(57)【要約】センサ要素は（１２）、少なくとも一部分が哺乳類の身体へと挿入されるよう適合される。センサ要素（１２）は、構造上堅固な金属（２４）を有するコアと、コア（２４）の少なくとも一部分に対して結合される電磁的活性金属を有するメッキされた部分と、を有して作られる。ここのセンサ要素（１２）は、哺乳類の体内における被検体の継続監視に対する方法の一部分として使用され得る。該方法は、哺乳類の身体へと検出要素（１２）の少なくとも一部分を挿入する段階、及び、センサ（１２）の少なくとも一部分によってもたらされる電流を測定する段階を有する。
2008502902.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の身体へと少なくとも部分的に挿入されるよう適合されたセンサ要素であって、
（ａ）  構造上堅固な物質を有するコアと、
（ｂ）  前記コアの少なくとも一部分に対して実質的に円周に適用される電気化学的活性金属を有する層と、
を有する、
センサ要素。
【請求項２】
前記電気化学的活性金属は、貴金属である、
請求項１記載のセンサ。
【請求項３】
前記構造上堅固な金属は、ステンレススチールである、
請求項１記載のセンサ。
【請求項４】
前記構造上堅固な金属は、タンタルである、
請求項１記載のセンサ。
【請求項５】
前記貴金属は、金である、
請求項２記載のセンサ。
【請求項６】
前記貴金属は、プラチナである、
請求項２記載のセンサ。
【請求項７】
前記貴金属は、パラジウムである、
請求項２記載のセンサ。
【請求項８】
前記コアは、断面において円形であり、
前記電気化学的活性金属は、前記コアに対して円周に適用される、
請求項１記載のセンサ。
【請求項９】
更に生体適合性及び可撓性があり、哺乳類へと少なくとも２４時間埋め込まれ得る、
請求項１記載のセンサ。
【請求項１０】
更に剛性であり且つ鋭く、
一時的に皮膚を貫通し得、且つ３分より短い時間続く測定工程に対して体液と接触され得る、
請求項１記載のセンサ。
【請求項１１】
前記コア及び前記層は、適切な長さに切断されている引き出され充填された管の一部である、
請求項１記載のセンサ。
【請求項１２】
前記コアは、断面において円形である、
請求項１記載のセンサ。
【請求項１３】
体液を有する哺乳類の体内における被検体濃度を測定する方法であって、
（ａ）  センサを与える段階と、
（ｂ）  前記センサの少なくとも一部分を前記体液と接触させる段階と、
（ｃ）  前記センサの前記少なくとも一部分によって発出される電流を測定し、前記電流測定に基づいて被検体濃度の測定を成す段階と、
を有し、
前記段階（ａ）は、
（ｉ）  構造上堅固な材料のコアと、
（ｉｉ）  前記コアの少なくとも一部分に対して適用される電気化学的活性金属の層と、
を有する、
方法。
【請求項１４】
前記電気化学的活性金属は、貴金属である、
請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記貴金属は、金である、
請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記構造上堅固な金属は、ステンレススチールである、
請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記構造上堅固な金属は、タンタルである、
請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記センサの前記少なくとも一部分は、少なくとも２４時間挿入されたままであり、複数の被検体測定をもたらす、
請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
前記センサの前記少なくとも一部分は、３分より短い時間挿入されたままである、
請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
前記センサの前記少なくとも一部分は、単一の測定のみを与える、
請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記センサの前記少なくとも一部分は、測定が成される前に前記哺乳類の身体から引き出され、
測定は、前記センサの前記少なくとも一部分が引き出された後に残留された体液を使用して成される、
請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
