(57)【要約】  式（Ｉ）を有する化合物（式中、変数Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｌ、及び下付き文字ｎは、本明細書に記載する通りである）を提供する。主題の化合物は、炎症性及び免疫性の状態及び疾患の治療に有用である。主題の化合物を使用する、組成物及び治療方法も提供する。例えば、主題の方法は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、及び炎症性腸疾患など、炎症性及び免疫性の障害及び疾患の治療に有用である。【化１】2008504303.tif 000047【選択図】  なし
2008504303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2008504303.tif 000039
又は薬剤として許容できるその塩若しくはプロドラッグ
（式中、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＳＯ−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択されたメンバーであり；
Ｌは、結合、又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンであり；
Ｒ０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、或いは場合によっては、隣接する炭素原子上のＲ０基を組み合わせて、５員又は６員の縮合環を形成することができ；
下付き文字ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキルアリールであり、或いは場合によっては、Ｒ２をＬと組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５員、６員、７員、又は８員環を形成することができ；
Ｒ３は、不存在であるか、又は−Ｈ、−ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ１０、
【化２】
2008504303.tif 000040
からなる群から選択されたメンバーであり、ここにおいて、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールであり、
Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
Ｒ１０はアリールであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｘは、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキレンであり、
Ｙは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり；
下付き文字ｍは、０、１、又は２であり；かつ
場合によっては、Ｒ３をＲ２と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員、７員、又は８員の環を形成することができ；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーである）。
【請求項２】
式（ＩＩ）を有する請求項１記載の化合物：
【化３】
2008504303.tif 000041
又は薬剤として許容できるその塩若しくはプロドラッグ、
（式中、Ａ４はＣ（Ｒｂ）又はＮであり；
Ｒａは、水素、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され；
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールであり；
下付き文字ｐは、整数の０、１、２、又は３である）。
【請求項３】
Ａ４が−Ｃ（Ｒｂ）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がパラ−シアノフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）を有する請求項１記載の化合物：
【化４】
2008504303.tif 000042
又は薬剤として許容できるその塩若しくはプロドラッグ、
（式中、下付き文字ｑは、整数の０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒｃはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される）。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、及び（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキルアリールからなる群から選択されたメンバーである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化５】
2008504303.tif 000043
からなる群から選択されたメンバーである、請求項３又は５記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−である、請求項３又は５記載の化合物。
【請求項９】
−Ｌ−Ｒ３が一緒になって、
【化６】
2008504303.tif 000044
である、請求項３又は５記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）を有する請求項１記載の化合物：
【化７】
2008504303.tif 000045
又は薬剤として許容できるその塩若しくはプロドラッグ、
（式中、Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルである）。
【請求項１１】
Ｒ０がそれぞれ、水素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化８】
2008504303.tif 000046
からなる群から選択されたメンバーである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物、及び薬剤として許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項１５】
対象において炎症性又は免疫性の状態又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記炎症性又は免疫性の状態又は疾患が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器移植状態、皮膚移植状態、及び移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物を第２の治療剤と組み合わせて投与する、請求項１６記載の方法であって、前記第２の治療剤が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器移植状態、皮膚移植状態、又は移植片対宿主病を治療するのに有用である、前記方法。
【請求項１８】
前記炎症性又は免疫性の状態又は疾患が、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、臓器移植状態、及び皮膚移植状態からなる群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物がＣＸＣＲ３を調節する、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
細胞におけるＣＸＣＲ３機能の調節方法であって、前記細胞を請求項１記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２１】
ＣＸＣＲ３機能の調節方法であって、ＣＸＣＲ３タンパク質を請求項１記載の化合物と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、参照によりその開示がその全体で本明細書に組み込まれる２００４年６月２８日出願の米国特許仮出願第６０／５８３，８２２号の利益を主張する。
【０００２】
１．（発明の分野）
本発明は、ＣＸＣＲ３受容体の新規モジュレーター、新規化合物を含む組成物、並びにリウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化症など、喘息、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患を含めて、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の治療のためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２．（発明の背景）
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、及び好中球を炎症部位に誘引するため広範囲の細胞から放出される化学走性サイトカインである(Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991)、Schallら、Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994)、及びMurphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)に概説されている）。応答細胞のケモカインにより、化学走性の刺激に加えて、細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン（［Ｃａ２＋］）ｉ濃度の一時的上昇、顆粒の開口分泌、インテグリンのアップレギュレーション、生物活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成、及び呼吸バーストを含めて、白血球活性化を伴う他の変化が選択的に誘導される恐れがある。したがって、ケモカインは、感染又は炎症の部位への炎症性メディエータの放出、化学走化、及び血管外遊走を引き起こす、炎症反応の早期トリガーである。
【０００４】
最初の２つのシステインが、唯一のアミノ酸によって分離されている（Ｃ−Ｘ−Ｃ）、隣接している（Ｃ−Ｃ）、欠損したシステイン対を有する（Ｃ）、或いは３つのアミノ酸で分離されている（ＣＸ３Ｃ）かどうかに応じて、ケモカインにはＣＸＣ（α）、ＣＣ（β）、Ｃ（γ）、及びＣＸ３Ｃ（δ）の４つのクラスがある。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、メラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）、及びストロマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）などのα−ケモカインは、主に好中球及びリンパ球に対して化学走性であるが、一方ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、及びエオタキシンなどのβ−ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、及び好塩基球に対して化学走性である(Dengら、Nature, 381 :661-666 (1996))。Ｃケモカインリンホタクチンは、リンパ球に特異性を示す(Kelnerら、Science, 266: 1395-1399 (1994)）が、ＣＸ３Ｃケモカインフラクタルカインは、リンパ球及び単球に特異性を示す（Bazanら、Nature, 385:640-644 (1997))。
【０００５】
ケモカインは、「ケモカイン受容体」と名付けられているＧタンパク質共役型７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特定の細胞表面受容体に結合する(Horuk, Trends Pharm. Sci., 15: 159-165 (1994)に概説されている）。ケモカイン受容体は、その同族のリガンドと結合すると、会合したヘテロ三量体Ｇタンパク質により細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度の急増が生じる。下記の特徴的なパターンを有するβ−ケモカインに結合又は応答するヒトケモカイン受容体が、少なくとも１２個ある：ＣＣＲ１（又は「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ(Ben-Barruchら、J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995);Neoteら、Cell, 72:415-425 (1993))；ＣＣＲ２Ａ及びＣＣＲ２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ２Ａ」）ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４；ＣＣＲ３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ；(Ponathら、J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996))；ＣＣＲ４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）ＴＡＲＣ、ＭＤＣ(Imaiら、J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998))；ＣＣＲ５（又は「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β(Sansonら、Biochemistry, 35:3362-3367 (1996))；ＣＣＲ６  ＭＩＰ−３α(Greavesら、J. Exp. Med., 186:837-844 (1997));ＣＣＲ７  ＭＩＰ−３β及び６Ｃｋｉｎｅ(Campbellら、J. Cell. Biol., 141:1053-1059(1998))；ＣＣＲ８  Ｉ−３０９、ＨＨＶ８  ｖＭＩＰ−Ｉ、ＨＨＶ−８  ｖＭＩＰ−ＩＩ、ＭＣＶ  ｖＭＣＣ−Ｉ(Dairaghiら、J. Biol. Chem., 274:21569-21574 (1999))；ＣＣＲ９  ＴＥＣＫ(Zaballosら、J. Immunol., 162:5671-5675 (1999))、Ｄ６  ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３(Nibbsら、J. Biol. Chem., 272:32078-32083 (1997)）、並びにダフィ式血液型抗原ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１(Chaudhunら、J. Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994))。
