(57)【要約】本発明は、ユビキチン剤阻害剤、特にユビキチンリガーゼ阻害剤として役立つ化合物および医薬組成物を記載する。本発明の化合物および医薬組成物は、シグナル伝達経路などのユビキチン化が関係する生物の生化学経路の阻害剤として役立つ。本発明は、ユビキチン化の抑制を必要とする状態の治療のための、本発明の化合物および医薬組成物の使用も含む。さらに、本発明は、ユビキチン化の抑制が望まれる細胞を本発明に従う化合物または医薬組成物と接触させることを含む、細胞内でユビキチン化を抑制する方法を含む。詳細には、これらの化合物および医薬組成物は、ＭＤＭ２のユビキチンリガーゼ活性を抑制するために役立つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式、
【化１】
2008526777.tif 000048
を有する化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中
Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立して−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）−、−Ｃ（Ｒ６）＝、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｂ環内のダッシュの円は、環の結合が一重または二重結合であり、Ｂ環は飽和環、部分不飽和環、芳香環または非芳香環であることを示し、
Ｒ１は、−Ｈ、天然もしくは非天然のアミノ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれはＲ７から独立に選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４およびＲ４ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、式中、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ８およびＲ８ａは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ６ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ７は、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮであり、
Ｒ３およびＲ３ａは独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３またはＲ３ａはＡ３と結合した置換基と一緒になってアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基を形成し、式中、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３またはＲ３ａは、メタおよびパラ位で、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
但し、Ｒ３が、Ａ３と結合した置換基と共に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基を形成する場合は、Ｒ１は−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）または−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、Ｒ５が−Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が以下の構造
【化２】
2008526777.tif 000049
の１つであり、
式中、各Ｒ７は同じであるか異なる、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が以下の構造
【化３】
2008526777.tif 000050
【化４】
2008526777.tif 000051
の１つである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１、Ａ２およびＡ３は以下の組合せ
【化５】
2008526777.tif 000052
の１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールであり、式中、アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは一から過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロゲンから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、式中、アルキルまたはアリールのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、メタおよびパラ位が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールまたは−ＮＯ２から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、メタおよびパラ位が、−ＮＯ２、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはフェニルから選択される１または２つの基で置換されているフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がチオフラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはトリアジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式
【化６】
2008526777.tif 000053
を有する請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれはＲ７から独立に選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４およびＲ４ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、式中、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ８およびＲ８ａは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３は、メタおよびパラ位で、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）または−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールであり、式中、アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、式中、アルキルまたはアリールのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３が、メタおよびパラ位でＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａが独立して−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａが独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリールであり、式中、アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）から選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールまたはアリールであり、式中、アリールはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、アリールまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、あるいは
Ｒ３が、メタおよびパラ位でＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、アリールまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａが−Ｈであり、
Ｒ５およびＲ５ａが独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリールであり、式中、アルキルおよびアリールのそれぞれは−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）から選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＣＨ２−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記アリールがフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
１つのＲ５が−ＨでありＲ５ａが−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５ａが−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
１つのＲ５が−ＨでありＲ５ａが−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５ａが−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）−ＣＨ３である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が−ＨでありＲ５ａが−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリールであり、式中、各アルキルおよびアリールは−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＨ２から選択される基で必要に応じて置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５ａが−ＣＨ３−アリールであり、式中アリールは−ＣＨ２−ＮＨ２で置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記アリールがフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５ａが−ＣＨ２−アリールであり、式中−ＣＨ２−は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで置換されている、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
前記アリールがフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２はメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２がＣ２〜Ｃ３アルケニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がプロペニルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ３アルキルアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が−ＣＨ２−アリールまたは−Ｃ２Ｈ４−アリールである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記アリールがフェニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２がハロから選択される１から２つの基で必要に応じて置換されているアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項３６】
前記ハロがフルオロ、クロロまたはブロモである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記アリールがフェニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、−ＮＯ２またはハロから選択される１から２つの基で必要に応じて置換されているアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３がメトキシ、フェニル、クロロ、フルオロまたはブロモから選択される１から２つの基で置換されているフェニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３がフェニルまたはナフチルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３は、メタおよびパラ位が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールまたは−ＮＯ２から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３は、メタおよびパラ位が、−ＮＯ２、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはフェニルから選択される１または２つの基で置換されているフェニルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
請求項１４に記載の化合物であって、
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールであり、式中、各アルキルおよびアリールは、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１から４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１から４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、あるいは
Ｒ３が、メタおよびパラ位でＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１から４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記アリールがフェニルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が−ＣＨ２−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記ヘテロサイクリルがピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールであり、式中、アリールは一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１から２つの基で必要に応じて置換されている、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２は、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１から２つの基で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリールである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２は、トリフルオロメトキシまたはメトキシから選択される１から２つの基で置換されている−ＣＨ２−フェニルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−アリールである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−フェニルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）でありＲ４がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（イソプロピル）２である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２が−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（イソプロピル）２である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２がアリールである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５７】
前記アリールがナフチルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、−ＮＯ２またはハロから選択される１から２つの基で必要に応じて置換されているアリールである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３がフェニルである請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３はメトキシ、フェニル、−ＮＯ２またはハロから選択される１から２つの基で置換されているフェニルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
ハロはクロロ、フルオロおよびブロモからなる群から選択される、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３は、メタおよびパラ位が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールまたは−ＮＯ２から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ３は、メタおよびパラ位が、−ＮＯ２、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはフェニルから選択される１または２つの基で置換されているフェニルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
