(57)【要約】本発明は、一般式(I)の化合物ならびにその塩および生理学的に機能性の誘導体に関し、（I)において、R1は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；R2は独立して、-NR3R4、(II)もしくは(III)であり；R3は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；R4は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；R5は独立して、H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミン、-NR7COR6、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；R6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-NH2、アルキルアミン、アリールまたはヘテロアリールであり；R7は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；pは0または1であり；qは0または1であり；XはCOまたはSO2である。2008513386.tif 000065
2008513386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I) 
【化１】
2008513386.tif 000061
［式中、
R1は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルを表し；
R2は独立して、-NR3R4、
【化２】
2008513386.tif 000062
を表し；
R3は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表し；
R4は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表し；
R5は独立して、H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミン、-NR7COR6、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールを表し；
R6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-NH2、アルキルアミン、アリールまたはヘテロアリールを表し；
R7は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
pは0または1であり；
qは0または1であり；
XはCOまたはSO2であり；
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル（好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖）、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは、場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ；
R'は独立して、H、-CO2R''、-CONHR''、-CR''O、-SO2NR''、-NR''-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR''-SO2-ハロアルキル、-NR''-SO2-アルキル、-SO2-アルキル、-NR''-CO-アルキル、-CN、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し；
R''は独立して、H、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルを表し；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基Eで置換されることができ、EはO、S、SO、SO2、NまたはNR''であり、R''は前記と同義であり；
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；アルコキシ基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシまたはペントキシ基であり；
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり；
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ、ここでR'は前記と同義であり；
ヘテロアリール基は、少なくとも１個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-もしくは6-員環の複素環式基を表し、該複素環式基は、別の環と縮合することができ、場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ、ここでR'は前記と同義である］
の化合物ならびにその塩および生理学的に機能性の誘導体。
【請求項２】
p=0、q=1およびX=COである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
p=0、q=1およびX=SO2である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
p=1、q=1およびX=COである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
p=1、q=1およびX=SO2である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
一般式(III) 
【化３】
2008513386.tif 000063
［式中、
R1は、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8、-C(S)R7であるか、またはR1およびR2はそれらが結合するZと一緒に3〜8員環を形成し、ここで、少なくとも１個の環構成原子はO、N、Sのようなヘテロ原子であり、環は場合によっては置換基R9を有し；
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールであるか、またはZがR1と一緒に環を形成する場合には、R2は存在せず；
R3は、H、C(O)NRaRb、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R4は、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
R5は、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
Raは、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
Rbは独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-SO2NR4'、NR4'R5'、-C(O) NR7R8、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'') NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環を表し；
R7、R7'、R8は独立して、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、-NHアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールを表し；
AはCOまたはSO2であり；
XはNR2'、O、SまたはCR2'であり；
ZはNまたはCR2'であり；ZがCHなら、XはOまたはNR2'であり；
R2'は、H、アルキル、-C(O)NR2、-C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
pは1〜6であり；
qは1〜6であり；
rは0または1であり；
R9は独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-C(O)NR7R8、-SO2NR4'、-NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、-NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'') NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環を表し；
R4'、R4''、R5'は独立して、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールを表し；
ここで、
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは、1個以上の置換基R9で置換されることができ；R9は、前記と同義であり；
複素環は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表し；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は前記と同義であり；
ヘテロシクロアルキル基は、2〜10個の炭素原子および少なくとも１個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は前記と同義であり；
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、1個以上の置換基R9で置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり；
ヘテロアリール基は、少なくとも１個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-〜10-員環の芳香族複素環式基を表し、ここで複素環式基は、別の環と縮合することができ、複素環式基または縮合環は共に、1個以上の置換基R9で独立して置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり；
アルキルアリールまたはアリールアルキル基は、単結合によって前記と同義であるアリール部分に結合された前記と同義であるアルキル基を表し、中心部分への結合は、アルキル部分またはアリール部分を通じて生じる］
の化合物またはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体。
【請求項７】
一般式(II) 
【化４】
2008513386.tif 000064
［式中、
R1は、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、-R7C(O)R8、-C(S)R7であるか、またはR1およびR2はそれらが結合するN-原子もしくはC-原子と一緒に3〜8員環を形成し、ここで、少なくとも１個の環構成原子はO、N、Sのようなヘテロ原子であり、環は場合によっては置換基R9を有し；
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールであるか、またはZがR1と一緒に環を形成する場合には、R2は存在せず；
R3は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R6は、H、ハロゲン、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、- R7C(O)R8、-C(S)R7、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R7'、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
R7、R7'、R8は独立して、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、-NHアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールを表し；
AはCOまたはSO2であり；
XはNR2'、O、SまたはCR2'であり；
YはN、OまたはCR2'であり；
ZはNまたはCR2'であり；ZがCHなら、XはOまたはNR2'であり；
R2'は、H、アルキル、-C(O)NR2、-C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
nは0〜2であり；
pは1〜6であり；
qは1〜6であり；
rは0または1であり；
R9は独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-C(O)NR7R8、-SO2NR4'、-NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、-NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'')NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環を表し；
R4'、R4''、R5'は独立して、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
ここで、
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは、1個以上の置換基R9で置換されることができ；R9は、前記と同義であり；
複素環は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表し；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり；
ヘテロシクロアルキル基は、2〜10個の炭素原子および少なくとも１個のO、NまたはSのようなヘテロ原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり；
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、1個以上の置換基R9で置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり；
ヘテロアリール基は、少なくとも１個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-〜10-員環の芳香族複素環式基を表し、複素環式基は別の環と縮合することができ、複素環式基または縮合環は共に、1個以上の置換基R9で独立して置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり；
アルキルアリールまたはアリールアルキル基は、単結合によって前記と同義であるアリール部分に結合された前記と同義であるアルキル基を表し、中心部分への結合は、アルキル部分またはアリール部分を通じて生じる］
の化合物またはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体。
【請求項８】
R2およびR3がHであり；AがCOであり；rが1であり、かつXがOまたはSである請求項６記載の化合物。
【請求項９】
R4およびR3がHであり；AがCOであり；AがCOであり；rが1であり、XがOまたはSであり、ZがR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2が存在せず；ZがNならばXはOもしくはSであるか、またはZがCR2'ならば、XはOである請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
R2およびR3がHであり；AがCOであり；AがCOであり；rが1であり、XがOまたはSであり、ZがNであり、R1が-COR7であり；R7が場合によって置換されたフェニルであり、かつR5が-C(NR7)NR7'R8であり、R8がヘテロシクロアルキルである請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
