(57)【要約】メラトニン受容体の作用薬または部分的作用薬である、式（Ｉ）：2008538571.tif 000035（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｙ、ｍ、ｎおよびＡｒのそれぞれは定義された通りであり、かつ本明細書でのクラスおよび下位クラス内で説明される）で示される化合物を提供する。上記化合物およびこの化合物を含む組成物は、メラトニン障害を治療するために用いることができる。
2008538571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008538571.tif 000023
［式中：
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
ｙは０、１、２、または３であり；
Ｒ１は、各々独立して、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ、または−ＯＲであり；
Ｒは、各々独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族、またはフッ素置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ａｒは、チエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ここに、Ａｒは１個またはそれ以上のＲｘ基により置換されていてもよく；
Ｒｘは、各々独立して、ハロゲン、フェニル、−ＣＮ、−Ｒ、または−ＯＲであり；
Ｒは、水素またはＣ１−４脂肪族であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2008538571.tif 000024
で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、トリフルオロメチルまたは−ＯＣＦ３である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化３】
2008538571.tif 000025
で示される化合物である、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
式ＩＩＩａ、ＩＶａまたはＩＶｃ：
【化４】
2008538571.tif 000026
で示される化合物である、請求項２または３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒｘが、各々独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ａｒが、ピリジル、チエニル、フラニルまたはフェニルであり、ここに、Ａｒが１個またはそれ以上のＲｘ基により置換されていてもよく；
Ｒｘが、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、またはトリフルオロメチルから選択される、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｂ：
【化５】
2008538571.tif 000027
で示される化合物である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、各々独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、またはトリフルオロメチルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩｃまたはＩＩｄ：
【化６】
2008538571.tif 000028
で示される化合物である、請求項８または９いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ａｒがピリジル、チエニルまたはフラニルである、請求項１〜４、７または８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩＩｂ、ＩＶｂ、またはＩＶｄ：
【化７】
2008538571.tif 000029
で示される化合物である、請求項８記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒｘが、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３から選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲン、または−ＯＲであり；
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ａｒが、ピリジル、チエニル、フラニルまたはフェニルであり、ここに、Ａｒが１個またはそれ以上のＲｘ基により置換されていてもよく；
Ｒｘが、各々独立して、−Ｒ、−ＣＮ、ハロゲンまたは−ＯＲから選択される、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
【化８】
2008538571.tif 000030
から選択される化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
【化９】
2008538571.tif 000031
から選択される化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
【化１０】
2008538571.tif 000032
から選択される化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ａｒが：
【化１１】
2008538571.tif 000033
から選択される、請求項１〜１０または１２〜１７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
【化１２】
2008538571.tif 000034
から選択される化合物である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項２１】
メラトニン障害を患っている患者の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物または請求項２０記載の組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
該メラトニン障害が、うつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管の病変、消化器系の病変、時差ぼけによる不眠症や疲労、統合失調症、パニック発作、憂うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、通常の加齢または病理学的加齢に伴う様々な障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病または脳循環障害から選択される、請求項２１記載の治療。
【請求項２３】
該メラトニン障害が、季節性情動障害、睡眠障害、心臓血管の病変、時差ぼけによる不眠症や疲労、食欲障害または肥満から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該メラトニン障害がうつ病である、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
メラトニン障害が睡眠障害である、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