下記式
【化７】
2008526777.tif 000054
を有する請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中
Ａ３は−Ｃ（Ｒ６）＝であり、
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれはＲ７から独立に選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４およびＲ４ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、式中、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ８およびＲ８ａは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ７は、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３は、メタおよびパラ位で、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６５】
請求項６４に記載の化合物であって、
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）または−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールであり、式中、アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、式中、アルキルまたはアリールのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３が、メタおよびパラ位でＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａが独立して−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａが独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリールであり、式中、アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）から選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されている、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
請求項６５に記載の化合物であって、
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールまたはアリールであり、式中、アリールはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、アリールまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、あるいは
Ｒ３が、メタおよびパラ位でＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、アリールまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｒ４が−Ｈであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５が−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリールであり、式中、アルキルおよびアリールのそれぞれは−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）から選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されている、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１が−ＣＨ２−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
前記アリールがフェニルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ５が−Ｈ、Ｒ５ａが−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリールであり、式中、アリールは−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＨ２で必要に応じて置換されている、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ５ａが−ＣＨ２−アリールであり、式中アリールは−ＣＨ２−ＮＨ２で置換されている、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
前記アリールがフェニルである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ２がメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される、請求項７３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ２がＣ２〜Ｃ３アルケニルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ２がプロペニルである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ３が１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシ基で必要に応じて置換されているアリールである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ３がフェニルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ６がメチル、エチルまたはプロピルである、請求項６６に記載の化合物。
【請求項８０】
以下の式
【化８】
2008526777.tif 000055
の１つである請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中
Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立して−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）−、−Ｃ（Ｒ６）＝、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｒ１は、−Ｈ、天然もしくは非天然のアミノ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれはＲ７から独立に選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４およびＲ４ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、式中、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ８およびＲ８ａは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ６ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ７は、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮであり、
Ｒ３およびＲ３ａは独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３またはＲ３ａはＡ３と結合した置換基と一緒になってアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基を形成し、式中、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３またはＲ３ａは、メタおよびパラ位で、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
但し、Ｒ３が、Ａ３と結合した置換基と共に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基を形成する場合は、Ｒ１は−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）または−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８１】
以下の式
【化９】
2008526777.tif 000056
の１つである請求項８０に記載の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８２】
以下の式
【化１０】
2008526777.tif 000057
【化１１】
2008526777.tif 000058
【化１２】
2008526777.tif 000059
【化１３】
2008526777.tif 000060
【化１４】
2008526777.tif 000061
【化１５】
2008526777.tif 000062
【化１６】
2008526777.tif 000063
【化１７】
2008526777.tif 000064
【化１８】
2008526777.tif 000065
【化１９】
2008526777.tif 000066
【化２０】
2008526777.tif 000067
【化２１】
2008526777.tif 000068
【化２２】
2008526777.tif 000069
【化２３】
2008526777.tif 000070
【化２４】
2008526777.tif 000071
【化２５】
2008526777.tif 000072
【化２６】
2008526777.tif 000073
【化２７】
2008526777.tif 000074
【化２８】
2008526777.tif 000075
である請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８３】
薬学的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に、請求項１から８２のいずれか一項に記載の化合物（または、その薬学的に受容可能な塩）を含む、医薬組成物。
【請求項８４】
ユビキチン化の抑制が望まれる細胞を請求項１から８２のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、細胞内でユビキチン化を抑制する方法。
【請求項８５】
ユビキチン化の抑制が望まれる細胞を請求項８３に記載の組成物と接触させることを含む、細胞内でユビキチン化を抑制する方法。
【請求項８６】
前記細胞が動物細胞である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記動物細胞が哺乳動物に由来する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
請求項８３に記載の組成物の有効量を患者に投与することを含む、細胞増殖性の疾患または状態を治療する方法。
【請求項８９】
前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
請求項８３に記載の組成物の有効量を患者に投与することを含む、ＭＤＭ２の抑制方法。
【請求項９１】
前記患者は、炎症、適応免疫、先天性免疫、骨代謝、ＬＰＳによって誘導される血管形成、骨粗鬆症、骨松果体疾患、リンパ節発達、乳腺発達、皮膚発達および中枢神経系発達からなる群から選択される過程が関係する状態または疾患に罹患している、請求項９０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ユビキチン化の抑制に関する。より詳しくは、本発明はユビキチンリガーゼ活性を抑制するための化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の概要）
ユビキチンは、真核生物界を通して存在する７６アミノ酸のタンパク質である。それは高度に保存されたタンパク質であり、基本的に、ヒトから酵母、さらにショウジョウバエに渡る多様な生物において同一のタンパク質である。真核生物では、ユビキチンはタンパク質分解のためのＡＴＰ依存性経路の主要な成分である。分解される予定のタンパク質は、３つの別々の酵素によって触媒されるＡＴＰ依存性過程を通してユビキチンに共有結合する。
【０００３】
ユビキチンは、他の生化学過程の主要な成分としても示唆されている。ラウス肉腫ウイルスのＧａｇ構造タンパク質のユビキチン化は、それが集合して球状粒子になり細胞表面から出芽することができる宿主細胞の細胞膜へのＧａｇのターゲッティングと関連付けられた。ＨＩＶ粒子の産生もユビキチン化と関連付けられ、感染性粒子の産生のための重要な細胞経路を構成する可能性がある。したがって、ユビキチン経路は、ＨＩＶ陽性患者の治療のための重要な標的となることができる。
【０００４】
タンパク質のＡＴＰ依存性のユビキチン化を変化させることができる、ユビキチンリガーゼ阻害剤の必要性がある。ユビキチン化の抑制は、様々な障害を治療する際に補助するように、タンパク質の分解を調節することができる。ユビキチンリガーゼ阻害剤は、細胞生化学機構に依存する細菌およびウイルスの感染症などの感染症の治療を、補助することもできる。
【０００５】
これらの標的タンパク質のユビキチン化は、３つのユビキチン剤の酵素活性によって媒介されることが公知である。ユビキチンは、Ｅ１などのユビキチン活性化剤によって、先ずＡＴＰ依存的に活性化される。ユビキチンのＣ末端は、ユビキチン活性化剤と高エネルギーチオールエステル結合を形成する。ユビキチンは次に、同様にチオールエステル結合を通してこの第２のユビキチン剤に結合するユビキチンコンジュゲート剤、例えばＥ２（ユビキチン部分担体タンパク質とも呼ばれる）へ移される。ユビキチンは最終的にその標的タンパク質（例えば基質）と結合して、ユビキチン連結剤（例えば、Ｅ３）の誘導により末端のイソペプチド結合を形成する。この過程において、ユビキチンのモノマーまたはオリゴマーは標的タンパク質と結合する。標的タンパク質上では、各ユビキチンはユビキチン連結剤の活性を通して隣のユビキチンと共有結合で連結して、ユビキチンのポリマーを形成する。
【０００６】
ユビキチン化経路の酵素成分は、非常に注目されている（レビューについては、非特許文献１を参照）。Ｅ１ユビキチン活性化剤およびＥ２ユビキチンコンジュゲート剤のメンバーは、構造的に関連し、特徴がかなり明らかにされた酵素である。多種類のＥ２ユビキチンコンジュゲート剤があり、そのいくつかは各種標的タンパク質に特異性を与えるために、特定のＥ３ユビキチン連結剤と好ましい対で作用する。Ｅ２ユビキチンコンジュゲート剤の命名法は種を越えて標準化されていないが、当該分野の研究者はこの問題に対処し、当業者は様々なＥ２ユビキチンコンジュゲート剤、ならびに種同族体を容易に特定することができる（非特許文献２を参照）。
【０００７】
一般に、ユビキチン連結剤は、２つの別々の活性を含む：イソペプチド結合を通して、標的タンパク質へユビキチンのモノマーまたはオリゴマーを結合するユビキチンリガーゼ活性、およびリガーゼと基質とを物理的に結合するターゲッティング活性。各種ユビキチン連結剤の基質特異性は、ユビキチン媒介性のタンパク質分解過程の選択性の主要な決定要素である。
【０００８】
真核生物では、一部のユビキチン連結剤は、ユビキチン連結活性を有するＳＣＦと呼ばれる複合体を形成する、複数のサブユニットを含む。ＳＣＦはＧ１進行の調節で重要な役割を演じ、複合体と直接結合し基質を複合体に補充する少なくとも３つのサブユニット、ＳＫＰ１、カリン（Ｃｕｌｌｉｎ）（少なくとも７つのファミリーメンバーを有する）およびＦ−ボックスタンパク質（その数百種が知られている）からなる。ＳＣＦと最近発見されたＲＩＮＧフィンガータンパク質のファミリー、ＲＯＣ／ＡＰＣ１１タンパク質との間の組合せ相互作用は、ユビキチン連結剤にリガーゼ活性を付与する重要な要素であることが示された。特定のＲＯＣ／カリンの組合せは、有糸分裂における姉妹染色体分体の分離および終期からＧ１への移行のタンパク分解的調節に関係するＡＰＣ１１−ＡＰＣ２の機能（非特許文献３を参照）、およびＮＦ−κＢ／ＩκＢによって媒介される転写調節におけるＩκＢのタンパク質分解に関係するＲＯＣ１−カリン１（非特許文献４；非特許文献５）によって例証されるように、特定の細胞経路を調節することができる。
【０００９】
最も特徴が明らかにされているユビキチン連結剤はＡＰＣ（後期促進複合体）であり、それは有糸分裂からの脱出と同様に後期への突入のために必要である多成分複合体である（レビューについては非特許文献６を参照）。ＡＰＣは、多くのタンパク質のユビキチン媒介性のタンパク質分解を促進することによって、細胞の分裂後期の通過を調節する上で重要な役割を演ずる。ＣＤＣ２キナーゼ活性の不活化のために有糸分裂のＢ型サイクリンを分解することに加えて、ＡＰＣは姉妹染色体分体分離および紡錘糸分解のための他のタンパク質の分解のためにも必要である。ＡＰＣによって分解されることが公知のタンパク質のほとんどは、それらをユビキチンユビキチン化および以降の分解の標的とし、「破壊ボックス」として知られる、保存された９アミノ酸モチーフを含む。しかし、Ｇ１サイクリン、ＣＤＫ阻害剤、転写因子およびシグナル伝達中間体を含めてＧ１期に分解されるタンパク質は、この保存されたアミノ酸モチーフを含まない。その代わりに、基質リン酸化は、ユビキチン連結剤とそれらとの相互作用をユビキチンユビキチン化の標的にする上で、重要な役割を演ずるようである（非特許文献７を参照）。
