(57)【要約】ポリヘドラルオリゴメリックシルセスキオキサン、ポリヘドラルオリゴメリックシリケート、及びポリヘドラルオリゴメリックメタラセスキオキサンのようなナノ構造化学物質が、バイオミメチック機能及び細胞転形に有利なナノスコピックトポロジーを提供するバイオマテリアルとして、生体系或いは非生体系に付着される。得られた表面は、ナノスコピックに薄く、ナノスコピックに分散し、組織的化学、表面積、表面容積、表面トポロジーを提供し、そして実質的に不純物がなく、組成、Ｒ基、ナノ構造サイズ及びトポロジーの選択により制御可能な特性を有する。高度に特別の形で、化学的に適合可能なナノ構造分子は、生物学的材料の寸法に合わせて作られ、あらゆる滅菌法に適合可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリヘドラルオリゴメリックシルセスキオキサン、ポリヘドラルオリゴメリックシリケート、及びポリヘドラルオリゴメリックメタラセスキオキサンからなる群より選択される化合物を、生物学的システムと相互作用する材料に組み込むことを含むバイオマテリアルの製造方法。
【請求項２】
化合物が、材料の親水性若しくは疎水性を変性する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
化合物が、インプラント表面を調製するために使用され、抗炎症性、細胞増殖促進性、抗菌性からなる群より選択される特性を有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
化合物が、複数の異なる有機置換基を有する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
異なる有機置換基を有する複数の化合物が使用される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
異なる籠サイズを有する複数の化合物が使用される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
バイオマテリアルが、ポリマーとの溶融混合、共重合化、反応性化学グラフフト化、非反応性グラフフト化、蒸着及びスパッタリングからなる群より選択されるプロセスで形成される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
選択された化合物のシラノール官能基が、金属インプラントと反応する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
インプラントを調製するために使用される化合物が、抗炎症性、細胞増殖促進性、抗菌性からなる群より選択される特性を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
化合物が、複数の異なる有機置換基を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
異なる有機置換基を有する複数の化合物が使用される、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
異なる籠サイズを有する複数の化合物が使用される、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
化合物が、化粧品、ステント、金属補綴、プラスチック補綴、生物由来補綴、パーソナルケア製品、ドラッグデリバリー剤、医用材料、医用センサー、造影剤及びバイオマーカーからなる群より選択される材料に組み込まれる、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本出願は、２００５年４月２２日に出願日された米国仮特許出願連番60/673,880の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の背景
ポリヘドラルオリゴメリックシルセスキオキサン（ＰＯＳＳ）、ポリヘドラルオリゴメリックシリケート（ＰＯＳ）のようなバイオマテリアルは、細胞転形、バイオアベイラビリティ及び分化に有利なナノスコピックトポロジーを提供する目的で、ＰＯＳＳ分子を、材料に組み込むことにより製造され得る。
【０００３】
ＰＯＳＳシラノールバイオマテリアルは、まず、水素結合により金属及びセラミックインプラント表面に配位結合し、更に、水素ガスか水のいずれかの除去により反応して、熱力学的に有利なシリコン-酸素-金属結合を形成することが観察されてきた。その結果得られた表面は、ナノスコピックに薄く、そして、組成、Ｒ基、ナノ構造サイズ及びトポロジーの選択により制御可能で、実質的に不純物がない、ナノスコピックトポロジーを提供する均質な単一層若しくは多孔性自己集成ネットワークを生成するように適合させ得る。
【０００４】
