(57)【要約】  少なくとも２種の相溶性ポリマーを有する相溶性ポリマーブレンド層の中に２種以上の活性薬剤を含む活性薬剤送達システムであって；該活性薬剤のうちの少なくとも１種の送達が、主として透過制御下で起こり；そして更に、より速く放出されることになっている活性薬剤の透過性が、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きい前記活性薬剤送達システム。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２種の相溶性ポリマーを含む相溶性ポリマーブレンドを含む層中に２種以上の活性薬剤を含む活性薬剤送達システムであって；該活性薬剤のうちの少なくとも１種の送達が、主として透過制御下で起こり；そして更に、より速く放出されることになっている活性薬剤の透過性が、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きい、前記活性薬剤送達システム。
【請求項２】
より速く放出されることになっていて且つより多くの量で存在することになっている活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差が、他の１種以上の活性薬剤のそれぞれの溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差に比べて小さい、請求項１記載の活性薬剤送達システム。
【請求項３】
該相溶性ポリマーブレンドが、親水性であって、且つ親水性ポリマーと、３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二ポリマーとを含み、そしてその場合、該相溶性ポリマーブレンドの膨潤性が該活性薬剤の送達を制御する、請求項１記載のシステム。
【請求項４】
該親水性ポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項３記載のシステム。
【請求項５】
該親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、多糖類、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項３記載のシステム。
【請求項６】
該相溶性ポリマーブレンドが、ポリビニルピロリドン−コ−ビニルアセテートコポリマー及びポリ（エーテルウレタン）を含む請求項３記載のシステム。
【請求項７】
該第二ポリマーが、親水性ポリマー又は疎水性ポリマーである請求項３記載のシステム。
【請求項８】
該第二ポリマーが、親水性ポリウレタンである請求項７記載のシステム。
【請求項９】
該親水性ポリウレタンが、ポリエチレンオキシド単位を含む軟質セグメントを含む請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
該相溶性ポリマーが、ポリウレタンと第二ポリマーと含む請求項１記載のシステム。
【請求項１１】
該第二ポリマーが、該ポリウレタンの全てのＴｇに比べて等しいか又は高い少なくとも１つのＴｇを有する請求項１０記載のシステム。
【請求項１２】
該活性薬剤が、ヘパリンではない請求項１０記載のシステム。
【請求項１３】
該第二ポリマーが、例えば、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリフェニレンオキシド、ポリイミド、ポリアミド、ポリエステル、ポリエーテル、ポリケトン、ポリエポキシド、スチレン・アクリロニトリルコポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１０記載のシステム。
【請求項１４】
該ポリウレタンが、約７０Ｄ〜約８０Ｄのショア押込硬度を有する請求項１０記載のシステム。
【請求項１５】
該第二ポリマーが、約８０Ｄ〜約９０Ｄのショア押込硬度を有するポリウレタンである請求項１０記載のシステム。
【請求項１６】
該第二ポリマーが、ポリカーボネートである請求項１０記載のシステム。
【請求項１７】
該ポリウレタンが、ポリ（カーボネートウレタン）又はポリ（エーテルウレタン）である請求項１０記載のシステム。
【請求項１８】
各活性薬剤が溶解度パラメータを有し、該ポリウレタンが軟質セグメント溶解度パラメータと硬質セグメント溶解度パラメータとを有し、そして該第二ポリマーが少なくとも１つの溶解度パラメータを有していて；且つ、
以下の関係：すなわち、
該各活性薬剤の溶解度パラメータと、該ポリウレタン硬質セグメントの溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；
該各活性薬剤の溶解度パラメータと、該ポリウレタン軟質セグメントの溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；及び
該各活性薬剤の溶解度パラメータと、該第二ポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である、のうちの少なくとも１つが当てはまる請求項１０記載のシステム。
【請求項１９】
各ポリウレタンが軟質セグメント溶解度パラメータと硬質セグメント溶解度パラメータとを有し、そして該第二ポリマーが少なくとも１つの溶解度パラメータを有していて；且つ、
以下の関係：すなわち、
該ポリウレタン硬質セグメントの溶解度パラメータと、該第二ポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；及び
該ポリウレタン軟質セグメントの溶解度パラメータと、該第二ポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である、のうちの少なくとも１つが当てはまる請求項１０記載のシステム。
【請求項２０】
該相溶性ポリマーブレンドが、疎水性セルロース誘導体と、そしてポリビニルアルキレートのホモポリマー又はコポリマー、ポリビニルアルキルエーテルのホモポリマー又はコポリマー、ポリビニルアセタールのホモポリマー又はコポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群より選択されるポリビニルのホモポリマー又はコポリマーとを含む請求項１記載のシステム。
【請求項２１】
該活性薬剤、該疎水性セルロース誘導体、及び該ポリビニルのホモポリマー又はコポリマーのそれぞれが、溶解度パラメータを有していて；且つ、
以下の関係：すなわち、
該各活性薬剤の溶解度パラメータと、該疎水性セルロース誘導体の溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；及び
該各活性薬剤の溶解度パラメータと、該ポリビニルのホモポリマー又はコポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である、の少なくとも１つが当てはまる請求項２０記載のシステム。
【請求項２２】
該各活性薬剤が、セルロースアセテートブチレート及びポリビニルアセテートのそれぞれの溶解度パラメータである少なくとも約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以内の溶解度パラメータを有する請求項２０記載のシステム。
【請求項２３】
該疎水性セルロース誘導体及び該ポリビニルのホモポリマー又はコポリマーのそれぞれが、溶解度パラメータを有していて；且つ、
該疎水性セルロース誘導体の溶解度パラメータと、該ポリビニルのホモポリマー又はコポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である請求項２０記載のシステム。
【請求項２４】
該疎水性セルロース誘導体が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースニトレート、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項２０記載のシステム。
【請求項２５】
該ポリビニルのホモポリマー又はコポリマーが、ポリビニルアルキレートのホモポリマー又はコポリマーである請求項２０記載のシステム。
【請求項２６】
該ポリビニルアルキレートのホモポリマー又はコポリマーが、ポリビニルアセテート、ポリビニルプロピオネート、又はポリビニルブチレートのホモポリマー又はコポリマーである請求項２５記載のシステム。
【請求項２７】
該ポリビニルアルキレートのホモポリマー又はコポリマーが、ポリビニルアセテートのホモポリマー又はコポリマーである請求項２５記載のシステム。
【請求項２８】
該相溶性ポリマーブレンドが、ポリ（エチレン−コ−（メタ）アクリレート）と、ポリ（エチレンビニルアセテート）を含まない第二ポリマーとを含む請求項１記載のシステム。
【請求項２９】
該活性薬剤、該ポリ（エチレン−コ−（メタ）アクリレート）及び該第二ポリマーのそれぞれが、溶解度パラメータを有していて；且つ、
以下の関係：すなわち、
該各活性薬剤の溶解度パラメータと、該ポリ（エチレン−コ−（メタ）アクリレート）の溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；及び
該各活性薬剤の溶解度パラメータと、該第二ポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である、のうちの少なくとも１つが当てはまる請求項２８記載のシステム。
【請求項３０】
該ポリ（エチレン−コ−（メタ）アクリレート）及び該第二ポリマーのそれぞれが、溶解度パラメータを有していて；そして、該ポリ（エチレン−コ−（メタ）アクリレート）の溶解度パラメータと、該第二ポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である請求項２８記載のシステム。
【請求項３１】
該第二ポリマーが、ポリビニルアルキレートのホモポリマー又はコポリマーである請求項２８記載のシステム。
【請求項３２】
該第二ポリマーが、ポリアルキル及び／又はアリールメタクリレート又はアクリレート又はコポリマーである請求項２８記載のシステム。
【請求項３３】
該第二ポリマーが、ポリビニルアセタール又はコポリマーである請求項２８記載のシステム。
【請求項３４】
該相溶性ポリマーブレンドが、メタクリレート、ビニルアセテート、及びビニルピロリドンのコポリマーを含む請求項１記載のシステム。
【請求項３５】
第一活性薬剤が、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナル（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｌ）、エトドラク、メクロフェネート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｔｅ）、メフェナム酸、ナブネトン（ｎａｍｂｕｎｅｔｏｎｅ）、ピロキシカム、フェニルグタゾン（ｐｈｅｎｙｌｇｕｔａｚｏｎｅ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオネート、ジフロルサゾンジアセタート（ｄｉｆｌｏｒｓａｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、クロベタゾールプロピオネート（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ガロベタゾールプロピオネート（ｇａｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、アムシノミド（ａｍｃｉｎｏｍｉｄｅ）、ベクロメタソンジプロピオネート、フルオシノミド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｍｉｄｅ）、ベタメタゾンバレレート、トリアムシノロンアセトニド、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、アザチオプリン、ミノサイクリン、シクロホスファミド、メトトレキセート、サイクロスポリン、レフルノミド、エタナーセプト、インフリキシマブ、アスコマイシン、β−エストラジオール、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、Ｓ−ニトロソグルタチオン、グリオトキシンＧ、パンオキシドン（ｐａｎｅｐｏｘｙｄｏｎｅ）、シクロエポキシドンテポキサリン（ｃｙｃｌｏｅｐｏｘｙｄｏｎ  ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）、クルクミン、プロテアソーム阻害剤、アンチセンスｃ−ｍｙｃ、セロコキシブ（ｃｅｌｏｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１記載のシステム。
【請求項３６】
第二活性薬剤が、該第一活性薬剤の放出開始後に又は両方の放出開始後に、該第一活性薬剤の放出速度に比べて、より遅い速度で放出される請求項３５記載のシステム。
【請求項３７】
