(57)【要約】  式Iの化合物、ならびにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ。[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に水素、場合によっては置換されたC1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、もしくはC5〜20アリール基から選択され、またはそれらが結合している窒素原子と共に、4から8個の環原子を有する、場合によっては置換された複素環を一緒に形成することができ、Qは、-NH-C(=O)-または-O-であり、Yは、場合によっては置換されたC1〜5アルキレン基であり、Xは、SR3またはNR4R5から選択され、式中、R3、またはR4およびR5は、それぞれ独立に水素、場合によっては置換されたC1〜7アルキル、C5〜20アリール、もしくはC3〜20ヘテロシクリル基から選択され、またはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に、4から8個の環原子を有する、場合によっては置換された複素環を一緒に形成することができ、Qが-O-である場合、Xは、さらに-C(=O)-NR6R7から選択され、式中、R6およびR7は、それぞれ独立に水素、場合によっては置換されたC1〜7アルキル、C5〜20アリール、もしくはC3〜20ヘテロシクリル基から選択され、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、4から8個の環原子を有する、場合によっては置換された複素環を一緒に形成することができ、Qが-NH-C(=O)-である場合、-Y-Xは、さらにC1〜7アルキルから選択することができる。]2008513428.tif 000062
2008513428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、
【化１】
2008513428.tif 000060
ならびにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ。
[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に水素、場合によっては置換されたC1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、もしくはC5〜20アリール基から選択され、またはそれらが結合している窒素原子と共に、4から8個の環原子を有する、場合によっては置換された複素環を一緒に形成することができ、
Qは、-NH-C(=O)-または-O-であり、
Yは、場合によっては置換されたC1〜5アルキレン基であり、
Xは、SR3またはNR4R5から選択され、
R3、またはR4およびR5は、それぞれ独立に水素、場合によっては置換されたC1〜7アルキル、C5〜20アリール、もしくはC3〜20ヘテロシクリル基から選択され、またはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に、4から8個の環原子を有する、場合によっては置換された複素環を一緒に形成することができ、
Qが-O-である場合、Xは、さらに-C(=O)-NR6R7から選択され、R6およびR7は、それぞれ独立に水素、場合によっては置換されたC1〜7アルキル、C5〜20アリール、もしくはC3〜20ヘテロシクリル基から選択され、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、4から8個の環原子を有する、場合によっては置換された複素環を一緒に形成することができ、
Qが-NH-C(=O)-である場合、-Y-Xは、さらにC1〜7アルキルから選択することができる。]
【請求項２】
Qが、-NH-C(=O)-または-O-である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Xが、NR4R5である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Yが、場合によっては置換されたC1〜3アルキレン基である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
Yが、C1〜2アルキレン基である、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R4およびR5が、それぞれ独立にHおよび場合によって置換されたC1〜7アルキルから選択されるか、R4およびR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合によっては置換された、4個から8個の環原子を有する窒素含有複素環を形成するかのいずれかである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項1に記載の、または式IIの化合物。
【化２】
2008513428.tif 000061
[式中、
R1、R2およびQは、式Iのために定義されたとおりであり、
Nは、1から7であり、
R8は、水素、場合によっては置換されたC1〜7アルキル、場合によっては置換されたC5〜20アリール、およびアシルから選択される。]
【請求項８】
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、4個から8個の原子を有する複素環を形成する、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、6個の環原子を有する複素環を形成する、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリノまたはチオモルホリノを形成する、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、製薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療方法における使用のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
DNA-PKの阻害によって改善される疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記薬剤が、癌治療における補助薬として、またはイオン化放射線もしくは化学療法薬を用いた治療ために腫瘍細胞を増強するために使用される、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
前記薬剤が、レトロウイルス媒介性疾患の治療に使用される、請求項13に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、DNA-PK阻害剤として作用する化合物、その使用および合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
DNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)は、DNAとの結合で活性化される核セリン/トレオニンプロテインキナーゼである。生化学的および遺伝学的データによって、このキナーゼがDNA-PKcsと呼ばれる大きな触媒サブユニットおよびKuと呼ばれる調節成分からなることが明らかにされた。DNA-PKは、DNA二本鎖切断(DSB)修復機構およびV(D)J組換え機構の両方の重要な成分であることが示された。さらに、最近の研究は、染色質構造の調節およびテロメア維持を含めた様々なプロセスにDNA-PK成分を関連付けている (Smith,G.C.M.およびJackson,S.P.、Genes and Dev.13:916-934(1999))。
【０００３】
DNA DSBは、細胞が遭遇しうる最も致命的な病変と見なされている。DNA DSBによって引き起こされる重大な脅威と戦うために、真核生物細胞はその修復を媒介するいくつかの機構を進化させてきた。より高等な真核生物においては、これらの機構の主要なものは、非正統的組換えとしても知られるDNA非相同末端結合(NHEJ)である。DNA-PKは、この経路において重要な役割を演じる。増加したDNA-PK活性は、in vitroおよびin vivoの両方において実証されており、腫瘍細胞IRおよび二官能性アルキル化剤の耐性と関連がある(Muller C.他、Blood、92、2213-2219頁(1998年)、Sirzen F.他、Eur.J.Cancer、35、111-116頁(1999年)。したがって、増加したDNA-PK活性が、細胞および腫瘍の耐性機構として提案されている。それゆえ、小分子阻害剤を用いたDNA-PKの阻害は、過剰発現が耐性機構であると見なされる腫瘍において有効であると判明するかもしれない。
【０００４】
PI 3-キナーゼ阻害剤LY294002
【化１】
2008513428.tif 000003
【０００５】
がin vitroでDNA-PK機能を阻害することができることも既に見出されている(Izzard,R.A.他、Cancer Res.59:2581-2586頁(1999年))。DNA-PKに対するLY294002のIC50(酵素活性の50%が失われる濃度)は、約1μMであり、PI 3-キナーゼに対するそれと同じである。さらに、LY294002は、IRの影響に対して細胞を弱く感作しうることも示されている(Rosenzweig,K.E.他、Clin.Cancer Res.3:1149-1156頁(1999年))。
【０００６】
国際公開03/024949号は、次の一般構造の2-アミノ-クロメン-4-オンを含む、DNA-PK阻害剤として有用ないくつかのクラスの化合物を開示しており、
【化２】
2008513428.tif 000004
【０００７】
そのうち
【化３】
2008513428.tif 000005
【０００８】
は一例であった。この化合物は、10〜12nMのIC50および1.3のSERを示した(方法について下記参照)。
【０００９】
DNA-PK阻害剤の他の例には、1(2-ヒドロキシ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-エタノン(Kashishian,A.他、Mol.Cancer Ther、2、1257-1264頁(2003年)))、
【化４】
2008513428.tif 000006
【００１０】
およびSU11752(Ismail,I.H.他、Oncogene、23、873-882頁(2004年))が含まれる。
【化５】
2008513428.tif 000007
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
DNA修復プロセスにおけるDNA-PKの関与、および小分子阻害剤が培養の哺乳類細胞を放射線増感および化学増感することが示されていることを考慮すると、特定のDNA-PK阻害薬の適用が、癌化学療法および放射線療法の両方の効果を高める薬剤として作用するはずである。DNA-PK阻害剤は、レトロウイルス媒介性疾患の治療にも有用であることが示される可能性がある。例えば、DNA-PK活性の喪失がレトロウイルス組込みのプロセスを著しく阻害することが実証されている(Daniel R他、Science、284:644-7頁(1999年))。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、活性医薬としての使用のためのその他の有用な性質、特に改良された溶解性を保持しつつ、類似または改良されたレベルのDNA-PK阻害を示す関連化合物をこのたび見出した。
【００１３】
したがって、本発明の第1の態様は、式Iの化合物、
【化６】
2008513428.tif 000008
【００１４】
ならびにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグを提供する。[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に水素、場合によっては置換されたC1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、もしくはC5〜20アリール基から選択され、またはそれらが結合している窒素原子と共に、4から8個の環原子を有する、場合によっては置換された複素環を一緒に形成することができ、
Qは、-NH-C(=O)-または-O-であり、
Yは、場合によっては置換されたC1〜5アルキレン基であり、
Xは、SR3またはNR4R5から選択され、
R3、またはR4およびR5は、それぞれ独立に水素、場合によっては置換されたC1〜7アルキル、C5〜20アリール、もしくはC3〜20ヘテロシクリル基から選択され、またはR4およびR5は、それらが結合している窒素原子と共に、4から8個の環原子を有する、場合によっては置換された複素環を一緒に形成することができ、
Qが-O-である場合、Xは、さらに-C(=O)-NR6R7から選択され、R6およびR7は、それぞれ独立に水素、場合によっては置換されたC1〜7アルキル、C5〜20アリール、もしくはC3〜20ヘテロシクリル基から選択され、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と共に、4から8個の環原子を有する、場合によっては置換された複素環を一緒に形成することができ、
Qが-NH-C(=O)-である場合、-Y-Xは、さらにC1〜7アルキルから選択することができる。]
本発明の第2の態様は、第1の態様の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物を提供する。
【００１５】
本発明の第3の態様は、治療方法における使用のための第1の態様の化合物を提供する。
【００１６】
本発明の第4の態様は、DNA-PKの阻害によって改善される疾患を治療するための薬剤の調製における第1の態様の化合物の使用を提供する。
【００１７】
第4の態様の薬剤は、PI 3-キナーゼおよび/またはATMと比較して、DNA-PKの活性を選択的に阻害することが好ましい。他のPI 3-キナーゼファミリーメンバーの阻害が、それらの酵素の機能の喪失に関連した好ましくない副作用をもたらす恐れがあるので、選択性は重要な問題である。
【００１８】
特に、上記化合物は、
(a)癌治療における補助薬としての、またはイオン化放射線もしくは化学療法薬を用いた治療ために腫瘍細胞を増強するための使用、あるいは
(b)レトロウイルス媒介性疾患の治療
のための薬剤の調製に使用することができる。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、ヒトまたは動物の体の治療方法における使用のための、好ましくは医薬組成物の形態の、本明細書に記載の活性化合物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、細胞を本明細書に記載の活性化合物の有効量と接触させることを含む、in vitroまたはin vivoでのDNA-PKの阻害方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
定義
C1〜7アルキル:本明細書で使用される「C1〜7アルキル」という用語は、脂肪族もしくは脂環式、またはそれらの組合せでよい、飽和、部分不飽和、または完全不飽和でよい、1から7個の炭素原子を有するC1〜7炭化水素化合物から水素原子を除去することにより得られる1価の部分に関する。
【００２２】
飽和直鎖C1〜7アルキル基の例には、これらには限らないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、およびn-ペンチル(アミル)が含まれる。
【００２３】
飽和分枝C1〜7アルキル基の例には、これらには限らないが、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびネオ-ペンチルが含まれる。
【００２４】
