(57)【要約】  １以上の抗原成分；医薬として許容されるその非液体アジュバント；及び場合により非液体ワクチン保護剤を含む非液体ワクチン組成物。
2008502605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体アジュバント；及び場合により
非液体ワクチン保護剤
を含む非液体ワクチン組成物。
【請求項２】
植込み錠、ペレット、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、又はエアロゾルの形態である、請求項１に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項３】
前記組成物が、ジェット式注射システムを介した高速デリバリー用に剤形される、請求項２に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項４】
前記ワクチン組成物が、その表面を固める成分を含み、そして高スピード推進デリバリー用の形状にされる、請求項３に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項５】
前記抗原成分が、ポリペプチド、タンパク質、タンパク質断片、ＤＮＡ若しくはＲＮＡ断片、ハプテン-抗原の組合せ、オリゴ糖若しくは多糖、オリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド、他の抗原化合物、又は上記のいずれかをコードするＤＮＡ／ＲＮＡ配列から選ばれる、請求項１に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項６】
以下の：
アデノウイルス、ＡＩＤＳ、炭疽菌、ＢＣＧ、クラミジア、コレラ、シルコウイルス、ブタコレラ、コロナウイルス、ジフテリア-破傷風、ジステンパーウイルス、ＤＴａＰ、ＤＴＰ、大腸菌、アイメリア(コクシジウム症)、脳炎、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ白血病ウイルス、口蹄病、ヘモフィルス、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ型肝炎、Ｂ/Ｈｉｂ型肝炎、ヘルペスウイルス、Ｈｉｂ、インフルエンザ、日本脳炎、ライム病、はしか、麻疹-風疹、髄膜炎菌、ＭＭＲ、おたふく風邪、マイコプラズマ、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルス、パスツレラ、百日咳、ペスティウイルス、ペスト、肺炎菌、ポリオ(ＩＰＶ)、ポリオ(ＯＰＶ)、シュードラビス、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス、鼻気管炎、ロタウイルス、風疹、サルモネラ、ＳＡＲＳ、破傷風、腸チフス、水痘、ウイルス性下痢ウイルス、黄熱病からなる群から選ばれる１以上の疾患病原体に対して活性である成分を含む、請求項５に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項７】
前記抗原成分が、不活性型パルボウイルス、不活性型鼻気管炎、不活性型ウイルス性下痢ウイルス、サルモネラ抗原、破傷風トキソイド抗原、クロストリジウム抗原、又はそれらの組合せを含む、請求項６に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項８】
３〜７個の抗原成分を含む、請求項５に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項９】
前記抗原成分が、ワクチン組成物の総重量に基づいて約０.１〜５重量％の量で存在する、請求項５に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項１０】
前記医薬として許容される非液体アジュバントが、カルシウム又はアルミニウム塩、ミネラル又は非ミネラル・オイル、細菌生成物、リポソーム、サポニン、免疫刺激複合体、及び生物分解性微粒子のうちの１以上から選ばれる、請求項１に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項１１】
前記アジュバントが、サポニン、ミネラルオイル、非ミネラルオイル、及び多価ポリマー、スクアレン、アジュバント６５、界面活性剤、ポリアニオン、ペプチド及びアミノ酸、Ａｄｊｕ-Ｐｈｏｓ、アルガルグルカン、アルガムリン、アルミニウム塩、アルヒドロゲル、抗原製剤、アブリジン、Ｂａｙ  Ｒ１００５、カルシトリオール、カルシウム塩、コレラ・ホロトキシン(ＣＴ)、コレラ・トキシンＢサブユニット(ＣＴＢ)、ＣＲＬ１００５、ＤＤＡ、ＤＨＥＡ、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＯＣ／ミョウバン複合体、γイヌリン、ゲルブアジュバント、ＧＭＤＰ、イミキモド、ＩｍｍＴｈｅｒ、インターフェロンγ、イスコプレップ７.０.３、ロキソリビン、ＬＴ-ＯＡ、又はＬＴ経口アジュバント、ＭＦ５９、モンタニドＩＳＡ５１、モンタニドＩＳＡ７２０、ＭＰＬ、ＭＴＰ-ＰＥ、ＭＴＰ-ＰＥ、ムラメチド、ムラパルミチン、Ｄ-ムラパルミチン、ＮＡＧＯ、非イオン性界面活性剤小胞、プレウラン、ＰＬＧＡ、ＰＧＡ及びＰＬＡ、プルロニックＬ１２１、ＰＭＭＡ、ＰＯＤＤＳ、ポリＲａ：ポリｒＵ、ポリホスファゼン、ポリソルベート８０、タンパク質コクレエート、ＱＳ-２１、Ｑｕｉｌ Ａ、レヒドラゲルＨＰＡ、レヒドラゲルＬＶ、Ｓ-２８４６３、ＳＡＦ-１、スクラボ・ペプチド、センダイ・プロテオリポソーム、センダイ-含有脂質マトリックス、スパン８５、スペコール、ステアリル・チロシン、セラミド、スレオニル-ＭＤＰ、及びＴｙ粒子のうちの１以上から選ばれる、請求項１０に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項１２】
前記アジュバントが、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、及びサポニンのうちの１以上から選ばれる、請求項１０に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項１３】
前記アジュバントが、ワクチン組成物の総重量に基づいて、約０.１〜５重量％の量で存在する、請求項１０に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項１４】
抗原に付き添い、そして抗原及び／又はアジュバントの放出割合を制御することを許容するように機能するワクチン保護剤をさらに含み、そして疾患適応症に対する受動免疫をもたらすか又は高めるように選ばれる抗体を含む、請求項１に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項１５】
前記ワクチン保護剤が、ヒト若しくは動物γ-グロブリン又はモノクローナル抗体を含む、請求項１４に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項１６】
前記ワクチン保護剤が、ワクチン組成物の総重量に基づいて約１０〜４０重量％の量で存在する、請求項１５に記載の非液体組成物。
【請求項１７】
以下の：
複数の抗原成分；
医薬として許容される非液体アジュバント；及び場合により
非液体ワクチン保護剤
を含む、非液体ワクチン組成物。
【請求項１８】
２〜１２の抗原成分を含む、請求項１７に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項１９】
前記抗原成分が、不活性型パルボウイルス、鼻気管炎ウイルス、ウイルス性下痢ウイルス、サルモネラ抗原、破傷風トキソイド抗原、又はクロストリジウム抗原のうちの１以上を含む、請求項１８に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項２０】
前記医薬として許容されるアジュバントが、カルシウム又はアルミニウム塩を含む、請求項１９に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項２１】
長期間にわたり抗原成分の放出を支援するように選ばれる医薬として許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項２２】
前記担体が、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレングリコール、スクロース、塩化ナトリウム又はＤＣＡ、或いはそれらの２以上の混合物からなる群から選ばれる、請求項２１に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項２３】
前記担体が、ワクチン組成物の総重量に基づいて、約１〜２０重量％の量で存在する、請求項２１に記載の非液体ワクチン組成物。
【請求項２４】
以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバント；及び場合により
ワクチン保護剤
を含むワクチン組成物。
【請求項２５】
前記アジュバントが、カルシウム又はアルミニウム塩のうちの１以上から選ばれる、請求項２４に記載のワクチン組成物。
【請求項２６】
前記アジュバントが、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、及び水酸化アルミニウムのうちの１以上から選ばれる、請求項２５に記載のワクチン組成物。
【請求項２７】
１以上の抗原成分が、ポリペプチド、タンパク質、タンパク質断片、ＤＮＡ若しくはＲＮＡ断片、ハプテン-担体の組合せ、オリゴ糖若しくは多糖、オリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド、他の抗原性化合物、又は上記のいずれかをコードするＤＮＡ／ＲＮＡ配列から選ばれる、請求項２４に記載のワクチン組成物。
【請求項２８】
以下の：
