(57)【要約】  本発明は、脈管形成および関連疾患、例えば癌を治療するために有用なクラスの化合物（これらの医薬的に許容される誘導体を含む）を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008507539.tif 000125
（式中、
Ｒは、少なくとも１個の窒素または酸素原子を含有する９または１０員ヘテロシクリル環であり、前記環は、７−イソキノリニル、２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロインダゾール−６−イル、［１，６］−ナフチリジン−３−イル、［１，７］−ナフチリジン−２−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、６−キナゾリニル、２−アミノ−６−キナゾリニル、４−メチルアミノ−６−キナゾリニル、２，４−ジアミノ−６−キナゾリニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルおよび２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択され、これらの各々が、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アルキル−カルボニルアミノ、モルホリノ−スルホニル、アミノ−スルホニル、オキサゾリル、ピロリル、モルホリニル、カルボキシル、シアノおよびアセチルから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
フェニル、
５から６員ヘテロアリール、
９から１０員二環式ヘテロシクリルおよび
１１から１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され；
この場合の置換Ｒ１は、ハロ、場合によっては置換されているＣ１−６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−オキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、場合によっては置換されているＣ１−４−アミノアルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−２−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化２】
2008507539.tif 000126
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択される）
の化合物またはこの医薬適合性誘導体。
【請求項２】
Ｒが、７−イソキノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロインダゾール−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、［１，６］−ナフチリジン−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、［１，７］−ナフチリジン−２−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、１−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イルおよび３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、ジヒドロ−ベンゾジオキシニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、２−アミノ−６−キナゾリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが、４−メチルアミノ−６−キナゾリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、２，４−ジアミノ−６−キナゾリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルおよび２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが、６−キナゾリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、フェニル、３−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チエニル、３−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール−６’−イル、イソキノリル、キノリル、インドール−６−イル、６−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、ナフチリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、キノザリニル、２−オキソ−クロメン−７−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−９−イル、インダゾール−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリルおよび５−ベンズチアゾール−５−イルから選択され、この場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、４−ピリジルメチル、４−モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−メチル−２−（４−ピリミジニル）エチル、２−メチル−２−（５−メチルオキサジアゾール−２−イル）エチル、２−メチル−２−（ピラゾール−５−イル）メチル、２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、１−（ピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、４−ピリジルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロヘキシル−Ｎ（ＣＨ３）−、（４−ピリミジニル）アミノ、（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）アミノ、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、ｇｅｍ−ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、３−テトラヒドロフリルメトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、（１−ピロリジニル）エトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、メチルスルホニルアミノエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール−６’−イル、テトラヒドロキノリン−７−イル、３−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−ピリジル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−７−イル、２−オキソ−テトラヒドロキノリン−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノール−７−イル、インドール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、２−オキソ−クロメン−７−イル、５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−９−イル、インダゾール−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフル−６−イル、および５−ベンズチアゾール−５−イルから選択され、この場合、Ｒ１は、非置換であるか、またはクロロ、フルオロ、アセチル、オキソ、メチルスルホニル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−エトキシ−ジトリフルオロメチル−メチル−、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル−メチル、１−メチルピペリジン−４−イル−プロピル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｎ−メチル−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｏ−、Ｎ−イソプロピル−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｏ−、Ｎ−ピロリジニル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ピロリジニル−プロピル、モルホリン−プロピル、Ｎ−メチル−ピペラジン、ピペラジン−メチル、４Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジン−メチル、テトラフルオロエチル−Ｏ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｎ−Ｂｏｃ−メチルＣ（Ｏ）−、アミノ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、３−テトラヒドロフリル−Ｃ（＝Ｏ）−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−ＣＨ２−Ｏ−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ヒドロキシエチルアミノ、メチルシクロプロピル、メチル、ｇｅｍ−ジメチル、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、ピペリジンメチル、１，１−ジメチル−プロピル、アゼチジニル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１，１−ジ（トリフルオロメチル）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−プロポキシ、１，１−ジメチルエチルアセチル、１，１−ジメチル酢酸、およびメチルスルホニルアミノエトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルエチル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、およびメチルスルホニルアミノエトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、メチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、フェニル、クロロ、エチル−２−プロパノイル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、ピペラジン−メチル、４−メチルスルホニル−１−ピペラジン−メチル、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、１−メチル−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｏ−、１−イソプロピル−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｏ−、１−アセチル−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｏ−、２−ヒドロキシ−３−ピロリジニル−プロポキシ、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、１−ピロリジニル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ピロリジニル−プロピル、ピペリジニル−プロピル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、１−ピロリジニル−１−ブテニル、３，３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−プロピル、１−Ｎ−メチル−ピペリジニル−ＣＨ２−、１−ピペリジニル−プロピル、ヒドロキシエチルアミノ、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−ＣＨ２Ｏ−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、テトラフルオロエトキシル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、ピペリジニル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グリシル−アミノ、イソプロピル−ピペリジニル−メトキシル、イソプロピル−ピペラジニル、ベンゾキシル、４−Ｎ−メチル−ピペラジニル−プロピル、４−Ｎ−プロピル−ピペラジニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノエトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが、７−イソキノリニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピロリジン−１−イル−メチル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル−メチル、１−４−ピペリジニル、テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル、アセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから選択される置換基で場合によっては置換されている３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−７−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
２−（（２−アミノ−６−キナゾリニル）アミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（６−キナゾリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
５−フルオロ−２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−グリシル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（６−キナゾリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（６−キナゾリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（６−キナゾリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（６−キナゾリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（５−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（５−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（１，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（５−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１−メチルシクロプロピル）−３−ピリジニル−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル）−３−（１−ピペラジニルメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（６−（１−メチルシクロプロピル）−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（１，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
４，４−ジメチル−７−（（（２−（１，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（２，４−ジアミノ−６−キナゾリニル）アミノ）−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（（４−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（５−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（フェニルオキシ）フェニル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（５−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１−アゼチジニル）−２−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸エチル；
（２Ｓ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；および
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（５−キノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬適合性誘導体。
【請求項２５】
ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、メドロン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩から選択される、請求項２４に記載の化合物の医薬的に許容される塩形態。
【請求項２６】
塩酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩のうちの１つである、
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−ピロリジニル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
５−フルオロ−２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−グリシル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）ベンズアミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−３−フルオロ−２−（７−イソキノリニルアミノ）ベンズアミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１−アゼチジニル）−２−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸エチル；
（２Ｓ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、メドロン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩から選択される、請求項１に記載の化合物の医薬的に許容される塩形態。
【請求項２８】
医薬的に許容される担体および請求項１から２７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１から２７のいずれかに記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における癌を治療する方法。
【請求項３０】
前記被験者への化合物の有効量の投与が、抗腫瘍薬、抗脈管形成薬、化学療法薬およびペプチド性癌療法剤から選択される１つまたはそれ以上の化合物と併用での前記化合物の投与を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗腫瘍薬が、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤、キナーゼ阻害剤、他の薬剤およびこれらの組み合わせから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から２７のいずれかに記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における脈管形成を治療する方法。
【請求項３３】
請求項１から２７のいずれかに記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者におけるＶＥＧＦＲ関連疾患を治療する方法。
【請求項３４】
請求項１から２７のいずれかに記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における少なくとも１つの増殖関連疾患を治療する方法。
【請求項３５】
前記疾患が、炎症または炎症関連疾患である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１から２７のいずれかに記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における腫瘍の血流を減少させる方法。
【請求項３７】
請求項１から２７のいずれかに記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における腫瘍のサイズを減少させる方法。
【請求項３８】
請求項１から２７のいずれかに記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における糖尿病性網膜症を治療する方法。
【請求項３９】
式ＩＩ：
【化３】
2008507539.tif 000127
（式中、
Ｒは、７−イソキノリニル、２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロインダゾール−６−イル、［１，６］−ナフチリジン−３−イル、［１，７］−ナフチリジン−２−イル、オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、６−キナゾリニル、２−アミノ−６−キナゾリニル、４−メチルアミノ−６−キナゾリニル、２，４−ジアミノ−６−キナゾリニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルおよび２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択され、これらの各々が、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、カルボニルアミノ、モルホリノ−スルホニル、アミノ−スルホニル、オキサゾリル、ピロリル、モルホリニル、カルボキシル、シアノおよびアセチルから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドール−６−イル、６−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、ナフチリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、キノザリニル
から選択され、この場合の置換Ｒ１は、ハロ、場合によっては置換されているＣ１−６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−オキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、場合によっては置換されているＣ１−４−アミノアルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−２−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【化４】
2008507539.tif 000128
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択される）
によって定義される化合物またはこの医薬適合性誘導体。
【請求項４０】
ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、メドロン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩から選択される、請求項３９に記載の化合物の医薬的に許容される塩形態。
【請求項４１】
医薬的に許容される担体および請求項３９に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３９に記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における癌を治療する方法。
【請求項４３】
前記被験者への化合物の有効量の投与が、抗腫瘍薬、抗脈管形成薬、化学療法薬およびペプチド性癌療法剤から選択される１つまたはそれ以上の化合物と併用での前記化合物の投与を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗腫瘍薬が、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤、キナーゼ阻害剤、他の薬剤およびこれらの組み合わせから選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項３９に記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における脈管形成を治療する方法。
【請求項４６】
請求項３９に記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者におけるＶＥＧＦＲ関連疾患を治療する方法。
【請求項４７】
請求項３９に記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における少なくとも１つの増殖関連疾患を治療する方法。
【請求項４８】
前記疾患が、炎症または炎症関連疾患である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
請求項３９に記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における腫瘍の血流を減少させる方法。
【請求項５０】
請求項３９に記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における腫瘍のサイズを減少させる方法。
【請求項５１】
請求項３９に記載の化合物の有効量を被験者に投与することを含む、被験者における糖尿病性網膜症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野に存し、具体的には、癌および脈管形成関連疾患を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞機能に対する制御を維持するための多種多様な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす蛋白質の大きなファミリーを表す。こうしたキナーゼのリストの一部としては、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が挙げられる。こうしたキナーゼを阻害することが重要な治療ターゲートになってきた。
【０００３】
一定の疾病、例えば、目の新生血管形成、例えば網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、加齢性黄斑変性、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化、炎症性疾患、例えばリウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（関節リウマチを含む）、または他の慢性炎症性疾患、例えば慢性喘息、動脈もしくは移植後アテローム硬化症、子宮内膜症、ならびに腫瘍性疾患、例えば、いわゆる充実性腫瘍および流動性腫瘍（例えば白血病）は、調節を欠く脈管形成を随伴することが公知である。
【０００４】
胚が発生し正常に成長する間も、多数の病的異常および疾病においても、脈管系およびこの成分の成長および分化を調節するネットワークの中心には、「血管内皮細胞増殖因子」（ＶＥＧＦ；当初は「血管透過性因子」、ＶＰＦと呼ばれていた）として公知である脈管形成因子がこの細胞受容体とともに存在する（Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６，４５４−６（１９９６）参照）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来増殖因子」（ＰＤＧＦ）に関連した二量体、ジスルフィド結合型４６ｋＤａ糖蛋白である。これは、正常な細胞株および腫瘍細胞株によって生産され；内皮細胞特異的分裂誘発因子であり；インビボ試験系（例えば、ウサギ角膜）において脈管形成活性を示し；内皮細胞および単球に対して走化性であり；ならびに毛細血管形成中の細胞外基質の蛋白分解性の変性に関与するプラスミノーゲン活性化因子を内皮細胞において誘導する。ＶＥＧＦの多数のアイソフォームが知られており、これらは同等の生物学的活性を示すが、これらを分泌する細胞のタイプおよびこれらのヘパリン結合能は異なる。加えて、他のＶＥＧＦファミリーメンバー、例えば、「胎盤増殖因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃも存在する。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。これらは、七つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインによって特徴づけられる。様々なタイプのＶＥＧＦ受容体、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても公知である）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても公知である）およびＶＥＧＦＲ−３が公知である。
【０００７】
非常に多数のヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびこの受容体を発現する。これは、腫瘍細胞によって放出されたＶＥＧＦが、パラクリン方式で毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を刺激し、血液供給増進により腫瘍成長を加速するという仮説を導いた。ＶＥＧＦの発現の増加によって、神経膠腫患者における脳浮腫の発生を説明することができた。インビボでの腫瘍脈管形成因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的な証拠は、ＶＥＧＦの発現またはＶＥＧＦの活性を阻害した研究で示される。これは、抗ＶＥＧＦ抗体を用いて、シグナル変換を阻害したドミナントネガティブＶＥＧＦＲ−２突然変異体を用いて、およびアンチセンス−ＶＥＧＦ  ＲＮＡ法を用いて達成された。すべてのアプローチが、腫瘍脈管形成阻害の結果としてインビボで神経膠腫細胞株または他の腫瘍細胞株の成長の低下を招いた。
【０００８】
脈管形成は、直径約１−２ｍｍを超えて成長する腫瘍の絶対前提条件と考えられており、この境界線までは、酸素および栄養を拡散によって腫瘍細胞に供給することができる。従って、すべての腫瘍は、この由来および原因に拘わらず、一定のサイズに達した後はこの成長が脈管形成に依存する。
【０００９】
次の３つの主要メカニズムが、腫瘍に対する脈管形成阻害剤の活性において重要な役割を果たしている：１）無血管休止腫瘍への脈管、特に毛細血管の成長の阻害。この結果、細胞死と増殖の間で達成されるバランスによって正味の細胞成長が無くなる；２）腫瘍への、および腫瘍からの血流不在による、腫瘍細胞の移動防止；ならびに３）内皮細胞増殖の抑制、従って、血管を正常に並べる内皮細胞により周辺組織に及ぼされるパラクリン的成長刺激作用の回避。Ｒ．ＣｏｎｎｅｌｌおよびＪ．Ｂｅｅｂｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１，７７−１１４（２００１）参照。
【００１０】
ＶＥＧＦが独特なのは、これらが、脈管透過性亢進および浮腫形成に寄与することが公知である唯一の脈管形成性増殖因子であるという点である。実際、多くの他の増殖因子の発現または投与に随伴する脈管透過性亢進および浮腫は、ＶＥＧＦの生産によって媒介されるようである。
【００１１】
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦの生産を刺激する。低酸素は、非常に多数の組織においてＶＥＧＦの著しいアップレギュレーションを生じさせ、従って、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害を伴う状況は、ＶＥＧＦ／ＶＰＦ媒介反応を一般に引き出す。浮腫を随伴し、経内皮交換および高分子血管外遊出（多くの場合、漏出を随伴する）を変化させる脈管透過性亢進は、基質沈着過多、異所支質増殖、線維症を生じさせることがある。従って、ＶＥＧＦ媒介透過性亢進は、これらの病因的特徴を有する疾患の有意な一因となり得る。こうした理由で、脈管形成の調節剤が、重要な治療ターゲットとなってきた。
【００１２】
１９６５年１２月２８日発行のＳｃｈｉｐｐｅｒの米国特許第３，２２６，３９４号には、ＣＮＳ抑制薬としてのアントラニルアミドが記載されている。特開２０００−２５６３５８には、カルシウム放出活性化カルシウムチャネルを遮断するピラゾール誘導体が記載されている。１９９９年１０月６日発行の欧州特許出願第９４７５０００号には、ＰＧＥ２拮抗薬としての化合物が記載されている。１９９６年１２月２７日発行のＰＣＴ国際公開パンフレット第９６／４１７９５号には、バソプレッシン拮抗薬としてのベンズアミドが記載されている。国際公開パンフレット第０１／２９００９号には、ＫＤＲ阻害剤としてのアミノピリジンが記載されている。国際公開パンフレット第０１／３０７４５号には、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としてのアントラニル酸が記載されている。２０００年１月２０日発行の国際公開パンフレット第００／０２８５１号には、グアニル酸シクラーゼ活性化因子としてのアリールスルホニルアミノアリールが記載されている。国際公開パンフレット第９８／４５２６８号には、ＰＤＥ４阻害剤としてのニコチンアミド誘導体が記載されている。国際公開パンフレット第９８／２４７７１号には、バソプレッシン拮抗薬としてのベンズアミドが記載されている。
【００１３】
１９９６年７月２日発行の米国特許第５，５３２，３５８号には、ＨＩＶ阻害剤のための中間体としての２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミドの調製が記載されている。トリアジン置換アミンは、これらの凝集能について記載されている（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５，９０５−１６（１９９３））。Ｉｎｄ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２，１２９−３２（１９９２）では、置換イミダゾリンが、これらの抗うつ活性について試験された。Ｎ−（４−ピリジル）アントラニル酸アミドは、Ｃｈｅｍ  Ａｂｓｔｒ．９７：１０９８３７（１９８１）に記載された。１９９９年７月１日発行のＰＣＴ国際公開パンフレット第９９／３２４７７号には、抗凝固薬としてのアントラニルアミドが記載されている。米国特許第６，１４０，３５１号には、抗凝固薬としてのアントラニルアミドが記載されている。１９９９年１２月９日発行の国際公開パンフレット第９９／６２８８５号には、抗炎症薬としての１−（４−アミノフェニル）ピラゾールが記載されている。２０００年７月６日発行のＰＣＴ国際公開パンフレット第００／３９１１１号には、第Ｘａ因子阻害剤としてのアミドが記載されている。２０００年７月６日発行のＰＣＴ国際公開パンフレット第００／３９１１７号には、第Ｘａ因子阻害剤としてのヘテロ芳香族アミドが記載されている。２０００年５月１８日発行のＰＣＴ国際公開パンフレット第００／２７８１９号には、ＶＥＧＦ阻害剤としてのアントラニル酸アミドが記載されている。２０００年５月１８日発行のＰＣＴ国際公開パンフレット第００／２７８２０号には、ＶＥＧＦ阻害剤としてのＮ−アリールアントラニル酸アミドが記載されている。フランス特許第２１６８２２７号には、７−クロロキノリニルアミドが抗炎症薬として記載されている。２００１年８月２日発行の国際公開パンフレット第０１／５５１１４号には、癌治療用のニコチンアミドが記載されている。２００１年８月２日発行の国際公開パンフレット第０１／５５１１５号には、アポトーシスを治療するためのニコチンアミドが記載されている。２００１年１１月１５日発行の国際公開パンフレット第０１／８５７１５号には、抗脈管形成薬としての置換ピリジンおよびピリミジンが記載されている。２００１年１１月１５日発行のＰＣＴ国際公開パンフレット第０１／８５６９１号には、ＶＥＧＦ阻害剤としてのアントラニル酸アミドが記載されている。２００１年１１月１５日発行のＰＣＴ国際公開パンフレット第０１／８５６７１号には、ＶＥＧＦ阻害剤としてのアントラニルアミドが記載されている。２００１年１１月１日発行のＰＣＴ国際公開パンフレット第０１／８１３１１号には、ＶＥＧＦ阻害剤としてのアントラニル酸アミドが記載されている。２００２年１０月８日発行の米国特許第６，４６２，０７５号には、脈管形成および関連疾病状態を抑制するための薬剤としてカルコンおよびこの類似体が記載されている。２００３年８月１９日発行の米国特許第  ，  号には、抗ウイルス薬としての６−メチルニコチンアミドの調製が記載されている。２００２年８月１５日発行の米国特許公開第２００２１１１４９５号には、ＰＥＤ４  Ｄアイソザイム阻害剤としてのニコチンアミドの調製が記載されている。２００３年４月１７日発行の米国特許公開第２００３０７３８３６号には、ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白（ＭＰＴ）の阻害剤としてのビフェニルカルボン酸アミドの調製が記載されている。２００４年３月１８日発行の米国特許公開第２００４００５３９０８号には、ＶＥＧＦ阻害剤としての窒素含有芳香族誘導体が記載されている。２００４年４月８日発行の米国特許公開第２００４００６７９８５号には、脈管形成の阻害剤としておよび癌の治療に有用なものとしてニコチンアミドが記載されている。しかし、本発明の化合物が、脈管形成の阻害剤としておよび癌などの脈管形成関連疾患を治療するために有用なものとして以前に記載されたことはない。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、脈管形成および関連疾患、例えば癌を治療するために有用なクラスの化合物（これらの医薬的に許容される誘導体を含む）を提供する。１つのクラスの化合物は、一般式Ｉ：
【００１５】
【化５】
2008507539.tif 000002
によって定義され、この場合、
（式中、
Ｒは、少なくとも１個の窒素または酸素原子を含有する９または１０員ヘテロシクリル環であり、前記環は、７−イソキノリニル、２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロインダゾール−６−イル、［１，６］−ナフチリジン−３−イル、［１，７］−ナフチリジン−２−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、６−キナゾリニル、２−アミノ−６−キナゾリニル、４−メチルアミノ−６−キナゾリニル、２，４−ジアミノ−６−キナゾリニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルおよび２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択され、これらの各々が、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アルキル−カルボニルアミノ、モルホリノ−スルホニル、アミノ−スルホニル、オキサゾリル、ピロリル、モルホリニル、カルボキシル、シアノおよびアセチルから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
フェニル、
５から６員ヘテロアリール、
９から１０員二環式ヘテロシクリルおよび
１１から１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され；
有利には、Ｒ１が、フェニル、３−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チエニル、３−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール−６’−イル、イソキノリル、キノリル、インドール−６−イル、６−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、ナフチリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、キノザリニル、２−オキソ−クロメン−７−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−９−イル、インダゾール−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリルおよび５−ベンズチアゾール−５−イルから選択され、
さらに有利には、Ｒ１が、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール−６’−イル、テトラヒドロキノリン−７−イル、３−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、３−ピリジル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−７−イル、２−オキソ−テトラヒドロキノリン−７−イル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノール−７−イル、インドール−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、２−オキソ−クロメン−７−イル、５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−９−イル、インダゾール−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフル−６−イル、および５−ベンズチアゾール−５−イルから選択され、
さらにいっそう有利には、Ｒ１が、メチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、フェニル、クロロ、エチル−２−プロパノイル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、ピペラジン−メチル、４−メチルスルホニル−１−ピペラジン−メチル、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、１−メチル−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｏ−、１−イソプロピル−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｏ−、１−アセチル−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｏ−、２−ヒドロキシ−３−ピロリジニル−プロポキシ、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、１−ピロリジニル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ピロリジニル−プロピル、ピペリジニル−プロピル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル、１−ピロリジニル−１−ブテニル、３，３−ジメチルアミノ−１−プロピニル、４−メチル−１−ピペラジニル、ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル−メチル、モルホリノ−プロピル、１−Ｎ−メチル−ピペリジニル−ＣＨ２−、１−ピペリジニル−プロピル、ヒドロキシエチルアミノ、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−ＣＨ２Ｏ−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、テトラヒドロエトキシル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、ピペリジニル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グリシル−アミノ、イソプロピル−ピペリジニル−メトキシル、イソプロピル−ピペラジニル、ベンゾキシル、４−Ｎ−メチル−ピペラジニル−プロピル、４−Ｎ−プロピル−ピペラジニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノエトキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニルであり、
さらになおいっそう有利には、Ｒ１は、
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリニル、
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリニル、
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニル、
ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピロリジン−１−イル−メチル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル−メチル、１−４−ピペリジニル、テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル、アセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されている３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル、および
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル
から選択され；
Ｒ１は、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、前記置換基は、ハロ、場合によっては置換されているＣ１−６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−オキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、場合によっては置換されているＣ１−４−アミノアルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−２−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００１６】
【化６】
2008507539.tif 000003
およびＣ１−４−アルコキシから選択され；
有利には、前記Ｒ１置換基は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、４−ピリジルメチル、４−モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−メチル−２−（４−ピリミジニル）エチル、２−メチル−２−（５−メチルオキサジアゾール−２−イル）エチル、２−メチル−２−（ピラゾール−５−イル）メチル、２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、１−（ピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、４−ピリジルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロヘキシル−Ｎ（ＣＨ３）−、（４−ピリミジニル）アミノ、（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）アミノ、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、ｇｅｍ−ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、３−テトラヒドロフリルメトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、（１−ピロリジニル）エトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、メチルスルホニルアミノエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択され；
さらにいっそう有利には、前記Ｒ１置換基は、クロロ、フルオロ、アセチル、オキソ、メチルスルホニル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−エトキシ−ジトリフルオロメチル−メチル−、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル−メチル、１−メチルピペリジン−４−イル−プロピル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｎ−メチル−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｏ−、Ｎ−イソプロピル−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｏ−、Ｎ−ピロリジニル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ピロリジニル−プロピル、モルホリン−プロピル、Ｎ−メチル−ピペラジン、ピペラジン−メチル、４Ｎ−メチルスルホニル−ピペラジン−メチル、テトラフルオロエチル−Ｏ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｎ−Ｂｏｃ−メチルＣ（Ｏ）−、アミノ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、３−テトラヒドロフリル−Ｃ（＝Ｏ）−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−ＣＨ２−Ｏ−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ヒドロキシエチルアミノ、メチルシクロプロピル、メチル、ｇｅｍ−ジメチル、エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、ピペリジンメチル、１，１−ジメチル−プロピル、アゼチジニル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１，１−ジ（トリフルオロメチル）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−プロポキシ、１，１−ジメチルエチルアセチル、１，１−ジメチル酢酸、およびメチルスルホニルアミノエトキシから選択され；
さらになおいっそう有利には、前記Ｒ１置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、１−（４−モルホイニル）−２，２−ジメチルエチル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、およびメチルスルホニルアミノエトキシから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；有利には、−ＣＦ３であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択され、有利には、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルメチル、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルから選択される。
【００１７】
もう１つの実施形態において、本発明は、下の式ＩＩによって定義されるような第二のクラスの化合物を提供する：
【００１８】
【化７】
2008507539.tif 000004
（式中、
Ｒは、７−イソキノリニル、２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロインダゾール−６−イル、［１，６］−ナフチリジン−３−イル、［１，７］−ナフチリジン−２−イル、オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、６−キナゾリニル、２−アミノ−６−キナゾリニル、４−メチルアミノ−６−キナゾリニル、２，４−ジアミノ−６−キナゾリニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルおよび２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択され、これらの各々が、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、カルボニルアミノ、モルホリノ−スルホニル、アミノ−スルホニル、オキサゾリル、ピロリル、モルホリニル、カルボキシル、シアノおよびアセチルから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドール−６−イル、６−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、ナフチリジニル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、キノザリニル
から選択され、この場合の置換Ｒ１は、ハロ、場合によっては置換されているＣ１−６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−オキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、場合によっては置換されているＣ１−４−アミノアルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−２−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００１９】
【化８】
2008507539.tif 000005
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択される。）
本発明の化合物は、式ＩおよびＩＩによって定義される化合物の医薬的に許容される誘導体（塩を含む）をさらに包含する。
【００２０】
式ＩおよびＩＩの範囲内に包含される、関心のある化合物の例示的グルーピングは、次のような化合物およびこれらの医薬的に許容される誘導体から成る：
２−（（２−アミノ−６−キナゾリニル）アミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（６−キナゾリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
５−フルオロ−２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリジニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−グリシル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（６−キナゾリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（６−キナゾリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（６−キナゾリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（６−キナゾリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（５−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（５−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（１，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（５−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１−メチルシクロプロピル）−３−ピリジニル−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル）−３−（１−ピペラジニルメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（６−（１−メチルシクロプロピル）−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（１，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
４，４−ジメチル−７−（（（２−（１，６−ナフチリジン−３−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
Ｎ−（３−（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）メチル）−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（７−イソキノリニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（２，４−ジアミノ−６−キナゾリニル）アミノ）−Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（（４−（メチルアミノ）−６−キナゾリニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン；
２−（５−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（フェニルオキシ）フェニル）−２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（５−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１−アゼチジニル）−２−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸エチル；
（２Ｓ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；および
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（５−キノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド。
【００２１】
式ＩおよびＩＩの範囲内の関心のある化合物の第二の例示的グルーピングは、次のような化合物から成る：
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−ピロリジニル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
５−フルオロ−２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−グリシル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）ベンズアミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−３−フルオロ−２−（７−イソキノリニルアミノ）ベンズアミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１−アゼチジニル）−２−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸エチル；
（２Ｓ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
式ＩおよびＩＩの範囲内の関心のある化合物の第三の例示的グルーピングは、以下の化合物の医薬的に許容される塩酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩またはリン酸塩から成る：
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソオキサゾリル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−ピロリジニル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
５−フルオロ−２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−グリシル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）ベンズアミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）−３−フルオロ−２−（７−イソキノリニルアミノ）ベンズアミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（メチルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１，１−ジメチルエチル）−３−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５−（１−アゼチジニル）−２−ピリジニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸エチル；
（２Ｓ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（４−（（（２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）プロパン酸；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（７−イソキノリニルアミノ）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；および
Ｎ−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（７−イソキノリニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
適応症
本発明の化合物は、脈管形成に関連した疾患および生理状態の予防または治療（しかし、これらに限定されない）に有用である。詳細には、本発明の化合物は、血管の成長を抑制し、これによって所定の腫瘍部位へのおよび所定の腫瘍部位からの血流を減少させる。この結果、この部位では腫瘍にネット成長せず、ならびにこの部位へのおよびこの部位からの腫瘍細胞の移動は低減されるか、移動しない。従って、これらの化合物は、腫瘍のサイズの総括的低減に有用である。
【００２２】
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有し、ならびに治療においてＶＥＧＦの有害作用を最小にするために有用である。従って、本発明の化合物は、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、例えば、軟組織および骨の肉腫を含む）；中枢および抹消神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；および他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）を含む（しかし、これらに限定されない）、癌および転移をはじめとする新形成の治療に抗新形成薬として有用である。好ましくは、本化合物は、肺癌、結腸癌および乳癌から選択される新形成の治療に有用である。
【００２３】
本発明の化合物は、眼科的状態、例えば、角膜移植拒絶反応、目の新生血管形成、網膜新生血管形成（外傷または感染後の新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障を含む）、網膜虚血、硝子体出血；潰瘍性疾患、例えば胃潰瘍；病的ではあるが悪性でない状態、例えば、血管腫（幼児性血管腫を含む）、鼻咽腔血管線維腫および無血管性骨壊死；ならびに女性生殖器系の疾患、例えば子宮内膜症の治療にも有用である。本化合物は、浮腫、および脈管透過性亢進の状態の治療にも有用である。
【００２４】
本発明の化合物は、増殖性疾患の治療に有用である。これらの化合物は、炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患、特に、運動器官で発現するもの、例えば様々な炎症性リウマチ様疾患、特に、関節リウマチ、若年性関節炎または関節症性乾癬をはじめとする慢性多発性関節炎；新生物随伴症候群もしくは腫瘍誘発性炎症性疾患、混濁滲出、膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症もしくは混合型膠原病；感染後の関節炎（身体の感染部位または感染部内において生きている病原菌を見出すことができない場合のもの）、血清陰性脊椎関節炎、例えば強直性脊椎炎；脈管炎、サルコイドーシスもしくは関節症；またはこれらのさらなる任意の組み合わせの治療に有用であり得る。炎症関連疾患の例には、滑膜の炎症、例えば、滑膜炎（あらゆる特定の形態の滑膜炎を含む）、特に、滑液膜炎および化膿性滑膜炎があるが、結晶誘導性でないものに限る。例えば、こうした滑膜の炎症は、疾病、例えば、関節炎、例えば骨関節炎、関節リウマチまたは変形性関節炎の結果として起こることがあり、またはこれらに随伴することもある。さらに、本発明は、腱画および腱鞘の領域の関節または運動器官の炎症、例えば炎症性の疾患または状態、の全身治療に適用することができる。特に挿入エンドパシー、筋筋膜症候群および腱筋症のような状態を含むこうした炎症は、例えば、疾病またはさらに（本発明の広義では）外科的介入の結果として起こることがあり、またはこれらに随伴することもある。さらに、本発明は、皮膚筋炎および筋炎をはじめとする結合組織の炎症、例えば炎症性の疾患または状態の治療に特に適用することができる。
【００２５】
本発明の化合物は、関節炎、アテローム硬化症、乾癬、血管腫、心筋脈管形成、冠状および脳血管側副枝、虚血性四肢脈管形成、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコ引っ掻き熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜症（例えば、糖尿病性網膜症または黄斑変性に関連したもの）のような疾病状態に対して活性薬剤として使用することができる。加えて、これらの化合物の一部は、充実性腫瘍、悪性腹水、造血癌、および高増殖性疾患、例えば甲状腺過形成（特に、グレーブス病）、および嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）ので特徴ある、卵巣支質の血管過多など）に対して活性薬剤として使用することができる。こうした疾病は、成長および／または転移に血管細胞の増殖を必要とするからである。
【００２６】
さらに、これらの化合物の一部は、熱傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、過敏症、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高高度、外傷または低酸素誘導性脳浮腫または肺水腫、眼球および黄斑部浮腫、腹水、ならびに脈管透過性亢進、滲出、浸出、蛋白質血管外遊出または浮腫がこの疾病の発現である他の疾患に対して、活性薬剤として使用することができる。本化合物は、蛋白質血管外遊出が、フィブリンおよび細胞外基質の沈着を招き、これによって支質の増殖が促進される疾患（例えば、線維症、硬変および手根管症候群）の治療にも有用であり得る。
【００２７】
本発明の化合物は、細菌性、真菌性、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎をはじめとする潰瘍の治療にも有用である。
【００２８】
本発明の化合物は、外傷、放射線、卒中、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性狼瘡、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘稠度症候群、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息および炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患後の、ウイルス感染症、例えば単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫症およびトキソプラスマ症において、望ましくない脈管形成、浮腫または支質沈着が生じている状態の治療にも有用である。本化合物は、皮下脂肪の減少および肥満治療にも有用である。
【００２９】
本発明の化合物は、網膜症および黄斑変性に加えて、眼球および黄斑部浮腫、目の新生血管疾患、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、眼陥凹、慢性網膜はく離、レーザー後の合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病のような目の状態の治療にも有用である。
【００３０】
本発明の化合物は、アテローム硬化症、最狭窄、動脈硬化症、血管閉塞および頚動脈閉塞性疾患のような臓血管の状態の治療にも有用である。
【００３１】
本発明の化合物は、癌関連適応症、例えば、充実性腫瘍、肉腫（とりわけ、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫を含む）、腫瘍誘発性胸膜または心外膜滲出および悪性腹水の治療にも有用である。
【００３２】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および微小血管障害などの糖尿病性の病気の治療にも有用である。
【００３３】
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えばＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ａｂｌ、ＧＳＫ、Ｋｉｔ、ｐ３８、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−５、ＩＫＫ、ＪＮＫ３、ｂＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＲＡＦおよびＺＡＰ７０、の阻害剤として作用することもできる。従って、これらの化合物は、様々な他のプロテインキナーゼ、例えば上に挙げたもの、の機能および活性に関連した疾病および状態の治療において有効であり得る。
