(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のチアゾリノン単置換キノリン誘導体：2008513396.tif 000192（前記キノリン環は４位で単置換されている）であって、ＣＤＫ１抗増殖活性を示し且つ抗癌剤として有用である前記誘導体；前記誘導体の製造方法；並びに前記誘導体を含有する薬剤に関する。【選択図】なし
2008513396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉの化合物：
【化１】
2008513396.tif 000168
｛上式中、
Ｒ1は水素、低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ［ＣＨ2ＣＨ2Ｏ］p−Ｒ9もしくは−［ＣＨ2ＣＨ2Ｏ］v−Ｒ8であり；またはＲ2−（Ｘ）n−であり；
Ｘは低級アルキレン、ヒドロキシ−低級アルキレン、シクロアルキレン、アリール−低級アルキレン、カルボキシ−低級アルキレン、アミド−低級アルキレン、モノ−もしくはジ−ハロ低級アルキレン、アミノ−低級アルキレン、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ−低級アルキレンまたはイミド−低級アルキレンであり；
Ｒ2は
【化２】
2008513396.tif 000169
であり、
【化３】
2008513396.tif 000170
はアリール環；３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル環；３〜５個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子とを含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環；または酸素、硫黄および窒素から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ芳香環であり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は独立にヒドロキシ、低級アルキルスルホン、ヒドロキシ−低級アルキル、水素、低級アルキル、ハロゲン、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノであり、または置換基Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの２個が環
【化４】
2008513396.tif 000171
の隣接炭素原子上で置換されている場合、それらの２個の置換基はそれらが付いた隣接炭素原子と一緒になってアリール環を形成することができ；３〜６員のシクロアルキル環；４〜６員のヘテロシクロアルキル環；または４〜６員のヘテロ芳香族環であり、ここで前記ヘテロシクロアルキル環と前記ヘテロ芳香族環は、酸素、窒素または硫黄から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ4はハロ、
【化５】
2008513396.tif 000172
であり、
【化６】
2008513396.tif 000173
はアリール環；３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル環；３〜５個の炭素原子と酸素、硫黄および窒素から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環；または酸素、硫黄および窒素から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ芳香族環であり；
Ｒ8，Ｒ9，Ｒ11，Ｒ15およびＲ16は独立に水素または低級アルキルであり；
Ｒ10およびＲ12は低級アルキルであり；
Ｒ14はペルフルオロ低級アルキルまたは−ＮＲ15Ｒ16であり；
Ｒ17およびＲ18は独立に水素、低級アルキルまたは
【化７】
2008513396.tif 000174
であり；
ｎおよびｋは０〜１の整数であり；
ｍ，ｗ，ｙおよびｚは０〜３の整数であり；
ｐは０〜６の整数であり；
そしてｖおよびｔは１〜６の整数である｝
により表わされる化合物；または
Ｒ2がヘテロシクロアルキル環もしくはヘテロ芳香族環中に窒素を含む場合には上記化合物のＮ−オキシド；Ｒ2がヘテロシクロアルキル環もしくはヘテロ芳香族環中に硫黄を含む場合には上記化合物のスルホン；または
医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
前記化合物が下式Ｉ−Ａ：
【化８】
2008513396.tif 000175
（上式中、
Ｒ1′は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり；そして
Ｒ4は請求項１に定義した通りである）
である、請求項１に記載の化合物、または医薬上許容されるその塩。
【請求項３】
アリールがフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1′が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4′が−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10であり；そして
Ｒ10、ｋおよびｙが請求項１に定義した通りである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が
２−アミノ−５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン；
２−アミノ−５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕チアゾール−４−オン；または
２−アミノ−５−（４−ブトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が
【化９】
2008513396.tif 000176
であり；そしてｗ、ｋ、
【化１０】
2008513396.tif 000177
、Ｒ17およびＲ18が請求項1に定義した通りである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ｗが０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が
２−アミノ−５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン；または
２−アミノ−５−〔１−〔４−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル〕メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｗが１〜３の整数である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が
２−アミノ−５−｛４−〔２−（３−メトキシフェニル）エトキシ〕キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン｝チアゾール−４−オン；または
２−アミノ−５−｛４−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン｝チアゾール−４−オン
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が−Ｓ−Ｒ12であり；そして
Ｒ12が請求項１に定義した通りである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が
２−アミノ−５−（４−エチルスルファニルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が−Ｏ−（ＣＨ2）tＲ14である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ14がペルフルオロ低級アルキル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ14がトリフルオロメチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が
２−アミノ−５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕チアゾール−４−オン
