(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはハロゲンで置換された低級アルキルであり；Ｒ２は、水素、低級アルキル、アリールまたはヘタリールであり、ここで、アリールおよびヘタリールは、低級アルキルまたはハロゲンからなる群から選択される、１個以上の置換基１個で、場合により置換されていてもよく；ｎは、１または２である）で示される化合物および薬学的に許容され得るその酸付加塩に関する。式Ｉで示される化合物は、５−ＨＴ５Ａ受容体で良好な活性を有することが分かっている。それゆえ、本発明は、５−ＨＴ５Ａ受容体関連の疾患の、式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
2008538358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2008538358.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはハロゲンで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、アリールまたはヘタリールであり、ここで、そのアリールおよびヘタリールは、低級アルキルまたはハロゲンからなる群から選択される、１個以上の置換基で、場合により置換されていてもよく；
ｎは、１または２である）
で示される化合物および薬学的に許容され得るその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ２が、水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
化合物が、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
インダン−１−イル−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
インダン−１−イル−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
インダン−１−イル−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
インダン−１−イル−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
インダン−１−イル−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
インダン−１−イル−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン又は
（６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、メチルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
化合物が、
インダン−１−イル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）アミン、または
（６，７−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）インダン−１−イル−アミン
である、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロゲンで、場合により置換されたフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
化合物が、
インダン−１−イル−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）アミン、
［４−（２，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン、
［４−（２，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン、
［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン、または
［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
である、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、低級アルキルで、場合により置換された、チオフェニルまたはイソキサゾリルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
化合物が、
（Ｒ）−インダン−１−イル−（４−チオフェン−３−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）アミン、
（Ｓ）−インダン−１−イル−（４−チオフェン−３−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）アミン、
［４−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン、または
［４−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン
である、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
方法が、
式II：
【化２】
2008538358.tif 000039
で示される化合物を１−アミノインダンと反応させて、式Ｉ：
【化３】
2008538358.tif 000040
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載したとおりである）
で示される化合物を得て、
所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物を製造する方法。
【請求項１１】
うつ病、不安障害、精神分裂症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、痴呆症、摂食障害、性機能不全、睡眠障害、薬物濫用による禁断症状、運動障害（例えば、パーキンソン病）、精神疾患または胃腸障害の処置のための、１種以上の請求項１記載の式Ｉで示される化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含有する医薬。
【請求項１２】
うつ病、不安障害、精神分裂症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、痴呆症、摂食障害、性機能不全、睡眠障害、薬物濫用による禁断症状、運動障害（例えば、パーキンソン病）、精神疾患または胃腸障害の処置のための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物および薬学的に許容され得る賦形剤。
