(57)【要約】  アミノ酸及び成長因子を含むがこれらに限定されない栄養素によって、分子シグナルを調節して骨格筋における同化及び抗同化活性を制御することにより、骨格筋内においてタンパク質合成機構を活性化し、且つ異化過程を失活させるための方法。その塩または誘導体を含むＬ−ロイシン、その塩または誘導体を含むＬ−フェニルアラニン、及び／あるいはその塩または誘導体を含むクレアチンを含みうる栄養補助食品組成物であって、更に食物タンパク質及び／または炭水化物を含む組成物もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレアチン、炭水化物源、タンパク質源、及び1つ以上の天然の遊離アミノ酸を含む低炭水化物クレアチンサプリメントであって、該低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量が、骨格筋におけるクレアチン蓄積の増幅に有効である、低炭水化物クレアチンサプリメント。
【請求項２】
前記低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量が、クレアチン１グラムあたり、炭水化物源、タンパク質源、及び天然産の遊離アミノ酸から誘導される約３０未満の熱量を含む、請求項１のサプリメント。
【請求項３】
前記天然の遊離アミノ酸が、Ｌ−ロイシン及びＬ−フェニルアラニンからなる群より選択される、請求項１のサプリメント。
【請求項４】
クレアチン、炭水化物源、タンパク質源、及び1つ以上の天然の遊離アミノ酸を含む低炭水化物クレアチンサプリメントを投与する工程を含む、筋遺伝子発現の活性化方法であって、前記低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量が、骨格筋におけるクレアチン蓄積の増幅に有効である、筋遺伝子発現の活性化方法。
【請求項５】
前記1回量が筋成長の遺伝子発現を刺激する、請求項４の方法。
【請求項６】
前記1回量が、筋成長促進経路を開始させる、請求項４の方法。
【請求項７】
前記1回量が、筋成長を刺激する、請求項４の方法。
【請求項８】
前記1回量が、筋タンパク質合成を促進する、請求項４の方法。
【請求項９】
前記1回量が、ｍＴＯＲ発現を活性化してタンパク質合成を開始させる、請求項４の方法。
【請求項１０】
前記低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量が、クレアチン１グラムあたり、炭水化物源、タンパク質源、及び天然産の遊離アミノ酸から誘導される約３０未満の熱量を含む、請求項４の方法。
【請求項１１】
前記天然産の遊離アミノ酸が、Ｌ−ロイシン及びＬ−フェニルアラニンからなる群より選択される、請求項４の方法。
【請求項１２】
クレアチン、炭水化物源、タンパク質源、及び1つ以上の天然の遊離アミノ酸を含む低炭水化物クレアチンサプリメントを投与する工程を含む、使用者の骨格筋における異化の停止方法であって、前記低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量が、骨格筋におけるクレアチン蓄積の増幅に有効である、使用者の骨格筋における異化の停止方法。
【請求項１３】
前記1回量が、筋成長の遺伝子発現を刺激する、請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記1回量が、筋成長促進経路を開始させる、請求項１２の方法。
【請求項１５】
前記1回量が、筋成長を刺激する、請求項１２の方法。
【請求項１６】
前記1回量が、筋タンパク質合成を促進する、請求項１２の方法。
【請求項１７】
前記1回量が、ｍＴＯＲ発現を活性化してタンパク質合成を開始させる、請求項１２の方法。
【請求項１８】
前記低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量が、クレアチン１グラムあたり、炭水化物源、タンパク質源、及び天然産の遊離アミノ酸から誘導される約３０未満の熱量を含む、請求項１２の方法。
【請求項１９】
前記天然産の遊離アミノ酸が、Ｌ−ロイシン及びＬ−フェニルアラニンからなる群より選択される、請求項１２の方法。
【請求項２０】
クレアチン、炭水化物源、タンパク質源、及び1つ以上の天然の遊離アミノ酸を含む低炭水化物クレアチンサプリメントを投与する工程を含む、使用者の骨格筋におけるタンパク質合成最大速度の達成方法であって、前記低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量が、骨格筋におけるクレアチン蓄積の増幅に有効である、使用者の骨格筋におけるタンパク質合成最大速度の達成方法。
【請求項２１】
前記1回量が筋成長の遺伝子発現を刺激する、請求項２０の方法。
【請求項２２】
前記1回量が、筋成長促進経路を開始させる、請求項２０の方法。
【請求項２３】
前記1回量が、筋成長を刺激する、請求項２０の方法。
【請求項２４】
前記1回量が、筋タンパク質合成を促進する、請求項２０の方法。
【請求項２５】
前記1回量が、ｍＴＯＲ発現を活性化してタンパク質合成を開始させる、請求項２０の方法。
【請求項２６】
前記低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量が、クレアチン１グラムあたり、炭水化物源、タンパク質源、及び天然産の遊離アミノ酸から誘導される約３０未満の熱量を含む、請求項２０の方法。
【請求項２７】
前記天然産の遊離アミノ酸が、Ｌ−ロイシン及びＬ−フェニルアラニンからなる群より選択される、請求項２０の方法。
【請求項２８】
クレアチン、炭水化物源、タンパク質源、及び1つ以上の天然の遊離アミノ酸を含む低炭水化物クレアチンサプリメントを投与する工程を含む、使用者の筋構築の遺伝学的増強方法であって、前記低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量が、骨格筋におけるクレアチン蓄積の増幅に有効である、使用者の筋構築の遺伝学的増強方法。
【請求項２９】
前記1回量が、筋成長の遺伝子発現を刺激する、請求項２８の方法。
【請求項３０】
前記1回量が、筋成長促進経路を開始させる、請求項２８の方法。
【請求項３１】
前記1回量が、筋成長を刺激する、請求項２８の方法。
【請求項３２】
前記1回量が、筋タンパク質合成を促進する、請求項２８の方法。
【請求項３３】
前記1回量が、ｍＴＯＲ発現を活性化してタンパク質合成を開始させる、請求項２８の方法。
【請求項３４】
前記低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量が、クレアチン１グラムあたり、炭水化物源、タンパク質源、及び天然産の遊離アミノ酸から誘導される約３０未満の熱量を含む、請求項２８の方法。
【請求項３５】
前記天然産の遊離アミノ酸が、Ｌ−ロイシン及びＬ−フェニルアラニンからなる群より選択される、請求項２８の方法。
【請求項３６】
クレアチン、炭水化物源、タンパク質源、及び天然の遊離アミノ酸を混合する工程、３０分間に亘り混合及び撹拌する工程、及び均一性／均質性を確認する工程、及び次いで1回量に等分する工程を含む、低炭水化物クレアチンサプリメントの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００４年８月２５日に提出され、ここにその全体を参照のために取り込むこととする、米国特許仮出願Ｎｏ．６０／６０４５３４の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、体内におけるクレアチンの保持に関し、特に人におけるクレアチン蓄積の増大のための方法及びサプリメントに関するがこれに限定されない。とりわけ、本発明は、分子シグナル、例えばロイシンを調節して骨格筋における同化及び抗異化活性を制御することにより、骨格筋内においてタンパク質合成機構を活性化し、且つ異化過程を失活させるための栄養補助食品組成物に関する。更に、本発明は、分子シグナルを調節し、例えばロイシンなどを含む栄養補助食品組成物を消費して、骨格筋における同化及び抗異化活性を制御することにより、骨格筋内においてタンパク質合成機構を活性化し、且つ異化過程を失活させるための方法に関する。
【０００３】
クレアチンは、脊椎動物の筋内に存在することが知られている。これはリン酸化形態及び非リン酸化形態で存在し、且つ筋収縮及び疲労の発生に関与する。クレアチンは、身体によって自然に産生されるが、動物性食品からも得られる。
【０００４】
体内のほとんどのクレアチンは、筋肉中に存在し、筋内のクレアチン量の増大は、筋性能及び筋肉によって行われうる仕事の量に好ましく作用すると考えられている。筋総クレアチン蓄積を増加させることにより、高負荷運動の際の性能を増進可能なことが、広く報告されている。然るに、クレアチンの補給は、運動能力の向上を願う運動家の間で流行している。クレアチン補給が、筋肉及び神経の障害をもつ患者にとっての治療的有用性をもつ可能性もある。
【０００５】
体内のクレアチン蓄積のほとんどは骨格筋に限局的であり、ここでエネルギー恒常性の維持における極めて重要な役割を担っている。健康且つ非菜食主義の被験者における筋総クレアチン蓄積（ホスホクレアチン及び遊離のクレアチン）は、平均で約１２４ｍｍｏｌ／ｋｇ乾燥質量（ｄｍ）であるが、これは個体間で約１００乃至約１５０ｍｍｏｌ／ｋｇ  ｄｍと、幅広く相違しうる。
【０００６】
