(57)【要約】本発明は、グルコース代謝の調節物質であるため、糖尿病および肥満等の代謝障害の治療に有用であるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテル化合物を調製するための方法に関する。本発明は、糖尿病および肥満等の代謝障害の治療のためのＲＵＰ３調節物質として有用である芳香族エーテルを調製するための方法および中間体を対象とする。本発明の例示的な方法および中間体は、スキームＩおよびＩＩに提示されており、そこに示される式の構成要素は、本明細書中に定義される通りである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008526975.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｓ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−Ｒ２４、−ＯＣ（Ｓ）−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、該Ｃ１〜８アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
Ｒ１３は、式（Ａ）：
【化２】
2008526975.tif 000051
の基であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
２個の隣接するＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、５、６または７員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、該５、６または７員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０または１であり、
ｐおよびｒは、それぞれ独立して、０、１、２または３である］
の化合物を調製するための方法であって、
該方法は、式ＩＩ：
【化３】
2008526975.tif 000052
の化合物と、
式ＩＩＩ：
【化４】
2008526975.tif 000053
の化合物とを、
三置換ホスフィンおよび式Ａ’：
【化５】
2008526975.tif 000054
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）を有する化合物の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成することを含む、方法。
【請求項２】
前記三置換ホスフィンは、トリフェニルホスフィンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ’およびＲ’’は、ともにプロプ−２−イルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ホスフィンは、２回以上に分けて添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式Ａの化合物は、２回以上に分けて添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記反応は、約３５から約６５℃の温度で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記反応は、溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記三級アミンは、４−メチルモルホリンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記エーテル溶媒は、ＴＨＦである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
式Ａ’の化合物の式ＩＩの化合物に対するモル比は、約２：１から約１：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
三置換ホスフィンの式ＩＩの化合物に対するモル比は、約２：１から約１：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物に対するモル比は、約１：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈであり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシルまたはニトロであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈであり、
Ｒ１３は、メチルスルホニルであり、
Ｒ１４は、Ｆであり、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれＨであり、
Ｒ２４は、プロプ−２−イルであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記式ＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【化６】
2008526975.tif 000055
の化合物をＲ５ＣＯ２Ｈと反応させて、前記式ＩＩの化合物を形成することを含む方法によって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
硫酸をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記式ＩＶの化合物の前記反応は、水性溶媒の存在下で実施される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記式ＩＶの化合物の前記反応は、約８０から約１２０℃の温度で実施される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５ＣＯ２Ｈは、前記式ＩＶの化合物に対してモル過剰で供給される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ５は、Ｈである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記式ＩＶの化合物は、式Ｖ：
【化７】
2008526975.tif 000056
の化合物を式ＶＩ：
【化８】
2008526975.tif 000057
（式中、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである）の化合物と反応させて、前記式ＩＶの化合物を形成することを含む方法によって調製される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｖの化合物の前記反応は、アルコール中で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記アルコールは、メタノールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記式Ｖの化合物の前記反応は、塩基の不在下で実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記式Ｖの化合物の前記式ＶＩの化合物に対するモル比は、約１：１である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記式Ｖの化合物と、前記式ＶＩの化合物は、約−２０から約１０℃の温度で混合される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒは、メチルまたはエチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１０は、Ｈである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
式ＩＩ：
【化９】
2008526975.tif 000058
［式中、
Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、前記Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
Ｒ１３は、式（Ａ）：
【化１０】
2008526975.tif 000059
の基であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
２個の隣接するＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、５、６または７員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、前記５、６または７員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、
ｐおよびｒは、それぞれ独立して、０、１、２または３である］の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式Ｖ：
【化１１】
2008526975.tif 000060
の化合物を式ＶＩ：
【化１２】
2008526975.tif 000061
（式中、Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである）の化合物と塩基の不在下で反応させて、前記式ＩＶの化合物を形成すること、および
ｂ）前記式ＩＶの化合物をＲ５ＣＯ２Ｈと反応させて、前記式ＩＩの化合物を形成することを含む、方法。
【請求項３０】
式Ｖの化合物の前記反応は、アルコール中で実施される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記アルコールは、メタノールである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記式Ｖの化合物の前記式ＶＩの化合物に対するモル比は、約１：１．１である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記式Ｖの化合物と、前記式ＶＩの化合物は、約−２０から約１０℃の温度で混合される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒは、メチルまたはエチルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１０は、Ｈである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記式ＩＶの化合物の前記反応は、水性溶媒の存在下で実施される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記式ＩＶの化合物の前記反応は、約８０から約１２０℃の温度で実施される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｒ５ＣＯ２Ｈは、前記式ＩＶの化合物に対してモル過剰で供給される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ５は、Ｈである、請求項２９に記載の方法。
【請求項４０】
式ＩＶ：
【化１３】
2008526975.tif 000062
［式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
Ｒ１３は、式（Ａ）：
【化１４】
2008526975.tif 000063
の基であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
２個の隣接するＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、５、６または７員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、前記５、６または７員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、
ｐおよびｒは、それぞれ独立して、０、１、２または３である］の化合物を調製するための方法であって、
該方法は、式Ｖ：
【化１５】
2008526975.tif 000064
の化合物を式ＶＩ：
【化１６】
2008526975.tif 000065
（式中Ｒは、Ｃ１〜４アルキルである）と塩基の存在下で反応させて、前記式ＩＶの化合物を形成することを含む、方法。
【請求項４１】
式Ｖの化合物の前記反応は、アルコール中で実施される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記アルコールは、メタノールである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記式Ｖの化合物の前記式ＶＩの化合物に対するモル比は、約１：１．１である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記式Ｖの化合物と、前記式ＶＩの化合物は、約−２０から１０℃の温度で混合される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒは、メチルまたはエチルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１０は、Ｈである請求項、４０に記載の方法。
【請求項４７】
式Ｉ：
【化１７】
2008526975.tif 000066
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｓ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−Ｒ２４、−ＯＣ（Ｓ）−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、該Ｃ１〜８アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
Ｒ１３は、式（Ａ）：
【化１８】
2008526975.tif 000067
の基であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
２個の隣接するＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、５、６または７員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、前記５、６または７員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０または１であり、
