(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（Ｒ1〜Ｒ3は明細書に定義されている）のベンゾニトリル誘導体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、医療におけるそれらの使用、およびそれらを含む組成物に関する。本発明の化合物は、逆転写酵素に結合し、それらのモジュレーター、特に阻害剤である。    【化１】2008526828.tif 000037
2008526828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008526828.tif 000036
［式中、
−Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルであり、ここで該アルキルは、ピリジルまたはピリジルＮ−オキシドによって場合により置換されており；
−Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルまたはトリフルオロメチルであり；
−Ｒ3は、−(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)mＮＲ4Ｒ5または−(ＣＨ2)mＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5であり；
−Ｒ4およびＲ5は、独立に、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
−ｍは、１、２、３または４である］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項２】
Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはトリフルオロメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、−(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5または−(ＣＨ2)mＮＲ4Ｒ5である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4およびＲ5がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１または２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
逆転写酵素を阻害または調節する活性を有する医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項７もしくは８に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項７もしくは８に記載の医薬組成物の有効量によりヒトを含む哺乳動物を治療することを含む、逆転写酵素の阻害剤またはモジュレーターによる、該哺乳動物の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾニトリル誘導体、医療におけるそれらの使用、それらを含む組成物、それらの製造方法、およびこのような方法において使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は逆転写酵素に結合し、それらのモジュレーター、特に阻害剤である。逆転写酵素は、ＨＩＶの感染ライフサイクルに密接に関係しており、この酵素の機能を妨げる化合物は、ＡＩＤＳを含む状態の治療に役立つことが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このウイルスは変異することができ、知られているモジュレーターの作用に耐性をもつようになるので、ＨＩＶ逆転写酵素の新規な、よりよいモジュレーター、特に阻害剤を提供することが常に求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2008526828.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物もしくは誘導体が提供され、式中、
−Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルであり、前記アルキルは、ピリジルまたはピリジルＮ−オキシドによって場合により置換されており；
−Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルまたはトリフルオロメチルであり；
−Ｒ3は、−(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、−(ＣＨ2)mＮＲ4Ｒ5または−(ＣＨ2)mＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5であり；
−Ｒ4およびＲ5は、独立に、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
−ｍは、１、２、３または４である。
【０００５】
「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の脂肪族飽和炭化水素基を表す。アルキル基の例には、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【０００６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子で構成される炭素環を表す。炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれる。
【０００７】
一実施形態において、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである。
一実施形態において、Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたはトリフルオロメチルである
。
一実施形態において、Ｒ3は、−(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)mＯＣ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5または−(ＣＨ2)mＮＲ4Ｒ5である。さらなる実施形態において、Ｒ3は、−(ＣＨ2)mＯＨまたは−(ＣＨ2)mＯＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5である。
【０００８】
一実施形態において、Ｒ4およびＲ5はＨである。
一実施形態において、ｍは１または２である。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の定義に合致する、前記の本発明の特定の実施形態の組合せの全てを包含すると理解すべきである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、それらの酸付加塩および塩基との塩が含まれる。
【００１０】
適切な酸付加塩は、無毒の塩を生成する酸から生成される。例には、以下が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、へキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩（２−ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホアート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩。
【００１１】
適切な塩基との塩は、無毒の塩を生成する塩基から生成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が含まれる。
酸および塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）もまた生成され得る（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）。
【００１２】
適切な塩に関する概説については、ＳｔａｈｌとＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、次の３つの方法の１つまたはそれ以上によって製造され得る。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基とを反応させることによる；
（ii）所望の酸または塩基を用いて、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去することによって、あるいは適切な環状前駆体（例えば、ラクトンまたはラクタム）を開環させることによって；または
（iii）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムにより、式（Ｉ）の化合物の１つの塩を別の塩に変換することによって。
【００１４】
３つの反応の全ては、通常、溶液中で実施される。得られる塩は、析出し、濾過により捕集されるか、または溶媒を蒸発させることによって回収され得る。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化から、ほとんどイオン化しない状態まで変わり得る。
【００１５】
本発明の化合物は、完全なアモルファスから完全な結晶に亘る連続的な固体状態で存在し得る。「アモルファス」という用語は、物質に分子レベルでの長距離規則度がない状態を表し、物質は温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示し得る。通常、このような物質は、明瞭なＸ線回折パターンを与えず、固体の性質を示すが、より形式的には液体として記述される。加熱により、固体から液体の性質への変化が起こり、この変化は、通常２次の状態変化（「ガラス転移」）により特徴付けられる。用語「結晶」は、物質が分子レベルで規則的な内部秩序構造を有し、明確に定まったピークを有する明瞭なＸ線回折パターンを与える固体相を表す。このような物質もまた、十分に加熱された時には、液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常一次である相変化（「融点」）によって特徴付けられる。
【００１６】
本発明の化合物はまた、溶媒和していないか、または溶媒和した形でも存在し得る。本明細書では、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）とを含む分子複合体を記述するために使用されている。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に用いられる。
【００１７】
有機水和物について現在受け入れられている分類システムは、孤立サイト、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものである−Ｋ.Ｒ.Ｍｏｒｒｉｓによる「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ.Ｇ.Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照。孤立サイト水和物は、水分子が介在する有機分子によって互いに直接接触することなく孤立しているものである。チャネル水和物では、水分子は格子チャネルにあり、そこで水分子は互いに隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００１８】
溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、湿度に依存しない明確に定まった化学量論比を有するであろう。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、水または溶媒が弱く結合している場合、水／溶媒の含量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。このよう場合、非化学量論的であることが一般的であろう。
【００１９】
本発明の範囲にやはり含まれるのは、薬物と少なくとも１つの他の成分とが化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外の）である。このタイプの複合体には、クラスレート化合物（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ）が含まれる。後者は通常、非共有結合による相互作用を通じて互いに結合した中性分子成分の結晶性複合体として定義されるが、中性分子と塩との複合体でもあり得る。共結晶は、溶融晶析、溶媒からの再結晶、または成分を一緒に物理的にすり潰すことによって製造され得る−Ｏ.ＡｌｍａｒｓｓｏｎとＭ.Ｊ.Ｚａｗｏｒｏｔｋｏによる、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，１７  １８８９−１８９６（２００４）を参照。多成分複合体の一般的概説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎによる、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照。
【００２０】
本発明の化合物はまた、適切な条件に置かれると、中間状態（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｃ
ｓｔａｔｅ）（中間相または液晶）としても存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融体または溶液のいずれか）との間の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、「サーモトロピック」として記述され、第２成分（例えば、水または他の溶媒）の添加の結果として生じるものは、「リオトロピック」として記述される。リオトロピック中間相を生成する可能性のある化合物は、「両親媒性」として記述され、イオン性（例えば、−ＣＯＯ-Ｎａ+、−ＣＯＯ-Ｋ+、もしくは−ＳＯ3-Ｎａ+）、または非イオン性（例えば、−Ｎ-Ｎ+(ＣＨ3)3）の頭部極性基を有する分子からなる。さらなる情報については、Ｎ.Ｈ.ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅとＡ.Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」（第４版、Ｅｄ
ｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照。
【００２１】
以後、式（Ｉ）の化合物の全ての言及は、それらの塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶への、ならびにそれらの塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶の言及を含む。
【００２２】
本明細書において上で定義された式（Ｉ）の化合物が、それらの全ての多形および晶癖、本明細書において後に定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体が含まれる）、ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物を含めて、本発明の化合物に含まれる。
【００２３】
指摘の通り、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内にある。従って、ほとんど、または全く薬理活性をもたない可能性がある式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、身体内にまたは身体上に投与された場合に、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に、例えば加水分解による開裂によって、変換され得る。このような誘導体が「プロドラッグ」と呼ばれている。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ.１４，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  （Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ.Ｓｔｅｌｌａ）、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（Ｅ.Ｂ.Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７）を参照。
