(57)【要約】  アトラセンタン塩酸塩結晶形２、これを含む組成物、ならびにこれを用いる疾患治療および有害生理事象阻害の方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークおよび個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークのある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２。
【請求項２】
賦形剤およびアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成されるかこれらを含む組成物。
【請求項３】
治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２をヒトに対して投与する段階を有する、ヒトでの前立腺癌の治療方法。
【請求項４】
治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２をヒトに対して投与する段階を有する、ヒトでの痛覚の治療方法。
【請求項５】
治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２をヒトに対して投与する段階を有する、骨に転移した前立腺癌を有するヒトでの骨肉腫関連骨痛の治療方法。
【請求項６】
療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２をヒトに対して投与する段階を有する、骨に転移した前立腺癌を有するヒトでの骨への転移の阻害方法。
【請求項７】
アトラセンタンが記溶媒に完全に溶解しているアトラセンタンまたはこれの溶媒和物および溶媒を含む混合物を提供する工程；ならびに
単離されおよびＣｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定された場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークおよび個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中に存在させるかまたは実質的な結晶純度を有する前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中に形成させる工程
を有する、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法。
【請求項８】
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する段階をさらに有する請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある薬剤の結晶形、それの製造方法、それを含む組成物ならびにそれを用いる疾患治療方法および有害生理事象阻害方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の異なる結晶形間の関係がさらなる開発の指針を提供する可能性があることから、薬剤の異なる結晶形の特定およびそれらを再現性良く製造する方法が、化学分野および治療分野において現在も必要とされている。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の１実施形態は、Ｃｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値６．７°および２２．０５°を有するピークならびに個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２に関するものである。
【０００４】
別の実施形態は、実質的な結晶純度を有し、Ｃｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークならびに個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２に関するものである。
【０００５】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度および実質的な化学的純度を有し、Ｃｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークならびに個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２に関するものである。
【０００６】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度、実質的な化学的純度および実質的なジアステレオマー純度を有し、Ｃｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークならびに個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２に関するものである。
【０００７】
さらに別の実施形態は、賦形剤およびアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成されたまたはそれらを含む組成物に関するものである。
【０００８】
さらに別の実施形態は、賦形剤およびアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成されたまたはそれらを含む組成物の製造方法であって、前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２および封入材料、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、加工助剤、離型剤、シェル賦形剤、滅菌剤、甘味剤、溶解剤または湿展剤のうちの少なくとも１種類を混合する工程を有する方法に関するものである。
【０００９】
さらに別の実施形態は、直前の実施形態に記載の方法で製造される組成物に関するものである。
【００１０】
さらに別の実施形態は、賦形剤およびアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成されたまたはそれらを含む組成物の製造方法であって、前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２ならびにポリエチレングリコール６００、プロピレングリコール、水、ヤシ油、レシチン、エタノールおよびホスファチジルコリンのうちの少なくとも１種類を混合する工程、およびＦＤ＆ＣＮｏ．６、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ソルビトール無水物、マニトールおよび二酸化チタンを用いてカプセル化する工程を有する方法に関するものである。
【００１１】
さらに別の実施形態は、直前の実施形態に記載の方法で製造される組成物に関するものである。
【００１２】
さらに別の実施形態は、封入材料、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、加工助剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、溶解剤または湿展剤のうちの少なくとも１種類と組み合わせたアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成されたまたはこれらを含む組成物に関するものである。
【００１３】
さらに別の実施形態は、アトラセンタン塩酸塩結晶形２、エタノール、ＦＤ＆ＣＮｏ．６、ヤシ油、ゼラチン、グリセリン、レシチン、マニトール、ホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール６００、プロピレングリコール、ソルビトール、ソルビトール無水物、二酸化チタンおよび水で形成されたまたはこれらを含む組成物に関するものである。
【００１４】
さらに別の実施形態は、賦形剤ならびに約０．０１％〜約０．５％の酢酸エチル、エタノール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−エチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジンおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−Ｓ−カルボン酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種類の不純物を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成されたまたはこれらを含む組成物に関するものである。
【００１５】
さらに別の実施形態は、エタノール、ＦＤ＆ＣＮｏ．６、ヤシ油、ゼラチン、グリセリン、レシチン、マニトール、ホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール６００、プロピレングリコール、ソルビトール、ソルビトール無水物、二酸化チタン、水ならびに約０．０１％〜約０．５％の酢酸エチル、エタノール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−エチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジンおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種類の不純物を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成されたまたはこれらを含む組成物に関するものである。
【００１６】
さらに別の実施形態は、アトラセンタン塩酸塩結晶形１およびアトラセンタン塩酸塩結晶形２を含む混合物に関するものである。
【００１７】
さらに別の実施形態は、アトラセンタン塩酸塩結晶形２およびアトラセンタン塩酸塩結晶形３を含む混合物に関するものである。
【００１８】
さらに別の実施形態は、アトラセンタン塩酸塩結晶形１、アトラセンタン塩酸塩結晶形２およびアトラセンタン塩酸塩結晶形３を含む混合物に関するものである。
【００１９】
さらに別の実施形態は、アトラセンタン塩酸塩結晶形２および非晶質アトラセンタン塩酸塩を含む混合物に関するものである。
【００２０】
さらに別の実施形態は、アトラセンタン塩酸塩結晶形１、アトラセンタン塩酸塩結晶形２および非晶質アトラセンタン塩酸塩を含む混合物に関するものである。
【００２１】
さらに別の実施形態は、アトラセンタン塩酸塩結晶形２、アトラセンタン塩酸塩結晶形３および非晶質アトラセンタン塩酸塩を含む混合物に関するものである。
【００２２】
さらに別の実施形態は、アトラセンタン塩酸塩結晶形１、アトラセンタン塩酸塩結晶形２、アトラセンタン塩酸塩結晶形３および非晶質アトラセンタン塩酸塩を含む混合物に関するものである。
