(57)【要約】  本発明は、新規化合物【化１】2008513443.tif 000030またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩、それらの製造法およびその製造において使用する新規中間体、該化合物を含む医薬組成物ならびに該化合物の治療における使用に関する。
2008513443.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008513443.tif 000029
〔式中：
Ｒ1はＨ、ＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯまたはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ2はＨ、ＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、シアノ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯ、Ｒ6ＣＯＮＲ7、Ｒ6Ｒ7ＮＣＯ、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮ、アリールＣ0-6アルキルまたはヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；
Ｒ3およびＲ9は、各々独立してＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、所望により環を形成してよく；
ｐは０、１または２であり；
ｎは０、２、３または４であり；
Ｒ5はＣ1-10アルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-6アルキルまたはＣ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキルであり、ここで、任意のアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルはアリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してよく、そして、該Ｒ5は、１個以上のＡで置換されていてよく；
ＡはＨ、ＯＨ、ＮＯ2、シアノ、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6Ｏ(ＣＯ)、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮ、Ｃ5-6アリールＯまたはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ8はＮＲ6Ｒ7またはＣ1-4アルキルである〕
の化合物であり、
Ｎ−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(メトキシメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(メトキシメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−アセチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−アセチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−(１−メトキシエチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−メトキシエトキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−４−カルボキサミド、
２−(７−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−[７−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−[７−(１−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)−２−(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリフルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３−エトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシベンジル)アセトアミド、
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−｛２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝アセトアミド、
Ｎ−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(５−ブロモ−２−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[１−(４−クロロベンジル)−２−ヒドロキシエチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、
１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
１−｛２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−[７−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、
２−(１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−エチニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−プロプ−１−イン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾル−４−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾル−４−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
２−(７−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−[７−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−[７−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ビニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−イソプロペニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(メチルスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
２−[７−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−[７−(シアノメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−[７−(アミノメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−｛７−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル｝アセトアミド、
２−(７−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−シクロブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(メトキシメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]アセトアミド、
Ｎ−２−ナフチル−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−２−ナフチルアセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−２−ナフチルアセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−イソプロポキシエトキシ)−５−メトキシフェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(２−エトキシエトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(３−メトキシ−５−｛[(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセチル]アミノ｝フェノキシ)アセトアミド、
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−｛３−[２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エトキシ]−５−メトキシフェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、および
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル)メトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド
から成る群から選択される化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項２】
Ｎ−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(メトキシメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(メトキシメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−アセチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−アセチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−(１−メトキシエチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−メトキシエトキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−４−カルボキサミド、
２−(７−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−[７−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−[７−(１−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)−２−(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリフルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３−エトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシベンジル)アセトアミド、
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−｛２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝アセトアミド、
Ｎ−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(５−ブロモ−２−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[１−(４−クロロベンジル)−２−ヒドロキシエチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、
１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
１−｛２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−[７−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、
２−(１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−エチニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−プロプ−１−イン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾル−４−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾル−４−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
２−(７−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−[７−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−[７−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ビニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−イソプロペニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(メチルスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
２−[７−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−[７−(シアノメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−[７−(アミノメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−｛７−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル｝アセトアミド、
２−(７−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−シクロブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(メトキシメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]アセトアミド、
Ｎ−２−ナフチル−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−２−ナフチルアセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−２−ナフチルアセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−イソプロポキシエトキシ)−５−メトキシフェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、および
Ｎ−[３−メトキシ−５−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項３】
Ｎ−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(メトキシメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(メトキシメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−アセチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−アセチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−(１−メトキシエチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−メトキシエトキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−４−カルボキサミド、
２−(７−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−[７−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−[７−(１−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)−２−(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリフルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３−エトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシベンジル)アセトアミド、
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−｛２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝アセトアミド、
Ｎ−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(５−ブロモ−２−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[１−(４−クロロベンジル)−２−ヒドロキシエチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、
１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
１−｛２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−[７−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、および
２−(１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アセトアミド
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項４】
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−エチニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−プロプ−１−イン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾル−４−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾル−４−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
