(57)【要約】  本発明は、ベータ−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、ベータ−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病の治療に有用であるピロリジン−３−イル誘導体化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにベータ−セクレターゼ酵素が関与するこうした疾病の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008502684.tif 000042
（式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−Ｃ２−６アルキニル、および
（５）−（ＣＨ２）ｘ−Ｑ１
から成る群より選択され、
Ｒ２は、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−、
（２）Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（３）Ｒ５ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
（４）Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（５）Ｒ５Ｒ５’Ｎ−
（６）ＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）ハロゲン、
（９）
【化２】
2008502684.tif 000043
および、
（１０）
【化３】
2008502684.tif 000044
から成る群より選択され、
Ｒ３は、
【化４】
2008502684.tif 000045
から成る群より選択され、
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−Ｃ２−６アルキニル、および
（５）−（ＣＨ２）ｘ−フェニル
から成る群より選択され、
Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ２−６アルキニル、
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル、および
（５）−（ＣＨ２）ｘ−フェニル
から成る群より各々独立して選択され、
Ｒ７は、Ｒ４と同じ群から選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、
（１）−ＣＮ、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｑ２Ｒ５、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ５、および
（７）テトラゾリル
から成る群より独立して選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｑ２Ｒ５、および
（４）−Ｃ１−６アルキル
から成る群より各々独立して選択され、
Ｒ１０は、
（１）−ＨＣ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ−、および
（４）−ＮＨ−
から成る群より選択されるが、但し、Ｒ１０が、−ＣＨであるとき、断続線は結合になり、Ｒ１０が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であるとき、断続線は不在であることを条件とし、
Ｒ１１は、Ｒ４と同じ群から選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ２−６アルキニル、
（４）−（ＣＨ２）ｘ−フェニル
から成る群より独立して選択されるか、
Ｒ１２とＲ１３とこれらが付いている窒素原子とが共に連結して、基
【化５】
2008502684.tif 000046
を形成し、
Ｒ１４は、
（１）−ＨＣ＝ＣＨ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ−、および
（４）−ＮＨ−
から成る群より選択され、
Ｑ１は、
（１）フェニルまたはナフチルから成る群より選択されるアリール、
（２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択され、
Ｑ２は、−Ｏ−または−Ｓ−から成る群より選択され、
ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ−９ｅ、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、非置換であるか、１つまたはそれ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）フェニルまたはナフチルから成る群より選択されるアリール、
（ｈ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、ならびに
（ｉ）−ＮＲ７Ｒ１１
で置換されており、
ここで、各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＱ１フェニルまたはナフチル部分は、非置換であるか、１つまたはそれ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）フェニルまたはナフチルから成る群より選択されるアリール、
（ｈ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、ならびに
（ｉ）−ＮＲ７Ｒ１１
で置換されており、
ｍは、独立して０、１または２であり、
ｘは、独立して０または１である。）
の化合物およびこの医薬適合性の塩、ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ７が、Ｃ１−６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化６】
2008502684.tif 000047
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８ａが、水素であり、Ｒ８ｂが、ＣＮである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ）
【化７】
2008502684.tif 000048
（式中、Ｒ１１は、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、および
（４）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が、ハロゲンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）
【化８】
2008502684.tif 000049
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＶ）
【化９】
2008502684.tif 000050
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｖ）
【化１０】
2008502684.tif 000051
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＶＩ）
【化１１】
2008502684.tif 000052
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＶＩＩ）
【化１２】
2008502684.tif 000053
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソフタルアミド、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル］−３−｛［（２−メチルシクロプロピル）オキシ］メチル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジルアミド、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルピロリジン−３−イル］−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−［（２−フェニルシクロプロピル）メトキシ］ベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルピロリジン−３−イル］−３−［（シクロプロピルオキシ）メチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル］−３−｛（Ｚ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］ビニル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド、および
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル］−２’−シアノ−Ｎ−メチルビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物およびこの医薬適合性の塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療有効量および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療有効量を患者投与することを含む、治療の必要がある患者においてアルツハイマー病を治療するための方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性の塩の治療有効量を患者に投与することを含む、改善または制御の必要がある患者においてアルツハイマー病を改善または制御するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アルツハイマー病は、細胞外プラークの形態のアミロイドの脳内異常沈着および細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイド蓄積速度は、形成速度、凝集速度および脳からの出現速度の組み合わせである。アミロイドプラークの主成分が、４ｋＤアミロイド蛋白（βＡ４；Ａβ、β−蛋白質およびβＡＰとも呼ばれる）であり、これが、これよりずっと大きいサイズの前駆体蛋白の蛋白分解産物であることは、一般に認められている。アミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域および短い細胞質側末端（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｔａｉｌ）を伴う受容体様構造を有する。Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両方の部分を包含し、このため、この放出は、このＮＨ２−およびＣＯＯＨ−末端を生じさせる２つの別の蛋白分解事象の存在を意味する。膜からＡＰＰを放出し、ＡＰＰ（単数または複数）の可溶性ＣＯＯＨ−トランケート形を生じさせる、少なくとも２つの分泌メカニズムが存在する。膜からＡＰＰおよびこのフラグメントを放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と呼ばれる。大部分のＡＰＰは、Ａβ蛋白内部で切断してα−ＡＰＰを放出し、無傷Ａβの放出が起こらないようにする、推定α−セクレターゼによって放出される。ＡＰＰのＮＨ２−末端付近で切断し、全Ａβドメインを包含するＣＯＯＨ−末端フラグメント（ＣＴＦ）を生じさせるβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）によって放出されるＡＰＰも少しある。
【背景技術】
【０００２】
このため、β−セクレターゼまたはβ部位アミロイド前駆体蛋白切断酵素（ＢＡＣＥ）の活性は、ＡＰＰの異常切断、Ａβの生産、およびアルツハイマー病の特徴である脳内でのβアミロイドプラークの蓄積を導く（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、ｖｏｌ．５９、Ｓｅｐ  ２００２、ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、ｖｏｌ．５９、Ｓｅｐ  ２００２、ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｅｍ．、ｖｏｌ  ２７７、Ｎｏ．１８、２００２年５月３日発行、ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．ＣｈｅｎおよびＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ、ｖｏｌ．２９２、ｐｐ  ７０２−７０８、２００２参照）。したがって、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害することができる治療薬は、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害し、したがって、不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの生産を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、β−セクレターゼの阻害剤として有用である、式（Ｉ）：
【０００５】
【化１３】
2008502684.tif 000002
によって表される新規ピロリジン−３−イル化合物またはこれらの医薬適合性の塩に関する。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬適合性の塩の有効量および医薬適合性の担体を含む、医薬組成物にも関する。本発明は、β−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病、の哺乳動物の治療方法、ならびにこうした疾病の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、
【０００８】
【化１４】
2008502684.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−Ｃ２−６アルキニル、および
（５）−（ＣＨ２）ｘ−Ｑ１
から成る群より選択され、
Ｒ２は、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−、