【００２３】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造で使用されるアトラセンタン塩酸塩結晶形１およびアトラセンタン塩酸塩結晶形２を含む混合物に関するものである。
【００２４】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造で使用されるアトラセンタン塩酸塩結晶形２およびアトラセンタン塩酸塩結晶形３を含む混合物に関するものである。
【００２５】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造で使用されるアトラセンタン塩酸塩結晶形１、アトラセンタン塩酸塩結晶形２およびアトラセンタン塩酸塩結晶形３を含む混合物に関するものである。
【００２６】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造で使用されるアトラセンタン塩酸塩結晶形２および非晶質アトラセンタン塩酸塩を含む混合物に関するものである。
【００２７】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造で使用されるアトラセンタン塩酸塩結晶形１、アトラセンタン塩酸塩結晶形２および非晶質アトラセンタン塩酸塩を含む混合物に関するものである。
【００２８】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造で使用されるアトラセンタン塩酸塩結晶形２、アトラセンタン塩酸塩結晶形３および非晶質アトラセンタン塩酸塩を含む混合物に関するものである。
【００２９】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造で使用されるアトラセンタン塩酸塩結晶形１、アトラセンタン塩酸塩結晶形２、アトラセンタン塩酸塩結晶形３および非晶質アトラセンタン塩酸塩を含む混合物に関するものである。
【００３０】
さらに別の実施形態は、ヒトに対して治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２を投与する段階を有する、ヒトでの癌、骨肉腫からの骨痛、骨代謝からの骨痛、正味骨量低下からの骨痛、線維症、痛覚、再狭窄または狭窄の治療方法に関するものである。
【００３１】
さらに別の実施形態は、ヒトに対して治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２および治療上有効量の少なくとも１種類の別の化学療法薬を投与する段階を有する、ヒトでの癌、骨肉腫からの骨痛、骨代謝からの骨痛、正味骨量低下からの骨痛、線維症、痛覚、再狭窄または狭窄の治療方法に関するものである。
【００３２】
さらに別の実施形態は、ヒトに対して治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２を投与する段階を有する、骨に転移した腎臓、肺、卵巣または前立腺癌を有するヒトでの骨への転移、転移成長、正味骨量低下または骨代謝の阻害方法に関するものである。
【００３３】
さらに別の実施形態は、ヒトに対して治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２を投与する段階を有する、骨に転移した腎臓、肺、卵巣または前立腺癌を有するヒトでの骨への転移、転移成長、正味骨量低下または骨代謝の阻害方法に関するものである。
【００３４】
さらに別の実施形態は、ヒトに対して治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２および治療上有効量の正味骨量低下を阻害する化合物を投与する段階を有する、骨に転移した腎臓、肺、卵巣または前立腺癌を有するヒトでの骨への転移、転移成長、正味骨量低下または骨代謝の阻害方法に関するものである。
【００３５】
さらに別の実施形態は、ヒトに対して治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２を投与する段階を有する、骨に転移した腎臓、肺、卵巣または前立腺癌を有するヒトでの新たな転移成長の予防方法に関するものである。
【００３６】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法であって、
アトラセンタンまたはこれの溶媒和物を製造し、単離するか単離しない工程；
前記アトラセンタンが前記溶媒に完全に溶解している前記アトラセンタンまたはこれの溶媒和物および溶媒を含む混合物を提供する工程；
単離されおよびＣｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定された場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークおよび個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中で存在させるかまたは実質的な結晶純度を有する前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中で形成させる工程；および
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する工程
を有する方法に関するものである。
【００３７】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法であって、
アトラセンタン塩酸塩またはこれの溶媒和物を製造し、単離するか単離しない工程；
前記アトラセンタン塩酸塩が前記溶媒に完全に溶解している前記アトラセンタン塩酸塩またはそれの溶媒和物および溶媒を含む混合物を提供する工程；
単離されおよびＣｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定された場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークおよび個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中で存在させるかまたは実質的な結晶純度を有する前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中で形成させる工程；および
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する工程
を有する方法に関するものである。
【００３８】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法であって、
アトラセンタンまたはこれの溶媒和物を製造し、単離するか単離しない工程；
前記アトラセンタンまたはこれの溶媒和物、溶媒およびＨＣｌを含む混合物（前記溶媒はこうして形成されたアトラセンタン塩酸塩で過飽和となっている。）を提供する工程；
単離されおよびＣｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定された場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークおよび個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中で存在させるか、または実質的な結晶純度を有する前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中で形成させる工程；および
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する工程
を有する方法に関するものである。
【００３９】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法であって、
アトラセンタン塩酸塩またはこれの溶媒和物を製造し、単離するか単離しない工程；
前記アトラセンタン塩酸塩またはこれの溶媒和物および溶媒を含む混合物（前記溶媒は前記アトラセンタン塩酸塩で過飽和となっている。）を提供する工程；
単離されおよびＣｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定された場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークおよび個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中で存在させるか、または実質的な結晶純度を有する前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中で形成させる工程；および
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する工程
を有する方法に関するものである。
【００４０】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法であって、
アトラセンタンまたはこれの溶媒和物を製造し、単離するか単離しない工程；
エタノールを含むか含まない、約０．４％より多い水を含む酢酸エチル、ＨＣｌおよびアトラセンタンを含む混合物（こうして形成されたアトラセンタン塩酸塩は溶媒中に完全に溶解している。）を提供する工程；
単離されおよびＣｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定された場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークおよび個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中で存在させる工程；および
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する工程
を有する方法に関するものである。
【００４１】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法であって、
アトラセンタン塩酸塩またはこれの溶媒和物を製造し、単離するか単離しない工程；
エタノールを含むか含まない、約０．４％より多い水を含む酢酸エチルおよびアトラセンタン塩酸塩を含む混合物（前記アトラセンタン塩酸塩は溶媒中に完全に溶解している。）を提供する工程；
単離されおよびＣｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定された場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークおよび個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中で存在させる工程；および
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する工程
を有する方法に関するものである。
【００４２】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法であって、
