(57)【要約】  本発明は、２０−アルキルジェミニビタミンＤ３化合物、ビタミンＤ３に関連する症状を治療するために当該化合物を用いる方法、及び当該化合物を含有する医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化００１】
2008538114.tif 000248
（式中、
Ａ１は、単結合又は二重結合であり；
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、アルキル、重水素化アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２であり；
Ｙは、アルキルである）
を有するビタミンＤ３化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項２】
Ａ１が単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ２が単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ２が二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２が三重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立してアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立してハロアルキルであり、そしてＲ３及びＲ４が、それぞれ独立してアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２がトリフルオロメチルであり、そしてＲ３及びＲ４がメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＦである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１がＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１がＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉ−ａ：
【化００２】
2008538114.tif 000249
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である）
を有するビタミンＤ３化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、塩、及びプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｒ６がヒドロキシルであり、そしてＡ２が単結合である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１がＣＨ２であり、そしてＲ５がハロゲンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１がＣＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がハロゲンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５がＦである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、アルキルである、請求項１９〜２４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、メチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６がヒドロキシルであり、そしてＡ２が三重結合である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６がヒドロキシルであり、そしてＡ２が二重結合である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ１がＣＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである、請求項２７又は２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立してアルキル又はハロアルキルである、請求項２７又は２８に記載の化合物。
９
【請求項３１】
Ｒ１及びＲ２が、ハロアルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１及びＲ２が、トリフルオロメチルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３及びＲ４が、アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３及びＲ４が、メチルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである、請求項２７又は２８に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立してアルキル又はハロアルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１及びＲ２が、ハロアルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１及びＲ２が、トリフルオロメチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３及びＲ４が、アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３及びＲ４が、メチルである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｘ１がＣＨ２であり、そしてＲ５がハロゲンである、請求項２７又は２８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５がＦである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立してアルキル又はハロアルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１及びＲ２が、ハロアルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１及びＲ２が、トリフルオロメチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３及びＲ４が、アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３及びＲ４が、メチルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
式Ｉ−ｂ：
【化００３】
2008538114.tif 000250
（式中、
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である）
を有する、請求項１に記載のビタミンＤ３化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項４９】
Ｘ１がＣＨ２である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５がヒドロキシルである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５がフルオロである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５３】
式Ｉ−ｃ：
【化００４】
2008538114.tif 000251
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である）
を有する、請求項１に記載のビタミンＤ３化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項５４】
式Ｉ−ｄ：
【化００５】
2008538114.tif 000252
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である）
を有する、請求項１に記載のビタミンＤ３化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項５５】
式Ｉ−ｅ：
【化００６】
2008538114.tif 000253
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である）
を有する、請求項１に記載のビタミンＤ３化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項５６】
式Ｉ−ｆ：
【化００７】
2008538114.tif 000254
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である）
を有する、請求項１に記載のビタミンＤ３化合物、並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグ。
【請求項５７】
Ａ２が三重結合である、請求項５３〜５６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｘ１がＣＨ２である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５がヒドロキシルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５がフルオロである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６２】
Ａ２が、シス二重結合である、請求項５３〜５６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘ１がＣＨ２である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５がヒドロキシルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ５がフルオロである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６７】
Ａ２が、トランス二重結合である、請求項５３〜５６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｘ１がＣＨ２である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ５がヒドロキシルである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ５がフルオロである、請求項６８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７２】
当該化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−コレカルシフェロール（１）：
【化００８】
2008538114.tif 000255
である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項７３】
当該化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（２）：
【化００９】
2008538114.tif 000256
である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項７４】
当該化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−コレカルシフェロール（３）：
【化０１０】
2008538114.tif 000257
である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項７５】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（４）：
【化０１１】
2008538114.tif 000258
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項７６】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−コレカルシフェロール（５）：
【化０１２】
2008538114.tif 000259
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項７７】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（６）：
【化０１３】
2008538114.tif 000260
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項７８】
当該化合物が、（２０Ｒ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（７）：
【化０１４】
2008538114.tif 000261
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項７９】
当該化合物が、（２０Ｒ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（８）：
【化０１５】
2008538114.tif 000262
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項８０】
当該化合物が、（２０Ｒ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（９）：
【化０１６】
2008538114.tif 000263
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項８１】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（１０）：
【化０１７】
2008538114.tif 000264
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項８２】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（１１）：
【化０１８】
2008538114.tif 000265
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項８３】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（１２）：
【化０１９】
2008538114.tif 000266
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項８４】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（１３）：
【化０２０】
2008538114.tif 000267
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項８５】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）］−コレカルシフェロール（１４）：
【化０２１】
2008538114.tif 000268
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項８６】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）］−コレカルシフェロール（１５）：
【化０２２】
2008538114.tif 000269
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項８７】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（１６）：
【化０２３】
2008538114.tif 000270
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項８８】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（１７）：
【化０２４】
2008538114.tif 000271
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項８８】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（１８）：
【化０２５】
2008538114.tif 000272
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項８９】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（１９）：
【化０２６】
2008538114.tif 000273
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項９０】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２０）：
【化０２７】
2008538114.tif 000274
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項９１】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（２１）：
【化０２８】
2008538114.tif 000275
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項９２】
化合物が、（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（２２）：
【化０２９】
2008538114.tif 000276
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項９３】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２３）：
【化０３０】
2008538114.tif 000277
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項９４】
当該化合物が、（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２４）：
【化０３１】
2008538114.tif 000278
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項９５】
当該化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２５）：
【化０３２】
2008538114.tif 000279
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項９６】
当該化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２６）：
【化０３３】
2008538114.tif 000280
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項９７】
当該化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２７）：
【化０３４】
2008538114.tif 000281
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項９８】
当該化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２８）：
【化０３５】
2008538114.tif 000282
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項９９】
当該化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２９）：
【化０３６】
2008538114.tif 000283
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１００】
当該化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３０）：
【化０３７】
2008538114.tif 000284
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０１】
当該化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３１）：
【化０３８】
2008538114.tif 000285
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０２】
当該化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（３２）：
【化０３９】
2008538114.tif 000286
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０２】
当該化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３３）：
【化０４０】
2008538114.tif 000287
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項１０３】
当該化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール（３４）：
【化０４１】
2008538114.tif 000288
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項１０４】
当該化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール（３５）：
【化０４２】
2008538114.tif 000289
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項１０５】
当該化合物が、１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール（３６）：
【化０４３】
2008538114.tif 000290
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項１０６】
当該化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３７）：
【化０４４】
2008538114.tif 000291
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項１０７】
当該化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３８）：
【化０４５】
2008538114.tif 000292
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項１０８】
当該化合物が、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３９）：
【化０４６】
2008538114.tif 000293
である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項１０９】
請求項１〜１０８の何れか一項に記載のビタミンＤ３化合物の治療有効量を、治療を必要とする対象に投与し、その結果当該対象におけるビタミンＤ３が関連する症状を治療することを含む、対象のビタミンＤ３が関連する症状を治療する方法。
【請求項１１０】
前記ビタミンＤ３に関連する症状が、ＩＬＴ３に関連する疾患である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ＩＬＴ３に関連する疾患が、免疫疾患である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記免疫疾患が、自己免疫疾患である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記自己免疫疾患が、Ｉ型インスリン依存性糖尿病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シューグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎、白血球接着不全症、関節リウマチ、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、エリトマトーデス、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、ＣＮＳ炎症性疾患、抗原抗体複合体媒介疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本病、グレーヴス病、習慣性自然流産、レイノー症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、エイズの自己免疫性合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎及びアジソン病よりなる群から選ばれる、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記自己免疫疾患が、Ｉ型インスリン依存性糖尿病である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記免疫疾患が、移植拒絶である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ビタミンＤ３に関連する症状が、ビタミンＤ３応答細胞の異常活性によって特徴付けられる疾患である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１７】
前記疾患が、過剰増殖性皮膚細胞の異常活性を含んでなる、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記疾患が、乾癬、基底細胞癌及び角化症から選ばれる、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記疾患が、内分泌細胞の異常活性を含んでなる、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２０】
前記内分泌細胞が、副甲状腺細胞であり、そして異常活性が副甲状腺ホルモンのプロセシング又は分泌である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記疾患が、二次性副甲状腺機能亢進症である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記疾患が、骨細胞の異常活性を含んでなる、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２３】
前記疾患が、骨粗鬆症、骨形成異常症、老人性骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎、及び腎性骨形成異常症から選ばれる、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記疾患が、肝硬変又は慢性腎疾患である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２５】
前記疾患が、高血圧症である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２６】
前記化合物がレニンの発現を抑制して、対象における高血圧を治療する、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記疾患が、良性前立腺肥大症である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記疾患が、腫瘍性疾患である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１２９】
前記腫瘍性疾患が、白血病、リンパ腫、メラノーマ、骨肉腫、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、並びに肺、乳房、消化器及び泌尿生殖器系の悪性腫瘍よりなる群から選ばれる、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記腫瘍性疾患が、膀胱癌である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記疾患が、神経細胞脱落である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１３２】
前記疾患が、アルツハイマー病、ピック病、パーキンソン病、血管疾患、ハンチントン病、及び加齢性記憶障害よりなる群から選ばれる、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記疾患が、ビタミンＤ３応答の平滑筋細胞の異常活性によって特徴付けられる、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１３４】
前記疾患が、高血圧誘発血管リモデリング、血管再狭窄及びアテローム性動脈硬化よりなる群から選ばれる過剰増殖性の血管疾患である、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記疾患が、ビタミンＤ３応答平滑筋細胞の異常代謝によって特徴付けられる、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１３６】
前記疾患が、動脈性高血圧症である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
請求項１〜１０８の何れか一項に記載の化合物の治療有効量を投与して、対象の膀胱機能障害を治療することを含む、治療が必要な対象における膀胱機能障害を治療する方法。
【請求項１３８】
前記化合物が、ビタミンＤ受容体作動薬である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記膀胱機能障害が、膀胱肥大の存在によって特徴付けられる、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４０】
前記膀胱機能障害が、過活動膀胱である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４１】
対象が雄性である、請求項１３７〜１４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記雄性が、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）に同時に罹っている、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
請求項１〜１０８の何れか一項に記載のビタミンＤ３化合物の治療有効量を治療が必要な対象に投与し、その結果対象の泌尿生殖器疾患を治療することを含んでなる、対象の泌尿生殖器疾患を治療する方法。
【請求項１４４】
前記疾患が、膀胱機能障害である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
前記膀胱機能障害が、膀胱肥大の存在によって特徴付けられる、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４６】
前記疾患が、間質性膀胱炎である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４７】
前記間質性膀胱炎が、膀胱機能障害及び膀胱の炎症の症状の存在によって特徴付けられる、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記疾患が、良性前立腺肥大である、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４９】
カルシウム及びリン酸代謝の脱制御を改善するために、請求項１〜１０８の何れか一項に記載の化合物の治療有効量を改善を必要とする対象に投与することを含んでなる、カルシウム及びリン酸代謝の脱制御を改善する方法。
【請求項１５０】
カルシウム及びリン酸代謝の脱制御が骨粗鬆症となる、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
細胞における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節するのに有効な量の、請求項１〜１０８の何れか一項に記載の化合物を当該細胞に接触させることを含んでなる、細胞における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節する方法。
【請求項１５２】
前記細胞が対象内にある、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
免疫寛容の導入が必要な対象に、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量の、請求項１〜１０８の何れか一項に記載の化合物を投与して、当該対象に免疫寛容を導入することを含んでなる、対象に免疫寛容を導入する方法。
【請求項１５４】
前記免疫寛容を抗原提示細胞に導入する、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
前記抗原提示細胞が、樹状細胞、単核白血球及びマクロファージよりなる群から選ばれる、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
移植拒絶の阻害が必要な対象に、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量の、請求項１〜１０８の何れか一項に記載の化合物を投与して、当該対象の移植拒絶を阻害することを含む、対象における移植拒絶を阻害する方法。
【請求項１５７】
前記移植が固形臓器の移植である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
前記移植が膵島移植である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５９】
前記移植が骨髄移植である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１６０】
抗原提示細胞に、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量の、請求項１〜１０８の何れか一項に記載の化合物を接触させて、当該抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節することを含んでなる、抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節する方法。
【請求項１６１】
前記免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を上方に調節する、請求項１５１〜１６０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記細胞が抗原提示細胞である、請求項１５１又は１６０に記載の方法。
【請求項１６３】
前記抗原提示細胞が、樹状細胞、単核白血球及びマクロファージよりなる群から選ばれる、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記対象が哺乳動物である、請求項１０９〜１６３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記対象がヒトである、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記ビタミンＤ３化合物が、薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される、請求項１０９〜１６３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記ビタミンＤ３化合物が、薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて投与される、請求項１０９〜１６３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記薬学的に許容される製剤が、薬学的に許容される製剤の対象への投与後少なくとも４週間にわたって、対象に前記ビタミンＤ３化合物の持続した送達を提供する、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６９】
前記化合物を経口投与する、請求項１０９〜１６３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
前記化合物を静脈内投与する、請求項１０９〜１６３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７１】
前記化合物を局所内投与する、請求項１０９〜１６３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
前記化合物を非経口投与する、請求項１０９〜１６３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７３】
前記化合物を、体重１ｋｇ当たり０．００１μｇ〜１００μｇの濃度で投与する、請求項１０９〜１６３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７４】
式ＩのビタミンＤ３化合物を得ることを更に含んでなる、請求項１０９〜１６３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７５】
治療有効量の請求項１〜１０８の何れか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１７６】
前記治療有効量が、ビタミンＤ３に関連する症状を治療するのに有効である、請求項１７５に記載の医薬組成物。
【請求項１７７】
前記ビタミンＤ３に関連する症状が、ＩＬＴ３関連疾患である、請求項１７６に記載の医薬組成物。
【請求項１７８】
前記ビタミンＤ３に関連する症状が、ビタミンＤ３応答細胞の異常活性によって特徴付けられる疾患である、請求項１７６に記載の医薬組成物。
【請求項１７９】
当該ビタミンＤ３に関連する症状が、膀胱機能障害、間質性膀胱炎及び良性の前立腺肥大よりなる群から選ばれる泌尿器疾患である、請求項１７６に記載の医薬組成物。
【請求項１８０】
請求項１〜１０８の何れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物、及び前記請求項の何れか一項に示した方法に従ってビタミンＤ３に関連する症状の治療に使用するための説明書を含んでなる、ビタミンＤ３に関連する症状の治療に使用するための包装された製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００５年３月２３日出願の米国仮特許出願第６０／６６４，３９７号（代理人整理番号第４９９４９−６３０９７Ｐ１）及び２００５年３月２３日出願の米国仮特許出願第６０／６６４，３６７号（代理人整理番号第４９９４９−６３０９７Ｐ２）の優先権を主張する。
本出願は、２００６年３月２３日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／ＸＸＸＸＸＸ号（代理人整理番号第４９９４９−６３０９７ＰＣＴ（Ｂ）、速達便ラベルＮｏ．ＥＶ７５６０３１９３５ＵＳ）に関連している。前記の特許出願全３件の開示を、参照として全文を本明細書に取り込む。
【背景技術】
【０００２】
高等動物の生体系におけるビタミンＤ（コレカルシフェロール）の重要性は、Ｍａｌｌａｎｂｙ（Mallanby, E. (1921) Spec. Rep. Ser. Med. Res. Council (GB) SRS 61:4）によって１９２０年に発見されて以来、認識されてきた。１９２０〜１９３０年の間に、ビタミンＤが、カルシウム及びリンのホメオスタシス（恒常性）の骨組み及び維持の正常な成長に重要な「ビタミン」と正式に分類されるようになる。
【０００３】
ビタミンＤ３の代謝に関する研究は、血漿代謝物の２５−ヒドロキシビタミンＤ３［２５（ＯＨ）Ｄ３］（Blunt, J.W. et al. (1968) Biochemistry 6:3317-3322）及びホルモン活性形の１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３（Myrtle, J.F. et al. (1970) J. Biol. Chem. 245:1190-1196; Norman, A.W. et al. (1971) Science 173:51-54; Lawson, D.E.M. et al. (1971) Nature 230:228-230; Holick, M.F. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68:803-804）の発見及び化学的性質の確認と共に始まった。ビタミンＤの内分泌系の概念の形成は、注意深い制御様式の、１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３産生における腎臓の重要な役割の正しい認識（Fraser, D.R. and Kodicek, E (1970) Nature 288:764-766; Wong, R.G. et al. (1972) J. Clin. Invest. 51:1287-1291）、及び腸における１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３（ＶＤ３Ｒ）に対する核内受容体の発見（Haussler, M.R. et al. (1969) Exp. Cell Res. 58:234-242; Tsai, H.C. and Norman, A.W. (1972) J. Biol. Chem. 248:5967-5975）に依存していた。
【０００４】
ビタミンＤの内分泌系の作用は、
第一に、ビタミンＤ３を１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３及び２４Ｒ，２５（ＯＨ）２Ｄ３のような生物活性の代謝物に変換させる、肝臓（Bergman, T. and Postlind, H. (1991) Biochem. J. 276:427-432; Ohyama, Y. and Okuda, K. (1991) J. biol. Chem. 266:8690-8695）及び腎臓（Henry, H.L. and Norman, A.W. (1974) J. Biol. Chem. 249:7529-7535; Gray, R.W. and Ghazarian, J.G. (1989) Biochem. J. 259:561-568）、並びにその他の種々の組織中のチトクロームｐ４５０酵素の存在に；
第二に、ビタミンＤ内分泌系の各種組織成分へこれらの疎水性分子を選択的に輸送及び送達するのに有効な血漿のビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）の存在に（Van Baelen, H. et al. (1988) Ann NY Acad. Sci. 538:60-68; Cooke, N.E. and Haddad, J.G. (1989) Endcor. Rev. 10:294-307; Bikle, D.D. et al. (1986) J. Clin. Endocrinol. Metab. 63:954-959）；そして
第三に、アゴニストの１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３と相互に作用して、このセコステロイドホルモンに必須の特異的生物応答を産生する、多種多様な標的組織中の立体選択的な受容体の存在に（Pike, J.W. (1991) Annu. Rev. Nutr. 11:189-216）；依存している。
今日まで、１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３（ＶＤ３Ｒ）に対する核内受容体が、３０以上の組織及び癌細胞株に存在することが明らかにされている（Reichel, H. and Norman, A.W. (1989) Annu. Rev. Med. 40:71-78）。
【０００５】
ビタミンＤ３及び及びそのホルモン活性形は、カルシウム及びリンのホメオスタシスの制御因子としてよく知られている。これらの化合物は、カルシウム及びリンの腸内吸収、骨ミネラルの流動、及び腎臓におけるカルシウムの保持、のうちの少なくとも１つを活性化することが知られている。更に、３０以上の組織に特異的なビタミンＤ受容体の存在が見出されたことにより、そのカルシウム／骨ホメオスタシスにおける古典的な役割の外に、ビタミンＤ３が多能性の制御因子として同定された。
ビタミンＤ３を酸化してその活性形にできる酵素、例えば２５−ＯＨＤ−１α−ヒドロキシラーゼ、並びに骨、角化細胞、胎盤及び免疫細胞のような多種の組織中の特異的な受容体の併存によって、１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３のパラクリンとしての役割が示唆されてきた。更に、ビタミンＤ３ホルモン及び活性代謝物が、正常及び悪性細胞の両者の増殖及び分化を制御できることが見出されている（Reichel, H. et al. (1989) Snn. Rev. Med. 40:71-78）。
【０００６】
ビタミンＤ３及びその代謝物の活性を鑑みて、これらの化合物の合成類縁体の開発に焦点が充てられてきた。これらの類縁体の多くは、Ａ環、Ｂ環、Ｃ／Ｄ環、そして主に側鎖における構造的な修飾を含むものである（Bouillon, R. et al. Endocrine Reviews 16(2):201-204）。今日まで開発されてきたビタミンＤ３類縁体の多くは、側鎖の構造的な修飾体を含んでいるが、Ａ環のジアステレオマーの生物学的側面についても幾つかの研究が報告されている（Norman A.W. et al. J. Biol. Chem. 268(27):20022-20030）。更に、ステロイドの生物学的エステル化が研究されており（Hochberg, R.B., (1998) Endocr Rev. 19(3):331-348）、ビタミンＤ３のエステル類は公知である（国際公開第ＷＯ９７／１１０５３号公報）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
更に、合成類縁体の開発に多大の努力がなされているにも関わらず、ビタミンＤ化合物の公知の指摘／適用では、これらの化合物を対象に投与した後に誘発される副作用によって、ビタミンＤ及びその構造類縁体の臨床適用が限られたものになっている。
従って、改良された治療活性及び／又は低減された好ましくない副作用を有するビタミンＤの構造類縁体が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明は、式Ｉを有するビタミンＤ３化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【０００９】
【化０４７】
2008538114.tif 000002
【００１０】
（式中、
Ａ１は、単結合又は二重結合であり；
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、アルキル、重水素化アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２であり；
Ｙは、アルキルである。）
【００１１】
一態様では、本発明は、式Ｉ−ａを有するビタミンＤ３化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【００１２】
【化０４８】
2008538114.tif 000003
【００１３】
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
【００１４】
ある態様では、本発明は、式Ｉ−ｂを有するビタミンＤ３化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【００１５】
【化０４９】
2008538114.tif 000004
【００１６】
（式中、
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
【００１７】
他の態様では、本発明は、式Ｉ−ｃを有するビタミンＤ３化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【００１８】
【化０５０】
2008538114.tif 000005
【００１９】
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
【００２０】
その他の態様では、本発明は、式Ｉ−ｄを有するビタミンＤ３化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【００２１】
【化０５１】
2008538114.tif 000006
【００２２】
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
【００２３】
更なるその他の態様では、本発明は、式Ｉ−ｅを有するビタミンＤ３化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【００２４】
【化０５２】