（２）Ｒ５−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（３）Ｒ５ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
（４）Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（５）Ｒ５Ｒ５’Ｎ−、
（６）ＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）ハロゲン、
（９）
【０００９】
【化１５】
2008502684.tif 000004
および、
（１０）
【００１０】
【化１６】
2008502684.tif 000005
から成る群より選択され、
Ｒ３は、
【００１１】
【化１７】
2008502684.tif 000006
から成る群より選択され、
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）−Ｃ２−６アルキニル、および
（５）−（ＣＨ２）ｘ−フェニル
から成る群より選択され、
Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ２−６アルキニル、
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル、および
（５）−（ＣＨ２）ｘ−フェニル
から成る群より各々独立して選択され、
Ｒ７は、Ｒ４と同じ群から選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、
（１）−ＣＮ、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）−Ｑ２Ｒ５、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ５、および
（７）テトラゾリル
から成る群より独立して選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｑ２Ｒ５、および
（４）−Ｃ１−６アルキル
から成る群より各々独立して選択され、
Ｒ１０は、
（１）−ＨＣ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ−、および
（４）−ＮＨ−
から成る群より選択されるが、但し、Ｒ１０が、−ＣＨであるとき、断続線は結合になり、Ｒ１０が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であるとき、断続線は不在であることを条件とし、
Ｒ１１は、Ｒ４と同じ群から選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ２−６アルキニル、
（４）−（ＣＨ２）ｘ−フェニル
から成る群より独立して選択されるか、
Ｒ１２とＲ１３とこれらが付いている窒素原子とが共に連結して、基
【００１２】
【化１８】
2008502684.tif 000007
を形成し、
Ｒ１４は、
（１）−ＨＣ＝ＣＨ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｓ−、および
（４）−ＮＨ−
から成る群より選択され、
Ｑ１は、
（１）フェニルまたはナフチルから成る群より選択されるアリール、
（２）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択され、
Ｑ２は、−Ｏ−または−Ｓ−から成る群より選択され、
ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ−９ｅ、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、非置換であるか、１つまたはそれ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）フェニルまたはナフチルから成る群より選択されるアリール、
（ｈ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、ならびに
（ｉ）−ＮＲ７Ｒ１１
で置換されており、
ここで、各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＱ１フェニルまたはナフチル部分は、非置換であるか、１つまたはそれ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）フェニルまたはナフチルから成る群より選択されるアリール、
（ｈ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、および
（ｉ）−ＮＲ７Ｒ１１
で置換されており、
ｍは、独立して０、１または２であり、
ｘは、独立して０または１である。）
の化合物、およびこれらの医薬適合性の塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００１３】
この実施態様の中には、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−フェニルまたはフェニルであり、この場合のフェニル部分は、場合により置換されており、好ましくは、この場合のフェニル部分は、１つのハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロで置換されており、
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキル、好ましくは水素であり、ならびに
Ｒ２が、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−（この式中、Ｒ５およびＲ７は、好ましくはＣ１−６アルキルである。）、
（２）
【００１４】
【化１９】
2008502684.tif 000008
（この式中、Ｒ８ａは、好ましくは水素であり、Ｒ８ｂは、好ましくはシアノまたはハロゲンである。）、および
（３）
【００１５】
【化２０】
2008502684.tif 000009
（この式中、ｎは、好ましくは３である。）
から成る群より選択される、
化合物およびこれらの医薬適合性の塩の亜属がある。
【００１６】
もう１つの実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００１７】
【化２１】
2008502684.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したとおりであり、ならびにＲ１１は、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、および
（４）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
の化合物、およびこれらの医薬適合性の塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００１８】
この実施態様の中には、
Ｒ１１が、ハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロであり、
Ｒ２が、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−（この式中、Ｒ５およびＲ７は、好ましくはＣ１−６アルキルである。）、
（２）
【００１９】
【化２２】
2008502684.tif 000011
（この式中、Ｒ８ａは、好ましくは水素であり、Ｒ８ｂは、好ましくはシアノまたはハロゲンである。）、および
（３）
【００２０】
【化２３】
2008502684.tif 000012
（この式中、ｎは、好ましくは３である。）
から成る群より選択され、
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキル、好ましくは水素である、
化合物およびこれらの医薬適合性の塩の亜属がある。
【００２１】
もう１つの実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化２４】
2008502684.tif 000013
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、上で定義したとおりであり、ならびにＲ１１は、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）−ＣＮ、および
（４）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
の化合物、およびこれらの医薬適合性の塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００２３】
この実施態様の中には、
Ｒ５およびＲ７が、各々、Ｃ１−６アルキルであり、ならびに
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキル、好ましくは水素である、
化合物およびこれらの医薬適合性の塩の亜属がある。
もう１つの実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【００２４】
【化２５】
2008502684.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、上で定義したとおりである。）
の化合物に関する。
【００２５】
この実施態様の中には、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｃが、水素であり、Ｒ９ｂが、ハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモであり、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−フェニルまたはフェニルであり、この場合のフェニル部分は、場合により置換されており、好ましくは、このフェニル部分は、ハロゲン、例えばクロロまたはフルオロで置換されており、
Ｒ２が、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−（この式中、Ｒ５およびＲ７は、好ましくはＣ１−６アルキルである。）、
（２）
【００２６】
【化２６】
2008502684.tif 000015
（この式中、Ｒ８ａは、好ましくは水素であり、Ｒ８ｂは、好ましくはシアノまたはハロゲンである。）、および
（３）
【００２７】
【化２７】
2008502684.tif 000016
（この式中、ｎは、好ましくは３である。）
から成る群より選択され、
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキル、好ましくは水素である、
化合物およびこれらの医薬適合性の塩の亜属がある。
【００２８】
他の実施態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【００２９】
【化２８】
2008502684.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１およびｍは、上で定義したとおりである。）
の化合物、およびこれらの医薬適合性の塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００３０】
この実施態様の中に、
Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−フェニルまたはフェニルであり、この場合のフェニル部分は、場合により置換されており、好ましくは、このフェニル部分は、ハロゲン、例えばクロロまたはフルオロで置換されており、
Ｒ２が、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−（この式中、Ｒ５およびＲ７は、好ましくはＣ１−６アルキルである。）、
（２）
【００３１】
【化２９】
2008502684.tif 000018
（この式中、Ｒ８ａは、好ましくは水素であり、Ｒ８ｂは、好ましくはシアノまたはハロゲンである。）、および
（３）
【００３２】
【化３０】
2008502684.tif 000019
（この式中、ｎは、好ましくは３である。）
から成る群より選択され、
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキル、好ましくは水素である、
化合物およびこれらの医薬適合性の塩の亜属がある。
【００３３】
もう１つの実施態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【００３４】
【化３１】
2008502684.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２およびＲ１３は、上で定義したとおりである。）
の化合物、およびこれらの医薬適合性の塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００３５】
この実施態様の中には、
Ｒ１２およびＲ１３が、各々、Ｃ１−６アルキルであるか、Ｒ１２とＲ１３とこれらが付いている窒素原子とが共に連結して、式（ＶＩＩ）：
【００３６】
【化３２】
2008502684.tif 000021
（この式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９ｄおよびＲ９ｅは、上で定義したとおりである。）
で描かれるようなピロリジニル環を形成し、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−フェニルまたはフェニルであり、この場合のフェニル部分は、場合により置換されており、好ましくは、このフェニル部分は、ハロゲン、例えばクロロまたはフルオロで置換されており、
Ｒ２が、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−（この式中、Ｒ５およびＲ７は、好ましくはＣ１−６アルキルである。）、
（２）
【００３７】
【化３３】
2008502684.tif 000022
（この式中、Ｒ８ａは、好ましくは水素であり、Ｒ８ｂは、好ましくはシアノまたはハロゲンである。）、および
（３）
【００３８】
【化３４】
2008502684.tif 000023
（この式中、ｎは、好ましくは３である。）
から成る群より選択され、
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキル、好ましくは水素である、
化合物およびこれらの医薬適合性の塩の亜属がある。
【００３９】
