(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のフェニルアルキルカルボン酸を製造する方法に関し、ここで同一または異なるＲ１およびＲ２が互いに独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルを表し、Ｚが水素原子または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３であり（ここで、ｎ＝０〜９）、そしてＲ３が−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これはＣｌまたはＢｒによって置換されているか、または非置換である）、または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、式（ＩＩ）の化合物（ここで、ＸがＣｌまたはＢｒまたはＯＨであり、かつＲ４がＲ２に定義される通りであり、残りはＸと一緒になってＣ＝Ｃ二重結合を表す）を濃硫酸、フッ化水素または過酸の存在下、一酸化炭素と反応させ、続いて、水または式ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ｎ＝０〜９）のアルコールを添加することを包含する。  【化１】2008504314.tif 000043
2008504314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008504314.tif 000031
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ３が、１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルは非置換であるか、またはＣｌもしくはＢｒで一置換される）または
２）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、そして
Ｚが、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルである〕
の化合物および／または式Ｉの化合物の塩を得る方法であって、
式ＩＩ：
【化２】
2008504314.tif 000032
（式中、
Ｒ１およびＲ３が各々式Ｉで定義される通りであり、
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＨであり、そして
Ｒ４が、式ＩのＲ２基について定義される通りであるか、またはＸと一緒になってＣ＝Ｃ二重結合である）
の化合物を、濃硫酸、フッ化水素もしくは超酸またはそれらの混合物の存在下、一酸化炭素または一酸化炭素を放出する化合物と反応させ、次いで
ａ）水を添加して、式Ｉ（ここで、Ｚは水素原子である）の化合物を得るか、または
ｂ）ＸがＣｌもしくはＢｒであるか、またはＲ４がＸと一緒になってＣ＝Ｃ二重結合である場合、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−ＯＨを添加して、式Ｉ（ここで、Ｚは−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルである）の化合物を得る
ことを包含する、上記方法。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ１およびＲ２が同時にメチルであり、
Ｒ３が、１．−Ｃ（Ｏ）−プロピル（ここでプロピルはＣｌで一置換されている）または
２．−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルであり、そして
Ｚが水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
化合物を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用される一酸化炭素を放出する化合物が、ギ酸、無機カチオンもしくは有機カチオンとのギ酸塩または金属カルボニルの群からの少なくとも１種の化合物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
使用される超酸が、過塩素酸、クロロスルホン酸、フルオロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ペルフルオロブタン−１−スルホン酸またはルイス酸（例えば、ＳＯ3、三塩化アルミニウムもしくは五フッ化アンチモン）、または共役プロトン酸−ルイス酸複合体（例えば、硫酸とＳＯ3、硫酸とホウ酸、フルオロスルホン酸と五フッ化アンチモン、トリフルオロメタンスルホン酸と五フッ化アンチモン、フッ化水素と五フッ化アンチモン、ＨＦとＴａＦ5、ＢＦ3とＨＦ（ＨＢＦ4、テトラフルオロホウ酸）、ＢＦ3・Ｈ3ＰＯ4複合体もしくはフルオロスルホン酸とＳＯ3）、またはＨＳＯ3ＦとＨＦおよびＳｂＦ5、またはＨＳＯ3ＦとＳＯ3およびＳｂＦ5の共役複合体の群からの酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
固定化された超酸、特に固定化されたトリフルオロメタンスルホン酸またはフルオロスルホン酸を使用する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
反応を、液体二酸化硫黄、超臨界二酸化炭素、スルホラン、４〜１２個の炭素原子を有するｎ−アルカン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、トルエン、クメン、ハロゲン化炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチル、またはｎ−酢酸ブチルの群からの、超酸に対して十分に不活性な溶媒の存在下で行う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
反応を、一酸化炭素と接触する条件下で、酸化銅（Ｉ）、酸化銀（Ｉ）、硝酸銀、ペンタカルボニル鉄Ｆｅ（ＣＯ）5、テトラカルボニル鉄酸二ナトリウム（−２）Ｎａ2Ｆｅ（ＣＯ）4、オクタカルボニル二コバルト（０）Ｃｏ2（ＣＯ）8またはニッケルテトラカルボニルＮｉ（ＣＯ）4のような金属カルボニルに迅速に変換される添加物の存在下で行う、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉ（ここで、Ｚは−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルである）の化合物が対応するアルコールおよび式Ｉ（Ｚ＝Ｈ）のカルボン酸に開裂される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
反応を、１ｂａｒ〜５００ｂａｒ、好ましくは１〜４０ｂａｒ、より好ましくは５〜２５ｂａｒのＣＯ圧で行い、そして−７０℃〜＋１００℃、好ましくは−１０℃〜＋５０℃、より好ましくは０℃〜＋４０℃の反応温度で行う、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
超酸１リットルあたり０.１ｍｏｌ〜５.０ｍｏｌ、特に０.３ｍｏｌ〜３.０ｍｏｌ、好ましくは０.４ｍｏｌ〜２.０ｍｏｌの式ＩＩの化合物を使用する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物に基づいて、５ｍｏｌ％〜１００ｍｏｌ％、好ましくは１０〜３０ｍｏｌ％、特に約２０ｍｏｌ％の量で添加物を使用する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物を、水および濃硫酸もしくはフッ化水素、もしくは超酸、またはそれらの混合物の存在下、一酸化炭素または一酸化炭素を放出する化合物と反応させ、この水が、式ＩＩの化合物に基づいて、２ｍｏｌ％〜８００ｍｏｌ％の量で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩ（Ｘが臭素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３が４−クロロブチリルである）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸および水の存在下、一酸化炭素と反応させ、この水が式ＩＩの化合物に基づいて、５０ｍｏｌ％〜５００ｍｏｌ％の量で存在する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩの化合物に基づいて、水を９０ｍｏｌ％〜３００ｍｏｌ％、特に約２００ｍｏｌ％の量で使用する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｘ：
【化３】
2008504314.tif 000033
（ここでＹが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつ
Ｒ１およびＲ５が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の化合物。
【請求項１６】
Ｙが塩素原子であり、かつＲ１およびＲ５が各々メチルである、請求項１５に記載の式Ｘの化合物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の式Ｘの化合物を得る方法であって、以下：
ａ）式ＩＩＩ：
【化４】
2008504314.tif 000034
（ここで、Ｙが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の化合物を酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物およびＮ−ヒドロキシフタルイミドの存在下、酸素と反応させる、または
ｂ）式ＸＩ：
【化５】
2008504314.tif 000035
（ここで、Ｙが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、Ｘが塩素原子または臭素原子であり、Ｒ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、またはＲ４とＸが一緒になってＣ＝Ｃ二重結合である）の化合物を水と反応させる
ことを包含する、上記方法。
【請求項１８】
式ＶＩＩＩ：
【化６】
2008504314.tif 000036
（ここで、Ｙが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の臭化物を得る方法であって、式ＩＩＩ：
【化７】
2008504314.tif 000037
の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下光照射し、同時にそれを加熱することを包含する、上記方法。
【請求項１９】
Ｙが塩素原子であり、そしてＲ１およびＲ４が各々メチルである、式ＩＩＩの化合物を使用する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式ＶＩＩＩ：
【化８】
2008504314.tif 000038
（ここで、Ｙが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、そしてＲ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の臭化物を得る方法であって、式ＩＩＩ：
【化９】
2008504314.tif 000039
の化合物を、水相が臭素塩を含み、そして第二の相が水に不溶性かまたはわずかにしか溶けない液体からなる水性二相混合物中で光照射することを包含する、上記方法。
【請求項２１】
水性二相混合物が水およびジクロロメタンからなり、そして臭素酸ナトリウムが水相中に存在する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＨＢｒを水相中に計量して入れる、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
式ＩＸ：
【化１０】
2008504314.tif 000040
（ここで、Ｙが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の塩化物を得る方法であって、式ＩＩＩ：
【化１１】
2008504314.tif 000041
（ここで、Ｙが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の化合物を反応させて式ＩＩＩａ：
【化１２】
2008504314.tif 000042
のシクロプロピルケト誘導体を得、次いでそれを塩化スルフリルまたは次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルでベンジル位で遊離基的に塩素化し、最後に式ＩＸの化合物に変換することを包含する、上記方法。
【請求項２４】
Ｙが塩素原子であり、かつＲ１およびＲ４が各々メチルである式ＩＩＩの化合物を使用する、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超酸の存在下、一酸化炭素を用いて式Ｉのフェニルアルキルカルボン酸誘導体を製造する方法に関する。本発明は、さらに式Ｘのハロ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］アルキル−１−オン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本方法の生成物は、多数の後続生成物を製造するための、例えば、４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］−α，α−ジメチルフェニル酢酸（以下フェキソフェナジンという（ＵＳ  ４  ２５４  １２９））のような抗アレルギー薬を製造するための、需要の多い化合物である。フェキソフェナジンの製造において中心となる合成ビルディングブロックは、２−［４−（４−クロロブタノイル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸である。
【０００３】
２−［４−（４−クロロブタノイル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸の公知の製造方法（ＥＰ０７０３９０２、ＷＯ９５／００４８２、ＵＳ４２５４１２９、ＷＯ９７／２３２１３、ＷＯ９７／２２３４４、ＷＯ９５／００４８０、ＷＯ９３／２１１５６、ＵＳ４２５４１３０、ＷＯ２００３／０００６５８）は、多数の工程を有し、そして後に互いに分離しなければならないｐ位およびｍ位の位置異性体を生じさせる。さらに、公知の方法における中間体は、しばしば、カラムクロマトグラフィーによって精製しなければならず、パイロットプラント規模または生産規模の大量合成を複雑にする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
カラムクロマトグラフィーのような高価で不便な精製工程も省く、短時間で、効率的で、かつ異性体を含まない合成によって、上述の不利を回避できることを今や見出した。
【０００５】
超酸の存在下、一酸化炭素を用いる式ＩＩの化合物をカルボニル化することによって目的は達成される。このようにして、位置異性体の形成を防止し、そして式（Ｉ）の化合物をわずかに２〜４合成工程で高収率および高純度に製造し得る。
【０００６】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008504314.tif 000003
の化合物（ここで、
Ｒ１およびＲ２が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ３が、１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは非置換であるか、またはＣｌもしくはＢｒによって一置換される）、または
２）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、かつ
Ｚが、水素原子または−（ＣＨ2）n−ＣＨ3（ｎが整数０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である）である）および／または式Ｉの化合物の塩を得る方法であって、
式ＩＩ：
【化２】
2008504314.tif 000004
の化合物（ここで、Ｒ１およびＲ３が各々式Ｉに定義される通りであり、ＸがＣｌ、Ｂｒまたは−ＯＨであり、かつ
Ｒ４が式ＩのＲ２基に定義される通りであるか、またはＸと一緒になってＣ＝Ｃ二重結合である）を、濃硫酸（Ｈ2ＳＯ4）、フッ化水素（ＨＦ）および／または超酸の存在下、一酸化炭素および／または一酸化炭素を放出する化合物と反応させ、次いで
ａ）水を添加して、式Ｉの化合物（Ｚが水素原子である）を得るか、または
ｂ）ＸがＣｌもしくはＢｒであるか、またはＲ４がＸと一緒になってＣ＝Ｃ二重結合である場合、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−ＯＨを添加して、式Ｉの化合物（Ｚが−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルである）を得ることを包含する方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、
Ｒ１およびＲ２が同時にメチルであり、
Ｒ３が、１．−Ｃ（Ｏ）−プロピル（プロピルがＣｌによって一置換されている）または
２．−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルであり、そして
Ｚが、水素原子または−（ＣＨ2）n−ＣＨ3（ｎは整数の０、１、２または３である）である、
式Ｉの化合物を得る方法に関する。
【０００８】
工程ｂ）の方法において、式Ｉの化合物（Ｚが−（ＣＨ2）n−ＣＨ3であり、そしてｎが整数０、１、２または３である）を得るためにメタノール、エタノール、１−プロパノールまたは１―ブタノールを添加することが好ましい。
【０００９】
本発明はまた、超酸に対して十分に不活性である溶媒の存在下に反応を行う、式Ｉの化合物を得る方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、Ｚが水素原子である式Ｉの化合物を得る方法に関し、Ｚが−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルである式Ｉの化合物は対応するアルコールおよびカルボン酸に開裂される。
【００１１】
本発明はまた、一酸化炭素の存在下、金属カルボニルに変換される添加物の存在下に反応を行う、式Ｉの化合物を得る方法に関する。
【００１２】
用語「（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル」とは、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基、すわなち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルをいう。
【００１３】
用語「−（ＣＨ2）n−ＣＨ3（ｎは整数０、１、２、３、４、５、６、７、８または９である）」または「−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル」とは、炭素鎖が直鎖または分枝鎖であり、そして１〜１０個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルをいう。
【００１４】
「−（ＣＨ2）n−ＣＨ3」基においてｎが０である場合、結果はメチル基である。