2008538114.tif 000007
【００２５】
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
【００２６】
また更なるその他の態様では、本発明は、式Ｉ−ｆを有するビタミンＤ３化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【００２７】
【化０５３】
2008538114.tif 000008
【００２８】
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
【００２９】
本発明は、本明細書に記載の本発明又は別のビタミンＤ３化合物の有効量を、対象に投与することによって、ビタミンＤ３に関連する症状について対象を治療する方法も提供する。
【００３０】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の本発明又は別のビタミンＤ３化合物の有効量を、対象に投与して、対象の泌尿器疾患を治療することを含んでなる、対象の泌尿器疾患を治療する方法を提供する。
【００３１】
本発明の他の態様は、膀胱機能異常を治療するのに有効な量のビタミンＤ３化合物を投与することによって、治療が必要な対象の膀胱機能以上を治療する方法を提供する。
【００３２】
他の態様では、本発明は、カルシウム及びリン酸代謝の脱制御を改善する方法も提供する。この方法は、カルシウム及びリン酸代謝の脱制御を改善するために、対象に治療有効量の本明細書に記載の本発明又は別のビタミンＤ３化合物を投与することを包含する。
【００３３】
更なる態様では、本発明は、細胞における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節する方法を提供する。この方法は、細胞に、細胞における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節するのに有効な量の本明細書に記載の本発明又は別のビタミンＤ３化合物を接触させることを包含する。
【００３４】
他の態様では、本発明は、対象に、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量の、本明細書に記載の本発明又は別のビタミンＤ３化合物を投与して、対象に免疫寛容（耐性）を導入することによる、対象に免疫寛容を導入する方法を提供する。
【００３５】
更なる他の態様では、本発明は、対象における移植拒絶を阻害する方法を提供する。この方法は、対象に、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量の、本明細書に記載の本発明又は別のビタミンＤ３化合物を投与することを包含する。
【００３６】
更なる他の態様では、本発明は、抗原提示細胞に、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量の、本明細書に記載の本発明又は別のビタミンＤ３化合物を接触させて、抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節することによる、免疫抑制活性を調節する方法を提供する。
【００３７】
本発明は、本明細書に記載の本発明又は別のビタミンＤ３化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物も提供する。
【００３８】
他の態様では、本発明は、ビタミンＤ３に関連する症状の治療に使用するための説明書と一緒に包装した、本明細書に記載の本発明又は別のビタミンＤ３化合物、及び薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を含有している、包装された製剤を提供する。
【００３９】
（発明の詳細な説明）
１．定義
本発明を更に説明する前に、そして本発明をより容易に理解できる、幾つかの用語を最初に定義して、便宜上ここにまとめておく。
【００４０】
「投与」又は「投与すること」という用語は、その意図する機能を達成するために、対象にビタミンＤ３化合物（複数を含む）を導入する経路を包含する。用いることができる投与経路の例は、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内）、経口、吸入、直腸内及び経皮を包含する。医薬製剤は、勿論、それぞれの投与経路に適した形態で提供される。例えば、これらの製剤は、錠剤又はカプセル形態で、注射、吸入、目薬、軟膏、坐薬等によって投与され、注射、注入又は吸入によって；ローション又は軟膏によって局所に；そして坐薬によって直腸に投与される。経口投与が好ましい。注射は、ボーラス又は連続注入することができる。投与経路に応じて、ビタミンＤ３化合物は、その意図する機能を達成する能力に悪影響を及ぼす自然条件から保護するために、選択された物質で被覆若しくは処理することができる。ビタミンＤ３化合物は、単独で、又は上記のような薬剤若しくは薬学的に許容される担体と又はその両方と共に投与することができる。ビタミンＤ３化合物は、他の薬剤の投与前、当該薬剤と同時に又は当該薬剤の投与後に、投与することができる。更に、ビタミンＤ３化合物は、インビボで活性な代謝物若しくはより活性な代謝物に変換する前駆形態で投与することもできる。
【００４１】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（アリサイクリック）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を包含する、飽和の脂肪族基の基を示す。アルキルという用語は、炭化水素骨格の１個又はそれ以上の炭素原子を、例えば酸素、窒素、硫黄又はリン原子で置き換えた、更に酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含むアルキル基を更に包含する。
好ましい態様では、直鎖又は分枝鎖のアルキルは、３０個以下の炭素原子をその骨格に有している（例えば、直鎖では、Ｃ１−Ｃ３０、分枝鎖では、Ｃ３−Ｃ３０）、好ましくは２６個以下、より好ましくは２０個以下の炭素原子をその骨格に有している。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有しており、より好ましくは３、４、５、６又は７個の炭素原子をその環構造中に有している。
【００４２】
更に、本明細書及び請求の範囲を通して用いるアルキルという用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を包含するように意図されており、後者はその炭化水素骨格の１個又はそれ以上の炭素上の水素に置き換わった置換基を有するアルキル基を示す。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスフォナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基を包含することができる。炭化水素鎖上に置換される基は、適切な場合には、それら自身が置換されてもよいということは、当業者に理解されるであろう。
シクロアルキルは、例えば上記の置換基で、更に置換されていてもよい。「アルキルアリール」基は、アリールで置換されたアルキル基（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキル」という用語は、長さ及び置換可能性が上記のアルキルと類似であるが、少なくとも１つの二重結合又は三重結合をそれぞれ含有している、不飽和脂肪族基も含む。
【００４３】
炭素数が特に規定されていないときは、本明細書で用いられている「低級アルキル」は、上記で定義したようなアルキル基を示すが、その骨格構造（これは直鎖でも分枝鎖でもよい）中に、１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個、そして最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有している。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を包含する。好ましい態様では、「低級アルキル」という用語は、その骨格中に４個以下の炭素原子を有する直鎖のアルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルを包含する。「アルコキシアルキル」、「ポリアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」という用語は、炭化水素骨格の１個又はそれ以上の炭素が、例えば酸素、窒素又は硫黄原子で置換された、酸素、窒素又は硫黄原子を更に含んでいる上記のようなアルキル基を示す。
【００４４】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、長さ及び置換可能性が上記のアルキルと類似であるが、少なくとも１つの二重結合又は三重結合をそれぞれ含有している、不飽和脂肪族の基を示す。例えば、本発明は、シアノ及びプロパルギル基を意図している。
【００４５】
「抗原」という用語は、免疫応答を誘発する物質を包含する。寛容（耐性）が誘導される本発明の抗原は、宿主に対して外来性であってもよく、そうでなくてもよい。例えば、本発明の方法は、「自己抗原」に対する寛容を誘導するために使用してもよい。自己抗原は、自己抗体と反応する身体の正常な構成物である。本発明は、「同種抗原」に対する寛容を誘導することも包含する。同種抗原は、例えば血液型物質のように、種の幾つかのメンバーのみに見出される抗原を示す。同種移植は、同じ種で、遺伝子が異なるメンバーへの移植である。同種移植片は、組織適合性の抗原に対するＴリンパ球の免疫応答の効力によって拒絶される。
本発明の方法は、「異種抗原」対する寛容を誘導することも提供する。異種抗原は、異種間の相違に基づいて免疫応答を起こす物質である。従って、異種移植は、１つの種のメンバーから他の種のメンバーへの移植である。異種移植片は、通常、組織適合性抗原に対する、抗体及びＴリンパ球の免疫応答によって拒絶される。
【００４６】
「抗原提示細胞」又は「ＡＰＣ」という用語は、例えばヘルパーＴ細胞に対して、抗原を提示することができる細胞を包含する。抗原提示細胞は、抗原をヘルパーＴリンパ球に提示することによって免疫応答の誘導を補助する、樹状細胞、ランゲルハンス細胞及び単核食細胞のような、Ｂリンパ球、補助細胞又は非リンパ球細胞を包含する。本発明の抗原提示細胞は、骨髄起源のものが好ましく、樹状細胞、マクロファージ、単球を包含するが、これらに限定されるものではない。本発明のＡＰＣは、骨髄、血液、胸腺、表皮、肝臓、胎児肝臓又は脾臓から単離できる。
【００４７】
「抗腫瘍薬」及び「抗増殖剤」は、本発明において同義的に使用され、ビタミンＤ３応答細胞の増殖を阻害する、例えばそのような特性を有する新生物、特に造血腫瘍の発生又は進展を阻害する、機能的性質を有する薬剤を包含する。
【００４８】
本発明で使用される「アリール」という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５〜６員の単環性の芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等の、アリール基を示す。アリール基は、ナフチル、キノリル、インドリル等のような、多環性の縮合の芳香族基も包含する。環構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリール複素環」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」とも示される。芳香族の環は、１つ又はそれ以上の環位置において上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスフォナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基で置換されてもよい。アリール基は、芳香族ではない脂肪族の環又は複素環と縮合又は架橋して多環（例えば、テトラリン）を形成することもできる。
【００４９】
「自己免疫疾患」又は「自己免疫傷害」という用語は、免疫系が宿主自身の組織を攻撃する状態を示す。自己免疫疾患において、患者の免疫寛容系が自己抗原を認識しなくなり、この寛容の喪失により、抗原を発現する組織に向かう免疫系の力をもたらす。自己免疫疾患は、これらに限定されないが、Ｉ型インスリン依存性糖尿病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シューグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、白血球接着不全症、関節リウマチ、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、エリトマトーデス、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、ＣＮＳ炎症性疾患、抗原抗体複合体媒介疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本病、グレーヴス病、習慣性自然流産、レイノー症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、エイズの自己免疫性合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎及びアジソン病を包含する。
【００５０】
ビタミンＤ３の「生物活性」という用語は、応答する細胞でのビタミンＤ３化合物によって誘導される全ての活性を包含する。これは、これらの化合物によって誘導されるゲノム又は非ゲノム活性を包含する（Gniadecki R. and Calverley M.J. (1998) Pharmacology & Toxicology 82:173-176; Bouillon, R. et al. (1995) Endocrinology Reviews 16(2):206-207; Norman A.W. et al. (1992) J. Steroid Biochem Mol. Biol 41:231-240; Baran D.T. et al. (1991) J, Bone Miner Res. 6:1269-1275; Caffrey J.M. and Franch-Carson M.C. (1989) J. Biol. Chem. 264:20265-20274; Nemere I. et al. (1984) Endocrinology 115:1476-1483）。
【００５１】
「膀胱機能障害」という用語は、排尿筋の過活性に関連する膀胱の状態、例えば臨床的ＢＰＨ又は過活動膀胱を示す。本発明においては、「膀胱機能障害」は膀胱癌を除外している。
【００５２】
「骨代謝」という用語は、カルシウム及びリン酸の血清濃度に究極的に影響する、骨構造の形成又は分解、例えば骨形成、骨吸収等に対する直接的又は間接的な効果を包含する。この用語は、骨の形成及び分解をもたらす骨細胞、例えば破骨細胞及び造骨細胞における本発明化合物の効果を包含することも意図されている。
【００５３】
「カルシウム及びリン酸のホメオスタシス」という用語は、細胞、組織、器官又は系におけるカルシウム及びリン酸濃度の変動によって引き起こされる、細胞内又は細胞外のカルシウム及びリン酸濃度の微妙なバランスを示す。この用語には、本発明の化合物に対する直接又は間接的な応答によってもたらされるカルシウムレベルの変動を包含する。
【００５４】
「癌」という用語は、浸潤によって局所的に、転移によって全身に増大する、潜在的に無限に生育する悪性腫瘍を示す。
【００５５】
「癌腫」という用語は、呼吸器系癌、消化器系癌、生殖泌尿器系癌、精巣癌、乳癌、前立腺癌、内分泌系癌及びメラノーマを包含する、上皮組織又は内分泌組織の悪性腫瘍を示すものであり、当該技術分野で認識されている。具体的な癌腫は、子宮頚部、肺、前立腺、乳腺、頭頸部、結腸及び卵巣の組織に形成されるものを包含する。この用語は、例えば、癌性組織及び肉腫性組織からなる悪性腫瘍を含む、癌肉腫も包含する。「腺癌」は、腺組織由来の癌腫、又は腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成している癌腫を示す。
【００５６】
「キラル」という用語は、鏡像対の重なり合わない性質を有する分子を示し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像対が重なり合う性質を有する分子を示す。「ジアステレオマー」という用語は、２つ又はそれ以上の不斉中心を有し、且つ、それらの分子が互いに鏡像体ではない立体異性体を示す。
【００５７】
「重水素化アルキル」という用語は、１個又はそれ以上の水素が重水素で置き換えられているアルキル基を示す。
【００５８】
「有効量」という用語は、望ましい結果を達成するのに、例えば、ビタミンＤ３に関連する症状を十分に治療するか又は細胞においてＩＬＴ３の発現を十分に調節するのに必要とされる容量及び期間での有効な量を示す。ビタミンＤ３化合物の有効量は、病状、対象の年齢及び体重のような因子、及び対象に望ましい応答をもたらすビタミンＤ３化合物の能力に応じて変化する。用量計画は、最適な治療応答をもたらすように調節することができる。有効量はまた、治療上有益な効果が、血管形成阻害化合物の毒性又は悪影響（例えば、副作用）の何れかを上回る量である。
【００５９】
ビタミンＤ３化合物の治療有効量（すなわち、有効用量）は、約０．００１〜３０μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜２５μｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１〜２０μｇ／ｋｇ体重、そして更に好ましくは約１〜１０μｇ／ｋｇ体重、２〜９μｇ／ｋｇ体重、３〜８μｇ／ｋｇ体重、４〜７μｇ／ｋｇ体重、又は５〜６μｇ／ｋｇ体重の範囲であってよい。
当業者であれば、対象を効果的に治療するのに必要な用量に影響する因子には、これらに限定されないが、疾病又は疾患の重症度、既存の治療、対象の健康全般及び／又は年齢、及びその他の既往症を含むことは、認識しているであろう。更に、ビタミンＤ３化合物の治療有効量での対象の治療は、単回治療、又は好ましくは一連の治療を包含できる。一例では、対象は、約０．１〜２０μｇ／ｋｇ体重の範囲のビタミンＤ３化合物で、約１〜１０週間、好ましくは約２〜８週間、より好ましくは約３〜７週間、そして更に好ましくは約４、５又は６週間の間、週に１回治療される。治療に用いられるビタミンＤ３化合物の有効用量を、特別な治療の過程で増減することができることも理解されるであろう。
【００６０】
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わすことができない鏡像体である、化合物の２つの立体異性体を示す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」と呼ばれる。
【００６１】
「ジェミニビタミンＤ３化合物」という用語は、ビタミンＤ３化合物及びビスＣ２０側鎖を有するそれらの類縁体を包含するように意図されている。ビタミンＤ３化合物は、側鎖の炭素Ｃ２０で側鎖に結合しているＢ環（２環）に結合しているＡ環（単環）によって特徴付けられる。本発明のジェミニ化合物は、２本の側鎖を有しており、それによって、１本の側鎖を有するビタミンＤ３化合物と明確に区別できる。本発明のジェミニ化合物に関して候補のＡ環及びＢ環は、米国特許公報第６，５５９，１３８号、同第６，３２９，５３８号、同第６，３３１，６４２号、同第６，４５２，０２８号、同第６，４９２，３５３号、同第６，０４０，４６１号、同第６，０３０，９６３号、同第５，９３９，４０８号、同第５，８７２，１１３号、５，８４０，７１８号、同第５，６１２，３２８号、同第５，５１２，５５４号、同第５，４５１，５７４号、同第５，４２８，０２９号、同第５，１４５，８４６号、及び同第４，２２５，５２５号に開示されている。本発明によるジェミニ化合物の例としては、米国特許第６，０３０，９６２号に開示されている。
【００６２】
ビタミンＤ３化合物の用語「ゲノム」の活性又は効果は、１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３（ＶＤ３Ｒ）に対する核内受容体によって媒介されるそれらの活性、例えば標的遺伝子の転写活性化を包含するように意図されている。
【００６３】
「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを示す。
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンでモノ−、ジ−又はポリ置換された上記で定義されたアルキル基、例えばフルオロメチル及びトリフルオロメチルを包含するように意図されている。「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味する。
【００６４】
本明細書で用いる「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の何れかの原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
【００６５】
「ホメオスタシス」という用語は、内部環境における静的又は定常の状態の維持を意味すると、当該技術分野では認識されている。
【００６６】
「ホルモン分泌」という用語は、所定のホルモン、例えばビタミンＤ３応答細胞の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌に関与する転写及びプロセシングを制御するビタミンＤ３化合物の活性を包含するものと、当該技術分野で認識されている（Bouillon, R. et al. (1955) Endodrine Reviews 16(2):235-237）。
【００６７】
「高カルシウム血症」又は「高カルシウム活性」という用語は、一般的に認められている臨床的な意味、すなわち、中枢及び末梢神経系の機能低下、筋力低下、便秘、腹痛、食欲不振及び心臓拡張期の心臓の弛緩低下などの副作用によって対象に明瞭な、血清カルシウムの上昇を有していることを意図されている。高カルシウム血症の症候性の徴候は、以下の活性、すなわち腸内カルシウムの輸送、骨カルシウム代謝及びオステオカルシンの合成の少なくとも１つの刺激によって引き起こされる（「Bouillon, R. et al. (1955) Endodrinology Reviews 16(2):200-257」において概説されている）。
【００６８】
「過剰増殖性」及び「腫瘍性」という用語は、同義的に使用されて、自立的な増殖能力、つまり急速な細胞増殖によって特徴付けられる異常な状態又は状況を有している細胞を包含する。過剰増殖性及び腫瘍性の病態は、病的なもの、すなわち病態を特徴付けるか又は構成するものとして類別することができるか、又は非病的なもの、すなわち正常から逸脱しているが、病態には関連していないものとして類別することができる。この用語は、侵襲性の組織病理学的タイプ又はステージに関係なく、全てのタイプの癌性増殖又は発癌過程、転移組織又は悪性の形質転換細胞、組織又は器官を包含するように意図されている。「病的な過剰増殖性」細胞は、悪性腫瘍の増殖よって特徴付けられる病態において生じる。非病的な過剰増殖性細胞の例は、創傷の治癒に関連した細胞の増殖を包含する。
【００６９】
「間質性膀胱炎」（ＩＣ）は、骨盤痛、尿意逼迫及び頻回によって特徴付けられる、慢性炎症性の膀胱疾患である。その他の膀胱機能異常症状とは異なり、ＩＣは症状に応答する膀胱膜の慢性炎症によって特徴付けられる。
【００７０】
「ＩＬＴ３関連の疾患」は、ＩＬＴ３分子に関連した疾病、疾患又は症状を包含する。ＩＬＴ３関連の疾患は、ＩＬＴ３活性が異常な疾患、又はＩＬＴ３活性の調節から利点が生じる非ＩＬＴ３活性が異常な疾患を包含する。
一態様では、ＩＬＴ３関連の疾患は、免疫疾患、例えば、Ｉ型インスリン依存性糖尿病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、皮膚炎、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、シューグレン症候群、脳炎、ブドウ膜炎、白血球接着不全症、関節リウマチ、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、進行性全身性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、エリトマトーデス、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、血管炎、悪性貧血、ＣＮＳ炎症性疾患、抗原抗体複合体媒介疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本病、グレーヴス病、習慣性自然流産、レイノー症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、エイズの自己免疫性合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎及びアジソン病；又はＧＶＨＤのような移植拒絶、のような自己免疫疾患である。
本発明のある態様では、ＩＬＴ３関連の疾患は、移植拒絶、移植片対宿主拒絶反応及び自己免疫疾患のような免疫疾患である。
【００７１】
「免疫グロブリン様転写物３」又は「ＩＬＴ３」という用語は、単球、マクロファージ及び樹状細胞のような抗原提示細胞（ＡＰＣｓ）によって発現される、免疫グロブリンスーパーファミリーの細胞表面分子を示す。ＩＬＴ３は、免疫グロブリン様転写物（ＩＬＴ）のファミリーメンバーであり、免疫受容体型チロシンベースの抑制モチーフ（ＩＴＩＭｓ）と想定されるものを含む、長い細胞質尾部を表示する。
ＩＬＴ３は、刺激受容体に架橋結合し、阻害受容体として機能する。ＩＬＴ３介在のシグナル伝達経路の細胞質成分は、架橋結合によってＩＬＴ３に関連付けられる、ＳＨ２含有ホスファターゼＳＨＰ−１である。また、ＩＬＴ３は内在化されて、ＩＬＴ３リガンドは特異的Ｔ細胞に効率的に提示される（例えば、「Cella, M. et al. (1977) J. Exp. Med. 185:1743」を参照されたい）。候補のビタミンＤ３化合物がＩＬＴ３表面分子を発現を調節するか否かは、例えばｍＲＮＡの発現の測定によって、又はタンパクの発現を測定することによって、ＩＬＴ３表面分子の発現を対象と比較して決定できる。
【００７２】
「免疫応答」という用語は、Ｔ及び／又はＢ細胞の応答、例えば細胞性及び／又は体液の免疫応答を包含する。クレームされた方法は、一次及び二次の免疫応答の両方を減少させるためにに使用することができる。対象の免疫応答は、例えば、抗体の産生、免疫細胞の増殖、サイトカインの放出、細胞表面マーカーの発現、細胞毒性テスト等によって、測定することができる。
【００７３】
「免疫学的寛容」、「抗原に対する寛容」又は「免疫寛容」という用語は、長期の産生された免疫不全を誘導することなしに、抗原に対して非感応性であることを包含する。従って、本発明によれば、寛容宿主は、寛容抗原以外の抗原に対して反応することができる。寛容とは、もし寛容を誘導させることがなかったら、その抗原に免役応答が引き起こされることになる、対象の応答における誘導された機能低下である。本発明の一態様では、免疫寛容は、抗原提示細胞、例えば、脊髄又はリンパ系、樹状細胞、単球及びマクロファージ由来の抗原提示細胞において誘導される。
【００７４】
「免疫抑制活性」という用語は、正常な免役応答を阻害するプロセスを示す。リンパ球のＴ及び／又はＢクローンが、サイズを減少させる場合、又はそれらの反応性、拡大若しくは分化が抑制される場合が、この応答に包含される。免疫抑制活性は、既に進行している免役応答を阻害若しくは遮断する形式でもよく、又は免役応答の誘導を防止することを含んでいてもよい。活性化されたＴ細胞の機能は、免疫細胞応答を抑制することによって、特異的な寛容を誘導することによって、又はその両方によって阻害することができる。
Ｔ細胞応答の免疫抑制は、一般的に、Ｔ細胞を抑制剤に連続的に曝露させることを要する、活性で抗原非特異的なプロセスである。Ｔ細胞において、非感応性又はアネルギー（免疫反応不顕性）を誘導することを包含する寛容は、それが一般的に抗原特異的であり、かつ寛容剤への曝露を停止した後も持続するという点で、免疫抑制と区別できる。寛容は、操作上、寛容剤の非存在下で、特定抗原に再曝露されたときに、Ｔ細胞応答を示さないことで証明することができる。
【００７５】
「改善された生物学的性質」という用語は、インビボでその有効性を増大させる、本発明の化合物に固有の何れかの活性を示す。好ましい態様では、この用語は、毒性の減少、例えば高カルシウム活性の低減のような、ビタミンＤ３化合物の定性的又は定量的に改良された治療機能を示す。
【００７６】
新生物の「増殖を阻害すること」という用語は、その増殖及び転移を遅らせる、妨害する、拘束する又は停止することを包含し、腫瘍増殖の完全な除去を必ずしも示すものではない。
【００７７】
「免役応答の抑制（阻害）」という語句は、Ｔ細胞の増殖及び活性、例えばＩＬ２、インターフェロンγ、ＧＭ−ＣＳＦの合成及び分泌、を減少させることを包含するように意図されている（Lemire, J.M. (1992) J. Cell Biochemistry 49:26-31; Lemire, J.M. et al. (1994) Endocrinology 135(6):2813-2821; Bouillon R. et al. (1995) Endocine Review 19(2):231-32）。
【００７８】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、化学組成は同一であるが、空間における原子又は基の配置の点で異なっている化合物を示す。
【００７９】
「白血病」という用語は、臨床上の意味、すなわち白血球の成熟が細胞成長の初期段階で拘束されている腫瘍性疾患、を有するように意図されている。この疾患は、骨髄における白血病性芽細胞の数が増加することによって、そして正常な造血細胞の産生障害の程度の変化によって特徴付けられる。症状は、急性又は慢性のいずれかである。白血病は更に、リンパ球性（すなわち、正常なリンパ球を有し一般的な性質を有する細胞によって特徴付けられる）、又は骨髄球性（又は骨髄性）（すなわち、正常な顆粒球細胞のある特定の性質を有する細胞によって特徴付けられる）の何れかであるかによって、一般的に類別されている。急性リンパ球性白血病（「ＡＬＬ］）は、リンパ系組織に発生し、そして通常最初に骨髄において、その存在を表す。急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）は、骨髄造血幹細胞又はそれらの子孫から発生する。急性骨髄性白血病という用語は、白血病のいくつかのサブタイプ；骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、及び骨髄単球性白血病；を包含する。更に、赤血球性又は巨核球性白血病を伴う白血病は、骨髄性白血病とも考えられている。
【００８０】
「白血病性癌」という用語は、造血系及び免疫系（血液及びリンパ系）の全ての癌又は腫瘍を示す。血液、骨髄細胞（骨髄腫）及びリンパ組織（リンパ腫）の腫瘍の他のタイプとともに、急性及び慢性白血病は、全ての癌による死亡の約１０％、そして小児及び３０歳以下の成人の癌による死亡の約５０％の原因となっている。
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、慢性顆粒球性白血病（ＣＧＬ）としても知られており、造血幹細胞の腫瘍性疾患である。「白血病」という用語は、当該技術分野で認識されており、そして白血球並びに血液及び骨髄中のその前駆体の歪んだ増殖及び発達により特徴付けられる、血液形成器官の進行性で悪性の疾患を示す。
【００８１】
「調節する」という用語は、本発明の化合物への曝露に応答する細胞の活性を増大又は低減させること、例えば、治療結果といった望ましい最終成果が達成されるような、動物細胞の少なくとも１つの亜母集団の増殖の阻害及び／又は分化の誘導、を示す。好ましい態様では、この語句は、病的疾患をもたらす過活動状態を包含するように意図されている。
【００８２】
「新生組織形成」という用語の一般的な医学的意味は、正常な増殖の制御、例えば腫瘍細胞の増殖に対する感応性の消失として起こる「新しい細胞の増殖」を示す。「過形成」は、細胞が異常に早い速度で増殖していることを示す。しかしながら、本明細書で用いられているように、新生組織形成及び過形成という用語は、その文脈から明らかのように、一般に異常な増殖率で増殖している細胞を示すように同義的に使用することができる。新生組織形成及び過形成は、良性、前癌性又は悪性の何れかである「腫瘍」を包含する。
【００８３】
「非ゲノム」ビタミンＤ３活性という用語は、応答細胞内でビタミンＤ３化合物によって誘発される、細胞活性（例えば、組織間のカルシウム輸送）及び細胞内活性（例えば、電位依存性カルシウムチャンネルの膜カルシウム輸送の開口、細胞内第二メッセンジャーの変化）を包含する。これらの活性を検出する電気生理学的及び生化学的技術は、当該技術分野で公知である。特によく研究された非ゲノム活性の例は、「トランスカルタキア（Transcaltachia）」と呼ばれる、腸内カルシウム動員の急速なホルモン刺激である（Nemere I. et al. (1984) Endocrinology 115:1476-1783; Lieberherr M. et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:20403-20406; Wali R.K. et al. (1992) Endocrinology 131:1125-1133; Wali R.K. et al. (1992) Am. J. Physiol. 262:G945-G953; Wali R.K. et al. (1990) J. Clin. Invest. 85:1296-1303; Bolt M.J.G. et al. (1993) Biochem. J. 292:271-276）。実験的トランスカルタキアの詳細な説明は、「Norman, A.W. (1993) Endocrinology 268(27):20022-20030」及び「Yoshimoto, Y. and Norman, A.W. (1986) Endocrinology 118:2300-2304」に示されている。カルシウム活性及び第二メッセンジャーシステムの変化は、当該技術分野で公知であり、「Bouillon, R. et al. (1995) Endocrinology Review 16(2):200-257」において広範に概説されており、この記載は参照として、本明細書に取り込まれている。
【００８４】
「ビタミンＤ３化合物を得ること」における「得ること」という用語は、化合物を購入する、合成する又はその他で入手することを包含する。
【００８５】
本明細書で用い「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、経腸及び局所投与以外の投与様式、通常注射投与を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮内、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内（intrasternal）注射及び注入を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
「多環」又は「多環基」という用語は、２個又はそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している（例えば、その環は「縮合環」である）、２つ又はそれ以上の環状基（例えば、シクロアルキル（複数）、シクロアルケニル（複数）、シクロアルキニル（複数）、アリール（複数）及び／又は複素環（複数））を示す。非隣接原子を介して結合している環は「架橋」環と呼ばれている。
多環のそれぞれの環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスフォナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する）、アミジノ、イミノ、スルフィドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基で置換されてもよい。
【００８７】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝される部分を有する化合物を包含する。一般に、プロドラッグはインビボでエステラーゼ又は又は他のメカニズムによって、活性な薬剤に代謝される。プロドラッグ及びそれらの使用の例は、当該技術分野で公知である（例えば、「Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 66:1-19」を参照されたい）。
プロドラッグは、化合物の最後の単離及び精製時にそのままで、又は遊離酸若しくは水酸基形態の精製された化合物に、別工程で適当なエステル化剤を反応させることによって製造できる。水酸基は、カルボン酸で処理することによってエステルに変換することができる。プロドラッグの部分の例は、置換及び非置換の、分枝鎖又は非分枝鎖の低級アルキルエステル基（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ又はメトキシ置換基で）アリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドを包含する。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。その他のメカニズムを介してインビボで活性形態に変換するプロドラッグもまた、包含される。
【００８８】
化合物の「抗腫瘍性の予防的有効量」という用語は、患者に単回又は多回用量を投与すると、腫瘍性疾患の症状の発症を予防若しくは遅延させるのに有効である、本明細書に記載の式（Ｉ）又は別のビタミンＤ３化合物の量を示す。
【００８９】
「乾癬」という用語は、医学的な意味、すなわち皮膚を最初に痛めつけ、隆起した、肥厚性、落屑性、非瘢痕性の病変を生じる疾患である、と意図されている。病変部は通常、重なり合い光る鱗屑で覆われた、明確に区切られた紅斑性の丘疹である。鱗屑は、通常銀色又は僅かにオパール色である。爪の病変は、しばしば穴があき、爪が分離し、肥厚し、そして脱色が生じる。乾癬は、ときには、関節炎と合併して、麻痺症状となる場合もある。
【００９０】
「低減された毒性」という用語は、インビボで投与されたときにビタミンＤ３化合物が誘発する望まれない副作用を低減すること、例えば、高カルシウム活性の低減を包含するように意図されている。
【００９１】
「肉腫」という用語は、当該技術分野で認識されており、間葉性起源の悪性腫瘍を示す。
【００９２】
「セコステロイド」という用語は、当該技術分野で認識されており、ステロイドの環構造のシクロペンタノパーヒドロ−フェナントレン環の１つが切断された化合物を包含する。１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３及びその類縁体は、ホルモン活性のあるセコステロイドである。ビタミンＤ３の場合は、Ｂ環の９〜１０位の炭素−炭素結合が切断され、セコ−Ｂ−ステロイドが形成されている。ビタミンＤ３についての公式のＩＵＰＡＣ名称は、９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−３Ｂ−オールである。便宜上、標準的なステロイド表記法を用いて、全ての炭素原子の番号付けをした１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３の６−ｓ−トランス配座体をここに示す。
【００９３】
【化０５４】
2008538114.tif 000009
【００９４】
本明細書に示す式において、Ａ環上の各種置換基は、ステロイド骨格に以下の表記のうちの１つでステロイド骨格に結合しているように、図示されている：点線（・・・）は、β配向（すなわち、環の平面に対して上向き）の置換基を示し；くさび形実線（▼）は、α配向（すなわち、環の平面に対して下向き）の置換基を示し；又は、波線（〜）は、環平面に対して上向き又は下向きの何れかの置換基を示す。
Ａ環に関しては、ビタミンＤ分野における立体化学の取り決めは、通常の化学分野（ここでは、点線がα配向（すなわち、環の平面に対して下向き）であるＡ環上の置換基を示し、そしてくさび形実線がβ配向（すなわち、環の平面に対して上向き）であるＡ環上の置換基を示している）と反対であることを理解すべきであろう。
既に示したように、ホルモン：１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３のＡ環は、１位の炭素及び３位の炭素に２つの不斉中心を含んでおり、それぞれは立体配置が特定された水酸基、すなわち１α−及び３β−水酸基、を含有している。換言すれば、Ａ環の１位の炭素及び３位の炭素は、「不斉炭素」又は「炭素中心」と呼ばれている。
【００９５】
また、本特許文献を通して、ビタミンＤ化合物のＡ環はしばしば、以下の構造のいずれかのような、一般式で図示される。
【００９６】
【化０５５】
2008538114.tif 000010
【００９７】
式中の、Ｘ１は、Ｈ（又はＨ２）又は＝ＣＨ２と定義され；又は
【００９８】
【化０５６】
2008538114.tif 000011
【００９９】
式中の、Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２と定義される。
式Ｉ又はＩＩのいずれかは、例えばＸ１が＝ＣＨ２であるＡ環を示すことは、協定が無いようであるが、当業者には明白であろう。
【０１００】
【化０５７】
2008538114.tif 000012
【０１０１】
本発明の目的のために、上記式ＩＩで示されるようなＡ環の表示を、全ての一般式中で用いる。
【０１０２】
更に、炭素−炭素環二重結合の立体化学の表示も、一般の化学分野（「Ｚ」はしばしば、「シス」（同じ側）配座を示し、一方「Ｅ］はしばしば、「トランス」（反対側）配座を示す）とは反対である。既に示したように、ホルモン：１−アルファ，２５（ＯＨ）２Ｄ３のＡ環は、１位の炭素及び３位の炭素に２つの不斉中心を含んでおり、それぞれは立体配置が特定された水酸基、すなわち１−アルファ−及び３−ベータ−水酸基、を含有している。つまり、Ａ環の１位の炭素及び３位の炭素は、「キラル炭素」又は「キラル炭素中心」と言われる。これに関係なく、両方の配座、シス／トランス及び／又はＺ／Ｅは、本発明の化合物に包含される。不斉中心の命名法に関しては、「ｄ」及び「ｌ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告で定義された通りである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー及びエナンチオマーという用語の使用では、製造物の立体化学を記載するための通常の文脈中で用いられるであろう。
【０１０３】
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物のような、ビタミンＤ３に関連する症状に罹患し得るか、又は本発明のビタミンＤ３化合物の投与によって利益をもたらされ得る、生物を包含する。好ましいヒト動物は、本明細書に記載されているようなビタミンＤ３に関連する症状に罹患したか又は罹患する傾向にあるヒト対象である。本発明の「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、は虫類のような、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物（例えば齧歯類、例えばマウス）及び非哺乳動物を包含する。
【０１０４】
「スルフィドリル」又は「チオール」という用語は、−ＳＨを意味する。
【０１０５】
本明細書で用いられる、「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」及び「末梢に投与される」という用語は、患者の系に入り、それによって代謝及び他の類似したプロセスを受けるような、ビタミンＤ３化合物、薬剤又はその他の物質を投与、例えば皮下投与することを意味する。
【０１０６】
本発明のビタミンＤ３化合物の「抗腫瘍の治療有効量」という用語は、患者に単回又は多回用量を投与することによって、腫瘍性のビタミンＤ３応答細胞の増殖を阻害し、若しくはそのような治療が施されない場合に予期される以上に、そのような腫瘍を有する対象の生存率を延長させるのに有効な薬剤の量を示す。
【０１０７】
「移植拒絶」という用語は、他のヒトドナーからの移植臓器（同種移植片）、又はヒツジ、ブタ又は他の霊長類のような他の種からの移植臓器（異種移植片）に対する免疫反応を示す。従って、本発明の方法は、他のヒトドナーからの移植臓器（同種移植片）又は他の種からの移植臓器（異種移植片）に対する免疫反応を防止するのに有用である。そのような移植する組織は、これらに限定されないが、心臓、肝臓、腎臓、肺、膵臓、膵島、骨髄、脳組織、角膜、骨、腸、皮膚及び造血細胞を包含する。この定義に包含されるものとして、移植細胞が宿主に対して免役応答を増加させる状態である、「移植片対宿主病」、「ＧＶＨＤ」がある。それ故に、本発明の方法は、例えば、急性白血病、再生不良性貧血、及び酵素又は免疫欠損の治療のために移植された不適合な骨髄又はリンパ組織における、移植片対宿主病を予防するために有用である。
「移植拒絶」という用語は、臓器の機能を消失することによって特徴付けられる、疾患症状も包含する。例えば、腎臓の拒絶は、血中クレアチンレベルの上昇によって特徴付けられる。心臓の拒絶は、心内膜心筋生検によって特徴付けられ、一方、膵臓の拒絶は、血糖値の上昇によって特徴付けられる。肝臓の拒絶は、肝臓由来のトランスアミナーゼ値及び血中ビリルビン値によって特徴付けられる。腸の拒絶は、生検で決定され、一方、肺の拒絶は、血液の酸素化の測定によって決定される。
【０１０８】
「泌尿生殖器」、「泌尿生殖器系」及び「尿生殖路」という用語は、同義語で用いられ、生殖、及び尿の生成及び排出に関与する全ての臓器を包含するように意図されている。腎臓、膀胱及び前立腺がこのような用語に包含される。
【０１０９】
「ＶＤＲ］という用語は、リガンドの非存在下で、ビタミンＤ応答成分（ＶＤＲＥ）を介して結合して転写促進する（Damm et al. (1989) Nature 339:593-97; Sap et al. Nature 343:177-180）、受容体のステロイド／甲状腺スーパーファミリーのＩＩ型クラスのメンバー（Stunnenberg, H.G. (1993) Bio Essays 15(5):309-15）を包含するように意図されている。
【０１１０】
「ＶＤＲＥ」という用語は、直接反復として配置されている片側からなるＤＮＡ配列を示す。ＩＩ型受容体は、ホモダイマーとしてそれらのそれぞれの結合部位に結合しないが、高親和性結合のために補助因子であるＲＸＲ（例えば、ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ）を必要とすることが、当該技術分野で知られている（Yu et al. (1991) Cell 67:1251-1266; Bugge et al. (1992) EMBO J. 11:1409-1418; Kliewer et al. (1992) Nature 355:446-449; Leid et al. (1992) EMBO J. 11:1419-1435; Zhang et al. (1992) Nature 355:441-446）。
【０１１１】
「ビタミンＤ３に関係する症状」という用語は、本発明の１つ又はそれ以上の化合物の投与によって、予防、治療又は改善されることができる症状である。ビタミンＤ３に関係する症状は、ＩＬＴ３関連の疾患、ビタミンＤ３応答細胞の異常活性によって特徴付けられる疾患、カルシウム及びリン酸代謝の脱制御によって特徴付けられる疾患、及び本発明に記載されたその他の疾患を包含する。
【０１１２】
「ビタミンＤ３応答細胞」という用語は、本明細書に記載の式Ｉ又はＩ−ａを有する又は別のビタミンＤ３化合物に応答することができる、又は過剰増殖性皮膚細胞、副甲状腺細胞、新生物細胞、免疫細胞及び骨細胞の異常活性に関与する疾患に関連する、いずれかの細胞を包含する。これらの細胞は、細胞増殖の調節、分化の生存、及び／又はホルモン分泌のようなその他の細胞活性を究極的にもたらす、ゲノム及び／又は非ゲノム反応を引き起こすことによって、ビタミンＤ３活性に応答することができる。好ましい態様では、細胞の究極的な応答は、細胞増殖の阻害及び／又は分化特異的な遺伝子の誘導である。ビタミンＤ３応答細胞の例は、免疫細胞、骨細胞、神経細胞、内分泌細胞、腫瘍性細胞、上皮細胞、内胚葉細胞、平滑筋細胞、その他を包含する。
【０１１３】
不斉中心の命名方法に関して、「ｄ」及び「ｌ」配位という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告によって定義された通りである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー及びエナンチオマーという用語の使用では、製造物の立体化学を記載する通常の文脈で用いられるであろう。
【０１１４】
２．ジェミニビタミンＤ３化合物
ビタミンＤ３ジェミニ類縁体の構造では、２つの長い側鎖がＣ２０位置に付加している。ジェミニ化合物は、特異的な核受容体ＶＤＲへの結合、５，６−腎摘出ラットにおける増大した副甲状腺ホルモンレベルの抑制、ＭＬＲ細胞におけるＩＮＦ−γ放出の抑制、ＨＬ−６０白血病細胞の分化の活性化、及び固形腫瘍細胞の増殖の阻害のような、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の生物活性の全機能を発揮する（Uskokovic, M.R. et al., "Synthesisi and preliminary evaluation of the biological properties of a 1α,25-dihydroxyvitamine D３ analogue with two side-chains," Vitamine D: Chemistry, Biology and Clinical Applications of the Steroid Hormone; Norman, A.W., et al., Eds.; University of California: Riverside, 1997; pp 19-21; Norman et al, J. Med. Chem. 2000, Vol. 43, 2719-2730）。
【０１１５】
【化０５８】
2008538114.tif 000013
【０１１６】