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が下式Ｉ−Ｂ：
【化１１】
2008513396.tif 000178
〔上式中、
Ｒ1″はＲ2′−（Ｘ′）n−であり；
ｎおよびＲ4は請求項２に定義した通りであり；
Ｘは低級アルキレン、ヒドロキシ−低級アルキレン、シクロアルキレン、モノ−もしくはジ−ハロ低級アルキレンであり；
Ｒ2′は
【化１２】
2008513396.tif 000179
であり、
【化１３】
2008513396.tif 000180
はアリール環；３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル環；３〜５個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環；または酸素、硫黄および窒素から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ芳香族環であり；そして
Ｒ5′およびＲ6′は独立にヒドロキシ、低級アルキルスルホン、ヒドロキシ−低級アルキル、水素、低級アルキル、ハロゲン、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノから成る群より選ばれる〕
により表わされる化合物；または
Ｒ2′がヘテロ芳香族環中に窒素を含む場合には前記化合物のＮ−オキシド；Ｒ2′がヘテロ環またはヘテロ芳香族環中に硫黄を含む場合には前記化合物のスルホン；または
医薬上許容されるその塩。
【請求項１９】
前記アリールがフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが１である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ′がシクロアルキレンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記シクロアルキレンがシクロプロピレンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2′がフェニル、またはハロゲンで置換されたフェニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4が−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10であり；そして
ｙ、ｋおよびＲ10は請求項１に定義した通りである、
請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が
５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン；
５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン；
５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕−２−〔２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ〕チアゾール−４−オン；
５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン；または
５−（４−ブトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ4がハロゲンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、５−（４−クロロキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ4が
【化１４】
2008513396.tif 000181
であり；そして
Ｒ15、Ｒ16およびｍが請求項１に定義した通りである、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、５−（４−ジエチルアミノキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ4が−Ｓ−Ｒ12である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、５−（４−エチルスルファニルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ4が
【化１５】
2008513396.tif 000182
であり；そして
Ｒ17、Ｒ18、ｋおよびｗが請求項１に定義した意味を有する、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項３３】
ｋが１である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が
５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン；または
５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ｋが０である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘ′が低級アルキレンである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３８】
前記環
【化１６】
2008513396.tif 000183
がフェニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ4が−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10であり；そして
Ｒ10、ｋおよびｙが請求項１に定義した意味を有する、
請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が
２−〔２−（２−エトキシフェニル）エチルアミノ〕−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン；
２−（２−クロロベンジルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン；または
２−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ4が−Ｏ−（ＣＨ2）mＲ14であり；そして
Ｒ14およびｍが請求項１に定義した通りである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が
２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕−５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕チアゾール−４−オン；または
５−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オン
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ4が−Ｓ−Ｒ12であり；そして
Ｒ12が請求項１に定義した通りである、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が
５−（４−エチルスルファニルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記環
【化１７】
2008513396.tif 000184
がヘテロ芳香族環である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ4が−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10であり；そして
Ｒ10、ｋおよびｙが請求項１に定義した意味を有する、
請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が
５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン；
５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン；
５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン；または