【００３４】
ヒトの治療に有用であることに加え、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯動物などをはじめとする伴生動物、外来動物および家畜の獣医学的治療にも有用である。例として、これらの化合物は、ウマ、イヌおよびネコを治療するために使用することができる。
【００３５】
定義
用語「治療」は、治療的処置ならびに予防的処置（個体において疾患全体の発現を防止するか、前臨床顕性期の発現を遅らせること）を包含する。
【００３６】
用語「誘導体」は、ここでは広く解釈し、本発明の化合物のあらゆる塩、本発明の化合物のあらゆるエステル、または患者に投与されたとき、脈管形成を抑制する能力を特徴とする本発明の化合物またはこの代謝産物もしくは残基を（直接または間接的に）生じさせることができる他のあらゆる化合物を示す。
【００３７】
ここで用いる用語「医薬的に許容される誘導体」は、医薬的に許容される誘導体を示す。
【００３８】
「治療に有効な」という言い回しは、別療法に典型的に随伴する有害な副作用を避けながら、各薬剤単独での治療に関する疾患の重症度および発病頻度の改善目標を達成するであろう各薬剤の量を修飾するためのものである。例えば、有効な新生物治療薬は、患者の生存性を延長するか、新生物に関連した急速増殖性細胞成長を抑制するか、新生物を退縮させる。
【００３９】
ここで用いる用語「担体」は、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の医薬的に許容される添加剤、賦形剤、アジュバントまたは他の適する成分を示し、一般には、調合および／または投与のためにこれを含める。
【００４０】
用語「Ｈ」は、単一の水素原子を示す。このラジカルは、例えば、酸素原子に結合してヒドロキシルラジカルを形成することができる。
【００４１】
単独で、または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語の中で用語「アルキル」が用いられている場合、これは、１から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルラジカルは、１から約６個の炭素原子を有する「低級ラジカル」である。こうしたラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。「１またはそれ以上のアルキル置換」という言い回しは、この通常の意味を越え、単一の原子、例えば炭素が、これに結合した同じまたは異なる２個の置換基を有する場合を包含する。例えば、上の言い回しに包含される「ｇｅｍ−ジメチル」基は、ある構造部分の中の単一の炭素原子であって、これに結合している２個のメチルラジカルを有するものを指す。用語「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋二価アルキルラジカルを包含する。
【００４２】
用語「アルケニル」は、炭素原子数２から約１２の炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルケニルラジカルは、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルである。アルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、または「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
【００４３】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するとともに２から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルキニルラジカルは、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカルである。２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニルラジカルが、最も好ましい。こうしたラジカルの例としては、プロパルギル、ブチニルなどが挙げられる。
【００４４】
用語「ハロ」は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、を意味する。
【００４５】
用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１個またはそれ以上が、上で定義したようなハロで置換されているラジカルを包含する。具体的には、過ハロアルキルを含むモノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノアルキルラジカルは、このラジカルの中に１個のヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子のいずれかを有することができる。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２個またはそれ以上の同じハロ原子を有することがあり、または異なるハロラジカルの組み合わせを有することもある。「低級ハロアルキル」は、１から６個の炭素原子を有するラジカルを包含する。１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「過フルオロアルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキルラジカルを意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００４６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１から約１０個の炭素原子を有し、このうちのいずれか１個が１個またはそれ以上のヒドロキシルラジカルで置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、１から６個の炭素原子および１個またはそれ以上のヒドロキシルラジカルを有する「低級ヒドロキシラジカル」である。こうしたラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。１から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【００４７】
用語「アルコキシ」は、炭素原子数１から約１０のアルキル部分を各々有する直鎖または分枝鎖オキシ含有ラジカルを包含する。さらに好ましいアルコキシラジカルは、１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。こうしたラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。１から３個の炭素原子を有する低級アルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。アルコキシラジカルを１個またはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換して、「ハロアルコキシ」ラジカルを生じさせることができる。１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。こうしたラジカルの例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。
【００４８】
単独で、または複合語の中の用語「アリール」は、１または２個の環を含有する芳香族炭素環構造を意味し、この場合、こうした環は、融合様式で互いに結合している。用語「アリール」は、芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニル、を包含する。さらに好ましいアリールは、フェニルである。前記「アリール」基は、１から５個の置換基、例えば低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノを有することがある。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されているフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基になる。
【００４９】
用語「へテロシクリル」は、へテロ原子を含有する飽和、部分飽和および不飽和環状ラジカルを包含し、この場合のへテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択することができる。これには、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環は包含されない。前記「へテロシクリル」基は、１から３個の置換基、例えばオキソ（「カルボニル」としても公知である）、ヒドロキシ、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノ、を有することがある。
【００５０】
飽和複素環ラジカルの例としては、１から４個の窒素原子を含有する飽和３から６員単環式複素環基［例えば、ピロロジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含有する飽和３から６員単環式複素環基［例えば、モルホリニル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含有する飽和３か６員単環式複素環基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和へテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロプロパニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれる不飽和複素環ラジカルの例としては、１から４個の窒素原子を含有する不飽和５から６員へテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含有する不飽和５から６員単環式複素環基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和５または６員単環式複素環基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含有する不飽和５から６員単環式複素環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含有する不飽和５から６員単環式複素環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【００５２】
この用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合しているラジカル：１から５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに１から２個の酸素または硫黄原子を含有する飽和、部分不飽和および不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキシリル、ジヒドロベンゾフリルおよびジヒドロイソベンゾフリル］も包含する。好ましい複素環ラジカルとしては、５から１０員融合または非融合ラジカルが挙げられる。ヘテロアリールラジカルのさらに好ましい例としては、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される、硫黄、窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を１または２個含有する５または６員ヘテロアリールである。
【００５３】
窒素を含有しないヘテロアリールの特定の例としては、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。
【００５４】
部分飽和および飽和ヘテロシクリルの特定の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどが挙げられる。
【００５５】
単独で用いられていようと、アルキルスルホニルのように他の用語と結合されていようと、用語「スルホニル」は、二価のラジカル−ＳＯ２−をそれぞれ示す。
【００５６】
用語「アミノスルホニル」は、アミンラジカルで置換されて、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成しているスルホニルラジカルを示す。
【００５７】
用語「アルキルアミノスルホニル」は、スルファミルラジカルが、１または２個のアルキルラジカルで独立して置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を包含する。さらに好ましいアルキルアミノスルホニルラジカルは、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル」ラジカルである。１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニルラジカルは、さらにいっそう好ましい。こうした低級アルキルアミノスルホニルラジカルの例としては、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルが挙げられる。
【００５８】
単独で用いられていようと、「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに用いられていようと、用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを示す。
【００５９】
単独で用いられていようと、「アミノカルボニル」のように他の用語とともに用いられていようと、用語「カルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。
【００６０】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。
【００６１】
用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、それぞれ、１または２個のアルキルラジカルで独立して置換されている、アミノカルボニルラジカルを示す。上に記載したような低級アルキルラジカルがアミノカルボニルラジカルに結合している「低級アルキルアミノカルボニル」は、さらに好ましい。
【００６２】
用語「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」は、それぞれ、１個のアリールラジカルまたは１個のアルキルラジカルと１個のアリールラジカルで置換されている、アミノカルボニルラジカルを示す。
【００６３】
用語「ヘテロシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルアルキレニル」は、複素環置換アルキルおよびアルケニルラジカルを包含する。さらに好ましいヘテロシクリルアルキレニルラジカルは、炭素原子数１から６のアルキル部分と５または６員ヘテロアリールラジカルを有する「５または６員ヘテロアリールアルキレニル」ラジカルである。炭素原子数１から３のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキケニルラジカルは、さらにいっそう好ましい。例としては、ピリジルメチルおよびチエニルメチルのような基が挙げられる。
【００６４】
用語「アラルキル」および「アリールアルキレニル」は、アリール置換アルキルおよびアルキレニルラジカルを包含する。好ましいアラルキルラジカルは、１から６個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合しているアリールラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカルである。１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合している「フェニルアルキレニル」は、さらにいっそう好ましい。こうしたラジカルの例としては、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていることがある。
【００６５】
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している炭素原子数１から１０の直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。１から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオラジカルは、さらにいっそう好ましい。「アルキルチオ」の一例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００６６】
用語「ハロアルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している炭素原子数１から１０のハロアルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオラジカルは、さらいにいっそう好ましい。「ハロアルキルチオ」の一例は、トリフルオロメチルチオである。
【００６７】
用語「アルキルアミノ」は、アミノ基が、それぞれ１個のアルキルラジカルおよび２個のアルキルラジカルで独立して置換されている、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。さらに好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合している炭素原子数１から６のアルキルラジカルを１または２個有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノラジカルは、モノまたはジアルキルアミノ、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどであり得る。
【００６８】
用語「アリールアミノ」は、１または２個のアリールラジカルで置換されているアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノ、を示す。アリールアミノラジカルは、このラジカルのアリール環部分でさらに置換されていることがある。
【００６９】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、１または２個のヘテロアリールラジカルで置換されているアミノ基、例えばＮ−チエニルアミノ、を示す。「ヘテロアリールアミノ」ラジカルは、このラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されていることがある。
【００７０】
用語「アラルキルアミノ」は、１または２個のアラルキルラジカルで置換されているアミノ基を示す。Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニルＣ１−Ｃ３−アルキルアミノラジカルは、さらにいっそう好ましい。アラルキルアミノラジカルは、このアリール環部分でさらに置換されていることがある。
【００７１】
用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」は、アミノ基が、それぞれ、１個のアラルキルラジカルと１個のアルキルラジカル、または１個のアリールラジカルと１個のアルキルラジカルで独立して置換されている、アミノ基を示す。
【００７２】
用語「アミノアルキル」は、１から約１０個の炭素原子を有し、このうちのいずれの１個が１個またはそれ以上のアミノラジカルで置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアミノアルキルラジカルは、１から６個の炭素原子および１個またはそれ以上のアミノラジカルを有する「低級アミノアルキル」ラジカルである。こうしたラジカルの例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。１から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【００７３】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノラジカルで置換されているアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、炭素原子数１から６のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。炭素原子数１から３のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルキルラジカルは、一または二アルキル置換されていることがあり、例えば、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなどであり得る。
【００７４】
用語「アルキルアミノアルコキシ」は、アルキルアミノラジカルで置換されているアルコキシラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルコキシラジカルは、炭素原子数１から６のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシ」ラジカルである。炭素原子数１から３のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルコキシラジカルは、一または二アルキル置換されていることがあり、例えば、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなどであり得る。
【００７５】
用語「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシラジカルで置換されているアルコキシラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、炭素原子数１から６のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」ラジカルである。炭素原子数１から３のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、一または二アルキル置換されていることがあり、例えば、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどであり得る。
【００７６】
用語「ハロスルホニル」は、ハロゲンラジカルで置換されているスルホニルラジカルを包含する。こうしたハロスルホニルラジカルの例としては、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが挙げられる。
【００７７】
用語「アリールチオ」は、二価の硫黄原子に結合している炭素原子数６から１０のアリールラジカルを包含する。「アリールチオ」の一例は、フェニルチオである。
【００７８】
用語「アラルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している、上に記載したようなアラルキルラジカルを包含する。フェニルＣ１−Ｃ３−アルキルチオラジカルは、さらに好ましい。「アラルキルチオ」の一例は、ベンジルチオである。
【００７９】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような、場合によっては置換されているアリールラジカルを包含する。こうしたラジカルの例としては、フェノキシが挙げられる。
【００８０】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子によって他のラジカルに結合しているオキシ含有アラルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアラルコキシラジカルは、上に記載したような低級アルコキシラジカルに結合している、場合によっては置換されているフェニルラジカルを有する「低級アラルコキシ」ラジカルである。
【００８１】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような、場合によっては置換されているヘテロアリールラジカルを包含する。
【００８２】
用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、酸素原子によって他のラジカルに結合しているオキシ含有ヘテロアリールアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは、上に記載したような低級アルコキシラジカルに結合している、場合によっては置換されているヘテロアリールラジカルを有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」ラジカルである。
【００８３】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環基を包含する。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ６環が挙げられる。さらに好ましい化合物としては、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００８４】
用語「含んでいる」または「含む」は、無制限であること、すなわち、指示されている成分を含み、しかし他の成分を排除しないことを意味する。
【００８５】
用語「式Ｉおよび式ＩＩ」は、あらゆる下位の式を含む。
【００８６】
本発明は、前に記載したものを含む脈管形成媒介疾病状態を急性にまたは慢性的に治療するための薬物の製造における本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造において有用である。本発明の化合物は、ＫＤＲの阻害により疾患を減弱または予防するための薬物の製造においても有用である。
【００８７】
本発明は、治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、アジュバントまたは希釈剤と共に含む医薬組成物を含む。
【００８８】
本発明は、脈管形成関連疾患を、こうした疾患に罹患しているか、罹患しやすい被験者において治療する方法も含み、この方法は、式Ｉ：
【００８９】
【化９】
2008507539.tif 000006
（式中、
Ｒは、少なくとも１個の窒素または酸素原子を含有する９または１０員ヘテロシクリル環であり、前記環は、７−イソキノリニル、２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロインダゾール−６−イル、［１，６］−ナフチリジン−３−イル、［１，７］−ナフチリジン−２−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、６−キナゾリニル、２−アミノ−６−キナゾリニル、４−メチルアミノ−６−キナゾリニル、２，４−ジアミノ−６−キナゾリニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンズオキサジン−６−イル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルおよび２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルから選択され、これらの各々が、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノ、アルキル−カルボニルアミノ、モルホリノ−スルホニル、アミノ−スルホニル、オキサゾリル、ピロリル、モルホリニル、カルボキシル、シアノおよびアセチルから選択される１個またはそれ以上の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
フェニル、
５から６員ヘテロアリール、
９から１０員二環式ヘテロシクリルおよび
１１から１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され；
この場合の置換Ｒ１は、ハロ、場合によっては置換されているＣ１−６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３−６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１−２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリルカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−オキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２−ハロアルキル、Ｃ１−４−アミノアルキル、場合によっては置換されているＣ１−４−アミノアルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニル、Ｃ１−２−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−２−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−４−アルコキシ、ハロスルホニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−４−ヒドロキシアルキル、
【００９０】
【化１０】
2008507539.tif 000007
およびＣ１−４−アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１−２−ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１−３−アルキル、４から６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されている４から６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキルおよびＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキルから選択され；ならびに
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキルおよびＣ１−６アルキルから選択される）
の化合物またはこの医薬的に許容される誘導体の治療有効量で前記被験者を治療することを含む。
【００９１】
同様に、本発明は、脈管形成関連疾患を、こうした疾患に罹患しているか、罹患しやすい被験者において治療する方法をさらに含み、この方法は、本明細書に記載の式ＩＩの化合物の治療有効量で前記被験者を治療することを含む。
【００９２】
併用
本発明の化合物は、単独の活性製剤として投与することができるが、１つまたはそれ以上の本発明の化合物または他の薬剤と併用することもできる。併用薬として投与するとき、治療薬は、同時に投与されるもしくは異なる回数で逐次的に投与される別個の組成物として調合することができ、または治療薬を単一組成物として調合し、投与することができる。
【００９３】
本発明の化合物および別の製剤の使用を定義する上で、「共同療法」（または「併用療法」）という言い回しは、有益な薬物併用効果をもたらすであろう治療方式で逐次的に各薬剤を投与することを包含するものと解釈され、ならびにまた、実質的に同時に、例えば、固定比率のこれらの活性薬剤を有する単一カプセルでまたは各薬剤ごとに複数の別のカプセルもしくは調合物で、これらの薬剤を共同投与すること包含すると解釈される。
【００９４】
固定量として調合される場合、こうした併用製品には、容認されている用量範囲内の本発明の化合物が使用される。併用調合物が不適切な時には、式ＩおよびＩＩの化合物と公知抗癌剤または細胞毒性剤とを逐次的に投与してもよい。本発明には、投与の順序に関する制限がなく、本発明の化合物は、公知抗癌剤または細胞毒性剤の投与前に投与してもよいし、これらの投与と同時に投与してもよいし、またはこれらの投与後に投与してもよい。
【００９５】
本発明の化合物または組成物の投与は、新形成の予防または治療に関して当業者には公知のさらなる方法と、例えば、放射線療法と、または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤と、併用であってもよい。一部の実施形態において、本併用療法は、本発明の化合物または組成物と少なくとも１つの抗腫瘍薬または他の従来どおりの治療薬を含むことができる。一部の実施形態において、この併用は、少なくとも１つの抗脈管形成薬と併用での本発明の化合物または組成物（例えば、抗体または抗原領域）を含む。薬剤には、インビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種ならびにこれらの組み合わせおよびコンジュゲートが含まれるが、これらに限定されない。薬剤は、作動薬、拮抗薬、アロステリックモジュレータ、毒素であり得、またはより一般的には、このターゲットを阻害もしくは刺激すること（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）ができ、これによって細胞死を促進するまたは細胞成長を停止させることができる。
【００９６】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除、次いでの放射線または静脈内投与型化学療法から成る。典型的な化学療法方式は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤または微小管毒薬のいずれかから成る。使用される化学療法用量は、最大耐量の直前であり、従って、用量制限毒性としては、一般に、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などが挙げられる。
【００９７】
商業用途、臨床評価および前臨床開発において利用できる抗腫瘍薬は非常に多数あり、これらを薬物併用化学療法による新形成の治療のために選択することができる。こうした抗腫瘍薬は、幾つかの主要カテゴリー、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化タイプの薬剤、代謝拮抗薬タイプの薬剤、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤、および他の抗腫瘍薬のカテゴリーに分類される。
【００９８】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第一のファミリーは、代謝拮抗物質タイプ／チミジル酸シンターゼ阻害剤抗腫瘍薬から成る。適する代謝拮抗物質タイプ抗腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフル、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビンス、シタラビンコンジュゲート、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富薬品株式会社（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ）  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、第一製薬株式会社（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ）  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化成株式会社（Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）  ＰＬ−ＡＣ、武田薬品工業株式会社（Ｔａｋｅｄａ）  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬薬品工業株式会社（Ｔａｉｈｏ）  ＵＦＴ、ウリシチン、葉酸類似体、例えばメトトレキセートおよびトリメトレキセート、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、フルオキシウリジン、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタラビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジンおよびプリン類似体、例えば６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビンならびに２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ）から成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第二のファミリーは、アルキル化タイプの抗腫瘍薬から成る。適するアルキル化タイプ抗腫瘍薬は、塩野義製薬株式会社（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルキルスルホネート、例えばブスルファン、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永製薬株式会社（Ｗａｋｕｎａｇａ）  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄｅ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、住友製薬株式会社（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａ  ジスタマイシン誘導体、中外製薬株式会社（Ｃｈｕｇａｉ）  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、ホテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトラクトール、日本化薬株式会社（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ）  ＮＫ−１２１、ナイトロジェンマスタード、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、株式会社ヤクルト本社（Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ）  ＳＮ−２２、スピロムス−シン、田辺製薬株式会社（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロジド、テロキシロン、テトラプラチン、トリメラモール、エチレンイミン／メチルメラミン、例えばトリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、トリエチレン、チオホスホラミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン）ならびにトリアジン、例えばダカルバジン（ＤＴＩＣ）から成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第三のファミリーは、抗生物質タイプの抗腫瘍薬から成る。適する抗生物質タイプ抗腫瘍薬は、大鵬薬品工業株式会社  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、味の素株式会社（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）  ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素株式会社  ＡＮ−３、日本曹達株式会社（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａ）  アニソマイシン、アントサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシン、例えば硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬薬品工業株式会社  Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ミトキサントロン、協和発酵工業株式会社（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）  ＤＣ−１０２、協和発酵工業株式会社  ＤＣ−７９、協和発酵工業株式会社  ＤＣ−８８Ａ、協和発酵工業株式会社  ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵工業株式会社  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義製薬株式会社  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢薬品工業株式会社（Ｆｕｊｉｓａｗａ）  ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢薬品工業株式会社  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、協和発酵工業株式会社  ＫＭ−５５３９、麒麟麦酒株式会社（Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ）  ＫＲＮ−８６０２、協和発酵工業株式会社  ＫＴ−５４３２、協和発酵工業株式会社  ＫＴ−５５９４、協和発酵工業株式会社  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓株式会社（Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ）  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬株式会社  ＮＫ−３１３、日本化薬株式会社  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ピリカマイシン（ミトラマイシン）、プロトラマイシン、ピリンダナイシンＡ、東菱薬品工業株式会社（Ｔｏｂｉｓｈｉ）  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友製薬株式会社  ＳＭ−５８８７、雪印乳業株式会社（Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ）  ＳＮ−７０６、雪印乳業株式会社  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパロソマイシン、エスエス製薬株式会社（ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）  ＳＳ−２���０２０、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬薬品工業株式会社  ４１８１−２、タリソマイシン、武田薬品工業株式会社  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、協和発酵工業株式会社  ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢薬品工業株式会社  ＷＦ−３４０５、吉富薬品株式会社  Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンから成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第四のファミリーは、チューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン薬をはじめとする他のファミリーの抗腫瘍薬から成り、これらは、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アクトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、杏林製薬株式会社（Ｋｙｏｒｉｎ）  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラクリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カラメチゾール、味の素株式会社  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌール、クラヴィリデノン、ＩＣＮ  コンパウンド１２５９、ＩＣＮ  コンパウンド４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、株式会社ヤクルト本社  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳ  マレエート、ダカルバジン、デーテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマー株式会社（Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ）  ＤＭ−３４１、東洋ファルマー株式会社  ＤＭ−７５、第一製薬株式会社  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、株式会社ツムラ（Ｔｓｕｍｕｒａ）  ＥＰＭＴＣ、エポチロン類、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢薬品工業株式会社  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクアダフニン、中外製薬株式会社  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリホラン  ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、株式会社ミドリ十字（Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ）  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚製薬株式会社  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、大塚製薬株式会社（Ｏｔｓｕｋａ）  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学工業株式会社（Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ  （ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ��ＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、全薬工業株式会社（Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ）  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉株式会社（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ）  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正製薬株式会社（Ｔａｉｓｈｏ）  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野薬品工業株式会社（Ｏｎｏ）  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、天然細胞分裂抑制薬、例えばパクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸、Ｅｆａｍｏｌ  ポルフィリン、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎ  プロテアーゼネキシンＩ、東菱薬品工業株式会社  ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビール株式会社（Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ）  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友製薬株式会社  ＳＭ−１０８、株式会社クラレ（Ｋｕｒａｒａｙ）  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−５５４、ストリポールジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリー株式会社（Ｓｕｎｔｏｒｙ）  ＳＵＮ  ０２３７、サントリー株式会社  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、タキソテール、富山化学工業株式会社（Ｔｏｙａｍａ）  Ｔ−５０６、富山化学工業株式会社  Ｔ−６８０、タキソール、帝人株式会社（Ｔｅｉｊｉｎ）  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人株式会社  ＴＴ−８２、協和発酵工業株式会社  ＵＣＮ−０１、協和発酵工業株式会社  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン（ＶＬＢ）、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド、ビンオレルビン、ビントリプトールおよびビンゾリジンなど、ウイザノリド、山之内製薬株式会社（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）  ＹＭ−５３４、酵素、例えばＬ−アスパラギナーゼ、生体応答調節剤、例えばＧ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ、他の薬剤［白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプ���チン；アントラセンジオン、例えばミトキサントロン；置換尿素、例えばヒドロキシ尿素；Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）およびプロカルバジンをはじめとするメチルヒドラジン誘導体；副腎皮質抑制剤、例えばミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）およびアミノグルテチミド；副腎皮質ステロイド拮抗薬、例えばプレドニゾンおよび等価物、デキサメタゾンならびにアミノグルテチミド、プロゲスチン、例えばカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール、エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール等価物、抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェン、アンドロゲン（プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン／等価物を含む）、抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体およびロイプロリド、ならびに非ステロイド性抗アンドロゲン薬、例えばフルタミドをはじめとする、ホルモンおよび拮抗薬を含む］から成る群より選択されるが、これらに限定されない。
【０１０２】
または、本発明の化合物は、共同療法において、他の種々雑多な抗腫瘍薬、例えば、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、八リン酸シタラビン、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、デクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デキサラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール併用薬、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモッド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ−２、インファフェロンアルファ−２ａ、インファフェロンアルファ−２ｂ、インファフェロンアルファ−Ｎ１、インファフェロンアルファ−ｎ３、インファフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベンガン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（株式会社ヤクルト本社）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球α型インターフェロン、ロイプロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミルイモスチム、ミスマッチ２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生産刺激タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０  オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウム  Ｒｅ  １８６  エチドロネート、ＲＩＩ  レチンアミド、リツキシマブ、リトロムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、アルトレプチン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸、；アバレリクス；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジキオン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチム  ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法薬（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブ・チウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓｅ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌  ＭＡｂ（日本薬品開発株式会社（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｖｅｌｏｐｍｅｎｔ））、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イデオタイプの１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イデオタイプのＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム  ９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（田辺製薬株式会社）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍溶解ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色���細胞溶解ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールと併用することもできる。
【０１０３】
または、本発明の化合物は、共同療法で、抗腫瘍薬および抗脈管製製薬（両方とも、癌療法剤として投与される）と共に使用することもできる。具体例としての抗腫瘍薬としては、乳癌および他の形態の癌を治療するために使用することができる、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラツズマブ）；非ホジキンリンパ腫および他の形態の癌を治療するために使用することができる、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブ・チウキセタン）およびＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エプラツズマブ）；慢性骨髄性白血病および胃腸間質腫瘍を治療するために使用することができる、ＧＬＥＥＶＡＣ（商標）；ならびに非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができる、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１  トシツモマブ）が挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物と併用することができる具体例としての抗脈管形成薬としては、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗生物質および抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦまたは可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはこのリガンド結合領域に特異的に結合する、抗体または抗原結合領域）、例えば、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）、および抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、これに特異的に結合する、抗体または抗原結合部位）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、これに特異的に結合する、抗体または抗原結合部位）、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例えば、これらにまたはこれらの受容体、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する、抗体または抗原結合部位）、ならびに抗Ｔｉｅ−２キナーゼ阻害剤（例えば、これに特異的に結合する、抗体または抗原結合部位）が挙げられる。本発明の医薬組成物は、増殖因子に特異的に結合し増殖因子の活性を阻害する１つまたはそれ以上の物質（例えば、抗生物質、抗原結合領域または可溶性受容体）、例えば幹細胞増殖因子の拮抗薬（ＨＧＦ；分散因子としても公知である）、およびこの受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域も含むことができる。
【０１０５】
本発明の化合物と併用することができる他の抗脈管形成薬としては、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬（Ｃｅｒｅｔｔｉらの米国特許公開第２００３／０１６２７１２号；米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的結合抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬；  Ｗｉｌｅｙの米国特許第６，７２７，２２５号参照）、インテグリンのこのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭ  ディスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗらの米国特許公開第２００２／００４２３６８号）、特異的結合性抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体もしくは抗体結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号およびこれらのパテントファミリーメンバー）、および抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例えば、特異的結合抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、これに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物と併用することができるさらなる抗脈管形成／抗腫瘍薬としては、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ、欧州特許第７７０６２２号）；ペガプタニブ・八ナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）、Ｍ−ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、米国、米国特許第５７１２２９１号）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、米国、米国特許第５８９２１１２号）；エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ、米国、米国特許第５７９２７８３号）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２（Ｅｌａｎ、アイルランド）；酢酸アネコルターブ（Ａｌｃｏｎ、米国）；アルファ−Ｄｌ４８  Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、米国）；ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，オランダ）  ＤＡＣ：抗脈管形成薬（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；  Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、米国）；ＫＭ−２５５０（協和発酵株式会社、日本）；ＳＵ−０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＧＰ−７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、欧州特許第９７００７０号）；ＡＲＧＥＮＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａｒｉａｄ、米国）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；フィブリノーゲン−Ｅフラグメント（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）；脈管形成阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ、英国）；ＴＢＣ−１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；ＳＣ−２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＡＢＴ−５６７（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；脈管形成阻害剤（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン（株式会社そーせい（Ｓｏｓｅｉ）、日本）；  ２−メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）；ＥＲ−６８２０３−００（ＩＶＡＸ、米国）；Ｂｅｎｅｆｉｎ（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、米国）；Ｔｚ−９３（株式会社ツムラ、日本）；ＴＡＮ−１１２０（武田薬品工業株式会社、日本）；ＦＲ−１１１１４２（藤沢薬品工業株式会社、日本、特開平０２−２３３６１０）；血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、米国、欧州特許第４０７１２２号）；血管内皮細胞増殖因子拮抗薬（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；癌療法剤（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ、米国）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、米国）；脈管形成阻害剤（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＸＬ  ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＸＬ  ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第二世代（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国、およびＭｅｄｌｍｍｕｎｅ、米国）；遺伝子療法薬、網膜症（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、英国）；塩酸エンザスタウリン（ＵＳＡＮ）（Ｌｉｌｌｙ、米国）；ＣＥＰ  ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国、およびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；  ＢＣ  １（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；脈管形成阻害剤（Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストリア）；ＶＥＧＦ拮抗薬（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；ｒＢＰＩ  ２１およびＢＰＩ由来抗脈管形成薬（ＸＯＭＡ、米国）；ＰＩ  ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ；  Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；セツキシマブ（ＩＮＮ）（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＡＶＥ  ８０６２（味の素株式会社、日本）；ＡＳ  １４０４（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ  ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＡＴＮ  １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、米国）；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；２−メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；ＺＤ  ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＺＤ  ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国）；ＰＰＩ  ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、米国）；ＡＺＤ  ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；ＡＺＤ  ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；組織因子経路インヒビター（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；ワクチン、遺伝子系、ＶＥＧＦ−２（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ  １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ校、米国）；ＰＸ  ４７８（ＰｒｏｌＸ、米国）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＳＵ  ６６６８（ＳＵＧＥＮ、米国）；ＯＸＩ  ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、米国）；ｏ−グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）；モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）；ＣＤＰ  ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、英国）；アチプリモッド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；Ｅ  ７８２０（エーザイ株式会社（Ｅｉｓａｉ）、日本）；ＣＹＣ  ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、脈管形成（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、米国）；オゴルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、米国）；  ＨＩＦ−１アルファ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；ＣＥＰ  ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６２２（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ（ＩｎＫｉｎｅ、米国）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、米国）；ＫＲ  ３１３７２（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ  ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＥＨＴ  ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ  ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；ＣＰ  ５６４９５９（ＯＳＩ、米国）；ＣＰ  ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）；ＫＲＮ  ６３３（麒麟麦酒株式会社、日本）；ドラッグデリバリーシステム、眼内、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；アンジネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダ、およびＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＡＢＴ  ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＡＡＬ  ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、米国）；腫瘍壊死因子−アルファ阻害剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、米国）；ＳＵ  １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、米国、およびＳＵＧＥＮ、米国）；ＡＢＴ  ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、米国）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国、およびＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、米国）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、英国、およびＪｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）；ＧＦＢ  １１６（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国、およびＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＣＳ  ７０６（三共株式会社（Ｓａｎｋｙｏ）、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ、カナダ；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６９０（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；ＡＧＭ  １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国；武田製薬工業株式会社、日本；およびＴＡＰ、米国）；ＡＧ  １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、米国）；テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、米国）；ＧＣＳ  １００（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＣＶ  ２４７（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、英国）；ＣＫＤ  ７３２（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮細胞増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ、英国）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬株式会社（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ）、日本）；ＲＧ  １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＷＸ  ３６０（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、米国）；ＲＰＩ  ４６１０（Ｓｉｒｎａ、米国）；癌療法剤（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ  ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；Ｈｏｎｏｋｉｏｌ（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）；ＺＫ  ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ  ２２９５６１��Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス；およびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ  ３００（ＸＯＭＡ、米国）；ＶＧＡ  １１０２（大正製薬株式会社、日本）；ＶＥＧＦ受容体モジュレータ（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、米国）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗薬（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；Ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、米国）；ワクチン、Ｆｌｋ−１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）；ＴＺ  ９３（株式会社ツムラ、日本）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）；トランケート型可溶性ＦＬＴ  １（血管内皮細胞増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ、米国）；Ｔｉｅ−２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）；ならびにトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）が挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物と併用することができる癌療法剤としては、ＴＮＦ関連ポリペプチドＴＲＡＩＬをはじめとする（しかし、これに限定されない）、腫瘍細胞においてアポトーシスを選択的に誘導するポリペプチド（ペプチド性またはペプチド様癌療法剤）も挙げられる。