(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩を提供する。また本発明は、一種以上の式（Ｉ）の化合物またはそれらの中間体と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物も提供する。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含んでなるＮＯ放出プロドラッグ、ダブルプロドラッグおよび相互プロドラッグを含むプロドラッグの調製法および使用法をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008510795.tif 000124
（式中、
ａは０〜２であり；
Ｂは、独立して、結合、（ＣＨ２）ｂ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２またはＳ−Ｓ＝ＮＨを表し；
ｂは１〜６であり；ｃは１〜１０００であり；
ＡおよびＡ１は、独立して、結合、（ＣＨ２）ｄ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンを表し；
ｄは１〜８であり；
Ｄ１は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ１、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１、−ＳＯ２ＮＨＲ１、−ＯＳＯ２ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１および−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＮＨＲ１よりなる群から選択される１個以上の官能基を含んでなる治療薬を表し；
Ｄ２は、独立して、Ｄ１、ペプチド、タンパク質、単クローン抗体、ビタミン、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＯＮＯエートまたはいずれかの他の一酸化窒素−放出基もしくは分子、１個以上の水溶性官能基を含んでなる基もしくは分子、ポリマーまたはアミノ酸を表し；
Ｅは、独立して、ＣＨ２または結合を表し；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、Ｌ、または：
【化２】
2008510795.tif 000125
よりなる群から選択される結合を表し、
Ｌは、Ｒ１２、または独立して：
【化３】
2008510795.tif 000126
よりなる群から選択されるいずれかの方向で結合している基であり、
Ｘは、独立して、結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表し；
Ｙは、独立して、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｐ（＝Ｏ）ＸＲ１または（ＣＨ２）ｄを表し；ｄは定義された通りであり；
Ｚは、独立して、結合または（ＣＨ２）ｊを表し；ｊは１〜４であり；
Ｒ１は、独立して、結合、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）アリール、アラルキルまたはＭｅ＋を表し；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＨ２またはＮＨＡｃを表し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＯ２Ｒ５またはＣＨ２ＣＯ２Ｒ５を表し；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＯＭｅ＋または：
【化４】
2008510795.tif 000127
よりなる群から選択される基を表し；
Ｍは、独立して、Ｎａ、Ｋまたは薬剤的に容認できる金属イオンを表し；
ｅ＝１〜３であり；
Ｒ５は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｍｅ＋、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換（Ｃ５〜Ｃ１４）アリール、ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ１４）アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｆＣＨＲ９ＣＯ２Ｒ５、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、
【化５】
2008510795.tif 000128
を表し、
Ｘ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ５を表し；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｎａ＋、Ｋ＋、いずれかの他の薬剤的に容認できる金属イオン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを表し；
Ｒ７は、各出現において、独立して、同一または異なるＲ５を表し；
Ｒ８は、独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏを表し；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアミノ酸を表し；
ｆは０〜６であり；
ｇは０〜１であり；
ｈは１〜２０００であり；
ｉは１〜４であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは：
【化６】
2008510795.tif 000129
よりなる群から選択される基を表すが、ただし、Ｒ１０が上記基から選択される場合、Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを表し、そしてＲ１１が上記基から選択される場合、Ｒ１０はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを表し；
Ｒ１２は独立して：
【化７】
2008510795.tif 000130
よりなる群から選択される基を表し、
Ｘ３は独立して、ＯまたはＮＲ７である）
の化合物またはその薬剤的に容認できる塩。
【請求項２】
ａが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄ２が、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、カルボキシル、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、Ｎ−アシルスルホンアミド、Ｎ−アシルスルファメート、Ｎ−アシルカルバメート、Ｎ−アシルカルバメート金属塩およびアミノ酸よりなる群から選択される１個以上の水溶性官能基を含んでなる基または分子であって、水溶性プロドラッグを形成する請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄ２が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チオシンおよびバリンよりなるアミノ酸の群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄ２がポリマーである請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ポリマーが、デキストラン、変性デキストラン、アラビノガラクタン、ポリアミノ酸およびポリエチレングリコールよりなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ポリマーが、ポリ（ｌ−グルタミン酸）、ポリ（ｄ−グルタミン酸）、ポリ（ｄｌ−グルタミン酸）、ポリ（ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（ｄ−アスパラギン酸）、ポリ（ｄｌ−アスパラギン酸）、ポリアミノ酸とポリエチレングリコールとのコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリアクリル酸、ポリ（２−ヒドロキシエチル１−グルタミン）、デキストランアルデヒド、カルボキシメチルデキストラン、アラビノガラクタンアルデヒド、カルボキシメチルアラビノガラクタンおよびヒアルロン酸よりなる群から選択されるポリアミノ酸である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ポリマーが約５０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
ポリマーが約１０，０００〜約５０，０００ダルトンの分子量を有する請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄ２がジペプチドである請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄ２が、ビタミンＡ、ビタミンＣ、チアミン、葉酸、ビオチン、イノシトール、ニコチン酸、ニコチンアミド、リボフラビン、ピリドキシン、ピリドキサル５−ホスフェート、エルゴステロール、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＤ４、ビタミンＥ、メナドキシム、メナジオールおよびビタミンＫ５よりなる群から選択されるビタミンである請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ２がＯであり；ＡおよびＡ１が、独立して、（ＣＨ２）ｄ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり；ｄが１〜４であり；ＢがＳ−Ｓ、Ｓ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２またはＳ−Ｓ＝ＮＨであり；Ｄ２がＮＯ、ＮＯ２または：
【化８】
2008510795.tif 000131
よりなる群から選択されるＮＯＮＯエートである請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ２がＯであり；ＡおよびＡ１がＣＨ２であり；ＥがＣＨ２であり；Ｂが結合または（ＣＨ２）ｂであり；ｂが１〜６であり；ａが０であり；Ｄ２がＮＯ２であり、そしてＬ１が、
【化９】
2008510795.tif 000132
から選択され、
式中、
ＸがＯ、ＳまたはＮＲ１であり；そして
ＹおよびＺが定義された通りである請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
【化１０−１】
2008510795.tif 000133
【化１０−２】
2008510795.tif 000134
【化１０−３】
2008510795.tif 000135
【化１０−４】
2008510795.tif 000136
【化１０−５】
2008510795.tif 000137
【化１０−６】
2008510795.tif 000138
【化１０−７】
2008510795.tif 000139
【化１０−８】
2008510795.tif 000140
【化１０−９】
2008510795.tif 000141
よりなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項２に記載の化合物またはその薬剤塩の治療有効量と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項１４に記載の化合物またはその薬剤塩の治療有効量と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物。
【請求項１７】
Ｄ１およびＤ２が、メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）、ＩＤｄｂ、プルース・サイエンスズ・インテグリティ（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ’ｓ  Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）（登録商標）、プルース・サイエンス・ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ）（商標）およびエンセンブル（Ｔｈｅ  Ｅｎｓｅｍｂｌｅ）（登録商標）を含んでなる薬剤データベースに編集された既知および治験のアミノ、ヒドロキシル、カルボキシルおよびケト含有薬剤を表す請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
パクリタキセルおよびドキソルビシン；パクリタキセルおよびマイトマイシンＣ；パクリタキセルおよび９−アミノカンプトセシン；３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン（３−ＡＰ）、３−アミノピリジン−４−メチル−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン（３−ＡＭＰ）およびパクリタキセル、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ；ＣＣ−１０６５およびパクリタキセル、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ；トランス−レスベラトロル［（Ｅ）−３，４’，５−トリヒドロキシスチルベン］およびパクリタキセル、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ；レチノイン酸および酪酸；パクリタキセルおよびカプトプリル；ドキソルビシンおよびビオチン；５−フルオロウラシルおよびシタラビン；エダトレキサートおよびパクリタキセル；セファロスポラン酸およびパクリタキセル；セファロスポリンおよびパクリタキセル；パクリタキセルおよびゲムシタビン；レボドパおよびカルビドーパ；アモキシシリンおよびクラブラン酸；アンピシリンおよびクラブラン酸；アモキシシリンおよびペンシリン酸スルホン；アンピシリンおよびペンシリン酸スルホン；オリバン酸および３−置換Ｚ−２−アシルアミノプロピオン酸；リフィブロルおよびロバスタチン／プラバスタチン／フルバスタチン／アトルバスタチン／シンバスタチン；エゼチミブおよびロバスタチン／プラバスタチン／フルバスタチン／アトルバスタチン／シンバスタチン；アムロジピンおよびロバスタチン／プラバスタチン／フルバスタチン／アトルバスタチン／シンバスタチン；メトホルミンおよびナテグリニド／グリピジド／グリベンクラミド（グリブリド）；メトホルミンおよびロバスタチン／プラバスタチン／フルバスタチン／アトルバスタチン／シンバスタチン；プソイドエフェドリンおよびフェキソフェナジン／セチリジン／デスロラタジン／エピナスチン；サルブタモールおよび臭化イプラトロピウム；モメタソンおよびフォルモテロール／サルメテロール；フルチカソンおよびフォルモテロール／サルメテロール；ブデソニドおよびフォルモテロール／サルメテロール；デクロフェナクおよびミソプロストール；デクロフェナクおよびオメプラゾール／ランソプラゾール／ラベプラゾール／レミノプラゾール／パントプラゾール；ナプロキセンおよびプロフェナゾン；アセトアミノフェンおよびクロルゾキサゾン／メタキサロン／メフェノキサロン；ジドブジンおよびラミブジン；ジドブジンのトリプルプロドラッグ；ラミブジンおよびアバカビル（ジアゲン）；ロピナビルおよびリトナビル；ラミブジンおよびアデホビル／ジピボキシル；アンプレナビルおよびジドブジン；ネルフィナビルおよびジドブジン／ラミブジン；スタブジンおよびジドブジン／ラミブジン；ジデオキシイノシンおよびジドブジン／ラミブジン；エントリシタビンおよびペンシクロビル／ファンシクロビル；アシクロビルおよびデオキシコレート／ケノデオキシコレートおよびウルソデオキシコレート；トリプルおよびジドブジン；ならびにラミブジンおよびエファビレンツ；から選択される薬剤の組み合わせの治療有効量を含んでなる請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
二種以上の薬剤、薬剤とそのプロドラッグ、薬剤と異なるプロドラッグ、二種の異なるプロドラッグ、薬剤と相互プロドラッグ、相互プロドラッグとその薬剤または相互プロドラッグおよびその成分薬剤の一種を含んでなる請求項１５に記載の治療有効量の薬剤組成物。
【請求項２０】
Ｄ１およびＤ２が、鎮静剤、催眠剤、抗うつ剤、抗精神病剤および抗躁剤、鎮痛剤、解熱剤、抗偏頭痛剤、抗痙攣剤、パーキンソン症および運動障害に使用される薬剤、痴呆のための薬剤、アンチエムティクス、めまいのための薬剤、ＣＮＳ興奮活性剤；抗感染性の目の製剤；抗炎症剤；抗アレルギー性製剤、抗グルコマ剤；眼疾の治療のための製剤；耳の、鼻のおよび口腔咽頭の薬剤、不整脈治療剤、降圧剤、アルファ／ベータ−遮断剤、チャネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、利尿剤、抗狭心剤、ニトレート、カルシウムチャネル遮断剤、心不全およびショックのための薬剤、血管拡張剤、凝固剤、抗凝固剤、血栓溶解剤、抗血小板薬剤、呼吸刺激剤、鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、充血緩和剤、抗ヒスタミン剤、抗喘息剤；抗潰瘍、抗分泌剤、Ｈ２受容体拮抗剤、プロトンポンプＩ阻害剤、プロスタグランジン類似体、制酸剤、鎮痙剤、腸運動調節剤、抗下痢剤、抗運動剤、抗微生物剤、胆嚢において作用する薬剤、尿路消毒剤、利尿剤、尿路鎮痛剤、鎮痙剤、尿道および膣において作用する消毒剤、子宮において作用する薬剤、前立腺肥大のための薬剤、アルファ遮断剤、抗アンドロゲン、勃起障害のための薬剤、殺精子剤、非ホルモン性避妊剤、緩和剤、角膜溶解剤、局所消毒剤、局所抗菌剤、局所殺寄生虫剤、局所ステロイド、尋常性座瘡のための局所薬剤、乾癬のための薬剤、色素異常症のための薬剤および抗脂漏剤、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害剤、抗関節炎剤、免疫抑制剤、局所鎮痛剤、筋弛緩剤、神経筋薬剤、ペニシリン抗生物質、セファロスポリン抗生物質、キノロン、フルオロキノロン抗生物質、マクロライド抗生物質、クロラムフェニコール、テトラシリン抗生物質、スルホンアミド、抗嫌気剤、メトロニダゾール、抗結核剤、抗らい病剤、抗菌剤、抗原生動物剤、駆虫剤、抗寄生虫剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、同化剤、アンドロゲン性ステロイド、コルチコステロイド、エストロゲン、プロゲストーゲンおよびホルモン性避妊剤、妊娠促進剤、栄養ホルモンおよび関連薬剤、甲状腺および抗甲状腺剤、抗糖尿病および高血糖剤、ビタミン、アミノ酸、抗肥満剤、抗脂血剤、フィブリン酸誘導体、スタチン、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸基、通風のために使用される薬剤、骨代謝に影響する薬剤、ビスホスホネート、抗癌剤、アルキル化剤、細胞傷害抗生物質、抗代謝剤、シタルビン、フルダビン、５−フルオロウラシル、メルカプトプリン、チオグアニン、ビンカアルカロイド、エトポシド、タキサン、トポイソメラーゼ１阻害剤、細胞傷害免疫抑制剤、免疫活性化剤、細胞保護剤、アミホスチン、エストロゲン、プロゲストーゲン、ホルモン拮抗剤、抗悪性腫瘍剤、抗アレルギー剤、非鎮静抗ヒスタミン剤、セチリジン、デスロラタジン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、鎮静ヒスタミン、ヒスタミン受容体遮断剤、局部麻酔剤、静脈麻酔剤、吸入麻酔剤および筋弛緩剤よりなる群から選択される治療薬である請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｄ１およびＤ２が同一または異なる治療薬剤の種類からのものであり、かつ同一または異なる作用機構を示すか、同一または異なる生物学的標的において作用するか、あるいは同一または異なる病状下で作用する請求項２に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１５に記載の組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、治療を必要とする哺乳類またはヒトの治療法。
【請求項２３】
請求項１６に記載の組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、治療を必要とする哺乳類またはヒトの治療法。
【請求項２４】
成分薬剤または一酸化窒素の長期にわたる徐放性かつ選択的放出が有利である疾病の予防または治療のための請求項２に記載の化合物の使用法。
【請求項２５】
中枢神経系、目、耳、鼻および口腔咽頭、心血管系、呼吸器系、消化管系、尿生殖器系、皮膚、筋骨格系、内分泌系、新陳代謝の疾病および腫瘍性障害、感染症、アレルギーおよび免疫疾患の予防または治療のため、ならびに麻酔、鎮痛および外科的必要性のために必要とする患者における請求項２に記載の化合物の使用法。
【請求項２６】
請求項１５に記載の組成物の二種以上の治療有効量を投与することを含んでなる、治療を必要とする哺乳類またはヒトの治療法であって、組み合わせの治療を必要とする患者を治療する組み合わせで組成物が使用される方法。
【請求項２７】
成分薬剤および／または一酸化窒素の長期にわたる徐放性かつ選択的放出が有利である疾病の予防および／または治療のための請求項１５に記載の組成物の使用法。
【請求項２８】
【化１１−１】
2008510795.tif 000142
【化１１−２】
2008510795.tif 000143
から選択される請求項１の化合物の調製において得られる新規中間体。
【請求項２９】
式Ｉの化合物またはその薬剤的に容認できる塩の調製における請求項２６に記載の新規中間体の使用。
【請求項３０】
方法１：Ａ）適切なヒドロキシル保護基によるビス−（２−ヒドロキシエチル）ジスルフィド（ＳＬ−１）の単一保護によって、相当する単一保護された中間体ＬＩ−１ｘを得て、
Ｂ）ホスゲンまたはその同等体による処理によって、工程Ａで得られたＬＩ−１ｘを活性化ホルミル中間体ＬＩ−１ｘｙへと変換し、
Ｃ）工程Ｂで得られたＬＩ−１ｘｙを適切なアミノ−またはヒドロキシル含有薬剤（Ｄ１）と反応させることによって、式（Ｉ）の相当する化合物を得る；
方法２：Ａ）既知の方法によって、カルボキシル含有薬剤（Ｄ１）を活性化アシルハライドまたはイミダゾリドまたはイソシアネートへと変換し、
Ｂ）工程Ａで得られた中間体をリンカー中間体ＬＩ−１ｘと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る；
方法３：選択的に保護され、活性化された薬剤と、適切な溶媒中の２−（（２−ヒドロキシエチル）ジチオ）エチルニトレート（ＬＩ−２ｂ）の溶液とを適切なカップリング剤の存在下で混合し、Ｄ２がＮＯ２である式Ｉの化合物およびその薬剤的に容認できる塩を得る；
方法４：ホスゲンまたはその同等体試薬を使用することによって、２−（（２−ヒドロキシエチル）ジチオ）エチルニトレート（ＬＩ−２ｂ）をそのホルミルハライドまたはイミダゾリド（ＬＩ−４ｘ）へと変換し、そして得られた反応性中間体と適切なアミノ−またはヒドロキシ−含有薬剤とを適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で混合／反応させ、Ｄ２がＮＯ２である式Ｉの化合物およびその薬剤的に容認できる塩を得る；
方法５：適切に保護および活性化された薬剤と、適切な溶媒中の２−（（２−アミノエチル）ジチオ）エチルニトレート（ＬＩ−５）の溶液とを適切なカップリング剤および／または塩基の存在下で混合／反応させ、Ｄ２がＮＯ２である式Ｉの化合物およびその薬剤的に容認できる塩を得る；
方法６：Ａ）適切なヒドロキシル保護基によるビス−（２−ヒドロキシエチル）ジスルフィド（ＳＬ−１）の単一保護によって、相当する単一保護された中間体ＬＩ−１ｘを得て、
Ｂ）ホルミルリンカー中間体ＬＩ−１ｘｙと、アミノまたはヒドロキシル含有薬剤（Ｄ１）とを反応させ、リンカー上に遊離ヒドロキシル基を含む式Ｉのプロドラッグを得て、
Ｃ）工程Ｂで得られた中間体を活性化ホルミルハライドまたはイミダゾリド誘導体へと変換し、
Ｄ）工程Ｃで得られた中間体を薬剤Ｄ２と反応させて、式Ｉの相互プロドラッグを得る
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬剤的に容認できる塩の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年８月２６日出願の米国特許仮出願第６０／６０４，６３２号および２００５年７月１日出願のインド国特許仮出願第７７９／ＭＵＭ／２００５号からの優先権を主張し、かつこれらは全体的に本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、バイオ不安定性リンカーおよび連鎖を含有するＮＯ放出プロドラッグ、コドラッグ、ダブルプロドラッグおよび相互プロドラッグを含むプロドラッグの組成物、それらの調製方法、ならびにそれらを含有する薬剤組成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロドラッグは、それ自体は不活性な誘導体へと化学的に転換されて、化学的または酵素的攻撃によって作用部位に到達する前または後に体内で親薬剤へと変換される活性薬剤である。活性薬剤を不活性型へと変換するプロセスは、ドラッグラテンティエーション（ｄｒｕｇ  ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）と呼ばれる。プロドラッグは、担体連結プロドラッグおよびバイオ前駆体であり得る。担体連結プロドラッグは、輸送部分を有する活性分子の一時連鎖から得られる。かかるプロドラッグは親活性薬剤と比較して活性が低いか、または不活性である。輸送部分は、その非毒性、および効率的な動力学による活性成分の放出を確実にする能力のため選択される。それに対して、バイオ前駆体は、代謝産物として活性成分を放出する代謝酵素の基質であり得る新たな分子の発生による活性成分自体の分子変性から得られる。
【０００４】
薬剤動態学を変更するため、安定性および溶解性を改善するため、毒性を減少するため、特異性を増加するため、そして薬剤の薬理的効果の期間を増加するためにプロドラッグを調製する。薬剤動態学を変更することによって、薬剤の吸収、分布、生体内変換および排出の増加によって薬剤の生物学的利用能が増加する。限定的な腸吸収、分布、迅速な新陳代謝および毒性が、開発間の薬剤候補の失敗の原因のいくつかである。従って、予知可能または実証される薬剤動態学的な欠点の回避は薬剤の調査において非常に重要であると考えられる。従って、薬剤の調査においてもプロドラッグは重要な役割を果たす。
【０００５】
プロドラッグの設計において、以下の要因を考慮することが重要である：ａ）担体と薬剤との間の連鎖が通常、共有結合である、ｂ）プロドラッグが不活性であるか、または活性成分よりも活性が低い、ｃ）プロドラッグ合成が高価ではない、ｄ）プロドラッグが薬剤の可逆性またはバイオ可逆性誘導体でなければならない、そしてｅ）担体部分が放出時に非毒性かつ不活性でなければならない。
【０００６】
プロドラッグは通常、ａ）活性薬剤のエステル、ヘミエステル、炭酸エステル、硝酸エステル、アミド、ヒドロキサム酸、カルバメート、イミン、マンニッヒ塩基およびエナミンの形成、アゾ、グリコシド、ペプチドおよびエーテル官能基による薬剤の官能化、ｃ）薬剤のポリマー、塩、錯体、リンアミド、アセタール、ヘミアセタールおよびケタール型の使用によって調製される。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００７】
内皮由来一酸化窒素（ＮＯ）の発見および特徴付けは、１９９８年のノーベル医学生理学賞の対象であった。ＮＯは、重要な生物学的役割を有する主要な信号分子である。例えば、非特許文献２を参照のこと。ＮＯの主要な生物学的機能としては、血圧の制御、筋緊張の平滑化、血小板粘着および凝固の抑制、腫瘍細胞および細胞内病原体の破壊時の免疫系の補助、ならびに神経細胞シナプス伝達における関与が挙げられる。例えば、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７を参照のこと。内因的にＮＯは、一酸化窒素シンターゼの触媒作用によってアルギニンから製造される。例えば非特許文献８および非特許文献９を参照のこと。
【０００８】
ＮＯは遊離ラジカルであるが、同様に遊離ラジカルの掃去剤である。ＮＯは迅速に、広範に発生したスーパーオキサイド（Ｏ２−）のような反応性酸素種（ＲＯＳ）と反応し、悪性のパーオキシナイトライト（ＯＮＯＯ−）分子を発生する。これは、糖尿病、心臓病、アルツハイマー病および多発性硬化症のような多くのヒトの疾病に関与する。この背景において、ＮＯはしばしば病原体として考えられる。しかしながら、ＮＯの化学は、反応性酸素種（ＲＯＳ）および反応性窒素酸化物種（ＲＮＯＳ）によって仲介される傷害の鎮静において著しく重要な要因でもあり得る。ＮＯと酸化、ニトロソ化およびニトロ化反応との間には関係がある。多くの要因が、ＮＯがこれらの化学を促進するか、減少するか、または相互連絡するかを決定する。例えば、非特許文献１０を参照のこと。
【０００９】
従って、他の遊離ラジカルを掃去する能力を有すると共に、遊離ラジカルであることによって、ＮＯは中心的な調節位置に配置される。これらの病態生理学的なプロセスに対する見識および信号は、治療法の発展に非常に関連する。
【００１０】
ＮＯ不足はいくつかの病害状態の起源および発展に関係する。心血管問題を有する患者において、過酸化物の産出は増加し、そしてＮＯ合成のレベルまたは位置は破壊され、従って、血管の血管収縮の結果として細胞機能障害が生じ、それは長びけば、細胞障害または死へと導き得る。血管内皮細胞中のＮＯとスーパーオキサイドとの間の正常バランスを維持するように作用する薬剤は、これに関して特に有用であることが実証される。例えば非特許文献１１を参照のこと。
【００１１】
生理活性またはＮＯの産出を向上する栄養学的および薬理学的治療は、内皮依存な血管拡張を改善し、病状を低下し、そしてアテローム性動脈硬化症の進行を遅くさせることが示された。ＮＯ変調に関するいくつかの戦略には、抗炎症、性機能不全および心血管の兆候が包含される。新たに開発された薬剤を除き、いくつかの一般的に使用される心血管の薬剤は、少なくとも部分的にＮＯ経路を変調することによるそれらの有利な作用を出す。ＮＯを放出する薬理学的化合物は、心血管生理学および治療学においてＮＯの中心的な役割を評価するための有用なツールであった。
【００１２】
ＮＯ供与体：
ＮＯ供与体として作用し、溶液中でＮＯを放出する、広範囲の構造的に類似しない有機化合物がある。亜硝酸イソアミル、ニトログリセリン（ＧＴＮ）およびナトリウムニトロプルシドのようないくつかのＮＯ供与体は、それらの生化学的機能が解明される以前から心血管薬剤において使用されている。これらの薬剤の一般的な作用様式はＮＯの放出であり、これはグアニル酸シクラーゼの活性化とその後のｃＧＭＰの形成によって平滑筋の弛緩を引き起こす。ＮＯ放出に関して非酵素的経路に対する酵素的経路の相対的重要性、実際のＮＯ発生酵素の同一性、および競争する代謝現象の存在が異なるＮＯ供与体種類の追加的な重要決定要因である。ＮＯを放出する薬理学的化合物は二種の広範囲の種類の化合物：ＮＯまたは一種のその酸化還元同属種を自発的に放出するもの、およびＮＯを発生する酵素的新陳代謝を必要とするものから構成される。例えば非特許文献１２を参照のこと。
【００１３】
ニトログリセリン／グリセリントリニトレート（ＧＴＮ）およびニトロ血管拡張剤またはＮＯ供与体と呼ばれる化合物は、しばしば虚血性心臓病の治療において使用される。これらの薬剤の一般的な作用様式はＮＯの放出であり、これはグアニル酸シクラーゼの活性化とその後のｃＧＭＰの形成によって平滑筋の弛緩を引き起こす。しかしながら、特に急性心筋梗塞の場合のニトレート治療に対する耐性の初期発生は、ＧＴＮおよびいくつかの他の利用可能な有機ニトレートについての臨床上の著しい欠点である。これは臨床上の著しい問題であり、そしてニトレート耐性の問題を引き起こさない新規のニトレートをベースとする抗狭心症剤の必要性が存在する。
【００１４】
現存する薬剤分子にアルキルまたはアラルキルモノニトレートが共有結合した有機ニトレートの多くの新たな例がある。抗炎症、抗アレルギー症、抗生、抗癌、抗糖尿病、抗ウイルス、抗高血圧、抗狭心症、抗痙攣、鎮痛、抗喘息、抗うつ、下痢止め、消毒、抗偏頭痛、抗精神病、解熱、抗潰瘍、抗血栓等のような多くの治療領域からの現存する薬剤は製造され、評価された。ニコックス（Ｎｉｃｏｘ）の特許のいくつかには、ＮＳＡＩＤのニトロオキシ誘導体（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５）、アスピリン（特許文献６、特許文献７および特許文献８）、パラセタモール（特許文献９および特許文献１０）、抗てんかん剤（特許文献１１および特許文献１２）、ＣＯＸ−２阻害剤（特許文献１３および特許文献１４）、スタチン（特許文献１５）、ＡＣＥ阻害剤（特許文献１６および特許文献１７）、ならびに酸化ストレスおよび内皮障害から生じる病状の治療のために使用される既知の薬剤（特許文献１８）の合成および評価が挙げられる。
【００１５】
これらの硝酸エステルのほどんどは、最初の薬剤と比較した時に優れた、または等しい有効性を有することが示されたのみではなく、副作用が大幅に減少することも示した。実際に、減少された毒性と組み合わせて、それらの優れた有効性のため、かかる硝酸エステル含有薬剤複合体のいくつかは、臨床試験の様々な段階を首尾よく通過する。臨床試験にある薬剤のニコックス（Ｎｉｃｏｘ）のニトロオキシ誘導体いくつかとしては、ＮＣＸ４０１６（第二相、末梢血管疾患）、ＮＣＸ７０１（第二相、急性痛）、ＨＣＴ１０２６（第一相、アルツハイマー病）、ＨＣＴ３０１２（第二相、骨関節炎）、ＮＣＸ２８５（ＩＮＤ、骨関節炎）、ＮＣＸ１０２２（第二相、完了、皮膚炎）、ＮＣＸ１０２０（第一相、喘息／ＣＯＰＤ）、ＮＣＸ１０００（第一相、門脈圧亢進）およびＮＣＸ１５１０（第二相、アレルギー性鼻炎）が挙げられる。
【００１６】
特許文献１９および特許文献２０は、いくつかのジスルフィドを含有するプロドラッグ／葉酸塩薬剤複合体を開示する。特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３および特許文献２４は、「ＳＳ−ニトレート」と呼ばれるスルファヒドリルまたはジスルフィド基を含有する有機分子のいくつかのニトロオキシ誘導体を報告する。これらの参照文献は本明細書に援用される。
【００１７】
特許文献２１からの代表例は優れた血管弛緩薬活性を示し、そして生体内耐性の誘導に関して使用される同一実験条件下で、それらの化合物のｃＧＭＰ増加効果に対して耐性は観察されなかった。特許文献２４は、チオエステル結合を介してベータ−メルカプトニトレートに抗炎症薬が共有結合している薬剤複合体を報告する。ＧＴＮからのＮＯ放出に関して提案された生体内変換経路は、主にヘム依存またはスルファヒドリル依存である。例えば、非特許文献１３およびその引用文献、ならびに非特許文献１４を参照のこと。これらの参照文献は本明細書に援用される。
【００１８】
相互プロドラッグは、通常、相乗的な互いに結合された二種の薬剤の独特分子における会合であり、一種の薬剤は他方に対して担体であり、逆も同様である。また本発明の実施形態は、新規バイオ開裂性リンカーを利用する組み合わせ治療において現在使用されている／使用の可能性がある二種または三種の治療薬のプロドラッグである相互プロドラッグ、同一のリンカー技術を使用する不溶解性／わずかに溶解性の治療薬の水溶性プロドラッグ、ならびにわずかに溶解性の治療薬の水溶性ダブルおよびトリプルプロドラッグ、あるいは同一リンカー技術を使用してＮＯ放出剤に連結されたいずれかのプロドラッグを提供する。
【００１９】
【特許文献１】国際公開第９４１２４６３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２３０８６７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２９２０７２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３１３４９９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３８４５５０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９７１６４０５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００４４７０５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１０４０８２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０１１２５８４号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０２３０８６６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０３００６４２号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０３００６４３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０４００７８１号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０４００３００号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０４１０５７５４号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０４１１０４３２号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０４１０６３００号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第００６１５３７号パンフレット
【特許文献１９】米国特許第５７６７１３４号明細書
【特許文献２０】米国特許第２００５０００２９４２Ａ１号
【特許文献２１】国際公開第９８４２６６１号パンフレット
【特許文献２２】米国特許第５８０７８４７号明細書
【特許文献２３】国際公開第００５４７５６号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第０１４９２７５号パンフレット
【非特許文献１】アンドルース  コロルコバス（Ａｎｄｒｅｊｕｓ  Ｋｏｒｏｌｋｏｖａｓ）著、「Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第９７〜１１８頁
【非特許文献２】ケーウィン，Ｊｒ．，Ｊ．Ｆ．（Ｋｅｒｗｉｎ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｆ．）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、３８、４３４３およびウィリアムス，Ｒ．Ｊ．Ｐ．（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｊ．Ｐ．）、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．、１９９６、７７
【非特許文献３】モンカダ，Ｓ．（Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．）ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、１９９１、４３、１０９
【非特許文献４】ブレッド，Ｄ．Ｓ．（Ｂｒｅｄｔ，Ｄ．Ｓ．）ら、Ａｎｕｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９４、６３、１７５
【非特許文献５】シュミット，Ｈ．Ｈ．Ｗ．（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｈ．Ｈ．Ｗ．）ら、Ｃｅｌｌ、１９９４、７８、９１９
【非特許文献６】フェルドマン，Ｐ．Ｌ．（Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｐ．Ｌ．）ら、Ｃｈｅｍ．  ａｎｄ  Ｅｎｇ．  Ｎｅｗｓ．、１９９３、７１（第２０号、１２月発行）、２６
【非特許文献７】ウィルソン  Ｅ．Ｋ．（Ｗｉｌｓｏｎｍ  Ｅ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍ．  ａｎｄ  Ｅｎｇ．  Ｎｅｗｓ．、２００４（第８号、３月発行）、３９
【非特許文献８】ネイサン，Ｃ．（Ｎａｔｈａｎ，Ｃ．）ら、セル、１９９４、７８、９１５
【非特許文献９】マルレッタ，Ｍ．Ａ．（Ｍａｒｌｅｔｔａ，Ｍ．Ａ．）、セル、１９９４、７８、９２７
【非特許文献１０】エスパイ（Ｅｓｐａｙ）ら、「Ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｐｌａｙ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＮＯ，ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ，ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｏｘｉｄｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ」、Ａｎｎ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２００２、９６２、１９５
【非特許文献１１】ストークス，Ｋ．（Ｓｔｏｋｅｓ，Ｋ．）ら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．、２００２、３３、１０２６−１０３６
【非特許文献１２】イグナロ，Ｌ．Ｊ．（Ｉｇｎａｒｒｏ，Ｌ．Ｊ．）ら、「ｎｉｔｒｉｃ  ｍｏｎｏｘｉｄｅ  ｄｏｎｏｒｓ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎｉｔｒｉｃ  ｍｏｎｏｘｉｄｅ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ」、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、２００２、９０、２１−２８
【非特許文献１３】サッチャー，Ｇ．Ｒ．Ｊ．（Ｔｈａｔｃｈｅｒ，Ｇ．Ｒ．Ｊ．）ら、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．、１９９８、２７、３３１
【非特許文献１４】ベネット，ＢＭ．（Ｂｅｎｎｅｔｔ，ＢＭ．）ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｓｃｉ．、１９９４、１５、２４５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）
【００２１】
【化１】
2008510795.tif 000002
式（Ｉ）
（式中、
ａは０〜２であり；
Ｂは、独立して、結合、（ＣＨ２）ｂ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２またはＳ−Ｓ＝ＮＨを表し；
ｂは１〜６であり；ｃは１〜１０００であり；
ＡおよびＡ１は、独立して、結合、（ＣＨ２）ｄ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンを表し；
ｄは１〜８であり；
Ｄ１は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ１、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１、−ＳＯ２ＮＨＲ１、−ＯＳＯ２ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１および−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＮＨＲ１よりなる群から選択される１個以上の官能基を含んでなる治療薬を表し；
Ｄ２は、独立して、Ｄ１、ペプチド、タンパク質、単クローン抗体、ビタミン、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＯＮＯエートを含んでなる連鎖性一酸化窒素−放出基、１個以上の水溶性官能基を含んでなる基、またはポリマーを表し；
Ｅは、独立して、ＣＨ２または結合を表し；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、Ｌ、または：
【００２２】
【化２】
2008510795.tif 000003
【００２３】
よりなる群から選択される結合を表し、
Ｌは、Ｒ１２、または独立して：
【００２４】
【化３】
2008510795.tif 000004
【００２５】
よりなる群から選択されるいずれかの方向で結合している基であり、
Ｘは、独立して、結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表し；
Ｙは、独立して、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｐ（＝Ｏ）ＸＲ１または（ＣＨ２）ｄを表し；
Ｚは、独立して、結合または（ＣＨ２）ｊを表し；ｊは１〜４であり；
Ｒ１は、独立して、結合、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）アリール、アラルキルまたはＭｅ＋を表し；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＨ２またはＮＨＡｃを表し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＯ２Ｒ５またはＣＨ２ＣＯ２Ｒ５を表し；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＯＭｅ＋または：
【００２６】
【化４】
2008510795.tif 000005
【００２７】
よりなる群から選択される基を表し；
Ｍは、独立して、Ｎａ、Ｋまたは薬剤的に容認できる金属イオンを表し；
ｅ＝１〜３であり；
Ｒ５は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｍｅ＋、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換（Ｃ５〜Ｃ１４）アリール、ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ１４）アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｆＣＨＲ９ＣＯ２Ｒ５、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、
【００２８】
【化５】
2008510795.tif 000006
を表し、
Ｘ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ５を表し；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｎａ＋、Ｋ＋、いずれかの他の薬剤的に容認できる金属イオン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを表し；
Ｒ７は、各出現において独立して、同一または異なるＲ５を表し；
Ｒ８は、独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏを表し；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアミノ酸を表し；
ｆは０〜６であり；
ｇは０〜１であり；
ｈは１〜２０００であり；
ｉは１〜４であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは：
【００２９】
【化６】
2008510795.tif 000007
【００３０】
よりなる群から選択される基を表すが、ただし、Ｒ１０が上記基から選択される場合、Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを表し、そしてＲ１１が上記基から選択される場合、Ｒ１０はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを表し；
Ｒ１２は独立して：
【００３１】
【化７】
2008510795.tif 000008
よりなる群から選択される基を表し、
Ｘ３は独立して、ＯまたはＮＲ７である）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩に関する。
【００３２】
本発明のもう１つの実施形態は、一種以上の式Ｉの化合物またはその中間体と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物である。さらなる実施形態としては、式Ｉの化合物を含んでなるＮＯ放出プロドラッグ、ダブルプロドラッグおよび相互プロドラッグを含むプロドラッグの調製方法および使用方法が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明は、プロドラッグ、ＮＯ放出プロドラッグ、相互プロドラッグ、ダブルプロドラッグおよびコドラッグの組成物、調製法および使用法を特徴とする。
【００３４】
本発明の化合物は、既知の治療薬または可能性のある治療薬が新規バイオ開裂性リンカーに共有結合しているプロドラッグまたは相互プロドラッグである。
【００３５】
本発明の化合物は、治療薬が、硝酸エステルに対してβ位において戦略的に配置されたジスルフィド基を含有する新規バイオ開裂性リンカーを介してニトロオキシ（硝酸エステル）基に共有結合しているＮＯ放出プロドラッグも含む。本発明は、ＮＯ放出プロドラッグ（すなわち、ニトロオキシエステルまたは硝酸エステルプロドラッグ）の組成物、それらの調製法、それらを含有する薬剤組成物およびそれらの使用も特徴とする。
【００３６】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者にいおって一般的に理解されているものと同一の意味を有する。以下に列挙するものは、本発明の化合物を記載するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個々に、またはより大きい群の一部で、本明細書を通して使用される用語に適用される（それらが特定の例において他に限定されない限り）。
【００３７】
用語「アミノ含有」は、アミノ（第一級および第二級の両方）、アミド、尿素、スルホンアミド、カルバメート、ホスホルアミジト、スルファメート、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、ヒドラジド、カルバゼー等のようなＮＨ官能基を有する薬剤／担体分子を指す。これは、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、ベンズピラゾール、ピロリル、インドール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾテトラゾールおよびそれらの誘導体のようなＮＨ含有複素環化合物も含む。これらのＮＨ含有複素環化合物は、より複雑な薬剤／担体分子の下部構造であり得る。候補薬剤のアミノ基は第一級または第二級（鎖式および環式の両方）であり得、アミド−ＮＨ、スルホンアミド−ＮＨ、カルバメート−ＮＨ、スルファメート−ＮＨ、ヒドラジド−ＮＨ、ヒドラゾン−ＮＨ、セミカルバゾン−ＮＨ、チオセミカルバゾン−ＮＨ、尿素−ＮＨが挙げられ、そして薬剤は、インドール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾールまたはより複雑な薬剤分子の同様のＮＨ含有複素環下部構造を含有する。
【００３８】
用語「ヒドロキシル含有」は、ヒドロキシル基（第一級、第二級および第三級）を有する薬剤／担体分子を指し、ヒドロキサム酸のヒドロキシルおよびケト含有分子から誘導されたケトキシムを含む。薬剤のヒドロキシル基は、第一級、第二級または第三級の特性のものであり得る。
【００３９】
用語「スルファヒドリル含有」は、遊離スルファヒドリル（ＳＨ）基を有する薬剤／担体を指す。
【００４０】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００４１】
用語「ハライド」は、フルオリド、クロリド、ブロミドおよびヨージドを指す。
【００４２】
用語「アルキル」は、鎖式アルキル鎖を指す。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を指す。
【００４３】
用語「シクロアルキル」は、環式アルキル鎖を指し、例えば、用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロオクチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を指す。
【００４４】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル等を指す。
【００４５】
用語「アラルキル」は、ベンジル、フェネチル等を指す。
【００４６】
用語「アルコキシ」は、鎖式および環式の両方のＣ１〜Ｃ８アルキルオキシを指す。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキルオキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、シクロブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、シクロヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を指す。
【００４７】
用語「複素環」および「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する飽和および不飽和の両方の５員および６員環（ベンゾ縮合を含む）を指す。これらの環の全ては、独立して、アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、スルファヒドリル、カルボキシル等よりなる群から選択される３個までの置換基によって置換されていてよく、飽和環としては、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、ジオキサニル、ピラニル等が挙げられる。ベンゾ縮合飽和環としては、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。不飽和環としては、フリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリルアゾ、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。ベンゾ縮合不飽和環としては、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、チオナフチル、インドリル等が挙げられる。
【００４８】
用語「置換アルキル」は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシル、スルファヒドリル、アルキルチオ、アミノ、ニトロ、ハロ、カルボニル、カルバマト、スルファマト、スルホナト、スルファト等のような１個以上の基によって置換された鎖式および環式アルキル基を指す。
【００４９】
用語「置換アリール」は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシル、スルファヒドリル、アルキルチオ、アミノ、ニトロ、ハロ、カルボニル、カルバマト、スルファマト、スルホナト、スルファト等のような１個以上の基によって置換（縮合を含む）されたアリール基を指す。
【００５０】
用語「アミノ酸」は、１個以上のアミノおよびカルボキシル基を含有する分子を指す。アルファ−アミノ酸（Ｄ−、Ｌ−およびＤＬ−アミノ酸）の例としては、天然アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チオシンおよびバリンが挙げられる。他の例としてはベータ−アミノ酸および既知の合成アミノ酸が挙げられる。
【００５１】
用語「アミノ酸エステル」は、本明細書で使用される場合、カルボキシル基がＣ１〜Ｃ８アルキル基によって置換されたアミノ酸を指す。すなわち、アルキル基はカルボキシル基と一緒になった場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルを形成する。いくつかのアミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）が２個のカルボキシル基を有し、これらによってモノ−およびジ−エステルが形成され得ることは認識される。
【００５２】
用語「保護基」（ＰＧ）は、「アミノ保護基」または「ヒドロキシル保護基」または「カルボキシル保護基」等を指す。
【００５３】
用語「アミノ保護基」は、分子上で他の官能基の存在下でアミノ官能性を選択的にブロックまたは保護する基を指す。かかるアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチル、およびヨードアセチル基、ウレタン型ブロッキング基、例えばベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、第三級ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、トリクロロエチルカルボニル等が挙げられる。アミノ保護基の追加的な例は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ジョン  ワイリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、Ｎ．Ｙ．、１９９１に記載されている。２個以上のアミノ基を有する分子は、使用される反応条件次第でモノ−、ジ−、トリ−、ポリ−保護された誘導体を形成する。