【００２４】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能性を、例えば、Ｈ.Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている「前駆基（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）」として当業者に知られている特定の基により、置き換えることによって生成され得る。
【００２５】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、以下が含まれる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能性（−ＣＯＯＨ）を含んでいる場合のそれらのエステル、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能性の水素が（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルによって置き換えられた化合物；
（ii）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能性（−ＯＨ）を含んでいる場合のそれらのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能性の水素が（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシメチルにより置き換えられた化合物；および
（iii）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能性（−ＮＨ2または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈ））の場合のそれらのアミド、例えば、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能性の１つまたは両方（場合に応じて）の水素が（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルにより置き換えられた化合物。
【００２６】
前記の例に従う置換基のさらなる例、およびプロドラッグの他のタイプの例は、前記の参考文献に見出すことができる。
【００２７】
さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、それら自体、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして機能する可能性がある。
【００２８】
やはり本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与でｉｎ  ｖｉｖｏに生成する化合物である。本発明による代謝産物のいくつかの例には、以下が含まれる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含んでいる場合に、それらのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3→−ＣＨ2ＯＨ）；
（ii）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合に、それらのヒドロキシ誘導
体（−ＯＲ→−ＯＨ）；
（iii）式（Ｉ）の化合物が第３級アミノ基を含んでいる場合に、それらの第２級アミノ誘導体（−ＮＲ1Ｒ2→−ＮＨＲ1または−ＮＨＲ2）；
（iv）式（Ｉ）の化合物が第２級アミノ基を含んでいる場合に、それらの第１級誘導体（−ＮＨＲ1→−ＮＨ2）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル基を含んでいる場合に、それらのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；および
（vi）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含んでいる場合に、それらのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ2→−ＣＯＯＨ）。
【００２９】
１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含んでいる場合、シス／トランス（または、Ｚ／Ｅ）の幾何異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式（Ｉ）の化合物では、プロトン互変異性の形を、または芳香族基を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形を取り得る。１つの化合物が２つ以上のタイプの異性を示し得ることも起こる。
【００３０】
本発明の範囲内に含まれるのは、２つ以上のタイプの異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形の全て、ならびにこれらの１つまたはそれ以上の混合物である。やはり含まれるのは、対イオンが光学活性（例えば、ｄ−ラクタートもしくはｌ−リシン）、またはラセミ体（例えば、ｄｌ−タルトラトまたはｄｌ−アルギニン）である酸付加塩または塩基との塩である。
【００３１】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている通常の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離できる。
個々のエナンチオマーの製造／単離の通常の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ体（または、塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００３２】
別法として、ラセミ体（または、ラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性基を含んでいる場合には、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸のような塩基もしくは酸）と反応させてもよい。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離でき、ジアステレオマーの一方または両方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な（単一または複数の）エナンチオマーに変換できる。
【００３３】
本発明のキラル化合物（およびそれらのキラル前駆体）は、イソプロパノール０から５０体積％（典型的には、２体積％から２０体積％）と、アルキルアミン０から５体積％（典型的には、ジエチルアミン０.１体積％）とを含む炭化水素（典型的には、ヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相による、不斉樹脂での、クロマトグラフィー（典型的には、ＨＰＬＣ）を用いて、エナンチオマーに富んだ状態で得ることができる。溶離液の濃縮により、エナンチオマーに富んだ混合物が得られる。
【００３４】
どのようなラセミ体でも結晶化する場合に、２つの異なるタイプの結晶が起り得る。第１のタイプは、両方のエナンチオマーを等モル量で含む１つの均一な結晶形が生成する、上で言及されたラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、それぞれ単一のエナンチオマーを含む２つの結晶形が等モル量で生成される。
【００３５】
ラセミ混合物に存在する結晶形のどちらも同一の物理的性質を有するが、それらは、真のラセミ体と比べて、異なる物理的性質を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に知られている通常の技法によって分離できる−例えば、Ｅ.Ｌ.Ｅｌｉｅｌ、およびＳ.Ｈ.Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照。
【００３６】
本発明は、１つまたはそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている、薬学的に許容される同位体標識された式（Ｉ）の化合物の全てを含む。
【００３７】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例には、水素（例えば、2Ｈおよび3Ｈ）、炭素（例えば、11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃ）、塩素（例えば、36Ｃｌ）、フッ素（例えば、18Ｆ）、ヨウ素（例えば、123Ｉおよび125Ｉ）、窒素（例えば、13Ｎおよび15Ｎ）、酸素（例えば、15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏ）、リン（例えば、32Ｐ）、ならびに硫黄（例えば、35Ｓ）の同位体が含まれる。
【００３８】
特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み入れたものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、3Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、14Ｃ）は、これらの組入れ易さと素早い検出手段のために、この目的にとって特に有用である。
【００３９】
重水素（すなわち、2Ｈ）のような、より重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期の増加または投薬必要量の減少）から生じる治療上の特定の利点をもたらし得るので、いくつかの状況において好ましいことであり得る。
【００４０】
ポジトロン放出同位体（例えば、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎ）による置換は、基質の受容体占有率を調べるポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００４１】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている通常の技法によって、または添付の実施例と製造（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）とに記載されているものと同様の方法によって、適切な同位体標識試薬を、すでに用いられている非標識試薬の代わりに用いて製造できる。
【００４２】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、そこで結晶化の溶媒が同位体置換（例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯ）され得る溶媒和物が含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の代表的な化合物には、実施例１、３および８の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、類似の構造の化合物の製造で知られている任意の方法によって製造され得る。
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの中間体は、下記のスキームに従って製造できる。
【００４４】
これらのスキームにおいて、Ｘはハロで、好ましくはクロロであり；Ｙはハロで、好ましくはヨードであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し；ＤＣＭはジクロロメタンを意味し；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；ＭｅＣＮはアセトニトリルを意味し；ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリドンを意味し；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを意味し；ＭｅＯＨはメタノールを意味し；ＥｔＯＨはエタノールを意味し；０.８８ＳＧは、濃水酸化アンモニウム溶液で
ある０.８８アンモニアを意味し；ｒｔは室温を意味し；ｅｑ．は当量を意味する。
【００４５】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物またはそれらの中間体の製造のためのスキームに記載されている手順のいくつかは、可能性のある置換基のいくつかには適用できないことがあり得ることを、理解するであろう。
【００４６】
さらに、当業者には、式（Ｉ）の所望の化合物を得るために、スキームに記載されている変換を、記載されているものとは異なる順序で実施すること、または変換の１つもしくはそれ以上を変更することが必要であるか、または望ましいことであり得るということを理解されよう。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１示されているようにして製造できる。
【化２】
2008526828.tif 000004
【００４８】
一般式（II）の化合物は、市販されているか、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６，５３０３−５３１０；２０００に記載されているようにして製造できるかのいずれかである。
【００４９】
一般式（III）の化合物は、市販されているか、またはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４５５−４５６，１９７５に記載されているようにして製造できるかのいずれかである。
【００５０】
式（IV）の化合物は、市販されているか、またはＢａｌｄｗｉｎ  ａｎｄ  Ｋａｓｉｎｇｅｒ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８（９）８９５−９００；１９７５）の方法から類推して製造できるかのいずれかである。化合物（IV）は、典型的には、ケトンＲ2Ｃ（Ｏ）
ＣＨＺaＺb（好ましくは、Ｘa＝Ｚb＝ブロモ）１.０ｅｑ．と、酢酸ナトリウム三水和物２.０ｅｑ．とを、水のような適切な溶媒中、０.５〜１時間加熱還流して反応させることによって製造される。
【００５１】
（ａ）環化
式（Ｖ）の化合物は、式（II）の化合物と、式（III）の化合物（Ｘはハロ、好ましくはクロロである）とを、ＭｅＣＮのような適切な溶媒中、アンモニア源（例えば、濃水酸化アンモニウム溶液である０.８８ＳＧ、または酢酸アンモニウム）の存在下に、ｒｔで１８〜４８時間反応させることによって製造できる。典型的な条件は、化合物（II）１.０ｅｑ．、化合物（III）１.０ｅｑ．および過剰の０.８８アンモニア、ＭｅＣＮ中、ｒｔで４８時間の条件を含む。
【００５２】
別法として、式（Ｖ）の化合物は、式（II）の化合物と式（IV）の化合物とを、ＭｅＯＨまたはＴＨＦのような適切な溶媒中、アンモニア源（例えば、濃水酸化アンモニウム溶液である０.８８ＳＧ、または酢酸アンモニウム）の存在下に、ｒｔで１８〜４８時間環化させることによって製造してもよい。典型的な条件は、化合物（II）の１.０ｅｑ．、化合物（IV）１.１ｅｑ．および過剰の０.８８アンモニア、ＭｅＯＨ中、ｒｔで１８時間の条件を含む。
【００５３】
（ｂ）ヨウ素化
式（VI）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、またはクロロホルムと酢酸のような２相系）中、場合によって適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の存在下に、０℃から６０℃の間の温度で、０.５から４時間、ヨウ素源（例えば、分子状ヨウ素、過ヨウ素酸二水和物またはＮ−ヨードスクシンイミドによるヨウ素）を用いて、式（Ｖ）の化合物をヨウ素化することによって製造できる。典型的な条件は、化合物（Ｖ）１.０ｅｑ．、ヨウ素１.０〜１.５ｅｑ．および過ヨウ素酸二水和物１.０ｅｑ．、クロロホルムと酢酸の混合物中、６０℃で４時間の加熱、または化合物（Ｖ）の１.０ｅｑ．、水酸化ナトリウムのような塩基１〜１.５ｅｑ．およびヨウ素１〜１.３ｅｑ．、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物中、０℃で０.５〜１.０時間の条件を含む。
