(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、ＶＬＡ−４の拮抗薬であり、かくして、細胞接着および細胞接着により媒介される病状の抑制または予防に有用である。これらの化合物は、医薬組成物に調合することができ、潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする炎症性腸疾患、多発性硬化症、喘息ならびに関節リウマチの治療における使用に適する。2008510005.tif 000042
2008510005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008510005.tif 000036
（式中、
Ａは、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；
ＸおよびＹは、ハロゲンＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから独立して選択され；
Ｒ１は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール、（４）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（５）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−アリール、（７）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキルおよび（８）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３から選択され、この場合のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で場合によっては置換されておりおよびアリールは、Ｒｂから独立して選択される１から３個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化２】
2008510005.tif 000037
（ｋは、０から４である。）であり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、フッ素、ＣＦ３およびＣＯ２Ｒｆから独立して選択されるが、但し、Ｒ５とＲ６の両方が水素であることはなく；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒａは、（１）−ＯＲｄ、（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（３）−ＮＯ２、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、（６）−ＳＲｄ、（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、（９）−ＮＲｄＲｅ、（１０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、（１３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、（１５）−ＣＮ、（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、（２２）ＣＦ３、（２３）−ＯＣＦ３、（２４）Ｃ３−８シクロアルキルおよび（２５）ヘテロシクリルから選択され、この場合のシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒｃから独立して選択される１から３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒｂは、（１）Ｒａから選択される基、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）Ｃ２−１０アルケニル、（４）Ｃ２−１０アルキニル、（５）アリールおよび（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリールから選択され、この場合のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃから独立して選択される群より選択される１から３個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒｃは、（１）ハロゲン、（２）アミノ、（３）カルボキシ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４アルコキシ、（６）アリール、（７）−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、（８）ヒドロキシ、（９）ＣＦ３、（１０）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、または（１２）アリールオキシであり；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃｙおよび−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙから独立して選択され、この場合のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されており；または
ＲｄおよびＲｅとこれらが結合している（単数または複数の）原子とが一緒に、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｈから独立して選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成し；
ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃｙおよび−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙから独立して選択され；または
ＲｆおよびＲｇとこれらが結合している炭素とが一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０から２個のヘテロ原子を含有する５から７員の環を形成し；
Ｒｈは、Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｍは、１または２であり；ならびに
ｎは、２から５である。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸおよびＹのうちの一方が、ハロゲンであり、他方が、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ１−４アルキルまたは−（Ｃ１−４アルキル）Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、
【化３】
2008510005.tif 000038
（この式中、Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、Ｆであり、他方は、ＨまたはＦであり、ｋは、０から４であり、ｋ’は、０から２である。）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素であり、Ｒ３が、
【化４】
2008510005.tif 000039
（この式中、Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、Ｆであり、他方は、ＨまたはＦであり、ｋは、０から４であり、ｋ’は、０から２である。）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａ：
【化５】
2008510005.tif 000040
（式中、
Ａは、ＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３から選択され；
Ｒ３およびＲ４のうちの一方は、水素であり、他方は、
【化６】
2008510005.tif 000041
（この式中、Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、Ｆであり、他方は、ＨまたはＦであり、ｋは、０から４であり、ｋ’は、０から２である。）
から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択される。）
を有する、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ｋが、０から２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素であり、Ｒ４が、３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニルおよび３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、３−シアノであり、Ｒ８が、水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
細胞接着により媒介される疾病の治療または予防用の医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
前記疾病が、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、鎌状赤血球性貧血、白血病および関節リウマチから選択される、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＶＬＡ−４（「超遅延型抗原（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−４）」；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；またはα４β１）は、血小板および成熟好中球を除く、樹状細胞およびマクロファージ様細胞をはじめとするすべての白血球上で発現されるインテグリンであり、これらのタイプの細胞の細胞−細胞相互作用および細胞−マトリックス相互作用の重要な媒介因子である。ＶＬＡ−４のリガンドとしては、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、フィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１ドメインおよびマトリックス蛋白質、オステオポンチンが挙げられる。ＶＬＡ−４とこのリガンドの間の相互作用を阻害する抗−α４中和抗体または阻止ペプチドが、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患および関節リウマチをはじめとする疾病の幾つかの動物モデルにおいて予防的にも治療的にも効能があることは証明されている。
【０００２】
α４に対するヒト化モノクローナル抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（登録商標）、Ｅｌａｎ／Ｂｉｏｇｅｎ）は、多発性硬化症（Ｄ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４８，１５（２００３））およびクローン病（Ｓ．Ｇｈｏｓｈら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４８，２３（２００３））の治療において効能を示した。喘息、関節炎、多発性硬化症およびクローン病の治療のための早期臨床試験中のＶＬＡ−４拮抗薬も幾つかある。
【０００３】
ナタリズマブでの早期臨床試験では、リンパ球増加（ＶＬＡ−４機能の阻止に関する代用マーカー）および＞８０％受容体占有が観察された。小分子ＶＬＡ−４拮抗薬は、ラット実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）アッセイ、皮下投与後多発性硬化症の動物モデル、において機能的活性を示すことが報告された（Ｄ．Ｒ．Ｌｅｏｎｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．，３０５，１１５０（２００３））。この化合物は、リンパ球増加を誘導することおよび遅い解離速度（オフ速度）を有し、この結果、ＶＬＡ−４担持細胞上の有意で持続的な受容体占有を生じさせることが証明された。この稿に記載されたＥＡＥモデルでは、受容体占有、リンパ球増加および効能の間に正の相関関係が存在した。
【０００４】
Ｊｕｒｋａｔ細胞上のＶＬＡ−４からの遅い解離（オフ速度）を有することが証明された一連のイソニコチノイル−Ｌ−アミノフェニルアラニン誘導体が、Ｇ．Ｄｏｈｅｒｔｙら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，１８９１（２００３）において報告された。しかし、この化合物は、さらに特性付けされ、非常に不良な薬物動態特性、例えば、低い経口バイオアベイラビリティ、中等度から高度の血漿クリアランスおよび短い半減期を示した（このため経口投与には不適切である）。本発明の化合物は、受容体占有を達成し、経口投与を可能ならしめるために充分な時間、これを維持することができるＶＬＡ−４の強力な拮抗薬である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の置換Ｎ−［Ｎ−ベンゼンスルホニル−プロリル］−フェニルアラニン誘導体は、ＶＬＡ−４インテグリンの拮抗薬であり、ＶＬＡ−４結合ならびに細胞接着および活性化によって媒介される疾病の治療、予防および抑制に有用である。さらに、本発明の化合物は、経口投与後にＶＬＡ−４担持細胞の有意な受容体占有を示し、１日１回、２回または３回の経口投与に適する。本発明は、こうした化合物を含有する組成物およびこうした化合物を使用する治療方法にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化７】
2008510005.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ａは、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；
ＸおよびＹは、ハロゲンＣ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから独立して選択され；