ZがR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2が存在せず；AがCOであり；rが1であり、ZがNであり、R3がHであり；XがOまたはSであり、AがCOであり、かつR5が-C(NR7)NR7'R8であり、R8がヘテロシクロアルキルである請求項６記載の化合物。
【請求項１２】
ZがR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2が存在せず；AがCOであり；AがCOであり；rが1であり、XがOまたはSであり、ZがNならばXはOまたはSであるか、またはZがCHならば、XはOである請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
AがCOであり；XがOまたはSであり；AがCOであり；rが1であり、R3がHであり、かつYがNR2'であり、R2'が場合によって置換されたフェニルである請求項７記載の化合物。
【請求項１４】
AがCOであり；XがOまたはSであり；AがCOであり；rが1であり、R3がHであり、かつYがNR2'であり、R2'が3-置換されたトリフルオロメチルフェニルである請求項７記載の化合物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための請求項1〜14のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項1〜14のいずれか１項記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項１７】
細胞の過剰増殖により特徴付けられる疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか１項記載の化合物または請求項16記載の組成物の使用。
【請求項１８】
心臓、脳、末梢肢、腎臓、肝臓、脾臓および肺を含む群より選択される身体の臓器および／または部分の虚血および／または再灌流障害から生ずる疾患、および／または、内皮機能不全が心筋梗塞のような梗塞および危険な四肢虚血を含む群より選択される疾患に関連する疾患、および／または、内皮機能不全が虚血性疾患、心筋梗塞および臓器の虚血疾患を含む群より選択される疾患に関連する疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか１項記載の化合物または請求項16記載の組成物の使用。
【請求項１９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、レービィ体痴呆、筋萎縮性外側硬化症、発作、てんかん、多発性硬化症、重症筋無力症、ハンティングトン病、ダウン症候群、感音難聴およびメニエール病を含む群から選択される神経病または疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか１項記載の化合物または請求項16記載の組成物の使用。
【請求項２０】
細菌、ウィルスまたはタンパク質剤による、人および動物における原生動物の侵襲により引き起こされる疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか１項記載の化合物または請求項16記載の組成物の使用。
【請求項２１】
疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛、完全脱毛、部分脱毛、全身性脱毛、散在性脱毛、皮膚の狼瘡紅斑、扁平苔癬、皮膚の皮膚筋炎、アトピー性湿疹、限局性強皮症、強皮症、尋常性乾癬、頭の乾癬、滴状乾癬、乾癬インベルサ、円形脱毛蛇行状タイプ、アンドロゲン性脱毛、アレルギー性接触湿疹、刺激性接触湿疹、接触湿疹、尋常性天疱瘡、葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、瘢痕性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、粘液性類天疱瘡、皮膚炎、疱疹状デューリング皮膚炎、蕁麻疹、リポイド類壊死症、結節性紅斑、ビダル苔癬、単純性痒疹、結節性痒疹、急性痒疹、線状IgA皮膚病、多形性光線皮膚病、日光紅斑、硬化性萎縮性苔癬、皮膚の発疹、薬物発疹、慢性進行性紫斑、異汗性湿疹、湿疹、固定薬発疹、光アレルギー皮膚反応、単純性エリオレール苔癬、皮膚炎および「対宿主性移植片病」、アクネ、しゅさ、瘢痕、ケロイド、白斑、紫外線角膜炎、表皮剥離性角質増殖症のような角質増殖症、恒久性レンズ形角質増加症、毛包角化症および魚鱗癬からなる群より選択される請求項17記載の使用。
【請求項２２】
疾患が、血液または固体の腫瘍からなる群より選択される請求項17記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤として使用するための、一般式(I)の化合物またはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくはその立体異性体に関する。本発明の化合物は、哺乳動物、特に人における細胞の異常および過度の増殖に関連する疾患の治療のために非常に有用である。特に、本発明の化合物は、T-細胞の過度の増殖により特徴付けられる疾患の治療のために有用である。
【０００２】
本発明は、真核細胞における細胞経路を調節することによって治療することができる疾患、例えば癌、免疫もしくは炎症性疾患およびウィルス感染の治療に適切な化合物、これらの化合物のさらなる製造方法ならびにそれらの使用に関する。
【０００３】
本発明はまた、一般式(II)または(III)の新規な複素環式化合物およびその塩、NF-κB経路に関連する疾患、例えば免疫および腫瘍疾患を治療することにそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
T-細胞ホメオスタシスは、免疫寛容の維持のために不可欠である。T-細胞ホメオスタシスにおける欠陥は、自己免疫病変に至り得る。自己免疫疾患は、共通の病因である、誤った自己決定免疫応答を共有する、広範囲の臨床的に異なる病態を含む。
【０００５】
この免疫応答はまた、臓器移植の結果であり得る。
【０００６】
証拠は、自己免疫疾患におけるT-細胞反応性の根本的役割を示唆している。T-リンパ球における増殖応答を測定することは、免疫能力を測定するために広く使用されるアッセイである（Killestein, J. et al. J. Neuroimmunol. 133,217-24, 2002）。
【０００７】
本発明者らは、in vitroのT-細胞増殖の測定のために非放射性技術を使用した（Messele, T. et al.Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 687-692, 2000）。
【０００８】
末梢血単核細胞（PBMC）を、ボランティアのドナーから得られた人の血液から分離した。PBMCを、HISTOPAQUEを用いてACCUSPIN管中に遠心分離によって分離した。
【０００９】
PBMCをPHAで刺激し、細胞増殖を、Rocheの比色分析BromUridin incorporation ELISAキットを用いて測定した。
【００１０】
免疫応答の調節は、種々のシグナリング経路、例えばT-細胞もしくはTNF受容体シグナリングによって制御される（Chen, G. et al. Science 296, 1634-1635, 2002）。本発明者らが、T-細胞増殖アッセイにおいて活性であることを見出した化合物の標的をさらに明らかにするために、本発明者らは、化合物を、人のプロテアソームを阻害する能力について試験した。
【００１１】
細胞質ゾルおよび核における主な中性タンパク質分解活性は、プロテアソーム（多数のペプチダーゼ活性を有する20S（700kDa）の粒子）である。ユビキチン-プロテアソーム経路による細胞質タンパク質の継続的代謝回転は、免疫系により異常な細胞内タンパク質の存在についてスクリーンするために使用される（Dantuma, N.P. et al. Nat. Biotechnol. 2000, 18(5), 538-43; Goldberg, AL. et al. Nature 357, 375, 1993）。
【００１２】
ユビキチン-プロテアソーム経路は、NF-κB活性の調節において本質的役割を果たし、阻害剤IκB-αの分解に応答性を有する。プロテアソームによる分解に標的にされるために、IκB-αは最初に、セリン残基32および36で選択的リン酸化を受け、その後ユビキチン化を受けなければならない（Chen, ZJ. et al.Cell 84, 853-862, 1996; Brown, K. et al.Science 267, 1485, 1995）。
【００１３】
NF-κB（転写因子）は、炎症応答に関連する遺伝子の重要な組の転写を調節する（Baeuerle, PA. et al. Cell 87, 1, 13-20, 1996）。プロテアソーム阻害剤は、IκB-α分解およびNF-κB活性化を阻害する（Traeckner et al. EMBO J. 13, 5433, 1994）。
【００１４】
プロテアソーム阻害剤を記載している特許は、概説（Adams, J. et al.Ann. Rev. Med. Chem. 31, 279-288, 1996）および特許US 6117887, US 5834487, WO 00/004954, WO 00/04954, WO 00/170204, WO 00/33654, WO 00/64863, WO 00/114324, WO 99/15183, WO 99/37666に記載されている。
【００１５】
そのような化合物の１つ、velcade(bortezomib)と命名された化合物は、多発性骨髄腫を治療することが認められた（Paramore, A. et al.Nature Reviews, 2, 611, 2003）。
【００１６】
本明細書において、本発明者らは、プロテアソーム阻害活性を有する新規な化学物質を記載する。
【００１７】
NF-κB（核因子-κB）は、rel系統の真核細胞転写因子であり、ホモ-もしくはヘテロ-二量体として不活性複合体で、細胞質中に位置する。大体は、それは、IκB族、通常IκB-αの阻害性タンパク質に結合した、p50およびp65サブユニットからなるヘテロ二量体として存在する（D. Thanos et al.Cell 80, 529, 1995）。NF-κBは、異なる刺激に応答して活性化され、その中に、炎症性サイトカイン、UV放射、ホルボールエステル、細菌およびウィルス感染がある。刺激は、リン酸化およびその後のプロテアソームによるIκB-αタンパク質の分解（P.A. Baeuerle et al. Annu. Rev. Immunol. 12, 141, 1995）の結果、IκBからNF-κBの放出を誘発する。一旦遊離にされると、NF-κBは、特異的κB部位でDNAに結合する核において転位し、免疫および炎症の応答を制御することに関連するタンパク質、とりわけインターロイキン、TNF-α、NO-シンターゼおよびシクロオキシゲナーゼ2をエンコードする種々の遺伝子の転写を誘発する（S. Grimm et al.J. Biochem. 290, 297, 1993）。したがって、NF-κBは、免疫および炎症の応答の初期仲介物であると考えられ、それは、細胞増殖の制御に関連し、かつ種々の人の疾患、例えば慢性関節リウマチ（H. Beker et al.Clin. Exp. Immunol. 99, 325, 1995）、虚血（A. Salminen et al.Biochem. Biophys. Res. Comm. 212, 939, 1995）、動脈硬化（A.S. Baldwin, Annals Rev. Immunol. 212, 649, 1996）の病因、ならびにAIDSの病因に関連する。
【００１８】
NF-κBが仲介する遺伝子転写の阻害は、阻害性タンパク質IκBのリン酸化の阻害、IκB分解の阻害、NF-κB（p50/p65）核転位の阻害、NF-κB-DNA結合もしくはNF-κBが仲介するDNA転写の阻害によって達成することができる（J.C. Epinat et al. Oncogene 18, 6896, 1999）。
【００１９】
NF-κBが仲介する転写活性化を阻害することが知られている幾つかの化合物がある。幾つかの異なる天然生成物、例えばコーヒー酸フェニルエステル(1)（K. Natarajan et al.Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 9090, 1996）、カプサイシン(2)（S. Singh et al.J. Immunol. 157, 4412, 1996）およびN-アセチルシステイン(3) （R. Pinkus et al. J. Biol. Chem. 271, 13422, 1996）は、NF-κB活性化を阻害することが示された（化１）。コーヒー酸フェニルエステルは、TNF-α、ホルボールエステル、セラミド、過酸化水素によるNF-κB活性化を阻害することが示された。この化合物は、TNFが誘導するIκB分解に影響を及ぼさないが、核に対してNF-κBのp65サブユニットの転位を妨げた。カプサイシンはTNF-αを阻害し、ホルボールはNF-κB活性化を仲介した。この化合物はまた、IκB-αの分解を阻害し、NF-κBの核転位を阻害した。
【化１】
2008513386.tif 000003
【００２０】
ヘレナリン(4)（セスキテルペン天然生成物）は、NF-κBのp65サブユニットのシステイン残基を選択的にアルキル化することによって、NF-κB活性を阻害することが示された（G. Lyss et al.J. Biol. Chem. 273, 33508, 1998 および P. Rungeler et al. Bioorg. Med. Chem. 7, 2343, 1999）（化２）。しかしながらヘレナリンは、IκB分解もNF-κB転位も阻害しなかった。ラクタシスチン(5)はまた天然生成物であり、プロテアソームの20Sおよび26Sの両方を阻害する（G. Fenteany et al. Science 268, 726, 1995）（化２）。26Sプロテアソームは、リン酸化IκBの分解に関係する。この化合物は、トリプシン様の、キモトリプシン様のペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性に対して阻害性の活性を有する。
【化２】
2008513386.tif 000004
【００２１】
幾つかの合成化合物、例えばピロリジンジチオカルバメート(6)、ニコチンアミド(7)および3-クロロプロカインアミド(8)は、NF-κB転写活性化の阻害剤であることが示された（R.W. Pero et al.Mo. Cell. Biochem. 193, 119, 1999）（化３）。これらの化合物は、投与量依存的に、マウスにおいてリポ多糖が誘導するTNF-α生成を阻害した。しかしながら、これらの化合物の正確な活性化の部位は明らかではない。
【化３】
2008513386.tif 000005
【００２２】
Celgene(Signal)は、新規な種類のキナゾリン-ピロール誘導体(9)を売り出し、これは、NF-κBが仲介する転写活性化の非常に有力な阻害剤である（8nMまで）ことが証明された（M.S.S. Palanki, Curr. Med. Chem. 9, 219, 2002）。
【化４】
2008513386.tif 000006
【００２３】
WO 2001068648においては、化合物10として150nMまでのIC50値を有する一連のβ-カルボリンが特許請求され、これは、HeLa細胞においてTNF-αが誘導するIκBリン酸化および分解を阻害した（化５）。同様の種類が、Milleniumによって研究された（A.B. Rabson, D. Weissmann, Clin. Cancer Res. 11, 2, 2005）。
【化５】
2008513386.tif 000007
【００２４】
特許WO 04066996は、新規な種類のイミダゾリジンに基づく化合物(11)を開示し、これは、0.3μMのIC50値を有して、1μMの濃度で88％NF-κB阻害を示す（化６）。