【００５４】
別法として、式（VI）の化合物は、工程（ａ）と（ｂ）を「ワンポット」合成として組み合わせることによって、式（II）と（III）の化合物から製造してもよい。典型的な条件は以下の条件を含む：
ａ）化合物（II）１.０ｅｑ．、化合物（III）１.０ｅｑ．および過剰の０.８８アンモニア、ＭｅＣＮ中、ｒｔで１６時間；
ｂ）水酸化ナトリウムのような塩基１〜１.５ｅｑ．およびヨウ素１〜１.３ｅｑ．、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物中、０℃で１時間。
【００５５】
（ｃ）求核置換
式（VIII）の化合物は、通常の条件下での式（VI）の化合物と式（VII）の化合物との反応によって製造できる。都合よくは、この反応は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＭｅＣＮまたはＤＭＦ）のような適切な溶媒中で、場合によってヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、アルカリ金属塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、ナトリウムもしくはセシウム））のような塩基を用いて、場合によって高温で、１〜２４時間で実施され得る。典型的な条件は、化合物（VI）１.０ｅｑ．、化合物（VII）１.０〜１.３ｅｑ．、炭酸セシウム１.１〜１.５ｅｑ．、場合によってヨウ化銅（Ｉ）（触媒）の存在下、ＭｅＣＮ中、１〜２４時間の還流の条件を含む。
【００５６】
（ｄ）アルキル化
式（Ｉ）の化合物は、式（VIII）の化合物を式（IX）の化合物により、通常のアルキル化条件下に、アルキル化することによって製造できる。都合よくは、アルキル化は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＭｅＣＮまたはＤＭＦ）のような溶媒の存在下に、アルカリ金属塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム））のような塩基を用いて、ｒｔで、１８時間で実施される。典型的な条件は、化合
物（VIII）１.０ｅｑ．、化合物（ＩＸ）１.０〜１.２ｅｑ．、炭酸カリウム１.５〜２.０ｅｑ．、ＤＭＦ中、ｒｔで１８時間の条件を含む。
【００５７】
別法として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に記載されているようにして製造してもよい。
【化３】
2008526828.tif 000005
【００５８】
（ｂ）ヨウ素化
式（VI）の化合物は、スキーム１において記載されたように、式（Ｖ）の化合物のヨウ素化によって製造できる。
【００５９】
（ｄ）アルキル化
式（Ｘ）の化合物は、スキーム１に記載されたように、式（VI）の化合物を式（IX）の化合物によりアルキル化することによって製造できる。
【００６０】
（ｃ）求核置換
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されたように、式（Ｘ）の化合物と式（VII）の化合物との反応によって製造できる。
【００６１】
式（VII）の化合物は、スキーム３に示されるようにして製造できる。
【化４】
2008526828.tif 000006
【００６２】
（ａ）求核置換
式（XII）の化合物は、式（XI）の化合物を適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムま
たはＬＤＡ）により処理し、その後、中間体アニオンを、適切な溶媒（例えば、ＮＭＰまたはＤＭＳＯ）中、周囲温度から高温で、２〜４時間、ジエチルチオカルバモイルクロライドによりクエンチすることによって製造できる。典型的な条件は、化合物（XI）１.０ｅｑ．、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）１.３ｅｑ．、ジエチルチオカルバモイルクロリド１.３ｅｑ．、ＮＭＰ中、２５〜７５℃の間の温度で２.５時間の条件を含む。
【００６３】
（ｂ）転位
式（XIII）の化合物は、化合物（XII）を高温で１８〜２４時間加熱することによって、式（XII）の化合物から製造できる。典型的な条件は、１８０〜２００℃の温度で２２時間、化合物（XII）を直接加熱する条件を含む。
【００６４】
（ｃ）脱保護
式（VII）の化合物は、通常の方法を用いて、式（XIII）の化合物から製造できる。Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎとＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている方法、特に、第６章を参照。典型的な条件は、化合物（XIII）１.０ｅｑ．および水酸化ナトリウム１.０ｅｑ．、ＭｅＯＨ中、周囲条件下で１８〜２４時間の条件を含む。
【００６５】
式（XI）の化合物は、ＷＯ２００４０３１１７８の２７頁に記載されているようにして製造できる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の合成におけるいずれかの段階で、望ましくない副反応を防ぐために、分子の１つまたはそれ以上の反応し易い基を保護することが必要であるか、または望ましいことであり得ることが、当業者は理解されるであろう。特に、アミノまたはヒドロキシ基を保護することが必要であるか、または望ましいことであり得る。式（Ｉ）の化合物の製造において用いられる保護基は、通常の仕方で用いることができる。例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎとＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）（参照によって本明細書に組み入れられる）に記載されているもの、特に、第２章、１７〜２４５頁（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）、および第７章、４９４〜６５３頁（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ」）を参照。このような基の除去もまた、前記の通常の方法を用いて実施できる。
【００６７】
例えば、Ｒ3がヒドロキシル基を含んでいる場合、式（Ｉ）の化合物は、周囲条件下に、２Ｍの三塩化ホウ素・ジメチルスルフィド錯体のＤＣＭ溶液を用いる、ベンジル保護基の開裂によって製造され得る（例えば、実施例１および２）。
【００６８】
Ｒ3がアミノ基を含んでいる場合、式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中、４５℃で１８時間、ヒドラジン一水和物を用いて、フタルイミド保護基を除去することによって製造され得る（実施例４および５）。
【００６９】
さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、標準的な化学反応および変換を用いて、式（Ｉ）の別の化合物に変換され得ることも理解されるであろう。例えば、Ｒ3がヒドロキシである場合、トリクロロアセチルイソシアネートとの反応によって、カルバミン酸が得られる（実施例６および８）。
【００７０】
別の態様によれば、本発明は、式（VIII）の化合物と式（IX）の化合物との反応、または式（Ｘ）の化合物と式（VII）の化合物との反応を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法
を提供する。
【００７１】
やはり本発明の範囲内であるのは、本明細書において上で定義された式（VII）、（VIII）、（XII）および（XIII）の中間体化合物、式（Ｉ）の化合物について本明細書において上で定義された通りのそれらの塩、溶媒和物および複合体の全て、ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体である。本発明は、前記化学種の全ての多形およびそれらの晶癖を含む。
【００７２】
本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する場合、この目的にとって最善の特徴の組合せを与える、式（VII）、（VIII）、（XII）または（XIII）の化合物の形態を、いつも行なわれているように、選択することは当業者に委ねられている。このような特徴には、その中間体の形態の融点、溶解性、処理可能性および収率、ならびにこれらの結果として単離の際に生成物が精製され得る容易さが含まれる。
【００７３】
本発明の化合物は逆転写酵素阻害剤であり、したがって、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝子的に関連するレトロウイルス感染症、およびＡＩＤＳの治療に使用される。
したがって、本発明の別の態様は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【００７４】
別の態様において、本発明は、逆転写酵素の阻害剤またはモジュレーターとして使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【００７５】
別の態様において、本発明は、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝子的に関連するレトロウイルス感染症、またはＡＩＤＳの治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【００７６】
別の態様において、本発明は、逆転写酵素を阻害するまたは調節する活性を有する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用を提供する。
【００７７】
別の態様において、本発明は、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝子的に関連するレトロウイルス感染症、またはＡＩＤＳの治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくは誘導体の使用を提供する。
【００７８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくは誘導体の有効量によりヒトを含む哺乳動物を治療することを含む、逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターによる、前記哺乳動物の治療方法を提供する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくは誘導体の有効量によりヒトを含む哺乳動物を治療することを含む、ＨＩＶ、ＨＩＶに遺伝子的に関連するレトロウイルス感染症、またはＡＩＤＳに罹った、前記哺乳動物の治療方法を提供する。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、提示された適応症の治療のための最適な剤形および投与経路を選択するために、それらの生物薬剤学的性質、例えば、溶解性および溶液の安定性（全ｐＨに亘る）、透過性などについて評価されるべきである。
【００８１】
医薬としての使用を意図する本発明の化合物は、結晶またはアモルファスの生成物として投与され得る。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のよう
な方法によって、例えば、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波（ｒａｄｉｏ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）乾燥をこの目的に用いてもよい。
【００８２】
本発明の化合物は、単独で、または１つもしくはそれ以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、または１つもしくはそれ以上の他の薬物と組み合わせて（あるいはこれらの任意の組合せとして）投与され得る。一般に、それらは、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒にした製剤として投与され得る。本明細書では、「賦形剤」という用語は、本発明の（単一または複数の）化合物以外の任意の成分を記述するために用いられている。賦形剤の選択は、大部分、特定の投与形態、溶解性および安定性への賦形剤の影響、ならびに剤形の性質のような因子に依存するであろう。
【００８３】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には直ちに明らかであろう。このような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（１９版、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出すことができる。
【００８４】
本発明の化合物は経口投与され得る。経口投与には、嚥下（結果的に化合物は消化管に入る）、および／または口腔、舌もしくは舌下投与（これらにより、化合物は口から直接血流に入る）が含まれ得る。
【００８５】
経口投与に適する製剤には、錠剤；多粒子（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）もしくはナノ粒子、液剤、または散剤を含むソフトまたはハードカプセル剤；ロゼンジ剤（液体が充填されたものも含まれる）；チュワブル剤（ｃｈｅｗｓ）；ゲル剤；速分散性製剤；フィルム剤；膣坐剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレー剤；および口腔／粘膜貼付（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）パッチ剤；のような固体、半固体および液体系が含まれる。
【００８６】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、ソフトもしくはハードカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）の充填剤として使用でき、通常、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングルコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル）と、１つまたはそれ以上の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤はまた、例えばサッシェから、固体の再構成によっても調製され得る。
【００８７】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇとＣｈｅｎによる、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ
ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載されたもののような、速溶解性、速崩壊性の剤形としても使用され得る。
【００８８】
錠剤の剤形では、投薬量に応じて、本発明の薬物は、剤形１質量％から８０質量％、より典型的には、剤形５質量％から６０質量％で作り上げる。薬物以外に錠剤は一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファー化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１質量％から２５質量％、好ましくは５質量％から２０質量％を占めるであろう。
【００８９】
結合剤は一般に、錠剤処方に凝集性を付与するために使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングルコール、天然および合成ゴム、ポリ
ビニルピロリドン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、希釈剤、例えば、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物も含み得る。
【００９０】
錠剤はまた、場合によって、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０）、ならびに流動促進剤（ｇｌｉｎｄａｎｔ）（例えば、二酸化ケイ素およびタルク）を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は錠剤の０.２質量％から５質量％を占め、流動促進剤は錠剤の０.２質量％から１質量％を占め得る。
【００９１】
