(57)【要約】  本発明は、フェナントリジンカルボニル化合物および組成物、特に、エストロゲン受容体に対するリガンドとしての使用が見出されたものを提供する。本発明の代表的な化合物は式Ｉ：2008511666.tif 000029に記載のものを含む。
2008511666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2008511666.tif 000021
式１
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲンまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、置換されていてもよい低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５およびＲ６の一方は独立して水素であり、および他方は置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）またはＤ−グルクロニデートであり；
Ｒ１６は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ１７は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニルであり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、モノフルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいアルキルチオアルキル、カルボニル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいアルキルアミノアルキルまたは置換されていてもよいジアルキルアミノアルキルであり；
或いはＲ１８およびＲ１９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和、不飽和または部分飽和のＣ４−Ｃ６炭素環を形成する］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項２】
式２または式３：
【化２】
2008511666.tif 000022
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項３】
式４：
【化３】
2008511666.tif 000023
式４
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項４】
式５または６：
【化４】
2008511666.tif 000024
で示される請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項５】
式７：
【化５】
2008511666.tif 000025
式７
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項６】
式８または９：
【化６】
2008511666.tif 000026
で示される請求項５記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項７】
式１０：
【化７】
2008511666.tif 000027
式１０
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項８】
式１１または１２：
【化８】
2008511666.tif 000028
で示される請求項７記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがハロゲンである、請求項１〜８いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素またはハロゲンである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３またはＲ８の少なくとも１つがハロゲンである、請求項９または１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ８がハロゲンである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３またはＲ８が塩素もしくはフッ素であるか、またはＲ３およびＲ８が塩素もしくはフッ素である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５が水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシである、請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５が水素、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシまたはメトキシである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがハロゲンであり、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５が水素、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシまたはメトキシであり、ならびにＲ１３が水素である、請求項１〜８いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−フルオロ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−フルオロ−４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の形態。
【請求項１８】
４−フルオロ−３−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−フルオロ−３−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；２−フルオロ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；２−フルオロ−４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；２−クロロ−５−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の形態。
【請求項１９】
２−クロロ−５−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；２−ブロモ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；２−ブロモ−４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−ブロモ−３−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−ブロモ−３−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の形態。
【請求項２０】
４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェノール；４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェノール；４−｛［（６Ｓ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｒ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−｛［（６Ｒ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の形態。
【請求項２１】
４−｛［（６Ｒ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］−３−フルオロフェノール；３−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール；３−｛［（６Ｒ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−｛［（６Ｓ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の形態。
【請求項２２】
４−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール；４−｛［（６Ｒ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｓ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−［３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［（６Ｒ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の形態。
【請求項２３】
４−｛［（６Ｓ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；３−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール；３−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−｛［（６Ｓ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の形態。
【請求項２４】
４−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｓ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［（６Ｓ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の形態。
【請求項２５】
４−［（３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール；４−｛［（６Ｒ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｓ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の形態。
【請求項２６】
４−［（３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール；４−｛［（６Ｒ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｓ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｒ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−フルオロフェノールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは溶媒和物の形態。
【請求項２７】
対象においてサイトカインの発現を調節する方法であって、対象へ医薬上有効量の請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、方法。
【請求項２８】
該サイトカインがＩＬ−６である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
該対象が慢性炎症性疾患を有している、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
該慢性炎症性疾患がアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、うっ血性心不全、炎症性腸疾患または関節炎である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
その必要のある対象へ医薬上有効量の請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、慢性炎症性疾患の処置方法。
【請求項３２】
その必要のある対象へ医薬上有効量の請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、関節リウマチ、脊椎関節症、骨関節炎、乾癬性関節炎または若年性関節炎の処置方法。
【請求項３３】
その必要のある対象へ医薬上有効量の請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎または非定型大腸炎の処置方法。
【請求項３４】
その必要のある対象へ医薬上有効量の請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、乾癬の処置方法。
【請求項３５】
その必要のある対象へ医薬上有効量の請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、ぜんそくまたは慢性閉塞性肺疾患の処置方法。
【請求項３６】
その必要のある対象へ医薬上有効量の請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、脳梗塞、虚血または再かん流傷害の処置方法。
【請求項３７】
コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）およびＬＤＬレベルを低下させ；高コレステロール血症、高脂血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、急性冠症候群、末梢血管障害、再狭窄または血管けいれんを予防または処置する方法であって、その必要のある対象へ医薬上有効量の請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、方法。
【請求項３８】
その必要のある対象へ医薬上有効量の請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、アルツハイマー病、認識衰退または老年性認知症の処置方法。
【請求項３９】
その必要のある対象へ医薬上有効量の請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、ＩＩ型糖尿病の処置方法。
【請求項４０】
その必要のある対象へ医薬上有効量の請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を提供することを含む、哺乳類における敗血症の処置方法。
【請求項４１】
対象におけるサイトカイン発現を調節するためのキットであって、容器、その容器の中に含有される、請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物を含む、キット。
【請求項４２】
対象における慢性炎症性疾患を処置するためのキットであって、容器、その容器の中に含有される、請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物を含む、キット。
【請求項４３】
請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含有する組成物。
【請求項４４】
請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物を細胞に接触させることを含む、方法。
【請求項４５】
該細胞がサイトカインの過剰発現により特徴付けられる、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
該サイトカインがＩＬ−６である、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
該サイトカインの発現レベルを測定することをさらに含む、請求項４４記載の方法。
【請求項４８】
該測定工程が該接触工程の前に行われる、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
該測定工程が該接触工程の後に行われる、請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
医薬として使用するための、請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
対象におけるサイトカインの発現を調節するための医薬の調製における、請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
該サイトカインがＩＬ−６である、請求項５１記載の使用。
【請求項５３】
慢性炎症性疾患の処置のための、請求項５１記載の使用。
【請求項５４】
慢性炎症性疾患の処置のための医薬の調製における、請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
哺乳類における関節リウマチ、脊椎関節症、骨関節炎、乾癬性関節炎または若年性関節炎の処置のため；炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎または非定型大腸炎の処置のため；乾癬の処置のため；ぜんそくまたは慢性閉塞性肺疾患の処置のため；脳梗塞、虚血または再かん流傷害の処置のため；コレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）およびＬＤＬレベルを低下させるための；高コレステロール血症、高脂血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、急性冠症候群、末梢血管障害、再狭窄または血管けいれんを予防または処置するため；アルツハイマー病、認識衰退または老年性認知症の処置のため；ＩＩ型糖尿病の処置のため；敗血症の処置のため；の医薬の調製における、請求項１〜２６いずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一般的に、本発明は、フェナントリジンカルボニル化合物、例えば、置換フェナントリジンカルボニルフェノールならびにそれらの使用方法に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年９月２日出願の仮出願番号第６０／６０６，７８４号の優先権を主張する。該文献は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【背景技術】
【０００３】
背景
炎症性遺伝子の発現を阻害し、ならびにサイトカイン、ケモカイン、接着分子および炎症性酵素の減少を惹起する、エストロゲン受容体に対するリガンドの能力はよく知られている。慢性炎症性状態の共通要素は、動員に関与するサイトカインおよび接着分子の発現の増大による、損傷部位への多形核白血球および単球の浸潤である。サイトカインインターロイキン（ＩＬ−６）の過剰産生は慢性炎症の状態に関連している（Ｂａｕｅｒ  Ｍ．Ａ．，Ｈｅｒｒｍａｎｎ  Ｆ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，１９９１，６２，２０３）。ＩＬ−６遺伝子の合成は転写因子核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）により誘導されると考えられている。炎症過程におけるこの段階での阻害は、これらの慢性状態において生じる制御不能な増殖過程を効果的に調節し得る。
【０００４】
エストロゲン受容体の活性化は、１つにはサイトカイン発現を阻害することにより、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞（ＭＩ）、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、炎症性腸疾患および関節炎のごとき疾患の炎症性要素を処置するための手段を提供する。これらの分子型のための他の治療指標は、ＩＩ型糖尿病（Ｃｅｆａｌｕ，Ｊ  Ｗｏｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈ＆Ｇｅｎｄｅｒ−ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄ．２００１，１０，２４１；Ｙｕａｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，２９３，１６７３）、骨関節炎（Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒら，Ａｒｔｈｒ．＆Ｒｈｅｕｍ．，２００１，４４：１２３７；Ｆｅｌｓｏｎら，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｒｈｅｕｍ，１９９８，１０，２６９）、ぜんそく（Ｃｈｉｎ−Ｃｈｉ  Ｌｉｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．，２０００，７３，５７）、アルツハイマー病（Ｒｏｔｈ，Ａ．ら，；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，１９９９，５７，３９９）ならびに自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症および関節リウマチを含む。
【０００５】
前記を考慮すると、エストロゲン受容体に対するリガンドを同定する必要があり、ならびに受容体の活性を調節するための、および好ましくは、疾患を処置するための同定されたリガンドの使用方法が必要とされる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
概要
とりわけ、本発明は、フェナントリジンカルボニル化合物および組成物、特に、エストロゲン受容体に対するリガンドとして使用されるもの、ならびにそれらの使用方法を提供する。代表的な本発明の化合物は式１：
【０００７】
【化１】
2008511666.tif 000003
式１
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンまたはアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、および他方は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）またはＤ−グルクロニデートであり；
Ｒ１６は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；
Ｒ１７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、モノフルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
或いはＲ１８およびＲ１９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、不飽和または部分飽和のＣ４−Ｃ６炭素環を形成する］
のものを含む。
【０００８】
本発明の幾つかの化合物において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、および他方は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）またはＤ−グルクロニデートであり；
Ｒ１６は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；
Ｒ１７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、モノフルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
或いはＲ１８およびＲ１９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、不飽和または部分飽和のＣ４−Ｃ６炭素環を形成する。
【０００９】
とりわけ、本発明は、式１のプロドラッグ、エナンチオマー、水和物、溶媒和物または医薬上許容される塩もしくはエステルを提供する。
【００１０】
本発明の化合物の使用方法も提供される。例えば、例示的化合物は、細胞におけるサイトカイン発現を調節するために用いられ得る。幾つかの実施態様において、有効量の一以上の本発明の化合物は、対象におけるサイトカイン発現を阻害するために対象に提供され得る。一の態様において、サイトカインはインターロイキン、例えば、ＩＬ−６である。幾つかの実施態様において、対象は慢性炎症性疾患を被っている。幾つかの実施態様において、対象は、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、うっ血性心不全、炎症性腸疾患または関節炎を被っている。
【００１１】
本発明は、とりわけ、サイトカイン発現または活性の増大により特徴付けられる症状または疾患の処置方法も提供する。かかる方法は、対象に医薬上有効量の本発明の化合物を提供することを含む。一の態様において、疾患は慢性炎症性疾患である。幾つかの実施態様において、化合物は、疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、うっ血性心不全、炎症性腸疾患または関節炎の炎症性要素の処置において有用である。
【００１２】
本発明は、とりわけ、本発明の化合物の活性の測定方法も提供する。該方法は、本発明の化合物を細胞に接触させ、次いで、例えば、ウエスタンまたはノーザンブロットにより、細胞におけるサイトカイン発現を測定する工程を含み得る。幾つかの実施態様において、細胞は、サイトカインを過剰発現するものであり得る。細胞においてサイトカイン発現を測定する工程は接触工程の前または後に存在してもよい。一の態様において、サイトカインはインターロイキン、例えば、ＩＬ−６である。
【００１３】
本発明は、とりわけ、対象におけるサイトカイン発現を阻害するための、および／または慢性炎症性疾患を処置するためのキットも提供し、該キットは、容器、その容器中に含まれる、本発明の化合物を含有する医薬組成物、ならびに医薬組成物がサイトカイン発現の抑制用および／または慢性炎症性疾患の処置用であり得ることを指示する添付文書を含む。
【００１４】
詳細な記載
本発明は、置換フェナントリジンカルボニルフェノールおよび置換フェナントリジンカルボニルフェノール誘導体、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含有する医薬組成物、ならびにかかる化合物の使用方法を提供する。好ましい化合物は、エストロゲン受容体により影響を受ける多種多様な疾患および障害の予防および抑制を含む処置に有用である特性を有する。
【００１５】
本発明の化合物は式１：
【化２】
2008511666.tif 000004
【００１６】
式１
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、低級アルキル、ハロゲンまたはアリールであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、および他方は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）またはＤ−グルクロニデートであり；
Ｒ１６は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；
Ｒ１７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、モノフルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
或いはＲ１８およびＲ１９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、不飽和または部分飽和のＣ４−Ｃ６炭素環を形成する］
のものを含む。
【００１７】
本発明の幾つかの化合物において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、および他方は低級アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）またはＤ−グルクロニデートであり；
Ｒ１６は、アルキル、アラルキルまたはアリールであり；
Ｒ１７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、モノフルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
或いはＲ１８およびＲ１９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、不飽和または部分飽和のＣ４−Ｃ６炭素環を形成する。
【００１８】
本発明の幾つかの化合物において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ６−１４アリールであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロゲンであり；
Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、および他方はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）またはＤ−グルクロニデートであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４ａｒ（Ｃ１−６）アルキルまたはＣ６−１４アリールであり；
Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ４−１５シクロアルケニルまたはＣ２−１５アルキニルであり、
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、モノフルオロ（Ｃ１−１０）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−１５シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ（Ｃ１−６）アルキル、カルボニル、アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルまたはジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキルであり、
或いはＲ１８およびＲ１９はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和、不飽和または部分飽和のＣ４−Ｃ６炭素環を形成する。
【００１９】
本発明の化合物は、式１のプロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、幾何異性体、水和物、溶媒和物または医薬上許容される塩もしくはエステルも含む。
【００２０】
式１の例示的化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがハロゲンであるものを含む。例えば、一の例示的実施態様において、Ｒ３またはＲ８はハロゲンである。別の例示的実施態様において、Ｒ３およびＲ８は共にハロゲンである。別の例示的実施態様において、Ｒ３またはＲ８は塩素もしくはフッ素であるか、またはＲ３およびＲ８は塩素もしくはフッ素である。式１の化合物の例示的実施態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素またはハロゲンであるものを含む。
【００２１】
式１の例示的化合物は、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５が水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであるものを含む。例えば、幾つかの実施態様において、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシまたはメトキシである。
【００２２】
式１の例示的化合物は、Ｒ１３が水素であるものを含む。
【００２３】
式１の例示的実施態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがハロゲンであり、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５が水素、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシまたはアルコキシ（例えば、メトキシ）であり、ならびにＲ１３が水素であるものを含む。
【００２４】
式１のさらなる例示的実施態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがハロゲンであり、および他のものが水素であるものを含む。さらなる実施態様は、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１つが水素、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシまたはアルコキシ（例えば、メトキシ）であり、ならびに他のものが水素であるものを含む。これらの実施態様の両方について、好ましくは、Ｒ１３が水素である。
【００２５】
本発明の代表的な化合物は、式２〜１２：
【化３】
2008511666.tif 000005
【００２６】
【化４】
2008511666.tif 000006
【００２７】
【化５】
2008511666.tif 000007
【００２８】
【化６】
2008511666.tif 000008
【００２９】
【化７】
2008511666.tif 000009
【００３０】
【化８】
2008511666.tif 000010
式１２
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は本明細書中にて式１について定義の通りである］
の化合物を含む。
【００３１】
本発明は、とりわけ、式２〜１２の化合物のプロドラッグ、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、幾何異性体、水和物、溶媒和物または医薬上許容される塩もしくはエステルも提供する。
【００３２】
式２〜１２の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがハロゲンであるものを含む。例えば、一の例示的実施態様において、Ｒ３またはＲ８はハロゲンである。別の例示的実施態様において、Ｒ３またはＲ８は共にハロゲンである。別の例示的実施態様において、Ｒ３もしくはＲ８は塩素もしくはフッ素であるか、またはＲ３およびＲ８は塩素もしくはフッ素である。式２〜１２の例示的化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素またはハロゲンであるものを含む。
【００３３】
式２〜１２の例示的化合物は、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５が水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシであるものを含む。例えば、幾つかの実施態様において、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は水素、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシまたはメトキシである。
【００３４】