Ｒ１は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール、（４）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（５）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−アリール、（７）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキルおよび（８）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３から選択され、この場合のアルキルは、Ｒａから独立して選択される１から３個の置換基で場合によっては置換されておりおよびアリールは、Ｒｂから独立して選択される１から３個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４のうちの一方は、水素であり、他方は、
【０００９】
【化８】
2008510005.tif 000004
【００１０】
（ｋは、０から４である。）であり；
Ｒ５およびＲ６は、水素、フッ素、ＣＦ３およびＣＯ２Ｒｆから独立して選択されるが、但し、Ｒ５とＲ６の両方が水素であることはなく；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒａは、（１）−ＯＲｄ、（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（３）−ＮＯ２、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、（６）−ＳＲｄ、（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、（９）−ＮＲｄＲｅ、（１０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、（１３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、（１５）−ＣＮ、（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、（２２）ＣＦ３、（２３）−ＯＣＦ３、（２４）Ｃ３−８シクロアルキルおよび（２５）ヘテロシクリルから選択され、この場合のシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒｃから独立して選択される１から３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒｂは、（１）Ｒａから選択される基、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）Ｃ２−１０アルケニル、（４）Ｃ２−１０アルキニル、（５）アリールおよび（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリールから選択され、この場合のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、Ｒｃから独立して選択される群より選択される１から３個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒｃは、（１）ハロゲン、（２）アミノ、（３）カルボキシ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４アルコキシ、（６）アリール、（７）−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、（８）ヒドロキシ、（９）ＣＦ３、（１０）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（１１）ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、または（１２）アリールオキシであり；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃｙおよび−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙから独立して選択され、この場合のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されており；または
ＲｄおよびＲｅとこれらが結合している（単数または複数の）原子とが一緒に、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｈから独立して選択される０から２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員の複素環を形成し；
ＲｆおよびＲｇは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃｙおよび−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｃｙから独立して選択され；または
ＲｆおよびＲｇとこれらが結合している炭素とが一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される０から２個のヘテロ原子を含有する５から７員の環を形成し；
Ｒｈは、Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｍは、１または２であり；ならびに
ｎは、２から５である。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
式Ｉの１つの部分集合の中において、ＸおよびＹのうちの一方がハロゲンであり、他方がハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される化合物がある。この１つの実施形態において、ＸおよびＹが、各々ハロゲンであり、好ましくは各々が塩素である。
【００１２】
式Ｉのもう１つの部分集合の中において、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ１−４アルキルまたは−（Ｃ１−４アルキル）Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３である化合物がある。１つの実施形態において、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、２−メトキシエチルおよび２−（トリメチルアミニウム）エチルから選択される。
【００１３】
式Ｉの第三の部分集合の中において、Ｒ３およびＲ４のうちの一方が水素であり、他方が、
【００１４】
【化９】
2008510005.tif 000005
【００１５】
（この式中、Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、Ｆであり、他方は、ＨまたはＦであり、ｋは、０から４であり、ｋ’は、０から２である。）
から選択される化合物がある。この１つの実施形態において、非水素置換基は、３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル、３−フルオロ−１−アゼチジニル、３−フルオロ−１−ピロリジニル、３−フルオロ−１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−フルオロ−１−ピペリジニル、２−トリフルオロメチル−１−ピロリジニル、２−カルボキシ−１−ピロリジニルおよび２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピロリジニルから選択される。
【００１６】
式Ｉの第四の部分集合の中において、式Ｉａ：
【００１７】
【化１０】
2008510005.tif 000006
【００１８】
（式中、
Ａは、ＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ＋（Ｃ１−３アルキル）３から選択され；
Ｒ３およびＲ４のうちの一方は、水素であり、他方は、
【００１９】
【化１１】
2008510005.tif 000007
【００２０】
（この式中、Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、Ｆであり、他方は、ＨまたはＦであり、ｋは、０から４であり、ｋ’は、０から２である。）
から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンから独立して選択される）
を有する化合物またはこれらの医薬的に許容される塩がある。好ましくは、ｋは、０から２である。
【００２１】
式Ｉａの１つの実施形態の中において、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル、３−フルオロ−１−アゼチジニル、３−フルオロ−１−ピロリジニル、３−フルオロ−１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−フルオロ−１−ピペリジニル、２−トリフルオロメチル−１−ピロリジニルから選択される化合物がある。式Ｉａの第二の実施形態の中において、Ｒ４が水素であり、Ｒ３が３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル、３−フルオロ−１−アゼチジニル、３−フルオロ−１−ピロリジニル、３−フルオロ−１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−フルオロ−１−ピペリジニル、２−トリフルオロメチル−１−ピロリジニル、２−カルボキシ−１−ピロリジニルおよび２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピロリジニルから選択される化合物がある。
【００２２】
もう１つの態様において、本発明は、哺乳動物における細胞接着により媒介される疾病、疾患、状態または症状を予防または治療するための方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。この態様は、哺乳動物における細胞接着により媒介される疾病、疾患、状態または症状を治療するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用を包含する。１つの実施形態において、前記疾病または疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症、アテローム硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、臓器移植、急性白血病および鎌状赤血球性貧血から選択される。
【００２３】
もう１つの態様において、本発明は、哺乳動物におけるＶＬＡ−４の作用を予防するための方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。この態様は、哺乳動物におけるＶＬＡ−４の作用を予防するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物の使用を包含する。
【００２４】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００２５】
「アルキル」、ならびに接頭語「アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ（ａｌｋ）」を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルは、線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、またはこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【００２６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、またはこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００２７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、またはこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【００２８】
「シクロアルキル」は、各々の環が３から１０個の炭素原子を有する、単環式または二環式飽和炭素環を意味する。この用語は、アリール基に融合した単環式の環も包含し、この場合の結合点は、この非芳香族部分上にある。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。
【００２９】
「アリール」は、炭素原子のみを含有する、単環式または二環式芳香族環を意味する。この用語は、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に融合したアリール基を包含し、この場合の結合点は、この芳香族部分上にある。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。
【００３０】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有するとともに、各々の環が５から６個の原子を含有する、単環式または二環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。
【００３１】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する単環式または二環式飽和環を意味し、前記環の各々が、３から１０個の原子を有し、この場合の結合点は、炭素または窒素であり得る。この用語は、アリールまたはヘテロアリール基に融合した単環式複素環も包含し、この場合の結合点は、この非芳香族部分上にある。「ヘテロシクリル」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが挙げられる。この用語は、芳香族ではない部分不飽和単環式の環、例えば、窒素により結合している２−もしくは４−ピリドン、またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ置換ウラシル）も包含する。
【００３２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００３３】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を含有し、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生することがある。本発明は、式Ｉの化合物のすべてのこうした異性体形を包含する意味を持つ。