ＰＯＳＳ分子のような、高度に厳密で、特定の形状で、化学的に適合可能なナノ構造は、ナノスケールで表面特性を調整し、あらゆる滅菌法に適合する表面を提供することから、望ましいものである。インビトロの免疫組織化学実験は、あるタイプのＰＯＳＳナノ構造は、骨間質細胞（ＢＳＣ）の増殖と分化及びアパタイト沈積を引き起こすことを示した。このＢＳＣの増殖と分化は、適切な形のＰＯＳＳナノ構造は、生理活性であり、それゆえ生理的に適合性であり、再吸収可能であるということの示唆を提供している。ＰＯＳＳバイオマテリアルは、［(ＲＳｉＯ１．５)７(ＨＯＳｉＯ１．５)１］Σ８、［(ＲＳｉＯ１．５)６(ＲＨＯＳｉＯ１)２］Σ８、［(ＲＳｉＯ１．５)２(Ｒ（ＨＯ）ＳｉＯ１)４］Σ６、［(ＲＳｉＯ１．５)４(ＲＨＯＳｉＯ１)３］Σ７上のＲ＝Ｒ１炭化水素及びＲ＝Ｒ２生物学的活性基で官能化されたＰＯＳＳ籠及び［(ＲＳｉＯ１．５)２(Ｒ（ＨＯ）ＳｉＯ１)４］Σ６、(ＲＳｉ（ＨＯ）Ｏ)４)、(ＲＳｉ（ＯＨ)２）２Ｏのような式のタイプの、より大きいサイズの籠及び籠断片と組み合わせて、アミノ酸配列、ペプチド、リン酸塩、アパタイト、炭酸塩、珪酸塩及び関連する生理活性成分、化学物質若しくは試薬をも組み込み得る。
【０００５】
本発明の分野
本発明は、簡単に入手でき、低コストのシリコン含有原料からのＰＯＳＳ、ＰＯＳ、ＰＯＭＳ化合物の操作と開発により有効となるバイオマテリアルに関する。これら低コスト原料の例は、次のものを含むが、限定はされない。ポリシルセスキオキサン［Ｒ１ＳｉＯ１．５］２８、ホモレプティックポリヘドラルオリゴメリックシルセスキオキサン（ＰＯＳＳ）［(ＲＳｉＯ１．５)ｎ］Σ＃、官能化されたホモレプティックＰＯＳＳ［(ＲＳｉＯ１．５)ｍ(ＲＸＳｉＯ１．０)ｎ］Σ＃、ヘテロレプティックＰＯＳＳ［(ＲＳｉＯ１．５)ｍ(Ｒ’ＳｉＯ１．５)ｎ］Σ＃、官能化されたヘテロレプティックＰＯＳＳ［(ＲＳｉＯ１．５)ｍ(Ｒ’ＳｉＯ１．５)ｎ(ＲＸＳｉＯ１．０)ｐ］Σ＃、ポリヘドラルオリゴメリックシリケート［(ＸＳｉＯ１．５)ｎ］Σ＃及びＰＯＳＳ断片［(ＲＸＳｉＯ１．５)ｎ］。
【０００６】
本発明により定義される「バイオマテリアル」は、生体系と相互作用することを意図された材料である。バイオマテリアル-組織相互作用は、「生体適合性」、「生理不活性」、「生理活性」、「バイオミメチック」、「再吸収可能」の用語により最良に定義される。より厳格に定義すると、生体適合性は、適当な生体環境で適切な生物学的応答を引き出す材料の能力である。この定義は、体内若しくは体上に置かれた如何なる材料も不活性ではなく、ダイナミックな方法で組織と相互反応し、その周辺の材料も組織も共に変わるであろうことを含意する。材料への生物学的応答は、（i）組成、（ii）表面構造、（iii）トポロジー、（iv）母体側の生物学、及び（v）材料に関する物理的機械的要求の５つのファクターに極めて依存している。
【０００７】
バイオマテリアル-組織相互作用は、広範な種類の応用と処置に関連している。伝統的に、バイオマテリアルの領域は、例えば、整形外科（大腿部インプラント）、血管生物学（動脈ステント）及び歯科（充填材料/インプラント/歯結合材料）でのような欠失したヒト組織をサポートし若しくは代替できる材料に焦点を絞ってきた。バイオマテリアル-組織相互作用は、近年、組織工学若しくはバイオ工学と呼ばれる領域に関与してきた。粗く定義すると、組織工学は、欠失した組織を修復若しくは代替するための発生若しくは傷治療プロセスの操作である。この領域では、バイオマテリアルは、恒久的若しくは再吸収可能な足場（細胞若しくは他の重要分子のための）、ドラッグデリバリーデバイス、バリアーマテリアルとして使用されてきた。例えば、軟骨組織細胞は、妥当な足場に蒔かれ、埋め込まれ、軟骨組織発生をサポートすることが許され得る。多くの場合、生体適合性は、これらの処置戦略の成功に重要である。最近、バイオマテリアルは、イメージング、化粧料及び栄養補助剤のような非伝統的応用にもまた使われてきた。美容用途は、癌手術処置後顔輪郭を回復するための上顎顔面の人工補綴若しくは外傷や歯疾患後の歯の美容を回復する歯科を包含する。
【０００８】
ナノ構造バイオマテリアルは、低コストなポリヘドラルオリゴメリックシルセスキオキサン（ＰＯＳＳ）及びポリヘドラルオリゴメリックシリケート（ＰＯＳ及びポリヘドラルオリゴメリックメタラセスキオキサン）に基づくものに最も代表される。ＰＯＳＳ、ＰＯＳ及びＰＯＭＳ系は、枠組みに似た中空の内部の籠が、主として無機珪素-酸素結合で構成されているハイブリッド（即ち、有機-無機）組成物を含む。ナノ構造の外部は、反応性及び非反応性有機官能基（Ｒ）両方により覆われ、ナノ構造と、人工及び生体組織との適合性及び適応性を保証している。ナノ構造化学物質のこれらの及び他の性質と特徴は、リヒテンハンその他（Lichtenhan et al.,）への米国特許第5412053号及び米国特許第5484867号で詳細に考察されているが、ここでは、特に、両者の全体を参照に組み入れることとする。
【０００９】
人工系と生体系との間の適合したインターフェースを形成することのできる技術に対する重要なチャンスが存在する。ニーズは、補綴インプラントに特に喫緊である。全体及び部分代替に対する米国の市場は、２０億＄産業で、毎年５０００００以上の処置がなされる常に成長する市場である。この市場の重要で成長する要素は、生理活性化合物と表面処置の使用である。金属、セラミックス、及びポリマーのような材料が、異物反応を減らし統合を増すために何十年間も使用されてきたが、限られた成功しか収めていない。
【００１０】