錠剤はまた、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ならびにステアリン酸マグネシウムおよびラウリル硫酸ナトリウムの混合物のような滑沢剤も含む。滑沢剤は一般に、錠剤の０.２５質量％から１０質量％、好ましくは０.５質量％から３質量％を占める。
【００９２】
他のあり得る成分には、抗酸化剤、着色剤、着香料、保存剤および味マスキング（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ）剤が含まれる。
【００９３】
典型的な錠剤は、約８０質量％以下の薬物、約１０質量％から約９０質量％の結合剤、約０質量％から約８５質量％の希釈剤、約２質量％から約１０質量％の崩壊剤、および約０.２５質量％から約１０質量％の滑沢剤を含む。
【００９４】
錠剤用ブレンドは、錠剤を形作るために、直接、またはロールによって圧縮することができる。別法として、錠剤用ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠する前に、湿式造粒、乾式造粒もしくは溶融造粒しても、溶融固化（ｍｅｌｔ  ｃｏｎｇｅａｌ）しても、または押出（ｅｘｔｒｕｄｅ）してもよい。最終の製剤は、１つまたはそれ以上の層を備えていてもよく、被覆されていても、被覆されていなくてもよい。それは、カプセル化されることさえあり得る。
【００９５】
錠剤の製剤は、Ｈ.ＬｉｅｂｅｒｍａｎとＬ.Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」（第１巻、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０）に記載されている。
【００９６】
ヒトまたは獣医用の消耗経口フィルムは、通常、迅速に溶けるかまたは粘膜接着性であり得る、水溶性または水膨潤性の柔軟な薄いフィルムの剤形であり、通常、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。この製剤のいくつかの成分は２つ以上の機能を果たし得る。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または水不溶性であり得る。水溶性化合物は、典型的には、溶液剤の１質量％から８０質量％、より典型的には、２０質量％から５０質量％を占める。溶解性の劣る化合物は、組成物のより大きな割合、典型的には溶液剤の８８質量％までを占め得る。別法として、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってもよい。
【００９８】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成ハイドロコロイドから選択でき、典型的には、０.０１から９９質量％の範囲、より典型的には３０から８０質量％の範囲で存在する。
【００９９】
他のあり得る成分には、抗酸化剤、着色剤、着香料およびフレーバーエンハンサー、保存剤、唾液分泌刺激剤、清涼剤（ｃｏｏｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、共溶媒（オイルが含
まれる）、エモリエント、増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、消泡剤、界面活性剤および味マスキング剤が含まれる。
【０１００】
本発明に従うフィルム剤は、通常、剥離可能な支持体または紙の上に塗布された薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることによって製造される。これは、乾燥オーブンまたは乾燥トンネル内で、通常、組み合せの塗布乾燥機内で、または凍結乾燥または真空にすることによって実施され得る。
【０１０１】
経口投与のための固体製剤は、速放出および／または調節放出であるように製剤できる。放出調節製剤には、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的−、およびプログラム放出が含まれる。
【０１０２】
本発明の目的にとって適切な放出調節製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散体ならびに浸透性粒子および被覆粒子のような他の適切な放出技法の詳細は、Ｖｅｒｍａ等による、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４，（２００１）に見出される。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１０３】
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内部器官に直接投与されてもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスには、有針（マイクロニードルが含まれる）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【０１０４】
非経口製剤は通常、塩、糖類および緩衝剤（好ましくは、３から９のｐＨに）のような賦形剤を含み得る水性液剤であるが、いくつかの用途では、これらの製剤は、滅菌した非水性液剤として、または滅菌したパイロジェンフリー水のような適切なビヒクルと組み合せて使用予定の乾燥した形態として、より適切に製剤され得る。
【０１０５】
滅菌条件下での非経口製剤の調製（例えば、凍結乾燥による）は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を用いて容易に実施され得る。
【０１０６】
非経口液剤の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解性は、適切な製剤技法（例えば、溶解促進剤の混合）の利用によって高めることができる。
【０１０７】
非経口投与のための製剤は、即放および／または調節放出であるように製剤化できる。放出調節製剤には、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的−、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、懸濁液として、または活性化合物の放出が調節される埋め込みデポーとして、投与される固体、半固体、もしくはチキソトロピー性液体として製剤化され得る。このような製剤の例には、薬物被覆ステント、ならびに薬物担持ポリ（ｄｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む半固体製剤および懸濁剤が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に、局所、皮膚（内）、または経皮投与することができる。この目的にとって典型的な製剤には、ゲル剤、ハイドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤（ｄｕｓｔｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）、包帯、泡製剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤（ｗａｆｅｒｓ）、インプラント剤、スポンジ剤、繊維製剤、ばんそうこうおよびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソーム製剤もまた使用され得る。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールが含ま
れる。浸透（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）促進剤を混合してもよい−例えば、ＦｉｎｎｉｎとＭｏｒｇａｎによる、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照。
【０１０９】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードル注射または無針注射（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ(登録商標)、Ｂｉｏｊｅｃｔ(登録商標)など）による送達が含まれる。
【０１１０】
局所適用のための製剤は、即放および／または調節放出であるように製剤化できる。放出調節製剤には、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的−、およびプログラム放出が含まれる。
【０１１１】
吸入器またはインサフレーターに使用されるカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤（例えばラクトースまたはデンプン）および性能向上剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ，例えば、ｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウム）の粉末混合物を含むように製剤化できる。ラクトースは、無水であっても、一水和物の形であってもよいが、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物は、例えば、坐薬、ペッサリー、または浣腸の形で、直腸投与または経膣投与され得る。カカオ脂が慣例の坐薬基剤であるが、様々な代替物も適切であれば使用され得る。
【０１１３】
直腸／膣への投与のための製剤は、即放および／または調節放出であるように製剤化できる。放出調節製剤には、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的−、およびプログラム放出が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、目または耳にも、通常、ｐＨ調整され滅菌された等張の生理的食塩水中の微粒子化（ｍｉｃｒｏｎｉｓｅｄ）懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、直接投与され得る。目および耳への投与に適する他の製剤には、軟膏剤、ゲル剤、生分解性（例えば、吸収されるゲル・スポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ製剤および粒子または小胞系（例えば、ニオソームまたはリポソーム製剤）が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース）、またはヘテロ多糖ポリマー（例えば、ジュランガム）のようなポリマーが、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）と一緒に混合し得る。このような製剤はまたイオントフォレーシスによっても送達され得る。
【０１１５】
目／耳への投与のための製剤は、即放および／または調節放出であるように製剤化できる。放出調節製剤には、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的−、およびプログラム放出が含まれる。
【０１１６】
前記の投与形態のいずれかに使用するために、本発明の化合物の溶解性、溶解速度、味マスキング、生物学的利用率および／または安定性を改善させるように、本発明の化合物は、シクロデキストリンおよびそれらの適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性マクロ分子体と組み合わせてもよい。
【０１１７】
例えば、薬物−シクロデキストリンの複合体は、一般に、ほとんどの剤形および投与経路で有用であることが見出されている。包接および非包接複合体のいずれも使用され得る。薬物との直接複合化に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助的な添加剤として、すなわち、担体、希釈材、または可溶化剤として用いられてもよい。これらの目的で最も広く使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願公開ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１１８】
例えば、特定の疾患または状態の治療目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことであり得るので、２つ以上の医薬組成物（これらの少なくとも１つは本発明による化合物を含む）が、これらの組成物の併用投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に適するキットの形に、簡便に組み合わせられていてもよいことは本発明の範囲内である。
【０１１９】
このように、本発明でのキットは、２つ以上の別個の医薬組成物（これらの少なくとも１つは本発明による式（Ｉ）の化合物を含む）と、前記組成物を別々に保持する手段（例えば、容器、分割ボトル（ｄｉｖｉｄｅｄ  ｂｏｔｔｌｅ）、または分割ホイルパケット（ｄｉｖｉｄｅｄ  ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ））とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などのパッケージに使用されているよく知られたブリスター・パックである。
【０１２０】
本発明でのキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するのに、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するのに、または別個の組成物を互いに調節投与する（ｔｉｔｒａｔｅ）のに、特に適している。服薬遵守を助けるために、キットは通常、投与についての指示を備え、いわゆる記憶補助（ｍｅｍｏｒｙ  ａｉｄ）を備えていてもよい。
【０１２１】
ヒトの患者への投与では、本発明の化合物の１日当たりの全投薬量は、言うまでもなく、投与形態に応じるが、典型的には、１から１００００ｍｇ、例えば、１０から１０００ｍｇ、例えば、２５から５００ｍｇの範囲である。１日当たりの全投薬量は単回投与されることも、または分割投与されることもあり、医師の裁量で、本明細書に記載されている典型的な範囲から外れることもあり得る。
【０１２２】
これらの投薬量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの患者に基づいている。医師は、体重がこの範囲から外れる患者（例えば、乳児および老人）に対する投薬量を容易に決めることができるであろう。
【０１２３】
不確かさを避けるために、本明細書では、「治療」の意味には、治癒、緩和および予防治療への言及が含まれる。
【０１２４】
したがって、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体の１つまたはそれ以上とを一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および誘導体には、先行技術の化合物より、選択的である、作用の開始が早い、よく効く、よく吸収される、安定である、代謝に対する抵抗性がある、「食物の影響（ｆｏｏｄ  ｅｆｆｅｃｔ）」が少ない、安全性プロフィールが改善されている、またはより望ましい他の性質（例えば、溶解性もしくは吸湿性に関して）を有するという利点がある。
【０１２６】