優れた構造上及び電気化学的特性を有するセンサ要素を製造する方法であって、
（ａ）  構造上堅固な金属のコアを与える段階と、
（ｂ）  電気化学的活性金属の層を前記コアの少なくとも一部分上へと適用する段階と、
を有する、
方法。
【請求項２３】
前記電気化学的活性金属は、貴金属である、
請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記貴金属は、金である、
請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記構造上堅固な材料は、ステンレススチールである、
請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記構造上堅固な材料は、タンタルである、
請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
プラズマ蒸着は、電気化学的活性金属を前記コアの少なくとも一部分上へと適用する段階において使用される、
請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
前記コアは、前記プラズマ蒸着の前に直接に表面安定化処理される、
請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
電気化学的活性金属の層を前記コアの少なくとも一部分上へと適用する前記段階は、電気メッキによって行われる、
請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
前記電気メッキは、４０アンペア／平方フィートより小さい電流密度を有する鋼浴において行われる、
請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
中間金属のストライクは、電気化学的活性金属の層を前記コアの少なくとも一部分上へと適用する前記段階に先立ち、前記構造上堅固な金属に対して適用される、
請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記中間金属は、金である、
請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記中間金属はクロムである、
請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
電気化学的活性金属の層を前記コアの少なくとも一部分上へと適用する前記段階は、前記電気化学的活性金属のフォイルを有して前記コアを被覆加工することによって行われる、
請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
留置ワイヤセンサの出現により、動作が引き起こす曲からのワイヤセンサの疲労及び体内での破損の危険性を患者が与えられようになってきている。かかる状況下で、ワイヤセンサは、比較的素早く且つ予測不可能に組織を動き回り得、場合によっては繊細な臓器を脅かす。
【背景技術】
【０００２】
先行技術においては、かかるワイヤセンサに対して使用される典型的な金属は、電気化学的に活性であり且つ検出応用において一般的に大変有用であるプラチナである。しかしながらプラチナは、少々の屈曲のみで容易に破損する脆弱な金属である。更には、プラチナ表面の電気化学的性質は、十分に理解されてはいない。ともに撚られる大変薄いプラチナワイヤからセンサを作り、より大きな屈曲抵抗を与える努力は、より複雑なプラチナ表面の生化学的反応度への悪影響に直面している。
【０００３】
また、プラチナは、グラムあたり約＄２５乃至＄３０かかる非常に高価なものである。このことは、複数の使い捨てセンサ要素を組み込む複数回使用の検出組立体に対して、多額の費用となり得る。また、皮膚貫通ランセットを兼ねるセンサ要素に対しては、小さい直径のプラチナワイヤから得られ得るものより大きな強度が必要とされる。数日間着用されるセンサに対しても、センサのプラチナ部分の費用は、センサの生産工程に対する総合予算での大きな負担となり得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第１の個別の態様において、本発明は、哺乳類の身体へと少なくとも部分的に挿入されるよう適合されたセンサである。センサは、構造上堅固な材料を有するコア、及びコアの少なくとも一部分上へとメッキされた電気化学的活性金属を有するメッキ部分を有する。