アデノウイルス、ＡＩＤＳ、炭疽菌、ＢＣＧ、クラミジア、コレラ、シルコウイルス、ブタコレラ、コロナウイルス、ジフテリア-破傷風、ジステンパーウイルス、ＤＴａＰ、ＤＴＰ、大腸菌、アイメリア(コクシジウム症)、脳炎、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ白血病ウイルス、口蹄病、ヘモフィルス、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ型肝炎、Ｂ/Ｈｉｂ型肝炎、ヘルペスウイルス、Ｈｉｂ、インフルエンザ、日本脳炎、ライム病、はしか、麻疹-風疹、髄膜炎菌、ＭＭＲ、おたふく風邪、マイコプラズマ、パラインフルエンザウイルス、パルボウイルス、パスツレラ、百日咳、ペスティウイルス、ペスト、肺炎菌、ポリオ(ＩＰＶ)、ポリオ(ＯＰＶ)、シュードラビス、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス、鼻気管炎、ロタウイルス、風疹、サルモネラ、ＳＡＲＳ、破傷風、腸チフス、水痘、ウイルス性下痢ウイルス、黄熱病からなる群から選ばれる１以上の疾患病原体に対して活性な成分を含む、請求項２７に記載のワクチン組成物。
【請求項２９】
前記抗原成分が、不活性型パルボウイルス、不活性型鼻気管炎ウイルス、不活性型ウイルス性下痢ウイルス、サルモネラ抗原、破傷風トキソイド抗原、クロストリジウム抗原、又はそれらの組合せを含む、請求項２８に記載のワクチン組成物。
【請求項３０】
前記抗原成分が、ワクチン組成物の総重量に基づいて約０.１〜５重量％の量で存在する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
以下の：
複数の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバント；及び場合により
ワクチン保護剤
を含むワクチン組成物。
【請求項３２】
２〜１２個の抗原成分を含む、請求項３１に記載のワクチン組成物。
【請求項３３】
前記医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバントが、カルシウム又はアルミニウム塩のうちの１以上から選ばれる、請求項３２に記載のワクチン組成物。
【請求項３４】
前記医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバントが、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウムのうちの１以上から選ばれる、請求項３３に記載のワクチン組成物。
【請求項３５】
長期間にわたり抗原成分の放出を支援するように選ばれる医薬として許容される担体をさらに含む、請求項１に記載のワクチン組成物。
【請求項３６】
前記担体が、ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレングリコール、スクロース、塩化ナトリウム、又はＤＣＡ、或いはそれらの２以上の混合物からなる群から選ばれる、請求項３５に記載のワクチン組成物。
【請求項３７】
前記担体が、ワクチン組成物の総重量に基づいて重量で約１〜２０重量％の量で存在する、請求項３５に記載のワクチン組成物。
【請求項３８】
徐放性ワクチン装置であって、当該装置が、
以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体アジュバント；
徐放性支持物質；及び場合により
非液体ワクチン保護剤
を含む非液体ワクチン組成物を含み、そして
使用に際して、免疫応答を開始及び／又は刺激及び／又は維持するために十分な放出割合を提供する、前記徐放性ワクチン装置。
【請求項３９】
前記ワクチン組成物が、埋め込み錠、ペレット、又は錠剤形態で提供される、請求項３８に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項４０】
前記埋め込み錠、ペレット、又は錠剤が、高出力推進デリバリー用の形状にされる、請求項３９に記載のワクチン装置。
【請求項４１】
前記装置が、使用に際して、ほぼ抗原の０次放出を提供する、請求項３８に記載の徐放性ワクチン。
【請求項４２】
前記ワクチン組成物が、ポリペプチド、タンパク質、タンパク質断片、ＤＮＡ若しくはＲＮＡ断片、ハプテン-抗原組合せ、オリゴ糖若しくは多糖、オリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド、他の抗原化合物、又は上記のいずれかをコードするＤＮＡ／ＲＮＡ配列から選ばれる、１〜１２個の抗原成分を含む、請求項３８に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項４３】
前記抗原成分が、ワクチン組成物の総重量に基づいて、約０.１〜５重量％の量で存在する、請求項３８に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項４４】
前記医薬として許容される非液体アジュバントが、ミネラル塩、ミネラル若しくは非ミネラルオイル、細菌生成物、リポソーム、サポニン、免疫刺激複合体、及び生物分解性微粒子のうちの１以上から選ばれる、請求項３８に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項４５】
前記アジュバントが、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、及びサポニンのうちの１以上から選ばれる、請求項４４に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項４６】
疾患適応症に対する受動免疫をもたらすか又は高めるようにさらに選ばれる抗体を含む非液体ワクチン保護剤をさらに含み、そしてヒト又は動物γ-グロブリン又はモノクローナル抗体を含む、請求項３８に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項４７】
水溶性又は不溶性の医薬として許容される活性成分、又はその混合物をさらに含む、請求項３８に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項４８】
前記医薬として活性な成分が、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖、核酸、水溶性抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、アルキル化剤、及び免疫抑制剤から選ばれる、請求項４７に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項４９】
前記小型埋め込み錠又はペレットが、被覆されていないか若しくは被覆されたロッドから構成されるか、又は分散マトリックス型である、請求項３８に記載される。
【請求項５０】
前記支持物質が、シリコーンに基づくポリマーから形成される、請求項４９に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項５１】
前記シリコーンに基づくポリマーが、メチル-ビニル・ポリシロキサン・ポリマーを含む、請求項５０に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項５２】
長期間にわたり抗原成分の放出を支援するように選択される医薬として許容される担体をさらに含む、請求項３８に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項５３】
前記担体が、ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレングリコール、スクロース、塩化ナトリウム、又はＤＣＡ、或いはそれらの２以上の混合物からなる群から選ばれる、請求項５２に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項５４】
前記担体が、ワクチン組成物の総重量に基づいて約１〜２０重量％の量で存在する、請求項５２に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項５５】
徐放性ワクチン装置であって、当該装置が、以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバント；
徐放性支持物質；及び場合により
ワクチン保護剤
を含むワクチン組成物を含み、そして使用に際して、免疫応答を開始し及び／又は刺激し及び／又は維持するために十分な放出割合を提供する、前記装置。
【請求項５６】
前記ワクチン組成物が、埋め込み錠、ペレット、又は錠剤形態で提供される、請求項５５に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項５７】
前記装置が、使用に際してほぼ抗原の０次放出を提供する、請求項５５に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項５８】
前記ワクチン組成物が、ポリペプチド、タンパク質、タンパク質断片、ＤＮＡ若しくはＲＮＡ断片、ハプテン-担体組合せ、オリゴ糖若しくは多糖、オリゴヌクレオチド若しくは多糖、他の抗原性化合物、又は上記のいずれかをコードするＤＮＡ／ＲＮＡ配列から選ばれる１〜１２個の抗原成分を含む、請求項５５に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項５９】
前記アジュバントが、１以上のカルシウム又はアルミニウム塩から選ばれる、請求項５５に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項６０】
前記アジュバントが、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、及び水酸化アルミニウムのうちの１以上から選ばれる、請求項５９に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項６１】
ヒト若しくは動物γ-グロブリン又はモノクローナル抗体を含むワクチン保護剤をさらに含む、請求項５５に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項６２】
長期間にわたり抗原成分の放出を支援するように選択される医薬として許容される担体をさらに含む、請求項５５に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項６３】
