(57)【要約】  本発明は、一般式（I）のチアゾリジノン類、それらの生成及び種々の疾病を処理するためのポロ様キナーゼ（Plk）のインヒビターとしてそれらの使用、及び本発明の化合物の生成のための中間体生成物に関する。
2008538755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2008538755.tif 000043
[式中、Qは、ヘテロアリールを表し；
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NR3R4又はニトロ、あるいは、
任意にハロゲン、ヒドロキシもしくはC3-C6-ヘテロシクロアルキルにより又は基-NR3R4もしくは-CO(NR3)-Mにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C4-アルキル又はC1-C6-アルコキシであり、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、C1-C6アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、あるいは、
-NR3C(O)-L、-N R3C(O)-NR3-L、-C(O)R6、-C0(NR3)-M、 -NR3C(S)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4、- SO2(NR3)-M 又は-O-(CH2)pアリールを表し；
ｐは、０，１，２，３又は４の整数を表し；
Lは、任意にC1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C6-アルキル又はC3-C6-ヘテロシクロアルキルを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、C1-C6アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、
Mは、任意に基-NR3R4又はC3-C6-ヘテロシクロアルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C6-アルキルを表し；
Xは、-NH-又は-NR5-を表し；
R1は、ハロゲンにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換される、C1-C4-アルキル、C3-シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表し；
R2は、水素、又は任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は基-S- C1-C6-アルキル、 -C(O)R6、 -NR3R4、 -NR3C(O)-L 又は-NR3COOR7により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてアリール、ヘテロアリール、C3-C6-シクロアルキル−及び/又はC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、任意に、個々の場合、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル又はC1-C6-アルコキシ、又はC1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール（任意には、ハロゲンにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される）により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、置換され得、又は
基-NR3R4、-NR3C(O)-L又は-NR3C(S)NR3R4を表し；あるいは
R2及びR5は、一緒になってC3-C6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは窒素により少なくとも１度、中断され、そして酸素又は硫黄により１又は複数の位置で任意に中断され、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により任意に中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ、そして/又は環自体は任意には、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル、又は基-NR3R4もしくは-COR6により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得、そして/又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ、又は基-COR6により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換される、アリール又はヘテロアリールにより置換され得；
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルコキシ又は基−NR3R4により、１又は複数の一で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-CO-C1-C6-アルキル又はアリールを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、あるいは
R3及びR4は、一緒にC3-C6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは窒素により少なくとも１度、中断され、そして酸素又は硫黄により１又は複数の位置で任意に中断され、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により任意に中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ、そして/又はヘテロシクロアルキル環自体は任意には、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得；
R5は、任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル又はC1-C6-アルキニルを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得；
R6は、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR3R4を表し；
R7は、-(CH2)n-アリール又は-(CH2)n-へテロアリールを表し；そして
nは、１，２，３，４，５又は６の整数を表す]
で表される化合物、並びにその溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項２】
Qが、キノリニル、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、フリル又はチオフェニルを表し；
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NR3R4又はニトロ、あるいは、
任意にハロゲン、ヒドロキシもしくはC3-C6-ヘテロシクロアルキルにより又は基-NR3R4もしくは-CO(NR3)-Mにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C4-アルキル又はC1-C6-アルコキシであり、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、C1-C6アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、あるいは
-NR3C(O)-L、-N R3C(O)-NR3-L、-C(O)R6、-C0(NR3)-M、 -NR3C(S)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4、- SO2(NR3)-M 又は-O-(CH2)pフェニルを表し；
ｐは、０，１，２，３又は４の整数を表し；
Lは、任意にC1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C6-アルキル又はC3-C6-ヘテロシクロアルキルを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、C1-C6アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得；
Mは、任意に基-NR3R4又はC3-C6-ヘテロシクロアルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C6-アルキルを表し；
Xは、-NH-又は-NR5-を表し；
R1は、ハロゲンにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換される、C1-C4-アルキル、C3-シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表し；
R2は、水素、又は任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール又は基-S- C1-C6-アルキル、 -C(O)R6、 -NR3R4、 -NR3C(O)-L 又は-NR3COOR7により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてアリール、ヘテロアリール、C3-C6-シクロアルキル−及び/又はC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、任意に、個々の場合、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキルもしくはC1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール（任意には、ハロゲンにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される）により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得、又は
基-NR3R4、-NR3C(O)-L又は-NR3C(S)NR3R4を表し；あるいは
R2及びR5は、一緒になってC3-C6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは窒素により少なくとも１度、中断され、そして酸素又は硫黄により１又は複数の位置で任意に中断され、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により任意に中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ、そして/又は環自体は任意には、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル又は基-NR3R4もしくは-COR6により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得、そして/又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ、又は基-COR6により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換される、アリール又はヘテロアリールにより置換され得；