【００１０】
主要な２つのクラスのＥ３ユビキチン連結剤が公知である：ＨＥＣＴ（Ｅ６−ＡＰカルボキシ末端と相同）ドメインＥ３連結剤、および、ＲＩＮＧフィンガードメインＥ３連結剤。Ｅ６ＡＰは、Ｅ３連結剤のＨＥＣＴドメインサブクラスのプロトタイプであり、子宮頸癌で乳頭腫ウイルスによって活性化される腫瘍サプレッサーｐ５３に対してユビキチン連結剤として機能する多サブユニット複合体である（非特許文献８）。このクラスのメンバーはＥ６ＡＰのカルボキシル末端と相同であって、Ｃｙｓ活性部位を利用してユビキチンとチオールエステル結合を形成し、Ｅ１活性化剤およびＥ２コンジュゲート剤と類似する。しかし、対照的に、Ｅ３連結剤のＲＩＮＧフィンガードメインクラスのメンバーは、ユビキチン−コンジュゲートＥ２中間体と相互作用して、受容体へのユビキチンの移動のために複合体を活性化すると考えられている。Ｅ３連結剤のＲＩＮＧドメインクラスの例は、ＩＫＫ活性化に関係するＴＲＡＦ６、インスリンおよびＥＧＦを標的とするＣｂＩ、ＤＣＣを標的とするＳｉｎａ／Ｓｉａｈ、造血（Ｂ、Ｔおよび肥満細胞）と関係するＩｔｃｈｙ、アポトーシス阻害剤と関係するＩＡＰ、ならびに、ｐ５３の調節に関係するＭＤＭ２である。
【００１１】
近年、Ｅ２−Ｅ３対は、Ｕｂｃ様のタンパク質Ｕｅｖ１Ａと連結したＵＢＣ１３−ＴＲＡＦ６からなることが判明した。この新しく特定されたＥ２−Ｅ３対は、多くのシグナル伝達経路に関与する。ＴＲＡＦ６（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連因子）は、ＴＮＦ−Ｒ２と関連する細胞内タンパク質として最初に特定された（非特許文献９によるレビュー）。Ｄｅｎｇら（非特許文献１０）は、ユビキチンコンジュゲート酵素ＵＢＣ１３およびＵＢＣ様タンパク質Ｕｅｖ１Ａと結合したＴＲＡＦ６のＲＩＮＧドメインがユビキチンリガーゼ活性を示し、ユビキチンのＬｙｓ−４８の代わりにＬｙｓ−６３を含むポリユビキチンを触媒することを証明した。ＴＲＡＦ６のユビキチンリガーゼ活性はＴＡＫ１のポリユビキチン化を触媒し、これは次にいくつかの重要なキナーゼ、例えばＩκＢキナーゼおよびＭＡＰキナーゼを活性化することが後にわかった（非特許文献１１によるレビュー）。
【００１２】
ＴＲＡＦ６によるＴＡＫ１のユビキチン化は、ＴＡＫ１の分解をもたらすことはなく、むしろＴＡＫ１の活性化をもたらし、これは次にＩκＢキナーゼを活性化する。ＩκＢキナーゼは、次にＮＦκＢ経路を活性化するだけでなく、ＪＮＫ−ｐ３８キナーゼ経路でＭＫＫ６をリン酸化する。ＮＦκＢ経路は、多くの重要な過程を含み、とりわけ炎症、ＬＰＳ誘導性の敗血症性ショック、ＨＩＶなどのウイルス感染症、および細胞生存が重要である。したがって、ＴＲＡＦ６のユビキチンリガーゼ活性は、多くの細胞過程で重要な調節機能を果たす。
【００１３】
Ｅ３連結剤のＲＩＮＧフィンガードメインサブクラスは、２つのサブクラスにさらに分類することができる。１つのサブクラスでは、ＲＩＮＧフィンガードメインおよび基質認識ドメインは、ユビキチン連結剤（例えばＲＢｘ１およびＳＣＦ複合体のＦ−ボックスサブユニット）を形成する複合体の異なるサブユニット上に含まれる。ユビキチン連結剤の第２のサブクラスでは、連結剤は単一のサブユニット上にＲＩＮＧフィンガードメインおよび基質認識ドメインを有する。（例えばＭＤＭ２およびｃｂｌ）（非特許文献１２；非特許文献１３）。連結剤のさらなるクラスは「ＰＨＤ」ドメインを有するものであり、ＭＥＫＫ１などのＲＩＮＧフィンガードメイン連結剤のホモログである（非特許文献１４）。ＰＨＤドメイン連結剤は、新規クラスの膜結合型Ｅ３連結剤である。
【００１４】
さらに、新しいクラスのユビキチンリガーゼの特徴が明らかにされた。これらは、Ｕ−ボックス含有タンパク質である。（非特許文献１５）。このクラスは、当面は、まだ十分に特徴を明らかにする必要のある、少数のリガーゼを代表する。
【００１５】
ＭＤＭ２は単一サブユニットＥ３連結剤の第２のサブクラスに属し、重要な腫瘍サプレッサーｐ５３の機能および安定性の調節に関係する。細胞内では、ｐ５３はＤＮＡ修復、アポトーシスおよび細胞増殖の停止に関係する遺伝子の発現を誘導する、ＤＮＡ結合転写因子として機能する。ヒトの全ての癌の約５０％において、ｐ５３は欠失または変異によって不活性化されている。細胞内のｐ５３のレベルは低い定常レベルに維持されており、細胞ストレスに反応する様々なシグナル経路により、翻訳後に誘導および活性化される（非特許文献１６、非特許文献１７）。ストレス応答を誘起してｐ５３を活性化する刺激としては、酸素ストレス、癌遺伝子の不適当な活性化およびＤＮＡの損傷を引き起こす因子（例えば電離放射線、化学物質および紫外線光）がある。
【００１６】
ＭＤＭ２のカルボキシル末端は、このＥ３連結剤の活性に重要であるＲＩＮＧフィンガードメインの変異体を含む（非特許文献１８）。最近の研究は、ＭＤＭ２はそれ自体のユビキチン化を媒介し、タンパク質上にポリユビキチン鎖が形成されることを示した（非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１）。さらに、ＭＤＭ２のユビキチン連結活性は、そのＲＩＮＧフィンガードメインに依存する。
【００１７】
一般に、細胞内のＥ３による標的タンパク質のユビキチン化は、ポリユビキチン鎖の形成をもたらす。イソペプチド結合は、ユビキチンのカルボキシル末端および標的タンパク質内のＬｙｓのεアミノ基の間で形成される。ユビキチン鎖の伸長または形成は、その前にコンジュゲートしたユビキチンのＬｙｓ４８（Ｌｙｓ６３のこともある）およびさらなるユビキチンのＣ末端Ｇｌｙとのさらなるイソペプチド結合の形成から生じる。プロテオゾームによるユビキチン化した標的タンパク質の効率的な認識のためには、この構成で結合した少なくとも４つのユビキチンを必要とする。しかし、ＭＤＭ２によって媒介されるｐ５３のユビキチン化の場合、Ｌｙｓ４８もＬｙｓ６３もポリユビキチン鎖の形成に関与しない。最近の研究は、ヒトＭＤＭ２は酵素異性化を必要とする機構による、ｐ５３の複数の単一ユビキチン化を媒介することを示す（非特許文献２２）。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、ユビキチンと前コンジュゲートしたＥ２を用いる場合、ｐ５３へのユビキチンの移動はＥ１と無関係に起こる可能性がある。これらの結果は、前コンジュゲートしたＥ２はＥ１が存在しなくてもＭＤＭ２と結合して、その後ユビキチンをＭＤＭ２へ移すことができることを示唆する。
【００１８】
したがって、ユビキチン活性化剤、ユビキチンコンジュゲート剤およびユビキチン連結剤などのユビキチン剤は、標的タンパク質の分解および細胞過程の調節をもたらすユビキチン媒介性のタンパク分解性経路の重要な決定要素である。したがって、そのようなユビキチン剤の活性を調整する剤は、細胞情報伝達に関係する特定の分子を上方制御または下方制御するのに用いることができる。疾患過程は、特定の細胞応答を強化または弱化させるそのようなシグナル伝達物質の上方制御または下方制御によって、治療することができる。この原理は、気道疾患および血管不全のためのホスホジエステラーゼ阻害剤、悪性形質転換のためのキナーゼ阻害剤、ならびに関節炎のような炎症性状態のためのプロテアソーム阻害剤を含むいくつかの治療法の設計で用いられた。
【非特許文献１】Ｗｅｉｓｓｍａｎ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２：１６９−１７８  （２００１）
【非特許文献２】Ｈａａｓ  ａｎｄ  Ｓｉｅｐｍａｎｎ，  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  １１：１２５７−１２６８  （１９９７）
【非特許文献３】Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｋｏｅｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  ９７：４３１−３４  （１９９９）
【非特許文献４】Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  ３（４）：５２７−５３３  （１９９９）
【非特許文献５】Ｌａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  ９７：４２７−３０  （１９９９）
【非特許文献６】Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：１６５２−５９  （１９９６）
【非特許文献７】Ｈｅｒｓｈｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ６７：４２９−７５  （１９９８）
【非特許文献８】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，  （１９９９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：１３２１−１３２６
【非特許文献９】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２５，１０９６−１１０５
【非特許文献１０】Ｄｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ  １０３，  ３５１−３６１  （２０００）
【非特許文献１１】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２５，  １０９６−１１０５
【非特許文献１２】Ｔｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：６０１，  ６０３−６０４
【非特許文献１３】Ｊｏａｚｅｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  １０２：５４９−５５２
【非特許文献１４】Ｃｏｓｃｏｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １５５（７）：  １２６５−１２７３
【非特許文献１５】Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，  Ｓｃｉ  ＳＴＫＥ  ２００２（１１６：  ＰＥ４  （２２０）
【非特許文献１６】Ｌａｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：７６４４−７６５５
【非特許文献１７】Ｏｒｅｎ，  Ｍ．  （１９９９）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２７４：３６０３１−３６，０３４
【非特許文献１８】Ｓａｕｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．  ２１：  ２０８−２１４
【非特許文献１９】Ｚｈｉｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｊ．Ｂ．Ｃ．  ２７６：３１，３５７−３１，３６７
【非特許文献２０】Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：１４７３−１４７６
【非特許文献２１】Ｓｈｅｎｇｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  ２７５：８９４５−８９５１
【非特許文献２２】Ｚｈｉｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７６：３１，３５７−３１，３６７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
細胞周期調節などの細胞過程におけるユビキチン媒介性のタンパク質分解の重要性のために、この酵素経路の触媒成分であるユビキチン剤の生理的役割を特定するための、および、どのユビキチンが各種調節経路に関与するかを特定するための、迅速で簡易な手段の必要性がある。したがって、本発明の目的はユビキチン剤の生理的役割を分析するための方法を提供すること、およびどのユビキチン剤が様々な各種生理的経路に同時関与するかを判断する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、ユビキチン剤を抑制するための化合物およびその化合物の医薬組成物を含む。医薬組成物は、ユビキチン化が関係する様々な状態を治療する際に用いることができる。それらは、様々な自然の病理学的過程でのユビキチンの役割を研究する手段として用いることもできる。これらの知見は、ユビキチンリガーゼ活性の抑制は細胞周期調節に介入するための新規手法となり、ユビキチンリガーゼ阻害剤は細胞増殖性疾患または状態の治療で大きな治療能力を有することを示唆する。
【００２１】
第１の態様では、本発明は標的タンパク質のユビキチン化を抑制する化合物を含む。
【００２２】
第２の態様では、本発明は本発明に従うユビキチン化阻害剤、および薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【００２３】
第３の態様では、本発明はユビキチン化の抑制が望まれる細胞を本発明に従うユビキチン剤阻害剤を含む医薬組成物と接触させることを含む、細胞内でユビキチン化を抑制するための方法を含む。
【００２４】
第４の態様では、本発明は、それを必要とする患者に本発明に従うユビキチン剤阻害剤の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む、細胞増殖性疾患または状態を治療するための方法を提供する。
【００２５】
第５の態様では、本発明は、細胞に本発明の化合物または本発明に従う化合物の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む、細胞でＭＤＭ２活性を抑制するための方法を提供する。
【００２６】
前記したことは本発明のある態様を要約しただけであって、本来、限定するものではない。これらの態様ならびに他の態様および実施形態は、以下でより完全に記載される。この明細書の中で言及するいかなる種類の特許出願および刊行物の全ては、本明細書でその全体が参照により援用される。この明細書の明示的開示および参照により組み込まれる特許出願または刊行物の間に相違が生じる場合には、この明細書の明示的開示が支配する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、ユビキチンリガーゼ活性を抑制するための化合物および方法を提供する。本発明は、細胞増殖性疾患および状態を治療するための組成物および方法も提供する。
【００２８】
第１の態様において、本発明は式Ｉ
【００２９】
【化２９】
2008526777.tif 000002
の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式中
Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立して−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）−、−Ｃ（Ｒ６）＝、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
Ｂ環内のダッシュの円は、環の結合が一重または二重結合であり、Ｂ環は飽和環、部分不飽和環、芳香環または非芳香環であることを示し、
Ｒ１は−Ｈ、天然もしくは非天然のアミノ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれはＲ７から独立に選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４およびＲ４ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリールまたは−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、式中、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ８およびＲ８ａは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ６ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ７は、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮであり、
Ｒ３およびＲ３ａは独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６複素環アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３またはＲ３ａは、Ａ３と結合した置換基と共に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基を形成し、式中、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３またはＲ３ａは、メタおよびパラ位で、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
但し、Ｒ３が、Ａ３と結合した置換基と共に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基を形成する場合は、Ｒ１は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールである。
【００３０】
式Ｉに従う実施形態Ａは、Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）または−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、Ｒ５が−Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４が−Ｈである化合物を含む。
【００３１】
式Ｉに従う実施形態Ａ’は、Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルである化合物を含む。好ましくは、Ｒ１は以下の構造：