【０００５】
第２の個別の態様において、本発明は、哺乳類の体内における被検体の継続監視に対する方法である。該方法は、センサの少なくとも一部分を哺乳類の身体へと挿入する段階を有し、センサの少なくとも一部分によって発出される電流を継続的に監視する。同様に、センサは、構造上堅固な材料を有するコア、及びコアの少なくとも一部分上へとメッキされた電気化学的活性金属を有するメッキ部分を有する。
【０００６】
第３の個別の態様において、本発明は、哺乳類の身体へと少なくとも部分的に挿入され、少なくとも１時間は哺乳類の体内に存在するよう適合されるセンサを製造する方法である。該方法は、構造上堅固な材料を有して作られるコアの少なくとも一部分上へと電気化学的活性金属の層を適用する段階、を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の前述の及び他の目的、特性、及び利点は、添付の図面とともに本発明の以下の詳細な説明を考慮してより容易に理解される。
【０００８】
図１を参照すると、センサ要素１２は、電圧が基準電極に対してワイヤ２０上におかれる際に、電流を作ることによってグルコース及び酸素（複数の望ましい実施例では、グルコースのみ）の存在に対して膜系２２とともに反応する、二金属ワイヤ２０を有する。ワイヤ２０は、膜系２２によって被覆されているところを除いて、ポリイミド等の耐久性のある非毒性材料を有して作られる保護層２３を有して被覆される。製造においては、保護層２３は、ワイヤ２０上へと浸漬被覆され、続いて取り除かれ、望ましくは膜系２２が適用されるところの範囲におけるエキシマ又はＮＤ：ＹＡＧレーザを有する。他の望ましい実施例では、保護層２３はなく、ワイヤ２０全体が膜組立体２２を有して被覆される。
【０００９】
ワイヤ２０は、約２２７ミクロンの直径を有し得、また、厚さ２２６ミクロンであるステンレススチール又はタンタル等の構造上堅固な金属を有するワイヤコア２４、及び厚さ１ミクロンより小さいプラチナ等の電気化学的活性層２６を有する。他の望ましい一実施例では、ワイヤ２０は直径１７７ミクロンであり、コア２４は、直径１５７ミクロンであり、且つタンタルを有して作られ、層２６は、厚さ１０ミクロンであり、コア２４に繋げられているプラチナフォイルである。
【００１０】
特定の構造を更に多少詳しく述べると、ワイヤコア２４は、タンタル、ステンレススチール、又はニッケルとチタンとの合金であるニチノール等の構造上堅固な金属を有し得る。タンタル及びニチノールは、いずれも非常に高価であるが、自然に可撓性があるため所望される。これは、センサ要素１２が患者に挿入されて数日間着用される場合に、特に重要である。加えて、コア２４は、高分子材料又はガラスファイバを有して作られ得る。電気化学的活性層２６は、プラチナ、パラジウム、金等の貴金属の内の１つ、又はイリジウムを有する前述のいずれかの組み合わせを有して作られ得る。一連の望ましい実施例では、他の貴金属は、層２６において使用される。
【００１１】
メッキされたコア又はワイヤ２０を作るよう、複数の方策が可能である。１つの方法では、プラチナの管が用意され、溶融ステンレススチール、タンタル、又はニチノールはその内部へと注がれ、充填された管を形成する。充填された管は、続いて、その直径が所望の厚さに達するまで、より小さい開口を徐々に介して引かれる。これによって、典型的には必要より遙かに長いが所望の長さに対して切断され得る充填された管が作られる。引かれて充填された管に関する他の問題は、プラチナを有する層の厚さを２０ミクロンより小さく低減することが困難である、ことである。これによって、必要より多いプラチナの量の使用を余儀なくされるため、費用が増大する。
【００１２】
他の方法は、プラチナを有して電気メッキされる堅固な金属ワイヤを有して始まる。この方法では、堅固な金属ワイヤは、典型的には陰極を形成するよう負に帯電される。メッキ溶液浴（ｐｌａｔｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｂａｔｈ）は、陽極を形成するよう正に帯電される。典型的には、第１の段階は、ステンレススチール及びプラチナのいずれに対しても付着する中間層を有してステンレススチールをメッキすることである。典型的には、この層は金であるが、ニッケルを有する第１の中間層をメッキすること、ニッケルを有するこの層にわたって金をメッキすること、並びに、最後にプラチナを有して該金をメッキすること、が有利であることが判っている。メッキ溶液は、酸性又はアルカリ性のいずれかであり得る。
