(57)【要約】本発明は、５ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性を調節する、式（Ｉ）のある種のピラゾール誘導体、およびその医薬組成物に関する。化合物およびその医薬組成物は、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療において有用な方法に使用される。本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。2008527042.tif 000105
2008527042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の化合物、または化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を投与することを含み、前記化合物が式（Ｉ）
【化１】
2008527042.tif 000100
の化合物または薬学的に許容され得るその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、
式中
ｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それらが結合している原子とともに、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニル置換基は、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ｖｉ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｖｉｉｉ）ＸはＯまたはＳであり、
ｉｘ）Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキレンであるか、またはＱが結合である、
方法。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともに、Ｆでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともに、Ｆでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともに、Ｆでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環が、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３でそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２がＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３がＨまたはハロゲンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ４がＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４がＨまたは−ＣＦ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ５がＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基がアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニル置換基が、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ５がＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基がアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルが、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが全て−Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ７が−Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ８が−Ｈである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
ＸがＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
ＸがＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
Ｑが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
Ｑが結合である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、式（ＩＩａ）
【化２】
2008527042.tif 000101
のものであり、
式中
Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、それらが結合している原子とともに、Ｆでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基または複素環基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環が、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、アミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個のさらなる置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７およびＲ８は両方ともＨであり、
ＸはＯであり、
Ｑは結合である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が式（ＩＩａ）
【化３】
2008527042.tif 000102
のものであり、
式中
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、
Ｒ４は−Ｈ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７およびＲ８は両方とも−Ｈであり、
ＸはＯであり、
Ｑは結合である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が式（ＩＩａ）
【化４】
2008527042.tif 000103
のものであり、
式中
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、
Ｒ４は−Ｈ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７およびＲ８は両方とも−Ｈであり、
ＸはＯであり、
Ｑは結合である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が式（ＩＩａ）
【化５】
2008527042.tif 000104
のものであり、
式中
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は−ＣＨ３であり、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、
Ｒ４は−Ｈであり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、それぞれ−Ｈであり、
Ｒ７およびＲ８は両方とも−Ｈであり、
ＸはＯであり、
Ｑは結合である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が、
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−ニトロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−尿素；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−シアノ−フェニル）−尿素；
１−ビフェニル−２−イル−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−イソプロポキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−イソプロポキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［４−ベンジルオキシ−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［４−ベンジルオキシ−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェネチルオキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェネチルオキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−エトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−エトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−チオ尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］尿素；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
および
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が、
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−［３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−尿素；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−尿素；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−［４−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−［４−クロロ−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−シアノ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−ニトロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−｛４−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−｛４−クロロ−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
｛２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−ｐ−トリル−尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−尿素；
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フェニル−尿素；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
（２−｛２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；  および
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記化合物が、
１−ベンゾイル−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素
および
１−ベンジル−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、
１−ベンゾイル−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；
１−ベンジル−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−尿素；  および
１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−尿素；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−尿素；  および
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−尿素
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法を必要とする個体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記方法を必要とする個体がリンパ球増殖性疾患を有する、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記方法を必要とする個体が免疫無防備状態である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記方法を必要とする個体がＨＩＶに感染している、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記方法を必要とする個体がＨＩＶに感染しており、前記ＨＩＶ感染個体が２００／ｍｍ３以下のＣＤ４＋細胞数を有する、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記方法を必要とする個体がＨＩＶに感染しており、前記個体がＡＩＤＳを有する、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法を必要とする個体がＨＩＶに感染しており、前記個体がＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）を有する、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記方法を必要とする個体が免疫抑制療法を受けている、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のための、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
前記化合物が５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記個体がヒトである、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
前記個体がリンパ球増殖性疾患を有する、請求項４８に記載の使用。
【請求項５２】
前記個体が免疫無防備状態である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５３】
前記個体がＨＩＶに感染している、請求項４８に記載の使用。
【請求項５４】
前記個体がＨＩＶに感染しており、前記ＨＩＶ感染個体が２００／ｍｍ３以下のＣＤ４＋細胞数を有する、請求項４８に記載の使用。
【請求項５５】
前記個体がＨＩＶに感染しており、前記個体がＡＩＤＳを有する、請求項４８に記載の使用。
【請求項５６】
前記個体がＨＩＶに感染しており、前記個体がＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）を有する、請求項４８に記載の使用。
【請求項５７】
前記個体が免疫抑制療法を受けている、請求項４８に記載の使用。
【請求項５８】
前記化合物が５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである、請求項５１から５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５９】
前記個体がヒトである、請求項５１から５７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、５ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性を調節する、式（Ｉ）のある種のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素（ａｒｙｌｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｕｒｅａ）誘導体、ならびにその医薬組成物に関する。化合物およびその医薬組成物は、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療に有用な方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｇタンパク質結合受容体
Ｇタンパク質結合受容体は、共通の構造モチーフを共有している。これらの受容体の全ては、それぞれが膜をまたがる、７つのαヘリックスを形成する、２２〜２４個の間の疎水性アミノ酸の７つの配列を有する。膜貫通ヘリックスは、膜の細胞外側の第４および第５の膜貫通ヘリックスの間でより大きいループを有するアミノ酸の鎖によって連結されている。主に親水性アミノ酸で構成される、より大きい別のループが、膜の細胞内側で膜貫通ヘリックス５と６を結合している。受容体のカルボキシ末端は細胞内にあり、アミノ末端は細胞外空間にある。ヘリックス５と６を結合するループ、ならびにカルボキシ末端は、Ｇタンパク質と相互作用すると考えられている。現在、Ｇｇ、Ｇｓ、ＧｉおよびＧｏが、同定されているＧタンパク質である。Ｇタンパク質結合受容体の一般的な構造を図１に示す。
【０００３】
生理学的条件下で、Ｇタンパク質結合受容体は、２つの異なる状態またはコンフォメーションである「不活性」状態と「活性」状態の間の平衡状態で細胞膜に存在する。図２に概要を示すように、不活性状態の受容体は、細胞内伝達経路に連結して生物学的反応を生じることができない。受容体のコンフォメーションを活性状態に変化させることによって、伝達経路への結合が可能になり、生物学的反応が生じる。
【０００４】
受容体は、内在性リガンドまたは外因性アゴニストリガンドによって、活性状態で安定化することができる。受容体のアミノ酸配列の修飾を含むがこれに排他的に限定されない、最近の発見によって、活性状態のコンフォメーションを安定化するための、リガンド以外の手段が提供される。これらの手段は、受容体へのリガンド結合の作用をシミュレートすることによって、受容体を活性状態で効果的に安定化させる。かかるリガンド非依存的手段による安定化は、「構成的受容体活性化」と呼ばれる。
【０００５】
セロトニン受容体
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５ＨＴ）の受容体は、重要なクラスのＧタンパク質結合受容体である。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、温度調節、気分、運動活性、痛み、性行動および攻撃的行動、食欲、神経変性調節、ならびに生体リズムに関連するプロセスにおいて、重要な役割を果たすと考えられている。セロトニン受容体は、５ＨＴ１〜５ＨＴ７（両端を含む）と呼ばれる７つのサブファミリーに分けられる。これらのサブファミリーは、さらにサブタイプに分けられる。例えば、５ＨＴ２サブファミリーは、３つの受容体サブタイプ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｂ、および５ＨＴ２Ｃに分けられる。ヒト５ＨＴ２Ｃおよび５ＨＴ２Ａ受容体は、幻覚薬の作用部位であると考えられている。また、５ＨＴ２Ａおよび５ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストは、うつ病、不安、精神病、および摂食障害の治療において有用であると考えられている。
【０００６】
ラット５ＨＴ２Ａおよびラット５ＨＴ２Ｃ受容体の内在形態の変異は、これらの受容体の構成的活性化につながると報告されている（５ＨＴ２Ａ：非特許文献１、以下「Ｃａｓｅｙ」、５ＨＴ２Ｃ：非特許文献２、以下「Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ  １」、ならびに非特許文献３、以下「Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ−２」）。Ｃａｓｅｙは、構成的活性化につながると報告されている、ラット５ＨＴ２Ａ受容体の３２２位のシステイン残基のリシン（Ｃ３２２Ｋ）、グルタミン（Ｃ３２２Ｑ）、およびアルギニン（Ｃ３２２Ｒ）への変異を記載している。Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ  １およびＨｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ  ２は、構成的活性化につながると報告されている、ラット５ＨＴ２Ｃ受容体の３１２位のセリン残基のフェニルアラニン（Ｓ３１２Ｆ）およびリシン（Ｓ３１２Ｋ）への変異を記載している。
【０００７】
進行性多病巣性白質脳障害
進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）は、免疫無防備状態の患者における希突起膠細胞の日和見ウイルス感染によって引き起こされる致死性の脱髄疾患である。原因物質は、成人期前の集団の大部分に感染して腎臓における潜伏感染を確立する、遍在するパポバウイルスである、ＪＣウイルスである。免疫無防備状態の宿主において、このウイルスは、希突起膠細胞を再活性化し、および希突起膠細胞に増殖性に感染することができる。１９８４年まで潜在的なリンパ球増殖性疾患を伴うヒトにおいて主として報告された、以前は希少であったこの状態は、ＡＩＤＳ患者の４％で生じるため、現在では、より一般的である。患者は通常、片側不全麻痺もしくは視野欠損等の容赦なく進行する局所神経障害、または精神状態の変化を示す。脳ＭＲＩ上に、１つまたは複数の白質病変が存在する。これらはＴ２強調画像で超強度であり、Ｔ１強調画像で低強度である。質量効果はなく、コントラスト促進は稀である。インサイチューハイブリダイゼーションまたは免疫細胞化学によるウイルスの証明を用いて、脳生検によって診断を確認することができる。ＣＳＦからのＪＣウイルス配列のポリメラーゼ連鎖反応増幅によって、生検の必要なく、診断を確認することができる［例えば、非特許文献４、ならびに非特許文献５参照］。現在、効果的な療法はない。ＡＩＤＳ患者において、診断後の生存期間は約３〜５ヶ月である。
【０００８】
ＪＣウイルスは、受容体媒介性クラスリン依存性エンドサイトーシスによって細胞に侵入する。ＪＣウイルスのヒト膠細胞（例えば、希突起膠細胞）への結合は、リガンド誘導性クラスリン依存性機構による侵入および感染に重要である細胞内シグナルを誘導する［非特許文献６］。最近、５ＨＴ２Ａが、クラスリン依存性エンドサイトーシスによるＪＣウイルスの感染性の侵入を媒介するヒト膠細胞上の受容体であることが示された［非特許文献７］。ケタンセリンおよびリタンセリンを含む５ＨＴ２Ａアンタゴニストは、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害した。ケタンセリンおよびリタンセリンは、５ＨＴ２Ａで、インバースアゴニスト活性を有する。
【０００９】
インバースアゴニストを含む５ＨＴ２Ａアンタゴニストは、ＰＭＬの治療において有用であることが企図されている［非特許文献８］。５ＨＴ２ＡアンタゴニストでのＨＩＶ感染患者の予防処置は、中枢神経系へのＪＣウイルスの蔓延およびＰＭＬの発生を予防すると想像される。ＰＭＬの患者の集中的な治療処置は、中枢神経系内のウイルスの蔓延を減少させ、脱髄のさらなる症状の発現を予防すると予想される。
【非特許文献１】Ｃａｓｅｙ，Ｃ．ら（１９９６年）Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、２２：６９９．１０
【非特許文献２】Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，Ｋ．、およびＴｅｉｔｌｅｒ，Ｍ．（１９９６年）。Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、２２：６９９．１８
【非特許文献３】Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，Ｋ．ら（１９９７年）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６９（３）：１１３８頁
【非特許文献４】Ａｎｔｉｎｏｒｉら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７年）４８：６８７〜６９４頁、ＢｅｒｇｅｒおよびＭａｊｏｒ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９９年）１９：１９３〜２００頁
【非特許文献５】Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４年）１１：２９７〜３０４頁
【非特許文献６】Ｑｕｅｒｂｅｓら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４年）７８：２５０〜２５６頁
【非特許文献７】Ｅｌｐｈｉｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４年）３０６：１３８０〜１３８３頁
【非特許文献８】Ｅｌｐｈｉｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４年）３０６：１３８０〜１３８３頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、ここで該化合物は、式（Ｉ）
【００１１】
【化６】
2008527042.tif 000003
のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体、
または薬学的に許容され得るその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、
式中、
ｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル（ａｌｋｙｌｕｒｅｙｌ）、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともに、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ｖｉ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃ、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｖｉｉｉ）ＸはＯまたはＳであり、
ｉｘ）Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキレンであるか、またはＱは結合である。
【００１２】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
【００１３】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
【００１４】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、リンパ球増殖性疾患を有する。
【００１５】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、癌腫症を有する。
【００１６】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、免疫無防備状態である。
【００１７】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染している。
【００１８】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しており、ＨＩＶ感染個体は２００／ｍｍ３以下のＣＤ４＋細胞数を有する。
【００１９】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しており、ＨＩＶ感染個体はＡＩＤＳを有する。
【００２０】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染しており、ＨＩＶ感染個体はＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）を有する。
【００２１】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、免疫抑制療法を受けている。
【００２２】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、臓器移植後に免疫抑制療法を受けている。