飽和脂環式C1〜7アルキル基(「C3〜7シクロアルキル」基とも呼ばれる)の例には、これらには限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの基、ならびに置換された基(例えば、このような基を含む基)、例えばメチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルなどが含まれる。
【００２５】
1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有する不飽和C1〜7アルキル基の例(「C2〜7アルケニル」基とも呼ばれる)には、これらには限らないが、エテニル(ビニル、-CH=CH2)、2-プロペニル(アリール、-CH-CH=CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2)、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれる。
【００２６】
1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有する不飽和C1〜7アルキル基の例(「C2〜7アルキニル」基とも呼ばれる)には、これらには限らないが、エチニル(ethynyl)(エチニル(ethinyl))および2-プロピニル(プロパルギル)が含まれる。
【００２７】
1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有する不飽和脂環式(炭素環式)C1〜7アルキル基(「C3〜7シクロアルケニル」基とも呼ばれる)の例には、これらには限らないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどの非置換基、ならびに置換基(例えば、このような基を含む基)、例えばシクロプロペニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルなどが含まれる。
【００２８】
C3〜20ヘテロシクリル:本明細書で使用される「C3〜20ヘテロシクリル」という用語は、C3〜20複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる1価の部分に関し、前記化合物は、1個の環または2個以上の環(例えば、スピロ、縮合環、架橋環)を有し、3から20個の環原子を有し、そのうち1から10個の原子は環ヘテロ原子であり、前記環の少なくとも1個は複素環である。好ましくは、各環は、3から7個の環原子を有し、そのうち1から4個が環ヘテロ原子である。「C3〜20」は炭素原子またはヘテロ原子にかかわらず環原子を意味する。
【００２９】
1個の窒素環原子を有するC3〜20ヘテロシクリル基の例には、これらには限らないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン(テトラヒドロピロール)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、およびアゼピンに由来のものが含まれる。
【００３０】
1個の酸素環原子を有するC3〜20ヘテロシクリル基の例には、これらには限らないが、オキシラン、オキセタン、オキソラン(テトラヒドロフラン)、オキソール(ジヒドロフラン)、オキサン(テトラヒドロピラン)、ジヒドロピラン、ピラン(C6)、およびオキセピンに由来のものが含まれる。置換C3〜20ヘテロシクリル基の例には、環状糖、例えば、リボース、リキソース、キシロース、ガラクトース、スクロース、フルクトースおよびアラビノースを含めたフラノースおよびピラノースが含まれる。
【００３１】
1個の硫黄環原子を有するC3〜20ヘテロシクリル基の例には、これらには限らないが、チイラン、チエタン、チオラン(テトラヒドロチオフェン)、チアン(テトラヒドロチオピラン)、およびチエパン(thiepane)に由来のものが含まれる。
【００３２】
2個の酸素環原子を有するC3〜20ヘテロシクリル基の例には、これらには限らないが、ジオキソラン、ジオキサン、およびジオキセパンに由来のものが含まれる。
【００３３】
2個の窒素環原子を有するC3〜20ヘテロシクリル基の例には、これらには限らないが、イミダゾリジン、ピラゾリジン(ジアゾリジン)、イミダゾリン、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)、およびピペラジンに由来のものが含まれる。
【００３４】
1個の窒素環原子および1個の酸素環原子を有するC3〜20ヘテロシクリル基の例には、これらには限らないが、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、およびオキサジンに由来のものが含まれる。
【００３５】
1個の酸素環原子および1個の硫黄環原子を有するC3〜20ヘテロシクリル基の例には、これらには限らないが、オキサチオランおよびオキサチアン(チオキサン)に由来のものが含まれる。
【００３６】
1個の窒素環原子および1個の硫黄環原子を有するC3〜20ヘテロシクリル基の例には、これらには限らないが、チアゾリン、チアゾリジン、およびチオモルホリンに由来のものが含まれる。
【００３７】
C3〜20ヘテロシクリル基のその他の例には、これらには限らないが、オキサジアジン、オキサチアジンが含まれる。
【００３８】
1個または複数のオキソ(=O)基をさらに有するヘテロシクリル基の例には、これらには限らないが、
フラノン、ピロン、ピロリドン(ピロリジノン)、ピラゾロン(ピラゾリノン)、イミダゾリドン、チアゾロン、およびイソチアザロン(isothiazalone)などのC5複素環;
ピペリジノン(ピペリドン)、ピペリジンジオン、ピペラジノン、ピペラジンジオン、ピリダジノン、およびピリミジノン(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、およびバルビツール酸などのC6複素環;
オキシインドール、プリノン(purinone)(例えば、グアニン)、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピロン(例えば、クマリン)などの縮合複素環;
これらには限らないが、無水マレイン酸、無水コハク酸、および無水グルタル酸を含めた環状酸無水物(環中の-C(=O)-O-C(=O)-);
エチレンカーボネートおよび1,2-プロピレンカーボネートなどの環状炭酸エステル(環中の-O-C(=O)-O-);
これらには限らないが、スクシンイミド、マレイミド、フタルイミド、およびグルタルイミドを含めたイミド(環中の-C(=O)-NR-C(=O)-);
これらには限らないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)、およびε-カプロラクトンを含めたラクトン(環状エステル、環中の-O-C(=O)-);
これらには限らないが、β-プロピオラクタム、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)、δ-バレロラクタム、およびε-カプロラクタムを含めたラクタム(環状アミド、環中の-NR-C(=O)-);
2-オキサゾリドンなどの環状カルバメート(環中の-O-C(=O)-NR-);
2-イミダゾリドンおよびピリミジン-2,4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)などの環状尿素(環中の-NR-C(=O)-NR-)に由来のものが含まれる。
【００３９】
C5〜20アリール:本明細書で使用される「C5〜20アリール」という用語は、C5〜20芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することにより得られる1価の部分に関し、前記化合物は、1つの環または複数の環(例えば、縮合環)を有し、5から20個の環原子を有し、前記環の少なくとも1つが芳香族環である。好ましくは、各環は5から7個の環原子を有する。
【００４０】
環原子は、「カルボアリール基」におけるように、すべて炭素原子でもよく、この場合、この基は好都合に「C5〜20カルボアリール」基と呼ぶことができる。
【００４１】
環ヘテロ原子を有していないC5〜20アリール基(すなわち、C5〜20カルボアリール基)の例には、これらには限らないが、ベンゼン(すなわち、フェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)、およびピレン(C16)に由来のものが含まれる。
【００４２】
そのうち1つが芳香族環ではない縮合環を含むアリール基の例には、これらには限らないが、インデンおよびフルオレンに由来の基が含まれる。
【００４３】
別法として、環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように、これらには限らないが酸素、窒素、および硫黄を含めた1個または複数のヘテロ原子を含んでよい。この場合、これらの基は、好都合に「C5〜20ヘテロアリール」基と呼ぶことができ、ここで「C5〜20」は炭素原子またはヘテロ原子にかかわらず環原子を意味する。好ましくは、各環は、5から7個の環原子を有し、そのうち0から4個が環ヘテロ原子である。
【００４４】
C5〜20ヘテロアリール基の例には、これらには限らないが、フラン(オキソール)、チオフェン(チオール)、ピロール(アゾール)、イミダゾール(1,3-ジアゾール)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、およびオキサトリアゾールに由来のC5ヘテロアリール基;およびイソオキサジン、ピリジン(アジン)、ピリダジン(1,2-ジアジン)、ピリミジン(1,3-ジアジン(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4-ジアジン)、トリアジン、テトラゾール、およびオキサジアゾール(フラザン)に由来のC5ヘテロアリール基が含まれる。
【００４５】
縮合環を含むC5〜20複素環基(そのうちあるものはC5〜20ヘテロアリール基である)の例には、これらには限らないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾールに由来のC9複素環基;キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリンに由来のC10複素環基;カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフランに由来のC13複素環基;アクリジン、キサンテン、フェノキサチイン(phenoxathiin)、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジンに由来のC14複素環基が含まれる。
【００４６】
上記C1〜7アルキル、C3〜20ヘテロシクリルおよびC5〜20アリール基は、単独または別の置換基の部分であるかにかかわらず、それら自身、場合によってはそれら自身および以下に列挙されたさらなる置換基から選択される1つまたは複数の基で置換されてよい。
【００４７】
ハロ:-F、-Cl、-Br、および-I。
【００４８】
ヒドロキシ:-OH。
【００４９】
エーテル:-OR、式中、Rは、エーテル置換基、例えば、C1〜7アルキル基(C1〜7アルコキシ基とも呼ばれ、以下に論じられる)、C3〜20ヘテロシクリル基(C3〜20ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる)、またはC5〜20アリール基(C5〜20アリールオキシ基とも呼ばれる)、好ましくはC1〜7アルキル基である。
【００５０】
C1〜7アルコキシ:-OR、式中、Rは、C1〜7アルキル基である。C1〜7アルコキシの例には、これらには限らないが、-OCH3(メトキシ)、-OCH2CH3(エトキシ)および-OC(CH3)3(tert-ブトキシ)が含まれる。
【００５１】
オキソ(ケト、-オン):=O。オキソ基(=O)を置換基として有する環式化合物および/または基の例には、これらには限らないが、シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなどの炭素環;ピロン、ピロリドン、ピラゾロン、ピラゾリノン、ピペリドン、ピペリジンジオン、ピペラジンジオン、およびイミダゾリドンなどの複素環;これらには限らないが無水マレイン酸および無水コハク酸を含めた環状無水物;プロピレンカーボネートなどの環状炭酸エステル;これらには限らないが、スクシンイミドおよびマレイミドを含めたイミド;これらには限らないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン、およびε-カプロラクトンを含めたラクトン(環状エステル、環中の-O-C(=O)-);およびこれらには限らないが、β-プロピオラクタム、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)、δ-バレロラクタム、およびε-カプロラクタムを含めたラクタム(環状アミド、環中の-NH-C(=O)-)が含まれる。
【００５２】
イミノ(イミン):=NR、式中、Rは、イミノ置換基、例えば水素、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくは水素またはC1〜7アルキル基である。エステル基の例には、これらには限らないが、=NH、=NMe、=NEt、および=NPhが含まれる。
【００５３】
ホルミル(カルバルデヒド、カルボキサルデヒド):-C(=O)H。
【００５４】
アシル(ケト):-C(=O)R、式中、Rは、アシル置換基、例えば、C1〜7アルキル基(C1〜7アルキルアシルまたはC1〜7アルカノイルとも呼ばれる)、C3〜20ヘテロシクリル基(C3〜20ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる)、またはC5〜20アリール基(C5〜20 アリールアシルとも呼ばれる)、好ましくはC1〜7アルキル基である。アシル基の例には、これらには限らないが、-C(=O)CH3(アセチル)、-C(=O)CH2CH3(プロピオニル)、-C(=O)C(CH3)3(ブチリル)、および-C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)が含まれる。
【００５５】
カルボキシ(カルボン酸):-COOH。
【００５６】
エステル(カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル):-C(=O)OR、式中、Rは、エステル置換基、例えば、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはC1〜7アルキル基である。エステル基の例には、これらには限らないが、-C(=0)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、および-C(=O)OPhが含まれる。
【００５７】
アシルオキシ(リバースエステル(reverse ester)):-OC(=O)R、式中、Rは、アシルオキシ置換基、例えば、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはC1〜7アルキル基である。アシルオキシ基の例には、これらには限らないが、-OC(=O)CH3(アセトキシ)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、および-OC(=O)CH2Phが含まれる。
【００５８】
アミド(カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド):-C(=O)NR1 R2、式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、アミノ基のために定義されるアミノ置換基である。アミド基の例には、これらには限らないが、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3、および-C(=O)N(CH2CH3)2、ならびに、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニルにおけるように、その中においてR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環構造を形成するアミド基が含まれる。
