(57)【要約】本出願は、一連のラセミ体のプロパルギルアルコールの、対応する（Ｒ）−エネンチオマーへの変換のための、新規のプロセスを開示している。本出願はまた、（Ｒ）−エステルを調製するために、そのラセミ体からのプロパルギルアルコールのエナンチオ選択性のエステル化を開示している。エナンチオ選択性は、実験的に決定される酵素の使用により高められる。プロパルギルアルコールおよびキラルエステルは、例えば、トロンビン受容体アンタゴニストのような化合物の調製において、有用であり得る。合成経路のうち、以下：式（Ｉ）〜式（ＶＩ）が開示される。
2008526254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008526254.tif 000041
の化合物を、式（ＩＩ）：
【化２】
2008526254.tif 000042
の化合物から調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008526254.tif 000043
の化合物を、分割酵素の存在下でアセテートと反応させて、式（ＩＶ）および式（Ｖ）：
【化４】
2008526254.tif 000044
【化５】
2008526254.tif 000045
の化合物を生成する工程；
（ｂ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化して、式（ＶＩ）：
【化６】
2008526254.tif 000046
のスルホネート化合物を生成する工程であって
該式（ＶＩ）のスルホネート化合物は水による洗浄により除去されるか、またはスルホネート基のアセテート基への置換により式（ＩＶ）のアセテート化合物へと転換される工程；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物へと転換する工程：ならびに
（ｄ）式（ＶＩＩ）：
【化７】
2008526254.tif 000047
の化合物を、式（ＩＩ）の化合物によりエステル化して、式（Ｉ）の化合物を生成する工程であって
ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素基、ハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、モノアルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、モノアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、（アリール）アルキルアミノ基、（アルキル）アリールアミノ基、アミド基、モノアルキルアミド基、ジアルキルアミド基、モノアリールアミド基およびジアリールアミド基からなる群より、各々独立して選択され、
Ｒ３は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群より選択され、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミド、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、モノアルコキシアルキル−、ジアルコキシアルキル−、アルコキシアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ジハロアルキル−、トリハロアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル−、チオアルキル、アルキル−チオアルキル、アルケニル、ヒドロキシル−アルキル−、アミノアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびＮ１０Ｒ１１−アルキルからなる群より各々独立して選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらと結合する炭素と一緒に、水素原子、１個〜９個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子からなる５個〜１０個の原子のヘテロアリール基または複素環基を形成し、該環窒素は、Ｎ−オキシドまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と共に第四級基を形成し得；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より、各々独立して選択され；そして
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より、各々独立して選択される
工程
を包含する、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、Ｒ１が、モノアルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基およびＮ，Ｎ−ジアリールアミド基からなる群より選択される、プロセス。
【請求項３】
請求項２に記載のプロセスであって、Ｒ１が、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基およびＮ，Ｎ−ジフェニルアミド基からなる群より選択される、プロセス。
【請求項４】
請求項１に記載のプロセスであって、Ｒ２がメチルである、プロセス。
【請求項５】
請求項１に記載のプロセスであって、前記式（Ｖ）の化合物が、ＳＯ３・ＰｙｒおよびＲ３ＳＯ２Ｘからなる群より選択される化合物によりスルホン化され、該Ｒ３が、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群より選択され、そして、Ｘがハロゲンである、プロセス。
【請求項６】
請求項１に記載のプロセスであって、Ｒ３が、アルキル基およびアリールアルキル基からなる群より選択される、プロセス。
【請求項７】
請求項１に記載のプロセスであって、Ｒ３が、メチル基およびトルイル基からなる群より選択される、プロセス。
【請求項８】
請求項１に記載のプロセスであって、前記式（Ｖ）の化合物が、塩基の存在下でスルホン化される、プロセス。
【請求項９】
請求項８に記載のプロセスであって、前記塩基が、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよびＤＭＡＰからなる群より選択される、プロセス。
【請求項１０】
請求項１に記載のプロセスであって、前記分割酵素の少なくとも一部分が、必要に応じて、スルホン化の前に除去される、プロセス。
【請求項１１】
請求項１に記載のプロセスであって、前記式（ＶＩ）の化合物が、水による洗浄により反応混合物から除去される、プロセス。
【請求項１２】
請求項１に記載のプロセスであって、前記式（ＶＩ）の化合物が、該化合物を有機酸の塩と反応させることによりキラル反転に供されて、式（ＩＶ）の化合物を生成する、プロセス。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプロセスであって、前記有機酸が、酢酸である、プロセス。
【請求項１４】
請求項１２に記載のプロセスであって、前記キラル反転が、相間移動触媒作用の存在下で、多相系において行われる、プロセス。
【請求項１５】
請求項１２に記載のプロセスであって、前記キラル反転が、求核剤の存在下で、単相系において行われる、プロセス。
【請求項１６】
請求項１５に記載のプロセスであって、前記求核剤が、酢酸塩である、プロセス。
【請求項１７】
請求項１６に記載のプロセスであって、前記酢酸塩が、酢酸テトラブチルアンモニウムおよび酢酸カリウムからなる群より選択される、プロセス。
【請求項１８】
請求項１に記載のプロセスであって、前記分割酵素が、リパーゼ、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、アミダーゼ、アシラーゼおよびエステラーゼからなる群のうちの少なくとも１つより選択される、プロセス。
【請求項１９】
請求項１８に記載のプロセスであって、前記分割酵素がリパーゼである、プロセス。
【請求項２０】
請求項１に記載のプロセスであって、前記式（ＩＩＩ）の化合物が、溶媒の存在下でアセテートと反応する、プロセス。
【請求項２１】
請求項２０に記載のプロセスであって、前記溶媒が、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびアセトニトリルからなる群より選択される、プロセス。
【請求項２２】
請求項１に記載のプロセスであって、前記式（ＩＶ）の化合物が、脱アセチル化により式（ＩＩ）の化合物へと変換される、プロセス。
【請求項２３】
請求項２２に記載のプロセスであって、前記脱アセチル化が、塩基の存在下で行われる、プロセス。
【請求項２４】
請求項２３に記載のプロセスであって、前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、テトラアルキルアンモニウム水酸化物およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、プロセス。
【請求項２５】
請求項２４に記載のプロセスであって、前記塩基が、水酸化カリウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウムを含む混合物である、プロセス。
【請求項２６】
請求項１に記載のプロセスであって、前記式（ＩＶ）の化合物が、アルコーリシスにより式（ＩＩ）の化合物へと変換される、プロセス。
【請求項２７】
請求項２６に記載のプロセスであって、前記アルコーリシスが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノールからなる群より選択されるアルコールの存在下で行われる、プロセス。
【請求項２８】
請求項２７に記載のプロセスであって、前記アルコーリシスが、塩基の存在下で行われる、プロセス。
【請求項２９】
請求項２８に記載のプロセスであって、前記塩基が、炭酸アルカリ金属塩からなる群より選択される、プロセス。
【請求項３０】
請求項２９に記載のプロセスであって、前記炭酸アルカリ金属塩が、ＮａＨＣＯ３またはＫＨＣＯ３である、プロセス。
【請求項３１】
請求項１に記載のプロセスであって、前記アセテートが、アルキルアセテートおよびアルケニルアセテートからなる群より選択される、プロセス。
【請求項３２】
請求項３１に記載のプロセスであって、前記アルケニルアセテートが、酢酸ビニルである、プロセス。
【請求項３３】
請求項１に記載のプロセスであって、前記式（ＩＶ）の化合物が、加水分解により式（ＩＩ）の化合物へと変換される、プロセス。
【請求項３４】
請求項３３に記載のプロセスであって、前記加水分解が、酵素加水分解である、プロセス。
【請求項３５】
請求項３４に記載のプロセスであって、前記酵素加水分解が、ヒドロラーゼにより行われる、プロセス。
【請求項３６】
請求項３３に記載のプロセスであって、前記加水分解が、溶媒の存在下で行われる、プロセス。
【請求項３７】
請求項３６に記載のプロセスであって、前記溶媒が、有機溶媒、水性溶媒およびそれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
【請求項３８】
請求項１に記載のプロセスであって、該プロセスがワンポットプロセスである、プロセス。
【請求項３９】
式（Ｉ）：
【化８】
2008526254.tif 000048
の化合物を式（ＶＩＩ）：
【化９】
2008526254.tif 000049
の化合物から調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）式（ＶＩＩ）の化合物を活性化させて式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2008526254.tif 000050
の化合物を生成する工程；ならびに
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、酵素の存在下で式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2008526254.tif 000051
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成する工程であって
ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素基、ハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、モノアルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、モノアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、（アリール）アルキルアミノ基、（アルキル）アリールアミノ基、アミド基、モノアルキルアミド基、ジアルキルアミド基、モノアリールアミド基およびジアリールアミド基からなる群より各々独立して選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミド、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、モノアルコキシアルキル−、ジアルコキシアルキル−、アルコキシアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ジハロアルキル−、トリハロアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル−、チオアルキル、アルキル−チオアルキル、アルケニル、ヒドロキシル−アルキル−、アミノアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１およびＮ１０Ｒ１１−アルキルからなる群より各々独立して選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらと結合する炭素と一緒に、水素原子、１個〜９個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子からなる５個〜１０個の原子のヘテロアリール基または複素環基を形成し、該環窒素は、Ｎ−オキシドまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と共に第四級基を形成し得；
Ｒ６は、アルコキシ、アルケニルオキシ（その各々が、非置換であっても、またはハロゲン原子ならびにニトロ基、アミノ基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基のうちの少なくとも１つで置換されていてもよい）、ＯＮＨ２、ＯＮＨ（ＣｎＨ２ｎ＋１）、ＯＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｎＨ２ｎ）、ＯＮ（ＣｎＨ２ｎ）およびＯＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）２からなる群より選択され、ここで、ｎは、１〜６の範囲にあり；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より各々独立して選択され；そして
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より各々独立して選択される
工程
を包含する、プロセス。
【請求項４０】
請求項３９に記載のプロセスであって、Ｒ１が、アルコキシアルキル基およびジアリールアミド基からなる群より選択され、そして、前記工程（ｂ）の酵素が、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ９、Ｅｎｚｅｃｏ  Ｅｓｔｅｒａｓｅ／Ｌｉｐａｓｅまたはコレステロールエステラーゼである、プロセス。
【請求項４１】
請求項４０に記載のプロセスであって、Ｒ１が、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基およびジフェニルアミド基からなる群より選択される、プロセス。
【請求項４２】
請求項３９に記載のプロセスであって、Ｒ２がメチルである、プロセス。
【請求項４３】
請求項３９に記載のプロセスであって、Ｒ４およびＲ５が、それらと結合する炭素原子と一緒に、２つのヘテロ原子を含む５員の複素環を形成する、プロセス。
【請求項４４】
請求項４３に記載のプロセスであって、前記２つのヘテロ原子が、酸素原子である、プロセス。
【請求項４５】
請求項３９に記載のプロセスであって、前記式（ＶＩＩ）の化合物が、エステル化により活性化される、プロセス。
【請求項４６】
請求項４５に記載のプロセスであって、前記式（ＶＩＩ）の化合物が、アルコールによりエステル化される、プロセス。
【請求項４７】
請求項４６に記載のプロセスであって、前記アルコールが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコールからなる群より選択され、非置換であるか、またはハロゲン原子ならびにニトロ基、アミノ基および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、プロセス。
【請求項４８】
請求項４７に記載のプロセスであって、前記アルコールがイソプロペニルアルコールである、プロセス。
【請求項４９】
請求項４７に記載のプロセスであって、前記置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルコールが、ハロ置換アルコールである、プロセス。
【請求項５０】
請求項４９に記載のプロセスであって、前記ハロ置換アルコールがフッ化アルコールである、プロセス。
【請求項５１】
請求項５０に記載のプロセスであって、前記フッ化アルコールが２，２，２−トリフルオロエタノールである、プロセス。
【請求項５２】
請求項４５に記載のプロセスであって、前記式（ＶＩＩ）の化合物が、オキシムによりエステル化される、プロセス。
【請求項５３】
請求項５２に記載のプロセスであって、前記オキシムが、式：
【化１２】
2008526254.tif 000052
を有し、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３が、水素原子、アルキル基およびアルケニル基からなる群より各々独立して選択される、プロセス。
【請求項５４】
請求項５３に記載のプロセスであって、Ｒ１２およびＲ１３がメチルである、プロセス。
【請求項５５】
請求項３９に記載のプロセスであって、前記式（ＶＩＩ）の化合物が、カルボニルジイミダゾールおよび炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択される媒介物質の存在下で活性化される、プロセス。
【請求項５６】
請求項３９に記載のプロセスであって、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を、溶媒の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる、プロセス。
【請求項５７】
請求項５６に記載のプロセスであって、前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、４−メチル−２−ペンタノン、トルエン、ｔ−ブトキシアセテート、ｔ−アミルアルコール、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランからなる群より選択される、プロセス。
【請求項５８】
請求項３９に記載のプロセスであって、（ｂ）に続き、残存する式（ＩＩＩ）の化合物をスルホン化により除去する、プロセス。
【請求項５９】
式（ＩＩ）：
【化１３】
2008526254.tif 000053
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2008526254.tif 000054
の化合物から調製するプロセスであって、該プロセスは：
（ａ）分割酵素の存在下で、該式（ＩＩＩ）の化合物をアセテートと反応させて、式（ＩＶ）および式（Ｖ）：
【化１５】
2008526254.tif 000055
の化合物を生成する工程；
（ｂ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化して、式（ＶＩ）：
【化１６】
2008526254.tif 000056
の化合物を生成する工程；ならびに
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物へと変換する工程であって
ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素基、ハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、モノアルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、モノアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、（アリール）アルキルアミノ基、（アルキル）アリールアミノ基、アミド基、モノアルキルアミド基、ジアルキルアミド基、モノアリールアミド基およびジアリールアミド基からなる群より各々独立して選択され、そして
Ｒ３は、水素基、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群より選択される
工程
を包含する、プロセス。
【請求項６０】
請求項５９に記載のプロセスであって、Ｒ１が、モノアルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基およびＮ，Ｎ−ジアリールアミド基からなる群より選択される、プロセス。
【請求項６１】
請求項６０に記載のプロセスであって、Ｒ１が、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基およびＮ，Ｎ−ジフェニルアミド基からなる群より選択される、プロセス。
【請求項６２】
請求項５９に記載のプロセスであって、Ｒ２がメチルである、プロセス。
【請求項６３】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記式（Ｖ）の化合物が、ＳＯ３・ＰｙｒおよびＲ３ＳＯ２Ｘからなる群より選択される化合物によりスルホン化され、該Ｒ３が、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群より選択され、そして、Ｘがハロゲンである、プロセス。
【請求項６４】
請求項５９に記載のプロセスであって、Ｒ３が、アルキル基およびアリールアルキル基からなる群より選択される、プロセス。
【請求項６５】
請求項６４に記載のプロセスであって、Ｒ３が、メチル基およびトルイル基からなる群より選択される、プロセス。
【請求項６６】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記式（Ｖ）の化合物が、塩基の存在下でスルホン化される、プロセス。
【請求項６７】
請求項６６に記載のプロセスであって、前記塩基が、トリエチルアミンおよび１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択される、プロセス。
【請求項６８】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記分割酵素の少なくとも一部分が、スルホン化の前に除去される、プロセス。
【請求項６９】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記式（ＶＩ）の化合物が、水による洗浄により反応混合物から除去される、プロセス。
【請求項７０】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記式（ＶＩ）の化合物が、該化合物を有機酸の塩と反応させることによりキラル反転に供されて、式（ＩＶ）の化合物を生成する、プロセス。
【請求項７１】
請求項７０に記載のプロセスであって、前記有機酸が酢酸である、プロセス。
【請求項７２】
請求項７０に記載のプロセスであって、前記キラル反転が、相間移動触媒作用の存在下で、多相系において行われる、プロセス。
【請求項７３】
請求項７０に記載のプロセスであって、前記キラル反転が、求核剤の存在下で、単相系において行われる、プロセス。
【請求項７４】