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルコキシ又は基−NR3R4により、１又は複数の一で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-CO-C1-C6-アルキル又はアリールを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、あるいは
R3及びR4は、一緒になってC3-C6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは窒素により少なくとも１度、中断され、そして酸素又は硫黄により１又は複数の位置で任意に中断され、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により任意に中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ、そして/又はヘテロシクロアルキル環自体は任意には、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得；
R5は、任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル又はC1-C6-アルキニルを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得；
R6は、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR3R4を表し；
R7は、-(CH2)n-アリール又は-(CH2)n-へテロアリールを表し；そして
nは、１，２，３，４，５又は６の整数を表す；
請求項１記載の一般式Iの化合物、並びにその溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項３】
Qが、イミダゾリルを表し；
A及びBが、お互い独立して、任意に水素、ハロゲン又はハロゲン、ヒドロキシ又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C4-アルキル又はC1-C6-アルコキシ、あるいは基-COR6を表し；
Mが、基-NR3R4又はC3-C6-ヘテロシクロアルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
Xが、-NH-を表し；
R1が、ハロゲンにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換される、C1-C4-アルキルを表し；
R2が、水素、又は任意にハロゲン、シアノ又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルキニルを表し；
R3及びR4が、お互い独立して、水素、又は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルコキシ又は基−NR3R4により、１又は複数の一で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-CO-C1-C6-アルキル又はアリールを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、あるいは
R3及びR4が、一緒になってC3-C6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは窒素により少なくとも１度、中断され、そして酸素又は硫黄により１又は複数の位置で任意に中断され、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により任意に中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ、そして/又はヘテロシクロアルキル環自体は任意には、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得；そして
R6が、ヒドロキシ又はC1-C6-アルコキシを表す；
請求項１又は２記載の一般式Iの化合物、並びにその溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項４】
Qが、イミダゾリルを表し、
A及びBが、お互い独立して、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル、メトキシ、ベンジルオキシ、又は基-COR6を表し、
Xが、-NH-を表し、
R1が、エチルを表し、
R2が、水素、又は任意にハロゲン、シアノ又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるエチル又はプロピニルを表す、
請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式Iの化合物、並びにその溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項５】
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1 -ピリジン-3-イル-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2Z)- イリデン]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミド ;
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1 -ピリジン -3-イル-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-N-プロプ-2-イニル-アセトアミド ;
2- シアノ-N-シアノメチル-2-[3-エチル-5-[1 -(1 H-イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ- チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-アセトアミド ;
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1 -(1 H-イミダゾール-4-イル)- メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド ;
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1 -(1H-イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)- イリデン]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミド ;
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1 -(1H-イミダゾール- 4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-N-プロプ-2-イニル-アセトアミド ;
2- シアノ-2-[3-エチル-5-[1 -(5-メチル-1 -H-イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド ;
2-シアノ-N-シアノメチル- 2-[3-エチル-5-[1 -(5-メチル-1 H-イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン- (2Z)-イリデン]-アセトアミド ;
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1 -(5-メチル-1 H- イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-N-(2,2,2-トリフルオロ- エチル)-アセトアミド ;
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)- イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-N-プロプ-2-イニル-アセトアミド ;
2-シアノ-N-エチル- 2-[3-エチル-5-[1 -(3H-イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]- アセトアミド ;
2-[5-[1 -(2-ブチル1 H-イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ- チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-2-シアノ-N-エチル-アセトアミド ;
2-シアノ-N-エチル-2-[3-エチル-5- [1 -(2- メチル- 1 H-イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]- アセトアミド ;
2-シアノ-N-エチル-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1 -チオフェン-2-イル-メタ-(Z)-イリデン]- チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-アセトアミド ;
2-シアノ-N-エチル-2-[3-エチル-5-[1 -(5-メチル-1 H- イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-アセトアミド ;
2- シアノ-N-エチル-2-[3-エチル-5-[1 -(1H-イミダゾール-2-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ- チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-アセトアミド ;
2-シアノ-N-エチル-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1 -ピリジン- 2-イル-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-アセトアミド ;
2-[5-[1 -(2-ブチル-1 H- イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-3-エチル-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-2-シアノ-N- プロプ-2-イニル-アセトアミド ;