【００５９】
アシルアミド(アシルアミノ):-NR1C(=O)R2、式中、R1は、アミド置換基、例えば、水素、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくは水素またはC1〜7アルキル基であり、R2は、アシル置換基、例えば、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくは水素またはC1〜7アルキル基である。アシルアミド基の例には、これらには限らないが、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、および-NHC(=O)Phが含まれる。R1およびR2は、一緒になって、例えばスクシンイミジル、マレイミジルおよびフタルイミジルにおけるように環式構造を形成することができる。
【化７】
2008513428.tif 000009
【００６０】
アシルウレイド:-N(R1)C(O)NR2C(O)R3、式中、R1およびR2はそれぞれ独立に、ウレイド置換基、例えば、水素、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくは水素またはC1〜7アルキル基である。R3は、アシル基について定義されたとおりのアシル基である。アシルウレイド基の例には、これらには限らないが、-NHCONHC(O)H、-NHCONMeC(O)H、-NHCONEtC(O)H、-NHCONMeC(O)Me、-NHCONEtC(O)Et、-NMeCONHC(O)Et、-NMeCONHC(O)Me、-NMeCONHC(O)Et、-NMeCONMeC(O)Me、-NMeCONEtC(O)Et、および-NMeCONHC(O)Phが含まれる。
【００６１】
カルバメート:-NR1-C(O)-OR2、式中、R1は、アミノ基について定義されたとおりのアミノ置換基であり、R2は、エステル基について定義されたとおりのエステル基である。カルバメート基の例には、これらには限らないが、-NH-C(O)-O-Me、-NMe-C(O)-O-Me、-NH-C(O)-O-Et、-NMe-C(O)-O-t-ブチル、および-NH-C(O)-O-Phが含まれる。
【００６２】
チオアミド(チオカルバミル):-C(=S)NR1R2、式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、アミノ基について定義されたとおりのアミノ置換基である。アミド基の例には、これらには限らないが、-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2、および-C(=S)NHCH2CH3が含まれる。
【００６３】
テトラゾリル:4個の窒素原子および1個の炭素原子を有する5員芳香族環。
【化８】
2008513428.tif 000010
【００６４】
アミノ:-NR1R2、式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、アミノ置換基、例えば、水素、C1〜7アルキル基(C1〜7アルキルアミノもしくはジ-C1〜7アルキルアミノとも呼ばれる)、C3〜20ヘテロシクリル基、もしくはC5〜20アリール基、好ましくはHもしくはC1〜7アルキル基であり、または「環式」アミノ基の場合、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と共に、4個から8個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基の例には、これらには限らないが、-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、および-NHPhが含まれる。環状アミノ基の例には、これらには限らないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが含まれる。
【００６５】
イミノ:=NR、式中、Rは、イミノ置換基、例えば、水素、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはHまたはC1〜7アルキル基である。
【００６６】
アミジン:-C(=NR)NR2、式中、各Rは、アミジン置換基、例えば、水素、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはHまたはC1〜7アルキル基である。アミジン基の例は、-C(=NH)NH2である。
【００６７】
カルバゾイル(ヒドラジノカルボニル):-C(O)-NN-R1、式中、R1は、アミノ基について定義されたとおりのアミノ置換基である。アジノ基の例には、これらには限らないが、-C(O)-NN-H、-C(O)-NN-Me、-C(O)-NN-Et、-C(O)-NN-Ph、および-C(O)-NN-CH2-Phが含まれる。
【００６８】
ニトロ:-NO2。
【００６９】
ニトロソ:-NO。
【００７０】
アジド:-N3。
【００７１】
シアノ(ニトリル、カルボニトリル):-CN。
【００７２】
イソシアノ:-NC。
【００７３】
シアナト:-OCN。
【００７４】
イソシアナト:-NCO。
【００７５】
チオシアノ(チオシアナト):-SCN。
【００７６】
イソチオシアノ(イソチオシアナト):-NCS。
【００７７】
スルフヒドリル(チオール、メルカプト):-SH。
【００７８】
チオエーテル(スルフィド):-SR、式中、Rは、チオエーテル置換基、例えば、C1〜7アルキル基(C1〜7アルキルチオ基とも呼ばれる)、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはC1〜7アルキル基である。C1〜7アルキルチオ基の例には、これらには限らないが、-SCH3および-SCH2CH3が含まれる。
【００７９】
ジスルフィド:-SS-R、式中、Rは、ジスルフィド置換基、例えば、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはC1〜7アルキル基(本明細書ではC1〜7アルキルジスルフィドとも呼ばれる)である。C1〜7アルキルジスルフィド基の例には、これらには限らないが、-SSCH3および-SSCH2CH3が含まれる。
【００８０】
スルホン(スルホニル):-S(=O)2R、式中、Rは、スルホン置換基、例えば、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはC1〜7アルキル基である。スルホン基の例には、これらには限らないが、-S(=O)2CH3(メタンスルホニル、メシル)、-S(=O)2CF3(トリフリル)、-S(=O)2CH2CH3、-S(=O)2C4F9(ノナフリル)、-S(=O)2CH2CF3(トレシル)、-S(=O)2Ph(フェニルスルホニル)、4-メチルフェニルスルホニル(トシル)、4-ブロモフェニルスルホニル(ブロシル)、および4-ニトロフェニル(ノシル)が含まれる。
【００８１】
スルフィン(スルフィニル、スルホキシド):-S(=O)R、式中、Rは、スルフィン置換基、例えば、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはC1〜7アルキル基である。スルフィン基の例には、これらには限らないが、-S(=O)CH3および-S(=O)CH2CH3が含まれる。
【００８２】
スルホニルオキシ:-OS(=O)2R、式中、Rは、スルホニルオキシ置換基、例えば、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはC1〜7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例には、これらには限らないが、-OS(=O)2CH3および-OS(=O)2CH2CH3が含まれる。
【００８３】
スルフィニルオキシ:-OS(=O)R、式中、Rは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはC1〜7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例には、これらには限らないが、-OS(=O)CH3および-OS(=O)CH2CH3が含まれる。
【００８４】
スルファミノ:-NR1S(=O)2OH、式中、R1は、アミノ基について定義されたとおりのアミノ置換基である。スルファミノ基の例には、これらには限らないが、-NHS(=O)2OHおよび-N(CH3)S(=O)2OHが含まれる。
【００８５】
スルホンアミノ:-NR1S(=O)2R、式中、R1は、アミノ基について定義されたとおりのアミノ置換基であり、Rは、スルホンアミノ置換基、例えば、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはC1〜7アルキル基である。スルホンアミノ基の例には、これらには限らないが、-NHS(=O)2CH3および-N(CH3)S(=O)2C6H5が含まれる。
【００８６】
スルフィンアミノ:-NR1S(=O)R、式中、R1は、アミノ基について定義されたとおりのアミノ置換基であり、Rは、スルフィンアミノ置換基、例えば、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはC1〜7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例には、これらには限らないが、-NHS(=O)CH3および-N(CH3)S(=O)C6H5が含まれる。
【００８７】
スルファミル:-S(=O)NR1R2、式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、アミノ基について定義されたとおりのアミノ置換基である。スルファミル基の例には、これらには限らないが、-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2、および-S(=O)NHPhが含まれる。
【００８８】
スルホンアミノ:-NR1S(=O)2R、式中、R1は、アミノ基について定義されたとおりのアミノ置換基であり、Rは、スルホンアミノ置換基、例えば、C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくはC1〜7アルキル基である。スルホンアミノ基の例には、これらには限らないが、-NHS(=O)2CH3および-N(CH3)S(=O)2C6H5が含まれる。スルホンアミノ基の特別なクラスは、スルタムに由来のものであり、これらの基のうち、R1およびRの1つは、C5〜20アリール基、好ましくはフェニルであるが、R1およびRのもう1つは、C1〜7アルキル基に由来の二座基などの、C5〜20アリール基に結合している二座基である。このような基の例には、これらには限らないが、
【化９】
2008513428.tif 000011
【化１０】
2008513428.tif 000012
【化１１】
2008513428.tif 000013
【００８９】
が含まれる。
【００９０】
ホスホラミダイト:-OP(OR1)-NR22、式中、R1およびR2は、ホスホラミダイト置換基、例えば、-H、(場合によっては置換された)C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくは-H、C1〜7アルキル基、またはC5〜20アリール基である。ホスホラミダイト基の例には、これらには限らないが、-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2、および-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2が含まれる。
【００９１】
ホスホラミデート:-OP(=O)(OR1)-NR22、式中、R1およびR2は、ホスホラミデート置換基、例えば、-H、(場合によっては置換された)C1〜7アルキル基、C3〜20ヘテロシクリル基、またはC5〜20アリール基、好ましくは-H、C1〜7アルキル基、またはC5〜20アリール基である。ホスホラミデート基の例には、これらには限らないが、-OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2、および-OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2が含まれる。
【００９２】
多くの場合、置換基は、それ自身置換されうる。例えば、C1〜7アルコキシ基は、例えば、C1〜7アルキル基(C1〜7アルキル-C1〜7アルコキシ基とも呼ばれる)、例えば、シクロヘキシルメトキシ、C3〜20ヘテロシクリル基(C5〜20アリール-C1〜7アルコキシ基とも呼ばれる)、例えば、フタルイミドエトキシ、またはC5〜20アリール基(C5〜20アリール-C1〜7アルコキシ基とも呼ばれる)、例えば、ベンジルオキシによって置換されうる。
【００９３】
C1〜5アルキレン:本明細書で使用される「C1〜5アルキレン」という用語は、飽和、部分的に不飽和、または完全不飽和であってよい、1個から5個の炭素原子(特別の定めのない限り)を有する脂肪族直鎖炭化水素化合物の同じ炭素原子から2個、または2つの異なる炭素原子のそれぞれから1個ずつの、いずれかの2個の水素原子を除去することにより得られる二座部分に関する。このように、「アルキレン」という用語には、以下に論じられるアルケニレン、アルキニレンなどのサブクラスが含まれる。
【００９４】
飽和C1〜5アルキレン基の例には、これらには限らないが、-(CH2)n-(式中、nは、1から5の整数である)、例えば、-CH2-(メチレン)、-CH2CH2-(エチレン)、-CH2CH2CH2-(プロピレン)、および-CH2CH2CH2CH2-(ブチレン)が含まれる。
【００９５】
部分的に不飽和のC1〜5アルキレン基の例には、これらには限らないが、-CH=CH-(ビニレン)、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-および-CH=CH-CH=CH-CH2-が含まれる。
【００９６】
上に列挙された置換基は、アルキレン基の置換基でよい。
【００９７】
含まれるその他の形態
上記に含まれるのは、これらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和、および保護された形である。例えば、カルボン酸(-COOH)に言及すれば、アニオンの(カルボキシレート)形(-COO-)、その塩または溶媒和、ならびに通常の保護された形も含まれる。同様に、アミノ基に言及すれば、プロトン化した形(-N+HR1R2)、アミノ基の塩または溶媒和、例えば、塩酸塩、ならびにアミノ基の通常の保護された形が含まれる。同様に、水酸基に言及すれば、アニオンの形(-O-)、その塩または溶媒和、ならびに水酸基の通常の保護された形も含まれる。
【００９８】
異性体、塩、溶媒和、保護された形、およびプロドラッグ
ある化合物は、これらには限らないが、シスおよびトランス形;EおよびZ形;c、t、およびr形;エンドおよびエキソ形;EおよびZ形;c、t、およびr形;エンドおよびエキソ形;R、S、およびメソ形;DおよびL形;dおよびl形;(+)および(-)形;ケト、エノール、およびエノラート形;シンおよびアンチ形;シンクリナルおよびアンチクリナル形;αおよびβ形;軸結合および赤道結合形;舟、いす、ねじれ、エンベロープ、および半いす形;以降ひとまとめにして「異性体」(または「異性体形」)と呼ばれる、それらの組合せを含めた1つまたは複数の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、立体異性体、互変異性体、配座、またはアノマー形に存在することができる。
【００９９】