【００１３】
望ましい方法では、ニチノールを有するコアが使用された。この方法では、金は、ニチノールにわたってメッキされる。ニチノールが非常に早く酸化するため、フッ酸は、ニチノール上で形成されたかもしれない全ての酸化を取り去るため、金の鋼浴（ｇｏｌｄ  ｂａｔｈ）において有される。
【００１４】
更に他の望ましい方法では、堅固な金属を有するコアは、プラチナフォイルにおいて被覆加工される。この方法を有しては１ミクロンの被覆加工は達成され得ないが、約５乃至１５ミクロンの被覆加工は可能である。より厚い被覆加工の１つの利点は、ピンホールが最後まで延在することがより難しいことである。
【００１５】
他の可能性は、金属蒸気が作られてコア２４を被覆するプラズマ蒸着による被覆である。まず、タンタル等の構造上堅固な金属２４を有するワイヤは、表面安定化され、薄い酸素の層がワイヤの該面上に作られる。続いて、プラチナがプラズマ環境において蒸発され、タンタルワイヤ上の層２６の蒸着がもたらされる。この技術を使用して、プラチナ（又は他の電気化学的活性金属）を有する堅固な被覆２６は、下方にあるタンタル（又は他の構造上堅固な金属）のコア上に作られ得る。更には、プラチナの層２６は、非導電性である酸化物の層によって構造上適切な金属（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  ｓｏｕｎｄ  ｍｅｔａｌ）２４から電気的に絶縁される。したがって、プラチナ２６においてピンホールがある場合、体液と構造上適切な金属を有する下方にあるコア２４との間に電気接触はやはり無い。体液がコア２４に接触した場合、予測不可能である電気的活動がもたらされ得、測定を改ざんすることがある。同様にして、電気化学的活性金属は、構造上適切な金属の連続ワイヤ上に蒸着され得、多数の検出場所を提供するよう設計される。
【００１６】
また、単体金属荷電粒子が作られるところのスパッタリングは、被覆又は被覆加工段階を行うよう使用され得る。プラズマ蒸着及びスパッタリングは、いずれも従来技術において周知である。
【００１７】
ステンレススチールにわたって薄いプラチナ被覆を作る更に他の望ましい方法では、まず、金の非常に薄い（＜５ミクロン）の金の被覆又はストライク（ｓｔｒｉｋｅ）は、ステンレススチールのコア上へと電気メッキされる。続いて、プラチナは、約４０アンペア／ｆｔ２の電流密度を有する鋼浴において電気メッキされる。プラチナ層の不均質な増大を防ぐよう、比較的低い電流密度を有して電気メッキし、ゆっくりとしたプラチナの集積をもたらす、ことが重要である。
【００１８】
膜系２２は、複数の機能を行わなければならない。第一に、電解質を形成するようグルコース及び酸素（複数の望ましい実施例においてはグルコースのみ）を有して反応する酵素を与えなければならない。グルコース及び酸素によって接触される際に過酸化水素を発出するところの、グルコース酸化酵素、グルタルアルデヒド、及びアルブミンを有する反応層３０は、この機能を行う。他の酵素は、この目的に対して使用され得、本発明の範囲内に該当する。
【００１９】
第二に、グルコースが血液及び他の体液において酸素より更によく蔓延するため、系２２は、グルコースより大きい酸素の浸透を可能にするよう反応層３０にわたっておかれる膜を有さなければならず、直接取り囲む組織における酸素濃度によってグルコース濃度測定が制限されないようにする。この機能は、選択透過性のハードブロック／ソフトブロック共重合体層３２によって行われる。この層は、参照としてここに組み込まれる米国特許第５，４２８，１２３号明細書、米国特許第５，５８９，５６３号明細書、及び米国特許第５，７５６，６３２号明細書において説明される種類を有する。層３２は、望ましくは１０ミクロンより小さい厚さであり、グルコース及び酸素による急速な浸透を可能にする。
【００２０】
第三に、膜系２２は、アセトアミノフェン等の妨害（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｔ）がグルコースの存在とは無関係である電流フローをもたらすことによって測定を改ざんすることを防がなければならない。この機能は、スルフォン化ポリエーテルスルフォン、３−アミノ−フェノール、又はポリピロール等の化合物を有する内側妨害低減層３４によって行われ、過酸化水素の浸透を迅速に可能にし、電流フローがグルコースの濃度を示すようにする。当業者は、測定が迅速に得られ得るよう、迅速な浸透が一時的に留置するセンサにおいて非常に望まれる、ことを容易に認識する。