アトラセンタンまたはこれの溶媒和物を製造し、単離するか単離しない工程；
エタノールを含むか含まない、約０．４％より多い水を含む酢酸エチル、アトラセンタンまたはそれの溶媒和物およびＨＣｌを含む混合物（前記溶媒はこうして形成されたアトラセンタン塩酸塩で過飽和となっている。）を提供する工程；
単離されおよびＣｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定された場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークおよび個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記過飽和混合物中で存在させる工程；および
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する工程
を有する方法に関するものである。
【００４３】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法であって、
アトラセンタン塩酸塩またはこれの溶媒和物を製造し、単離するか単離しない工程；
エタノールを含むか含まない、約０．４％より多い水を含む酢酸エチルおよび前記アトラセンタンまたはそれの溶媒和物を含む混合物（前記溶媒はアトラセンタン塩酸塩で過飽和となっている。）を提供する工程；
単離されおよびＣｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定された場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークおよび個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とするアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記過飽和混合物中で存在させる工程；および
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する工程
を有する方法に関するものである。
【００４４】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法であって、
アトラセンタン塩酸塩またはそれの溶媒和物を製造し、単離するか単離しない段階；
前記アトラセンタン塩酸塩および溶媒を含む混合物（前記アトラセンタン塩酸塩は前記溶媒に部分的に可溶である。）を提供する段階；
単離されおよびＣｕ−Ｋα照射下に約２５℃で測定された場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークおよび個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークがある粉末回折パターンを特徴とする、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中で形成させる段階；および
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する段階
を有する方法に関するものである。
【００４５】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法であって、
アトラセンタン塩酸塩またはそれの溶媒和物を製造し、単離するか単離しない段階；
前記アトラセンタン塩酸塩および溶媒を約０℃〜約２５℃で含む混合物（前記アトラセンタン塩酸塩は前記溶媒に部分的に可溶である。）を提供する段階；
実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中に形成させる段階；および
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する段階
を有する方法に関するものである。
【００４６】
さらに別の実施形態は、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２の製造方法であって、
前記アトラセンタン塩酸塩および溶媒を約０℃〜約２５℃で含む混合物（前記アトラセンタン塩酸塩は前記溶媒に部分的に可溶である。）を提供する段階；
実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２を前記混合物中に形成させる段階；および
前記アトラセンタン塩酸塩結晶形２を単離する段階
を有する方法に関するものである。
【００４７】
カルボン酸保護シス，シス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、カルボン酸保護トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸またはカルボン酸保護アトラセンタンを脱保護し、続いてアトラセンタン塩酸塩をアトラセンタン塩酸塩結晶形２に結晶化させるか再結晶することでアトラセンタン塩酸塩結晶形２を製造する方法において、この方法は、前記カルボン酸脱保護反応からの少なくとも１種類の残留溶媒を前記結晶形とともに含む固体、反応固体もしくはシロップからアトラセンタン塩酸塩結晶形２を直接結晶化させる段階を有する。
【００４８】
カルボン酸保護シス，シス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、カルボン酸保護トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸またはカルボン酸保護アトラセンタンを脱保護し、続いてアトラセンタン塩酸塩をアトラセンタン塩酸塩結晶形２に結晶化させるか再結晶することでアトラセンタン塩酸塩結晶形２を製造する方法において、この方法は、前記カルボン酸脱保護反応からの水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールおよびヘキサンからなる群からの少なくとも１種類の残留溶媒を前記結晶形とともに含む固体からアトラセンタン塩酸塩結晶形２を直接結晶化させる段階を有する。
【００４９】
カルボン酸保護アトラセンタンの脱保護およびアトラセンタン塩酸塩のアトラセンタン塩酸塩結晶形２への結晶化もしくは再結晶によってアトラセンタン塩酸塩結晶形２を製造する方法において、この方法は、前記カルボン酸脱保護反応からの水、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１種類の残留溶媒を前記結晶形とともに含む固体、半固体またはシロップからアトラセンタン塩酸塩結晶形２を直接結晶化させる段階を有する。
【００５０】
さらに別の実施形態は、前記いずれかの方法実施形態に記載の方法に従って製造されたアトラセンタン塩酸塩結晶形２に関するものである。
【００５１】
さらに別の実施形態は、前記いずれかの方法実施形態に記載の方法に従って製造された治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２をヒトに投与する段階を有する、ヒトでの骨肉腫からの骨痛、骨代謝からの骨痛、正味骨量低下からの骨痛、線維症、痛覚、再狭窄または狭窄の治療方法に関するものである。
【００５２】
さらに別の実施形態は、前記いずれかの方法実施形態に記載の方法に従って製造された治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２をヒトに投与する段階を有する、骨へ転移した腎臓、肺、卵巣または前立腺癌を有するヒトでの骨への転移、転移成長、正味骨量低下または骨代謝を阻害する方法に関するものである。
【００５３】
さらに別の実施形態は、前記いずれかの方法実施形態に記載の方法に従って製造された治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２および治療上有効量の正味骨量低下を阻害する薬剤をヒトに投与する段階を有する、骨へ転移した腎臓、肺、卵巣または前立腺癌を有するヒトでの骨への転移、転移成長、正味骨量低下または骨代謝を阻害する方法に関するものである。
【００５４】
さらに別の実施形態は、前記いずれかの方法実施形態に記載の方法に従って製造された治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２をヒトに投与する段階を有する、骨へ転移した腎臓、肺、卵巣または前立腺癌を有するヒトでの新たな転移成長を予防する方法に関するものである。
【００５５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、アトラセンタン塩酸塩結晶形２の発見、これを実質的な結晶純度、化学的純度およびジアステレオマー純度を有するものとする方法、これを特性決定する方法、これを含む組成物、ならびにこれを用いる疾患治療および有害生理事象阻害の方法に関するものである。
【００５６】
本明細書における部分は、上付きの数字を付した大文字によって表すことができ、具体化される。例えば、
【００５７】
【化１】
2008513481.tif 000002
は、Ｒ１およびＲ２とともに表され、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、ＣＯ２Ｈおよび４−メトキシフェニルがそれぞれＲ３、Ｒ４およびＲ５を具体化するものである。Ｒ３はＳ配置を割り当てられた炭素原子に結合しており、Ｒ４はＲ配置を割り当てられた炭素原子に結合しており、Ｒ５はＲ配置を割り当てられた炭素原子に結合している。従って、Ｒ１とＲ２を一体として、
【００５８】
【化２】
2008513481.tif 000003
と書くこともできる。アトラセンタン塩酸塩は本明細書において、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸という名称によっても呼ばれる。
【００５９】
立体化学的割り当て「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10）によって定義されている。
【００６０】
本明細書で使用される場合の「非晶質」という用語は、過冷却液体または固体のように見えるが長い範囲にわたって維持される分子の規則的な繰り返し配置を持たず、融点を持たず、それのガラス転移温度を超えると軟化もしくは流動化する粘稠液体を意味する。本明細書で使用される場合の「逆溶媒」という用語は、ある化合物が実質的に不溶である溶媒を意味する。
【００６１】
本明細書で使用される場合の「アトラセンタン塩酸塩結晶形２」という用語は、２５℃でのアトラセンタン塩酸塩の最も多い熱力学的結晶形を意味する。
【００６２】