【０００６】
ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸ３ＣＲ１、及びＸＣＲ１などのケモカイン受容体は、リウマチ様関節炎やアテローム性動脈硬化症など、喘息、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患を含めて、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の重要なメディエータであると意味付けられている。
【０００７】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体は、主にＴリンパ球で発現され、その機能活性は細胞質カルシウム上昇又は化学走性により測定することができる。この受容体は、以前にはＧＰＲ９又はＣＫＲ−Ｌ２と呼ばれていた。その染色体位置はＸｑ１３に局在しているという点で、ケモカイン受容体の間では異常である。選択的でかつ親和性が高いと特定されたリガンドは、ＣＸＣケモカイン、ＩＰ１０、ＭＩＧ、及びＩＴＡＣである。
【０００８】
ＣＸＣＲ３は、高選択的に発現することにより、不適切なＴ細胞輸送を中断するためのインターベンションの理想的な標的になる。このようなインターベンションの臨床的適応症は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、及びＩ型糖尿病などのＴ細胞媒介性自己免疫疾患である。乾癬及び他の病原性皮膚炎症状態は真性の自己免疫疾患とされない可能性があるが、これらの疾患においても不適切なＴ細胞浸潤が生じる。これに関連して、ケラチノサイトにおけるＩＰ−１０発現のアップレギュレーションは、皮膚免疫疾患における共通の特徴である。ＣＸＣＲ３の阻害は、臓器移植拒絶を低減するするのに有益であり得る。ある種の腫瘍、特にＢ細胞悪性腫瘍のサブセットにおけるＣＸＣＲ３の異所発現から、ＣＸＣＲ３の選択的阻害剤は腫瘍免疫療法、具体的には転移の減弱において価値があることが示唆される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＣＸＣＲ３が臨床上重要であることを考えると、ＣＸＣＲ３機能を調節する化合物を、新規な治療剤の開発に使用することができる。ここで、このような化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
３．（発明の要約）
本発明は、喘息、乾癬、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、及びリウマチ様関節炎や多発性硬化症などの自己免疫疾患を含めて、いくつかの炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の治療又は予防に有用である化合物を提供する。本明細書に提供される化合物は、一般式（Ｉ）を有する：
【化１】
2008504303.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＳＯ−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択されたメンバーであり；Ｌは、結合、又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンであり；Ｒ０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、或いは場合によっては、隣接する炭素原子上のＲ０基を組み合わせて、５員又は６員の縮合環を形成することができ；下付き文字ｎは、０、１、又は２であり；Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリールであり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキルアリールであり、或いは場合によっては、Ｒ２をＬと組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む、５員、６員、７員、又は８員環を形成することができ；Ｒ３は、不存在であるか、又は−Ｈ、−ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ１０、
【化２】
2008504303.tif 000004
【００１２】
からなる群から選択されたメンバーであり、或いは場合によっては、Ｒ３をＲ２と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員、７員、又は８員の環を形成することができ；Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーであり；Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり；Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールであり；Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；Ｒ１０はアリールであり；ＺはＣＨ又はＮであり；Ｘは、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキレンであり；Ｙは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり；かつ下付き文字ｍは、０、１、又は２である）。
【００１３】
本発明の化合物には、薬剤として許容できるその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれる。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び薬剤として許容できる賦形剤又は担体を含む薬剤組成物を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、炎症性又は免疫性の状態又は障害の治療又は予防のための方法であって、このような治療又は予防を必要とする対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明の方法のための好ましい対象には、ヒトなどの哺乳類が含まれる。
【００１５】
本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体によって媒介された状態又は障害の治療又は予防のための方法であって、このような治療又は予防を必要とする対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も提供する。
本発明は、ＣＸＣＲ３の調節のための方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法も提供する。
本発明は、ＣＸＣＲ３の調節のための方法であって、ＣＸＣＲ３タンパク質を式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法をさらに提供する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
５．１（定義）
別段の記述のない限り、用語「アルキル」は単独で又は別の置換基の一部分として、完全飽和、モノ若しくはポリ不飽和とすることができ、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）２価及び多価の基を含むことができる、直鎖若しくは分枝鎖、又は環状炭化水素基、或いはその組合せを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル；例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びに高級の同族体及び異性体が挙げられる。
【００１７】
用語「アルキレン」は単独で又は別の置換基の一部分として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルカンから誘導された２価の基を意味し、さらに、下記で「ヘテロアルキレン」と記述されるそれらの基が含まれる。通常は、アルキル（又は、アルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が本発明で好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。
【００１８】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（又は、チオアルコキシ）は、その通常の意味で使用され、分子の残部にそれぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して結合されたそのアルキル基を指す。同様に、用語のジアルキルアミノは、同じでも異なってもよい２つの結合されたアルキル基を有するアミノ基を指す。
【００１９】
別段の記述のない限り、用語「ヘテロアルキル」は単独で又は別の用語と組み合わせて、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子とからなり、かつ窒素及び硫黄原子を場合によっては酸化することができ、窒素のヘテロ原子を場合によっては四級化することができる、安定な直鎖若しくは分枝鎖、又は環状炭化水素基、又はその組合せを意味する。ヘテロ原子のＯ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合されている位置を含めて、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３−）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最高２個のヘテロ原子が連続していてよい。（Ｃ２〜Ｃ８）などの接頭辞を使用して、ヘテロアルキル基を指す場合、炭素数（この例の場合、２〜８個）はヘテロ原子も含むように意図されている。例えば、Ｃ２−ヘテロアルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子、及び炭素原子に置換している１個のヘテロ原子）及び−ＣＨ２ＳＨを含むように意図されている。用語「ヘテロアルキレン」は単独で又は別の置換基の一部分として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるように、ヘテロアルキルから誘導された２価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖の一端又は両端を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレンのリンキング基の場合、リンキング基の配向は示唆されていない。
【００２０】
別段の記述のない限り、用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状体を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残部に結合されている位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２１】
別段の記述のない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は単独で又は別の置換基の一部分として、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むように意図されている。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むように意図されている。
【００２２】
別段の記述のない限り、用語「アリール」は、単環、又は縮合若しくは共有結合している複数環（最高３環）とすることができる、多不飽和の、通常は芳香族炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０〜４個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄の原子が場合によっては酸化され、窒素原子が場合によっては四級化されているアリール基（又は環）を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合させることができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上記のアリール及びヘテロアリール環系はそれぞれ、置換基が下記で記載する許容できる置換基の群から選択される。