式２〜１２の例示的実施態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがハロゲンであり、ならびにＲ１２、Ｒ１４およびＲ１５が水素、塩素、臭素、フッ素、ヒドロキシまたはメトキシであるものを含む。
【００３５】
本発明の例示的な置換された６−置換−フェナントリジン−５（６Ｈ）−イルカルボニルフェニル誘導体は、４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−フルオロ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−フルオロ−４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−フルオロ−３−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−フルオロ−３−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；２−フルオロ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；２−フルオロ−４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；２−クロロ−５−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；２−クロロ−５−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；２−ブロモ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；２−ブロモ−４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−ブロモ−３−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−ブロモ−３−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェノール；４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェノール；４−｛［（６Ｓ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｒ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−｛［（６Ｒ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｒ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］−３−フルオロフェノール；３−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール；３−｛［（６Ｒ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−｛［（６Ｓ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール；４−｛［（６Ｒ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｓ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−［３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［（６Ｒ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［（６Ｓ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；３−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール；３−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；３−｛［（６Ｓ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール；４−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｓ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−｛［（６Ｓ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール；４−［（３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール；４−｛［（６Ｒ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール；４−｛［（６Ｓ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールおよびそれらの医薬上許容される塩およびエステル形態を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を共に含み、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチル、イソヘキシルなどである。用語「アルキル」は、非置換ならびに一、二および三置換の炭化水素基を含み、適切な置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、１〜６個の炭素原子からなるアルコキシ、２〜６個の炭素原子からなるアルケニル、２〜６個の炭素原子からなるアルキニル、アミノ、１〜６個の炭素原子からなる１または２個のアルキル基により置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、低級アルキルもしくはアルコキシで一または二置換された１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、トリハロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ハロゲンでの置換が特に好ましい。別記しない限り、好ましいアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する。低級アルキルは１〜６個の炭素原子を有する。
【００３７】
本明細書中の定義にて用いられる炭素数は、炭素骨格および炭素分岐に関するが、例えば、アルコキシ置換などの置換基の炭素原子を含まない。
【００３８】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「アルケニル」は、特定数の炭素原子を有する不飽和または部分不飽和の脂肪族炭化水素基を言及し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−ブテニルなどである。用語「アルケニル」は、非置換ならびに一、二および三置換の炭化水素基をさらに含み、適切な置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、１〜６個の炭素原子からなるアルコキシ、２〜６個の炭素原子からなるアルケニル、２〜６個の炭素原子からなるアルキニル、アミノ、１〜６個の炭素原子からなる１または２個のアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、低級アルキルもしくはアルコキシで一または二置換されている１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、トリハロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ハロゲンでの置換が特に好ましい。好ましいアルケニル基は１〜１２個の炭素原子を有する。
【００３９】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「アルキニル」は、置換または非置換の脂肪族炭化水素鎖を言及し、ならびに少なくとも１つの三重結合を含む直鎖および分岐鎖のものを包含するが、これらに限定されない。好ましくは、アルキニル部分は２〜１０個の炭素原子を有する。特定の実施態様において、アルキニルは一つ以上の三重結合を含み得、およびかかる場合において、アルキニル基は少なくとも３個の炭素原子を含む必要がある。特に、「アルキニル」の定義内には、所望により置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖が含まれる。適切な置換基が、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、１〜６個の炭素原子からなるアルコキシ、２〜６個の炭素原子からなるアルケニル、２〜６個の炭素原子からなるアルキニル、アミノ、１〜６個の炭素原子からなる１または２個のアルキル基により置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、低級アルキルもしくはアルコキシで一もしくは二置換された１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、トリハロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【００４０】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「ペルフルオロアルキル」は、２個以上のフッ素原子で置換されたアルキル基を言及し、および直鎖または分岐鎖、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ（ＣＦ３）２を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）基を言及する。
【００４２】
別記しない限り、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「アシル」は、本明細書中、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖または（Ｃ４−Ｃ１１）分岐鎖の一価炭化水素部分のいずれかとして定義され、ここで、規定の化学構造に共有結合された炭素原子は酸化されてカルボニル酸化状態となる。かかる炭化水素部分は単不飽和またはポリ不飽和であってもよく、およびＥまたはＺのコンフィギュレーションで存在してもよい。本発明の化合物は、全ての可能なＥおよびＺコンフィギュレーションを含むことが意図される。アシル部分の例は、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、３，３−ジメチルブチリル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘキセノイル、デカノイル、ベンゾイル、ニコチニル、イソニコチニルのごとき官能基およびホモログ、異性体などを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「アルキルアミノ」は、−ＮＨ−アルキル基を言及する。
【００４４】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「アルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基と結合したアルキルアミノ基を言及する。
【００４５】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２基を言及し、ここで、アルキル基は同じでも異なっていてもよい。
【００４６】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「ジアルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基と結合したジアルキルアミノ基を言及する。
【００４７】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「アルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基と結合したアルキルアミノ基を言及する。
【００４８】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「アルコキシ」は、Ｒａ−Ｏ−基を言及し、ここで、Ｒａは上記定義のアルキル基である。
【００４９】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語［アルコキシカルボニル」は、カルボニル基と結合したアルコキシ基を言及する。
【００５０】
用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する環化アルキル鎖を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００５１】
用語「シクロアルケニル」は、特定数の炭素原子を有するアルケニル基を含む環化アルキル鎖を含み、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどである。特に、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの定義内には、所望により置換されていてもよいシクロアルキル基が含まれる。適切な置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、１〜６個の炭素原子からなるアルコキシ、２〜６個の炭素原子からなるアルケニル、２〜６個の炭素原子からなるアルキニル、アミノ、１〜６個の炭素原子からなる１または２個のアルキル基により置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、低級アルキルもしくはアルコキシで一または二置換された１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、トリハロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。好ましいシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は３〜１５個の炭素原子を含む。
【００５２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を含む。
【００５３】
用語「アリール」は、２０個までの炭素原子からなる芳香族炭素環部分を言及し、該部分は、単一の環（単環）であるか、または共に縮合もしくは共有結合した複数の環（二環〜三環）であり得る。アリール部分の任意の適切な環の位置が規定の化学構造に共有結合され得る。アリール部分の例は、官能基、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどを含むが、これらに限定されない。特に、用語「アリール」には、所望により置換されていてもよいアリール基が含まれる。適切な置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、１〜６個の炭素原子からなるアルコキシ、２〜６個の炭素原子からなるアルケニル、２〜６個の炭素原子からなるアルキニル、アミノ、１〜６個の炭素原子からなる１または２個のアルキル基により置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、低級アルキルもしくはアルコキシで一または二置換された１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、トリハロメチル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。好ましいアリール基は６〜１４個の炭素原子を含む。
【００５４】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「アリールアルキル」は、−Ｒａ−Ｒｂ基を言及し、ここで、Ｒａは上記定義のアリール基Ｒｂにより置換されている上記定義のアルキル基である。好ましい一の実施態様において、アルキル鎖は、（Ｃ１−Ｃ６）直鎖または（Ｃ２−Ｃ７）分岐鎖の飽和炭化水素部分のいずれかである。アリールアルキル部分の例は、官能基、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチルおよびホモログ、異性体などを含むが、これらに限定されない。所望により、これらは上記定義のアリールおよびアルキル基について記載したように置換されていてもよい。
【００５５】
本明細書中、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「複素環または環系」は、不飽和、部分不飽和または飽和の環または環系として定義され、単一の環（単環）であるか、または共に縮合もしくは共有結合した複数の環（二環〜三環）であり得る。該環は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み得、ここで、窒素または硫黄原子は所望により置換されていてもよく、または窒素原子は所望により４級化されていてもよい。ヘテロアリール部分の任意の適切な環の位置は規定の化学構造に共有結合され得る。不飽和複素環または環系の例は、複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール１，３，４−トリアゾール、１−メチル−１，３，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、９Ｈ−カルバゾール、β−カルボリンなどを含むが、これらに限定されない。飽和または部分不飽和の複素環または環系の例は、官能基、例えば、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。特に、用語「複素環」には、所望により置換されていてもよい複素環基が含まれる。適切な置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、１〜６個の炭素原子からなるアルコキシ、２〜６個の炭素原子からなるアルケニル、２〜６個の炭素原子からなるアルキニル、アミノ、１〜６個の炭素原子からなる１または２個のアルキル基により置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、低級アルキルまたはアルコキシで一または���置換された１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、ならびにトリハロメチルから選択される。
【００５６】
本明細書中用いられる単独または基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、置換または非置換の芳香族複素環系（単環または二環）として定義される。ヘテロアリール基は、例えば、約３〜約５０個の炭素原子を有し得（特に別記しない限り）、約４〜約１０個が好ましい。幾つかの実施態様において、ヘテロアリール基は、約４〜約１４個の環原子を有し、ならびに炭素原子と、酸素、窒素もしくは硫黄から選択された１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、芳香族複素環系である。代表的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンである。二環式芳香族ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環であり、該環は、（ａ）１個の窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環に縮合しているか；（ｂ）２個の窒素原子を有する５または６員の芳香族（不飽和）複素環に縮合しているか；（ｃ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子のいずれかと共に１個の窒素原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環に縮合しているか；或いは（ｄ）Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員の芳香族（不飽和）複素環に縮合している。特に、「ヘテロアリール」の定義には、芳香族複素環が、例えば、１〜５個の置換基で置換されているものが含まれ、該置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、１〜６個の炭素原子からなるアルコキシ、２〜６個の炭素原子からなるアルケニル、２〜６個の炭素原子からなるアルキニル、アミノ、１〜６個の炭素原子からなる１または２個のアルキル基により置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、低級アルキルもしくはアルコキシで一または二置換された１〜６個の炭素原子からなるチオアルコキシ、ならびにトリハロメチルからなる群より選択される。一つ以上の置換基が存在する場合、置換基は同じでも異なっていてもよい。
【００５７】
本発明の化合物は、当該分野において認識されている手段を用いて、塩、特に、医薬上許容される塩に変換され得る。塩基性中心を有する式１〜１２の化合物は、酸付加塩を形成し得る。これらは、例えば、強無機酸、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素を用いて形成されるか、強有機カルボン酸、例えば、１〜４個の炭素原子からなる非置換であるかまたは例えばハロゲンにより置換されているアルカンカルボン酸、例えば、酢酸、例えば、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、または例えば、安息香酸を用いて形成されるか、或いは有機スルホン酸、例えば、（１〜４個の炭素原子からなる）アルカン−もしくはアリールスルホン酸、例えばメタン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて形成される。所望によりさらなる塩基性中心が存在するならば、対応する酸付加塩が形成され得る。少なくとも１つの酸性基を有する式１〜１２の化合物は塩基と塩を形成し得る。塩基との適切な塩は、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミンまたはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミンとの塩である。内部塩がさらに形成され得る。医薬用途に適さないが、例えば、式１〜１２の遊離化合物またはそれらの医薬上許容される塩の単離または精製のために用いられ得る塩も含まれる。
【００５８】
医薬上許容されるエステルは、医薬上許容され、および所望の薬理学的特性を有するエステルを言及する。医薬上許容されるエステルは、化合物中に存在するカルボキシ、スルホニルオキシおよびホスホノキシ基から形成されるエステルであり、例えば、Ｃ１−６アルキルエステルである。２個の酸性基が存在する場合、医薬上許容されるエステルは、モノ−酸−モノ−エステルまたはジ−エステルであり得；および同様に２個以上の酸性基が存在する場合、かかる基の一部または全てがエステル化され得る。
【００５９】
本発明に含まれる化合物または物質の提供に関して本発明に従って用いられる用語「提供する」は、かかる化合物もしくは物質の直接投与か、または有効量の化合物もしくは物質を体内で形成し得るプロドラッグ、誘導体またはアナログの投与のいずれかを意味する。
【００６０】
式１〜１２の特定化合物は、立体中心の炭素原子または他のキラルエレメントを含み、およびそれ故に、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体を生じ得る。混合物または不純または実質的に純粋な形態のいずれかである本発明の化合物の全ての立体異性体が熟慮される。本発明に記載の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。本明細書を通じて、不斉中心の絶対配置が示されない場合は、生成物の名称は、個々の立体異性体および立体異性体の混合物を含むことが意図される。
【００６１】
一のエナンチオマー（またはエナンチオマーの一の特定の混合物）が好ましい場合、幾つかの実施態様において、そのエナンチオマーは対応するエナンチオマー（複数でも可）を実質的に含まないで提供され得る。故に、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技法により単離または分離された化合物か、または対応するエナンチオマーを含むことなく調製された化合物を言及する。本明細書中用いられる「実質的に含まない」とは、化合物が有意により大きい割合の一つのエナンチオマーから構成されることを意味する。好ましい実施態様において、化合物は、少なくとも約９０重量％の一つの好ましいエナンチオマーから構成される。本発明の他の実施態様において、化合物は少なくとも約９９重量％の一つの好ましいエナンチオマーから構成される。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に知られている任意の方法によりラセミ混合物から単離され得るか、または好ましいエナンチオマーは本明細書に記載した方法により調製され得る。ラセミ形態は、物理的方法、例えば、分別結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離により分割され得る。個々の光学異性体は、慣用的な方法、例えば、光学活性酸との塩形成、続く結晶化によりラセミ体から得ることができる。好ましいエナンチオマーの調製方法は、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ら，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇａｇｅｎｔ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）に記載されている。該文献の各々はあらゆる目的のために出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。従って、本発明は、特許請求の範囲に記載した化合物のラセミ形態および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。
【００６２】
本発明が式１〜１２の化合物のプロドラッグ形態を含むことが理解されるべきである。様々な形態のプロドラッグが当該分野において十分に知られている。かかるプロドラッグ誘導体の例としては、（ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；（ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｐｐ．１１３−１９１（１９９１）；（ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，ｐｐ．１−３８（１９９２）；（ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；および（ｅ）Ｎ．Ｋａｙｅｋａら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）を参照のこと。該文献の各々はあらゆる目的のために出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。例えば、本発明の例示的プロドラッグを合成するための代表的なスキームは以下の通りである：
【００６３】
【化９】
2008511666.tif 000011
【００６４】
溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲内である。溶媒化方法は当該分野において一般的に知られている。従って、本発明の化合物は、遊離または水和物形態であり得、および以下のスキームにより例示された方法により得ることができる。
【００６５】
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬および出発物質を利用する慣用的な方法を用いて、有機合成分野の当業者により調製され得る。本発明の化合物は、市販されている出発物質、文献にて知られている化合物、または当業者に知られている標準的合成方法および手順を用いて容易に調製される中間体から調製され得る。有機分子の調製のための標準的合成方法および手順ならびに官能基変換およびその操作は、関連する科学文献または当該分野における標準的なテキストから容易に入手できる。出典は任意の１つまたは数種に限定されないが、古典的なテキスト、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５版．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９が有用であり、および当業者に広く認められている有機合成の参考テキストである。以下の合成スキームは、本発明の代表的な化合物を調製するための一般方法を説明するために示されるが、これらに限定されない。当業者はこれらの処理工程の変形型の利用方法を知っていよう。
【００６６】
スキームＩにおいて、化合物は適宜置換されたフェナントリジンから都合よく調製され得る。フェナントリジンの一般的調製は、Ｍ．Ｌｙｓｅｎ，Ｊ．Ｌ．Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｍ．Ｂｅｇｔｒｕｐ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４，２５７に記載されている。置換フェナントリジンの他の幾つかの調製方法は文献にて知られている（Ｐ  Ｋ．Ｐａｔｒａ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｅｓｈ，Ｈ．Ｉｌａ，Ｈ．Ｊｕｎｊａｐｐａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，１０１６７を参照のこと）。スキームＩ、工程ａにおいて、市販されているか、文献にて知られているか、または以下に記載のスキームを含む上記フェナントリジンの調製について知られており、かつ確立されている方法に従って調製された、適宜置換されたフェナントリジン（１）［ここで、Ｒ１〜Ｒ１５は本明細書にて既に定義した通りである］を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのごとき適切な溶媒中、−７８℃〜室温の温度で、市販されているか、文献にて知られているか、またはリチウム試薬の形成について知られており、かつ確立されている方法に従って調製された、Ｒ５−Ｌｉ試薬と反応させる。リチウムアミド塩（２Ａ）を、市販されているか、文献にて知られているか、または塩化ベンゾイルの調製について知られており、かつ確立されている方法に従って調製された、適宜置換された塩化ベンゾイル（３）とｉｎ  ｓｉｔｕで反応させる。或いは、適宜置換されたフェナントリジンを、適切な塩化ベンゾイル（３）の存在下、前述のように、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのごとき非反応性溶媒中、−７８℃〜室温の温度で、中間体ジヒドロフェナントリジン（２Ｂ）にｉｎ  ｓｉｔｕで還元し、保護フェノール（４）を得る。工程ｄにおいて、メチルエーテル（４）［ここで、Ｒ１３はメチル基である］は、臭素および臭化水素スカベンジャーとして作用する過剰なオレフィンまたはシクロオレフィン、例えば、シクロヘキサンの存在下、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはジクロロメタンなどのごとき適当なハロゲン化溶媒中、（４）と三臭化ホウ素を反応させることにより、対応するフェノール（５）に脱メチル化できる。或いは、メチルエーテル（４）は、ヨウ化テトラブチルアンモニウムのごとき第４級ヨウ化アンモニウムの存在下、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたはジクロロメタンなどのごとき適当なハロゲン化溶媒中、−７８℃〜室温の温度で、２〜２４時間、（４）と三塩化ホウ素を反応させることにより、フェノール（５）に脱メチル化できる。
【００６７】
Ｒ１３がベンジルまたはジフェニルメチル保護基ならば、かかる変換を実施するために文献にて知られている適宜適合された水素化分解技法、例えば、水素および５％のパラジウム炭素触媒を用いて、除去することにより、所望のフェノール（５）を得ることができる。
【００６８】
−ＯＲ１３が炭酸塩部分ならば、メタノール中、典型的には、４０℃〜７５℃で、一定時間、典型的には、約１２時間、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて（４）を処理することにより、保護基を除去し、所望のフェノール（５）を得ることができる。
【００６９】
スキームＩ
【化１０】
2008511666.tif 000012
【化１１】
2008511666.tif 000013
【００７０】
ａ．Ｒ５Ｌｉ，エーテル溶媒，−７８℃〜室温；ｂ．（３）−７８℃〜室温；ｃ．（３）ＤＩＰＥＡ，ＴＨＦ；またはＲ５＝Ｈ  （ＣＨ３）２−ＢＨ３，（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの場合、ＴＨＦ  ｄ．Ｒ１３がメチルの場合；ＢＢｒ３，シクロヘキサン，塩化メチレン，２〜２４時間（Ｒ５＝Ｈの場合、調製用キラルＨＰＬＣ分割）
【００７１】
スキームＩＩ、工程ａａにおいて、市販されているか、文献にて知られているか、または本明細書の実験セクションに例示された手順を含む、アリールボロン酸もしくはエステルの調製について知られており、かつ確立されている方法に従って調製された、適宜置換されたアリールボロン酸またはエステル（６）［式中、Ｌはフッ素または塩素原子であり、Ｒ１〜Ｒ１５は本明細書にて既に定義した通りであり、ならびにＲ２０およびＲ２１は水素、低級アルキルまたは架橋アルキルであり得る］を、カップリング用触媒の存在下、市販されているか、文献にて知られているか、または本明細書の実験セクションに例示された手順を含む、アルキルアリールケトンの調製について知られており、かつ確立されている方法に従って調製された、適宜置換されたアルキルアリールケトン（７）［式中、ＷおよびＲ６〜Ｒ１０は本明細書にて既に定義した通りである］と反応させる。工程ｂｂにおいて、ビフェニルケトン（８）を、メタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタンなどのごとき適切な溶媒中、所望により、ｐ−トルエンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのごとき酸触媒の存在下、市販されているかまたは文献にて知られているアンモニウム源、例えば、塩化アンモニウムまたは酢酸アンモニウムなどと反応させ、次いで、第２の工程ｃｃにおいて、許容される水素化物源、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いて中間体イミンを還元する。中間体イミンは単離されても単離されなくてもよい。適切な求核性のＲ５の共役塩基、例えば、メチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどは、水素化物源と置換され得、工程ｃｃの生成物として第３級ビフェニルアミンを得ることができる。ビフェニルアミン（９）は、（９）を分析用キラル分離、酵素的または化学的分割に付すことによってか、或いはベンジルアミンのエナンチオ選択的合成について文献において知られており、かつ確立された方法に従った（９Ｓ）または（９Ｒ）いずれかの新規のエナンチオ選択的合成により、その各々のエナンチオマー（９Ｓ）および（９Ｒ）に分離できる。（９）の化学的分割は、ベンジルアミンの分割について知られており、かつ確立された方法に従って、市販されているかまたは文献にて知られている適切なキラル酸を用いることにより、実施される。次いで、工程ｄｄにおいて、ラセミ体またはエナンチオマー的に純粋なビフェニルアミン（９）を、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタンまたはジクロロメタンなどのごとき適切な溶媒中、所望により、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは炭酸カリウムなどのごとき酸スカベンジャーの存在下、およびさらに所望により、周知のアシル化プロモーターまたは触媒、例えば、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下、−２０℃〜室温で、数時間、酸クロリドまたは無水物と反応させる。工程ｅｅにおいて、テトラヒドロフランのごとき適切な溶媒中、７０℃で、２４〜４８時間、市販されているかまたは文献にて知られているリチウムまたはカリウムヘキサメチルジシラミド、ＬＤＡなどを用いて、カルボキサミドアミド（１０）を処理することにより、フェナントリジン（４）を得る。工程ｆｆにおいて、保護フェノールは、上記のように、フェノール（５）に脱保護できる。