互変異性形について以下に論じられること以外、本明細書で使用される「異性体」という用語から特に排除されるのは、構造(structural)(または構造(constitutional))異性体(すなわち、空間における単に原子の位置によってではなく原子間の結合において異なる異性体)であることを留意されたい。例えば、メトキシ基、-OCH3、に言及することは、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、-CH2OHに言及するものと解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルに言及することは、その構造異性体、メタ-クロロフェニルに言及するものと解釈されるべきではない。しかしながら、構造のクラスに言及することは、そのクラスに入る構造異性体の形を含みうる(例えば、C1〜7アルキルは、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含み;ブチルは、n-、イソ-、sec-、およびtert-ブチルを含み;メトキシフェニルは、オルト-、メタ-、およびパラ-メトキシフェニルを含む)。
【０１００】
上記の排除は、例えば、ケト/エノール(下記に示された)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、およびニトロ/aci-ニトロの互変異性体のペアにおけるように互変異性体、例えば、ケト、エノール、およびエノラート形に関係しない。
【化１２】
2008513428.tif 000014
【０１０１】
「異性体」という用語に特に含まれるのは、1つまたは複数の同位体置換を含む化合物であることを留意されたい。例えば、Hは、1H、2H(D)、および3H(T)を含めた任意の同位体でよく、Cは、12C、13C、および14Cを含めた任意の同位体でよく、Oは、16Oおよび18Oを含めた任意の同位体でよく、他も同様である。
【０１０２】
特別の定めのない限り、特定の化合物に言及すれば、(完全にまたは部分的に)ラセミ体およびその他の混合物を含めたすべてのこのような同位体が含まれる。このような同位体の調製(例えば、不斉合成)および分離(例えば、分別結晶化およびクロマトグラフ法)のための方法は、当分野で周知であるか、本明細書で教示された方法を、または周知の方法を周知の手順で適合させることによって容易に取得できるかのいずれかである。
【０１０３】
特別の定めのない限り、特定の化合物に言及すれば、イオン、塩、溶媒和、およびそれらの保護された形、例えば、以下に論じられるものも含まれる。
【０１０４】
活性化合物の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を調製、精製および/または取り扱うことは、好都合または望ましい。製薬上許容される塩の例は、Berge他、1977年、「Pharmaceutically Acceptable Salts」、J.Pharm.Sci.、Vol.66、1-19頁に論じられている。
【０１０５】
例えば、化合物が、アニオン性であるか、アニオン性になりうる官能基(例えば、-COOHは-COO-になりうる)を有する場合、塩を、適切なカチオンで形成することができる。適切な無機カチオンの例には、これらには限らないが、Na+およびK+、などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類カチオン、およびAl3+などのその他のカチオンが含まれる。適切な有機カチオンの例には、これらには限らないが、アンモニウムイオン(すなわち、NH4+)および置換されたアンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が含まれる。いくらかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来のものである。通常の第4級アンモニウムイオンの例は、N(CH3)4+である。
【０１０６】
化合物が、カチオンであるか、カチオン性になりうる官能基(例えば、-NH2は-NH3+になりうる)を有する場合、塩を、適切なアニオンで形成することができる。適切な無機アニオンの例には、これらには限らないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸などの無機酸に由来のものが含まれる。適切な有機アニオンの例には、これらには限らないが、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、マレイン酸、パモン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、パントテン酸、イセチオン酸、吉草酸、ラクトビオン酸、およびグルコン酸などの有機酸に由来のものが含まれる。適切なポリマーアニオンの例には、これらには限らないが、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどのポリマー酸に由来のものが含まれる。
【０１０７】
活性化合物の対応する溶媒和を調製、精製、および/または取り扱うことは、好都合であるか望ましい。「溶媒和」という用語は、溶質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)および溶媒のコンプレックスを指す通常の意味に本明細書では使用される。溶媒が水である場合、溶媒和は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物と好都合に呼ぶことができる。
【０１０８】
活性化合物を化学的に保護された形で調製、精製、および/または取り扱うことは、好都合であるか望ましい。「化学的に保護された形」という用語は、本明細書では、1つまたは複数の反応性官能基が、望ましくない化学反応から保護されている、すなわち、保護されたまたは保護する基(マスクされたもしくはマスクする基またはブロックされたもしくはブロックする基としても知られる)の形である化合物に関する。反応性官能基を保護することによって、保護基に影響を及ぼさずに、その他の保護されていない反応性官能基を関与させる反応を行うことができ、保護をしている基を、通常は次のステップで、分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼさずに除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T.GreenおよびP.Wuts、Wiley、1999年)を参照されたい。
【０１０９】
例えば、ヒドロキシ基を、エーテル(-OR)またはエステル(-OC(=O)R)、例えば、t-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル、トリメチルシリルまたはt-ブチルジメチルシリルエーテル;またはアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)として保護することができる。
【０１１０】
例えば、アルデヒドまたはケトン基を、それぞれアセタールまたはケタールとして保護することができ、その中では、カルボニル基(>C=O)が、例えば、第1級アルコールとの反応によってジエーテル(>C(OR)2)に変換されている。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下、大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。
【０１１１】
例えば、アミン基を、例えば、アミドまたはウレタンとして、例えば、メチルアミド(-NHCO-CH3);ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)として;t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)として;2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラチルオキシアミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として;または、適切な場合においては、N-オキシド(>NO$)として保護することができる。
【０１１２】
例えば、カルボン酸基を、エステルとして、例えば、C1〜7アルキルエステル(例えば、メチルエステル;t-ブチルエステル);C1〜7ハロアルキルエステル(例えば、C1〜7トリハロアルキルエステル);トリC1〜7アルキルシリル-C1〜7アルキルエステル;またはC5〜20アリール-C1〜7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル;ニトロベンジルエステル)として;またはアミドとして、例えば、メチルアミドとして保護することができる。
【０１１３】
例えば、チオール基を、チオエーテル(-SR)として、例えば、ベンジルチオエーテル;アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として保護することができる。
【０１１４】
プロドラッグの形の活性化合物を調製、精製、および/または取り扱うことが好都合であるか望ましい。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、代謝させたときに(例えば、in vivoで)、望ましい活性化合物を生じる化合物に関する。一般的に、プロドラッグは、不活性な、または活性化合物より活性ではないが、有利な取扱い、投与、または代謝特性を提供しうる。
【０１１５】
例えば、あるプロドラッグは、活性化合物(例えば、生理的に許容される代謝的に不安定なエステル)のエステルである。代謝の際に、エステル基(-C(=O)OR)は、開裂されて活性薬物を生じる。このようなエステルは、例えば、適切な場合、親化合物中の任意のその他の反応性基の予めの保護、および必要なら続いての脱保護を用いての、親化合物中の任意のカルボン酸基(-C(=O)OH)のエステル化によって形成することができる。このような代謝的に不安定なエステルの例には、RがC1〜7アルキル(例えば、-Me、-Et);C1〜7アミノアルキル(例えば、アミノエチル;2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル;2-(4-モルホリノ)エチル);およびアシルオキシ-C1〜7アルキル(例えば、アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;例えば、ピバロイルオキシメチル;アセトキシメチル;1-アセトキシエチル;1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボニルオキシエチル;1-(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル;1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル;1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル;シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル;1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル;(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)であるものが含まれる。
【０１１６】
同様に、いくらかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物、またはさらなる化学反応で活性化合物を生じる化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体またはその他の配糖体複合体でよく、またはアミノ酸エステル誘導体でよい。
【０１１７】
選択的阻害
「選択的阻害」は、1種または複数の他の酵素の阻害に比べてより大きな程度で1種の酵素を阻害することを意味する。この選択性は、1種の酵素の活性を50%阻害するのに必要な化合物の濃度(IC50)を、その他の酵素(下記参照)の活性を50%阻害するのに必要な同じ化合物の濃度(IC50)に対して比較することによって測定することができる。結果は、比として表される。比が1を超える場合、その試験化合物は、その阻害作用においていくらかの選択性を表す。
【０１１８】
本発明の化合物は、好ましくは、PI 3-キナーゼに比べ、DNA-PKに対して3、10、20または50を超える選択性を表す。
【０１１９】
本発明の化合物は、好ましくは、ATMに比べ、DNA-PKに対して5、10、50または100を超える選択性を表す。
【０１２０】
選択性を測定するのに使用されるIC50sは、参照により本明細書に組み込んだ国際公開03/024949号に記載された方法を用いて測定されることが好ましい。
【０１２１】
更に好ましい形態
Qが、-NH-C(=O)-のとき、Xは、好ましくはNR4R5である。Yが、場合によっては置換されたC1〜3アルキレン基、より好ましくは場合によっては置換されたC1〜2アルキレン基、最も好ましくはC1〜2アルキレン基であることがさらに好ましい。
【０１２２】
Qが、-O-であり、Xが、NR4R5であるとき、Yは、好ましくは場合によっては置換されたC1〜3アルキレン基、より好ましくは場合によっては置換されたC1〜2アルキレン基、最も好ましくはC1〜2アルキレン基である。
【０１２３】
ある実施形態においては、R4およびR5は、好ましくはそれぞれ独立に、Hおよび場合によっては置換されたC1〜7アルキル、より好ましくはHおよび場合によっては置換されたC1〜4アルキルおよび最も好ましくはHおよび場合によっては置換されたC1〜2アルキルから選択される。好ましい任意選択の置換基には、これらには限らないが、ヒドロキシ、メトキシ、-NH2、場合によっては置換されたC6アリールおよび場合によっては置換されたC5〜6ヘテロシクリルが含まれる。
【０１２４】
別の実施形態においては、R4およびR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合によっては置換された、4から8個の環原子を有する窒素含有複素環を形成する。好ましくは、複素環は5から7個の環原子を有する。好ましい基の例には、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびテトラヒドロピロロが含まれる。これらの基は、置換されてよく、特に好ましい基は、場合によっては置換されたピペラジニルであり、その置換基は、好ましくはパラ窒素原子上にある。好ましいN-置換基には、場合によっては置換されたC1〜4アルキル、場合によっては置換されたC6アリールおよびアシル(アシル置換基としてのC1〜4アルキル基を有する)が含まれる。
【０１２５】
本発明のいくらかの好ましい化合物は、式IIによって表すことができ、
【化１３】
2008513428.tif 000015
【０１２６】
式中、R1、R2およびQは、式Iのために定義されたとおりであり;
nは、1から7、好ましくは1〜4および最も好ましくは1または2であり;
R8は、水素、場合によっては置換されたC1〜7アルキル(好ましくは場合によっては置換されたC1〜4アルキル)、場合によっては置換されたC5〜20アリール(好ましくは場合によっては置換されたC6アリール)、およびアシル(ここで、アシル置換基は、好ましくはC1〜4アルキルである)から選択される。
【０１２７】
R6およびR7の優先傾向は、上記に示されたR4およびR5と同じであってよい。
【０１２８】
式I(および式II)においては、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、4から8個の原子を有する複素環を形成するとき、これは、少なくとも1個の窒素環原子を含む必要のある、上記で定義されたC4〜20ヘテロシクリル基(最少の4環原子でのものを除いて)の部分を形成しうる。R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、5、6、または7個の原子、より好ましくは6個の環原子を有する複素環を形成することが好ましい。
【０１２９】