【請求項１３】
うつ病、不安障害、精神分裂症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、痴呆症、摂食障害、性機能不全、睡眠障害、薬物濫用による禁断症状、運動障害（例えば、パーキンソン病）、精神疾患または胃腸障害の処置用の医薬を製造するための、式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１４】
本明細書の先に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化４】
2008538358.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはハロゲンで置換された低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、アリールまたはヘタリールであり、ここで、そのアリールおよびヘタリールは、低級アルキルまたはハロゲンからなる群から選択される、１個以上の置換基で、場合により置換されていてもよく；
ｎは、１または２である）
で示される化合物および薬学的に許容され得るその酸付加塩に関する。
【０００４】
式Ｉで示される化合物は、幾つかの不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、本発明は、個々の鏡像体のそれぞれおよびその混合物を含む、式Ｉで示される化合物の、全ての立体異性体を包含する。
【０００５】
式Ｉで示される化合物が、５−ＨＴ５Ａ受容体について、良好な活性を有することが見出された。それゆえ、本発明は、うつ病（この用語は、双極性うつ病、単極性うつ病、単一または反復性大うつ病エピソード（精神病性の特徴、緊張病性の特徴、メランコリー型の特徴、非定型の特徴または産後の発症を伴うまたは伴わないもの）、季節性感情障害および気分変調、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶を非限定的に含む一般的医学状態から生じるうつ障害を含む）、不安障害（全般性不安障害および社会不安障害を含む）、精神分裂症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛（特に、神経因性疼痛）、記憶障害（痴呆症、記憶喪失症および年齢に関係する記憶障害を含む）、摂食障害（神経症（nervosa）および神経性大食症を含む）、性機能不全、睡眠障害（概日周期の乱れ、睡眠異常(dyssomnia)、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）、薬物（コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、カンナビスのようなアヘン剤、ヘロイン、モルヒネ、鎮痛睡眠剤（sedative hypnotic）、アンフェタミン、またはアンフェタミン関連の薬物など）の濫用の禁断症状、パーキンソン病のような運動障害、パーキンソン病における痴呆症、神経弛緩薬誘導パーキンソン病、晩発性ジスキネジー、その他に、他の精神疾患および胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群）（ＷＯ２００４／０９６７７１）の処置用の医薬を製造する際の、式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用を提供する。
【０００６】
神経伝達物質：５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は、中枢神経系および末梢において、広範囲の生理学的および病理的過程（不安、睡眠調節、攻撃性、摂食およびうつ状態を含む）を調節する（Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994）。複数の５−ＨＴ受容体遺伝子の、薬理学的特徴づけおよび分子クローニングの両者が、５−ＨＴが、受容体サブタイプの多様性を通して、種々の生理学的作用を仲介することを明らかにした。これらの受容体は、少なくとも２種の異なる蛋白質スーパーファミリー（リガンド依存性イオンチャネル受容体（５−ＨＴ３）および７回膜貫通型Ｇ蛋白連結受容体:G-protein-coupled 7-transmembrane receptor）に属する（現在までに１３種の異なる受容体がクローニングされた）。加えて、セロトニンは、Ｇ蛋白連結受容体内で、シグナル伝達機構の多様性を通して、作用を発揮する。
【０００７】
ヒト５−ＨＴ５Ａセロトニン受容体のクローニングおよび特徴づけが、FEBS Letters, 355, 242-246 (1994)に記載された。その配列は、これまでに知られるセロトニン受容体のものとは密接に関連せず、最高の相同性は、ヒト５−ＨＴ１Ｂ受容体に対して、３５％である。それは、７種の推定上の膜貫通ドメインと共に、予測された３５７アミノ酸蛋白質をコードし、Ｇ蛋白連結受容体のそれと一致している。膜貫通ドメインＶとVIの間のイントロンを含むことにより、配列が特徴づけられる。より近年になり、Ｇｉ／ｏ  αへの連結機構が、ホルスコリン−刺激−ｃＡＭＰ(forskolin stimulated cAMP)の阻害により実証され、より複雑なＧ蛋白−仲介結合機構についての証拠も提示された（Francken et al., Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003）。その上、ＷＯ２００４／０９６７７１には、うつ病、不安障害、精神分裂症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、痴呆症、摂食障害、性機能不全、睡眠障害、薬物濫用による禁断症状、運動障害（例えば、パーキンソン病）、精神疾患または胃腸障害の処置のための、５−ＨＴ５Ａセロトニン受容体で活性を示す化合物の使用が記載されている。Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)は、精神分裂症およびより具体的には高齢で発症した患者において、５−ＨＴ５Ａ遺伝子の潜在的に重要な役割の証拠を記載する。
【０００８】
本発明に関する好ましい適応症は、不安、うつ病、睡眠障害、および精神分裂症の処置である。
【０００９】
本明細書において用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜７個含む、飽和直鎖または分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、炭素原子１〜４固の基である。
【００１０】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が先に定義したとおりであり、酸素原子を介して結合する基を示す。