一定の癌療法剤としては、サリドマイドおよびサリドマイド類似体（Ｎ−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）フタルイミド）；テコガランナトリウム（硫酸化多糖類ペプチドグリカン）；ＴＡＮ  １１２０  （８−アセチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−１０−［［オクタヒドロ−５−ヒドロキシ−２−  （２−ヒドロキシプロピル）−４，１０−ジメチルピラノ［３，４−ｄ］−１，３，６−ジオキサゾシン−８−イル］オキシ］−５，１２−ナフタセンジオン）；スラジスタ  （７，７’−［カルボニルビス［イミノ（１−メチル−１Ｈ−ピロール−４，２−ジイル）カルボニルイミノ（１−メチル−１Ｈ−ピロール−４，２−ジイル）カルボニルイミノ］］ビス−１，３−ナフタレンジスルホン酸・四ナトリウム塩）；ＳＵ  ３０２；ＳＵ  ３０１；ＳＵ  １４９８  （（Ｅ）−２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−プロペンアミド）；ＳＵ  １４３３  （４−（６，７−ジメチル−２−キノキサリニル）−１，２−ベンゼンジオール）；ＳＴ  １５１４；ＳＲ  ２５９８９；可溶性Ｔｉｅ−２；ＳＥＲＭ誘導体、Ｐｈａｒｍｏｓ；セマキサニブ（ｐＩＮＮ）（３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；Ｓ  ８３６；ＲＧ  ８８０３；ＲＥＳＴＩＮ；Ｒ  ４４０  （３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）；Ｒ  １２３９４２  （１−［６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−ピリダジニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン）；プロリルヒドロキシラーゼ；高進行遺伝子（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｇｅｎｅｓ）；プリノマスタット（ＩＮＮ）（（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［［ｐ−（４−ピリジルオキシ）フェニル］スルホニル］−３−チオモルホリンカルボヒドロキサム酸）；ＮＶ  １０３０；ＮＭ  ３  （８−ヒドロキシ−６−メトキシ−アルファ−メチル−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−酢酸）；ＮＦ  ６８１；ＮＦ  ０５０；ＭＩＧ；ＭＥＴＨ  ２；ＭＥＴＨ  １；マナサンチンＢ  （アルファ−［１−［４−［５−［４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−３−メトキシフェニル］テトラヒドロ−３，４−ジメチル−２−フラニル］−２−メトキシフェノキシ］エチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−メタノール）；ＫＤＲ  モノクローナル抗体；アルファ５ベータ３インテグリンモノクローナル抗体；ＬＹ  ２９０２９３  （２−アミノ−４−（３−ピリジニル）−４Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−３−カルボニトリル）；ＫＰ  ０２０１４４８；ＫＭ  ２５５０；インテグリン特異的ペプチド；ＩＮＧＮ  ４０１；ＧＹＫＩ  ６６４７５；ＧＹＫＩ  ６６４６２；グリーンスタチン（１０１−３５４−プラスミノーゲン（ヒト））；関節リウマチのための遺伝子療法薬、前立腺癌のための遺伝子療法薬、卵巣癌のための遺伝子療法薬、神経膠腫のための遺伝子療法薬、エンドスタチン、結腸直腸癌のための遺伝子療法薬、ＡＴＦ  ＢＴＰＩ、抗脈管形成遺伝子、脈管形成阻害剤、または脈管形成のための遺伝子療法薬；ゼラチナーゼ阻害剤、ＦＲ  １１１１４２  （４，５−ジヒドロキシ−２−ヘキセン酸５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イルエステル）；フォルフェニメックス（ｐＩＮＮ）  （Ｓ）−アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼン酢酸）；フィブロネクチン拮抗薬  （１−アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−セリル−Ｌ−システイニル−Ｌ−アスパルタミド）；線維芽細胞増殖因子阻害剤；線維芽細胞増殖因子拮抗薬；ＦＣＥ  ２７１６４  （７，７’−［カルボニルビス［イミノ（１−メチル−１Ｈ−ピロール−４，２−ジイル）カルボニルイミノ（１−メチル−ＩＨ−ピロール−４，２−ジイル）カルボニルイミノ］］ビス−１，３，５−ナフタレントリスルホン酸・六ナトリウム塩）；ＦＣＥ  ２６７５２  （８，８’−［カルボニルビス［イミノ（１−メチル−１Ｈ−ピロール−４，２−ジイル）カルボニルイミノ（１−メチル−１Ｈ−ピロール−４，２−ジイル）カルボニルイミノ］］ビス−１，３，６−ナフタレントリスルホン酸）；内皮モノサイト活性化ポリペプチドＩＩ；ＶＥＧＦＲアンチセンスオリゴヌクレオチド；抗脈管形成および栄養因子；ＡＮＣＨＯＲ  血管新生抑制剤；エンドスタチン；Ｄｅｌ−１脈管形成蛋白質；ＣＴ  ３５７７；コントルトロスタチン；ＣＭ  １０１；コンドロイチナーゼＡＣ；ＣＤＰ  ８４５；ＣａｎＳｔａｔｉｎ；ＢＳＴ  ２００２；ＢＳＴ  ２００１；ＢＬＳ  ０５９７；ＢＩＢＦ  １０００；ＡＲＲＥＳＴＩＮ；アポミグレン（１３０４−１３８８−タイプＸＶコラーゲン（ヒト遺伝子ＣＯＬ１５Ａ１アルファ１鎖前駆体））；アンギオポイエチン２；アンギオインヒビン；ａａＡＴＩＩＩ；Ａ  ３６；酢酸９アルファ−フルオロメドロキシプロゲステロン  （（６−アルファ）−１７−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−６−メチル−プレグン−４−エン−３，２０−ジオン）；２−メチル−２−フタルイミジノ−グルタル酸（２−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−メチルペンタン二酸）；Ｙｔｔｒｉｕｍ  ９０標識モノクローナル抗体ＢＣ−１；Ｓｅｍａｘａｎｉｂ  （３−（４，５−ジメチルピロール−２−イルメチレン）インドリン−２−オン）（Ｃ１５  Ｈ１４  Ｎ２  Ｏ）；ＰＩ  ８８  （硫酸ホスホマンノペンタオース）；Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ  （４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル）  −ｃｉｓ−（−）−）  （Ｃ２１  Ｈ２０  Ｃｌ  Ｎ  Ｏ５）；  Ｅ  ７８２０；ＳＵ  １１２４８  （５−［３−フルオロ−２−オキソ−１，２���ジヒドロインドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノエチル）アミド）  （Ｃ２２  Ｈ２７  Ｆ  Ｎ４  Ｏ２）；スクアラミン  （コレスタン−７，２４−ジオール、３−［［３−［（４−アミノブチル）アミノプロピル］アミノ］−、２４−（硫酸水素塩）、（３ベータ、５アルファ、７アルファ）−）  （Ｃ３４  Ｈ６５  Ｎ３  Ｏ５  Ｓ）；Ｅｒｉｏｃｈｒｏｍｅ  Ｂｌａｃｋ  Ｔ；ＡＧＭ  １４７０  （カルバミン酸、（クロロアセチル）−、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イルエステル、［３Ｒ−［３アルファ、４アルファ（２Ｒ，３Ｒ）、５ベータ、６ベータ］］）  （Ｃ１９  Ｈ２８  Ｃｌ  Ｎ  Ｏ６）；ＡＺＤ  ９９３５；ＢＩＢＦ  １０００；ＡＺＤ  ２１７１；ＡＢＴ  ８２８；ＫＳ−インターロイキン−２；ＴＥＫ／Ｆｃ；Ｕｔｅｒｏｇｌｏｂｉｎ；Ａ  ６；ＮＳＣ  ６３９３６６  （フマル酸１−［３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ］−４−（オキシラン−２−イルメチルアミノ）アントラキノン）  （Ｃ２４  Ｈ２９  Ｎ３  Ｏ４．  Ｃ４  Ｈ４  Ｏ４）；ＩＳＶ  ６１６；抗−ＥＤ−Ｂ融合蛋白質；ＨＵＩ  ７７；Ｔｒｏｐｏｎｉｎ  Ｉ；ＢＣ−１モノクローナル抗体；ＳＰＶ  ５．２；ＥＲ  ６８２０３；ＣＫＤ  ７３１  （３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２（Ｅ）−プロペン酸（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−［２（Ｒ）−メチル−３（Ｒ）−３（Ｒ）−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラン−２−イル］−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イルエステル）  （Ｃ２８  Ｈ３８  Ｏ８）；ＩＭＣ−１Ｃ１１；ａａＡＴＩＩＩ；ＳＣ  ７；ＣＭ  １０１；Ａｎｇｉｏｃｏｌ；Ｋｒｉｎｇｌｅ  ５；ＣＫＤ  ７３２  （３−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２（Ｅ）−プロペン酸）  （Ｃ２９  Ｈ４１  Ｎ  Ｏ６）；Ｕ  ９９５；Ｃａｎｓｔａｔｉｎ；ＳＱ  ８８５；ＣＴ  ２５８４  （１−［１１−（ドデシルアミノ）−１０−ヒドロキシウンデシル］−３，７−ジメチルキサンチン）  （Ｃ３０  Ｈ５５  Ｎ５  Ｏ３）；Ｓａｌｍｏｓｉｎ；ＥＭＡＰ  ＩＩ；ＴＸ  １９２０  （１−（４−メトキシピペラジノ）−２−（２−ニトロ−１Ｈ−１−イミダゾリル）−１−エタノン）  （Ｃｌ０  Ｈ１５  Ｎ５  Ｏ３）；アルファ−ｖ  ベータ−ｘ  阻害剤；ＣＨＩＲ  １１５０９  （Ｎ−（１−ピロピニル）グリシル−［Ｎ−（２−ナフチル）］グリシル−［Ｎ−（カルバモイルメチル）］グリシンビス（４−メトキシフェニル）メチルアミド）  （Ｃ３６  Ｈ３７  Ｎ５  Ｏ６）；ＢＳＴ  ２００２；ＢＳＴ  ２００１；Ｂ  ０８２９；ＦＲ  １１１１４２；および４，５−ジヒドロキシ−２（Ｅ）−ヘキセン酸（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−［１（Ｒ），２（Ｒ）−エポキシ−１，５−ジメチル−４−ヘキセニル］−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イルエステル（Ｃ２２  Ｈ３４  Ｏ７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
具体例としての癌としては、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神経膠腫、頭頚部扁平上皮癌、遺伝性および散在性腎乳頭状癌種、白血病、リンパ腫、Ｌｉ−Ｆｒａｍｅｎｉ症候群、悪性胸膜中皮腫、黒色腫、多発性黒色腫、非小細胞肺癌、骨肉種、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、小細胞肺癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、ならびに膀胱の移行性上皮癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
または、本発明の化合物は、共同療法において、他の抗腫瘍薬、例えば、他のキナーゼ阻害剤（ｐ３８阻害剤およびＣＤＫ阻害剤を含む）、ＴＮＦ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブを含む）、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ模擬薬、Ｃ−ｍｅｔ阻害剤またはαＶβ３阻害剤、と併用することもできる。
【０１１０】
一部の実施形態において、本発明は、Ｔｅｋ拮抗薬に加えて、１つまたはそれ以上の化学療法薬と併用での本発明の化合物（複数を含む）または組成物の投与を含む。適する化学療法薬（これらの様々な可溶性形態を含む）としては、Ｆｌｔ３リガンド、ＣＤ４０リガンド、インターロイキン−２、インターロイキン−１２、４−１ＢＢリガンド、抗４−１ＢＢ抗体、ＴＮＦ拮抗薬およびＴＮＦ受容体拮抗薬（ＴＮＦＲ／Ｆｃを含む）、ＴＷＥＡＫ拮抗薬およびＴＷＥＡＫ−Ｒ拮抗薬（ＴＷＥＡＫ−Ｒ／Ｆｃを含む）、ＴＲＡＩＬ、ＶＥＧＦ拮抗薬（抗ＶＥＧＦ抗体を含む）、ＶＥＧＦ受容体（Ｆｌｔ１およびＦｌｋ１またはＫＤＲとしても公知である、ＶＥＧＦ−Ｒ１およびＶＥＧＦ−Ｒ２を含む）拮抗薬、ならびにＣＤ１４８（ＤＥＰ−１、ＥＣＲＴＰおよびＰＴＰＲＪとも呼ばれる；  Ｔａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１０：２１３５−４５，１９９９参照）作動薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
他の実施形態において、本発明の化合物または組成物は、以下の特許および公報：
米国特許第５５２１１８４号、同第５７４７４９８号、同第５７７０５９９号、同第５９９０１４１号、同第６２３５７６４号、同第６２５８８１２号、同第６５１５００４号、同第６６３０５００号、同第６７１３４８５；米国特許公開番号第２００３０１０５０９１号；およびＰＣＴ出願番号：
ＷＯ０１／３７８２０、ＷＯ０１／３２６５１、ＷＯ０２６８４０６、ＷＯ０２６６４７０、ＷＯ０２５５５０１、ＷＯ０４０５２７９、ＷＯ０４０７４８１、ＷＯ０４０７４５８、ＷＯ０４０９７８４、ＷＯ０２５９１１０、ＷＯ９９４５００９、ＷＯ９８３５９５８、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９９６１４２２、ＷＯ００１２０８９およびＷＯ０００２８７１に開示されている薬剤、ならびに以下の特定の化合物：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−１−フタラジンアミン；
４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−［［［［４−（１−ピロリジニル）ブチル］アミノ］カルボニル］アミノ］−４−イソチアゾールカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ］−４−キナゾリンアミン；
３−［５，６，７，１３−テトラヒドロ−９−［（１−メチルエトキシ）メチル］−５−オキソ−１２Ｈ−インデノ［２，１−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−イル］プロピルエステル  Ｎ，Ｎ−ジメチル−グリシン；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［［［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン；
４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリンアミン；
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（（４−フルオロフェニル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−（１−ピロリジニル）エチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル）−３−（（（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル）オキシ）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（３−アゼチジニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（４−ピリジニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（４−ピペリジニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（３−ピリジニル）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；および
Ｎ−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
と併用することができる。
【０１１２】
癌療法剤（複数を含む）に特異的に結合する薬剤と癌療法剤を、本発明の化合物または組成物と併用で投与してもよい。結合する薬剤を予防的または治療的に投与して、問題の疾病または状態を予防または緩和することができる。
【０１１３】
式ＩおよびＩＩの化合物には、これらの遊離塩基化合物の医薬的に許容される塩も含まれる。用語「医薬的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。通常の当業者には理解されるように、イオンの会合、電荷−電荷相互作用、共有結合、錯化、配位などから塩を形成することができる。塩の性質は、これが医薬的に許容されるならば、重要ではない。化合物（塩または誘導体を含む）、担体、賦形剤、アジュバントおよび調合に使用される他の成分に関して用いるときの用語「医薬的に許容される」は、投与しても安全である成分の形態を指すと解釈する。例えば、管理団体または規制機関、例えば米国食品医薬局（ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ）により摂取または他の投与経路による哺乳動物での使用が認可されている、式ＩＩまたは式ＩＩの化合物の塩の形態は、医薬的に許容される。
【０１１４】
式ＩおよびＩＩの化合物の適する医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸から調製することもできるし、有機酸から調製することもできる。こうした無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸および硫酸の類の有機酸から選択することができ、これらの例としては、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。式ＩおよびＩＩの化合物の適する医薬的に許容される塩基付加塩としては、金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる塩；または第一、第二および第三アミン、置換アミン（環状アミンを含む）、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリメチルアミン、をはじめとする（しかし、これらに限定されない）有機塩基から作られる塩が挙げられる。これらの塩のすべてが、本発明の対応する化合物から、従来どおりの手段によって、例えば、適切な酸または塩基を式ＩまたはＩＩの化合物と反応させることによって、調製することができる。
【０１１５】
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル；アラルキルハロゲン化物、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル；ならびに他などの物質で四級化することができる。この結果、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０１１６】
医薬的に許容される酸付加塩を生成させるために使用することができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、ステアリン酸、サリチル酸、パモ酸、グルコン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、メドロン酸、ナプシル酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。好ましい塩としては、塩酸塩、リン酸塩およびエディシレートが挙げられる。
【０１１７】
本発明の１つの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、半、一または二塩複合体などの塩の形態であり、この場合の塩は、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、メドロン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩から選択される。
【０１１８】
こうした塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１（１９９７）において見出すことができる。従来どおりの方法を用いて塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、望ましい温度、典型的には（溶媒の沸点に依存して）４０から８０℃の間での弱加熱下で、望ましい溶媒中または溶媒の組み合わせ中の望ましい化合物遊離塩基を望ましい理論量のリン酸と併せることによって製造することができる。通常の当業者には容易に理解されるように、一般には極性溶媒、例えばアルコール（例えばＥｔＯＨ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを用いて塩を形成する。通常の当業者には理解されるように、この塩は、冷却（徐冷または急冷）すると沈殿することがあり、（本来、結晶である場合）晶出することもある。（例えば、実施例７５参照）。さらに、ここでは半、一、二、三および多塩の形態の本発明の化合物も考えている。同様に、ここでは半、一、二、三および多水和形態の本発明の化合物、これらの塩および誘導体も考えている。
【０１１９】
本発明は、さらに、式ＩおよびＩＩの化合物の調製手順を含む。
【０１２０】
一般合成手順
本発明の化合物は、図式１から３３（図式中の置換基は、さらに注記されている場合を除き、上で式ＩおよびＩＩについて定義したとおりである）の手順に従って合成することができる。図式１から３３は、式Ｉの化合物（アミノ−ニコチンアミド）を調製するための手順を図示するものであるが、これらの図式は、式ＩＩの対応するアミノ−ベンズアミドを調製するために例示的方法として適用することもでき、これらは、この「一般合成手順」のすぐ後の「調製」においてさらに詳細に説明する。
【０１２１】
【化１１】
2008507539.tif 000008
【０１２２】
置換ニコチンアミド３は、図式１に概略を示したプロセスにより、対応するハロ類似体１から調製することができる。置換アミノ酸２は、例えば、適する温度、例えば約８０℃でアミンと反応させることにより、対応するクロロ化合物１から調製する。この酸２を、好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤の存在下で、アミンとカップリングさせて、対応するアミド３を形成する。
【０１２３】
このアミノ化プロセスは、反応中に生成される酸を中和するために適する塩基（金属の炭酸塩、例えば、Ｋ２ＣＯ３など）が存在する状態で銅［０］または酸化銅［Ｉ］、臭化銅［Ｉ］もしくはヨウ化銅［Ｉ］などの銅［Ｉ］化合物のような銅触媒を使用して、ウルマンタイプの反応として行うことができる。
【０１２４】
この反応は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｂａｎｄ  １１／１，３２から３３頁，１９５８に、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１４，１９から２４頁，１９６５に、およびＪ．Ｌｉｎｄｌｅｙ（１９８４）により、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０，１４３３−１４５６頁に概説されている。
【０１２５】
触媒の量は、典型的には１から２０モルパーセントの範囲内である。反応は、エーテル溶媒（例えば、ジメトキシエタンもしくはジオキサン）またはアミド溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン）などの不活性、非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気下、６０から１８０℃の温度範囲で行われる。
【０１２６】
別のアミノ化プロセスは、ＶＩＩＩ族元素の使用を伴い、この場合の触媒の金属核は、アリール−ハロゲン結合への酸化的付加を受ける能力を有するゼロ価遷移金属、例えばパラジウムまたはニッケルであらねばならない。金属のゼロ価状態は、Ｍ［ＩＩ］状態からインサイチューで生じさせることができる。これらの触媒錯体は、キレート配位子、例えばホスフィンもしくはビホスフィン、イミンまたはアルシンのアルキル、アリールまたはヘテロアリール誘導体、を含むことができる。好ましい触媒は、パラジウムまたはニッケルを含有する。
【０１２７】
こうした触媒の例としては、塩化パラジウム［ＩＩ］、酢酸パラジウム［ＩＩ］、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム［０］およびアセチルアセトナトニッケル［ＩＩ］が挙げられる。金属触媒は、典型的には、０．１から１０モルパーセントの範囲内である。キレート配位子は、例えば、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどのトリアリールホスフィン、およびトリ−２−フリルホスフィンなどのトリヘテロアリールホスフィンの場合のように一配座であってもよいし、または２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−１’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの場合のように二配座であってもよい。支持配位子は、金属錯体の形で金属中心と錯化させた後に反応混合物に添加してもよいし、または別の化合物として反応混合物に添加してもよい。支持配位子は、典型的には０．０１から２０モルパーセントの範囲内で存在する。多くの場合、トリアルキルアミン（例えば、ＤＩＥＡまたは１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−５−エン）、Ｉ族アルカリ金属のアルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）または炭酸塩（例えば、炭酸セシウム）またはリン酸カリウムなどの適する塩基を反応混合物に添加する必要がある。一般に、反応は、エーテル溶媒（例えば、ジメトキシエタンまたはジオキサン）またはアミド溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン）などの不活性非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気下、６０から１８０℃の温度範囲で行われる。
【０１２８】
このアミノ化は、好ましくは、不活性で非プロトン性で好ましくは無水の溶媒または溶媒混合物中、例えば、カルボン酸アミド（例えば、ＤＭＦもしくはジメチルアセトアミド）、環状エーテル（例えば、ＴＨＦもしくはジオキサン）もしくはニトリル（例えば、ＣＨ３ＣＮ）またはこれらの混合物中、適切な温度で、例えば約４０℃から約１８０℃の温度範囲で、および必要な場合には不活性ガス雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン雰囲気）下で行われる。
【０１２９】
【化１２】
2008507539.tif 000009
【０１３０】
置換ニコチンアミド３は、図式２に概略を示したプロセスにより、対応するハロ類似体１Ａから調製することもできる。好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤の存在下で、このクロロ酸１（ＬＧは、ＯＨである）をアミンとカップリングさせて、対応するクロロアミド４を形成する。置換アミノ−ニコチンアミド３は、例えば、適温（例えば、約８０℃）でアミンと反応させることにより、対応するクロロ化合物４から調製する。このアミノ化反応は、適切な触媒、例えばパラジウム触媒（ナトリウムｔ−ブトキシドもしくは炭酸セシウムなどの非プロトン性塩基の存在下）、ニッケル触媒または銅触媒、の存在下で行うことができる。
【０１３１】
または、ニコチンアミド３は、２−クロロ−ヘテロシクリル酸塩化物１Ａ（ＬＧは、Ｃｌである）からニコチンアミド３を調製することができ、これは、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２などの適する溶媒中、塩基、例えばＮａＨＣＯ３、トリエチルアミン（ＴＥＡ）または他の弱塩基の存在下で、Ｒ１−ＮＨ２と先ずカップリングさせてアミド１Ｂを形成し、次いで、塩基、例えばＬｉＨＭＤＳまたは他の強塩基の存在下で第一または第二アミンとカップリングさせて置換ニコチンアミド３を生じさせることによる。
【０１３２】
加えて、Ａが、π電子リッチの複素環である場合、約１００℃を越える温度、好ましくは約１６０℃でのＩｐＯＨ中のＫＦ、例えば４０％ＫＦ／アルミナの添加を、１Ｂからの３の形成に用いることができる。
【０１３３】
【化１３】
2008507539.tif 000010
【０１３４】
置換カルボキサミド３は、図３に概略を示したプロセスにより、対応するブロモ／クロロ類似体５から調製することもできる。好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤の存在下で、ブロモ／クロロ酸５をアミンとカップリングさせて、対応するブロモ置換アミド６を形成する。このブロモアミド６および適するボロン酸での鈴木カップリングによって、置換アミド４を生じさせる。置換アミノ−アミド３は、図式２に記載したように、この対応するクロロ化合物４から調製する。
【０１３５】
【化１４】
2008507539.tif 000011
【０１３６】
置換ピリジン１２は、図式４に記載した手順により調製することができる。次亜臭素酸ナトリウムの溶液を新たに調製し、２−ヒドロキシニコチン酸７に添加し、例えば約５０℃の温度で加熱する。ブロモ化合物８を形成するために、必要に応じて追加の次亜臭素酸ナトリウムを添加してもよい。５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸８を適温で、例えば、室温より高い温度、好ましくは約８０℃で塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−ニコチン酸類似体９を形成する。この酸を、適するカップリング剤（複数を含む）、例えばＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡ、の存在下でアミンとカップリングさせて、対応する置換アミド１０を形成する。このブロモニコチンアミド１０および適するボロン酸での鈴木カップリングによって、置換ニコチンアミド１１を生じさせる。２−アミノ−ニコチンアミド１２は、例えば、適温（例えば、約８０℃）で置換アミンと反応させることにより、対応するクロロ化合物１１から調製する。
【０１３７】
【化１５】
2008507539.tif 000012
【０１３８】
２−アミノ−ニコチンアミドは、図式５に記載した手順が示すように、ピリジン化合物を先ず官能化することによって調製することもできる。約０℃未満の温度、好ましくは約−７８℃で、リチウム塩基、例えばＬＤＡまたはブチルリチウムで処理することによって２−フルオロピリジン１３をリチウム化し、乾燥ＣＯ２流で反応を停止させてニコチン酸１４を形成する。気体ＣＯ２の代わりに、固体ＣＯ２（ドライアイス）、好ましくはＮ２で乾燥させたもの、を使用してもよい。この酸１４を、例えば、塩化チオニルで処理し、約５０℃より上の温度、好ましくはほぼ還流温度で加熱することにより、酸ハロゲン化物１５に転化させる。
【０１３９】
【化１６】
2008507539.tif 000013
【０１４０】
クロロ置換ピリジン１８は、例えば図式６に記載した手順により調製する。ＴＥＡなどの塩基の存在下、ほぼ室温でクロロギ酸エチルを用いて２−クロロニコチン酸１７を活性化して、混合無水物を形成する（示されていない）。この混合無水物をアミンと反応させることにより、アミド１８を生じさせる。または、ポリマー支持ＤＩＥＡなどを用いてこのアミンを酸塩化物１８とカップリングさせることができる。ポリマー支持トリスアミン樹脂でこの反応混合物を処理することにより過剰な酸塩化物を除去して、アミド１８を形成する。
【０１４１】
【化１７】
2008507539.tif 000014
【０１４２】
ａ：７−アミノイソキノリン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、トルエン、Ｋ２ＣＯ３
ｂ：（ｉ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ。（ｉｉ）Ｒ１−ＮＨ２、ＴＢＴＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、塩化メチレン。
【０１４３】
アミノ−イソキノリン−アリール−アミド２１は、例えば図式７に記載した手順により調製することができる。示されているように、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型パラジウムカップリング条件下、例えば、弱塩基（例えば、炭酸塩基）を伴うトルエン中のＰｄ（ＯＡｃ）２およびＢＩＮＡＰの使用で（条件ａ参照）、ハロ安息香酸エステルまたはニコチン酸エステル１９をアミノ−イソキノリンとカップリングさせることができる。得られたイソキノリン−７−イルアミノ−酸エステル２０は、適する溶媒中、例えばＭｅＯＨと水とＴＨＦの混合溶媒中、中温で、水酸化物塩基、例えばＬｉＯＨを使用することにより、対応する酸に鹸化することができる。次に、弱塩基、例えばＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）などの第三アミン塩基の存在下、公知の従来どおりの酸活性化／カップリング試薬、例えばＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＣＣなどでこの酸中間体（示されていない）を処理し、望ましいアミン、例えばアミノ−テトラヒドロイソキノリン２２（下記）または適する他の求核試薬（図式７には示されていない）と反応させて、アミノ−イソキノリン２１を生成物として得ることができる。この方法は、化合物２１のアミド部分を修飾する前に望ましいイソキノリンを取り付けるために有用である。
【０１４４】
【化１８】
2008507539.tif 000015
【０１４５】
または、アミノ−イソキノリン（またはキナゾリン）−アリール−ニコチンアミド２５（式中、Ｒ１は、アリールである）は、図式８に記載した手順により、次のように調製することができる：アミノ−イソキノリン２３は、圧力密封反応器の中で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、触媒量の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル２４（Ｃａｓ＃  ２１３６９７−５３−１、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｃａｌｓ  １５−１１４５）および１．０ＭのＬｉＮＴＭＳ２・ＴＨＦ溶液の存在下、化合物２２および２３を反応させることにより、Ｎ２下で所望のアミド２２に転化させた後（上の図式７参照）、安息香酸エステルまたはニコチン酸エステル１９（図式７）とカップリングさせることができる。一般に、高温、例えば約７０℃で、長期間、例えば１７時間にわたって、この反応器を攪拌する。冷却後、従来どおりの抽出および／または精製法により、生成物２５を回収することができる。
【０１４６】
【化１９】
2008507539.tif 000016
【０１４７】
図式８の代替として、アミノ−ナフチリジン−アリール−ニコチンアミド２８（類似化合物２２、２５も参照）は、図式９に示した手順により、次のように調製することができる：密封反応器の中で７０℃で２４時間、図式８に示した試薬、すなわち、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン、およびＴＨＦ中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２の１Ｍ溶液を使用することにより、２−アミノ−Ｎ−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−ベンズアミド２６（式中、Ｒ１は、４−ｔ−ブチル−フェニルである）と２−クロロ−［１，７］ナフチリジン２７をカップリングさせて、化合物２８を形成することができる。こうした方法は、図式８に記載した手順において使用するために、望ましいアミノ−ナフチリジンが市販されていない、および／またはこの合成が難しい場合、特に有用である。
【０１４８】
【化２０】
2008507539.tif 000017
【０１４９】
ニコチンアミド３１は、様々なカップリング条件下で製造することができる。例えば、図式１０に示したように、ニコチンアミド３１は、望ましいフルオロ−ニコチンアミド２９および望ましい７−アミノイソキノリン（またはＺ＝Ｎの場合はキナゾリン）を適する溶媒、例えばｔ−ＢｕＯＨ、中のＴＦＡで処理し、得られた混合物を２４時間、高温、例えば９０℃で攪拌することにより、製造することができる。
【０１５０】
本発明の化合物の様々なアリールＲおよびＲ１基は、以下の図式１１から２５、２７から３０および３２から３３に記載するように、調製することができる。
【０１５１】
【化２１】
2008507539.tif 000018
【０１５２】
アルキル化インダゾールは、図式１１に記載した手順より調製することができる。ＴＨＦなどの溶媒中の６−ニトロインダゾール３２の溶液に、室温より下の温度、好ましくは約０℃で、ＮａＨなどの強塩基を添加する。式中のＲ”がメチルであるようなハロゲン化アルキルを添加し、ほぼ室温で反応させて、１−アルキル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール３３を得る。このニトロインダゾール３３を、例えば、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いて水素化して、１−置換−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール３４を得る。
【０１５３】
【化２２】
2008507539.tif 000019
【０１５４】
臭素化インダゾールは、図式１２に記載した手順により調製することができる。ほぼ室温で、酸性溶液、例えばＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１）とｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン３５の混合物にＮＢＳをゆっくりと添加して、臭素化化合物３６を生じさせる。
【０１５５】
【化２３】
2008507539.tif 000020
【０１５６】
インダゾリルエーテル３８は、図式１３に記載した手順によって調製することができる。６−ニトロ−１Ｈ−２−ヒドロインダゾール−３−オン３７を、例えば、ほぼ室温でＣＨ２Ｃｌ２中のＢｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰで保護して、保護６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンを得る。この保護６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンを、ほぼ室温で、アルコール（式中、Ｒｘは、Ｒ１に関して可能な置換基から選択された適切な置換基である）、およびＴＨＦなどの溶媒中のＰｈ３Ｐ、およびＤＥＡＤと反応させて、保護６−ニトロ（インダゾール−３−イル）エーテルを得る。このニトロ中間体を、例えば、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いて水素化して、保護６−アミノ（インダゾール−３−イル）エーテル３８を得る。このアミン３８を、溶媒、例えばアルコール、好ましくはペンタノール中、室温より上の温度、好ましくは約７５℃より上の温度、さらに好ましくは約１３０℃の温度で２−クロロニコチン酸とカップリングさせて、カップリングおよび脱保護された化合物３９を得る。
【０１５７】
【化２４】
2008507539.tif 000021
【０１５８】
インドリニル置換カルボキサミド４５は、図式１４に記載した手順により、対応するニトロインドリン４０から調製することができる。例えば、３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン４０を、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３および酸（例えば、氷ＡｃＯＨ）および溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下、ほぼ室温で、Ｎ保護−４−ホルミルピペリジンなどを用いてアルキル化して、アルキル化インダン４１を生じさせる。このアルキル化インダン４１を、例えば、アルコール、好ましくはＭｅＯＨなどの溶媒の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いて水素化することにより、アミノ中間体４２を得る。または、Ｆｅ粉とＮＨ４Ｃｌなどの他の水素化法を用いることができる。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、ほぼ室温で、例えば２−クロロニコチン酸、にＤＩＥＡ、ＨＯＢＴおよびＥＤＣとこのアミン４２をカップリングさせることにより、保護カルボキサミド４３を生じさせ、これを脱保護し、アルキル化することで本発明の別の化合物、４４および４５をそれぞれ生じさせる。または、アミン４２を塩化２−フルオロニコチニルと反応させて、２−フルオロニコチンアミドを形成し、これを、図式１４でのようにアルキル化することができる。
【０１５９】
【化２５】
2008507539.tif 000022
【０１６０】
置換インドリン５１は、例えば図式１５に記載した手順により調製する。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３の存在下でニトロインドリン４６およびケトンから置換アミノ−インドリン４８を調製して、１−置換インドリン４７を形成する。このニトロインドリン４７を、例えば、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２を用いて水素化して、アミノ−インドリン４８を生じさせる。
【０１６１】
または、ニトロインドリン４６から置換アミノ−インドリン５１を調製する。ニトロインドリン４６を酸塩化物と反応させて、アミドを形成する。例えばＮａＩの存在下、約５０℃より上の温度、好ましくは約７０℃で、第一または第二アミン、好ましくは第二アミンでさらに処理することにより、ニトロインドリン４９を生じさせる。このニトロ化合物４９を、例えば、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２を用いて水素化して、アミノインドリン５０を生じさせる。このカルボニルを例えばＢＨ３−ＴＨＦで還元することにより、１−アミノアルキル−インドリン５１を生じさせる。
【０１６２】
【化２６】
2008507539.tif 000023
【０１６３】
置換インドリン（５５、５５ａおよび５６）は、例えば図式１６に記載した手順により、調製する。標準的なカップリング化学作用のもと、例えば、適する溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦおよび／またはＤＭＡＣ中、ほぼ室温でＤＩＥＡおよびＤＭＡＰを用いて、ハロ−５−ニトロアニリン５２（式中、ＬＧは、ブロモまたはクロロ、好ましくはクロロである）をアシル化剤、例えば塩化アセチルまたは無水酢酸とカップリングさせることから、置換アセトアミド５３を調製する。例えば、約０℃と室温の間の温度、好ましくはほぼ室温で、適する溶媒中、例えばＮＭＰまたは無水ＤＭＦ中のＮａＨなどの塩基、および３−ハロ−２−メチルプロペン、例えば３−ブロモ−２−メチルプロペンまたは３−クロロ−２−メチルプロペンの処理により；または室温より上、好ましくは約５０℃より上、さらに好ましくは約６０℃より上の温度でＣｓＣＯ３を用いて、アセトアミド５３からＮ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド５４を調製する。例えば、約５０℃より上の温度、好ましくは約８０℃でのＨｅｃｋ型反応（塩基、例えば塩化テトラエチル−アンモニウム、ギ酸ナトリウムおよびＮａＯＡｃの存在下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２での処理）により、このＮ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド５４を環化することによって、保護（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン５５を生じさせる。例えば、約５０℃より上の温度、好ましくは約７０から８０℃で強酸、例えばＨＣｌまたはＡｃＯＨを用いて脱保護することにより、３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル５６を生じさせる。または、前記保護ジヒドロ−６−ニトロインドリン５５を、例えば、鉄を用いて、または過剰なＮＨ４ＣＯ２Ｈの存在下で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて、または触媒の存在下でＨ２を用いて還元して、保護ジヒドロ−６−アミノインドリン５５ａを形成することができる。
【０１６４】
【化２７】
2008507539.tif 000024
【０１６５】
７−アミノ−イソキノリン６１は、図式１７に記載した手順によって調製することができる。塩酸４−ニトロフェニルアミン５７を低温で、適する溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中、塩基、例えばＤＩＥＡの存在下で、無水トリフリン酸で処理し、室温で攪拌して、保護アミノ化合物５８を形成することができる。得られた黄色い２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド５８を、制御された反応条件下でゆっくりとパラホルムアルデヒドおよび酸、例えばＨＯＡｃまたはＨＯＡｃとＨ２ＳＯ４の混合物で処理することによって、Ｎ−アセチル保護７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５９を得る。次に、溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏ中、ＬｉＯＨなどの水酸化物塩基でイソキノリン−アセトアミド５９を７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン６０に還元して、アセトアミドを切断することができる。得られたニトロ−テトラヒドロイソキノリン６０のニトロ基を、放射線のもと、例えばＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒマイクロ波装置内で、２２０℃で、ジエチレングリコール中の炭素担持１０％Ｐｄを用いて還元して、対応する７−アミノ−イソキノリン６１にすることができる。
【０１６６】
【化２８】
2008507539.tif 000025
【０１６７】
Ｎ４−置換−キナゾリン−４，６−ジアミン６３は、図式１８に記載した手順により調製することができる。置換−（６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン６２のニトロ基は、従来どおりの水素化法により、例えば、適する水素ガス圧下、適する可溶化溶媒、例えばメタノール中の炭素担持パラジウム（１０重量％）を用いて、還元することができる。
【０１６８】
【化２９】
2008507539.tif 000026
【０１６９】
［１，６］ナフチリジン−３−イルアミン６８は、図式１９に記載した手順により調製することができる。３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル６６は、密封容器内で２４時間、７０℃で、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液を用いて、１−メチル−３，５−ジニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン６４と４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル６５を反応させることにより調製することができる。この反応物を冷却し、濃縮することによって粗製化合物６６を得る。これを１つまたはそれ以上の適する溶媒から、例えばＭｅＯＨから再結晶させてもよい。標準的な脱保護化学を用いて、例えば溶媒中のＴＦＡで、３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル６６のＢｏｃ保護基を除去して、３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン６７を生じさせることができる。化合物６７は、ＣＨ３ＣＮなどの適する溶媒から再結晶させてもよい。公知条件下、例えばマイクロ波反応器内で、Ｐｄ／Ｃで３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン６７を水素化すると同時に酸化することによって、対応するアミノ−ナフチドリン６８を得る。
【０１７０】
【化３０】
2008507539.tif 000027
【０１７１】
１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジル置換アニリンは、例えば図式２０に記載した手順により調製する。例えば、酸、例えばＨ２ＳＯ４の存在下で臭素を用いて、またはＮＢＳを用いて、ニトロベンゼン６９を臭素化して３−ブロモ誘導体７０を生じさせる。例えば、室温より上、好ましくは約５０℃より上の温度、さらに好ましくは約８０℃で、このブロモ誘導体７０と置換ピリジルボロン酸を鈴木カップリングさせることによって、ピリジル誘導体７１を生じさせる。例えば、好ましくは約５０℃より上、さらに好ましくは約８０℃でヨードメタンを用いて処理することにより、このニトロフェニル−ピリジン７１をアルキル化することによって、ピリジニウム化合物７２を生じさせ、これを、例えばＮａＢＨ４により還元することで、適するアニリン７３を生じさせる。
【０１７２】
【化３１】
2008507539.tif 000028
【０１７３】
例えば図式２１に記載した手順により、一連の置換アニリンを調製する。臭化ニトロベンジル７４を、例えばほぼ室温での温度で、モルホリンとカップリングさせて、ヘテロシクリルメチルニトロベンゼン誘導体（示されていない）を生じさせる。好ましくは約５０℃より上、さらに好ましくは約８０℃で例えば鉄粉を用いてこのニトロ化合物を還元することにより（段階２）、ヘテロシクリルメチル置換アニリン７５を生じさせる。
【０１７４】
保護アルキルアミン置換アニリンは、例えば、標準的な保護薬および当該技術分野では公知の化学、例えばＢＯＣ化学を用いて、ニトロ遊離アミン７６から調製することができる。好ましくは約５０℃より上、さらに好ましくは約８０℃で例えば鉄粉を用いてこの保護ニトロ化合物を還元することにより、アニリン７７を生じさせる。
【０１７５】
塩化ニトロベンゼンスルホニル７８からスルホンアミド置換アニリンを調製することができる。ＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中、例えばほぼ室温で、反応性複素環式化合物、例えば置換ピペラジン、ピペリジンなどと塩化ニトロベンゼンスルホニル７８をカップリングさせることによって、ニトロベンゼンスルホンアミド７８を生じさせる。このニトロベンゼンスルホンアミドを、好ましくは約５０℃より上、さらに好ましくは約８０℃で例えば鉄粉を用いて還元することにより、アニリン７９を生じさせる。
【０１７６】
【化３２】
2008507539.tif 000029
【０１７７】
式中のＲｙが過ハロアルキルラジカルを表す一連の過フルオロアルキル置換アニリン８２は、例えば図式２２に記載した手順により調製する。１−ニトロ−４−（過フルオロエチル）ベンゼンは、参考文献［Ｊｏｈｎ  Ｎ．Ｆｒｅｓｋｏｓ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１８（９），９６５−９７２（１９８８）］に記載されている方法により合成することができる。または、１−ニトロ−４−（過フルオロアルキル）ベンゼンは、Ｗ．Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙらが記載した方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，２５６９−２５７８］によって、Ｘａがブロモまたはヨードなどの脱離基であるニトロ化合物から合成することができる。
【０１７８】
約５０℃より上の温度、好ましくは約８０℃で鉄粉などの金属を用いてニトロベンゼン５５を還元することにより、アニリン８２を生じさせる。例えば１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いて水素化することもできる。
【０１７９】
【化３３】
2008507539.tif 000030
【０１８０】
例えば図式２３に記載した手順により、さらなる系列の置換アニリン（８５、８８および９１）を調製する（式中、Ｒｘは、置換Ｒ１に利用可能なもの、好ましくはハロアルキルおよびアルキルから選択される置換基である）。２−アルコキシ置換アニリン８５は、例えばミツノブ反応により対応するフェノール化合物８３から調製し、これは、Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミンおよびＰＰｈ３およびＤＥＡＤで処理して対応するニトロ化合物８４を得、次いで、例えばＨ２で水素化してアニリン８５を得ることを含む。
【０１８１】
または、約５０℃より上、好ましくは約１００℃より上の温度、さらに好ましくは約１７０℃で、Ｎ−置換−ビス（２−クロロエチル）アミン、塩基、例えばＫ２ＳＯ４およびＮａＩを用いてアニリン８６を処理して、ピペラジニルベンゼン化合物８７を得ることにより、ピペラジニル置換アニリン８８を調製することができる。０℃より上の温度、好ましくはほぼ室温で、例えばＨ２ＳＯ４およびＫＮＯ３を用いてニトロ化し、続いて、例えばＨ２雰囲気を用いて水素化することにより、置換アニリン８８を得る。
【０１８２】
または、フルオロ−ニトロ−置換アリール化合物８９の処理により、ピペラジニル置換アニリン９１を調製することができる。このフルオロ−ニトロ−置換アリール化合物８９および１−置換ピペラジンを、約５０℃より上の温度、好ましくは約９０℃で、好ましくはニートで加熱して、ピペラジニル−ニトロアリール化合物９０を生じさせる。例えば１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でのＨ２雰囲気を用いて水素化することにより、置換アニリン９１を得る。
【０１８３】
【化３４】
2008507539.tif 000031
【０１８４】
置換アニリン９８は、例えば図式２４に記載した手順により調製する。ニトロフェニルエステル９３は、例えばＭｅＯＨおよび酸での処理により、酸９２から形成する。例えば、塩基で処理し、続いてハロゲン化アルキルで処理することによってこのエステル９３をアルキル化することにより、分枝鎖アルキル化合物９４を生じさせる。このエステル９４を例えばＢＨ３で還元することにより、アルコール９５を生じさせる。例えば、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下でＴＰＡＰを用いて処理することにより、このアルコール９５からアルデヒド９６を調製する。塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムおよびＫＨＭＤＳでの次いでの処理により、９６を生じさせる。例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いて、このアルデヒド９６とモルホリンをカップリングさせることにより、第三アミン９７を生じさせる。例えば酸（例えば、ＡｃＯＨ）および亜鉛で、化合物９７上のニトロ基を還元することにより、アニリン９８を生じさせる。
【０１８５】
【化３５】
2008507539.tif 000032
【０１８６】
置換アニリン化合物１０１は、例えば図式２５（図式中、Ｒｘは、置換基Ｒ１に利用可能なもの、好ましくはハロアルキルおよびアルキルのから選択される置換基である）に記載した手順により調製する。（下の）図式２６に記載するものと類似に調製したアルキニル−アニリン１００を、例えばＰｄ（ＯＨ）２などの触媒の存在下でＨ２を用いて水素化して、置換アルキル１０１を生じさせる。
【０１８７】
【化３６】
2008507539.tif 000033
【０１８８】
置換ブロモフェニル化合物１０３は、例えば図式２６に記載した手順により調製する。場合によっては置換されているニトロベンゼン１０２、硫酸銀（ＩＩ）および酸（例えばＨ２ＳＯ４）に臭素を添加して、ブロモ誘導体１０３を生じさせる。
【０１８９】
【化３７】
2008507539.tif 000034
【０１９０】
４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニルアミン１０５は、図式２７に記載した手順により、次のように調製することができる：２−（４−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール１０４は、従来どおりの方法により、例えば、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合型、過剰当量）の存在下でアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いて１０４を処理し、次いで、ＭｅＯＨで処理し、ほぼ還流温度で攪拌することにより、置換のために活性化することができる。
【０１９１】
【化３８】
2008507539.tif 000035
【０１９２】
置換アニリン（１０６および１０７）は、例えば図式２８に記載した手順により、調製する。Ｍｉｔｕｎｏｂｕ条件下、例えばＤＥＡＤおよびＰＰｈ３の存在下で、ハロアルキルアルコール１０４をアルコールで処理することにより、対応するエーテル付加体１０６または１０７を生じさせる。
【０１９３】
【化３９】
2008507539.tif 000036
【０１９４】
置換インドール１１０は、例えば図式２９に記載した手順により調製する。ニトロインドール１０８を、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下でハロ化合物とカップリングさせる。約５０℃より上の温度、好ましくはほぼ還流温度で加熱することにより、置換ニトロ−１Ｈ−インドール１０９を生じさせる。上に記載した条件に類似した水素化により、アミノ誘導体１１０を生じさせる。
【０１９５】
【化４０】
2008507539.tif 000037
【０１９６】
アミノ置換インドール１１３は、例えば図式３０に記載した手順により調製する。ＮａＯＭｅの存在下、約５０℃より上の温度、好ましくはほぼ還流温度で、ニトロインドリン１１１をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させて、３−置換インドール１１２を形成する。前に論じたような水素化により、アミノインドール１１３を生じさせる。
【０１９７】
【化４１】
2008507539.tif 000038
【０１９８】
置換カルボキサミド１１５は、図式３１に記載した手順により、本発明の対応するフェノール１１４から調製することができる。カルボキサミド１１４を、ＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、ほぼ室温で、アルコール、例えば４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンとカップリングさせることによって、エーテル１１５を生じさせる。
【０１９９】
【化４２】
2008507539.tif 000039
【０２００】
２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミン１２１は、図式３２に記載した手順により調製することができる。ＴＢＡＩおよび塩基の存在下で例えばＭｅＩを用いてニトロベンジルピリジン１１６をアルキル化して、ピリジニウム化合物１１７を形成する。このピリジニウム化合物１１７を、ハロゲン化、例えばＮＢＳで臭素化して、臭素化ピリジニウム化合物１１８を形成し、これを、例えばＮａＢＨ４で還元し、脱ハロゲン化し、還元して、ヘキサヒドロ−フルオレン１２１を形成する。
【０２０１】
【化４３】
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【０２０２】
アシル化アミノ−イソキノリン−テトラヒドロイソキノリン−ニコチンアミド１２４は、図式３３に記載した手順により調製することができる。公知の酸活性化カップリング試薬および同試薬（例えば、ＥＤＡＣおよびＨＯＢｔ）と弱塩基の組み合わせの存在下、Ｂｏｃ−保護グリシン１２３でテトラヒドロイソキノリン−キノリンニコチンアミド１２２を処理して、化合物１２２のアシル化を行い、化合物１２４を生じさせることができる。このグリシルアミンを、希ＨＣｌの使用により脱保護または切断して、後に所望の化学構造とカップリングさせるための遊離グリシンアミン１２５を生じさせることができる。化合物１２５のアミド（示されていない）は、化合物１２５を活性化カルボン酸化合物（示されていない）、例えば酸塩化物とカップリングさせることにより、または所望の化合物の他の適する脱離基を置換することにより、製造することができる。
【０２０３】
図式１から３３において定義した出発原料は、必要な場合には、保護された形態の官能基を伴って存在することもあり（例えば、ＢＯＣ保護グリシン）、および／または塩形成性の基が存在し、塩の形態での反応が可能であるならば、塩の形態で存在することもある。そう所望される場合には、式ＩもしくはＩＩのある化合物を式ＩもしくはＩＩの別の化合物、またはこのＮオキシドに転化させることができ；式ＩもしくはＩＩの化合物を塩に転化させることができ；式ＩもしくはＩＩの化合物の塩をこの遊離化合物もしくは別の塩に転化させることができ；および／または式ＩもしくはＩＩの異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することができる。
【０２０４】
Ｎ−オキシドも本発明に包含されると考える。Ｎ−オキシドは、公知の方法で、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、約−１０から３５℃の間の温度、例えば約０℃から室温で、式ＩまたはＩＩの化合物を過酸化水素または過酸、例えば３−クロロペルオキシ−安息香酸と反応させることにより、得ることができる。
【０２０５】
式ＩもしくはＩＩの化合物において、または式ＩもしくはＩＩの化合物の調製において、１つまたはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトを、これらが反応に加わるべきでないため保護する、または保護する必要がある場合、これらの官能基は、ペプチド化合物の合成に、ならびにまたセファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用されるような基である。
【０２０６】
保護基は、前駆体中にすでに存在していてもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および類似の反応などの望ましくない副反応に関わる官能基は、保護すべきである。保護基の特徴は、これらが、典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって、または例えば生理条件に類似した条件下での酵素作用によっても、容易に、すなわち、望ましくない副反応を伴わずに、除去しやすいこと、およびこれらが最終製品中に存在しないことである。専門家は、上で述べたおよび下で述べる反応にどの保護基が適するか知っており、または容易に確立することができる。
【０２０７】
こうした保護基によるこうした官能基の保護、保護基自体、およびこれらの除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３；  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１；  「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１；  「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、第４版、Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４；  Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ｐｏｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２；  およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」（Ｃｈｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な参考著作物に記載されている。
【０２０８】
所望される場合に行われる追加のプロセス段階では、反応に加わるべきでない出発化合物の官能基が、非保護形態で存在することがあり、または例えば、上の「保護基」もとで述べた１つまたはそれ以上の保護基によって保護されていることもある。保護基は、次いで、そこに記載した方法の１つに従って、完全にまたは部分的に除去される。
【０２０９】
塩形成性の基を有する式ＩまたはＩＩの化合物の塩は、それ自体公知である方法で調製することができる。例えば、式ＩまたはＩＩの化合物の酸付加塩は、酸または適するアニオン交換樹脂での処理によって得ることができる。２つの酸分子を有する塩（例えば、式Ｉの化合物の二ハロゲン化物）は、化合物１つあたり１つの酸分子を有する塩（例えば、一ハロゲン化物）に転化させることもでる。これは、加熱して溶融物にすることによって、または例えば、高真空下、高温、例えば、１３０℃から１７０℃で固体として加熱して、式ＩまたはＩＩの化合物の分子１つにつきこの酸の分子を１つ放出させることにより行うことができる。
【０２１０】
通常、酸性塩は、例えば、適する塩基性試薬、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離塩基化合物に転化させることができる。同様に、化合物の塩基性塩は、望ましい当量数の適する酸性物質、例えばＨＣｌ、酢酸などで処理することにより、対応する遊離塩基化合物に転化させることができる。