1個の窒素原子を有する単環(single ring)には、アゼチジン、アゼチジン、ピロリジン(テトラヒドロピロール)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、およびアゼピンが含まれ;2個の窒素原子を有する単環には、イミダゾリジン、ピラゾリジン(ジアゾリジン)、イミダゾリン、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)、およびピペラジンが含まれ;1個の窒素および1個の酸素を有する単環には、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、およびオキサジンが含まれ;1個の窒素および1個の硫黄を有する単環には、チアゾリン、チアゾリジン、およびチオモルホリンが含まれる。
【０１３０】
好ましい環は、窒素に加えて1個のヘテロ原子を含むものであり、特に好ましいヘテロ原子は、酸素および硫黄である。このように好ましい基には、モルホリノ、チオモルホリノ、チアゾリニルが含まれる。さらなるヘテロ原子を持たない好ましい基には、ピロリジノが含まれる。
【０１３１】
最も好ましい基は、モルホリノおよびチオモルホリノである。
【０１３２】
前述のように、これらの複素環基は、それ自身、置換されてよく;置換基の好ましいクラスは、C1〜7アルキル基である。複素環基がモルホリノであるとき、1種の置換基または複数の置換基は、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはメチルである。ただ1つのメチル置換基は、最も好ましくは2位にある。
【０１３３】
上に列挙された単環基と同様に、橋または架橋を有する環も可能である。その基が窒素および酸素原子を含むこれらのタイプの環の例は、
【化１４】
2008513428.tif 000016
【０１３４】
これらは、それぞれ8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル、6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘクス-3-イル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、および7-オキサ-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプト-3-イルと名付けられている。
【０１３５】
一般的合成方法
式中、Qが-NH-C(=O)-である式Iの化合物は、式1のように表すことができる。
【化１５】
2008513428.tif 000017
【０１３６】
-Y-XがC1〜7アルキルではないこれらの化合物は、Lが塩素または臭素である式2の化合物から
【化１６】
2008513428.tif 000018
【０１３７】
適切なアミンまたはチオールと反応することによって作製することができる。この反応は、室温で実施することができ、または必要なら加熱してよい。
【０１３８】
式2の化合物は、式3の化合物と
【化１７】
2008513428.tif 000019
【０１３９】
式4の化合物との
【化１８】
2008513428.tif 000020
【０１４０】
有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下での反応によって合成することができる。
【０１４１】
-Y-XがC1〜7アルキルである式1の化合物は、式3の化合物と式4aの化合物との
【化１９】
2008513428.tif 000021
【０１４２】
有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下での反応によって合成することができる。
【０１４３】
式3の化合物は、式5の化合物を
【化２０】
2008513428.tif 000022
【０１４４】
適切な還元剤、例えば、酢酸中の亜鉛を用いて還元することによって合成することができる。
【０１４５】
式5の化合物は、式6および7の化合物の鈴木-宮浦カップリングによって合成することができる。
【化２１】
2008513428.tif 000023
【０１４６】
この方法は、国際公開03/024949号(合成経路7c)に開示されており、使用されたボロン酸エステルは、等価のホウ素基によって置換することができる。
【０１４７】
式7の化合物への経路は、国際公開03/024949号(合成経路6)に開示されている。
【０１４８】
-Y-XがC1〜7アルキルである式1の化合物は、式8および9の化合物の鈴木-宮浦カップリングによって合成することもできる。
【化２２】
2008513428.tif 000024
【０１４９】
式8の化合物は、式10の化合物から
【化２３】
2008513428.tif 000025
【０１５０】
例えば、ピリジン中での、適切な酸無水物との反応によって合成することができる。
【０１５１】
式9の化合物は、式8の化合物から、適切なホウ素試薬との反応によって合成することができる。
【０１５２】
Qが-O-であり、XがSR3またはNR4R5から選択される式1の化合物は、式11のように表すことができ、
【化２４】
2008513428.tif 000026
【０１５３】
式中、X'は、SR3またはNR4R5を表す。これらの化合物は、Lが塩素または臭素である式12の化合物から
【化２５】
2008513428.tif 000027
【０１５４】
適切なアミンまたはチオールと反応することによって合成することができる。この反応は、室温で実施することができ、または必要なら加熱してよい。
【０１５５】
式12の化合物は、式13の化合物と
【化２６】
2008513428.tif 000028
【０１５６】
式14の化合物との
【化２７】
2008513428.tif 000029
【０１５７】
例えば、炭酸カリウムの存在下での反応によって合成することができる。
【０１５８】
式13の化合物は、式3の化合物から、ジアゾ化-加水分解処置を用いて合成することができる。これは、最初に、アミノ基を、例えば、HBF4および亜硝酸ブチルを用いてホウフッ化ジアゾニウム塩に変換し、これを、次いで、例えば、酸化銅(I)-硝酸銅(II)水溶液を用いて加水分解する。
【０１５９】
Qが-O-であり、Xが-C(=O)-NR6R7である式Iの化合物は、式15のように表すことができ、
【化２８】
2008513428.tif 000030
【０１６０】
式中、X"はNR6R7を表す。これらの化合物は、式16の化合物から、
【化２９】
2008513428.tif 000031
【０１６１】
HBTUおよびHOBTの存在下における適切なアミンとの反応によって合成することができる。
【０１６２】
式16の化合物は、式17の化合物から、
【化３０】
2008513428.tif 000032
【０１６３】
メタノール中における水酸化ナトリウムとの反応によって作製することができる。式17の化合物は、式10の化合物から、例えば、炭酸カリウムの存在下での式18の化合物との反応によって合成することができる。
【化３１】
2008513428.tif 000033
【０１６４】
本発明の化合物の使用
本発明は、活性化合物、特に、活性8-[1-置換ジベンゾチオフェン-4-イル]-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オンを提供する。
【０１６５】
本明細書で使用される「活性」という用語は、DNA-PK活性を阻害できる化合物に関係し、具体的には、固有の活性を有する化合物(薬物)ならびにこのような化合物のプロドラッグの両方を含み、このプロドラッグは、それ自身はほとんどまたはまったく固有の活性を示さない。
【０１６６】
特定の化合物によって提供されたDNA-PK阻害を評価するために使用できる1つのアッセイが、下記の実施例中に記載されている。
【０１６７】
本発明は、さらに、細胞を、好ましくは製薬上許容される組成物の形の有効量の活性化合物に接触させることを含む、前記細胞中のDNA-PK阻害を阻害する方法を提供する。このような方法は、in vitroまたはin vivoで実施することができる。
【０１６８】
例えば、細胞(例えば、腫瘍からの)のサンプルを、in vitroで培養し、活性成分を周知の治療効果を有する薬剤と共に前記細胞と接触させ、この化合物のそれらの細胞に対する治療効果の増強を観測することができる。
【０１６９】
本発明は、さらに、DNA-PK活性を阻害する活性化合物、ならびにin vitroまたはin vivoにかかわらず、細胞を有効量の活性化合物に接触させることを含む、DNA-PK活性を阻害する方法を提供する。
【０１７０】
本発明は、さらに、ヒトまたは動物の身体の治療方法における使用のための活性化合物を提供する。このような方法は、このような対象に、好ましくは医薬組成物の形の治療有効量の活性化合物を投与することを含むことができる。
【０１７１】
状態の治療との関連で本明細書で使用される「治療」という用語は、一般的に、ヒトのまたは動物の(例えば、獣医用途)にかかわらず、治療および療法に関し、その中で、いくつかの所望の治療効果は、例えば状態の進行の阻害が達成され、進行速度の減少、進行速度の停止、状態の改善、および状態の治癒を含む。予防手段(すなわち予防)としての治療も含まれる。
【０１７２】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、妥当な利益/リスク比に釣り合った何らかの所望の治療効果を生じるために有効である、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物または投薬形態の量に関する。
【０１７３】
投与
活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物は、全身的/末梢的または所望の作用の部位にかかわらず、これらには限らないが、経口(例えば、服用);局所(例えば、経皮的、経鼻、経眼、頬内、および舌下を含む);肺内(例えば、例えば口または鼻経由のエーロゾルを用いた吸入または通気療法);経直腸;経膣;皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および基質内を含めた、例えば注射による非経口;例えば皮下のまたは筋肉注射でのデポー剤の植込錠によるものを含めた任意の好都合な投与経路によって対象に投与することができる。
【０１７４】
対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、マウス(murine)(例えばマウス(a mouse))、イヌ(canine)(例えばイヌ(a dog))、ネコ(feline)(例えばネコ(a cat))、ウマ(equine)(例えばウマ(a horse))、霊長類、サル(例えばサル、類人猿)、サル(例えばマーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン)またはヒトでよい。
【０１７５】
処方
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、これを、1種または複数の製薬上許容される、担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、潤滑剤、または当分野の技術者に周知のその他の物質および場合によってはその他の治療薬または予防薬と一緒に、少なくとも1種の上で定義された活性成分を含む医薬組成物(例えば製剤)として提供することが好ましい。
【０１７６】
したがって、本発明は、さらに、上で定義された医薬組成物、および少なくとも1種の上で定義された活性化合物を、1種または複数の製薬上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または本明細書に記載されたその他の物質と混合することを含む医薬組成物の作製方法を提供する。
【０１７７】
本明細書で使用される「製薬上許容される」という用語は、正常な医学的判断に含まれる、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症なしに、対象(例えばヒト)の組織に接触して使用するのに適した、妥当な利益/リスク比に釣り合った、化合物、物質、組成物、および/または投薬形態に関する。各担体、賦形剤等も、製剤のその他の成分と相溶性であるという意味において「許容され」なければならない。
【０１７８】
適切な担体、賦形剤等は、標準の製剤テキスト、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、米国、ペンシルベニア州、Easton市、Mack Publishing Company、1990年に見出すことができる。
【０１７９】
製剤は、好都合に単位投与形態で提供することができ、薬学分野において周知の任意の方法によって調製することができる。このような方法は、活性化合物を、1種または複数の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、活性化合物を、液体担体または微粉固体担体または両方と均質かつ完全に会合させ、次いで必要なら製品を形づくることによって調製される。
【０１８０】
製剤は、液体、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、トローチ剤、顆粒、粉末、カプセル、カシェ剤、ピル、アンプル、坐剤、膣坐剤、軟膏、ゲル、パスタ剤、クリーム、スプレー、ミスト、泡沫、ローション、油、巨丸剤、舐剤、またはエーロゾルの形態でよい。
【０１８１】
経口投与(例えば服用)に適した製剤は、それぞれ活性化合物の所定の量を含む、カプセル、カシェ剤または錠剤などの別々の単位として;粉末または顆粒として;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として;または水中油液体乳濁液または油中水液体乳濁液として;巨丸剤として;舐剤として;またはパスタ剤として提供される。
【０１８２】
錠剤は、場合によっては1種または複数の補助成分を含んで、通常の手段、例えば、圧縮、成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒などの易流動性の形態の、場合によっては1種または複数の結合剤(例えばポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤または希釈剤(例えば乳糖、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム);界面活性剤または分散剤または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム);および保存剤(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸)と混合された活性化合物を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、場合によっては、その中の活性化合物の持続放出または制御放出を提供するように、被覆する、または刻み目をつける、所望の放出プロフィールを提供するために、例えば、変動する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて処方することができる。錠剤は、場合によっては、胃以外の消化管の部位での放出を提供するために腸溶コーティングすることができる。
【０１８３】
局所投与(例えば経皮的、経鼻、経眼、頬内、および舌下)に適した製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、パスタ剤、ゲル、スプレー、エーロゾル、または油として処方することができる。別法として、一製剤は、活性化合物および場合によっては1種または複数の賦形剤または希釈剤を含浸した、包帯または接着性プラスターなどのパッチまたはドレッシングを含むことができる。
【０１８４】
口中の局所投与に適した製剤には、風味を添えたベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性化合物を含むトローチ剤;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性なベース中に活性化合物を含む香錠;および適切な液体担体中に活性化合物を含む洗口剤が含まれる。
【０１８５】
