(57)【要約】  Ｘ１、Ｔ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が明細書に記載した意味を有する式(Ｉ)の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩が提供されるもので、該化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーメンバーの活性の阻害が所望され、及び／又は必要とされる疾患の治療において、特に炎症の治療において、有用である。2008527028.tif 000091
2008527028.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2008527028.tif 000063
[上式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つは-Ｄ-Ｅを表し、
ａ）他の基は、水素、Ｇ１、アリール基及びヘテロアリール基（後者の二つの基はＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキル及びヘテロシクロアルキル基（後者の二つの基はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）から独立して選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接している任意の二つの他の基は結合して、式Ｉの化合物における必須のベンゼン環の二つの原子と共に、１から３のヘテロ原子を含んでいてもよい３員から８員環を形成していてもよく、該環自体はハロ、-Ｒ６、-ＯＲ６及び＝Ｏから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｄは単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｒ１及びＥは独立してアリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいものを表し；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、ハロ又はＣ１−６アルキル（後者の基はハロによって置換されていてもよい）を表し、あるいはＲ７及びＲ８は互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に３員から６員環を形成してもよく、該環はヘテロ原子を含んでいてもよく、かつハロ及びＣ１−３アルキル（後者の基は一又は複数のハロ置換基によって置換されていてもよい）から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘ１はＨ、ハロ、-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１又は-Ｑ-Ｘ２を表し；
Ｊは単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｑは単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-又はＣ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖を表し、後者の二つの基の双方とも一又は複数の不飽和を含んでいてもよく、Ｇ１、Ｚ１及び／又はＸ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ２は、
（ａ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡ及び／又はＸ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
（ｂ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８ヘテロアルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ１、Ｚ１及び／又はＸ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
を表し；
Ｘ３は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表し；
Ｔは、
（ａ）単結合；
（ｂ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖で、後者の二つの基の双方が、
（ｉ）一又は複数の不飽和を含んでいてもよく；
（ｉｉ）Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の任意の一又は複数のメンバーの間に形成された更なる３員から８員の環を含んでいてもよく、該環は１から３のヘテロ原子及び／又は１から３の不飽和を含んでいてもよく、また該環自体がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく
（ｃ）アリーレン基又はヘテロアリーレン基で、双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
（ｄ）-Ｔ１-Ｗ１-Ｔ２-
を表し；
Ｔ１とＴ２の一方はＣ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖を表し、後者の二つの基の双方は
（ｉ）一又は複数の不飽和を含んでいてもよく；
（ｉｉ）Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の任意の一又は複数のメンバーの間に形成された更なる３員から８員の環を含んでいてもよく、該環は１から３のヘテロ原子及び／又は１から３の不飽和を含んでいてもよく、また該環自体がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
他方はアリーレン基又はヘテロアリーレン基で、双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｗ１は、-Ｏ-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｙは、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表し；
Ｒ６、Ｒ９ａからＲ９ｋ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｋは独立して、
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
を表し；あるいは
Ｒ９ａからＲ９ｋ及びＲ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ又はＲ１０ｋの任意の対は互いに結合して、それらが結合している原子及び．又は基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を含んでいてもよく、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい３員から８員環を形成してもよく；
Ｒ１１は、
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
を表し；
Ａは、
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その両方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ１基
を表し；
Ｇ１は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ１２ａを表し；
ここでＡ１は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ３-、-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基を表し；
Ａ２は、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１３ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ３は、単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１３ｃ)-を表し；
Ａ４及びＡ５は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１３ｅ)-を表し；
Ｚ１は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１２ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１３ｆ)Ｒ１２ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂは、
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｇ２基
を表し；
Ｇ２は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ１４ａを表し；
ここで、Ａ６は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ８-、-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ａ９-又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基を表し；ここで、
Ａ７は単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１５ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ８は単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１５ｃ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１５ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５ｅ)-を表し；
Ｚ２は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１４ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５ｆ)Ｒ１４ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ及びＲ１５ｆは、独立して
ｉ）水素；
ｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいもの
から選択され；あるいは
Ｒ１２ａからＲ１２ｃ及びＲ１３ａからＲ１３ｆ、及び／又はＲ１４ａからＲ１４ｃ及びＲ１５ａからＲ１５ｆの任意の対は、互いに結合して、それら原子又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員から８員環を形成してよく、該環は、Ｇ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｇ３は、ハロ、シアノ、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１６ａを表し；
ここでＡ１１は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ１３-、-Ｎ(Ｒ１７ａ)Ａ１４-又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基を表し；ここで、
Ａ１２は単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１７ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１３は単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１７ｃ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１７ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１７ｅ)-を表し；
Ｚ３は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１６ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１７ｆ)Ｒ１６ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅ及びＲ１７ｆは、独立して
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ａ)Ｒ１９ａ、-ＯＲ１８ｂ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；及び
ｉｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ｃ)Ｒ１９ｂ、-ＯＲ１８ｄから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
から選択され；又は
Ｒ１６ａからＲ１６ｃ及びＲ１７ａからＲ１７ｆの任意の対は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ｅ)Ｒ１９ｃ、-ＯＲ１８ｆ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ及びＲ１９ｃは、独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択され、その後者の基は一又は複数のハロ基によって置換されていてもよい］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、Ｒ１が３,４-ジメトキシフェニルを表す場合、Ｔは共に単結合を表し、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全てＨを表し、Ｒ３が-Ｄ-Ｅ（ここで、Ｄは単結合を表し、Ｅはフェニルを表すか、又はＤが-Ｏ-を表し、Ｅが４-クロロフェニルを表す）を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す場合、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは互いに結合せず、それらが結合するＮ原子と共に４-モルホリン-１-イル環を形成する化合物。
【請求項２】
Ｘ１はＨ、ハロ、-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１又は-Ｑ-Ｘ２を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが一又は複数のＧ１基によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はＧ１を表す請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ１が、フルオロ、クロロ又は-Ａ１-Ｒ１２ａを表す請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ３-、-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表す請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２及びＡ３が独立して-Ｏ-を表す請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ４が、単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-を表す請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ４が、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-を表す請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ５が単結合を表す請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＴがＣ１−３アルキレン、フェニレン又は単結合を表す請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表す請求項１から１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄが単結合又は-Ｏ-を表す請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９ａからＲ９ｋが独立してＨ又はＣ１−２アルキルを表す請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｋが独立して一又は複数のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール、又はＨ又は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｋが独立してＨ又は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１がＣ１−２アルキルを表す請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１が、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、ハロ、-Ｑ-Ｘ２又はＨを表す請求項１から１６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１が、ハロ、-Ｑ-Ｘ２又はＨを表す請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｘ２（Ｘ２がアリール又はヘテロアリール基を表す場合）及び／又はＥが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を表す請求項１から１８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＥが独立して置換されていてもよいピリジル、フェニル又はイミダゾリルを表す請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
任意置換基が、ハロ、シアノ、-ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル（該アルキル基は直鎖状又は分枝状、環状、部分環状、不飽和であってもよく、及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい）、ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキル基はＣ１−３アルキル及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい）、-ＯＲ２１及び-Ｎ(Ｒ２１)Ｒ２２から選択され、ここで、Ｒ２１及びＲ２２は独立してＨ又はＣ１−６アルキル（該アルキル基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい）を表す請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ２が、Ｃ１−３アルキル又はヘテロシクロアルキルで、双方とも一又は複数のＧ１及び／又はＸ３基で置換されていてもよいものを表す請求項１から２１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２ａからＲ１２ｃが独立してイミダゾリル、ピリジル、テトラゾリル基、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル基、又はＨ又はＣ１−５アルキルを表し、該アルキル基は一又は複数のＧ３基で置換されていてもよい請求項１から２２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１３ａからＲ１３ｆが独立してＨ又はＣ１−２アルキルを表す請求項１から２３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｇ３がハロ又はフェニルを表す請求項１から２４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４及びＲ３の一方が-Ｄ-Ｅを表し、他方がＨを表す請求項１から２５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が-Ｄ-Ｅを表す請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２及び／又はＲ５がＨを表す請求項１から２７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
医薬として使用するための、但し書きを除いての請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
但し書きを除いての請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤。
【請求項３１】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーの活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の治療のための医薬の製造のための、但し書きを除いての請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３２】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
疾患が炎症である請求項３１から３３の何れか一項に記載の使用。
【請求項３５】
疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、炎症性痛覚、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、真性糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症要素を伴う任意の他の疾患、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病又は歯周病である請求項３１から３４の何れか一項に記載の使用。
【請求項３６】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーの活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の治療方法であって、但し書きを除いての請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＭＡＰＥＧファミリーメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
（Ａ）但し書きを除いての請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と；
（Ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組み合わせ品であって、成分（Ａ）及び（Ｂ）の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
【請求項４０】
但し書きを除いての請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む医薬製剤を含む、請求項３９に記載の組み合わせ品。
【請求項４１】
（ａ）但し書きを除いての請求項１から２８の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤と；
（ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される請求項３９に記載の組み合わせ品。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、  
（ｉ）式ＩＩ
2008527028.tif 000064
（上式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＩＩＩ
2008527028.tif 000065
（上式中、Ｌ１は適切な離脱基を表し、Ｒ１は請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｉｉ）Ｘ１が、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１又は-Ｑ-Ｘ２（ここで、Ｑは単結合、-Ｃ(Ｏ)-、Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレンである）を表す式Ｉの化合物に対して、式ＩＶ
2008527028.tif 000066
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、請求項１で定義した通りであり、Ｌ１は上で定義した通りである）の化合物を、式Ｖ
2008527028.tif 000067
（ここで、Ｘ１ａは、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１又は-Ｑ-Ｘ２を表し、ここで、Ｑは単結合、-Ｃ(Ｏ)-、Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレンであり、Ｌ２は適切な離脱基を表し、Ｒ９ａからＲ９ｋ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、Ｒ１０ｋは請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｉｉａ）Ｘ１が、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す請求項１に定義した式Ｉの化合物か、又はＬ１基が活性化されている上に記載の式ＩＶの化合物を、式ＶＡ
2008527028.tif 000068
（上式中、ＲＺａは-Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-ＣＮ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表す）の化合物と反応させた後、適切なプロトン源で停止させ；
（ｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物を、Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２が適切な離脱基を表す式Ｖの化合物と反応させ；
（ｉｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋ又は-Ｑ-Ｘ２（ここでＱは-Ｏ-、-Ｓ-、Ｃ２−８アルキニレン又はＣ２−４ヘテロアルキレンを表し、後者の二つの基において、三重結合が式Ｉのインドール環に隣接している）を表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＩＶの化合物を、式ＶＩ
2008527028.tif 000069
（上式中、Ｘ１ｂが-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋ又は-Ｑ-Ｘ２を表し、ここでＱは-Ｏ-、-Ｓ-、Ｃ２−８アルキニレン又はＣ２−８ヘテロアルキニレンを表し、Ｒ９ｋ、Ｊ、Ｒ１０ｋ及びＸ２が請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｖ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物を、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表し、Ｘ２が請求項１で定義した通りである式Ｉの化合物と反応させ；
（ｖｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｑが-Ｓ-を表す式Ｉの対応化合物を酸化させ；
（ｖｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合である（但し、Ｘ２が置換Ｃ１アルキルのときＱは単結合を表す）式Ｉの化合物に対して、式ＶＩＩ
2008527028.tif 000070
（上式中、Ｘ２ａが-Ｚ１基（ここでＺ１は=Ｏを表す）で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｑが請求項１で定義された通りであり、但し、Ｘ２ａが=Ｏで置換されたＣ１アルキルを表す場合、それは単結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＶＩＩＩ
2008527028.tif 000071
（上式中、Ｒ１２ａ及びＲ１３ａが請求項１で定義された通りである）の化合物の存在下で還元性アミノ化条件で反応させ；
（ｖｉｉａ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたメチルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合である式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物を、ホルムアルデヒドと上で定義した式ＶＩＩの化合物の混合物と反応させ；
（ｖｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル（ここで不飽和の点はインドール環に対してα及びβである炭素原子間にある）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がハロを表す式Ｉの対応化合物を、式ＩＸＡ
2008527028.tif 000072
の化合物と反応させ、又はＱが単結合を表しＸ２ａが-ＣＨＯを表す式ＶＩＩの化合物を、式ＩＸＢ
2008527028.tif 000073
の化合物等か、式ＩＸＣ
2008527028.tif 000074
の化合物等と反応させ、ここで、それぞれの場合、Ｘ２ｂはＨ、Ｘ３、Ｇ１又はＸ３、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、Ｘ３、Ｇ１及びＺ１は請求項１で定義した通りであり；
（ｉｘ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２が置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキル、飽和シクロアルキル、飽和Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルケニル、Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、シクロアルケニル、Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキニル、Ｃ２−８ヘテロシクロアルキニル又はヘテロシクロアルキニル（必要ならば）を表す式Ｉの対応化合物を還元し；
（ｘ）Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、式Ｘ
2008527028.tif 000075
（上式中、Ｌ３は上で定義したＬ１又はＬ２を表し、該基はインドールのベンゼノイド環の炭素原子の一又は複数に結合し、Ｒ２−Ｒ５はその環に既に存在しているベンゼノイド環上の３つの他の置換基の何れかを表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＸＩ
2008527028.tif 000076
（上式中、Ｄａは単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し、Ｌ４はＬ１（Ｌ３がＬ２のとき）又はＬ２（Ｌ３がＬ１のとき）を表し、Ｅ、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義された通りであり、Ｌ１及びＬ２が上で定義された通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｉ）Ｄが-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレン（ここで、三重結合はＥに隣接する）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ３が上で定義したＬ２を表す上で定義した式Ｘの化合物を、式ＸＩＩ
2008527028.tif 000077
（上式中、Ｄｂは-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレン（ここで、三重結合はＥに隣接する）を表し、Ｅは請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｉｉ）Ｄが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｄが-Ｓ-を表す式Ｉの対応化合物を酸化し；
（ｘｉｉｉ）Ｄが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＩＩＩ
2008527028.tif 000078
（上式中、-Ｄｃ-Ｈ基はインドールのベンゼノイド環の炭素原子の一又は複数に結合し、Ｄｃは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｔ及びＹは請求項１で定義した通りであり、Ｒ２−Ｒ５は上で定義した通りである）の化合物を、式ＸＩＶ
