(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＧおよびＱは明細書で規定されるとおり）を有する化合物に関する。本発明の化合物は、ＭＡＰキナーゼ、特にｐ３８キナーゼのようなプロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。また、本発明は、前記式で表される化合物を含む組成物に関する。本明細書で記載する化合物および組成物は、炎症状態または疾患の治療および予防に有用である。また、本発明は、プロテインキナーゼが介在する状態を治療または予防する方法に関する。2008523071.tif 000698
2008523071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008523071.tif 000690
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩であって、ここで
Ｒ１は、それぞれ、必要に応じて１個以上のＲ３基で置換されたアリールまたはヘテロアリール；アリ（Ｃ１−３）アルキル；またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｑは、フェニルのジラジカルまたは５−もしくは６−員のヘテロアリール基であって、それぞれ、必要に応じてＲ４およびＲ５の１個以上で置換されており；
Ｇは、必要に応じて置換されたＣ１−３アルキレンおよび単結合からなる群より置換されたリンカーであり；
Ｒ２は、
【化２】
2008523071.tif 000691
であり、ここで、Ｘ１およびＸ２は、独立して、（ＣＲ６Ｒ７）ｎであり、ここで、ｎは、独立して、それぞれの場所で、１、２または３である；Ｚは、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３およびＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、ｍは１〜３の整数であり、ｐは０または１〜３の整数であるか；または
Ｒ２は、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールアルキルアミノであり；
Ｒ３は、独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたフェノキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＯＮＲａＲｂまたはＣＯＯＲａであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである；
Ｒ４は、独立して、それぞれ必要に応じて１〜３個のフェニル基で置換されたＣ３−１０アルキルまたはＣ３−１０ハロアルキル；必要に応じて１個以上のＣ１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはチオケトで置換されたＣ３−７シクロアルキル；Ｃ３−１０の必要に応じて置換されたシクロヘテロアルキル；必要に応じて部分的にハロゲン化され得るか、もしくは完全にハロゲン化され得、および必要に応じて１〜３個のＣ１−５アルキルまたはフェニル基で置換されたＣ３−１０の分岐状アルケニル；必要に応じて１〜３個のＣ１−３アルキル基で置換されたＣ５−７シクロアルケニル；シアノ；またはＣ１−４アルコキシカルボニルであり；
Ｒ５は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して各場所で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＨ２ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ１−４アルキル（Ｃ６−１０）アリール、または−Ｃ１−４アルキル（５〜６員）ヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってＣ３−５シクロアルキル基を形成し；そして
Ｒ８は、分子量が約１〜約３５０の部分である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、必要に応じて１個以上のＲ３基で置換されたフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、必要に応じて１個以上のＲ３基で置換されたナフチルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、必要に応じて１個以上のＲ３基で置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、必要に応じて１個以上のＲ３で置換されたピリジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｑは、必要に応じて置換されたチエニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
前記チエニルは、Ｃ１−５アルキル基で置換されている請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｑは、必要に応じて置換されたピラゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
前記ピラゾリルが、Ｃ１−５アルキル基で置換されている請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑは、必要に応じて置換されたチアゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、
【化３】
2008523071.tif 000692
である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、
【化４】
2008523071.tif 000693
である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルからなる群より選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソピペラジニル、オキソジアゼパニルおよびジオキソチアジアゼパニルからなる群より選択される請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１およびＸ２は、メチレン、エチレンまたはプロピレンである請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は必要に応じて置換されたフェニルであり；およびＱは必要に応じて置換されたチエニルである請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、１個以上のハロゲンで置換されたフェニルである請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル、２，３−ジクロロピリジル、２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニルからなる群より選択される請求項１６記載の化合物。
【請求項２０】
前記チエニルは、５位がＣ１−５アルキル基で置換されている請求項１６記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は必要に応じて置換されたフェニルであり；およびＲ２は必要に応じて置換されたピラゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１は、１個以上のハロゲンで置換されたフェニルである請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は、４−クロロフェニル、４−フェノキシフェニルおよび４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニルからなる群より選択される請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
前記ピラゾリルは、Ｃ１−５アルキル基で置換されている請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；およびＱは、必要に応じて置換されたチアゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１は、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
前記ピラゾリルは、２位がＣ１−４アルキル基で置換されている請求項２５記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１は、必要に応じて置換されたナフチルであり、およびＱは、必要に応じて置換されたチアゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１は、非置換１−ナフチルまたは非置換２−ナフチルである請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
前記尿素部分は前記ピラゾールの５位に結合し、およびＧは該ピラゾールの４位に結合している請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１は、必要に応じて１〜３個のＣ１−４アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されたフェニルであり；Ｒ２は、４−モルホリニル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、３−オキソピペラジン−ｌ−イル、５−オキソ−ｌ，４−ジアゼパン−ｌ−イルおよびｌ，ｌ−ジオキソ［ｌ，２，５］チアジアゼパン−５−イルからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−ｌ−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−３−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−モルホリン−４−イルメチルチオフェン−２−イル）−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チオモルホリン−４−イルメチルチオフェン−２−イル）−３−ナフタレン−１−イル−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｌ−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモリホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−キノリン−８−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−インダン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−キノリン−４−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロナフタレン−ｌ−イル）尿素；
１−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−ｌλ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノナフタレン−１−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ［ｌ，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−（３−（２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−ナフチル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（ｌＨ−インドール−３−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノナフチル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−ナフタレン−１−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノナフタレン−１−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（ｌ−メチル−１−フェニルエチル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−トリル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）尿素；
１−ベンゾオキサゾール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−ベンゾオキサゾール−６−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［ｌ，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素；
１−（３−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−クロロ−４−シアノフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−フェニルシクロプロピル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チアゾール−４−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−メチル尿素；
１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素；
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）尿素；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−１−イルウレイド）チオフェン−３−カルボン酸（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−アミド；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
｛１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−１−イルウレイド）チオフェン−３−カルボニル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝酢酸メチルエステル；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−クロロ−４−シアノフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−クロロフェニル）尿素；
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（３−トリル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（ｌ−メチル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）尿素；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボン酸（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）アミド；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）尿素；
１−ベンズオキサゾール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）尿素；
１−ベンゾオキサゾール−６−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）尿素；
１−ベンズオキサゾール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［ｌ，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（１−フェニルシクロプロピル）尿素；および
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）尿素
からなる群より選択される化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の医薬的に許容しうる塩。
【請求項３４】
Ｑは、必要に応じて置換されたピロリルまたはフラニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
炎症状態または疾患を治療または予防する方法であって、そのような予防の治療を必要とする被験体に、該炎症状態または疾患を治療または予防するのに充分な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
ｐ３８が介在する状態または疾患を治療または予防する方法であって、そのような予防の治療を必要とする被験体に、該ｐ３８が介在する状態または疾患を治療または予防するのに充分な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記状態または疾患が癌である請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
ＴＮＦ−α分泌を抑制する方法であって、該ＴＮＦ−α分泌を抑制するのに充分な量の請求項１記載の化合物を細胞に接触させることを含む方法。
【請求項３９】
Ｑがチエニル基である、請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）Ｒ１−ＮＨ２を、ＢＡＬ樹脂およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させ、固相アニリンを形成するステップと；
（ｂ）該固相アニリンを
【化５】
2008523071.tif 000694
と反応させ、尿素を形成するステップと；
（ｃ）該尿素を、ＥＤＣＩおよび（ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）チオ−モルホリン−１，１−ジオキサイドと反応させ、固相アミドを形成するステップと；
（ｄ）該樹脂を除去するステップとを含み、それによって請求項１記載の化合物を形成する、方法。
【請求項４０】
以下のステップを含む、請求項３９に記載の方法であって、
【化６】
2008523071.tif 000695
ここで、ステップａは、４−クロロアニリンをＢＡＬ樹脂およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させ、固相クロロアニリンを形成することを含み；ステップｂは、該固相クロロアニリンを
【化７】
2008523071.tif 000696
と反応させ、固相尿素を形成することを含み；ステップｃは、該尿素をＥＤＣＩ、（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）チオモルホリン−１，１−ジオキサイドと反応させ、固相アミドを形成することを含み；およびステップｄは、該尿素をトリフルオロ酢酸と反応させることを含み、それによって請求項１記載の化合物を形成する、
方法。
【請求項４１】
Ｑがチエニル基である、請求項１記載の化合物を製造する方法であって、少なくともＧ−Ｑ−Ｒ２基で置換されたアミノチオフェンを、ＢＡＬ樹脂およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させ、固相アミノチオフェンを形成することと；該固相アミノチオフェンを、３−ニトロフェニルイソシアネートと反応させ、固相尿素を形成することと；該樹脂を除去することとを含み、それによって請求項１記載の化合物を形成する、
方法。
【請求項４２】
Ｑがチエニル基である、請求項１記載の化合物を製造する方法であって、以下のステップを含み、
【化８】
2008523071.tif 000697
ここで、ステップａは、アミノチオフェン、ＢＡＬ樹脂およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を反応させ、固相チオフェンを形成することを含み；ステップｂは、該固相チオフェンを、３−ニトロフェニルイソシアネートと反応させ、尿素を形成することを含み；ステップｃは、該尿素をジクロロメタン中５０％のトリフルオロ酢酸と反応させることを含み、それによって式Ｉの化合物を製造する、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年１２月７日に出願した出願番号第６０／６３３，７３９号の仮特許出願の優先権を主張し、該出願は、その全体が本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、式Ｉで表される新規な尿素化合物、該化合物を含む組成物、およびプロテインキナーゼ−介在疾患を治療するための、またはプロテインキナーゼを抑制するための式Ｉで表される化合物の用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞内情報伝達は、細胞が細胞外刺激に応答する手段である。プロテインキナーゼは、情報伝達に関与する。プロテインキナーゼは、普通、チロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼの２つの主要なクラスの５つクラスに分類される。多くの生体反応に関して、複数の細胞内キナーゼが関与し、個々のキナーゼは複数の伝達事象に関与する可能性がある。これらのキナーゼはサイトゾルであることが多く、それらが、それぞれ、転写および翻訳事象に影響を及ぼす場合、核またはリボソームに移動する可能性がある。
【０００４】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍破壊因子−α（ＴＮＦ−α）のようなサイトカインの過剰産生は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、乾せん、多発性硬化症、炎症性腸疾患、エンドトキシンショック、骨粗しょう症、アルツハイマー病、およびうっ血性心不全など（たとえば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと）を始めとして、多種多様な炎症疾患に関与している。ヒト患者において、たとえば、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体、溶解性ＴＮＦ−αレセプター−Ｆｃ融合タンパク質（エタネルセプトあるいはＥｎｂｒｅｌ（登録商標））およびＩＬ−１受容体アンタゴニストのようなサイトカインのタンパク質性アンタゴニストは、慢性炎症疾患の効果的な治療を提供しうるという説得力のある証拠がある。
【０００５】
ＴＮＦ−αは、その合成は、ミトゲン、感染性生物またはトラウマのような外部刺激に応えて、多くの細胞タイプにおいて起こるタンパク質である。細胞表面から核へのシグナルは、シグナル伝達カスケードの下流でタンパク質のリン酸化を触媒するキナーゼを含む、いくつかの細胞内メディエータを経て行われる。ＴＮＦ−αを産生する重要なメディエータとして、ミトゲンに活性化されたプロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ、特にｐ３８キナーゼが挙げられる。
【０００６】
ｐ３８キナーゼは、炎症誘発性サイトカイン、エンドトキシン、紫外線および浸透圧ショック（これらに限定されない）を含む種々のストレス刺激に応えて活性化される。ｐ３８には４種のアイソフォームがある。αおよびβ体は、炎症細胞内で発現し、ＴＮＦ−α産生の重要なメディエータと考えられている。細胞中の酵素ｐ３８αおよびβの抑制は、ＴＮＦ−αの発現濃度が減少する結果となり、そのようなインヒビターは炎症疾患の動物モデルにおいて効果的である。
【０００７】
ｐ３８の小分子インヒビターは、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１のプロテインインヒビターを超えるいくつかの利点があることが予測される。ｐ３８インヒビターは、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の産生をブロックするばかりでなく、それらの第二の生物効果の多くを直接妨害することができる。さらに、小分子インヒビターは、プロテインの投与に普通関連する免疫反応を誘発することもない。ｐ３８の小分子インヒビターは、経口投与の後不活性となる可能性が殆どないが、ペプチドの主な欠陥は、経口投与時に分解することである。したがって、ｐ３８キナーゼの、特にｐ３８αキナーゼのインヒビターである化合物の必要性は残っている。
【非特許文献１】Ｈｅｎｒｙら，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ（１９９９）２４：１３４５−１３５４
【非特許文献２】Ｓａｌｉｔｕｒｏら，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）６：８０７−８２３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第一態様は、式Ｉの新規化合物に関する。
【０００９】
本発明の第二態様は、式Ｉの化合物および適切な担体または賦形剤を含む組成物に関する。
【００１０】
本発明の第三態様は、炎症を治療、抑制または予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本発明の第四態様は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性を抑制または調整する方法であって、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを式Ｉの化合物と接触させることを含む方法に関する。
【００１２】
本発明の第五態様は、ｐ３８が介在する状態を治療、抑制または予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【００１３】
本発明の第六態様は、ｐ３８を抑制または調整するために、炎症状態または疾患を治療または予防するために、あるいはｐ３８が介在する状態を治療または予防するために使用される医薬組成物を製造するための式Ｉの化合物の用途に関する。
【００１４】
本発明の第七態様は、ｐ３８を選択的に抑制する方法に関する。
【００１５】
本発明の第八態様は、式Ｉの化合物を製造する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ｐ３８αを含むｐ３８ＭＡＰキナーゼの潜在的選択的インヒビター、およびヒト細胞におけるＴＮＦ−α発現の潜在的なインヒビターである新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、骨吸収、移植片対宿主反応、アテローム性硬化症、関節炎、骨関節炎、リューマチ性関節炎、痛風、乾せん症、局所性炎症疾患状態、成人呼吸困難症候群、喘息、慢性の肺炎症疾患、慢性塞栓性呼吸器系疾患、心筋再灌流損傷、腎臓再潅流損傷、血栓、糸球体腎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発硬化症、エンドトキシンショック、骨粗しょう症、アルツハイマー病、うっ血性心疾患、アレルギー、癌および悪液質（これらに限定されない）を始めとする、ｐ３８およびＴＮＦ−α発現が介在する炎症および他の障害の治療において有用である。
【００１７】
本発明の第一態様は、式Ｉ：
【００１８】
【化９】
2008523071.tif 000003
の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
（式中、
Ｒ１は、それぞれ、必要に応じて１個以上のＲ３基で置換されたアリールまたはヘテロアリール；アリ（Ｃ１−３）アルキル；またはＣ１−４アルキル基であり；
Ｑは、フェニルのジラジカルまたは５−もしくは６−員のヘテロアリール基で、それぞれ、必要に応じてＲ４およびＲ５の１個以上で置換されており；
Ｇは、必要に応じて置換されたＣ１−３アルキレン、−ＣＨ２ＮＨ−および単結合からなる群より置換されたリンカーであり；
Ｒ２は、
【００１９】
【化１０】
2008523071.tif 000004
（式中、Ｘ１およびＸ２は、独立して、（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（ここで、ｎは、独立して、それぞれの場所で、１、２または３である）であり；Ｚは、−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−である）；または
Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３およびＣ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（式中、ｍは１〜３の整数であり、ｐは０または１〜３の整数である）からなる群よりまたは選択され；または
Ｒ２は、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールアルキルアミノであり；
Ｒ３は、独立して、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたフェノキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＯＮＲａＲｂまたはＣＯＯＲａ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである）であり；
Ｒ４は、独立して、それぞれ必要に応じて１〜３個のフェニル基で置換されたＣ３−１０アルキルまたはＣ３−１０ハロアルキル；必要に応じて１個以上のＣ１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはチオケトで置換されたＣ３−７シクロアルキル；Ｃ３−１０の必要に応じて置換されたシクロヘテロアルキル；必要に応じて部分的にハロゲン化され得るか、もしくは完全にハロゲン化され得、および必要に応じて１〜３個のＣ１−５アルキルまたはフェニル基で置換されたＣ３−１０の分岐状アルケニル；必要に応じて１〜３個のＣ１−３アルキル基で置換されたＣ５−７シクロアルケニル；シアノ；またはＣ１−４アルコキシカルボニルであり；
Ｒ５は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルまたは置換フェニルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して各場所で、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＨ２ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯ−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｃ１−４アルキル（Ｃ６−１０）アリール、または−Ｃ１−４アルキル（５〜６員）ヘテロアリール；
Ｒ６およびＲ７は、一緒になってＣ３−５シクロアルキル基を形成し；および
Ｒ８は、分子量が約１〜約３５０の部分である。）
一実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾールイル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソールイル、ベンズオキサゾールイル、ピラゾリル、ピリジニル、インダニル、インデニル、インダゾールイル、またはインドールイルであって、それぞれ、必要に応じて１個以上のＲ３基；アル（Ｃ１−３）アルキル；またはＣ１−４アルキルで置換されている；
Ｑは、５−員環ヘテロアリールのジラジカルであり、必要に応じて１個以上のＲ４およびＲ５で置換されている；
Ｇは、必要に応じて置換されたＣ１−３アルキレンおよび単結合からなる群より置換されるリンカーであり；
Ｒ２は、
【００２０】
【化１１】
2008523071.tif 000005
（ここでＸ１およびＸ２は、独立して（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（ここで、ｎは、独立して、各場所で１、２または３）；およびＺは、−ＨＮ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−）であり；または
Ｒ２は、−Ｎ（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３および−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３（ここで、ｍは１〜３の整数であり、ｐは０または１〜３の整数）からなる群より選択され；または
Ｒ２は、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールアルキルアミノであり；
Ｒ３は、独立して、Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、必要に応じて置換されたフェニル、または必要に応じて置換されたフェノキシであり；
Ｒ４は、独立して、Ｃ３−１０アルキルまたはＣ３−１０ハロアルキルであり、それぞれ、必要に応じて１〜３個のフェニル基で置換され；Ｃ３−７シクロアルキルであり、必要に応じて１個以上のＣ１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはチオケトで置換され；必要に応じて置換されたＣ３−１０シクロヘテロアルキル；Ｃ３−１０分岐状アルケニルであり、必要に応じて部分的または完全にハロゲン化され、および必要に応じて１〜３個のＣ１−５アルキルまたはフェニル基で置換され；Ｃ５−７シクロアルケニルであり、必要に応じて１〜３個のＣ１−３アルキル基で置換され；シアノ；またはＣ１−４アルコキシカルボニルであり；
Ｒ５は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニルまたは置換されたフェニルであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、各水素において、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ−（Ｃ１−４）アルキル、ＣＨ２ＮＨ−ＣＯ−、（Ｃ１−４）アルキルまたはＣＨ２ＯＨであり；および
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される）で表される化合物に関する。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：（式中、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾールイル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソールイル、ベンズオキサゾールイル、ピラゾリル、ピリジニル、インダニル、インデニル、インダゾールイルまたはインドールイルであって、これらは、それぞれ必要に応じて１個以上のＲ３基で置換される）の化合物に関する。
【００２２】
別の実施形態では、Ｒ１は、１個以上のハロゲンで置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、４位が置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである。置換されたフェニルの別の例が本明細書に記載されている。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ１は、４位が電子吸引性基で置換されているナフチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで好ましくは４位が置換されたナフチル；シアノで、好ましくは４位が置換されたナフチル；ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで、好ましくは４位が置換されたナフチル；および２−ナフチルからなる群より選択される。
【００２４】
別の実施形態では、Ｒ１は、キノリニルまたはイソキノリニルであり、これらはそれぞれ、必要に応じて１個以上のハロゲン、シアノ、アルコキシおよびヒドロキシで置換されている。他の実施形態では、Ｒ１は、キノリニルまたは電子吸引性基で、好ましくは４位が置換されたイソキノリニルである。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルである。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ１は、２−フェニルイソプロピルまたはフェニルシクロアルキル基である。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ１は、ピリジルであり、これは必要に応じて１または２個のＣ１−４アルキル基で置換され、たとえば、４−ピリジルまたは２，６−ジメチ−４−ピリジルが挙げられる。あるいは、Ｒ１は、ハロゲン、たとえば、２−クロロ−３−ピリジルのようなクロロで置換されたピリジルである。
【００２８】
Ｒ１の適切なものとして、４−クロロフェニル、４−フェノキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−（４−シアノ）ナフチル、１−（４−クロロ）ナフチル、１−（４−ブロモ）ナフチル、１−（４−ヒドロキシ）ナフチル、４−キノリニル、８−キノリニル、１−インダニル、７−（１Ｈ−インダゾールイル）、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルおよび３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イルが挙げられる。
【００２９】
Ｒ１の他の適切なものとして、３−インドールイル、２，３−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−シアノ−１−ナフチル、５−ベンゾ［１，３］ジオキシル、２，２−ジフルオロ−５−ベンゾ［１，３］ジオキシオールイル、４−シアノ−３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、２−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル、３−メチルフェニル、３，５−ジクロロフェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，６−ジメチ−４−ピリジル、５−ベンズオキサゾールイル、６−ベンズオキサゾールイル、２−クロロ−４−シアノフェニルおよび４−メトキシ−３−クロロフェニルが挙げられる。
【００３０】
他の適切なＲ１として、２，３，４−トリクロロフェニル；２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル；２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル；１−ナフチル；２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル；４−シアノ−１−ナフチル；２，３−ジクロロ−４−シアノフェニル；２，３−ジクロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル；２，３−ジクロロ−４−メトキシカルボニルフェニル；２−クロロ−４−フルオロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；３−クロロ−２−メチルフェニル；２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−２−メトキシフェニル；３−フルオロ−２−メチルフェニル；２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル；２−メトキシフェニル；４−フルオロフェニル；５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール，４−イル；２−エチルフェニル；２−ブロモフェニル；２−イソプロピルフェニル；２−トリフルオロメトキシフェニル；２−インドフェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；２−クロロフェニル；２−クロロ−３−メチルフェニル；および２−クロロ−３−メトキシフェニルが挙げられる。
【００３１】
先に記載の各実施形態において、Ｑは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フランまたはチオフェンであり、これらのそれぞれは、必要に応じてＲ４およびＲ５の１個以上で置換されている。たとえば、前記各実施形態において、Ｑは、チエニル、ピラゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択され、これらは必要に応じてＲ４およびＲ５の１個以上で置換される。ある実施形態では、５−員環へテロ間がＣ１−５アルキルで、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基で置換されている。他の置換基として、メチル、エチルおよびイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
他の実施形態では、Ｑは尿素が２位に結合したチエニルであり、Ｇは３位に結合しているあるいは、Ｑは、尿素が３位に結合するチエニル基であり、Ｇは２位に結合する。
【００３３】
別の実施形態では、Ｑは尿素が３位に結合したピラゾリル基であり、Ｇは２位に結合する
別の実施形態では、Ｑは、尿素が５位に結合したチアゾリルであり、Ｇは４位に結合する。
【００３４】
別の実施形態では、Ｑは、フェニル、必要に応じてＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンを置換する。
【００３５】
一実施形態では、Ｒ２は、
【００３６】
【化１２】
2008523071.tif 000006
である。別の実施形態では、Ｒ２は
【００３７】
【化１３】
2008523071.tif 000007
である。他の適切な実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、両方とも、Ｃ１−３アルキレン基で置換されていない。他の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、両方、置換されていないエチレンである。
【００３８】
Ｒ２の適切なものとして、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソチオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキソピペラジニル、オキソジアゼパニルおよびジオキソチアジアゼパニルが挙げられる。他の適切な基として、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、４−モルホリニル、３−オキソピペラジニル、５−オキソ−１  ，４−ジアゼパニルおよび１，１−ジオキソ［１，２，５］チアジアゼパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
他の適切なＲ２基として、
【００４０】
【化１４】
2008523071.tif 000008
が挙げられる。
【００４１】
他の適切なＲ２基として、
【００４２】
【化１５】
2008523071.tif 000009
が挙げられる。
【００４３】
他の適切なＲ２基として、
【００４４】
【化１６】
2008523071.tif 000010
が挙げられる。
【００４５】
他の適切なＲ２基として、
【００４６】
【化１７】
2008523071.tif 000011
（式中、Ｒ８は先に規定した通り）が挙げられる。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ２はＱおよびＧと一緒になって、
【００４８】
【化１８】
2008523071.tif 000012
（式中、Ｒ８は先に規定した通り、たとえばＨである）を形成する。
【００４９】
別の実施形態では、Ｑは、ＧおよびＲ２と一緒になって、以下から選択される基を形成する。
【００５０】
【化１９】
2008523071.tif 000013
【００５１】
【化２０】
2008523071.tif 000014
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：（式中、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニルおよびビシクロヘプタニルであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されている）の化合物に関する。
【００５２】
Ｒ３の適切なものとして、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニルおよびビシクロヘプテニルであり、これらはそれぞれ、必要に応じて１〜３個のＣ１−３アルキル基で置換されている。
【００５３】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：（式中、Ｇは単結合である）の化合物に関する。別の実施形態では、ＧはＣ１−３非置換アルキレン基である。別の実施形態では、Ｇは、オキソ基で置換されたＣ１−３アルキレンリンカーである。Ｇに関し、適切なリンカーとして、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）ＣＨ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ４は、シアノ、Ｃ３−１０アルキルおよびＣ３−１０ハロアルキルからなる群より選択される。Ｒ４基の他の適切な例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびプロポキシカルボニルが挙げられる。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ５はＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ５はＣ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６ジアルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ５は、フェニルであり、これは必要に応じてＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノおよびＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１または２個の置換基で置換されている。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｃ１−４アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−４アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−４アルキルおよびＣＨ２ＯＨである）の化合物に関する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３のようなＣ１−６アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキルである）の化合物に関する。
【００５８】
別の実施形態では、Ｒ６もＲ７も水素である。あるいは別の実施形態では、Ｒ６の少なくとも１つがメチルである。他の適切なＲ６およびＲ７基として、エチルおよびプロピルが挙げられる。
【００５９】
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、３〜６員環シクロアルキル環、たとえば、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを形成し、結果としてＲ２環はスピロ環構造となる。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ８は分子量が約１〜約３５０の部分である。該部分は、一般的に、１個以上の炭素原子を含む有機部分である。しかし、もちろん、Ｒ８は水素を含む。あるいは、Ｒ８部分は、分子量が約１〜約３００の部分、約１〜約２５０の部分、約１〜約１５０の部分、約１〜約１００の部分から選択される部分である。他の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約１００〜約３００の部分、または約１００〜約２００に部分である。
【００６１】
上で挙げたＲ８基のいかなるものも、本来疎水性、あるいは本来親水性である可能性がある。たとえば、一実施形態では、Ｒ８は、分子量が約５０〜約３００の親水性基であり、あるいは、分子量が約５０〜約３００の疎水性基である。
【００６２】
Ｒ８部分は、１個以上の標準官能基を含む可能性がある。そのような官能基として、塩基性および酸性基が、より具体的には、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、ある実施形態では、Ｒ８は、ｐＫａが７未満、好ましくは５未満の官能基を少なくとも１個有する部分である。他の実施形態では、Ｒ８は、ｐＫａが７を超える、好ましくは９を超える官能基を少なくとも１個有する部分である。Ｒ８部分は、また、あるいは代わりに、１個以上のハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アシロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−６）アルキニル、飽和および不飽和複素環またはヘテロアリールからなる群より選択される１個以上の置換基を含む。
【００６３】
Ｒ８の任意のアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基上の置換基として、１個以上のハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−６）アルキニル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ１−６アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−６アシロキシ、アジド、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルおよび（Ｃ１−６）アルキルカルボキシレートが挙げられる。
【００６４】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約８０〜約２５０、好ましくは約８０〜約２００であり、フェニル基のようなアリールを含む基である。
【００６５】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約８０〜約２５０、好ましくは約８０〜約２００でありテトラゾール基を含む基である。
【００６６】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約８０〜約２５０、好ましくは約８０〜約２００であり、モルホリン基を含む基である。
【００６７】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約１５〜約２５０、好ましくは約８０〜約２００であり、ピペラジン基を含む基である。
【００６８】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約１５〜約２５０、好ましくは約８０〜約２００であり、ピロリジン基を含む基である。
【００６９】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約６０〜約２５０、好ましくは約８０〜約２００であり、ピロリジン基およびアミド基を含む基である。
【００７０】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約１５〜約２５０、好ましくは約５０〜約２００であり、アミド基を含む基である。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約４０〜約２５０、好ましくは約５０〜約２００であり、アルコキシアミド基を含む基である。
【００７２】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約４０〜約２５０、好ましくは約５０〜約２００であり、ヒドロキシアミド基を含む基である。
【００７３】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約１５〜約２５０、好ましくは約５０〜約２００であり、カルボキシ基を含む基である。
【００７４】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約４５〜約２５０、好ましくは約５０〜約２００であり、１，２−ジオール基を含む基である。
【００７５】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約１５〜約２５０、好ましくは約８０〜約２００であり、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルコキシ基を含む基である。
【００７６】
Ｒ８として選択しうるさらに具体的な部分として、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニルまたはＣ１−４アルキニル、これらはそれぞれ、必要に応じてヒドロキシ、ハロゲン、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−１０アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノおよびアラルキルカルボニルアミノの１個以上で置換されている、Ｃ１−６シクロアルキル、３−７員環シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、ニトロ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ホルミルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアルキル（Ｃ１−６）、スルホニルアミノ、（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、モノ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｎ−ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ−アルコキシアミノカルボニルおよびＮ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニルが挙げられる。ある実施形態では、上記リスト中の環置換基の任意のものが、必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００７７】
また、Ｒ８は、分子量が約５０〜約２５０の、１個以上のアミノ酸残基を有する基であってもよい。そのようなアミノ酸残基として、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、グルタミン、アスパラギン、セリン、システリン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸、アラニン、スレオニン、メチオニン、およびグリシン．が挙げられる。もちろん、他のアミノ酸もＲ８中の一部分に導入してもよい。
【００７８】
他の適切な部分として、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基が挙げられる。アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は、一般的に、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子のアルキル基を有する。ヘテロアリールは、窒素含有ヘテロアリール基であるのが好ましい。そのような基として、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられるがこれらに限定されない。他の適切なとして、テトラゾールイル−（Ｃ１−６）アルキルが挙げられる。