【００１１】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を示す。
【００１２】
用語「ハロゲンで置換された低級アルキル」は、１個以上の水素原子が、ハロゲン原子で置換され得る、先に定義したとおりの低級アルキル基、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３などを示す。
【００１３】
用語「アリール」は、炭素原子を６〜１０個有する、単環式または二環式芳香族炭化水素基を表し、そのような基の例は、フェニルまたはナフチルであり、好ましいアリール基は、フェニルである。これらのアリール基は、場合により、先に定義したとおりの、ハロゲンまたはアルキル基から選択される、１個以上の置換基で更に置換されていてもよい。
【００１４】
用語「ヘタリール基」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１または２個のヘテロ原子を有する５または６員芳香族複素環基を表す。そのような芳香族複素環基の例は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルを含み、好ましい基は、チオフェニルおよびイソキサゾリルである。
【００１５】
「ヘタリール基」は、先に定義した、ハロゲンまたはアルキル基から選択される複数の置換基で更に置換されていてもよい。
【００１６】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩を包含する。
【００１７】
式Ｉで示される好ましい化合物は、Ｒ２が水素であるもの、例えば、以下の化合物：
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
インダン−１−イル−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
インダン−１−イル−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
インダン−１−イル−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
インダン−１−イル−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
インダン−１−イル−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
インダン−１−イル−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミンまたは
（６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
である。
【００１８】
更に好ましいのは、Ｒ２がメチルである化合物、例えば、以下の化合物：
インダン−１−イル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）アミン、または
（６，７−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）インダン−１−イル−アミン
である。
【００１９】
好ましいのは、Ｒ２が、ハロゲンで場合により置換されたフェニルである更なる化合物、例えば
インダン−１−イル−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）アミン、
［４−（２，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン、
［４−（２，５−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン、
［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン、または
［６−クロロ−４−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
である。
【００２０】
好ましいのは、Ｒ２が、低級アルキルで場合により置換された、チオフェニルまたはイソキサゾリルである更なる化合物、例えば
（Ｒ）−インダン−１−イル−（４−チオフェン−３−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）アミン、
（Ｓ）−インダン−１−イル−（４−チオフェン−３−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）アミン、
［４−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン、または
［４−（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン
である。
【００２１】
式Ｉで示される本発明の化合物および薬学的に許容され得るその塩は、当該技術分野で公知の方法、例えば、以下に記載した方法で製造され得、その方法は、式II：
【００２２】
【化５】
2008538358.tif 000004
【００２３】
で示される化合物を１−アミノインダンと反応させて、式Ｉ：
【００２４】
【化６】
2008538358.tif 000005
【００２５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、先に記載したとおりである）
で示される化合物を得て、
所望なら、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む。
【００２６】
実施例１〜２６および以下のスキーム１において、式Ｉで示される化合物の製造がより詳細に記載される。出発原料は公知の化合物であるか、または当該技術分野で公知の方法に従って製造され得る。
【００２７】
【化７】
2008538358.tif 000006
【００２８】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン：VIを、適切な溶媒（アセトンなど）中、アルキル化剤：Ｒ３−Ｘ（例えば、ヨウ化メチル）と反応させて、２−アルキルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン：IIを得、それは従来の方法（例えば、ろ過）により反応混合物から単離することができる。その後、式IIで示される化合物を、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中、１−アミノインダンと共に加熱する。その後、式Ｉで示される、対応する（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）インダン−１−イル−アミンを、従来の精製により、反応混合物から単離することができる。