【０２１１】
式ＩまたはＩＩの化合物中のカルボニル基は、例えば適切な硫黄化合物を使用することにより、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化炭化水素、またはトルエンもしくはキシレンなどの非プロトン性溶媒中、約３０℃から還流温度でのローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−ジチアホスフェタン）との反応を用いることにより、それぞれのチオカルボニルに転化させることができる。
【０２１２】
本明細書に記載するすべてのプロセス段階は、公知反応条件下で、好ましくは、溶媒または希釈剤、好ましくは、使用される試薬に対して不活性であるとともに、をれらを溶解することができるような溶媒または希釈剤が不在の状態または通常は存在する状態で、反応および／または反応体のタイプに依存して、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、典型的にはカチオン交換体（例えば、Ｈ＋形態のもの）が不在の状態または存在する状態で、例えば、約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃の範囲内の低温、常温、または高温で、例えば、約−８０℃から約６０℃、室温、約−２０℃から約４０℃、または使用される溶媒の沸点温度で、大気圧下で、または密閉容器内（加圧下が適する場合）で、および／または不活性雰囲気下で、例えば、アルゴンもしくは窒素下でといった、具体的に述べられている反応条件のもとで、行うことができる。
【０２１３】
出発化合物および過渡体が塩形成性の基を有する場合、すべての出発化合物および過渡体に塩が存在しうる。塩は、こうした化合物の反応中にも存在しうるが、但し、反応がこれによって妨害されないことを条件とする。
【０２１４】
一定の場合、典型的には水素化プロセスにおいて、立体選択的反応を達成することが可能であり、これによって、例えば個々の異性体をより容易に回収することができる。
【０２１５】
適する溶媒は、通常の当業者には理解されるように、問題の反応を行うために選択することができる。このプロセスの説明の中で別様に述べられていない限り、適する水性、有機および無機溶媒としては、水；エステル、典型的には低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル；エーテル、典型的には脂肪族エーテル（例えば、ジエチルエーテル）または環状エーテル（例えば、ＴＨＦ）；液体芳香族炭化水素、典型的にはベンゼンまたはトルエン；アルコール、典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩｐＯＨ、ＢｕＯＨ、ｔ−ＢｕＯＨ；ニトリル、典型的にはＣＨ３ＣＮ；ハロゲン化炭化水素、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３；酸アミド、典型的にはＤＭＦ；塩基、典型的には複素環式窒素塩基、例えばピリジン；カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ；カルボン酸無水物、典型的には低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸；環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、シクロペンタンまたはイソペンタン；およびこうした溶媒の混合物、例えば水溶液および溶媒の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。こうした溶媒混合物は、処理、例えば、クロマトグラフィー、抽出および再結晶においても使用することができる。
【０２１６】
本発明は、任意の段階で過渡体として得ることができる化合物から出発し、この欠失段階を遂行する、または任意の段階でこのプロセスを中断する、または反応条件下で出発原料を形成する、または反応性誘導体もしくは塩の形態で前記出発原料を使用する、または本発明のプロセスによって得ることができる化合物を製造し、前記化合物をインサイチューで処理するプロセスの方法にも関する。好ましい実施形態では、好ましいものとして上に記載した化合物を導く出発原料から出発する。
【０２１７】
式ＩまたはＩＩの化合物（これらの誘導体を含む）は、塩、水和物または結晶の形態で得ることもできる。例えば、結晶の形態は、結晶化に使用される単数または複数の溶媒を含むことがある（一般に、溶媒和化合物として存在する）。
【０２１８】
新規出発原料および／または中間体、ならびにこれらを調製するためのプロセスも、本発明の主題である。好ましい実施形態では、こうした出発原料が使用され、反応条件は、好ましい化合物を得ることができるように選択される。
【０２１９】
本発明の出発原料は、公知であり、市販されており、または当該技術分野では公知である方法と類似に、もしくはこうした方法に従って合成することができる。
【０２２０】
例えば、図式１１、１８、２０および２２に表されているアミン化合物は、対応するニトロ前駆体の還元により調製することができる。好ましくは、この還元は、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨなどのアルコール中、適切な触媒、例えばラネーニッケル（次いで、好ましくは水素を圧力下、例えば２ｂａｒと２０ｂａｒの間で使用する）、ＰｄまたはＰｔＯ２の存在下、適する還元剤、例えば塩化スズ（ＩＩ）または水素の存在下で行う。反応温度は、好ましくは、０℃と約８０℃の間、特に約１５℃から約３０℃である。
【０２２１】
上に記載したニトロ化合物の還元についてのものに類似した反応条件下で、他のアミド結合を形成した後、ニトロ化合物を還元することもできる。これによって、上の様々な図式に記載したような遊離アミノ基を保護する必要がなくなる。
【０２２２】
出発原料の調製において、反応に参加しない既存の官能基は、必要ならば保護するべきである。好ましい保護基、これらの導入およびこれらの除去は、上文または実施例の中に記載されている。
【０２２３】
残りの出発原料はすべて公知であり、公知のプロセスに従って調製することができ、または市販されており、詳細には、これらは、実施例に記載するようなプロセスを用いて調製することができる。
【０２２４】
本発明の化合物は、一般に、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有し、従って、光学異性体の形態で、ならびにこれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来どおりのプロセスに従ってラセミ混合物を分割することにより、例えば、ジアステレオ異性体の塩を形成することにより、または光学活性酸もしくは塩基で処理することにより、得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸であり、次いで、結晶化し、続いてこれらの塩から光学活性塩基を遊離させることによって、ジアステレオ異性体の混合物を分離する。光学異性体を分離するための別プロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらにもう１つの利用可能な方法は、活性化された形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと本発明の化合物を反応させることによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体をクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来どおりの手段によって分離し、次いで、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物をもたらすことができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発原料を使用することによって得ることもできる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
【０２２５】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、スカレミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として発生することがある。本化合物のすべてのこうした異性体形は、本発明に明確に包含される。
【０２２６】
本発明の化合物は、例えば下に図示するように、複数の互変異性形で表すこともできる：
【０２２７】
【化４４】
2008507539.tif 000041
【０２２８】
本発明は、本明細書に記載されている化合物のすべての互変異性形を明確に包含する。
【０２２９】
本発明の化合物は、シス−もしくはトランス−またはＥ−もしくはＺ−二重結合異性体形でも発生することもある。こうした化合物のすべてのこうした異性体形は、本発明に明確に包含される。本明細書に記載されている化合物のすべての結晶形態は、本発明に明確に包含される。
【０２３０】
環部分上の置換基（例えば、フェニル、チエニルなど）は、特定の原子に結合していることがあり（これらの置換基が、この原子に固定されていると解釈する）、または特定の原子に結合していないように描かれていることもある（Ｈ（水素）以外の原子によりすでに置換されていない任意の利用可能な原子で、これらの置換基が結合していると解釈する）。
【０２３１】
本発明の化合物は、別の環構造に結合している複素環構造を含むことがある。こうした複素環構造は、この環構造内の炭素原子またはヘテロ原子によって結合することができる。
【０２３２】
または、本明細書における式ＩまたはＩＩの化合物は、本明細書に記載する任意の手順に従って合成することができる。本明細書に記載する手順では、段階を別の順序で行うことができ、進行させることができ、または次いで、必要に応じて追加の保護／脱保護段階を行うことができる。これらの手順は、不活性溶媒、追加の試薬、例えば塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒、および上記の塩の形態を含む、適切な反応条件の使用を含む。中間体は、精製を伴いまたは伴わずに、インサイチューで単離または持ち越すことができる。精製方法は、当該技術分野では公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液体クロマトグラフィーおよび気相クロマトグラフィー、模擬移動相（「ＳＭＢ」）クロマトグラフィー）、抽出、蒸留、研和、逆相ＨＰＬＣなどが挙げられる。温度、継続時間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲大気）などの反応条件は、当該技術分野では公知であり、反応に適するように調整することができる。
【０２３３】
当業者には理解できるように、上記合成図式が、本出願において説明し、特許請求の範囲に記載する化合物を合成することができるすべての手段の包括的なリストを含むとは解釈しない。通常の当業者には、さらなる方法が明らかであろう。加えて、上に記載した様々な合成段階を別の順番または順序で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載されている阻害剤化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野では公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；  Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版．（２００１）；  Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９８４；  Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ：Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９７；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されているものなどを含む。
【０２３４】
本発明の化合物は、適切な官能基を追加することによって修飾して、選択的生物学的特性を強化することができる。こうした修飾は、当該技術分野では公知であり、こうした修飾としては、所定の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過性を増大させる修飾、経口アベイラビリティを増大させる修飾、溶解度を上昇させて注射による投与を可能ならしめる修飾、代謝を変化させる修飾および排泄率を変化させる修飾が挙げられる。
【０２３５】
後続の実施例は、式ＩまたはＩＩの具体例としての化合物を調製するための方法についての詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は、本範囲内に含まれ、本発明の一部を構成する上記一般合成手順を例示するために役立つ。これらの詳細な説明は、単に説明を目的として提供すものであり、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【０２３６】
別様に注記されていない限り、すべての材料は市場の供給業者から入手したものであり、さらに精製せずに使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンなどの無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。これらは、一般に、窒素ブランケットされ、しっかり封止された瓶として入手することができる。空気または湿度に敏感な化合物を含むすべての反応は、窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  シリカゲル（２００から４００メッシュ、６０Ａ）またはＢｉｏｔａｇｅ  充填済みカラムを用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈ  ゲル  ＴＬＣ  プレート（２５０μ）で行った。分取ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  シリカゲルプレート（１０００から２０００μ）で行った。分取ＨＰＬＣは、移動相として０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを用いて、Ｂｅｃｋｍａｎ  または  Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  システムで行った。流量は２０ｍＬ／分であり、勾配法を用いた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＨＭｚで操作する超伝導ＦＴ  ＮＭＲ分光計、またはＶａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ装置で判定した。化学シフトは、内標準テトラヒドロシランより下の領域をｐｐｍで表す。すべての化合物は、これらの指定構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  −  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １６５  エレクトロスプレー質量分析器（正および、または負）で、またはエレクトロスプレーイオン化および四極子検出を用いるＨＰ  １１００  ＭＳＤ  ＬＣ−ＭＳで判定した。別様に示されていない限り、すべての部は、重量部であり、温度は、℃である。
【０２３７】
本発明の説明において用いている以下の略語は、以下の意味を有する：
ＡｃＯＨ  −  酢酸
Ａｃ２Ｏ  −  無水酢酸
ＡＩＢＮ  −  ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ａｒ  −  アルゴン
ＡｇＳＯ４  −  硫酸銀
ＡｌＣｌ３  −  三塩化アルミニウム
ＡＴＰ  −  アデノシン三リン酸
ＢＨ３  −  ボラン
Ｂｏｃ  −  ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  −  Ｂｏｃ無水物
ＢＯＰ−Ｃｌ  −  ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物
Ｂｒ２  −  臭素
ＢＳＡ  −  ウシ血清アルブミン
ｔ−ＢｕＯＨ  −  ｔ−ブタノール
ＣＡＮ  −  硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）
ＣＨ３ＣＮ、ＡｃＣＮ  −  アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２  −  ジクロロメタン
ＣＨ３Ｉ、ＭｅＩ  −  ヨードメタン、ヨウ化メチル
ＣＣｌ４  −  四塩化炭素
ＣＣｌ３  −  クロロホルム
ＣＯ２  −  二酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３  −  炭酸セシウム
ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ＣｕＩ  −  ヨウ化銅
ＣｕＣＮ  −  シアン化銅
ＤＣＥ  −  １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ  −  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＡＤ  −  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ｄｐｐｆ  −  １，１−ジフェニルホスフィノフェロセン
ＤＭＡＰ  −  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＡＣ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ  −  ジチオトレイトール
ＥＤＣ、ＥＤＡＣ  −  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＧＴＡ  −  エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  −  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
Ｆｅ  −  鉄
ｇ  −  グラム
ｈ  −  時間
ＨＡＴＵ  −  ヘキサフルオロリン酸ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
Ｈ２  −  水素
Ｈ２Ｏ  −  水
ＨＣｌ  −  塩酸
Ｈ２ＳＯ４  −  硫酸
Ｈ２ＮＮＨ２  −  ヒドラジン
ＨＣ（ＯＥｔ）３  −  オルトギ酸トリエチル
ＨＣＨＯ、Ｈ２ＣＯ  −  ホルムアルデヒド
ＨＣＯ２Ｎａ  −  ギ酸ナトリウム
ＨＯＡｃ、ＡｃＯＨ  −  酢酸
ＨＯＡｔ  −  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ  −  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩｐＯＨ  −  イソプロパノール
ＫＦ  −  フッ化カリウム
Ｋ２ＣＯ３  −  炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ  −  カリウムヘキサメチルシラザン
Ｋ２ＮＯ３  −  硝酸カリウム
ＫＯＡｃ  −  酢酸カリウム
ＫＯＨ  −  水酸化カリウム
ＬＡＨ、ＬｉＡｌＨ４  −  水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ  −  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＣｌ  −  塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ  −  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＭｇＣｌ２  −  塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４  −  硫酸マグネシウム
ｍｇ  −  ミリグラム
ｍＬ  −  ミリリットル
ＭｎＣｌ２  −  塩化マンガン
ＮＢＳ  −  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ  −  ４−メチルモルホリン，Ｎ−オキシド
ＮＭＰ  −  Ｎ−メチルピロリドン
Ｎａ２ＳＯ４  −  硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  −  メタ重亜硫酸ナトリウム
ＮａＨＳＯ３  −  重亜硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  −  炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ  −  塩化ナトリウム
ＮａＨ  −  水素化ナトリウム
ＮａＩ  −  ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ  −  ナトリウムメトキシド
ＮａＯＥｔ  −  ナトリウムエトキシド
ＮａＣＮＢＨ３  −  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４  −  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＮＯ２  −  硝酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  −  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  −  塩化アンモニウム
Ｎ２  −  窒素
Ｐｄ／Ｃ  −  炭素担持パラジウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２  −  塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  −  塩化パラジウム１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  −  テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２  −  水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  −  酢酸パラジウム
ＰＭＢ  −  ｐ−メトキシベンジル
ＰＯＣｌ３  −  オキシ塩化リン
ＰＰｈ３  −  トリフェニルホスフィン
ＰｔＯ２  −  酸化白金
ＲＴ  −  室温
ＳｉＯ２  −  シリカ
ＳＯＣｌ２  −  塩化チオニル
ＴＢＡＩ  −  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ  −  テトラフルオロホウ酸ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
Ｔｆ２ＮＰｈ  −  Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ  −  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  −  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
Ｚｎ  −  亜鉛
【発明を実施するための最良の形態】
【０２３８】
調製
以下の具体例としての化合物、中間体および出発原料の調製は、本発明の理解および正しい認識に役立つはずである。
【０２３９】
調製Ｉ  −  ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール：
１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン−ＨＣｌ（４１．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合し、開口フラスコの中で、２１０℃で、ニートで加熱した。２．５時間後、この混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃとで分配した。ＥｔＯＡｃ画分を１ＮのＨＣｌ（４ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノールをオフホワイトの固体として形成した。
【０２４０】
調製ＩＩ  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン：
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（８．８１ｇ）をＴＨＦ（７６ｍＬ）に溶解した。１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピペリジン（８．８１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰｈ３Ｐ（１１．１５ｇ）を添加し、この溶液を−２０℃に冷却した。温度を−２０℃と−１０℃の間で維持しながら、ＴＨＦ（３６ｍＬ）中のＤＥＡＤ（６．８ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を一滴ずつ添加した。この反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンと研和した。黄色い固体を濾過によって除去し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）およびヘキサンで洗浄した。白色の濾液を１ＮのＮａＯＨ（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、ヘキサン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンを得た。
【０２４１】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン。
【０２４２】
ｂ）  （Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン。
【０２４３】
ｃ）  （Ｒ）１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
【０２４４】
ｄ）  ４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−メチル−ピペリジン。
【０２４５】
ｅ）  （Ｓ）１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
【０２４６】
ｆ）  １−Ｂｏｃ−３−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−アゼチジン。
【０２４７】
ｇ）  Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］アミン。
【０２４８】
ｈ）  （Ｒ）３−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン。
【０２４９】
ｉ）  ３−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−アゼチジン。
【０２５０】
ｊ）  （Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔ−ブチルフェノキメチル］−ピロリジン。
【０２５１】
ｋ）  （Ｓ）３−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン。
【０２５２】
ｌ）  （Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔ−ブチルフェノキメチル］−ピロリジン。
【０２５３】
調製ＩＩＩ  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。Ｈ２を用いて簡単にスパージした後、この混合物をＨ２下で６時間攪拌した。濾過によって触媒を除去し、このＭｅＯＨ溶液を真空下で濃縮して、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンをオフホワイトの泡沫として生じさせた。
【０２５４】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
【０２５５】
ｂ）  ２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−メチル−ピロリジン。
【０２５６】
ｃ）  ［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
【０２５７】
ｄ）  ［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。
【０２５８】
ｅ）  ［２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。
【０２５９】
ｆ）  ［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
【０２６０】
ｇ）  （４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２５１。
【０２６１】
ｈ）  ４−ｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン。
【０２６２】
ｉ）  ４−ｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン。
【０２６３】
ｊ）  ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２６４】
ｋ）  ３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２６５】
ｌ）  （Ｓ）  ３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２６６】
ｍ）  ３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２６７】
ｎ）  ３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２６８】
ｏ）  （Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２６９】
ｐ）  （Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２７０】
ｑ）  （Ｒ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２７１】
ｒ）  （Ｓ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２７２】
ｓ）  （Ｒ）３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２７３】
ｔ）  （Ｒ）２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−エタノール。
【０２７４】
ｕ）  ３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２７５】
ｖ）  ３−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２７６】
ｗ）  ６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。Ｍ＋Ｈ  １９３．２。計算値  １９２．１。
【０２７７】
ｘ）  ２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン。
【０２７８】
ｙ）  １−（６−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２２１．４。計算値  ２２０．３。
【０２７９】
ｚ）  ［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン。
【０２８０】
ａａ）  ［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン。Ｍ＋Ｈ  ２３６．３。計算値  ２３５．２。
【０２８１】
ａｂ）  ３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３６０．３。
【０２８２】
ａｃ）  ２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン。
【０２８３】
ａｄ）  ３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２８４】
ａｅ）  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ４１０．３。計算値  ４０９．４。
【０２８５】
ａｆ）  ７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。Ｍ＋Ｈ  ３１１．１。
【０２８６】
ａｇ）  ７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
【０２８７】
ａｈ）  （３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−メタノン。Ｍ＋Ｈ  ３７４．３。計算値  ３７３。
【０２８８】
ａｉ）  ３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２８９】
ａｊ）  １−（７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２１９．２。
【０２９０】
ａｋ）  ｛２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
【０２９１】
ａｌ）  ｛２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
【０２９２】
ａｍ）  ｛２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
【０２９３】
ａｎ）  （２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミン。
【０２９４】
ａｏ）  ３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２９５】
ａｐ）  ４−ｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３８５。
【０２９６】
ａｑ）  ４−ｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｎａ  ３５７。
【０２９７】
ａｒ）  （Ｓ）４−ｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｎａ  ３７１。
【０２９８】
ａｓ）  ３−ｔ−ブチル−４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン。
【０２９９】
ａｔ）  ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３００】
ａｕ）  ３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルアミン。
【０３０１】
ａｖ）  ３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミン。
【０３０２】
ａｗ）  ４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニルアミンを、溶媒としてＥｔＯＨを使用して調製した。
【０３０３】
ａｘ）  ４−ｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニルアミン。
【０３０４】
ａｙ）  （Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３０５】
ａｚ）  （Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３０６】
調製ＩＶ  −  １−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン：
１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４．３７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２．４ｇ、Ｂａｋｅｒ）を添加した。塩化２−フルオロピリジン−３−カルボニル（２．１２ｇ）を添加し、この反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮して、黄色の泡沫を生じさせた。（３０％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを添加し、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンをオフホワイトの固体として沈殿させた。
【０３０７】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３０８】
ｂ）  Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３０９】
ｃ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３１０】
ｄ）  Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３１１】
ｅ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３１２】
ｆ）  Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３４４．５。計算値  ３４３．４。
【０３１３】
ｇ）  ２−フルオロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１６．２。計算値  ３１５．１。
【０３１４】
ｈ）  Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１６．１。計算値  ３１５．１０。
【０３１５】
ｉ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４８１。計算値  ４８０。
【０３１６】
ｊ）  ２−フルオロ−Ｎ−（２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４００。
【０３１７】
ｋ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４４７．０。計算値  ４４６。
【０３１８】
ｌ）  ２−フルオロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【０３１９】
ｍ）  ２−フルオロ−Ｎ−［４−ヨードフェニル］−ニコチンアミド。
【０３２０】
ｎ）  ２−フルオロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１４．０。計算値  ３１１。
【０３２１】
ｏ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４９５。
【０３２２】
ｐ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４８３．３；計算値  ４８２。
【０３２３】
ｑ）  Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４３０．０。
【０３２４】
ｒ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３８３．２；計算値  ３８２．５。
【０３２５】
ｓ）  Ｎ−（４−ｔ−ブチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド。
【０３２６】
ｔ）  Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド。
【０３２７】
ｕ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ−Ｈ  ４６８．２；計算値  ４６９．１６。
【０３２８】
ｖ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ｔ−ブチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３２９】
ｗ）  （Ｓ）Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｎａ＝４９４。
【０３３０】
ｘ）  Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミドを、ＮａＨＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を用いて調製した。
【０３３１】
ｙ）  Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３３２】
ｚ）  ２−フルオロ−Ｎ−（３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イル）−ニコチンアミド。
【０３３３】
ａａ）  ２−フルオロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド。
【０３３４】
ａｂ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３３５】
調製Ｖ  −  １−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に関して説明したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンおよび塩化２−クロロピリジン−３−カルボニルから調製した。
【０３３６】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  Ｎ−（４−ｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３３７】
ｂ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３３８】
ｃ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３３９】
ｄ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４０】
ｅ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４１】
ｆ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４２】
ｇ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４３】
ｈ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４４】
ｉ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４５】
ｊ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４６】
ｋ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４７】
ｌ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４８】
ｍ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４９】
ｎ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３５０】
ｏ）  （Ｒ）酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル。
【０３５１】
ｐ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３５２】
ｑ）  ２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４５０．２。計算値  ４４９。
【０３５３】
ｒ）  ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３３０．１。計算値  ３２９。
【０３５４】
ｓ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−フルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３５５】
ｔ）  ２−｛３−「（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。Ｍ＋Ｈ  ４０５。
【０３５６】
ｕ）  Ｎ−｛４−ｔ−ブチル−３−［２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−クロロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｎａ  ５２４。計算値  ５０１．１。
【０３５７】
ｖ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３５８】
ｗ）  Ｎ−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３５９】
ｘ）  ２−クロロ−Ｎ−［３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３６０】
ｙ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３６１】
ｚ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３６２】
ａａ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３６３】
ａｂ）  Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３６４】
ａｃ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３６５】
ａｄ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３６６】
調製ＶＩ  −  １−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジン：
１−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジンは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に関して説明したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンから調製した。
【０３６７】
調製ＶＩＩ  −  ２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン：
１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（２．３５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、この混合物を真空下で濃縮して、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを油として生じさせた。これは、放置すると凝固した。この材料をさらに精製せずにこのまま使用した。
【０３６８】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン。
【０３６９】
ｂ）  （４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン。
【０３７０】
調製ＶＩＩＩ  −  １−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン：
２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（２．４ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６０７ｍｇ）を添加し、発熱を観察した。１５分ごとにｐＨをモニターし、ＡｃＯＨでから７に調節した。４５分後、この混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、６ＮのＮａＯＨ、１Ｎ  ＮａＯＨおよび２ＮのＨＣｌ（３ｘ）で洗浄した。酸性洗液を併せ、固体Ｎａ２ＣＯ３でからｐＨ１０に調節し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、１−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを得た。
【０３７１】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エタノール。
【０３７２】
ｂ）  ２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−１−メチルピロリジン。
【０３７３】
調製ＩＸ  −  ４−ｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン：
Ｈ２Ｏ（５６ｍＬ）中の１，３−ジニトロ−４−ｔ−ブチルベンゼン（１０．０ｇ）の混合物を加熱して、還流させた。Ｈ２Ｏ（３４ｍＬ）中のＮａ２Ｓ（２１．４２ｇ）と硫黄（２．８５ｇ）の混合物を添加漏斗により１時間かけて添加した。反応を還流温度で１時間維持し、次いで、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を併せ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−ｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミンを得、これをさらに精製せずにこのまま使用した。
【０３７４】
調製Ｘ  −  Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（５ｇ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（５．９ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＨ２Ｏ（〜７００ｍＬ）にゆっくりと添加して、白色の沈殿を形成した。濾過によって固体を単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを生じさせた。
【０３７５】
調製ＸＩ  −  Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド：
アリルピペリジン（１．９６ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を真空下で脱気し、ＴＨＦ中０．５Ｍの９−ＢＢＮ（３１．２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解し、加熱して１時間還流させ、次いで、室温に冷却した。ＰＤ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２を、Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、Ｋ２ＣＯ３（９．８ｇ）、ＤＭＦ（３２．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の脱気混合物に添加した。このアリルピペリジン溶液を３時間、６０℃に加熱した。室温に冷却し、６時間６０℃で再加熱した後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注入した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、このＥｔＯＡｃ部分を２ＮのＨＣｌ（２ｘ）およびブラインで洗浄した。水性相を併せ、ＮａＯＨ（１５％）でｐＨを〜ｐＨ１１に調節して、混濁懸濁液を形成した。この混濁懸濁液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、このＥｔＯＡｃ部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを褐色の油として得、これを真空下で凝固させた。
【０３７６】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４−アリル−モルホリンから、Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。
【０３７７】
ｂ）  １−メチル−４−メチレン−ピペリジンから、Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。
【０３７８】
調製ＸＩＩ  −  ３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド（１．３３ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、１２ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。７０℃および室温で一晩攪拌攪拌した後、この混合物を真空下で濃縮して、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを褐色の油として得た。
【０３７９】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール。Ｍ＋Ｈ  １９３．１；計算値  １９２．２。
【０３８０】
ｂ）  ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３８１】
ｃ）  ３−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３８２】
調製ＸＩＩＩ  −  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール：
３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールをＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに溶解し、２時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、１，２−ジクロロエタンと１ＮのＮａＯＨとで分配した。有機層を除去し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。この材料をさらに精製せずに使用した。
【０３８３】
調製ＸＩＶ  −  Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド：
Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドは、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの調製に関して説明したものに類似したアリルモルホリンおよびＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドから調製した。
【０３８４】
調製ＸＶ  −  ３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製に関して説明したものに類似したＮ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから調製した。
【０３８５】
調製ＸＶＩ  −  １−メチル−４−メチレン−ピペリジン：
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｉ（５０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ブチルリチウム（７７．３ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一滴ずつ添加した。この反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、１−メチルピペリドン（１２．３ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。濾過により固体を除去し、体積を〜４００ｍＬに減少させ、濾過によりさらに固体を除去した。このＥｔ２ＯをＨ２Ｏ（２ｘ）およびＨＣｌ（４ｘ）で洗浄した。酸性洗液のｐＨを６ＮのＮａＯＨで〜１１に調節し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２洗液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で冷却濃縮して、１−メチル−４−メチレン−ピペリジンを生じさせ、これをこのまま使用した。
【０３８６】
調製ＸＶＩＩ  −  Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド：
Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドは、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの調製に関して説明したものに類似した１−メチル−４−メチレン−ピペリジンおよびＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドから調製した。
【０３８７】
調製ＸＶＩＩＩ  −  ３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製に関して説明した手順に類似したＮ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから調製した。
【０３８８】
調製ＸＩＸ  −  ２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル：
４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（２５．４ｇ）を１００ｍＬの丸底フラスコの中でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ／鉱物油混合物（９．５８ｇ）をこのフラスコにゆっくりと添加し、２０分間攪拌した。２−クロロ−４−シアノピリジンをこの混合物に添加し、完了するまで室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏを添加して混合物の反応を停止させ、次いで、内容物を分液漏斗に移した。有機相を回収し、一方、水性相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加し、この混合物を分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃを５ＮのＮａＯＨ  ３００ｍＬとともにこの分液漏斗に添加しながら、有機成分を抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを褐色の固体として得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
【０３８９】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
【０３９０】
ａ）  ２−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。Ｍ＋Ｈ  ２３２．１。計算値  ２３１．１。
【０３９１】
ｂ）  ２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。Ｍ＋Ｈ  ３４２．２。計算値  ３４１．２。
【０３９２】
ｃ）  ２−（１−メチルピペリジン−４−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
【０３９３】
ｄ）  ２−（１−ピロリジニルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
【０３９４】
ｅ）  ２−（１−メチルピロリン−２−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
【０３９５】
ｆ）  ２−［２−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−エトキシ］−４−ピリジルカルボニトリル。
【０３９６】
調製ＸＸ  −  二塩酸［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン：
［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミンをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４７ｍＬ）を添加した。沈殿が形成するまで、この容器を渦攪拌した。
【０３９７】
調製ＸＸＩ  −  ２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル：
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルは、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調製に関して説明したものに類似した手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび２−モルホリン−４−イル−エタノールから調製した。二塩酸［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミンについて説明したものに類似したこの塩酸塩を調製した。
【０３９８】
調製ＸＸＩＩ  −  ２−モルホリン−４−イル−プロパノール：
ＬＡＨ粉末（１．６ｇ）をフラスコに添加し、一方、これに続いてすぐに、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、２−モルホリン−４−イル−プロピオン酸メチル（５ｇ）をこの反応混合物に一滴ずつ添加し、０℃で攪拌した。１時間後、Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（４４ｍＬ）を添加し、次いで、Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ、３ｘ）を添加することによって、この混合物を処理した。３０分攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、有機部分を真空下で濃縮して、２−モルホリン−４−イル−プロパノールを無色の油として生じさせた。
【０３９９】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール。Ｍ＋Ｈ  １３０．２。計算値  １２９．１。
【０４００】
調製ＸＸＩＩＩ  −  ２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリル：
２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリルは、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調製に関して説明したものに類似した手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび２−モルホリン−４−イル−プロパノールから調製した。
【０４０１】
調製ＸＸＩＶ  −  ２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル：
２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルは、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調製に関して説明したものに類似した手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび１−メチル−ピロリジン−２−イルメタノールから調製した。ＥＭＳ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
【０４０２】
調製ＸＸＶ  −  ２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−４−ピリジルカルボニトリル：
２−クロロ−４−シアノピリジン（２．０ｇ）を充填したフラスコに、アミノプロピルモルホリン（２．１１ｍＬ）を添加した。この混合物を５時間、７９℃に加熱し、攪拌した。５時間後、反応は未完了だった。次に、混合物を６０℃で一晩加熱した。この粗製化合物をシリカゲル（１から５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）で精製した。ＥＭＳ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２４７、（Ｍ−Ｈ）＝２４５。
【０４０３】
調製ＸＸＶＩ  −  ５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノール：
丸底フラスコの中で２−メトキシ−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチルベンゼン（９．３５ｇ）とピリジン・ＨＣｌを併せ、２１０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。この混合物を、すべての残留物が溶解するまで、ＥｔＯＡｃおよび２ＮのＨＣｌ（＞５００ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、２ＮのＨＣｌ（２ｘ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏに溶解し、２ＮのＨＣｌで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノールを生じさせた。
【０４０４】
調製ＸＸＶＩＩ  −  ２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン：
５００ｍＬの三つ口フラスコの中のＨ２ＳＯ４（９８％、３８９ｍＬ）に、２−ｔ−ブチルアニリン（４０．６ｍＬ）を添加した。この反応物を−１０℃に冷却し、１回分３．８９ｇのＫＮＯ３を計１０回分、６分ごとに添加した。温度は、−５℃から−１０℃に維持するようにした。ＫＮＯ３の最後添加後、反応物を５分間攪拌し、次いで、氷（５０ｇ）の上に注ぎ込んた。この黒色の混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を固体ＮａＯＨでゆっくりと塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層を６ＮのＮａＯＨで洗浄し、次いで、６ＮのＮａＯＨとブラインの混合物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、粗製２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリンを暗赤−黒色の油として得た。これは、室温で放置すると凝固した。この粗製材料を約１３０ｍＬのヘキサンと研和した。ヘキサンをデカントした後、この材料を乾燥させて、暗赤黒色の固体を得た。
【０４０５】
調製ＸＸＶＩＩＩ  −  ２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェノール：
２５０ｍＬの丸底フラスコの中で、２０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を５ｍＬ分ずつの添加により２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン（７．１５ｇ）に添加し、すべての出発アニリンが溶液になるまで、時々加熱しながら超音波処理した。攪拌しながらＨ２Ｏ（８４ｍＬ）を添加し、次いで、反応物を０℃に冷却して、黄−橙色の懸濁液を形成した。Ｈ２Ｏ（１１．２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．７９２ｇ）の溶液をこの懸濁液に一滴ずつ添加し、５分間攪拌した。過剰なＮａＮＯ２を尿素で中和し、次いで、この混濁溶液を５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに移し、次いで、１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液１７ｍＬを添加して、還流させながら加熱した。還流させながら加熱しつつ、追加の１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液５ｍＬ分を２回、１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液７ｍＬ分を１回添加し、１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液をもう１０ｍＬ添加した。この混合物を室温に冷却して、水性層の上に浮かぶ黒色の層を形成した。この黒色の層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、次にブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製油を８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製した。真空下で乾燥させて、２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェノールを褐色の固体として単離した。
【０４０６】
調製ＸＸＩＸ  −  １−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル：
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７８ｇ）を室温でＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に溶解し、次いで、ホルムアルデヒド（３７％、９０ｍＬ）および酢酸（４２ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（７０ｇ）を添加し、この混合物を２０分間０℃で攪拌し、次いで、一晩、室温で攪拌した。この混合物を０℃に冷却し、次いで、６ＮのＮａＯＨで反応を停止させた。この混合物を真空下で濃縮して水性相にし、これをＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを生じさせた。