【化６】
2008513386.tif 000008
【特許文献１】米国特許第6117887号
【特許文献２】米国特許第5834487号
【特許文献３】国際公開第00/004954号パンフレット
【特許文献４】国際公開第00/170204号パンフレット
【特許文献５】国際公開第00/33654号パンフレット
【特許文献６】国際公開第00/64863号パンフレット
【特許文献７】国際公開第00/114324号パンフレット
【特許文献８】国際公開第99/15183号パンフレット
【特許文献９】国際公開第99/37666号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第01/068648号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第04/066996号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
目下この分野では、不満足な治療しか確立されておらず、したがって、NF-κB経路を阻害する新しい治療剤についての大きな必要性がなおある。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本明細書に記載された新規な化合物は、新しい一群の小分子阻害剤であり、NF-κB経路の顕著な阻害を示す。
【００２７】
本発明の目的は、特許請求の範囲の独立項の主題によって解決される。本発明のさらなる有利な特徴、態様および詳細は、本願の従属項、記述、化学式および実施例から明らかである。
【００２８】
本発明は、一般式(I)の化合物またはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体に関する。
【化７】
2008513386.tif 000009
【００２９】
ここで、
R1は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
R2は独立して、-NR3R4、
【化８】
2008513386.tif 000010
【００３０】
であり；
R3は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；
R4は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；
R5は独立して、H、COR6、CO2R6、SOR6、SO2R6、SO3R6、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-NH2、アルキルアミン、-NR7COR6、ハロゲン、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリールまたはヘテロアリールであり；
R6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-NH2、アルキルアミン、アリールまたはヘテロアリールであり；
R7は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
pは0または1であり；
qは0または1であり；
XはCOまたはSO2であり；
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル（好ましくは1〜5個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖）、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは、場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ；
C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルおよびC2-C6-アルキニル残基は、-CH3, -C2H5, -CH=CH2, -C≡CH, -C3H7, -CH(CH3)2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3) -C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -C6H13, -C(R'')3, -C2(R')5, -CH2-C(R')3, -C3(R')7, -C2H4-C(R')3, -C2H4-CH=CH2, -CH=CH-C2H5, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C2H4-C≡CH, -C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-CH=CH2, -CH=CH-C≡CH, -C≡C-C≡CH, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3) -C3H7, -CH2-CH(CH3) -C2H5, -CH(CH3) -CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -C3H6-CH=CH2, -CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3) -CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)2, -C3H6-C≡CH, -C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH=CH2, -CH2-CH=CH-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-CH=CH-CH3, -CH=CH-C≡C-CH3, -C≡C-C≡C-CH3, -C≡C-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH2, -CH=C(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH-C≡CH, -CH=C(CH3)-C≡CH, -C≡C-C(CH3)=CH2, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -C4H8-CH=CH2, -CH=CH-C4H9, -C3H6-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C3H7, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -C4H8-C≡CH, -C≡C-C4H9, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C3H7, -C2H4-C≡C-C2H5を含む群より選択することができ；
R'は独立して、H、-CO2R''、-CONHR''、-CR''O、-SO2NR''、-NR''-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR''-SO2-ハロアルキル、-NR''-SO2-アルキル、SO2-アルキル、-NR''-CO-アルキル、-CN、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-OH、-SH、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり；
R''は独立して、H、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアミノアルキルであり；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基Eで置換されることができ、EはO、S、SO、SO2、NまたはNR''であり、R''は前記と同義であり；C3-C8-シクロアルキル残基は、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-シクロ-C7H13、-シクロ-C8H15、モルホリン-4-イル、ピペラジニル、1-アルキルピペラジン-4-イルを含む群より選択することができ；
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；アルコキシ基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシまたはペントキシ基であり；
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；ハロアルキル基は好ましくは、-C(R10)3、-CR10(R10')2、-CR10(R10')R10''、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10')2、-CH2-CR10(R10')R10''、-C3(R10)7または-C2H4-C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し；
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり；ハロアルキルオキシ基は好ましくは、-OC(R10)3、-OCR10(R10')2、-OCR10(R10')R10''、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10')2、-OCH2-CR10(R10')R10''、-OC3(R10)7または-OC2H4-C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し；
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素であり；
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ、ここでR'は前記と同義であり；アリール基は好ましくは、フェニル基、-o-C6H4-R'、-m-C6H4-R'、-p-C6H4-R'、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラセニルまたは2-アントラセニルであり；
ヘテロアリール基は、少なくとも１個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-もしくは6-員環の複素環式基を表す。この複素環式基は、別の環と縮合することができる。例えば、この基は、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,2,5-オキサジアゾール-4-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、1,2,5-チアジアゾール-4-イル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3ピリジル、4-ピリジル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、1H-テトラゾール-2-イル、1H-テトラゾール-3-イル、テトラゾリル、2-インドリル、3-インドリル、2-インドリニル、3-インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、 テトラヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール-2-オン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジンまたはテトラヒドロイソキノリニル基から選択することができる。この複素環式基は場合によっては1個以上の置換基R'で置換されることができ、ここでR'は前記と同義である。
【００３１】
本発明はまた、製薬上許容される希釈剤または担体と一緒に、式(I)の化合物を、遊離の形態または製薬上許容される塩および生理学的に機能性の誘導体の形態で含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
本明細書で使用される「生理学的に機能性の誘導体」という語は、それ自体は製薬上活性ではないが、in vivoで、すなわち化合物が投与される対象においてその製薬上活性な形態へと変換される化合物をいう。生理学的に機能性の誘導体の例はプロドラッグである。
【００３３】
その他に、本発明は、例えば式(I)の化合物のような本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００３４】
式(I)の化合物は、種々の方法により得ることができる。
【００３５】
ピペリジン-4-イル-チアゾール-4-カルボキシアミドは、文献に記載された種々の方法によって製造することができる。そのような例の１つは、Houben-Weyl, 2002, 730に記載された、適切な2,5-ジヒドロチアゾールの酸化である。ジヒドロチアゾールはまた、同じ参考文献に記載された方法または、You, S., Razavi, H., Kelly, J.W. Angew. Chem. 2003, 115, 87もしくはKatritzky, AR., Cai, C., Suzuki, K., Singh, SK. J. Org. Chem. 2004, 69, 811-814および両方の文献中の参考文献に記載された方法によって合成することができる。代替の方法は、Yasuchika, S. et al.Heterocycles, Vol. 57, No. 5, 2002により記載されている。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様においては、式(I)の化合物において、R1は、
【化９】
2008513386.tif 000011
【００３７】
である。
【００３８】
本発明の好ましい実施態様においては、式(I)の化合物において、R5は、
【化１０】
2008513386.tif 000012
【００３９】
である。
【００４０】
別の好ましい実施態様においては、式(I)の化合物において、R3、R4およびR7はHである。
【００４１】
本発明の好ましい実施態様においては、式(I)の化合物において、R2は、
【化１１】
2008513386.tif 000013
【００４２】
である。
【００４３】
本発明の好ましい実施態様においては、式(I)の化合物において、R1は置換アリールであり、pは0であり、qは1であり、XはCOであり、R2は、
【化１２】
2008513386.tif 000014
【００４４】
である。
【００４５】
本発明の好ましい実施態様においては、式(I)の化合物において、R1はベンジルであり、pは0であり、qは0であり、R2は、
【化１３】
2008513386.tif 000015
【００４６】
である。
【００４７】
本発明はまた、一般式(III)の化合物またはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体に関する。
【化１４】
2008513386.tif 000016
【００４８】
ここで、
R1は、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、- R7C(O)R8、-C(S)R7であるか、またはR1およびR2はそれらが結合するN-原子もしくはC-原子と一緒に3〜8員環を形成し、ここで、環中の少なくとも１個以上の原子はO、N、Sのようなヘテロ原子であり、環はR9で置換されることができ；
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールであるか、またはZがR1と一緒に環を形成する場合には、R2は存在せず；
R3は、H、-C(O)NRaRb、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R4は、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
R5は、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
