(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉ（Ｉ）を有するフラノピリジン化合物およびこの立体異性体、この互変異性体、この溶媒和物、薬剤として許容されるこの塩およびこの誘導体、ならびにこのプロドラッグに関する。2008507534.tif 000131
2008507534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008507534.tif 000123
またはこの立体異性体、この互変異性体、この溶媒和物、薬剤として許容されるこの塩、この誘導体およびこのプロドラッグ
［式中、
Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６またはＳＲ６であり；
Ｒ２は、−Ｒ２１、−Ｒ２１−Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｒ２４、−Ｒ２２−Ｒ２４、−Ｒ２１−Ｒ２２−Ｒ２４、−Ｒ２１−Ｒ２３−Ｒ２４、−Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４、−Ｒ２１−Ｒ２３−Ｒ２２−Ｒ２４または−Ｒ２１−Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４であり、そのいずれかが、Ｒｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ３１、−Ｒ３１−Ｒ３２、−Ｒ３１−Ｒ３４、−Ｒ３２−Ｒ３４、−Ｒ３１−Ｒ３２−Ｒ３４、−Ｒ３１−Ｒ３３−Ｒ３４、−Ｒ３２−Ｒ３３−Ｒ３４、−Ｒ３１−Ｒ３３−Ｒ３２−Ｒ３４または−Ｒ３１−Ｒ３２−Ｒ３３−Ｒ３４であり、そのいずれかが、Ｒｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、ＲａまたはＲｃであり；
Ｒ５は、ＲａまたはＲｃであり、あるいはまた、Ｒ５は、Ｒ１と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む、部分的にもしくは完全に不飽和の、炭素原子の５員もしくは６員環を形成し、前記環は、ＲｂまたはＲｃから独立して選択される、１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、−Ｒ６１、−Ｒ６２、−Ｒ６１−Ｒ６２、−Ｒ６１−Ｒ６４、−Ｒ６２−Ｒ６４、−Ｒ６１−Ｒ６２−Ｒ６４、−Ｒ６１−Ｒ６３−Ｒ６２、−Ｒ６１−Ｒ６３−Ｒ６４、−Ｒ６２−Ｒ６３−Ｒ６４、−Ｒ６１−Ｒ６３−Ｒ６２−Ｒ６４または−Ｒ６１−Ｒ６２−Ｒ６３−Ｒ６４であり、そのいずれかが、Ｒｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、ＲａまたはＲｃであり、あるいはまた、Ｒ７は、Ｒ６と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む、部分的にもしくは完全に不飽和の、炭素原子の５員もしくは６員環を形成し、前記環は、ＲｂまたはＲｃから独立して選択される、１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２１は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ２２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシルであり；
Ｒ２３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ＝）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；
Ｒ２４は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ３１は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ３２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシルであり；
Ｒ３３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；
Ｒ３４は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ６１は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ６２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシルであり；
Ｒ６３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；
Ｒ６４は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒａは、それぞれの例において独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジチオリジニル、トリアルコキシシリル、トリアルキルシリル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンジルであり、これらのそれぞれは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮおよびＮＯ２で場合により置換されており；および
Ｒｃは、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａである。］。
【請求項２】
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２１が、フェニルまたはピリジンであり、そのいずれかが、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３１が、フェニルまたはピリジンであり、そのいずれかが、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３１が、フェニルまたはピリジンであり、そのいずれかが、Ｒｃから独立して選択される、０、１または２個の置換基により置換されており；
Ｒ３２が、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシルであり；
Ｒ３３が、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；および
Ｒ３４が、それぞれの例において独立して、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニルまたはテトラヒドロフリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、−Ｒ６２、−Ｒ６１−Ｒ６２、−Ｒ６２−Ｒ６４または−Ｒ６１−Ｒ６２−Ｒ６４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６が、−Ｒ６２、−Ｒ６１−Ｒ６２、−Ｒ６２−Ｒ６３、−Ｒ６２−Ｒ６４または−Ｒ６１−Ｒ６２−Ｒ６４であり；
Ｒ７が、Ｈであり；
Ｒ６１が、フェニルまたはピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）であり；
Ｒ６２が、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ６３が、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｏ（Ｒａ）−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；および
Ｒ６４が、それぞれの例において独立して、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニルまたはテトラヒドロフリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１または２個の置換基により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１または２個の置換基により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、Ｈ、ＣＮまたはＣ１〜８アルキルＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ５が、Ｒ１と一緒になって、ＲｂまたはＲｃから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基により置換されたピラゾール環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６が、Ｒ７と一緒になって、ピペリジンまたはピペラジン環を形成し、そのいずれかが、ＲｂまたはＲｃから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、２−（１−ピペラジニル）エチルアミノ、２−（４−モルホリニル）エチルアミノ、４−ｔ−ブチルフェニルアミノ、（３−メチルフェニル）メチルアミノ、（３−メトキシフェニル）エチルアミノ、（４−メトキシフェニル）エチルアミノ、（４−クロロフェニル）エチルアミノ、（２−メトキシシクロブチル）メチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピロリジニルエチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、（１−フェニルメチル）−４−ピペリジニルアミノ（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ジヒドロ−インデン−１−イルアミノ、ピリジルエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−メチルブチル−アミノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル−１−ピペラジニル、ジメチルアミノブチルアミノ、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル−１−ピペラジニル、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ、４−エチルカルボキシレート−ピペリジニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ブタン酸−４−アミノ、２−ヒドロキシ−ブタン酸−４−アミノ、Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジニルエチルアミノ、Ｎ−エチル−ピペラジニルエチルアミノ、Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル）−４−ピペリジンアミノ（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ａｍｉｎｏ）、１−メチル−２−ピロリジニルメチルアミノ、１−エチル−２−ピロリジニルメチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、フェネチルアミノ、Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イル）アミノ、２−アセトアミドエチルアミノ、（メチルオキシ）メチルオキシおよび２−（メチルオキシ）エチルアミノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル、４−（４−（モルホリニル）メチル）フェニル、４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、３−フルオロ−４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、４−（（２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、４−（（１−（メチルオキシ）エチル）オキシ）フェニル、ピリジン、４−（（２−（ピロリジノン）エチル）オキシ）フェニル、４−（（４−モルホリニル）カルボニル）フェニル、３−（（４−モルホリニル）カルボニル）フェニル、３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル、３−ベニルオキシフェニル、４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル、４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル）フェニルおよびトリエチルシリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）により定義される、請求項１に記載の化合物
【化２】
2008507534.tif 000124
またはこの立体異性体、この互変異性体、この溶媒和物、薬剤として許容されるこの塩、この誘導体およびこのプロドラッグ
［式中、
Ｒ１が、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、２−（１−ピペラジニル）エチルアミノ、２−（４−モルホリニル）エチルアミノ、４−ｔ−ブチルフェニルアミノ、（３−メチルフェニル）メチルアミノ、（３−メトキシフェニル）エチルアミノ、（４−メトキシフェニル）エチルアミノ、（４−クロロフェニル）エチルアミノ、（２−メトキシシクロブチル）メチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピロリジニルエチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、（１−フェニルメチル）−４−ピペリジニルアミノ（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ジヒドロ−インデン−１−イルアミノ、ピリジルエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−メチルブチル−アミノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル−１−ピペラジニル、ジメチルアミノブチルアミノ、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル−１−ピペラジニル、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ、４−エチルカルボキシレート−ピペリジニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ブタン酸−４−アミノ、２−ヒドロキシ−ブタン酸−４−アミノ、Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジニルエチルアミノ、Ｎ−エチル−ピペラジニルエチルアミノ、Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル）−４−ピペリジンアミノ、１−メチル−２−ピロリジニルメチルアミノ、１−エチル−２−ピロリジニルメチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、フェネチルアミノ、Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イル）アミノ、２−アセトアミドエチルアミノ、（メチルオキシ）メチルオキシおよび２−（メチルオキシ）エチルアミノから選択され；
Ｒ２が、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ３が、４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル、４−（４−（モルホリニル）メチル）フェニル、４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、３−フルオロ−４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、４−（（２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、４−（（１−（メチルオキシ）エチル）オキシ）フェニル、ピリジン、４−（（２−（ピロリジノン）エチル）オキシ）フェニル、４−（（４−モルホリニル）カルボニル）フェニル、３−（（４−モルホリニル）カルボニル）フェニル、３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル、３−ベニルオキシフェニル、４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル、４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル）フェニルおよびトリエチルシリルから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；および
Ｒ５が、Ｈ、ＣＮまたはＣ１〜８アルキルＮＨ２である。］。
【請求項１７】
次の構造を有する、請求項１に記載の化合物
【化３】
2008507534.tif 000125
またはこの立体異性体、この互変異性体、この溶媒和物、薬剤として許容されるこの塩もしくはこのプロドラッグ
［式中、
Ｒ３が、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ５が、Ｈ、ＣＮまたはＣ１〜８アルキルＮＨ２であり；および
Ｒ６が、−Ｒ６２、−Ｒ６１−Ｒ６２、−Ｒ６２−Ｒ６３、−Ｒ６２−Ｒ６４または−Ｒ６１−Ｒ６２−Ｒ６４であり；
Ｒ６１が、フェニルまたはピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）であり；
Ｒ６２が、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ６３が、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｏ（Ｒａ）−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；および
Ｒ６４が、それぞれの例において独立して、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニルまたはテトラヒドロフリルである。］。
【請求項１８】
２，３−ジフェニル−Ｎ−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）−２−（４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２，３−ジフェニル−４−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２−（４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（１−ピペラジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−クロロ−２，３−ジフェニル−Ｎ−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン；
５−（アミノメチル）−２，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
４−クロロ−２，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン；
３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２−（４−（（２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ビス（１−メチルエチル）アミノ）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３−（４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（２−ピリジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（（（３−メチルフェニル）メチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（（１−メチルエチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
２，３−ジフェニル−４−（（１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（（２−（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）エチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（４−ピリジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−アミン；
４−（（（１Ｒ）−４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（４−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−ピペラジニル）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１−ピペラジニル）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−ピリジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
２−（４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
４−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
Ｎ−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）アセトアミド；
エチル１−（５−シアノ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキシレート；
３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−ピリジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
Ｎ〜１〜，Ｎ〜１〜−ジメチル−Ｎ〜３〜−（３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，３−プロパンジアミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
２−（４−（（（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
４−（（５−シアノ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ブタン酸；
（２Ｓ）−４−（（５−シアノ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシブタン酸；
１，１−ジメチルエチル４−（２−（（５−シアノ−３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）エチル）−１−ピペラジンカルボキシレート；
３−フェニル−４−（（２−（１−ピペラジニル）エチル）アミノ）−２−（４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
７−メチル−１，２−ジフェニルフロ［３’’，２’’：５’，６’］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−９（１１Ｈ）−オン；
４−（（２−（４−エチル−１−ピペラジニル）エチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２−（４−（（２−（メチルオキシ）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）−Ｎ’−エチル尿素；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）尿素；
Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジニル）−３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
Ｎ−（２−（１−メチル−２−４−ピロリジニル）エチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）尿素；
３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２−（３−ピリジニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
１−（２−（（４−（３−フェニル−４−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）オキシ）エチル）−２−ピロリジノン；
２−（４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イルメチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（（３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミド（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
２−（３−フルオロ−４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
２−（４−（４−モルホリニルメチル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３−フェニル−２−（３−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（４−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
エチル２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート；
３−フェニル−Ｎ−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル−２−（トリエチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
４−（（（メチルオキシ）メチル）オキシ）−３−フェニル−２−（トリエチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン；
エチル４−（（（メチルオキシ）メチル）オキシ）−３−フェニル−２−（トリエチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−（メチルオキシ）フェニル）エチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（２−（メチルオキシ）フェニル）エチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ−（（２−（メチルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−５−フルオロ−３−フェニル−Ｎ−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−５−フルオロ−３−フェニル−Ｎ−（２−（２−ピリジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
（２Ｒ）−２−｛［（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロペンタノン；
２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−フェニル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３−フェニル−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
；および
Ｎ−（２−（メチルオキシ）エチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物および薬剤として許容される担体または希釈剤を含む薬剤組成物。
【請求項２０】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における炎症を治療する方法。
【請求項２１】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるＴ細胞活性を阻害する方法。
【請求項２２】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における関節炎、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、または変形性関節炎を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における臓器移植、急性移植もしくは異種移植もしくは同種移植拒絶反応、または移植耐性誘発を治療する方法。
【請求項２４】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における虚血もしくは再潅流障害、心筋梗塞、または卒中を治療する方法。
【請求項２５】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症、１型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、ハシモト甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、糸球体腎炎、血清症、蕁麻疹、アレルギー性疾患、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、強膜シエルマ、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性紅斑皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、膿皮症、壊疽、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、限局性強皮症またはアトピー性皮膚炎を治療する方法。
【請求項２６】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における結腸癌または胸腺腫を治療する方法。
【請求項２７】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における増殖性疾患を治療する方法。
【請求項２８】
前記化合物を伴う第２の抗増殖性剤の治療有効量を哺乳類に投与することを更に含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記増殖性疾患が癌である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記増殖性疾患が、乳癌、肺癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、乾癬、前立腺肥大、または良性腫瘍である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１から１８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるチロシンキナーゼ媒介障害を治療する方法。
【請求項３２】
前記チロシンキナーゼが、ＬｃｋまたはＡＣＫ−１である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
チロシンキナーゼ媒介疾患の治療のための医薬を製造する方法であり、前記医薬を形成するために、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物を、薬学的担体と組合せることを含む方法。
【請求項３４】
炎症の治療のための医薬を製造する方法であり、前記医薬を形成するために、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物を、薬学的担体と組合せることを含む方法。
【請求項３５】
哺乳類におけるＴ細胞活性および増殖の阻害のための医薬を製造する方法であり、前記医薬を形成するために、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物を、薬学的担体と組合せることを含む方法。
【請求項３６】
哺乳類における、臓器移植、急性移植もしくは異種移植もしくは同種移植拒絶反応、または移植耐性誘発の治療のための医薬を製造する方法であり、前記医薬を形成するために、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物を薬学的担体と組合せることを含む方法。
【請求項３７】
哺乳類における、虚血もしくは再潅流障害、心筋梗塞、または卒中の治療のための医薬を製造する方法であり、前記医薬を形成するために、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物を薬学的担体と組合せることを含む方法。
【請求項３８】
哺乳類における、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏症腸症、１型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、ハシモト甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、糸球体腎炎、血清症、蕁麻疹、アレルギー性疾患、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、強膜シエルマ、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性紅斑皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、膿皮症、壊疽、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、限局性強皮症またはアトピー性皮膚炎の治療のための医薬を製造する方法であり、前記医薬を形成するために、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物を薬学的担体と組合せることを含む方法。
【請求項３９】
哺乳類における結腸癌または胸腺腫の治療のための医薬を製造する方法であり、前記医薬を形成するために、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物を薬学的担体と組合せることを含む方法。
【請求項４０】
構造
【化４】
2008507534.tif 000126
を有する化合物を、
【化５】
2008507534.tif 000127
と反応させて、構造
【化６】
2008507534.tif 000128
のピリドンアセチリドを形成する工程、
前記ピリドンアセチリドをＰｈ−Ｉと反応させて、構造
【化７】
2008507534.tif 000129
のフラノピリドンを形成する工程、および
前記フラノピリドンを塩化物源と、次いで、Ｒ６ＮＨ２の構造を有する第１級アミンと塩基の存在下において反応させて、構造
【化８】
2008507534.tif 000130
の化合物を形成する工程
を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、参照として本明細書に組み込まれる米国特許仮出願第６０／５９０４７２号（２００４年７月２３日出願）の権利を主張する。
【０００２】
本発明は、一般に、フラノピリジン化合物、この化合物を含む薬剤組成物、この化合物を使用する治療の方法、およびこの化合物を含む医薬を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
なお、本明細書中、「ピペリジニル」は特にことわりがなければ「ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ」を表す。
【０００４】
Ｔ細胞は、免疫応答の調節において極めて重要な役割を演じ、病原体に対する免疫性を確立するのに重要である。更に、Ｔ細胞は、多くの場合、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、１型糖尿病、多発性硬化症、シェーグレン病、重症筋無力症、乾癬、および狼瘡等の炎症性自己免疫性疾患の間に活性化する。また、Ｔ細胞活性は、移植拒絶症、アレルギー性反応、および喘息の重要な構成要素である。
【０００５】
Ｔ細胞は、細胞表面上で発現するＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）を介して特異性抗原により活性化される。この活性化は、細胞内で発現した酵素により媒介される一連の細胞内情報伝達カスケードの引き金を引く（Ｋａｎｅ、ＬＰ等、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００年、１２、２４２頁）。これらのカスケードは、インターロイキン−２（ＩＬ−２）様のサイトカインの産生をもたらす遺伝子調節事象を引き起こす。ＩＬ−２は、特異性免疫応答の増殖および増幅を引き起こす、Ｔ細胞活性化における重要なサイトカインである。
【０００６】
情報伝達において重要であることが示されている酵素の１つのクラスは、例えば、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋを含む、チロシンキナーゼのＳｒｃ−ファミリーのキナーゼ酵素メンバーである（検討するのであれば、Ｂｏｌｅｎ、ＪＢ、ａｎｄ  Ｂｒｕｇｇｅ、ＪＳ  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９７年、１５、３７１頁を参照されたい。）。遺伝子破壊の研究は、キナーゼのｓｒｃファミリーの幾つかのメンバーの阻害が、治療的利益を潜在的にもたらすことを示唆している。Ｓｒｃ（−／−）マウスは、骨再造形における異常性または骨石化症を有し（Ｓｏｒｉａｎｏ、Ｐ．Ｃｅｌｌ  １９９１年、６４、６９３頁）、このキナーゼの阻害が、骨石化症等の骨吸収の疾患において有用である可能性のあることを示唆している。Ｌｃｋ（−／−）マウスは、Ｔ細胞の成熟および活性化における欠陥を有し（Ａｎｄｅｒｓｏｎ、ＳＪ等、Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４年、５６、１５１頁）、このキナーゼの阻害が、Ｔ細胞媒介炎症の疾患において有用である可能性のあることを示唆している。更に、人間の患者は、Ｌｃｋキナーゼ活性を誘発する突然変異で確認されている（Ｇｏｌｄｍａｎ、ＦＤ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８年、１０２、４２１頁）。これらの患者は、重症複合型免疫不全障害（ＳＣＩＤ）を受ける。