【０４０７】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール。Ｍ＋Ｈ  １３０．２。計算値  １２９．１。
【０４０８】
調製ＸＸＸ  −  Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド：
Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミドは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に関して説明したものと類似した手順によって、４−ｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミンから調製した。
【０４０９】
調製ＸＸＸＩ  −  １−［２−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン：
２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（１．０１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．７２ｇ）にアセトン（３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．５ｍＬ）を添加し、次いで、１−（２−クロロエチル）ピペリジン・ＨＣｌ（１．９０９ｇ）およびＴＢＡＩ（１５３ｍｇ）を添加した。この混合物を還流させながら一晩攪拌した。追加のＫ２ＣＯ３（８５０ｍｇ）および１−（２−クロロエチル）−ピペリジン・ＨＣｌ（９５０ｍｇ）を添加し、この混合物を還流させながら６時間加熱した。混合物を真空下で濃縮して水性層にし、これを２ＮのＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を６ＮのＮａＯＨで塩基性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗浄した。併せた有機層をブライン／１ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ層を２ＮのＮａＯＨ／ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この粗製材料を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンを淡黄褐色の固体として生じさせた。（Ｍ＋１）＝３０７．３。
【０４１０】
調製ＸＸＸＩＩ  −  １−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル：
０℃で、ＥｔＯＡｃ（１１８ｍＬ）中のピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２３．５ｇ）の攪拌溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＢｏｃ２Ｏ（６０ｍＬ）を一滴ずつ添加した。この反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応物をＨ２Ｏ、０．１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この液体を真空下で乾燥させて、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを生じさせた。
【０４１１】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン。
【０４１２】
ｂ）  １−（２−ｔ−ブチル−４−ニトロフェニル）−４−Ｂｏｃ−ピペラジン。
【０４１３】
ｃ）  １−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸。
【０４１４】
ｄ）  ＴＥＡを使用して、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン。
【０４１５】
調製ＸＸＸＩＩＩ  −  １−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン：
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンは、２−モルホリン−４−イル−プロパノールの調製に関して説明したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。
【０４１６】
調製ＸＸＸＩＶ  −  １−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン：
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＴＥＡ（４．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化メシル（８４０μＬ）を添加し、この混合物を１５分間攪拌し、次いで、室温で４５分間攪拌した。この混合物をブライン／１ＮのＨＣｌで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジンを黄橙色の濃稠な油として生じさせた。
【０４１７】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン。
【０４１８】
調製ＸＸＸＶ  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン：
室温で、ＤＭＦ中６０％のＮａＨ懸濁液のスラリー（３０ｍＬ）に、５ｍＬのＤＭＦ中の５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノール（３．６ｇ）の溶液を添加した。この暗赤色の混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、５ｍＬのＤＭＦ中の１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン（３．１ｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を６０℃および９５℃で攪拌した。１時間後、２．９４ｇのＫ２ＣＯ３を添加し、１０５℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応物をヘキサンおよび１ＮのＮａＯＨで希釈した。層を分離し、有機層を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを淡黄色の濃稠な油として生じさせた。
【０４１９】
調製ＸＸＸＶＩ  −  ４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン：
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンは、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンの調製に関して説明したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンから調製した。
【０４２０】
調製ＸＸＸＶＩＩ  −  １−メチル−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン：
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（３１６．５ｍｇ）を２．７ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、次いで、３７％ホルムアルデヒド／Ｈ２Ｏ（３６０ｕＬ）を添加し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（９０ｍｇ）を添加した。ＮａＣＮＢＨ３を添加すると、反応にわずかに発熱が認められた。この反応混合物を室温で攪拌し、氷ＡｃＯＨを一滴ずつ添加することによりｐＨを〜７で維持した。約１時間後、この混合物を真空下で濃縮し、８ｍＬの２Ｎ  ＫＯＨで処理して、１０ｍＬのＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機層を０．５ＮのＫＯＨで洗浄し、次いで、併せた有機層を１ＮのＨＣｌで２回抽出した。水性層を固体ＫＯＨで塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。次に、この有機層をブライン／１ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、純粋な化合物を得た。
【０４２１】
調製ＸＸＸＶＩＩＩ  −  １−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン：
４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（６４６ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（６．４ｍＬ）に溶解し、次いで、アセトン（１３６ｕＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４１ｍｇ）、および最後にＡｃＯＨ（１０５ｕＬ）を添加した。この混濁した黄色い溶液を室温、Ｎ２下で一晩攪拌した。別のアセトン１３０ｕＬを添加し、室温で週末にわたって攪拌した。３０ｍＬのＮ  ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏで反応を停止させ、１０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。高真空下で数時間乾燥させて、１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを黄橙色の固体として得た。
【０４２２】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−メチル−ピペリジン−４−オンを使用して、３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを調製した。Ｍ＋Ｈ  ２９０；計算値  ２８９．４。
【０４２３】
ｂ）  １−Ｂｏｃ−４−ホルミル−ピペリジンを使用して、３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール。
【０４２４】
調製ＸＸＸＩＸ  −  ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール：
３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを過剰なホルムアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理し、一晩、室温で攪拌した。ＭｅＯＨで反応を停止させ、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＮａＯＨの間で分配した。有機層を除去し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、この化合物を生じさせた。
【０４２５】
調製ＸＬ  −  （Ｓ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシラン：
５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノール（２．６９ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０３ｇ）および（Ｓ）トルエン−４−スルホン酸オキシラニル−メチルエステル（２．２７ｇ）を併せ、この混合物を９０℃で攪拌した。約４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、１ＮのＮａＯＨ（２ｘ）、１ＮのＨＣｌ、および次いで、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製し、高真空下で乾燥させることによって、（Ｓ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシランを生じさせた。
【０４２６】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （Ｒ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシラン。
【０４２７】
調製ＸＬＩ  −  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド：
（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキシラニルメトキシ−）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド（１．１１ｇ）を封管に入れ、ピロリジン（２８５μＬ）を添加した。封管を密封した後、６０℃で攪拌した。１２時間後、この混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラム（５：９５：０．５  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ  から  ８：９２：１  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物画分を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、純粋な化合物を得た。
【０４２８】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （Ｒ）１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール。
【０４２９】
調製ＸＬＩＩ  −  ５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソール：
大きな密封可能容器の中で１４０ｍＬのピリジンを−４０℃に冷却した。一晩冷凍庫に入れておいたガスボンベから、ヨウ化トリフルオロメチル中でバブリングした。２０分間ＩＣＦ３を添加した後、２−ヨード−５−ニトロアニソール（２４．６３ｇ）および銅粉（６７．２５ｇ）を添加した。容器を密封し、２２時間１４０℃で激しく攪拌した。−５０℃に冷却した後、注意深く反応容器を開けて、氷およびＥｔ２Ｏの上に注ぎ込んた。Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏで繰り返し洗浄した。この氷−Ｅｔ２Ｏ混合物を放置して、室温に温めた。層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ（３ｘ）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この材料をシリカゲルプラグ（４．５：１  ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）に通して溶離して、５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルアニソールを生じさせた。
【０４３０】
調製ＸＬＩＩＩ  −  １−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン：
１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−ピロリジンは、１−［２−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンについて説明したものに類似した手順によって、５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノールおよび１−（２−クロロエチル）ピロリジンから調製した。
【０４３１】
調製ＸＬＩＶ  −  １−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン：
１−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンは、１−［２−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンの調製に関して説明したものに類似した手順によって、５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノールおよび１−（２−クロロエチル）ピペリジンから調製した。
【０４３２】
調製ＸＬＶ  −  ３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン：
３−（２−ピロリジン−１−イル−メトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンの調製に関して説明したものに類似した手順によって、１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］−ピロリジンから調製した。
【０４３３】
調製ＸＬＶＩ  −  ２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド：
２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に関して説明したものに類似した手順によって、３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび塩化２−クロロピリジン−３−カルボニルから調製した。
【０４３４】
調製ＸＬＶＩＩ  −  （Ｒ）酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステル：
１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール（３．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．５５ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。塩化アセチル（７８１．３μＬ）を一滴ずつ添加して、懸濁液を形成した。この混合物を室温に温め、１．５時間攪拌した。追加の塩化アセチル（２００μＬ）を添加し、この混合物をもう１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を除去し、ブラインで洗浄して、ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５：９４．５：０．５  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステルを黄褐色の油として生じさせた。
【０４３５】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （Ｒ）酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステル。
【０４３６】
ｂ）  １−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン。Ｍ−ＮＯ２  ２０６．４；計算値  ２５０．１。
【０４３７】
調製ＸＬＶＩＩＩ  −  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド：
（Ｒ）酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル（４０８ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解して、ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で６時間攪拌した。この反応物を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残留物をシリカゲルカラム（８：９２：０．６  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。精製画分を真空下で濃縮し、再び乾燥させて、（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミドを白色の泡沫として生じさせた。
【０４３８】
調製ＸＬＩＸ  −  ２−ジメチルアミノ−１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン：
３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＯＡｔ（３．８９ｇ）、ジメチルアミノ酢酸（５．８３ｇ）およびＥＤＣ（３．８９ｇ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を生じさせた。
【０４３９】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン。
【０４４０】
調製Ｌ  −  １−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン：
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン（３．９ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ粉（３．１ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（２９９ｍｇ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨを蒸発させて除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３とで分配した。有機層を除去し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製画分を真空下で濃縮して、この化合物を白色の粉末として得た。
【０４４１】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン。
【０４４２】
ｂ）  ３，３−ジメチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
【０４４３】
ｃ）  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３２４．２。計算値  ３２３。
【０４４４】
ｄ）  ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。Ｍ＋Ｈ  ２５９．６。計算値  ２５９．３。
【０４４５】
ｅ）  ３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルアミン。
【０４４６】
ｆ）  １，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イルアミン。
【０４４７】
ｇ）  ３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
【０４４８】
調製ＬＩ  −  ２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン：
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１００ｕＬ）、ＤＭＡＰ（２０８ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（２０４ｍｇ）で溶解し、この混合物を６時間、室温で攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、この化合物を生じさせ、これをさらに精製せずに使用した。
【０４４９】
Ａｃ２Ｏを代わりに用い、上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−（４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２４９．３。
【０４５０】
調製ＬＩＩ  −  ２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中のＰＭＢ−アミン（５．３５ｍＬ）を塩化２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル（１０．５５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（９．６ｇ）にゆっくりと添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、濾過し、希ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、再び濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、この化合物を白色の固体として生じさせた。Ｍ＋Ｈ  ３６７。計算値  ３６６。
【０４５１】
調製ＬＩＩＩ  −  ２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド：
ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中のＮａＨ（１．２２ｇ）の懸濁液に、−７８℃で、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド（６．２ｇ）を添加した。この混合物を０℃に温め、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（４．５７ｇ）を添加し、この混合物を２時間、０℃で攪拌した。この反応物を氷Ｈ２Ｏに注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＤＭＦ溶液にし、これをさらに精製せずに使用した。
【０４５２】
調製ＬＩＶ  −  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン：
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド（２３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ４ＮＣｌ（４．２５ｇ）、ＨＣＯ２Ｎａ（１．７５ｇ）およびＮａＯＡｃ（４．９９ｇ）を添加した。Ｎ２でこの溶液を１０分間バブリングし、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９０ｍｇ）を添加し、この混合物を一晩、７０℃で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、化合物が白色の固体として沈殿するまで濃縮した。
【０４５３】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを、１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンから調製した。
【０４５４】
ｂ）  ３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレンを、４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから調製した。
【０４５５】
調製ＬＶ  −  ４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン：
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．０ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＣＡＮ（９．６４ｇ）を添加し、この反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に温めて、６時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）中で再結晶させて、４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色の固体として得た。
【０４５６】
調製ＬＶＩ  −  ４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン：
４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２３０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（４００ｕＬ）を添加し、この反応物を一晩、室温で攪拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２００ｍｇ）で反応を停止させ、還流させながら２０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）で抽出した。この酸性溶液を５ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、この化合物を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  ２０７．２、計算値  ２０６。
【０４５７】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。
【０４５８】
調製ＬＶＩＩ  −  ２−ブロモ−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン：
２−メチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５５ｇ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶解し、ＡＩＢＮ（１６４ｍｇ）およびＮＢＳ（１．９６ｇ）を添加した。この反応混合物を加熱して還流させ、２４時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、この化合物を油として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４５９】
調製ＬＶＩＩＩ  −  １−メチル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン：
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．６ｇ）をＮ−メチルピペラジン（５ｍＬ）に添加し、室温で３時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を１−クロロブタンで処理し、２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出した。この酸性溶液を５ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、この化合物を油として得た。
【０４６０】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−モルホリン。
【０４６１】
調製ＬＩＸ  −  １−Ｂｏｃ−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン：
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（１ｇ）に添加し、室温で一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  ２：８）によって精製して、この化合物を黄色の固体として得た。
【０４６２】
調製ＬＸ  −  （４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（４．１３ｇ）、４−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．９７ｇ）、ＥＤＣ（３．８８ｇ）、ＨＯＢｔ（２．７４ｇ）、ＤＩＥＡ（３．３３ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  １：２）によって精製して、この化合物を白色の固体として得た。
【０４６３】
調製ＬＸＩ  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン：
（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（４０３ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（３００μＬ）を添加し、この反応混合物を３時間、６０℃で、および２時間、室温で攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１００ｍｇ）で反応を停止させ、室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、この化合物を油として得た。Ｍ＋Ｈ  ３９０．３。
【０４６４】
調製ＬＸＩＩ  −  ２−エチル−４−アミノメチルピリジン：
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２−エチル−４−チオピリジルアミド（１０ｇ）の溶液に、Ｒａｎｅｙ  ２８００  Ｎｉｃｋｅｌ（５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加した。この混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、６０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、所望の化合物を生じさせた。
【０４６５】
調製ＬＸＩＩＩ  −  Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン：
Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン）−メチルアミン（６６３ｍｇ）および４−（アミノプロピル）モルホリン（７８６ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解し、真空下で濃縮した。残留物を１００℃で１５分間加熱して固体を形成し、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、次いで、再び濃縮し、さらに１５分間加熱した。この溶液を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させ、得られた固体を少量のＩｐＯＨと研和し、週末にわたって沈降させた。固体を濾過し、少量のＩｐＯＨですすいで、この化合物を白色の固体として生じさせた。
【０４６６】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （４−Ｂｏｃ−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン。Ｍ＋Ｈ  ３３６．５；計算値  ３３５．４５。
【０４６７】
調製ＬＸＩＶ  −  ２−フルオロニコチン酸：
添加漏斗および温度計を装備した火炎乾燥三つ口丸底フラスコの中に、Ｎ２下で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）をカニューレによって添加した。フラスコを−７８℃に冷却しながら、ＬＤＡ（シクロヘキサン中２Ｍ、５４ｍＬ）をカニューレによって添加した。−７８℃で、２−フルオロピリジン（８．８７ｍＬ）を１０分かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を３時間攪拌した。凝結体から固体ＣＯ２の立方体数個を（Ｎ２で）吹き飛ばし、これらをこの混合物に添加した。溶液が黄色に変わったら、この混合物を室温に温めて、一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、このｐＨを５ＮのＨＣｌで〜２．５に調節した。この混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いてスラリーにし、濾過して、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃で１時間乾燥させて、２−フルオロニコチン酸を得た。Ｍ＋Ｈ  １４２．１；計算値  １４１．０。
【０４６８】
調製ＬＸＶ  −  ４−シアノ−２−メトキシピリジン：
Ｎ２流のもとで冷却しながら、金属Ｎａ（２．７ｇ）をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）に添加した（多量の発熱を伴った）。Ｎａを溶解した後、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノピリジン（１５ｇ）の溶液を１０分間かけて添加漏斗で添加した。この反応物を加熱して３．５時間還流させ、次いで、〜１０℃で一晩冷却した。固体を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を〜６０ｍＬに濃縮し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加して、沈殿を再び溶解した。さらに濃縮すると、沈殿が生成し、これをＨ２Ｏで洗浄した。さらに濃縮することによって、さらに固体が生じた。これらの固体を併せ、真空下で一晩、３５℃で乾燥させて、４−シアノ−２−メトキシピリジンを生じさせ、これをこのまま使用した。
【０４６９】
調製ＬＸＶＩ  −  （２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン：
４−シアノ−２−メトキシピリジン（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（４．９６ｍＬ）を添加した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、Ｈ２を添加し、一晩放置した。固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、このケークをＭｅＯＨ（〜２５０ｍＬ）で洗浄した。真空下で濃縮することによって油を生じさせ、これをＭｅＯＨ（〜２０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）を添加し、１時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン（ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として得た。
【０４７０】
調製ＬＸＶＩＩ  −  ２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．１ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＺｎ（１０ｇ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃですすぎ、有機成分を蒸発させて残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の化合物を黄色の油として生じさせた。Ｍ＋Ｈ  １９４。
【０４７１】
調製ＬＸＶＩＩＩ  −  １−（２−ｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン：
２−ｔ−ブチル−フェニルアミンおよびビス−（２−クロロ−エチル）−メチルアミンを、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ）、ＮａＩ（１０ｇ）およびジグリム（２５０ｍＬ）と混合し、１７０℃で８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、この化合物を暗色の固体として得た。
【０４７２】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンをメタアリルブロマイドから調製した。
【０４７３】
調製ＬＸＩＸ  ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（８．８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（７．９１ｇ、０．０３２ｍｏｌ）に添加し、５分間、２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）にＮ２を通してバブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１６時間、８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いで、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中（２ＭのＮＨ３））に通すことによって所望の生成物を単離して、黄色の油を生じさせた。
【０４７４】
調製ＬＸＸ  −  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド：
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドを０℃に冷却したＨ２ＳＯ４中のＫＮＯ３に添加し、１５分間攪拌した。この反応物を室温に温めて、一晩攪拌した。この混合物を氷に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、この化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０４７５】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １，１，４，４−テトラメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
調製ＬＸＸＩ  −  ３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．２ｇ）をトリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（１．０ｇ）、ＬｉＣｌ（５００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰＰｈ３（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６ｍＬ）に添加し、５分間、Ｎ２でバブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、この反応物を１６時間、８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中１０％（２ＭのＮＨ３））によって所望の化合物を単離して、黄色の油を生じさせた。Ｍ＋Ｈ  ２５７．２；計算値  ２５６．１。
【０４７６】
調製ＬＸＸＩＩ  −  トリフルオロメチルスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル：
温度計および添加漏斗を装備した三つ口丸底フラスコに無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）および２ＭのＬＤＡ（８２．８ｍＬ）を入れた。この溶液を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１−メチル−ピペリジン−４−オン（２０ｍＬ）の溶液を一滴ずつ添加した。この反応物を３０分かけて−１０℃に温め、再び−７８℃に冷却した。２００ｍＬの無水ＴＨＦ中のＴｆ２ＮＰｈ（５４．３２ｇ）を３０分かけて添加漏斗により添加し、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加して、この漏斗をすすいだ。反応物を室温に温め、この反応溶液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、中性Ａｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔ２Ｏ）で精製した。橙色の油としてこの化合物を得た（２０ｇ）。
【０４７７】
調製ＬＸＸＩＩＩ  −  ３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
無水ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２．３８ｇ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−［２，２’］ビ［１，３，２］ジオキサボリナニル］（２．２４ｇ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＫＯＡｃ（２．９２ｇ）、ｄｐｐｆ（１６５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、２分間、Ｎ２でバブリングした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４３ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物を４時間、８０℃に加熱した。室温に冷却した後、この混合物を５０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を３：２  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、暗褐色の半固体を得た。
【０４７８】
調製ＬＸＸＩＶ  −  １−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン：
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１．６ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。クロロギ酸イソプロピル（１．３ｇ）を注射器によってゆっくりと添加すると、ほぼ即座に白色の沈殿を形成した。この反応混合物を１時間、０℃で攪拌し、沈殿を濾過によって除去した。濾液を再び０℃に冷却し、ＮａＢＨ４水溶液（９００ｍｇ、５ｍＬ）をピペットによって添加して、１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、この化合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルのショートパッドに通した。真空下で濾液を濃縮することによって、この化合物を淡黄色の油として生じさせた。
【０４７９】
調製ＬＸＸＶ  −  １−Ｂｏｃ−３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン：
８０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン（１．４７ｇ）、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（１．１５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ）の混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
【０４８０】
調製ＬＸＸＶＩ  −  ２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン：
氷冷しながら、２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンをＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。この混合物を加熱して２時間還流させ、次いで、１２ｍＬのＭｅＯＨで注意深く希釈し、加熱してさらに１時間還流させた。濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加し、加熱して１時間還流させた。この混合物を濃縮し、得られた固体をＮａＯＨの希薄水溶液（１Ｍ）に懸濁させて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ４）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって、黄色の固体を得た。
【０４８１】
調製ＬＸＸＶＩＩ  −  ２，２，４−トリメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１ｇ）を、４０℃で、４８時間、ＭｅＩ（８５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）と混合した。真空下でＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、この化合物を生じさせ、これをこのまま次の反応段階で使用した。
【０４８２】
調製ＬＸＸＶＩＩＩ  −  ２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミド：
２−アミノ−４−ニトロ−フェノール（３．０８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、氷浴内で、ＴＨＦ（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とともに攪拌した。臭化２−ブロモ−２−メチル−プロピオニル（２．４７ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を注射器によってゆっくりと添加した。この混合物を４５分間攪拌し、次いで、氷に注入した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ４）によって抽出し、有機相を乾燥させて、濃縮した。ＥｔＯＡｃから所望の生成物を結晶させた（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ  １９９６，４４（１）１０３〜１１４）。
【０４８３】
調製ＬＸＸＩＸ  −  ２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミドを２０ｍＬのＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３と混合し、一晩、５０℃で攪拌した。この反応混合物を氷Ｈ２Ｏに注入した。濾過によって沈殿を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。この粗製化合物をＥｔＯＨから再結晶させた。
【０４８４】
調製ＬＸＸＸ  −  ヨウ化４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウム：
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウム（８ｇ）を氷ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮＢＳ（３．８ｇ）を添加した。１時間後、追加のＮＢＳ（１．２ｇ）を添加し、３０分後に別の０．５ｇのＮＢＳを添加し、これから１５分後にさらに２００ｍｇのＮＢＳを添加した。１時間後、氷浴で冷却しながら、この混合物を（濃）ＮＨ４ＯＨで中和した。次に、この中和混合物を濃縮し、このまま使用した。
【０４８５】
調製ＬＸＸＸＩ  −  ４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン：
ヨウ化４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウムを、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と混合し、次いで、ＮａＢＨ４（２．５ｇ）を少しずつ用いて処理した。室温で２時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を生じさせた。
【０４８６】
調製ＬＸＸＸＩＩ  −  ヨウ化１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウム：
４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン（４．３ｇ）を、ＭｅＩ（４ｍＬ、９．１２ｇ）／ＮａＯＨ（５Ｎ、３０ｍＬ）、Ｂｕ４ＮＩ（１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と混合し、室温で一晩攪拌した。追加のＭｅＩ（２ｍＬ）を５０ｍＬのＮａＯＨ（５Ｎ）とともに添加した。６時間後、さらなるＭｅＩ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で週末にわたって攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌ（水溶液）を一滴ずつ添加することによってこの塩基をｐＨ７に中和した。この化合物をこのまま使用した。
【０４８７】
調製ＬＸＸＸＩＩＩ  −  １−メチル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン：
４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（６４ｇ）およびＴＢＡＩ（６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、３Ｌの三つ首丸底フラスコの中で、この溶液をＮａＯＨ（５Ｎの水溶液、４５０ｍＬ）で懸濁させた。激しく攪拌しながら、ＣＨ３Ｉ（２１３ｇ）を添加し、室温で６０時間（または青色が消えるまで）激しく攪拌した。ジメチルアミン（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で反応を停止させ、２時間攪拌した。ＮａＢＨ４（１９ｇ）を少しずつこの混合物に添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５００ｍＬ）間で分配した。有機層を回収し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬｘ３）で洗浄した。併せた有機層をブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカウオッシュカラム（ＥｔＯＡｃ中７％のＴＥＡ）で精製した。所望の画分を併せて、真空下で濃縮して、所望の化合物を暗灰色の固体として得た。（ＭＳ：Ｍ＋１＝２６１）。
【０４８８】
調製ＬＸＸＸＩＶ  −  １−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン：
４Ａのモレキュラーシーブを１００℃に加熱し、真空に付した。これらを室温に冷却し、Ｎ２でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）、ＮＭＯ（４０ｇ）および１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５０ｇ）を添加し、この混合物を５分間攪拌し、次いで、１５℃に冷却した。ＴＰＡＰ（４．１ｇ）を添加し、発熱を観察した。外部から冷却しながら、反応物を室温に保った。この反応物を室温で３時間攪拌し、濾過し、濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈して、シリカゲルプラグ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。溶離画分を濃縮して、黄色の油を生じさせた。
【０４８９】
調製ＬＸＸＸＶ  ２−クロロ−４−シアノピリジン：
Ｄａｖｅｓら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，１，１３０−３２（１９６４）によって記載された方法に類似した、２−クロロ−４−シアノピリジンを調製した。
【０４９０】
調製ＬＸＸＸＶＩ  ４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール：
１−（ｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３．６５２ｇ）、ＴＥＡ（５．９２ｍＬ）、３−ブテン−１−オール（５．４８ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２７ｍｇ）およびトルエン（４０ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、密封容器の中で１６時間、１２０℃で加熱した。翌日、この反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、１５％から２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配系を用いてシリカゲルで溶離して、黄褐色の油を生じさせた。
【０４９１】
調製ＬＸＸＸＶＩＩ  ４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エナール：
４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール（１．０２４ｇ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８℃の塩化オキサリル（０．６４５ｍＬ）とＤＭＳＯ（０．５８３ｍＬ）と１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に、５分かけて一滴ずつ添加した。この反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＴＥＡ（１．５２ｍＬ）の溶液で処理して、−７８℃でさらに２５分間攪拌し、次いで、３５分間、−３０℃に温めた。この反応物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油を得、これをこのまま調製ＬＸＸＸＶＩＩＩにおいて使用した。
【０４９２】
調製ＬＸＸＸＶＩＩＩ  １−［４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エニル］−ピロリジン：
４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エナール（８９５ｍｇ）を４０ｍＬのＴＨＦに溶解し、この溶液にピロリジン（０．３１７ｍＬ）を添加した。この深橙色の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１５１ｇ）および氷ＡｃＯＨ（０．２０７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏおよび多少の１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。層を分離し、有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液で抽出した。この酸性水性層を６ＮのＮａＯＨでｐＨ１２より上に塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−［４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エニル］−ピロリジンを橙−褐色の油として生じさせた。
【０４９３】
調製ＬＸＸＸＩＸ  Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン：
Ｎ２下、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル［２．５ｇ、Ｄａｖｅｓら（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６４，１，１３０−１３２）の手順によって調製したもの］に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．３ｇ）を添加した。この混合物を一時的に高真空下に置き、Ｎ２でフラッシュした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１９ｍｇ）を添加した。４．２時間、室温で、攪拌しながら、（針状排出口での風船圧を利用して）Ｈ２でこの混合物をバブリングした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した後、１．０ｇの追加のＢｏｃ２Ｏを添加し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１→４：１のへキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミンを得た。
【０４９４】
調製ＸＣ  メタンスルホン酸１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメチルエステル：
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−メタノール（１．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．５３ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を注射器によって添加した。この反応物を２時間かけて室温に温め、室温で２時間、攪拌を継続した。形成された白色の固体を濾過によって除去し、濾液を２５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油を得た。
【０４９５】
調製ＸＣＩ  −  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド：
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０ｇ）を５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＤＩＥＡ（６．６ｇ）をこの混合物に添加し、続いてＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を添加した。この混合物を氷浴の中で０℃に冷却した。塩化アセチル（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、４ｇ）をこの反応混合物に一滴ずつ添加した。この混合物を３時間にわたって室温で攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で１回、ブラインで１回抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミドを白色の固体として得た。ＭＳ：２５８（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値  −  ２５９．０６。
【０４９６】
調製ＸＣＩＩ  −  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド：
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２ｇのＮａＨ（９５％粉末）の懸濁液を−７８℃に冷却し、Ｎ２雰囲気下でこの混合物に乾燥ＤＮＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（７ｇ）を添加した。この混合物を０℃に温めた後、混合物に３−ブロモ−２−メチルプロペン（２０の乾燥ＤＭＦ中、７．３ｇ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷の容器に注入し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を７：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値  −  ３１３．１５。
【０４９７】
調製ＸＣＩＩＩ  −  １−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン：
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド（４．５  ｇ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、塩化テトラエチルアンモニウム（２．５ｇ）、ギ酸ナトリウム（１．２ｇ）、ＮａＯＡｃ（３ｇ）を添加し、得られた混合物を１０分間、Ｎ２ガスでバブリングした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）を添加し、この混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃとで分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のゴムとして得た。ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  ２３４．２５。
【０４９８】
調製ＸＣＩＶ  −  ３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン：
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（１．８ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この混合物を真空下で濃縮した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃとで分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  １９２．２１。
【０４９９】
調製ＸＣＶ  −  １−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（２５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、この混合物をＨ２下で一晩攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、１：１  ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の結晶質材料として得た。ＭＳ：２０５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏについての計算値  −  ２０４．２７。
【０５００】
調製ＸＣＶＩ  −  ４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニルアミン：
Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｗ．Ａ．らによって記載されたもの（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９０，３３（９）２５６９−２５７８）に類似した方法により、４−ニトロ−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）ベンゼンを合成した。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ中の上記ニトロ中間体（１．０ｍｍｏｌ）、鉄粉（５．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間、８０℃で攪拌した。濾過および濃縮によって、粗製表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５０１】
調製ＸＣＶＩＩ  −  ２−ブロモ−１−ｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン：
ＮＢＳ（１２５．０ｇ、６９７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温でＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１、７５０ｍＬ）およびｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（１００．０ｇ、５５８．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。この溶液を２４時間攪拌し、５ｋｇの氷の上に注ぎ込んた。得られた懸濁液を濾過し、１：１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液（２００ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥させた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．１、２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２についての計算値：２５７．０。
【０５０２】
調製ＸＣＶＩＩＩ  −  ４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジン：
１５０ｍＬの丸底フラスコの中の２−ブロモ−１−ｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（８．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（７０ｍＬ）の溶液に、４−ピリジルボロン酸（４．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この溶液を２４時間、８０℃で攪拌した後、室温に冷却した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。これによって、所望の化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２５５．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての計算値：２５６．１。
【０５０３】
調製ＸＣＩＸ  −  ４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム：
４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ３Ｉ（３０ｍＬ）をこのフラスコに添加し、これを８０℃の砂浴に入れ、加熱して還流させた。６時間後、この溶液を室温に冷却し、減圧下で過剰なＣＨ３ＩおよびＥｔＯＨをストリッピングして除去することによって、所望の化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２６９．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２＋についての計算値：２７１．１。
【０５０４】
調製Ｃ  −  ４−ｔ−ブチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン：