特に、式（Ｉ）の化合物は代謝に対してより抵抗性がある。同程度または向上した効能と併せて代謝に対する抵抗性の向上を示す式（Ｉ）の化合物を提供するという点で、本発明は、先行技術の化合物より著しく少ない投薬量で治療に有効なＮＮＲＴＩである化合物を提供する。さらに、式（Ｉ）の化合物の向上した溶解性は、より少ない投薬量と、投与経路における柔軟性をさらに助長する。これらの利点は、治療の間の効能、安全性、および患者の服薬遵守を向上させ、また治療の費用を低減させることが期待できる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および誘導体は、単独で、または併用療法の一部として投与され得る。したがって、本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬との併用投与、および本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬を含む組成物を含む実施形態である。併用療法と呼ばれることが多いこのような複数薬物の投薬計画は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の治療および予防に使用され得る。このような併用療法の使用は、治療を必要としている患者またはこのような患者になる危険のある者の中のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、および関連する病原性レトロウイルスの感染症および増殖の治療と予防に対して、特に適切である。前記患者に投与されている何らかの単剤療法に対して耐性のある変種へと比較的短期間に変異するこのようなレトロウイルス病原体の能力は、文献においてよく知られている。ＨＩＶに対して推奨される治療は、高活性抗レトロウイルス療法（Ｈｉｇｈｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉ−Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ、またはＨＡＡＲＴ）と呼ばれる薬物併用治療である。ＨＡＡＲＴは３種以上のＨＩＶ薬剤を組み合わせる。したがって、本発明の治療方法および医薬組成物は、本発明の化合物を単剤療法の形で用いてもよいが、前記方法および組成物はまた、１つまたはそれ以上の本発明の化合物が、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬（例えば、本明細書においてさらに詳細に記載されているもの）と組み合わせて併用投与される併用療法の形で用いられてもよい。
【０１２８】
本発明のさらなる実施形態において、本発明での併用は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体と、以下から選択される１つまたはそれ以上のさらなる治療薬とによる治療を含む：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、これらに限らないが、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＡＧ１８５９およびＴＭＣ  １１４が含まれる；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、これらに限らないが、ネビラピン、デラビルジン、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、エファビレンツ、ＧＷ−８２４８、ＧＷ−５６３４およびエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）が含まれる；ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、これらに限らないが、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン、アバカビル、アデホビルジピボキシル、テノホビルおよびエムトリシタビンが含まれる；ＣＣＲ５アンタゴニスト、これらに限らないが、
Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル）−ｅｘｏ−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４,４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、
１−ｅｎｄｏ−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−１,４,６,７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、
１−ｅｎｄｏ−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン
酸エチル、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体、Ｓｃｈ―Ｄ、ＯＮＯ−４１２８、ＡＭＤ−８８７、ＧＷ−８７３１４０およびＣＭＰＤ−１６７が含まれる；ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、これらに限らないが、ＡＭＤ−３１００、ＡＭＤ−０７０、およびＫＲＫ−２７３１が含まれる；インテグラーゼ阻害剤、これらに限らないが、Ｌ−８７０、８１０が含まれる；侵入（例えば、融合）阻害剤、これに限らないが、エンフビリチド（ｅｎｆｕｖｉｒｉｔｉｄｅ）が含まれる；ｇｐ１２０とＣＤ４との相互作用を阻害する薬剤、これらに限らないが、ＢＭＳ８０６およびＢＭＳ−４８８０４３が含まれる；ならびに、ＲＮアーゼＨ阻害剤。
【０１２９】
やはり本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体と、以下からなる群から独立に選択される１つまたはそれ以上のさらなる治療薬との併用である：増殖阻害剤、例えば、ヒドロキシウレア；免疫調節剤、例えば、顆粒球マクロファージ・コロニー刺激成長因子（例えば、サルグラモスチム）、および様々な形のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体；ＣＸＣＲ４アンタゴニストのような他のケモカイン受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＡＭＤ−３１００、ＡＭＤ−０７０またはＫＲＫ−２７３１；タキキニン受容体モジュレーター（例えば、ＮＫ１アンタゴニスト）および様々な形のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体；ウイルスの転写およびＲＮＡ複製の阻害剤；ＣＣＲ５受容体の発現に影響を及ぼす、特に負に調節する（ｄｏｗｎ  ｒｅｇｕｌａｔｅ）薬剤；ＣＣＲ５受容体のインターナリゼーションを誘発するケモカイン、例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳおよびこれらの誘導体；ならびに、様々な機序により、ウイルスの感染を防止する、またはＨＩＶに感染した個体の状態またはアウトカムを改善する他の薬剤。
【０１３０】
ＣＣＲ５受容体の発現に影響を及ぼす（特に、特に負に調節する）薬剤には、免疫抑制剤、例えば、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムスおよびシクロスポリンＡ）；ステロイド；サイトカインの産生またはシグナル伝達を妨げる薬剤、例えば、ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ  Ｋｉｎａｓｅ、ＪＡＫ）阻害剤（例えば、ＪＡＫ−３阻害剤、３−｛（３Ｒ,４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または誘導体が含まれる）；サイトカイン抗体（例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）受容体を阻害する抗体、バシリキシマブおよびダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）が含まれる）；ならびに、細胞の活性化または細胞周期を妨げる薬剤、例えば、ラパマイシン；が含まれる。
【０１３１】
やはり本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくは誘導体と、本発明の化合物の代謝速度を尚一層低下させることによって患者への暴露を増大させる、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬との併用である。このような仕方で暴露を増大させることは、ブースティング（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）として知られている。これには、本発明の化合物の効能を増す、またはブースティングのない投薬と同じ効能を達成するために必要とされる投薬量を減らすという利点がある。本発明の化合物の代謝は、ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特に、ＣＹＰ  ３Ａ４により行なわれる酸化過程、ならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合が含まれる。したがって、本発明の化合物への患者の暴露を増大させるために使用され得る薬剤の中には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素のアイソフォームの少なくとも１つの阻害剤として作用し得るものがある。阻害されて有益であり得るＣＹＰ４５０のアイソフォームには、これらに限らないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれる。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するのに使用され得る適切な薬剤には、これらに限らないが、リトナビル、サキナビルまたはケトコナゾールが含まれる。
【０１３２】
本明細書において上で説明された薬物併用治療は、同じ、または異なる作用機序を有する２つ以上の化合物を含み得ることが、当業者により理解されるであろう。したがって、単なる例示であるが、１つの併用は、本発明の化合物と：１つまたはそれ以上の他のＮＮＲＴＩ；１つまたはそれ以上のＮＲＴＩおよびＰＩ；１つまたはそれ以上のＮＲＴＩおよびＣＣＲ５アンタゴニスト；ＰＩ；ＰＩおよびＮＮＲＴＩ；などを含み得る。
【０１３３】
治療効果に関する必要条件（このために、本発明の化合物に加えて、治療剤の使用を必要とすることがある）に加えて、基礎となるまたは潜在的な疾患または状態から直接生じるか、これらに間接的に伴う疾患または状態の治療におけるように、本発明の化合物と別の治療薬との併用が強いられるか、または強く推奨される、さらなる根本的理由があり得る。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、日和見感染（バクテリアおよび真菌の感染が含まれる）、新生物、ならびに治療されつつある患者の免疫能低下状態の結果として起こる他の状態を治療することが、必要であるか、または少なくとも望ましいことがある。他の治療薬は、例えば、免疫刺激を与えるために、または初期の根源的なＨＩＶ感染に伴う疼痛および炎症を治療するために、本発明の化合物と共に使用され得る。
【０１３４】
このように、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物および誘導体と組み合わせて使用される治療薬にはまた次のものが含まれる：肝炎の治療のための、インターフェロン、ペグインターフェロン（例えば、ペグインターフェロン・アルファ−２ａおよびペグインターフェロン・アルファ−２ｂ）、ラミブジン、リバビリン、およびエムトリシタビン；抗真菌剤、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、およびボリコナゾール；抗菌剤、例えば、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシン；ＡＩＤＳに関連するカポジ肉腫の治療のための、インターフェロン類、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびパクリタキセル；ならびに、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎の治療のための、シドホビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｎ）、ホミビルセン（ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ）、ホスカルネット、ガンシクロビルおよびバルサイト（ｖａｌｃｙｔｅ）。
【０１３５】
本発明による使用でのさらなる併用には、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくは誘導体と、次のものとの併用が含まれる：ＣＣＲ１アンタゴニスト、例えば、ＢＸ−４７１；ベータ・アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルメテロール；コルチコステロイド・アゴニスト、例えば、プロピオン酸フルチカゾン；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト；ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、臭化チオトロピウム；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラストまたはロフルミラスト；ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブまたはロフェコキシブ；アルファ−２−デルタ・リガンド、例えば、ガバペンチンまたはプレガバリン；ベータ−インターフェロン、例えば、ＲＥＢＩＦ；ＴＮＦ受容体モジュレーター、例えば、ＴＮＦ−アルファ阻害剤（例えば、アダリムマブ）；ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えば、 スタチン（例えば、アトルバスタチン）；または免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、もしくはマクロライド（例えば、タクロリムス）。
【０１３６】
前記の併用では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物もしくは誘導体および他の（複数の）治療薬は、剤形の点では、別々に、または互いに一緒にして、またそれらの投与時間の点では、同時に、または逐次的に、投与され得る。したがって、薬剤成分の１つの投与は、他の（複数の）薬剤の投与に、先立つことも、同時であることも、後であることもある。
【０１３７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体と、１つまたはそれ以上のさらなる治療薬とを含む医薬組成物を提供する。
【０１３８】
本明細書において、「治療」の全ての言及には、治癒、緩和および予防治療が含まれると理解すべきである。
【０１３９】
本発明は、以下の実施例および製造によって例示され、次のさらなる省略形が用いられることがある。
【０１４０】
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し；ＡｃＯＨは酢酸を意味し；ＮＭＲは核磁気共鳴を意味し；ＬＲＭＳは低分解能マススペクトルを意味し；ＨＲＭＡは高分解能マススペクトルを意味し；ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化を意味し；ｔｌｃは薄層クロマトグラフィーを意味する。
【０１４１】
製造１：２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
【化５】
2008526828.tif 000007
酢酸ナトリウム三水和物（２.７ｇ、２０ｍｍｏｌ）および１−ジブロモ−３,３,３−トリフルオロアセトン（２.７ｇ、１０ｍｍｏｌ）と水（１８ｍＬ）の混合物を３０分間加熱還流した。次いで、この混合物をｒｔに冷却し、４−（フェニルメトキシ）プロパナール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６，５３０３−５３１０；２０００）（１.４８ｇ、９ｍｍｏｌ）および濃水酸化アンモニウム溶液（１１ｍＬ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）溶液に加えた。混合物をｒｔで１８時間撹拌し、次いで、減圧下に蒸発させた。水性残留物をＥｔＯＡｃにより抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮してオイルを得た。次いで、オイルを微量のＭｅＯＨを含む水中で摩砕して、標題化合物を結晶性の固体として、８８％の収率（２.４ｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３.０８（ｔ，２Ｈ）、３.８０（ｔ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，５Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４２】
製造２：２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−ヨード−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
【化６】