【００３２】
【化３０】
2008526777.tif 000003
の１つであり、
式中、各Ｒ７は同じであるか異なる。
【００３３】
式Ｉに従う実施形態Ａ’’は、Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルである化合物を含む。好ましくは、Ｒ１は以下の構造：
【００３４】
【化３１】
2008526777.tif 000004
【００３５】
【化３２】
2008526777.tif 000005
の１つであり、
式Ｉに従う実施形態Ａ’’’は、Ａ１、Ａ２およびＡ３が以下の組合せ：
【００３６】
【化３３】
2008526777.tif 000006
の１つである化合物を含む。
【００３７】
式Ｉに従う実施形態Ｂは、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールである化合物を含み、式中、アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３８】
式Ｉに従う実施形態Ｃは、Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである化合物を含み、式中、アルキルまたはアリールのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されている。好ましくは、Ｒ３は、メタおよびパラ位が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールまたは−ＮＯ２から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ３は、メタおよびパラ位が、−ＮＯ２、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはフェニルから選択される１または２つの基で置換されているフェニルである。また、Ｒ３がチオフラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはトリアジニルである化合物も好ましい。
【００３９】
式Ｉに従う実施形態Ｄは、下記式
【００４０】
【化３４】
2008526777.tif 000007
の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式中
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれはＲ７から独立に選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４およびＲ４ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリールまたは−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、式中、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ８およびＲ８ａは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３は、メタおよびパラ位で、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールである。
【００４１】
式ＩＩに従う実施例Ｅは、
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）または−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールであり、式中、アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、式中、アルキルまたはアリールのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３が、メタおよびパラ位でＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロまたは−ＮＯ２から選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａが独立して−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａが独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリールであり、式中、アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）から選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されている、
化合物を含む。
【００４２】
実施形態Ｆは、
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールまたはアリールであり、式中、アリールはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、アリールまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、あるいは
Ｒ３が、メタおよびパラ位でＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａが−Ｈであり、
Ｒ５およびＲ５ａが独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたはＣ０〜Ｃ６アルキルアリールであり、式中、アルキルおよびアリールのそれぞれは−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）から選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されている、
実施形態Ｅに従う化合物を含む。
【００４３】
実施形態Ｇは、Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）である、実施形態Ｆに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ２−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）である。より好ましくは、アリールはフェニルであり、Ｒ５は−Ｈであり、Ｒ５ａはＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。より好ましくは、Ｒ５ａは−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨである。
【００４４】
実施形態Ｈは、Ｒ５が−ＨでありＲ５ａが−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである、実施形態Ｆに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ５ａは−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）−ＣＨ３である。
【００４５】
実施形態Ｉは、Ｒ５が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリールである実施形態Ｆに従う化合物を含み、式中、各アルキルおよびアリールは−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＨ２から選択される基で必要に応じて置換されている。好ましくは、Ｒ５は−ＣＨ２−アリールであり、式中、アリールは−ＣＨ２−ＮＨ２で置換されている。より好ましくは、アリールはフェニルである。また、Ｒ５が−ＣＨ２−アリールであり、式中メチルは−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで置換されている化合物も好ましい。好ましくは、アリールはフェニルである。
【００４６】
実施形態Ｊは、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである実施形態Ｆに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ２はメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される。
【００４７】
実施形態Ｋは、Ｒ２がＣ２〜Ｃ３アルケニルである実施形態Ｆに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ２はプロペニルである。
【００４８】
実施形態Ｌは、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリールである実施形態Ｆに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ２は−ＣＨ２−アリールまたは−Ｃ２Ｈ４−アリールである。より好ましくは、アリールはフェニルである。
【００４９】
実施形態Ｍは、Ｒ２がハロから選択される１〜２つの基で必要に応じて置換されているアリールである、実施形態Ｆに従う化合物を含む。好ましくは、ハロはフルオロ、クロロまたはブロモである。より好ましくは、アリールはフェニルである。
【００５０】
実施形態Ｎは、Ｒ３がＣ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜２つの基で必要に応じて置換されているアリールである、実施形態Ｆに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ３は、メトキシ、フェニル、クロロ、フルオロまたはブロモから選択される１〜２つの基で置換されているフェニルである。また、Ｒ３がフェニルまたはナフチルである化合物も好ましい。好ましくは、Ｒ３は、メタおよびパラ位が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールまたは−ＮＯ２から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ３は、メタおよびパラ位が、−ＮＯ２、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはフェニルから選択される１または２つの基で置換されているフェニルである。
【００５１】
実施形態Ｏは、
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールであり、式中、各アルキルおよびアリールは、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択されるに１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、あるいは、
Ｒ３が、メタおよびパラ位でＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａがＣ１〜Ｃ６アルキルである、
実施形態Ｅに従う化合物を含む。
【００５２】
実施形態Ｐは、Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルである、実施形態Ｏに従う化合物を含む。好ましくは、アリールはフェニルである。より好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ２−フェニル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、ヘテロサイクリルはピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される。
【００５３】
実施形態Ｑは、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールであり、式中、アリールは一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１〜２つの基で必要に応じて置換されている、実施形態Ｏに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ２は、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１〜２つの基で置換されている−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリールである。より好ましくは、Ｒ２は、トリフルオロメトキシまたはメトキシから選択される１〜２つの基で置換されている−ＣＨ２−フェニルである。
【００５４】
実施形態Ｒは、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−アリールである、実施形態Ｏに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ２は−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−フェニルである。
【００５５】
実施形態Ｓは、Ｒ２が−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）でありＲ４がＣ１〜Ｃ３アルキルである、実施形態Ｏに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキル−Ｎ（イソプロピル）２である。より好ましくは、Ｒ２は−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（イソプロピル）２である。
【００５６】
実施形態Ｔは、Ｒ２がアリールである実施形態Ｏに従う化合物を含む。好ましくは、アリールはナフチルである。
【００５７】
実施形態Ｕは、Ｒ３がＣ１〜Ｃ３アルコキシ、フェニル、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜２つの基で必要に応じて置換されているアリールである、実施形態Ｏに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ３はフェニルである。より好ましくは、Ｒ３はメトキシ、フェニル、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜２つの基で置換されているフェニルである。好ましくは、ハロはクロロ、フルオロおよびブロモからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３は、メタおよびパラ位が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールまたは−ＮＯ２から選択される１または２つの基で必要に応じて置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ３は、メタおよびパラ位が、−ＮＯ２、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはフェニルから選択される１または２つの基で置換されているフェニルである。
【００５８】
実施形態Ｖは、下記式
【００５９】
【化３５】
2008526777.tif 000008
の式Ｉに従う化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式中
Ａ３は−Ｃ（Ｒ６）＝であり、
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれはＲ７から独立に選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４およびＲ４ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、式中、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ８およびＲ８ａは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ７は、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロゲンまたは−ＣＮであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３は、メタおよびパラ位で、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールである。
【００６０】
実施形態Ｗは、
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）または−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールであり、式中、アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、式中、アルキルまたはアリールのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３が、メタおよびパラ位でＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、−ＮＯ２またはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｒ４が−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリールであり、式中、アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）から選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されている、
実施形態Ｖに従う化合物を含む。
【００６１】
実施形態Ｘは、
