(57)【要約】２位にヒドロキシメチル置換基またはヒドロキシエチル置換基を有する一定のイミダゾ［４，５−ｃ］環化合物、または該化合物、中間体を含有する薬学的組成物を投与することを含む、動物におけるＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導する方法、動物におけるＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導することを含む、ウイルス性疾患および新生物疾患などの疾患の治療用に、これらの化合物すなわち免疫調節剤を製造する方法、および使用する方法が開示される。
2008538203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ；
【化１】
2008538203.tif 000201
の化合物であって、
式中：
ｎは、１または２であり；
ＲＡおよびＲＢは：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より各々独立して選択されるか；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、縮合アリール環またはＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール環を形成し、前記アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、ＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を必要に応じて含有し、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により炭素原子において置換されている縮合飽和の５員環から７員環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群より選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５、
からなる群より選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって必要に応じて中断されるか、またはそれらによって末端とされ得、１つまたは複数の−Ｏ−基によって必要に応じて中断され得；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化２】
2008538203.tif 000202
からなる群より選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は、オキソをさらに加えたものからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；
Ｒ５は：
【化３】
2008538203.tif 000203
からなる群より選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
ａおよびｂは、ａ＋ｂが≦７であるという条件で、独立して１から６までの整数である、
化合物または薬学的に受容可能なその塩の有効量を動物に投与することを含む、前記動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導する方法。
【請求項２】
式ＩＩ；
【化２】
2008538203.tif 000204
の化合物であって、
式中：
Ｇ１は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、
−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ１、および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１
からなる群より選択され；
Ｒ’’は水素であり得るという条件で、Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群より独立して選択され、それらの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群より選択され；
Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群より選択され；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群より選択され；
ｎは、１または２であり；
ＲＡおよびＲＢは：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より各々独立して選択されるか；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、縮合アリール環またはＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール環を形成し、前記アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、ＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を必要に応じて含有し、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されている縮合飽和の５員環から７員環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群より選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５、
からなる群より選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって必要に応じて中断されるか、またはそれによって末端とされ得、１つまたは複数の−Ｏ−基によって必要に応じて中断され得；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化５】
2008538203.tif 000205
からなる群より選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は、オキソをさらに加えたものからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；
Ｒ５は：
【化６】
2008538203.tif 000206
からなる群より選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
ａおよびｂは、ａ＋ｂが≦７であるという条件で、独立して１から６までの整数である、
化合物または薬学的に受容可能なその塩の有効量を動物に投与することを含む、前記動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導する方法。
【請求項３】
式ＩＩＩ；
【化７】
2008538203.tif 000207
の化合物であって、
式中：
Ｇ２は、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’
からなる群より選択され；
Ｘ２は、結合；−ＣＨ２−Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−；−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群より；および−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合は、−ＣＨ２−ＮＨ−をさらに加えたものからなる群より選択され；
Ｒ’’は水素であり得るという条件で、Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群より独立して選択され、それらの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；
ｎは１または２であり；
ＲＡおよびＲＢは：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より各々独立して選択されるか；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、縮合アリール環またはＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール環を形成し、前記アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、ＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を必要に応じて含有し、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されている縮合飽和の５員環から７員環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群より選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５、
からなる群より選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって必要に応じて中断されるか、またはそれによって末端とされ得、１つまたは複数の−Ｏ−基によって必要に応じて中断され得；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化８】
2008538203.tif 000208
からなる群より選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は、オキソをさらに加えたものからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；
Ｒ５は：
【化９】
2008538203.tif 000209
からなる群より選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
ａおよびｂは、ａ＋ｂが≦７であるという条件で、独立して１から６までの整数である、
化合物または薬学的に受容可能なその塩の有効量を動物に投与することを含む、前記動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導する方法。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１、２および３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ｎが２である、請求項１、２および３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＲＡおよびＲＢが、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されている縮合ベンゼン環を形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＲＡおよびＲＢが、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されている縮合ピリジン環を形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を必要に応じて含有する縮合飽和の５員環から７員環を形成し、前記環が、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＲＡおよびＲＢが、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より各々独立して選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＲＡおよびＲＢの各々がメチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ１−Ｙ１−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５からなる群より選択され；
Ｘは、必要に応じてヘテロシクリレンによって中断されるか、またはそれらによって末端とされ得、必要に応じて１つの−Ｏ−基によって中断されるアルキレンであり；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
【化１０】
2008538203.tif 000210
からなる群より選択され；
Ｘ１は、アルキレンおよびアリーレンからなる群より選択され；
Ｙ１は、
−Ｓ−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、および
−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、およびアリールアルケニレニルからなる群より選択され、前記アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基が、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群、ならびにアルキルおよびヘテロシクリルの場合、オキソをさらに加えたものからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；
Ｒ５は：
【化１１】
2008538203.tif 000211
からなる群より選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群より選択され；
Ｗは、結合および−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；
ａおよびｂは、ａ＋ｂが≦７であるという条件で、独立して１から６までの整数である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルキニル、アリールＣ１〜４アルキレニル、シクロアルキルＣ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキレニル、ジヒドロキシＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルキレニル、アミノＣ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、アリールが非置換であるか、または１つまたは２つのハロゲン基で置換されているアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、アミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリールが非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択される置換基により置換されているヘテロアリールＣ１〜４アルキレニル、およびヘテロシクリルが、非置換であるか、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されているヘテロシクリルＣ１〜４アルキレニル、からなる群より選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ペント−４−イニル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（フェニルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、４−アセトキシブチル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−メチル−２−［（エチルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル、４−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、および２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群より選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、アルキル、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル、および（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルからなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、ヘテロシクリルアルキレニルであり、ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびオキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ヘテロシクリルが、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群より選択され、それらの各々が、非置換であるか、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ヘテロシクリルが、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群より選択され、それらの各々が、非置換であるか、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されており；アルキレニルが、Ｃ１〜４アルキレニルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルおよび（２，２−ジメチル−１．３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは、１つの−Ｏ−基によって中断され得るＣ１〜６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２からなる群より選択され、式中Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、およびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、および２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピルからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは、１つの−Ｏ−基によって中断され得るＣ１〜６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および
【化１２】
2008538203.tif 000212
からなる群より選択され、式中Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０はペンチレンであり、Ｒ８は、水素またはメチルであり；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンジル、１−フェニルエチル、フェニル、およびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、−Ｘ−Ｒ５であり、式中Ｘは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｒ５は、
【化１３】
2008538203.tif 000213
である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１が、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチル、および２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルからなる群より選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３が、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレンオキシからなる群より選択され、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレンオキシは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換される、請求項１から７、または請求項８、９もしくは１０に従属する場合を除く請求項１１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３が、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、キノリン−３−イル、またはチアゾール−４−イルメトキシであり、それらはいずれも、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換され得る、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ３が、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−エトキシフェニル、キノリン−３−イル、またはチアゾール−４−イルメトキシからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ３が、チエン−３−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、またはキノリン−３−イルであり、それらはいずれも、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換され得る、請求項１から７、または請求項８、９もしくは１０に従属する場合を除く請求項１１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ３が、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは、フェニレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択され、式中Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｚは、結合であり；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１から７、または請求項８、９もしくは１０に従属する場合を除く請求項１１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ３が、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｚは、結合であり、Ｘは、フェニレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択され、式中Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−の場合は、Ｒ４は水素でもあり得るという条件で；さらにＹが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルであり得るという条件で；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１から７、または請求項８、９もしくは１０に従属する場合を除く請求項１１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ３が、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、または３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒが存在しない、請求項１から８、または請求項９もしくは１０に従属する場合を除く請求項１１から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ３もＲも存在しない、請求項１から７、または請求項８、９もしくは１０に従属する場合を除く請求項１１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群より選択される、請求項１から８、または請求項９もしくは１０に従属する場合を除く請求項１１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ３が存在しない、請求項１から７、または請求項８、９もしくは１０に従属する場合を除く請求項１１から２６のいずれか一項に従属する請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物または塩の有効量が、前記化合物または塩の治療的有効量と薬学的に受容可能な担体とを含む薬学的組成物として投与される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って、動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導することを含む、ウイルス性疾患の治療を必要とする動物におけるウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項４０】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法に従って、動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導することを含む、新生物疾患の治療を必要とする動物における新生物疾患を治療する方法。
【請求項４１】
前記化合物または塩が、全身投与される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国仮特許出願番号６０／６５５４５２号、６０／６５５５０８号、６０／６５５３８０号および６０／６５５４９５号（それぞれ２００５年２月２３日に出願された）に対して優先権を主張する。これらの仮特許出願の各々は、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
ある一定の化合物は、免疫応答調節剤として有用であることが判明しており、それらは種々の疾患の治療に有用となっている。しかしながら、サイトカイン生合成の誘導または他の手段により免疫応答を調節する能力を有する化合物への関心および必要性は存在し続けている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
要旨
本発明は、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、およびｎが、下記に定義されている式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩ：
【０００４】
【化１４】
2008538203.tif 000003
の化合物の有効量を投与することを含む、動物においてインターフェロン（α）（ＩＦＮ−α）の生合成を優先的に誘導する方法を提供する。
【０００５】
今回、驚くべきことに、式Ｉの２−（ヒドロキシアルキル）置換化合物により誘導されたＴＮＦ−αの量は、２位にアルキル置換基またはアルキルエーテル置換基を有する密接に関連したアナログにより誘導されたＴＮＦ−αの量よりも実質的に少なく、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩ、および／または薬学的に受容可能なそれらの塩として投与できる式Ｉの化合物は、ＩＦＮ−αの生合成を誘導する能力を依然として保持できることが発見されている。例えば、下記の図１〜８を参照されたい。誘導されたＴＮＦ−αの量の減少は、試験濃度の広範囲に亘って見られる。幾つかの実施形態において、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの化合物により誘導されたＴＮＦ−αの量は、２位にアルキル置換基またはアルキルエーテル置換基を有するアナログにより誘導されたＴＮＦ−αの量よりも少なくとも２倍少ない。他の実施形態において、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの化合物により誘導されたＴＮＦ−αの量は、２位にアルキル置換基またはアルキルエーテル置換基を有するアナログにより誘導されたＴＮＦ−αの量よりも少なくとも３倍少ない。さらに他の実施形態において、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの化合物により誘導されたＴＮＦ−αの量は、２位にアルキル置換基またはアルキルエーテル置換基を有するアナログにより誘導されたＴＮＦ−αの量よりも少なくとも４倍少ない。
【０００６】
式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物または塩類は、インターフェロン−αを優先的に誘導する能力のため、免疫応答調節剤として特に有用であり、したがって、炎症誘発性サイトカイン類（例えば、ＴＮＦ−α）をもまた誘導する化合物、またはより高い濃度で炎症誘発性サイトカイン類を誘導する化合物以上に利益を提供する。
【０００７】
本明細書に記載された試験方法に従って試験された際、ＩＦＮ−α誘導に関する有効最低濃度が、ＴＮＦ−α誘導に関する有効最低濃度より低い場合に、化合物はＩＦＮ−αを優先的に誘導すると言われる。幾つかの実施形態において、ＩＦＮ−α誘導に関する有効最低濃度は、ＴＮＦ−α誘導に関する有効最低濃度よりも少なくとも３倍低い。幾つかの実施形態において、ＩＦＮ−α誘導に関する有効最低濃度は、ＴＮＦ−α誘導に関する有効最低濃度よりも少なくとも６倍少ない。他の実施形態において、ＩＦＮ−α誘導に関する有効最低濃度は、ＴＮＦ−α誘導に関する有効最低濃度よりも少なくとも９倍少ない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された試験方法に従って試験された場合、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの化合物により誘導されたＴＮＦ−αの量は、該試験法におけるＴＮＦ−αのバックグラウンド濃度であるか、またはそれ以下である。
【０００８】
本発明はさらに、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの化合物または塩（または本明細書に記載された実施形態の任意のもの）の有効量が、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの化合物または塩（または本明細書に記載された実施形態の任意のもの）の治療的有効量および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物として投与される、動物におけるＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導する方法を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの化合物または塩（または本明細書に記載された実施形態の任意のもの）の有効量または式Ｉ、式ＩＩ、および／または式ＩＩＩの化合物または塩（または本明細書に記載された実施形態の任意のもの）の有効量を含有する薬学的組成物を動物に投与することにより、動物におけるＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導することを含む、動物におけるウイルス性感染または疾患を治療する方法、および／または新生物疾患を治療する方法を提供する。
【００１０】
さらに、式Ｉ、式ＩＩ、および式ＩＩＩの化合物ならびにこれら化合物の合成に有用な中間体を合成する方法を提供する。
【００１１】
本明細書に用いられる「１つの」、「前記」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは複数」は、交換可能に使用される。
【００１２】
用語の「含む」およびその変型は、これらの用語が、説明および請求項に記載されている場合、限定する意味は持たない。
【００１３】
本発明の上記概要は、開示された各々の実施形態または本発明の全ての実施法を記載している意図はない。以下の説明はより具体的に、例示的な実施形態を例示する。説明を通して幾つかの箇所において、種々の組合わせで使用できる実施例のリストによりガイダンスが提供される。各々の場合、列挙されたリストは、代表的なグループとしてのみ役立つものであって、限定的なリストとして解釈してはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の例示的実施形態の詳細な説明
本発明は、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、およびｎが、下記に定義されている式Ｉ、ＩＩ、および／またはＩＩＩ：
【００１５】
【化１５】
2008538203.tif 000004
の化合物；および薬学的に受容可能なそれらの塩類の有効量を投与することを含み、動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導する方法を提供する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、以下の式Ｉ；
【００１７】
【化１６】
2008538203.tif 000005
の化合物の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導する方法を提供し、
式中：
ｎは、１または２であり；
ＲＡおよびＲＢは：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群より各々独立して選択されるか；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、縮合アリール環またはＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール環を形成し、該アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、ＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を必要に応じて含有し、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により炭素原子において置換されている縮合飽和の５員環から７員環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群より選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群より選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５、
からなる群より選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、該アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって必要に応じて中断されるか、またはそれによって末端とされ得、１つまたは複数の−Ｏ−基によって必要に応じて中断され得；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【００１８】
【化１７】
2008538203.tif 000006
からなる群より選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は、オキソをさらに加えたものからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；
Ｒ５は：
【００１９】
【化１８】
2008538203.tif 000007
からなる群より選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
ａおよびｂは、ａ＋ｂが≦７であるという条件で、独立して１から６までの整数であり；
または薬学的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含む。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、プロドラッグである以下の式ＩＩ：
【００２１】
【化１９】
2008538203.tif 000008
の化合物の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導する方法を提供し、
式中：
Ｇ１は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、
−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）−Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ１、および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１、
からなる群より選択され；
Ｒ’’は水素であり得るという条件で、Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群より独立して選択され、それらの各々は、非置換であり得、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；
Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群より選択され；
Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群より選択され；
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群より選択され；
ｎは、１または２であり；
ＲＡおよびＲＢは：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群より各々独立して選択されるか；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、縮合アリール環またはＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール環を形成し、該アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、ＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を必要に応じて含有し、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されている縮合飽和の５員環から７員環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群より選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５、
よりなるなる群から選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５、
よりなるなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、該アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって必要に応じて中断されるか、またはそれによって末端とされ得、１つまたは複数の−Ｏ−基によって必要に応じて中断され得；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【００２２】
【化２０】
2008538203.tif 000009
からなる群より選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはまたはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は、オキソをさらに加えたものからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；
Ｒ５は：
【００２３】
【化２１】
2008538203.tif 000010
からなる群より選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
ａおよびｂは、ａ＋ｂが≦７であるという条件で、独立して１から６までの整数であり；
または薬学的に受容可能なその塩を動物に投与することを含む。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、以下の式ＩＩＩ：
【００２５】
【化２２】
2008538203.tif 000011
の化合物の有効量を動物に投与することを含む、動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導する方法を提供し、
式中：
Ｇ２は、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、
からなる群より選択され；
Ｘ２は、結合；−ＣＨ２−Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−；−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群より；および−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合は、−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群より選択され；
Ｒ’’は水素であり得るという条件で、Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群より独立して選択され、それらの各々は、非置換であり得、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；
ｎは１または２であり；
ＲＡおよびＲＢは：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオおよび
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群より各々独立して選択されるか；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、縮合アリール環またはＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール環を形成し、該アリール環またはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；
またはＲＡおよびＲＢが一緒になって、ＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を必要に応じて含有し、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されている縮合飽和の５員環から７員環を形成し；
Ｒは：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２、
からなる群より選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５、
からなる群より選択され；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５、
からなる群より選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、該アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって必要に応じて中断されるか、またはそれによって末端とされ得、１つまたは複数の−Ｏ−基によって必要に応じて中断され得；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０〜２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【００２６】
【化２３】
2008538203.tif 000012
からなる群より選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはまたはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群より、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は、オキソをさらに加えたものからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；
Ｒ５は：
【００２７】
【化２４】
2008538203.tif 000013
からなる群より選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され；
ａおよびｂは、ａ＋ｂが≦７であるという条件で、独立して１から６までの整数である、
または薬学的に受容可能なその塩の有効量を動物に投与することを含む。
【００２８】
本明細書に用いられる「ＴＮＦ−αの量よりも実質的に少ない」とは、本明細書に記載されている試験方法を用いて測定された最大ＴＮＦ−α応答において少なくとも２倍の減少があることを意味する。