【００２１】
センサ要素１２を製造するよう、第一に、３−アミノ−フェノールを有する妨害低減層３４は、溶液で被覆されるか、あるいは、プラチナメッキ２６の表面上へと電気メッキされる。層３４は、Ｈ２Ｏ２イオンによる急速浸透を可能にするよう数ナノメートル乃至２ミクロンの厚さであり得、したがってグルコース濃度に対して大変迅速に反応する。これ以降（ｏｖｅｒ  ｔｈｉｓ）、グルコース酸化酵素を有する反応層３０は、浸漬被覆されるか、あるいは電着される。グルタルアルデヒドは、グルコース酸化酵素を固定するようグルコース酸化酵素上に蒸着される。センサは、ソフトブロック／ハードブロック共重合体３２において浸漬被覆される。完成品において、検出領域２２の表面は、センサ要素１２の表面の残りの部分に対して僅かにくぼんでいる。一実施例では、グルコース酸化酵素３０は、層３４の前に適用され、層３４は層３０を介して電着される。電圧は、測定工程の最初に接点７２間に与えられる。電流が接点７２間を流れる際、これは、流体が完全湿式の膜系２２を有することを示し、コンダクタ２４上に電圧をおくよう信号としての役割を果たす。
【００２２】
望ましい一実施例では、吸収性金属の層は、膜系２２の上方に有される。使用時には、センサ要素１２は、数日間身体へと挿入されて複数のグルコース測定を与えられ得るか、あるいは、使い捨てのセンサ要素として使用され得る。センサ要素１２は、使い捨てとして使用される際、複数のセンサ要素組立体の一部であり得る。グルコース濃度の測定は、センサ要素１２が一時的に留置する際に発生し得るか、あるいは、試験される残留された体液を有して、回収された後に発生し得る。使い捨ての要素１２は、典型的には高速読み出しを与えるよう最適化される一方、体内に数日間存在するセンサ要素は、典型的には長期間にわたる正確性に対して、及び留置装置によってもたらされるより大きな安全の課題を解決するよう最適化される。
【００２３】
本発明は、医療技術の分野における産業上の利用可能性を有する。
【００２４】
前述の明細書中に用いられている用語及び表現は、制限的ではなく説明のために使用されるものであり、かかる用語及び表現の使用において、図示及び記載された特徴と同等のもの及びその一部を除外するものではなく、本発明の範囲が添付の請求項によってのみ定義及び制限される、ことは認識される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明に従ったセンサ要素の側部断面図である。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年1月15日(2007.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アナライトセンサ要素であって、
構造上堅固な材料を有するコアと、
前記コアの少なくとも一部分に対して実質的に円周に塗布される電気化学的活性金属を有する層と、
を有する、
アナライトセンサ要素。
【請求項２】
前記構造上堅固な材料を有するコアは、外側表面を有する構造上可撓性のコアを有し、
前記電気化学的活性金属を有する層は、前記コアの前記外側表面を取り囲み、覆い、また前記外側表面と接触する、
請求項１記載のアナライトセンサ要素。
【請求項３】
前記電気化学的活性金属は、貴金属を有する、
請求項１記載のアナライトセンサ要素。
【請求項４】
前記貴金属は、プラチナ、パラジウム、又は金を有する、
請求項３記載のアナライトセンサ要素。
【請求項５】
前記構造上堅固な材料は、ステンレススチールを有する、
請求項１記載のアナライトセンサ要素。
【請求項６】
前記構造上堅固な材料は、タンタルを有する、
請求項１記載のアナライトセンサ要素。
【請求項７】
前記構造上堅固な材料は、ニチノールを有する、
請求項１記載のアナライトセンサ要素。
【請求項８】
前記構造上堅固な材料は、高分子材料を有する、
請求項１記載のアナライトセンサ要素。
【請求項９】
前記構造上堅固な材料は、ガラスファイバを有する、
請求項１記載のアナライトセンサ要素。
【請求項１０】
