(57)【要約】分子シャペロンの機能を阻害する1つまたは複数の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含み、ここで該化合物がチゾキサニドまたはニタゾキサニド以外である、病原体によって引き起こされる感染症を処置する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子シャペロンの機能を阻害する1つまたは複数の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含み、ここで該化合物がチゾキサニド（tizoxanide）またはニタゾキサニド（nitazoxanide）以外である、病原体によって引き起こされる感染症を処置する方法。
【請求項２】
分子シャペロンがタンパク質ジスルフィドイソメラーゼである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
病原体が、寄生虫、細菌、ウイルス、ネオスポラ・カニナム（Neospora caninum）、および真菌からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
化合物がペプチド結合を含む、請求項1記載の方法。
【請求項５】
化合物が式R1-NHCO-R2で表され、ここでR1およびR2が生体液および生物組織におけるNHCO基の切断を減少させる部分から独立して選択される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
R1およびR2がどちらも置換された、または置換されていない環である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
R1が置換された、または置換されていない複素環基であり、R2が置換された、または置換されていないアリール基である、請求項5記載の方法。
【請求項８】
R1が置換された、または置換されていないチアゾールまたはチアジアゾール環であり、R2が置換された、または置換されていないベンゼンである、請求項6記載の方法。 
【請求項９】
R1およびR2が、OH、アルコキシ、フルオロ、アルキル、エステル、およびチオアルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基でそれぞれ置換されている、請求項6記載の方法。
【請求項１０】
環が複素環基および炭素環基から選択される、請求項6記載の方法。
【請求項１１】
分子シャペロンの機能を阻害する1つまたは複数の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、炎症性疾患を処置する方法。
【請求項１２】
分子シャペロンがタンパク質ジスルフィドイソメラーゼである、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
分子シャペロンの機能を阻害する1つまたは複数の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、自己免疫疾患を処置する方法。
【請求項１４】
分子シャペロンがタンパク質ジスルフィドイソメラーゼである、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
分子シャペロンの機能を阻害する1つまたは複数の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、癌を処置する方法。
【請求項１６】
分子シャペロンがタンパク質ジスルフィドイソメラーゼである、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
病原体生物または動物細胞から単離された分子シャペロンの活性部位に計算機化学を適用する段階、活性部位を阻害すると予想される化合物を同定する段階、および任意で、1つまたは複数の細胞培養、動物モデル、または臨床試験において活性を試験することによって化合物の生物活性をさらに決定する段階を含む、疾患を処置するために適した化合物を同定する方法。
【請求項１８】
分子シャペロンがタンパク質ジスルフィドイソメラーゼである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
請求項17記載の方法によって同定された化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、疾患を処置する方法。
【請求項２０】
（i）それぞれの用量が分子シャペロンの機能を阻害するのに有効な量を提供する、1つまたは複数の単位用量に包装された、分子シャペロンを阻害する化合物、（ii）薬学的に許容される担体または希釈剤、および分子シャペロンの阻害を可能にする条件下で化合物を投与するための説明書を含む、キット。