固体表面と生体系の間の相互作用は、この分野で非常に重要であるという基本的な事実が、重要な鍵である。一般的に、インプラント材料の表面だけが母体組織と直接接触し、それゆえ材料のこの部分が、長期間の固定と生体適合性に重要な役割を果たす。
【００１１】
多くのこれまでの努力は、インプラント表面を生体系と適合するためになされてきた。これらの努力は、ポリマー、単一-複数層及びセラミック被覆を使用する、多くの混合、グラフト化及び被覆方法を包含してきた（米国特許第6444318号及び第6069295号参照）。生体適合材料のためのポリヘドラルオリゴメリックシルセスキオキサンの有望さは、その厳密な形、適合可能なＲ基、高度な分散性、及び特定の表面積とトポロジーを提供するハイブリッド無機-有機３次元構造にある。それは、また付着を促進するシラノール基（Ｓｉ-ＯＨ）のような反応性基の立体特異的引渡しを提供する能力にも関係する。非生物学的基質への特定の表面被覆（金属、ガラス等）を提供するポリヘドラルオリゴメリックシルセスキオキサンの能力は、米国特許第5858544号に示されてきた。
【００１２】
更に、ナノ構造化学物質（ＰＯＳＳ、ＰＯＳ、ＰＯＭＳ）の最も有望な性質は、表面積、容積、粗度を合理的に制御する能力に存する。この制御は、同様に、細胞接合の導入と形成のようなナノスコピックな次元での生物学的応答及び骨の主な無機成分であるアパタイトのような応答を刺激する能力を与える。現在のインプラント形成及び被覆（チタン、チタン系合金及び無機バイオセラミックスのような）は、骨に見出される物理化学的、機械的インターフェース及びナノメートル幾何学を擬態することができない結果、非効率的で不十分な接合と隣接する骨へのクラック伝播（即ち不十分な骨統合と基質欠陥）を引き起こすことが見られた。本発明によりインプラントの表面と粗度を制御することによって、骨統合が促進され、そして、骨統合は、インプラントのその部位の機械的安定性を与え、行動により引き起こされる周囲組織に対する損傷を最小化し、骨インプラントの臨床的成功に必須のものである。
【００１３】
隣接する骨への整形外科的インプラントの接合（即ち骨統合）は、インプラントの有効性を決定する重要な性質である。骨統合は、補綴のその部位を安定化するために必要であり、その結果、生理学的負荷状態がサポートされることができ、したがって患者は通常の活発な生活を送ることができる。補綴の不完全な骨統合は、表面の性質が、（i）細胞接着を促進しない、（ii）新たな骨の増殖をサポートしない、若しくは（iii）周囲の骨組織の性質とマッチしない機械的性質を有するという表面特性により、引き起こされることがある。インプラントと周囲の骨との間のミスマッチは、インプラントの緩みと欠陥、その結果としての外科的除去を引き起こす、応力と張力の不均衡を導くことがある。
【００１４】
残念ながら、骨補綴に使用される現在の材料処方（例えば、商業的には、純粋チタン、Ｔｉ-６Ａｌ-４Ｖ、及びＣｏ-Ｃｒ-Ｍｏ合金）は、高められたインプラント有効性に必要な表面への要請と機械的要請とを同時には満足しない。これら材料は、歴史的には（建物建設、航空工学等のような）インプラントとして役立つ以外の応用のために開発されたものであるから、このことは驚くにはあたらない。このような材料は、それらが人体に寛容であり、ある種の生理学的強さの要請を満たす限りで選択された。これらの金属及び金属合金の不成功は、多くの場合、隣接する骨への不十分な接合を生じる不十分な表面特性の結果である。セラミックスも、整形外科インプラント材料として役立つように提案されてきた。しかしながら、セラミックスは、骨細胞と例外的な細胞適合性を有しているが、生理学的負荷状態下での（低骨折靭性のような）その不十分な機械的性質により、単一成分の整形外科インプラントとしては少しの使用しか経験していない。負荷を受けると、セラミックスの不十分な機械的性質は、多くの場合、ヒビの導入と拡大を引き起こし、不成功なインプラントの外科的除去を必要とする。被覆として使用される時でさえも、セラミックスは、多くの場合、新たな骨の増殖促進の前に、溶解若しくは破砕し、それゆえ多くの場合、最初の場所で骨統合をサポートするには不十分であったベース金属合金を材料を残すことになる。
【００１５】
ヒドロキシアパタイト及び燐酸カルシウムのような以前言及したバイオセラミックスは、非常に砕けやすく、骨と補綴との間の固着の欠損が起こり得る。これら被覆の理想的厚さは約２０〜７０ミクロン（プラズマスプレー沈着）である。より新しい低温沈着技術もまた、有機物、カルシウム、リン酸塩を使用して開発されてきたが、それは、表面誘導鉱化作用技術として知られている。これらの被覆は、０．５〜１０μｍオーダーの報告された厚さを有している。これらの進歩した適用方法は、ミクロンからナノメートル範囲で、均質なセラミックス被覆を生み出すが、しかしながら、それらは、界面での欠損が疑われ、非常に砕けやすいままである。より新しいインプラント設計は、このバイオセラミックス被覆の物理的脆弱さと闘うために達成されてきた。これらの設計特性は、高応力インプラントに組み込まれ、バイオセラミックス被覆がせん断力よりむしろ圧縮負荷されることを可能にする。しかしながら、このような材料は、界面欠損点としての見かけを設計により遮蔽する。満足のいく表面及び機械的特性を同時に有する新しい材料処方と、斬新な技術のいずれかが、基質と周囲の骨との間の適切な接合を最初に形成し、患者の生活を通じて維持するために、必要とされる。