【００１５】
用語「（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−ＯＨ」とは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノールまたはデカノールのようなアルコールをいう。
【００１６】
（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような３〜６員の単環から誘導される化合物である。
【００１７】
用語「一酸化炭素を放出する化合物」とは、反応条件下、一酸化炭素（ＣＯ）を放出する化合物、例えば、ギ酸、無機カチオンもしくは有機カチオンとのギ酸塩、および金属カルボニルをいう。
【００１８】
用語「超酸」とは、濃硫酸（Ｈo＝−１２）よりも高い酸性度を有する酸をいう。超酸の例としては、過塩素酸、クロロスルホン酸、フルオロスルホン酸、トリフルオロメンタンスルホン酸、ペルフルオロブタン−１−スルホン酸のようなプロトン酸、ＳＯ3、三塩化アルミニウムもしくは五フッ化アンチモンのようなルイス酸、または共役プロトン酸−ルイス酸複合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｐｒｏｔｉｃ  ａｃｉｄ−Ｌｅｗｉｓ  ａｃｉｄ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（例えば、硫酸とＳＯ3（発煙硫酸；ポリ硫酸（ｐｏｌｙｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ））、硫酸とホウ酸［ＨＢ（ＨＳＯ4）4］、フルオロスルホン酸と五フッ化アンチモン（マジック酸）、トリフルオロメタンスルホン酸と五フッ化アンチモン、フッ化水素と五フッ化アンチモン（ＨＳｂＦ6）、ＨＦとＴａＦ3、ＢＦ3とＨＦ（ＨＢＦ4、テトラフルオロホウ酸）、Ｈ3ＰＯ4とＢＦ3、またはフルオロスルホン酸とＳＯ3）、または例えば、ＨＳＯ3ＦとＨＦおよびＳｂＦ5、またはＨＳＯ3ＦとＳＯ3およびＳｂＦ5の共役複合体が包含される。このような超酸は、例えば、Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈ，Ｇ．Ｋ．Ｓｕｒｙａ  Ｐｒａｋａｓｈ，「Ｓｕｐｅｒａｃｉｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５，ｐａｇｅｓ３３−５１に記載される。超酸の定義は、Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈ，Ｇ．Ｋ．Ｓｕｒｙａ  Ｐｒａｋａｓｈ，「Ｓｕｐｅｒａｃｉｄｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５，ｐａｇｅｓ４〜７に記載され；本明細書中で採用される用語超酸の定義は７頁に見出され、４頁に酸強度Ｈoの定義が見出される。
【００１９】
使用される不活性溶媒は、例えば、液体二酸化硫黄、超臨界二酸化炭素、スルホランおよび４〜１２個の炭素原子を有するｎ−アルカンであり得る。いくつかの超酸については、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、トルエン、クメン、ハロゲン化炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチル、ｎ−酢酸ブチルおよび他の溶媒もまた使用可能である。
【００２０】
用語「添加物」とは、主として、一酸化炭素と接触すると、迅速に金属カルボニルに変換され、そして濃硫酸または超酸に第一に容易に溶解し、第二に容易に解離する化合物をいう。これらの化合物の例としては、酸化銅（Ｉ）、酸化銀（Ｉ）および硝酸銀が包含される。有用な添加物はまた、ＣＯリガンドをカルボカチオンに転移させ、好ましくは、それに続いてＣＯとの反応によって始めの金属カルボニルを改質し得る安価な金属カルボニルである。このような金属カルボニルの例としては、ペンタカルボニル鉄Ｆｅ（ＣＯ）5、テトラカルボニル鉄酸二ナトリウム（−２）Ｎａ2Ｆｅ（ＣＯ）4、オクタカルボニル二コバルト（０）Ｃｏ2（ＣＯ）8およびニッケルカルボニルＮｉ（ＣＯ）4を包含する。
【００２１】
用語「式ＩＩＩのシクロプロピルケト誘導体」とは、以下の化合物：
【化３】
2008504314.tif 000005
をいう。
【００２２】
記載された酸は、Ｘ基のプロトン化、続くＨＸの脱離（または、ＸおよびＲ４が一緒になってα，β−Ｃ＝Ｃ二重結合となるアルケンの場合、この二重結合のプロトン化）によって、式（Ａ）のカルボカチオンを生成することによって式（ＩＩ）の反応物質のカルボニル化を可能にする。これらのカルボカチオンは一酸化炭素と反応して、式（Ｂ）のアシリウムイオンを形成し、このものから、式（Ｉ）のカルボン酸が水との反応により形成されるか、またはカルボン酸（Ｉ）の対応するエステルがＣ1−Ｃ10−アルコールとの反応によって形成される。
【化４】
2008504314.tif 000006
【００２３】
強酸の存在下、対応するアルコール、ハロゲン化物またはアルケンを一酸化炭素を用いてカルボニル化することによるカルボン酸の合成は、おおむね公知である。このような反応の概説は、以下に見出すことができる：Ｈ．Ｂａｈｒｍａｎｎ  ｉｎ「Ｎｅｗ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｍｏｎｏｘｉｄｅ」，Ｅ．Ｆａｌｂｅ  Ｅｄｉｔ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８０，ｃｈ．５  「Ｋｏｃｈ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，ｐａｇｅ  ３７２−４１３；
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９８５，Ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ５（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），ｐａｇｅ  ３１５−３２２；
Ａ．Ｌ．Ｌａｐｉｄｕｓ，，Ｓ．Ｄ．Ｐｉｒｏｚｈｋｏｖ「Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｓ  ａｎｄ  ａｌｃｏｈｏｌｓ」，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９８９，５８（２），ｐａｇｅ  １１７−１３７；
「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ  Ｅｄｉｔ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９５，Ｖｏｌ．２，Ｃａｒｂｏｎ  Ｍｏｎｏｘｉｄｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｃａｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ  ９９１。
【００２４】
しかし、この反応は、式（Ａ）のα，α−ジアルキルベンジルカルベニウムイオンを介して式（ＩＩ）の反応物質から式（Ｉ）のカルボン酸を合成するために未だ使用されていなかった。一般的に、カチオンカルボニル化でも、または遊離基カルボニル化もしくは遷移金属触媒カルボニル化でもなく、カルボニル化によってα，α−ジアルキルアリール酢酸を製造することは今まで不可能であった。
【００２５】
強酸がプロモーターおよび溶媒としても同時に機能するという方法で、反応を行うことができる。この実施形態において、安価にまたは簡単に回収でき、そして一酸化炭素に対して高い溶解能を有する酸が好ましい。特に安価な酸としては、例えば、硫酸、発煙硫酸、硫酸−ホウ酸、ＢＦ3−Ｈ3ＰＯ4複合体およびＨＦ−ＢＦ3を包含し、初めの３つが環境的な観点から有利である。トリフルオロメタンスルホン酸またはペルフルオロブタン−１−スルホン酸が比較的高価であるが、これらは水性ワークアップ残留物から簡単な方法で実際上、定量的に回収でき、そして一酸化炭素に対して実質的により高い溶解能を有する。Ｂ．Ｌ．Ｂｏｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７９，ｐａｇｅ  ２４４３によれば、９５％トリフルオロメタンスルホン酸１リットルあたり１５５ｍｌのＣＯが、２７℃および標準気圧で溶解するが、同じ条件下で、９５％硫酸１リットルあたり２１ｍｌのＣＯしか溶解しない。ＣＦ3ＳＯ3Ｈ中の７倍高いＣＯ濃度が、カルボカチオン（Ａ）のより高いカルボニル化率をもたらし、そしてより高い酸強度（ＣＦ3ＳＯ3ＨについてＨo約−１４、濃Ｈ2ＳＯ4についてＨo約−１２）と共にカルボン酸（Ｉ）の改善した収率をもたらす。
【００２６】
あるいは、好ましくは、記載された強酸に対して不活性な溶媒中で、反応を行ってもよく、この場合において、強酸はプロモーターとしてのみ使用される。使用される不活性溶媒としては、例えば、液体二酸化硫黄、超臨界二酸化炭素、スルホランおよびｎ−アルカンを包含し得；いくつかの超酸については、例えば、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、トルエン、クメン、ハロゲン化炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチル、ｎ−酢酸ブチルおよび他の溶媒もまた使用可能である。あるいは、液体反応物質（ＩＩ）の場合には、溶媒を用いずに、固体反応物質（ＩＩ）の場合には、懸濁液中で、反応を行ってもよい。液体反応物質（ＩＩ）における反応が好ましい実施形態である。
【００２７】
さらなる実施形態において、カルボニル化反応をオートクレーブ中で行い、このオートクレーブの撹拌器は、好ましくは液相へのガス相（一酸化炭素）の効率的な導入を確保する（例えば、スパージング撹拌器（ｓｐａｒｇｉｎｇ  ｓｔｉｒｒｅｒ））。さらに、このオートクレーブはＣＯ圧の測定を可能にするデバイスを備えている。場合によって、好ましくは不活性溶媒中に溶解された、酸および場合によって添加物を、オートクレーブに初めに装填する。オートクレーブ中の空気を、撹拌しながら窒素に置換し、次いで一酸化炭素を所望の圧力で注入する。次いで、所望の反応温度で、場合によって酸−不活性溶媒中に溶解されている反応物質（ＩＩ）を、ゆっくりと添加する。中間体（Ｂ）または（Ｃ）がその最大量に達するまで混合物をさらに撹拌し、次いで、場合によってはガス相を先に減圧した後、０℃近くで冷却しながら過剰量の水または過剰量のＣ1−〜Ｃ10−アルコールのいずれかを初めに装填している第二の反応器に、反応混合物を押し込む（ｆｏｒｃｅ）。あるいは、少なくとも記載された超酸の一部を使用した後、反応混合物のクエンチ／ワークアップをまた、冷却しながら、過剰量の水または過剰量のＣ1−〜Ｃ10−アルコールを直接、反応オートクレーブに計量して入れることによって行い得る。このワークアップ方法は、水または記載されるアルコールとの超酸の反応が、あまりに強力に発熱しすぎ、超酸に対しては不適切である。記載された添加物は、ＣＯと接触すると、金属カルボニルに迅速に変換される化合物であり、金属カルボニルは、濃硫酸または超酸中で第一に容易に溶解され、そして第二に容易に解離される。この方法において、このような添加物は、液相中でのＣＯの利用可能性を増大させる。好ましい添加物は、例えば、酸化銅（Ｉ）（Ｃｕ2Ｏ）である。これを＜８０％の硫酸中でＣＯと接触させると、銅（Ｉ）モノカルボニルイオンＣｕ（ＣＯ）+に変換する。それに対し、＞８０％の硫酸および超酸中では、さらなるＣＯの付加が進行して銅（Ｉ）トリカルボニルイオンＣｕ（ＣＯ）3＋を形成し、ＣＯ圧の増加、温度の低下および酸強度の増加によって平衡がＣｕ（ＣＯ）3＋の方にシフトする。例えば、−１０℃の１００％の硫酸中での、１ａｔｍのＣＯ下でＣｕ＋イオン１個あたり２.２のＣＯリガンドが存在し、７ａｔｍのＣＯ下でＣｕ＋イオン１個あたり３.０のＣＯリガンドが存在する［Ｙ．Ｓｏｕｍａ，Ｈ．Ｓａｎｏ，Ｊ．Ｉｙｏｄａ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７３，３８，２０１６−２０２０を参照のこと］。カルボカチオン（Ａ）のようなＣＯ受容体の存在下、ＣＯはＣｕ（ＣＯ）＋の再形成を伴って、Ｃｕ（ＣＯ）3＋イオンからカルボカチオンに転移し、アシリウムイオン（Ｂ）を形成する。Ｃｕ＋は、溶液中でガス相から反応カルボカチオンへの「ＣＯキャリア」として作用する。強酸（＋場合によって不活性溶媒）中ＣＯを初めに装填した溶液に反応物質（ＩＩ）をにゆっくりと計量して入れること（ｓｌｏｗ  ｍｅｔｅｒｉｎｇ）は、カルボカチオン（Ａ）の定常状態濃度を最小化するのに役立つ。カルボカチオン（Ａ）の濃度があまりにも高く、アシリウムイオン（Ｂ）を得るためのＣＯと（Ａ）との反応が比較的遅く進行し、そして使用される超酸��、全てのプロトン脱離を抑制するほど十分には強くない場合、一部のカルボカチオン（Ａ）はα位からのプロトン脱離によって式（ＩＩ）のアルケン（ＸおよびＲ４が一緒になってＣ＝Ｃ二重結合）に変換する可能性があり、このアルケンは、次いで残りのカルボカチオン（Ａ）とカチオン性重合体化の形式で反応して、オリゴマー、およびポリマー生成物を形成する。計量した反応物質の追加、適切な添加物の使用、および特に効率的な液相へのガス導入を伴う撹拌器の使用は、以下の場合において、所望のカルボン酸（Ｉ）の有意な収率の改善をもたらす：
−使用されるプロモーター酸がＣＯに対して乏しい〜中程度の溶解能しか有しないとき、
−プロモーター酸の酸強度がカルボカチオンの発生に必要とされる最低の酸強度であるとき、
−特に低いＣＯ圧にてカルボニル化を行うとき。
【００２８】
高いＣＯ溶解能および高い酸強度Ｈoを有する特に適切なプロモーター酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸）を使用する場合、約２０ｂａｒのＣＯ圧で、収率を低下させずに、計量した反応物質の追加、添加物および特別な撹拌器の使用の手間を省くことができる。このことは、実施するための、技術的に特に単純な以下の２つの手順をもたらす：
Ａ）場合によって不活性溶媒に溶解された、超酸、濃硫酸、またはフッ化水素を初めにオートクレーブに装填する。オートクレーブ中の空気を撹拌しながら窒素に置換し、次いで一酸化炭素を注入する。混合物を約３０分間撹拌し、その結果液相がＣＯで飽和される。次いで、ガス相を減圧し、反応物質（ＩＩ）の全量を空気を除いて一度に添加し、そして所望の圧になるまでＣＯを再び直ちに注入する。クエンチ／ワークアップを上記のように達成する。
Ｂ）反応器を、場合によって不活性溶媒に溶解された、反応物質（ＩＩ）で初めに装填する。第二の反応器において、溶存空気を超酸から追い出し（ｄｉｓｐｌａｃｅ）、そして超酸を場合によって、一酸化炭素（ＣＯ）で飽和させる。次いで、初めに反応物質を装填した反応器中に一度で全ての超酸を押し込み、続いて所望の圧になるまでＣＯを直ちに注入する。クエンチ／ワークアップを上記のように達成する。
【００２９】
カルボニル化を１ｂａｒ〜５００ｂａｒ、好ましくは１〜４０ｂａｒ、より好ましくは５〜２５ｂａｒのＣＯ圧で達成する。カルボニル化における反応温度は、−７０℃〜＋１００℃、好ましくは−１０℃〜＋５０℃、より好ましくは０℃〜＋４０℃である。反応時間は、一般的に、反応混合物の組成、選択された温度範囲およびＣＯ圧に依存して、５分〜２日間、好ましくは１５分〜５時間である。超酸はカルボニル化反応のプロモーターおよび溶媒として同時に機能する場合、超酸１リットルあたり０.１ｍｏｌ〜５.０ｍｏｌの反応物質（ＩＩ）が使用され、好ましくは０.３ｍｏｌ〜３.０ｍｏｌ、より好ましくは０.４ｍｏｌ〜２.０ｍｏｌで使用される。超酸がプロモーターとしてのみ機能する場合、すなわち、溶媒を用いずに、または好ましくは酸不活性溶媒を使用して反応を行う場合、超酸はより少ない量しか必要とされない。好ましい超酸としては、発煙硫酸、硫酸とホウ酸、ＨＦとＢＦ3、ＢＦ3・Ｈ3ＰＯ4複合体、三塩化アルミニウム、クロロスルホン酸、フルオロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはペルフルオロブタン−１−スルホン酸、特に、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。添加物（「ＣＯキャリア」）は、反応物質（ＩＩ）に基づいて５ｍｏｌ％〜１００ｍｏｌ％、好ましくは１０〜３０ｍｏｌ％、特に約２０ｍｏｌ％の量で使用される。
【００３０】
本発明はまた、式ＩＩの化合物を、水ならびに濃硫酸もしくはフッ化水素もしくは超酸、またはそれらの混合物の存在下、一酸化炭素または一酸化炭素遊離化合物と反応させる方法に関し、水は式ＩＩの化合物に基づいて、２ｍｏｌ％〜８００ｍｏｌ％の量で使用される。
【００３１】
トリフルオロメタンスルホン酸中で、式（ＩＩ）［Ｘ＝臭素、Ｒ１＝Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝４−クロロブチリル］の臭化物をカルボニル化する場合、反応物質（ＩＩ）の変換の完全性、ならびに達成された収率および所望のカルボン酸（Ｉ）の純度は、トリフルオロメタンスルホン酸の含水量に依存する。反応混合物への水の添加に有利である。水は、反応物質（ＩＩ）に基づいて５０ｍｏｌ％〜５００ｍｏｌ％、好ましくは９０〜３００ｍｏｌ％、特に約２００ｍｏｌ％の量で添加される。
【００３２】
異なる手順によって水をオートクレーブ中に導入し得る。水は初めからオートクレーブ中に存在してもよい。計算された量の水を例えば、トリフルオロメタンスルホン酸に添加し得る。次いで、反応を上に示したように行い得る。より大きいバッチの場合、反応が進行するにつれて、カルボニル化の間に必要とされるまで水を添加しないのが有利である。この場合において、オートクレーブには、乾燥トリフルオロメタンスルホン酸を初めに装填する。不活性化（ｉｎｅｒｔｉｚａｔｉｏｎ）、反応温度の確立および反応溶液の注入の後、次いで、計算された量の水含有トリフルオロメタンスルホン酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸一水和物）を計量して入れてもよい。１００ｍｏｌ％の水が、カルボニル化混合物中でアシリウムイオン（Ｂ）のカルボン酸（Ｉ）への変換によって消費される。カルボニル化溶液への水の直接的な添加は、非常に発熱性であり、従って、可能な限り避けるべきである。
【００３３】
過剰量の水または過剰量の記載したアルコールと混合したカルボニル化溶液からの式（Ｉ）のカルボン酸またはそれらのメチルエステルもしくはエチルエステルは、当業者に公知の方法で単離される。最適な単離方法は、有機溶媒の存在または非存在、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の性質、ならびに使用される超酸の性質、存在する場合、添加物の性質に依存する。
【００３４】
単離の原理は以下である：
−有機溶媒の非存在下では、冷却および本物のカルボン酸の種結晶を入れることによってサポートされる、水溶液からのカルボン酸（Ｉ）の直接的結晶化。
−適切な不混和性有機溶媒（例えば、トルエン、酢酸エチル、ＭＴＢエーテルまたはジクロロメタン）を用いて酸性水性混合物を抽出し、次いで、有機抽出物を水で洗浄し、プロモーター酸の残留物を除去し、次いで有機相を濾過し、そして例えば、減圧で溶媒をエバポレートする。
【００３５】
トリフルオロメタンスルホン酸中のカルボニル化反応物からのカルボン酸（Ｉ）［Ｒ１＝Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝４−クロロブチリル］の単離は、実施例に記載される。
【００３６】