２−(７−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−[７−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−[７−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ビニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−イソプロペニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(メチルスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
２−[７−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−[７−(シアノメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−[７−(アミノメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−｛７−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル｝アセトアミド、
２−(７−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−シクロブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(メトキシメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]アセトアミド、
Ｎ−２−ナフチル−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−２−ナフチルアセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−２−ナフチルアセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−イソプロポキシエトキシ)−５−メトキシフェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(２−エトキシエトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(３−メトキシ−５−｛[(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセチル]アミノ｝フェノキシ)アセトアミド、
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−｛３−[２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エトキシ]−５−メトキシフェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、および
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル)メトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩。
【請求項５】
活性成分として、治療的有効量の請求項１、２、３または４に記載の化合物を、１個以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項６】
ＶＲ１介在障害の処置において使用するためのならびに急性および慢性疼痛障害、急性および慢性神経障害性疼痛および急性および慢性炎症性疼痛、および呼吸器疾患の処置のための、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１、２、３または４記載の化合物。
【請求項８】
ＶＲ１介在障害の処置用医薬の製造における、請求項１、２、３または４記載の化合物の使用。
【請求項９】
急性および慢性疼痛障害の処置のための、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
急性および慢性神経障害性疼痛の処置のための、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
急性および慢性炎症性疼痛の処置のための、請求項８記載の使用。
【請求項１２】
腰痛、術後疼痛、慢性骨盤痛のような内臓痛、間質性膀胱炎およびそれに関連する疼痛を含む膀胱炎、虚血、坐骨神経痛(sciatia)、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症、関節炎、線維筋痛症、乾癬、癌、嘔吐、尿失禁、過活動性膀胱、ＨＩＶニューロパシー、胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)および膵炎の処置のための、請求項８記載の使用。
【請求項１３】
呼吸器疾患の処置のための、請求項８記載の使用。
【請求項１４】
ＶＲ１介在障害の処置ならびに急性および慢性疼痛障害、急性および慢性神経障害性疼痛および急性および慢性炎症性疼痛、および呼吸器疾患の処置のための方法であり、このような処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物に、治療的有効量の請求項１、２、３または４に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
３−メトキシ−５−(メトキシメチル)アニリン、
３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン、
１−(メトキシメチル)−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン、
１−[３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン、
(７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸、
２−[(２−クロロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル)アミノ]エタノール、
２−(７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)エタノール、
３−(２−メトキシエトキシ)−５−(トリフルオロメチル)アニリン、
１−(２−メトキシエトキシ)−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン、
３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)アニリン、
２−[(３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ)メチル]テトラヒドロフラン、
３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)アニリン、
３−(３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ)テトラヒドロフラン、
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−４−カルボン酸、
８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル、
(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸、
(７−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸メチル、
(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸メチル
３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)アニリン、および
３−(２−イソプロポキシエトキシ)−５−メトキシアニリン
から成る群から選択される、化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物の、請求項１、２、３または４に記載の化合物の製造における中間体としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、該化合物を含む医薬組成物および治療における該化合物の使用に関する。本発明は、さらに該化合物の製造法およびその製造において使用する新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物における痛覚は、侵害受容器として既知の感覚神経の特異的集団の末梢端の活性化による。トウガラシ中の活性成分であるカプサイシンは、ヒトにおいて侵害受容器の持続した活性化を産生し、また用量依存性痛覚を産生する。バニロイド受容体１(ＶＲ１またはＴＲＰＶ１)のクローニングは、ＶＲ１がカプサイシンおよびそのアナログの分子標的であることを証明する。(Caterina, M.J., Schumacher, M.A., et.al. Nature (1997) v.389 p 816-824)。ＶＲ１を用いた機能試験は、それがまた有害な熱、組織酸化および他の炎症メディエーターにより活性化されることも示す(Tominaga, M., Caterina, M.J. et.al. Neuron (1998) v.21, p.531-543)。ＶＲ１の発現は、また神経障害性疼痛に至るタイプの末梢神経損傷後にも制御される。ＶＲ１のこれらの特性により、それは疼痛および炎症が関与する疾患のための非常に適切な標的となる。ＶＲ１受容体のアゴニストは侵害受容器破壊を介して鎮痛因子として働くが、カプサイシンおよびそのアナログのようなアゴニストは、それらの刺激、神経毒性および低体温誘導により制限されている。その代わり、ＶＲ１活性を阻害する薬剤はより有用性が立証されるはずである。アンタゴニストは鎮痛特性を維持するが、刺激および神経毒性副作用を避ける。
【０００３】
ＶＲ１阻害活性を有する化合物は、疼痛、とりわけ関節炎、虚血、癌、線維筋痛症、腰痛および術後疼痛のような炎症性または外傷性起源の疼痛のような障害の処置および／または予防のための使用の可能性があると考えられている(Walker et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan;304(1):56-62)。これに加えて、慢性骨盤痛、膀胱炎、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、膵炎などのような内臓痛ならびに坐骨神経痛(sciatia)、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、多発性硬化症などのような神経障害性疼痛(Walker et al ibid, Rashid et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar;304(3):940-8)が、ＶＲ１阻害で処置できるであろう疼痛状態の可能性がある。これらの化合物はまた喘息、咳、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)のような炎症性障害に有用である可能性があると考えられている(Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol (2002) Jun;2(3):235-42)。ＶＲ１遮断活性を有する化合物は、掻痒および乾癬のような皮膚疾患および胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)、嘔吐、癌、尿失禁および過活動性膀胱にも有用である(Yiangou et al BJU Int (2001) Jun;87(9):774-9, Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118: 110-21)。ＶＲ１阻害剤はまたカプサイシンまたは催涙ガス、酸または熱のようなＶＲ１アクティベーターに対する暴露の作用の処置および／または予防のための使用の可能性がある(Szallasi ibid)。
【０００４】
さらなる使用の可能性は、ＶＲ１アクティベーターに対する耐容性の処置に関する。
ＶＲ１阻害剤は、間質性膀胱炎および間質性膀胱炎に関連する疼痛の処理にも有用であり得る。
【発明の開示】
【０００５】
発明の詳細な記載
本発明の目的は、バニロイド受容体１(ＶＲ１)で阻害活性を示す化合物の提供である。
【０００６】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2008513443.tif 000003
〔式中：
Ｒ1はＨ、ＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯまたはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ2はＨ、ＮＯ2、ハロ、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、シアノ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＯＣＯ、Ｒ6ＣＯＮＲ7、Ｒ6Ｒ7ＮＣＯ、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮ、アリールＣ0-6アルキルまたはヘテロアリールＣ0-6アルキルであり；
Ｒ3およびＲ9は、各々独立してＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は、所望により環を形成してよく；
ｐは０、１または２であり；
ｎは０、２、３または４であり；
Ｒ5はＣ1-10アルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-6アルキルまたはＣ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキルであり、ここで、任意のアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してよく、そして、該Ｒ5は、１個以上のＡで置換されていてよく；
ＡはＨ、ＯＨ、ＮＯ2、シアノ、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6Ｏ(ＣＯ)、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、Ｒ6ＯＣ0-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｒ8ＳＯ2、Ｒ8ＳＯ2ＨＮ、Ｃ5-6アリールＯまたはＣＯＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立してＨまたはＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ8はＮＲ6Ｒ7またはＣ1-4アルキルである。〕
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を提供する。
【０００７】
下に列記するのは、本発明を記載するために明細書および特許請求の範囲で使用する種々の用語の定義である。
【０００８】
誤解を避けるために、本明細書に置いて、あるグループが‘前記で定義’、‘前記で定義した’または‘上記で定義’により限定されるとき、該グループは、最初に出てきた最も広い定義ならびにそのグループについての全ての他の定義を含むことは理解すべきである
【０００９】
誤解を避けるために、本明細書中、‘Ｃ1-6’は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する炭素基を意味することは理解すべきである。
【００１０】
本明細書において、特記されない限り、用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであり得るが、これらに限定されない。用語Ｃ1-3アルキルは１個から３個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。
【００１１】
用語‘Ｃ0’は結合を意味するか、または存在しない。例えばＲ3がＣ0アルキルであるとき、Ｒ3は結合であり、“アリールＣ0アルキル”は“アリール”と同等であり、“Ｃ2アルキルＯＣ0アルキル”は“Ｃ2アルキルＯ”と同等である。
【００１２】
本明細書において、特記されない限り、用語“アルケニル”は、直鎖および分枝鎖アルケニル基の両方を含む。、用語“Ｃ2−6アルケニル”は、２個から６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有し、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、またはヘキセニル、および例えばブテン−２−イル、ブテン−３−イルまたはブテン−４−イルであり得るブテニル基であり得るが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書において、特記されない限り、用語“アルキニル”は直鎖および分枝鎖アルキニル基を含む。用語“Ｃ2−6アルキニル”は、２個から６個の炭素原子および１個または２個の三重結合を有し、エチニル、プロパルギル、ペンチニルまたはヘキシニルおよび例えばブチン−３−イルまたはブチン−４−イルであり得るブチニル基であり得るが、これらに限定されない。
【００１４】
本明細書において、特記されない限り、用語“シクロアルキル”は、所望により置換されていてよい、飽和環状炭化水素環系を意味する。用語“Ｃ3-7シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり得る。
【００１５】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、１個の環および少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３−７員、非芳香族性、部分的または完全に飽和された炭化水素基を意味する。該ヘテロ環の例はピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリル、２−オキサゾリドニルまたはテトラヒドロフラニルを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書において、特記されない限り、用語“アリール”は、所望により置換されていてよい単環式または二環式炭化水素不飽和芳香環系を意味する。“アリール”の例は、フェニルおよびナフチルであり得るが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書において、特記されない限り、用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、所望により置換されていてよい単環式または二環式不飽和芳香環系を意味する。“ヘテロアリール”の例は、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリルまたはオキサゾリルであり得るが、これらに限定されない。
【００１８】
本明細書において、特記されない限り、用語“アリールアルキル”および“ヘテロアリールアルキル”は、アルキル基を介してアリールまたはヘテロアリール基に結合している置換基を意味する。
【００１９】
本明細書において、特記されない限り、用語“ハロ”および“ハロゲン”はフルオロ、ヨード、クロロまたはブロモであり得る。
【００２０】