【０００７】
本発明において開示される化合物は、単一の生物学的プロセスにおける効果の効力によるだけの薬理学的活性を保有するということを示す積りはなく、この化合物は、Ｔ細胞活性化を引き起こす、初期の情報伝達工程において含まれる複合タンパク質チロシンキナーゼの１つまたは複数の阻害の方法により、例えば、Ｌｃｋキナーゼの阻害の方法によりＴ細胞活性化を調節するものと考える。
【０００８】
Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼは、また、その他の免疫細胞レセプターの下方向情報伝達にとっても重要である。Ｌｃｋ様のＦｙｎは、Ｔ細胞におけるＴＣＲ情報伝達において含まれる（Ａｐｐｌｅｂｙ、ＭＷ等、Ｃｅｌｌ  １９９２年、７０、７５１頁）。ＨｃｋおよびＦｇｒは、好中球活性化を引き起こすＦｃｙレセプター情報伝達において含まれる（Ｖｉｃｅｎｔｉｎｉ、Ｌ．等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２年、１６８、６４４６頁）。ＬｙｎおよびＳｒｃは、また、ヒスタミンおよびその他のアレルギー性媒介物の放出を引き起こすＦｃｙレセプター情報伝達においても参画する（Ｔｕｒｎｅｒ、Ｈ．ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔ、Ｊ−Ｐ  Ｎａｔｕｒｅ  １９９９年、４０２、Ｂ２４）。これらの発見は、Ｓｒｃファミリーキナーゼ阻害剤が、アレルギー性疾患および喘息の治療において有用である可能性のあることを示唆している。
【０００９】
Ｓｒｃキナーゼは、また、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が、有用な抗癌剤である可能性のあることを示唆する、肉腫、黒色腫、胸部、および結腸癌を含む腫瘍において活性化されることが分かっている（Ａｂｒａｍ、ＣＬ  ａｎｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ、ＳＡ  Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２０００年、２５４、１頁）。Ｓｒｃキナーゼ阻害剤は、また、脳虚血の動物モデルにおいて効果的であることが報告されており（Ｒ．Ｐａｕｌ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００１年、７、２２２頁）、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤が、卒中に繋がる脳損傷を抑えるのに効果的である可能性のあることを示唆している。
【００１０】
癌は、米国において２番目に高い死亡原因であり（Ｂｏｒｉｎｇ等、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．、４３：７、１９９３年）、制御されない細胞成長を特徴とし、正常組織の局所的侵入または異常成長の全身拡張（転移）をもたらす。癌は、正常な細胞機能を有し、一度変異したもしくは異常水準において発現した癌を誘発もしくは助長する癌遺伝子において継承されたもしくは獲得された突然変異が原因である。或る種の十分に研究された腫瘍は、活性化された癌遺伝子および活性化されていない癌抑制遺伝子を含めて、幾つかの異なる独立して変異した遺伝子を運ぶ。これらの突然変異のそれぞれは、全体として、完全な新生物表現型を表す形質の幾つかを付与する能力があるものと思われる（Ｌａｎｄ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２２：７７１、１９８３年；Ｒｕｌｅｙ、Ｎａｔｕｒｅ、４：６０２、１９８３年；Ｈｕｎｔｅｒ、Ｃｅｌｌ、６４：２４９、１９９１年）。
【００１１】
１つのその様な形質は、遺伝子増幅である。遺伝子増幅は、ＤＮＡ複写数（ＤＮＡ  ｃｏｐｙ  ｎｕｍｂｅｒ）における相対的増加を受けて、存在する任意の遺伝子の複写を増加する特異性遺伝子を運ぶ染色体領域を含む。一般に、遺伝子増幅は、相当する遺伝子ｍＲＮＡおよびタンパク質の増加量を産生する、転写および翻訳の増加した水準をもたらす。遺伝子の増幅は、癌形成および増殖を助長する有害作用が原因である（Ｌｅｎｇａｕｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ、３９６：６４３頁〜６４９頁、１９９９年）。遺伝子増幅は、充実性腫瘍における重要な遺伝的変質であることが立証されている（Ｋｎｕｕｔｉｌａ等、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１５２（５）：１１０７頁〜２３頁、１９９８年；Ｋｎｕｕｔｉｌａ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．、１００（１）：２５頁〜３０頁、１９９８年）。
【００１２】
腫瘍細胞のその他の形質は、遺伝子の全体収集の過剰発現または分化発現である。癌性前または癌性細胞および組織においては、遺伝子の増幅および遺伝子生成物の過剰発現の両方が起こり、その結果、遺伝子およびこの生成物は、介入のための診断目標、加えて治療的機会の両方を提供する。多くの場合において、増幅された癌遺伝子は、キナーゼ等の酵素をコード化し、この遺伝子生成物の酵素活性の阻害剤の発見および特徴付けが、癌治療のための新規な治療法へと導く道を約束する。
【００１３】
ＡＣＫ１は、初期のヒト腫瘍において頻繁に増幅し、過剰発現する遺伝子である（米国特許公開第２００３０１７５７６３号）。ＡＣＫ１キナーゼ活性は、細胞付着および脱離の状況において調節され、或種の癌細胞は、接着、足場非依存性成長および生存を、ＡＣＫ１キナーゼ活性に依存する。ＡＣＫ１キナーゼ活性またはＡＣＫ１発現水準を下げる調節は、動物モデルにおいて、減少した腫瘍成長をもたらすことができる。したがって、Ａｃｋは、癌の調節において有用であると考えられる目標である。
【００１４】
ＡＣＫ１遺伝子は、そのＧＴＰ結合形態においてｃｄｃ４２Ｈｓを結合し、ｐ２１ｃｄｃ４２、即ち、細胞成長において含まれるＲａｓ様タンパク質の固有の活性、およびＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）刺激化ＧＴＰアーゼ活性の両方を阻害する、細胞内非レセプターチロシンキナーゼをコード化する（Ｍａｎｓｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３６３（６４２７）：３６４頁〜３６７頁、１９９３年）。この結合は、ＳＨ３ドメインに対する４７個のアミノ酸Ｃ−末端の特異なポリペプチドにより媒介される。ＡＣＫ１遺伝子は、チロシンキナーゼドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を保有することが報告されている。このタンパク質は、ｃｄｃ４２ＨｓのＧＴＰ結合活性形態を維持し、チロシンリン酸化反応情報伝達経路に直接に連結する調節メカニズムにおいて含まれている可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
様々なグループが、ＳｒｃファミリーキナーゼまたはＡＣＫ−１の阻害剤について公表しており、２−フェニルアミノ−イミダゾ［４，５−ｈ］イソキノリン−９−オン（Ｓｎｏｗ、ＲＪ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、４５、３３９４頁）、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｂｕｒｃｈａｔ、ＡＦ等、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２、１２、１９８７  ａｎｄ  Ｈａｎｋｅ、ＪＨ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６、２７１、６９５）、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ａｌｔｍａｎｎ、Ｅ等、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１、１１、８５３）、アニリノキナゾリン（Ｗａｎｇ、ＹＤ等、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０００、１０、２４７７）、およびイミダゾキノキサリン（Ｃｈｅｎ、Ｐ等、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２、１２、３１５３）を含む様々な化学化合物を開示しているが、これらのグループのいずれも、本発明の化合物には言及していない。更に、これらの参考文献のいずれもが、特に、ＬｃｋおよびＡＣＫ−１等のキナーゼ酵素の調節剤としての、およびＴ−細胞媒介免疫応答、自己免疫疾患、臓器移植、アレルギー、喘息および癌の調節にとって有用な本発明の化合物を記載していない。更に、炎症、癌および関連する増殖状態ならびに疾患を治療するのに有用な、キナーゼ酵素の新規な調節剤を開発することの必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、一般式Ｉ：
【００１７】
【化９】
2008507534.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、以下の詳細な説明において定義される。］で表される化合物、この立体異性体、この互変異性体、この溶媒和物、薬剤として許容されるこの塩および誘導体、ならびにこのプロドラッグに関する。式Ｉの化合物は、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ（Ｂ）、Ｆｙｎ（Ｔ）、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋ等のタンパク質チロシンキナーゼ、加えてＡｃｋ等のその他のタンパク質キナーゼを調節することができる。したがって、これらの化合物は、免疫性および癌性障害等の、タンパク質チロシンキナーゼ随伴障害の防止的、予防的および治療的処置を含めた治療において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
「タンパク質チロシンキナーゼ随伴障害」とは、異常なチロシンキナーゼ活性に起因する障害、および／または、これらの酵素の１つまたは複数の、調節により、特に、阻害により軽減される障害である。例えば、Ｌｃｋ阻害剤は、Ｌｃｋ阻害が、Ｔ細胞活性化を阻止する様に、多数のその様な障害の治療（例えば、自己免疫疾患の治療）において価値ある阻害剤である。本発明の１つの実施形態においては、この化合物は、Ｔ細胞活性化および増殖の阻害を含む、Ｔ細胞媒介疾患の治療にとって有用である。その他の実施形態においては、本発明は、Ｔ細胞活性化および増殖を選択的に阻止する化合物を提供する。更に、この化合物は、酸化的ストレスによる、内皮細胞タンパク質チロシンキナーゼの活性化を阻止し、それによって、好中球結合を誘発する接着分子の表面発現を制限し、また、これらは、好中球活性化にとって必要とされるタンパク質チロシンキナーゼを阻害することができる。この化合物は、したがって、虚血および再潅流障害の治療において有用である。
【００１９】
本発明のその他の実施形態においては、障害を治療するのに有効な量において、式Ｉの少なくとも１つの化合物を対象に投与することを含む、タンパク質チロシンキナーゼ随伴疾患の治療方法が提供される。この目的のために、本発明のその他の実施形態は、式Ｉの化合物および薬剤として許容される担体を含む組成物を提供する。その様な組成物は、対象、例えば、哺乳類に対して、障害を治療する目的で投与することができる。以下に記載される様なその他の治療剤は、本明細書において示される方法において、例えば、組成物において、本発明化合物と組合せて使用されてもよい。その様なその他の治療剤は、本発明の化合物の投与前か、同時か、またはその後に投与されてもよい。
【００２０】
本発明の化合物は、関節炎（リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎または変形性関節症等）；移植（臓器移植、急性移植または異種移植もしくは同種移植（火傷治療において使用される様な）等）拒絶反応；臓器移植、心筋梗塞、卒中またはその他の原因中に受ける虚血または再潅流障害等の虚血または再潅流障害からの保護；移植耐性誘発；多発性硬化症；潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患；狼瘡（全身性紅斑性狼瘡）；移植対宿主疾患；接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含む、Ｔ細胞媒介過敏症；１型糖尿病；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシによるものを含む）；ハシモト甲状腺炎；シェーグレン症候群；自己免疫性甲状腺機能亢進症、例えば、グレーヴス病等；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫性多腺性疾患（また、自己免疫性多腺性症候群としても知られている）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性下垂体機能低下症；ギランバレー症候群；その他の自己免疫疾患；ＬｃｋまたはＳｒｃ等のその他のＳｒｃファミリーキナーゼが、活性化されるまたは過剰発現する癌、例えば、結腸癌および腫瘍、またはＳｒｃファミリーキナーゼ活性が、腫瘍成長または生存を促進する癌；糸球体腎炎；血清症；蕁麻疹；呼吸性アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギー等のアレルギー性疾患；強膜シエルマ（ｓｃｌｅｒａｃｉｅｌｍａ）；菌状息肉腫；急性炎症応答（急性呼吸困難症候群および虚血／再潅流障害）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性紅斑皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症；膿皮症；壊疽；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症および限局性強皮症を含むがこれらに限定されない、様々なタンパク質チロシンキナーゼ随伴障害および関連状態の治療において使用されてもよい。本発明は、また、皮膚炎を患う患者および潜在的にその様な治療の必要性のある患者に対して、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤である、本発明の化合物の治療有効量の投与により、アトピー性皮膚炎等の前述の障害を治療するための方法を提供する。
【００２１】
本発明の化合物は、また、その他のキナーゼ、例えば、ＡＣＫ−１等に対しても活性である。ＡＣＫ−１を調節することは、様々なＡＣＫ−１媒介増殖性疾患、例えば、癌および癌関連状態を治療するのに有用であることができる。したがって、これは、本発明の化合物が、癌治療にとって有用であることのできる１つのルートである。
【００２２】
Ｌｃｋ以外のＳｒｃ−ファミリーキナーゼ、例えば、ＨｃｋおよびＦｇｒ等は、好中球のＦｃｙレセプター誘発呼吸バースト、加えて単核白血球およびマクロファージのＦｃｙレセプター応答において重要である。本発明の化合物は、好中球におけるＦｃｙ誘発呼吸バースト応答を阻害し、また、ＴＮＦαのＦｃｙ依存性産生を阻害する可能性もある。Ｆｃｙレセプター依存性好中球、単核白血球およびマクロファージ応答を阻害するための能力は、Ｔ細胞についての本発明の化合物の効果に加えて、本発明の化合物にとって更なる抗炎症活性をもたらす。この活性は、例えば、炎症疾患、例えば、関節炎または炎症性腸疾患等の治療において、特に価値がある。また、本発明の化合物は、自己免疫性糸球体腎炎および、Ｆｃｙレセプター応答の引き金となり、腎臓損傷を引き起こすことのできる、腎臓における免疫複合体の堆積により誘発される糸球体腎炎のその他の事例の治療にとっても価値がある。
【００２３】
更に、或種のＳｒｃ−ファミリーキナーゼ、例えば、ＬｙｎおよびＦｙｎ（Ｂ）は、肥満細胞および、喘息、アレルギー性鼻炎、およびその他のアレルギー性疾患において重要な役割を演じる好塩基球のＦｃεレセプター誘発脱顆粒において重要である可能性がある。Ｆｃεレセプターは、ＩｇＥ−抗原複合体により刺激を受ける。本発明の化合物は、Ｆｃε誘発脱顆粒応答を阻害する可能性がある。Ｆｃεレセプター依存性肥満細胞および好塩基球応答を阻害する能力は、Ｔ細胞についての本発明の化合物の効果に加えて、本発明の化合物にとって更なる抗炎症活性をもたらす可能性がある。
【００２４】
単核白血球、マクロファージ、Ｔ細胞等に対する本発明化合物の組合された活性は、前述の障害のいずれの治療においても価値ある手段であることを証明することができる。
【００２５】
その他の実施形態においては、この化合物は、前述の例示的障害の病因とは関係なしに、前述の例示的障害の治療、例えば、リウマチ様関節炎、移植拒絶反応、多発性硬化症、炎症性腸疾患、狼瘡、移植対宿主疾患、Ｔ細胞媒介過敏症疾患、乾癬、ハシモト甲状腺炎、ギランバレー症候群、癌、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、喘息、虚血もしくは再潅流障害、またはＰＴＫを随伴するかしないかに関わらないアトピー性皮膚炎の治療にとって有用である。
【００２６】
前述のものは、本発明の或種の局面を纏めたものに過ぎず、決して本発明を限定しようとするものでもなければ、限定して解釈されるべきものでもない。
【００２７】
一実施形態においては、本発明は、
式（Ｉ）
【００２８】
【化１０】
2008507534.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６またはＳＲ６であり；
Ｒ２は、−Ｒ２１、−Ｒ２１−Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｒ２４、−Ｒ２２−Ｒ２４、−Ｒ２１−Ｒ２２−Ｒ２４、−Ｒ２１−Ｒ２３−Ｒ２４、−Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４、−Ｒ２１−Ｒ２３−Ｒ２２−Ｒ２４または−Ｒ２１−Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４であり、そのいずれかが、Ｒｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ３１、−Ｒ３１−Ｒ３２、−Ｒ３１−Ｒ３４、−Ｒ３２−Ｒ３４、−Ｒ３１−Ｒ３２−Ｒ３４、−Ｒ３１−Ｒ３３−Ｒ３４、−Ｒ３２−Ｒ３３−Ｒ３４、−Ｒ３１−Ｒ３３−Ｒ３２−Ｒ３４または−Ｒ３１−Ｒ３２−Ｒ３３−Ｒ３４であり、そのいずれかが、Ｒｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、ＲａまたはＲｃであり；
Ｒ５は、ＲａまたはＲｃであり、あるいはまた、Ｒ５は、Ｒ１と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む、部分的にもしくは完全に不飽和の、炭素原子の５員もしくは６員環を形成し、前記環は、ＲｂまたはＲｃから独立して選択される、１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、−Ｒ６１、−Ｒ６２、−Ｒ６１−Ｒ６２、−Ｒ６１−Ｒ６４、−Ｒ６２−Ｒ６４、−Ｒ６１−Ｒ６２−Ｒ６４、−Ｒ６１−Ｒ６３−Ｒ６２、−Ｒ６１−Ｒ６３−Ｒ６４、−Ｒ６２−Ｒ６３−Ｒ６４、−Ｒ６１−Ｒ６３−Ｒ６２−Ｒ６４または−Ｒ６１−Ｒ６２−Ｒ６３−Ｒ６４であり、そのいずれかが、Ｒｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、ＲａまたはＲｃであり、あるいはまた、Ｒ７は、Ｒ６と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む、部分的にもしくは完全に不飽和の、炭素原子の５員もしくは６員環を形成し、前記環は、ＲｂまたはＲｃから独立して選択される、１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２１は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ２２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシルであり；
Ｒ２３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；
Ｒ２４は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ３１は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ３２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシルであり；
Ｒ３３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ＝）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；
Ｒ３４は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ６１は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒ６２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシルであり；
Ｒ６３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；
Ｒ６４は、ＯおよびＳ原子の組合せが２個を超えない限り、それぞれの例において独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和もしくは不飽和５員、６員もしくは７員単環式または６員、７員、８員、９員、１０員もしくは１１員二環式環であり、前記環の炭素原子は、０、１または２個のオキソ基で置換されており；
Ｒａは、それぞれの例において独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジチオリジニル、トリアルコキシシリル、トリアルキルシリル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンジルであり、それぞれは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮおよびＮＯ２で場合により置換されており；および
Ｒｃは、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａである。］の化合物またはこの立体異性体、この互変異性体、この溶媒和物、薬剤として許容されるこの塩もしくはこの誘導体、またはこのプロドラッグを提供する。
【００２９】
本発明の一実施形態においては、Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７である。
【００３０】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ２１は、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基により置換されたフェニルである。
【００３１】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ２１は、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基により置換されたピリジンである。
【００３２】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ３１は、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基により置換されたフェニルである。
【００３３】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ３１は、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１、２、３または４個の置換基により置換されたピリジンである。
【００３４】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ３１は、Ｒｃから独立して選択される、０、１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；Ｒ３２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシルであり；Ｒ３３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；およびＲ３４は、それぞれの例において独立して、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニルまたはテトラヒドロフリルである。
【００３５】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ３１は、Ｒｃから独立して選択される、０、１または２個の置換基により置換されたピリジンであり；Ｒ３２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシルであり；Ｒ３３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａ−、−Ｏ−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；およびＲ３４は、それぞれの例において独立して、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニルまたはテトラヒドロフリルである。
【００３６】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ６は、−Ｒ６２である。
【００３７】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ６は、−Ｒ６１−Ｒ６２である。
【００３８】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ６は、−Ｒ６２−Ｒ６４である。
【００３９】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ６は、−Ｒ６１−Ｒ６２−Ｒ６４である。
【００４０】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ２は、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１または２個の置換基により置換されたフェニルである。
【００４１】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６は、−Ｒ６２であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ６１は、フェニルまたはピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）であり；Ｒ６２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルであり；Ｒ６３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｏ（Ｒａ）−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；およびＲ６４は、それぞれの例において独立して、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニルまたはテトラヒドロフリルである。
【００４２】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６は、−Ｒ６１−Ｒ６２であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ６１は、フェニルまたはピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）であり；Ｒ６２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルであり；Ｒ６３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｏ（Ｒａ）−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；およびＲ６４は、それぞれの例において独立して、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニルまたはテトラヒドロフリルである。
【００４３】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６は、−Ｒ６２−Ｒ６４であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ６１は、フェニルまたはピペリジニルであり；Ｒ６２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルであり；Ｒ６３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｏ（Ｒａ）−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；およびＲ６４は、それぞれの例において独立して、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニルまたはテトラヒドロフリルである。
【００４４】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６は、−Ｒ６１−Ｒ６２−Ｒ６４であり；Ｒ７は、Ｈであり；Ｒ６１は、フェニルまたはピペリジニルであり；Ｒ６２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルであり；Ｒ６３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｏ（Ｒａ）−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ２〜６アルキルＯ−であり；およびＲ６４は、それぞれの例において独立して、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニルまたはテトラヒドロフリルである。
【００４５】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ２は、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１または２個の置換基により置換されたフェニルである。
【００４６】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ３は、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される、０、１または２個の置換基により置換されたフェニルである。
【００４７】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ４は、Ｈである。
【００４８】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ５は、Ｈである。
【００４９】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ５は、ＣＮである。
【００５０】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ５は、Ｃ１〜８アルキルＮＨ２である。
【００５１】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ５は、Ｒ１と一緒になって、ＲｂまたはＲｃから、独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたピラゾール環を形成する。
【００５２】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６は、Ｒ７と一緒になって、ＲｂまたはＲｃから、独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたピペリジン環を形成する。
【００５３】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６は、Ｒ７と一緒になって、ＲｂまたはＲｃから、独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されたピペラジン環を形成する。
【００５４】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ１は、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、２−（１−ピペラジニル）エチルアミノ、２−（４−モルホリニル）エチルアミノ、４−ｔ−ブチルフェニルアミノ、（３−メチルフェニル）メチルアミノ、（３−メトキシフェニル）エチルアミノ、（４−メトキシフェニル）エチルアミノ、（４−クロロフェニル）エチルアミノ、（２−メトキシシクロブチル）メチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピロリジニルエチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、（１−フェニルメチル）−４−ピペリジニルアミノ（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ジヒドロ−インデン−１−イルアミノ、ピリジルエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−メチルブチル−アミノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル−１−ピペラジニル、ジメチルアミノブチルアミノ、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル−１−ピペラジニル、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ、４−エチルカルボキシレート−ピペリジニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ブタン酸−４−アミノ、２−ヒドロキシ−ブタン酸−４−アミノ、Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジニルエチルアミノ、Ｎ−エチル−ピペラジニルエチルアミノ、Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル）−４−ピペリジンアミノ、１−メチル−２−ピロリジニルメチルアミノ、１−エチル−２−ピロリジニルメチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、フェネチルアミノ、Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イル）アミノ、２−アセトアミドエチルアミノ、（メチルオキシ）メチルオキシおよび２−（メチルオキシ）エチルアミノから選択される。
【００５５】
その他の実施形態においては、上記または下記の実施形態のいずれかとの関連において、Ｒ３は、４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル、４−（４−（モルホリニル）メチル）フェニル、４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、３−フルオロ−４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、４−（（２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、４−（（１−（メチルオキシ）エチル）オキシ）フェニル、ピリジン、４−（（２−（ピロリジノン）エチル）オキシ）フェニル、４−（（４−モルホリニル）カルボニル）フェニル、３−（（４−モルホリニル）カルボニル）フェニル、３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル、３−ベニルオキシフェニル、４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル、４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル）フェニルおよびトリエチルシリルから選択される。
【００５６】
その他の実施形態においては、式Ｉ
【００５７】
【化１１】
2008507534.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、テトラヒドロ−２−フラニルメチルアミノ、２−（１−ピペラジニル）エチルアミノ、２−（４−モルホリニル）エチルアミノ、４−ｔ−ブチルフェニルアミノ、（３−メチルフェニル）メチルアミノ、（３−メトキシフェニル）エチルアミノ、（４−メトキシフェニル）エチルアミノ、（４−クロロフェニル）エチルアミノ、（２−メトキシシクロブチル）メチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピロリジニルエチルアミノ、ピペリジニルエチルアミノ、（１−フェニルメチル）−４−ピペリジニルアミノ（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ジヒドロ−インデン−１−イルアミノ、ピリジルエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−１−メチルブチル−アミノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル−１−ピペラジニル、ジメチルアミノブチルアミノ、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル−１−ピペラジニル、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ、４−エチルカルボキシレート−ピペリジニル、ブタン酸−４−アミノ、２−ヒドロキシ−ブタン酸−アミノ、Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジニルエチルアミノ、Ｎ−エチル−ピペラジニルエチルアミノ、Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル）−４−ピペリジンアミノ、１−メチル−２−ピロリジニルメチルアミノ、１−エチル−２−ピロリジニルメチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、フェネチルアミノ、Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イル）アミノ、２−アセトアミドエチルアミノ、（メチルオキシ）メチルオキシおよび２−（メチルオキシ）エチルアミノから選択され；