【請求項２１】
分子シャペロンがタンパク質ジスルフィドイソメラーゼである、請求項20記載のキット。
【請求項２２】
タンパク質の成熟を遮る1つまたは複数の化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含み、ここで該化合物がチゾキサニドまたはニタゾキサニド以外であり、かつ該化合物が式R1-NHCO-R2で表され、ここでR1およびR2が生体液および生物組織におけるNHCO基の切断を減少させる部分から独立して選択される、病原体によって引き起こされる感染症を処置する方法。
【請求項２３】
病原体が、寄生虫、細菌、ウイルス、および真菌からなる群より選択される、請求項22記載の方法。 
【請求項２４】
R1およびR2がどちらも置換された、または置換されていない環である、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
R1が置換された、または置換されていない複素環基であり、R2が置換された、または置換されていないアリール基である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
R1が置換された、または置換されていないチアゾールまたはチアジアゾール環であり、R2が置換された、または置換されていないベンゼンである、請求項24記載の方法。
【請求項２７】
R1およびR2が、OH、アルコキシ、フルオロ、アルキル、エステル、およびチオアルキルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基でそれぞれ置換されている、請求項24記載の方法。
【請求項２８】
環が複素環基および炭素環基から選択される、請求項24記載の方法。
【請求項２９】
R1が置換された、または置換されていないベンゼン環であり、R2が置換された、または置換されていないベンゼン環である、請求項24記載の方法。
【請求項３０】
化合物がタンパク質ジスルフィドイソメラーゼの機能を阻害する、請求項24記載の方法。
【請求項３１】
化合物が式R1-NHCO-R2で表され、ここでR1およびR2が生体液および生物組織におけるNHCO基の切断を減少させる部分から独立して選択される、請求項11記載の方法。
【請求項３２】
化合物が式R1-NHCO-R2で表され、ここでR1およびR2が生体液および生物組織におけるNHCO基の切断を減少させる部分から独立して選択される、請求項13記載の方法。 
【請求項３３】
化合物が式R1-NHCO-R2で表され、ここでR1およびR2が生体液および生物組織におけるNHCO基の切断を減少させる部分から独立して選択される、請求項15記載の方法。
【請求項３４】
化合物が表1から選択される、請求項6記載の方法。
【請求項３５】
化合物が表1から選択される、請求項11記載の方法。
【請求項３６】
化合物が表1から選択される、請求項13記載の方法。
【請求項３７】
化合物が表1から選択される、請求項15記載の方法。
【請求項３８】
化合物が表1から選択される、請求項22記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、タンパク質の成熟の遮断、特にタンパク質ジスルフィドイソメラーゼなどの分子シャペロンの機能阻害を介して疾患を処置するための方法、分子シャペロンの機能を阻害する化合物、それらを含む薬学的組成物、および分子シャペロンの機能阻害に基づく疾患の処置のための治療剤を同定するためのスクリーニング法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
分子シャペロンは、最終構造の構成要素になることなく、ポリペプチドの正しい細胞内フォールディングおよびアセンブリーを監督するタンパク質の多様な群である。タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（PDI）は、合成されるタンパク質の管理およびそれらのフォールディングを促進するために使用される、下等生物に存在する分子シャペロンの分類である。PDIはまた、分子シャペロンとしてタンパク質のフォールディングに関与するヒト細胞で発現される。そのような下等生物は糖タンパク質の形成も必要とするため、発現されたタンパク質のグリコシル化の妨害により、疾患を引き起こす下等生物の複製を阻害することができる。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
1つの態様において、本発明は、分子シャペロンの機能の妨害を介してタンパク質の成熟を遮る化合物を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、疾患の処置方法に関する。好ましくは、本方法はPDIを阻害する化合物を利用する。 
【０００４】