2008526828.tif 000008
ヨウ素（５.６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸二水和物（４.６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３５ｍＬ）を、製造１の化合物（５.４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０５ｍＬ）溶液に加え、混合物を５０℃で２時間、次いでｒｔで１８時間撹拌した。反応混合物を氷−冷１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、酢酸エチル：ペンタン（３３：６６→５０：５０）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、淡黄色のオイルとして、４９％の収率（３.９ｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３.０５（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｔ，２Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、７.３８（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４３】
製造３：２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−４−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
【化７】
2008526828.tif 000009
３−ベンジルオキシ−１−プロピオンアルデヒド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，５３０３−５３１０）（１３５ｇ、９５７ｍｍｏｌ）および２,２−ジクロロブタナール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７５，４５５−４５６）（１５４.３ｇ、９５７ｍｍｏ１）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）溶液を−５℃に冷却し、０.８８アンモニア（６５０ｍＬ、５０ｍｌずつに分けて添加）により処理した。次いで、反応物を放置してｒｔまで温め、１６時間撹拌した。混合物にＤＣＭ（５００ｍＬ）を加え、層分離させた。水層をさらにＤＣＭにより抽出し（２×２００ｍＬ）、合わせた有機フラクションを塩水（５００ｍＬ）により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、オレンジ色で粘性のあるオイル２４４ｇを得た。このオイルをＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（４６.６１ｇ、１.１７ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液により処理した。ヨウ素（２９５.８ｇ、１.１７ｍｏｌ）のメタノール：ジクロロメタン（１：１、４００ｍＬ）スラリーを加え、生じた黒褐色の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、放置して８℃まで温めた。混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）により希釈し、１０％の亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）により、激しく撹拌しながら処理した。層分離させ、水層をＤＣＭによりさらに抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機溶液を１０％の亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）および塩水（６００ｍＬ）により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、ペンタン：酢酸エチル（５０：５０→０：１００）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体を得た。この固体をペンタンで摩砕し、標題化合物を、白色固体として、３４％の収率（１１７.４４ｇ）で得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３５７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１４４】
製造４：ジエチル−チオカルバミン酸Ｏ−（３−クロロ−５−シアノ−フェニル）エステル
【０１４５】
【化８】
2008526828.tif 000010
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル［（１０.１ｇ、６６ｍｍｏｌ）ＷＯ２００４０３１１７８、２７頁］のＮＭＰ（４０ｍＬ）溶液を、ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中、６０％分散、３.４２ｇ、８５ｍｍｏｌ）の氷冷スラリーに加えた。混合物を放置してｒｔになるまで温め、３０分間撹拌した。次いで、ジエチルチオカルバモイルクロライド（１２.９７ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物をｒｔで３０分間、７５℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機溶液を塩水により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して赤色のオイルを得た。このオイルを、ペンタン：酢酸エチル（１００：０→８０：２０）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、関係するフラクションを真空で濃縮した。次いで、残留物を、ペンタン：酢酸エチル（９０：１０）から再結晶させて、標題化合物を、固体として、７４％の収率（１３.１２ｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.３０（ｍ，６Ｈ）、３.６２（ｑ，２Ｈ）、３.８３（ｑ，２Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｓ，１Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］+、微量分析（Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓ）：Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2ＯＳ計算値（％）：Ｃ  ５３.６３；Ｈ  ４.８８；Ｎ  １０.４２；実測値（％）：Ｃ  ５３.６４；Ｈ  ４.８３；Ｎ  １０.３３。
【０１４６】
製造５：ジエチル−チオカルバミン酸Ｓ−（３−クロロ−５−シアノ−フェニル）エステル
【０１４７】
【化９】
2008526828.tif 000011
製造４の化合物（１３.２ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、１８０〜２００℃の間で１２時間加熱して、オレンジ色のオイルを得た。このオイルを、ペンタン：酢酸エチル（１００：０→２０：８０）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、結晶性の固体として、１００％の収率（１３.２ｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.０４〜１.３２（ｂｍ，６Ｈ）、３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｑ，２Ｈ）、７.６０（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］+、微量分析：Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2ＯＳ計算値（％）：Ｃ  ５３.６３；Ｈ  ４.８８；Ｎ  １０.４２；実測値（％）：Ｃ  ５３.５７；Ｈ  ４.８０；Ｎ  １０.３２。
【０１４８】
製造６：３−クロロ−５−メルカプト−ベンゾニトリル
【化１０】
2008526828.tif 000012
水酸化ナトリウム（７４ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ）を、製造５の化合物（０.５ｇ、１.８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加え、混合物をｒｔで２２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残留物を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）により洗った。この水溶液を２Ｍ塩酸により酸性にし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機溶液を塩水により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物を、８２％の収率（２６０ｍｇ）で得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  １６８［Ｍ−Ｈ］-、微量分析：Ｃ7Ｈ4ＣｌＮＳの計算値（％）：Ｃ  ４９.５６；Ｈ  ２.３８；Ｎ  ８.２６；実測値（％）：Ｃ  ４９.４４；Ｈ
２.４５；Ｎ  ８.２５。
【０１４９】
製造７：５−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−３−クロロベンゾニトリル
【化１１】
2008526828.tif 000013
炭酸セシウム（０.８９ｇ、２.７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の製造６の化合物（０.４３ｇ、２.５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、混合物を２０分間ｒｔで撹拌した。次いで、製造２の化合物（１ｇ、２.５ｍｍｏｌ）を、その後、ヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を４時間加熱還流した。この時間の後、ｔｌｃ分析は、出発物質がまだ残っていることを示したので、さらなるヨウ化銅（Ｉ）（４５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、加熱を１８時間続けた。次いで、混合物をｒｔまで冷却し、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水との間に分配させ、生じた析出物を濾別した。濾液の層を分液し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、暗緑色の発泡体（ｆｏａｍ）を得た。この発泡体を、ペンタン：酢酸エチル（７５：２５→６７：３３）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を４６％の収率（５００ｍｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３.１０（ｍ，２Ｈ）、３.８４（ｔ，２Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、７.１８（ｓ．１Ｈ）、７.２０〜７.３８（ｍ，６Ｈ）７.４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４３８［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５０】
製造８：５−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−５−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−３−クロロ−ベンゾニトリル
【化１２】
2008526828.tif 000014
炭酸セシウム（１.４７ｇ、４.５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の製造６の化合物（０.７ｇ、４.１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、混合物をｒｔで１５分間撹拌した。次いで、製造３の化合物（１.４７ｇ、４.１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。次いで、混合物をｒｔまで冷却し、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水との間に分配させ、生じた沈殿を濾別した。濾液の層を分液し、水性溶液をＥｔＯＡｃにより再抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、褐色のゴム状物を得た。このゴム状物を、ペンタン：酢酸エチル（７５：２５→５０：５０）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ジエチルエーテル／ペンタンで摩砕し、標題化合物を７５％の収率（１.２ｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.１５（ｔ，３Ｈ）、２.６３（ｑ，２Ｈ）、３.０９（ｔ，２Ｈ）、３.８５（ｔ，２Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，７Ｈ）、ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５１】
製造９：５−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−エチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−３−クロロ−ベンゾニトリル
【化１３】
2008526828.tif 000015
炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を、製造７の化合物（４４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物をｒｔで１０分間撹拌した。次いで、混合物にヨウ化エチル（９６μＬ、１.２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌を１８時間続けた。次に、混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、トルエン：酢酸エチル（７５：２５）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物をゴム状物として、７１％の収率（３３０ｍｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.１８（ｔ，３Ｈ）、３.０５（ｔ，２Ｈ）、３.９０（ｔ，２Ｈ）、４.０５（ｑ，２Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、７.２５（ｍ，７Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  実測値：４６６.０９６２；Ｃ22Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ3ＯＳ計算値  ４６６.０９６０
【０１５２】
製造１０：５−［２−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３,５−ジエチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−３−クロロ−ベンゾニトリル
【化１４】
2008526828.tif 000016
