(57)【要約】  本発明は、新規のビシクロノネン誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、化合物の1つまたは複数を含む医薬組成物、並びに特にレニン阻害剤としてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。本発明は、非ペプチド性の性質で、低分子量のレニン阻害剤に関する。組織レニン-キマーゼ系が活性化されて、腎臓、心臓、および血管の再造形、アテローム性動脈硬化症、並びにおそらく再狭窄などの病態生理学的に変化した局所機能を引き起こす可能性のある血圧調節の範囲を越えた徴候において活性な長期作用の経口活性レニン阻害剤を記述する。そして、本発明は、これらの式（I）の非ペプチド性レニン阻害剤を記述する。
2008510755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）のビシクロノネン化合物からなる群より選択される化合物、並びに光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物、およびメソ形、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体、および形態型：
【化１】
2008510755.tif 000013
式中、
Xは、-NH-、-N（L）-、-O-、または-S-を表し；
Wは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む、5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、C1-7-アルキルによって任意にモノ置換されており；
Vは、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-CH2-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-CH2-、または-O-CH2CH2CH2-O-CH2-を表し；
Uは、非置換のアリール；モノ-、ジ-、トリ-もしくはテトラ-置換されたアリールであって、置換基が、独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3、ハロゲンおよびヒドロキシ-C1-7-アルキルから選択されるか；または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、任意にモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されており、置換基は、独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3、およびハロゲンから選択され；
Tは、-CONR1-または-CH2CONR1-を表し；
Qは、メチレンを表し；
Mは、非置換のアリール；モノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたアリールであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-OCF3、-CF3、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、およびハロゲンから選択されるか；またはモノ-もしくはジ-置換されたピリジニルであって、置換基が独立してハロゲン、C1-7-アルキル、-OCF3、-CF3およびC1-7-アルコキシから選択され；ただし、ハロゲン置換基は、ピリジニル環の2-または6位ではないことを条件とし；
Lは、-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、または-SO2NR2R3を表し；
R1およびR1’は、独立してC1-7-アルキルまたはシクロアルキルを表し；
R2およびR2’は、独立して水素、C1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、シクロアルキル、またはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し；
R3は、C1-7-アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、これらの基は、非置換またはモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されていてもよく、置換基は、独立してヒドロキシ、-NH2、-OCOR2、-COOR2、-SO3H、-SO2CH3、C1-7-アルコキシ、シアノ、-CONR2R2’、-NH（NH）NH2、-NR1R1’、テトラゾリル、およびC1-7-アルキルから選択され、ただし炭素原子がsp3-混成軌道の場合、この炭素原子は、多くても1つのヘテロ原子と結合していることを条件とする。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物であって、式中、
Xは、-NH-を表し；
Wは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、C1-7-アルキルによって任意にモノ置換されており；
Uは、非置換のアリール；モノ-、ジ-、もしくはトリ-置換されたアリールであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3、およびハロゲンから選択されるか；または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、任意にモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されており、置換基は、独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3、およびハロゲンから選択され；
Mは、非置換のアリール；モノ-もしくはジ-置換のアリールであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-OCF3、-CF3、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、およびハロゲンから選択されるアリール；またはモノ-もしくはジ-置換のピリジニルであって、置換基が独立してハロゲン、C1-7-アルキル、-OCF3、-CF3およびC1-7-アルコキシから選択され；ただし、ハロゲン置換基は、ピリジニル環の2-または6位ではないことを条件とし；並びに、
R1は、C1-7-アルキルまたはシクロアルキルを表す化合物。
【請求項３】
請求項1に記載の化合物であって、Wは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、C1-7-アルキルによって任意にモノ置換されている化合物。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、Wは、チアゾリル環を表す化合物。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、Wは、Vによりその2-位にて、および式（I）のビシクロノネンテンプレートによりその5-位にて置換されたチアゾリル環を表す化合物。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、Tは、-CONR1-を表す化合物。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R1は、シクロプロピル基を表す化合物。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、Mは、非置換のフェニル；またはモノ-もしくはジ-置換のフェニルであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3およびハロゲンから選択されるフェニルを表す化合物。
【請求項９】
請求項8に記載の化合物であって、式中、Mは、2,3-ジクロロフェニルを表す化合物。
【請求項１０】
請求項8に記載の化合物であって、式中、Mは、メチル基によって2および3位にて置換されたフェニルを表す化合物。
【請求項１１】
請求項8に記載の化合物であって、式中、塩素原子によって2位にて、および-CF3によって3位にて置換されたフェニルを表す化合物。
【請求項１２】
請求項8に記載の化合物であって、式中、Mは、メチル基によって2位にて、およびメトキシによって3位にて置換されたフェニルを表す化合物。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、Vは、-OCH2CH2O-、-CH2OCH2CH2O-または-CH2CH2CH2O-を表す化合物。
【請求項１４】
請求項1に記載の化合物であって、式中、
Xは、-NH-、または-N（L）-を表し；
Wは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、C1-7-アルキルによって任意にモノ-置換されており；
Vは、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、または-CH2-O-CH2CH2-O-を表し；
Uは、ジ-、トリ-もしくはテトラ-置換されたフェニルであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、-CF3、ハロゲンおよびヒドロキシ-C1-7-アルキルから選択されるフェニル；または独立して窒素および酸素から選択される2つのヘテロ原子を含むジ-もしくはトリ-置換された5員のヘテロアリールであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、-CF3、およびハロゲンから選択されるヘテロアリールを表し；
Tは、-CONR1-を表し；
Qは、メチレンを表し；
Mは、ジ-またはトリ-置換されたフェニルであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、およびハロゲンから選択されるフェニルを表し；
Lは、-COR3を表し；
R1は、シクロアルキルを表し；並びに、
R3は、C1-7-アルキルを表す化合物。
【請求項１５】
以下から選択される請求項1に記載の化合物：
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{5-[2-（4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ）エチル]-4-メチルチアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（5-エチル-4-フルオロイソキサゾール-3-イルオキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、および、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（4-メチル-5-トリフルオロメチルイソキサゾール-3-イルオキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド。
【請求項１６】
以下から選択される請求項1に記載の化合物：
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,3,6-トリフルオロフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,6-ジクロロフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（5-エチル-4-フルオロイソキサゾール-3-イルオキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（1R,5S）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]エトキシ}-チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1R,5S）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]-エトキシ}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1S,5R）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）-フェノキシ]エトキシ}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、および（1S,5R）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]エトキシ}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミドの混合物、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（1R,5S）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]プロピル}-チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1R,5S）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]-プロピル}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1S,5R）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）-フェノキシ]プロピル}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、および（1S,5R）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]プロピル}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミドの混合物、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）-シクロプロピルアミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3,4-ジメトキシベンジル）シクロプロピル-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-メトキシベンジル）シクロプロピルアミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2-フルオロ-5-メトキシベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3,5-ジフルオロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-フルオロ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジフルオロベンジル）アミド、
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）シクロプロピルアミド、
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）シクロプロピルアミド、
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）アミド、
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）アミド、
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（3-クロロ-2-メチルベンジル）シクロプロピルアミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3,5-ジメトキシベンジル）シクロプロピル-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2-メチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（3-クロロ-2-フルオロベンジル）シクロプロピルアミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-フルオロベンジル）シクロプロピルアミド、
（1R,5S）-3-アセチル-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）アミド、並びに、
（1R,5S）-3-アセチル-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）-シクロプロピルアミド。
【請求項１７】
請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容されるキャリア物質とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、または請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛や、腎症、脈管障害および神経障害などの糖尿病によって生じる合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑剤で治療の合併症、並びにレニン-アンジオテンシン系に関連があることが既知のその他の疾患から選択される疾患の治療または予防のための医薬組成物の製造のための、請求1〜16項のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（I）の新規の化合物に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、1つまたは複数の化合物を含む式（I）の医薬組成物並びに特に心血管イベントおよび腎不全におけるレニン阻害剤としてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【０００２】
レニン-アンジオテンシン系（RAS）において、生物学的に活性なアンジオテンシンII（Ang II）は、2段階機構によって産生される。高度に特異的な酵素レニンは、アンジオテンシノーゲンを切断してアンジオテンシンI（Ang I）とし、次いでこれをそれほど特異的ではないアンジオテンシン変換酵素（ACE）によってさらにAng IIにプロセスする。AngIIは、AT1およびAT2と呼ばれる少なくとも2つの受容体サブタイプに対して作用することが知られている。AT1は、Ang IIの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、AT2の役割は、いまだ不明である。
【０００３】
RASの調整は、心臓血管疾患の治療において主な進歩を意味する。ACE阻害剤およびAT1遮断薬は、高血圧症を治療するために承認されている（非特許文献１および２）。加えて、ACE阻害剤は、腎保護のために（非特許文献３および４）、鬱血性心不全（非特許文献５および６)および心筋梗塞（非特許文献７）の予防に使用されている。
【０００４】
レニン阻害剤を開発する理論的根拠は、レニンの特異性である（非特許文献８）。レニンに対する既知の唯一の基質は、アンジオテンシノーゲンであり、これはレニンによってのみプロセスされ得る（生理学的条件下で）。対照的に、ACEは、Ang Iの他にブラジキニンも切断することができ、セリンプロテアーゼのキマーゼによってバイパスされ得る（非特許文献９）。したがって、患者において、ACEを阻害することにより、ブラジキニン蓄積を引き起こし、咳（5〜20%）および致命的となる可能性のある血管神経性浮腫（0.1〜0.2%）を生じさせる（非特許文献１０）。ACE阻害剤は、キマーゼを阻害しない。したがって、ACE阻害剤で治療した患者でも、Ang IIの形成が依然として起こり得る。一方、AT1受容体の遮断（たとえば、ロサルタンによる）は、AT1受容体の遮断によってその濃度が有意に増大されたAng IIに対して、その他のAT受容体サブタイプ（たとえば、AT2）を過剰露出させる。要約すると、レニン阻害剤は、RASを遮断する際の有効性に関して、また安全の側面において、ACE阻害剤およびAT1遮断薬とは異なる薬学的プロフィールを示すことが予想される。
【０００５】
レニン阻害剤は、これらのペプチド模倣特性のために経口活性が不十分であるので、限られた臨床経験が得られだだけである（非特許文献１１、１２および１３）。いくつかの化合物の臨床開発は、この問題と共に製品の高価格を理由として中止されている。4つのキラル中心を含む1つの化合物のみが、臨床試験に入っている（非特許文献１４および１５）。したがって、優れた経口生物学的利用能および長い作用期間をもつレニン阻害剤が必要とされる。最近、高いインビトロ活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が記述されている（非特許文献１６、特許文献１、および非特許文献１７）。しかし、これらの化合物の開発状況は不明である。
【０００６】
【非特許文献１】Waeber B. et al., “The renin-angiotensin system： role in experimental and human hypertension”, in Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds)： Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519
【非特許文献２】Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S
【非特許文献３】Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403
【非特許文献４】Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156
【非特許文献５】Vaughan D. E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159
【非特許文献６】Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84 (Suppl. 3A), 83
【非特許文献７】Pfeffer M. A. et al., N. Engl. J. Med., 1992, 327, 669
【非特許文献８】Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645
【非特許文献９】Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155
【非特許文献１０】Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234
【非特許文献１１】Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419
【非特許文献１２】Neutel J. M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094
【非特許文献１３】Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645
【非特許文献１４】Rahuel J. et al., Chem. Biol., 2000, 7, 493
【非特許文献１５】Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139
【非特許文献１６】Oefner C. et al., Chem. Biol., 1999, 6, 127
【非特許文献１７】Marki H. P. et al., Il Farmaco, 2001, 56, 21
【特許文献１】特許出願国際公開公報第97/09311号
【０００７】
本発明は、非ペプチド性の性質で、低分子量のレニン阻害剤に関する。組織レニン-キマーゼ系が活性化されて、腎臓、心臓、および血管の再造形、アテローム性動脈硬化症、並びにおそらく再狭窄などの病態生理学的に変化した局所機能を引き起こす可能性のある血圧調節の範囲を越えた徴候において活性な長期作用の経口活性レニン阻害剤を記述する。そして、本発明は、これらの式（I）の非ペプチド性レニン阻害剤を記述する。
【０００８】
特に、本発明は、式（I）の新規の化合物、並びに光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物およびメソ形、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体、および形態型に関する：
【化１】
2008510755.tif 000003
式中、
Xは、-NH-、-N（L）-、-O-、または-S-を表し；
Wは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む、5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、C1-7-アルキルによって任意にモノ置換されており；
Vは、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-CH2-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-CH2-、または-O-CH2CH2CH2-O-CH2-を表し；
Uは、非置換のアリール、特にフェニル；モノ-、ジ-、トリ-もしくはテトラ-置換されたアリール、特にモノ-、ジ-、トリ-もしくはテトラ置換されたフェニルであって、置換基が、独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3、ハロゲンおよびヒドロキシ-C1-7-アルキルから選択されるか；または独立して窒素、酸素および硫黄（好ましくは、ピラゾリルまたはイソキサゾリル）から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールラジカルは、任意にモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されており、置換基は、独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3、およびハロゲンから選択され；
Tは、-CONR1-または-CH2CONR1-を表し；
Qは、メチレンを表し；
Mは、非置換のアリール、特にフェニル；モノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたアリール、特にモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニルであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-OCF3、-CF3、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、およびハロゲンから選択されるフェニル；またはモノ-もしくはジ-置換されたピリジニルであって、置換基が独立してハロゲン、C1-7-アルキル、-OCF3、-CF3およびC1-7-アルコキシから選択されるピリジニルを表し；ただし、ハロゲン置換基は、ピリジニル環の2-または6位ではないことを条件とし；
Lは、-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、または-SO2NR2R3を表し；
R1およびR1’は、独立してC1-7-アルキルまたはシクロアルキルを表し；
R2およびR2’は、独立して水素、C1-7-アルキル、C2-7-アルケニル、シクロアルキル、またはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し；
R3は、C1-7-アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル-C1-7-アルキルを表し、これらの基は、非置換またはモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されていてもよく、置換基は、独立してヒドロキシ、-NH2、-OCOR2、-COOR2、-SO3H、-SO2CH3、C1-7-アルコキシ、シアノ、-CONR2R2’、-NH（NH）NH2、-NR1R1’、テトラゾリル、およびC1-7-アルキルから選択され、ただし炭素原子がsp3-混成軌道の場合、この炭素原子は、多くても1つのヘテロ原子と結合していることを条件とする。
【０００９】
先に、および以下に使用される一般的用語は、特に明記しない限り、この開示内において、好ましくは以下の意味を有する：
【００１０】
化合物、塩、医薬組成物、疾患などについて複数形使用される場合、これは、また単一の化合物、塩なども企図される。
【００１１】
式（I）の化合物についてのいずれの言及も、適切かつ好都合なように、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物、およびメソ形、並びにこのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）および溶媒錯体（水和物を含む）および形態型も指すことが理解されるはずである。
【００１２】
C1-7-アルキルという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子、すなわちC1-4-アルキルをもつ飽和した直鎖または分枝鎖を意味し、これらはハロゲンによって任意に置換することができる。C1-7-アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。
【００１３】
C1-7-アルコキシという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、R-O基をいい、式中Rは、C1-7-アルキル基である。C1-7アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。
【００１４】
ヒドロキシ-C1-7-アルキルという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、HO-R基をいい、式中Rは、C1-7-アルキル基である。ヒドロキシ-C1-7-アルキル基は、HO-CH2-、HO-CH2CH2-、HO-CH2CH2CH2-およびCH3CH（OH）-である。
【００１５】
C2-7-アルケニルという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、オレフィン結合を含み、かつ2〜7個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンによって任意に置換することができる。C2-7-アルケニルの例は、ビニル、プロペニルおよびブテニルである。