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1 -(2-メチル-1 H-イミダゾール-4-イル)-メタ- (Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-N-プロプ-2-イニル-アセトアミド ;
2-シアノ-2- [3-エチル-4-オキソ-5-[1 -チオフェン-2-イル-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-N- プロプ-2-イニル-アセトアミド ;
2-シアノ-2-[3-エチル-5-[1 -(1 H-イミダゾール-2-イル)-メタ-(Z)- イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]-N-プロプ-2-イニル-アセトアミド ;及び
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1 -ピリジン-2-イル-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2Z)- イリデン]-N-プロプ-2-イニル-アセトアミド；
から成る群から選択される請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式Iの化合物。
【請求項６】
請求項１記載の一般式（I）の化合物の調製方法であって、
下記一般式（３）：
【化２】
2008538755.tif 000044
[式中、置換基R1, A, B及びQは、請求項１に記載の通りである]
で表されるカルボン酸と、下記一般式（3’）：
R2-XH      （3’）
[指揮中、R2は、請求項１に記載の通りである]
で表される化合物とを反応せしめ、下記一般式（I）：
【化３】
2008538755.tif 000045
[式中、R1, R2, A, B, Q及びXは、請求項１に記載の通りである]
で表される化合物を得る方法。
【請求項７】
一般式（３）の前記カルボン酸が、下記一般式（２）：
【化４】
2008538755.tif 000046
[式中、R1, A, B及びQは、請求項１に記載の通りである]
で表されるアリルエステルを、Pd−テトラキス−トリフェニルホスフィン及びバルビツール酸の存在下で鹸化することにより調製される請求項６記載の方法。
【請求項８】
一般式（２）の前記アリルエステルが、下記一般式（I）：
【化５】
2008538755.tif 000047
[式中、R1は、請求項１に記載の通りである]
で表されるチアゾリジノンを、下記一般式（1’）：
【化６】
2008538755.tif 000048
[式中、A, B及びQは、請求項１に記載の通りである]
で表されるアルデヒドと縮合させることにより調製される請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項１記載の一般式（I）の化合物の調製方法であって、下記一般式（５）：
【化７】
2008538755.tif 000049
[式中、R1, R2及びXは、請求項１に記載の通りである]
で表されるチアゾリジノンが、下記一般式（1’）：
【化８】
2008538755.tif 000050
[式中、A, B及びQは、請求項１に記載の通りである]
で表されるアルデヒドにより縮合され、下記一般式（I）：
【化９】
2008538755.tif 000051
[式中、R1, R2, A, B, Q及びXは、請求項１に記載の通りである]
で表される化合物が得られる方法。
【請求項１０】
一般式（５）の前記チアゾリジノンが、下記一般式（４）：
【化１０】
2008538755.tif 000052
[式中、R1は、請求項１に記載される通りである]で表されるカルボン酸を、下記一般式（3’）：
R2-CH      （3’）
[式中、R2は、請求項１に記載される通りである]
で表される化合物と反応させることにより調製される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
一般式（４）の前記カルボン酸が、下記一般式（１）：
【化１１】
2008538755.tif 000053
[式中、R1は、請求項１に記載される通りである]
で表されるチアゾリジノンを、Pd−テトラキス−トリフェニルホスフィン及びバルビツール酸の存在下で鹸化することにより調製される請求項10記載の方法。
【請求項１２】
請求項１記載の一般式（I）の化合物の生成のための中間体生成物としての、下記一般式(II)：
【化１２】
2008538755.tif 000054
[式中、X、R1及びR2は、請求項１に記載される通りである]
で表される化合物。
【請求項１３】
Xが、-NH-を表し、
R1が、ハロゲンにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換されるエチルを表し、そして
R2が、ハロゲン又はシアノにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換されるエチル又はプロピニルを表す、
請求項５記載の方法。
【請求項１４】
癌、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛、心血管疾患、感染性疾患、腎疾患、慢性及び急性神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物、又は請求項６〜11のいずれか１項記載の方法により得られる化合物の使用。
【請求項１５】
癌が固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患が乾癬、脱毛及び多発生硬化症として定義され；心血管疾患が狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；感染性疾患は、単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎疾患は糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆及びアルツハイマー病として定義され；急性神経変性疾患は脳及び神経外傷の虚血として定義され；そしてウィルス感染は巨細胞性感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患として定義されることを特徴とする請求項14記載の使用。
【請求項１６】
少なくとも１つの請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物、又は請求項６〜11のいずれか１項記載の方法により得られるような化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
癌、自己免疫疾患、心血管疾患、感染性疾患、腎疾患、神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための請求項16記載の医薬剤。
【請求項１８】
請求項１〜５のいずれか１項記載の又は請求項６〜11のいずれか１項記載のようにして得られる化合物、又は適切な配合物質及び/又はビークルを含む請求項16又は17記載の医薬剤。
【請求項１９】
ポロ−様キナーゼのインヒビターとしての請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの、請求項６〜11のいずれか１項記載の方法により得られる化合物、又は請求項16又は17記載医薬剤の使用。
【請求項２０】
前記キナーゼがPlk1, Plk2, Plk3又はPlk4である請求項19記載の使用。
【請求項２１】
腸内、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での、請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの、又は請求項合６〜11のいずれか１項記載の方法により得られる化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾリドン類、それらの生成及び種々の疾病を処理するためのポロ−様キナーゼ（Plk）のインヒビターとしての使用に関する。
【０００２】
腫瘍細胞は、阻害されていない細胞周期工程により区別される。他方では、これは、制御タンパク質、例えばRB、p16, p21, p53, 等の欠失、及び細胞周期工程のいわゆる促進物質、すなわちサイクリン−依存性キナーゼ（Cdks）の活性化に基づかれる。Cdksは、医薬的に認識されている抗−腫瘍標的タンパク質である。Cdksの他に、新規細胞周期を調節するセリン/トレオニンキナーゼ、いわゆる細胞周期の調節に関与するのみならず、また有糸分裂及び細胞質分裂の間、他の工程（紡錐体の形成、染色体分離）の調整に関与する“ポロ−様キナーゼ”が記載されている。従って、この種類のタンパク質は、増殖性疾患、例えば癌の治療的介入のための好都合な適用点を提供する（Descombes and Nigg. Embo J, 17 ; 1328以下参照, 1998 ; Glover など. Genes Dev 12, 3777以下参照, 1998）。
【０００３】
Plk−１の高い発現率が、“非−小細胞肺”癌（Wolf など. Oncogene, 14,543以下参照, 1997）、メラノーマ（Strebhardt など. JAMA, 283,479以下参照, 2000）、“鱗状細胞癌”（Knecht など. Cancer Res, 59,2794以下参照, 1999）、及び“食道癌”（Tokumitsu など. Int J Oncol 15, 687以下参照, 1999）において見出された。
【０００４】
腫瘍患者における高い発現率と不良な予後との相互関係が、ほとんどの種々の腫瘍について示されている（Strebhardt など. JAMA, 283, 479以下参照, 2000, Knecht など. Cancer Res, 59,2794以下参照, 1999 and Tokumitsu など. Int J Oncol 15, 687以下参照, 1999）。
【０００５】
NIH−3T3細胞におけるPlk-1の構成的な発現は、悪性形質転換、高められた増殖、軟質寒天における増殖、コロニー形成及びヌードマウスにおける腫瘍成長をもたらした（Smith など. Biochem Biophys Res Comm, 234, 397以下参照., 1997）。
HeLa細胞へのPlk−１抗体のマイクロインジェクションは、不適切な有糸分裂をもたらした（Lane など. ; Journal CellBiol, 135, 1701以下参照, 1996）。
【０００６】
“20−マー”アンチセンスオリゴヌクレオチドにより、A549細胞におけるPlk-1の発現を阻害し、そしてそれらの生存能力を停止することが可能であった。ヌードマウスにおいて有意な抗−腫瘍作用を示すこともまた可能であった（Mundt など., Biochem Biophys Res Comm, 269, 377以下参照., 2000）。
【０００７】
不滅化されていないヒトHs68細胞への抗−Plk抗体のマイクロインジェクションは、HeLa細胞に比較して、G2での成長阻止を保持し、不適切な有糸分裂のかなり少数の徴候を示した、有意に高い細胞画分を示した（Lane など. ; Journal Cell Biol, 135,1701以下参照, 1996）。