【００１６】
更に、現在の被覆材料と技術についてのいくつかの関心が提起され、現在も研究されている。注意すべき関心は、要素の弛緩と最大の固着欠陥を引き起こす基質と被覆との間の結合欠陥を包含する。この基質被覆欠陥若しくは磨耗は、骨溶解をカスケードする免疫炎症応答を引き起こす特別な壊死組織片をも生み出すといってよい。
【００１７】
特別な壊死組織片を被ることのない骨に見出される、物理化学的、機械的インターフェース及びナノメートル幾何学を擬態する被覆に対するニーズは、本発明により実現される。この新規な特性の組合せは、３次元構造的に厳密で、１．５ｎｍのＰＯＳＳナノ構造化学物質の補綴表面への結合により達成される。このような制御は、表面設計と機能に合理的制御を与えることで望ましい。更に、充分に明確なナノトポロジーの存在により、改善された生物学的固着及び信頼性に対する表面の適合性を向上する。ハイブリッド有機-無機ナノスコピック籠による、ナノスコピックレベル（１０億分の１特性）でのマクロスコピックな補綴表面の適合化は、表面積の増加を可能とすることから望ましい。適正なインターフェース関係は、インプラントのその部位に機械的安定性を付与し、行動により引き起こされる周囲組織の損傷を最小化し、骨インプラントの臨床的成功とナノ作用剤の公知の骨の階層と組織構造への組み込みに必須のものである。（表１）
表１は、細胞次元及び組織構造特性に対する中空ＰＯＳＳ籠のサイズの範囲を掲げる。ＰＯＳＳのサイズは、幾つかのバイオマテリアルの直径の全体次元とほぼ同じであり、ＰＯＳＳは、ナノスコピックレベルで、効率的に生物学的トポロジーを擬態することができ、それにより細胞組織及び構造における細胞統合を促進することができる。
【００１８】
表１．ＰＯＳＳ、細胞型及び組織構造特性の相対的サイズ
【表１】
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【００１９】
本発明は、ＰＯＳＳナノ構造ハイブリッド「有機-無機」化学物質の、バイオマテリアルとしての使用を記載する。ナノ構造ポリヘドラルオリゴメリックシルセスキオキサン（ＰＯＳＳ及びＰＯＳ及びＰＯＭＳ）に関する先行技術は、金属はんだ合金の劣化特性と粒構造制御用の腐食抵抗性物質としての効用（米国特許第5858544号）及び、ＰＯＳＳのパーソナルケア及び医療用材料用（米国出願第2004/0120915、米国特許第6586548号、米国特許第6653365号）への使用が報告されてきた。この先行技術は、細胞転形若しくは物理的性質を改善するためのバイオマテリアル若しくは界面バイオミメチック構成体としてのそれらの応用と使用には言及していない。
【００２０】
ナノ構造化学物質特にＰＯＳＳ籠は、インプラント変性のための好ましい種である。（図１）更に、ＰＯＳＳ分子の分散性とそれのインプラント材料と周囲細胞との間の適合性は、熱力学的には、混合の自由エネルギーの式（ΔＧ＝ΔＨ−ＴΔＳ）に支配されている。Ｒ基の性質とポリマー及び表面と反応し或いは相互作用するＰＯＳＳ籠上の反応性基の能力は、有益なエンタルピー項（ΔＨ）に大いに貢献し、他方、ＰＯＳＳに対するエントロピー項（ΔＳ）は、籠サイズがモノスコピックであり、対応するオリゴマー分布が１．０であるときは、非常に有益である。
【００２１】
本発明の概要
本発明は、好ましくは、ＰＯＳＳ、ＰＯＳ及びＰＯＭＳ型の、及びそれらの組合せの群からのナノ構造化学物質及び他のナノ構造化学物質、ナノ粒子乃至天然若しくは生体起源の物質とを含むバイオマテリアルを提供する。ナノ構造化学物質は、高度に分散性であることから、細胞転形と特性を促進する、組織的に制御された化学、表面積、表面容積、トポロジー、及び選択性を有し、バイオマテリアルして、好ましくは、使用される。
【００２２】
このようなバイオマテリアルの１つの単純な例は、チタンインンプラントを被覆するためのＰＯＳＳシラノール［(Ｒ１ＳｉＯ１．５)４(Ｒ１ＨＯＳｉＯ１)３］Σ７（ここで、Ｒ１＝Ｐｈ）の反応であり、それにより骨形成を導く接合と細胞転形を促進する。２番目の単純な例は、柔組織形成を導く接合と細胞転形を促進するための、柔組織と式［(Ｒ１ＳｉＯ１．５)４(Ｒ１ＨＯＳｉＯ１)３］Σ７（ここで、Ｒ１＝イソオクチル）との反応である。
【００２３】
発明の詳細な説明
ナノ構造表現式の定義
本発明のナノ構造化学組成物を理解するために、ポリヘドラルオリゴメリックシルセスキオキサン（ＰＯＳＳ）及びポリヘドラルオリゴメリックシリケート（ＰＯＳ）ナノ構造の表現式について、以下の定義がなされる。
【００２４】
ポリシルセスキオキサンは、∞はモル重合度を表し、Ｒは有機置換基（Ｈ、シロキシ、環状或いは直鎖脂肪族若しくは芳香族基であり、追加的に、アルコール、エステル、アミン、ケトン、オレフィン、エーテル或いはフッ化基を含んでもよいハライドの如き反応性官能基を含んでもよい。）を表す式［ＲＳｉＯ１．５］Σ∞により表される材料である。ポリシルセスキオキサンは、ホモレプティックかヘテロレプティックの何れかであってよい。ホモレプティック系はただ１つの型のＲ基を含み、一方、ヘテロレプティック系は１以上の型のＲ基を含む。