本明細書で使用される場合の「化学的純度」という用語は、あるサンプル中での特定化合物のパーセントを意味する。アトラセンタン塩酸塩結晶形２のサンプルは、例えばアトラセンタン、水、酢酸エチル、エタノール、Ｒ１ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ２）３ＣＨ３）またはこの塩酸塩、Ｒ１ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（（ＣＨ２）３ＣＨ３）またはこの塩酸塩、Ｒ１ａＣＨ２Ｎ（Ｒ２ａ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）３ＣＨ３）２またはこの塩酸塩（Ｒ１ａおよびＲ２ａが一体となって、
【００６３】
【化３】
2008513481.tif 000004
となっている。）、Ｒ１ｂＣＨ２Ｎ（Ｒ２ｂ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）３ＣＨ３）２またはこれの塩酸塩（Ｒ１ｂとＲ２ｂが一体となって、
【００６４】
【化４】
2008513481.tif 000005
となっており、Ｒ４ａはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。）またはこれらの混合物を含むことができる。従って、アトラセンタン塩酸塩結晶形２およびアトラセンタン塩酸塩結晶形２を含むかこれから形成されている組成物は、水、酢酸エチル、エタノール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−エチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジンおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種類の不純物を含むことができる。
【００６５】
本明細書で使用される場合の「結晶（性）」という用語は、分子または外表面の面の規則的繰り返し配置を有することを意味する。
【００６６】
本明細書で使用される場合の「結晶純度」という用語は、非晶質アトラセンタン塩酸塩、アトラセンタン塩酸塩結晶形２以外の少なくとも１種類の結晶形のアトラセンタン塩酸塩またはそれらの混合物を含むことができるサンプル中におけるアトラセンタン塩酸塩結晶形２のパーセントを意味する。
【００６７】
本明細書で使用される場合の「ジアステレオマー過剰」という用語は、混合物中に同じ化合物の他のジアステレオマーを有し得る混合物における化合物の一つのジアステレオマーの量を意味する。
【００６８】
粉末回折パターンにおけるピークに関して本明細書で使用される場合の「実質的にない」という用語は、強度が約５％以下、好ましくは約３％以下、より好ましくは約１％以下、さらに好ましくは約０．１％以下であるピークを意味する。
【００６９】
本明細書で使用される場合の「単離」という用語は、溶媒、逆溶媒または溶媒と逆溶媒の混合物から化合物を分離して、固体、半固体またはシロップを得ることを意味する。これは代表的には、遠心、減圧を行うまたは行わない濾過、陽圧下での濾過、蒸留、留去またはそれらの組み合わせなどの手段によって行われる。単離は精製を伴う場合や伴わない場合があり、その精製時に単離物の化学的純度、キラル純度または化学的およびキラル純度が上昇する。精製は代表的には、結晶化、蒸留、抽出、酸性、塩基性もしくは中性アルミナによる濾過、酸性、塩基性もしくは中性活性炭による濾過、キラル固定相を充填したカラムでのカラムクロマトグラフィー、多孔質の紙、プラスチックもしくはガラス障壁による濾過、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶、順相高速液体クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、磨砕などの手段によって行う。
【００７０】
本明細書で使用される場合の「混和性」という用語は、相分離を起こすことなく組み合わせることが可能であることを意味する。
【００７１】
本明細書で使用される場合の「溶媒和物」という用語は、表面上、格子中または表面上と格子中に、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、１−メチル−２−ピロリジノン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、２−プロパノン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、これらの混合物などの溶媒を有することを意味する。溶媒和物の具体例には、表面上、格子中または表面上と格子中の溶媒が水である水和物がある。水和物は、基質の表面上、格子中または表面上と格子中に水以外の溶媒があっても良く、無くても良い。
【００７２】
本明細書で使用される場合の「実質的な化学的純度」という用語は、約９５％の化学的純度、好ましくは約９７％の化学的純度、より好ましくは約９８％の化学的純度、最も好ましくは約１００％の化学的純度を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される場合の「実質的な結晶純度」という用語は、少なくとも約９５％の結晶純度、好ましくは約９７％の結晶純度、より好ましくは約９９％の結晶純度、最も好ましくは約９９．９％の結晶純度を意味する。
【００７４】
本明細書で使用される場合の「実質的なジアステレオマー純度」という用語は、約９５％より大きい、好ましくは約９７％より大きい、より好ましくは約９９％より大きい、最も好ましくは約１００％であるジアステレオマー過剰を意味し、この場合の不純物は、Ｒ１およびＲ２の両方についての置換基の配置から生じる７種類の他のジアステレオマーのうちの１以上であり、そのジアステレオマーは、下記式を有する化合物またはそれらの塩である。
【００７５】
【化５】
2008513481.tif 000006
【００７６】
本明細書で使用される場合の「過飽和」という用語は、溶媒中に化合物がある状態であって、それが一定の温度で完全に溶解しているが、その一定温度でのその溶媒中における当該溶媒の溶解度を超えている状態を意味する。別段の断りがない限り、本明細書を通じて言及されるパーセントは、重量（ｗ／ｗ）パーセントである。
【００７７】
アトラセンタン塩酸塩および溶媒を含む混合物は、化学的不純物およびジアステレオマー的不純物を含む場合も含まない場合もあり、存在する場合にはそれは恐らく、溶媒に完全に溶解しているか、部分的に溶解しているか、実質的に不溶である。混合物中の化学的またはジアステレオマー的不純物のレベルは、蒸留、抽出、酸性、塩基性もしくは中性アルミナによる濾過、酸性、塩基性もしくは中性活性炭による濾過、キラル固定相を充填したカラムでのカラムクロマトグラフィー、多孔質の紙、プラスチックもしくはガラスの障壁での濾過シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶、順相高速液体クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、磨砕などの手段によって、アトラセンタン塩酸塩結晶形２の単離前または単離中に低下させることができる。
【００７８】
アトラセンタン塩酸塩結晶形２をアトラセンタン塩酸塩および溶媒を含む混合物中に存在させ、アトラセンタン塩酸塩が溶媒に完全に溶解した状態とするのは、核生成である。本発明実施の好ましい実施形態では、アトラセンタン塩酸塩結晶形２の核生成は、アトラセンタン塩酸塩で過飽和となった溶媒中で起こるようにする。
【００７９】
アトラセンタン塩酸塩が溶媒に完全または部分的に溶解しているアトラセンタン塩酸塩および溶媒の混合物は、結晶性アトラセンタン塩酸塩、非晶質アトラセンタン塩酸塩またはそれらの混合物から製造することができ、この結晶性アトラセンタン塩酸塩および非晶質アトラセンタン塩酸塩は、実質的に化学的、ジアステレオマー的または化学的かつジアステレオマー的に純粋であってもそうでなくても良い。結晶性アトラセンタン塩酸塩の例には、アトラセンタン塩酸塩結晶形１、アトラセンタン塩酸塩結晶形２、アトラセンタン塩酸塩結晶形３、非晶質アトラセンタン塩酸塩またはこれらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
アトラセンタン塩酸塩結晶形１の製造および特性は、共同所有の米国特許出願第＿＿＿に開示されている。
【００８１】
アトラセンタン塩酸塩結晶形３の製造および特性は、共同所有の米国特許出願第＿＿＿に開示されている。
【００８２】
非晶質アトラセンタン塩酸塩の製造および特性は、共同所有の米国特許出願第＿＿＿に開示されている。
【００８３】
本発明の実行において、核生成は、例えば溶媒除去、温度変化、溶媒混和性の逆溶媒添加、溶媒非混和性の逆溶媒添加、アトラセンタン塩酸塩結晶形２のシード結晶添加、容器、好ましくはガラス容器内部のガラス棒または１個もしくは複数のガラスビーズによる摩擦もしくは引っ掻き、またはそれらの組み合わせなどの当業者には公知である方法によって、溶液中で起こるようにすることができる。
【００８４】
理解すべき点として、多くの溶媒および逆溶媒が不純物を含むことから、本発明の実施における溶媒および逆溶媒中の不純物のレベルは、不純物が存在する場合、これらが存在する溶媒の所期の用途をこれらが妨害しないだけの低濃度である。
【００８５】
２５℃での１，４−ジオキサン中におけるアトラセンタン塩酸塩結晶形１、２および３の溶解度（ｍｇ／ｍＬ）（ｎ＝３）を表１に示してある。
【００８６】
【表１】
2008513481.tif 000007
【００８７】
アトラセンタン塩酸塩の特定の結晶形を２５℃で実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２に変換する上で有用な代表的な溶媒の例を表２に示してある。
【００８８】
【表２】
2008513481.tif 000008
【００８９】
アトラセンタンおよびこれの溶媒和物ならびにアトラセンタン塩酸塩およびこれの溶媒和物は、合成化学的方法によって製造することができ、その一例を下記に示す。理解しておきべき点として、これら方法における段階の順序は変わり得るものであり、具体的に言及されているものに代えて試薬、溶媒および反応条件を用いることが可能であり、望ましくない反応を受けやすい部分を必要に応じて保護および脱保護することができる。例えばそれらは、５−（（Ｅ）−２−ニトロエテニル）−１，３−ベンゾジオキソール、下記式（１）の化合物：
【００９０】
【化６】
2008513481.tif 000009
（式中、ＲＰはカルボキシル保護基である。）および第１の塩基を反応させて、下記式（２）の化合物：
【００９１】
【化７】
2008513481.tif 000010
を得て、式（２）を有する化合物を単離するか単離を行わず；
式（２）を有する化合物および水素化触媒を反応させて、相対的立体化学が示された下記式（３）を有する化合物：
【００９２】
【化８】
2008513481.tif 000011
を得て、式（３）を有する化合物を有する化合物を単離するか単離を行わず；
式（３）を有する化合物および第２の塩基を反応させて、相対的立体化学が示されている下記式（４）を有する化合物：
【００９３】
【化９】
2008513481.tif 000012