本発明に従う方法の利点は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸を使用する場合、純粋で定量的な反応であることである。粗製のカルボン酸（式Ｉの化合物）でさえその純度は、ＨＰＬＣ分析によると、９５〜９９面積％より多く、これは粗製の、単離したカルボン酸の1Ｈ  ＮＭＲスペクトルによっても確認された。
【００３７】
アグレッシブな液体超酸の処理（特にラージスケールにおける）、カルボニル化反応からの生成物のワークアップおよび超酸の回収は、後者が固体支持体上の固定化形態で使用される場合、単純化され得る。シリカゲル、アルミナまたはベントナイトのような支持体上での固体ポリトリフルオロメタンスルホシロキサン超酸の製造は、すでに先行技術に記載されている。これらの固定化触媒は、ベンゼン誘導体のフリーデル−クラフツアシル化および分枝炭水化物のアルキル化に首尾よく使用されている（温和な反応条件、９８％までの収率、活性を消失させることなく繰り返し再使用、反応溶液中へのトリフルオロメタンスルホン酸の「流出（ｂｌｅｅｄｉｎｇ）」を伴わない）：
−Ｒ．−Ｊ．Ｈｕ，Ｂ．−Ｇ．Ｌｉ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，９８（１），４３−４７；
−Ｄ．−Ｑ，Ｚｈｏｕ，Ｙ．−Ｈ．Ｚｈａｎｇ，Ｍ．−Ｙ．Ｈｕａｎｇ，Ｙ．−Ｙ．Ｊｉａｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ２００３，１４（３−５），３６０−３６３；
−Ｆ．Ｂｏｉｓｓｏｎ，Ｌ．Ｇａｍｂｕｔ，Ｇ．Ｍｉｇｎａｎｉ（Ｒｈｏｄｉａ  Ｃｈｉｍｉｅ）ＷＯ  ２００３０８０７１０  Ａ１
−Ｄ．−Ｑ．Ｚｈｏｕ，Ｃ．−Ｍ．Ｗａｎｇ，Ｊ．−Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｍ．−Ｙ．Ｈｕａｎｇ，Ｙ．−Ｙ．Ｊｉａｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ２００２，１３（３−４），１６９−１７２；
−Ａ．ｄｅ  Ａｎｇｅｌｉｓ，Ｃ．Ｆｌｅｇｏ，Ｐ．Ｉｎｇａｌｌｉｎａ，Ｌ．Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｍ．Ｇ．Ｃｌｅｒｉｃｉ，Ｃ．Ｃａｒａｔｉ，Ｃ．Ｐｅｒｅｇｏ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｔｏｄａｙ  ２００１，６５（２−４），３６３−３７１；
−Ｄ．−Ｑ．Ｚｈｏｕ，Ｊ．−Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｇ．−Ｍ．Ｄｏｎｇ，Ｍ．−Ｙ．Ｈｕａｎｇ，Ｙ．−Ｙ．Ｊｉａｎｇ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ２０００，１５９（１），８５−８７；
−Ｆ．Ｊ．−Ｙ．Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｌｅ  Ｄｅｏｒｅ，Ｔ．Ｈａｍａｉｄｅ，Ａ．Ｍ．Ｇｕｙｏｔ，Ｖ．Ｐｉｎｊａｌａ，Ｊ．Ｄ．−Ｙ．Ｏｕ，ＵＳ  ６０６０６３３  Ａ（２０００）；
−Ｒ．Ｌ．Ｍｅｈｌｂｅｒｇ，Ｇ．Ａ．Ｈｕｆｆ，Ｊｒ．（Ａｍｏｃｏ  Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡ）ＷＯ  ９８５２８８７  Ａ１（１９９８）。
【００３８】
従って、本発明はまた、式（ＩＩ）の反応物質をカスボニル化して式（Ｉ）の生成物にするための、固定化トリフルオロメタンスルホン酸または固定化フルオロスルホン酸の使用に関する。トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ3ＳＯ3Ｈ）またはフルオロスルホン酸（ＦＳＯ3Ｈ）の適切な支持体は、それらの表面に遊離ヒドロキシル基を有する無機酸化物の固体である。これらは、酸化ケイ素（シリカゲル、シリカ）、酸化アルミニウム（アルミナ）、酸化チタン（チタニア）または酸化マグネシウム（マグネシア）のような単純な酸化物であってもよいが、シリカ−アルミナ、シリカ−アルミナ−トリア、ゼオライトまたは粘土土壌（ｃｌａｙ  ｅａｒｔｈ）（粘土）のような複数の酸化物および複合酸化物でもあってもよい。このような無機酸化物の例としては、シリカ、アルミナ、チタニア、マグネシア、シリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、シリカ−マグネシア、シリカ−アルミナ−トリア、シリカ−アルミナ−ジルコニア、結晶性アルミノケイ酸塩（Ａ−、Ｘ−およびＺＳＭ−５ゼオライトのような合成ゼオライト、ホージャサイト（ｆａｕｊａｓｉｔｅ）およびモルデン沸石のような天然のゼオライトが挙げられる）ならびにまたベントナイトおよびモンモリロナイトのような粘土土壌が包含される。
【００３９】
トリフルオロメタンスルホン酸またはフルオロスルホン酸は、固体支持体に化学的に結合されるか、または支持体表面に物理的に強固に吸着されるのみであってもよい。
【００４０】
固体支持体への化学的結合は、異なる方法によって達成してもよい。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸は、以下に記載されるように、支持体表面上のポリトリフルオロメタンシロキサンの形成によって固定化され得る：
ａ）Ｒ．−Ｊ．Ｈｕ，Ｂ．−Ｇ  Ｌｉ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，９８（１），４３−４７
ｂ）Ｄ．−Ｑ．Ｚｈｏｕ，Ｙ．−Ｈ．Ｚｈａｎｇ，Ｍ．−Ｙ．Ｈｕａｎｇ，Ｙ．−Ｙ．Ｊｉａｎｇ，Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ２００３，１４（３−５），３６０−３６３
ｃ）Ｄ．−Ｑ．Ｚｈｏｕ，Ｊ．−Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｇ．−Ｍ．Ｄｏｎｇ，Ｍ．−Ｙ．Ｈｕａｎｇ，Ｙ．−Ｙ，Ｊｉａｎｇ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ２０００，１５９，８５−８７。
【００４１】
この方法において、固体支持体、好ましくは非常に低密度で広い表面積の酸化ケイ素（「ヒュームド・シリカ」として公知）またはアルミナを、オルトケイ酸エチル、水、ＣＦ3ＳＯ3Ｈおよびエタノールと共に還流下沸騰させ、溶媒を蒸留して除去し、そして固体残留物を約１８０℃に加熱する。この化学結合の原理は以下のスキームに概説される：
【化５】
2008504314.tif 000007
【００４２】
あるいは、超酸の化学結合はまた、不活性溶媒中減圧で、加熱して脱水した固体支持体を、アルキル金属ハロゲン化物ＸnＭＲmと反応させ、そして得られた生成物を超酸と反応させることによって達成することができる。この式において、Ｘはハロゲンであり、Ｍは金属、好ましくはアルミニウム、ホウ素、スズまたはマグネシウムであり、そしてＲは一価の炭化水素基である。ｎおよびｍはＭの原子価必要条件（ｖａｌｅｎｃｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ）に対応する整数である。ｎおよびｍの両方は、０であってもよい。前者の場合、化合物はアルキル金属化合物であり、後者の場合は、金属ハロゲン化物である。ＸnＭＲmの好ましい定義は、ＡｌＣｌ3、Ｃ2Ｈ5ＡｌＣｌ2、（Ｃ2Ｈ5）2ＡｌＣｌ、（Ｃ2Ｈ5）3Ａｌ、ＢＣｌ3、ＳｎＣｌ4およびＭｇＢｕ2（Ｂｕはブチル基である）である。
【００４３】
この方法は、以下に記載されている：
ｄ）Ｆ．Ｊ．Ｃｈｅｎ，Ｃ．ＬｅＤｅｏｒｅ，Ｔ．Ｈａｍａｉｄｅ，Ａ．Ｍ．Ｇｕｙｏｔ，Ｖ．Ｐｉｎｊａｌａ，Ｊ．Ｄ．−Ｙ．Ｏｕ，ＵＳ６,０６０,６３３（２０００）。
【００４４】
この化学結合の原理は、以下のスキームに例として概説される：
【化６】
2008504314.tif 000008
ｉＢｕはイソブチル基を表す。
【００４５】
あるいはまた、超酸を、湿気を排除し、沸点の直前で（ＣＦ3ＳＯ3Ｈの場合、１５０℃まで）、２４時間、固体支持体、好ましくはシリカゲル６０と共に加熱してもよい。
【００４６】
この方法は以下に記載されている：
ｅ）Ａ．ｄｅ  Ａｎｇｅｌｉｓ，Ｃ．Ｆｌｅｇｏ，Ｐ．Ｉｎｇａｌｌｉｎａ，Ｌ．Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｍ．Ｇ．Ｃｌｅｒｉｃｉ，Ｃ．Ｃａｒａｔｉ，Ｃ．Ｐｅｒｅｇｏ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｔｏｄａｙ  ２００１，６５，３６３−３７１。
【００４７】
反応条件下、水が完全に脱離し、そして支持体表面上にＣＦ3ＳＯ3Ｈ  Ｈ2Ｏが固定化されることがある。しかし、トリフルオロメタンスルホン酸水和物が物理的結合（強固に吸着されている）のみで高い分散形態で支持体表面上に存在するか否か、またはトリフルオロメタンスルホン酸がビシナルシラノール基と反応し、真の化学結合を形成するか否かを明確にすることはできない。原理は以下のスキームに概説される：
【化７】
2008504314.tif 000009
【００４８】
また、固体支持体（好ましくはシリカゲル）に、超酸（好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸またはフルオロスルホン酸）を室温で含浸させてもよい。
【００４９】
この場合、超酸は、支持体表面に物理的にのみ結合（吸着）される。しかし、固定化シリカゲル床で充填されている流動反応器において、吸着は非常に強固であるので、反応器の注入口側から導入する場合、超酸は薄い吸着ゾーン内でのみ注入口の下流に直接結合される。次いで、この吸着ゾーンは、触媒反応ゾーンとして機能する。連続的な反応ストリームが反応器中に注入口側から導入される場合、固定床上のこの触媒超酸ゾーンが、反応物質ストリームの方向に非常にゆっくりと（実質的に、各場合において、触媒ゾーン中で生成物ストリームに変換されるその反応物質ストリームよりもゆっくりと）移動する。この方法は以下に記載されている：
ｆ）Ｒ．Ｍｅｈｌｂｅｒｇ，Ｒ．Ａ．Ｋｒｅｔｃｈｍｅｒ（Ａｍｏｃｏ  Ｃｏｒｐ．）
ＷＯ  ９８／５２８８７
ｇ）Ｈｏｍｍｅｌｔｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｏｐｓｏｅ  Ｈａｌｄｏｒ  ＡＳ）ＵＳ  ５,２４５,１００
ｈ）Ｈｏｍｍｅｌｔｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｏｐｓｏｅ  Ｈａｌｄｏｒ  ＡＳ）ＵＳ  ５,２２０,０９５。
【００５０】
超酸、特に、トリフルオロメタンスルホン酸の固定化のさらなる改良型は、以下に記載されている：
ｉ）Ｅ．Ｂｅｎａｚｚｉ，Ｊ．Ｆ．Ｊｏｌｙ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｆｒａｎｃａｉｓ  Ｄｕ  Ｐｅｔｒｏｌｅ）ＥＰ  ０  ７６１  ３０６（１９９６）
ｊ）Ｆ．Ｃｈｅｎ，Ａ．Ｇｕｙｏｔ，Ｔ．Ｈａｍａｉｄｅ，Ｃ．ＬｅＤｅｏｒｅ（Ｅｘｘｏｎ）ＷＯ  ９５／２６８１４
ｋ）Ｌ．Ｒ．Ｋａｌｌｅｎｂａｃｈ，Ｍ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ）ＵＳ５，３４９，１１６（１９９４）。
【００５１】
以下のスキームに概説されるように、式（ＩＩ）のカルボニル化反応物質は、式（Ｖ）のイソアルキルベンゼンから２〜３工程で製造され得、この式（Ｖ）は、市販品からか（Ｒ1＝Ｒ4＝ＣＨ3、およびまたＲ1＝エチル、Ｒ4＝メチル）、または市販の式（ＶＩ）の塩化アルキルを用いるベンゼンのフリーデル−クラフツアルキル化によるか、もしくはベンゼンへの式（ＶＩＩ）のアルケンの酸触媒求電子付加による単純な方法のいずれかで得られる。
【化８】
2008504314.tif 000010
【００５２】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知である（ＷＯ  ９５／００４８０  請求項７、１７９頁）。式（ＩＶ）のアシルハロゲン化物（４−クロロブチリルクロリド）を用いる式（Ｖ）のイソアルキルベンゼン（クメン）のフリーデル−クラフツアシル化の１つの例は、ＷＯ  ９５／００４８０（実施例１、３９頁）に見出され得る。反応は、非常に高いパラ選択性を有し、良好な収率で進行する。（ＩＩＩ）の位置異性体の比率は、わずかに０〜０.２％である（参考例１および２も参照のこと）。
【００５３】
式（ＩＩ）（Ｘ＝Ｂｒ）の臭化物は公知である（ＷＯ  ９５／００４８０、請求項７、１７９頁）。（ＩＩＩ）（Ｒ1＝Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝４−クロロブチリル）のベンジル臭素化（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ）の３つの実施形態は、ＷＯ  ９５／００４８０（実施例４、４７〜４９頁）に包含される。「方法Ａ」（４７頁）において、四塩化炭素中Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１.０５当量）と共に、触媒量の過酸化ジベンゾイル（０.１３ｍｏｌ％）の存在下、（ＩＩＩ）を１時間還流状態で加熱した。「方法Ｂ」（４８頁）において、四塩化炭素中ＮＢＳ（１.０４５当量）と共に、触媒量の２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、８.２ｍｏｌ％）の存在下、窒素雰囲気下、発熱性遊離基連鎖反応が始まるまで８０℃で（ＩＩＩ）を加熱した。還流状態にて３０分後、追加のＮＢＳ（０.０２５当量）を添加し、そして混合物をさらに１５分間還流した。「方法Ｃ」（４８頁）において、（ＩＩＩ）のジクロロメタン溶液を、臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ3、０.３５当量）の水溶液と混合し、そして撹拌しながら１０℃にて光照射した。追加の臭素酸ナトリウム水溶液（０.７０当量）をゆっくりと滴下して加え、そして混合物をさらに２時間撹拌し、そしてさらに３０分間光照射した。しかしながら、本発明者ら自身の経験によれば、３つの実施形態全てが予備生産に不適切である。３つのケース全てにおいて、所望のベンジル臭化物（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｂｒｏｍｉｄｅ）が反応混合物の主な成分として形成されるが、反応物質の変換は不完全であり、そして３つの異なる臭素化生成物が最初に形成された。熱に不安定であり（加熱過程においてＨＢｒが除去される）、そしてまた容易に加水分解する（水と反応することによってベンジルのアルコール（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）およびアルケンを形成する；以下参照のこと）ので、この混合物から標的生成物は満足のいく純度で、例えば、結晶化、抽出、減圧蒸留またはクロマトグラフィーによって取り出すことはできない。
【００５４】
従って、本発明は、迅速な反応、反応物質の定量的変換および標的生成物の純粋な形成を特徴とする３つの新規な方法に関する（実施例１Ａ、１Ｂおよび２を参照のこと）。
【００５５】
従って、本発明は、さらに、式ＶＩＩＩ：
【化９】
2008504314.tif 000011
の臭化物（ここで、Ｙは水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４は同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）を得る方法であって、
式ＩＩＩ：
【化１０】
2008504314.tif 000012
の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下光照射し、同時にそれを加熱することを包含する方法に関する。
【００５６】
Ｙが塩素原子であり、かつＲ１およびＲ４が各々メチルである、式ＩＩＩの化合物を使用することが好ましい。
【００５７】
この方法において、化学的な遊離基連鎖反応開始剤の使用は必要ではなく、遊離基連鎖反応の開始が光照射によって達成され、反応物質（ＩＩＩ、Ｒ１＝Ｒ４＝メチル、Ｒ３＝ＣＯ（ＣＨ2）3−Ｙ）は定量的に変換され、そして式（ＶＩＩＩ）の生成物が良好な純度で形成される（ＧＣおよび1Ｈ  ＮＭＲ分析によって９２〜９８％純度）。反応物質の溶液／ＮＢＳ試薬の懸濁液（１.０２〜１.１０当量、好ましくは１.０３〜１.０７当量）を、不活性非極性溶媒（好ましくは、クロロベンゼン）中で太陽光ランプを使用して光照射しながら約６５℃に加熱することが、第一の方法のさらなる特徴である。発熱性遊離基連鎖反応（ｅｘｏｔｈｅｒｍｉｃ  ｆｒｅｅ−ｒａｄｉｃａｌ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）が開始したらすぐに、ランプを除去し、そして反応温度のさらなる上昇を冷却によって制限する。
【００５８】
第二の方法において、反応物質の溶液／１，３−ブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン試薬の懸濁液（０.５１〜０.５４モル当量、好ましくは０.５２〜０.５３モル当量）を、不活性非極性溶媒（好ましくは、クロロベンゼン）中で太陽光ランプを使用して光照射しながら約６５℃に加熱する。発熱性遊離基連鎖反応が開始したらすぐに、ランプを除去し、そして反応温度のさらなる上昇を冷却によって制限する。
【００５９】
本発明は、さらに、式ＶＩＩＩ：
【化１１】
2008504314.tif 000013
の臭化物（ここで、Ｙは水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４は同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）を得る方法であって、
式ＩＩＩ：
【化１２】
2008504314.tif 000014
の化合物を、水相が臭素塩を含み、そして第二相が水に不溶性かまたはわずかにしか溶けない液体からなる水性二相性混合物中で光照射することを包含する方法に関する。
【００６０】
水性臭化水素酸を計量して水相に入れることもまた可能である。さらに、二相性混合物はまた、例えば、撹拌によって、効率的に混合されてもよい。均化（ｃｏｍｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｔｉｏｎ）によってインサイチュで形成されたＢｒ2は、これらの条件下、塩化メチレン相に連続的に抽出され、反応物質（ＩＩＩ）のベンジル臭素化をもたらす臭素基に、光照射によって解離される。臭化物（ＶＩＩＩ）を合成するためのこの第三の方法は、高収率および高純度で生成物を与え、そして中間体の燃焼から生ずるさらなる費用を発生させないので、ラージスケールで有利である。
【００６１】
Ｙが塩素原子であり、かつＲ１およびＲ４が各々メチルである、式ＩＩＩの化合物を使用することが好ましい。
【００６２】
適切なランプは、Ｂｒ2を臭素基に解離するのに適した周波数を有する光を放つべきで
ある。適切な光は、例えば、低圧水銀灯（例えば、Ｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｈａｎａｕ  ＴＱ１５０）によって放たれるような可視光線〜紫外線の範囲である。場合によって、Ｂｒ−Ｂｒ結合を切断させるのに必要ないくぶん低周波な光画分を通すが、反応生成物（ＶＩＩＩ）のベンジル炭素原子と臭素原子との間の結合の切断をもたらし得るいくぶん高周波な光画分を通さないフィルターを使用することが可能である。