本明細書において、特記されない限り、用語“ハロアルキル”は、上記で定義のハロで置換されている、上記で定義のアルキル基を意味する。用語“Ｃ1-6ハロアルキル”は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはブロモプロピルを含み得るが、これらに限定されない。用語“Ｃ1-6ハロアルキルＯ”は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシを含み得るが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明は、
Ｎ−｛３−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(メトキシメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(メトキシメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−アセチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−アセチル−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−(１−メトキシエチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(２−メトキシエトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−メトキシエトキシ)−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
【００２２】
Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−４−カルボキサミド、
２−(７−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−[７−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−[７−(１−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)−２−(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリフルオロフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３−エトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシベンジル)アセトアミド、
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
【００２３】
Ｎ−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−フルオロフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−｛２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝アセトアミド、
Ｎ−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４,５−トリメトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,４−ジフルオロフェニル)アセトアミド、
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(３,５−ジメトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[２−(５−ブロモ−２−メトキシフェニル)エチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[１−(４−クロロベンジル)−２−ヒドロキシエチル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、
１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、
【００２４】
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
１−｛２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル、
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−[７−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド、および
２−(１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アセトアミド
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩から成る群から選択される、化合物を提供する。
【００２５】
本発明は、さらに
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−エチニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−プロプ−１−イン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾル−４−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾル−４−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
２−(７−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−[７−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−[７−(２−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−２−(７−ビニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−イソプロペニル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
２−(７−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−(７−イソプロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(メチルスルフィニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
【００２６】
２−[７−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−[７−(シアノメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−[７−(アミノメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−｛７−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル｝アセトアミド、
２−(７−シクロプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
２−(７−シクロブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(メトキシメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド、
Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−(１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)−２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル)アセトアミド、
【００２７】
Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[１−イソプロピル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル]アセトアミド、
Ｎ−２−ナフチル−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−２−ナフチルアセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−２−ナフチルアセトアミド、
２−(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)アセトアミド、
２−(７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−メトキシ−２−ナフチル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(２−イソプロポキシエトキシ)−５−メトキシフェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３,５−ビス(２−エトキシエトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−メトキシ−５−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(３−メトキシ−５−｛[(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセチル]アミノ｝フェノキシ)アセトアミド、
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[(１−メチルピペリジン−２−イル)メトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−｛３−[２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エトキシ]−５−メトキシフェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、および
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル)メトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド、
またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩から成る群から選択される、化合物を提供する。
【００２８】
本発明は、前記で定義の本発明の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩に関する。医薬組成物において使用する塩は、薬学的に許容される塩であるが、他の塩は本発明の化合物の製造において有用であり得る。
【００２９】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩、例えば無機または有機酸である。加えて、本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。
【００３０】
他の薬学的に許容される塩およびこれらの塩の製造法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences(18th Edition, Mack Publishing Co.)に見ることができる。
【００３１】
本発明のある化合物は、キラル中心および／または幾何学異性体中心(Ｅ−およびＺ−異性体)を有し得、本発明は、全てのこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何学異性体を含むことは理解すべきである。
【００３２】
本発明はまた、本発明の化合物の任意のかつ全ての互変異性体形に関する。
【００３３】
製造法
本発明のある化合物は、ＰＣＴ／ＳＥ２００４／０００７３８に記載の方法に従い、製造できる。
【００３４】
本発明の他の局面は、式Ｉの化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩の製造法を提供する。
【００３５】
下記のこのような方法の記載を通して、適当であれば、有機合成の分野の当業者には容易に理解される方法で、種々の反応体および中間体に適当な保護基を添加し、続いてそこから除去することは、理解すべきである。このような保護基を使用する慣用法ならびに適当な保護基の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)に記載されている。他の適当な反応の参照および開示は、有機化学の教科書、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, March, 4th ed. McGraw Hill (1992)または“Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill, (1994)に記載されている。ヘテロ環式化学の代表例は、例えば、“Heterocyclic Chemistry”, J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, 3rd ed. Chapman and Hall (1995), p. 189-224および“Heterocyclic Chemistry”, T. L. Gilchrist, 2nd ed. Longman Scientific and Technical (1992), p. 248-282を参照のこと。
【００３６】
用語“室温”および“環境温度”は、特記されない限り、１６〜２５℃の間の温度を意味する。
【００３７】
製造法
本発明の一つの態様は、Ｒ1からＲ9が、特記されない限り、式Ｉについて定義の通りである式Ｉの化合物の、下記を含む方法ＡおよびＢに従う製造法に関し；
方法Ａ
【化２】
2008513443.tif 000004
ここで、式Ｉａの標的化合物は、式IIの酸またはその脱プロトン化形態から、その活性化形態への、すなわち塩化オキサリルでの処理によるアシルクロライドへの、またはＯ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートでの処理による混合無水物への変換、および適当なアミンＮＨ2Ｒ5でのさらなる処理を介して得る。この反応は、当業者に既知の任意の方法で行い得る。本活性化は、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライドまたは１,１'−カルボニルジイミダゾールのような任意の他の類似の活性化試薬を使用して、行い得る。この反応に使用すべき適当な溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素またはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンおよびルチジンのような芳香族性およびヘテロ芳香族性化合物またはエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテルまたはアセトニトリルおよびジメチルホルムアミドのような非プロトン性極性溶媒、またはこれらの任意の混合物であり得る。ピリジンおよびルチジンのようなヘテロ芳香族性塩基またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびエチルジイソプロピルアミンのような３級アミンのような触媒を同様に使用し得る。温度は−３０〜５０℃であり、反応時間は１〜３０時間であり得る。
【００３８】
出発物質である式IIの酸は、下記の合成例に詳細を記載する複数工程法を使用して、市販の適当に１,２,３−三置換されたベンゼンから出発して得ることができる。
【００３９】
または
方法Ｂ
【化３】
2008513443.tif 000005
ここで、式Ｉの標的化合物は、アミドアルキルブロマイドおよび適当に置換されたベンゾイミダゾールから得る。記載のアミドアルキルブロマイドは、対応するカルボキシアルキルブロマイドまたはそれらのアシルクロライド誘導体のアミノ化により得ることができる。
【００４０】
一般に、この方法は２種の位置異性体の混合物を産生し、それはクロマトグラフィーの使用により分離できる。この反応に使用すべき適当な溶媒は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドのような３級アミド、またはベンゼン、トルエンおよびキシレンのような芳香族性化合物、またはエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル、またはメタノール、エタノールおよびプロパノールのようなアルコール、またはこれらの任意の混合物であり得る。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドおよび水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびエチルジイソプロピルアミンのような３級アミンは同様に使用できる。温度は０〜１００℃であり、反応時間は１〜３０時間であり得る。
【００４１】
中間体
本発明のさらなる態様は、下記から成る群から選択される化合物に関する：
３−メトキシ−５−(メトキシメチル)アニリン、
３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン、
１−(メトキシメチル)−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン、
１−[３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン、
(７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸、
２−[(２−クロロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル)アミノ]エタノール、
２−(７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)エタノール、
３−(２−メトキシエトキシ)−５−(トリフルオロメチル)アニリン、
１−(２−メトキシエトキシ)−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン、
３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)アニリン、
２−[(３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ)メチル]テトラヒドロフラン、
３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)アニリン、
３−(３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ)テトラヒドロフラン、
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−４−カルボン酸、
８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル、
(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸、