インビボ及び細胞培養液の両方において、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３は、２４Ｒ−ヒドロキシラーゼ酵素の影響によって開始する代謝の修飾を段階的に受ける。最初に２４Ｒ−ヒドロキシ代謝物が形成され、これが酸化されて２４−ケト中間体になり、次いで２３Ｓ−ヒドロキシル化及び開裂によって完全に不活性なカルシトロン酸が生成する。
【０１１７】
一態様では、本発明は、式Ｉを有するビタミンＤ３化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【０１１８】
【化０５９】
2008538114.tif 000014
【０１１９】
（式中、
Ａ１は、単結合又は二重結合であり；
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、アルキル、重水素化アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２であり；
Ｙは、アルキルである。）
【０１２０】
本発明の具体例は、Ａ１が単結合であるか、Ａ２が単結合であるか、又はＡ２が三重結合である、化合物を包含する。本発明の他の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立してアルキルであるか、又はＲ１及びＲ２が、それぞれ独立してハロアルキルであり、そしてＲ３及びＲ４が、それぞれ独立してアルキルである。好ましくは、Ｒ１及びＲ２が、トリフルオロメチルであり、そしてＲ３及びＲ４がメチルである。他の態様では、Ｒ５がヒドロキシルである。別な態様では、Ｒ５がハロゲン、好ましくはＦである。他の態様では、Ｒ６がヒドロキシルである。
【０１２１】
一態様では、本発明は、Ｘ１がＨ２である化合物を提供する。他の態様では、本発明は、Ｘ１がＣＨ２である化合物を提供する。
一態様では、Ｙが、低級アルキルである。他の態様では、Ｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばメチルである。
【０１２２】
一態様では、本発明は式Ｉ−ａを有する化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【０１２３】
【化０６０】
2008538114.tif 000015
【０１２４】
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシル、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＯＣ（Ｏ）ヒドロキシアルキル又はＯＣ（Ｏ）ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
【０１２５】
好ましい態様では、本発明は、Ｒ６がヒドロキシルであり、そしてＡ２が単結合である化合物を提供する。更なる態様では、Ｘ１がＣＨ２であり、そしてＲ５がハロゲン、好ましくはＦである。更なる別な態様では、Ｘ１がＣＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである。更なる別な態様では、Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである。別な態様では、Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がハロゲンである。更なる態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がアルキル、好ましくはメチルである。
【０１２６】
一態様では、本発明は、Ｒ６がヒドロキシルであり、そしてＡ２が三重結合である化合物を提供する。別な態様では、Ｒ６がヒドロキシルであり、そしてＡ２が二重結合である。一態様では、Ｘ１がＣＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである。更なる態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである。更なる態様では、Ｒ１及びＲ２が、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである。更なる態様では、Ｒ３及びＲ４が、アルキル、好ましくはメチルである。好ましくは、Ｒ１及びＲ２が、ハロアルキルであり、そしてＲ３及びＲ４が、アルキルである。好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２が、トリフルオロメチルであり、そしてＲ３及びＲ４が、メチルである。他の別な態様では、Ｒ３及びＲ４が、トリフルオロメチルであり、そしてＲ１及びＲ２が、メチルである。
【０１２７】
更なる態様では、本発明は、Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである化合物を提供する。更なる別な態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである。更なる別な態様では、Ｒ１及びＲ２が、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである。更なる態様では、Ｒ３及びＲ４が、アルキル、好ましくはＲ３及びＲ４が、メチルである。
【０１２８】
別な態様では、本発明は、Ｘ１がＣＨ２であり、そしてＲ５がハロゲンである化合物を提供する。好ましくは、Ｒ５がＦである。更なる態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、アルキル又はハロアルキルである。一態様では、Ｒ１及びＲ２が、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである。更なる別な態様では、Ｒ３及びＲ４が、アルキル、好ましくはメチルである。
【０１２９】
ある態様では、本発明は、式Ｉ−ｂを有する化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【０１３０】
【化０６１】
2008538114.tif 000016
【０１３１】
（式中、
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
ある態様では、Ｘ１がＣＨ２である。更なる態様では、Ｒ５が、ヒドロキシル又はフルオロである。他の態様では、Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである。
【０１３２】
他の態様では、本発明は、式Ｉ−ｃを有する化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【０１３３】
【化０６２】
2008538114.tif 000017
【０１３４】
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
【０１３５】
別な態様では、本発明は、式Ｉ−ｄを有する化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【０１３６】
【化０６３】
2008538114.tif 000018
【０１３７】
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
【０１３８】
更なる別な態様では、本発明は、式Ｉ−ｅを有する化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【０１３９】
【化０６４】
2008538114.tif 000019
【０１４０】
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
【０１４１】
また更なる別な態様では、本発明は、式Ｉ−ｆを有する化合物並びにその薬学的に許容されるエステル、塩及びプロドラッグを提供する。
【０１４２】
【化０６５】
2008538114.tif 000020
【０１４３】
（式中、
Ａ２は、単結合、二重結合又は三重結合であり；
Ｒ５は、フルオロ又はヒドロキシルであり；
Ｘ１は、Ｈ２又はＣＨ２である。）
【０１４４】
式Ｉ−ｃからＩ−ｆの化合物に関するある態様では、Ａ２が三重結合である。更なる態様では、Ｘ１がＣＨ２である。更なる態様では、Ｒ５が、ヒドロキシル又はフルオロである。別な態様では、Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである。
【０１４５】
他の態様では、Ａ２が、シスの二重結合である。更なる態様では、Ｘ１がＣＨ２である。更なる態様では、Ｒ５が、ヒドロキシル又はフルオロである。別な態様では、Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである。
【０１４６】
更なる他の態様では、Ａ２が、トランスの二重結合である。更なる態様では、Ｘ１がＣＨ２である。更なる態様では、Ｒ５がヒドロキシル又はフルオロである。別な態様では、Ｘ１がＨ２であり、そしてＲ５がヒドロキシルである。
【０１４７】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物を包含し、これは更にチャート１に例示してある。
１，２５−ジヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−コレカルシフェロール（１）；
１，２５−ジヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（２）；
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−コレカルシフェロール（３）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（４）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−コレカルシフェロール（５）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（６）；
（２０Ｒ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル］−コレカルシフェロール（７）；
（２０Ｒ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（８）；
（２０Ｒ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（９）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（１０）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（１１）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（１２）；
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（１３）；
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）］−コレカルシフェロール（１４）；
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）］−コレカルシフェロール（１５）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（１６）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（１７）；
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（１８）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（１９）；
（２０Ｓ）−１、２５−ジヒドロキシ−２０−（（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２０）；
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（２１）；
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−コレカルシフェロール（２２）；
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２３）；
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−２６，２７−ヘキサデューテロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２４）；
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２５）；
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２６）；
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２７）；
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２８）；
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２９）；
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３０）；
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３１）；
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（３２）；
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３３）；
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール（３４）；
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール（３５）；
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール（３６）；
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３７）；
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３８）；及び
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３９）。
【０１４８】
【化０６６】
2008538114.tif 000021
【０１４９】
【化０６７】
2008538114.tif 000022
【０１５０】
【化０６８】
2008538114.tif 000023
【０１５１】
本発明の幾つかの化合物の構造は、不斉炭素原子を含有している。従って、そのような不斉に起因する異性体（例えば、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー）は、特に指定の無い限り、本発明の範囲内に含まれる。このような異性体は、伝統的な分離技術及び／又は立体化学的に制御された合成法によって実質的に純粋な形態で得ることができる。
【０１５２】
天然に存在する異性体又は合成された異性体は、当該技術分野で公知の幾つかの方法で分離することができる。２つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離する方法には、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーが含まれる（「"Chiral Liquid Chromatography," W.J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989)」を参照されたい）。
エナンチオマーは、伝統的な分割技術によっても分離することができる。例えば、ジアステレオマー塩の生成及び分別結晶化を、エナンチオマーの分離に用いることができる。カルボン酸のエナンチオマーを分離するために、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネなどのような、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基を添加してジアステレオマー塩を生成することができる。あるいは、メントールのようなエナンチオマー的に純粋なキラルアルコールを用いてジアステレオマーエステルを生成し、次いでジアステレオマーエステルを分離し、加水分解を行うことによって、遊離のエナンチオマー的に濃縮したカルボン酸を得ることができる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のような、キラルなカルボン酸又はスルホン酸を添加してジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１５３】
３．本発明のビタミンＤ３化合物の使用
他の態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）及び別のビタミンＤ３化合物の有効量を対象に投与することによって、ビタミンＤ３が関連する症状について対象を治療する方法も提供する。ビタミンＤ３に関連する症状は、ビタミンＤ３応答細胞、例えば、腫瘍性細胞、過剰増殖性皮膚細胞、副甲状腺細胞、免疫細胞及び骨細胞等の異常活性に関与する疾患を包含する。ビタミンＤ３に関連する症状は、ＩＬＴ３関連の疾患も包含する。
【０１５４】
現行の方法においては、ビタミンＤ３化合物の使用は、それらの高カルシウム血症作用により、制限されている。本発明のジェミニビタミンＤ３化合物は、現行の治療法に取って代わるほど、毒性が少ない。
【０１５５】
ある態様では、対象は、哺乳動物、特にヒトである。
【０１５６】
本発明の方法によれば、ジェミニビタミンＤ３化合物は、薬剤の希釈剤又は担体と一緒に投与することができる。一態様では、ビタミンＤ３化合物は、薬学的に許容される製剤を用いて投与することができる。有利な態様では、薬学的に許容される担体は、対象に投与後少なくとも４週間にわたって、対象にジェミニビタミンＤ３化合物の持続放出を提供する。
【０１５７】
ある態様では、ジェミニビタミンＤ３化合物は、経口投与される。他の態様では、ビタミンＤ３化合物は、静脈内投与される。更なる他の態様では、ビタミンＤ３化合物は、局所投与される。また更なる他の態様では、ビタミンＤ３化合物は、局所投与又は非経口投与される。
【０１５８】
用量は、特定の処方、投与経路及び対象によって変わるが、ジェミニビタミンＤ３化合物は、約０．００１μｇ〜約１００μｇ／体重ｋｇの濃度で投与される。
【０１５９】
本発明の別な態様は、本発明のビタミンＤ３化合物を得ることを含有している。
【０１６０】
Ａ．過剰増殖疾患
別の態様では、本発明は、ビタミンＤ３応答細胞の異常活性によって特徴付けられる疾患について、対象を治療する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載された本発明又は別のビタミンＤ３化合物の医薬組成物の有効量を、対象に投与することを包含する。
【０１６１】
ある態様では、治療される細胞は、過剰増殖細胞である。以下により詳細に記載するように、本発明のビタミンＤ３化合物は、種々の増殖性及び腫瘍性組織の増殖を阻害するために使用することができる。本発明によれば、本発明のビタミンＤ３化合物は、ビタミンＤ３応答細胞、例えば、過剰増殖性皮膚細胞、免疫細胞、並びに癌腫、肉腫及び白血病のような形質転換細胞を有する組織の望ましくない増殖によって特徴付けられる、病的及び非病的増殖疾患の両方の治療に使用することができる。他の態様では、治療される細胞は、異常分泌細胞、例えば副甲状腺細胞、免疫細胞である。
【０１６２】
一態様では、本発明は、細胞に本発明のビタミンＤ３化合物を接触させることによって、過剰増殖性の皮膚細胞、例えば、表皮細胞又は上皮細胞（例えば、角化細胞）の増殖を阻害し及び／又は分化を誘導する方法を特色としている。一般的に、この方法は、病的又は非病的な過剰増殖細胞に、過剰増殖性細胞の差別化を促進するようなビタミンＤ３化合物の有効量を接触させる工程を包含する。本発明の方法は、細胞培養、例えば、インビトロ又はエクスビボで実施することができ、又は動物対象に存在する細胞上で、例えばインビボ治療プロトコールの１部として実施することができる。治療計画は、ヒト又は他の動物対象において実施することができる。
【０１６３】
本発明のビタミンＤ３化合物は、過剰増殖性皮膚疾患を治療するために使用することができる。典型的な疾患は、これらに限定されないが、乾癬、基底細胞癌、角質化疾患及び角化症を包含する。これらの疾患の追加の例は、湿疹；ループス関連皮膚病変、乾癬性関節炎、関節包を内張りする上皮関連細胞の過剰増殖及び炎症に関与する関節リウマチ；脂漏性皮膚炎及び日光皮膚炎のような皮膚炎；脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光線誘発性角化症、及び毛包性角化症のような角化症；尋常性座瘡、ケロイド及びケロイド形成に対する予防；母斑；いぼ、コンジローム、尖圭コンジローム及び性病性いぼのようなヒトパピローマウィルス（ＨＰＶ）感染症を含むいぼ；白板班症；扁平苔癬；及び角膜炎を包含する。
【０１６４】
具体例として、本発明のビタミンＤ３化合物は、治療を必要とする対象に、これらの化合物の有効量を投与することにより、乾癬のような疾患の治療において角化細胞の過剰増殖を阻害するために使用することができる。
「乾癬」という用語は、その医学的な意味、すなわち皮膚を最初に痛めつけ、隆起した、肥厚性、落屑性、非瘢痕性の病変を生じる疾患である、と意図されている。病変部は通常、重なり合い光る鱗屑で覆われた、明確に区切られた紅斑性の丘疹である。鱗屑は、通常銀色又は僅かにオパール色である。爪の病変は、しばしば穴があき、爪が分離し、肥厚し、そして脱色が生じる。乾癬は、ときには、関節炎と合併して、麻痺症状となる場合もある。
角化細胞の過剰増殖は、角化細胞の表皮性炎症と低下した分化とともに、乾癬性表皮肥大の主要な特徴である。乾癬を特徴付ける角化細胞の過剰増殖を説明するために多くのメカニズムが引き合いに出されてきた。異常な細胞免疫も、乾癬の病理に関係があるとされている。
【０１６５】
Ｂ．新生組織形成
本発明は、細胞に、本明細書に記載された式（Ｉ）又は別のビタミンＤ３化合物を接触させることによって、ビタミンＤ３応答の過剰増殖性細胞の増殖を阻害する、及び／又は形質変換された表現型を反転させる方法も特色としている。一般的に、この方法は、病的な又は非病的な過剰増殖性細胞に、過剰増殖性細胞の差別化を促進するために本発明のビタミンＤ３化合物の有効量を接触させる工程を包含する。本発明の方法は、培養中の細胞、例えば、インビトロ又はエクスビボにおいて実施することができ、又は動物対象に存在する細胞、例えば、インビボ治療プロトコールの部分として実施することができる。治療計画は、ヒト又はその他の対象で実施することができる。
【０１６６】
本明細書に記載の本発明又は別のビタミンＤ３化合物は、腫瘍細胞の増殖を阻害するそれらの効果を、最初にインビトロでテストすることができる。使用することができる細胞株の例は、形質転換細胞、例えば、ヒト前骨髄性白血病細胞株ＨＬ−６０及びヒト骨髄性白血病Ｕ−９３７細胞株である（Abe E. et al. (1981) Proc. Natk. Acad. Sci. USA 78:4990-4994; Song L.N. and Cheng T. (1992) Biochem Pharmacol 43:2292-2295; Zhou J.Y. et al. (1989) Blood 74:82-93; 米国特許第５，４０１，７３３号公報；米国特許第５，０８７，６１９号公報）。あるいは、本発明のビタミンＤ３化合物の抗腫瘍性効果は、当該技術分野で公知の種々の動物モデルを用いてインビボでテストすることができ、このことは「Bouillon et al. (1995) Endocrine Reviews 16(2):233 (Table E)」 に要約されており、この文献は参照として本明細書に取り込まれている。例えば、ＳＬマウスは、ＭＩ骨髄性白血病のモデルとして、本発明のビタミンＤ３化合物をテストするために当該技術分野で通常使用されている（Honma et al.(1983) Cell Biol. 80:201-204; Kasukabe T. et al. (1987) Cancer Res. 47:567-572）；乳癌の検討は、例えばヒトＭＸ１（ＥＲ）に対するヌードマウスで実施することができ（Abe J. et al (1991) Endocrinology 129:832-837）；その他の癌、例えば、結腸癌、メラノーマ骨肉腫は、例えば「Eisman J.A. et al. (1987) Cancer Res. 47:21-25; Kawamura A et al. (1990) Cancer Lett 55:149-152」、「Belleli A. (1992) carcinogenesis 13:2293-2298」及び「Tsuchiya H. et al. (1993) J. Orthopaed Res. 11:122-130」に記載のようなヌードマウスで特徴付けることができる。
【０１６７】
本主題の方法は、造血細胞由来、例えば、骨髄、リンパ球若しくは赤血球系統由来の過剰増殖性／腫瘍性細胞又はこれらの前駆細胞の増殖を阻害するためにも使用することができる。例えば、本発明は、これらに限定されないが、急性前骨髄性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を包含する、種々の骨髄性疾患の治療を意図している（「Vaickus, L. (1991) Crit Rev. in Oncol./Hematol. 11:267-97」に概説されている）。本主題の方法で治療することができるリンパ性悪性疾患は、これらに限定されないが、Ｂ系ＡＬＬ及びＴ系ＡＬＬを包含する急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、ヘアリー細胞白血病（ＨＬＬ）及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）を包含する。本発明の治療方法が意図している、悪性リンパ腫の更なる形態は、これらに限定されないが、非ホジキンリンパ腫及びその変種、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ腫（ＬＧＦ）及びホジキン病を包含する。
【０１６８】
ある態様では、本発明のビタミンＤ３化合物は、通常の癌化学療法との併用療法に使用することができる。白血病及びその他の腫瘍の通常の治療計画は、放射線、薬剤又は両者の組み合わせを包含する。放射線に加えて、以下の薬剤が、通常互いに組み合わせて、急性白血病の治療によく使用されている：ビンクリスチン、プレドニゾン、メトトレキサート、メルカプトプリン、シクロホスファミド及びシタラビン。慢性白血病では、例えば、ブスルファン、メルファラン及びクロラムブシルを組み合わせて用いることができる。通常の抗癌薬の全ては、高毒性であり、そして治療中の対象を大変病的にする傾向がある。積極的な治療は、全ての白血病細胞を破壊しなければ、残った細胞が増殖して再発の原因となる、という前提に基づいている。
【０１６９】
主題の方法は、冒された肺、乳腺、リンパ、消化管及び生殖泌尿管のような各種器官系の悪性腫瘍、更に大部分の結腸癌、腎細胞癌、前立腺癌及び／又は精巣癌、膀胱癌、肺の非小細胞癌、小腸の癌及び食道の癌のような悪性腫瘍を含む腺癌を治療するのにも有用である。
【０１７０】
形質転換細胞の差別化に関与するビタミンＤ３の一般的な理論的概念によると、本発明の方法によって治療することができる固形癌の例は、これらに限定されないが、次のような肉腫及び癌腫のビタミンＤ３応答表現型を包含する：繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫 、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、扁平上皮癌、 基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管細胞芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫。
【０１７１】
本発明のビタミンＤ３化合物の治療的に有効な抗腫瘍量又は予防的に有効な抗腫瘍量の決定は、公知の技術を用いることにより、又は類似の環境下で得られる結果を観察することにより、当業者としての医師又は獣医師（「主治医」）によって容易に行うことができる。
投与量は、主治医の判定における対象の要件、治療される疾患の重症度、及び使用される特定の化合物によって変化するであろう。治療的に有効な抗腫瘍量又は用量、及び予防的に有効な抗腫瘍量又は投与量の決定においては、これらに限定されないが、以下を包含する多くの因子が主治医によって考慮される：関与する特定の過形成／腫瘍性細胞、特定の薬剤の薬力学的特性及びその投与方法と経路；治療の望ましい時間的経過；哺乳動物の種；その大きさ、年齢及び健康状態；関与する特定の疾患；病気の程度、関与又は重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与様式；投与される製剤の生物学的利用率の特性；選択される投与計画；併用療法の種類（すなわち、本発明のビタミンＤ３化合物と同時投与の治療剤の相互作用）；及びその他の関連する状況。例えば、米国特許第５，４２７，９１６号公報には、個々の患者における抗腫瘍治療の効果を予測する方法が記載されており、そして本発明の治療プロトコールと同時に使用することができる、ある特定の方法が例示されている。
【０１７２】
治療は、前記化合物の最適投与量以下の、より少ない投与量で開始することができる。その後、状況下で最適な効果に達するまで、少ない増分で投与量を増加すべきである。便宜上、１日の総投与量を、所望により、分割して１日の間に分割投与することができる。本発明のビタミンＤ３化合物の治療的に有効な抗腫瘍量又は予防的に有効な抗腫瘍量は、１日あたり体重１ｋｇに対して約０．１ｍｇ（０．１ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日に変化させることが期待されている。
【０１７３】
動物、例えばイヌ、齧歯類において、腫瘍の予防又は治療に有効であると確定された化合物は、ヒトの腫瘍の治療にも有用であろう。ヒトの腫瘍を治療する当業者は、動物実験において得られたデータに基づいて、ヒトに対する化合物の投与量及び投与経路を知るであろう。一般に、ヒトの投与量及び投与経路は、動物におけるそれと類似していると予測される。
【０１７４】
過剰増殖性／腫瘍性疾患状態を予防的に治療する必要のある対象の同定は、当業者の能力及び知識内でよく知られている。本主題の方法で治療することができる腫瘍性疾患状態を発症する危険性がある患者を同定する方法は、当該対象患者における特定な病態の発症の家族歴及びその疾患の発症に関する危険因子の存在のように、医学の技術分野で理解されている。当業者である臨床医は、例えば、臨床検査、身体検査及び病歴／家族歴を用いて、そのような候補患者を容易に同定することができる。
【０１７５】
Ｃ．免疫活性
健康な個体は、物理的バリアー、血液及び組織中の食細胞、リンパ球として知られている免疫細胞の類、及び種々の血液由来分子を包含する、多くの異なったメカニズムを用いて外来の侵入因子に対して自身を防御している。これらのメカニズムの全ては、潜在的な敵対的環境から個体を防御するのに貢献している。自然又は先天性免疫として知られている、これら防御メカニズムの幾つかは、感染性微生物又は他の外来巨大分子に曝露される前に個体に存在し、このような曝露によって増強されず、そしてこれらの殆どの外来物質を区別しない。後天性又は特異的免疫として知られている、他の防御メカニズムは、外来物質への曝露によって誘発又は刺激され、異なった巨大分子に対して極めて特異的であり、そして特定の巨大分子に継続的に曝露される度に、規模及び防御能力を増加する。特異的な免役応答を誘発する物質は、抗原として知られている（例えば、「Abbas, A. et al., Cellular and Molecular Immunoligy, W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1991」、「Silverstein, A.M. A History of Immunology, San Diego, Academic Press, 1989」及び「Unanue A. et al. Textbook of Immunology, 2ｎｄ ed. Williams and Wilkens, Baltimore, 1984」を参照されたい）。
【０１７６】
免疫系の最も顕著な性質の一つは、異種抗原と自己抗原を区別する能力である。従って、各個体のリンパ球は多くの異種の抗原を認識して応答することができるが、個体に存在する潜在的な抗原物質に対して通常は、非応答的である。この免疫学的非応答性は、免疫寛容と呼ばれている（例えば、「Burt RK et al. (2002) Blood 99:768」、「Coutinho A. et al. (2001) Immunol. Rev. 182:89」、「Schwartz, RH (1990) Science 248:1349」及び「Miller, JF. et al. (1989) Immunology Today 10:53」を参照されたい）。
【０１７７】
自己免疫寛容は、各個体のリンパ球によって学習されるべき後天的な過程である。それは、抗原提示細胞（ＡＰＣｓ）によって提示される抗原との遭遇が、正の選択及び負の選択として知られる過程でそれらの死又は不活性化をもたらすときに、リンパ球は発達の段階を経験するので、部分的に起こる（例えば、「Dabatin KM (2001) Ann. Hematol. 80 suppl 3:B29; Abbas, A. (1991) 上掲」を参照されたい）。従って、潜在的な自己認識リンパ球は、この機能免疫の段階で自己抗原と接触して、これらが自己抗原に応答可能な段階に発達するのを阻止する。自己免疫は、特定抗原に対する寛容が失われ、引き続く抗原を発現する宿主の組織上で宿主の免疫系による攻撃の結果、自己免疫寛容の誘因又は保持で異常になったときに、生じる（例えば、「Boyton RJ et al.(2002) Clin. Exp. Immunol. 127:4」、「Hagiwara E. (2001) Ryumachi 41:888」及び「Burt RK e3t al. (1992) Blood 99:768」を参照されたい）。
【０１７８】
自己抗原と異種抗原とを区別する免疫系の能力はまた、組織移植において重要な役割を演じている。移植の成功は、宿主レシピエントの免疫系が、移植片を異物として認識することを防ぎ、ある場合には、移植片が宿主を異種として認識することを防ぐことに依存している。例えば、宿主が骨髄移植を受けるとき、移植された骨髄が新しい宿主を異種と認識すると、移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）を引き起こす。従って、宿主の生存は、移植免疫反応による、ドナー骨髄の拒絶、更に宿主の拒絶の両方を阻止することに依存している（例えば、「Waldmann H et al. (2001) Int. Arch. Allergy Immunol. 126:11」を参照されたい）。
【０１７９】
現在、自己免疫疾患及び移植拒絶をもたらす有害な免疫反応は、ステロイド、アザチオプリン及び抗Ｔ細胞抗体、そしてごく最近では、Ｔ細胞亜集団に対するモノクローナル抗体のような薬剤を用いて予防又は治療している。シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ラパマイシン、デゾキシスパーグアリン（desoxyspergualine）及びＦＫ−５０６のような免疫抑制剤も広く用いられている。
【０１８０】
ステロイド及びリンパ球に対する抗体のような、非特異的な免疫抑制剤は、宿主に日和見感染及び腫瘍発生に関して大きな危険性をもたらす。更に、多くの免疫抑制剤は、宿主の骨脱ミネラル化をもたらす（例えば、「Chhajed PN et al. (2002) Indian J. Chest Dis. Allied 44:31」、「Wijdicks EF (2001) Liver Transpl. 7:937」、「Karamehic j et al. (2001) Med. Arh. 55:243」、Ｂｅｓｃｈｏｒｎｅｒ，ＷＥの米国特許第５，５９７，５６３号公報及びＤｅＬｕｃａ  ＨＦらの米国特許第６，７０１，５６３号公報を参照されたい）。免疫抑制様式の存在に関連する主要な欠陥により、免疫疾患を治療する新しいアプローチ、例えば、宿主への免疫寛容の誘導が必要とされている
【０１８１】
従って、他の態様では、本発明は、細胞に本明細書に記載の本発明又は別の本発明のビタミンＤ３化合物を接触させることによって、免疫細胞の活性を調節する方法を提供する。
【０１８２】
一態様において、本発明は、細胞における、免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節する方法を提供する。この方法は、当該細胞に、当該細胞における免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現を調節するのに有効な量の、本明細書に記載されているビタミンＤ３化合物を接触させることを含んでいる。ある態様では、細胞が対象内の細胞である。
【０１８３】
本発明の関連する態様は、対象に、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量の、本明細書に記載されているビタミンＤ３化合物を投与し、それにより当該対象に免疫寛容を誘導することを含んでなる、対象に免疫寛容を誘導する方法を提供する。本発明の別な態様は、抗原提示細胞に、ＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量の、本明細書に記載されているビタミンＤ３化合物を接触させ、それにより当該抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節することを含んでなる、抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節する方法を提供する。
【０１８４】
ある態様では、この方法の標的は、抗原提示細胞である。抗原提示細胞は、樹状細胞、単核白血球及びマクロファージを包含する。
【０１８５】
更なる他の態様では、当該免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）表面分子の発現が、上方に調節される。更なる態様では、細胞が、抗原提示細胞である。更なる態様では、細胞が、樹状細胞、単核白血球及びマクロファージよりなる群から選ばれる。
【０１８６】
一態様では、本発明は、関連する症状がＩＬＴ３関連の疾患である、ビタミンＤ３に関連する症状を治療する方法を提供する。本発明は、病的又は非病的細胞に、本発明のビタミンＤ３化合物の有効量を接触させ、それにより治療しない細胞に関連する免疫応答を阻止する、免疫細胞の免疫活性を抑制する方法を提供する。この方法は、培養中の細胞で、例えば、インビボ又はエクスビボで、又は動物対象に存在する細胞で、例えばインビボ治療プロトコールの一部分として、実施することができる。インビボ治療は、ヒト又は他の動物対象で実施することができる。
【０１８７】
別な態様では、本発明は、対象にＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量の、式Ｉ又はＩ−ａの化合物を投与することを含んでなる、ＩＬＴ３関連の疾患を治療する方法を提供する。更なる態様では、ＩＬＴ３関連の疾患が、免疫疾患である。更なる態様では、免疫疾患が、自己免疫疾患である。更なる態様では、この疾患が、Ｉ型インスリン依存性糖尿病である。
【０１８８】
別な態様では、本発明は、抗原提示細胞に本発明の化合物を接触させることを含んでなる、抗原提示細胞による免疫抑制活性を調節する方法を提供する。
【０１８９】
別の態様では、本発明は、対象にＩＬＴ３表面分子の発現を調節するのに有効な量の、式Ｉ又はＩ−ａの化合物を投与し、それにより移植拒絶を阻止することを含む、対象における移植拒絶を阻止する方法を提供する。更なる態様では、移植が、固体臓器移植、膵島移植又は骨髄移植である。
【０１９０】
本発明のビタミンＤ３化合物は、「Reichel, H. et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3385-3389」及び「Lamire, J.M. et al. (1985) J. Immunol 34:2032-2035」に記載されているように、Ｔ細胞増殖及び分泌活性に対する阻害活性についてインビトロで最初に試験することができる。また、免疫抑制効果は、当該技術分野で公知で、「Rouillon, R. et al. (1995) Endocrine Reviews 16(2):232（Tables 6 and 7）」に要約されている、種々の動物モデルを用いてインビボでテストすることができる。例えば、自己免疫疾患、例えば、狼瘡、甲状腺炎、脳炎、糖尿病及び腎炎に対する動物モデルは、「Lemire J.M. (1992) J. Cell Biochem. 49:26-31」、「Koizumi T. et al. (1985) Int. arch. Allergy Appl. Immunolo. 77:396-404」、「Abe J. et al. (1990) Calcium Regulation and Bone Metabolism 146:151」、「Fournier C. et al. (1990) Clin. Immunol Immunopathol. 54:53-63」、「Lemire J.M. and Archer D.C. (1991) J. Clin. Invest. 87:1103-1107」、「Lemire J.M. et al. (1994) Endocrinology 135(6):2818-2821」、「Inaba M. et al. (1992) Metabolism 41:631-635」、「Maithieu C. et al. (1992) Diabetes 41:1491-1495」、「Maithieu C. et al. (1994) Diabetologia 37:552-558」、「Lillevang S.T. et al. (1992) Clin. Exp. Immunol. 88:301-306」等に記載されている。臓器移植、例えば、皮膚移植、心臓移植、膵島移植時の特徴的な免疫抑制活性についてのモデルは、「Jordan S.C. et al. (1988) v Herrath D (eds) Molecular, Cellular and Clinical Endocrinology 346-347」、「Veyron P. et al. (1993) Tranplant Immunol. 1:72-76」、「Jordan S.C. et al. (1988) v Herrath D (eds) Molecular, Cellular and Clinical Endocrinology 334-335」、「Lemire J.M. et al. (1992) Transplantation 54:762-763」及び「Maithieu C. et al. (1994) Transplant Proc. 26:3128-3129」に記載されている。
【０１９１】
あるテスト化合物をインビトロで免疫応答の効果的な抑制剤であると同定した後に、これらの化合物を、治療プロトコールの一部として、インビボで使用することができる。従って、別な態様では、移植拒絶、自己免疫疾患及び炎症のような、免疫反応を阻害するために、対象に本発明のビタミンＤ３化合物の医薬製剤を投与することを含んでなる、免疫応答を抑制する方法を提供する。
【０１９２】
例えば、本発明の主題のビタミンＤ３化合物は、Ｔ細胞応答を下方に調節することが望ましい臨床状態において、応答を阻害するために使用することができる。例えば、移植片対宿主病、移植の症例、自己免疫疾患において、また自己免疫疾患では、例えば、糖尿病、Ｉ型インスリン依存性糖尿病、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、髄膜炎、血栓性血小板減少性紫斑病、脳炎、ぶどう膜炎、ぶどう膜網膜炎、白血球接着不全症、関節リウマチ、リウマチ熱、ライター症候群、乾癬性関節炎、全身性進行性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、類天疱瘡、壊死性血管炎、重症筋無力症、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、多発性筋炎、サルコイドーシス、肉芽腫症、脈管炎、悪性貧血、中枢神経系炎症性疾患、抗原−抗体複合体介在の疾患、自己免疫性溶血性貧血、橋本甲状腺炎、グレーブス病（バセドウ病）、習慣性自然流産、レイノー症候群、糸球体腎炎、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、セリアック病、ＡＩＤＳの自己免疫合併症、萎縮性胃炎、強直性脊椎炎、アジソン病、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎を包含する）、多発性硬化症、脳脊髄炎、糖尿病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎及び湿疹様皮膚炎を包含する）、乾癬、シェーグレン症候群に続く乾性角結膜炎を包含するシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物咬傷反応に起因するアレルギー反応、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、薬疹、ハンセン病リバーサル反応、癩性結節性紅斑、自己免疫性ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、急性壊死性出血性脳症、突発性両側性進行性感音難聴、再生不良性貧血、真実赤血球性貧血、突発性血小板減少症、多発性軟骨炎、ウェグナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、突発性スプルー、扁平苔癬、クローン病、グレーブス眼病、サルコイドーシス、原発性胆汁性肝硬変、後部ぶどう膜炎、及び間質性肺線維症がある。免疫活性の下方調節は、アトピー性アレルギーのような、アレルギーの場合においても望ましい。
【０１９３】
そのような態様では、本発明は、例えば、自己免疫疾患及び移植拒絶（移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のような）のような、免疫疾患を治療するための方法及び組成物を提供する。本発明のこれらの態様は、本発明のビタミンＤ３化合物が、細胞、例えば抗原提示細胞で免疫グロブリン様転写物３（ＩＬＴ３）の発現を調節することができるという発見に基づいている。
【０１９４】
既に述べたように、治療的に有効な免疫抑制量の決定は、公知の技術を用い、そして類似の状況下で得られる結果を観察することにより、当業者としての主治医によって容易に行うことができる。動物、例えば、イヌ、齧歯類において有効であると決定された化合物は、当業者によってヒトに外挿することができる。動物で用いられる最初の用量／投与計画は、事前の検討に基づいて推定することができる。例えば、齧歯類の自己免疫疾患を治療するための、本発明のビタミンＤ３化合物の投与量は、最初に、経口又は注射で、０．１ｇ／ｋｇ／日〜１ｇ／ｋｇ／日の範囲であると推定される。
【０１９５】
当業者は、ヒトへの投与量及び投与経路が、動物のそれと類似していると予想されることを、動物実験で得られたデータに基づいて知るであろう。ヒトで用いられる例示的な用量の範囲は、成人で０．２５〜１０μｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜５μｇ／ｋｇ／日である（米国特許第４，３４１，７７４号）。
【０１９６】
Ｄ．カルシウム及びリン酸ホメオスタシス
本発明は、対象における、カルシウム及びリン酸代謝の脱制御によって特徴付けられる疾患を治療する方法も提供する。この方法は、病的又は非病的のビタミンＤ３化合物応答細胞に、有効量の本発明のビタミンＤ３化合物を接触させて、それによりカルシウム及びリン酸のホメオスタシスを直接的又は間接的に調節することを含んでなる。インビトロ及びインビボでのカルシウムの変動を検出する技術は、当該技術分野で公知である。一態様では、本発明は、骨粗しょう症をもたらすカルシウム及びリン酸の脱制御を改善する方法を提供する。
【０１９７】
典型的なＣａ＋＋ホメオスタシス関連のアッセイは、腸の４５Ｃａ２＋吸収が、
１）インビボ（Hibberd K.A. and Norman A.W. (1969) Biochem. Pharmacol. 18:2347-2355; Hurwitz S. et al. (1967) J. Nutr. 91:319-323; Bicle D.D. et al. (1984) Endocrinology 114;260-267）、又は
２）反転十二指腸嚢法によるインビトロ（Schachter D. et al. (1961) Am. J. Physiol. 200:1263-1271）、又は
３）ニワトリのカルビンディンＤ２８ｋ又はラットのカルビンディンＤ９ｋのゲノム誘導（Thomasset M. et al. (1981) FEBS Lett. 127:13-16; Brehier A. and Thomasset M. (1990) Endocrinology 127:580-587）、の何れかで測定される腸に焦点を合わせたアッセイを包含する。
骨指向性のアッセイは、次のものを包含する。
１）インビボで骨から（Ｃａ２＋ゼロの餌を与えた動物で）（Hibberd K.A. and Norman A.W. （1969) Biochem. Pharmacol. 18:2347-2355; Hurwitz S. et al. (1967) J. Nutr. 91:319-323）、又はインビトロで骨移植片から（Bouillon R. et al. (1992) J. Biol. Chem. 267:3044-3051）Ｃａ２＋の放出を介して測定される骨吸収の評価、
２）血清オステオカルシンレベルの測定（オステオカルシンは、合成後に大部分が骨マトリックスに取り込まれるが、部分的に循環（又は組織培養培地）に放出されて、骨の形成又は代謝回転の良好な場所を示す、骨芽細胞特異的タンパク質である）（Bouillon R. et al. (1992) Clin. Chem. 38:2055-2060）、又は