うつ病、ストレス、睡眠障害、不安症、季節性情動障害、心臓血管の病変、消化器系の病変、時差ぼけによる不眠症や疲労、統合失調症、パニック発作、憂うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、通常の加齢または病理学的加齢に伴う様々な障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病または脳循環障害から選択される該メラトニン障害の治療用の医薬の製造における、請求項１〜１９いずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年４月２２日出願の米国仮出願番号第６０／６７４，０６０号の優先権を主張するものである。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、メラトニン作用薬または部分的作用薬、その調製方法およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
睡眠障害の治療のために店頭販売での療法で広く用いられるメラトニンは、松果体によって産生され分泌される天然ホルモンである。これは、アデニリルシクラーゼにネガティブに結合しており、視床の視交差上核でニューロン発射を制御することによって、睡眠や概日リズムの調節の役割を果たす２つのＧ−タンパク質結合受容体（ＭＴ１およびＭＴ２）で作用する。メラトニン作用薬および部分的作用薬は、途切れた睡眠／覚醒サイクルの周期性を再同期化することによって睡眠の質を高める潜在性を有している。
【０００４】
さらに、アゴメラチンなどのメラトニン作用薬は、慢性緩和ストレスモデル［Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２８（４）、６９４（２００３年）］や強制水泳試験［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２９（２）、１２６（２００４年）］などの臨床的な抗抑うつ効力を予測する動物モデルにおいて活性であることが示されている。最近、アゴメラチンは、うつ病の治療のための臨床試験で活性であることが報告されている［Ｌ’Ｅｎｃｅｐｈａｌｅ２９（２）、１６５（２００３年）およびｗｗｗ．ｍｅｄｉｃａｌｎｅｗｓｔｏｄａｙ．ｃｏｍ、Ａｐｒｉｌ  ５、２００５年］。
【０００５】
【化１】
2008538571.tif 000003
【０００６】
本発明の化合物は、メラトニンＭＴ１およびＭＴ２受容体に対して強力な親和性を有しており、したがって、睡眠障害の制御やうつ病の治療に有用である。さらに、本発明の化合物を、インビボで加水分解して（すなわち、プロドラッグとして作用して）、セロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体で強力な作用薬および部分的作用薬効果を有する薬剤にすることができる。５−ＨＴ２ｃ作用薬は統合失調症の治療のための新規な治療アプローチを示す。いくつかの証拠により、統合失調症のための治療としての５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニズムに対する役割が支持されている。最近の研究によって、５−ＨＴ２ｃ作用薬は、クロザピンのような薬物の重要な抗精神病作用を媒介していると考えられている脳の領域である、前頭前皮質および側坐核中のドーパミンのレベルを低下させることが実証されている（Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：９５３〜９５５頁、１９９８年；Ｄｉ  Ｍａｔｔｅｏ，Ｖ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３８：１１９５〜１２０５頁、１９９９年；Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ，Ｇ．ら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ３５：５３〜６１頁、２０００年）。その一方、５−ＨＴ２ｃ作用薬は、錐体外路系副作用と最も密接に関連している脳の領域である、線条体中のドーパミンレベルは低下させない。さらに、最近の研究によって、５−ＨＴ２ｃ作用薬は腹側被蓋領域（ＶＴＡ）における発射を減少させるが、黒質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ  ｎｉｇｒａ）においてはそうではないことが実証されているＤｉ  Ｍａｔｔｅｏ  ａｎｄ  Ｄｉ  Ｇｉｏｖａｎｎｉ、前掲）。中脳辺縁系路における５−ＨＴ２ｃ作用薬の黒質線条体路に対する差動効果は、５−ＨＴ２ｃ作用薬が、辺縁選択性を有しており、かつ、一般的な抗精神病剤に付随する錐体外路系副作用をあまりもたらさないようであると示唆されている。
【０００７】
非定型抗精神病剤は、高い親和性で５−ＨＴ２ｃ受容体と結合し、５−ＨＴ２ｃ受容体拮抗薬すなわち逆作用薬としても機能する。体重増加は、クロザピンやオランザピンなどの非定型抗精神病剤に付随する不都合な副作用であり、５−ＨＴ２ｃアンタゴニズムは体重増加に関与していることが示唆されている。逆に５−ＨＴ２ｃ受容体の刺激は、食料摂取量や体重の減少をもたらすことが知られている（Ｗａｌｓｈら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：５７〜７３頁、１９９６年；Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０：３８５〜３９１頁、１９９５年；Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ，Ｓ．ら、ＡＳＰＥＴ  ａｂｓｔｒａｃｔ、２０００年）。結果として、５−ＨＴ２ｃ作用薬は、最近の非定型抗精神病剤に付随する体重増加をそれほどもたらさないようである。実際、５−ＨＴ２ｃ作用薬は、過剰な体脂肪または脂肪組織を特徴とし、ＩＩ型糖尿病、循環器疾患、高血圧症、高脂質血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早死になどの共存症を伴う内科的疾患である肥満の治療のために非常に興味のあるものである。５−ＨＴ２ｃ作用薬についての他の治療適応症は、強迫性障害、うつ病、パニック障害、睡眠障害、摂食障害およびてんかんである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は特定のメラトニン作用薬または部分的作用薬およびその使用に関する。本発明の化合物は、例えばうつ病や睡眠障害の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
特定の具体例では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2008538571.tif 000004
（式中、
ｍは１または２であり、
ｎは０または１であり、
ｙは０、１、２または３であり、
各Ｒ１は独立に−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒまたは−ＯＲであり、
各Ｒは独立に水素、Ｃ１〜４脂肪族またはフルオロ置換Ｃ１〜４脂肪族であり、
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ただしＡｒは１個または複数のＲｘ基で所望により置換されていてよく、
各Ｒｘは独立にハロゲン、フェニル、−ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲであり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４脂肪族であり、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−である）
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
他の特定の具体例では、本発明は、メラトニン障害に罹患している患者を治療する方法であって、その患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法に関する。
【００１１】
さらに他の具体例では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩と、１種または複数の薬剤として許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