前記担体が、ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレングリコール、スクロース、塩化ナトリウム又はＤＣＡ或いはその２以上の混合物からなる群から選ばれる、請求項６２に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項６４】
前記担体が、ワクチン組成物の総重量に基づき約１〜２０重量％の量で存在する、請求項６２に記載の徐放性ワクチン装置。
【請求項６５】
徐放性キットであって、以下の：
ワクチンデリバリー装置；並びに
以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体アジュバント；
徐放性支持物質；及び場合により
非液体ワクチン保護剤；及び／又は
医薬として許容される担体
を含む非液体ワクチン組成物
を含む、前記キット。
【請求項６６】
徐放性キットであって、以下の：
ワクチンデリバリー装置；並びに
以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体のミネラル塩アジュバント
徐放性支持物質；及び場合により
ワクチン保護剤；及び／又は
医薬として許容される担体
を含むワクチン組成物
を含む、前記徐放性キット。
【請求項６７】
治療を必要とする動物(ヒトを含む)において、適応症を治療的又は予防的処置する方法であって、当該方法が、以下の：
１以上の抗原成分
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体アジュバント；及び場合により
非液体ワクチン保護剤；及び／又は
医薬として許容される担体
を含む非液体ワクチン組成物を当該動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項６８】
前記動物に、徐放性ワクチン装置を投与することを含み、ここで当該装置が以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体アジュバント；
徐放性支持物質；及び場合により
非液体ワクチン保護剤；及び／又は
医薬として許容される担体
を含む非液体ワクチン組成物を含み、その結果免疫応答が開始され、刺激され、及び／又は維持される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６９】
前記装置が、使用に際して、ほぼ抗原の０次放出を提供する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
ポリペプチド、タンパク質、タンパク質断片、ＤＮＡ若しくはＲＮＡ断片、ハプテン-担体組合せ、オリゴ糖若しくは多糖、オリゴヌクレオチド若しくはポリヌクレオチド、他の抗原性化合物、又は上記のいずれかをコードするＤＮＡ／ＲＮＡ配列から選ばれる２〜１２の抗原を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記医薬として許容される非液体アジュバントは、ミネラル塩、ミネラル若しくは非ミネラル油、細菌生成物、リポソーム、サポニン、免疫刺激複合体、及び生物分解性微粒子からなる群のうちの１以上から選ばれる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記アジュバントが、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、及びサポニンのうちの１以上から選ばれる、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
疾患適応症に対する受動免疫をさらにもたらすか又は高めるように選ばれる抗体を含むワクチン保護剤をさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患適応症が、１以上の動物若しくはヒトウイルス、寄生虫、又は細菌感染、及び癌のうちの１以上から選ばれる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記疾患適応症が、炭疽病、狂犬病、口蹄病のうちの１以上から選ばれる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７６】
ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレングリコール、スクロース、塩化ナトリウム若しくはＤＣＡ、又はその２以上の混合物からなる群から選ばれる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７７】
かかる治療を必要とする動物(ヒトを含む)における適応症の治療又は予防処置方法であって、当該方法が
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバント；及び場合により
ワクチン保護剤；及び／又は
医薬として許容される担体
を含むワクチン組成物を動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項７８】
前記方法が、前記動物に徐放性ワクチン装置を投与することを含み、当該装置が、以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバント
徐放性支持物質；及び場合により
ワクチン保護剤及び／又は
医薬として許容される担体
を含むワクチン組成物を含み、その結果、免疫応答が開始され、及び／又は刺激され、及び／又は維持される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記装置が、使用に際して、ほぼ抗原の０次放出を提供する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記アジュバントが、１以上のカルシウム塩又はアルミニウム塩から選ばれる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記アジュバントが、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、及び水酸化アルミニウムのうちの１以上から選ばれる、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ワクチン組成物が、ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレングリコール、スクロース、塩化ナトリウム、又はＤＣＡ、或いはそれらの２以上の混合物からなる群から選ばれる担体をさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８３】
前記ワクチン組成物が、疾患適応症に対する受動免疫をさらにもたらすか又は高めるように選ばれる抗体を含むワクチン保護剤をさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
前記疾患適応症が、動物若しくはヒトウイルス、寄生虫、又は細菌感染及び癌のうちの１以上から選ばれる、請求項７８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ワクチン組成物、特に徐放性ワクチン組成物、そして特に埋め込み錠（implant)、ペレット、錠剤、エアロゾル、粉末、又は顆粒形態における徐放性組成物に関する。より具体的に、本発明は、一回で様々な適応症の治療を提供する徐放性ワクチン組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの慣用されるワクチン組成物は、免疫を提供するために多くの追加ワクチン接種又はブースターワクチン接種を必要とする。一の疾患病原体に対して複数回ワクチン接種する必要性は、家畜動物の場合において、それぞれの動物を初回ワクチン接種及び追加ワクチン接種を受けるように複数回処理せねばならない点で問題となることがある。この動物を複数回処理することは、時間の浪費であり、かつ費用のかかるものである。実際、追加ワクチン接種は、省略されたり又は遅延されたりすることもある。追加免疫接種を受けないと、その個体が疾患病原体に対して免疫力を獲得することができないということをもたらしうる。
【０００３】
従来技術において多くの薬剤デリバリー・システムが知られている。
【０００４】
例えば、生体中に投与された後に非分解性である疎水性ポリマー物質を担体として使用する制御放出製剤(controlled drug-release preparation)である。かかる製剤からの薬剤の放出を制御する２つの方法が存在する；一つ目は、アルブミンなどの添加剤を使用することであり(特公平07-61959)、そしてもう一つは、疎水性ポリマーのみからなる外層を形成することによる(特公平07-187994)。
【発明の開示】
【０００５】
したがって、好ましくは一回の適用又は投与によりワクチン接種された動物において改善された抗体応答率を提供しうるワクチン組成物が提供されるならば、従来技術に対する大幅な進歩となるであろう。
【０００６】
さらに、従来技術ではワクチン接種と抗体応答とのあいだに、かなり時間のずれが存在する。より早い免疫の開始並びに長期間にわたる免疫応答の残留を作り出すことが可能であるならば、治療される潜在的な疾患の適応症の性質及び範囲が広がるであろう。
【０００７】
したがって、従来技術に関連する１以上の困難性及び欠点を克服するか又は少なくとも軽減することが本発明の目的である。
【０００８】
本発明の第一態様において、以下の：
１以上の抗原成分；
非液体のワクチン組成物用の医薬として許容されるアジュバント；及び場合により
非液体のワクチン保護剤
を含む非液体のワクチン組成物が提供される。
【０００９】
本発明の好ましい態様において、徐放性ワクチン装置が提供される。当該装置は以下の：
非液体のワクチン組成物であって、以下の：
１以上の抗原成分；
徐放性支持物質；
非液体のワクチン組成物用の医薬として許容されるアジュバント；及び場合により
非液体のワクチン保護剤
を含む組成物を含み、そして使用に際して免疫応答を刺激及び/又は維持するために十分な放出割合を提供する。
【００１０】
本明細書に使用される「非液体のワクチン組成物」という用語は、乾燥相形態、例えば固体(自由に流れず、そしてその形を維持できるゲルを含む)、気体、又は混合相で提供されるワクチン組成物を指すか、或いは使用前に乾燥相物質を形成するように変更されるか又は使用前に乾燥相形態から液体形態へと変更される。