該第二活性薬剤が、ポドフィロトキシン、ミコフェノール酸、テニポシド、エトポシド、トランス−レチノイン酸、９−シスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、ラパマイシン、ラパログ（ｒａｐａｌｏｇ）、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、タクロミラス（ｔａｃｒｏｍｉｌｕｓ）、ミトラマイシン、ミトブロニトール、チオテパ、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、エストラムスチング、クロルメチン、カルムスチン、ロムスチン、ブスルタン（ｂｕｓｕｌｔａｎ）、メファラン（ｍｅｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル、イホスファミド、環状リン酸アミド、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、ミトサンスロン（ｍｉｔｏｓａｎｔｈｒｏｎｅ）、ブレオマイシン、セペシタビン（ｅｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン、フルダラビン、クラドリビン、ゲムタビン（ｇｅｍｔａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル、メルカプトプリン、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、アムサクリン、ベキサロテン、クリサンパスターゼ（ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ）、デカルバシン（ｄｅｃａｒｂａｓｉｎｅ）、ヒドロシカルバミド（ｈｙｄｒｏｓｙｃａｒｂａｍｉｄｅ）、ペントスタチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキシプラチン（ｏｘｉｐｌａｔｉｎ）、プロカルバジン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＤ、バキシリキシマブ（ｂａｘｉｌｉｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ、インターフェロンα、インターフェロンβ、メイタンシン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項３６記載のシステム。
【請求項３８】
少なくとも１種の活性薬剤が、ポドフィロトキシン、ミコフェノール酸、テニポシド、エトポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラマイシン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１記載のシステム。
【請求項３９】
更に１種の活性薬剤が、スルファサルジン（ｓｕｌｆａｓａｌｚｉｎｅ）である請求項３８記載のシステム。
【請求項４０】
更に１種の活性薬剤が、インドメタシンである請求項３８記載のシステム。
【請求項４１】
更に１種の活性薬剤が、アスコマイシンである請求項３８記載のシステム。
【請求項４２】
更に１種の活性薬剤が、レフルノミドである請求項３８記載のシステム。
【請求項４３】
更に１種の活性薬剤が、デキサメタゾンである請求項３８記載のシステム。
【請求項４４】
更に１種の活性薬剤が、ピロキシカムである請求項３８記載のシステム。
【請求項４５】
更に１種の活性薬剤が、ベクロメタゾンジプロピオネートである請求項３８記載のシステム。
【請求項４６】
更に１種の活性薬剤が、Ｓ−ニトロソグルタチオンである請求項３８記載のシステム。
【請求項４７】
少なくとも１種の活性薬剤が、トランスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、エトポシド、ミコフェノール酸、ポドフィロトキシン、テニポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラニシン（ｍｉｔｈｒａｎｙｃｉｎ）、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項１記載のシステム。
【請求項４８】
更に１種の活性薬剤が、ロシグリタゾンである請求項４７記載のシステム。
【請求項４９】
更に１種の活性薬剤が、トログリタゾンである請求項４７記載のシステム。
【請求項５０】
更に１種の活性薬剤が、ピオグリタゾンである請求項４７記載のシステム。
【請求項５１】
請求項１記載の活性薬剤送達システムを含む医療用デバイス。
【請求項５２】
ステント、ステント移植皮弁、吻合コネクター、リード、針、ガイドワイヤ、カテーテル、センサー、手術器具、血管形成バルーン、創傷ドレーン、シャント、管類、尿道挿入物（ｕｒｅｔｈｒａ  ｉｎｓｅｒｔ）、ペレット、インプラント、血液酸素付加装置、ポンプ、血管グラフト、弁、ペースメーカー、移植可能なデバイス、髄核用置換デバイス、及び眼内レンズから成る群より選択される請求項５１記載の医療用デバイス。
【請求項５３】
請求項１記載の活性薬剤送達システムを含むステント。
【請求項５４】
支持体表面；
該支持体表面に接着されたアンダーコート層；及び
該ポリマーアンダーコート層に接着された活性薬剤送達システムを含む医療用デバイスであって；
該活性薬剤送達システムが、少なくとも２種の相溶性ポリマーを含む相溶性ポリマーブレンドを含む層中に２種以上の活性薬剤を含み；該活性薬剤のうちの少なくとも１種の送達が、主として透過制御下で起こり；また更に、より速く放出されることになっている活性薬剤の透過性が、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きい、前記医療用デバイス。
【請求項５５】
より速く放出されることになっていて且つより多くの量で存在することになっている活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差が、他の１種以上の活性薬剤のそれぞれの溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差に比べて小さい請求項５４記載の医療用デバイス。
【請求項５６】
支持体表面；
該支持体表面に接着されたアンダーコート層；及び
該ポリマーアンダーコート層に接着された活性薬剤送達システムを含むステントであって；
該活性薬剤送達システムが、少なくとも２種の相溶性ポリマーを含む相溶性ポリマーブレンドを含む層中に２種以上の活性薬剤を含み；また、該活性薬剤のうちの少なくとも１種の送達が、主として透過制御下で起こり；また更に、より速く放出されることになっている活性薬剤の透過性が、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きい前記ステント。
【請求項５７】
以下の工程：すなわち、
約１２００ｇ／モル以下の分子量を有する２種以上の活性薬剤を提供する工程；
少なくとも２種の相溶性ポリマーを選択して該相溶性ポリマーブレンドを形成する工程、その場合：
より速く放出されることになっている該活性薬剤の透過性は、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きく；
各活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であり；
少なくとも２種の相溶性ポリマーのそれぞれの少なくとも一つの溶解度パラメーター間の差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２であり；
より速く放出されることになっていて且つより多くの量で存在することになっている該活性薬剤の溶解度パラメータと、該少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差は、他の１種以上の該活性薬剤のそれぞれの溶解度パラメータと、該少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差に比べて、小さく；そして
該少なくとも２種のポリマーのそれぞれの少なくとも１つのＴｇ間の差は、目標拡散係数を含むのに充分である；
該少なくとも２種の相溶性ポリマーを組み合わせて相溶性ポリマーブレンドを形成する工程；及び
該相溶性ポリマーブレンドを該活性薬剤と組み合わせて、該相溶性ポリマーブレンドの予め選択された限界寸法によって予め選択された溶解時間を有する活性薬剤送達システムを形成する工程、その場合、該活性薬剤のうちの少なくとも１種の送達は主として透過制御下で起こる、を含む、相溶性ポリマーブレンドの予め選択された限界寸法（ｘ）による予め選択された溶解時間（ｔ）にわたって２種以上の活性薬剤を送達するための活性薬剤送達システムを設計する方法。  
【請求項５８】
以下の工程：すなわち、
約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する２種以上の活性薬剤を提供する工程；
少なくとも２種の相溶性ポリマーを選択して該相溶性ポリマーブレンドを形成する工程、その場合；
より速く放出されることになっている活性薬剤の透過性は、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きく；
各活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であり；
少なくとも２種の相溶性ポリマーのそれぞれの少なくとも１つの溶解度パラメーター間の差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２であり；
より速く放出されることになっていて且つより多くの量で存在することになっている該活性薬剤の溶解度パラメータと、該少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差は、他の１種以上の該活性薬剤のそれぞれの溶解度パラメータと、該少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差に比べて、小さく；そして、
少なくとも２種の相溶性ポリマーの膨潤性の差は、目標拡散率を含むのに充分である；
該少なくとも２種の相溶性ポリマーを組み合わせて相溶性ポリマーブレンドを形成する工程；及び
該相溶性ポリマーブレンドを該活性薬剤と組み合わせて、該相溶性ポリマーブレンドの予め選択された限界寸法によって予め選択された溶解時間を有する活性薬剤送達システムを形成する工程、その場合、該活性薬剤のうちの少なくとも１種の送達は、主として透過制御下で起こる
を含む、相溶性ポリマーブレンドの予め選択された限界寸法（ｘ）による予め選択された溶解時間（ｔ）にわたって２種以上の活性薬剤を送達するための活性薬剤送達システムを設計する方法。  
【請求項５９】
以下の工程：すなわち、
請求項１記載の活性薬剤送達システムを提供する工程；及び
該活性薬剤送達システムを対象の体液、器官又は組織と接触させる工程
を含む、対象に対して２種以上の活性薬剤を送達する方法。  
【請求項６０】
以下の工程：すなわち、
請求項２記載の活性薬剤送達システムを提供する工程；及び
該活性薬剤送達システムを対象の体液、器官又は組織と接触させる工程
を含む、対象に対して２種以上の活性薬剤を送達する方法。  
【請求項６１】
以下の工程：すなわち、
請求項３記載の活性薬剤送達システムを提供する工程；及び
該活性薬剤送達システムを対象の体液、器官又は組織と接触させる工程
を含む、対象に対して２種以上の活性薬剤を送達する方法。  
【請求項６２】
以下の工程：すなわち、
請求項１０記載の活性薬剤送達システムを提供する工程；及び
該活性薬剤送達システムを対象の体液、器官又は組織と接触させる工程
を含む、対象に対して２種以上の活性薬剤を送達する方法。  
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００３年８月１３日に出願された米国仮出願第６０／４９５，０２２号の利益を請求するものであり、また前記仮出願の内容は本明細書に完全に引用したものとする。
【０００２】
発明の背景
医療用デバイス上のポリマーコーティングは、活性薬剤（例えば、治療薬）を対象に対して送達するための貯蔵容器として役立ち得る。多くの前記用途のために、ポリマーコーティングは、できる限り薄くなければならない。活性薬剤を送達するときに用いられるポリマー材料は、様々な三次元形状であることもできる。
【０００３】
従来の活性薬剤送達システムは、クラッキング及びデバイス表面からの層間剥離による構造破損を含む限界に悩まされている。更に、前記システムは、使用できる活性薬剤、送達システム内に含ませることができる活性薬剤量、含まれた活性薬剤が送達システムから送達される速度範囲が制限される傾向がある。この制限は、しばしば、多くの従来のシステムが単一ポリマーを含むことに起因している。
【０００４】
而して、特に複数種の活性薬剤が使用される場合、より大きな融通性と可変同調性を有する活性薬剤送達システムに対するニーズが絶えずある。
発明の概要
本発明は、活性薬剤の送達を制御する場合に一般的に良好な融通性と可変同調性を有する活性薬剤送達システムを提供する。典型的には、前記の利点は、２種以上の相溶性ポリマーの配合物を使用することによって得られる。これらの送達システムは、所望ならば、医療用デバイス中に、例えばステント、ステント移植皮弁、吻合コネクター中に組み込むことができる。
【０００５】
本発明の活性薬剤送達システムは、典型的には、少なくとも２種の相溶性ポリマーと２種以上の活性薬剤との配合物を含み、そしてその場合、少なくとも１種のポリマー（好ましくは相溶性ポリマーのうちの１種）は、少なくとも１種の活性薬剤の送達が主として透過制御下で起こるように、少なくとも１種の活性薬剤の溶解度に一致させる。この文脈において、透過制御に関して「主として」とは、全ての活性薬剤の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、更に好ましくは少なくとも９０％が透過制御によって送達されることを意味している。