【００７２】
スキームＩＩ．
【化１２】
2008511666.tif 000014
【００７３】
ａａ．Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｋ２ＣＯ３，臭化テトラブチルアンモニウム、ＴＨＦ，６０℃，２−１２時間；ｂｂ．ＮＨ４ＯＡｃ，ＭｅＯＨ，６０℃；ｃｃ．Ｒ５が水素の場合，ＮａＣＮＢＨ３，ＭｅＯＨ，６０℃，１２時間；ｄｄ．ＡｒＣＯＣｌ，Ｒ１３がメチルの場合：トリエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２，２−１２時間；ｅｅ．ＫＨＭＤＳ，ＴＨＦ，７０℃，１６時間；ｆｆ．Ｒ１３がメチルの場合：ＢＢｒ３，シクロヘキサン、ジクロロメタン、２−２４時間。
【００７４】
好ましい実施態様において、本発明は、好ましくは、実質的にクレアチンキナーゼ刺激の不在下にて、エストロゲン受容体ＥＲ−α、エストロゲン受容体ＥＲ−βまたはＥＲ−αおよびＥＲ−βエストロゲン受容体の両方と相互作用することによりＮＦ−ｋＢ転写因子を調節する治療上有効量のリガンドを提供する工程を含む、対象の処置方法に関する。特定の好ましい実施態様において、投与は、実質的に子宮肥大活性の不在下で行われる。本発明の好ましい化合物は、好ましくは、実質的にクレアチンキナーゼ刺激の不在下にて、エストロゲン受容体ＥＲ−α、エストロゲン受容体ＥＲ−βまたはＥＲ−αおよびＥＲ−βエストロゲン受容体の両方と相互作用することにより、ＮＦ−ｋＢ転写因子を調節する。
【００７５】
本発明の好ましい化合物は、サイトカイン発現を調節、例えば、阻害する。例えば、好ましい化合物は、ＮＦ−ｋＢ活性を調節し、およびそれ故にＩＬ−６発現を調節する。従って、本発明の好ましい化合物は、抗炎症性活性を有し、およびサイトカイン、例えば、ＩＬ−６発現の増大に付随する疾患、例えば、慢性炎症性疾患の処置に有用な抗炎症性化合物である。特に好ましい一の実施態様において、本発明の化合物は、クレアチンキナーゼ発現を誘導せず、およびそれ故に、古典的なエストロゲンとは異なり、子宮および乳腺細胞の増殖を刺激しない。
【００７６】
本発明に記載の化合物は、本明細書の実施例セクションに記載のＩＬ−６およびクレアチンキナーゼアッセイを含む多数の薬理学的アッセイにより確認され得る薬理学的特性を有する。好ましくは、本発明の化合物は、慢性炎症性疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞（ＭＩ）、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病および関節炎、例えば、関節リウマチならびに本明細書に記載したものを含む他の疾患および状態を処置するために用いられ得る。本発明の目的のために、慢性炎症性疾患は、慢性炎症により特徴付けられる任意の疾患である。
【００７７】
本発明の好ましい化合物は、新しい骨組織の個々の形成およびより古い組織の再吸収におけるアンバランスに起因し、正味の骨喪失に至り得る、骨粗鬆症の処置および骨の脱塩の阻害において有用である。かかる骨減少は、様々な個人に生じ、特に、閉経後女性、両側卵巣摘出を受けた女性、長期間のコルチコステロイド療法を受けているかまたは受けたことのある人、性腺発育障害を被っている人、およびクッシング症候群を被っている人に生じる。歯および口腔の骨を含む骨置換に対する特殊なニーズには、骨折、骨格障害を有する個人、ならびに骨に関連した手術および／またはプロテーゼの移植を受けた人において、これらの化合物を用いることによっても対応できる。加えて、好ましい化合物は、骨関節炎、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨石灰脱失（ｏｓｔｅｏｈａｌｉｓｔｅｒｅｓｉｓ）、多発性骨髄腫および骨組織に悪影響を有する他の形態の癌についての処置または抑制において用いられ得る。
【００７８】
本発明の好ましい化合物は、脳においても活性があり、およびそれ故に、アルツハイマー病、認識衰退、性欲減退、老年性認知症、神経変性障害、鬱、不安、不眠、統合失調症および不妊の抑制または処置において有用である。本発明の好ましい化合物は、糸球体硬化症、前立腺肥大症、子宮筋腫、乳癌、強皮症、線維腫症、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳腺疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、大腸癌、ＣＮＳ癌、例えば、芽細胞腫または星状芽細胞腫（ａｓｔｉｏｂｌａｓｔｏｍｉａ）を含む、良性または悪性の異常な組織増殖の処置においても有用である。
【００７９】
本発明の好ましい化合物は、心臓保護的であり、および抗酸化剤であり、ならびにコレステロール、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）およびＬＤＬレベルの低下；高コレステロール血症、高脂血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、末梢血管障害、再狭窄および血管けいれんの抑制または処置、ならびに免疫介在血管損傷に至る細胞事象に起因する血管壁損傷の抑制において有用である。
【００８０】
本発明の好ましい化合物は、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、非定型大腸炎）、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、骨関節炎）、胸膜炎、虚血／再かん流傷害（例えば、脳梗塞、移植片拒絶反応、心筋梗塞など）、ぜんそく、巨細胞性動脈炎、前立腺炎、ブドウ膜炎、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスおよび敗血症を含む、炎症または自己免疫疾患に付随する障害の処置においても有用である。
【００８１】
本発明の好ましい化合物は、白内障、ブドウ膜炎および黄斑変性症を含む眼球障害の処置、ならびに加齢、脱毛および座瘡のごとき皮膚状態の処置においても有用である。
【００８２】
本発明の好ましい化合物は、脂質代謝、食欲の代謝性障害（例えば、拒食症および過食症）、例えば、ＩＩ型糖尿病の処置においても有用である。
【００８３】
本発明の好ましい化合物は、遺伝性出血性毛細管拡張症、不正子宮出血のごとき出血障害の処置ならびに出血性ショックの対処においても有用である。
【００８４】
本発明の好ましい化合物は、無月経が有利である症状、例えば、白血病、子宮内膜アブレーション、慢性腎もしくは肝疾患または凝固疾患もしくは障害において有用である。
【００８５】
本発明の化合物は、様々な目的のために対象に投与され得る。別記されない限り、用語「対象」または「患者」は同義的に用いられ、および全ての哺乳類種に言及される。例えば、該用語は、哺乳類、例えば、ヒト患者およびヒトでない霊長類ならびに実験動物、例えば、ウサギ、ラットおよびマウスおよび他の動物を含む。従って、本明細書中用いられる用語「対象」または「患者」は、本発明の化合物が投与され得る任意の哺乳類患者または対象を言及する。好ましくは、本発明の方法に記載の処置のための患者は、標的または懸念される疾患または症状に関連する危険因子を決定するためか、または対象に存在する疾患または症状の状態を測定するために認められているスクリーニング方法を用いて同定される。これらのスクリーニング方法は、例えば、標的または懸念される疾患または症状に関連し得る危険因子を決定するための慣用的な精密検査を含む。これらのおよび他の日常的な方法により、臨床医は、本発明の方法および処方を用いて、治療の必要のある患者を選択することができる。「その必要のある」対象は、本発明の方法のより処置可能な特定の症状または疾患状態を被っているかまたは被っていると考えられる対象である。
【００８６】
本明細書中用いられる用語「処置する」または「処置」は、任意の客観的もしくは主観的パラメータ、例えば、徴候の寛解；抑制；緩和；減少；または損傷、病変もしくは症状を患者がより耐えられる状態にすること；変性もしくは減退の速度の低下；最終ポイントでの変性をより衰弱させること；または対象の肉体的もしくは精神的な健康の改善；を含む、損傷、病変または症状の改善における成功の任意の指標を言及する。徴候の処置または改善は、身体検査、神経学的検査および／または精神鑑定の結果を含む、客観的もしくは主観的パラメータに基づき得る。「処置する」または「慢性炎症により特徴付けられる疾患または症状の処置」は、炎症性疾患の素因を有するが該疾患の徴候を未だ経験もしくは提示していない対象において徴候の開始を予防すること（予防的処置）、該疾患の徴候を抑制すること（その進行の減速もしくは阻止）、該疾患の徴候もしくは副作用を緩和すること（苦痛緩和処置を含む）、および／または該疾患の徴候を軽減すること（退行を惹起する）を含む。本明細書中開示される任意の疾患または症状の処置は、該疾患もしくは症状の素因を有するが該疾患もしくは症状の徴候を未だ経験もしくは提示していない対象において徴候の開始を予防すること（予防的処置）、該疾患もしくは症状の徴候を抑制すること（その進行の減速もしくは阻止）、該疾患もしくは症状の徴候もしくは副作用を緩和すること（苦痛緩和処置を含む）、および／または該疾患もしくは症状の徴候を軽減すること（退行を惹起する）を含む。従って、用語「処置する」は、本発明の化合物または物質を対象へ投与して、疾患状態に付随する徴候もしくは状態の進行を予防または遅延、緩和または阻止もしくは抑制することを含む。熟練の医師は、標準的方法を用いて、患者が慢性炎症および／またはサイトカイン発現の増大により特徴付けられる疾患を被っているか否かを決定することができよう。
【００８７】
本発明の医薬組成物と周知の薬剤もしくは処置の「同時投与」とは、周知の薬剤（もしくは処置）および本発明の組成物の両方が治療効果を有しうる時間での、薬剤（もしくは処置）および本発明の化合物の投与を意味する。かかる同時投与は、本発明の化合物の投与に対して、同時、前または後での薬剤投与（もしくは処置）を含み得る。当業者は、本発明の特定の薬剤および組成物について、投与の適切なタイミング、順序および用量を容易に決定できよう。例えば、本発明の化合物は、慢性炎症の処置において有用な周知の薬剤と合わせて用いられ得る（一緒または連続的に投与される）。
【００８８】
本発明は、医薬上許容される担体と併せて本発明の化合物を含有する組成物を提供する。好ましい一の実施態様において、化合物は、慢性炎症に付随する疾患に対する医薬として処方される。
【００８９】
一般に、本発明の化合物は、経口、頬側、局所、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤による）または非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内注入）を含む治療薬投与について当該分野において知られている任意の方法により医薬組成物として投与され得る。組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放処方、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、エアロゾルまたは任意の他の適切な組成物の形態であり得、および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤と併せて少なくとも１つの本発明の化合物を含有する。適切な賦形剤は当業者に十分に知られており、ならびにそれらおよび組成物の処方方法は、Ａｌｆｏｎｓｏ  ＡＲ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ，１９８５のごとき標準的参考文献において見出され得る。特に注入用溶液に適する液体担体は、水、生理食塩水溶液、デキストロース水溶液およびグリコールを含む。本発明の幾つかの実施態様において、本発明の実施において用いるために適する本発明の化合物は、単独か、または少なくとも１つの他の本発明の化合物と併せて投与され得る。本発明の実施において用いるために適する化合物は、処置されるべき疾患のために少なくとも１つの他の慣用的な治療物質と併用投与されてもよい。
【００９０】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された本発明の化合物を含有し得る。かかる賦形剤は、例えば、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するフォスファチド（例えば、レシチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、または脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を含み得る。水性懸濁液は、例えば、一以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル、一以上の着色剤、一以上の着香剤および一以上の甘味料、例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリンも含み得る。処方の浸透圧が調節され得る。
【００９１】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、例えば、液体パラフィン；またはこれらの混合物中に本発明の化合物を懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。甘味料、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースは、味の良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの処方は、アスコルビン酸のごとき抗酸化剤の添加により保護され得る。注入用油性ビヒクルの一例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照のこと。本発明の医薬処方は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油状相は、上記した植物油もしくは鉱油またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、天然に存在するフォスファチド、例えば、大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルジョンは、シロップおよびエリキシルの処方などの場合に、甘味料および着香剤を含み得る。かかる処方は、粘滑剤、防腐剤または着色剤も含み得る。
【００９２】
単独かまたは他の適切な成分と併せた最適な化合物は吸入投与用にエアロゾル処方とされ得る（すなわち、それらは「霧状」にされ得る）。エアロゾル処方は、許容される加圧型の推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素中にセットされ得る。
【００９３】
例えば、関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による非経口投与に適する処方は、水性および非水性、等張滅菌注入溶液を含み、該溶液は、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および処方を対象レシピエントの血液に等張なものとする溶質、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および防腐剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水およびリンガー溶液、等張塩化ナトリウムがある。加えて、慣用的に、滅菌固定油は溶媒または懸濁化剤として用いられ得る。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の低刺激性固定油が用いられ得る。加えて、同様に、オレイン酸のごとき脂肪酸が注入用調製物中で用いられ得る。これらの溶液は滅菌であり、および一般的に所望されない物質を含まない。化合物が十分に可溶性である場合、それらは、適切な有機溶媒、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールの使用を伴って、または伴わずに、通常の生理食塩水中に直接溶解できる。微粉化された化合物の分散は、水性デンプンもしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中か、またはラッカセイ油のごとき適切な油中にて構成され得る。これらの処方は、慣用的なよく知られている滅菌技法により滅菌され得る。処方は、生理的状態に近づけるのに必要とされるような医薬上許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含み得る。これらの処方中の本発明の化合物の濃度は様々に変化し得、ならびに選択される特定の投与方法および患者の必要性に応じ、液量、粘度、体重などに基づいて主に選択され得る。静脈内投与のために、処方は、滅菌注入用調製物、例えば、滅菌注入用水性または油性懸濁液であり得る。この懸濁液は、これらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、知られている技法に従って処方され得る。滅菌注入用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液中の、滅菌注入用溶液または懸濁液であり得る。推奨される処方は、密封された容器、例えば、アンプルおよびバイアル中、単位用量または複数用量にて提供され得る。
【００９４】
注入溶液および懸濁液は、前記のごとき種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。
【００９５】
本発明の実施における使用に適する化合物は経口投与され得る。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物の型、単位用量の大きさ、賦形剤の種類、および当業者によく知られている他の因子に応じて、様々に変化し得る。
【００９６】
経口投与用医薬処方は、当該分野においてよく知られている医薬上許容される担体を用いて、経口投与に適する用量にて処方され得る。かかる担体により、医薬処方を、患者による摂取に適した錠剤、ピル、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などのごとき単位投与形態として処方できる。経口投与に適する処方は、（ａ）液体溶液、例えば、水、生理食塩水またはＰＥＧ４００のごとき希釈剤中に懸濁された有効量のパッケージ化された核酸；（ｂ）液体、固体、顆粒剤またはゼラチンとして規定用量の活性成分を各々含有するカプセル剤、サシェまたは錠剤；（ｃ）適切な液体中の懸濁液；および（ｄ）適切なエマルジョンから構成され得る。
【００９７】
経口用医薬調製物は、本発明の化合物と固形賦形剤を組み合わせることにより得ることができ、所望により、得られた混合物を粉砕し、次いで、顆粒の混合物を加工し、適切なさらなる化合物を添加した後、所望により、錠剤または糖衣錠コアを得る。適切な固体賦形剤は、炭水化物または蛋白質充填剤であり、およびラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモまたは他の植物に由来するデンプン；セルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース；ならびにアラビアゴムおよびトラガカントゴムを含むゴム；ならびに蛋白質、例えば、ゼラチンおよびコラーゲンを含むが、これらに限定されない。所望により、崩壊剤または可溶化剤、例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、例えば、アルギン酸ナトリウムが添加され得る。錠剤形態は、一以上のラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、防腐剤、着香剤、色素、崩壊剤および医薬上適合する担体を含み得る。ロゼンジ形態は、スクロースのごときフレーバー中に活性成分を含み得、ならびにトローチは、活性成分に加えて当該分野において知られている担体を含有する不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアエマルジョン、ゲルなどの中に活性成分を含み得る。
【００９８】
本発明の化合物は、薬剤の直腸内投与用の坐剤形態としても投与され得る。これらの処方は、薬剤を適切な無刺激性賦形剤と混合することにより調製され得、該賦形剤は、通常の温度では固体であるが直腸内温度では液体であり、それ故に直腸内で溶解して薬剤を放出する。かかる物質はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００９９】
本発明の化合物は、経鼻、眼内、膣内および直腸内経路によっても投与され得、坐剤、吸入剤、散剤およびエアロゾル処方を含む（吸入ステロイド薬の例としては、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１，１９９５を参照のこと）。
【０１００】
本発明の化合物は、所定の速度での長時間投与のために、デポー注入、浸透圧ポンプ（例えば、Ａｌｚａ社製Ａｌｚｅｔインプラント）、ピル、経皮および経皮的（電気輸送を含む）パッチなどを含む、徐放型または放出制御型投与形態（例えば、徐放型生体内分解性デリバリーシステムを利用して）にて投与され得、好ましくは、正確な用量の単一投与に適する単位投与形態にて投与され得る。典型的には、組成物は、慣用的な医薬担体または賦形剤および本発明の化合物を含み得る。加えて、これらの組成物は、他の活性物質、担体、アジュバントなどを含み得る。
【０１０１】
アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、散剤およびエアロゾルとして処方される本発明の化合物は、経皮的に送達され得る。
【０１０２】
カプセル化剤も本発明の化合物と共に用いられ得、および用語「組成物」は、一処方として、他の担体を伴うまたは伴わずに、カプセル化剤と組み合わせて活性成分を含むことが意図される。例えば、本発明の化合物は体内で徐放するためにミクロスフェアとしても送達され得る。
【０１０３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、細胞膜と融合するかまたは内に取り込まれるリポソームを用いることにより送達され得る。特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを有するかまたはそうでなければ特定の組織に優先的に指向する場合は、リポソームを用いることによりインビボにおける標的細胞への化合物の送達に焦点を合わすことができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。
【０１０４】
他の場合において、好ましい調製物は、例えば、以下：１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のスクロース、２％〜７％のマンニトール、４．５〜５．５のｐＨ範囲：のいずれかまたは全てを含み得る粉末に凍結乾燥され得、これは使用前にバッファーと混合される。
【０１０５】
所望により、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、慢性炎症に付随する疾患または症状の処置において有用な少なくとも１つの他の治療物質を含み得る。
【０１０６】
一般的に、医薬組成物は、滅菌、実質的に等張な、かつ米国食品医薬品局の適正製造基準（ＧＭＰ）の規制に全面的に従ったものとして処方される。
【０１０７】
とりわけ、本発明は、サイトカイン活性の増大に付随する疾患および状態の処置のために対象においてサイトカイン発現、例えば、ＩＬ−６発現を阻害する方法を提供する。本発明の例示的な一の実施態様において、熟練の医師は、本発明の化合物を用いて  慢性炎症に付随する疾患を有する対象を処置できよう。
【０１０８】
処置目的のために、本明細書中に開示された組成物または化合物は、長期間にわたって、連続的送達による単一ボーラス送達（例えば、連続的経皮、粘膜または静脈内送達）によってか、または繰り返し投与プロトコル（例えば、時間単位、日単位、週単位の繰り返し投与プロトコル）に従って、対象に投与され得る。本発明の医薬処方は、例えば、一日につき一回以上、一週間につき三回以上または一週間につき一回投与され得る。本発明の例示的な一の実施態様において、本発明の医薬処方は、一日につき一回または二回経口投与される。
【０１０９】
この文脈において、一または複数の生物活性物質の治療上有効な投与は、臨床上有意な結果をもたらし、サイトカイン活性の増大に付随する一以上の徴候または検出可能な状態を緩和する長期にわたる処置計画における繰り返し投与を含み得る。この文脈において、典型的には、有効量の決定は、動物モデルでの研究、続いて行われるヒトでの臨床試験に基づくものであり、および対象において標的した存在する徴候または状態の発現率または重篤度を有意に減少する有効量および投与プロトコルを決定することにより導かれる。この点に関し適切なモデルは、例えば、マウス、ラットおよび当該分野において知られている他の許容される動物モデル対象を含む。或いは、有効量は、インビトロモデルを用いて決定され得る。かかるモデルを用いることにより、典型的には、通常の計算および調整のみが、治療上有効量の一または複数の生物活性物質を投与するために適切な濃度および用量（例えば、所望の応答を引き出す経鼻有効量、経皮有効量、静脈内有効量または筋肉内有効量）を決定するために必要となる。別の実施態様において、「有効量」または「治療上有効量」または「医薬上有効量」の一または複数の生物活性物質は、治療または診断目的のいずれかで、前記した疾患または症状に関連する一以上の選択された生物学的活性を簡単に阻害または亢進し得る。
【０１１０】
もちろん、生物活性物質の実際の投与は、因子、例えば、曝露の程度および対象の特定状態（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、徴候の程度、感受性因子など）、投与時間および投与経路、ならびに同時に投与される他の薬剤もしくは処置に応じて変化し得る。投与計画は、最適な予防的または治療的応答を提供するように調節され得る。「治療上有効量」または「医薬上有効量」により、投与効果をもたらす用量が意味される。より具体的には、好ましくは、治療上または医薬上有効量の一または複数の本発明の化合物は、サイトカイン活性の増大に付随する疾患の徴候、合併症または生化学的指標を緩和する。正確な用量は処置目的に依存し得、および当業者は知られている技法を用いて該用量を確認できる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ（Ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，１９９９，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ；およびＰｉｃｋａｒ，１９９９，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓを参照のこと）。治療上有効量または医薬上有効量は、治療期間にわたって、治療的に有益な効果が、活性物質の任意の毒性または有害な副作用を上回るものでもある。特定の各対象について、個人の必要性、および化合物を投与するかまたはその投与を指導する人の専門的判断に従って、特定の投与計画が評価され、および経時的に調整されるべきことにさらに留意すべきである。
【０１１１】
本発明の例示的な一の実施態様において、単位投与形態の化合物が標準的な投与計画のために調整される。かくして、組成物は、担当医師の指示のもと、容易に、より少ない用量にさらに分割され得る。例えば、単位用量は、パック入り散剤、バイアルまたはアンプル中、および好ましくは、カプセルまたは錠剤形態中で構成され得る。
【０１１２】
本発明の活性化合物の効果的な投与は、利用する特定化合物、投与方法、処置すべき症状およびその重篤度、ならびに処置すべき個人に関連する様々な身体的因子に従って変化し得ることが理解される。アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、うっ血性心不全、関節炎および／または炎症性腸疾患を処置するために、一般的に、例えば、本発明の化合物がその必要のある個人に体重１キログラムあたり約０．１ｍｇ〜約１ｍｇで一日一回投与される場合、好ましくは、一日あたり２〜６回の分割用量で投与されるかまたは徐放形態で投与される場合に、満足な結果が得られてもよい。大部分の哺乳類について、合計一日用量は、例えば、約３．５ｍｇ〜約１４０ｍｇ、好ましくは、約３．５〜約５ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、合計一日用量は、一般的に、約７ｍｇ〜約７０ｍｇであり、および最適な治療結果を提供するために調整されてもよい。
【０１１３】
本発明の化合物を含有する医薬を適切な担体中に処方した後、適切な容器中にセットし、および例えば、慢性炎症に付随する障害の処置用にラベリングできる。さらに、慢性炎症に付随する障害の処置において有用な少なくとも１つの他の治療物質を含有する別の医薬を同様に容器中にセットし、および所望の疾患の処置用にラベリングできる。或いは、本発明の化合物および慢性炎症に付随する障害の処置に有用な少なくとも１つの他の治療物質を含有する単一の医薬を適切な容器中にセットし、および処置用にラベリングできる。本発明の化合物を含有する医薬、ならびに単一の医薬中に本発明の化合物および慢性炎症に付随する障害の処置に有用な少なくとも１つの他の治療物質を含有する医薬の投与のために、かかるラベリングは、例えば、投与量、投与頻度および投与方法に関する指示を含み得る。同様に、容器中に提示される複数の医薬の投与のために、かかるラベリングは、例えば、各医薬の投与量、投与頻度および投与方法に関する指示を含み得る。
【実施例】
【０１１４】
実施例１：４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
工程Ａ：８−フルオロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
５ｍＬのＴＨＦ中の８−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．０５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、塩化４−メトキシベンゾイル（０．０４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および０．０８ｍＬのジイソプロピルエチルアミンの溶液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン）により精製し、生成物を白色固体として得た（０．０５ｇ，４０％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１５】
工程Ｂ：４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール
Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却した、２．０ｍＬのシクロヘキサンを含有する５０ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（２．３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化ホウ素（２．９ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に温めておき、次いで、一晩攪拌した。メタノールを氷冷した反応混合物へ滴下して加えることにより過剰な三臭化ホウ素を分解した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、２ＮのＨＣｌで分配した。有機相を分け、次いで、減圧濃縮した。残りの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン／酢酸エチル、１９：１）により精製し、１．８５ｇのラセミ体を得た。異性体をキラル調製用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ，２５×５ｃｍ，１００％のＥｔＯＨ，１２ｍＬ／分）により分割し、０．５３６ｇの生成物（℃，９９．８６％  ｅｅ）を白色固体として得た（融点  １６５  ［α］Ｄ２５＝−７５６°（ｃ＝０．０１０Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｓ，１Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）５．７４（ｑ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．７０，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．７９，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．３１，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７６，１．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）；．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（［Ｍ−Ｈ］−）；
【０１１６】
実施例２：３−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
工程Ａ：８−フルオロ−５−（３−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