Ｒ１が−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールまたはアリールであり、式中、アリールはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、アリールまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、あるいは、
Ｒ３が、メタおよびパラ位でＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＯ２、アリールまたはハロから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
Ｒ４が−Ｈであり、
Ｒ６がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ５が−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリールであり、式中、アルキルおよびアリールのそれぞれは−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）から選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されている、
実施形態Ｗに従う化合物を含む。
【００６２】
実施形態Ｙは、Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）である、実施形態Ｘに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ１は−ＣＨ２−アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）である。より好ましくは、アリールはフェニルである。好ましくは、Ｒ５は−Ｈ、Ｒ５ａは−Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリールであり、式中、アリールは−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＨ２で必要に応じて置換されている。より好ましくは、Ｒ５ａは−ＣＨ２−アリールであり、式中、アリールは−ＣＨ２−ＮＨ２で置換されている。好ましくは、アリールはフェニルである。
【００６３】
実施形態Ｚは、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである実施形態Ｘに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ２はメチル、エチル、プロピルおよびブチルからなる群から選択される。
【００６４】
実施形態ＡＡは、Ｒ２がＣ２〜Ｃ３アルケニルである実施形態Ｘに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ２はプロペニルである。
【００６５】
実施形態ＢＢは、Ｒ３が１つまたは２つのＣ１〜Ｃ３アルコキシ基で必要に応じて置換されているアリールである、実施形態Ｘに従う化合物を含む。好ましくは、Ｒ３はフェニルである。
【００６６】
実施形態ＣＣは、Ｒ６がメチル、エチルまたはプロピルである、実施形態Ｘに従う化合物を含む。
【００６７】
実施形態ＤＤは、以下の式：
【００６８】
【化３６】
2008526777.tif 000009
の１つである式Ｉに従う化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式中
Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立して−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６ａ）−、−Ｃ（Ｒ６）＝、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ１は−Ｈ、天然もしくは非天然のアミノ酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれはＲ７から独立に選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４およびＲ４ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、式中、アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ８およびＲ８ａは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ６ａは独立して−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＨ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
Ｒ７は、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮであり、
Ｒ３およびＲ３ａは独立して−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであり、式中、アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３またはＲ３ａは、Ａ３と結合した置換基と共に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基を形成し、式中、アリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれは、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３またはＲ３ａは、メタおよびパラ位で、オキソ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルキル、一ハロゲン化から過ハロゲン化までのＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８ａ）、−ＮＯ２、ハロまたは−ＣＮから選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されているアリールであり、
但し、Ｒ３が、Ａ３と結合した置換基と共に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基を形成する場合は、Ｒ１は−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）または−Ｃ０〜Ｃ６アルキルアリール−Ｃ（Ｏ）−ヘテロサイクリルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４ａ）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−アリールまたはアリールである。
【００６９】
実施形態ＥＥは、以下の式：
【００７０】
【化３７】
2008526777.tif 000010
【００７１】
【化３８】
2008526777.tif 000011
の１つである実施形態ＤＤに従う化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【００７２】
第２の態様では、本発明は、本発明の第１の態様および実施形態Ａ〜ＥＥに従うユビキチン化阻害剤、ならびに薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【００７３】
第３の態様では、本発明は、細胞内でユビキチン化を抑制するための方法であって、ユビキチン化の抑制が望まれるその細胞を本発明に従う化合物または本発明の第１および第２の態様に従う医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。本発明の化合物および製剤は、動物由来の細胞、特に哺乳動物細胞で、ユビキチン化を抑制することができる。
【００７４】
第４の態様では、本発明は、本発明の第１および第２の態様に従う化合物または医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む、細胞増殖性疾患またはユビキチン化が関係する状態を治療する方法を提供する。細胞増殖性疾患または状態としては、それらには限定されないが、癌、例えば乳房、免疫系、骨、神経系、脳、血液、リンパ系および皮膚の癌がある。特に、本発明の化合物および医薬組成物は、ＭＤＭ２が関係する細胞増殖性疾患または状態の治療で役立つ。例えば、ＭＤＭ２はいくつかの腫瘍で過剰発現する。ＭＤＭ２の過剰発現は、ヒト白血病（Ｂｕｅｓｏ−Ｒａｍｏｓ  Ｃ．  Ｅ．，  Ｍａｎｓｈｏｕｒｉ．  Ｔ．，  Ｈａｉｄａｒ．  Ｍ．  Ａ．，  Ｈｕｈ  Ｙ．  Ｏ．，  Ｋｅａｔｉｎｇ  Ｍ．  Ｊ．，  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ＭＤＭ−２  ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，  ＵＳＡ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ＆  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  （Ｍａｒ．  １９９５），  １７（１−２）：１３−８）、精巣癌（Ｂａｋ  Ｍ．，  Ｇｅｃｚｉ  Ｌ．，  Ｉｎｓｔｉｔｉｏｒｉｓ  Ｅ．，  Ｅｉｄ  Ｈ．，  Ｂｏｄｒｏｇｉ  Ｉ．，  Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｍｄｍ−２  （ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅ）  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ，  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，  Ｏｒｖｏｓｉ  Ｈｅｔｉｌａｐ  （Ａｕｇ．  １５，  １９９９），  １４０（３３）：  １８３７−４０）、胃癌（Ｖｉｌｌａｓｅｃａ  Ｍ．，  Ａｒａｙａ  Ｊ．  Ｃ．，  Ｒｏａ  Ｉ．，  Ｒｏａ  Ｊ．  Ｃ．，  Ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐ５３／ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１／ｍｄｍ−２，  Ｒｅｖｉｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ  ｄｅ  Ｃｈｉｌｅ  （Ｆｅｂ．  ２０００），  １２８（２）：  １２７−３６）、喉頭癌（Ｐｒｕｎｅｒｉ  Ｇ．，  Ｐｉｇｎａｔａｒｏ  Ｌ．，  Ｃａｒｂｏｎｉ  Ｎ．，  Ｌｕｍｉｎａｒｉ  Ｓ．，  Ｃａｐａｃｃｉｏ  Ｐ．，  Ｎｅｒｉ  Ａ．，  Ｂｕｆｆａ  Ｒ．，  ＭＤＭ−２  ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｌａｒｙｎｇｅａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ｐ５３  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ，  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  （Ａｕｇ．  １９９７  Ａｕｇ），  １０（８）：  ７８５−９２）で見られる。
【００７５】
第５の態様では、本発明は、本発明の第１および第２の態様に従う化合物または医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む、ユビキチンリガーゼを抑制する方法を提供する。本発明の化合物および方法は、炎症、適応免疫、先天性免疫、骨代謝、ＬＰＳによって誘導される血管形成、骨粗鬆症、骨松果体疾患、リンパ節発達、乳腺発達、皮膚発達および中枢神経系発達からなる群から選択される過程が関係する状態または疾患を患う患者の治療で役立つ。
【００７６】
詳細には、それらの化合物および医薬組成物は、ユビキチンリガーゼが関係する状態または疾患、例えば炎症、適応免疫、先天性免疫、骨代謝、ＬＰＳによって誘導される血管形成、骨粗鬆症、骨松果体疾患、リンパ節発達、乳腺発達、皮膚発達および中枢神経系発達に関連するものの治療で役立つ。
【００７７】
本発明の第１の態様に従う化合物は、一般のユビキチンリガーゼ阻害剤としても役立つ。例えば、本発明の化合物は、ＨＥＣＴおよびＲＩＮＧフィンガードメインと変異体、Ｕ−ボックス含有タンパク質、ならびにＡＰＣ複合体を含むＥ３酵素の阻害剤として用いることができる。したがって、本発明の化合物はタンパク質モジュレーター、免疫薬、抗炎症剤、抗骨粗鬆症剤、抗ウイルス薬、例えば天然痘などの痘瘡ウイルス、ＨＩＶおよび関連状態、ヒト乳頭腫ウイルス、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、ＨＣＭＶ、ＫＳＨＶ、ＥＢＶ、パラミクソウィルス、粘液腫ウイルス、エボラ、レトロウイルスおよびラブドウイルスの阻害剤、抗原虫薬、例えばマラリア原虫の阻害剤として有用である。本発明の化合物は、異常な細胞増殖、癌、再狭窄、乾癬および腫瘍細胞増殖を抑制する腫瘍剤および増殖抑制剤としても役立つ。
【００７８】
ユビキチン化の抑制は、非分解性のユビキチン化が関係する疾患および状態における治療標的として役立つこともできる。例えば、ＴＲＡＦ６は、Ｋ−６３結合性の、非分解性ユビキチン化によるキナーゼ活性化を媒介するＥ３ユビキチンリガーゼとして作用する。
【００７９】
本発明の一態様に従う有用な化合物のいくつかを以下の表で示すが、それらは医薬組成物で用いることができる。（末端の水素原子は、表１の構造では表示されていない。当業者は、各原子の標準結合価に基づいて水素原子の位置および数を容易に決定することができる。）
【００８０】
【化３９】
2008526777.tif 000012
【００８１】
【化４０】
2008526777.tif 000013
【００８２】
【化４１】
2008526777.tif 000014
【００８３】
【化４２】
2008526777.tif 000015
【００８４】
【化４３】
2008526777.tif 000016
【００８５】
【化４４】
2008526777.tif 000017
【００８６】
【化４５】
2008526777.tif 000018
【００８７】
【化４６】
2008526777.tif 000019
【００８８】
【化４７】
2008526777.tif 000020
【００８９】
【化４８】
2008526777.tif 000021
【００９０】
【化４９】
2008526777.tif 000022
【００９１】
【化５０】
2008526777.tif 000023
【００９２】
【化５１】
2008526777.tif 000024
【００９３】
【化５２】
2008526777.tif 000025
【００９４】
【化５３】
2008526777.tif 000026
【００９５】
【化５４】
2008526777.tif 000027
【００９６】
【化５５】
2008526777.tif 000028
【００９７】
【化５６】
2008526777.tif 000029
【００９８】
【化５７】
2008526777.tif 000030
【００９９】
【化５８】
2008526777.tif 000031
【０１００】
【化５９】
2008526777.tif 000032
【０１０１】
【化６０】
2008526777.tif 000033
【０１０２】
【化６１】
2008526777.tif 000034
【０１０３】
【化６２】
2008526777.tif 000035
上の表中の化合物は、当技術分野で知られている方法を使って調製することができる。
【０１０４】
単純化のために、化学部分は本明細書を通して主に一価の化学部分（例えばアルキル、アリール、その他）として定義および言及される。それにもかかわらず、そのような用語は、当業者に明らかな適当な構造状況の下で対応する多価部分を意味するのにも用いられる。例えば、「アルキル」部分は一般に一価の基（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、ある状況下では二価結合部分が「アルキル」であることもでき、その場合は、当業者はそのアルキルが二価の基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり用語「アルキレン」と同等物であると理解する。（同様に、二価の部分が必要でそれが「アリール」であると述べられている状況では、用語「アリール」は対応する二価の部分、アリーレンを指すと当業者は理解する。）全ての原子は、結合形成においてそれらの正規の結合価数を有すると理解される（すなわち、炭素は４、Ｎは３、Ｏは２、Ｓはその酸化状態に従い２、４、または６）。時には、部分は例えばａが０または１である（Ａ）ａ−Ｂ−と定義することができる。このような場合には、ａが０である場合、その部分はＢ−であり、ａが１である場合、その部分はＡ−Ｂ−である。
【０１０５】
置換基が、例えば、「−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」と呼ばれる場合、その置換基は「−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」を経由して結合することを意味する。例えば、「−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール」で置換されている基Ｘは、Ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールである。
【０１０６】