【００２５】
ＰＯＳＳ及びＰＯＳナノ構造組成物は以下の式により表される。
【００２６】
ホモレプティック組成物に対しては［(ＲＳｉＯ１．５)ｎ］Σ＃、
ヘテロレプティック組成物に対しては、［(ＲＳｉＯ１．５)ｎ(Ｒ´ＳｉＯ１．５)ｍ］Σ＃（ここで、ＲとＲ´は、異なる。）
官能化ヘテロレプティック組成物に対しては、［(ＲＳｉＯ１．５)ｎ(ＲＸＳｉＯ１．０)ｍ］Σ＃（ここで、Ｒ基は、同じか、同じであり得る。）
ヘテロ官能化ヘテロレプティック組成物に対しては、［(ＲＳｉＯ１．５)ｎ(ＲＳｉＯ１．０)ｍ(Ｍ)ｊ］Σ＃
上記Ｒすべては、上記定義と同じであり、Ｘは、限定するものではないが、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルコキシド（ＯＲ）、ホルメート(ＯＣＨ)、アセテート（ＯＯＣＲ）、酸（ＯＣＯＨ）、エステル（ＯＣＯＲ）、パーオキサイド（ＯＯＲ）、アミン（ＮＲ２）、イソシアネート（ＮＣＯ）、糖、ペプチド及び生物学的基を包含する。記号Ｍは、ｓ及びｐブロック金属、ｄ及びｆブロック遷移、ランタニド及びアクチニド金属を含む高及び低原子番号金属を含む組成物内の金属元素を指す。特に、金属Ａｌ、Ｂ、Ｇａ、Ｇｄ、Ｃｅ、Ｗ、Ｎｉ、Ｅｕ、Ｙ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｔａ、Ｃｄ、Ｃｕ、Ａｇ、Ｖ、Ａｓ、Ｔｂ、Ｉｎ、Ｂａ、Ｔｉ、Ｓｍ、Ｓｒ、Ｐｂ、Ｌｕ、Ｃｓ、Ｔｌ、Ｔｅが有用である。記号ｍ及びｎは、組成物の化学量論に関連する。記号Σは、組成物がナノ構造を形成することを示し、記号＃は、ナノ構造内に含まれる珪素原子の数をいう。＃の値は、通常はｍとｎの和であり、ｎの範囲は、典型的には１〜２４であり、ｍの範囲は、典型的には１〜１２である。Σ＃は、化学量論を決定する乗数と混同されるべきではなく、単に、システムの全体のナノ構造特性（籠サイズとして知られる）を説明するものであることが留意されるべきである。
【００２７】
本発明は、中空で構造的に厳密なＰＯＳＳナノ構造化学物質の、ナノスコピックバイオマテリアル及びバイオミメチック表面変性剤としての使用により、バイオマテリアルの表面トポロジーを設計する改善された方法を教示する。
【００２８】
本発明の鍵となる特徴は、インプラント表面への骨芽細胞及び繊維芽細胞の増殖及び分化を導くための、３次元的に厳密なＰＯＳＳ籠構造の使用である。基質表面若しくは基質内でのＰＯＳＳ籠の集成は、隣接する骨へのＰＯＳＳ構造の補綴及び生物学的固着への選択細胞の接着を促進する手段を提供する。ある範囲の籠サイズと式が適用可能であり、骨増殖を誘起することが知られる１〜４ペプチド（例、ＲＧＤ、ＫＲＳＲ）のような１以上のＲ基及び酵素活性を促進することが知られるグリコシド及び糖（例、２７-デオキシアクテインのようなトリテルペングリコシド）のようなＲ基及び抗炎症剤（例、ヘパリン）及び抗菌剤（例、銀陽イオン、リネゾリド）のような基を含むＰＯＳＳ籠を包含する。組成物は、これら特別の例に限定されず、追加的な生物学的要素を含むこともできる。生物学的要素は、例えば、アスコルビン酸-２リン酸塩、デキサメタゾン、ベータ-グリセロホスフェート及び骨形成蛋白質（ＢＭＰｓ）のようなＴＧＦスーパーファミリー蛋白質を包含する。組成物は、また、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び他の型の治療剤をも含むことができる。インプラントの表面に存在するＲ基の混合物を担持するＰＯＳＳ籠の組み込みは、感染を減らし回復速度を増やすことができることから、非常に価値がある。ＰＯＳＳシラノールの使用範囲は、インプラント表面で０．０１％〜９９％であり、好ましくは、０．１％〜１０％である。
【００２９】
ＰＯＳＳの組み込みは、表面積、表面粗度、表面トポロジー及び表面エネルギーの制御を提供する。
【００３０】
全プロセスに適用可能な一般的プロセス変数
化学的プロセスに典型的なように、純度、選択性、速度及びプロセスメカニズムを制御するために使用される多くの変数がある。プロセスに影響する変数は、ナノ構造化学物質のサイズ、多分散性及び組成、分離及び単離方法、触媒若しくは助触媒、溶媒及び助溶媒の使用を含む。追加的に、接着メカニズム、速度及び生産物分布を制御する動力学及び熱力学的手段もまた、生産物の品質及び経済性に影響しうるトレードツールであることが知られている。
【００３１】
例１
［(ＲＳｉＯ１．５)４(Ｒ（ＨＯ）ＳｉＯ１．０)３］Σ７の被覆
［(ＲＳｉＯ１．５)４(Ｒ（ＨＯ）ＳｉＯ１．０)３］Σ７（１ｇ）が、ジクロルメタンに溶解され、金属チタン試料に噴霧された。試料は、その後１１０℃で２時間乾燥された。
【００３２】
細胞接着結果
ＰＯＳＳの表面被覆率５０％の実験試料は、１０％致死量の牛血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリン/ストレプトマイシン（Ｐ/Ｓ）で補充されたダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）で、標準細胞培養条件下（３７℃、湿潤環境、５％ＣＯ２/９５％空気に維持された無菌室）で培養された骨芽細胞及び繊維芽細胞に接触された。貯蔵溶液は、ハイクローン（HyClone）から供給された。