４−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ、段階Ｃ）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、１０％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合物に溶解した。このフラスコに鉄粉末（１．３１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３当量）およびＮＨ４Ｃｌ（４６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。このフラスコを１００℃の砂浴に入れ、加熱して還流させた。２時間後、この溶液を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。得られた溶液をストリッピングして黄色の固体にし、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、無水）に再び溶解した。この溶液を氷浴に入れることによって０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４５０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと添加した。ＮａＢＨ４の添加後、この溶液を室温に冷却し、３０分間攪拌した。真空下で溶媒をストリッピングして除去し、この固体をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、濾過した。この溶液を真空下で濃縮して、非晶質の透明で黄色い固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２についての計算値：２４４．２。
【０５０５】
調製ＣＩ  −  ［１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２００ｍＬ）中の塩酸１−（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（２ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６ｇ）およびＮａＨＣＯ３（３ｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、この保護ニトロフェニルエチルアミンを得た。Ｂｏｃ−１−（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（１ｇ）をＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下でＨ２雰囲気により水素化して、Ｂｏｃ保護アニリン（０．８ｇ）を得た。この中間体を４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで脱保護して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０５０６】
調製ＣＩＩ  −  １−［２−（ｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジン：
ジグリム（１５０ｍ）中のＮａＩ（２ｇ）中の２−ｔ−ブチルアニリン（５．４ｇ）と塩酸メチルクロロエチルアミン（７ｇ）とＫ２ＣＯ３（５ｇ）の混合物を１７０℃で８時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製１−［２−（ｔ−ブチルフェニル］−４−メチルピペラジンを得た。この粗製１−［２−（ｔ−ブチルフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ）を０℃でＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）とともに攪拌し、ＨＮＯ３（１．２ｍＬ、７０％）をこの反応物にゆっくりと添加した。反応物を室温に温め、３０分間攪拌して、氷の上に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３でゆっくりと塩基性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（ｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ）を得、これをＨ２雰囲気下で水素化して、１−［２−（ｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジンを得た。
【０５０７】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−（５−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン
調製ＣＩＩＩ  −  ４−（ｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン：
１−（ｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３ｇ）とＮ−メチルピペラジン（８ｇ）の混合物を１３０℃で４時間、ニートで加熱した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−ブロモ−５−（ｔ−ブチル）−２−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジンを得、これを水素化して、４−（ｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミンを得た。
【０５０８】
調製ＣＩＶ  −  ｛２−［４−（ｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝ジメチルアミン：
ＤＥＡＤ（２．６ｍＬ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ニトロ−４−ｔ−ブチルフェノール（２ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．３ｇ）とＰｈ３Ｐ（４ｇ）の混合物に添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで２回洗浄した。水性層をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、｛２−［４−（ｔ−ブチル）−２−ニトロフェノキシ］エチル｝−ジメチルアミンを得た。これをＨ２雰囲気下で水素化して、｛２−［４−（ｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝−ジメチルアミンを得た。
【０５０９】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ［２−（２−アミノフェノキシ）エチル］−ジメチルアミン。
【０５１０】
調製ＣＶ  −  ２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン：
７−ニトロ−２，３，４−トリヒドロイソキノリン−１−オン（５００ｍｇ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中で加熱して、８時間還流させた。この混合物を蒸発させ、トルエンと混合し、再び蒸発させた。残留物をＴＨＦに溶解し、Ｈ２ＮＮＨ２（１ｍＬ）をこの反応物にゆっくりと添加し、２時間攪拌した。この反応物を蒸発させ、１１５℃で２時間、ＨＣ（ＯＥｔ）３（１５ｍＬ）とともに加熱し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水素化して、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリンを得た。
【０５１１】
調製ＣＶＩ  −  ４−［（６−ニトロ−３，３−ジメチルインドリニル）メチル］ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル：
３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（４５０ｍｇ）を２０ｍＬのジクロロエタンに溶解し、この混合物にＮ−ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（７５０ｍｇ）を添加し、続いて２ｇのＮａＨＢ（ＯＡｃ）３および１ｍＬの氷ＡｃＯＨを添加した。この混合物を室温で攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、１時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離して、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で１回、ブラインで１回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を生じさせた。ＭＳ：２９０（Ｍ−９９）。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についての計算値  −  ３８９．５。
【０５１２】
調製ＣＶＩＩ  −  ３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン：
４−［（６−ニトロ−３，３−ジメチルインドリニル）メチル］ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（９００ｍｇ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、この混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、この混合物をＨ２下で一晩攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油を得た。ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ３５９．５。
【０５１３】
調製ＣＶＩＩＩ  −  （２−クロロ−（３−ピリジル））−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド：
塩化２−クロロニコチニル（９．１５ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−フェノキシアニリン（１０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ、０．０５７ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この混合物を４８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインでそれぞれ数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、固体を残した。この材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物から再結晶させ、次いで、濾過し、Ｅｔ２Ｏですすいで、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）；３２３（Ｍ−１）。
【０５１４】
調製ＣＩＸ  −  １−（１−メチル（４−ピペリジル））−６−ニトロインドリン：
６−ニトロインドリン（５ｇ）を２００ｍＬのジクロロエタンに溶解した。Ｎ−メチル−４−ピペリドン（５ｇ）をこの混合物に添加し、続いてＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１２ｇ）および１ｍＬの氷ＡｃＯＨを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２００ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、１時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で１回、ブラインで１回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、２：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を得た。ＭＳ：２６２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２６１．３。
【０５１５】
調製ＣＸ  −  １−（１−メチル−４−ピペリジル）インドリン−６−イルアミン：
１−（１−メチル（４−ピペリジル））−６−ニトロインドリン（３ｇ）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、この混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、この混合物をＨ２下で一晩攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油を得た。ＭＳ：２３２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３についての計算値  −  ２３１．３。
【０５１６】
調製ＣＸＩ  −  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド：
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、この混合物にＤＩＥＡ（６．６ｇ）を添加し、続いて１００ｍｇのＤＭＰＡを添加した。この混合物を氷浴の中で０℃に冷却した。塩化アセチル（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、４ｇ）をこの反応混合物に一滴づつ添加し、次いで、これを室温で３時間にわたって攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で１回、ブラインで１回抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を得た。ＭＳ：２５８（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値  −  ２５９．１。
【０５１７】
調製ＣＸＩＩ  −  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド：
１００ｍＬの無水ＤＭＦ中のＮａＨ（２ｇ）（９５％粉末）の懸濁液を−７８℃に冷却し、５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（７ｇ）をＮ２下でこの混合物に添加した。この混合物を０℃に温めた後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（２０の乾燥ＤＭＦ中、７．３ｇ）を混合物に添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。氷の容器に混合物を注入し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、７：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴムを得た。ＭＳ：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値  −  ３１３．１。
【０５１８】
調製ＣＸＩＩＩ  −  １−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン：
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド（４．５ｇ）を５０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、２．５ｇの塩化テトラエチルアンモニウム、１．２ｇのギ酸ナトリウム、３ｇの酢酸ナトリウムを添加して、得られた混合物をＮ２ガスで１０分間バブリングした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）を添加し、この混合物をＮ２下、８０℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した後、これをＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出して、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴムを得た。ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  ２３４．２。
【０５１９】
調製ＣＸＩＶ  −  ３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン：
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（１．８ｇ）を５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、５０ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌを添加して、得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮し、これをＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  １９２．２。
【０５２０】
調製ＣＸＶ  −  ３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール：
３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（０．８ｇ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解して、この混合物にＮ−メチル−４−ピペリドン（１ｇ）を添加し、続いて２．５ｇのＮａＨＢ（ＯＡｃ）３および１ｍＬの氷ＡｃＯＨを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物にＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で１回、ブラインで１回抽出して、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、９：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を得た。ＭＳ：２９０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２８９．４。
【０５２１】
調製ＣＸＶＩ  −  ３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル）インドリン−６−イルアミン：
３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ）を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、この混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、この混合物をＨ２下で攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、油を得た。ＭＳ：２６０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３についての計算値  −  ２５９．４。
【０５２２】
調製ＣＸＶＩＩ  −  ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール：
５−ニトロインドール（２．６ｇ）を１００ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解し、続いて５ｇのＮ−メチル−４−ピペリドンおよびＮａＯＭｅ粉末（５ｇ）を添加した。この混合物を加熱して、Ｎ２下で一晩還流させた。混合物を真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。この固体を５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２ｍＬのＭｅＯＨで洗浄して、明黄色の固体を得た。ＭＳ：２５８（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２５７．２９。
【０５２３】
調製ＣＸＶＩＩＩ  −  ３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミン：
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．７ｇ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、この混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、この混合物をＨ２下で一晩攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油を得た。ＭＳ：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３についての計算値  −  ２２９．３。
【０５２４】
調製ＣＸＩＸ  −  ｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピニル｝ジメチルアミン：
１０ｍＬのＴＥＡ中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリン（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（１．３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を封管の中で３時間、１００℃で加熱した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製して、このアニリンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２４１（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２についての計算値  −  ２４２．２４。
【０５２５】
調製ＣＸＸ  −  ｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミン：
２５０ｍＬのＭｅＯＨ中の｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミン（７ｇ、２９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）の混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で攪拌した。２時間後、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄し、５ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏについての計算値  −  ３８５．８。
【０５２６】
調製ＣＸＸＩ  −  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン：
３５ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液に、−７８℃で１−メチル−４−ピペリジノン（３．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間攪拌し、次いで、Ｔｆ２ＮＰｈ（８．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に温め、２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物をアルミナ（中性）クロマトグラフィーによって精製して、スルホン酸１−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジル−（トリフルオロメチル）を得た。６０ｍＬのジオキサン中の上記トリフレート（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）２（０．４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。このエーテル溶液をＨ２Ｏで洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ中で再結晶させて、表題化合物を得た。
【０５２７】
調製ＣＸＸＩＩ  −  ５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロ−メチル）フェニルアミン：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオライド（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２についての計算値  −  ２５６．３。
【０５２８】
調製ＣＸＸＩＩＩ  −  ４−フェニルピペリジン：
４−シアノ−４−フェニルピペリジン・ＨＣｌ（１０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）をＫＯＨペレットと併せ、Ａｒ下、１６０℃で４時間激しく攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、トルエン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した。層を分離した後、水性層をトルエンで２回逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、白色の固体を生じさせた。
【０５２９】
調製ＣＸＩＶ  −  １−メチル−４−フェニルピペリジン：
ＣＨ３ＣＮ（９５ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン（５．２４ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）の室温の攪拌混合物に、Ｈ２Ｏ中のＨＣＨＯの３７％溶液（１３ｍＬ）を添加した。この混合物にＮａＣＮＢＨ３（３．２７ｇ、５１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。ＡｃＯＨをこの先１時間にわたって１０分ごとに滴下して、反応のｐＨを７付近に保った。次に、真空下で反応容積を減少させた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＮａＯＨで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。この粗製材料を真空下で濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルにより溶離した。この１−メチル−４−フェニルピペリジンを真空下で濃縮して、透明な油を生じさせた。
【０５３０】
調製ＣＸＸＶ  −  ４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニルアミン：
１−メチル−４−フェニルピペリジン（２．６６３ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）にＨ２ＳＯ４（１５．２ｍＬ）を注意深く添加した。この反応物を氷浴の中で冷却し、Ｈ２ＳＯ４（１．６６ｍＬ）および発煙ＨＮＯ３（０．６７ｍＬ、１５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて一滴ずつ添加した。この混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで、室温で１．５時間攪拌した後、約９０ｇの氷の上に注ぎ込み、２４ｇの固体ＮａＯＨ塩基性化した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いてシリカゲルで溶離して、１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンを得、これをＨ２下で水素化して、表題化合物を得た。
【０５３１】
調製ＣＸＸＶＩ  −  １−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４．５７６ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ピペリジン（４．３０５ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ、非常に注意深く添加した。この発熱性の添加中、この反応フラスコをベントした。添加が完了した後、この白色のスラリーを０℃で４０分間、室温で１時間攪拌した。反応物を７０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、先ず約６０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで、次に２ＮのＮａＯＨとブラインの６０ｍＬの混合物で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧せずにＨ２Ｏ浴中６０℃で加熱することにより、この溶液を蒸発させた。殆どの溶媒を蒸発させてしまったところで、この透明な油を、室温、高真空下で３０分間乾燥させた。
【０５３２】
調製ＣＸＸＶＩＩ  −  １−（ｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン：
臭素（１７．４ｍＬ）を、室温で、４−ｔ−ブチルニトロベンゼン（５９．５ｇ、３３２ｍｍｏｌ）、硫酸銀（ＩＩ）（５６．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）の攪拌混合物に、４０分間かけて一滴ずつ添加した。この混合物をさらに３時間攪拌し、次いで、０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ５／Ｈ２Ｏ（１Ｌ）に注入した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液層を分離した。水性画分をＥｔ２Ｏで抽出した。併せた有機層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。この黄色の固体をヘキサンと研和して、薄黄色の結晶質固体を得た。
【０５３３】
調製ＣＸＸＶＩＩＩ  −  （２Ｅ）−３−［２−（ｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン：
１−（ｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６．８８５ｇ、２６．６７４ｍｍｏｌ）、１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（４．８２７ｇ、３４．６７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．４４ｍＬ、５３．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１７ｍｇ、０．５３３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で脱気し、密封容器の中、１２０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。この暗色の粗製油を１５％から２２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配系を用いてシリカゲルにより溶離して、濃稠な琥珀色の油を表題化合物として生じさせた。
【０５３４】
調製ＣＸＸＩＸ  −  ３−（５−アミノ−２−ｔ−ブチルフェニル）−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン：
（２Ｅ）−３−［２−（ｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（３．２２ｇ、１０．１７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）およびＩｐＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。このＮ２脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃの１０重量％触媒（２ｇ）を添加した。この混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れ、６０ｐｓｉのＨ２下で１８時間攪拌した。翌日、反応は、完了しておらず、このため、新たな触媒を用いてさらに２０時間、反応を継続させた。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、泡沫状の油を得た。
【０５３５】
調製ＣＸＸＸ  −  ４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニルアミン：
３−（５−アミノ−２−ｔ−ブチルフェニル）−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン（２．３１２ｇ、７．６１９ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にＬｉＡｌＨ４（４３４ｍｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この発熱反応が停止した後、この反応混合物を約８０℃で４時間、還流させながら加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、０．４５８ｍＬのＨ２Ｏ、０．７３０ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液、および１．１９ｍＬのＨ２Ｏを、それぞれ滴下することにより処理した。この混合物を室温で１時間攪拌した。４０分後、約３ｇのＮａ２ＳＯ４を添加した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮した。この粗製物を９５：５から９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配系を用いてシリカゲルにより溶離して、濃稠な琥珀色の油を表題化合物として生じさせた。
【０５３６】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３−（（１Ｅ）−４−ピロリジニルブト−１−エニル）−４−（ｔ−ブチル）フェニルアミン。
【０５３７】
ｂ）  ４−（ｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジニルプロピル）フェニルアミン。
【０５３８】
ｃ）  ４−（ｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミン。
【０５３９】
ｄ）  ３−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニルアミン。
【０５４０】
ｅ）  ４−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニルアミン。
【０５４１】
調製ＣＸＸＩ  −  ３−（３−ニトロフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、３−ニトロケイ皮酸（３．１５４ｇ、１６．３２９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１．４８７ｇ、１４．８４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．５５７ｇ、１８．５５６ｍｍｏｌ）から成るスラリーを室温で６０時間攪拌した。この反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。併せた有機層を２ＮのＮａＯＨで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルにより溶離して、大部分がトランス−オレフィン化合物であるオフホワイトの固体を生じさせた。
【０５４２】
調製ＣＸＸＸＩＩ  −  ３−（３−アミノフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オン：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−（３−ニトロフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オン（３．６７ｇ、１３．３３０ｍｍｏｌ、段階Ａ）の窒素脱気溶液に１０重量％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２雰囲気下で１８時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、濃稠な琥珀色の油を生じさせた。これは、結局、凝固して、暗いピンク色の固体になった。
【０５４３】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニルアミン。
【０５４４】
調製ＣＸＸＸＩＩＩ  −  １−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イルアミン：
Ｋ２ＣＯ３（５．０８ｇ、３６．７２６ｍｍｏｌ）を、６−ニトロインドール（１．９８５ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン・ＨＣｌ（２．２７８ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）のスラリーに添加した。この混合物を加熱して１８時間還流させ、次いで、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製物を、３：９７から５：９５、および最終的には８：９２のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を用いてシリカゲルにより溶離して、乾燥させると、所望の中間体が生じ、これを前に記載した条件下で水素化した。
【０５４５】
調製ＣＸＸＸＩＶ  −  ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸メチル：
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（９ｇ、４６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１１．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、０℃の残留物の一部（４．３４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１当量）にＮａＨ（１．６６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（２．５８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させ、さらに精製せずに次の段階で使用して、表題化合物を得た。
【０５４６】
調製ＣＸＸＸＶ  −  ３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オン：
０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（５．３２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ３の溶液（２５．８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌し、ＭｅＯＨで反応を停止させた。減圧下でＴＨＦを蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中、０℃のこの黄色の固体（２．０８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に、ＮＭＯ（１．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４ÅおよびＴＰＡＰ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間攪拌し、シリカのパッドで濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗製アルデヒドを形成し、これをこのまま使用した。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（６．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中、ＫＨＭＤＳ  ０．５Ｍの溶液（３７ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、粗製アルデヒドを添加した。この反応物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿を形成し、これをシリカのパッドで濾過し、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンですすいだ。溶媒を除去し、この粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＴＦＡ−Ｈ２Ｏの溶液（１：１、１０ｍＬ）を添加し、この反応物を２時間、室温で攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ７まで添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た。
【０５４７】
調製ＣＸＸＸＶＩ  −  ４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミン：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オン（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離した。ＮａＯＨ  １Ｍを使用して水性層をｐＨ９に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、ニトロ化合物を蒸発させた。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のこのニトロ化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１．９７ｍｍｏｌ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて亜鉛（９．１ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、Ｈ２ＯおよびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＴＨＦ層を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た。
【０５４８】
調製ＣＸＸＸＶＩＩ  −  ４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ）エトキシ］−１−（トリフルオロメチル）エチル｝フェニルアミン：
アゾジカルボン酸ジエチル（３６６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシエトキシ）エタン−１−オール（２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。この混合物を２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄した。真空下で濃縮した後、有機残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、この化合物を得た。ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１７Ｆ６ＮＯ３についての計算値  −  ３６１．２９。
【０５４９】
調製ＣＸＸＸＶＩＩＩ  −  塩化２−フルオロピリジン−３−カルボニル：
−７８℃未満でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−フルオロピリジン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、６０ｍＬ）を一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、乾燥ＣＯ２流で反応を停止させた。室温に温めた後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とで分配した。水性層を３から４の間のｐＨに酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を回収し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後、２−フルオロピリジン−３−カルボン酸を褐色の油として得た。ＭＳ：１４０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ６Ｈ４ＦＮＯ２についての計算値  −  １４１．１０。  ２−フルオロピリジン−３−カルボン酸（７ｇ）をＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）に懸濁させた。２時間還流させながら加熱した後、この混合物は、均質になった。過剰なＳＯＣｌ２を真空下で除去して、所望の化合物として褐色の固体を得た。
【０５５０】
調製ＣＸＸＸＩＸ  −  Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の５−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノ−酢酸（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０から８％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０５５１】
調製ＣＸＬ  −  ２−アミノ−４−ニトロ−ベンズアミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸（９．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２ｍＬ）、およびＭｅＯＨ中のＮＨ３（２Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、沈殿が形成した。この固体を真空濾過によって単離した。
【０５５２】
調製ＣＸＬＩ  −  ６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
２−アミノ−４−ニトロ−ベンズアミドをオルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、この混合物を５時間、１４０℃に加熱した。過剰な試薬を真空下で除去した。残留物をヘキサン中で洗浄して、この化合物を黄色の固体をして得た。
【０５５３】
調製ＣＸＬＩＩ  −  ６−アミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２ｇ）の水素化を、１時間、Ｈ２バルーンのもとでＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）により触媒した。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）をこの混合物に添加した。この懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
【０５５４】
調製ＣＸＬＩＩＩ  −  （２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸（５ｇ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を一晩還流させながら加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液とで分配した。この有機溶液を真空下で濃縮して、所望の化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５５５】
調製ＣＸＬＩＶ  −  ６−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
（２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステルのＥｔＯＨ溶液をＨ２バルーンで処理し、室温でＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）で触媒した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層に通して濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
【０５５６】
調製ＣＸＬＶ  −  ３−メチル−ブト−２−エン酸（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（３．０１５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．４０ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下、塩化３，３−ジメチルアクリロイル（１．９６ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。この混合物をゆっくりと室温に温め、１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）の添加により反応を停止させ、有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じさせ、これをさらに精製せずに使用した。
【０５５７】
調製ＣＸＬＶＩ  −  ３−メチル−ブト−２−エン酸（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−アミド：
Ｎ２下、密封溶液の中で、ＩｐＯＨ（２０．０ｍＬ）中の３−メチル−ブト−２−エン酸（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド（４．３０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および銅（０．２１４ｇ、３．３７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４ＯＨ（２０．０ｍＬ）を添加した。反応容器を封止し、１２時間、９０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層を蒸発乾固させ、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製アミノピリジンを生じさせ、これを精製せずに使用した。
【０５５８】
調製ＣＸＬＶＩＩ  −  ７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
Ａｒ下、密封溶液の中で、アミノピリジン（１．１２ｇ、５．８３３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．１１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の混合物にクロロベンゼン（１０．０ｍＬ）を添加した。反応容器を封止し、１２時間、１２０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、氷／ＨＣｌ混合物の上に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０．０ｍＬ）で抽出した。固体ＮａＨＣＯ３の添加により有機層を中和し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じさせた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９９：１）によって、純粋なナフチリジンを生じさせた。
【０５５９】
調製ＣＸＬＶＩＩＩ  −  ２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（３−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．３０ｇ）、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ）、ＰＰｈ３（２．６４ｇ）およびモレキュラーシーブ４Åの混合物に、ジアゾカルボン酸ジエチル（１．５５ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応物を室温で４時間攪拌し、還流させながら一晩攪拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏに吸収させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製化合物を非常に粘稠な褐色の油として得、これをシリカゲル（５００ｇ、ヘキサン中３０％から５０％ＥｔＯＡｃ）によるクロマトグラフィーによって精製して、２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを淡褐色の油として得た。
【０５６０】
調製ＣＸＬＩＸ  −  ピリミジン−４−カルバルデヒドオキシム：
９．１４ｇ（９７．１１ｍｍｏｌ）の４−メチルピリミジンを、４０ｍＬのＥｔＯＨ中の８．７５ｇのＨＣｌの０℃溶液にゆっくりと添加した。この白色の懸濁液に、ＥｔＯＨ中の亜硝酸エチルの１０から２０重量％溶液６１ｍＬを５分かけて添加した。この反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温で２．５時間攪拌した。この白色の塩を濾過し、真空下で乾燥させた。この塩を２０ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、約２００ｍＬのＫＨＣＯ３飽和水溶液で非常にゆっくりと処理した。白色の固体が、この紫色の溶液から沈殿した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。
【０５６１】
調製ＣＬ  −  二塩酸Ｃ−ピリミジン−４−イル−メチルアミン：
２００ｍＬのＭｅＯＨ中の３．５４９ｇ（２８．８２ｍｍｏｌ）のピリミジン−４−カルバルデヒドオキシムの溶液に、Ａｒで脱気後、８００ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物をＨ２下で４時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグに通して濾過した。この溶液を真空下で約５０ｍＬの体積に濃縮し、次いで、３０ｍＬのジオキサン中４ＮのＨＣｌで注意深く処理した。この混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物をピンク色の固体として生じさせた。
【０５６２】
調製ＣＬＩ  −  ２−（２，４−ジニトロ−フェニル）−３，３，３−トリフルロ−２−トリフルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル：
３７ｍＬのスルホラン中の７．０８ｇ（３８．０７ｍｍｏｌ）の２，４−ジニトロフルオロベンゼンと２．４３ｇ（４１．８８ｍｍｏｌ）のＫＦと０．５８ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６−エーテルの混合物に、４．００ｇ（１９．０４ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸メチルを約７時間かけてシリンジポンプにより一滴ずつ添加した。添加が完了した後、別の２．４３ｇのＫＦ、０．５８ｇの１８−クラウン−６−エーテルを添加し、次いで、４．００ｇの２−（トリフルオロメチル）−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸メチルを１２時間かけて一滴ずつ添加した。次の日、同量を使用し、１４時間にわたるシリンジポンプでの添加を設定して、添加を繰り返した。この翌日、添加を再び繰り返したが、この時は、上の添加のときの量の半分を使用し、シリンジポンプでの添加を１２時間に設定した。添加が完了した後、この反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏおよび０．５ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてシリカゲルカラムで溶離して、表題化合物を黄色の固体として生じさせた。
【０５６３】
［Ｖｌａｓｏｖら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓ．）；１５；１９７９；１９５３−１９６４）参照］。
【０５６４】
調製ＣＬＩＩ  −  ６−アミノ−１−ヒドロキシ−３，３−ビス−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
３００ｍＬのＥｔＯＨ中の５．１３ｇ（１３．６４ｍｍｏｌ）の２−（２，４−ジニトロ−フェニル）−３，３，３−トリフルロ−２−トリフルオロメチル−プロピオン酸メチルエステルのアルゴン脱気溶液に、０．５ｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃを添加した。この反応物をＨ２下で一晩攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。
【０５６５】
調製ＣＬＩＩＩ  −  ６−アミノ−３，３−ビス−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
８０ｍＬのＴＨＦ中の１．２４５ｇ（４．１５１ｍｍｏｌ）の６−アミノ−１−ヒドロキシ−３，３−ビス−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの溶液に、３．５６５ｍＬ（６２．２７ｍｍｏｌ）の氷ＡｃＯＨおよび１９ｇ（２９０．６ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末（１００メッシュ）を添加した。この反応物を４０分間室温で攪拌し、次いで、５時間還流させながら攪拌した。反応物を室温に冷却した。溶媒をデカントし、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。次に、このＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として生じさせた。
【０５６６】
調製ＣＬＩＶ  −  Ｎ−［３−（２−アミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド：
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｎ−［３−（２−アミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミドの溶液に、１０ｍＬのＴＦＡを添加し、２時間攪拌した。この反応物を濃縮し、６ＮのＮａＯＨ水溶液で処理して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を生じさせた。
【０５６７】
調製ＣＬＶ  −  ２−クロロ−Ｎ−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド：
０℃で、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３８１ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（２−アミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミドの溶液に、０．３８９ｍＬのＥｔ３Ｎおよび０．０７２ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを添加した。５分後、この反応物を室温で３０分間攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の泡沫状固体として生じさせた。
【０５６８】
調製ＣＬＶＩ−  ２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸：
２５０ｍＬのＭｅＯＨ中の２−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に６ｍＬの濃ＨＣｌを添加した。得られた溶液を１６時間還流させながら加熱した。次に、得られた混合物を２００ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液および５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１００ｍＬのＴＨＦで希釈して、６００ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（１１．２ｇ、０．２８ｍｏｌ、鉱物油中６０％）の懸濁液に添加した。得られた混合物にＣＨ３Ｉ（１８．３ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を４８時間、４０℃で攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残留物をさらに精製せずに使用した。
【０５６９】
５００ｍＬのＭｅＯＨ中のこの残留物（５４ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ水溶液（１４４ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間、４０℃で攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化して、沈殿を生じさせた。この沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物を帯黄色の固体として得た。ＭＳ：２１０（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ４についての計算値  −  ２１０．２０。
【０５７０】
調製ＣＬＶＩＩ  −  ２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール：
ＳＯＣｌ２中の２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）と数滴のＤＭＦの混合物を１６時間還流させながら攪拌した。得られた溶液を濃縮して、対応する酸塩化物を褐色の固体として得た。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のこの酸塩化物（２．３３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（０．９１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．８６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＤＭＡＰの結晶２つを添加した。この混合物を１６時間攪拌し、濃縮した。５０ｍＬのオキシ塩化リン中のこの残留物の溶液を９５℃で１６時間加熱した。この混合物を濃縮し、氷水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物を薄黄色の結晶として得た。ＭＳ：２４８（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ３についての計算値  −  ２４８．１０。
【０５７１】
調製ＣＬＶＩＩＩ  −  ２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール：
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］−オキサジアゾール（１．３６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（６８ｍｇ）の混合物を１気圧のＨ２下で１６時間攪拌した。得られたものをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を薄黄色の結晶として得た。ＭＳ：２１８（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏについての計算値  −  ２１８．１２。
【０５７２】
調製ＣＬＩＸ  −  ４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン：
１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン（５．３２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と塩化トリエチルベンジルアンモニウム（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２中５ＮのＫＯＨ水溶液１３ｍＬ（６５．３ｍｍｏｌ）の混合物にＣＨ３Ｉ（４．０６ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を乾燥させて、濃縮した。トルエン（３０ｍＬ）中のこの残留物（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６時間還流させながら加熱し、次いで、濃縮して、１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オンを黄色の固体として得た（ＭＳ  ２６３（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  ２６３．１３）。
【０５７３】
１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とホルムアミジン・ＨＣｌ（０．３０５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とＮａＯＥｔ（１．２９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物をＳｍｉｔｈシンセサイザーにおいて１５０℃で１０分間、超音波のもとで加熱した。得られた混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥させて、残留物をさらに精製せずに使用した。ＭＳ：２４４（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２４４．１０。
【０５７４】
調製ＣＬＸ  −  ５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール：
ＥｔＯＨ中の１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。この混合物を濃縮し、残留物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：２３２（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２３２．１０。
【０５７５】
調製ＣＬＸＩ  −  ２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン：
攪拌機および温度プローブを装着した２Ｌの三つ口丸底フラスコの中の濃Ｈ２ＳＯ４（１Ｌ）を、ドライアイスＩｐＯＨ浴で−１０℃に冷却した。２−ｔ−ブチルアニリン（１０９ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を添加すると、塊状の固体が得られた。この混合物の温度を−１０℃で安定させたら、この固体を４時間にわたって−２０℃と−５℃の間の温度で維持しながら、ＫＮＯ３（１０１ｇ、１００１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。すべてのＫＮＯ３を添加したら、この反応物を徐々に室温に温めながら一晩攪拌した。Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出することによって反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ抽出物を、ガスの発生が治まるまで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で複数回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を併せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の油を得た。この油を、５％、１０％、１５％、２５％および５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配（各段階２Ｌ）でシリカゲルの３６ｘ７ｃｍカラムにより溶離して、２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミンを赤色の固体として得た。
【０５７６】
調製ＣＬＸＩＩ  −  ２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド：
２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン（７０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰをＮ２下でＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解した。ＴＥＡ（１０９ｇ、１０７７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃に冷却した。臭化ブロモアセチル（２０７ｇ、１０２３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌しながら徐々に室温に温めた。この反応混合物を減圧下で軽度に濃縮し、Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄して、併せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の油を得た。この油を９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）でシリカゲルの３８ｘ７ｃｍカラムにより溶離して、２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを褐色の固体として得た。
【０５７７】
調製ＣＬＸＩＩＩ  −  Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド：