標題化合物を、製造８の化合物およびヨウ化エチルから、製造９と同様の方法を用いて、２５％の収率で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.１８（ｔ，３Ｈ）、１.２２（ｔ，３Ｈ）、２.６５（ｑ，２Ｈ）、３.１０（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｍ，４Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、７.２０（ｍ，８Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４２７［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５３】
製造１１：２−ベンジルオキシメチル−４−エチル−１Ｈ−イミダゾール
【化１５】
2008526828.tif 000017
ベンジルオキシアセトアルデヒド（１１.４ｍＬ、８０.９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２,２−ジクロロブタナール（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７５，４５５−４５６）（１１.４ｇ、８０.９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加え、その後、０.８８アンモニア（８０ｍＬ）を加えた。反応物をｒｔで４８時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をＤＣＭで抽出した（３００ｍＬ、２×１００ｍＬ）。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、暗褐色のオイルを得た。このオイルを、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア（１００：０：０→９５：５：０.５）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ジエチルエーテルで摩砕し、標題化合物を、淡褐色の固体として、５３％の収率（９.２ｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.２３（ｔ，３Ｈ）、２.６０（ｑ，２Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、４.６２（ｓ，２Ｈ）、６.６９（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，５Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２１７［Ｍ＋Ｈ］+  微量分析：Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ計算値（％）：Ｃ  ７１.９８；Ｈ  ７.４４；Ｎ  １２.８５；実測値（％）：Ｃ  ７２.１９；Ｈ  ７.４８；Ｎ  １２.９５。
【０１５４】
製造１２：２−ベンジルオキシメチル−４−エチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
【化１６】
2008526828.tif 000018
水酸化ナトリウム（１.８８ｇ、５１.７ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の製造１１の化合物（９.２ｇ、４２.５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加え、混合物を５分間撹拌した。ヨウ素（１１.９ｇ、４７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物溶液を、３０分間かけて滴下して加え、得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）により希釈し、洗い［亜硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、次に塩水（２００ｍＬ）］、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、ペンタン：酢酸エチル（８０：２０→６７：３３）により溶離させる、ＩＳＣＯ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）シリカ・カートリッジを用いて精製して、標題化合物を、淡黄色のゴム状物として、６５％の収率（９.４ｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.１９（ｔ，３Ｈ）、２.５８（ｑ，２Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、７.３０〜７.４０（ｍ，５Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３４３［Ｍ＋Ｈ］+  微量分析：Ｃ13Ｈ15ＩＮ2Ｏ計算値（％）：Ｃ  ４５.７７；Ｈ  ４.５４；Ｎ  ８.０１；実測値（％）：Ｃ  ４５.６３；Ｈ  ４.４２；Ｎ  ８.１９。
【０１５５】
製造１３：２−ベンジルオキシメチル−１,４−ジエチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
【化１７】
2008526828.tif 000019
炭酸カリウム（１.２１ｇ、８.７７ｍｍｏｌ）を、製造１２の化合物（２ｇ、５.８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加え、混合物をｒｔで５分間撹拌した。次いで、混合物にヨウ化エチル（５１４μＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌を１８時間続けた。次に、混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）との間に
分配させ、層を分液した。水性溶液をＥｔＯＡｃにより抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機フラクションを塩水（１００ｍＬ）により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、トルエン：酢酸エチル（８０：２０）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（カラムから２番目に溶離した）を、淡黄色のオイルとして、４２％の収率（９００ｍｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.１５（ｔ，３Ｈ）、１.２８（ｔ，３Ｈ）、２.５１（ｑ，２Ｈ）、４.０２（ｑ，２Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、７.２５〜７.３４（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５６】
製造１４：（１,４−ジエチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【化１８】
2008526828.tif 000020
三塩化ホウ素−メチルスルフィド錯体溶液（ＤＣＭ中２Ｍ、２.４ｍＬ、４.８０ｍｍｏｌ）を、製造１３の化合物（８８０ｍｇ、２.３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に滴下して加え、混合物をｒｔで４時間撹拌した。次いで、反応混合物に、三塩化ホウ素−メチルスルフィドの錯体溶液のさらなる量（ＤＣＭ中２Ｍ、１.２ｍＬ、２.４０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。次に、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）により希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）によりクエンチした。層を分液し、水性溶液をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２０ｍＬ）により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、褐色のオイルを得た。このオイルを、ペンタン：酢酸エチル（６６：３３→０：１００）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ジエチルエーテル／ペンタンで摩砕し、標題化合物を、淡褐色の固体として、７５％の収率（５００ｍｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.１４（ｔ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，３Ｈ）、２.５０（ｑ，２Ｈ）、４.１０（ｑ，２Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５７】
製造１５：２−（１,４−ジエチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−イソインドール−１,３−ジオン
【化１９】
2008526828.tif 000021
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１３９μＬ、０.７２ｍｍｏｌ）を、製造１４の化合物（１５０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１１８ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の氷冷混合物に加え、懸濁液をｒｔで１８時間攪拌した。次いで、混合物を真空で濃縮し、残留物を、ペンタン：酢酸エチル（３３：６６）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、淡黄色の固体として、３６％の収率（８０ｍｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.０７（ｔ，３Ｈ）、１.３３（ｔ，３Ｈ）、２.４５（ｑ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，２Ｈ）、４.９７（ｓ，２Ｈ）、７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５８】
製造１６：３−クロロ−５−｛２−［２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−３,５−ジエチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル｝−ベンゾニトリル
【化２０】
2008526828.tif 000022
標題化合物を、実施例２の化合物から、製造１５の化合物と同様の方法を用いて、白色固体として、６５％の収率で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０.９５（ｍ，３Ｈ）、１.２５（ｔ，３Ｈ）、２.４５（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｑ，２Ｈ）、４.１０（ｔ，２Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.８８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１５９】
製造１７：３−クロロ−５−［２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−３,５−ジエチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−ベンゾニトリル
【化２１】
2008526828.tif 000023
炭酸セシウム（８３ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、製造６の化合物（３７ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、製造１５の化合物（７０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配させた。有機溶液を分離し、水性溶液をＥｔＯＡｃにより抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機溶液を塩水（１５ｍＬ）により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、暗黄色のオイルを得た。このオイルを、アセトン：ペンタン（５０：５０→６７：３３→１００：０）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジエチルエーテル：ペンタン中で摩砕し、標題化合物を、固体として、３３％の収率（２５ｍｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.０８（ｔ，３Ｈ）、１.２７（ｔ，３Ｈ）、２.５６（ｑ，２Ｈ）、４.１６（ｑ，２Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，１Ｈ）７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.９１（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６０】
製造１８：２−ベンジルオキシメチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
【化２２】
2008526828.tif 000024
１,１,１−トリフルオロ−３,３−ジブロモアセトン（１０.４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム三水和物（１３.６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）溶液に加え、混合物を３０分間加熱還流した。次いで、混合物をｒｔまで冷却し、ＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）および０.８８アンモニア（５７ｍＬ）中のベンジルオキシアセトアルデヒド（７.０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を低容積（６０ｍＬ）に真空で濃縮し、水（５０ｍＬ）により希釈し、摩砕した。得られた沈殿を濾別し、６０℃で真空乾燥して、標題化合物を、淡褐色の固体として、９２％の収率（１３ｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４.５１（ｓ，２Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、７.２５〜７.３７（ｍ，５Ｈ）、７.７３〜７.７１（ｍ，１Ｈ）、１２.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ２５７［Ｍ＋Ｈ］+  微量分析：Ｃ12Ｈ11Ｎ2ＯＦ3計算値（％）：Ｃ  ５６.２５；Ｈ  ４.３３；Ｎ  １０.９３；実測値（％）：Ｃ  ５６.１２；Ｈ  ４.２９；Ｎ  １０.９０。
【０１６１】
製造１９：２−ベンジルオキシメチル−５−ヨード−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール
【化２３】
2008526828.tif 000025
ヨウ素（１２.０ｇ、４７.５ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸二水和物（１０.３ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（４５ｍＬ）を、製造１８の化合物（１１.５ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１３５ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で４時間加熱した。次いで、混合物を放置して室温に冷却し、氷−冷１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）上に注いだ。水溶液を、ＥｔＯＡｃにより抽出し（３×４００ｍＬ）、合わせた有機溶液を塩水（４００ｍＬ）により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ペンタン（３３：６６）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ペンタンで摩砕し、標題化合物を、白色粉末として、８１％の収率（１４ｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ：４.５５（ｓ，２Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、７.２４〜７.３６（ｍ，５Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６２】