その他の態様は以下のものを含む。化合物が、タンパク質のフォールディングまたはグリコシル化に関与する分子シャペロン、好ましくは特定の細胞外病原体（原虫、蠕虫、細菌、および真菌を含む）におけるPDI、または細胞内病原体（原虫、細菌、真菌、およびウイルスを含む）に感染したヒト細胞におけるPDIの機能を阻害する場合、感染性生物は生存および／または複製することができない。驚いたことに、これらの疾患に関与する分子シャペロン、好ましくはPDIの機能を阻害する化合物は、健康なヒト細胞に有意な毒性を及ぼすことなく使用されうる。従って本発明は、分子シャペロン、好ましくはPDIの機能を阻害する化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含み、ここで該化合物がチゾキサニド（tizoxanide）またはニタゾキサニド（nitazoxanide）以外である、細胞外病原体または細胞内病原体によって引き起こされる感染症を処置する方法に関する。
【０００５】
分子シャペロン阻害化合物またはPDI阻害化合物は、炎症誘発性サイトカインを過剰発現する細胞に送達され、これらのサイトカインは活性型へのフォールディングおよびプロセシングを受けることができず、その結果炎症反応は軽減する。驚いたことに、これらの疾患に関与する分子シャペロン、好ましくはPDIの機能を阻害する化合物は、健康なヒト細胞に有意な毒性を及ぼすことなく使用されうる。従って本発明は、分子シャペロン、好ましくはPDIの機能を阻害する化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、炎症性疾患を処置する方法に関する。
【０００６】
化合物が、分子シャペロン、好ましくはPDIに対する自己抗体によって標的化されているヒト細胞、例えば肝臓または甲状腺の細胞におけるPDIに結合する場合、自己抗体はPDI発現細胞を攻撃することができず、炎症反応は軽減する。別の自己免疫疾患である糖尿病は、場合によってはインスリンの分解に関与するPDIを阻害する化合物を投与することによって処置することができる。驚いたことに、自己免疫疾患に関与するPDIを阻害する化合物は、健康なヒト細胞への有意な毒性なく使用されうる。従って本発明は、分子シャペロン、好ましくはPDIの機能を阻害する化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、自己免疫障害を処置する方法に関する。
【０００７】
化合物が、分子シャペロン、好ましくはヒトの癌細胞におけるPDIの機能を妨害する場合、癌細胞は有効に複製することができない。驚いたことに、癌性疾患に関与する分子シャペロン、好ましくはPDIの機能を阻害する化合物は、健康なヒト細胞に有意な毒性を及ぼすことなく使用されうる。従って本発明は、分子シャペロン、好ましくはPDIの機能を阻害する化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、癌を処置する方法に関する。
【０００８】
さらに、本発明は、標的生物または細胞由来の分子シャペロン、好ましくはPDI酵素を提供する段階、当技術分野で周知の計算機化学モデリング技術を用いて酵素の模型を作る段階、およびモデリングソフトを使用して、所望の分子シャペロンにより効率的に結合する化合物を設計する段階を含む、疾患を処置するための化合物を同定する方法を含む。従って、本発明は、分子シャペロン、PDI、またはグリコシル化酵素の活性部位に計算機化学を適用する段階、病原体生物または動物細胞から単離された予め選択された分子シャペロン、PDI、またはグリコシル化酵素を阻害すると予想される化合物を同定する段階、および任意で、1つまたは複数の細胞培養、動物モデル、または臨床試験における活性を試験することによって、化合物の生物活性をさらに決定する段階を含む、疾患を処置するのに適した化合物を同定する方法に関する。
【０００９】
別の態様において、化合物は前述の態様のスクリーニング方法により同定される。
【００１０】
発明の詳細な説明
特に明記されない限り、本明細書において使用される「一つの（a）」または「一つの（an）」という用語は、「1つまたは複数の」を意味する。
【００１１】
本明細書において処置される「対象」は、好ましくはヒト対象であるが、「対象」という用語は、（i）対象自身の分子シャペロン、好ましくはPDI酵素の機能阻害が有益な疾患（例えば、宿主の内因性PDI酵素の阻害がサイトカインの成熟を抑制する炎症性疾患など）、または（ii）分子シャペロン、好ましくはPDI酵素の阻害に感受性の病原体によって引き起こされる疾患に罹患している可能性がある任意の動物をさらに含む。 
【００１２】
本明細書において「PDI阻害剤」または「PDI阻害化合物」または「分子シャペロン阻害剤」または「分子シャペロン阻害化合物」と呼ばれる、分子シャペロンまたはPDIの機能を阻害する化合物は、好ましくはペプチド結合を含む。好ましくは、阻害剤のペプチド結合のどちらかの端の置換基は、生体液および生物組織において結合を安定化させるように作用する。1つの態様において、分子シャペロン、好ましくはPDIを阻害する化合物は式R1-NHCO-R2であり、R1およびR2はNHCO基を安定化させる、独立して選択された部分である。