【００１６】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。本発明のより好ましい態様において、ハロゲンという用語は、フッ素または塩素を意味する。
【００１７】
シクロアルキルという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、3〜7個の炭素原子をもつ飽和した環状炭化水素環系、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピルを意味する。
【００１８】
アリールという用語は、単独で、または組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基をいう。置換基Uについては、アリール基のための好ましい置換基（好ましくは、フェニル基）は、ハロゲン、C1-7-アルキル、ヒドロキシ-C1-7-アルキルおよび-CF3から選択される。より好ましい態様において、置換基は、-CH3、-C2H5、-CH（OH）CH3、F、Clおよび-CF3から選択される。置換基Mについては、アリール基のための好ましい置換基（好ましくはフェニル基）は、ハロゲン、C1-7-アルキル、C1-7-アルコキシおよび-CF3から選択される。より好ましい態様において、置換基は、-CH3、-OCH3、-CF3およびClから選択される。
【００１９】
窒素、酸素および硫黄から選択される（1つ）または2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールという用語は、好ましくは、独立してチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはオキサゾリルを表す。Wという用語は、好ましくはチアゾリル基；オキサゾリル基；イソキサゾリル基；またはC1-7-アルキルによって置換されたチアゾリル基を表す。より好ましいWは、チアゾリル基またはメチル置換されたチアゾリル基を表す。より好ましい態様において、Wは、チアゾリル基を表す。Uは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む、任意にモノ-、ジ-もしくはトリ-置換された5員のヘテロアリールを表す場合、これは、好ましくは、任意に置換されたピラゾリルまたはイソオキサゾリル、特に好ましくは独立して-CH3、-C2H5、CF3、塩素およびフッ素から選択される1つまたは2つの置換基で置換されたイソオキサゾリルを表す。
【００２０】
Mがモノ-またはジ-置換されたピリジニルを表す場合、置換基は、好ましくはF、Cl、-CH3、-C2H5、-OCF3、-CF3および-OCH3からなる群より選択される（ただし、ハロゲン置換基がピリジニル環の2-または6-位ではないことを条件とする）。
【００２１】
本発明の範囲内のVという用語は、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O、-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2CH2-O-、-CH2-O-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-CH2-、または-O-CH2CH2CH2-O-CH2-を表し、前記二価の基は、不斉の場合には、式（I）の化合物の基WおよびUに対して両方を可能な方法で結合させてもよい。本発明の好ましい態様において、不斉の基Vの頭の部分が、式（I）の化合物の基Wに連結される（それは、たとえば-CH2CH2-O-の-CH2部分が、式（I）の化合物の基Wに連結されることを意味する）。
【００２２】
本発明の範囲内のTという用語は、-CONR1-または-CH2CONR1-を表し、これは、式（I）のビシクロノネンコア構造に対して両方を可能な方法で結合させてもよい。本発明の好ましい態様において、基Tの頭の部分が、式（I）のビシクロノネンコア構造に連結される（それは、たとえば-CONR1-の-C（=O）部分が、式（I）の化合物のビシクロノネンコア構造に連結されることを意味する）。好ましくは、Tという用語は、本発明の範囲内において、-CONR1-を表す（式中、R1は、C1-7-アルキルまたはシクロアルキル、好ましくはシクロアルキル、最も好ましくはシクロプロピルを表す）。
【００２３】
薬学的に許容される塩という表現は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜燐酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パルモ酸（palmoic acid）、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸もしくは有機酸とのいずれかの生体に対し有毒でない塩を包含し、または式（I）の化合物の場合には、アルカリもしくはアルカリ土類塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのような無機塩基と共に性質上酸性である。薬学的に許容される塩のその他の例については、"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００２４】
式（I）の化合物は、2つ以上の不斉炭素原子を含み、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物、またはメソ形の形態で製造してもよい。
【００２５】
本発明は、これらの全ての形態を包含する。混合物はそれ自体既知の方法、たとえば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPLCまたは結晶化によって分離してもよい。
【００２６】
また、本発明の化合物は、酸素（水酸基縮合）、硫黄（スルフィドリル縮合）および／または窒素などの1つまたは複数の部位を介してニトロソ化された一般式（Ｉ）のニトロソ化合物をも含む。
【００２７】
本発明のニトロソ化された化合物は、当業者に既知の従来法を使用して製造することができる。たとえば、化合物をニトロソ化するための既知の方法は、米国特許第5,380,758号および第5,703,073号；国際公開公報第97/27749号；国際公開公報第98/19672号；国際公開公報第98/21193号；国際公開公報第99/00361号および Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15(3)： 165-198 (1983)に記載されている。
【００２８】
本発明の好ましい態様は、式（I）の化合物に関し、
式中、
Xは、-NH-を表し；
Wは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、C1-7-アルキルによって任意にモノ置換されており；
Uは、非置換のアリール；モノ-、ジ-、もしくはトリ-置換されたアリールであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3、およびハロゲンから選択されるか；または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、任意にモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されており、置換基は、独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、-OCF3、およびハロゲンから選択され；
Mは、非置換のアリール；モノ-またはジ-置換のアリールであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-OCF3、-CF3、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、およびハロゲンから選択されるアリール；またはモノ-もしくはジ-置換のピリジニルであって、置換基が独立してハロゲン、C1-7-アルキル、-OCF3、-CF3およびC1-7-アルコキシから選択され；ただし、ハロゲン置換基は、ピリジニル環の2-または6位ではないことを条件とし；並びに、
R1は、C1-7-アルキルまたはシクロアルキルを表し；
式中、残りの置換基およびシンボルは、上記の式（I）について定義したとおりである。
【００２９】
好ましい態様において、Wは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、C1-7-アルキルによって任意にモノ置換されている。
【００３０】
特に、Wは、チアゾリル環を表す。
【００３１】
特に、Wは、Vによりその2-位にて、および式（I）のビシクロノネン鋳型によりその5-位にて置換されたチアゾリル環を表す。
【００３２】
本発明の好ましい態様において、Tは、-CONR1-を表す。
【００３３】
本発明のもう一つの好ましい態様において、R1は、シクロプロピル基を表す。
【００３４】
本発明のもう一つの好ましい態様において、Mは、非置換のアリール；モノ-、ジ-またはトリ-置換されたアリールであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-OCF3、-CF3、ヒドロキシ-C1-7-アルキル、およびハロゲンから選択されるアリールを表す。
【００３５】
本発明のさらなる好ましい態様において、Mは、非置換のフェニル；またはモノ-もしくはジ-置換のフェニルであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3およびハロゲンから選択されるフェニルを表す。
【００３６】
本発明のさらなる態様において、Mは、非置換のフェニル；またはモノ-もしくはジ-置換のフェニルであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシおよびハロゲンから選択されるフェニルを表す。
【００３７】
本発明のもう一つの好ましい態様において、Mは、2,3-ジクロロフェニルを表す。
【００３８】
本発明のもう一つの好ましい態様において、Mは、メチル基によって2および3位にて置換されたフェニルを表す。
【００３９】
本発明のもう一つの好ましい態様において、Mは、塩素原子によって2位にて、および-CF3によって3位にて置換されたフェニルを表す。
【００４０】
本発明のもう一つの好ましい態様において、Mは、メチル基によって2位にて、およびメトキシによって3位にて置換されたフェニルを表す。
【００４１】
本発明のもう一つの好ましい態様において、Vは、-OCH2CH2O-、-CH2OCH2CH2O-または-CH2CH2CH2O-を表す。
【００４２】
本発明のさらに好ましい態様において、Vは、-CH2CH2O-または-CH2CH2CH2O-を表す。
【００４３】
本発明のもう一つの好ましい態様において、Uは、非置換のアリール；モノ-、ジ-、トリ-もしくはテトラ-置換されたアリールであって、置換基が独立してC1-4-アルキル、-CF3、-CH（OH）CH3、およびハロゲンから選択されるアリール；または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、任意にモノ-、ジ-、またトリ-置換されており、置換基は、独立してC1-4-アルキル、-CF3およびハロゲンから選択される。
【００４４】
本発明のさらなる好ましい態様において、Uは、非置換のアリール；モノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたアリールであって、置換基が独立してC1-4-アルキル、-CF3およびハロゲンから選択されるアリール；または独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、任意にモノ-、ジ-もしくはトリ-置換されており、置換基は、独立してC1-4-アルキル、-CF3およびハロゲンから選択される。
【００４５】
本発明のもう一つの態様において、Xは、-NH-、-N（COCH3）-、または-N（CONHCH2C（CH3）2CONH2）-、特に-NH-、または-N（COCH3）-、最も好ましくは-NH-を表す。
【００４６】
したがって、本発明は、特に式（I）の化合物に関し、式中、式（I）または式（I）の好ましい態様について定義したとおりの置換基およびシンボルの1つまたは複数の意味は、上に記載のようなこれらの好ましい意味に置換されている。
【００４７】
特に好ましい態様において、本発明は、式（I）の化合物に関し、式中、
Xは、-NH-、または-N（L）-を表し；
Wは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される2つのヘテロ原子を含む5員のヘテロアリールを表し、前記ヘテロアリールラジカルは、C1-7-アルキルによって任意にモノ-置換されており；
Vは、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、または-CH2-O-CH2CH2-O-を表し；
Uは、ジ-、トリ-もしくはテトラ-置換されたフェニルであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、-CF3、ハロゲンおよびヒドロキシ-C1-7-アルキルから選択されるフェニル；または独立して窒素および酸素から選択される2つのヘテロ原子を含むジ-もしくはトリ-置換された5員のヘテロアリールであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、-CF3、およびハロゲンから選択されるヘテロアリールを表し；
Tは、-CONR1-を表し；
Qは、メチレンを表し；
Mは、ジ-またはトリ-置換されたフェニルであって、置換基が独立してC1-7-アルキル、C1-7-アルコキシ、-CF3、およびハロゲンから選択されるフェニルを表し；
Lは、-COR3を表し；
R1は、シクロアルキルを表し；並びに、
R3は、C1-7-アルキルを表す。
【００４８】
特に好ましい化合物の群は、以下によって表される：
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{5-[2-（4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ）エチル]-4-メチルチアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（5-エチル-4-フルオロイソキサゾール-3-イルオキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（4-メチル-5-トリフルオロメチルイソキサゾール-3-イルオキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,3,6-トリフルオロフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,6-ジクロロフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（5-エチル-4-フルオロイソキサゾール-3-イルオキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（1R,5S）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]エトキシ}-チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1R,5S）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]-エトキシ}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1S,5R）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）-フェノキシ]エトキシ}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、および（1S,5R）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]エトキシ}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミドの混合物、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（1R,5S）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]プロピル}-チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1R,5S）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]-プロピル}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1S,5R）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）-フェノキシ]プロピル}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、および（1S,5R）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]プロピル}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミドの混合物、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-アミド、
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）-シクロプロピルアミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3,4-ジメトキシベンジル）シクロプロピル-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-メトキシベンジル）シクロプロピルアミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2-フルオロ-5-メトキシベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3,5-ジフルオロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-フルオロ-2-メチルベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジフルオロベンジル）アミド、
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）シクロプロピルアミド、
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）シクロプロピルアミド、
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）アミド、
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）アミド、
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（3-クロロ-2-メチルベンジル）シクロプロピルアミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3,5-ジメトキシベンジル）シクロプロピル-アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2-メチル-3-トリフルオロメチル-ベンジル）アミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（3-クロロ-2-フルオロベンジル）シクロプロピルアミド、
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-フルオロベンジル）シクロプロピルアミド、
（1R,5S）-3-アセチル-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）アミド、並びに、
（1R,5S）-3-アセチル-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）-シクロプロピルアミド。
【００４９】
式（I）の化合物は、高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛や、腎症、脈管障害および神経障害などの糖尿病によって生じる合併症、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、血管または心臓外科手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安症、認知障害、免疫抑剤で治療の合併症、並びにレニン-アンジオテンシン系に関連があることが既知のその他の疾患などの、または関連した疾患の治療および／または予防のために有用である。
【００５０】
式（I）の化合物は、特に高血圧症、鬱血性心不全、肺性高血圧、腎不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心臓線維症、心筋虚血症、心筋症や、腎症、脈管障害および神経障害などの糖尿病によって生じる合併症の治療および／または予防のために有用である。
【００５１】
一つの態様において、本発明は、レニン-アンジオテンシン系の調節不全と関連する疾患の治療および／または予防のための方法に、特に上述の疾患の治療または予防のための方法に関し、前記方法は、式（I）の化合物の薬学的に活性な量を患者に対して投与することを含む。
【００５２】
本発明の更なる態様は、式（I）の化合物と薬学的に許容されるキャリア物質とを含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、上述の疾患の治療または予防のために使用してもよい。医薬組成物は、経腸、非経口、または局所的投与のために使用することができる。たとえば、これらはたとえば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤、または懸濁液の形態で、経口的に、直腸に、たとえば坐薬の形態で、たとえば注射溶液または輸液の形態で非経口的に、またはたとえば軟膏、クリームまたは油の形態で局所的に投与することができる。
【００５３】
本発明は、上述の疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、式（I）の化合物の使用にも関する。
【００５４】
医薬組成物の製造は、当業者になじみがあるであろういずれの様式で（たとえば、Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001； Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを参照されたい）、記述された式（I）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療に役立つ物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療適合性の固体または液体のキャリア材料、および必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共にガレノス投与形態にすることによって行うこともできる。
【００５５】
適切なキャリア物質には、無機的キャリア物質だけでなく、有機的キャリア物質もある。したがって、たとえば、乳糖、コーンスターチまたはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのためのキャリア物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセルのために適したキャリア物質は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、並びに半固体ポリオールおよび液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質に応じて、軟らかいゼラチンカプセルの場合には、キャリアは必要とされない）。溶液およびシロップの製造のために適したキャリア物質は、たとえば水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射のために適したキャリア物質は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐薬のために適したキャリア物質は、たとえば、天然油または硬化油、蝋、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所製剤のために適したキャリア物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体蝋、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００５６】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤および乳化剤、粘稠度-改良剤、香味-改良剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、並びにマスキング剤および抗酸化剤も、薬学的アジュバントとして考慮される。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の投薬量は、制御される疾患、患者の年齢および個人的条件、並びに投与様式に応じて幅広い範囲内で変化することができ、もちろん、それぞれの具体的症例の個々の要求にあわせることとなる。
【００５８】
好ましい態様において、この量は、1日あたり2mg〜1000/mgの間で構成される。
【００５９】
特定の好ましい態様において、この量は、1日あたり1mg〜500/mg間で構成される。
【００６０】
特により好ましい態様において、この量は、1日あたり5mg〜200/mg間で構成される。
【００６１】
本発明のもう一つの側面は、式（I）の化合物を構成する医薬組成物の製造のための方法に関する。前記方法によれば、式（I）の1つまたは複数の活性成分を、それ自体既知の様式で不活性賦形剤と混合させる。
【００６２】
また、式（I）の化合物または上述の医薬組成物は、ACE-阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、アンジオテンシンII受容器アンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化因子、利尿剤、交感神経抑制薬、β-アドレナリン作動性アンタゴニスト、α-アドレナリン作動性アンタゴニストおよび／または上述の疾患の予防または治療のために有益なその他の薬剤などのその他の薬理活性化合物との組み合わせに有用である。
【００６３】
また、本発明は、インビボにおいて式（I）の化合物それ自体に変換する式（I）の化合物のプロドラッグに関する。したがって、式（I）の化合物についてのいずれもの言及も、適切かつ好都合な限り、式（I）の化合物の対応するプロドラッグをもいうことが理解される。
【００６４】
式（I）の化合物は、下記に概説した方法によって、実施例に記述した方法によって、または類似の方法によって製造することができる。
【００６５】
より複雑なジアザビシクロノネン部分についての化学を本明細書に記述してある。また、国際公開公報第2004/096366号に記述された製法を使用して、式（I）に含まれる同じ化学はオキサアザビシクロノネンおよびチアアザビシクロノネン部分のために、同様の化学を使用することができる。
【００６６】
スキーム1の化合物A（国際公開公報第2003/093267号）は、B型の化合物に変換することができ、一方Raは、後に式（I）で定義した基U〜Vに変換することができる置換基を表す。Raは、保護／脱保護、酸化／還元のような基本的化学ステップを使用する合成に沿って修飾することができる。単位W〜Raは、典型的にはネギシカップリング、スズキカップリング、もしくはシュティレカップリングによって、またはより一般的には、遷移金属錯体によって触媒される2つのsp2混成炭素原子間のカップリングよって導入することができる。また、sp2混成炭素原子とsp2混成窒素原子との間のカップリングも想定することができる。保護基操作後に、C型の化合物が得られ、式中PGは、適切な保護基を表す。加水分解により、D型の化合物を導き、次いで、アミドカップリングにより、E型の化合物を導く。式（I）で定義した置換基Uを、たとえばミツノブ反応によって、または求核置換によって導入して、F型の化合物を得ることができる。
【００６７】
必要に応じて、たとえばベンジルエステルに対するエステル転移反応（特許出願国際公開公報第03/093267号を参照されたい）を、化合物Aで現実することができる。以下の化学は、加水分解工程を除いて、スキーム1に記載したとおりに進行し、これは、ベンジルエステルの還元的切断によって置き換えられるはずである。
【００６８】
置換基Wまたはこれに対する前駆体は、文献に記述された方法に従って製造される。いくつかのオキサゾールおよびチアゾール誘導体は、アルキルリチウムで選択的に脱プロトンし、その後、ネギシカップリングによって化合物Aに付着させることができる（詳細についての実験部分、たとえばReeder, M. R., et al., Org．Process Research and Development, 2003, 7, 696を参照されたい）。
【００６９】
スキーム1
【化２】
2008510755.tif 000004
3-または5-位にて付着されたイソキサゾール誘導体は、文献に記載されているように、アルキンとN-オキシドとの間の電子環状化によって製造することができる（スキーム2）。あるいは、イソキサゾール誘導体は、シュティレカップリングを経て、スキーム1に記載されているようにその5-位にビシクロノネン部分に付着することができる（C.-S. Li, E. Lacasse, Tetrahedron Lett., 43, 2002, 3565； H. M. R. Hoffmann, K. Gerlach, E. Lattmann, Synthesis, 1996, 164； K. Gothelf, I. Thomsen, K. B. G. Torssell, Acta Chim. Scand., 46, 1992, 494； T. Sakamoto, Y. Kondo, D. Uchiyama, H. Yamanaka, Tetrahedron, 47, 1991, 5111）。
【００７０】