Ｒ２は、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される０、１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル、４−（４−（モルホリニル）メチル）フェニル、４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、３−フルオロ−４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、４−（（２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）オキシ）フェニル、４−（（２−（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル）オキシ）フェニル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、４−（（１−（メチルオキシ）エチル）オキシ）フェニル、ピリジン、４−（（２−（ピロリジノン）エチル）オキシ）フェニル、４−（（４−モルホリニル）カルボニル）フェニル、３−（（４−モルホリニル）カルボニル）フェニル、３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル、４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル、３−ベニルオキシフェニル、４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル、４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル）フェニルおよびトリエチルシリルから選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；および
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮまたはＣ１〜８アルキルＮＨ２である。］により定義される化合物またはこの立体異性体、この互変異性体、この溶媒和物、薬剤として許容されるこの塩、この誘導体またはこのプロドラッグが提供される。
【００５８】
なおその他の実施形態においては、構造
【００５９】
【化１２】
2008507534.tif 000006
［式中、
Ｒ３は、ＲｂおよびＲｃから独立して選択される０、１または２個の置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮまたはＣ１〜８アルキルＮＨ２であり；および
Ｒ６は、−Ｒ６２、−Ｒ６１−Ｒ６２、−Ｒ６２−Ｒ６３、−Ｒ６２−Ｒ６４または−Ｒ６１−Ｒ６２−Ｒ６４であり；
Ｒ６１は、フェニルまたはピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）であり；
Ｒ６２は、それぞれの例において独立して、Ｃ１〜８アルキルであり；
Ｒ６３は、それぞれの例において独立して、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ−、−Ｏ（Ｒａ）−、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａ−、−ＯＣ２〜６アルキルＯ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮ（Ｒａ）−または−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯ−であり；および
Ｒ６４は、それぞれの例において独立して、フェニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピリジル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジノニルまたはテトラヒドロフリルである。］を有する化合物またはこの立体異性体、この互変異性体、この溶媒和物、薬剤として許容されるこの塩もしくは誘導体、またはこのプロドラッグが提供される。
【００６０】
なおその他の実施形態においては、以下の化合物：
２，３−ジフェニル−Ｎ−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）−２−（４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２，３−ジフェニル−４−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２−（４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（１−ピペラジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−クロロ−２，３−ジフェニル−Ｎ−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン；
５−（アミノメチル）−２，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
４−クロロ−２，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン；
３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２−（４−（（２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ビス（１−メチルエチル）アミノ）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３−（４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル）−２−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（２−ピリジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（（（３−メチルフェニル）メチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（（１−メチルエチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
２，３−ジフェニル−４−（（１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
４−（（１Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（（２−（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）エチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２，３−ジフェニル−４−（（２−（４−ピリジニル）エチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−アミン；
４−（（（１Ｒ）−４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（４−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−ピペラジニル）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（（４−（ジメチルアミノ）ブチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１−ピペラジニル）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−ピリジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
２−（４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
４−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
Ｎ−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）アセトアミド；
エチル１−（５−シアノ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキシレート；
３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（３−ピリジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
Ｎ〜１〜，Ｎ〜１〜−ジメチル−Ｎ〜３〜−（３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，３−プロパンジアミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
２−（４−（（（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル）オキシ）フェニル）−３−フェニルフ−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
４−（（５−シアノ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ブタン酸；
（２Ｓ）−４−（（５−シアノ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシブタン酸；
１，１−ジメチルエチル４−（２−（（５−シアノ−３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）エチル）−１−ピペラジンカルボキシレート；
３−フェニル−４−（（２−（１−ピペラジニル）エチル）アミノ）−２−（４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
７−メチル−１，２−ジフェニルフロ［３’’，２’’：５’，６’］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−９（１１Ｈ）−オン；
４−（（２−（４−エチル−１−ピペラジニル）エチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル；
２−（４−（（２−（メチルオキシ）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）−Ｎ’−エチル尿素；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）尿素；
Ｎ−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−ピペリジニル）−３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
Ｎ−（２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）尿素；
３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）−２−（３−ピリジニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
１−（２−（（４−（３−フェニル−４−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）オキシ）エチル）−２−ピロリジノン；
２−（４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミノ；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキソ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミノ；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）エチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−フェニルエチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１，３−ジチオラン−２−イルメチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（（３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）エチル）アセトアミド（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
２−（３−フルオロ−４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
２−（４−（４−モルホリニルメチル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３−フェニル−２−（３−（（フェニルメチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン；
２−（４−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
エチル２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート；
３−フェニル−Ｎ−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル−２−（トリエチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
４−（（（メチルオキシ）メチル）オキシ）−３−フェニル−２−（トリエチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン；
エチル４−（（（メチルオキシ）メチル）オキシ）−３−フェニル−２−（トリエチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペリジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（ピペリジニルはｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（４−（メチルオキシ）フェニル）エチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（２−（メチルオキシ）フェニル）エチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−５−フルオロ−Ｎ−（（２−（メチルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−５−フルオロ−３−フェニル−Ｎ−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）オキシ）フェニル）−５−フルオロ−３−フェニル−Ｎ−（２−（２−ピリジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−［（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
（２Ｒ）−２−｛［（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］メチル｝シクロペンタノン；
２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−フェニル−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
３−フェニル−２−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
；および
Ｎ−（２−（メチルオキシ）エチル）−３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、が提供される。
【００６１】
式Ｉの化合物、およびこの化合物の立体異性体、溶媒和物、互変異性体、薬剤として許容される塩および誘導体、ならびにプロドラッグは、先に述べた様な、様々な状態および／または疾患状態を伴う哺乳類を治療するのに有用である。この目的のために、およびその他の実施形態において、本発明は、上記の多数の実施形態の任意の１つによる化合物、および薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、式Ｉの化合物の１つまたは複数を含む薬剤組成物を提供する。
【００６２】
式Ｉの化合物、またはこの化合物を含む薬剤組成物は、対象における１つまたは複数の標的を調節して、標的媒介疾患または状態を治療するために、対象に対する有効量において投与されてもよい。したがって、本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における炎症を治療する方法に関する。
【００６３】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるＴ細胞活性化を阻害する方法に関する。
【００６４】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における、関節炎、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、または変形性関節症を治療する方法に関する。
【００６５】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における、臓器移植、急性移植もしくは異種移植もしくは同種移植拒絶反応、または移植耐性誘発を治療する方法に関する。
【００６６】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における、虚血もしくは再潅流障害、心筋梗塞、または卒中を治療する方法に関する。
【００６７】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症、１型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、ハシモト甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、糸球体腎炎、血清症、蕁麻疹、アレルギー性疾患、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、強膜シエルマ、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性紅斑皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、膿皮症、壊疽、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、限局性強皮症またはアトピー性皮膚炎を治療する方法に関する。
【００６８】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における、結腸癌または胸腺腫を治療する方法に関する。
【００６９】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における増殖性疾患を治療する方法に関する。
【００７０】
本発明のその他の実施形態は、哺乳類に投与された化合物と一緒に、第２の抗増殖性剤の治療有効量を哺乳類に投与することを更に含む、哺乳類における増殖性疾患を治療する方法に関する。
【００７１】
その他の実施形態においては、増殖性疾患は癌である。
【００７２】
その他の実施形態においては、増殖性疾患は、乳癌、肺癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、乾癬、前立腺肥大、または良性腫瘍である。
【００７３】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるチロシンキナーゼ媒介障害を治療する方法に関する。
【００７４】
その他の実施形態においては、チロシンキナーゼは、ＬｃｋまたはＡＣＫ−１である。
【００７５】
本発明の様々なその他の実施形態は、本明細書において記載されている通り、哺乳類の治療のために哺乳類に対して、式Ｉの化合物、またはこの化合物を含む薬剤組成物を投与することの目的のための医薬の製造に関する。
【００７６】
例えば、およびその他の実施形態においては、本発明は、上記実施形態の任意の１つによる化合物を含む医薬の製造に関する。
【００７７】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物を、医薬を形成するために、薬学的担体と組合せることを含む、チロシンキナーゼ媒介疾患の治療のための医薬を製造する方法に関する。
【００７８】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物を、医薬を形成するために、薬学的担体と組合せることを含む、炎症の治療のための医薬を製造する方法に関する。
【００７９】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物を、医薬を形成するために、薬学的担体と組合せることを含む、Ｔ細胞活性化および増殖の阻害のための医薬を製造する方法に関する。
【００８０】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物の治療有効量を含む、哺乳類における、関節炎、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、または変形性関節症の治療のための医薬の製造に関する。
【００８１】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物を、医薬を形成するために、薬学的担体と組合せることを含む、哺乳類における、臓器移植、急性移植もしくは異種移植もしくは同種移植拒絶反応、または移植耐性誘発の治療のための医薬を製造する方法に関する。
【００８２】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物を、医薬を形成するために、薬学的担体と組合せることを含む、哺乳類における、虚血もしくは再潅流障害、心筋梗塞、または卒中の治療のための医薬を製造する方法に関する。
【００８３】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物を、医薬を形成するために、薬学的担体と組合せることを含む、哺乳類における、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、クローン病、狼瘡、接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症、１型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、ハシモト甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、糸球体腎炎、血清症、蕁麻疹、アレルギー性疾患、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、強膜シエルマ、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛症、慢性紅斑皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症、膿皮症、壊疽、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、限局性強皮症またはアトピー性皮膚炎の治療のための医薬を製造する方法に関する。
【００８４】
本発明のその他の実施形態は、上記実施形態の任意の１つによる化合物を、医薬を形成するために、薬学的担体と組合せることを含む、哺乳類における、結腸癌または胸腺腫の治療のための医薬を製造する方法に関する。
【００８５】
本発明のその他の実施形態は、
構造
【００８６】
【化１３】
2008507534.tif 000007
を有する化合物を、
【００８７】
【化１４】
2008507534.tif 000008
と反応させて、構造
【００８８】
【化１５】
2008507534.tif 000009
のピリドンアセチリドを形成する工程、
ピリドンアセチリドをＰｈ−Ｉと反応させて、構造
【００８９】
【化１６】
2008507534.tif 000010
のフラノピリドンを形成する工程、および
フラノピリドンを塩化物源と、次いで、Ｒ６ＮＨ２の構造を有する第一級アミンと塩基の存在下において反応させて、構造
【００９０】
【化１７】
2008507534.tif 000011
の化合物を形成する工程
を含む、本明細書に記載の化合物を製造する方法に関する。
【００９１】
別途特定されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用されている次の用語は、以下の意味および／または定義を有する：
ＡＣＫ−１：キナーゼを随伴した活性化ｐ２１ｃｄｃ４２Ｈｓ
ａｑ：水性
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸塩
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変性イーグル培地
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ：１，１’（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＣＳ：ウシ胎仔血清
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｅｓ：Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］
ＩＣ５０値：測定された活性において、５０％の減少を引き起こす阻害剤の濃度
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＩ：ヨウ化メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍｍｏｌ：ミリモル
Ｎｉ−ＮＴＡ：ニッケル−ニトリロ酢酸
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ｒｔ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
一般的に、例えば、水素またはＨ等の或種の元素への参照は、その元素の全ての同位元素を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が、水素またはＨを含むものと定義される場合は、それは、また、重水素および三重水素も含む。三重水素、Ｃ１４、Ｐ３２およびＳ３５等の放射性同位元素を含む化合物は、したがって、本発明の範囲内である。本発明の化合物の中に、その様な標識を挿入するための手順は、本明細書における開示に基づいて、当業者には容易に明らかである。
【００９２】
一般的に、本明細書において使用される「置換された」とは、以下に定義される基であって、その中に含まれる水素原子に対する１つまたは複数の結合が、非水素原子または非炭素原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ等のハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基等の基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、およびハロゲン化スルホニルおよびスルホノミド等のスルホニル基等の基における硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミン等の基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基等の基におけるケイ素原子；および様々なその他の基におけるその他のヘテロ原子であってこれらに限定されない原子に対する結合により置換えられている基を意味する。置換されたアルキル基およびまた置換されたシクロアルキル基等としては、炭素または水素原子に対する１つまたは複数の結合が、例えば、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素；およびイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリル等の基における窒素等のヘテロ原子に対する結合により置換えられている基が挙げられる。
【００９３】
アルキルおよび環基を含めた置換基は、これらの使用の状況によって１価または多価であってもよい。例えば、基Ｒ２１−Ｒ２２−Ｒ２４およびＲ２２を含む記載が、Ｃ１〜６アルキルとして定義されている場合は、Ｒ２２アルキルは、少なくともＲ２１およびＲ２４に結合されなければならないので、多価とみなされる。あるいはまた、Ｒ２１が、Ｃ１〜６アルキルとして定義されている場合は、Ｒ２１アルキルは、１価である（任意の更なる置換言語を除いて）。
【００９４】
一般的に、単独で、または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」等のその他の用語内で、本明細書において使用される「アルキル」は、１個〜約１２個の炭素原子を有する線状または分岐基を意味する。その様な基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。
【００９５】
一般的に、本明細書において使用される「Ｃα〜βアルキル」は、分岐、環式もしくは線状の関係またはこの３つの任意の組合せにおいて、α〜βまでの炭素原子を含むアルキル基を意味する。この節で言及されるアルキル基は、また、二重結合または三重結合を含んでもよい。Ｃ１〜８アルキルの例としては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【００９６】
【化１８】
2008507534.tif 000012
【００９７】
一般的に、本明細書において使用される「ハロゲン」および「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００９８】
一般的に、本明細書において使用される「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子の任意の１つまたは複数が、上記で定義されるハロで置換されている基を意味する。特に、ペルハロアルキルを含む、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が含まれる。１例として、モノハロアルキル基は、基の内にヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子を有してもよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は、同じハロゲン原子の２つ以上または異なるハロ基の組合せを有してもよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ペルフルオロアルキル」とは、全ての水素原子が、フッ素原子で置換えられているアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００９９】
一般的に、本明細書において使用される「Ｃα〜βハロアルキル」は、アルキル鎖に結合した水素原子の任意の数（少なくとも１つ）が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換えられている、上記で言及したアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１００】
一般的に、本明細書において使用される「ヒドロキシアルキル」は、１個〜約１０個の炭素原子を有し、その内の任意の１つが、１つまたは複数のヒドロキシル基で置換されている、線状または分岐アルキル基を意味する。その様な基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。
【０１０１】
一般的に、本明細書において使用される「アルコキシ」は、線状または分岐のオキシ−含有基であって、それぞれが、１個〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する基を意味する。その様な基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、フッ素、塩素または臭素等の、１つまたは複数のハロ原子で更に置換されて、「ハロアルコキシ」基を与えてもよい。１個〜３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。
【０１０２】
一般的に、単独で、またはアルキルスルホニル等のその他の用語と組合せて、本明細書において使用される「スルホニル」は、それぞれに、２価基−ＳＯ２−を意味する。
【０１０３】
一般的に、単独でまたは組合せにおいて、本明細書において使用される「アリール」は、環が、縮合方法において一緒に結合されてもよい、１つまたは２つの環を含む炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」と言う用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフタレン、およびインダニル等の芳香族基を含むがこれらに限定されない。「アリール」基は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよびアルキルアミノ等の、１〜３個の置換基を有してもよい。また、「アリール」は、炭素環が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１、２または３個のヘテロ原子を場合により含むＣ３〜６シクロアルキル架橋で縮合される部分も含む。例えば、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【０１０４】
一般的に、本明細書において使用される「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子が、窒素、硫黄および酸素から選択されてもよい、飽和した、部分的に飽和したおよび不飽和の、へテロ原子含有環基を意味する。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を含まない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、オキソ、アルコキシ、アミノおよびアルキルアミノ等の、１〜３個の置換基を有してもよい。
【０１０５】
飽和複素環式基の例としては、１〜４個の窒素原子を含む、飽和した、３員〜６員ヘテロ単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む、飽和した、３員〜６員ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む、飽和した、３員〜６員ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分的に飽和したヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドラピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【０１０６】
不飽和複素環式基、また、「ヘテロアリール」基とも言われる基の例としては、１〜４個の窒素原子を含む、不飽和の５員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含む、不飽和の、５員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル等；硫黄原子を含む、不飽和の、５員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニル等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の、５員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の、５員〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【０１０７】
この用語は、また、複素環式基が、アリール基と融合／縮合した基：１〜５個の窒素原子を含む、不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む、不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む、不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；および１〜２個の酸素または硫黄原子を含む、飽和、部分的に不飽和および不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］を包含する。好ましい複素環式基としては、５員〜１０員縮合または非縮合基が挙げられる。ヘテロアリール基の更に好ましい例としては、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが挙げられる。その他の好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される、硫黄、窒素および酸素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む、５員もしくは６員ヘテロアリールである。
【０１０８】
その内の幾つかは上記で言及されている、適当な複素環の更なる例としては、次のものが挙げられるがこれらに限定されない：
【０１０９】
【化１９】
2008507534.tif 000013
2008507534.tif 000014
【０１１０】
「飽和または不飽和」とは、完全に飽和、完全に不飽和の置換基、または両者の間で任意の不飽和度を有する置換基を意味する。飽和または不飽和６員環炭素環の例としては、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルが挙げられる。
【０１１１】
一般的に、「塩」とは、当業者もよく知る通り、本発明の遊離塩基化合物の塩形態を意味する。塩は、当業者に知られている通常の方法により調製されてもよい。一般的に、塩に関して使用される場合の「薬剤として許容される」とは、摂取および／または対象に対する投与に対して政府規制安全指針内にある、特定の化合物の塩形態を意味する。「薬剤として許容される塩」と言う用語は、アルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包含する。塩の性質に制限はないが、それは、薬剤として許容されるものである必要がある。
【０１１２】