単独でまたは別の置換基の一部としてここで用いる用語「アルキル」は、指定されている炭素原子数を有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。）。本発明での使用に好ましいアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。具体例としてのアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００４０】
単独でまたは別の置換基の一部としてここで用いる用語「アルコキシ」は、指定されている炭素原子数を有する、基−Ｏ−アルキルを意味し、この場合のアルキルは、上で定義したとおりである（例えば、Ｃ１−１０アルコキシは、１から１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。）。本発明での使用に好ましいアルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有するＣ１−６アルコキシ基である。具体例としての好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびペントキシが挙げられる。特に好ましいアルコキシ基は、Ｃ１−３アルコキシである。
【００４１】
単独でまたは別の置換基の一部としてここで用いる用語「アルケニル」は、単一の炭素炭素二重結合および指定されている炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。）。本発明での使用に好ましいアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。具体例としてのアルケニル基としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【００４２】
単独でまたは別の置換基の一部としてここで用いる用語「アルキニル」は、単一の炭素−炭素三重結合および指定されている炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。）。本発明での使用に好ましいアルキニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。具体例としてのアルキニルとしては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
【００４３】
単独でまたは別の置換基の一部としてここで用いる用語「シクロアルキル」は、指定されている炭素原子数を有する飽和環状炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）。ここで用いる用語シクロアルキルは、単環式、二環式および三環式飽和炭素環、ならびに架橋および縮合環式炭素環、例えばスピロ縮合環構造を包含する。
【００４４】
本発明での使用に好ましいシクロアルキルは、３から８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。具体例としての単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。具体例としての架橋シクロアルキル基としては、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。具体例としての縮合シクロアルキル基としては、デカヒドロナフタレンが挙げられる。
【００４５】
単独でまたは別の置換基の一部としてここで用いる用語「アリール」は、指定されている炭素原子数を有する芳香族または環状ラジカルを意味する（例えば、Ｃ６−１０アリールは、６から１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する。）。用語「アリール」は、多環構造ならびに単環構造を包含する。本発明での使用に好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００４７】
単独でまたは別の置換基の一部としてここで用いる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する芳香族環式の基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、多環構造ならびに単環構造を包含する。本発明で使用するための具体例としてのヘテロアリール基としては、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、テトラゾリルおよびイソキノリルが挙げられる。
【００４８】
ここで定義するヘテロアリール基が置換されているとき、この置換基は、このヘテロアリール基の環炭素原子に結合していてもよいし、または置換できる原子価を有する環へテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあってもよい。好ましくは、この置換基は、環炭素原子に結合している。ヘテロアリール基が、ここで置換基として定義されているとき、この付着点は、このヘテロアリール基の環炭素原子であってもよいし、または取り付けることができる原子価を有する環へテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にあってもよい。好ましくは、付着は、環炭素原子でである。
【００４９】
本発明の化合物の一部は、少なくとも１つの不斉中心を有する。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。不斉中心を有する化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（配置異性体）または両方を生じさせ、ならびに混合物でのおよび純粋なまたは部分精製化合物としての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲内に包含されると考える。本発明は、これらの化合物のすべてのこうした異性体形を包含するものとする。
【００５０】
ここに記載する化合物は、１つまたはそれ以上の二重結合を含有する場合があり、したがって、シス／トランス異性体ならびに他の配座異性体を生じさせる場合がある。本発明は、すべてのこうした可能な異性体ならびにこうした異性体の混合物を包含する。
【００５１】
式（Ｉ）から（ＶＩＩ）は、一定の位置での明確な立体化学を伴わずに上に示されている。本発明は、式（Ｉ）から（ＶＩＩ）のすべての立体異性体およびこれらの医薬適合性の塩を包含する。
【００５２】
エナンチオマー的にもしくはジアステレオマー的に富化された化合物の独立した合成、またはこれらのクロマトグラフ分離は、ここで開示する方法論の適切な修正により、当分野において公知であるように達成することができる。これらの絶対立体化学は、絶対配置が判っている不斉中心を有する試薬での結晶質生成物または誘導体化される結晶質中間体（必要な場合）のＸ線結晶学によって判定することができる。
【００５３】
所望される場合には、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、当分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物をカップリングさせて、ジアステレオマー混合物を形成し、この後、標準的な方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離することによって、行うことができる。多くの場合、カップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。この後、付加されたキラル残基の切断により、これらのジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに転化させることができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフ法によって直接分離することもでき、この方法は、当分野では周知である。
【００５４】
あるいは、光学的に純粋な出発原料または配座が判っている試薬を使用し、当分野では周知の方法により立体選択的に合成することによって、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００５５】
本発明において特許請求の範囲に記載する化合物は、以下の一般手順方法および具体的な実施例にしたがって調製することができる。
【００５６】
【化３５】
2008502684.tif 000024
【００５７】
カップリング剤、例えばＤＣＣおよびＤＭＡＰを使用して、適切に保護されたアミノ酸１をメルドラム酸と縮合させて中間体を生じさせ、これを、酢酸エチルなどの溶媒中で加熱することにより、テトラミン酸誘導体２に転位させることができる。低温、好ましくは−５℃から−１５℃で、酢酸中、ＮａＢＨ４などの水素化物源と反応させることによって２の反応を遂行して、化合物を３を得ることができ、これをＴＨＦ中、ボランでさらにピロリジン４に還元することができる。このヒドロキシル基は、塩化メシルおよび第三アミンを使用する対応するメシル酸エステル５への転化により、置換のために活性化することができる。極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中、高温で過剰なアジド塩に中間体５を付すことによりこのメシレート基の置換を達成して、６を形成することができる。多数の公知の方法のいずれか、例えば水素化またはシュタウディンガー反応を用いて６のアジド基をアミンに還元して、７を形成することができる。この後、ＢＯＰ媒介プロトコルを用いてアミノピロリジン７を安息香酸誘導体とカップリングさせて、末端から二番目に位置する化合物（ｐｅｎｕｌｔｉｍａｔｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）８を得ることができ、これを、この後、ＤＣＭ中のＴＦＡなどの強酸、またはＨＣｌガスを使用して脱保護することができる。
【００５８】
【化３６】
2008502684.tif 000025
【００５９】
図式Ｂは、ピロリジン環のＣ−５での基の組み込みを可能にするために、図式Ａの拡張として用いることができる。したがって、中間体３は、標準的なプロトコルによりこのＴＢＳエーテルとして保護することができ、ケトン１０は、適切に置換されたグリニャール試薬と９の反応により発生させることができる。この図式で略述する条件を用いて、ケトン１０を還元、活性化および環化して、シスピロリジンとトランスピロリジンの混合物１３を生じさせることができる。これらの異性体を分離することにより純粋な１３が得られ、これをＴＢＡＦなどのフッ素源で脱保護し、得られたアルコール１４を、図式Ａで略述したものに類似した方法で前に進めて、阻害剤１８を得ることができる。
【００６０】
用語「実質的に純粋」は、単離された材料が、当分野では公知の分析技術によってアッセイして、少なくとも純度９０％、好ましくは純度９５％、さらにいっそう好ましくは純度９９％であることを意味する。
【００６１】
用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物は、この化合物の遊離塩基形の中に存在する酸官能価の数に依存して、モノ、ジまたはトリス塩であり得る。無機塩基から誘導される遊離塩基および塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。固体形態での塩は、１つより多くの結晶構造で存在する場合があり、水和物の形態である場合もある。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む。）、環状アミン、ならびに塩基イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００６２】
本発明は、ここで開示する式（Ｉ）から（ＶＩＩ）の化合物を、β−セクレターゼ酵素活性またはβ部位アミロイド前駆体蛋白分解酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害剤として、阻害が必要な患者または被験者、例えば哺乳動物において使用すること関し、この使用は、本化合物の有効量を投与することを含む。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β部位アミロイド前駆体蛋白切断酵素」および「ＢＡＣＥ」は、本明細書では同義で用いる。ヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法にしたがって治療することができる。
【００６３】
さらに、本発明は、ヒトおよび動物においてβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための医薬品または組成物の製造方法に関し、この方法は、本発明の化合物と医薬用担体または希釈剤を併せることを含む。
【００６４】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、改善もしくは制御、またはアルツハイマー病のリスクの低減に有用である。例えば、本化合物は、アルツハイマー型痴呆症の予防に、ならびに早期、中期もしくは後期アルツハイマー型痴呆症の治療に有用であり得る。本化合物は、アミロイド前駆体蛋白（ＡＰＰとも呼ばれる）の異常切断により媒介される疾病、およびβ−セクレターゼの阻害により治療もしくは予防することができる他の状態の治療、改善もしくは制御、または前記疾病および状態のリスクの低減にも有用である。こうした状態としては、軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性痴呆、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、発作、ダウン症候群、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病およびアテローム硬化症が挙げられる。
【００６５】
本発明の化合物を投与する被験者または患者は、一般には、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が望まれる人間の男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素の阻害または上述の疾患の治療が望まれる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他の類人猿もしくは霊長類も包含し得る。
【００６６】
