(57)【要約】  式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が詳細な説明において示される意味を有する化合物は、新規の効果的なＰＤＥ２インヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008526716.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ2−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はＲ１１及び／又はＲ１１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ１１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、フェニル、Ｒ２１で置換されたフェニル、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ２４によって置換されていてよく、かつＲ２２及びＲ２３が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ２４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲンである］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項２】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ2−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジメトキシフェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、メチル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル、モルホリノ又はジメチルアミノであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン、フェニル、Ｒ２１で置換されたフェニル、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項３】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ2−）であり、
Ａは、フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−ジメチルアミノ−フェニル、メトキシカルボニル、フェノキシ又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン、フェニル、Ｒ２１で置換されたフェニル、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項４】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、塩素、フェノキシ、フェニル、４−メトキシ−フェニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、シアノメチル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は、水素、メトキシ又はエトキシである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項５】
式Ｉで示される化合物であって：
（４−メトキシフェニル）−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
（３，４−ジメトキシ−フェニル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−フェニル−アミン
（３−ベンジルオキシフェニル）−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
（４−クロロフェニル）−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
（４′−メトキシビフェニル−４−イル）−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
（３−メトキシフェニル）−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−（４−フェノキシフェニル）−アミン
［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−（３−フェノキシフェニル）−アミン
（４−ベンジルオキシフェニル）−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−ｐ−トリル−アミン
（４−エトキシフェニル）−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミン
｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルアミノ］−フェニル｝−アセトニトリル
［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−（４−メチルスルファニルフェニル）−アミン
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［３−（４−フェノキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン
３−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（４−メトキシ−ベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
４−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル
（３−エトキシフェニル）−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−アミン
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−（３−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
２−［６−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル］−フェノール
（３，５−ジメトキシフェニル）−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
（３，４−ジエトキシフェニル）−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
［４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−フェニル］−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
（４−ブロモ−フェニル）−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
から選択される化合物並びにこれらの化合物の塩
【請求項６】
疾病の治療で使用するための請求項１から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
請求項１から５までのいずれか１項記載の１種以上の式Ｉの化合物と一緒に慣用の医薬品賦形剤及び／又は助剤を含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物を、敗血症ショック及び血管浮腫のような病理学的に高められた内皮活性及び減退した内皮遮断機能の状態を含むＰＤＥ２活性に関連する疾病の治療用の医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項９】
請求項１から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物を、（１）全ての種類の良性又は悪性の腫瘍を含む病理学的に高められた血管新生に関連する状態又は（２）関節炎型の疾患を含む血管新生に関連する全ての種類の炎症性疾病の治療用の医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項１０】
敗血症ショック及び血管浮腫のような病理学的に高められた内皮活性及び減退した内皮遮断機能の状態を治療を要する患者において治療する方法において、前記患者に治療学的に効果的な量の請求項１から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
（１）全ての種類の良性又は悪性の腫瘍を含む病理学的に高められた血管新生に関連する状態又は（２）関節炎型の疾患を含む血管新生に関連する全ての種類の炎症性疾病を治療を要する患者において治療する方法において、前記患者に治療学的に効果的な量の請求項１から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業で使用できる新規のトリアゾロフタラジン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