食事によるクレアチン補給は、人の骨格筋内の総クレアチン（ホスホクレアチン及び遊離のクレアチン）蓄積に２０乃至５０％の増大をもたらし、収縮の際には生化学的及び機能的向上を同時に生み出す。参照のためにその全体をここに取り込むこととするHarris R C, et al. (1992). Clin. Sci.; 83 (3): 367-74; Greenhaff et al. (1994) Am J Physiol; 266 (5): E725-30; (Greenhaff et al (1993), Clin Sci (Loud); 84(5): 565-71を参照のこと。５日間に亘る２０ｇ／日の速度での、食事によるクレアチン補給は、筋総クレアチン含量を平均で２０％増大させることが判明している。クレアチンを２８日間に亘り２ｇ／日の速度で注射された場合にも同様の、但しより緩やかな増大が得られる。更にまた、これらの改善の規模は、クレアチン蓄積の程度に直接関連しているようである。参照のためにここにその全体を取り込むこととするGreenhaff et al. (1994) supra and Casey et al. (1996) Am J Physiol; 271 (1): E31-7を参照のこと。
【０００７】
クレアチン蓄積に抵抗性の個体があるにも関わらず、相当量の単炭水化物（１００ｇの炭水化物／５ｇのクレアチン）を注射することにより合計のクレアチン蓄積は増大するが、この投与量は嗜好性の限界に近かった（Green et al. (1996) Am J Physiol; 271 (Endocrinol. Metab, 34): E821-6; and, Steenge et al. (1998) Am J Physiol; 275 (38): E974-9、いずれも参照のためにその全体をここに取り込むこととする）。引き続き、５０ｇの炭水化物投与量及び（嗜好性を高めるために）５０ｇの乳タンパク質を含むサプリメントが、１００ｇの炭水化物を含むサプリメントとほぼ同等の全身クレアチン保持をもたらすことが示された。参照のためにその全体をここに取り込むこととするSteenge et al, (2000) J Appl Physiol; 89: 1165-71を参照のこと。炭水化物を用いた際のクレアチン蓄積の増大は、インスリン誘発クレアチン輸送から生じると考えられる。
【０００８】
参照のためにここにその全体を取り込むこととする米国特許第５９６８９００号は、筋内におけるクレアチン保持及び／またはグリコーゲン蓄積の増大を促進する組成物を開示している。該組成物は、クレアチンもしくはその誘導体、及び炭水化物もしくはその誘導体を含む。炭水化物は、重量にしてクレアチンの量よりも多い量である。炭水化物の量及びクレアチンの量は、筋内におけるクレアチン保持及び／またはグリコーゲン蓄積の増大に有効なものである。該組成物は、製薬または補助食品の形態であって良く、人または動物の身体における使用を企図している。別の組成物は、クレアチンもしくは活性誘導体をインスリンもしくは活性誘導体と共に含む。クレアチンの量及びインスリンの量は、筋内におけるクレアチン保持及び／またはグリコーゲン蓄積の増大に有効なものである。クレアチン及びインスリンを含む組成物は、炭水化物もしくはその誘導体を更に含んでも良い。人または動物の身体におけるクレアチン保持を増大させる方法は、血漿クレアチン濃度に増大を引き起こす工程及び血清インスリン濃度に実質的に同時に増大を引き起こす工程を含む。人または動物の身体におけるグリコーゲン蓄積を増大させる方法は、血漿クレアチン炭水化物濃度に増大を引き起こす工程及び血漿クレアチン濃度に実質的に同時に増大を引き起こす工程を含む。筋内のクレアチン保持及び／またはグリコーゲン蓄積を増大させる組成物は、注射または経口摂取によって投与される。
【０００９】
参照のためにその全体をここに取り込むこととする米国特許第６４７９０６９号は、人及びペットを含む個体の必要性に見合う組成物を開示しているとされる。栄養飲料、これを調製するための粉末、プリン、及び栄養バーが開示されているとされ、その組成は、通常の組成物に加えて０．１２グラム乃至１．５グラムの量のＲ−リポ酸及び０．１２グラム乃至３グラムの量のＬ−カルニチンを含むものである。任意に、補酵素Ｑ及び／またはクレアチンの有効量がさらに加えられる。これらの付加的成分が、ミトコンドリア作用における加齢関連の減退に対抗し、より低いエネルギー及び老化の別の兆候をもたらすとされる。
【００１０】
参照のためにその全体をここに取り込むこととする米国特許第６４２６３６１号は、人及び動物の身体組織内において、同時にクレアチンの蓄積を増大させつつベータ−アラニルヒスチジンジペプチド類の合成及び蓄積を増大させる方法を開示する。これは、ベータ−アラニン及びクレアチンの血漿濃度、またはベータ−アラニン、Ｌ−ヒスチジン、及びクレアチンの血漿濃度に、ベータ−アラニン、ベータ−アラニン及びクレアチン、またはベータアラニン、Ｌ−ヒスチジン、及びクレアチン、あるいはこれらの活性誘導体を含む組成物の注射または経口摂取によって増大を引き起こすことによって達成されるとされる。
【００１１】
参照のためにその全体をここに取り込むこととする米国特許第６１７２１１４号は、内服投与のための製薬品として許容される媒体中にクレアチン及びリボースを含むクレアチンサプリメントに言及している。前記サプリメントは、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、及び液体炭水化物からなる群より選択される栄養物を更に含む。更に、前記サプリメントは、フィラー、滑剤、バインダー、着色剤、及び風味剤からなる群より選択される適切な製薬賦形剤を含む。さらにまた、前記サプリメントは、錠剤、カプセル、クリーム、軟膏、溶液、ゲル、懸濁物、座薬、またはスプレーからなる群より選択される製薬用担体中にある。最後に、前記サプリメント中のクレアチンは、クレアチン一水和物である。
【００１２】
参照のためにその全体をここに取り込むこととする米国特許第５７７３４７３号は、クレアチンとプロピレングリコールとの組み合わせを含むクレアチンサプリメントに言及している。前記サプリメントは、好ましくは約２５乃至５０％のクレアチン及び約５０乃至７５％のプロピレングリコールを含む。プロピレングリコールは、該サプリメントの生体利用可能性を従来のクレアチンサプリメントよりも高めるのみならず、副作用の発生を低減するとされる。
【００１３】
参照のためにその全体をここに取り込むこととする米国特許第５７２６１４６号は、類似の効果が同化ステロイド化合物を使用しても観察されるが、この場合は有害な副作用を伴わない、体脂肪質量を同時に増大させることなく除脂肪体重を増大させる栄養補助食品製剤を開示するとされる。前記特許発明の製剤組成物は、クレアチン、タウリン、リボ核酸、及び最適には細胞取り込みを増進するための炭水化物（澱粉または単純糖）成分を含む。他の成分、例えばアルファ−ケトグルタル酸及びその塩、並びにベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチル酪酸及びその塩を最適な結果を得るために添加可能である。該組成物は、単独でまたは栄養ベースとの組み合わせで使用して良いが、これは典型的にはタンパク質源、炭水化物、ビタミン、及びミネラル、並びに別のアミノ酸、例えばＬ−グルタミン及び別の天然Ｌ−型非分枝鎖もしくは分枝鎖アミノ酸を含む。ウェイトトレーニングをした人についての実際の研究によれば、２８日間で除脂肪体重の統計的に著しい増加と共に脂肪質量の減少を示す。
【００１４】
参照のためにその全体をここに取り込むこととする米国特許第５３９７７８６号は、水分補給用飲料として使用され、特に過酷な条件下、例えば高温中で重労働に従事する人々、並びにスポーツ愛好家及び運動家、並びに重篤な疾患、例えば下痢または嘔吐のために脱水症状を呈する患者への投与に適した液体組成物に言及しており、これは１回量単位水当たり少なくとも１乃至１００ｇの少なくとも一つの炭水化物、例えばグルコースポリマー、マルトデキストリン、及びフルクトース；２乃至２５００ｍｇの少なくとも一つの電解質、例えばアルカリ及び／またはアルカリ土類塩；０．１乃至７５０ｍｇの少なくとも一つのアンモニア中和剤、例えばＤ，Ｌ−マグネシウムアスパルテート、Ｌ−アルギニン及びグルタメート；少なくとも一つのエネルギーエンハンサー、例えばビタミンＢ群の構成員及び分枝鎖アミノ酸；少なくとも一つの抗酸化剤、例えばベータ−カロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、並びにセレニウム；１乃至３０ｍｇの少なくとも一つの膜安定化剤、例えば塩化コリン、塩化ベタイン、及びメチオニン；並びに１乃至２００ｍｕ・ｇの少なくとも一つの神経筋機能エンハンサー、例えばオクタコサノールを含む。
【００１５】
米国特許第５９２５３７８号は、水中にクレアチンの酸性食用塩を含む発泡体を溶解させる工程を含む、人における細胞クレアチンの安定濃度を増強する方法に言及している。該混合物が完全に溶解したところで、溶液を即座に摂取させ、クレアチンの有効量が吸収される。好ましくは、前記発泡体は食用塩の形態のクレアチン、酸の混合物、及びナトリウムを含有する錠剤の形態である。
【００１６】
米国特許第６０８０７８８号及び同６２３２３４６号は、心臓麻痺及び別の所定の疾患におけるミトコンドリアエネルギー論における異常の修正のための、Ｌ−カルニチン（またはその機能的アナログ、例えばアセチル−カルニチンまたはプロピオニル−Ｌ−カルニチン）、補酵素Ｑ１０、及びタウリンを含む栄養補助食品に言及している。システイン、クレアチン、ビタミンＥ（ＲＲＲ−ｄ−アルファ−トコフェロール）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、セレン、及びチアミンの高タンパク質栄養補助補給を行って良い。  
【００１７】
米国特許第６３９９６６１号は、経口クレアチンサプリメント並びに、アルカリ粉末と粉末クレアチンとを、これらの混合物のｐＨが７乃至１４の範囲にするまで混合する工程を含む、このサプリメントの製造方法を開示する。粉末添加物を、甘さ及び味の改善のために前記混合物に添加する。最後に、さらなるアルカリ粉末を前記混合物に添加し、該混合物のｐＨを７乃至１７の範囲に調節する。その後この混合物を、摂取の前に水と混合する。