【００２３】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物３１、化合物３２、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８、化合物４９、化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３、化合物５４、化合物５５、化合物５６、化合物５７、化合物５８、化合物５９、化合物６０、化合物６１、化合物６２、化合物６３、化合物６４、化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物６９、化合物７０、化合物７１、化合物７２、化合物７３、化合物７４、化合物７５、化合物７６、化合物７７、化合物７８、化合物７９、化合物８０、化合物８１、化合物８２、化合物８３、化合物８４、化合物８５、化合物８６、化合物８７、化合物８８、化合物８９、化合物９０、化合物９１、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９５、化合物９６、化合物９７、化合物９８、化合物９９、化合物１００、化合物１０１、化合物１０２、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、化合物１０７、化合物１０８、化合物１０９、化合物１１０、化合物１１１、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１１５、化合物１１６、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９、化合物１２０、化合物１２１、化合物１２２、化合物１２３、化合物１２４、化合物１２５、化合物１２６、化合物１２７、化合物１２８、化合物１２９、化合物１３０、化合物１３１、化合物１３２、化合物１３３、化合物１３４、化合物１３５、化合物１３６、化合物１３７、化合物１３８、化合物１３９、化合物１４０、化合物１４１、化合物１４２、化合物１４３、化合物１４４、化合物１４５、化合物１４６、化合物１４７、化合物１４８、化合物１４９、化合物１５０、化合物１５１、化合物１５２、化合物１５３、化合物１５４、化合物１５５、化合物１５６、化合物１５７、化合物１５８、化合物１５９、化合物１６０、化合物１６１、化合物１６２、化合物１６３、化合物１６４、化合物１６５、化合物１６６、化合物１６７、化合物１６８、化合物１６９、化合物１７０、化合物１７１、化合物１７２、化合物１７３、化合物１７４、化合物１７５、化合物１７６、化合物１７７、化合物１７８、化合物１７９、化合物１８０、化合物１８１、化合物１８２、化合物１８３、化合物１８４、化合物１８５、化合物１８６、化合物１８７、化合物１８８、化合物１８９、化合物１９０、化合物１９１、化合物１９２、化合物１９３、化合物１９４、化合物１９５、および化合物１９６からなる群から選択される。
【００２４】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、５ＨＴ２Ａリガンドである。
【００２５】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的５ＨＴ２Ａリガンドである。
【００２６】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害する。
【００２７】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである。
【００２８】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである。
【００２９】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、血液脳関門を透過する。
【００３０】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体はヒトである。
【００３１】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）
【００３２】
【化７】
2008527042.tif 000004
の、ジアリールもしくはアリールヘテロアリール尿素誘導体、
または薬学的に許容され得るその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、
式中、
ｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともに、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基で置換されており、
ｖｉ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｖｉｉｉ）ＸはＯまたはＳであり、
ｉｘ）Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキレンであるか、またはＱは結合である。
【００３３】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
【００３４】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
【００３５】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、リンパ球増殖性疾患を有する。
【００３６】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、癌腫症を有する。
【００３７】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、免疫無防備状態である。
【００３８】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、ＨＩＶに感染している。
【００３９】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体はＨＩＶに感染しており、ＨＩＶ感染個体は２００／ｍｍ３以下のＣＤ４＋細胞数を有する。
【００４０】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体はＨＩＶに感染しており、ＨＩＶ感染個体はＡＩＤＳを有する。
【００４１】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体はＨＩＶに感染しており、ＨＩＶ感染個体はＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）を有する。
【００４２】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、免疫抑制療法を受けている。
【００４３】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体は、臓器移植の後に免疫抑制療法を受けている。
【００４４】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物３１、化合物３２、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８、化合物４９、化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３、化合物５４、化合物５５、化合物５６、化合物５７、化合物５８、化合物５９、化合物６０、化合物６１、化合物６２、化合物６３、化合物６４、化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物６９、化合物７０、化合物７１、化合物７２、化合物７３、化合物７４、化合物７５、化合物７６、化合物７７、化合物７８、化合物７９、化合物８０、化合物８１、化合物８２、化合物８３、化合物８４、化合物８５、化合物８６、化合物８７、化合物８８、化合物８９、化合物９０、化合物９１、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９５、化合物９６、化合物９７、化合物９８、化合物９９、化合物１００、化合物１０１、化合物１０２、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、化合物１０７、化合物１０８、化合物１０９、化合物１１０、化合物１１１、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１１５、化合物１１６、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９、化合物１２０、化合物１２１、化合物１２２、化合物１２３、化合物１２４、化合物１２５、化合物１２６、化合物１２７、化合物１２８、化合物１２９、化合物１３０、化合物１３１、化合物１３２、化合物１３３、化合物１３４、化合物１３５、化合物１３６、化合物１３７、化合物１３８、化合物１３９、化合物１４０、化合物１４１、化合物１４２、化合物１４３、化合物１４４、化合物１４５、化合物１４６、化合物１４７、化合物１４８、化合物１４９、化合物１５０、化合物１５１、化合物１５２、化合物１５３、化合物１５４、化合物１５５、化合物１５６、化合物１５７、化合物１５８、化合物１５９、化合物１６０、化合物１６１、化合物１６２、化合物１６３、化合物１６４、化合物１６５、化合物１６６、化合物１６７、化合物１６８、化合物１６９、化合物１７０、化合物１７１、化合物１７２、化合物１７３、化合物１７４、化合物１７５、化合物１７６、化合物１７７、化合物１７８、化合物１７９、化合物１８０、化合物１８１、化合物１８２、化合物１８３、化合物１８４、化合物１８５、化合物１８６、化合物１８７、化合物１８８、化合物１８９、化合物１９０、化合物１９１、化合物１９２、化合物１９３、化合物１９４、化合物１９５、および化合物１９６からなる群から選択される。
【００４５】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、５ＨＴ２Ａリガンドである。
【００４６】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的５ＨＴ２Ａリガンドである。
【００４７】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害する。
【００４８】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである。
【００４９】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである。
【００５０】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、血液脳関門を横切る。
【００５１】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、それを必要とする個体はヒトである。
【００５２】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）
【００５３】
【化８】
2008527042.tif 000005
の、ジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体、
または薬学的に許容され得るその塩、水和物もしくは溶媒和物であり、
式中、
ｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともに、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基で置換されており、
ｖｉ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｖｉｉｉ）ＸはＯまたはＳであり、
ｉｘ）Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキレンであるか、またはＱは結合である。
【００５４】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
【００５５】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
【００５６】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はリンパ球増殖性疾患を有する。
【００５７】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体は癌腫症を有する。
【００５８】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体は免疫無防備状態である。
【００５９】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はＨＩＶに感染している。
【００６０】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はＨＩＶに感染しており、ＨＩＶ感染個体は２００／ｍｍ３以下のＣＤ４＋細胞数を有する。
【００６１】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はＨＩＶに感染しており、ＨＩＶ感染個体はＡＩＤＳを有する。
【００６２】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はＨＩＶに感染しており、ＨＩＶ感染個体はＡＩＤＳ関連複合体を有する。
【００６３】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体は免疫抑制療法を受けている。
【００６４】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体は、臓器移植の後に免疫抑制療法を受けている。
【００６５】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、化合物１２、化合物１３、化合物１４、化合物１５、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９、化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物３１、化合物３２、化合物３３、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４７、化合物４８、化合物４９、化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物５３、化合物５４、化合物５５、化合物５６、化合物５７、化合物５８、化合物５９、化合物６０、化合物６１、化合物６２、化合物６３、化合物６４、化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物６９、化合物７０、化合物７１、化合物７２、化合物７３、化合物７４、化合物７５、化合物７６、化合物７７、化合物７８、化合物７９、化合物８０、化合物８１、化合物８２、化合物８３、化合物８４、化合物８５、化合物８６、化合物８７、化合物８８、化合物８９、化合物９０、化合物９１、化合物９２、化合物９３、化合物９４、化合物９５、化合物９６、化合物９７、化合物９８、化合物９９、化合物１００、化合物１０１、化合物１０２、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、化合物１０７、化合物１０８、化合物１０９、化合物１１０、化合物１１１、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１１５、化合物１１６、化合物１１７、化合物１１８、化合物１１９、化合物１２０、化合物１２１、化合物１２２、化合物１２３、化合物１２４、化合物１２５、化合物１２６、化合物１２７、化合物１２８、化合物１２９、化合物１３０、化合物１３１、化合物１３２、化合物１３３、化合物１３４、化合物１３５、化合物１３６、化合物１３７、化合物１３８、化合物１３９、化合物１４０、化合物１４１、化合物１４２、化合物１４３、化合物１４４、化合物１４５、化合物１４６、化合物１４７、化合物１４８、化合物１４９、化合物１５０、化合物１５１、化合物１５２、化合物１５３、化合物１５４、化合物１５５、化合物１５６、化合物１５７、化合物１５８、化合物１５９、化合物１６０、化合物１６１、化合物１６２、化合物１６３、化合物１６４、化合物１６５、化合物１６６、化合物１６７、化合物１６８、化合物１６９、化合物１７０、化合物１７１、化合物１７２、化合物１７３、化合物１７４、化合物１７５、化合物１７６、化合物１７７、化合物１７８、化合物１７９、化合物１８０、化合物１８１、化合物１８２、化合物１８３、化合物１８４、化合物１８５、化合物１８６、化合物１８７、化合物１８８、化合物１８９、化合物１９０、化合物１９１、化合物１９２、化合物１９３、化合物１９４、化合物１９５、および化合物１９６からなる群から選択される。
【００６６】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、５ＨＴ２Ａリガンドである。
【００６７】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的５ＨＴ２Ａリガンドである。
【００６８】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害する。
【００６９】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである。
【００７０】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、選択的５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである。
【００７１】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、該化合物は、血液脳関門を横切る。
【００７２】
本発明の一態様は、個体における進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体であり、個体はヒトである。
【００７３】
本発明に開示される発明の、これらの、および他の態様は、特許の開示が進むにつれて、より詳細に示される。
【００７４】
本願は、示される日付に米国速達で米国特許商標庁に提出された、以下の仮出願、２００５年１月１９日に出願された米国仮出願番号第６０／６４５５３２号の、優先権の恩恵を主張する。前記の出願の開示はその全体を参照により本明細書に組み込む。
【００７５】
以下の図面において、太字の書体は、対応する内在性受容体に関する、非内在性の、構成的に活性化された受容体の変異の位置を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７６】
定義
受容体を取り巻いて展開した科学文献は、受容体に対して種々の作用を有するリガンドをいうのにいくつかの用語を採用してきた。明瞭さおよび一貫性のために、本特許文書全体で、以下の定義を使用する。
【００７７】
アゴニストは、５ＨＴ２Ａ受容体等の受容体に結合し、受容体を活性化し、その受容体に特徴的な生理学的または薬理学的応答を開始させる部分を意味する。例えば、部分が受容体に結合したときに細胞内応答を活性化する場合、膜へのＧＴＰ結合を増強する。選択的５ＨＴ２Ａアゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して選択性を有する５ＨＴ２Ａアゴニストである。ある実施形態において、選択的５ＨＴ２Ａアゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して、少なくとも約１０倍の選択性を有する５ＨＴ２Ａアゴニストである。ある実施形態において、選択的５ＨＴ２Ａアゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して、少なくとも約１００倍の選択性を有する５ＨＴ２Ａアゴニストである。
【００７８】
本明細書中で使用されるアミノ酸略語を表１に示す：
【００７９】
【表１】
2008527042.tif 000006
用語アンタゴニストは、受容体に、アゴニスト（例えば、内在性リガンド）と同じ部位で競合的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それによって、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を意味するよう意図される。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的アゴニスト非存在下で、ベースライン細胞内応答を減少させない。選択的５ＨＴ２Ａアンタゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して選択性を有する５ＨＴ２Ａアンタゴニストである。ある実施形態において、選択的５ＨＴ２Ａアンタゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して、少なくとも約１０倍の選択性を有する５ＨＴ２Ａアンタゴニストである。ある実施形態において、選択的５ＨＴ２Ａアンタゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して、少なくとも約１００倍の選択性を有する５ＨＴ２Ａアンタゴニストである。
【００８０】
化学基、部分またはラジカル
用語「Ｃ１〜６アシル」は、カルボニルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、アルキルの定義は、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
用語「Ｃ１〜６アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシルラジカルを意味し、アシルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する２〜６個の炭素を含むラジカルを意味し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は２つの炭素を有する。ＥおよびＺ異性体の両方が、用語「アルケニル」によって包含される。さらに、用語「アルケニル」は、ジ−およびトリ−アルケニルを含む。したがって、１つより多い二重結合が存在すると、結合は全てＥもしくはＺであるか、またはＥおよびＺの混合物であり得る。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２，４−ヘキサジエニル等が挙げられる。
【００８３】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、酸素原子に直接結合した、本明細書中で定義されるようなラジカルアルキルを意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等が挙げられる。
【００８４】
用語「Ｃ１〜８アルキル」は、１〜８個の炭素を含む、直鎖状または分枝炭素ラジカルを意味し、いくつかの実施形態は１〜６個の炭素であり、いくつかの実施形態は１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は１または２個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
用語「Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド」または「Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した、単一のＣ１〜６アルキル基を意味し、アルキルは、本明細書中に見られるのと同じ定義を有する。Ｃ１〜６アルキルカルボキサミドは、下記によって表すことができる。
【００８６】
【化９】
2008527042.tif 000007
例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
用語「Ｃ１〜３アルキレン」は、Ｃ１〜３二価直鎖状炭素基をいう。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜３アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等をいう。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜３アルキレンは、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨＣＨ２ＣＨ２−等をいい、これらの例は、一般に、可変因子に関するか、または「Ｑ」要素をいう。
【００８８】
用語「Ｃ１〜６アルキルイミノ」は、−Ｃ（＝ＮＨ）−基の炭素に直接結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、アルキルの定義は、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、１−イミノ−エチル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ３］、１−イミノ−プロピル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ２ＣＨ３］、１−イミノ−２−メチル−プロピル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２］等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシドラジカルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド」は、
【００９１】
【化１０】
2008527042.tif 000008
の基をいい、
式中、Ｃ１〜６アルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。
【００９２】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−のスルホンラジカルに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、式−Ｓ−のスルフィドに結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド」は、以下の式
【００９５】
【化１１】
2008527042.tif 000009
のチオアミドを意味し、
式中、Ｃ１〜４アルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。
【００９６】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオウレイル」は、一方または両方の窒素が同じまたは異なるＣ１〜６アルキル基で置換されている式−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−の基を意味し、アルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。アルキルチオウレイル（ａｌｋｙｌｔｈｉｏｕｒｅｙｌ）の例としては、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
用語「Ｃ１〜６アルキルウレイル」は、一方または両方の窒素が同じまたは異なるＣ１〜６アルキル基で置換されている式−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を意味し、アルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例としては、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むラジカルを意味し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は２つの炭素を有する。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」は、ジ−およびトリ−インを含む。
【００９９】
用語「アミノ」は−ＮＨ２基を意味する。
【０１００】
用語「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、アミノラジカルに結合したアルキルラジカルを意味し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ意味を有する。いくつかの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「Ｃ１〜２アルキルアミノ」である。
【０１０１】
用語「アリール」は、６〜１０個の環内炭素を含む芳香環ラジカルを意味する。例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１０２】