製造２０：３−［２−（２−ベンジルオキシメチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−５−クロロベンゾニトリル
【化２４】
2008526828.tif 000026
炭酸セシウム（５.７３ｇ、１７.６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の製造６の化合物（２.７１ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、混合物をｒｔで１５分間攪拌した。次いで、製造１９の化合物（６.１１ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液を、その後、ヨウ化銅（Ｉ）（９１０ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。この時間の後、ｔｌｃ分析は、出発物質（ｓｔａｒｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ、ＳＭ）がまだ残っていることを示したので、さらなるヨウ化銅（Ｉ）（３００ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、加熱を３０時間続けた。次いで、混合物をｒｔまで冷却し、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配させ、生じた沈殿を濾別した。層を分液し、水性溶液をＥｔＯＡｃにより抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機溶液を塩水（１００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、緑色の発泡体を得た。この発泡体を、トルエン：酢酸エチル（１７：８３）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を、それぞれ、生成物：未反応ＳＭが６：１の混合物として、４１％の収率（２.８ｇ）で得た。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６３】
製造２１：３−［２−（２−ベンジルオキシメチル）−３−エチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−５−クロロベンゾニトリル
【化２５】
2008526828.tif 000027
標題化合物を、製造２０の化合物およびヨウ化エチルから、製造９と同様の方法を用いて、無色のオイルとして、４９％の収率で製造した。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６４】
〔実施例１〕
３−クロロ−５−［３−エチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−ベンゾニトリル
【化２６】
2008526828.tif 000028
三塩化ホウ素−メチルスルフィド錯体溶液（ＤＣＭ中２Ｍ、０.７１ｍＬ、１.４２ｍｍｏｌ）を、製造９の化合物（３３０ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に加え、混合物をｒｔで２時間撹拌した。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液により塩基性にし、さらに１５分間攪拌した。混合物をＤＣＭにより希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、ペンタン／ジイソプロピルエーテルで摩砕し、標題化合物を、淡褐色の固体として、６０％の収率（１６０ｍｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.２２（ｔ，３Ｈ）、２.９５（ｔ，２Ｈ）、４.００（ｑ，２Ｈ）、４.１５（ｔ，２Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｍ，１Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３７５／３７７［Ｍ＋Ｈ］+
微量分析：Ｃ15Ｈ13Ｆ3ＣｌＮ3ＯＳ計算値（％）：Ｃ  ４７.３３；Ｈ  ３.４５；Ｎ  １０.９７；実測値（％）Ｃ  ４７．４９；Ｈ  ３.５６，Ｎ  １１.０８。
【０１６５】
〔実施例２〕
３−クロロ−５−［３、５−ジエチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−ベンゾニトリル
【化２７】
2008526828.tif 000029
標題化合物を、製造１０の化合物から、実施例１のものと同様の方法を用いて、淡褐色の固体として、６１％の収率で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.２２（ｍ，６Ｈ）、２.６３（ｑ，２Ｈ）、２.９８（ｔ，２Ｈ）、３.９３（ｑ，２Ｈ）、４.１８（ｔ，２Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３３５／３３７［Ｍ＋Ｈ］+  微量分析：Ｃ16Ｈ18ＣｌＮ3ＯＳ計算値（％）：Ｃ  ５７.２２；Ｈ  ５.４０，Ｎ  １２.５１；実測値（％）Ｃ  ５６.９２；Ｈ  ５.３７；Ｎ  １２.３６
【０１６６】
〔実施例３〕
３−クロロ−５−（３,５−ジエチル−２−ヒドロキシメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−ベンゾニトリル
【化２８】
2008526828.tif 000030
炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）を、製造６の化合物（２２７ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、製造１４の化合物（２５０ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５１ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物をｒｔまで冷却し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と水（３０ｍＬ）との間に分配させた。有機層を分離し、水性溶液をＥｔＯＡｃにより抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機溶液を塩水（３０ｍＬ）により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、暗黄色のオイルを得た。このオイルを、酢酸エチルにより溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、その後、ジエチルエーテル：ペンタン中で摩砕し、標題化合物を、白色固体として、５４％の収率（１５５ｍｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.１７（ｔ，３Ｈ）、１.２５（ｔ，３Ｈ）、２.６２（ｑ，２Ｈ）、４.１０（ｑ，２Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，１Ｈ）、７.６０（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６７】
〔実施例４〕
３−［２−（２−アミノ−エチル）−３,５−ジエチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルスルファニル］−５−クロロ−ベンゾニトリル・酒石酸塩
【化２９】
2008526828.tif 000031
分子ふるい（４Å）およびヒドラジン一水和物（５０μＬ、１ｍｍｏｌ）を、製造１６の化合物（９５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を４５℃で１８時間加熱した。ｔｌｃ分析は、出発物質がまだ残っていることを示したので、さらなるヒドラジン一水和物（５０μＬ、１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、加熱を４５℃で６時間続けた。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を亜硫酸ナトリウム溶液により洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０→９０：１０：１）により溶離させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色のゴム状物を得た。次いで、このゴム状物をＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｌ（＋）酒石酸（１８ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液を加えた。混合物を真空で濃縮し、残留物を、酢酸エチル／ペンタンで摩砕し、標題化合物を、白色固体として、６８％の収率（４８ｍｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１.１１（ｍ，６Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.７５（ｂｓ，２Ｈ）、３.８４（ｑ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
〔実施例５〕
３−（２−アミノメチル−３,５−ジエチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル
【化３０】
2008526828.tif 000032
標題化合物を、遊離アミンとして、製造１７の化合物から、実施例４のものと同様の方法を用いて、無色のオイルとして、７８％の収率で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.１８（ｔ，３Ｈ）、１.２０（ｔ，３Ｈ）、２.６３（ｑ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｑ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，２Ｈ）、７.６０（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］+
【０１６９】
〔実施例６〕
カルバミン酸５−（３−クロロ−５−シアノ−フェニルスルファニル）−１,４−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル・エステル
【化３１】
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実施例３の化合物（６０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、トリクロロアセチルイソシアネート（３３μＬ、０.２７ｍｍｏｌ）により処理した。混合物を放置してｒｔに温め、３時間攪拌した。次いで、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）により希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機溶液を塩水で洗い、低容積に真空で濃縮した。残留物を、アルミナ（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  Ｉ、３％ｗ／ｗの水により処理し、４日間攪拌した中性アルミナ）のパッドに注ぎ、１５分間放置した。次いで、アルミナを、酢酸エチル：メタノール（１００：０→９０：１０）の混合物によりフラッシングし、濾液を真空で濃縮して、無色のオイル得た。このオイルを、ペンタン：酢酸エチルで摩砕し、標題化合物を、白色固体として、５８％の収率（４０ｍｇ）で得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：１.１７（ｔ，３Ｈ）、１.２３（ｔ，３Ｈ）、２.６３（ｑ，２Ｈ）、４.０８（ｑ，２Ｈ）、５.１７（ｓ，２Ｈ）、７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｍ，１Ｈ）ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７０】
〔実施例７〕
３−クロロ−５−［３−エチル−２−（２−ヒドロキシメチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル］−ベンゾニトリル
【化３２】
2008526828.tif 000034
標題化合物を、製造２１の化合物から、実施例１のものと同様の方法を用いて、ベージュ色の固体として、３９％の収率で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.３０（ｔ，３Ｈ）、４.１４（ｑ，２Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、７.１７（ｔ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］+
【０１７１】
〔実施例８〕
カルバミン酸５−（３−クロロ−５−シアノ−フェニルスルファニル）−１−エチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル・エステル
【化３３】
2008526828.tif 000035
標題化合物を、実施例７の化合物から、実施例６のものと同様の方法を用いて、白色固体として、７０％の収率で製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１.２６（ｔ，３Ｈ）、４.１３（ｑ，２Ｈ）、４.７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５.２６（ｓ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，１Ｈ）、７.２５（ｔ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］+
微量分析：Ｃ15Ｈ12Ｆ3ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ計算値（％）：Ｃ  ４４.５１；Ｈ  ２.９９；Ｎ
１３.８４；実測値（％）Ｃ  ４４.４５；Ｈ  ２.９７；Ｎ  １３.７４。
【０１７２】
生物学的データ
逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを用いて評価され得る。
【０１７３】
ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害
本発明の化合物の逆転写酵素活性のアッセイは次の様にして行なわれ得る。大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ）で発現させることによって得られた精製リコンビナントＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ、ＥＣ，２.７.７.４９）を用いて、多数の試料のアッセイのために、［３Ｈ］−Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ酵素アッセイ・システム（ＮＥＮ−ＳＭＰ
４１０Ａ）を、製造業者の推奨に従って用いる、３８４ウェル・プレートによるアッセイ・システムを確立した。本発明の化合物を１００％ＤＭＳＯに溶かし、適切な緩衝液により５％の最終ＤＭＳＯ濃度まで希釈した。阻害活性をＤＭＳＯコントロールに対する阻害パーセントで表した。化合物が逆転写酵素を５０％阻害した濃度を、その化合物のＩＣ50として表した。
本発明の実施例の全ては、１μＭ未満の、上の方法によるＩＣ50値を有する。
【国際調査報告】
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