Raは、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NNR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
Rbは独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、- SO2NR4'、NR4'R5'、-C(O) NR7R8、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'')NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アリール、アリールアルキルまたは複素環を表し；
R4'、R4''、R5'は独立して、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、ハロアルキル、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
R7、R7'、R8は独立して、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
AはCOまたはSO2であり；
XはNR2'、O、SまたはCR2'であり；
ZはNまたはCR2'であり；ZがCHなら、XはOまたはNR2'であり；
R2'は、H、アルキル、-C(O)NR2、-C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
pは1〜6であり；
qは1〜6であり；
rは0または1であり；
R9は独立して、H、-CN、-OH、-SH、アルコキシ、アルキルチオ、-CO2R4'、-C(O)R4'、-C(O)NR7R8、-SO2NR4'、-NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、-NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'') NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環を表し；
R4'、R4''、R5'は独立して、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、ヒドロキシアルキル、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
ここで、
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル（好ましくは1〜6個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖）、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは、1個以上の置換基R9で置換されることができ；R9は、前記と同義であり；
複素環は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表し；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり；C3-C8-シクロアルキル残基は、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-シクロ-C7H13、-シクロ-C8H15を含む群より選択することができ；
ヘテロシクロアルキル基は、2〜10個の炭素原子および少なくとも１個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり；好ましいヘテロシクロアルキル基は、モルホリン-4-イル、ピペラジニル、1-アルキルピペラジン-4-イル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパン-1-イルであり；
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；アルコキシ基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシまたはペントキシ基であり；
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；ハロアルキル基は好ましくは、-C(R10)3、-CR10(R10')2、-CR10(R10')R10''、-C2(R10)5、-CH2C(R10)3、-CH2CR10(R10')2、-CH2CR10(R10')R10''、-C3(R10)7または-C2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し；
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり；ハロアルキルオキシ基は好ましくは、-OC(R10)3、-OCR10(R10')2、-OCR10(R10')R10''、-OC2(R10)5、-OCH2C(R10)3、-OCH2CR10(R10')2、-OCH2CR10(R10')R10''、-OC3(R10)7または-OC2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し；
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、1個以上の置換基R9で置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり；アリール基は好ましくは、フェニル基、-o-C6H4- R9、-m-C6H4- R9、-p-C6H4- R9、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラセニルまたは2-アントラセニルであり；R9は前記と同義であり；
ヘテロアリール基は、少なくとも１個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-〜10-員環の芳香族複素環式基を表す。この複素環式基は、別の環と縮合することができる。例えば、この基は、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,2,5-オキサジアゾール-4-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、1,2,5-チアジアゾール-4-イル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3ピリジル、4-ピリジル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、1H-テトラゾール-2-イル、1H-テトラゾール-3-イル、テトラゾリル、2-インドリル、3-インドリル、2-インドリニル、3-インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニル基から選択することができる。この複素環式基または縮合環は共に、1個以上の置換基R9で独立して置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり；
アルキルアリールまたはアリールアルキル基は、単結合によってアリール部分（アリールの定義参照）に結合されたアルキル基（アルキルの定義参照）を表す。中心部分への結合は、アルキル部分またはアリール部分を通じて生じ得る。
【００４９】
本発明はまた、一般式(II)の化合物またはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体に関する。
【化１５】
2008513386.tif 000017
【００５０】
ここで、
R1は、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、- R7C(O)R8、-C(S)R7であるか、またはR1およびR2はそれらが結合するN-原子もしくはC-原子と一緒に3〜8員環を形成し、ここで、環中の少なくとも１個またはそれ以上の原子はO、N、Sのようなヘテロ原子であり、環はR9で置換されることができ；
R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールであるか、またはZがR1と一緒に環を形成する場合には、R2は存在せず；
R3は、H、-C(O)NR4R9、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
R6は、H、ハロゲン、-C(O)R7、-C(O)CHR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7、- R7C(O)R8、-C(S)R7、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R7'、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
R7、R7'、R8は独立して、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、-NHアリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
AはCOまたはSO2であり；
XはNR2'、O、SまたはCR2'であり；
YはN、OまたはCR2'であり；
ZはNまたはCR2'であり；ZがCHなら、XはOまたはNR2'であり；
R2'は、H、アルキル、-C(O)NR2、-C(O)Rb、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
nは0〜2であり；
pは1〜6であり；
qは1〜6であり；
rは0または1であり；
R9は独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-C(O)NR7R8、-SO2NR4'、-NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、-NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'') NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環であり；
R4'、R4''、R5'は独立して、H、ハロゲン、アルキル、-C(NR7)NR7'R8、-(CH2)pアリール、-(CH2)pNR7R8、-C(O)NR7R8、-N=CR7R8、-NR7C(O)R8、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアリールであり；
アルキル基は、他に記載されていなければ、直鎖もしくは分岐のC1-C6-アルキル（好ましくは1〜6個の炭素原子の直鎖もしくは分岐鎖）、直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルケニルまたは直鎖もしくは分岐のC2-C6-アルキニル基を表し、これらは1個以上の置換基R9で置換されることができ；R9は、前記と同義であり；
複素環は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を表し；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜8個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり；C3-C8-シクロアルキル残基は、-シクロ-C3H5、-シクロ-C4H7、-シクロ-C5H9、-シクロ-C6H11、-シクロ-C7H13、-シクロ-C8H15を含む群より選択することができ；
ヘテロシクロアルキル基は、2〜10個の炭素原子および少なくとも１個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む非芳香族環系を表し、ここで環中の1個以上の炭素原子は、基R9で置換されることができ、R9は、前記と同義であり；好ましいヘテロシクロアルキル基は、モルホリン-4-イル、ピペラジニル、1-アルキルピペラジン-4-イル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゾカン-1-イルであり；
アルコキシ基はO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；アルコキシ基は好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシまたはペントキシ基であり；
アルキルチオ基はS-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキル基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；ハロアルキル基は好ましくは、-C(R10)3、-CR10(R10')2、-CR10(R10')R10''、-C2(R10)5、-CH2C(R10)3、-CH2CR10(R10')2、-CH2CR10(R10')R10''、-C3(R10)7または-C2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し；
ヒドロキシアルキル基はHO-アルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロアルキルオキシ基は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルキル基は前記と同義であり；ハロアルキルオキシ基は好ましくは、-OC(R10)3、-OCR10(R10')2、-OCR10(R10')R10''、-OC2(R10)5、-OCH2C(R10)3、-OCH2CR10(R10')2、-OCH2CR10(R10')R10''、-OC3(R10)7または-OC2H4C(R10)3であり、ここで、R10、R10'、R10''はF、Cl、BrまたはI、好ましくはFを表し；
ヒドロキシアルキルアミノ基は、(HO-アルキル)2-N-基またはHO-アルキル-NH基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
アルキルアミノ基は、HN-アルキルまたはN-ジアルキル基を表し、アルキル基は前記と同義であり；
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
アリール基は、5〜15個の炭素原子を有する芳香族基を表し、1個以上の置換基R9で置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり；アリール基は好ましくは、フェニル基、-o-C6H4-R9、-m-C6H4-R9、-p-C6H4-R9、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラセニルまたは2-アントラセニルであり；R9は前記と同義であり；
ヘテロアリール基は、少なくとも１個のO、N、Sのようなヘテロ原子を含む5-〜10-員環の芳香族複素環式基を表す。この複素環式基は、別の環と縮合することができる。例えば、この基は、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、イソチアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,2,5-オキサジアゾール-4-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、1,2,5-チアジアゾール-4-イル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3ピリジル、4-ピリジル、2-ピラニル、3-ピラニル、4-ピラニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、1H-テトラゾール-2-イル、1H-テトラゾール-3-イル、テトラゾリル、2-インドリル、3-インドリル、2-インドリニル、3-インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニル基から選択することができる。この複素環式基または縮合環は共に、1個以上の置換基R9で独立して置換されることができ、ここでR9は前記と同義であり；