【００７９】
あるいは、Ｒ８は、分子量が約１００〜約２５０の、ビオチン部分を有する基であってもよい。
【００８０】
他の実施形態では、Ｒ８は、−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−６）アルキル；−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（（Ｃ１−６）アルキル）２；および−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキル）２からなる群より選択してもよい。
【００８１】
他の実施形態では、Ｒ８は、−（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯＯＨ；（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル；および−（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−６）ヒドロキシアルキルからなる群より選択してもよい。
【００８２】
他の実施形態では、Ｒ８は、モルホリニルまたはジオキサルアニルのようなシクロヘテロアルキル部分が必要に応じて置換されている、−（Ｃ１−６）アルキル−シクロヘテロアルキル部分であってもよい。
【００８３】
他の実施形態では、Ｒ８は、オキサジアゾリル部分が必要に応じて置換されている−（Ｃ１−６）アルキル−オキサジアゾリル部分であってもよい。
【００８４】
別の実施形態では、Ｒ８は、分子量が約２０〜約１００の、２、３または４個の水素結合供与基または受容基を有する部分である。そのような基は、業界で公知である。
【００８５】
他の適切なＲ８基として、−ＣＨ２ＣＨ２−；Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｃ（Ｏ）−ビオチン；−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＯＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−シクロアルキル；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル；（ＣＨ２）５−Ｎ（ＣＨ３）２；および−Ｃ（０）−モルホリニルが挙げられ、これらの任意のシクロ基は、必要に応じて置換されている可能性がある。
【００８６】
ある実施形態では、Ｒ８は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択される置換基である可能性がある。
【００８７】
Ｒ８に関して、他の適切な基として、−（Ｃ１−６）アルキル−テトラゾールイルが挙げられる。
【００８８】
Ｒ８に関して、他の適切な基として、以下が挙げられる。
【００８９】
【化２１】
2008523071.tif 000015
【００９０】
【化２２】
2008523071.tif 000016
本発明の別の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｚは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（０）２であり；Ｘ１およびＸ２は、ともに非置換エチレンである）の化合物に関する。
【００９１】
本発明の範囲内に包含される化合物の第一サブクラスとして、式Ｉ（式中、Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｑは、必要に応じて置換されたチエニルである）の化合物が挙げられる。
【００９２】
化合物のこの第一サブクラス内の一実施形態では、Ｒ１は、１個以上のハロゲンで置換されているフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、４位が置換されているフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、フェノキシ基で置換されたフェニルである。適切なＲ１基として、４−クロロフェニルおよび４−フェノキシフェニルが挙げられる。
【００９３】
この第一サブクラス内の別の実施形態では、Ｑは非置換チエニルである。ある実施形態では、チエニル基は、２または３位で、尿素のＮに結合している。他の実施形態では、チエニル基は、５位がＣ１−５アルキル基、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチル基で置換されている。
【００９４】
別の実施形態では、Ｒ２は、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルからなる群より選択される基であり、これらの基のそれぞれは、必要に応じて置換されている。
【００９５】
この第一サブクラス内の別の実施形態では、Ｇは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）からなる群より選択される。
【００９６】
本発明の範囲内に包含される化合物の第二サブクラスとして、式Ｉ（式中、Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｑは、必要に応じて置換されたピラゾリルである）の化合物が挙げられる。
【００９７】
化合物の第二サブクラス内の一実施形態では、Ｒ１は、１個以上のハロゲンで置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、４位が置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである。他の実施形態では、Ｒ１は、フェノキシ基で置換されたフェニルである。適切なＲ１基として、４−クロロフェニルが挙げられる。
【００９８】
この第二サブクラス内の別の実施形態では、Ｑは非置換ピラゾリルである。別の実施形態では、Ｑは３位で尿素のＮに結合するピラゾリルである。別の実施形態では、ピラゾリル基は、Ｃ１−５アルキル基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基で、好ましくは５位で置換されている。
【００９９】
別の実施形態では、Ｒ２は、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルからなる群より選択される基であり、これらの基のそれぞれは、必要に応じて置換されている。
【０１００】
この第二サブクラスの範囲内の別の実施形態では、Ｇは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）からなる群より選択される．
本発明の範囲内に包含される化合物の第三サブクラスとして、式Ｉ（式中、Ｒ１は、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルであって、これらの各基は、必要に応じて置換され；Ｑは、必要に応じて置換されたチエニルである）の化合物が挙げられる。
【０１０１】
化合物のこの第三サブクラス内の一実施形態では、Ｒ１は、４位が電子吸引性基で置換されたナフチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、好ましくは４位がハロゲンで置換されたナフチル；好ましくは４位がシアノで置換されたナフチル；好ましくは４位がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されたナフチル；および２−ナフチルからなる群より選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、キノリニルまたはイソキノリニルであり、これらのそれぞれは、必要に応じて１個以上のハロゲン、シアノ、アルコキシおよびヒドロキシで置換されている。他の実施形態では、Ｒ１は、電子吸引性基で置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである。適切なＲ１基として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−（４−シアノ）ナフチル、１−（４−クロロ）ナフチル、１−（４−ブロモ）ナフチル、１−（４−ヒドロキシ）ナフチル、４−キノリニルおよび８−キノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
この第三サブクラス内の別の実施形態では、Ｑは、非置換チエニルである。ある実施形態では、チエニル基は、２または３位で尿素のＮに結合している。他の実施形態では、チエニル基は、５位がＣ１−５アルキル基、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチル基、で置換されている。
【０１０３】
別の実施形態では、Ｒ２は、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリン４−イルからなる群より選択される基であり、これらの基はそれぞれ、必要に応じて置換されている。
【０１０４】
この第三サブクラス内の別の実施形態では、Ｇは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）からなる群より選択される。
【０１０５】
本発明の範囲内に包含される化合物の第四サブクラスとして、式Ｉ（式中、Ｒ１は、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、これらのそれぞれは、必要に応じて置換され；Ｑは、必要に応じて置換されたピラゾリルである）の化合物が挙げられる。
【０１０６】
化合物のこの第三サブクラス内の一実施形態では、Ｒ１は、４位が電子吸引性基で置換されているナフチルである。他の実施形態では、Ｒ１は、好ましくは４位がハロゲンで置換されたナフチル；好ましくは４位がシアノで置換されたナフチル；好ましくは４位がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されたナフチル；および２−ナフチルからなる群より選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、キノリニルまたはイソキノリニルであり、これらのそれぞれは、必要に応じて１個以上のハロゲン、シアノ、アルコキシおよびヒドロキシで置換されている。他の実施形態では、Ｒ１は、電子吸引性基で置換されたキノリニルまたはイソキノリニルである。適切なＲ１基として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−（４−シアノ）ナフチル、１−（４−クロロ）ナフチル、１−（４−ブロモ）ナフチル、１−（４−ヒドロキシ）ナフチル、４−キノリニルおよび８−キノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
この第四サブクラス内の別の実施形態では、Ｑは、非置換ピラゾリルである。別の実施形態では、Ｑは３位で尿素のＮに結合するピラゾリルである。別の実施形態では、ピラゾリル基は、Ｃ１−５アルキル基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基で、好ましくは５位が置換されている。
【０１０８】
別の実施形態では、Ｒ２は、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルからなる群より選択される基であり、これらの基のそれぞれは、必要に応じて置換されている。
【０１０９】
この第四サブクラス内の別の実施形態では、Ｇは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）からなる群より選択される。
【０１１０】
本発明の範囲内に包含される化合物の第五サブクラスとして、式Ｉ（Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｑは、必要に応じて置換されたチアゾリルである）の化合物が挙げられる。
【０１１１】
この第五サブクラス内の一実施形態では、Ｒ１は、１個以上のハロゲンで置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、４位が置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【０１１２】
この第五サブクラス内の別の実施形態では、ピラゾリルは、２位が、Ｃ１−４アルキル基、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチル基で置換されている。他の実施形態では、尿素部分が、ピラゾールの５位に結合し、Ｇがピラゾールの４位に結合する。
【０１１３】
本発明の範囲内に包含される化合物の第六サブクラスとして、式Ｉ（Ｒ１は、必要に応じて置換されたナフチルであり、Ｑは、必要に応じて置換されたチアゾリルである）の化合物が挙げられる。
【０１１４】
この第六サブクラス内の一実施形態では、Ｒ１は、１−ナフチルまたは２−ナフチルである。ある実施形態では、Ｒ１は非置換である。
【０１１５】
この第六サブクラス内の別の実施形態では、ピラゾールは、２位が、Ｃ１−４アルキル基、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチル基、で置換されている。他の実施形態では、尿素部分は、ピラゾールの５位に結合し、Ｇは、ピラゾールの４位に結合する。
【０１１６】
本発明の化合物の別のグループとして、式Ｉ（式中、Ｒ１は、必要に応じて１〜３個のＣ１−４アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されたフェニルであり；Ｒ２は、４−モルホリニル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イルおよび１，１−ジオキソ［１，２，５］チアジアゼパン−５−イルからなる群より選択される）で表される化合物が挙げられる。
【０１１７】
本発明の化合物の別のグループとして、式Ｉ（式中、Ｒ１は、必要に応じて１〜３個のＣ１−４アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されたナフチルであり；Ｒ２は、４−モルホリニル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イルおよび１，１−ジオキソ［１，２，５］チア−ジアゼパン−５−イルからなる群より選択される）で表される化合物が挙げられる。
【０１１８】
本発明の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ２は、以下の基
【０１１９】
【化２３】
2008523071.tif 000017
の１つであり、Ｒ８は、分子量が、約１〜約３００、約１〜約２５０、約１〜約１５０、および約１〜約１００である基から選択される部分である）で表される化合物から選択することができる。別の実施形態では、Ｒ４が、オキソピペラジン環の時、Ｒ８は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ４がオキソピペラジン環の時、Ｒ８は、ヘテロアリール基、好ましくは５員環ヘテロアリール環で置換されたＣ１−６アルキル基である。
【０１２０】
本発明の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ４は、以下の基
【０１２１】
【化２４】
2008523071.tif 000018
の１つであり、Ｒ８は、分子量が約１〜約３００、約１〜約２５０、約１〜約１５０、および約１〜約１００の基から選択された部分である）で表される化合物から選択することができる。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、
式Ｉ（式中、Ｒ２は、ピペラジン−Ｒ８（ここで、Ｒ８は、アセチルまたはメチルスルホニル）である）の化合物に関する。
【０１２３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉで表される化合物である。ここで式中、Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルであり、Ｒ１は４−クロロフェニル）尿素であり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は２−ナフタレンイルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルであり、Ｒ１はナフタレン−２−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルであり、Ｒ１はナフタレン−２−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１はナフタレン−２−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルであり、Ｒ１はナフタレン−２−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルであり、Ｒ２は４−クロロフェニルであり；Ｒ１は４−モルフォリノであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンでありＲ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２はチオモルホリンでありＲ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２はモルホリン−４−イルであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２はチオモルホリン−４−イルであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１はナフタレン−１イルであり；Ｒ２は１−オキソ−１λ４−チオモルホリンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１はナフタレン−２−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１はナフタレン−２−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルであり、Ｒ１はナフタレン−２−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は４−フェノキシフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンでありＲ１はキノリン−８−イル尿素であり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１はインダン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−��λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１はキノリン−４−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は１Ｈ−インダゾール−７−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルであり；Ｒ２は１，１ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は４−ヒドロキシナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は３−オキソピペラジンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は５−オキソ［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１はナフタレン−２−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ１は４−ブロモナフタレン−１−イルであり、Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は４−クロロナフタレン−１−イルであり；Ｒ１は３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イルであり、Ｒ２は、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり；Ｒ２は、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は４−シアノナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は５−オキソ［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１はナフタレン−２−イルであり；Ｒ２は２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイルであり、Ｒ１はナフタレン−１−イル）尿素であり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２は３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２は３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２−ナフチルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は１Ｈ−インドール−３−イルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は３−オキソピペラジンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は３−クロロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は４−シアノナフチルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は４−シアノナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は３−オキソピペラジン−１−カルボニルであり、Ｒ１は４−シアノ−ナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は３−クロロフェニルであり；Ｒ１はベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、��１は２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は３−クロロ−４−メトキシフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニルであり、Ｒ１は３，４−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニルであり、Ｒ１は４−シアノフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は１−メチル−１−フェニルエチルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は３−トリルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は３，５−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は２，６−ジメチルピリジン−４−イルであり；Ｒ１は１−ベンズオキサゾール−５−イルであり、Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり；Ｒ１は１−ベンズオキサゾール−６−イルであり、Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり；Ｒ１は１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は２−クロロ−４−シアノフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１はフェニルであり；Ｒ２は２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は４−クロロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２は３−オキソピペラジンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリンであり、Ｒ１は１−ヒドロキシイソキノリン−４−イルであり；Ｒ２は２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ
１はナフタレン−１−イルであり、Ｒ２は３−オキソピペラジン−２−イル｝酢酸メチルエステルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は２−クロロ−４−シアノフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ２は４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニルであり、Ｒ１は４−シアノ−２−クロロフェニルであり；Ｒ１は１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり、Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は３−クロロ−４−メトキシフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は３，４−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は１−メチル−１−フェニルエチルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は３−トリルイルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は３，５−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は３−クロロ−４−メトキシフェニルであり；Ｒ１は１−ベンズオキサゾール−５−イルであり、Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は１−ヒドロキシイソキノリン４−イルであり；Ｒ１は１−ベンズオキサゾール−６−イルであり、Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は３−クロロ−４−シアノフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は３，４−ジクロロフェニルであり；Ｒ１は１−ベンズオキサゾール−５−イルであり、Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は１−フェニルシクロプロピルであり；Ｒ２は１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパンであり、Ｒ１は１−ヒドロキシイソキノリン４−イルであり；Ｒ１は４−アミノメチルフェニルであり、Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり；Ｒ１は４−アミノメチルナフタレン−１−イルであり、Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素であり；Ｒ１はナフタレン−２−イルであり、Ｒ２は２，５−ジオキソピロリジン−３−イルであり；Ｒ２は２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１はナフタレン−２−イ��であり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は、ｍ−トリルイルであり；Ｒ２は５−オキソ［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は３−クロロ−４−シアノフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は３，５−ジクロロフェニルであり；Ｒ１はナフタレン−２−イルであり、Ｒ２は３−オキソピペラジン−２−イル酢酸メチルエステルであり；Ｒ２は６−アミノ−５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は３−ピペリジン−４−イルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１はキノリン−４−イルであり；Ｒ２は４−（２−メトキシメトキシエチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２は７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イルであり；Ｒ２は４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は４−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり；Ｒ２は２−エチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒｌは２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル３−オキソピペラジンでありＲ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−［１，４］ジアゼパンであり、Ｒ１は３，５−ジフルオロフェニルであり；Ｒ２は２−オキソピペラジン−４−カルボニルであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（（２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は３−アミノ−３−オキソプロピル−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３，４−トリクロロフェニルであり；Ｒ２は３−（１−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２はスピロ［２．５］−１，４−ジアゼオクタン−５−オンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３��ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−メチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルであり；Ｒ１は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ２は２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１はナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は６，６−ジメチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ２は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は３，５−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は５−メチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は４−シアノナフタレン−１−イルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，６−ジメチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２は（７−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）アセテートであり；Ｒ２は２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ２は２，３−ジクロロ−４−シアノフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２−クロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２−クロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジンであり、Ｒ１��２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンでありＲ１は２，４−ジクロ
ロフェ
ニルであり；Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，４−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−アミノエチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンでありＲｌは２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２は３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−１−イル）アセテートであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−シアノフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニルであり；Ｒ２は１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２は（２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）アセテートであり；Ｒ２は３，３−ジメチル−１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２は（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）プロピオン酸メチルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり、Ｒ２は（２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２は（２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸であり；Ｒ１は３，５−ジクロロピリジン−４−イルであり、Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イルであり；Ｒ１は３，５−ジクロロピリジン−４−イルであり、Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イルであり；Ｒ１は２−クロロピリジン−３−イルであり、Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニルであり；Ｒ１は２−クロロピリジン−３−イルであり、Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２はチオモルホリン−１，１−ジオキサイド−４−カルボニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２は１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジンであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２は１−（ジメチルカルバモイル）ピペラジンであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２はピペラジン−１−カルボン酸メチルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２は１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり；Ｒ１は２−（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり；Ｒ１は２−クロロ−４−フルオロフェニルであり、Ｒ２は１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジンであり；Ｒ１は２−クロロ−３−メチルフェニルであり、Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり；Ｒ１は３−クロロピリジン−４−イルであり、Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり；Ｒ１は３，５−ジクロロピリジン−４−イルであり、Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イルであり；Ｒ１は３，５−ジクロロピリジン−４−イルであり、Ｒ２は２，２−ジメチル３−オキソピペラジンであり；Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり、Ｒ２は３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アセタミドであり；Ｒ１は２−クロロ−５−メトキシフェニルであり、Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり；Ｒ２は２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２は（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）プロパン酸であり；Ｒ２は１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−（メチルカルバモイル）ピロリジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニルであり；Ｒ２は２−オキソ−３−フェネチルピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−エチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は４，４−ジオキシ−４−チオモルホリンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２−クロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２はスピロ［４．５］−１，４−ジアゼデカン−５−オンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２−クロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２はスピロ［３．５］−１，４−ジアゼノン−５−オンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２−クロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は３−エチル−１，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり、Ｒ２は（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチルであり；Ｒ２は１−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ１は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジンであり、Ｒ２は２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は３−クロロ−２−メチルフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ１は２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２は（２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチルであり；Ｒ２は２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ２は２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は３，３−ジメチル−１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（メトキシアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−（２−（メトキシアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は２−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２
は３−ヒドロキシピペリジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−メチル−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は３−アセタミドピペリジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり、Ｒ２は２，２−ジメチル３−オキソピペラジンであり；Ｒ２は３，３−ジメチル−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１，３，３−トリメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は３，３−ジメチル−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；
Ｒ２は１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ１は１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、Ｒ２は２−オキソピペラジンであり；Ｒ２は２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は３−クロロ−２−メトキシフェニルであり；Ｒ２は２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり、Ｒ２は（２−メチル−３−オキソ−４−エチルアセチル−ピペラジン−２−イル）酢酸メチルであり；Ｒ２は−１，３−ビス（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は１，３−ビス（２−（メトキシアミノ）−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は３−フルオロ−２−メチルフェニルであり；Ｒ２は２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は３−フルオロ−２−メチルフェニルであり；Ｒ２は２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり、Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり；Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり、Ｒ２はジオキソチオモルホリン−４−イルであり；Ｒ１は１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素であり；Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２−クロロ−５−メトキシフェニルであり；Ｒ１は２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルであり、Ｒ２は（３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アセタミドであり；Ｒ２は２，２−ジメチル３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は３，５−ジクロロピリジン−４−イルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は３−クロロピリジン−４−イルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は３−クロロピリジン−４−イルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２−クロロ−３−メチルフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２−クロロ−４−フルオロフェニルであり；Ｒ２は１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２−（トリフルオロメチル）フェニルであり；Ｒ２は１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２はチオモルホリン−１，１−ジオキサイドであり、Ｒ２は２，３−ジクロロフェニルであり；Ｒ２は２，２−ジメチル−３−オキソピペラジンであり、Ｒ１は２−クロロピリジン−３−イルであり；Ｒ２は５−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は２−クロロピリジン−３−イルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジンであり、Ｒ１は３，５−ジクロロピリジン−４−イルであり；Ｒ２は１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパンであり、Ｒ１は３，５−ジクロロピリジン−４−イルである）
他の実施形態では、Ｒ２は、（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル；１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン；２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン；および２−オキソピペラジンから選択される。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載するアッセイに従って測定した時、２μＭの濃度で、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または９５％のｐ３８に対する抑制効果を有する式Ｉの化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、先に記載した化合物のサブクラスのいずれか１つの化合物であって、本明細書に記載するアッセイに従って測定した時、１０μＭの濃度で、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または９５％のｐ３８に対する抑制効果を有する式Ｉの化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載するアッセイに従って測定した時、２μＭの濃度で、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または９５％のヒトｐ３８に対する抑制効果を有する式Ｉの化合物に関する。本発明は、本明細書に記載するアッセイに従って測定した時、２μＭの濃度で、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％または９５％のヒトｐ３８αまたはｐ３８βに対する抑制効果を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１２５】
限定的でない例示として、本発明の実施形態の１つは、式Ｉ（式中、Ｒ１は、必要に応じて置換されたであり；Ｑは必要に応じて置換されたチエニルであり）で表され；２μＭの濃度で少なくとも８０％までｐ３８を抑制する化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、必要に応じて１〜３個のＣ１−４アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシで置換されたナフチルであり；Ｒ２は、４−モルホリニル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イルおよび１，１−ジオキソ［１，２，５］チア−ジアゼパン−５−イルからなる群より選択される）で表される；２μＭの濃度で少なくとも７５％までｐ３８αを抑制する化合物に関する。
【０１２６】
また、本発明は、以下のキナーゼ、すなわち、ｃ−ＲＡＦ、Ｆｌｔ３、ＪＮＫ２ａ２、ＪＮＫ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢの１個以上を抑えてｐ３８を選択的に抑制する、式Ｉで表される化合物、または先に記載したサブクラスの任意のものあるいは具体的な実施形態に関する。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｃ−ＲＡＦ、Ｆｌｔ３、ＪＮＫ２ａ２、ＪＮＫ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢの全てを抑えてｐ３８を選択的に抑制する。他の実施形態では、本発明の化合物は、１個以上の以下のキナーゼ、すなわち、ｃ−ＲＡＦ、Ｆｌｔ３、ＪＮＫ２ａ２、ＪＮＫ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢの５％、１０％、２０％または３０％を超える活性を抑制することなく、８０％を超えるｐ３８キナーゼの活性を抑制することができる。別の実施形態では、本発明の方法は、ｃ−ＲＡＦ、Ｆｌｔ３、ＪＮＫ２ａ２、ＪＮＫ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢの全てを抑えてｐ３８を選択的に抑制する。
【０１２７】
さらに別の実施形態では、本発明は、ｐ３８γおよびｐ３８δを抑えてｐ３８αおよびｐ３８βを選択的に抑制する能力を持つ、式Ｉで表される化合物、または先に記載したサブクラスの任意のものに関する。別の実施形態では、本発明は、ｐ３８γまたはｐ３８δキナーゼの活性を実質的に抑制することなく、ｐ３８αまたはｐ３８βキナーゼを抑制する、式Ｉで表される化合物、または先に記載した個々のサブクラスの任意のものあるいは具体的な実施形態に関する。ある実施形態では、本発明の方法は、ｐ３８γまたはｐ３８δキナーゼの３０％、４０％または５０％を超える活性を抑制するなく、８０％を超えるｐ３８αまたはｐ３８βキナーゼの活性を抑制することができる。さらに別の実施形態では、本発明は、ｐ３８γおよびｐ３８δを抑えて、ｐ３８αおよびｐ３８βを選択的に抑制する能力を持つ、式Ｉで表される化合物、または先に記載したサブクラスの任意のものに関する。
【０１２８】
語句「選択的抑制」およびその文法的な変形は、所定の化合物濃度で、第二プロテインまたはプロテインの第二基の活性を実質的に抑制することなく、第一プロテインまたはプロテインの第一基の活性を抑制することを言う。一実施形態では、選択的抑制は、第二プロテインまたはプロテインの第二基の活性を、４０％を超えて抑制することなく、第一プロテインまたはプロテインの第一基の活性を少なくとも６０％まで抑制することを言う。別の実施形態では、選択的抑制は、第二プロテインまたはプロテインの第二基の活性を、３０％を超えて抑制することなく、第一プロテインまたはプロテインの第一基の活性を少なくとも７０％まで抑制することを言う。別の実施形態では、選択的抑制は、第二プロテインまたはプロテインの第二基の活性を、２０％を超えて抑制することなく、第一プロテインまたはプロテインの第一基の活性を少なくとも８０％まで抑制することを言う。別の実施形態では、選択的抑制は、第二プロテインまたはプロテインの第二基の活性を、３０％を超えて抑制することなく、第一プロテインまたはプロテインの第一基の活性を少なくとも９０％まで抑制することを言う。
【０１２９】
ここで開示する方法および組成物において有用な、適切な化合物の例示として以下のものが挙げられる。
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１−λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１−λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−３−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−モルホリン−４−イルメチルチオフェン−２−イル）−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チオモルホリン−４−イルメチルチオフェン−２−イル）−３−ナフタレン−１−イル−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−オキソ−１−λ４−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン４−イル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素；  
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−キノリン−８−ｙｌ尿素；  
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−インダン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−キノリン−４−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（ｌＨ−インダゾール−７−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−  １λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノナフタレン−１−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−（３−（２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−ナフチル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノナフチル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノナフタレン−１−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−ナフタレン−１−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル，３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λδ−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｒ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−  １λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−トリル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，６−ジメチルピリジン４−イル）尿素；
１−ベンズオキサゾール−５−イル，３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１  −ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−ベンズオキサゾール−６−イル，３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１  −ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル，３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素；