【００１１】
ワクチン組成物は、埋め込み錠、ペレット、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、微粒子、又はナノ粒子製剤、エアロゾル(つまり、微細な固体粒子の気体状の懸濁剤)、液体(例えば飲料水)中に溶解又は懸濁される粉末などを含む任意の適切な形態で提供されうる。ワクチン組成物は、例えばジェット式注射システム(jet injection system)を介して高速デリバリー(high speed delivery)用に剤形されることもある。例えば、当該ワクチン組成物は、その表面を固める成分を含むこともある。当該ワクチン組成物は、高出力推進力デリバリー(high power propulsion delivery)用の形にされることもある。
【００１２】
非液体のワクチン組成物を製造することにより、達成可能な免疫応答を改善することが可能であることを出願人は驚くべきことに発見した。我々は理論により制限されることを望まない一方、我々は、免疫応答の改善が、非液体ワクチン組成物からの抗原成分の定常放出により達成されると仮定した。定常放出は、最初に免疫系を刺激し、続いて免疫系をブーストするように作用しうる。免疫系の第初回及び第二(追加)刺激は、非液体ワクチン組成物の一回の適用後に生じうる。慣用される多くのワクチン組成物は、分離した出来事として初回及び追加ワクチンの投与を必要とする。
【００１３】
１の埋め込み錠中に含まれうる抗原の数を増加させ、そうして多抗原製剤を提供することがさらに可能である。
【００１４】
より具体的に、従来技術の教示とは反対に、水酸化アルミニウム(Ａｌ(ＯＨ)3)などを使用する場合、アジュバントを水性溶媒、ゲル溶媒、又は他の溶媒相中で提供することが必要ではないということを発見した。
【００１５】
本発明のさらなる実施態様では、以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体ミネラル塩；及び場合により
ワクチン保護剤
を含むワクチン組成物が提供される。
【００１６】
好ましい態様では、徐放性ワクチン装置が提供される。当該装置は以下の：
ワクチン組成物であって、以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバント；
徐放性支持物質；及び場合により
ワクチン保護剤
を含む組成物を含み、そして、使用に際して免疫応答を開始し、及び／又は刺激し、及び／又は維持するために十分な放出割合を提供する。
【００１７】
本発明の態様に従ったワクチン組成物は、使用に際して、即座の免疫開始を生じさせ、並びに長期間に渡る免疫応答の維持を生じさせうる。例えば自然の方法により免疫応答が開始された場合、ワクチン組成物は、免疫応答に対する持続性の刺激として作用しうる。こうして、ワクチン組成物は、長期間にわたる免疫応答を維持させる。
【００１８】
免疫応答の即座の開始は、動物又はヒトのウイルス、寄生虫、又は細菌感染、例えば炭疽病、狂犬病、口蹄病、ウシ呼吸器疾患の予防的及び感染が生じた際の治療的処置を可能にしうる。様々な癌の同様の処置は特に好ましい。
【００１９】
徐放性ワクチン装置は、成長、生殖、及び消化を含む生理プロセスの調節においてさらに利用されうる。
好ましくは、徐放性ワクチン装置は、ほぼ抗原の０次放出(approximately zero order release of antigen)をもたらしうる。
【００２０】
好ましくは、徐放性ワクチン装置は、低温流通体系(cold chain)又はかさばる液体組成物を必要とすることなく、慣用される液体ワクチンの効果を一般的に再現するように剤形されうる。したがって、ワクチン装置は、剤形及び取り扱いにおいてかなりの利点を提供しうる。
【００２１】
徐放性ワクチン装置は、小型埋め込み錠又はペレットの形態でありうる。好ましくは、組合せにおける徐放性の小型埋め込み錠又はペレットは、選択された適応症について約１〜５２週間、好ましくは１〜２６週間の長期間のあいだ、予め決められた閾値に少なくとも等しい抗原の血中レベルを提供しうる。
【００２２】
本発明に記載される徐放性ワクチン装置の各々は生物適合性であり、そして場合により生物分解性であってもよい。
【００２３】
上記されるように、ワクチン組成物は１以上の抗原成分を含む。本発明に記載される抗原成分は、例えば、ポリペプチド、タンパク質、タンパク質断片、ＤＮＡ又はＲＮＡ断片、ハプテン-担体の組合せ、オリゴ糖、又は多糖、オリゴヌクレオチド、又はポリヌクレオチド、弱毒化生ウイルス及び／又は細菌、他の抗原性化合物、又は上記のいずれかをコードするＤＮＡ／ＲＮＡ配列を含む。例えば、抗原成分は、ウイルス、細菌、寄生虫などの病原性生物に由来することもあるし、そして場合によりこれらの生物に由来する抗原の断片を含むこともあり、或いは抗原成分は合成的に調製され、そして天然抗原決定因子に一致するか、又は当該決定因子に由来することもある。
【００２４】
抗原成分は、好ましくは１以上の疾患病原体、例えば、任意の病原性、細菌性、(ＤＮＡ又はＲＮＡ)ウイルス性、原核生物性、マイコプラズマ性、又は寄生虫性疾患に対して活性な成分を含んでもよい。例えば、疾患病原体は、非限定的に
アデノウイルス                          ＡＩＤＳ
炭疽菌                                  ＢＣＧ
クラミジア                              コレラ
シルコウイルス                          ブタコレラ(Classical swine fever)
コロナウイルス                          ジフテリア-破傷風(小児用ＤＴ)
ジフテリア-破傷風(成人用ｔＤ)           ジステンパーウイルス
ＤＴａＰ                                ＤＴＰ
大腸菌(E.coli)                          アイメリア(コクシジウム症)
脳炎                                    ネコ免疫不全ウイルス
ネコ白血病ウイルス                      口蹄病
ヘモフィルス                            Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ型肝炎
Ｂ/Ｈｉｂ型肝炎                         ヘルペスウイルス
Ｈｉｂ                                  インフルエンザ
日本脳炎                                ライム病
はしか                                  麻疹-風疹
髄膜炎菌                                ＭＭＲ
おたふく風邪                            マイコプラズマ
パラインフルエンザウイルス              パルボウイルス
パスツレラ                              百日咳
ペスティウイルス                        ペスト
肺炎菌                                  ポリオ(ＩＰＶ)
ポリオ(ＯＰＶ)                          シュードラビス(Pseudorabies)
狂犬病                                  呼吸器合胞体ウイルス
鼻気管炎(Rhinotrachelitis)              ロタウイルス
風疹(Rubella)                           サルモネラ
ＳＡＲＳ                                破傷風
腸チフス                                水痘
ウイルス性下痢ウイルス(Viral diarrhoea virus)  黄熱病
からなる群から選ばれうる。
【００２５】
抗原成分は、不活性型パルボウイルス、不活性型鼻気管炎、不活性型ウイルス性下痢ウイルス、破傷風トキソイド抗原、クロストリジウム抗原、又はその組合せを含みうる。
【００２６】
ワクチン組成物は、１〜１２以上の抗原成分、好ましくは２〜８個の抗原成分、より好ましくは３〜７個の抗原成分を含んでもよい。
【００２７】
抗原成分は、任意の適切な量でワクチン組成物中に存在しうる。抗原成分は、ワクチン組成物の総重量に基づき約０.１〜５０重量％、好ましくは約０.１〜４０重量％、より好ましくは約０.１〜５重量％の量で存在しうる。
【００２８】
上に記載されるように、ワクチン組成物はさらに、医薬として許容される好ましくは非液体のアジュバントを含む。当該アジュバントは、任意の適したタイプであってもよい。好ましい非液体アジュバントの使用は、低温流通体系及び/又はかさばる液体組成物の排除を許容し、並びにワクチン製剤にアジュバント付加する工程についての必要性を避けることを許容する。
【００２９】
「アジュバント」という用語により、我々は抗原に対する免疫応答を高める任意の物質を意味する。本発明に記載されるワクチン組成物中において有用であるアジュバントは、カルシウム又はアルミニウム塩などのミネラル塩、鉱物油又は非鉱物油、細菌生成物、リポソーム、サポニン、免疫刺激複合体、及び生物分解性微粒子を含むミネラル化合物を含む。
【００３０】
本明細書中に使用される「非液体アジュバント」という用語により、我々は、固体形態として提供されるか又はワクチン組成物中に取り込まれる前に固体を形成するように改変されるか、或いはワクチン組成物中に取り込まれる前に固体系体から液体又は溶液形態に改変されるアジュバントを意味する。
【００３１】
かかるアジュバントは、当該技術分野においてよく知られており、そしてミネラル塩、サポニン、例えばＱｕｉｌ Ａ、鉱物油、例えばＭａｒｃｏｌ５２、非鉱物油、例えばＭｏｎｔａｎｉｄｅ１０３(SEPPIC, Paris)、及びＰｌｕｒｏｎｉｃポリマー、例えばＬ１２１(BASF, NJ)を含む。
【００３２】