【００２９】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン：VIは、複数の方法により製造され得る。そのような方法の一つでは、式VIIで示される２−アミノベンゾアミドを、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ヒドリド移動試薬（例えば、ＬｉＡｌＨ４）と反応させる。その反応を実施するには、高温が必要となろう。過剰な試薬を加水分解した後、式VIIIで示される２−アミノメチルフェニルアミンを、従来の後処理および精製により混合物から単離する。その後、式VIIIで示される化合物を、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中、チオホスゲンまたはチオホスゲン均等物と反応させることができる。塩基（例えば、トリエチルアミン）を反応混合物に添加して、酸性の副生成物を中和してもよい。通常は、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を次のステップで更に精製せずに用いることができる。
【００３０】
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン：VIを得る別の方法は、以下のとおりである：すなわち、式IIIで示されるアントラニル酸を、例えば、カップリング試薬（例えば、ＨＢＴＵ）で適宜、活性化して、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用い、そして場合により、塩基（例えば、ＮＭＭ）の存在下、式IVで示されるWeinrebアミドに変換する。その後、従来の方法で単離および精製した後、例えば、反応混合物を低温（例えば、−７８℃）から室温に加温することにより、式IVで示される化合物を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、有機金属試薬：Ｒ２−Ｍ（例えば、アルキルリチウム）で変換する。その後、従来の後処理および精製により、式Ｖで示されるフェニルアルカノンを得る。式Ｖで示される化合物を、中間体の単離を行わずに実施してもよい連続反応において、VIで示される３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンに変換することができる。式Ｖで示される化合物を、適切な溶媒中、最初にヒドリド試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）と、次に、ＨＳＣＮ（それはチオシアナート塩（例えば、ＫＳＣＮ）および酸（例えば、ＨＣｌ）から、反応液中で位置で発生させてもよい）と反応させる。その反応を実施するには、通常、高温が必要となる。その後、反応混合物の従来の後処理仕上げおよび精製により、式VIで示される化合物を得ることができる。
【００３１】
以下の略語を用いた：
ＨＢＴＵ＝ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００３２】
先に述べたとおり、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に使用され得る付加塩は、価値ある薬学的性質を有する。本発明の化合物が、５−ＨＴ５Ａ受容体で活性を示し、それゆえ、うつ病、不安障害、精神分裂症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、痴呆症、摂食障害、性機能不全、睡眠障害、薬物濫用による禁断症状、運動障害（例えばパーキンソン病）、精神疾患または胃腸障害の処置に適することが見出された。
【００３３】
テストの説明
ヒト胚腎臓ＥＢＮＡ（ＨＥＫ−ＥＢＮＡ）中の、一過性（ｃＤＮＡ）発現５−ＨＴ５Ａ受容体からの膜中で、Ａ［３Ｈ］ＬＳＤ放射性リガンド結合アッセイを用いて、組換えヒト５−ＨＴ５Ａ受容体の、該化合物の親和力を測定した。アッセイ緩衝液は、１mM  ＥＧＴＡ、１０mM  ＭｇＣｌ２（pH７．４）および１０μM  パルギリンを含む、トリス（５０mM）緩衝液を構成した。結合アッセイは、最終容積２００μlの緩衝液中、［３Ｈ］ＬＳＤ（約１nM）、膜蛋白質  約２μg／ウェル、およびＹｓｉ−ポリ−ｌ−リジン  ＳＰＡビーズ０．５mgの存在下、９６穴プレートで実施された。メチオテピン２μMを用いて、非特異的結合を定義した。１０種の濃度で化合物をテストした。アッセイは全て、二重測定で実施され、少なくとも２回反復された。遠心分離の前に、アッセイプレートを室温で１２０分間インキュベートした。Packard Topcountシンチレーションカウンタを用いて、結合したリガンドを測定した。非線形曲線フィット用プログラムおよびCheng-Prussoff式を用いて計算したＫｉ値を用いて、ＩＣ５０値を計算した。
【００３４】
本発明の化合物の活性を、以下の表に記載する。
【００３５】
【表１】
2008538358.tif 000007
【００３６】
式Ｉで示される化合物および式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コート錠、糖剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で、経口投与することができる。しかし、投与を経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）または非経口的に（例えば、注射溶液の形態で）実行することもできる。
【００３７】
式Ｉで示される化合物は、医薬製剤の製造用の薬学的に不活性な無機または有機担体と共に加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖剤およびハードゼラチンカプセル用の担体として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質によるが、ソフトゼラチンカプセルの場合には、通常、担体は必要ない。溶液およびシロップの製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐剤用の適切な担体は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００３８】
その上、該医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含んでいてもよい。それは、他の治療的価値ある物質も含んでよい。
【００３９】
式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、および治療的に不活性の担体を含む医薬も、その製造方法と同様に本発明の目的であり、該製造方法は、１種以上の、式Ｉで示される化合物および／または薬学的に許容され得る酸付加塩および、所望なら、１種以上の、他の治療的価値ある物質を、１種以上の、治療的に不活性の担体１種共に、生薬投与形態にすることを含む。