化合物Aは、スキーム2に記載されているように、遷移金属によって触媒されるC-Cカップリングを介して、化合物GまたはHに変換することができる。ビニル置換基は、ビニルマグネシウムブロミドおよび化合物Aから、たとえばネギシカップリングを介して付着することができる。アセチレン置換基は、ソノガシラ型カップリングによって付着することができる。化合物Hを、RaCH=N-OH形態の化合物との酸化的電子環状化によって、またはRaCH2NO2形態の化合物から、B型の化合物に変換させる。次いで、化合物Gをトランス保護によってJ型の化合物に変換し、次いでJ型の化合物をオゾン分解によってK型の化合物に変換させる。
【００７１】
スキーム3に記載されているように、K型の化合物は、L型の化合物に変換することができる。次いで、エステル加水分解により、M型の化合物を導き、次いでアミドカップリングによりN型の化合物を導く。ベンジル保護基の水素化分解により、O型の化合物を導き、次いでHCCRa形態の化合物との電子環状化によりE型の化合物を導く。
【００７２】
スキーム2
【化３】
2008510755.tif 000005
2008510755.tif 000006
【００７３】
スキーム3
【化４】
2008510755.tif 000007
部分W〜Raは、スキーム1に導入したとおり（化合物A→化合物B）、文献に記述されたとおりに製造することができる。チアゾール誘導体は、α-ブロモセタノール誘導体、または一方でα-ブロモアルデヒド誘導体、および一方でチオアミド誘導体から環化することができる（たとえば、W. R. Dolbier, X. X. Rong, M. D. Bartberger, H. Koroniak, B. E. Smart, Z.-Y. Yang, J. Chem. Soc. Perkin 2, 1998, 219； K. Nacro, M. Baltas, L. Gorrichon, Tetrahedron, 1999, 55, 14013； E. Alvarez, M. T. Nunez, V. S. Martin, J. Org. Chem., 1990, 55, 3429； K. Burger, E. Windeisen, E. Heistracher, T. Lange, A.-A. H. Abdel-Aleem, Monatshefte fur Chem., 2002, 133, 41； C.-Y. Qian, Z.-T. Jin, B.-Z. Yin, K. Imafuku, J. Heterocacl. Chem., 1989, 26, 601； T. N. Birkinshaw, S. A. Harkin, P. T. Kaye, G. D. Meakins, A. K. Smith, J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 939を参照されたい）。オキサゾール誘導体は、既知のオキサゾール-4-カルボン酸メチルエステルまたはオキサゾール-4-イルメタノールから製造することができる（C. M. Shafer, T. F. Molinski, Heterocycles, 2000, 53, 1157； P. Chiitari, Y. Hamada, T. Shioiri, Synlett, 1998, 1022）。3-置換された-5-トリブチルスタナニルイソキサゾール誘導体は、対応するニトロ化合物、またはオキシム誘導体から、エチニルトリブチルスタナンで製造することができる（C.-S. Li, E. Lacasse, Tetrahedron Lett., 43, 2002, 3565； H. M. R. Hoffmann, K. Gerlach, E. Lattmann, Synthesis, 1996, 164； K. Gothelf, I. Thomsen, K. B. G. Torssell, Acta Chim. Scand., 46, 1992, 494； T. Sakamoto, Y. Kondo, D. Uchiyama, H. Yamanaka, Tetrahedron, 47, 1991, 5111）。その他の具体例は、実験部分に見いだすことができる。
【００７４】
また、D型の化合物を、たとえばウォルフ転位によってP型の化合物に同族体化することができるが、Rbは、たとえばメチル、エチル、またはベンジルのような適切な基を表す。次いで、P型の化合物をQ型の化合物に加水分解する。アミドカップリングにより、R型の化合物を導き、次いで、U-V鎖の達成により、F型の化合物を得る。
【００７５】
スキーム4
【化５】
2008510755.tif 000008
ときには、できるだけ早くN-メチル基をもう一つの保護基PGに変換することも望ましい。スキーム5に記載したように、化合物A’（（rac.）-9-メチル-7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステルの加水分解およびBoc-保護によって得られる、国際公開公報第2003/093267号）を通常の保護基操作によってW型の化合物に変換することができる。次いで、塩基としてLDAまたはLiHMDSのいずれか、次いでRbOCO（CN）形態の求電子試薬を使用して、アシル化によってX型のβ-ケトエステルを導く。あるいは、NaHおよび次いでRbOCOORbを使用することができる。次いで、ビニルトリフレートYを標準的方法を使用して得る。ネギシカップリング、または以前に記述されたような任意の触媒された炭素-炭素カップリングにより、Z型の化合物を導く。この化合物から、たとえばエステルの加水分解によってD型（スキーム1）の化合物を得ることは容易である。
【００７６】
スキーム5
【化６】
2008510755.tif 000009
Z型の化合物から、スキーム6に記載したように、最初にU-V-W鎖を同様に達成して、AA型の化合物を得ることができる。一定の環境下で、同様にAA型の化合物をY型の化合物から直接製造することができる。エステル基の切断により、AB型の化合物を導き、次いでたとえばアミドカップリングにより、F型の化合物を導く。
【００７７】
スキーム6
【化７】
2008510755.tif 000010
F型の化合物のBoc基の選択的脱保護により、スキーム7に記載されているようなAC型の化合物を導く。アルキル化またはアシル化により、AD型の化合物を導く。
【００７８】
スキーム7
【化８】
2008510755.tif 000011
AD型の化合物の最終的な脱保護により、式（I）の化合物を得る。また、X=NHである式（I）の化合物は、その3-位にて選択的にアシル化することができる。また、所望のL-置換基が水素に等しい場合、式（I）の最終的化合物は、F型の化合物から直接得ることができる。
【００７９】
オキサアザビシクロノネン誘導体（式（I）においてX=O）、またはチアアザビシクロノネン誘導体（式（I）においてX=S）の二環式コアは、本明細書に記述した化学を使用して、国際公開公報第2004/096366号に記載されているように製造することができる。
【００８０】
その他の順序の組み合わせも、化学によりそれが可能な限り、常に可能である。当業者であれば、本明細書に示した順序の明らかなバリエーションとして、このような可能性を認識するであろう。
【００８１】
鏡像異性的に純粋な化合物は、キラルカラムを使用して、HPLCにより中間体の、または最終化合物の分離によって製造することができる。さもなければ、鏡像異性的に純粋な物質は、国際公開公報第03/093267号に記載されているように、エナンチオ選択的合成、優先して、X型の化合物へのエナンチオ選択的アシル化（スキーム5）によって製造することができる。
【００８２】
以下の実施例は、更に詳細に本発明を例証するために役に立つ。しかし、これらは、その範囲を任意の様式に限定することは企図されない。
【００８３】
化学
略語（本明細書に使用したとおり）
AcOH  酢酸
Ang  アンジオテンシン
aq.  水性の
Boc  tert-ブチルオキシカルボニル
BSA  ウシ血清アルブミン
Bu  ブチル
BuLi  n-ブチルリチウム
CDI  カルボニルジイミダゾール
conc.  濃縮された
DDQ  2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-パラ‐ベンゾキノン
DIBAL  水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDC.HCl  エチル-N,N-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロライド
EIA  酵素免疫測定法
ELSD  蒸気化の光散乱検出
eq.  当量
Es  エレクトロスプレー
Et  エチル
EtOAc  酢酸エチル
FC  フラッシュクロマトグラフィー
h  時間
HOBt  ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
LC-MS  液体クロマトグラフィー-質量分析
LDA  リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS  リチウムヘキサメチルジシリルアジド
m  メタ
Me  メチル
MeOH  メタノール
min  分
MS  質量分析法
NMO  N-メチルモルホリンN-オキシド
NMR  核磁気共鳴
org.  有機の
p  パラ
PG  保護基
Ph  フェニル
Rf  保持指数（TLCにおいて）
rt  室温
sat.  飽和した
sol.  溶液
TBAF  テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド
TBDMS  tert-ブチルジメチルシリル
TBME  tert-ブチルジメチルエーテル
tBuOH  tert-ブタノール
Tf  トリフルオロメチルスルホニル
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
TMAD  テトラメチルアザジカルボキシ
tR  保持時間（LC-MSまたはHPLCにおいて）
UV  紫外線
Vis  可視
【００８４】
HPLC-またはLC-MS-条件（他に示されていない場合）
分析的：Agilent TechnologiesからのZorbax 59 SB Aquaカラム、4.6×50mm。
溶出剤：A：アセトニトリル；B：0.5% H2O+TFA。
勾配：2分にわたって90%のB→5%のB
流速：1mL/分
検出：UV/Vis+MS。
準備：Agilent TechnologiesからのZorbax SB Aquaカラム、20×500mm。
溶出剤：A：アセトニトリル；B：0.05% H2O+水酸化アンモニウム（25%水溶液）。
勾配：6分にわたって80%のB→10%のB
流速：40mL/分
検出：UV+MS、またはUV+ELSD。
キラル分析的：Regis Whelkカラム、4.6×250mm、10μm。
溶出剤A：0.05% EtOH+Et3N。溶出剤B：ヘキサン。均一濃度条件、60%のB、40分にわたって、1mL/分。均一濃度混合物は、化合物に応じて変更してもよい。
キラル調製用：Regis Whelk 01カラム、50×250mmおよび100mL/分の流速以外、解析条件と同じ。
全てのtRは、分で与えてある。
【００８５】
実験部分
アリールエーテルの形成のための手順A（ミツノブ反応）
出発材料（0.05mmol）をトルエン（1.00mL）に溶解し、または懸濁した。フェノール誘導体（0.075mmol）のトルエン（0.50mL）溶液を添加した。TMAD（0.075mmol）のトルエン（0.50mL）溶液、続いてトリブチルホスフィン（0.15mmol）を添加した。反応混合物を室温にて2時間、次いで60℃にて2時間撹拌した。ときには、追加のトリブチルホスフィンを添加し、一晩撹拌することが必要であった。ときには、反応物を溶解するための共溶媒としてTHFが必要であった。反応混合物を室温に冷却させ、次いで水を添加した。混合物をEtOAcで抽出して、有機抽出物を減圧下で蒸発させた。残渣をHPLCによって精製した。
【００８６】
Boc-保護基の除去のための手順B
出発材料をCH2Cl2（10mL/gの出発材料）に溶解し、溶液を0℃に冷却した。4M HClのジオキサン溶液（CH2Cl2の半分の体積）を添加して、反応混合物を室温にて2時間放置した。溶媒を減圧下で除去した。特に明記しない限り、HPLCによる残渣の精製により、所望の化合物を得た。
【００８７】
CDIとのアミドカップリングのための手順C
カルボン酸（1当量）のCH2Cl2（4mL/mmol）溶液にCDI（1当量）を添加した。溶液または懸濁液を室温にて2時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。アミン（6当量）を添加し、溶液または懸濁液を2時間撹拌し、一方で室温までゆっくりと温めた。溶液または懸濁液を、水（1×）で洗浄した。有機抽出物を減圧下で蒸発させて、得られた残渣を精製することなくさらに使用した。
【００８８】
LiAlH4でのアミドのアミンへの還元のための手順E
THF（3mL/mmol）に溶解したアミド（1当量）の溶液に、LiAlH4（1MのTHF溶液、3当量）を慎重に添加した。混合物を30分間室温にて撹拌し、60℃に3時間加熱し、次いでこれを室温に、次いで0℃に冷却させた。最初に添加したLiAlH4 x gに対して、x gの水を、次いでx gの15% NaOH水溶液を、最後に再び3倍のx gの水を添加した。生じる混合物を一晩撹拌し、濾過して、沈殿物をEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を少量のMeOHに希釈した。溶液をSCXシリカゲルのパッドを介して通過した（Varian, cat.番号12213039）。溶出はMeOHで開始して、アミンをNH3/MeOHで溶出させた。溶媒を減圧下で除去した。純度に応じて、単離されたアミンは、さらなる精製をすることなく使用するか、またはHPLCによって精製した。
【００８９】
還元アミノ化のための手順F
ベンズアルデヒド（1mmol）のMeOH（5mL）の溶液にシクロプロピルアミン（0.10mL、1.5mmol）を添加した。溶液を一晩撹拌した。NaBH4（0.031g、1.3mmol）を0℃にて添加し、次いで、攪拌を室温にて4時間続けた。1M NaOH水溶液の溶液を添加して、MeOHを蒸発させた。残渣をEtOAc（2×）で抽出して、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。特に明記しない限り、アミンはさらに精製しない。
【００９０】
アミドカップリングのための手順G
言及したアミン（0.3mmol）のカルボン酸誘導体（0.1mmol）、DIPEA（0.4mmol）、DMAP（0.025mmol）、HOBt（0.1mmol）およびEDC・HCl（0.15mmol）の混合物のCH2Cl2（2mL）溶液を室温にて3日間撹拌した。反応が完全でなかった場合に備えて、反応混合物をLC-MSによって点検して、さらに撹拌した。2mLの注射器をIsolute（登録商標）で満たし、1M HCl（0.80mL）水溶液を添加した。5分後、反応混合物をCH2Cl2で溶出した。溶媒を減圧下で除去した。特に明記しない限り、粗生成物は、精製することなくさらに使用した。
【００９１】
複素環式前駆体の製造
4,4,4-トリフルオロ-N-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソブチルアミド
NaOH（2.01g、50.5mmol）を0℃にて水（30mL）に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン（1.75g、25.2mmol）の水（30mL）の溶液を添加した。エチル2-メチル-4,4,4-トリフルオロアセトアセテート（5.00g、25.2mmol）を添加して、混合物を0℃にて90分間撹拌した。濃HCl水（26mL）を添加して、混合物を4℃にて1時間撹拌した。混合物を濾過して、沈殿物を高真空下で40℃にて乾燥した。これにより、表題化合物（0.56g、12%）の最初の生成物を作出した。濾液を、EtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、表題化合物の第2の生成物を得た（1.81g、38%；合計：2.37 g、50%）。LC-MS：tR = 0.58、ES+：見えない。
【００９２】
4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソキサゾール-3-オール
4,4,4-トリフルオロ-N-ヒドロキシ-2-メチル-3-オキソブチルアミド（500mg、2.70mmol）を90%のH2SO4水溶液（5.5mL）に溶解した。混合物を75℃に90分間加熱させ、次いで室温に冷却させた。水（15mL）を添加して、混合物をEt2O（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン/AcOH 20：80：1(R)25：75：1(R)33：66：1）によって精製し、表題化合物（197mg、44%）を得た。TLC：Rf値= 0.43（EtOAc/ヘプタン1：1 + 1%のAcOH）。
【００９３】
2-（2-エチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル）フルオロ酢酸メチルエステル
2-フルオロ-3-オキソペンタン酸メチルエステル（2.21g、14.9mmol）、エチレングリコール（4.15mL、74.5mmol）およびBF3・Et2O（0.189mL、1.49mmol）をシクロヘキサン（10mL）中で混合した。混合物を還流まで5時間加熱して、室温に冷却させた。混合物をEtOAcで希釈して、塩水、水、飽和NaHCO3水溶液、および再び塩水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物は、油（1.88g、52%）として得られた。
【００９４】
2-（2-エチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル）-2-フルオロ-N-ヒドロキシアセトアミド
2-（2-エチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル）フルオロ酢酸メチルエステル（1.50g、7.80mmol）およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド（1.07g、15.6mmol）の混合物をピリジン（8mL）に溶解した。MeONa（30%のMeOH溶液、3.94mL、15.6mmol）を15分にわたってゆっくり滴下した。より多くのピリジン（8mL）を添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで濾過した。AcOH（1mL）を濾液に添加した。混合物を5分間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。FC（MeOH/CH2Cl21：10）によって精製し、表題化合物（502mg、40%）を得た。
【００９５】
5-エチル-4-フルオロイソキサゾール-3-オール
2-（2-エチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル）-2-フルオロ-N-ヒドロキシアセトアミド（502mg、2.60mmol）の濃H2SO4（1.2mL）の溶液を室温にて2時間、次いで50℃にて2時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、表題化合物（280mg、82%）を得た。LC-MS：tR= 0.66、ES+：見えない。
【００９６】
4-（ブト-3-エニル）チアゾール
1,2-ジメトキシエタン（5mL）に溶解したP2S5（1.020g、4.59mmol）の濁った黄色い溶液にホルムアミド（0.675mL、16.9mmol）を添加した。溶液を65℃に10分間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、1,2-ジメトキシエタン（5mL）に溶解した1-ブロモヘキサ-5-エン-2-オンの溶液（Dolbier Jr., W. R.； Rong, X. X.； Bartberger, M. D.； Koroniak, H.； Smart, B. E.； Yang, Z.-Y.； J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1998, 219； Bahari, K. B.； Deodhar, D. J.； Hesabi, M.-M.； Hill, J.； Kosmirak, M.； M'Hamedi, A.； Morley, A., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1994, 2393； 2.012g、11.4mmol）を反応混合物に添加した。混合物を65℃まで20分間、次いで110℃にて80分間加熱した。反応混合物を水（6mL）および濃HCl（1.25mL）でクエンチし、混合物を還流下で1時間撹拌した。次いで、溶液を氷浴中で冷却し、H2O2（1.4mL、35%、16.9mmol）を添加した。溶液を0℃にて15分間、次いで室温にて15分間撹拌した。次いで、反応混合物を、約pH8が得られるまで2M NaOH水溶液および飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。生じる溶液をCH2Cl2（3×150mL）で抽出した。有機層を収集し、合わせて、MgSO4を通して乾燥させて、減圧下で濃縮して褐色油（1.20g）を得た。粗生成物をFC（ヘプタン/EtOAc 9：1→4：1→7：3）によって精製し、黄色の油（0.705g、85%の純度、40%の収率）として表題化合物を得た。Rf=0.45（ヘプタン/EtOAc、7：3）。LC-MS：tR0.71分、ES+：140。
【００９７】
（rac.）-4-（チアゾール-4-イル）ブタン-1,2-ジオール
4-ブト-3-エニルチアゾール（2.07g、14.9mmol）のTHF（20mL）、tBuOH（10mL）および水（5mL）の溶液にNMO（2.21g、16.4mmol）を添加した。OsO4（2.5wt% tBuOH溶液、3.74mL、0.298mmol）を添加した。溶液を3時間撹拌した。Na2SO3（1.5g）の20mLの水溶液を添加した。塩水（200mL）を添加して、この混合物をEtOAc（4×）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン3：7→1：1→3：1→EtOAc→MeOH/EtOAc 1：9）によって残渣を精製し、表題化合物（1.63g、63%）を得た。
【００９８】
3-チアゾール-4-イル-プロピオンアルデヒド
NaIO4（2.40g、11.3mmol）を（rac.）-4-チアゾール-4-イルブタン-1,2-ジオール（1.62g、9.37mmol）のTHF（20mL）および水（10mL）溶液に添加した。混合物を2時間撹拌して、EtOAcを添加した。混合物を塩水で、および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、粗製表題化合物（1.04g、79%）を得て、これを精製することなくさらに使用した。LC-MS：tR= 0.32、ES+：142.11。
【００９９】
3-チアゾール-4-イル-プロパン-1-オール
NaBH4（1.68g、44.4mmol）を3-チアゾール-4-イル-プロピオンアルデヒド（4.35g、29.3mmol）のMeOH（80mL）溶液に0℃にて添加した。混合物を、0℃にて30分間、次いで室温にて1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却して、氷を添加した。混合物を減圧下で部分的に蒸発させて、残渣をEtOAcで希釈した。この混合物を、水および塩水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：1→EtOAc→CH2Cl2/EtOAc 1：9）によって残渣を精製し、表題化合物（4.01g、93%）を得た。LC-MS：tR = 0.34、ES+：144.16。
【０１００】
4-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]チアゾール
3-チアゾール-4-イル-プロパン-1-オール（610mg、4.26mmol）、DIPEA（1.82mL、10.7mmol）、DMAP（触媒量）およびTBDMS-Cl（964mg、6.40mmol）のCH2Cl2（12mL）溶液を室温にて1時間撹拌した。混合物をより多くのCH2Cl2で希釈して、1M HCl水、飽和NaHCO3水溶液、および塩水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：9→2：8→1：1）によって残渣を精製し、表題化合物（996mg、91%）を得た。LC-MS：tR= 1.06、ES+：258.18。
【０１０１】
3-（5-トリブチルスタンナニルイソキサゾール-3-イル）プロパン-1-オール
4-ヒドロキシブチルアルデヒドオキシム（Paul, R.； Fluchaire, M.； Collardeau, G. Bull. Soc. Chim. France, 1950, 668； 11.5 g、112 mmol）をCH2Cl2（600mL）に溶解した。KHCO3（16.8g、168mmol）、次いでエチニルトリブチルチン（35.3g、112mmol）、次いでN-クロロスクシンイミド（16.4g、123mmol）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を塩水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：5(R)1：4(R)1：3(R)1：2(R)1：1）によって残渣を精製し、表題化合物（13.0g、28%）を得た。LC-MS：tR= 1.17、ES+：418.20。
【０１０２】
オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル
ギ酸（8.62mL、228mmol）の乾燥THF（200mL）溶液にCDI（37.05g、228mmol）を部分的に添加すると、一方で、気体発生が生じた。混合物を30分間撹拌し、エチルイソシアノアセテート（25mL、228mmol）のEt3N（60.5mL、434mmol）溶液を反応混合物に添加した。混合物を室温にて1時間、次いで還流下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させた。水を添加して、混合物をEt2O（3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、濃縮した。FC（EtOAc/ヘプタン1：5(R)1：3(R)1：1）によって残渣を精製し、表題化合物（27.2g、84%）を得た。LC-MS：tR= 0.58、ES+：142.07。
【０１０３】
オキサゾール-4-イル-メタノール
オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル（26.66g、189mmol）のTHF（550mL）溶液に-78℃ LiBHEt3（1MのTHF溶液、341mL、341mmol）を滴状に添加した。添加が完了したときに、混合物を-78℃にて10分間撹拌し、次いで室温に温めた。反応混合物が室温に達したときに、これを減圧下で濃縮して、Et2Oで希釈した。混合物を、わずかな水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。FC（CH2Cl2/MeOH 99：1(R)97：3(R)95：5(R)93：7）によって残渣を精製し、表題化合物（13.5g、72%）を得た。LC-MS：tR = 0.20、ES+：141.08。
【０１０４】
オキサゾール-4-カルバルデヒド
オキサリル塩化物（17.3mL、204mmol）の乾燥CH2Cl2（200mL）の溶液に-63℃にてDMSO（19.3mL、272mmol）の乾燥CH2Cl2（200mL）の溶液を滴状に添加した。混合物を-63℃にて15分間撹拌し、オキサゾール-4-イル-メタノール（13.5g、204mmol）の乾燥CH2Cl2（200mL）溶液を15分にわたって添加した。この反応混合物を-６３℃にて６０分間撹拌し、Et3N(53.1 mL, 381 mmol)を添加した。混合物を室温に温めた。反応混合物を10%のクエン酸水溶液と合わせて、CH2Cl2（4×）で、およびEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、少量の飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水相をCH2Cl2（3x）で、およびEtOAc（3x）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（Et2O/石油エーテル；1：1→2：1→4：1→1：0）によって残渣を精製し、表題化合物（11.9g、86%）を得た。Rf=0.65（MeOH/CH2Cl21：9）。
【０１０５】
3-（オキサゾール-4-イル）アクリル酸エチルエステル
トリエチルホスホノアセテート（29.4mL、147mmol）を窒素下で乾燥Et2O（200mL）に溶解した。溶液を-78℃に冷却し、BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、85mL、136mmol）をゆっくり添加した。混合物を-78℃にて2時間撹拌し、オキサゾール-4-カルバルデヒド（11.9g、122mmol）の乾燥Et2Oをゆっくり添加した。反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物をEt2Oおよび水と合わせて、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させ、濾過して、溶媒（揮発性生成物）を減圧下で慎重に除去した。FC（ヘプタン/EtOAc；1.5：1→1：1→1：2）によって残渣を精製し、表題化合物（15.1g、74%）を得た。LC-MS：tR= 0.77、ES+：209.10。
【０１０６】
3-オキサゾール-4-イル-プロパン-1-オール
3-オキサゾール-4-イル-アクリル酸エチルエステル（13.1g、90.5mmol）の乾燥CH2Cl2（50mL）の溶液に-78℃にてDIBAL（1Mのヘキサン溶液、181mL、181mmol）を滴状に添加した。反応混合物を-78℃にて1時間撹拌し、次いでゆっくりと室温に温める一方で、一晩撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を添加して、水相をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。この粗生成物をFC（CH2Cl2/MeOH；49：1→48：2→47：3→46：4→45：5）によって精製した。この材料の乾燥EtOH（120mL）溶液に木炭（10%、700mg）上のPdを添加し、混合物をH2下で3時間室温にて撹拌した。混合物をセライトを通して濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。高真空下で残渣を乾燥させることにより、表題化合物（8.45g、73%）を得た。LC-MS：tR= 0.45、ES+：128.15。