【００３３】
この目的のために、骨芽細胞及び繊維芽細胞は、試験チタン基質上に、別々に接種され（１００００細胞ｃｍ２）、標準細胞培養条件下、４８時間接着するままにされた。前記期間中、基質は、３度、リン酸塩緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）を使用してすすがれ、非接着細胞が除去された。接着した細胞は、ホルムアルデヒド（Fisher）で固定され、ヘキスト33258染料（Sigma）で染色され、蛍光顕微鏡（３６５mm励起、４００mm発光長）を使って計数された。表２の結果は、籠に存在するＲ基の型に対する細胞転形を接合する明らかな分化を示している。特に、骨芽細胞は、［(フェニルＳｉＯ１．５)４(フェニル（ＨＯ）ＳｉＯ１．０)３］Σ７に選好を示し、一方、繊維芽細胞は［(イソオクチルＳｉＯ１．５)４(イソオクチル（ＨＯ）ＳｉＯ１．０)３］Σ７に選好を示した。
【００３４】
表２．細胞密度/ｃｍ２で測定された細胞接着
【表２】
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【００３５】
すべの試験は、３通りで行われ、３つの異なる時間繰り返された。
【００３６】
例２．造骨ＰＯＳＳ
図６は、インビトロで骨を形成する［(フェニルＳｉＯ１．５)４(フェニル（ＨＯ）ＳｉＯ１．０)３］Σ７の使用を示し、８個の長さ５ｍｍのＰＯＳＳ-骨試料が骨欠陥としてのラット頭頂骨にインビトロでインプラントされた。１月後、骨がインプラントされた場所が調べられ、通常のラットの骨と区別できないことが見出された。図７及び８参照。
【００３７】
例３．繊維芽ＰＯＳＳ
例１からの分化を基礎として、一連のインビボ繊維芽ＰＯＳＳ試験が、［(イソオクチルＳｉＯ１．５)４(イソオクチル（ＨＯ）ＳｉＯ１．０)３］Σ７と［(イソオクチルＳｉＯ１．５)８］Σ８とを使用してなされた。ヒトの腕で、１連の６個の切片が、経皮皮膚層から作成された。上の２つの切片は、１００％［(イソオクチルＳｉＯ１．５)４(イソオクチル（ＨＯ）ＳｉＯ１．０)３］Σ７（ＳＯ１４５５）と［(イソオクチルＳｉＯ１．５)８］Σ８（ＭＳ０８０５）で処理された。
【００３８】
真中の２つの切片は、５０/５０のＳＯ１４５０とバクチン抗生物質そして５０/５０のＭＳ０８０５とバクチン抗生物質を有した。
【００３９】
下の左の切片は、１００％バクチン抗生物質を有し、下の右の切片は処理されなかった。
【００４０】
すべての切片は、同じ速度で、治癒した。
【００４１】
［(イソオクチルＳｉＯ１．５)４(イソオクチル（ＨＯ）ＳｉＯ１．０)３］Σ７（ＳＯ１４５５）と［(イソオクチルＳｉＯ１．５)８］Σ８（ＭＳ０８０５）で処理された２つの切片は、ＰＯＳＳが添加された後、なんら出血を示さず、目に見える凝固は観察されなかった。下の２つの切片は、出血を示し、凝固はかさぶたの形成により明らかであった。［(イソオクチルＳｉＯ１．５)４(イソオクチル（ＨＯ）ＳｉＯ１．０)３］Σ７（ＳＯ１４５５）と［(イソオクチルＳｉＯ１．５)８］Σ８（ＭＳ０８０５）は、毛細血管細胞間の４-８ｎｍの穴をふさぐことによって出血を止めたことに起因して、今度は、血管の疎水的収縮とその結果の凝固なしでの出血の停止を引き起こした。
【００４２】
ＰＯＳＳで処理された全ての切片は、定位された傷組織を形成する。定位された傷組織の形成は、向上した繊維芽細胞接合とこれら細胞の定位の証拠である。図９参照。
【００４３】
例４．パーソナルケアーと化粧品への応用
ナノ構造化学物質により促進された、観察された細胞の分化と転形を考慮して、一連のＰＯＳＳ、ＰＯＳ及びＰＯＭが、通常のパーソナルケアーと化粧品に添加された。この作業は、それらの望ましい製品性能、製造方法、若しくは適用方法を変更することなく、そのような製品のバイオミメチック活性を促進するために、そのような製品にナノ構造化学物質を添加することができることを証明するためになされた。製品と結果の概要を以下に示す。構造の例は、図１０Ａ乃至１０Ｋに示す。
【００４４】
調製された各例は、約５重量％ＰＯＳＳから成り、視覚的に検査され、ＰＯＳＳ化合物の分散性に対しては、生物測定学的技術により検査された。ＰＯＳＳ化合物が、感じられずに分散することのできた製品が、研究されたＰＯＳＳ化合物の下に、表にされている。
【００４５】
ＳＯ１４５０
スアブシャンプー（Suave Shampoo）、ライトガードデオドラント(Right Guard Deodorant)、アイソプラスタイリングゲル(Isoplus Styling Gel)、ソフトソープボデーウオッシュ(Softsoap Bodywash)、クリーンアンドクリーンフェースウオッシュ（Clean & Clear Facewash）、ネールヘアーリムーバー（Nair Hair Remover）、ニセルフェースクリーム(Nicel Face Cream)、エルエーカラーメークアップ(LA Colors Makeup)、ハードアズネールネールポリッシュ(Hard as Nails Nail Polish)、スマッカーズリップグロス(Smackers Lip Glos)。.