を得て、式（４）を有する化合物を有する化合物を単離するか単離を行わず、これとキラル補助体を反応させて、絶対立体化学が示されている式（４）を有する化合物を単離し；
式（４）を有する化合物、第３の塩基および式（５）Ｘ１ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ２）３ＣＨ３）２を有する化合物［式中、Ｘ１はＣｌ、ＢｒまたはＯＳＯ２Ｒ８であり；Ｒ８はメチル、エチルまたはＲ９であり；Ｒ９は、未置換であるかＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣｌまたはＢｒのうちのいずれかで置換されたフェニルである。］を反応させ、絶対立体化学が示されている下記式（５）を有する化合物：
【００９４】
【化１０】
2008513481.tif 000013
を単離するか単離せず、または相対立体化学が示されている式（５）を有する化合物を単離し、それとキラル補助体を反応させ、絶対立体化学が示されている式（５）を有する化合物を単離し；
式（５）を有する化合物およびカルボキシル脱保護基を反応させ、アトラセンタンもしくはこれの溶媒和物またはアトラセンタン塩酸塩もしくはそれの溶媒和物を単離するか単離しないことで製造することができる。
【００９５】
本明細書で使用される場合の「絶対立体化学」という用語は、実質的なジアステレオマー純度を有する化合物上の置換基の配向を意味する。
【００９６】
本明細書で使用される場合の「Ｃ１−アルキル」という用語は、メチルを意味する。
【００９７】
本明細書で使用される場合の「Ｃ２−アルキル」という用語は、エチルを意味する。
【００９８】
本明細書で使用される場合の「Ｃ３−アルキル」という用語は、プロプ−１−イルおよびプロプ−２−イル（イソプロピル）を意味する。
【００９９】
本明細書で使用される場合の「Ｃ４−アルキル」という用語は、ブト−１−イル、ブト−２−イル、２−メチルプロプ−１−イルおよび２−メチルプロプ−２−イル（ｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
【０１００】
本明細書で使用される場合の「Ｃ５−アルキル」という用語は、２，２−ジメチルプロプ−１−イル（ネオペンチル）、２−メチルブト−１−イル、２−メチルブト−２−イル、３−メチルブト−１−イル、３−メチルブト−２−イル、ペント−１−イル、ペント−２−イルおよびペント−３−イルを意味する。
【０１０１】
本明細書で使用される場合の「Ｃ６−アルキル」という用語は、２，２−ジメチルブト−１−イル、２，３−ジメチルブト−１−イル、２，３−ジメチルブト−２−イル、３，３−ジメチルブト−１−イル、３，３−ジメチルブト−２−イル、２−エチルブト−１−イル、ヘキス−１−イル、ヘキス−２−イル、ヘキス−３−イル、２−メチルペント−１−イル、２−メチルペント−２−イル、２−メチルペント−３−イル、３−メチルペント−１−イル、３−メチルペント−２−イル、３−メチルペント−３−イル、４−メチルペント−１−イルおよび４−メチルペント−２−イルを意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される場合の「カルボキシル脱保護剤」という用語は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分からカルボキシル保護基を脱離させることができる試薬を意味する。カルボキシル保護基の性質が、それの脱離手段を決定する。最も一般的なカルボキシル脱保護剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムおよび水酸化バリウムである。
【０１０３】
本明細書で使用される場合の「カルボキシル保護基」という用語は、Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分に結合して、合成中に望ましくない反応を受けにくくすることができる部分を意味する。カルボキシル保護基の具体例には、フェニル、ナフチル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリルアセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、パラ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、パラ−ニトロベンジル、フェニル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリフェニルメチルまたはＣ１−アルキル、Ｃ２−アルキル、Ｃ３−アルキル、Ｃ４−アルキル、Ｃ５−アルキルまたはＣ６−アルキル（それらはそれぞれ、未置換であるかフェニル、ナフチル、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリルなどで置換されている。）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
本明細書で使用される場合の「キラル補助体」という用語は、相対立体化学を有する化合物に対して可逆的にイオン結合する（それとの塩を形成）ことができるか、または可逆的に共有結合する（それとカップリング）ことで、かなり高いジアステレオマー純度で絶対立体化学を有する化合物のジアステレオマーを単離可能とすることができる化合物を意味する。「キラル補助体」という用語は、キラルクロマトグラフィーカラムのキラル固定相をも意味することができる。本発明を実施する上で有用なキラル補助体の例は、キラル中心での光学純度が約９９．５％〜約９９．９％である少なくとも１個のキラル中心および少なくとも１個のＣ（Ｏ）ＯＨまたはＳＯ２Ｈ部分を有する化合物である。
【０１０５】
本明細書で使用される場合の「第１の塩基」という用語は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを意味する。
【０１０６】
本明細書で使用される場合の「水素化触媒」という用語は、ラネーニッケル、パラジウム／炭素、白金／炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）、水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素などを意味する。
【０１０７】
本明細書で使用される場合の「相対的立体化学」という用語は、本明細書で使用される場合の同一分子上の他の置換基との関係での化合物上の置換基の配向を意味する。
【０１０８】
本明細書で使用される場合の「第２の塩基」という用語は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミレート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどを意味する。
【０１０９】
本明細書で使用される場合の「第３の塩基」という用語は、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを意味する。
【０１１０】
下記の実施例は、本発明の手順および概念的側面に関する最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供することを目的として提示されるものである。
【実施例１】
【０１１１】
ブロモアセチルブロマイド（７２．３ｍＬ）のトルエン（５００ｍＬ）中混合物を０℃で、溶液温度を１０℃以下に維持しながら、ジブチルアミン（２８０ｍＬ）のトルエン（２２０ｍＬ）溶液で処理し、０℃で１５分間攪拌し、２．５％リン酸水溶液（５００ｍＬ）で処理し、昇温させて２５℃とした。有機層を単離し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、生成物をトルエン溶液として得た。
【実施例２】
【０１１２】
５−（（Ｅ）−２−ニトロエテニル）−１，３−ベンゾジオキソール
３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒド（１５．５５ｋｇ）を、酢酸アンモニウム（１３．４ｋｇ）、酢酸（４５．２ｋｇ）およびニトロメタン（１８．４ｋｇ）の順で処理し、昇温させて７０℃とし、３０分間攪拌し、昇温させて８０℃とし、１０時間攪拌し、冷却して１０℃とし、濾過した。濾液を酢酸（８ｋｇで２回）および水（９０ｋｇで２回）で洗浄し、窒素気流下で乾燥し、次に５０℃で減圧下に２日間乾燥させた。
【実施例３】
【０１１３】
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ−アミレート（５０．８ｋｇ）のトルエン（１５．２ｋｇ）中混合物に５℃で、溶液温度を１０℃以下に維持しながら、４−メトキシアセトフェノン（６．７５５ｋｇ）およびジエチルカーボネート（６．４ｋｇ）のトルエン溶液を１時間かけて加え、昇温させて６０℃として８時間経過させ、冷却して２０℃とし、酢酸（８ｋｇ）および水（９０ｋｇ）を、溶液温度を２０℃以下に維持しながら３０分間かけて加えた。有機層を単離し、５％重炭酸ナトリウム水溶液（４１ｋｇ）で濃縮し、５０℃で濃縮して１４．６５ｋｇとした。
【実施例４】
【０１１４】
２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ニトロメチル−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）酪酸エチル
実施例３（７．５ｋｇ）のTＨF（５６ｋｇ）中混合物を実施例３（８．４ｋｇ）で処理し、冷却して１７℃とし、ナトリウムエトキシド（６．４ｇ）で処理し、３０分間攪拌し、追加のナトリウムエトキシド（６．４ｇ）で処理し、ＨＰＬＣが残留ケトエステル１面積％未満を示すまで２５℃で攪拌し、濃縮して３２．２ｋｇとした。
【実施例５】
【０１１５】
シス，シス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
水を傾斜法で除去したラネーニッケル（２０ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍL）、実施例４（４０．８２ｇ）および酢酸（２．７５ｍＬ）の順で処理した。混合物を、水素取り込みが遅くなるまで水素下（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））に攪拌し、トリフルオロ酢酸で処理し、ＨＰＬＣで残留イミンがなくなり、ニトロンが２％未満であることが示されるまで水素下（約０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ））で攪拌し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。実施例５を１３．３ｇ含む濾液を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えて濃縮して１００ｍＬとし、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で中和し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。抽出液を次の段階で用いた。
