(57)【要約】本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新たな化合物、およびこのような化合物の調製の方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このような化合物を含む薬学的組成物、およびＨＣＶプロテアーゼに関連する障害を処置するためのこれらの活用の方法を開示する。さらに本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害因子としてアシルスルホンアミドＰ１’部分を含む新たな化合物、または該化合物のエナンチオマー、立体異性体、ロータマー、互変異性体およびラセミ体、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物またはエステルを開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、または該化合物のエナンチオマー、立体異性体、ロータマー、互変異性体およびラセミ体、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物またはエステルであって、該化合物は、式Ｉに従う一般的構造を有し：
【化１】
2008511633.tif 000098
ここで：
Ｒ８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクリルアルキル−からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
ＡおよびＭは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ２）Ｒおよびハロから選択されるか；または、ＡおよびＭが互いに結合して（すなわち、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になっている）おり、その結果、式Ｉにおいて上記に示される部分：
【化２】
2008511633.tif 000099
は３員、４員、５員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
ＲおよびＲ’は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択されるか；またはＮ（ＲＲ’）中のＲおよびＲ’が互いに結合しており、その結果Ｎ（ＲＲ’）は４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２およびＲ３は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、以下に記載される部分から選択され：
【化３】
2008511633.tif 000100
ここで、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８が独立して互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に独立してＲ１５およびＲ１９が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に独立してＲ１５およびＲ１６が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；および（ｉｖ）同様に独立してＲ１５およびＲ２０が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、それぞれの該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ結合したシクロアルキル、およびヘテロシクリルは非置換であり得るか、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択される一つ以上の部分で置換される、化合物。
【請求項２】
Ｒ８が、アルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８がアリールまたはシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８がフェニルまたはシクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９がＨ、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９がＨ、メチル、アリール、またはシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が以下に記載される部分からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2008511633.tif 000101
【化５】
2008511633.tif 000102
【化６】
2008511633.tif 000103
。
【請求項８】
Ｒ２が以下からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物：
【化７】
2008511633.tif 000104
。
【請求項９】
Ｒ３が以下からなる群から選択され：
【化８】
2008511633.tif 000105
【化９】
2008511633.tif 000106
【化１０】
2008511633.tif 000107
ここで、Ｒ３１はＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔＢｕである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が以下の部分からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物：
【化１１】
2008511633.tif 000108
。
【請求項１１】
ＧがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙは、以下に記載される部分から選択され：
【化１２】
2008511633.tif 000109
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、あるいは(ｉ)Ｒ１７およびＲ１８が独立して互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；(ｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１９が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；(ｉｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１６が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；および(ｉｖ)同様に独立してＲ１５およびＲ２０が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、それぞれの該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群から選択される一つ以上の部分で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記部分：
【化１３】
2008511633.tif 000110
が、以下：
【化１４】
2008511633.tif 000111
から選択され、ここで、Ｙ３２が以下：
【化１５】
2008511633.tif 000112
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが以下：
【化１６】
2008511633.tif 000113
【化１７】
2008511633.tif 000114
から選択され、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
前記部分：
【化１８】
2008511633.tif 000115
が、以下の構造：
【化１９】
2008511633.tif 000116
【化２０】
2008511633.tif 000117
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記部分：
【化２１】
2008511633.tif 000118
が、以下の構造：
【化２２】
2008511633.tif 000119
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記部分：
【化２３】
2008511633.tif 000120
が、以下の構造：
【化２４】
2008511633.tif 000121
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８がフェニル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ９がＨ、メチル、アリル、またはシクロプロピルであり；
Ｒ２が以下の部分からなる群：
【化２５】
2008511633.tif 000122
【化２６】
2008511633.tif 000123
から選択され；
Ｒ３が以下の部分からなる群：
【化２７】
2008511633.tif 000124
【化２８】
2008511633.tif 000125
から選択され；
前記部分：
【化２９】
2008511633.tif 000126
が：
【化３０】
2008511633.tif 000127
であり；
Ｙが以下：
【化３１】
2008511633.tif 000128
【化３２】
2008511633.tif 000129
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
活性成分として少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
さらに少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
さらに少なくとも一つの抗ウィルス性因子を含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
さらに少なくとも一つのインターフェロンを含む、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも一つの抗ウィルス性因子がリバビリンであり、前記少なくとも一つのインターフェロンがα−インターフェロンまたはＰＥＧ化したインターフェロンである、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
ＨＣＶに関連した障害を処置する方法であって、該方法が、このような処置を必要とする患者に少なくとも一つの請求項１に記載の化合物の治療学的に有効な量を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記投与が経口または皮下である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＨＣＶに関連した障害を処置する方法であって、該方法が、このような処置を必要とする患者に少なくとも一つの請求項１に記載の化合物の治療学的に有効な量、および少なくとも一つの抗ウィルス性因子の治療学的に有効な量を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
前記少なくとも一つの化合物および前記少なくとも一つの抗ウィルス性因子を同時に、共に、または遂次的に投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記少なくとも一つの化合物および前記少なくとも一つの抗ウィルス性因子を、違う分量で、または固定投与量(該固投与量は固定量の該少なくとも一つの化合物および固定量の該少なくとも一つの抗ウィルス性因子を含む)で、投与する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記投与が経口または皮下である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物、または該化合物のエナンチオマー、立体異性体、ロータマー、互変異性体およびラセミ体、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物またはエステルであって、該化合物は以下の構造の化合物：
【化３３】
2008511633.tif 000130
【化３４】
2008511633.tif 000131
【化３５】
2008511633.tif 000132
から選択される、化合物。
【請求項３１】
ＨＣＶに関連した障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が、治療学的に有効な量の一つ以上の請求項３０に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア含む、組成物。
【請求項３２】
さらに少なくとも一つの抗ウィルス性因子を含む、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
さらに少なくとも一つのインターフェロン、またはＰＥＧ−インターフェロンα結合体を含む、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記少なくとも一つの抗ウィルス性因子がリバビリンであり、前記少なくとも一つのインターフェロンがα−インターフェロンである、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
有効な量の一つ以上の請求項３０に記載の化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウィルスが関連した障害を処置する方法。
【請求項３６】
ＨＣＶプロテアーゼと一つ以上の請求項３０に記載の化合物とを接触させる工程を含む、Ｃ型肝炎ウィルス(ＨＣＶ)プロテアーゼの活性を調整する、方法。
【請求項３７】
治療学的に有効な量の一つ以上の請求項３０に記載の化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎の一つ以上の症状を処置、予防、または改善する方法。
【請求項３８】
前記ＨＣＶプロテアーゼがＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物（単数または複数）がＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｃ型肝炎ウィルス(ＨＣＶ)ポリペプチドのプロセシングを調整する方法であって、該ポリペプチドが処理される条件の下で、該ＨＣＶポリペプチドを含む組成物と一つ以上の請求項３０に記載の化合物とを接触させる工程を含む、方法。
【請求項４１】
単離および精製した形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
化合物、または該化合物のエナンチオマー、立体異性体、ロータマー、互変異性体およびラセミ体、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物またはエステルであって、該化合物は、式ＩＩに従う一般的構造を有し：
【化３６】
2008511633.tif 000133
ここで：
Ｒ８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、スピロ結合したシクロアルキル、およびヘテロシクリルアルキル−からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
ＸはＳ(Ｏ)またはＳ(Ｏ２)であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、非スピロ結合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙは以下に記載される部分から選択され：
【化３７】
2008511633.tif 000134
ここで、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、あるいは(ｉ)Ｒ１７およびＲ１８が独立して互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；(ｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１９が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；(ｉｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１６が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；および(ｉｖ)同様に独立してＲ１５およびＲ２０が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、それぞれの該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群から選択される一つ以上の部分で置換される、化合物。
【請求項４３】
Ｒ８がアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ８がアリールまたはシクロアルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ８がフェニルまたはシクロプロピルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ９がＨ、メチル、アリル、またはシクロプロピルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２が以下からなる群：
【化３８】
2008511633.tif 000135
【化３９】
2008511633.tif 000136
から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３が以下からなる群から選択され：
【化４０】
2008511633.tif 000137
【化４１】
2008511633.tif 000138
【化４２】
2008511633.tif 000139
ここで、Ｒ３１はＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｒ３２はＨ、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＯｔＢｕまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ｔＢｕである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３が以下の部分からなる群：
【化４３】
2008511633.tif 000140
【化４４】
2008511633.tif 000141
から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＧがＮＨである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｙが以下の部分からなる群から選択され：
【化４５】
2008511633.tif 000142
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、あるいは(ｉ)Ｒ１７およびＲ１８が独立して互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；(ｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１９が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；(ｉｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１６が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；および(ｉｖ)同様に独立してＲ１５およびＲ２０が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、それぞれの該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群から選択される一つ以上の部分で置換される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５２】
前記部分：
【化４６】
2008511633.tif 000143
が以下から選択され：
【化４７】
2008511633.tif 000144
ここで、Ｙ３２が以下からなる群：
【化４８】
2008511633.tif 000145
から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｙが以下：
【化４９】
2008511633.tif 000146
【化５０】
2008511633.tif 000147