【００１８】
参照のためにその全体をここに取り込むこととする米国特許出願公報第２００３０２２４０６２号は、４−ヒドロキシイソロイシンとクレアチンとの組み合わせ、あるいはこれら２つの化合物の栄養学的に許容される誘導体を含む健康な人のための栄養補助食品もしくは補助食品に言及している。前記補助食品は、添加剤、例えば炭水化物またはアミノ酸を含んで良い。前記出願発明は、健康な運動家に４−ヒドロキシイソロイシン及びクレアチン、またはこれら２つの化合物の栄養学的に許容される誘導体を定期的に投与することによる、前記運動家の食事に栄養補充するための措置を更に含む。該発明はまた、４−ヒドロキシイソロイシンもしくはその栄養補給食品として許容される誘導体と前記栄養素との組み合わせを投与する工程を含む、身体の吸収と栄養物の利用との増進方法をさらに提供する。
【特許文献１】特開２００３−００００００号公報
【非特許文献１】特許一郎著  「ハンドスキャナのいろいろ」特許出版  ２００３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、アミノ酸及び成長因子を含むがこれらに限定されるものでない栄養素によって、分子シグナルを調節して骨格筋における同化及び抗異化活性を制御することにより、骨格筋内においてタンパク質合成機構を活性化し、且つ異化過程を失活させるための方法を提供する。例えば、本発明は、本明細書に記載される栄養補給組成物の消費によって、筋成長を刺激し、筋量を増大させ、体重増加を増大させ、筋異化及び関連筋肉及び重量損失を低減し、性能を増強し、身体組成を改善し、筋消耗または変性疾患を治療し、年配者におけるサルコペニアの作用を抑制し、並びに／または全体的なタンパク質合成のための遺伝学的制御システムに影響を与えることによって有用な効果を提供するための方法を提供して良い。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明はまた、クレアチン、炭水化物、タンパク質、及び1つ以上の天然産の遊離アミノ酸を含む低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量を動物に投与する工程を含む、動物の食餌に栄養補充する方法を提供する。
【００２１】
本発明は、その塩もしくはその誘導体を含むＬ−ロイシン、その塩もしくはその誘導体を含むＬ−フェニルアラニン、及び／またはその塩もしくはその誘導体を含むクレアチンを含んで良く、更に食物タンパク質及び／または炭水化物の源を含んでよい栄養補助食品組成物をさらに提供する。該栄養補助食品組成物はまた、1つ以上のデキストロース、アルファ−リポ酸（「ＡＬＡ」）、マルトデキストリン、ＷＰＣ−８０、苦味抑制風味剤、クエン酸、バナナフレーバー、クエン酸カリウム（potassium citate）、スクラロース、パイナップルフレーバー、及びＦＤ＆Ｃ黄色５号を更に含んで良い。該栄養補助食品組成物は、分子シグナルを調節して骨格筋中の同化及び抗異化活性を制御することによって、骨格筋内におけるタンパク質合成機構を活性化し、且つ異化過程を失活させうる。その際に前記栄養補給食品組成物は、筋成長を刺激し、筋量を増大させ、体重増加を増大させ、筋異化及び関連筋肉及び重量の損失を低減し、性能を増強し、身体組成を改善し、筋消耗または変性疾患を治療し、年配者におけるサルコペニアの作用を抑制し、並びに／または全体的なタンパク質合成のための遺伝学的制御システムに影響を与えることによって有用な効果を提供しうる。
【００２２】
さらに、本発明は、クレアチン、炭水化物、タンパク質、及び天然産の遊離アミノ酸を含む低炭水化物クレアチンサプリメントを提供するが、前記サプリメントの1回量は、骨格筋中のクレアチン蓄積の増大に効果的である。
【００２３】
本発明はまた、クレアチン、炭水化物、タンパク質、及び1つ以上の天然産遊離アミノ酸の1回量を含む低炭水化物クレアチンサプリメントを投与する工程、及び動物の骨格筋中の総筋肉クレアチンを増大させる工程を含む、動物の骨格筋中のクレアチン蓄積を増大させるための方法を提供する。
【００２４】
さらに、本発明は、分子シグナルを調節して骨格筋中の同化及び抗異化活性を制御することによって、骨格筋内におけるタンパク質合成機構を活性化し、且つ異化過程を失活させうる栄養補助食品組成物の製造方法に関する。然るに、前記組成物は、筋成長を刺激し、筋量を増大させ、体重増加を増大させ、筋異化及び関連筋肉及び重量の損失を低減し、性能を増強し、身体組成を改善し、筋消耗または変性疾患を治療し、年配者におけるサルコペニアの作用を抑制し、並びに／または全体的なタンパク質合成のための遺伝学的制御システムに影響を与えることによって有用な効果を提供しうる。一つの実施態様において、栄養補助食品組成物の製造方法は、その塩もしくはその誘導体を含むＬ−ロイシン、その塩もしくはその誘導体を含むＬ−フェニルアラニン、及びその塩もしくはその誘導体を含むクレアチンの1つ以上を混合する工程を含む。栄養補助食品組成物の製造方法は、デキストロース、ＡＬＡ、マルトデキストリン、ＷＰＣ−８０、苦味抑制風味剤、クエン酸、バナナフレーバー、クエン酸カリウム、スクラロース、パイナップルフレーバー、及びＦＤ＆Ｃ黄色５号の1つ以上を混合する工程をさらに含んで良い。
【００２５】
本発明は、クレアチン、炭水化物、タンパク質、及び天然産遊離アミノ酸を含む低炭水化物クレアチンサプリメントの製造方法をさらに提供するが、該方法は、以下の工程：マイクロクリスタリンセルロースを予め撹拌して次の成分：クレアチン、デキストロース、高品質乳タンパク質、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、及びマイクロクリスタリンセルロースを前記プレミックスに加える工程；予めふるいにかけたシリカ及びステアリン酸マグネシウムを加える工程；３０分間に亘って混合及び撹拌する工程；並びに均一性／均質性を確認する工程、次いで1回量に等分する工程；を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
従来、アミノ酸はタンパク質合成の前駆体と見なされてきた。現在では、新たな研究により、鍵アミノ酸、例えばロイシン及びフェニルアラニンが、例えばインスリン放出を刺激し、これがひいては筋成長及び筋破壊の阻害に対する好ましい影響に変換される、あるいはタンパク質合成に関与する分子を直接活性化する等の機構により、タンパク質合成を促進する栄養素シグナルとしての重要な役割を果たすことが判明している。本発明に記載される鍵成分によるインスリン生成は、本発明に記載される重要なアミノ酸の直接的シグナル効果と共に作用し、筋内の重要な制御点を直接変性させて、筋タンパク質合成を刺激するシグナルの統合部位である、タンパク質キナーゼｍＴＯＲ（ほ乳類のラパマイシン標的）を活性化する。ロイシンはこの方式において鍵成分であるが、筋タンパク質合成を刺激するために、最も有力な分枝鎖アミノ酸であると判明しているとはいえない。ラパマイシン依存性機構による媒介作用も存在する。とりわけ、ロイシンとフェニルアラニンとの両方が間接的機構によって作用し、多数の経路によりタンパク質合成を増進させうる。この同化シグナルは、クレアチン補給の既知の利点と共に、身体組成の変化、例えば体重減少、及び除脂肪体重の付加により運動性能に、付加的影響を持つと考えられる。
【００２７】
ロイシン、ロイシンＡＫＧ、ロイシンエチルエステル、Ｎ−アセチル−ロイシン、ノルロイシン、塩、または別の誘導体、またはロイシンの結合形態、単純糖の添加を伴うものもしくは伴わないもの、ＡＬＡ、マルトデキストリン、炭水化物、またはタンパク質の使用は、インスリン急増を引き起こしうるが、これはひいては筋成長へのｍＲＮＡ翻訳の開始を刺激しうるタンパク質合成経路の開始を引き起こす。ロイシン、ロイシンＡＫＧ、ロイシンエチルエステル、Ｎ−アセチル−ロイシン、ノルロイシン、塩、または別の誘導体、またはロイシンの結合形態、単純糖の添加を伴うものもしくは伴わないもの、ＡＬＡ、マルトデキストリン、炭水化物、またはタンパク質、例えば乳清タンパク質濃縮物の使用もまた、インスリンによって刺激される経路に依存性及び／または相乗性である経路を経るタンパク質合成を刺激しうる。フェニルアラニン、フェニルアラニンＡＫＧ、フェニルアラニンエチルエーテル、Ｎ−アセチル−フェニルアラニン、フェニルアラニンの塩もしくは他のあらゆる誘導体もしくは結合形態、単純糖の添加を伴うものもしくは伴わないもの、ＡＬＡ、マルトデキストリン、炭水化物、またはタンパク質の使用もまた、インスリン急増を引き起こしうるが、これはひいては筋成長へのｍＲＮＡ翻訳の開始を刺激しうるタンパク質合成経路の開始を引き起こす。図１４は、フェニルアラニン（インスリン分泌の刺激により）とロイシンとの両方が、４Ｅ−ＢＰ１及びＳ６ｋ１（及び他の鍵タンパク質キナーゼ、すなわちｐ７０Ｓ６Ｋ）のリン酸化を開始するｍＴＯＲを活性化し、ｅｌＦ４Ｅの放出をもたらし（ｅｌＦ４ＥとｅｌＦ４Ｇとの結合を強化し）、最終的にはタンパク質合成の増大及びタンパク質破壊の阻害をもたらすことを示す。これはまた、ロイシンとフェニルアラニンとが直接的及び間接的に、またおそらくはタンパク質合成に独立的及び相乗的な作用を有するが、これは前述のインスリン媒介経路とは異なる経路を利用し、よって人におけるタンパク質合成の増進及びクレアチン蓄積／保持の増大のための方法並びにサプリメントを提供することが示されている。
【００２８】
一つの実施態様においては、本発明は、Ｌ−ロイシン、その塩及び誘導体、Ｌ−フェニルアラニン、その塩及び誘導体、並びにクレアチン及びその誘導体を含むがこれらに限定されない栄養素により、骨格筋中の同化及び抗異化活性を調節する分子シグナルを調節することによる、除脂肪体重の増大並びに身体組成及び運動性能の改善のための方法を提供する。上記成分は、食物タンパク質及び／または炭水化物の源と組み合わせてよい。