用語「アリールアルキル」は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等のＣ１〜Ｃ４アルキレンを定義し、これはさらにアリール基で置換される。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレン等が挙げられる。
【０１０３】
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のアリール基を意味し、アリールは、本明細書中に見られるのと同じ定義を有する。例は、Ｎ−フェニルカルボキサミドである。
【０１０４】
用語「アリールウレイル（ａｒｙｌｕｒｅｙｌ）」は、窒素の１つがアリールで置換されている、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−基を意味する。
【０１０５】
用語「ベンジル」は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基を意味する。
【０１０６】
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１〜６アルキルエステルをいい、アルキル基は、本明細書中に定義されている通りである。例としては、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
用語「カルボキサミド」は、−ＣＯＮＨ２基をいう。
【０１０８】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味し、カルボン酸基とも呼ばれる。
【０１０９】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【０１１０】
用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」は、４〜７個の環内炭素および少なくとも１つの二重結合を含む、非芳香環ラジカルを意味し、いくつかの実施形態は４〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態は４〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態は４個の炭素を含む。例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【０１１１】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含む飽和環ラジカルを意味し、いくつかの実施形態は３〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態は３〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態は５〜７個の炭素を含み、いくつかの実施形態は３〜４個の炭素を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【０１１２】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルアミノ」は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキルラジカルの２つで置換されているアミノを意味し、アルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、「Ｃ２〜４ジアルキルアミノ」である。
【０１１３】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、アミド基に結合した、同じまたは異なる２つのアルキルラジカルを意味し、アルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）は、以下の基
【０１１４】
【化１２】
2008527042.tif 000010
によって表すことができ、
式中、Ｃ１〜４は、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミド等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド」は、下記の基
【０１１６】
【化１３】
2008527042.tif 000011
の１つをいい、
式中、Ｃ１〜４は本明細書中に記載されているものと同じ定義、例えば、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等を有する。
【０１１７】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘ−ａｍｉｄｅ）」は、チオアミド基に結合した、同じまたは異なる２つのアルキルラジカルを意味し、アルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）またはＣ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）は、以下の基
【０１１８】
【化１４】
2008527042.tif 000012
によって表すことができる。ジアルキルチオカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミド等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
用語「エチニレン」は、下記で表されるような炭素−炭素三重結合基をいう。
【０１２０】
【化１５】
2008527042.tif 000013
用語「ホルミル」は、−ＣＨＯ基をいう。
【０１２１】
用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、本明細書中で定義されるようなハロアルキルを意味する。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、アルキルが１つのハロゲンで置換されているものから完全に置換されているものまでの、本明細書中で定義されるようなＣ１〜６アルキル基を意味し、完全に置換されたＣ１〜６ハロアルキルは、式ＣｎＬ２ｎ＋１で表すことができ、式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３または４である。１つより多いハロゲンが存在する場合と、それらは同じでも異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され得、好ましくはＦであり得る。Ｃ１〜４ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルカルボキサミド」は、アルキルが１つのハロゲンで置換されているものから完全に置換されているものまでの、本明細書中で定義されるようなアルキルカルボキサミド基を意味し、式ＣｎＬ２ｎ＋１で表され、式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３または４である。１つより多いハロゲンが存在する場合、それらは同じでも異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され得、好ましくはＦであり得る。
【０１２４】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合したハロアルキルラジカルを意味し、ハロアルキルラジカルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合したハロアルキルラジカルを意味し、ハロアルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接結合したハロアルキルラジカルを意味し、ハロアルキルは、本明細書中に記載されているものと同じ意味を有する。例としては、トリフルオロメチルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−、トリフルオロメチルスルファニルとも呼ばれる）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環内炭素が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換されており、ＮがＨ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよい、単一の環、２つの融合した環または３つの融合した環であり得る、芳香環系を意味する。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンズイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、例としては、ピロール、インドール等が挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、表２、表３等にあるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
用語「複素環」は、１、２または３つの環内炭素がＯ、Ｓ、Ｎからなる群から選択されるがこれらに限定されないヘテロ原子によって置換されており、ＮはＨ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで置換されていてもよく、環内炭素原子はオキソまたはチオオキソで置換されていてもよく、したがってカルボニルまたはチオカルボニル基を形成している、非芳香炭素環（すなわち、本明細書中で定義されるようなＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜７シクロアルケニル）を意味する。複素環基は、三、四、五、六または七員環である。複素環基の例としては、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−１−イル、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｚｉｎ）−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
用語「複素環カルボキサミド」は、環内窒素を有し、アミドを形成しているカルボニルに環内窒素が直接結合している、本明細書中で定義されるような複素環基を意味する。例としては、
【０１３０】
【化１６】
2008527042.tif 000014
等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
用語「複素環スルホニル」は、環内窒素を有し、スルホンアミドを形成している−ＳＯ２−基に環内窒素が直接結合している、本明細書中で定義されるような複素環基を意味する。例としては、
【０１３２】
【化１７】
2008527042.tif 000015
等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
【０１３４】
用語「ヒドロキシルアミノ」は、−ＮＨＯＨ基をいう。
【０１３５】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【０１３６】
用語「Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル」は、環内炭素の１つがカルボニルで置換されている、本明細書中で定義されるようなＣ４〜７シクロアルキルをいう。Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキルの例としては、２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されず、それぞれ以下の構造
【０１３７】
【化１８】
2008527042.tif 000016
によって表される。
【０１３８】
用語「ペルフルオロアルキル」は、式−ＣｎＦ２ｎ＋１の基を意味する。言葉を換えて述べると、ペルフルオロアルキルは、アルキルがフッ素原子で完全に置換されており、したがってハロアルキルのサブセットであると見なされる、本明細書中で定義されるようなアルキルである。ペルフルオロアルキルの例としては、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２ＣＦ３等が挙げられる。
【０１３９】
用語「フェノキシ」は、Ｃ６Ｈ５Ｏ−基をいう。
【０１４０】
用語「フェニル」は、Ｃ６Ｈ５−基をいう。
【０１４１】
用語「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈ基をいう。
【０１４２】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を意味する。
【０１４３】
コドンは、一般に、リン酸基に結合し、翻訳されるとアミノ酸をコードする、ヌクレオシド［アデノシン（Ａ）、グアノシン（Ｇ）、シチジン（Ｃ）、ウリジン（Ｕ）およびチミジン（Ｔ）］を含む、３つのヌクレオチド（またはヌクレオチドの同等物）のグループ分けを意味する。
【０１４４】
組成物は、少なくとも２つの化合物または２つの成分を含む物質を意味する。例えば、制限されることなく、医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む組成物である。
【０１４５】
化合物の効果は、受容体結合親和性と対照的に化合物が受容体機能性を阻害または刺激する能力の大きさを意味する。
【０１４６】
構成的に活性化された受容体は、構成的受容体活性化に曝されている受容体を意味する。
【０１４７】
構成的受容体活性化は、受容体とその内在性リガンドまたはその化学的同等物との結合以外による活性状態での受容体の安定化を意味する。
【０１４８】
接触、または接触させることは、インビトロ系であれインビボ系であれ、示された部分を一緒にすることを意味する。したがって、５ＨＴ２Ａ受容体を本発明の化合物と「接触させること」としては、５ＨＴ２Ａ受容体を有する、個体、好ましくはヒトへの本発明の化合物の投与、ならびに、例えば、細胞の、またはより精製された５ＨＴ２Ａ受容体の製剤を含む試料に本発明の化合物を導入することが挙げられる。
【０１４９】
内在性は、哺乳動物が天然に生成する物質を意味する。例えば、限定されないが、用語「受容体」に関する内在性は哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）またはウイルスによって天然に生成されるものを意味する。
【０１５０】
対照的に、非内在性は、この文脈において、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）またはウイルスによって天然に生成されないものを意味する。例えば、限定されないが、内在性形態で構成的に活性がないが操作されると構成的に活性があるようになる受容体は、最も好ましくは、本明細書中で、「非内在性の構成的に活性化された受容体」と呼ばれる。両方の用語を使用して、「インビボ」および「インビトロ」両方の系を説明することができる。例えば、限定されないが、スクリーニングアプローチにおいて、内在性または非内在性受容体は、インビトロスクリーニング系に関し得る。さらなる例として、限定されないが、哺乳動物のゲノムが非内在性の構成的に活性化された受容体を含むよう操作されると、インビボ系による候補化合物のスクリーニングが実現可能である。
【０１５１】
予防または治療を必要とするは、本明細書中で使用される場合、個体または動物が、予防または治療を必要としているか、または予防もしくは治療から利益を得るという、介護者（例えば、ヒトの場合医師、看護師、ナースプラクティショナー等、非ヒト哺乳動物を含む動物の場合獣医）によってなされる判断をいう。この判断は、介護者の専門技術の範囲内であるが、個体または動物が、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態または障害の結果として、状態であるか、または状態になるという知識を含む、種々の要因に基づいてなされる。一般に、「予防を必要とする」は、個体が状態になるという、介護者によってなされる判断をいう。この文脈において、本発明の化合物は、保護または予防の様式で使用される。しかしながら、「治療を必要とする」は、個体がすでに状態であり、したがって本発明の化合物を使用して疾患、状態または障害が緩和、阻害または改善されるという、介護者の判断をいう。
【０１５２】
個体は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物をいう。
【０１５３】
阻害、または阻害することは、用語「応答」に関して化合物の非存在下と異なり化合物の存在下で応答が減少または予防されることを意味する。阻害、または阻害することは、用語「ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染」に関して化合物の非存在下と異なり化合物の存在下でヒト膠細胞のＪＣウイルス感染が減少または予防されることを意味する。
【０１５４】
インバースアゴニストは、５ＨＴ２Ａ受容体等の、内在性形態の受容体または構成的に活性化された形態の受容体に結合し、活性化形態の受容体によって、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下で観察される正常な基準レベルの活性より下で開始されたベースライン細胞内応答を阻害するまたは膜へのＧＴＰの結合を減少させる部分を意味する。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの存在下で、インバースアゴニストの非存在下でのベースライン応答と比較して、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。選択的５ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して選択性を有する５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである。ある実施形態において、選択的５ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して、少なくとも約１０倍の選択性を有する５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである。ある実施形態において、選択的５ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して、少なくとも約１００倍の選択性を有する５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである。
【０１５５】
リガンドは、５ＨＴ２Ａ受容体等の、内在性の天然に存在する受容体に特異的に結合する部分を意味する。選択的５ＨＴ２Ａリガンドは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して選択性を有する、５ＨＴ２Ａリガンドである。ある実施形態において、選択的５ＨＴ２Ａリガンドは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して、少なくとも約１０倍の選択性を有する５ＨＴ２Ａリガンドである。ある実施形態において、選択的５ＨＴ２Ａリガンドは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して、少なくとも約１００倍の選択性を有する５ＨＴ２Ａリガンドである。
【０１５６】
本明細書中で使用される場合、用語、調節、または調節することは、特定の活性、機能または分子の、量、質、応答または効果の増大または減少をいうことを意味する。
【０１５７】
調節因子は、５ＨＴ２Ａ受容体等の、受容体に結合し、受容体を調節する部分を意味する。例示によって、および制限されることなく、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、および部分的アゴニストが、調節因子である。
【０１５８】
部分的アゴニストは、完全なアゴニストよりも低い範囲または程度ではあるものの、５ＨＴ２Ａ受容体等の、受容体に結合し、受容体を活性化し、その受容体の生理学的または薬理学的応答特性を開始させる部分を意味する。選択的５ＨＴ２Ａ部分的アゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して選択性を有する、５ＨＴ２Ａ部分的アゴニストである。ある実施形態において、選択的５ＨＴ２Ａ部分的アゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して、少なくとも約１０倍の選択性を有する５ＨＴ２Ａ部分的アゴニストである。ある実施形態において、選択的５ＨＴ２Ａ部分的アゴニストは、５ＨＴ２Ｃよりも５ＨＴ２Ａに対して、少なくとも約１００倍の選択性を有する５ＨＴ２Ａ部分的アゴニストである。
【０１５９】
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの有効成分を含む組成物を意味し、該組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における、特定された、効果的な結果についての検討が容易である。当業者は、当業者（ａｒｔｉｓａｎ）の必要性に基づいて、有効成分が所望の効果的な結果を有するかどうかを決定するのに適当な技術を、理解および認識しよう。
【０１６０】
治療有効量は、本明細書中で使用される場合、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって調べられている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下のものの１つまたは複数を含む。
【０１６１】
（１）疾患を予防すること。例えば、疾患、状態または障害の素因があるがまだ疾患の病理または総合的症状を経験または提示していない個体において、疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患を阻害すること。例えば、疾患、状態または障害の病理または総合的症状を経験または提示している個体における疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または総合的症状のさらなる進展を抑えること）、ならびに
（３）疾患を緩和すること。例えば、疾患、状態または障害の病理または総合的症状を経験または提示している個体における疾患、状態または障害を緩和すること（すなわち、病理および／または総合的症状を逆転させること）。
【０１６２】
値の範囲が提供される場合、文脈によって他に明らかに示されなければ、その範囲の上限と下限との間の、下限の１０分の１までの各中間の値、および任意の他の示された値、またはその示された範囲の中間の値が、本発明の範囲内に包含される。これらの、より小さい範囲の上限および下限は、述べられた範囲の、任意の特に排除される限界を条件として、独立して、より小さい範囲に含まれることができ、また本発明の範囲内に含まれることができる。述べられた範囲が一方または両方の限界を含む場合、それらの含まれた限界のいずれかまたは両方を除く範囲もまた、本発明に含まれる。
【０１６３】
本発明の化合物
本発明の一態様は、式（Ｉ）
【０１６４】
【化１９】
2008527042.tif 000017
で示されるある種のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体、または薬学的に許容され得るその塩、水和物または溶媒和物を包含し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、およびＱは、前出または後掲で本明細書中に記載されているものと同じ定義を有する。
【０１６５】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式
【０１６６】
【化２０】
2008527042.tif 000018
で示され、
式中、
ｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともに、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記フェニルは、１〜５個のハロゲン原子で置換されており、
ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され、
ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は、独立して、ＨまたはＣ１〜８アルキルであり、
ｖｉｉｉ）ＸはＯまたはＳであり、
ｉｘ）Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキレンであるか、またはＱは結合である、
ある種のジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体、または薬学的に許容され得るその塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する。
【０１６７】
明瞭さのために別々の実施形態の文脈で記載された本発明のある特性が、単一の実施形態中で組み合わされて提供されてもよいことが、認識される。逆に、簡潔さのための単一の実施形態の文脈で記載された本発明の種々の特性はまた、別々に、または任意の適したサブコンビネーションで提供されてもよい。
【０１６８】
本明細書中で使用される場合、「置換されている」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が非水素置換基または基で置換されていることを意味し、非水素置換基または基は、一価または二価であることができる。置換基または基が二価である場合、この基はさらに別の置換基または基で置換されることが理解される。本明細書中の化学基が「置換されている」場合、置換の完全な原子価までの置換を有してもよく、例えば、メチル基は１、２、または３個の置換基によって置換されていてもよく、メチレン基は１または２個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル基は１、２、３、４、または５個の置換基によって置換されていてもよく、ナフチル基は１、２、３、４、５、６、または７個の置換基によって置換されていてもよい、等である。同様に、「１つまたは複数の置換基で置換されている」は、基の、１つの置換基〜基によって物理的に可能な全ての数の置換基までの置換をいう。さらに、基が１つより多い基で置換されている場合、これらは同一であってもよく、または異なってもよい。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性体等の互変異性体形態を含み得る。互変異性体形態は、平衡であるか、または適当な置換によって１つの形態に立体的に固定されていてもよい。種々の互変異性体形態が本発明の化合物の範囲内であることが理解される。
【０１７０】
本発明の化合物はまた、中間体および／または最終的な化合物に存在する原子の全ての同位元素を含んでもよい。同位元素は、同じ原子番号を有するが質量数の異なる原子を含む。例えば、水素の同位元素は、ジューテリウムおよびトリチウムを含む。
【０１７１】
本発明の化合物が１つまたは複数のキラル中心を有してもよく、したがって鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在することができることが、理解および認識される。本発明は、ラセミ化合物を含むがこれに限定されない、全てのかかる鏡像異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物に及び、これらを包含すると理解される。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ鏡像異性体である本発明の化合物に関する。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、Ｓ鏡像異性体である本発明の化合物に関する。１つより多いキラル中心が存在する例において、本発明のいくつかの実施形態は、ＲＳまたはＳＲ鏡像異性体である化合物を含む。さらなる実施形態において、本発明の化合物はＲＲまたはＳＳ鏡像異性体である。他に述べられるか、または示されなければ、本発明の化合物は、全ての個々の鏡像異性体およびその混合物を表すよう意図されることが、理解される。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【０１７３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともに、Ｆでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
【０１７４】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいフェニルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それらが結合している原子とともに、Ｆでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
