(57)【要約】  本発明は、抗菌活性を有する一般式（Ｉ）の４−置換キノリン誘導体：【化１】2008504351.tif 000029 に関する。本発明は、また、前記誘導体を製造する方法およびそのための中間体、ならびにこれを含む医薬組成物に関する。【選択図】なし
2008504351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）に対応する４置換キノリン誘導体。
【化１】
2008504351.tif 000025
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ＞Ｃ−Ｒ’１〜＞Ｃ−Ｒ’５を、または、最大でもこれらのうちの１つは窒素原子を表し；
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルチオ、単環または二環式ヘテロアリール、単環または二環式ヘテロアリールチオ、ＯＨ、ＳＨ、アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ニトロ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環または二環式ヘテロアリールであってもよく、またはＲａおよびＲｂは、結合する窒素原子とともに、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択されたその他のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい５員または６員複素環を形成してもよい。なお、ここで、前記複素環は、必要に応じて、アルキル、フェニルまたは単環または二環式ヘテロアリール置換基を窒素原子上に有していてもよく、必要に応じて、前記硫黄原子は、スルフィニルまたはスルホニルの状態に酸化されている。）を表してもよく、
または、フルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、単環または二環式ヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは前記と同じ）で置換されたメチレン基を表してもよく、
または、フェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルメチルオキシを表してもよく、
またはＲ１は、ジフルオロメトキシを表してもよく、または−Ｃｍ’Ｆ２ｍ’＋１、−ＳＣｍ’Ｆ２ｍ’＋１または−ＯＣｍ’Ｆ２ｍ’＋１の構造を有する基（ここで、ｍ’：１〜６の整数である）であってもよく、
または、Ｒ’５はまた、トリフルオロアセチルを表してもよく；
ｎは、０、１または２に相当し；
ｍは、０、１または２に相当し；
Ｙは、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲＯＨ、ＣＲＮＨ２、ＣＲＦまたはＣＦ２を表し（ここで、Ｒは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す）；
Ｚは、ＣＨ２を表すか、または、ｎおよびｍが１または２に相当し、ＹがＣＲＯＨ、ＣＲＮＨ２、ＣＲＦまたはＣＦ２を表すとき、Ｚは、酸素原子、硫黄原子またはＮＨを表し；
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表し（ここで、Ｒは前記と同じ）；
Ｒ３は、フェニル、ヘテロアリール、またはａｌｋ−Ｒ°３
｛ここで、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、
Ｒ°３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）２、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、−Ｎ−（フェニル）２、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環または二環式ヘテロアリールを表すか、またはＲａまたはＲｂのいずれかがヒドロキシル、アルキルオキシ、またはシクロアルキルオキシを表すか、またはＲａおよびＲｂは、結合する窒素原子とともに、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択されたその他のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい５員または６員複素環を形成してもよい。なお、ここで、前記複素環は、必要に応じて、アルキル、フェニルまたは単環または二環式ヘテロアリール置換基を窒素原子上に有していてもよく、必要に応じて、前記硫黄原子は、スルフィニルまたはスルホニルの状態に酸化されている）を表し、
または、Ｒ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａ［ここで、Ｒ’ａは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルスルフィニルアルキル、フェニルスルホニルアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリール-スルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニルを表し；Ｒ’ｂおよびＲ’ｃは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す］を表し，
または、Ｒ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ［ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、またはＮ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）である］を表し、
または、Ｒ°３は、−ＣＦ２−フェニル、または、単環または二環式−ＣＦ２−ヘテロアリールを表し｝を表し；
なお、ここで、上述したフェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、任意に、環上に１〜４の置換基［ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同じ）、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、およびアルキルスルホニルアルキルから選択された置換基］を有していてもよいものとし；
Ｒ４は、水素原子、またはＲ６で任意に置換されたアルキル（ここで、Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、またはフッ素原子を表す）を表し；および
Ｒ５は、水素原子またはアルキルであり；
なお、アルキル基またはアシル基およびアルキル部またはアシル部は、（特に言及しない限り）１〜１０の炭素原子を有するものとし、直鎖または分岐鎖であり、シクロアルキル基は３〜６の炭素原子を有するものとし；
そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および／または必要に応じて、Ｅ体、Ｚ体またはこれらの混合物、さらに、その塩類も含まれる。
【請求項２】
請求項１において、前記式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、またはアルキルオキシで置換されたメチレンを表し；
ｍおよびｎは、１または２に相当し；そして
Ｒ３は、ａｌｋ−Ｒ°３を表し、
｛ここで、「ａｌｋ」はアルキレンであり、
Ｒ°３は、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）２、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニル−アミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリール−アルキルチオ、ヘテロアリール−アルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、請求項１での定義と同じ）を表し、
または、Ｒ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａを表し［ここで、Ｒ’ａは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）、またはフェニルチオを表し；Ｒ’ｂおよびＲ’ｃは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す］、
または、Ｒ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄを表し［ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、またはＮ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）を表す］、
または、Ｒ°３は、−ＣＦ２−フェニル、または単環または二環式−ＣＦ２−ヘテロアリールを表す｝；
なお、ここで、前記フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、請求項１で規定したように、任意で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＺは、請求項１での規定と同じであり；
そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、またはこれらの混合物、および／または、必要に応じて、Ｅ体、Ｚ体、またはそれらの混合物、さらに、その塩類も含まれる誘導体。
【請求項３】
請求項１において、前記式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、または、アルキルオキシで置換されたメチレンを表し；
ｍおよびｎは、１に相当し；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＨＮＨ２またはＣ＝Ｏを表し；
Ｒ２は、ＣＯＯＲ、ＣＨ２−ＣＯＯＲ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し（ここで、Ｒは、請求項１の規定と同じ）；
Ｚは、ＣＨ２を表し；
Ｒ３は、ａｌｋ−Ｒ°３を表し
｛ここで、「ａｌｋ」は、アルキレンであり、
Ｒ°３は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）を表し、
または、Ｒ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａを表し［ここで、Ｒ’ａは、フェニル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）、またはフェニルチオを表し；Ｒ’ｂおよびＲ’ｃは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す］；
または、Ｒ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄを表し［ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、単環または二環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、またはヘテロアリールチオアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）を表す］｝；
Ｒ４は、水素原子、任意にＲ６で置換されたアルキル（ここで、Ｒ６はヒドロキシルまたはフッ素原子を表す）を表し；
Ｒ５は、水素原子またはアルキルであり；
なお、ここで、前記フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、前項で規定したように、任意で置換されていてもよく、そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および／または、必要に応じて、Ｚ体、Ｅ体またはそれらの混合物、さらに、その塩類も含まれる誘導体。
【請求項４】
請求項１において、前記式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、または、アルキルオキシで置換されたメチレンを表し；
ｍおよびｎは、１に相当し；
ＹおよびＺは、ＣＨ２を表し；
Ｒ２は、ＣＯＯＲまたはＣＨ２−ＣＯＯＲを表し（ここで、Ｒは、請求項１の規定と同じ）；
Ｒ３およびＲ４は、請求項３の規定と同じであり；
Ｒ５は、水素原子であり、そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および／または、必要に応じて、Ｚ体、Ｅ体またはそれらの混合物、さらに、その塩類も含まれる誘導体。
【請求項５】
請求項１において、下記に命名した化合物：
エチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート；
エチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート；
（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
（ＲＳ）−２−｛［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
エチル＝（ＲＳ）−２−（｛Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート；
ナトリウム＝（ＲＳ）−２−（｛Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート；
（ＲＳ）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−２−｛［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝ペンタン酸；
（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；および
（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸
のうちのいずれかであり、そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、またはこれらの混合物、および／または、必要に応じて、Ｚ体、Ｅ体、またはそれらの混合物、さらに、その塩類も含まれる誘導体。
【請求項６】
請求項１で規定されるＲ３鎖が、一般式（ＩＩ）の４−置換キノリン誘導体：
【化２】
2008504351.tif 000026
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、請求項１と同じであり；Ｒ２は、カルボキシルを有する場合は保護され、そして、前記カルボキシルの保護基は、必要に応じて脱離してもよい）
と縮合される方法により製造され、そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、および／または、必要に応じてＥ体またはＺ体が、任意に分離されてもよく、そして、生成物は、任意に塩類に変換されてもよい請求項１に記載の一般式（Ｉ）の誘導体を製造する方法。
【請求項７】
請求項６において、Ｒ３鎖と窒素原子との縮合が、一般式（ＩＩａ）の誘導体：
Ｒ３−Ｘ          （ＩＩａ）
（式中、Ｒ３は、請求項１の規定と同じであり、Ｘは、ハロゲン原子、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルを表す）
の作用により行われる製造方法。
【請求項８】
請求項６または７において、Ｒ３が−ａｌｋ−Ｒ°３［ここで、「ａｌｋ」は、アルキルを表し、Ｒ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ（Ｒｄは、請求項１と同じ）を表す］を表すとき、アルキニルハライド：ＨＣ≡Ｃ−ａｌｋ−Ｘ（ここで、「ａｌｋ」は、前記と同じであり、Ｘは、ハロゲン原子）の縮合が行われ、ついで、鎖は適切なＲｄ基で置換される製造方法。
【請求項９】
請求項６または７において、Ｒ３が−ａｌｋ−Ｒ°３［ここで、「ａｌｋ」は、アルキルを表し、Ｒ°３は、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールアミノを表す］を表すとき、以下のように、すなわち、第１に、ＨＯ−ａｌｋ−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン原子である）を縮合し、ついで、（ｉ）得られたヒドロキシアルキルを、ハロアルキル、メタンスルホニルアルキルまたはｐ−トルエンスルホニルアルキルに変換し、最終的に塩基性媒体中で、Ｒ３ＨまたはＲ３Ｈ２を有する芳香族誘導体を作用させることにより、または（ｉｉ）脱水条件下で、前記芳香族誘導体を直接作用させることにより、反応が行われて鎖を形成する製造方法。
【請求項１０】
請求項６から９のいずれか一項において、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４は、任意でＲ６で置換されてもよいアルキルを表す）を調製するために、一般式（Ｉ）の生成物（ここで、Ｒ４は、水素原子を表す）が、アルキル化試薬の作用に供される製造方法。
【請求項１１】
請求項６において、一般式（ＩＩ）の誘導体（ここで、Ｙは、ＣＨＲであり、ＺはＣＨ２であり、ｍおよびｎは、先行する請求項に同じ）が、一般式（ＩＩＩ）の複素環式芳香族誘導体：
【化３】
2008504351.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、請求項１と同じであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）
と、一般式（ＩＶ）の誘導体：
【化４】
2008504351.tif 000028
（式中、Ｐはアミノ基の保護基であり；Ｒ、ｍ、ｎ、Ｒ５およびＲ２は、請求項１と同じであるか；またはＲ２が、カルボン酸基を表すかまたは有する場合、Ｒ２は、保護された基を表す）
との縮合により調製され、次いで保護基が脱離され、および／または、後の操作により、得られた一般式（ＩＩ）の芳香族二環式化合物の置換基が変換され、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５を有する所望の誘導体を得て、必要に応じて、分子中に存在する保護基を脱離する製造方法。