【００３４】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン二重結合を含有し、特に別の指定がない限り、ＥとＺ、両方の幾何異性体を含む意味を持つ。
【００３５】
本明細書に記載の化合物の一部は、異なる水素結合点を有して存在し、互変異性体と呼ばれることがある。こうした例は、ケト−エノール互変異性体として知られている、ケトンとこのエノール形であり得る。個々の互変異性体ならびにこれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００３６】
式Ｉの化合物は、例えば適する溶媒（例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＡｃまたはこれらの混合物）からの分別結晶により、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。このようにして得られたエナンチオマー対は、従来の手段により、例えば、分割剤として光学活性アミンを使用することにより、またはキラルＨＰＬＣカラムを用いて、個々の立体異性体に分離することができる。
【００３７】
または、光学的に純粋な出発原料または立体配置が判っている試薬を使用する立体特異的合成により、一般式ＩまたはＩａの化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００３８】
塩
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミンの塩、天然置換アミンをはじめとする置換アミンの塩、環状アミンの塩ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００４０】
本明細書において用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も含む意味を持つことは、理解されるであろう。
【００４１】
有用性
ＶＬＡ−４インテグリンの作用に拮抗する式Ｉの化合物の能力のため、式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４がそのリガンドに結合することにより誘導される症状、疾患または疾病の予防または逆行に有用である。従って、これらの拮抗薬は、細胞活性化、移動、増殖および分化を含む細胞接着プロセスを阻害する。従って、本発明のもう１つの態様は、ＶＬＡ−４結合ならびに細胞接着および活性化によって媒介される疾病または疾患または症状の治療（予防、緩和、改善または抑制を含む）方法を提供し、この方法は、式Ｉの有効量を哺乳動物に投与することを含む。こうした疾病、疾患、状態または症状は、例えば、（１）多発性硬化症、（２）喘息、（３）アレルギー性鼻炎、（４）アレルギー性結膜炎、（５）炎症性肺疾患、（６）関節リウマチ、（７）化膿性関節炎、（８）Ｉ型糖尿病、（９）臓器移植拒絶反応、（１０）再狭窄、（１１）自家骨髄移植、（１２）ウイルス感染の炎症性続発症、（１３）心筋炎、（１４）潰瘍性大腸炎およびクローン病をはじめとする炎症性腸疾患、（１５）一定のタイプの中毒性および免疫に基づく腎炎、（１６）接触皮膚過敏症、（１７）乾癬、（１８）腫瘍転移、（１９）アテローム硬化症、（２０）鎌状赤血球性貧血、（２１）一定の急性白血病、（２２）様々な黒色腫、癌腫および肉腫（多発性骨髄腫を含む）、（２３）急性呼吸不全症候群、（２４）ブドウ膜炎、（２５）循環ショックならびに（２６）肝炎である。
【００４２】
これらの疾病または疾患における本化合物の有用性は、文献に報告されている動物疾病モデルにおいて示すことができる。以下はこうした動物疾病モデルの例である。  ｉ）実験的アレルギー性脳脊髄炎、多発性硬化症に似た神経脱髄のモデル（例えば、Ｔ．Ｙｅｄｎｏｃｋら，Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３（１９９３）およびＥ．Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４７，１０５３（１９９６）参照）；ｉｉ）喘息の様々な期についてのモデルとして、ヒツジおよびモルモットにおける気管支反応性亢進（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）およびＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５）参照）；  ｉｉｉ）炎症性関節炎のモデルとして、ラットにおけるアジュバント誘発関節炎（Ｃ．Ｂａｒｂａｄｉｌｌｏら，Ａｒｔｈｒ．Ｒｈｅｕｍａ．（Ｓｕｐｐｌ），３６  ９５（１９９３）およびＤ．Ｓｅｉｆｆｇｅ，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２３，１２（１９９６）参照）；  ｉｖ）ＮＯＤマウスにおける養子自己免疫性糖尿病（Ｊ．Ｌ．Ｂａｒｏｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，１７００（１９９４）、Ａ．Ｊａｋｕｂｏｗｓｋｉら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５，９３８（１９９５）およびＸ．Ｄ．Ｙａｎｇら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４６，１５４２（１９９７）参照）；  ｖ）臓器移植のモデルとして、マウスにおける心同種移植片生着（Ｍ．Ｉｓｏｂｅら，Ｔｒａｎｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，２６，８６７（１９９４）およびＳ．Ｍｏｌｏｓｓｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，９５，２６０１（１９９５）参照）；  ｖｉ）ヒト潰瘍性大腸炎、炎症性腸窒疾患の一形態、に似ているワタボウシタマリンにおける特発性慢性大腸炎（Ｄ．Ｋ．Ｐｏｄｏｌｓｋｙら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９２，３７２  （１９９３）参照）；  ｖｉｉ）皮膚アレルギー反応についてのモデルとして、接触過敏症モデル（Ｔ．Ａ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔ．Ｓ．Ｋｕｐｐｅｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０，１１７２（１９９３）およびＰ．Ｌ．Ｃｈｉｓｈｏｌｍら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３，６８２（１９９３）参照）；  ｖｉｉｉ）急性腎毒性腎炎（Ｍ．Ｓ．Ｍｕｌｌｉｇａｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１．５７７（１９９３）参照）；  ｉｘ）腫瘍転移（例えば、Ｍ．Ｅｄｗａｒｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，７，１８５（１９９５）参照）；  ｘ）実験的自己免疫性甲状腺炎（Ｒ．Ｗ．ＭｃＭｕｒｒａｙら，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，２３，９（１９９６）参照）；  ｘｉ）ラットにおける動脈閉塞後の虚血性組織損傷（Ｆ．Ｓｑｕａｄｒｉｔｏら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１８，１５３（１９９６）参照）；  ｘｉｉ）アレルギー反応を減弱するであろうＶＬＡ−４抗体による、ＩＬ−４およびＩＬ−５をはじめとするＴＨ２  Ｔ細胞サイトカイン生産の阻害（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １００，３０８３（１９９７））；  ｘｉｉｉ）ＶＬＡ−４インテグリンに対する抗体は、霊長類およびマウスにおいて長期再生細胞を可動化し、サイトカイン誘導性可動化を増加さ���る（Ｂｌｏｏｄ，９０  ４７７９−４７８８（１９９７））；  ｘｉｖ）鎌状網状赤血球は、ＶＣＡＭ−１に接着する（Ｂｌｏｏｄ  ８５  ２６８−２７４（１９９５）およびＢｌｏｏｄ  ８８  ４３４８−４３５８（１９９６））；  ｘｖ）ケモカイン間質細胞由来因子１は、ＣＳ−１／フィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１に対するＶＬＡ−４インテグリン媒介多発性骨髄腫細胞接着を調節する（Ｂｌｏｏｄ，９７，３４６−３５１  ２００１）。
【００４３】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防または治療用量の大きさは、勿論、治療すべき状態の性質および重症度、ならびに使用する式Ｉの特定の化合物およびこの投与経路によって変わる。この用量は、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変わる。一般に、日用量範囲は、１回量または分割量で、哺乳動物の体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、最も好ましくはｋｇ当たり０．１から１０ｍｇの範囲内である。一方、場合によってはこれら以外の投薬量を用いることが必要なこともある。
【００４４】
静脈内投与用の組成物を利用する用途に適する投薬量範囲は、１日につき体重のｋｇ当たり式Ｉの化合物の約０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇから約１０ｍｇ）である。
【００４５】
経口組成物を利用する場合、適する投薬量範囲は、例えば、１日につき体重のｋｇ当たり式Ｉの化合物の約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。
【００４６】
舌下投与用の組成物を利用する用途に適する投薬量範囲は、１日につき体重のｋｇ当たり式Ｉの化合物の０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇから約５ｍｇ）である。
【００４７】
喘息の治療のためには、式Ｉの化合物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば１日１回、２回、３回、例えば経口的に／吸入により／舌下的に使用することができる。この用量は、１日１回量として投与することができ、または１日２回もしくは３回の投与のために分割することができる。
【００４８】
多発性硬化症の治療のためには、式Ｉの化合物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば１日１回、２回、３回、例えば経口的に／吸入により／舌下的に使用することができる。この用量は、１日１回量として投与することができ、または１日２回もしくは３回の投与のために分割することができる。
【００４９】
炎症性腸疾患の治療のためには、式Ｉの化合物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば１日１回、２回、３回、例えば経口的に／吸入により使用することができる。この用量は、１日１回量として投与することができ、または１日２回もしくは３回の投与のために分割することができる。
【００５０】
関節リウマチのためには、式Ｉの化合物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば１日１回、２回、３回、例えば経口的に／吸入により／舌下的に使用することができる。この用量は、１日１回量として投与することができ、または１日２回もしくは３回の投与のために分割することができる。
【００５１】
医薬組成物
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物の場合のような用語「組成物」は、（単数または複数の）活性成分と担体を構成する（単数または複数の）不活性成分（医薬適合性賦形剤）とを含む製品、ならびに２つもしくはそれ以上の成分の配合、複合または凝集の結果として、または１つもしくはそれ以上の成分の解離の結果として、または１つもしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果として直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と追加の（単数または複数の）活性成分と医薬適合性賦形剤とを混合することにより製造された任意の組成物を包含する。
【００５２】
本発明の化合物の有効投薬量を哺乳動物、特にヒトに供給するために、任意の適する投与経路を利用することができる。例えば、経口経路、舌下経路、直腸内経路、局所経路、非経口経路、経眼経路、経肺経路、経鼻経路などを利用することができる。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルなどを挙げることができる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩を含み、ならびに医薬的に許容される担体および場合によっては他の治療成分も含有してよい。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基から調製された塩を指す。
【００５４】
本組成物は、経口投与、舌下投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）、経眼投与（眼科的投与）、経肺投与（エーロゾル吸入）または経鼻投与に適する組成物を包含するが、任意の所与の症例において最も適する経路は、治療する状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存する。これらは、単位剤形で適便に提供することができ、ならびに薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。
【００５５】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、加圧パックまたはネブライザーからのエーロゾルスプレー押出しの形態で適便に送達される。本化合物は、調合することができる粉末として送達することもでき、粉末組成物は、吹入粉末吸入装置を利用して吸入することができる。吸入に好ましい送達システムは、適する噴射剤（例えば、フルオロカーボンまたは炭化水素）中の式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として調合することができる、定量噴霧式吸入（ＭＤＩ）エーロゾル；ならびに追加の賦形剤を伴うまたは伴わない式Ｉの化合物のドライパウダーとして調合することができる、ドライパウダー吸入（ＤＰＩ）エーロゾルである。