から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５４】
ＸがＳ(Ｏ２)である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ８がフェニルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ９がＨまたはメチルであり；
ＸがＳ(Ｏ２)であり；
Ｒ２が以下の部分からなる群：
【化５１】
2008511633.tif 000148
【化５２】
2008511633.tif 000149
から選択され；
Ｒ３が以下の部分からなる群：
【化５３】
2008511633.tif 000150
【化５４】
2008511633.tif 000151
から選択され；
Ｙが以下：
【化５５】
2008511633.tif 000152
【化５６】
2008511633.tif 000153
から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５６】
ＨＣＶに関連した障害を処置するための薬学的組成物であって、該組成物が、治療学的に有効な量の一つ以上の請求項４２に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア含む、組成物。
【請求項５７】
さらに少なくとも一つの抗ウィルス性因子を含む、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
さらに少なくとも一つのインターフェロンまたはＰＥＧ−インターフェロンα結合体を含む、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
前記少なくとも一つの抗ウィルス性因子がリバビリンであり、前記少なくとも一つのインターフェロンがα−インターフェロンまたはＰＥＧ化したインターフェロンである、請求項５８に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
一つ以上の請求項４２に記載の化合物の、有効な量の一つ以上の該化合物を投与することによりＣ型肝炎ウィルスが関連した障害を処置するための医薬を製造するための使用。
【請求項６１】
ＨＣＶプロテアーゼと一つ以上の請求項４２に記載の化合物とを接触させる工程を含む、Ｃ型肝炎ウィルス(ＨＣＶ)プロテアーゼの活性を調整する、方法。
【請求項６２】
一つ以上の請求項４２に記載の化合物の、治療学的に有効な量の一つ以上の該化合物を投与することによりＣ型肝炎の一つ以上の症状を処置、予防、または改善するための薬剤を製造するための使用。
【請求項６３】
ＨＣＶプロテアーゼがＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物(単数または複数)がＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼを阻害する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｃ型肝炎ウィルス(ＨＣＶ)ポリペプチドのプロセシングを調整する方法であって、該ＨＣＶポリペプチドを含む組成物と請求項４２に記載の一つ以上の化合物とを、該ポリペプチドが処理される条件の下、接触させる工程を含む、方法。
【請求項６６】
単離および精製した形態の請求項４２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(本発明の分野)
本発明は、新たなＣ型肝炎ウィルス(「ＨＣＶ」)プロテアーゼ阻害因子、一つ以上のそういった阻害因子を含む薬学的組成物、そういった阻害因子の調製の方法、およびＣ型肝炎およびそれに関連する障害を処置するためのそういった阻害因子を使用する方法に関連している。さらに本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害因子としてアシルスルホンアミドＰ１’部分を含む新たな化合物を開示する。本願は、２００４年８月２７日に出願された米国仮特許出願番号６０／６０５，２３４から優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）において主要な原因である因子として関係がある（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘発性肝疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））および他の形態の肝疾患（例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変）と区別される。
【０００３】
近年、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが、同定、クローニング、そして発現されている（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００個のアミノ酸ポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端に、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）および数個の非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３個のヌクレオチドによってコードされる約６８ｋｄａのタンパク質であり、２個の異なるドメイン：（ａ）約２００個のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）タンパク質のＣ末端にＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、３次構造全体および触媒作用機構における類似性のために、キモトリプシンファミリーのメンバーとみなされる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ結合におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担い、従って、ウイルス複製の間に４種のウイルスタンパク質の生成を担う。これにより、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼは、抗ウイルス化学療法のための魅力的な標的となる。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。これらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。
【０００４】
ＮＳ４ａタンパク質の約６ｋｄａのポリペプチドは、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性についての補因子であることが、決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ結合の自己切断は、分子内（すなわち、シス）で生じるが、他の切断部位は、分子間（すなわち、トランス）で処理される。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼについての天然の切断部位の分析によって、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１’におけるセリンの存在が示され、これらの残基は、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／Ｎｓ５ａおよびＮＳ５ａ／Ｎｓ５ｂ結合において完全に保存される。ＮＳ３／ＮＳ４ａ結合は、Ｐ１におけるトレオニンおよびＰ１’におけるセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は、この結合におけるトランスプロセシングよりむしろ必要とされるシスプロセシングが原因であると想定される。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、変異原性に対して他の部位より耐性がある。例えば、非特許文献３を参照のこと。切断部位の上流領域における酸性の残基が、効果的な切断のために必要とされることもまた見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。
【０００６】
報告されているＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化物質（特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０個のアミノ酸ポリペプチドエグリン（ｅｇｌｉｎ）ｃ（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ｍｉｎｉｂｏｄｙ  ｒｅｐｅｒｔｏｒｙ）（ＭＢｉｐ）（非特許文献９）から選択されるインヒビター親和性に基づくインヒビター、ｃＶＨＥ２（「カメライズ（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）、ならびにα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。近年、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが、開示されている（非特許文献１２を参照のこと）。
【０００７】
１９９８年４月３０日に公開された特許文献６（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；１９９８年５月２８日に公開さされた特許文献７（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）；および１９９９年２月１８日に公開された特許文献８（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）もまた、参考となされる。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関係する。ＨＣＶ感染を罹患している患者についての予後は、現在のところ不十分である。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関する免疫または寛解の欠如に起因して、他の形態の肝炎より処置することがより困難である。現在のデータは、肝硬変の診断の４年後において５０％未満の生存率を示す。局在性の切除可能な肝細胞癌と診断された患者は、１０〜３０％の５年生存率を有するが、局在性の切除不可能な肝細胞癌と診断された患者は、１％未満の５年生存率を有する。
【０００９】
式：
【００１０】
【化５７】
2008511633.tif 000002
のペプチドの誘導体を開示する特許文献９(特許文献１０、譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ(Ｃａｎａｄａ)Ｌｔｄ．；２０００年１０月１２日発行)に対して参照する。
【００１１】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害因子の二環式の類似体の合成を記載した非特許文献１３に対して参照する。その中で開示されている化合物は、式：
【００１２】
【化５８】
2008511633.tif 000003
を有する。
【００１３】
アリルおよびエチル官能基を有する特定のα−ケトアミド、α−ケトエステル、およびα−ジケトンの調製を記載した非特許文献１４に対しても参照する。
【００１４】
式：
【００１５】
【化５９】
2008511633.tif 000004
のペプチドの誘導体を開示している特許文献１１(譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日発行)に対しても参照し：
ここで、多種の要素はその中で定義する。この系列の実例となる化合物は：
【００１６】
【化６０】
2008511633.tif 000005
である。
【００１７】
式：
【００１８】
【化６１】
2008511633.tif 000006
のペプチドの誘導体を開示している特許文献１２(譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日発行)に対しても参照し：
ここで、多種の要素はその中で定義する。この系列の実例となる化合物は：
【００１９】
【化６２】
2008511633.tif 000007
である。
【００２０】
式：
【００２１】
【化６３】
2008511633.tif 000008
の化合物を開示している特許文献１３(Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；２００２年８月８日発行)に対しても参照し：
特許文献２４の発行物からの実例となる化合物は：
【００２２】
【化６４】
2008511633.tif 000009
である。
【００２３】
特定のアシルスルホンアミドおよびテトラペプチドを開示している非特許文献１５および非特許文献１６に対しても参照する。
【００２４】
タイプ：
【００２５】
【化６５】
2008511633.tif 000010
のＮＳ３プロテアーゼ阻害因子を開示している特許文献１４(Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｃａｎａｄａ)に対しても参照し：
ここで、多種の部分はその中で定義する。
【００２６】
Ｃ型肝炎の現在の処置としては、インターフェロン−α(ＩＮＦα)およびリバビリンとインターフェロンとを組み合わせた処置が挙げられる。例えば、非特許文献１７を参照のこと。これらの処置は、反応速度の持続した低さおよび頻繁に起こる副作用に苦しむ。例えば、非特許文献１８を参照せよ。現在は、ＨＣＶ感染に対するワクチンは入手できない。
【００２７】
Ｃ型肝炎ウィルスのＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害因子として、以下の一般的式(Ｒはその中で定義する)：
【００２８】
【化６６】
2008511633.tif 000011
の特定の化合物を開示している２００１年１０月１１日に発刊された特許文献１５(譲受人：Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ)に対してさらに参照する。
【００２９】
前述の特許文献１５に開示されている特定の化合物は、以下の式：
【００３０】
【化６７】
2008511633.tif 000012
を有する。
【００３１】
ＰＣＴ公報特許文献１６；特許文献１７；特許文献１８；特許文献１９；特許文献２０；特許文献２１；特許文献２２；特許文献２３；および２００２年１月１８日に出願された係属中の米国特許出願番号１０／０５２，３８６は、Ｃ型肝炎ウィルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害因子として、多種のタイプのペプチドおよび／またはその他の化合物を開示している。これらの出願書の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１  ２１６号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７１２，１４５号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／１４１８１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／２２４９６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／０７７３４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／５９９２９号パンフレット
【特許文献１０】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献１１】国際公開第００／０９５５８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第００／０９５４３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０２／０６０９２６号パンフレット
【特許文献１４】米国特許第６，６０８，０２７号明細書
【特許文献１５】国際公開第０１／７４７６８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０１／７７１１３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０２／０８１９８号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０２／０８２５６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０２／０８２４４号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第０２／４８１７２号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０２／０８２５１号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０２／０６０９２６号パンフレット
【非特許文献１】Ｐｉｚｚｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）、１９９４年、第９１巻、ｐ．８８８〜８９２
【非特許文献２】Ｆａｉｌｌａら、Ｆｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ、１９９６年、第１巻、ｐ．３５〜４２
【非特許文献３】Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９４年、第６８巻、ｐ．７５２５〜７５３３
【非特許文献４】Ｋｏｍｏｄａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ、１９９４年、第６８巻、ｐ．７３５１〜７３５３
【非特許文献５】Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９７年、第３６巻、ｐ．９３４０〜９３４８
【非特許文献６】Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８年、第３７巻、ｐ．８９０６〜８９１４
【非特許文献７】Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第８巻、ｐ．１７１３〜１７１８
【非特許文献８】Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８年、第３７巻、ｐ．１１４５９〜１１４６８
【非特許文献９】Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、１９９７年、第７１巻、ｐ．７４６１〜７４６９
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．、１９９７年、第１０巻、ｐ．６０７〜６１４
【非特許文献１１】Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ．Ｈｅｐａｔ．、１９９７年、第２７巻、ｐ．４２〜２８
【非特許文献１２】ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、１９９８年１１月１０日、第９巻、２１７号、ｐ．４
【非特許文献１３】Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら，Ｓｙｎｌｅｔｔ，(１９９９)Ｓ１，１０００−１００２
【非特許文献１４】Ｗ．Ｈａｎら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，(２０００)１０，７１１−７１３
【非特許文献１５】Ａ．Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，(２００２)３９１５−３９２２
【非特許文献１６】Ａ．Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら，Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，(２００３)２５５１−２５６８
【非特許文献１７】Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら  Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ(１９９８)１１０（２）：９８−１１２
【非特許文献１８】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら  Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９７）３３６：３４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
ＨＣＶ感染に対する新たな処置および治法が必要である。Ｃ型肝炎の一つ以上の症状を処置、予防、または改善するのに有用な化合物が必要である。
【００３３】