式Ｉの化合物の適当な、薬剤として許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されてもよい。その様な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は、有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラス、例えば、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メタンスルホン酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、琥珀酸、酒石酸、チオシアン酸、メタンスルホン酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲニン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から選択されてもよい。
【０１１３】
式Ｉの化合物の適当な、薬剤として許容される塩基付加塩としては、金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛で作られる塩、または、第一級、第二級および第三級アミン、環式アミンを含む置換されたアミン、例えば、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン等を含む有機塩基から作られる塩等が挙げられる。これらの塩の全ては、例えば、適当な酸または塩基と、式Ｉの化合物とを反応させることにより、相当する本発明の化合物から、通常の方法により調製されてもよい。
【０１１４】
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物ならびにヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェートの様なジアルキルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物ならびにヨウ化物等、ベンジルおよびフェネチル臭化物の様なアラルキルハロゲン化物、等の剤で四級化することもできる。水もしくは油溶性または分散性生成物が、これによって得られる。
【０１１５】
薬剤として許容される酸付加塩を形成するために使用されてもよい酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、琥珀酸、フマール酸、クエン酸等の有機酸が挙げられる。その他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウム等の、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、または有機塩基を伴う塩が挙げられる。好ましい塩としては、塩酸塩、リン酸塩およびエジシラート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）が挙げられる。その様な塩の更なる例は、Ｂｅｒｇｅ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１（１９７７年）において見出すことができる。
【０１１６】
一般的に、本明細書において使用される「誘導」とは、対象において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、加えてｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物の活性に著しく影響（一般的には減少）を及ぼさない、式Ｉの親の核構造における、当業者にとって簡単に分かる単純な変性を意味する。本明細書において使用される「誘導」と言う用語は、式Ｉの化合物の薬剤として許容される誘導体を含む。
【０１１７】
一般的に、誘導体に関して使用される場合の「薬剤として許容される」とは、塩に関わる意味と同じで、一般的には、政府または指定規制機関により決定される、消費に対して
薬剤として安全である誘導体を意味する。
【０１１８】
一般的に、本明細書において使用される「離脱基」とは、求核剤、例えば、アミン、チオールまたはアルコール求核剤等により、容易に置換え可能な基を意味する。その様な離脱基は、当該技術分野においてよく知られている。その様な離脱基の例としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい離脱基は、適切な場合には本明細書において示される。
【０１１９】
一般的に、本明細書において使用される「保護基」とは、選択された反応性基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等が、例えば、求核的、求電子的、酸化、還元反応等の、望ましくない反応を受けないようにするために使用される、当該技術分野においてよく知られている基を意味する。好ましい保護基は、適切な場合には本明細書において示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるがこれらに限定されない。アラルキルの例としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等、ならびにホスホニウムおよびアンモニウム塩等の塩で場合により置換されている、ベンジル、オルト−メチルフェニル、トリチルおよびベンズヒドリルが挙げられるがこれらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニル等が挙げられる。好ましくは、６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル基の例としては、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるがこれに限定されない。適当なアシル、アルコキシカルボニルおよびアルアルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が挙げられる。保護基の混合物は、同じアミノ基を保護するために使用することができ、例えば、第一級アミノ基は、アラルキル基およびアルアルコキシカルボニル基により保護することができる。また、アミノ保護基は、これらが結合する窒素原子と一緒に、複素環式環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、これらの複素環式基は、更に、隣接するアリールおよびシクロアルキル環を含むことができる。更に、複素環式基は、モノ−、ジ−またはトリ−置換したもの、例えば、ニトロフタルイミジル等であることができる。アミノ基は、また、例えば、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成により、望ましくない反応、例えば、酸化等の反応に対して保護されてもよい。例えば、アラルキル基を含めた、アミノ保護基の多くは、また、カルボニル、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適当である。また、アルキル基、例えば、ｔ−ブチル基等は、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適当な基である。
【０１２０】
シリル保護基は、１つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基で場合により置換されている、ケイ素原子を含む基である。適当なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるがこれらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノ−またはジ−シリルアミノ基を与える。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体とすることができる。シリルエーテル官能からシリル官能の除去は、例えば、個々の反応工程として、またはアルコール基を伴う反応中のその場において、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理により容易に遂行される。適当なシリル化剤は、例えば、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド、フェニルジメチルシリルクロライド、ジフェニルメチルシリルクロライドまたはイミダゾールもしくはＤＭＦとこれらの組合せ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去のための方法は、当業者によく知られている。相当するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから、これらのアミン誘導体を調製する方法は、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者にはよく知られている。
【０１２１】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野においてよく知られており、酸加水分解、水素化分解等が挙げられる。好ましい方法としては、適当な溶媒系、例えば、アルコール、酢酸等またはこれらの混合物等において、炭素担持のパラジウムを利用する水素化分解による、例えば、ベンジルオキシカルボニル基の除去等の保護基の除去が挙げられる。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、適当な溶媒系、例えば、ジオキサンまたは塩化メチレン等において、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の、無機酸または有機酸を利用して除去することができる。得られたアミノ塩は、簡単に中和されて、遊離アミンを生成することができる。カルボキシ保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等は、当業者によく知られている、加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【０１２２】
本発明の化合物は、環式および非環式アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等の互変異性体において存在してもよい基を含んでもよく、それらは、以下の例：
【０１２３】
【化２０】
2008507534.tif 000015
2008507534.tif 000016
において例示され、１つの形態が、本明細書において、命名され、記述され、表示されおよび／または請求されるけれども、全ての互変異性体は、その様な命名、記述、表示および／または請求において本来含まれるべきものであることが意図される点に注目されるべきである。
【０１２４】
本発明の化合物のプロドラッグが、また、本発明により考慮される。「プロドラッグ」とは、対象（哺乳類等）の体に投与された時に、式Ｉの活性化合物を与えるために、対象の代謝経路において崩壊する化合物である。更に詳しく言えば、プロドラッグは、対象または患者へのプロドラッグの投与後に、ｉｎ  ｖｉｖｏ生理作用、例えば、加水分解、新陳代謝等により、本発明の化合物に化学的に変性される、活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用において含まれる適切性および技術は、当業者によく知られている。エステルを含むプロドラッグの一般的な議論については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８年）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）を参照されたい。マスクされたカルボキシレートアニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされていて、ｉｎ  ｖｉｖｏで、エステラーゼにより開裂し、遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９年）。また、酸性ＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドール等を含む薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９０５１（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、この調製および使用を開示している。
【０１２５】
一般的に、本明細書において使用される「立体異性体」とは、１つまたは複数の不斉中心を有する化合物を意味する。化合物におけるキラル中心は、一般に、その化合物を、多くの異なる構造または立体異性体として存在させる原因となる。「立体異性体」と言う用語は、光学異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）および幾何異性体を含む。立体異性体は、当業者もよく知る通り、一般に、異なる化学的性質および／または生物学的活性を保有する。例えば、或る立体異性体は、別の立体異性体と比べて、またはその別の立体異性体から分離された場合に、更に活性でありおよび／または有利な効果を示す可能性がある。しかしながら、前記立体異性体を分離し、および／または選択的に調製することは、十分に当業者の能力の範囲内である。したがって、本発明の「立体異性体」は、ラセミ混合物、個々の立体異性体、および光学的に活性な形態を含む、立体異性体の混合物を含む。
【０１２６】
一般的に、化合物に関して使用される場合の「溶媒和物」とは、溶媒、例えば、有機溶媒、無機溶媒、水溶性溶媒またはこの混合物等の、１つまたは複数の分子と会合した化合物を意味する。式Ｉの化合物は、また、溶媒和されてもよく、特に、水和されてもよい。水和は、化合物またはこの化合物を含む組成物の製造中に起こってもよく、または、水和は、化合物の含水性により時間を掛けて起こってもよい。本発明の化合物は、ＤＭＦ、エーテル、およびアルコール溶媒和物等を含めて、同様に有機溶媒和物として存在してもよい。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合成有機または医化学の当業者の能力の範囲内である。
【０１２７】
一般的に、本明細書において使用される「サイトカイン」とは、その他の細胞の機能、特に、それが、免疫系の細胞または炎症応答において含まれる細胞間の相互作用の調節に関わる様な機能に影響を及ぼす分泌タンパク質を意味する。サイトカインの例としては、インターロイキン１（ＩＬ−１）、好ましくは、ＩＬ−１β、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８（ＩＬ−８）およびＴＮＦ、好ましくは、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２８】
一般的に、本明細書において使用される「治療」とは、治療的処置、加えて予防的処置（障害の開始を完全に防ぐか、または個々における障害の、臨床前の明らかな段階の開始を遅らせること）を含む。
【０１２９】
一般的に、本明細書において使用される「治療的に有効な」とは、代わりの治療と一般的に関わりのある逆の副作用を避けながら、治療の目標、例えば、障害の重篤度およびそれ自身による、それぞれの剤の、治療上の発生頻度における改善を達成する、それぞれの剤の量を限定することを意図するものである。
【０１３０】
一般的に、「Ｌｃｋ−もしくはＡＣＫ−１媒介疾患または疾患状態」とは、Ｌｃｋおよび／またはＡＣＫ−１が、Ｌｃｋおよび／またはＡＣＫ−１それ自体として直接に、またはその他のサイトカインもしくは放出されるべき、疾患の原因となる作用薬を含むＬｃｋおよび／またはＡＣＫ−１により、役割を演じる全ての疾患状態を意味する。
【０１３１】
本明細書および特許請求の範囲は、「．．．および．．．から選択される」および「．．．または．．．である」（時に、マーカッシュグループを引用する）と言う言葉を使用する種の記載を含む。この言葉が本出願において使用される場合は、別途言及しない限り、それは、全体としてのグループ、または任意のこの単独のメンバー、または任意のこのサブグループを含むことを意味する。この言葉の使用は、単に省略目的のためであって、決して、属からの個々の要素またはサブグループの除去を制限することを意味するものではない。
【０１３２】
合成
式Ｉの化合物は、以下のスキーム手順および、置換基が、更に言及される以外は、上記の式Ｉに対して定義されている特定の方法の１つまたは複数により合成することができる。示されている手順および方法は、不特定の立体化学を有する化合物の調製に関する。しかしながら、その様な手順および方法は、一般的に、特定の立体化学の化合物、例えば、基についての立体化学が、（Ｓ）または（Ｒ）である化合物に適用できる。更に、１つの立体化学（例えば、（Ｒ））を有する化合物は、多くの場合、よく知られている方法を使用して、反対の立体化学（即ち、（Ｓ））を有する化合物を生成するのに利用することができる。
【０１３３】
スキーム１：フラノ−ピリジノンの合成のための一般的方法
【０１３４】
【化２１】
2008507534.tif 000017
【０１３５】
スキーム１は、相当するフラノ−ピリジンに転換することのできる、Ｒ２およびＲ３が置換したフラノ−ピリドンを調製するための一般的方法を記載する。ベンジルオキシ置換ピリドン１は、２を与えるために、塩基性条件下で容易に除去可能であるベンジル基で保護できる。化合物２は、次いで、適当なヨウ素源、例えば、Ｎ−ヨード−スクシンイミド等を使用して、穏やかな条件下でヨウ素化できる。ヨウ化付加物３は、次いで、アセチレン化銅中間体を介して、適当なパラジウム触媒、例えば、ジクロロ−ジフェニルホスフィンパラジウムの存在下において、適当な溶媒および塩基において、１工程において、フラン環上に、望ましいＲ３基を導入するためにアセチル化することができる。反応は、次いで、望ましいヨウ化物−Ｒ２で急冷され、化合物４を与えることができる。この方式において、所望のＲ２およびＲ３基を、骨格の中に同時に構築することができる。以下の特定方法は、このルートにより作製することのできる１つの可能な化合物４（４ａとして示されている）の合成を例示する。
【０１３６】
スキーム１に対する特定方法
１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−２−ピリドン（２）
【０１３７】
【化２２】
2008507534.tif 000018
【０１３８】
Ｋａｔｉｇｉｒｉ、Ｎ；Ｓａｔｏ、Ｍ．；Ｙｏｎｅｄａ、Ｎ．；Ｓａｉｋａｗａ、Ｓ．；Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｔ．；Ｍｕｔｏ、Ｍ．；Ｋａｎｅｋｏ、Ｃ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１２８９頁〜１２９６頁、１９８６年において記載されている方法と同様の方法に従って、ベンゼン（１８０ｍＬ）における、４−ベンジルオキシ−２−ピリドン１（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（４．２８ｇ、２．９７ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）、微粉水酸化ナトリウム（１．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．６７９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンと水とに分割した。水性相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。この固体を、酢酸エチルから再結晶化し、黄褐色固体として、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−２−ピリドン２を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２９２．２；Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値２９１。
【０１３９】
１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−３−ヨード−２−ピリドン（３）
【０１４０】
【化２３】
2008507534.tif 000019
【０１４１】
Ｂｏｓｓｈａｒｔｈ、Ｅ．；Ｄｅｓｂｏｒｄｅｓ、Ｐ；Ｍｏｎｔｅｉｒｏ、Ｎ．；Ｂａｌｍｅ、Ｇ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、５、２４４１頁〜２４４４頁、２００３年において記載されている方法と同様の方法に従って、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．３９０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６９ｍＬ）における、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−２−ピリドン２（１．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、アルミニウムフォイルで覆い、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗オレンジ色油を得た。この油を、シルカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離）により精製し、オレンジ色固体を得た。５０％  酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、白っぽい固体として、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−３−ヨード−２−ピリドン３を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４１８．０；Ｃ１９Ｈ１６ＩＮＯ２に対する計算値４１７。
【０１４２】
７−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（４ａ）
【０１４３】
【化２４】
2008507534.tif 000020
【０１４４】
Ｂｏｓｓｈａｒｔｈ、Ｅ．；Ｄｅｓｂｏｒｄｅｓ、Ｐ；Ｍｏｎｔｅｉｒｏ、Ｎ．；Ｂａｌｍｅ、Ｇ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、５、２４４１頁〜２４４４頁、２００３年において記載されている方法と同様の方法に従って、１５０ｍＬの再密閉可能な管に、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−３−ヨード−２−ピリドン３（４．５００ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（９ｍＬ）を入れた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３７８ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０３ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、および４−ベンジルオキシ−フェニルアセチレン１０２（２．８９９ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この系をアルゴンでパージし、管を密閉し、混合物を、６０℃で２２時間撹拌した。アリコートを除去し、ＬＣ／ＭＳで、３−アルキニルピリドン３ａの存在を確認した。ＭＳ（ＭＨ＋）４９８．２；Ｃ３４Ｈ２７ＮＯ３に対する計算値４９７。
【０１４５】
ヨードベンゼン（３．２９９ｇ、１．８１ｍＬ、１６．１７ｍｍｏｌ）を添加し、系を、アルゴンで再度パージし、密閉した。混合物を、６０℃で２２時間撹拌し、黄色懸濁液を得た。混合物を、濾過し、フィルターケーキをアセトニトリルで洗浄し、濾過して、白っぽい固体として、７−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン４ａを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４８４．１；Ｃ３３Ｈ２５ＮＯ３に対する計算値４８３。
【０１４６】
スキーム２：４−ベンジルオキシ−フェニルアセチレン（１０２ａ）の合成のための特定方法
【０１４７】
【化２５】
2008507534.tif 000021
１−ベンジルオキシ−４−エチニル−ベンゼン（１０２ａ）
【０１４８】
再密閉可能な管に、１−ベンジルオキシ−４−ヨードベンゼン１００（５．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を入れた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．７３３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、および（トリメチルシリル）アセチレン（２．０６ｇ、２．９６ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この系をアルゴンでパージし、管を密閉し、混合物を、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと一緒に、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通して２度濾過した。濾液を濃縮して、オレンジ褐色固体として、（４−ベンジルオキシ−フェニルエチニル）トリメチルシラン（１０１）を得、これを精製なしで使用した。
【０１４９】
炭酸カリウム（１１．１ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍＬ）における、（４−ベンジルオキシ−フェニルエチニル）トリメチルシラン１０１（１３、上記からの）の溶液に添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルおよび水とに分割した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗褐色固体を得た。この物質を、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％  酢酸エチル−ヘキサンで溶出する）により精製し、白っぽい固体として、１−ベンジルオキシ−４−エチニル−ベンゼン１０２ａを得た。
【０１５０】
スキーム３：４−アミノ−｛２−［２−フェニル）−３−フェニル−置換フラノ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１５１】
【化２６】
2008507534.tif 000022
【０１５２】
４−アミノ−｛２−［２−フェニル）−３−フェニル−置換フラノ［２，３−ｂ］ピリジン１０は、化合物４ａ（スキーム１において調製された。）のヒドロキシルを脱保護し、付加物５のピリジン環上のカルボニルを、相当する離脱基（また、本明細書においては、「ＬＧ」とも称する）、例えば、ＤＭＦにおける塩化オキサリル等の適当な塩化物源を伴う塩化物６等に転換することにより調製することができる。次いで、ＬＧは、化合物８において示されている様に、所定の位置において、所望のＲ６およびＲ７置換を与えるために、適当な求核剤、例えば、ＮＨ２Ｒ６（７において示されている）、ＮＨＲ６Ｒ７、ＯＲ６またはＳＲ６（示されていない）で、（塩化物を伴うパラジウム化学を使用して）置換することができる。次いで、フェニルヒドロキシルは、化合物１０を得るために、塩基、例えば、塩化セシウム等の存在下において、９において示される化合物Ｒ８−ＬＧとの反応により、所望の置換を伴って官能化することができる。以下の特定方法は、このルートにより作製することのできる可能な化合物１０（１０ａおよび１０ｂとして表示されている）の合成を例示する。
【０１５３】
スキーム３に対する特定方法
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（５）
【０１５４】
【化２７】
2008507534.tif 000023
【０１５５】
ゴム隔膜および水素（ｇ）バルーンを備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、７−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（４ａ）（１．２０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、酢酸（１００ｍＬ）、および酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れた。炭素担持パラジウム（１０重量％、０．２００ｇ）を添加し、系を脱気し、水素で３回パージした。混合物を、室温で２４時間撹拌し、セライトにより濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび飽和水性重炭酸ナトリウムとに分割した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白っぽい固体として、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン５を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３０４．１；Ｃ１９Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値３０３。
【０１５６】
４−（４−クロロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノール（６）
【０１５７】
【化２８】
2008507534.tif 000024
【０１５８】
窒素注入アダプターを固定した還流コンデンサーを備えた２５ｍｌ丸底フラスコに、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（５）（０．２８０ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（９．０ｍＬ）を入れた。塩化オキサリル（０．４６９ｇ、０．３２ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加し、混合物を、室温で、ガスの発生が止むまで（約１分）撹拌した。混合物を、還流で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、オレンジ褐色固体を得、これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜２５％  酢酸エチル−ヘキサンで溶出する）により精製し、オレンジ色固体として、４−（４−クロロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノール  ６を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３２２．０；Ｃ１９Ｈ１２ＣｌＮＯ２に対する計算値３２１。
【０１５９】
４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７ａ）
【０１６０】
【化２９】
2008507534.tif 000025
【０１６１】
ガラスビンに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（１．０ｍＬ）を添加し、系をアルゴンでフラッシュした。ガラスビンに蓋をし、混合物を、室温で１５分間撹拌した。
【０１６２】
再密閉可能な管に、４−（４−クロロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノール（６）（０．１７４ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノエチルピペラジン（０．２４８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．４９５ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を入れた。Ｐｄ／ＢＩＮＡＰ溶液を、トルエンの１．０ｍＬと一緒に添加し、系をアルゴンでフラッシュした。管を密閉し、混合物を、１３０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。この物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜５０％（９０：１０：１、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンで溶出する）により精製し、黄褐色固体として、４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  ７ａを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５１５．２；Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ４に対する計算値５１４。
【０１６３】
４−（２−｛２−［４−２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ａ）
【０１６４】
【化３０】
2008507534.tif 000026
【０１６５】
再密閉可能な管に、４−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  ８ａ（０．０７０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２−ジイソプロピルアミノエチルクロライド塩酸塩  ９ａ（０．０２９ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２２２ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を入れた。系をアルゴンでパージし、管を密閉した。混合物を、８５℃で１７時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルと水とに分割した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、緑色油を得た。この油を、分離用薄層クロマトグラフィー（９５：５：０．５、ジクロロメタン／メタノール、水酸化アンモニウムで溶出する）により精製し、黄色油として、４−（２−｛２−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  １０ａを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）６４２．４；Ｃ３８Ｈ５１Ｎ５Ｏ４に対する計算値６４１。
【０１６６】
｛２−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（１０ｂ）
【０１６７】
【化３１】
2008507534.tif 000027
【０１６８】
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）における、４−（２−｛２−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  １０ａ（０．０７５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加し、溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で撹拌し、２時間掛けて室温まで温めた。反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白っぽい固体として、｛２−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン１０ｂを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５４２．３；Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ２に対する計算値５４１。
【０１６９】
スキーム４：４−アミノ−（２−（２−フェニル−置換）−３−フェニル−置換）フラノ［２，３−ｂ］ピリジンの合成のための第二の特定方法
【０１７０】
【化３２】
2008507534.tif 000028
【０１７１】
４−アミノ−（２−（２−フェニル−置換）−３−フェニル−置換）フラノ［２，３−ｂ］ピリジン１０ｃは、適当なパラジウム触媒、例えば、ジクロロ−ジフェニルホスフィンパラジウム等の存在下において、アセチレン化銅中間体（示されていない）を介して、ヨウ化付加物３をアセチル化し、次いで、フラン環上に、望ましいＲ３基を導入するために、適当な溶媒および塩基を伴う１反応工程において、望ましいヨージド−フェニル−置換Ｒ２基を伴う中間体３ｂを急冷することにより調製することができる。この方式において、所望のＲ２およびＲ３基を、化合物４ｂにより例示される様に、骨格の中に、同時に、有利に構築することができる。化合物４ｂは、適当な溶媒において、適当な塩化物源、例えば、リン−酸塩化物等で、相当するクロロ−フラノ−ピリジン６ｂに転換することができる。あるいはまた、その他のＬＧ−置換−フラノピリジンは、当業者のよく知る通りに作製することができる。ＬＧは、次いで、化合物１０ｃにおいて示されている様に、所定の位置において、所望のＲ６およびＲ７置換を与えるために、適当な求核剤、例えば、ＮＨ２Ｒ６（７において示されている）、ＮＨＲ６Ｒ７、ＯＲ６またはＳＲ６（示されていない）で、（塩化物の場合においては、パラジウム化学を使用して）置換することができる。以下の特定方法は、このルートにより作製することのできる１つの可能な化合物１０ｃ（１０ｄとして表示されている）の合成を例示する。
【０１７２】
スキーム４に対する特定方法
７−ベンジル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（４ｃ）
【０１７３】
【化３３】
2008507534.tif 000029
【０１７４】
Ｂｏｓｓｈａｒｔｈ、Ｅ．；Ｄｅｓｂｏｒｄｅｓ、Ｐ；Ｍｏｎｔｅｉｒｏ、Ｎ．；Ｂａｌｍｅ、Ｇ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、５、２４４１頁〜２４４４頁、２００３年において記載されている方法と同様の方法に従って、１５ｍＬの再密閉可能な管に、
１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−３−ヨード−２−ピリドン（３）（０．３００ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．６０ｍＬ）を入れた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、および前記フェニルアセチレン１０２ｂ（０．１９９ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を添加した。この系をアルゴンでパージし、管を密閉し、混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。アリコートを除去し、ＬＣ／ＭＳで、３−アルキニルピリドン（３ｃ）の存在を確認した。ＭＳ（ＭＨ＋）５２１．２；Ｃ３３Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に対する計算値５２０。
【０１７５】