【００５４】
用語「ヒドロキシル保護基」は、分子上で他の反応性官能基の存在下でヒドロキシル官能性を選択的にブロックまたは保護する基を指す。かかるヒドロキシル保護基の例としては、例えば、メチルおよび置換メチルエーテル基を含むエーテル基、例えば、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、第三級ブチルチオメチルエーテル、トリフェニルメチル、テトラヒドロプラニル（ＴＨＰ）、（フェニルジメチルシリル）メトキシ−メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシ−メチルエーテルおよび第三級ブトキシメチルエーテル；置換エチルエーテル基、例えば、エトキシエチルエーテル、１−（２−クロロエトキシ）−エチルエーテル、２，２，２−トリクロロエトキシメチルエーテルおよび２−（トリメチルシリル）エチルエーテル；イソプロピルエーテル基；フェニルおよび置換フェニルエーテル基、例えば、フェニルエーテル、ｐ−クロロフェニルエーテル、ｐ−メトキシフェニルエーテルおよび２，４−ジニトロフェニルエーテル；ベンジルおよび置換ベンジルエーテル基、例えば、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、ｏ−ニトロベンジルエーテルおよび２，６−ジクロロベンジルエーテル；およびアルキルシリルエーテル基、例えば、トリメチル−、トリエチル−およびトリイソプロピルシリルエーテル、混合アルキルシリルエーテル基、例えば、ジメチルイソプロピルシリルエーテル、第三級ブチルジメチルシリルエーテルおよびジエチルイソプロピルシリルエーテル；ならびにエステル保護基、例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、ギ酸ベンジルエステル、モノ−、ジ−およびトリクロロ酢酸エステル、ピバレートエステル、フェノキシ酢酸エステルおよびｐ−クロロフェノキシアセテート、ベンジルオキシカルボネート、９−フルオレニルメトキシカルボネート、第三級ブトキシカルボネート、トリクロロエチルカルボネート、カルバメート、スルファメート等が挙げられる。ヒドロキシル保護基の追加的な例は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ジョン  ワイリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、Ｎ．Ｙ．、１９９１に記載されている。２個以上のヒドロキシル基を有する分子は、反応条件次第でモノ−およびジ−エステル／エーテルを形成する。
【００５５】
用語「カルボキシル保護基」は、分子上で他の反応性官能基の存在下でカルボキシル官能性を選択的にブロックまたは保護する基を指す。かかるカルボキシル保護基の例としては、例えば、（置換）アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステル、（置換）ベンジルエステル、トリクロロエチルエステル等が挙げられる。カルボン酸保護基の追加的な例は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）による「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ジョン  ワイリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、Ｎ．Ｙ．、１９９１に記載されている。２個以上のカルボン酸基を有する分子は、使用される反応条件次第でモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ポリ−保護された誘導体を形成する。
【００５６】
用語「カルボニル活性基」は、次に来る求核基によって容易に置換されるカルボキシル誘導体の脱離基（「ＬＧ」）を指す。かかる「ＬＧ」基としては、限定されないが、（置換）アルコキシ、アリールオキシ、窒素含有不飽和複素環、例えば、Ｎ−オキシベンゾトリアゾール、イミダゾリル、ｏ／ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタクロロ−フェノキシ、Ｎ−オキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルシオレ−Ｏ−イル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシアミノ等；アセテート、ホルメート、スルホネート、例えば、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート等；およびハライド、特に、フルオリド、クロリド、ブロミドまたはヨージドが挙げられる。
【００５７】
用語「カルボニル活性試薬」は、カルボン酸基のカルボニルを、求核攻撃により感応性であるものへと変換する試薬を指し、限定されないが、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、グロス  アンド  マイエンホファー（Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）編、アカデミック  プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）（１９７９）、Ｃｈ．２、ならびにＭ．ボダンスズキー（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、スプリンガー−フェルラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ベルリン  ハイデルベルグ（Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）、１９９３に見出されるもののような試薬が挙げられる。本明細書において、それぞれ、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」および「Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」と記載される。候補薬剤のカルボニル基（すなわち、アルデヒドまたはケト基）は、リンカーにカップリングする前に、アルドキシム、ケトキシム、ヒドラゾン、セミカルバゾン等に変換されてよい。特にカルボニル活性試薬としては、チオニルブロミド、チオニルクロリド、オキサリルクロリド等；ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール等のようなアルコールのエステル；ならびに１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ベンゾトリアゾール、イミダゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＥＤＣ、ホスゲンまたはその同等物、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等のような化合物が挙げられる。
【００５８】
用語「ホスゲンまたはその同等物」は、ジホスゲン、トリホスゲン、ＣＤＩ、ＤＳＣ、ＢＴＢＣ、アルコキシカルボニルクロリド、ｏ／ｐ−ニトロ置換フェノキシカルボニルクロリド等のようなホスゲンまたはその同等物を指す。
【００５９】
一般的に、用語「薬剤的」は、形容詞として使用される場合、生体系に対して実質的に非毒性であることを意味する。
【００６０】
用語「薬剤的に容認できる金属イオンまたは塩」は、生体系に対して実質的に非毒性である本発明の化合物の塩を指す。例えば、ベルジ，Ｓ．Ｍ．（Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１、１９７７を参照のこと。典型的な薬剤的塩としては、本発明の化合物と、無機または有機酸もしくは塩基との反応によって調製される塩が挙げられる。かかる塩は、それぞれ、酸付加または塩基付加塩として既知である。これらの薬剤的塩は、しばしば、それらが誘導される化合物と比較して高められた溶解性を有し、従って、しばしば液体または乳濁液としての形成がより容易である。薬剤的に容認できる塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびヒドロキシド等のような無機塩基によるもの、またはリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジン等のような有機塩基によるものである。
【００６１】
用語「適切な溶媒」は、進行中の反応に対して不活性であって、そして所望の反応を実行するために反応物を十分に可溶化する溶媒を指す。適切な溶媒の例としては、限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、第三級ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ピリジン、ニトロメタン、それらの混合物等が挙げられる。
【００６２】
用語「適切な塩基」は、所望の反応の副生物として生成し得るいずれのプロトンに対してもプロトントラップとして作用する塩基、または基質からの酸性プロトンの可逆性の脱プロトン化を提供し、かついずれの望ましくない反応を著しく実行することなく所望の反応を実行するように十分反応性である塩基を指す。かかる塩基の例としては、限定されないが、カルボネート、ジカルボネートおよびヒドロキシド（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等）、ナトリウム／カリウム／カルシウムヒドリド、ナトリウム／カリウムアルコキシド（すなわち、メトキシド、エトキシド、第三級ブトキシド等）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラメチルグイニジンまたは芳香族窒素含有複素環、例えば、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられる。
【００６３】
用語「ＮＯＮＯエート」は、連鎖可能な一酸化窒素放出基、例えば、ＡｃＯＣＨ２−Ｏ−Ｎ２−Ｎ（Ｏ−）Ｒ７、ＯＣＨＯＣＨ２−Ｏ−Ｎ２−Ｎ（Ｏ−）Ｒ７Ｒ７、ＣＨ２−Ｏ−Ｎ２−Ｎ（Ｏ−）Ｒ７Ｒ７等を指す。
【００６４】
用語「治療薬」は、病気の治療に関与もしくは寄与するか、または哺乳類もしくはヒトの健康に寄与する薬剤、ビタミンおよび他の分子、試薬または物質のような生物学的に活性な分子を指す。治療薬は、メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）、ＩＤｄｂ、プルース・サイエンスズ・インテグリティ（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ’ｓ  Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）（登録商標）、プルース・サイエンス・ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ）（商標）、エンセンブル（Ｔｈｅ  Ｅｎｓｅｍｂｌｅ）（登録商標）等のような薬剤データベースに編集された既知および治験の薬剤であり得る。メルク・インデックスは、１０，０００の研究論文を含有する試薬、薬剤および生物学的製剤の一冊の百科事典である。この権威ある参照情報中の各研究論文は、単一物質または非常に関連のある化合物の小グループの簡潔な記載である。プルース・サイエンス（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）は１９５８年に設立された国際的な健康科学出版会社であり、そしてスペイン、バルセロナ（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）に本部がある。プルース・サイエンス・パブリッシャーズ（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）によって作成されるプルース・サイエンス・ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ）（商標）は包括的な薬剤の研究論文を含み、合成および対応するスキーム、薬理学的作用、薬剤動態学および新陳代謝、毒性、臨床研究、製造および参照を含む新規化合物について生成物の情報を提供する。化合物に関する情報は開発状態の進行に伴って連続的に更新され、世界的に公表される。プルース・サイエンスズ・インテグリティ（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ’ｓ  Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）（登録商標）は、調和した相互に関係のある全体を提供するように知識領域が調整された薬剤Ｒ  ＆  Ｄポータルであり、薬剤および生物学的製剤、標的、有機合成、実験薬理学、薬剤動態学および新陳代謝、臨床研究、病気の説明、会社および市場、文献および特許が含まれる。トンソン  カレント  ドラッグス（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇｓ）によって発展された治験薬剤データベース（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ｄａｔａｂａｓｅ）（ＩＤｄｂ）は、薬剤の競争者の知能サービスである。これは最初の特許から、最終的な発売または停止まで、治験薬剤開発の全態様を包括する。ウェブ上のエンセンブル（Ｔｈｅ  Ｅｎｓｅｍｂｌｅ）（登録商標）は、薬剤研究および開発ラインにおいて論証される生物学的活性を有する１４０，０００より多くの化合物における化学構造を含む本質的な情報を提供する。
【００６５】
用語「ビタミン」は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、チアミン、葉酸、ビオチン、イノシトール、ニコチン酸、ニコチンアミド、リボフラビン、ピリドキシン、ピリドキサル５−ホスフェート、エルゴステロール、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＤ４、ビタミンＥ、メナドキシム、メナジオールおよびビタミンＫ５を含む。
【００６６】
用語「ペプチド」は、大ペプチドおよび小ペプチドを含み、限定されないが、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド等のような標的可能な小ペプチドが挙げられる。
【００６７】
用語「配位子」は、配位子が実際に金属部位で結合している、いないに関わらず、より大きい巨大分子に結合する小分子を意味する。かかる配位子は小ペプチドであり得る。
【００６８】
本発明の一態様は、新規バイオ開裂性リンカーを利用する組み合わせ治療での使用のために現在使用されている二種以上の治療薬の相互プロドラッグ、同様のリンカー技術を使用する不溶性およびわずかに可溶性の治療薬の水溶性プロドラッグ、ならびに同様のリンカー技術を使用するわずかに可溶性の治療薬の水溶性ダブルおよびトリプルプロドラッグを提供することである。本発明の実施形態は、標的可能なプロドラッグのプロモエティ（ｐｒｏｍｏｅｉｔｙ）に加えて、またはその代わりにビタミンおよび標的可能な小ペプチドも含んでなる。
【００６９】
相互プロドラッグ合成に関して選択される候補薬剤は１つの治療カテゴリーから、または異なる治療カテゴリーからであり得る。同様に、相互プロドラッグの成分薬剤は、同様の作用機構を有する同一の生物学的標的において作用し得るか、または異なる作用機構を有する異なる生物学的標的において作用し得る。
【００７０】
プロドラッグ合成に関して考慮すると、候補薬剤は、それらの構造上に一種以上のアミノ、ヒドロキシル、ケトまたはカルボキシル基のような本質的な官能基を含有すべきである。
【００７１】
候補薬剤のアミノ基は第一級または第二級（鎖式および環式の両方）であり得、アミド−ＮＨ、スルホンアミド−ＮＨ、カルバメート−ＮＨ、スルファメート−ＮＨ、ヒドラゾン−ＮＨ、セミカルバゾン−ＮＨ、チオセミカルバゾン−ＮＨが挙げられ、そして薬剤は、インドール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾールまたはより複雑な薬剤分子の同様のＮＨ含有複素環下部構造を含有する。同様に、薬剤のヒドロキシル基は、第一級、第二級または第三級の特性のものであり得る。ケト基は、リンカーにカップリングする前に、ケトキシム、ヒドラゾン、セミカルバゾン等に変換されてよい。明らかに、このように発生したヒドロキシルまたはアミノ官能基は、薬剤とリンカーとの間の共有結合を形成するために使用される。
【００７２】
相互プロドラッグの製造のための候補は、各薬剤が必要な官能基を有するという条件で、様々な治療領域における組み合わせ治療（治験段階の組み合わせ研究を含む）で現在使用されている組み合わせであり得る。かかる組み合わせ治療が定期的および首尾よく適用される多くの治療領域がある。
【００７３】
ＧＴＮからのＮＯ放出に関して提案されたスルファヒドリル依存機構に基づき、適切な薬剤分子が、硝酸エステルに対してβ位において戦略的に配置されたジスルフィド基を含有するバイオ不安定性リンカーを介してニトロオキシ（硝酸エステル）基に共有結合している本発明の化合物およびプロドラッグを設計した。生体内で、プロドラッグにおけるジスルフィド結合は、同一位置で遊離薬剤（スキームＭ１に示される機構を介して）およびＮＯを同時に放出するようにリンカー部分のさらなる破壊を引き起こし得る反応性チオレートアニオン（すなわち、ベータ−メルカプト−ニトレート）を発生するようにグルタチオン（ＧＳＨ）のような内因性スルファヒドリル含有種によって減少されると予期される。機構スキームＭ１に描写されるように、仮定の環式一過性中間体「ｂ」を介してＮＯの放出が進行することも可能である。ＧＴＮからのスルファヒドリル依存ＮＯ放出に基づき設計された、ＳＳ−ニトレートからのＮＯ放出に関して同様の仮説機構が提案された。例えば、ザボリン，Ｓ．Ｉ．（Ｚａｖｏｒｉｎ，Ｓ．Ｉ．）ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、３、１１１３を参照のこと。これは本明細書に全体的に援用される。以下のいずれかの二種を共有結合することによって、相互プロドラッグを製造することができる：アミノ含有治療薬をもう１つのアミノ含有治療薬へ；アミノ含有治療薬をヒドロキシル含有治療薬へ；アミノ含有治療薬をカルボキシル含有治療薬およびその誘導体へ；ヒドロキシル含有治療薬をカルボキシル含有治療薬およびその誘導体へ；アミノ含有治療薬をカルボキシル含有治療薬およびその誘導体へ；アミノ含有治療薬をケト含有治療薬またはそのヒドラゾン、セミカルバゾンもしくはオキシム誘導体等へ；そのヒドラゾン、セミカルバゾンもしくはオキシム誘導体等を介してヒドロキシル含有治療薬ケト含有治療薬へ。
【００７４】
本発明のもう１つの態様は、新規バイオ開裂性リンカーを使用して、現存する薬剤の多くの種類の新規硝酸エステル（ＮＯ放出）プロドラッグを提供することである。かかるプロドラッグは、対応する最初の薬剤と比較して、副作用の減少を伴って、より良好な有効性および耐容性を示すことが予想される。
【００７５】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）
【００７６】
【化８】
2008510795.tif 000009
式（Ｉ）
（式中、
ａは０〜２であり；
Ｂは、独立して、結合、（ＣＨ２）ｂ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃ、Ｓ−Ｓ、Ｓ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２またはＳ−Ｓ＝ＮＨを表し；
ｂは１〜６であり；ｃは１〜１０００であり；
ＡおよびＡ１は、独立して、結合、（ＣＨ２）ｄ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンを表し；
ｄは１〜８であり；
Ｄ１は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ１、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１、−ＳＯ２ＮＨＲ１、−ＯＳＯ２ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１および−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＮＨＲ１よりなる群から選択される１個以上の官能基を含んでなる治療薬を表し；
Ｄ２は、独立して、Ｄ１、ペプチド、タンパク質、単クローン抗体、ビタミン、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＯＮＯエートを含んでなる連鎖性一酸化窒素−放出基、１個以上の水溶性官能基を含んでなる基、またはポリマーを表し；
Ｅは、独立して、ＣＨ２または結合を表し；
Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１、Ｌ、または：
【００７７】
【化９】
2008510795.tif 000010
よりなる群から選択される結合を表し、
Ｌは、Ｒ１２、または独立して：
【００７８】
【化１０】
2008510795.tif 000011
よりなる群から選択されるいずれかの方向で結合している基であり、
Ｘは、独立して、結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表し；
Ｙは、独立して、結合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｐ（＝Ｏ）ＸＲ１または（ＣＨ２）ｄを表し；
Ｚは、独立して、結合または（ＣＨ２）ｊを表し；ｊは１〜４であり；
Ｒ１は、独立して、結合、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）アリール、アラルキルまたはＭｅ＋を表し；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＮＨ２またはＮＨＡｃを表し；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＯ２Ｒ５またはＣＨ２ＣＯ２Ｒ５を表し；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＯＭｅ＋または：
【００７９】
【化１１−１】
2008510795.tif 000012
【化１１−２】
2008510795.tif 000013
よりなる群から選択される基を表し；
Ｍは、独立して、Ｎａ、Ｋまたは薬剤的に容認できる金属イオンを表し；
ｅ＝１〜３であり；
Ｒ５は、各出現において、独立して、Ｈ、Ｍｅ＋、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、置換（Ｃ５〜Ｃ１４）アリール、ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ１４）アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｆＣＨＲ９ＣＯ２Ｒ５、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ５）２、
【００８０】
【化１２】
2008510795.tif 000014
Ｘ２は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ５を表し；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、Ｎａ＋、Ｋ＋、いずれかの他の薬剤的に容認できる金属イオン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを表し；
Ｒ７は、各出現において独立して、同一または異なるＲ５を表し；
Ｒ８は、独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ４、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏを表し；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアミノ酸を表し；
ｆは０〜６であり；
ｇは０〜１であり；
ｈは１〜２０００であり；
ｉは１〜４であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは：
【００８１】
【化１３】
2008510795.tif 000015
よりなる群から選択される基を表すが、ただし、Ｒ１０が上記基から選択される場合、Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを表し、そしてＲ１１が上記基から選択される場合、Ｒ１０はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを表し；
Ｒ１２は独立して：
【００８２】
【化１４】
2008510795.tif 000016
よりなる群から選択される基を表し、
Ｘ３は独立して、ＯまたはＮＲ７である）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩に関する。
【００８３】
本発明のＤ１およびＤ２は、メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）、ＩＤｄｂ、プルース・サイエンスズ・インテグリティ（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ’ｓ  Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）（登録商標）、プルース・サイエンス・ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ）（商標）、エンセンブル（Ｔｈｅ  Ｅｎｓｅｍｂｌｅ）（登録商標）等のような薬剤データベースに編集された既知および治験の薬剤であり得る。ダブルプロドラッグにおいて、Ｄ１およびＤ２は同一薬剤である。相互プロドラッグにおいて、Ｄ１およびＤ２は異なる薬剤である。いくつかのプロドラッグにおいて、Ｄ１のみが薬剤であり、そしてＤ２は薬剤でなくてもよい。式ＩのＤ１およびＤ２中の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ１、−ＳＯ２ＮＨＲ１、−ＯＳＯ２ＮＨＲ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１および−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＮＨＲ１官能基は、薬剤とリンカーとの間の連鎖形成に参加する。従って、Ｌ１およびＬ２中の原子または基のいくつかは、対応するＤ１、Ｄ２またはリンカーに由来する。
【００８４】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ２が、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、カルボキシル、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、Ｎ−アシルスルホンアミド、Ｎ−アシルスルファメート、Ｎ−アシルカルバメート、Ｎ−アシルカルバメート金属塩およびアミノ酸よりなる群から選択される１個以上の水溶性官能基を含んでなるアミノ、カルボキシルまたはヒドロキシル含有基または分子であって、水溶性プロドラッグを形成する式Ｉの化合物である。
【００８５】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ２が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チオシンおよびバリンよりなるＤ、ＬおよびＤＬアミノ酸の群から選択される式Ｉの化合物である。
【００８６】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ２が、アラビノガラクタン、ポリアミノ酸、ポリエチレングリコール、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリアクリル酸、ポリ（２−ヒドロキシエチル１−グルタミン）、デキストランおよび変性デキストラン、例えば、デキストランアルデヒド、カルボキシメチルデキストラン、アラビノガラクタンアルデヒド、カルボキシメチルアラビノガラクタンおよびヒアルロン酸よりなる群から選択されるポリマーを表す式Ｉの化合物である。
【００８７】
本発明のなおもう１つの実施形態は、Ｄ２が、ポリ（ｌ−グルタミン酸）、ポリ（ｄ−グルタミン酸）、ポリ（ｄｌ−グルタミン酸）、ポリ（ｌ−アスパラギン酸）、ポリ（ｄ−アスパラギン酸）、ポリ（ｄｌ−アスパラギン酸）、ポリアミノ酸とポリエチレングリコールとのコポリマーよりなる群から選択されるポリアミノ酸である式Ｉの化合物である。
【００８８】
本発明のもう１つの実施形態は、ポリマーが約５０００〜約１００，０００ダルトンの分子量を有する式Ｉの化合物である。本発明のなおもう１つの実施形態は、ポリマーが約１０，０００〜約５０，０００ダルトンの分子量を有する式Ｉの化合物である。
【００８９】
さらなる実施形態において、Ｄ２は、プロドラッグおよび薬剤の標的化された送達を達成するためのペプチド、タンパク質または単クローン抗体である。本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ２が配位子もしくはジペプチド、またはジペプチド配位子である式Ｉの化合物である。さらなる実施形態において、Ｄ２は、対応するプロドラッグの選択的腸吸収のための腸輸送体のための基質であるジペプチド配位子であって、それによってプロドラッグの生物学的利用能が増加する。さらなる実施形態において、Ｄ２は標的可能なペプチド、すなわち、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド等である。
【００９０】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ２がビタミンである式Ｉの化合物である。適切なビタミン複合化プロドラッグは、受容体依存性エンドサイトーシスを介して病気細胞に取り込まれることが予想される。本発明のさらなる実施形態において、ビタミンＡ、ビタミンＣ、チアミン、葉酸、ビオチン、イノシトール、ニコチン酸、ニコチンアミド、リボフラビン、ピリドキシン、ピリドキサル５−ホスフェート、エルゴステロール、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＤ４、ビタミンＥ、メナドキシム、メナジオールおよびビタミンＫ５よりなるビタミンの群から選択される式Ｉの化合物である。
【００９１】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ１およびＤ２が同一の治療薬を表し、対称性ダブルプロドラッグが得られる式Ｉの化合物である。本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ１およびＤ２が異なる治療薬を表し、相互プロドラッグが得られる式Ｉの化合物である。本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ１およびＤ２が同一または異なる治療の種類のいずれかからであり得る式（Ｉ）の化合物である。本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ１およびＤ２が同一または異なる治療薬であり得る式（Ｉ）の化合物である。かかる治療薬は同一または異なる作用機構を有するか、あるいはそれらは異なる生物学的標的上で作用するか、あるいは異なる病状下で作用する。
【００９２】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ２がＲ２、Ｒ３またはＲ４である式Ｉの化合物である。本発明のもう１つの実施形態は、ａが０であり、ＢがＳ−Ｓ、Ｓ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２またはＳ−Ｓ＝ＮＨである式Ｉの化合物である。本発明のなおもう１つの実施形態は、ａが０であり、ＢがＳ−ＳまたはＳ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２であり、そしてＤ２がＲ２またはＲ３またはＲ４である式Ｉの化合物である。本発明のさらなる実施形態は、ＢがＳ−Ｓであり、ＡおよびＡ１がＣＨ２−ＣＨ２であり、Ｅが結合であり、そしてＤ２がＲ２、Ｒ３またはＲ４である式Ｉの化合物である。
【００９３】
本発明のもう１つの実施形態は、ａが０であり；ＢがＳ−ＳまたはＳ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２であり；ＡおよびＡ１がＣＨ２−ＣＨであり、Ｅが結合であり、そしてＤ２がＲ４である式Ｉの化合物である。本発明のもう１つの実施形態は、ａが０であり；ＢがＳ−Ｓであり；ＡおよびＡ１がＣＨ２−ＣＨ２であり、Ｅが結合であり、そしてＤ２がＲ４である式Ｉの化合物である。
【００９４】
本発明のもう１つの実施形態は、ａが０であり、Ｂが結合、（ＣＨ２）ｂまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃであり；ｂおよびｃが上記で定義された通りである式Ｉの化合物である。本発明のもう１つの実施形態は、ａが０であり、Ｂが結合、（ＣＨ２）ｂまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃであり、そしてＤ２がＲ２またはＲ３またはＲ４であり；ｂおよびｃが上記で定義された通りである式Ｉの化合物である。
【００９５】
本発明のなおもう１つの実施形態は、ａが０であり；ＢがＳ−ＳまたはＳ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２であり；Ｄ１およびＤ２が、カルボキシル基を含有する薬剤分子またはＲ２またはＲ４であり；Ｌ１およびＬ２が、独立して、以下の連鎖：
【００９６】
【化１５】
2008510795.tif 000017
から選択され、Ｘ、Ｒ１、Ｚが上記で定義された通りであり；そしてＹがＣ＝Ｏである式Ｉの化合物である。もう１つの実施形態において、ＡおよびＡ１はＣＨ２−ＣＨ２であり、そしてＥは結合である。さらなる実施形態において、ＡおよびＡ１は１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、そしてＥはＣＨ２である。
【００９７】
本発明のなおもう１つの実施形態は、ａが０であり；ＢがＳ−ＳまたはＳ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２であり；Ｄ１およびＤ２が、アミノ−またはヒドロキシル基を含有する薬剤分子またはＲ２またはＲ４であり；Ｌ１およびＬ２が、独立して、以下の連鎖：
【００９８】
【化１６】
2008510795.tif 000018
から選択され、Ｘ、Ｒ１、Ｚが定義された通りであり；そしてＹがＣ＝Ｏである式Ｉの化合物である。もう１つの実施形態において、ＡおよびＡ１はＣＨ２−ＣＨ２であり、そしてＥは結合である。さらなる実施形態において、ＡおよびＡ１は、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり、そしてＥはＣＨ２である。
【００９９】
本発明のなおもう１つの実施形態は、ａが０であり、ＢがＳ−ＳまたはＳ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２であり、そしてＤ２がＤ１である式Ｉの化合物である。本発明のもう１つの実施形態は、ａが０であり；ＢがＳ−ＳまたはＳ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２であり；ＡおよびＡ１がＣＨ２−ＣＨ２であり、Ｅが結合であり、そしてＤ２がＤ１である式Ｉの化合物である。本発明のもう１つの実施形態は、ａが０であり；ＢがＳ−ＳまたはＳ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２であり；ＡおよびＡ１が１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり；ＥがＣＨ２であり、そしてＤ２がＤ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４である式Ｉの化合物である。本発明のもう１つの実施形態は、ａが０であり；ＢがＳ−Ｓであり；ＡおよびＡ１が１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり；ＥがＣＨ２であり、そしてＤ２がＤ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４である式Ｉの化合物である。本発明のさらなる実施形態は、ＢがＳ−Ｓであり、ＡおよびＡ１がＣＨ２−ＣＨ２であり、Ｅが結合であり、そしてＤ２がＤ１である式Ｉの化合物である。
【０１００】
本発明のなおもう１つの実施形態は、ａが０であり；ＢがＳ−ＳまたはＳ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２であり；ＡおよびＡ１がＣＨ２−ＣＨ２であり、Ｅが結合であり、そしてＤ２がジペプチド配位子である式Ｉの化合物である。本発明のなおもう１つの実施形態は、ａが０であり；ＢがＳ−Ｓであり；ＡおよびＡ１がＣＨ２−ＣＨ２であり、Ｅが結合であり、そしてＤ２がジペプチド配位子である式Ｉの化合物である。本発明で使用されるペプチド配位子は、対応するプロドラッグの選択的腸吸収のための腸輸送体のための基質であり得、それによってプロドラッグの生物学的利用能が増加する。本発明の実施形態は、Ｄ１、Ｌ１およびＬ２が上記の通りであり；ＡおよびＡ１がＣＨ２であり；ＥがＣＨ２であり；Ｂが結合または（ＣＨ２）ｂであり；ｂが１〜６であり；ａが０であり；そしてＤ２がＤ１またはＲ２またはＲ４である式（Ｉ）の化合物である。
【０１０１】
本発明の実施形態は、Ｅ、Ｄ１およびＬ１が上記の通りであり；Ｌ２がＯであり；ＡおよびＡ１が、独立して、（ＣＨ２）ｄ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり；ｄが１〜４であり；ＢがＳ−Ｓ、Ｓ−Ｓ＝Ｏ、Ｓ−ＳＯ２またはＳ−Ｓ＝ＮＨであり；ａが０であり；Ｄ２がＮＯ、ＮＯ２または一酸化窒素放出分子、例えばＮＯＮＯエートである式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態において、Ｄ２が、
【０１０２】
【化１７】
2008510795.tif 000019
よりなる群から選択されるＮＯＮＯエートである。
【０１０３】
なおもう１つの実施形態において、Ｄ２が上記ＮＯＮＯエートの一種である場合、ＢはＳ−Ｓである。
【０１０４】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｌ２がＯであり；ＡおよびＡ１が、独立して、（ＣＨ２）ｄ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり；ｄが１〜４であり；ＢがＳ−Ｓであり；ａが０であり；Ｄ２がＮＯ２である式（Ｉ）の化合物である。さらなる実施形態において、ＡおよびＡ１がＣＨ２−ＣＨ２である場合、Ｅは結合である。なおもう１つの実施形態において、ＥがＣＨ２である場合、ＡおよびＡ１は、独立して、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンである。
【０１０５】
本発明のなおもう１つの実施形態は、Ｄ１が、薬剤とリンカーとの間のＬ１連鎖の形成に関与する以下の反応性官能基：−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＣＯＮＨＲ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１、−ＳＯ２ＮＨＲ１、−ＯＳＯ２ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１または−Ｎ（Ｒ１）ＳＯ２ＮＨＲ１を有するアミノ含有薬剤分子であり；Ｌ２がＯであり；Ｅが結合であり；Ｌ１が、
【０１０６】
【化１８】
2008510795.tif 000020
よりなる群から選択される連鎖であり、Ｘが独立して、結合、ＯまたはＮＲ１であり、ＹがＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、ＡおよびＡ１が、ＣＨ２ＣＨ２であり、ＢがＳ−Ｓであり、ａが０であり、そしてＤ２がＮＯ２である式（Ｉ）の化合物である。
【０１０７】
本発明の実施形態は、Ｄ１がヒドロキシルまたはスルファヒドリル含有薬剤分子、例えば、薬剤−ＯＨまたは薬剤−ＳＨであり、官能基ＯＨおよびＳＨは、薬剤とリンカーとの間のＬ１連鎖の形成に関与し；Ｌ２がＯであり；Ｅが結合であり、Ｌ１が、
【０１０８】
【化１９】
2008510795.tif 000021
よりなる群から選択される連鎖であり、Ｘが独立して、結合、ＯまたはＮＲ１であり、Ｒ１が結合ではなく、ＹがＣ＝ＯまたはＳＯ２であり、ＡおよびＡ１がＣＨ２ＣＨ２であり；ＢがＳ−Ｓであり；ａが０であり；そしてＤ２がＮＯ２である式（Ｉ）の化合物である。
【０１０９】
本発明の実施形態は、Ｄ１が、薬剤とリンカーとの間のＬ１連鎖の形成に関与する−ＣＯ２Ｈのような反応性官能基としてカルボキシル（−ＣＯ２Ｈ）を有する薬剤分子であり；Ｌ２がＯであり；Ｅが結合であり；Ｌ１がＯまたはＮＲ１、または
【０１１０】
【化２０】
2008510795.tif 000022
よりなる群から選択される連鎖であり、Ｘが独立して、結合、ＯまたはＮＲ１であり、Ｒ１が結合ではなく；ＹがＣ＝ＯまたはＳＯ２であり；ＡおよびＡ１がＣＨ２ＣＨ２であり；ＢがＳ−Ｓであり；ａが０であり、そしてＤ２がＮＯ２である式（Ｉ）の化合物である。
【０１１１】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ１が酸化防止剤または遊離ラジカル掃去剤、例えば、ヒドロキシル含有安定性ラジカル、例えば、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ）、４−カルボキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−カルボキシ−ＴＥＭＰＯ）またはいずれかの他のアミノ−／カルボキシル−／ヒドロキシル含有酸化防止剤またはラジカル／スーパーオキシド掃去剤であり、そしてＤ２がＮＯ２である式（Ｉ）の化合物である。アミノ−／カルボキシル−／ヒドロキシル含有酸化防止剤およびラジカル／スーパーオキシド掃去剤は既知であるか、または治験段階であり得る。
【０１１２】
本発明の実施形態は、Ｌ１が
【０１１３】
【化２１】
2008510795.tif 000023
であり；Ｘが結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり；Ｌ２がＯであり、Ｅが結合であり；ＡおよびＡ１がＣＨ２ＣＨ２であり；ＢがＳ−Ｓであり；ａが０であり；そしてＤ２がＮＯ２である式（Ｉ）の化合物である。
【０１１４】
本発明の実施形態は、Ｄ１およびＬ１は上記で定義された通りであり；Ｌ２がＯであり；Ａが１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンであり；Ａ１がＣＨ２であり；ＥがＣＨ２であり；ＢがＳ−Ｓであり；ａが０であり、そしてＤ２がＮＯ２である式（Ｉ）の化合物である。
【０１１５】
本発明の実施形態は、Ｌ２がＯであり；ＡおよびＡ１がＣＨ２であり；ＥがＣＨ２であり；Ｂが結合または（ＣＨ２）ｂであり；ｂが１〜６であり；ａが０であり；Ｄ２がＮＯ２であり、そしてＬ１が、
【０１１６】
【化２２】
2008510795.tif 000024
より選択される基であり、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ１であり；Ｒ１が上記で定義された通りである式（Ｉ）の化合物である。
【０１１７】
本発明の実施形態は、以下の群から選択される式Ｉの化合物である。
【０１１８】
Ａ．プロドラッグ：
（ａ）カルボキシル含有薬剤から：
【０１１９】
【化２３】
2008510795.tif 000025
（ｂ）アミノ含有薬剤から：
【０１２０】
【化２４−１】
2008510795.tif 000026
【化２４−２】
2008510795.tif 000027
【化２４−３】
2008510795.tif 000028
【化２４−４】
2008510795.tif 000029
【化２４−５】
2008510795.tif 000030
【化２４−６】
2008510795.tif 000031
【化２４−７】
2008510795.tif 000032
【化２４−８】
2008510795.tif 000033
【化２４−９】
2008510795.tif 000034
【０１２１】
（ｃ）ヒドロキシル含有薬剤から：
【０１２２】
【化２５−１】
2008510795.tif 000035
【０１２３】
【化２５−２】
2008510795.tif 000036
【０１２４】
【化２５−３】
2008510795.tif 000037
【０１２５】
【化２５−４】
2008510795.tif 000038
【０１２６】
Ｂ．ＮＯ放出プロドラッグ
（a）カルボキシル含有薬剤から
【０１２７】
【化２６−１】
2008510795.tif 000039
【０１２８】
【化２６−２】
2008510795.tif 000040
アミノ含有薬剤から
【０１２９】
【化２７−１】
2008510795.tif 000041
【０１３０】
【化２７−２】
2008510795.tif 000042
【０１３１】
【化２７−３】
2008510795.tif 000043
ヒドロキシル含有薬剤から
【０１３２】
【化２８】
2008510795.tif 000044
Ｃ．相互またはダブルプロドラッグ
（ａ）二種のアミノ含有薬剤から
【０１３３】
【化２９−１】
2008510795.tif 000045
【０１３４】
【化２９−２】
2008510795.tif 000046
【０１３５】
【化２９−３】
2008510795.tif 000047
【０１３６】
【化２９−４】
2008510795.tif 000048
（ｂ）二種のカルボキシル含有薬剤から
【化３０】
2008510795.tif 000049
（ｃ）二種のヒドロキシル含有薬剤から
【０１３７】
【化３１−１】
2008510795.tif 000050
【０１３８】
【化３１−２】
2008510795.tif 000051
【０１３９】
【化３１−３】
2008510795.tif 000052
【０１４０】
（ｄ）アミノ含有薬剤およびカルボキシル含有薬剤から：
【０１４１】
【化３２−１】
2008510795.tif 000053
【０１４２】
【化３２−２】
2008510795.tif 000054
【０１４３】
【化３２−３】
2008510795.tif 000055
【０１４４】
（ｅ）一種のカルボキシル含有および一種のヒドロキシル含有薬剤の相互プロドラッグ
【０１４５】
【化３３】
2008510795.tif 000056
（ｆ）一種のアミノ含有および一種のヒドロキシル含有薬剤の相互プロドラッグ
【０１４６】
【化３４−１】
2008510795.tif 000057
【０１４７】
【化３４−２】
2008510795.tif 000058
【０１４８】
2008510795.tif 000059
【化３４−３】
2008510795.tif 000060
【０１４９】
【化３４−４】
2008510795.tif 000061
【０１５０】
本発明の実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤塩と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物である。
【０１５１】
本発明のもう１つの実施形態は、治療有効量の、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ１、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ２、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ３、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ４、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ４ａ、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ４ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ５、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ６、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ７、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ８、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ９、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ１０、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ１１、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ１２、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ１３、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ１４、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ１５ａ、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ１５ｂ、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１、Ｉ−Ａ１−ＰＤ２、Ｉ−Ａ１−ＰＤ３、Ｉ−Ａ１−ＰＤ４、Ｉ−Ａ１−ＰＤ５、Ｉ−Ａ１−ＰＤ６、Ｉ−Ａ１−ＰＤ７、Ｉ−Ａ１−ＰＤ８、Ｉ−Ａ１−ＰＤ９、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１０、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１１、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１２、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１３、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１４、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１５Ａ、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１５Ａａ、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１５Ｂ、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１５Ｂｂ、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１６、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１７、Ｉ−Ａ２−ＰＤ１、Ｉ−Ａ２−ＰＤ２、Ｉ−Ａ２−ＰＤ２ｂ、Ｉ−Ａ２−ＰＤ３ａ、Ｉ−Ａ２−ＰＤ３ｂ、Ｉ−Ａ２−ＰＤ４、Ｉ−Ａ２−ＰＤ５、Ｉ−Ａ３−ＰＤ１、Ｉ−Ａ３−ＰＤ２ａ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ２ｂ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ３ａ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ３ｂ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ４、Ｉ−Ａ３−ＰＤ５、Ｉ−Ａ３−ＰＤ６、Ｉ−Ａ３−ＰＤ７ｂ、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ２、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ３、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ４、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ５、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ６、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ７、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ８、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ９、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１０、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１１、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１２、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１３、Ｉ−タキソール−ＰＤ１、Ｉ−タキソール−ＰＤ２、Ｉ−タキソール−ＰＤ３、Ｉ−タキソール−ＰＤ４、Ｉ−タキソール−ＰＤ５、Ｉ−タキソール−ＰＤ６、Ｉ−Ｓ２３−ＰＤ１、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ３ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ３ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ４、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ６、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ７、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ８ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ８ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ９、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１０、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１１ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１３、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１４ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１４ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１５ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１６、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１７ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１７ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１８、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１９、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２０ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２０ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２１、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２２、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２３ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２４、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２５、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