【００２９】
本明細書に用いられる用語の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」および接頭語「アルク−」は、直鎖および分枝鎖の双方を包含し、環式基、例えば、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを包含する。他に規定されない限り、これらの基は、１個から２０個の炭素原子を含有し、２個から２０個の炭素原子を含有するアルケニル基を有し、２個から２０個の炭素原子を含有するアルキニル基を有する。幾つかの実施形態において、これらの基は、全部で１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子、４個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式または多環式である可能性があり、好ましくは、３個から１０個の環炭素原子を有する。代表的な環式基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、および置換ならびに非置換ボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
【００３０】
他に規定されない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、上記に定義された「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価の形態である。用語の「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」は、それぞれ「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」が置換される場合に使用される。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合されるアルキレン部分を含む。
【００３１】
用語の「ハロアルキル」は、ペルフルオロ化基を含む１個または複数個のハロゲン基により置換される基を包含する。これは、接頭語「ハロ−」を含む他の基も当てはまる。好適なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロなどである。
【００３２】
本明細書に用いられる用語の「アリール」は、炭素環式芳香環系または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
【００３３】
他に指定されない限り、用語の「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、またはＮの原子を言う。
【００３４】
用語の「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香環系または環系を含む。幾つかの実施形態において、用語の「ヘテロアリール」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３つの環、１〜４個のヘテロ原子、ならびにヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含有する環または環系を含む。代表的なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフトリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
【００３５】
用語の「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香環系または環系を含み、上記のヘテロアリール基の完全飽和および部分的不飽和誘導体を含む。幾つかの実施形態において、用語の「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子、１〜３つの環、１〜４個のヘテロ原子、ならびにヘテロ原子としてＯ、Ｓ、およびＮを含有する環または環系を含む。代表的なヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルなどが挙げられる。
【００３６】
用語の「ヘテロシクリル」は、二環式および三環式のヘテロ環式環系を含む。このような環系は、縮合および／または架橋環およびスピロ環を含む。縮合環としては、飽和環または部分的飽和環に加えて、芳香環、例えば、ベンゼン環を挙げることができる。スピロ環としては、１個のスピロ原子によって結合された２つの環および２個のスピロ原子によって結合された３つの環が挙げられる。
【００３７】
「ヘテロシクリル」が、窒素原子を含有する場合、ヘテロシクリル基の結合点は、窒素原子であり得る。
【００３８】
用語の「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」は、上記に定義された「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。用語の「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」は、それぞれ「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」が置換されている場合に用いられる。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合されているアリーレン部分を含む。
【００３９】
基（または置換基または変化体）が、本明細書に記載された任意の式において１つ超で存在する場合、各基（または置換基または変化体）は、明白に述べられていようとなかろうとも独立して選択される。例えば、式−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−に関して、各Ｒ８基は、独立して選択される。別の例において、Ｒ１およびＲ３の各々がＲ４基を含む場合、各Ｒ４基は、独立して選択される。さらなる例において、２つのＹ基が存在し、各Ｙ基が、１つまたは複数のＲ８基を含む場合、各Ｙ基および各Ｒ８基は独立して選択される。
【００４０】
本明細書に記載された化合物は、異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）、塩類、溶媒和物、多型体など、任意の化合物の薬学的に受容可能な形態で、本発明の方法に従って投与できる。特に、化合物が光学的に活性である場合、本発明の方法は、化合物の各々のエナンチオマーならびにエナンチオマーのラセミ混合物の使用を特に含む。当然のことながら、用語の「化合物」は、明白に述べられていようとなかろうとも（時には、「塩類」は明白に述べられているが）、任意のまたは全てのこのような形態を含む。
【００４１】
用語の「プロドラッグ」とは、上記任意の塩、溶媒和、多型、または異性体など、免疫応答修飾化合物を生じさせるためにインビボで変換できる化合物を意味する。プロドラッグそれ自体は、上記の任意の塩、溶媒和、多型、または異性体など、免疫応答修飾化合物であり得る。この変換は、化学的（例えば、血中での、例えば、加溶媒分解または加水分解）または酵素生体内変換によるなど、種々の機序により生じ得る。プロドラッグ使用の検討は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ著「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編集者Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ社、１９８７年により提供されている。
【００４２】
本明細書に示された任意の化合物に関して、任意のその実施形態における以下の各々の変形体（例えば、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、Ｇ１、Ｇ２など）は、当業者により解され得るように、それらの任意の実施形態において任意の１つまたは複数の他の変形体と組合わせることができ、本明細書に記載された任意の式のものと関連し得る。変形体の生じた組合わせの各々は、本発明の任意の方法に従って投与できる一化合物または複数の化合物を記載し、生じた方法は、本発明の実施形態である。
【００４３】
上記任意の方法の一定の実施形態に関して、ｎは１である。
【００４４】
上記任意の方法の一定の実施形態に関して、ｎは２である。
【００４５】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されている縮合ベンゼン環を形成する。これら一定の実施形態において、縮合ベンゼン環は、７位にＲ３基により置換される。
【００４６】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢが縮合ベンゼン環を形成する場合を除き、ＲＡおよびＲＢは、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されている縮合ピリジン環を形成する。
【００４７】
上記任意の方法の一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢが、縮合環またはピリジン環を形成する場合を除き、上記任意の実施形態など、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を場合によっては含有する縮合飽和の５員環から７員環を形成し、該環が、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されている。
【００４８】
上記任意の方法の一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢが縮合環、ピリジン環、または飽和５員環から７員環を形成する場合を除いて上記任意の実施形態など、ＲＡおよびＲＢは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より各々独立して選択される。これら一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、各々メチルである。
【００４９】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｘ１−Ｙ１−Ｒ４、および−Ｘ−Ｒ５よりなるなる群から選択され；式中、Ｘは、ヘテロシクリレンにより必要に応じて中断されるか、または末端となっているか、１つの−Ｏ−基により必要に応じて中断されるアルキレンであり；Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
【００５０】
【化２５】
2008538203.tif 000014
からなる群より選択され；Ｘ１は、アルキレンおよびアリーレンからなる群より選択され；Ｙ１は、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、およびアリールアルケニレニルからなる群より選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基が、非置換とすることもできるし、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノからなる群、ならびにアルキル、ならびにヘテロシクリルの場合、オキソをさらに加えたものからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換され得；Ｒ５は、
【００５１】
【化２６】
2008538203.tif 000015
からなる群より選択され；Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され；Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群より選択され；Ｗは、結合および−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；およびａおよびｂは、ａ＋ｂが≦７であるという条件で、独立して１から６までの整数である。
【００５２】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、Ｒ１は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルキニル、アリールＣ１〜４アルキレニル、シクロアルキルＣ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキレニル、ジヒドロキシＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルキレニル、アミノＣ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、アリールが非置換であるか、または１つまたは２つのハロゲン基で置換されているアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、アミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリールが非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択される置換基により置換されているヘテロアリールＣ１〜４アルキレニル、およびヘテロシクリルが、非置換であるか、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されているヘテロシクリルＣ１〜４アルキレニルからなる群より選択される。
【００５３】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ペント−４−イニル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（フェニルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、４−アセトキシブチル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−メチル−２−［（エチルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル、４−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イルイソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、および２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群より選択される。
【００５４】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、定義されるＲ１がこの定義を含まない場合を除き、Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される。これら一定の実施形態に関して、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群より選択される。あるいは、これら一定の実施形態に関して、Ｒ１は、（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル、および（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルからなる群より選択される。
【００５５】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、Ｒ１は、ヘテロシクリルアルキレニルであり、ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびオキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されている。これら一定の実施形態ならびに定義されるＲ１がヘテロシクリルを含む任意の上記実施形態に関して、ヘテロシクリルは、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群より選択され、それらの各々は、非置換であるか、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されている。Ｒ１が、ヘテロシクリルアルキレニルであるこれら一定の実施形態に関して、ヘテロシクリルは、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群より選択され、アルキレニルはＣ１〜４アルキレニルである。これら一定の実施形態に関して、Ｒ１は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルおよび（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群より選択される。あるいは、これら一定の実施形態に関して、Ｒ１は、（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルである。
【００５６】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、定義されるＲ１がこの定義を含まない場合を除き、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｘは、１つの−Ｏ−基によって中断され得るＣ１〜６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２からなる群より選択され、式中Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、およびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される。これら一定の実施形態に関して、Ｒ１は、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−（｛［１−（メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、および２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピからなる群より選択される。
【００５７】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、定義されるＲ１がこの定義を含まない場合を除き、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは、１つの−Ｏ−基によって中断され得るＣ１〜６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および
【００５８】
【化２７】
2008538203.tif 000016
からなる群より選択され、式中Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０はペンチレンであり、Ｒ８は、水素またはメチルであり；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンジル、１−フェニルエチル、フェニル、およびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される。これら一定の実施形態に関して、Ｘは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ピリジニル、ベンジル、１−フェニルエチル、フェニル、およびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される。あるいは、これら一定の実施形態に関して、Ｘは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｙは、
【００５９】
【化２８】
2008538203.tif 000017
であり、式中Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、またはＳ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０はペンチレンであり、Ｒ４はＣ１〜４アルキルである。Ｙが
【００６０】
【化２９】
2008538203.tif 000018
であるこれら一定の実施形態に関して、Ｘはメチレンである。あるいは、これら一定の実施形態に関して、Ｙは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は、メチルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである。Ｙが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−であるこれら一定の実施形態に関して、Ｘは、Ｃ２〜６アルキレンである。
【００６１】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、定義されるＲ１がこの定義を含まない場合を除き、Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ５であり、式中Ｘは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｒ５は、
【００６２】
【化３０】
2008538203.tif 000019
である。これら一定の実施形態に関して、Ｒ５は、
【００６３】
【化３１】
2008538203.tif 000020
であり、式中Ｒ８は、水素であり、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）であり、ａおよびｂは、各々２である。これら一定の実施形態に関して、Ｑ−Ｒ４はメチルである。あるいは、これら一定の実施形態に関して、Ｒ５は
【００６４】
【化３２】
2008538203.tif 000021
である。これら一定の実施形態に関して、Ｒ１は、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチル、および２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルからなる群より選択される。
【００６５】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、定義されるＲ１がこの定義を含まない場合を除き、Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ５であり、式中Ｘは、Ｃ１〜４アルキレンであり、Ｒ５は、
【００６６】
【化３３】
2008538203.tif 000022
であり、式中Ｒ６は、＝Ｏであり、Ｒ７は、プロピレンであり、Ｒ１０は、ペンチレンであり、Ａは、−Ｏ−であり、ａおよびｂは、各々２である。これら一定の実施形態に関して、Ｘは、エチレンまたはブチレンである。
【００６７】
Ｒ３基を有する上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、Ｒ３は、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレンオキシからなる群より選択され、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレンオキシは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換されている。これら一定の実施形態に関して、Ｒ３は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、キノリン−３−イル、またはチアゾール−４−イルメトキシであり、それらのいずれも、非置換であり得るか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換され得る。これら一定の実施形態に関して、Ｒ３は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−エトキシフェニル、キノリン−３−イル、またはチアゾール−４−イルメトキシからなる群より選択される。
【００６８】
Ｒ３基を有する上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、定義されるＲ３がこの定義を含まない場合を除き、Ｒ３は、チエン−３−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、またはキノリン−３−イルであり、それらのいずれも、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換されている。
【００６９】
定義されるＲ３がこの定義を含まない場合を除き、Ｒ３基を有する上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘはフェニレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択され、式中Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；およびＲ４は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される。これら一定の実施形態に関して、Ｒ３は、２−（４−モルホリンカルボニル）フェニルである。
【００７０】
定義されるＲ３がこの定義を含まない場合を除き、Ｒ３基を有する上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘはフェニレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択され、式中Ｒ８は、水素またはメチルから選択され；Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｒ４はまた、水素であり得るというさらなる条件で；さらにＹが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルであり得るというさらなる条件で；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される。これら一定の実施形態に関して、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである。これら一定の実施形態に関して、Ｒ４は水素である。あるいは、これら一定の実施形態に関して、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである。あるいは、これら一定の実施形態に関して、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである。これら一定の実施形態に関して、Ｒ３は、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、または３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルである。
【００７１】
Ｒ基を含む任意の上記実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、Ｒは存在しない。
【００７２】
Ｒ基およびＲ３基を含む上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、Ｒ３またはＲのいずれも存在しない。
【００７３】
Ｒ基を含む上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、Ｒは、ヒドロキシおよびメトキシからなる群より選択される。
【００７４】
Ｒ３基を含む上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、Ｒ３は存在しない。
【００７５】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、該化合物または塩の有効量は、該化合物または塩および薬学的に受容可能な担体の治療的有効量を含む薬学的組成物として投与される。
【００７６】
一定の実施形態に関して、本発明は、任意の上記方法に従って、動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導することを含む、それを必要とする動物におけるウイルス性疾患を治療する方法を提供する。
【００７７】
一定の実施形態に関して、本発明は、上記任意の方法に従って、動物においてＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導することを含む、それを必要とする動物における新生物疾患を治療する方法を提供する。
【００７８】
上記任意の実施形態など、上記任意の方法の一定の実施形態に関して、該化合物または塩は、全身に投与される。
【００７９】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を含有する縮合アリール環またはヘテロアリール環を形成し、該縮合アリール環またはヘテロアリール環が、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されている。
【００８０】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されている縮合アリール環を形成する。
【００８１】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されている縮合ベンゼン環を形成する。
【００８２】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、非置換である縮合ベンゼン環を形成する。
【００８３】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されている縮合ベンゼン環を形成する。
【００８４】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、１つのＲ３基により置換されている縮合ベンゼン環を形成する。これら一定の実施形態に関して、Ｒ３基は、７位にある。
【００８５】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、１つまたは複数のＲ基により置換されている縮合ベンゼン環を形成する。
【００８６】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を含有するヘテロアリール環を形成し、該ヘテロアリール環が、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されている。
【００８７】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されている縮合ピリジン環を形成する。
【００８８】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、非置換である縮合ピリジン環を形成する。
【００８９】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されている縮合ピリジン環を形成する。これら一定の実施形態に関して、該縮合ピリジン環は、
【００９０】
【化３４】
2008538203.tif 000023
であり、式中、強調された結合は、環が縮合される位置である。これら一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、１つのＲ３基により置換されている縮合ピリジン環を形成する。これら一定の実施形態に関して、該縮合ピリジン環は、
【００９１】
【化３５】
2008538203.tif 000024
であり、式中、強調された結合は、環が縮合される位置である。これら一定の実施形態に関して、Ｒ３基は、７位にある。
【００９２】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、１つまたは複数のＲ基により置換されている縮合ピリジン環を形成する。
【００９３】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、必要に応じてＮおよびＳからなる群より選択された１個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により炭素原子に置換されている縮合飽和の５員環から７員環を形成する。
【００９４】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、縮合飽和の５員環から７員環を形成し、該環は、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により置換されている。これら一定の実施形態に関して、該縮合環はシクロヘキセン環であり、二重結合は、該環が縮合されている位置にある。これら一定の実施形態に関して、該縮合シクロヘキセン環は非置換である。
【００９５】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、１個の窒素原子を含有する縮合飽和の５員環から７員環を形成し、非置換であるか、または１つまたは複数のＲ基により炭素原子に置換されている。これら一定の実施形態に関して、該縮合環はテトラヒドロピリジン環である。これら一定の実施形態に関して、該縮合テトラヒドロピリジン環は、
【００９６】
【化３６】
2008538203.tif 000025
であり、式中、強調された結合は、環が縮合される位置を示している。これら一定の実施形態に関して、該縮合テトラヒドロピリジン環は非置換である。
【００９７】
一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より各々独立して選択される。これら一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、各々独立してアルキルである。これら一定の実施形態に関して、ＲＡおよびＲＢは、各々メチルである。
【００９８】
一定の実施形態に関して、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群より選択される。
【００９９】
一定の実施形態に関して、Ｒは、ヒドロキシおよびメトキシからなる群より選択される。
【０１００】
一定の実施形態に関して、Ｒは存在しない。
【０１０１】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および−Ｘ−Ｒ５よりなるなる群から選択される。
【０１０２】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｘ１−Ｙ１−Ｒ４、および−Ｘ−Ｒ５よりなるなる群から選択され；式中Ｘは、ヘテロシクリレンにより必要に応じて中断されているか、または末端となっているか、１つの−Ｏ−基により必要に応じて中断されているアルキレンであり；Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
【０１０３】
【化３７】
2008538203.tif 000026
からなる群より選択され；Ｘ１は、アルキレンおよびアリーレンからなる群より選択され；Ｙ１は、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、およびアリールアルケニレニルからなる群より選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基が、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルおよびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換でき；Ｒ５は、
【０１０４】
【化３８】
2008538203.tif 000027
からなる群より選択され；Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択され；Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され；Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択され；Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−からなる群より選択され；Ｗは、結合および−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択され；およびａおよびｂは、ａ＋ｂが≦７であるという条件で、独立して１から６までの整数である。
【０１０５】
一定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルキニル、アリールＣ１〜４アルキレニル、シクロアルキルＣ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキレニル、ジヒドロキシＣ１〜４アルキレニル、ハロＣ１〜４アルキレニル、アミノＣ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、アリールが非置換であるか、または１つまたは２つのハロゲン基で置換されているアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキレニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、アミノ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリールが非置換であるか、またはアリール、ヘテロアリール、およびアルキルからなる群より選択される置換基により置換されているヘテロアリールＣ１〜４アルキレニル、およびヘテロシクリルが、非置換であるか、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびオキソからなる群より選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されているヘテロシクリルＣ１〜４アルキレニル、からなる群より選択される。
【０１０６】
一定の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ペント−４−イニル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、４−（メチルスルホニル）ブチル、２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（フェニルスルホニル）プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、４−アセトキシブチル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−｛［（１−メチルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル、２−（ベンゼンスルホニルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）エチル、４−（アミノスルホニル）ブチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ブチル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−メチル−２−［（エチルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルカルボニル）アミノ］プロピル、２−（アセチルアミノ）−２−メチルプロピル、２−（ベンゾイルアミノ）エチル、２−（ベンゾイルアミノ）−２−メチルプロピル、２−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］エチル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル、４−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ブチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−フェニルイソキサゾール−５−イル）プロピル、３−（３−ピリジン−３−イソキサゾール−５−イル）プロピル、４−（３，５，５−トリメチル−１，２，４−オキサジアゾール−４（５Ｈ）−イル）ブチル、４−（３−メチル−１−オキサ−２，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−４−イル）ブチル、２−｛［（ピリジン−３−イルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝エチル、２−｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル、および２−｛［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチルからなる群より選択される。
【０１０７】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は−Ｒ４である。
【０１０８】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、アルキル、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される。
【０１０９】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２−アミノ−２−メチルプロピル、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、および２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルからなる群より選択される。
【０１１０】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル、（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル、および（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルからなる群より選択される。
【０１１１】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、ヘテロシクリルアルキレニルであり、ヘテロシクリルが、非置換であるか、またはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、およびオキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換されている。
【０１１２】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、ヘテロシクリルアルキレニルであり、ヘテロシクリルが、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群より選択され、アルキレニルは、Ｃ１〜４アルキレニルである。
【０１１３】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルおよび（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルからなる群より選択される。
【０１１４】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルである。
【０１１５】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。
【０１１６】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは、１つの−Ｏ−基によって中断され得るＣ１〜６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２からなる群より選択され、式中Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、およびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される。
【０１１７】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］プロピル、および２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピルからなる群より選択される。
【０１１８】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは、１つの−Ｏ−基によって中断され得るＣ１〜６アルキレンであり；Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および
【０１１９】
【化３９】
2008538203.tif 000028