腫瘍細胞に比較して、アンチセンス−オリゴ−分子は、一次ヒト糸球体間質細胞の成長及び生存性を阻害した（Mundt など., Biochem Biophys Res Comm, 269,377以下参照., 2000）。
【０００８】
哺乳類においては、Plk-1の他に今日まで、有糸分裂応答として誘発され、そして細胞周期のG1期においてそれらの機能を発揮する、３種の他のポロ−キナーゼが記載されている。他方では、それらは、いわゆるPrk/Plk-3（マウス−Fnk＝繊維芽細胞成長因子−誘発されたキナーゼのヒト相同体；Wiest など, Genes, Chromosomes & Cancer, 32 : 384以下参照, 2001）、Snk/Plk−２（血清−誘発されたキナーゼ；Liby など., DNA Sequence, 11,527-33, 2001）、及びsak/Plk4（Fode など., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 91, 6388以下参照 ; 1994）である。
【０００９】
従って、Plk-1及びポロファミリーの他のキナーゼ、例えばPlk-2、Plk-3及びPlk-4は、種々の疾患の処理のための有望なアプローチを提供する。
ポロファミリーのPlkドメイン内の配列同一性は40〜60％であり、その結果、キナーゼのインヒビターの部分的相互作用が、このファミリーの１又は複数の他のキナーゼと発生する。しかしながら、インヒビターの構造に依存して、作用はまた、ポロファミリーのわずか１つのキナーゼに対して、選択的又は好ましくは生じることができる。
【００１０】
国際出願WO03/093249号においては、ポロファミリーのキナーゼを阻害するチアゾリジノン化合物が開示される。
本発明の目的は、ポロファミリーのキナーゼを、マイクロモル及びナノモル範囲で阻害するさらなる物質を入手することである。
【００１１】
下記一般式I：
【化１】
2008538755.tif 000003
【００１２】
[式中、Qは、ヘテロアリールを表し；
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NR3R4又はニトロ、あるいは、
任意にハロゲン、ヒドロキシもしくはC3-C6-ヘテロシクロアルキルにより、又は基-NR3R4もしくは-CO(NR3)-Mにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C4-アルキル又はC1-C6-アルコキシであり、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、C1-C6アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、あるいは、
-NR3C(O)-L、-N R3C(O)-NR3-L、-C(O)R6、-C0(NR3)-M、 -NR3C(S)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4、- SO2(NR3)-M 又は-O-(CH2)pアリールを表し；
【００１３】
ｐは、０，１，２，３又は４の整数を表し；
Lは、任意にC1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C6-アルキル又はC3-C6-ヘテロシクロアルキルを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、C1-C6アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得；
【００１４】
Mは、任意に基-NR3R4又はC3-C6-ヘテロシクロアルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
Xは、-NH-又は-NR5-を表し；
R1は、ハロゲンにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換される、C1-C4-アルキル、C3-シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表し；
【００１５】
R2は、水素、又は任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、又は基-S- C1-C6-アルキル、 -C(O)R6、 -NR3R4、 -NR3C(O)-L 又は-NR3COOR7により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてアリール、ヘテロアリール、C3-C6-シクロアルキル−及び/又はC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、任意に、個々の場合、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル又はC1-C6-アルコキシ、又はC1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール（任意には、ハロゲンにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される）により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得、又は
基-NR3R4、-NR3C(O)-L又は-NR3C(S)NR3R4を表し；あるいは
【００１６】
R2及びR5は、一緒になってC3-C6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは窒素により少なくとも１度、中断され、そして酸素又は硫黄により１又は複数の位置で任意に中断され、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により任意に中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ、そして/又は環自体は任意には、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル、又は基-NR3R4もしくは-COR6により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得、そして/又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ、又は基-COR6により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換される、アリール又はヘテロアリールにより置換され得；
【００１７】
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルコキシ又は基−NR3R4により、１又は複数の一で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-CO-C1-C6-アルキル又はアリールを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、又は基-NR3R4又は-CO-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、あるいは
【００１８】
R3及びR4は、一緒にC3-C6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは窒素により少なくとも１度、中断され、そして酸素又は硫黄により１又は複数の位置で任意に中断され、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により任意に中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ、そして/又はヘテロシクロアルキル環自体は任意には、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得；
【００１９】
R5は、任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル又はC1-C6-アルキニルを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、又は基-NR3R4又は-CO-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得；
【００２０】
R6は、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR3R4を表し、
R7は、-(CH2)n-アリール又は-(CH2)n-へテロアリールを表し、そして
nは、１，２，３，４，５又は６の整数を表す]
で表される化合物、並びにその溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩は、ポロファミリーのキナーゼの適切なインヒビターであることが、現在見出された。
【００２１】
一般式Iの化合物が、非常に良く知られ、そして文献（Structure 1999, Vol. 3, pp. 319, and Science 1998, Vol. 281 , p. 533を参照のこと）から良く確立されており、そしてキナーゼの触媒部位におけるヒンジ部への適切な結合を可能にする一般的に知られているキナーゼインヒビターのドナー受容体モチーフを有さないので、これは驚くべきことである。従って、一般式Iの化合物が、キナーゼに、幾分他の手段で結合し、そしてそのような阻害作用を引起すことが可能であるが、但し必ずしも必要ではない。
【００２２】
本発明の一般式Iの化合物はポロ−様キナーゼを実質的に阻害し、それに基づいて、例えば癌、例えば固形腫瘍及び白血病；自己免疫疾患、例えば乾癬、脱毛及び多発性硬化症；化学療法−誘発された脱毛及び粘膜炎；心血管疾患、例えば狭窄、動脈硬化及び再狭窄；感染性疾患、例えば単細胞寄生体、例えばトリパノソーマ、トキソプラズマ又はプラスモディウム、又は菌類により生成されるそれらの疾病；腎疾患、例えば糸球体腎炎、慢性神経変性疾患、例えばハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆及びアルツハイマー病；急性神経変性疾患、例えば脳の虚血及び神経外傷；ウィルス感染、例えば巨細胞性感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患に対して作用する。
【００２３】
立体異性体は、E/Z−及びR/S−異性体、及びE/Z−及びR/S−異性体から成る混合物として定義される。
【００２４】
本明細書及び特許請求の範囲に使用される次の用語は好ましくは、次の意味を有する：
用語“アルキル”とは、個々の場合、直鎖又は枝分かれのアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、メソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシル、並びにそれらの異性体として定義される。