１．化合物および定義
本発明は、メラトニンの作用薬または部分的作用薬である本明細書で記載する化合物に関する。
【００１３】
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の単位の不飽和を含む、直鎖（すなわち非分岐鎖）もしくは分岐鎖の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和しているかまたは１つもしくは複数の単位の不飽和を含むが、それは芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」「脂環式」または「シクロアルキル」とも称する）、分子の残りの部分にただ１つの結合点を有する単環式炭化水素を意味する。特定の具体例では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の態様では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの具体例では、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の単位の不飽和を含み、分子の残りの部分にただ１つの結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ４炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、これらに限定されないが、直鎖もしくは分岐鎖の置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのその複合体が含まれる。
【００１４】
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１個または複数の不飽和を有することを意味する。
【００１５】
本明細書で用いる「フルオロ置換」という用語は、１個または複数の水素原子がフッ素原子で置き換えられていることを意味する。特定の具体例では、フルオロ置換脂肪族という用語は、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられているペルフルオロ置換脂肪族を指す。そうした基には−ＣＦ３が含まれる。
【００１６】
本明細書で用いる「低級アルキル」という用語は、最大で４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を有する炭化水素鎖を指す。「アルキル」という用語は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルなどの直鎖および分岐鎖を含む。
【００１７】
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は基−ＯＲ＊を指す。ただし、Ｒ＊は低級アルキル基である。
【００１８】
本明細書で用いる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。
【００１９】
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、１〜３個の二重結合を含んでよい、２〜４個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例には、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、メタクリル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニルまたは３，３−ジメチルブタ−１−エニルが含まれる。いくつかの具体例では、アルケニルは好ましくは３〜４個の炭素原子の分岐アルケニルである。「低級アルケニル」という用語は、１〜３個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。
【００２０】
本明細書で用いる「有効量」および「治療有効量」という用語は、患者に投与した場合、患者が罹患している症状を少なくとも部分的に治療するのに有効な式Ｉの化合物の量を指す。そうした症状には、これらに限定されないが、うつ病および睡眠障害を含むメラトニン障害が含まれる。
【００２１】
「薬剤として許容される塩類」または「薬剤として許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物を、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸または同様に既知の許容される酸などの有機酸または無機酸で処理して得られる塩を指す。特定の具体例では、本発明は式Ｉの化合物の塩酸塩に関する。
【００２２】
本明細書で用いる「患者」という用語は哺乳動物を指す。特定の具体例では、本明細書で用いる「患者」という用語はヒトを指す。
【００２３】
本明細書で用いる「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、化合物または組成物を患者に直接投与するか、あるいは、患者の体内で相当量の活性化合物または物質を生成する化合物のプロドラッグ誘導体または類似体を患者に投与することを指す。
【００２４】
本明細書で用いる「治療する」または「治療すること」という用語は、その症状を部分的または完全に軽減し、抑制し、防止し、改善しかつ／または緩和することを指す。
【００２５】
本明細書で用いる「罹患する」または「罹患すること」という用語は、患者がその症状と診断されるかまたはそれに罹っていると疑われている１つまたは複数の症状を指す。
【００２６】
２．例示的化合物の説明
特定の具体例では、本発明は式Ｉ
【化３】
2008538571.tif 000005
（式中、
ｍは１または２であり、
ｎは０または１であり、
ｙは０、１、２または３であり、
各Ｒ１は独立に−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒまたは−ＯＲであり、
各Ｒは独立に水素、Ｃ１〜４脂肪族またはフルオロ置換Ｃ１〜４脂肪族であり、
Ａｒはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ただしＡｒは１個または複数のＲｘ基で所望により置換されていてよく、
各Ｒｘは独立にハロゲン、フェニル、−ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲであり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４脂肪族であり、
ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２またはＣＨ２である）
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２７】
上記に概略定義したように、式Ｉのｎ群は０または１である。特定の具体例では、ｎは１であり、したがって式Ｉａ：
【化４】
2008538571.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａｒ、ｙおよびｍは、式Ｉの化合物に関する記載、ならびに上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である）
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００２８】
他の具体例によれば、式Ｉのｎ群は０であり、したがって式Ｉｂ：
【化５】
2008538571.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａｒ、ｙおよびｍは、式Ｉの化合物に関する記載、ならびに上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である）
の化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００２９】