２−〔（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミノ〕−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ4がハロゲンである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、５−（４−クロロキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ4が
【化１８】
2008513396.tif 000185
であり；そして
Ｒ17、Ｒ18、ｋおよびｗが請求項１に定義した通りである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が
５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン；
５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン；または
５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン
である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘ′がヒドロキシ−低級アルキレンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ4が−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10であり；そして
Ｒ10、ｋおよびｙが請求項１に定義した通りである、
請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が
５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）−５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン；または
５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ4が
【化１９】
2008513396.tif 000186
であり；そして
Ｒ17、Ｒ18、ｋおよびｗが請求項１に定義した通りである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が
５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン；または
５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン
である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘ′がジハロ−低級アルキレンである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ1′がヘテロ芳香族環である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ4が−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10であり；そして
Ｒ10、ｋおよびｙが請求項１に定義した通りである、
請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物が
２−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オンのメタンスルホン酸との化合物である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ1が−（Ｘ）−Ｒ2であり；
Ｘが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたはジフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンであり；
Ｒ2が非置換のチオフェニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンで単置換されたチオフェニル；
非置換のピラジニルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで単置換もしくは二置換されたピラジニル；
非置換のフェニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選択された置換基により単置換、二置換もしくは三置換されたフェニル；または
ピリジニル
であり、
Ｒ4がハロゲン；モルホリノ；フェノキシ；または
−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記アルキルは非置換であるかまたはシクロヘキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、−Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択された置換基により単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項１に記載の式Ｉの化合物；または医薬上許容されるその塩。
【請求項６２】
Ｒ1が水素であり；
Ｒ4がフェノキシ；非置換であるかまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3でＮ置換されているピペリジノキシ；−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記アルキルは非置換であるかまたは４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、トリフルオロメチルもしくはメトキシで単置換されている、
請求項１に記載の式Ｉの化合物；または医薬上許容されるその塩。
【請求項６３】
Ｒ1が−（Ｘ）−Ｒ2であり；
Ｘがシクロプロピレンであり；
Ｒ2がフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
Ｒ4がハロゲン；モルホリノ；フェノキシ；−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2；−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記アルキルは非置換であるかまたはメトキシもしくはシクロヘキシルから独立に選ばれた置換基により単置換もしくは二置換されている、
請求項１に記載の式Ｉの化合物；または医薬上許容されるその塩。
【請求項６４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）下式ＩＩの化合物：
【化２０】
2008513396.tif 000187
を式ＩＩＩの化合物：
【化２１】
2008513396.tif 000188
の存在下で反応させて式ＩＶの化合物：
【化２２】
2008513396.tif 000189
を与え；そして
ｂ）前記式ＩＶの化合物を、メチル化剤の存在下で更に反応させて式Ｖの化合物：
【化２３】
2008513396.tif 000190
を与え；そして
ｃ）前記式Ｖの化合物を更に式ＶＩのアミン：
【化２４】
2008513396.tif 000191
と反応させて式Ｉの化合物を与え；そして
ｄ）前記式Ｉの化合物を反応混合物から単離し、そして必要であれば医薬上許容される塩に変換する（前記Ｒ1とＲ4は請求項１に定義した意味を有する）ことを含んでなる方法。
【請求項６５】
前記工程ｂ）におけるメチル化剤がヨードメタンである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
癌、特に固形腫瘍の治療のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６７】
医薬上許容される補助剤と共に１または複数の式Ｉの化合物を含んでなる、癌、特に固形腫瘍の治療のための医薬組成物。
【請求項６８】
無秩序な細胞周期進行に基づく疾患の治療薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６９】
癌腫、特に固形腫瘍の治療薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７０】
請求項６４に記載の方法により調製された、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７１】