５ｍＬのＴＨＦ中の８−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．０５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、塩化３−メトキシベンゾイル（０．０３３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）および０．０８ｍＬのジイイソプロピルエチルアミンの溶液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン）により精製し、生成物を白色固体として得た（０．０４５ｇ，５６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１１７】
工程Ｂ：３−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール
Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却した、０．５ｍＬのシクロヘキサンを含有する５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−５−（３−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．３９ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化ホウ素（０．４９５ｍＬ，４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に温めておき、次いで、一晩攪拌した。メタノールを氷冷した反応混合物へ滴下して加えることにより過剰な三臭化ホウ素を分解した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、２ＮのＨＣｌで分配した。有機相を分け、次いで、減圧濃縮した。残りの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン／酢酸エチル、１９：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（０．３１８ｇ，８５％の収率）。純粋なエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳＣ１８，エタノール／ヘキサン  １：１）により単離し、生成物を白色固体として得た（０．０４７ｇ，９７．６％  ｅｅ）。
融点  焼結  ９２℃，融解  １３８℃；［α］Ｄ２５＝＋４８４°（ｃ＝０．０１０Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．７６（ブロード  ｓ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄｔ，２Ｈ）７．２８（ｄｔ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７６，１．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，１Ｈ）Ｊ＝８．７９，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）９．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１１８】
実施例３：４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
キラル調製用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ，２５×５ｃｍ，１００％のＥｔＯＨ，１２ｍＬ／分）により実施例１の反応混合物から異性体を分割し、（０．５４２  Ｃ，９９．９％  ｅｅ）；□ｇの生成物を白色固体として得た（融点  １７５  ［α］Ｄ２５＝＋５６２°（ｃ＝０．０１０１Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．７５（ｑ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．７０，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｍ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｄｔ，２Ｈ）７．２７（ｄｔ，Ｊ＝８．７９，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７６，１．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，１Ｈ）Ｊ＝８．７９，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）９．９７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１１９】
実施例４：３−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
キラルＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８，エタノール／ヘキサン  １：１）により純粋なエナンチオマーを単離し、生成物を白色固体として得た（０．２０ｇ，９９．８％  ｅｅ）。融点  １６２℃；［α］Ｄ２５＝−５６６°（ｃ＝０．０１０Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．７５（ブロード  ｓ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ）６．６６（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄｔ，２Ｈ）７．２８（ｄｔ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７６，１．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，１Ｈ）Ｊ＝８．７９，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）９．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（［Ｍ−Ｈ］−）；Ｃ２１Ｈ１６ＦＮＯ２・０．２０Ｈ２Ｏについて分析  計算値：Ｃ：７４．８５  Ｈ：４．９１  Ｎ：４．１６  測定値：Ｃ：７４．７４  Ｈ：４．８８  Ｎ：３．８７．
【０１２０】
実施例５：３−フルオロ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
工程Ａ：８−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン（０．２１１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および塩化２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル（０．２５３ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、１．０ｍＬの塩化メチレン中の１Ｍのボラン−硫化メチル錯体の攪拌溶液へ１時間にわたって徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン）により精製し、生成物を白色固体として得た（０．１２７ｇ，理論％の３５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１２１】
工程Ｂ：３−フルオロ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール
Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却した、０．２ｍＬのシクロヘキサンを含有する５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．１１１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化ホウ素（０．１１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に温めておき、次いで、一晩攪拌した。メタノールを氷冷した反応混合物へ滴下して加えることにより過剰な三臭化ホウ素を分解した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、２ＮのＨＣｌで分配した。有機相を分け、次いで、減圧濃縮した。残りの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン／酢酸エチル、１９：１）により精製し、０．１０ｇのラセミ体を得た。キラル調製用ＨＰＬＣ（Ｐｉｒｋｌｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−０１，２５０×４．６ｍｍ，ＥｔＯＨ／ヘキサン  １：１）により異性体を分割し、０．０３８ｇの生成物を白色固体として得た（９９．８％  ｅｅ）。
［α］Ｄ２５＝−４０９°（ｃ＝０．０１０Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｄ，３Ｈ）５．８１（ブロード  ｓ，１Ｈ）６．３４（ブロード  ｓ，１Ｈ）６．６２（ブロード  ｄ，１Ｈ）６．７７（ブロード  ｓ，１Ｈ）７．０７（ブロード  ｍ，１Ｈ）７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｄｄ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１２２】
実施例６：３−フルオロ−４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
上記のキラル調製において白色固体（０．０３５ｇ，９９．８％  ｅｅ）として単離した。［α］Ｄ２５＝＋４７２°（ｃ＝０．００９５Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｄ，３Ｈ）５．８（ブロード  ｓ，１Ｈ）６．３５（ブロード  ｓ，１Ｈ）６．６２（ブロード  ｄ，１Ｈ）６．７７（ブロード  ｓ，１Ｈ）７．０７（ブロード  ｍ，１Ｈ）７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｄｄ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１２３】
実施例７：４−フルオロ−３−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
工程Ａ：８−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン（０．２６８ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）および塩化２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル（０．２３９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．１１ｍＬ，トルエン中１Ｍの溶液）およびボラン−硫化メチル錯体（０．７５ｍＬ，塩化メチレン中１Ｍの溶液）の攪拌溶液へ１時間にわたって徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン）により精製し、生成物を白色固体として得た（０．２５０ｇ，理論の６５％，ｅ．ｅ．＝Ｒ異性体の３７．６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１２４】
工程Ｂ：４−フルオロ−３−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール
Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却した、０．５ｍＬのシクロヘキサンを含有する５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．２０６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化ホウ素（０．２５ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に温めておき、次いで、一晩攪拌した。メタノールを氷冷した反応混合物へ滴下して加えることにより過剰な三臭化ホウ素を分解した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、２ＮのＨＣｌで分配した。有機相を分け、次いで、減圧濃縮した。残りの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン／酢酸エチル、１９：１）により精製し、０．２７ｇの中間体を得た。キラル的に純粋なエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，４．６×２５０ｍｍ，エタノール／ヘキサン  １：１）により単離し、生成物を白色固体として得た（０．０９２ｇ，９９．９４％  ｅｅ）。［α］Ｄ２５＝−６０４°（ｃ＝０．０１０Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０９（ｓ，１Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）３．３８（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．７７，２．５９Ｈｚ，４Ｈ）７．４０（ｓ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）９．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１２５】
実施例８：４−フルオロ−３−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
上記のキラル調製において単離した（０．０３３ｇ，９９．６％  ｅｅ）；［α］Ｄ２５＝＋５９４°（ｃ＝０．０１０Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９（ｓ，１Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）３．３８（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．７９，２．５９Ｈｚ，４Ｈ）７．４０（ｓ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）９．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１２６】
実施例９：２−フルオロ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
工程Ａ：８−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン（０．２６８ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）および塩化３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル（０．２３９ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２０ｍＬ，トルエン中１Ｍの溶液）およびボラン−硫化メチル錯体（０．７５ｍＬ，塩化メチレン中１Ｍの溶液）の攪拌溶液へ１時間にわたって徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン）により精製し、生成物を白色固体として得た（０．２０９ｇ，理論の５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１２７】
工程Ｂ：２−フルオロ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール
Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却した、０．２ｍＬのシクロヘキサンを含有する５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．１９１ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化ホウ素（０．２３１ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に温めておき、次いで、一晩攪拌した。メタノールを氷冷した反応混合物へ滴下して加えることにより過剰な三臭化ホウ素を分解した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、２ＮのＨＣｌで分配した。有機相を分け、次いで、減圧濃縮した。残りの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン／酢酸エチル、１９：１）により精製し、生成物を混合物（０．１７４  ｇ）として得た。キラル的に純粋なエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，４．６×２５０ｍｍ，エタノール／ヘキサン  １：１）により単離し、生成物を白色固体として得た（０．０７７ｇ，９９．８％  ｅｅ）。
［α］Ｄ２５＝−６７６°（ｃ＝０．０１０Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ）５．７４（ｑ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．６２，１．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｔ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１２８】
実施例１０：２−フルオロ−４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
上記のキラル調製において単離した（０．０２７ｇ，９９．８％  ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｓ，１Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，３Ｈ）５．７３（ｑ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．５６，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｔ，Ｊ＝８．８４，２．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，５．６４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１２９】
実施例１１：２−クロロ−５−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
工程Ａ：５−（４−クロロ−３−メトキシベンゾイル）−８−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン（０．２１１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロ−３−メトキシベンゾイル（０．２０５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２ｍＬ，１Ｍの溶液トルエン中）およびボラン−硫化メチル錯体（０．７ｍＬ，１Ｍの溶液塩化メチレン中）の攪拌溶液へ１時間にわたって徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン）により精製し、生成物を白色固体として得た（０．０８７ｇ，理論の２９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８２／３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１３０】
工程Ｂ：２−クロロ−５−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール
Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却した、０．５ｍＬのシクロヘキサンを含有する５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−５−（４−クロロ−３−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．０７６ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化ホウ素（０．０８８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に温めておき、次いで、一晩攪拌した。メタノールを氷冷した反応混合物へ滴下して加えることにより過剰な三臭化ホウ素を分解した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、２ＮのＨＣｌで分配した。有機相を分け、次いで、減圧濃縮した。残りの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン／酢酸エチル、１９：１）により精製し、生成混合物（０．７０ｇ）を得た。純粋なエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，４．６×２５０ｍｍ，アセトニトリル／エタノール、９：１）により単離し、生成物を白色固体として得た（０．０１５ｇ，９９．８％  ｅｅ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，３Ｈ）５．７４（ブロード  ｓ，１Ｈ）６．６５（ブロード  ｄ，１Ｈ）６．７７（ブロード  ｓ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｔ，１Ｈ）７．５（ｍ，３Ｈ））７．３９（ｄｄ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，１Ｈ）１０．４２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８／３７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６／３６８（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１３１】
実施例１２：２−クロロ−５−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
記のキラル調製において単離し、０．０２ｇ（９９．８％  ｅｅ）の純粋なエナンチオマーを得た。［α］Ｄ２５＝＋５７７°（ｃ＝０．００８２Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８／３７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６／３６８（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１３２】
実施例１３：２−ブロモ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
工程Ａ：５−（３−ブロモ−４−メトキシベンゾイル）−８−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン（０．２１１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および塩化３−ブロモ−４−メトキシベンゾイル（０．２４９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２ｍＬ，トルエン中１Ｍの溶液）およびボラン−硫化メチル錯体（０．７ｍＬ，塩化メチレン中１Ｍの溶液）の攪拌溶液へ１時間にわたって徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン）により精製し、生成物を白色固体として得た（０．１８０ｇ，理論の４２％）。；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６／４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１３３】
工程Ｂ：２−ブロモ−４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール
Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却した、０．１ｍＬのシクロヘキサンを含有する５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−５−（３−ブロモ−４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．１７５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化ホウ素（０．１８１ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に温めておき、次いで、一晩攪拌した。メタノールを氷冷した反応混合物へ滴下して加えることにより過剰な三臭化ホウ素を分解した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、２ＮのＨＣｌで分配した。有機相を分け、次いで、減圧濃縮した。残りの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン／酢酸エチル、１９：１）により精製し、生成混合物（０．１６０ｇ）を得た。キラル的に純粋なエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，４．６×２５０ｍｍ，アセトニトリル／エタノール、９：１）により単離し、生成物を白色固体として得た（０．０４１ｇ，９９．９８％  ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，３Ｈ）５．７４（ｍ，１Ｈ）６．７４（ｄ，１Ｈ）６．７７（ｄ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，１Ｈ）７．２１  ｄｔ，１Ｈ）７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３９（ｄｄ，１Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，１Ｈ）１０．９０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２／４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０／４１２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１３４】
実施例１４：２−ブロモ−４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
上記のキラル調製において単離し、０．０４９ｇ（９９．８％  ｅｅ）の標記化合物を得た。
［α］Ｄ２５＝＋５３３°（ｃ＝０．０１０４Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，３Ｈ）５．７４（ｍ，１Ｈ）６．７４（ｄ，１Ｈ）６．７７（ｄ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，１Ｈ）７．２２（ｄｔ，１Ｈ）７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３９（ｄｄ，１Ｈ）７．４３（ｄ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，１Ｈ）１０．８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２／４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０／４１２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１３５】
実施例１５：４−ブロモ−３−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
工程Ａ：５−（２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル）−８−フルオロ−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン（０．２１１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および塩化２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル（０．２３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２ｍＬ，トルエン中１Ｍの溶液）およびボラン−硫化メチル錯体（０．７ｍＬ，塩化メチレン中１Ｍの溶液）の攪拌溶液へ１時間にわたって徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン）により精製し、生成物を白色固体として得た（０．２５８ｇ，理論の６０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６／４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１３６】
工程Ｂ：４−ブロモ−３−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール
Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却した、０．２ｍＬのシクロヘキサンを含有する５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−５−（２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．２４３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化ホウ素（０．２５２ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度に温めておき、次いで、一晩攪拌した。メタノールを氷冷した反応混合物へ滴下して加えることにより過剰な三臭化ホウ素を分解した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、２ＮのＨＣｌで分配した。有機相を分け、次いで、減圧濃縮した。残りの生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン／酢酸エチル、１９：１）により精製し、生成混合物（０．２１０ｇ）を得た。純粋なエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（Ｗｈｅｌｋ−０１（Ｓ，Ｓ）、エタノール／ヘキサン  １：１）により単離し、生成物を白色固体として得た（０．０８０ｇ，９９．８％  ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）６．０６（ｄ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，１Ｈ）７．０３（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｍ，２Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２／４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０／４１２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１３７】
実施例１６：４−ブロモ−３−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
上記のキラル調製において単離し、０．０５５ｇ（９８．６％  ｅｅ）の標記化合物を得た。
［α］Ｄ２５＝＋４７６°（ｃ＝０．０１０４Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２／４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０／４１２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１３８】
実施例１７：４−｛［（６Ｒ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェノールの合成
５ｍＬの塩化メチレン中の８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン（０．２１１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および塩化３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾイル（０．１６８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２ｍＬ，トルエン中１Ｍの溶液）およびボラン−硫化メチル錯体（０．７ｍＬ，塩化メチレン中の１Ｍ溶液）の攪拌溶液へ１時間にわたって徐々に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで分配した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，塩化メチレン）により精製し、生成混合物（０．０５３ｇ）を得た。純粋なエナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（ＡＤ，アセトニトリル／エタノール、９：１）により単離し、生成物を白色固体して得た（０．０３３ｇ，９９．８％  ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）５．７６（ｑ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｍ，２Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝１．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．７０，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．５７，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．７９，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３１，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１３９】