３）骨灰含量（Norman A.W. and Wong R.G. (1972) J. Nutr. 102:1709-1718）。
腎臓指向性アッセイは、１つだけ採用されている。この方法では、尿のＣａ２＋排出が測定され（Hartenbower D.L. et al. (1977) Walter de Gruyter, Berlin pp 587-589）、このアッセイは、血清Ｃａ２＋レベルの上昇に依存しており、腎臓の効果以上に骨Ｃａ２＋動員活性を反映しているであろう。
最後に、本発明の化合物の投与の結果を検出するために使用できる、「軟組織石灰化」アッセイがある。このアッセイでは、ラットに４５Ｃａ２＋の腹腔内用量が投与され、次いで本発明の化合物の比較的高い用量が、７日間毎日投与される；重篤な高カルシウム血症が発症すると、軟組織石灰化を４５Ｃａ２＋レベルを測定して評価することができる。
これらのアッセイの全てにおいて、本発明のビタミンＤ３化合物は、ビタミンＤが不足又は欠損している動物に、アッセイの終了点が定量化される前に適切な間隔で、単回投与又は長期投与（アッセイのプロトコールに従って）される。
【０１９８】
ある態様では、本発明のビタミンＤ３化合物は、骨代謝を調節するために用いることができる。「骨代謝」という用語は、カルシウム及びリン酸の血清中の濃度に究極的に影響を与えることができる、骨構造の形成又は変性、例えば、骨形成、骨吸収などへの直接的又は間接的な効果を包含するように意図されている。この用語は、次に骨形成及び変性をもたらす、骨細胞、例えば、破骨細胞及び骨芽細胞におけるビタミンＤ３化合物の効果を包含することも意図している。例えば、ビタミンＤ３化合物は、ゲノム及び非ゲノム経路を介して骨形成細胞である、骨芽細胞に効果を発揮することが、当該技術分野で知られている（Walters M.R. (1982) J. biol. Chem. 257:7481-7484; Jurutka P.W. et al. (1993) Biochemistry 32:8184-8192; Mellon W.S. and DeLuca H.F. (1980) J. Biol. Chem. 255:4081-4086）。同様に、ビタミンＤ３化合物は、単球の分化の刺激、及び単核の食細胞の骨芽細胞への刺激のような、骨吸収性破骨細胞の異なる活性を支持していることが当該技術分野で知られている（Abe E. et al. (1988) J. Bone Miner Res. 3:635-645; Takahashi N. et al. (1988) Endocrinology 123:1504-1510; Udagawa N. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7260-7264）。従って、骨細胞の産生を調節する本発明のビタミンＤ３化合物は、骨形成及び変性に影響を与えることができる。
【０１９９】
本発明は、病的又は非病的な骨細胞に、本発明のビタミンＤ３化合物の有効量を接触させて、それにより骨形成及び変性を調節することによる、骨細胞代謝を調節する方法を提供する。本発明は、骨細胞の異常な活性化を治療する方法を提供する。この方法は培養細胞、例えば、インビトロ又はエクスビボで実施することができ、又は動物対象に存在する細胞、例えば、インビボの細胞で実施することができる。使用することができる培養系の例は、骨芽細胞株、例えば、ＲＯＳ１７／２．８細胞株、単球、骨髄培養系（Suda T. et al. (1990) Med. Res. Rev. 7:333-366; Suda T. et al. (1992) J. Cell Biochem. 49:53-58）等を包含する。選択した化合物は、インビボで、例えば、大理石骨病の動物モデル及びヒトの疾患で更にテストすることができる（Shapira F. (1993) Clin. Orthop. 294:34-44）。
【０２００】
好ましい態様では、対象に本発明のビタミンＤ３化合物の医薬製剤を投与し、それにより非治療対象に比べて症状を緩和することを含んでなる、骨粗しょう症を治療する方法が提供される。
【０２０１】
本発明のビタミンＤ３化合物は、正常動物とエストロゲン欠損動物の両者における骨重量及び骨形成率の変化を評価するために、卵巣摘出動物、例えば、イヌ、齧歯類においてテストすることができる。臨床治験を、骨粗しょう症を予防及び治療する本発明のビタミンＤ３化合物の治療有効量を決定するために、ヒトにおいて、主治医によって、実施することができる。
【０２０２】
他の態様では、本発明のビタミンＤ３化合物の治療応用は、カルシウム及びリン酸代謝によって特徴付けられるその他の疾患の治療を包含する。そのような疾患の例は、以下の通りである：骨粗しょう症、骨形成異常症、老人性骨粗しょう症、骨軟化症、くる病、嚢胞性線維性骨炎、腎性骨形成異常症、先天性骨硬化症、抗痙攣薬治療、骨減少症、骨繊維形成不全症、二次性副甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、肝硬変、閉塞性黄疸、薬物誘導代謝、髄様癌、慢性腎疾患、低リン酸血症性ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病、サルコイドーシス、グリココルチコイド拮抗、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、特発性高カルシウム血症及び授乳熱。
【０２０３】
Ｅ．ホルモン分泌
更なる別の態様では、本発明は、内分泌細胞の異常な活性を治療する方法を提供する。更なる態様では、内分泌細胞が、副甲状腺細胞（上皮小体細胞）であって、異常な活性が副甲状腺ホルモンの処理又は分泌である。ホルモン分泌は、所定のホルモン、例えばビタミンＤ３応答細胞における、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシトニン、インスリン、プロラクチン（ＰＲＬ）及びＴＲＨの分泌に対する、転写及びプロセシングを制御する本発明のビタミンＤ３化合物のゲノム活性及び非ゲノム活性を包含する（Bouillon, R. et al. (1995) Endocrine Reviews 16(2):235-237）。
【０２０４】
本発明の方法は、培養中の細胞で、例えばインビトロ又はエクスビボで、又は動物対象に存在する細胞で、例えばインビボで実施することができる。本発明のビタミンＤ３化合物は、副甲状腺細胞の初期培養を用いて、インビトロで最初にテストすることができる。使用することができる他の系は、ラット下垂体の腫瘍細胞、例えばＧＨ４Ｃｌ細胞株（Wark J.D. and Tashjian Jr. A.H. (1982) Endocrinology 111;1755-1757; Wark J.D. and Tashjian Jr. A.H. (1983) J. Biol. Chem. 258:2118-2121; Wark J.D. and Gurtler V. (1986) Biochem. J. 233:513-518）におけるプロラクチンの分泌、及びＧＨ４Ｃｌ細胞におけるＴＲＨの分泌によってテストすることを包含する。また、本発明のビタミンＤ３化合物の効果は、「Nko M. et al. (1982) Miner. Electrolyte Metab. 5:67-75; Oberg F. et al. (1993) J. Immunol. 150:3487-3495; Bar-Shavit Z. et al. (1986) Endocrinology 118:679-686; Testa U. et al. (1993) J. Immunol. 150:2418-2430; Nakamaki T. et al. (1992) Anticancer Res. 12:1331-1337; Weinberg J.B. and Larrick J.W. (1987) Blood 70:994-1002; Chambaut-Guerin A.M. and Thompoulos P. (1991) Eur. Cytokine New. 2:355; Yoshida M. et al. (1992) Anticancer Res. 12:1947-1952; Momparler R.L. et al. (1993) Leukemia 7:17-20; Eisman J.A. (1994) Kanis JA (eds) Bone and Mineral Research 2:45-76; Veyron P. et al. (1993) Transplant Immunol. 1:72-76; Gross M. et al. (1986) J Bone Miner. Res. 1:457-467; Costa E.M. et al. (1985) Endocrinology 117:2203-2210; Koga M. et al. (1988) Cancer Res. 48:2734-2739; Franceschi R.T. et al. (1994) J. Cell Physiol, 123:401-409; Cross H.S. et al. (1993) Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 347:105-110; Zhao X. and Feldman D. (1993) Endocrinology 132:1808-1814; Skowronski R.J. et al. (1993) Endocrinology 132:1952-1960; Henry H.L. and Norman A.W. (1975) Biochem. Biophys. Res. Commun. 62:781-788; Weckslar W.R. et al. (1980) Arch. Biochem. Biophys. 201:95-103; Brumbaugh P.F. et al. (1975) Am.J. Physiol. 238:384-388; Oldham S.B. et al. (1979) Endocrinology 104:248-254; Chertow B.S. et al. (1975) J. Clin. Invest. 56:668-678; Canterbury J.M. et al. (1978) J. Clin. Invest. 61:1375-1383; Quesad J.M. et al. (1992) J. Clin. Endocrinol. Metab. 75:494-501」に記載されているような動物モデルを用いてインビボで特徴付けることができる。
【０２０５】
ある態様では、本発明のビタミンＤ３化合物は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）のプロセシング、例えば、転写、翻訳プロセシング、及び／又は治療プロトコールの一部としての副甲状腺細胞の分泌を阻害するのに使用することができる。これらの化合物を用いる治療方法は、ＰＴＨ活性の直接又は間接効果、例えば、一次又は二次応答、又は二次性副甲状腺機能亢進症を包含する、全ての疾患に容易に適用することができる。
【０２０６】
従って、本発明のビタミンＤ３化合物の治療的適用は、慢性腎不全の二次性副甲状腺機能亢進症のような疾患の治療を包含する(Slatopolsky E. et al. (1990) Kidney Int. 38:S41-S47; Brown A.J. et al. (1989) J. Clin. Invest. 84:728-732）。治療的有効量及び投与計画の決定は、当該技術分野に記載されたデータを用いて、当業者によって実行することができる。
【０２０７】
Ｆ．神経細胞脱落に対する防御
更なる他の態様では、本発明は神経細胞脱落に対して防御する方法を提供する。
語句「に対する防御すること」は、神経細胞の劣化、機能傷害又は消滅の阻止、妨害、及び／又は停止を包含するように意図されている。
【０２０８】
神経細胞の脱落は、正常な機能に傷害がある神経細胞の何れかの症状の結果として起こり得る。神経細胞の劣化は、神経細胞の脱落をもたらすような、神経細胞の機能に障害が起きる何れかの症状の結果として起こり得る。神経細胞の機能は、例えば、神経細胞の生化学的、生理学的、又は解剖学的な変化によって、傷害が起こり得る。神経細胞の劣化は、正常な神経細胞の機能に有害な、膜、樹状突起又はシナプスの変化を包含できる。神経細胞の劣化、機能傷害及び／又は消滅の原因は、不明である。また、対象の神経系で起こる年齢及び／又は疾患に関連した変化の結果でもあり得る。
【０２０９】
本明細書で神経細胞の脱落が「年齢に関連した」として記載されているときは、年齢に関連した対象の公知及び未知の身体的変化に起因する神経細胞の脱落を包含するように意図されている。本明細書で神経細胞の脱落が「疾患に関連した」として記載されているときは、疾患に関連した対象の公知及び未知の身体的変化に起因する神経細胞の脱落を包含するように意図されている。しかしながら、これらの用語は互いに排他的なものではなく、実際に、神経細胞の脱落がもたらす多くの症状は、年齢及び疾患に関連していることは、理解されるべきである。
【０２１０】
神経細胞の脱落及び神経細胞の形態の変化に関連して、年齢に関連する疾患の例は、例えば、アルツハイマー病、ピック病、パーキンソン病、血管疾患、ハンチントン病及び加齢性記憶障害である。アルツハイマー病患者においては、神経細胞の脱落が、海馬、前頭、頭頂及び前側頭皮質、へんとう体、及び嗅覚系において最も顕著である。海馬の最も顕著に冒された範囲は、ＣＡＩ領域、鉤状回、及び内嗅皮質を包含している。海馬は記憶における重要な役割を演じているということがよく知られているので、記憶喪失は最も早い、最も代表的な認知変化であると考えられる。ピック病は、ときには線条体にある神経細胞の死に伴う前頭葉及び前側頭葉の新皮質における重篤な神経細胞変性によって特徴付けられる。パーキンソン病は、黒質及び青斑における神経細胞の脱落によって同定することができる。ハンチントン病は、線条体内の及び皮質のコリン作動性神経細胞及びＧＡＢＡ作動性神経細胞の変性によって特徴付けられる。パーキンソン病及びハンチントン病は、通常、運動障害に関連しているが、しばしば認知障害（記憶喪失）も示す。
【０２１１】
加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）は、人生の晩年における、健康な老人の記憶喪失によって特徴付けられる、別の加齢性障害である（Crook, T. et al. (1986) Devel. Neuropsych. 2(4):261-276）。現在、ＡＡＭＩの神経的基礎は、正確に定義されていない。しかしながら、加齢に伴う神経細胞死は、皮質、海馬、扁桃体、大脳基底核、コリン作動性前脳基底核、青斑、縫線核及び小脳を包含する、記憶にかかわる脳の領域で、多くの種でおこることが報告されている（Crook, T. et al. (1986) Devel. Neuropsych. 2(4):261-276）。
【０２１２】
本発明のビタミンＤ３化合物は、ゲノム又は非ゲノム機構によって、神経細胞の脱落を防御することができる。核内ビタミンＤ３受容体が末梢に存在することは知られているが、脳、特に海馬及び新皮質内にも見出されている。非ゲノム機構も、神経細胞内及び／又は末梢のカルシウム及びリン酸レベルを制御することによって、神経細胞の脱落を防止又は遅延することができる。更に、本発明のビタミンＤ３化合物は、間接的に作用することにより、例えば血清ＰＴＨレベルを調節することによって、神経細胞の脱落を防御することができる。例えば、アルツハイマー病において、血清ＰＴＨレベルと認知低下の間に正の相関性が立証されている。
【０２１３】
本発明の方法は、培養中の細胞、例えばインビトロ又はエクスビボで実施することができ、又は動物対象に存在する細胞、例えばインビボで実施することができる。本発明のビタミンＤ３化合物は、齧歯類の胎仔（例えば、米国特許第５，１７９，１０９号「ラット胎仔の組織培養」を参照されたい）、その他の哺乳動物（例えば、米国特許第５，０８９，５１７号「マウス胎仔の組織培養」を参照されたい）、又は非哺乳動物の動物モデルからの神経細胞を用いて、最初にインビトロでテストすることができる。これらの培養系は、とりわけ、虚血、卒中、外傷、神経破壊、アルツハイマー病、ピック病及びパーキンソン病等の動物又は組織培養モデルにおける、末梢、更に中枢神経系の神経細胞の防御を特徴付けるために用いられている。新皮質神経細胞の破壊の防止を検討するインビトロ系の例は、カイニン酸、ＮＭＤＡ、及びα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）のような、種々のグルタミン酸アゴニストに前もって曝露したマウス胎仔の神経細胞及びグリア細胞のインビトロ培養を使用することを包含する（米国特許第５，０８９，５１７号）。米国特許第５，１７０，１０９号（神経保護化合物で処理する前に、ラットの皮質／海馬神経細胞培養物をグルタミン酸で処理）；  米国特許第５，１６３，１９６号及び米国特許第５，１９６，４２１号（神経保護興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストは、ラットにおいて、グリシン、カイニン酸、ＡＭＰＡの受容体結合を阻害する）も参照されたい。
【０２１４】
また、本発明のビタミンＤ３化合物の効果は、動物モデルを用いてインビボで特徴付けることができる。これらのモデル系の神経劣化は、しばしば実験的外傷又は介入によって誘導される（例えば、トキシンの適用、神経破壊、酸素供給の中断）。
【０２１５】
Ｇ．平滑筋細胞
更に他の態様では、本発明は、ビタミンＤ３応答の平滑筋細胞に本発明のビタミンＤ３化合物を接触させて、細胞の活性を活性化する、又は好ましくは阻害することによって、平滑筋細胞の過剰な活性によって特徴付けられる疾患を治療する方法を提供する。「平滑筋細胞の活性」という用語は、増殖、遊走、接着及び／又は代謝のような、平滑筋の如何なる活性も包含するように意図されている。
【０２１６】
ある態様では、本発明のビタミンＤ３化合物は、ビタミンＤ３応答平滑筋細胞の異常な活性に関連した疾患及び病状を治療するために使用することができる。例えば、本発明は、高血圧誘発血管リモデリング、血管再狭窄及びアテローム性動脈硬化のような、過剰増殖性血管疾患の治療に使用することができる。他の態様では、本発明の化合物は、ビタミンＤ３応答平滑筋細胞の異常な代謝、例えば動脈硬化性高血圧によって特徴付けられる疾患を治療するのに使用できる。
【０２１７】
本発明の方法は、培養での細胞、例えば、インビトロ又はエクスビボで実施することができ、又は動物対象に存在する細胞、例えば、インビボで実施することができる。本発明のビタミンＤ３化合物は、「Caterllot et al. (1982), J. Biol. Chem. 257(19):11256」に記載のように、インビトロで最初にテストすることができる。
【０２１８】
Ｈ．レニン発現の抑制及び高血圧の治療
本発明の化合物は、レニンの発現を抑制することによって血圧を制御し、抗高血圧薬として有用である。レニンアンジオテンシン調製カスケードは、血圧、血中電解質及び血液容量のホメオスタシスの調製において重要な役割を演じている（Y.C. Li, Abstract, Deluca Symposium on Vitamin D３, Tauc, New Mexico, June 15 - June 19, 2002, p. 18）。従って、本発明は、高血圧を治療する方法を提供する。この方法は、対象に、当該対象の高血圧を治療するのに、有効な量のジェミニビタミンＤ３化合物を投与することを含む。本方法の態様によれば、ジェミニビタミンＤ３化合物は、レニンの発現を抑制して、それにより対象の高血圧を治療する。
【０２１９】
関連する態様では、本発明は、対象に、当該対象におけるレニンの発現を抑制するのに有効な量のジェミニビタミンＤ３化合物を投与することを含む、対象におけるレニンの発現を抑制する方法を提供する。
【０２２０】
Ｉ．泌尿生殖器疾患の治療
本発明は、対象の泌尿生殖器疾患を治療する方法も提供する。この方法は、対象に、当該対象の泌尿生殖器疾患を治療するのに、有効な量のビタミンＤ３化合物を投与することを含む。
【０２２１】
一態様では、泌尿生殖器疾患は、膀胱機能障害、特に形態学的膀胱変化に関連する膀胱機能障害を含む。この態様における膀胱機能障害という用語は、膀胱及び関連する泌尿生殖器官の癌を包含しない。
【０２２２】
膀胱壁の進行性除神経及び肥大を包含する形態学的膀胱変化は、過活動性膀胱及び臨床的なＢＰＨのような異なった膀胱疾患を有する対象によくある組織学的所見である。これらの症状で観察される膀胱の緊張及び／又は負担の増加は、例えば、細胞骨格細胞及び収縮性タンパク質、ミトコンドリア機能、並びに平滑筋細胞の各種酵素活性における、細胞及び分子変化に関連していると見られている。膀胱壁の肥大は、その細胞外マトリックス及び非平滑筋成分における変化をも包含している。
【０２２３】
膀胱におけるこれらの変化は、貯留（刺激）症状（特に、頻回の、切迫した、及び夜間頻尿性）に関連している。これらの症状は、患者の社会的、心理的、家庭的、職業上、身体的、及び性的生活に影響を与え、彼らの生活の質に深刻な、負の影響を与える。
【０２２４】
泌尿生殖疾患には、膀胱肥大の存在によって特徴付けられる、膀胱機能が包含される。
【０２２５】
泌尿生殖疾患には、前立腺肥大症（ＢＰＨ）も包含される。従って、本発明は、対象に、対象のＢＰＨを治療するのに、有効量の上記式Ｉ又はＩ−ａのビタミンＤ３化合物を投与することを含む、ＢＰＨを治療する方法も提供する。
【０２２６】
ＢＰＨは、一般に、膀胱排尿障害（ＢＯＯ）及びＢＯＯに続発する症状をもたらす、腺（前立腺）の肥大に関連している。しかしながら、ＢＰＨは、膀胱壁の進行性除神経及び肥大（恐らく機能的要求の増加の結果である）を包含する、形態的膀胱変化にも関連している。従って、本発明の化合物は、ＢＰＨの貯留（刺激）症状、更にＢＰＨによる膀胱排尿障害の治療に有用である。
【０２２７】
本発明に関連する泌尿生殖器疾患は、間質性膀胱炎も包含する。従って、他の態様では、本発明は、対象に、当該対象における間質性膀胱炎を治療するのに有効な量の本発明のビタミンＤ３化合物を投与することを含む、間質性膀胱炎を治療する方法を提供する。
【０２２８】
間質性膀胱炎（ＩＣ）は、骨盤痛、尿意逼迫及び頻回によって特徴付けられる、炎症性の慢性膀胱疾患である。他の膀胱機能障害症状とは異なり、ＩＣは、症状に関与する膀胱壁の慢性炎症によって特徴付けられる。すなわち、異常な膀胱収縮性の原因は慢性の炎症であって、その結果、治療はこの病因の要素に標的を絞るべきである。実際、過活動膀胱のような平滑筋弛緩剤による、従来の膀胱機能障害の治療は、ＩＣの患者には有効ではない。
【０２２９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の有効量を投与することによる、対象の膀胱機能障害を治療する方法である。一態様では、化合物が、ビタミンＤ受容体アゴニストである。別な態様では、膀胱機能障害が、膀胱肥大によって特徴付けられる。別な態様では、膀胱機能障害が、過活動膀胱である。更なる態様では、対象が男性で、現在ＢＰＨを患っている可能性がある。
【０２３０】
４．医薬組成物
本発明は、本明細書に記載の本発明又は別のビタミンＤ３化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物も提供する。
更なる態様では、有効量は、前記のように、ビタミンＤ３に関連する症状を治療するのに有効な量である。
【０２３１】
一態様では、ビタミンＤ３化合物は、薬学的に許容される製剤、例えば、ビタミンＤ３化合物を対象に、薬学的に許容される製剤を対象に投与した後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、又は４週間にわたって、ビタミンＤ３化合物の持続した送達を対象に提供する、薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与される。
【０２３２】
ある態様では、これらの医薬組成物は、対象への局所又は経口投与に適している。他の態様では、以下に詳述するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合するものを包含する、固体又は液体の形態で投与するように特別に製剤化することができる。：（１）経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉末剤、顆粒剤、ペースト；
（２）非経口投与、例えば、無菌溶液又は懸濁液として、例えば、皮下、筋肉内、又は静脈内注射による；
（３）局所適用、例えば、皮膚に適用される、クリーム、軟膏又はスプレーとして；
（４）膣内又は腸内、例えば、ペッサリー、クリーム又は泡沫として；又は
（５）エアゾール、例えば、化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム製剤又は固体粒子として。
【０２３３】
ある態様では、対象が哺乳動物、例えば霊長類、例えばヒトである。
【０２３４】
本発明の方法は、対象に治療有効量のビタミンＤ３化合物を、他の薬学的に活性な化合物と併用して投与することを更に包含する。薬学的に活性な化合物の例は、自己免疫疾患を治療することが知られている化合物、例えば、シクロスポリンＡ、ラパマイシン、デソキシスペグアリン、ＦＫ５０６、ステロイド類、アザチオフェン、抗Ｔ細胞抗体及びＴ細胞亜集団に対するモノクローナル抗体のような、免疫抑制剤を包含する。使用することができるその他の薬学的に活性な化合物は、「Harrison's Principles of Internal Medicine, Thirteenth Edition, Eds. T.R. Harrison et al, MacGraw-Hill N.Y., N.Y.」及び 「Physicians Desk Reference 50th Edition 1977, Oradell New Jersy, Medical Economics Co.,」中に見出すことができ、この内容物の全てを、参照として本明細書に組み入れる。血管形成阻害化合物及び薬学的に活性な化合物は、同じ組成物で又は別の組成物で（同時に又は異なった時期に）対象に投与することができる。
【０２３５】
「薬学的に許容される」という語句は、医学的な判定の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又はその他の問題若しくは面倒な事態がなく、妥当な利便／リスク比でつり合っている、ヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに適している、本発明のビタミンＤ３化合物、そのような化合物を含有する組成物、及び／又は投与形態を示す。
【０２３６】
「薬学的に許容される担体」という語句は、目的の化学物質を、身体の一器官又はある部分から身体の別な器官又は部分へ運搬又は輸送に関わる、液体又は固体の充てん剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料のような、薬学的に許容される物質、組成物又は媒体を包含する。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合でき、対象に有害ではないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
薬学的に許容される担体として使用できる物質の幾つかの例は：（１）乳糖、グルコース及びショ糖のような、糖類；（２）トウモロコシ澱粉及びバレイショ澱粉のような、澱粉；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースのような、セルロース及びその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン：（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックスのような、賦形剤；（９）ラッカセイ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油のような、油；（１０）プロピレングリコールのような、グリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのような、ポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのような、エステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような、緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質のない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）医薬組成物に使用されているその他の非毒性適合物質：を包含する。
【０２３７】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような、湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、更に着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、着香料及び香料、保存剤、及び抗酸化剤も組成物中に存在させることができる。
【０２３８】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような、水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファートコフェロール、その他のような、油脂溶性抗酸化剤；及び（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、その他のような、金属キレート剤：を包含する。
【０２３９】
ビタミンＤ３化合物を含有する組成物は、経口、経鼻、局所（口腔内及び舌下を包含する）、直腸内、膣内、エアゾール及び／又は注射投与に適したものを包含する。この組成物は、単回投与形態とすることが便利であって、薬剤の分野で周知の方法で製剤化できる。単回投与形態を製造するために、担体物質と混合することができる有効成分の量は、治療される宿主、投与の特定な投与様式に依存して変わるであろう。単回投与形態を製造するために、担体物質と混合することができる有効成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量であろう。一般に、１００パーセント中、有効成分が約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲の量である。
【０２４０】
これらの組成物を製造する方法は、ビタミンＤ３化合物と担体に、１つ又はそれ以上の副成分を任意に組み合わせる工程を包含していてもよい。一般に、製剤はビタミンＤ３化合物と、液体の担体、微粉化した固体の担体、又はその両方を均一に且つ密接に結合させ、次いで必要により、製品に成形することによって製造される。
【０２４１】
経口投与に適する本発明の組成物は、それぞれが一定量のビタミンＤ３化合物を有効成分として含有している、カプセル、カシェ剤（cachets）、丸剤、錠剤、トローチ剤（着香した基材、通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムを用いる）、粉剤、顆粒剤の形態であってよく、又は水性若しくは非水性液の溶液又は懸濁液として、水中油型若しくは油中水型の乳剤として、エリキシル若しくはシロップとして、パステル剤（Pastilles；ゼラチン、グリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基材を用いる）として、及び／又は洗口剤その他としてもよい。化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与することもできる。
【０２４２】
経口投与用の本発明の固形投与形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、その他）においては、有効成分を、クエン酸ナトリウム又は第二リン酸カルシウムのような、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体、及び／又は以下の何れかと混合する：（１）澱粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸のような、充てん剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及び／又はアラビアゴムのような、結合剤；（３）グリセリンのような、保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような、崩壊剤；（５）パラフィンのような、溶液緩染剤；（６）４級アンモニウム化合物のような、吸収促進剤；（７）例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような、湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土のような、吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような、滑沢剤；及び（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、医薬組成物は緩衝剤を含有していてもよい。類似の型の固形組成物は、ラクトース又は乳糖、更に高分子量のポリエチレングリコールその他のような賦形剤を用いるソフト及びハードゼラチンカプセル剤において、充てん剤として使用することもできる。
【０２４３】
錠剤は、所望により１つ又はそれ以上の副成分とともに、圧縮又は成形によって製造できる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて製造することができる。成形した錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化有効成分の混合物を、適当な機械で成型することによって製造できる。
【０２４４】
錠剤及び糖衣錠、カプセル剤、丸剤、並びに顆粒剤のような、本発明の医薬組成物のその他の固形投与形態は、所望により、医薬製剤技術分野で周知の腸溶コーティング及び別のコーティングのように、コーティング又は被殻を用いて、入手でき又は製造することができる。それらは、例えば、望ましい放出特性を出すように比率を変えてヒドロキシプロピルメチルセルロース、別のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを用いて、製剤中の有効成分を遅延若しくは制御放出できるようにした製剤であってもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、又は滅菌水若しくはその他の滅菌注射用媒体に使用直前に溶解することができる、滅菌固形組成物の形態で滅菌剤を取り込むにより、滅菌することができる。これらの組成物は、不透明化剤を含有していいてもよく、そして有効成分のみを、又は優先的に、消化管の所定の部位で、所望により、遅延状態で、放出する製剤であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、重合物質及びワックスを包含する。有効成分は、もし適切なら、上記の１つ又はそれ以上の賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態とすることもできる。
【０２４５】
ビタミンＤ３化合物の経口投与用の液体投与形態は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。有効成分に加えて、液体投与形態は、例えば、水又はその他の溶媒のような、当該技術分野で通常用いられている不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物のような、可溶化剤及び乳化剤を含有してもよい。
【０２４６】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、香料及び保存剤のような補助剤を包含することができる。
【０２４７】
懸濁液は、活性なビタミンＤ３化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、及びこれらの混合物のような、懸濁化剤を含有してもよい。
【０２４８】
直腸内及び膣内投与用の本発明の医薬組成物は、坐薬とすることができ、これは１つ又はそれ以上のビタミンＤ３化合物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬用ワックス又はサリチル酸塩を含む、１つ又はそれ以上の適当な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することによって製造でき、そして室温では固体であるが、体温では液体となるので、直腸又は膣腔で溶解して活性な薬剤を放出する。
【０２４９】
膣内投与に適する本発明の組成物は、当該技術分野で適切であると知られているような担体を含有している、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、フォーム又はスプレーの製剤を包含していてもよい。
【０２５０】
ビタミンＤ３化合物の局所又は経皮投与用の投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤を包含する。活性なビタミンＤ３化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要により、保存剤、緩衝剤又は必要により高圧ガスと混合することができる。
【０２５１】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明のビタミンＤ３化合物に加えて、動物及び植物の脂肪類、油類、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物のような、賦形剤を含有してもよい。
【０２５２】
粉末剤及びスプレーは、ビタミンＤ３化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの混合物のような、賦形剤を含有できる。スプレーは、更に、クロロフルオロハイドロカーボン類並びにブタン及びプロパンのような揮発性非置換炭化水素のような、通常の高圧ガスを含有できる。
【０２５３】
ビタミンＤ３化合物はまた、エアゾールによって投与することができる。これは、化合物を含有する水性エアゾール、リポソーム製剤又は固体粒子を製造することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン高圧ガス）懸濁液を使用することができる。超音波噴霧器は、化合物の分解をもたらす剪断に、薬剤を曝露することを最小化するので、好ましい。
【０２５４】
通常、水性エアゾールは、薬剤の水溶液又は懸濁液を通常の薬学的に許容される担体及び安定化剤と共に製剤化することによって製造される。この担体及び安定化剤は、特定の化合物の必要条件によって変わるが、一般的に、非イオン性界面活性剤（ツイーン（Tweens）、プルロニックス（Pluronics）又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンのエステル類、オレイン酸、レクチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩類、糖類又は糖アルコールを包含する。エアゾールは一般に、等張液から製造する。
【０２５５】
経皮パッチは、身体にビタミンＤ３化合物の制御された放出を行うという付加的な利点を有している。このような投与形態は、薬剤を適切な媒体に溶解又は分散することによって製造することができる。皮膚を通過する有効成分の流れを増加させるために、吸収促進剤も使用することができる。このような流れの速度は、速度制御膜を用いるか、又は有効成分をポリマーマトリックス又はゲルに分散させることによって制御することができる。
【０２５６】
点眼薬、眼軟膏、粉末剤、溶液等も、本発明の範囲内にあるものとして意図されている。
【０２５７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１つ又はそれ以上のビタミンＤ３化合物を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される、滅菌した等張の水溶液又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、又は使用直前に滅菌した注射用溶液又は分散液に再構築できる滅菌粉末と共に含み、これは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を所定の被投与者の血液と等張にするための溶質、又は懸濁化若しくは増粘剤を含有していてもよい。
【０２５８】
本発明の医薬組成物に使用することができる適当な水性又は非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のような）、及びこれらの適当な混合物、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを包含する。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用によって、懸濁液の場合には必要な粒径を保持することによって、そして界面活性剤の使用によって保持することができる。
【０２５９】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤を含有していてもよい。微生物の作用を防止するには、各種の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含有させることによって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム等のような、等張剤を組成物に含有させることも望ましい。更に、注射用医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を含有させるこによって、もたらすことができる。
【０２６０】
ある場合では、薬剤の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射によって薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは水溶性が低い結晶性又は非結晶性物質の懸濁液を使用することによって達成することができる。従って、薬剤の吸収速度は溶解速度に依存し、次にそれは結晶の大きさ及び結晶型に依存している。また、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油性媒体に溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０２６１】
注射用の持続性薬剤形態は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸のような生分解性ポリマー中にビタミンＤ３化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成して製造する。薬剤のポリマーに対する比率、及び使用する特定のポリマーの性質によって、薬剤放出の速度を制御することができる。生分解性ポリマーのその他の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（アンヒドリド）を包含する。注射用の持続性薬剤形態は、薬剤を身体組織に適合可能なリポソーム又はマイクロエマルジョンに取り込むことによっても製造される。
【０２６２】
ビタミンＤ３化合物を、ヒト又は動物に医薬品として投与する場合は、これをそれ自体で、又は例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分を、薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物として、投与することができる。
【０２６３】
選択された投与経路の如何にかかわらず、好適な水和物の形態で使用可能な本発明のビタミンＤ３化合物及び／又は医薬組成物は、当業者に公知の通常の方法により、薬学的に許容される投与形態に製剤化される。
【０２６４】
本発明の医薬組成物の有効成分の、実際の投与レベル及び投与の時間的経過は、特定の患者に対する望ましい治療応答を達成するのに効果的な有効成分の量、組成物及び患者に毒性がない投与形態となるように、変更することができる。用量範囲の例としては、１日当たり０．１〜１０ｍｇである。
【０２６５】
本発明のためのビタミンＤ３化合物の好ましい用量は、患者が耐えることができ、重篤な高カルシウム血症を発症しない、最大量である。好ましくは、本発明のビタミンＤ３化合物は、体重１ｋｇ当たり約０．００１μｇ〜約１００μｇ、約０．００１μｇ〜約１０μｇ、又は約０．００１μｇ〜約１００μｇ／ｋｇ体重の濃度で投与される。上記の値に含まれる範囲は、本発明の一部であると意図されている。
【０２６６】
５．本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、本項、実施例及び化学文献に記載の方法によって合成できる。
【０２６７】
Ａ．２０−メチル ジェミニビタミンＤ３化合物
【０２６８】
以下のスキーム１〜１７は、本発明の２０−メチル ジェミニビタミンＤ３化合物を合成するための反応工程を表す。化合物（１）〜（１７）を合成するために、収束的及びウィティッヒ−ホーナー反応カップリングプロトコールを用いた。
【０２６９】
スキーム１は、ジシリル保護ジェミニジオール（５１）を製造するための合成ルートを示す。アルコール（４０）（H. Maehr; M.R. Uskovic. Eur. J. Org. Chem., 2004, 1703-1713）を保護して、化合物（４１）を形成し、次いでシクロプロパン化してシクロプロパン（４２）を得た。このシクロプロピル化合物をＴＢＡＦで脱保護し、そしてエステル（４３）をアルコール（４４）に還元した。酸化してアルデヒド（４５）にした後、改変したウィティッヒ−ホーナー反応を用いる鎖延長によって、化合物（４６）を得た。二重結合の還元及びシクロプロパンの開環を同時に実施すると、自由回転可能なエステル（４７）を得た。これを還元し、脱保護するとジオール中間体（４９）が形成された。環のヒドロキシル基を酸化して対応するケトン（５０）にし、次いで保護化すると中間体（５１）が形成された。
【０２７０】
【化０６９】
2008538114.tif 000024
【０２７１】
スキーム２は、ケトン（５１）に、ホスフィンオキシド（５２）、（５３）及び（５４）をカップリングし、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）で脱保護すると、ビタミンＤ化合物（１）、（２）及び（３）のそれぞれが得られることを示す。
【０２７２】
【化０７０】
2008538114.tif 000025
【０２７３】
スキーム３及び４は、フッ素化中間体（７０）、（７２）及び（７４）を製造する合成ルートを明示する。アルコール（５５）をシリル保護し、次いでシクロプロパン化すると、シクロプロパン（５７）が得られた。このシクロプロパン化合物を、還元してアルコール（５８）に、酸化してアルデヒド（５９）にした。改変したウィティッヒ−ホーナー反応で炭素鎖の延長を実施すると化合物（６０）が得られ、次いで二重結合の還元及びシクロプロパンの開環を同時に実施すると、自由回転可能なエステル（６１）が得られた。これを還元し、脱保護すると、ジオール中間体（６３）及び（６４）が形成された。
【０２７４】
【化０７１】
2008538114.tif 000026
【０２７５】
スキーム４は、中間体ジオール（６３）のケトン中間体（７０）、（７２）及び（７４）への変換を示す。化合物（６３）の酸化により、アルデヒド（６５）が提供され、これをアルキン（６６）に変換した。化合物（６６）のヒドロキシル基を保護し、次いで塩基を介在させてヘキサフルオロアセトン付加を行うと化合物（６８）が得られた。化合物（６８）を脱保護すると、化合物（６９）が得られた。化合物（６９）を酸化すると、ケトン（７０）が得られた。化合物（６８）のアルキンの還元でシスオレフィン化を実施するとケトン化合物（７１）が得られた。化合物（７１）を酸化すると、ケトン（７２）が得られた。化合物（６８）のアルキンの還元でトランスオレフィン化を実施すると化合物（７３）が得られた。次いでこれを酸化するとケトン（７４）が形成された。
【０２７６】
【化０７２】
2008538114.tif 000027
【０２７７】
スキーム５は、、ビタミンＤ化合物（４）を得るための、ケトン（７０）とホスフィンオキシド（５２）とのカップリング反応を示す。
【０２７８】
【化０７３】
2008538114.tif 000028
【０２７９】
スキーム６は、化合物（７０）のシリル保護で化合物（７５）を形成し、次いでこれをホスフィンオキシド（５３）及び（５４）とのカップリング反応、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）で脱保護すると、ビタミンＤ化合物（１０）及び（１３）がそれぞれ得られた。
【０２８０】
【化０７４】
2008538114.tif 000029
【０２８１】
スキーム７は、ビタミンＤ化合物（５）を得るための、ケトン（７２）とホスフィンオキシド（５２）とのカップリング反応を示す。
【０２８２】
【化０７５】
2008538114.tif 000030
【０２８３】
スキーム８は、化合物（７２）のシリル保護で化合物（７６）を形成し、次いでこれをホスフィンオキシド（５３）及び（５４）とのカップリング反応、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）で脱保護すると、ビタミンＤ化合物（１１）及び（１４）がそれぞれ得られた。
【０２８４】
【化０７６】
2008538114.tif 000031
【０２８５】
スキーム９は、ビタミンＤ化合物（６）を得るための、ケトン（７４）とホスフィンオキシド（５２）とのカップリング反応を示す。
【０２８６】
【化０７７】
2008538114.tif 000032
【０２８７】
スキーム１０は、化合物（７４）のシリル保護で化合物（７７）を形成し、次いでこれをホスフィンオキシド（５３）及び（５４）とのカップリング反応、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライドＴＢＡＦで脱保護すると、ビタミンＤ化合物（１２）及び（１５）がそれぞれ得られた。