Ｃ型肝炎の一つ以上の症状を処置、予防、または改善する方法が必要である。
【００３４】
本明細書で提供される化合物を使用して、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調整する方法が必要である。
【００３５】
本明細書で提供される化合物を使用して、ＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調整する方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
(発明の概要)
この多くの実施形態において、本発明は、新たなクラスのＨＣＶプロテアーゼの阻害因子、一つ以上のその化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を一つ以上含む薬学的医薬品を調製する方法、および一つ以上のこのような化合物または一つ以上のこのような医薬品をを使用してＨＣＶの処置または予防、またはＣ型肝炎の症状の一つ以上を改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調整する方法も提供する。本明細書中で提供される化合物中で、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を阻害する化合物が望ましい。本発明は構造式Ｉ：
【００３７】
【化６８】
2008511633.tif 000013
に従う一般構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物またはエステルを開示し、
ここで：
Ｒ８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクリルアルキル−からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
ＡおよびＭは同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｒ、ＯＲ、Ｎ(Ｈ)Ｒ、Ｎ(ＲＲ’)、ＳＲ、Ｓ(Ｏ２)Ｒおよびハロから選択されるか；または、ＡおよびＭが互いに結合して(すなわち、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍは一緒になっている)おり、その結果、式Ｉにおいて上記に示される部分：
【００３８】
【化６９】
2008511633.tif 000014
は３員、４員、５員、６員，７員または８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成し；
ＥはＣ(Ｈ)またはＣ(Ｒ)であり；
ＬはＣ(Ｈ)、Ｃ(Ｒ)、ＣＨ２Ｃ(Ｒ)、またはＣ(Ｒ)ＣＨ２であり；
ＲおよびＲ’は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、(シクロアルキル)アルキル−、(ヘテロシクリル)アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択されるか；またはＮＲＲ’中のＲおよびＲ’が互いに結合しており、その結果ＮＲＲ’は４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２およびＲ３は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、以下に記載される部分から選択され：
【００３９】
【化７０】
2008511633.tif 000015
ここで、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、あるいは(ｉ)Ｒ１７およびＲ１８が独立して互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；(ｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１９が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；(ｉｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１６が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；および(ｉｖ)同様に独立してＲ１５およびＲ２０が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、それぞれの上記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ結合したシクロアルキル、およびヘテロシクリルは非置換であり得るか、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択される一つ以上の部分で置換される。
【００４０】
上記の「ＡおよびＭが互いに結合しており、その結果、式Ｉにおいて上記に示される部分：
【００４１】
【化７１】
2008511633.tif 000016
は３員、４員、５員、６員，７員または８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成する」の記述は、以下の非限定的な物質で説明され得る。ゆえに、例えば、ＡおよびＭが互いに結合しており、その結果、式Ｉにおいて上記に示される部分：
【００４２】
【化７２】
2008511633.tif 000017
が６員のシクロアルキル(シクロヘキシル)を形成する場合、式Ｉは：
【００４３】
【化７３】
2008511633.tif 000018
のように表され得る。
当業者は、上記に示される部分でＡおよびＭが：
【００４４】
【化７４】
2008511633.tif 000019
(すなわち、Ｍ−Ｌ−Ｅ−Ｍは一緒になっている)が、結合して、３員、４員、５員、７員または８員のシクロアルキル、４〜８員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するとき、式Ｉに類似した表現が出得ると理解する。
【００４５】
また、本発明は構造式ＩＩ：
【００４６】
【化７５】
2008511633.tif 000020
に従う一般構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物またはエステルを開示し、
ここで：
Ｒ８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、スピロ結合したシクロアルキル、およびヘテロシクリルアルキル−からなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
ＸはＳ(Ｏ)またはＳ(Ｏ２)であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、非スピロ結合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙは以下に記載される部分から選択され：
【００４７】
【化７６】
2008511633.tif 000021
ここで、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、あるいは(ｉ)Ｒ１７およびＲ１８が独立して互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；(ｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１９が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；(ｉｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１６が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；および(ｉｖ)同様に独立してＲ１５およびＲ２０が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、それぞれの上記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、非置換であり得るか、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群から選択される一つ以上の部分で置換される。
【００４８】
上記の定義の中で、望ましいアルキルは、１〜１０個の炭素原子から成り、望ましいアルケニルまたはアルキニルは２〜１０個の炭素原子から成り、望ましいシクロアルキルは３〜８個の炭素原子から成り、望ましいヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル(ヘテロシクリル)は１〜６個の酸素、窒素、硫黄、またはリン原子を有する。望ましいスピロ結合したシクロアルキルはスピロ結合したシクロプロピルである。
【００４９】
式Ｉまたは式ＩＩに表される化合物は、それら自体または本明細書中で開示している一つ以上の別の適切な因子との組み合わせで、例えばＨＣＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ(後天性免疫不全症候群)といった疾患、および関連した障害の処置、ならびにＣ型肝炎ウィルス(ＨＣＶ)プロテアーゼの活性の調製、ＨＣＶの予防、またはＣ型肝炎の一つ以上の症状の改善に有用になり得る。このような調製、処置、予防、または改善は、本発明の化合物ならびにこのような化合物を含む薬学的組成物または医薬品によってなされ得る。理論に制限されないで、ＨＣＶプロテアーゼはＮＳ３プロテアーゼまたはＮＳ４ａプロテアーゼであり得ると考えられている。本発明の化合物はこのようなプロテアーゼを阻害し得る。これらはまた、Ｃ型肝炎ウィルス(ＨＣＶ)ポリペプチドのプロセシングを調製し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
(詳細な説明)
実施形態において、本発明は構造式Ｉまたは式ＩＩで表される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒化合物、またはエステル(ここで多種の部分は上記で定義されるとおり)を開示する。
【００５１】
本発明のさらなる実施形態は、３つに区分した部分で下記に詳述され：第一部は式Ｉおよび式ＩＩの両方で表される化合物に適用可能なさらなる実施形態を記載し、第二部は式Ｉのみで表される化合物に適用可能なさらなる実施形態を記載し、第三部は式ＩＩのみで表される化合物に適用可能なさらなる実施形態を記載している。
【００５２】
(１．以下のさらなる実施形態は式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物両方に適用する：)
別の実施形態において、Ｒ８はアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択される。
【００５３】
別の実施形態において、Ｒ８はアリールまたはシクロアルキルである。
【００５４】
別の実施形態において、Ｒ８はフェニルまたはシクロプロピルである。
【００５５】
別の実施形態において、Ｒ９はＨ、アルキル、またはシクロアルキルである。
【００５６】
別の実施形態において、Ｒ９はＨ、メチル、またはシクロプロピルである。
【００５７】
別の実施形態において、Ｒ２は以下の部分からなる群：
【００５８】
【化７７】
2008511633.tif 000022
【００５９】
【化７８】
2008511633.tif 000023
から選択される。
【００６０】
さらなる実施形態において、Ｒ３は以下からなる群：
【００６１】
【化７９】
2008511633.tif 000024
【００６２】
【化８０】
2008511633.tif 000025
から選択され、
ここで、Ｒ３１はＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｒ３２はＨ、Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＯｔＢｕ、またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)ｔＢｕである。
【００６３】
さらなる実施形態において、Ｒ３は以下の部分からなる群：
【００６４】
【化８１】
2008511633.tif 000026
【００６５】
【化８２】
2008511633.tif 000027
から選択される。
【００６６】
さらなる実施形態においてでも、ＧはＮＨである。
【００６７】
さらなる実施形態において、Ｙは以下の部分：
【００６８】
【化８３】
2008511633.tif 000028
から選択され、
ここで、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるか、あるいは(ｉ)Ｒ１７およびＲ１８が独立して互いに結合して３〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；(ｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１９が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；(ｉｉｉ)同様に独立してＲ１５およびＲ１６が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；および(ｉｖ)同様に独立してＲ１５およびＲ２０が互いに結合して４〜８員のヘテロシクリルを形成し；
ここで、それぞれの上記のアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは非置換であり得るか、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択される一つ以上の部分で置換される。
【００６９】
さらなる実施形態においてもなお、部分：
【００７０】
【化８４】
2008511633.tif 000029
は、以下：
【００７１】
【化８５】
2008511633.tif 000030
から選択され、
ここで、Ｙ３２は以下からなる群：
【００７２】
【化８６】
2008511633.tif 000031
から選択される。
【００７３】
さらなる実施形態において、Ｙは以下：
【００７４】
【化８７】
2008511633.tif 000032
【００７５】
【化８８】
2008511633.tif 000033
から選択される。
【００７６】
(２．以下のさらなる実施形態は特定的に式Ｉの化合物のみに適用する：)
別の実施形態において、前記で定義したＲ２の実施形態に加えて、Ｒ２は以下からなる群：
【００７７】
【化８９】
2008511633.tif 000034
から選択される。
【００７８】
別の実施形態において、Ｒ２は以下からなる群：
【００７９】
【化９０】
2008511633.tif 000035
から選択される。
【００８０】
別の実施形態において、Ｒ８はフェニルまたはシクロプロピルである。
【００８１】
別の実施形態において、部分：
【００８２】
【化９１】
2008511633.tif 000036
は、以下の構造：
【００８３】
【化９２】
2008511633.tif 000037
【００８４】
【化９３】
2008511633.tif 000038
から選択される。
【００８５】
さらなる実施形態において、部分：
【００８６】
【化９４】
2008511633.tif 000039
は、以下の構造：
【００８７】
【化９５】
2008511633.tif 000040
【００８８】
【化９６】
2008511633.tif 000041
から選択される。
【００８９】
さらなる実施形態においてもなお、部分：
【００９０】
【化９７】
2008511633.tif 000042
は、以下の構造：
【００９１】
【化９８】
2008511633.tif 000043
から選択される。
【００９２】
さらなる実施形態においてもなお、
Ｒ８はフェニルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ２は以下の部分からなる群：
【００９３】
【化９９】
2008511633.tif 000044
【００９４】
【化１００】
2008511633.tif 000045
から選択され；
Ｒ３は以下の部分からなる群：
【００９５】
【化１０１】
2008511633.tif 000046
から選択され；
部分：
【００９６】
【化１０２】
2008511633.tif 000047
は、
【００９７】
【化１０３】
2008511633.tif 000048
であり；
Ｙは以下：
【００９８】
【化１０４】
2008511633.tif 000049
【００９９】
【化１０５】
2008511633.tif 000050
から選択される。
【０１００】
(３．以下のさらなる実施形態は特定的に式ＩＩの化合物のみに適用する：)
さらなる実施形態において、Ｒ８はフェニルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ９はＨまたはメチルであり；
Ｒ２は以下の部分からなる群：
【０１０１】
【化１０６】
2008511633.tif 000051
【０１０２】
【化１０７】
2008511633.tif 000052
から選択され；
Ｒ３は以下の部分からなる群：
【０１０３】
【化１０８】
2008511633.tif 000053
【０１０４】
【化１０９】
2008511633.tif 000054
から選択され；
Ｙは以下：
【０１０５】
【化１１０】
2008511633.tif 000055
【０１０６】
【化１１１】
2008511633.tif 000056
から選択される。
【０１０７】
本発明の別の実施形態もなお、表１に記載する化合物を開示する。
【０１０８】
【化１１２】
2008511633.tif 000057
【０１０９】
【化１１３】
2008511633.tif 000058
【０１１０】
【化１１４】
2008511633.tif 000059
上記および本開示をとおして使用されたとおり、以下の用語は、もし定義されなければ、以下の意味をもつと解釈する：
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【０１１１】
「哺乳動物」はヒトおよびその他の哺乳類の動物を意味する。
【０１１２】
「アルキル」は、直鎖状でも分枝していてもよく、約１〜約２０個の炭素原子を連鎖中にふくむ脂肪族炭化水素基を意味する。望ましいアルキル基は、その連鎖中に約１〜約１２個の炭素原子をふくむ。さらに望ましいアルキル基は、その連鎖中に約１〜約６個の炭素原子をふくむ。分枝したというのは、一つ以上の低級のアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)が線状のアルキル鎖に結合している意味である。「低級のアルキル」は、直鎖状でも分枝していてもよい連鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有した基の意味である。「アルキル」は非置換であり得るか、または任意にハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ(アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)２、カルボキシ、および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される一つ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基で置換される。適切なアルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【０１１３】
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合をふくみ、直鎖状でも分枝していてもよく、約２〜約１５個の炭素原子をその連鎖中にふくむ脂肪族炭化水素基を意味する。望ましいアルケニル基は、その連鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに望ましいのは、その連鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝したというのは、一つ以上の低級のアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)が線状のアルケニル鎖に結合している意味である。「低級のアルケニル」は、直鎖状でも分枝していてもよい連鎖中に約２〜約６個の炭素原子があるという意味である。「アルケニル」は非置換であり得るか、または任意にハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、およびＳ(アルキル）からなる群から独立して選択される一つ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基で置換される。適切なアルケニル基の非限定的な例として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルが挙げられる。
【０１１４】