ヨードベンゼン（０．２２０ｇ、０．１２ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、系を、アルゴンで再度パージし、密閉した。混合物を、６０℃で２４時間撹拌し、黄褐色懸濁液を得た。混合物を、濾過し、フィルターケーキをアセトニトリルで摩砕し、濾過して、白っぽい固体として、７−ベンジル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン４ｃを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５０７．２；Ｃ３２Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に対する計算値５０６。
【０１７６】
４−クロロ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｃ）
【０１７７】
【化３４】
2008507534.tif 000030
【０１７８】
再密閉可能な管に、７−ベンジル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（４ｃ）（０．１００ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびリン−酸塩化物（２．０ｍＬ）を入れた。系を、アルゴンでフラッシュし、管を密閉した。混合物を、１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンおよび氷水とに分割した。水性相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ褐色油を得た。この油を、分離用薄層クロマトグラフィー（９０：１０：１、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出する）により精製し、白っぽい固体として、４−クロロ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン６ｃを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４３５．０；Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値４３４。
【０１７９】
４−（２−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｄ）
【０１８０】
【化３５】
2008507534.tif 000031
【０１８１】
ガラスビンに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（０．５ｍＬ）を添加し、系をアルゴンでフラッシュした。ガラスビンに蓋をし、混合物を、室温で１５分間撹拌した。
【０１８２】
再密閉可能な管に、４−クロロ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン６ｃ（０．０４８ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノエチルピペラジン９ａ（０．０５１ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．３０４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を入れた。Ｐｄ／ＢＩＮＡＰ溶液を、トルエンの１．５ｍＬと一緒に添加し、系をアルゴンでフラッシュした。管を密閉し、混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ褐色油を得た。この油を、分離用薄層クロマトグラフィー（９５：５：０．５、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出する）により精製し、白っぽい固体として、４−（２−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  １０ｄを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）６２８．１；Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ５に対する計算値６２７。
【０１８３】
２−（４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１０ｅ）
【０１８４】
【化３６】
2008507534.tif 000032
【０１８５】
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）における、４−（２−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  １０ｄ（０．０６２ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で１５分間、次いで、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、白っぽい固体として、２−（４−（（２−（４−モルホリニル）エチル）オキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン１０ｅを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５２８．３；Ｃ３１Ｈ３７Ｎ５Ｏ３に対する計算値５２７。
【０１８６】
スキーム５：４−［２−（４−エチニル−フェノキシ）−エチル］−モルホリン（１０２ｂ）の合成のための特定方法
４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−モルホリン（１００ｂ）
【０１８７】
【化３７】
2008507534.tif 000033
【０１８８】
再密閉可能な管に、４−ヨードフェノール  ９９ｂ（２．５０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（２．１４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．８８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を入れた。系を、アルゴンでフラッシュし、管を密閉し、混合物を、８５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水とに分割した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色油を得た。この油を、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％  酢酸エチル−ヘキサンで溶出する）により精製し、淡黄色油として、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−モルホリン１００ｂを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３３４．０；Ｃ１２Ｈ１６ＩＮＯ２に対する計算値３３３。
【０１８９】
４−［２−（４−エチニル−フェノキシ）−エチル］−モルホリン（１０２ｂ）
【０１９０】
【化３８】
2008507534.tif 000034
【０１９１】
再密閉可能な管に、４−［２−（４−ヨード−フェノキシ）−エチル］−モルホリン１００ｂ（２．００ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を入れた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２１１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、および（トリメチルシリル）アセチレン（０．７６６ｇ、１．１０ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この系をアルゴンでパージし、管を密閉し、混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、暗褐色固体として、４−［２−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−エチル］−モルホリン１０１ｂを得、これを精製なしで使用した。ＭＳ（ＭＨ＋）３０４．２；Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ２Ｓｉに対する計算値３０３。
【０１９２】
炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）における、４−［２−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェノキシ）−エチル］−モルホリン１０１ｂの溶液に添加した。混合物を、室温で２．５時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンと一緒に、デライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンと一緒に、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンおよび水とに分割した。水性相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色油を得た。この油を、カラムクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する）により精製し、オレンジ色固体として、４−［２−（４−エチニル−フェノキシ）−エチル］−モルホリン１０２ｂを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２３２．２；Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値２３１。
【０１９３】
スキーム６：４−アミノ（２−（２−フェニル−置換）−３−フェニル−置換）フラノ［２，３−ｂ］ピリジンの合成のための選択的一般的方法
【０１９４】
【化３９】
2008507534.tif 000035
【０１９５】
４−アミノ−｛２−［２−フェニル−置換）−３−フェニル−置換フラノ［２，３−ｂ］ピリジン１０ｆは、適当なパラジウム触媒、例えば、ジクロロ−ジフェニルホスフィンパラジウム等の存在下において、ヨウ化付加物３と、フェニル−置換トリアルキル−シリルアセチリドとの反応を介して、シリル−置換フラン−ピリドンを最初に形成することにより、選択的に調製することができる。この方法は、フラン環上に、望ましいフェニル置換Ｒ２基を導入する一方で、フラン環上で、Ｒ３置換、または２−位置の変性を可能にする。フラン環の２−位置は、トリアルキルシリル基を、適当な溶媒において、ヨウ素源、例えば、ＮＩＳ等で、相当するヨードに転換することにより化合物４ｆを与えるために誘導体化できる。化合物４ｆは、本明細書において先に記載された方式において、即ち、適当な溶媒において、塩化オキサリル等の適当な塩化物源で、またはその他のＬＧで、相当するクロロ−フラノ−ピリジンに転換することができる。ヨード化合物６ｄは、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）型反応条件において望ましいボロン酸で処理して、フラン環上にＲ３置換を構築することができる。塩化物、またはＬＧは、次いで、化合物１０ｆにおいて示されている様に、所定の位置において、所望のＲ６およびＲ７置換を与えるために、適当な求核剤、例えば、ＮＨ２Ｒ６（７において示されている）、ＮＨＲ６Ｒ７、ＯＲ６またはＳＲ６（示されていない）で、（塩化物の場合においては、パラジウム化学を使用して）置換することができる。以下の特定方法は、このルートにより作製することのできる１つの可能な化合物１０ｆ（１０ｇとして表示されている）の合成を例示する。
【０１９６】
スキーム６に対する特定方法
７−ベンジル−２−ヨード−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（４ｆ）
【０１９７】
【化４０】
2008507534.tif 000036
【０１９８】
再密閉可能な管に、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−３−ヨード−２−ピリドン３（５．０００ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）、およびトリエチルアミン（６．０６ｇ、８．３５ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）を入れた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．８４１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１−フェニル−２−（トリメチルシリル）アセチレンを添加し、アルゴンを、溶液を通して泡立たせた。管を密閉し、混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、褐色油として、７−ベンジル−３−フェニル−２−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン４ｄを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３７４．２；Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ２Ｓｉに対する計算値３７３。
【０１９９】
前記７−ベンジル−３−フェニル−２−（トリメチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン４ｄを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に入れ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５．７０４ｇ、６９．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびチオ硫酸ナトリウムの水溶液とに分割した。水性相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ褐色油を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出する）による精製で、褐色固体として、７−ベンジル−２−ヨード−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン４ｆを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４２８．０；Ｃ２０Ｈ１４ＩＮＯ２に対する計算値４２７。
【０２００】
４−クロロ−２−ヨード−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｄ）
【０２０１】
【化４１】
2008507534.tif 000037
【０２０２】
窒素注入アダプターを固定した還流コンデンサーを備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、７−ベンジル−２−ヨード−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン４ｆ（３．０８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（３５ｍＬ）を入れた。塩化オキサリル（１．７６ｇ、１．２１ｍＬ、１３．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、還流で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。水性相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黒色油を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜２５％  酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶離）による精製で、褐色油として、４−クロロ−２−ヨード−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン６ｄを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３５６．０；Ｃ１３Ｈ７ＣｌＩＮＯに対する計算値３５５。
【０２０３】
４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｅ）
【０２０４】
【化４２】
2008507534.tif 000038
【０２０５】
再密閉可能な管に、４−クロロ−２−ヨード−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン６ｄ（０．１００ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、１−（２−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン２０１（０．２００ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７４ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を入れた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、系をアルゴンでパージした。管を密閉し、混合物を、８０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油を得た。分離用薄層クロマトグラフィー（９５：５：０．５、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出する）による精製で、黄橙色油として、４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン６ｆを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４５１．１；Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ２に対する計算値４５０。
【０２０６】
ｔ−ブチル４−（２−（２−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（工程１中間体−示されていない）
【０２０７】
【化４３】
2008507534.tif 000039
【０２０８】
ガラスビンに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０１３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（０．５ｍＬ）を添加し、系をアルゴンでフラッシュした。ガラスビンに蓋をし、混合物を、室温で１５分間撹拌した。
【０２０９】
再密閉可能な管に、４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン６ｅ（０．０９６ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノエチルピペラジン（０．０９８ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５８９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３ｍＬ）を入れた。Ｐｄ／ＢＩＮＡＰ溶液を、トルエンの１．５ｍＬと一緒に添加し、系をアルゴンでフラッシュした。管を密閉し、混合物を、１３０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ褐色油を得た。この油を、分離用薄層クロマトグラフィー（９５：５：０．５、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出する）により精製し、黄色油として、ｔ−ブチル４−（２−（２−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（示されていない）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）６４４．４；Ｃ３７Ｈ４６ＦＮ５Ｏ４に対する計算値６４３。
【０２１０】
２−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（工程２−１０ｇ）
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）における、ｔ−ブチル４−（２−（２−（３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５８ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を添加し、溶液を、窒素雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。この油を、分離用薄層クロマトグラフィー（９０：１０：１、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出する）により精製し、白色固体として、２−３−フルオロ−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン１０ｇを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５４４．３；Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ５Ｏ２に対する計算値５４３。
【０２１１】
スキーム７：１−（２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン２０１の合成
【０２１２】
【化４４】
2008507534.tif 000040
１−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン２００
【０２１３】
炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）における、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．００ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）および１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（０．９６５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、還流で２日間加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を、酢酸エチルおよび水とに分割した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％  酢酸エチル−ヘキサンでの勾配溶離）による精製で、褐色油として、１−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン２００を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３０２；Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＦＮＯに対する計算値３０１。
【０２１４】
１−（２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン２０１
再密閉可能な管に、１−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン２００（０．４８９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４９３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４７７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（３ｍＬ）を入れた。系を窒素でパージし、管を密閉した。混合物を、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３〜１０％メタノール−ジクロロメタンでの勾配溶離）により精製し、褐色固体として、１−（２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン２０１を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３５０；Ｃ１９Ｈ２９ＢＦＮＯ３に対する計算値３４９。
【０２１５】
スキーム８：４−アミノ−（２−（２−フェニル−置換）−３−フェニル−置換）フラノ［２，３−ｂ］ピリジンの合成のための選択的スキーム
スキーム８は、式Ｉ（ここで、Ｒ３は、置換されたアリール環、例えば、フェニル環である。）の化合物上で種々の所望のＲ基を調製するのに有用である。所望のＲ基は、示される様に、臭化物のＳｎ２置換により、または、その他の適当なＬＧの、先に記載した様な適当な求核剤によりアリール環に直接結合できる。
【０２１６】
【化４５】
2008507534.tif 000041
【０２１７】
一般的方法
７−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（４ｇ）
１５０ｍＬの再密閉可能な管に、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−３−ヨード−２−ピリドン３（４．１７０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（９ｍＬ）を入れた。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３５０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９５ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、および４−ブロモフェニルアセチレン（１．９００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この系をアルゴンでパージし、管を密閉し、混合物を、６０℃で２２時間撹拌した。アリコートを除去し、ＬＣ／ＭＳで、３−アルキニルピリドン３ｃの存在を確認した。ＭＳ（ＭＨ＋）４７０．２および４７２；Ｃ２７Ｈ２０ＢｒＮＯ２に対する計算値４７０．４。
【０２１８】
ヨードベンゼン（３．０６０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、系を、アルゴンで再度パージし、密閉した。混合物を、６０℃で２２時間撹拌し、黄色懸濁液を得た。混合物を、濾過し、フィルターケーキをアセトニトリルで洗浄し、濾過して、白っぽい固体として、７−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン４ｇを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４５６．４および４５８．３；Ｃ２６Ｈ１８ＢｒＮＯ２に対する計算値４５６．３。
【０２１９】
７−ベンジル−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（４ｈ）
【０２２０】
【化４６】
2008507534.tif 000042
【０２２１】
直径が１６ｍｍで長さ１００ｍｍの再密閉可能な管に、７−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン４ｇ（０．５００ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピルピペリジン（０．１６９ｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ），ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０１５ｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０１３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４ｍＬ）を入れた。この系をアルゴンでパージし、管を密閉し、混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、赤褐色油を得、これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出する）により精製し、赤色固体として、７−ベンジル−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン４ｈを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５０４．０；Ｃ３３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に対する計算値５０３．６３。
【０２２２】
４−クロロ−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｆ）
４−クロロ−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジンを、４−（４−クロロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノールの調製のための方法Ａにおける手順を使用して合成した。ＭＳ（ＭＨ＋）４３２；Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏに対する計算値４３１．１８。
ｔ−ブチル−４−（２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（示されない）
【０２２３】
ｔ−ブチル−４−（２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（示されない）を、７−ベンジル−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンの調製のための上記で示される手順を使用して合成した。ＭＳ（ＭＨ＋）６２５；Ｃ３７Ｈ４８Ｎ６Ｏ３に対する計算値６２４．３８。
【０２２４】
２−（４−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１  ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１０ｈ）
２−（４−（４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３−フェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン１０ｈを、Ｂｏｃ−保護されたピペラジン化合物（上記）を、ジクロロメタンにおいて、トリフルオロ酢酸で処理し、脱保護して化合物１０ｈを生成する、スキーム６に対する特定方法において記載されている手順を使用して合成した。ＭＳ（ＭＨ＋）５２５；Ｃ３２Ｈ４０Ｎ６Ｏに対する計算値５２４．３。
【０２２５】
スキーム９：４−アミノ−（２−（２−フェニル−置換）−３−フェニル）フラノ［２，３−ｂ］ピリジンの合成のための選択的一般的スキーム
【０２２６】
【化４７】
2008507534.tif 000043
【０２２７】
スキーム９は、式Ｉ（ここで、Ｒ１は、ＮＨＲ６であり、Ｒ３は、アルコキシ置換フェニル環である。）の化合物上で種々の所望のＲ６基およびアルコキシ−Ｒ基を調製するのに有用である。所望のＲ６基、一般に、先に記載された様に、クロロ−ピリジル中間体６ｇを介してピリジン環上に挿入することができ、一方、アルコキシ置換基は、一般的なＬＧ化学を介して付加することができる。以下の特定方法は、このルートにより作製することのできる１つの可能な化合物１０（１０ｉとして表示されている）の合成を例示する。
【０２２８】
スキーム９に対する特定方法
｛２−［４−２−ピペリジン−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−４−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｈ）
【０２２９】
【化４８】
2008507534.tif 000044
【０２３０】
再密閉可能な管に、４−（４−クロロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノール  ６（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン（０．０６３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を入れた。系をアルゴンでパージし、管を密閉した。混合物を、８５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、酢酸エチルおよび水とに分割した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体として、｛２−［４−２−ピペリジン−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−４−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン６ｈを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４３３．１；Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値４３２。
【０２３１】
｛２−［４−２−ピペリジン−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−Ｎ−（２−４−ピリジル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１０）
【０２３２】
【化４９】
2008507534.tif 000045
【０２３３】
ガラスビンに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００３２ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００９ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（１．０ｍＬ）を添加し、系をアルゴンでフラッシュした。ガラスビンに蓋をし、混合物を、室温で１５分間撹拌した。
【０２３４】
再密閉可能な管に、｛２−［４−２−ピペリジン−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−４−クロロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン６ｈ（０．０６２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）ピリジン（０．０３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を入れた。Ｐｄ／ＢＩＮＡＰ溶液を、トルエンの２．０ｍＬと一緒に添加し、系をアルゴンでフラッシュした。管を密閉し、混合物を、１３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分割した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。この物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜５０％（９０：１０：１、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンで溶出する）により精製し、オレンジ色固体として、｛２−［４−２−ピペリジン−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−Ｎ−（２−４−ピリジル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン１０ｉを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５１９．３；Ｃ３３Ｈ３４Ｎ４Ｏ２に対する計算値５１８。
【０２３５】
スキーム１０：５−置換フラノ−ピリジンの合成のための一般的方法
【０２３６】
【化５０】
2008507534.tif 000046
【０２３７】
５−Ｒ５−４−アミノ−｛２−［２−フェニル−置換）−３−フェニル−置換フラノ［２，３−ｂ］ピリジン１０ｊは、化合物４ｂを、適当な溶媒において、塩基を伴い、適当な臭化物源、例えば、溶液における臭素等で、相当する５−ブロモ−フラノ−ピリドン４ｊに転換することにより調製することができる。あるいはまた、その他の５−ＬＧ−置換−フラノ−ピリドンは、当業者もよく知る通りに作製することができる。ＬＧ（スキーム１０において示されている臭素）は、次いで、適当な求核性Ｒ５基、例えば、ＣＮ、アミン、アルコキシド、スルホキシド等で置換えて、化合物１０ｊにおいて示される様に、所望のＲ５置換を与えることができる。以下の特定方法は、このルートにより作製することのできる１つの可能な化合物１０ｊ（１０ｋとして表示されている）の合成を例示する。
【０２３８】
スキーム１０に対する特定方法
７−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（２）
【０２３９】
【化５１】
2008507534.tif 000047
【０２４０】
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）における、ピリドン４ｂ（１．００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸ナトリウム（０．５１７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、一度に臭素（１７６μＬ、３．４４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を、室温までゆっくりと温め（約２０分）、更に３０分間撹拌した。溶媒を真空において除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（約２００ｍＬ）に入れた。分散体を、水およびブラインで洗浄した。ベンゼンとの共沸乾燥後に、臭化物４ｉを得、更なる精製なしで使用した。ＭＳ（ＭＨ＋）４５６．１；Ｃ２６Ｈ１８ＢｒＮＯ２に対する計算値４５５．１。
７−ベンジル−４−オキソ−２，３−ジフェニル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４ｊ）
【０２４１】
【化５２】
2008507534.tif 000048