【０００６】
透過制御は、システムから活性薬剤を送達する場合に典型的に重要であって、該システムでは、ミクロンレベルで「限界」寸法を有する相溶性ポリマーブレンド中を活性薬剤が通過する（すなわち、拡散の正味の経路は、典型的には約１０００マイクロメートル以下であるが、造形物に関しては約１０，０００ミクロン以下であることができる）。更に、活性薬剤の不均一な混和によって悪影響を受けない望ましい機械的性質を提供する、特定の活性薬剤のためのポリマーを選択することは、一般的に望ましい。
【０００７】
第一の好ましい態様では、本発明は、少なくとも２種の相溶性ポリマーを含む相溶性ポリマーブレンドを含む層中に２種以上の活性薬剤を含む（目標拡散係数を有する）活性薬剤送達システムを提供する；その場合、活性薬剤のうちの少なくとも１種（好ましくは、全ての活性薬剤）の送達は、主として透過制御下で起こる；そして更に、その場合、より速く放出されることになっている活性薬剤の透過性は、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きい。
【０００８】
好ましい態様では、より速く放出されることになっていて且つより多くの量（すなわち、より多くの充填量）で存在することになっている活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差は、他の１種以上の活性薬剤のそれぞれの溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差に比べて、小さい。
【０００９】
一つの好ましい態様では、相溶性ポリマーブレンドは、親水性であって、親水性ポリマーと、３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二のポリマーとを含み、そしてその場合、相溶性ポリマーブレンドの膨潤性によって、活性薬剤の送達が制御される。
【００１０】
別の好ましい態様では、相溶性ポリマーブレンドは、ポリウレタンと第二ポリマーとを含む。好ましくは、第二ポリマーは、疎水性セルロースエステルではない。
更に別の好ましい態様では、相溶性ポリマーブレンドは、疎水性セルロース誘導体と、そしてポリビニルアルキレートのホモポリマー又はコポリマー、ポリビニルアルキルエーテルのホモポリマー又はコポリマー、ポリビニルアセタールのホモポリマー又はコポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群より選択されるポリビニルのホモポリマー又はコポリマーとを含む。
【００１１】
本発明の別の好ましい態様では、相溶性ポリマーブレンドは、メタクリレート、ビニルアセテート及びビニルピロリドンのコポリマーを含む。
更に別の好ましい態様では、相溶性ポリマーブレンドは、ポリ（エチレン−コ−（メタ）アクリレート）と第二ポリマーとを含む。好ましくは、第二ポリマーは、ポリ（エチレンビニルアセテート）ではない。
【００１２】
本発明は、前記活性薬剤送達システムを含む医療用デバイス（例えばステント、ステント移植皮弁、吻合コネクター）も提供する。
また、本発明は、対象に対して２種以上の活性薬剤を送達する方法も提供する。一つの態様では、送達法は：上記のような活性薬剤送達システムを提供する工程、及び活性薬剤送達システムを対象の体液、器官又は組織と接触させる工程を含む。
【００１３】
また、本発明は、相溶性ポリマーブレンドの予め選択された限界寸法（ｘ）を通過させて予め選択された溶解時間（ｔ）にわたって２種以上の活性薬剤を送達するための活性薬剤送達システムを設計（及び作製）する方法も提供する。
【００１４】
一つの態様では、本発明の方法は：約１２００ｇ／モル以下の分子量を有する２種以上の活性薬剤を提供する工程；少なくとも２種の相溶性ポリマーを選択して相溶性ポリマーブレンドを形成する工程、そして、その場合：より速く放出されることになっている活性薬剤の透過性は、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きく；各活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であり；少なくとも２種のポリマーのそれぞれの少なくとも１つの溶解度パラメータ間の差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２であり；より速く放出されることになっていて且つより多くの量で存在することになっている活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差は、他の１種以上の活性薬剤のそれぞれの溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差に比べて、小さく；少なくとも２種の相溶性ポリマーのそれぞれの少なくとも１つのＴｇ間の差は、目標拡散係数を含むのに充分である；
少なくとも２種の相溶性ポリマーを組み合わせて相溶性ポリマーブレンドを形成する工程；及び相溶性ポリマーブレンドを活性薬剤と組み合わせて、相溶性ポリマーブレンドの予め選択された限界寸法を通過して予め選択された溶解時間を有する活性薬剤送達システムを形成する工程を含み、その場合、活性薬剤の少なくとも１種の送達は主として透過制御下で起こる、を含む。
【００１５】
別の態様では、本発明の方法は、次の工程：すなわち、約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する２種以上の活性薬剤を提供する工程；少なくとも２種の相溶性ポリマーを選択して相溶性ポリマーブレンドを形成する工程：その場合：より速く放出されることになっている活性薬剤の透過性は、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きく；各活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であり；少なくとも２種の相溶性ポリマーのそれぞれの少なくとも１つの溶解度パラメータ間の差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２であり；より速く放出されることになっていて且つより多くの量で存在することになっている活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差は、他の１種以上の活性薬剤のそれぞれの溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差に比べて、小さく；そして、少なくとも２種の相溶性ポリマーの膨潤性の差は、目標拡散係数を含むのに充分である；
少なくとも２種の相溶性ポリマーを組み合わせて相溶性ポリマーブレンドを形成する工程；及び相溶性ポリマーブレンドを活性薬剤と組み合わせて、相溶性ポリマーブレンドの予め選択された限界寸法によって予め選択された溶解時間を有する活性薬剤送達システムを形成する工程、その場合、活性薬剤のうちの少なくとも１種の送達は主として透過制御下で起こる、を含む。
【００１６】
本明細書において、透過制御の文脈における「主として」とは、少なくとも１種の活性薬剤の総充填量の少なくとも５０％（好ましくは少なくとも７５％、更に好ましくは少なくとも９０％）が、透過制御によって送達されることを意味している。好ましくは、全ての活性薬剤は、透過制御下で送達される。
【００１７】
「透過性」とは、拡散係数ｘ溶解度である。
「モル平均溶解度パラメータ」という用語は、互いに相溶性であって且つ相溶性ポリマーブレンドの連続部分を形成するブレンド成分の溶解度パラメータの平均を意味している。モル平均溶解度パラメータは、ポリマーブレンド中に混和される活性薬剤を有していないブレンドにおけるそれらのモル百分率によって計量される。
【００１８】
上記本発明の概要は、本発明のそれぞれの開示される態様又は本発明のあらゆる実施態様を説明することを意図していない。以下、例示的態様を更に詳細に例証する。本出願の数箇所で、実施例のリストによってガイダンスを提供する。それらの実施例は、様々な組み合わせで用いることができる。各場合において、列挙されたリストは、代表的な群としてのみ役立つのであって、排他的なリストであると解釈すべきではない。
【００１９】
図面を参照することによって本発明を更に説明する。図１は、実物大ではなく、単なる例示であって、本発明を限定することを意図していない。
例示的な態様の詳細な説明
本発明は、対象に対して送出するための２種以上の活性薬剤と、相溶性ポリマーブレンドとを単層で含む活性薬剤送達システムを提供する。送達システムは、ポリマーのうちの少なくとも２種が本明細書で規定されるように相溶性である限りにおいて、種々のポリマーを含むことができる。
【００２０】
活性薬剤の少なくとも１種が主として透過制御下でポリマーブレンドから送達されるように、活性薬剤は、相溶性ポリマーブレンド内に混和される。好ましくは、全ての活性薬剤は、主として透過制御下で送達される。この文脈において、「主として」とは、少なくとも１種の活性薬剤（好ましくは、全ての活性薬剤）の総充填量の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、更に好ましくは少なくとも９０％が、透過制御によって送達されることを意味している。
【００２１】
本発明の活性薬剤送達システムでは、活性薬剤は、相溶性ポリマーブレンド中へ溶解可能である。溶解は、相溶性ポリマーブレンド中を通過する活性薬剤の透過によって制御される。すなわち、活性薬剤は、透過制御下で、はじめに相溶性ポリマーブレンド中に溶解し、次いで相溶性ポリマーブレンド中に拡散する。
【００２２】
活性薬剤が透過制御下で溶解されるとき、活性薬剤は、ポリマーブレンド中において少なくともいくらか溶解性であることを要する。分散は、活性薬剤の溶解中に多孔性チャネリングが殆ど又は全く起こらない限りにおいては許容可能であり、そして、分散領域の大きさは、ブレンドの限界寸法に比べてはるかに小さく、また、物理的性質は、所望の機械的性能のために組成物全体にわたって一般的に均一である。
【００２３】
活性薬剤が相溶性ポリマーブレンドの溶解度を上回っていて、且つ不溶性活性薬剤の量が浸透極限を上回っている場合、活性薬剤は、主として多孔性メカニズムによって溶解し得ると考えられる。更に、活性薬剤不溶性相（例えば、粒子又は粒子の凝集体）の最大寸法が、相溶性ポリマーブレンドの限界寸法とほぼ同じ大きさである場合、活性薬剤は、主として多孔性メカニズムによって溶解し得ると考えられる。多孔性制御による溶解は、効果的な予測性及び可制御性を提供しないので、典型的には望ましくない。
【００２４】
本発明の活性薬剤送達システムは、好ましくはミクロンレベルの限界寸法を有するので、充分な量の活性薬剤を含むことは難しいことがあり、また、多孔性メカニズムによる送達を回避することが難しいことがある。
【００２５】
而して、活性薬剤は、好ましくは、相溶性ポリマーブレンドの溶解限度と同じか又はそれを下回る。すなわち、各活性薬剤の溶解度パラメータと、相溶性ポリマーブレンドの少なくとも１種のポリマーの溶解度パラメータとを一致させて、多孔性メカニズムによって送達される傾向を低減しつつ、充填レベルを最大にする。理論に束縛されることは望まないが、このメカニズムの故に、本発明の活性薬剤送達システムは、有意なレベルの可変同調性を有すると考えられる。
【００２６】
時間（ｔ）に対する放出活性剤量の溶解プロフィールを検討することによって、透過制御された放出メカニズムが存在するか否かが決定できる。システムからの透過制御放出のために、溶解プロフィールはｔ１／２に正比例する。
【００２７】
より速く放出されることになっている活性薬剤の透過性が、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きくなるように、２種以上の活性薬剤を選択する。この文脈において、活性薬剤の「透過性」とは、その拡散係数とその溶解度の積である。
【００２８】
好ましくは、より速く放出されることになっていて且つより多くの量で存在することになっている（すなわち、より多くの充填量）活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差が、他の１種以上の活性薬剤のそれぞれの溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差に比べて小さくなるように、２種以上の活性薬剤を選択する。
【００２９】
相溶性ポリマーブレンドは、例えば不相溶性混合物又は単一ポリマーを含む従来のシステムに比べてより広範な活性薬剤に関してより大きな融通性と可変同調性を提供できるので、有利である。すなわち、２種以上のポリマー（それらの少なくとも２種のポリマーは相溶性である）を使用すると、一般的に、前記ポリマーのうちの１つのみを有する送達システムに比べて、より融通性のある活性薬剤送達システムを提供できる。より広範なタイプの活性薬剤が典型的に使用できる。より広範な量の活性薬剤を、典型的に、本発明の送達システム中に混和でき、また、（好ましくは主として透過制御下で）前記システムから送達できる。本発明の送達システムによって、より広範な活性薬剤送達速度を典型的に提供できる。少なくとも部分的には、これは、少なくとも２種の相溶性ポリマーを含む相溶性ポリマーブレンドの使用によるものである。本明細書の説明は２種のポリマーに関するものであるが、少なくとも２種の相溶性ポリマーを含む相溶性ポリマーブレンドが形成される場合、本発明は、３種以上のポリマーを含むシステムを包含することを理解すべきである。
【００３０】