【００２３】
簡潔のため、用語「アリール」は他の用語と組み合わせて使用する場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は、上記で定義するようにアリール環とヘテロアリール環を包含する。したがって、用語「アリールアルキル」は、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子で置換されているそれらのアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含めて、アリール基がアルキル基に結合しているそれらの基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むように意図されている。
【００２４】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）はそれぞれ、表示された基の置換形と非置換形を含むように意図されている。各タイプの基に好ましい置換基を下記で記載する。
【００２５】
（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多いそれらの基を含めて）アルキル及びヘテロアルキル基の置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択された、０〜（２ｍ＋１）（式中、ｍは、このような基中の炭素原子の総数である）の数の様々な基とすることができる。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲン、アルコキシ、若しくはチオアルコキシ基で置換されているアリール、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’及びＲ’’は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と組み合わせて、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むように意図されている。置換基の上記の考察から、当業者は、用語「アルキル」が最も広い意味で、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）やアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの基を含むように意図されていることを理解するであろう。別段の指定のない限り、アルキル基は、好ましくは０〜３個の置換基、より好ましくは０、１、又は２個の置換基を有する。
【００２６】
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は様々であり、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されている）から、０から芳香族環系の開かれた価数の総数までの数で選択される。
【００２７】
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、場合によっては式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基（式中、Ｔ及びＵは独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は単結合であり、ｑは、０〜２の整数である）で置換されていてもよい。或いは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、場合によっては式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基（式中、Ａ及びＢは独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、又は単結合であり、ｒは、１〜３の整数である）で置換されていてもよい。そのように形成された新しい環の単結合のうちの１つは、場合によっては二重結合で置換されていてもよい。或いは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、場合によっては式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基（式中、ｓ及びｔは独立に、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）で置換されていてもよい。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、水素又は非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００２８】
本明細書では、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むように意図されている。特定の実施態様では、用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ、又はＳを意味する。
本明細書では、略語「Ｍｅ」は、メチル（すなわち、−ＣＨ３）であるように意図され、略語「Ｅｔ」は、エチルであるように意図され、略語「Ｐｈ」は、フェニルであるように意図されている。
【００２９】
用語「薬剤として許容できる塩」は、本明細書に記載する化合物上にある特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸又は塩基を用いて調製された化合物の塩を含むように意図されている。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形を、無溶媒で又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬剤として許容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウムの塩、又は同様な塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形を、無溶媒で又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬剤として許容できる酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸など、無機酸から誘導されたもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など、比較的無毒性の有機酸から誘導された塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノリック酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Bergeら(1977) J. Pharm. Sci 66:1-19を参照のこと）。本発明のいくつかの特有の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩に変換することが可能になる塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。
【００３０】
化合物の中性形は、塩と塩基又は酸を接触させ、親化合物を通常の方式で単離することによって再生することができる。親化合物の形と様々なその塩の形は、極性溶媒での溶解性など、いくつかの物理的諸特性が異なるが、本発明では、塩は、その他の点では親化合物の形と等価である。
【００３１】
塩の形に加えて、本発明は、プロドラッグの形の化合物を提供する。本明細書に記載する活性化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の活性化合物を提供する不活性化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境で化学的又は生化学的な方法によって、本発明の活性化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを適切な酵素又は化学試薬を含む経皮パッチレザバーに配置すると、ゆっくりと本発明の活性化合物に変換され得る。プロドラッグは、状況によっては活性化合物より投与しやすいことがあるので、有用である場合が多い。これらは、例えば経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、活性化合物はそうではない。プロドラッグは、活性化合物より改善された薬理学的組成物中での溶解性も有することができる。プロドラッグの加水分解開裂又は酸化的活性化に頼るものなど、広範囲のプロドラッグ誘導体が当技術分野で知られている。プロドラッグの例は、制限なく、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される本発明の化合物であろう。追加の例としては、本発明の活性化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００３２】
本発明のいくつかの化合物は、非溶媒和の形、及び水和の形を含めて溶媒和の形で存在することができる。一般に、溶媒和の形は、非溶媒和の形と等価であり、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。本発明のいくつかの化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在することができる。一般に、物理的な形はすべて、本発明によって考えられる使用において等価であり、本発明の範囲内に入るものである。
【００３３】
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有する。ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。
【００３４】
本明細書では、別段の示唆のない限り、用語「立体異性体」又は「立体異性体として純粋な」は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、その化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、キラル中心を１つ有する立体異性体として純粋な化合物は、化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を２つ有する立体異性体として純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。立体異性体として純粋な典型的化合物は、化合物の１つの立体異性体約８０重量％超、及びその化合物の他の立体異性体約２０重量％未満、より好ましくは、化合物の１つの立体異性体約９０重量％超、及びその化合物の他の立体異性体約１０重量％未満、さらにより好ましくは、化合物の１つの立体異性体約９５重量％超、及びその化合物の他の立体異性体約５重量％未満、最も好ましくは、化合物の１つの立体異性体約９７重量％超、及びその化合物の他の立体異性体約３重量％未満を含む。構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部分は、その立体異性体のすべてを包含するように解釈されるべきであることに留意されたい。
【００３５】
本発明の様々な化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、又はエナンチオマーとして純粋な若しくは光学的に純粋な化合物として存在することができる。本発明は、このような化合物の立体異性体として純粋な形の使用、及びこれらの形の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物のエナンチオマーを等量又は非等量含む混合物を、本発明の方法及び組成物で使用することができる。これらの異性体は、キラムカラムやキラル分割剤などの標準的な技法を使用して、不斉合成又は分割することができる。例えば、Jacques, J.ら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 198l); Wilen, S. H.ら、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);及びWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照のこと。
【００３６】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子のうちの１つ又は複数において、不自然な比率の原子同位体を含む、こともできる。例えば、化合物を、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識することができる。放射標識された化合物は、治療剤、例えば癌治療剤、研究用試薬、例えば結合アッセイ試薬、及び診断剤、例えばｉｎ  ｖｉｖｏイメージング剤として有用である。本発明の化合物の同位体変形はすべて、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。
【００３７】
本明細書では、用語「活性な」は、ＣＸＣＲ３機能を調節する、例えば阻害するのに有効であることを意味する。
本明細書では、用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、疾患及び／又はその付帯症状を軽減又は抑止する方法を指す。本明細書では、用語「予防する」、「予防している」、又は「予防」は、対象が疾患を獲得するのを防止する方法を指す。
【００３８】
５．２（本発明の実施態様）