本発明の化合物が有用である疾病または状態の治療において、本発明の化合物を１つまたはそれ以上の薬物と併用することができ、この場合の薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全で有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、制御もしくは改善する、または前記副作用または毒性のリスクを低減する１つまたはそれ以上の他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが一般に使用される経路により、これらが一般に使用される量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。この併用薬は、単位剤形併用製品の一部として投与することができ、または１つもしくはそれ以上の追加薬物が治療計画の一部として別個の剤形で投与されるキットもしくは治療プロトコルとして投与することができる。
【００６７】
単位用量形またはキット形、いずれかでの本発明の化合物と他の薬物の併用の例としては、抗アルツハイマー病薬、例えば他のベータ−セクレターゼ阻害剤もしくはガンマ−セクレターゼ阻害剤；タウ・リン酸化阻害剤；Ａβオリゴマー形成の遮断薬；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンをはじめとするＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド人化モノクローナル抗体をはじめとする抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体拮抗薬もしくはＣＢ−１受容体逆作動薬；抗炎症化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン；抗生物質、例えばドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、例えばメマンチン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリン；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、イブタモレンメシレートおよびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３拮抗薬；ＡＭＰＡ作動薬；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；ニューロン性ニコチン様作動薬；Ｐ−４５０阻害剤、例えばリトナビル；または本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増大させるか、本発明の化合物の望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体もしくは酵素に作用する他の薬物、との併用が挙げられる。上述の併用リストは、単なる例示であり、いかなる点においても限定と考えない。
【００６８】
ここで用いる用語「組成物」は、所定の量または割合で指定の成分を含む生成物、ならびに指定の量での指定の成分の併用の結果、直接または間接的に得られるあらゆる生成物を包含すると解釈する。医薬組成物に関して、この用語は、１つまたはそれ以上の活性成分と不活性成分を含む任意の担体とを含む生成物、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の成分の併用、複合もしくは凝集の結果、または１つもしくはそれ以上の成分の会合の結果、または１つもしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果、直接または間接的に得られるあらゆる生成物を包含すると考える。
【００６９】
一般に、医薬組成物は、活性成分を液状担体もしくは微粉固体担体または両方と均一、且つ、均質に会合させ、この後、必要に応じてこの生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。本医薬組成物には、式（Ｉ）から（ＶＩＩ）の化合物である活性化合物が、疾病の経過または状態に対して所望の効果を生じさせるために十分な量で含まれている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬適合性の担体を混合することにより製造されるあらゆる組成物を包含する。
【００７０】
担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与（静脈内投与を含む）、のために望ましい製剤の形態に依存して多種多様な形態をとり得る。したがって、本発明の医薬組成物は、経口投与に適する個別単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤（各々、所定量の活性成分を含有する）として提供することができる。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液中の懸濁液として、非水系の液体として、水中油型乳剤として、または油中水型乳液として提供することができる。上に記載した一般的な剤形に加えて、式（Ｉ）から（ＶＩＩ）によって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩は、制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。
【００７１】
経口使用するための医薬組成物は、医薬組成物製造のための当分野では公知の任意の方法にしたがって調製することができ、こうした組成物は、医薬的にエレガントで味のよい製剤を生じさせるために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つまたはそれ以上の物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬適合性の賦形剤との混合物で活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、未コーティングであってもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすように公知の技法によりコーティングされていてもよい。
【００７２】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては１つまたはそれ以上の補助成分またはアジュバントと共に、圧縮または成型することにより作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合された易流動体形態、例えば粉末または顆粒、の活性成分を適する機械で圧縮することにより作製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適する機械で成型することによって製造することができる。各錠剤は、好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００７３】
経口使用のための組成物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分を水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００７４】
他の医薬組成物としては、水性懸濁液が挙げられ、これは、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。加えて、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油もしくはヤシ油に、または鉱物油、例えば液体パラフィンに活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁液を調合することができる。油性懸濁液は、様々な賦形剤も含有し得る。本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態である場合もあり、これは、賦形剤、例えば甘味剤および着香剤も含有し得る。
【００７５】
本医薬組成物は、滅菌注射用水性もしくは油脂性懸濁液の形態、またはこうした滅菌注射用溶液もしくは分散液の即時調製用の滅菌粉末の形態である場合もある。すべての場合、最終注射用形態は、無菌でなければならず、容易に注射できるために有効な流動性でなければならない。医薬組成物は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、例えばエーロゾル、クリーム、軟膏、ローションまたは散布剤などのような局所使用に適する形態であることもできる。さらに、本組成物は、経皮送達に適する形態であることもできる。これらの調合物は、従来どおりの加工法によって調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、所望の粘稠度を有するクリームまたは軟膏を製造するために、親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の化合物と混合することによって調製される。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与に適する形態であることもでき、この場合の担体は、固体である。この混合により単位用量の座剤が形成されることが好ましい。適する担体としては、カカオ脂、および当分野において一般に使用されている他の材料が挙げられる。
【００７８】
「医薬適合性の」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００７９】
化合物「の投与」または「を投与すること」という用語は、本発明の化合物を、この必要がある個体に、治療に有用な形態および治療に有用な量でこの個体の身体に導入することができる形態で供給することを意味すると理解すべきであり、こうした形態としては、経口剤形、例えば錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液など；注射用剤形、例えば、ＩＶ、ＩＭまたはＩＶなど；クリーム、ゼリー、粉末またはパッチをはじめとする経皮剤形；口腔内剤形；吸入用粉末、噴射剤、懸濁液など；および肛門座剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探索し続けられる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう対象化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、上述の状態を、好ましくは疾病または疾患の症状を示す患者において、治療することをを指す。
【００８１】
ここで用いる用語「治療」または「治療すること」は、本発明の化合物のあらゆる投与を意味し、（１）罹病の病状もしくは総合的症状を経験もしくは提示している動物においてこの疾病を抑制すること（すなわち、病状および／もしくは総合的症状のさらなる発現を阻止すること）、または（２）罹病の病状もしくは総合的症状を経験もしくは提示している動物においてこの疾病を改善すること（すなわち、病状および／もしくは総合的症状を逆転させること）を包含する。用語「制御すること」は、予防すること、治療すること、根絶すること、改善すること、または制御される状態の重症度を別様に低減することを包含する。
【００８２】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。用語「単位剤形」は、患者また患者に薬物を投与する人が、全用量が中に入っている単一の容器またはパッケージを開けることができ、２つまたはそれ以上の容器またはパッケージからの成分を一切混ぜる必要がないような適するシステムの中にすべての活性および不活性成分が併せられている単一用量を意味すると解釈する。単位剤形の典型例は、経口投与のための錠剤もしくはカプセル、注射のための１回量バイアル、または直腸内投与のための座剤である。単位剤形のこれらのリストは、いかなる点においても限定と考えず、単に単位剤形の典型例を表すと考える。
【００８３】
本発明の化合物を含有する組成物は、活性成分であってもよいし不活性成分であってもよい２つまたはそれ以上の成分、担体、希釈剤などが、患者または患者に薬物を投与する人による実際の剤形の準備のためのインストラクションとともに提供されるキットとして、適便に提供することができる。こうしたキットは、すべての必要材料および成分をこの中に収容した状態で備えている場合もあり、または患者もしくは患者に薬物を投与する人によって独自に入手されなければならない材料または成分を使用もしくは製造するためのインストラクションを収容している場合もある。
【００８４】
アルツハイマー病または他の疾病を治療、改善、制御するか、前記疾病のリスクを低減するために本発明の化合物が指示されるとき、本発明の化合物が、動物の体重のキログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で、好ましくは、単一の日用量として、または１日２から６回の分割量で、または持続放出形態で投与されると、一般に満足な結果が得られる。全日用量は、体重のｋｇ当たり約１．０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に約７ｍｇから約１，４００ｍｇであろう。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。本化合物は、１日あたり１から４回、好ましくは１日あたり１回または２回の計画で投与することができる。
【００８５】
単一剤形を生じさせるために担体材料と併せることができる活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与方式に依存して変わるであろう。例えば、適便には、人間に経口投与するための調合物は、適切で適便な量の担体材料と配合された約０．００５ｍｇから約２．５ｇの活性薬剤を含有し得る。単位剤形は、一般には約０．００５ｍｇから約１０００ｍｇの間の活性成分、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有し、１日１回、２回または３回投与されるであろう。
【００８６】
しかし、あらゆる特定の患者のための特定の用量レベルおよび投薬頻度は、変化させることができ、ならびに利用する特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用長、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与方式および回数、排泄率、薬物の組み合わせ、個々の状態の重症度、ならびに宿主が受けている療法をはじめとする様々な因子に依存するであろうことは理解されるであろう。
【００８７】
β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当分野では公知の方法論により実証することができる。酵素阻害は、次のように判定される。