2008527028.tif 000079
（上式中、Ｌ２は上で定義した通りであり、Ｅは請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｉｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＶ
2008527028.tif 000080
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｙ及びＲ９は請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＸＶＩ
2008527028.tif 000081
（上式中、Ｊ及びＲ１０ｋは請求項１で定義した通りであり、Ｌ１は上で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表し、Ｊが単結合を表し、Ｒ１０ｋがＣ１−８アルキル基を表す式Ｉの化合物に対して、適切な還元剤の存在下で、Ｊが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ１０ｋがＨ又はＣ１−７アルキル基を表す式Ｉの対応化合物を還元し；
（ｘｖｉ）Ｘ１がハロを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物を、ハライド原子源であることが知られている試薬又は試薬混合物と反応させ；
（ｘｖｉｉ）Ｔが置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキレン、飽和シクロアルキレン、飽和Ｃ２−８ヘテロアルキレン、飽和ヘテロシクロアルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンを表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキニレン又はヘテロシクロアルキニレン（必要ならば）を表す式Ｉの対応化合物を還元し；
（ｘｖｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｏ-を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＶＩＩ
2008527028.tif 000082
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＸＶＩＩＩ
2008527028.tif 000083
（上式中、Ｌ７は適切な離脱基を表し、Ｘ２は請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｉｘ）式ＸＩＸ
2008527028.tif 000084
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｘ１及びＲ９ａは請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＸＸ
2008527028.tif 000085
（上式中、Ｒ２５及びＲ２６は、Ｙがそれぞれ
（５）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂ；
（６）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ及びＨ；
（７）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-ＣＮ及びＨ；又は
（８）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１及びＨ
を表す式Ｉの化合物となるものを表し、Ｒ９ａからＲ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ及びＲ１１が請求項１で定義した通りである）の化合物と反応させ；
（ｘｘ）Ｘ１が請求項１で定義した通りであるが、但し、Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、又は-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表す場合、Ｒ９ａからＲ９ｇ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ及びＲ１０ｉはＨ以外である式Ｉの化合物に対して、式ＸＸＩ
2008527028.tif 000086
（上式中、Ｌ５は適切なアルカリ金属基、-Ｍｇ-ハライド、亜鉛ベース基又は適切な離脱基を表し、Ｔ、Ｙ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＸＸＩＩ
2008527028.tif 000087
（上式中、Ｘ１ｂはＸ１を表し、但し、Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、又は-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表す場合、Ｒ９ａからＲ９ｇ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ及びＲ１０ｉはＨ以外であるか、又はその保護された誘導体であり、Ｌ６は適切な離脱基を表す）の化合物と反応させ；
（ｘｘｉ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａを表し、Ｒ９ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ５が
（Ｉ）アルカリ金属；又は
（ＩＩ）-Ｍｇ-ハライド
の何れかを表す式ＸＸＩの化合物を、二酸化炭素と反応させ、ついで酸性化させ；
（ｘｘｉｉ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ５が適切な離脱基である式ＸＸＩの対応化合物を、ＣＯ（又はＣＯの適切な供給源である試薬）と、式ＸＸＩＩＡ
2008527028.tif 000088
（上式中、Ｒ９ａは請求項１で定義した通りである）の化合物又はＲ２５とＲ２６がそれぞれＲ９ｂとＲ１０ｂを表す式ＸＸの化合物と適切な触媒系の存在下で反応させ；
（ｘｘｉｉｉ）Ｘ１が-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表しＲ９ｊがＨを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＸＸＩの化合物を、ボロン酸又はその保護誘導体と適切な触媒系と反応させ、（必要に応じて）脱保護し；
（ｘｘｉｖ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＸＸＩの化合物を、
（Ａ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅを表し、Ｒ９ｅがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、ＳＯ３又はＳＯ２の何れかと反応させた後、Ｎ-クロロスクシンイミドで処理し、次に加水分解し；
（Ｂ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅを表し、Ｒ９ｅがＨ以外である式Ｉの化合物に対しては、クロロスルホン酸と反応させた後、以下に定義する式ＸＸＩＩＩ（ここでＲ９ＺａがＲ９ｅである）の化合物と反応させ；
（Ｃ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す式Ｉの化合物に対しては、クロロスルホン酸と反応させた後、上で定義した式ＸＸの化合物と反応させ；
（ｘｘｖ）Ｑが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン又はＣ２−８ヘテロアルケニレン（ここで不飽和点はインドール環に対してαとβの炭素原子の間にある）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｑが単結合を表し、Ｘ２ａがＣＨＯを表す式ＶＩＩの化合物を、式ＸＸＩＩＢ
2008527028.tif 000089
等の化合物（ここで、Ｑｃは単結合又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレン又はＣ２−６ヘテロアルキレンを表す）と反応させ；
（ｘｘｖｉ）Ｑが置換されていてもよいＣ２−８飽和アルキレン、飽和シクロアルキレン、飽和Ｃ２−８ヘテロアルキレン、飽和ヘテロシクロアルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン又はヘテロシクロアルキレンを表す式Ｉの化合物に対して、Ｑが置換されていてもよいＣ２−８飽和アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキニレン又はヘテロシクロアルキニレン（適切な場合）を表す式Ｉの対応化合物を還元し；
（ｘｘｖｉｉ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２又は-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表し、Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ及びＲ９ｊがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ及びＲ９ｊがＨを表さない式Ｉの対応化合物を加水分解し、又はＸ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２を表し、Ｒ９ａ及びＲ９ｆがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ又は-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２（適切な場合）を表す式Ｉの対応化合物を加水分解し；
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、又は-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表し、Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊがＨを表さない式Ｉの化合物に対して、Ｒ９ＺａがＲ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ又はＲ９ｊを表し、そのＲ９群の何れもＨを表さない式ＸＸＩＩＩ
2008527028.tif 000090
の適切なアルコールの存在下で、
（Ａ）Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊがＨを表す式Ｉの対応化合物をエステル化し；又は
（Ｂ）Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊがＨを表さず（かつ調製される式Ｉの化合物と同じＲ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊ群の基を表さない）式Ｉの対応化合物をエステル交換し；
（ｘｘｉｘ）ＱがＧ１で置換されたＣ１アルキレン基を表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｃ(Ｏ)Ａ２-を表し、Ａ２が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表し、Ｘ２が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ（ここで、Ｒ９ａがＨ以外である）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｑが表すＣ１アルキレン基が未置換である式Ｉの対応化合物を、適切な塩基の存在下でギ酸Ｃ１−６アルキルと反応させ；
（ｘｘｘ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａを表す式Ｉの対応化合物を、上で定義した式ＸＸの化合物と反応させ；
（ｘｘｘｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルで、Ｇ１置換基によってインドール環のα位に置換されたものを表し、ここで、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物と、式ＶＩの化合物に対応する化合物であるが、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その基の双方がＺ１基（ここでＺ１は=Ｏを表す）で置換されているものと反応させ；
（ｘｘｘｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基で置換されたＣ２−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２が、Ｚ１が=Ｏを表すＺ１基で置換されたＣ１−７アルキルを表す式Ｉの対応化合物を、Ｌ２がクロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合であり、Ｘ２がＣ１−７アルキルを表す式Ｖの化合物の対応のグリニャール試薬誘導体と反応させ；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方がインドール環のα位には未置換である式Ｉの化合物に対して、Ｘ２がＧ１置換基でインドール環のα位で置換されたＣ１−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの対応化合物を還元し；
（ｘｘｘｉｖ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その何れもがＺ１で置換されておらず、Ｚ１が=Ｏを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、該基はＺ１が=Ｏを表す一又は複数のＺ１基で置換されている式Ｉの対応化合物を還元し；
あるいは
（ｘｘｘｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＸＶＩＩの化合物を、Ｘ１ｂが-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表し、Ｒ９ｋ、Ｒ１０ｋ及びＪが請求項１で定義した通りである式ＶＩの化合物と反応させる；
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、エイコサノイド及びグルタチオンの代謝における膜結合タンパク質（ＭＡＰＥＧ）ファミリーに属する酵素の阻害剤として有用な化合物である新規な薬学的に有用な化合物に関する。ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及びミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ（ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３）が含まれる。本化合物は呼吸器疾患を含む炎症疾患の治療において潜在的有用性がある。また本発明は、このような化合物の医薬としての使用、それらを含む薬学的組成物、及びその製造のための合成経路にも関する。
【０００２】
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現在の治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠如及び／又は副作用(実際の又はそのように思われているもの)の発生である。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
炎症はまた痛覚の一般的な原因でもある。炎症性痛覚は多くの理由、例えば感染、外科処置又は他の外傷によっても生じるおそれがある。更に、悪性腫瘍及び循環器疾患を含む幾つかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
【０００３】
喘息は炎症と気管支収縮の双方の要素を含む気道の疾患である。喘息の治療法は症状の重症度に基づいている。軽い症例では、治療しないか、又は気管支収縮の要素に影響するβ-アゴニストの吸入で治療されるだけであり、より重症の喘息は典型的には大方は性質が抗炎症性であるコルチコステロイドを定期的に吸入させることで治療される。
炎症性及び気管支収縮成分を伴う気道の他の一般的な疾患は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。該疾患は潜在的に致命的であり、症状の罹患率及び死亡率はかなりである。現在のところ、該疾患の進行を変えることができる既知の薬理学的治療法はない。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)酵素には２つの形態があり、一つは、多くの細胞及び組織で構成的に発現するもの(ＣＯＸ-１)で、もう一つは、炎症反応中、サイトカイン類等の炎症誘導刺激物により誘発されるもの(ＣＯＸ-２)である。
ＣＯＸはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)に代謝する。ＰＧＨ２は、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む他のプロスタグランジン類に更に代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発作用を含む明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、ＰＧＥ２は強力な炎症誘発媒介物であること、更には発熱や痛覚を誘発することが知られている。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的ＣＯＸ-２阻害剤)を含む多くの薬剤が、ＰＧＥ２の形成を阻害する観点から開発されている。これらの薬剤は、ＣＯＸ-１及び／又はＣＯＸ-２を阻害し、それによってＰＧＥ２の形成を低減させることにより、主として作用する。
【０００５】
しかしながら、ＣＯＸを阻害することで、アラキドン酸の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物の幾つかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、ＣＯＸを阻害することにより作用する薬剤は、有害な生物学的効果を引き起こす原因となることが知られ、及び／又は推察される。例えば、ＮＳＡＩＤにより、ＣＯＸを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。そのような胃腸での副作用を低減させながら、コキシブによりＣＯＸ-２を選択的に阻害する場合でさえ、心臓血管に問題が生じると考えられている。
【０００６】
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、病院においてはまさに有益である。特に、ＰＧＨ２の炎症誘導媒介物ＰＧＥ２への変換を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待される。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
ＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)により、ＰＧＥ２に変換され得る。二つのミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳ-１及びｍＰＧＥＳ-２)と、一つの細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ(ｃＰＧＥＳ)が記載されている。
【０００７】
ロイコトリエン類（ＬＴｓ）はＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路におけるものとは異なる酵素群によってアラキドン酸から生成される。ロイコトリエンＢ４は強い前炎症性メディエータであることが知られている一方、システイニル含有ロイコトリエン類Ｃ４、Ｄ４及びＥ４（ＣｙｓＬＴｓ）が主として非常に強い気管支収縮剤であり、よって喘息の病理生物学に関与している。ＣｙｓＬＴｓの生物学的活性はＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２と命名された二つのレセプターを通して媒介される。ステロイド類の代替物として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト（ＬＴＲａｓ）が喘息の治療において開発されている。これらの薬剤は経口的に投与できるが、炎症を満足には調節しない。現在使用されているＬＴＲａｓはＣｙｓＬＴ１に対して高度に選択的である。喘息とおそらくはまたＣＯＰＤの良好な管理は、ＣｙｓＬＴレセプターの双方の活性が低減されるならば達成できるとの仮説をたてることができる。これは、非選択的なＬＴＲａｓを開発することにより達成することができるが、またＣｙｓＬＴｓの合成に関与する例えば酵素のようなタンパク質の活性を阻害することによっても達成することができる。これらのタンパク質のなかで、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）及びロイコトリエンＣ４シンターゼを挙げることができる。ＦＬＡＰ阻害剤はまた前炎症性ＬＴＢ４の生成を減少させるであろう。
【０００８】
ｍＰＧＥＳ-１、ＦＬＡＰ及びロイコトリエンＣ４シンターゼは、エイコサノイド及びグルタチオンの代謝における膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)ファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。概説には、P.-J. Jacobsson等 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000)を参照のこと。ＭＡＰＥＧｓの一つに対するアンタゴニストとして調製された化合物はまた他のファミリーメンバーに対して阻害活性を示しうる。J. H Hutchinson等 J. Med. Chem. 38, 4538 (1995)及びD. Claveau等 J. Immunol. 170, 4738 (2003)を参照のこと。前者の論文は、そのような化合物が例えば５-リポキシゲナーゼのようなＭＡＰＥＧファミリーには属さないアラキドン酸カスケードにおけるタンパク質と顕著な交差反応性を示しうることを記述している。
よって、ｍＰＧＥＳ-１の作用を阻害することができ、よって特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の生成を低減することができる薬剤は、炎症の治療に有益であると思われる。更に、ロイコトリエン類の合成に関与するタンパク質の作用を阻害することができる薬剤はまた喘息及びＣＯＰＤの治療に有益であると思われる。
【０００９】
（従来技術）
インドール系化合物は、国際特許出願国際公開第９６／０３３７７号、同第０１／００１９７号、同第０３／０４４０１４号及び同第０３／０５７６７０号、米国特許第５１８９０５４号、同第５２９４７２２号及び同第４９６０７８６号及び欧州特許出願公開第４２９２５７号、同第４８３８８１号、同第５４７５５６号、同第６３９５７３号及び同第１３１４７３３号に開示されている。特に、欧州特許出願公開第４８８５３２号及び米国特許第５２３６９１６号及び同第５３７４６１５号は、抗高血圧剤及び化学中間体として１(Ｎ)-フェニルインドール-２-カルボキシレート類を開示している。特に、インドール-２-カルボン酸アミド類は国際特許出願国際公開第９３／２５５２４号には防かび剤として開示されている。しかしながら、これらの文献の何れにも、炎症の治療におけるかかる化合物の使用については、開示も示唆もされていない。
【００１０】
インドール類は、また、国際特許出願国際公開第９９／４３６７２号、同第９８／０８８１８号、同第９９／４３６５４号、同第９９／４３６５１号、同第９９／０５１０４号及び同第０３／０２９２１２号、欧州特許出願公開第９８６６６６号及び米国特許第６５００８５３号及び同第６６３０４９６号において潜在的な用途が開示されている。しかしながら、これらの文献の何れにも、芳香族基がインドール窒素を介して直接結合しているインドール-２-カルボキシレート類は開示されていない。
国際特許出願国際公開第０１／３０３４３号及び欧州特許出願公開第１８６３６７号はまたそれぞれＰＰＡＲ-γ結合剤としてと炎症の治療においての潜在的用途についてインドール類を記述している。しかしながら、これらの文献も、インドールのベンゼノイド部分が芳香環で置換されている化合物を開示も示唆もしていない。
【００１１】
様々な１(Ｎ)-ベンジルインドール-２-カルボキシレート類及びその誘導体は、Ｘａ因子インヒビターとして国際特許出願国際公開第９９／３３８００号から；ＭＣＰ-１インヒビターとして国際公開第９９／０７６７８号、同第９９／０７３５１号、同第００／４６１９８号、同第００／４６１９７号、同第００／４６１９５号及び同第００／４６１９９号から；ＩＬ-８インヒビターとして国際公開第９６／１８３９３号から；ロイコトリエン生合成インヒビターとして国際特許出願国際公開第９３／２５５４６号及び同第９４／１３６６２号、欧州特許出願公開第５３５９２４号及び米国特許第５０８１１３８号から；ＰＰＡＲ-γ結合剤として国際特許出願国際公開第０２／３０８９５号から；そしてプロスタグランジンアンタゴニストとして欧州特許出願公開第１６６５９１号から、知られている。更に、国際特許出願国際公開第２００５／００５４１５号は、ｍＰＧＥＳインヒビターとして、よって炎症の治療において使用されるかかる化合物を開示している。しかしながら、これらの文献の何れにも、芳香族基がインドール窒素を介して直接結合しているインドール-２-カルボキシレート類について特定の開示はない。
【００１２】
更に、未公開国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２４０４号、同第ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２３９１号及び同第ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２３９６号は、ｍＰＧＥＳインヒビターとして、よって炎症の治療において使用されるインドール類を開示している。しかしながら、インドールの２位がカルボン酸アミド又はその誘導体で置換されているインドール類について示唆はない。
最後に、国際特許出願国際公開第９４／１４４３４号は、エンドセリンレセプターアンタゴニストとしての構造的に類似しているインドール類を開示している。この文献には、芳香族基がインドール窒素を介して直接結合しているインドール-２-カルボキシレート類についても、芳香族及びヘテロ芳香族部分が、インドールのベンゼノイド部分に、連結基を介して結合している化合物についても、特定の開示はない。
【００１３】
（発明の開示）
本発明によれば、式Ｉ：
2008527028.tif 000003
[上式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の一つは-Ｄ-Ｅを表し、
ａ）他の基は、水素、Ｇ１、アリール基及びヘテロアリール基（後者の二つの基はＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ１−８アルキル及びヘテロシクロアルキル基（後者の二つの基はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）から独立して選択され；及び／又は
ｂ）互いに隣接している任意の二つの他の基は結合して、式Ｉの化合物における必須のベンゼン環の二つの原子と共に、１から３のヘテロ原子を含んでいてもよい３員から８員環を形成していてもよく、該環自体はハロ、-Ｒ６、-ＯＲ６及び＝Ｏから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｄは単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｒ１及びＥは独立してアリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよいものを表し；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、ハロ又はＣ１−６アルキル（後者の基はハロによって置換されていてもよい）を表し、あるいはＲ７及びＲ８は互いに結合して、それらが結合している炭素原子と共に３員から６員環を形成してもよく、該環はヘテロ原子を含んでいてもよく、かつハロ及びＣ１−３アルキル（後者の基は一又は複数のハロ置換基によって置換されていてもよい）から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｘ１はＨ、ハロ、-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１又は-Ｑ-Ｘ２を表し；
Ｊは単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｑは単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-又はＣ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖を表し、後者の二つの基の双方とも一又は複数の不飽和を含んでいてもよく、Ｇ１、Ｚ１及び／又はＸ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ２は、
（ａ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡ及び／又はＸ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
（ｂ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８ヘテロアルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ１、Ｚ１及び／又はＸ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
を表し；
Ｘ３は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表し；
Ｔは、
（ａ）単結合；
（ｂ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖で、後者の二つの基の双方が、
（ｉ）一又は複数の不飽和を含んでいてもよく；
（ｉｉ）Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の任意の一又は複数のメンバーの間に形成された更なる３員から８員の環を含んでいてもよく、該環は１から３のヘテロ原子及び／又は１から３の不飽和を含んでいてもよく、また該環自体がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく
（ｃ）アリーレン基又はヘテロアリーレン基で、双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
（ｄ）-Ｔ１-Ｗ１-Ｔ２-
を表し；
Ｔ１とＴ２の一方はＣ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖を表し、後者の二つの基の双方は
（ｉ）一又は複数の不飽和を含んでいてもよく；
（ｉｉ）Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；及び／又は
（ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン鎖の任意の一又は複数のメンバーの間に形成された更なる３員から８員の環を含んでいてもよく、該環は１から３のヘテロ原子及び／又は１から３の不飽和を含んでいてもよく、また該環自体がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
他方はアリーレン基又はヘテロアリーレン基で、双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｗ１は、-Ｏ-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
ｍは０、１又は２を表し；
Ｙは、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表し；
Ｒ６、Ｒ９ａからＲ９ｋ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｋは独立して、
Ｉ）水素；
ＩＩ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
を表し；あるいは
Ｒ９ａからＲ９ｋ及びＲ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ又はＲ１０ｋの任意の対は互いに結合して、それらが結合している原子及び．又は基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を含んでいてもよく、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい３員から８員環を形成してもよく；
Ｒ１１は、
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
を表し；
Ａは、
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その両方が、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ）Ｇ１基
を表し；
Ｇ１は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ１２ａを表し；