【００１３】
好ましくはR1およびR2はそれぞれ置換された、または置換されていない環であり、好ましくは複素環基、またはアリール基もしくはシクロアルキル基のような炭素環基である。好ましくは、R1は複素環であり、かつR2はアリールであり、1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
さらにより好ましくは、R1は1〜3個の置換基で置換されたチアゾールおよびチアジアゾールからなる群より選択され、R2は1〜3個の置換基で置換されたベンゼンである。
【００１５】
別の好ましい化合物群において、R1およびR2はどちらも置換された、または置換されていないベンゼン環である。
【００１６】
R1およびR2に対する好ましい置換基には、OH、アルコキシ、フルオロ、アルキル、エステル、およびチオアルキルが含まれる。好ましい置換基には、OH、OAc、CH3、CF3、N02、CH2CO2Et、SCH3、Br、およびOCH3が含まれる。
【００１７】
R1およびR2に対する複素環基の例には、例えば芳香族複素環基、または飽和もしくは不飽和非芳香族複素環基（脂環式複素環基）が含まれ、それらは炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、より好ましくは1〜2個のヘテロ原子を含む。
【００１８】
「芳香族複素環基」の例には、5または6員環芳香族単環式複素環基のような芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル（furazanyl）、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）；8〜12員環芳香族融合複素環基のような芳香族融合複素環基（例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンズオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチニル、チアントレニル（thianthrenyl）、フェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピローロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-b]ピリダイジニル（pyridaizinyl））；好ましくは、上述の同じまたは異なる5または6員環芳香族単環式複素環基と融合した上述の5または6員環芳香族単環式複素環基からなるベンゼン環または複素環と融合した、上述の5または6員環芳香族単環式複素環基からなる複素環基である。
【００１９】
「非芳香族複素環基」の例には、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルのような3〜8員環（好ましくは5または6員環）飽和または不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が含まれる。
【００２０】
本発明は、分子シャペロンまたはPDIを阻害するのに有効な量の1つまたは複数の分子シャペロン阻害化合物またはPDI阻害化合物を含む薬学的組成物、および1つまたは複数の薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む。組成物は任意で、選択された疾患を標的とする1つまたは複数の追加の治療剤をさらに含んでもよい。
【００２１】
本発明はまた、（i）分子シャペロンまたはPDIの阻害剤の有効量、（ii）1つまたは複数の薬学的に許容される担体および／または添加剤、ならびに（iii）分子シャペロンまたはPDIの阻害に基づく疾患の処置における使用説明書を含む、そのような処置を行うためのキットに関する。
【００２２】
本明細書において使用される際、「使用説明書」という用語は、疾患の処置を目的とした分子シャペロンまたはPDIの阻害剤の投与に関連する、FDAによって認可された任意の標識、説明書、またはパッケージ挿入物を意味するものとする。例えば使用説明書は、特定の疾患に関する指示、分子シャペロンまたはPDIの阻害剤によって寛解しうる個別の疾患の個別の症状の同定、および疾患に罹患した対象に対する推奨用量を含むがこれらに限定されない。本発明のキットは、問題になっている疾患に有効な分子シャペロンまたはPDIの阻害剤の単位用量をさらに含む。
【００２３】
所望の効果を達成するための本発明の薬学的組成物またはキットにおいて必要とされるPDIおよび／または分子シャペロンの阻害剤の量は、いくつかの要素に依存し、特に個別の疾患への適用、使用される特定の化合物の性質、投与の様式、および患者の状態に依存する。