「アルキレン」は、上記で定義したアルキル基から水素原子を取り除いて得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例として、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。
【０１１５】
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合をふくみ、直鎖状でも分枝していてもよく、約２〜約１５個の炭素原子をその連鎖中にふくむ脂肪族炭化水素基を意味する。望ましいアルキニル基は、その連鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有しており；さらに望ましいのは、その連鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝したというのは、一つ以上の低級のアルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル)が線状のアルキニル鎖に結合している意味である。「低級のアルキニル」は、直鎖状でも分枝していてもよい連鎖中に約２〜約６個の炭素原子があるという意味である。適切なアルキニル基の非限定的な例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は非置換であり得るか、または任意にアルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される一つ以上の同じであっても異なっていてもよい置換基で置換される。
【０１１６】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子をふくむ芳香族の単環または多環の環系を意味し、望ましいのは約６〜約１０個の炭素原子である。このアリール基は、任意に一つ以上の同じであっても異なっていてもよい、「環系置換基」で置換され、それらは本明細書中で定義したとおりである。適切なアリール基の非限定的な例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１１７】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子をふくむ芳香族の単環または多環の環系を意味し、望ましいのは約５〜約１０個の環原子で、ここで一つ以上の環原子は炭素以外の元素であり、例えば、窒素、酸素、または硫黄のどれか一つかそれらの組み合わせである。望ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子をふくむ。この「ヘテロアリール」は、任意に一つ以上の同じであっても異なっていてもよい、「環系置換基」で置換され、それらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロアリルの基名の前に接頭辞のアザ、オキサ、またはチアがつくのは、少なくともめいめいに窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在するという意味である。ヘテロアリールの窒素原子は、任意に対応するＮ−酸化物に酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(Ｎ−置換ピリドンをふくむ)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、部分的に飽和したヘテロアリールの部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどである。
【０１１８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味しており、ここでのアリールおよびアルキルは前述で定義したとおりである。望ましいアラルキルは、低級のアルキル基をふくむ。適切なアラルキルの非限定的な例として、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。この親部分への結合は、アルキルをとおしてである。
【０１１９】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味しており、ここでのアルキルおよびアリールは前述で定義したとおりである。望ましいアルキルアリールは、低級のアルキル基をふくむ。適切なアルキルアリール基の非限定的な例として、トリルが挙げられる。この親部分への結合は、アリールをとおしてである。
【０１２０】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子をふくむ非芳香族の単環または多環の環系を意味し、望ましいのは約５〜約１０個の炭素原子である。望ましいシクロアルキルの環は約５〜約７個の環原子をふくむ。このシクロアルキルは、任意に一つ以上の同じであっても異なっていてもよい、「環系置換基」で置換され、それらは本明細書中で定義したとおりである。望ましい単環のシクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。望ましい多環のシクロアルキルの非限定的な例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【０１２１】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分(上記で定義した)を経て親核に結合する上記で定義したシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例として、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが挙げられる。
【０１２２】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子をふくむ非芳香族の単環または多環の環系を意味し、望ましいのは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合をふくむ約５〜約１０個の炭素原子である。望ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子をふくむ。このシクロアルケニルは、任意に一つ以上の同じであっても異なっていてもよい、「環系置換基」で置換され、それらは本明細書中で定義したとおりである。適切な単環のシクロアルケニルの非限定的な例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。適切な多環のシクロアルケニルの非限定的な例として、ノルボルニレニルが挙げられる。
【０１２３】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分(上記で定義した)を経て親核に結合する上記で定義したシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例として、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０１２４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。望ましいのは、フッ素、塩素、および臭素である。
【０１２５】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、例えば、その環系上の利用可能な水素にとって代わる。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ(アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル、Ｙ１Ｙ２ＮＣ(Ｏ)−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、ここでＹ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、これらは水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の二つの隣接した炭素原子の二つの利用可能な水素(一つのＨがそれぞれの炭素に)を同時に置換する単一の部分も意味し得る。このような部分の例として、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ(ＣＨ３)２−などが挙げられ、例えばそれらは：
【０１２６】
【化１１５】
2008511633.tif 000060
のような部分を形成する。
【０１２７】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分(上記で定義した)を経て親核に結合する上記で定義したヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例として、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【０１２８】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子をふくむ非芳香族の飽和した単環または多環の環系を意味し、望ましいのは約５〜約１０個の環原子であり、ここで環系内の一つ以上の原子は炭素以外の元素であり、例えば、窒素、酸素、または硫黄のどれか一つかそれらの組み合わせである。この環系内には隣接した酸素および／または硫黄原子はない。望ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子をふくむ。ヘテロシクリルの基名の前に接頭辞のアザ、オキサ、またはチアがつくのは、少なくともめいめいに窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在するという意味である。ヘテロシクリル環内の−ＮＨは全て、保護されて存在し得、例えば−Ｎ(Ｂｏｃ)、−Ｎ(ＣＢｚ)、−Ｎ(Ｔｏｓ)基などとしてであり；このような保護もまた本発明の一部であるとみなす。このヘテロシクリルは、任意に一つ以上の同じであっても異なっていてもよい、「環系置換基」で置換され、それらは本明細書中で定義したとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、任意に対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、またはＳ，Ｓ−二酸化物に酸化され得る。適切な単環のヘテロシクリル環の非限定的な例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１２９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分(上記で定義した)を経て親核に結合する上記で定義したヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例として、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０１３０】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子をふくむ非芳香族の単環または多環の環系を意味し、望ましいのは約５〜約１０個の環原子であり、ここで環系内の一つ以上の原子は炭素以外の元素であり、例えば、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子のどれか一つかそれらの組み合わせであり、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合、または炭素−窒素二重結合をふくむ。この環系内には隣接した酸素原子および／または硫黄原子はない。望ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子をふくむ。ヘテロシクレニルの基名の前に接頭辞のアザ、オキサ、またはチアがつくのは、少なくともめいめいに窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在するという意味である。このヘテロシクレニルは、任意に一つ以上の環系置換基で置換され得、ここでの「環系置換基」は上記で定義したとおりである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、またはＳ，Ｓ−二酸化物に任意に酸化され得る。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ[２．２．１]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０１３１】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分(上記で定義した)を経て親核に結合する上記で定義されたヘテロシクレニル部分を意味する。
【０１３２】
本発明の環系をふくむヘテロ−原子内では、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子にはヒドロキシ基はなく、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素にはＮまたはＳ基がないことを注意する。ゆえに、例えば、環：
【０１３３】
【化１１６】
2008511633.tif 000061
内では、−ＯＨが直接２および５のマークの炭素には結合しない。
【０１３４】
例えば、部分：
【０１３５】
【化１１７】
2008511633.tif 000062
のような互変異性の形態は、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることを注意する。
【０１３６】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、ここでのアルキニルおよびアルキルは前記で定義されたとおりである。望ましいアルキニルアルキルは、低級のアルキニル基および低級のアルキル基をふくむ。この親部分への結合は、アルキルをとおしてである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１３７】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここでのヘテロアリールおよびアルキルは前記で定義されたとおりである。望ましいヘテロアラルキルは低級のアルキル基をふくむ。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。この親部分への結合は、アルキルをとおしてである。
【０１３８】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここでのアルキルは、前記で定義されたとおりである。望ましいヒドロキシアルキルは低級のアルキルをふくむ。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１３９】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ(Ｏ)−基、アルキル−Ｃ(Ｏ)−基、またはシクロアルキル−Ｃ(Ｏ)−基を意味し、ここでの多種の基は前記で定義されたとおりである。この親部分への結合は、カルボニルをとおしてである。望ましいアシルは低級のアルキルをふくむ。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【０１４０】
「アロイル」は、アリール−Ｃ(Ｏ)−基を意味し、ここでのアリール基は前記で定義されたとおりである。この親部分への結合は、カルボニルをとおしてである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１４１】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここでのアルキル基は前記で定義されたとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。この親部分への結合は、エーテル酸素をとおしてである。
【０１４２】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここでのアリール基は前記で定義されたとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。この親部分への結合は、エーテル酸素をとおしてである。
【０１４３】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここでのアラルキル基は前記で定義されたとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。この親部分への結合は、エーテル酸素をとおしてである。
【０１４４】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここでのアルキル基は前記で定義されたとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。この親部分への結合は、硫黄をとおしてである。
【０１４５】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここでのアリール基は前記で定義されたとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。この親部分への結合は、硫黄をとおしてである。
【０１４６】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここでのアラルキル基は上記で定義されたとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。この親部分への結合は、硫黄をとおしてである。
【０１４７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。この親部分への結合は、カルボニルをとおしてである。
【０１４８】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。この親部分への結合は、カルボニルをとおしてである。
【０１４９】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。この親部分への結合は、カルボニルをとおしてである。
【０１５０】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ(Ｏ２)−基を意味する。望ましい基は、アルキル基が低級のアルキルである基である。この親部分への結合は、スルホニルをとおしてである。
【０１５１】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ(Ｏ２)−基を意味する。この親部分への結合は、スルホニルをとおしてである。
【０１５２】
「置換された」という用語は、示された原子において一つ以上の水素が記載された群から選択されたものでとって代えられ、示された原子の標準原子価が現状では超えないで、この置換が安定した化合物を生成するという意味である。置換基および／または変わるものとの組み合わせは、このような組み合わせによって安定した化合物を生じる限り、許容可能である。「安定した化合物」または「安定した構造」は、反応混合物から有効な程度の純度および有効な治療学的因子に処方するまで単離残存するのに十分に頑丈な化合物の意味である。
【０１５３】
「任意に置換された」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１５４】
化合物の「精製された」、「精製された形態」、または「単離され精製された形態」という用語は、合成プロセス、自然資源、またはこれらの組み合わせから単離された後の上記化合物の物理的状態を意味する。ゆえに。化合物の「精製された」、「精製された形態」、または「単離され精製された形態」という用語は、本明細書中に記載するまたは当業者には周知の精製プロセスの後の、本明細書中に記載するまたは当業者には周知の標準的な分析技術で特性が明らかになるくらいに十分な純度を有する上記の物理的状態を意味する。
【０１５５】
本明細書中の本文、スキーム、実施例、または表中の不十分な原子価の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなしていることに注意する。
【０１５６】
化合物内の官能基が「保護化」と名づけられたら、それは、その化合物が反応を受けやすいとき、保護された位置での望ましくない反応を妨げるためにその基が修正された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって承認され、および標準的な教科書、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ(１９９１)、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって参照する。
【０１５７】
構成成分のどれでもまたは式Ｉ中で、１つより多くの変数(例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ２など)がある場合、それぞれの存在におけるその定義は、その他の存在におけるその定義とは独立する。
【０１５８】
本明細書中で使用されるとおり、「組成物」という用語は、特定の要素を特定の量をふくむ生成物、および特定の量において特定の要素の組み合わせから直接的にまたは間接的に生じた生成物を包含することを意図する。