実質的に本明細書に記載されている新規化合物、方法、組成物および使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、キノリン環が４位で置換されているチアゾリノン単置換キノリン誘導体に関し、該誘導体はＣＤＫ１抗増殖活性を有し、抗癌剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
シクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の異なる時期間の移行、例えばＧ1静止期（細胞分裂の新周期に向けての有糸分裂とＤＮＡ複製開始の間の間隙期）からＳ期（活発なＤＮＡ合成の期間）への進行、または活発な有糸分裂と細胞分裂が起こるＧ2期からＭ期への進行を調節するのに重要な役割を果たすセリン−スレオニンプロテインキナーゼである。（例えば、Science，274：1643−1677（1996）；およびAnn. Rev. Cell Dev. Biol., 13: 261-291（1997）中に纏められた文献を参照のこと）。ＣＤＫ複合体は調節シクリンサブユニット（例えばシクリンＡ，Ｂ１，Ｂ２，Ｄ１，Ｄ２，Ｄ３およびＥ）と触媒キナーゼサブユニット（例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６）の会合を通して形成される。その名称が示す通り、ＣＤＫはそれらの標的基質をリン酸化するためにシクリンサブユニットに対して絶対的依存性を示し、細胞周期の特定の時期からの進行を調節する様々なキナーゼ／シクリンペア機能を示す。
【０００３】
上記からわかるように、それらのプロテインキナーゼは、多様な細胞機能を調節するタンパク質（酵素）の一群である。これは、基質タンパク質のコンフォメーション変化を引き起こす、タンパク質基質上の特定アミノ酸のリン酸化により達成される。コンフォメーション変化は、基質の活性や別の結合相手と相互作用する能力を変更する。プロテインキナーゼの酵素活性とは、キナーゼが基質にリン酸基を付加する速度のことを言う。それは、例えば、時間の関数として生成物に変換される基質の量を求めることにより測定することができる。基質のリン酸化はプロテインキナーゼの活性部位のところで起こる。
【０００４】
上記性質の点から、それらのキナーゼは細胞増殖、分化および遊走をもたらす増殖因子シグナル伝達の伝播に重要な役割を果たしている。線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）と血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は腫瘍促進血管新生の重要な調節物質として認識されている。ＶＥＧＦは２つの高親和性レセプターを通したシグナル伝達により内皮細胞を活性化し、そのレセプターのうちの１つはキナーゼ挿入領域含有レセプター（ＫＤＲ）である。〔Hennequin  L.F.他、J. Med. Chem. 45(6)：1300（2002）参照〕。ＦＧＦはＦＧＦレセプター（ＦＧＦＲ）を通したシグナル伝達により内皮細胞を活性化する。固形腫瘍は増殖するのに新生血管の形成（血管新生）に依存する。従って、増殖シグナル伝達を妨害し、それによって血管新生を遅らせるかまたは防止するレセプターＦＧＦＲおよびＫＤＲの阻害剤は、固形腫瘍の予防と治療に有用な物質である。〔Klohs  W.E.他、Current Opinion in Biotechnology, 10:544 (1999)〕。
【０００５】
ＣＤＫ、例えばＣＤＫ１は、細胞分裂の一般的活性化剤として働くので、ＣＤＫ１の阻害剤は抗増殖剤として利用することができる。それらの阻害剤は、無秩序な細胞周期の進行を抑制する介入療法を開発するために使用することができる。
【０００６】
本発明によれば、下式Ｉの化合物：
【化１】
2008513396.tif 000003
｛上式中、
Ｒ1は水素、低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ［ＣＨ2ＣＨ2Ｏ］p−Ｒ9もしくは−［ＣＨ2ＣＨ2Ｏ］v−Ｒ8であり；またはＲ2−（Ｘ）n−であり；
Ｘは低級アルキレン、ヒドロキシ−低級アルキレン、シクロアルキレン、アリール−低級アルキレン、カルボキシ−低級アルキレン、アミド−低級アルキレン、モノ−もしくはジ−ハロ低級アルキレン、アミノ−低級アルキレン、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ−低級アルキレンまたはイミド−低級アルキレンであり；
Ｒ2は
【化２】
2008513396.tif 000004
であり、
【化３】
2008513396.tif 000005
はアリール環；３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル環；３〜５個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環；または酸素、硫黄および窒素から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ芳香族環であり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は独立にヒドロキシ、低級アルキルスルホン、ヒドロキシ−低級アルキル、水素、低級アルキル、ハロゲン、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノであり、または置換基Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの２個が環
【化４】
2008513396.tif 000006
の隣接炭素原子上で置換されている場合、それらの２個の置換基はそれらが付いた隣接炭素原子と一緒になってアリール環を形成することができ；３〜６員のシクロアルキル環；４〜６員のヘテロシクロアルキル環；または４〜６員のヘテロ芳香族環であり、ここで前記ヘテロシクロアルキル環と前記ヘテロ芳香族環は、酸素、窒素または硫黄から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ4はハロ、
【化５】
2008513396.tif 000007
であり、
【化６】
2008513396.tif 000008
はアリール環；３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル環；３〜５個の炭素原子と酸素、硫黄および窒素から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環；または酸素、硫黄および窒素から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ芳香族環であり；
Ｒ8，Ｒ9，Ｒ11，Ｒ15およびＲ16は独立に水素または低級アルキルであり；
Ｒ10およびＲ12は低級アルキルであり；
Ｒ14はペルフルオロ低級アルキルまたは−ＮＲ15Ｒ16であり；
Ｒ17およびＲ18は独立に水素、低級アルキルまたは
【化７】
2008513396.tif 000009
であり；
ｎおよびｋは０〜１の整数であり；
ｍ，ｗ，ｙおよびｚは０〜３の整数であり；
ｐは０〜６の整数であり；
そしてｖおよびｔは１〜６の整数である｝
により表わされる化合物；または
Ｒ2がヘテロシクロアルキル環もしくはヘテロ芳香族環中に窒素を含む場合には上記化合物のＮ−オキシド；Ｒ2がヘテロシクロアルキル環もしくはヘテロ芳香族環中に硫黄を含む場合には上記化合物のスルホン；または
ＣＤＫ、特にＣＤＫ１の活性を阻害する医薬上許容されるその塩
が発見された。
【０００７】
それらの新規薬剤およびそのような薬剤を含有する医薬組成物は、無秩序のまたは望ましくない細胞増殖に関連した種々の疾病または障害、例えば癌、自己免疫疾患、ウイルス病、真菌病、神経変性障害および心血管疾患を治療するのに有用である。
【０００８】
ＣＤＫ、特にＣＤＫ１の活性を阻害および／または活性調節することは、上式の化合物およびそれらの化合物を含有する組成物を、キナーゼ活性により媒介される疾患を治療するのに有用にし、特に癌の治療において抗腫瘍剤として有用にする。
【０００９】
本明細書に指摘するように、式Ｉの化合物は有力な抗増殖剤であり、ＣＤＫ、特にＣＤＫ１の活性を調節および／または阻害するのに有用であり、従って癌や無制御のまたは異常な細胞増殖に関連した他の疾患の治療のための抗腫瘍剤を提供する。
【００１０】
式Ｉの化合物の中で好ましいのは、下式Ｉ−Ａ：
【化８】
2008513396.tif 000010
（上式中、
Ｒ1′は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルであり；そして