単純化のために、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロサイクリルまたは「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールと呼ばれるものは、「ｎ」から「ｍ」の環構成原子を有するヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを意味し、「ｎ」および「ｍ」は整数である。したがって、例えば、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロサイクリルは少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環または６員環であり、ピロリジニル（Ｃ５）およびピペリジニル（Ｃ６）を含み、Ｃ６ヘテロアリールは、例えば、ピリジルおよびピリミジルを含む。
【０１０７】
用語「ヒドロカルビル」は、直鎖、分枝鎖または環式のアルキル、アルケニルまたはアルキニルを指し、それぞれ本明細書で定義されているとおりである。「Ｃ０」ヒドロカルビルは、共有結合を指すのに用いられる。したがって、「Ｃ０〜Ｃ３ヒドロカルビル」には、共有結合、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、プロペニル、プロピニルおよびシクロプロピルが含まれる。
【０１０８】
本明細書で用いる用語「アルキル」は、１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されている１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の脂肪族基を指す。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルがあるが、これらに限定されない。「Ｃ０」アルキルは（「Ｃ０〜Ｃ３アルキルにおけるように」）、共有結合である（「Ｃ０」ヒドロカルビルのように）。
【０１０９】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されている２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子、より好ましくは２から６個の炭素原子を有し、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルがあるが、これらに限定されない。
【０１１０】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、１、２または３つの置換基で必要に応じて置換されている２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子、より好ましくは２から６個の炭素原子を有し、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の直鎖または分枝鎖の脂肪族基を意味する。好ましいアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルがあるが、これらに限定されない。
【０１１１】
本明細書で先に定義されているように、「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は、２つの別の化学基の間に位置してそれらを連結する役目を果たすアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。好ましいアルキレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンがあるが、これらに限定されない。好ましいアルケニレン基としては、エテニレン、プロペニレンおよびブテニレンがあるが、これらに限定されない。好ましいアルキニレン基としては、エチニレン、プロピニレンおよびブチニレンがあるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素、好ましくは３から８の炭素、より好ましくは３から６の炭素を有する飽和および部分不飽和の環状炭化水素基を含み、そのシクロアルキル基はさらに必要に応じて置換されている。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがあるが、これらに限定されない。
【０１１３】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書の上で定義されているようにアルキル基を指し、鎖内の１つまたは複数の炭素原子はＯ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている。
【０１１４】
「アリール」基は１〜３の芳香環を含むＣ６〜Ｃ１４の芳香族部分であり、それは必要に応じて置換されている。好ましくは、アリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基である。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフルオレニルがあるが、これらに限定されるものではない。「アラルキル」または「アリールアルキル」基はアルキル基と共有結合したアリール基を含み、そのいずれかは独立して必要に応じて置換されてもされなくてもよい。好ましくは、アラルキル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、例えばベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
「複素環」基（または「ヘテロサイクリル」）は、約３から約１４個の原子を有する必要に応じて置換されている非芳香族の単環、二環または三環式構造であり、１つまたは複数の原子はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される。二環式の複素環の１つの環または三環式複素環の２つの環は、インダンおよび９，１０−ジヒドロアントラセンの場合のように、芳香族でよい。複素環基は、炭素上でオキソまたは上で列挙した置換基の１つで必要に応じて置換されている。複素環基は、また、独立して窒素上でアルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルで置換されているか、または硫黄上でオキソもしくは低級アルキルで置換されている。好ましい複素環基には、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニルおよびモルホリノが含まれるが、これらに限定されるものではない。ある好ましい実施形態において、複素環基はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基と縮合される。そのような縮合複素環の例としてはテトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランが含まれるが、これらに限定されるものではない。この用語の範囲から特に除外されるものは、環状のＯまたはＳ原子が他のＯまたはＳ原子と隣接する化合物である。
【０１１６】
ある好ましい実施形態では、複素環基はヘテロアリール基である。本明細書で用いるように、用語「ヘテロアリール」は５〜１４個の環状原子、好ましくは５、６、９または１０個の環状原子を有し、環状アレイで共有された６、１０または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている基を指す。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルおよびインドリニルでよい。好ましいヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイソオキサゾリルがあるが、これらに限定されない。
【０１１７】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキル基と共有結合したヘテロアリール基を含み、そのいずれかは独立して必要に応じて置換されても置換されなくてもよい。好ましいヘテロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基および５、６、９または１０個の環状原子を有するヘテロアリール基を含む。隣接した環状のＯおよび／またはＳ原子を有する化合物は、この用語の適用範囲から特に排除される。好ましいヘテロアラルキル基の例としては、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチルおよびチアゾリルエチルがある。
【０１１８】
本明細書で先に定義されているように、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」または「ヘテロサイクリレン」基は、２つの別の化学基の間に位置してそれらを連結する役目を果たすアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基である。
【０１１９】
好ましいヘテロサイクリルおよびヘテロアリールとしては、それらには限定されないがアクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルがある。
【０１２０】
本明細書で用いるように、ある部分（例えばシクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、複素環、尿素、その他）が「必要に応じて置換されている」と記載されている場合は、その基が１から４つ、好ましくは１から３つ、より好ましくは１または２つの、水素以外の置換基を必要に応じて有することを意味する。適当な置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換されている環状の−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシロキシ、シアノおよびウレイド基があるが、これらに限定されるものではない。それら自体さらに置換されていない（明白に特に述べられていない限り）好ましい置換基を以下に示す：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ。
【０１２１】
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキシアミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環または他のアリール環と縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール、あるいはシクロアルキル、ヘテロサイクリルまたはアリールと縮合またはスピロ縮合したこれらの環のいずれかであり、前述の各々はさらに上の（ａ）に列挙した１つまたは複数の基で必要に応じて置換されている。
【０１２２】
（ｃ）−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１、式中ｓは０（その場合、窒素は置換されている部分と直結する）から６であり、Ｒ３０およびＲ３１は各々独立して水素、シアノ、オキソ、カルボキシアミド、アミジノ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、前記の各々はさらに上の（ａ）に列挙した１つまたは複数の基で必要に応じて置換されており、あるいは、
Ｒ３０とＲ３１はそれらが結合するＮと共にヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを形成し、それぞれは前記（ａ）の１から３つの置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２３】
さらに、環部分（すなわちシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール）の上の置換基には、親の環部分と縮合して二環式または三環式の縮合環系を形成する、５〜６員環の単環および９〜１４員環の二環式部分が含まれる。
例えば、必要に応じて置換されているフェニルとしては、それらには限定されないが、以下のものがある：
【０１２４】
【化６３】
2008526777.tif 000036
「ハロヒドロカルビル」は、１つから全てまでの水素が１つまたは複数のハロで置換されているヒドロカルビル部分である。
【０１２５】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。本明細書で用いるように、用語「アシル」はアルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基を指す。用語「アシルアミノ」は、窒素原子で結合したアミド基を指す（すなわちＲ−ＣＯ−ＮＨ−）。用語「カルバモイル」は、カルボニルの炭素原子で結合したアミド基を指す（すなわちＮＨ２−ＣＯ−）。アシルアミノまたはカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに置換されている。用語「スルホンアミド」は、硫黄または窒素原子が結合したスルホンアミド置換基を指す。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノおよび環状アミノ基を含むものとする。本明細書で使用される用語「ウレイド」は、置換されているまたは無置換の尿素部分を指す。
【０１２６】
置換されている部分とは、１つまたは複数の水素が独立して他の化学置換基で置換されているものである。非限定的な例として、置換されているフェニルとしては、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−プロピルフェニルがある。他の非限定的な例として、置換されているｎ−オクチルとしては、２，４−ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチル−オクチルがある。この定義に含まれるものは、酸素で置換されてカルボニル−ＣＯ−を形成したメチレン（−ＣＨ２−）である。
【０１２７】
上で定義された「無置換の」部分（例えば、無置換のシクロアルキル、無置換のヘテロアリール、その他）は、その部分の定義（上記）がそうでなければ規定するいずれの任意選択の置換基も有しない上で定義された部分を意味する。このように、例えば「アリール」はフェニルおよびハロで置換されているフェニルを含むが、「無置換のアリール」はハロで置換されているフェニルを含まない。
【０１２８】
本発明のいくつかの化合物はキラル中心および／または幾何異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有することができ、本発明はそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を全て包含するものと理解される。本発明は、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性型も含む。
【０１２９】
本発明の化合物は、生体内加水分解性エステルまたは生体内加水分解性アミドの形で投与することができる。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物の生体内加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親の酸またはアルコールを生産する、薬学的に受容可能なエステルである。カルボキシに適当な薬学的に受容可能なエステルとしては、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３〜８−シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；および、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル）があり、これらは本発明の化合物の任意のカルボキシ基上で形成することができる。
【０１３０】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物の生体内加水分解性エステルとしては、リン酸エステルなどの無機エステル、α−アシルオキシアルキルエーテル、および、エステルの生体内加水分解の結果分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物がある。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシがある。ヒドロキシのために生体内加水分解性エステルを形成する基の選択対象には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されているベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例としては、メチレン基を通して環窒素原子からベンゾイル環の３または４の位置へ結合したモルホリノおよびピペラジノがある。カルボキシ基を含む本発明の化合物の生体内加水分解性アミドの適当な値は、例えば、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【０１３１】
（医薬組成物）
第２の態様では、本発明は、本発明に従うヒストンデアセチラーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は当技術分野で公知の任意の方法によって製剤化することができ、任意の経路、例えば、それらに限定されないが、腸管外、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、または直腸内などの経路による投与のために調製することができる。ある好ましい実施形態では、本発明の化合物は、病院において静脈内投与される。ある他の好ましい実施形態では、投与は好ましくは経口経路による。
【０１３２】
担体の特性は、投与経路によって決まる。本明細書で用いるように、用語「薬学的に受容可能な」は、生物系、例えば細胞、細胞培養、組織または生物に適合し、有効成分の生物活性の効果に干渉しない非毒物を意味する。したがって、本発明に従う組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩類、緩衝液、安定剤、可溶化剤および当技術分野で公知の他の材料を含むことができる。薬学的に受容可能な製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０００で記載されている。