【０２４２】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）における臭化物４ｉ（１．１３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）に、シアン化カリウム（４８４ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を、１００℃に１２時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空において除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で処理した。分離漏斗における十分な混合後、分散体を濾過し、単離した沈殿物を取り除けて置いた。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。ベンゼンを添加し、溶液を減圧下で濃縮した。得られた固体を、先に単離した沈殿物と一緒にし、ニトリル４ｊを得、これを、更なる精製なしで使用した。ＭＳ（ＭＨ＋）４０３；Ｃ２７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対する計算値４０２．１。
【０２４３】
４−クロロ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４ｊ）
【０２４４】
【化５３】
2008507534.tif 000049
【０２４５】
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）におけるニトリル４ｊ（０．８４７ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、塩化オキサリル（０．５５ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、次いで、ＤＭＦ（約３０μＬ）を添加した。混合物を、６５℃に加熱した。３時間後、溶媒を真空において除去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れ、１ＮＮａＯＨ（約５ｍＬ）と一緒に、５分間勢いよく撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、塩化物６ｉを得た。分析サンプルは、９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで、シリカゲルクロマトグラフィーにより得ることができた。ＭＳ（ＭＨ＋）３３１；Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏに対する計算値３３０．１。
【０２４６】
２，３−ジフェニル−４−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）アミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０ｋ）
【０２４７】
【化５４】
2008507534.tif 000050
【０２４８】
６ｉ（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１２当量）、およびＮａＯｔＢｕ（５８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、トルエン（５ｍＬ）を添加した。１分間、勢いよく撹拌後、Ｓ−（＋）−テトラヒドロフルフリルアミン（６３μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を、９０℃に加熱した。出発物質が、ＴＬＣによる指示通りに消費された後、溶媒を真空において除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れ、水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、アミン１０ｋを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３９６；Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に対する計算値３９５．２。
【０２４９】
スキーム１１：５−置換フラノ−ピリジンの合成のための一般的方法
【０２５０】
【化５５】
2008507534.tif 000051
【０２５１】
スキーム１１は、化合物１０ｊにおいて示されているものと類似の５−シアノ中間体を利用して、如何にしてピリジン環の５−位置が更に官能化できるかを例示する。特に、シアノ基は、適当な還元剤または水素供与体、例えば、水素化物（以下に記載される様な）で還元されて、相当する第一級アミンを与えることができる。次いで、アミンは、当業者もよく知る通り、種々の従来法において、所望のアミノ基、アミド、尿素等に官能化することができる。
【０２５２】
スキーム１１に対する特定方法
５−（アミノメチル）−２，３−ジフェニル−Ｎ−（２−（１−ピペラジニル）エチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１０ｍ）
ニトリル１０１（３８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。２４時間後、Ｈ２Ｏ（５０μＬ）を添加し、続いて、１ＮＮａＯＨ（１００μＬ）を添加した。真空における濃縮により得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れ、１ＮＨＣｌで抽出した。水性画分を一緒にし、１ＮＮａＯＨで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、真空において濃縮し、得られた残渣を、逆相ＭＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、アミン７を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４２８．２；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏに対する計算値４２７．２。
【０２５３】
スキーム１２：ＮＨＲ６基の合成のための選択的方法
【０２５４】
【化５６】
2008507534.tif 000052
【０２５５】
スキーム１２に対する特定方法
４−（５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イルアミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０ｎ）
【０２５６】
【化５７】
2008507534.tif 000053
【０２５７】
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）における６ｉ（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（±）−２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．５８７ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。１００℃で２４時間加熱後、溶媒を真空において除去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、アミン１０ｎを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４５３．５；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ４Ｏに対する計算値４５２．３。
【０２５８】
４−（（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１０ｏ）および４−アミノ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２０）
【０２５９】
【化５８】
2008507534.tif 000054
【０２６０】
ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）における６ｉ（４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンアミドジヒドロブロミド（１９８ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＥｔ３Ｎ（２０３μＬ、１．４５ｍｍｏｌ、１２．０当量）を添加した。１００℃で２４時間加熱後、溶媒を真空において除去し、得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れた。混合物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）での精製で、アミン１０ｏ［ＭＳ（ＭＨ＋）４０６．１；Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏに対する計算値４０５．２］およびアミン２０［ＭＳ（ＭＨ＋）３１２．１；Ｃ２０Ｈ１３Ｎ３Ｏに対する計算値３１１．１］を得た。
【０２６１】
スキーム１３：式Ｉの化合物の種々のＲ５置換基の合成のための選択的一般的方法
【０２６２】
【化５９】
2008507534.tif 000055
【０２６３】
スキーム１３に対する特定方法
５−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ｊ）
【０２６４】
【化６０】
2008507534.tif 000056
【０２６５】
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）における臭化物４ｉ（０．９６０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、塩化オキサリル（０．５５ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、続いて、ＤＭＦ（約３０μＬ）を添加した。混合物を、６５℃に加熱した。３時間後、溶媒を真空において除去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れ、１ＮＮａＯＨ（約５ｍＬ）と一緒に、５分間勢いよく撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、塩化物６ｊを得た。分析サンプルは、シリカゲルクロマトグラフィー（９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により得ることができた。ＭＳ（ＭＨ＋）３８４；Ｃ１９Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯに対する計算値３８３．０。
【０２６６】
４−クロロ−２，３−ジフェニル−Ｎ−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−アミン（６ｌ）
【０２６７】
【化６１】
2008507534.tif 000057
【０２６８】
６ｊ（１１６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１２当量）、およびＮａＯｔＢｕ（５８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、初めにアルゴンでパージしたトルエン（５ｍＬ）を添加した。１分間、勢いよく撹拌後、Ｓ−（＋）−テトラヒドロフルフリルアミン（６３μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を、１００℃に加熱した。出発物質が、ＴＬＣによる指示通りに消費された後、溶媒を真空において除去した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れ、水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、真空において溶媒を除去し、粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、アミン６ｌを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４０５．０；Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値４０４．１。
【０２６９】
Ｎ，Ｎ’−ビス（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２，３−ジフェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４，５−ジアミン（１０ｑ）
【０２７０】
【化６２】
2008507534.tif 000058
【０２７１】
６ｊ（１１６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１２当量）、およびＮａＯｔＢｕ（５８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、初めにアルゴンでパージしたトルエン（５ｍＬ）を添加した。１分間、勢いよく撹拌後、４−ｔ−ブチルアニリン（９０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を、１００℃に加熱した。出発物質が、ＴＬＣによる指示通りに消費された後、溶媒を真空において除去した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れ、水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、真空において溶媒を除去し、粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、アミン１０ｑを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５６６．２；Ｃ３９Ｈ３９Ｎ３Ｏに対する計算値５６５．３。
【０２７２】
スキーム１４：Ｒ５およびＲ６融合Ｎ−含有複素環の合成のための一般的方法
【０２７３】
【化６３】
2008507534.tif 000059
【０２７４】
４−クロロ−５−シアノ−フラノピリジン６ｉは、適当な溶媒、例えば、アルコール等において、ヒドラジンで処理し、スキーム１４において示される様に、窒素含有ピリジン融合環系を生成することができる。示される通り、化合物１１の第一級アミンは、当業者もよく知る通りに、知られている従来方法を利用して、所望した通りに官能化されて、アミン、アミド１２、尿素１３等を生成することができる。
【０２７５】
スキーム１４に対する特定方法
７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−アミン（１１）
【０２７６】
【化６４】
2008507534.tif 000060
【０２７７】
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）における６ｉ（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ヒドラジン水和物（約０．２ｍＬ）を添加した。１００℃で１２時間加熱後、溶媒を真空において除去した。得られた固体を、ｎ−ＢｕＯＨから再結晶化し、ピラゾール１１を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３２７．１；Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４Ｏに対する計算値３２６．１。
【０２７８】
Ｎ−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）−Ｎ’−エチル尿素（１２ａ）
【０２７９】
【化６５】
2008507534.tif 000061
【０２８０】
ＴＨＦ（２ｍＬ）における、１１（２２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびエチルイソシアネート（５３μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。５０℃で２時間加熱後、溶媒を真空において除去した。得られた黄色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、尿素１２ａを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３９８．４；Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ２に対する計算値３９７．２。
【０２８１】
Ｎ−（７，８−ジフェニル−１Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（１３）および７−メチル−１，２−ジフェニルフロ［３’’，２’’：５’，６’］ピリド［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−９（１１Ｈ）−オン（１４）
【０２８２】
【化６６】
2008507534.tif 000062
【０２８３】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２における、１１（５７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（２４４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に、塩化アセチル（３７μＬ、０．５２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。溶液を周囲温度まで温めた。４８時間後に、溶媒を真空において除去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、アミン１３（ＭＳ（ＭＨ＋）３６９．１；Ｃ２２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２に対する計算値３６８．１）およびアミン５（ＭＳ（ＭＨ＋）３９３．１；Ｃ２４Ｈ１６Ｎ４Ｏ２に対する計算値３９２．１）を得た。上記化合物１４等の融合環系も、また、本発明の範囲内である。
【０２８４】
スキーム１５：式Ｉの化合物における種々のフェニル−置換Ｒ３およびＲ５を伴うアミノ−Ｒ１基の合成のための一般的方法
【０２８５】
【化６７】
2008507534.tif 000063
【０２８６】
５−シアノ−４−Ｒ６アミノ−３−フェニル−２−フェニル置換フラノピリジン１０ｒは、次の通り、スキーム１５において例示される一般的ルートにより作製することができる。本明細書において記載される方法を利用して、４−クロロフラノピリジンは、適当なＲ６−アミンと反応し、置換して、４−アミノ置換基を生成することができる。ベンジル基は、除去されて、化合物８ｂを与えることができ、得られたアルコールは、望ましい求電子剤、ミツノブ（ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）化学と反応することができ、さもなければ、知られている、通常の化学を利用して、望み通りに官能化することができる。次の特定方法は、上記で示された化合物１０ｒ（１０ｔとして表示されている）の調製の１つの可能性を例示する。
【０２８７】
スキーム１５に対する特定方法
ｔ−ブチル−４−（２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−シアノ−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８ｃ）
【０２８８】
【化６８】
2008507534.tif 000064
【０２８９】
ｎ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）における６ｊ（０．８１２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ｔ−ブチル−４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加した。１００℃で２４時間加熱後、溶媒を真空において除去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、カルバメート  ８ｃを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）６３０．１；Ｃ３８Ｈ３９Ｎ５Ｏ４に対する計算値６２９．３。
【０２９０】
ｔ−ブチル−４−（２−（５−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）
【０２９１】
【化６９】
2008507534.tif 000065
【０２９２】
２５℃のＥｔＯＡｃにおける８ｃ（２００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭素担持１０％Ｐｄ（３０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気（バルーン）に暴露した。ＴＣＬによる指示通りの出発物質の消費により、混合物を濾過し、溶媒を真空において除去した。得られたフェノール８ｂを、更なる精製なしで使用した。ＭＳ（ＭＨ＋）５４０；Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ４に対する計算値５３９．３。
【０２９３】
１，１−ジメチルエチル４−（２−（（５−シアノ−３−フェニル−２−（４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）エチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８ｂ）
【０２９４】
【化７０】
2008507534.tif 000066
【０２９５】
ＤＭＦ（７ｍＬ）における、フェノール  ８ｂ（１１４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を、６０℃で加熱した。２４時間後に、溶媒を真空において除去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮後、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、アミン１０ｓを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）６３７．３；Ｃ３８Ｈ３９Ｎ５Ｏ４に対する計算値６３６．３。
【０２９６】
３−フェニル−４−（（２−（１−ピペラジニル）エチル）アミノ）−２−（４−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５）
【０２９７】
【化７１】
2008507534.tif 000067
【０２９８】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）における、１０ｓ（６６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。５分後に、溶液を周囲温度まで温め、更に２時間撹拌した。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（約２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空において濃縮後、アミン１０ｔを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５３７．０；Ｃ３２Ｈ３６Ｎ６Ｏ２に対する計算値５３６．３。
【０２９９】
スキーム１６：式Ｉの化合物における、種々のフェニル−置換Ｒ３を伴うアミノ−Ｒ１基の合成のための一般的方法
【０３００】
【化７２】
2008507534.tif 000068
【０３０１】
式ＩのフラノピリジンにおけるＲ３置換基は、以下の通り、スキーム１６において一般的に記載されているルートにより作製することができる。先に記載された、３−ヨードフラノピリジン４ｆを利用すれば、望ましいボロン酸を伴うスズキ−型反応条件を使用して、望ましいＲ３基置換を行うことができる。これは、当業者もよく知る通り、アリールボロン酸で特にうまく行く。次いで、Ｒ３付加物４ｊは、４−クロロ付加物６ｋに変換され、次いで、適当な求核剤、例えば、示されている様なアミン等および先に記載された求核剤での置換により、化合物１０ｕを与えることができる。次の特定方法は、上記で示された化合物１０ｒ（１０ｖとして表示されている）の調製の１つの可能性を例示する。
【０３０２】
スキーム１６に対する特定方法
３−（７−ベンジル−４−オキソ−３−フェニル−４，７−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（４ｋ）
【０３０３】
【化７３】
2008507534.tif 000069
【０３０４】
ヨウ化物  ４ｆ（２．９４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−カルボキシフェニルボロン酸（１．２６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７９６ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、０．１当量）、および炭酸ナトリウム（２．９２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。スラリーを、８５℃で８時間加熱した。室温まで冷却後に、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（約５０ｍＬ）を添加した。水性層を分離し、濾過し、１ＮＨＣｌで酸性化した。得られた白色沈殿物を濾過して、酸  ４ｋを得た、ＭＳ（ＭＨ＋）４２２；Ｃ２７Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値４２１．１。
【０３０５】
（３−（４−クロロ−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（６ｌ）
【０３０６】
【化７４】
2008507534.tif 000070
【０３０７】
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）における、酸  ４ｋ（２．４２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、塩化オキサリル（２．５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、続いて、ＤＭＦ（約４０μＬ）を添加した。混合物を、６５℃に加熱した。３時間後に、溶媒を真空において除去し、得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れた。１−メチルピペラジン（１．３ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．８０ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、真空において濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、塩化物  ６ｌを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４３２；Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値４３１．１。
【０３０８】
ｔ−ブチル−４−（２−（２−（３−（１−エチルピペラジン−４−カルボニル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０ｖ）および（２−（３−（（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５）
【０３０９】
【化７５】
2008507534.tif 000071
【０３１０】
６ｌ（１３１ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７ｍｇ、０．０３０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１２当量）、およびＮａＯｔＢｕ（５８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、初めにアルゴンでパージしたトルエン（５ｍＬ）を添加した。１分間、勢いよく撹拌後、ｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６３μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を、９０℃に加熱した。出発物質が、ＴＬＣによる指示通りに消費された後、溶媒を真空において除去した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れ、水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、真空において濃縮し、粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、アミン１０ｖ［ＭＳ（ＭＨ＋）６２５；Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ４に対する計算値６２４．３］およびアミン１５［ＭＳ（ＭＨ＋）３９８；Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する計算値３９７．２］を得た。
【０３１１】
（４−メチルピペラジン−１−イル）（３−（３−フェニル−４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン（６）
【０３１２】
【化７６】
2008507534.tif 000072
【０３１３】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）における、１０ｖ（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を添加した。５分後に、溶液を、周囲温度まで温め、更に２時間撹拌した。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（約２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。真空において濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１：０．２  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）による精製で、アミン１０ｗを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５２５．２；Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ２に対する計算値５２４．３。
【０３１４】
スキーム１７：２，３−ジフェニル−置換４−アミノ−フラノピリジンの合成のための選択的方法
【０３１５】
【化７７】
2008507534.tif 000073
2008507534.tif 000074
【０３１６】
７−ベンジル−３−フェニル−２−（トリエチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（１）
２５０ｍｌ丸底フラスコに、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−３−ヨード−２−ピリドン（６．００ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．１８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（３ｍＬ、１７．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルシリルフェニルアセチレン（９．３４ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）を入れた。系を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、反応混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、５０／５０／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として、７−ベンジル−３−フェニル−２−（トリエチルシリル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４１６．０；Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ２Ｓｉに対する計算値４１５。
【０３１７】
【化７８】
2008507534.tif 000075
１から２への変換手順は、本明細書において先に記載されたスキーム６と同様である。
【０３１８】
【化７９】
2008507534.tif 000076
７−ベンジル−２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（３）
【０３１９】
２５０ｍｌ丸底フラスコに、７−ベンジル−２−ヨード−３−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン（２．４７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．１７ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．１７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノエトキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル（２．１７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８．５６ｍＬ、水において２Ｍ）、トルエン（６０ｍＬ）、およびエタノール（６０ｍＬ）を入れた。反応混合物を、Ｎ２でパージし、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ジクロロメタンにおいて溶解した。この溶液を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、９０：１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水におけるアンモニア２８〜３０％で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として、標記の化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４６５．１；Ｃ３０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する計算値４６４。
【０３２０】
【化８０】
2008507534.tif 000077
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（４）
【０３２１】
コンデンサーおよび水素バルーンを備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、７−ベンジル−２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）、および活性化水酸化パラジウム（０．１５ｇ、炭素担持２０重量％）を入れた。系を脱気し、窒素で３回パージした。反応混合物を、６０℃で２４時間撹拌し、次いで、濾過した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９０：１０：０．５、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水におけるアンモニア２８〜３０％で溶出する）で精製し、淡青色固体として、２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）３７５．２；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する計算値３７４。
【０３２２】
【化８１】
2008507534.tif 000078
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−トリフルオロメタンスルホネート−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（５）
【０３２３】
ピリジン（１５ｍＬ）における、２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（０．２９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、注射器により、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９６μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、滴状添加した。反応混合物を、室温まで温め、５時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭにおいて溶解し、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、褐色固体としての生成物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）５０７．１；Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値５０６。
【０３２４】
【化８２】
2008507534.tif 000079
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（２−フェニルエチル）アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（６）
【０３２５】
１０ｍｌマイクロ波管に、ＤＰＰＦ（３．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トルエン（２．５ｍＬ）、２−フェニルエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）および２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−トリフルオロメタンスルホネート−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（４．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を入れた。系を密閉し、脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応混合物を、マイクロ波オーブンにおいて、１２０℃に３０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、ＤＭＳＯにおいて再溶解した。分離用ＨＰＬＣ精製により、白色粉末として、２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（２−フェニルエチル）アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フランを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４７８．３；Ｃ３１Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に対する計算値４７７。