【００２５】
用語“アルコキシ”とは、個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖のアルコキシ基、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、及びデシルオキシ、並びにそれらの異性体として定義される。
【００２６】
用語“アルケニル”とは個々の場合、直鎖又は枝分かれ鎖であり、それにより、例えば次の基を意味する：ビニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−３−イル、ブト−３−エン−１−イル及びアリル。
【００２７】
用語“アルキニル”とは、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分かれ鎖のアルキニル基として、個々の場合、定義される。例えば、次の基が言及され得る：アセチレン、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、ブト−１−イン−イル、ブト−１−イン−４−イル、ブト−２−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、等。
【００２８】
用語“ヘテロシクロアルキル”とは、３〜６個の炭素原子を含んで成るアルキル環を表し、ここで１又は複数の炭素が、同じか又は異なっている１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄又は窒素により置換され、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により、任意に中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ、そして任意には、お互い独立して、１又は複数の炭素、窒素又は硫黄原子上にもう１つの置換基を含むことができる。ヘテロシクロアルキル環上の置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルコキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C3-C6-シクロアルキル、アリール、又は基-NR3R4, -CO-NR3R4, -SO2R3又は-SO2NR3R4であり得る。
【００２９】
ヘテロシクロアルキルとして、次のものを意味することができる：オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニル、ピロリドニル、N−メチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシプロリジニル、N−メチルピペラジニル、N−アセチルピペラジニル、N−メチルスルホニルピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−アミノカルボニルピペリジニル、２−ヒドロキシエチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、ノルトロピニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、等。
【００３０】
用語“シクロアルキル”とは、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又はシクロヘプチルとして、及びまた、二環式環又は三環式環、例えばアダマンタニルとして定義される。シクロアルキル、例えば（テトラリン）イル、等はまた、任意には、ベンゾ縮合され得る。
用語“ハロゲン”とは、個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として定義される。
【００３１】
本明細書において使用される場合、用語“アリール”とは、個々の場合、３〜12個の炭素原子、好ましくは６〜12個の炭素原子を有するものとして、例えばシクロプロペニル、シクロペンタジエニル、フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、等として定義され、フェニルが好ましい。
【００３２】
本明細書において使用される場合、用語“ヘテロアリール”とは、３〜16個の環原子、好ましくは５又は６又は９又は10個の原子を含んで成り、そして同一であっても又は異なっていても良い、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、窒素又は硫黄）を含み、そして単環式、二環式又は三環式であり得、そしてさらに、個々の場合、ベンゾ縮合され得る芳香環系を意味するものとして理解される。好ましくは、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チア−４H−ピラゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、等；又はピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリニル、イソキノリニル、等；又はオキセピニル、アゾシニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はキノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルオ、フェノキサジニル、キサンテニル、又はオキセピニル、等から選択される。
【００３３】
好ましいヘテロアリール基は、例えば５員の環の複素環、例えばチオフェン、フラニル、オキサゾリル、チアゾール、イミダゾリル及びそれらのベンゾ誘導体、及び６員の環の複素環、例えばピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル及びそれらのベンゾ誘導体である。
【００３４】
本明細書において使用される場合、“C1-C6-アルキル”、“C1-C6-アルコキシ”、“C1-C6-ヒドロキシアルキル”、“C1-C6-ヒドロキシアルコキシ”又は“C1-C6-アルコキシアルコキシ”、等の定義において、本明細書を通して使用されるような用語“C1-C6”とは、１〜６個の有限数の炭素原子、すなわち１，２，３，４，５又は６個の炭素原子有するアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C1-C6”とは、そこに包含されるいずれかのサブレンジ、例えばC1-C6 , C2-C5 , C3-C4 , C1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 ,C1-C6;好ましくはC1-C2 , C1-C3 , C1-C4 , C1-C5 , C1-C6; より好ましくはC1-C4として解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３５】
特に、本明細書において使用される場合、本明細書を通して使用されるような“アルケニル”又は“アルキニル”の場合、２〜６個の有限数の炭素原子、すなわち２，３，４，５又は６個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C2-C6”とは、本明細書に包含されるいずれかのサブレンジ、C2-C8 , C2-C7 , C2-C6 , C3-C5 , C3-C4 , C2-C3 , C2-C4 , C2-C5 ; 好ましくはC2-C3として解釈されるべきであることが理解されるべきである。
【００３６】
本明細書において使用される場合、“C1-C4-アルキル”、等の定義において、本明細書を通して使用されるような用語“C1-C4”とは、１〜４個の有限数の炭素原子、すなわち１，２，３又は４個の炭素原子有するアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C1-C4”とは、そこに包含されるいずれかのサブレンジ、例えばC1-C4 , C2-C3 , C1-C2 , C1-C3 , C2-C4として解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３７】
本明細書において使用される場合、“C3-C6-シクロアルキル”、又は“C3-C6-ヘテロシクロアルキル”の定義において、本明細書を通して使用されるような用語“C3-C6”とは、３〜６個の有限数の炭素原子、すなわち３，４，５又は６個の炭素原子、好ましくは５又は６個の炭素原子を有する、シクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。前記用語“C3-C6”とは、そこに包含されるいずれかのサブレンジ、例えばC3-C6 , C4-C5 , C5-C6;好ましくはC5-C6として解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３８】
異性体は、同じ要約式であるが、しかし異なった化学構成を有する化合物として定義される。一般的に、構造異性体及び立体異性体は区別される。
構造異性体は、同じ総括式を有するが、しかしそれらの原子、又は原子の基が結合される手段により区別される。それらは、機能的異性体、位置異性体、互変異体又は原子価異性体を包含する。
【００３９】
立体異性体は、基本的に同じ構造（構成）を有し、そして従ってまた、同じ総括式を有するが、しかし原子の空間配位により区別される。
一般的に、形状異性体及び配座異性体は区別される。形状異性体は、結合の分解によってのみ、お互いに転換され得る立体異性体である。それらは、鏡像異性体、ジアステレオマー及びE/Z（シス/トランス）異性体を包含する。
【００４０】
鏡像異性体は、像及び鏡像のようにお互いに対して挙動し、そしていずれの対称平面も有さない立体異性体である。鏡像異性体でないすべての立体異性体は、ジアステレオマーとして言及される。二重結合のE/Z（シス/トランス）異性体は特殊な場合である。
配座異性体は、単結合の変更によりお互い転換され得る立体異性体である。
お互いから異性化の型を区別するためには、IUPAC規則、セクションE（Pure Appl. Chem. 45,11-30, 1976）をまた、参照のこと。
【００４１】
本発明の一般式Iの化合物はまた、可能性ある互変異形を含み、そしてE又はZ異性体、又はキラル中心が存在する場合、又はラセミ体及び鏡像体異性体を含んで成る。後者の中には、二重結合異性体がまた包含される。
本発明の化合物はまた、溶媒化合物、特に水和物の形でも存在することができ、それにより、本発明の化合物は、結果的に、極性溶媒、特に水を、本発明の化合物の結晶格子の構造要素として含む。極性溶媒、特に水の割合は理論的比率又はさらに、非理論的比率ででも存在することができる。理論的溶媒化合物及び水和物の場合、半−（hemi-）、半−（semi-）、一、1.5、二、三、四、五、等の溶媒化合物又は水和物がまた示される。
【００４２】
酸基が包含される場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩は、塩、例えば容易に溶解できるアルカリ及びアルカリ土類塩、及びN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとして適切である。