トリアゾロフタラジンは、当該技術分野から公知である。例えば、ＥＰ８５８４０号、Ｗ０９８／０４５５９号、Ｗ０９８／５０３８５号、Ｗ０９９／０６４０７号（ＵＳ６３１３１２５号に相当）、Ｗ００２／０８３１４０号、ＷＯ００／２６２１８号（ＵＳ６５２５０５５号に相当）、ＥＰ０７２８７５９号（ＵＳ ６００１８３０号に相当）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，（１９８８），３１．１１１５−１１２３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００４），４７，１８０７−１８２２及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００４）．４７，２１７６−２１７９は、種々の置換型を有するトリアゾロフタラジンを記載している。
【０００３】
しかしながら、本発明の意味内のアニリノ置換されたトリアゾロフタラジン誘導体は、それらには決して開示されていなかった。
【０００４】
ＷＯ０１／４７９２９号は、ＰＤＥ２阻害活性を有するトリアゾロトリアジノンを記載している。
【０００５】
しかしながら更に、トリアゾロフタラジン誘導体は、ＰＤＥ２インヒビターとしては決して説明されていなかった。
【０００６】
発明の開示
目下、以下に非常に詳細に説明する新規のトリアゾロフタラジン誘導体が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００７】
従って本発明は、式Ｉ
【化１】
2008526716.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ2−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル又はＲ１１及び／又はＲ１１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ１１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、フェニル、Ｒ２１で置換されたフェニル、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ２４によって置換されていてよく、かつＲ２２及びＲ２３が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ２４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲンである］で示される化合物並びにこれらの化合物の塩に関する。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、特にエチル基及びメチル基である。
【０００９】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、ヨウ素又は、特に臭素、塩素又はフッ素である。
【００１０】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、特にエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１１】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル（ＣＨ3Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）及びエトキシカルボニル（ＣＨ3ＣＨ2Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）基である。
【００１２】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが強調されるべきである。
【００１３】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１４】
完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トロフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ基が好ましい。この関連での"大部分が"とは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１５】
ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノは、前記の２個の異なる又は２個の同一のＣ1〜Ｃ4−アルキル基によって置換されたアミノ基を示す。例は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジイソプロピル基である。
【００１６】
ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ）−フェニルは、任意の可能な位置で、同一又は異なってよい前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の２個によって置換されているフェニル基を表す。
【００１７】
フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、フェニル基によって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、ベンジルオキシ基及びフェネトキシ基である。
【００１８】
シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、シアノ基によって置換されている前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、シアノメチル基及び２−シアノエチル基である。
【００１９】
４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジン−１−イルは、ピペラジン−１−イル基であって、その窒素原子で４位において前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つによって置換された基、例えば４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルを表す。
【００２０】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオは、硫黄原子の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、ブチルチオ、プロピルチオ及び、有利にはエチルチオ及びメチルチオ基である。
【００２１】
本発明の意味においては、本発明による化合物の２個の構造部が"結合"を意味する構成を介して結合されている場合には、前記の２個の部は、単結合を介して互いに直接結合されていると解されるべきである。
【００２２】
Ｈｅｔ１は、Ｒ２４によって置換されていてよく、かつＲ２２及びＲ２３が結合される窒素原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基である。
【００２３】
一実施態様においては、Ｈｅｔ１は、Ｒ２２及びＲ２３が結合される窒素原子と、場合によりＮＨ、Ｎ（Ｒ２４）、酸素及び硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基を表す。
【００２４】
Ｈｅｔ１は、例えばこれらに制限されないが、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリノ−４−イル、ピペラジン−１−イル及びホモピペラジン−１−イルを含んでよい。
【００２５】
本発明によるＨｅｔ１についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示したＨｅｔ１基のＲ２４で置換された誘導体、例えば４Ｎ−（Ｒ２４）−ピペラジン−１−イル又は４Ｎ−（Ｒ２４）−ホモピペラジン−１−イルを挙げることができる。
【００２６】
例証すると、好適なＨｅｔ１基の例としては、これらに制限されないが、４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジン−１−イル、例えば４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル又は、特にモルホリン−４−イルを挙げることができる。
【００２７】
本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、その全ての可能な異性形を指す。
【００２８】
本願で挙げられる複素環基は、特に示されない限りは、特にその全ての可能な位置異性体を指す。例えば、ピリジル又はピリジニルという用語は、単独で又は別の基の部分として、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含み、又はチオフェニルという用語は、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルを含む。
【００２９】
本願に示されるように置換された成分は、特に記載がない限り任意の可能な位置で置換されていてよい。