【０１０７】
4-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]オキサゾール
3-オキサゾール-4-イル-プロパン-1-オール（1.14g、8.96mmol）の乾燥CH2Cl2（25mL）の溶液に0℃にてEt3N（3.12mL、22.4mmol）およびTBDMS-Cl（2.02g、13.4mmol）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌して、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEt2O中に希釈して、混合物を水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（ヘプタン/Et2O；30：1→1：1）によって残渣を精製し、表題化合物（1.84g、85%）を得た。LC-MS：tR = 1.06、ES+：242.28。
【０１０８】
2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ]チアゾール
NaH（油中の50%懸濁液、2.98g、62.1mmol）をヘキサンに懸濁して、2回洗浄した。次いで、THF（20mL）を添加し、続いて2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エタノール（McDougal, P. G.； Rico, J. G.； Oh, Y. I.； Condon, B. D., J. Org. Chem., 1986, 51, 3388, 9.49 g、53.8 mmol）のTHF（30mL）溶液を30分にわたって添加した。次いで、混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、2-ブロモチアゾール（6.79g、41.4mmol）を滴状に添加し、次いで反応混合物を還流にて20時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を慎重に添加して、生成物をEt2O（3x）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（Et2O/ヘキサン5：95）によって残渣を精製し、表題化合物（3.80g、35%）を得た。LC-MS：tR= 1.08、ES+：260.23。
【０１０９】
チアゾール-2-カルバルデヒド
2-ブロモチアゾール（10.00g、60.96mmol）のEt2O（43mL）の溶液を1時間にわたって、冷却したBuLi（1.6Mのヘキサン溶液、46mL、73.52mmol）の溶液（-78℃）に滴状に添加した。生じる混合物を-70℃にて20分間撹拌し、次いでDMF（7.50mL、97.5mmol）の溶液を1時間にわたって添加する一方で、温度を-65℃以下に保持した。反応混合物を1時間にわたって-40℃に到達させ、次いでその温度にて1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで温めて、4MのHCl水溶液を添加した。2層を分離した。有機層を4MのHCl水溶液で抽出した。合わせた水層をK2CO3で中和して、Et2O（3x）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去し、褐色油として表題化合物（6.88g、99%）を得て、これをさらに精製しなかった。Rf=0.60（MeOH/CH2Cl21：9）。
【０１１０】
チアゾール2-イルメタノール
撹拌し、冷却した（-60℃）チアゾール-2-カルバルデヒド（3.97g、35.1mmol）のMeOH（35mL）の溶液をNaBH4（1.33g、35.1mmol）で処置した。反応混合物を、-60℃にて2時間撹拌し、次いでアセトン（2.7mL）で慎重にクエンチして、室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc）によって残渣を精製し、オレンジの油として表題化合物（3g、74%）を得た（これは、-20℃にて結晶化し、室温に温めるまで固体のままであった）。
C-MS：tR = 0.26分、ES+：116.13。
【０１１１】
（チアゾール-2-イルメトキシ）-酢酸メチルエステル
NaH（油中の55%分散、1.4g）をチアゾール-2-イルメタノール（3.55g、30.8mmol）のTHF（155mL）の撹拌溶液に添加した。次いで、懸濁液を45℃まで1時間加熱して、メチルブロモアセテート（3.40mL、37.0mmol）を添加した。45℃にて4時間攪拌を続けた。反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分けて、相を分離させ、水層をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去した。FC（MeOH/CH2Cl21：9）による粗製の精製により、オレンジ油として表題化合物（5.50g、95%）を得た。LC-MS：tR=0.62分、ES+：188.14。
【０１１２】
2-（チアゾール-2-イルメトキシ）エタノール
冷却した（0℃）（チアゾール-2-イルメトキシ）酢酸メチルエステル（31.0g、165.6mmol）のMeOH（830mL）の溶液をNaBH4（31.0g、1.66mol）で部分的に処置した。反応混合物を1時間にわたって室温に温めた。次いで、混合物を水でクエンチして、CH2Cl2（3x）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、オレンジ油（22.9g、87%）として表題化合物を得て、これはさらに精製しなかった。LC-MS：tR=0.44分、ES+：160.19。
【０１１３】
2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシメチル]チアゾール
TBDMS-Cl（2.4g、15.7mmol）およびイミダゾール（1.10g、16.9mmol）を2-（チアゾール-2-イルメトキシ）エタノール（2.45g、15.39mmol）のTHF（80mL）の溶液に添加した。反応混合物を15時間にわたって室温にて撹拌し、飽和NH4Cl水溶液とEt2Oとの間で分けた。相を分離して、水層をEt2O（2×）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、オレンジ油（22.93g、87%）として表題化合物を得て、これはさらに精製しなかった。LC-MS：tR=1.06分、ES+：274.24。
【０１１４】
2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシメチルフェノール
BH3（1MのTHF溶液、250mL、250mmol）を冷却した3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシ安息香酸（20g、96.6mmol）のTHF（200mL）の溶液に0℃にて滴状に添した。生じる混合物を0℃にて15分間、次いで室温にて13時間撹拌した。乳状の混合物を0℃に冷却して、MeOH（150mL）、次いで水（100mL）を滴状に添加した。混合物を0℃にて15分間、次いで室温にて5時間さらに撹拌した。次いで、混合物を減圧下で部分的に濃縮した。EtOAc（200mL）および水（50mL）を残渣に添加して、相を振盪して分離させた。水相をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。FC（CH2Cl2/CH3OH、100：1）によって精製し、わずかにベージュの固体（17.86g、96%）として表題化合物を導いた。LC-MS：tR= 0.69分
【０１１５】
3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド
2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシメチルフェノール（3.56g、18.4mmol）をジオキサンに溶解し、DDQ（4.19g、18.4mmol）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2で希釈して、混合物を濾過した。濾液をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。EtOAcからの結晶化により、表題化合物（0.77g、22%）を得た。LC-MS：tR= 0.82分。
【０１１６】
（rac.）-2,6-ジクロロ-4-（1-ヒドロキシエチル）フェノール
2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシメチルフェノール（1.635g、8.56mmol）のEt2O（30mL）の溶液を-78℃に冷却した。MeMgBr（3MのEt2O溶液、7.15mL、21.5mmol）を18分にわたって冷却した反応混合物に滴状に添加した。MeMgBrの添加の間に、Et2O（20mL）を再び添加した。-78℃にて1時間攪拌を続け、次いで反応混合物を1時間にわたって室温まで温めた。混合物を0℃に冷却して、飽和NH4Cl水溶液（10mL）を滴状に添加した。混合物を室温まで温めて、さらなる飽和NH4Cl水溶液（35mL）および水（35mL）を添加した。次いで相を分離して、水相をEt2Oで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を塩水（50mL）で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。FC（EtOAc/ヘプタン、1：1）によって精製し、表題化合物（1.683g、95%）を得た。LC-MS：tR=0.74分。
【０１１７】
（rac.）-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-5-[1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-1,3-ジクロロベンゼン
（rac.）-2,6-ジクロロ-4-（1-ヒドロキシエチル）フェノール（100mg、0.483mmol）のDMF溶液（5.5mL）の溶液にTBDMS-Cl（175mg、1.16mmol）、およびイミダゾール（145mg、2.42mmol）を添加した。溶液を室温にて一晩撹拌した。溶液を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をヘプタン/Et2O（1/1、4×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（CH2Cl2）によって精製し、表題化合物を得た（188mg、90%）。LC-MS：tR=1.35分、ES+：435.20。
【０１１８】
（rac.）-4-[1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-2,6-ジクロロフェノール
（rac.）-2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-5-[1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-1,3-ジクロロベンゼン（188mg、0.432mmol）およびCs2CO3（76.2mg、0.126mmol）の、DMF溶液（0.50mL）および水（50μL）の混合物の溶液を室温にて一晩撹拌した。Et2O（75mL）を添加した。溶液を塩水で洗浄し、濾過して、MgSO4を通して乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。FC（CH2Cl2）によって精製し、表題化合物（122mg、88%）を得た。LC-MS：tR=1.15分。
【０１１９】
2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノール
3,4-ジメチルフェノール（3.00g、24.6mmol）のCH2Cl2（5mL）の溶液にSO2Cl2（4.98mL、61.3mmol）を添加した。生じる溶液を50℃まで4時間加熱した。混合物を氷水上に注いだ。CH2Cl2（200mL）を添加し、層を分離して、有機層を水で、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：4）によって精製し、表題化合物（1.174g、25%）を得た。LC-MS：tR=0.97分。Rf= 0.38（EtOAc/ヘプタン1：4）。
【０１２０】
3-チアゾール-2-イル-プロプ-2-イン-1-オール
プロパルギルアルコール（0.72mL、12.1mmol）および2-ブロモチアゾール（2.00g、12.2mmol）を酢酸銅一水和物（122mg、0.61mmol）、PPH3（0.32g、1.219mmol）およびビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（58mg、0.512mmol）のジイソプロピルアミン（6mL）の懸濁液に添加した。反応混合物を45℃まで一晩加熱させ、次いで飽和NH4Cl水溶液とEt2Oとの間で分けた。水層をEt2Oで再び抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去した。FC（EtOAc）による粗製の精製により、オレンジ油（1.06、62%）として表題化合物を得た。LC-MS：tR=0.55分、ES+：140.15。
【０１２１】
3-チアゾール-2-イル-プロパン-1-オール
炭素（0.5g）上のPdを3-チアゾール-2-イル-プロプ-2-イン-1-オール（2.31g、16.6mmol）のEtOH（85mL）溶液に添加し、混合物を一晩H2雰囲気に供した。反応混合物をセライトを通して濾過して、EtOHで完全に洗浄し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（2.16g、91%）を得て、これはさらに精製しなかった。LC-MS：tR=0.30分、ES+：144.14。
【０１２２】
2-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]チアゾール
TBDMS-Cl（10.74g、71.2mmol）およびイミダゾール（5.38g、76.8mmol）を3-チアゾール-2-イル-プロパン-1-オール（10.0g 69.8mmol）のTHF（350mL）の溶液に添加した。室温にて一晩攪拌を続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液とEt2Oとの間で分けた。水層をEt2Oで再び抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去した。FC（CH2Cl2/MeOH 95：5）による粗製の精製により、オレンジ油（13.00g、72%）として表題化合物を得た。LC-MS：tR=1.05分、ES+：258.24。
【０１２３】
2-（チアゾール-2-イルオキシ）エタノール
パラ-トルエンスルホン酸（11.2g、58.0mmol）を2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ]チアゾール（15.0g、58.0mmol）のMeOH（300mL）の溶液に0℃にて添加した。混合物を0℃にて2時間撹拌した。6〜7のpHに到達するまで、飽和NaHCO3水溶液を添加した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、残渣をEtOAcで希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄し、水相をEtOAc（1x）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：1）による粗製の精製により、表題化合物（5.43g、65%）を得た。LC-MS：tR= 0.48分、ES+：146.09。
【０１２４】
2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール
2-（チアゾール-2-イルオキシ）エタノール（6.39g、44.0mmol）、2,6-ジクロロ-p-クレゾール（15.6g、88.0mmol）、アゾジカルボキシリック-ジピペリジド（22.2g、88.0mmol）およびPBu3（85%、38.3mL、132mmol）の混合物のトルエン（325mL）溶液を30分間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却させ、濾過して、沈殿物をトルエンで徹底的に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈して、1M NaOH水溶液で洗浄した（4×）。有機相をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：19→1：9→1：4）による粗製の精製により、無色の固体（9.24g、69%）として表題化合物を得た。LC-MS：tR=1.06分、ES+：304.05。
【０１２５】
2-クロロ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド
Dess-Martinペルヨージナン（1.38g、32.5mmol）のCH2Cl2（120mL）の懸濁液にtert-ブタノール（3.05mL、32.5mmol）を添加した。15分間攪拌後、2-クロロ-3,5-ジメトキシベンジルアルコール（H. Newman, R.B. Angier, J. Org. Chem., 1966, 31, 1462-1464, 5.06 g、25.0 mmol）のCH2Cl2（20mL）溶液を添加した。1時間攪拌後、EtOAc（200mL）を添加して、混合物を1M NaOH水溶液で洗浄した。有機相を蒸発させて、粗生成物をEtOAc（200mL）に再び溶解し、1M NaOH水溶液（2×）、水（2×）および塩水で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。アルデヒドをさらに精製することなく使用した。LC-MS：tR=0.92分
【０１２６】
2-メチル-3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド
2-メチル-3-トリフルオロメチルベンジルアルコール（0.500g、2.63mmol）のCH2Cl2（25mL）の溶液に活性化したMnO2（2.29g、26.3mmol）を添加した。72時間攪拌後、混合物をセライトを通して濾過して、溶媒を減圧下で除去した。アルデヒドをさらに精製のない次の工程に使用する。1H NMR （CDCl3）δ 10.40 （s, 1H）, 8.00 （d, 1H）, 7.85 （d, 1H）, 7.45 （t, 1H）, 2.8 （s, 3H）。
【０１２７】
2-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド
N,N',N'-トリメチルエチレンジアミン（2.77g、21.4mmol）のトルエン（50mL）の溶液にBuLi（13.0mL、20.8mmol）を滴状に0℃にて添加した。0℃にて15分間撹拌後、m-アニスアルデヒド（2.44g、20mmol）を添加して、混合物を0℃にて30分撹拌した。次いで、PhLi（30mL、60mmol）を0℃にて添加して、混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を-30℃に冷却して、続いて25mLのTHFをヘキサクロロエタン（14.2g、60mmol）のTHF（25mL）溶液に添加した。冷却浴を除いて、混合物を3時間撹拌した。次いで、これを攪拌しながら5MのHCl水溶液（20mL）上に注いだ。水層をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、1M NaOH水溶液、1M HCl水溶液、および塩水で連続的に洗浄した。有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン5：95→1：9）による粗製の精製により、所望のアルデヒドを得て、これを結晶化（EtOAc/ヘプタン、0℃）によってさらに精製し、1.50gの純粋な表題生成物を得た。LC-MS：tR=0.88分。
【０１２８】
2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド
BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、173mL、277mmol）を2-トリフルオロメチル-クロロベンゼン（50.0g、277mmol）のTHF（500mL）の溶液に-70℃にて添加した。溶液を-70℃にて2時間攪拌し、DMF（21.3mL、277mmol）のTHF（100mL）溶液を添加した。混合物を一晩室温に温めた。水を添加し（200mL）、混合物をEt2O（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（ヘプタン/EtOAc 20：1）によって残渣を精製し、表題化合物（37.4g、65%）を得た。LC-MS：tR=0.96分。
【０１２９】
（3-クロロ-2-フルオロベンジル）シクロプロピルアミン
上記の手順Fに従って、3-クロロ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド（5.57g、35mmol）から製造した（7.00g、定量的収率）。LC-MS：tR= 0.57分、ES+：200.15。
【０１３０】
（3-クロロ-2-メチルベンジル）シクロプロピルアミン
上記の手順CおよびEに従って、3-クロロ-2-メチル安息香酸（4.80g、28.1mmol）およびシクロプロピルアミンから製造した（5.50g、2工程を通して定量的）。LC-MS（3-クロロ-N-シクロプロピル-2-メチルベンズアミド）：tR= 0.81分、ES+：210.11；LC-MS（表題化合物）：tR=0.62分、ES+：196.05。
【０１３１】
（2-クロロ-3-フルオロベンジル）シクロプロピルアミン
上記の手順CおよびEに従って、2-クロロ-3-フルオロ安息香酸（2.00g、11.5mmol）およびシクロプロピルアミンから製造し、amberlyst A15を通して精製した（1.86g、2工程を通して81%）。LC-MS（2-クロロ-N-シクロプロピル-3-フルオロベンズアミド）：tR= 0.76分、ES+：214.10；LC-MS（表題化合物）：tR=0.60分、ES+：200.12。
【０１３２】
（2-クロロ-3,5-ジメトキシベンジル）シクロプロピルアミン
上記の手順Fに従って、2-クロロ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド（4.01g、20.0mmol）から製造した（4.40g、91%）。LC-MS：tR= 0.64分、ES+：242.06。
【０１３３】
（2-クロロ-3,4-ジメトキシベンジル）シクロプロピルアミン
上記の手順Fに従って、2-クロロ-3,4-ジメトキシ-ベンズアルデヒド（1.00g、4.98mmol）から製造し、FC（EtOAc/ヘプタン1：9→2：8→3：7）（1.12g、93%）によって精製した。LC-MS：tR=0.63分、ES+：242.10。
【０１３４】
シクロプロピル-（2-メチル-3-トリフルオロメチルベンジル）アミン
上記の手順Fに従って2-メチル-3-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド（400mg、2.13mmol）から製造した（0.28g、57%）。LC-MS：tR=0.69分、ES+：230.18。
【０１３５】
（2-クロロ-3-メトキシベンジル）シクロプロピルアミン
上記の手順Fに従って2-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド（1.00g、5.19mmol）から製造した（1.10g、定量的収率）。LC-MS：tR=0.61分、ES+：212.27。
【０１３６】
シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）アミン
上記の手順Fに従って2,3-ジメチルベンズアルデヒド（4.48g、33.4mmol）から製造した（4.57g、78%）。LC-MS：tR=0.58分、ES+：176.21。
【０１３７】
シクロプロピル-（2,3-ジフルオロベンジル）アミン
上記の手順Fに従って2,3-ジフルオロベンズアルデヒド（4.31g、30.3mmol）から製造し、FC（EtOAc/ヘプタン1：9(R)2：8）（3.78g、68%）によって精製した。LC-MS：tR=0.47分、ES+：184.15。
【０１３８】
シクロプロピル-（2-フルオロ-5-メトキシベンジル）アミン
上記の手順Fに従って2-フルオロ-5-メトキシベンズアルデヒド（4.69g、30.4mmol）から製造し、FC（EtOAc/ヘプタン1：9(R)2：8(R)3：7）（4.16g、70%）によって精製した。LC-MS：tR=0.56分、ES+：196.15。
【０１３９】
シクロプロピル-（3,5-ジフルオロベンジル）アミン
上記の手順Fにに従って3,5-ジフルオロベンズアルデヒド（2.87g、20mmol）から製造し、FC（EtOAc/ヘプタン1：9(R)2：8(R)3：7）（1.85g、50%）によって精製した。LC-MS：tR=0.52分、ES+：184.16。
【０１４０】
（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）シクロプロピルアミン
2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド（37.4g、179.5mmol）およびシクロプロピルアミン（25.2mL、359.1mmol）の混合物のMeOH（500mL）溶液を室温にて一晩撹拌した。その後、NaBH4（9.2g、233.4mmol）を0℃にて添加して、混合物を室温に一晩温めた。1M NaOHを添加し（100mL）、溶媒を減圧下で蒸発させた。塩水（100mL）を添加して、EtOAc（3×100mL）で抽出した。2N HCl（100mL）を添加して、Et2O（3x100 mL）で抽出した。有機相を2N HCl（100mL）で洗浄した。合わせた水相に2N NaOHを添加し（pH=14に）、混合物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。対応する生成物を無色の液体（33.7g、75%）として単離した。LC-MS：tR=0.66分；ES+：250.17。
【０１４１】
シクロプロピル-（3-フルオロ-2-メチルベンジル）アミン
上記の手順Fに従って、3-フルオロ-2-メチルベンズアルデヒド（2.88mL、25mmol）から製造し、FC（EtOAc/ヘプタン1：4(R)1：3(R)1：1）（2.81g、62%）によって精製した。LC-MS：tR0.73分、ES+：180.24。
【０１４２】
シクロプロピル-（2-メトキシ-3-メチルピリジン-4-イルメチル）アミンの製造
a）2-クロロ-3,N-ジメチル-N-フェニルイソニコチンアミド
2-クロロ-N-フェニルイソニコチンアミド（Epsztajn, J.； Bieniek, A.； Plotka, M. W.； Suwald, K., Tetrahedron, 1989, 45, 7469、139.8 g、601 mmol）のTHF（1L）の溶液に-78℃にてBuLi（1.6Mのヘキサン溶液、826mL、1321mmol）を2時間にわたって添加し、その一方で、反応混合物の温度を-65℃以下に保持した。次いで、混合物をこの温度にて30分間撹拌した。ヨウ化メチル（123mL、1.98mol）を添加して、混合物を-78℃にて1時間撹拌した。混合物を33℃にゆっくりと温め、30分間この温度にて撹拌させた。水（300mL）を滴状に添加し、次いで10%のNH4OH水溶液（300mL）を添加して、混合物をEt2O（3×300mL）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FCによって精製し、淡黄色のアモルファス材料（124.92g、80%）として生成物を得た。
【０１４３】
b）2-クロロ-3-メチルピリジン-4-カルバルデヒド
2-クロロ-3,N-ジメチル-N-フェニルイソニコチンアミド（124.9g、479mmol）のCH2Cl2（1300mL）の溶液に-78℃にてDIBAL（1MのTHF溶液、719mL、719mmol）を1時間にわたって添加して、次いで混合物をこの温度にて2時間撹拌した。DIBAL（1MのTHF溶液、281mL、281mmol）を再び添加して、反応混合物を-60℃にて30分間撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（500mL）を30分にわたって添加し、冷却浴を除いて、混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加し（100mL）、有機相を分離して、水相をCH2Cl2（2×100mL）で抽出した。合わせた有機相をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FCによって精製し、淡黄色の結晶として生成物（58.35g、78%）を得た。
【０１４４】
c）（2-クロロ-3-メチルピリジン-4-イルメチル）シクロプロピルアミン
2-クロロ-3-メチルピリジン-4-カルバルデヒド（58.35g、375mmol）およびシクロプロピルアミン（52.6mL、750mmol）の混合物のMeOH（800mL）溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却して、NaBH4（18.4g、488mmol）を部分的に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。1M NaOH水溶液（250ml）を添加して、溶媒を減圧下で部分的に除去した。水相をEtOAc（3×）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FCによって精製し、淡黄色の液体として化合物（54.56g、74%）を得た。
【０１４５】
d）シクロプロピル-（2-メトキシ-3-メチルピリジン-4-イルメチル）アミン
（2-クロロ-3-メチルピリジン-4-イルメチル）シクロプロピルアミン（10.0g、50.8mmol）およびナトリウムメトキシド（13.73g、254mmol）の混合物のジオキサン（40mL）溶液を還流まで48時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過して、残りの固体をEt2O（2×）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。FCによって精製し、淡黄色の液体として表題化合物（8.8g、90%）を得た。