【０２８８】
【化０７８】
2008538114.tif 000033
【０２８９】
スキーム１１は、化合物（６３）のエピマーの変換体であるジオール（６４）の、ケトン中間体（８３）、（８５）及び（８７）への変換を示す。
化合物（６４）を酸化するとアルデヒド（７８）が得られ、これをアルキン（７９）に変換した。化合物（７９）のヒドロキシル基を保護し、次いで塩基を介在させてヘキサフルオロアセトン付加を実施すると化合物（８１）が得られた。化合物（８１）を脱保護すると、トリオール（８２）が得られた。化合物（８２）を酸化すると、化合物（８３）が得られた。化合物（８２）のアルキンの還元でシスオレフィン化を実施すると、化合物（８４）が得られ、酸化するとケトン（８５）が得られた。化合物（８２）のアルキンの還元でトランスオレフィン化を実施すると、化合物（８６）が得られ、次いでこれを酸化するとケトン（８７）が形成された。
【０２９０】
【化０７９】
2008538114.tif 000034
【０２９１】
スキーム１２は、ビタミンＤ化合物（７）を得るための、ケトン（８３）とホスフィンオキシド（５２）とのカップリング反応を示す。
【０２９２】
【化０８０】
2008538114.tif 000035
【０２９３】
スキーム１３は、化合物（８３）のシリル保護で化合物（８８）を形成し、次いでこれをホスフィンオキシド（５３）及び（５４）とのカップリング反応、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）で脱保護すると、ビタミンＤ化合物（３４）及び（３７）がそれぞれ得られた。
【０２９４】
【化０８１】
2008538114.tif 000036
【０２９５】
スキーム１４は、ケトン（８５）を保護し、化合物（８９）を得て、これをカップリング条件に置くこと示す。
【０２９６】
【化０８２】
2008538114.tif 000037
【０２９７】
スキーム１５は、ケトン（８９）に、ホスフィンオキシド（５２）、（５３）及び（５４）をカップリングし、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）で脱保護して、ビタミンＤ化合物（８）、（３５）及び（３８）をそれぞれ得ることを示す。
【０２９８】
【化０８３】
2008538114.tif 000038
【０２９９】
スキーム１６は、ケトン（８７）を保護し、化合物（９０）を得て、これをカップリング条件に置くこと示す。
【０３００】
【化０８４】
2008538114.tif 000039
【０３０１】
スキーム１７は、ケトン（９０）に、ホスフィンオキシド（５２）、（５３）及び（５４）をカップリングし、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）で脱保護すると、ビタミンＤ化合物（９）、（３６）及び（３９）がそれぞれ得られることを示す。
【０３０２】
【化０８５】
2008538114.tif 000040
【０３０３】
Ｂ．重水素化−２０−メチル ジェミニビタミンＤ３化合物の合成
以下のスキーム１８〜２８は、本発明のヘキサ重水素化の−２０−メチル ジェミニビタミンＤ３化合物を合成する反応工程を表している。
スキーム１８は、エピマー（９２）及び（９３）の製造のための合成ルートを示す。化合物（６１）（上記スキーム３から）をヘキサデューテロ化合物（９１）に変換した。シリル基を脱保護し、次いでクロマトグラフィーで分離すると、エピマー（９２）及び（９３）が得られる。
【０３０４】
【化０８６】
2008538114.tif 000041
【０３０５】
スキーム１９は、化合物（９２）の、トリオール中間体（９８）への変換を示す。化合物（９２）を酸化するとアルデヒド（９４）が得られ、これはアルキン（９５）に変換された。化合物（９５）のヒドロキシル基を保護し、次いで塩基を介在させてヘキサフルオロアセトン付加を実施すると、化合物（９７）が得られた。化合物（９７）を脱保護すると、化合物（９８）が得られた。
【０３０６】
【化０８７】
2008538114.tif 000042
【０３０７】
スキーム２０は、化合物（９８）を酸化してケトン（９９）を得ることを示す。化合物（９８）のアルキンの還元でシスオレフィン化を実施すると化合物（１００）が得られ、次に酸化すると、ケトン（１０１）が得られた。化合物（９８）のアルキンの還元でトランスオレフィン化を実施すると化合物（１０２）が得られ、次にこれを酸化するとケトン（１０３）が形成された。
【０３０８】
【化０８８】
2008538114.tif 000043
【０３０９】
スキーム２１は、化合物（９９）のシリル保護で化合物（１０４）を形成し、次いでこれにホスフィンオキシド（５２）、（５３）及び（５４）をカップリングした。次いでテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）で脱保護すると、ビタミンＤ化合物（２２）、（２３）及び（２４）がそれぞれが得られることを示す。
【０３１０】
【化０８９】
2008538114.tif 000044
【０３１１】
スキーム２２では、化合物（１０１）を最初にシリル保護すると化合物（１０５）が形成され、次いでこれにホスフィンオキシド（５２）、（５３）及び（５４）をカップリングすると、ビタミンＤ化合物（１６）、（１７）及び（１８）がそれぞれ得られた。
【０３１２】
【化０９０】
2008538114.tif 000045
【０３１３】
スキーム２３では、化合物（１０３）を最初にシリル保護して化合物（１０６）が形成され、次いでこれにホスフィンオキシド（５２）、（５３）及び（５４）をカップリングすると、ビタミンＤ化合物（１９）、（２０）及び（２１）がそれぞれ得られた。
【０３１４】
【化０９１】
2008538114.tif 000046
【０３１５】
スキーム２４は、化合物（９３）の、トリオール中間体（１１１）への変換を示す。化合物（９３）を酸化するとアルデヒド（１０７）が得られ、これはアルキン（１０８）に変換された。化合物（１０８）のヒドロキシル基を保護し、次いで塩基を介在させてヘキサフルオロアセトン付加を実施すると、化合物（１１０）が得られた。化合物（１１０）を脱保護すると、化合物（１１１）が得られた。
【０３１６】
【化０９２】
2008538114.tif 000047
【０３１７】
スキーム２５は、化合物（９８）のケトン（１１２）、（１１４）及び（１１６）への変換を示す。トリオール（１１１）を酸化すると、アルキンケトン（１１２）が得られた。化合物（１１１）のアルキンの還元でシスオレフィン化を実施すると、化合物（１１３）が得られ、次に酸化すると、ケトン（１１４）が得られた。化合物（１１１）のアルキンの還元でトランスオレフィン化を実施すると化合物（１１５）が得られ、次に酸化するとケトン（１１６）が形成された。
【０３１８】
【化０９３】
2008538114.tif 000048
【０３１９】
スキーム２６は、化合物（１１２）のシリル保護で化合物（１１７）を形成し、次いでこれにホスフィンオキシド（５２）、（５３）及び（５４）をカップリングし、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）で脱保護すると、ビタミンＤ化合物（３１）、（３２）及び（３３）がそれぞれ得られることを示す。
【０３２０】
【化０９４】
2008538114.tif 000049
【０３２１】
スキーム２７では、化合物（１１４）を最初にシリル保護して化合物（１１８）を形成し、次いでこれにホスフィンオキシド（５２）、（５３）及び（５４）をカップリングすると、ビタミンＤ化合物（２５）、（２６）及び（２７）がそれぞれ得られた。
【０３２２】
【化０９５】
2008538114.tif 000050
【０３２３】
スキーム２８では、化合物（１１６）を最初にシリル保護して化合物（１１９）を形成し、次いでこれにホスフィンオキシド（５２）、（５３）及び（５４）をカップリングすると、ビタミンＤ化合物（２８）、（２９）及び（３０）がそれぞれ得られた。
【０３２４】
【化０９６】
2008538114.tif 000051
【０３２５】
キラル合成は、立体異性体純度の高い生成物をもたらす。しかしながら、ある場合では、生成物の立体異性体の純度は十分に高くない。当業者は、キラル合成で得られるビタミンＤ３エピマーの立体異性体の純度を更に上げるために、本明細書に記載されている分離方法が使用できることを理解するであろう。
【０３２６】
本発明化合物及びそれらの中間体の、本明細書に記載されている新規な合成法の何れもが、本発明の範囲内に包含されていることも意図されている。
（実施例）
【０３２７】
本発明を以下の実施例で更に説明するが、これらの実施例は更に限定するように意図されているものでは全くない。
【０３２８】
本発明化合物の合成
実験
ビタミンＤ３類縁体を扱う全ての操作は、窒素雰囲気下、褐色ガラス容器中で行った。
テトラヒドロフランは、その使用直前にナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留し、溶質の溶液は、硫酸ナトリウムで乾燥した。
融点は、トーマス−フーバーのキャピラリー装置（Thomas-Hoover capillary apparatus）で測定し、未補正である。
旋光度は、２５℃で測定した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、別に特定しない限り、ＣＤＣｌ３中４００ＭＨｚで記録した。
ＴＬＣは、シリカゲルプレート（Merck PF-254）で行い、短波長のＵＶ光下で、又はプレートをホスホモリブデン酸の１０％メタノール溶液でスプレーした後加熱して、可視化した。
フラッシュクロマトグラフィーは、４６〜６５μｍメッシュのシリカゲルで行った。
プレパラティブＴＬＣは、５×５０ｃｍのカラム及び１５〜３０μｍメッシュのシリカゲルで１００ｍＬ／ｍｉｎ．の流速で実施した。
【実施例１】
【０３２９】
１，２５−ジヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）コレカルシフェロール（１）の合成
【０３３０】
【化０９７】
2008538114.tif 000052
【０３３１】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−１−（５−メチル−１−メチレン−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル）−オクタヒドロ−インデン（４１）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、１．７８ｇ（４．５１０ミリモル）の６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２−メチル−ヘプタ−６−エン−２−オール（４０）及び１５ｍｌのジクロロメタンを入れた。１．９８ｍｌ（１３．５３ミリモル）の１−（トリメチルシリル）イミダゾールを滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。１５ｍｌの水を加え、混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物に１００ｍｌの水を加えて、溶解した。水層を５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を３０ｍｌの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。油状の残渣をヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いるカラム（７５ｃｍ３）でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると、２．０３７ｇ（９６％）の生成物（４１）が無色油状物として得られた。
【０３３２】
【化０９８】
2008538114.tif 000053
【０３３３】
２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４２）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、１．２７５ｇ（２．７３１ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−１−（５−メチル−１−メチレン−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル）−オクタヒドロ−インデン（４１）、２５ｍｇのＲｈ２（ＯＡｃ）４及び１０ｍｌのジクロロメタンを入れた。９３５ｍｇ（８．２０２ミリモル）のジアゾ酢酸エチルのジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を、室温で滴下（５ｍｌ／ｈ）した。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣をジクロロメタンを移動相として用いるカラム（１００ｃｍ３）でクロマトグラフ処理を行って、１．２３６ｇ（８２％）の生成物（４２）を異性体の混合物として得た。
【０３３４】
【化０９９】
2008538114.tif 000054
【０３３５】
２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４３）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、 １．２３６ｇ（２．２３５ミリモル）の２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４２）、テトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）及び４ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に１００ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（２：１）で５回、そして５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、１．０８１ｇの生成物が無色油状物として得られた（生成物は精製せずに次の工程に用いた）。
【０３３６】
【化１００】
2008538114.tif 000055
【０３３７】
５−｛１−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル｝−２−メチル−ペンタン−２−オール（４４）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−シクロプロパンカルボン酸エチル（４３）の粗製物（約２．２ミリモル）及び６ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。リチウムアルミニウムハイドライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）を滴下して、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、フラスコを氷浴槽に入れて、５ｍｌの水を滴下した。混合物に５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液、５０ｍｌの水及び１ＭのＨ２ＳＯ４溶液（２５ｍｌ）を加えて溶解し、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１、１：１）を用いて、シリカゲル（３５０ｃｍ３）で精製すると、８７６ｍｇ（９０％）の生成物（４４）が異性体の混合物として得られた。
【０３３８】
【化１０１】
2008538114.tif 000056
【０３３９】
２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−シクロプロパンカルボアルデヒド（４５）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、５７５ｍｇ（２．６６７ミリモル）のピリジニウムクロロクロメート、６５０ｍｇのセライト及び１２ｍｌのジクロロメタンを入れた。ジクロロメタン（４ｍｌ）中の、５６２ｍｇ（１．１２８ミリモル）の５−｛１−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル｝−２−メチル−ペンタン−２−オール（４４）を滴下して、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１、３：１）を用いて、シリカゲル（５０ｃｍ３）及びセライト（３ｃｍ）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると、５５０ｍｇの生成物（４５）が黄色油状物として得られた（生成物は精製せずに次の反応に用いた）。
【０３４０】
【化１０２】
2008538114.tif 000057
【０３４１】
３−［２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−シクロプロピル］−アクリル酸エチルエステル（４６）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、１５ｍｌのトルエンを入れて、カリウムｔ−ブトキシドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（４．５ｍｌ）を加えた。トルエン（０．５ｍｌ）中の、１．００５ｇ（４．４８２ミリモル）の トリエチルホスホノアセテートを約５℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を−１５℃に冷却して、トルエン（４ｍｌ）中の、２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−シクロプロパンカルボアルデヒド（４５）の粗製物（約１．２８１ミリモル）を加えて、−１０℃で４時間撹拌を続けた。反応混合物を５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、無機溶液層を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、２５ｍｌの食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（５：１、３：１）を移動相として用い、シリカゲル（１５０ｃｍ３）で精製すると、５１８ｍｇ（２工程で８０％）の生成物（４６）が異性体の混合物として得られた。
【０３４２】
【化１０３】
2008538114.tif 000058
【０３４３】
５−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−９−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−デカン酸エチルエステル（４７）
５５０ｍｇ（１．０８５ミリモル）の３−［２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−シクロプロピル］−アクリル酸エチルエステル（４６）を、エタノール（４ｍｌ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）で、室温及び大気圧の水素で、水素化した。反応をＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル−３：１）で監視した。１６時間後に触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１、８：１、３：１）を移動相として用い、シリカゲル（１００ｃｍ３）で精製すると、５４９ｍｇ（９９％）の生成物（４７）が無色油状物（異性体の混合物）として得られた。
【０３４４】
【化１０４】
2008538114.tif 000059
【０３４５】
６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２，６，１０−トリメチル−ウンデカン−２，１０−ジオール（４８）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、１．０９９ｇ（２．１５１ミリモル）の５−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−９−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−デカン酸エチルエステル（４７）及び１５ｍｌのジエチルエーテルを入れた。溶液を氷水浴槽で冷却して、臭化メチルマグネシウムの３．１２Ｍのジエチルエーテル溶液４．１０ｍｌ（１２．７９２ミリモル）を滴下した。完全に加えた後、混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで氷浴槽で再び冷却した。１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下した。得られた沈殿物に５０ｍｌの水を加えて溶解した。水層を５０ｍｌの酢酸エチルで３回繰り返し抽出した。合わせたエーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１，２：１、１：１）を移動相として用い、カラム（２００ｃｍ３）でクロマトグラフ処理を行った。混合物の分画について、このクロマトグラフィー処理（２００ｃｍ３）を繰り返して、１．０１７ｇ（９５％）の生成物（４８）を無色油状物として得た。
【０３４６】
【化１０５】
2008538114.tif 000060
【０３４７】
【化１０６】
2008538114.tif 000061
【０３４８】
６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２，６，１０−トリメチル−ウンデカン−２，１０−ジオール（４９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、８８４ｍｇ（１．７７９ミリモル）の６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２，６，１０−トリメチル−ウンデカン−２，１０−ジオール（４８）及びテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を入れた。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した（テトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を２４時間後に新たに加えた）。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回そして５０ｍｌの食塩水で１回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１、１：１）を移動相として用い、カラム（１７５ｃｍ３）上でクロマトグラフ処理を行って、５９０ｍｇ（８７％）の生成物（４９）を無色油状物として得た。
【０３４９】
【化１０７】
2008538114.tif 000062
【０３５０】
【化１０８】
2008538114.tif 000063
【０３５１】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１，５−ジメチル−へキシル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オン（５０）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、１．７４５ｇ（４．６３８ミリモル）のピリジニウムジクロメート、２．００ｇのセライト及び１５ｍｌのジクロロメタンを入れた。ジクロロメタン（４ｍｌ）中の、５９０ｍｇ（１．５４２ミリモル）の６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２，６，１０−トリメチル−ウンデカン−２，１０−ジオール（４９）を滴下して、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン：酢酸エチル（２：１、１：１）を移動相として用い、シリカゲル（５０ｃｍ３）及びセライト（３ｃｍ）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、５７７ｍｇ（９８％）のケトン（５０）が得られた。
【０３５２】
【化１０９】
2008538114.tif 000064
【０３５３】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［１，５−ジメチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オン（５１）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、５７７ｍｇ（１．５１６ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１，５−ジメチル−へキシル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オン（５０）及び１０ｍｌのジクロロメタンを入れた。１．８０ｍｌ（１２．２６９ミリモル）の１−（トリメチルシリル）イミダゾールを滴下した。混合物を室温で２時間３０分撹拌した。得られた混合物に１００ｍｌの水を加えて溶解した。水層を５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を５０ｍｌの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、シリカゲル（５０ｃｍ３）で精製すると、７３９ｍｇ（９３％）の生成物（５１）が無色油状物として得られた。
【０３５４】
【化１１０】
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【０３５５】
【化１１１】
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【０３５６】
１，２５−ジヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）コレカルシフェロール（１）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、７００ｍｇ（１．２０１ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン（５２）及び５ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、０．７５ｍｌ（１．２００ミリモル）の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下した。得られる濃赤色の溶液を、−７８℃で２５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の３００ｍｇ（０．５７１ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［１，５−ジメチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オン（５１）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで冷却浴槽を除去して、混合物に５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水を加えた。水層を５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）を移動相として用いて、シリカゲル（５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理を行った。
生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると無色の油状物（約４３０ｍｇ）が得られ、これをテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物得られた。油状物を酢酸メチルから結晶化すると、１８３ｍｇ（６２％）の生成物（１）が得られた。
【０３５７】
【化１１２】
2008538114.tif 000067
【実施例２】
【０３５８】
１，２５−ジヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（２）の合成
【０３５９】
【化１１３】
2008538114.tif 000068
【０３６０】
１，２５−ジヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（２）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、１．０２３ｇ（１．７９２ミリモル）の（１Ｓ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）エチリデン］−シクロヘキサン（５３）及び５ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、１．１２ｍｌ（１．７９２ミリモル）の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を滴下した。得られる濃赤色の溶液を、−７８℃で２５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の３５０ｍｇ（０．６６７ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［１，５−ジメチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オン（５１）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで浴槽からドライアイスを除去して、１時間で−４０℃に温めた。混合物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水に注いだ。水層を５０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（３０：１及び１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理を行った。
生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると無色の油状物（約５００ｍｇ）が得られ、これをテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液を新たに３ｍｌ加えて、混合物を２２時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、濃縮する（２回）と２８５ｍｇ（８５％）の生成物（２）が白色の固体として得られた。
【０３６１】
【化１１４】
2008538114.tif 000069
【実施例３】
【０３６２】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−コレカルシフェロール（３）の合成
【０３６３】
【化１１５】
2008538114.tif 000070
【０３６４】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−コレカルシフェロール（３）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、６８０ｍｇ（１．４４５ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン（５４）及び５ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、０．９ｍｌ（１．４４ミリモル）の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下した。得られる濃赤色の溶液を、−７８℃で２５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の３００ｍｇ（０．５７１ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［１，５−ジメチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オン（５１）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで浴槽からドライアイスを除去して、１時間で−４０℃に温めた。混合物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水に注いだ。水層を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（３０：１及び１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理を行った。
生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると無色の油状物（約３９９ｍｇ）が得られ、これをテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２：１及び３：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、濃縮する（２回）と２４３ｍｇ（８２％）の生成物（３）が白色の泡状物質として得られた。
【０３６５】
【化１１６】
2008538114.tif 000071
【実施例４】
【０３６６】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）コレカルシフェロール（４）の合成
【０３６７】
【化１１７】
2008538114.tif 000072
【０３６８】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１−メチレン−プロピル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン（５６）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、１７．５３ｇ（５１．７７ミリモル）の３−［１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−ブタ−３−エン−１−オール（５５）及び７５ｍｌのジクロロメタンを入れた。７．０５ｇ（１０３．５４ミリモル）のイミダゾール、次いで９．３６ｇ（６２．１２４ミリモル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを加えた。混合物を２．５時間撹拌した。次いで混合物を１００ｍｌの水で希釈して、５０ｍｌのジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（５：１、２５：１）を移動相として用いて、カラム（４００ｃｍ３）でクロマトグラフ処理を行い、約４０ｍｌの分画を集めて、２２．３２ｇ（９５％）の生成物（５６）を無色油状物として得た。
【０３６９】
【化１１８】
2008538114.tif 000073
【０３７０】
【化１１９】
2008538114.tif 000074
【０３７１】
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５７）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、１０．００ｇ（２２．０８ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチレン−プロピル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン（５６）、２００ｍｇのＲｈ２（ＯＡｃ）４及び４０ｍｌのジクロロメタンを入れた。５．３０４ｇ（４６．４８６ミリモル）のジアゾ酢酸エチルのジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を室温で滴下（１２ｍｌ／ｈ）した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘキサン：酢酸エチル（１：１）を移動相として用いて、カラム（２００ｃｍ３）でろ過した。溶媒を蒸発して、油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２５：１、１０：１及び５：１）を移動相として用いて、カラム（２５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理を行い、８．４４ｇ（７１％）の生成物（５７）を異性体の混合物として得た。
【０３７２】
【化１２０】
2008538114.tif 000075
【０３７３】
｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−シクロプロピル｝−メタノール（５８）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、４．１４０ｇ（７．６８２ミリモル）の２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（５７）及び２０ｍｌのジクロロメタンを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ＤＩＢＡＬ−Ｈの１．５Ｍのトルエン溶液（１０．０ｍｌ；１５．０ミリモル）を４５分かけて滴下した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次いで５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下した。混合物に１００ｍｌの水及び５０ｍｌの１ＮのＨＣｌを加えて溶解し、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１、３：１）を移動相として用いて、カラム（２００ｃｍ３）でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると、３．６１０ｇ（９４％）の生成物（５８）（異性体の混合物）が無色油状物として得られた。
【０３７４】
【化１２１】
2008538114.tif 000076
【０３７５】
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−シクロプロパンカルボアルデヒド（５９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、６．０７４ｇ（２８．１７８ミリモル）のピリジニウムクロロクロメート、７００ｇのセライト及び１００ｍｌのジクロロメタンを入れた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の６．９７０ｇ（１４．０２７ミリモル）の｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−シクロプロピル｝−メタノール（５８）を滴下して、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンを移動相として用いて、シリカゲル（２００ｃｍ３）及びセライト（２ｃｍ）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物（約５．７１ｇ）が得られた。生成物（５９）は精製せずに次の工程に用いた。
【０３７６】
【化１２２】
2008538114.tif 000077
【０３７７】
３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−シクロプロピル｝−アクリル酸エチル（６０）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、８０ｍｌのトルエン及び３５．０ｍｌ（３５．０ミリモル）のカリウムｔｅｒｔブトキシドの１Ｍのトルエン溶液を入れた。トルエン（５ｍｌ）中の７．８５０ｇ（３５．０１５ミリモル）のホスホノ酢酸トリエチルを約５℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を−１５℃に冷却して、トルエン（５ｍｌ）中の２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−シクロプロパンカルボアルデヒド（５９）の粗製物（約１１．５４ミリモル）を滴下し、−１０℃で３時間撹拌を続けた。反応混合物を１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、５０ｍｌのトルエンで４回、次いで５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を５０ｍｌの食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）を移動相として用いて、シリカゲル（２００ｃｍ３）で精製すると、５．７５０ｇ（８８％）の生成物（６０）（異性体の混合物）が得られた。
【０３７８】
【化１２３】
2008538114.tif 000078
【０３７９】
７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル（６１）
５．７５０ｇ（１０．１７７ミリモル）の３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−［（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−シクロプロピル｝−アクリル酸エチルエステル（６０）を、エタノール（４０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６０ｇ）で、室温及び大気圧の水素で、水素化した。反応をＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル−５０：１）で監視した。１８時間後に触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１００：１、５０：１、２０：１）を移動相として用い、シリカゲル（３００ｃｍ３）で精製すると、５．１５０ｇ（８９％）の生成物（６１）（異性体の混合物）が得られた。
【０３８０】
【化１２４】
2008538114.tif 000079
【０３８１】
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２，６−ジメチル−オクタン−２−オール（６２）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、５．１１０ｇ（８．９８０ミリモル）の７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル（６１）及び８０ｍｌのジエチルエーテルを入れた。溶液を氷水浴槽中で冷却して、メチルマグネシウムブロミドの３．１２Ｍのジエチルエーテル溶液（１７．４ｍｌ；５４．３ミリモル）を滴下した。添加が終了してから、混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで氷浴槽中で再度冷却した。１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を滴下した。得られた沈殿物に５０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて溶解した。水層を１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、濃縮した。生成物（６２）は更に精製せずに次の工程に使用した。
【０３８２】
【化１２５】
2008538114.tif 000080
【０３８３】
３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−３，７−ジメチル−オクタン−１，７−ジオール（６３及び６４）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２，６−ジメチル−オクタン−２−オール（６２）の粗製物（約８．９８ミリモル）、１０ｍｌのテトラヒドロフラン及びテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（１５．０ｍｌ；１５．０ミリモル）を入れた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を移動相として用いて、カラム（４００ｃｍ３）で４回クロマトグラフ処理して、最初の画分に１．４５６ｇ（極性の小さいエピマー）、２番目の画分に０．８５２ｇ（エピマーの混合物）、３番目の画分に１．１３２ｇ（より極性のあるエピマー）を得た。合計３．４４０ｇ（２工程で８８％）の生成物を得た。
極性の小さいエピマー：（３Ｓ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−３，７−ジメチル−オクタン−１，７−ジオール（６３）
【０３８４】
【化１２６】
2008538114.tif 000081
【０３８５】
【化１２７】
2008538114.tif 000082
より極性があるエピマー：（３Ｒ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−３，７−ジメチル−オクタン−１，７−ジオール（６４）
【０３８６】
【化１２８】
2008538114.tif 000083
【０３８７】
【化１２９】
2008538114.tif 000084
【０３８８】
【化１３０】
2008538114.tif 000085
【０３８９】
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタナル（６５）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、１．５７２ｇ（７．２９２ミリモル）のピリジニウムクロロクロメート、１．６０ｇのセライト及び２５ｍｌのジクロロメタンを入れた。ジクロロメタン（６ｍｌ）中の１．６０７ｇ（３．６４６ミリモル）の（３Ｓ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−３，７−ジメチル−オクタン−１，７−ジオール（６３）を滴下し、混合物を室温で１時間４５分撹拌して、追加の３００ｍｇ（１．３９２ミリモル）のピリジニウムクロロクロメートを加えた。次に反応混合物を１時間１５分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を用いて、シリカゲル（５０ｃｍ３）及びセライト（１ｃｍ）でろ過した。生成物を含有している分画を集めて濃縮すると、１．５８ｇの生成物が黄色の油状物として得られた。生成物（６５）は、更に精製せずに次の工程に用いた。
【０３９０】
【化１３１】
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【０３９１】
６（Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２，６−ジメチル−ノナ−８−イン−２−オール（６６）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、１．５８ｇ（３．６０１ミリモル）の（３Ｓ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタナル（６５）及び３０ｍｌのメタノールを入れた。メタノール（３ｍｌ）中の１．４１６ｇ（７．３７ミリモル）の１−ジアゾ−２−（オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルを加えて、得られた混合物を氷浴槽で冷却した。１．４１６ｇ（１０．２４５ミリモル）の炭酸カリウムを加えて、混合物を氷浴槽中で３０分、次いで室温で３時間撹拌した。１００ｍｌの水を加えて、混合物を８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（７：１）を移動相として用いて、カラム（２５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有している分画を集めて濃縮すると、１．３１０ｇ（２工程で８３％）の生成物（６６）が無色の油状物として得られた。
【０３９２】
【化１３２】
2008538114.tif 000087
【０３９３】
【化１３３】
2008538114.tif 000088
【０３９４】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（１Ｓ）−１，５−ジメチル−１−プロパ−２−イニル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン（６７）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、１．３００ｇ（２．９９０ミリモル）の（６Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２，６−ジメチル−ノナ−８−イン−２−オール（６６）及び２５ｍｌのジクロロメタンを入れた。２．００ｍｌ（１３．６３ミリモル）の１−（トリメチルシリル）イミダゾールを滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。１００ｍｌの水を加えて、混合物を８０ｍｌのヘキサンで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２５：１）を移動相として用いて、カラム（７５ｃｍ３）でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有している分画を集めて濃縮すると、１．４０９ｇ（９３％）の生成物（６７）が無色の油状物として得られた。
【０３９５】
【化１３４】
2008538114.tif 000089
【０３９６】
【化１３５】
2008538114.tif 000090
【０３９７】
６（Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロ−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−１０−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−３−イン−２−オール（６８）