【００３０】
本願に挙げられる複素環基は、所定の置換基によって、特に示されない限りは、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素原子又は環窒素原子で置換されていてよい。
【００３１】
特に示されない限りは、本願に挙げられる原子価が満たされていない複素環の任意のヘテロ原子は、水素原子を有することで原子価が満たされると見なす。
【００３２】
任意の置換基が任意の成分中に１回以上存在する場合には、各定義は無関係である。
【００３３】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ２及びＲ３は、フェニル環がアミノ基に結合される結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、メタ位又はパラ位での結合が好ましい。
【００３４】
本発明による化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機及び有機の酸及び塩基のそれが特に挙げられる。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水不溶性の酸付加塩、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３５】
他方で、置換によっては塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００３６】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００３７】
専門知識によれば、本発明による化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、本発明による化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた本発明による化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００３８】
本発明による挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ2−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ）−フェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、モルホリノ又はジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、ハロゲン、フェニル、Ｒ２１で置換されたフェニル、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ２２及びＲ２３が結合される窒素原子と、場合によりＮ（Ｒ２４）、酸素又は硫黄から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する３員ないし７員の単環式の完全飽和の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ２４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲンである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００３９】
本発明によるより挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ2−）であり、
Ａは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ジメトキシフェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、メチル、ｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル、モルホリノ又はジメチルアミノであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン、フェニル、Ｒ２１で置換されたフェニル、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４０】
本発明による特に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ2−）であり、
Ａは、フェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、メチル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、フェノキシ、メトキシカルボニル又はジメチルアミノであり、その際、特に
Ａは、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン、フェニル、Ｒ２１で置換されたフェニル、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４１】
請求項１記載の式Ｉの化合物であって、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合又はメチレン（−ＣＨ2−）であり、
Ａは、フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−ジメチルアミノ−フェニル、メトキシカルボニル、フェノキシ又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、ハロゲン、フェニル、Ｒ２１で置換されたフェニル、完全にもしくは大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである化合物並びにこれらの化合物の塩。
【００４２】
本発明による殊に挙げるに値する化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、−Ｕ−Ａであり、その際、
Ｕは、直接的な結合であり、
Ａは、フェニル又はＲ１１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ１１は、フッ素、臭素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、その際、特に
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、かつ殊に
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル又は２−ブロモ−フェニルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、塩素、フェノキシ、フェニル、４−メトキシ−フェニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、シアノメチル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は、水素、メトキシ又はエトキシである化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４３】
請求項１記載の式Ｉの化合物であって、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル又は３−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、塩素、フェノキシ、フェニル、４−メトキシ−フェニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、シアノメチル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は、水素、メトキシ又はエトキシである化合物並びにこれらの化合物の塩。
【００４４】
請求項１記載の化合物であって、その式中、
Ｒ１は、フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、３−メトキシ−カルボニル−フェニル、４−メトキシ−カルボニル−フェニル、４−モルホリン−４−イル−フェニル、４−メトキシ−ベンジルであり、
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、該環は、モルホリン−４−イルであり、
Ｒ３は、水素である化合物並びにこれらの化合物の塩。
【００４５】
請求項１記載の化合物であって、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、フェニル−メトキシ、フェノキシ、クロロ、ブロモ、Ｒ２１で置換されたフェニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、シアノ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２１は、メトキシであり、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、該環は、モルホリン−４−イル又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、