ある実施態様では、ワクチン組成物は、液体形態のアジュバントを含む他のアジュバントを含んでもよい。使用されうる他のアジュバントは、スクアレン及びスクアレン、アジュバント６５(ピーナッツ油、モノオレイン酸マンニド、及びモノステアリン酸アルミニウム)、界面活性剤、例えばヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、リソレシチン、ジメチル-ジオクタデシルアンモニウム・ブロミド、Ｎ,Ｎ-ジオクトラデシル-Ｎ,Ｎ1-ビス(2-ヒドロキシエチル)-プロパンジアミン、メトキシ-ヘキサデシルグリセロール、及びプルロン酸ポリオール(pluronic polyol)、ポリアニオン、例えばピラン、硫酸デキストラン、ポリアクリル酸及びカルボポール、ペプチド及びアミノ酸、例えばムラミル・ジペプチド、デメチルグリセリン、タフトシン及びトレハロース・ジミコレート、Ａｄｊｕ-Ｐｈｏｓ、アルガルグルカン(Algal Glucan)、アルガムリン(Algammulin)、アルミニウム塩、例えば、水酸化アルミニウム(Aｌ(OH)3)、リン酸アルミニウム (AｌPO4)、アルヒドロゲル(Alhydrogel)、抗原製剤、アブリジン(Avridine)、Ｂａｙ  Ｒ１００５、カルシトリオール、リン酸カルシウム、リン酸カルシウム・ゲル、コレラ・ホロトキシン(ＣＴ)、コレラ・トキシンＢサブユニット(ＣＴＢ)、ＣＲＬ１００５、ＤＤＡ、ＤＨＥＡ、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＯＣ／ミョウバン複合体、γイヌリン、ゲルブアジュバント(Gerbu Adjuvant)、ＧＭＤＰ、イミキモド、ＩｍｍＴｈｅｒ、インターフェロンγ、イスコプレップ(Iscoprep)７.０.３、ロキソリビン(Loxoribine)、ＬＴ-ＯＡ、又はＬＴ経口アジュバント、ＭＦ５９、マンナン、モンタニド(MONTANIDE)ＩＳＡ５１、モンタニドＩＳＡ７２０、ＭＰＬ、ＭＴＰ-ＰＥ、ＭＴＰ-ＰＥ、ムラメチド(Murametide)、ムラパルミチン(Murapalmitine)、Ｄ-ムラパルミチン、ＮＡＧＯ、非イオン性界面活性剤小胞、プレウラン(Pleuran)、ＰＬＧＡ、ＰＧＡ及びＰＬＡ、プルロニック(Pluronic)Ｌ１２１、ＰＭＭＡ、ＰＯＤＤＳ、ポリＲａ：ポリｒＵ、ポリホスファゼン(Polyphosphazene)、ポリソルベート(Polysorbate)８０、タンパク質コクレエート(Protein Cochleates)、ＱＳ-２１、Ｑｕｉｌ Ａ、レヒドラゲル(Rehydragel)ＨＰＡ、レヒドラゲルＬＶ、Ｓ-２８４６３、ＳＡＦ-１、スクラボ・ペプチド(Sclavo peptide)、センダイ・プロテオリポソーム(Sendai Proteoliposomes)、センダイ-含有脂質マトリックス、スパン８５、スペコール(Specol)、ステアリル・チロシン、セラミド、スレオニル-ＭＤＰ、及びＴｙ粒子を含む。
【００３３】
医薬として許容されるアジュバントは、好ましくはミネラル塩、例えば乾燥カルシウム又はアルミニウム塩、例えばＣａ3(ＰＯ4)2、Ａｌ(ＯＨ)3、又はＡｌＰＯ4、及び/又はサポニンを含む。
【００３４】
他の実施態様では、ワクチン組成物が、非液体ワクチン組成物以外である場合、非液体アジュバントは、１以上のミネラル塩から選択される。好ましくは、ミネラル塩は、１以上のカルシウム又はアルミニウム塩から選ばれる。より好ましくは、アジュバントは、硫酸カルシウム、リン酸アルミニウム、及び水酸化アルミニウムのうちの１以上から選ばれる。
【００３５】
アジュバントは、ワクチン組成物の総重量に基づいて約０.１重量％〜３０重量％、好ましくは約０.１重量％〜３０重量％、より好ましくは約０.１重量％〜５重量％の量で存在することもある。
【００３６】
上に記載されるように、ワクチン組成物は、好ましくはワクチン保護剤を含みうる。
【００３７】
ワクチン保護剤は、抗原に「付き添う」ように機能し、そして抗原及び/又はアジュバントの放出割合の制御を許容する。ワクチン保護剤は、非液体形態であり、そしてタンパク質、好ましくは動物タンパク質、例えば全血又はその分画を含むこともある。
【００３８】
ワクチン保護剤は、好ましい態様では、さらに疾患適応症に対して受動免疫を提供するか又は高めるように機能するように選ばれうる。
【００３９】
イムノグロブリン(モノクローナル抗体を含む)、例えばγ-グロブリン、より好ましくはヒト又は動物γ-グロブリンが使用されてもよい。免疫グロブリンは、特定の疾患に対する特異的抗体を提供するように選択されうる。
【００４０】
ワクチン保護剤は、比較的多くの量で存在しうる。ワクチン保護剤は、ワクチン組成物の総重量に基づいて約１０〜６０重量％、好ましくは約１０〜４０重量％の量で存在しうる。
【００４１】
したがって、本発明の好ましい態様では、非液体ワクチン組成物は、以下の：
複数の抗原成分；
医薬として許容される非液体アジュバント；及び場合により
非液体ワクチン保護剤
を含みうる。
【００４２】
抗原成分は、不活性型パルボウイルス、鼻気管炎、ウイルス性下痢ウイルス、破傷風トキソイド抗原、クロストリジウム抗原、又はその組合せから選ばれうる。２〜１２、より好ましくは３〜７個の抗原構成要素の組合せが使用されうる。
【００４３】
医薬として許容されるアジュバントは、カルシウム又はアルミニウム塩、例えば水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウムを、非液体形態で含みうる。
【００４４】
本発明のさらに好ましい実施態様では、以下の：
複数の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバント；及び場合により
ワクチン保護剤
を含むワクチン組成物が提供される。
【００４５】
ワクチン保護剤は、免疫グロブリン(モノクローナル抗体を含む)、好ましくはγグロブリンであって、特定の疾患に対する受動免疫をもたらし又は高めるように機能しうるものを含んでもよい。
【００４６】
ワクチン組成物が、非液体ワクチン組成物以外である場合、非液体ミネラル塩アジュバントは、１以上のカルシウム又はアルミニウム塩、より好ましくは１以上のリン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、及び水酸化アルミニウムから選ばれうる。
【００４７】
ワクチン組成物は、医薬として許容される担体をさらに含むことがある。
【００４８】
医薬担体は、当該組成物から長期間に渡り抗原成分を放出することを支援するために選ばれうる。
当該担体は、水溶性又は水不溶性物質を含みうる。
【００４９】
水溶性物質は、薬剤分散の間隙中への水の浸潤を制御する役割を果たす物質である。水溶性物質に関して、当該物質が、一度剤形されると、投与される動物又はヒトの体温において非液体状態であり、そして生理学的に許容されかつ水溶性であるということ以外に制限するものはない。
【００５０】
一の水溶性物質、又は２以上の水溶性物質の組合せが使用されうる。水溶性物質は、合成ポリマー(例えば、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・ポリプロピレン・グリコール)、糖(例えば、スクロース、マンニトール、グルコース、硫酸コンドロイチン・ナトリウム)、多糖(例えば、デキストラン)、アミノ酸(例えば、グリシン及びアラニン)、ミネラル塩(例えば塩化ナトリウム)、有機塩(例えばクエン酸ナトリウム)、及びタンパク質(例えば、ゼラチン及びコラーゲン、並びにそれらの混合物)からなる群の１以上から特異的に選択されうる。
【００５１】
さらに、水溶性物質が、有機溶媒及び水の両方に溶解する両親媒性物質である場合、当該物質は、その溶解度を変化させることにより、例えば脂溶性薬剤の放出を制御する効果を有する。両親媒性物質は、非限定的に、ポリエチレン・グリコール又はその誘導体、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール又はその誘導体、脂肪酸エステル、及び糖のアルキル硫酸ナトリウム、並びにより具体的に、ポリエチレン・グリコール、ポリオキシ・ステアレート４０、ポリオキシエチレン-[１９６]ポリオキシプロピレン[６７]グリコール、ポリオキシエチレン[１０５]ポリオキシプロピレン[５]グリコール、ポリオキシエチレン[１６０]ポリオキシプロピレン[３０]グリコール、脂肪酸スクロース・エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、デソキシコール酸ナトリウム(sodium desoxycholic acid)(又はデオキシコール酸ナトリウム(ＤＣＡ))であって、その平均分子量が１５００超であるものからなる群から選ばれる１以上の物質を含む。
【００５２】
ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール、スクロース、塩化ナトリウム、又はＤＣＡ、又はそれらのうちの２以上の混合物が好ましい。
【００５３】
さらに、水溶性物質が、薬剤、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖、又はワクチンとして使用される抗原物質からなる群のうちの１以上から選ばれる物質を含みうる。
【００５４】
水不溶性担体は、存在する場合、薬剤分散の隙間への水の侵入を制御する役割を果たす物質を含みうる。水不溶性物質に関して、一度剤形されると、投与される動物又はヒトの体温で非液状態であり、そして生理学的に許容されるということ以外に制限がない。１の水不溶性物質又は２以上の水不溶性物質の組合せが使用されてもよい。
【００５５】
水不溶性物質は、水不溶性ポリマー、レジン、及びラテックス、例えば水不溶性アクリレート、メタクリレート、及び他のカルボキシ・ポリマー、ワックス、脂質、例えばリン脂質及びリポタンパク質からなる群の１以上から具体的に選ばれうる。
【００５６】
医薬担体は、ワクチン組成物の総重量に基づいて、約１重量％〜２０重量％、好ましくは約１０重量％〜２０重量％を構成しうる。
【００５７】
ワクチン組成物は、さらに医薬として活性な成分を含みうる。医薬活性成分は、水不溶性の医薬、水溶性の医薬、又はそれらの混合物を含みうる。
【００５８】
本発明に記載される徐放性デリバリー装置において有用である水溶性抗原は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖、及び核酸などを含む。
【００５９】