【０１４６】
ビルディングブロックの製造：
9-メチル-7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル（A’）
化合物 A（国際公開公報第03/093267号、105g、289mmol）を6M HCl（513mL）水溶液に溶解し、茶色の溶液を得た。この反応混合物を5日間還流下で撹拌した。次いで、反応混合物を-18℃に冷却して、NaOHでpH=10まで塩基性化した。次いで、EtOH（172mL）およびBoc2O（63.1g、289mmol）を添加して、反応混合物を12時間撹拌した。pHは制御して（pH=8）、反応をNaOHでpH=11〜12まで再び塩基性化した。Boc2O（31.6g、145mmol）を添加して、反応混合物を24時間撹拌した。混合物を濃縮して、高真空下で一晩乾燥させた。残渣をEtOHで粉砕にして、5分撹拌した。懸濁液を濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。FC（CH2Cl2(R)CH2Cl2/MeOH 95：5(R)90：10）によって精製し、表題化合物（50.1g、68%）を得た。LC-MS：tR=0.50分；ES+：255.24。
【０１４７】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{5-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-4-メチルチアゾール-2-イル}-9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（B1）
この化合物は、M. E. Reeder, H. E. Gleaves, S. A. Hoover, R. J. Imbordino, J. J. Pangborn, Org. Process Res. Development, 2003, 7, 696に従って化合物A（国際公開公報第03/093267号；9.99 g、21.7mmol）、5-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-エチル]-4-メチルチアゾール（5-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルチアゾール、TBDMS-Cl,およびイミダゾールのDMF溶液から製造した；11.2g、43.6mmol）、BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、30mL、48mmol）、ZnCl2（17.8g、130mmol）、Pd（PPH3）4（1.25g、1.1mmol）、およびTHF（44mL）から開始して製造した。FCによって精製し、表題化合物（5.96g、49%）を得た。LC-MS：tR=0.97分；ES+：566.30。
【０１４８】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（B2）
この化合物は、M. E. Reeder, H. E. Gleaves, S. A. Hoover, R. J. Imbordino, J. J. Pangborn, Org. Process Res. Development, 2003, 7, 696に従って化合物A（国際公開公報第03/093267号；16.3g、35.5mmol）、4-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）-プロピル]チアゾール（6.10g、23.7mmol）、BuLi（1.6Mのヘキサン、22.2mL、35.5mmol）、ZnCl2（12.9g、94.8mmol）、Pd（PPh3）4（1.37g、1.19mmol）、およびTHF（295mL）から開始して製造した。FC（MeOH/CH2Cl21：99(R)2：98(R)4：96(R)6：94）によって精製し、表題化合物（11.4g、85%）を得た。LC-MS：tR=0.94分；ES+：566.93。
【０１４９】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-[3-（3-ヒドロキシプロピル）イソキサゾール-5-イル]-9-メチル-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（B3）
化合物A（21.5g、50.0mmol）を窒素下でジオキサン（500mL）に溶解した。トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム-CHCl3錯体（1.10g、1.07mmol）、およびAsPH3（2.49g、8.14mmol）を添加して、混合物を20分間撹拌した。3-（5-トリブチルスタンナニルイソキサゾール-3-イル）プロパン-1-オール（13.0g、31.3mmol）のジオキサン（20mL）の溶液を添加して、混合物を80℃に5.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈して、水で洗浄した。水相をEtOAc（2×）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物を塩水（1x）で洗浄して、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC（MeOH/CH2Cl21：99(R)2：98(R)3：97(R)4：96(R)5：95）によって残渣を精製し、表題化合物（3.56g、26%）を得た。LC-MS：tR=0.67分；ES+：436.14。
【０１５０】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（B4）
化合物B3（3.56g、8.17mmol）、イミダゾール（1.39g、20.4mmol）、およびTBDMS-Cl（1.85g、12.2mmol）の混合物のDMF溶液（70mL）を0℃にて30分間、次いで室温にて1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、10%のNa2CO3水溶液（2×）および塩水（1x）で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：6(R)1：3(R)1：1）によって残渣を精製し、表題化合物（2.47g、55%）を得た。LC-MS：tR=0.94分；ES+：550.40。
【０１５１】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（B5）
この化合物は、M. E. Reeder, H. E. Gleaves, S. A. Hoover, R. J. Imbordino, J. J. Pangborn, Org. Process Res. Development, 2003, 7, 696に従って化合物A（国際公開公報第03/093267号；10.7g、23.4mmol）、4-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]オキサゾール（7.90g、32.8mmol）、BuLi（1.6Mのヘキサン、26.5mL、39.8mmol）、ZnCl2（9.57g、70.2mmol）、Pd（PPh3）4（1.35g、1.17mmol）、およびTHF（250mL）から開始して製造した。FC（MeOH/CH2Cl21：99(R)2：98(R)4：96(R)6：94）によって精製し、表題化合物（8.14g、65%）を得た。LC-MS：tR=0.97分；ES+：550.43。
【０１５２】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（B6）
BuLi（1.6Mのヘキサン、17.0mL、27.4mmol）を2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシメチル]チアゾール（4.20g、15.36mmol）の冷却した（-78℃）THF（50.0mL）溶液に滴状に添加した。反応混合物を-78℃にて1時間撹拌して、ZnCl2（1MのTHF溶液、49.4mL、49.4mmol）を-78℃にて滴状に添加した。次いで、冷却浴を除いて、反応を1時間撹拌すると共に、温めた。化合物A（国際公開公報第03/093267号；5.03g、11.0mmol）のTHF（10.0mL）の溶液を滴状に添加して、続いてPd（PPH3）4（634mg、0.549mmol）を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。水を添加して、混合物をEtOAcと1M NaOH水溶液との間で分けた。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc）によって粗製を精製し、オレンジ油として表題化合物（3.47g、54%）を得た。LC-MS：tR=0.92分、ES+：582.30。
【０１５３】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-9-メチル-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（B7）
この化合物は、M. E. Reeder, H. E. Gleaves, S. A. Hoover, R. J. Imbordino, J. J. Pangborn, Org. Process Res. Development, 2003, 7, 696に従って化合物A（国際公開公報第03/093267号；2.70g、5.89mmol）、2-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]チアゾール（2.10g、8.25mmol）、BuLi（1.6Mのヘキサン、6.50mL、10.0mmol）、ZnCl2（1MのTHF溶液、18mL、18mmol）、Pd（PPh3）4（340mg、0.294mmol）、およびTHF（12.5mL）から開始して製造した。FC（MeOH/CH2Cl2 1：99(R)2：98(R)4：96(R)6：94）によって精製し、表題化合物（1.95g、59%）を得た。LC-MS：tR=0.94分、ES+：466.47。
【０１５４】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-[5-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルチアゾール-2-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（C1）
化合物B1（2.15g、3.79mmol）をCH2ClCH2Cl（36mL）、およびNaHCO3（3.20g、37.9mmol）に溶解して、1-クロロエチルクロロホルマート（4.14mL、37.9mmol）を添加した。混合物を還流まで加熱して、還流温度に4.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH（60mL）に溶解して、60℃にて30分間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（36mL）に溶解して、DIPEA（3.90mL、22.7mmol）およびBoc2O（2.49g、11.4mmol）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2（200mL）で希釈し、次いで1M HCl（125mL）水溶液で洗浄した。次いで、水相をCH2Cl2（125mL）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液（125mL）で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FCによって精製し、表題化合物（0.92g、45%）を得た。LC-MS：tR=0.98分、ES+：538.25。
【０１５５】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-[4-（3-ヒドロキシプロピル）チアゾール-2-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（C2）
化合物B2（11.915g、20.9mmol）をCH2ClCH2Cl（300mL）、およびNaHCO3（17.6g、209mmol）に溶解して、1-クロロエチルクロロホルマート（22.8mL、209mmol）を添加した。混合物を還流まで加熱して、還流温度まで5時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させ、および減圧下で完全に濃縮した。残渣をMeOH（300mL）に溶解して、30分間40℃にて撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2で希釈して、13%のNH3（2×）水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥させて、CH2Cl2（36mL）に溶解して、DIPEA（18.0mL、105mmol）およびBoc2O（6.85g、31.4mmol）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2（200mL）で希釈し、次いで1M HCl水溶液で洗浄した。水相をCH2Cl2（125mL）で抽出し戻した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：5(R)1：1(R)MeOH/EtOAc 1：9）によって精製し、表題化合物（4.46g、49%）を得た。LC-MS：tR=0.99分、ES+：538.35。
【０１５６】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル6-エチルエステル9-（2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチル）エステル（C3）
化合物B4（1.43g、2.60mmol）、NaHCO3（2.19g、26.0mmol）および2,2,2-トリクロロ-tert-ブチルクロロホルマート（6.24g、26.0mmol）の混合物のCH2ClCH2Cl（30mL）溶液を80℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：19(R)1：9(R)1：3(R)1：1）によって残渣を精製し、表題化合物（1.70g、88%）を得た。LC-MS：tR=1.18分、ES+：712.36。
【０１５７】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-[4-（3-ヒドロキシプロピル）オキサゾール-2-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（C4）
化合物B5（300mg、0.54mmol）の乾燥CH2ClCH2Cl（7mL）溶液にNaHCO3（458mg、5.4mmol）および1-クロロエチルクロロホルマート（595μL、5.4mmol）を添加した。反応混合物を還流まで4時間加熱して、室温に冷却させた。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥した。残渣をMeOH（7mL）に溶解し、溶液を60℃にて30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を高真空下で乾燥した。残渣を乾燥CH2Cl2（7mL）に溶解し、この溶液に0℃にてDIPEA（561μL、3.27mmol）およびBoc2O（358mg、1.63mmol）を添加した。反応混合物を0℃にて30分間、および室温にて30分間撹拌した。混合物を1M HCl水溶液、および飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：1→EtOAc）によって残渣を精製し、表題化合物（180mg、63%）を得た。LC-MS：tR=0.96分、ES+：522.24。
【０１５８】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-[2-（2-ヒドロキシエトキシメチル）チアゾール-5-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-エチルエステル（C5）
1-クロロエチルクロロホルマート（0.936mL、8.59mmol）をNaHCO3（1.45g、17.2mmol）および化合物B6（500mg、0.859mmol）の1,2-ジクロロエタン（10.0mL）の懸濁液に滴状に添加した。混合物を還流まで加熱した。4時間後、反応混合物を室温に冷却させ、濾過して、溶媒を真空中で完全に除去した。MeOH（10.0mL）を添加して、混合物を50℃にて60分間撹拌した。溶液を室温に冷却させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2（11.0mL）に溶解し、DIPEA（0.735mL、4.30mmol）、続いてBoc2O（0.562g、2.58mmol）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を1M HCl（1×）水溶液および飽和NaHCO3（1×）水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去した。FC（EtOAc）によって粗製を精製し、表題化合物（0.17g、36%）を得た。LC-MS：tR=0.96分、ES+：554.23。
【０１５９】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{5-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-4-メチルチアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（D1）
化合物C1（8.37g、13.6mmol）のEtOH（88mL）溶液および1M NaOH水溶液（88mL）の混合物を80℃にて2時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、次いでEtOAc（500mL）で希釈した。この混合物を3〜4の間のpHが得られるまで1M HCl水溶液（110mL）で酸性化した。層を分離し、次いで水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をDMF（175mL）に溶解した。イミダゾール（5.43g、79.7mmol）およびTBDMS-Cl（7.74g、51.3mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液（500mL）を添加して、生じる懸濁液をヘプタン（3×800mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過して、濃縮し、黄色の油を得た。この粗生成物をTHF（130mL）、MeOH（44mL）およびH2O（44mL）に溶解して、K2CO3（0.95g）を添加した。混合物を室温にて2.5時間撹拌して、減圧下で半分に濃縮した。次いで、残渣をEt2O（800mL）で希釈し、透明な黄色の溶液を得た。この黄色の溶液を飽和NH4Cl水溶液（500mL）で洗浄した。水相をEt2O（2×800mL）で抽出して、合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製表題生成物（10.5g、定量的収率）は、さらなる精製することなく使用した。LC-MS：tR=1.19分、ES+：624.27。
【０１６０】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（D2）
化合物C2（5.46g、10.2mmol）のEtOH（120mL）溶液および1M NaOH水溶液（120mL）の混合物を80℃にて90分間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、次いでEtOAcで希釈した。この混合物を3〜4の間のpHが得られるまで1M HCl水溶液で酸性化した。層を分離し、次いで水相をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をDMF（120mL）に溶解した。イミダゾール（2.77g、40.6mmol）およびTBDMS-Cl（3.83g、25.4mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液（500mL）を添加して、生じる懸濁液をヘプタン（3x）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過して、濃縮し、黄色の油を得た。この粗生成物をTHF（75mL）、MeOH（25mL）およびH2O（25mL）に溶解して、K2CO3（702mg）を添加した。混合物を室温にて2.5時間撹拌して、減圧下で半分に濃縮した。次いで、残渣をEt2Oで希釈し、透明な黄色の溶液を得た。この黄色の溶液を飽和NH4Cl水溶液（500mL）で洗浄した。水相をEt2O（2×）で抽出して、合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：1(R)MeOH/EtOAc 1：9）によって残渣を精製し、表題化合物（2.90g、46%）を得た。LC-MS：tR=1.15および1.19分、ES+：624.47。
【０１６１】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-（2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチル）エステル（D3）
化合物C3（1.03g、1.40mmol）のEtOH（10mL）溶液および1M NaOH水溶液（10mL）の混合物を80℃にて5時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、次いでEtOAcで希釈した。次いで、この混合物を3〜4の間のpHが得られるまで1M HCl水溶液で酸性化した。層を分離し、次いで水相をEtOAc（2×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をDMF（20mL）に溶解した。イミダゾール（381mg、5.6mmol）およびTBDMS-Cl（527mg、3.5mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加して、生じる懸濁液をヘプタン（3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、濃縮し、黄色の油を得た。この粗生成物をTHF（15mL）、MeOH（5mL）およびH2O（5mL）に溶解して、K2CO3（97mg）を添加した。混合物を室温にて2.5時間撹拌して、減圧下で半分に濃縮した。次いで、残渣をEt2Oで希釈し、透明な黄色の溶液を得た。この黄色の溶液を飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水相をEt2O（2×）で抽出して、合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製表題化合物（950mg、95%）は、さらなる精製することなく使用した。
【０１６２】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（D4）
化合物Z1（8.75mmol;5.60g）のEt2O（137mL）の溶液をKOSiMe3（1時間にわたって4部分の467mg；1.87g；13.13 mmol）で処置した。混合物を室温にて3時間撹拌して、KOSiMe3（0.62g；4.38 mmol）を再び添加した。反応を室温にて4時間撹拌した。NaHCO3を反応に添加して、混合物を5分間撹拌した。混合物を濾過して、飽和NH4Cl水溶液（100mL）を添加して、水層をEtOAc（3×150mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物（4.87g；89%）は、精製することなく次の工程のために使用した。LC-MS：tR=1.12分；ES+：626.50。
【０１６３】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（D5）
化合物C4（7.68g、14.7mmol）のEtOH（80mL）溶液に1M NaOH水溶液（80mL）を添加した。反応混合物を80℃まで一晩加熱した。混合物を減圧下で部分的に濃縮した。残渣を3M HCl水溶液で酸性化し、この水相をEtOAc（5mL）で抽出した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この粗製生成物（6.5g）の乾燥DMF（60mL）溶液にイミダゾール（4.01g、58.9mmol）を添加し、混合物を0℃に冷却した。TBDMS-Cl（5.55g、36.8mmol）を添加して、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。イミダゾール（1.5g、22.1mmol）およびTBDMS-Cl（2.23g、14.8mmol）を添加して、混合物を3時間撹拌した。反応混合物を0℃（氷水浴）に冷却して、飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加した。生じる混合物をヘプタン/Et2Oで抽出して、合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をTHF（60mL）、MeOH（20mL）および水（20mL）の混合物に溶解した。この溶液にK2CO3（1.017g）を添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTBMEに溶解して、飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層をTBMEで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。高真空下で残渣を乾燥させ、表題化合物（10g、定量的である）を得て、これを精製することなく使用した。LC-MS：tR=1.12および1.16分；ES+：608.32。
【０１６４】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（D6）
化合物Z2（3.25g、5.095mmol）のEt2O（25mL）の攪拌した溶液に室温にてKOSiMe3（0.980g、7.642mmol）を添加した。反応混合物を室温にて7時間撹拌し、次いでEtOAcと飽和NH4Cl水溶液との間で分けた。層を分離して、水相をEtOAcで抽出した。水層を1M HCl水溶液でpH4〜5に酸性化し、EtOAcで再び抽出した。合わせた有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物としてオレンジの泡を得て、これはさらに精製しなかった（2.661g、84%）。LC-MS：tR=1.11分、ES+：624.31。
【０１６５】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-[2-（2-ヒドロキシエトキシメチル）チアゾール-5-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（D7）
1M NaOH水溶液（1.0mL）を化合物C5（50mg、0.090mmol）のEtOH（1.0mL）溶液に添加した。生じる混合物を70℃にて1時間撹拌し、室温に冷却して、溶媒を真空中で除去した。粗製混合物をEt2Oと飽和NH4Cl水溶液との間で分けた。水層をEt2Oでもう一度抽出し、次いでpH=4〜5に酸性化し、Et2Oで再び抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（26.4mg、56%）を得て、これはさらに精製しなかった。LC-MS：tR=0.82分、ES+：526.41。
【０１６６】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（D8）
TBDMS-Cl（184mg、1.22mmol）、およびイミダゾール（131mg、1.95mmol）を化合物D7（256mg、0.488mmol）のTHF（2.5mL）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温にて15時間撹拌した。粗製混合物をEt2Oと飽和NH4Cl水溶液との間で分けた。有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製油をTHF（4.5mL）、MeOH（0.7mL）、および水（0.7mL）に溶解して、K2CO3（34mg、0.024mmol）を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物をEt2Oと飽和NH4Cl水溶液との間で分配して、水層をEt2Oでもう一度抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去し、黄色の油として表題化合物（0.34g、定量的収率）を得て、これはさらに精製しなかった。LC-MS：tR=1.10分、ES+：640.50。
または：Me3SiOK（936mg、7.30mmol）を室温にて撹拌した化合物Z3（3.18g、4.86mmol）のEt2O（25mL）溶液に添加した。反応混合物を室温にて7時間撹拌して、EtOAcと飽和NH4Cl水溶液との間で分けた。層を分離して、水相をEtOAcで抽出した。水層を1M HCl水溶液でpH4〜5に酸性化し、EtOAcで再び抽出した。合わせた有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物としてオレンジの泡を得て、これはさらに精製しなかった（2.75g、88%）。LC-MS：tR=1.09分、ES+：640.31。
【０１６７】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{5-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-4-メチルチアゾール-2-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E1）