上記に概略定義したように、ｙは０〜３であり、式Ｉの各Ｒ１基は独立に−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒまたは−ＯＲである。特定の具体例では、ｙは０である。他の具体例では、ｙは０以外であり、式Ｉの少なくとも１つのＲ１基はハロゲンである。さらに他の具体例では、ｙは１であり、Ｒ１はハロゲン、メチルまたはエチルである。
【００３０】
一具体例によれば、ｙは１であり、ｎは１であり、Ｒ１は式Ｉの二環式環の６位もしくは７位にあり、したがって式ＩＩａもしくはＩＩｂ：
【化６】
2008538571.tif 000008
（式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａｒおよびｍは、式Ｉの化合物に関する記載、ならびに上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である）
の化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３１】
他の具体例によれば、ｙは１であり、ｎは０であり、Ｒ１は式Ｉの二環式環の５位もしくは６位にあり、したがって式ＩＩｃもしくはＩＩｄ：
【化７】
2008538571.tif 000009
（式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａｒおよびｍは、式Ｉの化合物に関する記載、ならびに上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である）
の化合物またはその医薬上許容される塩を形成する。
【００３２】
上記に概略定義したように、式ＩのＡｒ基はチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ただし、Ａｒはハロゲン、フェニル、−ＣＮ、−Ｒまたは−ＯＲから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で所望により置換されている。特定の具体例では、式ＩのＡｒ基は不飽和のフェニルである。他の具体例では、式ＩのＡｒ基はオルト位に少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。他の具体例では、式ＩのＡｒ基は、オルト位にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。他の態様によれば、本発明は、Ａｒがオルト位およびメタ位で、独立に選択されるハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで二置換されたフェニルである式Ｉの化合物を提供する。本発明のさらに他の態様では、Ａｒがオルト位およびパラ位において、独立に選択されるハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで二置換されたフェニルである式Ｉの化合物を提供する。他の具体例では、本発明は、Ａｒがオルト位において、独立に選択されるハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで二置換されたフェニルである式Ｉの化合物を提供する。式ＩのＡｒ基のフェニル部分の置換基の例には、ＯＭｅ、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルが含まれる。
【００３３】
特定の具体例では、本発明は、Ａｒがオルト位においてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される１個の置換基で置換されたフェニルである式ＩＩｄの化合物を提供する。
【００３４】
一具体例によれば、Ａｒはオルト位で、Ｒｘで置換されたフェニルであり、したがって式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ：
【化８】
2008538571.tif 000010
（式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒｘ、ｙおよびｍは、式Ｉの化合物に関する記載、ならびに上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である）
の化合物を形成する。
【００３５】
特定の具体例では、Ａｒはオルト位で、Ｒｘで置換されたフェニルであり、したがって式ＩＶａまたはＩＶｂ：
【化９】
2008538571.tif 000011
（式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒｘ、ｙおよびｍは、式Ｉの化合物に関する記載、ならびに上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である）
の化合物を形成する。
【００３６】
他の具体例によれば、本発明は、ＩＶｃまたはＩＶｄ：
【化１０】
2008538571.tif 000012
（式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒｘ、ｙおよびｍは、式Ｉの化合物に関する記載、ならびに上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である）
の化合物を提供する。
【００３７】
特定の具体例では、式ＩのＡｒ基は以下の
【化１１】
2008538571.tif 000013
から選択される。
【００３８】
上記に概略定義したように、式ＩのＲ２は水素またはＣ１〜４脂肪族である。特定の具体例では、式ＩのＲ２は水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。他の具体例では、式ＩのＲ２基は水素、メチルまたはエチルである。さらに他の態様では、Ｒ２はメチルである。
【００３９】
他の具体例によれば、本発明は、ＸがＯまたはＣＨ２であり、ｍが１または２であり、ｎが０または１である式Ｉの化合物を提供する。さらに他の具体例によれば、ＸはＣＨ２であり、ｍは１であり、ｎは０であり、したがって式ＩＶ：
【化１２】
2008538571.tif 000014
（式中、各Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、式Ｉの化合物に関する記載、ならびに上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である）
の化合物を形成する。
【００４０】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含み、したがって、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む立体異性体をもたらす。したがって、本発明には、これらの立体異性体ならびに立体異性体の混合物のすべてが関わるものとする。本出願を通して、不斉中心の絶対配置が示されていなくても、本発明の生成物の名称は個々の立体異性体、ならびに立体異性体の混合物を包含するものとする。本発明の特定の具体例では、絶対（Ｒ）配置を有する化合物が好ましい。
【００４１】
特定の具体例では、本発明は、式Ｖａ、Ｖｂ、ＶｃまたはＶｄ：
【化１３】
2008538571.tif 000015
（式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ａｒ、ｙおよびｍは、式Ｉの化合物に関する記載、ならびに上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である）
の化合物を提供する。
【００４２】
他の具体例によれば、本発明は、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃまたはＶＩｄ：
【化１４】
2008538571.tif 000016
（式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒｘ、ｙおよびｍは、式Ｉの化合物に関する記載、ならびに上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である）