攪拌機、Ｎ２導入口および均圧添加漏斗を装着した３Ｌの三つ口丸底フラスコの中で、２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（８０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７０ｇ、５０６ｍｍｏｌ）を併せた。ＴＨＦ（１．７５Ｌ）を添加し、この混合物をＮ２下で０℃に冷却した。ＤＭＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液４００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）をこの均圧添加漏斗により３０分かけてこの混合物に添加した。この混合物を一晩攪拌しながら徐々に室温に温めた。真空下で濾過し、次いで、この濾液を減圧下で濃縮することによって、反応を停止させた。回収した材料を５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでシリカゲルの３６ｘ７ｃｍカラムにより溶離して、Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミドを褐色の固体として得た。
【０５７８】
このピロリジノおよびモルホリノ類似体は、ジメチルアミンの代わりにピロリジンまたはモルホリンをそれぞれ用い、ならびに説明したものと同じ化学を用いることによって調製する。
【０５７９】
ａ）  Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ピロリジン−アセトアミド。
【０５８０】
ｂ）  Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド。
【０５８１】
調製ＣＬＸＩＶ  −  Ｎ−（５−アミノ−２−ｔ−ブチル−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド：
Ｎ−（２−ｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド（２５．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．４Ｌ）および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液を攪拌しながら真空下で脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を（ＥｔＯＨ中のスラリーとして）添加した。この混合物を再び脱気し、次いで、この反応容器にＨ２ガスを充填し（バルーン）、室温で一晩攪拌した。この反応物をＭｅＯＨでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。回収した材料を９７．５：２．５：０．２５および９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）の段階的勾配でシリカゲルの３６ｘ７ｃｍカラムにより溶離して、Ｎ−（５−アミノ−２−ｔ−ブチル−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミドを褐色の固体として得た。
【０５８２】
調製ＣＬＸＶ  −  ５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アミド：
塩化５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＮ２下でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。４−ｔ−ブチルアニリンを添加し、この反応物を一晩、徐々にに室温に温めながら攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応を停止させ、新たなＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物をブラインで洗浄し、併せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アミドをピンク色の泡沫状固体として得た。
【０５８３】
調製ＣＬＸＶＩ  −  １，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール：
無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−インドール（５ｇ）の溶液をオーブン乾燥させたＫ２ＣＯ３（２０ｇ）で懸濁させ、加熱して１０時間還流させた。室温に冷却した後、この混合物を濾過し、このフィルターケークをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。併せた濾液をＮａＢＨ４（３００ｍｇ）で処理し、室温で３時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とで分配した。有機層をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、３０ｍＬｘ２）で抽出した。酸性層をＮＨ４ＯＨ（濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を無色の低粘稠油として得た。
【０５８４】
調製ＣＬＸＶＩＩ  −  ６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール：
１’，２’−ジヒドロスピロ（シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール（１．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（濃Ｈ２ＳＯ４、３０ｍＬ）中のＮａＮＯ３（１．３ｇ）の冷却（−５から−１０℃）溶液に２０分間かけて一滴ずつ添加した。添加後、この反応物をもう４０分間攪拌し、次いで、この混合物を粉砕氷（２００ｇ）に注ぎ込んで、得られた混合物を冷却しながらＮＨ４ＯＨ（濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）で塩基性化した。この塩基性化した混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、この化合物を暗灰色の固体として単離した。
【０５８５】
調製ＣＬＸＶＩＩＩ  −  ６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルバミン酸エチル：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（２．７ｇ）の溶液をＮａＨＣＯ３（５ｇ）で懸濁させ、激しく攪拌しながらクロロギ酸エチルを一滴ずつ添加した。添加後、この反応物を一晩攪拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中で再結晶させて、表題化合物を暗灰色の結晶として得た。
【０５８６】
調製ＣＬＸＩＸ  −  ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルバミン酸エチル：
６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルバミン酸エチル（２．１ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５６０ｍｇ）で懸濁させ、Ｈ２を充填したバルーンを備え付けた。水素化は、３時間のうちに完了した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。
【０５８７】
調製ＣＬＸＸ  −  ４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（５．２ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）およびクロロギ酸エチル（２．４ｇ）に溶解した。この混合物を一晩還流させながら加熱し、室温に冷却した。このトルエン溶液をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を真空下で濃縮して、所望の化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５８８】
調製ＣＬＸＸＩ  −  ４−［１−メチル−１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステルをＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）で懸濁させた。この反応フラスコに、Ｈ２を満たしたバルーンを備え付けた。水素化を３日間継続した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層に通して濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物を淡褐色の油として生じさせた。
【０５８９】
調製ＣＬＸＸＩＩ：３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン  ３−メチル−ブト−２−エン酸（３−アセチルアミノ−フェニル）−アミド：
塩化３，３−ジメチルアクリロイル（３．３ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および２５ｍＬのＴＨＦ中の３’−アミノアセトアニリド（４．４０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、１５から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２３２．２８。
【０５９０】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３−メチル−ブト−２−エン酸フェニルアミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯについての計算値  −  １７５．２３。
【０５９１】
調製ＣＬＸＸＩＩＩ  −  Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アセトアミド：
５０ｍＬの無水クロロベンゼン中の３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン  ３−メチル−ブト−２−エン酸（３−アセチルアミノ−フェニル）−アミド（１．０５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（５．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．９９％）の混合物をＮ２下、１２０℃（油浴温度）で一晩攪拌し、室温に冷却し、１０ｍＬの氷冷ＨＣｌに注入し、３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を併せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨ）により精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２３２．２８。
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯについての計算値  −  １７５．２３。
【０５９２】
調製ＣＬＸＸＩＶ：７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
１０ｍＬのＨＣＬ（濃ＨＣｌ、３７％）および３０ｍＬのＥｔＯＨ中のＮ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アセトアミド（１．５０ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を７５℃で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏについての計算値  −  １９０．２４。
【０５９３】
調製ＣＬＸＸＶ  −  ４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン：
４０ｍＬの無水ＴＨＦ中の７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびボラン・硫化ジメチル複合体（１．６０ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１５時間還流させながら加熱した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を、２時間、２０ｍＬのＭｅＯＨ中で還流させながら加熱し、次いで、０．８０ｇのＮａＨＣＯ３を添加し、この混合物を２時間還流させながら加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、５から１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。表題化合物を粘稠油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１６Ｎについての計算値  −  １７６．２６。
【０５９４】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。ＭＳ（ＥＳ＋）：１６２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１５Ｎについての計算値  −  １６１．２４。
【０５９５】
調製ＣＬＸＸＶＩ  −  Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロニコチンアミド：
５ｍＬのＤＭＦ中の４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン（０．２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と２−フルオロニコチン酸（０．１６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（０．３６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（水溶液）とで分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、２０から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏについての計算値  −  ２９９．３４。
【０５９６】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  オフホワイトの固体として、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロニコチンアミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２についての計算値  −  ３１３．３３。
【０５９７】
ｂ）  Ｎ−（１−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロニコチンアミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏについての計算値  −  ３２７．４０。
【０５９８】
調製ＣＬＸＸＶＩＩ  −  ４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン：
塩氷浴中で冷却した１３ｍＬのＨ２ＳＯ４（９６％）に４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（５．８０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られたスラリーを３０分間攪拌し、このとき、ＨＮＯ３（９０％、１．７０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）とＨ２ＳＯ４（９６％、７ｍＬ）の同時添加を開始した。添加は２０分のうちに完了させ、この混合物を０℃から１５℃で２時間攪拌し、氷に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０から１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。表題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２０６．２４。
【０５９９】
調製ＣＬＸＸＶＩＩＩ  −  １−エチル−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン：
１０ｍＬのＤＭＦ中の４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．４８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）とヨードエタン（０．２１ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）とＮａＨ（６０％、０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５から１０％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。表題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２３４．２９。
【０６００】
調製ＣＬＸＸＩＸ：１−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン：
１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の１−エチル−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．２８ｇ）とＰｄ／Ｃ（０．０６０ｇ、１０重量％）の混合物を、バルーンによって供給されるＨ２のもとに置き、室温で一晩攪拌した。次に、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、２％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。表題化合物をピンク色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１６Ｎについての計算値  −  ２０４．３１。
【０６０１】
調製ＣＬＸＸＸ  −  １−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル：
ＮａＯＨ（５．０Ｎ、８０ｍＬ）を、室温で２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−ニトロフェニルアセトニトリル（１０．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（８．０ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）と塩化テトラエチルアンモニウム・水和物（１０．２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＨＣｌ（１０％、水溶液）で酸性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。
【０６０２】
調製ＣＬＸＸＸＩ  −  Ｃ−［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチルアミン：
５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）とボラン・ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させながら加熱した。この混合物を室温に冷却し、２．５ｍＬの５０％ＡｃＯＨ水溶液で反応を停止させ、次いで、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（水溶液）とで分配した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、１から２％のＭｅＯＨ）によって精製した。淡褐色を帯びた固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  １９２．２。
【０６０３】
調製ＣＬＸＸＸＩＩ  −  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アセトアミド：
無水トリフルオロ酢酸（５．２６ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を、室温で５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＣ−［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチルアミン（２．３７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液とで分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０６０４】
調製ＣＬＸＸＸＩＩＩ  −  １−（７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アセトアミド（３．１０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）とｐ−ホルムアルデヒド（０．５４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１２ｍＬの氷ＡｃＯＨと２０ｍＬのＨ２ＳＯ４の混合物に添加した。得られた混合物を１２時間４０℃で攪拌し、氷水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機部分をＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０６０５】
調製ＣＬＸＸＸＩＶ  −  ７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：
７ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬのＨ２Ｏ中の１−（７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．３２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２０４．２３。
【０６０６】
調製ＣＬＸＸＸＶ  −  Ｎ−［７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルバミン酸ｔ−ブチル：
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＢＯＣ２Ｏ（０．２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５から１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０６０７】
調製ＣＬＸＸＸＶＩ：Ｎ−［７−アミノ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン］カルバミン酸ｔ−ブチル：
１５ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−［７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−カルバミン酸ｔ−ブチル（０．２７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ、１０重量％）の混合物を、バルーンによって供給されるＨ２のもとに置き、室温で１．５時間攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２７４．３６。
【０６０８】
調製ＣＬＸＸＸＶＩＩ  −  ４−メチル−６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ピリミジン−２−イルアミン：
０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジン（３２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（６００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加漏斗により一滴ずつ添加した。得られた混合物を加熱して、２０時間、Ａｒガスのもとで還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させた。溶媒を除去した。残留物をＨ２ＯとＣＨＣｌ３とで分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。この粗製化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５％：５％で溶離するカラムにおいて精製して、表題化合物を生じさせた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２３．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ２０Ｎ４についての計算値  −  ２２２．２。
【０６０９】
調製ＣＬＸＸＸＶＩＩＩ  −  （６−ブロモ−ピリジン−２−イル）  ３−メチル−ブト−２−エン酸  −  アミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（４、３．０１５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．４０ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、塩化３，３−ジメチルアクリロイル（１．９６ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をゆっくりと室温に温めて、１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じさせ、これを精製せずに使用した。
【０６１０】
調製ＣＬＸＸＸＩＸ  −  （６−アミノ−ピリジン−２−イル）  ３−メチル−ブト−２−エン酸  −  アミド：
密封容器の中、Ｎ２下で、ＩＰＯＨ（２０．０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（４．３０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および銅（０．２１４ｇ、３．３７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４ＯＨ（２０．０ｍＬ）を添加した。反応容器を封止し、１２時間、９０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層を蒸発乾固させて、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じさせ、これを精製せずに使用した。
【０６１１】
調製ＣＸＣ  −  ７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
密封容器の中、Ａｒ下で、アミノピリジン６（１．１２ｇ、５．８３３ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（３．１１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の混合物にクロロベンゼン（１０．０ｍＬ）を添加した。反応容器を封止し、１２時間、１２０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、この混合物を氷／ＨＣｌ混合物上に注ぎ込んで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０．０ｍＬ）で抽出した。水性層を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じさせ、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９９：１）によって精製して、表題化合物を生じさせた。
【０６１２】
調製ＣＸＣＩ  −  ２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（３−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（１．３０ｇ）と２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ）とＰＰｈ３（２．６４ｇ）とモレキュラーシーブ４Åの混合物に、ＤＥＡＤ（１．５５ｍＬ）をゆっくりと添加した。この反応物を４時間室温で攪拌して、還流させながら一晩攪拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏに吸収させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粘稠な褐色の油を得、これをシリカゲル（５００ｍｇ、ヘキサン中３０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によるクロマトグラフィーによって精製して、２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを褐色の油として得た。
【０６１３】
調製ＣＸＣＩＩ  −  Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の５−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノ−ＡｃＯＨ（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０から８％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０６１４】
２，６−ジアミノピリジンの調製のための一般手順：
２，４−ジメチルフェノール（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（１．０７０ｇ、６．０６１ｍｍｏｌ）の溶液にアミン（６．６６７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１２時間、１５０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製化合物を生じさせ、これを精製せずに使用した。
【０６１５】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルアミン：
ｂ）  ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
調製ＣＸＣＩＩＩ  −  ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸：
２５０ｍＬのＭｅＯＨ中の２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、６ｍＬの濃ＣＨｌを添加した。得られた溶液を１６時間還流させながら加熱した。この反応物を２００ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液および５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１００ｍＬのＴＨＦで希釈し、６００ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（１１．２ｇ、０．２８ｍｏｌ、鉱物油中６０％）の懸濁液に添加した。得られた混合物にＣＨ３Ｉ（１８．３ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を一度で添加した。得られた混合物を４０℃で４８時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をさらに精製せずに使用した。
【０６１６】
５００ｍＬのＭｅＯＨ中のこの残留物（５４ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に５ＮのＮａＯＨ水溶液（１４４ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間、４０℃で攪拌し、次いで、濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。この水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化して、沈殿を生じさせ、これを濾過し、乾燥させて、表題化合物を帯黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ４についての計算値  −  ２１０．２０。
【０６１７】
調製ＣＸＣＩＶ  −  ２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール：
ＳＯＣｌ２中の２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）と数滴のＤＭＦの混合物を１６時間還流させながら攪拌した。得られた溶液を濃縮して、対応する酸塩化物を褐色の固体として得た。
【０６１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のこの酸塩化物（２．３３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と酢酸ヒドラジド（０．９１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２．８６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＤＭＡＰの結晶２つを添加した。得られた混合物を１６時間攪拌し、濃縮した。５０ｍＬのＰＯＣｌ３中のこの残留物の溶液を９５℃で１６時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、氷−Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物を薄黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ３についての計算値  −  ２４８．１０。
【０６１９】
調製ＣＸＣＶ  −  ２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール：
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール（１．３６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（６８ｍｇ）の混合物を１気圧のＨ２のもとで１６時間攪拌した。得られたスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を淡黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏについての計算値  −  ２１８．１２。
【０６２０】
調製ＣＸＣＶＩ  −  ４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン：
１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン（５．３２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と塩化トリエチルベンジルアンモニウム（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２中５ＮのＫＯＨ水溶液１３ｍＬ（６５．３ｍｍｏｌ）の混合物にＣＨ３Ｉ（４．０６ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を乾燥させ、濃縮した。
【０６２１】
トルエン（３０ｍＬ）中のこの残留物（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６時間還流させながら加熱し、次いで、濃縮して、１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  ２６３．１３。
【０６２２】
１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と塩酸ホルムアミジン（０．３０５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とＮａＯＥｔ（１．２９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物をＳｍｉｔｈシンセサイザーにおいて１５０℃で１０分間、超音波のもとで加熱した。得られたものをＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥させ、残留物をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２４４．１０。
【０６２３】
調製ＣＸＣＶＩＩ  −  ５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール：
ＥｔＯＨ中の１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水化物（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。この混合物を濃縮し、残留物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２３２．１０。
【０６２４】
調製ＣＸＣＶＩＩＩ  −  ２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−ピロリジン−イル−プロパン−１−オン：
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸を充填した丸底フラスコに６．５ｍＬのＳＯＣｌ２を添加した。この混合物を不活性雰囲気下で３．５時間攪拌しながた８０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、次いで、真空下で乾燥させた。残留物を高真空下に置いた。完全に乾燥させた後、この残留物をさらに精製せずに使用した。
【０６２５】
この残留物に１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２をＥｔ３Ｎとともに添加し、この混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴で０℃に冷却した。０．４６ｍＬ（１．２５当量）のピロリジンをこの混合物に添加し、次いで、不活性雰囲気下で攪拌して室温にした。３時間攪拌した後、この混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を回収して、併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この粗製物を真空下で濃縮した。乾燥後、表題化合物を非晶質の固体として生じさせた。ＭＳ：２６３（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  ２６２。
【０６２６】
調製ＣＸＣＩＸ  −  ４−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル−フェニルアミン：
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−ピロリジン−イル−プロパン−１−オンを充填した三つ口丸底フラスコに６６ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦ溶液を添加し、この間、この混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴で０℃に保った。混合物を不活性雰囲気下で一晩攪拌した。反応を停止させるために、この反応混合物に２、３滴の５Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと添加した。さらに５分間攪拌した後、２２ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨをこの反応混合物に添加し、次いで、３時間、激しく攪拌した。この混合物を５０ｍＬの１Ｎ  ＨａＯＨおよび１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、分液漏斗に移した。有機層を回収し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液をこの混合物に添加し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。
【０６２７】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃを充填した丸底フラスコに、ＭｅＯＨ中の１−［２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピル］−ピロリジンを添加し、一晩、激しく攪拌しながらＨ２を添加した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油を生じさせた。ＭＳ：２１９（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２ついての計算値。
【０６２８】
調製ＣＣ  −  １−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン：
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（１０ｇ、０．０４４０ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコにＳＯＣｌ２（３２ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで、この混合物を加熱して還流させた。加熱後、残留ＳＯＣｌ２を真空下で除去し、次いで、この残留物を高真空下に置いた。この粗製物をさらに精製せずに使用した。
【０６２９】
この残留物に２０ｍＬのトルエンを添加し、攪拌した。次に、ゆっくりとＮａＮ３（７．１４ｇ；０．１０９９ｍｏｌ）をこの混合物に添加し、不活性雰囲気下で１．５時間、激しく攪拌した。この混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注入し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に移した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、１時間、不活性雰囲気下で激しく攪拌しながら１００℃に加熱した。この溶媒を真空下で除去し、２０％ＨＣｌ水溶液を添加し、この混合物を１００℃で９時間、還流条件下で激しく攪拌した。この混合物を真空下で蒸発させ、残留物に５０ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨおよび８０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、次いで、この混合物を分液漏斗に移した。有機層を回収し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒の勾配でシリカゲルカラムを用いて精製して、結果的に褐色の固体を生じさせた。ＭＳ：１８１（Ｍ＋１）；Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  １８０。
【０６３０】
調製ＣＣＩ  −  ［１−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−エチル］−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アミン：
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  反応管に、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン、ＤＩＥＡ（２．０当量）およびｔ−ＢｕＯＨ（０．６ｍＬ）とともに１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンを添加した。この管を超音波によって１０分間、１５０℃に加熱した。加熱後、この粗製物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、次いで、分液漏斗に移した。有機層を回収して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。この粗製物をさらに精製せずに使用した。
【０６３１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＰｔＯ２（１２重量％）を充填した丸底フラスコに、粗製ニトロ中間体（０．１７０ｇ；０．０００６ｍｏｌ）を添加した。この混合物をＨ２下で２．５時間、激しく攪拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮した。８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒の勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の材料を精製した。高真空下で乾燥させた後、表題化合物を淡黄色の非晶質固体として得た。
【０６３２】
調製ＣＣＩＩ  −２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イソニコチノニトリル：
ＴＨＦ  １００ｍＬ中のＮａＨ（２．７８ｇ、０．１１ｍｏｌ）の懸濁液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を、透明になるまで、室温で攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−イソニコチノニトリル（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、３時間、還流させながら攪拌した。濾過し、濃縮した後、この油状の粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物を油として生じさせた。
【０６３３】
調製ＣＣＩＩＩ  −  塩酸［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イソニコチノニトリル（３．９０ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）と１２ＮのＨＣｌ（８．０ｍＬ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーンのもとで７時間攪拌した。濾過した後、濾液を濃縮して、白色の固体として化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏについての計算値  −  ２０６．０７。
【０６３４】
調製ＣＣＩＶ  −  ２−ブロモメチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル：
１００ｍＬの無水ＣＣｌ４中の２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（５．０６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（５．５４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（０．４３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で２２時間還流させながら加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を生じさせ、これをさらに精製せずに使用した。
【０６３５】
調製ＣＣＶ  −  ４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
室温で３０ｍＬのＭｅＯＨ中の２−ブロモメチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４．４６ｇ、少量の仮定出発原料で汚染されているもの、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ３（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌して、表題化合物を白色の固体として生じさせた。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  １７８．１４。
【０６３６】
調製ＣＣＶＩ  −  ４−アミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
１００ｍＬのＭｅＯＨ中の４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．３６ｇ）を添加した。次に、この混合物を、バルーンからのＨ２のもとに置き、室温で２４時間攪拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、淡緑色を帯びた固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏについての計算値  −  １４８．１６。
【０６３７】
調製ＣＣＶＩＩ  −  ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
無水Ｂｏｃ（２３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のピリジン−４−イル−メチルアミン（１１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に注意深く添加した。添加後、反応を１時間延長した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中で再結晶させて、所望の化合物として白色の結晶を得た。
【０６３８】
調製ＣＣＶＩＩＩ  −  （１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：
ＮａＨＣＯ３（５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ水溶液（２００ｍＬ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）（１２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）との１対１混合物に、ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解した。この混合物を一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られた水性混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。このフィルターケークをＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物として白色の固体を得た。
【０６３９】
調製ＣＣＩＸ  −  Ｃ−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン：
オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＮのＨＣＬの溶液（５０ｍＬ）に溶解し、２時間、５０℃に加熱した。真空下で溶媒を除去した後、所望の化合物のＨＣｌ塩として白色の固体を得た。
【０６４０】
調製ＣＣＸ  −  ２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソニコチノニトリル：
ピリジン（５００ｍＬ）に、２−クロロイソニコチノニトリル（２２．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（２５ｇ、１１４％  Ｍｅｑ．）、およびＮａＨＣＯ３（３０ｇ）を添加した。この混合物一晩還流させながら加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、このフィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。併せた濾液を真空下で濃縮乾固して、黄色の固体を形成した。次に、この固体をＥｔＯＡｃ中で再結晶させて、淡黄色の結晶質化合物を得、この母液を濃縮し、再びＥｔＯＡｃに付して（３回反復）、所望の化合物を生じさせた。
【０６４１】
調製ＣＣＸＩ  −  （４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン：
２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソニコチノニトリル（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８００ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）で懸濁させた。真空で空気を除去した後、このフラスコにバルーンでＨ２を充填した。このＨ２バルーンは、毎朝、毎夕、再充填した。Ｐｄ／Ｃは、２日目と３日目に２回（各１．３ｇ）再充填した。反応は４日目に完了した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。このフィルターケークをＭｅＯＨですすぎ、併せた濾液を真空下で濃縮して、淡褐色の固体として所望の化合物を得た。
【０６４２】
調製ＣＣＸＩＩ  −  ４−アミノメチル−ピリジン−２−イルアミン：
（４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、加熱して１時間還流させた。冷却後、この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）とＥｔＯＡｃとで分配した。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、ヘキサンで洗浄し、真空下で濃縮乾固させて、二塩酸塩としてオフホワイトの固体を得た。
【０６４３】
調製ＣＣＸＩＩＩ  −  ２−メチルアミノ−イソニコチノニトリル：
ピリジン（５００ｍＬ）中の２−クロロイソニコチノニトリル（２２．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｎ、１６０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５４ｇ）を添加した。この混合物を密封容器の中で４０時間、１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、この混合物を濾過し、このフィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。併せた濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物として黄色の固体（２１ｇ）を得た。
【０６４４】
調製ＣＣＸＩＶ  −  （４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン：
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＴＥＡ（４０ｍＬ）中の２−メチルアミノ−イソニコチノニトリル（５．６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４ｇ）の懸濁液を５００ｍＬのＰａｒｒ水素化ボトルに入れ、一晩、６０ｐｓｉまたはそれ以下のＨ２圧で水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した後、この反応混合物を真空下で濃縮して、所望の化合物として黄色の油を得た。
【０６４５】
調製ＣＣＸＶ  −  ３−フルオロ−ピリジン  １−オキシド：
３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、３５．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３−フルオロピリジン（６．９０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し、少量のＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、この粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、１から２％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を淡黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ５Ｈ４ＦＮＯについての計算値  −  １１３．０９。
【０６４６】
調製ＣＣＸＶＩ  −  ３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル：
１００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の３−フルオロ−ピリジン  １−オキシド（０．９９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）とシアン化トリメチルシリル（４．８０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させながら加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配した。有機部分を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、この粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ６Ｈ３ＦＮ２についての計算値  −  １２２．１０。
【０６４７】
調製ＣＣＸＶＩＩ  −  Ｃ−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン：
１０ｍＬのＭｅＯＨおよび２．７ｍＬの濃ＨＣｌ中の３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．８１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０重量％）の混合物を、バルーンによって供給されるＨ２のもとに置き、室温で４時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色を帯びた固体として０．１３ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ６Ｈ７ＦＮ２についての計算値  −  １２６．１３。
【０６４８】
調製ＣＣＸＶＩＩＩ：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル：
２５ｍＬのＤＭＦ中の２，５−ジブロモピリジン（４．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（１．４０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と亜鉛粉末（０．０５９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流させながら加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、この有機部分をブラインで洗浄し、溶媒を除去し、この粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５から１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。
【０６４９】
調製ＣＣＸＩＸ  −  ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル：
１０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）とＫＦ（０．４８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１７５℃で１８時間攪拌し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機部分をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、この粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。オフホワイトの固体として表題化合物を得た。
【０６５０】
調製ＣＣＸＸ  −  Ｃ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン：
１５ｍＬのＭｅＯＨおよび０．５０ｍＬの濃ＨＣｌ中の５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．１６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．０３０ｇ、１０重量％）の混合物を、バルーンによって供給されるＨ２のもとに置き、室温で４時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１２７．２（遊離塩基）（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ６Ｈ７ＦＮ２（遊離塩基）についての計算値  −  １２６．１３。
【０６５１】
調製ＣＣＸＸＩ  −  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン・７−オキシド：
１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ）およびＮａＨＣＯ３（４５．２ｇ）の懸濁液に、４０分の間、少しずつ、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１０６ｇ）を添加した。この混合物を室温で５時間攪拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を２００ｍＬの体積に濃縮した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬｘ７）で抽出して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン・７−オキシドを得た。
【０６５２】
調製ＣＣＸＸＩＩ  −  ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
乾燥させた丸底フラスコの中の冷却したＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン・７−オキシド（５．７３ｇ、段階Ａ）を少しずつ添加した。この混合物を加熱して５時間還流させた。室温に冷却した後、高真空下で穏やかに加熱（４０から５０℃）しながらＰＯＣｌ３を蒸発させて、黒色の残留物を得た。５０ｍＬのＨ２Ｏをゆっくりと添加し、Ｎａ２ＣＯ３で（最初は固体で、次いで、飽和水溶液で）ｐＨを８から９に調整した。生じた沈殿を濾過によって回収し、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、真空オーブン（５０℃）で乾燥させて、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄褐色の粉末として得た。
【０６５３】
調製ＣＣＸＸＩＩＩ  −  １−（４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．８０ｇ、段階Ｂ）およびＮａＩ（１９．１５ｇ）の懸濁液に塩化アセチル（５．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を加熱して一晩還流させた。室温に冷却後、４０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３および４０ｍＬの１０％ＮａＨＳＯ３を添加した。１５分間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物として褐色の残留物を得、これをシリカゲル（２２０ｇ、５から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを白色の固体として得た。
【０６５４】
調製ＣＣＸＸＩＶ  −  １−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル：
８５ｍＬのジオキサン中の１−（４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（４．３０ｇ、段階Ｃ）とＣｕＣＮ（６．８４１ｇ）とＰｄ２ｄｂａ３（０．７２９ｇ）とｄｐｐｆ（１．６３６ｇ）の混合物を加熱して２時間還流させた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過することによって固体を除去した。濾液を濃縮して、粗製化合物として黄色の固体を得、これをシリカゲル（２５０ｇ、５から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、段階的勾配）によるクロマトグラフィーによって精製して、１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルを白色の飛散性固体として得た。
【０６５５】
調製ＣＣＸＸＶ  −  １−（４−アミノメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．８７２ｇ、段階Ｄ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８８２ｇ）と２０ｍＬのＥｔ３Ｎと８０ｍＬのＥｔＯＨの混合物を、Ｈ２のバルーン圧のもと、室温で一晩攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過することによって固体を除去し、濾液を濃縮して、クリーム色の残留物を生じさせ、これをシリカゲル（７０ｇ、２から５％ＭｅＯＨ／（１％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３））によるクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−アミノメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを白色の固体として得た。
【０６５６】
調製ＣＣＸＸＶＩ  −  Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アセトアミド：
１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．６９１ｇ、実施例１５、段階Ｄ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７０２ｇ）と５ｍＬのＥｔ３Ｎと２０ｍＬのＥｔＯＡｃの混合物に、無水酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。この混合物を、Ｈ２のバルーン圧のもと、室温で一晩攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過することによって固体を除去し、濾液を濃縮して、白色の残留物を生じさせ、これをシリカゲル（１５０ｇ、１から５％ＭｅＯＨ／（１％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３）、段階的勾配）によるクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アセトアミド（０．５０ｇ）を白色の固体として得た。
【０６５７】
調製ＣＣＸＸＶＩＩ  −  Ｃ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−メチルアミン・塩酸塩：
Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アセトアミド（０．５０ｇ、段階Ａ）とＨＣｌ（濃ＨＣｌ、３ｍＬ）とＥｔＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を一晩、７０℃に加熱した。追加の３ｍＬの濃ＨＣｌをこの反応物に添加し、加熱をさらに３日間継続した。溶媒を蒸発させて、粗製Ｃ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−メチルアミン・ＨＣｌ塩として白色の残留物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０６５８】
２−アミノ−４−メチルアミノピリジンの調製のための一般手順
調製ＣＣＸＸＶＩＩＩ  −  ２−アミノイソニコチノニトリル：
アミン（０．１７４ｍｏｌ）中の２−クロロ−４−シアノピリジン（１０．００ｇ、０．０７９ｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１９．９２ｇ、０．２３７ｍｏｌ）のスラリーに、ピリジン（３５．０ｍＬ）を添加し、この反応物を３時間、９０℃に加熱した。次に、反応物を室温に冷却し、追加のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた洗液を真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ヘキサンの混合物を添加し、冷蔵庫の中で１２時間保持した。形成した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄した。
【０６５９】
調製ＣＣＸＩＸ  −  ２−アミノ−４−メチルアミノピリジン：
Ｐａｒｒボトルの中で、２−アミノイソニコチノニトリル（０．０４３ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、６．００ｇ）の混合物にＥｔ３Ｎ（４０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１６０．０ｍＬ）添加し、５０ｐｓｉで１２時間水素化した。粗製混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、化合物を生じさせた。
【０６６０】
調製ＣＣＸＸＸ  −  （２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−メチルアミン：
アミンとしてピロリジンを用い、前記一般手順に従って調製した。
【０６６１】
調製ＣＣＸＸＸＩ  −  （２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−メチルアミン：
アミンとしてモルホリンを用い、前記一般手順に従って調製した。
【０６６２】
調製ＣＣＸＸＸＩＩ  −  ３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレン：