【実施例６】
【０１１６】
トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル
実施例５０１Ｅ（３８．１ｇ）を、エタノール（２００ｍＬ）を加えて濃縮して１００ｍＬとし、ナトリウムエトキシド（３．４ｇ）で処理し、加熱して７５℃とし、ＨＰＬＣが実施例１Ｅが３％未満であることを示した時点で冷却して２５℃とし、濃縮した。濃縮液を酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）と混合し、水で洗浄し（１５０ｍＬで２回）、０．２５Ｍリン酸で抽出した（４００ｍＬで２回）。抽出液を酢酸エチル（２００ｍＬ）と混合し、重炭酸ナトリウム（２１ｇ）で中和してｐＨ７とし、有機層を単離した。
【実施例７】
【０１１７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−３−カルボン酸エチル・（Ｓ）−（＋）マンデル酸塩
実施例５０１Ｆを、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加えて濃縮して５０ｍＬとし、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（２．０６ｇ）で処理し、溶液が形成されるまで攪拌し、１６時間攪拌し、冷却して０℃とし、５時間攪拌し、濾過した。濾液を、窒素気流下に１日間、５０℃で乾燥させた。９５：５：０．０５ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン、流量１ｍＬ／分および２２７ｎｍでのＵＶ検出でのキラルパック（Chiralpak）ＡＳを用いるキラルＨＰＬＣによって、生成物の純度を測定した。保持時間は、（＋）−エナンチオマーで１５．５分、（−）−エナンチオマーで２１．０分であった。
【実施例８】
【０１１８】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−（＋）−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノカルボニルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
実施例７（２０ｇ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）および５％重炭酸ナトリウム水溶液中混合物を、塩が溶解し、ガス発生が停止するまで２５℃で攪拌した。有機層を単離および濃縮した。濃縮液をアセトニトリル（２００ｍＬ）で処理し、濃縮して１００ｍＬとし、冷却して１０℃とし、ジイソプロピルエチルアミン（１１．８ｍＬ）および実施例１（１０．５ｇ）で処理し、１２時間攪拌し、濃縮した。濃縮液をエタノール（２００ｍＬ）で処理し、濃縮して１００ｍＬとし、４０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、６０℃で４時間攪拌し、冷却し、水（４００ｍＬ）に投入し、ヘキサンで洗浄し（５０ｍＬで２回、次に２０ｍＬで２回）、酢酸エチル（４００ｍＬ）で処理し、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）でｐＨ５に調節した。有機層を単離および濃縮した。
【実施例９】
【０１１９】
５−（（Ｅ）−２−ニトロエテニル）−１，３−ベンゾジオキソール（１１．６ｇ）、３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（１３．４ｇ）およびナトリウムエトキシド（５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５９ｇ）中混合物を２３℃で３時間攪拌し、３時間かけてナトリウムエトキシド（５ｍｇずつ）を加え、ラネーニッケル（１１．５ｇ（水で湿ったものを、テトラヒドロフランで洗浄したもの（１１．４ｇ））、テトラヒドロフラン（３０．６ｇ）および酢酸（３．６３ｇ）と混合し、６０℃で４時間攪拌し、冷却して４５℃とし、トリフルオロ酢酸（８．４３ｇ）で処理し、６０℃で２時間加熱し、冷却して２５℃とし、濾過した。濾液を酢酸イソプロピル（７２ｇ）で処理し、２５％炭酸カリウム水溶液（９７ｇ）でｐＨが９を超えるように調節した。有機層を単離し、２５％塩化ナトリウム水溶液（１００ｇ）で２回洗浄し、蒸留して３０ｍＬとした。濃縮液の含水量（カール・フィッシャー）が０．２％より多かった場合、追加の酢酸イソプロピルを加え、蒸留を繰り返した。濃縮液を酢酸イソプロピル（８．６ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（７．６ｇ）で処理し、１０５℃で６時間攪拌し、冷却して２０℃とし、酢酸イソプロピル（４３ｇ）、水（６９ｇ）および活性炭（６００ｍｇ）で処理し、１５分間攪拌し、濾過した。濾液を、２５℃にて水（６９ｇ）および３％塩化ナトリウム水溶液（６９ｇ）で洗浄し、４５〜６０℃でリン酸水溶液（５７ｇ）で洗浄し、冷却し、３３．３％炭酸カリウム水溶液（５７ｇ）でｐＨを９．５を超えるように調節し、酢酸イソプロピルで抽出した。抽出液を６０℃で濃縮し、アセトニトリル（１０ｇ）で処理し、この段階を４回繰り返した。濃縮液をアセトニトリル（５４ｇ）で処理し、濾過した。濾液を（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（２．５９ｇ）のアセトニトリル（１３．９ｇ）溶液で処理し、冷却して５℃とし、２時間攪拌し、濾過した。濾液とアセトニトリル（１５２ｇ）の混合物を均一となるまで加熱還流し、３時間かけて冷却して１０℃とし、１０℃で１時間攪拌し、濾過した。濾液をアセトニトリル（１２ｇ）で洗浄し、５０℃で６０時間乾燥させた。濾液を乾燥させたもの（１０ｇ）およびＴＨＦ（４７ｇ）の混合物を２５℃で、２０％炭酸カリウム水溶液（３０ｇ）で処理し、１時間攪拌した。有機層を単離し、５．５％重炭酸ナトリウム水溶液（４５．５ｇ）および実施例１（５．７４ｇ）で処理し、未反応の出発原料で残留しているものが０．５％以下となるまで加熱還流し、冷却して２５℃とした。有機層を単離し、エタノール（６．４ｇ）および１４．４％水酸化ナトリウム水溶液（１１．７ｇ）で処理し、未反応の出発原料で残留しているものが１％以下となるまで還流攪拌し、冷却して２５℃とし、水（３９ｇ）で処理し、１０％塩酸水溶液でｐＨを７〜１０に調節し、酢酸エチル（５５ｇ）で処理し、１０％塩酸水溶液でｐＨを５〜６に調節した。有機層を単離し、５０℃で濃縮して２０ｍＬとし、酢酸エチル（３０ｇ）で処理し、５０℃で濃縮して２０ｍＬとし、濃縮液の含水量（カール・フィッシャー）が約０．４％以下となるまで、この段階を繰り返し、濾過した。
【０１２０】
実質的に化学的およびジアステレオマー的に純粋なアトラセンタン塩酸塩は、実質的に化学的およびジアステレオマー的に純粋なアトラセンタンおよびＨＣｌガス、ＨＣｌ水溶液などのＨＣｌ源、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの式Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７を有する溶媒またはそれらの組み合わせを反応させることで製造することができる。
【０１２１】
実質的な結晶純度、化学的純度およびジアステレオマー純度を有するアトラセンタン結晶形２（５０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を、水（１．５ｇ）で処理し、冷却して０℃とし、２〜３時間攪拌し、昇温させて室温とし、１８時間攪拌し、濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥機にて７０℃で１８時間乾燥させた。
【０１２２】
さらに、アトラセンタン（１８ｇ、米国特許第５７６７１４４号に記載の方法に従って製造）の酢酸エチル（５５ｇ）の溶液を０℃で、１２Ｎ  ＨＣｌ（１．８ｇ）を１５分間かけて加え、０℃で２〜３時間攪拌し、２４〜３６時間かけて昇温させて２５℃とし、減圧下に４５℃で蒸留し、酢酸エチル（２６．０ｇ）で処理し、再度４５℃で減圧下に蒸留し、酢酸エチル（２６ｇ）で処理し、１５分間攪拌し、濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し（１０．０ｍＬで２回）、７０℃で１８時間乾燥させて、アトラセンタン塩酸塩結晶形２  ９．９８ｇを得た。
【０１２３】
さらに、０．６１％の水を含むアトラセンタンの酢酸エチル溶液（１．２５ｋｇ溶液、アトラセンタン０．１３７ｋｇ）に、攪拌せずにアトラセンタン塩酸塩結晶形２（２．８ｇ）（表２に記載の方法に従って製造）のシードを加えた。濃ＨＣｌ（２５．２ｇ）を攪拌しながら混合物に加え、混合物を２５℃で２０時間攪拌し、３８℃〜４２℃で蒸留して約４００ｍＬとし、酢酸エチル（１．０８ｋｇ）で希釈し、攪拌し、酢酸エチル（０．２９７ｋｇ）で洗浄しながら濾過した。濾液を減圧下に７０℃で７２時間乾燥させて、アトラセンタン塩酸塩結晶形２  ０．１２０ｋｇを得た。
【０１２４】
さらに、酢酸エチル（２２ｇ）および純粋エタノール（６ｇ）中にアトラセンタン塩酸塩（３ｇ）を含む混合物を６５℃で３０分間攪拌し、冷却して２０〜２５℃とし、５０℃で減圧下に蒸留した。濃縮物を酢酸エチル（２５ｇ）で処理し、５０〜５５℃で１０分間攪拌し、冷却して２０〜２５℃とし、減圧下に蒸留した。この濃縮物を酢酸エチル（２５ｇ）で処理し、５０〜５５℃で１５分間攪拌し、冷却して２０〜２５℃とし、濾過した。固体を酢酸エチル（１０ｇ）で洗浄し、６０℃で８時間にわたって真空乾燥して、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２を得た。
【０１２５】
さらに、実質的にアトラセンタンの酢酸エチル溶液（２０１ｋｇ、アッセイによって２２．２％）からなる混合物を、酢酸エチル（１４０ｋｇ）および１２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８．７ｋｇ）のエタノール（６２ｋｇ）溶液で処理し、１５分間攪拌し、３μｍ酸耐性フィルターで濾過し、５０℃で減圧蒸留して１００リットルとし、酢酸エチル（３６０ｋｇ）で処理し、５０℃で減圧蒸留して１００リットルとした。濃縮液を酢酸エチル（３６０ｋｇ）で処理し、濾過した。濾液を８０℃で４８時間真空乾燥して、実質的な結晶純度を有するアトラセンタン塩酸塩結晶形２を得た。
【０１２６】
アトラセンタン塩酸塩結晶形２は、粉末回折データ、単結晶データまたはそれらの組み合わせによって特性決定することができる。
【０１２７】
Ｘ線源：Ｃｕ−Ｋα；範囲：２．００°〜４０．００°２θ；走査速度：１．００°／分；ステップの大きさ：０．０２°；温度：約２５℃；波長：１．５４１７８Å（Ｃｕ−Ｋα）というパラメータを有するシンタグ（Scintag）×２回折パターンシステムの分析ウェルに、粉末回折分析用のアトラセンタン塩酸塩結晶形２のサンプルを、事前に粉砕せずに薄層として塗布した。