からなる群より選択され、式中Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０はペンチレンであり、Ｒ８は、水素またはメチルであり；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンジル、１−フェニルエチル、フェニル、およびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される。
【０１２０】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは、Ｃ１〜４アルキレンであり；Ｙは、
【０１２１】
【化４０】
2008538203.tif 000029
であり；Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである。これら一定の実施形態に関して、Ｒ１０は、ペンチレンであり、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択される。
【０１２２】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｙは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は、メチルであり、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１２３】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ５である。
【０１２４】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ５であり、式中Ｘは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｒ５は、
【０１２５】
【化４１】
2008538203.tif 000030
である。
【０１２６】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ５であり、式中Ｘは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｒ５は、
【０１２７】
【化４２】
2008538203.tif 000031
であり、式中Ｒ８は、水素であり、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−であり、ａおよびｂは、各々２である。
【０１２８】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ５であり、式中Ｘは、Ｃ１〜６アルキレンであり、Ｒ５は、
【０１２９】
【化４３】
2008538203.tif 000032
であり、Ｒ７は、プロピレンである。
【０１３０】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、−Ｘ−Ｒ５であり、式中Ｘは、Ｃ１〜４アルキレンであり、Ｒ５は、
【０１３１】
【化４４】
2008538203.tif 000033
であり、式中Ｒ６は、＝Ｏであり、Ｒ７は、プロピレンであり、Ｒ１０は、ペンチレンであり、Ａは、−Ｏ−であり、ａおよびｂは、各々２である。
【０１３２】
一定の実施形態に関して、Ｒ１は、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチル、および２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルからなる群より選択される。
【０１３３】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｒ５からなる群より選択される。  一定の実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｒ４である。
【０１３４】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレンオキシからなる群より選択され、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレンオキシが、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換される。
【０１３５】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、アリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールからなる群より選択され、アリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールが、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換される。
【０１３６】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、チエン−３−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、またはキノリン−３−イルであり、それらのいずれも、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換され得る。
【０１３７】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、キノリン−３−イル、またはチアゾール−４−イルメトキシであり、それらのいずれも、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の置換基により置換され得る。
【０１３８】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−エトキシフェニル、キノリン−３−イル、またはチアゾール−４−イルメトキシからなる群より選択される。
【０１３９】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。
【０１４０】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは、フェニレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−であり、式中Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｚは、結合であり；およびＲ４は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、モルホリン−４−イル、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される。
【０１４１】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは、フェニレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択され、式中Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｚは、結合であり；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される。
【０１４２】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｚは、結合であり、Ｘは、フェニレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択され、式中Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−である場合、Ｒ４はまた、水素であり得るという条件で、；さらにＹが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルであり得るという条件で；Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ならびにアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基によって置換されているフェニルからなる群より選択される。
【０１４３】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｚは、結合であり、Ｘは、フェニレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１４４】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｚは、結合であり、Ｘは、フェニレンであり、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１４５】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｚは、結合であり、Ｘは、フェニレンであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである。
【０１４６】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、または３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニルである。
【０１４７】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は、２−（４−モルホリンカルボニル）フェニルである。
【０１４８】
一定の実施形態に関して、Ｒ３は存在しない。
【０１４９】
一定の実施形態に関して、Ｒ３またはＲのいずれも存在しない。
【０１５０】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、非置換であり得るか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換できる。
【０１５１】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、およびヘテロシクリル基が、非置換であり得るか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換できる。
【０１５２】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択され、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基が、非置換であり得るか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ならびにアルキルおよびアルケニルの場合、オキソからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換できる。
【０１５３】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、アルキニル、アリールアルキレニル、およびアリールアルケレニルからなる群より選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基が、非置換であり得るか、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、ジアルキルアミノ、ならびにアルキルおよびヘテロシクリルの場合、オキソをさらに加えたものからなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換できる。
【０１５４】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンジル、１−フェニルエチル、フェニル、およびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群より選択される置換基により置換されているフェニルからなる群より選択される。
【０１５５】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、およびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群より選択される置換基により置換されているフェニルからなる群より選択される。
【０１５６】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、モルホリン−４−イル、フェニル、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基により置換されているフェニルからなる群より選択される。
【０１５７】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択される置換基により置換されているフェニルからなる群より選択される。
【０１５８】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イルである。
【０１５９】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。
【０１６０】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１６１】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１６２】
一定の実施形態に関して、Ｒ４は、水素である。
【０１６３】
一定の実施形態に関して、Ｒ５は、
【０１６４】
【化４５】
2008538203.tif 000034
からなる群より選択される。
【０１６５】
一定の実施形態に関して、Ｒ５は、
【０１６６】
【化４６】
2008538203.tif 000035
からなる群より選択される。
【０１６７】
一定の実施形態に関して、Ｒ５は、
【０１６８】
【化４７】
2008538203.tif 000036
である。
【０１６９】
一定の実施形態に関して、Ｒ５は、
【０１７０】
【化４８】
2008538203.tif 000037
であり、式中Ｒ８は、水素であり、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−、ａおよびｂは、各々２である。
【０１７１】
一定の実施形態に関して、Ｒ５は、
【０１７２】
【化４９】
2008538203.tif 000038
であり、式中Ｒ７は、プロピレンである。
【０１７３】
一定の実施形態に関して、Ｒ５は、
【０１７４】
【化５０】
2008538203.tif 000039
であり、式中Ｒ６は、＝Ｏであり、Ｒ７は、プロピレンであり、Ｒ１０は、ペンチレンであり、Ａは、−Ｏ−であり、ａおよびｂは、各々２である。
【０１７５】
一定の実施形態に関して、Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群より選択される。
【０１７６】
一定の実施形態に関して、Ｒ６は、＝Ｏである。
【０１７７】
一定の実施形態に関して、Ｒ６は、＝Ｓである。
【０１７８】
一定の実施形態に関して、Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンである。
【０１７９】
一定の実施形態に関して、Ｒ７は、Ｃ２〜４アルキレンである。
【０１８０】
一定の実施形態に関して、Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群より選択される。
【０１８１】
一定の実施形態に関して、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキレニルからなる群より選択される
一定の実施形態に関して、Ｒ８は、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１８２】
一定の実施形態に関して、Ｒ８は、水素およびメチルから選択される。
【０１８３】
一定の実施形態に関して、Ｒ８は、メチルである。
【０１８４】
一定の実施形態に関して、Ｒ８は、水素である。
【０１８５】
一定の実施形態に関して、Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群より選択される。
【０１８６】
一定の実施形態に関して、Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンである。
【０１８７】
一定の実施形態に関して、Ｒ１０は、Ｃ４〜６アルキレンである。
【０１８８】
一定の実施形態に関して、Ｒ１０は、ペンチレンである。
【０１８９】
一定の実施形態に関して、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群より選択される。
【０１９０】
一定の実施形態に関して、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１９１】
一定の実施形態に関して、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−である。
【０１９２】
一定の実施形態に関して、Ａは、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１９３】
一定の実施形態に関して、Ａは、−Ｏ−である。
【０１９４】
一定の実施形態に関して、Ａは、−ＣＨ２−である。
【０１９５】
一定の実施形態に関して、Ａは、−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−である。
【０１９６】
一定の実施形態に関して、Ａは、−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１９７】
一定の実施形態に関して、Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群より選択される。
【０１９８】
上記任意の式ＩＩの実施形態など、一定の実施形態に関して、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）−Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１、および−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１からなる群より選択され；Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群より独立して選択され、Ｒ’’はまた水素であり得るという条件で、それらの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換でき；α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群より選択され；Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群より選択され；Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群より選択される。
【０１９９】
上記任意の式ＩＩの実施形態など、一定の実施形態に関して、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群より選択される。これら一定の実施形態に関して、Ｒ’は、１個から１０個の炭素原子を含有する。これら一定の実施形態に関して、α−アミノアシルは、全部で少なくとも２個の炭素原子および全部で１１個までの炭素原子を含有するラセミ、Ｄ−およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−Ｃ２〜１１アミノアシル基であり、また、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より選択される１個または複数個のヘテロ原子を含むことができる。
【０２００】
上記任意の式ＩＩＩの実施形態など、一定の実施形態に関して、Ｇ２は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、および−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’からなる群より選択される。これら一定の実施形態に関して、Ｘ２は、結合；−ＣＨ２−Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ３）２−Ｏ−；および−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合、−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群より選択され；Ｒ’’は水素であり得るという条件で、Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群より独立して選択され、それらの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換でき；α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基である。
【０２０１】
上記任意の式ＩＩＩの実施形態などの一定の実施形態に関して、Ｇ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’およびα−アミノアシルからなる群より選択され、Ｒ’は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換できるＣ１〜６アルキルまたはフェニルである。
【０２０２】
上記任意の式ＩＩＩの実施形態など、一定の実施形態に関して、Ｇ２は、α−アミノ−Ｃ２〜５アルカノイル、Ｃ２〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびＣ１〜６アルキルカルバモイルからなる群より選択される。
【０２０３】
α−アミノアシル基を含む上記任意の実施形態など、一定の実施形態に関して、α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸からなる群より選択される天然α−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基である。
【０２０４】
α−アミノアシル基を含む上記任意の実施形態など、一定の実施形態に関して、α−アミノアシルは、タンパク質に見られる誘導されるα−アミノアシル基であり、該アミノ酸が、ラセミ、Ｄ−、およびＬ−アミノ酸からなる群より選択される。
【０２０５】
一定の実施形態に関して、式ＩＩ（任意のその実施形態を含む）のヒドロキシ基の水素原子は、Ｇ２によって置換され、Ｇ２はＧ２の上記任意の実施形態におけるものとして定義される。
【０２０６】
一定の実施形態に関して、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群より選択される。
【０２０７】
一定の実施形態に関して、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群より選択される。
【０２０８】
一定の実施形態に関して、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択される。
【０２０９】
一定の実施形態に関して、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択される。これら一定の実施形態において、式中Ｒ８は、水素またはメチルである。
【０２１０】
一定の実施形態に関して、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択される。
【０２１１】
一定の実施形態に関して、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２１２】
一定の実施形態に関して、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−である
一定の実施形態に関して、Ｑは、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−である。
【０２１３】
一定の実施形態に関して、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−であり、式中Ｒ８は、水素またはメチルである。
【０２１４】
一定の実施形態に関して、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
【０２１５】
一定の実施形態に関して、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−である。
【０２１６】
一定の実施形態に関して、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
【０２１７】
一定の実施形態に関して、Ｗは、結合である。
【０２１８】
一定の実施形態に関して、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群より選択され、該アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基が、必要に応じてアリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンによって中断されるか、または末端とされ得、必要に応じて１つまたは複数の−Ｏ−基によって中断され得る。
【０２１９】
一定の実施形態に関して、Ｘは、ヘテロシクリレンによって必要に応じて中断されるか、または末端となり、１つの−Ｏ−基によって必要に応じて中断されるアルキレンである。
【０２２０】
一定の実施形態に関して、Ｘは、１つの−Ｏ−基によって中断され得るＣ１〜６アルキレンである。
【０２２１】
一定の実施形態に関して、Ｘは、Ｃ１〜６アルキレンである。
【０２２２】
一定の実施形態に関して、Ｘは、Ｃ２〜６アルキレンである。
【０２２３】
一定の実施形態に関して、Ｘは、Ｃ１〜４アルキレンである。
【０２２４】
一定の実施形態に関して、Ｘは、フェニレンである。
【０２２５】
一定の実施形態に関して、Ｘは、メチレンである。
【０２２６】
一定の実施形態に関して、Ｘは、エチレンである。
【０２２７】
一定の実施形態に関して、Ｘは、ブチレンである。
【０２２８】
一定の実施形態に関して、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【０２２９】
【化５１】
2008538203.tif 000040
からなる群より選択される。
【０２３０】
一定の実施形態に関して、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、
【０２３１】
【化５２】
2008538203.tif 000041
からなる群より選択される。
【０２３２】
一定の実施形態に関して、Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
【０２３３】
【化５３】
2008538203.tif 000042
からなる群より選択される。
【０２３４】
一定の実施形態に関して、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、および
【０２３５】
【化５４】
2008538203.tif 000043
からなる群より選択される。これら一定の実施形態において、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１０は、ペンチレンであり、Ｒ８は、水素またはメチルである。
【０２３６】
一定の実施形態に関して、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。これら一定の実施形態において、Ｒ８は、水素およびメチルである。
【０２３７】
一定の実施形態に関して、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択され、式中Ｒ８は、水素およびメチルである。
【０２３８】
一定の実施形態に関して、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群より選択される。これら一定の実施形態において、Ｒ８は、水素およびメチルである。
【０２３９】
一定の実施形態に関して、Ｙは、
【０２４０】
【化５５】
2008538203.tif 000044
である。これら一定の実施形態に関して、Ｒ１０は、ペンチレンであり、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群より選択される。
【０２４１】
一定の実施形態に関して、Ｙは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−である。これら一定の実施形態において、Ｒ８は、メチルである。
【０２４２】
一定の実施形態に関して、Ｙ１は、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される。
【０２４３】
一定の実施形態に関して、Ｚは、結合または−Ｏ−である。
【０２４４】
一定の実施形態に関して、Ｚは、結合である。
【０２４５】
一定の実施形態に関して、Ｚは、−Ｏ−である。
【０２４６】
一定の実施形態に関して、ａ＋ｂが≦７であるという条件で、ａおよびｂは、独立して１から６の整数である。
【０２４７】
一定の実施形態に関して、ａおよびｂは、各々独立して１から３である。
【０２４８】
一定の実施形態に関して、ａおよびｂは、各々２である。
【０２４９】
一定の実施形態に関して、ａは、１、２、または３であり、ｂは、２である。
【０２５０】
一定の実施形態に関して、ｎは、１または２である。
【０２５１】
一定の実施形態に関して、ｎは、１である。
【０２５２】
一定の実施形態に関して、ｎは、２である。
【０２５３】
一定の実施形態に関して、化合物１−［４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−７−（チアゾール−４−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、薬学的に受容可能なその塩類、薬学的に受容可能な担体と組合わせてこの化合物またはその塩を含有する薬学的組成物、および本明細書に記載された方法におけるこの化合物の使用が提供される。
化合物の調製
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれた記載に鑑みて、化学業界に周知のものと類似した工程を含む合成ルートにより合成できる。出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）などの商品源から一般に入手できるか、または当業者に周知の方法（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、（１９６７〜１９９９編集）；Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ、Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、１〜６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ社、オックスフォード、英国、（１９９５）；Ｂａｒｒｙ  Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜８巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ社、オックスフォード、英国、（１９９１）；または補遺を含む（またＢｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースにより入手できる）Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、４、Ａｕｆｌ．編集Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン、ドイツ国、に一般に記載された方法により調製された）を用いて容易に調製される。
【０２５４】
例示的目的に関して、下記に示された反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成するための可能性のあるルートを提供する。個々の反応ステップのより詳細な記載については、下記の実施例節を参照されたい。当業者は、他の合成ルートが本発明の化合物を合成するために使用できることを認識するであろう。特定の出発物質および試薬は、下記に検討された反応スキームに示されているが、他の出発物質および試薬は、種々の誘導体および／または反応条件を提供するために容易に置換できる。さらに、下記の方法により調製された多くの化合物は、当業者に周知の従来の方法を用いた本開示に鑑みてさらに修飾できる。
【０２５５】
本発明の化合物の調製において、中間体の他の官能基を反応させる際に特定の官能性を保護する必要が時にはあり得る。このような保護の必要性は、特定の官能基の性質および反応ステップの条件に依って変わり得る。好適なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。好適なヒドロキシ保護基としては、アセチルおよびｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基が挙げられる。保護基の一般的な説明およびそれらの使用に関して、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、米国、１９９１年を参照されたい。
【０２５６】
分離および精製の従来の方法および技法は、本発明の化合物、ならびにそれらに関連した種々の中間体を単離するために使用できる。このような技法としては、例えば、全てのタイプのクロマトグラフィ（高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの通常の吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィ、および薄層クロマトグラフィ）、再結晶、および微分抽出（すなわち、液体−液体）技法を挙げることができる。
【０２５７】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ、ｍ、およびｎが上記に定義されたとおりであり、アルキルがメチルまたはエチルである反応スキームＩに従って調製できる。
【０２５８】
反応スキームＩにおいて、式Ｘのエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを開裂して、式Ｉのヒドロキシアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを提供する。該反応を、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中の三臭化ホウ素の溶液を、周囲温度または周囲温度下、例えば、０℃でジクロロメタンなどの好適な溶媒中、式Ｘの化合物の溶液または懸濁液に加えることによって好適に実施する。生成物または薬学的に受容可能なその塩は、従来の方法を用いて単離できる。
【０２５９】
式Ｘの多数の化合物が知られており；その他は、公知の合成法を用いて調製できる。例えば、米国特許第６，０６９，１４９号；米国特許第６，３３１，５３９号；米国特許第６，４５１，８１０号；米国特許第６，５４１，４８５号；米国特許第６，７５６，３８２号；米国特許第６，６７７，３４９号；米国特許第６，５７３，２７３号；米国特許第６，６６４，２６４号；米国特許第６，６６４，２６５号；米国特許第６，６７７，３４７号；米国特許第６，６６０，７３５号；米国特許第６，６８３，０８８号；および米国特許第６，６６７，３１２号、ならびにそれらに引用されている文献を参照されたい。
【０２６０】
【化５６】
2008538203.tif 000045
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１、Ｇ１、およびｎが上記に定義されたとおりである反応スキームＩＩに従って調製できる。式Ｉの化合物は、上記の方法に従って調製できる。式Ｉの化合物のアミノ基は、従来の方法により、アミド、カルバメート、尿素、アミジン、または別の加水分解性基に変換できる。このタイプの化合物は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、−ＣＨ（ＯＣ１〜４アルキル）−Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ１、および−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１などの基によりアミノ基水素原子の置換により作製でき；式中Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群より独立して選択され、Ｒ’’はまた水素であり得るという条件で、それらの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換でき；α−アミノアシルの各々は、ラセミ、Ｄ−およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基であり；Ｙ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびベンジルからなる群より選択され；Ｙ０は、Ｃ１〜６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜６アルキレニル、アミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜４アルキレニルからなる群より選択され；Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルからなる群より選択される。式ＩＩの特に有用な化合物は、１個から１０個の炭素原子を含有するカルボン酸から誘導されるアミド、アミノ酸から誘導されるアミド、１個から１０個の炭素原子を含有するカルバメートである。該反応は、例えば、式Ｉの化合物と、周囲温度でジクロロメタンなどの好適な溶媒中トリエチルアミンなどの塩基存在下、クロロギ酸エチルまたは塩化アセチルなどのクロロホルメートまたは酸クロリドとを組合わせることにより実施できる。
【０２６１】
あるいは、式Ｉの化合物上のヒドロキシ基は、従来の方法を用いてｔ−ブチルジメチルシリルなどの好適なシリル基を用いて保護できる。次にＧ１基を、従来の方法を用いて導入でき、次いで酸性条件下でヒドロキシ保護基を除去して式ＩＩの化合物を提供できる。
【０２６２】
【化５７】
2008538203.tif 000046
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１、Ｇ２、およびｎが上記に定義されたとおりである反応スキームＩＩＩに従って調製できる。式Ｉの化合物は、上記の方法に従って調製できる。式Ｉの化合物のアルコール基の水素原子は、Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’’）Ｒ’などの基により従来の方法を用いて置換でき；式中Ｘ２は、結合；−ＣＨ２−Ｏ−；−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−；−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−；および、Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の場合、−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群より独立して選択され；Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群より独立して選択され、Ｒ’’はまた水素であり得るという条件で、それらの各々は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルキレニル、ハロ−Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群より独立して選択される１つまたは複数の置換基により置換でき；α−アミノアシルの各々は、ラセミ、Ｄ−およびＬ−アミノ酸からなる群より選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基である。式ＩＩＩの特に有用な化合物は、１個から６個の炭素原子を含有するカルボン酸から作製されたエステル類、非置換または置換安息香酸エステル類、または天然アミノ酸から作製されたエステル類である。例えば、該反応は、トリフェニルホスフィンおよびカルボン酸を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、式Ｉの化合物の溶液または懸濁液に添加し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加することによるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下、カルボン酸またはアミノ酸により式Ｉの化合物を処理することによって実施できる。該反応は、０℃などの周囲温度下で操作できる。
【０２６３】
【化５８】
2008538203.tif 000047
幾つかの実施形態において、本発明の化合物はまた、以下の実施例に記載された合成法を用いて調製できる。
薬学的組成物および生物学的な活性
本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能な担体と組合わせて上記の化合物または塩の治療的有効量を含有する。
【０２６４】
用語の「治療的有効量」および「有効量」とは、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、および／または抗ウイルス活性などの治療的効果または予防的効果を誘導するのに十分な化合物または塩の量を意味する。サイトカイン誘導は、ＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導することを含み得る。本発明の薬学的組成物に使用される化合物または塩の正確な量は、化合物または塩の物理化学的性質、担体の性質、および目的とする投薬措置などの当業者に公知の因子によって変わる。
【０２６５】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、対象に化合物または塩、１キログラム当り約１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）から１キログラム当り約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは、１キログラム当り約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から約５ｍｇ／ｋｇの用量を提供する上で十分な活性成分またはプロドラッグを含有する。
【０２６６】
他の実施形態において、本発明の組成物は、Ｄｕｂｏｉｓ法に従って算定された、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２までの用量を提供するために十分な活性成分またはプロドラッグを含有し、対象の体表面積（ｍ２）は、対象の体重を用いて算定され：ｍ２＝（ｗｔ  ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４であるが、幾つかの実施形態において、該方法は、この範囲外の用量で化合物または塩または組成物を投与することにより実施できる。これら幾つかの実施形態において、該方法は、対象に対して約０．１ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２までの用量、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２から約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供する上で十分な化合物の投与を含む。
【０２６７】
種々の剤形が、錠剤、舐剤、カプセル剤、非経口製剤（例えば、静脈内用製剤）、シロップ剤、クリーム剤、軟膏、エーロゾル剤、経皮用パッチ、経粘膜用パッチなど、種々の剤形が使用できる。これらの剤形は、従来の方法を用いて従来の薬学的に受容可能な担体および添加物により調製でき、活性成分を担体と組合わせるステップを一般に含む。
【０２６８】
本発明の化合物または塩類は、治療措置における単一の治療剤として投与できるし、本明細書に記載された化合物または塩類を、互いに組合わせて、またはさらに免疫応答調節剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体類、タンパク質類、ペプチド類、オリゴヌクレオチド類など、他の活性剤と組合わせて投与できる。
【０２６９】