Ｒ4は上記の通りである）
により表わされる化合物、または医薬上許容されるその塩；および
下式Ｉ−Ｂ：
【化９】
2008513396.tif 000011
〔上式中、
Ｒ1″はＲ2′−（Ｘ′）n−であり；
ｎおよびＲ4は請求項２に定義した通りであり；
Ｘは低級アルキレン、ヒドロキシ−低級アルキレン、シクロアルキレン、モノ−もしくはジ−ハロ低級アルキレンであり；
Ｒ2′は
【化１０】
2008513396.tif 000012
であり、
【化１１】
2008513396.tif 000013
はアリール環；３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル環；３〜５個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員のヘテロシクロアルキル環；または酸素、硫黄および窒素から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ芳香族環であり；そして
Ｒ5′およびＲ6′は独立にヒドロキシ、低級アルキルスルホン、ヒドロキシ−低級アルキル、水素、低級アルキル、ハロゲン、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノから成る群より選ばれる〕
により表わされる化合物；または
Ｒ2′がヘテロ芳香族環中に窒素を含む場合には上記化合物のＮ−オキシド；Ｒ2′がヘテロ環もしくはヘテロ芳香族環中に硫黄を含む場合には上記化合物のスルホン；または
医薬上許容されるその塩である。
【００１１】
化合物ＩとＩ−Ｂにおいて、Ｒ1，Ｒ1″，Ｒ2およびＸはアリール成分を含む置換基であり、好ましいアリール成分はフェニルである。本明細書中で用いる時、ハロゲンなる用語は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素の４つのハロゲン全てを包含する。
【００１２】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは連結して用いる「低級アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を含む一価の直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、一価の非置換の３〜６員飽和炭素環式炭化水素環を形成するシクロ低級アルキル置換基を意味する。中でも特に好ましいシクロアルキル置換基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等である。
【００１４】
用語「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキルから形成される直鎖または分岐鎖状アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ等を意味する。
【００１５】
用語「アリール」は、一価の単環式もしくは二環式非置換芳香族炭化水素環、例えばフェニルまたはナフチルを意味し、特にフェニルが好ましい。
【００１６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜４個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から成る群より選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子とを含有する４〜６員の単環式飽和環を意味する。中でも好ましいヘテロシクロアルキル基としては、モルホリニル、テトラヒドロ、チオピラニルまたはテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００１７】
用語「ヘテロ芳香族環」とは、４〜５個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から成る群より選ばれた１〜２個のヘテロ原子とを含有する、一価の５員または６員の単環式ヘテロ芳香族環を意味する。中でも好ましいヘテロ芳香族基としては、チオフェニル、チアゾール、ピリジニル、フラニル等が挙げられる。
【００１８】
用語「低級アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含有する二価の飽和直鎖状または分岐鎖状炭化水素置換基を表す。
用語「アリール−低級アルキレン」とは、上記に定義したように置換（好ましくは単置換）された、好ましくは上記に定義したようなアリール基で置換された、低級アルキレンを意味する。例としてはベンジル、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチルが挙げられる。
【００１９】
用語「カルボキシ−低級アルキレン」は、上記に定義したようにカルボキシ基で置換（好ましくは単置換）された、低級アルキレン基を意味する。
用語「ヒドロキシ−低級アルキレン」は、上記に定義したようにヒドロキシ基で置換（好ましくは単置換）された、低級アルキレン基を意味する。
【００２０】
用語「アミド−低級アルキレン」は、アミド置換基で置換された上述の低級アルキレン基を意味する。
用語「モノ−もしくはジ−ハロ低級アルキレン置換基」とは、低級アルキレン鎖の１個または２個の炭素原子上でハロゲンにより単置換もしくは二置換されている低級アルキレン基を意味する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２１】
用語「アミノ−低級アルキレン」は、アミノ基により置換されている、好ましくは単置換されている上記に定義したような低級アルキレン基を意味する。アミノ−低級アルキレン上のアミノ基は、１個または２個の低級アルキル基により置換されてもよい。１個の低級アルキル基置換の場合には、「モノ−低級アルキルアミノ基」という用語が使われる。アミノ基の窒素原子上に２個の低級アルキル置換基がある場合には、その置換基は「ジ−低級アルキルアミノ基」である。
【００２２】
用語「イミド低級アルキレン」は、単一位置がイミド基により置換されている上記に定義したような低級アルキレン基を意味する。
用語「アリールオキシ」なる用語は、アリールが上記の通りであるアリールオキシ置換基を意味する。好ましいアリール基はフェニルであり、好ましいアリールオキシはフェノキシである。
【００２３】
用語「ペルフルオロ−低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフッ素により置換されている任意の低級アルキル基を意味する。特に好ましいペルフルオロ−低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル等であり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２４】
用語「医薬上許容される塩」とは、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶおよびＶの化合物の生物学的効能と性質を保持しており、且つ適当な非毒性有機酸もしくは無機酸、または有機もしくは無機塩基から形成される、通常の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から誘導されるもの、有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものが挙げられる。化合物の物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解度を改善するための塩への医薬化合物（即ち薬剤）の化学的修飾は、薬化学者にとって周知の技術である。例えば、H.Ansel他、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems（第６版、1995）、196頁および1456−1457頁を参照のこと。
【００２５】
本発明の１つの好ましい態様として、
Ｒ1が−（Ｘ）−Ｒ2であり；
Ｘが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、ヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたはジフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンであり；