ここでＡ１は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ３-、-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基を表し；
Ａ２は、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１３ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ３は、単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１３ｃ)-を表し；
Ａ４及びＡ５は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１３ｅ)-を表し；
Ｚ１は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１２ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１３ｆ)Ｒ１２ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂは、
Ｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの、
ＩＩ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
ＩＩＩ）Ｇ２基
を表し；
Ｇ２は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ１４ａを表し；
ここで、Ａ６は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ８-、-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ａ９-又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基を表し；ここで、
Ａ７は単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１５ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ８は単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１５ｃ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１５ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５ｅ)-を表し；
Ｚ２は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１４ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５ｆ)Ｒ１４ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ及びＲ１５ｆは、独立して
ｉ）水素；
ｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ）Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方が、Ｇ３及び／又はＺ３で置換されていてもよいもの
から選択され；あるいは
Ｒ１２ａからＲ１２ｃ及びＲ１３ａからＲ１３ｆ、及び／又はＲ１４ａからＲ１４ｃ及びＲ１５ａからＲ１５ｆの任意の対は、互いに結合して、それら原子又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員から８員環を形成してよく、該環は、Ｇ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｇ３は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１６ａを表し；
ここでＡ１１は、単結合又は-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ１３-、-Ｎ(Ｒ１７ａ)Ａ１４-又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基を表し；ここで、
Ａ１２は単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１７ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１３は単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１７ｃ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５は独立して単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１７ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１７ｅ)-を表し；
Ｚ３は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１６ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１７ｆ)Ｒ１６ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅ及びＲ１７ｆは、独立して
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基が、ハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ａ)Ｒ１９ａ、-ＯＲ１８ｂ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；及び
ｉｉｉ）アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ｃ)Ｒ１９ｂ、-ＯＲ１８ｄから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの
から選択され；又は
Ｒ１６ａからＲ１６ｃ及びＲ１７ａからＲ１７ｆの任意の対は、互いに結合して、それら又は他の関連原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい、更なる３員ないし８員環を形成してよく、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ｅ)Ｒ１９ｃ、-ＯＲ１８ｆ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ及びＲ１９ｃは、独立して水素及びＣ１−４アルキルから選択され、その後者の基は一又は複数のハロ基によって置換されていてもよい］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であって、
但し、Ｒ１が３,４-ジメトキシフェニルを表す場合、Ｔは共に単結合を表し、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全てＨを表し、Ｒ３が-Ｄ-Ｅ（ここで、Ｄは単結合を表し、Ｅはフェニルを表すか、又はＤが-Ｏ-を表し、Ｅが４-クロロフェニルを表す）を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す場合、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂは互いに結合せず、それらが結合するＮ原子と共に４-モルホリン-１-イル環を形成する化合物が提供され、この化合物と塩は以下「本発明の化合物」と称される。
【００１４】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、一般的な手段、例えば、場合によっては溶媒中、又は塩が不溶性である媒質中において、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物とを反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、上記溶媒又は上記媒質を除去することによって生成させることができる。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
更に本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、一般的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような一般的な技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に一般的な手段、例えばＨＰＬＣ又はシリカでのクロマトグラフィーにより、もしくは全て当業者に既知の条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることによりジアステレオ異性体誘導体が分離され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１６】
特段の特定がなされない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル及びＣ１−ｑアルキレン基（ここで、ｑは範囲の上限である）は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合（つまり、適当な場合は最小２又は３個)は分枝状鎖であり得、及び／又は環状（よって、Ｃ３−ｑシクロアルキル基を形成）であり得る。更に、炭素原子の数が十分な場合（つまり、最小４個）、そのような基はまた部分的な環状でありうる。そのようなアルキル及びアルキレン基はまた飽和していてもよく、あるいは炭素原子の数が十分な場合（つまり、最小２個）不飽和であってもよい（例えばアルキルの場合、Ｃ２−ｑアルケニル又はＣ２−ｑアルキニル基、あるいはアルキレンの場合、Ｃ２−ｑアルケニレン又はＣ２−ｑアルキニレン基を形成）。
挙げることができるＣ３−ｑシクロアルキル基（ここで、ｑは範囲の上限である）は単環式又は二環式アルキル基であり得、そのシクロアルキル基は更に架橋していてもよい（よって、例えば縮合環系、例えば三縮合シクロアルキル基）。そのようなシクロアルキル基は飽和でも一又は複数の二重又は三重結合を含む不飽和でもよい（例えばＣ３−ｑシクロアルケニル又はＣ８−ｑシクロアルキニル基を形成）。置換基はシクロアルキル基の何れの点に結合されてもよい。更に、置換基が他の環状化合物である場合には、環状置換基は単原子を介してシクロアルキル基に結合されてもよく、いわゆる「スピロ」化合物を形成する。
Ｃ２−８ヘテロアルキル基及びＣ２−８ヘテロアルキレン鎖には、-Ｏ-、-Ｓ-又は-Ｎ(Ｒ２０)-（ここでＲ２０は一又は複数のハロ（例えばフルオロ）基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す）から選択される一又は複数のヘテロ原子基が介在されているＣ２−８アルキル基及びＣ２−８アルキレン鎖が含まれる。
【００１７】
「ハロ」という用語は、ここで使用される場合は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、環系の原子の少なくとも一つ（例えば１〜４）が炭素以外（つまりヘテロ原子）であり、環系の全原子数が３から１２の間（例えば５から１０の間）である非芳香族単環及び二環ヘテロシクロアルキル基（該基は更に架橋していてもよい）が含まれる。更に、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和していても、一又は複数の二重及び／又は三重結合を含む不飽和であってもよく、例えばＣ２−ｑヘテロシクロアルケニル（ここでｑは範囲の上限である）又はＣ３−ｑヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるＣ２−ｑヘテロシクロアルキル基には、７-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、８-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２,５-ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１,３-ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１,３-ジオキサニル及び１,４-ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１,４-ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１,３-ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（例えば１,２,３,４-テトラヒドロピリジル及び１,２,３,６-テトラヒドロピリジル）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１,３,５-トリチアニルを含む）、トロパニル等々が含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。更に、他の置換基が他の環状化合物である場合は、環状化合物は単一原子を介してヘテロシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００１８】
疑念を避けるために、「二環」という用語は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基において用いられる場合、第二の環が第一の環の二個の隣接する原子間に形成されているような基を意味する。「架橋」という用語は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基において用いられる場合、二個の隣接する原子がアルキレン又はヘテロアルキレン鎖（適切な場合）の何れかによって結合している単環又は二環基を意味する。
挙げることができるアリール基はＣ６−１４（例えばＣ６−１３（例えばＣ６−１０））アリール基を含む。そのような基は単環、二環又は三環であってもよく、６〜１４の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１４アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えば１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは芳香環を介して分子の残りに結合している。
【００１９】
挙げることができるヘテロアリール基には、５〜１４（例えば１０）員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、但し、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一個（例えば１〜４）が炭素以外（つまりヘテロ原子）である。挙げることができるヘテロアリール基には、ベンゾチアジアゾリル（２,１,３-ベンゾチアジアゾリルを含む）、イソチオクロマニル、より好ましくは、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１,３-ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１,６-ナフチリジニル又は好ましくは１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル（１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む）等々が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は適切ならばヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置しうる。ヘテロアリール基の結合点は、（適切ならば）ヘテロ原子（例えば窒素原子）を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在しうる任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００２０】
挙げることができるヘテロ原子にはリン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレン、好ましくは酸素、窒素及び硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、ここで定義される「ヘテロシクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「シクロアルキレン」基は、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基（それぞれ上で定義している）が、アルキレン基が「結合」（つまり二価）アルキル基を構成すると言うことができるのと全く同じく、本発明の化合物の二つの異なった部分を結合する目的に供する「結合」基を含む。よって、例えば、本発明の化合物内、又はその一部内の二つの置換基を結合させる目的に今日するフェニル基は本発明の文脈では「フェニレン」基として分類されうる。
疑念を避けるために、本発明の化合物における２又はそれ以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は決して互いに依存しない。例えば、Ｒ１とＥが共に一又は複数のＣ１−８アルキル基によって置換されたアリール基である状況では、問題のアルキル基は同一でも又は異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えば、Ｅ及び／又はＲ１が、例えばＧ１で置換されているＣ１−８アルキルに加えて、Ｇ１で置換されたアリール基を表す場合、２つのＧ１基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
【００２１】
疑念を避けるために、「Ｒ９ａからＲ９ｋ」のような用語がここで用いられる場合、これはＲ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ、Ｒ９ｈ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊ及びＲ９ｋを含むことを意味すると当業者には理解されるであろう。
上に述べたように、Ｒ９ａからＲ９ｋとＲ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｋの任意の対は上で定義されたように結合しうる。よって、Ｒ９ａからＲ９ｋ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｋ基は（ａ）単一の窒素原子（例えばＲ９ｂ及びＲ９ｂ）、又は（ｂ）窒素原子及びＪ基（すなわち、Ｒ９ｋ及びＲ１０ｋ）で、環の一部をまた形成するものに結合され得、又は二つのＲ９ａからＲ９ｋ基は、その全てが環の一部を形成しうる異なった酸素原子（例えば１,３-関係にある）に結合しうる。
【００２２】
Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、ＱがＣ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレンを表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はＣ２−８ヘテロアルキルを表す場合、-Ｑ-Ｘ２基中の炭素原子の全数は１２を超えず、例えば１０（例えば８）である。
挙げることができる本発明の化合物には、Ｘ１がＨ、ハロ、-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１又は-Ｑ-Ｘ２を表すものが含まれる。
挙げることができる本発明の更なる化合物には、Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表す場合、Ｒ９ｋとＲ１０ｋが、それらが結合している窒素原子と互いに結合しないでモルホリニル（例えば４-モルホリン-１-イル）基を形成するものが含まれる。
挙げることができる本発明の更なる化合物には、Ｙが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す場合、それが
2008527028.tif 000004
ではないものが含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物には、
Ｔが単結合又は直鎖状又は分枝状のＣ１−３アルキレン（該後者の基は一又は複数のＺ１置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｙが、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表し；
Ｒ９ａからＲ９ｋが独立してＨ又はＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを表し；
Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｋが独立してＨ又は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキルを表し；
あるいはＲ９ａからＲ９ｋ、及びＲ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ又はＲ１０ｋの任意の対が結合して、４員から７員（例えば５員又は６員）環を形成し、該環は例えば好ましくは（Ｒ９ａからＲ９ｋの任意の一つが結合している窒素原子に加えて）更なるヘテロ原子（例えば窒素又は酸素）を含み、また該環は一又は複数のＺ１基で置換されていてもよく；
Ｒ１１はＣ１−３アルキルを表し；
Ｘ１はＨ、ハロ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２又は-Ｑ-Ｘ２を表し；
Ｑは単結合、Ｃ１−８アルキレン又は窒素含有Ｃ２−６ヘテロアルキレンを表し、後者の二つの基は一又は複数のＸ３及び／又はＧ１基で置換されていてもよく；
Ｘ２は、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６（例えばＣ１−４）アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その全てが、Ｇ１、Ｚ１及び／又は好ましくはＸ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものを表し；
Ｘ３は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２を表し；
Ａは、Ｇ１又は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−７アルキルを表し；
Ｇ１は、シアノ、-ＮＯ２、又はより好ましくはハロ又は-Ａ１-Ｒ１２ａを表し；
Ａ１は、単結合又は好ましくは上で定義されたスペーサー基を表し；
Ａ４及びＡ５は独立して-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３ｄ)-、又は好ましくは-Ｃ(Ｏ)Ｏ-を表し；
Ｒ１２ａからＲ１２ｃは独立してヘテロシクロアルキル基（例えば一つの窒素原子と場合によっては更なる窒素又は酸素原子を含むＣ４−８ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール基（後者の二つの基はＧ３及び／又は、ヘテロシクロアルキルの場合にはＺ３から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい）又は、より好ましくはＨ又は一又は複数のＧ３及び／又はＺ３基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１３ａからＲ１３ｆは独立してＨ又は一又は複数のＧ３及び／又はＺ３基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し；
Ｚ１は、=ＮＯＲ１２ｂ、=ＮＣＮ又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ２は、シアノ、-Ｎ３、又はより好ましくはハロ、-ＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ１４ａを表し；
Ａ６は、-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ａ９-又は-ＯＡ１０-を表し；
Ａ９は、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１５ｂ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、又はより好ましくは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１０は、単結合を表し；
Ｚ２は、=ＮＯＲ１４ｂ又は=ＮＣＮ又はより好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ３は、ハロ、-ＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１６ａを表し；
Ａ１１は、Ｎ(Ｒ１７ａ)-、-Ｏ-又はより好ましくは単結合を表し；
Ｒ１６ａからＲ１６ｃは独立して置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｚ３は、=Ｏを表し；
Ｊは単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２を表し；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅ及びＲ１７ｆの何れか一つが、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す場合、任意置換基は一又は複数のハロ基であり；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ及びＲ１９ｃが置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す場合、任意置換基は一又は複数のフルオロ基であるものが含まれる。
【００２４】
Ｒ１、Ｘ２（Ｘ２がアリール又はヘテロアリール基を表す場合に）及びＥが表しうる好ましいアリール及びヘテロアリール基には、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル（例えば１-イミダゾリル、２-イミダゾリル又は４-イミダゾリル）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル（例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル）、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基が含まれる。
Ｒ１及びＥの好ましい基には、置換されていてもよいピリジル（例えば２-ピリジル）、フェニル及びイミダゾリルが含まれる。
【００２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＥ基上の任意置換基は、好ましくは、
ハロ（例えばフルオロ、クロロ又はブロモ）；
シアノ；
-ＮＯ２；
Ｃ１−６アルキルで、該アルキル基は直鎖状又は分枝状（例えばＣ１−４アルキル（エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、又は好ましくはメチル又はｔ-ブチルを含む）、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル又はイソヘキシル）、環状（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、部分環状（例えば、シクロプロピルメチル）、不飽和（例えば１-プロペニル、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、４-ペンテニル又は５-ヘキセニル）であり得、及び／又は一又は複数のハロ（例えばフルオロ）基（よって例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル又は好ましくはトリフルオロメチルを形成）で置換されていてもよいもの；
ヘテロシクロアルキル、例えば、好ましくは窒素原子と場合によっては更なる窒素又は酸素原子を含む、Ｃ４−５ヘテロシクロアルキル基で、よって例えばモルホリニル（例えば４-モルホリニル）、ピペラジニル（例えば４-ピペラジニル）又はピペリジニル（例えば１-ピペリジニル及び４-ピペリジニル）又はピロリジニル（例えば１-ピロリジニル）を形成し、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル）及び=Ｏから選択される一又は複数（例えば一又は二）の置換基によって置換されていてもヘテロシクロアルキル基；
-ＯＲ２１；
-Ｎ(Ｒ２１)Ｒ２２；
から選択され、ここで、Ｒ２１及びＲ２２は、上述のそれぞれの場合において、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、又は好ましくは、イソプロピル又はシクロペンチル（該アルキル基は一又は複数のハロ（例えばフルオロ）基によって置換され（例えばトリフルオロメチル基を形成し）ていてもよい）を表す。
Ｒ９ａからＲ９ｋの好ましい基にはＣ１−４アルキルと特にＨが含まれる。Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｋの好ましい基には、Ｂで置換されていてもよいヘテロアリール、又は好ましくはＣ１−３アルキル及びＨが含まれる。
【００２６】
本発明のより好ましい化合物には、
Ｒ４とより好ましくはＲ３の一つが-Ｄ-Ｅを表し、他のものが（より好ましくは）Ｈを表し；
Ｄが単結合又は-Ｏ-を表し、
Ｒ２及び／又はＲ５がＨを表し；
ＴがＣ１−３アルキレン（例えばメチレン）、フェニレン、又はより好ましくは単結合を表し；
Ｙが、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表し；
Ｒ９ａからＲ９ｋが独立してＨ又はＣ１−２アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ及びＲ１０ｋが独立してヘテロアリール（例えばイソオキサゾリル（例えば３-イソオキサゾリル）、テトラゾリル（例えば５-テトラゾリル）、チアジアゾリル（例えば１,３,４-チアジアゾール-２-イル）又はトリアゾリル（例えば１,２,４-トリアゾール-４-イル）で一又は複数の（例えば一つの）Ｂ基で置換されていてもよいもの、又はより好ましくは、Ｈあるいは一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−４（例えばＣ１−３）アルキル（例えばイソブチル、シクロプロピルメチル、好ましくはｎ-プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、又はより好ましくはメチル又はエチル）を表し；
Ｒ１１は、Ｃ１−２アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｘ１は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、好ましくはハロ（例えばクロロ又はフルオロ）、-Ｑ-Ｘ２、又はより好ましくはＨを表し；
Ｘ２は、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル）又はヘテロシクロアルキルで、その双方が、一又は複数のＧ１及び／又はＸ３基で置換されていてもよいものを表し；
Ａは、Ｇ１又は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えばメチル又はｔ-ブチル）を表し；
Ｇ１は、フルオロ、クロロ又は-Ａ１-Ｒ１２ａを表し；
Ａ１は、単結合又は好ましくは上で定義されたスペーサー基を表し；
Ａ２及びＡ３は独立して-Ｏ-を表し；
Ａ４は、単結合、好ましくは-Ｃ(Ｏ)-、又はより好ましくは-Ｃ(Ｏ)Ｏ-を表し；
Ａ５は、単結合を表し；
Ｂは、Ｃ１−３アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｒ１２ａからＲ１２ｃは独立してヘテロアリール基（例えばイミダゾリル（例えば４-イミダゾリル又は２-イミダゾリル）、ピリジル（例えば３-ピリジル又は４-ピリジル）又はテトラゾリル（例えば５-テトラゾリル）、又はＣ４−５ヘテロシクロアルキル（例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル）、又はより好ましくは、Ｈ又はＣ１−５アルキル（例えばメチル、イソプロピル又はシクロペンチル）で、該アルキル基は一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ１３ａからＲ１３ｆは独立してＨ又はＣ１−２アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｇ３は、ハロ（例えばフルオロ）又は-Ａ１１-Ｒ１６ａを表し；
Ａ１１は、単結合を表し；
Ｒ１６ａからＲ１６ｃは独立してフェニルを表す
ものが含まれる。
【００２７】
Ｘ２の特に好ましい基にはＣ１−３アルキル（例えばメチル）が含まれ、該基は未置換か、又は好ましくは一又は複数のハロ（例えばフルオロ又はクロロ）基で置換され、よって例えばトリフルオロメチル基を形成する。