【０１７５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともに、Ｆでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
【０１７６】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいフェニルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それらが結合している原子とともに、Ｆでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基または複素環基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
【０１７７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである化合物に関する。
【０１７８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３、Ｒ１４で置換されていてもよいフェニルである化合物に関する。
【０１７９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである化合物に関する。
【０１８０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいフェニルである化合物に関する。
【０１８１】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１がフェニルであり、下記の式
【０１８２】
【化２１】
2008527042.tif 000019
によって表すことができ、上記の式中の各可変因子が、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する化合物に関する。いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８はともに−Ｈであり、Ｑは結合であり、ＸはＯである。
【０１８３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１がフェニルであり、下記の式（Ｉａ）
【０１８４】
【化２２】
2008527042.tif 000020
によって表すことができ、
式中、
Ｒ９〜Ｒ１３置換基が、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または２つの隣接する置換基が、１〜２個の酸素原子を含んでいてもよいＣ５〜７シクロアルキルを形成し、前記Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル基のそれぞれが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択される
化合物に関する。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択されるＲ９〜Ｒ１３置換基で置換されていてもよいフェニルであり、前記フェニルは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択されるＲ９〜Ｒ１３置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択されるＲ９〜Ｒ１３置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９〜Ｒ１３置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１９０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるＲ９  Ｒ１０  Ｒ１１  Ｒ１２  Ｒ１３  Ｒ１４およびＲ１５置換基で置換されていてもよいナフチルであり、前記Ｃ１〜６アルキルがＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で置換されていてもよいナフチルである。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３およびニトロからなる群から独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で置換されていてもよいナフチルである。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３およびニトロからなる群から独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で置換されていてもよいナフチルである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３およびニトロからなる群から独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で置換されていてもよいナフチルである。
【０１９５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともに、Ｆでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環がＣ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
【０１９６】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいヘテロアリールである化合物に関する。
【０１９７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいヘテロアリールである化合物に関する。
【０１９８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいヘテロアリールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともにＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル基およびフェニル基のそれぞれが、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていていてもよい化合物に関する。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されていてもよいヘテロアリールであり、前記フェニルは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【０２００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、芳香環の５つの原子を有するヘテロアリールであり、その例は以下の式
【０２０４】
【化２３】
2008527042.tif 000021
によって表され、
式中、五員環ヘテロアリールは、環の任意の利用可能な位置で結合しており、例えば、イミダゾール環が、環内窒素の１つ（すなわち、イミダゾール−１−イル基）または環内炭素の１つ（すなわち、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル基）で結合していてもよい。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、六員環のヘテロアリール、例えば表３
【０２０６】
【化２４】
2008527042.tif 000022
【０２０７】
【化２５】
2008527042.tif 000023
に示される六員環ヘテロアリールであり、
式中、ヘテロアリール基は、任意の環内炭素で結合している。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１はピリジニルである。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびフェニル基が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキニルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキニルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、例えば、限定されないが、表２および３に示されるものである。
【０２０９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＨまたはＣ１〜６アルキルである化合物に関する。
【０２１０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＣ１〜６アルキルである化合物に関する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０２１１】
本発明のいくつかの実施形態は、それぞれ下記に示されるような、式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）
【０２１２】
【化２６】
2008527042.tif 000024
によって表すことができ、
式中、式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２１３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＨである化合物に関する。
【０２１４】
Ｒ２がＨである場合、互変異性体が可能であることが理解される。ピラゾールが種々の互変異性体形態で存在してもよいことが、当該分野で十分理解および認識されている。２つの可能性のある互変異性体形態を、下記に示す。
【０２１５】
【化２７】
2008527042.tif 000025
互変異性体形態はまた、それぞれの示された互変異性体について、対応する名称を有してもよいこと、例えば式（Ｉｄ）および式（Ｉｄ’）を、それぞれ一般的な化学名１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび２Ｈ−ピラゾール−３−イルで表すことができることが、さらに理解される。したがって、本発明は、全ての互変異性体および種々の名称を含む。
【０２１６】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＣ２〜６アルケニルである化合物に関する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０２１７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＣ２〜６アルキニルである化合物に関する。
【０２１８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＣ３〜７シクロアルキルである化合物に関する。いくつかの実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
【０２１９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ３がＨ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアリールおよびフェニル基のそれぞれが、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい化合物に関する。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され、前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキルおよびフェニル基のそれぞれは、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、カルボキシ、シアノ、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、４−フルオロフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
【０２２２】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ３がＨまたはハロゲンである化合物に関する。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
【０２２４】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｅ）
【０２２５】
【化２８】
2008527042.tif 000026
の化合物に関し、
式中、式（Ｉｅ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２２６】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｆ）
【０２２７】
【化２９】
2008527042.tif 000027
の化合物に関し、
式中、式（Ｉｆ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２２８】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｇ）
【０２２９】
【化３０】
2008527042.tif 000028
の化合物に関し、
式中、式（Ｉｇ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２３０】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｈ）
【０２３１】
【化３１】
2008527042.tif 000029
の化合物に関し、
式中、式（Ｉｈ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２３２】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｉ）
【０２３３】
【化３２】
2008527042.tif 000030
の化合物に関し、
式中、式（Ｉｉ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２３４】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｊ）
【０２３５】
【化３３】
2008527042.tif 000031
の化合物に関し、
式中、式（Ｉｊ）の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２３６】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｋ）
【０２３７】
【化３４】
2008527042.tif 000032
の化合物に関し、
式中、式（Ｉｋ）の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２３８】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｋ’）
【０２３９】
【化３５】
2008527042.tif 000033
の化合物に関し、
式中、式（Ｉｋ’）の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２４０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される化合物に関する。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＦ３からなる群から選択される。
【０２４３】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｍ）および（Ｉｎ）
【０２４４】
【化３６】
2008527042.tif 000034
によって表すことができ、
式中、式（Ｉｍ）および（Ｉｎ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２４５】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｏ）および（Ｉｏ’）
【０２４６】
【化３７】
2008527042.tif 000035
によって表すことができ、
式中、式（Ｉｏ）および（Ｉｏ’）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２４７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基が、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルが、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
【０２４８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５がＣ１〜６アルコキシ、またはヒドロキシルであり、前記Ｃ１〜６アルコキシ基が、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記フェニルが、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい化合物に関する。
【０２４９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５がＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基がアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルが、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよい化合物に関する。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１〜６アルコキシ、またはヒドロキシルであり、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記フェニルは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０２５１】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、３−ジメチルアミノ−プロピル［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、カルボキシメトキシ［すなわち、−ＯＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ］、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］からなる群から選択される化合物に関する。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｏ−Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｍ−Ｃｌ、および−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｐ−Ｃｌからなる群から選択される。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｐ−Ｃｌからなる群から選択される。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。
【０２５５】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される化合物に関する。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０２５７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択される化合物に関する。
【０２５８】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択される化合物に関する。
【０２５９】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される化合物に関する。
【０２６０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが全てＨである化合物に関する。
【０２６１】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５がＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが全てＨである化合物に関する。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。
【０２６３】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｐ）
【０２６４】
【化３８】
2008527042.tif 000036
によって表される化合物に関し、
式中、式（Ｉｐ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉｐ）を有し、Ｑは結合である。
【０２６５】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｑ）
【０２６６】
【化３９】
2008527042.tif 000037
によって表される化合物に関し、
式中、式（Ｉｑ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉｑ）を有し、Ｑは結合である。
【０２６７】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ７がＨまたはＣ１〜８アルキルである化合物に関する。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０２７０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ８がＨまたはＣ１〜８アルキルである化合物に関する。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
【０２７３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ７およびＲ８の両方がＨである化合物に関する。
【０２７４】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｒ）
【０２７５】
【化４０】
2008527042.tif 000038
によって表される化合物に関し、
式中、式（Ｉｒ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２７６】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｓ）
【０２７７】
【化４１】
2008527042.tif 000039
によって表される化合物に関し、
式中、式（Ｉｓ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２７８】
本発明のいくつかの実施形態は、ＸがＯ（すなわち、酸素）である化合物に関する。
【０２７９】
本発明のいくつかの実施形態は、ＸがＳ（すなわち、硫黄）である化合物に関する。
【０２８０】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｑが、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソで置換されているＣ１〜３アルキレンである化合物に関する。
【０２８１】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｑが、オキソで置換されているＣ１〜３アルキレンである化合物に関する。本明細書中で使用される場合、オキソは、二重結合した酸素をいう。いくつかの実施形態において、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−（すなわち、カルボニル）である。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、Ｑは−ＣＨ２−である。
【０２８３】
本発明のいくつかの実施形態は、Ｑが結合である化合物に関する。
【０２８４】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｔ）
【０２８５】
【化４２】
2008527042.tif 000040
によって表すことができ、
式中、式（Ｉｔ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２８６】
本発明のいくつかの実施形態は、下記のような、式（Ｉｕ）
【０２８７】
【化４３】
2008527042.tif 000041
によって表すことができ、
式中、式（Ｉｕ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、下記のような、式（Ｉｖ）
【０２８９】
【化４４】
2008527042.tif 000042
によって表すことができ、
式中、式（Ｉｖ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨである。いくつかの実施形態において、ＸはＯ（すなわち、酸素）である。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、下記のような式（Ｉｗ）
【０２９１】
【化４５】
2008527042.tif 000043
によって表すことができ、
式中、式（Ｉｗ）中の各可変因子は、本明細書中に上記または下記されているものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、両方ともＨである。いくつかの実施形態において、ＸはＯ（すなわち、酸素）である。
【０２９２】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）
【０２９３】
【化４６】
2008527042.tif 000044
の化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５でそれぞれ置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５が、それらが結合している原子とともに、Ｆでそれぞれ置換されていてもよいＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノおよび複素環は、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、アミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７およびＲ８は両方ともＨであり、
ＸはＯであり、
Ｑは結合である。
【０２９４】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）
【０２９５】
【化４７】
2008527042.tif 000045
の化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、
Ｒ４は−Ｈ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７およびＲ８は両方ともＨであり、
ＸはＯであり、
Ｑは結合である。
【０２９６】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）
【０２９７】
【化４８】
2008527042.tif 000046
の化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、
Ｒ４は−Ｈ、または−ＣＦ３であり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ７およびＲ８は両方ともＨであり、
ＸはＯであり、
Ｑは結合である。
【０２９８】
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）
【０２９９】
【化４９】
2008527042.tif 000047
の化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群からそれぞれ独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２は−ＣＨ３であり、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり、
Ｒ４は−Ｈであり、
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、それぞれ−Ｈであり、
Ｒ７およびＲ８は両方ともＨであり、
ＸはＯであり、
Ｑは結合である。
【０３００】
本発明のいくつかの実施形態としては、下記のような、表Ａに示される化合物が挙げられる。