【００８８】
ＥＣＬアッセイ：ビオチン化ＢＡＣＥ基質を使用する均一エンドポイント電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを利用する。前記基質のＫｍは、１００μＭより大きく、また前記基質の溶解限界のため判定することができない。典型的な反応系は、１００μＬの全反応容量で、約０．１ｎＭの酵素、０．２５μＭの基質およびバッファ（５０ｍＭのＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．２％のＣＨＡＰＳ、１５ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのデフェロキサミン）を含有する。反応は３０分間進行し、この後、２５μＬの１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）の添加により停止させる。得られた酵素的産物を、この産物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体の付加によりアッセイする。ストレプタビジン被覆磁性ビーズをこの溶液に添加し、これらのサンプルをＭ−３８４（メリーランド州、ゲーザーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）のＩｇｅｎ  Ｉｎｃ．）分析に付す。これらの条件下で１０％未満の基質がＢＡＣＥ  １によってプロセッシングされる。これらの試験で使用される酵素は、バキュロウイルス発現系で生産された可溶性（膜貫通ドメインおよび細胞質内伸張を含まない）ヒト蛋白質である。化合物の阻害効力を測定するために、１００μＭから出発する３倍系列稀釈で１２の濃度の阻害剤を調製する。ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を反応混合物に含める（最終ＤＮＳＯ濃度は、１０％である）。すべての実験は、上で説明した標準的な反応条件を用いて室温で行う。化合物のＩＣ５０を決定するために、４パラメータ方程式を曲線適合に用いる。解離定数を再び生じさせる際のエラーは、典型的には２倍未満である。
【００８９】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥにより切断されて、クマリンが付いているＮ末端フラグメントを放出する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）での均一エンドポイントＨＰＬＣアッセイを用いた。前記基質のＫｍは、１００μＭより大きく、また前記基質の溶解限界のため判定することができない。典型的な反応系は、１００μＬの全反応容量で、約２ｎＭの酵素、１．０μＭの基質およびバッファ（５０ｍＭのＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．２％のＣＨＡＰＳ、１５ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのデフェロキサミン）を含有する。反応を３０分間進行させ、２５μＬの１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）の添加により反応を停止させる。得られた反応混合物をＨＰＬＣに負荷し、生成物を５分の線形勾配で基質から分離する。これらの条件下で１０％未満の基質がＢＡＣＥ  １によってプロセッシングされる。これらの試験で使用される酵素は、バキュロウイルス発現系で生産された可溶性（膜貫通ドメインおよび細胞質内伸張を含まない）ヒト蛋白質である。化合物の阻害効力を測定するために、１２の濃度の阻害剤を調製し、この濃度範囲は、ＥＣＬによって予測される効力に依存する。ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を反応混合物に含める（最終ＤＮＳＯ濃度は、１０％である）。すべての実験は、上で説明した標準的な反応条件を用いて室温で行う。化合物のＩＣ５０を決定するために、４パラメータ方程式を曲線適合に用いる。解離定数を再び生じさせる際のエラーは、典型的には２倍未満である。
【００９０】
詳細には、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいて、一般に約１ｎＭから１００μＭのＩＣ５０で、ベータ−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有した。こうした結果は、ベータ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する際のこれらの化合物の固有活性を示している。
【００９１】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、本明細書中の図式および実施例で例示する。出発原料は、当分野において公知の手順または本明細書において例示する手順にしたがって製造する。以下の実施例は、本発明をより十分に理解できるように提供するものである。これらの実施例は、単なる例示であり、いかなる点においても本発明の制限と解釈すべきではない。
【００９２】
本文を通して以下の略記を用いる：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ａｃ：アセチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアミノ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｔｆ：トリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｍｅｓ：メタンスルホニル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＴＢＳ：ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
ＴＢＳＯＴｆ：ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【００９３】
中間体Ｉ：（経路Ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジル−１−メチルピロリジン−３−アミン
【００９４】
【化３７】
2008502684.tif 000026
【００９５】
段階Ａ：２０ｍＬのＤＣＭ中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（１．９９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（１．２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．３８ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＣＭ中のＤＣＣの１Ｍ溶液（９．０５ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加漏斗により１５分かけて添加した。得られた混合物を４時間にわたって室温で攪拌させておいた。このスラリーを０℃に冷却し、１２５ｍＬのＥｔＯＡｃで稀釈し、濾過した。濾液を冷１０％クエン酸（２ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の材料を残し、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９２．２１。
【００９６】
段階Ｂ：２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の化合物１−Ａ（２．９５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素ガスを通しながら、この反応混合物を２０分間、還流させながら加熱した。この溶液を冷却し、濃縮し、沈殿を回収して、所望のテトラミン酸誘導体１−Ｂを残した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ７．０７（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝２３４．１５。
【００９７】
段階Ｃ：２０ｍＬのＤＣＭに１−Ｂ（１．０８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を含有する−１５℃溶液に、３．４ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃを添加し、この後、５６５ｍｇ（１４．９ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を少しずつ添加した。得られた溶液を−５℃で５時間にわたって攪拌し、５０ｍＬの１０％クエン酸で反応を停止させた。水性相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、この後、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（４：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、所望のラクタムを白色の固体として残した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．０５（ｍ，５Ｈ），４．５９−４−３９（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝２３６．１６。
【００９８】
段階Ｄ：１０Ｍのボランジメチルスルフィドの溶液（０．８２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ中の段階Ｃからのラクタム（８４０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加し、得られた混合物を４５分間、還流させながら加熱した。この反応混合物を冷却し、１００ｍＬのエーテルに注入し、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により過剰なボランを反応停止させた。二相を分離し、有機相を１０％クエン酸（２ｘ１５ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（勾配：１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって所望のピロリジンを残した。１Ｈ  （ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．０９（ｍ，５Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｂｓ，１Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝２２２．１９。
【００９９】
段階Ｅ：５ｍＬのＤＣＭに段階Ｄからの３１０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のアルコールを含有する０℃溶液に、０．１５６ｍＬ（１．１２ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび０．０８７ｍＬ（１．１２ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、２５ｍＬのＤＣＭで稀釈し、水で抽出し、この後、ブラインで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、油性残留物を残し、これをさらに精製せずに直接次の段階使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝３００．１７。
【０１００】
段階Ｆ：３ｍＬのＤＭＦに段階Ｅからの３９７ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のメシレートおよびアジ化ナトリウム（７２６ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、５５℃で１７時間加熱した。この反応混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで稀釈し、７ｘ５ｍＬの水で抽出し、この後、１０ｍＬのブラインで抽出した。カラムクロマトグラフィー（５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって所望のアジドを生じさせた。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝２４７．２０。
【０１０１】
段階Ｇ：トリフェニルホスフィン（２３９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、０．０２ｍＬの水を含有する３ｍＬのＴＨＦ中のアジド１−Ｆ（２３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を４５℃で１７時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（９：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）によって精製して、中間体Ｉを白色の固体として生じさせた。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝２２１．２０。
【０１０２】
中間体ＩＩ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−クロロベンジル）−１−メチルピロリジン−３−アミン
【０１０３】
【化３８】
2008502684.tif 000027
【０１０４】
この化合物は、中間体Ｉと同様に調製したが、反応物としてＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅの代わりに（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−クロロフェニルアラニンを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝２５５．１９。
【０１０５】
中間体ＩＩＩ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）−１−メチルピロリジン−３−アミン
【０１０６】
【化３９】
2008502684.tif 000028
【０１０７】