１−（３−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−クロロ−４−シアノフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（  １，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−フェニルシクロプロピル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チアゾール−４−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−メチル−尿素；
１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素；
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−  カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１  −ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−ヒドロキシイソキノリン４−イル）尿素；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン（−１−イルウレイド）チオフェン−３−カルボン酸（２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）アミド；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素；
｛１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）チオフェン−３−カルボニル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝−酢酸メチルエステル；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−クロロ−４−シアノフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−クロロフェニル）尿素；
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イ−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−トリルｙｌ）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボン酸（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）アミド；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）尿素；
１−ベンズオキサゾール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−ヒドロキシイソキノリン４−イル）尿素；
１−ベンズオキサゾール−６−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素；
１−ベンズオキサゾール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−フェニルシクロプロピル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）尿素；
１−（４−アミノメチルフェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
１−（４−アミノメチルナフタレン−１−イル）−３−［５−  ｔｅｒｔ  −ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−２−イルウレイド）チオフェン−３−カルボン酸（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−アミド；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ｍ−トリル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素；
｛１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−２−イルウレイド）チオフェン−３−カルボニル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝酢酸メチルエステル；
１−［３−（６−アミノ−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ピペリジン−４−イル尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−キノリン−４−イル尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（２−メトキシメトキシエチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］チオフェン−２−イル｝−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル｝チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］−チオフェン−２−イル｝−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボニル｝−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）アセタミド；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］−チオフェン−２−イル｝−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］チオフェン−２−イル｝−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（３−（１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）チオフェン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−２−イル−ウレイド）チオフェン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボン酸（３Ｈ−ベンゾチアゾール−５−イル）アミド；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−３  −オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（４−（１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３，４−トリクロロフェニル）尿素；
１−（３−（１−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（スピロ［２．５］−１，４−ジアゼオクタン−５−オン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６，６−ジメチル５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−シアノナフタレン−１−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，６−ジメチル７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）酢酸メチル；
１−（３−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−シアノフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）尿素；
４−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロ安息香酸メチル；
１−（３−（１−（２−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３  −（２，３  −ジクロロ−４−  フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）尿素；
１−（４−（１−（２−アミノエチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（３−（１−（２−アミノエチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル；
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−シアノフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）尿素；
１−（３−（１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル−１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）プロパン酸メチル；
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル；
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸；
１−（３−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；  
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）プロパン酸；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−  （ジフルオロメトキシ）フェニル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソ−３−フェネチルピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４−ジオキシ−４−チオモルホリン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（スピロ［４．５］−１，４−ジアゼデカン−５−オン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−  フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（スピロ［３．５］−１，４−ジアゼノン−５−オン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−エチル−１，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボキシアミド）−２−メチルブタン酸エチル；
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）チオフェン−５−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（メトキシアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−（メトキシアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（３−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（３−（３−アセタミドピペリジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピロール−４−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−チオフェン−５−カルボニル）−２−メチル−３−オキソ−４−エチルアセチル−ピペラジン−２−イル）酢酸メチル；
１−（３−（１，３−ビス（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（３−（１，３−ビス（２−（メトキシアミノ）−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロ−２−  メチルフェニル）尿素；
１−（３−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素；
１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（２−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素；
１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（２−（ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（３−（ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ１，４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素；
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ１，４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４−ジオキシ−４−チオモルホリン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ１，４−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−クロロベンゾ［（ｄ［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素；
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ１，４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素；
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−エチル−１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（２−（４，４−ジオキシ−４−チオモルホリン−１−カルボニル）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（２−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−  カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｒ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノエチル−１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−１ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４−ジオキシ−４−チオモルホリン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ１，４−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素；
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−  オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）尿素；
１−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチル−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（４−クロロ−２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−エチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−ｏ−トリル尿素；
１−（２−ブロモフェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−インドフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル２−  オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−ｏｒｔｈｏ−トリル尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−エチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル２−  オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−ｏｒｔｈｏ−トリル尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−エチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（メチルスルホニル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（３−（１−アセチルピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３  −（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（３−（１−アセチル−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３〜ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−エチル−３−メチル−１−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチル−１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−エチル−３−メチル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−エチル−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−カルボン酸エチル；
１−（３−（１−（３−（Ｂｉｓ（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボニル｝−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−７−ブロミド−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド；
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボニル｝  −７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド；
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボニル｝−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アセタミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−メチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−メチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−ｏ−トリル尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−エチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（（２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（メトキシメトキシ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３，３−トリメチルピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−ウレイド］−チオフェン−３−カルボニル｝−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チアゾール−４−カルボニル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル；
４−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）ウレイド）−３−クロロ安息香酸メチル；
（２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）−ウレイド］−チオフェン−２−カルボニル｝−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド）；
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−（２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ウレイド］−チオフェン−２−カルボニル｝−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル）−ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）−チオフェン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル〜５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）−チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）−チオフェン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（５−（ジメチルアミノ）ペンチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）尿素；
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−ウレイド］−チオフェン−２−カルボニル｝−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−クロロピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−クロロピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−メチルフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）−チオフェン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（モルホリン−４−カルボニル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（チオモルホリン−１，１−ジオキサイド−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）アセタミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）尿素；
およびその医薬的に許容しうる塩。
【０１３０】
また、本発明は、式Ｉで表される化合物の塩も含む。用語塩は、式Ｉで表される化合物の酸および／または塩基付加塩を言う。酸付加塩は、適正な酸を式Ｉで表される化合物に加えることによって形成することができる。塩基付加塩は、適正な塩基を式Ｉで表される化合物に加えることによって形成することができる。前記酸または塩基は、前記式Ｉで表される化合物を実質的に劣化、分解あるいは破壊しない。適切な塩の例として、塩酸塩、臭化水素塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、サクシン酸塩が挙げられる。他の適切な塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、炭酸塩、およびトロメタミン塩が挙げられる。
【０１３１】
また、本発明が、構造異性体ならび光学異性体、たとえば、本発明シリーズの選択された化合物における構造的不斉の結果として挙がる、個別のエンアンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにエナンチオマーの混合物も含むことを意図するのはもちろんである。
【０１３２】
また、式Ｉの化合物は、水和物を含み、溶媒和物であってもよい。水和反応は、化合物または化合物を含む組成物の製造中に起きてもよく、また、化合物の吸湿特性のため時間がたってから起きてもよい。
【０１３３】
式Ｉの範囲内のある化合物は、「プロドラグ」と呼ばれる誘導体であってもよい。
表現「プロドラグ」は、示す。公知の直接作用薬の誘導体を示し、該誘導体は、薬剤と比較して、送達特性および治療価が強化されていて、酵素または化学的プロセスによって活性薬剤に変換する。プロドラグは、代謝的に切断可能な基を有する本発明化合物の誘導体であり、溶媒和分解あるいは生理的条件下で、インビボで医薬的に活性な本発明の化合物になる。たとえば、本発明の化合物のエステル誘導体は、インビボで活性だがインビトロでは活性でないことが多い。本発明の化合物の他の誘導体は、酸および塩基誘導体形態で活性を持つが、酸誘導体形態は、哺乳類の器官内で、溶解性、組織相溶性、または徐放性の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，第７〜９頁，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５参照）。プロドラグとして、業界のプラクティスでよく知られている酸誘導体、たとえば、親の酸を、適切なアルコールで反応させて製造するエステル類、または親の酸化合物をアミンと反応させて製造されるアミド類が挙げられる。本発明の化合物にぶらさがっている酸性基から誘導される簡単な脂肪族あるいは芳香族エステル類は、好ましいプロドラグである。アルケースでは、（アシルオキシ）アルキルエステル類または（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル類のようなダブルエステルタイププロドラグを製造するのが望ましい場合もある。
【０１３４】
特に記載がない限り、任意の構成または式Ｉにおいて、複数の基が変化する場合、その各基の定義は、その定義は他の変化から独立している。また、置換基および／または変化の組合せは、そのような組合わせが安定な化合物となる場合にのみ可能である。
【０１３５】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「アルキル」は、鎖の長さはこれに限定されないが、１０個までの炭素の直鎖および分岐鎖ラジカルを言い、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ペンチル、１−メチルブチル、イソブチル、ペンチル、ｔ−アミル（ＣＨ３ＣＨ２（ＣＨ３）２Ｃ−）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシルが挙げられる。
【０１３６】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「アルケニル」は、鎖の長さはこれに限定されないが、２〜１０個の炭素原子の直鎖および分岐鎖ラジカルを言い、たとえば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニル、１−ヘキセニルおよび２−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「アルキニル」は、鎖の長さはこれに限定されないが、２〜１０個の炭素原子の直鎖および分岐鎖ラジカルであって、少なくとも１個の三重結合が２個の炭素原子間に存在するものを言い、たとえば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
ここで、アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在する場合、不飽和結合、すなわち、ビニレニルまたはアセチレニル結合は、窒素、酸素またはイオウ部分に直接結合しないのか好ましい。
【０１３９】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「シクロアルキル」は、３〜１４個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキル基を言う。代表的な例示として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【０１４０】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「シクロアルケニル」は、３〜１４個、好ましくは３〜１０個の炭素原子および１〜３個の炭素−炭素二重結合を含むシクロアルケニル基を言う。代表的な例示として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロヘキセジエニルが挙げられる。
【０１４１】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「アルキレン」は、他に記載がない限り、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を持つ、分岐していない飽和炭化水素鎖のジラジカルを言う。この用語の例示として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチルなどのような基が挙げられる。
【０１４２】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「アルケニル」は、他に記載がない限り、２〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を持ち、少なくとも１個の、好ましくは１〜６個の部位がビニル不飽和である、分岐していない、不飽和炭化水素鎖のジラジカルを言う。
【０１４３】
飽和。この用語の例示としては、エチレニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）などのような基が挙げられる。
【０１４４】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合する上記アルキル基の任意のものを言う。代表的な例示として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【０１４５】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子に結合する上記アルケニル基の任意のものを言う。代表的な例示として、エテニルオキシ、ポロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシが挙げられる。
【０１４６】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「アリール」は、６〜１４個の炭素を環位置に、好ましくは６〜１０の炭素を環位置に含む、単環式または二環式芳香族基を言う。代表的な例示として、フェニル、ナフチル、アントラセニルまたはフルオレニルが挙げられる。
【０１４７】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルのようなアリール置換基を有する、先に規定したＣ１−６アルキルを言う。
【０１４８】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子および環配列内で共有する６、１０または１４π電子を有し、炭素原子と、１、２、３または４個の酸素、窒素またはイオウ原子を含む基を言う。ヘテロアリール基の例示として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾールイル、クロメンイル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドーリジニル、イソインドーリル、３Ｈ−インドーリル、インドーリル、インダゾーリル、ピリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボニル、フェナンチリジニル、アクリジニル、ぺリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾーリル、フラザニル、フェノキサジニル、およびテトラゾーリル基が挙げられる。更なるヘテロアリールが、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１〜８巻，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９８４）に記載されている。
【０１４９】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「アルキレンジオキシ」は、環、特に、Ｃ１−４アルキレンジオキシを言う。アルキレンジオキシ基は、必要に応じてハロゲン（特にフッ素）で置換されてもよい。代表的な例示として、メチレンジオキシ（−ＯＣΗ２Ｏ−）またはジフルオロメチレンジオキシ（−ＯＣＦ２Ｏ−）が挙げられる。
【０１５０】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を言う。
【０１５１】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「モノアルキルアミン」または「モノアルキルアミノ」は、基ＮＨ２（式中、１つの水素が先に規定したアルキルによって置き換えられている）を言う。
【０１５２】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「ジアルキルアミン」または「ジアルキルアミノ」は、基ＮＨ２（式中、２つの水素は先に規定したアルキル基によって置き換えられている）を言う。
【０１５３】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、上記のアルキル基の任意のものであって、その１個以上の水素が１個以上のヒドロキシル部分で置換されているものを言う。
【０１５４】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「アシルアミノ」は、式：−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または先に規定したアルキル基である）の部分を言う。
【０１５５】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「ハロアルキル」は、上記アルキル基のにんいのものであって、その１個以上の水素が１個以上のハロ部分で置換されているものを言う。代表的な例示として、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロエチルおよびトリフルオロエチルが挙げられる。
【０１５６】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「ハロアルケニル」は、上記アルケニル基であって、その１個以上の水素が１個以上のハロ部分で置換されているものを言う。代表的な例示として、フルオロエテニル、ジフルオロエテニルおよびクロロエテニルが挙げられる。
【０１５７】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「ハロアルキニル」は、上記したアルキニル基の任意のものであって、その１個以上の水素が１個以上のハロ部分によって置換されているものを言う。代表的な例示として、フルオロエテニル、トリフルオロエチニルおよびトリクロロエチニルが挙げられる。
【０１５８】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「カルボキシアルキル」は、上記アルキル基の任意のものであって、その１個以上の水素が１個以上のカルボン酸部分によって置換されているものを言う。
【０１５９】
本明細書においてそれ単独であるいは他の基の部分として使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素原子（「Ｏ」）、イオウ原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を言う。ヘテロ原子が窒素の場合、ＮＲａＲｂ部分（式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、１個の別の水素またはアルキルを形成し、またはそれらが結合する窒素と一緒になって飽和または不飽和５−、６−または７−員環を形成する）環を形成してもよいことは認識されるであろう。
【０１６０】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。
【０１６１】
用語「チオ」はイオウ（Ｓ）原子を意味する。
【０１６２】
一般的に、そして他に規定がない限り、本明細書で使用される語句「必要に応じて置換された」は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６シクロヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロヘテロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員環ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アミノアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルコキシＣ２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ２−１０カルボキシアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルキニルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルフスフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ６−１０アリールスルフォンアミド、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ２−６カルボキシアルキルおよびカルボキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群より選択される、１個以上の置換基で必要に応じて置換された基（複数を含む）を言う。
【０１６３】
語句「必要に応じて置換された」をアルキル、アルケニルまたはアルキニル基に関して使用する場合、本明細書における該語句「必要に応じて置換された」は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、チオール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ３−６シクロヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロヘテロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６アルケニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキレンジオキシ、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−６）アルケニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アミノアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルコキシ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｃ２−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ２−６）アルコキシ、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルコキシＣ２−１０モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ２−１０カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ２−６アルキニルスルホニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ６−１０アリールスルホンアミド、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ２−６カルボキシアルコキシ、Ｃ２−６カルボキシアルキルおよびカルボキシ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群より選択される、１個以上の置換基で必要に応じて置換された基（複数を含む）を言う。
【０１６４】
先に使用した各用語に関し、詳しい定義は記載していないが、各用語は当業者に理解されるものである。
【０１６５】
（組成物）
本発明の組成物は、先に規定した式Ｉの化合物と、個以上の医薬的に許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物を含む。本発明の好ましい組成物は、先に挙げた実施形態の少なくとも１つから選択される化合物と、１つ以上の医薬的に許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物である。別の実施形態では、本発明による組成物は、先に挙げたサブグループの１つから選択される化合物と、１つ以上の医薬的に許容しうる賦形剤とを含む。１つ以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、従来からよく知られた、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳＡのような公知の編集物を参照して処方してもよい。
【０１６６】
本発明の一実施形態では、組成物は、先に列挙した個々の実施形態の１個以上から選択される化合物を含む。別の実施形態では、組成物は、先に挙げた特定の化合物およびその医薬的に許容しうる塩の任意のものから選択される化合物を含む。
【０１６７】
一実施形態では、本発明の組成物は、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。別の実施形態では、組成物は、炎症状態、炎症疾患、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎または癌を治療または予防するのに充分な量の式Ｉの化合物を含む。各組成物中の化合物の量は、医薬組成物の特定の目的に応じて変化する。一般的に、しかし常にではないが、疾患または状態を予防するために使用される組成物は、疾患または状態を治療するために使用される組成物より少ない化合物量を含む。
【０１６８】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を体験できる任意の動物に投与することができる。そのような動物で真っ先に挙げられるのが、ヒトであるが、本発明では、それに限定するつもりはない。他の適切な動物として、イヌ科動物、ネコ科動物、イヌ、ネコ、家畜、ウマ、ウシ、ヒツジなどが挙げられる。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、意図する目的を達成する任意の手段によって投与することができる。たとえば、皮下注射、静脈注射、筋注、腹腔内、舌下または眼球投与経路、経肛門的、非経口的、内部全身的、腟内、局所的（パウダー、軟こう剤、滴剤または経皮パッチによって）に、あるいは口腔あるいは鼻腔スプレーによって投与することができる。投与される用量は、服用者の年齢、健康状態および体重、同時治療の種類、もしあれば、治療の回数、および所望の効果の特性に依存する。
【０１７０】
医薬的に活性な化合物に加えて、新規な医薬調剤は、活性化合物の医薬として使用することができる調剤への進行を促進する賦形剤および補助剤を含む適切な医薬的に許容しうる担体を含むことができる。
【０１７１】
本発明の医薬調剤は、従来の混合、造粒、薬剤製造、溶解または凍結乾燥法などの自体既知の方法で製造される。したがって、経口用医薬調剤は、活性化合物を、固体賦形剤と混ぜ合わせ、必要に応じて得られた混合物を造粒して、顆粒の混合物を加工して適切な補助剤を加えた後、所望の場合あるいは必要な場合は、錠剤または糖衣剤として得ることもできる。
【０１７２】
医薬的賦形剤は、業界でよく知られている。適切な賦形剤として、フィラー、たとえば、ラクトースまたはサッカロースのような糖類、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調剤および／またはリン酸カルシウム、たとえば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、また、結合剤、たとえば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプンを使用したデンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンが挙げられる。もし所望なら、崩解剤を加えることができ、たとえば、前記テンプン、またカルボキシメチル−テンプン、架橋ポリビニルピロリドン、カンテン、およびアルギン酸ならびにアルギン酸ナトリウムのようなその塩も加えることができる。先の全ての補助剤は、流れ調整剤および潤滑剤であり、たとえば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、たとえば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチリングリコールが挙げられる。糖衣錠核は、適切なコーティング、もし所望なら、胃酸に対して耐性のあるものとともに提供される。この目的で、濃縮された糖類溶液を使用することができ、これは、必要に応じてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチリングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカ溶液および適切な有機溶剤または溶剤混合物を含んでもよい。胃酸に対して耐性のあるコーティングを製造するため、適切なセルロース調剤溶液、たとえば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロースが使用される。同定のためあるいは活性化合物用量の組合せを特徴づけるために色素または顔料を、錠剤または薬剤コーティングに加えることができる。
【０１７３】
経口用途で使用できる他の医薬的調剤として、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、およびゼラチンおよびグリセロールやソルビトールのような可塑剤で作られたソフト密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースのようなフィラー、テンプンのような結合剤および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、必要に応じて安定剤と混合されていてもよい顆粒状の活性化合物を含むことができる。ソフト密封カプセル中には、活性化合物が脂肪油や液体パラフィンのような適切な液体中に溶解しているのが好ましい。さらに、安定剤を加えてもよい。
【０１７４】
非経口投与用の適切な処方として、水溶性塩のような水溶性の活性化合物の水溶液、アルカリ溶液、およびシクロデキストラン内包複合体が挙げられる。特に好ましいアルカリ性塩は、たとえば、トリス、水酸化コリン、ビス−トリスプロパン、Ｎ−メチルグルカミンまたはアルギニンで調製されたアンモニウム塩である。
【０１７５】
また、本発明の化合物は、無菌液またはその混合物のような生理的に許容しうる希釈剤中に注射可能な投与剤形として、非経口的に投与してもよい。無菌液として、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および他の医薬的に許容しうる砂糖液、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコールのようなアルコール、プロピレングリコールやポリエチリングリコールのようなグリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００のようなエーテル、医薬的に許容しうる油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド、または医薬的に許容しうるセッケンまたは洗浄剤のような界面活性剤が添加されたあるいはされていない、アセチル化脂肪酸グリセリド、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのような懸濁化剤、乳化剤、または医薬品添加物が挙げられる。全てにおいて、この剤形は、無菌であり、容易に注射器に流入できる程度に流体であるべきである。製造および保存条件下では安定で、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して防衛されるべきである。
【０１７６】
本発明で製剤において有用な医薬的に許容しうる油類としては、石油、動物、植物または合成を起源とするものが含まれ、たとえば、ピーナッツ油、ダイス油、ごま油、綿実油、オリーブ油、ヒマワリ油、ペトロラタムおよびミネラルオイルが挙げられる。使用してもよい脂肪酸として、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が挙げられ、本発明で有用な脂肪酸エステルとして、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。適切なセッケンとして、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が挙げられる。許容しうる洗浄剤として、カチオン性洗浄剤、たとえば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物および酢酸アルキルアミン；およびアニオン性洗浄剤、たとえば、アルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィンエーテルおよび硫酸モノグリセリドおよびスルホサクシネートが挙げられる。有用な非イオン性洗浄剤として、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーが挙げられる。両性洗浄剤として、アルキル−β−アミノプロピオン酸および２−アルキルイミダゾリン四級塩およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１７７】
本発明の非経口組成物は、一実施形態では、溶液中、約０．５〜約２５重量％の本明細書に記載した活性化合物を含む。また、無菌注射用溶液または懸濁液の形の非経口処方剤は、等張媒体中に約０．０５％〜約５％の懸濁化剤を含むのが好ましい。緩衝液および防腐剤を加えてもよい。適切な界面活性剤も加えてよい。これらの界面活性剤として、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえば、ソルビタンモノオレエートおよびプロピレンオキサイドとプロピレングリコールとの縮合によって形成した、エチレンオキサイドと疎水性塩基との高分子付加物が挙げられる。
【０１７８】
さらに、適正な油状注射用懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与することもできる。適切な疎水性溶剤またはベヒクルとして、ごま油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、あるいはポリエチレングリコール４００のような合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増加する物質、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを含むことができる。必要に応じて懸濁液は安定剤を含んでもよい。
【０１７９】
経口投与用の液体投与形態として、医薬的に許容しうる乳化液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、該液体投与形態は、業界で一般的に使用される不活性希釈液、たとえば、水または他の溶剤、溶解剤および乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、はい芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチリングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの混合物を含んでもよい。
【０１８０】
活性化合物の他に、懸濁液は、懸濁化剤、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、およびこれらの混合物を含んでもよい。
【０１８１】
局所投与として、肺の表面および眼を含む皮膚または粘膜への投与が挙げられる。吸入を含む局所投与用の組成物は、圧縮されてもよくあるいは圧縮されていなくてもよい、ドライパウダーとして調製してもよい。圧縮されていないパウダー組成物において、微細化された活性成分は、粒径が、たとえば、１００マイクロメーターまでのサイズの粒子を含む、大きなサイズの医薬的に許容しうる不活性担体に混合して用いてもよい。適切な不活性担体として、ラクトースのような糖類が挙げられる。少なくとも９５重量％の活性成分粒子の有効粒径の範囲は、０．０１〜１０マイクロメーターであることが望ましい。
【０１８２】
あるいは、組成物を粉砕し、窒素のような圧縮ガス、または液化ガス噴霧剤を含むようにしてもよい。液化噴霧媒体および実際の全組成物は、活性成分は実質的に少しもその中に溶解していないのが好ましい。また、圧縮組成物は、界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は、液体あるいは固体の非イオン性界面活性剤でよく、あるいは固体のアニオン性界面活性剤もよい。固体のアニオン性界面活性剤をナトリウム塩の形で用いるのが好ましい。
【０１８３】
局所投与のさらなる形態は、眼へのものである。本発明の化合物および組成物は、化合物が角膜とたとえば、前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体駅、角膜、こう彩／毛様、コロイド／網膜および強膜のような眼の内部に侵入するのに充分な時間、化合物が眼球投与表面との接触を保つように、医薬的に許容しうる眼用ベヒクル中で送達される。医薬的に許容しうる眼用のベヒクルとして、たとえば、軟こう剤、植物油、あるいはカプセル化剤が挙げられる。
【０１８４】
直腸または経膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが体温では液体で、したがって、直腸あるいは膣腔内で溶け、薬剤が放出するカカオバター、ポリエチリングリコールまたは坐剤ワックスのような、適切な非刺激性賦形剤担体と混合することによって調整することができる座薬が好ましい。
【０１８５】
また、本発明の組成物は、リポソームの形で投与するもできる。業界で知られているように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散しているモノまたはマルチラメラ水和液晶によって形成されている。リポソームを形成することができる、非毒性、生理的に許容でき、代謝可能な脂質であればいかなるものも使用することができる。リポソーム形態における本発明の組成物は、本発明の化合物の他に、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、リン脂質およびフォスファチジルコリン（レクチン）、天然および合成の両方、である。リポソームを形成する方法は、業界で公知である（たとえば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ１，１４：３３（１９７６）参照）。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と担体とを含む組成物であって、該担体はアッセイに適切である組成物に関する。そのような担体として、固体担体および液体担体が挙げられる。アッセイに適切な組成物は無菌でもよいが、必ずしも必要ではない。アッセイ用の適切な担体の例示として、ジメチルスルホキシド、エタノール、ジクロロメタン、メタノールなどが挙げられる。別の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物と担体とを含み、該化合物は、ｐ３８を抑制するために適切な量で存在する組成物である。