撹拌棒、ゴム栓を付けたクライゼンアダプター及び漏斗（冷却浴槽に連結）を備えた５０ｍｌの２頸丸底フラスコに、１．３９０ｇ（２．７４２ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（１Ｓ）−１，５−ジメチル−１−プロパ−２−イニル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン（６７）及び３０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。漏斗をヘキサフルオロアセトンを入れた容器に連結して冷却（アセトン、ドライアイス）した。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍのテトラヒドロフラン溶液（５．００ｍｌ；８．００ミリモル）を滴下した。３０分後にヘキサフルオロアセトンを加えた（容器のバルブを３回開いた）。反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、５．０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物に１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて溶解し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を２回クロマトグラフ処理して多量の重合化合物を除去した。最初のカラム（１００ｃｍ３）では移動相としてヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を用い、第二の最初のカラム（１００ｃｍ３）では移動相としてヘキサン：酢酸エチル（２５：１、１５：１）を用いた。生成物を含有している分画を集めて濃縮すると、１．９５９の無色の油状物が得られた。生成物（６８）は更に精製せずに次の工程に用いた。
【０３９８】
【化１３６】
2008538114.tif 000091
【０３９９】
６（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（６９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（６Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロ−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−１０−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−３−イン−２−オール（６８）の粗製物（約２．７４ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（１２．０ｍｌ；１２．０ミリモル）を入れて、反応混合物を７０℃で撹拌した。１８時間後にテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液を新たに５．０ｍｌ加えた。次に反応混合物を７０℃で８０時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、移動相としてヘキサン：酢酸エチル（３：１、２：１）を用いて、カラム（２００ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有している分画を集めて濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチルから結晶化させると、９１７ｍｇ（２工程で６９％）の生成物（６９）が白色結晶として得られた。
【０４００】
【化１３７】
2008538114.tif 000092
【０４０１】
【化１３８】
2008538114.tif 000093
【０４０２】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［１（Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７０）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、３００ｍｇ（０．６１７ミリモル）の（６Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（６９）及び１０ｍｌのジクロロメタンを入れた。６９６ｍｇ（１．８５１ミリモル）のピリジニウムジクロメート及び７１０ｍｇセライトを加えて混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（５０ｃｍ３）のカラム及びセライト（２ｃｍ）で、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を移動相として用いて、ろ過した。生成物を含有している分画を集めて濃縮すると、黄色の油状物が得られた。生成物（７０）は更に精製せずに、次の反応に用いた。
【０４０３】
【化１３９】
2008538114.tif 000094
【０４０４】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）コレカルシフェロール（４）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、１．７９８ｇ（３．０８４ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン（５２）及び１２ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍのテトラヒドロフラン溶液（１．９ｍｌ；３．０４ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［１（Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７０）の粗製物（約０．６１７ミリモル）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌してから、浴槽をはずし、混合物に５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水に注いだ。水溶液画分を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）を移動相として用いて、カラム（７５ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（２９３ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌで処理した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮（４回）すると、１９０ｍｇ（２工程で５０％）の生成物（４）が白色の泡状物質として得られた。
【０４０５】
【化１４０】
2008538114.tif 000095
【実施例５】
【０４０６】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（１０）の合成
【０４０７】
【化１４１】
2008538114.tif 000096
【０４０８】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［１（Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７５）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、５８５ｍｇ（１．２０７ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［１（Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７０）及び１０ｍｌのジクロロメタンを入れた。１．５ｍｌ（１０．２ミリモル）の１−（トリメチルシリル）イミダゾールを滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。１５０ｍｌの酢酸エチルを加え、混合物を５０ｍｌの水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、６６０ｍｇ（８７％）の生成物（７５）が無色の油状物として得られた。
【０４０９】
【化１４２】
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【０４１０】
【化１４３】
2008538114.tif 000098
【０４１１】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（１０）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、６１８ｍｇ（１．０８３ミリモル）の（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エチリデン］−シクロヘキサン（５３）及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を０．６７ｍｌ（１．０７ミリモル）滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の３３５ｍｇ（０．５３２ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７５）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌して、浴槽からドライアイスを除去し、溶液を１時間で−４０℃に温めた。混合物を、５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水中に注いだ。水溶液画分を５０ｍｌの酢酸で４回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（約４４０ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌで処理した。反応混合物を室温で２９時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮（２回）すると、３０８ｍｇ（９５％）の生成物（１０）が白色の泡状物質として得られた。
【０４１２】
【化１４４】
2008538114.tif 000099
【実施例６】
【０４１３】
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（１３）の合成
【０４１４】
【化１４５】
2008538114.tif 000100
【０４１５】
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（１３）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、４９５ｍｇ（１．０５２ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン（５４）及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、０．６５ｍｌ（１．０４ミリモル）の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の、３００ｍｇ（０．４７７ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７５）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌して、浴槽からドライアイスを除去し、溶液を１時間で−４０℃に温めた。混合物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水中に注いだ。水溶液画分を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（約４２９ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌで処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して濃縮（２回）すると、２７４ｍｇ（９２％）の生成物（１３）が白色の泡状物質として得られた。
【０４１６】
【化１４６】
2008538114.tif 000101
【実施例７】
【０４１７】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−（２Ｚ）−エニル）コレカルシフェロール（５）の合成
【０４１８】
【化１４７】
2008538114.tif 000102
【０４１９】
（３Ｚ，６Ｓ）−１，１，１−トリフリオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−１，１０−ジオール（７１）
２５ｍｌの丸底フラスコに、２５０ｍｇ（０．５１４ミリモル）の（６Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（６９）、７０ｍｇの５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３、６．０ｍｌのヘキサン、２．４ｍｌの酢酸エチル及び０．２３ｍｌのキノリンのエタノール溶液（３．１ｍｌのエタノールと１６８μｌのキノリンから製造）を入れた。基質（substrate）を室温及び水素の大気圧で水素化した。反応をＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル−２：１）で監視した。７時間後に触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１)を移動相として用いて、シリカゲル（１２５ｃｍ３）で精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、２４３ｍｇ（９７％）の生成物（７１）が無色油状物として得られた。
【０４２０】
【化１４８】
2008538114.tif 000103
【０４２１】
【化１４９】
2008538114.tif 000104
【０４２２】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７２）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、２９０ｍｇ（０．５９４ミリモル）の（３Ｚ，６Ｓ）−１，１，１−トリフリオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−１，１０−ジオール（７１）及び１０ｍｌのジクロロメタンを入れた。７００ｍｇ（１．８６１ミリモル）のピリジニウムジクロメート及び７５０ｍｇのセライトを加えて、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を移動相として用いて、シリカゲル（７５ｃｍ３）及びセライト（２ｃｍ）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、黄色の油状物が得られた。生成物（７２）は、更に精製せずに、次の反応に用いた。
【０４２３】
【化１５０】
2008538114.tif 000105
【０４２４】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−（２Ｚ）−エニル）コレカルシフェロール（５）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、１．８００ｇ（３．０８８ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン（５２）及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍのテトラヒドロフラン溶液（１．９ｍｌ；３．０４ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の２７８ｍｇ（０．５７１ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７２）を滴下した。反応混合物を５時間（最後の０．５時間は−２０℃で）撹拌し、次いで浴槽をはずして混合物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水中に注いだ。水溶液画分を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を移動相として用いて、カラム（７５ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（約３０９ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌで処理した。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮（４回）すると、１９２ｍｇ（２工程で５４％）の生成物（５）が白色の泡状物質として得られた。
【０４２５】
【化１５１】
2008538114.tif 000106
【実施例８】
【０４２６】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（１１）の合成
【０４２７】
【化１５２】
2008538114.tif 000107
【０４２８】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７６）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、５９０ｍｇ（１．２１３ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７２）及び１５ｍｌのジクロロメタンを入れた。１．４ｍｌ（９．５ミリモル）の１−（トリメチルシリル）イミダゾールを滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて、混合物を５０ｍｌの水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、７２６ｍｇ（９５％）の生成物（７６）が無色の油状物として得られた。
【０４２９】
【化１５３】
2008538114.tif 000108
【０４３０】
【化１５４】
2008538114.tif 000109
【０４３１】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（１１）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、８４１ｍｇ（１．４７３ミリモル）の（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エチリデン］−シクロヘキサン（５３）及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を０．８８ｍｌ（１．４１ミリモル）滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の３６９ｍｇ（０．５８５ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７６）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を１時間で−４０℃に温めた。混合物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水中に注いだ。水溶液画分を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（約５６０ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液８ｍｌで処理した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。テトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液を新たに７ｍｌ加えて、混合物を４０時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮（２回）すると、３２７ｍｇ（９２％）の生成物（１１）が白色の泡状物質として得られた。
【０４３２】
【化１５５】
2008538114.tif 000110
【実施例９】
【０４３３】
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（１４）の合成
【０４３４】
【化１５６】
2008538114.tif 000111
【０４３５】
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（１４）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、７１２ｍｇ（１．５２３ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン（５４）及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム０．９０ｍｌ（１．４４ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の３２０ｍｇ（０．５０７ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７６）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を１時間で−４０℃に温めた。混合物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水中に注いだ。水溶液画分を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌで処理した。反応混合物を室温で６時間３０分撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１及び２：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して濃縮（２回）すると、３００ｍｇ（９５％）の生成物（１４）が白色の泡状物質として得られた。
【０４３６】
【化１５７】
2008538114.tif 000112
【実施例１０】
【０４３７】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（６）の合成
【０４３８】
【化１５８】
2008538114.tif 000113
【０４３９】
（３Ｅ，６Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール（７３）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウムの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液４．０ｍｌ（４．０ミリモル）を入れた。混合物を０℃に冷却して、２１６ｍｇ（４．００ミリモル）のナトリウムメトキシドを徐々に加え、続いてテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）に溶解した３００ｍｇ（０．６１７ミリモル）の（６Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（６９）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。１．０ｍｌの水、２ＮのＮａＯＨ（１．０ｍｌ）及び２０．０ｍｌのジエチルエーテルを加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、２．２ｇのＭｇＳＯ４を加えて、混合物を更に１５分間撹拌した。懸濁液をろ過して、溶媒を蒸発した。油性の残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を移動相として用いて、カラム（１００ｃｍ３及び３０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成生物を含有する分画を集めて濃縮すると、２７９ｍｇ（９３％）の生成物（７３）が無色の油状物として得られる。
【０４４０】
【化１５９】
2008538114.tif 000114
【０４４１】
【化１６０】
2008538114.tif 000115
【０４４２】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７４）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、２７４ｍｇ（０．５６１ミリモル）の（６Ｓ，３Ｅ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール（７３）及び１０ｍｌのジクロロメタンを入れた。７０４ｍｇ（１．８７１ミリモル）のピリジニウムジクロメート及び７４０ｍｇのセライトを加えて、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を移動相として用いて、シリカゲル（１００ｃｍ３）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると、黄色油状物が２５３ｍｇ得られた。生成物（７４）は更に精製せずに、次の反応に用いた。
【０４４３】
【化１６１】
2008538114.tif 000116
【０４４４】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（６）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、１．７６５ｇ（３．０２８ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン（５２）及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍのテトラヒドロフラン溶液（１．８ｍｌ；２．８８ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の２５３ｍｇ（０．５２０ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７４）を滴下した。反応混合物を５時間（最後の０．５時間は−２０℃で）撹拌した後、浴槽を除去し、次いで混合物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水中に注いだ。水溶液画分を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を移動相として用いて、カラム（６０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（３０４ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌで処理した。反応混合物を室温で２１時間撹拌した。１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて、混合物を溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮（４回）すると、１７６ｍｇ（２工程で５４％）の生成物（６）が白色の泡状物質として得られた。
【０４４５】
【化１６２】
2008538114.tif 000117
【実施例１１】
【０４４６】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（１２）の合成
【０４４７】
【化１６３】
2008538114.tif 000118
【０４４８】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７７）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、５７７ｍｇ（１．１８６ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７４）及び２０ｍｌのジクロロメタンを入れた。１．５ｍｌ（１０．２ミリモル）の１−（トリメチルシリル）イミダゾールを滴下した。混合物を室温で５時間３０分撹拌した。１５０ｍｌの酢酸エチルを加え、混合物を５０ｍｌの水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（７５ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、７１０ｍｇ（９５％）の生成物（７７）が無色の油状物として得られた。
【０４４９】
【化１６４】
2008538114.tif 000119
【０４５０】
【化１６５】
2008538114.tif 000120
【０４５１】
（２０Ｓ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（１２）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、８３６ｍｇ（１．４６４ミリモル）の（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エチリデン］−シクロヘキサン（５３）及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を０．８９ｍｌ（１．４２ミリモル）滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の３６０ｍｇ（０．５７１ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７７）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を１時間で−４０℃に温めた。混合物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水中に注いだ。水溶液画分を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（約４４０ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌで処理した。反応混合物を室温で２６時間撹拌した。テトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液を新たに２．５ｍｌ加えて、混合物を６時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮（２回）すると、３０３ｍｇ（８７％）の生成物（１２）が白色の泡状物質として得られた。
【０４５２】
【化１６６】
2008538114.tif 000121
【実施例１２】
【０４５３】
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（１５）の合成
【０４５４】
【化１６７】
2008538114.tif 000122
【０４５５】
（２０Ｓ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（１５）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、５２１ｍｇ（１．１０７ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン（５４）及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを０．６９ｍｌ（１．１０ミリモル）滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の３２４ｍｇ（０．５１４ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７７）を滴下した。反応混合物を４時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を１時間で−４０℃に温めた。混合物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水中に注いだ。水溶液画分を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液８ｍｌで処理した。反応混合物を室温で９時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して濃縮（２回）すると、３０５ｍｇ（９５％）の生成物（１５）が白色の泡状物質として得られた。
【０４５６】
【化１６８】
2008538114.tif 000123
【実施例１３】
【０４５７】
（２０Ｒ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル］−コレカルシフェロール（７）の合成
【０４５８】
【化１６９】
2008538114.tif 000124
【０４５９】
（３Ｒ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタナル（７８）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、１．５５８ｇ（７．２２８ミリモル）のピリジニウムクロロクロメート、１．６０ｇのセライト及び２０ｍｌのジクロロメタンを入れた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１．４４０ｇ（３．２６７ミリモル）の（３Ｒ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−３，７−ジメチル−オクタン−１，７−ジオールを滴下して、混合物を室温で２時間５０分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を移動相として用いて、シリカゲル（７５ｃｍ３）及びセライト（２ｃｍ）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、１．２９８ｇの黄色油状物が得られた。この生成物は、更に精製せずに、次の反応に用いた。
【０４６０】
【化１７０】
2008538114.tif 000125
【０４６１】
（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２，６−ジメチル−ノナ−８−イン−２−オール（７９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、１．２９８ｇ（２．９５８ミリモル）の（３Ｒ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−７−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−オクタナル及び３０ｍｌのメタノールを入れた。メタノール（３ｍｌ）中の１．１３７ｇ（５．９１６ミリモル）の１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルを加え、得られた混合物を氷浴槽中で０℃に冷却した。１．１４０ｇ（８．２４８ミリモル）の炭酸カリウムを加えて、反応混合物を氷浴槽中で３０分間、そして室温で２時間５０分撹拌した。１００ｍｌの水を加えて、混合物を８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（７：１）を移動相として用いて、カラム（２００ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、１．１５１ｇ（８１％）の生成物が無色の油状物として得られた。
【０４６２】
【化１７１】
2008538114.tif 000126
【０４６３】
【化１７２】
2008538114.tif 000127
【０４６４】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチル−１−プロパ−２−イニル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン（８０）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、１．１５１ｇ（２．６４７ミリモル）の（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−２，６−ジメチル−ノナ−８−イン−２−オール及び２０ｍｌのジクロロメタンを入れた。２．０ｍｌ（１３．６３ミリモル）の１−（トリメチルシリル）イミダゾールを滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。１００ｍｌの水を加えて、混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２５：１）を移動相として用いて、カラム（７５ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、１．２６０ｇ（９４％）の生成物が無色の油状物として得られた。
【０４６５】
【化１７３】
2008538114.tif 000128
【０４６６】
【化１７４】
2008538114.tif 000129
【０４６７】
（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロ−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−１０−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−３−イン−２−オール（８１）
撹拌棒、ゴム栓を付けたクライゼンアダプター及び漏斗（冷却浴槽に連結）を備えた５０ｍｌの２頸丸底フラスコに、１．２５２ｇ（２．４７０ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチル−１−プロパ−２−イニル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン及び２５ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。漏斗をヘキサフルオロアセトンを入れた容器に連結して冷却（アセトン、ドライアイス）した。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍのテトラヒドロフラン溶液（２．４ｍｌ；３．８４ミリモル）を滴下した。３０分後にヘキサフルオロアセトンを加えた（容器のバルブを３回開いた）。反応混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、５．０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物に１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて溶解し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（７５ｃｍ３）で２回クロマトグラフ処理を行うと、１．７１１ｇの生成物と重合体（ヘキサフルオロアセトンから）の混合物が得られた。
【０４６８】
【化１７５】
2008538114.tif 000130
【０４６９】
（６Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２、１０−ジオール（８２）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリフルオロ−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−１０−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−３−イン−２−オールの粗製物（約２．４７０ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（１５．０ｍｌ；１５．０ミリモル）を入れた。反応混合物を７０℃で９６時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いて、カラム（２００ｃｍ３及び７５ｃｍ３）でクロマトグラフ処理を行った。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、９７９ｍｇ（８１％）の生成物が無色の油状物として得られた。
【０４７０】
【化１７６】
2008538114.tif 000131
【０４７１】
【化１７７】
2008538114.tif 000132
【０４７２】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（８３）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、２９１ｍｇ（０．５９８ミリモル）の（６Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２、１０−ジオール及び１０ｍｌのジクロロメタンを入れた。７００ｍｇ（１．８６１ミリモル）のピリジニウムジクロメート及び７２０ｍｇのセライトを加えて、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１、３：１）を用いて、シリカゲル（７５ｃｍ３）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、２７１ｍｇ（９４％）の生成物が黄色油状物として得られた。
【０４７３】
【化１７８】
2008538114.tif 000133
【０４７４】
（２０Ｒ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル］−コレカルシフェロール（７）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、２．１１８ｇ（３．６３４ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍのテトラヒドロフラン溶液（２．２ｍｌ；３．５２ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の２７１ｍｇ（０．５５９ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オンを滴下した。反応混合物を−７８℃で５時間撹拌した後、浴槽を除去して、混合物を１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。不純物を含有する分画を、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（２５０ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌで処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮（４回）すると、１９４ｍｇ（５６％）の生成物が白色の泡状物質として得られた。
【０４７５】
【化１７９】
2008538114.tif 000134
【実施例１４】
【０４７６】
（２０Ｒ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（３４）の合成
【０４７７】
【化１８０】
2008538114.tif 000135
【０４７８】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（８８）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、３９９ｍｇ（０．８２３ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン及び８．０ｍｌのジクロロメタンを入れた。０．９ｍｌ（６．２ミリモル）の１−（トリメチルシリル）イミダゾールを滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。１５０ｍｌのヘキサンを加えて、混合物を５０ｍｌの水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（５：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、４９２ｍｇ（９５％）の生成物が油状物として得られた。
【０４７９】
【化１８１】
2008538114.tif 000136
【０４８０】
（２０Ｒ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−１９−ノル−コレカルシフェロール（３４）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、４９０ｍｇ（０．８５８ミリモル）の（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エチリデン］−シクロヘキサン及び８ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）（０．５３ｍｌ；０．８４８ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で３０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の２４９ｍｇ（０．３９６ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オンを滴下した。反応混合物を４．５時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を１時間で−５５℃に温めた。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（約３４９ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌで処理した。反応混合物を室温で６３時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：テトラヒドロフラン（１：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、２０７ｍｇ（８６％）の生成物が白色の固体として得られた。
【０４８１】
【化１８２】
2008538114.tif 000137
【実施例１５】
【０４８２】
（２０Ｒ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（３７）の合成
【０４８３】
【化１８３】
2008538114.tif 000138
【０４８４】
（２０Ｒ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−イニル）−コレカルシフェロール（３７）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、４６０ｍｇ（０．９７７ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン及び８ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．６１ｍｌ；０．９７６ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の２４０ｍｇ（０．３８２ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オンを滴下した。反応混合物を４．５時間撹拌した後、浴槽からドライアイスを除去して、溶液を１時間で−４０℃に温めた。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（約２３９ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液８ｍｌで処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：２及び１：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して濃縮（２回）すると、１９６ｍｇ（８２％）の生成物が白色の泡状物質として得られた。
【０４８５】
【化１８４】
2008538114.tif 000139
【実施例１６】
【０４８６】
（２０Ｒ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル）−コレカルシフェロール（８）の合成
【０４８７】
【化１８５】
2008538114.tif 000140
【０４８８】
（３Ｚ，６Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２、１０−ジオール（８４）
２５ｍｌの丸底フラスコに、３４０ｍｇ（０．６９９ミリモル）の（６Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２、１０−ジオール、１００ｍｇの５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３、８．０ｍｌのヘキサン、３．３ｍｌの酢酸エチル及び０．３２ｍｌのキノリンのエタノール溶液（３．１ｍｌのエタノールと１６８μｌのキノリンから製造）を入れた。基質を室温及び水素の大気圧で水素化した。反応をＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル−２：１）で監視した。７時間後に触媒をろ過して除き、溶媒を蒸発した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１)を移動相として用いて、シリカゲル（５０ｃｍ３）で精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、３２０ｍｇ（９４％）の生成物が無色油状物として得られた。
【０４８９】
【化１８６】
2008538114.tif 000141
【０４９０】
【化１８７】
2008538114.tif 000142