【０１２８】
アトラセンタン塩酸塩結晶形２は、Ｃｕ−Ｋα照射を用いて約２５℃で測定した場合に、個々の２θ値約６．７°および２２．０５°を有するピークならびに個々の２θ値約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°を有する少なくとも１個のピークのある粉末回折パターンを特徴とする。
【０１２９】
理解しておくべき点として、ピーク高さは変動し得るものであり、温度、結晶の大きさもしくは形態、サンプル調製またはシンタグ×２回折パターンシステムの分析ウェルにおけるサンプル高さなどの可変要素によって決まる。
【０１３０】
やはり理解しておくべき点として、異なる照射源で測定した場合、ピーク位置は変動し得る。例えば、それぞれ波長１．５４０６０Å、０．７１０７Å、１．７９０２Åおよび１．９３７３Åを有するＣｕ−Kα１、Ｍｏ−Ｋα、Ｃｏ−ＫαおよびＦｅ−Ｋα照射は、Ｃｕ−Ｋα照射で測定されるものと異なるピーク位置を与える可能性がある。
【０１３１】
一連のピーク位置の前にある「約」という用語は、それの後に来る群の全てのピーク位置を含むものである。
【０１３２】
一連のピーク位置に先立つ「約」という用語は、それの後に来る群の全てのピークが、バラツキ±０．１°または±０．０１°のある角度位置で報告されることを意味する。
【０１３３】
従って例えば、約６．７°および２２．０５°および約８．４°、１５．６°、１８．０°、１８．５°、１９．８°または２０．６°という表現は、約６．７°および約２２．０５°および約８．４°、約１５．６°、約１８．０°、約１８．５°、約１９．８°または約２０．６°または６．７°±０．１および２２．０５°±０．０１および約８．４°±０．１、１５．６°±０．１、１８．０°±０．１、１８．５°±０．１、１９．８°±０．１または２０．６°±０．１を意味する。
【０１３４】
ピーク位置は、粉末Ｘ線回折計間の差、Ｃｕ−Ｋα照射源間のバラツキ、同じ回折計でのサンプル間のバラツキ、ならびに分析ウェルでのサンプル高さの差を説明するバラツキとともに表される場合もある。このバラツキは好ましくは、±０．１°で表される。
【０１３５】
アトラセンタン塩酸塩結晶形２はエンドテリン受容体拮抗薬であり、エンドテリンの上昇または過剰発現によって引き起こされるか、それによって増悪する疾患の予防もしくは治療または有害生理事象の阻害において有用である。
【０１３６】
本明細書で使用される場合の「有害生理事象」という用語は、乳癌、結腸癌、腎臓癌、卵巣癌または前立腺癌患者における骨への転移、骨代謝、転移成長、新たな転移成長および正味骨量低下を意味する。
【０１３７】
本明細書で使用される場合の「疾患」という用語は、癌、線維症、痛覚、再狭窄および狭窄を意味し、その場合に癌には膀胱癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、多発性骨髄腫および骨肉腫などがあり、線維症には嚢胞性線維症、肺線維症および肝硬変などがあり、侵害受容には癌関連疼痛および骨肉腫関連の骨痛などがあり、再狭窄には動脈損傷後の再狭窄などがあり、狭窄には血管の病原性狭窄などがある。
【０１３８】
骨肉腫関連の骨痛治療におけるアトラセンタン塩酸塩の使用は、ＷＯ０２／１１７１３Ａ２として公開された共同所有のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／２４７１６号に示されている。
【０１３９】
癌治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、文献（Journal of Clinical Investigation Vol. 87 1867 (1991)）に示されている。
【０１４０】
乳癌治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、文献（Int. J. Oncol. 2005 April; 26(4):951-960）に示されている。
【０１４１】
癌治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、文献（Journal of Clinical Investigation Vol. 87 1867 (1991)）に示されている。
【０１４２】
癌関連疼痛治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、ＷＯ０２／１１７１３Ａ２に示されている。
【０１４３】
骨に転移した結腸癌治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、文献（Nature Medicine Vol 1 No. 9 September 1995）に示されている。
【０１４４】
嚢胞性線維症治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、文献（European Respiratory Journal. Vol. 13(6):1288-92 (1999)）に示されている。
【０１４５】
肝硬変治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、文献（Gut Vol. 53(3): 470-471 (2004)）に示されている。
【０１４６】
肺線維症治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、文献（Lancet Vol. 341(8860): 1550-1554 (2004)）に示されている。
【０１４７】
侵害受容治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、文献（Journal of Pharmacology and Experimental Theraputics Vol. 271, 156 (1994)）に示されている。
【０１４８】
前立腺癌治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、ＷＯ０２／１１７１３Ａ２に示されている。
【０１４９】
再狭窄治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、文献（Canadian Journal of Cardiology 19 No. 8: 902-906 (2003)）に示されている。
【０１５０】
狭窄治療におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、文献（Chest Vol. 125(2): 390-396 (2004)）に示されている。
【０１５１】
骨への転移、骨代謝、転移成長または正味骨量低下の阻害におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、ＷＯ０２／１１７１３Ａ２に示されている。
【０１５２】
新たな転移成長予防におけるエンドテリン受容体拮抗薬の使用は、ＷＯ０２／１１７１３Ａ２に示されている。
【０１５３】
ヒト癌の骨への親和性、結果的に生じる骨への腫瘍の負担およびそれから生じる骨痛ならびに腫瘍細胞、破骨細胞間の双方向的相互作用および腫瘍成長ならびにそれから生じる新たな骨への転移は、文献（Nature Reviews Cancer 2, 584-593 (2002)）に示されている。
【０１５４】
卵巣癌におけるエンドテリンの役割は、文献（American Journal of Pathology 1998; 153: 1249-1256）に記載されている。
【０１５５】
アトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成されたまたはそれらを含む組成物は、例えば口腔投与、眼球投与、経口投与、浸透圧投与、非経口投与（筋肉投与、胸骨内投与、静脈投与、皮下投与）、直腸投与、皮下投与、経皮投与または膣投与することができる。眼球投与される製剤は、例えばエリキシル剤、乳濁液、微細乳濁液、軟膏、液剤、懸濁液またはシロップとして投与することができる。経口投与される固体製剤は、例えばカプセル、糖衣錠、乳濁液、粒剤、丸薬、粉剤、液剤、懸濁液、錠剤、微細乳濁液、エリキシル剤、シロップまたは再生用粉末として投与することができる。浸透圧投与および局所投与製剤は、例えばクリーム、ゲル、吸入剤、ローション、軟膏、ペーストまたは粉剤として投与することができる。非経口投与製剤は、例えば水系または油系懸濁液として投与することができる。直腸および膣投与製剤は、例えばクリーム、ゲル、ローション、軟膏またはペーストとして投与することができる。
【０１５６】
アトラセンタン塩酸塩結晶形２の治療上許容される量は、治療対象者、治療される障害およびそれの重度、それを含む組成物、投与時刻、投与経路、治療期間、それの効力、それのクリアランス速度および別の薬剤を併用投与するか否かによって決まる。単回投与または分割投与で組成物を患者に１日１回投与するのに用いられるアトラセンタン塩酸塩結晶形２の量は、約０．０３〜約２００ｍｇ／ｋｇである。単一用量組成物は、これらの量またはその約数の組み合わせを含む。
【０１５７】
アトラセンタン塩酸塩結晶形２は、賦形剤とともにまたはそれを含まずに、そして少なくとも１種類の別の化学療法薬とともにまたはそれを含まずに投与することができる。賦形剤には、例えば封入材料あるいは吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、加工助剤、離型剤、シェル賦形剤、滅菌剤、甘味剤、溶解剤、湿展剤およびそれらの混合物などの添加剤などがある。
【０１５８】