ＳＯ１４５８
ダイアルアンチバクテリアルハンドソープ(Dial Antibacterial Hand Soap)、スアブシャンプー（Suave Shampoo）、アッベノローション(Aveeno Lotion)、アクアホルモイスチャライザー(Aquaphor Moisturizer)、ライトガードデオドラント(Right Guard Deodorant)、アイソプラスタイリンググゲル(Isoplus Styling Gel)、ソフトソープボデーウオッシュ(Softsoap Bodywash)、クリーンアンドクリーンフェースウオッシュ（Clean & Clear Facewash）、ネールヘアーリムーバー（Nair Hair Remover）、ニセルフェースクリーム(Nicel Face Cream)、エルエーカラーメークアップ(LA Colors Makeup)、ハードアズネールネールポリッシュ(Hard as Nails Nail Polish)（透明なまま）、スマッカーズリップグロス(Smackers Lip Glos)。
【００４６】
ＭＳ０８４０
ダイアルアンチバクテリアルハンドソープ(Dial Antibacterial Hand Soap)、アイボリーハンドソープ(Ivory Hand Soap)、スアブシャンプー（Suave Shampoo）、アッベノローション(Aveeno Lotion)、アクアホルモイスチャライザー(Aquaphor Moisturizer)、ライトガードデオドラント(Right Guard Deodorant)、ソフトソープボデーウオッシュ(Softsoap Bodywash)、クリーンアンドクリーンフェースウオッシュ（Clean & Clear Facewash）、ネールヘアーリムーバー（Nair Hair Remover）、エルエーカラーメークアップ(LA Colors Makeup)、ハードアズネールネールポリッシュ(Hard as Nails Nail Polish)、スマッカーズリップグロス(Smackers Lip Glos)。
【００４７】
ＯＬ１１６０
ダイアルアンチバクテリアルハンドソープ(Dial Antibacterial Hand Soap)、アイボリーハンドソープ(Ivory Hand Soap)、スアブシャンプー（Suave Shampoo）、アッベノローション(Aveeno Lotion)、アクアホルモイスチャライザー(Aquaphor Moisturizer)、ライトガードデオドラント(Right Guard Deodorant)、ソフトソープボデーウオッシュ(Softsoap Bodywash)、クリーンアンドクリーンフェースウオッシュ（Clean & Clear Facewash）、ネールヘアーリムーバー（Nair Hair Remover）
ＯＬ１１７０
ニセルフェースクリーム(Nicel Face Cream)、エルエーカラーメークアップ(LA Colors Makeup)、ハードアズネールネールポリッシュ(Hard as Nails Nail Polish)（透明なまま）、スマッカーズリップグロス(Smackers Lip Glos)（透明なまま）。
【００４８】
ＭＳ０８２５
ダイアルアンチバクテリアルハンドソープ(Dial Antibacterial Hand Soap)、アイボリーハンドソープ(Ivory Hand Soap)、スアブシャンプー（Suave Shampoo）、アッベノローション(Aveeno Lotion)、アクアホルモイスチャライザー(Aquaphor Moisturizer)、ライトガードデオドラント(Right Guard Deodorant)、ソフトソープボデーウオッシュ(Softsoap Bodywash)、クリーンアンドクリーンフェースウオッシュ（Clean & Clear Facewash）、ネールヘアーリムーバー（Nair Hair Remover）、ニセルフェースクリーム(Nicel Face Cream)、エルエーカラーメークアップ(LA Colors Makeup)、ハードアズネールネールポリッシュ(Hard as Nails Nail Polish)（透明なまま）、スマッカーズリップグロス(Smackers Lip Glos)（透明なまま）。
【００４９】
ＭＳ０８０２
ダイアルアンチバクテリアルハンドソープ(Dial Antibacterial Hand Soap)、アイボリーハンドソープ(Ivory Hand Soap)、スアブシャンプー（Suave Shampoo）、アッベノローション(Aveeno Lotion)、アクアホルモイスチャライザー(Aquaphor Moisturizer)、ライトガードデオドラント(Right Guard Deodorant)、ソフトソープボデーウオッシュ(Softsoap Bodywash)、クリーンアンドクリーンフェースウオッシュ（Clean & Clear Facewash）、ネールヘアーリムーバー（Nair Hair Remover）、ニセルフェースクリーム(Nicel Face Cream)、エルエーカラーメークアップ(LA Colors Makeup)。
【００５０】
ＳＯ１４５５