請求項７３に記載のプロセスであって、前記求核剤が酢酸塩である、プロセス。
【請求項７５】
請求項７４に記載のプロセスであって、前記酢酸塩が、酢酸テトラブチルアンモニウムおよび酢酸カリウムからなる群より選択される、プロセス。
【請求項７６】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記分割酵素が、リパーゼ、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、アミダーゼ、アシラーゼおよびエステラーゼからなる群より選択される、プロセス。
【請求項７７】
請求項７６に記載のプロセスであって、前記分割酵素がリパーゼである、プロセス。
【請求項７８】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記式（ＩＩＩ）の化合物が、溶媒の存在下でアセテートと反応する、プロセス。
【請求項７９】
請求項７８に記載のプロセスであって、前記溶媒が、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびアセトニトリルからなる群より選択される、プロセス。
【請求項８０】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記式（ＶＩ）の化合物が、脱アセチル化により前記式（ＩＩ）の化合物へと変換される、プロセス。
【請求項８１】
請求項８０に記載のプロセスであって、前記脱アセチル化が、塩基の存在下で行われる、プロセス。
【請求項８２】
請求項８１に記載のプロセスであって、アルカリ金属水酸化物、テトラアルキルアンモニウム水酸化物およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、プロセス。
【請求項８３】
請求項８２に記載のプロセスであって、前記塩基が、水酸化カリウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウムを含む混合物である、プロセス。
【請求項８４】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記式（ＩＶ）の化合物が、アルコーリシスにより式（ＩＩ）の化合物へと変換される、プロセス。
【請求項８５】
請求項８４に記載のプロセスであって、前記アルコーリシスが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノールからなる群より選択される、アルコールの存在下で行われる、プロセス。
【請求項８６】
請求項８４に記載のプロセスであって、前記アルコーリシスが、塩基の存在下で行われる、プロセス。
【請求項８７】
請求項８６に記載のプロセスであって、前記塩基が、炭酸アルカリ金属塩からなる群より選択される、プロセス。
【請求項８８】
請求項８７に記載のプロセスであって、前記炭酸アルカリ金属塩が、ＮａＨＣＯ３またはＫＨＣＯ３である、プロセス。
【請求項８９】
請求項５９に記載のプロセスであって、前記アセテートが、アルキルアセテートおよびアルケニルアセテートからなる群より選択される、プロセス。
【請求項９０】
請求項８９に記載のプロセスであって、前記アルケニルアセテートが、酢酸ビニルである、プロセス。
【請求項９１】
請求項５９に記載のプロセスであって、該プロセスがワンポットプロセスである、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、一連のラセミ体のプロパルギルアルコールの、対応する（Ｒ）−エネンチオマーへの変換のための、新規のプロセスを開示している。本出願はまた、（Ｒ）−エステルを調製するために、そのラセミ体からのプロパルギルアルコールのエナンチオ選択性のエステル化を開示している。プロパルギルアルコールおよびキラルエステルは、例えば、トロンビン受容体アンタゴニストのような化合物の調製において、有用であり得る。本明細書中に開示された本発明は、米国仮出願整理番号６０／６４３，９３２、６０／６４４，４６４、６０／６４４，４２８に対応する、同時係属中の特許出願に開示されている発明に関連しており、すべての４つの出願は、同一日に出願されたものである。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
トロンビンは、異なる細胞型において、種々の活性を有することが公知であり、そしてトロンビン受容体は、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、血管内皮細胞、および線維筋細胞のような細胞型において存在することが公知である。トロンビン受容体アンタゴニストは、血栓症、炎症性疾患、アテローム性動脈硬化性症および線維増殖性疾患、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが、病理学的な役割を果たす他の疾患の処置において、有用であり得る。特許文献１参照のこと、その開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００３】
トロンビン受容体アンタゴニストの重要性の観点から、スケール拡充可能かつ効果的な化合物を調製するための新規の方法が、常に関心の的となっている。類似のヒンバシン（ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）類似物である、トロンビン受容体アンタゴニストの合成のためのプロセスが、特許文献１および特許文献２に開示される。そして、特定のヒンバシン類似物の重硫酸塩の合成が、特許文献３に開示され、その開示は、本明細書中に参考として援用される。
【特許文献１】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２１６４３７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０１７６４１８号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
一つの実施形態において、本出願は、式（ＩＩ）の化合物から、式（Ｉ）の化合物を作製する、新規で簡潔なエナンチオ選択性のプロセスを教示している。
【０００５】
【化１７】
2008526254.tif 000003
（ＩＩ）から（Ｉ）を作製するプロセスは、
（ａ）分割酵素の存在下で、式（ＩＩＩ）：
【０００６】
【化１８】
2008526254.tif 000004
の化合物を、カルボン酸エステル、好ましくはアセテートと反応させ、式（ＩＶ）および式（Ｖ）:
【０００７】
【化１９】
2008526254.tif 000005
の化合物を生成する工程；
（ｂ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化して、式（ＶＩ）：
【０００８】
【化２０】
2008526254.tif 000006
のスルホネート化合物を生成する工程：
上記式（ＶＩ）のスルホネート化合物は、水による洗浄、またはスルホン基のアセテート基への置換による式（ＩＶ）のアセテート化合物への変換、のどちらかにより除去される；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物に変換する工程；および
（ｄ）式（ＶＩＩ）：
【０００９】
【化２１】
2008526254.tif 000007
の化合物を、式（ＩＩ）の化合物でエステル化し、式（Ｉ）の化合物を生成する工程：
を包含する。
【００１０】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素基、ハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、モノ−アルコキシアルキル基、ジ−アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、モノ−アルキルアミノ基、ジ−アルキルアミノ基、モノ−アリールアミノ基、ジ−アリールアミノ基、（アリール）アルキルアミノ基、（アルキル）アリールアミノ基、アミド基、モノ−アルキルアミド基、ジ−アルキルアミド基、モノ−アリールアミド基、およびジ−アリールアミド基からなる群よりそれぞれ独立して選択される。
【００１１】
Ｒ３は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、およびヘテロアリール基からなる群より選択される。
【００１２】
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミド、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、モノ−アルコキシアルキル−、ジ−アルコキシアルキル−、アルコキシアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ジハロアルキル−、トリハロアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル−、チオアルキル、アルキル−チオアルキル、アルケニル、ヒドロキシ−アルキル−、アミノアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびＮＲ１０Ｒ１１−アルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素とともに、水素原子、１個〜９個の炭素原子、および、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子、を含む５個〜１０個の原子のヘテロアリール基または複素環基を形成し、ここで環窒素は、Ｎ−オキシドを形成し得るか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と第四級基を形成し得る；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より、それぞれ独立して選択される；および
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より、それぞれ独立して選択される。
【００１３】
スルホネート基のアセテート基への置換による、式（ＶＩ）のスルホネート化合物の、式（ＩＶ）のアセテート化合物への変換は、反転を包含することに注意されるべきである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物はまた、
（ａ）式（ＶＩＩ）の化合物を活性化させ、式（ＶＩＩＩ）
【００１５】
【化２２】
2008526254.tif 000008
の化合物を生成する工程：
（ｂ）酵素の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化２３】
2008526254.tif 000009
の化合物と、反応させる工程：
を包含するプロセスにより、式（ＶＩＩ）の化合物から調製され得る。
【００１７】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義した通りであり、そしてＲ６は、アルコキシおよびアルケニルオキシからなる群より選択され、それぞれは、非置換であり得るか、またはハロゲン原子ならびにニトロ基、アミノ基、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ＯＮＨ２、ＯＮＨ（ＣｎＨ２ｎ＋１）、ＯＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）（ＣｎＨ２ｎ）、ＯＮ（ＣｎＨ２ｎ）、およびＯＮ（ＣｎＨ２ｎ＋１）２のうちの少なくとも一つで置換され得、ここでｎは１〜６の範囲である；
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、分割酵素の存在下で、アセテートと反応させ、式（ＩＶ）および式（Ｖ）：
【００１８】
【化２４】
2008526254.tif 000010
の化合物を生成する工程；
（ｂ）式（Ｖ）の化合物をスルホン化し、式（ＶＩ）：
【００１９】
【化２５】
2008526254.tif 000011
の化合物を生成する工程；および
