後乾燥させてカウントする。
【０５６８】
ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１アッセイ手順
最終反応容積２５μｌにおいて、８ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５００μＭ  ペプチド、１０ｍＭ  酢酸マグネシウム及び［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］（特定活性：およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、所要の濃度）で酵素（５〜１０ｍＵ）をインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することにより反応を開始する。室温で４０分間インキュベーションした後、５μｌの３％リン酸溶液を添加することにより反応を停止する。１０ｍｌの反応をＰ３０フィルターマット上にスポットし、５分間、７５ｍＭリン酸で３回、メタノールで１回洗浄した後、乾燥させてカウントする。
【０５６９】
実施例１５
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を、化合物が多数の細胞系で細胞の成長を阻害する能力を測定することにより求めることができる。細胞増殖の阻害を、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイ（Ｎｏｃｉａｒｉ、Ｍ．Ｍ、Ｓｈａｌｅｖ、Ａ．、Ｂｅｎｉａｓ、Ｐ．、Ｒｕｓｓｏ、Ｃ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（ジャーナル  オブ  イムノロジカル  メソッド）１９９８、２１３、１５７−１６７）を用いて測定する。この方法は、生細胞がリザズリンをその蛍光生成物であるレゾルフィンに還元する能力に基づくものである。各増殖アッセイでは、細胞を、９６ウエルプレートにプレーティングし、１６時間回復させてから、阻害化合物を添加して、さらに７２時間保つ。インキュベーションの終わりに、１０％（ｖ／ｖ）Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、さらに６時間インキュベーションした後、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭｅｍで蛍光生成物を測定した。非増殖細胞アッセイの場合、細胞をコンフルエンスに９６時間維持してから、阻害化合物を添加して、さらに７２時間保つ。生細胞数を、上記と同様にＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイにより求めた。さらに、形態学的変化を記録した。すべての細胞系を、ＥＣＡＣＣ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）から入手した。
【０５７０】
特に、本発明の化合物を、ヒト結腸癌由来のＨＣＴ−１１６細胞系（ＥＣＡＣＣ参照番号：９１０９１００５）に対して試験した。
【０５７１】
故に、実施例２の化合物を、ＨＣＴ−１１６細胞系に対して試験した結果、１μＭ未満のＩＣ５０を有することが判明した。一方、実施例１及び３の化合物はいずれも、同一アッセイにおいて１５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０５７２】
実施例１６
グリコーゲンシンセターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）に対する阻害活性の測定
ＧＳＫ３β（ヒト）を、１０ｘワーキングストックに、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ  バナジン酸ナトリウム、０．１％  β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡで希釈する。１単位は、１分あたり１ｎｍｏｌのリン酸塩及びホスホグリコーゲンシンターゼペプチド２を配合することに相当する。
【０５７３】
最終反応容積２５μｌにおいて、８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０μＭ  ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥ（ホスホＧＳ２ペプチド）、１０ｍＭ  酢酸マグネシウム及び［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］（特定活性：およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、所要の濃度）でＧＳＫ３β（５〜１０ｍＵ）をインキュベートする。Ｍｇ２＋［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することにより反応を開始する。室温で４０分間インキュベーションした後、５μｌの３％リン酸溶液を添加することにより反応を停止する。１０ｍｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、５分間、５０ｍＭリン酸で３回、メタノールで１回洗浄した後、乾燥させてカウントする。