４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（９ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１５ｍＬ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、一晩、８０℃に加熱した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５７）。
【０６６３】
調製ＣＣＸＸＸＩＩＩ  −  ３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミン（１５６）：
３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレン（７００ｍｇ）を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）を含有するＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）で懸濁させた。Ｈ２を充填したバルーンで、このフラスコをキャップした。室温で６時間のうちに反応を完了した。この反応混合物をＭｅＯＨでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層に通して濾過した。併せた濾液を濃縮して、所望の化合物を得た。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３１）。
【０６６４】
調製ＣＣＸＸＸＩＶ  −  ２−クロロ−５−ニトロ−フェノール：
２−クロロ−４−ニトロアニソール（１０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）と塩化ピリジニウム（５０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を１５０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ水溶液および１５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を分離し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を黄色の固体として得た。
【０６６５】
調製ＣＣＸＸＸＶ  −  ３−（５−アミノ−２−クロロ−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：
６０ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）および３ｍＬの酢酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）中の３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｚｎ粉末（２．３ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、１０℃で２時間攪拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を６０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた溶液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を黄色の固体として得た。
【０６６６】
調製ＣＣＸＸＸＶＩ  −  ３−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−６−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔ−ブチル−フェニル）−アミド：
７．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）と４−ｔ−ブチルアニリン（０．９２ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（１．７５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．８０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で一晩攪拌した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、９：０：１から７：２：１）によって精製して、淡黄色を帯びた固体として所望の化合物を生じさせた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値  −  ４２２．８７。
【０６６７】
調製ＣＣＸＸＸＶＩＩ  −  ３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノベンジルエステル（６．４ｇ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下、−４０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（６当量、１６３ｍＬ、１Ｍ溶液）を添加漏斗により一滴ずつ添加した。この溶液を室温に温め、一晩攪拌した。この反応混合物に５ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、次いで、真空下で濃縮した。得られた水溶液をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０６６８】
調製ＣＣＸＸＸＶＩＩＩ  −  ３−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノベンジルエステル（６．６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、−１５℃にした。攪拌しながら、ＴＥＡ（３当量、９．４３ｇ）を添加し、続いてメタンスルホン酸塩化物（２．０当量、７．６９ｇ）を添加し、放置して室温にし、１時間攪拌した。得られた有機溶液を水（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を透明な油として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０６６９】
調製ＣＣＸＸＸＩＸ  −  ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール：
１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフオロメチル−ベンゼン（１０ｇ）および塩酸ピリジン（１０当量、５２．０ｇ）が入っているフラスコを２１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。完了したら、この反応物を冷却し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、次いで、一晩、冷凍器の中に置いた。生じた結晶生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、このまま使用した。
【０６７０】
調製ＣＣＸＬ  −  ３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
ＤＭＦ中の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（７５０ｍｇ、段階Ｃ）、Ｋ２ＣＯ３（３当量、１．５ｇ）と３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．１当量、１．２ｇ）の混合物を、１時間、８０℃に加熱した。この溶液を室温に冷却し、次いで、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の固体として生じさせた。
【０６７１】
調製ＣＣＸＬＩ  −  ３−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．１当量、８０ｍｇ）の溶液に、１０％水／ＥｔＯＨ溶液中の鉄粉末（３当量、２２０ｍｇ）を添加した。この溶液を加熱して、６時間還流させた。溶液を冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。得られた溶液を真空下で濃縮して、所望の化合物を暗黄色の固体として生じさせ、これをこのまま使用した。
【０６７２】
調製ＣＣＸＬＩＩ  −  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン：
１５０ｍＬのＥｔＯＨ中の３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１７．６ｍＬ（２５８．３ｍｍｏｌ、６．１５当量）の水中の硫化アンモニウム（５０重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この反応混合物を加熱して１６時間還流させた。この間に橙色になり、黄色の沈殿が形成した。冷却後、体積を約５０ｍＬに減少させた。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。得られた橙色の固体を、２０から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、この化合物を黄／橙色の固体として生じさせた。
【０６７３】
調製ＣＣＸＬＩＩＩ  −  Ｎ−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド：
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この黄色の溶液を０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いて塩化メシル（０．７５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を０℃で２時間攪拌し、室温に温めた。ピリジン（０．７８５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）および触媒量のジメチルアミンピリジンを添加した。この反応物を室温で１６時間攪拌した。追加当量の塩化メシルを添加し、この反応物を加熱して、２４時間還流させた。冷却後、真空下で溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解した。この溶液を２ＮのＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を濾過し、溶媒を除去した。得られた固体を１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンと簡単に研和して、スルホンイミドとスルホンイミドの混合物である白色の固体を生じさせた。
【０６７４】
Ｋ２ＣＯ３で飽和させた２０ｍＬのＭｅＯＨに上記混合物を溶解した。３０分後、この反応物をストリッピングし、得られた固体を２ＮのＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。このＣＨ２Ｃｌ２をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ストリッピングして、オフホワイトの固体を生じさせた。
【０６７５】
調製ＣＣＸＬＩＶ  −  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル：
３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ、５当量）を６０ｍＬのトルエンに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（５．１ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。クロロギ酸トリクロロメチル（３．６５ｍＬ、３０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと添加した。この溶液を０℃で４５分間攪拌した。３−アミノ−５−ニトロベンゾトリフルオライド（２．５ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ、１当量）を、２０ｍＬのトルエンに一滴ずつ添加した。この反応物を０℃で１時間攪拌した。追加の５当量の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを、上で説明したようにクロロギ酸塩に転化させ、この反応混合物に添加した。０℃でさらに１時間後、この反応物を１時間、６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌで２回、ブラインで１回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を濾過し、真空下で溶媒を除去した。この粗生成物を、５％から３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶離するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーシステムを用いて精製して、所望の化合物を生じさせた。
【０６７６】
調製ＣＣＸＬＶ  −  Ｎ−（２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチル）−メタンスルホンアミド：
２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチルアミン（４．０５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を０℃に冷却した。ピリジン（２．６ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて塩化メシル（１．２５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この反応物を１８時間攪拌し、この間にゆっくりと室温に温めた。真空下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。得られた溶液を２ＮのＨＣｌで２回、水で１回、ブラインで３回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を濾過し、濃縮した。この粗製物を、５０％から６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を生じさせた。
【０６７７】
調製ＣＣＸＬＶＩ  −  Ｎ−（２−（（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチル）−メタンスルホンアミド：
Ｎ−（２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチル）−メタンスルホンアミド（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）を５０ＬのＭｅＯＨに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ、１０重量％）を添加し、この反応物にＨ２をスパージした。この懸濁液を５時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をストリッピングして、表題化合物を生じさせた。
【０６７８】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３−（（（（２Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン。
【０６７９】
ｂ）  ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル。
【０６８０】
ｃ）  Ｎ−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンスルホンアミド。
【０６８１】
調製ＣＣＸＬＶＩＩ  −  （２Ｒ）−１−アセチル−２−（（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）メチル）ピロリジン：
（２Ｒ）−２−（（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）メチル）ピロリジン（３．４６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いてＡｃ２Ｏ（１．２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応物を室温で１．５時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ、１ＮのＨＣｌで各１回、ブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製材料を、１０％から７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配で溶離するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーシステムで精製して、表題化合物を生じさせた。
【０６８２】
調製ＣＣＸＬＶＩＩＩ  −  ３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：
２０ｍＬのＤＭＦ中の２−クロロ−５−ニトロ−フェノール（１．３１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、３−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．５４ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、この反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、５０ｍＬの水で反応を停止させた。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を黄色の油として収率９３％で得た。
【０６８３】
具体例としての化合物、中間体および出発原料についての以下のさらなる調製は、本発明の化合物の様々な実施形態およびさらなる実施例（表１から５）の理解および正しい認識に役立つはずである。
【０６８４】
（実施例１）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アセトアミドの調製：
マグネチックスターラを装備した１Ｌ丸底フラスコの中の塩酸４−ニトロフェネチルアミン（５０ｇ、０．２４７ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２８ｍＬ、０．７４ｍｏｌ、３当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）の溶液に、５から１０℃で（氷／水浴を用いる）、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（５２．５ｍＬ、０．３７ｍｏｌ、１．５当量）を一滴ずつ添加した。室温で添加後にもう１時間攪拌した後、水（２００ｍＬ）で反応を停止させ、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油を得た。この粗製物を水（３００ｍＬ）と研和し、濾過し、真空下で一晩乾燥させて、所望の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アセトアミドを黄色の固体として得た。これは、さらに精製せずに次の段階で使用することができる。ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏからの再結晶により、黄色の固体として分析用サンプルを得た。
【０６８５】
（実施例２）
２，２，２−トリフルオロ−１−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノンの調製：
マグネチックスターラおよび氷／水浴を装備した１Ｌ丸底フラスコの中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド（６５ｇ、０．２５ｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（４２．４ｇ、０．３７５ｍｏｌ、１．５当量）とＨＯＡｃ（２００ｍＬ）の混合物に、反応温度を４０℃未満に維持しながらゆっくりとＨ２ＳＯ４（３００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、４０℃で攪拌し、氷に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題エタノン化合物を得た。これは、さらに精製せずに次の段階で使用することができる。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）の溶離剤でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、分析用サンプルを得た。
【０６８６】
（実施例３）
７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの調製：
マグネチックスターラを装備した１Ｌ丸底フラスコの中の２，２，２−トリフルオロ−１−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン（２４ｇ、０．０８７ｍｏｌ）とＭｅＯＨ（３００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に、ＬｉＯＨ（２４ｇ）を添加した。１０分間、室温で攪拌した後、反応は完了した。この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題イソキノリン化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）１７９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  １７８．０７。
【０６８７】
（実施例４）
７−アミノ−イソキノリンの調製：
ジエチレングリコール（５ｍＬ）中の７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の混合物を、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて、マイクロ波放射下、２２０℃で２５分間反応させた。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９：１で溶離）により、表題化合物を橙色の固体として単離した。ＭＳ：（ＥＳ＋）１４５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ８Ｎ２についての計算値  −  １４４．０７。
【０６８８】
（実施例５）
Ｎ４−メチル−キナゾリン−４，６−ジアミンの調製：
１０ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル−（６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−アミン（０．１６ｇ；このニトロ−キナゾリンの調製の説明については、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｅｒｔａｉｎ  Ｎｉｔｒｏｑｕｉｎａｑｏｌｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｓｏｍｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｂｏｔｒｏｓ，Ｓ．ら，Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１３（１），１１−２１，（１９７２）参照）とＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．０３２ｇ）の混合物をバルーンからのＨ２のもとに置き、室温で３時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。溶媒を除去することにより、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝１７５．３；Ｃ９Ｈ１０Ｎ４についての計算値  −  １７４．２０。
【０６８９】
（実施例６）
３−ニトロ−７，８−５Ｈ−［１，６］−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製：
１−メチル−３，５−ジニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．６ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ）が入っている反応器に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液（２２５ｍＬ、４５２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この容器を密封し、反応物を２４時間、７０℃で攪拌した。得られた混合物を室温に冷却した後、溶媒を除去して、粗生成物を黄色の固体として得た。ＭｅＯＨ中で再結晶させた後、所望の表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ４についての計算値  −  ２７９．１２。
【０６９０】
（実施例７）
３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］−ナフチリジンの調製：
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］−ナフチリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．１４ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を添加した。この反応物を１８時間、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を水に吸収させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させた。固体をＣＨ３ＣＮから再結晶させて、所望の表題化合物を青白い色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  １７９．０７。
【０６９１】
（実施例８）
［１，６］−ナフチリジン−３−イルアミンの調製：
３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］−ナフチリジン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ペンタノール（２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）をマイクロ波反応器の中に入れ、マイクロ波放射下、１８０℃で１時間攪拌した。冷却後、この混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。溶媒を除去し、この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ７Ｎ３についての計算値  −  １４５．０６。
【０６９２】
（実施例９）
４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニルアミン：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（４−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（１当量）とＤＩＡＤ（１．９６当量）とＰＰｈ３（ポリマーに結合しているもの、２．３６当量）とＭｅＯＨ（１．１当量）の混合物を１６時間、還流させながら攪拌した。濾過し、濃縮した後、この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ９Ｆ６ＮＯについての計算値  −  ２７３．０６。
【０６９３】
次の実施例１０は、実施例９において説明した方法によって製造した出発原料を利用した調製した。
【０６９４】
【表１】
2008507539.tif 000042
【０６９５】
（実施例１１）
【０６９６】
【化４５】
2008507539.tif 000043
【０６９７】
２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド
ｔ−ＢＵＯＨ（０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド（１１２ｍｇ）と７−アミノイソキノリン（４０ｍｇ）の混合物に、ＴＦＡ（９４μＬ）添加した。得られた混合物を２４時間、９０℃で攪拌し、室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（４：１：０．１；  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ１５Ｆ５Ｎ４Ｏについての計算値  −  ４５８．１２。
【０６９８】
以下の実施例１２から２５は、実施例１１において説明したものに類似した方法を利用して調製した。
【０６９９】
【表２】
2008507539.tif 000044
2008507539.tif 000045
2008507539.tif 000046
2008507539.tif 000047
2008507539.tif 000048
2008507539.tif 000049
【０７００】
（実施例２６）
２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル：
封管内の１ｍＬのトルエン中の２−ブロモ安息香酸エチルエステル（４５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と７−アミノイソキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ）とＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ）の混合物を１６時間、１０５℃で攪拌した。次に、この反応混合物を放置して室温に冷却し、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を充填した漏斗に通して濾過し、減圧下で濃縮した。この濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２９２。
【０７０１】
（実施例２７）
【０７０２】
【化４６】
2008507539.tif 000050
【０７０３】
Ｎ−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−ベンズアミド
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合溶媒中の２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（１５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・一水和物（６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１４時間、室温で攪拌した。得られた混合物を濃縮乾固して、対応する酸性リチウム塩を白色の固体として得た。得られたリチウム塩を１ｍＬのＤＭＦ中の４−ｔ−ブチルアニリン（１４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ）と混合し、この混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、さらにＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の画分を濃縮することにより、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏについての計算値  −  ３９５．２０。
【０７０４】
以下の実施例２８から４１は、実施例１１および２７において説明したものに類似した方法を利用して調製した。
【０７０５】
【表３】
2008507539.tif 000051
2008507539.tif 000052
2008507539.tif 000053
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【０７０６】
（実施例４１）
【０７０７】
【化４７】
2008507539.tif 000057
【０７０８】
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−ニコチンアミド
７−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の塩化２−クロロニコチノイル（３．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）および７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６．４ｇ、８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。この混合物を１時間、室温で攪拌し、次いで、濾過し、濃縮し、次いで、真空ポンプで３時間乾燥させた。７−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色の泡沫状固体として得た。この表題化合物をさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０７０９】
７−｛［２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製：
２５０ｍＬ圧力反応器内、Ｎ２下での７−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２０．８ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）と７−アミノイソキノリン（７．２ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＰｄ２（ｄｂａ）３（９１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．０２当量）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｃａｓ＃  ２１３６９７−５３−１、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃａｔ  ｎｏ．１５−１１４５；７８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．０４当量）の混合物に、１．０Ｍ  ＬｉＮＴＭＳ２・ＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。この反応器をテフロン・スクリューキャップで封止し、この混合物を７０℃で１７時間攪拌した。次に、この混合物を室温に冷却した。１００ｍＬの水を混合物に添加し、この混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液、１Ｍ  ＮａＨＰＯ４溶液（４ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮した後、この粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ５２３．２６。
【０７１０】
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−ニコチンアミドの調製：
２ＬのＲＢＦ中の１４．６２ｇの上の段階での化合物（２７．９５ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＡｃ中４ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）を添加した。この混合物を２０時間、室温で攪拌し、濾過して、生成物を多ＨＣｌ塩として回収した。この固体を水（２００ｍＬ）に溶解し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。この水性層を２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ約５に酸性化した。濾過し、真空ポンプで２４時間乾燥させた後、淡黄色の固体として表題化合物を（一水和物および１ＨＣｌ塩として）得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４２３．２１。
【０７１１】
以下の実施例４２から６６は、実施例４１において説明したものに類似した方法に従って調製した：
【０７１２】
【表４】
2008507539.tif 000058
2008507539.tif 000059
2008507539.tif 000060
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2008507539.tif 000068
【０７１３】
以下の実施例６７から７２は、実施例４３および図式８において説明したものに類似した方法に従って調製した。詳細には、出発原料は、逆順序で、求核性因子（ＮＨ２）および脱離基（Ｃｌなどのハロゲン）を有するものであった。すなわち、クロロ−ニコチンアミドをアミノ−複素環と反応させて、所望の生成物を得た（図式８）。
【０７１４】
【表５】
2008507539.tif 000069
2008507539.tif 000070
2008507539.tif 000071
【０７１５】
（実施例７３）
【０７１６】
【化４８】
2008507539.tif 000072
【０７１７】
［２−（７−｛［２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［２−（７−｛［２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例番号６８；４２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−グリシン（１９３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＡＣ（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（５００ｍＬ）で処理した。この反応物を一晩攪拌した。この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。このＣＨ２Ｃｌ２溶液を真空下で濃縮した。残留物を逆相でのＨＰＬＣ（溶離剤：０．０１％ＴＦＡを伴う、ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ：５から９５％）によって精製して、表題化合物を黄色の個体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３６Ｎ６Ｏ４についての計算値  −  ５８０．６８。
【０７１８】
次の実施例７４は、実施例７３において説明したものに類似した方法に従って調製した：
【０７１９】
【表６】
2008507539.tif 000073
【０７２０】
（実施例７５）
【０７２１】
【化４９】
2008507539.tif 000074
【０７２２】
Ｎ−［２−（１−アミノ−アセチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−ニコチンアミド
上の化合物（実施例番号７３；２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中の飽和ＨＣｌ（５０ｍＬ）で一晩、室温で処理した。この反応物を真空濾過することにより、黄色の結晶質固体を所望の表題化合物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４８０．５６。
【０７２３】
（実施例７６）
【０７２４】
【化５０】
2008507539.tif 000075
【０７２５】
Ｎ−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−（［１，７］ナフチリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
２−クロロ−［１，７］ナフチリジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−ベンズアミド（１６４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２の１Ｍ溶液（１．８３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を反応器に添加した。この容器を封止し、反応物を７０℃で２４時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、真空下で溶媒を除去した。この粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、この生成物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ−）３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏについての計算値  −  ３９６．２０。
【０７２６】
次の実施例７７は、実施例７６において説明したものに類似した方法に従って調製した：
【０７２７】
【表７】
2008507539.tif 000076
【０７２８】
表１から５にある追加の実施例は、本発明の様々な、具体的な実施形態の理解および正しい認識のさらなる助けとなろう。
【０７２９】
【表８】
2008507539.tif 000077
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2008507539.tif 000084
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【０７３０】
【表９】
2008507539.tif 000086
2008507539.tif 000087
2008507539.tif 000088
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2008507539.tif 000093
2008507539.tif 000094
【０７３１】
【表１０】
2008507539.tif 000095
2008507539.tif 000096
2008507539.tif 000097
2008507539.tif 000098
【０７３２】
【表１１】
2008507539.tif 000099
2008507539.tif 000100
2008507539.tif 000101
2008507539.tif 000102
【０７３３】
【表１２】
2008507539.tif 000103
2008507539.tif 000104
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2008507539.tif 000110
2008507539.tif 000111
【０７３４】
【表１３】
2008507539.tif 000112
2008507539.tif 000113
2008507539.tif 000114
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【０７３５】
式ＩおよびＩＩの化合物の薬理学的特性は、構造の変化に伴って変化するが、一般に、式ＩおよびＩＩの化合物が有する活性をインビボで判定することができる。本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的インビトロアッセイによって確認することができる。以下に続く、例示する薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびこれらの塩を用いて行ったものである。本発明の化合物は、５０μｍ未満の用量でＫＤＲの阻害を示した。
【０７３６】
生物学的評価
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒト臍静脈内皮細胞を、ドナーのプールから採取された凍結保存細胞として、Ｃｌｏｎｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から購入する。継代１のこれらの細胞を解凍し、継代２または３までＥＢＭ−２完全培地中で増殖させる。細胞をトリプリン処理し、ＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質の中で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間スピンする。細胞を遠心分離する前に、少量を回収して細胞を計数する。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を適量のＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質に再び浮遊させて、細胞数３ｘ１０５／ｍＬの濃度にする。もう一度細胞の計数を行って、細胞の濃度を確認する。ＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質中、細胞数３ｘ１０４／ｍＬに細胞を希釈し、１００μＬの細胞を９６ウエルのプレートに添加する。細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。
【０７３７】
このインキュベーション時間の完了前に、化合物希釈溶液を調製する。５点５倍系列希釈溶液をＤＭＳＯ中、所望の最終濃度より４００倍高い濃度で調製する。２．５μＬの各化合物希釈溶液を全量１ｍＬのＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質中でさらに希釈する（４００倍希釈）。０μＭ化合物サンプルのために、０．２５％ＤＭＳＯを含有する培地も調製する。２２時間の時点で、細胞から培地を除去し、１００μＬの各化合物希釈溶液を添加する。これらの細胞を３７℃で２から３時間インキュベートする。
【０７３８】
化合物のプレインキュベーション時間の間に、増殖因子を適切な濃度に希釈する。次の濃度：５０、１０、２、０．４、０．０８および０ｎｇ／ｍＬでＶＥＧＦまたはｂＦＧＦのいずれかを含有するＤＭＥＭ  ＋  １０％ＦＢＳ  ＋  抗生物質の溶液を調製する。化合物で処理する細胞については、５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦまたは２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦの溶液を、それぞれ、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬのために調製する。それぞれの１０μＬ（最終量１１０μＬ）を細胞に添加すことになるからである。化合物の添加後、適切な時点で、増殖因子を添加する。ＶＥＧＦを一組のプレートに添加し、この一方で、ｂＦＧＦは、別の組のプレートに添加する。増殖因子対照曲線のために、プレート１および２のウエルＢ４からＧ６の培地を、様々な濃度（５０から０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦまたはｂＧＦＧを含有する培地と置き換える。これらの細胞を３７℃でさらに７２時間インキュベートする。
【０７３９】
７２時間のインキュベーション時間が完了した時点で培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳでの２回目の洗浄の後、プレートを軽く穏やかに叩いて、過剰なＰＢＳを除去し、細胞を−７０℃で少なくとも３０分間置く。これらの細胞を解凍し、ＣｙＱｕａｎｔ蛍光色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−７０２６）をこの製造業者の推奨基準に従って使用して分析する。４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／発光）でＶｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ワークステーション用いて、プレートを読取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔで４パラメータフィッティング方程式を用いて分析する。次に、ＩＣ５０値を決定する。
【０７４０】
実施例１０から１６、２２から２５、２７から７７、１０３、１１４、１３８、２１０、２１７から２２０、６３８、６３９、６９０、６９４、６９６、６９７、７７３、８００、８０５、８０９、８１１、８１９、８２０の化合物は、１．０ｕＭより下のレベルでＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖を阻害した。
【０７４１】
脈管形成モデル
インビボでの脈管形成に対する本化合物の効果を判定するために、ラット角膜新生血管形成マイクロポケットモデルまたはＰａｓｓａｎｉｔｉ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６７，５１９−２８（１９９２）の脈管形成アッセイで、選択化合物を試験する。
【０７４２】
ラット角膜新生血管形成マイクロポケットモデル
生存時の状況：体重約２５０ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを５つの治療グループのうちの１つに無作為に割り付けた。手術の２４時間前にビヒクルまたは化合物を経口投与することで前治療を行い、これをさらに七日間にわたって１日１回続けた。手術当日、ラットをイソフルオランガス室（酸素＋５％イソフルオランを２．５Ｌ／分で供給する）内で一時的に麻酔した。次に、オルソスコープをこの動物の口の中に配置して、声帯を見られるようにした。先端を鈍らせたワイヤーを声帯間に送り、テフロン製気管内挿入管（Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ  Ｉｎｃ．ＴＦＥ規格Ｗａｌｌ  Ｒ−ＳＷＴＴ−１８）を配置するためのガイドとして用いた。容積調節ベンチレータ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．Ｍｏｄｅｌ  ６８３）をこの気管内挿入管に接続して、酸素と３％イソフルオランの混合物を供給した。深い麻酔がかかったら、ひげを短くカットし、眼域および眼をベタジン石鹸で穏やかに洗浄して、無菌生理食塩水ですすいだ。１から２滴の塩酸プロパラカイン眼科用局所麻酔溶液（０．５％）（Ｂａｕｓｃｈ  ａｎｄ  Ｌｏｍｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｔａｍｐａ  ＦＬ）で、角膜を洗浄した。次に、ラットを解剖顕微鏡の下に配置し、角膜の表面に焦点を合わせた。ダイアモンド刃ナイフを使用し、角膜の正中に垂直切開を施した。先のとがったはさみを用いてポケットを作って、ストローマの結合組織層を分離することにより、この目の角膜輪部へのトンネルを作った。ポケットの頂端と角膜輪部の間の距離は、約１．５ｍｍであった。ポケットを作った後、ニトロセルロース浸漬ディスクフィルタ（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ  ＭＩ．）をこのポケットの縁の下に挿入した。この手術手順を両眼に行った。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ浸漬ディスクを右眼に配置し、ｒＨｕ−ＶＥＧＦ浸漬ディスクを左眼に配置した。ビヒクル浸漬ディスクを両眼に配置した。ディスクを周縁血管から所望の距離の位置に押し入れた。乾燥および感性を防ぐために、眼科用抗生物質軟膏を眼に塗布した。七日後、ＣＯ２窒息によりラットを安楽死させ、目を摘出した。定着を促進するために目の網膜半球を開窓し、この目を一晩、ホルマリンに浸けた。
【０７４３】
死後の状況：固定液中で２４時間後、先のとがったピンセットおよびかみそりの刃を使用して、眼を切開して対象の角膜領域を取り出した。網膜半球をトリミングして取り出し、レンズを摘出して廃棄した。角膜ドームを二分し、余分な角膜をトリミングして廃棄した。次に、虹彩、結膜および関連周縁腺を注意深くほぐして取り出した。最終的な切断を行って、ディスク、角膜輪部、および新生血管形成の全領域を含む、３ｘ３ｍｍ四方を作製した。
【０７４４】
グロス画像記録：Ｎｉｋｏｎ  ＳＭＺ−Ｕ  立体顕微鏡（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ）を搭載したＳｏｎｙ  ＣａｔｓＥｙｅ  ＤＫＣ５０００  カメラ（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）を使用して、角膜試験片のデジタル写真を撮影した。角膜を蒸留水に浸し、約５．０の直径倍率での徹照法により写真撮影した。
【０７４５】
画像解析：トリミング後に全組織標本角膜から収集したデジタル顕微鏡写真を用いて数値端点を作成し、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ画像分析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）での画像解析に用いた。次の３つの測定値を得た：角膜輪部からのディスク配置距離、このディスク配置距離の中間点での２．０ｍｍの垂線を交差する血管の数、および閾値によって決定される血管領域拡散率。
【０７４６】
一般調合：
ＰＢＳビヒクル中０．１％のＢＳＡ：０．０２５ｇのＢＳＡを２５．０ｍＬの無菌１Ｘリン酸緩衝生理食塩水に添加し、完全に溶解するまで穏やかに振盪し、０．２μｍで濾過した。個々の１．０ｍＬサンプルを等分して２５個の単独使用バイアルに入れ、使用するまで−２０℃で保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦディスクのために、この０．１％ＢＳＡ溶液のバイアルを室温で放置して解凍した。解凍したら、ＤＴＴの１００ｍＭ保存溶液１０μＬを１ｍＬのＢＳＡバイアルに添加して、０．１％ＢＳＡ中、ＤＴＴ  １ｍＭの最終濃度にした。
【０７４７】
ｒＨｕ−ＶＥＧＦの希釈：
ディスク移植手術の前に、２３．８μＬの上記０．１％ＢＳＡビヒクルを１０μｇのｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥バイアルに添加して、１０μＭの最終濃度にした。
【０７４８】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：保存濃度１８０ｎｇ／μＬ：
Ｒ＆Ｄ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：１３９μＬの上記の適切なビヒクルを、２５μｇの凍結乾燥バイアル、１３．３μＬの［１８０ｎｇ／μＬ］保存バイアルに添加し、２６．６μＬのビヒクルを添加して、濃度３．７５μＭの最終濃度にした。
【０７４９】
ニトロ−セルロースディスクの作製：２０ゲージの針の先端を四角形にカットし、エメリーペーパーで傾斜をつけて、パンチを作った。次に、この先端を用いて、ニトロセルロース濾紙シート（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｎｅｃｅｓ）から直径≒０．５ｍｍのディスクを切り出した。次に、ＰＢＳビヒクル中０．１％のＢＳＡ、１０μＭのｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、または３．７５μＭのｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）のいずれかの溶液を収容しているＥｐｐｅｎｄｏｒｆ小型微量遠心分離管に、作製したディスクを入れ、使用前４５から６０分間、放置して浸漬させた。各ニトロセルロースフィルタディスクは、約０．１μＬの溶液を吸収する。
【０７５０】
ラットマイクロポケットアッセイにおいて、本発明の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で脈管形成を阻害するであろう。
【０７５１】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培地中で増殖させ、回収し、週齢５から８の雌ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝５から１５）に皮下注射する。経口ガバージュ（１０から２００ｍｐｋ／用量）による化合物の後続投与は、腫瘍細胞攻撃後、概して０日から２９日までに開始し、一般に、実験継続期間にわたって１日１回または２回で継続する。腫瘍成長が進行したら、三次元カリパス測定を行い、時間の関数として記録する。初期統計解析は、反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）、続いて重複比較のためのシェッフェのポストホック検定により行う。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）が、負の対照である。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋ未満の用量で活性である。
【０７５２】
ラットアジュバント関節炎モデル：
ラットアジュバント関節炎モデル（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．９１，９５−１０１（１９５６））を用いて、式１の化合物またはこれらの塩の抗関節炎活性を検査する。次の２つの異なる投薬計画のいずれかを用いて、アジュバント関節炎を治療することができる：（ｉ）免疫化開始時にアジュバントを用いる（予防的投薬）での免疫化；または関節炎反応がすでに定着している１５日目から用いる（治療的投薬）。好ましくは、治療適投薬計画を用いる。
【０７５３】
ラットカラゲナン誘発鎮痛試験
ラットカラゲナン誘発鎮痛試験は、本質的にはＨａｒｇｒｅａｖｅｓら（Ｐａｉｎ，３２，７７（１９９８））が記載したような材料、試薬および手順で用いて行った。カラゲナン足蹠浮腫試験について以前に記載されたとおり、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを処置した。カラゲナン注射から３時間後、床下に配置可能な放射熱源として高輝度ランプを具備する透明床を備えた特別のプレキシグラス容器内に、ラットを入れた。最初の１２分間の後、注射した足または反対側の注射をしていない足に対する熱刺激を開始した。足を引っ込めることによって光が遮られたとき、光電池によりランプおよびタイマーが切られる。ラットが足を引っ込めるまでの時間を測定した。対照および薬物治療グループについて、足を引っ込めるまでの潜伏時間（秒）を測定し、痛覚過敏による足の引っ込めに対する抑制率を判定した。
【０７５４】
調合物
式ＩまたはＩＩの活性化合物とともに１つまたはそれ以上の非毒性で医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書中では、総称して「担体」材料と呼ぶ）および所望される場合には他の活性成分を含む種類の医薬組成物および医薬も、本発明に包含される。調製、投与および／または使用のために、ここで用いる用語「医薬組成物」は、通常の当業者には容易に理解されるように、用語「薬物」と同義であると解釈される。本活性化合物を含む組成物は、任意の適する経路によって、好ましくは、こうした経路に合わせた医薬組成物の形態で、および目的の治療に有効な用量で投与することができる。本組成物は、従来どおりの医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位の調合物で、例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸適用、吸入スプレーなどによる肺投与、または非経口投与（脈管内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸骨内投与および注入法を含む）することができる。
【０７５５】
本発明の医薬活性化合物を従来の調剤法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物をはじめとする患者に投与するための医薬品を製造することができる。
【０７５６】
経口投与のために、本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁剤または液剤の形態であることができる。この医薬組成物または医薬は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投薬単位の形態で製造する。こうした投薬単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇまたは５から１０００ｍｇの量の活性成分を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、患者の状態または他の因子に依存して幅広く変化しうるが、もう一度言うが、常用法を用いて投与することができる。
【０７５７】
投与される化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物で病状を治療するための薬剤投与計画は、被験者の年齢、体重、性別および医療状態、疾病のタイプ、この疾病の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いられる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、この薬剤投与計画は、幅広く変化し得るが、標準的な方法を用いてごく普通に決定することができる。体重ｋｇあたり、約０．０１から５００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇと約５０ｍｇ／ｋｇの間、さらに好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇと約２０ｍｇ／ｋｇの間の日用量が適切であり得る。日用量は、１日に１から４回で投与することができる。
【０７５８】
治療のために、本発明の活性化合物は、指示された投与経路に適する１つまたはそれ以上のアジュバントと通常は併用される。１用量ずつ投与される場合、本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカノール酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカリウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンならびに／またはポリビニルアルコールをはじめとする適する賦形剤と混合し、次いで、適便な投与のために錠剤またはカプセルにすることができる。こうしたカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供することができるような制御放出調合物を含むことができる。
【０７５９】
乾癬および他の皮膚の病気の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に１日２回から４回塗布すると好適であり得る。
【０７６０】
局所投与に適する調合物には、皮膚を通した浸透に適する液体または半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）、および目、耳または鼻への投与に適する滴剤が挙げられる。本発明の化合物の活性成分の適する局所用量は、１日に１から４回、好ましくは１回または２回の投与される、０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のために活性成分は、この調合物の０．００１％から１０％（重量／重量）、例えば、１重量％から２重量％を構成することができる。調合物の１０％（重量／重量）ほどもを構成することができるが、好ましくは、５％（重量／重要）以下、さらに好ましくは０．１％から１％を構成する。
【０７６１】
軟膏に調合されるとき、本活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに用いることができる。または、本活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに調合することができる。所望される場合には、クリーム基剤の水性相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコールおよびこれらの混合物を少なくとも３０％（重量／重量）含むことができる。局所調合物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物を含むことができる。こうした皮膚浸透向上剤の例としては、ＤＭＳＯおよび関連類似体が挙げられる。
【０７６２】
本発明の化合物は、経皮装置によって投与することもできる。好ましくは、経皮投与は、レザバーおよび有孔膜タイプまたは固体マトリック類、いずれかのパッチを用いて行われるであろう。いずれの場合も、活性薬剤は、レザバーまたはマイクロカプセルから、膜を通して、受容者の皮膚または粘膜と接触する活性薬剤透過性接着材に継続的に送達される。活性薬剤が、皮膚を通して吸収される場合、活性薬剤の制御された所定の流れが、受容者に施される。マイクロカプセルの場合、カプセル化剤が膜としての役割を果たすこともある。
【０７６３】
本発明の乳剤の油性相は、公知の方法で、公知の成分から構成することができる。この油性相は、乳化剤しか含まない場合もあるが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪・油両方との混合物を含む場合もある。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。乳化剤（複数を含む）は、安定剤（複数を含む）と協力して、または安定剤伴わずに、いわゆる乳化ろうを構成し、この乳化ろうは、油および脂肪と協力して、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、この乳化軟膏基剤が、クリーム調合物の油性分散相を形成する。本発明の調合物における使用に適する乳化剤および乳化安定剤としては、（単独の、もしくはろうを伴う）Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該技術分野において周知である他の材料が挙げられる。
【０７６４】
乳剤調合薬に使用される可能性が高い大部分の油への本活性化合物の溶解度は、非常に低いので、この調合に適する油または脂肪の選択は、望まれる見かけ上の特性の達成を基準にする。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れの回避に適する粘稠度を有する、べとつきのない無着色の可洗性製品でなければならない。ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖もしくは分枝鎖一塩基性もしくは二塩基性アルキルエステル、または分枝鎖エステルのブレンドを用いることができる。これらは、求められる特性に依存して、単独で使用してもよいし、または併用してもよい。または、白色軟質パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
【０７６５】
目への局所投与に適する調合物には、活性成分に適する担体、特に水性溶媒に、活性成分を溶解または懸濁させた点眼剤も含まれる。活性成分は、好ましくは、０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％（重量／重量）の濃度でこうした調合物中に存在する。
【０７６６】
非経口投与のための調合物は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の調合物での使用について言及した１つもしくはそれ以上の担体もしくは希釈剤を使用して、または他の適する分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することによって、滅菌粉末または顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または様々な緩衝液に溶解することができる。他のアジュバントおよび投与方法は、製薬分野においてよく、および広く公知である。活性成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水をはじめとする適する担体を伴う組成物として、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、補助溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）を伴う組成物として、注射により投与することもできる。
【０７６７】
滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩水などがある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的には、あらゆる無刺激性固定油を利用することができ、こうしたものには、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射用製剤に使用することができる。
【０７６８】
肺投与のための本医薬組成物は、エーロゾルの形態で投与することができ、または乾燥粉末エーロゾルを収容した吸入器を用いて投与することができる。
【０７６９】
本組成物の直腸内投与のための坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、このため直腸内で溶融して薬物を放出するカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの１つまたはそれ以上の適する非刺激性賦形剤と医薬活性成分（式Ｉの化合物を含む。一般に、「薬」とも呼ばれる）を混合することによって、調製することができる。
【０７７０】
本医薬組成物は、滅菌などの従来どおりの製薬操作に付すことができ、および／または保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの通常のアジュバントを含有することができる。錠剤およびピルには、腸溶コーチングをさらに施すことができる。こうした組成物は、湿潤剤、甘味料、着香剤および香料などのアジュバントも含むことができる。
【０７７１】
上の記載は、単に本発明の実例となるものであって、開示した化合物に本発明を限定するためのものではない。当業者に明らかである変型および変更は、添付のクレームにおいて定義されている本発明の範囲および性質に包含されるものと解釈する。
【０７７２】
上の説明から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に把握することができ、また、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な使用法および条件に合うように本発明を様々に変更および変形することができる。
【０７７３】
言及したすべての参考文献、特許、出願および刊行物は、あたかも本明細書に記載されているかのごとく、これら全文、本明細書に参照により組み込まれている。
【国際調査報告】
2008507539.tif 000129
2008507539.tif 000130
2008507539.tif 000131
2008507539.tif 000132
2008507539.tif 000133