【００５６】
式Ｉの化合物の適する局所調合物としては、経皮装置、エーロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などが挙げられる。
【００５７】
実際の用途において、式Ｉの化合物は、従来の医薬調剤技術に従って製薬用担体との均質混合物に活性成分として併せることができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）、に望ましい製剤の形態に依存して、多種多様な形態をとることができる。経口剤形用の組成物の調製では、通常の製薬用媒体、例えば、液体経口製剤（例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液など）の場合には水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤など、または経口固体製剤（例えば、粉末、カプセルおよび錠剤など）の場合には担体（デンプン、糖、微結晶性セルロース）、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など、のうちのいずれを利用してもよく、固体経口製剤のほうが液体製剤より好ましい。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形の代表であり、この場合、固体の製薬用担体が利用されるのは明らかである。所望される場合には、標準的な水性または非水性技法により錠剤をコーティングすることができる。
【００５８】
上で述べた一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物は、制御放出手段および／または送達装置、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第３，６３０，２００号および同第４，００８，７１９号に記載されているものにより、投与することもできる。
【００５９】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する別個の単位体、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤として、または水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油エマルジョンもしくは油中水エマルジョンとして提供することができる。こうした組成物は、任意の調剤法により調製することができるが、すべての方法が、１つまたはそれ以上の必須成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と均一、および、均質に混合し、次いで、必要な場合には、この生成物を所望の体裁に成形することにより作製される。例えば、錠剤は、場合によっては１つまたはそれ以上の補助成分とともに、圧縮または成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合された、粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を適する機械で圧縮することにより作製することができる。成形錠剤は、不活性希釈液で湿潤させた粉末化合物の混合物を適する機械で成形することにより製造することができる。望ましくは、各錠剤は、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、約１から約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００６０】
以下は、式Ｉの化合物の代表的な医薬剤形の例である：
【００６１】
【表１】
2008510005.tif 000008
【００６２】
【表２】
2008510005.tif 000009
【００６３】
【表３】
2008510005.tif 000010
【００６４】
【表４】
2008510005.tif 000011
【００６５】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾病または状態の治療／予防／抑制または改善に用いられる他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが一般に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときは、式Ｉの化合物に加えて他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。別々にまたは同じ医薬組成物で投与される、式Ｉの化合物と併用することができる他の活性成分の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：（ａ）他のＶＬＡ−４拮抗薬、例えば、ＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載されているものならびにナタリズマブ；（ｂ）ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン；（ｃ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤；（ｄ）抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン  ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（ｅ）非ステロイド性抗喘息薬、例えば、β２−作動薬（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、べノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体��フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソオキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）ならびにピラゾロン（アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびパレコキシブ；（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３、の拮抗薬；（ｊ）コレステロール低下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン）、封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）ならびにプロブコール；（ｋ）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、ａ−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）；（ｌ）インターフェロンベータの製剤（インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ）；（ｍ）抗コリン作動薬、例えば、ムスカリン性拮抗薬（イプラトロピウムおよびチアトロピウム）；（ｎ）プレドニゾロン、グラチラマー、デオキシアデノシン、ミトキサントロン、メトトレキセートおよびシクロホスファミドをはじめとする、多発性硬化症のための現行治療薬；（ｏ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；（ｐ）他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸およびこのプロドラッグ、代謝拮抗物質、例えばアザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、ならびに細胞毒性癌化学療法薬。
【００６６】
式Ｉの化合物の第二活性成分に対する重量比は変えることができ、これは各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられるであろう。従って、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと併用するとき、式Ｉの化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、一般には約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲にわたる。式Ｉの化合物と他の活性成分の併用も一般には上述の範囲にわたるが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００６７】
後続の図式および実施例において用いることができる略語としては、次のものが挙げられる：  ４−ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；  ＡｃＣＮ：アセトニトリル；  ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル；  ＢＯＣ−ＯＮ：２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル；  ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム；  ブライン：ＮａＣｌ飽和溶液；  ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；  ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；  ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；  Ｅｔ：エチル；  ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；  ＥｔＯＨ：エタノール；  ｇまたはｇｍ：グラム；  ｈまたはｈｒ：時間；  ＨＡＴＵ：  ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム；  ＨＢＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム；  ＨＯＡｃ：酢酸；  ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；  ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；  ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；  ｉｎ  ｖａｃｕｏ：回転蒸発；  Ｍｅ：メチル；  ＭｅＯＨ：メタノール；  ｍｇ：ミリグラム；  ＭＨｚ：メガヘルツ；  ｍｉｎ：分；  ｍＬ：ミリリットル；  ｍｍｏｌ：ミリモル；  ＭＳまたはｍｓ：質量スペクトル；  ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル；  Ｐｈ：フェニル；  Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン；  ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム；  ｒｔ：室温；  ＴＥＡ：トリエチルアミン；  ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；  ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００６８】
本発明の化合物は、付随する図式に図示されている手順により調製することができる。図式１では、置換ピリジル−４−カルボン酸誘導体Ａを塩化チオニルで処理して、カルボン酸塩化物誘導体を作り、次いで、これを４−アミノ−（Ｌ）−フェニルアラニン誘導体と反応させて、アミドＢを得る。Ｂ中のＮ−ＢＯＣ保護基を強酸（ＴＦＡまたはＨＣｌ）で除去して、遊離アミンＣを得る。
【００６９】
図式１
【００７０】
【化１２】
2008510005.tif 000012
【００７１】
図式２では、適切に置換された（Ｌ）−プロリンエステルＤ（Ｒ’＝Ｈ）を塩基（ＤＩＰＥＡまたはＮａ２ＣＯ３）の存在下、塩化３−シアノ−ベンゼンスルホニルＬでスルホニル化して、スルホンアミドＥを得、これがエステル保護基を含有する場合には、水酸化物で処理して、遊離酸を得る。アミンＣおよび酸Ｅを適切なカップリング剤（例えば、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵ／ＨＯＡｔ）の存在下で共に反応させて（または先ずＥを対応する酸塩化物に転化させてもよい）、アミドＦを得る。または、プロリンエステルＤ（Ｒ’＝ＢＯＣ）を、ＬｉＯＨなどの塩基での処理により、対応する酸に加水分解する。次に、この酸を上で説明したようにＣとカップリングさせて、ＢＯＣ基の除去後、Ｍを得る。次に、アミンＭを塩基の存在下、Ｌでスルホニル化して、Ｆを得る。Ｆ中のエステルを、（Ｒ１が、ｎ−もしくはｉ−アルキルである場合には）水酸化物で、または（Ｒ１が、ｔ−ブチルである場合には）ＴＦＡもしくはＨＣｌで加水分解して、対応する酸を得ることができる。
【００７２】
図式２
【００７３】
【化１３】
2008510005.tif 000013
【００７４】
生物学的評価
式Ｉの化合物は、有意におよび持続的にＶＬＡ−４担持細胞上の受容体を占有する、ＶＬＡ−４の強力な拮抗薬である。Ｊｕｒｋａｔ細胞上のＶＬＡ−４からの試験化合物の解離速度は、Ｇ．Ｄｏｈｅｒｔｙら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，１８９１（２００３）に記載されている方法により決定することができる。本発明の化合物は、このアッセイにおいて３時間より長い解離の半減期（ｔ１／２＞３時間）を有し、これらがＶＬＡ−４の強い結合阻害剤であることを示した。
【００７５】
ラットおよびイヌにおける経口投薬後のＶＬＡ−４受容体占有は、Ｄ．Ｒ．Ｌｅｏｎｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．，３０５，１１５０（２００３）に記載されている方法により決定することができる。本発明の化合物は、経口投薬後に持続的で有意な受容体占有（＞５０％）を示した。
【００７６】
本発明の化合物は、以下の実施例において詳述する手順により調製することができる。これらの実施例は、本発明の実例となるものであり、いかなる点においても本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでない。
【００７７】
参考例１