【０５７４】
実施例１の化合物は、ＧＳＫ３βに対して１μＭ未満のＩＣ５０値を有している。
【０５７５】
実施例１７
Ａ．一般的なコロニー形成アッセイプロトコル
化合物の様々な処理が付着腫瘍細胞系に与える効果を、以下に記載するようなコロニー形成アッセイにおいて評価することができる。
【０５７６】
細胞を、７５〜１００細胞／関連培養培地ｍｌの濃度で６又は２４ウエル組織培養プレート上に播種し、１６時間回復させる。
【０５７７】
化合物又はベヒクル対照（ＤＭＳＯ）を複製ウエルに添加し、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％を得る。化合物の添加後、１０〜１４日間コロニーを成長させ、コロニー数を別々に最適な方法でカウントする。２ｍｌ  Ｃａｒｎｏｙｓ定着剤（２５％酢酸、７５％メタノール）中でコロニーを固定し、２ｍｌ  ０．４％ｗ／ｖクリスタルバイオレットで染色する。各ウエルのコロニー数をカウントする。Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて、シグモイド用量反応（可変スロープ）ＩＣ５０曲線によってＩＣ５０値を算出する。
【０５７８】
例として、式（Ｉ）の化合物の様々な処理がＡ２７８０、Ａ５４９、ＨＣＴ１１６、ＨＣＴ１１６Ｎ７、ＨＴ−２９、ＭＣＦ７、ＭＩＡ−Ｐａ−Ｃａ−２、ＳＷ６２０細胞系に与える効果をコロニー形成アッセイにおいて評価することができる。
【０５７９】
細胞を、７５〜１００細胞／関連培養培地ｍｌの濃度で６又は２４ウエル組織培養プレート上に播種し、１６時間回復させる。
【０５８０】
【表３】
2008526721.tif 000064
【０５８１】
式（Ｉ）の化合物またはベヒクル対照（ＤＭＳＯ）を複製ウエルに添加し、最終ＤＭＳＯ濃度０．１％を得る。化合物の添加後、１０〜１４日間コロニーを成長させ、コロニー数を別々に最適な方法でカウントする。２ｍｌ  Ｃａｒｎｏｙｓ定着剤（２５％酢酸、７５％メタノール）中でコロニーを固定し、２ｍｌ  ０．４％ｗ／ｖクリスタルバイオレットで染色する。各ウエルのコロニー数をカウントする。Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて、シグモイド用量反応（可変スロープ）ＩＣ５０によってＩＣ５０値を算出する。
【０５８２】
医薬製剤
実施例１８
（ｉ）錠剤
公知の方法で、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、圧縮して錠剤を形成することにより、式（Ｉ）で表される化合物を含有する錠剤組成物を調製する。
【０５８３】
（ｉｉ）カプセル剤
式（Ｉ）で表される化合物１００ｍｇを、ラクトース１００ｍｇとを混合し、得られた混合物を標準不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することにより、カプセル剤を調製する。
【０５８４】
（ｉｉｉ）注射剤Ｉ
式（Ｉ）で表される化合物（例えば、塩形）を１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解して、濃度１．５重量％の活性化合物を得ることにより注射投与用非経口組成物を調製する。その後、溶液を、濾過により殺菌し、アンプルに充填し、シールする。
【０５８５】
（ｉｖ）注射剤ＩＩ
式（Ｉ）で表される化合物（例えば、塩形）（２ｍｇ／ｍｌ）及びマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、得られた溶液を無菌濾過し、密封１ｍｌバイアル又はアンプルに充填することにより、注射用非経口組成物を調製する。
【０５８６】
（ｖ）注射剤ＩＩＩ
式（Ｉ）で表される化合物（例えば、塩形）を水に溶解して濃度２０ｍｇ／ｍｌとすることにより、注射又はインフュージョンによる点滴用製剤を調製できる。次に、バイアルを密封し、オートクレーブ殺菌する。
【０５８７】
（ｖｉ）注射製剤ＩＶ
式（Ｉ）で表される化合物（例えば、塩形）を、緩衝液（例えば、０．２Ｍ酢酸塩  ｐＨ４．６）２０ｍｇ／ｍｌを含有する水に溶解することにより、注射又はインフュージョンによる点滴用製剤を調製できる。次に、バイアルを密封し、オートクレーブ殺菌する。
【０５８８】
（ｖｉｉ）皮下注射剤
式（Ｉ）で表される化合物を、医薬用コーン油と混合して濃度５ｍｇ／ｍｌとすることにより、皮下投与用組成物を調製する。組成物を殺菌し、好適な容器に充填する。
【０５８９】
（ｖｉｉｉ）凍結製剤
製剤化した本明細書に記載の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩のアリコットを、５０ｍｌバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を、一工程凍結プロトコル（−４５℃）で凍結する。温度を−１０℃に上昇させてアニーリングした後、−４５℃に低下させて凍結させた後、＋２５℃で約３４００分間一次乾燥し、その後、温度を５０℃に増加した二次乾燥を行う。一次乾燥及び二次乾燥中の圧力は、８０ミリトールに設定する。
【０５９０】
実施例１９
抗真菌活性の測定
式（Ｉ）の化合物の抗真菌活性を、以下のプロトコルを用いて測定する。
【０５９１】