【００６３】
適切な臭素塩は、臭素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸バリウム、好ましくは臭素酸ナトリウムである。
【００６４】
水に不溶性であるか、またはわずかにしか溶けない適切な液体は、例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、種々のフリゲン（ｆｒｉｇｅｎｓ）、クロロベンゼン、フルオロベンゼンまたはα，α，α−トリフルオロトルエンが包含される。ジクロロメタンが好ましい。式（ＩＩＩ）の反応物質および生成物［式（ＶＩＩＩ）の臭化物］もまた、水に不溶性であるか、またはわずかにしか溶けず、そしてしばしば０〜５０℃の範囲の低い融点を有しており、溶媒の使用を最小限にして反応を行うこと（すなわち、最大量の空時収量）に関心があるからその反応物質自体もまた適切な液体としての機能を有し得る。この場合には、反応物質を液化するのに必要な溶媒の最小量のみを添加するか、または有機溶媒を用いずに操作を完全に達成し、そして反応物質がまさに溶融形態（液相として）として存在することになるように反応温度を選択する。
【００６５】
適切な液体の溶解度は、２０℃にて水１リットルあたり５０ｇ未満である。臭素酸ナトリウムの量は、水１リットルあたり１.０ｍｏｌ〜１０.０ｍｏｌのＮａＢｒＯ3、好ましくは水１リットルあたり２.７ｍｏｌ〜約７.５ｍｏｌのＮａＢｒＯ3、より好ましくは水１リットルあたり５.０〜７.５ｍｏｌのＮａＢｒＯ3である。これらのデータは、開始時から装填される初めの水の量に関し、水性臭化水素酸の計量添加過程において添加される水を含まない。約４ｍｏｌ／ｌの濃度まで臭素酸ナトリウムは水に溶解し、透明溶液を形成する。より高い濃度では、臭素酸ナトリウムはＨＢｒとの均化反応によって消費されてＢｒ2形成するので、反応過程において溶解する懸濁物として存在する。式（ＩＩＩ）の反応物質１モルあたり０.３ｍｏｌ〜０.４ｍｏｌの臭素が使用され、好ましくは約０.３４ｍｏｌが使用される。
【００６６】
用語「水性二相混合物」とは、２つの液体の混合物をいい、第一の液体は水であり、そして第二の液体は水に不溶性であるか、またはわずかにしか溶けない液体である。少量の水の存在下、反応を行う場合、未溶解臭化酸塩は開始時にさらなる固相として存在する。臭素酸塩の消費によって、この固体は反応過程で溶解する。水性二相混合物は、一般的に、これ以上固相／液相の境界を含まない。しかし、低温でおよび式ＩＩＩまたはＶＩＩＩの化合物が高濃度のとき凝集を生ずることはあり得る。水性二相混合物は、相の良好な分布を確実にするために通例の方法によって撹拌または混合される。
【００６７】
臭化水素が水溶液として、好ましくは４８％水溶液として添加されるか、またはガス形態であってもよい。式（ＩＩＩ）の反応物質１モルあたり１.００ｍｏｌ〜１.２０ｍｏｌの量のＨＢｒが添加され、好ましくは約１.１５ｍｏｌが添加される。
【００６８】
使用される水および水に不溶性であるか、またはわずかにしか溶けない液体の量は、広い範囲内で変動してもよく、そして当業者に容易に決定され得る。
【００６９】
反応温度は、−１５℃〜＋７０℃、好ましくは−５℃〜＋１０℃、より好ましくは−２℃〜＋２℃である。
【００７０】
０℃の温度では、反応時間は、一般的に１０〜６０分間である。臭化水素酸の計量添加時間およびまた全体の反応時間は、利用可能な冷却能力、すなわち、反応熱および照射ランプの放射熱が反応容器から取り除かれ得る速度に主に依存する。
【００７１】
式（ＩＩ）（Ｘ＝Ｃｌ）の化合物の塩化物は公知である（ＷＯ９５／００４８０  請求項７、１７９頁）。形成の１つの方法が（ＷＯ９５／００４８０（実施例４、方法Ｄ、４９頁）に記載される。この方法において、ＨＣｌガスを６７質量％の式（ＶＩＩＩ）（Ｙ＝Ｃｌ）のベンジル臭化物および１８質量％の対応するアルケンの混合物溶液に通して７０分間泡立たせ、そしてベンジル臭化物（Ｘ＝Ｂｒ）およびベンジル塩化物（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｘ＝Ｃｌ）の３：１の混合物を得た。
【００７２】
本発明はさらに、製造に有用な方法で、式（ＩＸ）の塩化物を製造する方法を提供する。
【００７３】
従って、本発明は、さらに式ＩＸ：
【化１３】
2008504314.tif 000015
の塩化物（ここで、Ｙは水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４は同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）を得る方法であって、
式ＩＩＩ：
【化１４】
2008504314.tif 000016
の化合物（ここで、Ｙは水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４は同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）を反応させて、式ＩＩＩａ：
【化１５】
2008504314.tif 000017
のシクロプロピルケト誘導体を得、次いでそれを塩化スルフリルまたは次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルでベンジル位において遊離基的に塩素化し、最後に式ＩＸの化合物に変換することを包含する方法に関する。
【００７４】
Ｙが塩素原子であり、かつＲ１およびＲ４が各々メチルである、式ＩＩＩの化合物を使用することが好ましい。
【００７５】
これらの方法において、式（ＩＩＩ）（Ｒ1＝Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝ＣＯ（ＣＨ2）3−Ｙ）の反応物質を、無機塩基（好ましくは水酸化ナトリウム水溶液）のような塩基の作用下、中間体として式ＩＩＩａのシクロプロピルケト化合物に変換する。次いで、式ＩＩＩａの化合物を塩化スルフリルまたは代替として次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いてベンジ
ル位で遊離基的に塩素化する。次いで、得られた塩化ベンジル化合物を酸（例えば、塩化水素）と反応させ、式ＩＸの化合物を得る。反応混合物の光照射によってか、または触媒量の過酸化ジベンゾイルまたはＡＩＢＮを用いて連鎖反応（ｃｈａｉｎ）を開始し得る。実施例８２〜９０は、例として、この合成の改良型の実施を説明する。
【００７６】
Ｍ．Ｊ．Ｍｉｎｔｚ，Ｃ．Ｗａｌｌｉｎｇ  Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．４９，９，（１９６９）に従って、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ｔｅｒｔ−ブタノールの氷酢酸溶液を塩素漂白水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ  ｃｈｌｏｒｉｎｅ  ｂｌｅａｃｈｉｎｇ  ｌｉｑｕｏｒ）に滴下して添加することによって得る。クメンの塩化スルフリルを用いるベンジル遊離基的塩素化は、Ｍ．Ｓ．Ｋｈａｒａｓｃｈ，Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３９，６１，２１４２−２１５０；Ｇ．Ａ．Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，４０３１−４０３５に記載されている。
【００７７】
式（ＩＩ）（ＸおよびＲ４が一緒になって、Ｃ＝Ｃ二重結合を形成する）のアルケンは公知である（ＷＯ  ９５／００４８０  請求項１１、１８１頁）。製造方法はＷＯ  ９５／００４８０のスキームＣ（５０頁）に概説される（実施例５４をまた参照のこと）。
【００７８】
本発明のさらなる局面は、式Ｘ：
【化１６】
2008504314.tif 000018
の化合物（ここで、Ｙは水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ５は同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）に関する。
【００７９】
本発明は、さらに、Ｙが塩素原子であり、かつＲ１およびＲ５が各々メチルである式Ｘの化合物に関する。
【００８０】
本発明は、さらに、式Ｘの化合物を得る方法であって、
ａ）式ＩＩＩ：
【化１７】
2008504314.tif 000019
の化合物（ここで、Ｙは水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４は同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）を酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物およびＮ−ヒドロキシフタルイミドの存在下、酸素と反応させるか、または
ｂ）式ＸＩ：
【化１８】
2008504314.tif 000020
の化合物（ここで、Ｙが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、Ｘが塩素原子または臭素原子であり、Ｒ１およびＲ４が同じかまたは異なり、かつ各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、またはＲ４とＸが一緒になってＣ＝Ｃ二重結合である）を水と反応させることを包含する方法に関する。
【００８１】
式（ＩＩ）（Ｘ＝ＯＨ）のベンジルのアルコールは新規である。上記のスキームに従って、これらは式（ＩＩＩ）の化合物を直接的にベンジル遊離基的に酸化することによって製造され得、この場合において、使用される酸化剤は、標準圧の酸素であり、使用される触媒は酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物およびＮ−ヒドロキシフタルイミドである（実施例２７をまた参照のこと）。
【００８２】
同じ方法によるクメンの密接に関連したベンジル酸化は、Ｆ．Ｍｉｎｉｓｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆  Ｄｅｖ．２００４，８，１６３−１６８によって記載されている。あるいは、式（ＩＩ）（Ｘ＝ＯＨ）のアルコールはまた、式（ＩＩ）（Ｘ＝Ｂｒ）の臭化物から加水分解的に（ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ）製造され得る（実施例２８をまた参照のこと）。式（ＩＩ）（Ｘ＝ＯＨ）のアルコールはまた、式（ＩＩ）（Ｘ＝Ｃｌ）の塩化物から、直接的な加水分解によってまたは中間体としてアルケンを介して同様に得ることができる。
【００８３】
実施例を参照にして以下に本発明を詳細に説明する。最終生成物は、一般的に1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3またはＤＭＳＯ−ｄ6中）によって決定される。温度データは摂氏度であり、ＲＴとは室温（２２℃〜２６℃）を意味し、ｍｉｎとは分を意味する。使用される略語は、説明されるか、または通常の慣習に対応する。カルボニル化スクリーニング実験を、８つの２ｍｌステンレス鋼オートクレーブからなる反応器ブロック中で行った。１ブロック８つのミニオートクレーブを、以下の実施例中でＡ１〜Ａ８と呼ぶ。これらのミニオートクレーブの各々は、十字の９×９ｍｍの磁気撹拌棒が装備された。ガス相および液相からの空気の置換（「パージング（ｐｕｒｇｉｎｇ）」）が完全に自動化された様式で達成され、ソフトウェアによって制御された。この過程において、ＣＯ反応ガスをその都度５ｂａｒで３回注入し、次いで、オートクレーブをその都度わずかに真空にした（約０.５ｂａｒ）。スパージング撹拌器を備えるＨａｓｔｅｌｏｙで作った５００ｍｌのＢｕｅｃｈｉオートクレーブ中で、製造用のカルボニル化実験を行った。スパージング撹拌器を１０００回転／分の回転速度に調節した。
【００８４】
参考例１：
イソプロピルベンゼン（クメン）からの４−クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタン−１−オン（式ＩＩＩ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
機械的ブレード撹拌器を備える２Lの４つ口フラスコに、初めにＮ2雰囲気下、塩化アルミニウム（１６６.７０ｇ、１.２５ｍｏｌ）およびジクロロメタン（６０５.１４ｇ、４５５ｍｌ）を装填した。４−クロロブチリルクロリド（１７６.３３ｇ、１３９.９ｍｌ、１.２５ｍｏｌ）を＋１０℃の内部温度で３０分以内でこの懸濁液に計量して入れた。続いて、クメン（１４２.７３ｇ、１６６ｍｌ、１.１８７ｍｏｌ）を１０℃にて４０分以内で滴下して加えた。この過程において、ＨＣｌガスが流出した。混合物を＋１０℃にてさらに４５分間撹拌した。早ければ５分後、変換が完了した。黄色の反応溶液を９０分以内で氷水（１０００ｇ）中に計量して入れた。混合物を０〜＋５℃にてさらに３０分間撹拌した。９０分間さらに撹拌し続ける間、混合物をＲＴに温めた。相を分離した。水相をＲＴにて２回またはそれ以上、毎回ジクロロメタン（５３２ｇ、４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を２０℃にて１回、５％炭酸水素ナトリウム溶液（４１２.１０ｇ、４００ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン相を、回転エバポレーター上３０℃の浴槽温度にて、減圧でできる限り濃縮した。黄色油状物（２８０.３ｇ）を得た。混合物を２：１のイソプロパノール／水混合物（２４０.６０ｇ、２８０ｍｌ）に溶解し、０℃にて冷却し、そして０℃にてさらに２時間撹拌した。わずか約５分後、乳状の不透明なエマルションからの結晶化が０℃にて始まった。結晶性生成物を吸引フィルターを使用して吸引して濾過し、そして２：１のイソプロパノール／水混合物（１２８.６０ｇ、１５０ｍｌ）で洗浄した。固体をＮ2ブランケット下ＲＴにて減圧で乾燥させた。微細な無色のフレーク状の結晶（ＨＰＬＣ純度９８.８％、融点（ｍ．ｐ．）３８〜３９℃（２５３.４ｇ、１.１２８ｍｏｌ、理論値の９５.０％））を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.２８（ｄ，６Ｈ，２×ＣＨ3），２.２３（ｑｕｉ，２Ｈ，ＣＨ2），２.９８（ｓｅｐｔ，１Ｈ，ＣＨ），３.１６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），３.６８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），７.３２（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．−Ｈ），７.９１（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．−Ｈ）。ＭＳ（Ｃｌ＋，溶媒（ｓｏｌ．）メタノール（ＭｅＯＨ）：ｍ／ｚ＝２２７／２２５（１１％／３３％，Ｍ＋Ｈ+），１８９（１０％，Ｍ＋Ｈ+−ＨＣｌ），１６２（２１％，Ｍ＋Ｈ+ −ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），１４７（１００％，Ｍ＋Ｈ+−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ）。ＩＲ（Ｋｂｒ）：ｖ＝１６７８（Ｃ＝Ｏ），１６００（アリールのＣ＝Ｃ），１２２３ｃｍ-1。
【００８５】
参考例２：
イソプロピルベンゼン（クメン）からの４−クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタン−１−オン（式ＩＩＩ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
メカニカルブレード撹拌器を備える２Lの４つ口フラスコに、始めにＮ2雰囲気下、塩化アルミニウム（１３８.０ｇ、１.０３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０００ｍｌ）を装填した。４−クロロブチリルクロリド（１４２.４ｇ、１１３ｍｌ、１.２５ｍｏｌ）を＋５℃の内部温度で氷で冷却しながら１０分以内でこの懸濁液に計量して入れた。続いて、クメン（１２０.２ｇ、１３９ｍｌ、１.００ｍｏｌ）をほとんど透明な黄色溶液に３５分以内で滴下して加えた。ＨＣｌガスの発生が増大し始めたので、その半分の時間後、氷浴から水浴に換えると、２０分後にＲＴに達した。混合物をさらに３０分間撹拌した。黄色の反応溶液を撹拌しながら９０分以内で氷水（１０００ｇ）に計量して入れた。有機相を除去し、そして水相をジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で繰り返して抽出した。合わせた有機相を、５％炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン相を、回転エバポレーター上３０℃の浴槽温度にて、減圧でできる限り濃縮し、そして黄色油状物をｎ−ヘプタン（２００ｍｌ）に溶解し、そして再び減圧でできる限り濃縮した。残留物をＲＴにてｎ−ヘプタン（２２５ｍｌ）にＮ2雰囲気下で溶解し、透明溶液を得た。溶液をゆっくりと冷却させ、そして種結晶を入れた。約１９℃にて、結晶化が始まった。＋２℃に到達すると、厚い結晶性スラリーが形成され、これをさらに１０分間撹拌し、次いでわずかに予め冷却したガラスフリットに通して吸引しながら濾過した。母液が完全にそれらから洗い流されるまで、結晶を氷冷ｎ−ヘプタンで洗浄した。それらを強い吸引力で濾過して除去し、そして固体を高真空で乾燥させた。母液の濃縮物から無色の結晶（１８２.８ｇ、ＧＣにより９７.７面積％、ｍ．ｐ．３８℃）および黄色油状物（３７.８ｇ）を得た。ｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）からの油状物の結晶化により、さらに無色の結晶（１２.７ｇ、ＧＣにより９７.７面積％、ｍ．ｐ．３８℃）を得た。全収量：１９５.５ｇ（８７０ｍｍｏｌ、理論値の８７％）。スペクトルは参考例１からの生成物と同一であった。ＧＣ  システム（ＦＩＤ）：３０ｍ  ＨＰ１石英ガラスキャピラリーカラム、０.５３ｍｍ  ＩＤ、固定相の層厚さ１.５μｍ、カラムの流速：Ｈｅ８.５ｍｌ／分；温度プログラムは５０℃にて開始された、２分間定温、次いで２０℃／分で２７５℃まで；ｔret生成物＝１１.３分、異性体１１.０分、クメン５.３分。
【００８６】
実施例１Ａ：
光照射下での、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いる高純度の１−［４−（１−ブロモ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン（式ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）の合成