アルキルアリールまたはアリールアルキル基は、単結合によってアリール部分（アリールの定義参照）に結合されたアルキル基（アルキルの定義参照）を表す。中心部分への結合は、アルキル部分またはアリール部分を通じて生じ得る。
【００５１】
式(III)の化合物における本発明の好ましい実施態様は、式(IIIa)の化合物である。
【化１６】
2008513386.tif 000018
【００５２】
ここで、
R1は-COR7であり；R2およびR3はHであり；AはCOであり；R4、R5、R7は前記と同義であり；rは1であり；XはOまたはSであり；かつZは前記と同義である。
【００５３】
式(III)の化合物における本発明の別の好ましい実施態様は、R7= -NH-アリールである式(IIIa)の化合物である。
【００５４】
式(III)の化合物における本発明の別の好ましい実施態様は、式(IIIb)の化合物である。
【化１７】
2008513386.tif 000019
【００５５】
ここで、
R4およびR3はHであり；AはCOであり；R5は前記と同義であり；XはOまたはSであり；rは1であり；ZはR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2は存在せず；ZがNならばXはOもしくはSであるか、またはZがCR2'ならば、XはOであり；Y'はOまたはNR2'であり；R2'は前記と同義である。
【００５６】
式(III)の化合物における本発明の別の好ましい実施態様は、式(IIIc)の化合物である。
【化１８】
2008513386.tif 000020
【００５７】
ここで、
R1は-COR7であり；R7はフェニルであり、R11、R12は独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-SO2NR4'、NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'') NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'') NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環であり；R4'、R4''、R5'は前記と同義であり；rは1であり；ZはNであり；R2およびR3はHであり；XはOまたはSであり；AはCOであり；R4は前記と同義であり；R5は-C(NR7)NR7'R8であり；R7およびR7'は前記と同義であり；R8はヘテロシクロアルキルであり、ここでY''はO、SまたはNR2'であり；R11'、R12'は独立して、H、-CN、-OH、-SH、-CO2R4'、-C(O)R4'、-SO2NR4'、-NR4'R5'、-SO2-アルキル、-SO2R4'、-SO3R4'、-N=CR4'R5'、-NR4'C(O)R4''、NR4'-CO-ハロアルキル、-NO2、-NR4'-SO2-ハロアルキル、-NR4'-SO2-アルキル、-NR4'-CO-アルキル、-NR4'(CH2)p複素環、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、-O(CH2)p[O(CH2)p]qOCH3、-C(NR4'')NR4'ベンズイミダゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズチアゾリル、-C(NR4'')NR4'ベンズオキサゾリル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキルまたは複素環であり；R4'、R4''、R5'は前記と同義である。
【００５８】
式(III)の化合物における本発明のさらに好ましい実施態様は、式(IIId)の化合物である。
【化１９】
2008513386.tif 000021
【００５９】
ここで、
ZはR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2は存在せず；ZはNであり、かつR3はHであり；XはOまたはSであり；AはCOであり；R4は前記と同義であり；R5は-C(NR7)NR7'R8であり；R7およびR7'は前記と同義であり；R8、Y''、R11'、R12'は式(IIIc)の下に前記と同義であり；rは1であり；Y'はOまたはNR2'であり；R2'は前記と同義である。
【００６０】
式(III)の化合物における本発明の別のさらに好ましい実施態様は、式(IIIe)の化合物である。
【化２０】
2008513386.tif 000022
【００６１】
ここで、
ZはR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2は存在せず; rは1であり；R3、R4およびR5は前記と同義であり；AはCOであり；XはOまたはSであり；R11およびR12は式(IIIc)の下に前記と同義であり；ZがNならばXはOまたはSであり、ZがCHならば、XはOである。
【００６２】
式(III)の化合物における本発明の別のさらに好ましい実施態様は、式(IIIf)の化合物である。
【化２１】
2008513386.tif 000023
【００６３】
ここで、
ZはR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2は存在せず；ZはNまたはCHであり、かつR3はHであり；XはOまたはSであり；AはCOであり；R4は前記と同義であり；R5は-C(NR7)NR7'R8であり；R7およびR7'は前記と同義であり；R8、Y''、R11、R11'、R12、R12'は式(IIIc)の下に前記と同義であり；rは1であり；Y'はOまたはNR2'であり；R2'は前記と同義である。
【００６４】
式(II)の化合物における本発明の好ましい実施態様は、式(IIa)の化合物である。
【化２２】
2008513386.tif 000024
【００６５】
ここで、
R1およびR2は前記と同義であり；Zは前記と同義であり；rは1であり；AはCOであり；XはOまたはSであり；R3はHであり；YはNR2'であり、R2'はフェニルであり；R11およびR12は式(IIIc)の下に前記と同義である。
【００６６】
式(II)の化合物における本発明のさらに好ましい実施態様は、式(IIb)の化合物である。
【化２３】
2008513386.tif 000025
【００６７】
ここで、
R1およびR2は前記と同義であり；Zは前記と同義であり；rは1であり；AはCOであり；XはOまたはSであり；R3はHであり；YはNR2'であり、R2'はフェニルであり；R11はHであり、R12はCF3である。
【００６８】
式(II)の化合物における本発明の別のさらに好ましい実施態様は、式(IIc)の化合物である。
【化２４】
2008513386.tif 000026
【００６９】
ここで、
ZはR1と一緒に6-員環を形成し、かつR2は存在せず；AはCOであり；rは1であり；XはOまたはSであり；R3はHであり；Y'はNR2'である。
【００７０】
式(II)の化合物における本発明の別のさらに好ましい実施態様は、式(IId)の化合物である。
【化２５】
2008513386.tif 000027
【００７１】
ここで、
Zは前記と同義であり；R3はHであり；Y'はNR2'であり；R2'は前記と同義であり；R11、R11'、R12、R12'は前記と同義である。
【００７２】
式(III)および(II)の化合物は、種々の方法によって得ることができる。式（IIIa、cおよびIIa、b）の化合物の合成のための１つの可能性（スキーム１参照）は、例えばHBTU、iPr2NEt、DMF、0℃〜室温のような標準的なアミドカップリング条件下、式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させて、中間体(VII)を得る工程を含む。この工程の別に代わるものは、(V)と(VI)の対応する酸塩化物とを反応させて(VII)を生じる反応であり得る。第２工程において、化合物(VII)は1MのNaOH溶液でケン化され、予想される酸(VIII)がほぼ定量的な収率で得られる。この工程は、酸性条件下で同様に実現することができる。最後に、上記した工程１と同様の働きをする、（１級もしくは２級アミンとの）他のアミドカップリング工程によって、タイプ（IIIa、cおよびIIa、b）の化合物の合成が完了する。
【化２６】
2008513386.tif 000028
【００７３】
構造(IIIb、d、e、f)および(IIc、d)に関連する化合物は、スキーム２に示される手順に従って合成することができる。ここで、複素環(IX)が、求核置換反応によって、ブロモ化合物(X)と反応して、２環エステル(XI)が得られ、これは次に、標準のよく知られた条件下で酸(XII)へとケン化され、上記スキーム１に記載された別のカップリング工程を用いて合成が完了する。
【化２７】
2008513386.tif 000029
【００７４】
Z=CHの場合には、構造(IIIb、d、e、f)および(IIc、d)のタイプの化合物は、スキーム３に概略を述べられた手順に従って、容易に合成することができ、ここで、複素環(XIII)は、環縮合工程によって化合物（XV)へと転化される。ケン化後、(XVI)がアミンと結合されて、所望の生成物(IIIb、d、e、f)または(IIc、d)を生じる。
【化２８】
2008513386.tif 000030
【００７５】
本発明に従い使用されるべき式(I)、(II)または(III)の化合物は、無機もしくは有機酸または塩基と塩を形成することができる。製薬上許容される塩の例は、限定されないが、非毒性の無機もしくは有機の塩、例えば酢酸から誘導されるアセテート、アコニット酸から誘導されるアコニテート、アスコルビン酸から誘導されるアスコルベート、安息香酸から誘導されるベンゾエート、桂皮酸から誘導されるシンナメート、クエン酸から誘導されるシトレート、エンボン酸(embonic acid)から誘導されるエンボネート、ヘプタン酸から誘導されるエナンテート、蟻酸から誘導されるホルミエート、フマル酸から誘導されるフマレート、グルタミン酸から誘導されるグルタメート、グリコール酸から誘導されるグリコレート、塩酸から誘導される塩化物、臭化水素酸から誘導される臭化物、乳酸から誘導されるラクテート、マレイン酸から誘導されるマレエート、マロン酸から誘導されるマロネート、マンデル酸から誘導されるマンデレート、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホネート、ナフタリン-2-スルホン酸から誘導されるナフタリン-2-スルホネート、硝酸から誘導されるナイトレート、過塩素酸から誘導されるパークロレート、リン酸から誘導されるホスフェート、フタル酸から誘導されるフタレート、サリチル酸から誘導されるサリチレート、ソルビン酸から誘導されるソルベート、ステアリン酸から誘導されるステアレート、コハク酸から誘導されるスクシネート、硫酸から誘導されるサルフェート、酒石酸から誘導されるタートレート、p-トルエンスルホン酸から誘導されるトルエン-p-サルフェート等を含む。そのような塩は、当業者に知られた方法および従来技術に記載された方法によって製造することができる。
【００７６】
製薬上許容されると思われない、シュウ酸から誘導されるオキザレートのような他の塩は、式(I)、(II)もしくは(III)の化合物またはその製薬上許容される塩またはその生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体の製造のための中間体として適当であり得る。
【００７７】
本発明はまた、製薬上許容される希釈剤または担体と一緒に、式(I)、(II)もしくは(III)の化合物を、遊離の形態または製薬上許容される塩もしくは生理学的に機能性の誘導体の形態で含む医薬組成物を提供する。
【００７８】
本明細書において使用される「生理学的に機能性の誘導体」という語は、それ自体は製薬上活性ではない（「プロドラッグ」）が、in vivoで、すなわち化合物が投与される対象においてその製薬上活性な形態へと変換される化合物をいう。
【００７９】
本発明の化合物およびそれを用いて製造される薬剤は一般に、細胞増殖疾患の治療のために、免疫性の疾患および状態（例えば炎症性疾患、神経免疫疾患、自己免疫疾患等のような）の治療もしくは予防のために有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、例えば固体腫瘍の全形態、白血病およびリンパ腫の治療のために有用である。したがって本発明の化合物およびそれを用いて製造される薬剤は一般に、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟および細胞死を調節するために、または代謝における組織的変化、例えば糖、脂質もしくはタンパク質の代謝における変化を引き起こすために有用である。本発明の化合物およびそれを用いて製造される薬剤はまた、例えば毒物、放射線、免疫療法、発育欠陥、栄養不良、吸収不良、免疫調節不全、貧血等
によって引き起こされる、細胞の枯渇または破壊後の血液細胞の増殖および生産（造血前効果(prohematopoietic effect)）を含む細胞生成を維持するために、または組織の生産および分解の治療的な制御ならびに細胞および組織の維持の、および血液細胞のホメオスタシスの治療的な改良を提供するために、使用することができる。
【００８１】
これらの疾患および状態は、限定されないが、血液癌（例えば白血病、リンパ腫、骨髄腫）または固体腫瘍の癌（例えば、胸、前立腺、肝臓、膀胱、肺、食道、胃、結腸直腸、尿生殖器、胃腸、皮膚、膵臓、脳、子宮、結腸、頭および首、頸、卵巣の腫瘍、黒色腫、星状細胞腫、小細胞肺癌、神経膠腫、基底および鱗状(squameous)細胞癌、カポジ肉腫および骨肉腫のような肉腫）を包含し、または、１種以上のキナーゼおよび／またはホスファターゼの阻害によって治療されるか、または和らげられる疾患の治療のためである。
【００８２】
本発明における「治療」は、疾患の全部または一部の回復、または疾患の緩和、または罹患した疾患の進行を止めることを意味する。
【００８３】
このように、１つの実施態様においては、本発明は、式(I)、(II)および(III)の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体を、所望なら適当な補助薬および添加剤と共に、ケラチン生成細胞および／またはT-細胞の過剰増殖によって特徴付けられる疾患、特に炎症性疾患および免疫疾患、好ましくはアディソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血(anemia haemolytica)、悪性貧血(anemia perniciosa)、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化症、変形性関節炎、慢性関節リウマチ、アスペルミオゲニーズ(aspermiogenese)、喘息、ブロンキエール(bronchiale)、自己免疫喘息、自己免疫溶血、ベーチェット病(Bechet's disease)、ベック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インスリン依存性タイプI糖尿病、若年性糖尿病、特発性潜行性糖尿病、インスリン依存性糖尿病メリシス(mellisis)、自己免疫脱髄疾患、デュプュイトラン拘縮、脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、水晶体過敏性内眼球炎(endophthalmia phacoanaphylactica)、アレルギー性腸炎、自己免疫腸症症候群、らい性結節性紅斑、特発性顔面神経麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ熱、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ハーマン-リッチ病(Harnman-Rich's disease) 、ハシモト病、ハシモト甲状腺炎、突発性難聴、感覚神経性(sensoneural)聴覚障害、慢性肝炎、ホジキン病、発作性ヘモグロビン尿症、生殖機能不全、限局性腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、紅斑性皮膚狼瘡、悪性リンパ肉芽腫、感染性単核細胞症、重症筋無力症、トラバース脊髄炎、一次特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感神経性(symphatica)眼炎、精巣炎肉芽腫、膵炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発性動脈炎、慢性一次多発性動脈炎、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑、壊疽性膿皮症、ケルバイン(Quervain)甲状腺炎(thyreoiditis)、ライター症候群、サルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、強皮症(sclerodermia)、多発性硬化症、播種性硬化症、獲得性脊髄性(spenic)萎縮症、抗精子抗体による不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少症紫斑、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、白斑、AIDS、HIV、SCIDおよびエプスタイン-バーウィルス関連疾患、例えばショーグレン症候群、ウィルス（AIDSまたはEBV）関連B-細胞リンパ腫、寄生虫病、例えばリーシュマニア、ならびに免疫抑制疾患状態、例えば同種移植片移植後のウィルス感染、AIDS、癌、慢性活動性肝炎糖尿病、中毒性ショック症候群および食中毒からなる群より選択される疾患の治療または予防のための薬剤の製造に使用することに関する。