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物へ変換する工程、ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は上記に定義した通りである。
【００２０】
種々の実施形態の、前述の一般的な詳細および次の詳細は、例示的かつ説明的であり、限定的ではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細）
特に関心のあるトロンビン受容体アンタゴニストは、式（ＩＸ）：
【００２２】
【化２６】
2008526254.tif 000012
の化合物である。
【００２３】
この化合物は、ヒンバシンから誘導される、経口で生物学的に利用可能なトロンビン受容体アンタゴニストである。式（ＩＸ）の化合物の三環系モチーフは、次のスキームにより、（Ｒ）−プロパルギルアルコール（ＩＩ）およびエステル（Ｉ）から調製され得る。
【００２４】
【化２７】
2008526254.tif 000013
ここで、Ｒ１は、水素基、ハロゲン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、モノ−アルコキシアルキル基、ジ−アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、モノ−アルキルアミノ基、ジ−アルキルアミノ基、モノ−アリールアミノ基、ジ−アリールアミノ基、（アリール）アルキルアミノ基、（アルキル）アリールアミノ基、アミド基、モノ−アルキルアミド基、ジ−アルキルアミド基、モノ−アリールアミド基、およびジ−アリールアミド基からなる群より独立して選択される。
【００２５】
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、アミド、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、モノ−アルコキシアルキル−、ジ−アルコキシアルキル−、アルコキシアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ジハロアルキル−、トリハロアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、アリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル−、チオアルキル、アルキル−チオアルキル、アルケニル、ヒドロキシ−アルキル−、アミノアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１、およびＮＲ１０Ｒ１１−アルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素とともに、水素原子、１個〜９個の炭素原子、ならびに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子、を含む５個〜１０個の原子のヘテロアリール基または複素環基を形成し、ここで環窒素は、Ｎ−オキシドを形成し得るか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と第四級基を形成し得る；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より、それぞれ独立して選択される；および
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より、それぞれ独立して選択される。
【００２６】
ラセミ体のプロパルギルアルコールは、酵素（例えば、リパーゼ）、または微生物により分解され得、中程度から高いエナンチオ選択性を提供している。リパーゼ分割の後、その生成物は、一つのエナンチオマーのエステルを、反対のエナンチオマーのアルコールから分離することにより回収し得る。しかしながら、アルコールの、そのエステルからの分離は、スケールアップが困難であり得、そして、その生成物の収率は、一般的に５０％より小さい。なぜなら、反対のエナンチオマーが廃棄されるからである。
【００２７】
次の定義および用語は、本明細書中で用いられるか、または、そうでなければ当業者に公知である。他に述べられる場合を除き、その定義は、本明細書および特許請求にわたって適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を記述するために交互に用いられ得る。これらの定義は、他に示されない限り、単独で用いられるか、他の用語と併用して用いられるかに関わらず、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２８】
そうでないと、他に公知であり、述べられ、または示されることがない限り、対象構造への、多項置換基（単一の部分を同定するために、合わせられる二つ以上の項）に対する結合点は、多項置換基の最後の名称の項を通した結合点である。例えば、シクロアルキルアルキル置換基は、置換基の後半の「アルキル」部分を通して、標的の構造と結合する（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。
【００２９】
式中に一度より多く現れる各可変因子の同定は、他に述べられない限り、その可変因子に対する定義から、独立して選択され得る。
【００３０】
そうでないと述べられ、示され、または他に公知であることがない限り、共有結合化合物に対する化学式に描かれるすべての原子は、通常の原子価を有する。したがって、水素原子、二重結合、三重結合、および環構造は、一般的な化学式の中に明瞭に描かれる必要はない。
【００３１】
適切である二重結合は、化学式中の原子の周りの括弧の存在により表され得る。例えば、カルボニル官能性、−ＣＯ−はまた、化学式中に、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−で表され得る。同様に、硫黄原子および酸素原子の間の二重結合は、化学式中に、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）−で表され得る。当業者は、共有結合で結合された分子中に、二重（および三重結合）が存在するか、または存在しないかを決定し得る。例えば、カルボキシル官能性は、−ＣＯＯＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈで表され得ると、容易に認識される。
【００３２】
用語「置換された」は、本明細書中で用いられるように、特定の基から選択された原子またはラジカルでの、所定の構造において、たいていは水素原子である、一つ以上の原子またはラジカルの置換を意味する。一つより多くの原子またはラジカルが、同じ特定の基から選択された置換基で置換され得る場合、他に述べられない限り、置換基は、すべての部分で、同じであるか、または異なっているかのどちらかであり得る。アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基のような、特定の基のラジカルは、他に述べられない限り、独立して、または別のラジカルとともに、任意の特定の基の置換基であり得る。
【００３３】
用語「置換された、または置換されていない」は、あるいは、置換されていないか、または、特定の基、ラジカル、または部分で置換されていることを意味する。本明細書中の文章、スキーム、実施例、および表において、不飽和の原子価を有する任意の原子は、原子価を満たすため、水素原子を持つことが想定されることに注意すべきである。
【００３４】
用語「化学的に実行可能である」とは、化合物中に存在する環構造に通常適用され、そして環構造（例えば、４員〜７員の環、必要に応じて・・・で置換されている）は、当業者により安定であると期待される。
【００３５】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で用いられるように、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。同じ基における複数のヘテロ原子は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００３６】
用語「アルキル」は、本明細書中で用いられるように、鎖の中に１個〜約２４個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖の中に１個〜約１５個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖の中に１個〜約６個の炭素原子を含む。「分枝」は、メチル基、エチル基またはプロピル基のような一つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキルは、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）−、−ＮＨ（シクロアルキル）−、−Ｎ（アルキル）２（アルキルは同じであってもよいし、異なっていてもよい）、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基で置換され得る。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘプチル基、ノニル基、デシル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基およびシクロプロピルメチル基が挙げられる。
【００３７】
「アルケニル」は、鎖中に一つ以上の二重結合を含む脂肪族炭化水素基（直鎖または分枝の炭素鎖）を意味し、それは共役し得るか、または共役し得ない。有用なアルケニル基は、鎖の中に２個〜約１５個の炭素原子を含み、好ましくは、鎖の中に２個〜約１２個の炭素原子を含み、さらに好ましくは、鎖の中に２個〜約６個の炭素原子を含む。アルケニル基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群より独立して選択される、一つ以上の置換基で置換され得る。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル基、プロペニル基、ｎ−ブテニル基、３−メチルブタ−２−エニル基、およびｎ−ペンテニル基が挙げられる。
【００３８】
アルキル鎖またはアルケニル鎖が、二つの他の可変因子を結合し、したがって二価である場合、用語、アルキレンおよびアルケニレンが、それぞれ用いられる。
【００３９】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述に定義されるようなアルキル−Ｏ−基を意味する。有用なアルコキシ基は、１個〜約１２個の炭素原子を含み、好ましくは１個〜約６個の炭素原子を含む。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ基、エトキシ基、およびイソプロポキシ基が挙げられる。アルコキシのアルキル基は、エーテル酸素を通して、隣接する部分と連結する。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で用いられるように、置換されていないか、または置換され、飽和の、安定な、非芳香族の、化学的に実行可能な炭素環を意味し、そして好ましくは３個〜１５個の炭素原子を有し、さらに好ましくは３個〜８個の炭素原子を有する。シクロアルキル炭素環ラジカルは、飽和され、そして、１個〜２個のシクロアルキル環、芳香族環、複素環またはヘテロ芳香族環で縮合（例えば、ベンゾ縮合（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅ））され得る。シクロアルキルは、任意の環内の炭素原子で結合され得、それにより安定な構造がもたらされる。好ましい炭素環は、５個〜６個の炭素を有する。シクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００４１】
用語「アルケニル」は、本明細書中で用いられるように、置換されていないか、または置換され、不飽和の、直鎖または分枝鎖の、少なくとも一つの二重結合を有する炭化水素鎖を意味し、そして、好ましくは２個〜１５個の炭素原子、さらに好ましくは２個〜１２個の炭素原子を有する。
【００４２】