【００２４】
本発明の薬学的組成物の製造において、以後「製剤」と呼ぶが、PDIおよび／または分子シャペロンの阻害剤は典型的には、とりわけ、許容される担体と混ぜられる。担体は、もちろん、製剤中の任意の他の成分と適合性があるという意味において許容されなければならず、かつ患者に対して有害であってはならない。担体は固体または液体、または両方であってもよく、好ましくは単位用量製剤として化合物とともに製剤化され、例えば、0.05重量％〜95重量％の活性化合物を含みうる錠剤である。1つまたは複数のPDIおよび／または分子シャペロンの阻害剤は、問題となっている疾患用に選択された1つまたは複数の追加の治療剤とともに本発明の製剤中に混ぜられてもよく、それは成分を混合するための任意の周知の調剤技術により調製されてもよい。
【００２５】
PDIおよび／または分子シャペロンの阻害剤に加えて、他の薬理学的に活性のある物質は、標的疾患を処置するために有用であることが公知の本発明の製剤中に存在しうる。例えば、ウイルス性疾患を処置する場合、本発明の化合物は抗ウイルス性ヌクレオシドアナログ（エンテカビル（entecavir）のような）または他の公知の抗ウイスル剤と組み合わせて存在してもよい。
【００２６】
任意の所与の事例における最も適した経路は、処置される状態の性質および重症度に依存し、ならびに使用される特定の形状の分子シャペロン、PDI、および／またはグリコシル化阻害剤の性質に依存するが、本発明の製剤は、経口、吸入（固体および液体の形状で）、直腸、局所、口内（例えば舌下）、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、および経皮投与に適した製剤を含む。
【００２７】
経口投与に適した製剤は、それぞれが所定量のPDIおよび／または分子シャペロンの阻害剤、または生理学的に許容される塩またはその酸誘導体を、粉末もしくは顆粒として；水溶性液体もしくは非水溶性液体中に溶液または懸濁液として；または水中油型液状エマルジョンもしくは油中水型液状エマルジョンとして含む、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤などの個別の単位で提供されてもよい。そのような製剤は、活性化合物および適した担体（1つまたは複数の副成分を含んでもよい）に結合を生み出す段階を含む、任意の適した調剤方法によって調製することができる。
【００２８】
一般的に本発明の製剤は、活性化合物を液体担体または微細に分割された固形担体またはそれら両方と均一かつ完全に混ぜ、次いで必要であれば生じた混合物を成形することにより調製される。例えば錠剤は、活性化合物を含む粉末または顆粒を、任意で1つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成型することによって調製することができる。圧縮錠は、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および/または表面活性剤/分散剤と混合した粉末または顆粒などの流動状の化合物を、適した機械で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液体結合剤で湿らせた粉末化化合物を適した機械で成型することによって作製することができる。
【００２９】
口内（舌下）投与に適した製剤には、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカントである着香基剤中にPDIおよび／または分子シャペロンの阻害剤を含むトローチ剤；ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤中に化合物を含む香錠が含まれる。
【００３０】
非経口投与に適した本発明の製剤は、都合のよいことにPDIおよび／または分子シャペロンの阻害剤の滅菌水溶性調製物、または生理学的に許容された塩もしくはそれらの酸誘導体を含み、調製物は好ましくは企図される受容個体の血液と等張である。投与は皮下、筋肉内、または皮内注射によっても有効でありうるが、これらの調製物は好ましくは静脈内投与される。そのような調製物は都合のよいことには、化合物を水またはグリシン緩衝剤と混ぜ、その結果生じた溶液を無菌かつ血液と等張にすることによって調製することができる。
【００３１】
直腸投与に適した製剤は、好ましくは単位用量坐剤として提供される。これらは、PDIおよび／または分子シャペロンの阻害剤を1つまたは複数の通常の固形担体、例えばカカオバターと混ぜ、次に、生じた混合物を成形することによって調製することができる。 
【００３２】