【００２９】
例えば、本発明は、その様々な実施態様によれば、その塩もしくはその誘導体を含むＬ−ロイシン、その塩もしくはその誘導体を含むＬ−フェニルアラニン、及び／またはその塩もしくはその誘導体を含むクレアチンを含んで良く、さらに食物タンパク質及び又は炭水化物源を含んで良い栄養補助食品組成物を提供する。栄養補助食品組成物は、分子シグナルを調節して骨格筋中の同化及び抗異化活性を制御することによって、骨格筋内におけるタンパク質合成機構を活性化し、且つ異化過程を失活させうる。これにより前記栄養補給食品組成物は、筋成長を刺激し、筋量を増大させ、体重増加を増大させ、筋異化及び関連筋肉及び重量の損失を低減し、性能を増強し、身体組成を改善し、筋消耗または変性疾患を治療し、年配者におけるサルコペニアの作用を抑制し、並びに／または全体的なタンパク質合成のための遺伝学的制御システムに影響を与えることによって有用な効果を提供しうる。
【００３０】
下記の実施例に詳細に説明される、本発明の一実施態様においては、栄養補助食品組成物は、マルトデキストリン、クレアチン一水和物、乳清タンパク質単離物、タウリン、クエン酸、風味剤、アルファリポ酸、アスコルビン酸、リン酸二カリウム、リン酸マグネシウム、トリクレアチンマレート、ジクレアチンマレート、Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、リン酸二ナトリウム、ベタイン、アセスルファムカリウム、スクラロース、着色剤、フェヌグリーク抽出物、Ｄ−ピニトール、及び／またはポリニコチン酸クロムを含んで良い。
【００３１】
実施例３に記載の実施態様においては、栄養補助食品組成物は、マルトデキストリン、クレアチン一水和物、乳清タンパク質単離物、タウリン、クエン酸、風味剤、アルファリポ酸、リン酸二カリウム、リン酸マグネシウム、トリクレアチンマレート、ジクレアチンマレート、Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、リン酸二ナトリウム、ベタイン、アセスルファムカリウム、スクラロース、及び着色剤を含む。
【００３２】
実施例５に記載の実施態様においては、栄養補助食品組成物は、デキストロース、マルトデキストリン、部分加水分解乳清タンパク質、Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、クレアチン一水和物、キサンタンガム、風味剤、及び着色剤を含む。
【００３３】
実施例７に記載の実施態様においては、栄養補助食品組成物は、デキストロース、マルトデキストリン、ＷＰＣ−８０、Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、クレアチン一水和物、苦味抑制風味剤、クエン酸、バナナフレーバー、クエン酸カリウム、スクラロース、パイナップルフレーバー、及びＦＤ＆Ｃ黄色５号を含む。実施例８及び９に記載の実施態様においては、栄養補助食品組成物は、デキストロース、マルトデキストリン、ＷＰＣ−８０、Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、クレアチン一水和物、アルファ−リポ酸、苦味抑制風味剤、クエン酸、バナナフレーバー、クエン酸カリウム、スクラロース、パイナップルフレーバー、及びＦＤ＆Ｃ黄色５号を含む。実施例１０に記載の実施態様においては、栄養補助食品組成物は、マルトデキストリン、ＷＰＣ−８０、Ｌ−ロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、クレアチン一水和物、苦味抑制風味剤、クエン酸、バナナフレーバー、クエン酸カリウム、スクラロース、パイナップルフレーバー、及びＦＤ＆Ｃ黄色５号を含む。
【００３４】
本発明はまた、クレアチン、炭水化物、タンパク質、及び1つ以上の天然の遊離アミノ酸を含む低炭水化物クレアチンサプリメントであって、該サプリメントの1回量が、骨格筋におけるクレアチン蓄積の増幅に有効であるサプリメントを提供する。
【００３５】
本発明はまた、分子シグナルを調節して骨格筋中において同化及び抗異化活性を制御することによって、骨格筋内におけるタンパク質合成機構を活性化し、且つ異化過程を失活させる方法を提供しうる。これにより、筋成長を刺激し、筋量を増大させ、体重増加を増大させ、筋異化及び関連筋肉及び重量の損失を低減し、性能を増強し、身体組成を改善し、筋消耗または変性疾患を治療し、年配者におけるサルコペニアの作用を抑制し、並びに／または全体的なタンパク質合成のための遺伝学的制御システムに影響を与えることによって有用な効果を提供する方法を提供しうる。例えば、該方法は、本明細書中に記載される様々な実施態様のいずれかに従う栄養補助食品組成物の消費を含んで良い。遊離には、該栄養補助食品組成物の消費は、低カロリー食及び定期的運動のプログラムと組み合わせられる。
【００３６】
上述の通り、例えばその塩もしくは誘導体を含むＬ−ロイシン、その塩もしくは誘導体を含むＬ−フェニルアラニン、その塩もしくは誘導体を含むクレアチンの使用、さらに上述の実施態様に記載のように食物タンパク質及び／または炭水化物源を含む使用は、様々な効果または利点を提供しうる。例えば、栄養補助食品組成物は、下記：筋遺伝子発現活性化因子；異化の停止；筋成長のための遺伝子発現の刺激；筋タンパク質合成の直接的促進；筋増強経路の開始；筋成長の刺激；筋成長のｍＲＮＡ翻訳の刺激／開始；筋タンパク質合成の増進；タンパク質合成を開始させるためのｍＴＯＲ発現の活性化；タンパク質構築の細胞内調節；筋増大の最適化；同化作用促進のためのシグナル機構の調節；異化作用阻害のためのシグナル機構の調節；筋成長の調節に関わる鍵タンパク質のリン酸化；個人の遺伝的全潜在能力への到達；最大タンパク質合成速度への到達；個人の遺伝的限界の突破；筋成長の最適化；高度筋成長のための遺伝子操作；筋成長のための分子機構の遺伝子操作；筋構築の遺伝的増強；遺伝子導入による筋構築；遺伝的に誘発される筋成長；遺伝的に刺激される筋構築；遺伝的筋プロモーター；骨格筋成長の調節；筋発達の刺激；骨格筋恒常性の媒介；筋の遺伝的潜在性の調節；遺伝的筋成長刺激物質；遺伝的に最適化された筋構築；筋成長のための遺伝子発現の刺激；筋タンパク質合成の直接促進；筋増強経路の開始；筋成長活性化因子；直接筋成長刺激物質；強力同化作用プロモーター；強度同化シグナル伝達物質；個人の遺伝的潜在能力超越の推進；筋内における同化スイッチの直接開始；筋成長の強力増進；筋構築経路の直接活性化；筋内における同化機構の調節；最も強力な同化栄養素／分子；筋タンパク質合成の最適化；分子レベルでの同化信号伝達の活性化；強度タンパク質合成刺激；重大な同化栄養素信号伝達；遺伝的に誘発される筋異常発達；遺伝的に増強される筋強度；及び筋成長の遺伝的制御の１つ以上を実行、提供、または実現しうる。
【００３７】
本発明の様々な実施態様によれば、栄養補助食品組成物は、如何なる形態で消費されても良い。例えば、該栄養補助食品組成物の投与形態は、例えば粉末飲料ミックス、液体飲料、インスタントバーまたはインスタント飲料、カプセル、錠剤、カプレット、または食品ゲルとして提供して良い。最も好ましい投与形態は、粉末飲料ミックスである。該栄養補助食品組成物は、上述の利点のいずれか一つを得るために一日に何回消費しても良く、例えば一日に１乃至４回消費して良い。
【００３８】
さらにまた、該栄養補助食品組成物の投与形態は、上述のあらゆる形態のハーブ系及び／または栄養補助食品のための通常の処理技術によって提供して良い。さらにまた本明細書中の実施態様に開示される栄養補助食品組成物は、当業者にはよく知られるように適切なあらゆる数及び種類の賦形剤を含んで良い。
【００３９】
本発明はまた、クレアチン、炭水化物、タンパク質、及び天然の遊離アミノ酸を含む低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量を、動物に同夜する工程を含む、動物の食餌の栄養補充方法を提供する。
【００４０】
本発明は、クレアチン、炭水化物、タンパク質、及び天然の遊離アミノ酸の1回量を含む低炭水化物クレアチンサプリメントを投与する工程；及び動物の骨格筋中の総筋肉クレアチンを増大させる工程を含む動物の骨格筋中のクレアチン蓄積の増加方法をさらに提供する。
【００４１】
高炭水化物クレアチンサプリメントの摂取は、クレアチン単独での摂取と比べて、筋肉クレアチン吸収及び蓄積における増大をもたらすことが示されている。理論に束縛されることは意図しないが、炭水化物が、インスリンの分泌を刺激することによりクレアチン吸収を増大させると考えられる。血清インスリンにもたらされる増大は、ナトリウム依存性筋肉クレアチントランスポーターの活性を増大させる。この理論は、インスリンが、１００ｍＵ／ｌ以上の濃度で存在する場合には人における筋肉クレアチン蓄積を増強するという事実によって裏付けられる。
【００４２】
予期せぬことに、低濃度の炭水化物及びタンパク質を天然産のアミノ酸と共に含む低炭水化物クレアチンサプリメントの摂取がクレアチン蓄積の増幅に有効であることが判明した。クレアチン吸収及び蓄積の増大は、高炭水化物クレアチンサプリメントを用いて観察されるものと同等である。
【００４３】
低炭水化物クレアチンサプリメントは、クレアチン補給の間に消費される炭水化物の量を有利に低減し、最大血糖値を低減し、且つ経時的により安定な血糖値を提供する。消費される炭水化物の量の低減は、エンプティー・カロリー数を低減することにより、望ましからぬ体重増加の回避の一助ともなりうる。
【００４４】