本発明の化合物または塩類は、下記に説明される試験に従って実施された実験において一定のサイトカイン類の産生を誘導することが示されている。これらの結果は、該化合物または塩類が、多くの異なる方法での免疫応答を調節するために有用であり、それらが種々の疾患の治療に有用であることを示している。本発明の化合物または塩類は、インターフェロン−αを優先的に誘導する能力のため、免疫応答調節剤として特に有用であり、したがって、炎症誘発性サイトカイン類（例えば、ＴＮＦ−α）もまた誘導するか、またはより高い濃度で炎症誘発性サイトカイン類を誘導する化合物以上の利益を提供する。インターフェロン−αおよび炎症誘発性サイトカイン類は、一定の病態を治療する上で有益であるが、優先的に誘導されたインターフェロン−αは、患者により良好に耐容性を示すと考えられている。というのは、炎症誘発性サイトカイン類の有意により低い濃度により、患者が体験する副作用がより少なくなるか、または重症度をより低下させる得るからである。例えば、対象が、疾患（例えば、Ｃ型肝炎、転移性癌）を治療中に、炎症誘発性サイトカイン類の有意な濃度を誘導する化合物により該疾患の治療を受ける場合、該化合物はまた、重症なおよび／または広範な炎症、組織破壊、または嘔吐などの副作用もまた引き起こして対象がその治療を受けることができなくなるか、または受けたがらなくなる可能性がある。あるいは、対象が、インターフェロン−αを優先的に誘導する化合物により治療を受ける場合、該化合物は、ＴＮＦ−αなどの炎症誘発性サイトカイン類からの有害な副作用の危険性を少なくして疾患を治療できる。したがって、病態を治療する能力を維持し、かつ副作用を軽減することによって、ＩＮＦ−αを優先的に誘導する化合物は、より高い濃度でＴＮＦ−αなどの炎症誘発性サイトカイン類もまた誘導すると思われる化合物以上の利益を提供する。
【０２７０】
ＩＦＮ−αの生合成を優先的に誘導する本発明の化合物または塩類の能力は、例えば、広範な炎症などの副作用を軽減、またはさらに排除し得ることから、全身投与される場合に特に有利であり得る。本発明の化合物は、限定はしないが、経口投与および静脈内投与など、多くの方法で全身投与できる。
【０２７１】
本発明の化合物または塩類により生合成が誘導できるサイトカイン類としては、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１、および種々の他のサイトカイン類が挙げられる。幾つかの場合においては、かなり濃度が減少するが、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２などのサイトカイン類を誘導できる。これらおよび他のサイトカイン類は他にも効果はあるが、ウイルス生産および腫瘍細胞増殖を阻止することができるため、該化合物または塩類は、ウイルス性疾患および新生物疾患の治療に有用となる。したがって、本発明は、本発明の化合物または塩類の有効量を動物に投与することを含む、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。該化合物または塩が、サイトカイン生合成の誘導を目的として投与される動物は、下記の疾患、例えば、ウイルス性疾患および新生物疾患を有することが考えられ、該化合物または塩の投与により治療的処置が提供できる。あるいは、該化合物または塩の投与が、予防的処置を提供できるように、動物が疾患を獲得する前に該化合物または塩をその動物に投与することができる。
【０２７２】
サイトカイン類の産生を誘導する能力に加えて、本発明の化合物または塩類は、先天性免疫応答の他の態様に影響を及ぼすことができる。例えば、該化合物または塩類は、樹状細胞の成熟またはＢリンパ球の増殖および分化を引き起こすことができる。
【０２７３】
疾患の予防的処置であっても治療的処置であっても、さらに影響を及ぼすのが先天的免疫であっても、獲得免疫あっても、該化合物または塩または組成物は、単独で、または１つもしくは複数の活性化合物と組合わせて、例えば、ワクチンアジュバントとして投与できる。他の成分と共に投与される場合、該化合物または塩または組成物および他の１つの成分または複数の成分は、別々に投与でき；溶液中などで一緒ではあるが独立して；または、例えば、コロイド懸濁液中、（ａ）共有結合または（ｂ）非共有結合などで、一緒に互いに結合させて投与できる。
【０２７４】
本明細書に特定された該化合物または塩類または組成物が、治療剤として使用できる病態としては、限定はしないが、以下のものが挙げられる：
（ａ）例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＳＶ）、ポックスウイルス（例えば、天然痘またはワクシニアなどのオルソポックスウイルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、マンプスウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、性器イボ、通常のイボ、または足底イボを引き起こすものなどのパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス）、またはレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）による感染から生じる疾患などのウイルス性疾患；
（ｂ）例えば、大腸菌属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラズマ属、肺炎球菌属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルシニア属、ヘモフィラス属、またはボルデテラ属の細菌による感染から生じる疾患などの細菌性疾患；
（ｃ）限定はしないが、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコックス髄膜炎など、クラミジア属、真菌疾患などの他の感染性疾患、または限定はしないが、マラリア、カリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染などの寄生虫疾患；
（ｄ）上皮内腫瘍形成、子宮頚部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、黒色腫、限定はしないが、急性骨髄性白血病などの白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、および毛様細胞性白血病、ならびに他の癌などの新生物疾患；
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン（Ｏｍｍｅｎ）症候群などのＴＨ２媒介アトピー性疾患；
（ｆ）全身性紅斑性狼瘡、本態性血小板減少症、多発性硬化症、円板状狼瘡、円形脱毛症などの一定の自己免疫疾患；および
（ｇ）例えば、ケロイド形成および他のタイプの瘢痕（例えば、慢性創傷などの創傷治癒の増強）の抑制などの創傷修復と関連する疾患。
【０２７５】
さらに、例えば、ＢＣＧ、コレラ、疫病、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、およびアルツハイマー病に関連する使用のために、本明細書に特定された化合物または塩は、例えば、生ウイルス性、細菌性、または寄生虫性免疫原；不活化ウイルス性、腫瘍由来、原生動物、生物由来、真菌性、または細菌性免疫原；トキソイド；トキシン；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク質；ペプチド類；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家性ワクチン；組換えタンパク質；などの体液および／または細胞媒介の免疫応答を高める任意の物質と関連させた使用目的のワクチンアジュバントとして有用であり得る。
【０２７６】
本明細書に特定された化合物または塩類は、易感染性免疫機能を有する個体において特に役立ち得る。例えば、化合物または塩類を、例えば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者において細胞媒介免疫抑制後に生じる日和見感染および腫瘍を治療するために使用できる。
【０２７７】
したがって、１つまたは複数の上記疾患または疾患タイプ、例えば、ウイルス疾患または新生物疾患が、本発明の化合物または塩の治療的有効量を動物に投与することによりそれを必要とする（疾患を有する）動物において治療できる。
【０２７８】
動物はまた、ワクチンアジュバントとして本明細書に記載された化合物または塩の有効量を投与することにより動物に予防接種できる。一実施形態において、ワクチンアジュバントとして本明細書に記載された化合物または塩の有効量を動物に投与することを含む、動物に予防接種する方法を提供する。
【０２７９】
サイトカイン生合成を誘導するのに有効な化合物または塩の量は、樹状細胞およびＢ細胞などの１つまたは複数の細胞タイプに、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１などの１つまたは複数のサイトカイン類のバックグラウンド濃度以上に増加させた（誘導させた）これらのサイトカイン類の量を生じさせる上で十分な量である。この正確な量は、当業界に公知の因子に従って変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。他の実施形態において、この量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２の用量であると予想されるが（上記のＤｕｂｏｉｓ法によって算定される）、幾つかの実施形態においては、サイトカイン生合成の誘導は、この範囲外の用量で化合物または塩を投与することによって実施できる。これら幾つかの実施形態において、該方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２の用量を対象に、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２から約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供する上で十分な化合物または塩または組成物を投与することを含む。
【０２８０】
本発明は、本発明の化合物または塩または組成物の有効量を動物に投与することを含む、動物におけるウイルス性感染を治療する方法および動物における新生物疾患を治療する方法などのサイトカイン生合成の誘導、特にＩＦＮ−αの優先的な誘導に応答する疾患を治療する方法を提供する。ウイルス性感染を治療または阻止するのに有効な量は、未処置対照動物と比較してウイルス病巣、ウイルス負荷、ウイルス生産率、および死亡率などのウイルス性感染の１つまたは複数の症状の軽減を生じる量である。このような治療に有効な正確な量は、当業界に公知の因子によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。新生物病態を治療する上で有効な化合物または塩の量は、腫瘍サイズまたは腫瘍病巣数の減少を生じる量である。正確な量はやはり、当業界に公知の因子によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。他の実施形態において、この量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍ２から約５．０ｍｇ／ｍ２の用量であると予想されるが（上記のＤｕｂｏｉｓ法によって算定される）、幾つかの実施形態においては、これらいずれの方法でも、この範囲外の用量の化合物または塩を投与することによって実施できる。これら幾つかの実施形態において、該方法は、約０．１ｍｇ／ｍ２から約２．０ｍｇ／ｍ２の用量を対象に、例えば、約０．４ｍｇ／ｍ２から約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供する上で十分な化合物または塩を投与することを含む。
【０２８１】
本明細書に特に記載された製剤および使用法に加えて、本発明の化合物に好適な他の製剤、使用法、および投与デバイスは、例えば、国際公開第０３／０７７９４４号および国際公開第０２／０３６５９２号、米国特許第６，２４５，７７６号、および米国特許出願公開第２００３／０１３９３６４号、米国特許出願公開第２００３／１８５８３５号、米国特許出願公開第２００４／０２５８６９８号、米国特許出願公開第２００４／０２６５３５１号、米国特許出願公開第２００４／０７６６３３号、および米国特許出願公開第２００５／０００９８５８号に記載されている。
【０２８２】
本発明の目的および利点は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これら実施例に列挙された特定の物質およびその量、ならびに他の条件および詳細は、本発明を過度に限定するものとして解釈してはならない。
【実施例】
【０２８３】
以下の実施例において、通常の高性能フラッシュクロマトグラフィ（分取ＨＰＬＣ）は、ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ社、リンカン、ネブラスカ州、米国より入手できる自動化高性能フラッシュ精製製品）またはＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ社、シャーロッツビル、バージニア州、米国より入手できる自動化高性能フラッシュ精製製品）を用いて実施された。各精製に使用された溶出液は、実施例に示されている。幾つかのクロマトグラフィ分離において、８０／１８／２ｖ／ｖ／ｖのクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（ＣＭＡ）溶媒混液は、極性成分の溶出液として使用された。これらの分離において、ＣＭＡは、指定された比率でクロロホルムと混合された。
【０２８４】
実施例１
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０２８５】
【化５９】
2008538203.tif 000048
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの５．５０ｍＬ）を、ジクロロメタン中（２０ｍＬ）、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ；米国特許第６，６７７，３４９号、実施例２５３）の冷却（０℃）懸濁液に滴下しながら加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物をメタノールでクエンチした。塩酸（６Ｎの約１０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で一晩攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈してから、固体水酸化ナトリウムによりｐＨを中性にした。層を分離し、水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮すると黄色固体を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（最初に１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０から５％のメタノールの勾配、次いで１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中５から１０％のメタノールの勾配で溶出するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製して白色固体を得た。この物質を、熱アセトニトリルに懸濁し、冷却してから溶媒をデカントした。生じた物質を減圧乾燥すると約２００ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た、ｍ．ｐ．２３１−２３２℃。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ・０．２０ＣＨ４Ｏの分析理論値：％Ｃ，５９．７９；％Ｈ，５．８５；％Ｎ，１５．７０。実測値：％Ｃ，５９．４４；％Ｈ，５．８９；％Ｎ，１５．５２。
【０２８６】
実施例２
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝イソキノリン−３−カルボキサミド
【０２８７】
【化６０】
2008538203.tif 000049
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの５．５０ｍＬ）を、ジクロロメタン中（２０ｍＬ）、Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝イソキノリン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ；米国特許第６，７５６，３８２号、実施例１９２）の冷却（０℃）懸濁液に滴下しながら加えた。反応混合物を０℃で４５分間攪拌してから、周囲温度に温めた。５時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を週末にかけて放置した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）で希釈してから５０℃に加熱した。塩酸（６Ｎの約１０ｍＬ）を加え、混合物を約２．５時間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム水により塩基性にしてから、酢酸エチル（×２）で抽出した。抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮すると黄色固体を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（最初に１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０から５％のメタノールの勾配、次いで１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中５から１０％のメタノールの勾配で溶出するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製して白色固体を得た。この物質を、熱アセトニトリルに懸濁し、冷却してから溶媒をデカントした。生じた物質を減圧乾燥すると約４００ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝イソキノリン−３−カルボキサミドを白色固体として得た、ｍｐ２４５−２４６℃。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，６７．７３；％Ｈ，５．５９；％Ｎ，１８．８０；実測値：％Ｃ，６７．３８；％Ｈ，５．５４；％Ｎ，１８．８４。
【０２８８】
実施例３
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド
【０２８９】
【化６１】
2008538203.tif 000050
パートＡ
塩化３−メトキシプロピオニル（１５，４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を、ピリジン中、ｔ−ブチルＮ−｛４−［（３−アミノキノリン−４−イル］ブチル｝カルバメート（３８ｇ、１１５ｍｍｏｌ、米国特許第６，５４１，４８５号、実施例２、パートＢ）の冷却（氷浴）溶液に２０分間かけて滴下しながら加えた。反応混合物を４時間攪拌してから、週末にかけて周囲温度で放置した。塩酸ピリジン（３．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。分液ロートを少量のメタノールでリンスして壁コーティング残渣を除去した。有機層を合わせて減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（最初に１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０から５％のメタノールの勾配、次いで１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中５から１０％のメタノールの勾配で溶出するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製すると１８ｇのｔ−ブチルＮ−｛４−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバメートを得た。
【０２９０】
パートＢ
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％の２０ｇ）を、ジクロロメタン（１７０ｍＬ）中、パートＡ（１８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の物質の溶液に一度に加えた。２時間後、濃水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）を加え、相が十分に混合するまで反応混合物を攪拌した。塩化パラ−トルエンスルホニル（１０．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、少量のジクロロメタンと共に一度に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌してから、水とジクロロメタンとで希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（×２）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮すると２３ｇの粗製ｔ−ブチルＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カルバメートを赤色タールとして得た。
【０２９１】
パートＣ
パートＢの物質を、ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍの３２５ｍＬ）と組合わせて、周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、６Ｍ水酸化ナトリウムを攪拌しながら加えてｐＨを約９にした。ジクロロメタンおよび酢酸エチルによる抽出の試みは、成功しなかった。有機層および水層を合わせて減圧濃縮して、暗橙色固体を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（最初に１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０から８％のメタノールの勾配、次いで１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中９から３５％のメタノールの勾配で溶出するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製すると１０．６５ｇの１−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを橙色固体として得た。
【０２９２】
パートＤ
トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０ｍＬ）中、パートＣの物質の一部（４．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を数分間攪拌してから、塩化メタンスルホニル（１．２７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間攪拌してから、５０℃で２時間攪拌した。さらに塩化メタンスルホニル（０．５当量）を加え、反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。別の部分の塩化メタンスルホニル（０．２５当量）を加え、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水とで希釈した。層を分離して、水層をジクロロメタン（×３）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮すると５ｇの粗製Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドを赤色油として得た。
【０２９３】
パートＥ
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの２２．４ｍＬ）を、パートＤの物質の一部（３．５ｇ、約８．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中（５０ｍＬ）の冷却（氷浴）混合物にゆっくりと加えた。この添加を終了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解してから、塩酸（６Ｍの５０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌してから、減圧濃縮した。残渣をメタノール中アンモニア（７Ｍの約５０ｍＬ）を加えて酸を中和してから濃縮した。この手法を３回繰り返した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０から１０％のメタノールの勾配で溶出するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製した。この生成物を熱アセトニトリルと共に攪拌し、一晩放置してから、ろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、オーブン内で減圧乾燥すると１．１ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドを得た、ｍｐ２０６−２０８℃。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓの分析理論値：％Ｃ，５４．０９；％Ｈ，６．１４；％Ｎ，１８．５５。実測値：％Ｃ，５３．８３；％Ｈ，６．２９；％Ｎ，１８．２９。
【０２９４】
実施例４
１−（２−アミノ−２−メトキシプロピル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０２９５】
【化６２】
2008538203.tif 000051
パートＡ
窒素雰囲気下、トリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を、無水１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１０．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を、氷浴により０℃に冷却した。無水１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（４．１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物の温度を４℃以下に維持しながら、１５分間かけて滴下しながら加えた。添加を完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を、激しく攪拌する温水（３００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。生じた懸濁液を１時間攪拌してから、氷を加えて１３℃に冷却した。ろ過により固体を単離してから、ろ液が透明になるまで冷水で洗浄して、１２．１ｇのＮ１−（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを湿った黄色固体として得た。
【０２９６】
パートＢ
水酸化ナトリウム溶液（４５ｍＬの水で溶解された１．８ｇの固体水酸化ナトリウム）を、テトラヒドロフラン（９６ｍＬ）中、パートＡ（４１．１ｍｍｏｌ）の物質の溶液にゆっくりと加えた。テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０．８ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて滴下しながら加えた。反応溶液を周囲温度で攪拌した。６時間後、１０％水酸化ナトリウム（２ｍＬ）および追加のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．５ｇ）を加え、反応用液を周囲温度で一晩攪拌した。層を分離し、テトラヒドロフランを減圧留去して、混合物を得た。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈してから、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、炭酸ナトリウム水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で連続洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから減圧濃縮した。残渣を、ヘプタン（７５ｍＬ）により６５℃で１５分間粉砕してから、熱時ろ過した。単離された固体を、ヘプタン（２０ｍＬ）により洗浄すると１３．２ｇのｔ−ブチルＮ−｛２−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバメートを黄色粉末固体として得た。
【０２９７】
パートＣ
Ｐａｒｒ容器に、５％Ｐｔ／Ｃ（０．５ｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。アセトニトリル（４５０ｍＬ）中、パートＢの物質の溶液を加えた。該容器を、水素圧（４０ｐｓｉ、２．８×１０５Ｐａ）下で５時間Ｐａｒｒシェーカ上に置いた。反応混合物を、触媒を除去するためにＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤を通してろ過した。ろ液を次のステップに続けた。
【０２９８】
パートＤ
アセトニトリル中、パートＣのｔ−ブチルＮ−｛２−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバメートの溶液を、氷浴を用いて５℃に冷却した。アセトニトリル（２０ｍＬ）中、塩化アセトキシアセチル（４．８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物の温度が、５℃で維持されるような速度で滴下しながら加えた。滴下が完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮すると、１６．７ｇの塩酸Ｎ−｛２−［（３−アセトキシアセチルアミノ−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバメートを黄色粉末として得た。
【０２９９】
パートＥ
パートＤの物質（１５．７ｇ）およびメタノール中アンモニア（７Ｎの２３５ｍＬ）の混合物を等しい部分に分けて、圧力容器に入れた。この容器を密封し、１６０℃で２０時間加熱してから、周囲温度に一晩冷却した。反応混合物をろ過した。単離された固体を水洗し、オーブン内で６０℃で一晩減圧乾燥して６．０ｇの黄褐色粉末を得た。一部（１ｇ）を、活性炭処理してエタノール（７５ｍＬ）から再結晶すると、０．５ｇの１−（２−アミノ−２−メトキシプロピル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを白色顆粒状固体として得た、ｍｐ２４８−２５０℃。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏの分析理論値：％Ｃ，６３．１４；％Ｈ，６．７１；％Ｎ，２４．５４。実測値：％Ｃ，６３．１３；％Ｈ，６．８１；％Ｎ，２４．６４。
【０３００】
実施例５
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【０３０１】
【化６３】
2008538203.tif 000052
１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）中、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃に冷却した。１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中、塩化シクロヘキサンカルボニル（１．０３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液を、反応混合物を−２０℃に維持して２０分間かけて滴下しながら加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。さらに塩化シクロヘキサンカルボニル（０．１ｇ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。反応混合物を、激しく攪拌しながら水中に注いだ。生じた沈殿物を、ろ過により単離して１．７ｇの象牙色粉末を得た。高性能液体クロマトグラフィおよびＮＭＲによる分析により、該粉末は、所望の生成物ならびに所望の生成物のヒドロキシ基と塩化シクロヘキサンカルボニルとの反応から形成されたエステルの混合物であることを示した。
【０３０２】
該粉末を、水酸化ナトリウム（０．２１ｇ）の水（２５ｍＬ）溶液と組合わせてエタノール（２５ｍＬ）に溶解してから、５０℃で３時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、固体をろ過により単離して１．２ｇの淡黄褐色粉末を得た。該粉末を、アセトニトリル（１００ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）の混液に溶解した。この溶液を一晩放置してから、５ｍＬの容量に濃縮して白色ペーストを得た。該ペーストを、温（７０℃）アセトニトリル（５０ｍＬ）により３０分間粉砕し、加熱還流してから、周囲温度に冷却した。生じた固体をろ過により単離すると１．０５ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミドを淡黄色粉末として得た、ｍｐ２４８−２５０℃。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，６６．８１；％Ｈ，７．３９；％Ｎ，１７．７１；実測値：％Ｃ，６６．５６；％Ｈ，７．６０；％Ｎ，１７．８２。
【０３０３】
実施例６
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
【０３０４】
【化６４】
2008538203.tif 000053
パートＡ
トリエチルアミン（３９．３ｍＬ、０．２８２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（約５００ｍＬ）中、Ｎ１−（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（４１．４２ｇ、０．１４１ｍｏｌ）の冷却溶液に加えた。窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、無水メタンスルホン酸（２９．４７ｇ、０．１６９ｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して４５分間かけて反応混合物に加えた。添加を完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水（×２）およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムの混合物で乾燥し、ろ過してから減圧濃縮して４６．２２ｇの橙色固体を得た。この物質をトルエン（約１Ｌ）から再結晶し、ろ過により単離し、冷トルエンによりリンスし、高度真空下６０℃で乾燥すると３３．０９ｇのＮ−｛２−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを得た。
【０３０５】
パートＢ
水素化用容器に、５％Ｐｔ／Ｃ（４．１４ｇ）およびアセトニトリル（１８００ｍＬ）中、Ｎ−｛２−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（５４．５９ｇ、０．１４７ｍｏｌ）の溶液を充填した。該容器を、水素圧（４８ｐｓｉ、３．３×１０５Ｐａ）下に一晩置いた。触媒の追加部分（４．２５ｇ）を加え、該容器を、水素圧（４８ｐｓｉ、３．３×１０５Ｐａ）下に４時間置いた。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤を通してろ過し、フィルターケークを、洗浄液が透明になるまで新鮮なアセトニトリルによりリンスした。
【０３０６】
パートＣ
窒素雰囲気下、塩化３−メトキシプロピオニル（１７．６ｍＬ、０．１６２ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．２Ｌ）中、パートＢのＮ−｛２−［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（０．１４７ｍｏｌ）の溶液に滴下しながら加えた。反応混合物を、周囲温度で週末中ずっと攪拌した。生じた沈殿物を、ろ過により単離し、少量のアセトニトリルでリンスしてから、高度真空下、６０℃で乾燥すると５５．８４ｇのＮ−｛２−クロロ−４−［２−（メタンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピル］キノリン−３−イル｝−３−メトキシプロピオンアミドを得た。
【０３０７】
パートＤ
Ｐａｒｒボンベに、２５．０ｇのＮ−｛２−クロロ−４−［２−（メタンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピル］キノリン−３−イル｝−３−メトキシプロピオンアミドおよびメタノール中アンモニア（７Ｎの３００ｍＬ）を充填した。第二の容器に、３０．２１ｇのＮ−｛２−クロロ−４−［２−（メタンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピル］キノリン−３−イル｝−３−メトキシプロピオンアミドおよびメタノール中アンモニア（７Ｎの４００ｍＬ）を充填した。両容器を密封してから、１７０℃で１４時間加熱した。反応混合物を合わせて、溶媒を減圧留去した。残渣を、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水とに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから減圧濃縮すると３８．１６ｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドを灰白色泡状物として得た。
【０３０８】
パートＥ
窒素雰囲気下、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの３．５ｍＬ）を、ジクロロメタン中（２０ｍＬ）、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド（０．５５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下しながら加えた。反応液を周囲温度に一晩温めた。反応液をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧留去した。残渣を塩酸（６Ｎ）に溶解し、５０℃で約２．５時間攪拌してから、周囲温度に冷却した。反応混合物を、水酸化アンモニウムによりｐＨ１１に調整してから、ジクロロメタン（×１０）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮すると０．４７ｇの白色固体を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（１５倍のカラム容量のクロロホルム中３０〜５０％のＣＭＡ勾配で、次いで５倍のカラム容量のクロロホルム中５０％のＣＭＡで溶出するＨＯＲＩＳＯＮ  ＨＰＦＣシステム）により精製してから、高度真空下で乾燥すると２５０ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを白色固体として得た、ｍ．ｐ．２０９−２１２℃。
【０３０９】
【化６４Ａ】
2008538203.tif 000054
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓの分析理論値：％Ｃ，５４．０９；％Ｈ，６．１４；％Ｎ，１８．５５。実測値：％Ｃ，５３．７６；％Ｈ，６．０２；％Ｎ，１８．３２。
【０３１０】
実施例７
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
【０３１１】
【化６５】
2008538203.tif 000055
パートＡ
圧力容器に、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中、Ｎ−｛２−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を充填した。触媒を加え（０．５ｇの５％Ｐｔ／Ｃ）、該容器を、水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０５Ｐａ）下に２時間置いた。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤の層を通してろ過した。
【０３１２】
パートＢ
アセトニトリル中、パートＡのＮ−｛２−［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドを、氷浴中で冷却した。塩化アセトキシアセチル（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、５分間かけて添加した。反応混合物を３時間攪拌した。沈殿物をろ過し、アセトニトリルによりリンスすると粗製塩酸Ｎ−｛２−クロロ−４−［２−（メタンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピル］キノリン−３−イル｝アセトキシアセトアミドを得た。
【０３１３】
パートＣ
水酸化ナトリウム（０．８ｇ）の水（１５ｍＬ）溶液は、全ての固体が溶解するまで、エタノール（６０ｍＬ）中、パートＢの物質の懸濁液に加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱してから減圧濃縮した。残渣を、水（５０ｍＬ）に溶解し、塩化ナトリウム（１０ｇ）を加え、混合物をクロロホルム（３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出液を減圧濃縮すると約４ｇの粗製Ｎ−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを得た。
【０３１４】
パートＤ
パートＣの物質を、メタノール中アンモニア溶液（７Ｎの５０ｍＬ）と組合わせて、１５０℃で１０時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した。沈殿物をろ過により単離し、メタノール（２０ｍＬ）でリンスし、水（５０ｍＬ）でスラリーにし、ろ過により単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して２．７ｇの褐色結晶性固体を得た。この物質をメタノール（５０ｍＬ）と組合わせ、５０℃で一晩加熱してから、ろ過により単離すると２．３ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを得た、ｍｐ２６２−２６５℃。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓの分析理論値：％Ｃ，５２．８８；％Ｈ，５．８２；％Ｎ，１９．２７。実測値：％Ｃ，５２．６４；％Ｈ，５．９５；％Ｎ，１９．５０。
【０３１５】
実施例８〜７２
パートＡ
下表１の試薬（１．１当量）は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中、１−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７３ｍｇ）の溶液を含有する試験管に加えた。該試験管を、シェーカ上に一晩置いた。溶媒を、真空遠心分離により除去した。反応混合物は、以下の手法に従って固体支持の液体−液体抽出により分離された。各サンプルを、クロロホルム（１ｍＬ）に溶解してから、脱イオン水（６００μＬ）により約２０分間平衡化させた珪藻土上に装填した。１０分後、珪藻土から採取プレートのウェル内に生成物を溶出させるために、クロロホルム（５００μＬ）を加えた。さらに１０分後、この処理過程は、さらにクロロホルム（５００μＬ）を用いて反復した。次いで溶媒は、真空遠心分離により除去した。
【０３１６】
パートＢ