実施例１８：４−｛［（６Ｓ）−８−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−メトキシフェノールの合成
上記のキラル調製において単離し、０．０２ｇ（９８．６％  ｅｅ）の標記化合物を得た。
［α］Ｄ２５＝＋４９３°（ｃ＝０．００８Ｇ／ＭＬ，ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）５．７６（ｑ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｍ，２Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝１．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．７０，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．５７，１．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．７９，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３１，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，５．４３Ｈｚ，１Ｈ）９．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１４０】
実施例１９：４−｛［（６Ｓ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
工程Ａ：６−エチル−８−メチル−フェナントリジン
冷却（ドライアイス／アセトン）臭化エチルマグネシウム（２０ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）へ、１０ｍＬのＴＨＦ中の４，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−カルボニトリル（４．６ｍｍｏｌ，１．０ｇ）の混合物へ滴下して加えた（１５分間）。攪拌を一晩続け、次いで、反応混合物を１０％の塩化アンモニウムおよび酢酸エチルで希釈した。有機部分を水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、白色固体を得た：融点  ７４−７５℃（０．４４ｇ，５２％）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１４１】
工程Ｂ：６−エチル−８−フルオロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−５，６−ジヒドロフェナントリジン
ボラン硫化メチル錯体（２．５ｍＬ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）、Ｓ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１ｍＬ，トルエン中１Ｍ溶液）および無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物へ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−エチル−８−メチル−フェナントリジン（０．９０６ｇ，５ｍｍｏｌ）および塩化４−メトキシベンゾイル（０．９３８ｇ，５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム（１０ｍＬの２Ｎ溶液）を加え、有機部分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を除去し、暗色の液体を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製し、白色固体（０．９５ｇ，５２％）を得た。：融点  ７１−７２℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．；
【０１４２】
工程Ｃ：４−｛［（６Ｓ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール
ドライアイス／イソプロパノールで冷却した無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のニートの三臭化ホウ素（１．２ｍＬ）およびシクロヘキサン（２ｍＬ）の混合物へ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−エチル−８−フルオロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．９０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた（２０分間）。反応混合物を一晩攪拌し、温度は室温に上昇した。少量のメタノール、次いで、２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えることにより過剰な三臭化ホウ素を分解した。有機部分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、次いで、粗生成物をクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル−ジクロロメタン）により精製し、黄褐色固体（０．５８３ｇ）を得た。その化合物をキラルＨＰＬＣにより精製し、０．２２０ｇの標記化合物を得た。融点  １０３−１０４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．５４（１Ｈ，ｍ），５．５７−５．６１（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１４３】
実施例２０：４−｛［（６Ｒ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
主要でない異性体も上記の分離において単離した（０．１００ｇ）：融点  １０５−１０６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．５５（１Ｈ，ｍ），５．５７−５．６１（１Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０４−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１４４】
実施例２１：３−｛［（６Ｒ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
ボラン硫化メチル錯体（０．６ｍＬ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）、Ｓ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２ｍＬ，トルエン中１Ｍ溶液）および無水ジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物へ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−エチル−８−メチル−フェナントリジン（０．２２５ｇ，１ｍｍｏｌ）および塩化３−メトキシベンゾイル（０．１８８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム（１０ｍＬの２Ｎ溶液）を加え、有機部分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を除去し、暗色の液体を得た。粗物質をクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製し、白色固体（０．０８ｇ，２２％）を得た。その物質をさらに分析することなく次に用いた。ドライアイス／イソプロパノールで冷却した無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のニートの三臭化ホウ素（０．２ｍＬ）およびシクロヘキサン（０．２ｍＬ）の混合物へ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の上記のメトキシ誘導体（０．０８０ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた（２０分間）。反応混合物を一晩攪拌し、温度は室温まで上昇した。少量のメタノール、次いで、２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えることにより過剰な三臭化ホウ素を分解した。有機部分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、次いで、粗生成物をクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル−ジクロロメタン）により精製し、固体（０．０４５ｇ）を得、これをキラルＨＰＬＣにより精製し、主要な異性体を得た：０．０３０ｇ：融点  １０１−１０２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３１−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．５４（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．０４−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１４５】
実施例２２：４−｛［（６Ｒ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオールの合成
工程Ａ：５−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−６−エチル−８−フルオロ−５，６−ジヒドロフェナントリジン
ボラン硫化メチル錯体（０．６ｍＬ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）、Ｓ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２ｍＬ，トルエン中１Ｍ溶液）および無水ジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物へ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−エチル−８−メチル−フェナントリジン（０．２２５ｇ，１ｍｍｏｌ）および塩化２，４−ジメトキシベンゾイル（０．２２１ｇ，１．１ｍｍｏｌｅｓ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム（１０ｍＬの２Ｎ溶液）を加え、有機部分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を除去し、暗色の液体を得た。粗物質をクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製し、白色固体（０．１８ｇ，３２％）を得た：融点  １２５−１２６℃；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１４６】
工程Ｂ：４−｛［（６Ｒ）−６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオール
ドライアイス／イソプロパノールで冷却した無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のニートの三臭化ホウ素（０．２ｍＬ）およびシクロヘキサン（０．２ｍＬ）の混合物へ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−６−エチル−８−フルオロ−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．０８０ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた（２０分間）。反応混合物を一晩攪拌し、温度は室温に上昇した。少量のメタノール、次いで、２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えることにより、過剰な三臭化ホウ素を分解した。有機部分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、次いで、粗生成物をクロマトグラフィー（５％の酢酸エチル−ジクロロメタン）により精製し、固体（０．０５ｇ）を得、これを異性体のクロマトグラフィー分離に付した。主要な異性体：０．０１２ｇ：融点  ９８−１００；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．５６（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１４７】
実施例２３：４−［（６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］−３−フルオロフェノールの合成
工程Ａ：６−エチル−８−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−５，６−ジヒドロフェナントリジン
ボラン硫化メチル錯体（０．５ｍＬ，ジクロロメタン中１Ｍ溶液）、Ｓ−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．２ｍＬ，トルエン中１Ｍ溶液）および無水ジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物へ、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−エチル−８−メチル−フェナントリジン（０．２２５ｇ，１ｍｍｏｌ）および塩化２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル（０．２０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水酸化ナトリウム（１０ｍＬの２Ｎ溶液）を加え、有機部分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を除去し、暗色の液体を得た。粗物質をクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製し、白色固体を得た（０．１３ｇ，３３％）：
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０１４８】
工程Ｂ：４−［（６−エチル−８−フルオロフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］−３−フルオロフェノール
ドライアイス／イソプロパノールで冷却した無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のニートの三臭化ホウ素（０．１ｍＬ）およびシクロヘキサン（０．２ｍＬ）の混合物へ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−エチル−８−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．１２０ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた（２０分間）。反応混合物を一晩攪拌し、温度は室温に上昇した。少量のメタノール、次いで、２ＮＨＣｌ（５ｍＬ）を加えることにより、過剰な三臭化ホウ素を分解した。有機部分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、次いで、粗生成物をクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル−ジクロロメタン）により精製し、固体（０．０４５ｇ）を得た：融点  １０９−１１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２７−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．５４（１Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【０１４９】
実施例２４：３−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノールの合成
工程Ａ：１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エタノン
２−アセチルフェニルボロン酸（５ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロヨードベンゼン（８．６ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）をトルエン／エタノール混合物（６：１，１７５ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（２Ｍ，６０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０６ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の水溶液を上記溶液へ加え、次いで、減圧下、断続的に窒素をパージしながら攪拌することにより、全混合物を脱気した。１４時間攪拌しながら混合物を加熱した（８５℃）。混合物を冷却しておき、次いで、水を加えた。有機相を水相から分離し、次いで、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮して、粗油状物とした。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉ，５−２０％，ヘキサン中のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により単離し、次いで、４．０７ｇ（５４％）の所望生成物を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２４８．０／２５０．０（Ｍ＋．）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４５（ｓ，３Ｈ）７．３７（ｍ，３Ｈ）７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．６３，１．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．５７，１．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６３，１．４２，０．５２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１５０】
工程Ｂ：１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−エチルアミン
無水メタノール（２００ｍＬ）中の１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−エタノン（３．２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、固体酢酸アンモニウム（１９．８ｇ，２５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱し（６０℃，１時間）、次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（１．６２ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を加えた。１６時間後、メタノールを減圧除去し、次いで、水性水酸化アンモニウムを加えた。アミンが水相中に存在しなくなるまで、水相をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を２Ｎの水性ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、水相を合わせた。酸洗浄の間に形成された固体がジアルキル化アミンであることを決定し、次いで、水相から分離した。次いで、溶液が塩基性（ｐＨ８〜９）になるまで、水性水酸化ナトリウムを酸性の水相に加えた。一級アミンが水相中で検出されなくなるまで、塩基性の水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮して、無色油状物を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ［（ＥＳ＋），ｍ／ｚ］：２３３［Ｍ−１６］＋，ＮＨ２減少の結果としてのベンジルカチオン；
【０１５１】
工程Ｃ：Ｎ−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチル］−３−メトキシベンズアミド
アセトニトリル中の１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−エチルアミン（１ｇ，４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１４ｕＬ，４．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化３−メトキシベンゾイル（６８３ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。オービタルミキサーにて反応物を室温で一晩混合した（１６時間）。アセトニトリルを減圧除去し、次いで、得られた固体をジクロロメタン中で溶解し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィー用（４０Ｍｉ）カラム（ヘキサン中、５〜３０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に直接アプライし、１．２２ｇ（７９％）の白色固体を単離した。融点  １７６．２−１７７．９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｄ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．９６（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｍ，７Ｈ）７．６０（ｍ，２Ｈ）８．８０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８４／３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮＯ２について分析  計算値：Ｃ：６８．８４  Ｈ：４．９９  Ｎ：３．６５  測定値：Ｃ：６８．８８  Ｈ：５．２５  Ｎ：３．６４．
【０１５２】
工程Ｄ：３−クロロ−５−（３−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
Ｎ−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−エチル］−３−メトキシ−ベンズアミド（１．０４ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、バイアルにキャップし、次いで、不活性雰囲気でパージした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．１ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）をその溶液へ加え、次いで、混合物を加熱した（７０℃）。反応過程をＬＣＭＳによりモニターし、出発物質が消費した時点で加熱を止めた。ＴＨＦを除去し、次いで、得られた残りをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉ，ヘキサン中、３０−５０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により精製し、５３７ｍｇ（５４％）の所望生成物を得た。ＭＳ［（ＥＳ＋），ｍ／ｚ］：３６４／３６６［Ｍ＋Ｈ］＋，１  Ｃｌパターン．
【０１５３】
工程Ｅ：３−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール
ジクロロメタン中の（３−クロロ−６−メチル−６Ｈ−フェナントリジン−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（４８４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、シクロヘキサン（９００ｕＬ，８．９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップし、次いで、不活性雰囲気でパージし、次いで、ジクロロメタン（５．３ｍＬ）中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液を加えた。オービタルシェイカーを用いて溶液を室温で混合した。３時間後、反応物を氷浴で冷却し（０℃）、次いで、メタノールを徐々に加えることによりクエンチした。無色溶液を濃縮し、次いで、プレパックシリカゲル（９０ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムを用いて、ヘキサン中の５〜３０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの勾配を用いて流速５０ｍＬ／分で溶離させることにより、得られた残りを直ぐに精製した。所望生成物を含むフラクションを合わせ、次いで、濃縮して、３９７ｍｇ（８５％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．５２，０．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｍ，３Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）９．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０／３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８／３５０（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１５４】
実施例２５：３−｛［（６Ｒ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上での自動化、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、１００％のエタノールを用いて１０ｍＬ／分の流速で溶離することにより、３−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール（３６７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを分離した。フラクションを合わせ、次いで、溶媒を減圧蒸発させた後、３．８０１分の保持時間で、１つのピークを白色固体として単離した（１４４ｍｇ，理論最大量１８３．５ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき７９％）。［α］Ｄ２５＝−３９８°（ｃ＝０．０１０ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．４６，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）９．６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０／３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８／３５０（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮＯ２について  計算値，３４９．０８７０（Ｍ），３５０．０９４２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ＋），３５０．０９３５３．
【０１５５】
実施例２６：３−｛［（６Ｓ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
３−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール（３６７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上での自動化、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、１００％のエタノールを用いて１０ｍＬ／分の流速で溶離させることにより、分離した。フラクションを合わせ、次いで、溶媒を減圧蒸発させた後、９．７７１分の保持時間で１つのピーク（９９．９％）を白色固体として単離した（１３５ｍｇ，理論最大量１８３．５ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき７４％）。
［α］Ｄ２５＝＋４４０°（ｃ＝０．０１０ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．５９，１．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０／３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８／３５０（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮＯ２について計算値  ３４９．０８７０（Ｍ），３５０．０９４２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ＋），３５０．０９３４５．
【０１５６】
実施例２７：４−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノールの合成
工程Ａ：Ｎ−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチル］−４−メトキシベンズアミド
実施例２４、工程ｃに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−エチルアミン（１ｇ，４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６１４ｕＬ，４．４ｍｍｏｌ）および塩化４−メトキシベンゾイル（６８３ｍｇ，４ｍｍｏｌ）から調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラム（５〜３０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルヘキサン中）にて、粗い残りを直ぐに精製し、１．２２ｇ（７９％）の白色固体を単離した。融点  １６５−１６５．９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．９４（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｍ，３Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８４／３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮＯ２について分析  計算値：Ｃ：６８．８４  Ｈ：４．９９  Ｎ：３．６５  測定値：Ｃ：６８．８１  Ｈ：５．０７  Ｎ：３．６５．
【０１５７】
工程Ｂ：３−クロロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
実施例２４、工程ｄに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、Ｎ−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド（１．０４ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．１ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）から調製した。ＴＨＦを除去し、次いで、得られた残りをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉ、ヘキサン中、３０−５０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により精製し、７３８ｍｇ（７５％）の所望生成物を得た。ＭＳ［（ＥＳ＋），ｍ／ｚ］：３６４／３６６［Ｍ＋Ｈ］＋，１  Ｃｌ  パターン；
【０１５８】
工程Ｃ：４−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール
実施例２４、工程ｅに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、（３−クロロ−６−メチル−６Ｈ−フェナントリジン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（６２２ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（９００ｕＬ，８．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（６．８ｍＬ）から調製した。プレパックシリカゲル（９０ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムを用いて、ヘキサン中の５〜３０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの勾配を用いて５０ｍＬ／分の流速で溶離させることにより、粗い残りを直ぐに精製した。所望生成物を含むフラクションを合わせ、次いで、濃縮して、４５０ｍｇ（７５％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．６７（ｑ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｍ，２Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０／３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８／３５０（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１５９】
実施例２８：４−｛［（６Ｒ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