本発明は、ケモカイン受容体活性、具体的にはＣＸＣＲ３の調節に有用である化合物、組成物、及び方法を対象とする。本発明の化合物は、例えば炎症性及び免疫調節性の障害の治療に有用であり、製剤化された薬剤として対象、例えばヒトに直接投与することができる。本発明の化合物は、ＣＸＣＲ３機能を調節する化合物、例えばＣＸＣＲ３アンタゴニスト、及びＣＸＣＲ３機能を生理的条件下で調節する１つ又は複数の化合物に変換される化合物を特定しかつ／又は設計するのにも有用である。
【００３９】
本発明の化合物は、哺乳類のＣＸＣＲ３タンパク質、例えばヒトＣＸＣＲ３タンパク質の少なくとも１つの機能又は特性を阻害するものである。このような機能を阻害する化合物の能力は、結合アッセイ（例えば、リガンド結合又はアゴニスト結合）、シグナル伝達アッセイ（例えば、哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウム濃度の急速で一過性の上昇の誘導）、及び／又は細胞応答機能（例えば、白血球による化学走性、開口分泌、又は炎症性メディエータ放出の刺激）で実証することができる。例示的なアッセイは、下記の実施例、並びにその内容がそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００２／０１６９１５９  Ａ１号、及び第２００３／００５５０５４  Ａ１号に記載されている。
【００４０】
５．３（化合物）
本発明は、炎症性又は免疫性の状態状態又は障害の治療又は予防に特定の有用性を有する、ＣＸＣＲ３のアンタゴニストとして有用な化合物を提供する。
【００４１】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を提供する：
【化３】
2008504303.tif 000005
【００４２】
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｌ、及び下付き文字ｎは、下記で定義する通りである）。別段の示唆のない限り、上記の式で提供される化合物には、薬剤として許容できるその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれる。
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＳＯ−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択されたメンバーである。
特定の実施態様では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−又は−ＣＨ２−である。
【００４３】
Ｌは、結合、又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンである。
【００４４】
Ｒ０は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、或いは場合によっては、隣接する炭素原子上のＲ０基を組み合わせて、５員又は６員の縮合環を形成することができる。
【００４５】
特定の実施態様では、Ｒ０はそれぞれ、水素である。
下付き文字ｎは、０、１、又は２である。
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリールである。
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、置換フェニル又は置換ピリジルである。
特定の実施態様では、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、若しくは−ＣＦ３で置換されているフェニル又はピリジルである。
【００４６】
いくつかの実施態様では、Ｒ１は一置換フェニルである。他の実施態様では、Ｒ１は、二置換フェニルである。ただし、フェニル上の置換基は同じもよく、或いは置換基は互いに異なってもよい。
Ｒ１が置換フェニルであるいくつかの好ましい実施態様では、Ｒ１上の置換基は、メタ位又はパラ位である。
【００４７】
特定の実施態様では、Ｒ１はメタ−シアノフェニルである。
【００４８】
特定の実施態様では、Ｒ１はパラ−シアノフェニルである。
【００４９】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、又は（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキルアリールであり、或いは場合によっては、Ｒ２をＬと組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む、５員、６員、７員、又は８員環を形成することができる。
【００５０】
特定の実施態様では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、及び（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキルアリールからなる群から選択されたメンバーである。
【００５１】
Ｒ３は、不存在であるか、又は−Ｈ、−ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ１０、
【化４】
2008504303.tif 000006
からなる群から選択されたメンバーである。場合によっては、Ｒ３をＲ２と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員、７員、又は８員の環を形成することができる。
【００５２】
特定の実施態様では、Ｒ３は、−Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化５】
2008504303.tif 000007
からなる群から選択されたメンバーである。
【００５３】
いくつかの実施態様では、−Ｌ−Ｒ３は一緒になって、
【化６】
2008504303.tif 000008
となる。
【００５４】
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーである。
【００５５】
いくつかの実施態様では、Ｒ４はベンジルである。
特定の実施態様では、Ｒ４は、メタ位及びパラ位の二置換ベンジルである。例えば、メタ位及びパラ位の置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＦ３とすることができる。
いくつかの実施態様では、Ｑは、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＳＯ−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｒ４はヘテロアリール又はアリールである。
【００５６】
いくつかの実施態様では、Ｑは−ＣＨ２ＣＯ−であり、Ｒ４は置換ヘテロアリール又は置換アリールである。
【００５７】
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルである。
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。
【００５８】
Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
Ｒ１０はアリールである。
ＺはＣＨ又はＮである。
Ｘは、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキレンである。
Ｙは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである。
下付き文字ｍは、０、１、又は２である。
【００５９】
特定の実施態様では、化合物は式（ＩＩ）を有する：
【化７】
2008504303.tif 000009
【００６０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、及びＬは、式Ｉで上記に定義する通りであり、Ａ４、Ｒａ、及び下付き文字ｐは、下記に定義する通りである）。
【００６１】
Ａ４はＣ（Ｒｂ）又はＮである。
いくつかの実施態様では、Ａ４はＣ（Ｒｂ）である。
Ｒａは、水素、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択される。
【００６２】
特定の実施態様では、Ｒａはフッ素である。
【００６３】
Ｒｂは、水素、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−Ｎ−ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択される。
【００６４】
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールである。
下付き文字ｐは、整数の０、１、２、又は３である。
特定の実施態様では、本発明は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物（式中、Ｒ４は、フェニル又はヘテロアリールであり、−Ｌ−Ｒ３は一緒になって、置換又は非置換アルキルであり、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−でない）を提供する。
【００６５】
特定の実施態様では、化合物は式（ＩＩＩ）を有する：
【化８】
2008504303.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、及びＬは、式Ｉで上記に定義する通りであり、Ｒｃ及び下付き文字ｑは、下記に定義する通りである）。
【００６６】
下付き文字ｑは、整数の０、１、２、３、４、又は５である。
特定の実施態様では、ＲＣはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される。
【００６７】
いくつかの実施態様では、化合物は式（ＩＶ）を有する：
【化９】
2008504303.tif 000011
【００６８】
（式中、Ｒ０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｌ、及び下付き文字ｎは、は、式Ｉについて上記で定義する通りであり、Ｒ１１は、下記で定義する通りである）。
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルである。
特定の実施態様では、Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００６９】
特定の実施態様では、Ｒ３は、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
【化１０】
2008504303.tif 000012
からなる群から選択されたメンバーである。
【００７０】
特定の実施態様では、本発明は、化合物が｛１−［１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、又は２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−｛１−［１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル｝−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド、又はＮ−｛１−［５−シアノ−１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル｝−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミドでない限り、式Ｉ又はＩＩに記載の化合物を提供する。
【００７１】
本明細書に提供される化合物は、立体異性体が存在することが容易に理解される。特定の実施態様では、上記の式の化合物はラセミ化合物である。他の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、（Ｓ）及び（Ｒ）のエナンチオマーの混合物を含む。
【００７２】
特定の実施態様では、化合物はエナンチオマーである。特定の実施態様では、本発明は、式（Ｉａ）を有する化合物を提供する：
【化１１】
2008504303.tif 000013
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｌ、及び下付き文字ｎは、式Ｉで上記に定義する通りである）。
【００７３】
他の実施態様では、化合物は式（Ｉｂ）を有する：
【化１２】
2008504303.tif 000014
（式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｌ、及び下付き文字ｎは、式Ｉで上記に定義する通りである）。
【００７４】
特定の実施態様では、本発明は、式（ＩＩａ）を有する化合物を提供する：
【化１３】
2008504303.tif 000015
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｌ、及び下付き文字ｐは、式ＩＩで上記に定義する通りである）。
【００７５】
他の実施態様では、化合物は式（ＩＩｂ）を有する：
【化１４】
2008504303.tif 000016
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｌ、及び下付き文字ｐは、式ＩＩで上記に定義する通りである）。
【００７６】
特定の実施態様では、本発明は、式（ＩＩＩａ）を有する化合物を提供する：
【化１５】
2008504303.tif 000017
（式中、Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｌ、及び下付き文字ｑは、式ＩＩＩで上記に定義する通りである）。
【００７７】
他の実施態様では、化合物は式（ＩＩＩｂ）を有する：
【化１６】
2008504303.tif 000018