残渣（試験管内）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）と組合わせて、混合物を音波処理して個体を溶解した。溶液を冷却（０℃）してから、三臭化ホウ素（ヘプタン中１Ｍの４００μＬ）と組合わせた。混合物を、５分間振とうし、氷浴中に３０分間置いてから、一晩振とうした。溶媒を、真空遠心分離により除去した。残渣を、メタノール（１ｍＬ）および塩酸（６Ｎの５００μＬ）により希釈した。混合物を３０分間振とうしてから、溶媒を、真空遠心分離により除去した。化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動化精製システムを用いて分取高性能液体クロマトグラフィ（分取ＨＰＬＣ）により精製した。分取ＨＰＬＣフラクションを、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを用いて分析し、適切なフラクションを遠心分離蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィを、５〜９５％Ｂからの非線形勾配溶出により実施し、Ａは、０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂは、０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである。フラクションは、質量選択的トリガリングにより採取された。下表１は、各実施例に使用された試薬、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０３１７】
【化６６】
2008538203.tif 000056
【０３１８】
【化６７】
2008538203.tif 000057
【０３１９】
【化６８】
2008538203.tif 000058
【０３２０】
【化６９】
2008538203.tif 000059
【０３２１】
【化７０】
2008538203.tif 000060
【０３２２】
【化７１】
2008538203.tif 000061
【０３２３】
【化７２】
2008538203.tif 000062
【０３２４】
【化７３】
2008538203.tif 000063
実施例７３〜１１０
パートＡ
ｔ−ブチル３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピルカルバメート（５ｇ、米国特許第６，５７３，２７３号、実施例１４８）およびジオキサン中塩酸（４Ｍの１００ｍＬ）を組合わせ、周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。ｐＨを、６Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整した。溶液を、ジクロロメタン、酢酸エチル、トリエチルアミン、およびブラインで希釈した。有機層を、減圧濃縮して橙色固体を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（最初に１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０％から１０％のメタノールの勾配、次いで１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中９％から３０％のメタノールの勾配で溶出するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製すると１．５８ｇの１−（３−アミノプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄色固体として得た。
【０３２５】
パートＢ
下表２から試薬（１．１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．５当量）を含有するクロロホルム（１ｍＬ）中、１−（３−アミノプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの溶液を含有する試験管に加えた。この試験管をシェーカ上に一晩置いた。反応混合物を、以下の方法に従って固体支持液体−液体抽出により分離した。各反応混合物を、脱イオン水（６００μＬ）で約２０分間平衡化された珪藻土上に装填した。１０分後、珪藻土から採取プレートのウェルに生成物を溶出させるために、クロロホルム（５００μＬ）を加えた。さらに１０分後、この工程をさらにクロロホルム（５００μＬ）により繰り返した。次にこの溶媒を真空遠心分離により留去した。
【０３２６】
パートＣ
エーテルを開裂し、生じた生成物を、実施例８〜７２のパートＢの方法を用いて精製した。下表２は、各実施例に使用された試薬、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０３２７】
【化７４】
2008538203.tif 000064
【０３２８】
【化７５】
2008538203.tif 000065
【０３２９】
【化７６】
2008538203.tif 000066
【０３３０】
【化７７】
2008538203.tif 000067
【０３３１】
【化７８】
2008538203.tif 000068
実施例１１１〜１４０
三臭化ホウ素（ヘプタン中１Ｍの４００μＬ）を、ジクロロメタン中（１ｍＬ）、式Ｘａの化合物（約２５ｍｇ）の冷却（０℃）溶液を含有する管に加えた。この管をボルテックスし、０℃で０．５時間維持してから、周囲温度で一晩振とうした。反応混合物をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、塩酸（６Ｎの２５０μＬ）を加え、ボルテックスしてから、溶媒を真空遠心分離により留去した。化合物を、実施例８〜７２に記載された分取ＨＰＬＣにより精製した。表３は、出発物質の構造、出発物質の参考文献、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０３３２】
【化７９】
2008538203.tif 000069
【０３３３】
【化８０】
2008538203.tif 000070
【０３３４】
【化８１】
2008538203.tif 000071
【０３３５】
【化８２】
2008538203.tif 000072
【０３３６】
【化８３】
2008538203.tif 000073
【０３３７】
【化８４】
2008538203.tif 000074
【０３３８】
【化８５】
2008538203.tif 000075
【０３３９】
【化８６】
2008538203.tif 000076
＃特に例示されないが、化合物は、開示された合成ルートを用いて容易に調製できる。
【０３４０】
実施例１４１
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０３４１】
【化８７】
2008538203.tif 000077
パートＡ
二塩酸１−（３−アミノプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００ｍＬ）と合わせた。塩化イソブチリル（１．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水と合わせて、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤の層を通してろ過してから、減圧濃縮して６．２ｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−２−メチルプロピオンアミドを褐色固体として得た。
【０３４２】
パートＢ
パートＡの物質を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と合わせて、均一になるまで攪拌してから氷浴中冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの４０ｍＬ）をゆっくりと加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）と塩酸（６Ｎの約５０ｍＬ）とで組合わせ、５０℃で２時間加熱した。溶液を水酸化ナトリウム（６Ｍ）によりｐＨ９に調整してから、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤の層を通してろ過してから、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム）により精製し、アセトニトリルから再結晶し、真空オーブン内で乾燥すると２０８ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−２−メチルプロピオンアミドを灰白色固体として得た、ｍ．ｐ．１９６−１９８℃。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，６４．２０；％Ｈ，７．０９；％Ｎ，１９．７０；実測値：％Ｃ，６３．９９；％Ｈ，７．２８；％Ｎ，１９．６３。
【０３４３】
実施例１４２
１−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素
【０３４４】
【化８８】
2008538203.tif 000078
パートＡ
窒素雰囲気下、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（５２．２０ｍＬ、５０３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３１．８ｍＬ、９５８．８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１．０Ｌ）の溶液を、氷水浴中で冷却した。４−クロロ−３−ニトロキノリン（１００．０ｇ、４７９．４ｍｍｏｌ）を、５分間かけて一度に加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌してから、周囲温度に徐々に温めた。１６時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、水（５００ｍＬ）で１時間破砕した。生じた固体をろ過により単離し、真空オーブン内で一晩乾燥すると１２４．６ｇのＮ１−（３−ニトロキノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを黄色結晶性固体として得た。
【０３４５】
パートＢ
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、Ｎ１−（３−ニトロキノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（６０．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を氷浴中冷却した。イソプロピルイソシアネート（２３．８ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下しながら加えた。反応溶液を室温に徐々に温めた。１７時間後、さらにイソプロピルイソシアネート（約２ｍＬ）を加えた。さらに３時間後、さらにイソプロピルイソシアネート（１ｍＬ）を加えた。さらに２時間後、反応混合物を減圧濃縮すると７９．８ｇの１−｛１，１−ジメチル−２−［（３−ニトロキノリン−１−イル）アミノ］エチル｝−３−（１−メチルエチル）尿素を明黄色固体として得た。
【０３４６】
パートＣ
圧力容器に、パートＢの物質、５％Ｐｔ／Ｃ（４．２４ｇ）およびアセトニトリル（１．５Ｌ）を充填した。この混合物を、水素圧下で２０時間置いてから、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤層を通してろ過した。フィルターケークを追加のアセトニトリルでリンスした。ろ液を減圧濃縮した。残渣をトルエン（７５０ｍＬ）に溶解してから、減圧濃縮して残留水を除去した。このトルエン濃縮を繰り返した。残渣をジクロロメタン（約１Ｌ）に溶解し、減圧濃縮してから、高度真空下で乾燥すると６６．４ｇの１−｛１，１−ジメチル−２−［（３−アミノキノリン−１−イル）アミノ］エチル｝−３−（１−メチルエチル）尿素を橙色泡状物として得た。
【０３４７】
パートＤ
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１．０Ｌ）中、１−｛１，１−ジメチル−２−［（３−アミノキノリン−１−イル）アミノ］エチル｝−３−（１−メチルエチル）尿素（６６．０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２．１ｍＬ）の溶液を氷浴中冷却した。塩化エトキシアセチル（２３．６ｍＬ、２９１ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下しながら加えた。反応混合物を、周囲温度で徐々に温めた。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、１−ブタノール（８００ｍＬ）とトリエチルアミン（８７ｍＬ、６２７ｍｍｏｌ）とで組合わせて１４０℃で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してから、減圧濃縮して淡褐色泡状物を得た。この物質を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムの９８／２／０．５で溶出）により精製すると２９．３６ｇの１−［２−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素を淡黄色泡状物として得た。
【０３４８】
パートＥ
３−クロロペルオキシ安息香酸（６０％の２６．３３ｇ、９１．５６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３５０ｍＬ）中、パートＤの物質の冷却溶液に５分間かけて一度に加えた。反応混合物を周囲温度に徐々に温めた。２時間後、反応混合物を氷浴中冷却し、水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）を激しく攪拌しながら加えて均質化した。塩化パラ−トルエンスルホニル（１５．２７ｇ、８０．１２ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて少量づつ加えた。氷浴を取外し、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）およびクロロホルム（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層を１０％炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで洗浄した。水層を合わせて、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出し直した。有機層を合わせて、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮して淡褐色泡状物を得た。この泡状物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、クロロホルム／メタノールの９５／５で溶出）により精製すると３．７５ｇの１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素を灰白色固体として得た。
【０３４９】
パートＦ
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素（１．１９ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中で冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの７．４７ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度に徐々に温めてから１８時間攪拌した。さらに三臭化ホウ素（２当量）を加えた。２時間後、反応混合物を、アセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）とで希釈し、さらに１６時間攪拌し、メタノール（２５ｍＬ）でクエンチしてから、減圧濃縮して橙色泡状物を得た。この泡状物を塩酸（６Ｎの２５ｍＬ）に溶解し、５０℃で２時間加熱した。溶液を５０％水酸化ナトリウムで中和した。生じたガム状沈殿物を、クロロホルム（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮して灰白色固体を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（クロロホルム中１５〜５０％のＣＭＡの勾配で溶出するＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム）により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶すると３３５ｇの１−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素を白色結晶性固体として得た、ｍ．ｐ．１９６−１９９℃。
【０３５０】
【化８８Ａ】
2008538203.tif 000079
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ２・０．３Ｈ２Ｏの分析理論値：％Ｃ，６０．７２；％Ｈ，７．１３；％Ｎ，２２．３６；実測値：％Ｃ，６０．４４；％Ｈ，７．４２；％Ｎ，２２．５２。
【０３５１】
実施例１４３
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【０３５２】
【化８９】
2008538203.tif 000080
パートＡ
１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（８．４ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（１５．２ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加えた。反応混合物を一晩攪拌してから、減圧濃縮した。残渣を、水（３００ｍＬ）と組合わせ、攪拌しながら１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ろ過した。単離された固体を水で洗浄してから、高度真空下で乾燥すると１８．５ｇのＮ１−（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを明黄色粉末として得た。
【０３５３】
パートＢ
窒素雰囲気下、水（５０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（３．１２ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中、パートＡの物質（１８．５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１７．０ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて滴下しながら加えた。２日後、さらにジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．０ｇ）を加えた。反応混合物をさらに８時間攪拌してから、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、水（×２）およびブラインで連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮した。残渣を、１／１の温酢酸エチル／ヘキサン類に溶解した。溶液をゆっくりと冷却した。生じた沈殿物をろ過により単離し、ヘキサン類で洗浄すると、１７．７ｇのｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバメートを明黄色結晶性固体として得た。
【０３５４】
パートＣ
Ｐａｒｒ容器に、アセトニトリル（１００ｍＬ）中、１７．７ｇのｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバメート（１２．６２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液および５％Ｐｔ／Ｃ（２．００ｇ）を充填した。該容器を、水素取込みが終了するまで水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０５Ｐａ）下に置いた。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥフィルタ補助剤層を通してろ過し、フィルターケークをアセトニトリルでリンスした。ろ液を、１１．０７ｇのｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバメートを明黄色泡状物として得た。
【０３５５】
パートＤ
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（３３０ｍＬ）中、パートＣの物質（１１．０７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．１１ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）および塩化エトキシアセチル（３．７０ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を、周囲温度に温めながら一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣をエタノール（３００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１６ｍＬ）を加え、終末にかけて窒素雰囲気下で加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却してから、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、水とブラインとで連続洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶出する６×１２ｃｍのシリカゲルカラム）により精製して１１．５ｇの紫色泡状物を得た。この物質を、フラッシュクロマトグラフィ（クロロホルム中２．５％メタノールで溶出）により精製すると１０．０７ｇのｔ−ブチルＮ−［２−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバメートを紫色泡状物として得た。
【０３５６】
パートＥ
３−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％の７．５０ｇ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中、パートＤの物質の溶液に加えた。２．５時間後、さらに３−クロロペルオキシ安息香酸（２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を１．５時間攪拌した。反応混合物を、１％炭酸ナトリウム（４×７５ｍＬ）、水、およびブラインで連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮すると１０．３２ｇのｔ−ブチルＮ−［２−（２−エトキシメチル−５Ｎ−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバメートを紫色泡状物として得た。
【０３５７】
パートＦ
濃水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を、ジクロロメタン中、パートＥの物質（１０．３２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。塩化トルエンスルホニル（５．０２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、２分間かけて少量づつ加えた。反応混合物を、２時間攪拌してから水で希釈した。層を分離して、有機層を１％炭酸ナトリウム（×３）、水、およびブラインで連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（クロロホルム中１０％ＣＭＡで溶出する６×１５ｃｍのシリカゲルカラム）により精製して約８ｇの紫色泡状物を得た。この泡状物は、活性炭（２ｇ）と組合わせてエタノールに溶解し、１５分間加熱還流し、ろ過してから減圧濃縮すると、７．５９ｇのｔ−ブチルＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］カルバメートを紫色泡状物として得た。
【０３５８】
パートＧ
エタノール中の塩酸溶液（４．３Ｍの１７ｍＬ）を、エタノール（１００ｍＬ）中、パートＦの物質の溶液に加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱して、冷却してから減圧濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、クロロホルム（２×２５ｍＬ）で抽出した。この抽出液を廃棄した。水層を濃水酸化アンモニウムで塩基性にしてから、クロロホルム（４×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン類（約１００ｍＬ）から結晶化した。この固体をろ過により単離し、ヘキサン中２０％冷酢酸エチルでリンスし、減圧乾燥した。第二の収穫物が得られ、第一の収穫物と合わせて、３．８２ｇの１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを灰色結晶性固体として得た。
【０３５９】
パートＨ
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１．５５２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．３８ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）および塩化シクロヘキシルカルボニル（６６１μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。２日後、、反応混合物をを冷却し、さらに塩化シクロヘキシルカルボニル（４０μＬ）を連続して加えた。反応混合物を一晩攪拌してから飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタン（５０ｍＬ）とで希釈した。層を分離して、有機層を水（×２）とブラインとで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（クロロホルム中３％メタノールで溶出する４×１３ｃｍのシリカゲルカラム）により精製した。精製物質を、メタノールの補助と共に還流酢酸プロピル（８０ｍＬ）に溶解し、メタノールを沸騰除去し、溶液を徐々に冷却した。生じた沈殿物をろ過により単離し、冷酢酸プロピルでリンスし、７０℃で高度真空乾燥すると、１．３７ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミドを無色結晶性固体として得た、ｍ．ｐ．２１０−２１１℃。Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，６５．０７；％Ｈ，７．６０；％Ｎ，１９．８０；実測値：％Ｃ，６４．９３；％Ｈ，７．７６；％Ｎ，１９．９７。
【０３６０】
パートＩ
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの１．２４ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）懸濁液に滴下しながら加えた。反応混合物を周囲温度に徐々に温めてから、週末にかけて攪拌した。さらに三臭化ホウ素（１ｍＬ）を加え、反応混合物を２４時間攪拌した。反応液をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチしてから減圧濃縮した。残渣を塩酸（６Ｍの１５ｍＬ）と組合わせ、５０℃に加熱し、２時間攪拌した。生じた溶液を周囲温度に冷却してから、１０％水酸化ナトリウムで中和（ｐＨ７）した。生じたガム状沈殿物をクロロホルムで抽出した。抽出液を合わせて、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから減圧濃縮して灰白色固体を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（クロロホルム中１０〜５０％のＣＭＡの勾配で溶出するＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム）により精製した。この固体を熱アセトニトリルで粉砕し、冷却してろ過により単離し、真空乾燥すると２３３ｍｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミドを微粉白色固体として得た、ｍ．ｐ．２３０−２３２℃；
【０３６１】
【化８９Ａ】
2008538203.tif 000081
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の分析理論値：Ｃ，６３．６２；Ｈ，７．１２；Ｎ，２１．２０；実測値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，７．３４；Ｎ，２１．５０。
【０３６２】
実施例１４４
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
【０３６３】
【化９０】
2008538203.tif 000082
パートＡ
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（１．５８８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３９２μＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を、周囲温度に一晩徐々に温めた。さらに塩化メタンスルホニル（４０μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度でさらに５時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水で希釈し、層を分離した。有機層を水とブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（クロロホルム中５〜７．５％メタノールの勾配で溶出する４×１５ｃｍのシリカゲルカラム）により精製した。精製物質を、メタノールの補助と共に還流酢酸プロピル（８０ｍＬ）に溶解し、メタノールを沸騰除去し、溶液を徐々に冷却した。生じた沈殿物をろ過により単離し、冷酢酸プロピルでリンスし、高度真空下で乾燥すると１．３５ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを無色針状晶として得た、ｍｐ２０９−２１０℃。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓの分析理論値：％Ｃ，５２．０２；％Ｈ，６．１６；％Ｎ，２１．４１；実測値：％Ｃ，５２．０９；％Ｈ，６．３５；％Ｎ，２１．６０。
【０３６４】
パートＢ
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの１．３４ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）懸濁液に滴下しながら加えた。反応混合物を、周囲温度に徐々に温めてから週末にかけて攪拌した。さらに三臭化ホウ素（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応液をメタノール（１５ｍＬ）でクエンチしてから減圧濃縮した。残渣を塩酸（６Ｍの１５ｍＬ）と組合わせ、５０℃に加熱し、２時間攪拌した。生じた溶液を周囲温度に冷却してから、１０％水酸化ナトリウムで中和（ｐＨ７）した。生じた沈殿物をろ過により単離し、水でリンスして白色固体を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣ（クロロホルム中１０〜５０％のＣＭＡの勾配で溶出するＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム）により精製した。この物質をアセトニトリルから再結晶し、オーブン内で減圧乾燥すると１０３ｍｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを白色結晶性固体として得た、ｍ．ｐ．２６８−２７１℃。
【０３６５】
【化９０Ａ】
2008538203.tif 000083
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓの分析理論値：Ｃ，４９．４４；Ｈ，５．５３；Ｎ，２３．０６；実測値：Ｃ，４９．４８；Ｈ，５．４０；Ｎ，２３．３１。
【０３６６】
実施例１４５
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド
【０３６７】
【化９１】
2008538203.tif 000084
パートＡ
塩化３−メトキシプロピオニル（２．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（７５ｍＬ）中、ｔ−ブチルＮ−｛４−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］ブチル｝カルバメート（６．７ｇ、２０ｍｍｏｌ、米国特許第６，１９４，４２５号、実施例４２）の冷却（氷浴）溶液に滴下しながら加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。この反応を同じスケールで繰り返した。反応混合物を合わせて減圧濃縮すると２８ｇの粗製ｔ−ブチルＮ−（（４−｛（［３−（３−メトキシプロピオニル）アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル］アミノ｝ブチル））カルバメートを赤色油として得た。
【０３６８】
パートＢ
パートＡの粗製物を、ピリジン（１５０ｍＬ）に溶解した。塩酸ピリジン（２．１ｇ）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をジクロロメタン（×４）で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中、０〜７％メタノールの勾配で溶出するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製すると、９．７２ｇのｔ−ブチルＮ−｛４−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝カルバメートを褐色ガラス状固体として得た。
【０３６９】
パートＣ
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％の７．８ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、ｔ−ブチルＮ−｛４−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝カルバメート（７ｇ）の溶液に一度に加えた。反応混合物は、周囲温度で３時間攪拌した。濃水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）を加え、反応混合物は、懸濁液が形成されるまで攪拌した。塩化パラ−トルエンスルホニル（３．６ｇ）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌してから、ジクロロメタンとブラインとで希釈した。有機層を分離し、ブライン（×２）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤層を通してろ過してから、減圧濃縮すると８．８３ｇの粗製ｔ−ブチルＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝カルバメートを褐色固体として得た。
【０３７０】
パートＤ
パートＣの物質を少量のジクロロメタンで希釈してから、ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍの１２６ｍＬ）を徐々に滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌してから、減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０％〜７％のメタノールの勾配で溶出するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製すると８ｇの粗製１−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。
【０３７１】
パートＥ
トリエチルアミン（３．９ｍＬ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中、パートＤの物質の一部（１．８ｇ）の溶液に加えた。塩化メタンスルホニル（４８５μＬ）を滴下しながら加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間攪拌し、水（２５ｍＬ）でクエンチし、一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮してから、ジクロロメタンで希釈した。有機層をブライン（×２）で洗浄してから減圧濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配で５分間溶出し、次いでメタノール５％で保持するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製すると４００ｍｇのＮ−｛４−｛４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドを得た。
【０３７２】
パートＦ
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの２．５５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、パートＥの物質の冷却混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、塩酸（６Ｍの５０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間加熱し、減圧濃縮した。残渣をメタノール中アンモニア（７Ｍの約５０ｍＬ）の溶液と組合わせてから再度濃縮した。この手法を３回繰り返した。最終濃縮の残渣を、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配で１０分間溶出するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製した。フラクションを合わせて濃縮してから、固相抽出カートリッジ上に分配した。このカートリッジを、メタノール中アンモニア（７Ｍ）で溶出した。生じた物質を熱アセトニトリルで粉砕し、冷却、単離してから、オーブン内で減圧乾燥すると１１１ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドを得た、ｍ．ｐ．１９４−１９５℃。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓの分析理論値：％Ｃ，５０．７８；％Ｈ，５．８６；％Ｎ，２２．２１；実測値：％Ｃ，５０．８３；％Ｈ，６．１２；％Ｎ，２１．７０。
【０３７３】
実施例１４６
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド
【０３７４】
【化９２】
2008538203.tif 000085
パートＡ
塩化３−メトキシアセチル（５．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１００ｍＬ）中、ｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（１５．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、米国特許第６，１９４，４２５号、実施例８７）の冷却（氷浴）溶液に滴下しながら加えた。液体クロマトグラフィ／質量分析法（ＬＣＭＳ）による分析が、反応が完了したことを示すまで、反応混合物を加熱還流した。残渣は、炭酸カリウム溶液（２Ｍの２００ｍＬ）と組合わせてエタノール（１００ｍＬ）で希釈し、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却してから減圧濃縮した。残渣を、水とジクロロメタンとに分配した。水層を、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから減圧濃縮すると１４ｇのｔ−ブチルＮ−［２−（２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバメートを得た。
【０３７５】
パートＢ
実施例１４５のパートＣの方法を用いて、パートＡの物質を酸化してから、アミノ化して１７ｇの粗製ｔ−ブチルＮ−［２−（２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］カルバメートを粘着性琥珀色固体として得た。
【０３７６】
パートＣ
パートＢの物質をジクロロメタン（２０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混液に溶解した。ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍの２８ｍＬ）を加えた。さらに攪拌を促進するためにジクロロメタンを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌してから、減圧濃縮すると粗製１−（２−アミノエチル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを橙色固体として得た。
【０３７７】
パートＤ
トリエチルアミン（３５．６ｍＬ）を、パートＣの物質およびピリジン（１００ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（４．３ｍＬ）を滴下しながら加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。２度にわたり、さらに塩化メタンスルホニル（０．４３ｍＬ）を加え、反応混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を、水とジクロロメタンとに分配した。水層を、ジクロロメタン（×２）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤層を通してろ過してから減圧濃縮すると１４ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミドを得た。
【０３７８】
パートＥ
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの７１．４ｍＬ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、パートＤの物質の冷却（氷浴）混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。さらに三臭化ホウ素（０．５当量）を加え、反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、塩酸（６Ｍの５０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間加熱し、減圧濃縮した。残渣をメタノール中アンモニア（７Ｍの約４０ｍＬ）の溶液と組合わせてから再度濃縮した。この手法を３回繰り返した。最終濃縮の残渣を、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配で１０分の傾斜で２０分間の保持、次いで１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中６〜１０％のメタノールの勾配で１０分の傾斜で２０分間の保持、最後に１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中１１〜２０％のメタノールの勾配で１０分の傾斜で２０分間の保持で溶出するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製して２．４ｇの褐色固体を得た。この物質の少量部分を、少量のメタノールを含有する熱アセトニトリルに溶解し、冷却してから、ろ過により単離した。この方法を３度実施した。最終単離後、物質をエーテルでリンスし、オーブン内で減圧乾燥すると７５ｍｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミドをベージュ色固体として得た、ｍ．ｐ．２３９−２４２℃。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ６Ｏ３Ｓの分析理論値：％Ｃ，４６．４２；％Ｈ，４．７９；％Ｎ，２４．９８；実測値：％Ｃ，４６．３５；％Ｈ，４．７０；％Ｎ，２４．７０。
【０３７９】
実施例１４７
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
【０３８０】
【化９３】
2008538203.tif 000086
パートＡ