皮膚への局所適用に適した製剤は、好ましくは軟膏剤、乳剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、噴霧剤、または油剤の形状をとる。使用しうる担体にはワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの2つまたはそれ以上の組み合わせが含まれる。経皮投与用の製剤は、イオン導入法（例えばPharmaceutical Research 3(6), 318, (1986)を参照されたい）により送達され、典型的には、任意で緩衝剤処理されたPDIおよび／または分子シャペロンの阻害剤の水溶液の形状をとる。適した製剤は、シトラートまたはビス／トリス緩衝剤（pH6）またはエタノール／水を含み、かつ0.1〜0.2Mの活性成分を含む。
【００３３】
本発明は以下の実施例によってさらに説明されるが、決して限定されるものではない。
【００３４】
発明の実施例
チゾキサニド（tizoxanide）がロタウイルス感染を抑制する作用機序についての細胞培養調査が実施された。チゾキサニドはウイルスの転写に影響を及ぼさなかったが、VP7として同定された1つのタンパク質の合成および／または成熟に選択的に影響を与えていることがこれらの調査により示された。より詳細には、調査の結果により、チゾキサニドはVP7がグリコシル化を受ける成熟段階に到達することを妨げ、よってタンパク質が最終的に機能タンパク質へと成熟するのを妨げていることが示された。
a. 調査により、チゾキサニドがギアルディア・インテスティナリス（Giardia intestinalis）（細胞外原虫）のPDI-4に結合し、チゾキサニドはインビトロでギアルディア・インテスティナリスに対して有効であることが示された。
b. 調査により、チゾキサニドがネオスポラ・カニナム（Neospora caninum）（細胞内原虫）から単離されたPDIに結合し、インビトロでこの生物に対して有効であることが示された。
c. 調査により、チゾキサニドおよびRM-4819がロタウイルス細胞培養においてウイルスタンパク質の成熟を妨げることが示された。
d. 調査により、チゾキサニドが、以下の炎症誘発性サイトカイン：IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、およびTNF-αの分泌を阻害することが示された。 
e. 自己免疫性肝炎による持続的な肝酵素の上昇を伴うヒト対象において、ニタゾキサニド投与により、500mgのニタゾキサニド（nitazoxanide）を1日2回の経口投与で10日間にわたって処置した後、肝トランスアミナーゼは正常レベルまで減少した。
f. 調査によりニタゾキサニドはヒト大腸癌細胞株および他の様々な細胞株の複製を阻害することが示された。
g. ヒトにおける調査により、重篤なロタウイルス疾患を伴う小児において、7.5 mg/kgニタゾキサニドを1日2回、経口経路による投与によって、疾病の持続期間がプラセボの投与と比べて有意に減少することが示された。
h. ヒトにおける調査により、慢性B型肝炎または慢性C型肝炎を有する成人は、500mgのニタゾキサニド（錠剤の形状）を1日2回、24週間にわたって投与することによって有効に処置することができ、処置の終わりには患者はその血清中にウイルスDNAまたはRNAが検出されなくなる。
【００３５】
以下の表において1〜13の番号が付けられた下記の化合物を合成し、インビトロまたは細胞培養でネオスポラ・カニナム（原虫）、パラインフルエンザウイルス、センダイウイルス、インフルエンザAウイルス、および／またはライノウイルスに対して試験した。さらに出願人は、化合物12および13がウイルスおよびネオスポラ・カニナムに対して優れた活性を示すことに注目した。さらに化合物3を細胞培養中で試験しサイトカイン抑制能を測定したところ、化合物3はサイトカイン、特にIL-1β、IL-6およびTNF-αを抑制する活性を示した。活性は、化合物と化合物との間で変動し、かつ異なる生物で変動するが、全ての化合物は有意な活性を示した。 
【００３６】
【表１】
2008538362.tif 000002
2008538362.tif 000003
2008538362.tif 000004
2008538362.tif 000005
【００３７】
上述では特定の好ましい態様について言及したが、本発明はそれに限定されないことを理解されたい。当業者には、開示された態様に様々な変更がなされうること、およびそのような変更が本発明の範囲内であると企図されることが見出されるであろう。
【００３８】
本明細書で引用した刊行物、特許出願、および特許は全て、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。 
【国際調査報告】
2008538362.tif 000006
2008538362.tif 000007
2008538362.tif 000008
2008538362.tif 000009
2008538362.tif 000010
2008538362.tif 000011