ｐおよびｒは、それぞれ独立して、０、１、２または３である］の化合物を調製するための方法であって、
式ＩＩａ：
【化１９】
2008526975.tif 000068
（式中、Ｘは、ハロである）の化合物を式ＩＩＩ：
【化２０】
2008526975.tif 000069
の化合物とアルコキシド塩の存在下で反応させて、前記式Ｉの化合物を形成することを含む、方法。
【請求項４８】
前記アルコキシド塩は、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、ｎ−ブトキシド、イソブトキシドまたはｔ−ブトキシド塩である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記アルコキシド塩は、ナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記反応は、溶媒中で実施される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記溶媒は、トルエンを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記反応は、約３０℃を下回る温度で実施される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記式ＩＩＩの化合物の前記式ＩＩａの化合物に対するモル比は、約２：１から約１：１である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
アルコキシド塩の前記式ＩＩａの化合物に対するモル比は、約２：１から約１：１である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５５】
Ｘは、Ｃｌである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈであり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシルまたはニトロであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈであり、
Ｒ１３は、メチルスルホニルであり、
Ｒ１４は、Ｆであり、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれＨであり、
Ｒ２４は、プロプ−２−イルであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
前記式ＩＩａの化合物は、式ＩＩ：
【化２１】
2008526975.tif 000070
の化合物をハロゲン化剤と反応させて、前記式ＩＩａの化合物を形成することを含む方法によって調製される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ハロゲン化試薬は、塩化試薬である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ハロゲン化試薬は、ＰＯＣｌ３である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記式ＩＩの化合物とハロゲン化試薬との前記反応は、触媒の存在下で実施される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記触媒は、ジメチルホルムアミドである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記式ＩＩの化合物の前記反応は、約８０から約１４０℃の温度で実施される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
ハロゲン化試薬の式ＩＩの化合物の量に対するモル比は、約５０：１から約２：１である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
式ＩＩの化合物の触媒の量に対するモル比は、約１．３：１から約１．２：１である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
式Ｉ：
【化２２】
2008526975.tif 000071
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｓ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−Ｒ２４、−ＯＣ（Ｓ）−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、該Ｃ１〜８アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
Ｒ１３は、式（Ａ）：
【化２３】
2008526975.tif 000072
の基であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
２個の隣接するＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、５、６または７員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、前記５、６または７員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、該Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０または１であり、
ｐおよびｒは、それぞれ独立して、０、１、２または３である］の化合物を調製するための方法であって、
該方法は、ａ）式ＩＩ：
【化２４】
2008526975.tif 000073
の化合物と、ハロゲン化試薬とを、触媒の存在下で反応させて、式ＩＩａ：
【化２５】
2008526975.tif 000074
（式中、Ｘは、ハロである）の化合物を形成すること、および
（ｂ）前記式ＩＩａの化合物と、
式ＩＩＩ：
【化２６】
2008526975.tif 000075
の化合物とを、アルコキシド塩の存在下で反応させて、前記式Ｉの化合物を形成すること、
を含む、方法。
【請求項６７】
式ＩＩａ：
【化２７】
2008526975.tif 000076
［式中、
Ｘは、ハロであり、
Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、該Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、該Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、該Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
Ｒ１３は、式（Ａ）：
【化２８】
2008526975.tif 000077
の基であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
２個の隣接するＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、５、６または７員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、該５、６または７員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、該ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、
ｐおよびｒは、それぞれ独立して、０、１、２または３である］の化合物を調製するための方法であって、
式ＩＩ：
【化２９】
2008526975.tif 000078
の化合物と、ハロゲン化試薬とを、二置換アミド触媒の存在下で反応させて、前記式ＩＩａの化合物を形成することを含む、方法。
【請求項６８】
前記ハロゲン化試薬は、塩化試薬である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ハロゲン化試薬は、ＰＯＣｌ３である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記触媒は、ジメチルホルムアミドを含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記式ＩＩの化合物の前記反応は、約８０から約１４０℃の温度で実施される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
ハロゲン化試薬の式ＩＩの化合物の量に対するモル比は、約５０：１から約２：１である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
式ＩＩの化合物の触媒の量に対するモル比は、約１．３：１から約１．２：１である、請求項６７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グルコース代謝の調節物質であるため、糖尿病および肥満等の代謝障害の治療に有用であるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテル化合物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
様々な代謝障害を制御するためのＧタンパク質結合受容体の調節は、十分に研究されてきた。例えばＧｅｎＢａｎｋ（例えば、アクセッション番号ＸＭ＿０６６８７３およびＡＹ２８８４１６参照）に記載されているＧタンパク質結合受容体である受容体ＲＵＰ３の小分子調節物質は、ある代謝障害を治療または予防するのに有用であることが示された。特に、米国特許出願第１０／８９０，５４９号に記載されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンエーテルおよび類似化合物は、ＲＵＰ３受容体の効果的な調節物質であることが示され、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖耐性不良、インシュリン抵抗、高血糖、高脂血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症または症候群Ｘ等の様々な代謝関連障害の治療に有用である。芳香族エーテルは、体重増加の制御、食物摂取の制御、および哺乳類における満腹感の誘導にも有用である。いくつかの一般的な疾病を治療または予防する上でのこれらのＲＵＰ３調節物質の有望な性質は、これらの化合物のより効率的な製造方法のニーズを示すものである。本明細書に記載されている方法は、このニーズおよび他の現行のニーズを対象とする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、特に、式Ｉ：
【０００４】
【化３０】
2008526975.tif 000002
（式中、構成可変要素は、本明細書に提示されている通りである）の化合物を調製するための方法であって、式ＩＩ：
【０００５】
【化３１】
2008526975.tif 000003
の化合物を式ＩＩＩ：
【０００６】
【化３２】
2008526975.tif 000004
の化合物と、三置換ホスフィンおよび式Ａ’：
【０００７】
【化３３】
2008526975.tif 000005
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）を有する化合物の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成することを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明は、式ＩＶ：
【０００９】
【化３４】
2008526975.tif 000006
の化合物をＲ５ＣＯ２Ｈと反応させて、式ＩＩの化合物を形成することによって、式ＩＩの化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【００１０】
本発明は、式Ｖ：
【００１１】
【化３５】
2008526975.tif 000007
の化合物を式ＶＩ：
【００１２】
【化３６】
2008526975.tif 000008
の化合物と反応させることにより、式ＩＶの化合物を形成することによって式ＩＶの化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【００１３】
本発明は、式ＩＩａ：
【００１４】
【化３７】
2008526975.tif 000009
（式中、構成可変要素は、本明細書に提示されている通りである）の化合物を式ＩＩＩの化合物と塩基の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成することによって、式Ｉの化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【００１５】
本発明は、式ＩＩの化合物をハロゲン化試薬と反応させて、式ＩＩａの化合物を形成することによって、式ＩＩａの化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、本明細書に記載されている方法によって調製された化合物のバルク試料をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
本発明は、糖尿病および肥満等の代謝障害の治療のためのＲＵＰ３調節物質として有用である芳香族エーテルを調製するための方法および中間体を対象とする。
【００１８】
本発明の例示的な方法および中間体は、スキームＩおよびＩＩで以下に提示されており、そこに示される式の構成要素は、以下に定められている。
【００１９】
【化３８】
2008526975.tif 000010
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ
［式中、
Ｘは、ハロであり、