【請求項１２】
請求項６に記載された一般式（ＩＩ）の誘導体。
【請求項１３】
請求項１１に記載された一般式（ＩＶ）の誘導体。
【請求項１４】
請求項１に記載された一般式（Ｉ）の誘導体で構成された医薬。
【請求項１５】
請求項２から５のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の誘導体で構成された医薬。
【請求項１６】
請求項１４または１５に記載された少なくとも一つの医薬を、純粋な状態（または単体）で含む、または、１または複数の適合可能であるとともに薬学的に許容可能な希釈剤もしくは賦形剤および／または補助剤もしくは添加剤との組み合わせで含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は以下の一般式：
【化１】
2008504351.tif 000003
【０００２】
で表され、抗菌活性を有する４−置換キノリン誘導体に関する。本発明は、また４−置換キノリン誘導体の製造方法およびそのための中間体、ならびに４−置換キノリン誘導体を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
国際公開９９／３７６３５および国際公開００／４３３８３では、以下の一般式：
【化２】
2008504351.tif 000004
【０００４】
｛式中、Ｒ１は特にＣ１−６アルコキシ；Ｒ２は水素原子；Ｒ３は、２または３位で、必要に応じて１〜３の置換基［チオール、ハロゲン原子、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルカルボニル、および任意にアルキルで置換されたヒドロキシルから選択された置換基］で置換されてもよいＣ１−６アルキルを示し；Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ５であり（ここでＲ５は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、テトラヒドルフリル、必要に応じて置換されてもよいフェニルアルキル，必要に応じて置換されてもよいフェニルアルケニル，必要に応じて置換されてもよいヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されてもよいヘテロアロイルから選択される）；ｎは０〜２であり；ｍは１または２であり；ＡおよびＢは、特に酸素原子、硫黄原子、スルフィニル、スルホニル、ＮＲ１１、ＣＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素原子、チオール、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、アルケニル、アルケニルカルボニル、ヒドロキシル、またはアミノであり）；Ｚ１〜Ｚ５は、窒素原子またはＣＲ１ａである｝
で表される抗菌性キノリルプロピルピペリジン誘導体が記載されている。
【０００５】
その他の出願では、特に、国際公開００／２１９５２、国際公開００／２１９４８、国際公開０１／０７４３２、国際公開０１／０７４３３、国際公開０１／２５２２７、国際公開０３／０１０１３８、国際公開０２／４０４７４または国際公開０２／０７２５７２に、特に３位が置換された、または４位が二置換された、抗菌活性を有するその他の４−（キノリルプロピル）−ピペリジン誘導体が記載されている。また、欧州特許出願３００４４にも、別の分野での活性を有する関連誘導体について記載がなされているようである。これらのすべての出願には、キノリンの４位に結合する鎖と置換された窒素含有複素環とを有する化合物が記載されている。
【０００６】
（１）本発明の課題を構成し、以下の一般式（Ｉ）で表される、４−置換キノリンから誘導された化合物が発見されている。すなわち：
【０００７】
【化３】
2008504351.tif 000005
【０００８】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ＞Ｃ−Ｒ’１〜＞Ｃ−Ｒ’５を、または、最大でもこれらのうちの１つは窒素原子を表し；
【０００９】
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、フェニルチオ、単環または二環式ヘテロアリール、単環または二環式ヘテロアリールチオ、ＯＨ、ＳＨ、アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、シアノ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ニトロ、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環または二環式ヘテロアリールであってもよく、またはＲａおよびＲｂは、結合する窒素原子とともに、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択されたその他のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい５員または６員複素環を形成してもよい。なお、ここで、前記複素環は、必要に応じて、アルキル、フェニルまたは単環または二環式ヘテロアリール置換基を窒素原子上に有していてもよく、必要に応じて、前記硫黄原子は、スルフィニルまたはスルホニルの状態に酸化されている。）を表してもよく、
【００１０】
または、フルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、単環または二環式ヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは前記と同じ）で置換されたメチレン基を表してもよく、
【００１１】
または、フェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルメチルオキシを表してもよく、
【００１２】
またはＲ１は、ジフルオロメトキシを表してもよく、または−Ｃｍ’Ｆ２ｍ’＋１、−ＳＣｍ’Ｆ２ｍ’＋１または−ＯＣｍ’Ｆ２ｍ’＋１の構造を有する基（ここで、ｍ’：１〜６の整数である）であってもよく、
または、Ｒ’５はまた、トリフルオロアセチルを表してもよく；
【００１３】
ｎは、０、１または２に相当し；
ｍは、０、１または２に相当し；
Ｙは、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＣＲＯＨ、ＣＲＮＨ２、ＣＲＦまたはＣＦ２を表し（ここで、Ｒは、水素原子またはＣ１−６アルキルを表す）；
Ｚは、ＣＨ２を表すか、または、ｎおよびｍが１または２に相当し、ＹがＣＲＯＨ、ＣＲＮＨ２、ＣＲＦまたはＣＦ２を表すとき、Ｚは、酸素原子、硫黄原子またはＮＨを表し；
【００１４】
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を表し（ここで、Ｒは前記と同じ）；
【００１５】
Ｒ３は、フェニル、ヘテロアリール、またはａｌｋ−Ｒ°３
｛ここで、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、
Ｒ°３は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）２、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、−Ｎ−（フェニル）２、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ水素原子、アルキル、シクロアルキル、フェニル、単環または二環式ヘテロアリールを表すか、またはＲａまたはＲｂのいずれかがヒドロキシル、アルキルオキシ、またはシクロアルキルオキシを表すか、またはＲａおよびＲｂは、結合する窒素原子とともに、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択されたその他のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい５員または６員複素環を形成してもよい。なお、ここで、前記複素環は、必要に応じて、アルキル、フェニルまたは単環または二環式ヘテロアリール置換基を窒素原子上に有していてもよく、必要に応じて、前記硫黄原子は、スルフィニルまたはスルホニルの状態に酸化されている）を表し、
【００１６】
または、Ｒ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａ［ここで、Ｒ’ａは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルスルフィニルアルキル、フェニルスルホニルアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、またはフェニルスルホニルを表し；Ｒ’ｂおよびＲ’ｃは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す］を表し，
【００１７】
または、Ｒ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ［ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、またはＮ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）である］を表し、
【００１８】
または、Ｒ°３は、−ＣＦ２−フェニル、または、単環または二環式−ＣＦ２−ヘテロアリールを表し｝を表し、
【００１９】
なお、ここで、上述したフェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、任意に、環上に１〜４の置換基［ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは前記と同じ）、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、およびアルキルスルホニルアルキルから選択された置換基］を有していてもよいものとし；
【００２０】
Ｒ４は、水素原子、またはＲ６で任意に置換されたアルキル（ここで、Ｒ６は、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、またはフッ素原子を表す）を表し；および
Ｒ５は、水素原子またはアルキルであり；
【００２１】
なお、アルキル基またはアシル基およびアルキル部またはアシル部は、（特に言及しない限り）１〜１０の炭素原子を有するものとし、直鎖または分岐鎖であり、シクロアルキル基は３〜６の炭素原子を有するものとし；そして
【００２２】
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および／または必要に応じて、Ｅ体、Ｚ体またはこれらの混合物、さらに、これらの塩類は、非常に有効な抗菌剤である。
【００２３】
（２）一般式（Ｉ）の化合物のうち、好ましいものは、以下の化合物である。すなわち：
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、またはアルキルオキシで置換されたメチレンを表し；
ｍおよびｎは、１または２に相当し；そして
【００２４】
Ｒ３は、ａｌｋ−Ｒ°３を表し、
｛ここで、「ａｌｋ」はアルキレンであり、
Ｒ°３は、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）２、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニル−アミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリール−アルキルチオ、ヘテロアリール−アルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）、−ＮＲａＲｂまたは−ＣＯ−ＮＲａＲｂ（ここで、ＲａおよびＲｂは、前項（１）での定義と同じ）を表し、
【００２５】
または、Ｒ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａを表し［ここで、Ｒ’ａは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）、またはフェニルチオを表し；Ｒ’ｂおよびＲ’ｃは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す］、
【００２６】
または、Ｒ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄを表し［ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、またはＮ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）を表す］、
【００２７】
または、Ｒ°３は、−ＣＦ２−フェニル、または単環または二環式−ＣＦ２−ヘテロアリールを表す｝；
【００２８】
なお、ここで、前記フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、前項（１）で規定したように、任意で置換されていてもよく；
【００２９】
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＺは、前項（１）での規定と同じであり；
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、またはこれらの混合物、および／または、必要に応じて、Ｅ体、Ｚ体、またはそれらの混合物、さらに、これらの塩類を含むものとする。
【００３０】
（３）一般式（Ｉ）の化合物のうち、より好ましいものは、以下の化合物である。すなわち：
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、または、アルキルオキシで置換されたメチレンを表し；
ｍおよびｎは、１に相当し；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＨＮＨ２またはＣ＝Ｏを表し；
Ｒ２は、ＣＯＯＲ、ＣＨ２−ＣＯＯＲ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨを表し（ここで、Ｒは、前項（１）の規定と同じ）；
Ｚは、ＣＨ２を表し；
【００３１】
Ｒ３は、ａｌｋ−Ｒ°３を表し
｛ここで、「ａｌｋ」は、アルキレンであり、
Ｒ°３は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）を表し、
【００３２】
または、Ｒ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａを表し［ここで、Ｒ’ａは、フェニル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）、またはフェニルチオを表し；Ｒ’ｂおよびＲ’ｃは、水素原子、アルキルまたはシクロアルキルを表す］；
【００３３】
または、Ｒ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄを表し［ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、単環または二環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、またはヘテロアリールチオアルキル（上述したヘテロアリール部は、単環または二環式である）を表す］｝；
【００３４】
Ｒ４は、水素原子、任意にＲ６で置換されたアルキル（ここで、Ｒ６はヒドロキシルまたはフッ素原子を表す）を表し；
Ｒ５は、水素原子またはアルキルであり；
【００３５】
なお、ここで、前記フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはヘテロアリール基または部は、前項で規定したように、任意で置換されていてもよく；
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および／または、必要に応じて、Ｚ体、Ｅ体またはそれらの混合物、さらに、これらの塩類を含むものとする。
【００３６】
（４）一般式（Ｉ）の化合物のうち、さらにまた好ましいものは、以下の化合物である。すなわち：
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、またはアルキルオキシを表し、または、アルキルオキシで置換されたメチレンを表し；
ｍおよびｎは、１に相当し；
ＹおよびＺは、ＣＨ２を表し；
Ｒ２は、ＣＯＯＲまたはＣＨ２−ＣＯＯＲを表し（ここで、Ｒは、前項（１）の規定と同じ）；
Ｒ３およびＲ４は、前項３）の規定と同じであり；
Ｒ５は、水素原子であり；
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型またはこれらの混合物、および／または、必要に応じて、Ｚ体、Ｅ体またはそれらの混合物、さらに、これらの塩を含むものとする。
【００３７】
（５）一般式（Ｉ）の化合物のうち、最も好ましいものは、以下に命名した化合物のうちのいずれかである。すなわち：
エチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート；
エチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート；
（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
（ＲＳ）−２−｛［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
エチル＝（ＲＳ）−２−（｛Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート；
ナトリウム＝（ＲＳ）−２−（｛Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート；
（ＲＳ）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−２−｛［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝ペンタン酸；
（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；