４−（（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ）−（Ｌ）−フェニルアラニン，エチルエステル，ＨＣｌ
【００７８】
【化１４】
2008510005.tif 000014
【００７９】
段階Ａ：  ０℃、窒素下で５００ｍＬの無水エタノールに塩化チオニル（２１ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を５分かけて添加し、この透明な溶液を０℃で１０分間、次いで、室温で３０分間撹拌した。４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（５０．２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を一晩還流させた。得られた混合物を回転蒸発で濃縮して、４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン，エチルエステル，ＨＣｌ（６０ｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【００８０】
段階Ｂ：  窒素下、塩化メチレン（１．５Ｌ）中の段階Ａからの化合物（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（３１ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４９ｇ、０．２２ｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（０．１ｇ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌ（２ｘ２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）およびブライン（１ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−ＢＯＣ−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン，エチルエステル（７８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．３０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００８１】
段階Ｃ：  無水エタノール（３００ｍＬ）中の段階Ｂの化合物（７８．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、炭素担持１０％パラジウム（１．０ｇ）を添加した。４０から５０ｐｓｉで１時間水素化した後、この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、このケークをＥｔＯＨで洗浄し、続いて、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、４：１から１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン，エチルエステル（６０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．７６−３．００（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００８２】
段階Ｄ：  窒素でフラッシュした５００ｍＬ丸底フラスコに３，５−ジクロロイソニコチン酸（４６．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および塩化チオニル（２０ｍＬ、３３．９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を充填した。このスラリーを５時間還流させた後、追加の塩化チオニル（５ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、この反応混合物をさらに４５分間還流させ、濃縮し、残留物をトルエンと共沸させて、粗製塩化アシルを得、これを直ちに使用した。この粗製塩化アシルをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で、５分かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の段階Ｃの化合物（６０ｇ、０．２０ｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（４４ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）に添加した。０℃で１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３希薄水溶液で反応を停止させた。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発で濃縮し、この残留物を、４：１から３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ＢＯＣ−４−（（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ）−Ｌ−フェニルアラニン，エチルエステル（９５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．２０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．３４／１．３０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００８３】
段階Ｅ：  ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）中の段階Ｄの化合物（９５ｇ、０．１９７ｍｏｌ）の溶液を室温で２時間にわたって塩化水素ガス流で処理した。得られた黄色の懸濁液をヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過した。このケークをヘキサンで洗浄し、回転蒸発で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（８０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１】
【００８４】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロピペリジニル］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【００８５】
【化１５】
2008510005.tif 000015
【００８６】
段階１：  （２Ｓ，４Ｓ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル
シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１０．０ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．９ｇ、１３８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の溶液に、塩化３−シアノベンゼン−１−スルホニル（１３．９ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１：９９→３０：７０の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物を無色の結晶質固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｔ，１Ｈ），４．５２−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１（ｄ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、３１１）。
【００８７】
段階２：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル
段階１の化合物（１９．６ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７．８ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を−６０℃でシリンジポンプにより３０分かけて添加した。次に、この得られた溶液を１．５時間かけて−２０℃に温め、このとき、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩酸３，３−ジフルオロピペリジン（６．６７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物を５時間かけてゆっくりと室温に温めた。室温で１２時間後、この反応物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１：９９→９９：１の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物を無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），４．４８−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｂｒｑ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ  ｑ，１Ｈ），２．４２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、４１４）。
【００８８】
段階３：  Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロピペリジニル］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
ＬｉＯＨ・一水和物（１．５４ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を、室温で、段階２の化合物（１３．３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に添加した。２時間後、ＨＣｌのＨ２Ｏ溶液（６５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ、１Ｎ）を添加し、この溶液を酢酸エチル間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（６ｘ１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物は、さらに精製せずに次の段階で使用した：  ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４００（Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、４００）。
【００８９】
トリエチルアミン（１６．４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を、室温で、上述からの残留物（１２．８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、参考例１の化合物（１３．４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１２．３ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．７ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１４０ｍＬ）の混合物に一滴ずつ添加した。１２時間後、この反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（５：９５→９９：１の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、表題化合物を無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｓ，２Ｈ），８．２２−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６３（Ｃ３４Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７６３）。
【実施例２】
【００９０】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロピペリジニル］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
水酸化リチウム・一水和物（１２６ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を、室温で、実施例１の化合物（１．９０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）の溶液に添加した。２時間後、ＨＣｌのＨ２Ｏ溶液（５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ、１Ｎ）を添加し、この溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（６ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１：９９→２０：８０のメタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６０（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３５（Ｃ３２Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７３５）。
【実施例３】
【００９１】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【００９２】
【化１６】
2008510005.tif 000016
【００９３】