２６、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ１、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ２、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ３Ａ、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ３Ｂ、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ４、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ５、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ６、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ７、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ８、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ９、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ１０ａ、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ１０ｂ、Ｉ−Ａ２−ＮＯＰＤ１ａ、Ｉ−Ａ２−ＮＯＰＤ１ｂ、Ｉ−Ａ２−ＮＯＰＤ２ａ、Ｉ−Ａ２−ＮＯＰＤ２ｂ、Ｉ−Ａ３−ＮＯＰＤ１ａ、Ｉ−Ａ３−ＮＯＰＤ１ｂ、Ｉ−Ａ３−ＮＯＰＤ２ａ、Ｉ−Ａ３−ＮＯＰＤ２ｂ、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ１、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ２ａ、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ２ｂ、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ３、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ４、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ５ｂ、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ６、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ７、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ８、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ９、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ１０、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ３ａ、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ４、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ５、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ６、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ７、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ８、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ９、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１０、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１１、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１２、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１３、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１４、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１５、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１６、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１７、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１８、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１９、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２０、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２１、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２２、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２３、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２４、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２５、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２６、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２７、Ｉ−ＣＣ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＣＣ−ＭＰＤ２、Ｉ−ＣＣ−ＭＰＤ３、Ｉ−ＣＣ−ＭＰＤ４、Ｉ−ＣＣ−ＭＰＤ５、Ｉ−ＣＣ−ＭＰＤ６、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ２、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ３、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ４、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ５、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ６、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ７、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ８、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ９、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１０、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１１、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１２、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１３、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１４、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１５、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１６、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１７、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１８、Ｉ−ＨＨＡＨ−ＴＭＰＤ１、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ３、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ４、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ５、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ６、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ７、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ８、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ９、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１０、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１１、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１２、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１３、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１４、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１５、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１６、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１７、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１８、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１９、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２０、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２１、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２２、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２３、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２４、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２５、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２６、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２７、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２８、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２９、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ３０、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ３、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ４、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ５、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ６、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ７、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ８、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ９、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１０、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１１、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１２、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１３、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１４、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１５、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１６、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１７、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１８、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１９、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２０、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２１、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２２、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２３、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２４、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２５、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２６、Ｉ−ＣＨ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＣＨ−ＭＰＤ２、Ｉ−ＣＨ−ＭＰＤ３、Ｉ−ＣＨ−ＭＰＤ４、Ｉ−ＣＨ−ＭＰＤ５およびＩ−ＣＨ−ＭＰＤ６よりなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬剤塩と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物である。
【０１５２】
本発明の実施形態は、式Ｉの化合物を含んでなる薬剤組成物の治療有効量を投与することを含んでなる、治療を必要とする哺乳類またはヒトの治療法である。
【０１５３】
本発明のもう１つの実施形態は、以下に列挙される新規中間体である。
【０１５４】
【化３５−１】
2008510795.tif 000062
【０１５５】
【化３５−２】
2008510795.tif 000063
【０１５６】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉの化合物の調製方法における上記で列挙された中間体の使用であり；さらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩の調製法および使用法を含む。
【０１５７】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に容認できる塩の調製法であり、
適切なヒドロキシル保護基によるビス−（２−ヒドロキシエチル）ジスルフィド（ＳＬ−１）の単一保護によって、相当する単一保護された中間体を得る工程と、
ホスゲンまたはその同等体による処理によって、相当する単一保護された中間体を活性化ホルミル中間体へと変換する工程と、
活性化ホルミル中間体を適切なアミノ−またはヒドロキシル含有Ｄ１と反応させることによって、式（Ｉ）の相当する化合物を得る工程と
を含んでなる方法である。
【０１５８】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に容認できる塩の調製法であり、
カルボキシル含有Ｄ１をアシルハライドまたはイミダゾリドまたはイソシアネートを含有する活性化中間体へと変換する工程と、
活性化中間体をリンカー中間体と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程と
を含んでなる方法である。
【０１５９】
もう１つの実施形態において、本発明は、単一保護された中間体がＬＩ−１ｘであり、そして活性化ホルミル中間体がＬＩ−１ｘｙである方法である。
【０１６０】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ２がＮＯ２またはその薬剤的に容認できる塩である式（Ｉ）の化合物の調製法であって、選択的に保護され、活性化されたＤ１と、適切な溶媒中の２−（（２−ヒドロキシエチル）ジチオ）エチルニトレート（ＬＩ−２ｂ）の溶液とを適切なカップリング剤の存在下で混合する工程を含んでなる方法である。
【０１６１】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ２がＮＯ２またはその薬剤的に容認できる塩である式（Ｉ）の化合物の調製法であって、ホスゲンまたはその同等体試薬を使用することによって、２−（（２−ヒドロキシエチル）ジチオ）エチルニトレート（ＬＩ−２ｂ）をそのホルミルハライドまたはイミダゾリド（ＬＩ−４ｘ）へと変換し、そして得られた反応性中間体と適切なアミノ−またはヒドロキシ−含有薬剤とを適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で混合／反応させる工程を含んでなる方法である。
【０１６２】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｄ２がＮＯ２またはその薬剤的に容認できる塩である式（Ｉ）の化合物の調製法であって、選択的に保護および活性化された薬剤と、適切な溶媒中の２−（（２−アミノエチル）ジチオ）エチルニトレート（ＬＩ−５）の溶液とを適切なカップリング剤および／または塩基の存在下で混合／反応させる工程を含んでなる方法である。
【０１６３】
本発明のもう１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩の相互プロドラッグの調製方法であって、
Ａ）適切なヒドロキシル保護基によるビス−（２−ヒドロキシエチル）ジスルフィド（ＳＬ−１）の単一保護によって、相当する単一保護された中間体ＬＩ−１ｘを得る工程と、
Ｂ）ホルミルリンカー中間体ＬＩ−１ｘｙと、アミノまたはヒドロキシル含有薬剤（Ｄ１）とを反応させ、リンカー上に遊離ヒドロキシル基を有する式Ｉのプロドラッグを得る工程と、
Ｃ）工程Ｂで得られた中間体を活性化ホルミルハライドまたはイミダゾリド誘導体へと変換する工程と、
Ｄ）工程Ｃで得られた中間体を薬剤Ｄ２と反応させて、式Ｉの相互プロドラッグを得る工程と
を含んでなる方法である。
【０１６４】
本発明のさらなる実施形態は、スキーム１〜２３に一般的に描写される工程を含んでなる式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩の調製法である。
【０１６５】
さらなる実施形態としては、治療有効量の新規中間体またはその薬剤的に容認できる塩と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物が挙げられる。
【０１６６】
本発明のもう１つの実施形態は、相当する遊離薬剤によって本来治療可能である病状の治療における式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩の使用である。
【０１６７】
本明細書において、詳細に明らかにされる具体的な実施形態に関して本発明は記載されているが、かかる実施形態は本発明の一般的原理の説明のために提示されており、そして本発明がそれらに限定される必要はないことは理解されるべきである。いずれの与えられた材料、プロセス工程または化学式における特定の修正および変更は本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者に容易に明らかであり、そして全てのかかる修正および変更は請求の範囲内で考慮されるべきである。本明細書に引用された出版物、特許、特許出願および全ての他の文献は、それぞれ個々の刊行物が明確に、そして個々に援用されるように示される場合と同一の範囲まで全体的に援用される。
【０１６８】
本発明のなおもう１つの実施形態は、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ３およびＩ−ＡＡ−ＭＰＤ４よりなる群から選択されるアミノ含有治療薬を含有する式Ｉの化合物である。
【０１６９】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ５、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ６、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ７およびＩ−ＡＡ−ＭＰＤ８よりなる群から選択される式（Ｉ）のダブルプロドラッグである。
【０１７０】
また本発明は、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ３、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ４、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ５、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ６、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ７、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ８、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ９、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１０、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１１、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１２、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１３、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１４、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１５、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１６、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１７、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１８、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１９、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２０、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２１、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２２、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２３、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２４、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２５、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２６、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２７、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２８、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２９およびＩ−ＣＡ−ＭＰＤ３０よりなる群から選択される式（Ｉ）の相互プロドラッグを提供する。
【０１７１】
もう１つの実施形態において、本発明は、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ３、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ４、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ５、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ６、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ７、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ８、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ９、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１０、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１１、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１２、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１３、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１４、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１５、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１６、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１７、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１８、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１９、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２０、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２１、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２２、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２３、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２４、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２５およびＩ−ＡＨ−ＭＰＤ２６のようなアミノ含有治療薬およびヒドロキシル含有治療薬から製造される相互プロドラッグの群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１７２】
本発明のなおもう１つの実施形態は、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ２、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ３、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ４、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ５、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ６、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ７、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ８、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ９、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１０、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１１、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１２、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１３、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１４、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１５、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１６、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１７およびＩ−ＨＨ−ＭＰＤ１８のようなヒドロキシル含有治療薬およびヒドロキシル含有治療薬から製造される相互プロドラッグの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７３】
また本発明は、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ２、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ３、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ４、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ５、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ６、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ７、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ８、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ９、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１０、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１１、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１２、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１３、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１、Ｉ−Ａ１−ＰＤ２、Ｉ−Ａ１−ＰＤ３、Ｉ−Ａ１−ＰＤ４、Ｉ−Ａ１−ＰＤ５、Ｉ−Ａ１−ＰＤ６、Ｉ−Ａ１−ＰＤ７、Ｉ−Ａ１−ＰＤ８、Ｉ−Ａ１−ＰＤ９、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１０、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１１、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１２、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１３、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１４、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１５Ａ、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１ＡＡ、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１５Ｂ、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１５Ｂｂ、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１６、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１７、Ｉ−Ａ２−ＰＤ１、Ｉ−Ａ２−ＰＤ２、Ｉ−Ａ２−ＰＤ２ｂ、Ｉ−Ａ２−ＰＤ３Ａ、Ｉ−Ａ２−ＰＤ３ｂ、Ｉ−Ａ２−ＰＤ４、Ｉ−Ａ２−ＰＤ５、Ｉ−Ａ３−ＰＤ１、Ｉ−Ａ３−ＰＤ２Ａ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ２ｂ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ３Ａ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ３ｂ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ４、Ｉ−Ａ３−ＰＤ５、Ｉ−Ａ３−ＰＤ６、Ｉ−Ａ３−ＰＤ７ｂ、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ２、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ３、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ４、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ５、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ６、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ７、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ８、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ９、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１０、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１１、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１２、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１３、Ｉ−タキソール−ＰＤ１、Ｉ−タキソール−ＰＤ２、Ｉ−タキソール−ＰＤ３、Ｉ−タキソール−ＰＤ４、Ｉ−タキソール−ＰＤ５、Ｉ−タキソール−ＰＤ６およびＩ−Ｓ２３−ＰＤ１のような不溶性またはわずかに溶解性の治療薬の水溶性プロドラッグを含有する式（Ｉ）の化合物も提供する。
【０１７４】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ３Ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ３ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ４、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ６、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ７、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ８Ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ８ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ９、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１０、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１１Ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１３、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１４Ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１４ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１５ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１６、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１７Ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１７ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１８、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１９、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２０Ａ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２０ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２１、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２２、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２３ｂ、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２４、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２５、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２６、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ１、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ２、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ３Ａ、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ３Ｂ、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ４、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ５、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ６、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ７、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ８、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ９、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ１０Ａ、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ１０ｂ、Ｉ−Ａ２−ＮＯＰＤ１Ａ、Ｉ−Ａ２−ＮＯＰＤ１ｂ、Ｉ−Ａ２−ＮＯＰＤ２Ａ、Ｉ−Ａ２−ＮＯＰＤ２ｂ、Ｉ−Ａ３−ＮＯＰＤ１Ａ、Ｉ−Ａ３−ＮＯＰＤ１ｂ、Ｉ−Ａ３−ＮＯＰＤ２Ａ、Ｉ−Ａ３−ＮＯＰＤ２ｂ、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ１、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ２Ａ、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ２ｂ、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ３、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ４、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ５ｂ、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ６、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ７、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ８、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ９、Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ１０よりなるＮＯ放出プロドラッグの群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１７５】
本発明のもう１つの態様は、ベータアドレナリン遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、抗血栓剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アスピリンまたはアスピリンのニトロオキシ誘導体、ニトロソ化ベータ遮断剤、ニトロソ化またはニトロシル化カルシウムチャネル遮断剤よりなる群から選択される心血管疾患の治療のために使用される化合物との組み合わせでの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。適切な薬剤は、メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）、ＩＤｄｂ、プルース・サイエンスズ・インテグリティ（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ’ｓ  Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）（登録商標）、プルース・サイエンス・ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ）（商標）、エンセンブル（Ｔｈｅ  Ｅｎｓｅｍｂｌｅ）（登録商標）等のような文献に記載されている。
【０１７６】
本発明のもう１つの態様は、ベータアドレナリン遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、抗血栓剤、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アスピリンまたはアスピリンのニトロオキシ誘導体、ニトロソ化ベータ遮断剤、ニトロソ化またはニトロシル化カルシウムチャネル遮断剤から選択される心血管疾患のような他の疾患の治療のために使用される化合物との組み合わせでの式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤組成物の使用を提供する。組み合わせ治療の目的のため、二種以上の本発明の化合物を含有する薬剤組成物を使用することができる。本発明の化合物のこれらの組み合わせは、一種以上の病状を治療するための同一または異なる治療領域からであり得る。
【０１７７】
１個以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ混合物、ラセミ体またはラセミ体混合物として存在し得る。式（Ｉ）の化合物の可能な異性体、立体異性体およびそれらの混合物も全て、本発明の範囲内である。
【０１７８】
本発明のもう１つの実施形態は、一種以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物に関する。
【０１７９】
本発明のもう１つの実施形態は、一種以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩と、少なくとももう一種の薬剤的に活性な化合物とを含んでなる薬剤組成物に関する。薬剤的に活性な化合物は、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤と一緒に、一種以上の病状を治療するための同一または異なる治療領域からであり得る。
【０１８０】
さらなる実施形態としては、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩の使用法が挙げられる。
【０１８１】
本発明のもう１つの実施形態は、選択的に保護され、活性化された薬剤と、適切な溶媒中の２−（（２−ヒドロキシエチル）ジチオ）エチルニトレートの溶液とを適切なカップリング剤の存在下で混合する工程を含んでなる式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩の調製法である。本発明のもう１つの実施形態は、上記方法で生じた化合物または中間体である。
【０１８２】
本発明のもう１つの実施形態は、ホスゲンまたはその同等体試薬を使用することによって、２−（（２−ヒドロキシエチル）ジチオ）エチルニトレートをそのホルミルハライドまたはイミダゾリドへと変換し、そして得られた反応性中間体と適切な薬剤とを適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で混合／反応させる工程を含んでなる式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩の調製法である。
【０１８３】
本発明のもう１つの実施形態は、選択的に保護および活性化された薬剤と、適切な溶媒中の２−（（２−アミノエチル）ジチオ）エチルニトレート（またはその酸塩）の溶液とを適切なカップリング剤および／または塩基の存在下で混合／反応させる工程を含んでなる式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩の調製法である。
【０１８４】
本発明のもう１つの実施形態は、本発明の調製において形成された新規中間体を含んでなる。さらなる実施形態としては、治療有効量の新規中間体またはその薬剤的に容認できる塩と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物が挙げられる。  
【０１８５】
本発明のもう１つの実施形態は、スキーム１〜２３に描写されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩、ならびに関与する出発材料および中間体の調製法である。
【０１８６】
本発明のもう１つの実施形態は、
【０１８７】
【化３６−１】
2008510795.tif 000064
【０１８８】
2008510795.tif 000065
から選択される式Ｉの化合物の調製において得られる新規中間体である。
【０１８９】
本発明のもう１つの実施形態は、相当する遊離薬剤によって本来治療可能である病状の治療における式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩の使用である。
【０１９０】
本発明のもう１つの実施形態としては、限定されないが、ＮＯ放出プロドラッグの群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬剤的に容認できる塩と、一種以上の薬剤的に容認できる担体、媒体または希釈剤とを含んでなる薬剤組成物が挙げられる。
【０１９１】
本明細書において、詳細に明らかにされる具体的な実施形態に関して本発明は記載されているが、かかる実施形態は本発明の一般的原理の説明のために提示されており、そして本発明がそれらに限定される必要はないことは理解されるべきである。いずれの与えられた材料、プロセス工程または化学式における特定の修正および変更は本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者に容易に明らかであり、そして全てのかかる修正および変更は請求の範囲内で考慮されるべきである。本明細書に引用された出版物、特許、特許出願および全ての他の文献は、それぞれ個々の刊行物が明確に、そして個々に援用されるように示される場合と同一の範囲まで全体的に援用される。
【０１９２】
相互プロドラッグ／コドラッグの可能性のある実施例：
アミノ含有治療薬およびもう１つのアミノ含有治療薬から製造される相互プロドラッグ：
デスロラタジンおよびプソイドエフェドリンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１）は、季節性アレルギー鼻炎（ＳＡＲ）のための可能性のある治療選択肢として提案されている。デスロラタジン（ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）の活性メタボライト）は新規の非鎮痛性、長時間作用性ヒスタミン拮抗剤であり、そしてＳＡＲに関連して鼻の症状および鼻以外の症状の治療において有効性を示す。プソイドエフェドリンは経口充血緩和剤である。
【０１９３】
アムロジピン（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）のノルバスク（Ｎｏｒｖａｓｃ）（登録商標））およびリシノプリル（ゼネカ（Ｚｅｎｅｃａ）のゼストリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ）（登録商標））の相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２）は、高血圧およびうっ血性心不全の可能性のある治療選択肢として提案される。アムロジピンはカルシウムチャネル遮断剤であり、そして降圧剤および抗狭心症剤として使用される。リシノプリルはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤であり、そして高血圧およびうっ血性心不全の治療のために使用される。これらの二種の薬剤を使用する組み合わせ治療は、これらの薬剤のいずれかを使用する単一治療よりも有効な治療選択肢であることが証明されている。
【０１９４】
アムロジピン（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）のノルバスク（Ｎｏｒｖａｓｃ）（登録商標））およびロサルタン（メルク（Ｍｅｒｃｋ）のコザール（Ｃｏｚａａｒ）（登録商標））の相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ３ａ）は軽度から中程度の高血圧の可能性のある治療選択肢として提案される。アムロジピンはカルシウムチャネル遮断剤であり、そして降圧剤および抗狭心症剤として使用される。ロサルタンカリウムはアンギオテンシンＩＩ遮断剤であり、そして高血圧の治療のために使用される。これらの二種の薬剤を使用する組み合わせ治療は、これらの薬剤のいずれかを使用する単一治療よりも有効な治療選択肢であることが証明されている。
【０１９５】
ジスルフィドリンカーを含有するバルデコキシブおよびセレコキシブの相互プロドラッグおよびダブルプロドラッグの例は：Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ４およびＩ−ＡＡ−ＭＰＤ５である。
【０１９６】
非ジスルフィドリンカーを含有するバルデコキシブおよびセレコキシブの相互プロドラッグの例は：Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ６、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ７、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ８である。
【０１９７】
フルオキセチン（リリー（Ｌｉｌｌｙ）のプロザック（Ｐｒｏｚａｃ）（登録商標））およびオランザピン（リリー（Ｌｉｌｌｙ）のジプレキサ（Ｚｙｐｒｅｘａ）（登録商標））の相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ９）は、双極性障害の患者の可能性のある治療のために提案される。フルオキセチンおよびオランザピンは、双極性障害の患者の治療のために組み合わせで使用され、この場合、かかる患者が抗うつ単一治療においてしばしば陥る治療時に出現する躁病は抑えられる。
【０１９８】
ガバペンチンのダブルプロドラッグの例は、可能性のある抗てんかん剤：Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１０として提案される。
【０１９９】
【化３７】
2008510795.tif 000066
【０２００】
アミノ含有治療薬およびカルボキシル含有治療薬から製造される相互プロドラッグ：
セチリジンおよびプソイドエフェドリン（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１）の相互プロドラッグは鼻炎治療のために提案される。セチリジンは抗ヒスタミン剤であり、そしてプソイドエフェドリンは鼻の充血緩和剤である。
【０２０１】
ガバペンチンおよびバルプロン酸の相互プロドラッグは可能性のある抗てんかん剤である。これと同一種類のプロドラッグは、双極性障害および他の精神病の患者の可能性のある治療選択肢であり得る。以下はいくつかの例である。
【０２０２】
【化３８】
2008510795.tif 000067
【０２０３】
この分類の他の実例となる相互プロドラッグとしては以下が挙げられる：バルプロン酸および他のカルボキシル、ヒドロキシルおよびアミノ含有（アミドおよびスルホンアミド含有を含む）抗痙攣剤、例えば、レベチラセタム、ラモトリジン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキスカルバマゼピン、リカルバゼピン、フェルバメート、トピラメート等の相互プロドラッグ（構造は以下に示される）。この列挙には、治験の抗痙攣剤、例えば、アンチパメゾール、リカルバゼピン、エスリカルバゼピンアセテート（ＢＩＡ２−０９３）、フルオロフェルバメート、イソバレルアミド（ＮＰＳ１７７６）、レチガビン（Ｄ−２３１２９）、サフィンアミド（ＮＷ−１０１５）、スチリペントール（ＳＴＰ）、テランパネル（ＴＬＰ）、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル］ブタンアミド８３アルファ（ｕｃｂ３４７１４）、バルロセミド（ＴＶ１９０１）等が挙げられる。
【０２０４】
【化３９】
2008510795.tif 000068
【０２０５】
いずれかの二種の上記抗痙攣剤またはいずれかの他の適切な抗痙攣剤の組み合わせから相互プロドラッグを製造することができる。
【０２０６】
ガバペンチンおよびナプロキセン（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２２）の相互プロドラッグは、神経痛および炎症のための可能性のある治療選択肢のため提案される。
【０２０７】
アミノ含有治療薬およびヒドロキシル含有治療薬から製造される相互プロドラッグ：
ノルフロキサシンおよびメトロニダゾール（Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ２、Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ３）の相互プロドラッグは、バクテリア、アメーバおよび混合発生源による下痢および赤痢の可能性のある治療のため提案される。メトロニダゾールは抗嫌気剤であり、そしてバクテリア、アメーバおよび混合発生源による下痢および赤痢の患者の治療のため、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン等のような抗生物質との組み合わせで使用される。
【０２０８】
ロペラミドおよびノルフラキサシンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ４）は、下痢および赤痢の可能性のある治療のため提案される。
【０２０９】
バルデコキシブおよびトラマドールの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ５およびＩ−ＡＨ−ＭＰＤ６）は、術後の痛みの対応における可能性のある治療として提案される。
【０２１０】
ガバペンチンおよびトラマドールの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ７）は、脊椎損傷後の神経障害痛の可能性のある治療として提案される。
【０２１１】
ベンラファキンおよびパロキセチンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ８）は、神経および抑うつ症関連の疾患の可能性のある治療として提案される。
【０２１２】
ヒドロキシル含有治療薬およびもう一種のヒドロキシル含有治療薬から製造される相互プロドラッグ：
ジドブジン（ＡＺＴ／レトロビル（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ））およびラミブジン（３ＴＣ／エピビル（Ｅｐｉｖｉｒ））の相互プロドラッグ（Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１、Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ２）は、ＨＩＶおよび他のウイルス感染症の可能性のある治療として提案される。
【０２１３】
水溶性プロドラッグの可能性のある例の相互プロドラッグ：
同様のリンカー技術を使用して、不溶性／わずかに溶解性の治療薬の水溶性プロドラッグを調製することが出来る。
【０２１４】
メトロニダゾールの水溶性プロドラッグとしては：Ｉ−Ｈ１−ＰＤ−２、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ−３、Ｉ−Ｈ１−ＰＤ−４が挙げられる。
【０２１５】
バルデコキシブの水溶性プロドラッグとしては：Ｉ−Ａ３−ＰＤ１、Ｉ−Ａ３−ＰＤ２ａ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ２ｂ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ３ａ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ３ｂ、Ｉ−Ａ３−ＰＤ４、Ｉ−Ａ３−ＰＤ５、Ｉ−Ａ３−ＰＤ６およびＩ−Ａ３−ＰＤ７ｂが挙げられる。
【０２１６】
パクリタキセルの水溶性プロドラッグとしては：Ｉ−タキソール−ＰＤ１、Ｉ−タキソール−ＰＤ２、Ｉ−タキソール−ＰＤ３、Ｉ−タキソール−ＰＤ４、Ｉ−タキソール−ＰＤ５、Ｉ−タキソール−ＰＤ６およびＩ−Ｓ２３−ＰＤ１が挙げられる。
【０２１７】
ＮＯ放出プロドラッグの可能性のある例：
以下の可能性のある例において、特記されない限り、ＸはＯ、ＮＲ１（Ｒ１＝Ｈ、アルキル）または結合であり；ＹはＣＯ、ＳＯ２、Ｐ（＝Ｏ）ＸＲ１または結合であり；Ｒ１はＨ、アルキル、アラルキルまたは金属イオンであり；Ａは結合、１，４−／１，３−／１，２−フェニレンまたは（ＣＨ２）ｏ（ｏ＝０〜６）であり、そしてｍは１〜２である。
【０２１８】
【化４０】
2008510795.tif 000069
【０２１９】
【化４１−１】
2008510795.tif 000070
【０２２０】
【化４１−２】
2008510795.tif 000071
【０２２１】
【化４２】
2008510795.tif 000072
【０２２２】
追加的な可能性のある例：
以下の可能性のある例において、特記されない限り、ＸはＯ、ＮＲ１（Ｒ１＝Ｈ、アルキル）または結合であり；ＹはＣＯ、ＳＯ２、Ｐ（＝Ｏ）ＸＲ１または結合であり；Ｒ１はＨ、アルキル、アラルキルまたは金属イオンであり；Ａは結合、１，４−／１，３−／１，２−フェニレンまたは（ＣＨ２）ｏ（ｏ＝０〜６）であり、そしてｍは１〜２である。
【０２２３】
【化４３】
2008510795.tif 000073
【０２２４】
【化４４−１】
2008510795.tif 000074
【０２２５】
【化４４−２】
2008510795.tif 000075
【０２２６】
【化４４−３】
2008510795.tif 000076
【０２２７】
【化４４−４】
2008510795.tif 000077
【０２２８】
【化４５−１】
2008510795.tif 000078
【０２２９】
【化４５−２】
2008510795.tif 000079
【０２３０】
【化４６】
2008510795.tif 000080
【０２３１】
【化４７】
2008510795.tif 000081
【０２３２】
【化４８−１】
2008510795.tif 000082
【０２３３】
【化４８−２】
2008510795.tif 000083
【０２３４】
プロドラッグからの薬剤放出の有望な機構
スキームＭ１〜Ｍ５に示される例証の機構によって、生体内でのバイオ不安定性リンカーの開裂を介して、薬物はプロドラッグおよび相互プロドラッグから放出され得る（開裂は化学的または酵素的または両方によるものであり得る）。
【０２３５】
アミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル含有薬剤のＮＯ放出プロドラッグからの一酸化窒素（ＮＯ）および遊離薬剤の同時放出に関する有望な機構について、スキームＭ１に例証として示す。このように、ニトロオキシ含有プロドラッグ上の（ＧＳＨまたはいずれかの他のスルファヒドリル含有種からの）チオラートイオンの攻撃は、経路１に従って、カルボン酸含有遊離薬剤、エピスルフィド（ｄ）および中間体抱合体（ａ）を放出する。プロドラッグがアミノまたはヒドロキシル含有薬剤から製造される場合、プロドラッグは経路２を介して開裂し、相当する遊離薬剤、環式チオカルボネート中間体（ｃ）および中間体抱合体（ａ）を放出する。環式チオカルボネート中間体は、さらにエピスルフィド（ｄ）および二酸化炭素へと分解する。反応性エピスルフィド（ｄ）は、グルタチオンによってさらに中和される。硝酸エステル含有中間体抱合体は、さらにＧＳＨの存在下でグルタチオンダイマー（ＧＳ−ＳＧ）および一時的中間体（ｂ）へと分解し、これは経路３を介して分解してＮＯを放出する。同一の一時的中間体が経路４を介して分解し、エピスルフィド（ｄ）および相対的に無害なニトレートアニオン（ＮＯ３−）を得ることも可能である。
【０２３６】
【化４９】
2008510795.tif 000084
【０２３７】
一種のカルボキシル含有および一種のアミノ／ヒドロキシル含有薬剤の相互プロドラッグからの薬剤放出の有望な機構をスキームＭ２に示す。
【０２３８】
【化５０】
2008510795.tif 000085
【０２３９】
変性バイオ不安定性リンカーを含有するプロドラッグ（アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル含有薬剤の相互およびＮＯ放出プロドラッグを含む）からの薬剤放出の有望な機構をスキームＭ３に示す。このように、プロドラッグのジスルフィド上のグルタチオンの攻撃から誘導されたチオラートアニオンは環化を引き起こし、遊離薬剤（Ｄ１−Ｘｍ１Ｈ）および安定な６員（またはＸｍ２が結合の場合、５員）チオ−ラクトン中間体を放出させる。
【０２４０】
【化５１】
2008510795.tif 000086
【０２４１】
二種のヒドロキシル含有薬剤を結合させる追加的な連鎖を含有するダブル／相互プロドラッグからの薬剤放出に関する有望な機構をスキームＭ４に示す。このように、プロドラッグのジスルフィド結合上のグルタチオンの攻撃から引き起こされたチオラートアニオンは、示されるようにさらなる開裂を引き起こし、遊離薬剤（Ｄ１−ＯＨ）および５員２−イミダゾリドンを放出させる。試験管内での分解の研究によって、この種類のプロドラッグからの薬剤放出はＲ基がアルキル基である場合、より容易であることがわかった。
【０２４２】
【化５２】
2008510795.tif 000087
【０２４３】
本発明は、それぞれ、スキーム５および６に示されるように、１，４−フェニレン基および１，２−フェニレン基を含有する新規バイオ不安定性リンカーも包括する。スキーム５に描写されるように、このリンカーはグルタチオンの補助による開裂時に遊離薬剤１を放出すると考えられ、そして１，６−脱離反応を介して副生物として１，４−キノンメチド（ｅｓ）を生じ得る。動揺に、スキームに示されるように中間体抱合体（ａ）から遊離薬剤２が放出されると考えられる。
【０２４４】
【化５３】
2008510795.tif 000088
【０２４５】
スキームＭ６に描写されるように、１，２−フェニレン含有リンカーもグルタチオンの補助による開裂時に遊離薬剤を放出すると考えられ、そして１，４−脱離反応を介して（経路「ｂ」を介して）副生物として１，２−キノンメチド（ｅｂ）を生じる。しかしながら、このリンカーは経路「ａ」を介して開裂もし、副生物としてベンゾ−モノチオカルボネートを生じ得る。生じた副生物は毒性に見えるが、それらは体内の解毒酵素によって迅速に中和される。
【０２４６】
【化５４】
2008510795.tif 000089
【０２４７】
【化５５】
2008510795.tif 000090
【０２４８】
ジアゼパム、ベンゾジアゼピン精神安定剤はわずかに水溶性の薬剤であり、本リンカー技術を使用してジアゼパムの水溶性鎖式プロドラッグを製造することができる。スキームＭ７に示されるように、プロドラッグのジスルフィド結合の還元によってジアゼパムの開鎖中間体の放出が引き起こされ、これは同時に生体内でジアゼパムへと環化される。
【０２４９】
ＧＳＨはグルタチオン（還元型）またはジスルフィド結合を還元可能な生体内のいずれかの他の生物還元剤である。説明されるとおり、ジスルフィド結合の開裂はリンカーの残部のさらなる破損を引き起こし、遊離薬剤を放出する。このプロセスにおいて、いくつかの副生物が発生し、そしてこれらはいくつかの生物学的プロセスによって排除されるか、またはさらに分解される。明らかに、リンカーの開裂の機構は段階的な様式で発生するものとして示される。しかしながら、両方の工程が同時に生じて、両方の薬剤を同時に放出する可能性もある。
【０２５０】
スキームＭ３およびＭ４に説明されるとおり、リンカーはリンカーの一端（または両端）および薬剤分子の間に追加的なスペーサー基を有してもよく、そしてこれらのスペーサー基のいくつかは独立して化学的または酵素的プロセスによって開裂され、ジスルフィド連鎖の開裂の前に早期に薬剤を放出し得る。薬剤の迅速な放出が望ましい場合、かかるスペーサー基を含有するプロドラッグおよび相互プロドラッグは有用である。
【０２５１】
プロドラッグ合成に関して有用な候補薬剤の列挙：
以下に列挙される薬剤はＮＯ放出プロドラッグへと変換可能である。この列挙は本発明において包括される薬剤の範囲を限定するためのものではないが、代表的な例を示す。メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）（第１３版）およびプルース・サイエンスズ・エンセンブル（ｐｒｏｕｓ  ｓｃｉｅｎｃｅ’ｓ  ｅｎｓｅｍｂｌｅ）、インテグリティ（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）等のような他のデータベースに列挙されるような様々な治療分類の全てのアミノ（アミド−ＮＨおよびスルホンアミド−ＮＨ、カルバメート−ＮＨ、スルファメート−ＮＨ、ヒドラゾン−ＮＨ、セミカルバゾン−ＮＨ、チオセミカルバゾン−ＮＨ、尿素−ＮＨ、リンアミド−ＮＨ等を含む。「アミノ含有薬剤」の記述を参照のこと）、カルボキシル、ヒドロキシル（オキシムＯＨを含む）およびカルボニル（アルデヒドおよびケト基を含む）含有薬剤、ならびにメルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）（第１３版）、ｉｄｄｂ、エンセンブル（ｅｎｓｅｍｂｌｅ）、インテグリティ（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）等のようなデータベースに列挙されるような全ての適切な（すなわち、アミノおよび／またはヒドロキシルおよび／またはカルボキシルおよび／またはカルボニル含有）治験薬は、いずれかに限定されることなく本発明に包括される。
【０２５２】
抗炎症剤：
アミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨ等を含む）：アンピロキシカム、ブコローム、セレコキシブ、ジフェンピラミド、モフェブタゾン、ニメスリド、パラニリン、パレコキシブ、パルサルミド、ピケトプロフェン、タルニフルメート、テニダプ、テロフェナメートおよびバルデコキシブ。
【０２５３】
ヒドロキシル含有：２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタソン、アルファ−ビサボロール、ブデソニド、デフラザコルト、ジフロラソン、デソニド、デソキシメタソン、ジフロラソン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、ジタゾール、フルアザコルト、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルプレドニデンアセテート、グルカメタチン、ハルシノニド、ハロベタソールプロピオネート、ハロメタソン、ハロプレドンアセテート、イブプロキサム、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、モメタソンフロエート、オキシフェンブタゾン、ペリソキサル、リメクソロン、
【０２５４】
ヒドロキシルおよびアミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨ等を含む）：ブフェキサマク、エトフェナメート、フェプラジノール、イブプロキサム、イソキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、オキサメタチン、ピロキサカムおよびテノキシカム。
【０２５５】
ヒドロキシルおよびスルファヒドリル含有：キソコルトール、
【０２５６】
カルボキシルおよびアミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨ等を含む）：アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アムフェナク、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、カルプロフェン、ジクロフェナク、エンフェナミン酸、エトドラク、フルフェナミン酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸。
【０２５７】
カルボキシル含有：アセメタシン、アセタミドカプロン酸、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブコロキシン酸、ブチブフェン、シンメタシン、クリダナク、クロプラク、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロクソプロフェン、メチアジン酸、モフェゾラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スリンダク、スプロフェン、スキシブゾン、チアプロフェン酸、トルメチンおよびトロペシン。
【０２５８】
カルボキシルおよびヒドロキシル含有：バルサラジド、エノキソロン、フェンドサル、オルサラジン、オキサセプロールおよびキモプロフェン。
【０２５９】
アミノ、カルボキシルおよびヒドロキシル含有：３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、メサラミンおよびスルファサラジン。
【０２６０】
ケト含有：ナブメトンおよびピケトプロフェン。
【０２６１】
カルボキシルおよびケト含有：ベルモプロフェン、ブクロキシン酸、イソキセパク、ケトプロフェン、ロキソプロフェンおよびザルトプロフェン。
【０２６２】
鎮痛剤および／または解熱剤：
アミノ含有：アミノクロルテノキサジン、アミノプロピロン、アニレリジン、アントラフェニン、ベノリレート、ベンズピペリロン、ｐ−ブロモアセトアニリド、ブタセチン、カルサラム、ジフェナミゾール、エテルサレート、エテンザミド、エトキサゼン、フリピルチン、イソニキン、ニフェナゾン、フェナセチン、フェナゾピリジン、フェノコル、フェノプラゾン、ピミノジン、ピリトラミド、プロパセタモール、ラミフェナゾン、ピペリロン、サルベリンおよびチノリジン。
【０２６３】
ヒドロキシル含有：アルミニウムビス（アセチルサリチレート）、ベンジルモルフィン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロロブタノール、シラマドール、コデイン、デソモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジヒドロキシアルミウムアセチルサリチレート、ジメフェプタノール、エプタゾシン、エチルモルフィン、オイゲノール、ヒドロキシペチジン、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン、フェナゾシン、フェノペリジン、フェニルサリチレート、サリシン、トラマドールおよびビミノール。
【０２６４】
カルボキシル含有：アセチルサリチルサリチル酸、アルクロフェナク、アスピリン、ベノキサプロフェン、５−ブロモサリチル酸アセテート、シンコフェン、ジアセレイン、ジピロセチル、ホスホサル、イブフェナク、インドプロフェンおよびサリチルスルホン酸。
【０２６５】
アミノおよびヒドロキシル含有：アセトアミノフェン、アセタミノサロール、ブセチン、カプサイシン、デゾシン、フロクタフェニン、グラフェニン、イソラドール、ｐ−ラクトフェンチド、ノルレボルファノール、ノルモルフィン、フェニルラミドール、サラセタミドおよびサリチルアミド。
【０２６６】
アミノおよびカルボキシル含有：アクタリト、ブマジゾン、クロニキンおよびサリチルアミドＯ−酢酸。
【０２６７】
カルボキシルおよびヒドロキシル含有：ジフルニサル、ゲンチジン酸およびサルサレート。
【０２６８】
ケト含有：アムトルメチン、ジピパノン、ヒドロコドン、イソメタドン、メタドン、ノルピパノンおよびフェナドキソン。
【０２６９】
ヒドロキシおよびケト含有：ヒドロモルホン、ケトベミドン、メトポン、オキシコドンおよびオキシモルホン。
【０２７０】
カルボキシルおよびケト含有：クロメタチン、ケトロラクおよびゾメピラク。
【０２７１】
アミノ、カルボキシルおよびケト含有：ブロムフェナク。
【０２７２】
降圧剤：
アミノ含有：アルフゾシン、ベンジルヒドロクロロチアジン、ベタニジン、ボピンドロール、ブドララジン、ブナゾシン、シクロシドミン、シロニジン、クロパミド、シクロペンチアジド、デブリソキン、エデセルピジン、ジアゾキシド、ジヒドララジン、ドキサゾシン、エンドララジン、グアナベンズ、グアナクリン、グアナゾジン、グアネチジン、グアノクロル、グアナドレル、グァンファシン、グアノキサン、ヒドラカルバジン、ヒドララジン、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、インドラミン、イルベサルタン、ケタンセリン、ロフェキシジン、メブタメート、メカミラミン、メチル４−ピリジルケトンチオセミカルバゾン、ミベフラジル、ミノキシジル、モナテピル、モキソニジン、フェニプラジン、ピナシジル、プラゾシン、ラウバシン、レシナミン、レセルピリン、レセルピン、リルメニジン、シロシンゴピン、タソサルタン、テラゾシン、チアメニジン、トドララジン、トロニジン、トリパミドおよびウラピジル。
【０２７３】
ヒドロキシ含有：アジマリン、シクレタニン、レブクロマカリン、ナフトピジル、フェナクロピニウムクロリドおよびプロトベラトリン。
【０２７４】
カルボキシル含有：エプロサルタン、ホシノプリルおよびテルミサルタン。
【０２７５】
アミノおよびカルボキシル含有：アラセプリル、ガンマ−アミノ酪酸、ベナゼプリル、カンデサルタン、カルモキシロール、カロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびバルサルタン。
【０２７６】
アミノおよびヒドロキシル含有：アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ボセンタン、ブシンドロール、ブフェニオード、ブニトロロール、ブプラノロール、ブトフィロロール、カドララジン、セリプロロール、カラゾロール、カルテオロール、セタモロール、カルベジロール、エパノロール、インデノロール、ナドロール、ジベバロール、フェノールドーパム、グアノキサベンズ、ラベタロール、ロサルタン、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ネビボロール、オルメサルタン、オキシプレノロール、ペンブトロール、フェントラミン、ピルドララジン、ピンドロール、プロプラノロール、レスシメトール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チモロールおよびトリマゾシン。
【０２７７】
アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル含有：メチルドパおよびサンパトリラト。
【０２７８】
スルファヒドリルおよびカルボキシル含有：カプトプリルおよびオマパトリラト。
【０２７９】
カルボニル含有：アラニジピンおよびエプレレノン。
【０２８０】
抗生物質：
メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）第１３版および他の薬剤データベース、インテグリティ（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）、エンセンブル（ｅｎｓｅｍｂｌｅ）、ｉｄｄｂ等に列挙されるアモキシシリン、アンピシリン、オリバン酸、メトロニダゾール等のような全ての既知のアミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル含有抗生物質。これらの抗生物質をクラブラン酸、ペニシリン酸スルホン等のようなベータ−ラクタマーゼ抑制剤との組み合わせで使用することができる。明瞭にするため、以下に抗菌剤および抗真菌剤を列挙する。
【０２８１】
抗菌剤：
アミノ含有：アセダプソン、アセトスルホンナトリウム、アンバゾン、バカンピシリン、ベンジルスルファミド、ブロジモプリム、セフカペンピボキシル、セフポドキシムプロキセチル、クロラミン−Ｂ、クロラミン−Ｔ、カプレオマイシン、クロファジミン、シアセタシド、シクロセリン、ダプソン、エチオナミド、フラゾリウムクロリド、Ｎ２−ホルミルスルフィソミジン、フロナジド、イソニアジド、レナンピシリン、リネゾリド、マフェニド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、モルファジナミド、ニフラデン、ニトロフラントイン、ペナメシリン、ペンエタメートヒドリジド、ペキシガナン、ピバンピシリン、ピブセファレキシン、ピクロキシジン、プロチオナミド、プロチオナミド、ソラスルホン、スバチゾン、４，４’−スルフィニルジアニリン、スルホキソンナトリウム、４’−スルファニリルスルファニルアミド、スルホニアジド、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファメラジン、スルファメーター、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメチルチアゾール、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、スルファニリル尿素、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシラミン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピリラジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルフイソミジン、スルフイソキサゾール、スルタミシリン、スルファトラミド、タランピシリン、タウロリジン、テトロキソプリム、チアゾスルホン、チアセタゾン、チオカルリドおよびトリメトプリム。
【０２８２】
ヒドロキシル含有：アジスロマイシン、クロロキシレノール、クロルキナドール、クロホクトール、クロキシキン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ニフルピリノール、ニフルトイノール、ニトロキソリン、ロキサルソン、ロキシスロマイシン、ザンソシリンおよびキシボルノール。
【０２８３】
カルボキシル含有（スルフェート、ホスフェートおよびホスホネート含有を含む）：アムジノシリン、シノキサシン、ジフロキサシン、ホスホマイシンおよびヒドノカルプス酸。
【０２８４】
アミノおよびカルボキシル含有（スルフェート、スルホン酸、ホスフェートおよびホスホネート含有を含む）：アセジアスルホン、アムホマイシン、アンピシリン、アジドシリン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、バロフロキサシン、ベタミプロン、カルベニシリン、カリンダシリン、カルモナム、セファクロル、セファゼドン、セファゾリン、セフクリジン、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフォジジム、セホラニド、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セホゾプラン、セフピミゾール、セフピロム、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリンＣ、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、シラスタチン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、クロメトシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エノキサシン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、ロラカルベフ、メタンピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、ノプリスルファミド、オピニアジド、オキサシリン、ペニシリン、ペニメピサイクリン、フェネチシリン、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、ピペラシリン、プロピシリン、キナシリン、スクシニルスルファチアゾール、スクシスルホン、スルベニシリン、スルファクリソイジン、スルファニル酸、テモシリン、チカルシリンおよびチゲモナム。
【０２８５】
アミノおよびヒドロキシル含有：アミカシン、ｐ−アミノサリチル酸ヒドラジド、アルベカシン、アジダムフェニコール、バンベルマイシン、５−ブロモサリチルヒドロキサム酸、ブチロシン、クリンダマイシン、クロモサイクリン、クロラムフェニコール、クロキサシリン、コリスチン、デメクロサイクリン、デオキシジヒドロストレプトマイシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ジリトロマイシン、ドキシサイクリン、エンビオマイシン、エタンブトール、ホリマイシン、ゲンタマイシン、グリコニアジド、Ｎ４−ベータ−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、グラミシジン、イセパマイシン、カナマイシン、リンコマイシン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ノボビオシン、パロモマイシン、フェニルアミノサリチレート、ピパサイクリン、ポリミキシン、プリマイシン、ラモプラニン、リボスタマイシン、リファブチン、リファラジル、リファミド、リファマイシンＳＶ、リファンピン、リファペンチン、リパキシミン、リストセチン、サリナジド、サンサイクリン、シソマイシン、ストレプトリジギン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジド、２−ｐ−スルファニリルアニリノエタノール、チアムフェニコール、チオストレプトン、トブラマイシン、ツベラクチノマイシン、ビオマイシンおよびビギニアマイシン。
【０２８６】
ヒドロキシルおよびカルボキシル含有（スルフェート、ホスフェートおよびホスホネート含有を含む）：フロペネム、ナジフロキサシン、ビアペネム、フシジン酸およびメルブロミン。
【０２８７】
ヒドロキシルおよびアルデヒド含有：ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシンおよびスピラマイシン。
【０２８８】
アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル含有（スルフェート、ホスフェートおよびホスホネート含有を含む）：ｐ−アミノサリチル酸、アピサイクリン、アモキシシリン、アパルシリン、アスポキシリン、ベンゾイルパス、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セフブペラゾン、セフジニル、セフミノクス、セホニシド、セフォペラゾン、セホセリス、セフピラミド、セフプロジル、エルタペネム、フロモキセフ、イミペネム、リメサイクリン、メロペネム、モキサラクタム、ネガマイシン、パニペネム、リチペネム、サラゾスルファジミジン、スルファロキシン酸、４−スルファニルアミドサリチル酸、タイコプラニン、タイロシジンおよびバンコマイシン。
【０２８９】
ケト含有：トロレアンドマイシン。
【０２９０】
ヒドロキシおよびケト含有：カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、全てのエリスロマイシンエステル誘導体、オレアンドマイシンおよびテリスロマイシン。
【０２９１】
ヒドロキシ、アルデヒドおよびケト含有：ロサラマイシン。
【０２９２】
アミノおよびケト含有：ポルフィロマイシン。
【０２９３】
カルボキシルおよびケト含有：フレロキサシン、フルメキン、ミロキサシン、ナリジキシン酸、オフロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ピロミド酸、プルリフロキサシン、ロソキサシンおよびルフロキサシン。
【０２９４】
アミノ、ヒドロキシルおよびケト含有：クロルテトラサイクリン、ダルホプリスチン、グアメサイクリン、ミカマイシン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、プリスチナマイシン、キヌプリスチン、ロリテトラサイクリン、スペクチノマイシンおよびトロスペクトマイシン。
【０２９５】
アミノ、カルボキシルおよびケト含有：ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、パズフロキサシン、ピペミド酸、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシンおよびトロバフロキサシン。
【０２９６】
スルファヒドリル含有：ピリチオン。
【０２９７】
抗真菌剤：
アミノ含有：クロルダントイン、エキサラミド、フルシトシン、ロフルカルバン、マゼンタＩおよびピロールニトリン。
【０２９８】
ヒドロキシ含有：クロルフェネシン、シクロピロキス、デルモスタチン、フィリピン、フルコナゾール、フンギクロミン、ペシロシン、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ルビジェルビン、シッカニン、２，４，６−トリブロモ−ｍ−クレゾールおよびボリコナゾール。
【０２９９】
カルボキシル含有：ウンデシレン酸（１０−ウンデセン酸）およびプロピオン酸。
【０３００】
アミノおよびカルボキシル含有：アザセリン。
【０３０１】
アミノおよびヒドロキシル含有：サリチルアニリド、アクリゾルシン（９−アミノアクリンジン化合物と４−ヘキシルレゾルシノール（１：１））、アニズラフンギン、ブロモサリチルクロルアニリド、ブクロサミド、カスポフンギン、ミカフンギンおよびツベルシジン。
【０３０２】
アミノ、カルボキシルおよびヒドロキシル含有：ナタマイシン、アンフォテリシンＢ、ルセンソマイシンおよびニスタチン。
【０３０３】
カルボニル含有：ナトリウムプロピオナートおよびグリセオフルビン。
【０３０４】
ヒドロキシおよびカルボニル含有：ビリジン。
【０３０５】
アミノ、ヒドロキシルおよびカルボニル含有：ペリマイシンおよびメパルトリシン。
【０３０６】
アミノ、カルボキシル、ヒドロキシルおよびカルボニル含有：カンジシジン。
【０３０７】
抗ウイルス剤：
ヒドロキシ含有：エドキスジン、フロキスリジン、イドキスウリジン、ケトキサール、ポドフィロトキシン、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジンおよびジドブジン。
【０３０８】
アミノ含有：アマンタジン、アミジノマイシン、アテビルジン、カプラビリン、デラビルジン、エファビレンツ、ファンシクロビル、イミキモド、ラミブジン、メチサゾン、モロキシジン、ネビラピン、オセルタミビル、リマンタジン、スタリマイシン、マンタジンおよびバラシクロビル。
【０３０９】
アミノおよびヒドロキシル含有：アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アンプレナビル、アタザナビル、シドホビル、ジダノシン、ジデオキシアデノシン、エントリシタビン、エンテカビル、インジナビル、ラミブジン、ロピナビル、５−（メチルアミノ）−２−デオキシウリジン（ＭＡＤＵ）、ネルフィナビル、ペンシクロビル、レシキモド、リバビリン、リトナビル、サキナビル、テノホビル、チプラナビル、バルガンシクロビル、ビダラビンおよびザルシタビン。
【０３１０】
カルボキシルおよびヒドロキシル含有：フォスカーネットナトリウムおよびガンシクロビル。
【０３１１】
アミノ、カルボキシルおよびヒドロキシル含有：ザナミビル。
【０３１２】
抗マラリア剤：
アミノ含有：クロルグアニド、クロロキン、クロルプログアニル、シクログアニル、パマキン、プラスモシド、プリマキン、キノシドおよびタフェノキン。
【０３１３】
ヒドロキシル含有：アルテミシニンアルコール、ベベリン、シンコニジン、シンコニン、ジヒドロアルテミシニン、ハロダントリン、ルメファントリン、キニンおよびイングズハオスＡ。
【０３１４】
カルボキシル含有：アルテフレンおよびアルテスネート。
【０３１５】
アミノおよびヒドロキシル含有：アモジアキン、ヒドロキシクロロキン、メフロキンおよびピロナリジン。
【０３１６】
ヒドロキシルおよびカルボニル含有：ホスミドマイシン。
【０３１７】
カルボニル含有：アルテフレン。
【０３１８】
抗悪性腫瘍剤：
ヒドロキシ含有：アクラシノマイシン、アルゾキシフェン、バチマスタット、ブロキスウリジン、カルステロン、カペシタジン、ＣＣ−１０６５、クロモマイシン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、エノシタビン、エピチオスタノール、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、フェンレチニド、フラボピリドール、ホルメスタン、ホスフェストロール、フルベストラント、ゲムシタビン（ゲムシタビン）、イリノテカン、メレンゲストロール、メノガリル、ミルテホシン、ミトブロニトール、ミトラクトール、モピダモル、ニトラクリン、ノガラマイシン、ノルジヒドログアイアレチン酸、オリボマイシン、パクリタキセルおよび他の既知のパクリタキセル類似体、プリカマイシン、ポドフィロトキシン、レチノイン酸（全てのトランス−レチニン酸を含む）、ロキニメキス、ルビテカン、セオカルチトール、テモポルフィン、テニポシド、テヌアゾン酸、トポテカン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびゾスキダル。
【０３１９】
アミノ含有（アミド−ＮＨおよびスルホンアミド−ＮＨ、カルバメート−ＮＨ、スルファメート−ＮＨおよびホスホミド−ＮＨを含む）：９−アミノカンプトセシン、アミノレブリン酸、アムサクリン、ビサントレン、カクチノマイシン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクチノマイシン、デメコルチン、ジアジクオン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ）、エダトレキサート（エダトレキサート）、エファプロキシラル、エフロルニチン、エニルラシル、エルロチニブ、フルオロウラシル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒスタミン、イホスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、ランレオチド、ロイプロリド、リアロゾール、ロバプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ロムスチン、ロナファルニブ、マンノムスチン、メルファラン、メトトレキサート、メチルアミノレブリネート、ミボプラチン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、ニルタミド、ニムスチン、ノラトレキセド、オキサリプラチン、ペメトレキセド、フェナメト、ピリトレキシム、プロカルバジン、ラルチトレキセド、タリキダル、テモゾロミド、チアミプリン、チオグアニン、チピファルニド、チラパザミン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン（３−ＡＰ）／３−アミノピリジン−４−メチル−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン（３−ＡＭＰ／トリアピン／ＯＣＸ−１９１／ＯＣＸ−０１９１）、トリメトレキサート、ウラシルマスタード、ウレデパ（［ビス（１−アジリジニル）ホスフィニル］カルバミン酸エチルエステル、エチルカルバメートおよびメトウレデパ。
【０３２０】
ヒドロキシおよびアミノの両方を含有（アミド−ＮＨおよびスルホンアミド−ＮＨ、カルバメート−ＮＨ、スルファメート−ＮＨおよびホスホミド−ＮＨを含む）：アンシタビン、アントラマイシン、アザシチジン、ブレオマイシン、ブロピリミン、ブセレリン、カルビシン、クロロゾトシン、クラドリビン、シタラビン、ダウノルビシン、デシタビン、デホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エクテイナシジン、エピルビシン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、マリマスタット、６−メルカプトプリン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピラルビシン、プリノマスタット、プロマイシン、ラニムスチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、チアゾフリン、トロキサシタビン、ビンデシンおよびゾルビシン。
【０３２１】
カルボキシル含有：酪酸。
【０３２２】
抗酸化剤／遊離ラジカル掃去剤：
アミノ含有（いくつかの治験薬を含む）：ＢＴＸ−５１０７２（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾセレナジン）、カルノシン、メラトニン、（＋）−Ｒ−プラミペキソールおよびストバジン。
【０３２３】
ヒドロキシル含有（いくつかの治験薬を含む）：アスコルビン酸、クルクミン、デキサナビノール、エダラボン、（−）エピガロカテキンガレート、エモキシピン、ヒドロキシチロソール、イデベノン、ルテオリン、ニカナルチン、ＮＺ−４１９、オキシレスベラトロル、プロブコール（ＡＧＩ−１０６７およびＡＧＩ−１０９６のようなプロブコールプロドラッグを含む）、クエルセチン、レダクチック酸、シリビン、テモポール（４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ）およびアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）。
【０３２４】
カルボキシル含有（いくつかの治験薬を含む）：Ｎ−アセチルＬ−システイン、アルファ−リポ酸、ラキソフェラストおよびテトミラスト。
【０３２５】
アミノ／ヒドロキシルおよびカルボキシル含有（いくつかの治験薬を含む）：Ｎ−アセチルカルノシン、Ｌ−カルニチンおよびＳＣＭＣ−Ｌｙｓ（Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システインリジン塩Ｈ２Ｏ）。
【０３２６】
アミノおよびヒドロキシル含有（いくつかの治験薬を含む）：ＢＮ−８２４５１およびゼアチン。
【０３２７】
ベンゾジアゼピン精神安定剤および催眠剤：
ジアゼパム、トリアゾラム、アルプラゾラム等。
【０３２８】
抗潰瘍剤：
アミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨ等を含む）：アルジオキサ、ベネキサートＨＣｌ、シメチジン、エブロチジン、エカバピド、エサプラゾール、エソメプラゾール、ファモチジン、イルソグラジン、ラフチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ピレンゼピン、ポラプレジンク、ラベプラゾール、ラニチジン、ロキサチジンおよびトロキシピド。
【０３２９】
ヒドロキシル（およびケトおよびケトおよび／またはカルボキシル）含有：エンプロスチル、ミソプロストール、オルノプロスチル、プラウノトール、リオプロスチル、トリモプロスチルおよびオリザノールＡ。
【０３３０】
カルボキシル含有：アセトキソロン、カルベノキソロン、レバミピドおよびソファルコン。
【０３３１】
アミノ（またはヒドロキシル）およびカルボキシル含有：セトラキサート、エカベト、Ｓ−メチルメチオニン、ロサプロストールおよびロトラキサート。
【０３３２】
カルボニル含有：スピゾフロンおよびテプレノン。
【０３３３】
抗痙攣剤：
アミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨ等を含む）：アセチルフェネツリド、アルブトイン、Ｎ−ベンジル−３−クロロプロピオンアミド、カルバマゼピン、シンロミド、クロナゼパム、デシメミド、ジメタジオン、ドキセニトイン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ラモトリジン、レベチラセタム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、ニトラゼパム、オキスカルバゼピン、オキシカルバマゼピン、フェナセミド、フェネタルビタル、フェネツリド、フェノバルビタル、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、プリミドン、プロガビド、レマセミド、ルフィナミド、スクロフェニド、スルチアム、テランパネル、テトラントイン、トピラメート、バルプロミド、ゾニサミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）ヒダントインおよび３−メチル−５−フェニルヒダントイン。
【０３３４】
ヒドロキシル含有：ガナキソロン。
【０３３５】
ヒドロキシルおよびアミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨを含む）：４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミドおよびブラメート。
【０３３６】
カルボキシルおよびアミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨを含む）：ガバペンチン、プレガバリンおよびビガバトリン。
【０３３７】
カルボキシル含有：チアガビンおよびバルプロン酸。
【０３３８】
抗パーキンソン症剤：レボドパおよびカルビドーパ。
【０３３９】
抗うつ剤：
アミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨ等を含む）：アモキサピン、カロキサゾン、デメキシプチリン、デシプラミン、ズロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、インデロキサジンヒドロクロリド、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、レボファセトペラン、マプロチリン、メタプラミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ニアルアミド、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オクタモキシン、オキシペルチン、パロキセチン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロリプラム、セルトラリン、トフェナシン、トラニルシプロミン、ビロキサジン、ベンモキシンおよびロリシプリン。
【０３４０】
ヒドロキシル含有：ベフロキサトン、ブプロピオン、フェンペンタジオール、ヒペリシン、オピプラモル、ピリスクシデアノール、トロキサトンおよびベンラファキン。
【０３４１】
ヒドロキシルおよびアミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨを含む）：Ｓ−アデノシルメチオニン、５−ヒドロキシトリプトファンおよびロキシインドール。
【０３４２】
カルボキシルおよびアミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨを含む）：アミネプチンおよびチアネプチン。
【０３４３】
抗ヒスタミン剤
アミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨ等を含む）：アンタゾリン、アステミゾール、クロベンゼパン、デスロラタジン、エピナスチン、メトロンＳ、ミゾラスチンおよびトリトクアリン。
【０３４４】
ヒドロキシル含有：テルフェナジンおよびＮ−ヒドロキシエチルプロメタジンクロリド。
【０３４５】
ヒドロキシルおよびアミノ含有（アミドＮＨおよびスルホンアミドＮＨおよびホスホミドＮＨ等を含む）：セトキシム。
【０３４６】
カルボキシル含有：アクリバスチン、ベポタスチン、セチリジンおよびレボカバスチン。
【０３４７】
カルボキシルおよびヒドロキシル含有：フェキソフェナジン。
【０３４８】
抗がん剤、抗酸化剤、抗炎症剤および心保護剤：トランス−レスベラトロル［（Ｅ）−３，４’，５−トリヒドロキシスチルベン）。
【０３４９】
抗糖尿病剤：メトホルミンおよびナテグリニド／グリピジド／グリベンクラミド（グリブリド）。
【０３５０】
上記、様々な分類の薬剤の名称が列挙されたが、かかる列挙は本発明の有望な薬剤の構造上の特徴の説明のために提供されたものであり、従って、列挙された薬剤の数および種類はそれらに限定されないことは理解されるべきである。原則として、いずれのアミノおよび／またはカルボキシル、および／またはカルボニル、および／またはヒドロキシル含有薬剤（既知および治験薬の両方から）は、治療分類およびそれらの作用機構に関係せず、メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）、プルース・サイエンスズ・エンセンブル（ｐｒｏｕｓ  ｓｃｉｅｎｃｅ’ｓ  ｅｎｓｅｍｂｌｅ）、インテグリティ（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）、ｉｄｄｂ等のような薬剤データベースに列挙されるように、一般的に本発明の精神および範囲内に包括される。明瞭化のため、上記列挙された薬剤に加えて、以下の治療分野からのいずれのアミノ、および／またはカルボキシル、および／またはカルボニル、および／またはヒドロキシル含有薬剤（既知および治験薬の両方）はいずれの限定もなく包括される。
【０３５１】
中枢神経系：鎮静剤、催眠剤、抗うつ剤、抗精神病剤および抗躁剤、鎮痛剤および解熱剤、抗偏頭痛剤、抗痙攣剤、パーキンソン症および運動障害において使用される薬剤、痴呆のための薬剤、アンチエムティクス（Ａｎｔｉｅｍｔｉｃｓ）、めまいのための薬剤、ＣＮＳ刺激剤および活性剤。
【０３５２】
目：抗感染性の目の製剤、抗炎症剤および抗アレルギー性製剤、抗グルコマ剤および眼疾の治療のための他の製剤。
【０３５３】
耳、鼻および口腔咽頭：耳、鼻および口腔咽頭の製剤で使用される薬剤。
【０３５４】
心血管系：不整脈治療剤、降圧剤（アルファ／ベータ−遮断剤、チャネル遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、利尿剤等を含む）、抗狭心剤（ニトレート、カルシウムチャネル遮断剤等を含む）、心不全およびショックのための薬剤、血管拡張剤、凝固剤、抗凝固剤、血栓溶解剤および抗血小板剤。
【０３５５】
呼吸器系：呼吸刺激剤、鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤および充血緩和剤、抗ヒスタミン剤および抗喘息剤。
【０３５６】
胃腸管：抗潰瘍および抗分泌剤（Ｈ２受容体拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤、プロスタグランジン類似体等を含む）、制酸剤、鎮痙剤および腸運動調節剤、抗下痢剤（抗運動および抗微生物剤を含む）および胆嚢において作用する薬剤。
【０３５７】
泌尿生殖器系：尿消毒剤、利尿剤、尿路鎮痛剤および鎮痙剤、尿道および窒において作用する消毒剤、子宮において作用する薬剤、前立腺肥大のための薬剤（アルファ遮断剤および抗アンドロゲンを含む）、勃起障害のための薬剤および殺精子剤および非ホルモン性避妊剤。
【０３５８】
皮膚：緩和剤および角膜溶解剤、局所消毒剤、局所抗菌剤、局所殺寄生虫剤、局所ステロイド、尋常性座瘡のための局所薬剤、乾癬のための薬剤、色素異常症および抗脂漏剤。
【０３５９】
筋骨格障害：非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、抗関節炎剤、免疫抑制剤、局所鎮痛剤、筋弛緩剤および神経筋剤。
【０３６０】
感染および外寄性：ペニシリン抗生物質、セファロスポリン抗生物質、キノロンおよびフルオロキノロン抗生物質、マクロライド抗生物質、クロラムフェニコール、テトラサイクリン抗生物質、スルホンアミド、抗嫌気剤、例えば、メトロニダゾール、抗結核剤、抗らい病剤、抗菌剤、抗原生動物剤、駆虫剤および抗寄生虫剤、抗マラリア剤および抗ウイルス剤。
【０３６１】
内分泌系：同化剤およびアンドロゲン性ステロイド、コルチコステロイド、エストロゲン、プロゲストーゲンおよびホルモン性避妊剤、妊娠促進剤、栄養ホルモンおよび関連薬剤、甲状腺および抗甲状腺剤、抗糖尿病および高血糖剤。
【０３６２】
栄養物：ビタミン、アミノ酸、抗肥満剤。
【０３６３】
新陳代謝：抗脂血剤（フィブリン酸誘導体、スタチン［（すなわち、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、ニコチン酸群等を含む］、通風のために使用される薬剤、骨代謝に影響する薬剤（ビスホスホネートを含む）。
【０３６４】
腫瘍性障害：抗癌剤、例えば、アルキル化剤、細胞傷害抗生物質、抗代謝剤、例えば、シタルビン、フルダビン、５−フルオロウラシル、メルカプトプリン、チオグアニン等、ビンカアルカロイドおよびエトポシド、タキサン、トポイソメラーゼ１阻害剤、細胞傷害免疫抑制剤、免疫活性化剤、細胞保護剤、例えば、アミホスチン、エストロゲン、プロゲストーゲン、ホルモン拮抗剤および他の抗悪性腫瘍剤。
【０３６５】
アレルギーおよび免疫疾患：抗アレルギー剤、例えば、非鎮静抗ヒスタミン剤（例えば、セチリジン、デスロラタジン、テルフェナジン、フェキソフェナジン等）、鎮静ヒスタミンおよびヒスタミン受容体遮断剤。
【０３６６】
麻酔剤および外科用：局部麻酔剤、静脈麻酔剤、吸入麻酔剤および筋弛緩剤。
【０３６７】
薬剤の組み合わせ：
上記列挙された可能性のある薬剤からのいずれかの二種以上の薬剤のＮＯ放出プロドラッグを医学的応用／必要性次第で組み合わせで使用することができることは認識される。（医学的必要性に応じて）組み合わせ製剤は二種以上の薬剤からなる場合も有るが、組み合わせ治療のための候補薬剤の実例となる組み合わせとして以下の組み合わせの薬剤が本発明に包括される。
【０３６８】
抗癌剤：パクリタキセルおよびドキソルビシン、パクリタキセルおよびマイトマイシンＣ；パクリタキセルおよび９−アミノカンプトセシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン（３−ＡＰ）／３−アミノピリジン−４−メチル−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン（３−ＡＭＰ）および他の既知の抗癌剤、例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ等；ＣＣ−１０６５および他の既知の抗癌剤、例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ等；トランス−レスベラトロル［（Ｅ）−３，４’，５−トリヒドロキシスチルベン）および他の既知の抗癌剤、例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ等；レチノイン酸（全てのトランス−レチノイン酸を含む）および酪酸。パクリタキセルおよびカプトプリル、ドキソルビシンおよびビオチン、５−フルオロウラシルおよびシタラビン、エダトレキサートおよびパクリタキセル；セファロスポラン酸およびパクリタキセル；セファロスポリンおよびパクリタキセル；およびパクリタキセルおよびゲムシタビン。
【０３６９】
抗パーキンソン症剤：レボドパおよびカルビドーパ。
【０３７０】
抗生物質：アモキシシリンおよびクラブラン酸；アンピシリンおよびクラブラン酸、アモキシシリンおよびペンシリン酸スルホン；アンピシリンおよびペンシリン酸スルホン；オリバン酸（またはいずれかのカルバペネム抗生物）および腎臓ジペプチターゼ（デヒドロペプチダーゼＩ）抑制剤、例えば、３−置換Ｚ−２−アシルアミノプロピオン酸等。
【０３７１】
抗脂肪分解および高血圧症剤：リフィブロルおよびロバスタチン／プラバスタチン／フルバスタチン／アトルバスタチン／シンバスタチン；エゼチミブおよびロバスタチン／プラバスタチン／フルバスタチン／アトルバスタチン／シンバスタチン；アムロジピンおよびロバスタチン／プラバスタチン／フルバスタチン／アトルバスタチン／シンバスタチン。
【０３７２】
抗糖尿病剤：メトホルミンおよびナテグリニド／グリピジド／グリベンクラミド（グリブリド）。
【０３７３】
抗糖尿病および高血圧症剤：メトホルミンおよびロバスタチン／プラバスタチン／フルバスタチン／アトルバスタチン／シンバスタチン。
【０３７４】
抗喘息、アレルギー性鼻炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）剤：プソイドエフェドリンおよびフェキソフェナジン／セチリジン／デスロラタジン／エピナスチン；サルブタモールおよび臭化イプラトロピウム；モメタソンおよびフォルモテロール／サルメテロール；フルチカソンおよびフォルモテロール／サルメテロール；ブデソニドおよびフォルモテロール／サルメテロール。
【０３７５】
抗喘息、炎症および潰瘍剤：ジクロフェナク（いずれかの既知のＮＳＡＩＤ）およびミソプロストール；ジクロフェナク（いずれかの既知のＮＳＡＩＤ）およびプロトンポンプ抑制剤、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、パントプラゾール等；既知の抗菌剤およびプロトンポンプ抑制剤、例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、パントプラゾール等；ナプロキセン（またはいずれかの既知のＮＳＡＩＤ）およびプロフェナゾン；アセトアミノフェンおよびクロルゾキサゾン／メタキサロン／メフェノキサロン。
【０３７６】
抗ウイルス剤（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、Ｂ型肝炎および他のウイルス性感染症）：ジドブジンおよびラミブジン；ジドブジンのトリプルプロドラッグ；ラミブジンおよびアバカビル（ジアゲン）；ロピナビルおよびリトナビル；ラミブジンおよびアデホビルまたはそのプロドラッグアデホビルジピボキシル；アンプレナビルおよびジドブジン；ネルフィナビルおよびヌクレオシド逆転写酵素抑制剤、例えば、ジドブジン、ラミブジン等；スタブジンおよび抗レトロウイルス剤、例えば、ジドブジン、ラミブジン等；ジデオキシイノシンおよび抗レトロウイルス剤、例えば、ジドブジン、ラミブジン等；エントリシタビンおよびペンシクロビル／ファンシクロビル；アシクロビル（またはいずれかの他の既知の抗ウイルス性化合物）および胆汁酸、例えば、コラート、デオキシコレート、ケノデオキシコレートおよびウルソデオキシコレート（薬剤の経口的な生物学的利用能の促進のために胆汁酸輸送体を標的化するためのもの）；ジドブジン、ラミブジンおよびエファビレンツのトリプルおよびプロドラッグ。
【０３７７】
上記列挙された薬剤に加えて、本発明は、いずれの限定もなく、メルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ）（第１３版）およびプルース・サイエンスズ・エンセンブル（ｐｒｏｕｓ  ｓｃｉｅｎｃｅ’ｓ  ｅｎｓｅｍｂｌｅ）、インテグリティ（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）等のような他の薬剤データベースに列挙されるような上記活性反応基を有する新規薬剤、ならびにｉｄｄｂ、エンセンブル（ｅｎｓｅｍｂｌｅ）、インテグリティ（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）等のようなデータベースに列挙されるような治験薬も包括する。
【０３７８】