（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸；および
これらのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、またはこれらの混合物、および／または、必要に応じて、Ｚ体、Ｅ体、またはそれらの混合物、さらに、これらの塩を含むものとする。
【００３８】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物（または生成物）は、上記で規定されるＲ３鎖が、一般式（ＩＩ）の４−置換キノリン誘導体：
【００３９】
【化４】
2008504351.tif 000006
【００４０】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、Ｒ４およびＲ５は、前記と同じであり；Ｒ２は、カルボキシルを有する場合は保護され、そして、前記カルボキシルの保護基は、必要に応じて脱離してもよい）
【００４１】
と縮合される方法により得られてもよく、そのエナンチオマー型、ジアステレオイソマー型、および／または、必要に応じてＥ体またはＺ体は、任意に分離されてもよく、そして、生成物は、任意に塩類に変換されてもよい。
【００４２】
好ましくは、Ｒ３鎖と窒素原子との縮合は、一般式（ＩＩａ）の誘導体：
Ｒ３−Ｘ          （ＩＩａ）
（式中、Ｒ３は、前記と同じであり、Ｘは、ハロゲン原子、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルを表す）
の作用により行われる。
【００４３】
好ましくは、Ｒ３が−ａｌｋ−Ｒ°３［ここで、「ａｌｋ」は、アルキルを表し、Ｒ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ（Ｒｄは、前記と同じ）を表す］を表すとき、アルキニルハライド：ＨＣ≡Ｃ−ａｌｋ−Ｘ（ここで、「ａｌｋ」は、前記と同じであり、Ｘは、ハロゲン原子）の縮合が行われ、ついで、鎖は適切なＲｄ基で置換される。
【００４４】
さらに好ましくはＲ３が−ａｌｋ−Ｒ°３［ここで、「ａｌｋ」は、アルキルを表し、Ｒ°３は、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールアミノを表す］を表すとき、反応は、以下のように行われる。すなわち、第１に、ＨＯ−ａｌｋ−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン原子である）を縮合し、ついで、（ｉ）得られたヒドロキシアルキルを、ハロアルキル、メタンスルホニルアルキルまたはｐ−トルエンスルホニルアルキルに変換し、最終的に塩基性媒体中で、Ｒ３ＨまたはＲ３Ｈ２を有する芳香族誘導体を作用させることにより、または（ｉｉ）脱水条件下で、前記芳香族誘導体を直接作用させることにより、鎖を形成することによって、反応は行われる。
【００４５】
一実施態様によると、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４は、任意でＲ６で置換されてもよいアルキルを表す）を調製するためには、一般式（Ｉ）の生成物（ここで、Ｒ４は、水素原子を表す）は、適当なアルキル化試薬の作用に供される。
【００４６】
本発明によると、一般式（ＩＩ）の誘導体（ここで、Ｙは、ＣＨＲであり、ＺはＣＨ２であり、ｍおよびｎは、前記に同じ）は、一般式（ＩＩＩ）の複素環式芳香族誘導体：
【００４７】
【化５】
2008504351.tif 000007
【００４８】
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、前記と同じであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）
と、一般式（ＩＶ）の誘導体：
【００４９】
【化６】
2008504351.tif 000008
【００５０】
（式中、Ｐはアミノ基の保護基であり；Ｒ、ｍ、ｎ、Ｒ５およびＲ２は、前記と同じであるか；またはＲ２が、カルボン酸基を表すかまたは有する場合、Ｒ２は、保護された基を表す）
【００５１】
との縮合により調製され、次いで保護基が脱離され、および／または、後の操作により、得られた一般式（ＩＩ）の芳香族二環式化合物の置換基が変換され、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５を有する所望の誘導体を得ることができ、必要に応じて、分子中に存在する保護基は脱離することができる。
【００５２】
本発明の目的は、また、上記に記載された一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）の誘導体を提供することにある。
本発明の目的は、また、上記に記載された一般式（Ｉ）の誘導体を、医薬として提供することにある。
本発明の目的は、また、すくなくとも一つの一般式（Ｉ）の医薬を、純粋な状態（または単体）で含む、または、１または複数の適合可能であるとともに薬学的に許容可能な希釈剤（または賦形剤）および／または補助剤（または添加剤）との組み合わせで含む医薬組成物を提供することにある。
【００５３】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３鎖と、一般式（ＩＩ）の化合物：
【００５４】
【化７】
2008504351.tif 000009
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ、ｎ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ２、ｍおよびＲ４は、前記と同じである）
【００５６】
とを縮合し（なお、Ｒ２は、カルボキシルを有するとき、保護されていてもよい）、次いで、必要に応じて、前記カルボキシルを保護する基を脱離し、任意に、エナンチオマー型またはジアステレオイソマー型および／または必要に応じて、シン型またはアンチ型を分離することにより、および、得られた生成物を任意に塩に変換することにより、調製してもよい。
【００５７】
Ｒ３と窒素原子との縮合は、一般式（ＩＩａ）の誘導体：
Ｒ３−Ｘ  （ＩＩａ）
【００５８】
（式中、Ｒ３は、前記と同じであり、Ｘは、ハロゲン原子、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルを表す）  
【００５９】
の作用により、有利に進められる。操作は、無水の、好ましくは不活性の媒体中、例えば、有機溶媒［例えば、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド）、ケトン類（例えば、アセトン）またはニトリル類（例えば、アセトニトリル）］中で、塩基［例えば、窒素含有有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩）］の存在下、２０°Ｃ〜溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００６０】
前記アミノ基は、任意で保護されてもよく、その保護の方法は、分子の残りの部分または反応と適合可能な（または悪影響を及ぼさない）慣用の方法であってもよい。保護は、例えば、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルから選択された保護基を用いて行われてもよく、そしてこの官能基は、一般式（ＩＩａ）の誘導体との縮合に先立って放出（または脱離）され、特に、酸加水分解によって放出（または脱離）される。
【００６１】
好ましくは、一般式（ＩＩａ）の誘導体（ここで、Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素原子）を作用させる。
一般式（ＩＩ）の誘導体と（ＩＩａ）の誘導体との間の縮合が行われ得る一般的な条件は、国際公開０２／４０４７４における記載を参照することもできる。
【００６２】
Ｒ３が−ａｌｋ−Ｒ°３［ここで、Ｒ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ（Ｒｄは、前記と同じ）］を表すとき、アルキニルハライドが、中間的に縮合され、次いで、所望の基が、このようにして得られたアルキンと縮合される。  
【００６３】
Ｒ３が−ａｌｋ−Ｒ°３（ここで、「ａｌｋ」は、アルキルを表し、Ｒ°３は、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールアミノを表す）を表すとき、Ｒ３は、以下のようにして形成することもできる。すなわち、はじめに、一般式（ＩＩａ）の化合物の生成反応のために、前記に記載の条件で、ＨＯ−ａｌｋ−Ｘ［ここで、Ｘはハロゲン原子、好ましくはヨウ素原子］を縮合し、必要に応じて、ヒドロキシアルキルをハロアルキル、メタンスルホニルアルキルまたはｐ−トルエンスルホニルアルキルに変換し、最終的にＲ°３ＨまたはＲ°３Ｈ２の構造を有する芳香族誘導体を塩基性媒体中で作用させることにより形成させるか、または脱水条件下で、前記芳香族誘導体を直接作用させることにより形成させることができる。
【００６４】
ヒドロキシル化した鎖をハロアルキルまたはｐ−トルエンスルホニルに変換することは、慣用のハロゲン化またはスルホニル化法を用いるにより達成され、特に、塩化チオニルなどのハロゲン化剤、リンのハロゲン化誘導体（例えば、三塩化リンまたは三臭化リン）、またはスルホニル化剤（例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物）を用いて作用させる。反応は、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）などの有機溶媒中、０〜６０°Ｃの間の温度で行われる。場合によっては、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、工程を有利に進めることができる。
【００６５】
芳香族誘導体Ｒｏ３ＨまたはＲｏ３Ｈ２の反応は、前記に記載したように、一般式（ＩＩａ）の誘導体の作用により、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド）、ケトン類（例えば、アセトン）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル）などの有機溶媒中、窒素含有有機塩基（例えば、トリエチルアミン）または無機塩基（例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩）などの塩基の存在下、２０°Ｃ〜反応混合物の還流温度の間で、有利に行われる。前記工程をヨウ化カリウムの存在下で行うことは、有利であるといえよう。エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）中、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンを用いる条件下で、前記工程を進めることもできる。
【００６６】
Ｒ３が、カルボキシルまたはアミノ基を有する場合、これらの基は前もって保護され、そして、反応後に保護基を放出するということが理解される。この工程は、分子の残りの部分に悪影響を及ぼさない当業者に公知の方法により行われ、特に、T.W.GreeneおよびP.G.M. Wuts著、「有機合成における保護基」（第２版）A. Wiley−Interscience Publication発行（１９９１）、またはMc Omie著、「有機化学における保護基」Plenum Press発行（１９７３）に記載された方法により行われる。
【００６７】
必要に応じてＲ２が有する保護されたカルボキシル基は、易加水分解性のエステルから選択してもよい。例えば、メチルエステル類、ベンジルエステル類またはｔ−ブチルエステル類、もしくは、フェニルプロピルエステル類またはアリルエステル類などが例示できる。任意に、カルボキシル基の保護は、反応と同時に行われる。
【００６８】
これらの保護基の導入及び脱離は、当業者に公知の方法により行われる。
本発明によると、窒素原子とＲ３との縮合は、また、末端にアルデヒド基を有するとともにＲ３の基本的な部分を形成する炭素原子を有するＲ３の前駆体である誘導体の作用により、行われてもよい。工程は、無水媒体中で、不活性溶媒［例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）］中、上記に記載した塩基およびホウ化水素（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなど）などの還元剤の存在下、還元的アミノ化条件の下で行われる。
【００６９】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ３は、ａｌｋ−Ｒｏ３を表す）は、また、還元剤と一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒｏ３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａを表す）とが反応する方法により、調製することができる。前記手法は、適当な触媒（特にパラジウム）の存在下、水素原子の作用により行われる。合成例は、後述する実施例の項に記載される。  
【００７０】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４は、Ｒ６で任意に置換されるアルキルを表す）は、一般式（Ｉ）の生成物（ここで、Ｒ４は、水素原子を表す）への、適当なアルキル化試薬による作用により調製してもよい。
【００７１】
前記アルキル化試薬は、特に、ハロゲン化物か、または、より一般的には、式Ｘ−ＣＨ２−Ｒ６（ここで、ＸおよびＲ６は、前記と同じ）の化合物であってもよく、このような化合物は、塩基（例えば、アルカリ金属の炭酸塩）の存在下で反応させてもよい。または、前記アルキル化試薬は、上述したような還元的アミノ化条件下で反応させる適当なアルデヒドであってもよい。
【００７２】
本発明によると、一般式（Ｉ）の誘導体（ここで、Ｒ２は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである）は、一般式（Ｉ）の誘導体（ここで、Ｒ２は、カルボキシル、カルボキシメチル、または保護されたカルボキシル、または保護されたカルボキシメチル）に対する適当な還元剤の作用により調製してもよい。存在するかもしれないケトン基は、その際、中間で保護される必要がある。  
【００７３】
また、本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２は、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル）は、また、ハロゲン化剤またはトシル化剤が一般式（Ｉ）の誘導体（ここで、Ｒ２は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル）に対して及ぼす作用により、そして、シアナート化剤、さらに、ニトリルの加水分解剤により、調製してもよい。
【００７４】
また、本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２は、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２または−（ＣＨ２）３−ＮＨ２である）は、当業者に公知の条件下で、対応するアミド類から還元することにより調製してもよい。
【００７５】
保護されたカルボキシル基の還元は、分子の残りの部分に悪影響を及ぼさない慣用の方法により、特に、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）などの溶媒中、２０〜６０°Ｃの間の温度で、水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の作用により行うことができる。存在するかもしれないケトン基は、中間で保護され、その後、当業者に公知の方法により、特に、環状または非環状アセタールを介して、脱保護される。
【００７６】
遊離のカルボキシル基の還元は、当業者に公知の方法、例えば、ロジウム系触媒またはルテニウム系触媒の存在下、水素化により行ってもよいし、または、ルイス酸の存在下、または、エーテル中、水素化アルミニウムリチウムの存在下、水素化ホウ素ナトリウムの作用により行ってもよい。好ましくは、存在するかもしれないケトン基は、この場合も、中間相で保護されてもよい。
【００７７】
ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルのカルボキシメチルまたはカルボキシエチルへの変換は、分子の残りの部分に悪影響を及ぼさない慣用の方法によって行われる。特に、前記方法は、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、三塩化リンまたは三臭化リン）またはトシル化剤を作用させ、対応するシアノメチル誘導体を調製するために、ついでアルカリ金属シアン化物（例えば、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウム）を作用させ、そしてニトリルの加水分解により行われる。
【００７８】
ハロゲン化は、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）中、０°Ｃ〜溶媒の還流温度との間の温度で行われてもよい。
アンモニアとのアミド化反応は、当業者に慣用の条件下で行われる。前記工程は、好ましくは、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンまたはヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン）、またはジメチルホルムアミド中で、酸とともに開始される。
【００７９】
アミンへの還元は、さらに、慣用の条件下で、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）中で、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物の作用により；または、ジメチルスルフィドの存在下、ボラン類の作用により行われる。
【００８０】
窒素原子とＲ３との鎖末端での縮合は、原則として、鎖内部の窒素原子が保護されることを必要としない。必要性が求められる例外的な場合では、必要に応じて、アミン基を保護する慣用の基（例えば、上述したT.W.greeneおよびP.G.M. Wutsの著書で記載された基）が用いられる。