この化合物は、中間体Ｉと同様に調製したが、反応物としてＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅの代わりに（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−クロロフェニルアラニンを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｂｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝２５５．１９。
【０１０８】
中間体ＩＶ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−クロロベンジル）−１−メチルピロリジン−３−アミン
【０１０９】
【化４０】
2008502684.tif 000029
【０１１０】
この化合物は、中間体Ｉと同様に調製したが、反応物としてＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅの代わりに（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｂｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝２５５．１７。
【０１１１】
中間体Ｖ：（２Ｓ，３Ｒ）−１−メチル−２−（２−ナフチルメチル）ピロリジン−３−アミン
【０１１２】
【化４１】
2008502684.tif 000030
【０１１３】
この化合物は、中間体Ｉと同様に調製したが、反応物としてＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅの代わりに（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ナフチルアラニンを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｂｓ，２Ｈ），７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝２２７．２６。
【０１１４】
中間体ＶＩ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−シクロプロピルメチル−１−メチルピロリジン−３−アミン
【０１１５】
【化４２】
2008502684.tif 000031
【０１１６】
この化合物は、中間体Ｉと同様に調製したが、反応物としてＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅの代わりに（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−シクロプロピルアラニンを使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝１４１．１８。
【０１１７】
中間体ＶＩＩ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−フルオロベンジル）−１−メチルピロリジン−３−アミン
【０１１８】
【化４３】
2008502684.tif 000032
【０１１９】
この化合物は、中間体Ｉと同様に調製したが、反応物としてＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅの代わりに（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−フルオロフェニルアラニンを使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝１９５．１７。
【０１２０】
中間体ＶＩＩＩ：（２Ｓ，３Ｒ）−１−メチル−２−（３−チエニルメチル）ピロリジン−３−アミン
【０１２１】
【化４４】
2008502684.tif 000033
【０１２２】
この化合物は、中間体Ｉと同様に調製したが、反応物としてＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅの代わりに（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−チエニルアラニンを使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝１８３．１４。
【０１２３】
中間体ＩＸ：（経路Ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジル−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【０１２４】
【化４５】
2008502684.tif 000034
【０１２５】
段階Ａ：中間体Ｉ、段階Ｃからのβ−ヒドロキシラクタム（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭおよび０．４４ｍＬ（３．８ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジンに溶解し、−７０℃に冷却した。ＴＢＳＯＴｆ（０．８７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を注射器におり導入し、得られた反応混合物を３時間攪拌した。５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の添加により反応を停止させ、二相を分離した。有機相を５ｍＬの水、５ｍＬの５％クエン酸および５ｍＬのブラインで洗浄した。ストリッピングした有機抽出物をカラムクロマトグラフィー（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すことによって、シリルエーテルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝３０６．３１。
【０１２６】
段階Ｂ：−７０℃で２０ｍＬのＴＨＦに段階Ａからの１．５ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のラクタムを含有する溶液を、エーテル中３ＭのＭｅＭｇＩ（１．７ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で２時間にわたって攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、エーテルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、粗製アミンを得た。この材料をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、１７５ｍｇ（４．７４ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４で処理した。この反応混合物を室温で８時間攪拌した後、減圧下でエタノールを除去した。残留物に２５ｍＬのＥｔＯＡｃをかぶせ、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させた。有機相を分離し、クロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、メチルカルビノールをジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．０８（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．０８８（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｓ，６Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝３２４．３６。
【０１２７】
段階Ｃ：１０ｍＬのＤＣＭ中の段階Ｂからのアルコール（６５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の０℃溶液を０．２１４ｍＬ（１．５４ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび０．１１８ｍＬ（１．５４ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルで処理した。この反応混合物を２時間攪拌し、１００ｍＬのＤＣＭで稀釈し、この後、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望のメシレートを油として残し、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝４０２．２９。
【０１２８】
段階Ｄ：１０ｍＬのＴＨＦに段階Ｃからの７５３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のメシレートを含有する溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中１ＭのＫＯｔＢｕ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１６時間にわたって攪拌して室温にし、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、２５ｍＬのエーテルで稀釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって所望のピロリジンを残した。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝３５０．３２。
【０１２９】
段階Ｅ：段階Ｄからのシリルエーテル（２６０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、−７０℃に冷却し、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を３時間にわたって放置してゆっくりと室温にした。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、所望のアルコールを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝２３６．２３。
【０１３０】
段階Ｆ：２ｍＬのＤＣＭ中の段階Ｅからのアルコール（７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の０℃溶液を０．０３７ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび０．０２１ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルで処理した。この反応混合物を１時間攪拌し、１５ｍＬのＤＣＭで稀釈し、この後、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ３ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望のメシレートを油として残し、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝３１４．２２。
【０１３１】
段階Ｇ：１ｍＬのＤＭＦに段階Ｆからの１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のメシレートを含有する溶液を、１７６ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムで処理し、この全体を７０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、１５ｍＬのエーテルで稀釈し、水（７ｘ３ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望のアジドを残し、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝２１８．２１。
【０１３２】
段階Ｈ：５ｍＬのＴＨＦおよび０．０２ｍＬの水に段階７−Ｇからの７０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のアジドを含有する溶液を、９８ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３で処理し、１７時間にわたって５０℃で攪拌した。この反応混合物を冷却し、クロマトグラフィー（９：１  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ）に付して、所望のアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１１（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｍ，ＩＨ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝２３５．２５。
【０１３３】
中間体Ｘ：（２Ｓ，３Ｒ）−５−アリル−２−ベンジル−１−メチルピロリジン−３−アミン
【０１３４】
【化４６】
2008502684.tif 000035
【０１３５】
この中間体は、中間体ＩＸと同様の方法で調製したが、段階Ｂにおいて求核試薬として臭化アリルマグネシウムを代用した。ＬＣＭＳ（Ｍ−ｔＢｕ）＝２６１．２２。
【実施例１】
【０１３６】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルピロリジン−３−イル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソフタルアミド
【０１３７】
【化４７】
2008502684.tif 000036
【０１３８】
段階Ａ：０℃で１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（３：１）中の５−アミノイソフタル酸ジメチル（５．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、塩化メタンスルホニル（１．８５ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４時間、室温で攪拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌで３回洗浄し、水で洗浄し、この後、ブラインで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、所望のスルホンアミドを白色の固体として残した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）ＬＣＭＳ［Ｍ−ＯＣＨ３］＋＝２５６．１６。