を提供する。
【００４３】
本発明の他の態様によれば、式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ：
【化１５】
2008538571.tif 000017
（式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒｘおよびｍは、式Ｉの化合物に関する記載、ならびに上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラスにおける記載と同意義である）
の化合物を提供する。
【００４４】
鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの具体例では、対応する鏡像異性体が実質的に存在しない鏡像異性体として提供することができる。すなわち、対応する鏡像異性体が実質的に存在しない鏡像異性体は、分離技術によって単離されるかまたは分離された化合物か、あるいは対応する鏡像異性体が存在しないように調製された化合物を指す。本明細書で用いる「実質的に存在しない」という用語は、その化合物が、非常に大きな割合の１つの鏡像異性体でできていることを意味する。特定の具体例では、その化合物は少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体を含む。本発明の他の具体例では、その化合物は少なくとも約９９重量％の好ましい鏡像異性体を含む。好ましい鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびに本明細書で記載する化合物の中間体のキラル塩の生成および結晶化を含む当業者に周知の任意の方法によってラセミ混合物から単離するか、あるいは本明細書に記載する方法で調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５頁（１９７７年）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ「Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、１９７２年）を参照されたい。
【００４５】
本発明の化合物のアトロプ異性体が存在できることがさらに理解されよう。したがって本発明は、上記定義通りであり、上記および本明細書で記載するクラスおよび下位クラス内にある式Ｉの化合物のアトロプ異性体を包含する。
【００４６】
式Ｉの化合物の例を以下の表１に示す。
【表１】
2008538571.tif 000018
【００４７】
３．本発明の化合物を提供する概略方法：
本発明のジヒドロベンゾフラン誘導体は以下のスキーム１に示すようにして調製する。別段の言及のない限り、可変部分は上記と同意義である。具体的には、適切に置換されたｏ−ブロモアニソールを、ｎ−ブチルリチウムを用いた金属化、ホウ酸トリイソプロピルでのリチオ誘導体の処理、および塩酸水溶液を用いた生成ホウ酸エステルの加水分解によって対応するボロン酸に転換させる。次いで得られたボロン酸を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、適切に置換された臭化アリールで処理して、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応をさせる。次いで、エーテルを、三臭化ホウ素などの脱メチル化剤で開裂させ、得られたフェノールを、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で臭化アリルを用いてアルキル化する。ビ−アリールアリルエーテルを、デカヒドロナフタレン、メシチレンまたはジメチルアニリンなどの高沸点溶媒中で環流させてクライゼン転位させ、次いで転位させたオレフィンをｍ−クロロペルオキシ安息香酸でエポキシ化する。メタノール中の炭酸ナトリウムなどの塩基で処理し、閉環を触媒反応させてジヒドロベンゾフランメタノールにする。得られたアルコールを、ピリジン中の塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理して離脱基にし、そのトシレートを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、アジ化ナトリウムで転位させる。アジドを、炭素担持の硫化白金などの適切な触媒を用いて水素化により還元し、得られた第１アミンを、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、適切な酸クロリドまたは酸無水物でアシル化して、標記の本発明の化合物（Ｉ）ジヒドロベンゾフランを得る。
【００４８】
【化１６】
2008538571.tif 000019
【００４９】
あるいは、以下のスキーム２に示すように、適切に置換されたｏ−ブロモフェノールを炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、臭化アリルでアルキル化し、得られたエーテルをデカヒドロナフタレン、メシチレンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの高沸点溶媒中で環流し、クライゼン転位をさせる。次いで転位させたオレフィンを、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理してエポキシ化し、得られたエポキシドをメタノール中の炭酸ナトリウムなどの塩基で処理し環化させ、ジヒドロベンゾフランメタノールを得る。次いで、第一アルコールを、ピリジン中の塩化ｐ−トルエンスルホニルで処理してｐ−トルエンスルホニレートに転換させる。次いで、得られたブロモ置換ジヒドロベンゾフランメチルトシレートを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、適切に置き換えられたアリールボロン酸で処理してＳｕｚｕｋｉカップリング反応をさせる。上記のようにして、トシレートをアジドで転位させ、続いてアジド還元し、適切なアシルクロリドまたはアシル無水物でアシル化して標記の本発明の化合物（Ｉ）を得る。
【００５０】
【化１７】
2008538571.tif 000020
【００５１】
本発明の化合物は、以下のスキーム３によって立体特異的方法で調製することもできる。適切に置換されたｏ−ブロモアニソールを、ｎ−ブチルリチウムで処理して金属化し、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体を用いて反応させて銅塩に転換する。得られた銅塩を、ボロントリフルオリドエーテラートなどの触媒の存在下で、エナンチオピュアな（Ｒ）−または（Ｓ）−グリシジルベンジルエーテルのエポキシド部分と反応させる。得られた保護グリコールを脱メチル化し、酢酸中の３０％臭化水素で処理してブロモ酢酸に転換する。メタノール中の塩化水素を用いてアセチル基を加水分解し、続いて、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアジドジカルボキシレートを用いた処理によるＭｉｔｓｏｎｏｂｕ反応によって、ジヒドロベンゾフラン環を形成させる。次いで、得られたジヒドロベンゾフランメチルブロミドを、酢酸中の臭素を用いて処理して臭素化する。スキーム２に示したのと同じ一連の流れに従って、本発明の標記化合物（Ｉ）を作製することができる。
【００５２】
【化１８】
2008538571.tif 000021
【００５３】