撹拌棒、温度計および還流冷却器を備える５０ｍｌの三つ口スルホン化フラスコ中で、４−クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタン−１−オン（９７.９％，参考例２から）（２.３０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（９９％、ＡＢＣＲ製）（１.９３ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）をＮ2下、四塩化炭素（Ｍｅｒｃｋ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製）（３３ｍｌ）に溶解／懸濁した。フラスコを予め８０℃に温めておいた油浴中にその高さの約半分まで浸し、そして懸濁液の表面から約１０ｃｍの間隔を有してＯｓｒａｍ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｉｔａｌｕｘランプを用いて斜角で上から光照射した。約６０℃から、非常に発熱性の遊離基連鎖反応が発泡を伴って起こった。連鎖反応が開始した後、温かい油浴をすぐに下ろした。６０℃〜７５℃の反応温度が反応熱およびランプの放射熱によって維持された。重いＮＢＳが、懸濁液の表面上に白色固体として浮く軽いスクシンイミドに変換された。５分後、反応物質はすでにサンプルのＧＣ分析によると、＞９９％程度変換されていた。１５分後、ランプのスイッチを切り、そして反応混合物をＲＴまで冷却させた。スクシンイミドを吸引しながら濾過して除去し、そして少量のＣＣｌ4で洗浄した。濾液を冷水（３×１１ｍｌ）で洗浄し、そして減圧で濃縮した。結晶化が始まるとすぐに、油状の残留物に生成物の種結晶を入れ、そしてさらに高真空で乾燥させた。淡いベージュ色の結晶（２.９３ｇ、９.６５ｍｍｏｌ、理論値の９６％）（３５.５〜３６.５℃の融点）を得た。ＧＣ分析（参考例２にあるようなシステム）の過程で、生成物は非常に相当な程度ＨＢｒが取り除かれ、そして式ＩＩのアルケンとして検出された（ｔret１１.６分、９４.５面積％）。ＧＣ分析は純度のおおよその測定に適しているる。臭化物のＨＰＬＣ分析の過程では、加溶媒分解がかなりの程度進み、主にアルコール（Ｘ）（Ｙ＝Ｃｌ）および式ＩＩのアルケンになった。加溶媒分解の程度および加溶媒分解生成物の正確な組成は、ＨＰＬＣサンプルの製造および注入前の溶液の寿命に依存した。従って、ＨＰＬＣ分析は、純度のおおよその測定にさえ不適切である。よくても、純度は、1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）で、アルケンの＝ＣＨ2プロトン（２×ｓ，２×１Ｈ，δ＝５.２１および５.４９）、ならびに二臭化物のＣＨ2Ｂｒプロトン（２×ｄ，２×１Ｈ，δ＝４.１３および４.３７）およびＣＨ3プロトン（ｓ，３Ｈ，δ＝２.３４）の、生成物の増大した積分値を評価することによって測定される。かくして、生成物が９７.５ｍｏｌ％純度であり、そして１.６ｍｏｌ％の二臭化物、０.９ｍｏｌ％のアルケンおよび０ｍｏｌ％の反応物質を含むことを測定した。13Ｃ  ＮＭＲにおいて、不純物は見られなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２.２０（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ3），２.２３（ｑｕｉ，２Ｈ，ＣＨ2），３.１７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），３.６８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），７.７１（ほとんどｄｔ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），７.９４（ほとんどｄｔ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝２６.８７（ＣＨ2），３５.３３（２×ＣＨ3），３５.４７（ＣＨ2ＣＯ），４４.７５（ＣＨ2Ｃｌ），６２.４４（ｃ−Ｂｒ），１２６.２５（２×ａｒｏｍ．ＣＨ），１２８.２２（２×ａｒｏｍ．Ｃ��），１３５.９９（ａｒｏｍ．Ｃ），１５１.８９（ａｒｏｍ．Ｃ），１９８.３９（Ｃ＝Ｏ）。ＩＲ（固体）：ｖ＝１６７９（Ｃ＝Ｏ），１６０４（アリールのＣ＝Ｃ），１４０９，１２２７，１０９２，８４２，７７６，７３８，７２８，６１２ｃｍ-1。
【００８７】
実施例１Ｂ：
光照射しながら、クロロベンゼン中での１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを用いる１−［４−（１−ブロモ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン（式ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）の合成
撹拌棒、温度計および還流冷却器を備える５０ｍｌの三つ口スルホン化フラスコ中で、４−クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタン−１−オン（９７.９％，参考例２から）（２.３０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（９８％、Ａｌｄｒｉｃｈ）（１.５４ｇ、５.３ｍｍｏｌ）をＮ2下クロロベンゼン（Ｍｅｒｃｋ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製）（３３ｍｌ）に溶解／懸濁した。フラスコを予め６３℃に温めておいた油浴中にその高さの約半分まで浸し、そして懸濁液の表面から約１０ｃｍの間隔を有してＯｓｒａｍ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｉｔａｌｕｘランプを用いて斜角で上から照射した。約５８℃から、はっきりとした発熱性遊離基連鎖反応が始まり、これにより約５分以内にさらに６９℃までゆっくりと内部温度が上昇し、次いで、再び低下した。全体で約１０分の反応時間の後に、油浴を取り除き、そしてランプのスイッチを切った。サンプルのＧＣ分析によると、反応物質は定量的に変換され、そしてアルケンは９２面積百分率（面積％）を示した。ＲＴまで冷却した黄色でわずかに不透明な溶液を冷水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、減圧で濃縮し、そして高真空で乾燥させた。油状の残留物に純粋な生成物の種結晶を入れるとすぐに結晶化が始まった。生成物をさらに高真空で乾燥させた。淡いベージュ色の結晶（３.０４ｇ、１０.０ｍｍｏｌ、理論値の１００％）（３５.５〜３６.５℃の融点）を得た。ＧＣ分析（参考例２にあるようなシステム）は、９５.１面積％のアルケンを示した。実施例１に記載されるように、1Ｈ  ＮＭＲによる分析は、９４ｍｏｌ％の所望の生成物、３ｍｏｌ％の二臭化物および３ｍｏｌ％のアルケンを示した。
【００８８】
実施例２Ａ：
光照射、ならびに臭素酸ナトリウムおよび臭化水素の均化による臭化物のインサイチュ生成を用いる、二相性塩化メチレン／水混合物中での１−［４−（１−ブロモ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン（式ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）の合成
磁気クロス（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｃｒｏｓｓ）、強い冷却器、蠕動ポンプ、ＰＴ１００熱感知器および窒素ブランケットを備えた同心円筒型の２５０ｍｌ四つ口光照射装置（ガラス）中で、反応を行った。円筒の中心に、低温保持装置（Ｊｕｌａｂｏ型ＦＰ  ４０、５０：５０エタノール／水混合物）によって冷却した液浸（ｉｍｍｅｒｓｅｄ）ＵＶランプ（ＴＱ１５０、Ｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｈａｎａｕ）を配置した。
光照射装置に初めに９８％臭素酸ナトリウム（５.２１ｇ、３３.８４ｍｍｏｌ）および水（１２.５ｍｌ）を装填し、そして撹拌しながら溶解した。溶液を窒素で覆った。４−クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタン−１−オン（９７.９面積％）（２２.７９ｇ、９９.２８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１１０ｍｌ）を添加した。０℃に予め冷却したＵＶランプを取り付け、そしてスイッチを入れた。さらに、光照射装置をドライアイス／エタノール混合物を用いて外部から冷却した。内部温度が０℃に達した後、（蠕動ポンプによって）計量した追加の４８％臭化水素酸水溶液（１９.６４ｇ、１１６.５０ｍｏｌ）を入れ始めた。これを２３分以内で計量添加した。この過程において、反応溶液は２℃まで温かくなった。蠕動ポンプのラインを水（５ｍｌ）で洗い流した。計量した追加のＨＢｒを入れ終えた後、ランプをさらに１５分作動させ、反応を完了させた。反応溶液は不透明で無色であった。反応溶液を分液漏斗に移し、そして１０分の相分離後、相を分離した。下部相（ＤＣＭ）は１７３.３ｇの重さであった；上部相（水）は３２.４ｇの重さであった。
有機相を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相（１６３.７ｇ）を回転エバポレーター上で、３０℃の水浴温度にて２０ｍｂａｒの最終バキューム（ｅｎｄ  ｖａｃｕｕｍ）までで濃縮した。同時に、共沸乾燥をも達成した。これにより、透明なほとんど無色の油状物（２９.０４ｇ）が得られ、これは完全に結晶化した。
ＧＣ分析：０.５面積％の反応物質（ｔｒｅｔ  １４.５４分）、９８.５面積％の生成物（これらのうち、９７.８面積％がアルケン（ｔｒｅｔ  １４.８７分）、および０.７面積％が臭化物（ｔｒｅｔ  １５.４５分）として検出された）、１.０面積％の二臭化物（ｔｒｅｔ  １６.００分）。２９.０４ｇ（９８.５面積％＝１００％生成物の２８，６ｇ）は理論値の９４.９％の収率に対応する。スペクトルは実施例１Ａに記載されるデータと一致した。
【００８９】
実施例２Ｂ：
光照射、ならびに臭素酸ナトリウムおよび臭化水素の均化による臭化物のインサイチュ生成を用いる、初期三相性混合物（塩化メチレン／水および非溶解性固体臭素酸ナトリウム）中での、１−［４−（１−ブロモ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン（式ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）の合成
磁気クロス、強い冷却器、蠕動ポンプ、ＰＴ１００熱感知器および窒素ブランケットを備えた同心円筒型の２５０ｍｌ四つ口光照射装置（ガラス）中で、反応を行った。円筒の中心に、低温保持装置（Ｌａｕｄａ  ＲＭ６、５０：５０エタノール／水混合物）によって−６〜−１０℃に冷却した液浸ＵＶランプ（ＴＱ１５０、Ｏｒｉｇｉｎａｌ  Ｈａｎａｕ）を配置した。
光照射装置中で、９５.５％臭素酸ナトリウム（１０.３０ｇ、６７.９ｍｍｏｌ）を水（１２.５ｍｌ）に懸濁し、そして撹拌しながらある程度溶解させた。懸濁液を窒素で覆った。４−クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタン−１−オン（９８.４面積％、ＧＣ）（４５.４０ｇ、２０２.０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８５ｍｌ）を添加するとすぐに、反応物質が溶解した。溶存酸素を除去するために撹拌したエマルション／懸濁液をアルゴンで散布し（ｓｐａｒｇｅｄ）、次いで氷／塩化ナトリウム浴（−１５℃）で−７℃に冷却した。ＵＶランプのスイッチをつけ、そして４８％臭化水素水溶液（２５.５ｇ、２２５.０ｍｏｌ）を１５分以内で蠕動ポンプによって計量添加し、この過程において、反応温度は最大＋０.５℃上昇した。滴加が終了した直後、臭素酸ナトリウム固体は完全に消失し、液相はもはや茶色ではなかった。滴加の終了後、光照射をさらに２分間続け、次いでランプのスイッチを切った。液体二相混合物を分液漏斗に移し、相を分離し、そして下部の有機相を水（３×２５ｍｌ）でかさねて洗浄した。有機相を共沸乾燥しながら、回転エバポレーター上減圧で濃縮した；油状の残留物を高真空で乾燥させた。種結晶を入れることにより、迅速で完全な結晶化が得られた。無色の結晶（６１.０５ｇ）を得た。
ＧＣ分析：２.１面積％の反応物質、９５.０面積％の生成物、０.９面積％の二臭化物。
６１.０５ｇ（９５.０面積％＝１００％生成物の５８.０ｇ）は、理論値の９４.６％の収率に対応する。スペクトルは実施例１Ａに記載されるデータに一致した。
1Ｈ  ＮＭＲ積分値の評価は、９３.１ｍｏｌ％の所望の臭化物、１.９ｍｏｌ％のオレフィン、２.７ｍｏｌ％の二臭化物および２.３ｍｏｌ％の未変換反応物質であった。
【００９０】
実施例３〜１０：
添加物として予め形成された銅（Ｉ）トリカルボニルイオンの存在下、４０℃で、超酸または濃硫酸中での臭化物（ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）のカルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
Ｃｕ2Ｏ（３.０ｍｇ、０.０４１９ｍｍｏｌ、反応物質に基づいて２２.８ｍｏｌ％）を８つのミニオートクレーブ（Ａ１〜Ａ８）の各々に測り取った。ミニオートクレーブを反応ブロック中に取り付け、そして密閉した。オートクレーブをパージし、そしてアルゴン向流中で、不活性化（ｉｎｅｒｔｉｚｅｄ）ＧＣバイアルによって、特定の溶媒（０.５ｍｌ）（Ａ１〜Ａ６は９８％トリフルオロメタンスルホン酸ＣＦ3ＳＯ3Ｈ（Ａｌｄｒｉｃｈ製）で；Ａ７およびＡ８は９６％スルホン酸（Ｍｅｒｃｋ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製）を装填した。ミニオートクレーブをガス気密隔壁（ｇａｓ−ｔｉｇｈｔ  ｓｅｐｔｕｍ）で各々密閉し、再びパージし、そして一酸化炭素反応ガスを所望の圧になるまで注入した（Ａ１およびＡ２について５ｂａｒ、Ａ３およびＡ４について２５ｂａｒ、Ａ５およびＡ６について４０ｂａｒ、Ａ７およびＡ８につい６０ｂａｒ）。ミニオートクレーブを磁気撹拌しながら（２００回転／分）、反応ブロックを４０℃の反応温度に加熱した。以下の３０分のプレ形成段階（ｐｒｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ）において、Ｃｕ2ＯとＣＯとの反応は、インサイチュで［Ｃｕ（ＣＯ）3］＋添加物を形成した。この間に、反応溶液を調製した。この目的を達成するために、１−［４−（１−ブロモ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン（実施例２から）（１.１２ｇ、３.６８ｍｍｏｌ）を２.５ｍｌの標準フラスコに計量して入れ、そして四塩化炭素（約１.４ｍｌ）を用いてマークまで合わせ（ｍａｋｅ  ｕｐ）、透明溶液を形成した。プレ形成段階が終了した後、各場合において、反応溶液（１２５μｌ、０.１８４  ｍｍｏｌ）を、圧密ガラスシリンジによって、各場合において１分以内で手動で８つの各ミニオートクレーブに隔壁を介して注入した（ｓｙｒｉｎｇｅ）。反応物質の添加が完了すると、４.０時間の反応時間が開始した。反応の開始時にのみ、意図される圧になるまで正確にＣＯガスを注入した。カルボニル化の過程において、内部オートクレーブ圧は、ＣＯ消費の結果として少々低下する。従って、この方法は定圧ではない。反応時間が終了した後、反応ブロックを２５℃に冷却し、そして減圧した。オートクレーブを取り外し、そして混合物を各々冷水（２.０ｍｌ）に溶解した。各場合において、不透明な水性混合物を四塩化炭素（２×２.０ｍｌ）で抽出した。各場合において、有機（下部）相を定量的に除去し、そして四塩化炭素で正確に１０ｍｌにした。このようにして得られた透明溶液（正確に１.０ｍｌ）をＧＣバイアルにピペットで入れた。サンプルをＲＴにて窒素ストリーム中で乾燥させ、そして得られた残留物をアセトニトリルに溶解した。溶液をＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８  １５０×４.６ｍｍ；温度：２５℃、溶媒Ａ：２０ｍＭトリエチルアミン／ｐＨ  ７.０酢酸緩衝液；溶媒Ｂ：１００％アセトニトリル；直線勾配プログラム：ｔ＝０分Ａ：Ｂ＝９０：１０、ｔ＝１５分Ａ：Ｂ＝１０：９０；ｔ＝２５分Ａ：Ｂ＝１０：９０；流速：１ｍｌ／分；検出：ＵＶ  ２５４ｎｍ；注入体積：５.０μｌ）によって分析した。収率を、外部標準法によって予測されたカルボン酸（ｔret＝７.２６分）のピーク面積から計算し���そして測定したピーク面積を較正ラインと比較した。較正ラインを、真正のカルボン酸の定義された量から予め測定した。反応パラメータおよび計算された収率を、表にまとめる：
【表１】
2008504314.tif 000021
【００９１】
実施例１１〜１８：
添加物として予め形成された銅（Ｉ）トリカルボニルイオンの存在下または非存在下、４０℃の超酸または濃硫酸中での臭化物（ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）のカルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
カルボニル化を実施例３〜１０のように行った。オートクレーブＡ１〜Ａ４について９６％硫酸を使用し、オートクレーブＡ５〜Ａ８について９８％トリフルオロメタンスルホン酸を使用した。オートクレーブＡ１、Ａ２、Ａ５およびＡ６において、Ｃｕ2Ｏ添加物を利用しなかった。全ての反応において、反応物質を計量して、反応温度およびＣＯ圧にてＣＣｌ4に溶解した。結果を表にまとめる：
【表２】
2008504314.tif 000022
【００９２】
実施例１９〜２６：
添加物として予め形成された銅（Ｉ）トリカルボニルイオンの存在下または非存在下、０℃の超酸中での臭化物（ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）のカルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
カルボニル化を実施例３〜１０のように行ったが、反応ブロックを０℃に冷却した。オートクレーブＡ１、Ａ２、Ａ５およびＡ６において、Ｃｕ2Ｏ添加物を利用しなかった。全ての反応において、反応物質を計量して０℃およびＣＯ圧にてＣＣｌ4に溶解した。結果を表にまとめる：
【表３】
2008504314.tif 000023
【００９３】
全ての反応において、所望のカルボン酸のＨＰＬＣピークは、全てのピークの＞９５面積％を有した。オートクレーブＡ５およびＡ６における生成物の場合、所望のカルボン酸のＨＰＬＣピークは、全てのピークの＞９８面積％を有した。オートクレーブＡ１〜Ａ８からの水中に溶解して貯めたカルボニル化反応のＣＣｌ4抽出物を水で洗浄し、有機溶媒を減圧で除去し、そして残留物を高真空で乾燥させた。結晶性固体（２５０ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ、理論値の６４％）を得、これの1Ｈ  ＮＭＲスペクトル、ＨＰＬＣ保持およびＵＶスペクトルは、真正の基準物質と一致した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.６３（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ3），２.２３（ｑｕｉ，２Ｈ，ＣＨ2），３.１６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），３.６７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），７.５０（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），７.９６（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）。ＵＶ（ダイオードアレイスペクトル）：λmax＝２６１および２０７ｎｍ。
【００９４】
実施例２７：