（式中、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｌ、及び下付き文字ｑは、式ＩＩＩで上記に定義する通りである）。
【００７８】
特定の実施態様では、本発明は、固体の形の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂを有する化合物を提供する。例えば、いくつかの実施態様では、本発明の化合物は結晶形である。別の例として、いくつかの実施態様では、化合物は非晶形である。
いくつかの実施態様では、結晶形の本発明の化合物は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は少なくとも９８％の純度を有する。
【００７９】
５．４（化合物の調製）
本発明の化合物は、様々な合成又は半合成技法で調製することができる。図１及び下記の第６節の実施例は、本明細書に提供される化合物への様々な合成経路を提供する。適切な出発材料の合成は、当業者に公知の又は自明の技法で調製することができ、或いは出発材料は市販の物とすることができる。例えば、それぞれ内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００２／０１６０１５９  Ａ１号及び第２００３／００５５０５４  Ａ１号、並びに国際公開第０２／０８３１４３号の方法に従って、このような材料を調製することができる。
【００８０】
ヘテロ環骨格の調製の前、その最中、又はその後に、置換基を加え、又は変更できること、条件（例えば、温度、溶媒など）を適切に調整できることを当業者は理解されよう。さらに、当業者は、いくつかの化合物の調製には保護基が必要であり得ることを理解し、選択された保護基に適合可能なそれらの条件を認識しているであろう。
本明細書に記載する例示的な方法及び実施例は、本発明を例示するものであって、その範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【００８１】
５．５（組成物）
別の態様では、本発明は、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節するための薬剤組成物を提供する。組成物は、本発明の化合物を薬剤として許容できる担体又は希釈剤と共に含む。
【００８２】
本明細書でその様々な形で使用されているケモカイン受容体活性の「調節」又はそれを調節することは、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＸＣＲ３受容体を伴う活性のアンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、及び／又は部分アゴニズムを包含するよう意図されている。本明細書では、用語「組成物」は、指定材料を（さらに指示されている場合は、指定量で）含む生成物、及び指定量の指定材料の組合せに直接又は間接に由来する生成物を包含するよう意図されている。「薬剤として許容できる」は、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の材料と適合可能でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００８３】
本発明の化合物の投与用の薬剤組成物は、単位用量形態で存在できることが好都合であり、薬学の技術分野でよく知られている方法のいずれかで調製することができる。すべての方法は、活性成分を１つ又は複数の副成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般には、活性成分を、液体担体若しくは微細化された固体担体又は両方と均一に及び密接に結合させ、次いで、必要なら生成物を所望の製剤に造形することによって、薬剤組成物を調製する。薬剤組成物では、化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【００８４】
活性成分を含む、薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質のカプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤として、経口使用に適した形とすることができる。経口使用向けの組成物は、薬剤組成物の製造のための技術に知られている任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬剤として優雅で美味な製剤を提供するために甘味剤、矯味剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択された１つ又は複数の作用剤を含む、ことができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬剤として許容できる賦形剤と混合して含む、。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクとすることができる。錠剤は、素錠とすることができ、又は消化管での崩壊及び吸収を遅延させる公知の技法によりコートし、それによってより長い期間にわたって持続作用がもたらされることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号、及び第４，２６５，８７４号に記載の技法によりコートして、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【００８５】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分を水又はオイル媒体、例えば落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
【００８６】
水性懸濁剤は、活性材料を水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含む、。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムである。分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンとすることができる。水性懸濁剤は、１つ又は複数の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の矯味剤、及びショ糖やサッカリンなどの１つ又は複数の甘味剤を含む、こともできる。
【００８７】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油に、又は流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、粘稠化剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含む、ことができる。上記で記載したものなどの甘味剤、及び矯味剤を添加して、美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
【００８８】
水を添加することにより水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又は複数の防腐剤と混合して提供する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に上記で記載したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、矯味剤、及び着色剤も存在することができる。
【００８９】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとすることができる。乳剤は、甘味剤及び矯味剤を含む、こともできる。
【００９０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤、及び矯味剤及び着色剤を含む、こともできる。
【００９１】
薬剤組成物は、水性又は油脂性の無菌懸濁注射剤の形とすることができる。この懸濁剤は、上記で記載した適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射製剤は、非経口的に許容できる非毒性希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオールの溶液剤とすることもできる。使用することができる許容できるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張食塩水が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として一般的に使用する。このために、合成のモノ又はジグリセリドを含めて、無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【００９２】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
局所使用の場合、本発明の化合物を含む、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤、又は懸濁剤などを使用する。本明細書では、局所塗布は、洗口剤及び含嗽剤の使用も含むように意図されている。
本発明の薬剤組成物及び方法は、本明細書で指摘したように、上記の病理学的状態の治療又は予防において通常適用される他の治療上有効な化合物をさらに含むことができる。
【００９４】
５．６（使用方法）
さらに別の態様では、本発明は、ＣＸＣＲ３によって媒介された疾患又は状態を有する対象に、治療上有効量の本発明の化合物又は組成物を投与することによってこのような状態又は疾患を治療する方法を提供する。本明細書では、「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めて、哺乳類などの動物を含むように定義されるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書では、フレーズ「ＣＸＣＲ３によって媒介された状態又は疾患」及び関連フレーズ及び用語は、不適切な、例えば正常より低い又は高いＣＸＣＲ３活性を特徴とする状態を指す。ＣＸＣＲ３発現が増大し（例えば、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患に導く）、又はＣＸＣＲ３発現が低減して（例えば、ある種の癌、並びに血管新生及び脈管形成に関連した障害に導く）、正常にはＣＸＣＲ３を発現しない細胞におけるＣＸＣＲ３発現の結果として、不適切なＣＸＣＲ３活性が生じる可能性がある。ＣＸＣＲ３発現が増大し（例えば、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患に導く）、又はＣＸＣＲ３発現が低減して、正常にはＣＸＣＲ３を発現しない細胞におけるＣＸＣＲ３発現の結果として、不適切なＣＸＣＲ３機能活性が生じる可能性がある。ケモカイン発現が増大し（例えば、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患に導く）、又はケモカイン発現が低減して、正常にはＣＸＣケモカインを分泌しない細胞によるケモカイン分泌の結果として、不適切なＣＸＣＲ３機能活性が生じる可能性もあるＣＸＣＲ３によって媒介された状態又は疾患は、不適切なＣＸＣＲ３機能活性によって完全に又は部分的に媒介され得る。しかし、ＣＸＣＲ３によって媒介された状態又は疾患は、ＣＸＣＲ３の調節が、根底にある状態又は疾患に何らかの効果をもたらすものである（例えば、ＣＸＣＲ３アンタゴニストは、少なくとも複数の患者において患者の幸福の改善をもたらす）。
【００９６】
用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な応答を誘発し、或いは治療対象の疾患の症状のうちの１つ若しくは複数の発生を予防し、又はそれをある程度軽減するのに十分である量の主題の化合物を意味する。
【００９７】
炎症、感染、及び癌を伴う疾患及び状態は、本化合物及び組成物で治療することができる。実施態様の一群では、慢性疾患を含めて、ヒト又は他の種の疾患又は状態をＣＸＣＲ３機能の阻害剤で治療することができる。これらの疾患又は状態には、（１）全身性のアナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、及び食物アレルギー；クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、及び腸炎などの炎症性腸疾患；腟炎；乾癬、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎；脊椎関節症；強皮症；喘息、及びアレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患などのアレルギー性呼吸器疾患など、炎症性又はアレルギー性の疾患、（２）関節炎（リウマチ様及び乾癬性）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎など、自己免疫疾患、（３）移植片拒絶（同種移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む）、及びそれを伴う状態、並びに（４）望ましくない炎症反応を阻害すべきである他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、筋炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、及びベーチェット症候群が含まれる。実施態様の別の一群では、疾患又は状態をＣＸＣＲ３機能のアゴニストで治療する。ＣＸＣＲ３アゴニストで治療すべき疾患の例としては、癌；血管新生又は新血管形成が役割を果たす疾患（新生物疾患、網膜症、及び黄斑変性症）；感染疾患、及び免疫抑制疾患が挙げられる。