【０４９１】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（８５）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、３１５ｍｇ（０．６４５ミリモル）の（１Ｒ，３Ｚ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２、１０−ジオール及び１２．０ｍｌのジクロロメタンを入れた。７８０ｍｇ（１．８６１ミリモル）のピリジニウムジクロメートを加えて、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１、３：１）を用いて、シリカゲル（１００ｃｍ３）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、３０５ｍｇ（９７％）の生成物が黄色油状物として得られた。
【０４９２】
【化１８８】
2008538114.tif 000143
【０４９３】
【化１８９】
2008538114.tif 000144
【０４９４】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（８９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、２９５ｍｇ（０．６０６ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン及び８．０ｍｌのジクロロメタンを入れた。０．７ｍｌ（４．８ミリモル）の１−（トリメチルシリル）イミダゾールを滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。１００ｍｌの水を加えて、混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、３６２ｍｇ（９５％）の生成物が無色油状物として得られた。
【０４９５】
【化１９０】
2008538114.tif 000145
【０４９６】
【化１９１】
2008538114.tif 000146
【０４９７】
（２０Ｒ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（８）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、７５７ｍｇ（１．２９９ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍのテトラヒドロフラン溶液（０．８ｍｌ；１．２８ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の３６０ｍｇ（０．５７１ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オンを滴下した。反応混合物を４時間３０分撹拌（最後の０．５時間は−３０℃で）した後、浴槽を除去して、混合物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水中に注いだ。水溶液画分を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１５：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾つかのモノ−脱保護体を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（４３０ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌで処理した。反応混合物を室温で６時間４０分撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物として生成物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して濃縮（４回）すると、２７８ｍｇ（２工程で７８％）の生成物が白色の泡状物質として得られた。
【０４９８】
【化１９２】
2008538114.tif 000147
【実施例１７】
【０４９９】
（２０）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（３５）の合成
【０５００】
【化１９３】
2008538114.tif 000148
【０５０１】
（２０）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（３５）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、８０４ｍｇ（１．４０８ミリモル）の（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エチリデン］−シクロヘキサン及び８ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を０．８８ｍｌ（１．４１ミリモル）滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２５分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の４４１ｍｇ（０．６９９ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オンを滴下した。反応混合物を−７０℃で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２５：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（約６１５ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌで処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。テトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液を新たに５ｍｌ加えて、混合物を更に４８時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：２、１：１及び３：１）及び酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して蒸発（２回）させると、３９５ｍｇ（９２％）の生成物が白色の泡状物質として得られた。
【０５０２】
【化１９４】
2008538114.tif 000149
【実施例１８】
【０５０３】
（２０）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（３８）の合成
【０５０４】
【化１９５】
2008538114.tif 000150
【０５０５】
（２０）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｚ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（３８）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、６７３ｍｇ（１．４３０ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン及び８ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．８９ｍｌ；１．４２ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２５分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の３２０ｍｇ（０．５０７ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オンを滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで浴槽からドライアイスを除去して、溶液を２時間で−４０℃に温めた。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２５：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物（約５６８ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌで処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いる５０ｃｍ３のカラム（光から保護して）及びヘキサン：酢酸エチル（２：１及び１：１）を移動相として用いる５０ｃｍ３のカラム（光から保護して）の、２つのカラムでクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色の油状物として得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して蒸発（２回）させると、３６５ｍｇ（８１％）の生成物が白色の泡状物質として得られた。
【０５０６】
【化１９６】
2008538114.tif 000151
【実施例１９】
【０５０７】
（２０Ｒ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（９）の合成
【０５０８】
【化１９７】
2008538114.tif 000152
【０５０９】
（３Ｅ，６Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール（８６）
撹拌棒及び窒素流のコンデンサーを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液を４．５ｍｌ（４．５ミリモル）入れて、混合物を０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド２４３ｍｇ（４．５０ミリモル）、続いてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の基質である３３７ｍｇ（０．６９３ミリモル）の（３Ｅ，６Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２、１０−ジオールをゆっくり加えた。反応混合物を８０℃で６時間３０分撹拌し、次いで０℃に冷却した。１ｍｌの水、１ｍｌの２ＮのＮａＯＨ及び２０ｍｌのジエチルエーテルを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、２．２ｇのＭｇＳＯ４を加えて、混合物を更に１５分撹拌した。懸濁液をろ過して溶媒を蒸発した。油状の残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を移動相として用いて、カラム（１００ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、３３０ｍｇ（９７％）の生成物が無色油状物として得られた。
【０５１０】
【化１９８】
2008538114.tif 000153
【０５１１】
【化１９９】
2008538114.tif 000154
【０５１２】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（８７）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、３３０ｍｇ（０．６７５ミリモル）の（３Ｅ，６Ｚ）−１，１，１−トリフルオロ−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６，１０−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール及び１０ｍｌのジクロロメタンを入れた。９２０ｍｇ（２．４５５ミリモル）のピリジニウムジクロメートを加えて、混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を移動相として用いて、シリカゲル（６０ｃｍ３）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、３０２ｍｇ（９２％）の生成物が無色油状物として得られた。
【０５１３】
【化２００】
2008538114.tif 000155
【０５１４】
【化２０１】
2008538114.tif 000156
【０５１５】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（９０）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、２９２ｍｇ（０．６００ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンチル）−１−メチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン及び８ｍｌのジクロロメタンを入れた。０．７ｍｌ（４．８ミリモル）の１−（トリメチルシリル）イミダゾールを滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。１００ｍｌの水を加え、混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１、４：１）を移動相として用いて、カラム（６０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、３６０ｍｇ（９５％）の生成物が無色油状物として得られた。
【０５１６】
【化２０２】
2008538114.tif 000157
【０５１７】
（２０Ｒ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、７６０ｍｇ（１．３０４ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍのテトラヒドロフラン溶液を０．８ｍｌ（１．２８ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の３５８ｍｇ（０．５６７ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オンを滴下した。反応混合物を４時間撹拌（最後の０．５時間は−２０℃で）した後、浴槽を除去して、混合物を５０ｍｌの酢酸エチル及び１００ｍｌの食塩水中に注いだ。水溶液画分を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾つかのモノ−脱保護体を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（４４０ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌで処理した。反応混合物を室温で２１時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水：食塩水（１：１）で６回及び５０ｍｌの食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、３０５ｍｇ（２工程で８６％）の生成物が白色の固体として得られた。
【０５１８】
【化２０３】
2008538114.tif 000158
【実施例２０】
【０５１９】
（２０Ｒ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（３６）の合成
【０５２０】
【化２０４】
2008538114.tif 000159
【０５２１】
（２０Ｒ）−１，２５−ジヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−１９−ノル−コレカルシフェロール（３６）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、４９３ｍｇ（０．８６４ミリモル）の（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）エチリデン］−シクロヘキサン及び８ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を０．５４ｍｌ（０．８６ミリモル）滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２５分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の２４０ｍｇ（０．３８０ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オンを滴下した。反応混合物を７時間撹拌し、次いで浴槽からドライアイスを除去して、溶液を１時間で−４０℃に温めた。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（６０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（約３８０ｍｇ）が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌで処理した。反応混合物を室温で５０時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水で６回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：テトラヒドロフラン（１：１、１：２及び１：２＋１０％メタノール）を移動相として用いて、カラム（６０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、１８１ｍｇ（７８％）の生成物が白色の固体として得られた。
【０５２２】
【化２０５】
2008538114.tif 000160
【実施例２１】
【０５２３】
（２０Ｒ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（３９）の合成
【０５２４】
【化２０６】
2008538114.tif 000161
【０５２５】
（２０Ｒ）−１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０−［（２Ｅ）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ペンタ−２−エニル］−コレカルシフェロール（３９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、４３９ｍｇ（０．９３３ミリモル）の（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン及び８ｍｌのテトラヒドロフランを入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを０．５８ｍｌ（０．９３ミリモル）滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２５分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の２３８ｍｇ（０．３７７ミリモル）の（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オンを滴下した。反応混合物を６時間撹拌し、次いで浴槽からドライアイスを除去して、溶液を１時間で−４０℃に温めた。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られ、これをテトラヒドロアンモニウムフルオライドの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液８ｍｌで処理した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、５０ｍｌの水で６回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（１：２及び１：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。生成物を酢酸メチルに溶解して蒸発（２回）させると、１９５ｍｇ（８３％）の生成物が白色の泡状物質として得られた。
【０５２６】
【化２０７】
2008538114.tif 000162
【実施例２２】
【０５２７】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２２）の合成
【０５２８】
【化２０８】
2008538114.tif 000163
【０５２９】
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリデューテロ−６−メチル−２−トリデューテロメチル−オクタン−２−オール（９１）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル（１８．７７０ｇ、３２．９８７ミリモル）及びエーテル（１５０ｍｌ）を入れた。溶液を氷水浴槽中で冷却して、ヨウ化メチル−ｄ３−マグネシウムの１．０Ｍのジエチルエーテル溶液（１００．０ｍｌ、１００．０ミリモル）を滴下した。滴下が終了したら、混合物を室温で３時間撹拌して、再度氷浴槽中で冷却する。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を滴下した。得られた沈殿物に、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を加えて溶解した。水溶液層をジエチルエーテル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を次の反応で用いた。
【０５３０】
【化２０９】
2008538114.tif 000164
【０５３１】
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−８，８，８−トリデューテロ−３−メチル−７−トリデューテロメチル−オクタン−１，７−ジオール（９２）  及び
（３Ｒ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−８，８，８−トリデューテロ−３−メチル−７−トリデューテロメチル−オクタン−１，７−ジオール（９３）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリデューテロ−６−メチル−２−トリデューテロメチル−オクタン−２−オール（約３２．９ミリモル）、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（４５．０ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。反応混合物を室温で２．５時間撹した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解して、水：食塩水（１：１、１００ｍｌ）で６回及び食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、カラム（VersaPak Cartridge, ８０×１５０ｍｍ及び４０×１５０ｍｍ、ヘキサン／酢酸エチル−１：１）で１０回クロマトグラフ処理して、生成物（１２．７２ｇ、８７％）を得た。
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−８，８，８−トリデューテロ−３−メチル−７−トリデューテロメチル−オクタン−１，７−ジオール（６．６９ｇ、極性が低いエピマー）
【０５３２】
【化２１０】
2008538114.tif 000165
【０５３３】
【化２１１】
2008538114.tif 000166
（３Ｒ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−８，８，８−トリデューテロ−３−メチル−７−トリデューテロメチル−オクタン−１，７−ジオール（６．０３ｇ、より極性があるエピマー）
【０５３４】
【化２１２】
2008538114.tif 000167
【０５３５】
【化２１３】
2008538114.tif 000168
【０５３６】
【化２１４】
2008538114.tif 000169
【０５３７】
（３Ｓ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−８，８，８−トリデューテロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−７−トリデューテロメチル−オクタナル（９４）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、ピリジニウムクロロクロメート（２．９０ｇ、１３．４５ミリモル）、セライト（４．０ｇ）及びジクロロメタン（６０ｍｌ）を入れた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−８，８，８−トリデューテロ−３−メチル−７−トリデューテロメチル−オクタン−１，７−ジオール（４．００ｇ、８．９５ミリモル）を滴下して、混合物を室温で２時間４０分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロ：酢酸エチル（４：１）を用いて、シリカゲル（２００ｃｍ３）及びセライト（２ｃｍ）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮し、油状物（３．６１ｇ、９１％）を得た。生成物は精製せずに、次の反応に用いた。
【０５３８】
【化２１５】
2008538114.tif 000170
【０５３９】
（６Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリデューテロ−６−メチル−２−トリデューテロメチル−ノナ−８−イン−２−オール（９５）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、（３Ｓ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−８，８，８−トリデューテロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−７−トリデューテロメチル−オクタナル（３．６１ｇ、８．１１６ミリモル）及びメタノール（６５ｍｌ）を入れた。メタノール（３ｍｌ）中の（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチル（３．００ｇ、１５．６２ミリモル）を加えて、得られた混合物を氷浴槽中で冷却した。炭酸カリウム（３．００ｇ、２１．７４ミリモル）を加えて、反応混合物を氷浴槽中で３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ×４）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−９：１及び８：１を移動相として用いて、カラム（３００ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮し、生成物（３．１３１ｇ、８７．５％）を無色油状物として得た。
【０５４０】
【化２１６】
2008538114.tif 000171
【０５４１】
【化２１７】
2008538114.tif 000172
【０５４２】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ）−６，６，６−トリデューテロ−１−メチル−１−（プロパ−２−イニル）−５−トリデューテロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−オクタヒドロ−インデン（９６）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、（６Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリデューテロ−６−メチル−２−トリデューテロメチル−ノナ−８−イン−２−オール（３．１００ｇ、７．０３３ミリモル）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）を入れた。１−（トリメチルシリル）イミダゾール（３．０ｍｌ、２０．４５ミリモル）を滴下した。混合物を室温で１時間４５分撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（１２５ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、生成物（３．３６ｇ、９３％）を無色油状物として得た。
【０５４３】
【化２１８】
2008538114.tif 000173
【０５４４】
【化２１９】
2008538114.tif 000174
【０５４５】
（６Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−１０−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−３−イン−２−オール（９７）
撹拌棒、ゴム栓を付けたクライゼンアダプター及び漏斗（冷却浴槽に連結）を備えた１００ｍｌの２頸丸底フラスコに、（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ）−６，６，６−トリデューテロ−１−メチル−１−（プロパ−２−イニル）−５−トリデューテロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−オクタヒドロ−インデン（３．３３０ｇ、６．４９１ミリモル）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を入れた。漏斗をヘキサフルオロアセトンを入れた容器に連結して冷却（アセトン、ドライアイス）した。反応混合物を−７０℃まで冷却して、ｎ−ブチルリチウム（６．１０ｍｌ、９．７６ミリモル）を滴下した。３０分後にヘキサフルオロアセトンを加えた（容器のバルブを３回開いた）。反応を−７０℃にて２時間操作し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加えた。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を加えて溶解し、酢酸エチル（６０ｍｌ×３）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。残渣をカラム（３００ｃｍ３、ヘキサン：酢酸エチル−２５：１及び２０：１）で２回クロマトグラフ処理すると、生成物と重合体（ヘキサフルオロアセトンから）の混合物（４．３３ｇ）が得られた。生成物は精製せずに次の反応に用いた。
【０５４６】
【化２２０】
2008538114.tif 000175
【０５４７】
（６Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（９８）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（６Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−１０−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−３−イン−２−オール（約３．３ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（２５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れて、反応混合物を７０℃で１１３時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水：食塩水（１：１、５０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。生成物をヘキサンから結晶化した（１．９９６ｇ、６２％）。
【０５４８】
【化２２１】
2008538114.tif 000176
【０５４９】
【化２２２】
2008538114.tif 000177
【０５５０】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（９９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロメート（１．５１ｇ、４．０１ミリモル）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）入れた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（６Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（７１２ｍｇ、１．４４５ミリモル）を滴下して、混合物を室温で２時間４５分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を用いて、シリカゲル（５０ｃｍ３）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物が得られた。生成物は、精製せずに次の反応に用いた。
【０５５１】
【化２２３】
2008538114.tif 000178
【０５５２】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１０４）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（約１．４４５ミリモル）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）を入れた。１−（トリメチルシリル）イミダゾール（２．００ｍｌ、１３．６３ミリモル）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−５：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物はシリカゲルでは不安定である（モノ保護化合物が得られた（２４６ｍｇ））。生成物を含有する分画を集めて、濃縮すると、生成物（５８５ｍｇ、６４％）が無色の油状物として得られた。
【０５５３】
【化２２４】
2008538114.tif 000179
【０５５４】
【化２２５】
2008538114.tif 000180
【０５５５】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２２）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン（５３２ｍｇ、０．９１３ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．５７ｍｌ、０．９１２ミリモル）滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２８１ｍｇ、０．４３３ミリモル）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌（最後の１時間で、温度を−７０℃から−５５℃に上げた）した。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。油状の残渣は、次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物を室温で２５時間撹拌した。混合物に１５０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解し、水（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で６回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。生成物中に不純物（Ｂｕ３Ｎ）があった（１Ｈ、１３Ｃ ＮＭＲ）。物質を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）及び酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（７０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（１９１ｍｇ、６９％）が白色の泡状物質として得られた。
【０５５６】
【化２２６】
2008538114.tif 000181
【実施例２３】
【０５５７】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２３）の合成
【０５５８】
【化２２７】
2008538114.tif 000182
【０５５９】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２３）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）エチリデン］−シクロヘキサン（５６２ｍｇ、０．９８４ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．６１ｍｌ、０．９８ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２９６ｍｇ、０．４６６ミリモル）を滴下した。反応混合物を４時間４０分撹拌（最後の１時間で、温度を−７０℃から−５５℃に上げた）した。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（３８０ｍｇ）が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物をさらに４９時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物が得られた。生成物中に不純物（Ｂｕ３Ｎ）があった（１Ｈ、１３Ｃ ＮＭＲ）。物質を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）及び酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（６０ｃｍ３、光から保護して）で２回クロマトグラフ処理した。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２５１ｍｇ、８７％）が白色の泡状物質として得られた。
【０５６０】
【化２２８】
2008538114.tif 000183
【実施例２４】
【０５６１】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２４）の合成
【０５６２】
【化２２９】
2008538114.tif 000184
【０５６３】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２４）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン（５００ｍｇ、１．０６２ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．６６ｍｌ、１．０６ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２６９ｍｇ、０．４２４ミリモル）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌（最後の１時間で、温度を−７０℃から−５５℃に上げた）した。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。油状の残渣を次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物６時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で６回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。生成物中に不純物（Ｂｕ３Ｎ）があった（１Ｈ、１３Ｃ ＮＭＲ）。物質を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１及び１：１）を移動相として用いて、カラム（６０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２２９ｍｇ、８６％）が白色の泡状物質として得られた。
【０５６４】
【化２３０】
2008538114.tif 000185
【実施例２５】
【０５６５】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（１６）の合成
【０５６６】
【化２３１】
2008538114.tif 000186
【０５６７】
（６Ｓ、３Ｚ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール（１００）
５０ｍｌの丸底フラスコに、（６Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（７２２ｍｇ、１．４６６ミリモル）、Ｐｄ／ＣａＣＯ３（１８０ｍｇ、５％）、ヘキサン（１６．８ｍｌ）、酢酸エチル（６．８ｍｌ）及びキノリンのエタノール溶液（０．６５ｍｌ、３．１ｍｌのエタノール及び１６８μｌのキノリンから製造）を入れた。基質を常温、水素の大気圧で水素化した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン：酢酸エチル−４：１、３×）で監視した。５時間１０分後に、触媒をろ過して除いて（セライト）、溶媒を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を用いて、シリカゲル（５０ｃｍ３）で精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物（７２０ｍｇ、９９％）として得られた。
【０５６８】
【化２３２】
2008538114.tif 000187
【０５６９】
【化２３３】
2008538114.tif 000188
【０５７０】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１０１）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロメート（１．５０ｇ、３．９９ミリモル）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）を入れた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（６Ｓ、３Ｚ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール（７１０ｍｇ、１．４３６ミリモル）を滴下して、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１、３：１）を用いてシリカゲル（５０ｃｍ３）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物（６９４ｍｇ、９８％）が得られた。
【０５７１】
【化２３４】
2008538114.tif 000189
【０５７２】
【化２３５】
2008538114.tif 000190
【０５７３】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１０５）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（６９０ｍｇ、１．４０１ミリモル）及びジクロロメタン（８ｍｌ）を入れた。１−（トリメチルシリル）イミダゾール（１．８ｍｌ、１２．３ミリモル）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を水（５０ｍｌ）で３回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が油状物（８５４ｍｇ、９６％）として得られた。
【０５７４】
【化２３６】
2008538114.tif 000191
【０５７５】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（１６）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン（５３９ｍｇ、０．９２５ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．５８ｍｌ、０．９３ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２７０ｍｇ、０．４２４ミリモル）を滴下した。反応混合物を４時間３０分撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（３５０ｍｇ）が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、油状物及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２３２ｍｇ、８７％）が白色の泡状物質として得られた。
【０５７６】
【化２３７】
2008538114.tif 000192
【実施例２６】
【０５７７】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（１７）の合成
【０５７８】
【化２３８】
2008538114.tif 000193
【０５７９】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（１７）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）エチリデン］−シクロヘキサン（５４１ｍｇ、０．９４８ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．５９ｍｌ、０．９４ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２８６ｍｇ、０．４４９ミリモル）を滴下した。反応混合物を４時間１０分撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物（３９０ｍｇ）が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、油状物及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物をさらに３０時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（６０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２６４ｍｇ、９５％）が白色の泡状物質として得られた。
【０５８０】
【化２３９】
2008538114.tif 000194
【実施例２７】
【０５８１】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（１８）の合成
【０５８２】
【化２４０】
2008538114.tif 000195
【０５８３】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（１８）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン（４６２ｍｇ、０．９８２ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．６１ｍｌ、０．９８ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２６７ｍｇ、０．４１９ミリモル）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物を、５時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物は幾らかの不純物を含有しており、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を移動相として用いて、カラム（VersaPak、４０×７５ｍｍ）で再クロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２４４ｍｇ、９２％）が白色の泡状物質として得られた。
【０５８４】
【化２４１】
2008538114.tif 000196
【実施例２８】
【０５８５】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（１９）の合成
【０５８６】
【化２４２】
2008538114.tif 000197
【０５８７】
（６Ｓ、３Ｅ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール（１０２）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、水素化リチウムアルミニウム（１２．０ｍｌ、１２．０ミリモル、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れて、混合物を０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド（６４８ｍｇ、１２．０ミリモル）をゆっくり加え、次いでテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の（６Ｓ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（７４０ｍｇ、１．５０２ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍｌ）をゆっくり加え、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液（６０ｍｌ）及び２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−４：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物（７２７ｍｇ、９８％）が得られた。
【０５８８】
【化２４３】
2008538114.tif 000198
【０５８９】
【化２４４】
2008538114.tif 000199