【０１５９】
本発明の化合物を命名する際に使用される場合、本明細書中で使用されているとおり、
「Ｐ１’、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４」などの名称は、プロテアーゼ阻害因子結合のアミノ酸残基の相対的な位置を天然ペプチドの切断基質の結合と比較して、位置づける。切断は、天然基質において、最初でない位置がペプチドの天然切断部位のＣ−末端からＮ−末端まで伸びているアミノ酸を明示するＰ１とＰ１’の間で起こるが、最初の位置は、この切断部位明示のＮ−末端から生じ、Ｃ−末端まで伸びる。例えば、Ｐ１’は、切断部位のＣ−末端の右端から離れた最初の位置のこと(Ｎ−末端の最初の位置)だが、Ｐ１は、Ｃ−末端切断部位の左端から数え始め、Ｐ２：Ｃ−末端から２番目の位置など。Ａ．Ｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｌｏｎｄｏｎ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｂ２５０，  ２４９−２６４（１９７０）を参照せよ。
【０１６０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物もまた本明細書中で考察される。プロドラッグに関する議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ-ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ内に提供されている。「プロドラッグ」の用語は、インビボで変換されて式(Ｉ)の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒化合物を生成する化合物(例えば、薬物の前駆物質)を意味する。この変換は、多種のメカニズム(例えば、代謝性または化学的プロセスで)で起こり得て、例えば、血液中の加水分解をとおしてなどである。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４のＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，  ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７内に提供されている。
【０１６１】
例えば、式(Ｉ)の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒化合物がカルボン酸の官能基をふくむ場合、プロドラッグは酸基の水素原子を、例えば(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、(Ｃ２−Ｃ１２)アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−(アルカノイルオキシ)エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−(アルカノイルオキシ)−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−(Ｎ−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１−Ｃ２)アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル(例えば、β−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルカルバモイル−(Ｃ１−Ｃ２)アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ(Ｃ２−Ｃ１)アルキルなどの基で置換することで形成されるエステルをふくみ得る。
【０１６２】
同様に、式(Ｉ)の化合物がアルコール官能基をふくむ場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば(Ｃ１−Ｃ６)アルカノイルオキシメチル、１−((Ｃ１−Ｃ６)アルカノイルオキシ)エチル、１−メチル−１−((Ｃ１−Ｃ６)アルカノイルオキシ)エチル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(Ｃ１−Ｃ６)アルカノイル、α−アミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルカニル、アリールアシル、およびそれぞれのα−アミノアシル基が独立して天然発生のＬ−アミノ酸から選択されるα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、−Ｐ(Ｏ)(Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)２またはグリコシル(ラジカルは炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を取り除くことで生じる)などの基で置換することで形成され得る。
【０１６３】
式(Ｉ)の化合物がアミン官能基をふくむ場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して(Ｃ１−Ｃ１０)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、ベンジル、またはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルまたは天然−アミノアシルである、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、またはベンジルである−Ｃ(ＯＨ)Ｃ(Ｏ)ＯＹ１、Ｙ２が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、Ｙ３が(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、カルボキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、アミノ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、またはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノアルキルである−Ｃ(ＯＹ２)Ｙ３、Ｙ４がＨまたはメチル、Ｙ５がモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ(Ｙ４)Ｙ５などの基で置換することで形成され得る。
【０１６４】
本発明の一つ以上の化合物は、非溶媒和物および薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水、エタノールなど)での溶媒和物の形態で存在し得て、本発明は溶媒和物および非溶媒和物の両方の形態を包含することを意図されている。「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子をもつ本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度のイオン結合および水素結合をふくむ共有結合をふくむ。特定の実例中では、その溶媒和物は単離可能で、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶性の固体の結晶格子内に含まれている。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１６５】
本発明の一つ以上の化合物は、任意に溶媒和物に変換される。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。ゆえに、例えば、Ｍ．Ｃａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中のおよび水からの抗真菌性のフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同じような調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），記事  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を望ましい量の望ましい溶媒(有機または水またはこれらの混合物)に、周りの温度より高い温度で溶解し、そしてその溶液を後に標準的な方法で分離する結晶を形成する程に十分な速度で冷却することをふくむ。分析技術は、例えばＩ．Ｒ．分光学で、結晶中に溶媒和物(または水和物)としてその溶媒（または水）の存在を示す。
【０１６６】
「有効な量」または「治療学的に有効な量」は、上記に述べた疾患を阻害し、したがって望ましい治療学的、改善的、阻害性の、または予防的な効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【０１６７】
式ＩまたはＩＩの化合物は、塩を形成し得、これも本発明の範囲内である。本明細書中の式ＩまたはＩＩの化合物に対する参照は、他に表示がない限りこれらの塩の参照にふくまれると理解される。「塩(単数および複数)」は、本明細書中で使用されているとおり、無機および／または有機の酸を使って形成される酸塩、および無機および／または有機の塩基を使って形成される塩基性塩を示す。さらに、式ＩまたはＩＩの化合物が塩基部分(例えば、ピリジンまたはイミダゾールだが、これらに限定しない)、および酸部分(例えば、カルボン酸だが、これに限定しない)の両方をふくむ場合、ツビッターイオン(「分子内塩」)が形成され得、本明細書中で使用されているとおり「塩(単数および複数)」の用語にふくまれ得る。他の塩もまた有効であっても、薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性、生理学上受容可能)塩が望ましい。例えば、媒体中（塩が沈殿する媒体または凍結乾燥が続く水性の媒体中）で式ＩまたはＩＩの化合物とある量（例えば、等量）の酸または塩基を反応させることにより、式ＩまたはＩＩの化合物の塩が形成され得る。
【０１６８】
典型的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホラート、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシラートとしても知られている)などが挙げられる。さらに、塩基性の薬学的化合物から一般的に薬学的に有効な塩を形成するために適切であると考えられる酸は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ａｔ  ｅｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９７）  ６６（１）  １−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイトにて）中で議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１６９】
典型的な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基(例えば、有機アミン)を有する塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン)、およびアミノ酸を有する塩(例えば、アルギニン、リシン)などが挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級のハロゲン化アルキル(例えば、メチル、エチル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸のジメチル、ジエチル、およびジブチル)、長鎖のハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(ベンジルおよびフェネチルの臭化物)、およびその他によって、四級化され得る。
【０１７０】
このような酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の範囲内で薬学的に受容可能な塩で、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離した形態と等価であるとみなされる。
【０１７１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルは、以下の群をふくむ：(１)ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルで、ここで、このエステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖状または分枝したアルキル(例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、任意に、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシまたはアミノで置換されたフェニル)から選択され；(２)スルホン酸エステル(例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル))；(３)アミノ酸エステル(例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル)；(４)ホスホン酸エステル、および(５)モノ−、ジ−、またはトリホスホン酸エステル。このホスホン酸エステルは、例えばＣ１−２０アルコールまたはそれらの反応誘導体によって、または２，３−ジ(Ｃ６−２４)アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
【０１７２】
式ＩまたはＩＩの化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、それらの互変異性の形態で存在し得る(例えば、アミドまたはイミノエーテルとして)。このような互変異性の形態はすべて、本明細書中で、本発明の一部として考察され得る。
【０１７３】
式ＩまたはＩＩの化合物は、不斉のまたはキラル中心をふくみ得て、ゆえに、さまざまな立体異性体の形態で存在し得る。ラセミ混合物をふくむ式ＩまたはＩＩの化合物およびそれらの混合物のすべての立体異性体の形態は、本発明の一部となることが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス−およびトランス−の形態の両方およびその混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０１７４】
ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的、化学的相違から、当業者に周知の方法(例えば、クロマトグラフィー、および／または分別結晶)によって、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたは、Ｍｏｓｈｅｒの酸塩化物のようなキラルの補助的能力)との反応により、そのエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、それぞれのジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する(例えば、加水分解)ことで、分離され得る。また、式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であり得、これらは本発明の一部とみなす。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【０１７５】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、異なる互変異性体の形態で存在し得ることもまた可能であり、このような形態はすべて本発明の範囲内に包含される。また、例えば、この化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は、本発明に含まれる。
【０１７６】
本化合物(この化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグ、およびこのプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルをふくむ)のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(例えば、エナンチオマー形態(不斉炭素がなくても存在し得る)、ロータマーの形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態をふくむ多種の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの)は、これらが位置異性体(例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルといった)であるものと同様に、本発明の範囲内で考察される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくなり得るか、または例えばラセミ体として、または他の全てと、もしくは他の選択された異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されているようにＳ構造またはＲ構造を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、ロータマー、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、もしくはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用すると意図する。
【０１７７】
本発明はまた、本明細書中に詳述した化合物と同一であるが、一つ以上の原子が、通常天然で確かめられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と置換される、本発明の同位体的標識をした化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体(それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ)が挙げられる。
【０１７８】
特定の同位体的標識をした式(Ｉ)の化合物(例えば、３Ｈ、１４Ｃの標識をしたもの)は、化合物および／もしくは基質の組織類別アッセイにおいて有効である。トリチウム(すなわち、３Ｈ)および炭素−１４(すなわち、１４Ｃ)同位体は、それらの調製および追跡のしやすさのために、特に望ましい。さらに、重水素(すなわち、２Ｈ)のような重い同位体を有する置換基は、より高い代謝の安定性(例えば、インビボの半減期を伸ばす、または必要投与量を下げる)から生じる特定の薬学的利点を生じ得て、ゆえに、ある環境においては望ましくなり得る。同位体的標識をした式(Ｉ)の化合物は、一般的に、本明細書の後記のスキームおよび／または実施例において開示する手順と類似した以下の手順に沿って、同位体的標識をしていない因子を適切な同位体的標識をした因子で置換することで調製し得る。
【０１７９】
式ＩまたはＩＩの化合物、および式ＩまたはＩＩの化合物の塩、溶媒化合物、エステル、およびプロドラッグの多型の形態は、本発明にふくまれると意図する。
【０１８０】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有し；特に、式ＩおよびＩＩの化合物は、ＨＣＶプロテアーゼの阻害因子であり得、それぞれの化合物は、それ自体または一つ以上の式ＩまたはＩＩの化合物が、式ＩまたはＩＩの内部から選択された一つ以上の化合物と一緒になれ得る。その化合物(単数および複数)は、疾患(例えば、ＨＣＶ、ＨＩＶ(ＡＩＤＳ、後天性免疫不全症候群)、および関連する障害)を処置する、およびＣ型肝炎ウィルス(ＨＣＶ)プロテアーゼの活性を調整する、ＨＣＶを予防する、またはＣ型肝炎の一つ以上の症状を改善するのに有効であり得る。
【０１８１】
式ＩおよびＩＩの化合物は、ＨＣＶプロテアーゼが関連する障害を処置するための薬剤の製造に使用され得る(例えば、この方法は式ＩおよびＩＩの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとの完全な接触への導入をふくむ)。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明は本発明の化合物または活性成分としての化合物をふくむ薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般的にさらに少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤、またはキャリア(集合的に、本明細書中ではキャリア物質を意味する)をふくむ。ＨＣＶの阻害活性により、このような薬学的組成物は、Ｃ型肝炎および関連する障害を処置する際の有用性を有する。
【０１８３】