酸素を用いる（ＩＩＩ）（Ｒ1＝Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝４−クロロブチリル）のベンジル酸化による１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］４−クロロブタン−１−オン（式Ｘ、Ｙ＝Ｃｌ）の合成
機械的撹拌器［接合部および撹拌シャフトはポリ（モノクロロトリフルオロエチレン）で密閉された］、酸素充填バルーン（天然ラテックス）を取り付けた還流冷却器および内部温度計を備える１００ｍｌの三つ口丸底フラスコ中で、４−クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタン−１−オン（９７.９％，参考例２から）（４.５００ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＮＨＰ、９７％、Ａｌｄｒｉｃｈ）（６５９ｍｇ、３.９２ｍｍｏｌ、０.２当量）および酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物（９９％、Ｍｅｒｃｋ）（９９ｍｇ、０.３９２ｍｍｏｌ、０.０２当量）を、アセトニトリル（Ｒｏｔｈ）（２５ｍｌ）に溶解した。密閉した酸素雰囲気下、撹拌過程において、反応混合物はすぐに茶色に変色した。混合物を油浴中で４０℃に加熱した。７時間後、溶液は緑色に変色した。
この時点で、サンプルのＨＰＬＣ（実施例３〜１０のようなシステム）は、ＮＨＰ（ｔret３.９分）に加えて、４４面積％の予測されたアルコール（ｔret１１.０分）、４３面積％の対応するヒドロペルオキシド（ｔret１１.８分）、４面積％の反応物質（ｔret＝１５.１分）および７面積％の副生成物（ｔret１７.２分）を示した。４０℃にて全体で９時間撹拌した後、加熱および撹拌のスイッチを切り、そして反応混合物を一晩ＲＴにて放置した。その時サンプルのＨＰＬＣは、ＮＨＰに加えて、５９面積％のアルコール、３２面積％のヒドロペルオキシド、０.５面積％の反応物質および７面積％の副生成物を示した。溶液を３倍の量の水に注ぎ込み、そしてジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、そして減圧で濃縮し、そして油状の残留物を高真空で乾燥させた。これを中圧（流速８０ｍｌ／分）にて、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、０.０４〜０.０６３ｍｍ）（４３４ｇ）に通して、クロマトグラフィーで分離し、この過程において、ヒドロペルオキシド（１００ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）、次いで、いくつかの混合画分の後、所望のアルコール（２.９８ｇ、１２.３８ｍｍｏｌ、理論値の６３％）が溶離し、展開は、始めに９０：１０  ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１.８L）を使用して、次いで８５：１５（１L）、続いて８０：２０（１L）を使用して達成した。アルコールのスペクトルおよび物理的特性は、実施例２８の生成物に一致した。ヒドロペルオキシドは、以下のスペクトルデータを有した：
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ＝１.６２（ｓ，２×ＣＨ3，６Ｈ），２.２２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），３.１７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），３.６７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），７.５７（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），７.７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＯＨ），７.９７（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）；δ＝２６.１０（２×ＣＨ3），２６.７８（ＣＨ2），３５.３３（ＣＨ2−ＣＯ），４４.６５（ＣＨ2Ｃｌ），８３.７９（Ｃ−ＯＯＨ），１２５.７４（２×ａｒｏｍ．ＣＨ），１２８.３２（２×ａｒｏｍ．ＣＨ），１３５.７６（ａｒｏｍ．Ｃ），１４０.２７（ａｒｏｍ．Ｃ），１５０.５５（Ｃ＝Ｏ）。ＩＲ（液体フィルム）：ｖ＝３６００−３２００（ｂｒ，ＯＯ−Ｈ），１６７３（Ｃ＝Ｏ），１２６６，１２２７，９０７，７３０ｃｍ-1。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５９.１２（37ＣｌでのＭ＋Ｈ+），２５７.１０（35ＣｌでのＭ＋Ｈ+）。
【００９５】
実施例２８：
ｐＨ７の緩衝液中での臭化物（式ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）の加水分解による１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン（式Ｘ；Ｙ＝Ｃｌ）の合成
ｐＨ７の緩衝液をミリポア水（１L）にトリエチルアミン（２.０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を溶解し、次いでｐＨ７.００まで氷酢酸を添加することによって調製した。
２Lの丸底フラスコ中で、１−［４−（１−ブロモ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン（式ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）（９７.５％、実施例１）（１９.１ｇ、６１.４ｍｍｏｌ）を、窒素下、アセトニトリル（７６５ｍｌ）に溶解し、次いで緩衝溶液（３８３ｍｌ）を添加した。溶液を密閉したフラスコ中で１日ＲＴにて放置し、そして冷蔵庫中＋３℃にて２日間放置した。次いで、これを元の体積の３分の１になるまで減圧で濃縮し、ジクロロメタン（１×１００ｍｌおよび２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、そして水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で逆抽出した（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔ）。合わせたジクロロメタン相を減圧で濃縮し、そして残留する油状物を高真空で乾燥させた。８：２  ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（３０ｍｌ）＋ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した混合物を、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、０.０４〜０.０６３ｍｍ）（１.９ｋｇ）を含み、９：１  ヘプタン／酢酸エチル（６L）で予め調整した中圧クロマトグラフィーカラム（直径９.５ｃｍ、長さ４８ｃｍ）に導入した。展開および溶離は、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（２L  ９０：１０、６ｌ  ８０：２０、５L  ７５：２５、３L  ７０：３０、１L  ６０：４０、３L  ５５：４５、５L  ５０：５０）で１６０ｍｌ／分の流速で達成した。１５０ｍｌの画分を回収した。純粋な生成物は画分５４〜７５に溶出した。溶媒を減圧で除去し、そして残留物を撹拌しながら高真空で乾燥させた。油状物の収率：（１１.１ｇ、４６.１ｍｍｏｌ、理論値の７５％）。
ＨＰＬＣ（実施例３〜１０のようなシステム）により、アルコールは９９.２面積％の純度を有した（ｔret  １０.９分）。ＧＣ（参考例２のようなシステム）：ｔret  １２.０分。純粋な状態でさえ、アルコールは、わずかに濁った無色の油状物であり、これは冷凍庫中で結晶化するが、加熱過程において室温に近づくと再び溶ける。これをアルゴン下、冷凍庫で保存する。室温での貯蔵過程において、これは数日後、黄色に変色する。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ＝１.６０（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ3），２.０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２.２２（ｑｕｉ，２Ｈ，ＣＨ2），３.１７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），３.６７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），７.５９（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），７.９４（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ｄ＝２６.８１（ＣＨ2），３１.６８（２×ＣＨ3），３５.２９（ＣＨ2−ＣＯ），４４.６７（ＣＨ2−Ｃｌ），７２.５４（Ｃ−ＯＨ），１２４.７６（２×ａｒｏｍ．ＣＨ），１２８.１２（２×ａｒｏｍ．ＣＨ），１３５.２１（ａｒｏｍ．Ｃ），１５４.６２（ａｒｏｍ．Ｃ−ＣＯ），１９８.６９（Ｃ＝Ｏ）。
【００９６】
実施例２９〜３６：
添加物として予め形成された銅（Ｉ）トリカルボニルイオンの存在下、３０℃の超酸中でのアルコール（式Ｘ、Ｙ＝Ｃｌ）のカルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
Ｃｕ2Ｏ（３.０ｍｇ、０.０４１９ｍｍｏｌ、反応物質に基づいて２０.１ｍｏｌ％）を８つのミニオートクレーブ（Ａ１〜Ａ８）の各々に計量して入れた。ミニオートクレーブを反応ブロック中に取り付け、そして密閉した。オートクレーブをパージし、そしてアルゴン向流中で、不活性化ＧＣバイアルによって、各場合において、９８％トリフルオロメタンスルホン酸ＣＦ3ＳＯ3Ｈ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０.５ｍｌ）を装填した。ミニオートクレーブをガス気密隔壁で各々密閉し、再びパージし、そして一酸化炭素反応ガスを所望の圧になるまで注入した（Ａ１およびＡ２について５ｂａｒ、Ａ３およびＡ４について２５ｂａｒ、Ａ５およびＡ６について４０ｂａｒ、Ａ７およびＡ８につい６０ｂａｒ）。ミニオートクレーブを磁気撹拌しながら（２００回転／分）、反応ブロックを３０℃の反応温度まで加熱した。続く３０分のプレ形成段階において、Ｃｕ2ＯとＣＯとの反応は、インサイチュで［Ｃｕ（ＣＯ）3］＋添加物を形成した。この間に、反応溶液を調製した。この目的を達成するために、１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン（実施例２８から）（１.００ｇ、４.１５ｍｍｏｌ）を２.５ｍｌの標準フラスコに測り取り、そして四塩化炭素（約１.５ｍｌ）を用いてマークまで合わせ、透明溶液を形成した。プレ形成段階が終了した後、各場合において、反応溶液（１２５μｌ、０.２０８ｍｍｏｌ）を、圧密ガラスシリンジによって、各場合において１分以内で手動で８つの各ミニオートクレーブに隔壁を介して注入した。反応物質の添加後、４.０時間の反応時間が開始した。反応の開始時にのみ、意図される圧になるまで正確にＣＯガスを注入した。カルボニル化の経過において、内部オートクレーブ圧は、ＣＯ消費の結果として少々低下する。従って、実験は定圧ではない。反応時間が終了した後、反応ブロックを２５℃に冷却し、そして減圧した。ワークアップおよび分析は実施例３〜１０に記載されるように達成した。反応パラメータおよび計算された収率を、表にまとめる：
【表４】
2008504314.tif 000024
【００９７】
実施例３７〜４４：
添加物の非存在下、４０℃の超酸中でのアルコール（式Ｘ；Ｙ＝Ｃｌ）のカルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
カルボニル化を実施例２９〜３６のように行ったが、４０℃にて添加物の非存在下で行った。結果を表に要約する：
【表５】
2008504314.tif 000025
【００９８】
実施例４５〜５２：
ＣＯ圧（８７ｂａｒ）下、４０℃の超酸または濃硫酸中でのアルコール（式Ｘ、Ｙ＝Ｃｌ）のカルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
各場合において、Ｃｕ2Ｏ（３.０ｍｇ、０.０４１９ｍｍｏｌ、反応物質に基づいて２０.１ｍｏｌ％）をミニオートクレーブＡ３、Ａ４、Ａ７およびＡ８に測り取り、そしてミニオートクレーブＡ１、Ａ２、Ａ５およびＡ６は、添加物を含まなかった。８つのオートクレーブを反応ブロック中に取り付け、そして密閉した。オートクレーブをパージし、０℃に冷却し、そしてアルゴン向流中で、不活性化ＧＣバイアルによって、特定の溶媒（０.５ｍｌ）（Ａ１〜Ａ４については９６％硫酸、Ａ５〜Ａ８については９８％トリフルオロメタンスルホン酸ＣＦ3ＳＯ3Ｈ）および反応溶液（ＣＣｌ4中）（１２５μｌ、０.２０８ｍｍｏｌ）で充填した。柔軟性がなく自動化した反応順序のために、Ｃｕ2Ｏ含有混合物のプレ形成を、これらの反応から省いた。ミニオートクレーブを密閉し、再びパージし、そして一酸化炭素反応ガス（８７ｂａｒ）を注入した。ミニオートクレーブを磁気撹拌しながら（２００回転／分）、反応ブロックを４０℃に加熱した。加熱時間は１５分であった。次いで、混合物を４０℃にて４時間撹拌した。カルボニル化の過程において、内部オートクレーブ圧は、ＣＯ消費の結果として少々低下する。従って、実験は定圧ではない。反応時間が終了した後、反応ブロックを２５℃に冷却し、そして減圧した。ワークアップおよび分析は実施例３〜１０に記載されるように行った。反応パラメータおよび計算された収率を、表にまとめる：
【表６】
2008504314.tif 000026
【００９９】
実施例５３：
実施例２９〜５２のカルボニル化からの２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸生成物（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の単離
水に溶解した実施例２９〜４４および４９〜５２からのカルボニル化反応の貯めたＣＣｌ4抽出物を水で洗浄し、有機溶媒を減圧で除去し、そして残留物を高真空で乾燥させた。結晶性固体（６２２ｍｇ、２.３１ｍｍｏｌ、理論値の５６％）を得、これの1Ｈ  ＮＭＲスペクトル、ＨＰＬＣ保持およびＵＶスペクトルは、真正の基準物質と一致していた。
【０１００】
実施例５４：
ベンジル臭化物の脱臭化水素化によるアルケン１−［４−（２−プロペニル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン［式ＩＩ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝４−クロロブチリル、Ｒ4＝メチレン］の合成
１−［４−［１−ブロモ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン［式ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ］（９７.５％、実施例１）（２０.６ｇ、６７.８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の臭化リチウム（１４.８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）および炭酸リチウム（７.６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、そしてＲＴにて１日撹拌した。透明溶液が形成されるまで、水を懸濁液に添加した。これをｎ−ヘプタン（４×５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせたヘプタン抽出物を水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。ヘプタン相を減圧で濃縮し、そして残留物を高真空で乾燥させた（粗生成物（１６.６ｇ））。ｎ−ヘプタン／ジエチルエーテル勾配（９９：１〜９０：１０）を用いて、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、０.０４〜０.０６３ｍｍ）（９００ｇ）の中圧クロマトグラフィーにより、無色の薄片状結晶（１０.７ｇ、４８.０ｍｍｏｌ、理論値の７１％）を得た（ｍ．ｐ．５４〜５５℃）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3：δ＝２.１９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２.２２（ｑｕｉ，２Ｈ，ＣＨ2），３.１８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），３.６９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），５.２１（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ），５.４８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ），７.５５（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），７.９４（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）。
【０１０１】
実施例５５〜７０
追加の定義された量の水の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸中での臭化物（ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）のカルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
使用したミニオートクレーブ、容器、ＨＰＬＣボトルおよびシリンジを減圧で６０℃の乾燥室で乾燥させた。グローブボックス中で８つのＨＰＬＣボトルを、各場合においてＣＣｌ4（１５０μｌ）に溶解した臭化物（ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ；９８.５％）（７５ｍｇ）で装填した。８つのガラス容器において、後に反応物質ＶＩＩＩ（Ｙ＝Ｃｌ）に基づいて、それがそれぞれ、４ｍｏｌ％、２３ｍｏｌ％、４５ｍｏｌ％、９０ｍｏｌ％、１００ｍｏｌ％、２００ｍｏｌ％、５００ｍｏｌ％および２０００ｍｏｌ％の含水量を有するような正確な量で水をトリフルオロメタンスルホン酸（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｇｌａｓｓ製、純度＞９９.５質量％、含水量１６０ｐｐｍ、反応物質ＶＩＩＩ（Ｙ＝Ｃｌ）に基づいて４ｍｏｌ％の含水量に対応する）に添加した。対応する水の質量％は、以下の表から理解できる。グローブボックス中で、各場合においてこの水性酸（５００μｌ）を窒素下、シリンジにより８つのＨＰＬＣバイアルに移した。
【０１０２】