【０３０１】
【表２】
2008527042.tif 000048
【０３０２】
【表３】
2008527042.tif 000049
【０３０３】
【表４】
2008527042.tif 000050
【０３０４】
【表５】
2008527042.tif 000051
【０３０５】
【表６】
2008527042.tif 000052
【０３０６】
【表７】
2008527042.tif 000053
【０３０７】
【表８】
2008527042.tif 000054
【０３０８】
【表９】
2008527042.tif 000055
【０３０９】
【表１０】
2008527042.tif 000056
【０３１０】
【表１１】
2008527042.tif 000057
【０３１１】
【表１２】
2008527042.tif 000058
【０３１２】
【表１３】
2008527042.tif 000059
【０３１３】
【表１４】
2008527042.tif 000060
【０３１４】
【表１５】
2008527042.tif 000061
【０３１５】
【表１６】
2008527042.tif 000062
【０３１６】
【表１７】
2008527042.tif 000063
【０３１７】
【表１８】
2008527042.tif 000064
【０３１８】
【表１９】
2008527042.tif 000065
【０３１９】
【表２０】
2008527042.tif 000066
【０３２０】
【表２１】
2008527042.tif 000067
【０３２１】
【表２２】
2008527042.tif 000068
【０３２２】
【表２３】
2008527042.tif 000069
【０３２３】
【表２４】
2008527042.tif 000070
【０３２４】
【表２５】
2008527042.tif 000071
【０３２５】
【表２６】
2008527042.tif 000072
【０３２６】
【表２７】
2008527042.tif 000073
【０３２７】
【表２８】
2008527042.tif 000074
【０３２８】
【表２９】
2008527042.tif 000075
【０３２９】
【表３０】
2008527042.tif 000076
【０３３０】
【表３１】
2008527042.tif 000077
【０３３１】
【表３２】
2008527042.tif 000078
【０３３２】
【表３３】
2008527042.tif 000079
また、式（Ｉ）および関連する式等の本発明の化合物は、全ての薬学的に許容され得るその塩、溶媒和物、および特に水和物を包含する。
【０３３３】
本発明の化合物は、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３４８８号に記載されているように調製することができ、その開示は参照によってその全体が本明細書中に援用される。
【０３３４】
本発明はまた、ジアステレオマーならびに光学異性体、例えばラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含し、これは、本発明のある種の化合物において、構造的不斉の結果として生じる。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の種々の方法の適用によって達成される。
【０３３５】
構成的に活性のあるヒト５ＨＴ２Ａ
便宜上、非内在性の構成的に活性のあるヒト５ＨＴ２Ａに関する配列情報、および識別名を、表４に示す。
【０３３６】
【表３４】
2008527042.tif 000080
予防および／または治療の適応性および方法
本明細書中に開示される化合物は、５ＨＴ２Ａを介した個体のＪＣウイルス感染に関連した疾患、状態または障害の予防または治療に有用である。５ＨＴ２Ａにインバースアゴニスト活性を有する本発明の化合物は、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のための、満たされていない医学的必要性を満たすのに有用である。
【０３３７】
本発明の代表的な方法
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、ここで該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
【０３３８】
本発明の一態様は、それを必要とする個体に治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療の方法に関し、ここで該医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含み、該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
【０３３９】
本発明の一態様は、進行性多病巣性白質脳障害の予防または治療のため薬剤の調製のために本発明の化合物を使用する方法に関し、ここで該化合物は、式（Ｉ）のジアリールまたはアリールヘテロアリール尿素誘導体である。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、リンパ球増殖性疾患を有する。いくつかの実施形態において、リンパ球増殖性疾患は、白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態において、白血病またはリンパ腫は、慢性リンパ性白血病、ホジキン病等である。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、骨髄増殖性疾患を有する。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、癌腫症を有する。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、肉芽腫症または炎症性疾患を有する。いくつかの実施形態において、肉芽腫症または炎症性疾患は、結核またはサルコイドーシスである。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、免疫無防備状態である。いくつかの実施形態において、免疫無防備状態の個体は、細胞性免疫障害を有する。いくつかの実施形態において、細胞性免疫障害は、Ｔ細胞免疫障害を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、ＨＩＶに感染している。いくつかの実施形態において、ＨＩＶ感染個体は、２００／ｍｍ３以下のＣＤ４＋細胞数を有する。いくつかの実施形態において、ＨＩＶ感染個体はＡＩＤＳを有する。いくつかの実施形態において、ＨＩＶ感染個体はＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）を有する。ある実施形態において、ＡＲＣは、２００／ｍｍ３以下の２つの連続したＣＤ４＋細胞数の存在および以下の兆候または症状、口腔毛髪状白斑症、再発性口腔カンジダ症、最近６ヶ月以内の少なくとも２．５ｋｇもしくは体重の１０％の体重減少、多皮膚腫帯状疱疹、連続した１４日間より長い、もしくは３０日間の期間中の１５日間より多い、３８．５℃より高い体温、または少なくとも３０日間にわたって１日あたり３回より多い液状便を伴う下痢の、少なくとも２つとして定義される［例えば、Ｙａｍａｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９３年）１：２４５〜２５６頁参照］。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態において、免疫抑制療法は、免疫抑制剤を投与することを含む［例えば、Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ（２００４年）７７：３５４〜３６２頁、ならびにＫｒｉｅｇｅｒおよびＥｍｒｅ、Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００４年）８：５９４〜５９９頁参照］。いくつかの実施形態において、免疫抑制療法は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン等）、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス等）、抗増殖剤（例えば、アザチオプリン、ミコフェノレール酸モフェチル、シロリムス、エベロリムス等）、Ｔ細胞除去剤（例えば、ＯＫＴ（登録商標）３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＣＤ３免疫毒素  ＦＮ１８−ＣＲＭ９、Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ（抗ＣＤ５２）ｍＡｂ、抗ＣＤ４ｍＡｂ、抗Ｔ細胞受容体ｍＡｂ等）、抗ＩＬ−２受容体（ＣＤ２５）ｍＡｂ（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ等）、共刺激の阻害因子（例えば、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０リガンド）ｍＡｂ等）、デオキシスパガリンおよびその類似体（例えば、１５−ＤＳＧ、ＬＦ−０８−０２９９、ＬＦ１４−０１９５等）、レフルノミドおよびその類似体（例えば、レフルノミド、ＦＫ７７８、ＦＫ７７９等）、ＦＴＹ７２０、ならびに抗ＣＤ４５  ＲＢモノクローナル抗体からなる群から選択される免疫抑制剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫抑制剤および前記化合物または医薬組成物は、別々の投薬形態で投与される。いくつかの実施形態において、免疫抑制剤および前記化合物または医薬組成物は、単一の投薬形態で投与される。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、臓器移植の後に免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態において、臓器は肝臓、腎臓、肺、心臓等である［例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２０００年）６９：４６７〜４７２頁参照］。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、予防または治療を必要とする個体は、リウマチ病の治療を受けている。いくつかの実施形態において、リウマチ病は、全身性エリテマトーデス等である。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、５ＨＴ２Ａリガンドである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、選択的５ＨＴ２Ａリガンドである。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害する。
【０３５１】
いくつかの細胞において、本発明の化合物は、５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、選択的５ＨＴ２Ａインバースアゴニストである。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、血液脳関門を横切る。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、個体はヒトである。
【０３５４】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載されるような１つまたは複数の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【０３５５】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示される化合物実施形態のいずれかの少なくとも１つの化合物および薬学的に許容され得る担体を混合することを含む、医薬組成物を製造する方法を含む。
【０３５６】
製剤は、任意の適した方法によって、典型的には活性化合物（複数可）を、必要とされる割合で、液体もしくは細かく分割した固体担体、または両方と均一に混合すること、および、次いで、必要な場合、得られた混合物を所望の形状に成形することによって、調製することができる。
【０３５７】
結合剤、充填剤、許容され得る湿潤剤、錠剤化潤滑剤、および崩壊剤等の従来の賦形剤を、経口投与のための錠剤およびカプセル剤中で使用してもよい。経口投与のための液体製剤は、溶液、エマルジョン、水性または油性懸濁液、およびシロップの形態であってもよい。あるいは、経口製剤は、使用の前に水または別の適した液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であってもよい。懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存薬、および香味料および着色料等のさらなる添加物を、液体製剤に加えてもよい。非経口投薬形態は、本発明の化合物を適した液体ビヒクル中に溶解させて、溶液をろ過滅菌した後で適当なバイアルまたはアンプルに充填および密閉することによって調製してもよい。これらは、投薬形態を調製するための、当該分野で周知の多くの適当な方法の少数の例である。
【０３５８】
本発明の化合物は、当業者に周知の技術を用いて、医薬組成物に製剤化することができる。本明細書中で言及されたものの他の、適した薬学的に許容され得る担体は、当該分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、（編者：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら）を参照のこと。
【０３５９】
予防または治療における使用のために、本発明の化合物は、代替的な使用において、未処理の、または純粋な化学物質として、投与してもよいことが可能であるが、しかしながら化合物または有効成分を、薬学的に許容され得る担体をさらに含む医薬品または医薬組成物として提供することが、好ましい。
【０３６０】
したがって、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容され得るその塩もしくは誘導体を、１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体および／または予防成分とともに含む医薬品を、さらに提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合でき、そのレシピエントに過度に有害でないという意味で、「許容され得」なければならない。
【０３６１】
医薬品としては、経口、直腸、経鼻、局所的（口内および舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、または吸入、通気、または経皮パッチによる投与に適した形態のものが挙げられる。経皮パッチは、薬物の分解が最小である効率的な吸収のために薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性の裏打ち層、単一の粘着剤、および剥離ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者（ａｒｔｉｓａｎ）の必要に基づいて、所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適当な技術を、当業者は理解および認識するであろう。
【０３６２】
本発明の化合物は、したがって、従来の佐剤、担体、または希釈剤とともに、医薬品およびその単位投薬の形態に配置することができ、全て経口の使用のためには、錠剤もしくは充填カプセル剤等の固体、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、ゲル、もしくはそれらを充填したカプセル剤等の液体等の形態で、直腸投与のためには坐剤の形態で、または非経口（皮下を含む）使用のためには無菌の注射可能溶液の形態で使用することができる。かかる医薬組成物およびその単位投薬形態は、さらなる活性化合物もしくは元素ありまたはなしで、従来の割合で、従来の成分を含んでもよく、かかる投薬形態は、使用される、意図される一日の投薬範囲と釣り合った、任意の適した有効量の有効成分を含んでもよい。
【０３６３】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液または液体の形態であることができる。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で製造される。かかる投薬単位の例は、乳糖、マンニトール、コーンスターチまたは馬鈴薯デンプン等の従来の添加物、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤、および滑石またはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含む、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁液である。有効成分はまた、例えば生理食塩水、右旋糖または水を適した薬学的に許容され得る担体として使用してもよい組成物として、注射によって投与することもできる。
【０３６４】
本発明の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体は、医薬組成物中で有効成分として、特に５ＨＴ２Ａ受容体調節因子として、使用することができる。一般に薬学的利益を提供しないと認識される「不活性成分」とは異なって、用語によって、「有効成分」は、「医薬組成物」の文脈において定義され、主な薬理学的効果を提供する医薬組成物の成分を意味する。
【０３６５】
本発明の化合物を使用するときの用量は、広範な限界内で変化することができ、慣例であり、医師に公知であるように、各個体の場合に個々の条件に目的に合わせて作製される。これは、例えば、治療される状態の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性もしくは慢性疾患状態が治療されているかどうか、または予防が行われているかどうか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかによる。本発明の化合物の代表的な用量としては、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。特に比較的多い量が必要と思われる場合、１日の間に、複数の用量、例えば２、３または４回の用量を、投与してもよい。個体に応じて、および、患者の医師または介護者から適当と思われる場合、本明細書中に記載される用量から上または下に外れることが必要なことがある。
【０３６６】
治療における使用に必要とされる、有効成分、またはその活性のある塩もしくは誘導体の量は、選択される具体的な塩だけでなく、投与の経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には、主治医または臨床家の裁量による。一般に、当業者は、どのようにして、モデル系、典型的には動物モデルから得られたｉｎ  ｖｉｖｏのデータを、ヒト等の別のものに推定するかを、理解する。いくつかの環境において、これらの推定は、単に、哺乳動物、好ましくはヒト等の別のものと比較した、動物モデルの重量に基づくことがあるが、より頻繁に、これらの推定は、単純に重量に基づくのではなく、種々の要因を組み込む。代表的な要因としては、患者の型、年齢、体重、性別、食事および病状、疾患の重症度、投与の経路、使用される具体的な化合物の活性、効能、薬物動態学的および毒物学プロフィール等の薬理学的考慮、薬物送達システムが利用されるかどうか、急性もしくは慢性疾患状態が治療されているかどうか、または予防が行われているかどうか、または本発明の化合物に加えて、および薬物の組合せの一部として、さらなる活性化合物が投与されるかどうか、が挙げられる。本発明の化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための投薬計画は、上記で引用されたような、種々の要因に従って選択される。したがって、使用される実際の投薬計画は、広範に変化することができ、したがって、好ましい投薬計画から外れることがあり、当業者は、これらの典型的な範囲の外の投薬および投薬計画を試験することができ、適切な場合、本発明の方法で使用することができることを、理解するであろう。
【０３６７】
所望の用量は、単一の用量で、または適当な間隔で投与される分割された用量、例えば、１日あたり２、３、４回もしくはそれより多い部分用量で、簡便に提供することができる。部分用量自体を、例えば多くの別々の大まかに間隔の空けられた投与に、さらに分割してもよい。特に比較的多い量が投与される場合、適当と思われるとき、いくつかの、例えば２、３または４つの部分の投与に、日用量を分割することができる。適当な場合、個々の性質に応じて、示される日用量から上または下に外れることが必要なことがある。
【０３６８】
本発明の化合物は、広範な経口および非経口投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が、有効成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩のいずれかを含んでもよいことは、当業者に明らかであろう。
【０３６９】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、適した薬学的に許容され得る担体の選択は、固体、液体または両方の混合物のいずれであってもよい。固体形態製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存薬、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる、１つまたは複数の物質であり得る。
【０３７０】
散剤において、担体は、細かく分割された有効成分との混合物中にある、細かく分割された固体である。
【０３７１】
錠剤において、有効成分は、適した割合で、必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに成形される。
【０３７２】
散剤および錠剤は、変化するパーセンテージ量の活性化合物を含んでもよい。散剤または錠剤中の代表的な量は、０．５〜約９０パーセントの活性化合物を含んでもよい。しかしながら、当業者は、この範囲の外の量が必要な場合を知っているであろう。散剤および錠剤に適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。用語「製剤」は、担体ありまたはなしで活性化合物が担体に囲まれ、したがってそれと関連するカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料とともに、活性化合物の製剤を含むよう意図される。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適した固体形態として使用することができる。
【０３７３】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物等の低融点ワックスを最初に融解させ、撹拌によるように、有効成分をその中で均一に分散させる。融解した均一な混合物は、次いで、簡便な標準の大きさの型に注がれ、冷却され、それによって固化される。
【０３７４】
膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当該分野で適当であると公知である担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレーとして提供することができる。
【０３７５】
液体形態製剤としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。例えば、非経口注射用液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液を、適した分散剤または湿潤液および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容され得る希釈液または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容され得る担体および溶媒に、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として、簡便に使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の刺激の強くない固定油を使用してもよい。また、オレイン酸等の脂肪酸が、注射可能物質の製剤中での使用を提供する。
【０３７６】
本発明の化合物は、このようにして、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射または持続注入）のために製剤化することができ、アンプル、充填済み注射器、少量注入中の単位用量形態、または添加された保存薬を含む多数回容器で提供することができる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤等の製剤化剤を含んでもよい。あるいは、有効成分は、使用の前の、適したビヒクル、例えば、無菌のパイロジェンフリー水での構成のための、無菌の固体の無菌の単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得られる、粉末形態であってもよい。
【０３７７】
経口使用に適した水性製剤は、有効成分を水に溶解または懸濁させ、所望される場合、適した着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって、調製することができる。
【０３７８】
経口使用に適した水性懸濁液は、細かく分割された有効成分を、天然もしくは合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤等の粘性物質とともに、水中に分散させることによって作製することができる。
【０３７９】
使用の直前に経口投与のための液体形態製剤に変えられるよう意図される、固体形態製剤もまた、含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、バッファー、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。
【０３８０】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローション剤、または経皮パッチとして、製剤化してもよい。
【０３８１】
軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基材とともに、適した増粘剤および／またはゲル化剤の添加とともに、製剤化してもよい。ローション剤は、水性または油性基材とともに製剤化してもよく、一般に、１つまたは複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含む。
【０３８２】
口中の局所投与に適した製剤としては、香味をつけた基材、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシア等の不活性な基材中に有効成分を含むトローチ、ならびに適した液体担体中に有効成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０３８３】
溶液または懸濁液は、従来の手段によって、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用される。製剤は、単一または多数回形態で提供することができる。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、適当な、予め決定された体積の溶液または懸濁液を投与している患者によって、達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって、達成することができる。
【０３８４】
気道への投与もまた、有効成分が適した高圧ガスとともに加圧パック中で提供される、エーロゾル製剤によって達成することができる。本発明の化合物またはそれらを含む医薬組成物がエーロゾルとして、例えば経鼻エーロゾルとして、または吸入によって、投与される場合、これは、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、定量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行うことができる。エーロゾルとしての本発明の化合物の投与のための医薬形態は、当業者に周知の過程によって調製することができる。それらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物または適した生理食塩水溶液中の、本発明の化合物の溶液または分散液を、通例の添加物、例えばベンジルアルコールまたは他の適した保存薬、バイオアベイラビリティを増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤および他のもの、ならびに、適当な場合、通例の高圧ガスを用いて使用することができ、例えば二酸化炭素、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン等のＣＦＣ等を含む。エーロゾルは、簡便に、レシチン等の界面活性剤を含んでもよい。薬物の用量は、定量バルブの供給によって制御してもよい。