実施例１の段階２から３において概説した一般手順を利用し、塩酸３，３−ジフルオロピペリジンを塩酸３，３−ジフルオロアゼチジンに換えて、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、２０：８０→１００：０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、表題化合物、無色の泡沫を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．６５（ａｐｐ  ｄ，２Ｈ），７．３６（ａｐｐ  ｄ，２Ｈ），４．７４−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．６１−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．３３−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３５（Ｃ３２Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７３５）。
【実施例４】
【００９４】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例３の化合物を、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、２０：８０→１００：０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、表題化合物、無色の泡沫に転化させた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７０７（Ｃ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ν６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７０７）。
【実施例５】
【００９５】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【００９６】
【化１７】
2008510005.tif 000017
【００９７】
実施例１の段階２から３において概説した一般手順を利用し、塩酸３，３−ジフルオロピペリジンを塩酸３，３−ジフルオロピロリジンに換えて、表題化合物を無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．２５−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４９（Ｃ３３Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７４９）。
【実施例６】
【００９８】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例５の化合物を白色の固体としての表題化合物に転化させた：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５２（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２１（Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ν６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７２１）。
【実施例７】
【００９９】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル
【０１００】
【化１８】
2008510005.tif 000018
【０１０１】
無水エタノール（１ｍＬ）中の実施例６の化合物（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、黄色が持続するまで、０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２Ｍ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、この混合物を濃縮乾固させて、表題化合物を無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ａ，３Ｈ），３．５８−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８７−５７（ｍ，５Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３５（Ｃ３２Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７３５）。
【実施例８】
【０１０２】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｓ）−［３，３−ジフルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１０３】
【化１９】
2008510005.tif 000019
【０１０４】
実施例１において概説した一般手順を利用し、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルをトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルに換えて、表題化合物を無色の泡沫として得た：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４９（Ｃ３３Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ν６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７４９）。
【実施例９】
【０１０５】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｓ）−［３，３−ジフルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例８の化合物から、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、２０：８０→１００：０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、表題化合物、無色の泡沫を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４０（ｍ，７Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２１（Ｃ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７２１）。
【実施例１０】
【０１０６】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［４，４−ジフルオロピペリジニル］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１０７】
【化２０】
2008510005.tif 000020
【０１０８】
実施例１の段階２から３において概説した一般手順を利用し、塩酸３，３−ジフルオロピペリジンを塩酸４，４−ジフルオロピペリジンに換えて、表題化合物を無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）７．７０（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．８３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．２５（ｄｄ，１Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６３（Ｃ３４Ｈ３５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７６３）。
【実施例１１】
【０１０９】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［４，４−ジフルオロピペリジニル］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例１０の化合物から表題化合物を無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．７０−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．７３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．２８−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３５（Ｃ３２Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７３５）。
【実施例１２】
【０１１０】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロピペリジニル］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン−２−メトキシエチルエステル
【０１１１】
【化２１】
2008510005.tif 000021
【０１１２】
炭酸カリウム（３３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例２の化合物（６０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（２２．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に添加した。２４時間後、トリフルオロ酢酸（４５．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、２０：８０→１００：０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）により直接精製して、表題化合物を無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９３（Ｃ３５Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ν６Ｏ７Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７９３）。
【実施例１３】
【０１１３】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロピペリジニル］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン−コリンエステル
【０１１４】
【化２２】
2008510005.tif 000022
【０１１５】
実施例１２において概説した一般手順を利用し、１−ブロモ−２−メトキシエタンを臭化２−ブロモ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウムに換えて、表題化合物を無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，１３Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳｌ）ｍ／ｚ８２０（Ｃ３７Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ν７Ｏ６Ｓ＋，Ｍ＋についての計算値、８２０）。
【実施例１４】
【０１１６】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン−コリンエステル
【０１１７】
【化２３】
2008510005.tif 000023
【０１１８】
実施例１２において概説した一般手順を利用し、実施例６の化合物および臭化２−ブロモ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウムを使用して、表題化合物を、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、２０：８０→１００：０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，２Ｈ），８．２８−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．１４（ｍ，１２Ｈ），２．８７−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０６（Ｃ３６Ｈ４０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ＋，Ｍ＋についての計算値、８０６）。
【実施例１５】
【０１１９】
Ｎ−｛Ｎ−［（３，５−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１２０】
【化２４】
2008510005.tif 000024
【０１２１】
実施例１の段階１から３において概説した一般手順を利用し、塩化３−シアノベンゼン−１−スルホニルを塩化３，５−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルに換えて、表題化合物を無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１７（ｑ，２Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７４（Ｃ３３Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ４Ｎ５Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７７４）。
【実施例１６】
【０１２２】
Ｎ−｛Ｎ−［（３，５−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［３，３−ジフルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例１５の化合物から、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、２０：８０→１００：０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．６２（ｄ，２Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．６４−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．０６（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４６（Ｃ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ４Ｎ５Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７４６）。