【０３２６】
【化８３】
2008507534.tif 000080
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（ｓ）−（＋）−テトラヒドロフリルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（７）
【０３２７】
１０ｍｌマイクロ波管に、２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−トリフルオロメタンスルホネート−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（ｓ）−（＋）−テトラヒドロフリルアミン（０．１８ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を入れた。管を密閉し、反応混合物を、マイクロ波オーブンにおいて、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を、分離用ＨＰＬＣを使用して精製し、淡青色固体として、２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（ｓ）−（＋）−テトラヒドロフリルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フランを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４５８．２；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３に対する計算値４５７。
【０３２８】
次の化合物は、スキーム７において記載された方法と同様の方法により作られた。
【０３２９】
【化８４】
2008507534.tif 000081
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−フルフリルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（８）
ＭＳ（ＭＨ＋）４５４．２；Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に対する計算値。
【０３３０】
【化８５】
2008507534.tif 000082
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（３−ピロリジル）メチルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（９）
ＭＳ（ＭＨ＋）４５７．３；Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に対する計算値４５６．６。
【０３３１】
【化８６】
2008507534.tif 000083
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−［２−（２−ピリジル）エチル］アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（１０）
ＭＳ（ＭＨ＋）４７９．２；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ２に対する計算値４７８．６。
【０３３２】
【化８７】
2008507534.tif 000084
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（１１）
ＭＳ（ＭＨ＋）５０８．３；Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ３に対する計算値５０７．６。
【０３３３】
【化８８】
2008507534.tif 000085
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（２，３−ジヒドロキシ）プロピルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（１２）
ＭＳ（ＭＨ＋）４４８．２；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４に対する計算値４４７．５。
【０３３４】
【化８９】
2008507534.tif 000086
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（１−メチルアミノ）シクロペンチルメチルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（１３）
ＭＳ（ＭＨ＋）４８５．４；Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ２に対する計算値４８４．６。
【０３３５】
【化９０】
2008507534.tif 000087
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（１４）
ＭＳ（ＭＨ＋）４９４．２；Ｃ３１Ｈ３１Ｎ３Ｏ３に対する計算値４９３．６。
【０３３６】
【化９１】
2008507534.tif 000088
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−［２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（１５）
ＭＳ（ＭＨ＋）４３２．２；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３に対する計算値４３１．５。
【０３３７】
【化９２】
2008507534.tif 000089
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−［２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（１６）
ＭＳ（ＭＨ＋）４３２．２；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３に対する計算値４３１．５。
【０３３８】
【化９３】
2008507534.tif 000090
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（２−メトキシシクロブチルメチル）アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（１７）
ＭＳ（ＭＨ＋）４７２．３；Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ３に対する計算値４７１．６。
【０３３９】
【化９４】
2008507534.tif 000091
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（１８）
ＭＳ（ＭＨ＋）５０８．３；Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ３に対する計算値５０７．６。
【０３４０】
【化９５】
2008507534.tif 000092
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（２−ピペリジノエチル）アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（１９）
ＭＳ（ＭＨ＋）４８５．２；Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ２に対する計算値４８４．６。
【０３４１】
【化９６】
2008507534.tif 000093
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（２０）
ＭＳ（ＭＨ＋）５１２．２；Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値５１２．０。
【０３４２】
【化９７】
2008507534.tif 000094
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−［２−（Ｎ−エチル）ピロリジル］メチルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（２１）
ＭＳ（ＭＨ＋）４８５．４；Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ２に対する計算値４８４．６。
【０３４３】
【化９８】
2008507534.tif 000095
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（２２）
ＭＳ（ＭＨ＋）５０８．３；Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ３に対する計算値５０７．６。
【０３４４】
【化９９】
2008507534.tif 000096
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（２−モルホリノ）エチルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（２３）
ＭＳ（ＭＨ＋）４８７．３；Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３に対する計算値４８６．６。
【０３４５】
【化１００】
2008507534.tif 000097
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（３−チアゾリジル）メチルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（２４）
ＭＳ（ＭＨ＋）４７５．１；Ｃ２７Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓに対する計算値４７４．６。
【０３４６】
【化１０１】
2008507534.tif 000098
２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−シクロプロピルメチルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（２５）
ＭＳ（ＭＨ＋）４２８．２；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に対する計算値４２７．５。
【０３４７】
スキーム１８：２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（１，３−ジチオラン−２−イル）メチルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（２６）の合成のための方法
【０３４８】
【化１０２】
2008507534.tif 000099
【０３４９】
１０ｍｌマイクロ波管に、ＤＰＰＦ（３．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１２．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、トルエン（２．５ｍＬ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．０３６ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）および２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−トリフルオロメタンスルホネート−７−アザベンゾ［ｂ］フラン（４３．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を入れた。系を密閉し、脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応混合物を、マイクロ波オーブンにおいて、１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、ＤＣＭ（２ｍＬ）において溶解し、次いで、ＴｓＯＨ（１０．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）で、室温で１２時間処理した。反応混合物を、分離用ＨＰＬＣで精製し、淡青色粉末として、２−［４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル−３−フェニル−４−（１，３−ジチオラン−２−イル）メチルアミノ−７−アザベンゾ［ｂ］フランを得た。ＭＳ（ＭＨ＋）４９２．１；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ２に対する計算値４９１．６。
【０３５０】
スキーム１９：４−ジメチルアミノエトキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル（２７）の合成のための方法
【０３５１】
【化１０３】
2008507534.tif 000100
【０３５２】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）における、固体支持トリフェニルホスフィン（３０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＥＡＤ（３．９３ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を、注射器により、室温で滴状添加した。反応混合物を、１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）における、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４．４０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタノール（２．０１ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を導入した。反応混合物を、室温で２日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５：５、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出する）で精製し、黄色油として、４−ジメチルアミノエトキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル（２．２５ｇ）を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）２９２．４；Ｃ１６Ｈ２６ＢＮＯ３に対する計算値２９。
【０３５３】
スキーム２０：２，３−ジフェニル−置換、４−アミノ−置換、５−置換フラノピリジンの合成方法
【０３５４】
【化１０４】
2008507534.tif 000101
2008507534.tif 000102
７−ベンジル−３−フェニル−２−（トリエチルシラニル）−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（１）
【０３５５】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）における、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−３−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２（０．２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フェニル−２−（トリエチルシリル）アセチレン（１．５０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ２下で、ゆっくりと添加した。得られた反応混合物を、脱気し、１０８℃で、Ｎ２下で、一晩中撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、溶媒を除去した。残渣を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）において溶解した。この溶液を、ＮａＨＣＯ３で（３０ｘ２ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／メタノール／１００／１で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｍ＋Ｈ＋  ４１６．２。
【０３５６】
【化１０５】
2008507534.tif 000103
３−フェニル−２−（トリエチルシラニル）−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（２）
【０３５７】
酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）における、７−ベンジル−３−フェニル−２−（トリエチルシラニル）−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（１）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．１１ｇ、炭素担持２０％、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、水素下で、室温で２．５時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去して、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｍ＋Ｈ＋  ３２６．０。
【０３５８】
【化１０６】
2008507534.tif 000104
４−メトキシメトキシ−３−フェニル−２−（トリエチルシラニル）−２−フロ−［２，３−ｂ］ピリジン（３）
【０３５９】
ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）におけるＮａＨ（０．１５ｇ、鉱油において６０％、３．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）における、３−フェニル−２−（トリエチルシラニル）−７Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オン（２）（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加し、次いで、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）におけるＭＯＭＣｌ（０．３０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、４５分間にゆっくりと添加した。得られた混合物を、更に２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を、ＮａＨＣＯ３（２５．０ｍＬ）およびブライン（２０ｘ２ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン、１／１で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｍ＋Ｈ＋  ３７０．３。
【０３６０】
【化１０７】
2008507534.tif 000105
５−フルオロ−４−メトキシメトキシ−３−フェニル−２−（トリエチルシラニル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン（４）
【０３６１】
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）における４−メトキシメトキシ−３−フェニル−２−（トリエチルシラニル）−２−フロ−［２，３−ｂ］ピリジン（３）（０．４０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、Ｎ２下で、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５２ｍＬ、ヘキサンにおける２．５Ｍ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を、−７８℃で３５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）におけるＮ−フルオロスルホンイミド、ＮＦＳＩ（０．５１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。反応混合物を、更に２０分間撹拌し、次いで、反応の温度を室温まで上げ、混合物を、更に２時間撹拌した。酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５．０ｍＬ）およびブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン、３／７で溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｍ＋Ｈ＋  ３８８．１。
【０３６２】
【化１０８】
2008507534.tif 000106
５−フルオロ−２−ヨード−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（５）
【０３６３】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）における、５−フルオロ−４−メトキシメトキシ−３−フェニル−２−（トリエチルシラニル）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン（４）（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（０．０７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩中撹拌した。反応混合物を、分離用ＨＰＬＣで精製し、標記の化合物５を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｍ＋Ｈ＋  ３５５．９。
【０３６４】
【化１０９】
2008507534.tif 000107
２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（６）
【０３６５】
５−フルオロ−２−ヨード−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（５）（９０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジメチル−（２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル）−アミン（１１４．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３３．１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２  ＤＣＭ（２４．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３３ｍＬ、水における２．０Ｍ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素下で撹拌しながら、８０℃に５時間加熱した。溶媒を除去した。残渣を、分離用ＨＰＬＣで精製し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｍ＋Ｈ＋  ３９３．２。
【０３６６】
【化１１０】
2008507534.tif 000108
（２−［４−（４−クロロ−５−フルオロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノキシ］エチル）ジメチルアミン（７）
【０３６７】
クロロホルム（３．０ｍＬ）における、２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−オール（６）（１２１．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１９６．０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、分離用ＨＰＬＣで精製し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｍ＋Ｈ＋  ４１１．１。
【０３６８】
【化１１１】
2008507534.tif 000109
（Ｓ）−｛２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−［テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−アミン（８）
【０３６９】
トルエン（０．８ｍＬ）における、（２−［４−（４−クロロ−５−フルオロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−エチル）−ジメチルアミン（７）（１０．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メチルアミン（５．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびベルカダ塩基、２，８，９−トリイソプロピル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３，３，３］ウンデカン（触媒）の混合物を３回脱気し、Ｎ２下で、撹拌しながら１００℃に３．５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を、分離用ＨＰＬＣで精製し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｍ＋Ｈ＋  ４７６．２。
【０３７０】
次の２つの化合物は、上記で記載された方法と同様の方法を使用して作られた。
【０３７１】
【化１１２】
2008507534.tif 000110
｛２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−（２−メトキシシクロブチルメチル）−アミン（９）
ＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｍ＋Ｈ＋  ４９０．３。
【０３７２】
【化１１３】
2008507534.tif 000111
｛２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン（１０）
ＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｍ＋Ｈ＋  ４９７．２。
【０３７３】
スキーム２１：Ｒ１として、アミノジチアンＲ６基の合成方法
【０３７４】
【化１１４】
2008507534.tif 000112
｛２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−フェニル］−５−フルオロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−［１，３］−ジチオラン−２−イルメチルアミン（９）
【０３７５】
ＮＭＰ（０．６ｍＬ）における、（２−［４−（４−クロロ−５−フルオロ−３−フェニル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−エチル）−ジメチルアミン（７）（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１，３−ジチオラン−２−メチルアミン（６５．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６３．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、一晩中撹拌しながら１５０℃に加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１で溶出する，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）、Ｍ＋Ｈ＋  ５１０．０。
【０３７６】
本明細書に記載されている全ての処理工程は、知られている反応条件下で、好ましくは、具体的に言及されている条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは、使用される試薬に対して不活性であり、これらを溶解することのできる溶媒または希釈剤の不存在下において、または通常は存在下において、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換剤、一般的にはカチン交換剤、例えば、Ｈ＋型の不存在または存在下において、低温、常温または高温における反応および／または反応体の型によって、例えば、約−１００℃〜１９０℃、好ましくは、約−８０℃〜約１５０℃の範囲において、例えば、約−８０℃〜約６０℃で、室温で、約−２０℃〜約４０℃で、または使用される溶媒の沸点で、大気圧下で、または適当な加圧下にある密閉容器において、および／または不活性雰囲気において、例えば、アルゴンまたは窒素下で、行うことができる。
【０３７７】
塩は、これらが、塩形成基を含む場合は、全ての出発化合物および中間体において存在してもよい。また、塩は、反応が、それによって妨げられない限り、その様な化合物の反応中に存在してもよい。
【０３７８】
或る場合、一般的には水素化処理においては、例えば、個々の異性体の容易な回収を可能にする、立体選択的反応を達成することが可能である。
【０３７９】
該当の反応に適するものとして選択することのできる溶媒としては、この方法の記述において別途言及しない限り、例えば、水、エステル、一般的には、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、ＥｔＯＡｃ、エーテル、一般的には、脂肪族エーテル、例えば、Ｅｔ２Ｏ、または環状エーテル、例えば、ＴＨＦ、液体芳香族炭化水素、一般的には、ベンゼンまたはトルエン、アルコール、一般的には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩｐＯＨまたは１−プロパノール、ニトリル、一般的には、ＡｃＣＮ、ハロゲン化炭化水素、一般的には、ＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド、一般的には、ＤＭＦ、塩基、一般的には、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジン、カルボン酸、一般的には、低級アルカンカルボン酸、例えば、ＨＯＡｃ、カルボン酸無水物、一般的には、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環状、線状、または分岐炭化水素、一般的には、シクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。
【０３８０】
本発明は、また、中間体として任意の段階において得ることのできる化合物から出発して、やり損なった工程を実行する、または任意の段階で方法を中止する、または反応条件下で出発物質を形成する、または前記出発物質を、反応性誘導体もしくは塩の形態において使用する、または本発明による方法により得ることのできる化合物を生成し、前記化合物をその場で処理する方法のそれらの形態に関する。好ましい実施形態においては、好ましいものとして上記で記載された化合物を生成する、これらの出発物質から開始する。
【０３８１】
式Ｉの化合物は、この塩を含めて、また、水和物の形態において得ることが可能であり、またはこの結晶は、例えば、結晶化のために使用される溶媒を含むこともできる（溶媒和物として）。
【０３８２】
新しい出発物質および／または中間体、加えてこれらの調製方法は、同様に本発明の対象である。好ましい実施形態においては、その様な出発物質が使用され、反応条件は、好ましい化合物を得ることのできる様に選択される。
【０３８３】
本発明の出発物質は、知られており、市販されており、または当該技術分野において知られている方法または類似の方法において合成することができる。
【０３８４】
出発物質の調製においては、反応において参加しない、存在する官能基は、必要に応じて、保護されるべきである。好ましい保護基、この導入およびこの除去は、上記で、または実施例において記載される。
【０３８５】
全て残りの出発物質は、知られており、知られている方法により調製することができ、または市販品として入手可能であり、特に、これらは、実施例において記載される方法を使用して調製することができる。
【０３８６】
以下の表における次なる実施例は、本発明の様々な実施形態を例示するのに役立つものである。また、表は、上記で示された様々なスキームに関わる、これらの実施例が用意された方法を含む。式Ｉの化合物の調製の図式的例示、詳細な方法の記述、加えて以下の実施例および上述の化合物は、本発明の範囲内にあって、本発明において検討される化合物の範囲を例示するのに役立つものである。これらの詳細な方法の記述は、例示的目的だけに提供されるものであって、本発明の範囲の限定を意図するものではない。なお、表中「ピペリジニル」は総て「ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ」を表す。
【実施例】
【０３８７】
【表１】
2008507534.tif 000113
2008507534.tif 000114
2008507534.tif 000115
2008507534.tif 000116
2008507534.tif 000117
2008507534.tif 000118
2008507534.tif 000119
2008507534.tif 000120
2008507534.tif 000121
2008507534.tif 000122
【０３８８】
分析方法：
別途指示されない限り、全てのＨＰＬＣ分析は、１．００ｍＬ／分の流量で、３０℃で操作される、ＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ）を伴う、ＨＰ−１０００またはＨＰ−１０５０システムにおいて行われた。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮの２０分勾配を伴う、溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を使用した。勾配は、１０％ＣＨ３ＣＮに対して２分戻しおよび３分フラッシュであった。
【０３８９】
ＬＣ−ＭＳ方法：
別途言及されない限り、本明細書に記載される例示化合物、中間体および出発物質のＬＣ−ＭＳ分析は、次の２つの方法の１つまたは両方を使用して行った：
方法Ａ：
サンプルは、０．７５ｍＬ／分の流量で、３０℃で操作される、ＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を伴う、ＨＰ−１１００システムに通した。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＡｃＯＨ）および１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮの１０分勾配を伴う、溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＡｃＯＨ）を使用した。勾配は、１０％ＣＨ３ＣＮに対して１分戻しおよび２分フラッシュであった。
【０３９０】
方法Ｂ：
サンプルは、１．５ｍＬ／分の流量で、３０℃で操作される、ＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を伴う、ＨＰ−１１００システムに通した。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＡｃＯＨ）および１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮの１０分勾配を伴う、溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＡｃＯＨ）を使用した。勾配は、１０％ＣＨ３ＣＮに対して０．５分戻しおよび１．５分フラッシュであった。
【０３９１】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別途指示されない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ｓｅｒｉｅｓ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００または４００ＭＨｚ装置において測定された。全て観察されたプロトンは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または指示された適当な溶媒におけるその他の内部参照からの百万当たりの部（ｐｐｍ）の低磁場として報告される。
【０３９２】
生物学的分析試験
次の分析試験は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性の程度を決定するのに使用することができる。本明細書において記載されている化合物は、これらの分析試験の１つまたは複数においてテストされ、活性を示した。本発明の代表的化合物がテストされ、言及された分析試験のいずれにおいても、少なくとも＜１０μＭのＩＣ５０値を示すことが分かり、タンパク質キナーゼ阻害剤としての、および免疫疾患、高増殖性疾患等の予防ならびに治療における本発明の化合物の有効性が証明され、確認された。
【０３９３】
ＬＣＫ−均質時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）キナーゼ分析試験：
ＬＣＫ  ＨＴＲＦ分析試験は、ビオチン化ペプチドガストリンをリン酸化するＡＴＰの存在下において、ＬＣＫを伴って開始する。反応を、９０分間培養する。急冷のために、分析試験検出試薬が添加され、これは、酵素を希釈して、ＥＤＴＡの存在により金属をキレート化することにより反応を停止する。検出試薬が一度添加されたら、検出試薬の平衡のために、分析試験を３０分間培養する。
【０３９４】
ＬＣＫ  ＨＴＲＦ分析試験は、１００％ＤＭＳＯにおける化合物の１０μＬ、ＡＴＰおよびビオチン化ガストリンの１５μＬ、ならびに４０μＬの最終容量のためのＬＣＫ  ＫＤ  ＧＳＴ（２２５〜５０９）の１５μＬから成る。ガストリンの最終濃度は、１．２μＭである。ＡＴＰの最終濃度は、０．５μＭ（Ｋｍ  ａｐｐ＝０．６μＭ＋／−０．１）であり、ＬＣＫの最終濃度は、２５０ｐＭである。緩衝液条件は次の通りである：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ。
【０３９５】