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素鎖を意味し、そして鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２個〜約１０個の炭素原子を含む；さらに好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を含む。分枝は、メチル基、エチル基またはプロピル基のような一つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル基、プロピニル基、２−ブチニル基、３−メチルブチニル基、ｎ−ペンチニル基、およびデシニル基が挙げられる。アルキニル基は、同じであってもよいし、異なっていてもよい一つ以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００４３】
用語「アリール」は、本明細書中で用いられるように、置換されているか、または非置換の、芳香族の、単環式または二環式の、化学的に実行可能な、１個〜２個の芳香族環を有する炭素環系を意味する。アリール部分は、６個〜１４個の炭素原子を一般的に有し、アリール部分のすべての利用可能で置換可能な炭素原子が、可能な結合点であることが意図される。代表的な例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。望ましくは、炭素環部分は、モノ−からペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなどのような、１個〜５個の部分、好ましくは１個〜３個の部分で置換され得る。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子の、好ましくは約５個〜約１０個の環原子の、単環式または多環式の芳香族の環系を意味し、環系の一つ以上の原子は、炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素または硫黄である。単環式または多環式（例えば、二環式）のヘテロアリール基は、置換され得ないか、または多数の置換基、好ましくは１個〜５個の置換基、さらに好ましくは１個、２個または３個の置換基（例えば、モノ−からペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換され得る。代表的に、ヘテロアリール基は、５個〜６個の原子の化学的に実行可能な環基、または９個〜１０個の原子の化学的に実行可能な二環基を表し、その原子の少なくとも一つは炭素であり、そして、芳香族の特性を供給するために、十分なパイ（π）電子を有する炭素環を遮断する、少なくとも一つの酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有している。代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族）基は、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、およびインドリル基である。
【００４５】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、本明細書中で用いられるように、環の中に炭素原子および一つ以上のヘテロ原子を含む、置換されていないか、または置換された、飽和であるか、または不飽和の、化学的に実行可能な環を意味する。複素環は、単環式または多環式であり得る。単環式の環は、環構造の中に、好ましくは３個〜８個の原子を含み、さらに好ましくは５個〜７個の原子を含む。二つの環を含む多環式の環系は、好ましくは６個〜１６個の原子、さらに好ましくは１０個〜１２個の原子を含む。三つの環を含む多環式の環系は、好ましくは１３個〜１７個の原子、さらに好ましくは１４個〜１５個の原子を含む。各複素環基は、少なくとも一つのヘテロ原子を有する。他に述べられない限り、ヘテロ原子は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子からなる群より、独立して選択され得る。
【００４６】
用語「ヒドロキシルアルキル」は、本明細書中で用いられるように、置換された炭化水素鎖（好ましくはアルキル基）であり、少なくとも一つのヒドロキシ置換基（−アルキル−ＯＨ）を有する。アルキル基へのさらなる置換基もまた存在し得る。代表的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基およびヒドロキシプロピル基が挙げられる。
【００４７】
用語「ハル(Ｈａｌ)」、「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、本明細書中で用いられるように、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子ラジカルを意味する。塩化物、臭化物およびフッ化物が、好ましいハライドである。
【００４８】
用語「相移転触媒」は、本明細書中で用いられるように、第一の相（例えば、有機相）に可溶な部分と第二の相（例えば、水相）に可溶な別の部分の間との反応を触媒する物質を意味する。
【００４９】
次の略語は、本出願において用いられる。ｅｅはエナンチオマー過剰である；ｄｅはジアステレオマー過剰である；ＥｔＯＨはエタノールである；Ｍｅはメチルである；Ｅｔはエチルである；Ｂｕはブチルである；ｎ−Ｂｕはノルマル−ブチルである；ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチルである；ＯＡｃはアセテートである；ＫＯｔ−Ｂｕはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである；ＭｅＣＮはアセトニトリルである；ＴＢＭＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドである；ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンである；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである；ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒはテトラブチルアンモニウムブロミドである；ｎ−Ｂｕ４ＮＯＨはテトラブチルアンモニウム水酸化物である；ｎ−Ｂｕ４ＮＨ２ＳＯ４はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩であり、そして、ｅｑｕｉｖは当量である。
【００５０】
一般的な合成
ラセミ体のプロパルギルアルコール（ＩＩＩ）を（ＩＩ）へ、１００％の理論収率で
、転換するための実用的な経路が発見された。このストラテジーにおいて、ラセミ体のアルコール（ＩＩＩ）は、アセテートの存在下で、リパーゼにより分割され、（Ｖ）および（ＩＶ）を得た。続いて、（Ｖ）をスルホネート（ＶＩ）の形成、続くキラル反転により、活性化させた。（ＶＩ）のキラル反転を、アセテート置換により達成させ、（ＩＶ）を得た。次に、アセテート（ＩＶ）を、塩基条件下におけるメタノリシスにより、または酵素加水分解により、アルコール（ＩＩ）に変換した。全体の収率は７０％〜８０％であった。そして（ＩＩ）に対するｅｅは９６％〜９８％であった。
【００５１】
【化２８】
2008526254.tif 000014
工程１−酵素の分割：
酵素分割は、カルボン酸エステル、好ましくはアセテートおよび溶媒の存在下で、リパーゼで行われ得る。適切なアセテートとしては、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロペニル、酢酸ビニルなどのようなアルキルアセテートおよびアルケニルアセテートが挙げられる。好ましくは、酢酸ビニルが用いられる。適切な溶媒としては、有機溶媒があげられる。好ましい溶媒は、ＴＢＭＥおよびＭｅＣＮである。多数の酵素は、（ＩＩＩ）から、（ＩＶ）および（Ｖ）への分割に対して適切である。リパーゼが好まれる。表１はＲ１がＣＨ（ＯＥｔ）２である場合の、（ＩＩＩ）を分割し得る酵素を同定している。
【００５２】
表１
【００５３】
【表１】
2008526254.tif 000015
表２はＲ１がＣ（Ｏ）Ｎ（ＰＨ）２である場合の、（ＩＩＩ）を分割し得る分割酵素を説明している。
【００５４】
表２
【００５５】
【表２−１】
2008526254.tif 000016
【００５６】
【表２−２】
2008526254.tif 000017
工程２−スルホン化：
（Ｖ）の（ＶＩ）へのスルホン化は、当業者に公知の代表的なスルホン化条件下で、好ましくは行われる。種々の実施形態によると、適切なスルホン化物質は、式Ｒ３ＳＯ２Ｘであり、ここでＲ３は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリール基からなる群より選択され、そしてＸはハロゲンである。別の適切なスルホン化物質は、ＳＯ３・Ｐｙｒである。適切な塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタン、Ｈｏｅｎｉｇ塩基などが挙げられる。種々の実施形態によると、スルホン化は、酵素分割が行われた同じ容器において、好ましくは、少なくとも酵素部分が除去された後で行われる。
【００５７】
工程３−スルホネート置換：
スルホネート（ＶＩ）は置換により、アセテート（ＩＶ）に変換され得る。エナンチオ選択性の変換は、例えば、相移転触媒および、例えば酢酸カリウムのようなカルボン酸塩の存在下の、多相系において、または、例えば、テトラブチルアンモニウムアセテートのような求核試薬の存在下の、単相系において、達成し得る。各ケースにおいて、ｅｅは完全に維持され得、収率は６５％〜９０％の範囲である。
【００５８】
工程４−アセテート脱保護：
アセテート（ＩＶ）は、塩基性条件下で、アルコーリシス、例えばメタノリシスにより（ＩＩ）へと脱保護され得る。塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであり得る。その反応は、相移転酵素の存在下で、促進され得る。この工程において、（ＩＩ）のｅｅは完全に維持され得、代表的に９０％の収率である。あるいは、アセテートの脱保護は、酵素加水分解により、行われ得る。代表的に、その反応は、＞９０％の収率および＞９８％のｅｅで得た。
【００５９】
本出願の別の実施形態は、エステル（Ｉ）を調製するために、そのラセミ体からの、アルコールのエナンチオ選択性のエステル化に関する。
【００６０】
【化２９】
2008526254.tif 000018
エステル（Ｉ）は、上記の化合物（ＩＸ）の合成における中間体である。リパーゼ触媒カップリングによる、酸（ＶＩＩ）およびラセミ体アルコール（ＩＩＩ）から始まる、純エナンチオ（Ｉ）の調製のための実用的な方法が発見された。この方法において、酸（ＶＩＩ）は活性化され、対応するエステル（ＶＩＩＩ）を、ほぼ同量の収率で得る。次に、エステルをラセミ体（ＩＩＩ）の（Ｒ）エナンチオマーで、酵素存在下でカップリングし、鏡像異性的に高められた（Ｉ）を得る。
【００６１】
リパーゼは（Ｒ）エナンチオ選択性のカップリングを行うために見出された。この酵素としては、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９（Ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃａ／Ｒｏｃｈｅ）、Ｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉリパーゼ（Ｅｎｚｅｃｏ）、およびコレステロールエステラーゼ（Ａｍａｎｏ）が挙げられる。最適な条件下で、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９は、（Ｒ）−（ＩＩＩ）との（ＶＩＩＩ）のカップリングを、触媒し得、約９８％のｅｅを得た。この場合において、Ｒ６はＯ−Ｎ＝Ｃ（Ｍｅ）２である。要約は表３に与えられる。
【００６２】
表３
【００６３】
【表３】
2008526254.tif 000019
【実施例】
【００６４】
（実施例１−（ＩＩＩ）を分割する酵素のスクリーニング）
以下のスキームを使用して、（ＩＩＩ）を（ＩＶ）および（Ｖ）に分割するのに適した酵素をスクリーニングした：
【００６５】
【化３０】
2008526254.tif 000020