別の実施形態においてもなお、本発明は、活性成分として本発明の化合物をふくむ薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、典型的に意図した投薬の形態を考慮して適切に選択された適切なキャリア物質との混合で投与され、すなわち、構成として、経口錠剤、カプセル(固形で満たした、半固形で満たした、または液体で満たした)、粉末、経口ゲル、エリキシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁剤などがあり、通常の薬学的慣習と一致する。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口の投薬に対して、活性薬剤の成分は、経口の非毒性の薬学的に受容可能な非活性のキャリア(例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、マグネシウムステアリン酸塩、二カルシウムリン酸塩、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体)など)と併用され得る。さらに、望むまたは必要な場合、この混合物に適切な結合剤、滑剤、崩解因子、および着色因子が混合され得る。粉末および錠剤は、約５〜約９５％の本発明の組成物をふくみ得る。
【０１８４】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、とうもろこし甘味料、アカシアのような天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびろうが挙げられる。この滑剤中で、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどのこれらの投薬形態の使用に関して言及され得る。崩解剤は、デンプン、メチルセルロース、ガーゴムなどをふくむ。
【０１８５】
甘味および香味因子および保存薬は、適切な場合、ふくまれ得る。上記のいくつかの用語、すなわち崩解剤、希釈剤、滑剤、結合剤などは、下記で詳細に論じる。
【０１８６】
さらに、本発明の組成物は、一つ以上の組成物または治療学的な有用さ（すなわちＨＣＶ阻害活性など）を最も効果的に活用するための活性成分の速度制御された放出を提供するために、徐放形態で処方され得る。徐放のために適切な投薬形態として、多種の崩解速度または制御された活性成分で飽和させた重合体基質の層をふくむ層状の錠剤、および錠剤形態の形、またはこのような含浸したまたはカプセルで包まれた多孔性の重合体基質をふくむカプセルが挙げられる。
【０１８７】
液体形態の調製は、溶液、懸濁液、乳濁液をふくむ。例としては、非経口の注射または甘味料の添加および経口溶液、懸濁液、および乳濁液のためのおしゃぶりのための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。液体形態の調製物はまた、鼻内投与のための液体を含み得る。
【０１８８】
吸入薬に適したエーロゾルの調製物として、圧縮不活性ガス(例えば、窒素)のような薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせの溶液および粉末状の固体が挙げられ得る。
【０１８９】
坐剤の調製では、脂肪酸グリセリドの混合物のような低い融点のろう(例えば、カカオ脂)をまず融解し、そこへ攪拌または類似の混合によって活性成分を均一に分散する。次に、溶解した均一な混合物を手ごろな型に流し込み、冷却し、それによって凝固させる。
【０１９０】
また、経口または非経口の投与のために使用直前に液体形態調製に変換することが意図されたナトリウム形態の調製物もふくまれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、経皮的に投薬され得る。この経皮的な組成物は、クリーム、ローション、エーロゾル、および／または乳濁液の形態をとり得、マトリックスまたは貯蔵タイプの経皮的なこう薬にふくまれ得、この目的で使用する際当該分野には常套的である。
【０１９２】
本発明の化合物はまた、経口、静脈注射、鼻腔、皮下をとおして投与され得る。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、投薬形態の単位での調製をふくみ得る。このような形態では、この調製物は、例えば、望ましい目的に達するための有効な量のように、適切な量の活性成分をふくむ適切な大きさの投薬単位に細分される。
【０１９４】
調製の用量の単位としての本発明の活性組成物の量は、一般的に変わり得るか、または約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムに調整され得、望ましいのは約１．０〜約９５０ミリグラムで、さらに望ましいのは約１．０〜約５００ミリグラムで、特定の適用によると、典型的に約１〜約２５０ミリグラムである。実際に使用した投与量は、患者の年齢、性別、体重、および処置されている疾患の重症度によって決まる。このような技術は、当業者には周知である。
【０１９５】
一般的に、活性成分を含む人間の経口の投薬形態は、１日に１または２回投与され得る。この投与の量と頻度は、従事する臨床医の決定によって調整される。一般的に推奨される経口投与の一日の投薬レジメンは、一日に、一度または分配投与で約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０１９６】
いくつかの有用な用語を以下に記載する：
カプセル：活性成分を含む組成物を保持または含むためのメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはデンプンでできた特別な容器または囲い物を意味する。硬い殻のカプセルは、典型的に相対的に高いゲルの強い骨および豚の皮のゼラチンからできている。カプセル自体は、少量の染料、不透明因子、可塑剤、および保存料を含み得る。
【０１９７】
錠剤−活性成分を適切な希釈剤と一緒に含む圧縮または成型された固体の投与形態を意味する。この錠剤は、混合物を圧縮することで、または湿式造粒法、乾燥式造粒法、または圧縮から得られる顆粒化によって、調製され得る。
【０１９８】
経口ジェル−親水性の半固体のマトリックス中に拡散または溶解した活性成分を意味する。
【０１９９】
粉末の構成は、活性成分と水または液中に浮遊させた適切な希釈剤を含む粉末混合物を意味する。
【０２００】
希釈剤−通常、組成物または投薬形態の大部分を構成する物質を意味する。適切な希釈剤として、糖(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール)；麦、とうもろこし、米、およびじゃがいもからとれるデンプン；およびセルロース(例えば、微結晶セルロース)を含む。組成物中の希釈剤の量は、組成物の約１０〜約９０重量％の範囲であり得て、望ましいのは、約２５〜７５重量％で、さらに望ましいのは、約３０〜約６０重量％で、もっとさらに望ましいのは、約１２〜約６０重量％である。
【０２０１】
崩解剤−組成物を壊し(分解)、薬物を放出するのを促進するために組成物に加えられる物質である。適切な崩解剤としては、デンプン；「冷水に可溶な」に変化したデンプン(例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン)；天然または合成ゴム(例えば、イナゴマメ、カラヤゴム、グアール、トラガカントゴム、寒天)；セルロース誘導体(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム)；微結晶セルロースおよび架橋微結晶セルロース（例えば、クロスカルメロース）；アルギン酸塩(例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム)；粘土(例えば、ベントナイト)；および発泡性の混合物が挙げられる。組成物中の崩解剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％の範囲で、より望ましいのは約４〜約１０重量％であり得る。
【０２０２】
結合剤−粉末を結合または接着し、顆粒を形成することで粘着性のある物質にし、その処方物中で「粘着性物質」として使用する物質を意味する。結合剤は、希釈因子または増大因子に既に利用できる粘着力を加える。適切な結合剤として、糖(例えば、スクロース)；麦、とうもろこし米、およびじゃがいもからとれるデンプン；天然ゴム(例えば、アカシア、ゼラチン、トラガカント)；海草の派生物(例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸アンモニウムカルシウム)；セルロース系物質(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)；ポリビニルピロリドン；および無機物(例えば、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩)が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％の範囲で、さらに望ましいのは約３〜約１０重量％で、もっとさらに望ましいのは約３〜約６重量％であり得る。
【０２０３】
滑剤−錠剤、顆粒などが圧縮されたあとに、摩擦または水を減らすことで型またはダイス型から離れるのを促進するために投薬形態に加えられる物質を意味する。適切な滑剤として、金属のステアリン酸塩(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム)；ステアリン酸；高い融点のろう；水に可溶の滑剤(例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびｄ’ｌ−ロイシン)が挙げられる。滑剤は通常、それらが顆粒の表面、および顆粒と錠剤圧縮機との間になければいけないので、圧縮前の最後の段階で加えられる。組成物中の滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％で、望ましいのは約０．５〜約２重量％で、さらに望ましいのは約０．３〜約１．５重量％であり得る。
【０２０４】
グリデント−顆粒が固まるのを防ぎ、その流動の性質を向上させ、その結果流動を順調にし、均質にする物質である。適切なグリデントとしては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中のグリデントの量は、組成物の約０．１〜約５重量％内で変わり、望ましいのは約０．５〜約２重量％であり得る。
【０２０５】
着色料−組成物または投薬形態に着色を提供する賦形剤である。このような賦形剤は、食品基準の染料、および吸着物質（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着した食品基準の染料を含み得る。着色料の量は、組成物の約０．１〜約５重量％内で変わり、望ましいのは約０．１〜約１重量％であり得る。
【０２０６】
バイオアベイラビリティー−標準またはコントロールと比べて投薬される投薬形態から全身循環に吸収される活性薬成分または治療学的部分の割合および程度を意味する。
【０２０７】
錠剤の調製の一般的方法は公知である。このような方法は、乾燥方法(直接圧縮およびぎっしりつめることによる顆粒の圧縮)、または湿式方法、または他の特別な手順が含まれる。投与のその他の形態(例えば、カプセル、坐薬など)の調製の従来の方法もまた公知である。
【０２０８】
本発明の別の実施形態は、疾患(例えば、Ｃ型肝炎など)の処置のための上記で開示した本発明の化合物または薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、このような疾患をもつ、およびこのような処置を必要とする患者に、治療学的に有効な量の本発明の化合物または薬学的組成物の投与をすることを含む。
【０２０９】
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、単独治療様式または併用療法（例えば、二重併用、三重併用など）様式（例えば、抗ウイルスおよび／または免疫調節因子との組み合わせ）においてヒトにおけるＨＣＶの処置のために使用され得る。このような抗ウイルスおよび／または免疫調節因子の例としては、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎＴＭ（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＶＰ  ５０４０６ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製、Ｅｘｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＨｅｐｔａｚｙｍｅＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製、Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）、ＶＸ  ４９７ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、ＴｈｙｍｏｓｉｎＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製、Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＭａｘａｍｉｎｅＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ミコフェノレートモフチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ製、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体としては、（例えば、商品名ＰｅｇａｓｙｓＴＭとして販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ａの形態におけるインターフェロンα−２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ製、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、（例えば、商品名ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭとして販売されているような）ペグ化インターフェロンα−２ｂの形態におけるインターフェロンα−２ｂ（ＩｎｔｒｏｎＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）または天然に生じるインターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって規定されるようなコンセンサスインターフェロン（ＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ、Ａｍｇｅｎ製、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【０２１０】
このような投与を必要とする患者に併用療法を投与する場合、組み合わせる治療因子、あるいは治療因子を含む薬学的組成物または組成物は、任意の順序（例えば、連続的、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）など）で投与され得る。このような併用療法におけるワクチン活性の量は、異なる量（投薬量）であってもよいか、または同じ量（投薬量）であってもよい。用語「薬学的組成物」はまた、任意の薬学的に不活性な賦形剤と一緒に、バルク組成物および１種より多い（例えば、２種）薬学的に活性な因子（例えば、本発明の化合物および本明細書中に開示されるさらなる因子のリストから選択されるさらなる因子）からなる個々の投薬単位の両方を包含することが意図される。このバルク組成物および各々の個々の投薬単位は、一定量の上記の「１種より多い薬学的に活性な因子」を含み得る。このバルク組成物は、個々の投薬単位にまだ形成されていない物質である。例示的な投薬単位は、経口投薬単位（例えば、錠剤、丸剤など）である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することによって患者を処置する本明細書中に開示される方法はまた、上記のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含することを意図される。従って、例示的目的のために、式Ｉの化合物および抗ウイルス因子は、単回投与単位（例えば、カプセル、錠剤など）において一定量（投薬量）で存在し得る。２種の異なる活性化合物の一定量を含むこのような単回投与単位の商業的な例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能である）である。
【０２１１】
前に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、ロータマー、エナンチオマー、およびその他の立体異性体も含む。ゆえに、当業者が理解するように、本発明の化合物のいくつかは、適切な異性体形態で存在し得る。このような変化は、本発明の範囲内で考察される。
【０２１２】
本発明の別の実施形態は、本明細書中に記載した化合物の調製の方法を開示する。化合物は、当業者に公知のいくつかの技術によって調製され得る。詳しい手順は、以下の反応スキーム中に略述されている。この説明は、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。代わりの機構的な経路および類似した構造は、当業者に明白となる。
【０２１３】
以下の詳しいスキームが多少の本発明の化合物の代表の調製を述べているとしても、天然または人工両方のアミノ酸の適切な代用が、このような代用に基づいて望ましい化合物を形成することを理解する。このような変化は、本発明の範囲内で考察される。
【０２１４】
(略語)
スキーム、調製、および実施例において記載されいてる略語は以下である：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン
ＥＤＣｌ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−ｔｒｉｓ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロリン酸塩
ＰＣＣ：ピリジニウムクロロクロム酸塩
ＫＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドカリウムまたはビス（トリメチルシリルアミド）カリウム
ＮａＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドナトリウムまたはビス（トリメチルシリルアミド）ナトリウム
ＬｉＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラジドリチウムまたはビス（トリメチルシリルアミド）リチウム
１０％Ｐｄ／Ｃ：炭素中１０重量％パラジウム
ＴＧ：チオグリセロール
【実施例】
【０２１５】
（実施例）
（中間体１．０１の調製）
【０２１６】
【化１１８】
2008511633.tif 000063
このアミノエステル１．０１を、Ｒ．Ｚｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、３３０）の方法に沿って調製したが、このＢｏｃ基をＢｏｃ−保護化アミノ酸をメタノール媒体のＨＣｌと反応させて切断したこと（この脱保護化には、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌも使用した）は例外とした。
（注意：この報告されている合成の変更において、このスルホニウムイリドは、これに相当するホスホニウムイリドに取り替えられた）。
【０２１７】
（中間体１．０４の調製）
（手順１）
【０２１８】
【化１１９】
2008511633.tif 000064
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍｌ、１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ１．０２（Ｆｌｕｋａ、５．０ｇ  ２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、アミン塩１．０２（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２４時間攪拌し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この合わせた有機層をＨＣｌ（水性、１Ｍ）、飽和したＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：５）により精製して、無色の固体の１．０３を得た。
【０２１９】
（手順２）
【０２２０】
【化１２０】
2008511633.tif 000065
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステル１．０３（４．０ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２９ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を水性ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮し、必要な中間体である遊離酸１．０４を得た。
【０２２１】
（中間体１．０６の調製）
（手順１）
【０２２２】
【化１２１】
2008511633.tif 000066