４−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール（４００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上での自動化、オンカラム溶媒交換、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２０％のエタノールを用いて１２ｍＬ／分の流速で溶離させることにより分離した。フラクションを合わせ、次いで、溶媒を減圧蒸発させた後、３．５７１分の保持時間で１つのピーク（９９．９％）を白色固体として単離した（１９４ｍｇ，理論最大量２００ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき９７％）。融点  ２７３．５−２７６℃；［α］Ｄ２５＝−３２１°（ｃ＝０．０１０ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．６７（ｑ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｄｄ，２Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０／３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８／３５０（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１６０】
実施例２９：４−｛［（６Ｓ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
４−［（３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール（４００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上での自動化、オンカラム溶媒交換、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２０％のエタノールを用いて１２ｍＬ／分の流速で溶離させることにより分離した。フラクションを合わせ、次いで、溶媒を減圧蒸発させた後、８．０７８分の保持時間で１つのピーク（９９．８％）を白色固体として単離した（２００ｍｇ，理論最大量２００ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき１００％）。融点  ２７３．７−２７６℃；［α］Ｄ２５＝＋３９３°（ｃ＝０．０１０ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．６７（ｑ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｍ，２Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０／３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８／３５０（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１６１】
実施例３０：４−［３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオールの合成
工程Ａ：Ｎ−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチル］−２，４−ジメトキシベンズアミド
実施例２４、工程ｃに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−エチルアミン（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９３ｕＬ，２．１ｍｍｏｌ）および塩化２，４−ジメトキシベンゾイル（３４２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）から調製した。アセトニトリルを減圧除去し、次いで、得られた固体をジクロロメタン中に溶解し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラム（ヘキサン中、５〜３０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に直接アプライし、８２０ｍｇ（９９％）の白色固体を単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１４／４１６（［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
工程Ｂ：３−クロロ−５−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
実施例２４、工程ｄに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、Ｎ−［１−（４’−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド（８００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．８ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）から調製した。ＴＨＦを除去し、次いで、得られた残りをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉ、ヘキサン中、３０−５０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により精製し、５６４ｍｇ（７５％）の所望生成物を得た。ＭＳ［（ＥＳ＋），ｍ／ｚ］：３９４／３９６［Ｍ＋Ｈ］＋，１  Ｃｌ  パターン；
【０１６３】
工程Ｃ：４−［３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール
実施例１、工程ｅに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、（３−クロロ−６−メチル−６Ｈ−フェナントリジン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン（５６４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（１．４５ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（８．５９ｍＬ）から調製した。プレパックシリカゲル（９０ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムを用いて、ヘキサン中５〜５０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの勾配を用いて５０ｍＬ／分の流速で溶離することにより、得られた残りを直ぐに精製した。所望生成物を含むフラクションを合わせ、次いで、濃縮して、５１６ｍｇ（９８％）の油状物を得た。ＭＳ［（ＥＳ＋），ｍ／ｚ］：３６６／３６８［Ｍ＋Ｈ］＋，１  Ｃｌ  パターン；ＭＳ［（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ］：３６４／３６６（［Ｍ−Ｈ］−），１  Ｃｌ  パターン．
【０１６４】
実施例３１：４−｛［（６Ｒ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオールの合成
４−［３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール（４１０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上の自動化、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の１５％イソプロピルアルコールを用いて２０ｍＬ／分の流速で溶離することにより分離した。フラクションを合わせ、次いで、溶媒を減圧蒸発させた後、７．４７９分の保持時間で１つのピーク（９９．９％）を白色固体として単離した（１１４ｍｇ，理論最大量２０５ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき２８％）。［α］Ｄ２５＝−３６７．６°（ｃ＝０．０１０１ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｍ，２Ｈ）９．６０（ｓ，１Ｈ）９．６９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６／３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４／３６６（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：について計算値  Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮＯ３，３６５．０８１９（Ｍ），３６６．０８９１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ＋），３６６．０８９１８．
【０１６５】
実施例３２：４−｛［（６Ｓ）−３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオールの合成
４−［３−クロロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール（４１０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上の自動化、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の１５％イソプロピルアルコールを用いて２０ｍＬ／分の流速で溶離させることにより分離した。フラクションを合わせ、次いで、溶媒を減圧蒸発させた後、９．３６０分の保持時間で１つのピーク（９９．６％）を白色固体として単離した（１１５ｍｇ，理論最大量２０５ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき２８％）。［α］Ｄ２５＝＋３５９．５°（ｃ＝０．０１０ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄｄ，２Ｈ）９．６０（ｓ，１Ｈ）９．６９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６／３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４／３６６（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：について計算値  Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮＯ３，３６５．０８１９（Ｍ），３６６．０８９１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ＋），３６６．０８９２．
【０１６６】
実施例３３：３−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノールの合成
工程Ａ：１−（２’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エタノン
２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（９．４７ｇ，６０ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１６．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を１つのフラスコに入れ、次いで、水（５０ｍＬ）を加えた。内容物を混合し、溶解性固体の大部分を溶液中に溶解させた。残りのスラリーへ２’−ブロモアセトフェノン（９．９５ｇ，５０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１．１２ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにコンデンサーを装着し、次いで、系を窒素雰囲気下とし、攪拌しながら内容物を加熱した（７０℃）。１２時間後、ＴＬＣ分析は、２’−ブロモアセトフェノンが消費されて単一の生成物が形成したことを示した。加熱を止め、次いで、反応物を冷却しておいた。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、次いで、有機相を水（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をさらなる酢酸エチルで１回抽出し、次いで、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮して、粗油状物を得た。その生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉ、ヘキサン中、５−２０％、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により単離し、次いで、５．７ｇ（４９％）の所望生成物を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋．）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４２（ｓ，３Ｈ）７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５７，９．２９，２．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．５６，１．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．４９，１．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６７】
工程Ｂ：１−（−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−エチルアミン
実施例２４、工程ｂに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、１−（２’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エタノン（３．６７ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、無水メタノール（２００ｍＬ）、酢酸アンモニウム（１２．２ｇ，１５８ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１．９９ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）から調製し、無色油状物を単離した。これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ［（ＥＳ＋），ｍ／ｚ］：２１７［Ｍ−１６］＋，ＮＨ２減少の結果としてのベンジルカチオン
【０１６８】
工程Ｃ：Ｎ−［１−（２’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチル］−３−メトキシベンズアミド
塩化３−メトキシベンゾイル（７３１ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−エチルアミン（１．０ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１７ｕＬ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ加えた。オービタルミキサーを用いて反応物を一晩（１６時間）室温で混合した。ジクロロメタンの容量を５０％まで減圧除去して、次いで、反応内容物をフラッシュカラムクロマトグラフィー用のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラム（ヘキサン中、５〜３０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）に直接アプライし、１．５２ｇ（９７％）の白色固体を単離した。融点  １６３．９−１６５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．９６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，１．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｍ，４Ｈ）７．４４（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｓ，２Ｈ）８．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２について分析  計算値：Ｃ：７１．９２  Ｈ：５．２１  Ｎ：３．８１  測定値：Ｃ：７１．５４  Ｈ：５．２７  Ｎ：３．７３
【０１６９】
工程Ｄ：３−フルオロ−５−（３−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
Ｎ−［１−（２’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチル］−３−メトキシベンズアミド（１．２９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、バイアルにキャップし、次いで、不活性雰囲気でパージした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）をその溶液へ加え、次いで、混合物を加熱した（７０℃）。反応過程をＬＣＭＳによりモニターし、次いで、出発物質が消費した時点で加熱を止めた。ＴＨＦを除去し、次いで、２Ｎの水性ＨＣｌを加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×）、次いで、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、次いで、濃縮して、粗油状物を得た。残りをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉ、ヘキサン中、３０−５０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により精製し、１．０ｇ（８２％）の所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３２，２．７３，０．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．７１，２．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｍ，３Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
ＨＲＭＳ：について計算値  Ｃ２２Ｈ１８ＦＮＯ２，３４７．１３２２（Ｍ），３４８．１３９４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３４８．１３９０３；Ｃ２２Ｈ１８ＦＮＯ２について分析  計算値：Ｃ，７６．０７；Ｈ，５．２２；Ｎ，４．０３．測定値：Ｃ，７６．０２；Ｈ，５．３２；Ｎ，３．９７．
【０１７０】
工程Ｅ：３−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール
ジクロロメタン中の３−フルオロ−５−（３−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（８７８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、シクロヘキサン（１．０ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップし、次いで、不活性雰囲気でパージし、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液を加えた。オービタルシェイカーを用いて溶液を室温で混合した。３時間後、反応物を氷浴中（０℃）で冷却し、次いで、メタノールを徐々に加えることによりクエンチした。無色溶液を濃縮し、次いで、プレパックシリカゲル（９０ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムを用いて、ヘキサン中の５〜３０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル勾配を用いて５０ｍＬ／分の流速で溶離することにより、得られた残りを直ぐに精製した。所望生成物を含むフラクションを合わせ、次いで、濃縮して、７３１ｍｇ（８５％）の白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．６６（ｑ，１Ｈ）６．７１（ｍ，３Ｈ）６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．５２，０．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．３７，１．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）９．６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１７１】
実施例３４：３−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
３−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール（６６０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上の自動化、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、１００％のアセトニトリルを用いて２０ｍＬ／分の流速で溶離することにより分離した。第一のピークを含むフラクションを合わせ、次いで、減圧濃縮し、２．７０８分の保持時間で１つのピーク（９９．９％）を白色固体として単離した（２７０ｍｇ，理論最大量３３０ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき８２％）。［α］Ｄ２５＝−５４５°（ｃ＝０．０１０５ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）５．６６（ｑ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．４６，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．６７，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｔｄ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，６．４７Ｈｚ，１Ｈ）９．６６（ｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＦＮＯ２について計算値，３３３．１１６５（Ｍ），３３４．１２３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ＋），３３４．１２３４５．
【０１７２】
実施例３５：３−｛［（６Ｓ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
３−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール（６６０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上の自動化、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、１００％のアセトニトリルを用いて２０ｍＬ／分の流速で溶離することにより分離した。第二のピークを含むフラクションを合わせ、次いで、減圧濃縮し、３．８９４分の保持時間で１つのピーク（９９．９％）を白色固体として得た（２７０ｍｇ，理論最大量３３０ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき８２％）；［α］Ｄ２５＝＋４９０°（ｃ＝０．０１０２ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）５．６６（ｑ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）６．７２（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．４６，１．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｍ，Ｊ＝７．３７，７．３７，１．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）９．６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＦＮＯ２について計算値，３３３．１１６５（Ｍ），３３４．１２３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ＋），３３４．１２３４４．
【０１７３】
実施例３６：４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノールの合成
工程Ａ：Ｎ−［１−（２’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチル］−４−メトキシベンズアミド
実施例３３、工程ｃに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、塩化４−メトキシベンゾイル（７３１ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、１−（−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−エチルアミン（１ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１７ｕＬ，５．１ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー用Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（４０Ｍｉ）カラム（ヘキサン中、５〜３０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）から単離し、白色固体、１．５３ｇ（９７％）を単離した。
融点  １３４．５−１３５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｄ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．９６（ｍ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｍ，３Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２について分析  計算値：Ｃ：７１．９２  Ｈ：５．２１  Ｎ：３．８１  測定値：Ｃ：７２．１１  Ｈ：５．２３  Ｎ：３．７７
【０１７４】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
実施例３３、工程ｄに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、Ｎ−［１−（２’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチル］−４−メトキシベンズアミド（１．２９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．０ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）から調製した。残りをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉ、ヘキサン中、３０−５０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により精製し、１．１ｇ（９０％）の所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）５．６８（ｑ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３９，２．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．６４，２．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｍ，３Ｈ）７．９７（ｍ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．２４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ１８ＦＮＯ２について計算値，３４７．１３２２（Ｍ），３４８．１３９４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３４８．１３９１４．
【０１７５】
工程Ｃ：４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール
実施例３３、工程ｅに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、３−フルオロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（９７７ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（１．２ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（１１．３ｍＬ）から調製した。プレパックシリカゲル（９０ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムを用いて、ヘキサン中の５〜３０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの勾配を用いて５０ｍＬ／分の流速で溶離することにより、粗い残りを直ぐに精製した。所望生成物を含むフラクションを合わせ、次いで、濃縮して、７７３ｍｇ（９０％）の白色固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）５．６７（ｑ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６０，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｍ，３Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，６．３４Ｈｚ，１Ｈ）１０．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１７６】
実施例３７：４−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール（７２０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上の自動化、オンカラム溶媒交換、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、エタノール中の３５％のヘキサンを用いて１５ｍＬ／分の流速で溶離することにより分離した。第一のピークを含むフラクションを合わせ、次いで、減圧濃縮し、３．６２０分の保持時間で１つのピーク（９９．９％）を白色固体として単離した（３１８ｍｇ，理論最大量３６０ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき８８％）。融点  ２３５．７−２３６．８℃；［α］Ｄ２５＝−６４８°（ｃ＝０．０１０ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）５．６８（ｑ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，２．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．６０，２．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．７３，７．１１Ｈｚ，２Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１７７】
実施例３８：４−｛［（６Ｓ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノールの合成
４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール（７２０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上の自動化、オンカラム溶媒交換、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、エタノール中の３５％のヘキサンを用いて１５ｍＬ／分の流速で溶離することにより分離した。第二のピークを含むフラクションを合わせ、次いで、減圧濃縮し、８．０９５分の保持時間で１つのピーク（９９．８％）を白色固体として単離した（３４５ｍｇ，理論最大量３６０ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき９６％）。融点  ２３６．６−２３７．８℃；［α］Ｄ２５＝＋５８１°（ｃ＝０．０１０７ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．６８（ｑ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６０，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．７９，６．９８Ｈｚ，２Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３２（［Ｍ−Ｈ］−）．
【０１７８】
実施例３９：４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオールの合成
工程Ａ：Ｎ−［１−（２’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチル］−２，４−ジメトキシベンズアミド