本明細書中で使用される、「総筋肉クレアチン」とは、骨格筋中の総ホスホクレアチン及び総遊離クレアチンを意味する。当業者であれば、健康な非菜食主義の被験者における総筋肉クレアチン蓄積が、平均で約１２４ｍｍｏｌ／ｋｇ乾燥質量（ｄｍ）であるが、これが個体間で約１００乃至約１５０ｍｍｏｌ／ｋｇ  ｄｍと、幅広く相違しうることを理解するであろう。炭水化物を含まないクレアチンの摂取（一日あたりクレアチン５ｇを４回、５日間に亘る）は、総筋肉クレアチンを約２０ｍｍｏｌ／ｋｇ  ｄｍ増大させることが示されている。高炭水化物クレアチンサプリメントの摂取（一日あたり９４ｇ炭水化物／５ｇクレアチンを４回、５日間に亘る）は、総筋肉クレアチンを約３５ｍｍｏｌ／ｋｇ  ｄｍ増大させることが示されている。
【００４５】
本明細書中で使用される、熱量は、アトウォーターカロリー換算率の利用により算出される。アトウォーター率は、食事中の炭水化物、脂肪、及びタンパク質の各１グラムが、それぞれ４、９、及び４カロリー（ｋｃａｌ）となるとの条件に基づいている。当業者であれば、「エンプティー・カロリー」がエネルギー（熱量）のみを供給し、たの栄養素、例えばミネラル、ビタミン、及びタンパク質が失われているかまたは非常に低濃度で存在する食品を意味することを理解するであろう。
【００４６】
当業者であれば、高炭水化物クレアチンサプリメントの摂取の1回量が、クレアチン１グラム当たり、炭水化物、タンパク質、及び天然産の遊離アミノ酸由来の上限約７５カロリーを含みうることを理解するであろう。例えば、クレアチン５ｇ分あたり約９４ｇの炭水化物を含む高炭水化物クレアチンサプリメントは、クレアチン１グラムにつき炭水化物から誘導される約７５カロリーを有する。市販のクレアチンサプリメントは、典型的にはクレアチン１グラムあたり３０カロリーを含む。
【００４７】
低炭水化物クレアチンサプリメントは、骨格筋中の総筋肉クレアチン蓄積を増大させるためのサプリメントの1回量に必要とされる総熱量数を、有利に低減する。本明細書中で使用される「1回量」とは、骨格筋中のクレアチン蓄積の増大に有効な低炭水化物クレアチンサプリメントの量を意味する。
【００４８】
好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量は、クレアチン１グラムにつき、炭水化物、タンパク質、及び天然産の遊離アミノ酸由来の約７０カロリー未満を含む。より好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量は、クレアチン１グラムにつき、炭水化物、タンパク質、及び天然産の遊離アミノ酸由来の約３０カロリー未満を含む。さらに好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量は、クレアチン１グラムにつき、炭水化物、タンパク質、及び天然産の遊離アミノ酸由来の約２５カロリー未満を含む。最も好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量は、クレアチン１グラムにつき、炭水化物、タンパク質、及び天然産の遊離アミノ酸由来の約２０カロリー未満を含む。
【００４９】
本明細書中で使用される「骨格筋中のクレアチン蓄積の増大に有効」とは、当該サプリメントの摂取の後に骨格筋中の総筋肉クレアチンを増大させる、低炭水化物クレアチンサプリメントの能力を意味する。好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントの1回量による総筋肉クレアチン蓄積の増大は、クレアチン単独、すなわち炭水化物、タンパク質、及び天然産の遊離アミノ酸を伴わないクレアチンの消費によって得られるクレアチン蓄積における増大より大きい。
【００５０】
好ましい実施態様においては、低炭水化物クレアチンサプリメントは、一日につき４回、５日間に亘って投与された場合に、総筋肉クレアチンを約２０ｍｍｏｌ／ｋｇ  ｄｍより多量に増大させる。より好ましい実施態様においては、低炭水化物クレアチンサプリメントは、一日につき４回、５日間に亘って投与された場合に、総筋肉クレアチンを約２４ｍｍｏｌ／ｋｇ  ｄｍより多量に増大させる。さらにいっそう好ましい実施態様においては、低炭水化物クレアチンサプリメントは、一日につき４回、５日間に亘って投与された場合に、総筋肉クレアチンを約２８ｍｍｏｌ／ｋｇ  ｄｍより多量に増大させる。最も好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントは、一日につき４回、５日間に亘って投与された場合に、総筋肉クレアチンを約３３ｍｍｏｌ／ｋｇ  ｄｍより多量に増大させる。
【００５１】
当業者であれば、前記サプリメントによる総筋肉クレアチンの増大が、静的大集団における総筋肉クレアチンの平均的増大を意味すること、並びに前記増大が個体間で相違することを理解するであろう。ある程度のインスリン耐性を有する特定の個体は、平均よりも著しく低いクレアチン増大を示しうる。
【００５２】
低炭水化物クレアチンサプリメントの摂取後の骨格筋中のクレアチン蓄積の臨床測定は、当業者にはよく知られた様々な方法によって行って良い。例えば、骨格筋中のクレアチン蓄積は、筋生検によって直接測定可能である。
【００５３】
筋内のクレアチン蓄積の直接測定には、被験者から生検試料を採取することを含みうる。生検試料は、その後の代謝産物分析のために好ましくは液体窒素中で凍結し、凍結乾燥し、さらに−８０℃にて貯蔵する。典型的には、脂肪は石油エーテルを用いる抽出によって凍結乾燥した試料から除去され、筋試料は目に見える血液及び結合組織の無い状態に切り分けられ、粉末状にされる。ホスホクレアチン及びクレアチンの分光光度定量のために中和過塩素酸抽出物を調製して良い。総筋肉クレアチン濃度は、ホスホクレアチンと遊離のクレアチンとの濃度を合計することによって算出して良い。
【００５４】
低炭水化物クレアチンサプリメントを摂取後の骨格筋中のクレアチン蓄積は、間接的に評価可能である。クレアチンを本発明の低炭水化物クレアチンサプリメントと組み合わせて摂取する被験者では、クレアチン摂取のみの場合と比較すると血漿クレアチン濃度及び尿クレアチン排出が実質的に減少し、これは全身クレアチン保持が増大したことを示す。
【００５５】
血漿中のクレアチン濃度の測定は、好ましくはサプリメントの摂取直前及び２０、４０、及び６０分後の、暖めた手の背面からの静脈血の除去を含む。更に、尿をサプリメントの摂取の前日及び当日に採取して良い。血漿及び尿素のクレアチンは、高性能液体クロマトグラフィを使用して測定して良く、その例が参照のためにここにその全体を取り込むこととする米国特許第５９６８９００号に記載されている、血清インスリンをラジオイムノアッセイ技術を使用して測定した。
【００５６】
本発明はまた、クレアチン、炭水化物、タンパク質、及び天然産の遊離アミノ酸を含む低炭水化物クレアチンサプリメントを提供しうるが、前記サプリメントの1回量は、骨格筋中のクレアチン蓄積の増大に有効である。
【００５７】
本明細書中に使用される「クレアチン」は、（α−メチルグアニド）酢酸としても既知の化合物、Ｎ−メチル−Ｎ−グアニルグリシン、ＣＡＳ登録Ｎｏ．５７−００−１、Ｎ−（アミノイミノメチル）−Ｎ−グリシン、及びメチルグリコシアミン、及びメチルグアニド酢酸、及びＮ−メチル−Ｎ−グアニルグリシンを意味する。本明細書中に使用される「クレアチン」は、クレアチンの誘導体、例えばエステル及びアミド、並びに代謝の際に活性となる誘導体を含む他の誘導体を更に含む。クレアチンの構造は、下式に示される。
【００５８】
【化１】
2008510494.tif 000002
【００５９】
クレアチン及びクレアチン誘導体は、多数の商業的供給源から広く入手可能である。購入可能なクレアチン誘導体には、リン酸クレアチン、クエン酸クレアチン、マグネシウムクレアチン、アルカリクレアチン、ピルビン酸クレアチン、クレアチン水和物、マレイン酸三クレアチンが含まれる。クレアチンの生体内前駆体であるグリコシアミンもまた購入可能であり、本発明の実施に適当である。
【００６０】
本明細書中に使用されるように、前記サプリメントの１回量は約５０ｇ乃至約３０ｇのクレアチンを含む。更に好ましくは、前記サプリメントの１回量は約２ｇ乃至約２０ｇのクレアチンを含む様々な実施態様においては、前記サプリメントの１回量は約５ｇ乃至約１０ｇのクレアチンを含む。
【００６１】
本明細書中に使用される「炭水化物」は、好ましくは食物炭水化物、例えば単炭水化物及び多糖類、並びにこれらの組み合わせ；並びにこれらの誘導体、例えばエステル、及びアミド、並びに代謝に際して活性になる誘導体を含む別の誘導体を意味する。
【００６２】
単炭水化物は、グルコース、マルトース、スクロース、ガラクトース、およびラクトース、またはこれらの組み合わせを意味しうる。有利には、前記単炭水化物はグルコースである。多糖類は、マルトデキストリン、澱粉、及びグリコーゲン、またはこれらの組み合わせを意味しうる。有利には、前記多糖類はマルトデキストリンを意味する。
【００６３】
炭水化物は、単炭水化物アミノ酸と多糖類との組み合わせであってよい。前記炭水化物が単炭水化物と多糖類との組み合わせを意味する場合は、単炭水化物対多糖類の重量比は約１対２乃至約２対１であってよい。好ましくは、重量比は約１対１である。
【００６４】
様々な実施態様においては、低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、クレアチン１グラムあたり約７．４ｇ未満の炭水化物を含む。より好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、クレアチン１グラムあたり約６．０ｇ未満の炭水化物を含む。より好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、クレアチン１グラムあたり約４．０ｇ未満の炭水化物を含む。最も好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、クレアチン１グラムあたり約３．０ｇ未満の炭水化物を含む。
【００６５】