眼への局所投与に適した製剤も、その中で活性化合物が、活性化合物に適した担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼薬が含まれる。
【０１８６】
担体が固体である、経鼻投与に適した製剤には、嗅剤を摂取する手法で、すなわち、鼻に近く支持された粉末の容器からの鼻腔を通しての急速な吸入によって投与される、例えば約20から約500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末が含まれる。担体が、例えば、経鼻スプレー、点鼻剤としての、またはネブライザーによるエーロゾル投与による投与用の液体である適切な製剤には、活性化合物の水性または油性溶液が含まれる。
【０１８７】
吸入による投与に適した製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスなどの適切な高圧ガスを使用する、与圧容器からのエーロゾルスプレーとして提供されるものが含まれる。
【０１８８】
皮膚経由の局所投与に適した製剤には、軟膏、クリーム、および乳濁液が含まれる。軟膏に処方される場合、活性化合物は、場合によっては、パラフィン性または水混和性の軟膏ベースのいずれかと一緒に使用することができる。別法として、活性化合物は、水中油クリームベースと一緒にクリームに処方することができる。所望なら、クリームベースの水性相は、例えば、少なくとも約30重量/重量%の多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの2以上の水酸基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚またはその他の患部を通しての活性化合物の吸収または透過を増強する化合物を含むことができる。このような皮膚透過増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似化合物が含まれる。
【０１８９】
局所乳濁液として処方されるとき、油相は、場合によっては、単に乳化剤(別にエマルジェント(emulgent)として知られる)を含んでもよく、または油相は、脂肪または油と、または脂肪および油の両方と少なくとも1種の乳化剤の混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する脂肪親和性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を含むまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油および/または脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏ベースを構成する。
【０１９０】
適切なエマルジェントおよび乳濁液安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。医薬の乳濁液製剤に使用されやすいほとんどの油における活性化合物の溶解性は非常に低い可能性があるので、製剤用に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の達成に基づく。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたはその他の容器からの漏れを防ぐのに適した粘稠度を有する、ベタベタしない、非汚染性の、洗浄できる製品であるべきである。直鎖または分枝鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、イソセチルステアレート、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、2-エチルヘキシルパルミテートまたはCrodamol CAPとして知られる分枝鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは、所要の性質に応じて、単独で、または組合せで使用することができる。
【０１９１】
別法として、白色軟パラフィンおよび/または流動パラフィンなどの高融点の脂質またはその他の鉱油を使用することができる。
【０１９２】
経直腸投与に適した製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む適切なベースを含む坐剤として提供することができる。
【０１９３】
経膣投与に適した製剤は、活性化合物に加えて、適切であることが当分野で周知である担体を含有する、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡沫またはスプレー製剤として提供することができる。
【０１９４】
非経口投与(例えば皮膚、皮下、筋肉内、静脈内および皮内注射による)に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌薬、および製剤を所定の受容者の血液と等張にする溶質を含有することができる、水性および非水性等張の、発熱物質を含まない、無菌注射溶液;および懸濁剤および増粘剤、およびリポソームまたは化合物を血液成分または1つまたは複数の器官に向けるように設計された他の微粒子系を含むことができる、水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。このような製剤中の使用に適した等張賦形剤の例には、塩化ナトリウム注射、リンガー溶液、または乳酸加リンガー注射が含まれる。一般的に、溶液中の活性化合物の濃度は、約1ng/mlから約10μg/ml、例えば約10ng/mlから1μg/mlである。製剤は、単位用量またはマルチ用量密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供することができ、使用する直前に、無菌液体担体、例えば注射用の水の添加のみが必要である、フリーズドライ(凍結保存)条件で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。製剤は、リポソームまたは活性化合物を血液成分または1つまたは複数の器官に向けるように設計された他の微粒子系の形態でよい。
【０１９５】
用量
活性化合物および活性化合物を含む組成物の適切な用量は、患者ごとに変わりうることを理解されたい。最適用量の決定は、一般的に、本発明の治療の任意のリスクまたは有害副作用に対する治療利益のレベルの平衡を保つことに関与する。選択される用量レベルは、これらには限らないが、特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出速度、治療の期間、組合せに使用される他の薬物、化合物、および/または物質、および患者の年齢、性別、体重、状態、総体的な健康、および先の病歴を含めた様々な要因に依存する。一般的に、用量は、実質的な害を及ぼすまたは有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する、作用部位における局所濃度を達成すべきであるが、化合物の量および投与経路は、最終的には医師の裁量による。
【０１９６】
in vivoでの投与は、連続的にまたは間欠的(例えば適切な間隔で分割された用量で)に、治療の全期間にわたって、単一用量で実施することができる。投与の最も効果的な手段および用量の決定方法は、当分野の技術者に周知であり、治療に使用される製剤、治療の目的、治療すべき標的細胞、および治療すべき対象によって変動する。単一または多数回投与を、治療する医師によって選択される用量レベルおよびパターンで実施することができる。
【０１９７】
一般的に、活性化合物の適切な用量は、1日当たり対象の体重1kg当たり約100μgから約250mgの範囲である。活性化合物が、塩、エステル、プロドラッグ、などである場合、投与される量は、親化合物に基づいて算出され、使用される実際重量は、比例的に増加される。
【実施例】
【０１９８】
次の実施例は、本発明を例示するためにのみ提供され、本明細書に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
【０１９９】
頭字語
便宜上、多くの化学部分が、これらには限らないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソ-プロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、tert-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)、およびアセチル(Ac)を含めた周知の省略形を用いて表される。
【０２００】
便宜上、多くの化合物が、これらには限らないが、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、イソプロパノール(i-PrOH)、メチルエチルケトン(MEK)、エーテルまたはジエチルエーテル(Et2O)、酢酸(AcOH)、ジクロロメタン(メチレンクロリド、DCM)、トリフルオロ酢酸(TFA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、およびジメチルスルホキシド(DMSO)を含めた周知の省略形を用いて表される。
【０２０１】
一般的な実験方法
Merck Kieselgel 60 F254 glass backed platesを用いて、薄層クロマトグラフィーを実施した。プレートは、UVランプ(254nm)の使用によって目に見えるようにした。E.M.Merckにより供給されたシリカゲル60(粒子サイズ40〜63μ)が、フラッシュクロマトフラフィーに使用された。1H NMRスペクトルが、Bruker DPX-300 装置で300MHzにおいて記録された。化学シフトは、テトラメチルシランを参照した。
【０２０２】
ライブラリーサンプルの精製および同定
サンプルをGilson LC ユニットで精製した。移動相A-0.1%水性TFA、移動相B-アセトニトリル、流量6ml/分、グラジエント-一般的には1分間90%A/10%Bで開始し、15分後に97%Bに上げ、その状態を2分間維持し、次いで開始条件に戻す。カラム:Jones Chromatography Genesis 4μC18カラム、10mm×250mm。254nmでのUV検知に基づくピーク捕捉。
【０２０３】
質量スペクトルは、正イオンモードにおいてFinnegan LCQ装置で記録された。移動層A-0.1%ギ酸水溶液、移動相B-アセトニトリル、流量2ml/分、グラジエント-1分間95%A/5%Bで開始し、5分後に98%Bに上げ、その状態を3分間維持し、次いで開始条件に戻す。カラム:Phenomenex 5μLuna C18カラム、4.6mm×50mm。254nmにおけるUV検知、210から600nmのPDA検知走査。
【０２０４】
その他の化合物の質量スペクトル
non-library化合物および中間体の質量スペクトルは、Waters 600 HPLCポンプおよび 2700 Autosamplerを用いて、Micromass ZQ装置(シングル四極子、電気スプレー電離モードで作動)で記録された。
【０２０５】
移動層A-0.1%ギ酸水溶液、移動相B-アセトニトリル中の0.1%ギ酸、流量2.0ml/分、グラジエント-3分間かけて5%Bから95%Bにし、その状態を3分間維持する。カラム:種類を問わないが、常にC18 50mm×4.6mm(一般的にはGenesis 4μ、Jones Chromatogrpahy)。PDA検知走査:Waters 996、走査範囲210〜400nm。
【０２０６】
重要な中間体の合成
(a)モルホリン-4-イル-8-(1'-ニトロジベンゾチオフェン-4'-イル)クロメン-4-オン(viii)
【化３２】
2008513428.tif 000034
【０２０７】
ジベンゾチオフェン-4-オール(i)
無水THF(400ml)中のジベンゾチオフェン(20.8g、113mmol)の冷却(-78℃)した溶液に、tert-ブチルリチウム(ペンタン中1.7M;100ml、170mmol)を添加した。反応混合物を、-78℃で1時間攪拌し、次いで放置して室温に温め、このように16時間攪拌した。混合物を、次いで0℃に冷却し、エチルマグネシウムブロミド(THF中1M;170ml、170mmol)をカニューレ経由のゆっくりとした流れでコハク色の反応混合物に添加した。反応物を、再び放置して室温にし、このように30分間攪拌した。還流冷却器を、反応容器に取り付けてから、酸素の泡を溶液を通して40分間流した。混合物を、次いでさらに1時間攪拌してから、砕氷上に注意深く注ぎ、濃塩酸でpH3に酸性化した。混合物を、次いで酢酸エチル(3×80ml)を用いて抽出した。有機抽出分を、次いでpH10が得られるまで3M水酸化ナトリウム溶液で処理した。塩基性の水性層を分離し、2M HClでpH3に酸性化し、それによって、油性の固形物が沈殿した。これを、ジエチルエーテル(150ml)中に溶解し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、次いでエタノール:水(1:1)(250ml)から再結晶化して表題の化合物(21.6g,96%)に相当する淡黄褐色固形物を得、これは、さらなる精製が不要であった。m/z(LC-MS、ESP)、RT=3.64min、(M+H)=201.1
4-メトキシ-ジベンゾチオフェン(ii)
アセトン(500ml)中のジベンゾチオフェン-4-オール(i)(14.2g、71.0mmol)の溶液に、粉末炭酸カリウム(14.72g、106.5mmol)およびヨウ化メチル(4.43ml、71mmol)を添加した。混合物を、加熱還流しこのように16時間攪拌した。混合物を、次いで冷却しCelite(商標)パッドでろ過した。得られたろ過物を、真空で濃縮して油性の残渣を得、これを、ジクロロメタン(100ml)に希釈し、1M NaOHおよび飽和食塩水で洗浄した。有機層を、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して表題の化合物に相当する淡黄褐色固形物を得、これを、さらなる精製なしに使用した。(15.2g、100%)m/z(LC-MS、ESP)、RT=4.22min、(M+H)=215.1
4-メトキシ-1-ニトロ-ジベンゾチオフェン(iii)
4-メトキシ-ジベンゾチオフェン(ii)(4.3g、20.0mmol)を、氷酢酸(60ml)に溶解し、この溶液に、発煙硝酸(3.37ml)を、混合物の温度が25℃を超えて上昇しないことを確かめながら1滴ずつ添加した。黄色い懸濁液を、さらに45分間攪拌してから、注意深く水(200ml)中に注ぎ15分間攪拌した。黄色い固形物を、ろ別し、豊富な量の水に続いてヘキサンで完全に洗浄した。このように得られた残渣を、次いで真空オーブン中で乾燥して、黄色い固形物として表題の化合物を得、これを、さらなる精製なしに使用した。(5.19g、97%)m/z(LC-MS、ESP)、 RT=4.15min、(M+H)=260.1
1-ニトロ-ジベンゾチオフェン-4-オール(iv)
固形のピリジン塩酸塩(1 kg、8.7mol)を、4-メトキシ-1-ニトロ-ジベンゾチオフェン(iii)(35.44g、187mmol)に添加し、反応物をよく混合してから攪拌を継続しながら165℃に加熱した。混合物をこのように8時間維持し、冷却し、水(500ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×200ml)中に抽出した。3M水酸化ナトリウム溶液を、黒ずんだ固形物が溶液から沈殿するまで有機抽出物に添加した。ろ液を取り出し、溶液を濃塩酸を用いてpH1に酸性化した。得られた酸性化で形成された鮮黄色の固形物を、次いでろ別し、水で洗浄し、乾燥して純粋な表題の化合物を得、これはさらなる精製なしに使用するのに適当であった。(35.44g、77%)m/z(LC-MS、ESP)、RT=3.69min、(M+H)=246.2、(M-H)=244.1
トリフルオロ-メタンスルホン酸1-ニトロ-ジベンゾチオフェン-4-イルエステル(v)