【実施例１７】
【０１２３】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［２（Ｓ）−（トリフルオロメチル）ピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１２４】
【化２５】
2008510005.tif 000025
【０１２５】
実施例１の段階２から３において概説した一般手順を利用し、塩酸３，３−ジフルオロピペリジンを２（Ｓ）−（トリフルオロメチル）ピロリジンに換えて、表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７４（ｔ，１Ｈ），７．６３−７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｄ，２Ｈ），４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１８（ｑ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８１（Ｃ３４Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７８１）。
【実施例１８】
【０１２６】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［２（Ｓ）−（トリフルオロメチル）ピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例１７の化合物から表題化合物をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７６（ｔ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｄ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｄ，２Ｈ），４．７４−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７８（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５３（Ｃ３２Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ３Ν６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７５３）。
【実施例１９】
【０１２７】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１２８】
【化２６】
2008510005.tif 000026
【０１２９】
実施例１の段階２から３において概説した一般手順を利用し、塩酸３，３−ジフルオロピペリジンを２−（トリフルオロメチル）ピロリジンに換えて、表題化合物、白色の固体をジアステレオマーの混合物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．２２−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８１（Ｃ３４Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７８１）。
【実施例２０】
【０１３０】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例１９の化合物から（ジアステレオマーの混合物として）表題化合物をオフホワイトの固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．２１−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｄ，２Ｈ），４．７１−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．７５（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７５３（Ｃ３２Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７５３）。
【実施例２１】
【０１３１】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１３２】
【化２７】
2008510005.tif 000027
【０１３３】
実施例１の段階２から３において概説した一般手順を利用し、塩酸３，３−ジフルオロピペリジンを塩酸（３Ｓ）−３−フルオロピロリジンに換えて、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、１０：９０→８０：２０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．８９−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｄｄ，２Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３４（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３２（Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２ＦΝ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７３２）。
【実施例２２】
【０１３４】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例２１の化合物から、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、０：１００→８０：２０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．４９−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，４Ｈ），ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７０４（Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦΝ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７０４）。
【実施例２３】
【０１３５】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１３６】
【化２８】
2008510005.tif 000028
【０１３７】
実施例１の段階２から３において概説した一般手順を利用し、塩酸３，３−ジフルオロピペリジンを塩酸（３Ｒ）−３−フルオロピロリジンに換えて、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、１０：９０→８０：２０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，２Ｈ），８．６０−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．４９−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，３Ｈ），ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３２（Ｃ３３Ｈ３４Ｃｌ２ＦΝ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７３２）。
【実施例２４】
【０１３８】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例２３の化合物から、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、０：１００→８０：２０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），８．５１−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．４０（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３０（ｍ，４Ｈ），ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７０４（Ｃ３１Ｈ３０Ｃｌ２ＦΝ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７０４）。
【実施例２５】
【０１３９】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［４−フルオロピペリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１４０】
【化２９】
2008510005.tif 000029
【０１４１】
実施例１の段階２から３において概説した一般手順を利用し、塩酸３，３−ジフルオロピペリジンを塩酸４−フルオロピペリジンに換えて、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、１０：９０→１００：０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、（ジアステレオマーの混合物として）表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．５８−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．９８−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４６（Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７３２）。
【実施例２６】
【０１４２】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［４−フルオロピペリジン］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例２５の化合物から、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、０：１００→８０：２０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、（ジアステレオマーの混合物として）表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．４８−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．０５（ｍ，５Ｈ），ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１８（Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７１８）。
【実施例２７】
【０１４３】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３−［３，３−ジフルオロピロリジン］−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１４４】
【化３０】
2008510005.tif 000030
【０１４５】
段階１：  Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３−［３，３−ジフルオロピロリジン］メチルエステルの合成
【０１４６】
【化３１】
2008510005.tif 000031
【０１４７】
０℃で５００ｍＬの水中の（３Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン（Ａｃｒｏｓ、２０ｇ、０．１５ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２６ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、粉末状塩化３−シアノベンゼンスルホニル（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を濃ＨＣｌ（ｐＨ＝３）で酸性化し、この生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固させた。次に、この残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、黄色が持続するまで、０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２Ｍ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、この混合物を濃縮乾固させて、Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン，メチルエステル（３１．５ｇ）を得た。
【０１４８】
０℃で２００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の上記化合物（３１．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）に、ＴＥＡ（２０ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（９．５ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間撹拌した後、１００ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液で反応物を停止させた。１５分間撹拌した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させて、Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−メタンスルホニルオキし−（Ｌ）−プロリン，メチルエステル（４０ｇ）を得た。
【０１４９】