【０１３９】
段階Ｂ：１０ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０．１５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、６０％油性分散液）の溶液に、段階Ａからのスルホンアミド（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この後、ヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１５。
【０１４０】
段階Ｃ：段階Ｂからのジエステル（１．０３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、０℃に冷却した。１ＮのＮａＯＨ（３．３８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を放置して、８時間かけて室温に温めた。この溶液を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル（５％  ＭｅＯＨ／（１％  ＨＯＡｃを含有するＣＨＣｌ３））での精製によってモノ酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．１６。
【０１４１】
段階Ｄ：５ｍＬのＤＣＭに段階Ｃからの１３３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のモノ酸を含有する溶液、ＢＯＰ試薬（２３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアミン（０．５５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（０．２４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって所望のベンジルアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０９．２０。
【０１４２】
段階Ｅ：１０ｍＬのＴＦＨ：ＭｅＯＨ（１：１）中の段階Ｄからの１７９ｍｇ（０．４３８ｍｍｏｌ）のベンジルアミドに２ＮのＮａＯＨ（０．６６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間、５０℃に加熱した。冷却後、この溶液を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）の添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望のカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ８．２２（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９５．２。
【０１４３】
段階Ｆ：段階１−Ｅからの５９．１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のカルボン酸、４１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の中間体ピロリジンＩ、６７．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＢＯＰ試薬および０．０７９ｍＬ（０．４６ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を含有する溶液を、１ｍＬのＤＣＭ中、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、Ｂｏｃ保護ピロリジンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝５５３．２１。
【０１４４】
段階Ｇ：この材料を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡで処理した。この溶液を室温で３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、逆相クロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５３．１８。
【実施例２】
【０１４５】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル］−３−｛［（２−メチルシクロプロピル）オキシ］メチル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジルアミド
【０１４６】
【化４８】
2008502684.tif 000037
【０１４７】
段階Ａ：２００ｍＬのアセトン中の５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（８．６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）およびトランス−臭化クロチル（５．５ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間、還流させながら攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液をほぼ乾固するまで蒸発させた。得られた残留物を２００ｍＬのエーテルに溶解し、３ｘ２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、この後、ブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、アリールエーテルＡを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６５．２４。
【０１４８】
段階Ｂ：ＴＨＦとＭｅＯＨの１：１混合物（３００ｍＬ）に段階Ａからの９．４ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）のイソフタレートを含有する０℃溶液を、３５．６ｍＬ（３５．６ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。氷浴を１６時間にわたって攪拌して周囲温度にした。この反応混合物を約１／８の体積に濃縮し、これを２５ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を３００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、ブライン（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、所望のカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５２．１８。
【０１４９】
段階Ｃ：８０ｍＬのＴＨＦに４．０ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）のカルボン酸ＩＩ−Ｃを含有する０℃溶液に、４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎおよび２．２ｍＬ（２２．７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを添加した。得られたスラリーを１時間攪拌し、１５ｍＬの水に溶解した２．４６ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）のＮａＮ３で処理した。室温でさらに１時間後、この反応混合物を５０ｍＬの水で稀釈し、トルエン（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、１６時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、３．１ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールおよび４．２ｍＬ（３０．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理した。この反応混合物を２４時間還流させ、冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３５ｍＬの１０％クエン酸で稀釈した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、この後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってアリールエーテルＣを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，８Ｈ），６．８５（ｂｓ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５６．２５。
【０１５０】
段階Ｄ：段階Ｃからの３．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のアリールエーテルの溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５０ｍＬ（約０．５Ｍ、２５ｍｍｏｌ）の新たに調製したＣＨ２Ｎ２で処理した。５分間攪拌した後、１１２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２を添加して、Ｎ２を激しく放出させた。さらに３０分後、この褐色のスラリーを蒸発させ、クロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、クロロプロピルメチルエーテルＤを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，７Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８．２６。
【０１５１】
段階Ｅ：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の段階Ｄからのカルバミン酸ベンジル（３．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１．５ｇの１０％  Ｐｄ／Ｃの溶液を室温、水素ガスのバルーン下で５時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濃縮し、シリカゲル（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のアニリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３６．２。
【０１５２】
段階Ｆ：３０ｍＬのＤＣＭおよび５ｍＬのピリジン中の段階Ｅからのアニリン（９４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をこの温度で２時間攪拌した後、１００ｍＬのＤＣＭで稀釈した。この溶液を１ＮのＨＣｌ（３ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮してスルホンアミドＦを得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．１。
【０１５３】
段階Ｇ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の段階Ｆからのスルホンアミド（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を９５％水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）および過剰なヨウ化メチル（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、２００ｍＬのエーテルで稀釈した。この溶液を水（７ｘ２５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、この後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって所望のメチル化スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ｗ／０．０５％ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．３０（Ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２８．２３。
【０１５４】
段階Ｈ：１２ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）中の段階Ｇからのエステル（６２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１５％  ＮａＯＨ（２．２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃で２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を３ＮのＨＣｌ（４．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で酸性化した。固体を７５ｍＬのＤＣＭに吸収させ、有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、所望のカルボン酸を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ｗ／０．０５％ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．３２（Ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１４．２２。
【０１５５】
段階Ｉ：段階Ｈからの４７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のカルボン酸、４７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の中間体ピロリジンＩＩＩ、６７．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＢＯＰ試薬および０．０７９ｍＬ（０．４６ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を含有する溶液を１ｍＬのＤＣＭ中、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、Ｂｏｃ保護ピロリジンを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝４０７．０６。