実施例１４６のパートＡの一般法を用いて、ｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（１７．０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）を、塩化３−メトキシプロピオニル（７．５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）と反応させて９．０ｇの粗製生成物を得た。ＬＣＭＳによる分析は、この粗製生成物が、ｔ−ブチルＮ−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝カルバメートおよび１−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの約１：１混合物であることを示した。
【０３８１】
パートＢ
トリエチルアミン（１３．８ｍＬ）を、パートＡの混合物およびジクロロメタン（７０ｍＬ）に加えた。生じた溶液を、氷浴中で冷却した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８．６ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌してからメタノールでクエンチした。層を分離して有機層を炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤層を通してろ過してから、減圧濃縮すると１１ｇのｔ−ブチルＮ−｛２−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝カルバメートを黄褐色固体として得た。
【０３８２】
パートＣ
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％の１３．２ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、パートＢの物質の溶液（１１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）に一度に加えた。反応混合物を、周囲温度で１．５時間攪拌してから、ジクロロメタンで希釈し、水酸化アンモニウム水（２５０ｍＬの水中、２５ｍＬの濃水酸化アンモニウム）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。濃水酸化アンモニア（７０ｍＬ）を加え、懸濁液が形成されるまで反応混合物を攪拌した。塩化パラ−トルエンスルホニル（６．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌してから、重炭酸ナトリウム水で希釈し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤層を通してろ過してから減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配で６分間かけて溶出してから、５％メタノールで保持するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製すると３．５ｇのｔ−ブチルＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝カルバメートを橙色固体として得た。
【０３８３】
パートＤ
ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍの５８ｍＬ）を、少量のジクロロメタン／メタノール中、ｔ−ブチルＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝カルバメート（３ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌してから減圧濃縮して３．７ｇの粗製の塩酸１−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得た。
【０３８４】
パートＥ
実施例１４６のパートＤの一般法を用いて、パートＤの物質の一部（１．１ｇ）を、塩化メタンスルホニル（３２２μＬ）と反応させて１．０ｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミドを赤色固体として得た。
【０３８５】
パートＦ
三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１Ｍの７ｍＬ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、パートＥの物質の冷却（氷浴）混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌してから減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、塩酸（６Ｍの５０ｍＬ）を加え、５０℃で２時間加熱し、減圧濃縮した。残渣をメタノール中アンモニア（７Ｍの約３０ｍＬ）の溶液と組合わせてから再度濃縮した。この手法を３回繰り返した。最終濃縮の残渣を、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム）により精製した。残渣を熱アセトニトリルに溶解し、冷却し、アセトニトリルをデカント除去した。この方法を３度実施した。物質をろ過により単離し、エーテルでリンスし、オーブン内で減圧乾燥すると９５０ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミドを得た、ｍ．ｐ．１３６−１３８℃。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６Ｏ３Ｓの分析理論値：％Ｃ，４７．９９；％Ｈ，５．１８；％Ｎ，２３．９８；実測値：％Ｃ，４７．６９；％Ｈ，５．３６；％Ｎ，２３．７７。
【０３８６】
実施例１４８
１−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【０３８７】
【化９４】
2008538203.tif 000087
パートＡ
窒素雰囲気下、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２５．５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１Ｌ）中、４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンの溶液に３０分間かけて加えた。発熱を制御し、２７℃以下で反応温度を維持するために、水浴が使用された。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。生じた沈殿物（収穫物１）をろ過により単離した。ろ液を減圧濃縮して収穫物２を得た。２つの収穫物を別々に、脱イオン水で２時間スラリーにしてからろ過により単離した。収穫物１：黄色固体として４０．５３ｇの２−メチル−２−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール。収穫物２：黄褐色固体。収穫物２をジクロロメタンに溶解し、アルミナカラム上に装填した。
【０３８８】
パートＢ
Ｐａｒｒ容器に、２−メチル−１−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（４４．１２ｇ、０．１７ｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（４．４ｇ）およびイソプロピルアルコール（８９０ｍＬ）を充填した。水素取込みが終了するまで、該容器を水素圧（３５ｐｓｉ、２．４×１０５Ｐａ）下に置いた。反応混合物を、フィルター補助剤を通してろ過した。フィルターケークをさらにイソプロピルアルコールでリンスした。ろ液を減圧濃縮して１−［（３−アミノ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オールを粘稠性油として得た。
【０３８９】
パートＣ
窒素雰囲気下、塩化アセトキシアセチル（１９．１ｇ、０．１５６ｍｏｌ）を、ピリジン（３００ｍＬ）中、１−［（３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（２８．９５ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の混合物に１２分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度で４時間攪拌してから、４時間還流した。反応混合物を周囲温度に一晩冷却してから高度真空下で濃縮した。残渣を、５％炭酸カリウム（２００ｍＬ）に溶解してから、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液をろ過して幾らかの不溶性物質を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、短いアルミナカラムを通して溶出させた。溶出液を減圧濃縮し、風乾すると３１．９ｇの１−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
【０３９０】
パートＤ
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、１−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２９．９４ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコを、アルミニウムフォイルで覆った。３−クロロペルオキシ安息香酸（５０％の２８．６５ｇ）を、５０分間かけて少量づつ加えた。反応混合物を、さらに４０分間攪拌してから、５％炭酸カリウム水で希釈し、攪拌した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから減圧濃縮すると黄色ペーストを得た。この物質をエーテル（１００ｍＬ）と合わせて一晩攪拌した。生じた固体をろ過により単離すると１１．８４ｇの１−（２−エトキシメチル−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。炭酸カリウム水層を部分的に濃縮し、さらに炭酸カリウムで飽和してからジクロロメタンで抽出した。抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから減圧濃縮すると１５．２３ｇの暗色油を得た。この油をエーテル（１００ｍＬ）と合わせて一晩攪拌した。生じた固体をろ過により単離すると、１１．５１ｇの１−（２−エトキシメチル−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを得た。
【０３９１】
パートＥ
濃水酸化アンモニウム（２４１ｍＬ）を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、１−（２−エトキシメチル−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２３．３５ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、塩化パラ−トルエンスルホニル（１５．５２ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、急速攪拌しながら２５分間かけて加えた。反応混合物を一晩攪拌した。濃水酸化アンモニウム（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中、塩化パラ−トルエンスルホニル（２ｇ）の溶液を加え、反応混合物を５時間攪拌した。有機相を分離し、水（３００ｍＬ）中、炭酸カリウム（１６ｇ）の溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮３０．１７ｇ粗製物を得た。この物質をアセトニトリルと合わせて、攪拌し、加熱還流してから、攪拌しながら周囲温度に冷却した。生じた固体をろ過により単離してから、真空下７５℃で乾燥して１４．４ｇの固体を得た。この物質を、酢酸エチル（１７．５ｍＬ／ｇ）から再結晶し、ろ過により単離してから減圧下７５℃で２２時間乾燥すると１２．２９ｇの１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを灰白色固体として得た、ｍｐ１５７−１５９℃。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，６０．９４；％Ｈ，６．７１；％Ｎ，２２．２１；実測値：％Ｃ，６１．０６；％Ｈ，６．６７；％Ｎ，２２．３７。
【０３９２】
パートＦ
ジクロロメタン中の三臭化ホウ素溶液（１Ｍの１１．８ｍＬ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、１−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール臭化水素塩（１．２４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に加えた。反応混合物を、攪拌しながら１６時間周囲温度にした。メタノール（１５ｍＬ）および塩酸（６Ｎの１０ｍＬ）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性にし、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、水とブラインとで連続洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮すると白色固体を得た。この物質を酢酸エチルから結晶化してから、減圧下９５℃で１６時間乾燥すると１−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを白色粉末として得た、ｍ．ｐ．２３５−２３７℃。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，５８．５２；％Ｈ，５．９６；％Ｎ，２４．３７；実測値：％Ｃ，５８．４０；％Ｈ，５．８２；％Ｎ，２４．４５。
【０３９３】
実施例１４９
１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０３９４】
【化９５】
2008538203.tif 000088
パートＡ
トリエチルオルトホルメート（１０ｍＬ、６０．１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（４０．９ｇ、０．２３ｍｏｌ）（メルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）酸）の混合物を、９２℃で９０分間加熱してから、１時間に亘り７０℃に冷却した。３−アミノ−５−ブロモピリジン（４０．９ｇ、０．２０ｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと添加し、６０℃と７０℃との間で反応温度を維持しながらエタノールでリンスした。次いで反応液を、さらに２０分加熱し、室温に冷却した。反応混合物をろ過し、エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄して黄褐色固体を得た。この固体を２時間減圧乾燥すると５９．１４ｇの５−｛［（５−ブロモピリジン−３−イル）イミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを淡黄色結晶性固体として得た、ｍｐ２００−２０２℃。
【０３９５】
パートＢ
５−｛［（５−ブロモピリジン−３−イル）イミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５９ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、２３５−２３８℃で５分かけてＤＯＷＴＨＥＲＭ  Ａ熱伝導液（２０００ｍＬ）にゆっくりと加えた。添加後、反応液をさらに５分間維持してから、４０℃に冷却した。形成された褐色沈殿物をろ過し、ヘキサン類（１５０ｍＬ）で洗浄した。褐色固体をエタノール／水混液（９０：１０、１５００ｍＬ）で懸濁し、３０分間加熱沸騰させ、ろ過により単離し、エタノール（２００ｍＬ）で洗浄すると３０．８ｇの７−ブロモ［１，５］ナフチリジン−４−オールを暗褐色粉末として得た。
【０３９６】
パートＣ
７−ブロモ［１，５］ナフチリジン−４−オール（３３ｇ、０．１４７ｍｏｌ）および発煙硝酸（３５０ｍＬ）の混合物を、３時間加熱（反応容器の内温が９０℃）還流した。反応混合物を５０℃に冷却し、１Ｌの氷に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水の溶液でｐＨ２〜３に中和した。生じた沈殿物をろ過し、水洗し、３日間減圧乾燥すると２５．１ｇの７−ブロモ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを黄色結晶性固体として得た。
【０３９７】
パートＤ
オキシ塩化リン（１６．７６ｇ、１０．１９ｍＬ、１０９．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）（ＤＭＦ）中、周囲温度で７−ブロモ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オール（２１．０９ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと滴下しながら加えた。次いで反応混合物を、攪拌しながら氷水（４００ｍＬ）に加えた。形成された固体沈殿物を、減圧ろ過により単離し、水洗した。この物質を周囲温度で高度真空下で一晩乾燥すると２０．７９ｇの７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを黄褐色固体として得た。
【０３９８】
パートＥ
トリエチルアミン（３５．９５ｍＬ、２５７．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中、７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（４９．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１６．８６ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌してから減圧濃縮した。残渣を水で粉砕し、１時間攪拌した。沈殿した固体をろ過により単離し、水洗し、乾燥した。この物質をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に懸濁させ、音波処理し、ろ過により単離し、次いでオーブン中４０℃で１６時間減圧乾燥すると、５８．１ｇの１−［（７−ブロモ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オールを黄色固体として得た、ｍｐ１８９−１９０℃。
【０３９９】
パートＦ
Ｐａｒｒ容器に、アセトニトリル（８００ｍＬ）およびメタノール（４００ｍＬ）中、５％Ｐｔ／Ｃ（５．８ｇ）および１−［（７−ブロモ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（５８．００ｇ）を充填した。該容器を水素圧（３０ｐｓｉ、２．１×１０５Ｐａ）下に８時間置いた。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤層を通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して５２．７０ｇの１−［（３−アミノ−７−ブロモ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オールを黄色泡状物として得た。
【０４００】
パートＧ
塩化３−メトキシプロピオニル（２４．９０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を、１−［（３−アミノ−７−ブロモ［１，５］ナフチリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルプロパン−２−オール（５２．７０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１００ｍＬ）、およびアセトニトリル（５３０ｍＬ）の混合物に５分間かけて加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。沈殿固体をろ過により単離し、アセトニトリルで十分に洗浄してから乾燥すると、６０．１０ｇの塩酸Ｎ−｛７−ブロモ−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］［１，５］ナフチリジン−３−イル｝−３−メトキシプロピオンアミドを褐色固体として得た、ｍｐ２０６−２０８℃。
【０４０１】
パートＨ
塩酸Ｎ−｛７−ブロモ−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］［１，５］ナフチリジン−３−イル｝−３−メトキシプロピオンアミド（６０．００ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｇ）、水（３００ｍＬ）、およびエタノール（９００ｍＬ）の混合物を１６時間加熱還流してから、減圧濃縮した。沈殿固体をろ過により単離し、水とメタノールとで連続洗浄し、乾燥して褐色固体を得た。この物質をクロロホルム／メタノールの３／１混液に溶解し、活性炭で脱色すると３８．５ｇの１−［７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た、ｍｐ１２５℃。Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，５０．６７；％Ｈ，５．０５；％Ｎ，１４．７７；実測値：％Ｃ，５０．８６；％Ｈ，４．９４；％Ｎ，１５．０１。
【０４０２】
パートＩ
３−クロロペルオキシ安息香酸（７５％の３４．７７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中、１−［７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（３８．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、４％炭酸ナトリウム水（２×１５０ｍＬ）とブライン（１×１５０ｍＬ）とで連続洗浄し、減圧濃縮してＮ−オキシド誘導体を得た。このＮ−オキシド誘導体をジクロロメタン（４５０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）と合わせて、混合物を氷浴中で冷却した。塩化パラ−トルエンスルホニル（２４ｇ）を少量づつ加えた。添加が終了後、氷浴を取外し、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。懸濁された固体をろ過により単離し、水洗し、乾燥すると７．６０ｇの１−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを灰白色固体として得た、ｍｐ２１０−２１１℃。Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，４８．７４；％Ｈ，５．１１；％Ｎ，１７．７６；実測値：％Ｃ，４８．６３；％Ｈ，５．１０；％Ｎ，１７．８０。
【０４０３】
パートＪ
Ｐａｒｒ容器に、アセトニトリル（１５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）および１−［４−アミノ−７−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（４．０ｇ）の懸濁液を充填した。該容器を水素圧（５０ｐｓｉ、３．４×１０５Ｐａ）下に３時間置いた。反応混合物を、１／１のクロロホルム／メタノール（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤層を通してろ過し、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルにより粉砕して３．５５ｇの１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールの臭化水素酸塩を白色粉末として得た、ｍｐ２３４−２３５℃。Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，４８．４９；％Ｈ，５．６０；％Ｎ，１７．６７；実測値：％Ｃ，４８．６４；％Ｈ，５．６９；％Ｎ，１７．６２。
【０４０４】
パートＫ
ジクロロメタン中の三臭化ホウ素溶液（１Ｍの２２．７１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、１−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール臭化水素酸塩（３．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に加えた。反応混合物を、１６時間攪拌しながら周囲温度にした。メタノール（３０ｍＬ）および塩酸（６Ｎの３０ｍＬ）を加え、反応混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性にし、層を分離した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を、水とブラインとで連続洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濃縮すると淡紅色固体を得た。この物質をアセトニトリルから結晶化して０．６８ｇの１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを得た。水層は、水とブライン洗浄液とで合わせて一晩放置した。沈殿物をろ過により単離し、水洗し、９５℃で３時間減圧乾燥すると、１．１６ｇの１−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを淡紅色結晶性固体として得た、ｍ．ｐ．１９４−１９５℃。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，５９．７９；％Ｈ，６．３６；％Ｎ，２３．２４；実測値：％Ｃ，５９．５１；％Ｈ，６．５９；％Ｎ，２３．３４。
【０４０５】
実施例１５０〜１５５
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−２−メチルプロピオンアミドの調製
【０４０６】
【化９６】
2008538203.tif 000089
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（６２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（５５６μＬ、４．００ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（２３０μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を周囲温度に一晩ゆっくりと温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水とブラインとで連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してから、減圧濃縮して琥珀色泡状物を得た。この物質を熱酢酸プロピル（１０ｍＬ）に溶解してから一晩冷却した。ヘキサン類を加えて曇った溶液を、透明になるまで加熱してから結晶が形成されるまで放置した。溶媒をピペットで除いた。結晶を冷酢酸プロピル／ヘキサン類でリンスしてから、７０℃で高度真空下乾燥すると、４６４ｍｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−２−メチルプロピオンアミドを灰白色結晶性固体として得た、ｍ．ｐ．１５４．５−１５５．５℃。Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，６２．４８；％Ｈ，７．３４；％Ｎ，２１．８６；実測値：％Ｃ，６２．１４；％Ｈ，７．６２；％Ｎ，２１．７１。
【０４０７】
１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素の調製
【０４０８】
【化９７】
2008538203.tif 000090
窒素雰囲気下、イソプロピルイソシアネート（２０６μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（６２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加えた。反応混合物を周囲温度に一晩ゆっくりと温めた。生じた沈殿物を、ろ過により単離してから、７０℃で真空乾燥すると、６６９ｍｇの１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素を白色粉末として得た、ｍ．ｐ．１７２．５−１７３．５℃。Ｃ２０Ｈ２９Ｎ７Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，６０．１３；％Ｈ，７．３２；％Ｎ，２４．５４；実測値：％Ｃ，５９．８８；％Ｈ，７．５５；％Ｎ，２４．５１。
【０４０９】
ジクロロメタン中の三臭化ホウ素溶液（１Ｍの約４当量）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、式Ｘｂの化合物（２５ｍｇ、１当量）の冷却（０℃）溶液を含有する管に加えた。この管を、０．５時間０℃に維持しながらボルテックスしてから、周囲温度で一晩振とうさせた。反応混合物を、メタノール（１ｍＬ）および塩酸（６Ｎの５００μＬ）で希釈し、ボルテックスしてから、溶媒を真空遠心分離により除去した。化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動精製システムを用いる分取高性能液体クロマトグラフィ（分取ＨＰＬＣ）により精製した。分取ＨＰＬＣフラクションを、ＷａｔｅｒｓＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを用いて分析し、適切なフラクションを、遠心分離で蒸発させて所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィを、５〜９５％Ｂから非線形勾配溶出により実施したが、Ａは、０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂは、０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである。フラクションは、質量選択的トリガリングにより採取した。表４は、出発物質の構造、出発物質の参考文献、生成化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観測された正確な質量を示している。
【０４１０】
【化９８】
2008538203.tif 000091
【０４１１】
【化９９】
2008538203.tif 000092
ヘプタン中の三臭化ホウ素溶液（１Ｍの４００μＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、式Ｘｃの化合物（約２５ｍｇ）の冷却（０℃）溶液を含有する管に加えた。この管を、ボルテックスし、０．５時間０℃に維持してから、周囲温度で一晩振とうさせた。反応混合物を、メタノール（１ｍＬ）および塩酸（６Ｎの２５０μＬ）で希釈し、ボルテックスしてから、溶媒を真空遠心分離により除去した。化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動精製システムを用いる分取高性能液体クロマトグラフィ（分取ＨＰＬＣ）により精製した。分取ＨＰＬＣフラクションを、ＷａｔｅｒｓＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを用いて分析し、適切なフラクションを、遠心分離で蒸発させて所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィを、５〜９５％Ｂから非線形勾配溶出により実施したが、Ａは、０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂは、０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである。フラクションは、質量選択的トリガリングにより採取した。表５は、出発物質の構造、出発物質の参考文献、生成化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観測された正確な質量を示している。
【０４１２】
【化１００】
2008538203.tif 000093
【０４１３】
【化１０１】
2008538203.tif 000094
実施例１６２〜１８６
パートＡ
１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（２ｇ、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号の実施例１２５）を、７：３容量：容量のクロロホルム：メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。一定の分割量（２ｍＬ、１．０当量）を試験管に添加し、溶媒を真空遠心分離により除去した。管に、下表からのボロン酸（１．１当量）を充填した。ｎ−プロパノール（１．６ｍＬ）を各管に加え、該管を窒素でパージしてから、内容物が十分に混合されるまで音波処理した。次いで各管に、１５０μＬのトルエン中の酢酸パラジウム（ＩＩ）溶液（１５ｍＬのトルエンに溶解された６０ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ））、６００μＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、１１３μＬの水、および５３μＬのｎ−プロパノール中トリフェニルホスフィンの１５ｍｏｌ％溶液を連続充填した。管を窒素でパージしてから８０℃で一晩加熱した。
【０４１４】
反応混合物を固相抽出により精製した。塩酸（１Ｎ）を各反応混合物に十分に加えてｐＨ＜５に調整した。各反応混合物をカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓのサンプル抽出カートリッジＭＣＸ６ｃｃ）上に装填した。メタノール（５ｍＬ）を各カートリッジに加えた。カートリッジを清浄な試験管内に入れた。カートリッジは、メタノール中１Ｎアンモニアの２つの５ｍＬ部分を連続して溶出させた。溶媒を真空遠心分離により除去した。
【０４１５】
パートＢ
ジクロロメタン（１ｍＬ）を各管に加え、管を音波処理して固体を溶解してから、管を氷浴中０℃に冷却した。ヘプタン中の三臭化ホウ素溶液（１Ｍの６００μＬ）を、各管に加えた。この管をボルテックスし、０．５時間０℃に維持してから、周囲温度で一晩振とうさせた。溶媒を真空遠心分離により除去した。メタノール（１ｍＬ）および塩酸（６Ｎの１ｍＬ）を各管に加え、管をボルテックスしてから、溶媒を真空遠心分離により除去した。化合物を上記の実施例１５６〜１６１のとおり精製した。表６は、ボロン酸、生成化合物の構造、および単離トリフルオロ酢酸塩の観測された正確な質量を示している。
【０４１６】
【化１０２】
2008538203.tif 000095
【０４１７】
【化１０３】
2008538203.tif 000096
【０４１８】
【化１０４】
2008538203.tif 000097
【０４１９】
【化１０５】
2008538203.tif 000098
実施例１８７
１−［４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−７−（チアゾール−４イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
【０４２０】
【化１０６】
2008538203.tif 000099
窒素雰囲気下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、１−［４−アミノ−２−エトキシメチル−７−（チアゾール−４イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、これは国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／２８０２１号の実施例１３７に記載されているとおり調製できる）の溶液を、氷浴中０℃に冷却した。ジクロロメタン中の三臭化ホウ素溶液（１．０Ｍの３．７６ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、周囲温度に一晩ゆっくりと温めた。反応混合物を塩酸（６Ｎの２０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した。層を分離して有機層を、６Ｎ塩酸（３×２０ｍＬ）で洗浄してから廃棄した。水層を、固体炭酸カリウムの添加により塩基性にした。沈殿物をろ過により単離し、熱クロロホルムに溶解してから、分取ＨＰＬＣ（クロロホルム中０〜１０％ＣＭＡを１９２ｍＬに亘り、次いでクロロホルム中１０〜４０％ＣＭＡを１４００ｍＬに亘り溶出するＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム）より精製して固体を得た。この物質をアセトニトリルから結晶化すると１８１ｍｇの１−［４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−７−（チアゾール−４イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た、ｍｐ２６０−２６２℃。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓの分析理論値：％Ｃ，５６．８１；％Ｈ，５．４１；％Ｎ，１７．２６；実測値：％Ｃ，５６．８２；％Ｈ，５．５４；％Ｎ，１７．２３。
【０４２１】
実施例１８８
［４−アミノ−７−ピリジン−３−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノール
【０４２２】
【化１０７】
2008538203.tif 000100
パートＡ
１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタナミンＨＣｌ塩（１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６２６ｍＬ）、およびトリエチルアミン（４３．７ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）の混合物に、４−クロロ−３−ニトロキノリンを０℃で加えた。生成した明黄色溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。次いで反応液を減圧濃縮した。生じた固体を水（１００ｍＬ）中で攪拌し、ろ過して４３ｇの７−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミンを黄色粉末として得た。
【０４２３】
パートＢ
７−ブロモ−３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）とイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）との混液に溶解し、溶液を圧力ボトルに入れた。次に白金炭素（５％、２ｇ）を加え、反応混合物をＨ２下４８ＰＳＩ（３．３×１０５Ｐａ）で振とうさせた。２時間後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター剤のパッドを通してろ過した。このパッドをアセトニトリルでリンスし、ろ液を合わせて減圧濃縮すると７−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミンが得られ、これを定量的収率と仮定してさらに精製することなく先に進めた。
【０４２４】
パートＣ
塩化クロロアセチル（５．２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、２７３ｍＬのジクロロメタンに溶解された７−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（５５ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。半分の塩化クロロアセチルの添加後形成された時点の固体に、さらにジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。反応液を周囲温度で１時間攪拌した。黄色懸濁液を、飽和重炭酸ナトリウム水で最初にクエンチし、次いでｐＨが１４に達するまで５０％水酸化ナトリウム水を加えた。ろ過により、１０ｇのＮ−｛７−ブロモ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］キノリン−３−イル｝−２−クロロアセトアミドを黄褐色固体として得た。ろ液を分液ロートに入れて層を分離した。水層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮するとさらにＮ−｛７−ブロモ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］キノリン−３−イル｝−２−クロロアセトアミドを黄色油として得た。この黄色油を、５０収率（２７．３ｍｍｏｌ）と仮定してさらに精製することなく先に進めた。この油をエタノール（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）と合わせた。生成した黄色溶液を２時間還流した。反応液を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧濃縮すると７−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを褐色油として得られ、これを定量的収率と仮定してさらに精製することなく用いた。
【０４２５】
パートＤ
酢酸カリウム（５．３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解された７−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（２７．３ｍｍｏｌ）に加えた。生じた懸濁液を９０℃で１時間攪拌した。反応液を、周囲温度に冷却し、水（２００ｍＬ）を加えた。水層をクロロホルムで抽出した。有機抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると橙色油性固体を得た。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜３０％の８０／１８／２ｖ／ｖ／ｖＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ（ＣＭＡ）／ＣＨＣｌ３）により得られた物質をアセトニトリル中で攪拌し、ろ過すると２．３ｇの酢酸［７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチルを黄褐色固体として得た。
【０４２６】
パートＥ
３−クロロペルオキシ安息香酸（２．４ｇ、５０％純度、７．０ｍｍｏｌ）を、酢酸［７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチルおよびクロロホルム（２７ｍＬ）の混合物に周囲温度で加えた。反応液を、この温度で１８時間攪拌した。次いで飽和重炭酸ナトリウム水（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を反応液に加えて層を分離した。水層をさらにジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると暗色油を得た。この油をメタノール（２７ｍＬ）に溶解し、この溶液に１５Ｍの水酸化アンモニウム（３．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（２．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、周囲温度で２時間攪拌してから、１５Ｍの水酸化アンモニウム（３．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（２．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応液を１８時間攪拌した。次に反応液を減圧濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水とクロロホルムとで希釈した。ろ過して生じた懸濁液から固体が得られ、これを飽和重炭酸ナトリウム水と攪拌し、ろ過することにより１．１ｇの［４−アミノ−７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノールを白色固体として得た。
【０４２７】
パートＦ