実施例３３、工程ｃに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、塩化２，４−ジメトキシベンゾイル（８６０ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、１−（−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−エチルアミン（１ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１７ｕＬ，５．１ｍｍｏｌ）から調製し、１．４７ｇ（８６％）の白色固体を単離した。融点  １３４．８−１３５．２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，６Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３について分析  計算値：Ｃ：６９．５１  Ｈ：５．３３  Ｎ：３．５２  測定値：Ｃ：６９．２７  Ｈ：５．３０  Ｎ：３．３９
【０１７９】
工程Ｂ：３−フルオロ−５−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
実施例３３、工程ｄに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、Ｎ−［１−（２’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチル］−２，４−ジメトキシベンズアミド（１．２９ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．０ｍＬ，ＴＨＦ中、１Ｍ）から調製した。得られた残りをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉ，ヘキサン中、３０−５０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）により精製し、１．２ｇ（９９％）の所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）３．７９（ｂｒ  ｍ，６Ｈ）３．９２（ｓ，１Ｈ）６．２８（ｓ，１Ｈ）６．６２（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）７．４２（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）７．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
ＨＲＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０ＦＮＯ３について  計算値，３７７．１４２７（Ｍ），３７８．１５０００（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ＿ＦＴ），３７８．１４８７８
【０１８０】
工程Ｃ：４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール
実施例３３、工程ｅに記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を、３−フルオロ−５−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（１．２５ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（１．７４ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（１６．５ｍＬ）から調製した。プレパックシリカゲル（９０ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムを用いて、ヘキサン中の５〜３０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの勾配を用いて５０ｍＬ／分の流速で溶離することにより、粗い残りを直ぐに精製した。所望生成物を含むフラクションを合わせ、次いで、濃縮して、１．０ｇ（８５％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝９．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．６０，２．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｍ，３Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，６．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．６２（ｓ，１Ｈ）９．７０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＦＮＯ３について計算値，３４９．１１１４（Ｍ），３４８．１０４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ−），３４８．１０４１８．
【０１８１】
実施例４０：４−｛［（６Ｒ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオールの合成
４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール（８００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上の自動化、調製用、順相キラルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン中の１５％のイソプロピルアルコールを用いて２０ｍＬ／分の流速で溶離することにより分離した。第一のピークを含むフラクションを合わせ、次いで、減圧濃縮し、７．９７１分の保持時間で１つのピーク（９９．９％）を白色固体として単離した（２２４ｍｇ，理論最大量４００ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき５６％）。融点  １８４−１８７℃；［α］Ｄ２５＝−６６５°（ｃ＝０．０１０４ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．６５（ｍ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝９．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．６７，２．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｍ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）９．６２（ｓ，１Ｈ）９．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＦＮＯ３について計算値，３４９．１１１４（Ｍ），３５０．１１８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ＋），３５０．１１８１．
【０１８２】
実施例４１：４−｛［（６Ｓ）−３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝ベンゼン−１，３−ジオールの合成
４−［（３−フルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］ベンゼン−１，３−ジオール（８００ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）カラム上の自動化、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の１５％のイソプロピルアルコールを用いて２０ｍＬ／分の流速で溶離することにより分離した。第二のピークを含むフラクションを合わせ、次いで、減圧濃縮し、９．３４５分の保持時間で１つのピーク（９９．３％）を白色固体として単離した（２２０ｍｇ，理論最大量４００ｍｇを有する１：１の比のエナンチオマーに基づき５５％）。融点  １８２−１８４℃；［α］Ｄ２５＝＋６１８°（ｃ＝０．０１０１ｇ／ｍＬ，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝１０．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．６０，２．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７０，６．７９，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，６．４７Ｈｚ，１Ｈ）９．６２（ｓ，１Ｈ）９．７０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＦＮＯ３について計算値，３４９．１１１４（Ｍ），３５０．１１８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；測定値（ＥＳＩ＋），３５０．１１８１７．
【０１８３】
実施例４２：４−［（３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノールの合成
工程Ａ：４−メトキシ−Ｎ−［１−（２’，４，４’−トリフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチル］ベンズアミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（２’，４，４’−トリフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチルアミン（０．７１ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、塩化４−メトキシベンゾイル（０．５１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１２時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧蒸発させ、粗油状物を得た。粗油状物を、プレパックシリカゲル（９０ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムでの調製用液体クロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５％〜５０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの勾配を用いて４０ｍＬ／分の流速で溶離することにより精製し、溶媒を除去した後、無色油状物を得た。無色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させることにより、標記化合物（０．９８ｇ，２．５４ｍｍｏｌ，９０％）を均質な無色結晶性固体として得た（融点  １６３−１６５℃）；ＭＳ［（＋ＥＳＩ），ｍ／ｚ］：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＩＲ（固体），ｖｍａｘ：３２５７，１６２０，１６０６，１５０３，１３２９，１２４９，１１７５，１０３２，８４４，７７７，６７０ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．９３（ブロード  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），回転異性体の約２：１の混合物として存在；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２について分析  計算値：Ｃ，６８．５７；Ｈ，４．７１；Ｎ，３．６３．測定値：Ｃ，６８．６５；Ｈ，４．８０  Ｎ，３．４８．
【０１８４】
工程Ｂ：３，８−ジフルオロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン
窒素下、テトラヒドロフラン中の４−メトキシ−Ｎ−［１−（２’，４，４’−トリフルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）エチル］ベンズアミド（０．９５ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ溶液で処理し、次いで、１５時間７０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、溶媒を減圧除去し、残りを得た。残りを酢酸エチル中に溶解し、次いで、１Ｎの塩酸溶液、次いで、水で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、溶媒を減圧除去し、粗い固体を得た。粗い固体を、プレパックシリカゲル（９０ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムでの調製用液体クロマトグラフィーにより、ヘキサン中の３％〜１５％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの勾配を用いて溶離することにより精製し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化した後、標記化合物（０．３６ｇ，０．９９ｍｍｏｌ，４０％）を均質な無色結晶性固体として得た（融点  ９８−１００℃）；ＭＳ［（＋ＥＳＩ），ｍ／ｚ］：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＩＲ（固体），ｖｍａｘ：２９２０，１６３０，１６００，１５８０，１５１０，１４９５，１３８５，１３２０，１２５０，８７０，８４０，８１０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２について分析  計算値：Ｃ，７２．３２；Ｈ，４．６９；Ｎ，３．８３．測定値：Ｃ，７１．８２；Ｈ，４．５２；Ｎ，３．７６．
【０１８５】
工程Ｃ：４−［（３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール
窒素下、室温で、３，８−ジフルオロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−５，６−ジヒドロフェナントリジン（０．２０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサン（１．６４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、ジクロロメタン（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの三臭化ホウ素の溶液で処理した。約２時間室温で攪拌した後、反応物を−２０℃に冷却し、次いで、メタノール（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧除去し、暗色の油状物とした。暗色の油状物を、プレパックシリカゲル（９０ｇ）のＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）４０Ｍｉカラムでの調製用液体クロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５％〜３０％のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの勾配を用いて５０ｍＬ／分の流速で溶離することにより精製し、溶媒を減圧蒸発し、かつジエチルエーテル−ヘキサンでトリチュレートした後に、標記化合物（０．１９ｇ，０．５４ｍｍｏｌ，９９％）を均質な無色ラセミ固体として得た（融点  １９３−１９５℃）；ＭＳ［（＋ＥＳＩ），ｍ／ｚ］：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ＭＳ［（−ＥＳＩ），ｍ／ｚ］：３５０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）．
【０１８６】
実施例４３：４−｛［（６Ｒ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール＊の合成
４−［（３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール（０．１５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（登録商標）（２×２５ｃｍ）カラム上の自動化、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、エタノールを用いて１０ｍＬ／分の流速で溶離させることにより分離した。溶媒を減圧蒸発した後、６．０分の保持時間でピーク１を得、これは紫外検出によりモニターされた。ジエチルエーテル−ヘキサンでトリチュレートした後、４−｛［（６Ｒ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール＊（０．０５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，３３％）を均質な無色非晶質固体として得た（融点  １３８−１４０℃）；ＴＲ＝６．０分；
［α］Ｄ２５＝−５６０°（ｃ＝１０．０ｍｇ／ｍＬｉｎ  ＣＨＣｌ３）；ＭＳ［（＋ＥＳＩ），ｍ／ｚ］：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ［（−ＥＳＩ），ｍ／ｚ］：３５０［Ｍ−Ｈ］−；ＩＲ（固体），ｖｍａｘ：３３００，１６０６，１５７０，１５１０，１４９５，１３９０，１３３０，１２６５，１２２５，８７０，８１０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２ＮＯ２について分析  計算値：Ｃ，７１．７９；Ｈ，４．３０；Ｎ，３．９９．測定値：Ｃ，７１．８３；Ｈ，４．９６；Ｎ，３．５４．
＊  立体配置は絶対的なものではなく、適宜指定される。
【０１８７】
実施例４４：４−｛［（６Ｓ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール＊の合成
４−［（３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル）カルボニル］フェノール（０．１５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（登録商標）（２×２５ｃｍ）カラム上の自動化、調製用、順相キラルクロマトグラフィーにより、エタノールを用いて１０ｍＬ／分の流速で溶離することにより分離した。溶媒を減圧蒸発した後、９．５分の保持時間でピーク２を得、これは紫外検出によりモニターされた。ヘキサンでトリチュレートした後、４−｛［（６Ｓ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝フェノール＊（０．０４ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，２６％）を均質な無色非晶質固体として得た（融点  １３５−１３８℃）；ＴＲ＝９．５分の；［α］Ｄ２５＝＋５６１°（ｃ＝１０．０ｍｇ／ｍＬｉｎ  ＣＨＣｌ３）；ＭＳ［（＋ＥＳＩ），ｍ／ｚ］：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ［（−ＥＳＩ），ｍ／ｚ］：３５０［Ｍ−Ｈ］−；
ＩＲ（固体），ｖｍａｘ：３３００，１６０６，１５７０，１５１０，１４９５，１３９０，１３３０，１２６５，１２２５，８７０，８１０ｃｍ−１；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２ＮＯ２について分析  計算値：Ｃ，７１．７９；Ｈ，４．３０；Ｎ，３．９９．測定値：Ｃ，７０．６８；Ｈ，４．５０；Ｎ，３．６９．
＊  立体配置は絶対的なものではなく、適宜指定される。
【０１８８】
実施例４５：４−｛［（６Ｒ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−フルオロフェノールの合成
４−｛［（６Ｒ）−３，８−ジフルオロ−６−メチルフェナントリジン−５（６Ｈ）−イル］カルボニル｝−２−フルオロフェノールを、実施例４２の記載と同様に調製した。それをキラルＨＰＬＣにより精製した。
［ａ］Ｄ２５＝−４５３．７°（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３６９．８．
【０１８９】
実施例４６：
本発明の代表的な化合物を、以下の標準的な薬理試験法にて評価し、それらは抗炎症性活性を示した。用いた試験法および得られた結果を以下に簡潔に記載する。
【０１９０】
試験法：
細胞
１００％集密的なＨＡＥＣＴ−１細胞（不死化ヒト大動脈内皮細胞）のＴ−１７５フラスコを８ｍｌのＨＢＳＳ（ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水溶液）で洗浄し、次いで、０．２５％のウシ血清アルブミン含有のフェノールレッド不含内皮細胞基礎培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ，カタログ番号ＣＣ−３１２９）（ＥＢＭ−ＢＳＡ）中で１：１０希釈した６ｍｌのＡｄ５−ｗｔ−ｈＥＲαウイルス（ヒトＥＲαのＣＭＶプロモーター駆動発現を仲介するアデノウイルストランスフェクションベクター）に４時間感染させた。４時間後、細胞をＥＢＭ−ＢＳＡで洗浄し、次いで、同じ培地中で一晩インキュベーションした。一晩インキュベーションした後、細胞をＥＢＭ−ＢＳＡで洗浄し、次いで、ＥＢＭ−ＢＳＡ中で１：１０希釈した６ｍｌのＡｄ５−３ｘ（ＮＦκＢ）．Ｌｕｃウイルス（チミジンキナーゼプロモーターに対して５’側にあるＭＨＣ  ＮＦκＢ部位の３回繰り返しにより駆動されるアデノウイルスルシフェラーゼ発現ベクター）に２時間感染させた。２時間後、細胞を洗浄し、次いで、３４℃で１時間インキュベーションした。次いで、細胞を洗浄し、トリプシン処理し、カウントし、次いで、９５％のＦＢＳ／５％のジメチルスルホキシド中に４×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁し、凍結バイアル中１または５ｍｌのアリコートとして凍結し、次いで、−１５０℃で貯蔵した。対照（ＥＲ感染なし）細胞を、Ａｄ５−ｗｔ−ｈＥＲαウイルス感染は行わずに上記のように処理した。
【０１９１】
ＩＬ−６およびクレアチンキナーゼアッセイ
ＥＲα感染したＨＡＥＣＴ−１細胞または対照細胞を解凍し、温ＥＢＭ−ＢＳＡ中で４２倍希釈し、９６ウェルプレート中に０．１ｍｌ／ウェルで播種し、次いで、４時間３４℃でインキュベーションした。２ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１β  Ａｄ５−ＩＬ−６（１２５０ｂｐ）．Ｌｕｃウイルスを含有するＥＢＭ−ＢＳＡ中の２×ストックとして試験化合物を細胞に加え、次いで、プレートをインキュベーター（３４℃）に戻した。１５〜２０時間後、５０ｕｌのＰｒｏｍｅｇａ細胞培養物溶解試薬を用いて、シェーカー上、室温で約５分間細胞を溶解した。溶解した後、ルシフェラーゼ測定のために、１５ｕｌの溶解物をルミノメータープレートに移した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０マルチラベルカウンターを用いてルシフェラーゼ活性を評価する。細胞溶解物の残りへ１００ｕＬのＣＫアッセイ試薬（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号４７−１０）を加えた後、Ａ３４０における増加率からクレアチンキナーゼを測定した。
【０１９２】
データ分析
ＩＣ５０およびＥＣ５０算出のために、化合物濃度のｌｏｇ１０に対するＩＬ−６、ルシフェラーゼまたはＣＫの平均値を４パラメータのロジスティック方程式に当てはめた。ＩＣ５０／ＥＣ５０値、「ヒルスロープ」、曲線の上限および下限を繰り返し評価した。
【０１９３】
マウス
卵巣切除したＣ５７ＢＬ／６マウス（１６〜２０ｇ）（Ｔａｃｏｎｉｃ）を８群に分けた。回復の５〜７日後、マウスに食飼またはアテローム発生性食飼（１５．７５％の脂肪、１．２５％のコレステロールおよび０．５％のコール酸ナトリウム）（Ｐｕｒｉｎａ飼料＃２１５３９）を与えた。ＥＥまたは試験化合物をメチルセルロース／トゥイーンビヒクル（マウス１匹あたり０．１ｍｌ）中で５週間にわたって一日一回強制経口投与した。実験期間の終わりに、肝臓を収集し、および子宮の湿重量を記録した。
【０１９４】
ＲＮＡ分析
トリゾール試薬（ＢＲＬ）を用いて肝臓全ＲＮＡを調製した。エストロゲンおよび化合物のＮＦ−κＢ標的遺伝子の調節を、製造元プロトコルに従って（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７７００シークエンスディテクションシステムを用いてリアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより確認した。シークエンスディテクターｖ１．７ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてデータを分析し、およびＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓプライマーセットを用いてＧＡＰＤＨに対して正規化した。
【０１９５】
上記した標準的な薬理試験法により得られた結果の概要を以下の表に示す：
【化１３】
2008511666.tif 000015
【０１９６】
【表１】
2008511666.tif 000016
【０１９７】
【表２】
2008511666.tif 000017
【０１９８】
【表３】
2008511666.tif 000018
【０１９９】
別記しない限り、Ｒ１−Ｒ１４置換基は水素である。
【０２００】
Ｅ２は、約１ｎＭのＩＣ５０値を伴って、Ａｄ５−ｗｔ−ＥＲ感染したＨＡＥＣＴ−１細胞においてＮＦ−κＢおよびＩＬ−６発現を阻害し、および同様の効力（５．８ｎＭ）を伴って同じ細胞においてクレアチンキナーゼの発現を誘導する。対照的に、本発明の好ましい化合物は、Ａｄ５−ｗｔ−ＥＲ感染したＨＡＥＣＴ−１細胞においてＮＦ−κＢおよびＩＬ−６発現を強力および効果的に阻害するが、ＥＲ依存の様式でＣＫ発現を誘導しない。ＣＫ活性を誘導することなくＮＦ−κＢおよびＩＬ−６発現を阻害する本発明の好ましい化合物の能力は、古典的なエストロゲン活性の不在下での抗炎症性活性を実証する。
【０２０１】
標準的薬理試験法により得られた結果に基づいて、本発明の化合物は、古典的なエストロゲンを用いる場合に見出されるような子宮および乳腺の細胞増殖の刺激を伴わない慢性炎症性疾患の処置および予防に有用な選択的な抗炎症性化合物である。
【０２０２】
実施例４７：
以下に詳述する過程は、本発明の化合物を評価する過程の具体例である。
【０２０３】
ＥＲＥ−レポーター試験法を用いるＭＣＦ−７乳癌細胞における試験化合物の評価
試験化合物のストック溶液（通常０．１Ｍ）をＤＭＳＯ中に調製し、次いで、ＤＭＳＯで１０〜１００倍に希釈し、１または１０ｍＭの希釈標準溶液を作成する。ＤＭＳＯストックを４℃（０．１Ｍ）または−２０℃（＜０．１Ｍ）のいずれかで貯蔵する。ＭＣＦ−７細胞を週に２回成長培地［１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性化ウシ胎児血清、１％（ｖ／ｖ）のペニシリン−ストレプトマイシンおよび２ｍＭのｇｌｕｔａＭａｘ−１を含有するＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地］で継代する。その細胞を、５％のＣＯ２／９５％の加湿空気インキュベーター内に置いた通気孔付きフラスコ中、３７℃で維持する。処置の一日前、細胞を成長培地と共に９６ウェルプレート中に２５，０００細胞／ウェルで播種し、次いで、３７℃で一晩インキュベーションした。
【０２０４】
実験用培地［１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性チャコール処理ウシ胎児血清、１％（ｖ／ｖ）のペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭのｇｌｕｔａＭａｘ−１、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含有するフェノールレッド不含Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地］中で１：１０希釈した５０μｌ／ウェルのアデノウイルス５−ＥＲＥ−ｔｋ−ルシフェラーゼを用いて、細胞を３７℃で２時間感染させた。次いで、ウェルを１５０μｌの実験用培地で１回洗浄する。最後に、１処理あたり８ウェルの反復にて、１５０μｌ／ウェルのビヒクル（０．１％（ｖ／ｖ）以下のＤＭＳＯ）または実験培地で１０００倍以上に希釈した化合物を用いて２４時間３７℃で細胞を処理する。
【０２０５】
単独（エストロゲン受容体アゴニスト様式）または０．１ｎＭの１７β−エストラジオール（ＥＣ８０；エストロゲン受容体アンタゴニスト様式）と組み合わせて試験する１μＭの単一用量にて、試験化合物の最初のスクリーニングを行う。各９６ウェルプレートはビヒクル対照群（０．１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ）およびエストロゲン受容体アゴニスト対照群（０．１もしくは１ｎＭの１７β−エストラジオール）も含む。用量−応答実験を、１０−１４〜１０−５Ｍに対数増加する活性化合物について、エストロゲン受容体アゴニストおよび／またはエストロゲン受容体アンタゴニスト様式のいずれかで実施する。これらの用量−応答曲線から、ＥＣ５０およびＩＣ５０値をそれぞれ算出する。各処理群の最後のウェルはエストロゲン受容体アンタゴニスト対照として５μｌの３×１０−５ＭのＩＣＩ−１８２，７８０（１０−６Ｍの最終濃度）を含む。
【０２０６】
処理後、シェーカー上で、２５μｌ／ウェルの１×細胞培養物溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて１５分間細胞を溶解する。細胞溶解物（２０μｌ）を９６ウェルルミノメータープレートに移し、次いで、ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ  ＬＢ９６Ｐ  ルミノメーター（ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）にて１００μｌ／ウェルのルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。基質の注入前に、各ウェルについて１秒間のバックグラウンド測定を行う。基質を注入した後に、ルシフェラーゼ活性を１秒遅延後に１０秒間測定する。データをルミノメーターからＭａｃｉｎｔｏｓｈのパソコンに転送し、次いで、ＪＭＰソフトウェア（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を用いて分析する。このプログラムは、各ウェルについてルシフェラーゼ測定からバックグラウンドの読み取りを差し引き、次いで、各処置の平均値および標準偏差を決定する。
【０２０７】
ルシフェラーゼデータを対数変換し、およびＨｕｂｅｒ  Ｍ−推定器を用いて域外の変換された観測値に重みを付ける。ＪＭＰソフトウェアを用いて変換して重みを付けたデータを一元ＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）について分析する。化合物での処置を、エストロゲン受容体アゴニスト様式におけるビヒクル対照の結果またはエストロゲン受容体アンタゴニスト様式における正のエストロゲン受容体アゴニスト対照の結果（０．１ｎＭの１７β−エストラジオール）と比較する。初めの単一用量実験について、化合物処置の結果が適切な対照と有意に異なるならば（ｐ＜０．０５）、その結果を１７β−エストラジオール対照に対するパーセント［すなわち、（（化合物−ビヒクル対照）／（１７β−エストラジオール対照−ビヒクル対照））×１００］として報告する。ＪＭＰソフトウェアを用いて非線形の用量−応答曲線からＥＣ５０および／またはＩＣ５０値も測定する。
【０２０８】
子宮肥大活性の評価
試験化合物の子宮肥大活性は以下の標準的薬理試験手順に従って測定できる。
【０２０９】
手順１：性的に未熟な（１８日齢）スプラーグドーリーラットをＴａｃｏｎｉｃから入手し、カゼインを基礎とする食飼（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ  ５Ｋ９６Ｃ）および水を無制限に与える。１９、２０および２１日目に、ラットに、１７α−エチニル−１７β−エストラジオール（０．０６μｇ／ラット／日）、試験化合物もしくはビヒクル（５０％のＤＭＳＯ／５０％のダルベッコのＰＢＳ）を皮下投与する。エストロゲン受容体アンタゴニストを評価するために、化合物を１７α−エチニル−１７β−エストラジオール（０．０６μｇ／ラット／日）と共投与する。１群あたり６匹のラットが存在し、およびそれらを最後の注入から約２４時間後にＣＯ２窒息および気胸により安楽死させる。子宮を取り出し、次いで、付随した脂肪をトリミングし、内液を絞り出した後、計量する。組織試料は、遺伝子発現（例えば、補体因子３ｍＲＮＡ）の分析用に急速冷凍してもよい。
【０２１０】
手順２：性的に未熟な（１８日齢）１２９ＳｖＥマウスをＴａｃｏｎｉｃから入手し、カゼインを基礎とする食飼（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ  ５Ｋ９６Ｃ）および水を無制限に与える。２２、２３、２４および２５日目に、マウスに、化合物もしくはビヒクル（トウモロコシ油）を皮下投与する。１群あたり６匹のラットが存在し、およびそれらを最後の注入から約６時間後にＣＯ２窒息および気胸により安楽死させる。子宮を取り出し、次いで、付随した脂肪をトリミングし、任意の内液を絞り出した後、計量する。
【０２１１】
骨粗鬆症および脂質調節（心臓保護）の評価
卵巣切除するか、または偽手術した雌のスプラーグドーリーラットをＴａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓから術後１日で入手する（体重範囲２４０〜２７５ｇ）。それらを、１２／１２（明／暗）スケジュールの室内の３または４ラット／ケージで飼育し、食飼（Ｐｕｒｉｎａ  ５Ｋ９６Ｃ  ラット飼料）および水を適宜与える。全研究についての処置を到着後１日で開始し、およびラットに、記載するように６週間にわたって１週間につき７日投与する。いずれの処置も受けていない同齢である偽手術ラットの群は、各研究について、無処置のエストロゲン豊富対照群となる。
【０２１２】
処置容量が０．１ｍＬ／１００ｇ体重であるように、全ての試験化合物を、５０％のＤＭＳＯ（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）／１×ダルベッコリン酸生理食塩水（ＧｉｂｃｏＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）のビヒクル中、所定の濃度で調製する。１７β−エストラジオールをトウモロコシ油中に溶解し（２０μｇ／ｍＬ）、次いで、０．１ｍＬ／ラットで皮下投与する。全用量を、群の体重測定平均値に従って３週間間隔で調節し、皮下投与する。
【０２１３】
処理開始の５週間後および研究終了の１週間前、各ラットの骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を評価する。近位頸骨の全および骨梁密度を、ＸＣＴ−９６０Ｍ（ｐＱＣＴ；Ｓｔｒａｔｅｃ  Ｍｅｄｉｚｉｎｔｅｃｈｎｉｋ，Ｐｆｏｒｚｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて麻酔したラットで評価する。測定を以下のように行う：走査の１５分前に、各ラットを、４５ｍｇ／ｋｇのケタミン、８．５ｍｇ／ｋｇのキシラジンおよび１．５ｍｇ／ｋｇのアセプロマジンの腹腔内注入で麻酔する。