【０１８７】
（化合物および組成物の用途）
本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を使用する方法に関する。式Ｉで表される化合物は、ｐ３８が介在する状態の治療または予防に有用である。一実施形態では、本発明は、ｐ３８が介在する状態を治療、予防、または改善する方法であって、そのような治療を必要とする被験体に、式Ｉで表される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。本発明の一実施形態では、該方法において、先に列挙した個々の実施形態の１種以上から選択する化合物を使用する。
【０１８８】
一実施形態では、状態または疾患は、ｐ３８αが介在する。
【０１８９】
本発明の別の実施形態は、炎症状態の治療または予防に関する。一実施形態では、本発明は、炎症状態または疾患を治療、予防、または改善する方法であって、そのような治療を必要とする被験体に、式Ｉで表される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。本発明の一実施形態では、該方法において、先に列挙した個々の実施形態の１種以上から選択する化合物を使用する。
【０１９０】
本明細書で開示する方法の被験体は、動物が好ましく、たとえば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、ターキー、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、およびギニアピッグが挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。
【０１９１】
本明細書で使用する用語「ｐ３８が介在する状態」は、ｐ３８がある役割を担うことが知られている、疾患または他の悪い状態を意味する。これは、インターロイキンまたはＴＮＦ，特にＴＮＦ−αの過剰産生によって起こることが知られている状態を含む。そのような状態として、炎症疾患、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺障害、破壊性骨障害、増殖性疾患、癌、感染疾患、神経変性疾患、アレルギー、卒中における再潅流／虚血、心臓発作、血管障害、臓器低酸素症、血管肥大、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼシンターゼ−２に関連する状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
治療または予防できる炎症疾患として、急性すい炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸困難症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
治療または予防できる自己免疫疾患として、糸球体腎炎、リューマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、
筋無力症、多発硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾せん症または対宿主移植片疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
治療または予防できる破壊性骨障害として、骨粗しょう症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
治療または予防できる増殖性疾患として、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
治療または予防できる血管障害として、固型癌、眼性新生血管形成、小児性悪性血管腫が挙げられる。
【０１９７】
治療または予防できる感染疾患として、敗血症、敗血症ショック、およびシューグレン病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
治療または予防できるウィルス性疾患として、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎を含む）、およびＣＭＶ感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
本発明の化合物によって治療または予防できる神経変性疾患として、アルツハイマー病、パーキンソン病、および大脳性虚血症または外傷によって起こされた神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
本発明の化合物および組成物は、アレルギーの治療および／または予防のために使用することができる。一実施形態では、該化合物または組成物を、アレルギー反応の炎症の症状を治療または予防するために使用する。別の実施形態では、該化合物または組成物を、アレルゲンによって誘発された呼吸性炎症反応を治療または予防するために使用する。
【０２０１】
別の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、癌を治療するために使用される。一実施形態では、該化合物または組成物を、長期炎症に関連する癌、たとえば、大腸癌、結腸癌、食道癌、中皮腫、卵巣癌および胃癌（これらに限定されない）を治療するために使用する。別の実施形態では、該化合物または組成物を、癌発現をブロックすることによって癌を治療するために使用する。別の実施形態では、該化合物または組成物を、腫瘍転移を抑制することによって癌を治療するために使用する。別の実施形態では、該化合物または組成物を、アポトーシスを誘発することによって癌を治療するために使用する。
【０２０２】
「ｐ３８が介在する状態」は、また、卒中における再灌流／虚血状態、心臓発作、心筋虚血、器官低酸素症、血管肥大、心臓肥大およびとロンピン誘発血小板凝集も含む。
【０２０３】
式Ｉの化合物は、さらに、炎症状態またはｐ３８介在状態の発症を抑制または予防するために健康な被験体に投与してもよい。炎症またはｐ３８が介在する状態ではないが、発症する可能性がある被験体に、予防または抑制するために、式Ｉで表される化合物を投与してもよい。換言すれば、式Ｉの化合物は、炎症、ｐ３８介在状態、または疾患の発症を予防または抑制する予防薬として使用してもよい。該方法によれば、炎症、ｐ３８が介在する状態、または疾患の重要な開始に対して有効な用量で、式Ｉで表される化合物を投与する。対称の体内または体表に式Ｉの化合物が存在することによって、炎症、ｐ３８が介在する状態または疾患の発症を予防または抑制する。
【０２０４】
本発明の化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の間、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量範囲内で有効量投与する。本発明の化合物は、１日１回投与してもよいし、または１日の合計投与量を複数に分けて、たとえば１日当たり２、３、４回分けて投与してもよい。炎症状態およびｐ３８が介在する状態の治療における当業者は、ここで提供する試験結果から有効日用量を決定することができる。正確な用量および投与回数は、使用する特定の式Ｉの化合物、治療する特定の状態、治療する状態の重篤度、および特定の患者の年齢、体重および一般的健康状態、さらに個人が取っている場合は他の投薬に依存し、当業者にはよく知られている。投与量は、患者の必要度、治療する状態の重篤度および使用する化合物によって変化する。一般的に治療は、化合物の適量未満のより少ない投与量から始まる。その後、投与量を、その状況下で最適効果を達成するまで、少しずつ増やす。便宜上、所望の場合は、合計日用量を分け、１日のうちで分けて投与する。
【０２０５】
治療的有効量は、疾患の治療のため哺乳類へ投与する場合、疾患のそのような治療を処置するのに充分な化合物の量を意味すると理解される。治療的有効量は、化合物、疾患およびその重篤度、および治療すべき哺乳類の年齢、体重、その他によって変化する。
【０２０６】
さらに、投与量は、特定の用途に従って変化してもよい。たとえば、炎症状態がより進行した被験体を治療する場合、式Ｉの化合物の量は、炎症状態から被験体を予防するために使用される量に比べて、より多い量を使用してもよい。
【０２０７】
投与の全ての場合で、本明細書で記載したように、式Ｉの化合物は、該化合物と医薬的に許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物として投与することができる。あるいは、適正な場合は、式Ｉの化合物を純粋物質として投与してもよい。
【０２０８】
本発明の付加的な態様として、式Ｉの化合物は、単独で、あるいは１種以上の追加の抗炎症剤と組合わせて使用してもよい。本発明化合物を１種以上の追加の抗炎症剤と組合わせて使用する場合、式Ｉの化合物と１種以上の追加の抗炎症剤とを含む医薬組成物を動物に投与するように、本発明の化合物を他の抗炎症剤（複数を含む）とともに処方してもよい。あるいは、式Ｉの化合物は、１種以上の追加の抗炎症を含む組成物から分離した医薬組成物として投与することもできる。
【０２０９】
また、本発明の化合物は、薬物発見アッセイにおいても有用である。式Ｉの化合物を、抗炎症剤としての、あるいはｐ３８キナーゼのインヒビターとしての他の化合物薬効および／または有効性を測定するアッセイにおいて使用してもよい。これらのアッセイは、インビボアッセイおよびインビトロアッセイを含む。本発明の化合物は、新規で有用な抗炎症化合物あるいは新規で有用なｐ３８キナーゼインヒビターを発見するための、コントロールとしてあるいはリード化合物として使用することができる。さらに、式Ｉの化合物を、ｐ３８プロテインとの結晶化複合体を形成するために使用してもよい。
【０２１０】
また、該化合物を、インビトロまたはインビボにおいてｐ３８の抑制に使用してもよい。ｐ３８を抑制するために使用される式Ｉの化合物の量は、インビトロで使用する場合の量はインビボで使用する場合と比べて、必ずしも同じではない。特定の化合物の薬物動態および薬力学などの要因によって、インビボでｐ３８を抑制する場合、より多くのあるいはより少ない量の式Ｉの化合物が要求されるかもしれない。したがって、本発明の追加の態様は、ｐ３８を抑制する方法であって、ｐ３８キナーゼを式Ｉで表される化合物に接触させることを含む方法である。本発明のこの態様の一実施形態では、該方法は、ｐ３８キナーゼを持つ細胞に式Ｉの化合物を接触させることを含む。本発明の別の実施形態では、該方法は、ｐ３８キナーゼを抑制するのに充分な量の式Ｉの化合物を、ｐ３８キナーゼを持つまたは発現する被験体に投与することを含む。
【０２１１】
別の実施形態では、本発明は、ｐ３８キナーゼを選択的に抑制する方法であって、ｐ３８キナーゼを式Ｉで表される化合物に接触させることを含む方法に関する。この実施形態では、式Ｉの化合物を、ｐ３８キナーゼを含む組成物に、他のキナーゼとともに投与することができ、該化合物は、他のキナーゼの活性を妨害することなく、ｐ３８の活性を抑制する。たとえば、式Ｉの化合物を、ｐ３８キナーゼとともに１種以上の以下のキナーゼ、すなわち、ｃ−ＲＡＦ、Ｆｌｔ３、ＪＮＫ２α２、ＪＮＫ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＢ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＥＲＫｌ、ＥＲＫ２、ＭＥＫｌ、ＰＲＡＫ、ＹｅｏおよびＺＡＰ−７０を含む細胞に投与することができる。本明細書で記載するように、実施する場合は、該方法は、１種以上の以下のキナーゼ、すなわち、ｃ−ＲＡＦ、Ｆｌｔ３、ＪＮＫ２ａ２、ＪＮＫ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢの活性を妨害することなく、ｐ３８キナーゼの活性を抑制する。別の実施形態では、本発明は、ｐ３８γまたはｐ３８δキナーゼの活性を実質的に抑制することなく、ｐ３８αまたはｐ３８βキナーゼを選択的に抑制することに関する。ある実施形態では、本発明の方法は、ｐ３８γまたはｐ３８δキナーゼの活性を３０％、４０％または５０％を超えて抑制することなく、ｐ３８αまたはｐ３８βキナーゼの活性を、８０％を超えて抑制することができる。他の実施形態では、本発明の方法は、１種以上の以下のキナーゼ、ｃ−ＲＡＦ、Ｆｌｔ３、ＪＮＫ２ａ２、ＪＮＫ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢの活性を５％、１０％、２０％または３０％を超えて抑制することなく、ｐ３８キナーゼの活性を、８０％を超えて抑制することができる。別の実施形態では、本発明の方法は、ｃ−ＲＡＦ、Ｆｌｔ３、ＪＮＫ２ａ２、ＪＮＫ３、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｔｉｅ２およびＴｒｋＢの全てを抑えて、ｐ３８を選択的に抑制する。さらなる実施形態では、本発明は、ｐ３８γおよびｐ３８δを抑えて、ｐ３８αおよびｐ３８βを抑制する能力を持つ、式Ｉの化合物、あるいは先に記載したサブクラスのいずれか１に関する。
【０２１２】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、炎症状態または疾患を治療または予防するための、あるいはｐ３８が介在する状態を治療または予防するために、ｐ３８を抑制または調整するために使用される医薬組成物を製造するために使用することができる。
【０２１３】
別の実施形態では、本明細書で記載した方法のいずれか１つは、先に列挙した特定の化合物の任意のものおよびその医薬的に許容しうる塩からなる群より選択される化合物を使用する。
【０２１４】
式Ｉで表される化合物の生物活性は、業界で公知の方法をしようして、前記化合物を試験することによって測定することができる。たとえば、１つ以上の公知のアッセイによって、炎症状態を予防、治療、抑制する化合物の能力を評価することができる。さらに、１つ以上の公知のアッセイを使用して、ｐ３８キナーゼの活性を抑制、調整する化合物の能力を評価することができる。公知のアッセイの１つは、試験化合物による、ＥＧＦレセプターペプチドのｐ３８が触媒するリン酸エステル化の抑制を試験する。ＥＧＦレセプターペプチドは、米国特許公開公報第２００３／０１４９０３７（Ｓａｌｉｔｕｒｏら）に記載され、ｐ３８が触媒するキナーゼ反応におけるホスホリルアクセプターである。試験化合物の抑制活性は、試験化合物の存在下でのおよび試験化合物の非存在下での、ＥＧＦレセプターペプチドのリン酸エステル化の度合いを比較することによって測定することができる。
【０２１５】
化合物のｐ３８−抑制活性を試験する第二アッセイは、ＡＴＰ分解酵素活性の抑制を試験する。このアッセイでは、活性化ｐ３８のＡＴＰ分解酵素活性を抑制する化合物の能力を測定する。ｐ３８ＡＴＰ分解酵素活性による産生物、ＡＤＰは、ＨＰＬＣ分析によって定量化する。
【０２１６】
第三アッセイは、ｐ３８のキナーゼ活性を抑制する化合物の能力を試験する別のものである。以下の実施例の項で詳細に記載するように、このアッセイは、γ−［３３Ｐ］ＡＴＰからＧＳＴ−ＡＴＦ−２基質、アミノ酸１９〜９６（Ｕｐｓｔａｔｅ，ＮＹ  ＵＳＡ）への３３Ｐの取込みを測定する。この取込みは、ｐ３８によって触媒される。抑制化合物の存在下では、γ−［３３Ｐ］ＡＴＰからＧＳＴ−ＡＴＦ−２基質へのｐ３８で触媒される３３Ｐの取り込みは、より低い。
【０２１７】
ｐ３８を抑制する化合物の能力を試験するために使用することができる別のアッセイは、ＭＫＫ６によりｐ３８の活性化速度を測定するものである。上流キナーゼＭＫＫ６によるｐ３８の活性は、たとえば、ＥＬＩＳＡを使用して特長付ける。試験化合物は、ｐ３８キナーゼでプレインキュベートする。
【０２１８】
リポ多糖（ＬＰＳ）によって起こされるＴＮＦα分泌を抑制する化合物の能力を試験するアッセイも、使用することができる。そのようなアッセイは、当業者に公知で、以下に詳細に例を記載する。
【０２１９】
タンパク質のｐ３８ＭＡＰキナーゼファミリーは少なくとも４つの異なる異性体、α、β、γおよびδを含むことはさらに理解されるところである。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの他の名前として、サイトカイン抑制性抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）、ＣＳＢＰキナーゼおよびストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）が挙げられるが、これらに限定されない。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの配列は、以下の米国特許、第５，７８３，６６４号；第５，７７７，０９７号；第５，９５５，３６６号；第６，０３３，８７３号；第５，８６９，０４３号；第６，４４４，４５５Ｂ１号；第５，９４８，８８５号；および第６，３７６，２１４Ｂ１号明細書に記載されている。
【０２２０】
（化合物の調製方法）
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物を製造する方法に関する。本発明で使用する化合物は、以下の記載に述べる方法に従って合成することができる。本発明で使用する化合物は、業界で公知の手順を用いて合成することができる。以下の一般的なスキームに、本発明の化合物を調製するために使用した合成方法を示す。
【０２２１】
本発明の化合物は、以下に記載の方法の少なくとも１つを使用して調製することができる。式Ｉ（式中、ＧはＣ（Ｏ）またはＣＨ２）の化合物は、以下のスキームに示す、一般的方法Ｉに従って調製することができる。
【０２２２】
【化２５】
2008523071.tif 000019
（式中、ＧはＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＺは、先に規定する通りである。）ステップａは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基を使用し、エステルを加水分解する。次いで、得られた酸をステップｂで、ホスゲンと反応させ化合物２を形成する。次いで、化合物２を適切なアミン、Ｒ１−ＮＨ２と反応させ化合物３を形成し、これをさらに適切なアミンと結合し化合物４（式中、ＧはＣ（Ｏ）を形成する。所望の場合は、化合物４をさらに、ＢＨ３ＴＨＦのような還元剤と反応させ、Ｃ（Ｏ）を還元してＣＨ２とし、ＧをＣＨ２とすることもできる。化合物４は、ＧがＣＨ２であってもＣ（Ｏ）であっても、代表的な式Ｉの化合物である。ある実施形態では、ステップｄでカップリング剤を使用してもよい。適切なカップリング剤として、たとえば、ＥＤＣＩおよび１−ヒドロキシベンゾチアゾールが挙げられる。
【０２２３】
たとえば、式Ｉ（式中、ＧはＣ（Ｏ）あるいはＣＨ２である）で表される化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
【０２２４】
【化２６】
2008523071.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＺ  は先に規定した通りである。）ステップ（ａ）で、水酸化カリウムのような塩基を使用して、エステルを酸に変換する。ステップ（ｂ）でＣＯＣｌ２を使用する。ステップ（ｃ）で適切なアミンＲ１−ＮＨ２を使用する。ステップ（ｄ）で式
【０２２５】
【化２７】
2008523071.tif 000021
のアミンを使用する。ステップ（ｅ）で還元剤、たとえば、ＢＨ３−ＴＨＦを使用する。ステップ（ｄ）で、アミドの形成を行うために、適正な触媒またはカップリング剤、たとえば、ＥＤＣＩまたは１−ヒドロキシベンゾチアゾール（ＨＯＢｔ）を使用することができる。
【０２２６】
方法Ｉの別の例示として、式Ｉ（式中、ＧはＣ（Ｏ）またはＣＨ２である）で表される化合物を以下のスキームに従って同じように調製することができる。
【０２２７】
【化２８】
2008523071.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＺは先に規定した通り。）
別の方法、方法ＩＩにおいて，式Ｉ（式中、ＧはＣ（Ｏ）であり、Ｒ２は
【０２２８】
【化２９】
2008523071.tif 000023
である）で表される化合物は、以下のスキームに示されるように調製することができる。
【０２２９】
【化３０】
2008523071.tif 000024
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１およびＸ２は式Ｉで規定した通りである。）方法ＩＩにおいて、ステップａは、化合物を塩基、たとえばＮａＯＨまたはＫ２ＣＯ３と反応させて酸を形成し、これを適正なアミン
【０２３０】
【化３１】
2008523071.tif 000025
と反応させてアミドを形成することを含む。次いで、該アミドを２，２，２−トリフルオロエチルクロロホルメートと反応させ、カルバメートを形成する。次に、該カルバメートをアミンＲ１−ＮＨ２と反応させて式Ｉの化合物を形成する。
【０２３１】
たとえば、式Ｉで表される化合物は、以下のように、方法ＩＩに従って調製することができる。
【０２３２】
【化３２】
2008523071.tif 000026
（式中、ステップａでアミノエステルをＫＯＨと反応させ；次いで得られたアミノ酸をＥＤＣＩおよびＨＯＢｔと反応させ；続いてアミノアミドを
【０２３３】
【化３３】
2008523071.tif 000027
と反応させ；次いでＲ１−ＮＨ２をカルバメートと反応させることによって尿素を形成する。）
あるいは、式Ｉで表される化合物は、方法ＩＩＩで示されるように調製することができる。
【０２３４】
【化３４】
2008523071.tif 000028
（式中、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は、式Ｉで規定した通りである。）ステップａは、示したアミンを適正なイソシアネートＲ１−ＮＣＯとマイクロウェーブ条件下で反応させることを含む。
【０２３５】
たとえば、式Ｉの化合物は、以下のスキームに示されるように方法ＩＩＩに従って調製することができる。
【０２３６】
【化３５】
2008523071.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＺは先に規定した通りであり、ステップａで、反応成分をマイクロウェーブ条件に供しながら、化合物Ｒ１−ＮＣＯを示したチオフェンと反応させる。）
式Ｉのある化合物を調製する付加的な方法、方法ＩＶａは、以下のスキームで示される固相方法を含む。
【０２３７】
【化３６】
2008523071.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＧおよびＱは式Ｉで規定した通りである。）ステップ（ａ）は、アミンＲ１−ＮＨ２を固相樹脂と反応させ、樹脂結合アミンを形成することを含む。ステップ（ｂ）は、樹脂−結合アミンを適正な化合物と反応させ、樹脂−結合尿素を形成することを含む。該樹脂−結合尿素をさらに機能化し、次いで、ステップ（ｃ）および（ｄ）で樹脂から取り外し、式Ｉで表される化合物を形成する。
【０２３８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｑはチエニル基である）で表される化合物を調製する方法であって、（ａ）Ｒ１−ＮＨ２をＢＡＬ樹脂およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させ、固相アニリン（式中、Ｒ１は式Ｉで規定した通り）を形成するステップと；（ｂ）該固相アニリンを
【０２３９】
【化３７】
2008523071.tif 000031
と反応させ、尿素を形成するステップと；（ｃ）該尿素をＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）およびチオモルホリン−１，１−ジオキサイドと反応させ、固相アミドを形成するステップと；（ｄ）樹脂を取り除くステップと；を含み、上記によって、式Ｉで表される化合物を形成する方法に関する。この実施形態の例示を以下の方法ＩＶａに示す。
【０２４０】
【化３８】
2008523071.tif 000032
（式中、４−クロロアニリンをＢＡＬ樹脂（骨格アミド−結合樹脂、たとえば、４−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）ブチリルＡＭ樹脂またはポリスチレン−インドール−ＣＨＯ樹脂、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させる。）樹脂は、球体として示す。ステップｂは、固相アニリンを
【０２４１】
【化３９】
2008523071.tif 000033
と反応させ、尿素を形成することを含む。次いで、尿素をＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）およびチオモルホリン−１，１−ジオキサイドと反応させ、アミドを形成する。ステップｄは、たとえば、ジクロロメタン中５０％トリフルオロ酢酸で樹脂から尿素を取り外すことを含む。
【０２４２】
代わりの固相方法は、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＧおよびＱは、式Ｉで規定した通り）で表される化合物を調製する方法を含む。
【０２４３】
【化４０】
2008523071.tif 000034
ステップ（ａ）は、式Ｒ２−Ｇ−Ｑ−ＮＨ２の化合物を樹脂と反応させ、固相アミンを形成することを含む。次いで、ステップ（ｂ）で、該固相アミンをＲ１−ＮＣＯと反応させ、固相尿素を形成する。次いで、該固相尿素を適正な条件下で取り外す。
【０２４４】
方法ＩＶａの一実施形態（Ｑはチエニル基である）では、少なくともＧ−Ｑ−Ｒ２基で置換されているアミノチオフェンを、ＢＡＬ樹脂およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させ、固相アミノチオフェンを形成するステップと；該固相アミノチオフェンを３−ニトロフェニルイソシアネートと反応させ、固相尿素を形成するステップと；樹脂を除去するステップとを含み、これによって式Ｉで表される化合物を形成する。この実施形態の１例である、方法ＩＶｂを以下のスキームに示す。
【０２４５】
【化４１】
2008523071.tif 000035
（式中、アミノチオフェンをＢＡＬ樹脂（骨格アミド−結合樹脂、４−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）ブチリルＡＭ樹脂）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させ、固相チオフェンを形成する。）次いで、該固相チオフェンを、３−ニトロフェニルイソシアネートと反応させ、尿素を形成する。次いで、該尿素を、たとえば、ジクロロメタン中５０％トリフルオロ酢酸で樹脂から取り外し、式Ｉの化合物を製造する。
【０２４６】
別の方法では、式Ｉのある化合物は、以下のスキームに示す方法Ｖに従って調製することができる。
【０２４７】
【化４２】
2008523071.tif 000036
（式中、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は、式Ｉで規定した通りである。）ステップａで、この化合物をＮａＮＣ２／ＣｕＢｒ２と反応させる場合は、アミノエステルから始める。得られたハロゲン含有化合物を、適正なアミン
【０２４８】
【化４３】
2008523071.tif 000037
と反応させる。得られた化合物を塩基で加水分解し、対応する酸を形成する。得られた酸を、次は、ステップｄで、ＤＰＰＡ／ＴＥＡと反応させ、続いて、アミンＲ１−ＮＨ２と反応させる。
【０２４９】
別の方法では、式Ｉのある化合物を、以下のスキームに示される方法ＶＩに従って調製することができる。
【０２５０】
【化４４】
2008523071.tif 000038
（式中、Ｑは窒素−含有ヘテロアリールであり、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は、式Ｉで規定した通りである。）方法ＶＩは、ステップａで、最初のアミンをイソシアネートＲ１−ＮＣＯと反応させることを含む。ステップｂで、カルボニルがＱの窒素原子と結合を形成するように、得られた尿素を式
【０２５１】
【化４５】
2008523071.tif 000039
の化合物と反応させ、このようにして式Ｉで表される化合物を形成する。
【０２５２】
たとえば、式Ｉの化合物は、以下のスキームに示すような方法ＶＩに従って調製することができる。
【０２５３】
【化４６】
2008523071.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＺは先に規定した通りであり、ステップａで、Ｒ１−ＮＣＯを示した化合物と反応させ、次いで、ステップｂで式
【０２５４】
【化４７】
2008523071.tif 000041
の化合物を添加する。）
別の実施形態では、式Ｉのある化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
【０２５５】
【化４８】
2008523071.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＺは、先に規定した通りであり、ステップａはチオフェンをＮａＮＯ２／ＣｕＢｒ２と反応させることを含み、続いてステップｂで
【０２５６】
【化４９】
2008523071.tif 000043
を加え、続いてステップｃでエステルをＮａＯＨのような塩基で加水分解し、ＤＰＰＡ／ＴＥＡを添加し、最後にステップｅでアミンＲ１ＮＨ２を添加する。）
別の実施形態では、式Ｉで表されるある化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
【０２５７】
【化５０】
2008523071.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＺは先に規定した通りである。）ステップａは、トルエン中で加熱することを含む。ステップｂは、ステップａで得た生成物をＲ１−ＮＣＯと反応させ、次いでＮａＯＨのような塩基を添加することを含む。ステップｄは、ＤＩＥＡ／ＥＤＣＩの存在下、ステップｃで得た生成物を、式
【０２５８】
【化５１】
2008523071.tif 000045
のアミンと反応させることを含む。
【０２５９】
別の実施形態では、式Ｉのある化合物は以下のスキームに従って調製することができる。
【０２６０】
【化５２】
2008523071.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＺは、先に規定した通りである。）ステップ（ａ）は、アミノチオフェンをＲ１−ＮＣＯと反応させ尿素を形成することを含み、次いで、該尿素をＥＤＣＩおよびＨＯＢｔの存在下、式
【０２６１】
【化５３】
2008523071.tif 000047
のアミンと反応させることによって、式Ｉで表される化合物を形成する。
【０２６２】
別の実施形態では、式Ｉ（式中、Ｑは２−アミノピロールであり、ＧはＣ（Ｏ）である）の化合物を、一般的に以下のスキームに示ように調製することができる。
【０２６３】
【化５４】
2008523071.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２およびＺは先に規定する通りであり、Ｒ９はＨまたはメチルである。）２−クロロピロール２は、２段階で２−ニトロピロールに変換することができる。該エステル部分を、たとえばＫＯＨを使用して加水分解し対応するカルボン酸５に変換し、次いでこれを適正なアミン
【０２６４】
【化５５】
2008523071.tif 000049
と反応させアミド６を得、これをさらに水素のような還元剤と反応させ、ニトロ基をアミンに還元することができる。次いで、アミンを、適正なイソシアネートと反応させ、典型的な式Ｉの化合物である、化合物８を得ることができる。
【０２６５】
別の実施形態では、式Ｉのある化合物を、以下のスキームに従って調製することができる。
【０２６６】
【化５６】
2008523071.tif 000050
（Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は先に規定した通りである。）先ず３−アミノピロールをベンジルカルバメートとして保護し、該エステルを、ＬｉＯＨを使用してアミド３に加水分解する。次いで、該酸を適正なアミンで反応させアミド４を得、これをＨ２／Ｐｄ−ｃを用いて脱保護し、アミン５を得る。次いで、アミンを適正なイソシアネートと反応させ、典型的な式Ｉの化合物である化合物６を得た。
【０２６７】
たとえば、２−ベンジルオキシ酢酸を適正なアミンと反応させアミドを得、ついでこれを炭素上でギ酸アンモニウムおよびＰｄと反応させ、ベンジル基を除去し、適正なトシル酸基を得、アミノフランを得、これをさらに適正なイソシアネートと反応させ、典型的な式Ｉの化合物を得ることができる。
【０２６８】
別の実施形態では、式Ｉのある化合物を以下のスキームに従って調製することができる。
【０２６９】
【化５７】
2008523071.tif 000051
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は、先に規定した通りである。）
別の実施形態では、式Ｉで表されるある化合物を以下のスキームに従って調製することができる。
【０２７０】
【化５８】
2008523071.tif 000052
（式中、Ｒは先に規定の通りである。）酸は、ＮａＨ、ＤＭＦを使用してエステルに変換し、次いで加熱してフランを得る。次いで、該アミノフランを適正なイソシアネートと反応させ、典型的な式Ｉの化合物である、最終化合物を得る。
【０２７１】
別の実施形態では、式Ｉで表されるある化合物を以下のスキームに従って調製することができる。
【０２７２】
【化５９】
2008523071.tif 000053
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は、先に規定する通りである。）化合物１は、ｔ−ブタノールまたはベンジルアルコールのいずれかと反応させ、アミンがｔ−Ｂｏｃまたはベンジルカルバメート保護された２を得ることができる。次いで、酸を酸塩化物３に変換し、次いで、これを適正なアミンと反応させ、アミド４を得る。次いで、ＢｏｃまたはＣｂｚ基を除去し、アミン５を適正なイソシアネートと反応させ、典型的な式Ｉの化合物である６を得る。
【０２７３】
別の実施形態では、式Ｉで表される化合物を以下のスキームに従って調製することができる。
【０２７４】
【化６０】
2008523071.tif 000054
（式中、Ｘ１、Ｘ２、ＺおよびＲ１は先に規定する通りである。）Ｆｒｉｅｄｅ１−Ｃｒａｆｔアルキル化条件下で、ピロールを塩化ｔ−ブチルクロライドと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルピロール２を得、これは次いでニトロ化することができる。次いで該エステルを、たとえばＬｉＯＨで加水分解し、結合して、アミド４を得る。次いで該化合物４を還元してアミンを得、これをイソシアネートと反応させ、典型的な式Ｉの化合物である化合物５を得る。
【０２７５】
対応する出発アミン類は、市販され、あるいは文献で報告される方法によって調製することができる。他の市販されていない出発材料を以下に記載する。当然、式Ｉのある化合物を調製するために、業界でよく知られている他の方法および手順を使用してもよい。
【０２７６】
以下の実施例は、本発明の方法、化合物および組成物を説明するためのものであり、限定ではない。当業者が通常使用し明らかな、種々の条件およびパラメーターの修正および適用は、本発明の精神および範囲内である。
【０２７７】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、標準手順に従って記録した。重要なピークをプロトンの数、重複度（ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，四重項；ｑ，五重項；ｍ，多重項；ｂｒｓ，広幅一重項）および結合定数（ヘルツ）の順に表にする。
【実施例】
【０２７８】
式Ｉで表される特定の化合物およびそれらの化合物を製造するための特定の中間体を製造するために採用した手順を、以下に記載する。
【０２７９】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンまたは６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの製造のために採用した手順を以下に示す。
【０２８０】
【化６１】
2008523071.tif 000055
１：１メタノール：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（０．６４３ｇ）を含むバイアルに、ＫＯＨ（０．５０６９ｇ）を加えた。バイアルをキャップし、混合物を８０℃で６時間撹拌した。溶剤を真空下で除去し、粗生成物を水（５０ｍＬ）に溶解し、これを１００ｍＬ丸底フラスコに移した。激しく撹拌する水溶液に、ホスゲン（２Ｍトルエン，６ｍＬ）を、室温で１５分かけて滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をろ過し、析出物を、水洗し、乾燥し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で溶剤を除去し、６５４．９ｍｇ（９６％）の予想される６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｌＨ−チエノ［２，３−ｄ］［ｌ，３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。
【０２８１】
同様にして、６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｌＨ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルから生成した。
【０２８２】
以下に、６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンまたは６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンの対応アミンまたはアニリンによる開環に採用した手順を示す。
【０２８３】
【化６２】
2008523071.tif 000056
６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．５９７ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の溶液、対応アミン（２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した。生成物が析出した場合、反応混合物をろ過し、固体を最小量のジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥した。反応混合物が均質な場合、溶剤を真空下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２８４】
アミド（ここでＧは、−Ｃ（Ｏ）−、
【０２８５】
【化６３】
2008523071.tif 000057
である）を生成した一般的な手順を以下に示す。
【０２８６】
予め調製した尿酸（１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）および対応アミン（１ｍｍｏｌ）溶液を、室温で２７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムで精製し、所望の生成物を得た。
【０２８７】
以上の方法を採用して生成した化合物として、実施例１、２、４、１０〜１２、１６、１８、２２、３６および３７の化合物が挙げられる。
【０２８８】
アミドを還元し、下記化合物（ここで、ＧはＣＨ２である）を生成するために採用した一般的手順を以下に示す。
【０２８９】
【化６４】
2008523071.tif 000058
予め調製したアミド（０．１８ｍｍｏｌ）に、ＢＨ３：ＴＨＦ（ＩＭ溶液，０．１８ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０℃で８時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、メタノール（１ｍＬ）をゆっくり加えてクエンチし、室温で１８時間撹拌した。真空下で溶剤を除去し、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次いでイオン交換カラムを通した（２．５ｇのＤｏｗｅｘ５０ＷＸ２−２００樹脂、２０ｍＬのメタノール、その後メタノール中３０ｍＬの１０％ＮＨ４ＯＨおよび２０ｍＬのメタノールで溶出）。生成物を含む画分を合わせ、溶剤を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５００ｍＬの９６：４ジクロロメタン：メタノールで溶出）による最終精製を行い、予想される生成物を得た。
【０２９０】
この方法を採用して生成した化合物として、実施例３、５、６、１３〜１５、１９および２０の化合物が挙げられる。
【０２９１】
式Ｉで表される特定の化合物の生成のために採用した一般的手順を、以下に示す。
【０２９２】
【化６５】
2008523071.tif 000059
１）アミド形成：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノチオフェン−３−カルボン酸（０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）および対応アミン（０．９ｍｍｏｌ）溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラム（シリカゲル）で精製し、所望の生成物を得た。
２）カルバメート形成：撹拌した、予め形成したアミド（１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、反応温度の５〜１５℃の亜チアに保ちながら、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて加えた。混合物をゆっくりと室温まで暖め、さらに２時間撹拌した。得られた混合物に、５０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）水溶液を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空下で除去して、予想される化合物を得た。
３）尿素形成：予め調製したカルバメート（０．０８６ｍｍｏｌ）、アミン（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物を、クリンプトップマイクロウェーブバイアル中に置き、マイクロウェーブ（約８５℃に）で２０分間加熱した。反応を冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン：メタノールで溶出）によって精製、予想される化合物を得た。
【０２９３】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノチオフェン−２−カルボン酸を出発原料として、同じ反応手順を行うことによって、以下のスキームで示されるように、追加の式Ｉで表される化合物を生成することができる。
【０２９４】
【化６６】
2008523071.tif 000060
この方法を採用して生成した化合物として、実施例２９〜３５および４１〜４４のものが挙げられる。
【０２９５】
式Ｉで表される特定の化合物である尿素を形成するために採用した手順を、以下に示す。
【０２９６】
【化６７】
2008523071.tif 000061
アミン（０．１３５８ｍｍｏｌ）およびイソシアネート（０．１５２ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を、マイクロウェーブ中で、８０℃、４０分間加熱した。真空下で溶剤を除去し、粗混合物を、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル９５：５ジクロロメタン：メタノール）で生成し、所望の化合物を得た。
【０２９７】
この方法を採用して生成した化合物として、実施例３８〜４０および４５のものが挙げられる。
【０２９８】
特定の式Ｉの化合物を生成するため採用した手順を以下に示す。
【０２９９】
【化６８】
2008523071.tif 000062
１）ブロミド生成：０℃に冷却した（アイスバス）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９．３８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）混合物溶液に、ゆっくりと、硝酸ナトリウム（２ｍＬ中１１．２５ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、１５分間撹拌した。銅臭化物（１１．３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、反応を１００℃で２時間加熱し、水酸化アンモニウムで塩基性化した。得られた析出物を、ろ過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ジクロロメタン：ヘキサン）して、所望のブロミド生成物を得た。
２）ブロマイド置換：予め調製したブロミド（１．６６ｍｍｏｌ）、アミン（１．７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．１４４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で一晩加熱した。反応室温に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。粗生成物を、クロマトグラフ用カラム（シリカゲル、９５：５ジクロロメタン：メタノール）で精製し、所望のアミンを得た。
３）エステル加水分解：アミン（予備ブロミドステップから）、水酸化ナトリウム（５０％，０．５ｍｍｏｌ）メタノール（４ｍＬ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）水溶液で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、予想される酸を得た。
４）クルチウス反応：酸（０．３１５ｍｍｏｌ）（前記ステップでからの）およびトリエチルアミン（０．４７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を、室温で１５分撹拌した。ＤＰＰＡ（０．４０９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、アミン（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃でさらに１時間加熱した。真空下で溶剤を除去し、残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、分取用超臨界流体クロマトグラフィー（アミノカラム、５〜５０％メタノール：二酸化炭素勾配）で精製して、所望の化合物を得た。
【０３００】
この方法を採用して生成した化合物として、実施例２４および２７のものが挙げられる。
【０３０１】
他の式Ｉの化合物を、以下のスキームおよびスキームに示す以下の手順を採用して生成した。以下に記載するとおりである。
【０３０２】
【化６９】
2008523071.tif 000063
１）ピラゾール合成：エチルヒドラジニルアセテート塩酸塩（７．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．５１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、室温で１５分間撹拌した。４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（７．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流した。反応混合物を水でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮し、所望のアミノピラゾールを褐色の固体として得た。この材料を、さらに精製することなく次のステップに用いた。
２）尿素形成：先に生成したアミノピラゾール（０．４４３９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に、対応するイソシアネート（０．４９７ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を、１時間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。真空下で溶剤を除去し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ジクロロメタン：メタノール）で精製し、所望の尿素を得た。
３）エステル加水分解：予め調製した尿素（０．３２９６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１．０６ｍＬ、１．３２  ｍｍｏｌ）の２：１：１ＴＨＦ：メタノール：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を食塩水で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し、真空蒸発させ、所望の化合物を得た。
４）アミド形成：予め調製した酸（０．２７２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２７２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２７２９ｍｍｏｌ）および適正なアミン（０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ジクロロメタン：メタノール）で精製し、予想される化合物を得た。
【０３０３】
この方法を採用して生成した化合物として、実施例７〜９のものが挙げられる。
【０３０４】
式Ｉ（式中、Ｑはピラゾール基）の特定の化合物を、以下に記載する手順を採用して生成した。
【０３０５】
【化７０】
2008523071.tif 000064
１）尿素形成：５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−２Ｈ−ピラゾール（５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、窒素下、イソシアネート（５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラム（５×１４ｃｍシリカゲルカラム；９７：３ジクロロメタン：メタノール１６００ｍＬ）で精製し、所望の尿素を得た。
２）ピラゾールＮ−誘導体化：アミンの塩化カルバモイル（０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０ｍｍｏｌ）および先のピラゾール（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、７０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶剤を除去し、粗生成物をフラッシュカラム（４×１５ｃｍシリカ、９７：３ジクロロメタン：メタノール）で精製した。最終精製を、ブロミド分取用超臨界流体クロマトグラフィーによって行い、予想される化合物を得た。
【０３０６】
この方法を採用して生成される化合物として、実施例１７、２１および２３のものが挙げられる。
【０３０７】
特定の式Ｉの化合物を、以下に記載する固相合成法を採用して生成した。
【０３０８】
【化７１】
2008523071.tif 000065
１）ＢＡＬ樹脂（骨格アミド結合樹脂）：４−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）ブチリルＡＭ樹脂（２ｇ，１．０ｍｍｏｌ／ｇ，２，０ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬシリンジ中に置いた。５％酢酸中の４−クロロアニリン（１．０２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、シリンジに充填し、シリンジを２時間振盪した。５％酢酸中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３７ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を調製し、これを樹脂に加えた。室温で１６時間振盪した後、樹脂をＤＭＦ中の５％酢酸（２×２０ｍＬ）、メタノール（２×２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）、ジクロロメタン中の１０％ジイソプロピルエチルアミン（３×２０ｍＬ）、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で順番に洗浄し、真空下で乾燥した。
【０３０９】
【化７２】
2008523071.tif 000066
２）予め調製した第二アミン樹脂（０．３ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１６８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液で処理し、反応混合物を７５℃に１６時間加熱した。樹脂を、ＴＨＦ（２×５ｍＬ）およびジクロロメタン（４×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。
【０３１０】
【化７３】
2008523071.tif 000067
３）アミド形成および樹脂の除去：樹脂上の予め調製した酸中間体を、ＥＤＣＩ（１７２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン１，１−ジオキサイド（１２１ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）で、ジクロロメタン中、室温で１６時間処理し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）、メタノール（２×５ｍＬ）、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。
【０３１１】
上で生成した樹脂のアリコート（０．１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬシリンジにおいて５０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（２ｍＬ）で３分間処理し、開裂溶液をろ過した。樹脂をジクロロメタン（１ｍＬ）で洗浄し、合わせた溶液を、穏やかな加熱下で、窒素を吹き付けることによって蒸留し、生成物を得、これを酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸水溶液で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、所望の生成物（１２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を固体として得た。
【０３１２】
【数１】
2008523071.tif 000068
以下に記載するような、代わりの固相手段も特定の式Ｉの化合物を得るために採用した。
【０３１３】
【化７４】
2008523071.tif 000069
１）ＢＡＬ樹脂（骨格アミド結合樹脂、４−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシ）ブチリルＡＭ樹脂（０．２ｇ，１．０ｍｍｏｌ／ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬシリンジ中に置いた。５％酢酸中の対応する置換チオフェンアミン（１２６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、シリンジに充填し、シリンジを２時間振盪した。５％酢酸中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を調製し、樹脂に加えた。室温で１６時間振盪後、樹脂を、ＤＭＦ中の５％酢酸（２×５ｍＬ）、メタノール（２×５ｍＬ）、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）、ジクロロメタン中の１０％ジイソプロピルエチルアミン（３×５ｍＬ）、ジクロロメタン（４×５ｍＬ）で順番に洗浄し、真空下で乾燥した。