【００８４】
さらに本発明は、有効量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体を投与することを含む、疾患の治療または予防方法に関する。
【００８５】
好ましい実施態様においては、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体を、所望なら適当な補助薬および添加剤と共に、T-細胞が役割を果たす皮膚疾患の治療または予防のための薬剤の製造に使用することに関し、特に好ましくは、皮膚疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛、完全脱毛、部分脱毛、全身性脱毛、散在性脱毛、皮膚の狼瘡紅斑、扁平苔癬、皮膚の皮膚筋炎、アトピー性湿疹、限局性強皮症、強皮症(sklerodermia)、尋常性乾癬、頭の乾癬、滴状乾癬、乾癬インベルサ(inversa)、円形脱毛蛇行状タイプ、アンドロゲン性脱毛、アレルギー性接触湿疹、刺激性接触湿疹、接触湿疹、尋常性天疱瘡、葉状天疱瘡、増殖性天疱瘡、瘢痕性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、粘液性類天疱瘡、皮膚炎、疱疹状デューリング(duhring)皮膚炎、蕁麻疹、リポイド類壊死症、結節性紅斑、ビダル(vidal)苔癬、単純性痒疹、結節性痒疹、急性痒疹、線状IgA皮膚病、多形性光線皮膚病、日光紅斑、硬化性萎縮性(sclerosus et atrophicans)苔癬、皮膚の発疹、薬物発疹、慢性進行性紫斑、異汗性湿疹、湿疹、固定薬発疹、光アレルギー皮膚反応、単純性エリオレール(eriorale)苔癬、皮膚炎および「対宿主性移植片病」、アクネ、しゅさ、瘢痕、ケロイドならびに白斑からなる群より選択される。
【００８６】
さらには、本発明の化合物は、心臓、脳、末梢肢、腎臓、肝臓、脾臓、および肺を含む群より選択される身体の臓器および／または部分の虚血および／または再灌流障害から生ずる疾患、および／または内皮機能不全が梗塞、例えば心筋梗塞および危険な四肢虚血を含む群より選択される疾患に関連する疾患、および／または内皮機能不全が末梢動脈血閉塞疾患のような虚血性疾患、例えば危険な下肢虚血、心筋梗塞および臓器、例えば腎臓、脾臓、脳および肺の虚血疾患を含む群より選択される疾患に関連する疾患の治療のために使用することができる。
【００８７】
本発明の化合物はまた、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト-ヤコブ病、レービィ体痴呆、筋萎縮性外側硬化症、発作、てんかん、多発性硬化症、重症筋無力症、ハンティングトン病、ダウン症候群、感音難聴およびメニエール病を含む神経病または疾患（脳および神経系に関連する疾病または疾患）の予防および治療のために施用することができる。他の神経病および疾患は当業者に明らかであり、本発明において使用される定義に包含される。
【００８８】
本発明の化合物はさらに、人および動物における原生動物の侵襲により引き起こされる疾患のために使用することができる。そのような獣医学的および人の病原性の原生動物は好ましくは、アピコンプレクサ門または肉質鞭毛虫門の細胞内活動性寄生体、特にTrypanosoma、Plasmodia、Leishmania、Babesia、Theileria、Cryptosporidia、Sacrocystida、Amoebia、CoccidiaおよびTrichomonadiaである。これらの活性物質または対応する薬剤は、Plasmodium falciparumにより引き起こされる熱帯性マラリア、Plasmodium vivaxまたはPlasmodium ovaleにより引き起こされる三日熱マラリアの治療のために、およびPlasmodium malariaeにより引き起こされる四日熱マラリアの治療のために特に適当である。それらはまた、Toxoplasma gondiiにより引き起こされるトキソプラズマ症、例えばIsospora belliより引き起こされるコクシジウム症、Sarcocystis suihominisより引き起こされる腸の肉胞子虫症(sarcosporidiosis)、Entamoeba histolyticaにより引き起こされる赤痢、Cryptosporidium parvumにより引き起こされるクリプトスポリジウム症、Trypanosoma cruziにより引き起こされるチャーガス(Chargas)病、Trypanosoma brucei rhodesienseまたはgambienseにより引き起こされる睡眠病、皮膚および内臓の、ならびに他の形態のリーシュマニア症の治療のために適当である。それらはまた、獣医学的病原性原生動物、例えばTheileria parva病原体が引き起こす牛東海岸熱、Trypanosoma congolense congolenseまたはTrypanosoma vivax vivax、Trypanosoma brucei brucei病原体が引き起こすアフリカにおけるナガナ畜牛病、Trypanosoma brucei evansiが引き起こすスルラ病、Basesia bigemina病原体が引き起こす畜牛およびバッファローにおけるテキサス熱、Babesia bovis病原体が引き起こす欧州牛バベシア症ならびに犬、猫および羊におけるバベシア症、Sarcocystis ovicanisおよびovifelis病原体が引き起こす羊、畜牛および豚におけるサルコシスチオーシス(Sarcocystiosis)、Cryptosporidia病原体が引き起こす畜牛および鳥におけるクリプトスポリジウム症、EimeriaおよびIsospora種の病原体が引き起こすウサギ、畜牛、羊、ヤギ、豚および鳥、特に鶏および七面鳥におけるコクシジウム症に感染した動物の治療のために適当である。本発明の化合物の使用は、特にコクシジウム症またはマラリア感染の治療のために、またはこれらの疾患の治療用の薬剤もしくは食材の製造のために好ましい。この処置は、予防または治療であることができる。マラリアの治療においては、本発明の化合物は、他の抗-マラリア剤と併用することができる。
【００８９】
本発明の化合物はさらに、とりわけ細菌およびウィルスにより引き起こされる感染性疾患（人を含む哺乳動物における日和見感染を含む）の予防および／または治療のために使用することができる。該方法は、哺乳動物に、少なくとも１種の一般式(I)の化合物および／または製薬上許容されるその塩の、該感染性疾患および／または日和見感染を予防および／または治療するのに有効な量を投与することを含む。
【００９０】
感染性疾患は、AIDS、多包虫症（AHD、エキノコックス症）、アメーバ症（赤痢アメーバ感染）、住血線虫感染、アニサキス症、炭疽、バベシア症（バベシア(Babesia)感染）、バランチジウム(Balantidium)感染（バランチジウム症）、バイリスアスカリス(Baylisascaris)感染（ラクーン回虫）、ビルハルツ住血吸虫症（住血吸虫症）、ブラストシスティスホミニス感染（ブラストミセス症）、ボレリア症(Boreliosis)、ボツリヌス中毒、Brainerd 下痢、ブルセラ症、BSE（牛海綿状脳症）、カンジダ症、毛頭虫症（Capillaria感染）、CFS（慢性疲労症候群）、シャガス病（アメリカトリパノソーマ症）、水痘（水痘-帯状疱疹ウィルス）、Chlamydia pneumoniae感染、コレラ、慢性疲労症候群、CJD（クロツフェルト-ヤコブ病）、肝ジストマ症（Clonorchis感染）、CLM（皮膚幼虫移行症、鉤虫感染）、コクシジオイデス真菌症、結膜炎、コクサッキーウィルスA16（手足口病）、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム属(Cryptosporidium)感染（クリプトスポリジウム症）、マダラカ(Culex)属の蚊（西ナイルウィルスのベクター）、皮膚幼虫移行症(CLM)、シクロスポラ症(Cyclosporiasis)（シクロスポラ属(Cyclospora)感染）、胞虫症（Neurocysticercosis）、サイトメガロウィルス感染(CMV)、デング／デング熱、Dipylidium感染（犬猫ノミ条虫）、エボラウィルス出血熱、エキノコックス症（多包虫症）、脳炎、Entomoeba coli感染、Entomoeba dispar感染、Entomoeba hartmanni感染、Entomoeba histolytica感染（アメーバ症）、Entomoeba polecki感染、ギョウ虫症（ギョウ虫感染）、エンテロウィルス属(Enterovirus)感染（非-ポリオ）、エプスタイン-バーウィルス感染、大腸菌感染、Foodborne感染、足口病、菌皮膚炎、胃腸炎、A型連鎖球菌病、B型連鎖球菌病、ブドウ球菌感染により引き起こされる疾患（Staphylococcus aureusおよび他のブドウ球菌種）、pseudomonas aeruginosaおよび他のpseudomonas種の感染により引き起こされる疾患、Burkholderia cepacia感染、ハンセン病（らい病）、ハンタウィルス属(Hantavirus)肺症候群、頭シラミ外寄生（シラミ寄生症）、ヘリコバクターピロリ感染、血液疾患、Hendraウィルス感染、肝炎、帯状疱疹(Shingles)、HIV感染、人エールリヒア症、人パラインフルエンザウィルス感染、インフルエンザ、イソスポーラ症（イソスポラ属(Isospora)感染）、ラッサ熱、リーシュマニア症、カラ-アザール（Kala-azar、Leishmania感染）、らい病、シラミ（身体シラミ、頭シラミ、陰部シラミ）、ライム病、マルブルグ出血熱、麻疹、髄膜炎、モスキート-ボーン(Mosquito-borne)病、Mycobacterium avium複合 (MAC) 感染、ネグレリア属(Naegleria)感染、院内感染、非病原体腸アメーバ感染、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症(Opisthorciasis)（Opisthorcis感染）、パルボウィルス感染、悪疫、PCP（Pneumocystis carinii 肺炎）、ポリオ、Q熱、狂犬病、RSウィルス(RSV) 感染、リウマチ熱、リフトバレー熱、河川盲目症（オンコセルカ症）、ロタウィルス感染、回虫感染、サルモネラ症、サルモネラ腸炎菌(Salmonella Enteritidis)、疥癬、細菌性赤痢、帯状疱疹、睡眠病、天然痘、連鎖球菌感染、条虫感染（Taenia感染）、破傷風、中毒性ショック症候群、結核、潰瘍（消化性潰瘍病）、渓谷熱、Vibrio parahaemolyticus感染、Vibrio vulnificus感染、ウィルス性出血熱、いぼ、飲料水媒介感染症、西ナイルウィルス感染（West Nile Encephalitis）、百日咳、黄熱病からなる群より選択することができる。
【００９１】
本発明の式(I)、(II)または(III)の化合物およびその薬理学上許容される塩は、動物、好ましくは哺乳動物、特に人、犬および鶏に、それ自体を治療剤として、互いに混合物として、または腸溶性もしくは非経口用途を可能にし、かつ慣用の製薬上無害の賦形剤および添加剤の他に、活性成分として有効投与量の少なくとも１種の式(I)、(II)もしくは(III)の化合物またはその塩を含む製薬上の調製物の形態で、投与することができる。式(I)、(II)もしくは(III)の化合物はまた、その塩の形態で投与することができ、その塩は、それぞれの化合物と生理学的に許容される酸および塩基とを反応させることによって得ることができる。
【００９２】
本発明の式(I)、(II)もしくは(III)の化合物を含む薬剤の製造およびそれらの施用は、よく知られた製薬上の方法にしたがって行うことができる。
【００９３】
治療に使用するための本発明の式(I)、(II)もしくは(III)の化合物は、そのままの化合物の形態で投与することができるが、場合によっては活性成分を生理学的に許容される塩の形態で、１種以上の補助薬、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤および／または他の慣用の製薬上の補助剤と一緒に、医薬組成物に導入することが好ましい。化合物のそのような塩は、無水であるか、または溶媒和されていてもよい。
【００９４】
好ましい実施態様においては、本発明は、本発明の式(I)、(II)もしくは(III)の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体を、１種以上の製薬上許容されるその担体、および場合によっては他の治療および／または予防成分と一緒に含む薬剤を提供する。担体は、処方物の他の成分と相溶性であり、その受容者に有害でないという意味において「許容され」なければならない。
【００９５】
本発明の薬剤は、経口、直腸、気管支、鼻、局所、口内、舌下、経皮、膣または非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹膜内、静脈内、動脈内、大脳内、眼内の注入または輸液を含む）投与のために適当なもの、または吸入法もしくは吸入通気法による投与（粉末および液体エアゾール投与を含む）または徐放系による投与のために適当な形態であり得る。徐放系の適当な例は、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、このマトリックスは、成形された物品、例えばフィルムもしくはマイクロカプセルの形態であることができる。
【００９６】
本発明の化合物はこのようにして、慣用の補助薬、担体または希釈剤と一緒に、薬剤およびその単位投与の形態中に入れることができる。そのような形態は、固体、特に錠剤、充填カプセル、粉末およびペレット形態ならびに、液体、特に水性もしくは非水性の溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤およびそれを詰めたカプセル（全て経口用途）、直腸投与のための座薬および、非経口用途のための滅菌注入溶液を包含する。そのような薬剤およびその単位投与形態は、さらなる活性化合物または活性成分と一緒に、またはそれなしで、慣用の割合で慣用の成分を含むことができ、そのような単位投与形態は、使用を意図した一日の投与量範囲と釣り合った任意の適当な有効量の活性成分を含むことができる。
【００９７】