Ｒ１０ｂ（例えばＹが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す場合）の特に好ましい基には、-Ｃ(=ＮＨ)ＮＨ２、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-ＣＨＦＣ(Ｏ)ＯＨ、-ＣＦ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ２Ｈ４Ｃ(Ｏ)ＯＨ（例えば-ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ及び-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２-フェニル)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｃ２Ｈ４Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、３-イソオキサゾリル（例えば５-メチルイソオキサゾール-３-イル)、５-テトラゾリル、１,３,４-チアジアゾール-２-イル、トリアゾール-４-イル、-Ｃ２Ｈ４ＮＨ２、シクロプロピル-Ｃ(Ｏ)ＯＨ（例えば-Ｃ(ＣＨ２-ＣＨ２)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、つまり-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ基の必須の窒素原子へのＲ１０ｂ基の結合点に-Ｃ(Ｏ)ＯＨαが置換したシクロプロピル基）、-Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＨ及び-ＣＨ２-シクロプロピル-Ｃ(Ｏ)ＯＨ（ここで-Ｃ(Ｏ)ＯＨ基はシクロプロピル基の炭素原子の任意のものに結合しうる）が含まれる。
Ｒ１の特に好ましい基には、４-シクロペントキシフェニル、４-イソプロポキシフェニル及び４-シクロプロポキシフェニルが含まれる。
Ｅの好ましい基には、４-tert-ブチルフェニル、３-クロロフェニル、５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル、４-トリフルオロメチルフェニル及び４-トリフルオロメトキシフェニルが含まれる。
【００２８】
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載される実施例のものが含まれる。
本発明の化合物は、例えば以下に記載されるような、当業者によく知られている技術に従い製造することができる。
本発明の更なる側面では、式Ｉの化合物の調製方法が提供され、該方法は以下を含む：
（ｉ）式ＩＩ
2008527028.tif 000005
（上式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、上で定義した通りである）の化合物と、式ＩＩＩ
2008527028.tif 000006
（上式中、Ｌ１は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホネート基(例えば-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＰｈＭｅ又はノナフレート類(nonaflate))、又は-Ｂ(ＯＨ)２を表し、Ｒ１は上で定義したものである）の化合物との、例えば場合によっては適切な金属触媒（又は塩又はその錯体）、例えばＣｕ、Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ（又はＣｕＩ／ジアミン錯体）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び任意成分の添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２,２'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、キサントホス（xantphos)、ＮａＩ又は適切なクラウンエーテル、例えば１８-クラウン-６-ベンゼンの存在下、適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＮａ又はｔ-ＢｕＯＫ（又はその混合物）の存在下、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はその混合物）下、又は試薬自体が溶媒となりうる場合（例えばＲ１がフェニルを表し、Ｌ１がブロモを表す場合、つまりブロモベンゼンの場合）は更なる溶媒の不在下での反応。この反応は室温又はそれ以上で（例えば用いられる溶媒系の還流温度のような高温で）又はマイクロ波照射を使用して実施することができる；
【００２９】
（ｉｉ）Ｘ１が、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、又は好ましくは-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２、又は-Ｑ-Ｘ２を表し、ここでＱが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレンである式Ｉの化合物に対して、式ＩＶ
2008527028.tif 000007
（上式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、上で定義した通りである）の化合物と、式Ｖ
2008527028.tif 000008
（ここで、Ｘ１ａは、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１又は好ましくは-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２、又は-Ｑ-Ｘ２を表し、ここで、Ｑは単結合、-Ｃ(Ｏ)-、Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレンであり、Ｌ２は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、-Ｂ(ＯＨ)２又はその保護誘導体、例えば４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル基、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン（９-ＢＢＮ）、-Ｓｎ(アルキル)３（例えば-ＳｎＭｅ３又は-ＳｎＢｕ３）、又は当業者に知られた類似の基を表し、Ｒ９ａからＲ９ｋ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、Ｒ１０ｋ及びＲ１１は上で定義した通りである）の化合物との反応。当業者であるならば、Ｌ１とＬ２とが、互いに互換性があることは理解するであろう。この点、Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２でＱが-Ｃ(Ｏ)-である式Ｖの化合物に対する好適な離脱基には、クロロ又はブロモ基が含まれ、Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２でＱが単結合である式Ｖの化合物に対する好適な離脱基には、-Ｂ(ＯＨ)２、４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン（９-ＢＢＮ）又は-Ｓｎ(アルキル)３が含まれる。この反応は、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ-Ｐｒ)２ＮＥｔ、ｔ-ＢｕＯＮａ又はｔ-ＢｕＯＫ（又はそれらの混合物)と共に、例えば適切な触媒系、例えば金属（又はその塩もしくは錯体）、例えばＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び配位子、例えばｔ-Ｂｕ３Ｐ、(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ(ｏ-Ｔｏｌ)３、１,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、２,２'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビフェニル、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、１,１'-ビス(ジフェニル-ホスフィノフェロセン)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、キサントフォス(xantphos)、又はその混合物の存在下で実施することができる。式ＩＶのある種の化合物（特にＬ１がクロロ、ブロモ又はヨードを表すもの）はまた式Ｉの化合物でもあり、よって本発明の化合物であることが当業者には分かるであろう。Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２で
（Ｉ）ＱがＣ２−８アルケニレン又はＣ２−８ヘテロアルケニレンを表し、Ｘ２が上で定義した通りであるか；又は
（ＩＩ）Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ２−８アルケニル、Ｃ２−８ヘテロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを表し、それぞれにおいて、二重結合がＬ２に対してα及びβの炭素原子間にある場合、当業者であれば、二重結合が式Ｉの化合物の生成時に移動し、インドール環に対してβ及びγである炭素原子間に存在する二重結合を形成することを理解するであろう；
【００３０】
（ｉｉａ）Ｘ１が、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物か、又はＬ１基が活性化されている（例えばプロセス（ｘ）について以下に記載され、よって-Ｍｇ-ハライド又は-Ｌｉ基を形成する）式ＩＶの化合物を、式ＶＡ
2008527028.tif 000009
（上式中、ＲＺａは-Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-ＣＮ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表す）の化合物と反応させた後、適切なプロトン源（例えば水又は飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液）で停止。この反応は、不活性雰囲気下、室温以下の温度（例えば０℃から−７８℃）にて適切な溶媒、例えば極性非プロトン溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の存在下で実施されうる。
【００３１】
（ｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２でＱが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２が適切な離脱基、例えばクロロ又はブロモ、-Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２（例えば-Ｎ(ＣＨ３)２）又はカルボキシレート基、例えば-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｘ２ｙ（ここで、Ｘ２ｙはＸ２又はＨを表す）を表す式Ｖの化合物との反応。後者の場合、Ｘ２ｙとＸ２は好ましくは同じであり、又はＸ２ｙが例えばＨ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す。この反応は、例えば適切なルイス酸（ＡｌＣｌ３又はＦｅＣｌ３）の存在下で当業者に知られている適切な条件下で実施されうる。Ｌ２が-Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２を表し、Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２で、Ｘ２が置換されていてもよいアリール（例えばフェニル）又はヘテロアリールを表す式Ｖの化合物の反応は、例えば、Bioorg. Chem. Lett., 14, 4741-4745 (2004)に記載された反応条件下で、ＰＯＣｌ３のような試薬の存在下で実施することができる。当業者は、後者の場合、ＰＯＣｌ３が式Ｖの化合物を、Ｌ２がクロロを表し、及び／又はＸ１ａが-Ｑ-Ｘ２でＱが-Ｃ(Ｏ)-の誘導体（例えばイミニウム誘導体）を表すものに転化させ、該基が、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物の反応の前又は後に-Ｃ(Ｏ)-基に戻りうることを理解するであろう；
【００３２】
（ｉｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋ又は-Ｑ-Ｘ２（ここでＱは-Ｏ-、-Ｓ-、Ｃ２−８アルキニレン又はＣ２−４ヘテロアルキレンを表し、後者の二つの基において、三重結合が式Ｉのインドール環に隣接している）を表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＩＶの化合物と、式ＶＩ
2008527028.tif 000010
（上式中、Ｘ１ｂが-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋ又は-Ｑ-Ｘ２を表し、ここでＱは-Ｏ-、-Ｓ-、Ｃ２−８アルキニレン又はＣ２−８ヘテロアルキニレンを表し、Ｒ９ｋ、Ｊ、Ｒ１０ｋ及びＸ２が上で定義した通りである）の化合物との、例えば上記プロセス（ｉ）又は（ｉｉ）について上述したもののような反応条件下での反応；
【００３３】
（ｖ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表し、Ｘ２が上で定義した通りである式Ｉの化合物との、例えば特にOrg. Lett., 819-821 (2004)に記載されたように、例えばＮ-クロロスクシンイミド及び適切な溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下での反応。あるいは、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表し、Ｘ２が置換されていてもよいアリール（フェニル）又はヘテロアリール（例えば２-ピリジル）基を表す式ＶＩの化合物の反応は、(ＣＦ３)２ＣＨＯＨのような適切な溶媒中、ＰＩＦＡ（ＰｈＩ(ＯＣ(Ｏ)ＣＦ３)２）の存在下で実施することができる。そのような-Ｓ-Ｘ２基の導入は、特にBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4741-4745 (2004)に記載されている；
【００３４】
（ｖｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、当業者に知られている適切な酸化条件下での、Ｑが-Ｓ-を表す式Ｉの対応化合物の酸化；
【００３５】
（ｖｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合である（但し、Ｘ２が置換Ｃ１アルキルのときＱが単結合を表す）式Ｉの化合物に対して、式ＶＩＩ
2008527028.tif 000011
（上式中、Ｘ２ａが-Ｚ１基（ここでＺ１は=Ｏを表す）で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｑが上で定義された通りであり、但し、Ｘ２ａが=Ｏで置換されたＣ１アルキル（つまり-ＣＨＯ）を表す場合、それは単結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは、上で定義した通りである）の化合物の、式ＶＩＩＩ
2008527028.tif 000012
（上式中、Ｒ１２ａ及びＲ１３ａが上で定義された通りである）の化合物の存在下、当業者によく知られた条件での還元性アミノ化条件での反応；
【００３６】
（ｖｉｉａ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたメチルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合であり、Ｒ１２ａ及びＲ１３ａが好ましくはメチルである式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物と、ホルムアルデヒド（又は等価な試薬）と上で定義した（例えばＲ１２ａ及びＲ１３ａはメチルを表す）式ＶＩＩＩの化合物の混合物との、例えば当業者によく知られた標準的なマンニッヒ反応条件下で酢酸と水の混合物のような溶媒の存在下での反応；
【００３７】
（ｖｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル（ここで不飽和の点はインドール環に対してα及びβである炭素原子間にある）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がハロ（例えばヨード）を表す式Ｉの対応化合物と、式ＩＸＡ
2008527028.tif 000013
の化合物との反応、又は二重結合の幾何によっては、Ｑが単結合を表しＸ２ａが-ＣＨＯを表す式ＶＩＩの化合物と、式ＩＸＢ
2008527028.tif 000014
の化合物等か、式ＩＸＣ
2008527028.tif 000015
の化合物等との反応で、ここで、それぞれの場合、Ｘ２ｂはＨ、Ｘ３、Ｇ１又はＸ３、Ｇ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、Ｘ３、Ｇ１及びＺ１は上で定義した通りであり、例えば式ＩＸＡの化合物との式ＩＶの化合物の反応の場合、反応は、適切な触媒（例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２）、適切な塩基（例えばＮａＯＡｃ及び／又はトリエチルアミン）及び有機溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下、式ＩＸＢ又はＩＸＣの何れかの化合物との式ＩＩの化合物の反応の場合にはそれぞれ標準的なHorner-Wadsworth-Emmons又はウィッティヒ反応条件下でなされる；
【００３８】
（ｉｘ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２が置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキル、飽和シクロアルキル、飽和Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルケニル、Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、シクロアルケニル、Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキニル、Ｃ２−８ヘテロシクロアルキニル又はヘテロシクロアルキニル（必要に応じて）を表す式Ｉの対応化合物の、当業者に知られた条件下での還元。例えば、アルキニル基をアルケニル基に転化させる場合は、適切な毒性触媒（例えばリンドラー触媒）の存在下でなされる；
【００３９】
（ｘ）Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、式Ｘ
2008527028.tif 000016
（上式中、Ｌ３は上で定義したＬ１又はＬ２を表し、該基はインドールのベンゼノイド環の炭素原子の一又は複数に結合し、Ｒ２−Ｒ５はその環に既に存在しているベンゼノイド環上の３つの他の置換基、つまりＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の何れかを表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹが上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＩ
2008527028.tif 000017
（上式中、Ｄａは単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し、Ｌ４はＬ１（Ｌ３がＬ２のとき）又はＬ２（Ｌ３がＬ１のとき）を表し、Ｌ１、Ｌ２、Ｅ、Ｒ７及びＲ８が上で定義された通りである）の化合物との反応。例えば、Ｄａが単結合、-Ｃ(Ｏ)-又はＣ２−４アルキレンを表す場合は、反応は、例えば上のプロセス工程（ｉｉ）について上に記載したものと同様の条件下で実施することができる。更に、Ｄａが-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す場合、反応は、式Ｘの化合物を最初に活性化させることによって実施することができる。当業者であれば、式Ｘの化合物は、Ｌ３がハロを表す場合、
（Ｉ）当業者に知られた標準的な条件下で（例えばＣ１−６アルキル-Ｍｇ-ハライド及びＺｎＣｌ２又はＬｉＣｌの混合物のような適切な試薬又はマグネシウムを用いて）対応するグリニャール試薬を形成し、続いて場合によっては触媒（例えばＦｅＣｌ３）の存在下で当業者に知られた条件下で式ＸＩの化合物と反応させ；あるいは
（ＩＩ）（適切な溶媒（例えばＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒）の存在下でｎ-ＢｕＬｉ又はｔ-ＢｕＬｉを用いて）当業者に知られているハロゲン-リチウム交換反応条件下で対応するリチオ化された化合物を形成し、続いて式ＸＩの化合物と反応させる、
ことによって活性化されうることが理解される。
グリニャール試薬のマグネシウム又はリチオ化種のリチウムを異なった金属（つまり金属交換反応をさせうる）、例えば亜鉛（例えばＺｎＣｌ２を使用）に交換し、そのようにして形成された中間体をついで例えば上のプロセス（ｉｉ）について上述したような当業者に知られている条件下で式ＸＩの化合物と反応させることができることを当業者であればまた理解できるであろう；
【００４０】
（ｘｉ）Ｄが-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレン（ここで、三重結合はＥに隣接する）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ３が上で定義したＬ２を表す上で定義した式Ｘの化合物と、式ＸＩＩ
2008527028.tif 000018
（上式中、Ｄｂは-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレン（ここで、三重結合はＥに隣接する）を表し、Ｅは上で定義した通りである）の化合物との反応。このような反応は、例えばＣｕ(ＯＡｃ)２のような適切な触媒系、トリエチルアミン又はピリジンのような適切な塩基、及びＤＭＦ又はジクロロメタンのような適切な有機溶媒の存在下で、上のプロセス工程（ｉｉ）について上に記載したものと同様の条件下で実施することができる；
【００４１】
（ｘｉｉ）Ｄが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｄが-Ｓ-を表す式Ｉの対応化合物の、当業者に知られた適切な酸化条件での酸化；
【００４２】
（ｘｉｉｉ）Ｄが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＩＩＩ
2008527028.tif 000019
（上式中、-Ｄｃ-Ｈ基はインドールのベンゼノイド環の炭素原子の一又は複数に結合し、Ｄｃは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２−Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＩＶ
2008527028.tif 000020
（上式中、Ｌ２は上で定義した通りであり（例えば-Ｂ(ＯＨ)２、クロロ、ブロモ又はヨード）、Ｅは上で定義した通りである）の化合物の、例えば上のプロセス工程（ｉｉ）について上に記載したもののような条件下での反応；
【００４３】
（ｘｉｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＶ
2008527028.tif 000021
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｙ及びＲ９ｋは上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＶＩ
2008527028.tif 000022
（上式中、Ｊ、Ｒ１０ｋ及びＬ１は上で定義した通りである）の化合物との、適切な塩基（例えばピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク-７-エン、水酸化ナトリウム、又はその混合物）、適切な溶媒（例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、トリエチルアミン又はその混合物）の存在下における、例えばおよそ室温又はそれ以上（例えば６０−７０℃まで）での、二相反応条件の場合には場合によっては相間移動触媒の存在下での反応；
【００４４】
（ｘｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表し、Ｊが単結合を表し、Ｒ１０ｋがＣ１−８アルキル基を表す式Ｉの化合物に対して、適切な還元剤の存在下での、Ｊが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ１０ｋがＨ又はＣ１−７アルキル基を表す式Ｉの対応化合物の還元。適切な還元剤は、他の官能基（例えばエステル又はカルボン酸）の存在下でアミド基をアミン基に還元する適切な試薬でありうる。適切な還元剤にはボラン及び当業者に知られている他の試薬が含まれる；
【００４５】
（ｘｖｉ）Ｘ１がハロを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、ハライド原子源であることが知られている試薬又は試薬混合物との反応。例えば臭化物原子の場合、Ｎ-ブロモスクシンイミド、臭素又は１,２-ジブロモテトラクロロエタンを用いることができ、例えばヨウ化物原子の場合、ヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタンあるいはＮａＩ又はＫＩとＮ-クロロスクシンイミドの混合物を用いることができ、塩化物原子の場合、Ｎ-クロロスクシンイミドを使用することができ、フッ化物原子の場合、１-(クロロメチル)-４-フルオロ-１,４-ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボレート)、１-フルオロピリジニウムトリフレート、二フッ化キセノン、ＣＦ３ＯＦ又はフッ化ペルクロリルを使用することができる。この反応は当業者に知られた条件下で適切な溶媒（例えばアセトン、ベンゼン又はジオキサン）中で実施することができる。
【００４６】
（ｘｖｉｉ）Ｔが置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキレン、飽和シクロアルキレン、飽和Ｃ２−８ヘテロアルキレン、飽和ヘテロシクロアルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンを表す式Ｉの化合物に対して、Ｔが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキニレン又はヘテロシクロアルキニレン（必要ならば）を表す式Ｉの対応化合物の、当業者に知られた条件下での還元；
【００４７】
（ｘｖｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｏ-を表す式Ｉの化合物に対して、式ＸＶＩＩ
2008527028.tif 000023
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＶＩＩＩ
2008527028.tif 000024
（上式中、Ｌ７は適切な離脱基、例えばハロ又はスルホネート基を表し、Ｘ２は上で定義した通りである）の化合物との、例えば塩基の存在下又は上のプロセス（ｘｉｉｉ）について上に記載したもののような反応条件での反応；
【００４８】
（ｘｉｘ）式ＸＩＸ
2008527028.tif 000025
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｘ１及びＲ９ａは上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＸ
2008527028.tif 000026
（上式中、Ｒ２５及びＲ２６は、Ｙがそれぞれ
（１）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、Ｒ９ｂ及びＲ１０ｂ；
（２）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ及びＨ；
（３）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-ＣＮ及びＨ；又は
（４）-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１及びＨ
を表す式Ｉの化合物となるものを表し、Ｒ９ａからＲ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ及びＲ１１が上で定義した通りである）の化合物との反応。例えば、反応は、適切なカップリング剤（例えば、１,１'-カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、１(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(又はそれらの塩酸塩)、Ｎ,Ｎ'-ジスクシンイミジルカルボナート、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカルボナート、１-シクロヘキシルカルボジイミド-３-プロピルオキシメチルポリスチレン、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又はＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、及び／又は適切な塩基（例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク-７-エン、水酸化ナトリウム、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン、Ｎ-(メチルポリスチレン)-４-(メチルアミノ)ピリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２,２,６,６-テトラメチルピペリジン、ブチルリチウム（例えばｎ-、ｓ-又はｔ-ブチルリチウム）又はそれらの混合物）及び適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、トリエチルアミン又はそれらの混合物）の存在下で実施されうる。あるいは、アゾジカルボキシレートを、当業者に知られているミツノボ(Mitsunobo)条件下で使用してもよい。当業者には、式ＸＸの化合物との反応の前に、式Ｉの酸又はエステル化合物を対応の酸ハライドに先ず転化させることが簡便であり又は必要である場合があることが分かるであろう。そのような転化は、場合によっては適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン又はベンゼン）の存在下での適切な試薬（例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等）及び適切な触媒（例えばＤＭＦ）の存在下で実施され得、それぞれ塩化アシルが生成される。当業者は、式ＸＸの化合物の性質が液体である場合、それらはこの反応において溶媒及び反応物質の双方になりうることが分かるであろう。Ｙが-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す式Ｉの化合物に対するこの工程を実施するための代替法には、Ｒ９ａがＨ以外（例えばエチル）である式ＸＩＸの化合物と、式ＸＸの化合物とを、例えば不活性雰囲気中、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下で、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で反応させることが含まれる。
【００４９】
（ｘｘ）Ｘ１が上で定義した通りで、好ましくは-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ以外であるが、但し、Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、又は-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表す場合、Ｒ９ａからＲ９ｇ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ及びＲ１０ｉがＨ以外である式Ｉの化合物に対して、式ＸＸＩ
2008527028.tif 000027
（上式中、Ｌ５は適切なアルカリ金属基（例えばナトリウム、カリウム又は特にリチウム）、-Ｍｇ-ハライド、亜鉛ベース基又は適切な離脱基、例えばハロ又は-Ｂ(ＯＨ)２、又はその保護された誘導体（当業者は、Ｌ５がアルカリ金属（例えばリチウム）、Ｍｇ-ハライド又は亜鉛ベース基を表す式ＸＸＩの化合物が、例えば式Ｉの化合物の調製について上に記載したもの（上のプロセス工程（ｘ））のような条件下でＬ５がハロを表す式ＸＸＩの対応化合物から調製することができることを理解するであろう）を表し、Ｔ、Ｙ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物と、式ＸＸＩＩ
2008527028.tif 000028