【０３１４】
【化７５】
2008523071.tif 000070
２）樹脂結合尿素の調製と樹脂の除去：先に生成した樹脂のアリコート（０．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−ニトロフェニルイソシアネート（６６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）で、８０℃８時間処理した。樹脂を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）、メタノール（２×５ｍＬ）、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で順番に洗浄し、次いで、５ｍＬシリンジ中、５０％ＴＦＡ／ジクロロメタン（２ｍＬ）で３分間処理し、開裂溶液をろ過した。樹脂をジクロロメタン（１ｍＬ）で洗浄し、合わせた溶液に、穏やかな加熱下窒素を吹き付けることによって蒸発乾固し、所望の生成物（２２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を固体として得た。
【０３１５】
【数２】
2008523071.tif 000071
実施例１
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−ｌλ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素
【０３１６】
【化７６】
2008523071.tif 000072
実施例２
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−ｌλ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−ｌ−イル尿素
【０３１７】
【化７７】
2008523071.tif 000073
実施例３
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素
【０３１８】
【化７８】
2008523071.tif 000074
実施例４
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素
【０３１９】
【化７９】
2008523071.tif 000075
実施例５
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３２０】
【化８０】
2008523071.tif 000076
実施例６
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素
【０３２１】
【化８１】
2008523071.tif 000077
実施例７
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（１，１−ジオキソ−ｌλ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−（４−クロロフェニル）尿素
【０３２２】
【化８２】
2008523071.tif 000078
実施例８
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（１，１−ジオキソ−ｌ−λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−いる｝−３−ナフタレン−２−イル尿素
【０３２３】
【化８３】
2008523071.tif 000079
実施例９
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソエチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−ナフタレン−ｌ−イル尿素
【０３２４】
【化８４】
2008523071.tif 000080
実施例１０
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素
【０３２５】
【化８５】
2008523071.tif 000081
実施例１１
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−ｌ−イル尿素
【０３２６】
【化８６】
2008523071.tif 000082
実施例１２
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素
【０３２７】
【化８７】
2008523071.tif 000083
実施例１３
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素
【０３２８】
【化８８】
2008523071.tif 000084
実施例１４
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λδ−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３２９】
【化８９】
2008523071.tif 000085
実施例１５
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）チオフェン−３−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素
【０３３０】
【化９０】
2008523071.tif 000086
実施例１６
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素
【０３３１】
【化９１】
2008523071.tif 000087
実施例１７
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素
【０３３２】
【化９２】
2008523071.tif 000088
実施例１８
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３３３】
【化９３】
2008523071.tif 000089
実施例１９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−モルホリン−４−イルメチルチオフェン−２−イル）−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３３４】
【化９４】
2008523071.tif 000090
実施例２０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チオモルホリン−４−イルメチルチオフェン−２−イル）−３−ナフタレン−１−イル−尿素
【０３３５】
【化９５】
2008523071.tif 000091
実施例２１
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３３６】
【化９６】
2008523071.tif 000092
実施例２２
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｌ−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３３７】
【化９７】
2008523071.tif 000093
実施例２３
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素
【０３３８】
【化９８】
2008523071.tif 000094
実施例２４
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３３９】
【化９９】
2008523071.tif 000095
実施例２５
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−ｌ−イル尿素
【０３４０】
【化１００】
2008523071.tif 000096
実施例２６
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素
【０３４１】
【化１０１】
2008523071.tif 000097
実施例２７
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素
【０３４２】
【化１０２】
2008523071.tif 000098
実施例２８
１−［５−ｔｅｒｔブチル−３−（１，１−ジオキソ−ｌλ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−フェノキシフェニル）尿素
【０３４３】
【化１０３】
2008523071.tif 000099
実施例２９
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−キノリン−８−イル尿素
【０３４４】
【化１０４】
2008523071.tif 000100
実施例３０
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−インダン−１−イル尿素
【０３４５】
【化１０５】
2008523071.tif 000101
実施例３１
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−キノリン−４−イル尿素
【０３４６】
【化１０６】
2008523071.tif 000102
実施例３２
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）尿素
【０３４７】
【化１０７】
2008523071.tif 000103
実施例３３
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−オキソ−１、２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）尿素
【０３４８】
【化１０８】
2008523071.tif 000104
実施例３４
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）尿素
【０３４９】
【化１０９】
2008523071.tif 000105
実施例３５
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３５０】
【化１１０】
2008523071.tif 000106
実施例  ３６
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ［ｌ，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素
【０３５１】
【化１１１】
2008523071.tif 000107
実施例３７
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−ｌλ６−［ｌ，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−ｌ−イル尿素
【０３５２】
【化１１２】
2008523071.tif 000108
実施例３８
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−ｌλ６−［ｌ，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素
【０３５３】
【化１１３】
2008523071.tif 000109
実施例３９
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−ｌλ６−［ｌ，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素
【０３５４】
【化１１４】
2008523071.tif 000110
実施例４０
１−（４−ブロモナフタレン−１−イル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素
【０３５５】
【化１１５】
2008523071.tif 000111
実施例４１
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロナフタレン−１−イル）尿素
【０３５６】
【化１１６】
2008523071.tif 000112
実施例４２
ｌ−（３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−ｌλ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素
【０３５７】
【化１１７】
2008523071.tif 000113
実施例４３
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノナフタレン−１−イル）尿素
【０３５８】
【化１１８】
2008523071.tif 000114
実施例４４
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ［ｌ，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素
【０３５９】
【化１１９】
2008523071.tif 000115
実施例４５
ｌ−（３−（２−（メチルスルホニル）エチルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素
【０３６０】
【化１２０】
2008523071.tif 000116
実施例４６
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）尿素
【０３６１】
【化１２１】
2008523071.tif 000117
実施例４７
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロ−フェニル）尿素
【０３６２】
【化１２２】
2008523071.tif 000118
実施例４８
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−ナフチル）尿素
【０３６３】
【化１２３】
2008523071.tif 000119
実施例４９
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λδ−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）尿素
【０３６４】
【化１２４】
2008523071.tif 000120
実施例５０
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３６５】
【化１２５】
2008523071.tif 000121
実施例５１
１−［５−ｔａｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３６６】
【化１２６】
2008523071.tif 000122
実施例５２
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３６７】
【化１２７】
2008523071.tif 000123
実施例５３
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０３６８】
【化１２８】
2008523071.tif 000124
実施例５４
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素
【０３６９】
【化１２９】
2008523071.tif 000125
実施例５５
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノナフチル）尿素
【０３７０】
【化１３０】
2008523071.tif 000126
実施例５６
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノナフタレン−１−イル）尿素
【０３７１】
【化１３１】
2008523071.tif 000127
実施例５７
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−ナフタレン−１−イル）尿素
【０３７２】
【化１３２】
2008523071.tif 000128
実施例５８
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０３７３】
【化１３３】
2008523071.tif 000129
実施例５９
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素
【０３７４】
【化１３４】
2008523071.tif 000130
実施例６０
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素
【０３７５】
【化１３５】
2008523071.tif 000131
実施例６１
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素
【０３７６】
【化１３６】
2008523071.tif 000132
実施例６１の化合物を、適切な反応剤を使用して、方法ＩＩに従って、調製した。
【０３７７】
【数３】
2008523071.tif 000133
実施例６２
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）尿素
【０３７８】
【化１３７】
2008523071.tif 000134
実施例６３
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素
【０３７９】
【化１３８】
2008523071.tif 000135
実施例６４
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）尿素
【０３８０】
【化１３９】
2008523071.tif 000136
実施例６５
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）尿素
【０３８１】
【化１４０】
2008523071.tif 000137
実施例６６
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）尿素
【０３８２】
【化１４１】
2008523071.tif 000138
実施例６７
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−トリル）尿素
【０３８３】
【化１４２】
2008523071.tif 000139
実施例６８
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素
【０３８４】
【化１４３】
2008523071.tif 000140
実施例６９
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（ｌ−メチル−ｌＨ−ピラゾール−３−イル）尿素
【０３８５】
【化１４４】
2008523071.tif 000141
実施例７０
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）尿素
【０３８６】
【化１４５】
2008523071.tif 000142
実施例７１
１−ベンズオキサゾール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素
【０３８７】
【化１４６】
2008523071.tif 000143
実施例７２
１−ベンズオキサゾール−６−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素
【０３８８】
【化１４７】
2008523071.tif 000144
実施例７３
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］尿素
【０３８９】
【化１４８】
2008523071.tif 000145
実施例７４
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素
【０３９０】
【化１４９】
2008523071.tif 000146
実施例７５
１−（３−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）尿素
【０３９１】
【化１５０】
2008523071.tif 000147
実施例７６
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−クロロ−４−シアノフェニル）尿素
【０３９２】
【化１５１】
2008523071.tif 000148
実施例７７
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−フェニルシクロプロピル）尿素
【０３９３】
【化１５２】
2008523071.tif 000149
実施例７８
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素
【０３９４】
【化１５３】
2008523071.tif 000150
実施例７９
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チアゾール−４−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３９５】
【化１５４】
2008523071.tif 000151
実施例８０
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３９６】
【化１５５】
2008523071.tif 000152
実施例８１
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−メチル−尿素
【０３９７】
【化１５６】
2008523071.tif 000153
実施例８２
１−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）カルバモイル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素
【０３９８】
【化１５７】
2008523071.tif 000154
実施例８３
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０３９９】
【化１５８】
2008523071.tif 000155
実施例８４
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
【０４００】
【化１５９】
2008523071.tif 000156
実施例８５
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−ヒドロキシイソキノリン４−イル）尿素
【０４０１】
【化１６０】
2008523071.tif 000157
実施例８６
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン（−１−イルウレイド）チオフェン−３−カルボン酸（２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）アミド
【０４０２】
【化１６１】
2008523071.tif 000158
実施例８７
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−１−イル尿素
【０４０３】
【化１６２】
2008523071.tif 000159
実施例８８
｛１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）チオフェン−３−カルボニル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
【０４０４】
【化１６３】
2008523071.tif 000160
実施例８９
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
【０４０５】
【化１６４】
2008523071.tif 000161
実施例９０
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２−クロロ−４−シアノフェニル）尿素
【０４０６】
【化１６５】
2008523071.tif 000162
実施例９１
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
【０４０７】
【化１６６】
2008523071.tif 000163
実施例９２
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（４−シアノ−２−クロロフェニル）尿素
【０４０８】
【化１６７】
2008523071.tif 000164
実施例９３
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素
【０４０９】
【化１６８】
2008523071.tif 000165
実施例９４
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素
【０４１０】
【化１６９】
2008523071.tif 000166
実施例９５
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）尿素
【０４１１】
【化１７０】
2008523071.tif 000167
実施例９６
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素
【０４１２】
【化１７１】
2008523071.tif 000168
実施例９７
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）尿素
【０４１３】
【化１７２】
2008523071.tif 000169
実施例９８
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−トリルイル）尿素
【０４１４】
【化１７３】
2008523071.tif 000170
実施例９９
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素
【０４１５】
【化１７４】
2008523071.tif 000171
実施例１００
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素
【０４１６】
【化１７５】
2008523071.tif 000172
実施例１０１
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボン酸（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）アミド
【０４１７】
【化１７６】
2008523071.tif 000173
実施例１０２
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）尿素
【０４１８】
【化１７７】
2008523071.tif 000174
実施例１０３
ｌ−ベンズオキサゾール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［ｌ，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］尿素
【０４１９】
【化１７８】
2008523071.tif 000175
実施例１０４
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル−３−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）尿素
【０４２０】
【化１７９】
2008523071.tif 000176
実施例１０５
１−ベンズオキサゾール−６−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［ｌ，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］尿素
【０４２１】
【化１８０】
2008523071.tif 000177
実施例１０６
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）尿素
【０４２２】
【化１８１】
2008523071.tif 000178
実施例１０７
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−［ｌ，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）尿素
【０４２３】
【化１８２】
2008523071.tif 000179
実施例  １０８
１−ベンズオキサゾール−５−イル−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素
【０４２４】
【化１８３】
2008523071.tif 000180
実施例  １０９
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−フェニルシクロプロピル）尿素
【０４２５】
【化１８４】
2008523071.tif 000181
実施例１１０
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−［ｌ，２，５］チアジアゼパン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）尿素
【０４２６】
【化１８５】
2008523071.tif 000182
実施例１１１
１−（４−アミノメチルフェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素
【０４２７】
【化１８６】
2008523071.tif 000183
予め調製したＢｏｃ保護アミン約０．１５ｍｍｏｌを含むバイアルに、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加え、バイアルをキャップし、反応混合物を室温で４時間揺らした。真空下で溶剤を除去し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶剤を真空下で除去した。分取薄層クロマトグラフィー（９０：１０：１ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン）で精製し、所望の生成物（６３．４ｍｇ，８５％）を得た。
【０４２８】
実施例１１２
１−（４−アミノメチルナフタレン−１−イル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］尿素
【０４２９】
【化１８７】
2008523071.tif 000184
４−（アミノメチル）ナフタレン−１−アミンの調製：
【０４３０】
【化１８８】
2008523071.tif 000185
４−アミノナフタレン−ｌ−カルボニトリル（０．５９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ溶液（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、７０℃で１９．５時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、メタノール（２ｍＬ）の滴下によってクエンチし、室温で３０分撹拌し、ろ過し、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２−２００樹脂（１ｇ）で２６．５時間撹拌した。樹脂をろ過し、メタノール（２０ｍＬ）および１０％アンモニア水（５０ｍＬ）で洗浄した。真空下で溶剤を除去した。材料をこれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル−（１−アミノナフタレン−４−イル）メチルカルバメートの調製：
【０４３１】
【化１８９】
2008523071.tif 000186
メタノール（２ｍＬ）中、４−（アミノメチル）ナフタレン−１−アミン（０．４１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、（ＢｏＣ）２Ｏ（０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをゆるくキャップし、得られた溶液を室温で２８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶剤を真空除去した。分取超臨界流体クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（５９．６ｍｇ，５３％）を得た。
【０４３２】
標題化合物を、先に調製したアミンを使用して、実施例１１１と類似の方法で生成した。
【０４３３】
実施例１１３
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−２−イルウレイド）チオフェン−３−カルボン酸（２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−アミド
【０４３４】
【化１９０】
2008523071.tif 000187
実施例１１４
ｌ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ナフタレン−２−イル尿素
【０４３５】
【化１９１】
2008523071.tif 000188
実施例１１５
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［ｌ，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ｍ−トリル尿素
【０４３６】
【化１９２】
2008523071.tif 000189
実施例１１６
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）尿素
【０４３７】
【化１９３】
2008523071.tif 000190
実施例１１７
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［ｌ，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素
【０４３８】
【化１９４】
2008523071.tif 000191
実施例１１８
｛１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−２−イルウレイド）チオフェン−３−カルボニル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝酢酸メチルエステル
【０４３９】
【化１９５】
2008523071.tif 000192
実施例１１９
１−［３−（６−アミノ−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４４０】
【化１９６】
2008523071.tif 000193
実施例１２０
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−ピペリジン−４−イル尿素
【０４４１】
【化１９７】
2008523071.tif 000194
実施例１２１
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４４２】
【化１９８】
2008523071.tif 000195
実施例１２２
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−キノリン−４−イル尿素
【０４４３】
【化１９９】
2008523071.tif 000196
実施例１２３
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（２−メトキシメトキシエチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］チオフェン−２−イル｝−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）尿素
【０４４４】
【化２００】
2008523071.tif 000197
実施例１２３〜１５３および他の適切な実施例の合成に関し、中間体５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノチオフェン−３−カルボン酸を、以下のように調製した。
【０４４５】
【化２０１】
2008523071.tif 000198
１：１メタノール：水（３ｍＬ）混合物中の５−ｔｅｒｔブチル−２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（１．０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、水酸化カリウム（３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、溶剤を真空除去した。粗生成物を水に溶解し、１ＭＨＣｌで酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶剤を真空除去した。この材料をさらに精製することなく使用した。
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−３−カルボン酸の調製：
【０４４６】
【化２０２】
2008523071.tif 000199
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノチオフェン−３−カルボン酸（１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、２，３−ジクロロフェニルイソシアネート（１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、溶液を７０℃で２１時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、真空下で溶剤を除去した。油状残渣を、ジクロロメタンで処理し、得られた混合物を室温で１時間放置した。固体をろ過し、最少量のジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥して、予想される５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−３−カルボン酸（３１７．２ｍｇ，８３％）を得た。適正なアミンとのカップリングは、実施例１で記載したように行った。
【０４４７】
実施例１２４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル｝チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）尿素
【０４４８】
【化２０３】
2008523071.tif 000200
実施例１２５
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］−チオフェン−２−イル｝−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４４９】
【化２０４】
2008523071.tif 000201
実施例１２６
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボニル｝−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−ｌ−イル）アセタミド
【０４５０】
【化２０５】
2008523071.tif 000202
実施例１２７
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−オキソ−［ｌ，４］ジアゼパン−１−カルボニル］−チオフェン−２−イル｝−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４５１】
【化２０６】
2008523071.tif 000203
実施例１２８
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル］チオフェン−２−イル｝−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４５２】
【化２０７】
2008523071.tif 000204
実施例１２９
１−（３−（１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４５３】
【化２０８】
2008523071.tif 000205
実施例１３０
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド
【０４５４】
【化２０９】
2008523071.tif 000206
実施例１３１
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−１−イル−ウレイド）チオフェン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド
【０４５５】
【化２１０】
2008523071.tif 000207
実施例１３２
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ナフタレン−２−イル−ウレイド）チオフェン−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド
【０４５６】
【化２１１】
2008523071.tif 000208
実施例１３３
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボン酸（３Ｈ−ベンゾチアゾール−５−イル）アミド
【０４５７】
【化２１２】
2008523071.tif 000209
実施例１３４
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４５８】
【化２１３】
2008523071.tif 000210
実施例１３５
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４５９】
【化２１４】
2008523071.tif 000211
実施例１３６
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４６０】
【化２１５】
2008523071.tif 000212
実施例１３７
１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル］−３−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素
【０４６１】
【化２１６】
2008523071.tif 000213
実施例１３８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４６２】
【化２１７】
2008523071.tif 000214
実施例１３９
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４６３】
【化２１８】
2008523071.tif 000215
実施例１４０
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４６４】
【化２１９】
2008523071.tif 000216
実施例１４１
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４６５】
【化２２０】
2008523071.tif 000217
実施例１４２
１−（４−（１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４６６】
【化２２１】
2008523071.tif 000218
実施例１４３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３，４−トリクロロフェニル）尿素
【０４６７】
【化２２２】
2008523071.tif 000219
実施例１４４
１−（３−（１−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４６８】
【化２２３】
2008523071.tif 000220
実施例１４５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（スピロ［２．５］−１，４−ジアゼオクタン−５−オン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４６９】
【化２２４】
2008523071.tif 000221
実施例１４６
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４７０】
【化２２５】
2008523071.tif 000222
実施例１４７
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４７１】
【化２２６】
2008523071.tif 000223
実施例１４８
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４７２】
【化２２７】
2008523071.tif 000224
実施例１４９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４７３】
【化２２８】
2008523071.tif 000225
実施例１５０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）尿素
【０４７４】
【化２２９】
2008523071.tif 000226
実施例１５１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）尿素
【０４７５】
【化２３０】
2008523071.tif 000227
実施例１５２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（ナフタレン−ｌ−イル）尿素
【０４７６】
【化２３１】
2008523071.tif 000228
実施例１５３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６，６−ジメチル−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４７７】
【化２３２】
2008523071.tif 000229
実施例１５４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０４７８】
【化２３３】
2008523071.tif 000230
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０４７９】
【数４】
2008523071.tif 000231
実施例１５５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）尿素
【０４８０】
【化２３４】
2008523071.tif 000232
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０４８１】
【数５】
2008523071.tif 000233
実施例１５６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４８２】
【化２３５】
2008523071.tif 000234
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０４８３】
【数６】
2008523071.tif 000235
実施例１５７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−シアノナフタレン−１−イル）尿素
【０４８４】
【化２３６】
2008523071.tif 000236
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０４８５】
【数７】
2008523071.tif 000237
実施例１５８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，６−ジメチル−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４８６】
【化２３７】
2008523071.tif 000238
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０４８７】
【数８】
2008523071.tif 000239
実施例１５９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０４８８】
【化２３８】
2008523071.tif 000240
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０４８９】
【数９】
2008523071.tif 000241
実施例１６０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０４９０】
【化２３９】
2008523071.tif 000242
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０４９１】
【数１０】
2008523071.tif 000243
実施例１６１
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）酢酸メチル
【０４９２】
【化２４０】
2008523071.tif 000244
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０４９３】
【数１１】
2008523071.tif 000245
実施例１６２
１−（３−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０４９４】
【化２４１】
2008523071.tif 000246
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０４９５】
【数１２】
2008523071.tif 000247
実施例１６３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−シアノフェニル）尿素
【０４９６】
【化２４２】
2008523071.tif 000248
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０４９７】
【数１３】
2008523071.tif 000249
実施例１６４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）尿素
【０４９８】
【化２４３】
2008523071.tif 000250
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０４９９】
【数１４】
2008523071.tif 000251
実施例１６５
４−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）ウレイド）−２，３−ジクロロ安息香酸メチル
【０５００】
【化２４４】
2008523071.tif 000252
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５０１】
【数１５】
2008523071.tif 000253
実施例１６６
１−（３−（１−（２−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５０２】
【化２４５】
2008523071.tif 000254
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５０３】
【数１６】
2008523071.tif 000255
実施例１６７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５０４】
【化２４６】
2008523071.tif 000256
この実施例の化合物は、実施例１８３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５０５】
【数１７】
2008523071.tif 000257
実施例１６８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５０６】
【化２４７】
2008523071.tif 000258
この実施例の化合物は、実施例１８３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５０７】
【数１８】
2008523071.tif 000259
実施例１６９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５０８】
【化２４８】
2008523071.tif 000260
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５０９】
【数１９】
2008523071.tif 000261
実施例１７０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５１０】
【化２４９】
2008523071.tif 000262
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５１１】
【数２０】
2008523071.tif 000263
実施例１７１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５１２】
【化２５０】
2008523071.tif 000264
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５１３】
【数２１】
2008523071.tif 000265
実施例１７２
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５１４】
【化２５１】
2008523071.tif 000266
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５１５】
【数２２】
2008523071.tif 000267
実施例１７３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５１６】
【化２５２】
2008523071.tif 000268
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５１７】
【数２３】
2008523071.tif 000269
実施例１７４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−ｙｌ）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５１８】
【化２５３】
2008523071.tif 000270
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５１９】
【数２４】
2008523071.tif 000271
実施例１７５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）尿素
【０５２０】
【化２５４】
2008523071.tif 000272
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５２１】
【数２５】
2008523071.tif 000273
実施例１７６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）尿素
【０５２２】
【化２５５】
2008523071.tif 000274
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５２３】
【数２６】
2008523071.tif 000275
実施例１７７
１−（４−（１−（２−アミノエチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５２４】
【化２５６】