Ｒは、Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ２は、−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７−Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５−Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２５−Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｓ）−Ｒ２４、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−Ｒ２４、−ＯＣ（Ｓ）−Ｒ２４、−ＣＲ２５Ｒ２６−Ｒ２４または−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜８アルキルは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、
Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノまたはニトロであり、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノおよびニトロから選択される１個、２個、３個または４個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、前記Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、複素環、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、フェノキシおよびフェニルは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびホスホノオキシから選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、前記Ｃ１〜７アルキルおよびＣ１〜４アルキルカルボキサミドは、Ｃ１〜４アルコキシおよびヒドロキシルから選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、または
Ｒ１３は、式（Ａ）：
【００２０】
【化３９】
2008526975.tif 000011
の基であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルまたはニトロであり、または
２個の隣接するＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合している原子と一緒になって、５、６または７員縮合シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基を形成し、前記５、６または７員縮合基は、ハロゲンで必要に応じて置換されており、
Ｒ１８は、Ｈ、Ｃ１〜５アシル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルであり、前記ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびヒドロキシルから独立に選択される１個から５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２４は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロ、フェニル、フェノキシおよびスルホン酸からなる群から選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されたＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環であり、前記Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヘテロアリール、フェニルおよびフェノキシは、それぞれ独立して、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキサミド、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ハロゲン、複素環、ヒドロキシル、ヒドロキシルアミノ、ニトロおよびフェニルからなる群から選択される１個から５個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０または１であり、
ｐおよびｒは、それぞれ独立して、０、１、２または３である］の化合物、またはそれらの塩形態を含むスキームＩおよびＩＩに例示されている方法等の方法を提供する。
【００２１】
理解しやすいように、個別の実施形態の文脈で記載されている本発明の一定の特徴を単一の実施形態において組合せで提供することもできることが理解される。逆に、簡略にするために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の特徴を個別に、または任意の好適な副次的組合せで提供することもできる。本明細書に記載されている一般化学式［例えばＩ、（Ａ）、Ａ’、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ等］の中に含まれる可変要素（例えばｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７等）、および本明細書に開示されている処理工程に関連する実施形態のすべての組合せは、当該組合せが、安定化合物（すなわち、単離、特徴付け、および生物活性試験が可能である化合物）をもたらす化合物を包括する程度に明確に開示されているように、本発明に具体的に包括される。加えて、当該可変要素を記述する実施形態に列記されている化学基のすべての副次的組合せ、ならびに処理工程のすべての副次的組合せも、当該副次的組合せの化学基および処理工程の各々が本明細書に明確に開示されているように、本発明に具体的に包括される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ｎは、１である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、ｍは、０である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、Ｒ２４は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、Ｒ２４は、Ｃ１〜４アルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、Ｒ２４は、メチル、エチルまたはプロプ−１−イル、プロプ−２−イルである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、Ｒ２４は、プロプ−２−イルである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニルまたはＣ１〜４アルキルスルホニルである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキルスルフィニルまたはＣ１〜４アルキルスルホニルである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキルスルホニルである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、メチルスルホニルである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシルまたはニトロである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはニトロである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、またはハロゲンである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ以外である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、ハロゲンである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｆである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立にＨであり、Ｒ１４は、Ｈ以外である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキルスルホニルであり、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれＨであり、Ｒ１４は、ハロゲンである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒは、メチルまたはエチルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒは、エチルである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃｌである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈであり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルチオウレイル、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、アリールスルホニル、カルバミミドイル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ２〜６ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ジアルキルチオカルボキサミド、グアニジニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、複素環、複素環式オキシ、複素環式スルホニル、複素環式カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル、フェノキシ、フェニル、スルホンアミド、スルホン酸またはチオールであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ヒドロキシルまたはニトロであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈであり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜６アシルスルホンアミド、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ１〜４アルキルチオカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニルまたはＣ１〜４アルキルスルホニルであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはニトロであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈであり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜４アルキルスルフィニルまたはＣ１〜４アルキルスルホニルであり、
Ｒ１４は、ハロであり、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれＨであり、
Ｒ２４は、メチル、エチル、またはプロプ−１−イル、プロプ−２−イルであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２４であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ１０は、Ｈであり、
Ｒ１３は、メチルスルホニルであり、
Ｒ１４は、Ｆであり、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれＨであり、
Ｒ２４は、プロプ−２−イルであり、
ｎは、１であり、
ｍは、０である。
スキームＩの実施形態
本発明は、特に、式Ｉ：
【００５３】
【化４０】
2008526975.tif 000012
の化合物を、
式ＩＩ：
【００５４】
【化４１】
2008526975.tif 000013
の化合物を式ＩＩＩ：
【００５５】
【化４２】
2008526975.tif 000014
の化合物と、三置換ホスフィンおよび式Ａ’：
【００５６】
【化４３】
2008526975.tif 000015
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである）を有する化合物の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成することによって調製するための方法を提供する。
【００５７】
三置換ホスフィンは、式Ｐ（Ｒ）３（式中、各Ｒは、独立して、それぞれが１つまたは複数のハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４ハロアルコキシで置換されうるＣ１〜８アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは複素環式アルキルである）を有するホスフィン等の任意の好適な三級ホスフィンでありうる。いくつかの実施形態において、三置換ホスフィンは、トリアリールホスフィンである。いくつかの実施形態において、三置換ホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。
【００５８】
式Ａ’の好適な化合物を当業者は容易に選択することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ’およびＲ’’は、ともにプロプ−２−イルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩの化合物、式Ａ’の化合物および三置換ホスフィンを含有する混合物に添加される。ホスフィンのさらなる部分および／または式Ａ’の化合物のさらなる部分を最初の反応の後に添加することができる。いくつかの実施形態において、ホスフィンの全量が、２回以上に分けて添加される。いくつかの実施形態において、式Ａ’の化合物の全量が、２回以上に分けて添加される。
【００６０】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応を任意の好適な温度で実施することができる。いくつかの実施形態において、該反応は、約３５から約６５℃、約４０から約６０℃、または約４５から約５５℃の温度で実施される。