(７−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸メチル、
(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸メチル、
３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)アニリン、および
３−(２−イソプロポキシエトキシ)−５−メトキシアニリン。
【００４２】
他の態様は、本発明の化合物の製造における中間体としてのこれらの化合物の使用に関する。
【００４３】
医薬組成物
本発明の一つの態様によって、活性成分として治療的有効量の本発明の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を、１個以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００４４】
本組成物は、例えば錠剤、ピル、シロップ、粉末、顆粒またはカプセルのような経口投与に適当な形態、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンのような非経腸投与に適当な形態(静脈内、皮下、筋肉内、静脈内または輸液)、例えば軟膏、パッチまたはクリームのような局所投与に適当な形態または例えば坐薬のような直腸投与に適当な形態であり得る。
【００４５】
一般に上記組成物は、１個以上の慣用の賦形剤、薬学的に許容される希釈剤および／または不活性担体を使用して、慣用法で製造できる。
【００４６】
ヒトを含む哺乳動物の処置における本発明の化合物の適当な一日量は、経口投与で約０.０１〜２５０mg／体重kgおよび非経腸投与で約０.００１〜２５０mg／体重kgである。
【００４７】
活性成分の典型的一日量は、広範囲で変化し、関連する適応症、処置している病気の重症度、投与経路、患者の年齢、体重および性別ならびに使用する特定の化合物に依存し、医師が決定し得る。
【００４８】
医薬組成物の例
下記は、哺乳動物において予防的または治療的に使用するための、本発明の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩(以後、化合物Ｘと称す)を含む、代表的医薬投与形態を説明する：
【表１】
2008513443.tif 000006
【００４９】
【表２】
2008513443.tif 000007
【００５０】
【表３】
2008513443.tif 000008
【００５１】
上記組成物は、医薬分野で既知の慣用法により得ることができる。
【００５２】
医学的使用
驚くべきことに、本発明の化合物が治療において有用であることが判明した。本発明の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩、ならびにそれらの対応する代謝物は、個々のバニロイド受容体１(ＶＲ１)グループに対して高度な有効性および選択性を示す。従って、本発明の化合物は、バニロイド受容体１(ＶＲ１)の興奮性活性化が関係する状態の処置に有用であることが期待される。
【００５３】
本化合物は、ヒトを含む哺乳動物におけるＶＲ１の阻害効果を産生するために使用し得る。
【００５４】
ＶＲ１は末梢神経系および他の組織で高度に発現される。故に、本発明の化合物がＶＲ１介在障害の処置に適切であることが期待される。
【００５５】
本発明の化合物は、急性および慢性疼痛、急性および慢性神経障害性疼痛ならびに急性および慢性炎症性疼痛の処置に適当であることが期待される。
【００５６】
このような障害の例は、腰痛、術後疼痛、慢性骨盤痛のような内臓痛などを含む群から選択され得る。
さらに関連する障害は、間質性膀胱炎およびそれに関連する疼痛を含む膀胱炎、虚血、坐骨神経痛(sciatia)、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症、関節炎、線維筋痛症、乾癬、癌、嘔吐、尿失禁、過活動性膀胱およびＨＩＶニューロパシーから成る群から選択され得る。
【００５７】
さらに関連する障害は、胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)および膵炎を含む群から選択され得る。
【００５８】
他の関連する障害は呼吸器疾患に関連し、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患および気腫、肺線維症および間質性肺疾患から成る群から選択し得る。
【００５９】
ＶＲ１阻害剤(複数もある)は、経口または吸入経路のいずれかで投与し得る。呼吸器疾患は急性および慢性病であり得、感染および／または環境汚染物および／または刺激物への暴露に関連し得る。
【００６０】
本発明の化合物は、カプサイシン、催涙ガス、酸または熱のようなＶＲ１アクティベーターへの(過剰)暴露を処置するための解毒剤として使用できる。熱に関しては、ＶＲ１アンタゴニストは、(日)火傷誘発疼痛、または熱傷に由来する炎症性疼痛に対する使用の可能性がある。
【００６１】
本化合物は、さらにＶＲ１アクティベーターに対する耐容性の処置に使用できる。
【００６２】
本発明の一つの態様は、医薬として使用するための、前記で定義の本発明の化合物に関する。
【００６３】
本発明の他の態様は、ＶＲ１介在障害の処置用医薬として使用するための、前記で定義の本発明の化合物に関する。
【００６４】
本発明のさらなる態様は、急性および慢性疼痛障害の処置用医薬として使用するための、前記で定義の本発明の化合物に関する。
【００６５】
本発明のさらに他の態様は、急性および慢性神経障害性疼痛の処置用医薬として使用するための、前記で定義の本発明の化合物に関する。
【００６６】
本発明のさらに別の態様は、急性および慢性炎症性疼痛の処置用医薬として使用するための、前記で定義の本発明の化合物に関する。
【００６７】
本発明の一つの態様は、腰痛、術後疼痛および慢性骨盤痛のような内臓痛の処置用医薬として使用するための、前記で定義の本発明の化合物に関する。
【００６８】
本発明の他の態様は、間質性膀胱炎およびそれに関連する疼痛を含む膀胱炎、虚血、坐骨神経痛、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症、関節炎、線維筋痛症、乾癬、癌、嘔吐、尿失禁、過活動性膀胱およびＨＩＶニューロパシーの処置用医薬として使用するための、前記で定義の本発明の化合物に関する。
【００６９】
本発明のさらなる態様は、胃食道逆流性疾患(ＧＥＲＤ)、過敏性腸症候群(ＩＢＳ)、炎症性腸疾患(ＩＢＤ)および膵炎の処置用医薬として使用するための、前記で定義の本発明の化合物に関する。
【００７０】
本発明のさらに別の態様は、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患および気腫、肺線維症および間質性肺疾患から成る群から選択される呼吸器疾患の処置用医薬として使用するための、前記で定義の本発明の化合物に関する。
【００７１】
本発明の一つの態様は、ＶＲ１介在障害の処置のためのならびに急性および慢性疼痛障害、急性および慢性神経障害性疼痛および急性および慢性炎症性疼痛、および呼吸器疾患、および上記の他の障害のいずれかの処置のための医薬の製造における、前記で定義の本発明の化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明の他の態様は、ＶＲ１介在障害ならびに急性および慢性疼痛障害、急性および慢性神経障害性疼痛および急性および慢性炎症性疼痛、および呼吸器疾患、および上記の他の障害のいずれかの処置法であって、このような処置を必要とするヒトを含む哺乳動物に、治療的有効量の前記で定義の本発明の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００７３】
本発明のさらなる態様は、ＶＲ１介在障害の処置において使用するためのならびに急性および慢性疼痛障害、急性および慢性神経障害性疼痛および急性および慢性炎症性疼痛、および呼吸器疾患、および上記の他の障害のいずれかの処置のための、上記で定義の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００７４】
本明細書の文脈内で、用語“治療”および“処置”は、それに反する指示がない限り、予防および防御を含む。用語“処置する”、“治療上”および“治療的”は、それに従って解釈すべきである。
【００７５】
本明細書において、特記されない限り、用語“阻害剤”および“アンタゴニスト”は、何らかの手段で、リガンドによる応答の産生に至る伝達経路を部分的にまたは完全に遮断する化合物を意味する。
【００７６】
用語“障害”は、特記されない限り、バニロイド受容体活性と関連する全ての状態および疾患を意味する。
【００７７】
非医学的使用
治療薬としてのその使用に加えて、本発明の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩はまた、新規治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるＶＲ１関連活性の阻害剤の効果の評価のためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化の薬理学的ツールとして有用である。
【００７８】
実施例
本発明を、ここで、非限定的実施例により説明する。
【００７９】
略語
【表４】
2008513443.tif 000009
【００８０】
一般法
全ての出発物質は市販されているか、または文献に記載されている。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルはBruckerで４００MHzで記録した。マススペクトルはエレクトロスプレー(ＬＣ−ＭＳ；ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０、カラムＸＴｅｒｒａＭＳ  Ｃ8  ２.５μｍ  ２.１×３０mm、緩衝液勾配Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ：ＣＨ3ＣＮ＋０.０４％ＴＦＡ、ＭＳ：マイクロマスＺＭＤ／／酢酸アンモニウム緩衝液)イオン化法を使用して記録した。
【００８１】
中間体の合成：７−置換１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル−酢酸類、１)から７)
１)(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸(トリエチルアンモニウム塩)
Ａ. (７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１６.１ml)溶液(１Ｍ)を、４(７)−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(２.５０ｇ、１５.３mmol)の乾燥ＤＭＦ(１００ml)溶液に０−５℃でゆっくり添加し、得られた暗赤色溶液を１５分、室温で撹拌した。ブロモアセトニトリル(１.１２mL、１６.１mmol)を一度に添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いでドライアイスでクエンチし、４００mLの冷水に注いだ。得られた透明溶液をＣＨＣｌ3(４×８０ml)で繰り返し抽出した。有機抽出物をプールし、水(３×５０ml)および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、(４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル)アセトニトリルおよび(７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル)アセトニトリルの１：１混合物を得た。位置異性体を分取ＨＰＬＣ(ＸＴｅｒｒａ  Ｃ8  カラム１９×３００mm、０.１Ｍ  水性ＮＨ4Ａｃ／ＣＨ3ＣＮ)で分離し、(７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル)アセトニトリル、１.１５ｇ(３７％)を得た。MS(ESI)m/z:203.05 [M+H]。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 5.68(s, 2 H)7.50(t, J=7.8 Hz, 1 H)8.16(m, 1 H)8.18(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H)8.57(s, 1 H)。
【００８２】
Ｂ. (７−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イル)アセトニトリル(１.１ｇ、５.４mmol)を１８％塩酸(３０ml)に溶解し、溶液をバイアルに移し、それを密封し、１０５℃で６時間加熱した。バイアルを冷却し、揮発物を減圧下除去し、残渣をアセトニトリルと２回共蒸発させた。残渣にジクロロメタン(１５ml)およびトリエチルアミン(１ml)を添加し、スラリーをシリカゲルカラムで、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン８４：１５：１(ｖ／ｖ／ｖ)混合物を溶離剤として使用して精製し、表題化合物、１.２ｇ(６９％)を得た。MS(ESI)m/z:221.98 [M-Et3N+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.14(t, J=7.1 Hz, 9 H)2.97(q, J=7.1 Hz, 6 H)5.01(s, 2 H)7.36(t, J=8.1 Hz, 1 H)7.93(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H)8.06(m, 1 H)8.37(s, 1 H)。
【００８３】
２)[７−(メトキシカルボニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]酢酸
Ａ. ２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−ニトロ安息香酸
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸(５.０ｇ、２４.８mmol)をエタノール(９０ml)に懸濁し、エタノールアミン(４.５mL、７４.８mmol)を添加した。得られた透明溶液を１００℃で２日間加熱した。揮発物を減圧下除去した。残渣を水(４０ml)で処理し、混合物を１Ｍ  塩酸でｐＨ２に酸性化した。形成した黄色沈殿を濾過により回収し、水で洗浄して２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸、５.１４ｇ(９２％)を得た。MS(ESI)m/z 225 [M-H]。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 3.04(t, J=5.31 Hz, 2 H), 3.69(t, J=5.31 Hz, 2 H), 6.71(t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.93(dd, J=8.21, 1.64 Hz, 1 H), 8.13(dd, J=7.71, 1.64 Hz, 1 H)。
【００８４】
Ｂ. ２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−ニトロ安息香酸メチル
２−(２−ヒドロキシエチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸(５.１４ｇ、２２.７mmol)をメタノール(２００ml)に溶解し、濃Ｈ2ＳＯ4(１０ml)を添加した。混合物を還流温度で２.５時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。残渣を水(１００ml)で処理し、酢酸エチル(３ｘ１５０ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。ヘプタン：酢酸エチル１：１を溶離剤として使用したシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−ニトロ安息香酸メチル、３.９２ｇ(７２％)を得た。MS(ESI)m/z 241 [M+H]。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 3.12(t, J=5.10 Hz, 2 H), 3.84(t, J=5.15 Hz, 2 H), 3.91(s, 3 H), 6.69(t, J=7.96 Hz, 1 H), 7.95(dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H), 8.08(dd, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H)。
【００８５】
Ｃ. １−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル
２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−ニトロ安息香酸メチル(３.０６ｇ、１２.７mmol)のメタノール(１３０ml)懸濁液を、大気圧で、１０％パラジウム／活性炭上で１０分水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。残渣をギ酸(６０ml)に溶解し、１００℃で４５分加熱し、次いで環境温度に一晩維持した。過剰のギ酸を減圧下除去した。残渣をメタノール(１００ml)に溶解し、濃アンモニアのメタノール(２０ml)で５０分処理し、その後揮発物を蒸発させた。ジクロロメタン対メタノール９５：５を溶離剤として使用したシリカカラムクロマトグラフィーでの精製により、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル、２.３１ｇ(８３％)を得た。MS(ESI)m/z 221 [M+H]。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 3.78(t, J=5.05 Hz, 2 H), 3.96(s, 3 H), 4.70(t, J=5.05 Hz, 2 H), 7.33(t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.84- 7.91(m, 2 H), 8.20(s, 1 H)。
【００８６】
Ｄ. １−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル(２.８３ｇ、１２.８mmol)のアセトン(１４０ml)溶液に、ＣｒＯ3(１.７７ｇ、１７.７mmol)および濃Ｈ2ＳＯ4(１.７７ml)の水(５ml)溶液を添加した。得られた黄色溶液を環境温度で１時間撹拌し、その間に混合物の色が青緑色に変わり、次いでイソプロパノールの添加によりクエンチした。揮発物を真空で除去した。残渣を塩水で処理し、溶液のｐＨを水性重炭酸ナトリウム添加により３に合わせた。水相を、５％メタノール含有酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機相の硫酸ナトリウムでの乾燥、溶媒の蒸発および残渣の１０−２５％メタノールのジクロロメタン溶液の勾配を使用したシリカカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物、１.４４ｇ(４８％)を得た。MS(ESI)m/z 235 [M+H]。1H NMR(400MHz, D2O)δ ppm 3.95(s, 3 H), 5.17(s, 2H), 7.57(t, J=7.95 Hz, 1 H), 7.96-8.05(m, 2 H), 8.79(s, 1 H)。