【０３８５】
鼻腔内製剤を含む、気道への投与のために意図される製剤において化合物は、一般に、例えばだいたい１０ミクロン以下といった、小さい粒子径を有する。かかる粒子径は、当該分野で公知の手段によって、例えば微粒子化によって、得ることができる。所望される場合、有効成分の徐放性を生じるよう適合された製剤を使用してもよい。
【０３８６】
あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のデンプン誘導体およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の適した粉末基材中の化合物の粉末ミクスの形態で提供されてもよい。簡便には、粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、例えばゼラチンの、カプセル剤またはカートリッジ、または吸入器によって粉剤を投与することができるブリスターパック中で、提供されてもよい。
【０３８７】
医薬製剤は、好ましくは単位投薬形態である。かかる形態において、製剤は、適当な量の有効成分を含む単位用量に再分される。単位投薬形態は、パック入り錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤等の、包装された製剤、別々の量の製剤を含むパッケージであることができる。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ自体であってもよく、または、これは、適当な数の、包装された形態のこれらのいずれかであってもよい。
【０３８８】
経口投与のための錠剤またはカプセル剤および静脈内投与のための液体が、好ましい組成物である。
【０３８９】
本発明による化合物は、無機および有機酸を含む薬学的に許容され得る無毒の酸から調製された、薬学的に許容され得る酸付加塩を含む、薬学的に許容され得る塩として存在してもよい。代表的な酸としては、参照によってその全体が本明細書中に援用されるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２（１９７７年）で挙げられている薬学的に許容され得る塩等の、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、スルフィン酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９０】
酸付加塩は化合物合成の直接の生成物として得てもよい。代案においては、遊離塩基を、適当な酸を含む適した溶媒中に溶解させ、溶媒を蒸発させるか、そうでなければ塩と溶媒を分離させることによって、塩を単離することもできる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて、標準的な低分子量溶媒とともに、溶媒和物を形成してもよい。
【０３９１】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に転換させることができる。用語「プロドラッグ」は、当該分野で公知の特定の化学基で修飾されている化合物をいい、個体に投与されると、これらの基は、生体内変化を経て、親化合物を生じる。したがって、プロドラッグは、一時的に使用されて化合物の特性を変化または排除する１つまたは複数の特殊化した無毒の保護基を含む、本発明の化合物として見ることができる。ある一般的な態様において、「プロドラッグ」アプローチを利用して、経口吸収が促進される。Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年中に、徹底的な議論が提供されており、その両方とも、参照によって、それらの全体が本明細書中に援用される。
【０３９２】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示される化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書中に記載されるような少なくとも１つの公知の医薬品および薬学的に許容され得る担体とともに混合することを含む、「併用療法」のための、医薬組成物の製造の方法を含む。他の医薬品との、本発明の化合物の併用療法の範囲が、上および下で本明細書中に挙げられるものに限定されないが、原則的に個体における本発明の疾患、状態または障害の治療に有用な任意の医薬品または医薬組成物との任意の組合せを含むことが、理解されよう。
【０３９３】
本発明の化合物とともに使用することができる、適した医薬品としては、抗レトロウイルス物質が挙げられる［例えば、Ｔｕｒｐｉｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｔｈｅｒ（２００３年）１：９７〜１２８頁参照］。本発明のいくつかの実施形態は、かかる治療を必要とする個体に治療有効量または用量の本発明の化合物を、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）、Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）、Ｈｉｖｉｄ（登録商標）、Ｖｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔｒｉｚｖｉｒ（登録商標）、Ｚｅｒｉｔ（登録商標）、Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）、Ｖｉｒｅｄ（登録商標）、エムトリシタビン、ＤＡＰＤ等）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、Ｖｉｒａｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標）、ＧＷ６８７、ＤＰＣ０８３、ＴＭＣ１２５、エミビリン、カプラビリン、ＢＭＳ  ５６１３９０、ＵＣ−７８１および他のオキサチインカルボキシアニリド、ＳＪ−３３６６、アルキニルジアリールメタン（ＡＤＡＭ）、チビラピン、カラノライドＡ、ＨＢＹ０９７、ロビリド、ＨＥＰＴファミリー誘導体、ＴＩＢＯ誘導体等）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、Ｎｏｖｉｒ（登録商標）、Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）、Ｖｉｒａｃｅｐ（登録商標）、Ａｇｅｂｅｒａｓｅ（登録商標）、Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、アタザナビル、チプラナビル、ＤＭＰ４５０等）、ＨＩＶ細胞相互作用の阻害剤（例えば、可溶性ＣＤ４、毒素結合ＣＤ４、ＣＤ４またはｇｐ１２０に対するモノクローナル抗体、ＰＲＯ  ５４２、硫酸デキストラン、レルソベン（Ｒｅｒｓｏｂｅｎｅ）、ＦＰ−２３１９９、シアノビリン−Ｎ、ジンテビル（Ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（Ｔ３０１７７、ＡＲ１７７）、Ｌ−チコリ酸および誘導体等）、補助受容体阻害剤リガンド（例えば、Ｒ５、Ｘ４、修飾リガンド（Ｒ５）、修飾リガンド（Ｘ４）等）、補助受容体阻害剤Ｘ４（例えば、Ｔ２２、Ｔ１３４、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ３１００、ビシクラム（ｂｙｃｙｃｌａｍ）誘導体等）、補助受容体阻害剤Ｒ５（例えば、ＴＡＫ−７７９、ＳＣＨ−Ｃ（ＳＣＨ−３５１１２５）、ＳＣＨ−Ｄ（ＳＣＨ−３５０６３４）、ＮＳＣ  ６５１０１６、ＯＮＯファーマシューティカル、メルク等）、融合阻害剤（例えば、Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）（Ｔ−２０、ＤＰ  １７８、エンフブリチド）トリメリス、Ｔ−１２４９、ＴＭＣ１２５等）、インテグラーゼ阻害剤（例えば、５ＣＩＴＥＰ、Ｌ７３１，９８８、Ｌ７０８，９０６、Ｌ−８７０，８１２、Ｓ−１３６０等）、ＮＣｐ７ヌクレオカプシドＺｎフィンガー阻害剤（例えば、ＮＯＢＡ、ＤＩＢＡ、ジチアン、ＰＤ−１６１３７４、ピリジニオアルカノイル（ｐｙｒｉｄｉｎｉｏａｌｋａｎｏｙｌ）チオエステル（ＰＡＴＥＳ）、アゾジカルボンアミド（ＡＤＡ）、サイクリック２，２ジチオビスベンズアミド（ｃｙｃｌｉｃ  ２，２  ｄｉｔｈｉｏ  ｂｉｓｂｅｎｚａｍｉｄｅ）等）、ＲＮアーゼＨ阻害剤（例えば、ＢＢＨＮ、ＣＰＨＭ  ＰＤ−２６３８８等）、Ｔａｔ阻害剤（例えば、ドミナントネガティブ変異体、Ｒｏ２４−７４２９、Ｒｏ５−３３３５等）、Ｒｅｖ阻害剤（例えば、ドミナントネガティブ変異体、レプトマイシンＢ、ＰＫＦ０５０−６３８等）、転写阻害剤（例えば、テマクラジン（Ｔｅｍａｃｒａｚｉｎｅ）、Ｋ−１２およびＫ−３７、ＥＭ２４８７等）、ＨＩＶ集合／成熟の阻害剤（例えば、ＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２等）、ならびに細胞性抗ＨＩＶ標的に関する医薬品（例えば、ＬＢ６−Ｂ２７５およびＨＲＭ１２７５、Ｃｄｋ９阻害剤等）からなる群から選択される少なくとも１つの医薬品と組み合わせて投与することを含む、本明細書中に記載されるような疾患、障害または状態の治療の方法を含む。
【０３９４】
ある実施形態において、本発明の化合物は、高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）とともに使用することができる。抗レトロウイルス薬物が３〜４個の薬物と組み合わせて使用される場合、この治療は、ＨＡＡＲＴと呼ばれる［例えば、Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４年）１１：２９７〜３０４頁参照］。
【０３９５】
５ＨＴ２Ａ受容体調節因子が医薬組成物中で有効成分として利用される場合、これらはヒトのみでなく、他の非ヒト哺乳動物での使用のためにも意図されることを記す。実際、動物健康管理の領域における最近の進歩は、家畜（例えば、ネコおよびイヌ）および他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚等）における５ＨＴ２Ａ媒介性疾患または障害の治療のために、５ＨＴ２Ａ受容体調節因子等の活性薬剤の使用が考慮されることを必要とする。当業者は、かかる環境におけるかかる化合物の有用性を理解すると、容易に考えられる。
【０３９６】
他の有用性
本発明の別の目的は、ヒトを含む組織試料中の５ＨＴ２Ａ受容体の位置決定および定量化のため、ならびに放射性同位元素標識化合物の阻害結合によって５ＨＴ２Ａ受容体リガンドを同定するための、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方のアッセイにおいて有用な、放射性同位元素標識された、本発明の化合物に関する。かかる放射性同位元素標識化合物を含む新規の５ＨＴ２Ａ受容体アッセイを開発することが、本発明のさらなる目的である。
【０３９７】
本発明は、同位元素標識された本発明の化合物を包含する。「同位元素」または「放射性同位元素標識」化合物は、１つまたは複数の原子が、天然に典型的に見られる（すなわち、天然に存在する）原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置換（ｒｅｐｌａｃｅｄ）または置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）されているという事実がなければ、本明細書中に開示される化合物と同一である。本発明の化合物に組み込んでもよい、適した放射性核種としては、２Ｈ（ジューテリウムのＤとしても記される）、３Ｈ（トリチウムのＴとしても記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本放射性同位元素標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性同位元素標識化合物の特定の用途に応じる。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ５ＨＴ２Ａ受容体標識および競合アッセイのために、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを組み込む化合物が、一般に最も有用である。放射性イメージグ用途のためには、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが、一般に最も有用である。
【０３９８】
「放射性同位元素標識」または「標識化合物」は、組み込まれた少なくとも１つの放射性核種を有する式（Ｉ）の化合物であることが理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。
【０３９９】
ある種の、同位元素標識された本発明の化合物は化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位元素は、これらの研究において有用である。さらに、ジューテリウム（すなわち、２Ｈ）等の、より重い同位元素での置換は、より大きい代謝安定性（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の減少）に起因する、ある種の治療上の利益を提供することができ、そのため、いくつかの環境において好ましいことがある。同位元素標識された、本発明の化合物は、一般に、同位元素標識試薬を非同位元素標識試薬で置換することによって、上記の概略および下記の実施例に開示されるものと類似した、以下の手順によって調製することができる。有用である他の合成方法は、下記で議論する。さらに、本発明の化合物中で表される原子の全てが、最も一般的に存在する、かかる原子の同位元素であるか、またはより少ない放射性同位元素もしくは非放射活性同位元素のいずれかであってもよいことが、理解されるべきである。
【０４００】
放射性同位元素を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該分野で周知である。これらの合成方法、例えば、トリチウムの活性レベルを標的分子に組み込むことは、以下の通りである。
【０４０１】
Ａ．トリチウムガスでの触媒還元−この手順は、通常、高比活性産物を生じ、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
【０４０２】
Ｂ．水酸化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元−この手順は、いくぶん安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等の、還元可能な官能基を含む前駆体を必要とする。
【０４０３】
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］での還元−この手順は、ほとんど理論的な比活性で、産物を提供する。これもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等の、還元可能な官能基を含む前駆体を必要とする。
【０４０４】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識−この手順は、交換可能な陽イオンを含む前駆体を、適した触媒の存在下で、トリチウムガスに曝露することを含む。
【０４０５】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いたＮ−メチル化−この手順は、通常、適当な前駆体を高比活性ヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによって、Ｏ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するのに使用される。この方法は、一般に、例えば約７０〜９０  Ｃｉ／ｍｍｏｌ等の、より高い比活性を可能にする。
【０４０６】
１２５Ｉの活性レベルを標的分子に組み込むための合成方法としては、
Ａ．サンドマイヤーおよび同様の反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールアミンを、テトラフルオロホウ酸塩等のジアゾニウム塩に転換し、その後Ｎａ１２５Ｉを用いて、１２５Ｉ標識化合物に転換する。示される手順は、Ｚｈｕ，Ｄ．−Ｇ．および同僚によって、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２年、６７、９４３〜９４８頁によって報告された。
【０４０７】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ化−この手順は、Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および同僚によってＪ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９年、４２、Ｓ２６４〜Ｓ２６６頁中で報告されるように、フェノールのオルト位での、１２５Ｉの組み込みを可能にする。
【０４０８】
Ｃ．１２５Ｉでの臭化アリールおよびヘテロアリール交換−この方法は、一般に、二工程プロセスである。第一の工程は、例えばＰｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いた、またはハロゲン化トリアルキルスズまたはヘキサアルキルジチン（ｈｅｘａａｌｋｙｌｄｉｔｉｎ）［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下でのアリールもしくはヘテロアリールリチウムによる、臭化アリールまたはヘテロアリールの、対応するトリアルキルスズ中間体への転換である。示される手順は、Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および同僚によって、Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１年、４４、Ｓ２８０〜Ｓ２８２頁中で報告された。
が挙げられる。
【０４０９】
式（Ｉ）の放射性同位元素標識５ＨＴ２Ａ受容体化合物をスクリーニングアッセイにおいて用いて化合物を同定／評価することができる。一般論として、新しく合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、それが５ＨＴ２Ａ受容体への「式（Ｉ）の放射性同位元素標識化合物」の結合を還元できるかどうかについて評価することができる。したがって、試験化合物が５ＨＴ２Ａ受容体への結合に関して「式（Ｉ）の放射性同位元素標識化合物」と競合できるかどうかは、その結合親和性と直接相関がある。
【０４１０】
本発明の標識化合物は、５ＨＴ２Ａ受容体に結合する。一実施形態において、標識化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態においては、標識化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに別の実施形態においては、標識化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらに別の実施形態においては、標識化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおさらに別の実施形態においては、標識阻害剤は約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０４１１】
開示される受容体および方法の他の使用は、とりわけ、本開示の検討に基づいて、当業者に明らかになろう。
【０４１２】
認識されるように、本発明の方法の工程は、何らかの特定の回数、または何らかの特定の順序で行われる必要はない。本発明の、さらなる目的、利点、および新規の特徴は、例示を意図するが限定を意図しない、以下のその実施例の考察に基づいて、当業者に明らかになろう。
【実施例】
【０４１３】
（実施例１）
受容体ｃＤＮＡ
Ａ．構成的に活性のある５ＨＴ２Ａ受容体ｃＤＮＡの構築
１．内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ
内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体をコードするｃＤＮＡをＲＴ−ＰＣＲによってヒト脳ポリ−Ａ＋ＲＮＡから得た。５’および３’プライマーは、５’および３’非翻訳領域に由来し、以下の配列
【０４１４】
【化５０】
2008527042.tif 000081
を含んでいた。ＰＣＲは、ＴａｑＰｌｕｓ（商標）高正確度ポリメラーゼ（ストラタジーン）またはｒＴｔｈ（商標）ポリメラーゼ（パーキンエルマー）のいずれかを、製造業者によって提供されるバッファー系、０．２５μＭの各プライマー、および０．２ｍＭの４つのヌクレオチドのそれぞれとともに使用して、行った。サイクル条件は、９４℃で１分間、５７℃で１分間および７２℃で２分間の３０サイクルであった。１．５ｋｂ  ＰＣＲ断片を、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩで消化し、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔのＳａｌＩ−ＸｂａＩ部位にサブクローニングした。
【０４１５】
得られたｃＤＮＡクローンを完全に配列決定し、公開されている配列に対応することがわかった。
【０４１６】
２．ＡＰ−１  ｃＤＮＡ
アミノ酸３１０を含むＳｔｙＩ制限断片を、所望の変異をコードする合成二本鎖オリゴヌクレオチドで置換することによって、ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体の第三の細胞内ループにＳ３１０Ｋ変異を含むｃＤＮＡ（ＡＰ−１  ｃＤＮＡ）を構築した。利用したセンス鎖配列は、以下の配列
【０４１７】
【化５１】
2008527042.tif 000082
を有し、利用したアンチセンス鎖配列は以下の配列
【０４１８】
【化５２】
2008527042.tif 000083
を有した。
【０４１９】
Ｂ．構成的に活性のある５ＨＴ２Ａ受容体ｃＤＮＡの構築
１．ヒト５ＨＴ２Ａ（Ｃ３２２Ｋ、ＡＰ−２）
アミノ酸３２２を包含するＳｐｈＩ制限酵素部位を用いることによって、第三の細胞内ループにＣ３２２Ｋの点変異を含むｃＤＮＡを構築した。ＰＣＲ手順のために、Ｃ３２２Ｋ変異を含むプライマー
【０４２０】
【化５３】
2008527042.tif 000084
を、３’非翻訳領域配列番号６由来のプライマーとともに使用した。
【０４２１】
【化５４】
2008527042.tif 000085
次いで、得られたＰＣＲ断片を使用して、野生型５ＨＴ２ＡｃＤＮＡの３’末端を、Ｔ４ポリメラーゼ平滑ＳｐｈＩ部位によって置換した。ｐｆｕポリメラーゼ（ストラタジーン）を、製造業者によって提供されるバッファー系および１０％ＤＭＳＯ、０．２５ｍＭの各プライマー、０．５ｍＭの４つのヌクレオチドのそれぞれとともに用いて、ＰＣＲを行った。サイクル条件は、９４℃で１分間、６０℃で１分間、および７２℃で１分間の２５サイクルであった。
【０４２２】
２．ＡＰ−３  ｃＤＮＡ
細胞内ループ３（ＩＣ３）またはＩＣ３および細胞質側尾部が対応するヒト５ＨＴ２ＣｃＤＮＡで置換されたヒト５ＨＴ２ＡｃＤＮＡを、ＰＣＲベースの変異誘発を用いて構築した。
【０４２３】
（ａ）ＩＣ３ループの置換
ヒト５ＨＴ２ＡｃＤＮＡのＩＣ３ループを、まず、対応するヒト５ＨＴ２ＣｃＤＮＡで置換した。２つの別々のＰＣＲ手順を行って、５ＨＴ２ＣＩＣ３ループを５ＨＴ２Ａの膜貫通６（ＴＭ６）に融合させる２つの断片である断片Ａおよび断片Ｂを生じた。５ＨＴ２ＣＩＣ３および５ＨＴ２ＡＴＭ６の最初の１３ｂｐを含む２３７ｂｐのＰＣＲ断片である断片Ａを、以下のプライマー
【０４２４】
【化５５】
2008527042.tif 000086
を用いることによって増幅した。使用した鋳型は、ヒト５ＨＴ２ＣｃＤＮＡであった。
【０４２５】
５ＨＴ２Ｃ由来のＩＣ３のＣ末端の１３ｂｐおよびＴＭ６の最初で開始する５ＨＴ２ＡのＣ末端を含む５２９ｂｐのＰＣＲ断片である断片Ｂを、以下のプライマー
【０４２６】
【化５６】
2008527042.tif 000087
を用いることによって増幅した。使用した鋳型は、ヒト５ＨＴ２ＡｃＤＮＡであった。
【０４２７】
断片Ａおよび断片Ｂを共鋳型として、プライマーとしての配列番号７および配列番号１０（配列番号６および１０の配列は同じであることを記す）とともに用いて、２回目のＰＣＲを行った。得られた７４０ｂｐ  ＰＣＲ断片、断片Ｃは、ヒト５ＨＴ２Ａの細胞質側尾部の末端によってＴＭ６に融合した、ヒト５ＨＴ２ＣのＩＣ３ループを含んでいた。ｐｆｕ（商標）ポリメラーゼ（ストラタジーン）を、製造業者によって提供されるバッファー系、ならびに１０％ＤＭＳＯ、０．２５ｍＭの各プライマー、および０．５ｍＭの４つのヌクレオチドのそれぞれとともに用いて、ＰＣＲを行った。サイクル条件は、９４℃で１分間、５７℃（１回目のＰＣＲ）または６０℃（２回目のＰＣＲ）で１分間、および７２℃で１分間（１回目のＰＣＲ）または９０秒間（２回目のＰＣＲ）の２５サイクルであった。
【０４２８】
ヒト５ＨＴ２ＡＴＭ５と５ＨＴ２ＣのＩＣ３ループとの間の融合連結を含むＰＣＲ断片を生じるために、４つのプライマーを使用した。ヒト５ＨＴ２Ａに由来する２つの外部プライマーは、以下の配列
【０４２９】
【化５７】
2008527042.tif 000088
を有した。使用した他方のプライマーは、配列番号６であった（配列番号６および１１に関する上記の注意参照）。利用した第一の内部プライマーは、５ＨＴ２ＣのＩＣ３の最初の１３ｂｐを含み、その後５ＨＴ２ＡのＴＭ５由来の末端の２３ｂｐ
【０４３０】
【化５８】
2008527042.tif 000089
を含む、アンチセンス鎖であった。
【０４３１】
第二の内部プライマーは、５ＨＴ２ＡのＴＭ５由来の末端の１４ｂｐを含み、その後５ＨＴ２ｃのＩＣ３由来の最初の２４ｂｐ
【０４３２】
【化５９】
2008527042.tif 000090
を含む、センス鎖であった。
【０４３３】
１Ｘ  ｐｆｕバッファー、１０％ＤＭＳＯ、０．５ｍＭの４つのヌクレオチドのそれぞれ、０．２５ｍＬの各外部プライマー（配列番号１０および１１）、０．０６ｍＭの各内部プライマー（配列番号１２および１３）および１．９単位のｐｆｕポリメラーゼ（ストラタジーン）を含む５０ｍＬ反応体積中で、内在性ヒト５ＨＴ２Ａおよび共鋳型、断片Ｃを用いて、ＰＣＲを行った。サイクル条件は、９４℃で１分間、５２℃で１分間、ならびに７２℃で２分間および１０秒間の２５サイクルであった。次いで、１．３ｋｂ  ＰＣＲ産物をゲル精製し、ＰｓｔＩおよびＥｃｏＲＩで消化した。得られた１ｋｂ  ＰｓｔＩ−ＥｃｏＲＩ断片を用いて、内在性ヒト５ＨＴ２Ａ配列中の対応する断片を置換して、５ＨＴ２ＣのＩＣ３ループをコードする変異５ＨＴ２Ａ配列を生じた。
【０４３４】
（ｂ）細胞質側尾部の置換
５ＨＴ２Ａの細胞質側尾部を、５ＨＴ２Ｃのものと置換するために、内在性ヒト５ＨＴ２ＡのＴＭ７のＣ末端の２２ｂｐを含み、その後内在性ヒト５ＨＴ２Ｃの細胞質側尾部の最初の２１ｂｐ
【０４３５】
【化６０】
2008527042.tif 000091
を含むセンスプライマーを用いて、ＰＣＲを行った。アンチセンスプライマーは、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃの３’非翻訳領域
【０４３６】
【化６１】
2008527042.tif 000092
に由来した。
【０４３７】
得られたＰＣＲ断片である断片Ｄは、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃの細胞質側尾部に融合した、内在性ヒト５ＨＴ２ＡＴＭ７の最後の２２ｂｐを含んでいた。断片Ｄを用いて２回目のＰＣＲを行い、共鋳型は、望まない増幅を避けるためにＡｃｃＩで予め消化した、内在性ヒト５ＨＴ２Ａであった。使用したアンチセンスプライマーは配列番号１５（配列番号１５および２の配列は同じである）であり、使用したセンスプライマーは、内在性ヒト５ＨＴ２Ａに由来した。
【０４３８】
【化６２】
2008527042.tif 000093
ＰＣＲ条件は、アニーリング温度が４８℃であり、伸長時間が９０秒間であったことを除いて、１回目のＰＣＲについて実施例１のＢ２（ａ）欄に記載される通りであった。得られた７１０ｂｐのＰＣＲ産物を、ＡｐａＩおよびＸｂａＩで消化し、使用して、（ａ）内在性ヒト５ＨＴ２Ａまたは（ｂ）５ＨＴ２Ａのいずれかの、対応するＡｐａＩ−ＸｂａＩ断片を、２Ｃ  ＩＣ３に置換して、（ａ）内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ細胞質側尾部を有する内在性ヒト５ＨＴ２Ａおよび（ｂ）ＡＰ−３をそれぞれ生じた。
【０４３９】
４．ＡＰ−４  ｃＤＮＡ