【０２１４】
右の後肢を、直径２５ｍｍのポリカルボネートチューブに通し、次いで、アクリルフレームに、足根関節を９０°および膝関節を１８０°で貼り付ける。ポリカルボネートチューブを、それをｐＱＣＴの開口部に垂直に保持するスライドプラットホームに固定する。大腿骨遠位端部および脛骨近位端部が走査範囲内にあるように、プラットホームを調節する。二次元スカウト像を、長さ１０ｍｍ、ライン解像度０．２ｍｍで得る。スカウト像をモニターに表示した後、脛骨近位端部を位置付ける。ｐＱＣＴスキャンを、この点から３．４ｍｍ遠位で開始する。ｐＱＣＴスキャンは、厚み１ｍｍであり、０．１４０ｍｍのボクセル（三次元ピクセル）サイズを有し、およびスライスを通して１４５枚の投影画像からなる。
【０２１５】
ｐＱＣＴスキャンが完了した後、画像をモニターで表示する。脛骨を含むが腓骨を含まない目的の領域を示す。軟組織を、反復アルゴリズムを用いて数学的に除去する。残りの骨の密度（総密度）をｍｇ／ｃｍ３単位で記録する。骨の外側５５％を、数学的に、同心らせん状にはがす。残りの骨の密度（小柱密度）をｍｇ／ｃｍ３単位で記録する。
【０２１６】
ＢＭＤ評価から１週間後、ＣＯ２窒息および気胸によりラットを安楽死させ、次いで、コレステロール測定のために血液を回収する。また、子宮を取り出し、付随した脂肪をトリミングし、内液を絞り出した後に、計量する。総コレステロールを、コレステロール／ＨＰキットを用いるＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１１臨床分析装置を用いて測定する。一元配置分散分析およびＤｕｎｎｅｔ検定を用いて、統計値を比較した。
【０２１７】
抗酸化活性の評価
ブタの大動脈を食肉処理場から得、洗浄し、冷ＰＢＳ中に移し、大動脈内皮細胞を回収する。細胞を回収するために、肋間の大動脈管を結紮し、大動脈の一方の末端を固定する。新鮮な濾過滅菌した０．２％のコラゲナーゼ（ＳｉｇｍａＩ型）を血管に入れ、次いで、血管の他の末端を固定し、閉鎖系を形成する。大動脈を３７℃で１５〜２０分間インキュベートし、その後、コラゲナーゼ溶液を回収し、５分間２０００×ｇでの遠心分離に付す。各ペレットを、チャコール処理ＦＢＳ（５％）、ＮｕＳｅｒｕｍ（５％）、Ｌ−グルタミン（４ｍＭ）、ペニシリン−ストレプトマイシン（１０００Ｕ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ）およびゲンタマイシン（７５μｇ／ｍｌ）を補足したフェノールレッド不含ＤＭＥＭ／ＨａｍのＦ１２培地からなる７ｍＬの内皮細胞培養培地に懸濁させ、１００ｍｍのペトリディッシュに播種し、５％のＣＯ２中３７℃でインキュベートする。２０分後、細胞をＰＢＳでリンスし、新たな培地を加え、これを再び２４時間で繰り返す。細胞は約１週間後に集密になる。一週間に２度、内皮細胞を定期的に供給し、集密した場合、トリプシン処理し、１：７の割合で播種する。１２．５μｇ／ｍＬのＬＤＬの細胞媒介酸化を、評価しようとする化合物（５μＭ）の存在下、３７℃で４時間進行させておく。結果を、遊離アルデヒドを分析するためのＴＢＡＲＳ（チオバルビツール酸反応性物質）法により測定して、酸化プロセスの阻害パーセントとして表す［Ｙａｇｉ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １５：２１２−６（１９７６）］。
【０２１８】
プロゲステロン受容体ｍＲＮＡ調節標準的薬理試験法
この試験法は、本発明の化合物のエストロゲンまたは抗エストロゲン活性を評価するために用いることができる（Ｓｈｕｇｈｒｕｅ，ら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８：５４７６−５４８４（１９９７））。
【０２１９】
ラット体熱感の試験法
体熱感に対する試験化合物の効果は、試験化合物の、モルヒネ−中毒ラットがナロキソンを用いる薬剤の使用を急に止めた場合に起こる尾の皮膚温度の上昇を鈍らせる能力を測定する標準的な薬理試験法で評価できる（Ｍｅｒｃｈｅｎｔｈａｌｅｒ，ら，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  ３０：３０７−１６（１９９８））。これを用いて、試験化合物を参照エストロゲンと同時投与することにより、エストロゲン受容体アンタゴニスト活性を検出することができる。
【０２２０】
単離したラット大動脈輪における血管運動機能の評価
スピラーグドーリーラット（２４０〜２６０グラム）を４つの群にわける：
１．正常な卵巣非切除（無処置）群
２．卵巣切除し（オベックス）、ビヒクル処置した群
３．卵巣切除し、１７β−エストラジオール処置（１ｍｇ／ｋｇ／日）した群
４．卵巣切除し、試験化合物で処置（種々の投与量）した動物群。
【０２２１】
動物を処置の約３週間前に卵巣切除する。各動物に、１％のトゥイーン−８０を含有する脱イオン蒸留水中に懸濁させた１７−β−エストラジオールサルフェート（１ｍｇ／ｋｇ／日）または試験化合物のいずれかを胃に強制投与する。ビヒクル処置動物には、薬剤処置群において用いたビヒクルに見合う量を投与した。
【０２２２】
動物を、ＣＯ２吸入および放血により安楽死させる。胸部大動脈をすぐに取り出し、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ（５４．７）、ＫＣｌ（５．０）、ＮａＨＣＯ３（２５．０）、ＭｇＣｌ２２Ｈ２Ｏ（２．５）、Ｄ−グルコース（１１．８）およびＣａＣｌ２（０．２）を有する、９５％／５％のＣＯ２−Ｏ２を通気し、最終的にｐＨ７．４とした３７℃の生理溶液中に置く。外膜を外面から除去し、血管を２〜３ｍｍ幅のリングに切断する。リングの一方の端を浴の底に取り付け、他方を力変換器に取り付けて、１０ｍＬの組織浴につるす。１グラムの静止張力をリングに与える。リングを１時間平衡化させ、シグナルを取得し、分析する。
【０２２３】
平衡後、リングを増大濃度１０−８〜１０−４Ｍ）のフェニレフリンに曝し、次いで、張力を記録する。次いで、新たな緩衝液で浴を３回リンスする。洗い流した後、２００ｍＭのＬ−ＮＡＭＥを組織浴に加え、３０分間平衡化させる。次いで、フェニレフリン濃度応答曲線を反復する。
【０２２４】
心臓保護活性の評価
アポリポ蛋白質Ｅ−欠乏Ｃ５７／Ｂ１Ｊ（ａｐｏＥＫＯ）マウスをＴａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓから入手する。全動物の処置は、ＩＡＣＵＣガイドラインの厳密なコンプライアンス下で行う。卵巣切除した雌のａｐｏ  Ｅ  ＫＯマウス（４〜７週齢）を、シュー・ボックスケージ中に収容し、食餌と水を自由に摂取させた。体重により動物を群に無作為化する（１群あたり、ｎ＝１２〜１５のマウス）。消費された食餌の量を毎週測定し、および動物の体重に基づいて適宜投与量を調節する正確な投与プロトコルを用いて、動物に、食餌中の試験化合物またはエストロゲン（１ｍｇ／ｋｇ／日で１７β−エストラジオール硫酸）を投与する。用いた食餌は、欧米風の飼料（５７Ｕ５）であり、これはＰｕｒｉｎａにより提供され、０．５０％のコレステロール、２０％のラードおよび２５ＩＵ／ＫＧのビタミンＥを含有する。このパラダイムを用いて１２週間、動物に投与する／食飼を与える。対照動物には、欧米風の食餌を与え、化合物は与えない。研究期間の最後に、動物を安楽死させ、次いで、血漿試料を得る。最初に生理食塩水を用いて、次いで、中性緩衝化１０％ホルマリン溶液を用いて、心臓を系内で潅流する。
【０２２５】
血漿脂質およびリポ蛋白質を測定するために、総コレステロールおよびトリグリセリドを、それぞれＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＭａｎｎｈｅｉｍおよびＷａｋｏ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているキットで酵素法を用いて測定し、およびＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｈｉｔａｃｈｉｉ  ９１１分析器を用いて分析する。血漿リポ蛋白質の分離および定量は、ＦＰＬＣサイズ分別法を用いて行った。簡単に記載すると、５０〜１００ｍＬの血清を濾過し、直列に連結したＳｕｐｅｒｏｓｅ１２およびＳｕｐｅｒｏｓｅ６カラム中に注入し、１ｍＭのＥＤＴＡナトリウムおよび０．１５ＭのＮａＣｌを用いて一定の流速で溶出させる。ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬを示す各曲線の面積を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ（登録商標）ソフトウェアを用いて積分し、各リポ蛋白質フラクションを、総コレステロール値と、各々のクロマトグラムピークの相対面積を乗じることにより、定量する。
【０２２６】
大動脈アテローム性動脈硬化症を定量化するために、大動脈を注意深く単離し、処理前に４８〜７２時間ホルマリン固定液中に置く。アテローム硬化病変を、Ｏｉｌ  Ｒｅｄ  Ｏ染色を用いて同定する。血管を簡単に脱染し、画像取得ソフトウェアとしてＩＭＡＱコンフィグレーションユーティリティ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）と連携するＳｏｎｙ  ３ＣＣＤビデオカメラ系を備えたＮｉｋｏｎ  ＳＭＵ８００マイクロスコープを用いて画像を得る。カスタム閾値ユーティリティーソフトウェアパッケージ（Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、大動脈弓に沿って正面の病変を定量する。プログラムの閾値関数を用いて、自動病変評価を血管上で、特に、腕頭動脈の近位縁から左鎖骨下動脈の遠位縁までの大動脈弓内に含まれる領域上で行う。大動脈アテローム性動脈硬化症のデータを、厳密にこの所定の管腔領域内に関与する病変のパーセントとして示す。
【０２２７】
認識力増強の評価
卵巣切除したラット（ｎ＝５０）を、連続した５日間の各日で１０分間、８アームの放射状迷路に馴化させる。馴化前および試験前に動物には水を与えない。各々のアームの末端に置いた１００μＬの水のアリコートは強化剤としての機能を果たす。放射状迷路のｗｉｎ−ｓｈｉｆｔタスクの習得は、動物を１つの餌アームにアクセスさせることにより達成される。飲水後、動物はアームを抜け出し、再び中央コンパートメントに入り、ここで、新たに、以前アクセスしたアームまたは新たなアームにアクセスする。動物が新たなアームを選択した場合、正確な応答を記録する。各動物は、３日間、１日あたり５回試験される。最終習得試験後、動物を以下の４つの群の１つに割り当てる：
【０２２８】
１．負対照：１０％のＤＭＳＯ／ゴマ油ビヒクル（１ｍＬ／ｋｇ、ＳＣ）を６日間１日１回注射する
２．正対照：２日間１７β−エストラジオールベンゾエートを注射し、第２の注射（１７β−エストラジオールベンゾエートをラットあたり１０μｇ／０．１ｍＬ）から４日後に試験する。
３．エストラジオール：１７β−エストラジオールが６日間１日１回注射する（２０μｇ／ｋｇ、ＳＣ）。
４．試験化合物：６日間１日１回注射する（投与量は様々である）。
【０２２９】
全ての注射は、習得最終日の試験後に開始され得る。群１、３および４について最終注射はワーキングメモリについて試験する２時間前に行われる。
【０２３０】
ワーキングメモリ試験は、１５、３０または６０秒の遅延を利用する遅延非見本合わせタスク（ＤＮＭＳ）である。このタスクは、ラットを中央アリーナに置いて、前述のように１つのアームに入らせる習得タスクの変形である。ラットが第１のアームの半分を越えた時点で第２のアームを開き、ラットにこのアームを選択することを余儀なくさせる。この第２のアームの半分を越えた時点で、両方の扉を閉じ、遅延を開始する。遅延時間が終了した時点で、元の２つの扉両方と第３の新たなドアを同時に開く。動物が第３の新たなアームの半分を越えた時点で正確な応答を記録する。動物が第１または第２のアームのいずれかの半分を越えた時点で不正確な応答を記録する。各動物は、３種の遅延間隔それぞれで５回の試験を受け、１対象あたり合計１５回の試験を受ける。
【０２３１】
胸膜炎に対する効果の評価
ラットにおける実験的に誘発した胸膜炎の兆候を減少させる能力は、Ｃｕｚｚｏｃｒｅａの方法に従って評価できる［Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１：１４５５−６３（２０００）］。
【０２３２】
グルタミン酸塩が誘発する細胞毒性に対する保護（神経保護）の評価
本発明の化合物の神経保護活性は、グルタミン酸塩での攻撃を用いるインビトロでの標準的な薬理試験法で評価できる［Ｚａｕｌｙａｎｏｖら．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １９：７０５−１８（１９９９）；Ｐｒｏｋａｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４：１１０−４（２００１）］。
【０２３３】
乳腺終末芽試験法での評価
エストロゲンは、乳管の全管伸張および分岐、およびプロゲステロンの影響下での続く小葉腺胞終末芽の発達に必要とされる。この試験法において、本発明の選択された化合物の乳腺刺激活性を、以下の標準的な薬理試験法に従って評価した。２８日齢のスプラーグ−ドーリーラット（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）を卵巣切除し、９日間安静とした。動物を、１２時間の明／暗サイクル下に収容し、カゼインを基礎とするＰｕｒｉｎａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｏｄｅｎｔ飼料５Ｋ９６（Ｐｕｒｉｎａ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＩＮ）を与え、水を制限なく与えた。次いで、ラットに、６日間、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）／５０％の１×ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）、１７β−エストラジオール（０．１ｍｇ／ｋｇ）または試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与した。最後の３日間、ラットに、プロゲステロン（３０ｍｇ／ｋｇ）も皮下投与した。７日目にラットを安楽死させ、乳房脂肪体を切り取った。この脂肪体を終末芽増殖のマーカーとしてカゼインキナーゼＩＩ  ｍＲＮＡに関して分析した。カゼインキナーゼＩＩ  ｍＲＮＡを、リアルタイムＲＴ−ＰＣＲにより分析した。簡潔に記載すると、製造元の指示に従って、トリゾール（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を用いてＲＮＡを単離し、ＤＮＡ−Ｆｒｅｅキット（Ａｍｂｉｏｎ）を用いて試料をＤＮＡｓｅＩで処理し、Ｔａｑｍａｎ  Ｇｏｌｄ法（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてリアルタイムＲＴ−ＰＣＲによりカゼインキナーゼＩＩ  ｍＲＮＡレベルを測定した。総量５０ｎｇのＲＮＡを、カゼインキナーゼＩＩ特異的プライマー対（５’プライマー、ＣＡＣＡＣＧＧＡＴＧＧＣＧＣＡＴＡＣＴ（配列番号１）；３’プライマー、ＣＴＣＧＧＧＡＴＧＣＡＣＣＡＴＧＡＡＧ（配列番号２））およびカスタマイズプローブ（ＴＡＭＲＡ−ＣＧＧＣＡＣＴＧＧＴＴＴＣＣＣＴＣＡＣＡＴＧＣＴ−ＦＡＭ（配列番号３））を用いて３重に分析した。ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓにより提供されるプライマーおよびプローブを用いて、カゼインキナーゼＩＩ  ｍＲＮＡレベルを、各試料反応物内に含まれる１８ｓリボソームＲＮＡに対して正規化した。
【０２３４】
炎症性腸疾患に関するＨＬＡラット標準薬理試験法での評価
代表的な化合物は、ヒトにおける炎症性腸疾患を模倣するＨＬＡラット標準的薬理試験法により評価できる。用いた方法および得られた結果を以下に簡単に記載する。雄のＨＬＡ−Ｂ２７ラットをＴａｃｏｎｉｃから入手し、次いで、無制限に食餌（ＰＭＩ  Ｌａｂ飼料５００１）および水を与えた。少なくとも１週間、ラットにビヒクル（５０％のＤＭＳＯ／５０％の１×ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水）または試験化合物（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを一日一回皮下投与する。便の特性を毎日観察し、以下の尺度に従って採点した：下痢＝３；軟らかい便＝２；正常な便＝１。研究の最後に、血清を回収し、−７０℃で貯蔵した。結腸の切片を組織学的分析のために調製し、次いで、さらなるセグメントをミエロペルオキシダーゼ活性について分析する。
【０２３５】
組織学的分析のために、結腸組織を１０％の中性緩衝化ホルマリン中に含浸する。結腸の各標本を、評価用に４つの試料に分ける。ホルマリン固定化組織を、パラフィン包埋のためにＴｉｓｓｕｅ  Ｔｅｋ真空浸透処理装置（Ｍｉｌｅｓ，Ｉｎｃ；Ｗｅｓｔ  Ｈａｖｅｎ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）で処理する。試料を５μｍで区分化し、次いで、Ｂｏｕｇｈｔｏｎ−Ｓｍｉｔｈに従って修飾された尺度を用いる盲検組織学的評価のためにヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。スコアを全てそろえた後、試料を非盲検とし、次いで、多重平均比較でのＡＮＯＶＡ線形モデルによりデータを集計し、分析する。結腸組織部分をいつくかの疾患指標について評価し、相関スコアを得た。
【０２３６】
関節炎の３つのモデルの評価
アジュバント誘発関節炎のルイスラットアッセイ
６０匹の雌の１２週齢のルイスラットを、標準的な設備操作法に従って飼育する。該ラットは標準的な計画で適宜食餌および水を得る。各動物を、研究群および動物番号を示したケージカードにより識別する。消えないインクマーカーを用いて各ラット番号を尾にマークする。研究の少なくとも１０〜２１日前に、これらを麻酔し、次いで、標準的な無菌手術技法により卵巣切除する。
【０２３７】
完全フロインドアジュバント（Ｓｉｇｍａ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて関節炎を誘発する。各々１ｍＬは、加熱殺菌し、乾燥した１ｍｇの結核菌、０．８５ｍＬの鉱油および０．１５ｍＬのマンニドモノオレアート（ｍａｎｎｉｄｅ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）ロット番号０８４Ｈ８８００を含有する。
【０２３８】
以下は２つの試験法の例である。
【０２３９】
阻害試験法：３０匹のラットの尾の根本部分に、０．１ｍＬのフロインドアジュバントを皮内注射する。動物を４つの群に無作為化し、各々の群は６匹のラットを含む。毎日、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）／１×ダルベッコリン酸化生理食塩水（ＧｉｂｃｏＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ））または試験化合物（皮下投与）を群に与える。全てのラットは、１日目に処理を開始する。
【０２４０】
処置試験法：３０匹のラットの尾の根本に、０．１ｍＬの完全フロインドアジュバントを皮内投与する。動物を４つの群に無作為化し、各々の群は６匹のラットを含む。毎日、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）／１×ダルベッコリン酸化生理食塩水（ＧｉｂｃｏＢＲＬ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ））または試験化合物（皮下投与）を群に与える。全てのラットを、アジュバント注射後８日目で処理を開始する。
【０２４１】
統計学的分析を、Ａｂａｃｕｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  Ｓｕｐｅｒ  ＡＮＯＶＡ（Ａｂａｃｕｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）を用いて行う。目的の全てのパラメータを、群間のダンカンの新多重範囲ポストホック検定を用いる分散分析に付す。全範囲にわたって、データを平均±標準偏差（ＳＤ）として示し、ｐ＜０．０５である場合、差異は有意であるとみなす。
【０２４２】
関節炎の重症度を、以下の疾患指標：後足紅斑、後足の腫れ、関節の圧痛ならびに運動および姿勢に関して毎日モニタリングする。０〜３の整数スケールを用いて、紅斑（０＝正常な足、１＝軽度の紅斑、２＝中程度の紅斑、３＝重度の紅斑）および腫れ（後足に関して、０＝正常な足、１＝軽度の腫れ、２＝中程度の腫れ、３＝重度の腫れ）のレベルを定量する。１日あたりの最大スコアは１２である。
【０２４３】
研究の終わりに、ラットをＣＯ２で安楽死させ、後肢を剖死にて取り出し、１０％の緩衝化ホルマリン中に固定化し、次いで、足根関節を脱灰し、パラフィン中に包埋した。組織切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンまたはサフラニンＯ−ファストグリーン染色法で染色する。
【０２４４】
処理群が試験者にわからないようにスライドに符号を付ける。下記するように、足根関節由来の滑膜組織を、滑膜過形成、炎症細胞浸潤およびパンヌス形成に基づいて評価する［ＰｏｏｌｅおよびＣｏｏｍｂｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５４：９７−１１３（１９７７）］。
【０２４５】
【表４】
2008511666.tif 000019
【０２４６】
加えて、以下に示すように、Ｍａｎｋｉｎの組織学的評点方式を用いて関節軟骨および骨を評価する［Ｍａｎｋｉｎ，ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ＆Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇｅｒｙ−Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５３：５２３−３７（１９７１）］。
【０２４７】
【表５】
2008511666.tif 000020
【０２４８】
関節炎のＨＬＡ−Ｂ２７ラットモデルにおける評価
代表的な化合物を、ヒトにおける関節炎を模倣するＨＬＡ−Ｂ２７ラット標準薬理試験法で評価する。用いた方法および得られた結果を以下に簡単に記載する。雄のＨＬＡ−Ｂ２７ラットをＴａｃｏｎｉｃから入手し、無制限に食餌（ＰＭＩ  Ｌａｂ飼料５００１）および水を与える。少なくとも１週間、ラットに、ビヒクル（５０％のＤＭＳＯ／５０％の１×ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水）または試験化合物（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを１日１回皮下投与する。関節のスコアおよび組織学を、上記したように、アジュバント誘発関節炎のルイスラットモデルについて評価する。
【０２４９】
コラーゲン誘発関節炎モデルにおける評価
関節炎がＩＩ型コラーゲンおよびリポ多糖類（ＬＰＳ）に対して生じたモノクローナル抗体により誘導されている６〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて化合物を評価する。０日目に全量４ｍｇ／マウスで４つの異なるｍＡｂｓの組み合わせを動物に静脈内投与し、次いで、７２時間後（３日目）に２５μｇのＬＰＳを静脈内投与する。３日目から、ＬＰＳ適用から１時間後、試験化合物を１５日間にわたっって１日１回経口投与する。各動物について、０、５、７、１０、１４および１７日目に、両後足の容積における増大を、プレチスモメーターおよび水細胞（直径１２ｍｍ）を用いて測定する。容積増大における抑制パーセントを算出する。
【０２５０】
インビボ発癌モデルにおける評価
本発明の化合物の種々の悪性疾患または過剰増殖障害を処置および阻害する能力は、文献から容易に利用でき、下記２つの方法を含む標準的な薬理試験法で評価できる。
【０２５１】
乳癌
胸腺欠損ｎｕ／ｎｕ（ヌード）マウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から卵巣切除して入手する。腫瘍細胞注入の１日前、動物に、０．３６〜１．７ｍｇの１７β−エストラジオールを含有する持続放出ペレット（６０または９０日放出、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）またはプラセボを埋め込む。ペレットを、１０−ゲージ精密トロカール（１０−ｇａｕｇｅ  ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｔｒｏｃｈａｒ）を用いて、肩胛骨内の領域に皮下投与する。続いて、マウスの乳房組織に１×１０７のＭＣＦ−７細胞または１×１０７のＢＧ−１細胞を皮下注射する。細胞を等量のマトリゲル、基底膜マトリックス調製物と混合し、腫瘍定着を増強する。試験化合物は、腫瘍細胞埋め込みの１日後（阻害計画）、または腫瘍が特定の大きさに到達した１日後（処置計画）に投与することにより評価できる。化合物は、毎日、生理食塩水中の１％のトゥイーン−８０のビヒクル中で、腹腔内または経口投与される。腫瘍の大きさを、３または７日毎に評価する。
【０２５２】
結腸癌
結腸癌を処置または阻害する能力は、Ｓｍｉｒｎｏｆｆの試験法［Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１：２５５−６４（１９９９）］で評価できる。
【０２５３】
２つのインビボ試験法における神経保護の評価
スナネズミにおける一過性全虚血
試験化合物の、酸素欠乏／再潅流に応答する脳損傷の予防または処置効果は、以下の試験法を用いて測定できる。
【０２５４】
雌のスナネズミ（６０〜８０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）を、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ動物飼育施設（ＡＡＡＬＡＣ認証）中、１２時間明／１２時間暗の光周期で飼育し、水道水および低エストロゲンカゼイン飼料（Ｐｕｒｉｎａ；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＩＮ）を自由に与えた。馴化させた後（３〜５日後）、スナネズミを、イソフラレン（２〜３％のＯ２混合物）で麻酔し、卵巣除去した（０日目）。翌朝に開始し（１日目）、スナネズミに、ビヒクル（１０％のＥＴＯＨ／コーン油）、１７β−エストラジオール（１ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）または実験化合物（０．１−２０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを毎日皮下投与する。６日目に、スナネズミ（ｎ＝４〜５／群）を、イソフルレンで麻酔し、総頸動脈を首正中切開により可視化し、次いで、非外傷マイクロ動脈瘤クリップで５分間両方の動脈を同時に閉塞させた。閉塞後、クリップを除去し、脳再潅流させ、創傷クリップで首切開部を閉じた。全ての動物に全虚血手術の一晩前から断食させた。この工程は一貫した虚血性障害を促進させる。１２日目に、スナネズミを致死量のＣＯ２に曝し、脳をドライアイスで凍結し、−８０℃で貯蔵した。
【０２５５】
ニューロン保護の程度を、ニューログラニンｍＲＮＡのｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション分析により評価した。簡単に記載すると、２０μｍの冠状クリオスタット切片を、ゼラチンコートしたスライド上に回収し、乾燥し、次いで、−８０℃で貯蔵する。プロセシング時に、乾燥したスライドボックスを室温に加温し、スライドを４％のパラホルムアルデヒド中に固定化し、無水酢酸で処理し、次いで、脱脂し、クロロホルムおよびエタノールで脱水した。次いで、処理セクションをマウントしたスライドを、５０％のホルムアミドハイブリダイゼーション混合物中、２００μｌ（６×１０６のＤＰＭ／スライド）の、ニューログラニン（３５Ｓ−ＵＴＰ−標識化ＮＧ−２４１；９９〜３４０の塩基）用のアンチセンスまたはセンス（対照）リボプローブとハイブリダイズさせ、カバーグラスなしで、加湿スライドチャンバー中５５℃で一晩インキュベーションする。翌朝に、スライドをラックに回収し、２×ＳＳＣ（０．３ＭのＮａＣｌ、０．０３Ｍのクエン酸ナトリウム；ｐＨ７．０）／１０ｍＭのＤＴＴ中に浸し、ＲＮａｓｅＡ（２０μｇ／ｍｌ）で処理し、次いで、０．１×ＳＳＣ中６７℃で洗浄（２×３０分）して、非特異的標識を除去する。脱水後、スライドを、ＢｉｏＭａｘ（ＢＭＲ−１；Ｋｏｄａｋ）Ｘ−線フィルムに一晩対向させる。
【０２５６】
ニューログラニンハイブリダイゼーションシグナルのレベルを、損傷後のＣＡ１領域におけるニューロン損失の程度を定量的に評価するため、および１７β−エストラジオールおよび実験化合物の効果を評価するために用いる。ニューログラニンｍＲＮＡをこの研究用に選択する。これは、ニューログラニンｍＲＮＡはＣＡ１を含む海馬ニューロンにおいて高度に発現されるが、この脳領域に存在するグリア細胞および他の型の細胞には存在しないためである。したがって、ニューログラニンｍＲＮＡ存在量の測定は、生き残ったニューロンを示す。ニューログラニンハイブリダイゼーションシグナルの相対的な光学密度測定値を、コンピューターに基づく画像解析システム（Ｃ−Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を用いてフィルムオートラジオグラムから得る。動物１匹あたり６セクション（４０μｍずつ離れて）からの結果を平均し、統計学的に評価する。数値を平均±ＳＥＭとして記録する。一元分散分析を用いて、ニューログラニンｍＲＮＡのレベルの差異について試験し、および結果のセクションにおいて差異なしとする全ての記載はｐ＞０．０５を意味する。
【０２５７】
マウスにおける中大脳動脈閉塞
神経保護は、Ｄｕｂａｌ［Ｄｕｂａｌら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９８：１９５２−１９５７（２００１），Ｄｕｂａｌら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９：６３８５−６３９３（１９９９）を参照］に記載の試験方法に従って評価できる。
【０２５８】
排卵阻害標準薬理試験法
この試験法を用いて、試験化合物が排卵時期を阻害または変更できるか否かを試験する。排卵された卵母細胞の数を測定するのにも用いることもできる［Ｌｕｎｄｅｅｎら，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ７８：１３７−１４３（２００１）］。
【０２５９】
移植拒絶
移植片拒絶反応を予防するための試験化合物の能力を試験するために、化合物を心臓移植（Ｓｔｅｔｓｏｎら  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０４：６７６−６８２（２００１）または移植アテローム性動脈硬化（Ｄｅｉｔｒｉｃｈら  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２０：３４３−３５２（２０００），Ｌｏｕら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９４：３３５５−３３６１（１９９６）の動物モデルにおいて試験できる。
【０２６０】
再狭窄の予防
この試験法を用いて、試験化合物が、バルーン血管形成後に生じるものと同様の頸動脈損傷後の血管平滑筋細胞増殖を阻害できるか否かを測定する。試験化合物は既に記載したように動物モデルにおいて評価できる（Ｋａｒａｓら  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．８９：５３４−５３９（２００１），Ｃｅｒｅｋら  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １３１：５９−６６（１９９７）。
【０２６１】
心筋梗塞の処置
試験化合物を虚血／再灌流の動物モデルにおいて試験し、該化合物が心筋梗塞の間に生じる細胞死を阻害し得るか否かを決定できる。化合物は既に記載したモデルにおいて試験できる（Ｄｅｌｙａｎｉら  Ｊ  Ｍｏｌ＆Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ２８：１００１−１００８（１９９６），Ｉｚｕｍｉら  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：２０３−２１３（２００１）＆Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋａｒら  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０３：２２９６−２３０２（２００１））。
【０２６２】
心筋炎およびうっ血性心不全のための処置
試験化合物を不全のモデルにおいて試験し、該化合物が心臓機能を効果的に治療および改善し得るか否かを決定できる。化合物は既に記載したように動物において試験できる（Ｙｏｋｏｓｅｋｉら  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．８９：１−９（２００１），Ｗａｌｌｅｎら  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３６：７７４−７７９（２０００）＆Ｔｏｓｈｉａｋｉら  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０４：１０９４−１１０３（２００１））。
【０２６３】
糖尿病のための処置
試験化合物を糖尿病のモデルにおいて試験し、肥満および食事が誘導するインスリン耐性の逆転に対するそれらの効果を測定することができる。化合物は既に記載したように動物モデルにおいて試験できる（Ｙｕａｎら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９３：１６７３−１６７７（２００１）。
【０２６４】
ぜんそくのための処置
肺炎症モデル
０および１４日目に、ミョウバン中に乳化したＯＶＡでマウスを感作する（腹腔内注入）。２８および２９日目に、ＯＶＡのエアロゾル（１％〜５％のＯＶＡ）を用いてマウスを２０分間攻撃し、次いで、３０日目に動物を屠殺し、次いで、ＢＡＬおよび／または肺組織を肺炎症の分析のために回収する。
【０２６５】
気道過敏性
このモデルは上記のものと同様であるが、ＯＶＡのエアロゾルを用いて３日間連続して動物を攻撃し、次いで、気道過敏性を最後の攻撃から４８時間後に測定する。所望により、この工程でＢＡＬを回収してもよい。
【０２６６】
ＥＲと併せたマスト細胞の効果をより直接的に観察するために、受動皮膚アナフィラキシーモデルを使用でき、ここで、該モデルでは、ＩｇＥが耳に注入され、次いで、ＤＮＰ−ＨＳＡ静脈内注入の２４時間後にＤＮＰ−ＨＳＡが静脈内注入される。耳の厚さおよび初期および後期反応を測定する。組織をＫ２に固定し、エポキシ樹脂中に包埋し、次いで、１μｕｍのセクションに切断する。これらをマスト細胞について染色し、次いで、マスト細胞脱顆粒の程度が定量化され得る。
【国際調査報告】
2008511666.tif 000030
2008511666.tif 000031
2008511666.tif 000032