以下のスキーム４に示す代替の方法によって、適切に置換されたｏ−メトキシフェニルボロン酸を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム触媒および水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、適切に置換された臭化アリールを用いた処理によりＳｕｚｕｋｉカップリングを施す。得られたビ−アリールメチルエーテルを、酢酸中のＮ−ブロモコハク酸イミドで臭素化する。次いでブロモ化合物を、イソプロピルマグネシウムクロリドを用いた交換によりグリニャール試薬に転換させ、次いで、ヨウ化銅（Ｉ）で処理して銅塩にする。得られた銅塩を、エナンチオピュアな（Ｒ）−または（Ｓ）−グリシジルｐ−トシレートのエポキシド部分と反応させてグリコールモノ−ｐ−トシレートを得る。フタルイミドカリウムと反応させ、続いて、塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンで反応させて、第２アルコールを転換させてメシラートに転換させる。三臭化ホウ素の存在下での脱メチル化と、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基による閉環によってエナンチオピュアなジヒドロベンゾフランを得る。ヒドラジンでフタルイミド保護基を取り外し、得られたアミンを適切なアシルクロリドまたはアシル無水物でアシル化して本発明の化合物を得る。
【００５４】
【化１９】
2008538571.tif 000022
【００５５】
上記した合成方法に加え、本発明の立体異性体は、２００４年１０月２１日出願の米国仮出願番号第６０／６２１，０２３号および２００４年１０月２１日出願の米国仮出願番号第６０／６２１，０２４号に記載の立体選択的方法によっても調製される。両方の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５６】
特定の例示的な具体例を上記および本明細書で示し説明したが、本発明の化合物は、適切な出発材料を用いて、当業者が一般に利用できる方法によって、上記に概略説明した方法により調製することができる。他の具体例を本明細書でより詳細に例示する。
【００５７】
４．使用、処方および投与
本発明の化合物は、メラトニン受容体に対する親和性と、作用薬または部分的作用薬活性を有しており、したがってメラトニン関連障害の治療にとって興味深いものである。本明細書で用いる「メラトニン障害」という用語は、メラトニンの欠乏が役割を果たすことが知られている、任意の疾患または他の有害な症状を意味する。「メラトニン障害」という用語は、メラトニン作用薬または部分的作用薬で治療することによって軽減される疾患または症状も意味する。特定の具体例では、そうしたメラトニン障害には、概日リズム障害、うつ病、睡眠障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、肥満および糖尿病が含まれる。より完全な上記精神障害の説明は、「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４年）に見ることができる。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５８】
特定の具体例では、本発明の化合物は、ストレス、睡眠障害、不安神経症、季節性情動障害、心臓血管の病変、消化器系の病変、時差ぼけによる不眠症や疲労、統合失調症、パニック発作、憂うつ病、食欲障害、肥満、不眠症、精神異常、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、通常の加齢または病理学的加齢に伴う様々な障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病または脳循環障害を治療するのに有用である。他の具体例では、本発明の化合物は、性機能障害の治療に有用であり、かつ排卵抑制および免疫修飾の特性を有している。
【００５９】
他の具体例では、本発明の化合物は、季節性情動障害、睡眠障害、心臓血管の病変、時差ぼけによる不眠症や疲労、食欲障害または肥満を治療するのに有用である。
【００６０】
さらに他の具体例では、本発明の化合物はうつ病または睡眠障害を治療するのに有用である。
【００６１】
式Ｉの化合物は、てんかん；片頭痛；性機能障害；睡眠障害；アルコールおよびコカインやニコチンを含む種々の薬物への中毒を含む薬物乱用；胃腸の運動性の機能不良などの胃腸障害；ならびに、結果としてＩＩ型糖尿病、循環器疾患、高血圧症、高脂質血症、脳卒中、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、いくつかの癌、いくつかの不妊症および早死にを含む共存症を伴う肥満の治療にとって興味深いものである。
【００６２】
式Ｉの化合物は、例えば、外傷、脳卒中および脊髄損傷に伴う中枢神経系の欠陥を治療するのにも用いることができる。したがって、式Ｉの化合物は、当該の病弊もしくは外傷の間またはそれに続く、中枢神経系活性を改善するかまたはそのさらなる悪化を阻止するのに用いることができる。これらの改善には、動作および運動スキル、制御、協調および強さの維持または改善が含まれる。
【００６３】
したがって、特定の具体例では、本発明は、患者、好ましくはヒトの上記した個々の症状を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の少なくとも１つをそうした症状に罹患している患者に投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
５．薬剤として許容される組成物
他の具体例では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の少なくとも１つと、１種もしくは複数の薬剤として許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。そうした組成物には、中枢神経系の病状または症状を治療または抑制するための医薬組成物が含まれる。特定の具体例では、組成物は、１つまたは複数の式Ｉの化合物の混合物を含む。
【００６５】
特定の具体例では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の少なくとも１つと、１種もしくは複数の薬剤として許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物に関する。そうした組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５年）に記載されているものなどの受け入れられている薬剤用手順によって調製される。その全体を参照により本明細書に組み込む。薬剤として許容される担体は、処方剤中の他の成分と適合しており、かつ生物学的に許容される単体である。
【００６６】
式Ｉの化合物は、何も加えないか（ｎｅａｔ）、または通常の薬剤用担体と合わせて、経口または非経口で投与することができる。適用できる固体担体は、香味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤−崩壊剤またはカプセル化用材料としても作用する１種または複数の物質を含むことができる。散剤では、担体は、微粉化した活性成分と混合された微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適切な割合で混合されており、所望の形状と大きさに圧縮されている。散剤および錠剤は好ましくは最大で９９％の活性成分を含む。適切な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロースカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。
【００６７】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに用いることができる。活性成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、または薬剤として許容される油もしくは油脂などの薬剤として許容される液体担体中に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの適切な他の薬剤用添加剤を含むことができる。経口および非経口投与のための液体担体の適切な例には、水（特に、上記添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含むもの）、アルコール（一価アルコールや多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油類（例えば、ヤシ油やラッカセイ油）が含まれる。非経口投与のためには、担体は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。滅菌性液体担体は、非経口投与用の滅菌性液剤組成物に用いられる。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬剤として許容される噴射剤であってよい。