この変異体は、ＡＰ−１  ｃＤＮＡの対応する領域による、Ｐｒｏ２４６直後のＴＭ５の中央のアミノ酸２４７から、Ｐｒｏ３３８直前のＴＭ６の中央のアミノ酸３３７への、内在性ヒト５ＨＴ２Ａの領域の置換によって作製した。便宜上、ＴＭ５の連結は、「２Ａ−２Ｃ連結」と呼び、ＴＭ６中の連結は、「２Ｃ−２Ａ連結」と呼ぶ。
【０４４０】
所望のハイブリッド連結を有する３つのＰＣＲ断片を生じた。ＴＭ５中に２Ａ−２Ｃ連結を含む５６１ｂｐの５’断片を、内在性ヒト５ＨＴ２Ａを鋳型とし、配列番号１１をセンスプライマーとして用いたＰＣＲによって生じ、アンチセンスプライマーは５ＨＴ２Ｃの１３ｂｐと、それに続く５ＨＴ２Ａ配列の２０ｂｐ
【０４４１】
【化６３】
2008527042.tif 000094
に由来した。
【０４４２】
３２３ｂｐの中央の断片は、２Ａ−２Ｃ連結および２Ｃ−２Ａ連結由来の５ＨＴ２Ａ配列の１３ｂｐに挟まれたＴＭ５の中央からＴＭ６の中央に由来する、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ配列を含む。この中央の断片は、鋳型としてのＡＰ−１  ｃＤＮＡ、５ＨＴ２Ａの１３ｂｐと、それに続く、２Ａ−２Ｃ連結にわたり、配列
【０４４３】
【化６４】
2008527042.tif 000095
を有する５ＨＴ２Ｃ配列の２０ｂｐを含むセンスプライマー、および５ＨＴ２Ａの１３ｂｐと、それに続く、２Ｃ−２Ａ連結にわたり、配列
【０４４４】
【化６５】
2008527042.tif 000096
を有する５ＨＴ２Ｃ配列の２０ｂｐを含むアンチセンスプライマーを用いることによって、生じた。２Ｃ−２Ａ連結を含む４８７ｂｐの３’断片を、鋳型としての内在性ヒト５ＨＴ２Ａおよび２Ｃ−２Ａ連結由来の以下の配列
【０４４５】
【化６６】
2008527042.tif 000097
を有するセンスプライマーを用いたＰＣＲによって生じ、アンチセンスプライマーは配列番号６であった（配列番号６および１０に関する上記の注意参照）。
【０４４６】
２つの２回目のＰＣＲ反応を別々に行って、５’および中央の断片（５’Ｍ  ＰＣＲ）ならびに中央および３’断片（Ｍ３’ＰＣＲ）を連結させた。使用した５’Ｍ  ＰＣＲ共鋳型は、上述のような５’および中央のＰＣＲ断片であり、センスプライマーは配列番号１１であり、アンチセンスプライマーは配列番号１９であった。５’ＭＰＣＲ手順によって、８５７ｂｐ  ＰＣＲ断片を生じた。
【０４４７】
Ｍ３’ＰＣＲは、共鋳型としての上述の中央およびＭ３’ＰＣＲ断片、センスプライマーとしての配列番号１８、およびアンチセンスプライマーとしての配列番号６（配列番号６および１０に関する上記の注意参照）を使用し、７８４ｂｐ増幅産物を生じた。共鋳型としての２回目のＰＣＲ由来の８５７ｂｐおよび７８４ｂｐ断片、ならびにそれぞれセンスおよびアンチセンスプライマーとしての配列番号１１および配列番号６（配列番号６および１０に関する上記の注意参照）を使用して、最終回のＰＣＲを行った。最終回のＰＣＲ由来の１．３２ｋｂ増幅産物を、ＰｓｔＩおよびＥｃｏＲＩで消化した。次いで、得られた１ｋｂ  ＰｓｔＩ−ＥｃｏＲＩ断片を用いて、内在性ヒト５ＨＴ２Ａの対応する断片を置換して、５ＨＴ２Ｃを有する変異５ＨＴ２Ａ、Ｓ３１０Ｋ／ＩＣ３を生じた。ＡＰ−３のＡｐａＩ−Ｘｂａ断片を使用して、５ＨＴ２Ｃを有する変異５ＨＴ２Ａ、Ｓ３１０Ｋ／ＩＣ３中の対応する断片を置換して、ＡＰ−４を生じた。
【０４４８】
（実施例２）
受容体発現
Ａ．ｐＣＭＶ
細胞中で目的のポリペプチドを生成する目的のために、種々の発現ベクターが当業者にとって利用可能である。ある適したベクターはｐＣＭＶであり、これはある実施形態において使用される。このベクターは、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約の規定のもと、１９９８年１０月１３日（米国２０１１０−２２０９バージニア州マナッサス、ユニバーシティブールヴァード１０８０１）に、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）に寄託されている。ＡＴＣＣによってＤＮＡが試験され、実施可能であると判定された。ＡＴＣＣは、ｐＣＭＶに以下の寄託番号、ＡＴＣＣ＃２０３３５１を割り振った。図８を参照のこと。他の適した発現ベクターは、当業者に容易に明らかになろう。
【０４４９】
Ｂ．トランスフェクション手順
一般的なアッセイ（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、実施例３）およびアンタゴニスト結合アッセイ（メスレルジン、実施例３）のために、以下のプロトコルを用いて、ＣＯＳ−７または２９３Ｔ細胞のトランスフェクションを達成した。
【０４５０】
１日目に、１５０ｍｍプレートごとに５×１０６個のＣＯＳ−７細胞または１×１０７個の２９３Ｔ細胞を播種した。２日目に、２つの反応チューブを調製した（各チューブに続く割合は、プレートあたりである）。２０μｇのＤＮＡ（例えば、ｐＣＭＶベクター、受容体ｃＤＮＡを有するｐＣＭＶベクター等）を、１．２ｍｌの無血清ＤＭＥＭ（アーバインサイエンティフィック、カリフォルニア州アーバイン）中で混合することによって、チューブＡを調製した。１２０μｌのリポフェクタミン（ギブコＢＲＬ）を、１．２ｍｌの、無血清ＤＭＥＭ中で混合することによって、チューブＢを調製した。次いで、チューブＡおよびＢを、逆さまにすること（数回）によって混合し、その後室温で３０〜４５分間インキュベートした。混合物を、「トランスフェクション混合物」と呼ぶ。播種したＣＯＳ−７細胞を１×ＰＢＳで洗浄し、その後１０ｍｌの無血清ＤＭＥＭを添加した。次いで、２．４ｍｌのトランスフェクション混合物を細胞に加え、その後３７℃／５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。次いで、トランスフェクション混合物を吸入によって除去し、その後、２５ｍｌのＤＭＥＭ／１０％ウシ胎仔血清を添加した。次いで、細胞を３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。７２時間のインキュベーションの後、次いで、細胞を採取し、分析に利用した。
【０４５１】
（実施例３）
ＧＴＰ膜結合シンチレーション近接アッセイ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を使用して、構成的活性化を測定することの利点は、（ａ）［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合が一般に全てのＧタンパク質結合受容体に適用可能であること、および（ｂ）［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合が膜表面に近接し、それによって細胞内カスケードに影響を及ぼす分子を集める可能性が低くなることである。アッセイは、Ｇタンパク質結合受容体が、関連性のある受容体を発現する膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激できるかどうかを利用する。したがって、アッセイを使用して、開示されるセロトニン受容体で化合物を直接スクリーニングすることができる。
【０４５２】
図９は、例えばＣＯＳ細胞で発現される内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体を発現する膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合をモニタリングするための、シンチレーション近接アッセイの有用性を示す。簡潔に述べると、アッセイのための好ましいプロトコルは、アッセイが２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．３ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳおよび１２．５μｇの膜タンパク質を含む結合バッファーならびに１μＭ  ＧＤＰ中で３０分間インキュベートされるものである。次いで、麦芽凝集素ビーズ（２５μｌ、アマシャム）を加え、混合物をさらに３０分間室温でインキュベートした。次いで、チューブを１５００ｘｇで５分間、室温で遠心分離し、次いで、シンチレーションカウンターで計数した。図９に示されるように、内在性リガンドとして５ＨＴ２Ｃ受容体を活性化するセロトニンは、濃度依存的に、膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激した。刺激された結合は、典型的な５ＨＴ２Ｃアンタゴニストと考えられているが５ＨＴ２Ｃインバースアゴニストとしても公知の化合物である、３０μＭのミアンセリンによって、完全に阻害された。
【０４５３】
このアッセイは、膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳのアゴニスト誘導性結合を測定し、通法で使用して受容体の構成的活性を測定することができるが、麦芽凝集素ビーズの現在のコストは非常に高いことがある。よりコストは低いが同等に適用可能な代替案もまた、大規模スクリーニングの必要性を満たす。フラッシュプレートおよびＷａｌｌａｃ（商標）シンチストリップを用いて、ハイスループット［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの形式を定めることができる。この技術によって、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合によって効能を同時にモニタリングしながら、受容体へのトリチウム化リガンド結合をモニタリングすることができる。これは、Ｗａｌｌａｃ（商標）βカウンターがエネルギーウインドウを切り替えてトリチウムおよび３５Ｓ標識プローブの両方を分析できるので、可能である。
【０４５４】
また、このアッセイは、受容体活性化を生じる他の型の膜活性化事象を検出するために使用してもよい。例えば、アッセイを用いて、種々の受容体（Ｇタンパク質結合受容体およびチロシンキナーゼ受容体を含む）の３２Ｐリン酸化をモニタリングすることができる。膜をウェルの底に遠心分離すると、結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳまたは３２Ｐ−リン酸化受容体が、ウェル上をコーティングするシンチラントを活性化する。Ｓｃｉｎｔｉ（登録商標）ストリップ（Ｗａｌｌａｃ（登録商標））の使用によって、この原理を示す。また、このアッセイは、放射性同位元素標識リガンドを用いて、受容体へのリガンド結合を測定するために使用してもよい。同様に、放射性同位元素標識された結合リガンドをウェルの底に遠心分離して、シンチラントを活性化する。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイ結果は、受容体の典型的なセカンドメッセンジャーアッセイにおいて得られる結果に対応する。
【０４５５】
図１０に示されるように、セロトニンは、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を刺激するが、ミアンセリンはこの応答を阻害する。さらに、ミアンセリンは、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体を発現する膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの基礎的な構成的結合を阻害することによって、部分的インバースアゴニストとして作用する。予測されるように、ＧＤＰなしでは、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを置換するＧＤＰが存在しないので、アゴニスト応答はない。このアッセイシステムは未処理の５ＨＴ２Ｃ受容体の応答を示すだけでなく、他の受容体の構成的活性化も測定する。
【０４５６】
図１１Ａおよび１１Ｂは、天然のヒト５ＨＴ２Ｃ受容体またはＡＰ−１受容体を発現する２９３Ｔ細胞から調製された膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合のレベルが、対照ベクターのみを発現する２９３Ｔ細胞から調製された膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合のレベルに関して増強されたことを示す。アッセイにおいて使用する全タンパク質濃度は、各受容体についての［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の合計量に影響を及ぼす。図１１に示されるように、ＣＭＶトランスフェクトと構成的に活性のある変異受容体との間のｃ．ｐ．ｍ．差は、１０μｇ／ウェルでおよそ１０００ｃ．ｐ．ｍ．から７５μｇ／ウェルのタンパク質濃度でおよそ６〜８０００ｃ．ｐ．ｍまで増大した。
【０４５７】
ＡＰ−１受容体が最も高いレベルの構成的活性化を示し、基礎よりも大きく増強された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を示した野生型受容体がそれに続いた。これは、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体が５ＨＴ刺激（実施例５）なしで細胞内ＩＰ３を蓄積できるかどうかと矛盾がなく、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体が高い天然の基礎活性を有することを主張する、公開されたデータとも矛盾がない。したがって、ＡＰ−１受容体は、構成的活性を、膜界面での近接した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合事象によって測定することができることを示す。
【０４５８】
（実施例４）
セロトニン受容体アゴニスト／アンタゴニスト競合的結合アッセイ
２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４中での均質化によって、トランスフェクトＣＯＳ−７細胞（実施例２参照）から、膜を調製し、４９，０００ｘｇで１５分間遠心分離した。ペレットを２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４に再懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（ブリンクマン）を用いて５０００ｒｐｍで１０秒間均質化し、４９，０００ｘｇで１５分間遠心分離した。最終的なペレットを２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４に再懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（ブリンクマン）を用いて５０００ｒｐｍで１０秒間均質化した。
【０４５９】
９６ウェルプレート中、三連の２００μｌ体積で、アッセイを行った。アッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）を用いて、膜、３Ｈ−ＬＳＤ、３Ｈ−メスレルジン、セロトニン（ＬＳＤに対して非特異的な結合を定義するのに使用した）およびミアンセリン（メスレルジンに対して非特異的な結合を定義するのに使用した）を希釈した。最終的なアッセイ濃度は、１ｎＭ  ３Ｈ−ＬＳＤまたは１ｎＭ  ３Ｈメスレルジン、５０μｇの膜タンパク質および１００μｍのセロトニンまたはミアンセリンからなった。ＬＳＤアッセイは３７℃で１時間インキュベートし、メスレルジンアッセイは室温で１時間インキュベートした。Ｓｋａｒｔｏｎ細胞採取機を用いた氷冷結合バッファーでのＷａｌｌａｃ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ  Ｂ型への迅速なろ過によって、アッセイを終了させた。Ｗａｌｌａｃ  １２０５  ＢｅｔａＰｌａｔｅカウンター中で、放射活性を測定した。
【０４６０】
（実施例５）
細胞内ＩＰ３蓄積アッセイ
ＩＰ３蓄積アッセイのために、実施例３で示したプロトコルと異なるトランスフェクションプロトコルを利用した。以下の実施例において、１〜３日目に使用したプロトコルは、図１２および１４のために、ならびに図１３および１５のために作成したデータに関して、わずかに異なった。４日目のプロトコルは、全ての条件について同じであった。
【０４６１】
Ａ．ＣＯＳ−７および２９３細胞
１日目に、ＣＯＳ−７細胞または２９３細胞を、通常それぞれ１×１０５個の細胞／ウェルまたは２×１０５個の細胞／ウェルで、２４ウェルプレートに播種した。２日目に、まず、０．２５μｇのＤＮＡ（実施例２参照）を５０μｌの無血清ＤＭＥＭ／ウェル中で混合し、次いで、５０μｌの無血清ＤＭＥＭ／ウェル中で２μｌのリポフェクタミンと混合することによって、細胞をトランスフェクトした。溶液（「トランスフェクション培地」）を、穏やかに混合し、１５〜３０分間室温でインキュベートした。細胞を０．５ｍｌのＰＢＳで洗浄し、次いで、４００μｌの無血清培地をトランスフェクション培地と混合し、細胞に加えた。次いで、細胞を３〜４時間、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。次いで、トランスフェクション培地を除去し、１ｍｌ／ウェルの標準的な増殖培地で置換した。３日目に、培地を除去し、細胞を５ｍｌのＰＢＳで洗浄し、その後吸引した。次いで、２ｍｌのトリプシン（０．０５％）を、プレートごとに加える。２０〜３０秒後、温かい２９３培地をプレートに加え、細胞を穏やかに再懸濁し、細胞を計数する。次いで、合計５５，０００個の細胞を、無菌のポリ−Ｄ−リシン処理した９６ウェルマイクロタイタープレートに加え、インキュベータ内で、６時間のインキュベーションにわたって細胞を接着させる。次いで、培地を吸引し、０．１ｍＬのイノシトール不含／無血清培地（ギブコＢＲＬ）を０．２５μＣｉの３Ｈ−ミオ−イノシトール／ウェルとともに各ウェルに加え、細胞を、３７℃／５％ＣＯ２で、１６〜１８時間にわたって、一晩インキュベートした。プロトコルＡ。
【０４６２】
Ｂ．２９３細胞
１日目に、１５０ｍｍプレートごとに１３×１０６個の２９３細胞を播種した。２日目に、２ｍｌの血清ＯｐｔｉｍｅｍＩ（インビトロジェンコーポレーション）をプレートごとに加え、その後６０μＬのリポフェクタミンおよび１６μｇのＤＮＡ（例えば、ｐＣＭＶベクター、受容体ｃＤＮＡを有するｐＣＭＶベクター等）を加える。リポフェクタミンはＤＮＡの添加の前にＯｐｔｉｍｅｍＩに添加して十分混合しなければならないことに留意されたい。リポフェクタミンとＤＮＡとの間の複合体が形成されている間に、培地を注意深く吸引し、５ｍｌのＯｐｔｉｍｅｍＩ培地で細胞を穏やかにすすぎ、その後注意深く吸引する。次いで、１２ｍｌのＯｐｔｉｍｅｍＩを各プレートに加え、２ｍｌのトランスフェクション溶液を加え、その後３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ中で、５時間インキュベーションする。次いで、プレートを注意深く吸引し、２５ｍＬの完全培地を各プレートに加え、次いで、細胞を、使用するまでインキュベートする。３日目に、２ｍｌの０．０５％トリプシンで細胞を２０〜３０秒間トリプシン化し、その後１０ｍＬの温めた培地を穏やかに滴定して添加して細胞を分離し、次いで、さらなる１３ｍｌの温めた培地を穏やかに加える。次いで、細胞を計数し、次いで、５５，０００個の細胞を９６ウェルの無菌のポリ−Ｄ−リシン処理したプレートに加える。３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ中で、６時間のインキュベーションにわたって、細胞を接着させる。次いで、培地を注意深く吸引し、１００μＬの温めたイノシトール不含培地＋０．５μＣｉ  ３Ｈ−イノシトールを各ウェルに加え、プレートを１８〜２０時間、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ中でインキュベートする。
【０４６３】
４日目に、培地を注意深く吸引し、次いで、イノシトール不含／無血清培地、１０μＭパルジリン、１０ｍＭ塩化リチウム、および示される濃度の試験化合物を含む、０．１ｍｌのアッセイ培地を加える。次いで、プレートを３時間３７℃でインキュベートし、次いで、ウェルを注意深く吸引する。次いで、２００μＬの氷冷０．１Ｍギ酸を各ウェルに加える。次いで、プレートを、さらに処理するまで、この時点で、−８０℃で凍結させることができる。次いで、凍結したプレートを１時間の過程にわたって解凍し、ウェルの内容物（およそ２２０μＬ）を４００μＬの、マルチスクリーンろ過プレートに含まれる洗浄したイオン交換樹脂（ＡＧ  １−Ｘ８）に置き、１０分間インキュベートし、その後減圧下でろ過する。次いで、２００μＬの水で樹脂を９回洗浄し、次いで、滴定したイノシトールリン酸を、２００ｕｌの１Ｍギ酸アンモニウムの添加およびさらなる１０分間のインキュベーションによって、収集プレートに溶出する。次いで、溶出液を２０ｍｌシンチレーションバイアルに移し、８ｍＬのＳｕｐｅｒＭｉｘまたはＨｉ−Ｓａｆｅシンチレーションカクテルを加え、Ｗａｌｌａｃ  １４１４シンチレーションカウンター中で、バイアルを０．５〜１分間計数した。
【０４６４】
図１２は、ラット受容体を構成的に活性があるようにした、Ｃａｓｅｙに示されるのと同じ点変異を用いて変異させた、ヒト５ＨＴ２Ａ受容体である、ＡＰ−２からのＩＰ３生成の説明である。図１２に示される結果は、ラット受容体を活性化することが示されている点変異がヒト受容体に導入されると、内在性ヒト５ＨＴ２Ａ受容体のものより適度に高いだけの応答を有する、候補化合物の適当なスクリーニングが可能になる受容体のわずかな活性化が得られる位置を支持する。一般に、内在性応答のものより少なくとも２倍高い応答が好ましい。
【０４６５】
図１３は、内在性５ＨＴ２Ａ受容体およびＡＰ−４変異からのＩＰ３生成を比較する説明を提供する。図１３に示される結果は、本明細書中に開示される新規の変異が利用されると構成的ＩＰ３蓄積の強い応答が得られる位置を支持する（例えば、内在性受容体のものの２倍を超える）。
【０４６６】
図１４は、ＡＰ−３からのＩＰ３生成の説明を提供する。図１４に示される結果は、本明細書中に開示される新規の変異が利用されると構成的ＩＰ３蓄積の強い応答が得られる位置を支持する。
【０４６７】
図１５は、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体とＡＰ−１との間のＩＰ３蓄積の比較の棒グラフを提供する。内在性受容体は、対照ＣＭＶトランスフェクト細胞と比較して、高い程度の天然の構成的活性を有することに留意されたい（すなわち、内在性受容体は構成的に活性化されるようである）。
【０４６８】
（実施例６）
５ＨＴ２Ａ受容体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合
動物
動物（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）を屠殺し、脳を迅速に切開し、−４２℃に維持したイソペンタン中で凍結させた。低温槽上で水平切片を調製し、−２０℃で維持した。
【０４６９】
ＬＳＤ置換プロトコル
リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）は有効な５ＨＴ２Ａ受容体であり、ドーパミンＤ２受容体リガンドである。これらの受容体のいずれかまたは両方に対する化合物の選択性の表示は、前処理された脳切片からの放射活性同位元素標識結合ＬＳＤの置換を伴う。これらの研究のために、放射性同位元素標識１２５Ｉ−ＬＳＤ（ＮＥＮライフサイエンス、マサチューセッツ州ボストン、カタログ番号ＮＥＸ−１９９）を利用した。５ＨＴ２Ａ受容体でありドーパミンＤ２受容体アンタゴニストであるスピペロン（ＲＢＩ、マサチューセッツ州ナティック、カタログ番号ｓ−１２８）もまた利用した。バッファーは５０ｎＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４からなった。
【０４７０】
脳切片を（ａ）バッファー＋１ｎＭ  １２５Ｉ−ＬＳＤ、（ｂ）バッファー＋１ｎＭ  １２５Ｉ−ＬＳＤおよび１μＭスピペロン、またはバッファー＋１ｎＭ  １２５Ｉ−ＬＳＤおよび１μＭ  化合物Ｓ−１６１０、［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル中で、３０分間室温でインキュベートした。Ｓ−１６１０は、本発明者らによって初期のリーダー化合物として同定された、５ＨＴ２Ａの調節因子である。次いで、切片を２回×１０分間、４℃で、バッファー中で洗浄し、その後蒸留Ｈ２Ｏで２０秒間洗浄した。次いで、スライドを空気乾燥した。
【０４７１】
乾燥後、切片をｘ線フィルム（コダックＨｙｐｅｒｆｉｌｍ）と並置し、４日間曝露した。
【０４７２】
分析
図１６Ａ〜１６Ｃは、本研究からのグレースケールの代表的な放射能写真切片を提供する。図１６Ａは、主に大脳皮質の第４層（主に５ＨＴ２Ａ受容体）、および尾状核（主にドーパミンＤ２受容体およびいくらかの５ＨＴ２Ａ受容体）の両方でより暗いバンド（１２５Ｉ−ＬＳＤ結合に由来する）を明示する。図１６Ｂからわかるように、５ＨＴ２ＡおよびドーパミンＤ２アンタゴニストであるスピペロンは、皮質および尾状核の両方のこれらの受容体から、Ｉ１２５−ＬＳＤを置換する。図１６Ｃからさらにわかるように化合物Ｓ−１６１０は、尾状核（ドーパミンＤ２）ではなく皮質（５ＨＴ２Ａ）から、選択的に１２５Ｉ−ＬＳＤを置換するようである。
【０４７３】
（実施例７）
非内在性の構成的に活性化されたヒトセロトニン受容体ＡＰ−１に対する５ＨＴ２Ｃアンタゴニスト活性を有すると報告されている化合物のスクリーニング
構成的に活性のある変異ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体ＡＰ−１を一時的に発現するＣＯＳ−７細胞（実施例２参照）から調製した１２．５μｇの終濃度の膜を、結合バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、０．２％サポニン、および０．２ｍＭアスコベート（ａｓｃｏｂａｔｅ））、ＧＤＰ（１μＭ）および化合物とともに、９６ウェルプレート形式で６０分間、周囲の室温でインキュベートした。次いで、プレートを４，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、その後反応混合物を吸引し、Ｗａｌｌａｃ（商標）ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートシンチレーションカウンター中で１分間計数した。５ＨＴ２Ｃアンタゴニスト活性を有すると報告されている一連の化合物を、ＡＰ−１を用いた［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、活性があると判定した。これらの市販の化合物（ＢＲＩ、マサチューセッツ州ナティック）について、ＩＣ５０測定を行った。結果を表５に要約する。各測定について、８つの濃度の試験化合物を、三連で試験した。これらの実験における陰性対照は、試験化合物添加なしのＡＰ−１受容体からなり、陽性対照は１２．５μｇ／ウェルの、ｐＣＭＶベクターのみでトランスフェクトした細胞膜ＣＯＳ−７細胞（すなわち、ＡＰ−１受容体なし）からなった。
【０４７４】
【表３５】
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ＩＣ５０結果から、７つの試験化合物がＡＰ−１受容体でインバースアゴニスト活性を示したことが確認される。
【０４７５】
（実施例８）
受容体結合アッセイ
本明細書中に記載される方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手段は、５ＨＴ２Ａ受容体に対する結合親和性を測定することによる。この型のアッセイは、一般に、５ＨＴ２Ａ受容体に対する放射性同位元素標識リガンドを必要とする。５ＨＴ２Ａ受容体に対する公知のリガンドおよびその放射性同位元素標識の使用がなければ、本発明の化合物は、放射性同位元素で標識して、５ＨＴ２Ａ受容体に対する試験化合物の親和性を評価するためのアッセイで使用することができる。
【０４７６】
放射性同位元素標識した式（Ｉ）の５ＨＴ２Ａ化合物をスクリーニングアッセイで使用して化合物を同定／評価することができる。一般論として、新規の合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、５ＨＴ２Ａ受容体に対する「放射性同位元素標識された式（Ｉ）の化合物」の結合を減少させることができるかどうかについて、評価することができる。したがって、「放射性同位元素標識された式（Ｉ）の化合物」または放射性同位元素標識５ＨＴ２Ａリガンドと、５ＨＴ２Ａ受容体に対する結合について競合できるかどうかは、５ＨＴ２Ａ受容体に対する試験化合物の結合親和性と直接相関がある。
【０４７７】
５ＨＴ２Ａに対する受容体結合を測定するためのアッセイプロトコル
Ａ．５ＨＴ２Ａ受容体調製