本明細書中に記載の「タンパク質」は、食物タンパク質を意味して良いが、さらにジペプチド、トリペプチド、ポリペプチド、並びにこれらの誘導体、例えばエステル、アミド、並びに代謝に際して活性となる別の誘導体を含む。
【００６６】
サプリメントのタンパク質部分は、乳タンパク質または非乳タンパク質であってよい。好ましい非乳タンパク質は、大豆タンパク質である。乳タンパク質は、高品質乳タンパク質及び乳清タンパク質を含んで良い。高品質乳タンパク質は、乳タンパク質の単離物及び濃縮物を含む。高品質乳タンパク質は、主にカゼインである。乳清タンパク質は、乳清単離物及び乳清濃縮物を含む。乳清単離物は、乳清加水分解物を含む。有利には、タンパク質は、カゼイン及び乳清タンパク質、例えば乳清加水分解物からなる群より選択される乳タンパク質である。
【００６７】
サプリメントの１回量は、クレアチン１グラムあたり約０．１ｇ乃至約９．０ｇのタンパク質を含んで良い。より好ましくは、サプリメントの１回量は、クレアチン１グラムあたり約０．２ｇ乃至約７．５ｇのタンパク質を含んで良い。更に好ましくは、サプリメントの１回量は、クレアチン１グラムあたり約１．０ｇ乃至約６．０ｇのタンパク質を含んで良い。
【００６８】
本明細書中に使用される、「天然産の遊離アミノ酸」は、アミノ酸の誘導体、例えばエステル、及びアミド、並びに代謝に際して活性となる誘導体を含む他の誘導体を含む、ほ乳類においてタンパク質合成に用いられるアミノ酸を意味する。天然産の遊離アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リシン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、及びプロリン、並びにこれらの誘導体からなる群より選択して良い。
【００６９】
低炭水化物クレアチンサプリメントは、少なくとも一つの天然産の遊離アミノ酸を含んで良い。更に好ましくは、前記サプリメントは、Ｌ−ロイシン及びＬ−フェニルアラニンからなる群より選択される少なくとも一つの天然産の遊離アミノ酸を含む。最も好ましくは、前記サプリメントはＬ−ロイシンとＬ−フェニルアラニンとの両方を含む。
【００７０】
好ましくは、サプリメントの１回量は、クレアチン１グラムあたり約０．１ｇ乃至約９．０ｇの天然産の遊離アミノ酸を含んで良い。より好ましくは、サプリメントの１回量は、クレアチン１グラムあたり約０．２ｇ乃至約７．５ｇの天然産の遊離アミノ酸を含んで良い。更に好ましくは、サプリメントの１回量は、クレアチン１グラムあたり約１．０ｇ乃至約６．０ｇの天然産の遊離アミノ酸を含んで良い。最も好ましくは、前記サプリメントの１回量は、クレアチン１グラムあたり約１．４４ｇのＬ−ロイシン及び約１．４４ｇのＬ−フェニルアラニンを含む。
【００７１】
付加的成分は、骨格筋中のクレアチン蓄積を増大させるものであるが、更にエンプティー・カロリーを低減させるため、該低炭水化物クレアチンサプリメントに有利に添加して良い。任意に、付加的成分は、アルファリポ酸、ヒドロキシ−イソロイシン、クロムキレート、及びＬ−タウリン、並びに代謝に際して活性となる誘導体を含むこれらの誘導体からなる群より選択してよい。
【００７２】
アルファリポ酸は、インスリンモジュレータであり、また非神経及び神経組織において酸化損傷に対する保護の役割を果たす抗酸化物質である。低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、クレアチン１ｇにつき約１００ｍｇ乃至約１ｍｇのアルファリポ酸を含んで良い。更に好ましくは、前記低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、クレアチン１ｇにつき約５０ｍｇ乃至約５ｍｇのアルファリポ酸を含んで良い。さらにより好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、クレアチン１ｇにつき約３０ｍｇ乃至約１０ｍｇのアルファリポ酸を含んで良い。最も好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、クレアチン１ｇにつき約２０ｍｇのアルファリポ酸を含んで良い。
【００７３】
Ｌ−タウリンは、動物におけるタンパク質の合成に関与しないアミノ酸であり、またＬ−システイン代謝の最終生成物である。Ｌ−タウリンは。人の組織中に見いだされる遊離の細胞内アミノ酸である。Ｌ−タウリンは、抗酸化剤でもあり、インスリン感受性を改善することが示されている。低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、好ましくはクレアチン１グラムにつき約１．０ｇ乃至約１０ｍｇのＬ−タウリンを含んでよい。更に好ましくは、低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、好ましくはクレアチン１グラムにつき約５００ｍｇ乃至約２０ｍｇのＬ−タウリンを含んでよい。最も好ましい実施態様においては、低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、好ましくはクレアチン１グラムにつき約２００ｍｇのＬ−タウリンを含んでよい。
【００７４】
クロムは、インスリン感受性及びグルコース及び糖処理を改善することが示されている。クロムは、クロムキレートとして供給される。好ましいクロムキレートには、ピコリン酸クロム及びニコチン酸クロムが含まれる。低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、クレアチン１グラムにつき約１００ｍｃｇ乃至約５ｍｃｇを供給しうる。より好ましくは、前記低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、クレアチン１グラムにつき約５０ｍｃｇ乃至約１０ｍｃｇを供給する。最も好ましい実施態様においては、前記低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、クレアチン１グラムにつき約３０ｍｃｇを含む。
【００７５】
４−ヒドロキシイソロイシンは、フェヌグリークシードから天然に産生するが、ほ乳類の筋組織中においては自然に産生されないアミノ酸である。４−ヒドロキシイソロイシンは、インスリン感受性を改善することが示されている。参照のためにここにその全体を取り込むこととする、米国特許第５４７０８７９号を参照のこと。低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、好ましくはクレアチン１グラムにつき約１００ｍｇ乃至約１０ｇの４−ヒドロキシイソロイシンを含む。更に好ましくは、前記低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、好ましくはクレアチン１グラムにつき約５００ｍｇ乃至約５ｇの４−ヒドロキシイソロイシンを含む。最も好ましい実施態様においては、前記低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量は、好ましくはクレアチン１グラムにつき約２ｇの４−ヒドロキシイソロイシンを含む。
【００７６】
本発明のサプリメントは、好ましくは１回量につき７グラム未満の脂肪を含む。更に好ましくは、前記サプリメントは、１回量につき５グラム未満の脂肪を含む。最も好ましくは、前記サプリメントは、１回量につき３グラム未満の脂肪を含む。
【００７７】
当業者であれば、前記サプリメントが、健康上の利点または実装のために少量の遊離脂肪酸を含んでよいことを理解するであろう。
【００７８】
前記サプリメントが乾燥粉末として供給される場合には、該乾燥粉末サプリメントの１回量を、人による消費のために８オンスの水もしくは液体スポーツ飲料と混合して良い。該サプリメントの消費の後、人ならば８乃至１６オンスの水もしくはスポーツ飲料を消費して良い。
【００７９】
サプリメントが別の投与形態、例えばカプセルまたはインスタントバー製品として提供される場合、人は前記サプリメントを８乃至１６オンスの水もしくはスポーツ飲料と共に消費してよい。
【００８０】
一つの実施態様においては、低炭水化物クレアチンサプリメントの１回量を、運動家は１日につき１乃至４回で、５日間に亘って消費する。更に好ましくは、前記サプリメントの１回量を、一日につき２回で５日間に亘って消費する。別の実施態様においては、前記サプリメントの１回量を、一日につき１２時間間隔で２回、５日間に亘って投与する。より好ましくは、前記サプリメントの１回量を、一日につき朝１回及び運動の後に再度の合計２回で、５日間に亘って投与する。さらに別の実施態様においては、前記サプリメントは毎日運動の直後に不定期で摂取される。別の実施態様においては、前記サプリメントは毎日朝の空腹時に不定期で摂取される。
【００８１】
更に、本発明は、分子シグナルを調節して骨格筋中における同化及び抗異化活性を制御することにより、骨格筋内におけるタンパク質合成機構を活性化し且つ異化過程を失活させうる、栄養補助食品組成物の製造方法を提供し、これによって筋成長を刺激し、筋量を増大させ、体重増加を増大させ、筋異化及び関連筋肉及び重量の損失を低減し、性能を増強し、身体組成を改善し、筋消耗または変性疾患を治療し、年配者におけるサルコペニアの作用を抑制し、並びに／または全体的なタンパク質合成のための遺伝学的制御システムに影響を与えることによって有用な効果を提供しうる。例えば、栄養補助食品組成物の前記製造方法は、その塩もしくはその誘導体を含むＬ−ロイシン、その塩もしくはその誘導体を含むＬ−フェニルアラニン、及び／またはその塩もしくはその誘導体を含むクレアチン、更に食物タンパク質及び／または炭水化物の源を混合する工程を含んで良い。実施例１乃至１０に記載される様々な成分のいずれを加えても良い。前記栄養補助食品組成物の製造方法は、均一性／均質性を確認する工程を更に含んで良い。更に、前記栄養補助食品組成物の製造方法は、前記混合物を１回量に等分する、例えばカプレットに圧縮する工程を含んで良い。