【００４３】
塩基性基が包含される場合、有機及び無機酸の生理学的適合できる塩は、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、メチルスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、等の塩である。
【００４４】
Qが、キノリニル、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、フリル又はチオフェニルを表し、
【００４５】
A及びBは、お互い独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-NR3R4又はニトロ、あるいは、
任意にハロゲン、ヒドロキシもしくはC3-C6-ヘテロシクロアルキルにより又は基-NR3R4もしくは-CO(NR3)-Mにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C4-アルキル又はC1-C6-アルコキシであり、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、C1-C6アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、あるいは
-NR3C(O)-L、-N R3C(O)-NR3-L、-C(O)R6、-C0(NR3)-M、 -NR3C(S)NR3R4、-NR3SO2-M、-SO2-NR3R4、- SO2(NR3)-M 又は-O-(CH2)pフェニルを表し；
【００４６】
ｐは、０，１，２，３又は４の整数を表し；
Lは、任意にC1-C6−ヒドロキシアルコキシ、C1-C6−アルコキシアルコキシ、C3-C6−ヘテロシクロアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C6-アルキル又はC3-C6-ヘテロシクロアルキルを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そして/又は環自体は任意には、C1-C6アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、
【００４７】
Mは、任意に基-NR3R4又はC3-C6-ヘテロシクロアルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C6-アルキルを表し；
Xは、-NH-又は-NR5-を表し；
R1は、ハロゲンにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換される、C1-C4-アルキル、C3-シクロアルキル、アリル又はプロパルギルを表し；
【００４８】
R2は、水素、又は任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール又は基-S- C1-C6-アルキル、 -C(O)R6、 -NR3R4、 -NR3C(O)-L 又は-NR3COOR7により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてアリール、ヘテロアリール、C3-C6-シクロアルキル−及び/又はC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、任意に、個々の場合、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル又はC1-C6-アルコキシ又はC1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、アリール、ベンジル又はヘテロアリール（任意には、ハロゲンにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される）により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得、又は
基-NR3R4、-NR3C(O)-L又は-NR3C(S)NR3R4を表し；あるいは
【００４９】
R2及びR5は、一緒になってC3-C6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは窒素により少なくとも１度、中断され、そして酸素又は硫黄により１又は複数の位置で任意に中断され、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により任意に中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ、そして/又は環自体は任意には、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル又は基-NR3R4もしくは-COR6により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得、そして/又はハロゲン、C1-C6-アルコキシ、又は基-COR6により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換される、アリール又はヘテロアリールにより置換され得；
【００５０】
R3及びR4は、お互い独立して、水素、又は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルコキシ又は基−NR3R4により、１又は複数の一で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-CO-C1-C6-アルキル又はアリールを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、あるいは
【００５１】
R3及びR4は、一緒になってC3-C6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは窒素により少なくとも１度、中断され、そして酸素又は硫黄により１又は複数の位置で任意に中断され、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により任意に中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ、そして/又はヘテロシクロアルキル環自体は任意には、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得；
【００５２】
R5は、任意にハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-ヘテロシクロアルキル又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル又はC1-C6-アルキニルを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得；
【００５３】
R6は、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ又は基-NR3R4を表し、
R7は、-(CH2)n-アリール又は-(CH2)n-へテロアリールを表し、そして
nは、１，２，３，４，５又は６の整数を表す；
一般式Iのそれらの化合物、並びにその溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、特に効果的であることが示されている。
【００５４】
Qが、イミダゾリルを表し；
A及びBが、お互い独立して、任意に水素、ハロゲン又はハロゲン、ヒドロキシ又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるC1-C4-アルキル又はC1-C6-アルコキシ、あるいは基-COR6を表し；
Mが、基-NR3R4又はC3-C6-ヘテロシクロアルキルにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換されるC1-C6-アルキルを表し；
Xが、-NH-を表し；
【００５５】
R1が、ハロゲンにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換される、C1-C4-アルキルを表し；
R2が、水素、又は任意にハロゲン、シアノ又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル又はC1-C6-アルキニルを表し；
【００５６】
R3及びR4が、お互い独立して、水素、又は任意にハロゲン、ヒドロキシ、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルコキシ又は基−NR3R4により、１又は複数の一で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-CO-C1-C6-アルキル又はアリールを表し、ここで前記へテロシクロアルキル自体は任意には、１又は複数の窒素、酸素及び/又は硫黄原子により中断され得、そして/又は任意には、環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ得、そしてC3-C6-ヘテロシクロアルキル環自体は、個々の場合、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル又は基-NR3R4もしくは-CO-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、任意に置換され得、あるいは
【００５７】
R3及びR4が、一緒になってC3-C6-ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは窒素により少なくとも１度、中断され、そして酸素又は硫黄により１又は複数の位置で任意に中断され、そして/又は環における１又は複数の-C(O)-又は-SO2-基により任意に中断され得、そして/又は任意には、１又は複数の二重結合が環に含まれ、そして/又はヘテロシクロアルキル環自体は任意には、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル、シアノ、ヒドロキシ、又は基-NR3R4により、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換され得；そして
R6が、ヒドロキシ又はC1-C6-アルコキシを表す；
一般式Iのそれらの化合物、並びにその溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、特に効果的である。
【００５８】
Qが、イミダゾリルを表し、
A及びBが、お互い独立して、水素、ハロゲン、C1-C4-アルキル、メトキシ、ベンジルオキシ、又は基-COR6を表し、
Xが、-NH-を表し、
R1が、エチルを表し、
R2が、水素、又は任意にハロゲン、シアノ又はC1-C6-アルコキシにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるエチル又はプロピニルを表す、一般式Iのそれらの化合物、並びにその溶媒化合物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が、非常に効果的である。