2008523071.tif 000276
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５２５】
【数２７】
2008523071.tif 000277
実施例１７８
１−（３−（１−（２−アミノエチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５２６】
【化２５７】
2008523071.tif 000278
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５２７】
【数２８】
2008523071.tif 000279
実施例１７９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５２８】
【化２５８】
2008523071.tif 000280
この実施例の化合物は、以下のようにして調製した。
Ａ）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボン酸
【０５２９】
【化２５９】
2008523071.tif 000281
バイアル中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのｔ−ＢｕＯＨを加えた。得られた反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣（２６ｍｇ，９８％）をさらに精製することなく次のステップに供した。
Ｂ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−いるカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３０】
【化２６０】
2008523071.tif 000282
ベンゼン（２ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ｔｅｒｒ−ブチルチオフェン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に、ＰＣｌ５（９０．０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分撹拌した後、これを３−エチル−３−メチル−ピペラジン−２−オン（９５．０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に室温で加えた。得られた反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。次いで、溶剤をＮａ２ＳＯ４粉末で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イルカルバメートを黄色油状物（９５．０ｍｇ，６７％）として得た。
Ｃ）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５３１】
【化２６１】
2008523071.tif 000283
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分撹拌し、この時、ＳＦＣ−ＭＳが反応の完了を示した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を、過剰量の１ＮのＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物、４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オン（７２．０ｍｇ，９９％）をさらに精製することなく次のステップに供した。
【０５３２】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オン（７２．０ｍｇ，０．２２  ｍｍｏｌ）に、ｌ，２−ジクロロ−３−イソシアナトベンゼン（５０．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で撹拌し、反応過程をＳＦＣ−ＭＳでモニターした。反応が完了した時、溶剤を減圧下除去し、粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素（５０ｍｇ，４４％）を淡黄色固体として得た。
【０５３３】
【数２９】
2008523071.tif 000284
実施例１８０
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル
【０５３４】
【化２６２】
2008523071.tif 000285
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５３５】
【数３０】
2008523071.tif 000286
実施例１８１
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸
【０５３６】
【化２６３】
2008523071.tif 000287
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５３７】
【数３１】
2008523071.tif 000288
実施例１８２
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５３８】
【化２６４】
2008523071.tif 000289
この実施例の化合物は、実施例１８３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５３９】
【数３２】
2008523071.tif 000290
実施例１８３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５４０】
【化２６５】
2008523071.tif 000291
この実施例の化合物は、以下のようにして調製した。
【０５４１】
【化２６６】
2008523071.tif 000292
Ａ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチル
無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．９９ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を、窒素下、テトラメチルアンモニウム硝酸塩（０．９６ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温で滴下し、得られた混合物を１．５時間撹拌した。懸濁物を−７８℃に冷却し、５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り外し、反応物を徐所に室温まで暖め、２５℃で一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、有機層を文治し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶剤を真空下で除去し、粗生成物をクロマトグラフ用カラム（シリカゲル，へキサン：酢酸エチル９５：５）で精製し、０．４９０ｇの５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
Ｂ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロチオフェン−２−カルボン酸
【０５４２】
【化２６７】
2008523071.tif 000293
ＬｉＯＨ・１水和塩（０．１２２ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を１ｍＬの水に溶解し、これを３ｍｌのＴＨＦ：ＭｅＯＨの３：１混合物中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチル（０．２３５ｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた混合物を７５℃で５時間加熱した。反応を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をジクロロメタン：ヘキサンから再結晶して、０．２１４ｇの５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロチオフェン−２−カルボン酸を黄色固体として得た。
Ｃ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロチオフェン−５−カルボニル）−ｌ−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン
【０５４３】
【化２６８】
2008523071.tif 000294
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロチオフェン−２−カルボン酸（０．２１４ｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）の２ｍｌ塩化チオニル溶液を撹拌しながら、４５℃で１時間暖め、次いで真空下で濃縮した。残渣を２ｍｌのＴＨＦ２ｍｌに溶解し、１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（０．２４２ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３６２ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＰ溶液３ｍｌに加えた。得られた混合物を室温で５分撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、溶剤を真空下で除去して、０．３００ｇ（〜８５％純度）の４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロチオフェン−５−カルボニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンを得た。これをそのまま次のステップに使用した。
Ｄ）４−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−５−カルボニル）−ｌ−（２−（ジメチル−アミノ）エチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン
【０５４４】
【化２６９】
2008523071.tif 000295
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロチオフェン−５−カルボニル）−ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（０．２００ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および塩化スズ・２水和塩（０．５５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解した混合物を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶剤を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフ用カラム（シリカゲル，ジクロロメタン）で精製して、０．０９０ｇの４−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−５−カルボニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンを黄褐色の固体として得た。
Ｅ）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５４５】
【化２７０】
2008523071.tif 000296
４−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−５−カルボニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（０．０３５ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、ジクロロフェニルイソシアネート（０．０１９ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を、７５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、溶剤を真空下で除去し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール，９５：５）で精製して、０．０３５ｇの１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素を得た。
【０５４６】
【数３３】
2008523071.tif 000297
実施例１８４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−シアノフェニル）尿素
【０５４７】
【化２７１】
2008523071.tif 000298
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５４８】
【数３４】
2008523071.tif 000299
実施例１８５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）尿素
【０５４９】
【化２７２】
2008523071.tif 000300
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５５０】
【数３５】
2008523071.tif 000301
実施例１８６
１−（３−（１−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５５１】
【化２７３】
2008523071.tif 000302
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５５２】
【数３６】
2008523071.tif 000303
実施例１８７
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル
【０５５３】
【化２７４】
2008523071.tif 000304
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５５４】
【数３７】
2008523071.tif 000305
実施例１８８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル−１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５５５】
【化２７５】
2008523071.tif 000306
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５５６】
【数３８】
2008523071.tif 000307
実施例１８９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５５７】
【化２７６】
2008523071.tif 000308
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５５８】
【数３９】
2008523071.tif 000309
実施例１９０
３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−ｌ−イル）プロピオン酸メチル
【０５５９】
【化２７７】
2008523071.tif 000310
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５６０】
【数４０】
2008523071.tif 000311
実施例１９１
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル
【０５６１】
【化２７８】
2008523071.tif 000312
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５６２】
【数４１】
2008523071.tif 000313
実施例１９２
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸
【０５６３】
【化２７９】
2008523071.tif 000314
この実施例の化合物は、水酸化リチウムであるエステルの加水分解によって実施例１８８から調製した。
【０５６４】
【数４２】
2008523071.tif 000315
実施例１９３
１−（３−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５６５】
【化２８０】
2008523071.tif 000316
この実施例の化合物は、水酸化リチウムであるエステルの加水分解により、ＮＨ４ＯＨを使用して、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔの存在下カップリングによって実施例１９３から調製した。
【０５６６】
【数４３】
2008523071.tif 000317
実施例１９４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５６７】
【化２８１】
2008523071.tif 000318
この実施例の化合物は、ＩＫＭ中のＤＩＢＡＬを使用して還元によって実施例１９１から調製した。
【０５６８】
【数４４】
2008523071.tif 000319
実施例１９５
３−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）プロパン酸
【０５６９】
【化２８２】
2008523071.tif 000320
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５７０】
【数４５】
2008523071.tif 000321
実施例１９６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５７１】
【化２８３】
2008523071.tif 000322
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５７２】
【数４６】
2008523071.tif 000323
実施例１９７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５７３】
【化２８４】
2008523071.tif 000324
この実施例の化合物は、酸の存在下、加水分解によって実施例１９６の化合物から調製した。
【０５７４】
【数４７】
2008523071.tif 000325
実施例１９８
（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）尿素
【０５７５】
【化２８５】
2008523071.tif 000326
この実施例の化合物は、実施例２９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。      
【０５７６】
【数４８】
2008523071.tif 000327
実施例１９９
（Ｓ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソ−３−フェネチルピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５７７】
【化２８６】
2008523071.tif 000328
この実施例の化合物は、実施例１３０に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５７８】
【数４９】
2008523071.tif 000329
実施例２００
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５７９】
【化２８７】
2008523071.tif 000330
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５８０】
【数５０】
2008523071.tif 000331
実施例２０１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４−ジオキシ−４−チオモルホリン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５８１】
【化２８８】
2008523071.tif 000332
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５８２】
【数５１】
2008523071.tif 000333
実施例２０２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５８３】
【化２８９】
2008523071.tif 000334
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５８４】
【数５２】
2008523071.tif 000335
実施例２０３
１−（５−ｔｅｒｔブチル−３−（２−エチル−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５８５】
【化２９０】
2008523071.tif 000336
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５８６】
【数５３】
2008523071.tif 000337
実施例２０４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（スピロ［４．５］−１，４−ジアゼデカン−５−オン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５８７】
【化２９１】
2008523071.tif 000338
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５８８】
【数５４】
2008523071.tif 000339
実施例２０５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５８９】
【化２９２】
2008523071.tif 000340
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５９０】
【数５５】
2008523071.tif 000341
実施例２０６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５９１】
【化２９３】
2008523071.tif 000342
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５９２】
【数５６】
2008523071.tif 000343
実施例２０７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（スピロ［３．５］−１，４−ジアゼノン−５−オン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０５９３】
【化２９４】
2008523071.tif 000344
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５９４】
【数５７】
2008523071.tif 000345
実施例２０８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（ヒドロキシメチル）−６−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５９５】
【化２９５】
2008523071.tif 000346
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０５９６】
【数５８】
2008523071.tif 000347
実施例２０９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−ｌＨ−ピロロ−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０５９７】
【化２９６】
2008523071.tif 000348
この実施例の化合物は、以下のようにして調製した。
Ａ）３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【０５９８】
【化２９７】
2008523071.tif 000349
ナトリウムメトキシド溶液（１５重量％，合計で８０ｍＬ）を撹拌し、ここに４−メチルベンゼンスルホン酸１−シアノ−３，３−ジメチルブテ−ｌ−エン−２−イル（１０．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）およびアミノマロン酸ジエチル・塩酸塩（９．０ｇ，４３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）用得機を滴下した。添加完了した後、反応系を室温で２時間撹拌し、真空下で溶剤を除去し、粗生成物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶剤を真空除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン：メタノール９５：５）で精製し、２．４ｇの所望の３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルを得、これを次のステップで使用した。
Ｂ）３−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【０５９９】
【化２９８】
2008523071.tif 000350
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の予め調製した３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０．４００ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％ｗ／ｗ，０．７６０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分撹拌した。得られた混合物に、ベンジルカルボノクロライドを滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。粗生成物を、ジクロロメタン：ヘキサンから再結晶し、所望の３−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０．５６０ｇ）を白色固体として得た。
Ｃ）３−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０６００】
【化２９９】
2008523071.tif 000351
予め調製した３−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）の混合物を７５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を２０ｍＬの食塩水に入れ、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶剤を真空除去した。粗生成物をジクロロメタン：ヘキサンの混合物から再結晶して、１１２ｍｇの所望の３−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を白色固体として得た。
Ｄ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバミン酸ベンジル
【０６０１】
【化３００】
2008523071.tif 000352
予め調製した３−（ベンジルオキシカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１１２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１，４−ジアゼパン−５−オン（４８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。水を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で順番に洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離溶剤としてジクロロメタン：メタノール９：１の混合物を使用し、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、７５ｍｇの所望の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバミン酸ベンジルを得た。
Ｅ）１−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン
【０６０２】
【化３０１】
2008523071.tif 000353
先の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−ｌＨ−ピロール−３−イルカルバミン酸ベンジル（４０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、木炭上のＰｄ（１０％ｗ／ｗ，２０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を、パーシェーカー中で水素（５０ｐｓｉ）下、１８時間振盪した。反応混合物をセライトでろ過し、残渣を真空下で濃縮して、２０ｍｇの所望の１−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−ｌ，４−ジアゼパン−５−オンを透明油状物として得た。
Ｆ）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素．
【０６０３】
【化３０２】
2008523071.tif 000354
予め調製した１−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−１，４−ジアゼパン−５−オン（８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロフェニルイソシアネート（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、溶離溶剤としてジクロロメタン：メタノール９：１の混合物を使用して、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、７．０ｍｇの１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）尿素を白色固体として得た。
【０６０４】
【数５９】
2008523071.tif 000355
実施例２１０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６０５】
【化３０３】
2008523071.tif 000356
この実施例の化合物は、実施例２０９で記載した手順と類似する手順を採用して調製した。
【０６０６】
【数６０】
2008523071.tif 000357
実施例２１１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６０７】
【化３０４】
2008523071.tif 000358
この実施例の化合物は、実施例２０９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６０８】
【数６１】
2008523071.tif 000359
実施例２１２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６０９】
【化３０５】
2008523071.tif 000360
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６１０】
【数６２】
2008523071.tif 000361
実施例２１３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−エチル−１，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６１１】
【化３０６】
2008523071.tif 000362
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６１２】
【数６３】
2008523071.tif 000363
実施例２１４
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル
【０６１３】
【化３０７】
2008523071.tif 000364
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６１４】
【数６４】
2008523071.tif 000365
実施例２１５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｌ−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６１５】
【化３０８】
2008523071.tif 000366
この実施例の化合物は、ＥＯＬＳおよびヒドロキシアミン塩酸塩を使用して、実施例２１４の化合物を加水分解し、次いでアミド形成によって調製した。
【０６１６】
【数６５】
2008523071.tif 000367
実施例２１６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）尿素
【０６１７】
【化３０９】
2008523071.tif 000368
この実施例の化合物は、実施例３１３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６１８】
【数６６】
2008523071.tif 000369
実施例２１７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）尿素
【０６１９】
【化３１０】
2008523071.tif 000370
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６２０】
【数６７】
2008523071.tif 000371
実施例２１８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６２１】
【化３１１】
2008523071.tif 000372
この実施例の化合物は、ＥＤＣＩおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、実施例１８０の化合物から、エステルの加水分解、次いでアミド形成によって調製した。
【０６２２】
【数６８】
2008523071.tif 000373
実施例２１９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）尿素
【０６２３】
【化３１２】
2008523071.tif 000374
この実施例の化合物は、実施例１９４に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６２４】
【数６９】
2008523071.tif 000375
実施例２２０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６２５】
【化３１３】
2008523071.tif 000376
この実施例の化合物は、実施例２１８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６２６】
【数７０】
2008523071.tif 000377
実施例２２１
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボキシアミド）−２−メチルブタン酸エチル
【０６２７】
【化３１４】
2008523071.tif 000378
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６２８】
【数７１】
2008523071.tif 000379
実施例２２２
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド）チオフェン−５−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル
【０６２９】
【化３１５】
2008523071.tif 000380
この実施例の化合物は、実施例１８３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６３０】
【数７２】
2008523071.tif 000381
実施例２２３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）尿素
【０６３１】
【化３１６】
2008523071.tif 000382
この実施例の化合物は、実施例２２２の化合物をジクロロメタン中、ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理して調整した。
【０６３２】
【数７３】
2008523071.tif 000383
実施例２２４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６３３】
【化３１７】
2008523071.tif 000384
この実施例の化合物は、２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニルイソシアネートの代わりに２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２２３の手順を採用して調製した。
【０６３４】
【数７４】
2008523071.tif 000385
実施例２２５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル−１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６３５】
【化３１８】
2008523071.tif 000386
この実施例の化合物は、実施例１９３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６３６】
【数７５】
2008523071.tif 000387
実施例２２６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（メトキシアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６３７】
【化３１９】
2008523071.tif 000388
この実施例の化合物は、実施例２１８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６３８】
【数７６】
2008523071.tif 000389
実施例２２７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−（メトキシアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−ｙｌ）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６３９】
【化３２０】
2008523071.tif 000390
この実施例の化合物は、実施例１９１の化合物を先ず、ＬｉＯＨで加水分解して対応する酸を得、次いでＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびＤＩＥＡを使用してＮ−メトキシアミンでカップリングして、予想されるアミドを得ることによって生成した。
【０６４０】
【数７７】
2008523071.tif 000391
実施例２２８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−３  −オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６４１】
【化３２１】
2008523071.tif 000392
この実施例の化合物は、Ｎ−メトキシアミンの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンを使用したことを除いて、実施例２１８で記載した手順を採用した。
【０６４２】
【数７８】
2008523071.tif 000393
実施例２２９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６４３】
【化３２２】
2008523071.tif 000394
この実施例の化合物は、実施例１９３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６４４】
【数７９】
2008523071.tif 000395
実施例２３０
１−（３−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６４５】
【化３２３】
2008523071.tif 000396
この実施例の化合物は、実施例１９３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６４６】
【数８０】
2008523071.tif 000397
実施例２３１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６４７】
【化３２４】
2008523071.tif 000398
この実施例の化合物は、実施例２７３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６４８】
【数８１】
2008523071.tif 000399
実施例２３２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（２，３  −ジクロロフェニル）尿素
【０６４９】
【化３２５】
2008523071.tif 000400
この実施例の化合物は、実施例２７３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６５０】
【数８２】
2008523071.tif 000401
実施例２３３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６５１】
【化３２６】
2008523071.tif 000402
この実施例の化合物は、実施例１３８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０６５２】
【数８３】
2008523071.tif 000403
実施例２３４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−２−（（３−メチル−ｌ，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６５３】
【化３２７】
2008523071.tif 000404
この実施例の化合物は、以下に示す手順を採用して調製した。
【０６５４】
【化３２８】
2008523071.tif 000405
２−（ｌ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸（０．１４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ−ヒドロキシル−アセタミジン（０．０４９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を１ポーション加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７．０に中和し、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、２２０ｍｇの粗５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−（Ｎ’−ヒドロキシアセタミジノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０６５５】
予め調製した５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−（Ｎ’−ヒドロキシアゼタミジノ）−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５０ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、１４０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、分取ＳＦＣで精製し、２０ｍｇの２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−２−（（３−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェンを得、これをそのまま次のステップに使用した。
【０６５６】
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン（０．０２０ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）に、２，３−ジクロロ−４−フルオロイソシアネート（０．０２０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン４：１）で精製し、９ｍｇの１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−２−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素を得た。
【０６５７】
【数８４】
2008523071.tif 000406
実施例２３５
１−（３−（３−アセタミドピペリジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６５８】
【化３２９】
2008523071.tif 000407
この実施例の化合物は、実施例１３８で記載した手順を採用して調製した。
【０６５９】
【数８５】
2008523071.tif 000408
実施例２３６
１−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）尿素
【０６６０】
【化３３０】
2008523071.tif 000409
この実施例の化合物は以下のように調製した。
Ａ）３−シアノ−１，１，１−トリフルオロプロ−２−ペン−２−イル−４−メチルベンゼン−スルフォネート
【０６６１】
【化３３１】
2008523071.tif 000410
冷却した（−７８℃）ＬＤＡ（２Ｍ，１５ｇ，３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（２．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．４ｇ，３５ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのＴＨＦ溶液を滴下した。反応を−７８℃で４５分保ち、１時間かけて室温まで暖め、氷水でクエンチした。反応物を真空下で濃縮し、残渣をエチルエーテルで抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ１とし、ジクロロメタンで抽出した。該水溶液をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶剤を除去して、１．４ｇの４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリルを黄色油状物として得、これをそのまま次のステップに使用した。
【０６６２】
４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタンニトリル（１．４０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸無水物（４ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（１．５５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、クロマトグラフ用カラム（シリカゲル，ヘキサン：酢酸エチル９：１）で精製して、１．６ｇの３−シアノ−１，１，１−トリフルオロプロ−２−ペン−２−イル−４−メチルベンゼンスルフォネートを黄色油状物として得た。
Ｂ）４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フラン−５−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【０６６３】
【化３３２】
2008523071.tif 000411
４−（２−ヒドロキシアセチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（０．０９０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％，０．０４０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、２５℃で３０分撹拌した。得られた、冷却した（０℃）混合物に３−シアノ−１，１，１−トリフルオロプロ−２−ペン−２−イル４−メチルベンゼンスフフォネート（０．１６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を徐々に２５℃まで暖め、さらに２時間撹拌し、さらに２当量の水素化ナトリウムを加え、混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、溶剤を真空下で除去し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン：メタノール９５：５）で精製して、０．０１０ｇの４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フラン−５−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンを得た。
Ｃ）１−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）尿素
【０６６４】
【化３３３】
2008523071.tif 000412
４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フラン−５−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（０．０１０ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２，３−ジクロロイソシアネート（０．０１５ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、７５℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、溶剤を真空下で除去した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９５：５）で精製し、０．０１２ｇの１−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）尿素を得た。
【０６６５】
【数８６】
2008523071.tif 000413
実施例２３７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６６６】
【化３３４】
2008523071.tif 000414
この実施例の化合物は、以下の手順に従って調製した。
Ａ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【０６６７】
【化３３５】
2008523071.tif 000415
ピロール−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（２．１３ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）の混合物を二硫化炭素（２０ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間撹拌した。二硫化炭素（５ｍＬ）中の塩化ｔｅｒｔ−ブチル（０．７４０ｇ，７．９９ｍｍｏｌ）を１ポーション加え、混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。真空下で溶剤を除去し、得られた固体を冷ヘキサンで洗浄して、０．８５０ｇの予想される５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルを淡褐色固体として得た。
Ｂ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
【０６６８】
【化３３６】
2008523071.tif 000416
無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５４５ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で、撹拌したテトラメチルアンモニウム硝酸塩（０．２６３ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に滴下し、１．５時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０．２５０ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を滴下した。冷却浴をはずし、反応物を徐々に室温まで暖め、２５℃で一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ｐＨは約８に等しい）でクエンチし、ジクロロメタン層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、溶剤を真空除去し、０．２３８ｍｇの予想される５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（純度〜８５％）を得、これをそのまま次のステップで使用した。
Ｃ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−１Ｈ−プロール−２−カルボン酸
【０６６９】
【化３３７】
2008523071.tif 000417
ＬｉＯＨ・１水和塩（０．０８３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（０．１５０ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３：１，３ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を７５℃で５時間加熱した。反応を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶剤を真空下で除去し、粗生成物をジクロロメタン：ヘキサンから再結晶し、９０ｍｇの予想された５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を黄色固体として得た。
Ｄ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−ｌＨ−ピロール−５−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【０６７０】
【化３３８】
2008523071.tif 000418
予め調製した５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．２０３ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびＰＣ１５（０．２３２ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、室温で５分撹拌した。得られた溶液を１ポーション３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（０．２１４ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２８８ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウムで順番に洗浄し、乾燥し、溶剤を真空除去した。粗生成物をクロマトグラフ用カラム（シリカゲル，ジクロロメタン：メタノール，９５：５）で精製し、０．１９０ｇの予測された４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンを得た。