反応混合物は、１ｍｌの溶媒中に、１０ｍｇの（ＩＩＩ）、６０ｍｇの酢酸ビニルおよび１０ｍｇの酵素を含んだ。この溶媒は、ＭｅＣＮまたはＴＢＭＥのいずれかであった。反応を２５℃にて攪拌により実施した。２４時間後、この反応混合物を、以下の方法により（ＩＩＩ）および対応するアセテート（ＩＶ）の分析に供した：
ＦＩＤ検出を用いたＧＣ
カラム：β−ｄｅｘ  １１０（Ｓｕｐｅｌｃｏ）、３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μ
キャリヤガス：ヘリウム  １ｍｌ／分
注入口：１８０℃
分割比：１：１００
オーブン温度：１００℃にて等温
保持時間：
（Ｒ）−（ＩＩＩ）  ３０．８分
（Ｓ）−（ＩＩＩ）  ３１．９分
（Ｒ）−（ＩＶ）  ３５．３分
（Ｓ）−（ＩＶ）  ３４．４分。
【００６６】
合計２１２種の市販の酵素をテストした。これらの酵素には、８５種のリパーゼ、９５種のプロテアーゼまたはぺプチダーゼ、１０種のアミダーゼまたはアシラーゼ、および２２種のエステラーゼが含まれる。４６種のリパーゼ、２種のアシラーゼおよび４種のエステラーゼを含む５２種の酵素は、Ｒ−選択性であることが見出された。中でも１５種のリパーゼが、非常に高いＲ−選択性（Ｅ＞２００）を示した。中程度のＳ−選択性を示したプロテアーゼは３種あった。高Ｒ−選択性を有するリパーゼおよびＳ−選択性を有するプロテアーゼについての結果を、表４に要約する。
【００６７】
(表４）
【００６８】
【表４−１】
2008526254.tif 000021
【００６９】
【表４−２】
2008526254.tif 000022
（実施例２−（ＩＩＩ）を分割する酵素についてのスクリーニング）
【００７０】
【化３１】
2008526254.tif 000023
分割に最も効率的な酵素を見出すために、（ＩＩＩ）の高濃度（１Ｍ）下で一組の８種のリパーゼを用い、スクリーニングを実施した。この組のリパーゼは、実施例１で（ＩＩＩ）に対して選択的であったリパーゼから選出した。
【００７１】
この反応混合物には、１７２ｍｇの（ＩＩＩ）、１８５ｍｇの酢酸ビニル、１０ｍｇのリパーゼおよび１ｍｌの溶媒が含まれる。この溶媒は、ＴＢＭＥまたはＭｅＣＮのいずれかである。２４時間後、酵素を濾過し、反応混合物を、以下の方法を用いて（ＩＩＩ）および対応するアセテート（ＩＶ）について分析した：
ＦＩＤ検出を用いたＧＣ
カラム：β−ｄｅｘ  １１０（Ｓｕｐｅｌｃｏ）、３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μ
キャリヤガス：ヘリウム  １．５ｍｌ／分
注入口：１８０℃
分割比：１：１００
オーブン温度：９５℃にて等温
保持時間：
（Ｒ）−（ＩＩＩ）  ５０．８分
（Ｓ）−（ＩＩＩ）  ５１．８分
（Ｒ）−（ＩＶ）  ６６．５分
（Ｓ）−（ＩＶ）  ６４．４分。
【００７２】
全てのリパーゼが、相変わらず高度にＲ−選択的であったが、これらのリパーゼは、（ＩＩＩ）に対して異なる活性を有した（表５を参照）。Ｅｕｒｏｐａのリパーゼ２０が、最も活性なリパーゼであることがわかった。
【００７３】
（表５−酢酸ビニルを用いたアシル化により（ＩＩＩ）を分割すると同定された酵素）
（表５）
【００７４】
【表５】
2008526254.tif 000024
（実施例３−リパーゼ２０を用いた（ＩＩＩ）のマルチグラム分解（Ｍｕｌｔｉ−Ｇｒａｍ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ））
【００７５】
【化３２】
2008526254.tif 000025
分割のために、８ｇの（ＩＩＩ）、９．７ｇの酢酸ビニルおよび０．５ｇのリパーゼ２０（Ｅｕｒｏｐａ）を、４７ｍｌのＭｅＣＮ中で合わせて混合した。この反応物を、２５℃にて２２時間攪拌した。ＦＩＤ検出を用いたＧＣによる以下の方法を用いたＧＣ分析により、転換率は４９％であった：
カラム：β−ｄｅｘ  １１０（Ｓｕｐｅｌｃｏ）、３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μ
キャリヤガス：ヘリウム  １．５ｍｌ／分
注入口：１８０℃
分割比：１：１００
オーブン温度：９５℃にて等温
保持時間：
（Ｒ）−（ＩＩＩ）  ５０．８分
（Ｓ）−（ＩＩＩ）  ５１．８分
（Ｒ）−（ＩＶ）  ６６．５分
（Ｓ）−（ＩＶ）  ６４．４分。
【００７６】
生成物は、９９．８％  ｅｅの（Ｒ）−（ＩＶ）および９８．０％  ｅｅの（Ｓ）−（Ｖ）であった。
【００７７】
濾過による酵素の除去後、ＳＯ３・Ｐｙｒの１Ｍ  ＤＭＦ溶液４．５ｍｌを、混合物に加えた。この反応物を３５℃にて４時間攪拌し、（Ｓ）−（Ｖ）から（Ｓ）−（ＶＩ）へと完全に転換した。水で洗浄後、（Ｒ）−（ＩＶ）のみが有機相に残った。
【００７８】
脱アセチル化において、アセテート（Ｒ）−（ＩＶ）のＴＢＭＥ溶液を、１５ｍｌの２０％ＫＯＨおよび１．２ｇのＢｕ４Ｎ＋ＯＨ−と混合した。この反応を、完了まで２５℃にて２０時間攪拌した。水性物の後処理および溶媒のエバポレーション後、２．８ｇの油状体を得た。（Ｒ）−（ＩＩ）を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＧＣにより、同定確認した。ｅｅは、Ｒエナンチオマーについて９７％であった。
【００７９】
（実施例４−（ＩＩＩ）を分割する酵素のスクリーニング）
【００８０】
【化３３】
2008526254.tif 000026
このスクリーニングにおいて、各反応物には、１０ｍｇの（ＩＩＩ）、１７ｍｇの酢酸ビニル、１０ｍｇのリパーゼおよび１ｍｌのＴＢＭＥまたはＭｅＣＮが含まれる。これらの反応物を、２５℃にて攪拌した。２４時間後、これらの反応物を、２６０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いたＨＰＬＣにより、（ＩＩＩ）および対応するアセテート（ＩＶ）について分析した：
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、０．４６×２５ｃｍ、Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．
移動相：４０％ｉＰｒＯＨ含有ヘキサン
流量：１ｍｌ／分、アイソクラチック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）
保持時間：
（Ｒ）−（ＩＩＩ）  ８．２分
（Ｓ）−（ＩＩＩ）  ６．９分
（Ｒ）−（ＩＶ）  ２１．７分
（Ｓ）−（ＩＶ）  １４．３分。
【００８１】
合計５５種のリパーゼを、分割についてスクリーニングした。全てが、アシル化でＲ−選択性を示した。これらのリパーゼのうちの１６種が、高選択性により（ＩＩＩ）を分割し得、転換率は＞３０％に達した（表６を参照）。
【００８２】
（表６−酢酸ビニルを用いて（ＩＩＩ）を分割すると同定された酵素）
【００８３】
【表６】
2008526254.tif 000027
（実施例５−メタノール分解による（ＩＶ）の脱アセチル化）
化合物（ＩＶ）は、塩基性条件下においては不安定である。塩基（例えば、ＫＯＨ）を用いた一般的なエステル加水分解が、完全な分解をもたらした。（ＩＶ）のアルコーリシスを、数種の塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３を含む）を用いて、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中でテストした。ＮａＨＣＯ３のみが、主要な生成物として（ＩＩＩ）を提供した。さらなる最適化を、２つの温度にてＭｅＯＨおよびＥｔＯＨ中で実施した。
【００８４】
各テストにおいて、１０ｍｇの（ＩＶ）を、１００ｍｇのＮａＨＣＯ３を含有する１ｍｌのアルコールに加えた。これらの反応物のサンプルを、進行をモニターするために、定期的に採った。収率を、逆相ＨＰＬＣ（一般的な分析方法）により推定した：
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ、７４×４．６ｍｍ、４μ
移動相：
Ａ：５％ＭｅＣＮ含有水  ５ｍＭ  ＨＣＯＯＨ
Ｂ：９５％ＭｅＣＮ含有水  ５ｍＭ  ＨＣＯＯＨ
流量：
【００８５】
【化３４】
2008526254.tif 000028
検出：２６０ｎｍ。
【００８６】
１０℃におけるＮａＨＣＯ３を用いたメタノール分解が、脱アセチル化（ＩＶ）に適していることが分かった（表７を参照）。
【００８７】
（表７：塩基としてＮａＨＣＯ３を用いた（ＩＶ）のアルコーリシス）
【００８８】
【表７】
2008526254.tif 000029
（実施例７：リパーゼＰＳ−Ｄ（Ａｍａｎｏ）を用いた（ＩＩＩ）のマルチグラムスケール（Ｍｕｌｔｉ−ｇｒａｍ  Ｓｃａｌｅ）ワンポット予備分解）
【００８９】
【化３５】
2008526254.tif 000030
この分解では、１２ｇのラセミ化合物（ＩＩＩ）を、７．８ｇの酢酸ビニルおよび０．８ｇのリパーゼＰＳ−Ｄと、１００ｍｌのＭｅＣＮ中で混合した。この反応物を、２５℃にて攪拌した。この反応の進行を、２６０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いたＨＰＬＣによる（ＩＩＩ）および対応するアセテート（ＩＶ）についての分析によりモニタリングした：
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、０．４６×２５ｃｍ、Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ
移動相：４０％ｉＰｒＯＨ含有ヘキサン
流量：１ｍｌ／分、アイソクラチック
保持時間：
（Ｒ）−（ＩＩＩ）  ８．２分
（Ｓ）−（ＩＩＩ）  ６．９分
（Ｒ）−（ＩＶ）  ２１．７分
（Ｓ）−（ＩＶ）  １４．３分。
【００９０】
４８時間後、転換率は４７．７％に達し、＞９９％  ｅｅの（Ｒ）−（ＩＶ）および９６．７％  ｅｅの（Ｓ）−（Ｖ）を得た。酵素を濾過により除去した。溶媒ＭｅＣＮをエバポレートし、１００ｍｌのＴＢＭＥ中で溶液を再構成した。スルホン化にて、５．６ｇのＳＯ３・Ｐｙｒを加え、この反応物を、３５℃にて攪拌した。２時間後、全ての（Ｓ）−（Ｖ）を対応するスルホネート（ＶＩ）へと転換し、水で洗浄することにより直ちに除去した。
【００９１】
脱アセチル化のために、ＴＢＭＥを除去し、１００ｍｌのＭｅＯＨ中で溶液を再構成した。この溶液を５℃に冷却し、その後、７．６ｇのＮａＨＣＯ３を加えて反応を開始した。１０℃にて６．５時間の攪拌後、（Ｒ）−（ＩＶ）の転換率は９７％に達した。１００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、濾過によるＮａＨＣＯ３の除去により、この反応物をクエンチした。水性物の後処理後、６．２ｇの（Ｒ）−（ＩＩ）を得た。この生成物（Ｒ）−（ＩＩ）は、９８．６％  ｅｅを有し、純度は９４．５％であった。
【００９２】
（実施例８−スルホネート（ＶＩ）によるアルコール（ＩＩ）の反転）
【００９３】
【化３６】
2008526254.tif 000031
アルコールの反転は、（Ｓ）−（ＩＩ）を（Ｒ）−（ＩＩ）へと転換させる。分解および反転を組み合わせる場合、（Ｒ）−（ＩＩ）の理論的収率は１００％となる。
【００９４】
反転のストラタジーは、スルホネート（化合物（ＶＩ−ｃ）または（ＶＩ−ｄ）を得るためのキラルアルコールのスルホン化を含み、アセテートによる置換が後に続く。置換後の生成物は、相対するエナンチオマーのアセテート（ＩＶ）である。
【００９５】
この反応を、数多くの方法で実施した。スルホネートは、メシラートまたはトシラートのいずれかであり得る。スルホン化において使用される塩基は、Ｅｔ３ＮまたはＤＡＢＣＯのいずれかであった。置換に関し、これらの条件は、使用するアセテートに依存した。Ｂｕ４Ｎ＋ＡｃＯ−については、置換を疎水性溶媒（例えば、トルエン）にて実施した；Ｋ＋ＡｃＯ−については、置換は極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中、または相間移動触媒作用（例えば、Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４−）を有する多相系中のいずれかであった。
【００９６】