分析試験を、急冷し、検出試薬の１６０μＬで停止する。検出試薬は、次の通りである：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  ＢＳＡ、０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０で作られた緩衝液。この緩衝液に、読み取り前に、０．０００４ｍｇ／ｍＬの分析試験における最終濃度で、ステプタビジンアロフィコシアニン（Ｓｔｅｐｔａｖｉｄｉｎ  ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）（ＳＡ−ＡＰＣ）、および０．０２５ｎＭの最終濃度で、ユーロピウム化抗−ホスホチロシンＡｂ（Ｅｕ−抗−ＰＹ）を添加する。
【０３９６】
分析試験プレートを、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙまたはＲｕｂｙＳｔａｒにおいて読み取る。Ｅｕ−抗−ＰＹは、３２０ｎｍで励起され、６１５ｎｍで発光して、６５５ｎｍで発光するＳＡ−ＡＰＣを励起する。６５５ｎｍにおけるＳＡ−ＡＰＣ（ペプチドのリン酸化反応が原因で、Ｅｕ−抗−Ｐｙの極近傍で励起した）対６１５ｎｍにおける遊離Ｅｕ−抗−ＰＹの比が、基質リン酸化反応を引き起こす。
【０３９７】
その他のキナーゼに対する分析試験は、キナーゼの特定の活性および基質に対して測定されたＫｍによって、酵素の濃度、ペプチド基質、および反応に添加されるＡＴＰを変えて、上述のものと同様の方法により行われる。
【０３９８】
本明細書において記載された例示化合物の大部分は、Ｌｃｋキナーゼ酵素の阻害のためのヒトＨＴＲＦ分析試験において、２５μＭ以下の平均ＩＣ５０値を示した。例示化合物の多くが、Ｌｃｋキナーゼ酵素の阻害のためのヒトＨＴＲＦ分析試験において活性を示した。更に詳しく言えば、実施例１〜１０、１３〜１７、２４、２６〜２７、２９〜３７、３９〜４５、４８〜５１、５３、５６〜７６、７８〜８３およびスキーム１７の化合物番号８および２４は、全て、ヒトＨＴＲＦ分析試験において、５μＭ以下の平均ＩＣ５０値を示した。
【０３９９】
ヒト混合リンパ球反応（ｈｕＭＬＲ）：
この分析試験の目的は、異種遺伝子型Ｔ細部刺激のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルにおける、Ｔ細胞活性阻害剤の有効性をテストすることにある。ヒト末梢血リンパ球（ｈＰＢＬ；２ｘ１０５／ウエル）を、９６−ウエル丸底組織培養プレートにおいて、潜在的阻害剤化合物の希釈の存在または不存在下において、異種遺伝子型刺激剤の、ミトマイシンＣ−処理Ｂリンパ芽球状細胞（ＪＹ  細胞株；１ｘ１０５／ウエル）と一緒に培養する。これらの培養液を、３７℃で、５％ＣＯ２において、合計６日間培養する。ｈＰＢＬの増殖応答は、培養の開始後、５日および６日の間の夜間に、３Ｈ−チミジン導入により測定する。細胞を、ガラス繊維フィルター上で収穫し、ＤＮＡ中への３Ｈ−チミジン導入を、液体シンチレーションカウンターにより分析する。
【０４００】
Ｊｕｒｋａｔ増殖／生存分析試験：
この分析試験の目的は、ＪｕｒｋａｔヒトＴ細胞株についての、化合物の一般的抗増殖性／細胞傷害性効果をテストすることにある。Ｊｕｒｋａｔ細胞（１ｘ１０５／ウエル）を、化合物希釈を伴いまたは伴わずに、９６−ウエル丸底組織培養プレートに置き、３７℃で、５％ＣＯ２において、７２時間培養する。生存可能な細胞数は、１０μＬ／ウエルのＷＳＴ−１染料を添加して、培養の最後の４時間の間に決定する。ＷＳＴ−１染料の転換は、テトラゾリウム染料の還元のための活性ミトコンドリア電子伝達を基にする。染料転換は、４５０〜６００ｎｍにおいて、ＯＤにより読み取る。
【０４０１】
抗ＣＤ３／ＣＤ２８−導入Ｔ細胞ＩＬ−２分泌および増殖分析試験：
この分析試験の目的は、ヒトＴ細胞における、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ；ＣＤ３）およびＣＤ２８情報伝達経路阻害剤の有効性をテストすることにある。Ｔ細胞を、ヒト末梢血リンパ球（ｈＰＢＬ）から精製し、９６−ウエル組織培養プレートにおいて（１ｘ１０５Ｔ細胞／ウエル）、抗−ＣＤ３および抗−ＣＤ２８抗体の組合せでの刺激前に、化合物を伴いまたは伴わずに予備培養する。細胞を、３７℃で、５％ＣＯ２において、〜２０時間培養し、次いで、上澄み液において分泌されたＩＬ−２を、サイトカインＥＬＩＳＡ（Ｐｉｅｒｃｅ／Ｅｎｄｇｅｎ）で定量化する。次いで、ウエルに残っている細胞を、Ｔ細胞増殖応答を評価するために、一晩中、３Ｈ−チミジンでパルスする。細胞を、ガラス繊維フィルター上で収穫し、ＤＮＡ中への３Ｈ−チミジン導入を、液体シンチレーションカウンターにより分析する。比較目的のために、ホルボールミリスチン酸（ＰＭＡ）およびカルシウムイオノフォアの組合せを、精製されたＴ細胞からＩＬ−２分泌を誘発するのに使用することができる。潜在的阻害剤化合物は、抗−ＣＤ３および抗−ＣＤ２８抗体に対して上記で言及されている様に、この応答の阻害のためにテストすることができる。
【０４０２】
ＡＣＫ１酵素分析試験
式Ｉの化合物のＩＣ５０値は、次の様にして評価されてもよい。ＡＣＫ１キナーゼ分析試験は、Ｎｉ−ＮＴＡカラムでのアフィニティークロマトグラフィーにより精製された、バキュロウイルス（ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ）感染Ｈｉ−５細胞（ＡＣＫ１のアミノ酸１１７〜４８９を伴うＮ−末端（Ｈｉｓ）６Ｔａｇの融合）において発現したタンパク質を利用する。反応のための基質は、ＡＣＫ１自体（自動リン酸化反応）およびポリ−グルタミン酸−チロシン（ＰＧＴ（４：１）、シグマ社カタログ＃Ｐ０２７５）である。ＰＧＴを、４℃で、一晩中、８０μｇ／ｍＬで、Ｎｕｎｃ９６ウエルプレートに被覆する。被覆後の朝、プレートを２回洗浄し、５μＭ  ＡＴＰを伴う、８０μＬ反応緩衝液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．６；２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；７５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１２５％  Ｔｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）；１ｍＭ  ＤＴＴ）を、各ウエルに添加する。テスト化合物を、１０μＬ  ＤＭＳＯに添加し、反応を、分析試験緩衝液において、１０μＬ  キナーゼの添加により開始する。反応を、室温で２時間進める。次に、プレートを、４回洗浄し、所定のウエルにおけるチロシンリン酸化反応の水準を、ホスホチロシン抗体（ＰＹ２０、Ｐｉｅｒｃｅ）を利用して、標準ＥＬＩＳＡ分析試験で定量化する。評価された上記化合物は、ＡＣＫ１に関して、約３０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。更に詳しく言えば、実施例１〜８、１０、１３〜１５、１７、１８、２０、２１、２４、２６、２７、２９、３１〜３７、３９〜４６、４８〜５１および５３は、全て、ＡＣＫ１キナーゼ酵素分析試験において、５μＭ以下の平均ＩＣ５０値を示した。
【０４０３】
ＡＣＫ１細胞に基づく分析試験
ＡＣＫ１細胞に基づく分析試験は、抗癌剤の開発のための最も重要な候補である、ＡＣＫ１キナーゼ活性の阻害剤を見付けるために計画される。この分析試験は、別の細胞株（例えば、ＨｅＬａ）は生存しない、低血清条件下での生存に対する、ＡＣＫ１における或種の形質転換細胞株（例えば、Ｃ８細胞、ＲａｓおよびＥ１Ａ形質転換繊維芽細胞株）の依存性に基づくものである。この依存性は、ＡＣＫ１特異性ｓｉＲＮＡｓを利用して確認された。
【０４０４】
この分析試験のために、テスト（Ｃ８）および対照（ＨｅＬａ）細胞株を、ＡＣＫ１阻害剤の存在下において、０．１２５％ＦＣＳを伴う、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｃ８）またはＤＭＥＭ（ＨｅＬａ）において、２〜４ｘ１０４の密度で、９６ウエル組織培養プレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）において播種する（最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であり、全ての組織培養培地は、Ｃｅｌｌｇｒｏ社製である。）。３７℃で、５％ＣＯ２において、２０〜２４時間培養後に、細胞生存率を、製造業者の指示により、Ｃｙｔｏｔｏｘ  Ｏｎｅキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を使用して決定する。
【０４０５】
使用の方法
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができる一方、これらは、また、１つまたは複数の、本発明の化合物またはその他の作用薬と組合せて使用することもできる。組合せとして投与される場合は、治療用作用薬は、同時にまたは別々の時間に与えられる別々の組成物として組成することができ、または、治療用作用薬は、単独組成物として与えることができる。
【０４０６】
上記で列挙されたＬｃｋ−媒介疾患およびその他の疾患の治療に対して、本発明の化合物は、経口で、非経口で、吸入噴霧により、直腸に、または局所に、通常の、薬剤として許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む剤形組成物において投与されてもよい。本明細書において使用される非経口的と言う用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、輸液方法または腹膜内を含む。
【０４０７】
本明細書における疾患および障害の治療は、例えば、痛み、炎症等の予防的治療の必要性があると考えられる対象（即ち、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは人間）に対する、本発明の化合物、またはこの薬学的塩、または薬剤組成物のいずれかの治療的投与を含むことを意図するものである。また、治療は、対象（即ち、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは人間）に対する、本発明の化合物、またはこの薬学的塩、または薬剤組成物のいずれかの予防的投与も包含する。一般的に、対象は、初めに、免許を受けた内科医および／または公認の医師により診断を受け、本発明の化合物または組成物の投与による、予防的および／または治療的処置のための治療方法が示され、推奨され、または処方される。
【０４０８】
上述の方法において、本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、通常投与される化合物は、薬剤組成物における活性成分として存在する。したがって、本発明のその他の実施形態においては、上述の希釈剤、賦形剤等を含む、薬剤として許容される担体との組合せにおいて本発明の化合物を含む薬剤組成物が提供される。本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物の有効量または本発明の化合物の有効投薬量を含んでもよい。本発明の化合物の有効投薬量は、化合物の有効量よりも少ないか、同等またはそれを超える量を含む；例えば、２つ以上の剤形、例えば、錠剤、カプセル等における薬剤組成物は、化合物の有効量を投与するために必要とされ、あるいはまた、粉末、液体等の複数投与量薬剤組成物においては、化合物の有効量は、組成物の一部を投与することにより投与される。
【０４０９】
本発明の文脈内の「治療」とは、障害または疾患に関係した病状の全体におけるまたは部分における緩和、またはこれらの症状の更なる進行もしくは悪化の停止、または疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。同様に、本明細書において使用される、本発明の化合物の「治療有効量」とは、障害または疾患に関係した病状を、全体においてまたは部分において緩和する、またはこれらの症状の更なる進行もしくは悪化を停止する、または疾患もしくは障害を防止するもしくは予防を与える化合物の量を意味する。例えば、ＡＣＫ１の阻害剤を必要とする患者の治療の状況内では、奏功する治療として、腫瘍の接着および足場の減少；癌の成長もしくは腫瘍に関係した病状、または病変組織の増殖の緩和；癌等の疾患の進行における、または癌細胞の成長における停止を挙げることができる。また、治療は、その他の治療との組合せにおいて、本発明の薬剤組成物を投与することも含む。例えば、本発明の化合物および薬剤組成物は、外科手術および／または放射線治療の前、途中、または後に投与されてもよい。あるいはまた、本発明の化合物は、アンチセンスおよび遺伝子治療において使用されるものを含む、その他の抗増殖剤と一緒に投与することもできる。
【０４１０】
本発明において有用な適当な抗増殖剤の１つの範疇は、アルキル化剤、即ち、求核中心（例えば、ヒドロキシルおよびカルボキシル）と共有結合を形成する、高度に反応性の化学療法薬のグループである。化学的に、アルキル化剤は、５つのグループ：ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、アルキルスルホネート、トリアゼンおよびニトロソ尿素に分けることができる。ナイトロジェンマスタードは、例えば、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、小細胞肺癌および乳癌および睾丸癌においてしばしば有用である。例示的ナイトロジェンマスタードとしては、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）およびウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）が挙げられる。その内の最も一般的なものがチオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）であるエチレンイミンは、膀胱腫瘍および乳房および卵巣腺癌において有用である可能性がある。アルキルスルホネートは、慢性骨髄性白血病およびその他の骨髄増殖障害の治療において有用である。例示的アルキルスルホネートとしては、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）およびピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）が挙げられる。例えば、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）を含むトリアジンは、悪性黒色腫および肉腫の治療において有用である。ダカルバジンの類似体であるテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）は、本発明の方法および組成物において使用されてもよい。最後に、ニトロソ尿素は、脳腫瘍に対して特に有用であるが、例えば、多発性骨髄腫、悪性黒色腫およびリンパ腫にも有効である。例示的ニトロソ尿素としては、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）およびロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）が挙げられる。
【０４１１】
本発明における使用に適した抗増殖性剤のその他の範疇は、正常な核酸生合成を妨げる、正常に発生する代謝産物の構造的類似体の代謝拮抗物質である。作用薬のこの範疇は、葉酸類似体、プリン類似体および薬剤を妨害する代謝産物の機能を基にしたピリミジン類似体に細分割される。最も一般的な葉酸類似体は、絨毛癌、白血病、新生物（腫瘍）および乾癬の治療において有用な、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）である。プリン誘導体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニンおよびアザチオプリン等は、白血病において有用である可能性がある。ピリミジン類似体は、例えば、白血病および胃腸管、乳腺、および膀胱の悪性腫瘍の治療において有用である。例示的ピリミジン類似体としては、フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）（５−ＦＵ）、ＵＦＴ（ウラシルおよびフトラフル（ｆｔｏｒａｆｕｒ））、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）およびシタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）が挙げられる。
【０４１２】
ビンカアルカロイド、即ち、チューブリンに結合してその細胞毒性を発揮する、天然生成物を基にした作用薬は、本発明における使用に適した抗増殖剤のその他の範疇を表す。ビンカアルカロイドは、例えば、リンパ腫、白血病、および肺、胸部、睾丸、膀胱および頭部および頸部癌の治療において有用である。例示的作用薬としては、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）およびビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）が挙げられる。微小管の集合を促進する作用薬のタキサン（ｔａｘａｎｅ）、およびトポイソメラーゼを阻害する作用薬のポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）は、本発明の方法および組成物において有用である可能性のある抗増殖剤の関連範疇を表す。例示的タキサンとしては、乳癌および肺癌等において有用である、パクリタキソール（ｐａｃｌｉｔａｘｏｌ）およびドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）が挙げられる。例示的ポドフィロトキシンとしては、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）（例えば、リンパ腫およびホジキン病において有用）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、イロノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）（例えば、結腸、直腸および肺癌において有用）およびトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）が挙げられ、後の２つは、トポイソメラーゼＩの阻害を介して作用する。
【０４１３】
抗新生物抗生物質は、本発明の方法および組成物において有用な抗増殖剤のその他の範疇を表す。これらの作用薬は、ＤＮＡと結合して、または複合体を形成してその効果を発揮する。例示的作用薬としては、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ピリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、およびブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）が挙げられる。この抗生物質は、ホジキン病、白血病、リンパ腫、および肺癌を含む、障害の様々な範囲において有用である。
【０４１４】
本発明の方法および組成物は、白金錯体（例えば、肺、頭部および頸部、卵巣および乳癌の治療において特に有用である、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）およびカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））；酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；ホルモン関連治療ホルモン（例えば、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、メゲステロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）およびエストラジオールシピオネート（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｃｙｐｉｏｎａｔｅ）；ヒドロキシ尿素；プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）等のメチルヒドラジン誘導体；副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ））；および生物学的応答変性剤（例えば、インターフェロン−Ａ）を含む、その他の抗増殖剤を含んでもよい。
【０４１５】
更に、本発明の方法および組成物は、例えば、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）（プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）およびクロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）のコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ））およびエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）（ノルニトロゲンマスタード（ｎｏｒｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ）およびエストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）のコンジュゲート）を含む、２つ以上の作用薬の組合せによって生じる抗増殖剤を含んでもよい。
【０４１６】
本発明の方法および組成物は、その他のキナーゼ阻害剤との組合せを含んでもよい。本発明は、任意の特定のキナーゼに限定されるものではないが、使用のために考慮されるキナーゼ阻害剤としては、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）ＡＧ４９０（２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（ベンジル）−２−プロペンアミド）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９；Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（ＳＴＩ−５７１またはイマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＵ４１６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐ．／Ｓｕｇｅｎ）；およびタルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＯＳＩ−７７４；Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。
【０４１７】
その他の局面においては、本発明は、本明細書において記載されている化合物および薬剤として許容される担体または希釈剤を含む薬剤組成物を提供する。その様な組成物は、ＡＣＫ−１の活性に関係する様々な障害、特に、癌を治療または改善するために、１つもしくは複数の、本発明の化合物、またはこの立体異性体、溶媒和物、薬剤として許容される塩もしくは互変異性体と、薬剤として許容される、担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等とを混合することにより調製されてもよい。
【０４１８】
本発明の薬剤組成物は、当該技術分野においてよく知られている方法、例えば、通常の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化またはすり潰し方法等により製造することができる。組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、座薬、注射液、エマルション、エリキシル剤、懸濁液または溶液の形態にあることができる。本発明の組成物は、投与の様々な経路、例えば、経口投与、粘膜間投与、直腸投与、または皮下投与、加えて、硬膜内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内または脳室内注射のために組成することができる。本発明の化合物は、また、持続放出組成物の様な注射等の浸透方式よりもむしろ局所において投与することもできる。
【０４１９】
本明細書において記載されているこれらの一般的な剤形に加えて、薬剤として許容される賦形剤および担体は、当業者に一般的に知られており、したがって、本発明に含まれる。その様な賦形剤および担体は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（２０００年）；および“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ、２ｎｄ  Ｅｄ．（Ａｕｌｔｏｎ、ｅｄ．）Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ（２００２年）において記載されている。以下の剤形は、例として示されるものであって、本発明を限定するものとして解釈されるべきものではない。
【０４２０】
経口、口内、および舌下投与に対しては、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、ピル、カプセル、ゲルキャップ、およびキャプレットが、固体剤形として好ましい。これらは、例えば、１つもしくは複数の、本発明の化合物、またはこの立体異性体、溶媒和物、薬剤として許容される塩もしくは互変異性体と、少なくとも１つの添加剤またはデンプン等の賦形剤もしくはその他の添加剤とを混合することにより調製することができる。適当な添加剤または賦形剤は、スクロース、ラクトース、セルロ−ス糖、マンニトール、マルチトール（ｍａｌｔｉｔｏｌ）、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーまたはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。場合により、経口剤形は、投与において助けとなるその他の成分、例えば、不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、またはパラベンもしくはソルビン酸等の防腐剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステイン等の耐酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、芳香剤もしくは香料剤等を含むことができる。更に、染料または顔料が、識別のために添加されてもよい。錠剤およびピルは、当該技術分野において知られている適当な被覆材で更に処理されてもよい。
【０４２１】
経口投与のための液体剤形は、薬剤として許容されるエマルション、シロップ、エリキシル、懸濁液、スラリーおよび、水等の不活性希釈剤を含んでもよい溶液の形態にあってもよい。薬剤組成物は、滅菌液体、例えば、油、水、アルコール、およびこれらの組合せ等であってこれらに限定されない滅菌液体を使用して、液体懸濁液または溶液として調製されてもよい。薬剤として適当な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤等は、経口または非経口投与のために添加されてもよい。
【０４２２】
鼻投与に対しては、薬剤組成物は、適当な溶媒および、場合によりその他の化合物、例えば、安定剤、抗菌剤、耐酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤およびこれらの組合せであってこれらに限定されない化合物を含む、スプレーまたはエアロゾルであってもよい。エアロゾル組成物のための推進薬は、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素を基にした低沸点溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、噴霧器等から、エアロゾルスプレーの使用形態において都合よく配達される。
【０４２３】
注射可能な剤形は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製されてもよい、水性懸濁液または油性懸濁液を一般に含む。注射可能な形態は、溶液相にあってもよく、または溶液としての再構成に適した粉末であってもよい。共に、溶媒または希釈剤と一緒に調製される。許容される溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー溶液、または等張水性生理食塩水が挙げられる。あるいはまた、滅菌油が、溶媒または懸濁剤として使用されてもよい。一般的に、油または脂肪酸は、天然または合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドを含めて、非揮発性である。注射のためには、組成物は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用能調整剤およびこれらの組合せを、場合により含んでもよい。化合物は、静脈内ボーラスまたは連続注入による等の注射による非経口投与のために組成されてもよい。注射のための単位剤形は、アンプルまたは複数投与量容器であってもよい。
【０４２４】
直腸投与に対しては、薬剤組成物は、座薬、軟膏、浣腸、錠剤または、腸、Ｓ字結腸および／または直腸における化合物の放出のためのクリームの形態にあってもよい。直腸に入れる座薬は、１つもしくは複数の、本発明の化合物、または薬剤として許容されるこの化合物の塩もしくは互変異性体と、許容されるビヒクル、例えば、室温では固体であるが、体の内部、例えば、直腸等で薬剤を放出するのに適した温度では液相である、ココアバターまたはポリエチレングリコールとを混合することにより調製される。様々なその他の作用薬および添加物は、当業者によく知られている通り、座薬の調製において使用されてもよい。
【０４２５】
本発明の組成物は、以下に記載される様に、短期作用、迅速放出、長期作用、および持続的放出であるために設計されてもよい。したがって、薬剤組成物は、また、調節放出または緩慢放出のために組成されてもよい。
【０４２６】
本発明の組成物は、また、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または幾つかのその他カプセル化形態を含んでもよく、または、長期の貯蔵および／または配達効果を与えるために、延長放出形態において投与されてもよい。したがって、薬剤組成物は、ペレットまたは円柱に圧縮成形されてもよく、および蓄積注射として、またはステント等のインプラントとして筋肉内にまたは皮下にインプラントされてもよい。その様なインプラントは、シリコーンおよび生物分解ポリマー等の知られている不活性材料を使用してもよい。
【０４２７】
特定の投薬量は、対象の疾患の状態、年齢、体重、普段の健康状態、性別、および食事、投与量間隔、投与経路、排出速度、および薬剤の組合せによって調整されてもよい。有効量を含む上記剤形のいずれもが、十分に、日常の経験の範囲内にあり、したがって、十分に、本発明の範囲内のものである。
【０４２８】
治療的に有効な投与量は、投与経路および剤形によって変動してもよい。一般に、本発明の化合物は、高い治療指数を示す組成物を用意するために選択される。治療指数とは、毒性および治療効果との間の投薬量比であり、ＬＤ５０およびＥＤ５０との間の比として表すことができる。ＬＤ５０は、集団の５０％までが致死する投与量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％において治療的に有効な投与量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物の細胞培養または実験動物における標準の薬学的手順により決定される。
【０４２９】
上記に列挙されたＬｃｋ−媒介疾患およびその他の疾患を、本発明の化合物および／または本発明の組成物で治療するための投薬量治療方式は、疾患のタイプ、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重篤度、投与の経路、および使用される特定の化合物を含めた様々な要因に基づくものである。したがって、投薬量治療方式は、広範囲に変動可能であるが、標準方法を使用して日常的に決定することができる。１日当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは、約０．２５ｇ〜１ｍｇ／ｋｇが、本明細書に記載された全ての使用の方法に対して有用である。
【０４３０】
本発明の薬剤として活性な化合物は、ヒトおよびその他の哺乳類を含む患者への投与のための医薬を製造するために、製薬学の通常の方法に従って加工することができる。
【０４３１】
経口投与に対しては、薬剤組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であってもよい。薬剤組成物は、好ましくは、活性成分の所定量を含む投薬量単位の形態において作られる。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、約１〜５００ｇ、更に好ましくは、約５〜１５０ｍｇの活性成分の量を含んでもよい。ヒトまたはその他の哺乳類に対して適当な毎日の投与量は、患者の状態およびその他の要因により広範囲に変動する可能性があるが、再度、日常の方法を使用して決定することができる。
【０４３２】
活性成分は、また、生理食塩水、デキストロースまたは水を含めた適当な担体を伴う組成物として注射により投与されてもよい。毎日の非経口投薬量治療方式は、全体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは、約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０４３３】
注射可能な製剤、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている方法により組成されてもよい。滅菌された注射可能な製剤は、また、非毒性の非経口として許容される希釈剤または溶媒における溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液であってもよい。使用されてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として普通に使用される。この目的のために、任意の無菌性不揮発性油が、合成モノ−またはジグルセリドを含めて、使用されてもよい。更に、オレイン酸等の脂肪酸は、注射可能な製剤における使用が分かっている。
【０４３４】
薬剤の直腸投与のための座薬は、薬剤を、適当な非刺激性賦形剤、例えば、通常の温度では固体であって、直腸温度では液体であり、したがって、直腸において融けて薬剤を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等と混合することにより調製することができる。
【０４３５】
本発明化合物の活性成分の適当な局所投与量は、毎日、１回〜４回、好ましくは１回または２回、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇが投与される。局所投与に対しては、活性成分は、組成物の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、１％〜２重量％含んでもよく、組成物の１０％ｗ／ｗ程度を含んでもよいが、好ましくは、５％ｗ／ｗ以下、更に好ましくは、０．１％〜１％である。
【０４３６】
局所投与に適した組成物としては、皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体製剤（例えば、塗布薬、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）および目、耳、または鼻に投与するのに適したドロップが挙げられる。
【０４３７】
投与に対しては、本発明の化合物は、通常、投与の指示された経路にとって適切な、１つまたは複数のアジュバントと組合される。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合されてもよく、通常の投与のために錠剤化またはカプセル化されてもよい。あるいはまた、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または種々の緩衝液に溶解されてもよい。その他のアジュバントおよび投与の方式は、薬学的分野においてよく知られている。担体または希釈剤は、時間遅延物質、例えば、グルセリルモノステアレートまたはグルセリルジステアレートを単独で含んでもよく、またはワックス、もしくは当該技術分野においてよく知られたその他の物質と一緒に含んでもよい。
【０４３８】
薬剤組成物は、固体形態（顆粒、粉末または座薬を含めて）において、または液体形態（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルション）において作られてもよい。薬剤組成物は、通常の薬学的操作、例えば、殺菌に掛けられてもよく、および／または通常のアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等を含んでもよい。
【０４３９】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を挙げることができる。その様な固体剤形においては、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混合されてもよい。その様な剤形は、また、普通のやり方における様に、不活性希釈剤以外の更なる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、およびピルの場合においては、剤形は、また、緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびピルは、更に、腸内コーティングで調製することができる。
【０４４０】
経口投与のための液体剤形としては、薬剤として許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、および当該技術分野において普通に使用される希釈剤、例えば、水等を含むエリキシル剤を挙げることができる。その様な組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤、甘味、芳香、および香料剤等を含んでもよい。
【０４４１】
以上の記述は、本発明の単なる例示に過ぎず、本発明を、開示された化合物、組成物および方法に限定しようとするものではない。当業者には自明な変化および変更は、添付の特許請求の範囲において画定された本発明の範囲および性質内にあることが意図される。先の記述から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、本発明の様々な変化および変更を行って、それを、様々な用法および条件に適合させることができる。本明細書において引用された全ての特許および出版物は、その全体において参照として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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2008507534.tif 000133
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