本発明に従い使用することができる化合物は、広く種々の経口および非経口投与形態で投与することができる。以下の投与形態が、活性成分として、本発明の式(I)、(II)もしくは(III)の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは立体異性体を含むことができることは、当業者に明らかであろう。
【００９８】
式(I)、(II)もしくは(III)の化合物からの薬剤の製造において、製薬上許容される担体は固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の調製物は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座薬および分散性の顆粒を包含する。固体担体は、希釈剤、風味剤、溶解剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としてもふるまうことができる１種以上の物質であり得る。
【００９９】
粉末においては、担体は、細かく分割された活性成分との混合物中の細かく分割された固体である。錠剤においては、活性成分は、適当な割合で、必要な結合容量を有する担体と混合され、所望の形および大きさに成形される。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点の蝋、ココアバター等である。「調製物」の語は、カプセルを形成する担体としてのカプセル封入材料を伴う活性成分の製剤であって、担体を伴う又は伴わない活性成分が担体に取り囲まれており、そのように担体が活性成分と関係しているものを含むことを意図している。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与のために適当な固体形態として使用することができる。
【０１００】
座薬を製造するためには、低融点の蝋、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物をまず溶融し、例えば撹拌により活性成分をその中に均質に分散させる。溶融した均質な混合物を次に、便利な大きさの型に注ぎ、冷却し、それによって固化させる。膣投与のために適当な組成物は、活性成分の他に、適当であることが当技術分野で知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供することができる。液体調製物は、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば水溶液または水-プロピレングリコール溶液を包含する。例えば、非経口の注入液体調製物は、水−ポリエチレングリコール溶液で、溶液として処方することができる。
【０１０１】
本発明の式(I)、(II)もしくは(III)の化合物はこのように、非経口投与（例えば、注入、例えば大量注入または連続注入による）のために処方することができ、アンプル、予備充填された注射器、小容量の輸液での単位投与形態で、または防腐剤を添加した多数回投与容器で、提供することができる。組成物は、油性または水性の賦形剤中の懸濁物、溶液またはエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により、または溶液からの凍結乾燥により得ることができ、使用前に適当な賦形剤、例えば滅菌の発熱物質を含まない水と共に構成するための、粉末形態であることができる。
【０１０２】
経口用途のために適当な水性溶液は、活性成分を水に溶かし、所望なら、適当な着色剤、風味剤、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口用途のために適当な水性懸濁液は、細かく分割した活性成分を、粘稠な材料、例えば天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは他のよく知られた懸濁剤と共に水に分散させることによって製造することができる。
【０１０３】
また、使用直前に経口投与のための液体調製物へと変換することを意図した固体形態の調製物が含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを包含する。これらの調製物は、活性成分の他に、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、溶解剤等を含むことができる。
【０１０４】
本発明の１つの実施態様においては、薬剤は、局所的もしくは全身に、または２通りの経路の組合せによって施用される。
【０１０５】
本発明の特に好ましい実施態様においては、薬剤は、局所的に施用される。これは、起こり得る副作用を減らし、必要な治療を患部に限定する。
【０１０６】
好ましくは、薬剤は軟膏、ゲル、硬膏、エマルジョン、ローション、フォーム、混合相もしくは両親媒性エマルジョン系のクリーム（油／水-水／油混合相）、リポソーム、トランスファーゾーム(transfersome)、ペーストまたは粉末の形態で製造される。
【０１０７】
軟膏およびクリームは例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、水性もしくは油性の基剤と一緒に処方することができる。ローションは、水性もしくは油性の基剤と一緒に処方することができ、一般にまた１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含む。
【０１０８】
口における局所投与のために適当な組成物は、通常ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムである風味を付けられた基剤中に活性剤を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に活性成分を含むトローチ(pastille)；ならびに、適当な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュを包含する。
【０１０９】
溶液または懸濁液は、慣用の手段、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーによって、鼻腔に直接施用される。組成物は、１回または多数回投与量の形態で提供され得る。スポイトまたはピペットの後者の場合には、これは、患者が適当な所定の体積の溶液または懸濁液を投与することによって達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば計量供給噴霧スプレーポンプによって達成することができる。
【０１１０】
呼吸管系への投与はまた、活性成分が、クロロフルオロカーボン(CFC)のような適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素や他の適当な気体を有する加圧包装で提供されるエアゾール処方物によって達成することができる。都合の良いことに、エアゾールはまた、界面活性剤、例えばレシチンを含むことができる。薬剤の投与量は、計量供給弁の供給量によって制御することができる。
【０１１１】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えばラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースといったデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン(PVP)のような適当な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。都合の良いことに、粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジで、または粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックで提供することができる。
【０１１２】
鼻腔内組成物を含む、呼吸管系への投与を意図した組成物においては、化合物は一般に、小さい粒径、例えば5ミクロン以下程度の粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。
【０１１３】
所望なら、活性成分の持続放出を与えるように適合された組成物を使用することができる。
【０１１４】
医薬調製物は好ましくは、単位投与形態である。そのような形態においては、調製物は、適当な量の活性成分を含む単位投与量にさらに分割される。単位投与形態は、包装された調製物であることができ、包装は、別個の量の調製物、例えば包装された錠剤、カプセルおよび、バイアルもしくはアンプル中の粉末を含む。また、単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ自体であることができるか、または適当な数の任意の包装された形態のこれらのものであることができる。経口投与のための錠剤またはカプセルおよび、静脈内投与および連続注入のための液体は、好ましい組成物である。
【０１１５】
処方および投与のための技術上のさらなる詳細は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. Easton, Pa.)の最新版に見出すことができる。
【０１１６】
医薬組成物はまた、２種以上の式(I)、(II)もしくは(III)の化合物またはその薬理学上許容される塩およびまた、他の治療上活性な物質を含むことができる。
【０１１７】
このように、本発明の化合物は、１種の化合物単独の形態で、または他の活性化合物との組合せで、例えば上記の疾患の治療のためにすでに知られている薬剤との組合せで使用することができ、それによって、後者の場合、好ましい追加の増幅効果が認められる。人に投与するのに適当な量は、5〜500mgの範囲にあり得る。
【０１１８】
医薬調製物を製造するために、製薬上不活性な無機または有機の賦形剤を使用することができる。丸薬、錠剤、コーティングした錠剤および硬質ゼラチンカプセルを製造するために、例えばラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび座薬のための賦形剤は、例えば脂肪、蝋、半固体および液体のポリオール、天然もしくは硬化した油等である。溶液およびシロップの製造のために適当な賦形剤は、例えば水、ショ糖、転化糖、グルコース、ポリオール等である。注入溶液の製造のために適当な賦形剤は、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオールまたは植物油である。
【０１１９】
投与量は広い範囲内で変化することができ、また各個体の場合において個々の条件に適合される。上記した用途のためには、適当な投与量は、投与の方式、治療される特定の状態および望まれる効果に依存して変化する。しかしながら一般に、満足のいく結果は、動物の体重1kg当たり約1〜100mg、好ましくは1〜50mg/kgの投与量割合で達成される。一般に、より大きい哺乳動物、例えば人のために適当な投与量割合は、約10mg〜3g／日程度であり得る。都合の良いことに、１回、または1日あたり2〜4回の分割投与、または徐放性形態で投与され得る。
【０１２０】
一般に、人個体当たり約10mg〜5000mg、好ましくは50〜500mgの毎日の投与量が、経口投与の場合に適当である。他の投与形態の場合も、毎日の投与量は同様の範囲である。局所投与のためには、皮膚の浸透性、疾患のタイプおよび重篤性に依存し、かつ処方物のタイプおよび施用の頻度に依存して、薬剤中の異なる濃度の活性化合物が、局所投与による治療効果を引き出すのに十分であり得る。好ましくは、活性化合物またはその製薬上許容される塩またはその生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体の本発明の薬剤中の濃度は、1マイクロモル／リットル〜100ミリモル／リットルの範囲にある。
【０１２１】
以下の実施例および図は、本発明の好ましい実施態様を示すために記載されている。以下の実施例に開示された技術は、本発明の実施において十分働くように発明者により見出された技術を示し、従って、実施のための好ましい形態であると考えられると当業者によって認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本発明の開示に照らして、特許請求の範囲に述べられた本発明の意図および範囲から離れることなく、開示された特定の実施態様において多くの変更を行うことができることを認識すべきである。引用された全ての参考文献は、引用することによって本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０１２２】
略語：min、分；h、時間；r.t.室温；t-、tert-
NMRスペクトル：Bruker Avance 300 MHz。スペクトルは、それぞれ内部標準として残留溶媒ピークを用い(DMSO-d6, δH = 2.49; CD3OD, δH = 3.31; CDCl3, δH = 7.26; CD3CN, δH = 1.93; (CD3)2CO, δH = 2.05)、300 MHz(1H-NMR)にて記録した。
【０１２３】
分析用LC/ESI-MS：2 x Waters 600 多溶媒供給系。50 μl 試料ループ。カラム、 Chromolith Speed ROD RP18e (Merck, Darmstadt)、 50 x 4.6 mm、2 μm プレフィルター(Merck)付。溶離剤A、 H2O + 0.1% HCO2H；溶離剤B、MeCN。勾配、 5 % B〜100 % B ５分以内；流速3 ml/min。Waters LCZ 単四極子マススペクトロメーター、エレクトロスプレー源付。MS 法、MS8minPM-80-800-20V；ポジティブ／ネガティブイオンモードスキャニング、1秒間にm/z 80 - 800；キャピラリー、3.5 kV；コーン電圧、20 V；マルチプライヤー電圧、400 V；プローブおよび脱溶媒和気体温度、それぞれ120℃および350℃。Waters 2487 Dualλ吸光度検出器、254 nmに設定。
【０１２４】
分離用HPLC-MS：Waters 600多溶媒供給系、分離用ポンプヘッド付。2000 μlまたは5000 μl の試料ループ。カラム、 Waters X-Terra RP18, 7 μm, 19 x 150 mm、X-Terra RP18 ガードカートリッジ7 μm、19 x 10 mm付；流速20 ml/minで使用、またはYMC ODS-A, 120 Å, 40 x 150 mm、X-Terra RP18ガードカートリッジ 7 μm、19 x 10 mm付；流速50 ml/minで使用。メイクアップ溶媒：MeCN - H2O - HCO2H 80 : 20 : 0.05 (v:v:v)。溶離剤A、 H2O + 0.1% HCO2H；溶離剤B、MeCN。試料に適合させた、5 - 100%溶離剤Bからの異なる直線勾配。注入体積：試料に依存して500 μl - 2000 μl。エレクトロスプレー源付Waters ZQ単四極子マススペクトロメーター。ポジティブまたはネガティブイオンモードスキャニング、1秒間にm/z 80 - 800；キャピラリー、3.5 kVまたは3.0 kV；コーン電圧、20 V；マルチプライヤー電圧、400 V；プローブおよび脱溶媒和気体温度、それぞれ120℃および350℃。Waters Fraction Collector II、マストリガードフラクションコレクション付。Waters 996 光ダイオードアレー検出器。
【０１２５】
4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの合成
ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステル (1.0当量、21.8ミリモル)を、不活性条件下で35mlの乾燥N, N- ジメチルホルムアミドに溶かした。O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.03当量、22.5ミリモル)、ベンゾトリアゾール-1-オール１水和物(1.03当量、22.5ミリモル) およびトリエチルアミン(1.5当量、32.7ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0当量、21.8ミリモル)を10分間かけて添加し、混合物を、0℃にて1時間、および室温にて18時間激しく撹拌した。