【０５９０】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１０３）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロメート（１．５０ｇ、３．９９ミリモル）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）を入れた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（６Ｓ，３Ｅ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール（７３０ｍｇ、１．４７６ミリモル）を滴下して、混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を用いて、シリカゲル（５０ｃｍ３）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物（７０６ｍｇ、９７％）が得られた。
【０５９１】
【化２４５】
2008538114.tif 000200
【０５９２】
【化２４６】
2008538114.tif 000201
【０５９３】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ，３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１０６）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ、３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（６９８ｍｇ、１．４１７ミリモル）及びジクロロメタン（８ｍｌ）を入れた。１−（トリメチルシリル）イミダゾール（１．８ｍｌ、１２．３ミリモル）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、混合物を水（５０ｍｌ×４）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（６０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物（８７１ｍｇ、９６％）が油状物として得られた。
【０５９４】
【化２４７】
2008538114.tif 000202
【０５９５】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（１９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン（５３１ｍｇ、０．９１１ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．５７ｍｌ、０．９１ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ、３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２６０ｍｇ、０．４０８ミリモル）を滴下した。反応混合物を５時間３０分撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を入れた。テトラブチルアンモニウムフルオライド（２．１０ｇ、６．６６ミリモル）を加えた。混合物を次に６時間撹拌して、テトラブチルアンモニウムフルオライド（５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を加えた。反応混合物を更に１５時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（１８６ｍｇ、７３％）が白色の泡状物質として得られた。
【０５９６】
【化２４８】
2008538114.tif 000203
【実施例２９】
【０５９７】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２０）の合成
【０５９８】
【化２４９】
2008538114.tif 000204
【０５９９】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２０）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）エチリデン］−シクロヘキサン（５４６ｍｇ、０．９５６ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．６０ｍｌ、０．９６ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ、３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２９５ｍｇ、０．４６３ミリモル）を滴下した。反応混合物を５時間３０分撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。次に混合物を４２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２８０ｍｇ、９８％）が白色の泡状物質として得られた。
【０６００】
【化２５０】
2008538114.tif 000205
【実施例３０】
【０６０１】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２１）の合成
【０６０２】
【化２５１】
2008538114.tif 000206
【０６０３】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｓ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２１）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン（４７３ｍｇ、１．００５ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７８℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．６３ｍｌ、１．０１ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｓ、３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２７１ｍｇ、０．４２６ミリモル）を滴下した。反応混合物を４．５時間撹拌し、次いで浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１０ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。次に混合物を１７時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２２６ｍｇ、８４％）が白色の泡状物質として得られた。
【０６０４】
【化２５２】
2008538114.tif 000207
【実施例３１】
【０６０５】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３１）の合成
【０６０６】
【化２５３】
2008538114.tif 000208
【０６０７】
（３Ｒ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−８，８，８−トリデューテロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−７−トリデューテロメチル−オクタナル（１０７）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、ピリジニウムクロロクロメート（３．８５８ｇ、１７．８９８ミリモル）、セライト（３．９３ｇ）及びジクロロメタン（７０ｍｌ）を入れた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−８，８，８−トリデューテロ−３−メチル−７−トリデューテロメチル−オクタン−１，７−ジオール（５．００ｇ、１１．１９０ミリモル）を滴下して、混合物を室温で３時間４５分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロ：酢酸エチル（４：１）を用いて、シリカゲル（２５０ｃｍ３）及びセライト（１ｃｍ）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、油状物（４．４２ｇ、８９％）を得た。
【０６０８】
【化２５４】
2008538114.tif 000209
【０６０９】
（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリデューテロ−６−メチル−２−トリデューテロメチル−ノナ−８−イン−２−オール（１０８）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、（３Ｒ）−３−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−８，８，８−トリデューテロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−７−トリデューテロメチル−オクタナル（４．４２ｇ、９．９３７ミリモル）及びメタノール（６５ｍｌ）を入れた。メタノール（３ｍｌ）中の（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（３．７５ｇ、１９．５２ミリモル）を加えて、得られた混合物を氷浴槽中で冷却した。炭酸カリウム（３．７５ｇ、２７．１３ミリモル）を加えて、反応混合物を氷浴槽中で３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ×４）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−５：１を用いて、シリカゲル（５０ｃｍ３）でろ過して、濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−５：１及び４：１を移動相として用いて、カラム（VersaPak Cartridge ８０×１５０ｍｍ）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、生成物（３．８３ｇ、８７％）を無色油状物として得た。
【０６１０】
【化２５５】
2008538114.tif 000210
【０６１１】
【化２５６】
2008538114.tif 000211
【０６１２】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリデューテロ−１−メチル−１−（プロパ−２−イニル）−５−トリデューテロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−オクタヒドロ−インデン（１０９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−１，１，１−トリデューテロ−６−メチル−２−トリデューテロメチル−ノナ−８−イン−２−オール（３．８０ｇ、８．６２ミリモル）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）を入れた。１−（トリメチルシリル）イミダゾール（３．７ｍｌ、２５．２２ミリモル）を滴下した。混合物を室温で１時間３５分撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物をヘキサン（７０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−２０：１を移動相として用いて、カラム（２５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、生成物（４．０９ｇ、９３％）を無色油状物として得た。
【０６１３】
【化２５７】
2008538114.tif 000212
【０６１４】
（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−１０−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−３−イン−２−オール（１１０）
撹拌棒、ゴム栓を付けたクライゼンアダプター及び漏斗（冷却浴槽に連結）を備えた１００ｍｌの２頸丸底フラスコに、（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリデューテロ−１−メチル−１−（プロパ−２−イニル）−５−トリデューテロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキシル］−オクタヒドロ−インデン（４．０９ｇ、７．９７ミリモル）及びテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を入れた。漏斗をヘキサフルオロアセトンを入れた容器に連結して冷却（アセトン、ドライアイス）した。反応混合物を−７０℃まで冷却して、ｎ−ブチルリチウム（７．５ｍｌ、１２．００ミリモル）を滴下した。３０分後にヘキサフルオロアセトンを加えた（容器のバルブを３回開いた）。反応を−７０℃にて２時間操作し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加えた。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を加えて溶解し、酢酸エチル（８０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。残渣をカラム（３００ｃｍ３、ヘキサン：酢酸エチル−２０：１）で２回クロマトグラフ処理すると、生成物と重合体（ヘキサフルオロアセトンから）の混合物（５．５６ｇ）が得られた。生成物は精製せずに次の反応に用いた。
【０６１５】
【化２５８】
2008538114.tif 000213
【０６１６】
（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（１１１）
撹拌棒及びゴム栓を備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−１０−トリメチルシラニルオキシ−ウンデカ−３−イン−２−オール（５．５６ｇ）、アセトニトリル（４８ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）を入れた。Ｈ２ＳｉＦ６溶液（３５％）を少量ずつ：５ｍｌ、２ｍｌ（１時間２０分後）、４ｍｌ（５０分後）、５ｍｌ（１時間４０分後）、５ｍｌ（１時間３０分後）、５ｍｌ（１６時間後）：加えた。次いで５時間後に、水（５０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物中に注いだ。有機層を集めて、そして水層は酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で再度抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、濃縮した。油状の残渣を、ジクロロメタン：酢酸エチル（５：１）を移動相として用いて、カラム（４５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。混合物の分画を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１及び１：１）を移動相として用いて、カラム（VersaPak Cartridge ４０×１５０ｍｍ）で精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮して、生成物（３．３０３ｇ、２工程で８４％）を得た。
【０６１７】
【化２５９】
2008538114.tif 000214
【０６１８】
【化２６０】
2008538114.tif 000215
【０６１９】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１１２）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロクロメート（１．６２０ｇ、４．３０６ミリモル）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）入れた。ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（７８３ｍｇ、１．５８３ミリモル）を滴下して、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を用いて、シリカゲル（５０ｃｍ３）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が黄色油状物として得られた。油状の残渣は、精製せずに次の反応に用いた。
【０６２０】
【化２６１】
2008538114.tif 000216
【０６２１】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１１７）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（約１．５８ミリモル）及びジクロロメタン（８ｍｌ）を入れた。１−（トリメチルシリル）イミダゾール（１．９０ｍｌ、１２．９５ミリモル）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ヘキサン（１５０ｍｌ）を加え、混合物を水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−５：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物（９１８ｍｇ、９５％）が無色油状物として得られた。
【０６２２】
【化２６２】
2008538114.tif 000217
【０６２３】
【化２６３】
2008538114.tif 000218
【０６２４】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３１）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン（５００ｍｇ、０．８５８ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．５３ｍｌ、０．８５ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（３１４ｍｇ、０．４９５ミリモル）を滴下した。反応混合物を８時間撹拌（最後の１時間で、温度を−７０℃から−５０℃に上げた）した。飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を加えて、浴槽を除去し、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（６０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１０ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。次に混合物を４１時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（７０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。不純物を含有する分画を、酢酸エチルを移動相として用いて、次のカラム（７０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物が得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（１９８ｍｇ、６４％）が白色の泡状物質として得られた。
【０６２５】
【化２６４】
2008538114.tif 000219
【実施例３２】
【０６２６】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（３２）の合成
【０６２７】
【化２６５】
2008538114.tif 000220
【０６２８】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（３２）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）エチリデン］−シクロヘキサン（５６８ｍｇ、０．９９５ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．６２ｍｌ、０．９９ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（３０６ｍｇ、０．４８２ミリモル）を滴下した。反応混合物を６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を加えて、浴槽を除去した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。次に混合物を９６時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（６０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２２３ｍｇ、７５％）が白色の泡状物質として得られた。
【０６２９】
【化２６６】
2008538114.tif 000221
【実施例３３】
【０６３０】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３３）の合成
【０６３１】
【化２６７】
2008538114.tif 000222
【０６３２】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３３）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン（５４２ｍｇ、１．１５２ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．７１ｍｌ、１．１４ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−イニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２９２ｍｇ、０．４６０ミリモル）を滴下した。反応混合物を７時間撹拌（最後の１時間で、温度を−７０℃から−５０℃に上げた）した。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、油状物が得られた。油状の残渣を次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（８ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。次に混合物を４８時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２７８ｍｇ、９６％）が白色の泡状物質として得られた。
【０６３３】
【化２６８】
2008538114.tif 000223
【実施例３４】
【０６３４】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２５）の合成
【０６３５】
【化２６９】
2008538114.tif 000224
【０６３６】
（６Ｒ、３Ｚ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール（１１３）
５０ｍｌの丸底フラスコに、（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（８００ｍｇ、１．６２４ミリモル）、Ｐｄ／ＣａＣＯ３（２００ｍｇ、５％）、ヘキサン（１８．６ｍｌ）、酢酸エチル（７．６ｍｌ）及びキノリンのエタノール溶液（０．７２ｍｌ、３．１ｍｌのエタノール及び１６８μｌのキノリンから製造）を入れた。基質を常温、水素の大気圧で水素化した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン：酢酸エチル−４：１、３×）で監視した。５時間１０分後に、触媒をろ過して除き（シリカゲル５０ｃｍ３、ヘキサン：酢酸エチル−１：１）、溶媒を濃縮した。生成物をヘキサン：酢酸エチルから結晶化した（７５０ｍｇ、９３％）。
【０６３７】
【化２７０】
2008538114.tif 000225
【０６３８】
【化２７１】
2008538114.tif 000226
【０６３９】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−デューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１１４）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた５０ｍｌの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロメート（１．５２０ｇ、４．０４０ミリモル）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）を入れた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（６Ｒ、３Ｚ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール（７３０ｍｇ、１．４７６ミリモル）を滴下して、混合物を室温で４時間２０分撹拌した。反応混合物をジクロロメタン、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲル（５０ｃｍ３）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮した。生成物は、精製せずに次の反応に用いた。
【０６４０】
【化２７２】
2008538114.tif 000227
【０６４１】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１１８）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−デューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（約１．４７ミリモル）及びジクロロメタン（８ｍｌ）を入れた。１−（トリメチルシリル）イミダゾール（１．８０ｍｌ、１２．２７ミリモル）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−５：１を移動相として用いて、カラム（７５ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物（７６６ｍｇ、８１％）が無色油状物として得られた。
【０６４２】
【化２７３】
2008538114.tif 000228
【０６４３】
【化２７４】
2008538114.tif 000229
【０６４４】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２５）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン（４７３ｍｇ、０．８１１ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．５０ｍｌ、０．８０ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２８０ｍｇ、０．４４０ミリモル）を滴下した。反応混合物を６時間撹拌した（最後の１時間に、温度を−７０℃から−５０℃に上げた）。飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を加えて、浴槽を除去し、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（７０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物を次に２９時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１：２を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２２４ｍｇ、８１％）が白色の泡状物質として得られた。
【０６４５】
【化２７５】
2008538114.tif 000230
【実施例３５】
【０６４６】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２６）の合成
【０６４７】
【化２７６】
2008538114.tif 000231
【０６４８】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノル−コレカルシフェロール（２６）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）エチリデン］−シクロヘキサン（５７５ｍｇ、１．００７ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．６１ｍｌ、０．９８ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（３０３ｍｇ、０．４７６ミリモル）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を加え、次いで浴槽を除去した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、水溶液画分を酢酸エチル（７０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物を次に６４時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて、カラム（６０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２５１ｍｇ、８５％）が白色の泡状物質として得られた。
【０６４９】
【化２７７】
2008538114.tif 000232
【実施例３６】
【０６５０】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２７）の合成
【０６５１】
【化２７８】
2008538114.tif 000233
【０６５２】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｚ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２７）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン（５２０ｍｇ、１．１０５ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．６９ｍｌ、１．１０ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｚ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（３１４ｍｇ、０．４９３ミリモル）を滴下した。反応混合物を５時間撹拌した（最後の１時間で、温度を−７０℃から−５０℃に上げた）。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。この油状物を次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１０ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物を、次に２２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び不純物を含有する分画を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１及び１：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）で精製した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２５８ｍｇ、８３％）が白色の泡状物質として得られた。
【０６５３】
【化２７９】
2008538114.tif 000234
【実施例３７】
【０６５４】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２８）の合成
【０６５５】
【化２８０】
2008538114.tif 000235
【０６５６】
（６Ｒ、３Ｅ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール（１１５）
撹拌棒及び窒素流のコンデンサーを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、水素化リチウムアルミニウム（１３．００ｍｌ、１３．００ミリモル、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れて、混合物を０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド（７０２ｍｇ、１３．００ミリモル）をゆっくり加え、次いでテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の（６Ｒ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−イン−２，１０−ジオール（８１０ｍｇ、１．６６５ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で６．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍｌ）をゆっくり加え、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液（６０ｍｌ）及び２ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１及び１：１）を移動相として用いて、カラム（７５ｃｍ３）でクロマトグラフした。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物（８０６ｍｇ、９８％）が得られた。
【０６５７】
【化２８１】
2008538114.tif 000236
【０６５８】
【化２８２】
2008538114.tif 000237
【０６５９】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−デューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１１６）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、ピリジニウムジクロメート（１．６００ｇ、４．２５３ミリモル）及びジクロロメタン（１５ｍｌ）を入れた。ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（６Ｒ，３Ｅ）−６−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル］−６−メチル−１１，１１，１１−トリデューテロ−１０−トリデューテロメチル−１，１，１−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−ウンデカ−３−エン−２，１０−ジオール（７８２ｍｇ、１．５８１ミリモル）を滴下して、混合物を室温で４時間３０分撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン、ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）を用いて、シリカゲル（２５ｃｍ３）のカラムでろ過した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物（７４６ｍｇ、９６％）が無色油状物として得られた。
【０６６０】
【化２８３】
2008538114.tif 000238
【０６６１】
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（１１９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−ヒドロキシ−４−デューテロメチル−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（７４６ｍｇ、１．５１５ミリモル）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）を入れた。１−（トリメチルシリル）イミダゾール（１．９０ｍｌ、１２．９５ミリモル）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。ヘキサン（１５０ｍｌ）を加え、混合物を水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−５：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物（９１７ｍｇ、９５％）が無色油状物として得られた。
【０６６２】
【化２８４】
2008538114.tif 000239
【０６６３】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（２８）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１，５−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチレン−シクロヘキサン（４６０ｍｇ、０．７８９ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．４９ｍｌ、０．７８ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（３０２ｍｇ、０．４７４ミリモル）を滴下した。反応混合物を５．５時間撹拌した（最後の１時間に、温度を−７０℃から−５０℃に上げた）。飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を加えて、浴槽を除去し、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物を次に１８時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で６回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、酢酸エチルを移動相として用いて（物質をカラムに移すために、テトラヒドロフランを用いた）、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物の分画は幾らかの不純物を含有していた。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、白色の固体が得られた。固体層をヘキサンでブフナー漏斗 （１０〜１５μｍ）に移し、ヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄して、不純物を除去した。次いで生成物をエタノール（２５ｍｌ）で漏斗から除去し、溶液を濃縮すると、生成物（２１５ｍｇ、７１％）が白色の固体として得られた。
【０６６４】
【化２８５】
2008538114.tif 000240
【実施例３８】
【０６６５】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノルコレカルシフェロール（２９）の合成
【０６６６】
【化２８６】
2008538114.tif 000241
【０６６７】
１，２５−ジヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−１９−ノルコレカルシフェロール（２９）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｒ，３Ｒ）−１，３−ビス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−［２−（ジフェニルホスフィノイル）エチリデン］−シクロヘキサン（５８４ｍｇ、１．０２３ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．６３ｍｌ、１．０１ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（３０８ｍｇ、０．４８４ミリモル）を滴下した。反応混合物を６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）を加えて、浴槽を除去した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物及び幾らかのモノ脱保護化合物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色油状物が得られた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（１５ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物を次に９６時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で６回洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：テトラヒドロフラン（１：１、１：２）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した（テトラヒドロフランは幾らかの不純物を含んでいる）。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、白色の固体が得られた。固体層をヘキサンでブフナー漏斗 （１０〜１５μｍ）に移し、ヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄して、不純物を除去した。次いで生成物をエタノール（２５ｍｌ）で漏斗から取り出し、溶液を濃縮すると、生成物（２７４ｍｇ、９２％）が白色の固体として得られた。
【０６６８】
【化２８７】
2008538114.tif 000242
【実施例３９】
【０６６９】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３０）の合成
【０６７０】
【化２８８】
2008538114.tif 000243
【０６７１】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−２０Ｒ−２０−（４−ヒドロキシ−５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−ペンチル）−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロコレカルシフェロール（３０）
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−［２−（ジフェニルホスフィノイル）−エタ−（Ｚ）−イリデン］−５−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキサン（５４３ｍｇ、１．１５４ミリモル）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７０℃に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（０．７２ｍｌ、１．１５ミリモル）を滴下した。得られた暗赤色の溶液を−７０℃で２０分間撹拌して、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ、３Ｅ）−６，６，６−トリフルオロ−１−メチル−１−（５，５，５−トリデューテロ−４−トリデューテロメチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンチル）−５−トリフルオロメチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘキサ−３−エニル］−オクタヒドロ−インデン−４−オン（２７９ｍｇ、０．４３８ミリモル）を滴下した。反応混合物を８時間撹拌した（最後の１時間で、温度を−７０℃から−５０℃に上げた）。浴槽を除去して、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）中に注いだ。水溶液画分を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル−１０：１を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、無色の油状物が得られた。この油状物を次の反応に用いた。
撹拌棒及びゴム栓を付けたクライゼンアダプターを備えた２５ｍｌの丸底フラスコに、基質及びテトラブチルアンモニウムフルオライド（８ｍｌ、１Ｍ／テトラヒドロフラン）を入れた。混合物を、次に２５時間撹拌した。混合物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて溶解し、水及び食塩水（３０ｍｌ＋２０ｍｌ）で６回抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして濃縮した。油状の残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１、１：１）を移動相として用いて、カラム（５０ｃｍ３、光から保護して）でクロマトグラフ処理した。生成物を含有する分画を集めて濃縮すると、生成物が無色油状物として得られた。油状物を酢酸メチルに溶解して、蒸発（４回）させると、生成物（２１６ｍｇ、７８％）が白色の泡状物質として得られた。
【０６７２】
【化２８９】
2008538114.tif 000244
【実施例４０】
【０６７３】
ビタミンＤ３類縁体の最大耐用量（ＭＴＤ）の決定
本発明のビタミンＤ３化合物の最大耐用量を、８週齢の雌性のＣ５７ＢＬ／６マウス（３匹／群）に種々の濃度のビタミンＤ３類縁体を４日間、１日当たり（０．１ｍｌ／マウス）経口投与して、決定した。類縁体は、１日当たり０．１ｍｌ／マウスを経口投与したときに、最終濃度が１０、３０、１００及び３００μｇ／ｋｇになるように、ミグリオールで製剤化した。血清カルシウムアッセイ用の血液を、５日目である検討の最終日に尾出血によって採血した。血清カルシウムレベルを比色分析法（Sigma Diagnostics,  手順番号５９７）を用いて決定した。高カルシウム血症（血清カルシウム＞１０．７ｍｇ／ｄｌ）を誘発しないで耐えられる類縁体の最大用量を最大耐用量（ＭＴＤ）とした。
表１は、ビタミンＤ３化合物の相対ＭＴＤを示す。
【０６７４】
【表１】
2008538114.tif 000245
2008538114.tif 000246
2008538114.tif 000247
【実施例４１】
【０６７５】
ビタミンＤ３化合物の免疫学的アッセイ
未成熟樹状細胞（ＤＣ）を、「Romani, N. et al., J. Immunol. Meth. 196:137」に記載されているようにして調製した。混合白血球反応（ＭＬＲ）で同種Ｔ細胞活性化による、ＩＦＮ−γの産生を、「Penna, G. et al., J. Immunol. 164:2405-2411(2000)」に記載のようにして決定した。
【０６７６】
つまり、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌグラジュエントによって軟膜から分離して、同じ数（２×１０５）の異なった２ドナーからの同種ＰＢＭＣを、９６ウェル平底プレートで共培養した。５日後に、ＭＬＲアッセイのＩＦＮ−γ産生をＥＬＩＳＡによって測定し、結果をＩＦＮ−γ産生の５０％阻害（ＩＣ５０）を誘発するのに必要なテスト化合物の量（ｎＭ）として表した（表１）。
【実施例４２】
【０６７７】
ソフトゼラチンカプセル処方Ｉ
成分                                          ｍｇ／カプセル
１．  化合物１                                      １０．００１〜０．０２
２．  ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）            ０．０１６
３．  ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）          ０．０１６
４．  ミグリオール８１２ｑｓ．                    １６０．０
製造手順
１．ＢＨＴ及びＢＨＡをミグリオール８１２に懸濁し、攪拌しながら約５０℃に加温して、溶解するまで続ける。
２．本発明のジェミニビタミンＤ３化合物を、５０℃で工程１の溶液に溶解する。
３．工程２の溶液を、室温に冷却する。
４．工程３の溶液を、ソフトゼラチンカプセルに充填する。
注：全ての製造工程は、窒素雰囲気下で行い、光を遮断する。
【実施例４３】
【０６７８】
ソフトゼラチンカプセル処方ＩＩ
成分                                          ｍｇ／カプセル
１．  化合物１                                      １０．００１〜０．０２
２．  ジ−α−トコフェロール                          ０．０１６
３．  ミグリオール８１２ｑｓ．                    １６０．０
製造手順
１．ジ−α−トコフェロールをミグリオール８１２に懸濁し、攪拌しながら約５０℃に加温して、溶解するまで続ける。
２．本発明のジェミニビタミンＤ３化合物
３．工程２の溶液を、室温に冷却する。
４．工程３の溶液を、ソフトゼラチンカプセルに充填する。
【０６７９】
参照による取り込み
本願で引用した全ての引例（参考文献、登録された特許、公開された特許出願及び同時継続中の特許出願を包含する）の内容は、参照としてその全文を明確に本明細書に取り込まれる。
【０６８０】
均等物
本明細書に記載されている本発明の具体的な態様の多くの均等物は、当業者によって認識されているか、もしくは通常の実験のみを用いて確認できるものである。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれるものであると意図されている。
【国際調査報告】
2008538114.tif 000294