【００８２】
本発明は、以下の工程：マイクロクリスタリンセルロースを予め撹拌して次の成分：クレアチン、デキストロース、高品質乳タンパク質、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、及びマイクロクリスタリンセルロースを前記プレミックスに加える工程；予めふるいにかけたシリカ及びステアリン酸マグネシウムを加える工程；３０分間に亘って混合及び撹拌する工程；並びに均一性／均質性を確認する工程、次いで1回量に等分する工程；
を含む低炭水化物クレアチンサプリメントの製造方法をさらに提供する。
【００８３】
信号変換経路（ｍＴＯＲ依存性及び非依存性の両方）の活性化とクレアチンの利点との組み合わせにより、本発明は、同化機構が好ましい方式で作動して筋内で同化環境を促進し、タンパク質合成を最適化することを確実にする、新規な方法を提供する。本発明は、タンパク質合成を刺激するとされるが、筋構築のための的確な翻訳開始を確実にし、且つ異化作用を低減または阻害するための的確な信号伝達促進栄養物質、特にロイシン（筋内における同化作用を誘発する最も強力な分枝鎖アミノ酸）並びに直接的及び／または間接的にフェニルアラニンを欠くかまたは量的に不十分に含む従来の製品に対して利点を提供しうる。
【００８４】
以下の実施例は本発明の実施をその幾つかの実施態様において例示するが、該実施例は本発明の範囲を制限するものと解されるべきでない。別の実施態様は、本明細書及び実施例に鑑みて当業者には明かであろう。
【実施例】
【００８５】
（実施例１）
1回量に以下の成分を含むクレアチンサプリメントを、個人、例えば運動家による摂取のために乾燥粉末の形態で調製する。
【表１】
2008510494.tif 000003
【００８６】
（実施例２）
低カロリークレアチンサプリメントの乾燥粉末１５．７ｇを、８オンスの水と混合し、運動家によって１日につき４回、５日間に亘って摂取する。前記低カロリークレアチンサプリメントを５日間摂取した後、運動家の総筋肉クレアチンは３３ｍｍｏｌ／ｋｇ  ｄｍ増大した。
【００８７】
（実施例３）
1回量に以下の成分を含むクレアチンサプリメントを、個人、例えば運動家による摂取のために乾燥粉末の形態で調製する。
【００８８】
【表２】
2008510494.tif 000004
【００８９】
（実施例４）
低カロリークレアチンサプリメントの乾燥粉末１５．５ｇを、８オンスの水と混合し、運動家によって１日につき４回、５日間に亘って摂取する。前記低カロリークレアチンサプリメントを５日間摂取した後、運動家の総筋肉クレアチンは３３ｍｍｏｌ／ｋｇ  ｄｍ増大した。
【００９０】
（実施例５）
1回量に以下の成分を含むクレアチンサプリメントを、個人、例えば運動家による摂取のために乾燥粉末の形態で調製する。
【００９１】
【表３】
2008510494.tif 000005
【００９２】
（実施例６）
低カロリークレアチンサプリメントの乾燥粉末９７．６ｇを、８オンスの水と混合し、運動家によって１日につき４回、５日間に亘って摂取する。前記低カロリークレアチンサプリメントを５日間摂取した後、運動家の総筋肉クレアチンは３３ｍｍｏｌ／ｋｇ  ｄｍ増大した。
【００９３】
（実施例７）
1回量に以下の成分を含むクレアチンサプリメントを、個人、例えば運動家による摂取のために乾燥粉末の形態で調製する。
【００９４】
【表４】
2008510494.tif 000006
【００９５】
（実施例８）
1回量に以下の成分を含むクレアチンサプリメントを、個人、例えば運動家による摂取のために乾燥粉末の形態で調製する。
【００９６】
【表５】
2008510494.tif 000007
【００９７】
（実施例９）
1回量に以下の成分を含むクレアチンサプリメントを、個人、例えば運動家による摂取のために乾燥粉末の形態で調製する。
【００９８】
【表６】
2008510494.tif 000008
【００９９】
（実施例１０）
1回量に以下の成分を含むクレアチンサプリメントを、個人、例えば運動家による摂取のために乾燥粉末の形態で調製する。
【０１００】
【表７】
2008510494.tif 000009
【０１０１】
（実施例１１：低炭水化物クレアチンサプリメントの製造）
１．プレミックス：クロムキレートとマイクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）１０２を別々に１０分間予備混合する。
２．工程１のプレミックスに以下の成分：クレアチン一水和物、デキストロース、高品質乳タンパク質、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、及びマイクロクリスタリンセルロースを加え、１０号のふるいにかける。その後これらの成分をミキサーに入れ、６０分間に亘って混合する。
３．その後、ステアリン酸マグネシウム及びシリカを３０号のふるいで予めふるい、工程２の混合物に加えて混合し、３０分間に亘って撹拌する。
４．前記生成物の均一性／均質性について確認する。
５．その後前記生成物を１００回量を含む乾燥バッチに等分する。
【０１０２】
（実施例１２：人におけるクレアチン保持の最適化）
目的：本研究の目的は、その補給の後にＣｒ保持の増大を最適化するサプリメントを、インスリン分泌促進作用を増大させる一方でより少量の炭水化物投与量を摂取することによって識別することであった。
方法：
研究デザイン：ランダム、二重盲検、プラセボ対照、交叉デザイン。
倫理的承認：本研究は、Nottingham Medical School Research Ethics Committeeにより承認された。
ボランティア：７名の健康な男性ボランティア。全ボランティアは、医学的なふるい分けの満足のいく結果を得て参加資格を得た。
プロトコル：ボランティアは、３回の試行のために研究室に出頭を求められた。前記各回は、午後の作業及び朝の作業から成るものであった。各作業はおよそ４時間継続した。ボランティアは、ベッドで楽にするよう求められた。ベースライン血液試料を採取した。各溶液を経鼻胃から投与した（投与の平均時間はおよそ７分間であった）。投与半ばで、ストップウォッチをスタートさせた。３時間のプロトコルの後に第二の溶液を投与した。第三の溶液を朝の試行作業の後に投与した。各試行の間は、少なくとも１２日間隔を空けた。
溶液混合物：
溶液Ａ：5gクレアチン（Ｃｒ）＋水（Ｃ）
溶液Ｂ：5gＣｒ＋〜95g
溶液Ｃ：5gＣｒ＋57gデキストロース＋28gタンパク質／アミノ酸（50/50）（PAC）
各溶液は、２４時間に亘って３回、経鼻胃管から投与した。総量15gのＣｒが投与された。
血液サンプリング：血液試料を前記溶液の投与後に３時間に亘って採集した。１１の血液試料を得た（ベースライン試料を含む）。前記溶液の投与後の一時間に亘って、血液試料を１５分間隔でとった。サンプリングの二時間目及び三時間目の間には、前記間隔を２０分間に延長した。およそ３ｍｌの血液をリチウムヘパリンを入れた試験管に移し、別に３ｍｌを血漿Ｃｒ及びクレアチン（Ｃｒｎ）、及び血清インスリン分析それぞれのために凝塊させた。
尿クレアチン含量：
各ボランティアから、研究実施の度に３回の２４時間尿採集を行った。最初の採集（ベースライン）は、該溶液の投与の前に完了した。第二の採集（０−２４時間）は、第一溶液の投与直後から投与後２４時間まで行った。第三の採集（２４−４８時間）は、０−２４時間の採集に続けて行った。排出された尿の体積を記録し、５ｍｌの試料を−２０℃にて分析までの間凍結した。前記試料をＣｒ及びＣｒｎについて分析した。
総クレアチン（ＴＣｒ）を算出するために、ＣｒとＣｒｎとを加算した。ＴＣｒの増加分は、０−２４時間の排出及び／または２４−４８時間の排出からベースラインＴＣｒを減算することによって算出した。０−４８時間の含量を０−２４時間のＴＣｒと排出における２４−４８時間のＴＣｒ増加分とを加算することによって算出した。     
統計的分析：反復測定二元配置分散分析を利用した。有意性をｐ＜０．０５にセットした。著しい差異が観察された場合には、Fisherのpost hoc分析を行って差異を探した。個別の結果全てを以下にまとめる。
結果：全ての数値を平均を用いてプロットする。誤差棒は平均標準誤差を表す。
【０１０３】
表１：個人の特徴
【表８】
2008510494.tif 000010
【０１０４】
添付の図を参照すると、図１は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一の経口チャレンジ後の血清インスリン濃度（ｍＵ／ｌ）を示す図である。Ｃの投与後のインスリン濃度は、１５−１６０分間のＣＨＯ及び１５−１４０分間のＰＡＣと比較すると著しく低かった。ＣＨＯ後の濃度は、１５分の時点でのＰＡＣと比較すると著しく低かった。
図２は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第三の経口チャレンジ後の血清インスリン濃度（ｍＵ／ｌ）を示す図である。Ｃの投与後のインスリン濃度は、１５−１６０分間のＣＨＯ及びＰＡＣと比較すると著しく低かった。
図３は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一の経口チャレンジ後８０分間の、濃度時間曲線の下の血清インスリン面積を示す図である。インスリンＡＵＣは、Ｃの投与後にはＣＨＯ及びＰＡＣ（ｐ＝０．０２）と比較して著しく低かった（*）。
図４は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一の経口チャレンジ後１８０分間の、濃度時間曲線の下の血清インスリン面積を示す図である。インスリンＡＵＣは、Ｃの投与後にはＣＨＯ及びＰＡＣ（ｐ＝０．０１５）と比較して著しく低かった（*）。