（上式中、Ｘ１ｂはＸ１を表し（Ｘ１は好ましくは-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ以外）、但し、Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、又は-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表す場合、Ｒ９ａからＲ９ｇ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ及びＲ１０ｉはＨ以外であるか、又はその保護された誘導体であり、Ｌ６は当業者に知られた適切な離脱基、例えばＸ１ｂが-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ又は-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅを表す場合、ハロ（特にクロロ又はブロモ）又は例えばＸ１ｂが-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表す場合、Ｃ１−３アルコキシを表す）の化合物との反応。当業者は、Ｌ５とＬ６（双方とも離脱基を表す場合）が、上のプロセス工程（ｉｉ）においてこれまでに記載されたＬ１及びＬ２基と同様に、相互に互換性があることを理解するであろう；
【００５０】
（ｘｘｉ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａを表し、Ｒ９ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ５が
（Ｉ）アルカリ金属（例えば上のプロセス工程（ｘ）について定義されたもの）；又は
（ＩＩ）-Ｍｇ-ハライド
の何れかを表す式ＸＸＩの化合物と、二酸化炭素との反応後に、例えば塩酸水溶液の存在下で当業者に知られている標準的な条件下で酸性化；
【００５１】
（ｘｘｉｉ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ５が当業者に知られている適切な離脱基（例えばスルホネート基（例えばトリフレート）又は好ましくはハロ（例えばブロモ又はヨード）基）である式ＸＸＩの対応化合物と、ＣＯ（又はＣＯの適切な供給源である試薬（例えば、Ｍｏ(ＣＯ)６又はＣｏ２(ＣＯ)８)）との、式ＸＸＩＩＡ
2008527028.tif 000029
（上式中、Ｒ９ａは上で定義した通りである）の化合物又はＲ２５とＲ２６がそれぞれＲ９ｂとＲ１０ｂを表す式ＸＸの化合物と、適切な触媒系（例えばパラジウム触媒、例えばプロセス工程（ｉｉ）について上に記載されたもの）の存在下における当業者に知られた条件での反応；
【００５２】
（ｘｘｉｉｉ）Ｘ１が-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表しＲ９ｊがＨを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＸＸＩの化合物と、ボロン酸又はその保護誘導体（例えばビス(ピナコラト)ジボロン又はホウ酸トリエチル）と適切な触媒系（例えばパラジウム触媒、例えばプロセス工程（ｉｉ）について上に記載されたもの）との反応後、（必要に応じて）標準的条件下での脱保護；
【００５３】
（ｘｘｉｖ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＸＸＩの化合物と、
（Ａ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅを表し、Ｒ９ｅがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、ＳＯ３（又はＳＯ３＊ピリジン又はＳＯ３＊Ｅｔ３Ｎ錯体のような適切な供給源）又はＳＯ２の何れかとの反応後、Ｎ-クロロスクシンイミドで処理し、次に加水分解。あるいは、式ＸＸＩの化合物を保護された硫化物と反応させた後、脱保護及び酸化を行うか、又は式ＸＸＩの化合物をクロロスルホン酸（ＣｌＳ(Ｏ)２ＯＨ）と反応させた後、加水分解をする；
（Ｂ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅを表し、Ｒ９ｅがＨ以外である式Ｉの化合物に対しては、クロロスルホン酸との反応後、以下に定義する式ＸＸＩＩＩ（ここでＲ９ＺａがＲ９ｅである）の化合物と反応；
（Ｃ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す式Ｉの化合物に対しては、クロロスルホン酸との反応後、上で定義した式ＸＸの化合物との反応（全て標準条件）；
【００５４】
（ｘｘｖ）Ｑが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン又はＣ２−８ヘテロアルケニレン（ここで不飽和点はインドール環に対してαとβの炭素原子の間にある）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｑが単結合を表し、Ｘ２ａがＣＨＯを表す式ＶＩＩの化合物と、式ＸＸＩＩＢ
2008527028.tif 000030
等（例えば対応するHorner-Wadsworth-Emmons試薬）の化合物（ここで、Ｑｃは単結合又は置換されていてもよいＣ１−６アルキレン又はＣ２−６ヘテロアルキレンを表す）との、例えば適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下、例えば標準的ウィッティヒ反応条件下での反応；
【００５５】
（ｘｘｖｉ）Ｑが置換されていてもよいＣ２−８飽和アルキレン、飽和シクロアルキレン、飽和Ｃ２−８ヘテロアルキレン、飽和ヘテロシクロアルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン又はヘテロシクロアルキレンを表す式Ｉの化合物に対して、Ｑが置換されていてもよいＣ２−８飽和アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキニレン又はヘテロシクロアルキニレン（適切な場合）を表す式Ｉの対応化合物の、当業者に知られた条件下での還元（例えば水素化）；
【００５６】
（ｘｘｖｉｉ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２又は-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表し、Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ及びＲ９ｊがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ及びＲ９ｊがＨを表さない式Ｉの対応化合物を加水分解し、又はＸ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２を表し、Ｒ９ａ及びＲ９ｆがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ又は-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２（適切な場合）を表す式Ｉの対応化合物の加水分解；
【００５７】
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、又は-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表し、Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊがＨを表さない（つまりＲ９基が酸素原子に結合）式Ｉの化合物に対して、Ｒ９ＺａがＲ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ又はＲ９ｊを表し、そのＲ９群の何れもＨを表さない式ＸＸＩＩＩ
2008527028.tif 000031
の適切なアルコールの存在下での、
（Ａ）Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊがＨを表す式Ｉの対応化合物のエステル化；又は
（Ｂ）Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊがＨを表さず（かつ調製される式Ｉの化合物と同じＲ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊ群の基を表さない）式Ｉの対応化合物のエステル交換；
【００５８】
（ｘｘｉｘ）ＱがＧ１で置換されたＣ１アルキレン基を表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｃ(Ｏ)Ａ２-を表し、Ａ２が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表し、Ｘ２が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ（ここで、Ｒ９ａがＨ以外である）を表す式Ｉの化合物に対して、Ｑが表すＣ１アルキレン基が未置換である式Ｉの対応化合物と、ギ酸Ｃ１−６アルキル（例えばエチル）との、適切な塩基（例えばナトリウムエトキシド）の存在下で、例えばBioorg. Med. Chem. Lett., 13, 2709 (2003)に記載されたものと類似の条件下での反応；
【００５９】
（ｘｘｘ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａを表す式Ｉの対応化合物と、上で定義した式ＸＸの化合物との、例えば上のプロセス（ｘｉｘ）について上に記載されたもののような標準的条件下での反応；
【００６０】
（ｘｘｘｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルで、Ｇ１置換基によってインドール環のα位に置換されたものを表し、ここで、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物と、式ＶＩの化合物に対応する化合物であるが、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その基の双方がＺ１基（ここでＺ１は=Ｏを表す）で置換されているものとの、例えば場合によってはプロトン酸又は適切なルイス酸のような酸の存在下で当業者に知られている条件下での反応。そのような置換は、とりわけBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4741-4745 (2004)及びTetrahedron Lett. 34, 1529 (1993)に記載されている；
【００６１】
（ｘｘｘｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基で（例えばインドール環に対してα）置換されたＣ２−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２が、Ｚ１が=Ｏを表すＺ１基で（例えばインドール環に対してα）置換されたＣ１−７アルキルを表す式Ｉの対応化合物と、Ｌ２がクロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合であり、Ｘ２がＣ１−７アルキルを表す式Ｖの化合物の対応のグリニャール試薬誘導体との、当業者に知られている条件下での反応；
【００６２】
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方がインドール環のα位には未置換である式Ｉの化合物に対して、Ｘ２がＧ１置換基でインドール環のα位で置換されたＣ１−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの対応化合物の、例えばとりわけBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4741-4745 (2004)に記載の条件下で、適切な還元剤、例えばトリエチルシランとプロトン酸（例えばＣＦ３ＣＯＯＨ）又はルイス酸（例えば(ＣＨ３)３ＳｉＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３））の混合物の存在下での還元；
【００６３】
（ｘｘｘｉｖ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その何れもがＺ１で置換されておらず、Ｚ１が=Ｏを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、該基はＺ１が=Ｏを表す一又は複数のＺ１基で置換されている式Ｉの対応化合物の、例えばＮａＢＨ４を用い、例えば酸（例えばＣＨ３ＣＯＯＨ及びＣＦ３ＣＯＯＨ）、ウォルフ・キッシュナー還元条件（すなわち、カルボニル基のヒドラゾンへの転化後、塩基誘発除去）又はカルボニルのチオアセタールアナログへの転化（例えばジチアンとの反応）後、例えばラネーニッケルでの還元による、当業者に知られた条件下での還元（全ての反応条件は当業者に知られている）；あるいは                                                   
【００６４】
（ｘｘｘｖ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した式ＸＶＩＩの化合物を、Ｘ１ｂが-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表し、Ｒ９ｋ、Ｒ１０ｋ及びＪが上で定義した通りである式ＶＩの化合物との、例えば当業者に知られている反応条件下（例えばJournal of Medicinal Chemistry 1996, Vol.39, 4044に記載のもの（例えばＭｇＣｌ２の存在下））での反応。
【００６５】
式ＩＩの化合物は、
（ａ）式ＸＸＩＩ
2008527028.tif 000032
（上式中、Ｌ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物と、Ｘ１が
（１）-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１又は-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、Ｃ１−８アルキレン又はＣ２−８ヘテロアルキレンである式ＩＩの化合物に対しては、上で定義された式Ｖの化合物と；又は
（２）-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋ、-又は-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが、-Ｏ-、-Ｓ-、Ｃ２−８アルキニレン又はＣ２−８ヘテロアルキニレンであり、後者の二つの基において三重結合が式ＩＩのインドール環に隣接している式ＩＩの化合物に対しては、上で定義した式ＶＩの化合物と
例えば上の式Ｉの化合物の調製に関して先に記載したもの（それぞれプロセス（ｉｉ）及び（ｉｖ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｂｉ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表す式ＩＩの化合物に対しては、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの化合物（又はその保護された誘導体）か、又はＬ２が活性化された（例えば上に記載したようにして）式ＸＸＩＶの化合物（又はその保護された誘導体）の何れかと、上に定義された式ＶＡの化合物とを、例えば式Ｉの化合物の調製に関して先に記載したもの（上のプロセス（ｉｉａ））のような条件下で反応させることにより；
（ｂｉｉ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表しＱが-Ｃ(Ｏ)-を表す式ＩＩの化合物に対しては、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの対応化合物と、Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２が適切な離脱基を表す式Ｖの化合物と、例えば上の式Ｉの化合物の調製に関して先に記載したもの（プロセス（ｉｉｉ））のような条件下で反応させることにより；
（ｃ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表しＱが-Ｓ-を表す式ＩＩの化合物に対しては、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの対応化合物と、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表しＱが-Ｓ-を表す式ＶＩの化合物と、例えば上の式Ｉの化合物の調製に関して先に記載したもの（プロセス（ｖ））のような反応条件下で反応させることにより；
（ｄ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表しＱが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＩＩの化合物に対しては、Ｑが-Ｓ-を表す式ＩＩの対応化合物を酸化させることにより；
（ｅ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合を表す（但し、Ｑは、Ｘ２が置換Ｃ１アルキルを表す場合、単結合を表す）式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＶ
2008527028.tif 000033
（上式中、Ｑ、Ｘ２ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物を、上で定義された式ＶＩＩＩの化合物の存在下で還元性アミノ化により反応させることにより；
（ｅａ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたメチルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合を表し、Ｒ１２ａとＲ１３ａが好ましくはメチルである式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの対応化合物を、ホルムアルデヒド（又は等価な試薬）と上で定義された式ＶＩＩＩの化合物の混合物と、上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｖｉｉａ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｆ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル（その不飽和点はインドール環のα及びβである炭素原子間にある）表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がハロ（例えばヨード）を表す式ＩＩの対応化合物を、式ＩＸＡの化合物と、あるいはＱが単結合を表しＸ２ａが-ＣＨＯを表す式ＸＸＶの化合物を、上で定義された式ＩＸＢの化合物又は式ＩＸＣの化合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｖｉｉｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｇ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２が置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキル、飽和シクロアルキル、飽和Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルケニル、Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、シクロアルケニル、Ｃ２−８ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキニル、Ｃ２−８ヘテロシクロアルキニル又はヘテロシクロアルキニル（必要ならば）を表す式ＩＩの対応化合物を還元（例えば水素化）させることにより；
（ｈ）Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−８アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＶＩ
2008527028.tif 000034
（上式中、Ｘ１、Ｌ３、Ｒ２−Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義された通りである）の化合物と、上で定義された式ＸＩの化合物を、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｉ）Ｄが-Ｓ-、-Ｏ-又は三重結合がＥに隣接するＣ２−４アルキニレンを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｌ３が上で定義されたＬ２を表す上で定義された式ＸＸＶＩの化合物と、上で定義された式ＸＩＩの化合物を、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｊ）Ｄが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｄが-Ｓ-を表す式ＩＩの対応化合物を酸化させることにより；
（ｋ）Ｄが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＶＩＩ
2008527028.tif 000035
（上式中、Ｄｃ、Ｘ１、Ｒ２−Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義された通りである）の化合物を、上で定義された式ＸＩＶの化合物と反応させることにより；
（ｌ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表す式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＶＩＩＩ
2008527028.tif 000036
（上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９ｋ、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物を、上で定義された式ＸＶＩの化合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘｉｖ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｍ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表し、Ｊが単結合を表し、Ｒ１０ｋがＣ１−８アルキル基を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｊが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ１０ｋがＨ又はＣ１−７アルキル基を表す式ＩＩの対応化合物を、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘｖ））と同様の反応条件下で還元させることにより；
（ｎ）Ｘ１がハロを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの対応化合物を、ハライド原子の供給源であることが知られている試薬又は試薬混合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘｖｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｏ）Ｔが置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキレン、飽和シクロアルキレン、飽和Ｃ２−８ヘテロアルキレン、飽和ヘテロシクロアルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン又はヘテロシクロアルケニレンを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｔが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキニレン又はヘテロシクロアルキニレン（必要ならば）を表す式ＩＩの対応化合物を還元（例えば水素化）し；
（ｐ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｏ-を表す式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＩＸ
2008527028.tif 000037
（上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物を、上で定義された式ＸＶＩＩＩの化合物と、例えば上の式Ｉの化合物について先に記載した反応条件下（プロセス（ｘｖｉｉｉ））で反応させることにより；
（ｑ）式ＸＸＸ
2008527028.tif 000038
（上式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物を、上で定義された式ＸＸの化合物と、例えば上の式Ｉの化合物について先に記載した反応条件下（プロセス（ｘｉｘ））で反応させることにより；
（ｒ）Ｘ１が上で定義された通りであるが、但し式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２、-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表すとき、Ｒ９ａからＲ９ｇ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｈ、及びＲ１０ｉはＨ以外である式ＩＩの化合物に対して、式ＸＸＸＩ
2008527028.tif 000039
（上式中、Ｌ５、Ｔ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物を、上で定義された式ＸＸＩＩの化合物と、例えばプロセス（ｘｘ）について先に記載したものと同様の反応条件で反応させ、ついで脱保護することにより；
（ｓ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａを表しＲ９ａがＨを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｌ５がアルカリ金属又は-Ｍｇ-ハライドを表す式ＸＸＸＩの化合物を二酸化炭素と反応させ、ついで酸性化することにより；
（ｔ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｌ５が適切な離脱基である式ＸＸＸＩの化合物を、上で定義された式ＸＸＩＩＡの化合物と、例えば上のプロセス（ｘｘｉｉ）について記載したもののような条件下で反応させることにより；
（ｕ）Ｘ１が-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表し、Ｒ９ｊがＨを表す式ＩＩの化合物に対して、上で定義された式ＸＸＸＩの化合物を、ボロン酸又はその保護された誘導体（例えばビス(ピナコラト)ジボロン又はホウ酸トリエチル）と反応させ、ついで（必要ならば）脱保護することにより；
（ｖ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す式ＩＩの化合物に対して、上で定義された式ＸＸＸＩの化合物を、
（Ａ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅを表しＲ９ｅがＨを表す式ＩＩの化合物に対しては、ＳＯ３かＳＯ２の何れかと反応させた後、Ｎ-クロロスクシンイミドで処理し、ついで加水分解し、
（Ｂ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅを表しＲ９ｅがＨ以外である式ＩＩの化合物に対しては、クロロスルホン酸と反応させた後、Ｒ９ＺａがＲ９ｅを表す上で定義された式ＸＸＩＩＩの化合物と反応させ；
（Ｃ）Ｘ１が-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂを表す式ＩＩの化合物に対して、クロロスルホン酸と反応させた後、上で定義された式ＸＸの化合物と反応させ、
反応は全て上のプロセス（ｘｘｉｖ）について記載したもののような標準的条件下で行うことにより；
（ｗ）Ｑが置換されていてもよいＣ２−８アルケニレン又はＣ２−８ヘテロアルキレン（ここで不飽和点はインドール環に対してαおよびβである炭素原子間にある）を表す式ＩＩの化合物に対しては、Ｑが単結合を表し、Ｘ２ａが-ＣＨＯを表す式ＸＸＶの化合物を上で定義された式ＸＸＩＩＢの化合物と反応させることにより；
（ｘ）Ｑが置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルキレン、飽和シクロアルキレン、飽和Ｃ２−８ヘテロアルキレン、飽和ヘテロシクロアルキレン、Ｃ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン又はヘテロシクロアルキレンを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｑが置換されていてもよい飽和Ｃ２−８アルケニレン、シクロアルケニレン、Ｃ２−８ヘテロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、Ｃ２−８アルキニレン、シクロアルキニレン、Ｃ２−８ヘテロアルキニレン又はヘテロシクロアルキニレン（適切な場合）を表す式ＩＩの対応化合物を還元（例えば水素化）することにより；
（ｙ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２又は-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表し、Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ及びＲ９ｊがＨを表す式ＩＩの化合物に対しては、Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ及びＲ９ｊがＨを表さない式ＩＩの対応化合物を加水分解し、又はＸ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ又は-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２を表し、Ｒ９ａ及びＲ９ｆがＨを表す式ＩＩの化合物に対しては、Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ又は-Ｐ(Ｏ)(Ｎ(Ｒ１０ｉ)Ｒ９ｉ)２（適切な場合）を表す式Ｉの対応化合物を加水分解し；
（ｚ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ、-Ｓ(Ｏ)３Ｒ９ｅ、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｆ)２、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲ９ｇ)Ｎ(Ｒ１０ｈ)Ｒ９ｈ、又は-Ｂ(ＯＲ９ｊ)２を表し、Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊがＨを表さない式ＩＩの化合物に対して、上で定義された式ＸＸＩＩＩの適切なアルコールの存在下で、
（Ａ）Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊがＨを表す式Ｉの対応化合物をエステル化し；又は
（Ｂ）Ｒ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊがＨを表さず（かつ調製される式Ｉの化合物と同じＲ９ａ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ及びＲ９ｊ群の基を表さない）式Ｉの対応化合物をエステル交換し；
（ａａ）ＱがＧ１で置換されたＣ１アルキレン基を表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｃ(Ｏ)Ａ２-を表し、Ａ２が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表し、Ｘ２が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａ（ここで、Ｒ９ａがＨ以外である）を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｑが表すＣ１アルキレン基が未置換である式Ｉの対応化合物を、適切な塩基の存在下でギ酸Ｃ１−６アルキルと反応させ；
（ａｂ）Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１０ｂ)Ｒ９ｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｃ(=ＮＲ９ｃ)Ｎ(Ｒ１０ｄ)Ｒ９ｄ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１１を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１が-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａを表す式Ｉの対応化合物を、上で定義した式ＸＸの化合物と、例えば上の式Ｉの化合物の調製について記載されたもの（プロセス（ｘｉｘ））のような反応条件下で反応させ；
（ａｃ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルで、Ｇ１置換基によってインドール環のα位に置換されたものを表し、ここで、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物を、式ＶＩの化合物に対応する化合物であるが、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その基の双方がＺ１基（ここでＺ１は=Ｏを表す）で置換されているものと、例えば上の式Ｉの化合物の調製について記載されたもの（プロセス（ｘｘｘｉ））と同様の反応条件下で反応させ；