Ｒ2が、非置換であるかまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで単置換されているチオフェニル；非置換であるかまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで単置換もしくは二置換されているピラジニル；非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選ばれた置換基により単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル；またはピリジニルであり；
Ｒ4がハロゲン、モルホリノ、フェノキシまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記アルキルは非置換であるかまたはシクロヘキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、−Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選ばれた置換基により単置換、二置換もしくは三置換されている
上記に定義した式Ｉの化合物；および医薬上許容されるその塩が提供される。
【００２６】
本発明の別の好ましい態様として、
Ｒ1が水素であり；
Ｒ4がフェノキシ；非置換であるかまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3によりＮ置換されているピペリジノキシ；−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって前記アルキルが非置換であるかまたは４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、トリフルオロフェニルもしくはメトキシにより単置換されている−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである、
上記に定義した式Iの化合物および医薬上許容されるその塩が提供される。
【００２７】
本発明の更に別の好ましい態様として、
Ｒ1が−（Ｘ）−Ｒ2であり；
Ｘがシクロプロピレンであり；
Ｒ2がフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
Ｒ4がハロゲン、モルホリノ、フェノキシ、−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｎ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであって、前記アルキルは非置換であるかまたはメトキシもしくはシクロヘキシルから独立に選ばれた置換基により単置換もしくは二置換されている
上記に定義した式Ｉの化合物；および医薬上許容されるその塩が提供される。
【００２８】
本発明によれば、式Ｉの化合物は下式ＩＩの化合物：
【化１２】
2008513396.tif 000014
（ここでＲ4は前に定義した通りである）
から調製することができる。
【００２９】
式ＩＩの化合物は、下記の反応スキーム１により式Ｉの化合物に変換される（ここでＲ1とＲ4は前に定義した通りである）：
【化１３】
2008513396.tif 000015
【００３０】
本発明によれば、式ＩＩの化合物は、Knoevenegel反応を介して式ＩＩＩ−Ａの化合物〔ロダニン（２−チオ−４−チアゾリン−４−オン）〕と反応して式ＩＶの化合物を生じる。Knoevenegel反応を実施する際に汎用される条件のいずれも、この縮合反応を実施するのに使用できる。一般に、この反応は酢酸アルカリ金属塩と酢酸の存在下で還流温度にて実施される。この合成の次の段階では、生成した式ＩＶの置換チアゾリジンをメチル化剤で処理し式ＩＶの化合物上のチオ基をメチル化して、式Ｖの化合物を生成する。好ましいメチル化剤はヨードメタンである。この反応は有機アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）中で行われる。この反応を実施するに際して、温度と圧力は重要でなく、反応は室温および大気圧で実施できる。事実、この反応を実施する際、チオ基をメチル化するのに汎用される条件のいずれも利用することができる。
【００３１】
この合成の次の段階では、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させて式Ｉの化合物を生成する。式ＶＩの化合物はアミンであり、メチルチオ基によるアミン置換に通常使われるいずれの手段でもこの反応に利用することができる。一態様によれば、この置換は、式ＶＩの化合物を常用の溶剤、例えばアセトニトリルの存在下で、式ＶＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより達成される。一般に、この反応はジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で行われる。
【００３２】
他方で、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を下式ＶＩＩの化合物：
【化１４】
2008513396.tif 000016
（ここでＲ1は前に定義した通りである）
と反応させることにより調製することができる。
【００３３】
式Ｉの化合物を生成するための式ＶＩＩの化合物と式ＩＩの化合物との反応は、ベンゼンやトルエンのような高沸点有機溶剤中で100℃〜200℃の高温で密閉系の中で実施される。このように、該反応は高温・高圧で実施される。式ＶＩＩの化合物は、下式ＶＩの化合物：
【化１５】
2008513396.tif 000017
（Ｒ1は前に定義した通りである）
を式ＩＩＩ−Ａの化合物と反応させることによる直接置換により直接的に形成することができる。この置換反応は一般に塩化第二水銀の存在下で実施される。この反応は不活性有機溶剤中で行われる。任意の常用の不活性有機溶剤、例えばアセトニトリル、塩化メチレン等を使用することができる。この反応を実施する際、ジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基が使われる。この反応を実施するに際して、温度と圧力は重要でなく、室温と大気圧で実施することができる。この反応を実施する際、スルフィド基をアミンで置換する任意の常法を使用することができる。
【００３４】
Ｒ1がＸであり、そしてＸがヒドロキシ低級アルキレンである式ＶＩの化合物では、それらの化合物は対応するアミノ酸またはアミノ酸エステルから、水素化ホウ素アルカリ金属との反応により調製することができる。他方で、それらのヒドロキシル低級アルキレン化合物は、水素化アルミニウムリチウムでの還元反応により対応するシアノカルボン酸エステルから調製することができる。還元はシアノ基をアミノ基に、エステル基をヒドロキシ基に還元する。この還元は、式ＶＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させる前に行うべきである。
【００３５】
他方で、Ｒ1がＲ2−Ｘ−でありそしてＸがカルボキシ低級アルキレン、アミド低級アルキレンまたはイミド低級アルキレンである式ＶＩの化合物の場合には、それらの化合物は、対応する式ＶＩの化合物を上記と同様に式Ｖの化合物または式ＩＩＩ−Ａの化合物と反応させることにより、式Ｉの化合物に直接変換することができる。
【００３６】
ここで環
【化１６】
2008513396.tif 000018
がその環
【化１７】
2008513396.tif 000019
を形成する窒素含有環系中の窒素原子のＮ−オキシドである場合、それらのＮ−オキシドは酸化により第三級環窒素原子から形成せしめることができる。第三級窒素原子をＮ−オキシドに酸化するいずれの常用方法でも使用できる。好ましい酸化剤はメタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）である。
【００３７】
本発明によれば、式ＩＩの化合物は次の反応スキーム２により製造することができる（ここでＲ4は前に定義した通りである）：
【化１８】
2008513396.tif 000020
【００３８】
式ＸＩのエーテルエステルを、式Ｘの化合物ヨードアニリンと縮合させると、式ＸＩＩの置換アミンを生成する。この反応は、アミンとエーテルとの縮合の結果としてアミンによるα，β不飽和エーテルの置換が達成される通常の縮合反応である。一般的にこの反応は高沸点不活性有機溶剤中で80℃〜200℃の温度で実施される。いずれの常用の高沸点有機溶剤でもこの反応の実施に使用可能である。常用の高沸点不活性有機溶剤の中で、この反応を実施するのに使用できる溶剤としては、トルエン、ベンゼン等が挙げられる。一般に、この反応は長時間、即ち５時間以上の間還流させることにより達成される。