薬剤のいずれかの選択された組み合わせの一方または両方が（いずれかの比率で）、式（Ｉ）の硝酸エステル（ＮＯ放出）プロドラッグまたはその薬剤的に容認できる塩の形態であり得る、そして他の薬剤が未変性の形態であり得ることは理解されるべきである。明瞭化のため、イブプロフェンおよびパラセタモールは薬剤組成物中に活性成分として存在することを仮定する。次いで、これらの薬剤の一方または両方は、それらのＮＯ放出プロドラッグの形態（すなわち、ＮＯ−パラセタモールおよびイブプロフェン／パラセタモールおよびＮＯ−イブプロフェン／ＮＯ−パラセタモールおよびＮＯ−イブプロフェン等）であり得、そしてそれらはいずれかの比率で存在し得る。
【０３７９】
薬剤組成物が二種以上の上記列挙された／認定された薬剤よりなり、一種の薬剤がＮＯ放出（ニトロオキシ誘導体）プロドラッグの形態であり得、そして組み合わせ中の他の薬剤がもう一種のプロドラッグの形態であり得ることも理解されるべきである。
【０３８０】
薬剤組成物が一種の上記列挙された／認定された薬剤の組み合わせを含有し、そしてそのプロドラッグも包括される（すなわち、いずれかの比率のＮＯ−パラセタモールおよびパラセタモールよりなる薬剤組成物）ことも理解されるべきである。かかる薬剤的な組み合わせにおいて、遊離薬剤はより迅速な作用開始のために有用であり、そしてプロドラッグは、より長期間、制御された様式で薬剤を放出するため、作用期間の延長のために有用である。かかる組み合わせの薬剤治療は、遊離薬剤の過度の血漿濃度のため、毒性および他の副作用を最小化し得る。薬剤的な組み合わせは一種の上記列挙された／認定された薬剤のプロドラッグおよび同一薬剤のもう一種のプロドラッグ（すなわち、パラセタモールのＮＯプロドラッグおよびパラセタモールともう一種の薬剤との相互プロドラッグ）を含有し得、そしてこれらは医学的な必要性に応じていずれかの治療比率で存在し得ることも理解されるべきである。
【０３８１】
実験
使用される略称：
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ：Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＴＥ：ジチオエリトリトール
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＡＣ．ＨＣｌ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＰＥ：石油エーテル
ＲＴ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０３８２】
合成法：
当業者に既知／明白ないずれかの数の方法によって、本明細書に記載のプロドラッグを調製することができる。使用される薬剤分子中に存在するカルボキシル、ヒドロキシル、アミノまたはカルボニル基のような官能基次第で合成法および連鎖は選択される。以下のスキーム１〜９に示される実例となる方法を利用して、薬剤とリンカーとの間にカルボネート、ウレタン、アミド、エステル、Ｎ−アシルカルバメート、Ｎ−アシルアミド、Ｎ−アシルスルファメートおよびＮ−アシルスルホンアミド、Ｎ−アシルリンアミド、Ｎ−オキシカルボニルスルホンアミド、Ｎ−オキシカルボニルカルバメート連鎖等を製造することができる。
【０３８３】
カルボネート連鎖の製造法：
スキーム１に示されるように、ヒドロキシル含有薬剤（あるいは、リンカーのヒドロキシル基）と、ホスゲンまたはその同等体、例えば、ジホスゲン、トリホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（ＤＳＣ）、４−ニトロフェニルクロロホルメート等とを反応させ、反応性アルコキシカルボニル誘導体を得ることによって、薬剤とリンカーとの間にカルボネート連鎖を製造することができる。式中、ＬＧは適切な脱離基、例えば、ハライド、イミダゾール、Ｏ−スクシンイミド、４−ニトロフェノキシド等であり、これは適切な塩基および溶媒の存在下でリンカーのヒドロキシル基（あるいは、リンカーが活性アルコキシカルボニル誘導体へと変換される場合、薬剤のヒドロキシル基）と反応可能である。
【０３８４】
【化５６】
2008510795.tif 000091
【０３８５】
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）等のような塩基を使用することができる。適切な溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮ、酢酸エチル、エチルエーテル等が挙げられる。
【０３８６】
ウレタン連鎖の製造法：
スキーム２に示されるように、ヒドロキシル含有リンカーと、ホスゲンまたはその同等体（上記で定義される）とを反応させ、反応性アルコキシカルボニル誘導体を得ることによって、薬剤とリンカーとの間にウレタン連鎖を製造することができる。これは適切な塩基および溶媒の存在下でアミノ含有薬剤と反応可能である。あるいはイソシアネートにアルコールを添加することによって、ウレタン連鎖を製造することができる。
【０３８７】
【化５７】
2008510795.tif 000092
【０３８８】
適切な塩基および溶媒は上記で定義されたものと同様である。
【０３８９】
アミドまたはエステル連鎖の製造法：
スキーム３に示されるように、適切なカップリング剤、塩基および溶媒の存在下で、カルボキシル含有薬剤と、アミノまたはヒドロキシル含有リンカーとを反応させることによって、薬剤とリンカーとの間にアミドまたはエステル連鎖を製造することができる。あるいは、カルボキシル含有化合物を最初に反応性カルボニル誘導体、例えば、酸ハライド、スクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、イミダゾリド等へと変換することができる。これは適切な塩基および溶媒の存在下でアミノ含有またはヒドロキシル含有リンカーによって処理され、それぞれ相当するアミドまたはエステル連鎖が得られる（ボダンスズキー，Ｍ．（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．）およびボダンスズキー，Ａ．（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．）、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、スプリンガー−フェルラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９８４を参照のこと）。
【０３９０】
【化５８】
2008510795.tif 000093
【０３９１】
適切なカップリング剤としては、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ、ＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ／ＨＯＢＴ、ＥＤＣ／ＨＯＢＴ等が挙げられる。適切な塩基および溶媒は上記で定義されたものと同様である。
【０３９２】
Ｎ−アシルカルバメートおよびＮ−アシル尿素連鎖の製造法：
スキーム４に示されるように、リンカーと薬剤との間にＮ−アシルカルバメート連鎖のような連鎖を製造することができる。従って、ホスゲンまたはその同等体によるアルコールの処理によって相当するカルボノクロリデートが得られ、これはアンモニア気体による処理時に相当するカルバメート中間体が生じる。適切な塩基の存在下で、適切なカルボン酸誘導体、例えば、無水物または酸ハライド、スクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、イミダゾリド等によって、カルバメート窒素をアシル化し、相当するＮ−アシルカルバメートを得ることができる。あるいは、アルコールとＮ−アシルイソシアネートとの反応によってＮ−アシルカルバメートを製造することができる。これは相当するアミドとオキサリルクロリドとの反応（スペコアール，Ａ．Ｊ．（Ｓｐｅｚｉａｌｅ，Ａ．Ｊ．）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６２、２７、３７４２；スペコアール，Ａ．Ｊ．（Ｓｐｅｚｉａｌｅ，Ａ．Ｊ．）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６３、２８、１８０５−１８１１を参照のこと）、または相当する酸クロリドとシアン酸銀との反応（ヒル，Ａ．Ｊ．（Ｈｉｌｌ，Ａ．Ｊ．）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４０、６２、１５９５；キム，Ｄ．Ｋ．（Ｋｉｍ，Ｄ．Ｋ．）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９５、３２、１６２５）のいずれかによって調製可能である。
【０３９３】
【化５９】
2008510795.tif 000094
【０３９４】
適切な塩基および溶媒は上記で定義されたものと同様である。
【０３９５】
Ｎ−アシルアミド連鎖の製造法：
スキーム５に示されるように、リンカーと薬剤との間にＮ−アシルアミド連鎖を製造することができる。従って、適切な塩基の存在下で、適切なカルボン酸誘導体、例えば、無水物または酸ハライド、スクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、イミダゾリド等によって、アミド窒素をアシル化し、相当するＮ−アシルアミドを得ることができる。
【０３９６】
【化６０】
2008510795.tif 000095
【０３９７】
適切な塩基および溶媒は上記で定義されたものと同様である。
【０３９８】
Ｎ−アシルスルファメート連鎖の製造法：
スキーム６に示されるように、リンカーと薬剤との間にＮ−アシルスルファメートのような連鎖を製造することができる。従って、適切な塩基の存在下でスルフリルクロリドによるアルコールの処理によって中間体スルホクロリデートが得られ、これを相当するスルファメートへと変換することができる。適切なカルボン酸誘導体、例えば、無水物または酸ハライド、スクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、イミダゾリド等によって、スルファメート窒素をアシル化し、相当するＮ−アシルスルファメートを得ることができる。
【０３９９】
【化６１】
2008510795.tif 000096
【０４００】
適切な塩基および溶媒は上記で定義されたものと同様である。
【０４０１】
Ｎ−アシル／オキシカルボニルスルホンアミド連鎖の製造法：
スキーム７に示されるように、リンカーと薬剤との間にＮ−アシル／オキシカルボニルスルホンアミド連鎖を製造することができる。従って、適切なカルボン酸誘導体、例えば、無水物または酸ハライド、スクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、イミダゾリド等によってスルホンアミド窒素をアシル化し、相当するＮ−アシルスルホンアミドを得ることができる。無機塩基を使用して、これを金属化することができる。同様に、適切なホルミルクロリド誘導体、例えば、アルキルオキシカルボニルクロリド、イミダゾリド等によってスルホンアミド窒素をアシル化し、スキームに示されるように相当するＮ−アルキルオキシカルボニルスルホンアミドを得ることができる。あるいはアルコールとスルホニルイソシアネートとの反応によって同様の連鎖を製造することができ、これはオキサリルクロリドによるスルホンアミドの処理（ハンス  クルジカラ（Ｈａｎｓ  Ｋｒｚｉｋａｌｌａ）ら、米国特許第２６６６７８７号またはスミス，Ｊ．（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６５、３０、１２６０−１２６２を参照のこと）、あるいはシアン酸銀によるスルホニルクロリドの処理（スミス，Ｊ．（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６５、３０、１２６０−１２６２）のような既知の方法によって調製可能である。
【０４０２】
【化６２】
2008510795.tif 000097
【０４０３】
適切な塩基および溶媒は上記で定義されたものと同様である。
【０４０４】
Ｎ−オキシカルボニルカルバメートおよびＮ−オキシカルボニル尿素連鎖の製造法：
スキーム８に示されるように、リンカーと薬剤との間にＮ−オキシカルボニルカルバメート（またはＮ−オキシカルボニル尿素）連鎖を製造することができる。従って、適切なホルミルクロリド誘導体、例えば、アルキルオキシカルボニルクロリド、イミダゾリド等によってカルバメート窒素をアシル化し、スキームに示されるように相当するＮ−アルキルオキシカルボニルカルバメートを得ることができる。あるいは、アルコール（またはアミン）と、カルバモイルイソシアネート（ＩＰ１５Ａ）との反応によって、リンカーと薬剤との間にＮ−オキシカルボニルカルバメート（またはＮ−オキシカルボニル尿素）連鎖を製造することができる。これは、オキサリルクロリドによるカルバメートの処理（グレン  Ｌ（Ｇｒｅｈｎ  Ｌ）ら、シンテシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８８、９２２−９９４を参照のこと）またはシアン酸銀によるホルミルクロリドの処理（キム，Ｄ．Ｋ．（Ｋｉｍ，Ｄ．Ｋ．）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９９５、３２、１６２５を参照のこと）のような既知の方法によって調製可能である。あるいは、Ｎ−オキシカルボニルカルバメート（またはＮ−オキシカルボニル尿素）を２工程で調製することができる。工程１：Ｎ−オキシカルボニルカルバモイルクロリド中間体（ＩＰ１５Ｂ）を得るためのアルコールまたはフェノールとクロロカルボニルイソシアネートとの反応。工程２：中間体ＩＰ１５Ｂと同一またはもう一種のアルコールまたはフェノールまたはアミンとの反応（クロロカルボニルイソシアネートの化学的性質のレビューに関しては、ゴルバテンコ，Ｖ．Ｉ．（Ｇｏｒｂａｔｅｎｋｏ，Ｖ．Ｉ．）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９３、４９、３２２７を参照のこと）。
【０４０５】
【化６３】
2008510795.tif 000098
【０４０６】
適切な塩基および溶媒は上記で定義されたものと同様である。
【０４０７】
硝酸（ニトロオキシ）または亜硝酸（ニトロシロキシ）エステルの製造法：
スキーム９に示されるように、硝酸または亜硝酸エステルを製造することができる。従って、アルコールをそれぞれ、ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４（またはＨＮＯ３／Ａｃ２Ｏ）またはニトロシルクロリドで処理することによって、硝酸または亜硝酸エステルを製造することができる。あるいは、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中で硝酸銀によってハライド（ブロミドまたはヨージドが好ましい）を処理することによって硝酸エステルを製造することができる。
【０４０８】
【化６４】
2008510795.tif 000099
【０４０９】
当業者に明白な様々な方法によって、バイオ開裂性リンカーおよび連鎖を含有する式（Ｉ）の化合物（プロドラッグ）を合成することができる。説明のため以下のスキームに示されたいずれもの方法を使用して、本明細書に記載の式（Ｉ）のかかるプロドラッグを製造することができる。
【０４１０】
適切な保護基によるジオールまたはアミノアルコールまたはジアミノ化合物［すなわち、リンカー］の単一保護および適切な合成段階におけるそれらの選択的除去を、シアドーラ  Ｗ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピーター  Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、ジョン  ウィリー  アンド  サンズ  インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）（１９９９）に記載の通り実行する。この文献の開示は本明細書に援用される。適切な保護基（ＰＧ）としては、限定されないが、アセチル、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、ベンゾイル、ピバロイル、トリチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）およびシリル（ＴＢＤＭＳ、ＴＭＳ等）が挙げられる。明らかに、適切な保護基の選択は、本発明に記載のプロドラッグの合成に関して選択された方法の成功のために非常に重要である。
【０４１１】
適切に誘導体化／変性されたバイオ不安定性リンカーの合成をスキーム１０に示す。
【０４１２】
【化６５】
2008510795.tif 000100
【０４１３】
カルボキシル、アミノおよびヒドロキシル含有薬剤のプロドラッグ（ＮＯ放出プロドラッグを含む）の合成方法のいくつかをスキーム１１〜１４に示す。
【０４１４】
【化６６】
2008510795.tif 000101
【０４１５】
【化６７】
2008510795.tif 000102
【０４１６】
【化６８】
2008510795.tif 000103
【０４１７】
【化６９】
2008510795.tif 000104
【０４１８】
プロドラッグ（ＮＯ放出プロドラッグおよび水溶性プロドラッグを含む）の合成方法のいくつかをスキーム１５および１６に示す。
【０４１９】
【化７０】
2008510795.tif 000105
【０４２０】
【化７１】
2008510795.tif 000106
【０４２１】
本発明に記載のダブル／相互プロドラッグをスキーム１７〜１９に記載の方法のいずれかによって合成することができる。
【０４２２】
【化７２】
2008510795.tif 000107
【０４２３】
【化７３】
2008510795.tif 000108
【０４２４】
【化７４】
2008510795.tif 000109
【０４２５】
【化７５】
2008510795.tif 000110
【０４２６】
説明のため、デスロラタジンおよびプソイドエフェドリンの相互プロドラッグをスキーム２１に記載の通り合成した。
【０４２７】
【化７６】
2008510795.tif 000111
【０４２８】
【化７７】
2008510795.tif 000112
【０４２９】
【化７８】
2008510795.tif 000113
【０４３０】
【化７９】
2008510795.tif 000114
【実施例】
【０４３１】
実施例１
２−［（２−ヒドロキシエチル）ジチオ］エチルアセテート（ＬＩ−１ａ）の合成：
室温でＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシエチル）ジスルフィド（ＳＬ−１、１５．３９ｇ、９９．７８ミリモル）の溶液に無水酢酸（５．６７ｍｌ、５６．８７ミリモル）およびピリジン（４０．４ｍｌ、４９９ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、８．１６ｇ（４２％）のＬＩ−１ａを淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．００（ｂｓ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、ＭＳ：（ｍ／ｚ）２１９［Ｍ］＋。
【０４３２】
実施例２
２−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ジチオ｝エタノール（ＬＩ−１ｂ）の合成：
Ｋ．Ｆ．ベルナディ（Ｋ．Ｆ．Ｂｅｒｎａｄｙ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７９、４４、１４３８に記載の方法によってこの化合物を合成した。ジヒドロピラン（８．４１ｇ、１００ミリモル）を０〜５℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＳＬ−１（１５．４ｇ、１００ミリモル）の溶液に添加し、続いてＰＴＳＡ（およそ５％）を添加し、そして室温で５時間撹拌した。この混合物から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、１４．５ｇ（５０％）のＬＩ−１ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５−１．９（ｍ，６Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４５−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０４３３】
実施例３
２−｛［２−（トリチルオキシ）エチル］ジチオ｝エタノール（ＬＩ−１ｃ）の合成：
Ｏ．ヘルナンデス（Ｏ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ）ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８１、２２、１４９１−１４９４に記載の方法によってこの化合物を合成した。従って、８．５８ｇ（２１．４ミリモル）の４−ジメチルアミノ−Ｎ−トリフェニルメチルピリジニウムクロリド（Ａ．Ｖ．バティア（Ａ．Ｖ．Ｂｈａｔｉａ）ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７、７５、１８４−１８５）をＤＣＭ（９０ｍＬ）中のＳＬ−１（３．０ｇ、１９．４５ミリモル）に添加し、そして室温で２４時間撹拌した。この混合物から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、２．８６ｇ（３７％）のＬＩ−１ｃを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２４−７．３３（ｍ，１０Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ］＋。
【０４３４】
実施例４
クロロ酢酸２−（２−ヒドロキシエチルジスルファニル）エチルエステル（ＬＩ−１ｄ）の合成：
０℃でＤＣＭ（２５０ｍＬ）中にＳＬ−１（２３ｇ、１５０ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（１０．１２ｇ、１００ミリモル）およびクロロアセチルクロリド（１１．３ｇ、１００ミリモル）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィーによって精製し、８．３ｇ（３７％）のＬＩ−１ｄを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０４３５】
実施例５
２−（（２−ヒドロキシエチル）ジチオ）エチルニトレート（ＬＩ−２ｂ）および２，２’−ビス（エチルニトレート）ジスルフィド（ＬＩ−３ｂ）の合成：
これらの中間体をスキーム１０に示される通り、二工程で合成した。
【０４３６】
工程１：２−（（２−ブロモエチル）ジチオ）エタノール（ＬＩ−２ａ）およびビス（２−ブロモエチル）ジスルフィド（ＬＩ−３ａ）の合成：
既知のブロム化法によって、ＳＬ−１のブロム化を介して、これらの化合物を合成することができる（適切なブロム化法に関しては、フルニス，Ｂ．Ｓ．（Ｆｒｕｎｉｓｓ，Ｂ．Ｓ．）ら、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔ  Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、パーソン  エデュケーション（Ｐｅａｒｓｏｎ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ）、シンガポール（Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）、１９８９；ｐｐ５５９−５７９を参照のこと）。以下の方法が調査された。
【０４３７】
方法１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＳＬ−１（１５ｇ、９７．４ミリモル）の溶液にＰＰｈ３（２５．５ｇ、９７．４ミリモル）を添加し、そして０℃まで冷却した。臭素（３．３３ｍＬ、６４．９ミリモル）を滴下し、そして室温で１８時間撹拌した。混合物のＴＬＣは主生成物としてモノブロモ誘導体ＬＩ−２ａを示し、ジブロミドＬＩ−３ａは痕跡量のみであった。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、３．６５ｇ（２６％）のＬＩ−２ａが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８２（ｓ，１Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
【０４３８】
方法２：０℃でＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＳＬ−１（４０ｇ、０．２６モル）の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＰＢｒ３（２４．６２ｍＬ、０．２６モル）の溶液を添加し、そして混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣは主生成物としてＬＩ−３ａの形成を示し、ＬＩ−２ａは痕跡量であった。水の添加によって反応を停止させ、そしてＤＣＭで抽出した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、３３ｇ（４５．３％）のＬＩ−３ａが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１−３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｃｌ）＋  ｍ／ｚ：２７７．６９［Ｍ＋Ｈ］＋、２７９．６６。ＬＩ−３ａの別の合成も報告されている（シャーマ，Ｍ．（Ｓｈａｒｍａ，Ｍ．）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００４、１４、５３４７−５３５０）。
【０４３９】
方法３：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＳＬ−１（２０ｇ、１２９ミリモル）の冷懸濁液にＣＢｒ４（４２ｇ、１２９ミリモル）を添加し、そして１０分間撹拌した。次いでＰＰｈ３（３４ｇ、１２９ミリモル）を添加し、そして室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１３．５ｇ（５２．３％）のＬＩ−２ａおよび１３．０ｇ（３６％）のＬＩ−３ａを得た。これらの化合物は上記方法１および２で得られたものと同一であった（ＴＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳによる）。
【０４４０】
２−（（２−ヒドロキシエチル）ジチオ）エチルニトレート（ＬＩ−２ｂ）の合成：
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＬＩ−２ａ（２ｇ、９．２１ミリモル）の溶液にＡｇＮＯ３（１．８８ｇ、１１．０５ミリモル）を一部分で添加し、そして混合物を室温暗所下で４５分間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。この残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、１．４６ｇ（７４％）の粗製ＬＩ−２ｂが得られた。これは次の反応でさらなる精製をせずに使用された。クロマトグラフィー精製によって分析試料が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）＋（ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ］＋。
【０４４１】
２，２’−ビス（エチルニトレート）ジスルフィド（ＬＩ−３ｂ）の合成：
室温暗所下でアセトニトリル（４０ｍＬ）中のＬＩ−３ａ（６．０ｇ、２１．４２ミリモル）の溶液にＡｇＮＯ３（８．０１ｇ、４７．１２ミリモル）を一部分で添加し、そして３０分間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、そして真空下３５℃で濾液を濃縮し、４．６ｇ（８８％）のＬＩ−３ｂを得た。これはさらなる精製をせずに使用された。クロマトグラフィー精製によって分析試料が得られた（石油エーテル中３−１５％ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）＋  ｍ／ｚ：２４４［Ｍ］＋。
【０４４２】
実施例６
第三級ブチル２−［（２−ヒドロキシエチル）ジチオ］エチルカルバメート（ＬＩ−２ｃ）の合成：
０〜５℃でＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中のシステアミンヒドロクロリド（１５ｇ、１３２ミリモル）の溶液にＴＥＡ（３７ｍＬ、２６４ミリモル）を添加し、続いて、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＳＬ−１（２０．４ｇ、１３２ミリモル）の溶液を添加し、そして室温で６時間撹拌した。中間体ＳＬ−２を含有する混合物を冷却し、そして（Ｂｏｃ）２Ｏ（６３．４ｇ、２９０．４ミリモル）を添加し、そして一晩撹拌した。真空下でＭｅＯＨを除去した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、無色油状物としてＬＩ−２ｃを得た（１４．６ｇ、４４％）。
【０４４３】
以下の方法によって上記リンカー中間体を調製することもできる。
【０４４４】
工程１：ＴＥＡ（３７ｍｌ、２６４ミリモル）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８ｇ、２２０ミリモル）の溶液を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のシスタミンジヒドロクロリド（２０ｇ、８８．８ミリモル）の懸濁液に添加し、そして室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、３０ｇ（９６％）の第三級ブチル２−（｛２−［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ジチオ）エチルカルバメートを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ，１８Ｈ）、２．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．４４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．００（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋、３７５．２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４５】
工程２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−メルカプトエタノール（１．４４ｇ、１８．５ミリモル）の溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の第三級ブチル２−（｛２−［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ジチオ）エチルカルバメート（５．０ｇ、１４．２ミリモル）およびＴＥＡ（３．８７ｍｌ、２７．７ミリモル）の溶液に添加し、そして室温で一晩撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、２．０ｇ（５６％）のＬＩ−２ｃが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．８（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋、２７６．１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４６】
ＬＩ−２ｃのＢｏｃ基の除去は実施例１０に記載の通りに達成され、ＴＦＡ塩、ＬＩ−２ｃ．ＴＦＡが得られた。
【０４４７】
明らかに、スキーム２４に概説される方法に従って、リンカー中間体ＬＩ−２ｂおよびＬＩ−２ｃを合成することもできる。
【０４４８】
実施例７
２−Ｂｏｃ−アミノエチル−２’−メタンスルホニルオキシエチルジスルフィド（ＬＩ−２ｄ）の合成：
ＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＴＥＡ（９．９ｍＬ、７１．０４ミリモル）中のＬＩ−２ｃ（９ｇ、３５．５２ミリモル）の氷冷溶液にメタンスルホニルクロリド（４．２ｍＬ、５３．２８ミリモル）を添加した。反応混合物を０〜５℃で４５分間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、１３．３８ｇのＬＩ−２ｄが得られた、これはさらなる使用に関して十分に純粋であった。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９８（ｔ，２Ｈ，５．７Ｈｚ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４４９】
実施例８
２−Ｂｏｃ−アミノエチル−２’−ブロモエチルジスルフィド（ＬＩ−２ｅ）の合成：
室温でアセトン（１００ｍＬ）中のＬＩ−２ｄ（１３ｇ、３９．２７ミリモル）の溶液にＬｉＢｒ（６．８２ｇ、７８．５４ミリモル）を添加し、そして還流下で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、８．８ｇ（７８％）のＬＩ−２ｅが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ）、３．４４（ｑ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）＋  ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例９
２−（（２−Ｂｏｃ−アミノエチル）ジチオ）エチルニトレート（ＬＩ−２ｆ）の合成：
アセトニトリル（８０ｍＬ）中のＬＩ−２ｅ（８ｇ、２５．３ミリモル）の溶液に、ＡｇＮＯ３（５．１６ｇ、３０．３６ミリモル）を一部分で添加し、そして室温暗所下で１時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、６．３４ｇ（８４％）のＬＩ−２ｆが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ）、３．４４（ｑ，２Ｈ）、４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ）、４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）＋  ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
以下の方法によっても上記リンカー中間体は調製された。ＴＥＡ（３．５６ｇ、３５．２ミリモル）を０℃でメタノール（２５ｍＬ）中のシステアミンヒドロクロリド（２ｇ、１７．６０ミリモル）およびＬＩ−３ｂ（４．２９ｇ、１７．６ミリモル）の溶液に添加し、そして室温で４時間撹拌した。中間体遊離アミン（ＬＩ−５）を含有する混合物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．６８ｇ、３５．２ミリモル）およびＴＥＡ（３．５６ｇ、３５．２ミリモル）の溶液を添加し、そして混合物を一晩撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、そして乾固するまでエバポレーションした。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．３８０ｇ（７％）のＬＩ−２ｆを得た。
【０４５２】
実施例１０
２−（（２−アミノエチル）ジチオ）エチルニトレートＴＦＡ塩（ＬＩ−５．ＴＦＡ）の合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＬＩ−２ｆ（２ｇ、６．７ミリモル）の氷冷溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテルで倍散し、そして濃縮して痕跡量のＴＦＡを除去し、そして最終的に乾燥してＬＩ−５．ＴＦＡを得た。さらなる反応において、これをそのまま使用した。
【０４５３】
以下に記載の方法に従って、上記リンカー中間体ＬＩ−５．ＴＦＡを合成した。
０℃でＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のシステアミンヒドロクロリド（２ｇ、１７．６０ミリモル）およびＬＩ−３ｂ（４．２９ｇ、１７．６ミリモル）の溶液にＴＥＡ（３．５６ｇ、３５．２ミリモル）を滴下し、室温で４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．６８ｇ、３５．２ミリモル）の溶液を添加し、続いてＴＥＡ（３．５６ｇ、３５．２ミリモル）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．３８ｇ（７．２５％）のＬＩ−２ｆを得た。これは実施例９で得られたものと同一であった（ＴＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲ）。ＬＩ−２ｆからＢｏｃ基を除去し、ＬＩ−５．ＴＦＡを得る工程は、実施例１０に記載の通り達成された。
【０４５４】
実施例１１
メチル［（２−ヒドロキシエチル）ジチオ］アセテート（Ｌ３Ｉ２ａ）の合成：
メチルメルカプトアセテート（１０．３２ｇ、９７．４ミリモル）を室温でＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＳＬ−１（１０．０ｇ、６４．９３ミリモル）の溶液に添加し、続いてＴＥＡ（１８ｍＬ、１２９ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、２．７ｇ（２２．９％）のＬ３Ｉ２ａが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：δ２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．６４）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
実施例１２
プロドラッグＩ−Ｃ１−ＰＤ１０の合成：
スキーム１１、方法Ｂに記載の通りこのプロドラッグを合成した。従って、ＴＥＡ（０．７３ｍＬ、１０ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中のセチリジンジヒドロクロリド（２．０ｇ、４．６８ミリモル）の懸濁液に添加し、続いて、ＳＬ−１（０．７２ｇ、４．６７ミリモル）、ＤＣＣ（１．１３ｇ、５．４７ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．１１２ｇ、１ミリモル）の溶液を添加し、そして室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、０．４４ｇ（１９％）のＩ−Ｃ１−ＰＤ１０が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５０（ｂｓ，４Ｈ）、２．８０（ｂｓ，６Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０９Ｈｚ）および７．２２−７．３５（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例１３
プロドラッグＩ−Ｃ１−ＰＤ６の合成：
工程１：０〜５℃でベンゼン（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）中のアスピリン（３ｇ、１６．６５ミリモル）の懸濁液にベンゼン（５ｍＬ）中のオキサリルクロリド（１．７ｍＬ、１９．９８ミリモル）を添加した。８５℃で２時間、反応混合物を還流し、室温まで冷却し、そして濃縮して黄色油状物を得た。
【０４５７】
工程２：黄色油状物をベンゼン（３０ｍＬ）中に溶解し、シアン酸銀（２．９９ｇ、１９．９８ミリモル）を添加し、そして混合物を暗所で１時間還流した。
【０４５８】
工程３：反応混合物を室温まで冷却し、そしてベンゼン（５ｍＬ）中のＳＬ−１（２．５６ｇ、１６．６５ミリモル）の溶液。反応混合物を１時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．２４ｇ（５４％）のＩ−Ｃ１−ＰＤ６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．８３−２．９１（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０．０６［Ｍ＋Ｈ］＋、３７７．０５［Ｍ＋ＮＨ４］＋、３８２．０１［Ｍ＋Ｎａ］＋、３５７．９６［Ｍ−Ｈ］−。
【０４５９】
実施例１４
プロドラッグＩ−Ｃ１−ＰＤ１１の合成：
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のＳＬ−１（７ｇ、４５．４５ミリモル）およびバルプロン酸（７．８５ｇ、５４．５ミリモル）の溶液にＤＣＣ（１１．２６ｇ、５４．５ミリモル）を添加し、続いてＤＭＡＰ（６．６５ｇ、５４．５ミリモル）を添加し、そして得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、無色油状物として２．８２ｇ（２２％）のＩ−Ｃ１−ＰＤ１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８６−０．９３（ｍ，６Ｈ）、１．２２−１．２９（ｍ，８Ｈ）、１．３２−１．５９（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０４６０】
実施例１５
プロドラッグＩ−Ｃ１−ＰＤ１３の合成：
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のバルプロミド（５ｇ、３４．９ミリモル）の溶液に０℃でオキサリルクロリド（３．７ｍＬ、４１．８８ミリモル）を添加し、そして１６時間還流した。この混合物をＤＣＥ（８０ｍＬ）中のＳＬ−１（１０．７６ｇ、６９．８ミリモル）の溶液に添加し、そして室温で一晩撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、無色油状物として５．０１ｇ（４４％）のＩ−Ｃ１−ＰＤ１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ）、１．２３−１．６６（ｍ，９Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ，５．８２Ｈｚ）、２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ）、３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ）、４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ）、７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４６１】
実施例１６
プロドラッグＩ−Ｃ１−ＰＤ１４の合成：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジホスゲン（０．９ｍＬ、７．１４ミリモル）の冷溶液にＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ−Ｃ１−ＰＤ１１（１ｇ、３．５７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．７１ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭおよび過剰量のホスゲンを真空下で除去し、そして得られた固体をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した。これに、０〜５℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（０．４１ｇ、４．２８４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．７１ミリモル）の懸濁液を添加し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、白色固体として１．１ｇ（７７％）のＩ−Ｃ１−ＰＤ１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ）、１．２７−１．６３（ｍ，８Ｈ）、２．３４−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ）、４．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋、４１９［Ｍ＋ＮＨ４］＋、４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋、４４０［Ｍ＋Ｋ］＋；（ＥＳ−）４０１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６２】
実施例１７
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ１の合成：
スキーム１４、方法Ｂに示される通りこのプロドラッグを合成した。従って、０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中のアムロジピン（１８．７５ｇ、４５．８６ミリモル）の溶液にトリホスゲン（４．６２ｇ、１５．５９ミリモル）を添加し、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（７．７１ｇ、７６．３５ミリモル）を添加し、そして室温で３時間撹拌した。これに０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＬＩ−１ａ（９．０ｇ、４８．８６ミリモル）およびＴＥＡ（４．６３ｇ、４５．８６ミリモル）の溶液を添加し、そして室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２３ｇ（７９．５％）のＩ−Ａ１−ＰＤ１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．９４（ｍ，４Ｈ）、３．４３−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．６２（ｍ，５Ｈ）、４．０−４．３５（ｍ，４Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ，４Ｈ）、４．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．２０（ｂｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、７．０１−７．３４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋、６５３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６３】
実施例１８
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ２の合成：
０℃でＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ１（２３．０ｇ、３６．４５ミリモル）の溶液に水（５５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（７．５４ｇ、５４．６７ミリモル）の溶液を添加し、そして１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、１８ｇ（８３．８％）の中間体Ｉ−Ａ１−ＰＤ２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９０−２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４４（ｂｓ，２Ｈ）、３．５９−３．６１（ｂｓ，５Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０−４．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ）、４．３３（ｂｓ，２Ｈ）、４．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．２８（ｂｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１２−７．３６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５８９［Ｍ＋］、６１１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４６４】
実施例１９
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ３の合成：
１１０℃でトルエン（１００ｍＬ）中のラモトリジン（１３．０９ｇ、５１．０２ミリモル）の懸濁液にＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＩ−１ｘｙ（スキーム１０に記載の通り、ＬＩ−１およびＣＤＩから合成される）（１６．２７ｇ、５６．１２ミリモル）の溶液を添加し、そして１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として６．０ｇ（２４％）のＩ−Ａ１−ＰＤ３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９６−３．０２（ｍ，４Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋、４９９．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４６５】
実施例２０
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ４の合成：
０℃でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ３（２ｇ、４．１８ミリモル）の溶液に水（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．８８６ｇ、６．２７６ミリモル）の溶液を添加し、そして０℃で３時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、白色固体として１．１ｇ（６０％）のＩ−Ａ１−ＰＤ４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ２．７５−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．９６−３．０（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、４５７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４６６】
実施例２１
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ５の合成：
０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中のジホスゲン（０．９９ｍＬ、８．２４ミリモル）の溶液にＤＣＭ（３ｍＬ）中のＬ３Ｉ２ａ（０．５ｇ、２．７４ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（２．３９ｍＬ、１３．７３ミリモル）の溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして濃縮して淡黄色半固体として中間体Ｌ３Ｉ３ａを得た。ＤＣＭ（６ｍＬ）中のガバペンチンエチルエステルヒドロクロリド（０．７７ｇ、３．２９ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（１．７ｍＬ、９．７９ミリモル）の混合物溶液を室温で中間体Ｌ３Ｉ３ａに添加し、そして１５時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、黄色油状物として０．３４ｇ（３０％）のＩ−Ａ１−ＰＤ５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２２−１．５１（ｍ，１０Ｈ）、２．２６（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、５．３９（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、４３０（Ｍ＋Ｎａ）＋；（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６７】
実施例２２
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ６の合成：
室温でＤＣＭ（３ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ８（１．０ｇ、２．６３ミリモル）の溶液にＣＤＩ（０．４６ｇ、２．８９ミリモル）を添加し、そして１５時間撹拌した。ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．９０ミリモル）中のセリンメチルエステルヒドロクロリド（０．６１ｇ、３．９５ミリモル）の懸濁液を添加し、そして撹拌を１５時間続けた。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、無色油状物として０．７０６ｇ（５１％）のＩ−Ａ１−ＰＤ６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３５−１．５１（ｍ，１０Ｈ）、２．２８（ｓ，２Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９４−４．３８（ｍ，９Ｈ）、５．５（ｂｓ，１Ｈ）、６．０（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ）＋：ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋、５４７（Ｍ＋Ｎａ）＋。（ＥＳ）−：ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例２３
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ７の合成：
室温でＤＣＭ（９ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ８（８６ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液にＣＤＩ（４０ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加し、そして１５時間撹拌し、その後、ジメチルグルタメート（８０ｍｇ、０．４５ミリモル）およびＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４５ミリモル）の溶液を添加し、そして２日間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、無色油状物として９７ｍｇ（７４％）のＩ−Ａ１−ＰＤ７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ）、１．３６−２．５（ｍ，１６Ｈ）、２．９３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ）、３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６７）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ）、４．２５−４．４４（ｍ，５Ｈ）、５．４（ｂｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋、６０３（Ｍ＋Ｎａ）＋；（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６９】
実施例２４
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ９の合成：
０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のガバペンチン（１０ｇ、５８．４ミリモル）の懸濁液に１Ｎ  ＮａＯＨ（７０ｍＬ）を添加し、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏを添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で洗浄後、水層を固体ＫＨＳＯ４で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して白色固体として１０．４１ｇ（６８％）のｂｏｃ保護ガバペンチンを得た。
【０４７０】