Ｒ３は、水素である化合物並びにこれらの化合物の塩。
【００４６】
請求項１記載の化合物であって、その式中、Ｒ１は、４−メトキシ−フェニルであり、Ｒ２及びＲ３は、メトキシ又はエトキシである化合物並びにこれらの化合物の塩。
【００４７】
本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、本発明の範囲内で、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くにより包含される式Ｉの化合物である：
本発明による化合物の特定の一実施態様（実施態様１）は、式Ｉで示され、その式中、Ｕが直接的な結合であり、かつＡがフェニル又はＲ１１で置換されたフェニルである化合物を指す。
【００４８】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２）は、式Ｉで示され、その式中、Ｕが直接的な結合であり、かつＡがピリジニル又はチオフェニル、例えばピリジン−４−イルである化合物を指す。
【００４９】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様３）は、式Ｉで示され、その式中、Ｕがメチレンであり、かつＡがフェニル又はＲ１１で置換されたフェニルである化合物を指す。
【００５０】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様４）は、式Ｉで示され、その式中、Ｕがメチレンであり、かつＡがピリジニル又はチオフェニル、例えばチオフェン−２−イルである化合物を指す。
【００５１】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様５）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が（４−メトキシ−フェニル）−メチル又は４−メトキシ−フェニルである化合物を指す。
【００５２】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様６）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が４−メトキシ−フェニルである化合物を指す。
【００５３】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様７）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が（４−メトキシ−フェニル）−メチル、２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−メトキシカルボニル−フェニル又は４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル又は２−（トリフルオロメチル）−フェニル又は２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−メチル−フェニルである化合物を指す。
【００５４】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様８）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル又は２−（トリフルオロメチル）−フェニルである化合物を指す。
【００５５】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様９）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１が２−ブロモ−フェニルである化合物を指す。
【００５６】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１０）は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ２は、メチル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、塩素、フェノキシ、フェニル、４−メトキシ−フェニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチルチオ、シアノメチル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、かつ
Ｒ３は、水素である化合物を指す。
【００５７】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１１）は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、シアノメチル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルであり、かつ
Ｒ３は、水素である化合物を指す。
【００５８】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１１）は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ２は、フェニル環がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してメタ位で結合されており、かつ
Ｒ３は、フェニル環がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してメタ位又はパラ位で結合されている化合物を指す。
【００５９】
本発明による化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１４）は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ２は、フェニル環がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してパラ位で結合されており、かつ
Ｒ３は、フェニル環がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合される結合位置に対してメタ位で結合されている化合物を指す。
【００６０】
本発明による化合物の特定の一群は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル又は２−（トリフルオロメチル）−フェニルであり、
Ｒ２は、フェニル環がトリアゾロフタラジン骨格のアミノ基に結合されている結合位置に対してパラ位又はメタ位で結合されており、かつシアノメチル又は−Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２３であり、その際、
Ｒ２２及びＲ２３は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、モルホリン−４−イル又は４Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イルである化合物を指す。
【００６１】
本発明による化合物は、例えば以下のようにして、かつ以下に特記される反応工程に従って、又は特に以下の実施例に例として記載されるようにして、又はそれと同様にもしくは類似に当業者に公知の製造手法又は合成ストラテジーに従って製造することができる。
【００６２】
以下の反応式１に示されるように、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有する化合物は、式ＩＩで示され、その式中、Ｘは好適な離脱基、特に塩素である相応の化合物から、式ＩＩＩで示される相応のアニリン誘導体との反応によって得ることができる。
【００６３】
前記の求核置換反応は、以下の実施例に記載されるように又は当業者に公知のように実施することができ；従って、反応物の反応性に依存して、該反応は、それらの反応相手を溶剤を用いずに一緒に溶解させるか又はそれらの反応相手を好適な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で、反応を進行可能にする温度（この温度は、例えば反応物、周囲温度、高められた温度又は使用される溶剤の還流温度に応じて、又は好適な条件下で、それを上回ってよい）で、場合によりマイクロ波照射下で実施することができる。
【００６４】
式ＩＩＩの化合物は公知であるか、市販されているか、又は公知のように得ることができる。式ＩＩの化合物は、ここで後に記載されるようにして得ることができる。
【００６５】
反応式１
【化２】
2008526716.tif 000003
【００６６】
式ＩＩの出発化合物は、反応式４に示されるようにして又は以下の実施例に明記されるようにして得ることができるか、又はこれらの化合物は、例えばＲ．Ｗ．Ｃａｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．７，１８０７−１８２２（２００４）から当該技術分野で公知であるか、又はこれらの化合物は、公知の手順に従って又は当該技術分野に記載される化合物と同様にもしくは類似にして製造することができる。
【００６７】
反応式４
【化３】
2008526716.tif 000004
【００６８】