【００８７】
３)(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸
Ａ. ２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−ニトロベンゾニトリル
２−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル[ＷＯ９７／３８９８３に記載の通り製造](０.２６ｇ、１.４mmol)およびエタノールアミン(０.２２mL、３.５mmol)の乾燥エタノール(３.８ml)溶液を、電子レンジ中、１３５℃で１８０分照射した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を重硫酸カリウム(０.１Ｍ)、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。精製は、シリカカラム上でおよび２５％酢酸エチルのヘプタン溶液を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーで行い、２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−ニトロベンゾニトリル、０.２８ｇ(９５％)を得た。1H NMR(400MHz, CD3CN)δ ppm:3.00(t, J=4.8 Hz, 1 H), 3.68(q, J=4.7 Hz, 2 H), 3.81(m, 2 H), 6.70(dd, J=8.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.75(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.28(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.41(bs, 1 H)。
【００８８】
Ｂ. ３−アミノ−２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]ベンゾニトリル
２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−３−ニトロベンゾニトリル(１.５５ｇ、７.５mmol)のメタノール(３０ml)および水(１５ml)混合物溶液に、酢酸ナトリウム三水和物(５６ｇ)を添加した。この混合物に、三塩化チタン(６５mL、１０％水性ＨＣｌ中１５％溶液として)を、２０分にわたり滴下した。得られた暗色溶液をさらに２時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムで注意深く中和した。固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、３−アミノ−２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]ベンゾニトリル(１.２３ｇ、９３％)を得て、それは次工程にさらに精製することなく使用した。MS(ESI)m/z:178 [M+H]。
【００８９】
Ｃ. １−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボニトリル
３−アミノ−２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]ベンゾニトリル(１ｇ、５.４mmol)をギ酸(３ml)に溶解し、電子レンジ中、１３５℃で２時間照射した。混合物を冷却し、３７％塩酸(１ml)で５０℃で０.５時間処理した。揮発物を減圧下除去した。残渣をを酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボニトリル、０.９ｇ(９０％)を得た。MS(ESI)m/z 188.1 [M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm:3.81(q, J=5.1 Hz, 2 H), 4.53(t, J=5.3 Hz, 2 H), 5.03(t, J=5.1 Hz, 1 H)7.36(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.76(dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H), 8.04(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H), 8.37(s, 1 H)。
【００９０】
Ｄ. １−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボニトリル(０.８６ｇ、４.６mmol)のアセトン(１５０ml)溶液に、Jones試薬(の透明溶液を形成するための最小量の水中のＣｒＯ3  ０.５ｇ、５mmol；Ｈ2ＳＯ4  ０.５mLの混合物)を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、２−プロパノール(２ml)でクエンチし、最初の容量の１／４まで濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水性硫酸カリウム(０.１Ｍ)に分配した。水性相を３−４回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。油状残渣をジクロロメタン(１５ml)およびトリエチルアミン(２ml)混合物に溶解し、得られたスラリーをフラッシュシリカカラムに載せ、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン８４：１５：１混合物で溶出した。生成物含有フラクションをプールし、ジオキサン(２０ml)で希釈し、蒸発乾固し、真空で４０℃で乾燥させて、表題生成物：(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸、０.３６ｇ(３９％)を得た。MS(ESI)m/z 202.0 [M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm:5.31(s, 2 H), 7.37(dd, J=8.1, 7.7 Hz, 1 H), 7.75(dd, J=7.6, 0.8 Hz, 1 H), 8.04(dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1 H), 8.38(s, 1 H), 13.43(bs, 1H)。
【００９１】
４)(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸
Ａ. １−[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−７−イル]エタノン
１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボニトリル(０.２９ｇ、１.５mmol)の乾燥ＴＨＦ(６.２ml)溶液を−７８℃に冷却し、ＭｅＬｉ(５.８mL、９.３mmol)をゆっくり添加した。添加後、反応混合物を環境温度まで温め、そのまま３０分放置した。次いで温度を再びゆっくり−７８℃まで下げ、水(４ml)をゆっくり添加した。温めた後、反応混合物をｐＨ４に酸性化し、５０℃で３０分加熱した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ3に分配した。有機抽出物をさらに水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。精製を、フラッシュシリカカラムで、酢酸エチル−メタノールを溶離剤として使用して行った。
収量０.２５ｇ(８０％)。Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ3  ｍ／ｚ：計算値２０４.２３、実測値２０５.２３  [Ｍ＋Ｈ]+。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 2.67(s, 3 H)3.51(q, J=5.1 Hz, 2 H)4.41(t, J=5.3 Hz, 2 H)4.77(t, J=5.1 Hz, 1 H)7.29(t, J=7.8 Hz, 1 H)7.78(dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H)7.88(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H)8.20(s, 1 H)。
【００９２】
Ｂ. 表題化合物：(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸を、(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸の合成について記載の方法(パートＤ)に従い、トリエチルアンモニウム塩として製造および単離した。収量１１６mg(３０％)。Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ3  ｍ／ｚ：計算値２１８.２１、実測値２１９.１６  [Ｍ＋Ｈ]+。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.02(t, J=7.1 Hz, 9 H)2.56(s, 3 H)2.68-2.77(m, 6 H)4.91(s, 2 H)7.24(t, J=7.8 Hz, 1 H)7.70(d, J=7.6 Hz, 1 H)7.81-7.85(m, 1 H)8.16(s, 1 H)。
【００９３】
５)(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸
Ａ. (７−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸メチル
(７−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸トリエチルアミン塩(０.４２ｇ、１.２mmol)のメタノール(２０ml)溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4(２.３ml)を添加し、得られた混合物を還流下２時間加熱した。冷却後、混合物を元の容量の１／４まで濃縮し、酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ3に分配した。有機抽出物をさらに水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。
収量０.３８ｇ(９７％)。Ｃ10Ｈ9ＢｒＮ2Ｏ2  ｍ／ｚ：計算値２６７.９９、実測値２６９.０８  [Ｍ＋Ｈ]+。
1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 3.72(s, 3 H)5.42(s, 2 H)7.15(t, J=7.8 Hz, 1 H)7.41-7.46(m, 1 H)7.69(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H)8.25(s, 1 H)。
【００９４】
Ｂ. (７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸メチル
(７−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸メチル(１０８mg、０.４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｂ)Ｃｌ2(１２mg)、酸化銅(II)(３２mg)の混合物のＤＭＦ(１.６ml)溶液に、アルゴン下、２−(トリブチルスタンニル)ピリジン(０.１９mL、０.４８mmol)のＤＭＦ(０.４ml)溶液を一度に添加した。反応混合物を１００℃で２３時間、密封バイアル中で加熱した。バイアルを冷却し、開け、内容物を濾過し、濃縮した。精製を、フラッシュシリカカラム上で、ヘプタン−酢酸エチルを使用して行った。
収量５６mg(５２％)。Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2  ｍ／ｚ：計算値２６７.１０、実測値２６８.１２  [Ｍ＋Ｈ]+。
1H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 3.42(s, 3 H)5.02(s, 2 H)7.33(dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H)7.39(t, J=7.8 Hz, 1 H)7.43-7.50(m, 1 H)7.59-7.66(m, 1 H)7.79(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)7.91-7.99(m, 1 H)8.16(s, 1 H)8.58-8.65(m, 1 H)。
【００９５】
Ｃ. (７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸トリエチルアミン塩
(７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸メチル(５０mg、０.１９mmol)を３mL  メタノールに溶解し、２Ｍ  水性ＮａＯＨ(３ml)を添加した。得られた溶液を４５℃で加水分解完了まで(３時間)加熱し、次いで濃縮乾固した。残渣を５Ｍ  水性ＨＣｌで酸性化し、濃縮乾固し、次いでジクロロメタン(５ml)およびトリエチルアミン(０.７ml)混合物に再溶解し、得られたスラリーをフラッシュシリカカラムに載せ、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン８４：１５：１混合物で溶出した。生成物含有フラクションをプールし、ジオキサン(１０ml)で希釈し、蒸発乾固し、真空下４０℃で乾燥させて、表題生成物、３１mg(４７％)を得た。
Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ2  ｍ／ｚ：計算値２５３.０９、実測値２５４.１４  [Ｍ＋Ｈ]+。
【００９６】
６)５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ｉｊ]キノリン−４−カルボン酸ヒドロクロライド
Ａ. ８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル
パラジウム／炭素(１０％、５４mg)を、４−クロロ−８−ニトロキノリン−２−カルボン酸メチル(１２７mg、０.４７６mmol)の酢酸エチル(８ml)およびメタノール(８ml)溶液に添加し、混合物を１気圧で４０分水素化した。触媒を濾取し、酸化白金(IV)(５６mg)を濾液に添加した。混合物を３時間にわたり１気圧で水素化した。触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル、６０：４０を溶離剤として使用して精製し、２８mg(２９％収率)の表題化合物を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z 207 [M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.95-2.00(m, 2 H), 2.50-2.54(m, 1 H, DMSOピークと部分的に重複), 2.60-2.67(m, 1 H), 3.66(s, 3 H), 4.08-4.11(m, 1 H), 4.39(s, 2 H), 4.82(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.22(m, 1 H), 6.33(t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.38-6.40(m, 1 H)。
【００９７】
Ｂ. ８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル(２８mg、０.１３６mmol)のギ酸(３ml)溶液を１００℃で１時間加熱した。過剰の溶媒を真空で除去し、残留油状物を６Ｍ  塩酸溶液に溶解し、還流温度で３０分加熱した。溶媒を真空で除去し、３２mg(１００％収率)の表題化合物をピンク色固体として得た。MS(ESI)m/z 203 [M-HCl+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 2.36-2.46(m, 1 H), 2.61-2.66(m, 1 H), 2.80-2.88(m, 1 H), 3.10-3.16(m, 1 H), 5.66(t, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.41(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.53(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.70(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 9.63(s, 1 H)。
【００９８】
７)(７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸
Ａ. ２−[(２−クロロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル)アミノ]エタノール
２,３−ジクロロ−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン(２２５mg、１.０１mmol)およびエタノールアミン(３０９mg、５.０７mmol)のエタノール(４ml)溶液を、還流温度で一晩加熱した。さらなるエタノールアミン(５００mg、８.２０mmol)を添加し、溶液をさらに８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を水および酢酸エチルに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル、７０：３０を溶離剤として使用して精製し、１４１mg(５６％収率)の表題化合物をオレンジ色固体として得た。MS(ESI)m/z 247 [M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 3.35-3.39(m, 2 H), 3.50-3.54(m, 2 H), 3.95(s, 3 H), 4.85(t, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.75(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.10(broad t, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.02(d, J = 9.4 Hz, 1 H)。
【００９９】
Ｂ. ２−(７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)エタノール