【００９８】
好ましくは、本方法は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ）、細菌感染症、及び臓器移植状態又は皮膚移植状態から選択された疾患又は状態の治療又は予防を対象とする。用語「臓器移植状態」は、骨髄移植状態及び実質臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、又はその組合せ）移植状態を含むように意図されている。
【００９９】
本化合物及び組成物で治療することができる疾患又は状態には、（１）炎症性又はアレルギー性の疾患、（２）自己免疫疾患、（３）移植片拒絶、及び（４）上記で記載する通り、望ましくない炎症反応を阻害すべきである他の疾患を一般に伴う疾患が含まれる。例えば、バルーン血管形成などの手順に続く再狭窄は、アテローム性動脈硬化症を一般に伴うものであり、本化合物及び組成物で治療することができる。
【０１００】
本発明の化合物は、治療対象の疾患及び対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内の注射又は注入、皮下の注射又は埋込み）、吸入スプレー、鼻腔内、腟内、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した通常の非毒性の薬剤として許容できる担体、アジュバント、及びビヒクルを含む、適切な投与単位製剤として、単独で又は一緒に製剤化することができる。
【０１０１】
ケモカイン受容体調節を必要とする状態の治療又は予防では、単回又は複数回投与で投与することができる適切な用量レベルは、一般に約０．００１〜１００ｍｇ／患者体重ｋｇ／日である。用量レベルは、好ましくは約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内では、用量は、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、又は０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、組成物は、治療対象の患者の症状に応じて用量を調整するため、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、具体的には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含む、錠剤の形で提供されることが好ましい。化合物は、１〜４回／日、好ましくは１回又は２回／日の用法で投与することができる。
【０１０２】
しかし、特定の患者の特有の用量レベル及び投与頻度は、様々である可能性があり、特定の使用化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全体的健康、性別、食事、投与モード及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、及び治療を受ける宿主を含めて様々な要因に依存することが理解されよう。
【０１０３】
本発明の化合物は、リウマチ様関節炎、及びアテローム性動脈硬化症、及び上記で記載したそれらの疾患など、喘息、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患を含めて、炎症性及び免疫性の障害及び疾患を治療又は予防する関連した有用性を有する他の化合物と組み合わせることができる。多くの場合、本発明の化合物、及び代替又は第２の治療剤を含む組成物は、投与された場合、添加効果又は相乗効果を有する。
【０１０４】
例えば、炎症の治療又は予防では、本化合物を、オピエートアゴニストなどの抗炎症剤又は鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ（モルフィン）、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカムなどの化合物、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダク、テニダプなどと共に又は組み合わせて使用することができる。同様に、本化合物を、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウムなどの相乗剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又は左旋性−デゾキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファンなどの鎮咳剤；利尿剤；及び鎮静性又は非鎮静性の抗ヒスタミン剤と共に投与することができる。同様に、本発明の化合物を、本発明の化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は改善において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、一般に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次に投与することができる。本発明の化合物を１つ又は複数の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含む、薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物には、本発明の化合物に加えて１つ又は複数の他の活性成分も含む、ものが含まれる。別々に投与されるか又は同じ薬剤組成物で、本発明の化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例としては、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、及び他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、及びミコフェノラート、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、塩酸プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）などの抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカン）、サリチラート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））やロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）オーラノフィンや金チオグルコースなどの金化合物、（ｊ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｋ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８、及びＣＣＲ１０の他のアンタゴニスト；（ｌ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及び他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、及びプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｍ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアミド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）などの抗糖尿病剤；（ｎ）インターフェロンβ調製剤（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）；（Ｏ）エタネルセプト（Ｅｎｂrｅｌ（登録商標））、（ｐ）オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、及び抗ＣＤ４０リガンド抗体（例えば、ＭＲＰ−１）などの抗体療法剤；並びに（ｑ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、ヒドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、アザチオプレンや６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗物質、及び細胞傷害性癌化学療法剤などの他の化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、様々である可能性があり、有効用量の各材料に依存する。一般に、有効用量の各材料を使用する。したがって、例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せも、一般に上記の範囲内であるが、いずれの場合にも、有効用量の各活性成分を使用するべきである。
【０１０５】
本発明の範囲内の免疫抑制剤には、さらにレフルノミド、ＲＡＤ００１、ＥＲＬ０８０、ＦＴＹ７２０、ＣＴＬＡ−４；オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））及びバシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））などの抗体療法剤；並びに胸腺グロブリンなどの抗胸腺細胞グロブリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
特に好ましい実施態様では、本方法は、本発明の化合物を単独で、又はベタセロン、アボネックス、アザチオプレン（Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、カポクソン、プレドニゾロン、及びシクロホスファミドから選択された第２の治療剤と組み合わせて使用する、多発性硬化症の治療又は予防を対象とする。組合せで使用する場合、開業医は、治療剤の組合せを投与することができ、又は投与を順次行なうことができる。
【０１０７】
さらに他の特に好ましい実施態様では、本方法は、本発明の化合物を単独で、又はメトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、オーラノフィン、及び金チオグルコースからなる群から選択された第２の治療剤と組み合わせて投与する、リウマチ様関節炎の治療又は予防を対象とする。
【０１０８】
さらに他の特に好ましい実施態様では、本方法は、本発明の化合物を単独で、又はシクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、ミコフェノラート、プレドニゾロン、アザチオプレン、シクロホスファミド、及び抗リンパ球グロブリンからなる群から選択された第２の治療剤と組み合わせて使用する、臓器移植状態の治療又は予防を対象とする。
【実施例】
【０１０９】
下記で使用する試薬及び溶媒は、アルドリッチケミカル（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．，ＵＳＡ））などの商業的供給源から得ることができる。ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）５００  ＭＨＺ  ＮＭＲ分光計で、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。顕著なピークを次の順で一覧にする：プロトン数、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、広幅一重項）、及び結合定数（単位ヘルツ（Ｈｚ））。試料送達のためにＨＰ１１００  ＨＰＬＣを使用して、ヒューレットパッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）  １１００  ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析を実施した。質量分析結果を質量と電荷の比として報告する。各化合物をメタノールに０．１ｍｇ／ｍＬで溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒で質量分析計に注入し、１００から１５００ダルトンまで走査した。各化合物は、送達溶媒として１％酢酸を含む１：１のアセトニトリル／水を使用して、ＥＳＩポジティブモードで分析することができる。各化合物は、送達溶媒としてアセトニトリル／水中２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを使用して、ＥＳＩネガティブモードで分析することもできる。
【０１１０】
（実施例１）
【化１７】
2008504303.tif 000019
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−エトキシ−フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アセトアミド（１）。国際公開第０２／０８３１４３号の図８に記述されたイミダゾールの合成のための一般的合成スキームに従って、化合物１を合成した。白色固体。1H NMR (CDCl3) 1.42 (t, 3H, J=6.88Hz), 1.64 (d, 3H, J=6.96Hz), 2.82 (d,1H,J=16Hz), 3.19 (d, 2H, J=16Hz), 4.02 (q, 2H, J=6.88Hz), 4.44 (d, 1H, J=15Hz), 4.74 (d, 1H, J=15Hz), 5.19 (q, 1H, J=6.96Hz), 6.95 (m, 3H), 7.06-7.15 (m, 5H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.36 (m, 1H). MS (ESI+) 603.2 (MH+).