【００５９】
好ましくは、一般式Iのそれらの化合物の生成のための中間体生成物として使用され得る、下記一般式II：
【化２】
2008538755.tif 000004
【００６０】
[式中、X, R1及びR2は一般式Iに記載される意味を有する]で表されるそれらの化合物は、本発明の対象である。
【００６１】
本発明の目的はまた、癌、自己免疫疾患、化学療法剤−誘発性脱毛、心血管疾患、感染性疾患、腎疾患、慢性及び急性神経変性疾患及びウィルス感染を処理するための医薬剤の生成ためへの一般式Iの化合物の使用でもある。
【００６２】
本発明の化合物は、癌が固形腫瘍及び白血病として定義され；自己免疫疾患が乾癬、脱毛及び多発生硬化症として定義され；心血管疾患が狭窄、動脈硬化及び再狭窄として定義され；感染性疾患は、単細胞寄生体により引き起こされる疾病として定義され；腎疾患は糸球体腎炎として定義され；慢性神経変性疾患がハンチントン病、筋萎縮側索硬化症、パーキンソン病、AIDS痴呆及びアルツハイマー病として定義され；急性神経変性疾患は脳及び神経外傷の虚血として定義され；そしてウィルス感染は巨細胞性感染、ヘルペス、B及びC型肝炎及びHIV疾患として定義される癌の場合に使用され得る。
【００６３】
本発明はまた、少なくとも１つの一般式Iの化合物を含む医薬剤も包含する。
そのような医薬剤は、癌、自己免疫疾患、心血管疾患、感染性疾患、腎疾患、神経変性疾患及びウィルス感染を処理に使用される。
一般式に、本発明の化合物は、適切な配合物質及びビークルと共に医薬剤において混合される。
従って、本発明の目的は、腸内、非経口及び経口投与のための医薬製剤でもある。
【００６４】
一般式Iの化合物を医薬剤として使用するためには、後者が医薬製剤の形にされ、ここで前記製剤は、腸内又は非経口投与のための活性成分の他に、医薬的有機又は、無機不活性支持媒体、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む。医薬製剤は、固体形で、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤、又はカプセルとして、又は液体形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジョンとして存在することができる。さらに、それらは任意には、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変えるための塩又は緩衝液を含む。
【００６５】
非経口投与に関しては、特に注射用溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の水溶液が適切である。
担体システムとして、界面活性剤、例えば胆汁酸の塩又は植物リン酸質、又はそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの成分がまた使用され得る。
経口投与に関しては、特にタルク及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、コーン又はポテトスターチを含む、錠剤、被覆された錠剤又はカプセルが適切である。投与はまた、液体形で、例えば任意には甘味剤、又は必要な場合、１又は複数の風味物質が添加されているジュースとして行われ得る。
【００６６】
活性成分の投与量は、投与の方法、患者の年齢及び体重、処理される疾病の型及び重症性及び類似する要因に依存して変化する。毎日の用量は、0.5〜1000mg、好ましくは50〜200mgであり、それにより、用量は、一度に投与されるべき単一用量として与えられるか、又は複数回の毎日の用量に分割され得る。
上記配合物及び分散形もまた、本発明の対象である。
特に、本発明の化合物は、ポロ様キナーゼのインヒビターとして使用される。ポロ様キナーゼは、特にPlk1, Plk2, Plk3及びPlk4として定義される。
【００６７】
本発明の化合物を生成するための一般的生成図：
【化３】
2008538755.tif 000005
【００６８】
反応条件：ａ）Pd−テトラキス−トリフェニルホスフィン及びバルビツール酸の存在下での鹸化；ｂ）アルデヒドとの縮合；ｃ）Pd−テトラキス−トリフェニルホスフィン及びバルビツール酸の存在下での鹸化；ｄ）遊離カルボン酸からアミド形成；ｅ）アルデヒドとの縮合；ｆ）遊離カルボン酸からアミド形成。
【００６９】
一般式Ｉの化合物の生成は、原則として、２種の合成路を通して行われ得る。工程変法は、国際出願WO03/043249号にすでに記載されている、出発材料Iから出発して中間体生成物２及び３を包含する。工程変法IIは、同じ出発材料１から出発して中間体生成物４及び５を包含する。両工程変法はまた、一般式Iの化合物の同時−合成生成工程への使用のためにも適切である。前記工程に基づいて、本発明の試験化合物の基Q又はX−R2は、個々の場合、最後の合成段階において広く変化することができる。
【００７０】
工程変法Iにおいては、副生成物６の形成が、中間体生成物３を形成するための中間体生成物２の反応において観察された。これに関して、アリルエステル官能基の組織的鹸化のほかに、驚くべきことには十分の脱カルボキシル化が生じる。
【００７１】
【化４】
2008538755.tif 000006
【００７２】
反応条件：高温でのPd−テトラキス−トリフェニルホスフィン及びバルビツール酸の存在下での鹸化。
【００７３】
本発明の中間体生成物の生成：
中間体生成物１（ZP1）：
シアノ−[３−エチル−オキソ−５−[１−（1H−ピロール−２−イル）−メタ−（E）−イリデン]−チアゾリジン−（2Z）−イリデン]−酢酸アリルエステル：
【化５】
2008538755.tif 000007
【００７４】
国際出願PCT/EP2004/012242A号に記載される出発材料505ng（2.0mモル）を、工程変法Iに従って、10mlのテトラヒドロフランに溶解し、190mg（2.0mモル）のピロール−２−カルバルデヒド及び0.04mlのピペリジンと共に混合し、そして50℃で18時間、撹拌する。次に、反応混合物を、乾燥がほとんど完結するまで、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、さらなる作業を伴わないで精製する。380mgの標記化合物ZP1を、pH−依存性５−（E/Z）−異性体混合物として得る。
【００７５】
1H-NMR (DMSO-d6、 K2CO3と共に貯蔵される、 主要異性体):δ= 1.28 (t, 3H); 4.28 (q, 2H); 4.77 (m, 2H); 5.29 (m, 1H); 5.41 (m, 1H); 6.01 (m, 1H); 6.45 (m, 1H); 6.66 (m, 1 H); 7.31 (m, 1 H); 7.78 (s, 1H); 11.89 (s, 1H) ppm。
また次の中間体化合物をまた、同様にして生成する：
表１〜１４：アルデヒド縮合物：
【００７６】
【表１】
2008538755.tif 000008
【００７７】
【表２】
2008538755.tif 000009
【００７８】
【表３】
2008538755.tif 000010
【００７９】
【表４】
2008538755.tif 000011
【００８０】
【表５】
2008538755.tif 000012
【００８１】
【表６】
2008538755.tif 000013
【００８２】
【表７】
2008538755.tif 000014
【００８３】
【表８】
2008538755.tif 000015
【００８４】
【表９】
2008538755.tif 000016
【００８５】
【表１０】
2008538755.tif 000017
【００８６】
【表１１】
2008538755.tif 000018
【００８７】
【表１２】
2008538755.tif 000019
【００８８】
【表１３】
2008538755.tif 000020
【００８９】
【表１４】
2008538755.tif 000021
【００９０】
２．本発明に従っての中間体生成物の生成（２）：
ZP30：
シアノ−[３−エチル−５−[１−（１−メチル−1H−ピロール−２−イル）−メタ−（Z）−イリデン]−４−オキソ−チアゾリジン−（2Z）−イリデン]−酢酸：
【化６】
2008538755.tif 000022
【００９１】
908mg（約2.64mモル）のシアノ−[３−エチル−５−[１−（１−メチル−1H−ピロール−２−イル）−メタ−（Z）−イリデン]−４−オキソ−チアゾリジン−（2Z）−イリデン]−酢酸アリルエステルを、10mlのテトラヒドロフラン中、373mg（2.91mモル）のバルビツール酸及び300mg（0.26mモル）のパラジウム−テトラキス−トリフェニルホスフィンと共に、50℃で８時間、撹拌する。TLCモニターにより示されるように、300mg（0.26mモル）のパラジウム−テトラキス−トリフェニルホスフィンを再び添加し、そしてその混合物を、出発材料が完全に消出するまで、さらに３時間、撹拌した。さらに、粗生成物を、酢酸エチルと共に混合し、そして形成される沈殿物を吸引した。このようにして単離された生成物を、さらに精製しないで、次の段階に使用する。
【００９２】
1H-NMR (DMSO-d6、 K2CO3と共に貯蔵される、 主要異性体): δ= 1.18 (t, 3H); 1.99 (s, 3H); 3.48 (s, 1H); 4.03 (q, 2H); 7.35-7.68 (m, 3H), 11.12 (s, 1H) ppm。
同様にして生成する：
表１５〜１６：遊離酸：
【００９３】
【表１５】
2008538755.tif 000023
【００９４】
【表１６】
2008538755.tif 000024
【００９５】
工程変法IIに従っての中間体生成物の生成：
ZP36：
２−シアノ−２−[３−エチル−４−オキソ−３−イル−メタ−（Z）−イリデン]−チアゾリジン−（2Z）−イリデン」−酢酸：
【化７】
2008538755.tif 000025
【００９６】
特許出願WO03/093249号にすでに記載されるアリルエステル40g（約0.16モル）を、50mlのTHF中、22.18g（約0.17mモル）のバルビツール酸及び18.3g（10モル％）のパラジウム−テトラキス−トリフェニルホスフィンと共に、室温で72時間、撹拌する。反応混合物のTLCモニターリングの後、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を、さらなる精製を伴わないで、続く反応に使用し、そしてそれは、約50％の所望するカルボン酸を含む。
【００９７】
分析的に純粋なサンプルを、濾過、及びトルエンによるフィルターケークの続く煮沸により得た。
1H-NMR DMSO-d6、 K2CO3と共に貯蔵される、 主要異性体):δ = 1.20 (t, 3H); 3.60 (s, 2H); 4.12 (q, 2H); 11.1 (s, 1 H) ppm。
【００９８】
ZP37：
２−シア−２−[３−エチル−４−オキソ−３−イル−メタ−（Z）−イリデン]−チアゾリジン−（2Z）−イリデン]−N−エチル−アセトアミド：
【化８】
2008538755.tif 000026
【００９９】