式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有し、かつＸが好適な離脱基、特に塩素である化合物は、式ＩＶの相応の化合物から、一段階で、式Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｚで示され、その式中、Ｚが好適な離脱基、例えば塩素である相応の化合物による環化反応によって、又は、二段階で、式ＶＩで示される単離可能な中間体であって、式ＩＶの化合物のアシル化によって得ることができ、かつ縮合反応によって式ＩＩの所望の化合物へと更に反応させることができる中間体を介して、それらのいずれかで得ることができる。前記反応は、以下の実施例に記載されるようにして、又は当業者に公知の条件下で、又はそれに類似の当該技術分野で公知の反応と同様にして実施することができる。このように、前記の一工程の環化反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３１，１９８８，ｐ．１１１５に記載されるのと同様にして、好適な溶剤、例えばトルエン、ピリジン又はジオキサン中で、好適な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下に、高められた温度又は使用される溶剤の還流温度で実施することができる。
【００６９】
式ＩＶの化合物は、式Ｖで示され、その式中、Ｘ及びＸ′が同じであってよく、かつ好適な離脱基である、特にＸ及びＸ′が両者とも塩素である化合物及びヒドラジンの求核置換によって得ることができる。
【００７０】
式Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｚの化合物及び式Ｖの化合物は、公知であるか又は公知のようにして得ることができる。
【００７１】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。
【００７２】
更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄ Ｅｄ）又は"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）"、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）で述べられている。
【００７３】
本発明による式Ｉの物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００７４】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００７５】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。
【００７６】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【００７７】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【００７８】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない他の式Ｉの化合物は、同様又は類似に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【００７９】
以下の実施例に挙げられる本発明による式Ｉの化合物並びにそれらの塩は、本発明の有利な対象である。
【００８０】
実施例においては、ＭＳは、質量スペクトルを表し、Ｍは、質量分光分析法における分子イオンを表し、ｍ．ｐ．は、融点を表し、ＥＦは、実験式を表し、ＭＷは、分子量を表し、ｃａｌｃ．は、計算値を表し、ｆｎｄ．は、実測値を表し、ｈは、時間を表し、かつ他の略語は、当業者に自体慣用のそれらの意味を有する。
【００８１】
実施例
最終化合物：
１．  （４−メトキシフェニル）−［３−（４−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］−アミン
５．０ｇの６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｂ１）及び２０ｇのｐ−アニシジンを、１７０℃で５時間撹拌する。該反応混合物を、４０ｍｌのエタノールで希釈し、そして沈殿物を吸引濾過する。該固体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶化させて、５．２ｇの表題化合物が得られる。融点：３０１〜３０４℃。
【００８２】
ＥＦ：Ｃ23Ｈ19Ｎ5Ｏ2（３９７．４４）  実測値［Ｍ＋１］３９８．２
選択的な反応手順Ｉ：
１００ｍｇの６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｂ１）、１〜３ミリモルの好適なアニリン誘導体及び３０ｍｇの炭酸カリウムを、２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１４０℃で４時間又は２００℃で１０分間、マイクロ波照射下に撹拌する。該反応混合物を、ジクロロメタン／水又は水酸化ナトリウム溶液で希釈し、その沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶化させる。
【００８３】
選択的な反応手順ＩＩ：
２．５ミリモルの好適なアニリン誘導体及び２．５ミリモルの水素化ナトリウム（６０％）を、２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１００ｍｇの６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（化合物Ｂ１）で、周囲温度で処理する。１０分後に、該反応混合物を水に添加し、その沈殿物を吸引濾過し、そして該固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で再結晶化させる。
【００８４】
選択的な後処理手順：
その生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルを介して精製する。
【００８５】
以下に記載される相応の出発材料（化合物Ｂ１〜Ｂ１６）及び好適な当該技術分野で公知のアニリン誘導体から出発して、以下の第１表の化合物及び更なる関連の明記されていない類似の化合物は、前記の手順の１つを使用することによって同様に得ることができる：
第１表：
【表１】
2008526716.tif 000005
【００８６】
【表２】
2008526716.tif 000006
【００８７】
【表３】
2008526716.tif 000007
【００８８】
【表４】
2008526716.tif 000008
【００８９】
出発化合物
Ｂ１．  ６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
６．０ｇの（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン（化合物Ｃ１）を、１６０ｍｌのトルエンと１８ｍｌのトリエチルアミンとの混合物中に６０℃で懸濁し、そして６．０ｇの４−メトキシ−ベンゾイルクロリドを４８ｍｌのトルエン中に溶かした溶液で処理する。該混合物を１１０℃で６時間撹拌し、周囲温度に冷却し、吸引濾過し、そしてトルエンですすぐ。該固体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶化させ、沈殿物を水で洗浄し、そして乾燥させることで、５．２ｇの表題化合物（ｍ．ｐ．：１９２〜１９３℃）が得られる。
【００９０】
ＥＦ：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ（３１０．７５）      実測値：［Ｍ＋１］３１１．２
選択的な後処理手順：
その生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルを介して精製してよい。
【００９１】
（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン（化合物Ｃ１）及び好適な安息香酸誘導体から出発して、以下の化合物Ｂ２〜Ｂ１５は、化合物Ｂ１又はＢ１６について記載した手順と同様にして得ることができる。
【００９２】
Ｂ２．  ６−クロロ−３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ＥＦ：Ｃ16Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ（３１０．７５）      実測値：［Ｍ＋１］３１１．３
融点：１３６〜１４０℃
Ｂ３．  ６−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ＥＦ：Ｃ15Ｈ8ＣｌＦＮ4（２９８．７１）      実測値：［Ｍ＋１］２９９．０
融点：１８５〜１８８℃
Ｂ４．  ６−クロロ−３−（２−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ＥＦ：Ｃ15Ｈ8ＢｒＣｌＮ4（３５９．６１）      実測値：［Ｍ＋１］３５８．８
融点：１９７〜２００℃
Ｂ５．  ６−クロロ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ＥＦ：Ｃ16Ｈ8ＣｌＦ3Ｎ4（３４８．７２）      実測値：［Ｍ＋１］３４８．９