【０１２６】
溶媒を減圧下で除去し、残渣を400mlの酢酸エチルに懸濁させた。有機層を100mlの1Mクエン酸で3回、水性炭酸ナトリウム、および100mlの塩水で２回抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣を蒸留によって精製して、80％の収率となった。
【０１２７】
4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの合成
4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)- ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.0 当量、16.4ミリモル)を、不活性雰囲気下で、100mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした。この溶液を、-50℃にて、70mlの乾燥テトラヒドロフラン中のリチウムアラネート（3.0当量、49.6ミリモル）の懸濁液に、１時間かけて滴下して加えた。混合物の添加中、温度を-50℃に維持し、その後3時間以内で0℃に暖めた。
【０１２８】
混合物を-78℃に冷却し、100mlの1Mクエン酸で注意深く沈静化させた。混合物を室温に暖め、400mlの酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水性相を70mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を100mlの1Mクエン酸で3回、炭酸ナトリウム水溶液および100mlの塩水で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣を蒸留によって精製して、85％の収率となった。
【０１２９】
4-(4-エトキシカルボニル-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)- ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの合成
4-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.0当量、13ミリモル)を、不活性条件下で40mlのトルエンに溶かした。この溶液に、L-システインエチルエステル塩酸塩(1.6当量、21ミリモル)およびトリエチルアミン(1.6当量、21ミリモル)を添加した。混合物を14時間還流した。生じた水をDean & Starkトラップで除去した。
【０１３０】
溶媒を除去し、残渣を100mlの酢酸エチルに溶かした。有機層を、50mlの1Mクエン酸で3回、炭酸水素カリウム水溶液および50mlの塩水で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣を、PE/EA4：1勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率：75%。
【０１３１】
4-(4-エトキシカルボニル-チアゾール-2-イル)- ピペリジン-1-カルボン酸 t-ブチルエステルの合成
4-(4-エトキシカルボニル-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)- ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.0当量、8.7ミリモル)を、不活性条件下で160mlのトルエンに溶かした。この溶液に、MnO2 (15.0当量、130ミリモル)を添加した。反応物を、撹拌下で70℃に5時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、ろ過剤を30mlのトルエンおよび酢酸エチルで3回洗浄した。合わせた有機層を減圧蒸留した。残渣を、DCM/MeOH 95:5勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率：30%。
【０１３２】
C-末端官能化
4-(4-エトキシカルボニル-チアゾール-2-イル)- ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.0当量、2.9ミリモル)を、不活性気体下で40mlのジオキサンに溶かした。撹拌下で、1.5mlの2N NaOH水溶液を10分間かけて滴下して加えた。その後、混合物を室温にて2時間撹拌した。
【０１３３】
反応を2N HClで中和し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を50mlの酢酸エチルに溶かした。有機層を10mlの1Mクエン酸および水で3回抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥した。収率：95%。
【０１３４】
4-(4-カルボキシ-チアゾール-2-イル)- ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1当量)を、不活性条件下で乾燥ジメチルアセトアミドに溶かした（0.03ミリモル/ml）。この溶液に、アリール-もしくはアルキルアミン(1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート(2当量)を添加した。反応混合物を室温にて12時間撹拌した。
【０１３５】
溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を1Mクエン酸で3回、炭酸水素カリウム水溶液および塩水で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣を、DCM/MeOH 95:5勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率：40〜80%。
【０１３６】
N-末端官能化
N-保護された基質を、不活性条件下で、4M HCl／ジオキサンで処理し（濃度、1mLのHCl／ジオキサン中0.03ミリモルの基質）、室温にて2時間撹拌した。
【０１３７】
溶媒を減圧除去して、さらに精製することなく、遊離アミンのHCl塩を生じた。
【０１３８】
遊離のアミノ化合物(1当量)を、不活性条件下で乾燥ジメチルアセトアミドに溶かした(0.03ミリモル/ml)。この溶液に、アリール-もしくはアルキルカルボン酸(1当量)、ジイソプロピルエチルアミン(2当量)およびO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート(2当量)をこの順序で添加し、反応混合物を室温にて12時間撹拌した。
【０１３９】
溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を1Mクエン酸で3回、水性炭酸水素カリウムおよび、塩水で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去し、残渣を、DCM/MeOH 95:5勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率：40〜80%。
【０１４０】
タイプ(III)および(II)の化合物の一般的合成
タイプ (IIIa), (IIIc), (IIa)および(IIb)の化合物の合成の手順
7.3x10-4 モルの安息香酸誘導体(VI)を5mlのDMFに溶かし、1当量のHunig塩基を添加し、反応混合物を数分間撹拌した後、1当量のHBTUを添加し、さらに室温にて2分間撹拌した。その後、1当量の2-アミノチアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを添加し、混合物を同じ温度で１晩撹拌した。その後、ろ過によって溶媒を除去し、残渣を5mlのジオキサンに再溶解し、0.5mlの1M NaOH溶液で処理した。反応終了後、1M HCl溶液を用いてpHを1〜2に下げ、沈殿した生成物(VII)をろ過し、減圧乾燥した。次の工程のために、中間体(VII)を3mlのDMFに溶かし、1当量のHunig塩基を添加し、反応混合物を数分間撹拌した後、1当量のHBTUを添加し、さらに室温にて2分間撹拌した。その後、1当量のアミノ成分を添加し、混合物を同じ温度で１晩撹拌した。その後、ろ過によって溶媒を除去し、粗生成物を10mlの酢酸エチルに再溶解し、10mlのクエン酸(1M溶液)で2回、10mlの飽和NaHCO3溶液および10mlの水で洗浄した。次に有機相を蒸発させ、残渣をMgSO4で乾燥しした。溶媒を除去し、最終精製を、上記した分離用HPLCによって行った。
【０１４１】
第１工程についての第２の変形(variante)として、(VI)に対応する酸塩化物誘導体を、1.1当量のHunig塩基をを用いて、2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(1:1)と反応させることができた。
【０１４２】
タイプ(IIIb, d, e, f)および(IIc, d)の化合物の合成の手順
6.3x10-4モルの2-ブロモ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(X)を、2.2当量のそれぞれのピペラジン(IX)と一緒に、10mlのTHFに溶かし、１晩還流させた。その後、溶媒を減圧除去し、残渣をpTLC(PE/EE2/1)により精製した。
【０１４３】
反応の第２および第３の工程は、タイプ(IIIa)および(IIIc)の化合物の合成の手順下で上記したように行われた。
【０１４４】
Z=CHのタイプ(IIIb, d, e, fおよびIIc, d)化合物の合成-手順としては、WO 2004/058750参照。
【０１４５】
本発明の式(I)の典型的化合物は、限定されないが、以下のものを包含する：
【表１】
2008513386.tif 000031
【０１４６】
2008513386.tif 000032
【０１４７】
2008513386.tif 000033
【０１４８】
2008513386.tif 000034
【０１４９】
2008513386.tif 000035
【０１５０】
本発明の式(I)、(II)および(III)の典型的化合物は、限定されないが、以下のものを包含する：
【表２】
2008513386.tif 000036
【０１５１】
2008513386.tif 000037
【０１５２】
2008513386.tif 000038
【０１５３】
2008513386.tif 000039
【０１５４】
2008513386.tif 000040
【０１５５】
2008513386.tif 000041
【０１５６】
2008513386.tif 000042
【０１５７】
2008513386.tif 000043
【０１５８】
2008513386.tif 000044
【０１５９】
2008513386.tif 000045
【０１６０】
2008513386.tif 000046
【０１６１】
2008513386.tif 000047
【０１６２】
2008513386.tif 000048
【０１６３】
2008513386.tif 000049
【０１６４】
2008513386.tif 000050
【０１６５】
2008513386.tif 000051
【０１６６】
2008513386.tif 000052
【０１６７】
2008513386.tif 000053
【０１６８】
2008513386.tif 000054
【０１６９】
2008513386.tif 000055
【０１７０】
2008513386.tif 000056
【０１７１】
2008513386.tif 000057
【０１７２】
2008513386.tif 000058
【０１７３】
2008513386.tif 000059
【０１７４】
2008513386.tif 000060
【０１７５】
プロテアソームアッセイ
20Sプロテアソーム(Immatics, Tubingen)のキモトリプシン活性を、Tecan Ultra plate reader および基質としてSuc-LLVT-AMC (Bachem)を用いて決定した。黒の96ウェルのポリプロピレンプレートのウェル中で、DMSOに溶かした2μlの各阻害剤を50μlの基質溶液（pH7.5、20℃の25mMのHEPES、0.5mMのEDTAおよびSuc-LLVT-AMC (適当な濃度)）と混合し、150μlのプロテアソーム溶液（pH7.5、20℃の25mMのHEPES、0.5mMのEDTA、0.033％(w/v)SDS中の1.3μg/mlの20Sプロテアソーム）を添加することによって反応を開始した。基質の加水分解を、30℃にて20分間蛍光分光法（励起波長：360nm；発光波長：465nm）で追跡し、初期速度を計算し、１秒当たりの相対蛍光単位(RFU)の変化として表した。
【０１７６】
IC50値（50％阻害に必要とされる阻害剤の濃度）の決定のために、少なくとも４種の異なる阻害剤濃度を適用した。各データ点は、三重で記録した。適当なプログラムを用いて近似曲線を描いた。化合物は、1〜30μMの平均活性を有する。
【０１７７】
T-リンパ球増殖アッセイ：
刺激された末梢血単球(PBMC)の阻害
ACCUSPIN（商標）System Histopaque（商標）-1077 管を用いて、健康なボランティアの血液からPBMCを分離し、10％ウシ胎児血清および2mMグルタミンを含むDulbecco変性イーグル培地中で洗浄し、106 細胞/mlで再懸濁させた。細胞を、試験化合物または何も含まない賦形剤の存在下で72時間、2μg/mlのフィトヘモアグルチニンで刺激した。インキュベーション終了の４時間前に、5- ブロモ-2’-デソキシウリジン(BrdU)を添加して、増殖している細胞を標識した。インキュベーション後、遠心分離により細胞を分離し、培養上清を除いた。組み込まれたBrdUを、酵素免疫測定を用いて定量した。
【０１７８】
IC50値（50％阻害に必要とされる阻害剤の濃度）の決定のために、少なくとも４種の異なる阻害剤濃度を適用した。各データ点は、三重で記録した。適当なプログラムを用いて近似曲線を描いた。
【０１７９】
T-細胞の増殖への本発明の化合物の影響
実施例1〜24に従う化合物は、対照実験に比べて50％より大きい阻害を生じた。
【０１８０】
化合物の平均EC50は3〜40μMであった。
【０１８１】
このように、式Iの化合物は、炎症性疾患またはT-細胞に関連する疾患を治療するために適当である。
【０１８２】
NF-KBが誘発する炎症の抑制：
化合物の抗炎症活性の決定のために、Cell Culture Service GmBHのPRINCESS（商標）NINA インスタントアッセイを使用した。このアッセイは、96-ウェル平底プレートに予め接種された組み換えA549-NF-KB-SEAPリポーター細胞に基づく。SEAP（分泌された胚アルカリホスファターゼ）に対するトランスフェクトされたリポーター遺伝子は、NF-KB応答要素の転写制御下にあるので、このリポーターの発現は、TNF-αで刺激すると活性化される。培養上清中へのSEAP分泌は、化学発光基質CSPD（商標）によって検出することができる。NF-KB活性化を阻害する試験化合物は、SEAP活性の減少およびルミネッセンス読出しの減少を示す。
【０１８３】
37℃、5%CO2および90%相対湿度での18時間の再活性化後、2ng/mlのTNF-αで刺激する前に、細胞を0.01〜100μMの試験化合物と一緒に4.5時間インキュベートした。TNF-αで22時間刺激した後、内因性ホスファターゼを不活化し、CSPD（商標）基質を40分間供給した。その後、Tecan Ultraリーダーを用いて、相対光単位(RLU)として発光を測定することによって、SEAP活性を定量した。各データ点は四重で記録し、適合関数およびMicrosoft Excel Solverによって、EC50値を計算した。        
【国際調査報告】
2008513386.tif 000066
2008513386.tif 000067
2008513386.tif 000068
2008513386.tif 000069
2008513386.tif 000070
2008513386.tif 000071