本発明の相溶性ポリマーブレンドは、活性薬剤の放出速度を調整するのに役立つ連続部分を形成するのに充分な量の少なくとも２種の相溶性ポリマーを有する。前記の連続部分（すなわち、連続相）は、顕微鏡によって又は選択的なエッチングによって識別できる。
好ましくは、少なくとも２種の相溶性ポリマーは、相溶性ポリマーブレンドの少なくとも５０容量パーセントを形成する。
【００３１】
相溶性ポリマーブレンドは、分散された（すなわち、不連続な）不相溶性部分も任意に含むことができる。連続部分及び分散部分の両方が存在する場合、活性薬剤は、いずれの部分内にも混和し得る。好ましくは、活性薬剤は、連続部分に充填して、主として透過制御下で活性薬剤の送達を提供する。活性薬剤を充填するために、活性薬剤の溶解度パラメータと、活性薬剤の大部分が充填される相溶性ポリマーブレンド部分の溶解度パラメータとを一致させる（典型的には、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下、好ましくは約５Ｊｌ／２／ｃｍ３／２以下、更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下の範囲内に一致させる）。連続相は、活性薬剤がどの部分に充填されようとも、活性薬剤の放出を制御する。
【００３２】
本明細書で使用される相溶性ポリマーブレンドは、２種以上のポリマーから成る多くの完全に相溶性のブレンド、ならびに２種以上のポリマーから成る部分的に相溶性のブレンドを包含する。完全に相溶性のポリマーブレンドは、全ての濃度範囲にわたって分子レベルで混合されているので、単一のガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、好ましくはセグメント化ポリマーのための各相（典型的には硬質相及び軟質相）において単一のガラス転移温度を理想的に有する。部分的に相溶性のポリマーブレンドは、複数のＴｇを有している場合があり、そして、その複数のＴｇは、分子レベルでの混合が、全濃度範囲の一部分のみに限定されているので、セグメント化ポリマーのための硬質相及び軟質相の一方又は両方で認められる。これらの部分的に相溶性のブレンドは、ブレンド内の少なくとも２種のポリマーのそれぞれに関して、少なくとも１つのＴｇにおける差の絶対値（Ｔｇポリマー１−Ｔｇポリマー２）が配合の作用によって低下する限りは、用語「相溶性ポリマーブレンド」の範囲内に包含される。Ｔｇは、温度の関数として、機械的性質、熱的特性、電気的特性などを測定することによって決定できる。
【００３３】
相溶性ポリマーブレンドは、その光学的性質に基づいても決定できる。完全に相溶性のブレンドは、透明で、安定且つ均質な領域を形成するのに対して、不相溶性ブレンドは、成分が同じ屈折率を有していない場合、光を散乱し且つ視覚的に混濁したように見える不均一な領域を形成する。更に、不相溶性ブレンドの相分離構造は、顕微鏡検査によって直接観察できる。相溶性を検査するために本発明で使用される簡便な方法は、ポリマー（複数種）を混合し、そして、約１０マイクロメートルから約５０マイクロメートルの厚さの薄いフィルムを形成させることを含む。前記フィルムの明澄さと透明度が、配合前の単一のポリマーから成る同じ厚さの明澄さと透明度が最も低いフィルムと一般的に同程度である場合、ポリマーは完全に相溶性である。
【００３４】
ポリマー間の相溶性は、それらの間の相互作用、それらの分子構造及び分子量に左右される。ポリマー間の相互作用は、いわゆるＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓパラメータ（χ）によって、その特徴を記述できる。χがゼロ（０）に近いか又は負であるとき、ポリマーは相溶性である可能性が非常に高い。理論的には、χはポリマーの溶解度パラメータから推定することができる。すなわち、χは溶解度パラメータの差の二乗に比例する。而して、ポリマーの混和性は、ほぼ予測できる。例えば、２種のポリマーの溶解度パラメータが近くなると、その２種のポリマーが相溶性である可能性がより高くなる。ポリマー間の相溶性は、それらの分子量が増加すると低減する傾向がある。
【００３５】
而して、実験的な定量に加えて、ポリマー間の混和性は、単純にＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓ相互作用パラメータに基づいて又は更に単純に成分の溶解度パラメータに基づいて、予測できる。しかしながら、分子量効果を考えると、溶解度パラメータが近いことが、必ずしも混和性を保証するというわけではない。
【００３６】
ポリマーの混合物は、相溶性であると本明細書で規定される定義のうちのただ１つを満たすことを要すると理解しなければならない。更に、ポリマーの混合物は、活性薬剤を混和することによって相溶性ブレンドになり得る。
【００３７】
本発明の特定の態様は、セグメント化ポリマーを含む。本明細書で使用される「セグメント化ポリマー」は、多数のブロックから成っており、そしてそのそれぞれは、主にそれ自体から構成される相に分離できる。本明細書で使用されるポリマーの「硬質」セグメント又は「硬質」相とは、使用温度で結晶質であるか又は使用温度を超えるガラス転移温度を有する非晶質（すなわち、ガラス状）であり、また、ポリマーの「軟質」セグメント又は「軟質」相とは、使用温度を下回るガラス転移温度を有する非晶質（すなわち、ゴム状）である。本明細書において、「セグメント」とは薬剤製剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を指し、また「相」とは形態を指しており、そして相は、主として対応セグメントを含むが（例えば、硬質セグメントは硬質相を形成する）、他のセグメントのうちのいくつかを含むことができる（例えば、硬質相中の軟質セグメント）。
【００３８】
本明細書で使用しているように、ブレンドの「硬質」相は、主としてセグメント化ポリマーの硬質セグメントを含み、また、任意に、その中にブレンドされた第二ポリマーの少なくとも一部を含む。同様に、ブレンドの「軟質」相は、主としてセグメント化ポリマーの軟質セグメントを含み、また、任意に、その中にブレンドされた第二ポリマーの少なくとも一部を含む。好ましくは、本発明のポリマーの相溶性ブレンドは、セグメント化ポリマーの軟質セグメントのブレンドを含む。
【００３９】
セグメント化ポリマーの溶解度パラメータに言及する場合「セグメント」が用いられ、セグメント化ポリマーのＴｇに言及する場合には「相」が用いられる。而して、典型的にはセグメント化ポリマーについての計算値である溶解度パラメータは、各ポリマー分子の硬質セグメント及び／又は軟質セグメントに関するものであり、一方、典型的には測定される値であるＴｇは、バルクポリマーの硬質相及び／又は軟質相に関するものである。
【００４０】
ポリマー及び活性薬剤のタイプ及び量は、典型的には、相溶性ポリマーブレンドの予め選択された限界寸法によって予め選択された溶解時間を有するシステムを形成するように、選択される。活性薬剤が相溶性ポリマーブレンドに混和されるか否かに関係なく、当業者は、活性薬剤送達システムにおける成分の適当な組み合わせを選択する場合に、ポリマーのガラス転移温度、膨潤性及び溶解度パラメータを指針として用いることができる。
溶解度パラメータは、ポリマーの混和性を決定し、また、相溶性ポリマーブレンドの溶解度に活性薬剤のそれを一致させるのに一般的に有用である。ガラス転移温度及び／又は膨潤性は、活性薬剤の溶解時間（又は溶解速度）を調整するのに一般的に有用である。これらの概念を、以下で更に詳細に説明する。
【００４１】
典型的には、本発明の活性薬剤送達システム内の活性薬剤の量は、送達しようとする量及びそれを送達しようとする時間で決められる。例えば、支持体上に均質なフィルムを形成する組成物の能力を含む他のファクターも、存在する活性薬剤のレベルに関与する。
【００４２】
好ましくは、各活性薬剤は、相溶性ポリマーブレンド内に、相溶性ポリマーブレンドと活性薬剤との総重量を基準として、少なくとも約０．１重量％（ｗｔ％）、更に好ましくは少なくとも約１重量％、そしてより更に好ましくは少なくとも約５ｗｔ％の量で存在する（すなわち、相溶性ポリマーブレンド内に混和される）。好ましくは、各活性薬剤は、相溶性ポリマーブレンドと活性薬剤との総重量を基準として、約８０ｗｔ％以下、更に好ましくは約５０ｗｔ％以下、そして最も好ましくは約３０ｗｔ％以下の量で相溶性ポリマーブレンド内に存在する。典型的には及び好ましくは、各活性薬剤の量は、相溶性ポリマーブレンドにおけるその溶解限界か又はそれを下回っている。
【００４３】
本発明の活性薬剤送達システムは、支持体上コーティング（例えば、連続気泡フォーム又は独立気泡フォーム、織布材又は不織布材）、デバイス（例えば、ステント、ステント移植皮弁、カテーテル、シャント、バルーンなど）、フィルム（例えばパッチにおけるように独立していることができる）、造形物（例えば、マイクロスフェア、ビーズ、ロッド、ファイバー又は他の造形物）、創傷パッキング材などの形態であることができる。
【００４４】
本明細書で使用される「活性薬剤」とは、対象（例えば、動物）において局所的又は全身性の作用を生起するものである。典型的には、活性薬剤は、薬理学的に活性な物質である。前記用語は、診断、治療、緩和、処置もしくは疾患の予防において、又は対象における望ましい身体的もしくは精神的な発達及び状態の改善において使用することが意図される任意の物質を包含するために用いられる。本明細書で使用される「対象」という用語は、人間、ヒツジ、ウマ、牛、ブタ、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、鳥類、爬虫類、魚類、昆虫、クモ形類動物、原生生物（例えば原虫類）、及び原核生物のバクテリアを包含するために使用される。好ましくは、対象は、ヒト又は他の哺乳類である。
【００４５】
活性薬剤は、合成又は天然であることができ、例えば、有機及び無機の化学薬剤、ポリペプチド（前記用語は、本明細書では、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、酵素、ホルモンなどを含む任意の長さのＬ−又はＤ−アミノ酸のポリマーを含むように使用される）、ポリヌクレオチド（前記用語は、本明細書では、オリゴヌクレオチド、一本鎖及び二本鎖のＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖のＲＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡキメラなどを含む任意の長さの核酸のポリマーを含むように使用される）、糖類（例えば単糖類、二糖類、多糖類及びムコ多糖類）、ビタミン、ウィルス剤、及び他の生体構成物質、放射性核種などが挙げられるが、それらに限定されない。実例としては、抗血栓剤及び抗血液凝固剤例えばヘパリン、クマジン、プロタミン、及びヒルジン；抗菌剤、例えば抗生物質；抗腫瘍剤及び増殖抑制剤、例えばエトポシド、ポドフィロトキシン；アスピリン及びジピリダモールを含む抗血小板剤；抗有糸分裂剤（細胞傷害剤）及び代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、コルヒチン、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン及びムタマイシン核酸）；抗糖尿病剤、例えばロシグリタゾンマレエート；及び抗炎症剤が挙げられる。本発明で使用される抗炎症剤としては、糖質コルチコイド、それらの塩、及びそれらの誘導体、例えばコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、６ａ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタソン、アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、アムシノニド、クレベタゾール（ｃｌｅｂｅｔｈａｓｏｌ）及びクロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）が挙げられる。好ましくは、活性薬剤はヘパリンでない。
【００４６】