【００６８】
滅菌した溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注入により投与することができる。滅菌溶液は静脈内で投与することもできる。経口投与のための組成物は液体であっても固体であってもよい。
【００６９】
式Ｉの化合物は通常の坐剤の形態で、経直腸または経膣で投与することができる。鼻腔内もしくは気管支内吸入または吹送による投与のためには、式Ｉの化合物を水溶液または部分水溶液に処方し、次いでそれをエアロゾルの形態で用いることができる。式Ｉの化合物は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり皮膚への毒性がなく、かつ全身的吸収のための皮膚から血流中への薬剤デリバリーを可能にする担体とを含む経皮パッチを使用して、経皮で投与することもできる。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルならびに密封デバイスなどの任意の数の形態をとることもできる。クリームおよび軟膏は、水中油型かもしくは油中水型のいずれかの、粘性液体または半固形エマルジョンであってよい。活性成分を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末を含むペーストも適している。担体を用いるかまたは用いないで活性成分を含むリザーバか、あるいは活性成分を含有するマトリックスを覆う半透膜などの様々な密封デバイスを、血流中に活性成分を放出させるために用いることができる。その他の密封デバイスは文献で知られている。
【００７０】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤としての単位剤形であることが好ましい。そうした形態では、組成物は適切な量の活性成分を含む単位用量に細分化される。その単位剤形は、パッケージ化した組成物、例えばパケット化した散剤、バイアル、アンプル、事前充てんしたシリンジまたは液体を含むサシェ剤であってよい。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であっても、また、パッケージの形態での、適当な数のそうした任意の組成物であってもよい。
【００７１】
患者に与えられる式Ｉの化合物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の症状、投与の仕方等に応じて変わることになる。治療用途においては、式Ｉの化合物を、症状に罹患している患者に、症状やその合併症の症状を治療するかまたは少なくとも部分的に治療するのに十分な量で投与する。これを達成するのに十分な量が、本明細書で上述した「治療有効量」である。特定の場合の治療に用いる投薬量は、担当医によって判断されなければならない。関係する変数には、具体的な症状および患者の大きさ、年齢および応答パターンが含まれる。薬物乱用の治療は、担当医の指導の下での本来的な薬物投与と同じ方法に従うことになる。一般に、最初の用量は１日当たり約５ｍｇで、日量で１日当たり約１５０ｍｇまで徐々に増大させて、患者に所望の投薬レベルを提供する。
【００７２】
特定の具体例では、本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグを対象とする。本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、代謝的手段によって（例えば、加水分解によって）、インビボで式Ｉの化合物に転換させることができる化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（ｅｄ．）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、（ｅｄ）．「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｈａｐｔｅｒ  ５、１１３〜１９１頁（１９９１年）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１〜３８頁（１９９２年）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照（ｅｔ  ｓｅｑ．）（１９８８年）；およびＨｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ  （ｅｄｓ．）「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）に論じられているものなどの様々な形態のプロドラッグが当業界で知られている。そのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例で示すように、特定の例示的具体例では、化合物を以下の概略手順に従って調製する。この概略の方法では本発明の特定の化合物の合成を示すが、上記に示したスキームおよび当業者に知られている他の方法に加え、以下の概略手順は、本明細書で記載するすべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれの下位の部類および種に適用できることを理解されよう。
【００７４】
以下の実施例で、本発明の代表的な化合物の調製について説明する。本明細書で記載の各中間体は、２００４年１０月２１日出願の米国特許出願番号第１０／９７０，７１４号（その全体を参照により本明細書に組み込む）に詳細に記載されているのと同じものを調製するのに用いた方法によって調製した。
【００７５】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド：
（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１４ミリモル）を、５．０ｍＬの塩化メチレン中に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｇ、０．５６ミリモル）および無水酢酸（０．０２９ｇ、０．２８ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、塩化メチレンで１００ｍＬまで希釈し、５０ｍＬ分量の２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および飽和ブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して０．０４３ｇの標記化合物を白色結晶性固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：多重線７．４  δ（１Ｈ）；多重線７．３３  δ（２Ｈ）；二重線６．９５  δ（１Ｈ）；二重線６．７２  δ（１Ｈ）；広幅一重線５．８  δ（１Ｈ）；多重線４．９  δ（１Ｈ）；二重二重線３．６  δ（１Ｈ）；二重二重線３．４７  δ（１Ｈ）；二重二重線３．３８  δ（１Ｈ）；二重二重線３．０  δ（１Ｈ）；一重線１．９  δ（３Ｈ）。
【００７６】
実施例２