【０１１１】
（実施例２）
【化１８】
2008504303.tif 000020
合成順序の第１ステップで２−フルオロニトロベンゼンの代わりに２，５−ジフルオロニトロベンゼンを使用して、国際公開第０２／０８３１４３号の１０８頁のスキーム１０に従って、化合物Ａ１を合成した。実施例２をＡ１から４ステップで合成した。
【０１１２】
（Ｒ）−１−［１−（４−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチルアミン（Ａ２）。トリフルオロ酢酸（６４４．１ｇ、５．６５ｍｏｌ）を、Ａ１（１１３．０ｇ、０．２８３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４Ｌ）溶液に滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ水酸化アンモニウム水溶液で中和した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、オイルをジエチルエーテルで粉末にして、黄色固体の生成物Ａ２（７２．９ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) 1.51 (t, 3H, J=6.8Hz), 1.61 (d, 3H, J=6.7Hz), 4.14 (q, 2H, J=6.8Hz), 4.70 (q, 1H, J=6.7Hz), 7.01 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J=9.06Hz). MS (ESI+) 300.1 (MH+).
【０１１３】
（Ｒ）−｛１−［１−（４−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル｝−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−アミン（Ａ３）。化合物Ａ２（８０．７３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（７００ｍＬ）溶液に、−２０℃でテトラヒドロ−チオピラン−４−カルバルデヒド（３５．８０ｇ、２７５．４ｍｍｏｌ）と、その後に続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５．８４ｇ、４０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をその温度に４時間維持した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムで精製して、黄色固体のＡ３（５５ｇ）を得た。MS(ESI+)414.1(MH+).
【０１１４】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−アセトアミド（Ａ４）。化合物Ａ４をＡ３から調製した。MS(ESI+)618.2(MH+).
【０１１５】
（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルメチル）−Ｎ−｛１−［１−（４−エトキシ−フェニル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド（２）。Ａ４（７４．６ｇ、１１５．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（５６．７３ｇ、２５３．１３ｍｍｏｌ）を４分割して添加した。得られた混合物を、室温で０．５時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムで精製して、白色固体２（６０ｇ）を得た。1H NMR (DMSO, 75℃) 1.37 (t, 3H, J=6.94Hz), 1.67-1.87 (m, 8H), 2.87-3.10 (m, 6H), 3.28 (m, 1H), 3.63 (d, 1H, J=16.2Hz), 4.11 (q, 2H, J=6.94Hz), 5.48 (br, 1H), 7.04-7.13 (m, 4H), 7.35-7.55 (m, 5H), 7.53 (d, 1H, J=8.98Hz). MS (ESI+) 650.2 (MH+).
元素分析 (C32H32F5N3O4S) 計算値 %C 59.16 %H 4.96 %N 6.47. 実測値 %C 59.37 %H 5.09 %N 6.33.
【０１１６】
（実施例３〜１６）
【表１】
2008504303.tif 000021
2008504303.tif 000022
【０１１７】
（実施例１７〜２９）
【表２】
2008504303.tif 000023
2008504303.tif 000024
【０１１８】
（実施例３０〜４２）
【表３】
2008504303.tif 000025
2008504303.tif 000026
【０１１９】
（実施例４３〜５５）
【表４】
2008504303.tif 000027
2008504303.tif 000028
【０１２０】
（実施例５６〜６０）
【表５】
2008504303.tif 000029
【０１２１】
（実施例６１〜６５）
【表６】
2008504303.tif 000030
【０１２２】
（実施例６６）
【化１９】
2008504303.tif 000031
【０１２３】
化合物Ｂ１を、国際公開第０２／０８３１４３号の図８に記述されたイミダゾールの合成のための一般的合成スキームに対するルーチンの修正で合成した。
化合物Ｂ２。ＰｄＣｌ２ＰＰｈ３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気中、ヨウ化物Ｂ１（３８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びビニルトリブチルスズ（２０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含む、脱気した乾燥ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に添加した。次いで、混合物を封止管中で、１８０℃で６分間マイクロ波にかけた。加熱した後、過剰のＤＭＦを減圧で除去し、残留した残渣を、シリカにより５０％ヘキサン／酢酸エチル溶液で溶離して精製した。同様な分画を貯留し、濃縮して、白色固体Ｂ２を得た。分析HPLC法 A @ 254 nm: rt=6.626分; ESI (MH+) m/z 603.
【０１２４】
化合物Ｂ３。化合物Ｂ２（３６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＯｓＯ４（触媒量）を含む、ジオキサン／水（３：１）の溶液（１０ｍＬ）に溶解した。１０分後、溶液は暗色になり、ＮａＩＯ４（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含む、水溶液を添加した。反応は２時間以内に終了し、混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）に分配した。次いで、有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と、その後に続いて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、Ｂ３を得た。この材料は、精製することなく次のステップで使用した。分析HPLC法 A @ 254 nm: rt=7.279分; ESI (MH+) m/z 605.
【０１２５】
実施例６６。封止管中で、ＤＡＳＴ（１９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中アルデヒドＢ３と５４℃で８時間混合した。次いで、溶媒を蒸発により除去し、残留した残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０％−９０％  アセトニトリル／水のグラジエント）を使用して精製した。1H NMR (化合物は配座異性体の混合物として存在) (500MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H) 7.76 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.23 (t, J=50.9Hz, 1H), 5.47 (q, J=6.81Hz, 0.6H), 4.72, (m, 0.4H), 3.92 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.90Hz, 1H), 1.43 (t, J=7.46Hz, 2H), 1.39 (m, 4H), 1.07 (m, 1H), 0.89-0.99 (m, 4H); 分析HPLC法 A @ 254 nm: rt=7.357分; ESI (MH+) m/z 627.