【００８１】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ５は、アルキルを表す）は、塩基の存在下、一般式（Ｉ）の生成物（ここで、Ｒ５は、水素原子を表し、Ｒ２は、好ましくはＣＯＯ−アルキルを表す）へのアルキル化試薬の作用により、調製してもよい。
【００８２】
前記アルキル化試薬は、特にヨウ化アルキルであってもよい。また、前記塩基は、強塩基であり、特に、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミドであってもよい。しかし、分子が、先の反応に含まれる以外のアルキル化可能な位置（または基）を有する場合、特に、分子が、第２級または第１級窒素原子、アルコール、またはカルボン酸基を有する炭素原子を有する場合、これらの基を適当な方法により保護することが必要であろう。
【００８３】
分子が、所望のアルキル化と直接競合するアルキル化可能な位置（または基）を有する場合、反応は可能ではなく、後述するように、合成の初期段階でアルキル化が行われるだろう。
【００８４】
本発明によると、一般式（ＩＩ）の生成物（ここで、Ｙは、ＣＨＲであり、Ｚは、ＣＨ２であり、ｍおよびｎは、前記と同じ）の調製は一般式（ＩＩＩ）の複素環式芳香族化合物：
【００８５】
【化８】
2008504351.tif 000010
【００８６】
（式中、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、前記と同じ）
と、一般式（ＩＶ）の化合物：
【００８７】
【化９】
2008504351.tif 000011
【００８８】
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ５、ｎおよびＲは、前記と同じか；または、Ｒ２が、カルボン酸基を表すかまたは有する場合、Ｒ２は、保護された対応する基を表し；Ｐは、アミノ基の保護基を表す）
【００８９】
との縮合により調製され、次いで、任意に保護基が脱離され、および／または、以下の操作により、得られた一般式（ＩＩ）の芳香族二環式化合物の置換基が変換され、目的のＲ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５を有し、必要に応じて、分子中に、脱離可能な保護基を存在させる誘導体を得ることができる。
【００９０】
Ｐは、窒素原子を保護するいずれの基であってもよく、当該基は、例えば、ｔ−ブチロキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル化反応と両立する。酸基を保護する基は、導入及び脱離が、分子の残りの部分に影響を与えない慣用の基（特に、上述した文献に記載された基）から選択される。
【００９１】
反応は、特に、Suzuki et al著、Pure and Appl. Chem.、第57巻、第1749頁、1985年に記載された方法から類推して、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）などの溶媒中、−２０〜２０°Ｃの間の温度において、一般式（ＩＶ）の誘導体への、オルガノボラン（例えば、９−ボラビシクロ−［３．３．１］ノナン）の連続的な作用、次いで一般式（ＩＩＩ）の二環式誘導体（ここで、Ｈａｌは、塩素原子を表してもよく、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表す）の連続的な作用により行ってもよい。反応は、一般的に、パラジウム塩（例えば、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム塩化物）およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下、２０°Ｃ〜溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００９２】
本発明によると、一般式（ＩＩ）の生成物（ここで、ＹはＣＨＯＨを表す）は、塩基性媒体中で、対応する誘導体（ここで、ＹはＣＨＲを表す）の酸化反応により調製してもよい。酸化は、酸素の作用により行われ、好ましくは、ジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、ｔ−ブタノールおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、０〜１００°Ｃの間の温度で行われる。
【００９３】
一般式（ＩＩ）の誘導体（ここで、Ｙは、ＣＦＲまたはＣＦ２である）は、それぞれフッ素化することにより調製してもよい。フッ素化は、それぞれ、ＹがＣＲＯＨである誘導体およびＹがカルボニルである誘導体を用いて始めてもよい。反応は、フッ化硫黄｛例えば、アミノ硫黄トリフルオリド類［例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（Tetrahedron、４４、２８７５（１９８８））、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（DeoxofluorO）、モルホリノ硫黄トリフルオリド］の存在下、または、硫黄テトラフルオリド（J.Org.Chem.、４０、３８０８（１９７５））の存在下｝の存在下、行われる。
【００９４】
前記フッ素化反応は、また、フッ素化剤［例えば、ヘキサフルオロプロピルジエチルアミン（JP 2 039 546）またはＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン］を用いて行ってもよい。
前記工程は、有機溶媒［例えば、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、またはエーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）］中、−７８〜４０°Ｃの間の温度で（好ましくは０〜３０°Ｃの間の温度で）行われる。前記工程は、不活性媒体（特に、アルゴンまたは窒素）中で行われるのが有利である。  
【００９５】
一般式（ＩＩ）の誘導体（ここでＹはカルボニルである）は、対応する一般式（ＩＩ）の誘導体（ここで、Ｙは、ＣＨＯＨである）の酸化により調製してもよい。この酸化は、例えば、過マンガン酸カリウムを用いて、任意に水酸化ナトリウム溶液（例えば、３Ｎ水酸化ナトリウム）中で、−２０〜２０°Ｃの間の温度で行われるか、またはD. SWERN et al著、J. Org. Chem. 44巻、第4148頁、1979年に記載された方法から類推して、ジメチルスルホキシドの存在下、塩化オキサリルの作用、ついで、トリエチルアミンなどのアミン類の付加により、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシド）中、−６０〜２０°Ｃの間の温度で行うことができる。
【００９６】
一般式（ＩＩ）の誘導体（ここで、ＹはＣＲＮＨ２である）は、トシル化誘導体に変換された対応する誘導体（ここで、ＹはＣＨＯＨである）から、アンモニアとの反応により調製してもよい。
反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中で行われ、好ましくは、加圧下（２〜２０気圧）、２０〜１００°Ｃの間の温度で行われる。
【００９７】
トシルオキシ誘導体は、ピリジン中、−１０〜２０°Ｃの間の温度で一般式（ＩＩ）の生成物（ここで、Ｙは、ＣＲＯＨである）から、塩化トシルの作用により得られる。  
【００９８】
式（ＩＩＩ）の誘導体（式中Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、前記と同じ）は、国際公開０２／４０４７４に記載された方法により調製することができる。
【００９９】
一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物：
【０１００】
【化１０】
2008504351.tif 000012
【０１０１】
［式中、Ｐ、ｍ、Ｒ２およびＲ５は、前記と同じであり、Ｒ２は、好ましくはＣＯＯ−アルキルまたはＣＯＯｐ（ここで、ｐは保護基である）を表す］
【０１０２】
による、一般式（ＶＩ）の化合物
Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨＲ    （ＶＩ）
［式中、ｎおよびＲは、前記と同じであり、Ｈａｌはハロゲン原子（好ましくは臭素原子）を表す］
への作用により調製してもよい。
【０１０３】
前記工程は、好ましくは、強塩基［特に、アルカリ金属アミド（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはブチルリチウムなどのリチウム化合物）］の存在下、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類などであってもよい有機溶媒中で行われる。
【０１０４】
ｎ＝１である場合、前記工程は、上述した一般式（Ｖ）の誘導体を、一般式（ＶＩ’）のジブロモエタン系の生成物
ＢｒＣＨ２−ＣＨＲＢｒ    （ＶＩ’）
（式中、Ｒは前記と同じ）
【０１０５】
と縮合させることにより行ってもよく、ついで、その生成物は、当業者に公知の臭化水素化により遊離される。文献としては、R.A.Bunce et al.著、Organic Preparations Procedure Internationale (1999)-31(1)、第９９−１０６頁に記載された方法を参照できる。
【０１０６】
一般式（Ｖ）の化合物（ここで、Ｒ５は、アルキルを表す）は、塩基の存在下、対応する化合物（ここで、Ｒ５は、水素原子である）に対する、アルキル化試薬の作用により、一般式（Ｉ）の化合物の調製で記載された条件と同一の条件下で調製してもよい。
【０１０７】
本発明によると、前記アルキル化反応は、一般式（ＩＶ）の化合物に対して行ってもよい。すなわち、上述の条件で、一般式（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｒ５は水素原子を表す）のアルキル化を行ってもよい。
【０１０８】
本発明によると、一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｚは、酸素原子である）の調製は、一般式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＯＯＨ    （ＶＩＩ）
（式中、ｍは、前記と同じ）
を用いて開始してもよく、前記一般式（ＶＩＩ）の化合物のアミノ基は、
【０１０９】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物：
ＰＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＯＯＨ    （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｐおよびｍは、前記と同じ）
を得るために保護されており、前記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の酸基は、
【０１１０】
一般式（ＩＸ）の化合物：
ＰＨＮ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＯＯｐ    （ＩＸ）
（式中、Ｐおよびｍは、前記と同じであり、ｐは保護基を表す）
を得るために保護されている。
【０１１１】
そして、この化合物は、一般式（Ｘ）の化合物：
【０１１２】
【化１１】
2008504351.tif 000013
【０１１３】
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、前記と同じ）
と反応して、一般式（ＩＩｐ）の化合物：
【０１１４】
【化１２】
2008504351.tif 000014
【０１１５】
（式中、Ｐ、ｍ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、前記と同じであり、必要に応じて、アミノ基のレベルで脱保護されている）
を得る。
【０１１６】
保護基の種類、および保護基の導入方法、さらに必要に応じて、保護基の脱離方法は、上述の記載とおなじである。
【０１１７】
一般式（Ｘ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ’）の複素環式芳香族化合物：
【０１１８】
【化１３】
2008504351.tif 000015
【０１１９】
（式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、前記と同じ）
の第４位をリチウム化した誘導体と、一般式（ＸＩ）の化合物：
Ｉ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｂｒ    （ＸＩ）
（式中、ｎは、前記と同じ）
とを縮合することにより調製してもよい。
【０１２０】
一般式（ＩＩＩ’）の化合物の第４位がリチウム化した誘導体の形成は、リチウム含有強塩基（たとえば、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、または好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）を用いて、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）中、−７８〜−４０°Ｃの間の温度で起こる。このリチウム含有誘導体と、一般式（ＸＩ）の化合物との縮合は、前記と同じ溶媒中で、−７８〜０°Ｃの間の温度で行われる。
【０１２１】
一般式（ＩＩＩ’）の誘導体は、国際公開０２／４０４７４に記載された方法により調製してもよい。  
【０１２２】
一般式（Ｘ）の化合物と、一般式（ＩＸ）の化合物との反応は、水素化ナトリウムなどの塩基性剤（basic agent）の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中で行ってもよい。  
【０１２３】
本発明によると、一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｚは硫黄原子である）の調製は、上述した一般式（ＩＸ）の化合物を用いて始めてもよい。そして、一般式（ＩＸ）の化合物に対応するチオールは、対応する式（ＸＩＩ）のメシラート：
【０１２４】
【化１４】
2008504351.tif 000016
【０１２５】
（式中、Ｐ、ｍおよびｐは、前記と同じ）
を最初に調製することによりはじめてもよく、次いで、前記メシラートと、チオ酢酸塩類（例えば、セシウムチオ酢酸またはナトリウムチオ酢酸）とを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、反応させることにより、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【０１２６】
【化１５】
2008504351.tif 000017
【０１２７】
（式中、Ｐ、ｍおよびｐは、前記と同じ）
を得てもよい。そして、前記一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、塩基を用いて処理され、ついで、このようにして得られたチオールは、一般式（Ｘ）の化合物と、前記に記載した条件下で反応して、対応する一般式（ＩＩｐ）の化合物：
【０１２８】
【化１６】
2008504351.tif 000018
【０１２９】
（式中、Ｐ、ｍ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、前記と同じ）
が得られ、この化合物は、必要に応じて、アミノ基のレベルで脱保護される。
【０１３０】
保護基の種類、および保護基の導入方法、さらに必要に応じて、保護基の脱離方法は、上述の記載とおなじである。
式（ＸＩＩ）のメシラートの調製は、ピリジン中で行ってもよい。
式（ＸＩＩ）の化合物の反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行ってもよい。
【０１３１】
本発明によると、一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｚは、ＮＨである）の調製は、一般式（ＸＩＶ）の化合物：
【０１３２】
【化１７】
2008504351.tif 000019
【０１３３】
（式中、Ｐ、ｍおよびｐは、前記と同じ）
を用いて始めてもよい。この一般式（ＸＩＶ）の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物と、上記に記載した条件下で反応して、式（ＩＩｐ）の対応する化合物：
【０１３４】
【化１８】
2008504351.tif 000020
【０１３５】
（式中、Ｐ、ｍ、ｐ、ｎ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、前記と同じであり、必要に応じて、アミノ基のレベルで脱保護される）
を得てもよい。
【０１３６】
保護基の種類、および保護基の導入方法、さらに必要に応じて、保護基の脱離方法は、上述の記載とおなじである。  
【０１３７】
式（ＸＩＶ）の化合物の調製は、式（ＸＶ）の化合物：
【０１３８】
【化１９】
2008504351.tif 000021
【０１３９】
（式中、Ｐ、ｍおよびｐは、前記と同じであり、Ｐ’はＰと異なる保護基であり、Ｐとは異なる条件で脱離可能である）
を用いて開始してもよい。
【０１４０】
式（ＸＶ）の化合物の調製は、対応する酸を用いて始めてもよい。このような酸類は、公知であるか、または公知の方法で調製でき、市販品も存在する。  
【０１４１】
前記に記載した式（ＩＩ）の化合物［ここで、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ、ｎ、Ｒ２、Ｒ５、ｍおよびＲ４は、前記と同じであり、Ｙは、ＣＨＲ（Ｒはアルキルである）である］の調製は、対応する化合物（ここで、Ｒは水素原子である）を用いて開始してもよい。そして、前記に示した条件と類似の条件下、式（ＩＩＩ’）の化合物のためのキノリンのα位でアニオンを調製し、そのアニオンと、ＲＸ型［Ｘはハロゲン原子（例えば、塩素原子、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子）または、メシルまたはトシルなどの脱離基である］の試薬とを反応させることにより、得ることができる。
【０１４２】