【００３９】
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物中のエステル基の環化により式ＸＩＩＩの化合物に変換される。この環化は、式ＸＩＩの化合物を少なくとも200℃、一般には200℃〜300℃の温度で、高沸点エーテル例えばビフェニルエーテルの存在下で加熱することにより実施される。式ＸＩＩＩの化合物は２段階で式ＸＩＩＩ−Ａの化合物に変換される。第一段階では、水性アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使って水性媒質中でＸＩＩＩの化合物を水酸化することにより、カルボン酸生成物を与える。同様に、この反応は還流条件下で実施される。この反応の第二段階では、カルボン酸生成物を高沸点エーテル溶剤例えばビフェニルエーテルの存在下で200℃の温度、通常は約200℃〜300℃の温度に加熱する。こうして、式ＸＩＩＩ−Ａの化合物が生成される。式ＸＩＩＩ−Ａの化合物中のオキソ基は、塩素化剤例えばオキシ塩化リンでの処理により式ＸＩＶの塩素化化合物に変換される。こうして、反応混合物を還流させると良好な収率でオキソ基をハロゲン化物に変換することができる。この反応を実施するに際して、メルカプト基をハロゲン化物基に変換する通常の条件のいずれも利用可能である。
【００４０】
式ＸＩＶの化合物のハロゲン化部位を、式Ｉの化合物の４位に付けたいと所望するＲ4置換基のナトリウム塩と反応させることにより、式ＸＩＶの化合物は式ＸＶの化合物に変換される。この反応は、式ＸＩＶの化合物と前記塩を対応するアルコール溶剤中で高圧下で加熱することにより実施される。ハロゲン基をナトリウム塩と反応させる任意の常用方法でもこの反応の実施に使用可能である。この合成の最終段階では、ホルミル化反応を使って式ＸＶの化合物を式ＩＩの化合物に変換することにより、フェニル環上のヨード基をＣＨＯ置換基に変換する。この反応は、ジフェニルプロピルホスフィン（ｄｐｐ）の存在下で酢酸パラジウム触媒を使って塩基の存在下で、式ＸＶの化合物を一酸化炭素と反応させることにより実施することができる。この反応を実施するに際して、一酸化炭素は40℃〜120℃の温度で通常は70〜80psiの圧力下で添加される。一酸化炭素との反応によりフェニル環上のハロゲン基をアルデヒドに変換する任意の常用方法を使って、式ＸＶの化合物を式ＩＩの化合物に変換することができる。
【００４１】
この反応では、Ｒ4は好ましくは−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10または
【化１９】
2008513396.tif 000021
である。というのは、それらの置換基は、Ｒ4が上記置換基である式Ｖ，ＩＩ，Ｉ，Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂの化合物を生成するために式ＸＩＶの化合物と反応することができるナトリウム塩を容易に形成するからである。
【００４２】
ｎが１である化合物ＩとＩ−Ｂにおいて、ｘがシクロ低級アルキレンである場合、好ましいシクロ低級アルキレンはシクロプロピレンである。Ｒ1およびＲ2の置換基がアリール環である式Ｉ、Ｉ−ＡおよびＩ−Ｂの化合物では、好ましいアリール環は、Ｒ5′およびＲ6′として定義された当該置換基により置換されても非置換でもよいフェニルである。
【００４３】
式Ｉ−Ａの化合物の一態様は、Ｒ1′が水素である化合物である。そのような部類の化合物の中には、Ｒ4′が−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10または−Ｏ−（ＣＨ2）Ｒ14である化合物が含まれる。Ｒ′が水素である式Ｉ−Ａの化合物の態様は、Ｒ4′が−Ｏ−（ＣＨ2）Ｒ14である化合物である。この態様では、Ｒ14がペルフルオロ低級アルキルである化合物が好ましく、Ｒ14がトリフルオロメチル基である化合物が特に好ましい。
【００４４】
本発明の別の態様は、ｎが１でありそしてＸ′がシクロ低級アルキレン基、特にシクロプロピルである式Ｉ−Ｂの化合物である。Ｘ′がシクロ低級アルキレンである式Ｉ−Ｂのこの態様の好ましい化合物としては、Ｒ2′がフェニルまたはハロフェニルである化合物が挙げられる。この好ましい態様では、Ｒ4がハロゲン、
【化２０】
2008513396.tif 000022
である化合物が特に好ましい。Ｘがシクロ低級アルキレン、特にシクロプロピルである式I−Ｂの化合物に関しては、Ｒ2′はフェニルまたはハロ−フェニルでありそしてＲ4は
【化２１】
2008513396.tif 000023
であり、好ましい環はフェニル、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルである。
【００４５】
ｎが１である式Ｉ−Ｂの化合物の別の態様によれば、Ｘが低級アルキレン置換基である化合物である。この態様としては、Ｒ1がフェニルまたは置換フェニルであることができるフェニル環を含有する化合物が挙げられる。この種の化合物においては、Ｒ4は−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10；−Ｓ−Ｒ12または−Ｏ−（ＣＨ2）t−Ｒ14であることができる。
【００４６】
別の種の式Ｉ−Ｂの化合物は、ｎが１であり、Ｘが低級アルキレン置換基であり、そしてＲ1′を形成する環Ｐがヘテロ芳香族環である化合物である。この化合物種の中には、Ｒ4が−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10；ハロゲンまたは
【化２２】
2008513396.tif 000024
である化合物が含まれる。また、置換基Ｒ4の好ましい環Ｒとしてはフェニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキル環が挙げられる。
【００４７】
ｎが１である式Ｉ−Ｂの化合物の別の態様は、Ｒ1′がフェニルである化合物である。この種の化合物の中に含まれる好ましい化合物としては、Ｒ4が−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10または
【化２３】
2008513396.tif 000025
である化合物が挙げられる。
【００４８】
ｎが１である式Ｉ−Ｂの化合物の別の態様は、Ｘ′がジハロ低級アルキレン置換基である化合物である。この種の化合物の中には、Ｒ1′がヘテロ芳香族環である化合物が含まれる。この好ましい化合物種では、Ｒ4は好ましくは−（Ｏ）k（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）y−Ｒ10である。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物の代わりにまたは式Ｉの化合物に加えて、医薬上許容されるプロドラッグ、医薬上活性な代謝産物、およびそのような化合物や代謝産物の医薬上許容される塩を含んでもよい。そのような化合物、プロドラッグ、多量体、塩および代謝産物は、本明細書中では時折総称的に「活性剤」または「薬剤」と呼称される。
【００５０】
固形である薬剤の種では、本発明の化合物および塩が異なる結晶形または多形相で存在することがあり、その全てが本発明の範囲および特定の式の中に含まれると当業者は理解する。
【００５１】
本発明の活性剤の治療有効量を、プロテインキナーゼＣＤＫ１の活性調節または制御により媒介される疾患を治療するのに使用することができる。「有効量」とは、薬剤のその量が、真核細胞、例えば哺乳類、昆虫、植物または真菌細胞の増殖を有意に阻害しそして／または脱分化を有意に阻害し、指摘した用途、例えば特定の治療処置に有効であることを意味する。
【００５２】
そのような量に相当する特定の薬剤の量は、その特定の化合物、病気の状態および重症度、治療を必要とする被検体もしくは宿主のアイデンティティ（例えば体重）といった因子に依存するが、それにも係わらず、症例を取り巻く特定の状況、例えば投与される特定の薬剤、投与の経路、処置する条件、処置される被検体または宿主に従って、日常的に決定することができる。「処置」とは、ＣＤＫ１プロテインキナーゼの活性によって少なくとも部分的に影響を受けた哺乳類（例えばヒト）のような被検体における病気状態の少なくとも緩和を意味し、それらとしては、特に哺乳類がその病気状態にかかりやすい傾向にあると分かったが、まだその病気を有するとは診断されていない場合に、その病気状態が哺乳類に発生しないように予防すること；その病気状態を活性調節および／または阻害すること；および／またはその病気状態を軽減することが挙げられる。