１０μｇのヒト５ＨＴ２Ａ受容体および６０ｕｌのリポフェクタミン（１５ｃｍディッシュごとに）で一時的にトランスフェクトした２９３細胞（ヒト腎臓、ＡＴＣＣ）を、培地を交換しながらディッシュ中で２４時間増殖させ（７５％培養密度）、１０ｍｌ／ディッシュのＨｅｐｅｓ−ＥＤＴＡバッファー（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に移す。次いで、細胞をベックマンコールター遠心分離機中で２０分間、１７，０００ｒｐｍで遠心分離する（ＪＡ−２５．５０ローター）。その後、ペレットを２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ＋１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４に再懸濁し、５０ｍｌドウンスホモジナイザーで均質化し、再び遠心分離する。上清を除去した後、結合アッセイで使用するまで、ペレットを−８０℃で保存する。アッセイで使用されるときに、膜を氷上で２０分間解凍し、次いで、１０ｍＬのインキュベーションバッファー（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を加える。次いで、膜をボルテックスし、粗膜ペレットを再懸濁し、ブリンクマンＰＴ−３１００ポリトロンホモジナイザーで１５秒間、設定６で均質化する。膜タンパク質の濃度を、ＢＲＬブラッドフォードタンパク質アッセイを用いて測定する。
【０４７８】
Ｂ．結合アッセイ
全体的な結合のために、５０ｕｌの総体積の、適当に希釈した膜（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５〜５０μｇのタンパク質を含むアッセイバッファー中で希釈）を、９６ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートに加え、その後１００μｌのアッセイバッファーおよび５０μｌの放射性同位元素標識５ＨＴ２Ａリガンドを加える。非特異的結合のために、１００μｌの代わりに５０μｌのアッセイバッファーを加え、さらなる５０μｌの１０μＭの非放射性５ＨＴ２Ａを加えた後、５０μｌの放射性同位元素標識５ＨＴ２Ａリガンドを加える。次いで、プレートを室温で６０〜１２０分間インキュベートする。ブランデル９６ウェルプレート採取機を有するマイクロプレート装置ＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒろ過プレートを通してアッセイプレートをろ過することによって結合反応を終了させ、その後、０．９％ＮａＣｌを含む冷たい５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４で洗浄する。次いで、ろ過プレートの底を密閉し、５０μｌのＯｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘを各ウェルに加え、プレートの上部を密閉し、Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター中でプレートを計数した。化合物競合アッセイのために、１００μｌのアッセイバッファーを加える代わりに、１００μｌの適当に希釈した試験化合物を、適当なウェルに加え、その後５０μｌの放射性同位元素標識５ＨＴ２Ａリガンドを加える。
【０４７９】
Ｃ．計算
試験化合物は、最初に、１および０．１μＭで、次いで、中央の用量が放射性−５ＨＴ２Ａリガンド結合を約５０％の阻害を引き起こすように選択した濃度の範囲（すなわち、ＩＣ５０）で、アッセイする。試験化合物なしでの特異的結合（ＢＯ）は、全結合（ＢＴ）−非特異的結合（ＮＳＢ）の差であり、同様に、特異的結合（試験化合物あり）（Ｂ）は、置換結合（ＢＤ）−非特異的結合（ＮＳＢ）の差である。ＩＣ５０は、％Ｂ／ＢＯ対試験化合物の濃度の、阻害応答曲線、ロジット−ログプロットから測定される。
【０４８０】
Ｋｉは、例えば、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｔｏｆｆ変換によって、計算する。
【０４８１】
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）
式中、［Ｌ］はアッセイで使用した放射性−５ＨＴ２Ａリガンドの濃度であり、ＫＤは、同じ結合条件下で独立して測定された、放射性−５ＨＴ２Ａリガンドの解離定数である。
【０４８２】
（実施例９）
ＩＰ３蓄積アッセイにおける本発明の化合物のインバースアゴニスト活性
５ＨＴ２Ａでインバースアゴニスト活性を明示する本発明のある化合物およびＩＰ３蓄積アッセイにおけるそれらの対応するＩＣ５０値を、表６に示す。
【０４８３】
【表３６】
2008527042.tif 000099
表Ａで例示によって提供される他の化合物の大部分を、少なくとも１回試験し、約１０μＭ未満のＩＰ３蓄積アッセイのＩＣ５０値で、５ＨＴ２Ａでインバースアゴニスト活性が明示された。
【０４８４】
（実施例１０）
血液脳関門モデル
本発明の化合物が血液脳関門を横切ることができるかどうかは、脳由来細胞を用いて示すことができる。例示であって限定されない、構想されるある方法は、脳毛細血管内皮細胞および星状細胞の共培養を使用する、Ｄｅｈｏｕｃｋら［Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９９０年）５４：１７９８〜８０１頁、その全体が参照によって本明細書中に援用される］の血液／脳関門モデルの使用である。
【０４８５】
Ｍｅｒｅｓｓｅら［Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ（１９８９年）５３：１３６３〜１３７１頁、その全体が参照によって本明細書中に援用される］によって記載されているように、ウシ毛細血管内皮（ＢＢＣＥ）細胞を単離し、特徴付ける。簡潔に述べると、ウシ脳の１つの半球からの機械的均質化による単離の後に、微細血管を、ウシ角膜内皮細胞によって分泌された細胞外マトリックスでコーティングしたディッシュに播種する。播種の５日後、第一の内皮細胞は毛細血管の外に遊走し、微小コロニーを形成し始める。コロニーが十分大きいときに、５つの最も大きい島をトリプシン化し、１５％子ウシ血清（セロメド）、３ｍＭグルタミン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、２．５μｇ／ｍｌのアンホテリシンＢ（ファンギゾン）、およびウシ線維芽細胞増殖因子（１日おきに１ｎｇ／ｍｌ添加）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）存在下で、３５ｍｍ直径のゼラチンでコーティングしたディッシュに播種（ディッシュごとに１つのクローン）する。コンフルエンスで１つの３５ｍｍ直径のディッシュ由来の内皮細胞を採取し、６０ｍｍ直径のゼラチンでコーティングしたディッシュに播種する。６〜８日後、コンフルエントの細胞を、１：２０の分割比で継代培養する。第三の継代（約１００個のディッシュ）の細胞を、液体窒素中で保存する。
【０４８６】
新生のラット大脳皮質から、星状細胞の初代培養物を作製する。髄膜を取り除いた後、ＢｏｏｈｅｒおよびＳｅｎｓｅｎｂｒｅｎｅｅｒ［Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（１９７２年）２：９７〜１０５頁、その全体が参照によって本明細書中に援用される］によって記載されているように、脳組織をナイロン篩に穏やかに押し込む。１０％ウシ胎仔血清（セロメド）、２ｍＭグルタミン、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを補充したＤＭＥＭを、大脳組織の解離および星状細胞の発生のために使用する。
【０４８７】
培養プレートインサート（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＣＭ；孔サイズ、０．４μＭ；直径、３０ｍｍ；ミリポア）を、両側とも、Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ［Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ（１９５８年）７：１３４〜１３９頁、その全体が参照によって本明細書中に援用される］の方法の改変によって調製したラット尾コラーゲンでコーティングする。
【０４８８】
フィルターを上下逆さに用いて、下側に、２．５×１０５個の細胞／ｍｌの濃度で星状細胞を播種する。８日後、フィルターを適切に配置し、培地を１週間に２回交換する。播種の３週間後、星状細胞の培養物は安定状態になる。次いで、継代３で凍結したＢＢＣＥ細胞を、６０ｍｍ直径のゼラチンでコーティングしたディッシュ上で再培養する。コンフルエントの細胞をトリプシン化し、４×１０５個の細胞の濃度で、フィルターの上側に播種する。共培養に使用する培地は、１５％子ウシ血清  ２ｍＭグルタミン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、および１日おきに添加する１ｎｇ／ｍｌのウシ線維芽細胞増殖因子を補充した、ＤＭＥＭである。これらの条件下で、ＢＢＣＥ細胞は、８日間でコンフルエントな単層を形成する。
【０４８９】
培養プレートを６ウェルプレートに配置し、２ｍｌのバッファーを上のチャンバーに加え、２ｍｌを、インサートを含むプレートに加える。６ウェルプレートを、３７℃の振とう水浴に入れる。本発明の化合物を上のチャンバーに加え、種々の時点で１００μｌを下のチャンバーから取り除く。ある実施形態において、試験化合物は放射性同位元素標識されている。ある実施形態において、放射性同位元素標識は３Ｈまたは１４Ｃである。いくつかの実施形態において、最終的な時点は約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分または約９０分である。種々の時点で下のチャンバーに存在する全試験化合物のパーセンテージを測定する。浸透性陽性対照としてロイシンを使用する。浸透性陰性対照としてインスリンを使用する。
【０４９０】
（実施例１１）
ラットにおけるＤＯＩ誘導性運動低下の減少における本発明の化合物の効果
本実施例において化合物１および化合物２６等の本発明の化合物を、これらの化合物が新しい環境でラットにおいてＤＯＩ誘導性運動低下を減少させることができるかどうかを判定することによって、インバースアゴニスト活性について試験した。ＤＯＩは、血液脳関門を横切る有効な５ＨＴ２Ａ／５ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストである。
【０４９１】
動物
体重２００〜３００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ハーラン、カリフォルニア州サンディエゴ）を全ての試験に使用した。各ケージに３〜４匹のラットを収容した。これらのラットは、実験的試験および薬物処置を受けたことがなかった。試験の１〜３日前にラットを操作して、実験操作に馴化させた。試験の前に、ラットを一晩断食させた。
【０４９２】
化合物
（Ｒ）−ＤＯＩ  ＨＣｌ（Ｃ１１Ｈ１６ＩＮＯ２ＨＣｌ）はシグマ−アルドリッチから得、０．９％生理食塩水に溶解させた。本発明の化合物をアリーナファーマシューティカル社で合成し、１００％  ＰＥＧ４００に溶解させた。ＤＯＩを、１ｍｌ／ｋｇの体積で皮下注射し、本発明の化合物は２ｍｌ／ｋｇの体積で経口投与した。
【０４９３】
手順
「Ｍｏｔｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒ」（ハミルトン−キンダー、カリフォルニア州パウェイ）を、全ての活性測定に使用した。この装置は、赤外フォトビームを用いて、後肢で立つことを記録した。
【０４９４】
午前９：００〜午後４：００の間に、明サイクル（０６３０〜１８３０）の間中の運動活性試験を行った。試験を開始する前に、動物を３０分間試験室に順化させた。
【０４９５】
ＤＯＩ誘導性運動低下に対する本発明の化合物の効果の測定では、まず、ホームケージ中で、動物にビヒクルまたは本発明の化合物（５０μｍｏｌ／ｋｇ）を注射した。６０分後、生理食塩水またはＤＯＩ（０．３ｍｇ／ｋｇ塩）を注射した。ＤＯＩ投与の１０分後、動物を活動装置に入れ、１０分間、後肢で立つ活動を測定した。
【０４９６】
統計および結果
ｔ−検定によって、結果（１０分間にわたる、後肢で立つことの合計）を解析した。ｐ＜０．０５を有意と見なした。図１７に示されるように化合物１は、ラットにおけるＤＯＩ誘導性運動低下を減少させた。また、図１８に示されるように化合物２６もまた、ラットにおけるＤＯＩ誘導性運動低下を減少させた。
【０４９７】
（実施例１２）
サルにおけるセロトニン５ＨＴ２Ａ受容体占有率試験
本実施例において、本発明の化合物化合物１の５ＨＴ２Ａ受容体占有率を測定した。ＰＥＴおよび１８Ｆ−アルタンセリンを用いて、アカゲザルにおいて試験を行った。
【０４９８】
放射性リガンド
占有率試験に使用したＰＥＴ放射性リガンドは、１８Ｆ−アルタンセリンであった。１８Ｆ−アルタンセリンの放射合成は、高比活性によって達成され、ｉｎ  ｖｉｖｏでの５ＨＴ２Ａ受容体の放射性同位元素標識に適している（Ｓｔａｌｅｙら、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．、２８：２７１〜２７９頁（２００１年）およびそこで引用されている参考文献参照）。品質管理問題（化学的および放射化学的純度、比活性、安定性等）および放射性リガンドの適当な結合をＰＥＴ実験での使用の前にラット脳薄片で実証した。
【０４９９】
薬物用量および製剤
簡潔に述べると、放射性医薬品を、無菌の０．９％生理食塩水、ｐＨおよそ６〜７に溶解させた。本発明の化合物（化合物１）を、ＰＥＴ実験と同じ日に、６０％  ＰＥＧ４００−４０％無菌生理食塩水に溶解させた。
【０５００】
ヒトにおけるセロトニン５ＨＴ２Ａ占有率研究は、Ｍ１００，９０７について報告されている（Ｇｒｕｎｄｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１７：１７５〜１８５頁（１９９７年）、およびＴａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１４８：４００〜４０３頁（２０００年））。種々の経口用量（研究された用量は、６〜２０ｍｇの範囲であった）について、５ＨＴ２Ａ受容体の高い占有率が報告されている。例えば、２０ｍｇの用量について、９０％より高い占有率が報告されており（Ｔａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉら、前出）、これはおよそ０．２８ｍｇ／ｋｇにつながる。したがって、０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇのＭ１００，９０７の静脈内用量は、高い受容体占有率を提供するようであると予想することができる。０．５ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１を、これらの研究で使用した。
【０５０１】
ＰＥＴ実験
ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を使用して、サルを麻酔し、０．７〜１．２５％イソフルランを用いて維持した。典型的には、サルは２つの静脈内ラインを、それぞれの腕に１本ずつ有した。１つの静脈内ラインを使用して放射性リガンドを投与し、他方のラインを使用して、放射性リガンドならびに非放射性薬物の薬物動態学的データのために血液試料を採取した。一般に、次いでスキャンの最後までに次第に消滅する、放射性リガンドが投与されると、迅速な血液試料を採取した。およそ１ｍｌの体積の血液を、時点ごとに採取し、これを遠沈し、血漿の一部を、血液中の放射活性に関して計数した。
【０５０２】
ベースライン受容体密度を測定するために、最初の対照研究を行った。サルに関するＰＥＴスキャンは、少なくとも２週間隔てた。未標識薬物（化合物１）を、８０％  ＰＥＧ４００：４０％無菌生理食塩水に溶解させて、静脈内投与した。
【０５０３】
ＰＥＴデータ解析
小脳を参照領域として使用し、分布容積領域（ＤＶＲ）法を使用することによって、ＰＥＴデータを解析した。この方法は、非ヒト霊長類およびヒト研究において、１８Ｆ−アルタンセリンＰＥＴデータの解析に適用されている（Ｓｍｉｔｈら、Ｓｙｎａｐｓｅ、３０：３８０〜３９２頁（１９９８年）。
【０５０４】
化合物１の５ＨＴ２Ａ占有率（アカゲザル実験方法）を、図１９〜２２に示す。８時間および２４時間の研究の両方の結果を示す。試験化合物を、５．０ｍｌの８０％  ＰＥＧ４００中で、静脈内注入によって投与した。８時間の研究のために、静脈血試料を化合物１の５分後、およびＰＥＴスキャンの１５分前に採取した。２４時間の研究のために、静脈血試料を化合物１の５分後、およびＰＥＴスキャンの１０分前に採取した。
【０５０５】
結果は、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で薬物投与の８時間後の化合物１の５ＨＴ２Ａ受容体占有率が、皮質領域でおよそ９０％であることを示し、これは高い５ＨＴ２Ａ受容体密度の野である。この占有率は、注射の２４時間後におよそ８０％まで下がったが、８時間後の血漿試料中で、測定可能な試験薬物濃度は明らかでなかった。
【０５０６】
（実施例１３）
ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染の阻害における本発明の化合物の効果
本質的に本明細書中に簡潔に記載されているように、Ｅｌｐｈｉｃｋら［Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４年）３０６：１３８０〜１３８３頁］のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルを用いて、本発明の化合物がヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害することを示すことができる。
【０５０７】
細胞およびＪＣウイルス
ヒト膠細胞系ＳＶＧ（またはＳＶＧ−Ａ等の、その適したサブクローン）を、これらの実験に使用する。ＳＶＧは、起点欠損ＳＶ４０変異体によるヒト胎児膠細胞の形質転換によって樹立されたヒト膠細胞系である［Ｍａｊｏｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９８５年）８２：１２５７〜１２６１頁］。ＳＶＧ細胞を、１０％加熱不活性化ウシ胎仔血清を補充したイーグル最小必須培地（メディアテック社、バージニア州ハーンドン）で培養し、加湿した、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータ中で維持する。
【０５０８】
ＪＣウイルスのＭａｄ−１／ＳＶＥΔ株［Ｖａｃａｎｔｅら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９８９年）１７０：３５３〜３６１頁］を、これらの実験に使用する。ＪＣウイルスの宿主範囲は典型的にはヒト膠細胞における増殖に限定されるが、Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔの宿主範囲は、ヒト腎臓およびサル細胞型に及ぶ。Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔを、ＨＥＫ細胞中で増殖させる。ヒトＯ型赤血球の血球凝集によって、ウイルス力価を測定する。
【０５０９】
ＪＣウイルス感染の阻害のアッセイ
カバーグラス上で増殖しているＳＶＧ細胞を、２％  ＦＣＳを含む培地中で希釈した本発明の化合物ありまたはなしで、３７℃で４５分間プレインキュベートする。例示であって限定ではないが、本発明の化合物を、約１ｎＭ〜約１００μＭの濃度、約１０ｎＭ〜約１００μＭの濃度、約１ｎＭ〜約１０μＭの濃度、または約１０ｎＭ〜約１０μＭの濃度で使用する。
【０５１０】
次いで、ＪＣウイルス（Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔ）を、１．０のＭＯＩで加え、細胞を、１時間、３７℃で、本発明の化合物の引き続きの存在下で、インキュベートする。次いで、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、本発明の化合物を含む増殖培地を供給する。感染の７２時間後に、間接免疫蛍光（下記参照）によって、Ｖ抗原陽性細胞の点をつける。対照は、感染の２４および４８時間後の、本発明の化合物の添加を含む。未処理培養物中の感染した細胞のパーセンテージを１００％に設定する。
【０５１１】
間接免疫蛍光
Ｖ抗原発現の間接免疫蛍光分析のために、カバーグラス上で増殖しているＳＶＧ細胞を、氷冷アセトン中で固定する。Ｖ抗原発現を検出するために、次いで、細胞を３０分間、３７℃で、ＰＡＢ５９７由来の１：１０希釈のハイブリドーマ上清とともにインキュベートする。ＰＡＢ５９７ハイブリドーマは、ＪＣウイルスＶＰ１と交差反応することが示されている、ＳＶ４０カプシドタンパク質ＶＰ１に対するモノクローナル抗体を産生する。次いで、細胞を洗浄し、ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｏｕｒ  ４８８二次抗体とともに、さらに３０分間インキュベートする。最後の洗浄の後、細胞を０．０５％エバンスブルーで対比染色し、ＰＢＳ中の９０％グリセロールを用いてスライドガラスにマウントし、ニコンＥ８００落射蛍光顕微鏡で可視化する。ハママツデジタルカメラを用いて画像を捕捉し、インプロビジョンソフトウエアを用いて解析する。
【０５１２】
本明細書中の精神から逸脱することなく、本明細書中に示される例示の実施例に対する種々の変更、付加、置換、および変化がなされることができ、したがって本発明の範囲内であると見なされることを、当業者は認識しよう。印刷された刊行物、ならびに仮出願および標準的な特許出願を含むがこれらに限定されない上記で参照された全ての文書は、その全体が参照によって本明細書中に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０５１３】
【図１】図１は、Ｇタンパク質結合受容体の一般化された構造を示し、番号は膜貫通ヘリックス、細胞内ループ、および細胞外ループに割り当てられている。
【図２】図２は、典型的なＧタンパク質結合受容体の活性および不活性状態ならびに活性状態のセカンドメッセンジャー伝達経路への結合の概要を示す。
【図３】図３ａは、内在性ヒト５ＨＴ２Ａ受容体の核酸配列を提供する（配列番号２１）。図３ｂは、内在性ヒト５ＨＴ２Ａ受容体の対応するアミノ酸配列を提供する（配列番号２２）。
【図４】図４ａは、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体の核酸配列を提供する（配列番号２３）。図４ｂは、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体の対応するアミノ酸配列を提供する（配列番号２４）。
【図５】図５ａは、構成的活性形態のヒト５ＨＴ２Ｃ受容体の核酸配列を提供する（「ＡＰ−１  ｃＤＮＡ」−配列番号２５）。図５ｂは、ＡＰ−１  ｃＤＮＡの対応するアミノ酸配列を提供する（「ＡＰ−１」−配列番号２６）。
【図６】図６ａは、内在性５ＨＴ２Ａ受容体のＩＣ３部分および細胞質側尾部がヒト５ＨＴ２Ｃ受容体のＩＣ３部分および細胞質側尾部で置換されている構成的活性形態のヒト５ＨＴ２Ａ受容体の核酸配列を提供する（「ＡＰ−３  ｃＤＮＡ」−配列番号２７）。図６ｂは、ＡＰ−３  ｃＤＮＡの、対応するアミノ酸配列を提供する（「ＡＰ−３」配列番号２８）。図６ｃは、ＡＰ−３の概略図を提供し、ここで破線はヒト５ＨＴ２Ｃ受容体から得られた部分を表す。
【図７】図７ａは、（１）内在性ヒト５ＨＴ２Ａ受容体のＴＭ５のプロリンとＴＭ６のプロリンとの間の領域がヒト５ＨＴ２Ｃ受容体の対応する領域（Ｓ３１０Ｋ点変異を含む）で置換されており、（２）内在性ヒト５ＨＴ２Ａ受容体の細胞質側尾部が内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体の細胞質側尾部で置換されている、構成的活性形態のヒト５ＨＴ２Ａ受容体の核酸配列を提供する（「ＡＰ−４  ｃＤＮＡ」−配列番号２９）。図７ｂは、ＡＰ−４  ｃＤＮＡの、対応するアミノ酸配列を提供する（「ＡＰ−４」−配列番号３０）。図７ｃは、図７ｂの変異５ＨＴ２Ａ受容体の概略図を提供し、ここで破線はヒト５ＨＴ２Ｃ受容体から得られた部分を表す。
【図８】図８は、本明細書中で使用される、例示的な発現ベクター、ｐＣＭＶの表示である。
【図９】図９は、（１）セロトニンに応答して内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体を発現しているＣＯＳ細胞から調製された膜に結合している、増強された（３５Ｓ）ＧＴＰγＳ、および（２）麦芽凝集素シンチレーション近接ビーズを用いた、ミアンセリンによる阻害を説明する図である。（３５Ｓ）ＧＴＰγＳの濃度は０．３ｎＭで一定に保持し、ＧＤＰの濃度は１μＭで維持した。膜タンパク質の濃度は１２．５μｇであった。
【図１０】図１０は、２９３Ｔ細胞におけるＡＰ−１受容体を発現している膜に結合している（３５Ｓ）ＧＴＰγＳのセロトニン刺激、およびＷａｌｌａｃ（商標）シンチストリップでの３０μＭミアンセリンによる阻害を示す図である。
【図１１】図１１は、１０μＭセロトニンなし（Ａ）およびあり（Ｂ）で対照ベクター（ｐＣＭＶ）単独でトランスフェクトした細胞と比較した、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体およびＡＰ−１受容体でトランスフェクトした２９３Ｔ細胞から調製された膜において結合している（３５Ｓ）ＧＴＰγＳに対する、タンパク質濃度の効果を示す図である。（３５Ｓ）ＧＴＰγＳの放射性同位元素標識濃度は０．３ｎＭで一定に保持し、ＧＤＰ濃度は１μＭで一定に保持した。アッセイは、Ｗａｌｌａｃ（商標）シンチストリップで９６ウェル形式で行った。
【図１２】図１２は、内在性ヒト５ＨＴ２Ａ受容体と受容体の変異形態であるＡＰ−２との間でのイノシトール三リン酸（「ＩＰ３」）生成の棒グラフ比較を提供する。
【図１３】図１３は、内在性ヒト５ＨＴ２Ａ受容体と受容体の変異形態であるＡＰ−４との間でのイノシトール三リン酸（「ＩＰ３」）生成の棒グラフ比較を提供する。
【図１４】図１４は、内在性ヒト５ＨＴ２Ａ受容体と受容体の変異形態であるＡＰ−３との間でのＩＰ３生成の棒グラフ比較を提供する。
【図１５】図１５は、内在性ヒト５ＨＴ２Ｃ受容体とＡＰ−１との間でのＩＰ３生成の棒グラフ比較を提供する。
【図１６】図１６Ａ、１６Ｂおよび１６Ｃは、スピペロン、および本発明者らによって初期のリード化合物として同定された、本明細書中でＳ−１６１０と呼ばれる、以下の名称、［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステルを有する５ＨＴ２Ａの調節因子による、脳切片からの１２５Ｉ−ＬＳＤの置換を示す、代表的な放射能写真のグレースケール複製物である。
【図１７】図１７は、ラットにおけるＤＯＩ誘導性運動低下に対する化合物１の効果を示す。
【図１８】図１８は、ラットにおけるＤＯＩ誘導性運動低下に対する化合物２６の効果を示す。
【図１９】図１９は、サルにおける５ＨＴ２Ａ占有率研究の実験的設計を示す。
【図２０】図２０は、ベースラインＰＥＴスキャンと比較した化合物１での処置の８または２４時間後のサル脳のＰＥＴスキャン像を示す（断層図）。
【図２１】図２１は、ベースラインＰＥＴスキャンと比較した化合物１での処置の８または２４時間後のサル脳のＰＥＴスキャン像を示す（矢状図）。
【図２２】図２２は、サルにおける化合物１による５ＨＴ２Ａ受容体のパーセント占有率に関する表にしたデータを示す。
【図１】
2008527042.tif 000106
【図２】
2008527042.tif 000107
【図３Ａ】
2008527042.tif 000108
【図３Ｂ】
2008527042.tif 000109
【図４Ａ】
2008527042.tif 000110
【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
2008527042.tif 000114
【図６Ｂ】
2008527042.tif 000115
【図６Ｃ】
2008527042.tif 000116
【図７Ａ】
2008527042.tif 000117
【図７Ｂ】
2008527042.tif 000118
【図７Ｃ】
2008527042.tif 000119
【図８】
2008527042.tif 000120
【図９】
2008527042.tif 000121
【図１０】
2008527042.tif 000122
【図１１】
2008527042.tif 000123
【図１２】
2008527042.tif 000124
【図１３】
2008527042.tif 000125
【図１４】
2008527042.tif 000126
【図１５】
2008527042.tif 000127
【図１６】
2008527042.tif 000128
【図１７】
2008527042.tif 000129
【図１８】
2008527042.tif 000130
【図１９】
2008527042.tif 000131
【図２０】
2008527042.tif 000132
【図２１】
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【図２２】
2008527042.tif 000134
【配列表】
2008527042000001.app
【国際調査報告】
2008527042.tif 000135
2008527042.tif 000136
2008527042.tif 000137
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