【００４０】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経形の障害を含むもの、例えば、不安、うつ病、睡眠障害および精神分裂症の処置である。
【００４１】
投与量は、広い限界内で変動してもよく、もちろん各特別な症例において、ここの要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式Ｉで示される化合物のまたは薬学的に許容され得るその塩の対応する量の約０．０１〜約１０００mg/日で変動してもよい。日用量を単回投与または分割投与で与えてもよく、加えて、指示されることが分かっているならば、上限を超えてもよい。
【００４２】
錠剤の処方（湿式造粒）
項目      成分                  mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００４３】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００４４】
カプセル剤の処方
項目      成分                  mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００４５】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００４６】
式Ｉの化合物を、以下の記載に示すように製造されうる：
【００４７】
出発物質としての２−アミノベンジルアミン類の製造
ａ）２−アミノメチル−６−メチル−フェニルアミン
【００４８】
【化８】
2008538358.tif 000008
【００４９】
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２５ml）中の２−アミノ−３−メチルベンズアミド（１．２ｇ、８０mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２５ml）中のＬｉＡｌＨ４（１．５２ｇ、４０mmol）の懸濁液に２０分間かけて加えた。懸濁液を加熱還流した（４時間）。後処理のために、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ  １．５ml、４ｎ  ＮａＯＨ  ３ml、及びＨ２Ｏ  ３mlを連続して加えた。懸濁液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発した。標記化合物（３３８mg、３１％）を、残渣からクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２M  ＮＨ３）＝９：１）により単離した。
MS: m/e = 136 [M+]。 
1H NMR (CDCl3): δ 2.20 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.64 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.99 (1H, d)。
【００５０】
ｂ）２−アミノメチル−４−メチル−フェニルアミン
【００５１】
【化９】
2008538358.tif 000009
【００５２】
標記化合物を、ａ）（２−アミノメチル−６−メチル−フェニルアミン）と同様に、２−アミノ−５−メチルベンズアミドから製造した。
MS: m/e = 136[M+]。 
1H NMR (CDCl3):δ 2.23 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.61 (1H, d), 6.88 (2H, m)。
【００５３】
ｃ）２−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
【００５４】
【化１０】
2008538358.tif 000010
【００５５】
標記化合物を、ａ）（２−アミノメチル−６−メチル−フェニルアミン）と同様に、２−アミノ−４−トリフルオロベンズアミドから製造した。２−アミノ−４−トリフルオロベンズアミドは、Anderson, P. L., US4307113, 1981の方法により製造されうる。
MS: m/e = 190[M+]。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45 (4H, bs), 3.94 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.92 (1H, d), 7.10 (1H, d)。 
【００５６】
ｄ）２−アミノメチル−５−メトキシ−フェニルアミン
【００５７】
【化１１】
2008538358.tif 000011
【００５８】
標記化合物を、ａ）（２−アミノメチル−６−メチル−フェニルアミン）と同様に、２−アミノ−４−メトキシベンズアミドから製造した。２−アミノ−４−メトキシベンズアミドは、Koko, M. C; Santilli, A A US5948775, 1999の方法により製造されうる。
【００５９】
最終化合物の製造
実施例１
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【００６０】
【化１２】
2008538358.tif 000012
【００６１】
ａ）２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン  ヨウ化水素酸塩
窒素雰囲気下、ジエチルエーテル中のチオホスゲンの溶液を、２−アミノベンジルアミン、トリエチルアミ、及びジエチルエーテルの混合物に、−７８℃でゆっくりと加えた。−７８℃で更に１５分間保持した後、反応混合物を室温に温めた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＭｅＯＨに溶解した。この溶液にＫＯＨを加え、沈殿したＫＣｌを濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発した。得られた生成物（７．５５ｇ、７０％）を、次の工程に、更に精製しないで使用した。
ヨウ化メチル（１１．５ml、１８４mmol）を、エタノール（１５０ml）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（７．５５ｇ、４６mmol）の溶液に加え、混合物を加熱還流した（３．５時間）。次に、溶媒の大部分を減圧下で蒸発し、沈殿物を濾過により回収し、少量の冷エタノールで洗浄した。こうして得られた標記化合物（９．６０ｇ、６８％）を、次の工程に、更に精製しないで使用した。
1H NMR (d6-DMSO):δ 2.74 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.06 (1H, d), 7.24 (2H, m), 7.35 (1H, m).