（ａｄ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基で（例えばインドール環に対してα）置換されたＣ２−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２が、Ｚ１が=Ｏを表すＺ１基で（例えばインドール環に対してα）置換されたＣ１−７アルキルを表す式ＩＩの対応化合物を、Ｌ２がクロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｘ１ａが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合であり、Ｘ２がＣ１−７アルキルを表す式Ｖの化合物の対応のグリニャール試薬誘導体と、当業者に知られた条件下で反応させ；
（ａｅ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方がインドール環のα位には未置換である式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２がＧ１置換基でインドール環のα位で置換されたＣ１−８アルキルを表し、ここでＧ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式ＩＩの対応化合物を、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｘｘｉｉｉ））と同様の反応条件下で還元し；
（ａｆ）Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その何れもがＺ１で置換されておらず、Ｚ１が=Ｏを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、該基はＺ１が=Ｏを表す一又は複数のＺ１基で置換されている式Ｉの対応化合物を、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｘｘｉｖ））と同様の反応条件下で還元し；あるいは
（ａｇ）Ｘ１が-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表す式ＩＩの化合物に対して、上で定義した式ＸＸＩＸの化合物を、Ｘ１ｂが-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋを表し、Ｒ９ｋ、Ｒ１０ｋ及びＪが上で定義した通りである式ＶＩの化合物と、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上に記載されたもの（プロセス（ｘｘｘｖ））と同様の条件下で反応させることにより；
調製することができる。
【００６６】
式ＩＶの化合物は、次のようにして調製することができる：
（ａ）上で定義された式ＸＸＩＶの化合物と式ＸＸＸＩＩ
2008527028.tif 000040
（上式中、Ｒ１とＬ２は上で定義された通りである）の化合物又は上で定義された式ＩＩＩの化合物との、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｉｉ）及び（ｉ））と同様の反応条件下での反応；又は
（ｂ）Ｌ１がスルホネート基を表す式ＩＶの化合物に対して、式ＸＶＩＩの化合物と、ヒドロキシル基をスルホネート基に転化させるための適切な試薬（例えば塩化トシル、塩化メシル、無水トリフリック酸等）との、当業者に知られている条件下での反応。
式ＶＩＩの化合物は、
（ａ）Ｄが-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−８アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＶＩＩの化合物に対して、式ＸＸＸＩＩＩ
2008527028.tif 000041
（上式中、Ｑ、Ｘ２ａ、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２−Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義された通りである（特にＬ３はハロ、例えばブロモを表しうる））の化合物を、上で定義された式ＸＩの化合物（ここで、Ｌ４は特に-Ｂ(ＯＨ)２を表す）と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｘ））と同様の反応条件下で反応させることにより；
（ｂ）上で定義された式ＸＸＶの化合物を、上で定義された式ＩＩＩの化合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより；又は
（ｃ）Ｑが単結合を表し、Ｘ２ａが-ＣＨＯを表す式ＶＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応化合物を、ＤＭＦと例えば塩化オキサリル、ホスゲン又はＰ(Ｏ)Ｃｌ３（等）の混合物と、適切な溶媒系（例えばＤＭＦ又はジクロロメタン）中で反応させることにより、
調製することができる。
【００６７】
式Ｘの化合物は、上で定義された式ＸＸＶＩの化合物を、上で定義された式ＩＩＩの化合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について先に記載したもの（プロセス（ｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより調製することができる。
Ｌ３がＬ２を表す式Ｘの化合物は、Ｌ３がＬ１を表す式Ｘの化合物を、Ｌ１基をＬ２基に転化させるための適切な試薬と反応させることにより調製することができる。この転化は、当業者に知られた方法により実施することができ、例えばＬ３が４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イルである式Ｘの化合物は、試薬ビス(ピナコラト)ジボロンと、Ｌ３がＬ１を表す式Ｘの化合物とを、例えば上の式Ｉの化合物の調製について上述したもの（プロセス（ｉｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより調製することができる。
式ＸＶ及びＸＸＶＩＩＩの化合物は、それぞれ式ＩＶ又はＸＸＩＶの対応化合物を、式ＸＸＸＩＶ
2008527028.tif 000042
（上式中、Ｒ９ａは上で定義された通りである）の化合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について上述したもの（プロセス（ｉｉ））と同様の反応条件下で反応させることにより調製することができる。
【００６８】
式ＸＩＸの化合物は標準的な方法によって調製することができる。例えば、
（ａ）Ｒ９ａがＨ以外である式ＸＩＸの化合物は、式ＸＸＸＶ
2008527028.tif 000043
（上式中、Ｌ５、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物を、式ＸＸＸＶＩ
2008527028.tif 000044
（Ｒ９ａ１はＲ９ａを表し、但しそれがＨを表さず、Ｌ１及びＴが上で定義された通りである）の化合物と、例えば上のプロセス（ｘｘ）について上に記載されたものと同様な反応条件下で反応させ、ついで（必要に応じて）標準的な条件下で脱保護することによって調製され得；
（ｂ）Ｔが単結合である式ＸＩＸの化合物は、別法として、式ＸＸＸＶ（ここでＬ５はスルホネート基（例えばトリフレート）又は好ましくはハロ基（例えばブロモ又はヨード）である）の対応化合物を、ＣＯ（又はＣＯの適切な供給源である試薬（例えば、Ｍｏ(ＣＯ)６又はＣｏ２(ＣＯ)８)）と、上で定義された式ＸＸＩＩＡの化合物及び適切な触媒系（例えばパラジウム触媒、例えばプロセス工程（ｉｉ）について上に記載されたもの）の存在下にて当業者に知られた条件で反応させることにより調製され得；及び
（ｃ）Ｔが単結合を表し、Ｒ９ａがＨを表す式ＸＩＸの化合物は、Ｌ５がアルカリ金属か又は-Ｍｇ-ハライドの何れかを表す式ＸＸＸＶの化合物を二酸化炭素と反応させ、続いて酸性化することにより調製され得る。
【００６９】
式ＸＸＩＶの化合物は標準的な方法によって調製することができる。例えば、Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩ
2008527028.tif 000045
（上式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ２−Ｒ５、Ｔ及びＹは上で定義した通りである）の化合物を、上で定義した式ＸＩの化合物と、例えば上で式Ｉの化合物の調製について上述したもの（プロセス（ｘ））と同様の反応条件下で反応させることにより調製することができる。
【００７０】
Ｒ９ａがＨ以外である式ＸＸＸの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩＩ
2008527028.tif 000046
（上式中、ＰＧは適切な保護基、例えば-Ｓ(Ｏ)２Ｐｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｏ、-Ｃ(Ｏ)ＯｔＢｕ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｅｔ)２）を表し、Ｌ５、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上で定義した通りである）の化合物を、式ＸＸＸＶＩＩＩＡ
2008527028.tif 000047
（上式中、Ｌ６、Ｔ及びＲ９ａ１は上で定義された通りである）又はその保護された誘導体と、例えば上で記載されたものと同様のカップリング条件下で反応させ、ついで得られた化合物を標準的条件下で脱保護することにより調製することができる。
【００７１】
Ｌ５が適切なアルカリ金属、例えばリチウムを表す式ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＶ及びＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩ又はＸＸＸＩの化合物の場合には、式ＸＸＸＩＸ
2008527028.tif 000048
の化合物を、又は式ＸＸＸＶ又はＸＸＸＶＩＩＩの化合物の場合には、式ＸＬ
2008527028.tif 000049
の化合物（双方の式中、ＲＺがＲ１（式ＸＸＩ及びＸＸＸＶの化合物の場合）又はＰＧ（式ＸＸＸＩ及びＸＸＸＶＩＩＩの化合物の場合）を表し、ＰＧ、Ｘ１、Ｔ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上で定義した通りである）を、適切な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド又はＢｕＬｉと、標準的な条件下で反応させることによって調製することができる。Ｌ５が他の基（例えば亜鉛ベース基又はハロ）を表す式ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＶ及びＸＸＸＶＩＩＩの化合物は当業者によく知られた適切な交換反応によって調製することができる。例えば、Ｌ５が-Ｍｇ-ハライドを表す式ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＶ及びＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、Ｌ５がハロを表す式ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＶ又はＸＸＸＶＩＩＩ（必要ならば）の対応化合物から、例えばプロセス工程（ｘ）について上に記載されたもののような条件下で調製することができる。Ｌ５が例えば亜鉛ベース基、ハロ又はボロン酸基を表す式ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＶ及びＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、Ｌ５がアルカリ金属を表す式ＸＸＩ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＶ又はＸＸＸＶＩＩＩの対応化合物を、例えば金属交換反応（例えばＺｎ金属交換反応）によって、ハロ基の導入のための適切な試薬（例えば式Ｉの化合物の調製について上に記載した試薬）との反応（プロセス（ｘｖｉ））によって、又はボロン酸基の導入に対して、例えばボロン酸又はその保護された誘導体（例えばビス(ピナコラト)ジボロン又はホウ酸トリエチル）と反応させることによって、調製され得る。これらの反応の全てにおいて、（必要に応じて）続いて脱保護が標準的な条件下でなされ得る。
【００７２】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸＡ、ＩＸＢ、ＩＸＣ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＡ、ＸＸＩＩＢ、ＸＸＩＩＩ，ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＶＩ、ＸＸＸＶＩＩ、ＸＸＸＶＩＩＩＡ、ＸＸＸＩＸ及びＸＬの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献において知られており、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載された方法と類似したものか、又は標準的な技術に従って、一般的な合成法によって、得ることができる。この点において、当業者は、とりわけ、「Comprehensive Organic Synthesis」B. M. Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にしうる。
【００７３】
式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩＩ、ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩＸ及びＸＬのインドール類は、標準的な複素環化学テキスト（例えば「Heterocyclic Chemistry」、J. A. Joule, K. Mills 及び G. F. Smith, 第3版,  Chapman & Hallから出版、又は「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II」、A. R. Katritzky, C. W. Rees及びE. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996)を参考にして、及び／又は次の一般的手順に従い調製することができる。
例えば、Ｘ１が上で定義された通りであるがハロではない式ＩＩ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ及びＸＸＸの化合物は、次の式ＸＬＩ：
2008527028.tif 000050
（上式中、ＳＵＢは、生成される関連化合物（この場合は、それぞれ式ＩＩ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ又はＸＸＸの化合物）に存在する置換パターンを表し、ＸｙがハロではないＸ１を表し、Ｒ９ａ、Ｘ１及びＴが上で定義したものである）の化合物を、当業者に知られているフィッシャーインドール合成条件下で、反応させ、式ＩＩ、ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの化合物の場合は、上に記載したもののような技術を使用してカルボン酸又はエステル部分を適切なアミドに転化させることにより調製され得る。
【００７４】
Ｘ１がＨを表す式ＩＩ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ及びＸＸＸの化合物は、式ＸＬＩＩ
2008527028.tif 000051
（上式中、ＳＵＢは上で定義した通りである）
の化合物を、式ＸＬＩＩＩ
2008527028.tif 000052
（上式中、Ｔは上で定義したものであり、好ましくは単結合又は置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンであり、Ｙは上で定義したものであり、式ＸＸＸの化合物の調製の場合は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａである）の化合物と、当業者に知られた条件（すなわち、縮合反応を誘導し、続いて熱的に誘導される環化がなされる条件）下で反応させ、続いて式ＩＩ、ＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの化合物の場合には、上に記載したもののような技術を使用してカルボン酸又はエステル部分を適切なアミドに転化させることにより調製され得る。
【００７５】
式ＸＶＩＩ及びＸＸＩＸの化合物は、式ＸＬＩＶ
2008527028.tif 000053
（上式中、ＲＸはＣ１−６アルキル基を表し、ＲｙはＲ１（式ＸＶＩＩの化合物の形成に必要）、水素（式ＸＸＩＸの化合物の形成に必要）又はその窒素保護誘導体を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９ａ及びＴは上で定義された通りである）の化合物を例えば当業者に知られている環化条件下で反応させ、続いて上に記載したもののような技術を使用してカルボン酸又はエステル部分を適切なアミドに転化させることにより調製され得る。
Ｘ１が-ＮＨ２を表し、Ｔが単結合を表す式ＩＩ及びＸＸＶＩの化合物は、式ＸＬＩＶＡ
2008527028.tif 000054
（上式中、ＳＵＢ及びＲ９ａは上で定義された通りである）の化合物を、例えば当業者に知られている分子内環化条件下で反応させ、続いて上に記載したもののような技術を使用してカルボン酸又はエステル部分を適切なアミドに転化させることにより調製され得る。
【００７６】
Ｘ１がＨ、-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋ又は-Ｑ-Ｘ２（ここでＱは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表す）を表す式ＩＩ及びＸＸＶＩの化合物は、あるいは、式ＸＬＶ
2008527028.tif 000055
（上式中、Ｖは-Ｃ(Ｏ)-か-ＣＨ２-の何れかを表し、ＸｔはＨ、-Ｎ(Ｒ９ｋ)-Ｊ-Ｒ１０ｋ又は-Ｑ-Ｘ２（ここでＱは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表す）を表し、ＳＵＢ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｋ、Ｒ１０ｋ、Ｊ、Ｔ及びＹは上で定義された通りである）の化合物の反応によって調製することができる。Ｖが-Ｃ(Ｏ)-を表す場合、分子内環化は、例えば極性非プロトン溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下で室温にて、当業者に知られた条件下で還元剤、例えばＴｉＣｌ３／Ｃ８Ｋ、ＴｉＣｌ４／Ｚｎ又はＳｍＩ２によって誘導することができる。Ｖが-ＣＨ２-を表す場合、反応は当業者に知られている分子内縮合反応条件下にて塩基の存在下で実施し、続いて上に記載したもののような技術を使用してカルボン酸又はエステル部分を適切なアミドに転化させ得る。
【００７７】
-ＤｃＨ基が５位にあり、Ｄｃが-Ｏ-を表し（つまりＲ３が-ＯＨである）、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が全てＨを表す式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＬＶＩ
2008527028.tif 000056
の化合物又はその互変異性体（ここで、Ｘ１は上で定義された通りで、好ましくは-Ｃ(Ｏ)ＯＲ９ａであり、Ｔ、Ｙ、Ｒ１及びＲ９ａは上で定義された通りである）を、当業者に知られた条件下でベンゾキノンと反応させることによりNenitzescuインドール合成を介して調製することができる。
【００７８】
式ＸLIの化合物は、
（ａ）式ＸＬVII
2008527028.tif 000057
（上式中、ＳＵＢは上で定義したものである）の化合物と、式ＸＬＶＩＩＩ
2008527028.tif 000058
（上式中、Ｘｙ、Ｔ及びＲ９ａは上で定義したものである）
の化合物を、当業者に知られている条件下で反応させるか；又は
（ｂ）式ＸＬＩＸ
2008527028.tif 000059
（上式中、ＳＵＢは上で定義したものである）の化合物と、式Ｌ
2008527028.tif 000060
（上式中、ＲｍはＯＨ、Ｏ-Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキルを表し、Ｘｙ、Ｔ及びＲ９ａは上で定義したものである）の化合物を、例えば当業者に知られているジャップ-クリンゲマン(Japp-Klingemann)条件下で反応させる、
ことにより調製することができる。
式ＸＬＶの化合物は、式ＬＩ
2008527028.tif 000061
（上式中、ＳＵＢ及びＸｔは上で定義したものである）の化合物と式ＬＩＩ
2008527028.tif 000062
（上式中、Ｔ、Ｒ９ａ及びＶは上で定義したものである）の化合物とを、標準的なカップリング条件下で反応させることによって調製することができる。
【００７９】
式ＸＬＩＩ、ＸＬＩＩＩ、ＸＬＩＶ、ＸＬＩＶＡ、ＸＬＶＩ、ＸＬＶＩＩ、ＸＬＶＩＩＩ、ＸＬＩＸ、Ｌ、ＬＩ及びＬＩＩの化合物は、商業的に入手可能であり、文献において知られているか、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載された方法と類似したものか、又は標準的な技術に従って、一般的な合成法によって、得ることができる。この点において、当業者は、とりわけ、「Comprehensive Organic Synthesis」B. M. Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
【００８０】
本発明の最終的な化合物又は関連した中間体における置換基Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは、当業者によく知られている方法により、上述した方法の後又は間に、一又は複数回、修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったそのような基に、又は式Ｉに定義した基に、反応列の間の任意の時間に変化させることができる。この点については、当業者は「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995をまた参考にできる。
本発明の化合物は一般的な技術を使用して、その反応混合物から分離することができる。
【００８１】
上述し、また以下に記載するプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要な場合があることは当業者には理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転化されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するための反応系列に影響する。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
【００８２】
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として表示される。本発明の更なる側面では、医薬としての使用のための、ここに定義した通りであるが但し書きはない本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は所定の薬理学的活性を有しているけれども、そのような活性は持たないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が、代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
「本発明の化合物のプロドラッグ」には、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００８３】
更に、本発明のある種の化合物は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成しうる。そのような化合物(それらが代謝されて生じる本発明の「活性」化合物の活性よりもかなり低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び／又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物が形成されるために、有用である。
本発明の化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性を阻害しうるために特に有用である。
【００８４】
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ（特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)）の活性を（例えば選択的に）阻害し得る、すなわち、例えば以下に記載の試験で実証されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要とされる病状の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、例えば、Eur. J. Biochem., 208, 725-734 (1992)に記載されているような試験において示されるように、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）の活性を阻害し得、よってＬＴＣ４の阻害が必要とされる症状の治療に有用であり得る。本発明の化合物はまた例えばMol. Pharmacol., 41, 873-879 (1992)に記載されているもののような試験で示されるように、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の活性を阻害しうる。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが期待される。
【００８５】
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害な薬剤と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛、痛み一般及び／又は発熱を含む。
【００８６】
従って、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性痛覚、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウイルス感染症（例えばインフルエンザ、一般的な風邪、帯状疱疹、Ｃ型肝炎及びＡＩＤＳ）、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍（例えば乳癌、大腸癌、及び前立腺癌）、高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、真性糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であり得る。
【００８７】
本発明の化合物は、例えば患者の骨損失の低減のような、炎症機序に関連しない効果もまた持ちうる。この点で挙げることができる症状には、骨粗鬆症、変形性骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。本発明の化合物はよって患者における骨ミネラル濃度の増大、並びに骨折の発生低減及び／又は治癒にも有用である。
本発明の化合物は、上述の症状の治癒的及び／又は予防的治療の双方に有効である。
本発明の更なる側面では、ＰＧＥＳのようなＭＡＰＥＧファミリーのメンバー（例えばｍＰＧＥＳ-１）、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰに関連し、及び／又はその阻害によって調節されうる疾患の治療方法、及び／又はＰＧＥＳのようなＭＡＰＥＧファミリーのメンバー（特にｍＰＧＥＳ-１）、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰの活性の阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患（例えば炎症）の治療方法であって、但し書きを除いての上述の本発明の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
【００８８】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を付与する化合物の量を意味する。その効果は客観的（すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能）であっても、又は主観的（すなわち、患者が効果の顕れを示すか又は感じる）であってもよい。
本発明の化合物は通常は経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の医薬製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬務に従って調製することができる。
【００８９】
よって、本発明の更なる側面では、但し書きを伴わない上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤が提供される。
本発明の化合物は、また、炎症の治療に有用な他の治療剤（例えば、ＮＳＡＩＤ及びコキシブ）と併用することができる。
本発明のさらなる側面では、
（Ａ）但し書きを伴わない上に定義した本発明の化合物と；
（Ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤；
を含む組み合わせ品であって、成分（Ａ）及び（Ｂ）の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ調製物（すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される）として提供（つまり製剤化）され得る。
【００９０】
よって、更に次のものが提供される：
（１）但し書きを伴わない上で定義した本発明の化合物、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む医薬製剤；及び
（２）（ａ）但し書きを伴わない上で定義した本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤と；
（ｂ）炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む医薬製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分（ａ）及び（ｂ）がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００９１】
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口、肺及び局所投与用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日(ｍｇ／ｋｇ／日)から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日用量で投与することができ、あるいは毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与することができる。
何れにせよ、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の症例ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【００９２】
本発明の化合物には、それらが、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの効果的で、好ましくは選択的な阻害剤、例えばプロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）、特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１（ｍＰＧＥＳ-１）の阻害剤であるという利点がある。本発明の化合物は、他のＣＯＸ生成アラキドン酸代謝産物の生成を減じることなく、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の生成を低減させ、よって上述した関連する副作用を生じないであろう。
また本発明の化合物は、それらが、上述の効能等に用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物よりも、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用がより少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的プロファイルを有し（例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス）を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。  
【００９３】
生物学的試験
アッセイでは、ヒトｍＰＧＥＳ-１が、基質ＰＧＨ２がＰＧＥ２に転化される反応を触媒する。ｍＰＧＥＳ-１を大腸菌で発現させ、膜画分を、２０ｍＭのＮａＰｉバッファーｐＨ８．０に溶解させ、−８０℃で保存する。アッセイでは、ｍＰＧＥＳ-１を、２．５ｍＭのグルタチオンを含む０．１ＭのＫＰｉバッファーｐＨ７．３５に溶解させる。停止溶液は、ＦｅＣｌ２（２５ｍＭ）及びＨＣｌ（０．１５Ｍ）を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（７／３）からなる。アッセイを室温で９６ウェルプレートにおいて実施する。ＰＧＥ２量の分析は逆相ＨＰＬＣ（３．９×１５０ｍｍのＣ１８カラムを具備するウォーターズ(Waters)２７９５）を用いて実施する。移動相は、ＴＦＡ（０．０５６％）を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ（７／３）からなり、ウォーターズ２４８７ＵＶ検出器を用いて１９５ｎｍで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する：