表題化合物を、(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸の合成について記載の方法、パートＢおよびＣに従い、２−[(２−クロロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル)アミノ]エタノールから出発して合成した。収量９３mg(７４％)。MS(ESI)m/z 227 [M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 3.72-3.76(m, 2 H), 3.89(s, 3 H), 4.51(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.95(t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.58(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H)。
【０１００】
Ｃ. 表題化合物を、(７−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸の合成について記載の方法、パートＤに従い、２−(７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)エタノールから出発して合成した。収量４０mg(４４％)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２４１  [Ｍ＋Ｈ]。本物質は、標的化合物の合成にそのまま精製せずに使用した。
【０１０１】
中間体の合成：アミン類、８)から１５)
８)３−メトキシ−５−(メトキシメチル)アニリン
メタノール(５ml)に溶解した１−メトキシ−３−(メトキシメチル)−５−ニトロベンゼン(１９７mg、１mmol)を、１０％Ｐｄ／Ｃ上で、４０psiで２時間、環境温度で水素化した。反応混合物を触媒除去のためにセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、３−メトキシ−５−(メトキシメチル)アニリン(１５４mg、９２％)を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.23(s, 3 H), 3.64(s, 3H), 4.24(s, 2 H), 5.01(br.s, 2 H), 6.41(br.d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.45(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 6.51(t, J=1.7 Hz, 1 H), 6.95(t, J=8.0 Hz, 1 H)。
【０１０２】
９)３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン
撹拌している[３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(２２１mg、１mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１Ｍ、１.１ml、１.１mmol)のＴＨＦ溶液を−７８℃で添加し、その後メチルアイオダイド(２１３mg、１.５mmol)を添加した。混合物を環境温度にし、さらに２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、２０％酢酸エチルのヘプタン溶液を溶離剤として使用して精製し、１−(メトキシメチル)−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン(１３０mg、５５％)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 3.48(s, 3 H), 4.6(s, 2 H), 7.93(s, 1H), 8.38(br.s, 2 H)。
【０１０３】
１−(メトキシメチル)−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン(１１８mg、０.５mmol)を、１０％Ｐｄ／Ｃ上で、４０psiで３時間、環境温度で水素化した。反応混合物を触媒除去のためにセライトを通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、３−(メトキシメチル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン(８２mg、８０％)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 3.39(s, 3 H), 3.8(br.s, 2 H), 4.39(s, 2 H), 6.80(br.s, 2 H), 6.94(br.s, 1 H)。
【０１０４】
１０)１−[３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン
ＴＨＦ(１ml)に溶解した３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(１８６mg、１mmol)をメチルリチウム(ＴＨＦ中１.４Ｍ、２.１５ml、３mmol)で−７８℃で処理した。混合物を徐々に−２０℃にし、さらに０.５時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、塩酸でｐＨ１−２に酸性化し、４０−４５℃まで０.５時間ゆっくり温めた。混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣを使用して精製し、１−[３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノン(１０８mg、５３％)を得た。Ｃ９Ｈ８Ｆ３ＮＯ  ｍ／ｚ：計算値２０３.２、実測値２０４.１  [Ｍ＋Ｈ]＋。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 2.58(s, 3 H), 3.71(br.s, 2 H), 7.07(s, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.52(s, 1 H)。
【０１０５】
１１)３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)アニリン
Ａ. ３−(３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ)テトラヒドロフラン
アゾジカルボン酸ジエチル(トルエン中４０％溶液、３７１mg、０.８５mmol)のテトラヒドロフラン(０.７ml)溶液を、３−メトキシ−５−ニトロフェノール(１１１mg、０.６６mmol)、トリフェニルホスフィン(３１０mg、１.１８mmol)、および３−ヒドロキシテトラヒドロフラン(６９mg、０.７９mmol)のテトラヒドロフラン(２ml)溶液に添加した。反応混合物を環境温度で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水酸化ナトリウム１Ｍ溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を水酸化ナトリウム１Ｍ溶液、その後重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル、９０：１０→５０：５０を溶離剤として使用し、１０２mg(６５％収率)の表題化合物を薄黄色固体として得た。MS(EI)m/z 239(M+)。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.94-2.01(m, 1 H), 2.21-2.30(m, 1 H), 3.74-3.83(m, 3 H), 3.86(s, 3 H), 3.87-3.91(m, 1 H), 5.18-5.21(m, 1 H), 6.96(t, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.31(t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.34(t, J = 2.2 Hz, 1 H)。
【０１０６】
Ｂ. パラジウム／炭素(５％、３０mg)を、３−(３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ)テトラヒドロフラン(１００mg、０.４１８mmol)のエタノール(５ml)および酢酸エチル(１ml)溶液に添加し、混合物を１気圧で１時間水素化した。触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮しで、８７mg(１００％収率)の３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)アニリンを油状物として得た。MS(ESI)m/z 210 [M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.88-1.95(m, 1 H), 2.10-2.19(m, 1 H), 3.62(s, 3 H), 3.70-3.85(m, 4 H), 4.83-4.86(m, 1 H), 5.05(s, 2 H), 5.64(t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.72(t, J = 1.9 Hz, 1 H), 5.75(t, J = 1.9 Hz, 1 H)。
【０１０７】
１２)３−(２−メトキシエトキシ)−５−(トリフルオロメチル)アニリン
Ａ. １−(２−メトキシエトキシ)−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン
表題化合物を、３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)アニリンの合成について記載の方法、パートＡに従い、３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)フェノールおよびメトキシエタノールから出発して合成した。収量９８mg(５０％)。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 3.32(s, 3 H, 水ピークと重複), 3.69-3.72(m, 2 H), 4.35-4.37(m, 2 H), 7.80(m, 1 H), 8.03(t, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.05(m, 1 H)。
【０１０８】
Ｂ. ３−(２−メトキシエトキシ)−５−(トリフルオロメチル)アニリンを、３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)アニリンの合成について記載の方法、パートＢに従い、１−(２−メトキシエトキシ)−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼンから出発して合成した。収量８９mg。MS(ESI)m/z 236 [M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 3.30(s, 3 H), 3.61-3.64(m, 2 H), 4.03-4.05(m, 2 H), 5.56(s, 2 H), 6.31(s, 1 H), 6.35(s, 1 H), 6.45(s, 1 H)。
【０１０９】
１３)３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)アニリン
Ａ. ２−[(３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ)メチル]テトラヒドロフラン
表題化合物を、３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)アニリンの合成について記載の方法、パートＡに従い、２−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフランから出発して合成した。収量１０４mg(６３％)。MS(EI)m/z 253(M+)。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.64-1.73(m, 1 H), 1.78-2.04(m, 3 H), 3.65-3.71(m, 1 H), 3.76-3.81(m, 1 H), 3.86(s, 3 H), 4.00-4.04(m, 1 H), 4.08-4.12(m, 1 H), 4.14-4.20(m, 1 H), 6.98(t, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.32-7.35(m, 2 H)。
【０１１０】
Ｂ. ３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ)アニリンを、３−メトキシ−５−(テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)アニリンの合成について記載の方法、パートＢに従い、２−[(３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ)メチル]テトラヒドロフランから出発して合成した。収量８５mg(９７％)。MS(ESI)m/z 224 [M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.58-1.67(m, 1 H), 1.75-2.01(m, 3 H), 3.62(s, 3 H), 3.63-3.68(m, 1 H), 3.74-3.82(m, 3 H), 4.06-4.12(m, 1 H), 5.03(broad s, 2 H), 5.67(t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.74(d, J = 2.4 Hz, 2 H)。
【０１１１】
１４)３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)アニリン
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.１９mL、０.９９mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)カルバメート(１９６mg、０.８２mmol)、トリフェニルホスフィン(２５９mg、０.９９mmol)、およびテトラヒドロピラン−２−メタノール(１２４mg、１.０７mmol)混合物のテトラヒドロフラン(２.５mL)溶液に、窒素雰囲気下滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、蒸発させて粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル[３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)フェニル]カルバメートを得た。この物質をクロロホルム中トリフルオロ酢酸の３０％溶液で一晩処理した。揮発物を真空で除去後、３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)アニリン(９１mg、４７％)を無色油状物として単離した。MS(APCI)m/z 238 [M+H]. 1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.22-1.32(m, 1 H), 1.43-1.51(m, 3 H), 1.60-1.63(m, 1 H), 1.79-1.83(m, 1 H), 3.32-3.40(m, 1 H), 3.52-3.58(m, 1 H), 3.61(s, 3 H), 3.71-3.79(m, 2 H), 3.86-3.90(m, 1 H), 5.03(s, 2 H), 5.66-5.67(m, 1 H), 5.73-5.74(m, 2 H)。
【０１１２】
１５)３−(２−イソプロポキシエトキシ)−５−メトキシアニリン
表題化合物を、３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)アニリンの合成について記載の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル)カルバメートおよび２−イソプロポキシエタノール(2-isopropyxyethanol)から出発して合成した。油状物として収量７８mg(７４％)。MS(APCI)m/z 226 [M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.10(d, J = 6.1 Hz, 6 H), 3.58-3.64(m, 6 H), 3.90-3.92(m, 2 H), 5.03(s, 2 H), 5.67(t, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.74-5.75(m, 2 H)。
【０１１３】
標的化合物の合成
一般法
上記の通りに製造した７−置換(１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸(０.１４mmol)、トリエチルアミン(０.８０mL、０.５６mmol)および適当なアミン(市販されているか、文献に記載、または上記、０.２mmol)のアセトニトリル(２ml)氷冷溶液に、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(６９mg、０.１８mmol))を添加した。氷浴を除去し、反応混合物を環境温度で０.５−３時間撹拌した。混合物をメタノールでクエンチし、揮発物を真空で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、０−１０％メタノールの酢酸エチル溶液を溶離剤として使用して精製し、表題化合物を得た。あるいは、残渣を、ＸＴｅｒｒａ  Ｃ8  カラム(１９×３００mm)上の分取ＨＰＬＣで、０.１Ｍ  水性ＮＨ4ＯＡｃ／ＣＨ3ＣＮを溶離剤として使用して精製した。
【０１１４】
【表５】
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【表６】
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【０１１５】
【表７】
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【表８】
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【０１１６】
【表９】
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【表１０】
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【０１１７】
【表１１】
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【表１２】
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【０１１８】
【表１３】
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【表１４】
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【０１１９】
【表１５】
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【表１６】