窒素雰囲気下、［４−アミノ−７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノール（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（２３３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７９ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を２時間還流した。反応液を周囲温度に冷却した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、シリカゲルカラム上に直接置いた。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜４０％のＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）により得られた物質をメタノール中で攪拌し、ろ過すると２６３ｍｇの［４−アミノ−７−ピリジン−３−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノールを黄褐色結晶として得た、ｍ．ｐ．２６０−２６２℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の分析理論値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，５．９５；Ｎ，１７．９８；実測値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，５．８７；Ｎ，１７．８３。
【０４２８】
実施例１８９〜２０７
下表の化合物は、以下の一般法に従って調製された。エーテルアナログを、ジクロロメタンなどの溶媒に溶解するかまたは懸濁して、反応混合物を０℃または周囲温度で攪拌した。三臭化ホウ素（２．５〜１０当量、ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を、反応混合物に滴下しながら加えた。メタノールまたは水の注意深い添加によりクエンチした後、４時間〜６日間周囲温度で反応液を攪拌し、溶媒を減圧留去した。生成物を下記と同様の方法により単離した。残渣を２〜６Ｍの塩酸と合わせ、５０℃に加熱し、１〜２時間攪拌した。生じた溶液を冷却（氷浴）してから、２〜６Ｍの水酸化ナトリウム水の添加により遊離塩基性（ｐＨ９）にした。所望の物質を、ジクロロメタン、酢酸エチル、またはクロロホルムなどの有機溶媒を用いて水層から抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させて粗製生成物を得た。最終化合物は、分取ＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ分離システムまたはＡｎａｌｏｇｉｘ精製システム）により単離した。
【０４２９】
【化１０８】
2008538203.tif 000101
【０４３０】
【化１０９】
2008538203.tif 000102
【０４３１】
【化１１０】
2008538203.tif 000103
実施例２０８〜３１８
パートＡ
クロロホルム（１ｍＬ）中、１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号、実施例３７２）およびトリエチルアミン（５当量）を、下表からの試薬（１．１当量）を含有する管に加えた。反応混合物を一晩ボルテックスしてから、以下の方法に従って固体支持液体−液体抽出により精製した。反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム（６００μＬ）で約２０分間平衡化させた珪藻土上に装填した。１０分後、クロロホルム（３００μＬ）を加えて、珪藻土から生成物を採取プレートのウェルに溶出させた。さらに１０分後、この方法をさらにクロロホルム（５００μＬ）を用いて繰り返した。次いで溶媒を真空遠心分離により除去した。
【０４３２】
パートＢ
パートＡの物質を、ジクロロメタン（６００μＬ）に溶解し、溶液０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの４００μＬ）を加え、反応混合物をボルテックスし、１５分間冷却してから、周囲温度で一晩ボルテックスした。溶媒を真空遠心分離により除去した。メタノール（３００μＬ）および６Ｎ塩酸（３００μＬ）を加え、反応混合物を１０分間ボルテックスした。溶媒を真空遠心分離により除去した。化合物を、上記の実施例１５６〜１６１のとおり精製した。下表は、各実施例に使用された試薬、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０４３３】
【化１１１】
2008538203.tif 000104
【０４３４】
【化１１２】
2008538203.tif 000105
【０４３５】
【化１１３】
2008538203.tif 000106
【０４３６】
【化１１４】
2008538203.tif 000107
【０４３７】
【化１１５】
2008538203.tif 000108
実施例３１９〜３４５
下表の化合物は、１−（４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに、Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−ブロモ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド（米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号、実施例６１２）を用いて実施例１６２〜１８６の一般法に従って調製し、精製した。固相抽出による精製前に、実施例３４５に関する反応混合物を、水（５００μＬ）、氷酢酸（５００μＬ）、およびテトラヒドロフラン（５００μＬ）と組合わせてから、６０℃で２時間加熱した。下表は、ボロン酸、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０４３８】
【化１１６】
2008538203.tif 000109
【０４３９】
【化１１７】
2008538203.tif 000110
【０４４０】
【化１１８】
2008538203.tif 000111
実施例３４６〜３６２
下表の化合物を、以下の方法に従って調製した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中、対応するエーテルアナログ（エトキシメチルまたはメトキシエチル）の溶液を含有する試験管を、氷浴中０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの４当量）を加えた。この試験管をボルテックスし、０℃で０．５時間維持してから周囲温度で９時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）および６Ｎ塩酸（５００μＬ）を加え、管を５分間ボルテックスした。溶媒を真空遠心分離により除去した。化合物を、上記の実施例１５６〜１６１のとおり精製した。下表は、出発物質のエーテルに関する参考文献、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０４４１】
【化１１９】
2008538203.tif 000112
【０４４２】
【化１２０】
2008538203.tif 000113
【０４４３】
【化１２１】
2008538203.tif 000114
＊特に例示はしないが、化合物は、開示された合成法を用いて容易に調製される。全ての引例は、米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号にある。
【０４４４】
実施例３６３
［４−アミノ−７−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノール
【０４４５】
【化１２２】
2008538203.tif 000115
窒素雰囲気下、［４−アミノ−７−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノール（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−ピロリジンカルボニルフェニルボロン酸（３２８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１８時間還流した。反応液を周囲温度に冷却した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０〜４０％のＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）により得られた物質をアセトニトリル中で攪拌し、ろ過すると１００ｍｇの［４−アミノ−７−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノールを白色粉末として得た、ｍ．ｐ．２８１−２８４℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３の分析理論値：Ｃ，６９．２６；Ｈ，６．４３；Ｎ，１４．４２；実測値：Ｃ，６８．９９；Ｈ，６．１６；Ｎ，１４．４６。
【０４４６】
実施例３６４
｛４−アミノ−１−［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メタノール
【０４４７】
【化１２３】
2008538203.tif 000116
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、１−［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、三臭化ホウ素（５．１ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を加えた。添加の際に発熱が見られ、この混合物は淡紫色に変わった。周囲温度で２０時間攪拌後、残りの出発物質は、三臭化ホウ素（２．５ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ溶液）の添加により消費させた。反応液を、塩酸水（１Ｎ、２０ｍＬ）でクエンチして均質な混合物を得た。層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを、水酸化ナトリウム水（５０％）の添加により１２に調整し、その時点で溶液から固体が析出した。固体を１８時間攪拌し、ろ過により採取し、水で洗浄した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＭＡで溶出）により精製して白色粉末を得た。この粉末をメタノール（２０ｍＬ）で粉砕した。生じた固体をろ過により単離し、メタノールで洗浄し、６５℃で４時間乾燥すると、１５０ｍｇの｛４−アミノ−１−［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メタノールを白色粉末として得た、ｍｐ２３０−２３２℃。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの分析理論値：％Ｃ，５６．３３；％Ｈ，６．１２；％Ｎ，１５．４６；実測値：％Ｃ，５６．３３；％Ｈ，６．３１；％Ｎ，１５．２７。
【０４４８】
実施例３６５
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ’−イソプロピル尿素
【０４４９】
【化１２４】
2008538203.tif 000117
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ’−イソプロピル尿素（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をセプタムで密封し、窒素ガスでパージした。この溶液を、氷／水浴中で冷却し、ジクロロメタン（２．２ｍＬ）中の三臭化ホウ素の１．０Ｍ溶液を、シリンジを介して加えた。生じた混合物を、周囲温度に温めながら２時間攪拌した。この混合物を、氷／水浴中で０℃に冷却しなおして、２回目の三臭化ホウ素（１．０Ｍ、５．５ｍＬ）を加えた。反応液を、周囲温度に温めながら１８時間攪拌した。塩酸水（６Ｎ、１０ｍＬ）を加え、混合物を１時間攪拌した。層を分離し、水性フラクションを、ｐＨが１４に達するまで固体水酸化ナトリウムをゆっくりと添加することにより中和した。微細沈殿物が形成された。水性混合物をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出してろ過した。生じた固体（フィルターケーク）を、有機抽出液と、メタノール（５０ｍＬ）と、シリカゲル（５ｇ）とで合わせた。混合物を減圧濃縮した。シリカに吸収された粗製生成物を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカカートリッジ、クロロホルム中０〜３５％ＣＭＡにより２．６Ｌ超で溶出）を用いるクロマトグラフィにより精製し、次いでアセトニトリルから再結晶して１７０ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ’−イソプロピル尿素を灰白色固体として得た。ｍｐ＞２４０℃。
【０４５０】
【化１２４Ａ】
2008538203.tif 000118
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の分析理論値：％Ｃ，５９．６３；％Ｈ，６．４８；％Ｎ，２４．５４；実測値：％Ｃ，５９．６４；％Ｈ，６．５９；％Ｎ，２４．５８。
【０４５１】
実施例３６６
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝シクロペンタンカルボキサミド
【０４５２】
【化１２５】
2008538203.tif 000119
三臭化ホウ素（２．５当量、１４．６ｍＬのジクロロメタン中１Ｍ溶液）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］シクロペンタンカルボキサミド（２．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）懸濁液に滴下しながら加えた。反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温めてから１日間攪拌した。さらに三臭化ホウ素（５当量、２９ｍｍｏｌ、２９ｍＬ）を加え、出発物質が消費されるまで反応液を周囲温度で攪拌した。反応液を、メタノール（１００ｍＬ）で徐々にクエンチしてから、減圧濃縮した。残渣を、６Ｍの塩酸（１００ｍＬ）と組合わせて、５０℃に加熱し、２時間攪拌した。生じた溶液を冷却（氷浴）してから、６Ｍの水酸化ナトリウム水の添加より遊離塩基性（ｐＨ９）にした。褐色ガム質固体が塩基性水溶液中に形成された。水性液体を、固体からデカントし、アセトニトリル（３０ｍＬ）を加えた。白色沈殿物が形成され、ろ過により単離した。次に白色沈殿物を、熱アセトニトリルにより粉砕し、冷却し、ろ過により単離し、エーテルで洗浄し、真空乾燥するとＮ−｛４−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝シクロペンタンカルボキサミド（０．４８ｇ）を微細白色固体として得た、ｍｐ１８３−１８６℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の分析理論値：Ｃ，６５．３５；Ｈ，７．１８；Ｎ，１８．１４；実測値：Ｃ，６５．０６；Ｈ，６．９０；Ｎ，１８．１３。
【０４５３】
実施例３６７
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソブチルアミド
【０４５４】
【化１２６】
2008538203.tif 000120
三臭化ホウ素（２．５当量、１５．６ｍＬのジクロロメタン中１Ｍ溶液）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソブチルアミド（２．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）懸濁液に滴下しながら加えた。反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温めてから１日間攪拌した。さらに三臭化ホウ素（５当量、３１ｍｍｏｌ、３１ｍＬ）を、混合物に加えた。反応液を、メタノール（１００ｍＬ）で徐々にクエンチしてから、減圧濃縮した。残渣を、６Ｍの塩酸（１００ｍＬ）と組合わせて、５０℃に加熱し、２時間攪拌した。生じた溶液を冷却（氷浴）してから、６Ｍの水酸化ナトリウムの添加より遊離塩基性（ｐＨ９）にした。褐色ガム質固体が塩基性水溶液中に形成された。生成した固体を、ジクロロメタン（６×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから減圧濃縮した。この物質を、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを有するジクロロメタン中０〜２０％メタノールの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ４０＋Ｍカラム）により精製して淡褐色固体を得た。固体を、熱アセトニトリルにより粉砕し、冷却し、ろ過により単離し、エーテルで洗浄し、真空乾燥するとＮ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソブチルアミド（０．０４９ｇ）を白色固体として得た、ｍｐ２２２−２２４℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・０．２５ＨＢｒ・０．１０Ｈ２Ｏの分析理論値：Ｃ，６０．４６；Ｈ，６．８０；Ｎ，１８．５５；実測値：Ｃ，６０．２６；Ｈ，６．６４；Ｎ，１８．４３。
【０４５５】
実施例３６８
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
【０４５６】
【化１２７】
2008538203.tif 000121
三臭化ホウ素（２．５当量、２０ｍＬのジクロロメタン中１Ｍ溶液）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（３ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）懸濁液に滴下しながら加えた。反応混合物を、周囲温度にゆっくりと温めてから４時間攪拌した。さらに三臭化ホウ素（２ｍＬ）を加え、混合物を３時間攪拌した。反応液を、メタノール（２０ｍＬ）で徐々にクエンチしてから、減圧濃縮した。残渣を、６Ｍの塩酸（５０ｍＬ）と組合わせて、５０℃に加熱し、２時間攪拌した。生じた溶液をスラリーに減圧濃縮し、冷却（氷浴）してから、メタノール中７Ｍのアンモニア（４０ｍＬ）の添加より遊離塩基性にした。この混合物を減圧濃縮し、メタノール中７Ｍのアンモニア（４０ｍＬ）の添加をさらに２回繰り返した。濃縮された物質のような褐色スラッジを、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを有するジクロロメタン中メタノールの勾配で溶出する、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ４０＋Ｍカラム）により精製して淡褐色固体を得た。固体を、熱アセトニトリルにより粉砕し、冷却し、ろ過により単離し、エーテルで洗浄し、真空乾燥するとＮ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（０．１ｇ）を微細ベージュ色固体として得た、ｍｐ２１６−２１９℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓの分析理論値：Ｃ，５２．８８；Ｈ，５．８２；Ｎ，１９．２７；実測値：Ｃ，５２．６２；Ｈ，５．７１；Ｎ，１９．０２。
【０４５７】
実施例３６９
（４−アミノ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート
【０４５８】
【化１２８】
2008538203.tif 000122
ＴＨＦ中、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（２．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１．５当量、８．７ｍｍｏｌ、２．２ｇ）に次いでＣＢＺ−Ｌ−バリン（１．５当量、８．７ｍｍｏｌ、２．３ｇ）を加えた。懸濁液を５分間攪拌後、氷浴中で冷却した。この冷却反応混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、１．８当量、１０．４ｍｍｏｌ、２．０ｍｌ）を加え、反応液を室温に温めて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、粗製固体を、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを有するジクロロメタン中０〜８％メタノールの勾配で溶出する、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ４０＋Ｍカラム）により精製して固体を得た。この固体をジエチルエーテル中加熱し、ろ過すると（４−アミノ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート（２ｇ）をベージュ色固体として得た、ｍｐ９９−１００℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｓの分析理論値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，６．０８；Ｎ，１４．０８；実測値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，６．３１；Ｎ，１３．８２。
【０４５９】
実施例３７０
（４−アミノ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルＬ−バリネート
【０４６０】
【化１２９】
2008538203.tif 000123
水素化用ボトルに、（４−アミノ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）に次いでメタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）ならびに濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物を加えた。これに、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加え、反応液を、４０ｐｓｉ（２．８×１０５Ｐａ）で一晩水素化した。この反応混合物に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加え、反応液を、４０ｐｓｉ（２．８×１０５Ｐａ）で１８時間水素化した。反応液を、ＣＥＬＩＴＥフィルター補助剤を通してろ過し、ろ液を蒸発させて透明油を得た。生成物を、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを有するジクロロメタン中０〜８％メタノールの勾配で溶出する、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ４０＋Ｍカラム）により精製して（４−アミノ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルＬ−バリネート（０．４９５ｇ）を灰白色固体として得た、ｍｐ１６１−１６３℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓの分析理論値：Ｃ，５４．５３；Ｈ，６．５４；Ｎ，１８．１７；実測値：Ｃ，５３．９６；Ｈ，６．６２；Ｎ，１７．８５、デルタＣ＝０．５７。
【０４６１】
実施例３７１
［４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノール
【０４６２】
【化１３０】
2008538203.tif 000124
パートＡ
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（９０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１７．５ｍＬ、１２５．６ｍｍｏｌ）を、粗製４−クロロ−３−ニトロキノリン（１３．１０ｇ、６２．８１ｍｍｏｌ）および１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルアミン塩酸塩（１０．０ｇ、６５．９５ｍｍｏｌ）の混合物に連続して加えた。反応混合物を、４５℃の油浴中に１時間入れてから減圧濃縮した。残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで希釈した。ＴＨＦを減圧留去した。固体をろ過により単離し、乾燥すると１６．１０ｇの３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミンを淡黄色固体として得た。
【０４６３】
パートＢ
３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン（２．５０ｇ）、１０％パラジウム炭素（０．２５ｇ）、およびエタノール（４０ｍＬ）の混合物を、Ｐａｒｒ装置上で水素圧下に置いた。反応が完了したら、混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター剤層を通してろ過した。フィルターケークをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮すると２．２３ｇのＮ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミンを黄橙色油として得た。
【０４６４】
パートＣ
塩化クロロアセチル（１２ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（３５．３ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２０分かけて滴下ロートを介して加えた。窒素雰囲気下、生じた溶液を周囲温度で２４時間攪拌し、この溶液を４０℃でさらに２４時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移した。有機層を水（２×２００ｍＬ）とブライン（２×２００ｍＬ）とで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると３８．３ｇの２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを淡褐色固体として得た。
【０４６５】
パートＤ
３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（３．８ｇの７７％純度物質、１４．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中、２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３．０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１５．５時間後、この攪拌溶液に水酸化アンモニウム（１２ｍＬ）に次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、二相混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈してから分液ロートに移した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機フラクションを合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカゲルカートリッジ、ジクロロメタン中３〜２０％メタノールで溶出）用いるカラムクロマトグラフィにより精製して１．６ｇの２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄色固体として得た。
【０４６６】
パートＥ
窒素雰囲気下、酢酸カリウム（０．４１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．２８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、生じた懸濁液を５０℃に加熱した。１７時間後、懸濁液を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに懸濁し、水酸化リチウム一水和物（０．３５ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生じた溶液を周囲温度で１８時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（水中６Ｎ）で中和した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とで抽出した。有機フラクションを合わせて、濃縮し、得られた黄色固体をアセトニトリルから結晶化した。結晶をろ過により単離し、６５℃のオーブン内で真空乾燥すると０．２０ｇの［４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノールを灰白色固体として得た、ｍｐ２３９−２４１℃。
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏの分析理論値：Ｃ，６４．６２；Ｈ，６．５１；Ｎ，１７．７３；実測値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．６９；Ｎ，１７．６２。
【０４６７】
実施例３７２〜４５０
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中、１−（４−アミノブチル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３０ｍｇ、１当量、塩化３−メトキシプロピオニルの代わりに塩化メトキシアセチルを用いて実施例３の一般法に従って調製）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）の溶液を、下表の試薬（１．１当量）を含有する管に加えた。反応混合物を一晩ボルテックスしてから水（１００μＬ）でクエンチした。溶媒を、真空遠心分離により除去した。残渣を、以下の方法に従って固体支持液体−液体抽出により精製した。サンプルを、クロロホルム（１ｍＬ）に溶解してから、約２０分間１Ｍの水酸化ナトリウム（６００μＬ）で平衡化させた珪藻土上に装填した。１０分後、クロロホルム（５００μＬ）を加えて、採取プレートのウェル内に生成物を珪藻土から溶出させた。さらに１０分後、この方法をさらにクロロホルム（５００μＬ）で繰り返した。次いで溶媒を真空遠心分離により除去した。
【０４６８】
パートＢ
残渣（試験管内）を、ジクロロメタン（５００μＬ）と合わせて、管をボルテックスして固体を溶解した。溶液を冷却（０℃）してから、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの４００μＬ）を加えた。混合物を５分間渦巻かせ、３０分間冷却してから、周囲温度で６４時間ボルテックスした。さらにジクロロメタン（５００μＬ）と三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの４００μＬ）とを加え、混合物を一晩ボルテックスした。次いで溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を、メタノール（５００μＬ）および塩酸（６Ｎの５００μＬ）で希釈した。溶媒を真空遠心分離により除去した。化合物を、実施例８〜７２に記載された方法に従って精製した。下表は、各実施例に使用された試薬、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０４６９】
【化１３１】
2008538203.tif 000125
【０４７０】
【化１３２】
2008538203.tif 000126
【０４７１】
【化１３３】
2008538203.tif 000127
【０４７２】
【化１３４】
2008538203.tif 000128
【０４７３】
【化１３５】
2008538203.tif 000129
【０４７４】
【化１３６】
2008538203.tif 000130
【０４７５】
【化１３７】
2008538203.tif 000131
【０４７６】
【化１３８】
2008538203.tif 000132
【０４７７】
【化１３９】
2008538203.tif 000133
実施例４５１〜４６６
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中、１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３１ｍｇ、１当量、塩化３−メトキシプロピオニルの代わりに塩化メトキシアセチルを用い、およびｔ−ブチルＮ−｛４−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］ブチル｝カルバメートの代わりにｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カルバメートを用いて実施例３の一般法に従って調製）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）の溶液を、試験管に入れた。下表の試薬（１．１当量）を加え、反応混合物を一晩渦巻かせた。反応液を、濃水酸化アンモニウム（１００μＬ）でクエンチし、溶媒を、真空遠心分離により除去した。
パートＢ
残渣（試験管内）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）と合わせて、管を渦巻かせて固体を溶解した。溶液を冷却（０℃）してから、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの４００μＬ）を加えた。反応液を、約０℃で２０分間維持した。メタノール（１ｍＬ）および塩酸（６Ｎの５００μＬ）を加え、管を約３０分間渦巻かせた。溶媒を真空遠心分離により除去した。化合物を、実施例８〜７２に記載された方法に従って精製した。下表は、各実施例に使用された試薬、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０４７８】
【化１４０】
2008538203.tif 000134
【０４７９】
【化１４１】
2008538203.tif 000135
実施例４６７〜４７８
パートＡ
１−（４−アミノブチル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１０．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、メタノール（１６０ｍＬ）に次いで酢酸（４０ｍＬ）を添加した。反応液を５分間攪拌し、ピリジン３−カルボキサルデヒド（５．４ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度で一晩攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３３．４ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を、生じたイミンに１０分間に亘って少量づつ加えた。４５分後、溶媒を蒸発させて油を得た。この油に、飽和重炭酸ナトリウム水（２００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）とで洗浄した。生成物を、ジクロロメタン中２０％メタノール（２×１００ｍＬ）により水層から抽出した。有機層を合わせて、溶媒を蒸発させると粗製２−メトキシメチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（約２ｇ）を得た。水層を、ジクロロメタン中２０％ジメチルホルムアミド（２×１００ｍＬ）により再度抽出した。有機層を合わせて溶媒を蒸発させると粗製２−メトキシメチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（約２ｇ）を得た。
【０４８０】
パートＢ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中、２−メトキシメチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４０ｍｇ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）の溶液を、下表の試薬（１．１当量）を含有する管に加えた。反応混合物を４時間ボルテックスしてから水（５０μＬ）でクエンチした。溶媒を、真空遠心分離により除去した。残渣を、以下の方法に従って固体支持液体−液体抽出により精製した。サンプルを、クロロホルム（１ｍＬ）に溶解してから、約２０分間１Ｍの水酸化ナトリウム（６００μＬ）で平衡化させた珪藻土上に装填した。１０分後、クロロホルム（５００μＬ）を加えて、採取プレートのウェル内に生成物を珪藻土から溶出させた。さらに１０分後、この方法をさらにクロロホルム（５００μＬ）で繰り返した。次いで溶媒を真空遠心分離により除去した。
【０４８１】
パートＣ
残渣（試験管内）を、ジクロロメタン（５００μＬ）と合わせて、管を渦巻かせて固体を溶解した。溶液を冷却（０℃）してから、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの４００μＬ）を加えた。混合物を１０分間渦巻かせ、３０分間冷却してから、周囲温度で一晩渦巻かせた。次いで溶媒を真空遠心分離により除去した。残渣を、メタノール（５００μＬ）および塩酸（６Ｎの５００μＬ）で希釈し、混合物を約３０分間渦巻かせた。溶媒を真空遠心分離により除去した。化合物を、実施例８〜７２に記載された方法に従って精製した。下表は、各実施例に使用された試薬、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０４８２】
【化１４２】
2008538203.tif 000136
【０４８３】
【化１４３】
2008538203.tif 000137
実施例４７９〜５４３
下表の化合物は、２−メトキシメチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの代わりに、１−（４−ベンジルアミノブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを用いて実施例４６７〜４７８のパートＢおよびＣの方法に従って調製し、精製した。１−（４−ベンジルアミノブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、ピリジン３−カルボキサルデヒドの代わりにベンズアルデヒドおよび１−（４−アミノブチル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの代わりに、１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを用いて実施例４６７〜４７８のパートＡの一般法に従って調製した。下表は、各実施例に使用された試薬、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０４８４】
【化１４４】
2008538203.tif 000138
【０４８５】
【化１４５】
2008538203.tif 000139
【０４８６】
【化１４６】
2008538203.tif 000140
【０４８７】
【化１４７】
2008538203.tif 000141
【０４８８】
【化１４８】
2008538203.tif 000142
【０４８９】
【化１４９】
2008538203.tif 000143
【０４９０】
【化１５０】
2008538203.tif 000144
【０４９１】
【化１５１】
2008538203.tif 000145
実施例５４４〜５５０
下表の化合物は、実施例１１１〜１４０の一般法に従って調製された。該表は、出発物質エーテルの参考文献、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０４９２】
【化１５２】
2008538203.tif 000146
【０４９３】
【化１５３】
2008538203.tif 000147
＊特に例示されていないが、化合物は、開示された合成法を用いて容易に調製される。
【０４９４】
実施例５５１
［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メタノール
【０４９５】
【化１５４】
2008538203.tif 000148
パートＡ
１５０ｍＬのＴＨＦに溶解された１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２３．４ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの１．８ＭのＮａＯＨ水溶液で処理し、混合物を氷浴中に入れた。次に１５０ｍＬのＴＨＦ中、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５７．３ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴下により加えた。混合物を周囲温度に一晩温めた。ＴＨＦを減圧留去し、残った水溶液を、ｐＨが３に達するまで１ＭのＨ２ＳＯ４で処理した。混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をＨ２Ｏとブラインとで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮すると、ｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバメート（５０．４ｇ）を無色シロップとして得られ、放置すると固化した。
【０４９６】
パートＢ
３００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解されたｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバメート（７．８１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃に冷却した。反応混合物を、ジエチルアミノサルファートリフロリド（ＤＡＳＴ）（６．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度に一晩温めた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３液で処理し、層を分離した。有機部分を、飽和ＮａＨＣＯ３液、Ｈ２Ｏとブラインとで連続洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により、６．２７ｇのｔ−ブチル−２−フルオロ−２−メチルプロピルカルバメートを琥珀色油として得られ、放置すると固化した。
【０４９７】
パートＣ
ｔ−ブチル−２−フルオロ−２−メチルプロピルカルバメート（６．２７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を、４５ｍＬのエタノール中３．０ＭのＨＣｌで処理し、混合物を９０℃に２時間加熱した。次に反応混合物を減圧濃縮すると４．０２ｇの２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩を白色固体として得た。
【０４９８】
パートＤ
２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（４．０２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。トリエチルアミン（１３．１ｍＬ、９４．２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン（６．５６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、Ｎ２下で２日間攪拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮して暗黄色固体として得た。固体を２００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、混合物を急速攪拌しながら加熱攪拌した。混合物を冷却して黄色固体をろ過により単離した。この物質をＨ２Ｏで洗浄して真空乾燥すると、Ｎ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（８．３６ｇ）を黄色粉末として得た。
【０４９９】
パートＢ