前記コアの前記外側表面は、表面安定化された酸化物表面を有する、
請求項２記載のアナライトセンサ要素。
【請求項１１】
前記電気化学的活性金属は、少なくとも部分的に膜系によって取り囲まれる、
請求項１記載のアナライトセンサ要素。
【請求項１２】
前記コアと前記電気化学的活性金属の層との間において中間金属のストライクを更に有する、
請求項１記載のアナライトセンサ要素。
【請求項１３】
前記中間金属は、金又はクロムを有する、
請求項１記載のアナライトセンサ要素。
【請求項１４】
体液を有する動物の体内のアナライト濃度を測定する方法であって、
（ａ）  アナライトセンサ要素を与える段階と、
（ｂ）  前記アナライトセンサ要素の少なくとも一部分を前記動物の体へとセットする段階と、
（ｃ）  前記アナライトセンサ要素によって発出される電流を測定し、前記電流測定に基づいてアナライトの測定を成す段階と、
を有し、
前記アナライトセンサ要素は、
（ｉ）  構造上堅固な材料を有するコアと、
（ｉｉ）  前記コアの少なくとも一部分に対して塗布される電気化学的活性金属の層と、
を有する、
方法。
【請求項１５】
前記構造上堅固な材料を有するコアは、外側表面を有する構造上可撓性のコアを有し、
前記電気化学的活性金属を有する層は、前記コアの前記外側表面を取り囲み、覆い、また前記外側表面と接触する、
請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記構造上堅固な材料は、ステンレススチール、タンタル、ニチノール、高分子材料、又はガラスファイバを有する、
請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
前記電気化学的活性金属は、プラズマ蒸着によって前記コアの前記少なくとも一部分上に形成される、
請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
前記コアは、前記プラズマ蒸着の前に直接に表面安定化処理される、
請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記電気化学的活性金属の層は、電気メッキによって前記コアの前記少なくとも一部分上に形成される、
請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
前記電気メッキは、４０アンペア／平方フィートより小さい電流密度を有する鋼浴において行われる、
請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記電気化学的活性金属の層は、前記電気化学的活性金属のフォイルを有して前記コアを被覆加工することによって前記コアの前記少なくとも一部分上に形成される、
請求項１４記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
留置ワイヤセンサの出現により、身体の動きによって引き起こされる屈曲からのワイヤセンサの疲労及び体内での破損の危険性が患者に与えられるようになっている。かかる状況下で、ワイヤセンサは、比較的素早く且つ予測不可能に組織を動き回り得、場合によっては繊細な臓器を脅かす。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
第２の個別の態様において、本発明は、哺乳類の体内におけるアナライトの継続監視に対する方法である。該方法は、センサの少なくとも一部分を哺乳類の身体へと挿入する段階を有し、センサの少なくとも一部分によって発出される電流を継続的に監視する。同様に、センサは、構造上堅固な材料を有するコア、及びコアの少なくとも一部分上へとメッキされた電気化学的活性金属を有するメッキ部分を有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
ステンレススチールにわたって薄いプラチナ被覆を作る更に他の望ましい方法では、まず、金の非常に薄い（＜５ミクロン）の被覆又はストライク（ｓｔｒｉｋｅ）は、ステンレススチールのコア上へと電気メッキされる。続いて、プラチナは、約４０アンペア／ｆｔ２の電流密度を有する鋼浴において電気メッキされる。プラチナ層の不均質な増大を防ぐよう、比較的低い電流密度を有して電気メッキし、ゆっくりとしたプラチナの集積をもたらす、ことが重要である。
【国際調査報告】
2008502902.tif 000004