融点：２２５〜２２８℃
Ｂ６．  ６−クロロ−３−（２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
融点：１８９〜１９１℃
Ｂ７．  ６−クロロ−３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ＥＦ：Ｃ15Ｈ8ＢｒＣｌＮ4（３５９．６１）      実測値：［Ｍ＋１］３５８．８
融点：１９１〜１９５℃
Ｂ８．  ６−クロロ−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ＥＦ：Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ5（３２３．７９）      実測値：［Ｍ＋１］３２４．０
融点：１８０〜１８５℃
Ｂ９．  ６−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ＥＦ：Ｃ17Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ（３２４．７７）      融点：２１９．５℃
Ｂ１０．  ４−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル
ＥＦ：Ｃ17Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ2（３３８．７６）      融点：２１１℃
融点：２１０〜２１１℃
Ｂ１１．  ６−クロロ−３−（３−フェノキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ＥＦ：Ｃ21Ｈ13ＣｌＮ4Ｏ（３７２．８２）      融点：１０２℃
Ｂ１２．  ３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル
ＥＦ：Ｃ17Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ2（３３８．７６）      実測値：［Ｍ＋１］３３９．３
Ｂ１３．  ２−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル）−フェノール
ＥＦ：Ｃ15Ｈ9ＣｌＮ4Ｏ（２９６．７２）      実測値：［Ｍ＋１］２９７．４
Ｂ１４．  ３−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル）−フェノール
ＥＦ：Ｃ15Ｈ9ＣｌＮ4Ｏ（２９６．７２）      実測値：［Ｍ＋１］２９７．３
Ｂ１５．  ６−クロロ−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
ＥＦ：Ｃ19Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ（３６５．８３）      融点：２８６℃
Ｂ１６．  ６−クロロ−３−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
工程１：
２．５ｇの（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン（化合物Ｃ１）を、２５０ｍｌのトルエン中に懸濁し、そして１．７ｍｌの安息香酸塩化物を５０ｍｌのトルエン中に溶かした溶液で還流温度において処理する。２時間後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして吸引濾過する。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶化させることで、１．２ｇの安息香酸（４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−イリデン）−ヒドラジドが得られる。
【００９３】
ＥＦ：Ｃ15Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ（２９８．７３）      実測値：［Ｍ＋１］２９９．１
工程２：
２．５ｇの安息香酸（４−クロロ−２Ｈ−フタラジン−１−イリデン）−ヒドラジド及び１ｇのトリエチルアミン塩酸塩を、６０ｍｌのエチレングリコール中に懸濁し、そして１３０℃で３時間撹拌する。該反応混合物を周囲温度に冷却し、そして６００ｍｌの水に添加する。該生成物を、ジクロロメタンで抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下に濃縮する。その残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶化させることで、表題化合物が得られる。
【００９４】
ＥＦ：Ｃ15Ｈ9ＣｌＮ4（２８０．７２）      実測値：［Ｍ＋１］２８１．２
融点：１６２℃
選択的な後処理手順：
その生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルを介して精製してよい。
【００９５】
Ｃ１．  （４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ヒドラジン
１０ｇの市販のジクロロフタラジンを、９０℃で、５０ｍｌのエタノールと２０ｍｌのヒドラジン水和物との溶液に滴加する。１０分後に、該反応混合物を周囲温度に冷却し、その沈殿物を吸引濾過し、そしてエタノールですすぐことで、８．４ｇの表題化合物が得られる。
【００９６】
ＥＦ：Ｃ8Ｈ7ＣｌＮ4（１９４．６２）      実測値：［Ｍ＋１］１９５．０
産業上利用可能性
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ＧＭＰ加水分解性ホスホジエステラーゼ、有利には２型のホスホジエステラーゼのインヒビター（ｃＧＭＰ−ＰＤＥインヒビター）として、前記化合物は一方で病理学的に高められた内皮活性及び減退した内皮遮蔽機能の状態、例えば敗血症ショック、血管浮腫又は望ましくない血管新生に関連する疾病のための治療剤として適している。他方で、神経組織においてＰＤＥ２が発現されると、該化合物は神経変性状態にも有用なことがある。更にＰＤＥ２はヒト血小板で発現され、そしてＰＤＥ２阻害剤は血小板機能を抑制することが示された。従って、該化合物は抗血栓剤／血小板凝集阻害剤として使用することができる。更に、ＰＤＥ２は心筋層中に見られるので、該化合物は不整脈に対する保護能力を提供する。
【００９７】
それらのｃＧＭＰ−ＰＤＥ（有利にはＰＤＥ２）阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：（１）全ての病理学的に高められた内皮活性／減退した内皮遮蔽機能の状態、例えば多器官不全、特に敗血症ショックにおける急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺炎、種々の器官の急性気道疾患及び慢性気道疾患（鼻炎、気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）、例えば外傷によるか又は卒中発作後の血管性浮腫、末梢性浮腫、脳浮腫；（２）病理学的に高められた血管新生に関連する全ての状態、例えば血管新生に関連する全ての種類の腫瘍（良性又は悪性）及び血管新生に関連する全ての種類の炎症性疾病、例えば関節炎型の疾患（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎状態）、全ての型の乾癬、網膜性盲、気管支喘息、炎症性腸疾患、移植拒絶、同種移植拒絶、アテローム性動脈硬化症；（３）血小板凝集阻害と一緒に高められた内皮活性化を低下させることが望ましい全ての状態、例えば塞栓性疾患及び心筋梗塞を包含する虚血、脳梗塞、一過性虚血発作、狭心症、末梢循環障害、血栓崩壊治療、経皮経管的動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）及びバイパス手術後の再狭窄の予防；（４）全ての種類の認知障害、特に認知疾患、例えば軽度認知疾患（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、レビ小体痴呆、パーキンソン病及び脳血管性痴呆；及び（５）心不整脈及び（６）骨粗鬆症、骨折及び／又は骨欠損、骨内植。
【００９８】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、治療学的に有効な、かつ薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【００９９】
本発明は、更に、ＰＤＥ、特にＰＤＥ２を阻害するための方法において、前記のＰＤＥと効果的な量の本発明による化合物とを接触させることを含む方法に関する。
【０１００】
更に本発明は、ＰＤＥ、特にＰＤＥ２を阻害するための方法において、薬理学的に有効でかつ治療学的に効果的かつ認容される量の本発明による少なくとも１種の化合物を、かかる阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０１０１】
更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１０２】
更に本発明は、ＰＤＥ阻害特性、ＰＤＥ２阻害特性を有する本発明による化合物に関する。
【０１０３】