１．グルタチオンと共に、１００μＬのｍＰＧＥＳ-１がＫＰｉバッファーに入ったもの。全タンパク質濃度：０．０２ｍｇ／ｍＬ。
２．ＤＭＳＯに１μＬの阻害剤が入ったもの。室温で２５分間、プレートをインキュベート。
３．４μＬの０．２５ｍＭのＰＧＨ２溶液。室温で６０秒、プレートをインキュベート。
４．１００μＬの停止溶液。
サンプル当たり１８０μＬをＨＰＬＣで分析。
【実施例】
【００９４】
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用いる場合がある：
ＤＭＡＰ        ４,４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＢＴＵ        Ｏ-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭＳ            質量スペクトル
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ｒｔ            室温
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
以下に記載した合成において特定される出発材料と化学試薬は例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社から商業的に入手可能である。
【００９５】
実施例１
Ｎ-[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]メタンスルホンアミド
（ａ）５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（３．４８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４-tert-ブチルフェニルボロン酸（４．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．９３ｇ、４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリ-ｏ-トリホスフィン（３９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物をアルゴン下でｒｔにて２０分間撹拌し、１００℃で２４時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（３．２７ｇ、７８％）を得た。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
方法Ａ
５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（０．９５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照）、ＣｕＩ（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン（９１μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）及び１-ブロモ-４-シクロペンチルオキシベンゼン（１．４２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含むものを１１０℃で２４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）、ＨＣｌ（水性、０．１Ｍ）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（１．９６ｇ、６９％）を得た。
方法Ｂ
無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）、次にＥｔ３Ｎ（３．１０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．８０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を、５-(４-tert-ブチルフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（３．５４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（４．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（およそ７ｇ）及び４-シクロペンチルオキシ-フェニルボロン酸（４．５４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をｒｔで４８時間激しく撹拌し、更なるＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び４-シクロペンチルオキシフェニルボロン酸（２．２７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで更に４８時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）によって濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（３．７ｇ、７０％）を得た。
（ｃ）５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１．９６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ；工程（ｂ）を参照）、ＮａＯＨ（１．６３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、水（５．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を還流下で０．５時間加熱した。冷却後、混合物をＨＣｌ（水性、１Ｍ）でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して副題化合物（１．８４ｇ、１００％）を得、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
（ｄ）塩化５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル
方法Ａ
Ｅｔ２Ｏ（１４ｍＬ）中の５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、工程（ｃ）を参照）溶液にＳＯＣｌ２（４８μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）と数滴のＤＭＦを加えた。ｒｔで３．５時間後、混合物を濃縮し、残渣を、更なる精製なしに次の工程で使用した。
方法Ｂ
塩化オキサリル（２６０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）と数滴のＤＭＦを、ＣＨ２Ｃｌ２（
ｍＬ）中の５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、工程（ｃ）を参照）溶液に加えた。還流下で１時間後、混合物を濃縮し、残渣を、更なる精製なしに次の工程で使用した。
（ｅ）Ｎ-[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]メタンスルホンアミド
塩化５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）を参照）、メタンスルホンアミド（７６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ）の混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液をＨＣｌ（水性、０．０５Ｍ）、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８７ｍｇ、６２％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 12.2 (1H, br s) 7.99 (1H, d, J = 1.3 Hz) 7.67 (1H, s) 7.64-7.53 (3H, m) 7.51-7.41 (2H, m) 7.26-7.16 (2H, m) 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.06-6.97 (2H, m) 4.93-4.81 (1H, m) 3.26 (3H, s) 2.04-1.50 (8H, m) 1.30 (9H, m)
【００９６】
実施例２
Ｎ-[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニルアミノ]エタンスルホン酸
塩化５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル（１５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、実施例１の工程（ｄ）を参照）、２-アミノ-エタンスルホン酸（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びピリジン（４ｍＬ）の混合物をｒｔで２０時間撹拌した。混合物を濃縮し残渣をジオキサン及びＮａＯＨ（水性、０．５Ｍ）に溶解し、ＨＣｌ（水性、１Ｍ）でｐＨ１に酸性化した。ジオキサンを部分的に濃縮し、生成された沈殿を集め、クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（６９ｍｇ、３７％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.52-8.40 (1H, m) 7.95-7.89 (1H, m) 7.64-7.53 (2H, m) 7.52-7.40 (3H, m) 7.27-7.16 (2H, m) 7.15-7.05 (2H, m) 7.04-6.94 (2H, m) 4.92-4.80 (1H, m) 3.48-3.33 (2H, m) 2.62 (2H, t, J = 6.9 Hz) 2.08-1.49 (8H, m) 1.30 (9H, m)。
【００９７】
実施例３
Ｎ-[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]グアニジン
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例１の工程（ｂ）を参照）、塩酸グアニン（１９１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（１０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物をｒｔで２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで数回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏから結晶化させて、表題化合物（２５ｍｇ、２５％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 7.90-7.85 (1H, m) 7.61-7.52 (2H, m) 7.50-7.38 (3H, m) 7.24-7.13 (3H, m) 7.04-6.93 (3H, m) 4.91-4.80 (1H, m) 2.10-1.50 (8H, m) 1.30 (9H, s)
【００９８】
実施例４
{[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸
（ａ）{[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の塩化５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル（４７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、実施例１の工程（ｄ）を参照）を、０℃にてグリシンエチルエステル塩酸塩（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４２０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）に加えた。１２時間後、混合物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）に注いだ。相を分離させ、有機層をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃから結晶化させ、副題化合物（３６２ｍｇ、６７％）を得た。
（ｂ）{[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸
{[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；実施例４の工程（ａ）を参照）、ジオキサン（２ｍＬ）及びＮａＯＨ（水性、２Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１０分間加熱した。冷却後、数滴の水を加え、続いてｐＨがおよそ２になるまでＨＣｌ（水性、２Ｍ）を加えた。白色沈殿物を濾過し、乾燥させて、表題化合物（８８ｍｇ、９１％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 13.0-12.0 (1H, br s) 8.82 (1H, t, J = 5.8 Hz) 7.95-7.94 (1H, m) 7.62-7.56 (2H, m) 7.52-7.42 (3H, m) 7.27 (1H, s) 7.22-7.16 (2H, m) 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.01-6.93 (2H, m) 4.88-4.81 (1H, m) 3.81 (2H, d, J = 5.8 Hz) 2.00-1.85 (2H, m) 1.81-1.51 (6H, m) 1.30 (9H, s)
【００９９】
実施例５
{[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]メチルアミノ}酢酸
表題化合物は、塩化５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニルとＮ-メチルグリシンエチルエステル塩酸塩から実施例４に従い、続いて加水分解により調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 13.1-12.6 (1H, s) 7.93-7.91 (1H, m) 7.64-7.58 (2H, m) 7.55-7.45 (3H, m) 7.36-7.21 (3H, m) 7.04-6.99 (2H, m) 6.93 (0.6H, s, 主要アミドロタマー) (0.4H, s, 少量アミドロタマー) 4.90-4.83 (1H, m) 4.27 (0.9H, s, 少量ロタマー) 4.05 (1.1H, s, 主要ロタマー) 3.11 (1.8H, s, 主要アミドロタマー) 2.91 (1.2H, s, 少量アミドロタマー) 1.99-1.60 (8H, m) 1.32 (9H, s) 
【０１００】
実施例６
２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-{[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}プロピオン酸
表題化合物は、塩化５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニルとＮα-カルボベンジルオキシ-２,３-ジアミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩から実施例４に従い、続いて加水分解により調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 12.8-12.6 (1H, br s) 8.59 (1H, t, J = 5.2 Hz) 7.93-7.92 (1H, m) 7.61-7.43 (6H, m) 7.35-7.10 (9H, m) 6.99-6.93 (2H, m) 5.03 (2H, s) 4.87-4.79 (1H, m) 4.24-4.14 (1H, m) 3.57-3.45 (2H, m) 2.00-1.55 (8H, m) 1.30 (9H, s)。
【０１０１】
実施例７
３-{[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}プロピオン酸
（ａ）３-{[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}プロピオン酸tert-ブチルエステル
副題化合物は、塩化５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニルとβ-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩（５５％収率）から実施例４に従い調製し、更なる精製なしに次の工程で使用した。
（ｂ）３-{[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}プロピオン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３-{[５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}プロピオン酸tert-ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例７の工程（ａ）を参照）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで４時間撹拌し、濃縮して白色の泡状物として表題化合物（８０ｍｇ、９０％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 13-11 (1H, br s) 8.54 (1H, t, J = 5.4 Hz) 7.92-7.91 (1H, m) 7.61-7.55 (2H, m) 7.51-7.42 (3H, m) 7.22-7.15 (3H, m) 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.02-6.95 (2H, m) 4.90-4.82 (1H, m) 3.38-3.29 (2H, m) 2.46-2.39 (2H, m) 2.01-1.55 (8H, m) 1.30 (9H, s)。
【０１０２】
実施例８
{[５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}-酢酸
（ａ）５-ベンジルオキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
トルエン（１．０ｍＬ）中の臭化４-イソプロポキシフェニル（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液と、ついでトルエン（１．２ｍＬ）中のＣｕＩ（２２．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン（２５．５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び５-ベンジルオキシインドール-２-カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を１１０℃で２０時間加熱し、冷却し、濾過した。沈殿物をアセトンで洗浄し、混合した濾過物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物（１６３ｍｇ、７５％）を得た。
（ｂ）５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ベンジルオキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、２．３ｍｍｏｌ；上の工程（ａ）を参照）、ＨＣｌ（水性、濃、０．４２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物をＰｄ-Ｃ（１０％、０．４５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）で雰囲気温度及び圧下で１．５時間、水素化した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（０．７０ｇ、８８％）を得た。
（ｃ）５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ；上の工程（ｂ）を参照）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（０．２７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び３-クロロフェニルボロン酸（０．４６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をｒｔで７２時間激しく撹拌し、セライト（登録商標）によって濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（０．３２ｇ、５５％）を得た。
（ｄ）５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸
５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）を参照）及びアセトン（２０ｍＬ）に、ＮａＯＨ（２６６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔで２４時間撹拌し、濃縮して、副題生成物（２６０ｍｇ、９３％）を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
（ｅ）{[５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}-酢酸メチルエステル
０℃にてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）を参照）に、ペンタフルオロフェノール（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とついでジクロロヘキシルカルボジイミド（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて１時間、ｒｔにて３時間、激しく撹拌した。グリシンメチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌を継続した。濾過、濃縮、クロマトグラフィーによる精製によって副題生成物（１５０ｍｇ、８６％）を得た。
（ｆ）{[５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}-酢酸
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の {[５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボニル]アミノ}-酢酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；上の工程（ｅ）を参照）の溶液に、ＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔで２０時間撹拌し、ＨＣｌ（水性、濃）で中和し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、７２％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 7.34-7.23 (3H, m, CHCl3とオーバーラップ) 7.18 (2H, d, J = 8.4 Hz) 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz) 7.04-6.94 (4H, m) 6.94-6.89 (1H, m) 6.85 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz) 6.42 (1H, t, J = 4.4 Hz) 6.6-6.0 (1H, br s) 4.60 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 4.12 (2H, d, J = 4.4 Hz) 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１０３】
実施例９
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸(５-メチルイソオキサゾール-３-イル)アミド
塩化５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル（１８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、実施例１の工程（ｄ）を参照）、３-アミノ-５-メチルイソオキサゾール（６７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液をＨＣｌ（水性、０．０５Ｍ）、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏから結晶化して表題化合物（１１４ｍｇ、５５％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 11.42-11.38 (1H, br s) 7.97 (1H, d, J = 1.4 Hz) 7.65-7.50 (4H, m) 7.49-7.40 (2H, m) 7.27-7.18 (2H, m) 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.04-6.94 (2H, m) 6.58-6.56 (1H, m) 4.91-4.80 (1H, m) 2.36-2.30 (3H, m) 2.00-1.51 (8H, m) 1.29 (9H, m)。
【０１０４】
実施例１０
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸(テトラゾール-５-イル)アミド
塩化５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル（実施例１の工程（ｄ）を参照）と５-アミノテトラゾールから実施例９に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 12.6-12.5 (1H, br s) 8.02 (1H, s) 7.82 (1H, s) 7.67-7.53 (3H, m) 7.51-7.40 (2H, m) 7.35-7.24 (2H, m) 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.07-6.95 (2H, m) 4.91-4.79 (1H, m) 2.05-1.49 (8H, m) 1.29 (9H, m)。
【０１０５】
実施例１１
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸(５-トリフルオロメチル[１,３,４]チアジアゾール-２-イル）アミド
塩化５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル（実施例１の工程（ｄ）を参照）と２-アミノ-５-トリフルオロメチル[１,３,４]チアジアゾールから実施例９に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 13.9-13.7 (1H, br s) 8.04 (1H, s) 7.97 (1H, s) 7.68-7.55 (3H, m) 7.51-7.41 (2H, m) 7.33-7.24 (2H, m) 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.06-6.96 (2H, m) 4.94-4.81 (1H, m) 2.07-1.50 (8H, m) 1.30 (9H, m)。
【０１０６】
実施例１２
５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボン酸[１,２,４]トリアゾール-４-イルアミド
塩化５-(４-tert-ブチルフェニル)-１-(４-シクロペンチルオキシフェニル)インドール-２-カルボニル（実施例１の工程（ｄ）を参照）と４-アミノ[１,２,４]トリアゾールから実施例９に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 12.2-12.1 (1H, br s) 8.74 (2H, s) 8.05 (1H, s) 7.86-7.71 (6H, m) 7.32-7.21 (2H, m) 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.05-6.95 (2H, m) 4.92-4.80 (1H, m) 2.06-1.48 (8H, m) 1.30 (9H, m)。
【０１０７】
実施例１３
Ｎ-[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニル]メタンスルホンアミド
（ａ）５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモインドール-２-カルボン酸エチルエステル（４．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ＳＯ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）及びベンゼン（１２５ｍＬ）の混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、ｒｔまで冷却した。ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、トルエンから結晶化して副題化合物（３．８７ｇ、８５％）を得た。
（ｂ）５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-３-クロロインドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ａ）を参照）と４-イソプロポキシフェニルボロン酸を使用し、実施例１の工程（ｂ）方法Ｂに従って調製した。
（ｃ）３-クロロ-５-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ブロモ-３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（２．８０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）（上の工程（ｂ））、ＣｕＩ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．９４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-１,２-ジアミノエタン（１４２μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ（水性）、ＨＣｌ（水性、０．１Ｍ）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して副題化合物（３．０２ｇ、９７％）を得た。
（ｄ）３-クロロ-５-(ジヒドロキシボリル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ｉ-ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．９５Ｍ、３．２６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、−４０℃にてＴＨＦ（９ｍＬ）中の３-クロロ-５-ヨード-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ；上の工程（ｃ）を参照）に５分かけて加えた。１５分後、−４０℃にて、Ｂ(ＯＥｔ)３（１．５６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。温度を２時間かけて０℃に達するようにし、ＨＣｌ（水性、２．５Ｍ、１４．４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間後、混合物をブライン（７０ｍＬ）で希釈し、ｔ-ＢｕＯＭｅ（４×７０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。固形残渣を石油エーテルで数回処理し濾過して、副題化合物（１．０４ｇ、８６％）を得た。
（ｅ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
３-クロロ-５-(ジヒドロキシボリル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ；上の工程（ｄ）を参照）、２-ブロモ-５-トリフルオロメチルピリジン（１７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（水性、２Ｍ、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）及びトルエン（１．６ｍＬ）の混合物を８５℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（２３９ｍｇ、９５％）を得た。