特定の好ましいシステムは、インドメタシン、スリンダク、ジクロフェナル（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｌ）、エトドラク、メクロフェネート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｔｅ）、メフェナム酸、ナブネトン（ｎａｍｂｕｎｅｔｏｎｅ）、ピロキシカム、フェニルグタゾン（ｐｈｅｎｙｌｇｕｔａｚｏｎｅ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオネート、ジフロルサゾンジアセタート（ｄｉｆｌｏｒｓａｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、クロベタゾールプロピオネート（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ガロベタゾールプロピオネート（ｇａｌｏｂｅｔａｓｏｌ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、アムシノミド（ａｍｃｉｎｏｍｉｄｅ）、ベクロメタソンジプロピオネート、フルオシノミド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｍｉｄｅ）、ベタメタゾンバレレート、トリアムシノロンアセトニド、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、アザチオプリン、ミノサイクリン、シクロホスファミド、メトトレキセート、サイクロスポリン、レフルノミド、エタナーセプト、インフリキシマブ、アスコマイシン、β−エストラジオール、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、Ｓ−ニトロソグルタチオン、グリオトキシンＧ、パンオキシドン（ｐａｎｅｐｏｘｙｄｏｎｅ）、シクロエポキシドンテポキサリン（ｃｙｃｌｏｅｐｏｘｙｄｏｎ  ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）、クルクミン、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、ジペプチドボロン酸、ラクタシスチン、ビスホスホネート、ゾレンドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、及びエポキソミシン（ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ））、アンチセンスｃ−ｍｙｃ、セロコキシブ（ｃｅｌｏｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される活性薬剤を含む。これらの活性薬剤は、放出速度が速い活性薬剤であるように典型的に選択される。典型的には、その活性薬剤は、まず最初に放出される第一活性薬剤でもあるが、これは必須要件ではない。本明細書では、この活性薬剤は、第一活性薬剤と呼ぶ。
【００４７】
特定の好ましいシステムは、ポドフィロトキシン、ミコフェノール酸、テニポシド、エトポシド、トランス−レチノイン酸、９−シスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、ラパマイシン、ラパログ（ｒａｐａｌｏｇ）（例えばＥｖｅｒｏｌｉｍｕｓ，  ＡＢＴ−５７８）、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、タクロミラス（ｔａｃｒｏｍｉｌｕｓ）、ミトラマイシン、ミトブロニトール、チオテパ、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、エストラムスチング、クロルメチン、カルムスチン、ロムスチン、ブスルタン（ｂｕｓｕｌｔａｎ）、メファラン（ｍｅｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル、イフォスファミド、環状リン酸アミド、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、ミトサンスロン（ｍｉｔｏｓａｎｔｈｒｏｎｅ）、ブレオマイシン、セペシタビン（ｅｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン、フルダラビン、クラドリビン、ゲムタビン（ｇｅｍｔａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル、メルカプトプリン、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、アムサクリン、ベキサロテン、クリサンパスターゼ（ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ）、デカルバシン（ｄｅｃａｒｂａｓｉｎｅ）、ヒドロシカルバミド（ｈｙｄｒｏｓｙｃａｒｂａｍｉｄｅ）、ペントスタチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキシプラチン（ｏｘｉｐｌａｔｉｎ）、プロカルバジン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＤ、バキシリキシマブ（ｂａｘｉｌｉｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ、インターフェロンα、インターフェロンβ、メイタンシン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される活性薬剤を含む。これらの活性薬剤は、第一活性薬剤の速度に比べてより遅い速度で、且つ／又は、例えば、第一活性薬剤の放出開始後に、放出されるように典型的に選択される。一般的に、そのコンセプトは、少なくとも２種の活性薬剤を時間的な間隔をあけて放出するためである。
【００４８】
特定の好ましいシステムでは、１種の活性薬剤はスルファサルジン（ｓｕｌｆａｓａｌｚｉｎｅ）であり、そして少なくとももう１種の活性薬剤は、ポドフィロトキシン、ミコフェノール酸、テニポシド、エトポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラマイシン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００４９】
特定の好ましいシステムでは、１種の活性薬剤はインドメタシンであり、そして少なくとももう１種の活性薬剤は、ポドフィロトキシン、ミコフェノール酸、テニポシド、エトポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラマイシン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００５０】
特定の好ましいシステムでは、１種の活性薬剤はアスコマイシンであり、そして少なくとももう１種の活性薬剤は、ポドフィロトキシン、ミコフェノール酸、テニポシド、エトポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラマイシン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００５１】
特定の好ましいシステムでは、１種の活性薬剤はレフルノミドであり、そして少なくとももう１種の活性薬剤は、ポドフィロトキシン、ミコフェノール酸、テニポシド、エトポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラマイシン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００５２】
特定の好ましいシステムでは、１種の活性薬剤はデキサメタゾンであり、そして少なくとももう１種の活性薬剤は、ポドフィロトキシン、ミコフェノール酸、テニポシド、エトポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラマイシン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００５３】
特定の好ましいシステムでは、１種の活性薬剤はピロキシカムであり、そして少なくとももう１種の活性薬剤は、ポドフィロトキシン、ミコフェノール酸、テニポシド、エトポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラマイシン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００５４】
特定の好ましいシステムでは、１種の活性薬剤はベクロメタゾンジプロピオネートであり、そして少なくとももう１種の活性薬剤は、ポドフィロトキシン、ミコフェノール酸、テニポシド、エトポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラマイシン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００５５】
特定の好ましいシステムでは、１種の活性薬剤はＳ−ニトロソグルタチオンであり、そして少なくとももう１種の活性薬剤は、ポドフィロトキシン、ミコフェノール酸、テニポシド、エトポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラマイシン、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００５６】
特定の好ましいシステムでは、１種の活性薬剤はロシグリタゾンであり、そして少なくとももう１種の活性薬剤は、トランスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、エトポシド、ミコフェノール酸、ポドフィロトキシン、テニポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラニシン（ｍｉｔｈｒａｎｙｃｉｎ）、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００５７】
特定の好ましいシステムでは、１種の活性薬剤はトログリタゾンであり、そして少なくとももう１種の活性薬剤は、トランスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、エトポシド、ミコフェノール酸、ポドフィロトキシン、テニポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラニシン（ｍｉｔｈｒａｎｙｃｉｎ）、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００５８】
特定の好ましいシステムでは、１種の活性薬剤はピオグリタゾンであり、そして少なくとももう１種の活性薬剤は、トランスレチノイン酸、９−シスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、エトポシド、ミコフェノール酸、ポドフィロトキシン、テニポシド、カンプトセシン、イリノテカン、トポテカン、ミトラニシン（ｍｉｔｈｒａｎｙｃｉｎ）、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００５９】
本発明の好ましい活性薬剤送達システムのために、活性薬剤は、典型的には、ポリマーブレンドの相溶性部分の溶解度に一致させる。例えば、活性薬剤が親水性である本発明の態様のために、好ましくは、相溶性ポリマーブレンドの少なくとも１種の相溶性ポリマーは親水性である。活性薬剤が疎水性である本発明の態様のために、好ましくは、相溶性ポリマーブレンドの少なくとも１種の相溶性ポリマーは疎水性である。しかしながら、それは必ずしも必須ということではなく、低分子量の親水性活性薬剤のために送達システム中に親水性ポリマーを有することは望ましくない場合もある。なぜならば、水によってポリマーが膨潤し、また活性薬剤の制御送達が損失する可能性があるからである。
【００６０】
本明細書で使用される場合、この文脈では（ブレンドのポリマーの文脈では）、「親水性」という用語は、体温（すなわち、約３７℃）において水で膨潤すると、体積が１０％超だけ又は体重が少なくとも１０％だけ増加する材料を指している。本明細書で使用される場合、この文脈では（ブレンドのポリマーの文脈では）、「疎水性」という用語は、体温（すなわち、約３７℃）において水で膨潤すると、体積が１０％を超えて又は体重が１０％を超えて増加しない材料を指している。
【００６１】
本明細書で使用される場合、この文脈では（活性薬剤の文脈では）、「親水性」という用語は、１ミリリットルあたり２００マイクログラムを超える水中溶解度を有する活性薬剤を指している。本明細書で使用される場合、この文脈では（活性薬剤の文脈では）、「疎水性」という用語は、１ミリリットルあたり２００マイクログラム以下の水中溶解度を有する活性薬剤を指している。
【００６２】
活性薬剤のサイズが充分に大きくなると、ポリマーによる拡散に影響が出る。而して、活性薬剤は分子量に基づいて分類することができ、また、ポリマーは、活性薬剤の分子量範囲にしたがって選択できる。
【００６３】
本発明の特定の好ましい活性薬剤送達システムのために、活性薬剤は約１２００ｇ／モルを超える分子量を有する。本発明の特定の他の好ましい活性薬剤送達システムのために、活性薬剤は、１２００ｇ／モル以下（すなわち、未満又はそれに等しい）の分子量を有する。より更に好ましい態様のために、分子量約８００ｇ／モル以下の活性薬剤が望ましい。
【００６４】
活性薬剤及び送達形式（例えば、時間／速度及び限界寸法）を選択したら、当業者は、本発明の教示を利用して、少なくとも２種のポリマーの適当な組み合わせを選択して活性薬剤送達システムを提供することができる。
【００６５】
上記したように、ポリマー及び活性薬剤のタイプ及び量は、典型的には、相溶性ポリマーブレンドの予め選択された限界寸法（ｘ）によって予め選択された溶解時間（ｔ）を有するシステムを形成するように、選択される。この選択は、所定の活性薬剤に関して限界寸法の二乗を時間で割った値（ｘ２／ｔ）に正比例する目標拡散係数を提供する少なくとも２種のポリマーを選択することを含む。
【００６６】
所望の活性薬剤、所望の溶解時間（又は溶解速度）及び所望の限界寸法を得るためにポリマーをより精密に選択する場合、所望の活性薬剤のためのポリマーを選択するときに考慮できるパラメータとしては、ポリマーのガラス転移温度、ポリマーの膨潤性、ポリマーの溶解度パラメータ及び活性薬剤の溶解度パラメータが挙げられる。活性薬剤が相溶性ポリマーブレンドに混和されるか否かに関係なく、当業者は、活性薬剤送達システムにおける成分の適当な組み合わせを選択する場合に、前記パラメータを指針として用いることができる。
【００６７】