８つの２ｍｌのミニオートクレーブ（Ａ１〜Ａ８）を有するラックをアルゴンで不活性化し、そして８つのＨＰＬＣバイアルからの酸をアルゴンを用いて、そしてアルゴンの流れに逆らって、８つのミニオートクレーブに押し込んだ。−５℃にて、ミニオートクレーブをパージし、次いでＣＯを注入し、そして０℃の反応温度を確立した。圧は４０ｂａｒに調節した。臭化物のＣＣｌ4溶液を圧密ガラスシリンジによって（各溶液について約３０秒の添加時間）注入し、次いで２０時間反応させた。８つ試験チューブを各々ＣＣｌ4（５ｍｌ）で装填した。ミニオートクレーブを減圧し、そして開けた。ミニオートクレーブの各内容物を、各試験チューブ１つ１つに漏斗によって注いだ。各場合において、冷水（２ｍｌ）をさらに導入し、次いでオートクレーブおよび漏斗をＣＣｌ4（１０ｍｌ）でリンスした。相を撹拌し、そして分離させた。各場合において、次いで、有機相（０.５ｍｌ）を除去し、そして窒素ストリーム中でエバポレートによって濃縮した。各場合において、残留物を、アセトニトリル（２.５ｍｌ）に溶解し、そしてＨＰＬＣ中１：３０の希釈で分析した。収率は検量線を使用してカルボン酸のピーク面積から計算した。
【表７】
2008504314.tif 000027
【０１０３】
８つのミニオートクレーブのさらなるラックを使用して、カルボニル化が２０時間後に代わって早ければ５時間後に終了することが唯一異なる同一の実験を行った。結果を以下の表にまとめた。不良のために、オートクレーブＡ５、Ａ７およびＡ８の収率がここで測定できなかった。
【表８】
2008504314.tif 000028
【０１０４】
トリフルオロメタンスルホン酸中での式（ＶＩＩＩ）（Ｙ＝Ｃｌ）の臭化物のカルボニル化において、達成される反応物質（ＶＩＩＩ）の変換の完全性、ならびに所望のカルボン酸（Ｉ）の収率および純度は、トリフルオロメタンスルホン酸の含水量に非常に依存する。
【０１０５】
乾燥トリフルオロメタンスルホン酸［含水量１６０ｐｐｍ、反応物質（ＶＩＩＩ）に基づいて４ｍｏｌ％の含水量に対応する］を、さらに水を追加することなくカルボニル化（０℃、４０ｂａｒのＣＯ）に使用した場合、これでは、反応物質（ＩＩ）の５０％未満の変換しか生じさせなかった。形成されるカルボン酸（Ｉ）は１６％から１９％の収率であり、そして精製されていないカルボニル化溶液のＨＰＬＣ分析ではきれいな反応を示さなかった。他は同一の反応パラメータ条件下、トリフルオロメタンスルホン酸の含水量の増加に伴って、カルボニル化反応の変換および収率を連続的に増加させ、きれいな反応を得ることが可能であった。以下の表は水の量の関数としての収率をもう一度要約する：
【表９】
2008504314.tif 000029
【０１０６】
水１００〜２００ｍｏｌ％の存在下、反応物質（ＶＩＩＩ）の９９％までの変換、非常にきれいな反応およびカルボン酸（Ｉ）の９９％までの収率を得た。５００ｍｏｌ％の水の存在下では、収率は８７％だけに低下する一方、非常に高い含水量では、カルボニル化反応の完全な失敗を再度もたらした。トリフルオロメタンスルホン酸一水和物の使用におおよそ対応する２０００ｍｏｌ％の含水量では、カルボン酸（Ｉ）を形成しなかった。
【０１０７】
実施例７１
反応物質に基づいて２００ｍｏｌ％の水の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸中での臭化物（ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）の調製カルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
濃ＣＣｌ４溶液中での反応物質の計量；炭酸ナトリウム水溶液を用いるカルボニル化反応のワークアップ。
スパージング撹拌器を備える５００ｍｌのＨａｓｔｅｌｏｙ  Ｂuｃｈｉオートクレーブを、水（１.７２ｍｌ）を予め添加しているトリフルオロメタンスルホン酸（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｇｌａｓｓ  Ｃｏ．製、９９.５％、０.０２％水）（１００ｍｌ）を装填した。従って、酸の含水量は、反応物質［式（ＶＩＩＩ）の臭化物］に基づいて２００ｍｏｌ％であった。オートクレーブを気密様式で閉め、窒素を注入し、そして減圧し、次いで各３回ＣＯを注入し、混合物を激しく撹拌し、そして  オートクレーブを再び減圧した。次いで、ＣＯを４０ｂａｒまで注入し、撹拌を１０００回転／分の回転速度に調節し、そして反応温度を０℃に調節した。ＨＰＬＣポンプによって、９４.９％１−［４−（１−ブロモ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン（１５.７ｇ、４９.０７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１９.０ｍｌ）溶液を０℃にて３分以内で計量して入れ、次いで、混合物をＣＯ（４０ｂａｒ）下、０℃にてさらに２２時間撹拌した。オートクレーブを減圧し、そして内容物（黄色の透明溶液１５０ｍｌ、この表面のＣＣｌ4相は除去した）を排出した（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）。オートクレーブを撹拌しながらＣＣｌ4（１５０ｍｌ）でリンスし、そしてリンスした溶液を廃棄した。
トリフルオロメタンスルホン酸溶液を撹拌しながら１５分以内で氷（４００ｇ）に滴下して加え、この過程において、反応溶液は脱色し、温度は０℃以下に下がり、そして無色の固体が沈殿した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。下部の淡い黄色の有機相を、上部の無色の水相から分離した（ｐＨ０.１）。水相をジクロロメタン（追加の５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相（１７７.３７ｇ）を毎回１分間冷水（５０ｍｌ）で２回洗浄した（最後の洗浄溶液はｐＨ３.７を有した）。有機相を０℃にて氷冷１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で、次いでもう一度氷冷１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で抽出した。最後の水性抽出物はｐＨ１０.５を有した。合わせた水性抽出物（ｐＨ９.４）を窒素を通して泡立たせることによって残りのジクロロメタンを除去し、次いで０〜＋５℃（氷冷）にて、３０％塩酸（１８ｍｌ）を用いて撹拌しながら酸性化し、この過程において、カルボン酸は結晶形状で沈殿した。ｐＨは、長時間ｐＨ６.７〜６.５を維持した。混合物を氷浴中で０.５時間撹拌した。沈殿物を吸引して濾過し、冷水（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてデシケーター中で、室温にて一晩五酸化リン上高真空で乾燥させた。無色の結晶（１２.７ｇ、４７.２６ｍｍｏｌ、理論値の９６.３）を得た。カルボン酸のＨＰＬＣ分析により９９.４面積％の純度を得た。
【０１０８】
実施例７２
反応物質に基づいて２００ｍｏｌ％の水の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸中での臭化物（ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）の調製カルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
ＣＨ2Ｃｌ2溶液への反応物質の計量添加；炭酸ナトリウム水溶液を用いるカルボニル化反応のワークアップ。
スパージング撹拌器を備える５００ｍｌのＨａｓｔｅｌｏｙ  Ｂuｃｈｉオートクレーブに、水（１.７２ｍｌ）を予め添加しているトリフルオロメタンスルホン酸（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｇｌａｓｓ  Ｃｏ．製、９９.５％、０.０２％水）（１００ｍｌ）を装填した。従って、酸の含水量は、反応物質［式（ＶＩＩＩ）の臭化物］に基づいて２００ｍｏｌ％であった。オートクレーブを気密様式で閉め、窒素を注入し、そして減圧し、次いで各３回ＣＯを注入し、混合物を激しく撹拌し、そして  オートクレーブを再び減圧した。次いで、ＣＯを４０ｂａｒまで注入し、撹拌を１０００回転／分の回転速度に調節し、そして反応温度を０℃に調節した。ＨＰＬＣポンプによって、９４.９％１−［４−（１−ブロモ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン（１５.０８ｇ、４７.１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９.０ｍｌ）溶液を０℃にて３分以内で計量して入れ、次いで、混合物をＣＯ（４０ｂａｒ）下、０℃にてさらに２２時間撹拌した。オートクレーブを減圧し、そして内容物（黄色の透明溶液１５０ｍｌ）を排出した。オートクレーブを撹拌しながらジクロロメタン（１７０ｍｌ）でリンスし、そしてリンスした溶液を廃棄した。
トリフルオロメタンスルホン酸溶液を実施例７１のようにワークアップした。無色の結晶（１１.８ｇ、４３.９１ｍｍｏｌ、理論値の９３.２％）を得た。カルボン酸のＨＰＬＣ分析により、９８.７面積％の純度を得た。
【０１０９】
実施例７３
炭酸ナトリウム溶液に代わって水酸化ナトリウムを用いる調製カルボニル化混合物のワークアップの選択。ｐＨ１０の正確なｐＨコントロール下での１Ｍ水酸化ナトリウム溶液に対する２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の安定性
弱塩基条件下でさえ、クロロケト酸（式Ｉ、Ｒ3＝４−クロロブチリル）はシクロプロピルケト酸（式Ｉ、Ｒ3＝シクロプロピル）に容易に変換されることが公知である。クロロケト酸が閉環することなくｐＨ１０の正確なｐＨコントロール下、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液に抽出でき、炭酸ナトリウム溶液に代わって１Ｍ水酸化ナトリウムを用いてカルボニル化溶液をワークアップすることが可能であるか否かを詳細に調査した。
２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（ＨＰＬＣ純度９９.４面積％、実施例７１からの生成物）（２.７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２４ｍｌ）に溶解した。水（１ｍｌ）を添加し、次いで氷浴中で内部温度０〜＋５℃にて、混合物を始めは手で、後にシリンジポンプで２５分以内で、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０.３ｍｌ）でｐＨ１０に正確に調整した。ｐＨは長時間７.６５に維持され、そして１当量の水酸化ナトリウム水溶液（１０.０ｍｌ）の添加後、非常に迅速に上昇した。滴定のこの最終段階では、ｐＨ１０を超えてオーバーシュートしないように水酸化ナトリウム溶液は滴下して加えるべきである。有機相を除去した。水相を窒素を通して泡立たせることによって残りのジクロロメタンを除去し、次いで氷冷しながら０〜＋５℃にて３０％塩酸溶液（２ｍｌ）でｐＨ１に酸性化した。懸濁液をさらに３０分間氷浴中で撹拌し、そして固体を吸引しながら濾過し、冷水（５ｍｌ）で洗浄し、そして五酸化リン上高真空で乾燥させる。無色の結晶（２.６０ｇ、９.６７ｍｍｏｌ、理論値の９６.７％）を得、これはＨＰＬＣ分析によって９９.０面積％の純度を有した。シクロプロピルケト酸の不純物は、０.３面積％の範囲でしか存在せず、ヒドロキシケト酸（式Ｉ、Ｒ３＝４−ヒドロキシブチリル）の不純物は、０.２面積％の範囲でしか存在しなかった。
従って、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いるカルボニル化溶液のワークアップは可能である。
【０１１０】
実施例７４〜８１
代替の超酸中での臭化物（ＶＩＩＩ、Ｙ＝Ｃｌ）のカルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル；Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
実験手順は、実施例５５〜７０に類似した。反応時間は４時間であった。固体としての三塩化アルミニウムを、反応器Ａ７およびＡ８に移し、次いでジクロロメタンを添加し、その後、反応器Ａ８に追加的に水（４.５μｌ）を添加した。反応器Ａ５およびＡ６に使用される市販の三フッ化ホウ素−リン酸複合体（ＣＡＳ  Ｎｏ．：１３６６９−７６−６）は、ｂ．ｐ．１４７℃およびｄ＝１.８４０を有した。水（４.５μｌ）を反応器Ａ６に追加的に添加した。
【表１０】
2008504314.tif 000030
【０１１１】
実施例８２
シクロプロピル（４イソプロピルフェニル）メタノン（式ＩＩＩ、Ｒ1＝Ｒ4＝メチル、Ｒ3＝シクロプロピルカルボニル）の合成
ガラス撹拌シャフト、ＰＴＦＥ撹拌ブレード、Ｐｔ１００温度計およびｐＨ電極を備えた４Lの四つ口丸底フラスコ中で、４クロロ−１−（４−イソプロピルフェニル）ブタン−１−オン（式ＩＩＩ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝４−クロロブチリル）（４５７.９ｇ、２.０３７ｍｏｌ）を、４０℃にて、撹拌しながらメタノール（１８３２ｇ）に溶解した（ｐＨ０.７）。水（２５０ｍｌ）を添加し（ｐＨ２.１７）、そしてｐＨを３２％水酸化ナトリウム水溶液を用いて１２.６に調整した。２.５時間の反応時間の間、ｐＨの低下は常に水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１２.５に調整して戻した。水酸化ナトリウム溶液の総消費は２７２.０ｇであった。形成された塩化ナトリウムを溶解するために、反応の間に水（２００ｍｌ）を数回添加した。還流冷却器を短いＣｌａｉｓｅｎ冷却器に置き換え、次いでメタノール／水を減圧で（約６０ｍｂａｒ）、３０℃にて留去した。蒸留の間、固体が沈殿し始めた。懸濁液の撹拌を維持し続けるために、水（４５０ｍｌ）を添加した。一度の蒸留物の質量は９８０ｇであり、固体を吸引濾過して除去し（湿った物３５２ｇ、乾燥物３２５ｇ）、母液を＋２℃に冷却し、３０分後、もう一度沈殿した固体を同様に吸引して濾過して除去した（湿った物３５ｇ、乾燥物３３ｇ）。その後の母液の質量は８２７ｇであった。全収量：３５８ｇ（１.９０２ｍｏｌ、理論値の９３.３％）。この粗生成物の純度は、ＧＣおよびＨＰＬＣの１００％分析によって＞９９.７面積％であった。1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲでは、不純物は現れなかった。生成物は、少量の無機成分をなお含み、そして０.８９質量％の含水量を有するが（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定）、五酸化リン上減圧下では、その後の反応において所望される＜０.１％の含水量まで常識的な時間（ｓｅｎｓｉｂｌｅ  ｐｅｒｉｏｄ）内で減少させることができなかった。粗生成物（２１２.７ｇ）を、２０℃にて１L Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコ中で、ｎ−ヘプタン（５００ｍｌ）に溶解して濁った溶液を形成し、この過程において、生じた冷えは、温めた水浴を用いて釣り合わせた。溶液を清澄化層に通して濾過し、そしてｎ−ヘプタンで洗浄した。透明な無色の濾液を減圧で濃縮した。これにより、減圧でドライアイスで冷却した場合、ほとんど完全に結晶化される無色の油状物を得た。残留する溶媒を高真空で乾燥することによって除去した。無色の結晶（２０７.３ｇ、９７.４％回収ｗｔ．／ｗｔ．）、ＧＣ：９９.９面積％、含水量（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）：０.０６％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.０２（ｄｄｄ，２Ｈ，２×ＣＨ），１.２２（ｄｄｄ，２Ｈ，２×ＣＨ），１.２７（ｄ，６Ｈ，２×ＣＨ3），２.６６（ｔｔ，１Ｈ，ＣＨ），２.９７（ｓｅｐｔ．，１Ｈ，ＣＨ），７.３２（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），７.９６（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１１.４８（２×ＣＨ2），１７.０９（ＣＨ），２３.８４（２×ＣＨ3），３４.３６（ＣＨ），１２６.７０（２×ａｒｏｍ．ＣＨ），１２８.３９（２×ａｒｏｍ．ＣＨ），１３６.０２（ａｒｏｍ．Ｃ），１５４.３１（ａｒｏｍ．Ｈ），２００.３１（Ｃ＝Ｏ）。
【０１１２】
実施例８３
光照射下、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いるベンジル塩素化による［４−（１−クロロ−１−メチルエチル）フェニル］シクロプロピルメタノン［式ＩＩ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ1＝Ｒ4＝メチル、Ｒ3＝シクロプロピルカルボニル］の合成
機械的撹拌器、温度計および還流冷却器（計泡器および不活性ガスのためのガス注入口チューブを備える）を備える１Lの四つ口フラスコ中で、シクロプロピル（４−イソプロピルフェニル）メタノン（実施例８２から）（４７.５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（Ｍｅｒｃｋ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）（４７５ｍｌ）に溶解し、そして溶液を１５分間窒素を通して泡立たせ、溶存酸素を追い出した。その後、鏡のついたＤｅｗａｒ容器中の冷塩化ナトリウム浴を使用して−９℃まで混合物を冷却し、次いで不活性ガスの供給を停止した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３.５ｍｌ、３７５ｍｍｏｌ、１.５当量）を添加し、そして窒素注入口チューブを栓に置き換えた。その後、激しく撹拌しながら、光照射をＯｓｒａｍ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｉｔａｌｕｘ  ３００Ｗランプ（「太陽灯」）を用いて達成した。最大限に冷却しながら、反応温度は、初めの５分で２６℃の最大値まで上昇し、この過程において、初めの黄色溶液は完全に脱色された。次の４分以内で、なお最大限になお冷却しながら、次いで、反応温度は＋５℃に戻し、次いで穏やかに冷却しながらさらに６分間０〜＋１℃に維持した。ランプのスイッチを切った。冷水浴中でさらに２０分後、無色の溶液を良好な真空で濃縮し、そして油状の残留物を磁気撹拌しながら高真空で乾燥させた。完全に乾燥していない生成物を冷蔵庫中で保護ガス下、一晩放置し、この過程において、生成物は結晶化した。これをさらに高真空で乾燥させ、部分的に結晶化した濃いスラリー（５７.３ｇ）を得た。これを窒素ブランケット下、強く吸引してガラスフリットに通して濾過した。結晶を２回少量の氷冷ｎ−ヘプタンで洗浄し、窒素下吸引乾燥した。無色の粗い結晶（２５.２ｇ）を得た（ｍ．ｐ．３７.５℃）。溶媒を減圧で除去し、そして冷蔵庫中で一晩放置した後、母液からさらに１２.４ｇが結晶化した。全収量：３７.６ｇ（１６８.８ｍｍｏｌ、理論値の６７.５％）。ＧＣ純度は９８.２面積％であり、残留する反応物質の含有量０.５面積％、ホモベンジルの塩化物（ｈｏｍｏｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の含有量０.４面積％および二塩化物の含有量０.９面積％。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１.０５（ｄｄｄ，２Ｈ，２×ＣＨ），１.２５（ｄｄｄ，２Ｈ，２×ＣＨ），２.０１（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ3），２.６６（ｔｔ，１Ｈ，ＣＨ），７.６８（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），７.９９（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１１.７７（２×ＣＨ2），１７.３１（ＣＨ），３４.２５（２×ＣＨ3），６８.９５（Ｃ−Ｃｌ），１２５.８１（２×ａｒｏｍ．ＣＨ），１２８.２１（２×ａｒｏｍ．ＣＨ），１３７.１８（ａｒｏｍ．Ｃ），１５０.９２（ａｒｏｍ．Ｃ），２００.０６（Ｃ＝Ｏ）。