1-ニトロ-ジベンゾチオフェン-4-オール(iv)(5.37g、22.0mmol)のジクロロメタン(75ml)中の冷却(-5℃)した懸濁液に、トリエチルアミン(9.20ml、66.00mmol)を添加し、それにより懸濁液が完全に可溶化した。この混合物に、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.85ml、33.00mmol)を、注射器経由で1滴ずつ添加した。混合物を、この温度において1時間攪拌し、次いで砕氷上に注いだ。氷を溶解させ、混合物を、CH2Cl2(3×20ml)を用いて抽出した。一緒にした有機層を、次いで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空で濃縮して、薄いコハク色の油を得、これを、シリカのパッド(純CH2Cl2)を経由して抽出して、純粋な形態の表題の化合物を得、これは、さらなる精製なしに使用するのに適切であった。(8.30g、99%)%)m/z(LC-MS、ESP)、RT=4.40min、イオン化せず。
【０２０８】
モルホリン-4-イル-8-(1'-ニトロジベンゾチオフェン-4'-イル)クロメン-4-オン(viii)
清潔な乾燥したフラスコに、トリフルオロ-メタンスルホン酸1-ニトロ-ジベンゾチオフェン-4-イルエステル(v)(250mg、0.66mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(185mg、0.73mmol)、酢酸カリウム(390mg、3.98mmol)、PdCl2(dppf)(27mg、0.033mmol)およびdppf(19mg、0.033mmol)をアルゴン下で装入した。このフラスコは、真空で空気を抜き、アルゴンで3回フラッシュした。ジオキサン(20ml)を添加し、反応混合物を、90℃で12時間攪拌した。反応混合物を、DCM(100ml)で希釈し、有機層を、順に水(3×30ml)、食塩水(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で蒸発して、さらなる精製なしに使用したニトロボロネート(vi)を得た。Vi(280mg、0.79mmol)、クロメノン-8-トリルレート(vii)(298mg、0.79mmol)、PdCl2(dppf)(19.3mg、0.024mmol)、およびCs2CO3(770mg、2.36mmol)の混合物を、アルゴンで3回フラッシュし、THF(20ml)を添加した。反応混合物を、還流下で12時間攪拌した。溶媒を、真空で除去し、残渣をDCM(100ml)中に溶解し、水(2×30ml)、食塩水(1×30ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で蒸発して、表題の化合物(viii)を得た。粗生成物を、DCM中の2〜5%メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２０９】
融点=179℃;Rf=0.28(DCM/MeOH 95/5);LC-MS ES+ 460.IR(膜):1681、1619、1559、1404 cm-1;UV:λmax=240nm。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.27(dd,J=7.8;1.6Hz,1H);8.09(d,J=7.5Hz,1H);7.83(d,J=7.9Hz,1H);7.78(d,J=7.1Hz,1H);7.66(dd,J=7.5;1.6Hz,1H);7.42〜7.52(m,4H);5.45(s,1H);3.40〜3.47(m,4H);3.00〜3.03(m,4H)。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ176.9;162.5;150.8;151.7;143.4;140.5;135.9;133.5;131.6;129.0;127.5;127.4;127.0;125.8;125.6;125.4;124.1;123.1;120.8;87.6;66.0;44.9。
【０２１０】
(b)8-(1'-アミノジベンゾチオフェン-4'-イル)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(ix)
【化３３】
2008513428.tif 000035
【０２１１】
酢酸(30ml)中のニトロジベンゾチオフェン誘導体(viii)(810mg、1.77mmol)の溶液に、亜鉛粉(1.16g、17.70mmol)を添加し、反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、celiteでろ過し、順にメタノール(4×50ml)およびDCM(2×50ml)で洗浄し、合わせたろ液を、減圧下で蒸発した。残った固形物を、水(100ml)で攪拌し、アンモニア水(25ml)を添加した。得られた沈殿固形物を、ろ別収集し、DCM中の2〜5%メタノールを溶離液として用いるシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１２】
Rf=0.28(DCM/MeOH 95/5);IR(膜):3326、3211、2962、2902、2851、1729、1615、1555。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.14〜8.20(m,2H);7.74(dd,J=7.7;1.1Hz,1H);7.67(dd,J=7.4;1.7Hz,1H);7.34〜7.49(m,4H);7.22(d,J=7.8Hz,1H);6.82(d,J=7.8Hz,1H);5.48(s,1H,=CH);4.55(br,-NH,2H);3.42〜3.46(m,4H);3.03〜3.06(m,4H)。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ177.6;162.5;151.7;144.2;141.6;138.9;135.8;134.1;132.8;129.1;128.9;126.0;125.7;125.3;125.1;125.0;123.8;123.7;123.1;123.0;122.0;113.1;87.18;66.4;45.0。
【０２１３】
(c)2-クロロ-N-[4-(2-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-クロメン-8-イル)-ジベンゾチオフェン-1-イル]-アセトアミド(A)
【化３４】
2008513428.tif 000036
【０２１４】
無水DMA(12ml)中のアミノジベンゾチオフェン誘導体(ix、1mol当量)の溶液に、トリエチルアミン(2.2mol当量)およびクロロアセチルクロリド(1.1mol当量)を添加し、反応混合物を、室温で4時間攪拌した。
【０２１５】
(d)3-ブロモ-N-[4-(2-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-クロメン-8-イル)-ジベンゾチオフェン-1-イル]-プロピオンアミド(B)
【化３５】
2008513428.tif 000037
【０２１６】
無水DMA中のアミノジベンゾチオフェン誘導体(ix;1mol当量)の溶液に、トリエチリアミン(2.2mol当量)および3-ブロモプロピオニルクロリド(1.1mol当量)を添加し、反応混合物を、室温で4時間攪拌した。
【０２１７】
(e)8-(1-ヒドロキシ-ジベンゾチオフェン-4-イル)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(x)
【化３６】
2008513428.tif 000038
【０２１８】
アミノジベンゾチオフェン誘導体(ix)(1mmol)を、エタノール(40ml)中に懸濁させ、HBF4(15mmol)を、室温で1滴ずつ添加した。15分間攪拌後、反応混合物は透明な溶液になり、これを0℃に冷却し、亜硝酸t-ブチル(2mmol)を添加した。30分後、反応混合物を、エーテル(80ml)で希釈した。沈殿固形物を、ろ過し、エーテル(2×20ml)で洗浄し乾燥した。この固形物を、酸化第1銅(1mmol)を含む水1 L中の硝酸銅(300mmol)の溶液に添加し、室温で1時間攪拌した。この水溶液を、ろ過して茶色の固形物として生成物が得られ、これを2〜5%メタノール/DCMを用いたシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１９】
(f)8-[1-(2-ブロモ-エトキシ)-ジベンゾチオフェン-4-イル]-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(C)
【化３７】
2008513428.tif 000039
【０２２０】
無水DMF(20ml)中の1-ヒドロキシジベンゾチオフェン(x;1mol当量)の溶液に、炭酸カリウム(1.1mol当量)およびジブロモエタン(1.1mol当量)を添加し、反応混合物を、室温で12時間攪拌した。
【０２２１】
(g)ナトリウム[4-(2-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-クロメン-8-イル)-ジベンゾチオフェン-1-イルオキシ]-アセテート(D)
【化３８】
2008513428.tif 000040
【０２２２】
ヒドロキシル化合物(x)を、無水DMF中に懸濁させ、炭酸カリウムを添加し、次いでメチルブロモアセテートを添加し、反応混合物を、60℃で終夜攪拌した。反応の完了後、反応混合物を、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色の固形物としてメチルエステルを得た。反応の進行を、HPLCおよびLC-MSによって監視した。このエステルを、メタノール中に溶解し、NaOH水溶液を添加した。反応混合物を、60℃で1時間攪拌し、そのとき、HPLCおよびLC-MSがメチルエステルの非存在を示した。反応混合物を、真空で蒸発乾燥して、ナトリウム塩(D)が得られた。
【０２２３】
（実施例１）
【化３９】
2008513428.tif 000041
【０２２４】
2-クロロ-N-[4-(2-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-クロメン-8-イル)-ジベンゾチオフェン-1-イル]-アセトアミド(A)のアリコート(0.5ml)を、合成のための様々なアミンを収容した各バイアルに添加した。反応混合物を、並行して室温で12時間攪拌し、最少量のメタノールで希釈し、得られた化合物を次いで精製した。
【化４０】
2008513428.tif 000042
【表１】
2008513428.tif 000043
2008513428.tif 000044
2008513428.tif 000045
【０２２５】
代表的な分析データ
化合物1:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.27(1H,s,-NH)、8.44(1H,m,Ar)、8.29(1H,d,J=7.85Hz,Ar)、8.04(1H,d,J=8.04Hz,Ar)、7.86(2H,m,Ar)、7.55(4H,m,Ar)、6.59(1H,s,=CH-)、4.01(4H,m,-NCH2CH2-)、3.82(2H,s,-NCH2)、3.53(4H,m,-NCH2CH2-)、3.26(4H,m,-NCH2CH2-)、3.18(4H,m,-NCH2CH2-)。融点:165℃。
【０２２６】
化合物2:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.80(1H,s,-NH)、8.26(1H,m,Ar)、8.19(1H,dd,J=1.6Hz,Ar)、7.70(2H,m,Ar)、7.48(2H,m,Ar)、7.38(3H,m,Ar)、6.15(1H,s,=CH-)、4.10(2H,s,-NCH2)、3.42(6H,m,-NCH2CH2-)、3.09(7H,m,-NCH2CH2-)、1.95(5H,m,-CH2CH2-)。融点:188℃。
【０２２７】
化合物17(油):1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.15(1H,s,-NH)、8.22(2H,t,J=7.93Hz,Ar)、7.74(2H,t,J=7.64Hz,Ar)、7.58(1H,d,J=7.95Hz,Ar)、7.50(1H,d,J=7.67Hz,Ar)、7.36(3H,m,Ar)、6.58(1H,s,=CH-)、3.53(2H,s,-NCH2)、3.45(4H,m,-NCH2CH2-)、3.20(6H,m,-NCH2CH2-)、3.03(2H,m,-NCH2)、2.91(6H,s,-NCH3)、2.56(3H,s,-NCH3)。
【０２２８】
化合物18:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.26(1H,s,-NH)、8.32(1H,d,J=6.42Hz,Ar)、8.20、(1H,d,J=6.36Hz,Ar)、7.90(1H,m,Ar)、7.74(2H,m,Ar)、7.47(4H,m,Ar)、6.40(1H,s,=CH-)、3.96(2H,m,-NCH2)、3.77(2H,s,-OCH2)、3.44(4H,m,-NCH2CH2-)、3.27(2H,d,J=11.57Hz,-NCH2)、3.15(4H,s,-NCH2CH2-)、2.50(2H,m,-NCH2)。融点:152℃。
【０２２９】
化合物27:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.90(1H,s,-NH)、8.38(1H,m,Ar)、8.22(3H,m,Ar)、7.77(3H,m,Ar)、7.45(4H,m,Ar)、6.89(2H,m,Ar)、6.32(1H,S,=CH-)、3.89(2H,bs,-NCH2)、3.51(4H,s,-NCH2CH2-)、3.46(4H,m,-NCH2CH2-)、3,17(4H,m,-NCH2CH2-)、3.03(4H,m,-NCH2CH2-)。融点:171℃。
【０２３０】
（実施例２）
【化４１】
2008513428.tif 000046
【０２３１】
3-ブロモ-N-[4-(2-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-クロメン-8-イル)-ジベンゾチオフェン-1-イル]-プロピオンアミド(B)のアリコート(0.5ml)を、合成のための様々なアミンを収容した各バイアルに添加した。反応混合物を、並行して室温で12時間攪拌し、最少量のメタノールで希釈し、得られた化合物を次いで精製した。
【化４２】
2008513428.tif 000047
【表２】
2008513428.tif 000048
2008513428.tif 000049
2008513428.tif 000050
【０２３２】
代表的な分析データ
化合物48:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.32(1H,s,-NH)、8.22(2H,m,Ar)、7.73(2H,m,Ar)、7.58(1H,d,J=7.82Hz,Ar)、7.40(4H,m,Ar)、6.12(1H,s,=CH-)3.54(4H,m)、3.44(4H,m)、3.29(2H,m)、3.11(6H,m)、2.37(bs)、1.76(m)。
【０２３３】
化合物53:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.19(1h,s,-NH)、8.20(2H,m,Ar)、7.69(2H,m,Ar)、7.53(1H,m,Ar)、7.41(1H,m,Ar)、6.00(1H,s,=CH-)、4.16(1H,m)、3.68(2H,m)、3.42(8H,m)、3.06(4H,m)、2.62(8H,m)。融点:148℃。
【０２３４】
（実施例３）
【化４３】
2008513428.tif 000051
【０２３５】
8-[1-(2-ブロモ-エトキシ)-ジベンゾチオフェン-4-イル]-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(C)のアリコート(0.5ml)を、合成のための様々なアミンを収容した各バイアルに添加した。反応混合物を、並行して室温で12時間攪拌し、最少量のメタノールで希釈し、得られた化合物を次いで精製した。
【化４４】
2008513428.tif 000052