このような化合物の調製は、ＹがＣＯである化合物を用いて、適当なマグネシウム化合物の作用により、当業者に知られた条件で、開始してもよく、次いで、必要に応じて、当業者に知られた条件で、特に、Barton et al.著、J. Chem. Soc、Perkin trans. 1,1574（１９７５）およびSynthesis、743（１９８１）およびN.Hartwig著、Tetrahedron、39、2609（１９８３）に記載された条件で、脱酸素化される。
【０１４３】
一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の誘導体は、エナンチオマー型またはジアステレオイソマー型で存在してもよく、Ｅ体またはＺ体で存在してもよく、これらの化合物はすべて本発明の範疇の範囲内である。これらの形態は、当業者に公知の通常の方法、特に、キラルクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離されてもよい。このことは、後述する実施例で明らかにされる。
【０１４４】
一般式（Ｉ）の誘導体は、必要に応じて、結晶化またはクロマトグラフィーなどの物理的方法により精製することができる。
一般式（Ｉ）の誘導体は、必要に応じて、公知の方法により酸付加塩または塩基付加塩に変換されてもよい。これらの酸または塩基を用いた塩も、本発明の範疇の範囲内に該当する。
【０１４５】
薬学的に許容可能な酸との付加塩としては、無機酸との塩（例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩）、または有機酸との塩（例えば、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ナフチルスルホン酸塩またはカンファースルホン酸塩）、またはこれらの酸の置換誘導体（substitution derivatives）との塩が例示できる。
【０１４６】
カルボキシルを有する一般式（Ｉ）の誘導体は、公知の方法により、金属塩、または窒素原子含有塩基との付加塩に変換されてもよい。前記塩は、アルコール類、エーテル類または水などの適当な溶媒中、本発明による生成物への、金属塩基（例えば、アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基）の作用により得てもよく、アンモニアまたはアミンの作用により得てもよく、または、有機酸の塩との交換反応により得てもよい。形成された塩は、任意に行われる溶液の凝縮後、沈殿し、ろ過、デカンテーションまたは凍結乾燥により、分離される。薬学的に許容可能な塩としては、特に、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）との塩、またはアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）との塩、アンモニア塩、窒素原子含有塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニーネ、コリン、アルギニン、リシン、ロイシン、ジベンジルアミン）との塩が挙げられる。
【０１４７】
本発明による一般式（Ｉ）の誘導体は、特に活性の高い抗菌剤である。以下の試験により、そのことを裏付ける。
（ａ）インビトロでの活性
最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／ｌで表される）を測定するために、ＮＣＣＬＳの推奨に従って、寒天媒体中の希釈方法が用いられた。
【０１４８】
実施例５、８、１０−１３の化合物の活性が、以下の表にまとめられている。
【０１４９】
【表１】
2008504351.tif 000022
【０１５０】
インビトロでは、本発明の化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して、極めて高い抗菌活性を示した。
【０１５１】
（ｂ）
本発明による生成物は、毒性が低いので、特に有用である。生成物のほとんどは、５０ｍｇ／ｋｇ（ＤＣ５０）でのマウスに対する皮下投与および経口投与（２回投与／日）において、毒性を示さなかった。
【０１５２】
これらの特性を有するため、本発明の生成物、およびこれらの生成物と薬学的に許容可能な酸または塩基との塩は、感受性菌により生じる症状の治療における医薬として有用である。感受性菌により生じる症状としては、たとえば、グラム陽性菌により生じる症状、特に、ブドウ球菌により生じる症状（例えば、ブドウ球菌性敗血症、顔面または皮膚の悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、感染性または化膿性の創傷、炭疽病、蜂巣炎、丹毒、初期のまたはインフルエンザ後の急性ブドウ球菌感染症、気管支肺炎、肺化膿症）、および、連鎖球菌または腸球菌により生じる症状などが挙げられる。
【０１５３】
これらの生成物は、また、ハエモフィルス  インフルエンザエ（Haemophilus influenzae）およびモラキセラ  カタルラリス（Moraxella catarrhalis）などのグラム陰性菌により生じる上部および下部呼吸器感染の治療に用いられる医薬として用いられてもよい。
【０１５４】
従って、本発明の目的は、また、医薬、特に、ヒトまたは動物における細菌感染の治療に用いられる医薬として、前述の一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩、特に、前記に記載した好ましい化合物を提供することにある。
【０１５５】
本発明は、また、本発明による４置換キノリン誘導体を、すくなくとも一つ、純粋な状態（または単体）で（必要に応じて、塩の形態で）含む、または、１または複数の適合可能であるとともに薬学的に許容可能な希釈剤（または賦形剤）および／または補助剤（または添加剤）との組み合わせで含む医薬組成物を提供することにある。
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、または直腸投与などの投与により、またはエアロゾルとして用いることができる。
【０１５６】
経口投与のための固形組成物としては、錠剤（タブレット）、丸剤（ピル）、ゼラチンカプセル剤、粉剤、または顆粒剤が挙げられる。これらの組成物において、本発明の活性生成物は、１または複数の不活性な賦形剤または補助剤（または添加剤）とともに、例えば、ショ糖、乳糖またはデンプンとともに、混合される。これらの組成物は、賦形剤以外の化合物（例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、または制御放出するためのコーティング剤）を含んでいてもよい。
【０１５７】
経口投与のための液状組成物としては、水またはパラフィン油などの不活性な希釈剤を含み、薬学的に許容可能な溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシルなどが挙げられる。これらの組成物は、また、希釈剤以外の化合物（例えば、湿潤剤、甘味剤または矯味剤、または香料）を含んでいてもよい。
【０１５８】
非経口投与のための組成物は、滅菌溶液または滅菌エマルジョンであってもよい。溶媒または媒体としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（特にオリーブ油）、注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を用いることができる。これらの組成物は、また、補助剤（または添加剤）を含んでいてもよい。補助剤（または添加剤）としては、特に、湿潤剤、等張剤、エマルジョン化剤、分散剤、および安定化剤が挙げられる。
【０１５９】
滅菌方法としては、さまざまな方法が挙げられる。例えば、滅菌フィルターを用いたり、照射線の照射または加熱により滅菌してもよい。組成物は、また、滅菌された固形組成物の形態であってもよく、使用時に、滅菌水または注射用のいかなる滅菌媒体中に溶解することにより、この組成物を用いてもよい。
【０１６０】
局所性投与のための組成物は、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはエアロゾルであってもよい。
【０１６１】
直腸投与のための組成物は、座剤または直腸カプセルであり、活性成分のほかに、ココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含む。
【０１６２】
組成物は、また、エアロゾルであってもよい。液状の形態のエアロゾルとして用いる場合、組成物は、安定した滅菌溶液であってもよいし、または、使用時に、発熱物質を含まない滅菌水、生理食塩水、または薬学的に許容可能ないかなる媒体中において、固形の組成物を溶かしたものであってもよい。直接吸入するために乾燥したエアロゾルの形態で用いる場合、活性成分は、細かく砕かれて、３０〜８０μｍの粒形を有する水溶性の固形希釈剤または媒体（例えば、デキストラン、マンニトールまたは乳糖）と組み合わせて用いられる。
【０１６３】
ヒトの治療においては、本発明の新規４−置換キノリン誘導体は、バクテリアが原因の感染症の治療において、特に有用である。投与量は、所望の効果および治療の期間によって異なる。治療方法、年齢、体重、感染の程度、および治療に特有のその他の要因に従って、最も適した投与量が医師により定められるであろう。
【０１６４】
目安としては、成人では、投与量は、１日当たり２回または３回の経口投与において、活性成分の分量として、７５０ｍｇ〜３ｇの間であってもよく、静注経路においては、４００ｍｇ〜１．２ｇの間であってもよい。
【０１６５】
以下に、本発明による組成物の例を説明する。
（ａ）以下の組成である非経口用の液状組成物が、通常の方法により調製される：
【０１６６】
【表２】
2008504351.tif 000023
【０１６７】
（ｂ）以下の組成である非経口用の液状組成物が、通常の方法により調製される：
【０１６８】
【表３】
2008504351.tif 000024
【実施例】
【０１６９】
以下の実施例により、本発明を説明する。
（実施例１）
エチル＝（ＲＳ）−２−アミノメチル−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート塩酸塩が、以下の方法により調製される。
【０１７０】
（１）４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（８８．４ｃｍ３）が、２０℃程度で、エチル＝（ＲＳ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート（１５．３７ｇ：３５．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（２６８ｃｍ３）溶液に加えられる。
２０℃程度で１５時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、黄色の固体の形態で、１１．７２ｇのエチル＝（ＲＳ）−２−アミノメチル−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート塩酸塩を得る。
ＥＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋］、ｍ／ｚ１７８（基準ピーク）。
【０１７１】
エチル＝（ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートは、以下の方法により調製されてもよい。
【０１７２】
（２）エチル＝（ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ペンタ−４−エノアート（１２．４３ｇ；４８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｃｍ３）溶液が、０℃程度で、アルゴン雰囲気下、０．５Ｍの９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）／ＴＨＦ溶液（１４４．９ｃｍ３）（７２．４５ｍｍｏｌ）に加えられる。２０℃程度へ反応混合物を加熱後、２０℃程度で３．２５時間撹拌し、１４．６４ｇ（４８．３ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−４−ヨード−６−メトキシキノリンのテトラヒドロフラン（３７０ｃｍ３）分散液、次いで３０．７６ｇ（１４５ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムおよび１．０６ｇ（１．４４９ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム塩化物）を連続的に添加する。還流温度で１６時間撹拌後、反応混合物は冷却され、次いでセライト（登録商標）を用いてろ過される。セライト（登録商標）は、テトラヒドロフランですすがれる。ろ過物は、次いで減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固される。残留物は、酢酸エチル中に溶かされ、水で洗われ、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗われる。有機相を乾燥するとともに、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、茶色の油状物質（３０．６ｇ）を得る。茶色の油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積比７／３）］により精製され、黄色の油状物質の形態で１５．３７ｇのエチル＝（ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−ペンタノアートを得る。
ＥＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋］、ｍ／ｚ２０４（基準ピーク）。
【０１７３】
国際公開２００２／４０４７４−Ａ２に記載された方法で、３−フルオロ−４−ヨード−６−メトキシキノリンを調製してもよい。  
【０１７４】
エチル＝（ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ペンタ−４−エノアートが、以下の方法により調製されてもよい：
【０１７５】
（３）リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランの１Ｍ溶液（１４７ｃｍ３）が、−７８℃程度において、アルゴン雰囲気下、１８．９ｇ（８７ｍｍｏｌ）のエチル＝３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオナートのテトラヒドロフラン（２０３ｃｍ３）溶液に対して、滴下される。−７８℃程度で０．５時間の撹拌後、７．５１ｃｍ３（８７ｍｍｏｌ）の臭化アリルが添加される。−７８℃程度で５時間撹拌後、温度を−７８℃程度から２０℃程度へと１．５時間かけて変化させる。反応媒質は、その後１５０ｃｍ３の水を用いて加水分解される。有機相は、デカンテーションにより分離され、酢酸エチルにより希釈され、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄される。そして、乾燥され、次いで、減圧（２．７ｋＰａ）下で濃縮乾固して、１６．７ｇの無色の油状物質を得る。その油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積比８／２）］により精製され、１２．４３ｇのエチル＝（ＲＳ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）ペンタ−４−エノアートが、無色の油状物質の形状で得られる。
ＣＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。
【０１７６】
エチル＝３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオナートが、以下の方法により調製されてもよい：
【０１７７】
（４）５９．９ｃｍ３のトリエチルアミン、次いで４６．８８ｇのジ−ｔ−ブチル＝ジカルボナートが、アルゴン雰囲気下、２０℃程度で、連続して３０ｇ（１９５ｍｍｏｌ）のβ−アラニンエチルエステル塩酸塩のジクロロメタン（１０００ｃｍ３）溶液へと添加される。２０℃程度で２０時間撹拌後、反応混合物は、５００ｃｍ３の水で２回、５００ｃｍ３の０．１Ｎ塩酸水溶液で２回、さらに５００ｃｍ３の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、連続して洗浄する。有機相は乾燥され、次いで、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、４５．６ｇの無色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８／２：体積比）］により精製され、４０．５ｇのエチル＝３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロピオナートが、無色の油状物質の形状で得られる。
ＥＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。
【０１７８】
（実施例２）
エチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート
【０１７９】
１．５ｃｍ３のトリエチルアミンおよび０．８１６ｇの（Ｅ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）プロペナールのジエチルエーテル（１００ｃｍ３）溶液が、０℃程度で、アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた２ｇ（５．３９３ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−アミノメチル−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのジエチルエーテル（１４２ｃｍ３）溶液に加えられる。室温で１時間撹拌後、０．８１６ｇの硫酸マグネシウムが加えられる。室温で１時間撹拌後、反応混合物はろ過され、硫酸マグネシウムはジエチルエーテルをもちいてすすがれ、次いでろ過物を、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、油状物質を得る。この油状物質は、２４２ｃｍ３のエタノールで希釈され、０．２０４ｇの水素化ホウ素ナトリウムが、０℃程度に冷却されたこの溶液に、アルゴン雰囲気下で加えられる。０℃程度で１５分間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残留物を得る。この残留物は、１００ｃｍ３の酢酸エチルを用いて希釈され、水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄される。有機相は、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥され、ろ過され、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固されて、３．３ｇの残留物を得て、この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積比９８／１／１）］により精製され、１．３８ｇのエチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、黄白色の油状物質の形態で得られる。
ＥＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４８６［Ｍ＋］、ｍ／ｚ１５３（基準ピーク）。
【０１８０】
（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロペナールが、以下の方法により調製されてもよい：
【０１８１】
１０．６ｇの２，５−ジフルオロベンズアルデヒドが、２０℃程度で、２２．７ｇ（７４．６ｍｍｏｌ）の（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒドのトルエン（６５０ｃｍ３）溶液に添加される。８０℃程度で４時間撹拌後、反応媒質は、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、２８．４２ｇの茶色の残留物を得る。この茶色の残留物は、１２０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルに溶かされ、室温で１時間撹拌後、この溶液は、ろ過され、固体の残留物は、１２０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルに溶かされる。室温で１．５時間撹拌後、溶液は、ろ過され、次いで双方のろ過物は、混ぜ合わせられ、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固して、１１．６９ｇの黄色の固体を得る。この固体は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン（１／１：体積比）］により精製され、９．３２ｇの黄白色の固体が得られる。この固体は、２０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルを用いて、加熱状態で再結晶され、６．６６ｇの（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロペナールが、黄白色の固体（８８℃で融解）の形態で得られる。
ＥＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ１６８［Ｍ＋］。
【０１８２】
（実施例３および実施例４）
エチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのエナンチオマーＡ（左旋性）およびＢ（右旋性）
【０１８３】
実施例２で得られたエチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート（０．７５０ｇ）の溶液（溶媒：１５ｃｍ３のエタノールおよび６０ｃｍ３のヘプタン）が、直径８ｃｍおよび長さ３５ｃｍで、１２００ｇのキラル固定相（粒径２０μｍのChiralpak ADTM）を含有するカラムに注入される。移動相［ヘプタン／エタノール／メタノール（体積比９６／２／２）］を用いて、流速１４０ｍｌ／分で、溶離が行われる。検出は、２５４ｎｍの紫外線により行われる。最初に溶出し、絶対配置が未定であるエナンチオマーＡ（左旋性）が回収され、次いで、３５°Ｃ程度の減圧下で（２．７ｋＰａ）濃縮することにより、０．３５９ｇの無色の油状物質を得る。２番目に溶出し、絶対配置が未定であるエナンチオマーＢ（右旋性）が回収され、次いで３５°Ｃ程度の減圧下で（２．７ｋＰａ）濃縮することにより、０．３６９ｇの無色の油状物質を得る。
【０１８４】
エチル＝２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのエナンチオマーＡ（左旋性）
【０１８５】
［α］Ｄ２０−４．７＋／−０．４［メタノール（ｃ＝０．５）、５８９ｎｍ）］。
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６、d／ｐｐｍ）：１．１２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ：３Ｈ）；１．６４（unresolved complex：４Ｈ）；１．９９（broad unresolved complex：１Ｈ）；２．５０〜２．７０（ｍｔ：２Ｈ）；２．７４（ｍｔ：１Ｈ）；３．０８（ｍｔ：２Ｈ）；３．２０〜３．３５（ｍｔ：２Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；４．０５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；６．４４（ｄｔ、Ｊ＝１６および５．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．５９（broad  ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１１（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｔの二重線、Ｊ＝９．５−４．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９および３Ｈｚ：１Ｈ）：７．４４（ｍｔ：１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６９（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ：１Ｈ）．
ＩＲスペクトル（ＣＣｌ４）２９３９；２８３１；１７２９；１６２１；１５０８；１４９１；１４６８；１２６３；１２３１；１１８２；１０３４；９７１および８３２ｃｍ−１。
ＥＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４８６［Ｍ］＋．、ｍ／ｚ１５３（基準ピーク）。
【０１８６】
エチル＝２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのエナンチオマーＢ（右旋性）
【０１８７】
［α］Ｄ２０＋３．０＋／−０．５［メタノール（ｃ＝０．５）、５８９ｎｍ）］。
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯｄ６、d／ｐｐｍ）：１．１１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ：３Ｈ）；１．６５（unresolved complex：４Ｈ）；２．５０〜２．６５（ｍｔ：２Ｈ）；２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１および８Ｈｚ：１Ｈ）；３．０９（ｍｔ：２Ｈ）；３．２０〜３．３５（ｍｔ：２Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；４．０４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；６．４４（ｄｔ、Ｊ＝１６および５．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．６０（broad ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１２（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０−９および５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９および３Ｈｚ：１Ｈ）：７．４５（ｍｔ：１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトル（ＣＣｌ４）２９３９；２８３１；１７２９；１６２１；１５０８；１４９１；１４６８；１２６３；１２３１；１１８２；１０３４；９７１および８３２ｃｍ−１。
ＥＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４８６［Ｍ］＋．、ｍ／ｚ１５３（基準ピーク）。
【０１８８】
（実施例５）
（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸
７．０８ｃｍ３の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液が、２０℃程度で、実施例２で得られた０．４１ｇ（０．８４３ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのジオキサン（２２ｃｍ３）溶液に添加される。還流下で２０時間撹拌後、反応媒質は、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、黄白色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム／メタノール（体積比１３／２）および０．５％のアンモニア水溶液（２０％）］で精製され、０．２９５ｇの２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシ-キノリン−４−イル）ペンタン酸が、白色の固体（１３０℃で融解）の形態で得られる。
【０１８９】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）２９４２；１６２２；１５０９；１４９１；１２３１；１１４６；１０３０；９７９；８３１および７２７ｃｍ−１。
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ｍＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６、d／ｐｐｍ）：１．５０〜１．７５（ｍｔ：４Ｈ）；２．４２（ｍｔ：１Ｈ）；２．６５〜２．７５（ｍｔ：２Ｈ）；３．０８（ｍｔ：２Ｈ）；３．２０〜３．５０（ｍｔ：２Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；６．４８（ｄｔ、Ｊ＝１６および６Ｈｚ：１Ｈ）；６．６５（broad  ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｔの二重線、Ｊ＝９．５および５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３８（ｍｔ：２Ｈ）；７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０−６および３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９５（ｍｔ：１Ｈ）；８．６８（broad  ｓ：１Ｈ）。
ＥＳ＋ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。
【０１９０】
（実施例６）
２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸のエナンチオマーＡ（絶対配置は未定）
【０１９１】
６．１８ｃｍ３の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液が、２０℃程度で、実施例３で得られた０．３５８ｇ（０．７３６ｍｍｏｌ）のエチル＝２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのエナンチオマーＡ（左旋性）のジオキサン（２０ｃｍ３）溶液に添加される。還流下で２０時間撹拌後、缶出相（底部相）が取り除かれ、ついで留出相（上部相）が、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、残留物を得て、この残留物は、５ｃｍ３の水および２０ｃｍ３のジクロロメタンにより溶かされる。水相は、１Ｎ塩酸を用いて酸性化して、ｐＨ７程度にする。反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固することにより、残留物を得て、この残留物は３ｃｍ３の水および１５ｃｍ３のアセトニトリルにより溶かされる。室温で２時間撹拌後、反応混合物はろ過される。ろ過物は、アセトニトリルで洗浄され、次いで３５°Ｃ程度の減圧下（２．７ｋＰａ）で、２時間乾燥され、０．２９３ｇの白色の固体を得る。この固体は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム／メタノール（１２／３：体積比）及び０．５％のアンモニア水溶液（２０％）］により精製され、白色の固体を得て、この白色固体は、９ｃｍ３のアセトニトリルおよび１ｃｍ３の水の混合物中で、粉砕される。ろ過後、この白色固体は、３５°Ｃ程度の減圧下（２．７ｋＰａ）で、１６時間乾燥され、０．１５８ｇの２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸のエナンチオマーＡ（絶対配置は未定）が、白色の固体（１６８°Ｃで融解）の形態で得られる。
【０１９２】
［α］Ｄ２０  ０＋／−０．４［ジメチルスルホキシド（ｃ＝０．５）、５８９ｎｍ）］。
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ｍＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６、d／ｐｐｍ）：１．５０〜１．７５（ｍｔ：４Ｈ）；２．４０〜２．６０（ｍｔ：１Ｈ）；２．６５〜２．８０（ｍｔ：２Ｈ）；３．０８（ｍｔ：２Ｈ）；３．２０〜３．５０（ｍｔ：２Ｈ）；３．９７（broad ｓ：３Ｈ）；６．４７（ｄｍｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；６．６４（broad  ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｍｔ：１Ｈ）；７．３０〜７．５０（ｍｔ：３Ｈ）；８．０６（broad  ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（broad  ｓ、１Ｈ）。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）２９４０；１６４８；１６２１；１５９２；１５０９；１４９２；１４３２；１３６３；１２３４；１１４８；１０２９；９８８；８３１；７９１および７２８ｃｍ−１。
ＥＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４５８［Ｍ］＋．、ｍ／ｚ１５３（基準ピーク）。
【０１９３】
（実施例７）
２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸のエナンチオマーＢ（絶対配置は未定）
【０１９４】
６．０８ｃｍ３の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液が、２０℃程度で、実施例４で得られた０．３５２ｇ（０．７２４ｍｍｏｌ）のエチル＝２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのエナンチオマーＢ（右旋性）のジオキサン（２０ｃｍ３）溶液に添加される。還流下で２０時間撹拌後、缶出相（底部相）が取り除かれ、ついで留出相（上部相）が、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、残留物を得て、この残留物は、５ｃｍ３の水および２０ｃｍ３のジクロロメタンにより溶かされる。水相は、１Ｎ塩酸を用いて酸性化して、ｐＨ７程度にする。反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残留物を得て、この残留物は２回の連続したフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム／メタノール（１２／３：体積比）および０．５％のアンモニア水溶液（２０％）］により精製され、白色の固体を得る。この白色固体は、９ｃｍ３のアセトニトリルおよび１ｃｍ３の水の混合物中で、粉砕される。ろ過後、この白色固体は、３５°Ｃ程度の減圧下（２．７ｋＰａ）で、１６時間乾燥され、０．１３６ｇの２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸のエナンチオマーＢ（絶対配置は未定）が、白色の固体（１６６°Ｃで融解）の形態で得られる。
【０１９５】
［α］Ｄ２０  ０  −３．４＋／−０．４［ジメチルスルホキシド（ｃ＝０．５，）、５８９ｎｍ）］。
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６、d／ｐｐｍ）：１．５０〜１．７５（ｍｔ：４Ｈ）；２．４１（ｍｔ：１Ｈ）；２．６５〜２．７５（ｍｔ：２Ｈ）；３．０７（ｍｔ：２Ｈ）；３．２０〜３．５０（ｍｔ：２Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；６．４７（ｄｔ、Ｊ＝１６Ｈｚおよび６Ｈｚ：１Ｈ）；６．６５（broad ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２５（ｔの二重線、Ｊ＝９．５−４．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｍｔ：２Ｈ）；７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．５−６および３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｍｔ：１Ｈ）；８．６８（broad ｓ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）２９４０；１６４８；１６２１；１５９２；１５０９；１４９２；１４３２；１３６３；１２３４；１１４８；１０２９；９８８；８３１；７９１および７２８ｃｍ−１。
ＥＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４５８［Ｍ］＋．、ｍ／ｚ１５３（基準ピーク）。
【０１９６】
（実施例８）
（ＲＳ）−２−｛［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸
【０１９７】
６．８８ｃｍ３の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液が、２０℃程度で、調製された０．４ｇ（０．８１９ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−｛［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのジオキサン（２２ｃｍ３）溶液に添加される。還流下で２０時間撹拌後、缶出相（底部相）が取り除かれ、ついで留出相（上部相）が、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、０．４２ｇの黄色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム／メタノール（１２／３：体積比）および０．５％のアンモニア水溶液（２０％）］により精製され、０．３４４ｇの（ＲＳ）−２−｛［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸が、白色の固体（１８６°Ｃで融解）の形態で得られる。
【０１９８】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）２９４７；１６４５；１６２１；１５０９；１４９６；１４７０；１２２９；１１４０；１０３３；８３３；７８９および７２１ｃｍ−１。
ＥＳ＋ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６、d／ｐｐｍ）：１．５４（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．８５（ｍｔ：５Ｈ）；２．３０（ｍｔ：１Ｈ）；２．５５〜２．８５（ｍｔ：６Ｈ）；３．０８（ｍｔ：２Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；７．１０（ｍｔ：１Ｈ）；７．１５〜７．２５（ｍｔ：２Ｈ）；７．３８（ｍｔ：２Ｈ）；７．９６（ｍｔ：１Ｈ）；８．６９（broad ｓ：１Ｈ）。
【０１９９】
エチル＝（ＲＳ）−２−｛［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートは、以下の方法により調製されてもよい：
【０２００】
３１ｃｍ３のエタノールおよび０．４ｇ（０．８２２ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、室温で、アルゴン雰囲気下、０．０４３ｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）の炭素担持パラジウム（１０％パラジウム）へと添加される。反応媒質は、アルゴンで５回パージされ、次いで室温下、水素原子２ｂａｒの圧力で、６時間水素化される。触媒は、セライト（登録商標）を用いてろ過される。セライト（登録商標）は、エタノール（５ｃｍ３）を用いて、３回すすがれる。次いでろ過物は、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、０．４５９ｇのエチル＝（ＲＳ）−２−｛［３−（２，５−ジフルオロフェニル）-プロピルアミノ］-メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、無色の油状物質で得られる。
ＥＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４８８［Ｍ＋］、ｍ／ｚ２０４（基準ピーク）。  
【０２０１】
（実施例９）
エチル＝（ＲＳ）−２−（｛Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、以下の方法により調製されてもよい：
【０２０２】
０．９８８ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒドが、０℃程度で、アルゴン雰囲気下、実施例２で得られた０．８７ｇ（１．７８８ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのエタノール（２００ｃｍ３）溶液に加えられる。０℃程度で０．２５時間撹拌後、１．５１６ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが加えられる。室温で２０時間撹拌後、０．４９４ｇのホルムアルデヒドおよび０．７５８ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが再び加えられる。室温で３時間撹拌後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、５０ｃｍ３の酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相は乾燥され、ろ過され、さらに減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、０．７７８ｇのエチル＝（ＲＳ）−２−（｛Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、白色の油状物質の形態で得られる。
ＥＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ５００［Ｍ＋］、ｍ／ｚ１５３（基準ピーク）。
【０２０３】
（実施例１０）
ナトリウム＝（ＲＳ）−２−（｛Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート
【０２０４】
１３．０５ｃｍ３の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液が、２０℃程度で、実施例９で得られた０．７７８ｇ（１．５５４ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−（｛Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−５−（３−フルオロ−６メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのジオキサン（４０ｃｍ３）溶液に添加される。還流下で１６時間撹拌後、缶出相（底部相）が取り除かれ、ついで留出相（上部相）が減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、残留物を得て、この残留物は、４０ｃｍ３の酢酸エチルおよび１０ｃｍ３の水により溶かされる。１Ｎの塩酸水溶液を添加して、水相のｐＨを１に調節する。有機相は、デカンテーションにより分離され、水で洗浄され、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され、乾燥、ろ過後、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固されて、０．６２５ｇのナトリウム＝（ＲＳ）−２−（｛Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−メチルアミノ｝メチル）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、白色の固体（６０〜７０°Ｃで融解）の形態で得られる。
【０２０５】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）２９４５；１６２１；１５９０；１５０９；１４９０；１４６８；１４２８；１２３１；１１４５；１０３０；９７４；８３０および７２７ｃｍ−１。
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６、d／ｐｐｍ）：１．５０〜１．７５（ｍｔ：４Ｈ）；２．１６（broad ｓ：３Ｈ）；２．３２（ｍｔ：１Ｈ）；２．３５〜２．６０（ｍｔ：２Ｈ）；３．０４（ｍｔ：２Ｈ）；３．１３（broad  ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．９５（ｓ：３Ｈ）；６．４０（ｄｔ、Ｊ＝１６および５．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．５９（broad  ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１１（ｍｔ：１Ｈ）；７．２３（broad  ｔの二重線、Ｊ＝９．５および６Ｈｚ：１Ｈ）；７．３６（broad  ｄ、Ｊ＝９：１Ｈ）；７．３７（broad ｓ：１Ｈ）；７．４５（ｍｔ：１Ｈ）；７．９４（broad ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６５（broad  ｓ：１Ｈ）。
ＥＳ＋ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４７３｛Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。
【０２０６】
（実施例１１）
（ＲＳ）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−２−｛［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝ペンタン酸
【０２０７】
５．２８ｃｍ３の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液が、２０℃程度で、０．３ｇ（０．６２９ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−２−｛［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝ペンタノアートのジオキサン（２２ｃｍ３）溶液に添加される。還流下で２０時間撹拌後、缶出相（底部相）が取り除かれ、ついで留出相（上部相）が減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、残留物を得て、この残留物は、２０ｃｍ３のジクロロメタンおよび適量の１Ｎの塩酸水溶液により溶かされｐＨ７にされる。有機相は、デカンテーションにより分離され、水相は、ジクロロメタンを用いて抽出される。これらの有機相は混合、乾燥後、減圧下で濃縮乾固されて、白色の固体を得て、この固体は、０℃程度で、８ｃｍ３のアセトニトリル中で撹拌される。ろ過後、減圧下（２．７ｋＰａ）で３５°Ｃ程度のオーブンで４時間乾燥することにより、０．２５２ｇの（ＲＳ）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−２−｛［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝ペンタン酸が、白色の固体（１７０°Ｃで融解）の形態で得られる。  
【０２０８】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）２９５１；１６４９；１５１０；１４６８；１４００；１３６１；１２２５；１０３１；８４７；８３１；７８５；７０２および６９１ｃｍ−１。
ＥＳ＋ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）．
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ｍＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６、d／ｐｐｍ）：１．５５〜１．８０（ｍｔ：４Ｈ）；２．３９（ｍｔ：１Ｈ）；２．６０〜２．８０（ｍｔ：４Ｈ）；２．８８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．１７（ｍｔ：２Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；７．０５（ｄｄ、Ｊ＝３．５および５．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．２１（broad  ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３８（broad  ｓ：１Ｈ）；７．４０（broad  ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６９（broad  ｓ：１Ｈ）。
【０２０９】
エチル＝（ＲＳ）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−２−｛［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝ペンタノアートが、以下の手法で調製されてもよい。
【０２１０】
０．６８６ｇ（３．２３７ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが、１５°Ｃ程度のアルゴン雰囲気下で、実施例１で得られた０．４ｇ（１．０７９ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−アミノメチル−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート塩酸塩および０．３０３ｃｍ３のトリエチルアミン（２．１５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｃｍ３）溶液に添加され、ついで、新たに調製した（チオフェン−２−イルスルファニル）アセトアルデヒド（１．０７９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液が滴下される。室温で２時間撹拌後、４ｃｍ３の水が加えられる。有機相は、デカンテーションにより分離され、水で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄され、乾燥および減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固することにより、０．５２９ｇの黄白色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（９６／２／２：体積比）］により精製され、０．３ｇのエチル＝（ＲＳ）−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−２−｛［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝ペンタノアートが、黄白色の油状物質の形態で得られる。
ＥＳ＋ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。
【０２１１】
（チオフェン−２−イルスルファニル）アセトアルデヒド（１．０７９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液は、以下のようにして調製してもよい。
【０２１２】
０．１８８ｃｍ３（１．０７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが、１５°Ｃ程度のアルゴン雰囲気下、０．１０６ｃｍ３（１．０７９ｍｍｏｌ）の２−チオフェンチオールのトルエン（４ｃｍ３）溶液に加えられる。室温で０．５時間撹拌後、反応媒質は、５°Ｃ程度に冷却され、０．１６７ｃｍ３（１．３１６ｍｍｏｌ）の５０％クロロアセトアルデヒド水溶液が加えられる。室温で１時間撹拌後、有機相は、デカンテーションにより分離され、５ｃｍ３の水で２回洗浄され、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥され、ろ過後、そのままの状態で、すぐに次の工程で用いられる。
【０２１３】
エチル＝（ＲＳ）−２−アミノメチル−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートは、実施例６に記載された方法により調製してもよい。
【０２１４】
（実施例１２）
（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸
【０２１５】
３．６ｃｍ３の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液が、２０℃程度で、０．３１ｇ（０．６１２ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート溶液［溶媒：ジオキサン（６．２ｃｍ３）およびメタノール（６．２ｃｍ３）］に添加される。還流下で１８時間撹拌後、反応媒質は減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、残留物を得る。この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール（９０／１０および８０／２０：体積比）］により精製され、０．２６ｇの残留物が得られる。この残留物は、５０ｃｍ３のエチルエーテル中、室温で１８時間粉砕される。ろ過後、固体を１０ｃｍ３のエチルエーテルと１０ｃｍ３のペンタン（３回）とで連続して洗浄、乾燥し、０．２７３ｇの（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸が、白色の固体（１８２〜１８７°Ｃの間で融解）の形態で得られる。
【０２１６】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）２９４６；１６４３；１６２０；１５７８；１５０９；１４８３；１４０３；１２２９；１１８９；１０３２；９０７；８３２および７５７ｃｍ−１。
ＥＳ＋ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ｍＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６、d／ｐｐｍ）：１．５０〜１．７５（ｍｔ：４Ｈ）；２．４２（ｍｔ：１Ｈ）；２．６０〜２．９０（ｍｔ：４Ｈ）；３．０６（ｍｔ：２Ｈ）；３．１０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；７．０９（ｍｔ：１Ｈ）；７．２０〜７．４０（ｍｔ：２Ｈ）；７．３８（broad  ｓ：１Ｈ）；７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９および２．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６９（broad  ｓ：１Ｈ）。