Ｅ）４−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【０６７１】
【化３３９】
2008523071.tif 000419
メタノール（２ｍＬ）に溶解させた、予め調製した４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および木炭上のＰｄ（１０％ｗ／ｗ，２０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、パーシェーカー中、５０ｐｓｉで１８時間振盪した。反応物をセライトでろ過し、残渣を真空下で濃縮して、６８ｍｇの所望の４−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンを黄色油状物として得た。
Ｅ）ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６７２】
【化３４０】
2008523071.tif 000420
４−（４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（２１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびイソシアネート（１７ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、７５℃で１０分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール，９：１）で精製して、１９ｍｇの１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素を得た。
【０６７３】
【数８７】
2008523071.tif 000421
実施例２３８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６７４】
【化３４１】
2008523071.tif 000422
この実施例の化合物は、以下のスキームに従って調製した。以下に記載する。
【０６７５】
【化３４２】
2008523071.tif 000423
２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−３−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル（１００ｍｇ，０．２１ｎｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．５２ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を、７５℃で３時間撹拌した。真空下で溶剤を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣、ＴＢＴＵ（１．０当量）、ＤＩＥＡ（１．５当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた触媒量のＨＯＢｔの溶液を、室温で一晩撹拌し、次いで、１４０℃で９時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、アリールイソシアネート（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で溶剤を除去し、粗生成物を、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨで溶離する薄層クロマトグラフィーで精製して、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル−ｌ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素を黄色固体として得た。
【０６７６】
【数８８】
2008523071.tif 000424
実施例２３９
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６７７】
【化３４３】
2008523071.tif 000425
この実施例の化合物は以下のようにして調製した。
Ａ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０６７８】
【化３４４】
2008523071.tif 000426
化合物２をＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５，５９８９−５９２２（１９９４）に報告されているように調製した。ＭｅＯＨ中の化合物２に、Ｐｄ（１０％炭素上）およびＮＨ４ＯＨを加えた。バイアルを６０ｐｓｉの水素下のパーシェーカー中に置き、室温で一晩振盪した。得られた混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで溶離し、真空下で溶剤を除去し、化合物３を定量的な収率で得た。Ａｃ２Ｏ（５ｍＬ）中の化合物３（６５１ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（３ｍＬ）中の濃硝酸（２７１ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を−６０℃で加え、反応混合物をゆっくりと０℃に暖め、その温度で２時間保った。次いで、反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、１時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、溶剤を真空下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）に供し、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（化合物４）（５９０ｍｇ，７３％）を黄色固体として得た。
Ｂ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【０６７９】
【化３４５】
2008523071.tif 000427
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（９００ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）に、１２％ＫＯΗ（５ｍＬ）水溶液を加え、得られた反応混合物を８０℃で３０分撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（過剰量）に注ぎ入れ、水相を３回ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、真空下で濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５）を黄色固体（７５０ｍｇ，８９％）として得た。
Ｃ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【０６８０】
【化３４６】
2008523071.tif 000428
ベンゼン（２ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−１Η−ピロール−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）に固体ＰＣｌ５（１２０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温でＰＣｌ５が全て溶液中に混ざるまで撹拌した。次いで、この反応混合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中で、３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（１２０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２８０ｍｌ，０．９４ｍｍｏｌ）に加えた。３０分後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。次いで、有機相を１ＮのＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／４）を使用して、さらに精製し、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−４−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン６（７４ｍｇ，４９％）を黄色発泡体として得た。
Ｄ）４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
【０６８１】
【化３４７】
2008523071.tif 000429
メタノール（１０ｍＬ）中の４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロール−４−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（１２０ｍｇ）に、Ｐｄ触媒（１０％炭素上，６０ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を６０ｐｓｉのＨ２下、一晩撹拌した。固体をセライトによるろ過で除去した後、溶剤を真空除去し、４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン７を黄色フィルム（１００ｍｇ，９２％）として得た。
Ｅ）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６８２】
【化３４８】
2008523071.tif 000430
ＴΗＦ（１ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン７（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）に、ＴΗＦ（１ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−３−イソシアナトベンゼン（５８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。その時、ＴＬＣが反応の完了を示した。次いで溶剤を真空除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯΗ：９．５／０．５）で精製して、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素（１４．６ｍｇ，１５％）を灰白色固体として得た。
【０６８３】
【数８９】
2008523071.tif 000431
実施例２４０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３，３−トリメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６８４】
【化３４９】
2008523071.tif 000432
この実施例の化合物は、３−エチル−３−メチル−ピペラジン−２−オンの代わりに１，３，３−トリメチル−ピペラジン−４−オンを使用した以外は、実施例１７９に記載の手順を採用して調製した。
【０６８５】
【数９０】
2008523071.tif 000433
実施例２４１
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピロール−４−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル
【０６８６】
【化３５０】
2008523071.tif 000434
この実施例の化合物は、３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの代わりに（２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）−酢酸メチルエステルを使用した以外は、実施例２４３に記載した手順を採用して調製した。
【０６８７】
【数９１】
2008523071.tif 000435
実施例２４２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６８８】
【化３５１】
2008523071.tif 000436
この実施例の化合物は、３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの代わりに３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オンを使用した以外は、実施例２３９に記載した手順を採用して調製した。
【０６８９】
【数９２】
2008523071.tif 000437
実施例２４３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル−ｌ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６９０】
【化３５２】
2008523071.tif 000438
この実施例の化合物は、ｌ，２−ジクロロ−３−イソシアナト−ベンゼンの代わりに２，３−ジクロロ−１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼンを使用した以外は、実施例２４２に記載した手順を採用して調製した。
【０６９１】
【数９３】
2008523071.tif 000439
実施例２４４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０６９２】
【化３５３】
2008523071.tif 000440
この実施例の化合物は、３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの代わりに［１，２，５］−チアジアゼパン−１，１−ジオキサイドを使用した以外は、実施例２３７に記載した手順を採用して調製した。
【０６９３】
【数９４】
2008523071.tif 000441
実施例２４５
２−（１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）酢酸メチル
【０６９４】
【化３５４】
2008523071.tif 000442
この実施例の化合物は、３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンの代わりに（２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）−酢酸メチルエステルを使用した以外は、実施例２３７に記載した手順を採用して調製した。
【０６９５】
【数９５】
2008523071.tif 000443
実施例２４６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３−（１，３，３、−トリメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０６９６】
【化３５５】
2008523071.tif 000444
この実施例の化合物は、ピロールをＮａΗ／Ｍｅｌを用いてＮ−メチル化した以外は、実施例２３９に記載した手順を採用して調製した。
【０６９７】
【数９６】
2008523071.tif 000445
実施例２４７
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素
【０６９８】
【化３５６】
2008523071.tif 000446
この実施例の化合物は、１，１−ジオキソチオモルホリンの代わりにピペラジン−２−オンを使用した以外は、実施例５８に記載した手順を採用して調製した。
【０６９９】
【数９７】
2008523071.tif 000447
実施例２４８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素
【０７００】
【化３５７】
2008523071.tif 000448
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−メトキシ−３−クロロフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１９４に記載した手順を採用して調製した。
【０７０１】
【数９８】
2008523071.tif 000449
実施例２４９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７０２】
【化３５８】
2008523071.tif 000450
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２，３−ジクロロフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１９４に記載した手順を採用して調製した。
【０７０３】
【数９９】
2008523071.tif 000451
実施例２５０
２−（ｌ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド）−チオフェン−５−カルボニル）−２−メチル−３−オキソ−４−エチルアセチル−ピペラジン−２−イル）酢酸メチル
【０７０４】
【化３５９】
2008523071.tif 000452
この実施例の化合物は、メチル−２−（２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）アセテートの代わりに１−（エチル−２−アミノアセチル）−メチル−２−（２−メチル−３−オキソピペラジン−２−イル）アセテートを使用した以外は、実施例１８７に記載した手順を採用して調製した。
【０７０５】
【数１００】
2008523071.tif 000453
実施例２５１
１−（３−（１，３−ビス（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７０６】
【化３６０】
2008523071.tif 000454
この実施例の化合物は、実施例２５０の化合物から、先ずＬｉＯＨを用いる加水分解で対応する酸を得、次いでＥＤＣＩおよびＨＯＢｔを使用してアンモニアでカップリングして、予想されるアミドを得ることによって生成した。
【０７０７】
【数１０１】
2008523071.tif 000455
実施例２５２
１−（３−（１，３−ビス（２−（メトキシアミノ）−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７０８】
【化３６１】
2008523071.tif 000456
この実施例の化合物は、アンモニアの代わりにＮ−メトキシアミンを使用した以外は、実施例２５１に記載した手順を採用して調製した。
【０７０９】
【数１０２】
2008523071.tif 000457
実施例２５３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素
【０７１０】
【化３６２】
2008523071.tif 000458
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロ−４−チオソフェニルイソシアネートの代わりに３−フルオロ−２−メチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１９４に記載した手順を採用して調製した。
【０７１１】
【数１０３】
2008523071.tif 000459
実施例２５４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素
【０７１２】
【化３６３】
2008523071.tif 000460
この実施例の化合物は、実施例２７３に記載した手順を採用して調製した。
【０７１３】
【数１０４】
2008523071.tif 000461
実施例２５５
１−（３−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０７１４】
【化３６４】
2008523071.tif 000462
この実施例の化合物は、Ｎ−メトキシアミンの代わりにアンモニアを使用した以外は、実施例２２５に記載した手順を採用して調製した。
【０７１５】
【数１０５】
2008523071.tif 000463
実施例２５６
１−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素
【０７１６】
【化３６５】
2008523071.tif 000464
この実施例の化合物は、塩化ｔ−ブチルの代わりに２−クロロ−２−メチルブタンを使用した以外は、実施例２４０に記載した手順を採用して調製した。
【０７１７】
【数１０６】
2008523071.tif 000465
実施例２５７
１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）尿素
【０７１８】
【化３６６】
2008523071.tif 000466
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロ−４−フルオロアニリンの代わりに２，３−ジクロロアニリンを使用した以外は、実施例２５６に記載した手順を採用して調製した。      
【０７１９】
【数１０７】
2008523071.tif 000467
実施例２５８
１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（２−（ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【０７２０】
【化３６７】
2008523071.tif 000468
この実施例の化合物は、以下のスキームに示すように調製した。以下に記載する。
【０７２１】
【化３６８】
2008523071.tif 000469
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（９４０．５ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに、木炭上の１０％Ｐｄを１００ｍｇ加えた。３回水素を通した後、反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物をセライトのプラグでろ過し、ろ液を濃縮して、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（７４０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
【０７２２】
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４１０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、チオモルホリン１，１−ジオキサイド（４０５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７９ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でｌ６時間撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させ粗生成物を得、これを、酢酸エチル：ＮａＨＣＯ３水溶液で２回抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をそのまま次の反応に使用した（５８０ｍｇ）。
【０７２３】
予め調製したアニリン（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、１，２−ジクロロ−３−イソシアナトベンゼン（１８．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。揮発物を除去後、粗生成物を溶離液として、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配を使用して、クロマトグラフ用カラムによって精製して、１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（２−（ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）尿素を白色固体（１２．４ｍｇ）として得た。
【０７２４】
【数１０８】
2008523071.tif 000470
実施例２５９
１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（３−（ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【０７２５】
【化３６９】
2008523071.tif 000471
この実施例の化合物は、以下のスキームに示すように調製した。以下に記載する。
【０７２６】
【化３７０】
2008523071.tif 000472
インドールアルデヒド樹脂（０．９ｇ，１，１ｍｍｏｌ／ｇ，１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬシリンジ反応器内に置いた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中５％ＡｃＯＨ中の３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をシリンジに充填し、シリンジを２時間振盪した。５％ＡｃＯＨ中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をシリンジに加えた。室温で２時間振盪した後、５％ＡｃＯＨ中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をさらにシリンジに加え、反応を室温で一晩振盪して行った。樹脂をＤＭＦ中の５％ＡｃＯＨ（２×２０ｍＬ）、ＤＭＦ（２×２０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）、ジクロロメタン中の１０％ジイソプロピルエチルアミン（２×２０ｍＬ）、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。
【０７２７】
ＴＨＦ：水（４：１，３ｍＬ）中、上記のように調製した樹脂の均質な懸濁物（１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・水和物（２００ｍｇ）を、室温で３日間激しく撹拌した。樹脂を、ＴＨＦ（４×２０ｍＬ）、水（４×２０ｍＬ）、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下、乾燥した。上記のように調製した酸中間体のアリコート（０．１ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン１，１−ジオキサイド（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）で処理し、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×３ｍＬ）、ジクロロメタン（３×３ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。
【０７２８】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、上記のように調製した樹脂（０．１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロ−３−イソシアナトベンゼン（９４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）で１６時間処理し、次いで、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×３ｍＬ）、ジクロロメタン（３×３ｍＬ）で洗浄し、５ｍＬシリンジ中、５０％ＴＦＡ：ジクロロメタン（２ｍＬ）で、１分処理し、開裂溶液をろ過した。
樹脂をジクロロメタン（１ｍＬ）で洗浄し、合わせた溶液を、温和な加熱下で窒素を吹き付けることによって蒸留して生成物を得、これを酢酸エチル：ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。所望の１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（３−（ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素をＭｅＯＨから結晶化した（３日間室温で放置，１７．４ｍｇ）。
【０７２９】
【数１０９】
2008523071.tif 000473
実施例２６０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素
【０７３０】
【化３７１】
2008523071.tif 000474
この実施例の化合物は、前記固相手段を採用して調製した。
【０７３１】
【数１１０】
2008523071.tif 000475
実施例２６１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−メトキシフェニル）尿素
【０７３２】
【化３７２】
2008523071.tif 000476
この実施例の化合物は、前記固相手段を採用して調製した。
【０７３３】
【数１１１】
2008523071.tif 000477
実施例２６２
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）−１Ｈ−ピロール−５−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−ｌ−イル）酢酸メチル
【０７３４】
【化３７３】
2008523071.tif 000478
この実施例の化合物は、３，３−ジメチルピペラジン−２−オンおよび対応アニリンの代わりに２−（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−ｌ−イル）酢酸メチルを使用した以外は、実施例２３７に記載した手順を採用して調製した。
【０７３５】
【数１１２】
2008523071.tif 000479
実施例２６３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７３６】
【化３７４】
2008523071.tif 000480
この実施例の化合物は、化合物２５１で記載した手順を採用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミンを使用し、化合物２６２から調製した。
【０７３７】
【数１１３】
2008523071.tif 000481
実施例２６４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７３８】
【化３７５】
2008523071.tif 000482
この実施例の化合物は、ピロール窒素をＮａＨ／ＭｅＩを使用してＮ−メチル化した以外は、実施例２０９に記載した手順を採用して調製した。
【０７３９】
【数１１４】
2008523071.tif 000483
実施例２６５
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素
【０７４０】
【化３７６】
2008523071.tif 000484
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０７４１】
【数１１５】
2008523071.tif 000485
実施例２６６
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素
【０７４２】
【化３７７】
2008523071.tif 000486
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０７４３】
【数１１６】
2008523071.tif 000487
実施例２６７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素
【０７４４】
【化３７８】
2008523071.tif 000488
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０７４５】
【数１１７】
2008523071.tif 000489
実施例２６８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４−ジオキシ−４−チオモルホリン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）尿素
【０７４６】
【化３７９】
2008523071.tif 000490
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０７４７】
【数１１８】
2008523071.tif 000491
実施例２６９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０７４８】
【化３８０】
2008523071.tif 000492
この実施例の化合物は、実施例２６３に記載した手順を採用して調製した。
【０７４９】
【数１１９】
2008523071.tif 000493
実施例２７０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７５０】
【化３８１】
2008523071.tif 000494
この実施例の化合物は、実施例２７６に記載した手順を採用して調製した。
【０７５１】
【数１２０】
2008523071.tif 000495
実施例２７１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素
【０７５２】
【化３８２】
2008523071.tif 000496
この実施例の化合物は、以下のように調製した。
【０７５３】
Ａ）２−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中２−クロロ−３，４−ジメトキシ安息香酸（１．００ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１当量）を含む丸底フラスコに、ＢＢｒ３のＤＣＭ（９．５ｍＬ，２．０当量）の１Ｍ溶液を、０°Ｃで窒素下ゆっくりと１０分かけて滴下した。溶液を０℃で撹拌し、ゆっくりとと室温まで暖め、８時間撹拌し、混合物をアイスバスで冷却し、水（５ｍＬ）の滴下によってクエンチし、２ＭのＮａＯＨ（約１５ｍＬ）を加えた。有機層を水で１回抽出した。あわせた水層を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で溶剤を除去して、定量的収率の２−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸を、明褐色固体として得た。
Ｂ）２−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル：４．５ｍＬのＭｅＯＨ中の２−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸（０．８７３ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１当量）を含むバイアルに、ＳＯＣｌ２（０．６８ｍＬ，９．３５ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃でゆっくりと滴下した。バイアルをキャップし、撹拌した溶液を室温まで温め、２４時間撹拌した。溶剤を真空下除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を真空除去し、８９９．８ｍｇ（９６％）の２−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルを褐色の固体として得た。
Ｃ）４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチル
【０７５４】
【化３８３】
2008523071.tif 000497
１３ｍＬのＤＭＦ中２−クロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（８９９．８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，１当量）を含む厚肉のバイアルに、ＫＦ（１．２９ｇ，２２．２ｍｍｏｌ，５当量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ジブロモメタン（０．３７５ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、混合物を１２０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を１ＭのＮａＯＨ、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を真空除去した。粗生成物をシリカに吸着させ、フラッシュカラム（シリカゲル，ヘキサン：酢酸エチル８Åで精製して、３９５．８ｍｇ（４２％）の４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチルを無色結晶性固体として得た。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３８：３３６１−３３６４（１９７８）；米国特許出願公開公報第２００５０００９８６７号を参照。
Ｄ）４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
【０７５５】
【化３８４】
2008523071.tif 000498
３：１ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸メチル（３９５．８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，１当量）を含むバイアルに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５３．３ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。バイアルをキャップし、混合物を７０℃で２時間撹拌し、水で希釈し、１ＭのＨＣでｐＨ＜３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で溶剤を除去して、定量的収率の４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸を白色固体として得た。
Ｅ）４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７５６】
【化３８５】
2008523071.tif 000499
ｔ−ＢｕＯＨ（９ｍＬ）中の４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（３４９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，１当量）を含むバイアルに、ＴＥＡ（０．６１ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ，２．５当量）およびＤＰＰＡ（０．４９ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。バイアルをキャップし、８０℃に５．５時間で加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶剤を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチルに取り、１０％クエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を真空除去した。粗生成物をシリカに吸着させ、フラッシュカラム（シリカ，ヘキサン：酢酸エチル９：１）で精製して、３０７．２ｍｇ（６５％）の４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
Ｆ）４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミン
【０７５７】
【化３８６】
2008523071.tif 000500
４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０７．２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１当量）を含むバイアルに、ジオキサン（２２ｍｍｏｌ，２０当量）中、５．５ｍＬの４ＮのＨＣｌを加えた。混合物を室温で５．５時間撹拌し、溶剤を真空除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を除去し、定量的収率で４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−アミンを得た。
Ｇ）４−クロロ−５−イソシアナトベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
【０７５８】
【化３８７】
2008523071.tif 000501
１ｍＬのＴＨＦ中４−クロロベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−アミン（２８．８ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，１当量）を含むバイアルに、１，４−ジオキサン（０．０４２ｍＬ，１当量）中、４ＭのＨＣｌを加え、次いでホスゲン（トルエン中２０％；０．３６０ｍＬ，０．６８４ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。バイアルをキャップし、７０℃に１時間加熱し、溶剤を除去し、残渣をトルエンに溶解し、溶剤を再び真空下で除去し、残留するホスゲンを全て取り除き、４−クロロ−５−イソシアナトベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを得、これをそのまま次のステップに使用した。
Ｈ）次いで、４−クロロ−５−イソシアナトベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを使用して、実施例１７９に記載の手順に類似した手順で標題化合物を調製した。
【０７５９】
【数１２１】
2008523071.tif 000502
実施例２７２
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素
【０７６０】
【化３８８】
2008523071.tif 000503
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順を採用して調製した。
【０７６１】
【数１２２】
2008523071.tif 000504
実施例２７３
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素
【０７６２】
【化３８９】
2008523071.tif 000505
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順を採用して調製した。
【０７６３】
【数１２３】
2008523071.tif 000506
実施例２７４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−エチル−１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７６４】
【化３９０】
2008523071.tif 000507
実施例２７５
１−（２−（４，４−ジオキシ−４−チオモルホリン−１−カルボニル）−４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７６５】
【化３９１】
2008523071.tif 000508
この実施例の化合物は、実施例２６２に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０７６６】
【数１２４】
2008523071.tif 000509
実施例２７６
１−（２−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７６７】
【化３９２】
2008523071.tif 000510
この実施例の化合物は、実施例２１０に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０７６８】
【数１２５】
2008523071.tif 000511
実施例２７７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノエチル−１，１−ジオキシ−ｌ−チア−２，５−ジアゼパン−ｌ−オン−５−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７６９】
【化３９３】
2008523071.tif 000512
この実施例の化合物は、以下のように調製した。
Ａ）５−（２−（ベンジルオキシ）アセチル）−１，１−ジオキシ−１，２，５−チアジアゼパン−１−オン
【０７７０】
【化３９４】
2008523071.tif 000513
１００ｍＬの丸底フラスコにベンジルオキシ酢酸（１．００ｇ，６．１ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＤＣＭを充填した。溶液を氷水バス上で、窒素下撹拌し、ＨＯＢｔ（０．８３ｇ，６．１ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ＥＤＣＩ（１．３０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を加え、該バスをはずした。１時間後、溶液を冷却し、ＤＩＥＡ（１．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびジオキシチアジアゼピン（０．８０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１７時間撹拌し、４０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水洗（２×４０ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空下で除去し、予想される５−（２−（ベンジルオキシ）アセチル）−１，１−ジオキシ−１，２，５−チアジアゼパン−１−オン（１．６０ｇ）を得、これをそのまま次のステップに使用した。
Ｂ）２−（ジメチルアミノエチル）−５−（２−ヒドロキシアセチル）−１，１−ジオキシ−１，２，５−チアジアゼパン−１−オン
【０７７１】
【化３９５】
2008523071.tif 000514
予め調製した５−（２−（ベンジルオキシ）アセチル）−１，１−ジオキシ−１，２，５−チアジアゼパン−ｌ−オン（０．６６０ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）を含むバイアルを氷水上で撹拌した。ＮａＨ（０．３０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）およびアミン塩（０．４０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をバイアルに加え、得られた混合物を室温に暖め、１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物、ギ酸アンモニウム（０．４１ｇ，７．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．５０，０．２０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）を、丸底フラスコに置き、得られた混合物を２時間還流し、冷却し、セライトパッドでろ過した。濃縮して、０．４５ｇの予想される２−（ジメチルアミノエチル）−５−（２−ヒドロキシアセチル）−１，１−ジオキシ−１，２，５−チアジアゼパン−１−オンを得た。
Ｃ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノエチル−１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−ｌ−オン−５−カルボニル）−３−アミノフラン
【０７７２】
【化３９６】
2008523071.tif 000515
５０ｍＬの丸底フラスコに予め調製した２−（ジメチルアミノエチル）−５−（２−ヒドロキシアセチル）−１，１−ジオキシ−１，２，５−チアジアゼパン−ｌ−オン（０．４５０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を充填した。溶液を氷−水バスで冷却し、ＮａＨ（８３ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に暖めた。２０分後、混合物を０℃に冷却し、エノールエーテルのＤＭＦ（３ｍＬ）溶液で処理し、氷−水バスをはずした。２．５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（１６７ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、溶剤を真空下で除去し、３６ｍｇの予想される５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノエチル−１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）−３−アミノフランを得、これをそのまま次のステップに使用した。
Ｄ）１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ジメチルアミノエチル−１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−ｌ−オン−５−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７７３】
【化３９７】
2008523071.tif 000516
予め調製した（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（アミノ）フラン−２−イル）（２−（ジメチルアミノエチル）−１，１−ジオキシ−１，２，５−チアジアゼパン−ｌ−オン−５−イル）メタノン（０．０３０ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＴＨＦ（２ｍＬ）を充填し、窒素を溶液に２分間バブリングさせた。イソシアネート（０．０２９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをキャップし、４０℃で１６じかん加熱した。混合物を冷却し、５容積のジクロロメタンで希釈し、２容積のＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール（５：２：１）の混合物で溶離する分取薄層クロマトグラフィーで精製し、４．８ｍｇの所望の（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素−１−イル）フラン−２−イル）（２−（ジメチルアミノエチル）−１，１−ジオキシ−１，２，５−チアジアゼパン−１−オン−５−イル）メタノンを得た。
【０７７４】
実施例２７８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４，４−ジオキシ−４−チオモルホリン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）尿素
【０７７５】
【化３９８】
2008523071.tif 000517
４−クロロ−５−イソシアナトベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールは、実施例２７６に記載のように調製し、次いで、実施例５８に記載の手順と類似した手順を採用して、標題化合物を得た。
【０７７６】
【数１２６】
2008523071.tif 000518
実施例２７９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（４−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）尿素
【０７７７】
【化３９９】
2008523071.tif 000519
４−クロロ−５−イソシアナトベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールは、実施例２７５に記載のように調製し、次いで、実施例５８に記載の手順と類似した手順を採用して、標題化合物を得た。
【０７７８】
【数１２７】
2008523071.tif 000520
実施例２８０
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）酢酸メチル
【０７７９】
【化４００】
2008523071.tif 000521
この実施例の化合物は、実施例２１４に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０７８０】
【数１２８】
2008523071.tif 000522
実施例２８１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７８１】
【化４０１】
2008523071.tif 000523
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０７８２】
【数１２９】
2008523071.tif 000524
実施例２８２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７８３】
【化４０２】
2008523071.tif 000525
この実施例の化合物は、実施例２１０に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０７８４】
【数１３０】
2008523071.tif 000526
実施例２８３
【０７８５】
【化４０３】
2008523071.tif 000527
この実施例の化合物は、実施例２６７に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０７８６】
【数１３１】
2008523071.tif 000528
実施例２８４
１−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−ｌ，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７８７】
【化４０４】
2008523071.tif 000529
この実施例の化合物は、実施例２２８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０７８８】
【数１３２】
2008523071.tif 000530
実施例２８５
１−（３−（３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−メチル−１−（（３−メチル−１，２，４−オキサチアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７８９】
【化４０５】
2008523071.tif 000531
この実施例の化合物は、実施例２４７に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０７９０】
【数１３３】
2008523071.tif 000532
実施例２８６
１−（４−クロロ−２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０７９１】
【化４０６】
2008523071.tif 000533
この実施例の化合物は、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−アミノ−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸を使用した以外は、実施例２５８に記載した手順を採用して調製した。
【０７９２】
【数１３４】