化合物を、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ−ＡＴＣＣ３６０８２及びＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓを含む真菌パネルに対して試験する。試験生物は、Ｓａｂｏｕｒａｈｄデキストロース寒天傾斜培地に４℃で維持する。各生物の単一懸濁液を、酵母を一晩、２７℃で、回転ドラム上で、酵母−窒素塩基ブロス（ＹＮＢ）（アミノ酸（Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、Ｍｉｃｈ．）、ｐＨ  ７．０、０．０５Ｍモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）含有）中で成長させることにより調製する。次に、懸濁液を、遠心分離し、０．８５％ＮａＣｌで２回洗浄後、洗浄細胞懸濁液を４秒間超音波処理する（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ、モデル３５０、Ｄａｎｂｕｒｙ、Ｃｏｎｎ．）。単一の出芽胞子を、血球計でカウントし、０．８５％ＮａＣｌで所望の濃度に調整する。
【０５９２】
試験化合物の活性を、ブロス微量希釈法の改良法を用いて測定する。試験化合物を、ＤＭＳＯで１．０ｍｇ／ｍｌに希釈した後、６４μｇ／ｍｌに、ＭＯＰＳ含有ＹＮＢブロス、ｐＨ７．０で希釈（フルコナゾールを対照として使用する）して、各化合物の希釈標準溶液を得る。９６ウエルプレートを用いて、ウエル１及び３〜１２をＹＮＢブロスを用いて作成し、化合物溶液の１０倍希釈液を、ウエル２〜１１で調製する（濃度範囲は、６４〜０．１２５μｇ／ｍｌ）。ウエル１は、無菌対照及び分光光度アッセイ用ブランクとしての役割を果たす。ウエル１２は、成長対照としての役割を果たす。マイクロタイタープレートに、ウエル２〜１１の各々に１０μｌ（最終接種サイズは、１０４生物／ｍｌ）を接種する。接種プレートを、４８時間、３５℃でインキュベーションする。プレートを２分間、ボルテックスミキサー（Ｖｏｒｔe−Ｇｅｎｉｅ２ミキサー、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製、ニューヨーク州ボレミア）で攪拌後、吸光度を４２０ｎｍで分光光度法（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ、ＤｕＰｏｎｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、デルウエア州ウイルミントン）で測定することにより、ＩＣ５０値を求める。ＩＣ５０終点は、対照ウエルと比較して、成長が約５０％（又はそれ以上）減少する最低薬剤濃度として定義される。濁度アッセイの場合、これは、ウエルにおける濁度が対照（ＩＣ５０）の＜５０％である最低薬剤濃度として定義される。最小細胞濃度（ＭＣＣ）は、９６ウエルプレートからの全てのウエルをＳａｂｏｕｒａｈｄデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレートで二次培養し、１〜２日間、３５℃でインキュベーションした後生存能力を確認することにより求める。
【０５９３】
実施例２０
生体内全植物真菌感染の対照の生物学的評価のプロトコル
式（Ｉ）の化合物を、アセトンに溶解し、続いてアセトンで段階希釈して、所望の濃度範囲とする。病原体に応じて、９容の０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（登録商標）水溶液又は０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（登録商標）を添加することにより、最終処理容積を得る。
【０５９４】
次に、組成物を、以下のプロトコルを用いて、トマト胴枯れ病（疫病菌寄生虫）に対する本発明の化合物の活性を試験するのに使用する。トマト（品種：ラトガース）は、土壌を用いないピート型鉢植え用混合物において、種から苗が高さ１０〜２０ｃｍとなるまで成長させる。次に、植物に、試験化合物を１００ｐｐｍスプレーする。２４時間後、試験植物に疫病菌寄生虫の胞子懸濁水溶液をスプレーすることにより接種し、デューチャンバーで一晩保持する。次に、植物を温室に移し、疾病が未処理対照植物に生じるまで置いておく。同様のプロトコルを使用して、赤さび病（Ｐｕｃｃｉｎｉａ）、うどんこ病（Ｅｒｖｓｉｐｈｅ  ｖｒａｍｉｎｉｓ）、小麦（ｃｕｌｔｉｖａｒ  Ｍｏｎｏｎ）、小麦葉枯病（Ｓｅｐｔｏｒｉａ  ｔｒｉｔｉｃｉ）及び小麦コムギふ枯病（Ｌｅｐｔｏｓｐｈａｅｒｉａ  ｎｏｄｏｒｕｍ）に対する本発明の化合物の活性を試験する。
【０５９５】
等価物
上記の実施例は、本発明を説明するのに示したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。上記で説明及び実施例で説明した本発明の特定の実施態様に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多数の修正と変更が可能であることが容易に理解されるであろう。全てのこのような修正及び変更は、本発明に含まれる。
【国際調査報告】
2008526721.tif 000087
2008526721.tif 000088
2008526721.tif 000089