また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１０４】
また本発明は、本発明による化合物を、ＰＤＥ、特にＰＤＥ２に関連する疾病の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０１０５】
更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０１０６】
更に本発明は、ＰＤＥ、特にＰＤＥ２阻害活性を有する医薬組成物に関する。
【０１０７】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品は２型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ２）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ２に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ２に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している
本発明による医薬組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。静脈内及び経口の送達が好ましい。
【０１０８】
該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１０９】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１１０】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１１１】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１１２】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば定量噴霧式エーロゾルの場合にＦｒｉｇｅｎ）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１１３】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（ｐｕｆｆｅｒ ｓｐｒａｙ）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１１４】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１１５】
本発明による医薬組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０１１６】
生物学的調査
ＰＤＥ活性の阻害の測定方法
略語：
ＰＤＥ：ホスホジエステラーゼ、ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応、ＲＴ−ＰＣＲ：逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ｄＮＴＰ：デオキシヌクレオシド三リン酸、ＲＮＡ：リボ核酸、ｃＤＮＡ：相補的デオキシリボ核酸、ｂｐ：塩基対、（ｄＴ）15：ペンタデカチミジル酸、ＯＲＦ：開放読み枠、ＧＢｎｏ：ＧｅｎＢａｎｋデータベースアクセッション番号、ｒＢＶ：組み換えバキュウロウイルス、ｗｔ：野生型、ａａ：アミノ酸、ＵＣＲ：上流保存領域、ＰＡＡ：ポリアクリルアミド
アミノ酸は一文字記号で略す：Ａはアラニン、Ｃはシステイン、Ｄはアスパラギン酸、Ｅはグルタミン酸、Ｆはフェニルアラニン、Ｇはグリシン、Ｈはヒスチジン、Ｉはイソロイシン、Ｋはリジン、Ｌはロイシン、Ｍはメチオニン、Ｎはアスパラギン、Ｐはプロリン、Ｑはグルタミン、Ｒはアルギニン、Ｓはセリン、Ｔはトレオニン、Ｖはバリン、Ｗはトリプトファン、Ｙはチロシン。
【０１１７】
組み換えＰＤＥをクローニングするための一般的方法
ＲＮＡは細胞系からＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（キアゲン社製）を用いて精製した。１μｇのＲＮＡを２０μｌの反応物においてＥｘｐａｎｄ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（ロシュ社）を用いて５０ｐＭのプライマー（ｄＴ）15及び１ｍＭのｄＮＴＰ（両者ともロシュ社製）により一本鎖ｃＤＮＡに転写させた。後続のＰＣＲ反応のために５μｌのｃＤＮＡをテンプレートとして使用した。ヒトの組織由来のｃＤＮＡは、クロンテック社又はインビトロジェン社から購入した。ＰＣＲ反応のためには１μｌを用いた。
【０１１８】
ＰＣＲはＳｔｒａｔａｇｅｎｅ社製のＲｏｂｏｃｙｃｌｅｒ４０又はＭＷＧ Ｐｒｉｍｕｓ９６ ｐｌｕｓ型のサーマルサイクラー中で実施した。一般に、ＰＣＲはロシュ社製のＥｘｐａｎｄ Ｌｏｎｄ Ｔｅｍｐｌａｔｅ ＰＣＲシステムを用いてバッファー３と０．７５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．３μＭの各プライマー、５００μＭのｄＮＴＰ中で実施した。
【０１１９】
ＰＣＲ産物は、Ｈｉｇｈ Ｐｕｒｅ ＰＣＲ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ロシュ社）を用いて精製するか、又はアガロースゲルからキアゲン社製のＱＩＡｑｕｉｃｋ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｋｉｔを用いて精製し、そしてそれをインビトロジェン社製のｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクター中にクローニングした。ＯＲＦを、バキュウロウイルス発現ベクター（トランスファープラスミド）中でサブクローニングした。ｐＣＲ−ＢａｃとｐＶＬというベクターはインビトロジェン社製である。ｐＢａｃＰａｋベクター（ｐＢＰ８又はｐＢＰ９）はクロンテック社製である。制限エンドヌクレアーゼはロシュ社及びＭＢＩ Ｆｅｒｍｅｎｔａｓ社製である。修飾酵素とＴ４ＤＮＡリガーゼはＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ社製である。ＤＮＡの配列決定は、ＧＡＴＣ ＧｍｂＨ社（コンスタンツ、ドイツ、ｗｗｗ．ｇａｔｃ．ｄｅ）によって又はＡＬＴＡＮＡ Ｐｈａｒｍａの研究所において、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ３１０及びＢｉｇ ｄｙｅ ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ ｃｙｃｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｖ２ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（アプライドバイオシステムズ社）を用いて行った。配列分析は日立のソフトウェアＤＮＡＳＩＳバージョン２．５又はＶｅｃｔｏｒ ＮＴＩ７を用いて実施した。必要であれば、インビトロ突然変異誘発を最後にＱｕｉｃｋＣｈａｎｇｅ Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｋｉｔ（ストラタジーン社）で実施した。
【０１２０】
ヒトＰＤＥ２Ａ３のクローニング
ＰＤＥ２Ａ３（ＧＢｎｏ：Ｕ６７７３３）を脳由来のｃＤＮＡからＰＣＲを用いて２段階で増幅させた。Ｎ末端断片は、プライマーＣＰ１ＰＤ２ＡＳ（５′−ＧＡＧＧＡＧＴＧＡＴＧＧＧＧＣＡＧＧＣ−３′）及びＰＲ９ＰＤ２ＡＡ（５′−ＧＣＧＡＡＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＡＡＡＧ−３′）を用いて単離し、Ｃ末端断片はプライマーＰＲ７ＰＤ２ＡＳ（５′−ＧＡＴＣＣＴＧＡＡＣＡＴＣＣＣＴＧＡＣＧ−３′）及びＣＰ３ＰＤ２ＡＡ（５′−ＧＧＧＡＴＣＡＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＡＧＧＣ−３′）を用いて単離した。そのＰＣＲ産物をベクターｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯベクター中へクローニングした。Ｎ末端断片をまずＥｃｏＲＩを用いてｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＩＩ ＫＳ（−）中にサブクローニングし、その後に、Ｂｓｔ１１０７Ｉ／ＥｃｏＲＶ断片を相応のＣ末端クローンからの相応の制限断片と交換し、完全なＯＲＦを得た。ＰＤＥ２Ａ３のためのＯＲＦをＸｂａＩ及びＫｐｎＩを用いてｐＢＰ８中にサブクローニングした。
【０１２１】
組み換えＰＤＥ２の発現