透過制御送達システムの融通性を向上させるために、例えば、好ましくは、以下の関係の少なくとも１つが当てはまるようにポリマーを選択する：（１）活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも１種のポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下、及び更に好ましくは約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）である；（２）少なくとも２種のポリマーのそれぞれの少なくとも１つの溶解度パラメーター間の差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは、約３Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）である。より好ましくは、両方の関係が当てはまる場合である。最も好ましくは、両方の関係が、ブレンドの全てのポリマーに当てはまる場合である。
【００６８】
典型的には、化合物は、ただ１つの溶解度を有するが、特定のポリマー、例えばセグメント化コポリマー及びブロックコポリマーは、２つ以上の溶解度パラメータを有することができる。溶解度パラメータは、測定することができるか又はＤ．Ｗ．ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍで開示されているＨｏｙ  Ｍｅｔｈｏｄ及びＨｏｆｔｙｚｅｒ−ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ  Ｍｅｔｈｏｄによって算出された値の平均を用いて計算できる。これらの値を計算するために、各化学薬品の体積が必要であり、そしてそれは前記の同じ文献で開示されているＦｅｄｏｒｓ  Ｍｅｔｈｏｄを用いて算出できる。
【００６９】
溶解度パラメータは、コンピュータシミュレーションで、例えば分子動力学シミュレーション及びモンテカルロシミュレーションで算出することもできる。詳しくは、分子動力学シミュレーションは、カリフォルニア州サンディエゴにあるＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｉｎｃ．のＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｔｕｄｉｏで実施できる。コンピュータシュミレーションを使用してＦｌｏｒｙ−Ｈｕｇｇｉｎｓパラメータを直接算出できる。
【００７０】
様々なポリマー及び活性薬剤に関する溶解度パラメータの例を表１に示す。
【００７１】
【表１−１】
2008511339.tif 000002
【００７２】
【表１−２】
2008511339.tif 000003
【００７３】
【表１−３】
2008511339.tif 000004
【００７４】
【表１−４】
2008511339.tif 000005
【００７５】
溶解度パラメータの引用元：
１．Ｄ．Ｗ．ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９０．表７．５。引用元に２つの値が記載されている場合には、データは平均であった。
【００７６】
２．Ｈｏｆｔｙｚｅｒ−Ｋｅｖｅｔｅｎ（Ｈ−ｖＫ）法（化学製品の体積はＦｅｄｏｒｓ法に基づいて算出された）及びＨｏｙ法に基づいて算出された値の平均。全ての計算の詳細に関してはＣｈａｐｔｅｒ  ７，Ｄ．Ｗ．ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９０を参照されたい。前記文献の表７．８はＨｏｆｔｙｚｅｒ  ａｎｄ  ｖａｎ  Ｋｅｖｅｌｅｎ法に関するものであり、表７．９と表７．１０はＨｏｙ法に関するものであった。
【００７７】
Ｔｇの引用元（引用元に２つの値が記載されている場合、報告されている値は平均である）：
１．表６．６，Ｊ．Ｍ．Ｈｅ，Ｗ．Ｘ．Ｃｈｅｎ，ａｎｄ  Ｘ．Ｘ，Ｄｏｎｇ，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，ｒｅｖｉｓｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎ，ＦｕＤａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＳｈａｎｇＨａｉ，Ｃｈｉｎａ，２０００。引用元に２つの値が記載されている場合には、データは平均であった。
【００７８】
２．表６．４，Ｄ．Ｗ．ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９０。引用元に２つの値が記載されている場合には、データは平均であった。
【００７９】
活性薬剤が疎水性である送達システムのために、分子量のいかんにかかわらず、相溶性ポリマーブレンドのモル平均溶解度パラメータが２８Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であるように、ポリマーを典型的に選択する。本明細書では「モル平均溶解度パラメータ」とは、互いに相溶性であって且つ相溶性ポリマーブレンドの連続部分を形成するブレンド成分の溶解度パラメータの平均を意味している。それらは、ポリマーブレンド中に混和される活性薬剤を有していないブレンドにおけるそれらのモル百分率によって計量される。
【００８０】
例えば、約１２００ｇ／モル以下の疎水性活性薬剤、例えばデキサメタゾン（原子団寄与法によると２７Ｊ１／２／ｃｍ３／２の溶解度パラメータ又は分子動力学シミュレーションによると２１Ｊ１／２／ｃｍ３／２の溶解度パラメータを有する）に関して、例示的なポリマーブレンドは、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）及びポリビニルアセテート（ＰＶＡＣ）を含む。それらは、それぞれ２２Ｊ１／２／ｃｍ３／２及び２１Ｊ１／２／ｃｍ３／２の溶解度パラメータを有する。これらのポリマーの適当なブレンド（ＣＡＢ  対ＰＶＡＣのモル比は１：１である）は、２１．５Ｊ１／２／ｃｍ３／２のモル平均溶解度パラメータを有する。この値は、２２＊０．５＋２１＊０．５  ＝  ２１．５（Ｊ１／２／ｃｍ３／２）と、本明細書に記載されているように算出された。ＣＡＢの繰り返し単位の分子量は、アセチル基、ブチリル基及びＯＨ基の総数が、繰り返し単位１つあたり３つでなければならないという事実に基づいて３０３ｇ／モルであると推定される。ＰＶＡＣの繰り返し単位の分子量は８６ｇ／モルである。その場合、モル比１：１のブレンドのＣＢＡ対ＰＶＡＣの重量比は０．７８／０．２２である。
【００８１】
活性薬剤が親水性である送達システムのために、分子量のいかんにかかわらず、相溶性ポリマーブレンドのモル平均溶解度パラメータが２１Ｊ１／２／ｃｍ３／２超（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２超）であるように、ポリマーを典型的に選択する。
【００８２】
低分子量活性薬剤の透過制御溶解時間（速度）の可変同調性を向上させるために、好ましくは、複数種のポリマーのうちの少なくとも２種の少なくとも１つのＴｇ間の差が、目標拡散係数を含む拡散係数の範囲に対応するように、ポリマーを選択できる。
【００８３】
又は、高分子量活性薬剤の透過制御溶解時間（速度）の可変同調性を向上させるために、好ましくは、ブレンドの複数種のポリマーのうちの少なくとも２種の膨潤性の間の差が、目標拡散係数を含む拡散係数の範囲に対応するように、ポリマーを選択できる。目標拡散係数は、送達のために予め選択された時間（ｔ）及びポリマー組成物の予め選択された限界寸法（ｘ）によって決定され、そしてｘ２／ｔに正比例する。
【００８４】
目標拡散係数は、以下の方程式（例えば、Ｋｉｎａｍ  Ｐａｒｋ  ｅｄｉｔｅｄ，  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９９７を参照されたい）：
【式１】
【００８５】
2008511339.tif 000006
【００８６】
（式中、Ｄ＝拡散係数；Ｍｔ＝累積放出量；  Ｍ∞＝活性薬剤の総充填量；ｘ＝限界寸法（例えば、フィルムの厚さ）；及びｔ＝溶解時間）を使用する溶解分析によって容易に測定できる。この方程式は、活性薬剤の初期充填量の最大６０重量％までの溶解で有効である。また、ブレンドサンプルはフィルムの形態であるべきである。
【００８７】
一般的に、少なくとも１種のポリマーは、目標拡散係数に比べて高い活性薬剤拡散係数を有し、また、少なくとも１種のポリマーは、目標拡散係数に比べて低い活性薬剤拡散係数を有する。ポリマー系の拡散係数は、当業者に公知の溶解分析によって容易に測定できる。各ポリマーそれぞれからの活性薬剤の拡散係数は、溶解分析で測定できるが、ポリマーそれぞれの主相の相対的なＴｇ又は膨潤性によって推定できる。
【００８８】
拡散係数は、疎水性又は親水性のポリマーのガラス転移温度と関連付けることができ、ガラス転移温度を使用して、低分子量の活性薬剤（例えば、約１２００ｇ／モル以下の分子量を有する活性薬剤）のために送達システムを設計することができる。
【００８９】
又は、拡散係数は、疎水性又は親水性のポリマーの膨潤性と関連付けることができ、膨潤性を使用して、高分子量のポリマー（例えば、約１２００ｇ／モル超の分子量を有するポリマー）のために送達システムを設計することができる。このことは、相溶性ブレンドの範囲を使用して、同様な溶解度を有する活性薬剤のために極めて異なる溶解速度を含むことができるので、有利である。
【００９０】
ポリマーのガラス転移温度は、公知のパラメータであり、そしてそれは典型的には測定値である。表１に例示的な値が掲げてある。セグメント化ポリマー（例えば、セグメント化ポリウレタン）では、Ｔｇは、バルクポリマーの特定相に関するものである。典型的には、低分子量の活性薬剤に関して、相溶性である比較的低い及び高いＴｇポリマーを選択することによって、システムの溶解動態を調整できる。それは、Ｔｇと直接相関関係にある経路を通って低分子量薬剤（例えば、約１２００ｇ／モル以下）が拡散するからである（すなわち、ポリマーブレンドの自由体積は、温度がＴｇを超えると傾きが大きくなる温度の一次関数である）。
【００９１】
好ましくは、少なくとも１つの比較的高いＴｇを有するポリマーを、少なくとも１つの比較的低いＴｇを有するポリマーと組み合わせる。
例えば、１２００ｇ／モル以下の分子量を有する活性薬剤のための相溶性ポリマーブレンドは、１００〜１２０℃のＴｇを有するセルロースアセテートブチレート及び２０〜３０℃のＴｇを有するポリビニルアセテートを含む。１２００ｇ／モル以下の分子量を有する活性薬剤のための相溶性ポリマーブレンドの別の例は、Ｔｇ約１０〜８０℃の硬質相を有するポリウレタン及びＴｇ約１４０℃のポリカーボネートを含む。前記の高い及び低いＴｇを有するポリマーを組み合わせることによって、活性薬剤送達システムにおける活性薬剤の溶解時間を望み通りに調整できる。
【００９２】
水中におけるポリマーの膨潤性は、容易に決定できる。しかしながら、膨潤性は、水の混和から生じるのであって、温度の上昇から生じるのではないことを理解すべきである。典型的には、高分子量活性薬剤のために、相溶性である比較的低い及び高い膨潤性のポリマーを選択することによって、システムの溶解動態を調整できる。ポリマーブレンドから外へと拡散する比較的高分子量（例えば、約１２００ｇ／モル超）の活性薬剤のための自由体積を増加させるために水をポリマーブレンド中に拡散させる必要があるので、ポリマーの膨潤性を利用してこれらのシステムを設計する。
【００９３】
好ましくは、比較的高い膨潤性を有するポリマーを、比較的低い膨潤性を有するポリマーと組み合わせる。例えば、１２００ｇ／モルを超える分子量を有する活性薬剤のための相溶性ポリマーブレンドは、１００％超の膨潤性を有する（すなわち、水溶性である）ポリビニルピロリドン・ビニルアセテートコポリマー及び６０％の膨潤性を有するポリ（エーテルウレタン）を含む。前記の高い及び低い膨潤性のポリマーを組み合わせることによって、活性薬剤の所望の溶解時間が得られるように、活性薬剤送達システムを調整できる。
【００９４】
特定の活性薬剤のためにポリマーを組み合わせる場合に、相溶性ポリマーブレンドの膨潤性もファクターとして使用される。活性薬剤が１２００ｇ／モル超の分子量を有する送達システムのために、親水性か又は疎水性であるかどうかに関係なく、ブレンドの膨潤性が１０体積％超であるように、ポリマーを選択する。ブレンドの膨潤性は、その中に混和された活性薬剤が存在していない状態で評価する。
【００９５】
疎水性であり且つ約１２００ｇ／モル以下の分子量を有する活性薬剤の第一群の場合には、相溶性ポリマーブレンド用のポリマーは：ブレンドの相溶性ポリマーの平均モル溶解度パラメータが２８Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下（好ましくは、２５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下）であるように；また、ブレンドの膨潤性が１０体積％以下であるように選択される。
【００９６】