化合物D1（10.52g、13.6mmol）、シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミン（3-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒドから還元アミノ化によって製造される、Comins, D. L.； Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730およびシクロプロピルアミン、6.54g、34.2mmol）、DIPEA（9.40mL、54.9mmol）、DMAP（417mg、3.40mmol）、HOBt（2.77g、20.5mmol）およびEDC・HCl（7.84g、40.9mmol）の混合物のCH2Cl2（150mL）溶液を3日間室温にて撹拌した。混合物を、より多くのCH2Cl2で希釈して、1M HCl水溶液（3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：5(R)1：3(R)1：2(R)1：1(R)3：2）によって残渣を精製し、表題化合物（7.93g、70%）を得た。LC-MS：tR=1.30分、ES+：797.67。
【０１６８】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-[5-（2-ヒドロキシエチル）-4-メチルチアゾール-2-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E2）
化合物E1（7.93g、9.45mmol）およびTBAF（1.0MのTHF溶液、14.5mL、14.5mmol）のTHF（115mL）の溶液を0℃にて1時間撹拌した。混合物をEtOAc（115mL）で希釈して、次いで塩水（4×115mL）で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：2(R)1：1(R)3：2(R)7：3）によって残渣を精製し、表題化合物（5.54g、76%）を得た。LC-MS：tR=1.08分、ES+：683.27。
【０１６９】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E3）
化合物D2（2.87g、4.60mmol）、シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミン（2,3-ジクロロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから還元アミノ化によって製造した、2.49g、11.5mmol）、DIPEA（3.15mL、18.4mmol）、DMAP（140mg、1.15mmol）、HOBt（932mg、6.90mmol）およびEDC・HCl（2.65g、13.8mmol）の混合物のCH2Cl2（50mL）溶液を室温にて6日間撹拌した。混合物をより多くのCH2Cl2で希釈して、1M HCl水溶液（3×）および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：5(R)1：3(R)1：2(R)1：1(R)3：2）によって残渣を精製し、表題化合物（1.30g、34%）を得た。LC-MS：tR=1.33分、ES+：821.54。
【０１７０】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-[4-（3-ヒドロキシプロピル）チアゾール-2-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E4）
化合物E3（1.23g、1.50mmol）およびTBAF（1.0MのTHF溶液、1.88mL、1.88mmol）のTHF（20mL）の溶液を0℃にて3.5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、次いで塩水（4×）で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：4(R)1：2(R)1.1(R)EtOAc）によって残渣を精製し、表題化合物（1.02g、96%）を得た。LC-MS：tR=1.11分、ES+：707.33。
【０１７１】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-（2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチル）エステル（E5）
化合物D3（355mg、0.500mmol）、シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）-アミン（2,3-ジクロロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから還元アミノ化によって製造した、324mg、1.50mmol）、DIPEA（0.342mL、2.00mmol）、DMAP（15.3mg、0.125mmol）、HOBt（101mg、0.75mmol）およびEDC・HCl（288mg、1.50mmol）の混合物のCH2Cl2（7mL）溶液を室温にて2週間撹拌した。混合物をより多くのCH2Cl2で希釈して、1M HCl（3×）水溶液および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：9(R)2：8(R)3：7(R)4：6(R)1：1）によって残渣を精製し、表題化合物（160mg、35%）を得た。LC-MS：tR=1.34分、ES+：909.35。
【０１７２】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-[3-（3-ヒドロキシ-プロピル）イソキサゾール-5-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸3-tert-ブチルエステル9-（2,2,2-トリクロロ-1,1-ジメチルエチル）エステル（E6）
化合物E5（728mg、0.800mmol）およびTBAF（1.0MのTHF溶液、1.00mL、1.00mmol）のTHF（20mL）の溶液を0℃にて3.5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈して、塩水（4×）で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：4(R)1：2(R)1.1(R)EtOAc）によって残渣を精製し、表題化合物（1.02g、96%）を得た。LC-MS：tR=1.17分、ES+：795.31。
【０１７３】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-6-[シクロ-プロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E7）
化合物D4（7.76mmol、4.86g）のCH2Cl2（63mL）の溶液をDMAP（1.94mmol、0.27mg）、HOBt（9.31mmol、1.26g）、EDC・HCl（19.40mmol、3.72g）,およびDIPEA（31.04mmol、5.31mL）で処置した。室温にて30分後、シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミン（3-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒドから還元アミノ化によって製造した、Comins, D. L.； Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730およびシクロプロピルアミン、23.28mmol、4.45g）を添加して、混合物を室温にて4日間撹拌した。次いで、反応をCH2Cl2（140mL）で希釈し、1M HCl水溶液（2×100mL）で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン30：70）によって残渣を精製し、表題化合物（0.48g、42%）を得た。LC-MS：tR=1.27分；ES+：799.56。
【０１７４】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-6-[シクロ-プロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E8）
化合物D4（1.39mmol、0.87g）のCH2Cl2（11.2mL）の溶液をDMAP（0.35mmol、42mg）、HOBt（1.67mmol、0.23g）、EDC・HCl（3.47mmol、0.66g）、およびDIPEA（5.55mmol、0.95mL）で処置した。室温にて30分後、シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）-アミン（2,3-ジクロロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから還元アミノ化によって製造した；4.16 mmol、0.90g）を添加して、混合物を室温にて4日間撹拌した。次いで、反応はCH2Cl2（40mL）で希釈し、1M HCl水溶液（2×50mL）で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン30：70）によって残渣を精製し、表題化合物（0.48g、42%）を得た。LC-MS：tR=1.29分；ES+：823.50。
【０１７５】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-[2-（2-ヒドロキシエトキシ）チアゾール-5-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E9）
化合物E7（3.55mmol；2.84g）のMeOH（35.5mL）の溶液をパラ-トルエンスルホン酸（3.91mmol;0.74g）で処置し、混合物を室温にて30分間撹拌した。10%のNa2CO3水溶液（20mL）を添加して、溶媒を減圧下で部分的に除去した。生じる懸濁液をEtOAc（200mL）で抽出し、10%のNa2CO3水溶液（100mL）、飽和NaHCO3水溶液（100mL）、および塩水（100mL）で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物（2.46g；99%）を精製することなく次の工程のために使用した。LC-MS：tR=1.07分；ES+：685.50。
【０１７６】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-[2-（2-ヒドロキシ-エトキシ）チアゾール-5-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E10）
化合物E8（0.37mmol;0.31g）のMeOH（3.75mL）の溶液をパラ-トルエンスルホン酸（0.41mmol;78mg）で処置し、混合物を室温にて30分間撹拌した。10%のNa2CO3水溶液（3.0mL）を添加して、溶媒を減圧下で部分的に除去した。生じる懸濁液をEtOAc（25mL）で抽出し、10%のNa2CO3水溶液（25mL）、飽和NaHCO3水溶液（25mL）、および塩水（25mL）で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物（0.26g；99%）を精製することなく次の工程のために使用した。LC-MS：tR=1.10分；ES+：709.41。
【０１７７】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E11）
化合物D5（10g、14.7mmol）のCH2Cl2（200mL）の溶液にシクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミン（2,3-ジクロロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから還元アミノ化によって製造した、7.95g、36.8mmol）、DIPEA（10.1mL、58.8mmol）、DMAP（449mg、3.68mmol）、HOBt（2.48g、18.4mmol）、およびEDC・HCl（8.45g、44.1mmol）を添加した。この混合物を室温にて3日間撹拌した。EDC・HCl（2.83g、14.7mmol）およびDIPEA（2.5mL、26mmol）を添加して、反応混合物を室温にて24時間撹拌した。EDC・HCl（2.82g、14.7mmol）およびシクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミン（3.10g、14.7mmol）を添加し、混合物を48時間撹拌した。CH2Cl2を添加して、有機層を1M HCl水溶液（3×）、および飽和NaHCO3水溶液（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。FC（EtOAc/ヘプタン1：5(R)2：3）によって残渣を精製し、表題化合物（7.72g、65%）を得た。LC-MS：tR=1.31分；ES+：802.52。
【０１７８】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-[4-（3-ヒドロキシ-プロピル）オキサゾール-2-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E12）
化合物E11（7.72g、9.58mmol）の乾燥THF（50mL）の溶液を0℃に冷却した。この混合物に、TBAF（1MのTHF溶液、12mL、12mmol）を15分にわたってを滴状に添加した。混合物を0℃にて5分間、および室温にて2時間撹拌した。TBAF（1MのTHF溶液、5mL、5mmol）を再び添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物をEtOAc（150mL）で希釈して、塩水（3×）で洗浄した。有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。FC（EtOAc/ヘプタン1：5(R)1：3(R)1：1(R)1：2(R)1：4(R)EtOAc (R)EtOAc/MeOH 9：1）によって残渣を精製し、表題化合物（1.62g、24%）を得た。LC-MS：tR=1.09分；ES+：691.35。
【０１７９】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E13）
化合物D6（2.66g、4.26mmol）のCH2Cl2（45mL）の攪拌溶液にEDC・HCl（2.04g、10.6mmol）、HOBt（783mg、5.11mmol）、DMAP（13mg、0.107mmol）、およびDIPEA（3.35mL、19.19mmol）を添加した。15分後、シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミン（3-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド、Comins, D. L.； Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730およびシクロプロピルアミンから還元アミノ化によって製造した、2.45g、12.80mmol）を添加して、6日にわたって攪拌を続けた。シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミン（817mg、4.27mmol）およびHOBt（392mg、2.55mmol）を3回添加した。反応混合物を1M HCl水溶液とCH2Cl2との間で分け、相を分離した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去した。FC（ヘプタン/EtOAc 7/3(R)1/1）によって精製し、表題生成物（1.91g、56%）を得た。LC-MS：tR=1.27分、ES+：797.59。
【０１８０】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-[2-（3-ヒドロキシプロピル）チアゾール-5-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E14）
化合物E13（1.639g、2.06mmol）のMeOH（21mL）の溶液にp-トルエンスルホン酸（0.430g、2.26mmol）を添加し、混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を10%のNa2CO3水溶液でクエンチし、溶媒を圧力下で除去した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を10%のNa2CO3水溶液、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去した。FC（EtOAc）によって精製し、表題生成物（0.87g、62%）を得た。LC-MS：tR=1.07分、ES+：683.26。
【０１８１】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E15）
化合物D8（0.38g、0.594mmol）のCH2Cl2（3.0mL）の撹拌した溶液にEDC・HCl（0.285g、1.49mmol）、HOBt（0.109g、0.713mmol）、DMAP（2.0mg、0.15mmol）およびDIPEA（0.467mL、2.67mmol）を添加した。15分後、シクロプロピル-（2,3-ジクロロ-ベンジル）アミン（0.257g、1.19mmol）を添加して、7日間攪拌を続けた。毎日、シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミン（2,3-ジクロロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから還元アミノ化によって製造した、0.128g、0.59mmol）を添加した。反応混合物を1M HCl水溶液とCH2Cl2との間で分け、相を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去した。FC（ヘプタン/EtOAc 7/3(R)1/1）によって粗製を精製し、黄色の油として表題生成物（60mg、12%）を得た。LC-MS：tR=1.28分、ES+：837.48。
【０１８２】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-[2-（2-ヒドロキシ-エトキシメチル）チアゾール-5-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E16）
TBAF（45mg、0.143mmol）を化合物E15（60mg、0.072mmol）のTHF（1.0mL）の溶液に添加して、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分けて、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去した。調製用厚層クロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH 9/1）によって粗製を精製し、無色の油として表題化合物（17mg、33%）を得た。LC-MS：tR=1.08分、ES+：723.41。
【０１８３】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E17）
撹拌した化合物D8（2.75g、4.30mmol）のCH2Cl2（21.5mL）溶液に、EDC・HCl（2.06g、10.75mmol）、HOBt（0.789g、5.16mmol）、DMAP（13mg、0.108mmol）、およびDIPEA（3.378mL、19.3mmol）を添加した。15分後、シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミン（3-メトキシ-2-メチルベンズアルデヒド、Comins, D. L.； Brown, J. D., J. Org. Chem., 1989, 54, 3730およびシクロプロピルアミンから還元アミノ化によって製造した、2.47g、12.9mmol）を添加して、7日にわたって攪拌を続けた。シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミン（823mg、4.30mmol）、およびHOBt（290mg、2.15mmol）を3回添加し、DIPEA（3.38mL、19.3mmol）を1回添加した。反応混合物を1M HCl水溶液とCH2Cl2との間で分け、相を分離した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去した。FC（ヘプタン/EtOAc 7/3）によって残渣を精製し、不純生成物を得て、これをHPLCによって再び精製した。表題化合物（1.16g、33%）は、黄色の油として得られた。LC-MS：tR=1.26分、ES+：813.59。
【０１８４】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-[2-（2-ヒドロキシエトキシメチル）チアゾール-5-イル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（E18）
p-トルエンスルホン酸（0.298g、1.57mmol）を化合物E17（1.16g、1.43mmol）のMeOH（14mL）溶液に添加し、混合物を室温にて30分にわたって撹拌した。反応混合物を10%のNa2CO3水溶液でクエンチし、溶媒を圧力下で部分的に除去した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、10%のNa2CO3水溶液、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去し、白い泡（0.87g、87%）として表題生成物を得て、これはさらに精製しなかった。LC-MS：tR=1.05分、ES+：699.47。
【０１８５】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{5-[2-（4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ）エチル]-4-メチルチアゾール-2-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F1）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E2および4-クロロ-3,5-ジメチルフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.27分、ES+：821.24。
【０１８６】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F2）
この化合物は、上記手順Aに従って化合物E4および2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェノールから製造した。
【０１８７】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）-カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F3）
この化合物は、上記の手順Aに従って化合物E4および-3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノールから製造した。
【０１８８】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-{4-[3-（5-エチル-4-フルオロイソキサゾール-3-イルオキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F4）
この化合物は、上記の手順Aに従って化合物E4および5-エチル-4-フルオロイソキサゾール-3-オールから製造した。LC-MS：tR =1.24分、ES+：820.35。
【０１８９】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-{4-[3-（4-メチル-5-トリフルオロメチルイソキサゾール-3-イルオキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビ-シクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F5）
この化合物は、上記の手順Aに従って化合物E4および4-メチル-5-トリフルオロメチル-イソキサゾール-3-オールから製造した。LC-MS：tR=1.26分、ES+：856.33。
【０１９０】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F6）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E10および2,6-ジクロロp-クレゾールから製造し、または：
化合物AB（5.07mmol、3.40g）のCH2Cl2（51.0mL）溶液をDMAP（1.27mmol、155mg）、HOBt（6.09mmol、822mg）、EDC・HCl（12.7mmol、2.43g）、およびDIPEA（20.28mmol、3.47mL）で処置した。室温にて30分後、シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）-アミン（2,3-ジクロロベンズアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから還元アミノ化によって製造した；15.21mmol、3.29g）を添加して、混合物を室温にて4日間撹拌した。次いで、反応をCH2Cl2（100mL）で希釈し、1M HCl（2×100mL）水溶液で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン30：70）によって残渣を精製し、表題化合物（2.86g、65%）を得た。LC-MS：tR=1.28分；ES+：869.09。
【０１９１】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F7）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E10および2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.26分、ES+：851.19。
【０１９２】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-{4-[3-（2,3,6-トリフルオロフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F8）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E12および2,3,6-トリフルオロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.25分、ES+：821.43。
【０１９３】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F9）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E6および3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.30分、ES+：941.29。
【０１９４】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-{4-[3-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F10）
この化合物は、上記の手順Aに従って化合物E12および2,6-ジクロロp-クレゾールから製造した。LC-MS：tR=1.29分、ES+：851.33。
【０１９５】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-{4-[3-（2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F11）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E4および2,6-ジフルオロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.24分、ES+：819.40。
【０１９６】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F12）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E12および2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.27分、ES+：833.43。
【０１９７】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-7-{4-[3-（2,6-ジクロロフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F13）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E12および2,6-ジクロロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.27分、ES+：837.35。
【０１９８】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F14）
化合物E16（17mg、0.023mmol）、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート（8mg、0.035mmol）、および2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノール（6mg、0.035mmol）を重合体結合PPH3（Aldrich、15mg、0.046mmol）の混合物のトルエン（0.5mL）およびTHF（0.5mL）溶液に添加した。反応混合物を、50℃にて一晩撹拌した。粗製混合物を濾過して、溶媒を真空中で除去した。調製用厚層クロマトグラフィーによって粗製を精製し、黄色の油として表題生成物（11mg、56%）を得た。LC-MS：tR=1.23分、ES+：871.40。
【０１９９】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F15）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E6および4-クロロ-3,5-ジメチルフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.33分、ES+：933.35。