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のｂｏｃ保護ガバペンチン（５．０ｇ、１８．４５ミリモル）およびＣＤＩ（３．５９ｇ、２２．１４ミリモル）の混合物を１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、続いて３０％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）を添加し、そして室温で１．５時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップ後、白色固体として４．５ｇ（９０％）のｂｏｃ保護ガバペンチン−アミドを得た。
【０４７１】
０℃でＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｂｏｃ保護ガバペンチン−アミド（２．５９ｇ、９．６１ミリモル）の溶液にＤＣＭ（４ｍＬ）中のＴＦＡ（４ｍＬ）の溶液を添加し、そして室温で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。これを連続的にヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（６．７ｍＬ、３８．４６ミリモル）およびＬＩ−１ａ（１．４５ｇ、７．３９ミリモル）で処理し、そして室温で３時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、黄色油状物として１．１９ｇ（４１％）のＩ−Ａ１−ＰＤ９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２８−１．４８（ｍ，１０Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．２８−４．３８（ｍ，４Ｈ）、５．７（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ）−  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７２】
実施例２５
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ１０の合成：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ８（１．０ｇ、２．６３ミリモル）およびＣＤＩ（０．４６９ｇ、２．８９ミリモル）の混合物を１２時間撹拌し、その後、Ｎ，Ｎ’ジメチルエチレンジアミン（０．５６ｍＬ、５．２６ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．３２ｇ、２．６３ミリモル）を添加した。混合物を４時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、黄色油状物として０．７６３ｇ（５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．２８−１．５３（ｍ，１０Ｈ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２６（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２６（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋、５１６（Ｍ＋Ｎａ）＋；（ＥＳ）−  ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７３】
実施例２６
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ１１の合成：
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＬＩ−１ａ（２．０ｇ、１０．２０ミリモル）およびＣＤＩ（１．９８ｇ、１２．２４ミリモル）の混合物を２時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をアセトニトリル中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）中のガバペンチン（２．６２ｇ、１５．３０ミリモル）の懸濁液を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。蒸留によってアセトニトリルを除去し、そして塩基性水溶液部分をジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。２Ｎ  ＨＣｌを使用して水層を酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー精製によって精製し、無色油状物として１．７６ｇ（４３％）のＩ−Ａ１−ＰＤ１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２７−１．６８（ｍ，１０Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３１−４．３５（ｍ，４Ｈ）、５．４３（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ）−  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７４】
実施例２７
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ１３の合成：
スキーム１２、方法Ｂに記載の通りこのプロドラッグを合成した。従って、０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジホスゲン（７．０２ｍＬ、５８．１８ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＬＩ−１ａ（５．７１ｇ、２９．０９ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（２５．３ｍＬ、１４５．４５ミリモル）の溶液を添加し、そして室温で４０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）中のガバペンチンエチルエステルヒドロクロリド（７．５４６ｇ、３２ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（１１．１５ｍＬ、６４ミリモル）の混合物を添加し、そして一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして通常の水溶液によるワークアップおよびカラムクロマトグラフィー後、８．４２ｇ（６７％）のＩ−Ａ１−ＰＤ１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２７−１．６８（ｍ，１０Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．０８−４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２７−４．３４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．４（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋、４４４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４７５】
実施例２８
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ８の合成：
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ１３（８．０ｇ、１８．９８ミリモル）の氷冷溶液に水（３８ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（５．２４ｇ、３７．９６ミリモル）の溶液を添加した。１５分後、混合物を濃縮した。通常の水溶液によるワークアップ後、５．０ｇ（６９％）のＩ−Ａ１−ＰＤ８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）、１．３０−１．７１（ｍ，１０Ｈ）、２．８７−２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．０９−４．１６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ）、４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ）、５．４４（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋、４０２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４７６】
実施例２９
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ１２の合成：
０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジホスゲン（１．９１ｍＬ、１５．８１ミリモル）の溶液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ８（４ｇ、１０．５４ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（５．５ｍＬ、３１．６２ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、０〜５℃まで冷却し、そして乾燥気体アンモニアを３０分間通過させた。反応混合物を濃縮し、そして通常の水溶液によるワークアップ後、５．３ｇ（９１％）のＩ−Ａ１−ＰＤ１２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２７−１．７９（ｍ，１０Ｈ）、２．２８（ｓ，２Ｈ）、２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋、４４６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４７７】
実施例３０
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ１４の合成：
エチルクロロホルメート（０．８６ｇ、７．９ミリモル）を、−１０℃でＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−カルバモイルメチル−５−メチルヘキサン酸（Ｍ．Ｓ．フックストラ（Ｍ．Ｓ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ）ら、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．１９９７、１、２６−３８）（１．０ｇ、５．３ミリモル）の溶液に添加し、続いてＴＥＡ（２．４ｍＬ、１７．０ミリモル）を添加し、そして混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）中ＮａＮ３（１．７３ｇ、２６．６ミリモル）の溶液を添加し、そして−１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。トルエン（２０ｍＬ）を残渣に添加し、そして６時間還流させた。室温まで冷却後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＳＬ−１（８２５ｍｇ、５．３ミリモル）の溶液を添加し、そして室温で１４時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー後、無色油状物として３１８ｍｇ（１７％）のＩ−Ａ１−ＰＤ１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８９−０．９５（ｍ，６Ｈ）、１．２５−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．１（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．０５−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ］＋。
【０４７８】
実施例３１
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ１５Ｂａの合成：
室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ４（０．３５０ｇ、０．８０２ミリモル）の溶液にＣＤＩ（０．１９５ｇ、１．２０４ミリモル）を添加し、そして室温で３時間撹拌した。この混合物を０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中のメタンスルホンアミド（０．３０４ｇ、３．２ミリモル）およびＮａＨ（０．１５３ｇ、３．２ミリモル）の懸濁液に添加し、そして室温で４時間撹拌した。反応を氷で急冷し、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、白色固体として０．１２ｇ（２６％）のＩ−Ａ１−ＰＤ１５Ｂａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ２．８３−２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、４．２６−４．３６（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｅ  ５５６．９６（Ｍ＋Ｈ）＋、５７８．９２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４７９】
実施例３２
プロドラッグＩ−Ａ１−ＰＤ１６の合成：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬＩ−２ｃ（４ｇ、１５．８ミリモル）の溶液にＣＤＩ（４ｇ、２４．７ミリモル）を添加し、そして室温で２時間撹拌した。次いで、２０％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）中のガバペンチン（４ｇ、２３．４ミリモル）の溶液を添加し、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨおよそ４）で中和し、ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として４．７ｇ（６６％）のＩ−Ｓ１２−ＰＤ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４５−１．４９（ｂｒ  ｓ，１９Ｈ）、２．３５（ｓ，２Ｈ）、２．８０−２．９７（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ｍ／ｚ）［ＥＳ］−４４９．１［Ｍ−Ｈ］＋；［ＥＳ］＋４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
気体ＨＣｌ（５ｍＬ）で飽和されたＥｔＯＡｃをＩ−Ｓ１２−ＰＤ２（０．５５ｇ、１．２２ミリモル）に添加し、そして室温で１０時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして調製用ＨＰＬＣで精製し、無色液体として４２５ｍｇ（９０％）のＩ−Ａ１−ＰＤ１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５２（ｂｒ  ｓ，１０Ｈ）、２．４（ｓ，２Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：［ＥＳ］＋ｍ／ｚ  ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
実施例３３
プロドラッグＩ−Ａ２−ＰＤ１の合成：
ＤＣＥ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中のレベチラセタム（１．０ｇ、５．８７ミリモル）の溶液にオキサリルクロリド（０．６１ｍＬ、７．０５ミリモル）を添加し、そして７０℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却し、そしてＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＳＬ−１（１．８１ｇ、１１．７５ミリモル）の溶液に添加し、そして室温で一晩撹拌した。クロマトグラフィー後、１．１３ｇ（４１％）のＩ−Ａ２−ＰＤ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４−２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｂｓ，１Ｈ）、２．８７−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．４１（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；３７２．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４８２】
実施例３４
プロドラッグＩ−Ａ３−ＰＤ１の合成：
０．７５ｍＬのＤＣＭ中のＩ−Ｓ１３−ＰＤ１（実施例３７、工程２に記載の通りに合成されたもの）（２１５ｍｇ、０．２９２ミリモル）およびトリイソプロピルシラン（６０μＬ）の溶液にＤＣＭ（０．５ｍＬ）中２０％ＴＦＡを添加し、そして室温で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、６５ｍｇ（４６％）のＩ−Ａ３−ＰＤ１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２５−７．４３（ｍ，７Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ−Ｈ］−、５１７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４８３】
実施例３５
プロドラッグＩ−Ａ３−ＰＤ３ａおよびＩ−Ａ３−ＰＤ３ｂの合成：
工程１：０℃でアセトニトリル（１ｍＬ）中のメチル［（２−ヒドロキシエチル）ジチオ］アセテート（１００ｍｇ、０．５４９ミリモル）の溶液にＤＳＣ（２１０ｍｇ、０．８２４ミリモル）およびＴＥＡ（０．２３０ｍＬ、１．６４ミリモル）を添加し、そして室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＤＣＭに溶解した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製によって粗製中間体が得られた。
【０４８４】
工程２：ＴＨＦ（１ｍＬ）中のバルデコキシブ（６２ｍｇ、０．１９５ミリモル）および上記工程１から得られた生成物の混合物にＴＥＡ（２４ｍｇ、０．２３６ミリモル）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ）を添加し、そして室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー後、５３ｍｇ（５２％）のＩ−Ａ３−ＰＤ３ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３３−７．４０（ｍ，７Ｈ）、８．０３−８．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ−Ｈ］−。
【０４８５】
工程３：標準法を使用して、上記材料を相当するモノ−、および／またはジ−ナトリウム塩型Ｉ−Ａ３−ＰＤ３ｂへと変換した。従って、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の上記化合物（１５０ｍｇ、０．２８７ミリモル）の冷溶液に１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ水中２８ｍｇ）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（およそ３ｍｌ、ｐＨおよそ３）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、２０ｍｇ（１３％）の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．８９（ｍ，４Ｈ）、４．２３−４．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ，７Ｈ）、８．０１−８．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０４８６】
実施例３６
プロドラッグＩ−Ａ３−ＰＤ４の合成：
スキーム１３、方法Ｂに記載の通り、このプロドラッグを合成した。
【０４８７】
工程１：中間体ＬＩ−８の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＬＩ−１ａ（２．０ｇ、１０．１９ミリモル）の溶液にＣＤＩ（１．６５ｇ、１０．１９ミリモル）を添加し、そして室温で３時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．２ｍＬ、１１．１２ミリモル）を添加し、そして２時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、１．３ｇ（４１％）のＬＩ−８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｂｓ，６Ｈ）、２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．２８−４．３４（ｍ，４Ｈ）、５．５２（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４８８】
工程２：中間体ＬＩ−９の合成：
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のＬＩ−８（１．３ｇ、４．１８ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（５ｍＬ）の１．２５Ｍ溶液を添加し、そして室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＤＣＭに溶解した。通常の水溶液によるワークアップ後、１．０２ｇ（９１％）の生成物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８６−２．９９（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．７１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。次の工程で、この生成物をそのまま使用した。
【０４８９】
工程３：中間体ＬＩ−１０の合成：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＬＩ−９（１．０２ｇ、３．８０ミリモル）の溶液を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＤＳＣ（１．４６ｇ、５．７０ミリモル）の冷溶液に添加し、続いてＴＥＡ（１．５８ｍｌ、１１．４０ミリモル）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＤＣＭに溶解した。通常の水溶液によるワークアップ後、１．３３ｇ（８５％）のＬＩ−１０が得られた。
【０４９０】
工程４：Ｉ−Ａ３−ＰＤ４の合成：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬＩ−１０（１．３３ｇ、３．２４ミリモル）およびバルデコキシブ（３６４ｍｇ、１．１６ミリモル）の溶液にＴＥＡ（０．１９４ｍＬ、１．３９ミリモル）およびＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ミリモル）を添加し、そして室温で５日間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＤＣＭに溶解した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、１７７ｍｇ（１２％）のＬＩ−１０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ，１０Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．２２−４．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．４１（ｍ，７Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。標準法を使用して、この生成物を水溶性ヒドロクロリド塩へと変換した。
【０４９１】
実施例３７
プロドラッグＩ−Ａ３−ＰＤ５の合成：
スキーム１３、方法Ｂに示される通り、このプロドラッグを合成した。
【０４９２】
工程１：プロドラッグ中間体ＬＩ−１ｘｙの合成：
【０４９３】
【化８０】
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【０４９４】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＬＩ−１ｃ（１．０ｇ、２．５２ミリモル）の溶液をアセトニトリル（２０ｍＬ）中のＤＳＣ（０．９６ｇ、３．７８ミリモル）の溶液に添加し、そして１０分間撹拌した。０℃まで冷却後、ＴＥＡ（１ｍｌ、７．５７ミリモル）を添加し、そして室温で３．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残渣をＤＣＭに溶解した。通常の水溶液によるワークアップ後、得られた粗製生成物を次の工程においてそのまま使用した。
【０４９５】
工程２：プロドラッグ中間体Ｉ−Ｓ１３−ＰＤ１の合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のバルデコキシブ（２８０ｍｇ、０．８９２ミリモル）、ＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．５ミリモル）およびＴＥＡ（１５０μＬ、１．０６ミリモル）の混合物を室温で４．５日間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、３５４ｍｇ（５４％）のＩ−Ｓ１３−ＰＤ１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２０−７．６１（ｍ，２２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９６】
工程３：中間体Ｉ−Ａ３−ＰＤ１の合成：
０．７５ｍｌのＤＣＭ中のＩ−Ｓ１３−ＰＤ１（２１５ｍｇ、０．２９２ミリモル）およびトリイソプロピルシラン（６０μＬ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２０％ＴＦＡを添加し、そして室温で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、６５ｍｇ（４６％）のＩ−Ａ３−ＰＤ１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．２５−７．４３（ｍ，７Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ−Ｈ］−、５１７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４９７】
工程４：Ｉ−Ａ３−ＰＤ５−Ｍｅ−エステルの合成：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＩ−Ａ３−ＰＤ１（１００ｍｇ、０．２０２ミリモル）の溶液にＣＤＩ（４０ｍｇ、０．２４３ミリモル）を添加し、そして室温で２．５時間撹拌した。これにＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のジメチルグルタメート（５３ｍｇ、０．３０３ミリモル）の溶液およびＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０３ミリモル）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、１１０ｍｇ（７８％）のＩ−Ａ３−ＰＤ５−Ｍｅ−エステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７１−１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、４．３１−４．３４（ｍ，４Ｈ）、４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ，７Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９４［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９８】
工程５：プロドラッグＩ−Ａ３−ＰＤ５の合成：
０℃でＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＩ−Ａ３−ＰＤ５−Ｍｅ−エステル（１００ｍｇ、０．１４４ミリモル）の溶液に１Ｎ  水酸化リチウム（１．２ｍＬ、１．２ミリモル）を添加し、そして混合物を室温まで戻した。３０分後、混合物を濃縮し、そして残渣を水で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌによる酸性化、それに続くＥｔＯＡｃによる抽出、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製によって２６ｍｇ（２６％）のＩ−Ａ３−ＰＤ５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８２−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．９４（ｍ，４Ｈ）、４．０６−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１５−４．２２（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３５−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６６［Ｍ−Ｈ］−。
【０４９９】
実施例３８
プロドラッグＩ−Ｈ１−ＰＤ１の合成：
スキーム１４、方法Ｂに示される通り、このプロドラッグを合成した。
【０５００】
工程１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のメトロニダゾール（５．０ｇ、２９．２２ミリモル）およびＣＤＩ（５．２１ｇ、３２．２ミリモル）の溶液を室温で一晩撹拌した。通常の水溶液によるワークアップ後、７．３２ｇのメトロニダゾールのイミダゾリドが得られ、次の工程においてこれをそのまま使用した。
【０５０１】
工程２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメトロニダゾールのイミダゾリド（７．３２ｇ）の溶液をＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＳＬ−１（６．３９ｇ、４１．４３ミリモル）の溶液に添加し、そして６０℃で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＤＣＭに溶解した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、６．３２ｇ（６５％）のＩ−Ｈ１−ＰＤ１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１５（ｂｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．５３−４．６２（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０５０２】
実施例３９
Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１４の合成：
スキーム１４、方法Ｃに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、ＴＥＡ（０．９１５ｍＬ、６．５６ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＬＩ−２Ｃ．ＴＦＡ（５４１ｍｇ、３．９４ミリモル）およびメトロニダゾールのイミダゾリド（実施例１１４に記載の合成物）（８７０ｍｇ、３．２８ミリモル）の溶液に添加し、そして混合物を６０℃で３．５時間加熱した。混合物を濃縮し、そして残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、５４６ｍｇ（４８％）のＩ−Ｈ１−ＰＤ１４が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．７６−２．９６（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
実施例４０
プロドラッグＩ−Ｈ１−ＰＤ２の合成：
スキーム１４、方法Ｃに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−Ｈ１−ＰＤ１４（３５０ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液にＣＤＩ（１８０ｍｇ、１．１ミリモル）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（８８ｍｇ、１．０ミリモル）を添加し、そして３時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１７５ｍｇ（３８％）のＩ−Ｈ１−ＰＤ２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，６Ｈ）、２．５１−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．５５（ｂｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。標準法を使用して、この生成物を水溶性ヒドロクロリド塩へと変換した。
【０５０４】
実施例４１
プロドラッグＩ−Ｈ１−ＰＤ５の合成：
スキーム１４、方法Ａに示される通り、このプロドラッグを合成した。
【０５０５】
工程１：中間体Ｉ−Ｓ１４−ＰＤ１の合成：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＬＩ−１ｃ（１．６ｇ、２．９８ミリモル）のイミダゾリドの溶液に、室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）中のズドブジン（１．０ｇ、３．７４ミリモル）の溶液を添加し、続いてＤＭＡＰ（０．９１４ｇ、７．４８ミリモル）を添加し、そして２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、１．６２ｇ（７９％）の中間体Ｉ−Ｓ１４−ＰＤ１が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ）、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．４１（ｍ，４Ｈ）、６．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１６）、７．２１−７．３３（ｍ，９Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ，６Ｈ）および８．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０６】
工程２：Ｉ−Ｈ１−ＰＤ５の合成：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＩ−Ｓ１４−ＰＤ１の溶液にトリイソプロピルシラン（０．４４６ｍｌ、２．１７ミリモル）を添加し、続いてＤＣＭ（１５ｍＬ）中１０％ＴＦＡを添加し、そして室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．６８ｇ（７０％）のプロドラッグＩ−Ｈ１−ＰＤ５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｂｓ，１Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．４８（ｍ，４Ｈ）、６．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）および９．１１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋、４７０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０７】
実施例４２
プロドラッグＩ−Ｓ２２−ＰＤ１の合成：
スキーム２２に示される通り、２段階でこのプロドラッグを合成した。
【０５０８】
工程１：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のジホスゲン（０．３５ｍＬ、２．９３ミリモル）の溶液にＬＩ−１ｄ（０．４０４ｍｇ、１．７５ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（０．７６５ｍＬ、４．３９ミリモル）の溶液を添加し、そして得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、そして５分間、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のパクリタキセル（５００ｍｇ、０．５８５ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（０．７６５ｍＬ、４．３９ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒）の溶液で処理し、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト色固体として５１９ｍｇ（７８％）の保護中間体Ｓ２２−Ｉ２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．４０−４．４２（ｍ，５Ｈ）、４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、６．２６−６．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．３８−７．６１（ｍ，１１Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０５０９】
工程２：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＳ２２−Ｉ２（６０ｍｇ、０．０５３２ミリモル）の氷冷溶液に気体アンモニアによって飽和されたメタノール２滴を添加し、そして得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト色固体として３８ｍｇ（６９％）のＩ−Ｓ２２−ＰＤ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．３５−４．４１（ｍ，３Ｈ）、４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，７．０Ｈｚ）、６．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，２．２５Ｈｚ）、６．２２−６．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．３６−７．６０（ｍ，１１Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０５１０】
実施例４３
プロドラッグＩ−Ｓ２２−ＰＤ２の合成：
アセトニトリル（０．６ｍＬ）中のＩ−Ｓ２２−ＰＤ１（３８ｍｇ、０．０３６７ミリモル）の溶液に無水コハク酸（５ｍｇ、０．０４４ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト色固体として１２ｍｇ（２９％）のプロドラッグＩ−Ｓ２２−ＰＤ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．８６−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２０−４．４４（ｍ，７Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．５３（ｄ，１Ｈ，３．０Ｈｚ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．２６−６．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３３−７．６２（ｍ，１１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１１３４．４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１１５６．５６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５１１】
水溶性：パクリタキセルおよびそのプロドラッグＩ−Ｓ２２−ＰＤ２（各２ｍｇ）を１ｍＬの水またはＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁させた。懸濁液を１５分間超音波処理し、そして１０分間遠心分離（１３，０００ｇ）にかけた。ＨＰＬＣを使用して上澄みを分析した。
【０５１２】
ＨＰＬＣ：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）ＲＰ１８カラム（１５０×３．９ｍＭ、Ｘ−テラ（Ｔｅｒｒａ））；ＤＡＤ−ＨＰ  アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）（モデル１１００）；溶出液：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（勾配０〜１００％のアセトニトリル、０〜１５分）。ＵＶ検出器を２１０ｎＭに設定した。パクリタキセルまたはＩ−Ｓ２２−ＰＤ２の相対面積を測定することによって濃度を決定した。Ｉ−Ｓ２２−ＰＤ２の溶解性がパクリタキセルの溶解性（すなわち、およそ０．２ｍｇ／ｍＬ）よりも２０倍高いことが明らかであった。
【０５１３】
適切な治療薬を使用し、そして明白な変更を伴って、スキーム１７〜２１に描写された方法によって以下のダブル／相互プロドラッグ（実施例４４〜８０）を合成した。
【０５１４】
実施例４４
デスロラチジンおよびプソイドエフェドリンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１）の合成：
スキーム２１に描写される通り、この相互プロドラッグを合成した。無色ゴム状物として化合物Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２７−２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．９７（ｍ，９Ｈ）、３．２８−３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｂｓ，２Ｈ）、４．２８−４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．４４（ｍ，９Ｈ）、８．２６−８．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
実施例４５
アムロジピンおよびリシノプリルの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２）の合成：
工程１：リシノプリルのジエチルエステルの合成：
エタノール（１５０ｍＬ）中のリシノプリル（１０．０ｇ、２２．６２ミリモル）の懸濁液にＳＯＣｌ２（４．９５ｍＬ、６７．９４ミリモル）を添加し、そして１．５時間撹拌した。追加の１ｍＬのＳＯＣｌ２を１時間ごとに４時間、混合物に添加した。混合物を濃縮し、そしてベンゼンで共沸した。得られたヒドロクロリドを飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。通常の水溶液によるワークアップ後、１２．８６ｇのリシノプリルジエチルエステルを得た。さらなる精製をせずにこれを使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３−１．６４（ｍ，１０Ｈ）、１．８９−２．３（ｍ，６Ｈ）、２．６３−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｂｓ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．３６−３．５９（ｍ，６Ｈ）、４．１２−４．１９（ｍ，４Ｈ）、４．４−４．５（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．２８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ［ｍ／ｚ］：４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
工程２：Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２の合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ２（実施例１８）（３．０ｇ、５．０９ミリモル）の溶液にＣＤＩ（１．２３ｇ、７．６４ミリモル）を添加し、そして室温で３．５時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のリシノプリルジエチルエステル（２．３４ｇ、５．０９ミリモル）の溶液を添加し、そして６５℃で８時間撹拌した。反応をブラインで急冷し、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、２．５ｇ（４５％）のＩ−ＡＡ−ＭＰＤ２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２４−１．３０（ｍ，７Ｈ）、１．４５−１．８０（ｍ，７Ｈ）、１．９０−２．３０（ｍ，７Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｂｓ，２Ｈ）、２．８９−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．１０−３．２０（ｂｓ，３Ｈ）、３．４０−３．７０（ｍ，９Ｈ）、４．００−４．４０（ｍ，１０Ｈ）、４．４７−４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．６８−４．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．３０（ｂｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．１５−７．３６（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０７６［Ｍ＋Ｈ］＋、１０９８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５１７】
実施例４６
アムロジピンおよびロサルタンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ３ａ）の合成：
明白に変更された実施例３４に記載の通り、適切なアミノ含有治療薬を使用して、この相互プロドラッグを合成した。クリーム色固体として生成物Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ３ａが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．８０−２．９２（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，４Ｈ）、４．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０２−７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０３７［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１８】
実施例４７
セレコキシブおよびバルデコキシブの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ４）の合成：
適切に変更されたスキーム１７に記載の方法に従って、Ｉ−Ａ３−ＰＤ１のイミダゾリド中間体とバルデコキシブとの反応によってこの相互プロドラッグを合成した。この相互プロドラッグＩ−ＡＡ−ＭＰＤ４は白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｂｓ，４Ｈ）、４．１４（ｂｓ，４Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、７．０２−７．３３（ｍ，１４Ｈ）、７．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９００［Ｍ−Ｈ］−。
【０５１９】
実施例４８
バルデコキシブ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ５）のダブルプロドラッグの合成：
スキーム１３に記載の方法Ｂを使用して、Ｉ−Ａ３−ＰＤ１とバルデコキシブとを反応させることによって、このダブルプロドラッグを合成した。このダブルプロドラッグＩ−ＡＡ−ＭＰＤ５はオフホワイト色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（ｓ，６Ｈ）、２．８２（ｂｓ，４Ｈ）、４．２０（ｂｓ，４Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ，１４Ｈ）、７．９７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２０】
実施例４９
バルデコキシブのダブルプロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ８ａ）の合成：
適切に変更されたスキーム１３に記載の方法Ｂに従って、無水コハク酸とバルデコキシブとの反応によってこの相互プロドラッグを合成した。このダブルプロドラッグＩ−ＡＡ−ＭＰＤ８ａはオフホワイト色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４６（ｓ，６Ｈ）、２．５８（ｓ，４Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ，１６Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０９［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２１】
実施例５０
バルデコキシブのダブルプロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ８ｂ）の合成：
適切に変更されたスキーム１３に記載の方法Ｂに従って、無水コハク酸とバルデコキシブとの反応によってこの相互プロドラッグを合成した。このダブルプロドラッグＩ−ＡＡ−ＭＰＤ８ｂは無色ゴム状物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６８−１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、７．０１（ｂｓ，１Ｈ）、７．１７−７．３０（ｍ，１４Ｈ）、７．５０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２２】
実施例５１
オランザピンおよびフルオキセチンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ９）の合成：
適切に変更されたスキーム１７に従って、この相互プロドラッグを合成した。この相互プロドラッグＩ−ＡＡ−ＭＰＤ９を黄色ゴム状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．９０（ｍ，１２Ｈ）、３．３０−３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．１０−４．５０（ｍ，４Ｈ）、５．２０（ｂｓ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ）、７．０４−７．３６（ｍ，９Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
実施例５２
ガバペンチンのダブルプロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１０ａ）の合成：
以下に記載の通り、このダブルプロドラッグを合成した。
【０５２４】
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＳＬ−１（３．０ｇ、１９．４ミリモル）の溶液をＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＣＤＩ（９．４６ｇ、５．８３ミリモル）の懸濁液に添加し、そして室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたビス−イミダゾリドを次の工程でそのまま使用した。
【０５２５】
工程２：アセトニトリル（３ｍＬ）中のビス−イミダゾリド（１．０ｇ、２．９１ミリモル）の溶液を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）中のガバペンチン（１．４９ｇ、８．７５ミリモル）の懸濁液に添加し、そして室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、１．０４ｇ（６５％）の純粋なＩ−ＡＡ−ＭＰＤ１０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０−１．４７（ｍ，２０Ｈ）、２．３３（ｓ，４Ｈ）、２．９６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ）、３．２３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ−Ｈ］−。
【０５２６】
実施例５３
ガバペンチンエチルエステルのダブルプロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１０ｂ）の合成：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ８（２．０ｇ、５．２６ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（２．７５ｍＬ、１５．８ミリモル）の混合物を０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中のジホスゲン（１．２７ｍＬ、１０．５３ミリモル）の溶液に添加し、そして３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）中のガバペンチンエチルエステルヒドロクロリド（１．８６ｇ、７．８８ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（２．７４ｍＬ、１５．７７ミリモル）の溶液で処理した。混合物を３時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップ後、粗製材料を調製用ＨＰＬＣによって精製し、無色油状物として２．２ｇ（６９％）のＩ−ＡＡ−ＭＰＤ１０ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．３５−１．６７（ｍ，２０Ｈ）、２．３３（ｓ，４Ｈ）、２．９１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）５．４２（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ６０５［Ｍ＋Ｈ］＋、６２７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５２７】
実施例５４
ラモトリジンおよびガバペンチンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１１）の合成：
室温でアセトニトリル（４０ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ４（４．５ｇ、１０．３２ミリモル）の溶液にＣＤＩ（２．０ｇ、１２．３８ミリモル）を添加し、そして３時間撹拌した。これに１０ｍｌの１％ＮａＨＣＯ３溶液中のガバペンチン（２．１２ｇ、１２．３８ミリモル）の溶液を添加し、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、白色固体として２．６ｇ（４０％）のＩ−ＡＡ−ＭＰＤ１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ１．１４−１．４８（ｍ，１０Ｈ）、２．２８（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．３９−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、６５５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５２８】