ダイアルアンチバクテリアルハンドソープ(Dial Antibacterial Hand Soap)（透明なまま）、アイボリーハンドソープ(Ivory Hand Soap)（透明なまま）、スアブシャンプー（Suave Shampoo）（透明なまま）、アッベノローション(Aveeno Lotion)、アクアホルモイスチャライザー(Aquaphor Moisturizer)、ライトガードデオドラント(Right Guard Deodorant)（濃くなった）、アイソプラスタイリンググゲル(Isoplus Styling Gel)（濃くなった）、ソフトソープボデーウオッシュ(Softsoap Bodywash)、クリーンアンドクリーンフェースウオッシュ（Clean & Clear Facewash）、ネールヘアーリムーバー（Nair Hair Remover）、ドラージェネラルアストリンジェン（Dollar General Astringent）、４０９クリーナー（409 Cleaner）、グラスプラスクリーナー（Glass Plus Cleaner）、ニセルフェースクリーム(Nicel Face Cream)、スマッカーズリップグロス(Smackers Lip Glos)。
【００５１】
ＰＭ１２８５
ダイアルアンチバクテリアルハンドソープ(Dial Antibacterial Hand Soap)（透明なまま）、アイボリーハンドソープ(Ivory Hand Soap)（透明なまま）、スアブシャンプー（Suave Shampoo）（透明なまま）、アッベノローション(Aveeno Lotion)、アクアホルモイスチャライザー(Aquaphor Moisturizer)、ライトガードデオドラント(Right Guard Deodorant)、アイソプラスタイリンググゲル(Isoplus Styling Gel)、ネールヘアーリムーバー（Nair Hair Remover）、ニセルフェースクリーム(Nicel Face Cream)、スマッカーズリップグロス(Smackers Lip Glos)、ハードアズネールネールポリッシュ(Hard as Nails Nail Polish)（濃くなった）。
【００５２】
一定の代表的具体例と詳細な説明が、本発明を説明するために示されてきたが、請求項で規定された発明の範囲を変更せずに、ここに開示された方法及び装置に種々な改変がなされ得ることは、当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】中空及び構造的に厳密なＰＯＳＳナノ構造化学物質の比較を示す。
【図２】ナノスコピック及びマクロスコピック表面のＰＯＳＳ表面変性により提供されるマルチレンクス規模（ナノ-マクロ）の補強を示す。
【図３Ａ】単層被覆としてのナノ構造化学物質からの、ナノスコピックレベルでの表面積制御及びトポロジー制御を示す。
【図３Ｂ】単層被覆としてのナノ構造化学物質からの、ナノスコピックレベルでの表面積制御及びトポロジー制御を示す。
【図３Ｃ】単層被覆としてのナノ構造化学物質からの、ナノスコピックレベルでの表面積制御及びトポロジー制御を示す。
【図４】１ｎｍのナノ構造化学物質を添加することからの、重量％負荷に対する容積への貢献を示す。
【図５】１ｎｍのナノ構造化学物質を添加することからの、重量％負荷に対する表面積への貢献を示す。
【図６】インビトロで骨を形成する［(フェニルＳｉＯ１．５)４(フェニル（ＯＨ）ＳｉＯ１)３］Σ７の使用を示す。
【図７】インビトロで骨を形成する［(フェニルＳｉＯ１．５)４(フェニル（ＯＨ）ＳｉＯ１)３］Σ７の使用を示す。
【図８】骨間質細胞で培養されたチタンの免疫組織化学を示す。
【図９Ａ】ナノ構造化学物質で処理された筋肉細胞の形成を示す。
【図９Ｂ】ナノ構造化学物質で処理された筋肉細胞の形成を示す。
【図１０Ａ】バイオマテリアルへの組み込みに適する、ナノ構造化学物質の例を提供する。
【図１０Ｂ】バイオマテリアルへの組み込みに適する、ナノ構造化学物質の例を提供する。
【図１０Ｃ】バイオマテリアルへの組み込みに適する、ナノ構造化学物質の例を提供する。
【図１０Ｄ】バイオマテリアルへの組み込みに適する、ナノ構造化学物質の例を提供する。
【図１０Ｅ】バイオマテリアルへの組み込みに適する、ナノ構造化学物質の例を提供する。
【図１０Ｆ】バイオマテリアルへの組み込みに適する、ナノ構造化学物質の例を提供する。
【図１０Ｇ】バイオマテリアルへの組み込みに適する、ナノ構造化学物質の例を提供する。
【図１０Ｈ】バイオマテリアルへの組み込みに適する、ナノ構造化学物質の例を提供する。
【図１０Ｉ】バイオマテリアルへの組み込みに適する、ナノ構造化学物質の例を提供する。
【図１０Ｊ】バイオマテリアルへの組み込みに適する、ナノ構造化学物質の例を提供する。
【図１０Ｋ】バイオマテリアルへの組み込みに適する、ナノ構造化学物質の例を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
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【図１０Ｈ】
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【図１０Ｉ】
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【図１０Ｊ】
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【図１０Ｋ】
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【国際調査報告】
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