【０１２６】
（実施例６７〜６９）
【表７】
2008504303.tif 000032
【０１２７】
（実施例７０〜７２）
【表８】
2008504303.tif 000033
【０１２８】
（実施例７３〜１０１）
実施例７３〜１０１は、上記並びに国際公開第０２／０８３１４３号の図５及び８に記載されている合成スキームにわずかに修正を加えて調製した。
【表９】
2008504303.tif 000034
2008504303.tif 000035
2008504303.tif 000036
2008504303.tif 000037
2008504303.tif 000038
【０１２９】
ＣＸＣＲ３−結合及び遊走アッセイ
ＣＸＣＲ３−結合アッセイ：下記の実施例は、国際公開第０２／０８３１４３号の実施例１２に記載されているように、本発明の化合物を評価するために使用することができるＣＸＣＲ３結合アッセイを例示する。
【０１３０】
別段の注記のない限り、アッセイ用の試薬はすべて、商業的供給源（例えば、シグマ−アルドリッチ、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ））から入手可能である。試験化合物を、意図した最終アッセイ濃度の４０倍の濃度にＤＭＳＯで希釈し、５μＬを９６ウェルのフラットボトムポリプロピレンプレート（例えば、グライナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｉｎｃ．））の各ウェルに移す。ＣＸＣ３を発現する細胞（国際公開第０２／０８３１４３号を参照のこと）を、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、８０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．１、４℃で貯蔵）に５００万個の細胞／ｍＬで懸濁する。この細胞懸濁液１００μＬを、希釈した試験化合物を含む、９６ウェルプレートの各ウェルに移す。１２５Ｉ標識ケモカイン（商業的供給源、例えばアマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、ピーイーライフサイエンス（ＰＥ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））から購入）を、アッセイ緩衝液で約６０ｐＭの濃度に希釈する。このケモカイン溶液１００μＬを、化合物及び細胞懸濁液を含む９６ウェルプレートの各ウェルに移す。プレートを、市販の（例えば、イーアンドケーサイエンティフィック（Ｅ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の）フォイルプレートシールでシールし、４℃で２〜４時間貯蔵し、穏やかに振盪することができる。このインキュベーション期間の終わりに、セルハーベスター（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を使用して、アッセイプレートの内容物を、０．３％ポリエチレンイミン（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を含む、溶液に浸漬することによってプレコートされているＧＦ／Ｂフィルタープレート（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））に移し、洗浄緩衝液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ  ７．１、室温貯蔵）で２回洗浄することができる。プレートシール（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を用いて、フィルタープレートを底部でシールし、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液体（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を各ウェルに添加し、プレートの上部を透明なプラスチック（ＴｏｐＳｅａｌ  Ａ、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））でシールする。プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔなどのシンチレーションカウンターで計数する。非特異的結合性を測定するために、非標識の「コールド」ケモカインを含む、４ウェルを各９６ウェルプレートに含めることができる。最大結合性を測定するために、５μＬのＤＭＳＯ、１００μＬの細胞懸濁液、及び１００μＬの１２５Ｉ−標識ケモカイン溶液を含む、４ウェルを、各９６ウェルプレートに含めることができる。データは、市販のソフトウェア（例えば、マイクロソフト（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）のＥｘｃｅｌ、グラフパッドソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）のＰｒｉｓｍ）を使用して、分析することができる。
【０１３１】
ＣＸＣＲ３プラズマ遊走アッセイ：下記の実施例は、本発明の化合物を評価するために使用することができるＣＸＣＲ３プラズマ遊走アッセイを提供する。
ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＯＫＴ３（ハイブリドーマ細胞系ＯＫＴ３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−８００１）からのＡＢ溶液によって精製）及びＩＬ−２（ペプロテック、米国ニュージャージー州ロッキーヒル（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪ，ＵＳＡ））で活性化し、１４日に、活性化ＰＢＭＣを１ｎｇ／ｍＬのＣＭＦＤＡで、組織培養インキュベータ中で、３７℃で＞１．５時間インキュベートすることによって、細胞にクロロメチル−フルオレセイン−ジアセテート（ＣＭＦＤＡ）（モレキュラープローブズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．））をローディングする。細胞はローディングしながら、試験化合物を、意図した最終アッセイ濃度の１００倍の濃度にＤＭＳＯで希釈する。次に、ヒトプラズマ（ＥＤＴＡ、薬物を含まない、バイオロジカルスペシャルティ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｒｐ））中１００ｎｇ／ｍＬのヒトＩＴＡＣ（ペプロテック（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ））を調製する。試験化合物をヒトＩＴＡＣ調製物に添加する。細胞を予熱した（３７℃）０．５％ＢＳＡ含有ＲＰＭＩ（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））培地で１回洗浄し、５００万個の細胞／ヒトプラズマ１ｍｌに再び懸濁する。試験化合物をＰＢＭＣに添加する。１ウェル当たり３０ｕＬのＩＴＡＣ／化合物混合物を下部のチャンバで添加し、不透過性膜をＩＴＡＣ／化合物ウェルの上に置き、５０ｕＬのＰＢＭＣ／化合物混合物をウェルに添加することによって、９６ウェル化学走性遊走プレート（ニューロプローブ（ＮｅｕｒｏＰｒｏｂｅ，Ｉｎｃ．））を組み立てる。プレートに蓋をし、加湿した組織培養インキュベータで２．５時間インキュベートすることができる。試験プレートの参照として使用するＣＭＦＤＡをローディングした細胞の検量線を作製することができる。遊走プレートを分解し、吸光については４７５ｎｍ、発光については５１７ｎｍに設定した蛍光プレートリーダーで読み取る。蛍光示度は、検量線を使用し、遊走細胞の百分率を算出して、細胞数に変換することができる。
【０１３２】
他のアッセイ、例えば結合アッセイ(例えば、Wengら、(1998) J. Biol. Chem. 273:18288-18291、Campbellら、(1998) J. Cell Biol. 141:1053-1059、Endresら、(1999) J. Exp. Med. 189:1993-1998、及びNgら、(1999) J. Med. Chem. 42:4680-4694を参照のこと)、カルシウム流アッセイ(例えば、Wangら、(2000) MoI. Pharm.. 57:1190-1198、及びRabinら、(1999) J. Immunol. 162:3840-3850を参照のこと)、及び化学走性アッセイ(例えば、Albanesiら、(2000) J. Immunol. 165:1395-1402、及びLoetscherら(1998; Eur. J. Immunol. 28:3696-3705を参照のこと)、及び当業者に公知の他のアッセイを使用して、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体活性を調節する化合物を特定することができる。
【０１３３】
本明細書に引用する刊行物、特許、及び特許出願はすべて、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ、参照により組み込まれるように特異的に及び個別に示唆されているように、参照により本明細書に組み込まれる。上記の発明を、理解しやすくするために例によって詳細に記述してきたが、本発明の教示を考慮に入れて、添付の特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなく、いくつかの変更及び修正をそれに対して行なえることは、当業者には自明であろう。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】本発明の置換ベンゾイミダゾールの調製の一般的合成スキームを示す図である。
【図１】
2008504303.tif 000048
【国際調査報告】
2008504303.tif 000049
2008504303.tif 000050
2008504303.tif 000051
2008504303.tif 000052