【００６１】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応を溶媒中で必要に応じて実施することができる。好適な溶媒を当業者は容易に選択することができる。例示的な溶媒としては、極性から中程度に極性の溶媒、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエン、アセトニトリル、プロピオンニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、または環式アミンを含む三級アミン等の高沸点溶媒が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒は環式アミンを含む。いくつかの実施形態において、環式アミンは、４−メチルモルホリン等のＮ−アルキル化モルホリンである。
【００６２】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応を、式Ａ’の化合物の式ＩＩの化合物に対するモル比が約２：１から約１：１、約１．８：１から約１．２：１、または約１．８：１から約１．５：１の場合に実施することができる。いくつかの実施形態において、三置換ホスフィンの式ＩＩの化合物に対するモル比は、約２：１から約１：１、約１．８：１から約１．２：１、または約１．８：１から約１．５：１である。さらなる実施形態において、式Ａ’の化合物の三置換ホスフィンに対するモル比は、約１：１である。さらなる実施形態において、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物に対するモル比は、約１：１である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、式Ｉの化合物の（例えば同じ分子量を有する）構造異性体である副産物を形成しうる。よって、本明細書に記載されている方法によって製造された式Ｉのバルク試料は、式Ｉの化合物の構造異性体である化合物を含有しうる。式Ｉの調製物における構造異性体の副産物の量は、例えば、バルク試料において約５重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０２重量％未満、または約０．０１重量％未満でありうる。
【００６４】
本発明は、式ＩＶ：
【００６５】
【化４４】
2008526975.tif 000016
の化合物をＲ５ＣＯ２Ｈと反応させて、式ＩＩの化合物を形成することによって、式ＩＩの化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【００６６】
式ＩＶの化合物と酸Ｒ５ＣＯ２Ｈとの反応を、当業者が容易に選択する任意の好適な溶媒の存在下で必要に応じて実施することができる。いくつかの実施形態において、溶媒は、極性溶媒および／または（例えば沸点が１００℃を超える）高沸点溶媒である。例示的な好適な溶媒としては、水性溶媒（水、または約５重量％を上回る水を含有する水混合物）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）およびプロピオニトリル等が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒は、水等の水性溶媒である。
【００６７】
式ＩＶの化合物と酸Ｒ５ＣＯ２Ｈとの反応を強酸、例えば硫酸の存在下で必要に応じて実施することができる。いくつかの実施形態において、強酸は、式ＩＶの化合物と比較して約０．５当量から約３当量で存在する。さらなる実施形態において、強酸は、式ＩＶの化合物と比較して約１当量から約２．５当量で存在する。さらなる実施形態において、強酸は、式ＩＶの化合物と比較して約２当量で存在する。一定の実施形態において、強酸の存在は、反応時間を強酸が存在しない場合の反応時間と比較して約７分の１から約４分の１に減少させる。
【００６８】
式ＩＶの化合物と酸Ｒ５ＣＯ２Ｈとの反応を任意の好適な温度で実施することができる。例えば、該反応を、反応の少なくとも一部に対して高温で実施することができる。いくつかの実施形態において、温度は、還流温度である。さらなる実施形態において、該反応は、約８０から約１２０℃の温度で実施される。さらなる実施形態において、該反応は、約８０から約１２０℃の温度で実施され、次いで得られた混合物は、約−２０〜約２０℃に冷却される。冷却プロセスは、比較的急速で、約２時間未満、約１時間未満または約０．５時間未満で混合物を冷却する。
【００６９】
理論に縛られることは望まないが、比較的急速な冷却は、中間的な温度（例えば７０〜８０℃）で有利であると思われる競合反応である二環式生成物ＩＩの加水分解を実質的に阻止または阻害するものと考えられる。生成物ＩＩの加水分解の例示的な副産物を式ＩＩｂに示す。
【００７０】
【化４５】
2008526975.tif 000017
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている方法によって製造された式ＩＩの化合物のバルク試料は、検出可能な量の式ＩＩｂの化合物を含有しうる。式ＩＩの調製物における式ＩＩＢの化合物の量は、例えば、バルク試料の約５重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０２重量％未満、または約０．０１重量％未満でありうる。
【００７１】
式ＩＩｂの副産物を式Ｉの調製物に引き継ぐことができるため、本明細書に記載されている方法によって製造された式Ｉのバルク試料は、検出可能な量の式ＩＩｂの化合物を含有しうる。式Ｉの調製物における式ＩＩｂの化合物の量は、例えば、約５重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．２重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０２重量％未満、または約０．０１重量％未満でありうる。
【００７２】
式ＩＩｂの化合物および他の副産物を、例えば、陽子核磁気共鳴、高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析法等を含む慣例の方法によって検出および定量することができる。本明細書における方法に従って調製されたバルク試料における式ＩＩｂの化合物および他の副産物の量を、再結晶またはクロマトグラフィー技術等の方法によって低減または実質的に除去することができる。
【００７３】
「バルク試料」という用語は、本明細書では、例えば、所定の方法または手順に従って調製されたある量の生成物を意味する当該技術分野における意味で一貫して用いられる。バルク試料は、任意の大きさでありうるが、典型的には、約１ｍｇ以上から数千キログラム以上の範囲である。
【００７４】
さらに、式ＩＶの化合物と酸Ｒ５ＣＯ２Ｈとの反応を、Ｒ５ＣＯ２Ｈが、式ＩＶの化合物に対してモル過剰で供給される場合に実施することができる。いくつかの実施形態において、酸Ｒ５ＣＯ２Ｈの式ＩＶの化合物に対するモル比は、約１００：１から約２：１、約７０：１から約１０：１、約５０：１から約３０：１、約４５：１から約３５：１、または約４０：１である。いくつかの実施形態において、酸Ｒ５ＣＯ２Ｈは、２回以上に分けて添加される。例えば、反応が高温で実施されるいくつかの場合において、揮発性の酸、またはそのエステルを蒸留除去することができる。したがって、さらなる量の酸を定期的に添加して、式ＩＶの化合物に対するモル過剰を維持することができる。
【００７５】
Ｒ５ＣＯ２Ｈと式ＩＶの化合物との反応において、式ＩＩの生成物が検出されるまでの時間にわたって反応を実施することができる。いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物の（例えばモル％で）約５０％を上回る量、約７５％を上回る量、約８０％を上回る量、約９０％を上回る量、約９５％を上回る量、約９７％を上回る量、約９８％を上回る量、約９９％を上回る量、または約９９．５％を上回る量が式ＩＩの化合物に変換されるまで実施される。変換をＨＰＬＣ等の任意の好適な慣例の方法によって定量および／または監視することができる。
【００７６】
本発明は、式Ｖ：
【００７７】
【化４６】
2008526975.tif 000018
の化合物を式ＶＩ：
【００７８】
【化４７】
2008526975.tif 000019
の化合物と反応させることにより、式ＩＶの化合物を形成することによって、式ＩＶの化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【００７９】
式Ｖの化合物と式ＶＩのマロニトリルとの反応を溶媒中で必要に応じて実施することができる。任意の好適な溶媒を当業者は選択することができる。いくつかの実施形態において、溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノール等のアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒は、メタノールである。
【００８０】
式Ｖの化合物と式ＶＩのマロニトリルとの反応を塩基の不在下で必要に応じて実施することができる。不在でありうる例示的な塩基としては、（例えばそれらのアルカリ金属または他の塩として供給される）メトキシドまたはエトキシド等のアルコキシドが挙げられる。
【００８１】
さらに、式Ｖの化合物と式ＶＩのマロニトリルとの反応を、式Ｖの化合物の式ＶＩのマロニトリルに対するモル比が約１：２から約１：１、約１：１．５から約１：１、約１：１．２から約１：１、または約１：１．１の場合に実施することができる。
【００８２】
式Ｖの化合物と式ＶＩのマロニトリルとの反応を当業者が容易に選択する任意の好適な温度で実施することができる。例えば、反応を約−２０℃から約１０℃または約−１０℃から約０℃等の０℃未満の温度で実施することができる。
【００８３】
式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を当該技術分野における慣例の方法に従って調製することができる。これらの化合物の例示的な調製物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国出願番号第１０／８９０，５４９号に提示されている。
スキームＩＩの実施形態
本発明は、式ＩＩａ：
【００８４】
【化４８】
2008526975.tif 000020
の化合物を式ＩＩＩの化合物と塩基の存在下で反応させて、式Ｉの化合物を形成することによって、式Ｉの化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【００８５】
塩基は、当業者が容易に選択する任意の好適な塩基でありうる。例えば、塩基は、アルコキシド塩でありうる。例えば、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、ｎ−ブトキシド、イソブトキシドおよびｔ−ブトキシド等のアルカリ金属または他の塩等の任意の好適なアルコキシド塩を使用することができる。いくつかの実施形態において、アルコキシド塩は、アルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態において、アルコキシド塩は、ｔ−ブトキシド塩である。いくつかの実施形態において、アルコキシド塩は、ｔ−ブトキシドナトリウムである。他の好適な塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物（例えばＮａＨ）、アルカリ金属アミド（例えばソーダアミド）およびアルカリ金属炭酸塩（例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等）等が挙げられる。
【００８６】
式ＩＩａの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応を溶媒中で必要に応じて実施することができる。好適な溶媒を当業者は容易に選択することができる。例えば、溶媒は、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンおよびクロロベンゼン等の芳香族溶媒でありうる。いくつかの実施形態において、溶媒は、トルエンを含む。他の好適な溶媒としては、極性または中程度に極性の溶媒、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエン、アセトニトリル、プロピオンニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、またはＮ−アルキル化モルホリン（例えば４−メチルモルホリン）等の環式アミンを含む三級アミン等の高沸点溶媒が挙げられる。
【００８７】
さらに、式ＩＩａの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応を約４０℃未満、約３０℃未満、約２０℃未満または約１５℃未満の温度で少なくとも一部の時間にわたって必要に応じて実施することができる。
【００８８】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物の式ＩＩａの化合物に対するモル比は、約２：１から約１：１、約１．５：１から約１：１、または約１．２：１である。さらなる実施形態において、アルコキシド塩の式ＩＩａの化合物に対するモル比は、約２：１から約１：１、約１．５：１から約１：１、約１．３：１から約１：１、または約１．３：１である。
【００８９】
本発明は、式ＩＩの化合物をハロゲン化試薬と反応させて、式ＩＩａの化合物を形成することによって、式ＩＩａの化合物を調製するための方法をさらに提供する。
【００９０】
ハロゲン化試薬は、式ＩＩａの化合物をハロゲン化することが可能な任意の試薬でありうる。多くのハロゲン化試薬のいずれもが当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態において、ハロゲン化試薬は、臭化または塩化試薬である。いくつかの例示的な臭化試薬としては、例えば、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、三臭化ピリジニウム（ｐｙｒＨＢｒ３）およびＰＯＢｒ３等が挙げられる。例示的な塩化試薬としては、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびＰＯＣｌ３等が挙げられる。いくつかの実施形態において、ハロゲン化試薬は、ＸがＣｌまたはＢｒ等のハロであるＰＯＸ３である。いくつかの実施形態において、ハロゲン化試薬は、ＰＯＣｌ３である。
【００９１】