【００６２】
ｂ）（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン  ヨウ化水素酸塩（５０mg、０．２８mmol）及び（Ｒ）−１−アミノインダン（３７mg、０．２８mmol）を、アセトニトリル（１ml）に懸濁し、ねじ蓋をしたバイアル中で、８５℃に加熱した（６時間）。生成物を反応混合物から、分取ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０×２０mm、溶媒グラディント（勾配）  ０．１％ＴＦＡ（水溶液）中、５〜９５％ＣＨ３ＣＮで、６．０分間、λ＝２３０nm、流速  ４０ml/min）により単離して、標記化合物（１８mg、２４％）を得た。
MS: m/e = 264.2 [M+H+]。
1H NMR (CDCl3):δ 1.88-1.98 (1H, m), 2.55-2.61 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 4.39 (2H, s), 5.12 (1H, bs), 6.94-7.26 (8H, m)。
【００６３】
実施例２
（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
【００６４】
【化１３】
2008538358.tif 000013
【００６５】
標記化合物（MS: m/e = 298.3 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−アミノ−６−クロロベンジルアミンから実施例１と同様に製造した。
【００６６】
実施例３
インダン−１−イル−（８−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【００６７】
【化１４】
2008538358.tif 000014
【００６８】
標記化合物（MS: m/e = 278.3 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−アミノメチル−６−メチル−フェニルアミンから実施例１と同様に製造した。
【００６９】
実施例４
（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
【００７０】
【化１５】
2008538358.tif 000015
【００７１】
標記化合物（MS: m/e = 282.3 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−アミノメチル−４−フルオロ−フェニルアミンから実施例１と同様に製造した。
【００７２】
実施例５
（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
【００７３】
【化１６】
2008538358.tif 000016
【００７４】
標記化合物（MS: m/e = 332.1 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−アミノメチル−３，４−ジクロロ−フェニルアミンから実施例１と同様に製造した。
【００７５】
実施例６
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
【００７６】
【化１７】
2008538358.tif 000017
【００７７】
標記化合物（MS: m/e = 282.3 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−アミノメチル−３−フルオロ−フェニルアミンから実施例１と同様に製造した。
【００７８】
実施例７
インダン−１−イル−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【００７９】
【化１８】
2008538358.tif 000018
【００８０】
標記化合物（MS: m/e = 278.2 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−アミノメチル−４−メチル−フェニルアミンから実施例１と同様に製造した。
【００８１】
実施例８
インダン−１−イル−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【００８２】
【化１９】
2008538358.tif 000019
【００８３】
標記化合物（MS: m/e = 278.3 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−アミノ−３−メチルベンジルアミンから実施例１と同様に製造した。
【００８４】
実施例９
インダン−１−イル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【００８５】
【化２０】
2008538358.tif 000020
【００８６】
ａ）４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
【００８７】
６５℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウム（２８１mg、４．４mmol）をエタノール（６ml）中の２−アミノアセトフェノン（１．００ｇ、７．４mmol）の溶液に加えた。混合物を一晩撹拌した（６５℃）。室温で、Ｈ２Ｏ（１．５ml）、チオシアン酸カリウム（Ｈ２Ｏ  １．５ml中の８００mg、８．２mmol）及びＨＣｌ（Ｈ２Ｏ  ２ml中の濃ＨＣｌ  １．５ml）の溶液を連続して加えた。次に、混合物を６５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発した後、残渣をイソプロパノールから再結晶化して、標記化合物（４１０mg、３１％）を得た。
1H NMR (d6-DMSO):δ 1.32 (3H, d), 4.55 (1H, q), 6.93-7.00 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 8.71 (1H, bs), 10.43 (1H, bs)。
【００８８】
ｂ）４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン  ヨウ化水素酸塩
ヨウ化メチル（０．４３ml、６．９４mmol）を、アセトン（５ml）中の４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（４１０mg、２．３０mmol）の溶液に加えた。混合物を１５分間撹拌し（室温）、標記化合物（５００mg、６７％）を反応混合物から濾過により単離した。