次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を含むクロロベンゼン（３.８ｍｌ）中で、シクロプロピル（４−イソプロピルフェニル）メタノン（実施例８２から）（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を用いて類似の光反応により、先に精製することなく結晶化によって、ベンジル塩化物（１００％収率（ｗｔ．／ｗｔ．）で９１面積％のＧＣ純度）を得た。
次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を含むベンゾトリフルオリド（α，α，α−トリフルオロトルエン）（３.８ｍｌ）中で、シクロプロピル（４イソプロピルフェニル）メタノン（実施例８２から）（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を用いる類似の光反応により、先に精製することなく結晶化によって、ベンジル塩化物（９７％収率（ｗｔ．／ｗｔ．）で８８面積％のＧＣ純度）を得た。
【０１１３】
実施例８４
塩化水素を用いるシクロプロピル開環による１−［４−（１−クロロ−１−メチルエチル）フェニル］−４−クロロブタン−１−オン（式ＩＸ、Ｒ1＝Ｒ4＝メチル）の合成
磁気撹拌棒、温度計および還流冷却器を備えた５０ｍｌの三つ口フラスコ中で、［４−（１−クロロ−１−メチルエチル）フェニル］シクロプロピルメタノン（実施例８３から）（２３.７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、窒素下、３８℃にて融解し、そして５分間窒素を通して泡立て、次いでなお窒素を通して泡立たせながら、内部温度１１５℃に加熱した。この温度にて、レクチャーボトルから塩化水素ガスをゆっくり通して泡立たせた。ＧＣによる反応のモニタリングは、４時間後６％の残りの反応物質および７時間後２％の残りの反応物質を示した。ＨＣｌを導入し続けながら氷浴中で反応混合物を冷却し、次いで窒素を通して泡立たせ、残っているＨＣｌを置き換えた。塩化水素レクチャーボトルの計量により、全量でＨＣｌガス（５３.２ｇ、１.４７ｍｏｌ）を導入したことを示した。反応生成物を高真空で脱気し、この過程において、油状物ははっきりとより明るくなった。黄色の油状物（２６.９ｇ、１０３.８ｍｍｏｌ、理論値の９８.８％  ｗｔ．／ｗｔ．）を得、これは冷凍庫中で数日後に結晶化し始め、そして完全に結晶化した。黄色の油状物のＧＣ分析は、９５.０面積％の純度を示した。油状物は、１.７面積％の未変換反応物質および３.３面積％の不純物を含んだ。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２.００（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ3），２.２３（ｑｕｉ，２Ｈ，ＣＨ2），３.１８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），３.６８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），７.６８（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ），７.９６（ほとんどｄ，２Ｈ，ａｒｏｍ．Ｈ）。
【０１１４】
実施例８５および８６
反応物質に基づいて約５０ｍｏｌ％の含水量を有するトリフルオロメタンスルホン酸中での塩化物（式ＩＸ、Ｒ1＝Ｒ4＝メチル）のカルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル，Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
対応する臭化物について実施例２３および２４に記載されるように、２つの２ｍｌオートクレーブ中で並行して、二重バッチ（ｄｏｕｂｌｅ  ｂａｔｃｈ）として、カルボニル化を達成した。各場合において、０.２０６ｍｍｏｌの塩化物（実施例８４から）を、４０ｂａｒのＣＯ圧で、０℃にて、４時間、９８％トリフルオロメタンスルホン酸（反応物質に基づいて約５０ｍｏｌ％の含水量）（０.５ｍｌ）中で反応させた。外部標準法（実施例３〜１０に記載される）による、ＨＰＬＣ分析は、所望のカルボン酸の収率が理論値の６７％および６９％であることを示した。粗カルボニル化溶液の収率および組成を、同じ反応条件下、反応物質として臭化物を用いて達成されている結果（実施例７４反応を参照）と比較した。
【０１１５】
実施例８７および８８
フルオロスルホン酸中での塩化物（式ＩＸ、Ｒ1＝Ｒ4＝メチル）のカルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
対応する臭化物について実施例２３および２４に記載されるように、２つの２ｍｌオートクレーブ中で並行して、二重バッチとして、カルボニル化を達成した。各場合において、０.２０６ｍｍｏｌの塩化物（実施例８４から）を、４０ｂａｒのＣＯ圧で、０℃にて、４時間、９８％フルオロスルホン酸（含水量は測定されていない）（０.５ｍｌ）中で反応させた。外部標準法（実施例３〜１０に記載される）による、ＨＰＬＣ分析は、所望のカルボン酸の収率が理論値の２９％および３１％であることを示した。粗カルボニル化溶液の収率および組成を、同じ反応条件下、反応物質として臭化物を用いて達成されている結果（実施例７５を参照）と比較した。
【０１１６】
実施例８９および９０
反応物質に基づいて約２００ｍｏｌ％の含水量を有するトリフルオロメタンスルホン酸中での塩化物（式ＩＸ、Ｒ1＝Ｒ4＝メチル）のカルボニル化による２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸（式Ｉ、Ｒ1＝Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝４−クロロブチリル）の合成
対応する臭化物について実施例２３および２４に記載されるように、２つの２ｍｌオートクレーブ中で並行して、二重バッチとして、カルボニル化を達成した。各場合において、０.２０６ｍｍｏｌの塩化物（実施例８４から）を、４０ｂａｒのＣＯ圧で、０℃にて、２０時間、９８％トリフルオロメタンスルホン酸（反応物質に基づいて約２００ｍｏｌ％の含水量）（０.５ｍｌ）中で反応させた。外部標準法（実施例３〜１０に記載される）による、ＨＰＬＣ分析は、所望のカルボン酸の収率が理論値の９４％および９５％であることを示した。粗カルボニル化溶液の収率および組成を、同じ反応条件下、反応物質として臭化物を用いて達成されている結果（実施例６８を参照）と比較した。
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月9日(2006.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008504314.tif 000044
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ３が、１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、該アルキルはＣｌもしくはＢｒで一置換される）または
２）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、そして
Ｚが、水素原子または−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルである〕
の化合物および／または式Ｉの化合物の塩を得る方法であって、
式ＩＩ：
【化２】
2008504314.tif 000045
（式中、
Ｒ１およびＲ３が各々式Ｉで定義される通りであり、
Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒまたは−ＯＨであり、そして
Ｒ４が、式ＩのＲ２基について定義される通りであるか、またはＸと一緒になってＣ＝Ｃ二重結合である）
の化合物を、濃硫酸、フッ化水素もしくは超酸またはそれらの混合物の存在下、一酸化炭素または一酸化炭素を放出する化合物と反応させ、次いで
ａ）水を添加して、式Ｉ（ここで、Ｚは水素原子である）の化合物を得るか、または
ｂ）ＸがＣｌもしくはＢｒであるか、またはＲ４がＸと一緒になってＣ＝Ｃ二重結合である場合、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−ＯＨを添加して、式Ｉ（ここで、Ｚは−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルである）の化合物を得る
ことを包含する、上記方法。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ１およびＲ２が同時にメチルであり、
Ｒ３が、１．−Ｃ（Ｏ）−プロピル（ここでプロピルはＣｌで一置換されている）または
２．−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピルであり、そして
Ｚが水素原子または−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
化合物を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用される一酸化炭素を放出する化合物が、ギ酸、無機カチオンもしくは有機カチオンとのギ酸塩または金属カルボニルの群からの少なくとも１種の化合物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
使用される超酸が、過塩素酸、クロロスルホン酸、フルオロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ペルフルオロブタン−１−スルホン酸またはルイス酸（例えば、ＳＯ3、三塩化アルミニウムもしくは五フッ化アンチモン）、または共役プロトン酸−ルイス酸複合体（例えば、硫酸とＳＯ3、硫酸とホウ酸、フルオロスルホン酸と五フッ化アンチモン、トリフルオロメタンスルホン酸と五フッ化アンチモン、フッ化水素と五フッ化アンチモン、ＨＦとＴａＦ5、ＢＦ3とＨＦ（ＨＢＦ4、テトラフルオロホウ酸）、ＢＦ3・Ｈ3ＰＯ4複合体もしくはフルオロスルホン酸とＳＯ3）、またはＨＳＯ3ＦとＨＦおよびＳｂＦ5、またはＨＳＯ3ＦとＳＯ3およびＳｂＦ5の共役複合体の群からの酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
固定化された超酸、特に固定化されたトリフルオロメタンスルホン酸またはフルオロスルホン酸を使用する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
反応を、液体二酸化硫黄、超臨界二酸化炭素、スルホラン、４〜１２個の炭素原子を有するｎ−アルカン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、トルエン、クメン、ハロゲン化炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチル、またはｎ−酢酸ブチルの群からの、超酸に対して十分に不活性な溶媒の存在下で行う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
反応を、一酸化炭素と接触する条件下で、酸化銅（Ｉ）、酸化銀（Ｉ）、硝酸銀、ペンタカルボニル鉄Ｆｅ（ＣＯ）5、テトラカルボニル鉄酸二ナトリウム（−２）Ｎａ2Ｆｅ（ＣＯ）4、オクタカルボニル二コバルト（０）Ｃｏ2（ＣＯ）8またはニッケルテトラカルボニルＮｉ（ＣＯ）4のような金属カルボニルに迅速に変換される添加物の存在下で行う、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉ（ここで、Ｚは−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルである）の化合物が対応するアルコールおよび式Ｉ（Ｚ＝Ｈ）のカルボン酸に開裂される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
反応を、１ｂａｒ〜５００ｂａｒ、好ましくは１〜４０ｂａｒ、より好ましくは５〜２５ｂａｒのＣＯ圧で行い、そして−７０℃〜＋１００℃、好ましくは−１０℃〜＋５０℃、より好ましくは０℃〜＋４０℃の反応温度で行う、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
超酸１リットルあたり０.１ｍｏｌ〜５.０ｍｏｌ、特に０.３ｍｏｌ〜３.０ｍｏｌ、好ましくは０.４ｍｏｌ〜２.０ｍｏｌの式ＩＩの化合物を使用する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物に基づいて、５ｍｏｌ％〜１００ｍｏｌ％、好ましくは１０〜３０ｍｏｌ％、特に約２０ｍｏｌ％の量で添加物を使用する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物を、水および濃硫酸もしくはフッ化水素、もしくは超酸、またはそれらの混合物の存在下、一酸化炭素または一酸化炭素を放出する化合物と反応させ、この水が、式ＩＩの化合物に基づいて、２ｍｏｌ％〜８００ｍｏｌ％の量で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩ（Ｘが臭素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３が４−クロロブチリルである）の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸および水の存在下、一酸化炭素と反応させ、この水が式ＩＩの化合物に基づいて、５０ｍｏｌ％〜５００ｍｏｌ％の量で存在する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩの化合物に基づいて、水を９０ｍｏｌ％〜３００ｍｏｌ％、特に約２００ｍｏｌ％の量で使用する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｘ：
【化３】
2008504314.tif 000046
（ここでＹが塩素原子または臭素原子であり、かつ
Ｒ１およびＲ５が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の化合物。
【請求項１６】
Ｙが塩素原子であり、かつＲ１およびＲ５が各々メチルである、請求項１５に記載の式Ｘの化合物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の式Ｘの化合物を得る方法であって、以下：
ａ）式ＩＩＩ：
【化４】
2008504314.tif 000047
（ここで、Ｙが塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の化合物を酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物およびＮ−ヒドロキシフタルイミドの存在下、酸素と反応させる、または
ｂ）式ＸＩ：
【化５】
2008504314.tif 000048
（ここで、Ｙが塩素原子または臭素原子であり、Ｘが塩素原子または臭素原子であり、Ｒ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであるか、またはＲ４とＸが一緒になってＣ＝Ｃ二重結合である）の化合物を水と反応させる
ことを包含する、上記方法。
【請求項１８】
式ＶＩＩＩ：
【化６】
2008504314.tif 000049
（ここで、Ｙが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の臭化物を得る方法であって、式ＩＩＩ：
【化７】
2008504314.tif 000050
の化合物をＮ−ブロモスクシンイミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの存在下光照射し、同時にそれを加熱することを包含する、上記方法。
【請求項１９】
Ｙが塩素原子であり、そしてＲ１およびＲ４が各々メチルである、式ＩＩＩの化合物を使用する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式ＶＩＩＩ：
【化８】
2008504314.tif 000051
（ここで、Ｙが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、そしてＲ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の臭化物を得る方法であって、式ＩＩＩ：
【化９】
2008504314.tif 000052
の化合物を、水相が臭素塩を含み、そして第二の相が水に不溶性かまたはわずかにしか溶けない液体からなる水性二相混合物中で光照射することを包含する、上記方法。
【請求項２１】
水性二相混合物が水およびジクロロメタンからなり、そして臭素酸ナトリウムが水相中に存在する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＨＢｒを水相中に計量して入れる、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
式ＩＸ：
【化１０】
2008504314.tif 000053
（ここで、Ｙが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の塩化物を得る方法であって、式ＩＩＩ：
【化１１】
2008504314.tif 000054
（ここで、Ｙが水素原子、塩素原子または臭素原子であり、かつＲ１およびＲ４が同じかまたは異なり、そして各々独立して、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである）の化合物を反応させて式ＩＩＩａ：
【化１２】
2008504314.tif 000055
のシクロプロピルケト誘導体を得、次いでそれを塩化スルフリルまたは次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルでベンジル位で遊離基的に塩素化し、最後に式ＩＸの化合物に変換することを包含する、上記方法。
【請求項２４】
Ｙが塩素原子であり、かつＲ１およびＲ４が各々メチルである式ＩＩＩの化合物を使用する、請求項２３に記載の方法。
【国際調査報告】
2008504314.tif 000056
2008504314.tif 000057
2008504314.tif 000058
2008504314.tif 000059
2008504314.tif 000060
2008504314.tif 000061
2008504314.tif 000062
2008504314.tif 000063
2008504314.tif 000064
2008504314.tif 000065
2008504314.tif 000066
2008504314.tif 000067