本発明は、極めて少量でかなり活性であり、そしてその長期間の徐放性投与が模索されている医薬について特に適している。実質的な増加量で使用される場合、かかる医薬は、従来長期間に渡り治療することができなかった疾患適応症に適用されうる。医薬は、サイトカイン(例えば、インターフェロン及びインターロイキン)、造血因子(例えば、コロニー刺激因子及びエリスロポエチン)、ホルモン(例えば、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、及びインスリン)、成長因子(例えば、ソマトメジン、神経成長因子)、神経栄養因子、線維芽細胞成長因子、及び肝細胞増殖因子、細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素(例えば、アスパラギナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、及びプロウロキナーゼ)、血液凝固因子(例えば、血液凝固第ＶＩＩＩ因子)、骨代謝に関与するタンパク質(例えば、ＢＭＰ(骨形成タンパク質))、及び抗体からなる群から選ばれる１以上により例示されうる。成長ホルモン又は成長因子が特に好ましい。
【００６０】
インターフェロンは、α、β、γ、又は他の任意のインターフェロン、或いはそれらの任意の組合せを含みうる。同様に、インターロイキンは、ＩＬ-１、ＩＬ-２、ＩＬ-３、又は他の任意のものであってもよく、そしてコロニー刺激因子は、マルチ-ＣＳＦ(多能性ＣＳＦ)、ＧＭ-ＣＳＦ(顆粒球-マクロファージＣＳＦ)、Ｇ-ＣＳＦ(顆粒球ＣＳＦ)、Ｍ-ＣＳＦ(マクロファージＣＳＦ)、又は他の任意のものであってもよい。
【００６１】
本発明に記載されるワクチン組成物中に含まれうる医薬は、さらに、水溶性抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、アルキル化剤、及び免疫抑制剤などの低分子量薬剤によりさらに例示されうる。これらの薬剤の例は、アドリアマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、フルオロウラシル、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、ヒドロキシ尿素、ネオカルチノスタチン、シゾフィラン、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、カルボプラチン、βラクタム、テトラサイクリン、アミノ配糖体、及びホスホマイシンを含む。
【００６２】
本発明のワクチン組成物は、疾患及び適用方法に依存して２以上の薬剤を含みうる。
【００６３】
本発明に記載される徐放性デリバリー装置において使用されうる水不溶性の医薬活性成分は、親油性医薬を含む。
【００６４】
疾患又は適用方法に依存して、複数の親油性薬剤が含められてもよい。
【００６５】
医薬活性成分は、比較的少量のワクチン組成物中に存在してもよい。医薬活性成分は、ワクチン組成物の総重量に基づいて約１〜２５重量％、好ましくは約１〜５重量％の量で存在しうる。
【００６６】
徐放性ワクチン装置の各々は、さらに担体又は賦形剤、潤滑剤、充填剤、可塑剤、結合剤、着色剤、及び安定化剤を含んでもよい。
【００６７】
適切な充填剤は、タルク、酸化チタン、デンプン、カオリン、セルロース(微結晶又は粉末)、及びそれらの混合物からなる群から選ばれうる。
【００６８】
徐放性ワクチン装置は、任意の形であってもよく、そして当該技術分野に知られているワクチン・デリバリー用の任意の方法により投与されてもよい。例えば、当該装置は、非限定的に、埋め込み錠、注射、エアロゾル、高出力推進、例えばジェット式注射などからなる群から選ばれる方法によりデリバリーするために剤形されうる。
【００６９】
当該装置は、好ましくは、例えば筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、経皮、静脈内、又は同様の経路を介して適切な部位にワクチンをデリバリーするために剤形されうる。
【００７０】
徐放性ワクチン装置は、小型埋め込み錠又はペレットの形態でありうる。小型埋め込み錠又はペレットは、被覆ロッド(covered rod)又はマトリクス型でありうる。押出しロッドが好ましい。被覆押出しロッド様の形態が好ましい。
【００７１】
小型埋め込み錠又はペレットの大きさ、数、長さ、直径、及び充填量は、選択される医薬活性成分及び/又は抗原によって変わりうる。
【００７２】
大きさ、数、及び充填量の最適な組合せは、簡単な実験を通して達成されうる。
例えば、獣医適用では、本発明に記載される典型的なヒツジ用埋め込み錠は、１.５ｍｍの外径×２ｃｍの長さの寸法を有しうる。
【００７３】
好ましくは徐放性デリバリー装置は、ほぼ抗原の０次放出をもたらしうる。
好ましくは、徐放性デリバリー装置は、低温流通体系又はかさばる液体製剤を必要とすることなく、慣用される液体ワクチンの効果を再現するように剤形されうる。
徐放性支持物質は、支持物質又はロッド、好ましくは被覆されたロッド構造の形態をとりうる。徐放性支持物質は、開口末端を有する円柱状のロッドの形態をとりうる。
【００７４】
徐放性支持物質は、生分解性又は生物適合性の物質、好ましくは生物適合性疎水性物質から形成されうる。生物適合性物質は、ポリエステル、ポリアミノ酸、シリコーン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、及びポリビニルアルコールからなる群から選ばれてもよい。好ましくは、徐放性支持物質は、シリコーン製物質である。シリコーン製のロッドが好ましい。シリコーン製物質は、多孔性シリコーン又はバイオシリコーン物質であってもよく、例えば国際特許出願ＰＣＴ/ＧＢ９９/０１１８５に記載されている。当該文献の開示全ては、本明細書中に援用される。メソ多孔性、微小孔性、又は多結晶性シリコーン、又はそれらの混合物が使用されてもよい。
【００７５】
本発明において使用されうる生分解性のポリマーは、非限定的に、ポリエステル、例えばポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体(ＰＬＧＡ)、疎水性ポリアミノ酸、例えばポリアラニン、ポリロイシン、ポリ無水物、ポリ(グリセロール-セバシン酸エステル)(ＰＧＳ)、バイオポール、プルロン酸ポリオール(ポロキサマー)などにより例示されうる。疎水性ポリアミノ酸は、疎水性アミノ酸から調製されるポリマーを意味する。
【００７６】
本発明に置いて使用されうる生物非分解性ポリマーは、非限定的に、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばポリメチルメタクリレートなど、エチレン-ビニル酢酸共重合体などにより例示されうる。
【００７７】
より好ましくは、本出願人の国際特許出願ＰＣＴ/ＡＵ０２/００８６５に記載されるシリコーン・エラストマーが使用されうる（当該開示の全ては、本明細書に援用される）。例えば、シリコーン・エラストマーは、補強剤としてヒュームド・シリカを含むメチル-ビニル・シロキサン・ポリマーから形成されうる。徐放性支持物質は、徐放性装置の約３０〜８５重量％、好ましくは約３５〜５０重量％を構成し、その残りがワクチン組成物から形成される。
【００７８】
適切な結合剤は、ポリビニル・ピロリドン、ヒドロキシプロピル・セルロース、及びヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、及びその混合物を含む。
【００７９】
本発明に記載される徐放性埋め込み錠は、ロッド様形状を有することもあり、例えば、円柱、角柱、及び楕円円筒から選ばれる。当該デバイスが、注射器型装置を用いて投与される場合、円柱状のデバイスが好ましい。なぜなら、注射器及び注射針は、通常円柱形状を有するからである。
【００８０】
本発明に記載される徐放性埋め込み錠は、本出願人の「Preparation of sustained release pharmaceutical composition」という名称の国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００２／０００８６８にしたがって製造されうる。この文献の開示全てを本明細書に援用する。
【００８１】
横断面において観察される本発明の医薬製剤の内部層は、異なる水溶性医薬を含む２以上の層を含みうる。これらの層は、１の重心を有する同心円の形状をとるか、又はそのそれぞれの重心が断面図において異なる点に存在する複数の内部層として現れうる。医薬製剤が１超の内部層を含む場合、内部層には１以上の医薬が存在するであろう。例えば、各層が異なる医薬を含むか、又は１又は全ての内部層中に１超の医薬があるように、医薬が存在する。
【００８２】
例えば、注射器型の装置を用いる場合、その形状は円柱上であり、その場合の断面の直径は、好ましくは０.２〜５ｍｍ、好ましくは約０.５〜５ｍｍ、より好ましくは約１〜２ｍｍである。軸長は、好ましくは約０.２〜４０ｍｍ、好ましくは０.５〜３０ｍｍ、より好ましくは１〜２０ｍｍである。
【００８３】
本発明に従った徐放性埋め込み錠は、好ましくは、長期間の０次放出を達成するために二重層構造を有することもある。
【００８４】
二重層構造は、以下の：
抗原含有内部層；及び
水不浸透性の外部層
を含みうる。
【００８５】
水不浸透性の外部層は、シリコーン物質から形成されてもよい。より好ましくは水不浸透性の外部層は、液体シロキサン成分を含む液体被覆組成物から形成されうる。
【００８６】
二重層構造を有する徐放性埋め込み錠が予期されない放出特性を示すということを、本出願人らは驚くべきことに発見した。予想とは逆に、最大血清レベルは、単に持続性の放出が維持される期間ばかりでなく、埋め込み錠の長さと共に変化する。理論により制限されることを望まない一方、特に低分子について、被覆ロッド埋め込み錠の開口末端からのみ生じるのではなく、水不浸透性外部層を通しても起こるということが仮定される。
【００８７】
かかる放出メカニズムは、単に埋め込み錠の長さを変えることにより、放出割合及び放出時間の両方の設計においてかなりの自由度をもたらす。こうして、例えば、様々な大きさの埋め込み錠は、様々な所望の治療計画量をデリバリーするために含められてもよい。
【００８８】
二重層構造が使用される場合、医薬を含有する内部層及び水不浸透性の外部層は、別々に又は同時に作成されてもよい。
【００８９】