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【０１２０】
【表１７】
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【表１８】
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【０１２１】
【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【０１２２】
実施例４５
２−(７−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド
２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド(０.３５ｇ、０.９６mmol)のメタノール(１５ml)溶液を、Ｐｄ／Ｃ触媒存在下、水素消費が終わるまで水素化した。触媒をCeliteTMのパッドを通して濾過し、濃縮して、表題化合物、０.３２mg(９４％)を得た。Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ  ｍ／ｚ：計算値３３６.４４、実測値３３７.２２  [Ｍ＋Ｈ]+。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.25(s, 9 H)4.26(d, J=6.1 Hz, 2 H)5.04(s, 2 H)5.06(s, 2 H)6.51(dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H)6.86 -6.91(m, 1 H)6.91 -6.95(m, 1 H)7.19(d, J=8.1 Hz, 2 H)7.33(dt, J=8.6, 2.0 Hz, 2 H)7.93(s, 1 H)8.73(t, J=5.6 Hz, 1 H)。
【０１２３】
実施例４６
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−(７−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド
２−(７−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド(３０mg、０.０９mmol)の２.５Ｍ  Ｈ2ＳＯ4(８７μL)懸濁液を０℃に冷却し、ＮａＮＯ2(２５μL)４Ｍ溶液を、反応温度が５℃を超えないようにゆっくり添加した。添加後、反応混合物を０℃にさらに３０分保ち、次いでカリウムアイオダイド１.５Ｍ溶液(１００μL)に環境温度で添加した。得られたスラリーを酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ3に分配した。有機抽出物をさらに１Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。精製を、フラッシュシリカカラムで酢酸エチル−メタノールを溶離剤として使用して行った。
収量１８mg(４５％)。Ｃ20Ｈ22ＩＮ3Ｏ2  ｍ／ｚ：計算値４４７.３１、実測値４４８.０６  [Ｍ＋Ｈ]+。
1H NMR(400MHz, CD3CN)δ ppm 1.29(s, 9 H)4.34(d, J=6.1 Hz, 2 H)5.21(s, 2 H)7.00(t, J=7.8 Hz, 1 H)7.03 -7.09(m, 1 H)7.21 -7.25(m, 2 H)7.37(dt, J=8.6, 2.0 Hz, 2 H)7.74(d, J=7.6 Hz, 1 H)7.77(d, J=8.1 Hz, 1 H)8.11(s, 1 H)。
【０１２４】
実施例４７
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−[７−(ジメチルアミノ)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド
２−(７−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド(２４mg、６６μｍｏｌ)および３７％水性ホルムアルデヒド(１００μL、１.２mmol)のエタノール(１ml)溶液に、酢酸(６０μL)および水素化シアノホウ素ナトリウム(３０mg、０.５mmol)を添加した。３０分後、揮発物を減圧下除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物、１５.５mg(６６％)を得た。Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ  ｍ／ｚ：計算値３６４.２３、実測値３６５.２１  [Ｍ＋Ｈ]+。1H NMR(400MHz, CD3CN)δ ppm 1.28(s, 9 H)2.62(s, 6 H)4.30(d, J=6.1 Hz, 2 H)5.11(s, 2 H)7.07(m, 2 H)7.16(m, 3 H)7.34(m, 2 H)7.41(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H)7.87(s, 1 H)。
【０１２５】
実施例４８
２−[７−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−[３−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(２６mg、０.０６６mmol)の乾燥ＴＨＦ(２.５ml)溶液を−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(０.２mL、０.２mmol)を２０分にわたりゆっくり添加し、反応物を０℃まで温め、さらに１時間そのまま放置した。反応物を水性半飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび０.２Ｍ  クエン酸(水性)に分配した。有機抽出物をさらにＮａＨＣＯ3、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。精製を逆相分取ＨＰＬＣで行った。
収量１５mg(５６％)。Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3  ｍ／ｚ：計算値４０７.３９、実測値４０８.０３  [Ｍ＋Ｈ]+。
1H NMR(400MHz, CD3CN)δ ppm 1.57(s, 6 H)3.71(s, 3 H)5.51(s, 2 H)6.84(bs, 1 H)7.09(t, J=7.6 Hz, 1 H)7.12 -7.19(m, 1 H)7.30 -7.38(m, 2 H)7.53(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)7.84(s, 1 H)8.67(s, 1 H)。
【０１２６】
実施例４９
Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)−２−[７−(１−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド
２−(７−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド(２０mg、０.０５４mmol)のエタノール(３ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１０mg)を一度に添加した。３０分後、反応を酢酸でクエンチし、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ3に分配した。有機抽出物をさらに水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。精製をフラッシュシリカカラム上で、酢酸エチル−メタノールを溶離剤として使用して行った。収量２０mg(１００％)。Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ2  ｍ／ｚ：計算値３６５.４８、実測値３６６.１２  [Ｍ＋Ｈ]+。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.26(s, 9 H)1.40(d, J=6.6 Hz, 3 H)4.20 -4.31(m, 2 H)5.05(m, 1 H)5.16 -5.22(m, 1 H)5.31(d, J=1.0 Hz, 1 H)5.32 -5.37(m, 1 H)7.15(t, J=7.6 Hz, 1 H)7.19(d, J=8.6 Hz, 2 H)7.27(d, J=7.6 Hz, 1 H)7.33(d, J=8.1 Hz, 2 H)7.54(d, J=8.1 Hz, 1 H)8.10(s, 1 H)8.70(t, J=5.8 Hz, 1 H)。
【０１２７】
実施例５０
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸
[７−(メトキシカルボニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]酢酸(０.３０ｇ、１.２８mmol)のＤＭＦ(６ml)溶液に、トリエチルアミン(０.８９mL、６.３９mmol)および３,５−ジメトキシアニリン(０.２４ｇ、１.５４mmol)、その後Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.５９ｇ、１.５４mmol)を添加した。反応混合物を１時間撹拌後、揮発物を減圧下除去した。残渣をＴＨＦ(１０ml)および水(３ml)混合物に溶解し、次いで１０％水性ＮａＯＨ(３ml)を添加した。得られた２相反応混合物を環境温度で５時間激しく撹拌し、水(４０ml)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを添加してｐＨ２とした。酢酸エチル：メタノール９５：５(４×５０ml)での抽出、合わせた有機相の濃縮および残渣のジクロロメタン：メタノール９：１を溶離剤として使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより、表題生成物を白色固体(０.３１ｇ、６８％)として得た。MS(ESI)m/z:354 [M-H]。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 3.72(s, 6 H), 5.55(s, 2 H), 6.22(t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.77(d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.36(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.89 -8.00(m, 2 H), 8.27(s, 1 H)。
【０１２８】
実施例５１
１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸
表題化合物を[７−(メトキシカルボニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]酢酸および２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミンから、１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸の製造について記載の方法に従い製造し、０.２４ｇ(８３％)を得た。MS(ESI)m/z:336 [M+H]。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 2.03(m, J=7.39 Hz, 2 H), 2.79-2.86(m, 4 H), 5.56(s, 2 H), 7.09(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.20(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.30(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.38(s, 1 H), 7.71-7.84(m, 2 H), 8.20(s, 1 H)。
【０１２９】
実施例５２
Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[７−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル]アセトアミド
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸(３０mg、０.０８４mmol)の乾燥ＴＨＦ(３ml)溶液に、２Ｍ  ＢＨ3Ｍｅ2ＳのＴＨＦ溶液(０.１７mL、０.３４mmol)を、温度を２７時間の間−２０℃から室温に維持しながら添加した。反応混合物を酢酸：水１：１(１ml)でクエンチし、揮発物を減圧下除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ８  カラム１９×３００mm、０.１Ｍ  水性ＮＨ4Ａｃ／ＣＨ3ＣＮ)で精製し、１.９mg(７％)の所望の化合物を得た。MS(ESI)m/z:342 [M+H]。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 3.73(s, 6 H), 4.81(s, 2 H), 5.49(s, 2 H), 6.25(t, J=2.3 Hz, 1 H), 6.80(d, J=2.3 Hz, 2 H), 7.20 -7.28(m, 2 H), 7.62-7.68(m, 1 H), 8.15(s, 1 H)。
【０１３０】
実施例５３
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸(２０mg、０.０５６mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液に、トリエチルアミン(３９μL、０.２８mmol)およびｉ−ブチルクロロホルメート(８.８μL、０.０６８mmol)を添加した。室温で１０分撹拌後、エチルアンモニウムクロライド(５.５mg、０.０６８mmol)を添加し、撹拌を１８時間続け、揮発物を減圧下除去した。分取ＨＰＬＣ(Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ８  カラム１９×３００mm、０.１Ｍ  水性ＮＨ4Ａｃ／ＣＨ3ＣＮ)による精製により、１３mg(５９％)の表題化合物を得た。MS(ESI)m/z:383 [M+H]。シグナルは主(８０％)回転異性体について示して、1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 0.86(t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.95(q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.77(s, 6 H), 5.17(s, 2 H), 6.30(t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.99(d, J=2.2 Hz, 2 H), 7.36(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54(d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.84(d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.20(s, 1 H)。
【０１３１】
実施例５４
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物を、１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドについて記載の方法に従い、１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸およびメチルアンモニウムクロライドから出発して製造し、１４mg(６５％)の標的化合物を得た。MS(ESI)m/z:369 [M+H]。シグナルは主(７５％)回転異性体について示して、1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.47(s, 3 H), 3.78(s, 6 H), 5.17(s, 2 H), 6.30(t, J=2.2 Hz, 1 H), 6.98(d, J=2.2 Hz, 2 H), 7.36(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.54(d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.84(dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.19(s, 1 H)。
【０１３２】
実施例５５
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物を１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドについて記載の方法に従い、１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸およびジメチルアンモニウムクロライドから出発して製造し、６.３mg(２９％)の標的化合物を得た。MS(ESI)m/z:383 [M+H]。シグナルは主(７０％)回転異性体について示して、1H NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.63(s, 3 H), 3.04(s, 3 H), 3.78(s, 6 H), 5.40(s, 2 H), 6.31(t, J=2.3 Hz, 1 H), 6.98(d, J=2.3 Hz, 2 H), 7.36(t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.52(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.83(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1 H), 8.15(s, 1 H)。
【０１３３】
実施例５６
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
表題化合物を、１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミドについて記載の方法に従い、１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸およびメトキシ塩化アンモニウムから出発して製造し、５.５mg(２５％)の標的化合物を得た。MS(ESI)m/z:385 [M+H]。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 3.65(s, 3 H), 3.71(s, 6 H), 5.42(s, 2 H), 6.21(t, J=2.3 Hz, 1 H), 6.77(d, J=2.3 Hz, 2 H), 7.33(t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.39-7.44(m, 1 H), 7.86(dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1 H), 8.23(s, 1 H)