【０２００】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F16）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E14および2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.23分、ES+：829.47。
【０２０１】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-プロピル]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F17）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E14および4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-オール（欧州特許出願、1989、EP 304409 A1）から製造した。LC-MS：tR=1.24分、ES+：865.41。
【０２０２】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[3-（2,6-ジクロロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F18）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E14および2,6-ジクロロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.24分、ES+：837.39。
【０２０３】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F19）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E14および2,6-ジクロロ4-フルオロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.25分、ES+：845.41。
【０２０４】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F20）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E14および3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.23分、ES+：829.40。
【０２０５】
6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F21）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E14および2,6-ジクロロ-p-クレゾールから製造した。LC-MS：tR=1.27分、ES+：843.42。
【０２０６】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F22）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E14および2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.25分、ES+：825.46。
【０２０７】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（5-エチル-4-フルオロイソキサゾール-3-イルオキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F23）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E18および5-エチル-4-フルオロイソキサゾール-3-オールから製造した。LC-MS：tR=1.19分、ES+：812.40。
【０２０８】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F24）
この化合物は、上記の手順Aに従って化合物E18および4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-オール（欧州特許出願、1989、EP 304409 A1）から製造した。LC-MS：tR=1.22分、ES+：881.42。
【０２０９】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F25）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E18および2,6-ジクロロ-p-クレゾールから製造した。LC-MS：tR=1.25分、ES+：859.34。
【０２１０】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F26）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E9および2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.22分、ES+：831.36。
【０２１１】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-エトキシ]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F27）
この化合物は上記の手順Aに従って、化合物E9および4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-オール（欧州特許出願、1989、EP 304409）から製造した。LC-MS：tR=1.23分、ES+：867.40。
【０２１２】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F28）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E9および2,6-ジクロロ4-フルオロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.24分、ES+：847.35。
【０２１３】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F29）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E9および3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.23分、ES+：831.38。
【０２１４】
（1R,5S）-7-[2-（2-{4-[（1R）-1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-2,6-ジクロロフェノキシ}エトキシ）チアゾール-5-イル]-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル、（1S,5R）-7-[2-（2-{4-[（1R）-1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-2,6-ジクロロフェノキシ}-エトキシ）チアゾール-5-イル]-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル、（1R,5S）-7-[2-（2-{4-[（1S）-1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-2,6-ジクロロフェノキシ}エトキシ）チアゾール-5-イル]-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル、および（1S,5R）-7-[2-（2-{4-[（1S）-1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-2,6-ジクロロフェノキシ}エトキシ）チアゾール-5-イル]-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルの混合物（F30）
この混合物は、上記の手順Aに従って、化合物E9および（rac.）-4-[1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-2,6-ジクロロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.36分、ES+：987.59。
【０２１５】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F31）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E9および2,6-クロロ-3,4-キシレノールから製造した。LC-MS：tR=1.28分、ES+：857.52。
【０２１６】
（1R,5S）-7-[2-（3-{4-[（1R）-1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-2,6-ジクロロフェノキシ}プロピル）チアゾール-5-イル]-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）-カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル、（1S,5R）-7-[2-（3-{4-[（1R）-1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-2,6-ジクロロフェノキシ}-プロピル）チアゾール-5-イル]-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル、（1R,5S）-7-[2-（3-{4-[（1S）-1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-2,6-ジクロロフェノキシ}プロピル）チアゾール-5-イル]-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル、および（1S,5R）-7-[2-（3-{4-[（1S）-1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-2,6-ジクロロフェノキシ}プロピル）チアゾール-5-イル]-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステルの混合物（F32）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E14および（rac.）-4-[1-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル]-2,6-ジクロロフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.38分、ES+：985.60。
【０２１７】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F33）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E14および2,6-クロロ-3,4-ジメチルフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.29分、ES+：855.52。
【０２１８】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F34）
この化合物は、上記の手順Aに従って、化合物E18および2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノールから製造した。LC-MS：tR=1.27分、ES+：871.52。
【０２１９】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F35）
2,6-ジクロロ-p-クレゾール（0.55mmol；97mg）のトルエン（4.8mL）溶液を化合物E9（0.37mmol；250mg）で、続いてアゾジカルボキシリックジピペリジド（0.73mmol；184mg）およびPBu3（1.28mmol；0.27ml）で処置した。反応混合物を80℃にて撹拌した。1時間後、反応混合物を室温に冷却させ、Et2O（50mL）で希釈して、濾過し、濾液を1MのNaOH（50mL）および塩水（50mL）で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン30：70）によって残渣を精製し、表題化合物（0.23g、76%）を得た。LC-MS：tR=1.25分；ES+：843.29。
【０２２０】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）シクロプロピルカルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F38）
化合物AB（5.07mmol、3.40g）のCH2Cl2（51.0mL）溶液を、DMAP（1.27mmol、155mg）、HOBt（6.09mmol、822mg）、EDC・HCl（12.7mmol、2.43g）、およびDIPEA（20.28mmol、3.47mL）で処置した。室温にて30分後、（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）-シクロプロピルアミン（15.2mmol、3.80g）を添加して、混合物を室温にて11日間撹拌した。次いで、反応をCH2Cl2（100mL）で希釈し、1M HCl水溶液（2×100mL）、塩水（100mL）で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン30：70）によって残渣を精製し、表題化合物（2.54g、56%）を得た。LC-MS：tR=1.28分；ES+：903.44。
【０２２１】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F39）
化合物AB（5.07mmol、3.40g）のCH2Cl2（51.0mL）溶液をDMAP（1.27mmol、155mg）、HOBt（6.09mmol（822mg）、EDC・HCl（12.7mmol、2.43g）、およびDIPEA（20.28mmol、3.47mL）で処置した。室温にて30分後、（シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）-アミン（15.21mmol、2.67g）を添加して、混合物を室温にて5日間撹拌した。次いで、反応をCH2Cl2（100mL）で希釈し、1M HCl水溶液（2×100mL）、塩水（100mL）で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン40：60）によって残渣を精製し、表題化合物（3.15g、75%）を得た。LC-MS：tR=1.27分；ES+：827.8。
【０２２２】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[（2-クロロ-3,4-ジメトキシベンジル）シクロプロピルカルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F40）
この化合物は、上記の手順Gに従って、化合物ABおよび（2-クロロ-3,4-ジメトキシベンジル）-シクロプロピルアミンから製造した。LC-MS：tR=1.25、ES+：895.50。
【０２２３】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[（2-クロロ-3-メトキシベンジル）シクロプロピルカルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]-チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F41）
この化合物は、上記の手順Gに従って、化合物ABおよび（2-クロロ-3-メトキシベンジル）-シクロプロピルアミンから製造した。LC-MS：tR=1.25、ES+：865.50。
【０２２４】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2-フルオロ-5-メトキシベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]-チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F42）
上この化合物は、上記の手順Gに従って、化合物ABおよびシクロプロピル-（2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル）アミンから製造した。LC-MS：tR=1.24、ES+：847.53。
【０２２５】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3,5-ジフルオロベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F43）
この化合物は、上記の手順Gに従って、化合物ABおよびシクロプロピル-（3,5-ジフルオロベンジル）-アミンから製造した。LC-MS：tR=1.25、ES+：835.49。
【０２２６】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（3-フルオロ-2-メチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F44）
この化合物は、上記の手順Gに従って、化合物ABおよびシクロプロピル-（3-フルオロ-2-メチル-ベンジル）アミンから製造した。LC-MS：tR=1.26、ES+：831.52。
【０２２７】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2,3-ジフルオロベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F45）
この化合物は、上記の手順Gに従って、化合物ABおよびシクロプロピル-（2,3-ジフルオロベンジル）-アミンから製造した。LC-MS：tR=1.25、ES+：835.47。
【０２２８】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[（3-クロロ-2-メチルベンジル）シクロプロピルカルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F52）
この化合物は、上記の手順Gに従って、化合物ABおよび（3-クロロ-2-メチルベンジル）-シクロプロピルアミンから製造した。LC-MS：tR=1.27、ES+：847.49。
【０２２９】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[（2-クロロ-3,5-ジメトキシベンジル）シクロプロピルカルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F53）
この化合物は、上記の手順Gに従って、化合物ABおよび（2-クロロ-3,5-ジメトキシベンジル）-シクロプロピルアミンから製造した。LC-MS：tR=1.25、ES+：895.55。
【０２３０】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[シクロプロピル-（2-メチル-3-トリフルオロメチルベンジル）カルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F54）
この化合物は、上記の手順Gに従って、化合物ABおよびシクロプロピル-（2-メチル-3-トリフルオロメチルベンジル）アミンから製造した。LC-MS：tR=1.27、ES+：881.54。
【０２３１】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[（3-クロロ-2-フルオロベンジル）シクロプロピルカルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F55）
この化合物は、上記の手順Gに従って、化合物ABおよび（3-クロロ-2-フルオロベンジル）-シクロプロピルアミンから製造した。LC-MS：tR=1.26、ES+：851.47。粗製をHPLCによって精製した。
【０２３２】
（rac.）-（1R*,5S*）-6-[（2-クロロ-3-フルオロベンジル）シクロプロピルカルバモイル]-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（F56）
この化合物は、上記の手順Gに従って、化合物ABおよび（2-クロロ-3-フルオロベンジル）-シクロプロピルアミンから製造した。LC-MS：tR=1.26、ES+：851.48。粗製は、HPLCによって精製した。
【０２３３】
7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,9-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（W）
化合物A’（50.1g、197mmol）、1-クロロエチルクロロホルマート（215mL、1.97mol）、およびNaHCO3（165.5g、1.97mol）の混合物のCH2ClCH2Cl（1.90L）溶液を16時間還流まで加熱した。混合物を、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥した。生じる泡をMeOH（1.47L）に溶解し、溶液を1時間還流まで加熱した。溶液を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を高真空下で乾燥した。残渣をCH2Cl2（985mL）に溶解して、0℃に冷却した。Boc2O（129g、591mmol）およびDIPEA（168mL、985mmol）を添加し、混合物を一晩撹拌すると共に、室温に温めた。混合物をより多くのCH2Cl2で希釈して、1M HCl水溶液および塩水で洗浄した。有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン3：7）によって残渣を精製し、表題化合物（18.4g、27%）を得た。LC-MS：tR=0.91、ES+：341.20。
【０２３４】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-オキソ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-メチルエステル（X）
化合物W（15.91g、46.7mmol）をTHF（100mL）に溶解した。NaH（55%の油溶液、4.71g、98mmol）を部分的に、続いてジメチルカルボナート（8.86mL、105mmol）を添加した。反応混合物を還流まで1時間加熱した。混合物を氷浴で0℃に冷却して、氷水（50mL）で慎重に処置した。有機層をEtOAc（200mL）で希釈して、1M HCl水溶液（100mL）および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン1：3(R)1：2(R)1：1(R)2：1）によって粗製を精製し、黄色の油（10.96g、58%）として、表題化合物（Rf=0.7、EtOAc/ヘプタン1：1）を得た。LC-MS：tR=1.03、ES+：399.25。
【０２３５】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-メチルエステル（Y）
化合物X（10.92g、27.4mmol）の乾燥THF（150mL）の溶液に部分的にNaH（55%の油溶液、1.49g、34mmol）を添加した。混合物を0℃にて75分間撹拌して、Tf2NPh（11.55g、32.3mmol）を0℃にて添加した。反応混合物を室温にて3日間撹拌した。混合物を氷および水の混合物に注ぎ、減圧下で濃縮した。生じる混合物をEtOAc（3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（1×）で、および塩水（1×）で洗浄した。有機層をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン6：1(R)5：1(R)4：1(R)3：1）によって粗製を精製し、表題化合物（10.82g、74.5%）を得た。LC-MS：tR=1.10、ES+：531.02。
【０２３６】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-メチルエステル（Z1）
2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ]チアゾール（3.75g；14.46mmol）のTHF（72mL）の溶液を-78℃に冷却した。BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、9.5mL；15.2mmol）を5分にわたって滴状に添加した。添加の完成後、生じる溶液を-78℃にて1時間さらに撹拌した。ZnCl2（1.0MのTHF溶液；16.7mL、16.7mmol）を5分にわたって滴状に添加し、反応混合物を室温まで温めて1.5時間撹拌した。化合物Y（3.84g；7.23 mmol）のTHF（5ml）溶液を添加し、続いてPd（PPH3）4（0.25g；0.22mmol）を添加した。生じる溶液を50℃にて45分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、EtOAc（80mL）を添加した。次いで、混合物を飽和NH4Cl水溶液（150mL）に注いだ。相を浸透させ、分離して、水相をEtOAc（2×150mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（EtOAc/ヘプタン30/70）によって残渣を精製し、表題化合物（4.59g、99%）を得た。LC-MS：tR=1.20分；ES+：640.31。
【０２３７】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-メチルエステル（Z2）
BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、5.7mL、9.1mmol）を2-[3-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル]チアゾール（1.80g、6.79mmol）のTHF（15mL）溶液に-78℃にて滴状に添加した。反応混合物を-78℃にて1時間撹拌して、ZnCl2（1MのTHF溶液、11.3mL、11.3mmol）を-78℃にて滴状に添加した。次いで、冷却浴を除去して、反応を1時間撹拌すると共に、室温まで温めた。化合物Y（2.00g、3.77mmol）のTHF（5mL）溶液を、続いてPd（PPH3）4（126mg、0.109mmol）を滴状に添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、次いでEtOAcと1M NaOH水溶液との間で分け、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC（ヘプタン/EtOAc=7/3）によって精製し、表題化合物（1.75g、73%）を得た。LC-MS：tR=1.20分、ES+：638.35。
【０２３８】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-メチルエステル（Z3）
BuLi（1.6Mのヘキサン溶液、5.70mL、9.05mmol）を冷却した（-78℃）2-[2-（tert-ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシメチル]チアゾール（1.900g、6.786mmol）のTHF（15mL）溶液に滴状に添加した。反応混合物を-78℃にて1時間撹拌して、ZnCl2（1MのTHF溶液、11.3mL、11.3mmol）を-78℃にて滴状に添加した。冷却浴を除いて、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。化合物Y（2.00g、3.77mmol）のTHF（5mL）溶液を、続いてPd（PPH3）4（136mg、0.109mmol）を滴状に添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、EtOAcと1M NaOH水溶液との間で分け、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄して、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC（ヘプタン/EtOAc 7/3）によって粗製を精製し、オレンジ油として表題化合物（1.60g、65%）を得た。LC-MS：tR=1.19分、ES+：654.33。
【０２３９】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル6-メチルエステル（AA）
冷却した（-78℃）2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール（3.11g、10.2mmol）のTHF無水物（90mL）の溶液をBuLi（1.6Mのヘキサン溶液；7.00mL；11.2mmol）で滴状に処置した。さらに-78℃にて1時間撹拌した後、ZnCl2（1MのTHF溶液、12.3mL、12.3mmol）を滴状に添加して、生じる反応混合物を室温まで1.5時間温めた。化合物Y（4.34g、8.18mmol）およびPd（PPH3）4（284mg、0.246mmol）のTHF（20mL）溶液を添加して、生じる混合物を50℃まで1時間加熱した。混合物を0℃に冷却して、飽和NH4Cl水溶液（30mL）を添加した。EtOAc（200mL）を添加して、この混合物を飽和NH4Cl水溶液（150mL）および塩水（150mL）で連続的に洗浄した。有機相をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（ヘプタン/EtOAc、3：2）によって粗製を精製し、淡黄色の固体（5.21g、93%）として表題化合物を得た。LC-MS：tR=1.19分、ES+：684.16。
【０２４０】
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-3,6,9-トリカルボン酸3,9-ジ-tert-ブチルエステル（AB）