固体製剤で経口投与されるアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成されたまたはそれらを含む組成物を製造する上での賦形剤には、例えば寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クイロスポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ヤシ油、ゼラチン１９５型などのゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張性生理食塩水、乳糖、レシチン、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナッツ油、ホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール６００、プロピレングリコール、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、ソルビトールスペシャル（Sorbitol Special；ソルビトール、ソルビトール無水物およびマニトール）、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、二酸化チタン、トリグリセリド類、水、ならびにこれらの混合物などがある。液体製剤で眼球投与もしくは経口投与されるアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成された組成物を製造する上での賦形剤には、例えば１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル類、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびそれらの混合物などがある。浸透圧投与されるアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成された組成物を製造する上での賦形剤には、例えばクロロフルオロハイドロカーボン類、エタノール、水およびそれらの混合物などがある。非経口投与されるアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成された組成物を製造する上での賦形剤には、例えば１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、落花生油、リンゲル液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．もしくは等張性塩化ナトリウム溶液、水およびそれらの混合物などがある。直腸投与または膣投与されるアトラセンタン塩酸塩結晶形２で形成されたまたはそれらを含む組成物を製造する上での賦形剤には、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ロウおよびそれらの混合物などがある。
【０１５９】
別の化学療法薬には、γ線照射などの治療上許容される量の放射線照射あるいは（Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリド−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、Ｎ−Ａｃ−Ｓａｒ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｄ−ａｌｌｏＩｌｅ−Ｔｈｒ−Ｎｖａ−Ｉｌｅ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ３もしくはそれの塩、アクチノマイシンＤ、ＡＧ１３７３６、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、９−アミノカンプトセシン、Ｎ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素もしくはそれの塩、Ｎ−（４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−Ｎ′−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素もしくはそれの塩、アナストロゾール、ＡＰ−２３５７３、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシンａ２、ブレオマイシンｂ２、ボルテザミブ（bortezamib）、ブスルファン、カンパテシン類（campathecins）、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ＣＢ１０９３、セツキシマブ、クロランブシル、ＣＨＩＲ２５８、シスプラチン、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１００１、ＣＮＦ−２０２４、ＣＰ５４７６３２、クリスナトール、シタラビン、シクロホスファミド、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デフェロキサミン、デメトキシ−ハイポクレリン（hypocrellin）Ａ、デプシペプチド、デキサメサゾン、１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ＥＢ１０８９、エオチロン（eothilone）Ｄ、エピルビシン、５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド（ＥＩＣＡＲ）、エルロチニブ、エトポシド、エバロリムス、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、フルダラビン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲルダナマイシン、ゲムシタビン、ゴセレリン、Ｎ−（２−（４−ヒドロキシアニリノ）−３−ピリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドもしくはそれの塩、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチナブ（imatinab）、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＩＰＩ−５０４、イリノテカン、ＫＨ１０６０、ラパタニブ（lapatanib）、ＬＡＱ８２４、酢酸ロイプロリド、レトロゾール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ロバスタチン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、１−メチル−４−フェニルピリジニウム、ＭＧ１３２、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＭＬＮ−５１８、ＭＳ−２７５、ミコフェノール酸、マイトマイシンＣ、ニトロソ尿素類、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペプロマイシン、フェウレチニド（pheuretinide）、光増感剤Ｐｃ４、フタロシアニン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニゾン、プロカルビジン（procarbizine）、ＰＴＫ７８７、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ３、ラディシコール、ラロキシフェン、ラパマイシン、ラチトレキセド（ratitrexed）、リバビリン、リツキシマブ、ソラフェニブ、スタウロスポリン、スベロイルアニリ���ヒドロキサム酸、スニチニブ、タモキシフェン、タキソール、テモゾラミド（temozolamide）、テンシロリムス、テニポシド、タプシガルジン、チオグアニン、トロンボスポンジン−１、チアゾフリン、トポテカン、トラポキシン（trapoxin）、トラスツズマブ、トレオサルファン、トリコスタチンＡ、トリメトレキセート、トロホスファミド、腫瘍壊死因子、バルプロ酸、ＶＥＲ４９００９、ベラパミル、ベルトポルフィン（vertoporfin）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンビタミンＤ３、ＶＸ−６８０、ザクチマ、ＺＫ−ＥＰＯ、ゾルビシンまたはこれらの組み合わせなどの化合物等があるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２による癌の治療または予防は、癌が難治性ではない患者に対して少なくとも１種類の化学療法剤とともに放射線療法を行う段階を有していても良い。治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２による癌の治療または予防は、癌が難治性である患者に対して少なくとも１種類の化学療法剤とともに放射線療法を行う段階を有していても良い。癌の治療または予防は、癌治療のための手術を受けた患者に対して、放射線照射を行うか行わず、そして治療上有効量の少なくとも１種類の別の化学療法薬を併用するか併用せずに、治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２を投与する段階をも有していても良い。癌の治療または予防は、化学療法および／または放射線療法での治療に対して癌が難治性である患者に対して、治療上有効量のアトラセンタン結晶形２を投与する段階も有していても良い。治療上有効量のアトラセンタン結晶塩酸塩形２は、化学療法または放射線療法と同時に投与することができるか、または化学療法もしくは放射線療法の前または後に投与することができる。
【０１６１】
治療上有効量のアトラセンタン結晶塩酸塩形２で治療可能な正味骨量低下を生じる骨の他の疾患または状態には、閉経後骨粗鬆症、卵巣切除患者、老人性骨粗鬆症、コルチコステロイドによる長期治療から生じる結果、糖質コルチコイドもしくはステロイド治療からの副作用、クッシング症候群、性腺発育障害、関節リウマチにおける関節周囲糜爛、骨関節炎、ページェット病、骨石灰脱失、骨軟化症、悪性腫瘍の高カルシウム血症、骨への転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、リュープリン療法からの骨粗鬆症および飢餓などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの状態のＡＵは、骨の分解（骨吸収）と新たな健康な骨の形成との間の不均衡から生じる骨損失を特徴とする。この骨代謝は、正常には一生を通じて続き、骨が再生する機序である。しかしながら、これらの状態では、骨損失の方向に状況が変わって、吸収される骨の量が新たな骨に置き換わるのが不十分となり、正味骨量低下を生じることになる。
【０１６２】
従って、例えばビスホスホネート（例えば、アレンドロネート（フォサマックス（登録商標））、エチドロネート（ジドロカル（Didrocal；登録商標））およびリセドロネート（アクトネル（登録商標））など）、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）、イプリフラボン、ビタミンＤ３またはテトラサイクリンおよびフルルビプロフェンなどの正味骨量低下を阻害する治療上有効量の化合物とともに、正味骨量低下を有する患者に対して、治療上有効量のアトラセンタン塩酸塩結晶形２を投与することができる。
【０１６３】
以上の記載は、本発明を説明するためのものであって、本発明を開示の実施形態に限定するものではない。当業者には明らかな変形形態および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および性質の範囲に包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１】アトラセンタン塩酸塩結晶形２の実験的粉末回折パターンを示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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