実施例５５
ガバペンチンエチルエステルおよびラモトリジンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１２）の合成：
１１０℃でトルエン（４０ｍＬ）中のラモトリジン（２．７０ｇ、１０．５５ミリモル）およびＤＭＡＰ（１．２８ｇ、１０．５５ミリモル）の懸濁液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ４のイミダゾリド（４．９９ｇ、１０．５５ミリモル）の溶液を添加し、そして１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として０．８５ｇ（１２％）のＩ−ＡＡ−ＭＰＤ１２を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３６−１．７７（ｍ，１０Ｈ）、２．２９（ｓ，２Ｈ）、２．９３−３．０３（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．６５（ｔ，１Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋、６８２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５２９】
実施例５６
ガバペンチンエチルエステルおよびレベチラセタムの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１３）の合成：
室温でＤＣＥ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のレベチラセタム（１．０ｇ、５．８７ミリモル）の溶液にオキサリルクロリド（８９５ｍｇ、７．０５ミリモル）を添加した。反応混合物を８時間還流し、その後、これを室温まで冷却し、そしてＤＣＥ（２０ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ８（２．６７ｇ、７．０５ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、黄色油状物として１．６３ｇ（４８％）のＩ−ＡＡ−ＭＰＤ１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３４−１．５２（ｍ，１０Ｈ）、１．８２−２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８９−２．９４（ｍ，４Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０７−４．１６（ｍ，３Ｈ）、４．２７−４．３５（ｍ，４Ｈ）、５．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．１８（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；５９８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。（ＥＳ−）：ｍ／ｚ  ５７４．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５３０】
実施例５７
ガバペンチンエチルエステルおよびバルプロン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１４）の合成：
スキーム１８に概説された方法に従って、この相互プロドラッグを合成した。この相互プロドラッグＩ−ＡＡ−ＭＰＤ１４は油状物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
実施例５８
ガバペンチンエチルエステルおよびバルプロン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１５）の合成：
スキーム１８に概説された方法に従って、この相互プロドラッグを合成した。この相互プロドラッグＩ−ＡＡ−ＭＰＤ１５は黄色油状物として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
実施例５９
ガバペンチンエチルエステルおよびバルプロン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１６）の合成：
０〜５℃でＤＣＥ（１５ｍＬ）中のバルプロミド（７５０ｍｇ、５．２４ミリモル）の懸濁液にオキサリルクロリド（０．５ｍＬ、６．２９ミリモル）を添加し、そして一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＥ（２ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ８（２．１８ｇ、５．７６ミリモル）の溶液で処理し、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として１．６１ｇ（５１％）のＩ−ＡＡ−ＭＰＤ１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、１．３１−１．６９（ｍ，１８Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ）、４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ）、５．５４（ｔ，１Ｈ）、８．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５４９［Ｍ＋Ｈ］＋、５７１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５３３】
実施例６０
バルプロン酸のダブルプロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２２）の合成：
０〜５℃でＤＣＥ（３０ｍＬ）中のバルプロミド（３．０ｇ、２０．９５ミリモル）の懸濁液にオキサリルクロリド（１．３ｍＬ、１５．０８ミリモル）を添加し、そして一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＥ（３ｍＬ）中のＳＬ−１（０．８０８ｇ、５．２４ミリモル）の溶液を添加し、そして一晩撹拌した。通常のワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、白色固体として１．９７ｇ（４３％）のＩ−ＡＡ−ＭＰＤ２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、１．２８１．６６（ｍ，１６Ｈ）、２．９４−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ）、４．４２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、５１０．０［Ｍ＋ＮＨ４］＋、５１５．１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５３４】
実施例６１
ガバペンチンエチルエステルおよびバルプロン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ２７）の合成：
工程１：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ８（４．０ｇ、１０．５４ミリモル）の溶液にＣＤＩ（２．２２ｇ、１３．７ミリモル）を添加し、そして室温で９０分間撹拌した。これにｔ−ブチルカルバゼート（１．３９ｇ、１０．５４ミリモル）およびＤＭＡＰ（１．２８８ｇ、１０．５４ミリモル）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、無色ゴム状材料として４．０ｇ（９１％）の中間体ｂｏｃ−ヒドラジドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３１−１．７４（ｍ，１０Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、２．９０−３．０１（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０５３５】
工程２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の上記ｂｏｃ−ヒドラジド（４．０ｇ、７．４４ミリモル）の溶液に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。真空下でＤＣＭを除去し、得られた残渣をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で倍散し、そして乾燥させ、無色油状物を得、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。０〜５℃で上記溶液にＴＥＡ（２．１ｍＬ、１４．８８ミリモル）、バルプロン酸（１．１８ｇ、８．１８４ミリモル）、ＤＣＣ（２．３ｇ、１１．１６ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．９０９ｇ、７．４４ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色ゴム状材料として２．５９ｇ（５１％）のＩ−ＡＡ−ＭＰＤ２７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）、１．２１−１．８０（ｍ，２６Ｈ）、２．２−２．３（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，２Ｈ）、２．８１−２．９４（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６５−３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ）、４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ）、４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ）、５．５１（ｔ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ７１２［Ｍ＋Ｎａ］＋、７２８［Ｍ＋Ｋ］＋、６８８［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３６】
実施例６２
バルプロン酸およびニコチン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＣ−ＭＰＤ１）の合成：
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のニコチニルクロリドヒドロクロリド（３．１６ｇ、１７．７６ミリモル）およびＬＩ−２ｃ（３ｇ、１１．８４ミリモル）の溶液にＴＥＡ（８．３ｍＬ、５９．２ミリモル）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、無色油状物として４．１４ｇ（９７％）の ＬＩ−２ｃ−ニコチネートエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ）、３．４２−３．４８（ｑ，２Ｈ）、４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）、７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ）、８．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８６，１．７２Ｈｚ）、９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋、３８１［Ｍ＋Ｎａ］＋、７３９［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５３７】
工程２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＬＩ−２ｃ−ニコチネートエステル（０．９２ｇ、２．５０ミリモル）の溶液に５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、そして１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして工程３において残渣ＴＦＡ塩をそのまま使用した。
【０５３８】
工程３：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のバルプロン酸（０．３７ｇ、２．５６ミリモル）の溶液にＣＤＩ（０．５ｇ、３．０８ミリモル）を添加し、そして２時間撹拌した。これをＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記ＴＦＡ塩、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、５．１３ミリモル）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ミリモル）の溶液で処理し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、白色固体として０．７ｇ（７１％）のＩ−ＣＣ−ＭＰＤ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２５−１．５９（ｍ，８Ｈ）、２．０６−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５８−３．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、８．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ）、９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋、４０７［Ｍ＋Ｎａ］＋、４２３［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０５３９】
実施例６３
バルプロン酸およびニコチン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＣ−ＭＰＤ２）の合成：
明白に変更された実施例６２に記載の通り、この相互プロドラッグを合成した。白色固体として０．６１２ｇ（４１％）のＩ−ＣＣ−ＭＰＤ２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、１．２４−１．６２（ｍ，８Ｈ）、２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ）、３．７８−３．８４（ｑ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ）、７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）、８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋、４１９［Ｍ＋ＨＣｌ］＋、３８３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４０】
実施例６４
ジドブジンおよびラミブジンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１）の合成：
工程１：中間体Ｉ−Ｓ１７−ＰＤＩ１の合成：
４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．２７ｇ、１．３４ミリモル）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ−Ｈ１−ＰＤ５（０．４ｇ、０．８９ミリモル）およびピリジン（７６μＬ、１ミリモル）の溶液に添加し、そして室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、０．２９ｇ（５３％）のＩ−Ｓ１７−ＰＤＩ１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９７−３．０６（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．４９（ｍ，４Ｈ）、４，５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）および８．５０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５４１】
工程２：Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１の合成：
ラミブジン（４５ｍｇ、０．１９６ミリモル）およびＤＭＡＰ（４８ｍｇ、０．３９ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＩ−Ｓ１７−ＰＤＩ１（８０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に添加し、そして室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、４０ｍｇ（４３％）の生成物Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９０（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．８０（ｍ，８Ｈ）、５．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．１７（ｔ，１Ｈ）、６．３０（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）および７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５４２】
実施例６５
ジドブジンおよびラミブジンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＨＨ−ＭＰＤ２ｂ）の合成：
スキーム１８に概説された方法に従って、この相互プロドラッグを合成した。相互プロドラッグＩ−ＨＨ−ＭＰＤ２ｂは白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．９４（ｍ，１６Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．４４（ｍ，８Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２７−４．３０（ｍ，４Ｈ）、４．３７−４．４９（ｍ，４Ｈ）、５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．０７（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｂｓ，１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９５４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５４３】
実施例６６
セチリジンおよびプソイドエフェドリンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１）の合成：
工程１：中間体Ｉ−Ｓ１７−ＰＤＩ１の合成：
実施例６４に記載の手順と同様に、Ｉ−Ｃ１−ＰＤ１０とｐ−ニトロフェニルクロロホルメートとを反応させることによって、この中間体を調製した。所望の中間体Ｉ−Ｓ１７−ＰＤＩ１をゴム状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４９−２．７１（ｍ，１０Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７３（ｂｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１８−７．４０（ｍ，１１Ｈ）、８．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０５４４】
工程２：実施例６４、工程２に記載の手順と同様に、中間体Ｉ−Ｓ１７−ＰＤＩ１とプソイドエフィドリンとを反応させることによって相互プロドラッグＩ−ＣＡ−ＭＰＤ１を合成した。所望の相互プロドラッグＩ−ＣＡ−ＭＰＤ１を無色ゴム状材料として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９−１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．４５（ｂｓ，４Ｈ）、２．６８（ｂｓ，６Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．９１−２．９４（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｂｓ，３Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、４．２６−４．４１（ｍ，４Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．３５（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
実施例６７
ガバペンチンエチルエステルおよびナプロキセンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ５）の合成：
スキーム１１、方法Ｂを使用して、Ｉ−Ａ１−ＰＤ８とナプロキセンとを反応させることによって、この相互プロドラッグを合成した。無色油状物としてこの相互プロドラッグを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０−１．５５（ｍ，１０Ｈ）、１．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２０−４．４０（ｍ，４Ｈ）、５．３５（ｂｔ，１Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ）、７．６０−７．７３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋、６１４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５４６】
実施例６８
バルプロン酸およびニコチン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１４）の合成：
スキーム１３およびスキーム１７に記載の方法に従って、バルプロミドおよびニコチニルクロリドヒドロクロリドを使用して、この相互プロドラッグを合成した。黄色油状物として１．０ｇの相互プロドラッグＩ−ＣＡ−ＭＰＤ１４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ０．８７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２６−１．７５（ｍ，９Ｈ）、２．８３（ｓ，１Ｈ）、２．９５−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｂｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．６５−８．７４（ｂｓ，２Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４５０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５４７】
実施例６９
バルプロン酸およびニコチン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１５）の合成：
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＩ−Ｃ１−ＰＤ１３（１．５ｇ、４．６３ミリモル）およびニコチニルクロリドヒドロクロリド（０．９９ｇ、５．５６ミリモル）の溶液に０℃でＴＥＡ（２ｍＬ、１３．８９ミリモル）を添加し、そして室温で２０時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、黄色粘性液体として１．０ｇ（８３％）のＩ−ＣＡ−ＭＰＤ１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．２９−１．３３（ｍ，８Ｈ）、１．６４（ｂｓ，２Ｈ）、３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｂｓ，１Ｈ）、８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋、４５１［Ｍ＋Ｎａ］＋、４６７［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０５４８】
実施例７０
ガバペンチンエチルエステルおよびニコチン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１８）の合成：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＩ−Ｓ１２−ＰＤ２（スキーム１２、方法Ｃに記載の通り合成されたもの）（３．７６ｇ、７．６４ミリモル）の溶液にニコチニルクロリドヒドロクロリド（１．５ｇ、８．４０ミリモル）を添加し、続いてＴＥＡ（４．２６ｍＬ、３０．５６ミリモル）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、黄色油状物として０．８７ｇ（２３％）のＩ−ＣＡ−ＭＰＤ１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．２７−１．４７（ｍ，１０Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、２．９０−３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．５６（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、５０６（Ｍ＋Ｎａ）＋；（ＥＳ）−  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５４９】
実施例７１
レベチラセタムおよびバルプロン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ１９）の合成：
ＤＣＥ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）中のレベチラセタム（１．０ｇ、５．８７ミリモル）の溶液にオキサリルクロリド（８９４ｍｇ、７．０５ミリモル）を添加し、そして８０℃で７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＩ−Ｃ１−ＰＤ１１（１．９７ｇ、７．０５ミリモル）の溶液を添加し、そして室温で１８時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、黄色油状物として１．７３ｇ（６１％）のＩ−ＣＡ−ＭＰＤ１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８５−０．９１（ｍ，９Ｈ）、１．２４−１．６２（ｍ，８Ｈ）、１．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．３６（ｍ，４Ｈ）、８．３２（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４９８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋（ＥＳ）−ｍ／ｚ  ４７５．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５０】
実施例７２
ガバペンチンエチルエステルおよびバルプロン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２１）の合成：
明白に変更されたスキーム１９に記載の方法に従って、この相互プロドラッグを合成した。無色油状物として相互プロドラッグＩ−ＣＡ−ＭＰＤ２１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ０．８１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ）、１．１５−１．６０（ｍ，２１Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚおよび１７．３Ｈｚ）、４．１５−４．２５（ｍ，４Ｈ）、５．４３（ｂｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋、５２８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５５１】
実施例７３
ガバペンチンエチルエステルおよびニコチン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２２）の合成：
０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中のニコチニルクロリドヒドロクロリド（０．３５ｇ、１．９７ミリモル）の懸濁液にＴＥＡ（０．８２ｍＬ、５．９１ミリモル）を添加した。５分後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ８（０．５ｇ、１．３１ミリモル）およびＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９７ミリモル）の溶液を添加し、そして室温で一晩撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状物として０．５７３ｇ（９０％）のＩ−ＣＡ−ＭＰＤ２２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．２７−１．４７（ｍ，１０Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．２９（ｂｓ，１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋、５０７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５５２】
実施例７４
ラモトリジンおよびバルプロン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２３）の合成：
１１０℃でトルエン（１０ｍＬ）中のラモトリジン（０．４５５ｇ、１．７８ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．２１７ｇ、１．７８ミリモル）の懸濁液にＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ−Ｃ１−ＰＤ１１のイミダゾリド（０．６６５ｇ、１．７８ミリモル）の溶液を添加した。反応物を１１０℃で一晩撹拌し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として０．２０ｇ（２０％）のＩ−ＣＡ−ＭＰＤ２３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６−０．９０（ｍ，６Ｈ）、１．２０−１．４４（ｍ，６Ｈ）、１．５３−１．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．０（ｍ，４Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋、５８５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５５３】
実施例７５
ラモトリジンおよびニコチン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２４）の合成：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ−Ａ１−ＰＤ４（０．５ｇ、１．１４ミリモル）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ、２．８７ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のニコチニルクロリド（０．３０５ｇ、１．７１ミリモル）および０．５ｍＬのＴＥＡの懸濁液を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製後、白色固体として０．１５ｇ（１４％）のＩ−ＣＡ−ＭＰＤ２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３８−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ）、８．３３−８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．８１（ｍ，１Ｈ）、９．３５（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例７６
ラモトリジンおよびニコチン酸の相互プロドラッグ（Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２５）の合成：
スキーム１２およびスキーム１７に記載の方法に従って、ラモトリジンおよびニコチニルクロリドヒドロクロリドを使用して、この相互プロドラッグを合成した。オフホワイト色固体として０．８ｇ（４４％）のＩ−ＣＡ−ＭＰＤ２５．ＨＣｌが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．６９−７．７１（ｍ，１Ｈ）、８．０５−８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．７８−８．７９（ｍ，１Ｈ）、９．３０（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋、５６１．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５５５】
実施例７７
メトロニダゾールおよびノルフロキサシンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１）の合成：
工程１：Ｉ−Ｈ１−ＰＤ１のイミダゾリドの合成：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＩ−Ｈ１−ＰＤ１（５７７ｍｇ、１．６４ミリモル）の溶液にＣＤＩ（３１９ｍｇ、１．９７ミリモル）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３９５ｍｇ（５４％）のＩ−Ｈ１−ＰＤ１のイミダゾリドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．４７−４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．５７−４．７０（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
工程２：Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ１の合成：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ−Ｈ１−ＰＤ１（１００ｍｇ、０．２２４ミリモル）のイミダゾリドの溶液をＤＭＦ（２ｍＬ）中のノルフロキサシン（８６ｍｇ、０．２６９ミリモル）の懸濁液に添加し、そして室温で６０時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３５ｍｇ（２２％）のＩ−ＡＨ−ＭＰＤ１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．９７（ｍ，４Ｈ）、３．２７−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３２−４．４０（ｍ，６Ｈ）、４．４８−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．５９−４．６３（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
適切な組み合わせのアミノ含有およびヒドロキシル含有治療薬で置換することによって、実施例７７に記載の手順と同様の手順に従って、以下の相互プロドラッグ（実施例７８〜８０）を得た。
【０５５８】
実施例７８
メトロニダゾールおよびノルフロキサシンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ３ｂ）の合成：
黄色固体として相互プロドラッグＩ−ＡＨ−ＭＰＤ３ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．９８（ｍ，１０Ｈ）、３．３０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．３９（ｂｓ，４Ｈ）、３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．３８（ｄｔ，８Ｈ，Ｊ＝２６．２，６．４Ｈｚ）、４．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、１４．９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
実施例７９
ガバペンチンおよびトラマドールの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ７）の合成：
明白に変更されたスキーム１５の方法に従って、相互プロドラッグを合成した。無色ゴム状材料として相互プロドラッグＩ−ＡＨ−ＭＰＤ７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３２−２．４５（ｍ，３０Ｈ）、２．９１−２．９９（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．０８−４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２８−４．４０（ｍ，４Ｈ）、５．４（ｔ，１Ｈ）、６．７４−６．８１（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
実施例８０
ベンラファキンおよびパロキセチンの相互プロドラッグ（Ｉ−ＡＨ−ＭＰＤ８）の合成：
明白に変更されたスキーム１５に記載の方法に従って、相互プロドラッグを合成した。白色粘性固体として相互プロドラッグＩ−ＡＨ−ＭＰＤ８を得た。１Ｈ−ＮＭＲは予想構造と一致した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ８１２［Ｍ］＋。
【０５６１】
実施例８１
バルプロン酸のＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１）の合成：
スキーム１１、方法Ｂに示される通り、試薬としてバルプロン酸（７２５ｍｇ、５．０３ミリモル）、ＬＩ−２ｂ（１ｇ、５．０３ミリモル）、ＴＥＡ（６１１ｍｇ、６．０４ミリモル）、ＤＣＣ（１．２５ｇ、６．０４ミリモル）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を使用して、このプロドラッグを合成した。収量：８３２ｍｇ（５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、１．２２−１．７７（ｍ，８Ｈ）、２．３６−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ，４Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）。ＭＳ（ＣＩ）＋  ｍ／ｚ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
実施例８２
バルプロン酸のＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ３ａ）の合成：
スキーム１３、方法Ａに示される通り、このプロドラッグを調製した。従って、既知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６２、２７、３７４２を参照のこと）を使用してバルプロミドから新たに調製されたバルプロイルイソシアネート（０．７ｇ、４．９０ミリモル［バルプロミドはスキーム１１、方法Ｉに示されるような既知の方法を使用することによってバルプロン酸から合成した］）の室温でのＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＬＩ−２ｂ（０．９７６ｇ、４．９０ミリモル）の溶液を滴下し、そして室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、０．６ｇ（３３％）のプロドラッグＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ３ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは予想構造と一致した。ＭＳ：［ＥＳ］＋  ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｎａ］＋、４０７．２［Ｍ＋Ｋ］＋；［ＥＩ］＋  ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
実施例８３
アスピリンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ４）の合成：
スキーム１１、方法Ｄに示される通り、このプロドラッグを調製した。従って、０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアスピリン（３．０ｇ、１６．６５ミリモル）の溶液にオキサリルクロリド（１．８６ｍＬ、２１．６４ミリモル）を添加し、そして７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬＩ−２ａ（３．６１ｇ、１６．６５ミリモル）、ＴＥＡ（３．４８ｍＬ、２４．９７ミリモル）およびＤＭＡＰ（３６１ｍｇ）の溶液で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３．０６ｇ（４８％）のブロミドＳ１１−Ｉ１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．０１−３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ）、７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０３．９２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５６４】
０℃でアセトニトリル（２０ｍＬ）中のＳ１１−Ｉ１（２．０ｇ、５．２７ミリモル）の溶液に暗所下でＡｇＮＯ３（１．０７ｇ、６．３２ミリモル）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、０．９６５ｇ（５０％）の純粋なＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ：３７９．１１（Ｍ＋ＮＨ４）＋、３８３．９８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５６５】
実施例８４
アスピリンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５ａ）の合成：
スキーム１１、方法Ｈに示される通り、このプロドラッグを三工程で合成した。
【０５６６】
工程１：０〜５℃でベンゼン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）中のアスピリン（１ｇ、５．５５ミリモル）の懸濁液に、ベンゼン（５ｍＬ）中のオキサリルクロリド（０．６ｍＬ、６．６６ミリモル）の溶液を添加し、そして８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗製酸クロリドを次の工程で直ちに使用した。
【０５６７】
工程２：ベンゼン（３０ｍＬ）中の上記酸クロリドの溶液にシアン酸銀（９９８ｍｇ、６．６６ミリモル）を添加し、そして暗所下で１時間還流した。２−アセトキシベンゾイルイソシアネートを含有する混合物を室温まで冷却し、そして次の工程で使用した。
【０５６８】
工程３：上記混合物に、ベンゼン（５ｍＬ）中のＬＩ−２ｂ（１．３３ｇ、６．６６ミリモル）の溶液を添加し、そして室温で１時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、そして濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．２ｇ（５４％）の純粋なＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは予想構造と一致した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４０４．９８［Ｍ＋Ｈ］＋、４２６．９４［Ｍ＋Ｎａ］＋、４４２．９７［Ｍ＋Ｋ］＋、（ＥＳ−）  ｍ／ｚ：４０３．０１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５６９】
実施例８５
アスピリンのＮＯ放出プロドラッグのナトリウム塩（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５ｂ）の合成：
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．３ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５ａ（５００ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液を添加した。５分間撹拌後、ＴＨＦを真空下で除去し、残渣を乾燥Ｅｔ２Ｏ（４×３ｍＬ）で洗浄して未反応の出発材料を除去し、そして真空下で乾燥させ、オフホワイト色固体として４１０ｍｇ（７８％）のＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９３−２．９７（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、４４９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５７０】
実施例８６
アスピリンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ６）の合成：
スキーム１１、方法Ｅに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中のアスピリン（１．２０ｇ、６．７０ミリモル）の溶液にオキサリルクロリド（０．７４ｍＬ、８．６５ミリモル）を添加し、そして室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣酸クロリドをＤＣＭ（１４ｍＬ）中のＬＩ−５．ＴＦＡ（６．７０ミリモル）で処理し、続いて０℃でＴＥＡ（３．７３ｍＬ、２６．８１ミリモル）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、そして濃縮した。残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、０．８２２ｇ（３４％）のＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ）、２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．７０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＩ）＋  ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
実施例８７
ニコチン酸のＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ７）の合成：
スキーム１１、方法Ｃに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のニコチニルクロリドヒドロクロリド（２．６８ｇ、１５．０７ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＬＩ−２ｂ（２．０ｇ、１０．０５ミリモル）およびＴＥＡ（５．６ｍＬ、４０．２ミリモル）の溶液を添加し、そして室温で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．２３ｇ（７３％）の純粋なＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ）、３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ）、４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ）、７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ）、８．２９−８．３１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ）、８．７８−８．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、９．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
実施例８８
ニコチンアミドのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ８ａ）の合成：
実施例７７の手順に従って、ニコチンアミド（１ｇ、８．１８ミリモル）から、このプロドラッグを合成した（スキーム１１、方法Ｉまたはスキーム１３、方法Ａを参照のこと）。通常のワークアップ後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．１ｇ（３．５％）のプロドラッグＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ８ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９７−３．０（ｍ，４Ｈ）、４．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．３８−７．４８（ｍ，１Ｈ）、８．１６−８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．７１−８．７９（ｍ，２Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ［ＥＳ］＋  ｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋、３７０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５７３】
実施例８９
ニコチン酸のＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ９）の合成：
スキーム１１、方法Ｆに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、０℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中のニコチニルクロリドヒドロクロリド（３．０ｇ、１６．８５ミリモル）およびシステアミンヒドロクロリド（２．１１ｇ、１８．５３ミリモル）の懸濁液にＴＥＡ（６．９２ｍＬ、５０．５５ミリモル）を添加し、そして室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＬＩ−３ｂ（４．１１ｇ、１６．８５ミリモル）の溶液を添加し、続いてＴＥＡ（４．６１ｍＬ、３３．７０ミリモル）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３ｇ（５８％）の純粋なＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ）、８．１６−８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．６９−８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．８７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋、３２６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５７４】
実施例９０
ナプロキセンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１０）の合成：
スキーム１１、方法Ｂに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、室温でＴＨＦ（７０ｍＬ）中のナプロキセン（２．２３ｇ、９．７ミリモル）およびＬＩ−２ｂ（１．９３ｇ、９．７ミリモル）の溶液にＤＣＣ（３ｇ、１４．５５ミリモル）およびＤＭＡＰ（１．７８ｇ、１４．５５ミリモル）を添加し、そして一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．０３ｇ（２５％）の純粋なＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）、２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ）、３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ）、４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ）、７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．６９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）。
【０５７５】
実施例９１
ナプロキセンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１２）の合成：
スキーム１１、方法Ｅに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、０〜５℃でクロロホルム（２０ｍＬ）中のナプロキセン（１．６９８ｇ、７．３７ミリモル）の溶液にオキサリルクロリド（０．８ｍＬ、８．８４４ミリモル）を添加し、続いて２〜３滴のＤＭＦを添加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、そして濃縮した。この酸クロリド（およそ７．３７ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中でＬＩ−５．ＴＦＡ（６．７ミリモル）で処理し、そして０℃まで冷却した。これにＴＥＡ（５．６ｍＬ、４０ミリモル）を添加し、そして室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、０．４０９ｇ（１４％）の純粋なＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．２４（ｄ，３Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ）、２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．６４（ｑ，２Ｈ，７．５Ｈｚ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ）、４．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９７−７．０８（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０５７６】
実施例９２
フルルビプロフェンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１３）の合成：
スキーム１１、方法Ａに示される通り、試薬としてフルルビプロフェン（４．０ｇ、１６．３７ミリモル）、ＣＤＩ（３．９７ｇ、２４．５６ミリモル）およびＬＩ−２ｂ（３．２５ｇ、１６．３７ミリモル）を使用して、このプロドラッグを合成した。収量：３ｇ（４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８０−３．０（ｍ，４Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ）、３．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７８）、７．１１−７．５４（ｍ，８Ｈ）。