1H NMR (d6-DMSO):δ 1.46 (3H, d), 2.76 (3H, s), 5.02 (1H, q), 7.11 (1H, d), 7.27-7.39 (3H, m), 10.25 (1H, bs), 12.03 (1H, bs)。
【００８９】
インダン−１−イル−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン  ヨウ化水素酸塩（３１mg、０．１０mmol）及び（＋／−）−１−アミノインダン（１７mg、０．１２mmol）を、アセトニトリル（１ml）に懸濁し、ねじ蓋をしたバイアル中で、８５℃に加熱した（１２時間）。生成物を、反応混合物から、分取ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18カラム５０×２０mm、溶媒勾配  ０．１％ＴＦＡ（水溶液）中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮで７．０分間、λ＝２３０nm、流速  ４０ml/min）により単離して、標記化合物（MS: m/e = 264.2 [M+H+]）を得た。
【００９０】
実施例１０
（６，７−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
【００９１】
【化２１】
2008538358.tif 000021
【００９２】
標記化合物（MS: m/e = 346.1 [M+H+]）を、１−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニル）−エタノンから実施例９と同様に製造した。１−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−フェニル）−エタノンは、Conrad, R. A; White, W. A US 4379929, 1983の方法により製造されうる。
【００９３】
実施例１１
インダン−１−イル−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【００９４】
【化２２】
2008538358.tif 000022
【００９５】
標記化合物（MS: m/e = 294.2 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンから実施例１（ｂ）と同様に製造した。６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンは、Manetsch, Roman; Zheng, Lei; Reymond, Martine T.; Woggon, Wolf-Dietrich; Reymond, Jean-Louis Chemistry-A European Journal 2004, 10(10), 2487-2506の方法により製造されうる。
【００９６】
実施例１２
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
【００９７】
【化２３】
2008538358.tif 000023
【００９８】
標記化合物（MS: m/e = 298.3 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−アミノメチル−５−クロロ−フェニルアミンから実施例１と同様に製造した。
【００９９】
実施例１３
インダン−１−イル−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【０１００】
【化２４】
2008538358.tif 000024
【０１０１】
標記化合物（MS: m/e = 332.2 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンから実施例１と同様に製造した。
【０１０２】
実施例１４
インダン−１−イル−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【０１０３】
【化２５】
2008538358.tif 000025
【０１０４】
標記化合物（MS: m/e = 340.3 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−メチルスルファニル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン  ヨウ化水素酸塩から実施例１（ｂ）と同様に製造した。２−メチルスルファニル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン  ヨウ化水素酸塩は、Kosasayama, A; Higashi, K; Ishikawa, F. Chem. Pharm. Bull. 1979, 27(4), 880-892の方法により製造されうる。
【０１０５】
実施例１５
インダン−１−イル−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【０１０６】
【化２６】
2008538358.tif 000026
【０１０７】
標記化合物（MS: m/e = 294.2 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−アミノメチル−５−メトキシ−フェニルアミンから実施例１と同様に製造した。
【０１０８】
実施例１６
（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
【０１０９】
【化２７】
2008538358.tif 000027
【０１１０】
標記化合物（MS: m/e = 324.3 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び２−アミノメチル−４，５−ジメトキシ−フェニルアミンから実施例１と同様に製造した。
【０１１１】
実施例１７
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン
【０１１２】
【化２８】
2008538358.tif 000028
【０１１３】
標記化合物（MS: m/e = 264.2 [M+H+]）を、（Ｓ）−１−アミノインダン及び２−アミノベンジルアミンから実施例１と同様に製造した。
【０１１４】
実施例１８