８０ｍＬのアセトニトリルに溶解されたＮ−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミン（２．６４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を圧力ボトルに入れた。次に白金炭素（５％、５００ｍｇ）を加え、反応混合物をＨ２下５０ＰＳＩ（３．４×１０５Ｐａ）で振とうさせた。５時間後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥフィルター剤のパッドを通してろ過した。このパッドをアセトニトリルでリンスし、ろ液を合わせて減圧濃縮すると２．１２ｇのＮ４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを褐色泡状物として得た。
【０５００】
パートＦ
Ｎ４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（２．１２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を、９０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、攪拌溶液をＮ２下で０℃に冷却した。次にトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）および塩化アセトキシアセチル（１．０７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物一晩攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、生じた物質を９０ｍＬのエタノールに溶解し、５ｍＬのトリエチルアミンで処理した。この混合物を４日間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、減圧濃縮すると紫色固体を得た。この紫色固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）とに分配した。層を分離して水層部分をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、減圧濃縮して紫色固体を得た。生じた物質を、５０ｍＬのメタノールに溶解し、１ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理した。１時間後、この混合物を３．５％ＮａＨ２ＰＯ４液で処理し、メタノールを減圧蒸発により除去した。水溶液から褐色固体が沈殿し、ろ過により単離した。褐色固体をＨ２Ｏでリンスしてから乾燥すると、１．８１ｇの［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ「４，５−ｃ」［１，５］ナフチリジン−２−イル］メタノールを得た。
【０５０１】
パートＧ
５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解された［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ「４，５−ｃ」［１，５］ナフチリジン−２−イル］メタノール（１．５３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（６６３μＬ、６．７０ｍｍｏｌ）、および１０ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）で処理した。２時間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３液で処理し、層を分離した。有機部分を３．５％ＮａＨ２ＰＯ４液、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０〜６０％アセトン／ヘキサン類）により、１．５９ｇの［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチルアセテートを灰白色粉末として得た。
【０５０２】
パートＨ
［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチルアセテート（１．５９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．５２ｇ、５７〜８６％純度）で処理した。２時間攪拌後、反応混合物を、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と２０ｍＬの５％Ｎａ２ＣＯ３液とで処理し、層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）とで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると１．６７ｇの［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチルアセテートを灰白色固体として得た。
【０５０３】
パートＩ
［１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチルアセテート（１．６７ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で処理した。この混合物を急速に攪拌してから、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。急速攪拌を１時間続けた。次いで反応混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで処理した。層を分離し、有機部分を、５％Ｎａ２ＣＯ３液、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２．５％メタノール／ＣＨＣｌ３）により、１．１３ｇの［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチルアセテートを淡黄色固体として得た。
【０５０４】
パートＪ
１０ｍＬのメタノールに溶解された［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メチルアセテート（１．１３ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０ｍＬのメタノール中７％のアンモニア溶液で処理した。混合物を２時間攪拌してから、減圧濃縮した。生じた固体をＨ２Ｏで処理し、混合物を１５分間加熱還流した。混合物を冷却し、生じた淡黄色固体をろ過により単離した。この淡黄色固体を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理し、混合物を数分間急速攪拌した。混合物をろ過し、生じた白色固体を、冷ＣＨ２Ｃｌ２で数回に分けて洗浄し吸引乾燥した。エタノール／Ｈ２Ｏからの結晶化により、４７７ｍｇの［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メタノールを飛散性クリーム色結晶として得た、ｍｐ２４０−２４１℃。
【０５０５】
【化１５４Ａ】
2008538203.tif 000149
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ１６ＦＮ５Ｏの分析理論値：Ｃ，５８．１２；Ｈ，５．５７；Ｎ，２４．２１；実測値：Ｃ，５８．１９；Ｈ，５．５４；Ｎ，２４．１６。
【０５０６】
実施例５５２
２−［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］エタノール
【０５０７】
【化１５５】
2008538203.tif 000150
パートＡ
Ｎ４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミン（２．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、攪拌溶液をＮ２下で０℃に冷却した。次にトリエチルアミン（２．７８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＬｉ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２、ｐｐ．７０６−７２１の方法により調製された塩化３−（ベンジルオキシ）プロパノイル（２．１３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物一晩攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。生じた物質を８０ｍＬのエタノールに溶解し、５ｍＬのトリエチルアミンと組合わせ、混合物を４日間加熱還流した。次に反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。生じた固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）とＨ２Ｏ（７５ｍＬ）とに分配した。層を分離して有機部分を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、減圧濃縮して固体を得た。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１〜２％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）により、０．８３ｇの非環化アミド（３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−［（２−フルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］［１，５］ナフチリジン−３−イル｝プロパンアミド）および所望の２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを得た。所望の物質のさらなるクロマトグラフィ（１０％メタノール／ＣＨＣｌ３）により、１．３９ｇの淡橙色シロップを得た。単離アミドを、１０ｍＬのメタノール中７％アンモニアにこの物質を溶解することにより所望のイミダゾールに変換された。この混合物をステンレススチール製圧力容器に入れ、容器を密封して１５０℃に一晩加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）により０．５０ｇの所望の生成物が得られ、次の反応の第一のバッチの物質と組合わせた。
【０５０８】
パートＢ
２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン（１．８９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．５０ｇ、５７〜８６％純度）で処理した。２時間攪拌後、反応混合物を５０ｍＬの２％Ｎａ２ＣＯ３液で処理し、層を分離した。水層部分をさらに２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、２％Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると１．９７ｇの２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン５−オキシドを灰白色固体として得た。
【０５０９】
パートＣ
２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン５−オキシド（１．９７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で処理した。この混合物を急速に攪拌してから、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．００ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。急速攪拌を１時間続けた。次いで反応混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで処理した。層を分離し、有機部分を、５％Ｎａ２ＣＯ３液、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）により、０．９０ｇの２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを黄色固体として得た。
【０５１０】
パートＤ
２０ｍＬのメタノールに溶解された２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（０．７８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）と０．６８ｍＬのエタノール中３ＭのＨＣｌとで処理した。この混合物を、Ｈ２下、５０ＰＳＩ（３．４×１０５Ｐａ）で一晩振とうさせた。さらに１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）およびエタノール中３ＭのＨＣｌ（０．３３ｍＬ）を加え、２４時間振とうを続けた。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥフィルター剤のパッドを通してろ過した。このパッドをメタノールでリンスし、ろ液を合わせて、減圧濃縮した。生じた物質を２０ｍＬのＨ２Ｏと２ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨ液とで処理し、ＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）に抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％ＣＭＡ／ＣＨＣｌ３）により白色粉末を得た。エタノール／Ｈ２Ｏからの結晶化により、２７６ｍｇの２−［４−アミノ−１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］エタノールを白色針状晶として得た、ｍｐ２２４−２２５℃。
【０５１１】
【化１５５Ａ】
2008538203.tif 000151
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ５Ｏの分析理論値：Ｃ，５９．３９；Ｈ，５．９８；Ｎ，２３．０９；実測値：Ｃ，５９．５７；Ｈ，５．７５；Ｎ，２３．０７。
【０５１２】
実施例５５３〜５９３
パートＡ
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中、１−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量、塩化メトキシアセチルの代わりに塩化メトキシプロピオニルを用いて実施例１４６の一般法に従って調製）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ）の溶液を、下表の試薬（１．１当量）を含有する管に加えた。反応混合物を一晩渦巻かせ、反応混合物を水（２滴）でクエンチし、溶媒を、真空遠心分離により除去した。反応混合物を、以下の方法に従って固体支持液体−液体抽出により精製した。サンプルを、クロロホルム（１ｍＬ）に溶解してから、約２０分間２Ｍの炭酸ナトリウム液（６００μＬ）で平衡化させた珪藻土上に装填した。１０分後、クロロホルム（５００μＬ）を加えて、採取プレートのウェル内に生成物を珪藻土から溶出させた。さらに１０分後、この工程をさらにクロロホルム（５００μＬ）で繰り返した。次いで溶媒を真空遠心分離により除去した。
【０５１３】
パートＢ
パートＡの物質を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、溶液を冷却（０℃）した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍの４００μＬ）を加え、反応混合物を一晩渦巻かせた。メタノール（１ｍＬ）および６Ｎの塩酸（５００μＬ）を加え、反応混合物を１５分間ボルテックスした。溶媒を真空留去した。化合物を、実施例１５０〜１５５に記載されたとおり精製した。下表は、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０５１４】
【化１５６】
2008538203.tif 000152
【０５１５】
【化１５７】
2008538203.tif 000153
【０５１６】
【化１５８】
2008538203.tif 000154
【０５１７】
【化１５９】
2008538203.tif 000155
【０５１８】
【化１６０】
2008538203.tif 000156
実施例５９４〜６３２
下表の化合物は、１−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンの代わりに１−（２−アミノエチル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを用いて実施例５５３〜５９３に記載された方法に従って調製し、精製した。下表は、各実施例に使用された試薬、生じた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩に関して観測された正確な質量を示している。
【０５１９】
【化１６１】
2008538203.tif 000157
【０５２０】
【化１６２】
2008538203.tif 000158
【０５２１】
【化１６３】
2008538203.tif 000159
【０５２２】
【化１６４】
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【０５２３】
【化１６５】
2008538203.tif 000161
実施例６３３
［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メタノール
【０５２４】
【化１６６】
2008538203.tif 000162
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、２−（エトキシメチル）−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン（２．０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールの代わりに２−メチルプロパン−１−アミンを用いて実施例１４８の一般法に従って調製）の冷却溶液（氷浴）に、三臭化ホウ素（２０ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ溶液）を加えた。この混合物は淡紫色に変色し、周囲温度で４４時間攪拌した。反応液を、メタノール（２０ｍＬ）と塩酸水（６Ｎ、１０ｍＬ）とでクエンチした。４時間攪拌後、水酸化ナトリウム水（５０％）の添加により、ｐＨを１０に調整した。攪拌しながらジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性フラクションをクロロホルム（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて濃縮すると、１．４ｇの［４−アミノ−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−２−イル］メタノールを白色粉末として得た、ｍｐ２２６−２２８℃。
【０５２５】
【化１６６Ａ】
2008538203.tif 000163
Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏの分析理論値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，６．３１；Ｎ，２５．８１；実測値：Ｃ，６１．２６；Ｈ，６．０７；Ｎ，２５．７５。
【０５２６】
実施例６３４
２−（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）エチルアセテート
【０５２７】
【化１６７】
2008538203.tif 000164
パートＡ
トルエン中、Ｎ４−イソブチルキノリン−３，４−ジアミン（１３．０ｇ、６０．４６ｍｍｏｌ）に、ピリジン塩酸塩（２．１ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）に次いで塩化３−クロロプロピオニル（１．１当量）を加えた。クリーム状懸濁液を、周囲温度で４時間攪拌してから、溶媒を減圧蒸発させた。得られた黄褐色固体をクロロホルムに溶解し、溶液を分液ロートに移した。有機層を、水（１×）とブライン（２×）とで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させると黄褐色固体（２１ｇ）を得た。この黄褐色固体の一部（７ｇ）を酢酸（１１０ｍＬ）に溶解し、周囲温度で４時間攪拌した。反応液を氷浴中で冷却し、６ＭのＮａＯＨ（３００ｍＬ）を少量づつ加え、クリーム状懸濁液を得た。反応混合物を分液ロートに移し、生成物をクロロホルム（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を減圧蒸発させると２−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）エチルアセテートを褐色油（１０ｇ）として得られ、これを次のステップに進めた。
【０５２８】
パートＢ
クロロホルム中、２−（１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）エチルアセテート（７．４１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１０．３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を周囲温度で４時間攪拌した。次に反応液を分液ロートに移し、ブライン（２×）で洗浄した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し；ろ液を減圧蒸発させるとＮ−オキシド（１５ｇ）を褐色固体として得た。
この褐色固体をクロロホルムに溶解し、氷浴中で冷却し、トリクロロアセチルイソシアネート（６．４ｇｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を滴下様式で加えた。反応液を１時間攪拌後、さらに１．５当量のトリクロロアセチルイソシアネートを加え、反応液を周囲温度で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエタノールに懸濁させた。カリウムエトキシドをこの懸濁液に加え、反応液を１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、分液ロートに移した。有機層を、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、水層から分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過し；ろ液を減圧蒸発させると褐色固体を得た。生成物を、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを有するジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配で溶出する、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ４０＋Ｍカラム）により単離して固体（約７ｇ）を得た。この固体の一部を、アセトニトリルから再結晶すると２−（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）エチルアセテートを白色固体（０．１０９ｇ）として得た、ｍｐ１８７−１８９℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・０．４０Ｈ２Ｏの分析理論値：Ｃ，６４．８１；Ｈ，６．８９；Ｎ，１６．７９；実測値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，６．４６；Ｎ，１６．９０。
【０５２９】
実施例６３５
［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチルアセテート
【０５３０】
【化１６８】
2008538203.tif 000165
攪拌バーを備えた丸底フラスコに、１−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）に次いでジクロロエタン（２０ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）を加えた。この攪拌懸濁液に、塩化アセチル（０．２７ｍＬ、１．１当量）を加え、反応液を周囲温度で３０分間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させると固体を得た。生成物を、分取ＨＰＬＣ（１％水酸化アンモニウムを有するジクロロメタン中０〜７％のメタノールの勾配で溶出する、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ  ４０＋Ｍカラム）による２回の精製により単離して［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチルアセテートを灰白色固体（１３０ｍｇ）として得た、ｍｐ２０３−２０５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３・０．２５ＣＨ４Ｏの分析理論値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，６．２９；Ｎ，１６．６６；実測値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，６．２２；Ｎ，１６．９７。
【０５３１】
実施例６３６
［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチルＬ−バリデート
【０５３２】
【化１６９】
2008538203.tif 000166
［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチルＬ−バリデートは、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドの代わりに、１−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを用いて（４−アミノ−１−｛４−｛（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メチルＬ−バリデートを調製するために使用された一般法に従って調製された。生成物は、灰白色針状晶として得られた、ｍｐ１９０−１９２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ３の分析理論値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，７．０６；Ｎ，１８．１７；実測値：Ｃ，６２．０８；Ｈ，７．１１；Ｎ，１７．９６。
本発明の方法を実施する際に有用な代表的な化合物
上記の実施例のもののうち幾つかを含む一定の代表的な化合物は、以下の式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｎ、ＩｏまたはＩｐ、および以下の置換基ｎならびにＲ１を有し、表の各列は、本発明の方法を実施する際に有用な特定の化合物を表すために式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｎ、ＩｏまたはＩｐに整合させている。
【０５３３】
【化１７０】
2008538203.tif 000167
【０５３４】
【化１７１】
2008538203.tif 000168
【０５３５】
【化１７２】
2008538203.tif 000169
ヒト細胞におけるサイトカイン誘導
サイトカイン誘導を評価するために、インビトロヒト血液細胞系を使用する。活性は、Ｔｅｓｔｅｒｍａｎらによる「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５−３７２頁（１９９５年９月）に記載されているように、培養培地に分泌されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）の測定に基づいている。
【０５３６】
培養用の血液細胞の調製
健常なヒトドナーからの全血を、静脈穿刺により、ＥＤＴＡを含有するバキュテイナー管またはシリンジに採取される。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ミズーリ州）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）を用いて密度勾配遠心分離により全血から分離される。血液は、ダルベッコ燐酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）により１：１に希釈される。交互に、全血を、密度勾配培地を含有するＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ社、ロングウッド、フロリダ州）の遠心分離フリット管に入れる。ＰＢＭＣ層を採取し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、完全ＲＰＭＩ培地に４×１０６細胞／ｍＬで再懸濁する。ＰＢＭＣ懸濁液を、試験化合物を含有するＲＰＭＩ完全培地の等容量を含有する９６ウェル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
【０５３７】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加に関して最終濃度が１％を超えてはならない。化合物は一般に、３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。対照としては、培地のみを有する細胞サンプル、ＤＭＳＯのみを有する細胞サンプル（化合物なし）、および参照化合物を有する細胞サンプルが挙げられる。
【０５３８】
インキュベーション
試験化合物の溶液は、完全ＲＰＭＩを含有する最初のウェルに６０μＭで加え、ウェル内で連続３倍希釈を行う。次いでＰＢＭＣ懸濁液を、等容量でウェルに添加し、試験化合物の濃度を所望の範囲（通常３０〜０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬである。プレートは、滅菌プラスチックの蓋で覆い、緩やかに混合してから、５％二酸化酸素雰囲気中、３７℃で１８時間から２４時間インキュベートする。
【０５３９】
分離
インキュベーション後、プレートを４℃で１０００ｒｐｍ（凡そ２００×ｇ）において１０分間遠心分離する。無細胞培養上澄液を取り出し、滅菌ポリプロピレン管に移す。サンプルは、分析まで−３０℃から−７０℃に維持する。該サンプルを、ＥＬＩＳＡによるＩＦＮ−αおよびＩＧＥＮ／Ｂｉｏ  ＶｅｒｉｓアッセイによるＴＮＦ−αについて分析する。
【０５４０】
インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ＩＦＮ−α濃度を、ピスカタウェイ、ニュージャージー州、ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのヒトマルチサブタイプの比色サンドイッチＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１１０５）により判定する。結果はｐｇ／ｍＬで表される。
【０５４１】
ＴＮＦ−α濃度は、ＯＲＩＧＥＮ  Ｍ−Ｓｅｒｉｅｓ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙにより判定し、ガイサースバーグ、メリーランド州、以前はＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌとして知られていたＢｉｏＶｅｒｉｓ社のＩＧＥＮ  Ｍ−８アナライザー上で読み取る。この免疫アッセイでは、キャマリロ、カリフォルニア州、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのヒトＴＮＦ−α捕捉および検出抗体対（カタログ番号ＡＨＣ３４１９およびＡＨＣ３７１２）を使用する。
【０５４２】
アッセイデータおよび分析
全体としてアッセイのデータ出力は、化合物濃度（ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）からなる。
【０５４３】
データ分析は２段階を有する。最初に平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウェル）または実験的バックグラウンド（通常、ＩＦＮ−αに関して２０ｐｇ／ｍＬおよびＴＮＦ−αに関して４０ｐｇ／ｍＬ）の大きな方を、各読取り値から差し引く。バックグラウンド差し引きが負になった場合、読取り値は「＊」として報告され、信頼性のない検出値として注記される。引き続く算出および統計において、「＊」は、ゼロとして処理される。第二に、全てのバックグラウンド差し引き値に、単一の修正比率を掛けて実験ごとのばらつきを減少させる。修正比率は、過去の６１の実験に基づく参照化合物の予想域（未修正読取り）で新たな実験における参照化合物域を割ったものである。これによって、用量応答曲線の形状を変えることなく、新たなデータに関する読取り値（ｙ軸）の基準化がもたらされる。使用される参照化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α−α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり、この予想域は、過去の６１の実験からの中間用量値の総計である。
【０５４４】
最低有効濃度は、所与の実験および化合物に関してバックグラウンドを差し引いた参照修正結果に基づいて算出される。最低有効濃度（μモル）は、試験されたサイトカインに関して一定のサイトカイン濃度（通常、ＩＦＮ−αに関して２０ｐｇ／ｍＬおよびＴＮＦ−αに関して４０ｐｇ／ｍＬ）を超える応答を誘導する試験化合物の最低濃度である。最大応答（ｐｇ／ｍＬ）は、用量応答曲線において到達した最大応答である。
【０５４５】
本発明の方法に用いられた化合物および密接なアナログは、上記の試験方法を用いてサイトカイン生合成を誘導する能力について試験した。使用されたアナログを下表に示す。
【０５４６】
【化１７３】
2008538203.tif 000170
＃この化合物は、具体的に例示されていないが、参考文献に開示された合成法を用いて容易に調製できる。
【０５４７】
実施例６および７の化合物および幾つかの密接に関連するアナログを、上記の方法を用いて試験した。実施例６、アナログ２、アナログ３およびアナログ５に関するＩＦＮ−α用量応答曲線は図１に示す。実施例６、アナログ２、アナログ３およびアナログ５に関するＴＮＦ−α用量応答曲線は図２に示す。実施例７、アナログ１、アナログ２およびアナログ４に関するＩＦＮ−α用量応答曲線は図３に示す。実施例７、アナログ１、アナログ２およびアナログ４に関するＴＮＦ−α用量応答曲線は図４に示す。ＩＦＮ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＴＮＦ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＩＦＮ−αに関する最大応答、ＴＮＦ−αに関する最大応答が下表７に示され、＃は、化合物が試験された個別の実験数である。化合物が１回以上の実験で試験された場合、示された値は中間値である。
【０５４８】
【化１７４】
2008538203.tif 000171
さらに、本発明の方法に用いられた化合物および密接なアナログは、上記の試験方法を用いてサイトカイン生合成を誘導する能力について試験した。使用されたアナログを下表に示す。
【０５４９】
【化１７５】
2008538203.tif 000172
実施例１４８および１４９の化合物は、上記の試験法を用いて試験した。実施例１４８、実施例１４９、アナログ６、およびアナログ７に関するＩＦＮ−α用量応答曲線を図５に示す。実施例１４８、実施例１４９、アナログ６、およびアナログ７に関するＴＮＦ−α用量応答曲線を図６に示す。ＩＦＮ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＴＮＦ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＩＦＮ−αに関する最大応答、ＴＮＦ−αに関する最大応答が下表８に示され、＃は、化合物が試験された個別の実験数である。化合物が１回以上の実験で試験された場合、示された値は中間値である。
【０５５０】
【化１７６】
2008538203.tif 000173
さらに、本発明の方法に用いられた化合物および密接なアナログは、上記の試験方法を用いてサイトカイン生合成を誘導する能力について試験した。使用されたアナログを下表に示す。
【０５５１】
【化１７７】
2008538203.tif 000174
実施例１６３の化合物および幾つかの密接に関連するアナログは、上記の試験法を用いて試験した。ＩＦＮ−α用量応答曲線を図７に示す。ＴＮＦ−α用量応答曲線を図８に示す。ＩＦＮ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＴＮＦ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＩＦＮ−αに関する最大応答、ＴＮＦ−αに関する最大応答が下表９に示され、＃は、化合物が試験された個別の実験数である。化合物が１回以上の実験で試験された場合、示された値は中間値である。
【０５５２】
【化１７８】
2008538203.tif 000175
＊４０ｐｇ／ｍＬの実験的バックグラウンド濃度以下。
【０５５３】
本発明の化合物および密接に関連するアナログは、上記の試験法を用いてサイトカイン生合成を誘導する能力について試験した。ＩＦＮ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＴＮＦ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＩＦＮ−αに関する最大応答、ＴＮＦ−αに関する最大応答が下表１０に示され、＃は、化合物が試験された個別の実験数である。化合物が１回以上の実験で試験された場合、示された値は中間値である。
【０５５４】
【化１７９】
2008538203.tif 000176
【０５５５】
【化１８０】
2008538203.tif 000177
【０５５６】
【化１８１】
2008538203.tif 000178
【０５５７】
【化１８２】
2008538203.tif 000179
【０５５８】
【化１８３】
2008538203.tif 000180
【０５５９】
【化１８４】
2008538203.tif 000181
【０５６０】
【化１８５】
2008538203.tif 000182
【０５６１】
【化１８６】
2008538203.tif 000183
【０５６２】
【化１８７】
2008538203.tif 000184
【０５６３】
【化１８８】
2008538203.tif 000185
【０５６４】
【化１８９】
2008538203.tif 000186
【０５６５】
【化１９０】
2008538203.tif 000187
【０５６６】
【化１９１】
2008538203.tif 000188
＊実験的バックグラウンド濃度以下。
全てのアナログは、具体的に例示されているか、または米国特許出願公開第２００４／０１４７５４３号に開示された合成法を用いて容易に調製される。
【０５６７】
本発明の化合物および密接に関連するアナログは、上記の試験法を用いてサイトカイン生合成を誘導する能力について試験した。ＩＦＮ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＴＮＦ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＩＦＮ−αに関する最大応答、ＴＮＦ−αに関する最大応答が下表１１に示され、＃は、化合物が試験された個別の実験数である。化合物が１回以上の実験で試験された場合、示された値は中間値である。
【０５６８】
【化１９２】
2008538203.tif 000189
【０５６９】
【化１９３】
2008538203.tif 000190
【０５７０】
【化１９４】
2008538203.tif 000191
【０５７１】
【化１９５】
2008538203.tif 000192
【０５７２】
【化１９６】
2008538203.tif 000193
【０５７３】
【化１９７】
2008538203.tif 000194
【０５７４】
【化１９８】
2008538203.tif 000195
【０５７５】
【化１９９】
2008538203.tif 000196
【０５７６】
【化２００】
2008538203.tif 000197
＊４０ｐｇ／ｍＬの実験的バックグラウンド以下のＴＮＦ
アナログ１〜５、４７〜５２、５８〜７４、１０９、１１３、および１１８は、具体的に例示されていないか、または米国特許第６，３３１，５３９号および米国特許第６，６７７，３４９号に開示された合成法を用いて容易に調製される。
アナログ５３〜５７、８１〜８３、８７〜９１、９７，９８、１０３、１０４、１０７、および１０８は、具体的に例示されていないか、または米国特許第６，５４１，４８５号および米国特許第６，５７３，２７３号に開示された合成法を用いて容易に調製される。
アナログ７３〜７６および１２４は、具体的に例示されていないか、または米国特許第６，６６４，２６４号に開示された合成法を用いて容易に調製される。
アナログ７７〜８０は、具体的に例示されていないか、または米国特許第６，６８３，０８８号に開示された合成法を用いて容易に調製される。
アナログ８４〜８６、９９、１００、１１１、および１１４は、具体的に例示されていないか、または米国特許第６，０６９，１４９号および米国特許第６，６７７，３４９号に開示された合成法を用いて容易に調製される。
アナログ９３〜９６、１０１、１０２、１０５、１０６、１１０、１１２、１１５、１１６、１１９、および１２３は、具体的に例示されていないか、または米国特許第６，４５１，８１０号および米国特許第６，７５６，３８２号に開示された合成法を用いて容易に調製される。
アナログ１２０〜１２２は、具体的に例示されていないか、または米国特許第６，６６４，２６５号に開示された合成法を用いて容易に調製される。
【０５７７】
本発明および幾つかの例における化合物および密接なアナログ（下表１３）は、上記の試験法を用いてサイトカイン生合成を誘導する能力について試験した。ＩＦＮ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＴＮＦ−αの誘導に関する最低有効濃度、ＩＦＮ−αに関する最大応答、ＴＮＦ−αに関する最大応答が下表１２に示され、＃は、化合物が試験された個別の実験数である。化合物が１回以上の実験で試験された場合、示された値は中間値である。
【０５７８】
【化２０１】
2008538203.tif 000198
【０５７９】
【化２０２】
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【０５８０】
【化２０３】
2008538203.tif 000200
＊＊作業例ではないが、この化合物は、開示された合成法を用いて容易に調製される。
【０５８１】
本明細書に引用された特許、特許文書、および刊行物の完全開示は、各々が個々に組み込まれているように、参照としてそれらの全体が本明細書に組み込まれている。本発明に対する種々の修飾および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者にとっては明らかとなろう。当然のことながら、本発明を、本明細書に記載された例示的実施形態および実施例により過度に限定する意図はなく、このような実施例および実施形態は例としてのみ提供され、本発明の範囲は、本明細書の添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０５８２】
【図１】図１は、実施例６、アナログ２、アナログ３、およびアナログ５に関するＩＦＮ−α用量応答曲線（下表７に示された値に相当）を示している。
【図２】図２は、実施例６、アナログ２、アナログ３、およびアナログ５に関するＴＮＦ−α用量応答曲線（下表７に示された値に相当）を示している。
【図３】図３は、実施例７、アナログ１、アナログ２、およびアナログ４に関するＩＦＮ−α用量応答曲線（下表７に示された値に相当）を示している。
【図４】図４は、実施例７、アナログ１、アナログ２、およびアナログ４に関するＴＮＦ−α用量応答曲線（下表７に示された値に相当）を示している。
【図５】図５は、実施例１４８、実施例１４９、アナログ６、およびアナログ７に関するＩＮＦ−α用量応答曲線（下表８に示された値に相当）を示している。
【図６】図６は、実施例１４８、実施例１４９、アナログ６、およびアナログ７に関するＴＮＦ−α用量応答曲線（下表８に示された値に相当）を示している。
【図７】図７は、実施例１６３、アナログ８、アナログ９、およびアナログ１０に関するＩＦＮ−α用量応答曲線（下表９に示された値に相当）を示している。
【図８】図８は、実施例１６３、アナログ８、アナログ９、およびアナログ１０に関するＴＮＦ−α用量応答曲線（下表９に示された値に相当）を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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