式ＩＩの化合物とハロゲン化試薬との反応を触媒の存在下で必要に応じて実施することができる。いくつかの実施形態において、触媒は、式ＲｃａｔＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒｃａｔは、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、ヘテロアリール等であり、各Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ１〜８アルキルである）を有する化合物等の二置換アミドを含む。さらなる実施形態において、二置換アミドは、ジメチルスルホンアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。いくつかの実施形態において、二置換アミドは、ＤＭＦである。
【００９２】
式ＩＩの化合物とハロゲン化試薬との反応を高温で必要に応じて実施することができる。例えば、反応混合物を加熱して、還流させることができる。いくつかの実施形態において、反応時間の少なくとも一部にわたる温度が、約８０から約１４０℃でありうる。
【００９３】
いくつかの実施形態において、ハロゲン化試薬を式ＩＩの化合物の量に対してモル過剰で供給することができる。例えば、ハロゲン化試薬の式ＩＩの化合物の量に対するモル比は、約５０：１から約２：１、約２５：１から約２：１、または約１５：１から約７：１でありうる。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物の触媒の量に対するモル比は、約２：１から約１：１、約１．５：１から約１：１、または約１．３：１から約１．２：１である。いくつかの実施形態において、触媒は、反応混合物に２回以上に分けて添加される。さらなる実施形態において、分けた触媒は、実質的に同量である。
定義
理解しやすいように、個別の実施形態の文脈で記載されている本発明の一定の特徴を単一の実施形態において組合せで提供することもできることが理解される。逆に、簡略にするために、単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の特徴を個別に、または任意の好適な副次的組合せで提供することもできる。
【００９４】
「Ｃｉ〜ｊ」という用語は、該用語が意味する成分における炭素原子の数を表す。例えば、Ｃ１〜８アルキル（ｉが１であり、ｊが８である）は、１個（Ｃ１）、２個（Ｃ２）、３個（Ｃ３）、４個（Ｃ４）、５個（Ｃ５）、６個（Ｃ６）、７個（Ｃ７）または８個（Ｃ８）の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００９５】
「アシル」という用語は、アルキルラジカルで置換されたカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を表し、アルキルの定義は、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわちピバロイル）およびペンタノイル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９６】
「アシルオキシ」という用語は、アシルラジカルで置換された−Ｏ−を表すが、アシルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシおよびｔ−ブタノイルオキシ等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９７】
「アシルスルホンアミド」という用語は、スルホンアミドＮ−原子がアシルで置換されたスルホンアミドを意味し、アシルおよびスルホンアミドの定義は、本明細書に記載されているのと同じ意味を有し、アシルスルホンアミドを以下の式：
【００９８】
【化４９】
2008526975.tif 000021
で表すことができる。本発明のいくつかの実施形態は、Ｃ１〜５アシルスルホンアミド、Ｃ１〜４アシルスルホンアミド、Ｃ１〜３アシルスルホンアミドまたはＣ１〜２アシルスルホンアミドを含む。アシルスルホンアミドの例としては、アセチルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニルスルファモイル［−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｅｔ］、イソブチリルスルファモイル、ブチリルスルファモイル、２−メチル−ブチリルスルファモイル、３−メチル−ブチリルスルファモイル、２，２−ジメチル−プロピオニルスルファモイル、ペンタノイルスルファモイル、２−メチル−ペンタノイルスルファモイル、３−メチル−ペンタノイルスルファモイルおよび４−メチル−ペンタノイルスルファモイル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９９】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルキルラジカルを表す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜３アルケニルまたはＣ２アルケニルである。ＥおよびＺ異性体は、「アルケニル」という用語に包括される。また、「アルケニル」という用語は、１つ、２つ、３つまたは４つ以上の二重結合を有する基を含む。よって、２つ以上の二重結合が存在すれば、結合は、すべてＥまたはＺ、またはＥとＺの混合物であってもよい。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニルおよび２，４−ヘキサジエニルが挙げられる。
【０１００】
本明細書に用いられている「アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合した、本明細書に定められているラジカルアルキルを表す。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシおよびｓｅｃ−ブトキシ等が挙げられる。
【０１０１】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝の炭化水素ラジカルを表す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個から８個の炭素原子、１個から７個の炭素原子、１個から６個の炭素原子、１個から５個の炭素原子、１個から４個の炭素原子、１個から３個の炭素原子、１個または２個の炭素原子を含有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］およびｎ−ヘキシル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０２】
「アルキルカルボキサミド」または「アルキルカルボキサミド」という用語は、アミド基の窒素または炭素に結合した単一アルキル基を表し、アルキルは、本明細書に見いだされるのと同じ定義を有する。アルキルカルボキサミドを
【０１０３】
【化５０】
2008526975.tif 000022
で表すことができる。例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソ−ブチルカルボキサミドおよびＮ−ｔ−ブチルカルボキサミド等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０４】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等を意味する。いくつかの実施形態において、アルキレンは、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−および−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−等を意味し、これらの例は、一般には「Ａ」に関する。
【０１０５】
「アルキルスルフィニル」という用語は、アルキルで置換された−Ｓ（Ｏ）−を表し、アルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニルおよびｔ−ブチル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０６】
「アルキルスルホンアミド」という用語は、
【０１０７】
【化５１】
2008526975.tif 000023
の基を表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。
【０１０８】
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキルで置換された−Ｓ（Ｏ）２−を表し、アルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニルおよびｔ−ブチル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０９】
「アルキルチオ」という用語は、アルキルで置換された−Ｓ−を表し、アルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、メチルスルファニル（すなわちＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニルおよびｔ−ブチル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１０】
「アルキルチオカルボキサミド」という用語は、式：
【０１１１】
【化５２】
2008526975.tif 000024
のチオアミドを表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。
【０１１２】
「アルキルチオウレイル」という用語は、窒素原子の一方または双方が、同一または異なるアルキル基で置換されている式：−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−の基を表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例としては、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−およびＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１３】
「アルキルウレイル」という用語は、窒素原子の一方または双方が、同一または異なるアルキル基で置換されている式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例としては、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−およびＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を表す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個から８個の炭素原子、２個から７個の炭素原子、２個から６個の炭素原子、２個から５個の炭素原子、２個から４個の炭素原子、２個から３個の炭素原子、または２個の炭素原子を有する、アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルおよび５−ヘキシニル等が挙げられるが、それらに限定されない。また、アルキニル基は、１つ、２つ、３つまたは４つ以上の三重結合を有して、例えばジおよびトリ−インを形成することができる。
【０１１５】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を表す。
【０１１６】
「アルキルアミノ」という用語は、アルキルで置換されたアミノを表し、アルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ意味を有する。いくつかの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノおよびｔ−ブチルアミノ等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１７】
「アリール」という用語は、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナンスレニル、インダニルおよびインデニル等の単環式または多環式芳香族炭化水素を表す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個から約２０個の炭素原子を有する。
【０１１８】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキルを表す。「アリールアルキル」の例としては、ベンジルおよびフェネチレン等が挙げられる。
【０１１９】
「アリールカルボキサミド」という用語は、Ｎ−原子がアリール基で置換されたアミド基を表し、アリールは、本明細書に見いだされるのと同じ定義を有する。例は、Ｎ−フェニルカルボキサミドである。
【０１２０】
「アリールウレイル」という用語は、窒素の一方がアリールで置換された−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−基を表す。
【０１２１】
「ベンジル」という用語は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を表す。
【０１２２】
「カルバミミドイル」という用語は、化学式：
【０１２３】
【化５３】
2008526975.tif 000025
の基を表し、いくつかの実施形態において、一方または双方の水素が、他の基で置換されている。例えば、一方の水素をヒドロキシル基で置換して、Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル基を与えることができ、または一方の水素をアルキル基で置換して、Ｎ−メチルカルバミミドイル、Ｎ−エチルカルバミミドイル、Ｎ−プロピルカルバミミドイルおよびＮ−ブチルカルバミミドイル等を与えることができる。
【０１２４】
「カルボアルコキシ」という用語は、カルボン酸のアルキルエステルを意味し、アルキル基は、本明細書に定められている通りである。例としては、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ネオ−ペントキシおよびカルボ−ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２５】
「カルボキサミド」という用語は、−ＣＯＮＨ２基を意味する。