望ましくは、ロッド様埋め込み錠は、外側被覆層を含む。外部層の厚さは、その物性及び所望の放出割合の関数として選択されるべきである。外部層の厚さは、外部層の指定された機能が満たされる限り決定的ではない。外部層の厚さは、好ましくは約０.０５ｍｍ〜３ｍｍ、より好ましくは０.０５ｍｍ〜０.２５ｍｍ、そして最も好ましくは０.０５ｍｍ〜０.１ｍｍである。
【００９０】
一の末端でのみ開口末端を有する医薬製剤は、医薬製剤の一の末端を、外部層物質を溶解している溶液中に浸すことにより、又は外部層物質から作成されたキャップで医薬製剤の１の末端をカバーすることにより作成されうる。さらに、医薬製剤の作成は、一の末端で閉口末端を有する外部層のケース中に内部層を挿入し、そして当該ケース内に内部層を形成させることを含む。ここで内部層及び外部層は別々に作成される。
【００９１】
本発明のさらに好ましい態様において、徐放性キットであって、以下の：
ワクチン・デリバリー装置；及び
上で記載される徐放性の液体又は非液体ワクチン組成物
を含むキットが提供される。
【００９２】
ワクチン・デリバリー装置は、任意の適切なタイプでありうる。任意の適切なデリバリー装置が使用されてもよい。注射装置が好ましい。高速注射装置が好ましい。例えば、獣医適用において、皮下デリバリー用の注射装置は、徐放性デリバリー装置として使用されうる。
【００９３】
例えば、複数のペレット又は錠剤が、標準注射装置において使用される１のカートリッジ内に提供されうる。次に当該ペレット又は錠剤は、治療を受ける動物の体内に個々の小型ペレットとして滞留する。
【００９４】
本発明のさらに好ましい形態では、複数の徐放性埋め込み錠は、生分解性の鞘の中に提供されうる。生分解性の鞘は、水溶性物質から形成されうる。
【００９５】
生分解性の鞘中に使用される水溶性物質は、以下に記載される１以上の水溶性物質から選ばれうる。
【００９６】
本発明のさらなる態様では、かかる治療を必要とする動物(ヒトを含む)において適応症の治療又は予防処置のための方法が提供される。当該方法は、哺乳動物に、非液体ワクチン組成物であって以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体アジュバント；及び場合により
非液体ワクチン保護剤及び/又は
医薬として許容される担体
を含む組成物を投与することを含む。
【００９７】
好ましい態様において、当該方法は、動物に、徐放性ワクチン装置であって、以下の：
非液体ワクチン組成物であって以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体アジュバント；
徐放性支持物質；及び場合により
非液体ワクチン保護剤；及び/又は
医薬として許容される担体
を含む組成物を含む装置を投与し、その結果免疫応答を開始し、及び/又は刺激し、及び/又は維持することを含みうる。
【００９８】
徐放性ワクチン組成物は、任意の適切な形態、例えば埋め込み錠、ペレット、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、エアロゾルなどで提供されうる。ワクチン組成物は、例えばジェット式注射システムを介して高速デリバリー用に剤形されうる。例えば、ワクチン装置は、その表面を固める成分含んでもよい。ワクチン装置は、高出力推進デリバリーに用いる形状にされてもよい。
【００９９】
上記されるように、ワクチン組成物は、使用に際して高められた免疫応答を提供しうるということが分かった。ワクチン組成物は、さらに迅速な免疫の開始及び長期間にわたる免疫応答の継続をもたらす。一回の治療で、次なる追加ワクチン化をする必要なく、複数の疾患適応症に対する保護が達成されうる。
【０１００】
したがって、本発明のこの態様の好ましい実施態様では、非液体ワクチン組成物は、以下の：
複数の抗原成分；
医薬として許容されるその非液体アジュバント；及び
非液体ワクチン保護剤
を含みうる。
【０１０１】
本発明のさらなる実施態様では、かかる治療を必要とする動物において適応症の治療又は予防処置のための方法であって、以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバント；及び場合により
ワクチン保護剤及び／又は
医薬として許容される担体
を含むワクチン組成物を動物に投与することを含む、上記方法が提供される。
【０１０２】
好ましい態様において、当該方法は、免疫応答を開始させ及び／又は刺激し及び／又は維持するように、以下の：
１以上の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバント
徐放性支持物質；及び場合により
非液体ワクチン保護剤；及び／又は
医薬として許容される担体
を含むワクチン組成物
を含む徐放性ワクチン装置を、前記動物に投与することを含みうる。
【０１０３】
本発明の当該態様の好ましい実施態様では、前記液体ワクチン組成物は、以下の：
複数の抗原成分；
ワクチン組成物用の医薬として許容される非液体ミネラル塩アジュバント；及び場合により
ワクチン保護剤及び／又は
医薬として許容される担体
を含みうる。
【０１０４】
抗原組成物は、病原体の任意の抗原、例えば、不活性型パルボウイルス、鼻気管炎、ウイルス性下痢ウイルス、破傷風トキソイド抗原、クロストリジウム抗原、又はその組合せから選ばれうる。
【０１０５】
医薬として許容されるアジュバントは、乾燥カルシウム又はアルミニウム塩、例えば水酸化アルミニウムを含むことがあり、そして医薬保護剤は、特定の疾患に対して受動免疫をもたらし又は高めるように機能しうる免疫グロブリン(モノクローナル抗体を含む)、好ましくはγ-グロブリンを含む。
【０１０６】
好ましい実施態様では、ワクチン組成物は、複数の疾患、例えば炭疽病、狂犬病、口蹄病、又はウシ呼吸器疾患の予防的及び感染が生じた際の治療的処置において使用されうる。
【０１０７】
投与法は、例えば埋め込み、注射(例えば、皮下又は筋肉内注射、皮内注射、腹腔内注射)、エアロゾル、高出力推進、眼内挿入、耳内挿入、鼻腔内挿入又は留置、膣内挿入又は留置 (intravaginal or intradwelling)、直腸内挿入若しくは留置、例えば坐薬など、或いは経口投与を利用することを含む、任意の方法でありうる。
【０１０８】
治療を受ける動物は、ヒツジ、ウシ、ヤギ、ウマ、ラクダ、ブタ、イヌ、ネコ、フェレット、ウサギ、有袋動物、水牛、ヤク、霊長類、ヒト、トリ、例えばニワトリ、ガチョウ、アヒル、及びシチメンチョウ、げっ歯類、例えばラット、マウス、魚類、爬虫類などを含む群から選ばれうる。
【０１０９】
本発明は、以下の実施例及び添付の図面を参照してより十分に記載されよう。しかしながら、以下の記載は例示のみであり、そしていずれにしろ、上記発明の一般性を制限するものとして解釈されるべきではないということが理解されるべきである。
【実施例】
【０１１０】
実施例１
以下の表１に規定される比率における破傷風トキソイド抗原、サポニン、ヒトγグロブリン及びＮａＣｌの混合物が製造される。得られた個体を粉末化し、そして篩にかけた。こうして得られた粉末とＳｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）医療品質ＥＴＲエラストマーＱ７-４７５０成分Ａ及びＳｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）医療品質ＥＴＲエラストマーＱ７-４７５０成分Ｂを混合して、薬剤分散成分を得た。Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）医療品質ＥＴＲエラストマーＱ７-４７５０成分Ａ及びＳｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）医療品質ＥＴＲエラストマーＱ７４７５０成分Ｂを混合して、被覆層成分を得た。こうして得られた薬剤分散成分及び被覆層成分は、押出すことにより成形できる二重押出成形機から押出すことにより成形され、その結果、薬剤分散が同心円状に被覆層で被覆され、そして室温において保存され、円筒状製剤１を得るように切断される(製剤の長さは、１.０又は２ｃｍであり、製剤の外径は１.５ｍｍである)(表２を参照のこと)。シリコーンは、製剤のその他５０％を構成した。
【０１１１】
【表１】
2008502605.tif 000003
添加物
ＣＲ    ＝  被覆ロッド
ＴＥＴ  ＝  破傷風トキソイド抗原
１用量あたり３８４μｇで１００用量分＝総重量３８.４ｍｇ
各用量は、６Ｌｆ(フロックユニット)の破傷風トキソイドであって、取
り扱いのためのある程度の安定性及び容積を与えるため１用量あたり２                ００μｇのトレハロースと共に凍結乾燥されたトキソイドを含む。
γ-Ｇｌｏｂ＝  ヒトγグロブリン
ＳＡＰ    ＝  サポニンアジュバント
外径(ｍｍ)＝１.５ｍｍ
内径(ｍｍ)＝１.３ｍｍ
【０１１２】
次に円筒状製剤１は、表２に示されるように様々な長さに切断されて、本発明に記載される徐放性小型ペレットを与える。
【０１１３】
【表２】
2008502605.tif 000004
群１-  １ｃｍ×２ｎ＝６
群２-  ２ｃｍ×１ｎ＝３
群３-  １ｃｍ×４ｎ＝６
群４-  ２ｃｍ×２ｎ＝２
群５-対照-  １においてＧｌａｎｖａｃ６
【０１１４】
試験１：
製剤１をメリノ-メリノ交配ヒツジに皮下投与し、全血を当該動物から頸静脈を介して回収し、次に血漿中の抗体の濃度を抗体滴定により測定した。
動物：メリノ/メリノ交配ヒツジ
識別表示：耳(両耳)のタグによる
埋め込み錠：１個の製剤
破傷風毒素-錠剤１ｃｍあたり３８４μｇの抗原を含む。
３７℃で３日間保存
アジュバント-サポニン
型：被覆ロッド
用量：２つの用量が試験された-２ｃｍと４ｃｍ
大きさ：使用される埋め込み錠は、１.０又は２.０の長さに切断される
部位：頸部  -耳の付け根
血液サンプルを、０、７、１４、２１、２８、４２、５６、８４、９１、及び２１０日目に回収する。
ヒツジを表の要綱に従って、５の治療群に振り分けた。
【０１１５】
【表３】
2008502605.tif 000005
【０１１６】
結果を表４に示す。
【０１１７】
【表４】
2008502605.tif 000006
第１群-  １ｃｍ×２ｎ＝６
第２群-  ２ｃｍ×１ｎ＝３
第３群-  １ｃｍ×４ｎ＝６
第４群-  ２ｃｍ×２ｎ＝２
第５群-  対照-  １においてＧｌａｎｖａｃ６
【０１１８】
結論