図５は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第三の経口チャレンジ後８０分間の、濃度時間曲線の下の血清インスリン面積を示す図である。インスリンＡＵＣは、Ｃの投与後にはＣＨＯ及びＰＡＣ（ｐ＜０．００１）と比較して著しく低かった（*）。
図６は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一の経口チャレンジ後１８０分間の、濃度時間曲線の下の血清インスリン面積を示す図である。インスリンＡＵＣは、Ｃの投与後にはＣＨＯ及びＰＡＣ（ｐ＜０．００１）と比較して著しく低かった（*）。
図７は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一の経口チャレンジ後の血漿クレアチン濃度（μｍｏｌ／ｌ）を示す図である。血漿クレアチン濃度は、Ｃの投与後１５−６０分間にはＣＨＯ（*）と比較して、１５−３０分間にはＰＡＣ（+）と比較して、著しく高かった（ｐ＜０．０５）。
図８は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第三の経口チャレンジ後の血漿クレアチン濃度（μｍｏｌ／ｌ）を示す図である。血漿クレアチン濃度は、Ｃの投与後１５−４５分間にはＣＨＯ及びＰＡＣ（*）と比較して、著しく高かった（ｐ＜０．０５）。
図９は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一及び第三の経口チャレンジの後８０分間の血漿クレアチンＡＵＣ（μｍｏｌ／ｌ／分）を示す図である。ＡＵＣは、Ｃの投与後（*）にはＣＨＯ及びＰＡＣと比較して著しく高かった（ｐ＜０．０５）。
図１０は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一及び第三の経口チャレンジ後１８０分間の血漿クレアチンＡＵＣ（μｍｏｌ／ｌ／分）を示す図である。処置間に著しい差異は見られなかった。
図１１は、０−２４時間の尿クレアチン排出（ｍｇ）を示す図である。Ｃ後の尿クレアチン含量（*）は、ＣＨＯ及びＰＡＣと比較して著しく高かった（ｐ＜０．０５）。
図１２は、投与後２４−４８時間の尿クレアチン排出（ｍｇ）を示す図である。試行間に著しい差異はなかった。
図１３は、補給後０−４８時間の尿クレアチン排出（ｍｇ）を示す図である。溶液Ｃ後の尿クレアチン含量（*）は、ＣＨＯ及びＰＡＣと比較して著しく高かった（ｐ＜０．０５）。
図１４は、翻訳開始の刺激に関わるシグナル伝達事象を示す図である。
【０１０５】
添付：血清インスリン濃度
（表２：Ｃを用いた第一の経口チャレンジ後の個人の血清インスリン濃度（ｍＵ／ｌ））
【表９】
2008510494.tif 000011
【０１０６】
（表３：Ｃを用いた第三の経口チャレンジ後の個人の血清インスリン濃度（ｍＵ／ｌ））
【表１０】
2008510494.tif 000012
【０１０７】
（表４：ＣＨＯを用いた第一経口チャレンジ後の個人の血清インスリン濃度（ｍＵ／ｌ））
【表１１】
2008510494.tif 000013
【０１０８】
（表５：ＣＨＯを用いた第三経口チャレンジ後の個人の血清インスリン濃度（ｍＵ／ｌ））
【表１２】
2008510494.tif 000014
【０１０９】
（表６：ＰＡＣを用いた第一経口チャレンジ後の個人の血清インスリン濃度（ｍＵ／ｌ））
【表１３】
2008510494.tif 000015
【０１１０】
（表７：ＰＡＣを用いた第三経口チャレンジ後の個人の血清インスリン濃度（ｍＵ／ｌ））
【表１４】
2008510494.tif 000016
【０１１１】
濃度時間曲線の下の血清インスリン面積
（表８：第一経口チャレンジ後、０−１８０分間及び０−８０分間の時間曲線反応の下の個人のインスリン面積（ｍＵ／ｌ／分））
【表１５】
2008510494.tif 000017
【０１１２】
（表９：第三経口チャレンジ後、０−８０分間及び０−１８０分間の時間曲線反応の下の個人のインスリン面積（ｍＵ／ｌ／分））
【表１６】
2008510494.tif 000018
【０１１３】
血漿クレアチン濃度
（表１０：溶液Ｃでの第一経口チャレンジ後の個人の血漿クレアチン濃度（μｍｏｌ／ｌ））
【表１７】
2008510494.tif 000019
【０１１４】
（表１１：溶液Ｃでの第三経口チャレンジ後の個人の血漿クレアチン濃度（μｍｏｌ／ｌ））
【表１８】
2008510494.tif 000020
【０１１５】
（表１２：溶液ＣＨＯでの第一経口チャレンジ後の個人の血漿クレアチン濃度（μｍｏｌ／ｌ））
【表１９】
2008510494.tif 000021
【０１１６】
（表１３：溶液ＣＨＯでの第三経口チャレンジ後の個人の血漿クレアチン濃度（μｍｏｌ／ｌ））
【表２０】
2008510494.tif 000022
【０１１７】
（表１４：溶液ＰＡＣでの第一経口チャレンジ後の個人の血漿クレアチン濃度（μｍｏｌ／ｌ））
【表２１】
2008510494.tif 000023
【０１１８】
（表１５：溶液ＰＡＣでの第三経口チャレンジ後の個人の血漿クレアチン濃度（μｍｏｌ／ｌ））
【表２２】
2008510494.tif 000024
【０１１９】
濃度時間曲線の下の血漿クレアチン面積
（表１６：第一経口チャレンジ後０−８０分間及び０−１８０分間の時間曲線反応の下の個人の血漿クレアチン面積（μｍｏｌ／ｌ／分））
【表２３】
2008510494.tif 000025
【０１２０】
（表１７：第三経口チャレンジ後０−１８０分間及び０−８０分間の時間曲線反応の下の個人の血漿クレアチン面積（μｍｏｌ／ｌ／分））
【表２４】
2008510494.tif 000026
【０１２１】
尿クレアチン排出
（表１８：Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣ溶液の投与後、０−２４、２４−４８、及び０−４８時間についての個人の尿中クレアチン含量（ｍｇ））
【表２５】
2008510494.tif 000027
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】図１は、本発明の様々な実施態様に従うクレアチン（ｃ）、炭水化物（ＣＨＯ）、及びタンパク質／アミノ酸及び炭水化物（ＰＡＣ）を用いた、第一の経口チャレンジの後の血清インスリン濃度（ｍＵ／ｌ）を示す図である。
【図２】図２は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた、第三の経口チャレンジの後の血清インスリン濃度（ｍＵ／ｌ）を示す図である。
【図３】図３は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一の経口チャレンジの後８０分間の、濃度時間曲線の下の血清インスリン面積を示す図である。
【図４】図４は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一の経口チャレンジの後１８０分間の、濃度時間曲線の下の血清インスリン面積を示す図である。
【図５】図５は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第三の経口チャレンジの後８０分間の、濃度時間曲線の下の血清インスリン面積を示す図である。
【図６】図６は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一の経口チャレンジの後１８０分間の、濃度時間曲線の下の血清インスリン面積を示す図である。
【図７】図７は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一の経口チャレンジの後の血漿クレアチン濃度（μｍｏｌ／ｌ）を示す図である。
【図８】図８は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第三の経口チャレンジの後の血漿クレアチン濃度（μｍｏｌ／ｌ）を示す図である。
【図９】図９は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一及び第三の経口チャレンジの後８０分間の血漿クレアチンＡＵＣ（μｍｏｌ／ｌ／分）を示す図である。
【図１０】図１０は、Ｃ、ＣＨＯ、及びＰＡＣを用いた第一及び第三の経口チャレンジの後１８０分間の血漿クレアチンＡＵＣ（μｍｏｌ／ｌ／分）を示す図である。
【図１１】図１１は、０−２４時間の尿クレアチン排出（ｍｇ）を示す図である。
【図１２】図１２は、投与後２４−４８時間の尿クレアチン排出（ｍｇ）を示す図である。
【図１３】図１３は、補給後０−４８時間の尿クレアチン排出（ｍｇ）を示す図である。
【図１４】図１４は、本発明の様々な実施態様に従う、翻訳開始の刺激に関わるシグナル伝達事象を示す図である。
【図１】
2008510494.tif 000028
【図２】
2008510494.tif 000029
【図３】
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【図４】
2008510494.tif 000031
【図５】
2008510494.tif 000032
【図６】
2008510494.tif 000033
【図７】
2008510494.tif 000034
【図８】
2008510494.tif 000035
【図９】
2008510494.tif 000036
【図１０】
2008510494.tif 000037
【図１１】
2008510494.tif 000038
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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