３００ｍＬのＡｃＣＮ中の上記化合物（３９．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を添加した。７５℃で４時間加熱した後、この反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、濃縮乾固させて、Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−２，３−デヒドロプロリン，メチルエステル（２８ｇ）を得た。
【０１５０】
５ｍＬのＤＭＦ中のＮ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−２，３−デヒドロプロリンメチルエステル（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３，３−ジフルオロピロリジン・塩酸塩（２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２４時間撹拌した後、この反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１：９９→３０：７０の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３−［３，３−ジフルオロピロリジン］メチルエステルをラセミ体の無色の油混合物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．９８（Ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ν３Ｏ４Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、４００）。
【０１５１】
実施例１の段階３において概説した一般手順を利用し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルをＮ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３−［３，３−ジフルオロピロリジン］メチルエステルに換えて、表題化合物、白色の固体をジアステレオマーの混合物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４−８．６３（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４９（Ｃ３３Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７４９）。
【実施例２８】
【０１５２】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３−［３，３−ジフルオロピロリジン］−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例２７の化合物から、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、２０：８０→１００：０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、（ジアステレオマーの混合物として）表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４−８．５３（ｄ，２Ｈ），８．１６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．０６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．１８（ｍ，２．５Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，１．５Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２１（Ｃ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７２１）。
【実施例２９】
【０１５３】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３−［３，３−ジフルオロピペリジニル］−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１５４】
【化３２】
2008510005.tif 000032
【０１５５】
実施例２７の段階１から２において概説した一般手順を利用し、塩酸３，３−ジフルオロピロリジンを塩酸３，３−ジフルオロピペリジンに換えて、表題化合物、白色の固体をジアステレオマーの混合物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８−８．４７（ｄ，２Ｈ），８．０７−８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６３（Ｃ３４Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７６３）。
【実施例３０】
【０１５６】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３−［３，３−ジフルオロピペリジニル］−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例２９の化合物から、（ジアステレオマーの混合物として）表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５２−８．５１（ｄ，２Ｈ），８．１０−８．０９（ｄ，１Ｈ），８．０５−７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．２１（ｄ，２Ｈ），４．５５−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３５（Ｃ３２Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ν６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７３５）。
【実施例３１】
【０１５７】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３−［４，４−ジフルオロピペリジニル］−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１５８】
【化３３】
2008510005.tif 000033
【０１５９】
実施例２７の段階１から２において概説した一般手順を利用し、塩酸３，３−ジフルオロピロリジンを塩酸４，４−ジフルオロピペリジンに換えて、表題化合物の２つの異性体：ＩおよびＩＩを、各異性体をジエチルエーテル中１Ｎの塩酸で処理した後、塩酸塩として単離した。異性体Ｉ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．００（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４２（ｄ，２Ｈ），４．８７−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２６（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６３（Ｃ３４Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７６３）。異性体ＩＩ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６７（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０４−８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．５９（ｄ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｄ，２Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．２９（ｍ，７Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．３３（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６３（Ｃ３４Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７６３）。
【実施例３２】
【０１６０】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−３−［４，４−ジフルオロピペリジニル］−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例３１の化合物の異性体Ｉおよび異性体ＩＩを、各異性体をジエチルエーテル中１Ｎの塩酸で処理した後、塩酸塩としての表題化合物に転化させた。異性体Ｉエチルエステルからの酸：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｄ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１１−７．０９（ｄ，２Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ−（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３５（Ｃ３２Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ν６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７３５）。異性体ＩＩエチルエステルからの酸：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１１−７．１０（ｄ，２Ｈ），４．３９−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９１（ｍ１Ｈ），２．７２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３５（Ｃ３２Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７３５）。
【実施例３３】
【０１６１】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［１’−ピロリジン−２’（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチル］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３”，５”−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル
【０１６２】
【化３４】
2008510005.tif 000034
【０１６３】
実施例１の段階２から３において概説した一般手順を利用し、塩酸３，３−ジフルオロピペリジンをＤ−プロリン酸ｔ−ブチルに換えて、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、２０：８０→９０：１０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．５５−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１４（Ｃ３８Ｈ４３Ｃｌ２Ｎ６Ｏ８Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、８１４）。
【実施例３４】
【０１６４】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［１’−ピロリジン−２’（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチル］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３”，５”−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
実施例２において概説した一般手順を利用し、実施例３３の化合物から、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、０：１００→８０：２０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．４７−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８６（Ｃ３６Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ８Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７８６）。
【実施例３５】
【０１６５】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−シアノベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−［１’−ピロリジン−２’（Ｒ）−カルボン酸］−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３”，５”−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
【０１６６】
【化３５】
2008510005.tif 000035
【０１６７】
実施例３４の固体化合物（８６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。４時間後、この反応物を濃縮して、分取逆相ＨＰＬＣ精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、１００ｘ２０．２ｍｍ、０：１００→８０：２０のアセトニトリル−水  ０．０１％ＴＦＡ）後、表題化合物を白色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．４８−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３０（Ｃ３２Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ６Ｏ８Ｓ，Ｍ＋Ｈについての計算値、７３０）。
【国際調査報告】
2008510005.tif 000043
2008510005.tif 000044