メチルエステル１．０３（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍの溶液）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、次の手順でこれ以上精製せずに使用するアミン塩酸塩を得た。
【０２２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のこのアミン塩酸塩（３９７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣を水性ＨＣｌ（１Ｍ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この合わせた有機層を水性ＨＣｌ（１Ｍ）、飽和したＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮し、そしてその残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン  １：４）で精製して、無色の固体の１．０５を得た。
【０２２４】
（手順２）
【０２２５】
【化１２２】
2008511633.tif 000067
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、５ｍｌ）中のメチルエステル１．０５（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を水性ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮して、遊離酸１．０６を得た。
【０２２６】
（中間体１．０９の調製）
【０２２７】
【化１２３】
2008511633.tif 000068
ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中のカルボン酸１．０７（Ｆｌｕｋａ、１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）にフェニルスルホンアミド（７８０．８ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、その後ＨＡＴＵ（１．９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を０℃の温度下で加えた。３時間後、この反応を１ＮのＨＣｌで停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。この有機層を濃縮し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、１．０９（２００．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２８】
（中間体１．１２の調製）
【０２２９】
【化１２４】
2008511633.tif 000069
この中間体１．１２を、１．１０から始まる中間体１．０９の調製の方法に沿って調製した。化合物１．１０は、Ｃ．Ｆｌｉｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９４、２４（２０）、２８７３）の方法を使用して調製し得る。
【０２３０】
（中間体１．１４の調製）
【０２３１】
【化１２５】
2008511633.tif 000070
この中間体１．１３を、Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（ＷＯ  ２００２０６０９２６）の方法を使用して調製した。この中間体１．１４を、１．０８から始まる中間体１．０９の調製の方法に沿って調製した。
【０２３２】
（実施例２  式２の化合物の調製）
【０２３３】
【化１２６】
2008511633.tif 000071
ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の中間体１．０４（７５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１．０９（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＨＡＴＵ（Ａｌｄｒｉｃｈ、７６．０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（０．１０２ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２日間攪拌し、その後室温まで温め、酢酸エチル（４０．０ｍｌ）で希釈し、０．０５ｖｏｌ．の１ＭのＨ３ＰＯ４を含有した５％ＫＨ２ＰＯ４とブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、そして濃縮して乾燥状態にした。残渣を、アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９から１：１）を使用してシリカゲルによって精製し、３４．０ｍｇの式２の生成物を得た（２８％収率）；ＬＣＭＳ：（５９１．１：Ｍ＋１）。
【０２３４】
（実施例３  式３の化合物の調製）
【０２３５】
【化１２７】
2008511633.tif 000072
ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の中間体１．０６（７５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１．０９（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＨＡＴＵ（Ａｌｄｒｉｃｈ、７６．０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（０．１０２ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２日間攪拌し、その後室温まで温め、酢酸エチル（４０．０ｍｌ）で希釈し、０．０５ｖｏｌ．の１ＭのＨ３ＰＯ４を含有した５％ＫＨ２ＰＯ４とブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、そして濃縮して乾燥状態にした。残渣を、アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９から１：１）を使用してシリカゲルによって精製し、８．０ｍｇの式３の生成物を得た（６．５％収率）；ＬＣＭＳ：（５９０．１）。
【０２３６】
（実施例４  式４の化合物の調製）
（手順１）
【０２３７】
【化１２８】
2008511633.tif 000073
ＴＨＦ中のアミド４．１（０．５ｇ、１ｅｑ）に、臭化シクロプロピルマグネシウム（４ｅｑ、７．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応を１５分後に室温まで温め、そしてこの反応物を室温で５時間攪拌し、その後、１ＮのＨＣｌを加えてこの反応を停止した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥し、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用してカラムクロマトグラフィーにかけて精製して、０．２ｇの生成物４．２を得た。収率４３．１％。
【０２３８】
（手順２）
【０２３９】
【化１２９】
2008511633.tif 000074
Ｎ−Ｂｏｃ保護化アミン４．２（０．２ｇ）に、４ＭのＨＣｌ（ジオキサン中）を加えた。この反応物を室温で５０分間攪拌し、ＴＬＣはこの反応が完了していることを示した。この混合物を乾燥状態まで濃縮し、０．１６２ｇの生成物４．３を得た。
【０２４０】
（手順３）
【０２４１】
【化１３０】
2008511633.tif 000075
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｅｑ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ飽和水溶液）中のホスゲンに、０℃で４．３を加えた。この混合物を室温で２．５時間攪拌した。漏斗で分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）によって乾燥した。冷却浴を用いてこの容量を半分まで濃縮した。これを１０ｍｌまで希釈して、所望していたイソシアネート４．４をジクロロメタン中０．０８３Ｍの溶液として得た。
【０２４２】
（手順４）
【０２４３】
【化１３１】
2008511633.tif 000076
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）中の２を４ＮのＨＣｌで３０分間処理して調製されるアミン塩酸塩４．５（３０．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、４．４（２．５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）を加えた。この反応混合物を室温で１．２時間攪拌し、酢酸エチル（２０．０ｍｌ）で希釈し、３％クエン酸、ブラインおよび飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、濃縮して、乾燥状態にした。残渣を、アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９から１：１）を使用してシリカゲルによって精製し、１７．０ｍｇの式４の生成物を得た（４０％収率）；ＬＣＭＳ：（６５８．２：Ｍ＋１）。
【０２４４】
（実施例５  式５の化合物の調製）
【０２４５】
【化１３２】
2008511633.tif 000077
ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中のこの酸１．０４（７６３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびアミン塩５．１（７９１．８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＨＡＴＵ（１．６４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（２．２４ｍｌ、１２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２日間攪拌し、その後室温まで温め、酢酸エチル（４０．０ｍｌ）で希釈し、５％Ｈ３ＰＯ４を含有したＫＨ２ＰＯ４（０．０５Ｍ）、ブラインおよびＮａＨＣＯ３で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、濃縮して、乾燥状態にした。残渣を、アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９から１：１）を使用してシリカゲルによって精製し、１３４．０ｍｇの式５の生成物を得た（６％収率）；ＬＣＭＳ：（６１７．１：Ｍ＋１）。
【０２４６】
（実施例６  式６の化合物の調製）
（手順１）
【０２４７】
【化１３３】
2008511633.tif 000078
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中のアミン６．１＊（９００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＭＭ（５１１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および塩化チオフェンスルホニル（９２８ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）で処理して、０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）で希釈し、過剰の水性ＨＣｌ（１Ｍ、５００ｍｌ）で洗浄した。この有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：９→１：１）によって精製して、無色の固体のスルホンアミド６．２を得た（１．００ｇ）。
＊ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＮＨ−ＣＨ３（ＴＣｌ、Ｊｐｎ）のＣｂｚ保護化およびそれに続くＢＨ３・ＤＭＳによる還元によって得られる。
【０２４８】
（手順２）
【０２４９】
【化１３４】
2008511633.tif 000079
Ｃｂｚ−保護化化合物６．２（１．００ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３０ｍｌ）およびジメチルスルフィド（７．７８ｍｌ）で０℃で処理し、そして室温で３時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水性ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で希釈した。このアミンを塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出し、その合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、その後の反応で精製することなく使用する６．３（８００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、相対強度）２７７［（Ｍ＋Ｈ）＋、１００］、１９０（５０）。
【０２５０】
（手順３）
【０２５１】
【化１３５】
2008511633.tif 000080
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）、水性の飽和したＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）中の脱保護化アミン６．３（８００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ホスゲン（５ｍｌ、トルエン中１５％の溶液）で処理し、０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、この有機層を冷たい水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、１０ｍｌのトルエンでさらに希釈し、この塩化メチレンの層を濃縮して、６．４の溶液として使用した。
【０２５２】
（手順４）
【０２５３】
【化１３６】
2008511633.tif 000081
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）中のこの５のアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、６．４（０．５ｍｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）を加えた。この反応混合物を室温で１．２時間攪拌し、酢酸エチル（２０．０ｍｌ）で希釈し、３％クエン酸、ブライン、および飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥状態にした。残渣を、アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９から１：１）を使用してシリカゲルによって精製し、１０．０ｍｇの式６の生成物を得た（４３％収率）；ＬＣＭＳ：（８１９．２：Ｍ＋１）。
表１に記載されるＨＣＶ阻害因子１１を、先に記載された一般的な手順に従って、式２の中間体を使用して調製した。
【０２５４】
(実施例７  式７の化合物の調製)
【０２５５】
【化１３７】
2008511633.tif 000082
化合物５（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、２ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを加え、３０分間攪拌し、濃縮して薄い黄色の固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）中のこの５のアミン塩酸塩の冷却した（０℃）溶液に、４．４（０．１８ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）を加えた。この反応混合物を室温で１．２時間攪拌し、酢酸エチル（２０．０ｍｌ）で希釈し、３％クエン酸および飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥状態にした。残渣を、アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９から１：１）を使用してシリカゲルによって精製し、８．０ｍｇの式７の生成物を得た（３７％収率）；ＬＣＭＳ：（６８４．２：Ｍ＋１）。
【０２５６】
（実施例８  式８の化合物の調製）
【０２５７】
【化１３８】
2008511633.tif 000083
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）中のこの化合物５のアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ｔ−ブチルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）を加えた。この反応混合物を室温で１．２時間攪拌し、酢酸エチル（２０．０ｍｌ）で希釈し、３％クエン酸、ブラインおよび飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥状態にした。残渣を、アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９から１：１）を使用してシリカゲルによって精製し、４．０ｍｇの式８の生成物を得た（２４％収率）；ＬＣＭＳ：（６１７．１：Ｍ＋１）。
【０２５８】
（実施例９  式９の化合物の調製：）
（手順１）
【０２５９】
【化１３９】
2008511633.tif 000084
０℃下でＣＨ２Ｃｌ２中のこのアミン６．１＊（９００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液をＮＭＭ（５．１１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（５８５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）で希釈し、過剰の水性ＨＣｌ（１Ｍ、５００ｍｌ）で洗浄した。この有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：９→１：１）によって精製して、メチルスルホンアミド９．１ａ（１．００ｇ）を得た。
【０２６０】
＊ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ−ＮＨ−ＣＨ３（ＴＣｌ、Ｊｐｎ）のＣｂｚ保護化およびそれに続くＢＨ３・ＤＭＳによる還元によって得られる。
【０２６１】
（手順２）
【０２６２】
【化１４０】
2008511633.tif 000085
メタノール（３０ｍｌ）中のメタンスルホンアミド９．１ａ（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（２００ｍｇ、１０％  ｗｔ／Ｃ）で処理し、６０ｐｓｉで３時間水素付加した。この反応混合物をセライトの栓を通してろ過し、このろ過液を真空中で濃縮した。この残渣を、その後の反応でこれ以上精製することなしに直接使用した。
【０２６３】
０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）／水性の飽和したＮａＨＣＯ３(１０ｍｌ)中の脱保護化アミンの溶液をホスゲン（５ｍｌ、トルエン中１５％の溶液）で処理し、０℃で２時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、この有機層を冷たい水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。この有機層を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、さらに１０ｍｌのトルエンで希釈し、この塩化メチレンの層を濃縮して、９．１ｂの溶液として使用した。
【０２６４】
（手順３）
【０２６５】
【化１４１】
2008511633.tif 000086
化合物５（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に２ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンを加え、３０分間攪拌し、濃縮して、薄い黄色の固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍｌ）中のこの５のアミン塩酸塩の冷却した（０℃）溶液に、９．１ｂ（０．５ｍｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）を加えた。この反応混合物を室温で１．２時間攪拌し、酢酸エチル（２０．０ｍｌ）で希釈し、３％クエン酸、ブラインおよび飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥状態にした。残渣を、アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９から１：１）を使用してシリカゲルによって精製し、１０．０ｍｇの式９の生成物を得た（４３％収率）；ＬＣＭＳ：（７５２．２：Ｍ＋１）。