約１２００ｇ／モル超の分子量を有する活性薬剤の第一群の場合には、相溶性ポリマーブレンド用のポリマーは：より速く放出されることになっている活性薬剤の透過性が、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きいように；各活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種のポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であるように；少なくとも２種のポリマーのそれぞれの少なくとも１つの溶解度パラメーター間の差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２であるように；より速く放出されることになっていて且つより多くの量で存在することになっている活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種のポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差が、他の１種以上の活性薬剤のそれぞれの溶解度パラメータと、少なくとも２種のポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差に比べて、小さいように；そしてまた、少なくとも２種のポリマーの膨潤性の差が目標拡散係数を含むのに充分であるように選択される。
【００９７】
約１２００ｇ／モル以下の分子量を有する活性薬剤の第ニ群の場合には、相溶性ポリマーブレンド用の少なくとも２種のポリマーは：より速く放出されることになっている活性薬剤の透過性が、他の１種以上の活性薬剤の透過性に比べて大きいように；各活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種のポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下であるように；少なくとも２種のポリマーのそれぞれの少なくとも１つの溶解度パラメーター間の差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２であるように；より速く放出されることになっていて且つより多くの量で存在することになっている活性薬剤の溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差が、他の１種以上の活性薬剤のそれぞれの溶解度パラメータと、少なくとも２種の相溶性ポリマーのモル平均溶解度パラメータとの差に比べて、小さいように；そしてまた、少なくとも２種のポリマーのそれぞれの少なくとも１つのＴｇ間の差が、目標拡散係数を含むのに充分であるように選択される。
【００９８】
本発明の一つの好ましいシステムでは、相溶性ポリマーブレンドは、親水性であって、且つ、親水性ポリマーと、３７℃の水中で異なる膨潤性を有する第二ポリマーとを含み、そしてその場合、相溶性ポリマーブレンドの膨潤性によって、活性薬剤の送達が制御される。親水性ポリマーは、好ましくは親水性ポリウレタンである。又は、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、多糖類、及びそれらの組み合わせから成る群より選択される。第二ポリマーは、親水性（例えば、ポリエチレンオキシド単位の軟質セグメントを含む親水性ポリウレタン）又は疎水性であることができる。特に好ましい態様では、相溶性ポリマーブレンドは、ポリビニルピロリドン−コ−ビニルアセテートコポリマー及びポリ（エーテルウレタン）を含む。
【００９９】
本発明の別の好ましい態様では、相溶性ポリマーブレンドは、ポリウレタン及び第二ポリマーを含み、そして、その第二ポリマーは、ポリウレタンの全てのＴｇに比べて等しいか又は高い少なくとも１つのＴｇを有する。適当な第二ポリマーとしては、例えば、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリフェニレンオキシド、ポリイミド、ポリアミド、ポリエステル、ポリエーテル、ポリケトン、ポリエポキシド、スチレン・アクリロニトリルコポリマー又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、第二ポリマーは、疎水性セルロースエステルでない。好ましくは、第二ポリマーは、ポリカーボネートである。好ましくは、活性薬剤はヘパリンでない。特定の態様のために、ポリウレタンは、一つの態様のため及び特定の他の態様のために約７０Ｄ〜約８０Ｄのショア押込硬度を有し、また、ポリウレタンは、別の態様のために約８０Ｄ〜約９０Ｄのショア押込硬度を有する。ポリウレタンは、ポリ（カーボネートウレタン）又はポリ（エーテルウレタン）であることができる。
【０１００】
相溶性ポリマーブレンドがポリウレタンと第二ポリマー（第二ポリマーは、好ましくは、ポリウレタンの全てのＴｇに比べて等しいか又は高い少なくとも１つのＴｇを有する）とを含むシステムの特定の態様のために、各活性薬剤は溶解度パラメータを有し、ポリウレタンは軟質セグメント溶解度パラメータと硬質セグメント溶解度パラメータとを有し、そして第二ポリマーは少なくとも１つの溶解度パラメータを有する。更に、以下の関係の少なくとも１つが、当てはまる：すなわち、各活性薬剤の溶解度パラメータと、ポリウレタン硬質セグメントの溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；各活性薬剤の溶解度パラメータと、ポリウレタン軟質セグメントの溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；また、各活性薬剤の溶解度パラメータと、第二ポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差が、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である。
【０１０１】
相溶性ポリマーブレンドがポリウレタンと第二ポリマー（第二ポリマーは、好ましくは、ポリウレタンの全てのＴｇに比べて等しいか又は高い少なくとも１つのＴｇを有する）とを含むシステムの特定の態様のために、ポリウレタンは軟質セグメント溶解度パラメータと硬質セグメント溶解度パラメータとを有し、そして第二ポリマーは少なくとも１つの溶解度パラメータを有する。更に、次の関係のうちの少なくとも１つが当てはまる：すなわち、ポリウレタン硬質セグメントの溶解度パラメータと、第二ポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；また、ポリウレタン軟質セグメントの溶解度パラメータと、第二ポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差が、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である。
【０１０２】
本発明の別の好ましい態様では、相溶性ポリマーブレンドは、疎水性セルロース誘導体と、そしてポリビニルアルキレートのホモポリマー又はコポリマー、ポリビニルアルキルエーテルのホモポリマー又はコポリマー、ポリビニルアセタールのホモポリマー又はコポリマー、及びそれらの組み合わせから成る群より選択されるポリビニルのホモポリマー又はコポリマーとを含む。好ましくは、ポリビニルのホモポリマー又はコポリマーは、ポリビニルアルキレートのホモポリマー又はコポリマー（例えばポリビニルアセテート、ポリビニルプロピオネートもしくはポリビニルブチレートのホモポリマー又はコポリマー）、及び更に好ましくは、ポリビニルアセテートのホモポリマー又はコポリマーである。適当な疎水性セルロース誘導体としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチラート、セルロースニトレート、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０３】
相溶性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体と、ポリビニルのホモポリマー及びコポリマーとを含む特定の態様のために、活性薬剤、疎水性セルロース誘導体、及びポリビニルのホモポリマー又はコポリマーのそれぞれは、溶解度パラメータを有しており；そして、以下の関係の少なくとも１つが当てはまる：すなわち、各活性薬剤の溶解度パラメータと、疎水性セルロース誘導体の溶解度パラメータとの差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；また、各活性薬剤の溶解度パラメータと、ポリビニルのホモポリマー又はコポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である。好ましくは、各活性薬剤は、セルロースアセテートブチレート及びポリビニルアセテートのそれぞれの溶解度パラメータである少なくとも約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以内の溶解度パラメータを有する。
【０１０４】
相溶性ポリマーブレンドが疎水性セルロース誘導体と、ポリビニルのホモポリマー及びコポリマーとを含む特定の態様のために、疎水性セルロース誘導体及びポリビニルのホモポリマー又はコポリマーのそれぞれは、溶解度パラメータを有しており；そして、
疎水性セルロース誘導体の溶解度パラメータと、ポリビニルのホモポリマー又はコポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である。
【０１０５】
本発明の別の好ましい態様では、相溶性ポリマーブレンドは、ポリ（エチレン−コ−（メタ）アクリレート）と、好ましくはポリ（エチレンビニルアセテート）でない第二ポリマーとを含む。好ましくは、活性薬剤、ポリ（エチレン−コ−（メタ）アクリレート）及び第二ポリマーのそれぞれは、溶解度パラメータを有していて；そして、次の関係の少なくとも１つが当てはまる：すなわち、各活性薬剤の溶解度パラメータと、ポリ（エチレン−コ−（メタ）アクリレート）の溶解度パラメータとの差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；また、各活性薬剤の溶解度パラメータと、第二ポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差は、約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である。好ましくは、ポリ（エチレン−コ−（メタ）アクリレート）及び第二ポリマーのそれぞれは、溶解度パラメータを有していて；そして、ポリ（エチレン−コ−（メタ）アクリレート）の溶解度パラメータと、第二ポリマーの少なくとも１つの溶解度パラメータとの差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である。第二ポリマーは、ポリビニルアルキレートのホモポリマーもしくはコポリマー、ポリアルキル及び／もしくはアリールメタクリレートもしくはアクリレートもしくはコポリマー、又はポリビニルアセタールもしくはコポリマーであることができる。
【０１０６】
本発明の別の好ましい態様では、相溶性ポリマーブレンドは、（メタクリレート、ビニルアセテート及びビニルピロリドン）のコポリマーと、第二ポリマーとを含み、該第二ポリマーは、好ましくは、第一コポリマーとは異なるメタクリレート、ビニルアセテート及びビニルピロリドンの組成を有する（メタクリレート、ビニルアセテート及びビニルピロリドン）の別のコポリマーである。好ましくは、活性薬剤のそれぞれ、メタクリレートとビニルアセテートとビニルピロリドンとから成る第一コポリマー及び第二コポリマーのそれぞれは、溶解度パラメータを有していて；そして、次の関係のうちの少なくとも１つが当てはまる：すなわち、各活性薬剤の溶解度パラメータと、（メタクリレート、ビニルアセテート及びビニルピロリドン）の第一コポリマーの溶解度パラメータとの差は約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である；また、各活性薬剤の溶解度パラメータと、（メタクリレート、ビニルアセテート及びビニルピロリドン）の第二コポリマーの溶解度パラメータとの差は約１０Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である。好ましくは、（メタクリレート、ビニルアセテート及びビニルピロリドン）の第一コポリマー及び（メタクリレート、ビニルアセテート及びビニルピロリドン）の第二コポリマーのそれぞれは、溶解度パラメータを有していて；そして、（メタクリレート、ビニルアセテート及びビニルピロリドン）の第一コポリマーの溶解度パラメータと、（メタクリレート、ビニルアセテート及びビニルピロリドン）の第二コポリマーの溶解度パラメータとの差は、約５Ｊ１／２／ｃｍ３／２以下である。
【０１０７】
相溶性ポリマーブレンド中のポリマーは、架橋又は非架橋であることができる。同様に、ブレンドされたポリマーは、架橋又は非架橋であることができる。前記の架橋は、標準的な技術を使用するブレンド後に当業者によって実行できる。
【０１０８】
本発明の活性薬剤システムでは、活性薬剤は、「限界」寸法を有する相溶性ポリマーブレンド中を通過する。この限界寸法は、活性薬剤の正味の拡散経路に沿って存在し、また、好ましくは約１０００マイクロメートル（すなわち、ミクロン）以下であるが、造形物のためには、最大で約１０，０００ミクロンまでであることができる。
【０１０９】
相溶性ポリマーブレンドが、コーティング又は独立したフィルム（本明細書では双方とも一般的に「フィルム」と呼ぶ）を形成する態様のためには、限界寸法は、フィルムの厚さであって、好ましくは約１０００ミクロン以下であり、更に好ましくは約５００ミクロン以下であり、最も好ましくは約１００ミクロン以下である。フィルムは、ほぼ所望の厚さ（例えば、１ナノメートル）であることができるが、好ましくは約１０ナノメートル以下であり、更に好ましくは約１００ナノメートル以下である。一般的に、最も薄いフィルムの厚さは、活性薬剤の所要の投与量を保持するのに必要とされる体積によって決定され、また、典型的には、材料を形成するために使用される方法によってのみ制限される。本明細書の全ての態様において、フィルムの厚さは、一定又は均一である必要はない。更に、フィルムの厚さによって活性剤が放出される時間を調整できる。