メシラート（Ｒ）-（ＶＩ−ｃ）を調製するために、１．４ｇの（Ｒ）−（ＩＩ）を３０ｍｌのＴＨＦに溶解させた。この溶液を０℃に冷却した。この溶液に、０．３５ｇのＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン）を溶解させ、続いて、０．７１ｇの塩化メシルを１０分間かけて加えた。０℃にて３０分間攪拌後、（ＶＩ−ｃ）への転換を完了した。３０ｍｌの５％硫酸を加えることにより、この反応物をクエンチした。水性物の後処理後、ＴＨＦをエバポレートし、置換反応のために、２０ｍｌのトルエン中で溶液を再構成した。この置換においては、１．６ｇのＫ＋ＡｃＯ−、１８５ｍｇのＢｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４−および５０μｌの水を、トルエン溶液に加えた。この混合物を４０℃にて攪拌した。２０時間で、全ての（ＶＩ−ｃ）を転換し、主要な生成物として（ＩＶ）を得た。水性物の後処理および溶媒の除去後、１．５ｇの（ＩＶ）を得た。（ＩＶ）は、２６０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いたＨＰＬＣによって決定されるとおり、Ｓエナンチオマーについて９８％  ｅｅを有した：
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，０．４６×２５ｃｍ，Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ
移動層：４０％ｉＰｒＯＨ含有ヘキサン
流量：１ｍｌ／分、アイソクラチック
保持時間：
（Ｒ）−（ＩＩＩ）  ８．２分
（Ｓ）−（ＩＩＩ）  ６．９分
（Ｒ）−（ＩＶ）  ２１．７分
（Ｓ）−（ＩＶ）  １４．３分。
【００９７】
トシラート（Ｒ）−（ＶＩ−ｄ）を調製するために、２３ｇの（Ｒ）−（ＩＩ）を１８０ｍｌのトルエン中に溶解させた。この溶液を、０℃に冷却し、その後、１３．６ｇのＤＡＢＣＯおよび０．５２ｇのＤＭＡＰを加えた。この混合物に、塩化トシル溶液（４０ｍｌのＭｅＣＮ中２１．５ｇ）を、３０分間かけて加えた。この反応物を、さらに３０分間攪拌し、（Ｒ）−（ＩＩ）から（Ｒ）−（ＶＩ−ｄ）への転換を完了した。１５０ｍｌの５％硫酸を加えることにより、この反応物をクエンチした。水性物の後処理および溶媒の除去後、３６．４ｇの油状体を得た。生成物（ＩＶ）を、逆相ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定確認した。
【００９８】
（Ｒ）−（ＶＩ−ｄ）とＢｕ４Ｎ＋ＡｃＯ−との置換を、トルエン中で実施した。（Ｒ）−（ＶＩ−ｄ）（３６ｇ）を、１５０ｍｌのトルエン中に溶解させた。この反応物を１０℃に冷却し、その後、Ｂｕ４Ｎ＋ＡｃＯ−（８０ｍｌのＭｅＣＮ中３９．２ｇ）を、３０分かけて加えた。１０℃にて７時間攪拌後、全ての（ＶＩ−ｄ）を、大部分は（ＩＶ）へと転換した。後処理後、２１．５ｇの（ＩＶ）を得た。ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定確認した。ｅｅを、（Ｓ）−エナンチオマーについて、９８％であると決定した。
【００９９】
ＤＭＳＯ中の（Ｒ）−（ＶＩ−ｄ）とＫ＋ＡｃＯ−との置換において、１ｇの（Ｒ）−（ＶＩ−ｄ）と０．７ｇのアセテートとを、５ｍｌの溶媒中で混合した。この反応物を、２５℃にて攪拌した。４０時間後、転換率は９７％に達した。後処理のために、２０ｍｌのＥｔＯＡｃをこの反応混合物に加えた。この溶液を、５％硫酸、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄した。溶媒の除去後、０．８２ｇの（ＩＶ）を得た。ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定確認した。ｅｅを、（Ｓ）−エナンチオマーについて、９８％であると決定した。
【０１００】
相間移動触媒作用による（Ｒ）−（ＶＩ−ｄ）とＫ＋ＡｃＯ−との置換において、１１ｇの（Ｒ）−（ＶＩ−ｄ）を、６６ｍｌのトルエン中で、７．７ｇのＫ＋ＡｃＯ−、１．８ｇのＢｕ４Ｎ＋ＡｃＯ４−、１ｍｌの水および０．６６ｍｌの酢酸と混合した。反応物を５５℃にて攪拌した。２２時間後、逆相ＨＰＬＣ（一般的な分析方法）に基づき、転換を完了した：
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ，７４×４．６ｍｍ，４μ
移動層：
Ａ：５％ＭｅＣＮ含有水  ５ｍＭ  ＨＣＯＯＨ
Ｂ：９５％ＭｅＣＮ含有水  ５ｍＭ  ＨＣＯＯＨ
流量：
【０１０１】
【化３７】
2008526254.tif 000032
検出：２６０ｎｍ。
【０１０２】
この反応物を、４５ｍｌの８％硫酸でクエンチした。水性物の後処理および溶媒の除去後、８．４ｇの（ＩＶ）を得た。ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲを用いて同定確認した。ｅｅを、（Ｓ）−エナンチオマーについて、９４％であると決定した。
【０１０３】
（実施例９−（ＩＶ）の酵素加水分解）
【０１０４】
【化３８】
2008526254.tif 000033
酵素加水分解による（Ｒ）−（ＩＶ）の脱アセチル化は、いくつかの利点を与える：反応条件は緩やかであり、加水分解は効率的であるため、（ＩＶ）の分解を最小限にする。さらに重要なことは、酵素加水分解は、（ＩＶ）に対してＲ−選択的であり、この生成物を生成するためのさらなるエナンチオ選択性を与える。
【０１０５】
酵素の同定は、５３種の市販の酵素を、（Ｒ）−（ＩＶ）の加水分解についてスクリーニングすることから始めた。典型的に、スクリーニングにおける反応混合物には、０．２ｍｌのトルエン中の２０ｍｇの（Ｒ）−（ＩＶ）、２０ｍｇの酵素、および０．８ｍｌの０．２Ｍ  リン酸緩衝液が含まれる（ｐＨ７．０）。この反応物を、３５℃にて１．５時間攪拌した。転換率を、逆相ＨＰＬＣにより決定した。≧３０％の転換率を示した反応物は１３種であった（表８参照）。ＣＡＬＢ  Ｌを、さらなるテストのために選出した。
【０１０６】
試験において、この反応物は、トルエン：水（０．６：６）の混合物中に０．２ｇのＣＡＬＢ  Ｌ、１５０ｍｇのラセミ化合物（ＩＶ）含んだ。４０℃にて１．５時間攪拌後、転換率は４９．２％に達した。生成物は、９６．２％  ｅｅの（Ｒ）−（ＩＩ）および９９．５％  ｅｅの（Ｓ）−（ＩＶ）であった。エナンチオマー比（Ｅ）は、（Ｒ）−（ＩＶ）について１４８２であった。
【０１０７】
（表８：（ＩＶ）の加水分解で同定された酵素）
【０１０８】
【表８】
2008526254.tif 000034
ＣＡＬＢ  Ｌ加水分解を、ｐＨ（６−９）、温度（２５℃〜４５℃）、およびトルエンの量（２×〜１０×）の条件で最適化した。
【０１０９】
（実施例１０−分割／反転ストラタジーによる（Ｒ）−（ＩＩ）のそのラセミ体からの調製）
【０１１０】
【化３９】
2008526254.tif 000035
分解を、１００ｍｌのＭｅＣＮ中に５０ｇの（ＩＩＩ）と６５ｇの酢酸ビニルおよび３ｇのリパーゼＰＳ−Ｄとを混合することにより実施した。この反応物を、３５℃にて攪拌した。３０時間後、転換率は４８．８％であった。生成物には、９９．８％  ｅｅの（Ｒ）−（ＩＶ）および９５．１％  ｅｅの（Ｓ）−（Ｖ）が含まれる。溶媒および酵素の除去後、トシル化のために、３００ｍｌのトルエン中で溶液を再構成した。
【０１１１】
トシル化において、このトルエン溶液を０℃に冷却し、続いて、ＴｓＣｌ溶液（３０ｍｌのＭｅＣＮ中２１．６ｇ）を加えた。この混合物に、ＤＡＢＣＯとＤＭＡＰとの溶液（６０ｍｌのＭｅＣＮ中、それぞれ１３．７ｇおよび０．６ｇ）を、３０分かけて加えた。この反応物を、０℃にてさらに３０分間攪拌して完了した（転換率＞９９％）。２００ｍｌの８％Ｈ２ＳＯ４を加えることにより、この反応物をクエンチした。水相の除去後、有機層を、２００ｍｌの８％ＮａＨＣＯ３および２００ｍｌのブラインで洗浄した。
【０１１２】
トシラート（Ｓ）−（ＶＩ）とＫ＋ＡｃＯ−との置換を、相間移動条件下にて実施した。先の工程からの溶液に、２７．７ｇのＫ＋ＡｃＯ−、６．４ｇの触媒Ｂｕ４Ｎ＋ＡｃＯ−、３．３ｍｌのＡｃＯＨおよび３．３ｍｌの水を加えた。この反応物を、５５℃にて攪拌した。２４時間で、（ＶＩ）の転換率は９３％に達した。２００ｍｌの８％Ｈ２ＳＯ４を加えることにより、この反応物をクエンチした。水相の除去後、有機層を、２００ｍｌの８％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この溶液を、蒸留により最終容量１５０ｍｌまで濃縮した。
【０１１３】
脱アセチル化工程において、２５０ｍｌの０．１Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を、前の工程からの溶液に加えた。ＣＡＬＢ  Ｌ（１０ｇ）をこの溶液に加えて加水分解を開始した。この反応混合物を、３５℃にて活発に攪拌した。１Ｍ  ＮａＯＨをｐＨ−スタットで適定することにより、ｐＨを７．０に維持した。２０時間で、転換率は９６％に達し、主要な生成物として（ＩＩ）を得た。後処理のために、２００ｍｌのＥｔＯＡｃを混合物に加えた。溶液を濾過し、次いで、２００ｍｌの８％Ｈ２ＳＯ４、２００ｍｌの８％ＮａＨＣＯ３および２００ｍｌの３０％ブラインで洗浄した。
【０１１４】
この生成物（ＩＩ）を、ヘプタンとＥｔＯＡｃとの（６：１）混合物７００ｍｌを、結晶化により精製した。合計３５．０ｇの結晶を得た。（Ｒ）−（ＩＩ）生成物の純度は９９％であり、ｅｅは９９．６％であった。
【０１１５】
（実施例１１−リパーゼにより触媒されるエナンチオ選択的結合による（Ｒ）−（Ｉ）を調製するためのプロセス）
【０１１６】
【化４０】
2008526254.tif 000036
酸（ＶＩＩ）とラセミ混合物からの（Ｒ）−（ＩＩ）とを選択的に結合することにより、１工程が省かれ、重要な中間体（Ｒ）−（Ｉ）へのより効率的なアクセスを提供する。リパーゼは、通常、そのような活性エステル（ＶＩＩＩ）を経る結合を触媒する。
【０１１７】
リパーゼについてのスクリーニングでは、基質は、２，２，２−トリフルオロエタノールエステル（ＶＩＩＩａ）であった。化合物（ＶＩＩＩａ）を、（ＶＩＩａ）と２，２，２−トリフルオロエタノールとのＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）媒介エステル化により調製した。
【０１１８】
１００ｍｌのＴＨＦ中に２５ｇのＣＤＩを溶解した後、２９．４ｇの（ＶＩＩａ）を加えた。この反応混合物を、２５℃にて１時間攪拌し、その後、１９．３ｇの２，２，２−トリフルオロエタノールおよびＬｉＯＥｔの１Ｍ  ＴＨＦ溶液１．４ｍｌを加えた。この反応物を、２５℃にてさらに２０時間、完了まで攪拌した。この反応物を、５０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによりクエンチした。水相を捨て、ＴＨＦを２５０ｍｌのＴＢＭＥに置き換えた。水性物の後処理および溶媒の除去後、４２．４ｇの（ＶＩＩＩａ）を得た。純度を９５％であると決定した。
【０１１９】
リパーゼについてのスクリーニングを、（ＶＩＩＩａ）と（ＩＩＩａ）との結合において、５３種のリパーゼまたはエステラーゼをテストすることにより実施した。各反応物には、８ｍｇの（ＶＩＩＩａ）、１０ｍｇの（ＩＩＩａ）、１０ｍｇのリパーゼ、および１ｍｌのＴＢＭＥまたはＭｅＣＮが含まれる。これらの反応物を、２５℃にて１８時間攪拌した。この反応物を、まずＴＬＣにより分析した。生成物（Ｉ）を生ずる反応物について、ｅｅ決定のために、ＴＬＣによりこのエステルを分離した。ｅｅ決定では、まず１０％Ｂｕ４Ｎ＋ＨＳＯ４−を含有する１Ｍ  ＮａＯＨにより、２５度にて１２時間、（Ｉ）を加水分解して、（ＩＩＩａ）および（ＶＩＩａ）を得た。（ＩＩＩａ）生成物のｅｅを、ＦＩＤ検出を用いたＧＣにより決定した。
カラム：β−ｄｅｘ  １１０（Ｓｕｐｅｌｃｏ）、３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μ
キャリヤガス：ヘリウム  １ｍｌ／分
注入口：１８０℃
分割比：１：１００
オーブン温度：１００℃にて等温
保持時間：
（Ｒ）−（ＩＩＩａ）  ３０．８分
（Ｓ）−（ＩＩＩａ）  ３１．９分。
【０１２０】