Ｎ−［７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド：［７−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１７ミリモル）を、５．０ｍＬの塩化メチレン中に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｇ、０．５６ミリモル）および無水酢酸（０．０２９ｇ、０．２８ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、塩化メチレンで１００ｍＬまで希釈し、５０ｍＬ分量の２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および飽和ブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して０．０３８ｇの標記化合物を白色結晶性固体として得た。
【００７７】
実施例３
Ｎ−［７−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド：［７−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−メチルアミン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１７ミリモル）を、５．０ｍＬの塩化メチレン中に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７２ｇ、０．５６ミリモル）および無水酢酸（０．０２９ｇ、０．２８ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、塩化メチレンで１００ｍＬまで希釈し、５０ｍＬ分量の２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および飽和ブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して０．０４７ｇの標記化合物を油状物として得た。これは真空下で徐々に固化して白色固体となった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：二重二重線７．４８  δ（１Ｈ）；多重線７．３３  δ（２Ｈ）；二重線７．２  δ（１Ｈ）；二重線７．０６  δ（１Ｈ）；三重線６．９３  δ（１Ｈ）；広幅一重線５．９５  δ（１Ｈ）；多重線４．９  δ（１Ｈ）；二重二重線３．７  δ（１Ｈ）；二重二重線３．４５  δ（１Ｈ）；二重二重線３．３５  δ（１Ｈ）、二重二重線３．０  δ（１Ｈ）、一重線１．９５  δ（３Ｈ）。
【００７８】
実施例４〜１６
上記の実施例１〜３で説明した手順とほぼ類似した方法で、以下の化合物を、適切なアミン塩酸塩から調製する。
Ｎ−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［７−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−（２−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−［５−クロロ−７−（２−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−（２−クロロ−フェニル）−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｒ）Ｎ−［７−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロ−７−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−［７−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−（２，６−ジメチル−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−アセトアミド；および
Ｎ−（６−フルオロ−７−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アセトアミド。
【００７９】
生物学的アッセイ
いくつかの標準の薬理学的試験手順を用いて、本発明の化合物がメラトニン作用薬および部分的作用薬として作用する能力を確定する。その手順を以下に示す。
【００８０】
Ａｕｄｉｎｏｔ，Ｖ．ら、「Ｎｅｗ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ｃｌｏｎｅｄ  ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ＭＴ１  ａｎｄ  ＭＴ２  ａｃｃｅｐｔｅｒｓ」、Ｎａｕｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３年、３６７：５５３〜５６１頁に記載のものとほぼ類似した方法を用いて、ヒトクローン化ＭＴ１およびＭＴ２受容体を、ＨＥＫ−２９３またはＣＨＯ細胞中で安定的に発現させ、コンフルエンスまで増殖させた細胞を、２ｍＭ  ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝液に収集し、４℃、１０００ｇで５分間遠心分離機にかける。得られたペレットを、２ｍＭＥＤＴＡを含む５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４中に懸濁させ、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａポリトロンを用いてホモジナイズする。次いで、ホモジナイズしたものを遠心分離機にかけ（４℃、２０，０００ｇで３０分間）、得られたペレットを２ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む７５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４の中に懸濁させる。膜画分の一定分量を、使用するときまで、結合用緩衝液（トリスＨＣｌ  ５０ｍＭ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中に−８０℃で保存する。
【００８１】
ＣＨＯ細胞中の競合については２−［１２５Ｉ］−メラトニンを２０ｐＭ含み、ＨＥＫ細胞中で発現されたＭＴ１およびＭＴ２細胞についてはそれぞれ２−［１２５Ｉ］−メラトニンを２５ｐＭまたは２００ｐＭ含む２５０ｕＬの最終溶液の結合用緩衝液中で、膜を３７℃で２時間インキュベートする。結果をＫｉで表す。非特異的結合は１０ｕＭメラトニンで規定する。ＧＦ／Ｂユニフィルター（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）で急速ろ過して反応を停止させ、続いて氷冷緩衝液で３回連続して洗浄する。データをプログラムＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて分析する。飽和アッセイ法については、結合部位の密度Ｂｍａｘと放射性リガンドの解離定数（ＫＤ）値をＳｃａｔｃｈａｒｄの方法によって計算する。競合実験については、阻害定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆの式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（Ｌ／ＫＤ）］（式中、ＩＣ５０は阻害濃度５０％であり、Ｌは放射性リガンドの濃度である）によって計算する。
【００８２】
本明細書に引用するかまたは記載した各特許、特許出願および出版物のすべての開示を参照により本明細書に組み込む。
【００８３】
本発明の多くの具体例を示してきたが、我々の基本的な構造を変更して、本発明の化合物と方法を用いて他の具体例を提供することができることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、実施例により示した具体的な具体例によってより、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されよう。
【国際調査報告】
2008538571.tif 000036
2008538571.tif 000037
2008538571.tif 000038
2008538571.tif 000039