（ｆ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸
実施例１（ｃ）の手順に従い、３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（上の工程（ｅ）を参照）の加水分解により副題化合物を調製した。
（ｇ）塩化３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニル
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸（上の工程（ｆ）参照）から実施例１の工程（ｄ）に従って副題化合物を調製した。
（ｈ）Ｎ-[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニル]メタンスルホンアミド
塩化３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニル（上の工程（ｇ）参照）とメタンスルホンアミドから実施例１の工程（ｅ）に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 12.5 (1H, br s) 9.05 (1H, s) 8.53 (1H, d, J = 1.3 Hz) 8.38-8.18 (3H, m) 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz) 7.39-7.29 (2H, m) 7.16-7.06 (2H, m) 4.69 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.21 (3H, s) 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１０８】
実施例１４
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボン酸(テトラゾール-５-イル)アミド
塩化３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニル（実施例１３の工程（ｇ））と５-アミノテトラゾールから実施例９に従って表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 16.4-16.0 (1H, br s) 13.0-12.7 (1H, br s) 9.07 (1H, s) 8.57 (1H, s) 8.42-8.21 (3H, m) 7.45-7.34 (3H, m) 7.14-7.04 (2H, m) 4.67 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１０９】
実施例１５
{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸
（ａ）{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸メチルエステル
塩化３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニル（実施例１３の工程（ｇ）参照）とアミノ酢酸メチルエステル塩酸塩から、実施例９に従って副題化合物を調製した。
（ｂ）{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸
{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸メチルエステル（上の工程（ａ）参照）から実施例１の工程（ｃ）に従って加水分解し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 13.0-12.5 (1H, br s) 9.02 (1H, s) 8.83 (1H, t, J = 5.7 Hz) 8.47 (1H, s) 8.34-8.19 (2H, m) 8.15 (1H, dd, J = 9.0, 1.4 Hz) 7.40-7.28 (3H, m) 7.07-6.96 (2H, m) 4.65 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.81 (2H, d, J = 5.7 Hz) 1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１１０】
実施例１６
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸２-アミノエチルアミド二塩酸塩
（ａ）５-ベンジルオキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
ＣｕＩ（７６．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチル-エチレンジアミン（８５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（４ｍＬ）から原液を調製した。アルゴン下でＫ３ＰＯ４（０．２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び５-ヒロドキシインドール-２-カルボン酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、トルエン（１ｍＬ）中の臭化４-イソプロポキシフェニル（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）とついで原液の１．２ｍＬを加えた。混合物を１１０−１２０℃で２０時間撹拌し、冷却し、濾過した。沈殿物をアセトンで洗浄し、濾過物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１６３ｍｇ、７５％）を得た。
（ｂ）５-ヒドロキシ-４-(１-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ベンジルオキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、２．３ｍＬ、上の工程（ａ）参照）、Ｐｄ-Ｃ（１０％、０．４５ｇ）、ＨＣｌ（水性、濃、０．２１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の混合物に水素をバブリングした。ＴＬＣによって判定して反応が完了したところで、混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。その物質を石油エーテルで処理して固形物を得、これを集めて副題化合物（０．７０ｇ、８８％、融点１４０−１４１℃）を得た。
（ｃ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸エチルエステル
５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、上の工程（ｂ）参照）、Ｋ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、２-クロロ-５-トリフルオロメチルピリジン（０．４３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、１８-クラウン-６（２７ｍｇ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を５５℃で１５時間加熱した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを加え、有機層を集め、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（０．５０ｇ、８７％）を得た。
（ｄ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸
ｒｔにてＣＨ２Ｃｌ２中の１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸エチルエステル（０．３５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、上の工程（ｃ）参照）にＮａＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、４ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で６時間加熱し、ｒｔで一晩撹拌し、環流下で３時間加熱し、ＨＣｌ（水性、濃）でｐＨ２−３まで酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを加え、有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、アセトン／Ｈ２Ｏから結晶化させて、僅かに黄色がかった固形物として副題化合物（０．２８ｇ、８５％）を得た。
（ｅ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸２-tert-ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミド
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸（０．２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ、上の工程（ｄ）参照）、Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニルアミノエチレンジアミン（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（６ｍＬ）の混合物を３０−３５℃で２４時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏを加え、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、アセトン／水から結晶化させた。物質をクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化させて、白色固形物として副題化合物（０．１８ｇ、５１％）を得た。融点１８８−１９０℃。
（ｆ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸２-アミノエチルアミド二塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２中の１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸２-tert-ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミド（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、３ｍＬ）を加えた。混合物を３５−４０℃で６時間、ｒｔで１８時間、そして再び３５−４０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して物質を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、黄色がかった粉末として表題化合物（３０ｍｇ、４９％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 8.75 (1H, d) 8.54 (1H, d) 8.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz) 8.05-7.85 (3H, br s) 7.57 (1H, s) 7.34-7.17 (4H, m) 7.11-6.97 (4H, m) 4.68 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.50-3.30 (2H, m,) 2.93 (2H, t) 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１１１】
実施例１７
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸２-アミノエチルアミド二塩酸塩
（ａ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸２-tert-ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸２-tert-ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミド（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、実施例１６の工程（ｅ）参照）にＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで３．５時間後、更なるＳＯ２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで処理して、白色固形物（０．１０ｇ、８３％）として副題化合物を得た。融点１８４−１８５℃。
（ｂ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸２-アミノエチルアミド二塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(５-トリフルオロメチルピリジ-２-イル)オキシ]インドール-２-カルボン酸２-tert-ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミド（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、３ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔで４５時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製した。アセトン／ヘキサンからの結晶化により、黄色がかった粉末として表題化合物（５８ｍｇ、６４％）を得た。融点１３１−１３４℃。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.92 (1H, t) 8.55 (1H, s) 1.32 (6H, d, J = 5.8 Hz); 8.23 (1H, dd, J = 8.5 Hz,) 8.2-8.0 (3H, br s) 7.46 (1H, d) 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz) 7.31-7.21 (2H, m) 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz) 4.69 (1H, septet, J = 5.8 Hz) 3.53-3.35 (2H, m, DMSO及び水とオーバーラップ) 2.88-2.72 (2H, m)。
【０１１２】
実施例１８
２-[(１-カルボキシシクロプロピルカルバモイル)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-３-カルボン酸
（ａ）３-(４-イソプロポキシフェニルアミノ)ペント-２-エン二酸ジエチルエステル
４-イソプロポキシアニリン（８．５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）、ジエチル-１,３-アセトン-ジカルボキシレート（１０．２ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）、触媒量のｐ-トルエンスルホン酸及びＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）の混合物を、生成した水をDean-Starkトラップで除去しながら還流下で６時間加熱した。混合物を濃縮し、副題化合物を、更なる精製をしないで次の工程で使用した。
（ｂ）２-エトキシカルボニルメチル-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-カルボン酸エチルエステル
３-(４-イソプロポキシフェニルアミノ)ペント-２-エン二酸ジエチルエステル（９．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、上の工程（ａ）参照）、１,４-ベンゾキノン（３．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及び無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）の混合物を７０℃で２日間撹拌し、１日４℃に放置した。沈殿物を濾過し、ＭｅＣＮから再結晶化して、副題化合物（３．８ｇ、３３％）を得た。
（ｃ）２-エトキシカルボニルメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-３-カルボン酸エチルエステル
２-エトキシカルボニルメチル-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、上の工程（ｂ）参照）、Ｅｔ３Ｎ（１０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（８４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ(ＯＡｃ)２（１０７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物をｒｔで２日間撹拌し、セライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して副題化合物を得て、これを更なる精製をしないで次の工程で使用した。
（ｄ）２-カルボキシメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-３-カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２-エトキシカルボニルメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-３-カルボン酸エチルエステル（２６５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、上の工程（ｃ）参照）にＮａＯＨ（水性、２Ｍ、２．５ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、ＨＣｌ（水性、濃）でｐＨ２−３に酸性化し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、副題化合物（１７６ｍｇ、７０％）を得た。
（ｅ）２-[(１-エトキシカルボニルシクロプロピルカルバモイル)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-３-カルボン酸エチルエステル
２-カルボキシメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-３-カルボン酸エチルエステル（１４４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、上の工程（ｄ）参照）、１-アミノ-１-シクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（４４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）及び無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物にＥｔ３Ｎ（５４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで２４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水性、飽和、１０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して副題化合物を得て、これを更なる精製をしないで次の工程で使用した。
（ｆ）２-[(１-カルボキシシクロプロピルカルバモイル)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-３-カルボン酸二水和物
ＮａＯＨ（水性、２Ｍ、４ｍＬ）中の２-[(１-エトキシカルボニルシクロプロピルカルバモイル)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-[(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-３-カルボン酸エチルエステル（１７０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、上の工程（ｅ）参照）の懸濁液にジオキサン（４ｍＬ）を加えた。混合物を還流下で３時間加熱し、冷却し、ＨＣｌ（水性、飽和）でｐＨ２−３に酸性化した。Ｈ２Ｏを加え、沈殿物を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＨから再結晶化させ、白色粉末として表題化合物（１１０ｍｇ、７０％）を得た。融点２２０℃。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 12.5-12.1 (2H, br s) 8.41 (1H, s) 7.76 (1H, dd, J = 2.1 Hz) 7.74-7.65 (2H, m) 7.39-7.29 (2H, m) 7.18-7.02 (5H, m) 6.98 (1H, dd, J = 8.9 Hz 及び 2.1 Hz) 4.70 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.93 (2H, s) 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz) 1.25 (2H, dd, J = 7.3 and 4.0 Hz) 0.79 (2H, dd, J = 7.3 and 4.0 Hz)。
【０１１３】
実施例１９
５-(４-tert-ブチルフェノキシ)-２-[(１-カルボキシシクロプロピルカルバモイル)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-３-カルボン酸
（ａ）５-(４-tert-ブチルフェノキシ)-２-エトキシカルボニルメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-３-カルボン酸エチルエステル
２-エトキシカルボニルメチル-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、実施例１８の工程（ｂ）参照）と４-tert-ブチルフェニルボロン酸（１５７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から実施例１８の工程（ｃ）に従って副題化合物を調製した。
（ｂ）５-(４-tert-ブチルフェノキシ)-２-カルボキシメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-カルボン酸エチルエステル
５-(４-tert-ブチルフェノキシ)-２-エトキシカルボニルメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-３-カルボン酸エチルエステル（２９０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、上の工程（ａ）参照）から実施例１８の工程（ｄ）に従って副題化合物を調製した。
（ｃ）５-(４-tert-ブチルフェノキシ)-２-[(１-エトキシカルボニルシクロプロピルアミノカルボニル)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-３-カルボン酸エチルエステル
５-(４-tert-ブチルフェノキシ)-２-カルボキシメチル-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-３-カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、上の工程（ｂ）参照）から実施例１８の工程（ｅ）に従って副題化合物を調製した。
（ｄ）５-(４-tert-ブチルフェノキシ)-２-[(１-カルボキシシクロプロピルカルバモイル)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-３-カルボン酸
５-(４-tert-ブチルフェノキシ)-２-[(１-エトキシカルボニルシクロプロピルアミノカルボニル)メチル]-１-(４-イソプロポキシフェニル)-インドール-３-カルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、上の工程（ｃ）参照）から実施例１８の工程（ｆ）に従って表題化合物を調製した。灰色の泡状物として収量は５５ｍｇ（４６％）。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 12.5-12.1 (2H, br s) 8.38 (1H, s) 7.68 (1H, d, J = 2.1 Hz) 7.40-7.27 (4H, m) 7.14-7.03 (2H, m) 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz) 6.93-6.83 (3H, m) 4.70 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.91 (2H, s) 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz) 1.26 (9H, s) 1.27-1.19 (2H, m) 0.84-0.72 (2H, m)。
【０１１４】
実施例２０
{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸
（ａ）１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
２-エトキシカルボニルメチル-５-ヒドロキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１６の工程（ｂ）参照）と４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から実施例１８の工程（ｃ）に従って副題化合物を調製した。収量５１ｍｇ（５１％）。
（ｂ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（０．６５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、上の工程（ａ）参照）に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のＳＯ２Ｃｌ２（０．２３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１．５時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化によって精製して、白色固形物として副題化合物（０．５８ｇ、８３％）を得た。融点１３６−１３８℃
（ｃ）３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボン酸
ｒｔにてＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中の３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボン酸エチルエステル（０．５６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、上の工程（ｂ）参照）に、ＮａＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物をｒｔにて２４時間撹拌し、濃ＨＣｌ（水性、濃）でｐＨ２−３に酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２と水を加え、有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ヘキサンで処理した。沈殿物を集め、融点１４８−１５０℃の白色固形物として副題化合物（０．４６ｇ、８７％）を得た。
（ｄ）{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル
無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、上の工程（ｃ）参照）の混合物に、グリシンエチルエステル塩酸塩（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２４時間撹拌し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏを加え、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。アセトン／ヘキサンからの結晶化によって、融点８０−８１℃の白色固形物として副題化合物（７１ｍｇ、６１％）を得た。
（ｅ）{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、上の工程（ｄ）参照）に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（３滴）を加えた。混合物をｒｔで２時間撹拌し、ＨＣｌ（水性、濃）で酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏを加え、有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残渣をヘキサンで処理し、融点９４−９６℃の白色固形物として表題化合物（５９ｍｇ、８８％）を得た。
200 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 14.0-11.6 (1H, br s) 8.93 (1H, t, J = 5.6 Hz) 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz) 7.44-7.24 (4H, m) 7.20-6.95 (5H, m) 4.67 (1H, septet, J = 6.0 Hz) 3.87 (2H, d, J = 5.6 Hz) 1.31 (6H, d, J = 6.0 Hz)。
【０１１５】
実施例２１
{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボニル]アミノ}-２-メチルプロピオン酸
（ａ）{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボニル]アミノ}-２-メチルプロピオン酸エチルエステル
無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)-インドール-２-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例２０の工程（ｃ）参照）の混合物に、２,２-ジメチルグリシンエチルエステル塩酸塩（３４ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで６３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏを加え、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの結晶化によって、融点１３５−１３７℃の僅かに黄色がかった固形物として副題化合物（８０ｍｇ、６５％）を得た。
（ｂ）{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボニル]アミノ}-２-メチルプロピオン酸
{[３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェノキシ)インドール-２-カルボニル]アミノ}-２-メチルプロピオン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、上の工程（ａ）参照）をＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で４時間処理して、実施例２０の工程（ｅ）に従って表題化合物を調製した。アセトン／ヘキサンから黄色がかった粉末として収量４４ｍｇ（５８％）。融点１８７−１８８℃。
200 MHz 1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 12.5-12.1 (1H, br s) 8.85 (1H, s) 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz) 7.40-7.29 (4H, m) 7.18-6.97 (5H, m) 4.68 (1H, heptet, J = 6.0 Hz) 1.38-1.25 (12H, m)。
【０１１６】
実施例２２
本実施例の表題化合物を上述した生物学的試験で試験したところ、１０μｍｏｌ又はそれ以下の濃度でｍＰＧＥＳ-１を５０％阻害することが見出された。例えば、実施例の次の代表的化合物は次のＩＣ５０値を示した：
実施例２：        ６６０ｎＭ
実施例４：      １９００ｎＭ
実施例５：        ７４０ｎＭ
実施例１２：      ５５０ｎＭ
実施例１３：    ２７００ｎＭ
【国際調査報告】
2008527028.tif 000092
2008527028.tif 000093
2008527028.tif 000094