【０２１７】
エチル＝（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート：  
【０２１８】
０．３７７ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の２−（２−ブロモエチルスルファニル）−１，４−ジフルオロベンゼンのアセトニトリル（１０ｃｍ３）溶液が、２０℃程度のアルゴン雰囲気下、実施例１で得られた０．５ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−アミノメチル−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート塩酸塩のアセトニトリル（１５ｃｍ３）溶液に加えられ、次いで、０．７４６ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．２４７ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムが添加される。還流下で１７時間撹拌後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、残留物を得て、この残留物は、２５ｃｍ３の酢酸エチルに溶かされ、水で洗浄される。有機相は、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過および減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固することにより、残留物を得る。この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（７／３および５／５：体積比）］により精製され、０．３４ｇのエチル＝（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、黄色の油状物質の形態で得られる。  
【０２１９】
ＥＳ＋ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。
【０２２０】
１−（２−ブロモエチルスルファニル）（２，５−ジフルオロ）ベンゼンは、国際公開２００２／４０４７４に記載された方法により調製されてもよい。
【０２２１】
（実施例１３）
（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸
【０２２２】
５．２ｃｍ３の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液が、２０℃程度で、０．４３ｇ（０．８７７ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートの溶液［溶媒：ジオキサン（１０ｃｍ３）およびメタノール（１０ｃｍ３）］に添加される。還流下で２０時間撹拌後、反応媒質は減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、残留物を得る。この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム／メタノール（１２／３：体積比）および０．５％のアンモニア水溶液（２０％）］により精製され、０．３７ｇの（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸が、白色の固体（１７９°Ｃで融解）の形態で得られる。
【０２２３】
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）２９６１；１６２２；１５６７；１５１３；１４７２；１４０９；１３２１；１２２９；１２０４；１１５６；１１０２；１０３０；９５０；９０１；８５２；８０２；７８３；７１８および６９９ｃｍ−１。
ＥＳ＋ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６、d／ｐｐｍ）：１．４５〜１．７５（ｍｔ：４Ｈ）；２．３６（ｍｔ：１Ｈ）；２．６０〜２．８０（ｍｔ：２Ｈ）；２．９３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．０６（ｍｔ：２Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；４．１１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ：２Ｈ）；６．７６（ｍｔ：１Ｈ）；７．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５−６．５および３Ｈｚ：１Ｈ）；７．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５−９．０および５．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９および２．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．４１（broad  ｓ：１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６９（broad  ｓ：１Ｈ）。
【０２２４】
エチル＝（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、以下の方法により調製されてもよい：  
【０２２５】
０．３９ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の２−（２−ブロモエトキシ）−１，４−ジフルオロベンゼンのアセトニトリル（１０ｃｍ３）溶液が、２０℃程度で、アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた０．５６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−アミノメチル−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアート塩酸塩のアセトニトリル（２０ｃｍ３）溶液に添加され、次いで０．８３ｇ（６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．２７ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムが添加される。還流下で２０時間撹拌後、反応混合物は室温まで冷却され、次いで２０ｃｍ３の水および３０ｃｍ３の酢酸エチルが注がれる。水相は、デカンテーションにより分離され、塩化ナトリウムで飽和され、次いで３回３０ｃｍ３の酢酸エチルを用いて抽出される。これらの有機相は混合され、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、ろ過、および減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固することにより、０．７４ｇの茶色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン（９／１：体積比）］により精製され、０．４３ｇのエチル＝（ＲＳ）−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、黄色の油状物質の形態で得られる。
ＥＳ＋ＭＳスペクトル：ｍ／ｚ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。
【０２２６】
２−（２−ブロモエトキシ）−１，４−ジフルオロベンゼンは、国際公開２００２／４０４７４に記載された方法により調製されてもよい。
【０２２７】
（実施例１４）
（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸
【０２２８】
６．１ｃｍ３の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液が、２０℃程度で、０．３８７ｇ（０．７２７ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのジオキサン（２０ｃｍ３）溶液に添加される。還流下で２０時間撹拌後、缶出相（底部相）が取り除かれ、ついで留出相（上部相）が、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、０．２９７ｇの残留物を得て、この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（９４／３／３と９０／５／５：体積比）と０．２％のアンモニア水（２０％）］で精製され、０．１４６ｇの（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸が、白色の固体（１２０°Ｃで融解）の形態で得られる。
【０２２９】
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ｍＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６、d／ｐｐｍ）：１．５５〜１．７５（ｍｔ：４Ｈ）；２．４５〜２．７０（ｍｔ：２Ｈ）；２．７０〜２．９５（ｍｔ：３Ｈ）；３．０８（ｍｔ：２Ｈ）；３．２５〜３．４５（ｍｔ：２Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；４．４９（ｄｔ、Ｊ＝４７および５．５Ｈｚ：２Ｈ）；６．４４（ｄｔ、Ｊ＝１６および６．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．６５（broad  ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｔの二重線、Ｊ＝９．５および５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９および３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０−６および３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（broad  ｓ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトル（ＣＣｌ４）２９５７；２８３１；１７０９；１６２２；１５０９；１４９１；１４６８；１４２９；１２３２；１０３３；９７３および８３２ｃｍ−１。
ＭＳＤＣＩスペクトルｍ／ｚ＝５０５［ＭＨ］＋（基準ピーク）。
【０２３０】
エチル＝（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、以下の方法により調製されてもよい：
【０２３１】
０．７８１ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、０．１８８ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび２．０８ｇ（１６．３８ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−フルオロエタンが、２０℃程度で、アルゴン雰囲気下、実施例２で得られた０．５５ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのアセトニトリル（３０ｃｍ３）溶液に添加される。還流下で２４時間撹拌後、２．０８ｇ（１６．３８ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−フルオロエタンが再度加えられる。還流下でさらに２４時間撹拌後、反応混合物は室温まで冷却され、３０ｃｍ３の水および２０ｃｍ３の酢酸エチルが加えられる。有機相は、デカンテーションにより分離され、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄され、乾燥および減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固することにより、０．７２ｇのオレンジ色の油状物質を得る。この油状物質は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール（９８／１／１：体積比）］により精製され、０．３８７ｇのエチル＝（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、黄色の油状物質の形態で得られる。  
ＥＳ＋ＭＳスペクトルｍ／ｚ＝５３３［ＭＨ］＋（基準ピーク）。
【０２３２】
（実施例１５）
（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸
【０２３３】
３．１ｃｍ３の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液が、２０℃程度で、０．２７８ｇ（０．５２４ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートの溶液［溶媒：ジオキサン（５．６ｃｍ３）およびのエタノール（５．６ｃｍ３）］に添加される。還流下で２０時間撹拌後、反応媒質を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固することにより、残留物を得る。この残留物は、フラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール（勾配１００／０〜７０／３０：体積比）］により精製され、０．１３２ｇの残留物を得る。この残留物は１０ｃｍ３のイソプロピルエーテルおよび１０ｃｍ３のペンタン中で、０．５時間粉砕される。ろ過後、固形成分はペンタンで洗浄され、乾燥することにより、０．０９９ｇの（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタン酸が、黄色の固体（５７°Ｃで融解）の形態で得られる。
【０２３４】
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、数滴のＣＤ３ＣＯＯＤ  ｄ４の添加とともに（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６、d／ｐｐｍ）：１．５０〜１．７５（ｍｔ：４Ｈ）；２．６０〜２．８５（ｍｔ：４Ｈ）；２．８０〜２．９５（ｍｔ：１Ｈ）；３．０６（ｍｔ：２Ｈ）；３．３５〜３．５５（ｍｔ：２Ｈ）；３．５４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；３．９３（ｓ：３Ｈ）；６．４２（ｄｔ、Ｊ＝１６および６．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．７０（broad  ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．００〜７．２５（ｍｔ：２Ｈ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ：３Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６４（broad  ｓ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）３０７０；２９３８；２８６９；１７１０；１６２１；１５１０；１４９０；１４６９；１４２９；１３６１；１２３１；１１４５；１０２８；９７５；８３０および７２６ｃｍ−１。
ＣＩＭＳスペクトル：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。
【０２３５】
エチル＝（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、以下の方法により調製されてもよい：
【０２３６】
０．６９ｇ（５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．１２ｃｍ３（１．５ｍｍｏｌ）のヨードエタノールが、２０℃程度で、アルゴン雰囲気下、実施例２で得られた０．４８６ｇ（１ｍｍｏｌ）のエチル＝（ＲＳ）−２−｛［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリルアミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートのアセトニトリル（２５ｃｍ３）溶液に添加される。還流下で２０時間撹拌後、０．１２ｃｍ３（１．５ｍｍｏｌ）のヨードエタノールが再び加えられる。還流下でさらに２０時間撹拌後、２ｃｍ３のヨードエタノールが再び加えられる。還流下で７時間撹拌後、反応混合物は室温まで冷却され、次いでろ過される。残留物は、アセトニトリルで洗浄される。ろ過物は、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固され、残留物を得て、この残留物はフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン、次いで酢酸エチル／シクロヘキサン（７／３：体積比）］により精製され、０．３０５ｇのエチル＝（ＲＳ）−２−｛［Ｎ−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アリル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−５−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ペンタノアートが、黄色の油状物質の形態で得られる。
ＥＳ＋ＭＳスペクトルｍ／ｚ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）。  
【国際調査報告】
2008504351.tif 000030
2008504351.tif 000031
2008504351.tif 000032
2008504351.tif 000033
2008504351.tif 000034
2008504351.tif 000035