【０１２６】
「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を表し、カルボン酸基とも称する。
【０１２７】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を表す。
【０１２８】
「シクロアルケニル」という用語は、３個から６個の環炭素および少なくとも１つの二重結合を含む非芳香族環ラジカルを表し、いくつかの実施形態は、３個から５個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態は、３個から４個の炭素原子を含む。例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。
【０１２９】
「シクロアルキル」という用語は、例えば、３個から１４個、１個から１０個、３個から８個、３個から７個、３個から６個、３個から５個または３個から４個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素を表す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【０１３０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。
【０１３１】
「シクロアルキレン」という用語は、二価のシクロアルキルラジカルを意味する。いくつかの実施形態において、例えば
【０１３２】
【化５４】
2008526975.tif 000026
のように、２個の結合基が同一の炭素上にある。いくつかの実施形態において、２個の結合基が異なる炭素原子上にある。
【０１３３】
「ジアシルアミノ」という用語は、２個のアシル基で置換されたアミノ基を表し、
【０１３４】
【化５５】
2008526975.tif 000027
等の、アシル基は、同一であっても、異なっていてもよい。ジアシルアミノ基の例としては、ジアセチルアミノ、ジプロピオニルアミノおよびアセチルプロピオニルアミノ等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３５】
「ジアルキルアミノ」という用語は、同一または異なるアルキルラジカルで置換されたアミノ基を表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノおよびプロピルイソプロピルアミノ等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３６】
「ジアルキルカルボキシアミド」または「ジアルキルカルボキシアミド」という用語は、同一または異なる２個のアルキルラジカルで置換されたアミドを表す。ジアルキルカルボキサミドを基：
【０１３７】
【化５６】
2008526975.tif 000028
で表すことができる。ジアルキルカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドおよびＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミド等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３８】
「ジアルキルスルホンアミド」という用語は、以下に示す基の１つを意味する。
【０１３９】
【化５７】
2008526975.tif 000029
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４０】
「ジアルキルチオカルボキサミド」または「ジアルキルチオカルボキサミド」は、同一または異なる２個のアルキルラジカルで置換されたチオアミドを表し、アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例示的なジアルキルチオカルボキサミド基を基：
【０１４１】
【化５８】
2008526975.tif 000030
で表すことができる。ジアルキルチオカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミドおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミド等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４２】
「ジアルキルスルホニルアミノ」という用語は、本明細書に定められている２個のアルキルスルホニル基で置換されたアミノ基を意味する。
【０１４３】
「エチニレン」という用語は、−Ｃ≡Ｃ−を意味する。
【０１４４】
「ホルミル」という用語は、−ＣＨＯ基を意味する。
【０１４５】
「グアニジン」という用語は、化学式：
【０１４６】
【化５９】
2008526975.tif 000031
の基を意味する。
【０１４７】
「ハロアルコキシ」という用語は、ハロアルキルで置換された−Ｏ−を表す。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシ等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４８】
「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲンで置換されている、本明細書に定められているアルキル基を表す。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１４９】
「ハロアルキルカルボキサミド」という用語は、１つまたは複数のハロゲンで置換されている、本明細書に定められているアルキルカルボキサミド基を表す。
【０１５０】
「ハロアルキルスルフィニル」という用語は、ハロアルキルラジカルで置換されたスルホキシド−Ｓ（Ｏ）−を表し、ハロアルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニルおよび２，２−ジフルオロエチルスルフィニル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５１】
「ハロアルキルスルホニル」という用語は、ハロアルキルラジカルで置換された−Ｓ（Ｏ）２−を表し、ハロアルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニルおよび２，２−ジフルオロエチルスルホニル等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５２】
「ハロアルキルチオ」という用語は、ハロアルキルラジカルで置換された−Ｓ−を表し、ハロアルキルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルチオ（すなわちＣＦ３Ｓ−）、１，１−ジフルオロエチルチオおよび２，２，２−トリフルオロエチルチオ等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５３】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を表す。
【０１５４】
「ヘテロアルキレン」という用語は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＨから選択される基を含むヘテロ原子が割込または付加されたアルキレンを意味する。いくつかの例としては、式：
【０１５５】
【化６０】
2008526975.tif 000032
の基等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５６】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環炭素が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群（ただし、それに限定されない）から選択されるヘテロ原子であり、Ｎは、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換されうる単一環、２つの縮合環または３つの縮合環であってもよい芳香族環系を表す。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、イソキノリン、キナゾリンおよびキノキサリン等が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、例としては、ピロールおよびインドール等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５７】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。
【０１５８】
「複素環式」という用語は、１つまたは複数の（例えば１個、２個または３個の）環炭素が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群（ただし、それに限定されない）から選択されるヘテロ原子で置換されており、Ｎは、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで必要に応じて置換することができ、環炭素原子は、オキソまたはスルフィドで必要に応じて置換されて、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成する非芳香族環式炭化水素（すなわち本明細書に定められているシクロアルキルまたはシクロアルケニル）を表す。複素環基は、３、４、５、６または７員環でありうる。複素環基の例としては、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペルジン−１−イル、ピペルジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イルおよび［１，３］−ジオキソラン−２−イルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５９】
「複素環式アルキル」という用語は、複素環で置換されたアルキル基を表す。
【０１６０】
「複素環式カルボニル」という用語は、本明細書に定められている複素環で置換されたカルボニル基を表す。いくつかの実施形態において、複素環基の環窒素は、カルボニル基に結合して、アミドを形成する。例としては、
【０１６１】
【化６１】
2008526975.tif 000033
等が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、環炭素は、カルボニル基に結合して、ケトン基を形成する。例としては、
【０１６２】
【化６２】
2008526975.tif 000034
等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６３】
「複素環式オキシ」という用語は、本明細書に定められている複素環基で置換された−Ｏ−を意味する。例としては、
【０１６４】
【化６３】
2008526975.tif 000035
等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６５】
「複素環式スルホニル」という用語は、環窒素を有する複素環基で置換されたＳＯ２を表し、環窒素は、ＳＯ２基に直接結合して、スルホンアミドを形成する。例としては、
【０１６６】
【化６４】
2008526975.tif 000036
等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６７】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【０１６８】
「ヒドロキシルアミノ」という用語は、−ＮＨＯＨ基を意味する。
【０１６９】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１７０】
「オキソ−シクロアルキル」という用語は、環炭素の１つがカルボニルで置換されている、本明細書に定められているシクロアルキルを意味する。オキソ−シクロアルキルの例としては、２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチルおよび４−オキソ−シクロヘキシル等が挙げられるが、それらに限定されず、それぞれ、構造：
【０１７１】
【化６５】
2008526975.tif 000037
で表される。
【０１７２】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、式−ＣｎＦ２ｎ＋１の基を表す。ペルフルオロアルキルの例としては、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）２およびＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＣＦ３等が挙げられる。
【０１７３】
「フェノキシ」という用語は、Ｃ６Ｈ５Ｏ−基を意味する。
【０１７４】
「フェニル」という用語は、Ｃ６Ｈ５−基を意味する。
【０１７５】
「ホスホノオキシ」という用語は、化学構造：
【０１７６】
【化６６】
2008526975.tif 000038
を有する基を意味する。
【０１７７】
「スルホンアミド」という用語は、−ＳＯ２ＮＨ２基を意味する。
【０１７８】
「スルホン酸」という用語は、−ＳＯ３Ｈ基を意味する。
【０１７９】
「テトラゾリル」という用語は、式：
【０１８０】
【化６７】
2008526975.tif 000039
の５員ヘテロアリールを意味する。いくつかの実施形態において、テトラゾリル基は、アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群から選択される基でそれぞれ１または５位がさらに置換されている。
【０１８１】
「チオール」という用語は、−ＳＨ基を表す。
【０１８２】
本明細書に用いられているように、「反応」という用語は、当該技術分野で知られているように用いられ、一般には、分子レベルでの化学試薬の相互作用が、少なくとも１つの化学試薬の化学または物理的変換を達成することを可能にするようにして化学試薬を集結させることを意味する。
【０１８３】
本明細書に用いられているように、「置換された」という用語は、分子または基における水素成分の非水素成分による置換を意味する。
【０１８４】
可変要素が２回以上現れる化合物では、各可変要素は、該可変要素を定めるＭａｒｋｕｓｈグループから選択される異なる成分でありうる。例えば、同一の化合物に同時に存在する２個のＲ基を有する構造が記載されている場合は、２個のＲ基は、Ｒについて定められたＭａｒｋｕｓｈグループから選択される異なる成分を表すことができる。他の例において、必要に応じて多重の置換基が、式：