３種のリパーゼ／エステラーゼが、ＴＢＭＥ中における結合反応を触媒することがわかった（表９を参照）。これら全てが、Ｒ−選択的であった。Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ９が、最高の活性を示した。
【０１２１】
（表９−（ＶＩＩＩａ）と（ＩＩＩａ）との結合において同定された酵素）
【０１２２】
【表９】
2008526254.tif 000037
（実施例１２−オキシムエステル（ＶＩＩＩ）とラセミ混合物からの（Ｒ）−（ＩＩＩ）とのリパーゼ触媒結合、およびｅｅ決定のための生成物（Ｉ）の変換）
【０１２３】
【化４１】
2008526254.tif 000038
（ＶＩＩ）の数種の活性なエステルを、Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９により触媒される（ＩＩＩ）との結合におけるそれらの効率について比較した。これらのエステルとしては、ビニルエステル、イソプロペニルエステル、１−エトキシビニルエステルおよびオキシムエステルが挙げられる。全てのビニルエステルが、ＴＢＭＥ中で不安定であった。オキシムエステル（ＶＩＩＩｂ）が、最良であることが分かった。オキシム（ＶＩＩＩｂ）は安定しており、その反応速度は、（ＶＩＩＩａ）が基質である場合よりも、１．５倍早かった。この結合を、数種の溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、アセトン、４−メチル−２−ペンタノン、トルエン、ｔ−ＢｕＯＡｃ、ｔ−アミルアルコールおよびＴＨＦ）中でも実施した。４−Ｍｅ−２−ペンタノンおよびｔ−ＢｕＯＡｃ中では、この反応速度は、ＴＢＭＥ中の反応速度に匹敵した。
【０１２４】
Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９を、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）および（ＶＩＩＩｄ）を含むオキシムエステルと（ＩＩＩｂ）および（ＩＩＩｃ）との結合においてテストした。
【０１２５】
オキシムエステルを、ＤｉＢｏｃ（炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）媒介エステル化により調製した。（ＶＩＩＩｂ）の調製では、３０．１ｇの（ＶＩＩａ）を、２８０ｍｌのＴＨＦ中で、１２．６ｇのアセトンオキシム、１４．７ｇのピリジンおよび２．６ｇのＤＭＡＰと混合した。この混合物を、２５℃にて攪拌した。次いで、酸活性化試薬（ｔ−ＢｕＯＯＣ）２Ｏ（２０ｍｌのＴＨＦ中１２．６ｇ）を、１０分かけて加えた。２５℃にて２４時間後、唯一の生成物として（ＶＩＩＩｂ）を得、この反応を完了した。溶媒を除去し、溶液を６００ｍｌのＥｔＯＡｃ中で再構成した。水性物の後処理および溶媒の除去後、３０．６ｇの（ＶＩＩＩｂ）を得た。オキシムエステル（ＶＩＩＩｃ）および（ＶＩＩＩｄ）を同様に調製した。
【０１２６】
（ＶＩＩＩｂ）と（ＩＩＩｃ）との結合では、１００ｍｇの（ＶＩＩＩｂ）と、４００ｍｇの（ＩＩＩｃ）と１００ｍｇのＣｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９とを、６ｍｌのＴＢＭＥ中で混合した。この反応物を、３５℃にて攪拌した。進行をモニターするためにサンプルをとり、逆相ＨＰＬＣにより分析した：
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ、７４×４．６ｍｍ、４μ
移動相：
Ａ：５％ＭｅＣＮ含有水  ５ｍＭ  ＨＣＯＯＨ
Ｂ：９５％ＭｅＣＮ含有水  ５ｍＭ  ＨＣＯＯＨ
流量：
【０１２７】
【化４２】
2008526254.tif 000039
検出：２６０ｎｍ。
【０１２８】
この反応では２種の生成物があった。主要な生成物は、エステル（Ｉｂ）であり、主要でない生成物は、加水分解からの対応する酸（ＶＩＩａ）であった。転換率が＞９０％に達する場合に、１０ｍｌのＥｔＯＡｃをこの反応混合物に加えた。Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９を除去し、次いで、この反応混合物を２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３および２０ｍｌのブラインで洗浄した。この溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、その後、スルホン化した。未反応のアルコール（ＩＩＩｃ）を除去するために、０．３２ｇのＰｙｒ・ＳＯ３と２ｍｌのＤＭＦとをこの混合物に加え、この溶液を３５℃にて攪拌した。１２時間後、アルコール（ＩＩＩｃ）をスルホネート（ＶＩｂ）へと完全に転換し、これを、水で洗浄することにより除去した。溶媒を除去後、１２７ｍｇの油状体を得、１Ｈ  ＮＭＲにより（Ｉｂ）であることを同定確認した。
【０１２９】
この生成物（Ｉｂ）のｅｅを決定するために、２０ｍｇの生成物を、１ｇのＫＨＣＯ３を含有する１ｍｌの予め冷却したＭｅＯＨに加えた。０℃にて１６時間攪拌後、（Ｉｂ）の＞９９％を、対応するメチルエステルおよび（ＩＩｃ）へと転換した。塩の除去および溶媒のエバポレート後、（ＩＩｃ）をＴＬＣにより精製した。２６０ｎｍにおけるＵＶ検出を用いたＨＰＬＣにより、そのｅｅを、（Ｒ）−（ＩＩｃ）について、９８．６％であると決定した。
カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、０．４６×２５ｃｍ、Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．
移動相：４０％ｉＰｒＯＨ含有ヘキサン
流量：１ｍｌ／分、アイソクラチック。
【０１３０】
他の基質の結合を同様に実施した。それらの結果を、表１０に要約した。全てのケースにおいて、転換を完了し、主要な生成物としてエステル生成物（Ｉ）および主要でない生成物として対応する酸（ＶＩＩ）を得た。これらの生成物に関するｅｅは全て、（Ｒ）エナンチオマーについて＞９８％であった。
【０１３１】
（表１０−Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９により触媒される結合の結果の要約）
【０１３２】
【表１０】
2008526254.tif 000040
（実施例１３−Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９による（ＶＩＩＩｂ）と（ＩＩＩｂ）とのマルチグラム結合（Ｍｕｌｔｉ−ｇｒａｍ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ））
この反応を、実施例１２で述べたストラタジーにより実施した。この結合では、３．９８ｇの（ＶＩＩＩｂ）、６．４５ｇの（ＩＩＩｂ）、１．５ｇのｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ９を、４５ｍｌの乾燥ＴＢＭＥ中で混合した。この反応物を３５℃にて攪拌した。４４時間後、変換率は９８．２％に達し、約８０％の生成物（Ｉａ）および１８％の酸（ＶＩＩａ）を得た。酵素を濾過により除去した。残存する（ＩＩＩｂ）の除去のために、６．６ｇのＳＯ３・Ｐｙｒおよび１０ｍｌの塩化メチレンを加えた。化合物（ＩＩＩｂ）を、３５℃にて１４時間攪拌後、スルホネート（Ｖａ）へと完全に変換した。有機相を２００ｍｌの水および２７５ｍｌの５％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。乾燥および溶媒の除去後、４．９１ｇの（Ｉａ）(純度９２．４％）を得、８３％の収率を示した。この生成物のｅｅを、Ｒエナンチオマーについて、＞９９％であると決定した。
【０１３３】
（実施例１４−Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９による（ＶＩIＩｄ）と（ＩＩＩｃ）とのマルチグラム結合）
この結合を、実施例１２で述べたスキームにより実施した。この結合では、２．５２ｇの（ＶＩＩＩｄ）、６．６３ｇの（ＩＩＩｃ）および１．２ｇのｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９を、７５ｍｌの乾燥ＴＢＭＥ中で混合した。この反応物を３５℃にて攪拌した。９６時間後、変換率は９７．５％に達し、約７５％の生成物（Ｉｄ）および２５％の対応する酸（ＶＩＩｃ）を得た。残存する（ＩＩＩｃ）を除去するために、５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５ｍｌＤＭＦ中の４．３ｇのＳＯ３・Ｐｙｒを、この混合物に加えた。攪拌を２時間続け、スルホン化を完了した。次いで、濾過により不溶物を除去した。有機溶液を、各１５０ｍｌの５％酢酸、８％ＫＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。濃縮後、粗油状体（４．１ｇ）をシリカゲルカラムにより精製した。純度＞９９％で、３．１５ｇの生成物（Ｉｆ）を得た。ＮＭＲ分析により、この生成物が２種のジアステレオマーの混合物であるということを示された。（ＩＩＩｃ）部分についてのｅｅを、Ｒエナンチオマーについて＞９９％であると決定した。
【０１３４】
（実施例１５−Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９による（ＶＩＩＩｄ）と（ＩＩＩｂ）とのマルチグラム結合）
この結合を、実施例１２で述べたスキームにより実施した。この結合では、２．５２ｇの（ＶＩＩＩｄ）、４．３１ｇの（ＩＩＩｂ）および１．２ｇのｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９を、７５ｍｌの乾燥ＴＢＭＥ中で混合した。この反応物を、３５℃にて攪拌した。９６時間後、変換率は９５．４％に達し、約７０％の生成物（Ｉｅ）および３０％の対応する酸（ＶＩＩｃ）を得た。残存する（ＩＩＩｂ）を除去するために、５０ｍｌのｉＰｒＯＡｃおよび５ｍｌのＤＭＦ中の４．３ｇのＳＯ３・Ｐｙｒをこの混合物に加えた。攪拌を２時間続け、スルホン化を完了した。次いで、濾過により不溶物を除去した。有機溶液を、各１５０ｍｌの５％酢酸、８％ＫＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。濃縮後、粗油状体（２．６ｇ）をシリカゲルカラムにより精製した。純度＞９９％で、２．１５ｇの生成物（Ｉｅ）を得た。ＮＭＲ分析により、この生成物が２種のジアステレオマーの混合物であるということが示された。（ＩＩＩｂ）部分についてのｅｅを、Ｒエナンチオマーについて９８．１％であると決定した。
【０１３５】
（実施例１６−Ｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９による（ＶＩＩＩｂ）と（ＩＩＩｃ）とのマルチグラム結合）
この結合を、実施例１２で述べたスキームにより実施した。この結合では、２．６５ｇの（ＶＩＩＩｂ）、６．６３ｇの（ＩＩＩｃ）および１．２ｇのｃｈｉｒａｚｙｍｅ  Ｌ−９を、７５ｍｌの乾燥ＴＢＭＥ中で混合した。この反応物を、３５℃にて攪拌した。２１時間後、変換率は９７．８％に達し、約８３％の生成物（Ｉｂ）および１７％の対応する酸（ＶＩＩａ）を得た。残存する（ＩＩＩｃ）を除去するために、５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５ｍｌのＤＭＦ中の４．５ｇのＳＯ３・Ｐｙｒをこの混合物に加えた。攪拌を２時間続け、スルホン化を完了した。次いで、セライトに通して濾過により不溶物を除去した。有機溶液を、各１５０ｍｌの５％酢酸、８％ＫＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。濃縮後、粗油状体（３．８ｇ）をシリカゲルカラムにより精製した。純度＞９９％で、３．２０ｇの生成物（Ｉｂ）を得た。ｅｅを、Ｒエナンチオマーについて＞９９％であると決定した。
【０１３６】
本発明は、上記される特定の実施形態に関連して記載されたが、それらの多くの代替、改変および変更が、当業者に明らかである。全てのそのような代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲を逸脱しないことが意図される。
【国際調査報告】
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