【０１３３】
本明細書で用いるように、薬学的に受容可能な塩という用語は、上で特定された化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果が最小限か皆無である塩を指す。そのような塩の例としては、それらには限定されないが、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）と形成された酸付加塩、ならびに有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸と形成された塩がある。化合物は当業者に公知の薬学的に受容可能な第四級塩としても投与することができ、これには特に式−ＮＲ＋Ｚ−の第四級アンモニウム塩が含まれ、同式中、Ｒは水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚは塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩またはカルボン酸塩（例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ベンジル酸塩およびジフェニルアセテート）等の対イオンである。本明細書で用いるように、用語「塩」は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属との複合体も包含するものとする。
【０１３４】
活性化合物は、治療される患者に重大な毒作用を引き起こすことなく患者に治療的有効量を送達するのに十分な量で、薬学的に受容可能な担体または希釈剤に含まれる。上記の条件の全てに関して活性化合物の好ましい用量は、１日約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的にはレシピエントの体重１ｋｇにつき１日０．５から約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投薬量は、適当な担体に対して０．０１〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲である。薬学的に受容可能な誘導体の有効量範囲は、送達される親化合物の重さに基づいて計算することができる。誘導体自体が活性を示すならば、有効量は誘導体の重さを用いて上の方法で、または当業者に公知の他の手段で推定することができる。
【０１３５】
（合成スキームおよび実験手順）
本発明の化合物は、当技術分野で公知である方法によって合成することができる。例えば、本発明の化合物を作製するのに用いることができる方法は、Ｍａｌｌｏｒｙ，  Ｆ．  Ｂ．（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．  ＩＶ：  ｐｐ  ７４−７５  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９３））、Ｓｍｉｔｈ，  Ｐ．Ａ．Ｓ．およびＢｏｙｅｒ，  Ｊ．Ｈ．（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．  ＩＶ：  ｐｐ  ７５−７８  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９６３））、およびＣａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，  ｐｐ  ２４８２−２４８４  （１９６９）で記載されている。飽和および部分飽和の化合物（例えば実施形態ＤＤのそれら）を作製する方法は当業者に公知であり、二重結合の還元（例えば水素化）を含む。接触水素化の方法は当技術分野で公知であり、例えば、Ｍａｒｃｈ，  ”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  ２００１）で議論されている。これらの参考文献は、それらの全部が参照により組み込まれる。
【０１３６】
本発明の化合物は、当技術分野で公知の手法によって様々な出発物質および合成経路により合成することができることを、当業者は容易に認める。出発物質はいくつかの商業的ソースから容易に入手可能である。例えば、スキーム１ａ〜１ｅ内のアミンに結合した基の鎖長および種類の変化を達成するために、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸および非天然アミノ酸を出発物質として用いることができる。さらに、Ｒ２はアルデヒドに由来し、Ｒ３およびＲ４はα−ハロケトンに由来するので、様々な生成物を生産することができる。さらに、適当な合成経路を用いることにより、
【０１３７】
【化６４】
2008526777.tif 000037
などのビシクロ系を合成することが可能である。
【０１３８】
スキーム１ａに関して、保護アミノ酸１は、例えばワング樹脂２と結合して結合生成物３を与える。保護基は除去されて、生成物４の遊離のアミンが現れる。ポリマーに結合したアミノ酸４は、本発明の化合物を作製するために、いくつかの化学変化で用いることができる。例えば、４はアルデヒドの存在下で還元アミノ化条件に置くと、５を生産する。次にチオ尿素６が形成され、Ｆｍｏｃ基の脱保護およびα−ハロケトン７との環化付加が続き、２−アミノ−１，３−チアゾール８が形成される。チアゾール８は、加水開裂を通して固体支持体から除去され、式９のチアゾールを与える。
【０１３９】
スキーム１ｂに関しては、樹脂に結合したアミノ酸４は、１０のアルデヒド基との還元アミノ化を通して１０と結合して１１を与える。１１の酸性団は対応するアルデヒドに還元され、それを還元アミノ化条件に置くと、１２を与える。以前に記載したように、１２は対応するチオ尿素１３に変換され、それは次に７と環化して樹脂に結合したチアゾール１４を形成する。加水分解は、チアゾール１５を与える。
【０１４０】
スキーム１ｃに関しては、樹脂に結合したアミノ酸４は、１０のアルデヒド基との還元アミノ化を通して１０と結合して１１を与える。Ｆｍｏｃを除去すると、化合物は対応するチオ尿素１６に変換され、それは次に７と環化して樹脂に結合したチアゾール１７を形成する。この例では、１７の酸性団は、例えばアミノ酸とのアミド結合形成条件に置くと、生成物１８を与える。加水分解は、チアゾール１９を与える。
【０１４１】
スキーム１ｄに関しては、樹脂に結合したアミノ酸４は、２０のアルデヒド基との還元アミノ化を通して２０と結合して２１を与える。以前に記載したように、２１は対応するチオ尿素２２に変換され、それは次に７と環化して樹脂に結合したチアゾール２３を形成する。加水分解は、チアゾール２４を与える。
【０１４２】
スキーム１ｅに関しては、樹脂に結合したアミノ酸４は、１０の酸性団とのアミド結合形成を通して１０と結合して２５を与える。２５のアルデヒド基および適当なアミンとの還元アミノ化は、２６を与える。以前に記載したように、２６は対応するチオ尿素２７に変換され、それは次に７と環化して樹脂に結合したチアゾール２８を形成する。加水分解は、チアゾール２９を与える。
【０１４３】
【化６５】
2008526777.tif 000038
【０１４４】
【化６６】
2008526777.tif 000039
【０１４５】
【化６７】
2008526777.tif 000040
【実施例】
【０１４６】
（実施例１）
【０１４７】
【化６８】
2008526777.tif 000041
４−（２−ナフチル）−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ベンジル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，３−チアゾール−２−アミン（化合物番号２８２）
スキーム２の構造３６の類似体である本発明の化合物、例えば、化合物番号２８２は、スキーム２に従うワング樹脂を用いた固相合成によって作製することができる。標準洗浄は以下の洗浄順序を指す：ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ（×２）およびエーテル（×２）。溶媒中の樹脂膨張は、樹脂１グラムにつき１０ｍｌの溶媒の標準に基づく。
【０１４８】
【化６９】
2008526777.tif 000042
スキーム２に関しては、ワング樹脂２をクロロギ酸エステル３０と結合すると、樹脂と結合した活性化炭酸塩３１を与える。炭酸塩３１をピペラジン（または他の適当なアミン）と反応させると、カルバメート３２を与える。カルバメート３２をアミド結合形成条件下で１０と反応させると、３３を形成する。３３のアルデヒド基をアミン存在下で還元アミノ化条件に置くと、３４を生成する。次に、チオ尿素３５が形成され、Ｆｍｏｃ基の脱保護およびα−ハロケトン７との環化付加が続き、対応するチアゾールが形成される。チアゾール３６は、加水開裂を通して固体支持体から除去される。
【０１４９】
以下の条件および手法がスキーム２の工程に適用され、これらの条件のいくつかは類推によりスキーム１ａ〜ｅおよび３に適用される。
【０１５０】
樹脂２のカルバメート３２への転換：３当量の４−ニトロフェノールクロロギ酸エステル、３当量のＮ−メチルモルホリン、乾燥ＤＣＭ、０℃から室温で一晩。次に以下のものを加える：５当量のジアミン、５当量のｉＰｒ２ＮＥｔ、乾燥ＤＭＦ、室温で一晩。
【０１５１】
３２から３３への転換：室温で一晩、３．５当量の４−カルボキシベンズアルデヒド、３．５当量のＤＩＣ、３．５当量のＨＯＢｔを用いてアミン樹脂に４−カルボキシベンズアルデヒドを加える。４−カルボキシベンズアルデヒドを、乾燥ＤＭＦに溶かした。ＤＩＣ（３．５当量）およびＨＯＢｔ（３．５当量）を加えて、溶液を１５分の間振盪した。樹脂を加えて、反応物を室温で一晩振盪した。次に樹脂を濾過、洗浄した。
【０１５２】
３３から３４への転換：１０当量ＡｃＯＨ、５当量のＲ２−ＮＨ２、５当量Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ  １／１を用いた還元アミノ化を、室温で一晩。樹脂は、酢酸（１０当量）、アミン（５当量）およびナトリウムシアノボロハイドライド（５当量）を付加する前に、ＭｅＯＨ／ＴＨＦの１：１混合物中で膨張させた。スラリーは室温で一晩振盪し、次にＭｅＯＨで、次に標準洗浄液で洗浄した。
【０１５３】
３４から３５への転換：３当量のＮ−Ｆｍｏｃチオイソシアネート、乾燥ＤＣＭを用い、室温で一晩、チオ尿素形成。樹脂は、ＦｍｏｃＮＣＳ（３．０当量）含有乾燥ＤＣＭ溶液中で膨張させた。反応物を室温で一晩振盪して、次に濾過、洗浄した。その後、以下のことを実施した。２０％ピペリジン含有ＤＭＦ溶液を用いて、室温で２時間脱Ｆｍｏｃ。樹脂は２０％ピペリジン含有ＤＭＦ溶液中に懸濁して、２時間振盪した。次に反応物を濾過して、標準洗浄液で洗浄した。
【０１５４】
樹脂３５からカルバメート３６への転換：５当量のα−ハロケトン、乾燥ジオキサン、５％Ｃｕｌを用いて、室温で３日間、環化付加。樹脂は、α−ハロケトン（５当量）含有乾燥ジオキサン溶液中で懸濁させた。ヨウ化ナトリウムの触媒量を加え、反応物を３日間室温で振盪し、濾過した後に水で、次に標準洗浄液で洗浄した。その後、以下のことを実施した。９５％ＴＦＡ含有ＤＣＭを用いてＴＦＡ切断。樹脂（ＤＣＭ中で膨張）は、９５％ＴＦＡ含有ＤＣＭ溶液の５００μｌ（×２）および４００μｌの一定量の付加によって切断した。次いで、ＴＦＡおよびＤＣＭをＧｅｎｅｖａｃで減圧下で除去した。
【０１５５】
（実施例２）
【０１５６】
【化７０】
2008526777.tif 000043
Ｎ−（４−｛［［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］（エチル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）グリシン（化合物番号１４６）
化合物番号１４６の類似体である本発明の化合物は、スキーム３に従って固相合成によって作製することができる。
【０１５７】
【化７１】
2008526777.tif 000044
スキーム３に関しては、ワング樹脂２を、その酸性団を通して１０と結合させると、３７を与える。３７のアルデヒド基をアミン存在下で還元アミノ化条件に置くと、３８を生成する。次に、チオ尿素３９を形成し、α−ハロケトン７との環化付加により対応するチアゾール４０が形成される。加水分解は、チアゾール４１を与える。
【０１５８】
（生物活性）
以下の実施例は、本発明の化合物の生物活性アッセイを例示する。ユビキチンリガーゼに対する本発明の化合物の阻害活性を示すために、各種のアッセイを用いた。以下に記す実施例は、どんな形であれ、ユビキチンリガーゼ阻害剤としての本発明の化合物の使用を限定するものではない。
【０１５９】
（実施例Ａ）
プレートベースのＥ３リガーゼアッセイ（ＡＰＣ  ＦＬＡＧ）
Ｅ３（Ｈｉｓ−ＡＰＣ１１／ＡＰＣ２−「ＡＰＣ」）自動ユビキチン化は、本明細書でその全体が組み込まれる米国特許出願０９／８２６３１２（公開番号ＵＳ−２００２−００４２０８３−Ａ１）で記載されているように測定した。プロトコルの詳細を、以下に記す。化合物の存在下の活性は、ＤＭＳＯだけを加えた並行対照と比較して測定した。ＩＣ５０値は、一般的にその化合物の６つまたは８つの異なる濃度を使って測定したが、わずか２濃度だけを用いてもＩＣ５０値の概算値を求めることができる。２５μＭ以下のＩＣ５０値を示したものが、活性化合物であった。
【０１６０】
ニッケルコートした９６穴プレート（Ｐｉｅｒｃｅ  １５２４２）を、１００μｌのブロック緩衝液を用いて室温で１時間ブロックした。プレートは２２５μｌの１×ＰＢＳで４回洗浄して、１００ｎｇ／ウェルのＦｌａｇ−ユビキチンが含まれた反応緩衝液の８０μｌを加えた。これに、ＤＭＳＯで希釈した試験化合物の１０μｌを加えた。試験化合物を加えた後、Ｅ１（ヒト）、Ｅ２（Ｕｂｃｈ５ｃ）およびＡＰＣを含有するタンパク質緩衝溶液の１０μｌを加えて、Ｅ１が５ｎｇ／ウェル、Ｅ２が２０ｎｇ／ウェルおよびＡＰＣが１００ｎｇ／ウェルの最終濃度を得た。プレートは１０分の間振盪して、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートは２２５μｌの１×ＰＢＳで４回洗浄して、１００μｌ／ウェルの抗体混合物を各ウェルに加えた。プレートは室温でさらに１時間インキュベートし、その後、２２５μｌの１×ＰＢＳで４回洗浄し、１００μｌ／ウェルのＬｕｍｉｎｏ基質を各ウェルに加えた。発光は、ＢＭＧ発光マイクロプレートリーダーを用いて測定した。
【０１６１】
ブロック緩衝液（１リットル、１％カゼイン含有１×ＰＢＳ）を調製するために、１０グラムのカゼイン（Ｇａｌｌａｒｄ−Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ  Ｉｎｃ．からのＨａｍｍｅｒｓｔｅｎグレードカゼイン＃４４０２０３）を１リットルの１×ＰＢＳに入れ、ホットプレート上で撹拌して、５０〜６０℃で１時間の間保った。緩衝液を室温まで放冷した後、ブフナー漏斗（８３ｍｍブフナー濾過用漏斗、３０３１０−１０９）およびワットマン濾紙（ワットマングレードＮｏ．１濾紙、２８４５０−０７０）を使って濾過した。それを、使用するまで、４℃で保存した。
【０１６２】
反応緩衝液は、６２．５ｍＭトリスｐＨ７．６（Ｔｒｉｚｍａベース−Ｓｉｇｍａ  Ｔ−８５２４）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム−Ｓｉｇｍａ  Ｍ−２３９３）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ−９７７９）、２．５ｍＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎ  Ｃｏｒｐ．６３５−３１６）、１００ｎｇ／ウェルのＦｌａｇ−ユビキチン、０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７９０６）および０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−７９４９）からなった。
【０１６３】
タンパク質緩衝液は、２０ｍＭトリスｐＨ７．６、１０％グリセリン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ−５５１６）および１ｍＭ  ＤＴＴからなった。
【０１６４】
抗体混合物は、０．２５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７９０６）含有１×ＰＢＳ、１／５０，０００抗Ｆｌａｇ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ−３１６５）、１／１００，０００抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  ＃１１５−０３５−１４６）からなった。
【０１６５】
基質混合物はＰｉｅｒｃｅからのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ基質（カタログ番号３７０７０ＺＺ）からなり、１００ｍｌの過酸化溶液、１００ｍｌのエンハンサー溶液および１００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ（登録商標）水を混ぜることによって調製した。
【０１６６】
類似した方法で、Ｅ３  ＭＤＭ２の自動ユビキチン化を測定した（ＭＤＭ２−ＦＬＡＧ）。そのようなアッセイのさらなる説明は、本明細書でその全体が援用される米国特許出願第１０／１０８７６７号（公開番号ＵＳ２００３−０１０４４７４Ａ１）で見ることができる。
【０１６７】
（実施例Ｂ）
プレートベースのＭＤＭ２基質ライゲーションアッセイ（ＭＤＭ２−Ｐ５３−ＦＬＡＧ）
このアッセイは、基本的に、本明細書で参照によりその全体が援用される国際公開第０３／０７６８９９号（７７ページの第５行から８０ページの第１３行まで）で記載されているように実施した。
【０１６８】
（実施例Ｃ）
ゲルベースのＥ２リガーゼアッセイ（細胞力価−水性）