【０１８５】
【化６８】
2008526975.tif 000040
で示される場合は、置換基Ｒは、環でｓ回出現することができ、Ｒは、出現毎に異なりうることが理解される。
【０１８６】
本明細書に用いられているように、「脱離基」という用語は、化学反応中に求核攻撃等の他の成分によって転位されうる成分を意味する。脱離基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、クロロ、ブロモおよびヨード等を含むハロゲンを含む。
【０１８７】
本明細書に記載されている方法を当該技術分野で知られている任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成を核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば可視紫外線）または質量分析法等の分光手段、あるいは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーによって監視することができる。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定できる。保護基の化学については、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年に見いだすことができる。
【０１８９】
本明細書に記載されている方法の反応を、有機合成の当業者が容易に選択できる好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲でありうる温度で出発材料（反応物質）、中間物質または生成物と実質的に無反応でありうる。所定の反応を１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択することができる。いくつかの実施形態において、試薬の少なくとも１つが液体または気体であるような場合に、反応を溶媒の不在下で実施することができる。
【０１９０】
好適な溶媒としては、四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、フルオロトリクロロメタン、クロロトリフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、四フッ化炭素、ジクロロフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、トリフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロエタンおよびヘキサフルオロエタン等のハロゲン化溶媒を挙げることができる。
【０１９１】
好適なエーテル溶媒としては、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソールまたはｔ−ブチルメチルエーテルが挙げられる。
【０１９２】
好適なプロトン性溶媒としては、例として、限定することなく、水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−または３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールまたはグリセロールを挙げることができる。
【０１９３】
好適な非プロトン性溶媒としては、例として、限定することなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルホスホラミドを挙げることができる。
【０１９４】
好適な炭化水素溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロペンタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレンが挙げられる。
【０１９５】
超臨界二酸化炭素を溶媒として使用することもできる。
【０１９６】
本明細書に記載されている方法の反応を、当業者が容易に決定できる適切な温度で実施することができる。反応温度は、例えば、試薬および溶媒が存在する場合はそれらの融点および沸点、反応の熱力学（例えば、低温で強い発熱反応を実施することが必要でありうる）、および反応の動力学（例えば、高活性エネルギー遮断は、高温を必要としうる）に依存することになる。「高温」とは、室温（約２５℃）を上回る温度を意味し、「低温」とは、室温を下回る温度を意味する。
【０１９７】
本明細書に記載されている方法の反応を空気中、または不活性雰囲気下で実施することができる。典型的には、空気と実質的に反応する試薬または生成物を含む反応を、当業者によく知られている空気感受性合成技術を用いて実施することができる。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、化合物の調製は、酸または塩基を添加して、例えば、酸添加塩等の塩形態の所望の反応または形成の触媒作用をもたらすことを含むことができる。
【０１９９】
例示的な酸は、無機または有機酸でありうる。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオル酸、酪酸、２−ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が挙げられる。
【０２００】
例示的な塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。いくつかの例示的な強塩基としては、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミドおよびアリールアミンが挙げられるが、それらに限定されず、アルコキシドとしては、酸化メチル、エチルおよびｔ−ブチルのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられ、金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが挙げられ、金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが挙げられ、金属ジアルキルアミドとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドのナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。
【０２０１】
本明細書に記載されている化合物は、（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）非対称でありうる。特に指定のない限り、鏡像異性体およびジアステレオ異性体等のすべての立体異性体が意図される。非対称置換された炭素原子を含む本発明の化合物を必要に応じて活性またはラセミ体の形態で単離することができる。必要に応じて活性の形態を必要に応じて活性の出発材料から調製するための方法は、ラセミ体混合物の分解による方法、または立体選択適合性による方法等の当該技術分野で知られている。
【０２０２】
本明細書に記載されている方法は、１つの立体異性体に富んだ１つまたは複数のキラル試薬によって開始する任意の所定の反応も１つの立体異性体に富むように、立体選択的でありうる。反応の生成物が、出発材料に存在する１つまたは複数のキラル中心を実質的に保持するように、反応を実施することができる。反応の生成物が、出発材料に存在する対応するキラル中心に対して実質的に反転されたキラル中心を含むように、反応を実施することもできる。
【０２０３】
化合物のラセミ体混合物の分解を当該技術分野で知られている多くの方法のいずれかによって実施することができる。例示的な方法は、必要に応じて活性の造塩有機酸である「キラル分解酸」を使用する部分再結晶を含む。部分再結晶法のための好適な分解剤は、例えば、ＤおよびＬ形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはα−カンファースルホン酸等の様々な必要に応じて活性のカンファースルホン酸等の必要に応じて活性の酸である。部分再結晶法に好適な他の分解剤としては、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えばＳおよびＲ形態、または立体異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノレフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミンおよび１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０２０４】
必要に応じて活性の分解剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラム上の溶出によって、ラセミ体混合物の分解を実施することもできる。好適な溶出溶媒組成物を当業者は決定することができる。
【０２０５】
本発明による化合物は、中間物質または最終化合物に存在する原子のすべての同位体を含むこともできる。同位体としては、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、三重水素および二重水素が挙げられる。
【０２０６】
本発明による化合物としては、ケト−エノール互変異性体等の互変異性体形態を挙げることもできる。互変異性体形態を平衡とすることもできるし、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定することもできる。
【０２０７】
本発明は、本明細書に記載されている化合物の塩形態をも含む。塩（または塩形態）の例としては、アミン等の塩基残渣の鉱酸または有機酸塩、およびカルボン酸等の酸残渣のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、それらに限定されない。一般に、遊離塩基または酸を化学量論量または過剰量の所望の造塩無機または有機酸または塩基と好適な溶媒、または溶媒の様々な混合物中で反応させることによって、塩形態を調製することができる。好適な塩のリストは、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．、１９８５年、１４１８頁、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６，  ２（１９７７年）に見いだされる。
【０２０８】
本明細書に記載されている方法による化合物の調製を実施する際に、濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶およびクロマトグラフィー等の通常の単離および精製処理を用いて、所望の生成物を単離することができる。
【０２０９】
本発明を具体的な実施例により以下により詳細に説明する。以下の実施例は、例示を目的として提示されものであり、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図するものではない。変更または修正しても実質的に同じ結果をもたらすことができる様々な非致命的パラメータを当業者なら容易に認識するであろう。
【実施例】
【０２１０】
（実施例１）
５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３）の調製
【０２１１】
【化６９】
2008526975.tif 000041
２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェニルヒドラジン（１）（４．０３３６ｋｇ；１当量）（例えばＰｅａｋｄａｌｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，  Ｌｔｄ．から市販）のメタノール（１２．７７２３ｋｇ）撹拌懸濁液に対して、エトキシメチレンマロノニトリル（２．６５６４ｋｇ、１．１０１当量）のメタノール（１１．２１２ｋｇ）懸濁液を、反応器ジャケット冷却で反応混合物を−１０から０℃に維持するのに十分に遅い速度で添加した。添加を完了させた後に、反応混合物を−６℃で１時間撹拌し、次いで加熱して、５時間還流させると、反応混合物は、１０５：１のピラゾール（３）：ヒドラジン（１）ＨＰＬＣピーク面積比を示した。次いで、雰囲気圧力で溶媒（２０．５１５３ｋｇ）を反応混合物から蒸留して、本来の体積の２０％未満の体積の残渣を残した。得られた混合物をそのまま次の工程に使用した。
【０２１２】
（実施例２）
実施例２Ａ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４）の調製
【０２１３】
【化７０】
2008526975.tif 000042
ピラゾール（３）を含む実施例１による濃縮反応混合物に対して、ギ酸（３６．３９２４ｋｇ、４０．０当量）、次いで水（２．８３２ｋｇ）を、反応器ジャケット冷却で反応混合物を２５から３５℃に維持するのに十分に遅い速度で添加した。さらなる６．３４５ｋｇの溶媒を雰囲気圧力で撹拌反応混合物から蒸留した後に、さらなるギ酸（１．８２４５ｋｇ）、次いでさらなる水（０．５６４ｋｇ）を、反応器ジャケット冷却で反応混合物を２５から３５℃に維持するのに十分に遅い速度で添加した。次いで、少量の残留揮発物を、１００℃の還流温度が達成されるまで雰囲気圧力で撹拌反応混合物から蒸留した。６時間の還流後に、反応混合物は、６７０：１の生成物（４）：ピラゾール（３）ＨＰＬＣピーク面積比を示した。唯一の他の検出可能な成分は、生成物（４）の０．４１％のＨＰＬＣピーク面積を有していた。反応混合物を７０分間で還流から０℃に冷却させた後に、水（１０．０ｋｇ）を添加し、沈殿生成物を濾過し、洗浄炉液のｐＨが少なくとも５になるまで２０℃の水（約４０ｋｇ）で洗浄し、次いで４５℃、４０トール未満の圧力で一定重量まで乾燥させて、生成物（４）を与える。
【０２１４】
実施例２Ｂ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４）の調製