【表３】
2008513428.tif 000053
【０２３６】
代表的な分析データ
化合物78:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.84(1H,m,Ar0,8.28(1H,d,J=7.85Hz,Ar)、7.76(2H,m,Ar)、7.50(3H,m,Ar)、7.35(1H,d,J=8.22Hz,Ar)、7.11(1H,d,J=8.45Hz,Ar)、5.95(1H,s,=CH)、5.07(2H,d,J=9.50Hz,-OCH2)、4.47(1H,d,-OCH(CH3))、3.96(1H,d,-CH(CH3))、3.51(8H,m,-NCH2)、3.16(4H,m,-NCH2)、1.22(3H,d,J=6.20Hz,-CH3)、1.12(3H,d,J=6.24Hz,-CH3)。融点:240℃。
【０２３７】
化合物80:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.73(1H,dd,J=5.12Hz,Ar)、8.01(1H,dd,J=7.85Hz,Ar)、7.81(1H,dd,J=7.54Hz,Ar)、7.73(1H,dd,J=7.42Hz,ar)、7.51(1H,d,J=8.23Hz,Ar)、7.42(3H,m,Ar)、7.19(1H,d,J=8.35Hz,Ar)、4.54(2H,m,-OCH2)、3.39(8H,t,J=4.64Hz,N-CH2)、3.34(2H,m,-N-CH2)、3.10(8H,t,J=4.81Hz,N-CH2)、2.81(3H,s,-N-CH3)。融点:100℃。
【０２３８】
化合物81:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.66(1H,dd,J=9.39Hz,Ar)、7.99(1H,dd,J=6.19Hz,Ar)、7.79(1H,dd,J=5.97Hz,Ar)、7.72(1H,dd,J=7.44Hz,Ar)、7.51(1H,d,J=7.46Hz,Ar)、7.38(3H,m,Ar)、7.22(1H,d,J=8.31Hz,Ar)、4.76(2H,t,J=5.58Hz,-OCH2)、3.79(10H,m,-NCH2 &-OCH2)、3.58(2H,m,-NCH2)、3.38(8H,t,J=5.06Hz,-NCH2)、3.20(1H,s,-NH)、3.09(2H,t,J=4.89Hz,-NCH2)。融点:70℃。
【０２３９】
化合物83:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.55(1H,d,J=6.67Hz,Ar)、7.99(1H,dd,J=6.24Hz,Ar)、7.72(2H,m ,Ar)、7.45(4H,m,Ar)、6.99(1H,d,J=8.27Hz,Ar)、6.39(1H,s,=CH)、4.58(2H,m,-OCH2)、3.54(3H,m,-CH(CH3)2 &-NCH2)、3.45(12H,m,-NCH2)、3.17(4H,m,-NCH2)、1.32(6H,d,J=6.67Hz,(CH3)2CH-)。融点:158℃。
【０２４０】
化合物87:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.57(1H,m,Ar)、8.29(1H,d,J=7.85Hz,Ar)、7.82(2H,m,Ar)、7.51(4H,m,Ar)、7.12(1H,d,J=8.23Hz,Ar)、6.59(1H,s,=CH)、4.85(2H,m,-OCH2)、3.78(2H,m,-NCH2)、3.54(4H,m,-OCH2)、3.47(4H,m,-NCH2)、3.28(4H,m,-NCH2)、1.47(6H,t,J=7.38Hz,-CH3)。融点:147℃。
【０２４１】
化合物88:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(1H,m,Ar)、8.02(1H,dd,J=7.83Hz,Ar)、7.82(1H,m,Ar)、7.76(1H,dd,J=7.34Hz,Ar)、7.45(1H,d,J=7.52Hz,Ar)、7.40(2H,m,Ar)。7.25(1H,d,J=8.42Hz,Ar)、4.84(2H,m,-OCH2)、3.92(2H,m,-NCH2)、3.39(8H,m,-OCH2)、3.11(8H,m,-NCH2)、3.05(6H,s,(CH3)2N-)。融点:166℃。
【０２４２】
（実施例４）
【化４５】
2008513428.tif 000054
【０２４３】
ナトリウム [4-(2-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-クロメン-8-イル)-ジベンゾチオフェン-1-イルオキシ]-アセテート(D)を、DMFに溶解し、適切なアミンを収容した反応管中に15等分して入れた。無水DMF中のHBTUおよびHOBTの溶液を、各管に添加し、この反応混合物を、室温で終夜攪拌した。得られた生成物を、次いで精製した。
【化４６】
2008513428.tif 000055
【表４】
2008513428.tif 000056
【０２４４】
（実施例５）
8-(1'-アセチルアミノジベンゾチオフェン-4'-イル)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(103)
【化４７】
2008513428.tif 000057
【０２４５】
(a)4-トリフルオロメタンスルホニル-ジベンゾチオフェン-l-イルアミン(xi)
亜鉛粉(1.17g、17.96mmol)および化合物トリフルオロ-メタンスルホン酸1-ニトロ-ジベンゾチオフェン-4-イルエステル(v)(1.13g,2.99mmol,1 equiv.)を含む氷酢酸(80ml)の溶液を、室温で終夜攪拌した。攪拌終了後、溶液を、Celite(商標)パッドでろ過した。Celite(商標)ケーキを、次いでジクロロメタンで洗浄し、有機層を真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(DCM/ガソリン4/6 次いで6/4)で精製して、白色の固形物として所望の化合物がもたらされた(0.84g、収率80%)。
【０２４６】
融点=108℃;Rf=0.34(DCM/ガソリン6/4);LC-MS m/z 348 [M+1]
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06〜8.09(m,1H);7.77〜7.81(m,1H);7.36〜7.44(m,2H);7.14(d,J=8.6Hz,1H);6.63(d,J=8.6Hz,1H);3.94(s,NH2)。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ143.9;138.8;136.9;135.4;134.1;126.6;125.4;124.8;123.6;123.3;119.7;119.4(q,J=317Hz,CF3);113.0。
【０２４７】
(b)1-アセチルアミノジベンゾチオフェントリフレート(xii)
ピリジン(4.0ml)中のアミノジベンゾチオフェントリフレート(200mg、0.58mmol)の溶液に、無水酢酸(0.29ml、2.88mmol)を1滴ずつ添加した。反応混合物を、室温で12時間攪拌し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を、順に水(2×20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×20ml)および食塩水(1×20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空で蒸発した。残った固形物を、ガソリンと共に粉砕して、表題の化合物(xii)が得られた。
【０２４８】
LC/MS(MeOH中):Tr=3.15min。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.51(1H,s,NH)、8.48(1H,d,J=8.1Hz)、8.25(1H,d,J=7.42Hz)、7.71〜7.53(4H,m)、2.33(3H,s,-CH3)。13C NMR(75MHz,CDCl3):δ139.81、135.34、129.05、126.56、124.19、120.00、24.09。
【０２４９】
(c)2-モルホリン-4-イル-8-(4,4,5,5,-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-4-イル)-4a,8a-ジヒドロクロメン-4-オン(xiii)
2-モルホリン-4-イル-8-トリフルオロメタンスルホニル-クロメン-4-オン(vii)(1.0g、2.637mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.803g、3.165mmol)および酢酸カリウム(0.776g、7.911mmol)、1,4-ジオキサン(30mL)の溶液を、15分間、超音波処理しながら窒素の泡を溶液に通すことによって脱ガスした。反応混合物に、次いで、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(II)、(107mg、0.132mmol)および1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(73mg、0.132mmol)を添加した。反応物を、N2下で90℃において16時間加熱した。加熱終了後、溶液を、エーテルで希釈し、有機層を、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮して黒色の固形物として、表題の化合物を得(0.80g、収率85%)、これを精製なしに使用した。LC-MS m/z 358 [M+1];1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(d,J=6.3Hz,1H);7.94(d,J=7.2Hz,1H);7.27(t,J=7.5Hz,1H);5.51(s,3H);3.74〜3.78(m,4H);3.61〜3.64(m,4H):1.19(s,12H);13C NMR(75MHz,CDCl3):δ178.0;162.0;158.1;140.6;129.6;124.7;86.8;84.3;83.5;66.5;45.1;25.4;24.9。
【０２５０】
(d)8-(1'-アセチルアミノジベンゾチオフェン-4'-イル)-2-モルホリン-4-イル-クロメン-4-オン(103)
xii(100mg、0.26mmol)、xiii(100mg、0.28mmol)、Pd(PPh3)4(14.5mg、0.013mmol)および炭酸カリウム(106mg、0.768mmol)の混合物を、真空下においてアルゴンで3回フラッシュし、ジオキサン(15ml)を添加した。反応混合物を、85℃で12時間攪拌した。混合物を、DCM(50ml)で希釈し、有機層を、順に水(2×20ml)、食塩水(1×20ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を真空で蒸発した。残った固形物を、DCM中の5%メタノールを溶離液として用いてシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(103)を得た。
【０２５１】
Rt=3.73min;m/z=471.4;純度=95%
生物学的実施例
DNA-PK阻害
上記化合物のDNA-PKに対する阻害作用をin vitroで評価するために、次のアッセイを使用してIC50値を測定した。
【０２５２】
哺乳類のDNA-PK(500ng/ml)を、ヒーラ細胞核抽出物から単離し(Gell,D.およびJackson S.P.、Nucleic Acids Res.27:3494〜3502頁(1999年))、続いてQ-セファロース、S-セファロースおよびヘパリンアガロースを利用したクロマトグラフィーを行った。DNA-PK(250ng)活性を、ポリプロピレン96ウェルプレート中に25mM Hepes、pH7.4、12.5mM MgCl2、50mM KCl、1mM DTT、10% グリセロール、0.1% NP-40およびl mgの基質GST-p53N66(グルタチオンS-転移酵素に縮合したヒト野生型p53のアミノ末端66アミノ酸残基)を含む緩衝液中で40μlの最終容量において30℃で測定した。このアッセイミックスに、様々な濃度の阻害剤(DMSO中の最終濃度1%の)を添加した。10分間のインキュベーション後、ATPを、反応を開始するための30量体の二本鎖DNAオリゴヌクレオチド(0.5ng/mlの最終濃度)と一緒に添加して、50μMの最終濃度とした。1時間振とうした後、150μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を反応物に添加し、5μlを、次いで、1ウェル当たり45μlのPBSを入れた96ウェル乳白色プレートに移し、GSTp53N66基質を、1時間、ウェルに結合できるようにした。DNA-PKによって顕在化されたp53のセリン15残基上のリン酸化反応事象を検知するために、p53ホスホセリン-15抗体(Cell Signaling Technology)を、塩基性のELISA処置において使用した。抗ウサギHRPを複合体化した二次抗体(Pierce)を、次いで、ELISA処置に使用してから、TopCount NXT(Packard)による化学発光カウンティングによって測定される信号を検知するための化学発光試薬(NEN Renaissance)を添加した。
【０２５３】
各化合物の酵素活性を、次いで、次式を用いて計算する。
【数１】
2008513428.tif 000058
【０２５４】
結果は、IC50値(酵素活性の50%が阻害される濃度)として以下に論じられている。これらは、通常10μMから0.01μMまでの、種々の濃度の範囲にわたって測定する。このようなIC50値は、増加した化合物の効能を識別するための相対的な値として使用する。
【０２５５】
生存増加比
生存増加比(SER)は、放射線に曝露しない対照細胞に比較した2Graysの放射線被曝後のDNA-PK阻害剤によって顕在化される細胞殺滅の増加の比である。DNA-PK阻害剤は、100nMの固定濃度で使用した。放射線は、毎分1Gyの線量率でFaxitron 43855D装置によって供給した。2Grayの放射線曝露でのSERは、次式から算出した。
【数２】
2008513428.tif 000059
【０２５６】
細胞殺滅の程度は、標準のクローン原性生存アッセイによって監視した。すなわち、組織培養を処理した6ウェルプレートは、1ウェル当たり100〜200コロニーを生ずるのに適切な濃度でヒーラ細胞を接種し、細胞が付着するのを可能にするために培養器に戻した。4時間後、化合物または媒体の対照を、細胞に添加した。細胞を、次いで、Faxitron 43855D cabinet X線装置を用いた2Grayの放射線曝露前に阻害剤の存在下で1時間インキュベートした。細胞を、次いで、さらに16時間インキュベートしてから、培地を、DNA-PK阻害剤の非存在下で新しい培地に交換した。8日後、形成されたコロニーを固定し、Giemsa(英国、Poole市、Sigma)で染色し、自動コロニーカウンター(英国、Oxford市、Oxford Optronics Ltd)を用いて評点をつけた。データは、上記のとおりに算出した。
【０２５７】
すべての化合物が、DNA-PK阻害において活性を示し、約100nM未満のIC50を示した。
【０２５８】
約10nM未満のIC50を有する、DNA-PK阻害において特に効果を示した化合物には、5、18、23、24、25、26、29、32、51、53、60、81、82、83、84、85、86、88、90、91、95が含まれる。
【０２５９】
すべての化合物が、1以上のSERを示した。次の化合物は、2以上のSERを有した。1、4、13、24、26、32、34、38、40、41、48、53、56、80、82、84、88、89。
【国際調査報告】
2008513428.tif 000063
2008513428.tif 000064
2008513428.tif 000065