ｒＢＶをＳｆ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン社）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン社）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン社）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥ２を、血清不含のＳｆ９００培地（ライフテクノロジーズ社）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０6細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。細胞は２８℃で一般に４８時間培養し、次いでこれらを１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。スピナーフラスコにおいて、回転速度７５ｒｐｍで細胞を培養した。ＳＦ２１昆虫細胞を約１０7細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（バイオラド社、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。組み換えタンパク質の完全性及びサイズをウェスタンブロットによって分析した。
【０１２２】
ＳＰＡ技術による組み換えヒトＰＤＥ２Ａ３阻害の測定
組み換えヒトＰＤＥ２Ａ３の活性を、試験試料によって、アマシャムファルマシアバイオテック社によって提供される、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施する改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験（手順説明書"ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ［３Ｈ］ｃＡＭＰ ＳＰＡ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ，ｃｏｄｅ ＴＲＫＱ ７０９０"を参照のこと）において阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ2+、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［３Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、５μＭのｃＧＭＰ（ＰＤＥ２Ａ３を活性化させるため）、２μｌのそれぞれの物質のＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１５〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の指示に従って、ＳＰＡビーズを予め水中に再懸濁させ、次いで１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈溶液はまた３ｍＭのＩＢＭＸを含有する。これらのビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰを市販の測定機器において分析し、ＰＤＥ活性の阻害に関する該化合物の相応のＩＣ50を濃度−効果曲線から線形回帰によって定めた。
【０１２３】
ＨＵＶＥＣ単層の巨大分子透過性の阻害評価法
内皮細胞単層の巨大分子透過性の測定手順は、ＬａｎｇｅｌｅｒとＨｉｎｓｂｅｒｇｈ（１９８８）によって記載された方法に変更を加えて従った。ヒト臍静脈内皮細胞を、臍帯から標準的な手法（Ｊａｆｆｅ ｅｔ ａｌ．１９７３）に従って単離し、それを内皮細胞基本培地（ＥＢＭ）であって２％ＰＣＳ、０．５ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ、１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦ、５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ、２０ｎｇ／ｍｌのＬｏｎｇ Ｒ３ ＩＧＦ−１、０．２μｇ／ｍｌのヒドロコルチゾン、１μｇ／ｍｌアスコルビン酸、２２．５μｇ／ｍｌのヘパリン、５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、５０ｎｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢを補った培地中で培養した（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ ＧｍｂＨ社（ドイツ・ハイデルベルク在）から購入したＥＧＭ２）。集密に達したら、細胞をトリプシン処理し、そして１０μｇ ｃｍ2-1のフィブロネクチン（シグマ社、タウフキルヒェン、ドイツ）で予備被覆された３μｍのポリカーボネートフィルタＴｒａｎｓｗｅｌｌ ｉｎｓｅｒｔ（Ｃｏｓｔａｒ ＧｍｂＨ社、ボーデンハイム、ドイツ）上に１ウェルあたり７３０００細胞で再度プレーティングした。ＨＵＶＥＣを試験前にＥＧＭ（ウェル上部に１００μｌ、そしてウェル下部に６００μｌ）中で４日間培養し、培地は隔日で変更した。試験当日に、培養培地を、ヒト血清アルブミン１％を有するＭ１９９と交換した。内皮細胞を環状ヌクレオチド修飾剤（選択的ＰＤＥ３阻害剤のモタピゾン、選択的ＰＤＥ４阻害剤のＲＰ７３４０１、ｃＧＭＰ生成剤のＡＮＰ又はＳＮＰ、及びＰＤＥ２阻害剤）と一緒に１５分間プレインキュベートした。次いでＨＵＶＥＣをトロンビン（１Ｕｍｌ-1）（シグマ社、タウフキルヒェン、ドイツ）により刺激し、そしてセイヨウワサビペルオキシダーゼ（５μｇ／ｍｌ）（シグマ社、タウフキルヒェン、ドイツ）を巨大分子マーカータンパク質として上部ウェルに添加した。１時間のインキュベート時間後に、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌを取り出し、そして透過したセイヨウワサビペルオキシダーゼの活性を下部ウェル中でシグマ社（タウフキルヒェン、ドイツ）製の３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン液体基質システムを用いて測定した。
【０１２４】
結果
前記のアッセイで測定された代表的なＩＣ50値［−ｌｏｇ ＩＣ50（モル／ｌ）として測定される］は、以下の表Ａとなり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１２５】
表Ａ
ＰＤＥ２活性の阻害
【表５】
2008526716.tif 000009
【０１２６】
並行して、本発明による化合物は、巨大分子マーカーとしてのセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）についてのトロンビンに誘発されるＨＵＶＥＣ単層の透過性を阻害しうる。従って、ＰＤＥ２阻害剤は、多くの状態、例えば急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）又は重度の肺炎で減退する内皮遮蔽機能を改善することが示唆される。ＰＤＥ２阻害剤の細胞効果の測定系により、ｃＡＭＰについてかなり高いＫｍを示し、ｃＧＭＰによって活性が活性化されるＰＤＥ２の酵素学的特性が観察された。トロンビンに誘発されるＨＲＰ透過性の増大は、ＰＤＥ３（１０μＭのモタピゾン）及びＰＤＥ４（１μＭのＰＲ７３４０１）の完全な阻害によって完全に廃止された。しかしながら、ｃＧＭＰの増大のためのＡＮＰ（１００ｎＭ）又はＳＮＰ（１ｍＭ）の付加的な存在において、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４の阻害による透過性の阻害は部分的に逆転した。ＰＤＥ２阻害剤は、１μＭのＲＰ７３４０１、１０μＭのモタピゾン、１００ｎＭのＡＮＰ又は１ｍＭのＳＮＰが存在する場合にトロンビンにより刺激されるＨＲＰ透過性を阻止し、これは生成するｃＧＭＰによりＡＮＰ又はＳＮＰがＰＤＥ２を活性化することを示している。種々の濃度での濃度依存性のＨＲＰ透過性の阻害を、ＰＤＥ２阻害剤の存在及び不在での阻害率と１μＭのＲＰ７３４０１、１０μＭのモタピゾン及び１００ｎＭのＡＮＰの存在下の阻害率とから評価した。ＰＤＥ３及びＰＤＥ４阻害の不在、ＡＮＰ又はＳＮＰの不在において、ＰＤＥ２阻害剤はトロンビンに誘発される巨大分子過剰透過性において殆ど大きな効果を示さなかった。
【０１２７】
ＨＵＶＥＣ単層のＳＮＰ又はＡＮＰで誘導される透過性の阻害：
ＨＵＶＥＣ細胞を、３μｍのポリカーボネートフィルタ（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ）上で、１μＭのＲＰ７３４０１（ＰＤＥ４の遮断のため）及び１０μＭのモタピゾン（ＰＤＥ３の遮断のため）、１ｍＭのＳＮＰ又は１００ｎＭのＡＮＰ及び試験試料と一緒に１５分にわたりプレインキュベートし、次いで１Ｕ／ｍｌのトロンビンで刺激した。ＨＲＰがウェル下部中に通過したことは、６０分後に評価された。ＲＰ７３４０１及びモタピゾンは、トロンビン誘導透過性亢進を完全に遮断し、それはＳＮＰ及びＡＮＰによって部分的に逆転された。
【０１２８】
本発明による化合物は、ＳＮＰ又はＡＮＰに誘導される透過性増加を、濃度依存的に阻害しうる。
【０１２９】
前記のアッセイで測定された代表的なＩＣ50値［−ｌｏｇ ＩＣ50（モル／ｌ）として測定される］は、以下の表Ｂとなり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１３０】
表Ｂ
ＳＮＰ又はＡＮＰに誘導される透過性の阻害
【表６】
2008526716.tif 000010
【配列表】
2008526716000001.app
【国際調査報告】
2008526716.tif 000012
2008526716.tif 000013