１.  本発明の対象である埋め込み錠を用いること(１の大きい埋め込み錠を複数の小さい埋め込み錠へ分割すること)は、より早い時間枠において抗体の高い血清レベルをもたらす(表４を参照のこと)。
２.  第４群、２ｃｍ×２の埋め込み錠の組合せで最適結果が達成される。第３群及び第１群の組合せの結果は、ある程度の持続性の免疫応答を示したが、第２群の組合せは、持続性の免疫をもたらすことができなかった。
【０１１９】
実施例２
以下の表５において定められるワクチン組成物製剤を利用して、実施例１を繰り返した。
以下の表５において定められる抗原及びアジュバント(サポニン)又は水酸化アルミニウムの混合物を作成した。
【０１２０】
【表５】
2008502605.tif 000007
【０１２１】
得られた固体を粉末化し、そして篩にかけた。こうして得られた粉末の一部並びにＳｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）医療品質ＥＴＲエラストマーＱ７-４７５０成分Ａ及びＳｉｌａｔｉｃ（登録商標）医療品質ＥＴＲエラストマーＱ７-４７５０成分Ｂを混合して、薬剤分散成分を得た。Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）医療品質ＥＴＲエラストマーＱ７-４７５０成分Ａ及びＳｉｌａｔｉｃ（登録商標）医療品質ＥＴＲエラストマーＱ７-４７５０成分Ｂを混合して、被覆層成分を得た。こうして得られた薬剤分散成分及び被覆層成分を成形を可能にする二重押出し成形機から押出すことにより成形し、そうして薬剤分散を同心円状に被覆層で被覆し、そして室温において保存し、切断して円筒状の成分を得た(製剤の長さは、１.０又は２ｃｍであり、製剤の直径は１.５ｍｍである)。
【０１２２】
実施例３
以下の表６に定められる比率のオブアルブミン、γグロブリン、ＮａＣｌ、及び水酸化アルミニウム、又はサポニンの混合物を製造した。得られた固体を粉末化し、そして篩にかけた。そうして得られた粉末部分及びＳｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）医療品質ＥＴＲエラストマーＱ７-４７５０成分Ａ及びＳｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）医療品質ＥＴＲエラストマーＱ７-４７５０成分Ｂを混合して、被覆層成分を与えた。こうして得られた薬剤分散成分及び被覆層成分を、押出しにより成形を可能にする二重押出し成形機から押出すことにより成形し、その結果薬剤分散を同心円状に被覆層で被覆し、そして室温において保存し、切断して円筒状の製品を得た(製剤の長さは１０ｍｍであり、製剤の直径は１.５ｍｍである)。
【０１２３】
【表６】
2008502605.tif 000008
【０１２４】
実験方法
１.５ｍｍ(直径)×１０ｍｍ（長さ）の大きさの埋め込み錠をマウスに腹腔内注射した。
埋め込み錠は、以下の３個のカテゴリー：
(ａ)  空の埋め込み錠-ネガティブ・コントロール
(ｂ)  １００μｇＯＶＡ/Ａｌ(ＯＨ)3
(ｃ)  １００μｇＯＶＡ/サポニン
に分類される。
【０１２５】
ワクチン化の１０日後にマウスから採血した。
ＥＬＩＳＡによりオブアルブミン抗体についてタイターを計測した。
【０１２６】
動物：  Ｂａｌｂ／ｃマウス
識別表示：  耳の穿孔
埋め込み錠：１つの製剤
結果を図１に示す。
【０１２７】
結論
両方の製剤について、ワクチン化の１０日後にかなり高い抗体タイターを得た。製剤中においてサポニン及びＡｌ(ＯＨ)3が優れたアジュバントであるということが明らかに示された。
【０１２８】
実施例４
ウマにおけるサルモネラワクチン
研究の目的：
精製されたシデロホア受容体及びポーリンタンパク質を含む細菌抽出物を含む実験用サルモネラ・ニューポート不活性型ワクチンに対するウマの抗体反応を評価することを目的とする。
【０１２９】
動物：
家畜小屋及び牧草地で飼育された４頭の当歳馬(一歳以下)。
ワクチン：
外径１.５ｍｍ、内径１.３ｍｍのシリコーン被覆ロッドを使用した。各ウマは、実験０日目において２個の２ｃｍの埋め込み錠を、首に皮下注射により接種され(２頭)、又は項靱帯領域に筋肉注射により接種された(２頭)。
１ｃｍの各埋め込み錠は、粉末形態の３％水酸化アルミニウム(Sigma)をアジュバントとして加えた２５０μｇのサルモネラ抗原を含んだ。埋め込み錠はまた、３６％のブタγグロブリンを保護剤として含んだ。
【０１３０】
【表７】
2008502605.tif 000009
【０１３１】
サンプル：
実験０、８、１６、２４、及び３２日目に、頸静脈から血液サンプルを採取し、そしてＥＬＩＳＡにより分析した。
【０１３２】
部位反応：
結果を記録した３２日間にわたり、どの時間においても部位反応を観察しなかった。
【０１３３】
結果/結論：
結果を図２に要約した。ＥＬＩＳＡ ＳＰは陽性に対するシグナル(signal-to-positive)を指す。(未報告研究からえた)陽性ウマサンプルからのＥＬＩＳＡアッセイの結果を、陽性対照として用いた。そうして１付近またそれ以上の結果は、優れた免疫応答を示す。
【０１３４】
４頭のウマ全ては、抗原暴露に対して迅速な免疫を開始したことを示し、抗体の最大レベルは８〜１６日目において達成された。この結果により、粉末形態のＡｌ(ＯＨ)3が際立って優れたアジュバントであるということが決定的に示された。皮下及び筋肉内部位の両方における埋め込みが、部位反応をおこさず上手くいった。ウマは有害な部位反応を起こしやすくワクチン化が特に難しいので、この事実は重要な発見である。
【０１３５】
実施例５
ウシにおけるＩＢＲワクチン
研究の目的：
ウシ１型及び２型ヘルペス・ウイルスにより引き起こされる疾患の予防の助けとしての不活性型ウシ伝染性鼻気管炎(ＩＢＲ)ワクチン製剤に対する健康なウシの抗体反応を評価することを目的とする。
【０１３６】
動物：
牧草地で飼育された１８頭のアンガス去勢牛、１２〜１５月齢。
ワクチン：
外径１.５ｍｍ、内径１.３ｍｍのシリコーン被覆ロッド。一群の５頭のウシは２ｃｍの長さの埋め込み錠を接種され、別の群の６頭のウシは２ｃｍの長さの２個の埋め込み錠を接種され、そして第３群の７頭のウシは、陰性対照としての役割を果たし、そしてワクチン化されなかった。埋め込み錠を耳において皮下投与した。
サンプル：
血液サンプルを埋め込み後０、５、７、１４、２１、２８、５６、及び８４日目に回収した。
【０１３７】
【表８】
2008502605.tif 000010
【０１３８】
部位反応：
研究が行われた８４日間のあいだ部位反応は観測されなかった。
【０１３９】
結果/結論
埋め込み後２８日目において(ＥＬＩＳＡにより計測される)高い抗体タイターが、１×２ｃｍ埋め込み錠を植え込まれた５頭のウシのうちの４頭において、２×２ｃｍの埋め込み錠を埋め込まれた６頭のウシのうちの４頭において、そして陰性対照群の７頭のウシのうち０頭において認められた。
【０１４０】
実施例６
ウシにおける新生子ウシ下痢ワクチン
研究の目的：
ウシ・ロタウイルス、ウシ・コロナウイルス、及びＫ９９繊毛接着因子を有するエシェリキア コリ(Escherichia coli)の腸内毒素産生株(entertoxigenic strains)により引き起こされる新生仔牛下痢に対して、（初乳の消費を介した）仔牛の受動母体免疫を助けるため、健康な妊娠ウシの抗体反応性を評価することを目的とする。
【０１４１】
動物：
分娩の６〜８週前にワクチン化された１４２頭の妊娠乳牛を用いた。
ワクチン：
外径３.０ｍｍ、内径２.８ｍｍのシリコン被覆ロッドを用いた。各ウシの耳の皮下に２個の２ｃｍ埋め込み錠を接種した。
【０１４２】
【表９】
2008502605.tif 000011
【０１４３】
部位反応：
１４２頭すべてのウシにおいて耳に埋め込みした７日後に、埋め込み部位を検査した。
【表１０】
2008502605.tif 000012
【０１４４】
Ａｌ(ＯＨ)3粉末アジュバントを含むワクチンＡは、かなり反応性の低いワクチン製剤であることが証明された。サポニンをアジュバントとして含むワクチンＢは、ワクチン製剤としてすこし反応性が高かった。
【０１４５】
結果/結論：
両方のワクチン製剤は、製剤中の３種の抗原に対する免疫の迅速な開始(埋め込み後、７日後に血清中で得られる)を示し、分娩時に耳内に埋め込み錠を保持した１３８頭のウシの全ての初乳においてかなり高いタイターが観測された。
【０１４６】
実施例７
ウシにおける長期間のミルクライフワクチン(Milk Life Vaccine）
研究の目的：
室温に保たれた乳汁の細菌腐敗を防ぐために、細菌抗原を含むワクチン製剤に対する泌乳牛の抗体応答を、最大３０５日の乳牛の泌乳サイクルに渡り評価することを目的とする。
【０１４７】
動物：
２０頭の乳牛を分娩４週間前にワクチン化した。
【０１４８】
ワクチン：
外径１.５ｍｍ、内径１.３ｍｍのシリコーン被覆ロッドを用いた。それぞれのウシの耳に２個の２ｃｍの埋め込み錠を皮下接種した。
【０１４９】
【表１１】
2008502605.tif 000013
【０１５０】
部位反応：
２０頭のワクチン化されたウシの耳において、部位反応は観測されなかった。
【０１５１】
結果/結論：
泌乳後１００日まで観測した際、２０頭のウシ全ての乳汁は、室温で２日間、そして冷蔵庫内で最大１０日間、細菌成長の有意な阻害を示す抗体を含んだ。
【０１５２】
明細書において開示され、そして定義される本発明は、文章又は図面で記載されるか又はそれらから明らかである２以上の個々の特徴の、全ての他の組合せに拡張される。これらの異なる組合せの全ては、本発明の様々な態様を構成する。
【０１５３】
本明細書において使用される「含む(comprise)」という用語は、「含む(include)」という用語と同等であり、そして他の要素又は特徴の存在を排除する物として解釈されるべきではないということが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】図１は、実施例３に記載されるオブアルブミン(ＯＶＡ)抗体のタイターを示すグラフである。
【図２】図２は、実施例４に記載されるサルモネラ抗体のタイターを示すグラフである。
【図１】
2008502605.tif 000014
【図２】
2008502605.tif 000015
【国際調査報告】
2008502605.tif 000016
2008502605.tif 000017