【０１５６】
段階Ｊ：実施例２−Ｉからの材料を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、１ｍＬのＴＦＡで処理した。この溶液を室温で３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、逆相クロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４−７．１５（ｍ，７Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），０．５７（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０６．２４。
【実施例３】
【０１５７】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルピロリジン−３−イル］−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−［（２−フェニルシクロプロピル）メトキシ］ベンズアミド
【０１５８】
【化４９】
2008502684.tif 000038
【０１５９】
この化合物は、実施例２に類似した方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．４−７．１（ｍ，１３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５３４．２７。
【実施例４】
【０１６０】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−ベンジルピロリジン−３−イル］−３−［（シクロプロピルオキシ）メチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０１６１】
【化５０】
2008502684.tif 000039
【０１６２】
この化合物は、中間体カルボン酸２−Ｈおよびピロリジン中間体Ｉを使用して、実施例２と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８６．２３
【実施例５】
【０１６３】
Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル］−３−｛（Ｚ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］ビニル｝−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
【０１６４】
【化５１】
2008502684.tif 000040
【０１６５】
段階Ａ：０℃でトリフリン酸（１００ｍＬ）中の３−ニトロベンゾエート（３５．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）にＮＩＳ（４３．８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を１０回で添加した。氷浴を取り外し、この溶液を４８時間攪拌した。この時点でさらなるＮＩＳを添加して、０℃に冷却し、この溶液を水の滴下により反応停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で三回抽出し、併せた抽出物を１０％  ＮａＨＳＯ３溶液で洗浄し、この後、水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製することによって２４．１ｇを得た。
【０１６６】
段階Ｂ：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の塩化スズ（８８．６ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を還流させ、１：１  ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の段階Ａからのニトロベンゾエート（２４．１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を３０分間還流させ、この後、０℃に冷却した。得られた溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８から９に塩基性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で３回抽出し、併せた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、この後、ブラインで洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製アニリンを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１６７】
段階Ｃ：３：１  ＤＣＭ：ピリジン（７５ｍＬ）中の段階Ｂからのアニリン（２１．７ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（６．３６ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、氷浴を取り外し、この溶液を一晩、室温で攪拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌで数回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して、所望のスルホンアミドを白色の固体として得た。
【０１６８】
段階Ｄ：０℃でＤＭＦ（７５ｍＬ）中の段階Ｃからのスルホンアミド（２３．６ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ（２．９２ｇ，７３．１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間この溶液を攪拌した後、ＭｅＩ（４．５５ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、この溶液を室温で１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で三回抽出した。併せた有機部分を水（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して所望のメチル化アニリドを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１６９】
段階Ｅ：トランス−２−メチルシクロプロパンメタノール（７．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）中のＰＣＣ（２８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液が黒色になり、これを３時間室温で攪拌した。この反応混合物をエーテル（２５０ｍＬ）で稀釈し、デカントした。この溶液をＦｌｏｒｉｓｉｌの４インチプラグに通して濾過し、Ｖｉｇｒｅｕｘカラムに通して蒸留することにより溶媒を除去して、所望のアルデヒドを得た。
【０１７０】
段階Ｆ：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（１２．４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＢｒ４（７．８８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間攪拌し、この後、段階Ｅからのカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を３０分間０℃で攪拌し、この後、１時間、室温で攪拌した。ヘキサンを添加し、固体を濾過し、濾液を濃縮して二臭化物を得た。
【０１７１】
段階Ｇ：−７８℃で６０ｍＬのシクロヘキサン中の段階Ｆからの二臭化物（１５．４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサン中２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（６４．１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を７８℃１時間攪拌し、この後、室温に温めて、室温で２時間攪拌した。水で反応を停止させ、シクロヘキサン（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。この生成物を蒸留によって精製した（沸点＝６９から７２℃）。
【０１７２】
段階Ｈ：１００ｍＬ三つ口丸底フラスコにＩｎＣｌ３（０．８２９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を充填し、真空下、ヒートガンで２分間乾燥させた。ＴＨＦ（１６ｍＬ）を窒素下で添加し、このフラスコを−７８℃の氷浴に浸漬した。この後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２．４ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を一滴ずつ添加し、得られた溶液を３０分間、−７８℃で攪拌した。この後、段階Ｇからのアセチレン（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この後、１．０ＭのＥｔ３Ｂ（１．６ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、この後、室温に温めた。ＤＭＩ（１２ｍＬ）および段階Ｄからのヨウ化アリール（１．４７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、この後、パラジウムトリフリルホスフィン錯体［ＴＨＦ（６ｍＬ）中、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３ＣＨＣｌ３（２０ｍｇ）およびトリフリルホスフィン（２８ｍｇ）から調製したもの］を添加した。得られた反応混合物を６０℃で２時間加熱し、水で反応を停止させ、エーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、この生成物をキラルＯＪカラム（６：４（０．１％  ＴＦＡを含有するヘキサン）：ＥｔＯＨ）で精製した。第一ピークの回収により所望のジアステレオマーを得た。
【０１７３】
段階Ｉ：１０ｍＬのＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：１：１）中の段階Ｈからの２７６ｍｇ（０．８５３ｍｍｏｌ）のエステルに、２ＮのＮａＯＨ（０．６４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、ＣＨＣｌ３（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望のカルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．１２。
【０１７４】
段階Ｊ：段階Ｉからの８．０ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のカルボン酸、１０．６ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）の中間体ピロリジンＩＩＩ、８．０６ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のＢＯＰ試薬および０．０２６ｍＬ（０．１１ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を含有する溶液を３ｍＬのＤＣＭ中、室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、Ｂｏｃ保護ピロリジンを得た。この材料を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、０．５ｍＬのＴＦＡで処理した。この溶液を室温で３０分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、逆相クロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｔ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０１．９８。
【実施例６】
【０１７５】
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル］−２’−シアノ−Ｎ−メチルビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０１７６】
【化５２】
2008502684.tif 000041
【０１７７】
中間体ピロリジンＩＩＩと５−｛［ブチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２’シアノビフェニル−３−カルボン酸とのＢＯＰ媒介カップリング、この後のＢｏｃ脱保護によって、所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６（ｂｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｔ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４−３．２（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）＝５２９．２３４４。
【０１７８】
一定の特別な実施態様を参照しながら本発明を説明し、例証したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、変形、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解されるであろう。したがって、本発明は、後続の特許請求の範囲によって定義され、こうした特許請求の範囲は、妥当なかぎり広く解釈されるものと考える。
【国際調査報告】
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