Ｅ２（Ｕｂｃｈ５ｃ）自動ユビキチン化は、本明細書でその全体が援用される米国特許出願第０９／８２６３１２号（公開番号ＵＳ２００２−００４２０８３−Ａ１）で記載されているように測定した。プロトコルの詳細を、以下に記す。試験化合物の存在下の活性は、ＤＭＳＯだけを加えた並行対照と比較して測定した。ＩＣ５０値は、一般的に化合物の６つまたは８つの異なる濃度を使って測定したが、わずか２濃度だけを用いてもＩＣ５０値の概算値を求めることができる。２５μＭ以下のＩＣ５０値を示したものが、活性化合物であった。
【０１６９】
コーニング９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３６５０）を、１００μｌのブロック緩衝液により室温で１時間ブロックした。プレートは２２５μｌの１×ＰＢＳで４回洗浄して、１００ｎｇ／ウェルのＦｌａｇ−ユビキチンが含まれた反応緩衝液の８０μｌを加えた。これに、ＤＭＳＯで希釈した試験化合物の１０μｌを加えた。試験化合物を加えた後、Ｅ１（ヒト）、およびＥ２（Ｕｂｃｈ５ｃ）のタンパク質緩衝液溶液の１０μｌを加えて、Ｅ１が５ｎｇ／ウェル、Ｅ２が２０ｎｇ／ウェルの最終濃度を得た。プレートは１０分の間振盪して、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、各ウェルに２５μｌのローディング緩衝液（非還元性）を加えることによって反応を停止させ、プレートを９５℃で５分間加熱した。各ウェルの一定量を１０％ＮｕｇｅＰａｇｅゲルの上に流し、下記の抗体混合物およびＬｕｍｉｎｏ基質を使ってウェスタンブロットにより分析した。発光は、ＢＭＧ発光マイクロプレートリーダーを用いて測定した。
【０１７０】
ブロック緩衝液（１リットル、１％カゼイン含有１×ＰＢＳ）を調製するために、１０グラムのカゼイン（Ｇａｌｌａｒｄ−Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ  Ｉｎｃ．からのＨａｍｍｅｒｓｔｅｎグレードカゼイン＃４４０２０３）を１リットルの１×ＰＢＳに入れ、ホットプレート上で撹拌して、５０〜６０℃で１時間の間保った。緩衝液を室温まで放冷した後、ブフナー漏斗（８３ｍｍブフナー濾過用漏斗、３０３１０−１０９）およびワットマン濾紙（ワットマングレードＮｏ．１濾紙、２８４５０−０７０）を使って濾過した。それを、使用するまで、４℃で保存した。
【０１７１】
反応緩衝液は、６２．５ｍＭトリスｐＨ７．６（Ｔｒｉｚｍａベース−Ｓｉｇｍａ  Ｔ−８５２４）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム−Ｓｉｇｍａ  Ｍ−２３９３）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ−９７７９）、２．５ｍＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎ  Ｃｏｒｐ．６３５−３１６）、１００ｎｇ／ウェルのＦｌａｇ−ユビキチン、０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７９０６）および０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−７９４９）からなった。
【０１７２】
タンパク質緩衝液は、２０ｍＭトリスｐＨ７．６、１０％グリセリン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ−５５１６）および１ｍＭ  ＤＴＴからなった。
【０１７３】
抗体混合物は、０．２５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７９０６）含有１×ＰＢＳ、１／５０，０００抗Ｆｌａｇ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ−３１６５）、１／１００，０００抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  ＃１１５−０３５−１４６）からなった。
【０１７４】
基質混合物はＰｉｅｒｃｅからのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）基質（カタログ番号３７０７０ＺＺ）からなり、１００ｍｌの過酸化溶液、１００ｍｌのエンハンサー溶液および１００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ（登録商標）水を混ぜることによって調製した。
【０１７５】
（実施例Ｄ）
ゲルベースのＥ３リガーゼアッセイ
Ｅ３（Ｈｉｓ−ＡＰＣ１１／ＡＰＣ２−「ＡＰＣ」）自動ユビキチン化は、本明細書でその全体が援用される米国特許出願０９／８２６３１２（公開番号ＵＳ−２００２−００４２０８３−Ａ１）で記載されているように測定した。プロトコルの詳細を、以下に記す。化合物の存在下の活性は、ＤＭＳＯだけを加えた並行対照と比較して測定した。ＩＣ５０値は、一般的に化合物の６つまたは８つの異なる濃度を使って測定したが、わずか２濃度だけを用いてもＩＣ５０値の概算値を求めることができる。２５μＭ以下のＩＣ５０値を示したものが、活性化合物であった。
【０１７６】
コーニング９６穴プレート（コーニング３６５０）を、１００μｌのブロック緩衝液により室温で１時間ブロックした。プレートは２２５μｌの１×ＰＢＳで４回洗浄して、１００ｎｇ／ウェルのＦｌａｇ−ユビキチンが含まれた反応緩衝液の８０μｌを加えた。これに、ＤＭＳＯで希釈した試験化合物の１０μｌを加えた。試験化合物を加えた後、Ｅ１（ヒト）、Ｅ２（Ｕｂｃｈ５ｃ）およびＡＰＣを含有したタンパク質緩衝溶液の１０μｌを加えて、Ｅ１が５ｎｇ／ウェル、Ｅ２が２０ｎｇ／ウェルおよびＡＰＣが１００ｎｇ／ウェルの最終濃度を得た。プレートは１０分の間振盪して、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、各ウェルに２５μｌのローディング緩衝液（非還元性）を加えることによって反応を停止させ、プレートを９５℃で５分間加熱した。各ウェルの一定量を１０％ＮｕｇｅＰａｇｅゲルの上に流し、下記の抗体混合物およびＬｕｍｉｎｏ基質を使ってウェスタンブロットにより分析した。発光は、ＢＭＧ発光マイクロプレートリーダーを用いて測定した。
【０１７７】
ブロック緩衝液（１リットル、１％カゼイン含有１×ＰＢＳ）を調製するために、１０グラムのカゼイン（Ｇａｌｌａｒｄ−Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ  Ｉｎｃ．からのＨａｍｍｅｒｓｔｅｎグレードカゼイン＃４４０２０３）を１リットルの１×ＰＢＳに入れ、ホットプレート上で撹拌して、５０〜６０℃で１時間の間保った。緩衝液を室温まで放冷した後、ブフナー漏斗（８３ｍｍブフナー濾過用漏斗、３０３１０−１０９）およびワットマン濾紙（ワットマングレードＮｏ．１濾紙、２８４５０−０７０）を使って濾過した。それを、使用するまで、４℃で保存した。
【０１７８】
反応緩衝液は、６２．５ｍＭトリスｐＨ７．６（Ｔｒｉｚｍａベース−Ｓｉｇｍａ  Ｔ−８５２４）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム−Ｓｉｇｍａ  Ｍ−２３９３）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ−９７７９）、２．５ｍＭ  ＡＴＰ（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎ  Ｃｏｒｐ．６３５−３１６）、１００ｎｇ／ウェルのＦｌａｇ−ユビキチン、０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７９０６）および０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−７９４９）からなった。
【０１７９】
タンパク質緩衝液は、２０ｍＭトリスｐＨ７．６、１０％グリセリン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ−５５１６）および１ｍＭ  ＤＴＴからなった。
【０１８０】
抗体混合物は、０．２５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７９０６）含有１×ＰＢＳ、１／５０，０００抗Ｆｌａｇ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ−３１６５）、１／１００，０００抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  ＃１１５−０３５−１４６）からなった。
【０１８１】
基質混合物はＰｉｅｒｃｅからのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ基質（カタログ番号３７０７０ＺＺ）からなり、１００ｍｌの過酸化溶液、１００ｍｌのエンハンサー溶液および１００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水を混ぜることによって調製した。
【０１８２】
（実施例Ｅ）
細胞増殖アッセイ
細胞培養調製
Ａ５４９（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ  １８５）、ＨｅＬａ（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ  ２）、ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ＃ＣＣＬ−２４７）およびＨ１２９９（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−５８０３）細胞を、ＡＴＣＣ推奨の培地および取扱い手法に従ってＴ１７５フラスコ内で維持した。約７０％の集密度に達したフラスコをトリプシン処理して、５％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏカタログ番号３０  ００２  ＣＬ）、および０．３ｍｇ／ｍｌのＬグルタミン（Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏカタログ番号２５  ００３  ＣＬ）を含むように修正したＲＰＭＩ培地（Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏカタログ番号１０  ０４０  ＣＭ）中に再懸濁した。２０，０００細胞／ｍｌの溶液を、平板培養のために作製した。細胞は、黒のＰａｃｋａｒｄ９６ウェルプレートの各ウェルに１００μｌ（ウェルにつき２，０００細胞）を置くことによって平板培養した。
【０１８３】
化合物による細胞の処理
化合物およびさらなる培地は、細胞平板培養の２４時間後に加えた。細胞に加えた最終濃度よりも５００倍高い濃度で化合物マスタープレートを作製した。全ての化合物試験は、１０ｍＭから出発して３倍希釈の溶液を使い、２連で実施した。全ての外側のウェル（および４つの内側ウェル）は、ＤＭＳＯ対照であった。タキソールおよび少なくとも１つのさらなる対照を、全てのプレートに流した。化合物マスタープレートの３マイクロリットルを、７５０μｌのＲＰＭＩ培地を含む深穴ブロックに加えた。化合物／培地深穴ブロックから１００マイクロリットルを平板培養した細胞へ移した結果、化合物は５００倍に希釈された。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間増殖させた。
【０１８４】
増殖、アポトーシスおよび死の写真像解析（ＰＡＤアッセイ）
写真撮影によって分析する細胞を固定、染色した。１００マイクロリットルの培地は除去して、１００μｌの２％パラホルムアルデヒドを各ウェルに加えた。プレートは、ベンチトップの上に４５分の間放置した。１．５５μｌの１ｍｇ／ｍｌ  ＤＡＰＩを含む染色溶液を１８．７５ｍｌのＰＢＳに加えて、３７℃で１５分の間暖めた。細胞を吸引してから、１００μｌのＰＢＳで洗浄した。７０マイクロリットルのＰＢＳを吸引して、１７０μｌのＤＡＰＩ溶液を固定細胞の各ウェルに加えた。プレートを１時間の間室温で放置し、次に吸引して、１００μｌのＰＢＳで２回洗浄した。染色した細胞は、Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ  ＩＩ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）による写真分析の前に、４℃で最低１６時間放置した。生細胞数（増殖）、アポトーシス細胞数および死細胞数を決定する写真画像の分析は、本明細書でその全体が援用される米国特許仮出願第６０／４０６７１４号で記載されている方法に従った。
【０１８５】
写真を使用しない増殖分析
一部の細胞プレートは、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  １キット（Ｐｒｏｍｅｇａ−ＶＷＲカタログ番号Ｇ３５８０）で処理した。この場合、試験化合物を加えてから４８時間後に１００μｌの培地を除去し、２０μｌの細胞力価試薬を全てのウェルに加えた。プレートは３７℃で４５分の間インキュベートした後、４９０ｎｍにおける吸光度を、Ｗａｌｌａｃプレートリーダーを用いて各ウェルについて０．１秒間読み取った。細胞系Ｕ２０ＳおよびＤＬＤ−１を使って、類似した実験を行うことができる。
【０１８６】
（実施例Ｆ）
ｐ５３依存性転写アッセイ
細胞系
ルシフェラーゼレポーター遺伝子と結合したｐ５３依存性転写調節要素を保持するＵ２０Ｓ（骨肉腫、野生型ｐ５３陽性）、ＨＣＴ１１６（結腸直腸癌、野生型ｐ５３陽性）およびＨ１２９９（肺非小細胞癌、ｐ５３陰性）、ならびにルシフェラーゼと結合したＧＡＤＤ４５の５’調節領域を保持するＨ１２９９の安定系統を用いた。
【０１８７】
陽性対照薬剤
エトポシド（ＤＮＡ傷害試薬）およびＭＧ１３２（プロテアソーム阻害剤）を、陽性対照薬剤として用いた。
【０１８８】
手順
１日目：細胞は適当な密度で９６穴プレートに再び平板培養して、２日目に５０〜６０％の集密度にした。平板培養密度は以下の通りである：Ｕ２０Ｓは７．５×１０３細胞／ウェル（または、２．５×１０４細胞／ｃｍ２）、ＨＣＴ１１６は１．５×１０４細胞／ウェル（または、５．０×１０４細胞／ｃｍ２）、Ｈ１２９９は１．０×１０４細胞／ウェル（または、３．３×１０４細胞／ｃｍ２）。
【０１８９】
２日目：化合物または対照薬はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈してウェルに加え、各化合物のために６ポイント／２倍の連続希釈（２０、１０、５、２．５、１．２５、０．６２５および０μＭ）を作製した。ＤＭＳＯ濃度は、全てのウェルで０．２％に調節した。
【０１９０】
３日目：化合物を加えてから２０〜２４時間後に細胞を２回ＰＢＳで洗浄し、Ｇｌｏ溶解緩衝液（１００μｌ／ウェル、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ＃Ｅ２６６１）で溶解した。プレートは、室温で５分間、卓上振盪機の上で弱く撹拌した。ルシフェラーゼ活性を試験するために溶解物の５０μｌをアッセイプレートへ移し、２×のアッセイ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ＃Ｅ１４８３）と混合した。反応混合物を２分の間室温に放置し、次に、ルミノメータ（ＶｉｃｔｏｒＴＭ、１４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌカウンター、Ｗａｌｌａｃ）で発光を測定した。
【０１９１】
分析：
データ分析は、Ｅｘｃｅｌソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）で行った。表４の値は、陰性対照（ＤＭＳＯのみ）に対する最大誘導倍率（Ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を表し、少なくとも２連の実験の平均である。野生型ｐ５３を発現する系統（Ｕ２０ＳおよびＨＣＴ１１６）で２倍を超える誘導を導き出した化合物は陽性と定義され、Ｈ１２９９系統で１．５倍を超える誘導を示したものは対象外化合物である。
【０１９２】
下の表中の化合物は、本発明の化合物の阻害活性を例示する。
【０１９３】
【表１】
2008526777.tif 000045
下の表中の化合物は、いくつかのアッセイを使った本発明の化合物の阻害活性をさらに例示する。
【０１９４】
【表２】
2008526777.tif 000046
【０１９５】
【表３】
2008526777.tif 000047
以下の略記号は、表２〜５に適用される。
【０１９６】
ｈＭＤＭ２プレート／ゲルは、マウス二重微小染色体（Ｍｏｕｓｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ）２、ヒトホモログである。このタンパク質は、Ｅ３ＲＩＮＧフィンガーリガーゼ群に属する。
【０１９７】
ＡＰＣプレート／ゲルは、後期促進複合体である。このタンパク質も、Ｅ３ＲＩＮＧフィンガーリガーゼ群に属する。
【０１９８】
Ｅ１／Ｅ２は、Ｅ１およびＥ２（ＵＢＣＨ５ａ）酵素カウンターアッセイである。
【０１９９】
Ａ５４９ＲＥは、ｐ５３レポーター系を含むｐ５３野生型Ａ５４９細胞系である。化合物がＭＤＭ２に作用するならば、ｐ５３活性は増加する。
【０２００】
Ｕ２０ＳＲＥは、ｐ５３レポーター系を含むｐ５３野生型Ｕ２０Ｓ細胞系である。化合物がＭＤＭ２に作用するならば、ｐ５３活性は増加する。
【０２０１】
Ｈ１２９９ＲＥは、ｐ５３レポーター系を含むｐ５３陰性Ｕ２０Ｓ細胞系である。数字は化合物の選択性を示し、小さい数字ほど高い選択性を示す。
【０２０２】
Ｈ１２９９  ＧＡＤＤ４５レポーター系は、ＤＮＡ傷害に応じてｐ５３陰性細胞内でＧＡＤＤ４５が誘導される系である。この細胞系は、ＧＡＤＤ４５遺伝子の５’調節領域を発現する。このアッセイは、化合物によるＤＮＡ傷害の可能性を除外する方法を提供する。
【国際調査報告】
2008526777.tif 000076
2008526777.tif 000077
2008526777.tif 000078
2008526777.tif 000079