【０１３４】
実施例５７
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル
１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸(２０mg、０.０５６mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液に、トリエチルアミン(３９μL、０.２８mmol)およびＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(２６mg、０.０６７mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で２０分撹拌し、その後エタノールを添加し、さらに２０時間撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ８  カラム１９×３００mm、０.１Ｍ  水性ＮＨ4Ａｃ／ＣＨ3ＣＮ)で精製し、所望の生成物、４.５mg(２１％)を得た。MS(ESI)m/z:384 [M+H]。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 1.06(t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.78(s, 6 H), 3.98(q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.32(s, 2 H), 6.30(t, J=2.3 Hz, 1 H), 6.97(d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.38(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.58(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.85(d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.20(s, 1 H)。
【０１３５】
実施例５８
１−｛２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル
表題化合物を、１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチルの製造について記載の方法に従い、１−｛２−[(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸を出発物質として使用して製造し、２.２mg(５％)の生成物を得た。MS(ESI)m/z:394 [M+H]。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ ppm 1.29(s, 9 H), 1.34(t, J=7.2 Hz, 3 H), 4.26(q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.32(s, 2 H), 5.41(s, 2 H), 7.18-7.24(m, 2 H), 7.31 -7.37(m, 3 H), 7.86-7.92(m, 2 H), 8.20(s, 1 H)。
【０１３６】
実施例５９
１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチル
表題生成物を、１−｛２−[(３,５−ジメトキシフェニル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸エチルについて記載の方法に従い、１−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)−２−オキソエチル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸を出発物質として使用して製造し、６.０mg(１５％)の生成物を得た。MS(ESI)m/z:364 [M+H]。1H NMR(600MHz, CD3OD)δ ppm 1.29(t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.06(m, 2 H), 2.86(m, 4 H), 4.29(q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.52(s, 2 H), 7.12(d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.21(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.36(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.40(s, 1 H), 7.87(d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.93(d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.25(s, 1 H)。
【０１３７】
実施例６０
２−(１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)アセトアミド
表題生成物を、実施例１から４４において記載の化合物の製造に使用した方法に従い、製造した。Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ  ｍ／ｚ：計算値３２１.２、実測値３２２.２  [Ｍ＋Ｈ]+。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.26(s, 9 H)4.26(d, J=6.1 Hz, 2 H)4.97(s, 2 H)7.16 -7.27(m, 4 H)7.30 -7.37(m, 2 H)7.45(dd, J=7.1, 1.5 Hz, 1 H)7.61 -7.68(m, 1 H)8.17(s, 1 H)8.75(t, J=5.8 Hz, 1 H)。
【０１３８】
実施例６１
２−(１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)−Ｎ−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)アセトアミド
表題生成物を、実施例１から４４において記載の化合物の製造に使用した方法に従い、製造した。Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ  ｍ／ｚ：計算値２９１.４、実測値２９２  [Ｍ＋Ｈ]+。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.92 -2.03(m, J=7.4, 2 H), 2.79(q, J=7.3 Hz, 4 H), 5.13(s, 2 H), 7.14(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.17 -7.30(m, 3 H), 7.47 -7.54(m, 2 H), 7.63-7.68(m, 1 H), 8.21(s, 1 H), 10.32(s, 1 H)。
【０１３９】
実施例６２
Ｎ−[３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)フェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド
標的化合物の(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸および３−メトキシ−５−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)アニリンからの合成の一般法に従い合成。MS(ESI)m/z 441 [M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.26-1.32(m, 1 H), 1.45-1.50(m, 3 H), 1.60-1.62(m, 1 H), 1.79-1.81(m, 1 H), 3.35-3.40(m, 水ピークと部分的に重複, 1 H), 3.55-3.60(m, 1 H), 3.69(s, 3 H), 3.82-3.88(m, 3 H), 5.38(s, 2 H), 6.23(s, 1 H), 6.73(s, 1 H), 6.75(s, 1 H), 7.43(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.03(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.14(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.45(s, 1 H), 10.34(s, 1 H)。
【０１４０】
実施例６３
Ｎ−[３−(２−イソプロポキシエトキシ)−５−メトキシフェニル]−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド
標的化合物の(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸および３−(２−イソプロポキシエトキシ)−５−メトキシアニリンからの合成の一般法に従い合成。MS(ESI)m/z 429 [M+H]。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.09(d, J = 6.1 Hz, 6 H), 3.57-3.64(m, 1 H), 3.64-3.66(m, 2 H), 3.69(s, 3 H), 3.97-3.99(m, 2 H), 5.38(s, 2 H), 6.24(t, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.73(t, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.76(t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.43(t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.03(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.14(dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.45(s, 1 H), 10.36(s, 1 H)。
【０１４１】
実施例６４
Ｎ−｛３−メトキシ−５−[２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エトキシ]フェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド
標的化合物の(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸および１−[２−(３−アミノ−５−メトキシフェノキシ)エチル]ピロリジン−２−オンからの合成の一般法に従い合成。MS(ESI)m/z 454(M+H)。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 1.86-1.94(m, 2 H), 2.20(t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.42(t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.51(t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.70(s, 3 H), 4.00(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.38(s, 2 H), 6.25(t, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.73(t, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.78(t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.43(t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.03(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.14(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.45(s, 1 H), 10.37(s, 1 H)。
【０１４２】
実施例６５
Ｎ−｛３−[２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エトキシ]−５−メトキシフェニル｝−２−(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)アセトアミド
標的化合物の(７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−１−イル)酢酸および３−[２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エトキシ]−５−メトキシアニリンからの合成の一般法に従い合成。MS(ESI)m/z 437(M+H)。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ ppm 3.69(s, 3 H), 4.16(t, J = 5.1 Hz, 2 H), 4.32(t, J = 5.2 Hz, 2 H), 5.38(s, 2 H), 6.23(t, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.72-6.74(m, 1 H), 6.77-6.78(m, 1 H), 6.87(s, 1 H), 7.21(s, 1 H), 7.43(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65(s, 1 H), 8.03(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.14(dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.45(s, 1 H), 10.37(s, 1 H)。
【０１４３】
薬理学
１. ｈＶＲ１  ＦＬＩＰＲ(蛍光イメージプレートリーダー)スクリーニングアッセイ
実験２４−３０時間前に、ｈＶＲ１を安定に発現するトランスフェクトＣＨＯ細胞(１５,０００細胞／ウェル)を５０μl培地中、黒色透明底３８４プレート(Greiner)に播種し、加湿インキュベーター(３７℃、２％ＣＯ2)中で増殖させる。
【０１４４】
続いて、培地を細胞プレートから倒置することにより除去し、２μM  Ｆｌｕｏ−４をマルチドロップ(Labsystems)を使用して添加する。暗所で３７℃および２％ＣＯ2中、４０分色素インキュベーション後、存在する細胞外色素をＥＭＢＬＡ(Scatron)を使用して洗い出し、細胞を４０μlのアッセイ緩衝液(１×ＨＢＳＳ、１０mM  Ｄ−グルコース、１mM  ＣａＣｌ2、１０mM  ＨＥＰＥＳ、１０×７.５％ＮａＨＣＯ3および２.５mM  プロベネシド)に残す。
【０１４５】
ＦＬＩＰＲアッセイ−ＩＣ50決定プロトコール
ＩＣ50決定のために、蛍光をＦＬＩＰＲフィルター１(ｅｍ  ５２０−５４５nM)を使用して読む。細胞ベースライン記録を３０秒トリ、その後２０μlを１０回添加し、試験化合物のハーフ−ログ濃度を力価測定し、３μMから０.１nMの範囲の細胞濃度を産生する。データを、さらに５分間、２秒毎に集め、その後ＶＲ１アゴニスト溶液：カプサイシンまたはＭＥＳ(２−[Ｎ−モルホリノ]エタンスルホン酸)緩衝液(ｐＨ５.２)いずれかの５０nM溶液をＦＬＩＰＲピペッターで添加する。ＦＬＩＰＲをさらに４分間データを回収するために続ける。ｈＶＲ１に対するアンタゴニスト特性を有する化合物は、カプサイシン添加に応答した細胞内カルシウム濃度の増加を阻害する。これは、最終的に蛍光シグナルの減少に至り、化合物なしの緩衝液コントロールと比較して、減少した蛍光読み取りを提供する。データをカプサイシン添加時の曲線下で計算した蛍光の合計として、ＦＬＩＰＲプログラムにより伝達される。各化合物の最大阻害、HillスロープおよびＩＣ50データを産生する。
【０１４６】
２. ＤＲＧを、成熟Sprague Dawleyラット(１００−３００gr)から切開し、L15 Leibovitz培地中、氷上に置いた。神経節をＤＭＥＭ＋５％血清に溶解したコラゲナーゼ８０Ｕ／ml＋ディスパーゼ３４Ｕ／mlで、一晩、３７℃で酵素処理した。翌日、細胞をファイヤー・ポリッシュ・パスツール・ピペットでトリチュレートし、ポリ−Ｄリシン(１mg／ml)で被覆した５８mm直径Nunc細胞皿の中央に播種した。ＤＲＧを、ウシ胎児血清無しのダルベッコＭＥＭ／Ｌ−グルタミンの代わりにピリドキシン、６mg／mL  Ｄ(＋)−グルコース、１００μｇ／mL  アポ−トランスフェリン、１mg／mL  ＢＳＡ、２０μｇ／mL  インスリン、２mM  Ｌ−グルタミン、５０  ＩＵ／mL  ペニシリン、５０mg  ／mL  ストレプトマイシンおよび０.０１mg／mL  ＮＧＦ−７Ｓを含むＮＵＴＭＩＸ  Ｆ−１２(１：１)を含む、規定された培地中で培養した。
【０１４７】
細胞を２日間から４週間まで増殖させたとき、実験を行った。細胞をサイズおよび神経突起の存在に基づき選択した。長い突起を有する小細胞を記録のために使用した(天然ＶＲ１受容体を有するＣニューロンである可能性が最も高い)。
【０１４８】
細胞を慣用の全細胞電位固定パッチクランプで、下記溶液(無カルシウムイオン)を使用して記録した：
細胞外溶液は下記を含む(mM)：ＮａＣｌ  １３７、ＫＣｌ  ５、ＭｇＣｌ2＊Ｈ2Ｏ  １.２、ＨＥＰＥＳ  １０、グルコース  １０、ＥＧＴＡ  ５、スクロース  ５０、ＮａＯＨでｐＨを７.４。
細胞内溶液はＫ−グルコネート  １４０、ＮａＣｌ  ３、ＭｇＣｌ2＊Ｈ2Ｏ  １.２、ＨＥＰＥＳ  １０、ＥＧＴＡ  １、ＫＯＨでｐＨを７.２。細胞が吸引により透過したとき、一吹きのカプサイシン(５００nM)を、細胞がＶＲ１受容体を発現するか否かの決定に使用した。発現していないならば、新しい細胞を選択した。発現していたら、次いで、化合物を漸増量で添加し、その後カプサイシン適用(５００nM)し、ＩＣ50値を決定した。
【０１４９】
略語の表
【表２２】
2008513443.tif 000027
【０１５０】
結果
上記のアッセイで測定して典型的ＩＣ50値は１０mMまたはそれ未満である。本発明の一つの局面において、ＩＣ50は５００nM未満である。本発明の他の局面において、ＩＣ50は１００nM未満である。本発明のさらなる局面において、ＩＣ50は１０nM未満である。
【０１５１】
【表２３】
2008513443.tif 000028
【国際調査報告】
2008513443.tif 000031
2008513443.tif 000032
2008513443.tif 000033
2008513443.tif 000034
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