2008523071.tif 000534
実施例２８７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−エチルフェニル）尿素
【０７９３】
【化４０７】
2008523071.tif 000535
この実施例の化合物は、実施例５８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。      
【０７９４】
【数１３５】
2008523071.tif 000536
実施例２８８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−ｏ−トリル尿素
【０７９５】
【化４０８】
2008523071.tif 000537
この実施例の化合物は、実施例５８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。      
【０７９６】
【数１３６】
2008523071.tif 000538
実施例２８９
１−（２−ブロモフェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）尿素
【０７９７】
【化４０９】
2008523071.tif 000539
この実施例の化合物は、実施例５８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。      
【０７９８】
【数１３７】
2008523071.tif 000540
実施例２９０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−イソプロピルフェニル）尿素
【０７９９】
【化４１０】
2008523071.tif 000541
この実施例の化合物は、実施例５８に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。      
【０８００】
【数１３８】
2008523071.tif 000542
実施例２９１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）尿素
【０８０１】
【化４１１】
2008523071.tif 000543
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１６０に記載した手順を採用して調製した。
【０８０２】
【数１３９】
2008523071.tif 000544
実施例２９２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−ヨードフェニル）尿素
【０８０３】
【化４１２】
2008523071.tif 000545
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−ヨードフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１６０に記載した手順を採用して調製した。
【０８０４】
【数１４０】
2008523071.tif 000546
実施例２９３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）尿素
【０８０５】
【化４１３】
2008523071.tif 000547
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１６０に記載した手順を採用して調製した。
【０８０６】
【数１４１】
2008523071.tif 000548
実施例２９４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【０８０７】
【化４１４】
2008523071.tif 000549
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−トリフルオロフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１６０に記載した手順を採用して調製した。
【０８０８】
【数１４２】
2008523071.tif 000550
実施例２９５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）尿素
【０８０９】
【化４１５】
2008523071.tif 000551
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１３６に記載した手順を採用して調製した。
【０８１０】
【数１４３】
2008523071.tif 000552
実施例２９６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素
【０８１１】
【化４１６】
2008523071.tif 000553
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロ−フェニルイソシアネートの代わりに２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１７３に記載した手順を採用して調製した。
【０８１２】
【数１４４】
2008523071.tif 000554
実施例２９７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−ｏｒｔｈｏ−トリル尿素
【０８１３】
【化４１７】
2008523071.tif 000555
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−メチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２０７に記載した手順を採用して調製した。
【０８１４】
【数１４５】
2008523071.tif 000556
実施例２９８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−エチルフェニル）尿素
【０８１５】
【化４１８】
2008523071.tif 000557
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−エチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２０７に記載した手順を採用して調製した。
【０８１６】
【数１４６】
2008523071.tif 000558
実施例２９９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【０８１７】
【化４１９】
2008523071.tif 000559
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−トリフルオロフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２０７に記載した手順を採用して調製した。
【０８１８】
【数１４７】
2008523071.tif 000560
実施例３００
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−メトキシフェニル）尿素
【０８１９】
【化４２０】
2008523071.tif 000561
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−メトキシフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２０７に記載した手順を採用して調製した。
【０８２０】
【数１４８】
2008523071.tif 000562
実施例３０１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−ｏｒｔｈｏ−トリル尿素
【０８２１】
【化４２１】
2008523071.tif 000563
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−メチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２１３に記載した手順を採用して調製した。
【０８２２】
【数１４９】
2008523071.tif 000564
実施例３０２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−エチルフェニル）尿素
【０８２３】
【化４２２】
2008523071.tif 000565
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−エチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２１３に記載した手順を採用して調製した。
【０８２４】
【数１５０】
2008523071.tif 000566
実施例３０３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素
【０８２５】
【化４２３】
2008523071.tif 000567
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２１３に記載した手順を採用して調製した。
【０８２６】
【数１５１】
2008523071.tif 000568
実施例３０４
１−（５−ｔｅｒｒ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−メトキシフェニル）尿素
【０８２７】
【化４２４】
2008523071.tif 000569
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−メトキシフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２１３に記載した手順を採用して調製した。
【０８２８】
【数１５２】
2008523071.tif 000570
実施例３０５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロフェニル）尿素
【０８２９】
【化４２５】
2008523071.tif 000571
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２１３に記載した手順を採用して調製した。
【０８３０】
【数１５３】
2008523071.tif 000572
実施例３０６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【０８３１】
【化４２６】
2008523071.tif 000573
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロイソシアネートの代わりに２−トリフルオロフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２１３に記載した手順を採用して調製した。
【０８３２】
【数１５４】
2008523071.tif 000574
実施例３０７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｌ−（メチルスルホニル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８３３】
【化４２７】
2008523071.tif 000575
この実施例の化合物は、ピペラジン−２−オンの代わりにｌ−（メチルスルトン）−ピペラジンを使用した以外は、実施例１３８に記載した手順を採用して調製した。
【０８３４】
【数１５５】
2008523071.tif 000576
実施例３０８
１−（３−（１−アセチルピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８３５】
【化４２８】
2008523071.tif 000577
この実施例の化合物は、ピペラジン−２−オンの代わりに１−（ピペラジン−１−イル）エタノンを使用した以外は、実施例１３８に記載した手順を採用して調製した。
【０８３６】
【数１５６】
2008523071.tif 000578
実施例３０９
１−（３−（１−アセチル−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８３７】
【化４２９】
2008523071.tif 000579
この実施例の化合物は、ピペラジン−２−オンの代わりに１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノンを使用した以外は、実施例１３８に記載した手順を採用して調製した。
【０８３８】
【数１５７】
2008523071.tif 000580
実施例３１０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８３９】
【化４３０】
2008523071.tif 000581
この実施例の化合物は、ピペラジン−２−オンの代わりに１−（メチルスルホニル）−１，４−ジアゼパンを使用した以外は、実施例１３８に記載した手順を採用して調製した。
【０８４０】
【数１５８】
2008523071.tif 000582
実施例３１１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−エチル−３−メチル−１−（２−（２−モルフォリノエチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８４１】
【化４３１】
2008523071.tif 000583
この実施例の化合物は、３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オンの代わりに２−（３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−ｌ−イル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセタミドを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８４２】
【数１５９】
2008523071.tif 000584
実施例３１２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０８４３】
【化４３２】
2008523071.tif 000585
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）イソシアネートを使用した以外は、実施例２８１に記載した手順を採用して調製した。
【０８４４】
【数１６０】
2008523071.tif 000586
実施例３１３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メチル−１，１−ジオキシ−１−チア−２，５−ジアゼパン−１−オン−５−カルボニル）フラン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８４５】
【化４３３】
2008523071.tif 000587
この実施例の化合物は、３，３−ジメチルピペラジン−２−オンの代わりに２−メチル−１，２，５−チアジアザパン−１，１−ジオキサイドを使用した以外は、実施例２７６に記載した手順を採用して調製した。
【０８４６】
【数１６１】
2008523071.tif 000588
実施例３１４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８４７】
【化４３４】
2008523071.tif 000589
この実施例の化合物は、実施例１８４の化合物を取り、それをＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミンと６０℃で反応させることによって生成した。粗生成物を濃縮し、溶剤として１０：１ジクロロメタンメタノール混合物を使用して、分取薄層クロマトグラフィーで精製した。
【０８４８】
【数１６２】
2008523071.tif 000590
実施例３１５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０８４９】
【化４３５】
2008523071.tif 000591
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例３１３に記載した手順を採用して調製した。
【０８５０】
【数１６３】
2008523071.tif 000592
実施例３１６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−エチル−３−メチル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８５１】
【化４３６】
2008523071.tif 000593
この実施例の化合物は、３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オンの代わりに２−（３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アセタミドを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８５２】
【数１６４】
2008523071.tif 000594
実施例３１７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−エチル−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８５３】
【化４３７】
2008523071.tif 000595
この実施例の化合物は、３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オンの代わりに３−エチル−３−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−２−オキソエチル）ピペラジン−２−オンを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８５４】
【数１６５】
2008523071.tif 000596
実施例３１８
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−２−メチル−３−オキソピペラジン−２−カルボン酸エチル
【０８５５】
【化４３８】
2008523071.tif 000597
この実施例の化合物は、３，３−ジメチルピペラジン−２−オンの代わりに２−メチル−３−オキソピペラジン−２−カルボン酸エチルを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８５６】
【数１６６】
2008523071.tif 000598
実施例３１９
１−（３−（１−（３−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルチオフェン−２−イル）−３−（２，３−  ジクロロフェニル）尿素
【０８５７】
【化４３９】
2008523071.tif 000599
この実施例の化合物は、３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オンの代わりに２−（２，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセタミドを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８５８】
【数１６７】
2008523071.tif 000600
実施例３２０
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボニル｝−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−７ブロミド−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド
【０８５９】
【化４４０】
2008523071.tif 000601
この実施例の化合物は、実施例２６３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０８６０】
【数１６８】
2008523071.tif 000602
実施例３２１
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボニル｝−７−オキソ−［ｌ，４］ジアゼパン−ｌ−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド
【０８６１】
【化４４１】
2008523071.tif 000603
この実施例の化合物は、実施例２６３に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０８６２】
【数１６９】
2008523071.tif 000604
実施例３２２
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］チオフェン−３−カルボニル｝−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アセタミド
【０８６３】
【化４４２】
2008523071.tif 000605
この実施例の化合物は、実施例１７９に記載の手順と類似した手順を採用して調製した。
【０８６４】
【数１７０】
2008523071.tif 000606
実施例３２３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロピリジン〜３−イル）尿素
【０８６５】
【化４４３】
2008523071.tif 000607
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに３−クロロ−４−イソシアナトピリジンを使用した以外は、実施例２０６に記載した手順を採用して調製した。
【０８６６】
【数１７１】
2008523071.tif 000608
実施例３２４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）尿素
【０８６７】
【化４４４】
2008523071.tif 000609
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに３−クロロ−４−イソシアナトピリジンを使用した以外は、実施例２１２に記載した手順を採用して調製した。
【０８６８】
【数１７２】
2008523071.tif 000610
実施例３２５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−メチルフェニル）尿素
【０８６９】
【化４４５】
2008523071.tif 000611
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−３−メチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２０６に記載した手順を採用して調製した。
【０８７０】
【数１７３】
2008523071.tif 000612
実施例３２６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イルｌ）−３−（２−クロロ−３−メチルフェニル）尿素
【０８７１】
【化４４６】
2008523071.tif 000613
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−３−メチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２１２に記載した手順を採用して調製した。
【０８７２】
【数１７４】
2008523071.tif 000614
実施例３２７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−ｏ−トリル尿素
【０８７３】
【化４４７】
2008523071.tif 000615
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２−メチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８７４】
【数１７５】
2008523071.tif 000616
実施例３２８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−エチルフェニル）尿素
【０８７５】
【化４４８】
2008523071.tif 000617
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２−エチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８７６】
【数１７６】
2008523071.tif 000618
実施例３２９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）尿素
【０８７７】
【化４４９】
2008523071.tif 000619
この実施例の化合物は、２，３−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８７８】
【数１７７】
2008523071.tif 000620
実施例３３０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）尿素
【０８７９】
【化４５０】
2008523071.tif 000621
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−３−メトキシフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２０６に記載した手順を採用して調製した。
【０８８０】
【数１７８】
2008523071.tif 000622
実施例３３１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−１，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）尿素
【０８８１】
【化４５１】
2008523071.tif 000623
この実施例の化合物は、２−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−３−メトキシルフェニルイソシアネートを使用した以外は、実施例２１２に記載した手順を採用して調製した。
【０８８２】
【数１７９】
2008523071.tif 000624
実施例３３２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８８３】
【化４５２】
2008523071.tif 000625
この実施例の化合物は、３，３−メチルエチルピペラジン−２−オンの代わりにＮ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−２−（３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−ｌ−イル）アセタミドを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８８４】
【数１８０】
2008523071.tif 000626
実施例３３３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８８５】
【化４５３】
2008523071.tif 000627
この実施例の化合物は、ジクロロメタン中で実施例３３１の化合物を使用し、それをトリフルオロ酢酸で処理し、１時間撹拌することによって調整した。次いで、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。粗生成物を濃縮し、メタノールに取り、シリカゲルに載せた。該化合物を１０：１ジクロロメタン：メタノール混合物で溶離し、予想される化合物を得た。
【０８８６】
【数１８１】
2008523071.tif 000628
実施例３３４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【化４５４】
2008523071.tif 000629
【０８８７】
この実施例の化合物は、３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オンの代わりにＮ−（２−ジメチルアミノ）エチル）−２−（３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−ｌ−イル）アセタミドを使用した以外は、実施例１８３に記載した手順を採用して調製した。
【０８８８】
【数１８２】
2008523071.tif 000630
実施例３３５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８８９】
【化４５５】
2008523071.tif 000631
この実施例の化合物は、３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オンの代わりに２−（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−ｌ−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）アセタミドを使用した以外は、実施例１８３に記載した手順を採用して調製した。
【０８９０】
【数１８３】
2008523071.tif 000632
実施例３３６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（プロピルアミノ）エチル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８９１】
【化４５６】
2008523071.tif 000633
この実施例の化合物は、３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オンの代わりに２−（３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−プロピルアセタミドを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８９２】
【数１８４】
2008523071.tif 000634
実施例３３７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（メトキシメトキシ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８９３】
【化４５７】
2008523071.tif 000635
この実施例の化合物は、３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オンの代わりにｌ−（２−（メトキシメチル）エチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オンを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８９４】
【数１８５】
2008523071.tif 000636
実施例３３８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８９５】
【化４５８】
2008523071.tif 000637
この実施例の化合物は、３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オンの代わりにｌ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オンを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８９６】
【数１８６】
2008523071.tif 000638
実施例３３９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，３，３−トリメチルピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０８９７】
【化４５９】
2008523071.tif 000639
この実施例の化合物は、３−エチル−３−メチルピペラジン−２−オンの代わりにｌ，３，３−トリメチルピペラジン−２−オンを使用した以外は、実施例１７９に記載した手順を採用して調製した。
【０８９８】
【数１８７】
2008523071.tif 000640
実施例３４０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）尿素
【０８９９】
【化４６０】
2008523071.tif 000641
実施例３４１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９００】
【化４６１】
2008523071.tif 000642
実施例３４２
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９０１】
【化４６２】
2008523071.tif 000643
実施例３４３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９０２】
【化４６３】
2008523071.tif 000644
【０９０３】
【数１８８】
2008523071.tif 000645
実施例３４４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９０４】
【化４６４】
2008523071.tif 000646
実施例３４５
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−ウレイド］−チオフェン−３−カルボニル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド
【０９０５】
【化４６５】
2008523071.tif 000647
【０９０６】
【数１８９】
2008523071.tif 000648
実施例３４６
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チアゾール−４−カルボニル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン〜ｌ−イル）酢酸メチル
【０９０７】
【化４６６】
2008523071.tif 000649
実施例３４７
４−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−−イル）ウレイド）−３−クロロ安息香酸メチル
【０９０８】
【化４６７】
2008523071.tif 000650
実施例３４８
（２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）−ウレイド］−チオフェン−２−カルボニル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド）
【０９０９】
【化４６８】
2008523071.tif 000651
実施例３４９
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−（２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ウレイド］−チオフェン−２−カルボニル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド
【０９１０】
【化４６９】
2008523071.tif 000652
実施例３５０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）尿素
【０９１１】
【化４７０】
2008523071.tif 000653
【０９１２】
【数１９０】
2008523071.tif 000654
実施例３５１
【０９１３】
【化４７１】
2008523071.tif 000655
実施例３５２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９１４】
【化４７２】
2008523071.tif 000656
実施例３５３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９１５】
【化４７３】
2008523071.tif 000657
実施例３５４
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０９１６】
【化４７４】
2008523071.tif 000658
実施例３５５
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０９１７】
【化４７５】
2008523071.tif 000659
実施例３５６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９１８】
【化４７６】
2008523071.tif 000660
実施例３５７
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチル
【０９１９】
【化４７７】
2008523071.tif 000661
【０９２０】
【数１９１】
2008523071.tif 000662
実施例３５８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−  ジクロロフェニル）尿素
【０９２１】
【化４７８】
2008523071.tif 000663
実施例３５９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９２２】
【化４７９】
2008523071.tif 000664
実施例３６０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９２３】
【化４８０】
2008523071.tif 000665
実施例３６１
１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チアゾール−５−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９２４】
【化４８１】
2008523071.tif 000666
実施例３６２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９２５】
【化４８２】
2008523071.tif 000667
実施例３６３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（５−（ジメチルアミノ）ペンチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９２６】
【化４８３】
2008523071.tif 000668
実施例３６４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９２７】
【化４８４】
2008523071.tif 000669
実施例３６５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）尿素
【０９２８】
【化４８５】
2008523071.tif 000670
実施例３６６
２−（４−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−ウレイド］−チオフェン−２−カルボニル｝−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−ｌ−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アセタミド
【０９２９】
【化４８６】
2008523071.tif 000671
実施例３６７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）尿素
【０９３０】
【化４８７】
2008523071.tif 000672
実施例３６８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−クロロピリジン−４−イル）尿素
【０９３１】
【化４８８】
2008523071.tif 000673
実施例３６９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３−クロロピリジン−４−イル）尿素
【０９３２】
【化４８９】
2008523071.tif 000674
実施例３７０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−メチルフェニル）尿素
【０９３３】
【化４９０】
2008523071.tif 000675
実施例３７１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｌ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）尿素
【０９３４】
【化４９１】
2008523071.tif 000676
実施例３７２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−エチル−３−メチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【０９３５】
【化４９２】
2008523071.tif 000677
【０９３６】
【数１９２】
2008523071.tif 000678
実施例３７３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９３７】
【化４９３】
2008523071.tif 000679
実施例３７４
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（２，３−ジクロロフェニル）ウレイド）チオフェン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル
【０９３８】
【化４９４】
2008523071.tif 000680
実施例３７５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９３９】
【化４９５】
2008523071.tif 000681
実施例３７６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ｌ−（モルフォリン−４−カルボニル）ピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）尿素
【０９４０】
【化４９６】
2008523071.tif 000682
実施例３７７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（チオモルホリン−１，１−ジオキサイド−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−２−（２，３−ジクロロフェニル）アセタミド
【０９４１】
【化４９７】
2008523071.tif 000683
実施例３７８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−ｌ−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）尿素
【０９４２】
【化４９８】
2008523071.tif 000684
実施例３７９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）尿素
【０９４３】
【化４９９】
2008523071.tif 000685
実施例３８０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピペラジン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）尿素
【０９４４】
【化５００】
2008523071.tif 000686
実施例３８１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−オキソ−ｌ，４−ジアゼパン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）尿素
【０９４５】
【化５０１】
2008523071.tif 000687
実施例３８２
化合物の生物学的活性
ヒト非活性ｐ３８キナーゼ（ＭＷ＝４３ｋＤａ）を本命聖書に記載のプロトコルに従って精製した。試薬は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから購入した。蛍光特性評価は、Ｃａｒｙ  Ｅｃｌｉｐｓｅ（Ｖａｒｉａｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗａｌｎｕｔ  Ｃｒｅｅｋ，ＣＡ）を使用して行った。研究グレードのＣＭ５センサーチップおよびカップリング試薬（Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド（ＮＨＳ）および１Ｍのエタノールアミン・ＨＣｌ，ｐＨ８．５）は、Ｂｉａｃｏｒｅ  ＡＢ（Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）から購入した。バイオセンサー分析は、Ｂｉａｃｏｒｅ３０００ＳＰＲ装置を使用して行った。速度論的分析は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社，ＣＡ，ＵＳＡ）で行った。
蛍光による非活性ｐ３８キナーゼの熱的安定性
分析の前に、約１μＭの非活性ｐ３８キナーゼをインヒビターまたは等量のＤＭＳＯと混合し、次いで、室温で５分置き平衡化させた。反応を１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．０ｍＭのＥＤＴＡ、０．００５％Ｐ−２０の５％ＤＭＳＯを含む２５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液を用いて行った。５ｎｍ幅スリットを用い、内部蛍光を２８０ｎｍの吸収極大、３４０ｎｍの放射極大でモニターした。内部蛍光をレースのモニターしながら、２０℃から８０℃まで速度１℃／分で温度をゆっくり上げながら、温度依存性分析を平行して行った。
バイオセンサー分析
非活性ｐ３８キナーゼの固定化。最初に、ＣＭ５センサーチップを装置に入れ、５０ｍＭのＮａＯＨおよび１ＭのＮａＣｌ、次いで１０ｍＭのＨＣｌ、０．１％ＳＤＳおよび水の２つの連続的な５０μＬパルスをを当てることによって１００μＬ／分、水中で前提条件を調整した。Ｐ３８キナーゼの表面を、飽和濃度のＳＢ−２０３５８０（５μＭ）の存在下、ｐ３８キナーゼへの第一アミンを曝露による標準アミンカップリングによって前処理し、結合活性を失わないようにした。固定化を１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．０ｍＭのＥＤＴＡ、０．００５％のＰ−２０および５％のＤＭＳＯを含む２５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液中、２５℃、流速１０μＬ／分で行った。代表的な固定化レベルは、２０００〜５０００ＲＵの範囲であった。非誘導化フローセルを、標準表面として供した。
【０９４６】
高分解能ｐ３８キナーゼ／インヒビター相互作用試験。  非活性ｐ３８キナーゼ表面に対するインヒビター結合の相互作用分析を、２５℃で行った。各結合試験の前に、装置を固定化緩衝液で５回下塗りした。全分析を、流速１００μＬ／分および代表的なデータ捕集率２．５Ｈｚまたは５．０Ｈｚで行った。全ての試験は、新しく固定化したｐ３８キナーゼ表面で、３〜５回繰り返した。
【０９４７】
ＡＴＰ分解酵素分析。活性化ｐ３８のＡＴＰ分解酵素活性を、ＥｎｚＣｈｅｃｋリン酸塩アッセイキット（分子プローブ）を使用して特徴付けた。加水分解反応によって生成したリン酸塩は、ヌクレオシドリン酸化反応を使用して定量化した。反応を、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０％のグリセロール、１単位／ｍＬのヌクレオシドホスホリラーゼおよび２００μＭのヌクリオシド基質（ＭＥＳＧ）を含む、０．１ＭのＨｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．６中、３０℃で行った。別段の記載がない限り、ｐ３８濃度は、２００ｎＭに保った。速度論的分析は、９６−ウェルプレート中で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ分光光度計を使用して行った。
【０９４８】
プロテインキナーゼ分析。ｐ３８のプロテインキナーゼ活性は、γ−［３３Ｐ］ＡＴＰからＧＳＴ−ＡＴＦ−２、アミノ酸１９−９６（Ｕｐｓｔａｔｅ，ＮＹ  ＵＳＡ）へのへの３３Ｐの取り込みを測定することによって定量した。反応は、最終体積が５０μＬの２４ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．５、これは１３ｍＭのＭｇＣｌ２、１２％のグリセロール、２％のＤＭＳＯ、２ｍＭのＤＴＴ、２．５Ｃｉのγ−［３３Ｐ］ＡＴＰ（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；１Ｃｉ＝３７ＧＢｑ）（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｓｅ）、１０ＭのＡＴＰ（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｓｅ）および２ＭのＧＳＴ−ＡＴＦ２を含む、中で行った。化合物を３０℃で２０分、１０ｎＭのｐ３８で予備培養し、反応を、ＧＳＴ−ＡＴＦ２およびＡＴＰの添加によって開始し、培養を３０℃で７０分行い、次いで１０μＬの６００ｍＭリン酸の添加により終了させた。リン酸化基質は、リン酸セルロース９６−ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭＡＰＨＮＯＢ１０）に捕獲し、１００ｍＭのリン酸で洗浄し、ＢｅｃｋｍｅｎＣｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ６５００液体シンチレーションカウンターでカウントした。
【０９４９】
活性化速度論。上流キナーゼＭＫＫ６（Ｓｉｇｍａ）によるｐ３８の活性化を、ＥＬＩＳＡキットｐ３８ＭＡＰＫ［ｐＴｐＹ１８０／１８２］（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用して特徴付けた。反応を、２５℃で、最終体積が５０μＬの２８ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．５、これは、１５．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１４％のグリセロール（ｗ／ｖ）および２ｍＭのＤＴＴを含む、中で行った。化合物を１２０ｎＭのｐ３８キナーゼで４０分予備培養した。反応は、３ｎＭのＭＫＫ６および１０μＭのＡＴＰを添加することにより開始し、２５分培養し、０．５ＭのＥＤＴＡを２μＬ添加して終了させた。反応物を９６−ウェルプレートに移し、捕捉ＥＬＩＳＡを製造者の説明に従い行った。
【０９５０】
リポ多糖類（ＬＰＳ）介在ＴＮＦα分泌。ヒト単球細胞系ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ，ＴＩＢ−２０２）を使用して、ＬＰＳ−介在ＴＮＦα分泌におけるｐ３８インヒビターの効果を査定した。ＴＨＰ−１細胞を浮遊状態で成長させ、１０％ウシ胎児血清および２ｍＭのグルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地に保った。ＨｅＬａ細胞（ヒト  子宮頚部細胞；ＡＴＣＣ＃：ＣＣＬ−２）を使用して、選択したｐ３８インヒビターの潜在的な毒性を査定した。これらの細胞は、１０％ウシ胎児血清を含むＥＭＥＭ培地中で成長させ、保った。
【０９５１】
試験化合物評価。細胞を、９６ウェルプレート形態、密度０．５〜１×１０５細胞／ウェル、体積２００μＬで平板培養した。試験化合物を細胞培養培地中で希釈し、０．１〜６０μＭの範囲の濃度で培養ウェルに加えた。試験化合物を添加して２０分後、ＬＰＳ（２ｎｇ／ｍＬ；セロタイプ０５５：Ｂ５；ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）をウェルに２時間かけて加えた。ＬＰＳに曝露した後、１００μＬの培養培地を、ＴＮＦαレベルに関して、市販のＥＬＩＳＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；ＯｐｔＥＩＡヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキットＩＩ；）によって査定した。試験化合物を、ＬＰＳ−介在ＴＮＦα分泌を抑制する能力に関して評価した。試験化合物の存在下培養培地に分泌されたＴＮＦαの量を、化合物不存在における分泌された量と比較した。データは、ＩＣ５０値として表す。ＩＣ５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ＰＲＩＳＭグラフ化および曲線適合プログラムを使用した非線型回帰分析によって定量した。
【０９５２】
細胞の生存能力分析。ＴＨＰ−１細胞生存能力における試験化合物の効果を、培養期間の最後で評価した。ＷＳＴ−１細胞生存能力分析（Ｑｕｉｃｋ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎアッセイキット：Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ）を使用して、培養ウェル中に残存する細胞の細胞生存能力を分析した。ＷＳＴ−１溶液（１０μＬ）を残存細胞に加え、３７℃で３０〜１２０分培養した。吸光度を４５０ｎｍで読んだ。吸光度の増加は細胞生存能力に比例した。処理した細胞の生存能力を処理していない細胞の生存能力と比較することにより、細胞生存能力を定量した。ＬＤ５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ＰＲＩＳＭグラフ化および曲線適合プログラムを使用した非線型回帰分析によって定量した。
【０９５３】
ＨｅＬａ細胞生存能力。あるケースでは、ＨｅＬａ細胞生存能力を、試験化合物の一般的な潜在的毒性として査定した場合もあった。ＨｅＬａ細胞を、密度２〜５×１０４細胞／ウェル、体積１００μＬで、９６−ウェル形態で、１０％ウシ胎児血清を含むＥＭＥＭ培地中に平板培養した。２４時間後、試験化合物を、０．１〜６０μＭの範囲の濃度で培養培地に加えた。化合物の添加の２４時間後、ＷＳＴ−１細胞生存能力アッセイ（前記参照）を使用して、細胞の生存能力を査定した。処理した細胞の生存能力を処理していない細胞の生存能力と比較することにより、細胞生存能力を定量した。ＬＤ５０値は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ＰＲＩＳＭグラフ化および曲線適合プログラムを使用した非線型回帰分析によって定量した。
【０９５４】
【表１】
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【０９５５】
【表２】
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先に記載した手順に従って３μＭで試験した時、実施例９８、９９、１０１〜１０３、１０５〜１０８、１１２〜１１９、１２１および１２３〜１２９の化合物は、７６〜１００％のプロテインキナーゼ抑制を示した。同じ手順に従って試験した時、実施例９７、１１１および１２２の化合物は、５１〜７５％のプロテインキナーゼ抑制を示した。同じ手順に従って試験した時、実施例１００、１０４、１０９および１１０の化合物は、２６〜５０％のプロテインキナーゼ抑制を示した。同じ手順に従って試験した時、実施例１２０の化合物は、０〜２５％のプロテインキナーゼ抑制を示した。０．５μＭで同じ手順に従って試験した時、実施例１３０〜１３６の化合物は、７６〜１００％のプロテインキナーゼ抑制を示した。
【０９５６】
付加的な例示化合物は、５μＭ未満のＩＣ５０を持つキナーゼ活性を示した。
【０９５７】
本発明を充分に記載したが、本発明の範囲およびその任意の実施形態の範囲に影響を与えることなく、同じことを、条件、形成および他のパラメーターについて広く等価な範囲で行うことができることが、当業者には理解されるであろう。本明細書に列挙した全ての特許および刊行物は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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2008523071.tif 000700