化合物（４）への完全な変換（＞９９％）を達成した後に、還流反応混合物を約７０から８０℃の保持温度で一晩保持する場合の化合物（４）の同様の調製を実施した。この調製では、５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドと同定された不純物を約３０％（ＨＰＬＣ％ピーク面積）検出した。化合物４ａ（５．０１ｇ）を含む化合物４の不純調製物をギ酸（２５ｍＬ）中で約７時間さらに還流することによって精製した。１時間の還流毎に、試料を回収した。各試料には、化合物４ａ、ならびにほぼ同量の１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−ホルミルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドが存在していたが、不純物の全量は、７時間後に実質的に完全な変換が達成されるまでの還流の過程を通じて減少した。
【０２１５】
実施例２Ｃ：１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１，７−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４）の調製
【０２１６】
【化７１】
2008526975.tif 000043
オーバーヘッド撹拌還流コンデンサおよび窒素ブランケットバブラーが装備された１リットルの底部排出ジャケット付ガラス反応器に対して、メタノール（２００ｍＬ、４体積当量）を利用して（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン（５０．０ｇ、０．２４４ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物は軽質スラリーであり、続いてそれを−５℃まで冷却した。別の容器に、エトキシメチレンマロノニトリル（ＥＭＭ）（３２．９ｇ、０．２７０ｍｏｌ）のメタノール（２０５ｍＬ、４．１体積当量）懸濁液を作製した。得られたＥＭＭ／ＭｅＯＨ懸濁液を、（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジンを含む反応物に対して、反応温度を約−５℃に維持する速度で一滴ずつ添加した。次いで、反応混合物を、出発材料（（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−ヒドラジン）がすべて消費されるまで、典型的には約２〜４時間にわたって約−５℃に保持した。得られた反応混合物を、中間物質の５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（上図の括弧内に示されている）への完全な転換が９９％を上回るまで約２〜４時間にわたって加熱して、還流させた。次いで、最大ジャケット温度を６５℃として、全室真空（＜２０トール）下で反応混合物をストリッピングしてほぼ乾燥させて、軟質の橙色の固体を得た。次いで、固体をギ酸（２５０ｍＬ、５体積当量）および硫酸（２４．０ｇ、０．２４５ｍｏｌ）に溶解させて、濃赤色の透明溶液を生成させた。溶液を加熱して、還流させ（１０５〜１１０℃）、反応が完了するまで（約４〜５時間）保持した。硫酸を添加すると、中間物質の５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルが、他の中間物質の５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド、ならびに表題化合物に１時間でほぼ完全に変換し、未知の中間物質（ｍ／ｚ３２７（ｍ＋Ｈ）＋は存在しなかった。次いで、反応が完了するまで、５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドが消失し、表題化合物が現れた。反応が完了した後に、反応混合物を６５℃まで冷却し、水（１００ｍＬ、２体積当量）を徐々に添加して、生成物沈殿を促した。わずかに発熱性を帯びると水を徐々に添加し、また、急速に添加すると、反応混合物が高濃度になる。よりゆっくりと添加すると、反応撹拌性が維持される。より高温で添加すると、撹拌上のあらゆる問題を緩和することができる。反応物を２０〜２５℃で１〜２時間撹拌させ、濾過した。濾過は、極めて高速であった。０〜５℃まで冷却すると、さらなる生成を促すことができる。ケーキを水（２×１００ｍＬ）で洗浄した後に、重炭酸ナトリウム（５％水溶液、１×１５０ｍＬ）で洗浄して、残留する酸を中和した。ケーキを再び水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、全室真空（＜２０トール）下で６５℃にて一晩乾燥させて、ＨＰＬＣ純度が約１００．０％の６７．４グラムの乾燥した淡褐色／白色の表題化合物を得た。全モル収率は、８９．２％であった。
【０２１７】
（実施例３）
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５）の調製
【０２１８】
【化７２】
2008526975.tif 000044
４−ヒドロキシピペリジン（５３．８ｇ、１．０００当量）と、トリエチルアミン（７１．８ｇ、１．３３４当量）と、酢酸エチル（４９８．８ｇ）との撹拌混合物に対して、無希釈のクロロギ酸イソプロピル（７８．０ｇ、１．１９６６当量）を、反応器ジャケット冷却で反応混合物を１０〜１７℃に維持するのに十分に遅い速度で添加した。添加が完了した後に、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。次いで、水（１００ｇ）を添加し、得られた混合物を相が分離する前に１５分間撹拌した。水洗浄物を分ける前に１５０ｒｐｍで１５分間撹拌することによって、２つの１００グラム部の２０重量％のＮａＣｌ水溶液で有機相を洗浄した。水（１００ｇ）による最終洗浄の後に、減圧にてロータリーエバポレータで蒸留することによって有機相を濃縮させて、ＧＣによる純度が９６．８％の淡琥珀色の油としての生成物（２）（９１．１ｇ、収率９２．０％）を得た。この粗生成物を１１７〜１２０℃、０．３〜１．０トールで蒸留して、１１２〜１１９℃で回収された９５．７％の回収率の無色油としての生成物（２）を得た。
【０２１９】
（実施例４）
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イロキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６）の調製
【０２２０】
【化７３】
2008526975.tif 000045
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．９８１２ｋｇ、１．１７１３当量）を化合物（４）（３．８８０６ｋｇ、１０００当量）、トリフェニルホスフィン（３．８５３２ｋｇ、１．１６７１当量）および４−メチルモルホリン（２４．７９４２ｋｇ）の撹拌懸濁液に対して、反応器ジャケット冷却で反応混合物を２０〜３０℃に維持するのに十分に遅い速度で添加した。得られた懸濁液を約２５℃で３０分間撹拌し、次いで約２時間にわたって５０〜５５℃まで加熱した。次いで、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５）（２．７１６４ｋｇ、１．１５２５５当量）を４−メチルモルホリン（３．０３０２ｋｇ）に溶解させた溶液を反応混合物に対して、反応混合物を４５〜５５℃に維持するのに十分に遅い速度で添加した。化合物（５）の添加が完了してから約１．５時間後、そしてさらに１．５時間後に、さらなるトリフェニルホスフィン（１．４８５６ｋｇ、０．４５００当量、そして次に０．８８９７ｋｇ、０．２６９５当量）およびさらなるアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１４４５ｋｇ、０．４４９７当量、そして次に０．６８９４ｋｇ、０．２７０９当量）を撹拌反応混合物に対して、５０〜５５℃に維持しながら添加した。その温度でさらに約６時間撹拌した後に、（６）：（４）ＨＰＬＣピーク面積比は、９：１を上回り、反応混合物を０〜５℃まで冷却し、その温度で約４時間撹拌することによって生成物を結晶化した。結晶化した生成物を濾過し、４−メチルモルホリン（４．３８０２ｋｇ、２℃）で洗浄し、次いで水（１０．４７５４ｋｇ、室温）で洗浄し、次いで２℃まで冷却し、その温度で約２時間撹拌することによって４−メチルモルホリン（２０．７２１５ｋｇ、約７５℃）から再結晶させた。再結晶生成物を濾過し、４−メチルモルホリン（４．５８９３ｋｇ、２℃）で洗浄し、次いで水（１０．４９５５ｋｇ、室温）で洗浄し、次いで２５℃まで冷却し、その温度で約１８時間撹拌することによって、沸騰した無水エタノール（３５ｋｇ）から再結晶した。再結晶生成物を濾過によって回収し、無水エタノール（７．６５７ｋｇ）と水（３．８２７６ｋｇ）の２℃の混合物で洗浄し、４０トール以上の圧力で７０℃にて一定重量まで乾燥させて、生成物（６）（３．４２６９ｋｇ、収率５７％）を得た。
【０２２１】
ＴＨＦを溶媒として使用し、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよび４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５）を一滴ずつ添加することで撹拌性およびモル効率を高めたことを除いては、本実施例に記載されているのと同様の方法を用いて、同様の反応を実施した。先の技術の繰返しによる多重結晶化処理を、生成物（６）についてより高い全体収率および安定した純度をもたらすアルコールおよび水性溶媒混合物での単一の再結晶に代えた。
【０２２２】
（実施例５）
４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７）の調製
【０２２３】
【化７４】
2008526975.tif 000046
機械的撹拌機、コンデンサ、および乾燥剤（ドライアライト）を充填した、コンデンサの上方に接続されたチューブが装備された１Ｌ丸底フラスコに窒素下でＰＯＣｌ３（３７９．１ｇ、２．５９ｍｏｌ）を移した。１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（４）（１００ｇ、０．３２４ｍｏｌ）を反応容器に加え、内容物を撹拌し、スラリーを得た。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；９．４３ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱して、還流させた（１３０℃に設定された油浴）。３時間還流させた後に、さらなる量のＤＭＦ（９．４３ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をさらに２時間還流させ、次いで５５℃まで徐々に冷却した。続いて、アセトン（２７０ｍＬ）を添加した。混合物を２３℃までさらに冷却し、沈殿を得て、それを濾過によって単離した。濾液を撹拌しながら氷水（１．５Ｌ）に一滴ずつ徐々に添加することによって急冷させた。急冷中に、氷塩浴で冷却することによって内部温度を０℃以下に保った。急冷混合物から結晶化した生成物の４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７）を濾過によって単離した。双方の濾過による固体を一緒にして、濾液が中性になるまで、水（２×５００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５００ｍＬ）および水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した固体を室温で一晩真空乾燥させ、塩化メチレン（６００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を濾過して、すべての残留出発材料（４）を除去した。ヘキサン（２００ｍＬ）を濾液に添加し、塩化メチレンを減圧下における回転蒸発によって除去した。ヘキサン溶液から生成物が結晶化し、それを濾過して、化合物（７）（９５ｇ；９０％）を得た。ＨＰＬＣ分析：９９．２６％（ピーク面積による純度）。
【０２２４】
【化７５】
2008526975.tif 000047
（実施例６）
４−［１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イロキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（６）の代替的調製
【０２２５】
【化７６】
2008526975.tif 000048
機械的撹拌機、窒素導入口および温度プローブが装備された４Ｌのジャケット付反応容器にトルエン（１．６Ｌ）を移した。４−クロロ−１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７）（９７．０ｇ、０．２９７ｍｏｌ）を撹拌しながら窒素下で反応容器に加え、スラリーを得た。カルバミド酸塩、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（５）（６６．５７ｇ、０．３５６ｍｏｌ）を室温で添加した。反応器を１２℃まで冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．０９ｇ、０．３８６ｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。内部温度は、発熱により３４℃まで徐々に上昇した。次いで、内部温度を２３〜２５℃まで下げた。反応混合物は、高濃度のスラリーとなり、それを室温で２．５時間撹拌した。反応混合物からの沈殿を濾過し、トルエン（２５０ｍＬ）で洗浄した後に、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、室温で一晩真空乾燥させた。乾燥した固体生成物を室温にてＥｔＯＨ（５００ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、濾液が中性になるまで水（２．５Ｌ）で洗浄した。洗浄した固体生成物を還流ＥｔＯＨ（１．３Ｌ）に溶解し、得られた透明溶液を室温まで徐々に冷却した。生成物（６）が結晶化し、それを濾過によって単離し、４０℃、２０トールの真空オーブンで一晩乾燥させて、１０５．５ｇの生成物（６）（７４％）を得た。ＨＰＬＣ分析：＞９９％（ピーク面積による純度）。
【０２２６】
【化７７】
2008526975.tif 000049
本明細書に記載されているものに加えて、本発明の様々な修正形態を当業者であれば上述の説明から理解するであろう。当該修正形態も添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。本出願に引用されている各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【国際調査報告】
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