15gの粗生成物２−シア−２−[３−エチル−４−オキソ−３−イル−メタ−（Z）−イリデン]−チアゾリジン−（2Z）−イリデン]酢酸を、21.2mlのエチルアミン及び11.8gの炭酸水素ナトリウムと共に、200mlのDMF中に導入する。室温での30分間の撹拌の後、13.8gのTBTUを添加し、そしてその反応混合物を、室温で一晩、さらに撹拌する。さらに、粗生成物を酢酸エチルと共に混合する。水性相を、それぞれ100mlの酢酸エチルにより２度、抽出する。組合された有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により連続的に抽出する。次に、有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。
【０１００】
エタノールからの結晶化により、4.05g（粗生成物における２−シア−２−[３−エチル−４−オキソ−３−イル−メタ−（Z）−イリデン]−チアゾリジン−（2Z）−イリデン]−酢酸の意図される含有量に対して48％）の所望する生成物を、粗生成物から単離する。
1H-NMR (DMSO-d6、 K2CO3と共に貯蔵される、 主要異性体): [delta] = 1.00 (t, 3H); 1.16 (t, 3H); 3.14 (m, 2H); 3.77 (s, 2H); 4.05 (q, 2H); 7.74 (m, 1 H) ppm。
同様にして生成する：
【０１０１】
表１７: アミド：
【表１７】
2008538755.tif 000027
【０１０２】
2.b：式（６）の副生成物：
ZP41：
３−エチル−５−[１−（1H−インドール−３−イル）−メタ−（Z）−イリデン]−４−オキソ−チアゾリジン−（2E）−イリデン]−アセト二トリル：
【化９】
2008538755.tif 000028
【０１０３】
1.0g（2.63mモル）のシアノ−[３−エチル−５−[１−（1H−インドール−３−イル）−メタ（Z）−イリデン]−オキソ−チアゾリジン−（2Z）−イリデン]−酢酸アリルエステルを、10mlのテトラヒドロフラン中、373mg（2.91mモル）のバルビツール酸及び300mg（0.26mモル）のパラジウム−テトラキス−トリフェニルホスフィンと共に、16時間、還流する。室温への冷却の後、所望する生成物を、結晶性残渣として濾過し、そして乾燥した。368mg（41％）のブロンズ色の結晶を単離した。
1H-NMR (DMSO-d6、 K2CO3と共に貯蔵される、 主要異性体):δ= 1.15 (t, 3H); 3.82 (q, 2H); 5.68 (s, 1 H); 7.16-7.30 (m, 2H); 7.53 (d, 1 H); 7.83 (m, 1H); 7.90 (m, 1H); 8.04 (s, 1H); 12.12 (s, 1 H) ppm。
【０１０４】
３．本発明に従っての最終生成物の生成：
例１：
2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1 -ピリジン-3-イル-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2Z)- イリデン]-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アセトアミド：
【化１０】
2008538755.tif 000029
【０１０５】
50mg（約0.17mモル）の2-シアノ-2-[3-エチル-4-オキソ-5-[1 -ピリジン-3-イル-メタ-(Z)-イリデン]-チアゾリジン-(2Z)- イリデン]-酢酸を、5mlのジメチルホルムアミド中、194mg（0.51mモル）のHATU及び0.04ml（0.51mモル）のトリフルオロエチルアミンと共に室温で２時間、撹拌する。さらに、酢酸エチルと共に混合された粗生成物を、それぞれ10mlの水により３度、抽出する。組合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発により濃縮する。粗生成物の精製を、シリカゲル上デのカラムクロマトグラフィーにより行う。44mg（69％）の黄色の固形物を単離する。
1H-NMR (DMSO-d6、 K2CO3と共に貯蔵される、 主要異性体): δ = 1.31 (t, 3H); 3.9 - 4.1 (m, 2H); 4.28 (q, 2H); 7.63 (m, 1 H); 7.87 (s, 1 H); 8.07 (m, 1 H); 8.68 (m, 2H); 8.93 (m, 1H) ppm。
【０１０６】
同様にして生成する：
表１８〜２２：アミド：
【０１０７】
【表１８】
2008538755.tif 000030
【０１０８】
【表１９】
2008538755.tif 000031
【０１０９】
【表２０】
2008538755.tif 000032
【０１１０】
【表２１】
2008538755.tif 000033
【０１１１】
【表２２】
2008538755.tif 000034
【０１１２】
遊離カルボン酸によるアミドの生成に変わるものとして、その対応する化合物をまた、アルデヒドによるその対応するアミドの縮合により生成することができる。
【０１１３】
例11：
2-シアノ-N-エチル- 2-[3-エチル-5-[1 -(3H-イミダゾール-4-イル)-メタ-(Z)-イリデン]-4-オキソ-チアゾリジン-(2Z)-イリデン]- アセトアミド：
【化１１】
2008538755.tif 000035
【０１１４】
100mg（0.42mモル）の２−シアノ−２−[３−エチル−４−オキソ−３−イル−メタ−（Z）イリデン]−チアゾリジン−（2Z）−イリデン]−N−エチル−アセトアミドを、10mlのTHF中、38.4mg（0.40mモル）のイミダゾール−４−カルバルデヒド及び10μlのピペリジンと共に室温で一晩、撹拌する。反応の完結の後、所望する生成物を濾過し、濾液を捨てる。95mg（72％）の黄色の固形物を単離する。
【０１１５】
これに代るものをして、所望する生成物の単離を、酢酸エチルによる水性作業、硫酸ナトリウム上での乾燥、及びシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の続く精製により実施することができる。
1H-NMR (DMSO-d6、 K2CO3と共に貯蔵される、 主要異性体):δ= 1.05 (t, 3H); 1.24 (t, 3H); 3.19 (m, 2H); 4.20 (q, 2H); 7.62 (s, 1 H); 7.78 (s, 1 H); 7.81 (t, 1H); 7.92 (s, 1 H); 12.6 (m, 1 H) ppm。
同様にして生成する：
表２３〜２８：アミド：
【０１１６】
【表２３】
2008538755.tif 000036
【０１１７】
【表２４】
2008538755.tif 000037
【０１１８】
【表２５】
2008538755.tif 000038
【０１１９】
【表２６】
2008538755.tif 000039
【０１２０】
【表２７】
2008538755.tif 000040
【０１２１】
【表２８】
2008538755.tif 000041
【０１２２】
表3b（アミド）からの例10をまた、例11のこの工程の変法を通して、同様にして生成することができる。
【０１２３】
次の例は、本発明の化合物の生物学的作用を記載するが、但しそれらの化合物はそれらの作用を限定するものではない。
PLK酵素アッセイ：
組換えヒトPlk−１（６×His）を、バキュロウィルス感染された昆虫細胞（Hi5）から精製した。
10ngのPLK酵素（組換え態様で生成され、そして精製される）を、ビオチニル化されたカゼイン及び基質としての33P-γ-ATPと共に、15μlの体積で、384−ウェルGreiner小体積マイクロタイタープレートにおいて室温で90分間インキュベートする（緩衝液において次の最後濃度：660ng/mlのPLK：0.7μモルのカゼイン、0.5μモルのATP、400nCi/mlの33P-γ-ATP；10mモルのMgCl2、1mモルのMnCl2；0.01%のNP40; 1mモルのDTT、プトテアーゼインヒビター；50mモルのHEPES中、0.1mモルのNa2VO3、pH7.5）。
【０１２４】
反応を完結するために、5μlの停止溶液（500μモルのATP；500m盛るのEDTA；１％Triton X100；PBS中、100mg/mlのストレプタビジン−被覆されたSPAビーズ）を添加する。マイクロタイタープレートをフィルムにより密封した後、ビーズを遠心分離（10分、1500rpm）により沈殿せしめる。カゼインにおける33P-γ-ATPの組込みは、βー計数による酵素活性の測定として意図される。インヒビター活性の程度は、溶媒対象（＝阻害されていない酵素活性＝0%阻害）及び300μモルのwortmanninを含む、いくつかのバッチの平均値（＝完全に阻害された酵素活性＝100％阻害）に対して言及される。
【０１２５】
試薬物質を、種々の濃度で使用する（0μモル、及び0.01〜30μモルの範囲）。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は、すべてのバッチにおいて21.5%である。
【０１２６】
増殖アッセイ：
培養されたヒトMaTu乳癌腫瘍細胞を、96−ウェルマルチタイタープレートにおける200μlのその対応する増殖培地において、5000細胞/測定の密度で平らにした。24時間後、1つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞を、クリスタルバイオレットにより着色し（下記参照のこと）、そして他のプレートの増殖を新鮮な培養培地（200μl）により置換し、これに、試験物質が種々の濃度で添加されている（0μm、及び0.01〜30μmの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった）。細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットによる細胞の着色により決定した：細胞を、測定点当たり20μlの11％グルタルアルデヒド溶液を室温で15分間、添加することにより固定した。水による前記固定された細胞の３洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。
【０１２７】
細胞を、測定点当たり100μの0.1%クリスタルバイオレット溶液（pHは、酢酸の添加により３で設定された）を添加することにより着色した。水による前記着色された細胞の３洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥した。色素を、測定点当たり100μlの10％酢酸溶液を添加することにより溶解した。吸光度を、595nmの波長での光度計測により決定した。％での細胞増殖の変化を、測定された値のゼロ−点プレート（＝0％）の吸光度及び未処理（0μm）細胞（100％）の吸光度への標準化により測定した。
表２９：アッセイデータ：
【０１２８】
【表２９】
2008538755.tif 000042
【０１２９】
本発明の一般式（I）の化合物が、酵素に対して及び増殖試験において、良好な阻害を示すことが、表１から見出され得る。
【国際調査報告】
2008538755.tif 000055
2008538755.tif 000056
2008538755.tif 000057