【０５７７】
実施例９３
フルルビプロフェンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１４ａ）の合成：
スキーム１１、方法Ｉに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、０℃でベンゼン（５０ｍＬ）中のフルルビプロフェン（５．０ｇ、２０．４６ミリモル）の溶液にオキサリルクロリド（３．１１ｇ、２４．５５ミリモル）および２滴のＤＭＦを添加し、そして室温で２０時間撹拌した。真空下でベンゼンを除去し、そして残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして乾燥アンモニアを３０分間通過させた。反応混合物を濃縮し、そして通常の水溶液によるワークアップ後、白色固体として４．５ｇのフルルビプロフェンアミドを得た。
【０５７８】
０℃でＤＣＭ（７０ｍＬ）中のフルルビプロフェンアミド（３．０ｇ、１２．３３ミリモル）の溶液にオキサリルクロリド（１．８７ｇ、１４．７９ミリモル）を添加し、そして１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、そしてＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＬＩ−２ｂ（２．４５ｇ、１２．３３ミリモル）で処理し、そして一晩撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、０．５ｇのＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１４ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，３００ＭＨｚ）：δ１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９４−２．９７（ｂｓ，４Ｈ）、４．３８−４．４７（ｂｓ，３Ｈ）、４．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１３−７．５５（ｂｓ，８Ｈ）、ＭＳ：ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４６９．０３［Ｍ＋Ｈ］＋、４６７．１６［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５７９】
実施例９４
フルルビプロフェンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１５ｂ）の合成：
スキーム１１、方法Ａに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のフルルビプロフェン（２．５ｇ、１０．２３ミリモル）の溶液にＣＤＩ（３．３１ｇ、２０．４６ミリモル）を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。これにＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬＩ−５．ＴＦＡ（３．６４ｇ、１０．２３ミリモル）を添加し、続いてＴＥＡ（２．８５ｍＬ、２０．４６ミリモル）を添加し、そして１６時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、１．５ｇ（９１％）のＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１５ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，３００ＭＨｚ）：δ１．５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．５０（ｍ，３Ｈ）、４．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．５５（ｂｓ，８Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４２５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、４２３．１１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５８０】
実施例９５
インドメタシンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１６）の合成：
スキーム１１、方法Ａに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、クロロホルム（２５ｍＬ）中のインドメタシン（２．０ｇ、５．５９ミリモル）の溶液にＣＤＩ（１．０９ｇ、６．７１ミリモル）を添加し、そして２時間撹拌した。クロロホルム（５ｍＬ）中のＬＩ−２ｂ（１．２２ｇ、６．１５ミリモル）およびＤＭＡＰ（７５１ｍｇ、６．１５ミリモル）の溶液を添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、２．０２ｇ（６７％）の純粋なＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．８８−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、５６０．７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８１】
実施例９６
インドメタシンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１８）の合成：
スキーム１１、方法Ａに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、室温でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のインドメタシン（３．０１ｇ、８．４２ミリモル）の溶液にＣＤＩ（１．６４ｇ、１０．１０ミリモル）を添加した。１時間後、０℃でＬＩ−５．ＴＦＡ（３ｇ、８．４２ミリモル）を添加し、続いてＴＥＡ（５．９ｍＬ、４２．１ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．６ｇ、４．９１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、黄色固体として３．１６ｇ（７０％）のＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．５４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．０１（ｂｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ）、６．９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３，８．１Ｈｚ）、７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋、５６０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８２】
実施例９７
ケトプロフェンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ１９）の合成：
実施例９０に記載の方法に従って、スキーム１１、方法Ａに示される通り、試薬としてケトプロフェン（１．２７ｇ、５ミリモル）、ＣＤＩ（１．２１ｇ、７．５ミリモル）およびＬＩ−２ｂ（１ｇ、５ミリモル）を使用して、このプロドラッグを合成した。収量：０．６ｇ（５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８０−２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．４０−７．８５（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３６．０６［Ｍ＋Ｈ］＋、４５８．０２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８３】
実施例９８
ケトプロフェンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２０ａ）の合成：
スキーム１１、方法Ｉに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、ＤＣＥ（７０ｍＬ）中のケトプロフェンのアミド（１．７８ｇ、７ミリモル）の溶液に０℃でオキサリルクロリド（１．０ｇ、８．４ミリモル）を添加し、そして１６時間還流した。室温まで冷却後、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のＬＩ−２Ｂ（１．４ｇ、７ミリモル）の溶液を添加し、そして２０時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、淡黄色ゴム状物質として０．６ｇ（１７％）のＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２０ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、３．００（ｂｓ，４Ｈ）、４．００（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ）、４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）、４．６８（ｂｓ，２Ｈ）、７．４７−７．７７（ｂｓ，９Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋、４７７．１５［Ｍ−Ｈ］＋。
【０５８４】
実施例９９
ジクロフェナクのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２２）の合成：
スキーム１１、方法Ｂに示される通り、試薬としてジクロフェナク（１．０ｇ、３．３７８ミリモル）、ＬＩ−２ｂ（０．６８ｇ、３．３７ミリモル）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ＤＣＣ（０．８３５ｇ、４．０５４ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．０８２ｇ、０．６７５ミリモル）を使用して、このプロドラッグを合成した。収量：０．３５ｇ（２２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９１−３．０４（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７６．９０［Ｍ＋Ｈ］＋、４９８．８６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８５】
実施例１００
フルルビプロフェンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２６）の合成：
スキーム２０に記載される通り、このプロドラッグを合成した。従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＳ２０−Ｉ１（０．８ｇ、２．９０ミリモル）の溶液にフルルビプロフェン（１．２ｇ、３．１９ミリモル）のセシウム塩を添加し、そして室温で２時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、淡黄色半固体として１．１３ｇ（８０％）のＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ２６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．８８−２．９４（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．６４−４．６８（ｍ，４Ｈ）、７．１４−７．５４（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０１．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋、５０６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８６】
実施例１０１
ガバペンチンエチルエステルのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ１）の合成：
スキーム１２、方法Ａに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中のジホスゲン（０．８８ｍＬ、７．３７ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＬＩ−２ａ（０．８０ｇ、３．６８ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（１．９２ｍＬ、１１．８５ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、そしてガバペンチンエチルエステルヒドロクロリド（０．９５ｇ、４．０５ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（Ｈｕｅｎｉｇ’ｓ  Ｂａｓｅ）（１．３９ｍＬ、８．０５ミリモル）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、そして濃縮した。残渣から、通常の水溶液によるワークアップ後、１．６ｇ（９８％）のＩ−Ｓ１２−Ｉ１が得られた。１Ｈ−ＮＭＲデータは予想構造と一致した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋、４６５．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８７】
室温でアセトニトリル（８ｍＬ）中のＩ−Ｓ１２−Ｉ１（１．３ｇ、２．９４ミリモル）の撹拌溶液に硝酸銀（０．６ｇ、３．５２ミリモル）を一部分で添加し、そして室温で２．５時間撹拌した。セライトを通して濾過後、濾液を濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．５６１ｇ（４５％）のプロドラッグＩ−Ａ１−ＮＯＰＤ１を得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは予想構造と一致した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋、４４７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５８８】
実施例１０２
ラモトリジンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ３ａおよびＩ−Ａ１−ＮＯＰＤ３ｂ）の合成：
スキーム１２、方法Ｂに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、１２０℃でトルエン（２０ｍＬ）中のラモトリジン（１ｇ、３．９０ミリモル）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＩ−２ｂのイミダゾリド（１．４ｇ、４．７０ミリモル）の溶液を滴下し、そして６時間還流した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、３４０ｍｇ（２０％）のＩ−Ａ１−ＮＯＰＤ−３ａ／ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは予想構造と一致した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
実施例１０３
ニコチンヒドラジドのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ４）の合成：
実施例１０９に記載の手順に従って、ニコチンヒドラジド（２３５ｍｇ、１．７０ミリモル）からこのプロドラッグを合成した（スキーム１３、方法Ｂを参照のこと）。通常の水溶液によるワークアップ後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．２１ｇ（３４％）のプロドラッグＩ−Ａ１−ＮＯＰＤ４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．５１−７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ）、８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｂｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）＋  ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
実施例１０４
リシノプリルジメチルエステルのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ５）の合成：
実施例１０１に記載の手順に従って、リシノプリルジメチルエステルヒドロクロリド（１．１０ｇ、２．５６ミリモル）からこのプロドラッグを合成した（スキーム１２、方法Ｂを参照のこと）。通常の水溶液によるワークアップ後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．７６ｇ（６７％）のプロドラッグＩ−Ａ１−ＮＯＰＤ５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．９３−２．０７（ｍ，８Ｈ）、２．１２−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９１−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．１８−３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７−５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．２２（ｂｔ，１Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）＋  ｍ／ｚ：６５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
実施例１０５
オメプラゾールのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ６）の合成：
スキーム１２、方法Ｂに示される通り、このプロドラッグを合成した。０℃でトルエン中のジホスゲン（０．３ｍＬ、２．４８ミリモル）の氷冷溶液に、トルエン（３ｍＬ）中のＬＩ−２ｂ（０．５ｇ、２．５１ミリモル）およびＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０ミリモル）の混合物を添加し、そして２時間撹拌した。別のフラスコ中でオメプラゾール（０．８６７ｇ、２．５０ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてＮａＨ（０．０５９ｇ、２．５ミリモル）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、これに上記反応混合物を滴下し、そして２時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、赤みがかった黄色ゴム状物質として０．２３ｇ（２０％）のＩ−Ａ１−ＮＯＰＤ６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．９３−３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．７０−４．８７（ｍ，６Ｈ）、７．１０−７．８０（ｍ，３Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋、５９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５９２】
実施例１０６
ヒドラジンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ７）の合成：
実施例１０９に記載の手順に従って、ヒドラジンヒドロクロリド（０．９９ｇ、５．０１ミリモル）からこのプロドラッグを合成した（スキーム１３、方法Ｂを参照のこと）。通常の水溶液によるワークアップ後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．８ｇ（４１％）のプロドラッグＩ−Ａ１−ＮＯＰＤ７を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．９５−３．０６（ｍ，４Ｈ）、４．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、４．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
実施例１０７
アムロジピンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ８）の合成：
実施例１０９に記載の手順に従って、アムロジピン（１．６７ｇ、４．０９ミリモル）からこのプロドラッグを合成した（スキーム１２、方法Ｂを参照のこと）。通常のワークアップ後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．３３ｇ（６１％）のＩ−Ａ１−ＮＯＰＤ８を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｂｓ，２Ｈ）、３．６１−３．６４（ｍ，５Ｈ）、４．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３５（ｂｔ，２Ｈ）、４．６８−４．７４（ｍ，４Ｈ）、５．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１３−７．３６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：６３４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋、６５６．８３（Ｍ＋Ｎａ）＋；（ＥＳ−）ｍ／ｚ：６３１．９４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５９４】
実施例１０８
レベチラセタムのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ａ２−ＮＯＰＤ１ａ）の合成：
実施例８２に一般的に記載の手順に従って、レベチラセタム（１．０ｇ、５．８７ミリモル）からこのプロドラッグを合成した（スキーム１３、方法Ａを参照のこと）。通常のワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、生成物を調製用ＨＰＬＣによってさらに精製し、７２８ｍｇ（３１％）のプロドラッグＩ−Ａ２−ＮＯＰＤ１ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲは予想構造と一致した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、４１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、（ＥＳ）−  ｍ／ｚ：３９４．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９５】
実施例１０９
バルデコキシブのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ａ３−ＮＯＰＤ１ａ）の合成：
スキーム１３、方法Ｂに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、（７ｍＬ）中のナトリウム水素化物（２７１ｍｇ、６．８１ミリモル）の冷懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のバルデコキシブ（１．７８ｇ、５．６８ミリモル）の溶液を滴下し、そして室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬＩ−２ｂ（２．０ｇ、６．８１ミリモル）のイミダゾリドの溶液を添加し、そして室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残渣から、通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、９７６ｍｇ（３２％）のプロドラッグＩ−Ａ３−ＮＯＰＤ１ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは予想構造と一致した。ＭＳ（ＥＳ）−  ｍ／ｚ：５３８［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９６】
実施例１１０
セレコキシブのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ａ３−ＮＯＰＤ２ａ）の合成：
実施例１０９に記載の手順に従って、セレコキシブ（６．６２ｇ、１７．３５ミリモル）からこのプロドラッグを合成した（スキーム１３、方法Ｂを参照のこと）。通常のワークアップ後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．５５ｇ（１５％）のプロドラッグＩ−Ａ３−ＮＯＰＤ２ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．８４−２．９８（ｍ，４Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ）、４．６３−４．７１（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０９−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ：６０６．８７［Ｍ＋Ｈ］＋、６２８．９３［Ｍ＋Ｎａ］＋；（ＥＳ）−  ｍ／ｚ：６０４．８８［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９７】
実施例１１１
パラセタモールのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ１）の合成：
スキーム１４、方法Ｂに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のパラセタモール（２．０ｇ、１３．２４ミリモル）の溶液にＣＤＩ（２．３６ｇ、１４．５７ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で３時間撹拌した。これにＬＩ−２ｂ（１．２１ｇ、６．６２ミリモル）の溶液を添加し、続いてＤＭＡＰ（０．８０２ｇ、６．６２２ミリモル）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。混合物を水で急冷し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、０．３ｇ（６％）のプロドラッグＩ−Ｈ１−ＮＯＰＤ１を得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは予想構造と一致した。ＭＳ（Ｃｌ）＋  ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
実施例１１２
パラセタモールのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ２ａ）の合成：
スキーム１４、方法Ｄに示される通り、このプロドラッグを合成した。従って、０℃でベンゼン（５ｍＬ）中のクロロカルボニルイソシアネート（０．７０１ｇ、６．６２２ミリモル）の溶液にパラセタモール（１ｇ、６．６２２ミリモル）の溶液を添加し、そして０℃で１時間撹拌した。これにＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬＩ−２ｂ（１．２１ｇ、６．６２２ミリモル）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液を添加し、そして室温で一晩撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、９０ｍｇ（３％）のプロドラッグＩ−Ｈ１−ＮＯＰＤ２ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは予想構造と一致した。ＭＳ：（ＥＳ）−  ｍ／ｚ：４１８［Ｍ−Ｈ］−。
【０５９９】
実施例１１３
パラセタモールのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ３）の合成：
実施例１２２に記載の手順に従って、パラセタモール（２．０ｇ、１３．２４ミリモル）からこのプロドラッグを合成した（スキーム１４、方法Ｃを参照のこと）。通常のワークアップ後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、１．０ｇ（２０％）のプロドラッグＩ−Ｈ１−ＮＯＰＤ３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋、３９３［Ｍ＋ＮＨ４］＋、３９７［Ｍ＋Ｋ］＋。
【０６００】
実施例１１４
メトロニダゾールのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ６）の合成：
スキーム１４、方法Ｃに示される通り、二工程でこのプロドラッグを合成した。
【０６０１】
工程１：クロロホルム（１００ｍＬ）中のメトロニダゾール（５ｇ、２９．２２ミリモル）の懸濁液にＣＤＩ（５．２１ｇ、３２．２ミリモル）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物から、通常のワークアップ後、７．６６ｇ（９８％）のイミダゾリド中間体が得られた。１Ｈ−ＮＭＲデータは予想構造と一致した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
工程２：０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＬＩ−５．ＴＦＡ（２．６８ミリモル）およびＴＥＡ（１．０８ｇ、１０．７２ミリモル）の混合物にメトロニダゾール（０．７８ｇ、２．９５ミリモル）のイミダゾリドを添加し、そして室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、そしてＤＣＭで抽出した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、５０ｍｇ（４．３％）のＩ−Ｈ１−ＮＯＰＤ６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．４７−３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ：３９５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
実施例１１５
ブデソニドのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ９）の合成：
実施例１２２に記載の手順に従って、ブデソニド（０．５ｇ、１．１６ミリモル）からこのプロドラッグを合成した（スキーム１４、方法Ｃを参照のこと）。通常のワークアップ後、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．２５ｇ（３３％）のプロドラッグＩ−Ｈ１−ＮＯＰＤ９を得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは予想構造と一致した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｚ：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
実施例１１６
４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ１０）の合成：
クロロホルム（５ｍＬ）中のＬＩ−２ｂ（０．２０ｇ、１．２０ミリモル）およびＣＤＩ（０．１９５ｇ、１．２０ミリモル）の溶液を室温で２時間撹拌し、続いて４−ヒドロキシ−ＴＥＭＰＯ（０．１７３ｇ、１．００ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．１２２ｇ、１．００ミリモル）を添加した。混合物を２日間還流し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製し、赤色油状物として１１０ｍｇ（２７％）のＩ−Ｈ１−ＮＯＰＤ１０を得た。ＭＳ：ＥＩ＋  ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋、４２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６０５】
実施例１１７
エダラボンのＮＯ放出プロドラッグ（Ｉ−Ｈ１−ＮＯＰＤ１１）の合成：
アセトニトリル中のエダラボン（０．８７ｇ、５ミリモル）の溶液にＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（６６ｇ）を添加し、そして撹拌下、ＬＩ−３ａ（２．８ｇ、１０ミリモル）を添加した。混合物を２０時間撹拌した。通常の水溶液によるワークアップおよびクロマトグラフィー精製の後、赤みがかった黄色油状物として７０ｍｇ（４％）の中間体ブロミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．００−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）、７．６９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）。ＭＳ：ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋、３９７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６０６】
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の上記ブロミド（０．０５ｇ、０．１３４ミリモル）の溶液にＡｇＮＯ３（０．０２７ｇ、０．１６０ミリモル）を添加し、そして２０時間撹拌した。通常のワークアップおよび精製後、茶色ゴム状物質として０．０２５ｇ（５３％）のＩ−Ｈ１−ＮＯＰＤ１１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．５（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．６３（ｂｓ，２Ｈ）、７．６５−７．６７（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳ＋  ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
生物学的実施例１：
抗痙攣剤のプロドラッグおよび相互プロドラッグのスクリーニング：
本発明に記載された抗痙攣剤のプロドラッグおよび相互プロドラッグのほとんどを、ナショナル  インスティチュート  オブ  ニューロロジカル  ジスオーダー  アンド  ストローク（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ）（ＮＩＮＤＳ）、ナショナル  インスティチュート  オブ  ヘルス（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）（ＮＩＨ）において、それぞれの抗てんかん剤スクリーニングプログラム（ＡＳＰ）で評価した。
【０６０８】
試験１は、腹腔内注射によるマウスにおける毒性の初期評価（ＴＯＸ）と組み合わせた最大電気ショック試験（Ｍａｘｉｍａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ  Ｔｅｓｔ）（ＭＥＳ）および皮下メトラゾール発作閾値試験（Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｍｅｔｒａｚｏｌ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｔｅｓｔ）（ｓｃＭＥＴ）モデルにおける
抗癲癇剤活性に関する初期スクリーニングである（さらなる説明については以下を参照のこと）。各条件のデータをＮ／Ｆとして表し、ここではＮは発作から保護された動物数であり、そしてＦは試験された動物数である。毒性の試験に関しては、Ｎは毒性作用を示す動物の数であり、そしてＦは試験された動物の数である。試験期間中に生じた死亡に関しては、いずれも記録した。
【０６０９】
最大電気ショック試験（ＭＥＳ）：ＭＥＳは全身性の強直間代性発作に関するモデルであり、脳内の全ての神経回路が最大活性である時に発作の広がりを予防する化合物の能力の表示を提供する。これらの発作は非常に再現性があり、電気生理学的にヒトの発作と一致する。ＭＥＳけいれんを基礎とする全ての試験に関して、麻酔剤（０．５％テトラカインヒドロクロリド）を含有する電解質溶液によって初回抗原刺激を受けた角膜電極によって２秒間、６０Ｈｚの交流電流（マウス中５０ｍＡ）が加えられる。０．０１ｍＬ／ｇの体積の腹腔内注射によって与えられた３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇの試験化合物の投与後の様々な間隔でマウスを試験した。従来から既知の薬理学によって示される場合、他の投与量を使用することも可能である。発作の後肢強直性伸展成分の消滅時に、動物はＭＥＳ誘発発作から「保護された」と考えられる。
【０６１０】
皮下メトラゾール発作閾値試験（ｓｃＭＥＴ）：痙攣性マトラゾールの皮下注射によって実験動物の間代性発作を引き起こす。ｓｃＭＥＴ試験は、動物の発作閾値を高め、従って間代性発作の発現から保護する試験化合物の能力を検出する。腹腔内注射によって与えられた様々な投与量の試験化合物によって動物を前処理した。事前に決定された試験化合物のピーク作用までの時間（Ｔｉｍｅ  ｔｏ  Ｐｅａｋ  Ｅｆｆｅｃｔ）（ＴＰＥ）において、動物の９７％で発作を引き起こすメトラゾールの投与量（ＣＤ９７：マウス中８５ｍｇ／ｋｇ）を首の正中の皮膚の緩い折り畳みの中に注射した。動物を個別のケージ中に置き、ストレスを最小化して、３０分間、発作の有無を観察した。前肢および／または後肢、下顎または触毛の間代性発作の発症、約３０５秒を終末点とする。この標準に適合しない動物は保護されたものと考えられた。
【０６１１】
急性毒性−最小運動障害（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｍｏｔｏｒ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）（ＭＭＩ）：化合物の望ましくない副作用（毒性）を評価するために、障害性神経機能または筋機能の明白な徴候に関して動物を監視した。マウスにおいて、ロトロッド（ｒｏｔｏｒｏｄ）手順を使用して、最小筋障害または神経障害を示す。６ｒｐｍで回転するスロッドにマウスを配置する場合、動物は長時間その平衡を維持することができる。１分間に３回、動物がこの回転ロッドから落下する場合、化合物は毒性であると考えられる。ＭＭＩに加えて、動物は、循環またはジグザグ歩行、不自然な姿勢および脚の広がり、振戦、活動過多、探索行動の欠如、傾眠、昏迷、強硬症、踏み直り応答の損失ならびに筋緊張の変化を示し得る。
【０６１２】
試験１（マウス腹腔内）で活性であった化合物をさらに試験２（ラット経口）でスクリーニングした。以下に説明する二次評価（すなわち、試験３．ラット経口定量）に関して、試験２（ラット経口）において活性を保持した化合物を選択した。
【０６１３】
二次評価：活性化合物の全ての定量的な生体内抗けいれん剤／毒性評価を、化合物のピーク薬力学的活性時間（ＴＰＥ）において実行した。１００パーセント保護または毒性の限界と０パーセント保護または最小毒性との間の少なくとも２点が確立されるまで、少なくとも８個体のラットのグループに様々な投与量の候補化合物を与えた。９５パーセント信頼限界、回帰線の勾配および勾配の標準誤差を各定量に対して算出した。ラットには試験化合物を経口投与した。
【０６１４】
試験１のスクリーニング結果を表１に表す。化合物Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２４はＭＥＳおよびｓｃＭＥＴモデルの両方において活性であり、そして非毒性であることが示された。しかしながら、いくつかの化合物はＭＥＳおよびｓｃＭＥＴモデルの両方において活性であるが、毒性であることも示された。ＭＥＳにおいて活性であることが示されるが、非毒性またはわずかに毒性であることが示された化合物（すなわち、Ｉ−Ａ１−ＰＤ４、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１２、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２３、Ｉ−Ａ１−ＰＤ５、Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ３、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２４、Ｉ−Ａ１−ＰＤ１５、Ｉ−ＣＡ−ＭＰＤ２５およびＩ−ＡＡ−ＭＰＤ１１）を試験２スクリーニングに関して選択し、そしてそれらの結果を表２に表す。
【０６１５】
ラット（経口）における抗けいれん剤活性および神経毒性の定量化を実行する二次評価に関して、三種の化合物（すなわち、Ｉ−Ａ１−ＰＤ４、Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１２およびＩ−Ａ１−ＮＯＰＤ３）を考察した。この二次評価によって、ピーク作用までの時間（ＴＰＥ）、神経毒性、半有効量（ＥＤ５０）および生物学的応答を決定する。次いで、９５％信頼区間、回帰線の勾配および標準偏差を算出する。二次評価（試験３）の結果を表３Ａおよび３Ｂに表す。
【０６１６】
【表１−１】
2008510795.tif 000116
【０６１７】
【表１−２】
2008510795.tif 000117
【０６１８】
aキー: +++ = 30.mg/kgにおいて活性または毒性、++ = 100 mg/kgにおいて活性または毒性、+ = 300 mg/kgにおいて活性または毒性、_ = 300 mg/kgにおいて無活性または非毒性。 b最大電気ショック発作試験。 c皮下ペンチレンテトラゾール発作試験。 d神経毒性 (毒性を示す動物数/試験された動物数)。 e(保護された動物数/試験された動物数)。 nd ＝ 決定されず。 f立ち直り反射の損失。 g投与から6時間後。 h投与から2時間後。 iロトロッドを握ることが不可能。. j死亡。 k投与から0.25時間後。 l筋間代性反射。 m投与から6時間後。
【０６１９】
【表２】
2008510795.tif 000118
【０６２０】
a最大電気ショック発作試験。 b(保護された動物数/試験された動物数)。 c神経毒性。  d(毒性を示す動物数(すなわち無毒性)/試験された動物数)。
【０６２１】
【表３】
2008510795.tif 000119
【０６２２】
a最大電気ショック発作試験。 b(保護された動物数/試験された動物数)。 c皮下ペンチレンテトラゾール発作試験。 d神経毒性。 e(毒性を示す動物数(すなわち無毒性)/試験された動物数)。 f連続発作後の死亡。 gポップコーン作用および連続発作活性。 hわずかに運動失調のみ。
【０６２３】
【表４】
2008510795.tif 000120
【０６２４】
a最大電気ショック発作試験。 b(保護された動物数/試験された動物数)。
【０６２５】
Ｉ−Ａ１−ＰＤ４はラモトリジンの単一プロドラッグである。このプロドラッグに関して、ＭＥＳモデルに対するＥＤ５０は６．５５ｍｇ／ｋｇであると決定され、そしてピーク作用までの時間は、１０ならびに３０ｍｇ／ｋｇの投与量で薬剤投与後４．０時間であることがわかった。この化合物はｓｃＭＥＴモデルにおいて中程度の保護を示し、ここでは４個体のうち１個体の動物が０．２５時間および２．０時間において保護され、４個体のうち２個体が５０ｍｇ／ｋｇの投与量での薬剤投与後１．０時間において保護された。毒性分析に関して、１００ｍｇ／ｋｇを投与されたいずれの動物も毒性の徴候を示さなかった。
【０６２６】
Ｉ−ＡＡ−ＭＰＤ１２はラモトリジンおよびガバペンチンエチルエステルの相互プロドラッグである。この化合物に関して、ＭＥＳモデルに関するＥＤ５０は１７ｍｇ／ｋｇであることがわかり、そしてピーク作用までの時間は３０ｍｇ／ｋｇの投与量で６．０〜８．０時間であることがわかり、また投与後２４時間において著しい延長保護が示された（４個体のうち２個体の動物が依然として保護されていた）。驚くべきことに、この化合物は、ラモトリジンよりは効能が低いが、保護の持続に関して著しい延長を示した。５０ｍｇ／ｋｇにおいて、いずれの動物も毒性を示さなかった。しかしながら、１００ｍｇ／ｋｇにおいて、８個体のうち１個体の動物がわずかな運動失調を示した。
【０６２７】
Ｉ−Ａ１−ＮＯＰＤ３はラモトリジンのＮＯ放出プロドラッグである。このプロドラッグに関して、ＭＥＳモデルに関するＥＤ５０は１０．１ｍｇ／ｋｇであると決定され、そしてピーク作用までの時間は３０ｍｇ／ｋｇの投与量で８．０時間であることがわかり、また投与後２４時間においても著しい延長保護が示された（４個体のうち３個体の動物が依然として保護されていた）。驚くべきことに、このプロドラッグは、その親薬剤よりは効能が低いが、保護の持続に関して著しい延長を示した。５０ｍｇ／ｋｇにおいても、ｓｃＭＥＴラットモデルにおいて、この化合物は著しい保護を示した（４個体のうち３個体の動物が投与後８時間において保護された）。毒性分析に関しては、５００ｍｇ／ｋｇの投与量で６．０時間の時点で８個体のうち１個体の動物のみが毒性を示した。他の時点（すなわち、薬物投与後０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、８．０時間）においては、５００ｍｇ／ｋｇの高投与量において、いずれの動物（０／８）も著しい毒性を示さなかった。
【０６２８】
生物学的実施例２：
本明細書に記載の手順に従って、ＮＯ放出アスピリンプロドラッグに関する薬理学的実験を行なった。
【０６２９】
動物および手順：
体重１５０〜２００ｇのオスまたはメスのスピローグ−ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットを研究に使用した。ラットには通常の標準実験餌料を与え、そして標準条件下で飼育した（室温２２±２℃；相対湿度５０±１０％；人工照明０６：００〜１８：００）。下記の実験手順の全ては機関動物研究委員会によって容認されており、そして動物の処理に関する標準ガイドラインに従って実行された。
【０６３０】
試料調製および標準曲線：
ＨＰＬＣ：２９９６ＰＤＡ検出器およびエンパワー（Ｅｍｐｏｗｅｒ）ソフトウェアを備えたウォーターズ  アリエンス（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉｅｎｃｅ）分析ＨＰＬＣを使用して試料を分析した。
【０６３１】
ＨＰＬＣカラム：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｘ−テラ（Ｔｅｒｒａ）ＲＰ−１８分析カラム、１５０×３．９ｍｍ、５μ。
【０６３２】
ＨＰＬＣ法：フロー：１ｍＬ／分、２１０ｎｍおよびマックスプロット（Ｍａｘｐｌｏｔ）（２１０〜４００ｎｍ範囲）に設定された検出器。溶媒Ａ：アセトニトリル；溶媒Ｂ：水中０．１％ＴＦＡ。溶出法：０〜１００％Ａの直線濃度勾配。
【０６３３】
２５０μｌのアセトニトリルを含有する試験管に７５μｌ量の血液を移し、ボルテックス混合し、そして１０００ｇで５分間遠心分離することによって血漿試料を処理した。次いで２００μｌの上澄みを取り出し、そしてアセトニトリルで２倍に希釈した。１００μｌの試料を分析用ＨＰＬＣ中に注入した。１〜１００μｇ／ｍｌの動作範囲内で溶媒としてアセトニトリルを使用してサリチレート標準曲線を作成した。
【０６３４】
ウィンノンリン（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ）ソフトウェア（４．１バージョン）を使用して、薬物動態パラメーターを算出した。特徴づけられたＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−無限大およびＴ１／２ならびに各曲線から以下の経口投与を行なった。
【０６３５】
試験管内血漿安定性：
この理論的根拠は、プロドラッグは吸収前、間または後に生体内で加水分解して相当する遊離薬剤を放出するということである。従って、ラット血漿中で３７℃で培養３０分後に試験化合物（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ６、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ４、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ａ）が親薬剤を放出したかどうかを試験した。化合物を抽出して激しくボルテックスされたアセトニトリル中に戻した。ＨＰＬＣ分析によって明らかにされるように、この結果から、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ６を除く全ての試験プロドラッグが、親薬剤（アスピリン）の予想された代謝産物（サリチレート）へと変換されていることが示された。ラット血漿による培養の３０分後、アスピリンもサリチーレートへと完全に代謝された。これによって全ての試験化合物がアスピリンを放出し、続いてサリチレートへと変換されることが示された。
【０６３６】
薬物動態学的研究：
試験化合物、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ６、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ４、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５ＡおよびＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ｂの経口による薬物動態学をラットにおいて実行し、そしてこれらの化合物からのサリチレートの放出プロフィールをＨＰＬＣによって分析し、そして結果を図１および表４に表した。一晩餌料を与えなかったラットに３５ｍｇ／ｋｇ同等投与量のアスピリンおよび試験化合物を与えた。２４時間までの様々な時点で試験動物の眼窩神経叢から血液を採取した。図１に示されるように、試験化合物Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ４およびＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ｂは予想外の薬剤放出プロフィールを示し、１時間から１２時間までサリチレートが持続性の制御された様式で放出される。Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ｂに関して、この１１時間にわたる延長期間に血漿サリチレート濃度は５０μｇ／ｍｌと７５μｇ／ｍｌとの間に維持された。この種類の薬剤の血漿濃度は作用持続性の著しい延長をもたらし得る。Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ４に関しても、１１時間にわたる延長期間に血漿サリチレート濃度は３５μｇ／ｍｌと５０μｇ／ｍｌとの間に維持された。アスピリン吸収（図１）は０．５〜６．０時間では最高であるが（この期間、高濃度の薬剤のため、患者の胃腸管へのほとんどの損傷が発生する）、８時間〜２４時間の間のアスピリンおよびＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ４に関する血漿サリチレート濃度は匹敵する。プロドラッグからの活性薬剤のかかる持続性の放出プロフィールでは、薬剤の血漿濃度が毒性レベルまで達しないため、無視できる、またはわずかな胃腸管損傷が引き起こされると予想される。Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ａによって同様の放出プロフィールが観察されたが、期間はより短かった。予想外であったことに、表４に記録された通り、アスピリンおよびＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ｂに関してほぼ同等の薬剤ＡＵＣ値が観察された（すなわち、アスピリンに関して９２３．６３±１８２．０８であるのに対し、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ｂに関して９５１．９８±１１．５８）。これは、プロドラッグは親薬剤として生物が利用可能であるが、プロドラッグ投与量は胃腸管損傷を引き起こさないことを示す。驚くべきことに、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ６が供給された動物の血漿中では、いずれの試験時間でもプロドラッグもサリチレートも発見されなかった（データはグラフに示されていない）。この理由に関しては未知である。
【０６３７】
【化８１】
2008510795.tif 000121
【０６３８】
図1. アスピリンおよびそのＮＯ放出プロドラッグの血漿サリチレートプロフィール。このデータ値は平均±S.E.M, n＝3〜4個体の動物として表される。6時間および10時間の時点でのデータ値は2個体のみの動物からの平均である。
【０６３９】
【表５】
2008510795.tif 000122
【０６４０】
*データ値は平均±SEM,  n = 3-4である。
【０６４１】
潰瘍形成活性：
胃腸部潰瘍形成はＮＳＡＩＤに関連する深刻な副作用である。親ＮＳＡＩＤの臨床使用はその胃腸毒性のため非常に限定されている。ラットにおける試験化合物、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ６、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ４、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５ＡおよびＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ｂの潰瘍形成の可能性を試験した。一晩餌料を与えなかったラットに１００ｍｇ／ｋｇの同等投与量のアスピリンおよびプロドラッグを経口投与した（Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５ＡおよびＩ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ｂの場合、２００ｍｇ／ｋｇの同等投与量を投与した）。薬剤投与の3時間後に動物を屠殺した。処理されたラットの胃を分離し、１０ｍｌの２％ホルマリンでかん流し、次いで大弯で切開した。次いで、確立した手順によって正方格子を有する外科用顕微鏡で観察された潰瘍の大きさ（面積）を基準として粘膜損傷の重症度を評価した（タケウチら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８、２８６（１）、１１５−１２１）。興味深いことに、試験化合物によって処理された動物はいずれも潰瘍の発達の徴候を示さなかった。しかしながら、アスピリンで処理されたラットにおいては、深刻な出血性傷害（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．：２．７±０．９ｍｍ２）が観察された。
【０６４２】
抗炎症活性：
カラゲナン誘導ラット肢浮腫モデルにおいて試験化合物の抗炎症活性を測定した（タケウチら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８、２８６（１）、１１５−１２１）。アスピリンおよび試験化合物（アスピリンの７５ｍｇ／ｋｇ同等投与量）の活性を表５に示す。７５ｍｇ／ｋｇ経口投与でのアスピリンでは１時間〜６時間で抗炎症活性を示し、４時間でピーク最大活性を有した。Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ４は薬剤投与後の最初の２時間で著しい活性を示したが、その活性は２時間〜６時間のアスピリンの活性ほど良好ではなかった。驚くべきことに、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ａはいずれの試験時点においても無視できる抗炎症活性を示した（データは示されていない）。この作用試験に関して、Ｉ−Ｃ１−ＮＯＰＤ５Ｂはまだ評価していない。
【０６４３】
【表６】
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【０６４４】
この結果は以下のことを示す：
１．１日２回の投与計画に関して良好である１０〜１１時間にわたる活性薬剤の持続性放出、および
２．同等投与量で深刻な潰瘍を引き起こすアスピリンと比較して、高い同等投与量のプロドラッグにおける例外的な胃腸部安全性。
【国際調査報告】
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