【０１１０】
相溶性ポリマーブレンドが造形物（例えばマイクロスフェア、ビーズ、ロッド、ファイバー又は他の造形物）を形成する態様のために、、造形物の限界寸法（例えばマイクロスフェア又はロッドの直径）は、好ましくは約１０，０００ミクロン以下、更に好ましくは約１０００ミクロン以下、より更に好ましくは約５００ミクロン以下、最も好ましくは約１００ミクロン以下である。造形物は、ほぼ望み通りの小ささ（例えば、限界寸法に関しては１０ナノメートル）であることができる。好ましくは、限界寸法は、約１００ミクロン以上、更に好ましくは約５００ナノメートル以上である。
【０１１１】
一つの態様では、本発明は、相溶性ポリマーブレンドを含むポリマートップコート層で、好ましくはポリマーアンダーコート（プライマー）層でオーバーレイされた支持体表面を特徴とする医療用デバイスを提供する。デバイスが使用中のとき、相溶性ポリマーブレンドは、対象の体液、器官又は組織と接触している。
【０１１２】
本発明は医療用デバイスの性質によって限定されない；むしろ、いかなる医療用デバイスも、相溶性ポリマーブレンドを含むポリマーコーティングを含むことができる。このように、本明細書で使用される「医療用デバイス」という用語は、それらの使用及び操作の通常の過程で、身体組織、器官又は体液、例えば血液と接触できる表面を有する任意のデバイスを一般的に指している。医療用デバイスの例としては、ステント、ステント移植皮弁、吻合コネクター、リード、針、ガイドワイヤ、カテーテル、センサー、手術器具、血管形成バルーン、創傷ドレーン、シャント、管類、尿道挿入物（ｕｒｅｔｈｒａ  ｉｎｓｅｒｔ）、ペレット、インプラント、ポンプ、血管グラフト、弁、ペースメーカーなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。医療用デバイスは、体外デバイス、例えば、手術中に使用されるデバイスであることができ、そのデバイスとしては、例えば、血液酸素付加装置、血液ポンプ、血液センサー又は血液を移動させるために使用される管類などが挙げられ、またそのデバイスは血液と接触し、次いで対象へと血液を戻す。医療用デバイスは、移植可能なデバイス、例えば、血管グラフト、ステント、ステント移植皮弁、吻合コネクター、刺激用リード、心臓弁、整形外科用デバイス、カテーテル、シャント、センサー、髄核用置換デバイス、渦巻管インプラント又は中耳インプラント、眼内レンズなどであることもできる。移植可能なデバイスは、薬剤注入ポートなどのような経皮性デバイスを含む。
【０１１３】
一般的に、本発明の医療用デバイスを作製するために使用される好ましい材料は、生体材料である。「生体材料」とは、体内への移植が意図され且つ／又は体液、組織、器官などと接触する材料、及び意図される目的に適う機能に対して要求される物理的性質、例えば強度、弾力、透過性及び柔軟性を有する材料である。特に移植可能なデバイスに関して、使用される材料は、好ましくは、生体適合性材料、すなわち細胞又は組織に対してあまり有毒ではなく且つ身体に過度の損傷を与えない材料である。
【０１１４】
本発明は、相溶性ポリマーブレンドがポリマーコーティングを形成する態様のための支持体表面の性質によって限定されない。例えば、支持体表面は、セラミック、ガラス、金属、ポリマー、又はそれらの任意の組み合わせから作製できる。金属支持体表面を有する態様では、金属は、典型的には、鉄、ニッケル、金、コバルト、銅、クロム、モリブデン、チタン、タンタル、アルミニウム、銀、白金、炭素、及びそれらの合金である。好ましい金属は、ステンレス鋼、ニッケルチタン合金、例えばＮＩＴＩＮＯＬ、又はコバルトクロム合金、例えばＮＰ３５Ｎである。
【０１１５】
相溶性ポリマーブレンドを含むポリマーコーティングは、共有結合的な又は非共有結合的な相互作用によって、支持体表面に接着できる。非共有結合的な相互作用としては、例えば、イオン相互作用、水素結合、双極子相互作用、疎水性相互作用及びファンデルワールス相互作用が挙げられる。
【０１１６】
好ましくは、支持体表面は、相溶性ポリマーブレンドコーティングを施用する前に、活性化又は官能化されないが、いくつかの態様では、接着を促進するために支持体表面を前処理することが望ましい場合がある。例えば、ポリマーアンダーコート層（すなわちプライマー）を用いて、支持体表面に対するポリマーコーティングの接着を向上させることができる。適当なポリマーアンダーコート層は、２００２年８月１３日に出願された出願人が譲受人である同時係属中の米国仮出願第６０／４０３，４７９号；２００３年８月１３日に出願された米国特許出願第１０／６４０，７０１号；及び２００３年８月１３日に出願されたＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２５４６３号（２００４年２月１９日にＷＯ第２００４／０１４４５３Ａ１号として公開された）で開示されており、それらの全てが、ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ  ＥＸＨＩＢＩＴＩＮＧ  ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＡＤＨＥＳＩＯＮ  ＢＥＴＷＥＥＮ  ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＣＯＡＴＩＮＧ  ＡＮＤ  ＳＵＢＳＴＲＡＴＥという名称である。その中で開示された特に好ましいアンダーコート層は、基本的にはポリウレタン材料から成る。前記の好ましいアンダーコート層は、ポリウレタン以外の他のポリマーを含むポリマーブレンドを含むが、他のポリマーの量は、全くポリウレタンのみであるアンダーコート層と比較して、アンダーコート層のデュロメーター、耐久性、接着性、構造的完全性及び弾性に対して評価可能な影響を及ぼさないほど少量である。
【０１１７】
ステント又は他の人工血管を対象に移植する場合、再狭窄は、手術直後から約４〜６ヵ月後までの期間にしばしば観察される。而して、ステントを含む本発明の態様のために、企図される汎用溶解速度は、理想的には、プロテーゼがルーメン壁に固定された直後に薬剤を放出させ始めて、細胞増殖を少なくするような速度であるべきである。
そして、活性薬剤は、全体で約１〜６ヵ月までの間、異なる速度及び異なる相で溶解し続けるべきである。
【０１１８】
本発明は、支持体表面に対してポリマーブレンドを施用してコーティングを形成するために使用される方法によって限定されない。適当なコーティング法としては、例えば溶液法、粉末コーティング、溶融押出、又は蒸着が挙げられる。
【０１１９】
好ましい方法は、溶液コーティングである。溶液コーティング法のために、溶液法としては、例えばスプレーコーティング、ディップコーティング及びスピンコーティングが挙げられる。溶液法で用いられる典型的な溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、クロロホルム、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、蟻酸、酢酸及び／又はジクロロメタンが挙げられる。シングルコート又は複数の薄いコートを施用できる。
【０１２０】
同様に、本発明は、相溶性ポリマーブレンドを造形物へと成形するために使用される方法によって限定されない。前記方法は、造形物のタイプに依存すると考えられる。適当な方法としては、例えば、押出、成形、ミクロ機械加工、乳化重合法、エレクトロスプレー法、２００２年８月１３日に出願された出願人が譲受人である同時係属中の米国仮出願第６０／４０３，４７９号；２００３年８月１３日に出願された米国特許出願第１０／６４０，７０１号；及び２００３年８月１３日に出願されたＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２５４６３号（２００４年２月１９日にＷＯ第２００４／０１４４５３Ａ１号として公開された）で説明されているリフロー法が挙げられる。前記の全ての公報は、ＭＥＤＩＣＡＬ  ＤＥＶＩＣＥ  ＥＸＨＩＢＩＴＩＮＧ  ＩＭＰＲＯＶＥＤ  ＡＤＨＥＳＩＯＮ  ＢＥＴＷＥＥＮ  ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＣＯＡＴＩＮＧ  ＡＮＤ  ＳＵＢＳＴＲＡＴＥなどという名称である。  
【０１２１】
（実施例）
本発明の目的及び利点は、以下の実施例によって更に例示されるが、実施例に記載されている特定の材料及び量、ならびに他の条件及び詳細によって、本発明は不当に限定されないと解釈すべきである。
【０１２２】
一つの実施例では、ステンレス鋼製冠状ステント（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＡＶＥによって製造された）を、約３０分間、イソプロパノール中で超音波で清浄にし、次いで完全に乾燥させ、そして初期プライマーとしてＴＨＦ中ＴＥＣＯＰＬＡＳＴポリウレタン（Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ）０．２５％溶液を吹き付けた。次いで、ステントを、５〜１５分間、２１５〜２２０℃で熱処理して、金属とポリマーの界面間により良好な接着を創出させた。更に次に、溶媒としてＴＨＦを使用して、ＴＥＣＯＰＬＡＳＴポリウレタン（３０％充填）中ミコフェノール酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）及びスルファサラジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１％溶液を各ステントに吹き付けた。ミコフェノール酸対スルファサラジンの割合は１：１であった。活性薬剤及びポリマーのコーティング質量は、約１ミリグラム（ｍｇ）であり、それは約１０マイクロメートル（μｍ）のコーティング厚に相当する。次いで、そのステントを、４５℃で一晩オーブン中で真空乾燥させてから計量して、活性薬剤の理論的含有量を決定した。このシステム１０の設計は、図１に示してある。図１では、ステント導線１１はプライマー層１２で被覆されており、そして、そのプライマー層１２はミコフェノール酸及びスルファサラジンを１：１の割合で有するＴＥＣＯＰＬＡＳＴポリウレタンの単層１３で被覆されている。ミコフェノール酸は、例えば約５重量％〜約２０重量％の量で存在できた。スルファサラジンは、例えば約５重量％〜約３０重量％の量で存在できた。ミコフェノール酸対スルファサラジンの割合は、例えば約１：１〜約１：５であることができた。
【０１２３】
二重の活性薬剤の放出に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶出動態を、３７℃においてＰＢＳ中で解析した。ステントは、ステント送達システム上に圧着し、次いで展開させた。展開後、ステントの物理的外観を、ＰＢＳを３ミリリットル（ｍｌ）含むバイアル内にステントを配置する前に、書き留めた。そのバイアルを、３７℃で一定の時間間隔で、振盪機中に配置した；次いで、全溶液（３ｍｌ）を除去し、新鮮なＰＢＳと交換した。二重放出システムそれぞれにおける各活性薬剤の量を、純粋な活性薬剤の波長を使用して、すなわちミコフェノール酸に関しては２５０ナノメート（ｎｍ）及びスルファサラジンに関しては３５９ｎｍを使用して、紫外可視分光光度計によって測定した。
【０１２４】
本実施例はポリマーブレンドを有する活性薬剤送達システムを実証してはいないが、異なる分子量及び溶解度パラメータを有する活性薬剤を選択することによって、２種の活性薬剤の差動放出（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｌｅａｓｅ）が達成できることを示している。これは、より速く放出される活性剤の溶解度に適合するポリマーブレンドを使用することによっても達成できる。
【０１２５】
両方の活性薬剤の放出特性は、図２に示してある。単一ポリマー中において２種の活性薬剤が同様な溶解度パラメータ（（２３〜２４Ｊ／ｃｍ３）０．５）及び同様な充填量を有する場合、より低い分子量を有する活性薬剤（この場合３２０の分子量を有するミコフェノール酸）は、スルファサラジン（３９８の分子量を有する）に比べてより速く溶出する傾向がある。
【０１２６】
本明細書において記載されている特許、特許文献及び刊行物の完全な開示は、あたかも個別に引用されているかのように、それらの全内容を本明細書に引用したものとする。本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、本発明に対する様々な改良及び変更が可能なことは当業者には自明であろう。本発明は、本明細書に記載されている例示的態様及び実施例によって不当に制限されることを意図していないこと、また、前記の実施例及び態様は、ただ実施例として提示されていること、更にまた、本明細書に記載されている請求の範囲によってのみ本発明が限定されることが意図されることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】本発明による、ポリマーブレンド及び治療剤の単層で被覆されたステントの横断面図である。
【図２】充填率３０％における、ポリウレタンからの、ミコフェノール酸とスルファサラジン（１：１）の放出動態に関するグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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