【０２６６】
（実施例１０  式１０の化合物の調製）
（手順１）
【０２６７】
【化１４２】
2008511633.tif 000087
無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のメチルシクロヘキサンカルボン酸塩１０．１ａ（１１．１ｇ；７８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、−７８℃で、窒素雰囲気下で、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍの溶液２００ｍｌ）を一滴ずつ添加した。この添加が終了したとき、ベンジルクロロメチルエーテル（ＴＣｌ、１８．６ｍｌ；１３４ｍｍｏｌ）の添加の前に、この反応をこの温度でさらに０．５時間維持した。この反応物を一晩かけて室温まで温めて、水（１００ｍｌ）を加えた。水による後処理により残渣を得、それをＥｔＯＡｃ；ヘキサン（１：１０）を溶出剤として使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望していた不純の中間体のエーテル(１４．９８ｇ)を無色の油状物として得た。
【０２６８】
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）および前述の粗製のエーテルとの黒色懸濁物を、一晩、室温で窒素雰囲気下(バルーン)にさらした。この反応物をセライトのパッドを通してろ過し、その固体をメタノールで完全に洗浄した。この合わせたろ過液を減圧下で濃縮し、この粗製の生成物をＥｔＯＡｃ；ヘキサン(１：５）を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物の第一級アルコール(１０．１ｂ；０．６２ｇ)を得た。
【０２６９】
(手順２)
【０２７０】
【化１４３】
2008511633.tif 000088
０℃、窒素雰囲気下で、攪拌したこの第一級アルコールの溶液(１０．１ｂ；０．６２ｇ)に、塩化メタンスルホニル(０．３１ｍｌ)を加え、その後トリエチルアミン(０．７５ｍｌ)を加えた。生じた混合物をこの温度で０．５時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ内に抽出し、１ＭのＨＣｌ、飽和した水性のＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濃縮した。黄色い油状物として、この残渣(メシラート１０．１ｃ；０．７４ｇ)を得、これを直後の手順で精製することなく使用した。
【０２７１】
(手順３)
【０２７２】
【化１４４】
2008511633.tif 000089
窒素雰囲気下で氷浴で冷やしながら、ジメチルホルムアミド(２０ｍｌ；無水；Ａｌｄｒｉｃｈ)を水素化ナトリウム(０．５６ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ)に加え、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプタンをこの懸濁液に加えた。この添加が終了したら、このメシラート(１０．１ｃ；２．００ｇのアルコール；１０．１ｂから上記のように調製する)を加え、この生じた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃと水に分配し、その有機層を分離し、(ＭｇＳＯ４)で乾燥した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２：９８)を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、硫化メチルエステル(１０．１ｄ；１．７５ｇ)を得た。
【０２７３】
この水性の層にＥｔＯＡｃを加え、そして、この水の層がｐＨ＝１になるまで１０％の水性ＨＣｌを加えた。この有機層を分離して、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固体のスルフィドカルボン酸(１０．１ｅ；０．７４７ｇ)を得た。
【０２７４】
(手順４)
【０２７５】
【化１４５】
2008511633.tif 000090
メタノール中(７５ｍｌ)のこのスルフィド(１０．１ｅ；２．２８７ｇ)に、オキソン(１８．００ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈより)の溶液を加え、生じた白色懸濁液を室温で一晩攪拌した。この揮発したものを減圧下で除去し、この白色固体をＥｔＯＡｃと水に分配した。この有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、スルホン(１０．１ｆ；２．５２ｇ；いくらかの溶媒を含む)を得た。
【０２７６】
(手順５)
【０２７７】
【化１４６】
2008511633.tif 000091
トルエン５０ｍｌ中の酸１０．１ｆ(１．６１ｇ)の溶液を、ＤＰＰＡ(１ｅｑ、１．３３ｍｌ、ｄ  １．２７０)およびトリエチルアミン(１ｅｑ、０．８５ｍｌ、ｄ  ０．７２６)で処理した。この混合物を２時間１００℃まで熱した。この反応混合物を水性の飽和したＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタン(２×１００ｍｌ)で抽出した。この合わせた有機層を水性の飽和したＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、だいたい２０ｍｌの溶媒が残るまで減圧下で濃縮した。この生成物１０．１ｇの溶液を、トルエンを使用して、イソシアネート０．２Ｍの濃度まで調整した。
【０２７８】
(手順６)
【０２７９】
【化１４７】
2008511633.tif 000092
ＣＨ２Ｃｌ２(２．０ｍｌ)中の化合物５のアミン塩酸塩(１８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ)の冷却した(０℃)の溶液に、１０．１ｇ(１９．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ)を加え、その後ＤＩＰＥＡ(３ｅｑ．)を加えた。この反応混合物を室温で１．２時間攪拌し、酢酸エチル(２０．０ｍｌ)で希釈し、３％クエン酸およびブラインで洗浄し、ＮａＨＣＯ３で乾燥した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して乾燥状態にした。残渣を、アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９から１：１）を使用してシリカゲルによって精製し、１０．０ｍｇの式１０の生成物を得た（４３％収率）；ＬＣＭＳ：（７７７．２：Ｍ＋１）。
【０２８０】
表１に記載されるＨＣＶ阻害因子１２、１３、および１４を、先に記載された化合物５および６の調製のための一般的な手順に従って、式１．１４の中間体を使用して調製した。
【０２８１】
カテゴリーＡはＫｉ＜１００ｎＭを有し、カテゴリーＢはＫｉ＞１００ｎＭを有することに従った以下の表１に記載される化合物。
【０２８２】
【化１４８】
2008511633.tif 000093
【０２８３】
【化１４９】
2008511633.tif 000094
【０２８４】
【化１５０】
2008511633.tif 000095
本発明は、新たなＨＣＶプロテアーゼ阻害薬に関連している。この有用性は、これらのＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害する能力に関して、明示され得る。こういった実証のための一般的な手順を、以下のインビトロアッセイで説明する。
【０２８５】
（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性についてのアッセイ）
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光光度アッセイを、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７０（１９９９）２６８〜２７５（この開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される以下の手順によって本発明の化合物に対して実施し得る。色素形成エステル基質のタンパク質分解に基づくアッセイは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的モニタリングのために適切である。この基質は、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ結合配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、ここで、Ｘ＝ＡまたはＰ）（この配列のＣ末端カルボキシル基は、４種の異なる色素産生アルコール（３−ニトロフェノールまたは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリン、または４−フェニルアゾフェノール）のうちの１つでエステル化される）のＰ側から誘導される。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターの高スループットスクリーニングおよび詳細な動的評価に対するこれらの新規の分光光度エステル基質の合成、特徴および適用を以下に例示する。
【０２８６】
（物質および方法）
物質：アッセイに関する緩衝液についての化学試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得られる。ペプチド合成についての試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ製（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）であった。ペプチドは、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１Ａ合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製）で合成される。ＵＶ／ＶＩＳ分光計モデルＬＡＭＢＤＡ  １２は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製（Ｎｏｒｗａｌｋ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）であり、９６ウェルＵＶプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロックは、ＵＳＡ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ、Ｆｌｏｒｉｄａ）から入手し得、９６ウェルプレートボルテックスミキサー（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製（Ｍｅｌｒｏｓｅ  Ｐａｒｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）である。モノクロメーターを備えるＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手する。
【０２８７】
酵素調製物：組換えヘテロダイマーＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、以前に公開された手順（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（１９９８）３３９２〜３４０１）を用いることによって調製する。タンパク質濃度を、アミノ酸分析によって以前に定量化された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準物質を用いてＢｉｏｒａｄ染色法によって決定する。アッセイ開始の前に、酵素貯蔵緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ８．０）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトサイド（ｌａｕｒｙｌ  ｍａｌｔｏｓｉｄｅ）および１０ｍＭ  ＤＴＴ）を、Ｂｉｏｒａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ  Ｐ−６予め充填したカラム（ｐｒｅｐａｃｋｅｄ  ｃｏｌｕｍｎ）を利用してアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトサイド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）と交換する。
【０２８８】
基質合成および精製：基質の合成を、Ｒ．Ｚｈａｎｇら（同書）に報告されたように行い、標準的な手順（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．、３７（１９９１）、５１３〜５２０）を用いてＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを塩化２−クロロトリチル樹脂に固着することによって開始する。続いて、Ｆｍｏｃ化学を用いて、手動または自動化ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成機のいずれかでペプチドを構築する。Ｎ−アセチル化および完全に保護されたペプチドフラグメントを、３０分間、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、または１０分間、ＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のいずれかによって、樹脂から切断する。合わせた濾液およびＤＣＭ洗浄液を、共沸によりエバポレートして（またはＮａ２ＣＯ３水溶液によって繰り返し抽出して）、切断に用いた酸を除去する。ＤＣＭ相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してエバポレートする。
【０２８９】
エステル基質を、標準的な酸−アルコールカップリング手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、Ｂ３３（１９７９）４１０〜４１２）を用いて構築する。ペプチドフラグメントを、無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）中に溶解し、これに１０モル当量の発色団およびパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）の触媒量（０．１当量）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始する。生成物形成を、ＨＰＬＣによってモニタリングして、室温で１２〜７２時間の反応後に完了することを見出し得る。ピリジン溶媒を、減圧下でエバポレートして、さらにトルエンで共沸エバポレーションすることによって除去する。ペプチドエステルを、２時間、ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡで脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰な発色団を除去する。脱保護した基質を、（６個のカラム容積を用いて）３０％〜６０％のアセトニトリル勾配によりＣ３またはＣ８カラム上の逆相ＨＰＬＣによって精製する。ＨＰＬＣ精製後の全収率は、約２０〜３０％であり得る。分子量を、エレクトロスプレーイオン化質量分析によって確認し得る。この基質を、乾燥下で乾燥粉末形態において貯蔵する。
【０２９０】
基質および生成物のスペクトル：基質および相当する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６．５のアッセイ緩衝液中に得る。吸光率を、複数の希釈を用いて１ｃｍキュベットにおいて最適なオフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについて３４０ｎｍ、ＰＡＰについて３７０ｎｍならびに４−Ｎｐについて４００ｎｍ）で決定する。最適なオフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度において最大比の差を生じる波長と規定する（（生成物ＯＤ−基質ＯＤ）／基質ＯＤ）。
【０２９１】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中の２００μｌの反応混合物を用いて３０℃で実施する。アッセイ緩衝液条件（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、３００ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％グリセロール、０．０５％ラウリルマルトサイド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロダイマーのために最適化する（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら（同書））。代表的に、緩衝液、基質およびインヒビターの１５０μｌの混合物を、ウェルに入れて（ＤＭＳＯ≦４％ｖ／ｖの最終濃度）、約３分間、３０℃でプレインキュベートさせた。次いで、アッセイ緩衝液中の５０μｌの予熱したプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）を使用して、反応を開始する（最終容積２００μｌ）。このプレートを、モノクロメーターを備えるＳｐｅｃｔｒｏｍａｘ  Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーを用いて適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについて３４０ｎｍ、ＰＡＰについて３７０ｎｍならびに４−Ｎｐについて４００ｎｍ）で吸光度の変化に関するアッセイ時間（６０分）にわたってモニターする（許容範囲の結果が、カットオフフィルターを利用するプレートリーダーを用いて得られ得る）。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解による切断を、非酵素加水分解についてのコントロールとして酵素を含まないブランクに対する適切な波長でモニターする。基質動的パラメーターの評価を、３０倍以上の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）で実施する。開始速度を直線回帰を用いて決定し、速度定数を、非線形回帰分析（Ｍａｃ  Ｃｕｒｖｅ  Ｆｉｔ  １．１、Ｋ．Ｒａｎｅｒ）を用いてデータをミカエリス−メンテンの式に適合することによって得る。回転回数（ｋｃａｔ）を、酵素が完全に活性化しているのを想定して計算する。
【０２９２】
インヒビターおよび失活剤の評価：競合インヒビターＡｃ−Ｄ−（Ｄ−Ｇｌａ）−Ｌ−Ｉ−（Ｃｈａ）−Ｃ−ＯＨ（２７）、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ（Ｎｖａ）−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ（Ｎｖａ）−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ）を、競合阻害動力学のために再編成したミカエリス−メンテンの式：ｖｏ／ｖｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））（ここで、Ｖｏは、非阻害初期速度であり、Ｖｉは、任意の所定のインヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）でのインヒビターの存在下における初期速度であり、［Ｓ］ｏは、使用した基質濃度である）に従って、ｖｏ／ｖｉ対インヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）をプロットすることによって、一定濃度の酵素および基質で実験的に決定する。得られるデータを、直線回帰を用いて適合し、得られる勾配、１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋｍ））を、Ｋｉ値を計算するために使用する。本発明の化合物のいくつかについての得られたＫｉ＊値（ナノモルにおいて）を、以下の表２に示す。
【０２９３】
【化１５１】
2008511633.tif 000096
【０２９４】
【化１５２】
2008511633.tif 000097
本発明は、上記以後の特定の実施形態と関連して記載されているが、多数の代案、改変、およびそれらの別の変更が当業者にとって明白となる。全てのこういった代案、改変、および変更は本発明の意図および範囲内であることが意図されている。
【国際調査報告】
2008511633.tif 000154
2008511633.tif 000155
2008511633.tif 000156