冷却した（0℃）化合物AA（4.82g、7.04mmol）のMeOH（50mL）溶液を1M NaOH水溶液（21mL、21mmol）で滴状に処置し、生じる混合物を75℃にて4.5時間加熱した。溶媒を減圧下で部分的に除去して、水（50mL）を添加した。この混合物を0℃に冷却して、次いで1M HCl水溶液で滴状にpH 2に処置した。混合物をEtOAc（3×）で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4を通して乾燥させて、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製表題化合物（4.18g、88%）は、茶色の固体として得られ、さらに精製することなく使用した。LC-MS：1.08分tR=およびtR=1.10分、ES+：670.12。
【実施例】
【０２４１】
実施例1
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{5-[2-（4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ）エチル]-4-メチルチアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F1から製造した。LC-MS：tR =0.88分；ES+：625.22。
【０２４２】
実施例2
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F2から製造した。LC-MS：tR=0.94分；ES+：687.31。
【０２４３】
実施例3
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロ-ベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F3から製造した。LC-MS：tR=0.89分；ES+：637.53。
【０２４４】
実施例4
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（5-エチル-4-フルオロイソキサゾール-3-イルオキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F4から製造した。LC-MS：tR=0.87分；ES+：620.33。
【０２４５】
実施例5
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（4-メチル-5-トリフルオロメチルイソキサゾール-3-イルオキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F5から製造した。LC-MS：tR=0.91分；ES+：658.27。
【０２４６】
実施例6
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F6から製造し、または：
化合物F6（3.29mmol；2.86g）のCH2Cl2（16.5mL）溶液をHCl（4.0Mのジオキサン溶液；16.5 mL、66mmol）で0℃にて処置し、室温にて1時間撹拌した。飽和Na2CO3水溶液（100mL）を添加して、水層をEtOAc（3×100mL）で抽出して、MgSO4を通して乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。FC（CH2Cl2/MeOH 75：25）によって残渣を精製し、表題化合物（1.51g、68%）を得た。LC-MS：tR=0.89分；ES+：669.09。
【０２４７】
実施例7
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）-アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F7から製造した。LC-MS：tR=0.89分；ES+：653.26。
【０２４８】
実施例8
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,3,6-トリフルオロフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F8から製造した。LC-MS：tR=0.88分；ES+：621.39。
【０２４９】
実施例9
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F9から製造した。Boc-基を切断した後に、トリクロロ-tert-ブチルカルバメートをZn粉末のTHF/AcOH 3：1溶液を使用して切断した。LC-MS：tR=0.90分；ES+：637.24。
【０２５０】
実施例10
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F10から製造した。LC-MS：tR=0.92分；ES+：651.33。
【０２５１】
実施例11
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F11から製造した。
【０２５２】
実施例12
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）-アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F12から製造した。LC-MS：tR=0.90分；ES+：633.38。
【０２５３】
実施例13
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{4-[3-（2,6-ジクロロフェノキシ）プロピル]オキサゾール-2-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F13から製造した。LC-MS：tR=0.90分；ES+：637.31。
【０２５４】
実施例14
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）-アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F14から製造した。LC-MS：tR=0.85分；ES+：671.30。
【０２５５】
実施例15
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{3-[3-（4-クロロ-3,5-ジメチルフェノキシ）プロピル]イソキサゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）-アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F15から製造した。Boc-基を切断した後に、トリクロロ-tert-ブチルカルバメートをZn粉末のTHF/AcOH 3：1溶液を使用して切断した。LC-MS：tR=0.93分；ES+：629.33。
【０２５６】
実施例16
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F16から製造した。LC-MS：tR=0.89分；ES+：629.32。
【０２５７】
実施例17
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F17から製造した。LC-MS：tR=0.85分；ES+：665.32。
【０２５８】
実施例18
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F18から製造した。LC-MS：tR=0.84分；ES+：627.32。
【０２５９】
実施例19
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F19から製造した。LC-MS：tR=0.85分；ES+：645.33。
【０２６０】
実施例20
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F20から製造した。LC-MS：tR=0.83分；ES+：629.32。
【０２６１】
実施例21
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F21から製造した。LC-MS：tR=0.86分；ES+：641.34。
【０２６２】
実施例22
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F22から製造した。LC-MS：tR=0.84分；ES+：625.37。
【０２６３】
実施例23
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（5-エチル-4-フルオロイソキサゾール-3-イルオキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F23から製造した。LC-MS：tR=0.79分；ES+：612.41。
【０２６４】
実施例24
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F24から製造した。LC-MS：tR=0.83分；ES+：681.37。
【０２６５】
実施例25
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F25から製造した。LC-MS：tR=0.85分；ES+：657.38。
【０２６６】
実施例26
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2-クロロ-3,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F26から製造した。LC-MS：tR=0.84分；ES+：631.23。
【０２６７】
実施例27
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（4-クロロ-1-メチル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ）-エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F27から製造した。LC-MS：tR=0.85分；ES+：667.29。
【０２６８】
実施例28
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-フルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F28から製造した。LC-MS：tR=0.86分；ES+：647.32。
【０２６９】
実施例29
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（3-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F29から製造した。LC-MS：tR=0.85分；ES+：631.33。
【０２７０】
実施例30
（1R,5S）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]-エトキシ}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1R,5S）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシ-エチル）フェノキシ]エトキシ}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1S,5R）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]エトキシ}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、および（1S,5R）-7-（2-{2-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]エトキシ}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミドの混合物
この化合物の混合物は、上記の手順Bに従って化合物F30の混合物から製造した。LC-MS：tR=0.81分；ES+：673.34。
【０２７１】
実施例31
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F31から製造した。LC-MS：tR=0.90分；ES+：657.39。
【０２７２】
実施例32
（1R,5S）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]-プロピル}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1R,5S）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシ-エチル）フェノキシ]プロピル}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、（1S,5R）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（R）-1-ヒドロキシエチル）フェノキシ]プロピル}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド、および（1S,5R）-7-（2-{3-[2,6-ジクロロ-4-（（S）-1-ヒドロキシ-エチル）フェノキシ]プロピル}チアゾール-5-イル）-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミドの混合物
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F32から製造した。LC-MS：tR =.80分；ES+：671.38。
【０２７３】
実施例33
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[3-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）プロピル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチル-ベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F33から製造した。LC-MS：tR=0.89分；ES+：655.37。
【０２７４】
実施例34
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-3,4-ジメチルフェノキシ）エトキシメチル]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F34から製造した。LC-MS：tR=0.88分；ES+：671.35。
【０２７５】
実施例35
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
化合物F35（0.40mmol；0.34g）のCH2Cl2（2.0mL）の溶液を0℃にてHCl（4.0Mのジオキサン溶液；2.0mL、8.0mmol）で処置し、室温にて1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2（12mL）で希釈して、NH3（7.0MのMeOH溶液）で0℃にて中和した。溶媒を減圧下で除去した。FC（CH2Cl2/MeOH 80：20）によって残渣を精製し、表題化合物（0.22g、86%）を得た。LC-MS：tR=0.88分；ES+：643.28。
【０２７６】
実施例36
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
実施例35からの化合物をキラルカラムでのHPLC系で精製した。tR=12.90分。
【０２７７】
実施例37
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-メトキシ-2-メチルベンジル）アミド
実施例35からの化合物をキラルカラムでのHPLC系で精製した。tR=17.80分。
【０２７８】
実施例38
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）-シクロプロピルアミド
化合物F38（2.82mmol；2.54g）のCH2Cl2（14.0mL）の溶液を0℃にてHCl（4.0Mのジオキサン溶液；14.0mL、56mmol）で処置し、室温にて1時間撹拌した。10%の飽和Na2CO3水溶液（100mL）を添加して、水層をEtOAc（3×100mL）で抽出して、MgSO4を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（CH2Cl2/MeOH 80：20）によって残渣を精製し、表題化合物（1.51g、59%）を得た。LC-MS：tR=0.90分；ES+：703.05。
【０２７９】
実施例39
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）-アミド
化合物F39（3.26mmol；2.70g）のCH2Cl2（16.5mL）の溶液をHCl（4.0Mのジオキサン溶液；16.5mL、66mmol）で0℃にて処置し、室温にて1時間撹拌した。10%の飽和Na2CO3水溶液（100mL）を添加して、水層をEtOAc（3×100mL）で抽出して、MgSO4を通して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。FC（CH2Cl2/MeOH 70：30）によって残渣を精製し、表題化合物（1.85g、90%）を得た。LC-MS：tR=0.87分；ES+：627.22。
【０２８０】
実施例40
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3,4-ジメトキシベンジル）-シクロプロピルアミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F40から製造した。LC-MS：tR=0.87；ES+=693.44。
【０２８１】
実施例41
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-メトキシベンジル）-シクロプロピルアミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F41から製造した。LC-MS：tR=0.87；ES+=665.37。
【０２８２】
実施例42
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2-フルオロ-5-メトキシ-ベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F42から製造した。LC-MS：tR=0.86；ES+=647.43。
【０２８３】
実施例43
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3,5-ジフルオロベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F43から製造した。LC-MS：tR=0.87；ES+=635.39。
【０２８４】
実施例44
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（3-フルオロ-2-メチル-ベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F44から製造した。LC-MS：tR=0.88；ES+=631.40。
【０２８５】
実施例45
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジフルオロベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F45から製造した。LC-MS：tR=0.86；ES+=635.38。
【０２８６】
実施例46
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）シクロプロピル-アミド
実施例38からの化合物をキラルカラムでのHPLC系で精製した。tR=17.45分。
【０２８７】
実施例47
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）シクロプロピル-アミド
実施例38からの化合物をキラルカラムでのHPLC系で精製した。tR=23.11分。
【０２８８】
実施例48
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）アミド
実施例39からの化合物をキラルカラムでのHPLC系で精製した。tR=23.43分。
【０２８９】
実施例49
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）アミド
実施例39からの化合物をキラルカラムでのHPLC系で精製した。tR=34.67分。
【０２９０】
実施例50
（1R,5S）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド
実施例6からの化合物をキラルカラムでのHPLC系で精製した。tR=22.47分。
【０２９１】
実施例51
（1S,5R）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジクロロベンジル）アミド
実施例6からの化合物をキラルカラムでのHPLC系で精製した。tR=31.80分。
【０２９２】
実施例52
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（3-クロロ-2-メチルベンジル）シクロプロピル-アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F52から製造した。LC-MS：tR=0.90；ES+=649.38。
【０２９３】
実施例53
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3,5-ジメトキシベンジル）-シクロプロピルアミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F53から製造した。LC-MS：tR=0.80；ES+=693.40。
【０２９４】
実施例54
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2-メチル-3-トリフルオロ-メチルベンジル）アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F54から製造した。LC-MS：tR=0.92；ES+=681.35。
【０２９５】
実施例55
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（3-クロロ-2-フルオロベンジル）シクロプロピル-アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F55から製造した。粗製は、HPLCによって精製しなかった。LC-MS：tR=0.89；ES+=651.33。
【０２９６】
実施例56
（rac.）-（1R*,5S*）-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-フルオロベンジル）シクロプロピル-アミド
この化合物は、上記の手順Bに従って化合物F56から製造した。粗製は、HPLCによって精製しなかった。LC-MS：tR=0.89；ES+=651.35。
【０２９７】
実施例57
（1R,5S）-3-アセチル-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸シクロプロピル-（2,3-ジメチルベンジル）-アミド
実施例48（81.6mg、0.130mmol）のTHF（2.00mL）溶液を0℃に冷却した。塩化アセチル（0.009mL、0.13mmol）を滴状に添加し、混合物を撹拌すると共に、室温に温めた。1時間後、溶媒を減圧下で除去した。FC（MeOH/CH2Cl21：19(R)1：9）によって残渣を精製し、表題化合物（49mg、52%）を得た。LC-MS：tR=0.93；ES+=669.45。
【０２９８】
実施例58
（1R,5S）-3-アセチル-7-{2-[2-（2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ）エトキシ]チアゾール-5-イル}-3,9-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-6-エン-6-カルボン酸（2-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジル）-シクロプロピルアミド
実施例46（50.0mg、0.072mmol）のTHF（2.00mL）溶液を0℃に冷却した。塩化アセチル（0.005mL、0.07mmol）を滴状に添加し、混合物を撹拌すると共に、室温に温めた。4時間後、溶媒を減圧下で除去した。FC（MeOH/CH2Cl21：19(R)1：9）によって残渣を精製し、表題化合物（45mg、85%）を得た。LC-MS：tR=0.94；ES+=745.18。
【０２９９】
生物学的アッセイ法
1. AngI蓄積およびレニン阻害を推定するための酵素免疫アッセイ法（EIA）
1.1 AngI-BSA抱合体の製造
1.3mg（1μmol）のAngI[1-10（Bachem, H-1680）]および17mg（0.26μmol）のBSA（Fluka, 05475）を4mLの0.1M リン酸緩衝液（pH 7.4）に溶解した。その後、2mLの1：100希釈のグルタルアルデヒドのH2O溶液（Sigma G-5882）を滴状に添加した。混合物を4℃にて一晩インキュベートし、次いで2リットルの0.9%のNaClに対して2回、室温にて4時間透析し、続いて室温にて2リットルのPBS 1Xに対して一晩透析した。次いで、溶液をシリンジフィルター、0.45μm（Nalgene, Cat番号194-2545）で濾過した。抱合体は、ポリプロピレン・チューブ内の0.05%のアジ化ナトリウム中に少なくとも4℃にて12月間貯蔵することができる。
【０３００】
1.2 BSA-AngIコーティングしたMTPの製造
マイクロタイタープレート（MPT384, MaxiSorp（商標）, Nunc）をテフロン（登録商標）・ビーカー内のPBS 1×中に1：100,000希釈（正確な希釈は、抱合体のバッチに依存する）した80μlのAngI（1-10）/BSA抱合体と共に4℃にて一晩インキュベートし、空にして、90μlのブロッキング溶液[0.5%のBSA（Sigma A-2153）のPBS 1×溶液、0.02%のNaN3]で満たし、室温にて少なくとも2時間、または4℃にて一晩インキュベートした。ブロッキング溶液が3%のBSAを含んでいたことを除いては、上記のように、96ウェルMTP（MaxiSorp（商標）, Nunc）を200μlの抱合体でコーティングして、250μlのブロッキング溶液でブロックした。プレートを4℃にて1月間ブロッキング溶液中に貯蔵することができる。
【０３０１】
1.3 384ウェルMTP中のAngI-EIA
AngI（1-10）/BSAコーティングしたMTPを洗浄液緩衝液（PBS 1×、0.01%のTween 20）で3回洗浄して、75μlの一次抗体溶液（抗AngI抗血清、ウマ血清中に1：10に事前に希釈した）を満たし、アッセイ緩衝液（PBS 1X、1mM EDTA、0.1%のBSA、pH 7.4）中に1：100,000の終濃度に希釈した。5μlのレニン反応液（またはアッセイ緩衝液中の標準）（下記を参照されたい）を一次抗体溶液に添加して、プレートを4℃にて一晩インキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄して、二次抗体[洗浄緩衝液中に1：2,000を希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギIgG（Amersham Bioscience, NA 934V）]と共に室温にて2時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、次いで基質溶液[1.89mM ABTS（2.2’-アジノ-ジ-（3-エチル-ベンズチアゾリンスルホネート）]（Roche Diagnostics,102 946）および2.36mM H2O2[30%（Fluka, 95300]の基質緩衝液（0.1M 酢酸ナトリウム、0.05Mのリン酸二水素ナトリウム、pH 4.2）溶液と共に室温にて1時間インキュベートした。プレートのODをマイクロプレートリーダー（BMGからのFLUOStar Optima）で405nmにて読み込んだ。レニン反応の間のAngIの産生は、平行して測定したAngI（1-10）の標準曲線のODと試料のODを比較することによって定量化した。
【０３０２】
2. 一次レニン阻害アッセイ法：緩衝液（384ウェルMTP）中のIC50
レニン・アッセイ法は、以前に記述されたアッセイ法（Fischli W. et al., Hypertension, 1991, 18：22-31）から適応させており、2工程からなる：第1工程において、組換えヒト・レニンをその基質（市販のヒトテトラデカペプチドレニン基質）と共にインキュベートして生成物のアンジオテンシンI（AngI）を産生させる。第2工程において、蓄積されたAngIを免疫学的なアッセイ法（酵素免疫アッセイ法、EIA）によって測定する。このアッセイ法の詳細な説明は、下記に見いだされる。EIAは、非常に感受性であり、かつ緩衝液中、または血漿中でのレニン活性化の測定のために非常に適している。このアッセイ法に使用されるレニンは低濃度であるため（1アッセイ法あたり2fmolチューブまたは10pM）、この一次アッセイ法における阻害剤親和性の測定を低pM濃度まで下げることができる。
【０３０３】
2.1 方法論
組換えヒト・レニン（3pg/μl）アッセイ緩衝液（PBS 1×、1mM EDTA、0.1%のBSA、pH 7.4）溶液、ヒトテトラデカペプチド（1-14）基質（Bachem, M-1120）[5μMの10mM HCl溶液）、硫酸ヒドロキシキノリン（Fluka, 55100）[30mMのH2O溶液]およびアッセイ緩衝液を4℃にて、100：30：10：145の比で使用前に混合した。ウェルあたり47.5μlのこのプレミックスをポリプロピレンプレート（MTP384, Nunc）に移した。試験化合物を溶解して、100%のDMSO中に希釈し、2.5μlをプレミックスに添加して、次いで37℃にて3時間インキュベートした。インキュベーション期間終了後、5μlのレニン反応液（またはアッセイ緩衝液中の標準）をEIAアッセイ法（上記の通り）に移して、レニンによって産生されたAngIを定量化した。レニン阻害（AngI減少）の割合を化合物のそれぞれの濃度について算出し、酵素活性を50%まで阻害するレニン阻害の濃度（IC50）を決定した。試験した全ての化合物のIC50値は、1000nMを下回る。しかし、選択された化合物は、非常に優れた生物学的利用能を示し、従来技術の化合物よりも代謝的に安定である。
【０３０４】
阻害の例：
【表１】
2008510755.tif 000012
【国際調査報告】
2008510755.tif 000014
2008510755.tif 000015