（６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
【０１１５】
【化２９】
2008538358.tif 000029
【０１１６】
標記化合物（MS: m/e = 374.1 [M+H+]）を、（＋／−）−１−アミノインダン及び６−クロロ−２−メチルスルファニル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンから実施例１（ｂ）と同様に製造した。６−クロロ−２−メチルスルファニル−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンは、Richter, P.; Oertel, F. Pharmazie 1990, 45(10), 721-724の方法により製造されうる。
【０１１７】
実施例１９
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン
【０１１８】
【化３０】
2008538358.tif 000030
【０１１９】
標記化合物（MS: m/e = 408.3 [M+H+]）を、（Ｓ）−１−アミノインダン及び（２−アミノ−フェニル）−（２，５−ジクロロ−フェニル）−メタノンから実施例９と同様に製造した。
【０１２０】
実施例２０
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【０１２１】
【化３１】
2008538358.tif 000031
【０１２２】
標記化合物（MS: m/e = 408.2 [M+H+]）を、（Ｒ）−１−アミノインダン及び（２−アミノ−フェニル）−（２，５−ジクロロ−フェニル）−メタノンから実施例９と同様に製造した。
【０１２３】
実施例２１
［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン
【０１２４】
【化３２】
2008538358.tif 000032
【０１２５】
標記化合物（MS: m/e = 408.3 [M+H+]）を、（Ｓ）−１−アミノインダン及び（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンから実施例９と同様に製造した。
【０１２６】
実施例２２
［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【０１２７】
【化３３】
2008538358.tif 000033
【０１２８】
標記化合物（MS: m/e = 408.3 [M+H+]）を、（Ｒ）−１−アミノインダン及び（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンから実施例９と同様に製造した。
【０１２９】
実施例２３
（Ｒ）−インダン−１−イル−（４−チオフェン−３−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【０１３０】
【化３４】
2008538358.tif 000034
【０１３１】
標記化合物（MS: m/e = 346.3 [M+H+]）を、（Ｒ）−１−アミノインダン及び（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−３−イル−メタノンから実施例９と同様に製造した。（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−３−イル−メタノンは、Fritz Hunziker et. al.: Europ. J. Med. Chem. 1981, 16(5), 391の方法により製造されうる。
【０１３２】
実施例２４
（Ｓ）−インダン−１−イル−（４−チオフェン−３−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
【０１３３】
【化３５】
2008538358.tif 000035
【０１３４】
標記化合物（MS: m/e = 346.3 [M+H+]）を、（Ｓ）−１−アミノインダン及び（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−３−イル−メタノンから実施例９と同様に製造した。（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−３−イル−メタノンは、Fritz Hunziker et. al.: Europ. J. Med. Chem. 1981, 16(5), 391の方法により製造されうる。
【０１３５】
実施例２５
［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｒ）−インダン−１−イル−アミン
【０１３６】
【化３６】
2008538358.tif 000036
【０１３７】
標記化合物（MS: m/e = 359.3 [M+H+]）を、（Ｒ）−１−アミノインダン及び（２−アミノ−フェニル）−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノンから実施例９と同様に製造した。（２−アミノ−フェニル）−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノンは、Leo H. Sternbach et. al.: J. Heterocyclic Chem. 1975, 12(1), 49の方法により製造されうる。
【０１３８】
実施例２６
［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（Ｓ）−インダン−１−イル−アミン
【０１３９】
【化３７】
2008538358.tif 000037
【０１４０】
標記化合物（MS: m/e = 359.0 [M+H+]）を、（Ｓ）−１−アミノインダン及び（２−アミノ−フェニル）−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノンから実施例９と同様に製造した。（２−アミノ−フェニル）−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノンは、Leo H. Sternbach et. al.: J. Heterocyclic Chem. 1975, 12(1), 49の方法により製造されうる。
【国際調査報告】
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