【００５３】
本発明は更に、例えば哺乳類組織において、本発明の薬剤を投与することによりプロテインキナーゼＣＤＫ１活性を活性調節または阻害する方法に向けられる。抗増殖活性のような薬剤の活性は、既知の方法、例えばＭＴＴアッセイにおいて全細胞培養物を使うことにより、容易に測定することができる。ＣＤＫ１プロテインキナーゼ活性の活性調節剤（モジュレーター）としての本発明の薬剤の活性は、生体内および／または生体外アッセイをはじめとする当業者に利用可能な方法のいずれによっても測定することができる。活性測定のための適当なアッセイの例としては、国際出願公報ＷＯ９９／２１８４５；Parast他、Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998)；Connell-Crowley1＆Harpes, Cell Cycle: Materials and Methods (Michele Pagano, Springer編, ベルリン、ドイツ)（1995）；国際出願公報ＷＯ９７／３４８７６；および国際出願公報ＷＯ９６／１４８４３が挙げられる。それらの性質は、例えば、下記の実施例において示される１または複数の生物学的試験法を使って評価することができる。
【００５４】
本発明の活性剤は、下記に記載するように医薬組成物に製剤することができる。本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物の活性調節、制御または阻害有効量と、医薬上許容される担体もしくは希釈剤とを含んでなる。医薬組成物の一態様では、抗増殖活性をはじめとする治療効能を提供するような有効量の本発明の薬剤が提供される。「有効量」とは、増殖が阻害されるかまたは制御される量を意味する。それらの組成物は、投与形態、例えば非経口または経口投与に適した単位投与形（剤形）に調製される。
【００５５】
本発明の薬剤は、常用手順に従って活性成分としての薬剤（例えば式Ｉの化合物）の治療有効量を適当な医薬担体または希釈剤と組み合わせることにより、常用される剤形において投与することができる。そのような手順は、所望の製剤に適するように活性成分を混合、造粒および圧縮または溶解することを含むだろう。
【００５６】
使用される医薬担体は固体であっても液体であってもよい。固体担体の例は、乳糖、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の例はシロップ、落花生油、オリーブ油、水等である。同様に、担体または希釈剤としては、例えば単独でのまたはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチル等と組み合わせた、当業界で既知の遅放性または徐放性材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【００５７】
様々な医薬剤形が使用できる。例えば、固体担体を用いる場合には、調製物を錠剤にすることができ、粉末形でもしくはペレット形で硬ゼラチンカプセル中に封入することができ、またはトローチ剤またはロゼンジ剤の形に造形することができる。固体担体の量は異なる。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプルやバイアル中の無菌注射液剤もしくは懸濁液剤または非水性懸濁液剤の形であろう。
【００５８】
適当な水溶性剤形を得るために、本発明の薬剤の医薬上許容される塩を有機または無機酸の水溶液に溶解させることができる。可溶性塩が入手できなければ、該薬剤を適当な補助溶剤または補助溶剤の組み合わせに溶解させてもよい。
【００５９】
本発明の組成物において使用する薬剤の実際の用量は、使用する特定の複合体、処方する特定の組成、投与の経路、および処置すべき特定の部位、宿主および疾患に従って異なるだろう。一定の条件設定についての最適量は、薬剤の実験データに基づいて常用の用量決定試験を使って、当業者により確定することができる。
【００６０】
本発明の組成物は、医薬組成物を調製するための一般的に既知である方法で、例えば混合、溶解、造粒、糖衣加工、微粉砕（levigating）、乳化、カプセル化、封入（包括）または凍結乾燥といった常用技術を使って製造することができる。医薬組成物は、１または複数の生理学的に許容される担体を使って通常のやり方で製剤化することができ、それらの担体は、医薬として利用できる製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤から選択することができる。
【００６１】
経口投与用には、該化合物を当業界で周知の医薬上許容される担体と組み合わせることにより、該化合物を容易に製剤化することができる。そのような担体は、処置する患者による経口摂取用に、本発明の化合物を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液等として容易に製剤化できるようにする。経口用医薬製剤は、活性成分（剤）と共に固形賦形剤を使って、場合により生じた混合物を粉砕し、そして所望であれば適当な補助剤を添加した後、顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることにより、獲得することができる。
【００６２】
本発明を次の実施例により更に説明するが、それは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００６３】
５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン
【００６４】
【化２４】
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【００６５】
ａ）２−〔（４−ブロモフェニルアミノ）メチレン〕マロン酸ジエチルエステルの調製。
【化２５】
2008513396.tif 000027
【００６６】
４−ブロモアニリン（100ｇ、563.9ミリモル）と２−エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル（126.9ｇ、575ミリモル）の混合物を90℃に加熱した。次いで、得られた褐色混合物を５時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をエタノール（〜200ｍＬ）で希釈し、氷水浴中で冷却して硬質固形物を与えた。次いでこの混合物を加熱し、硬質固形物を崩して不純物の大部分を除去した。懸濁液を冷蔵庫の中で冷却した後、固体を濾取し、冷エタノールで洗浄した。風乾した後、168ｇ（収率87％）の２−〔（４−ブロモフェニルアミノ）メチレン〕マロン酸ジエチルエステルが白色固体として単離された：ｍｐ100〜102℃（文献値100〜101℃）。
【００６７】
ｂ）６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルの調製。
【化２６】
2008513396.tif 000028
【００６８】
固体の２−〔（４−ブロモフェニルアミノ）メチレン〕マロン酸ジエチルエステル（157ｇ、458.8ミリモル）を熱ジフェニルエーテル（260ｇ）に添加し、混合物を加熱して５時間還流させて褐色懸濁液を与えた。次いでその混合物を100℃に冷却し、エタノール（〜200ｍＬ）で希釈した。この懸濁液を10分間還流させ、次いで室温にまで冷却した。固体を濾取し、ジエチエルエーテルで洗浄した。風乾した後、132.59ｇ（収率97.6％）の６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステルが白色固体として単離された：Ｃ8Ｈ6Ｎ2Ｏ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値146.0480、実測値146.0478。
【００６９】
ｃ）６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸の調製。
【化２７】
2008513396.tif 000029
【００７０】
10％水酸化カリウム水溶液（689ｍＬ）中の６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（102.59ｇ、337.7ミリモル）の懸濁液を加熱して５時間還流させて、淡褐色溶液を与えた。室温に冷却した後、溶けなかった固体粒子を濾過により除去し、濾液をジクロロメタンで抽出して中性不純物を除去した。水性相を3.0Ｎ塩酸で中和して白色沈殿物を得た。次いで、固体を濾取し、水洗した。風乾後、白色固体として91ｇ（収率98％）の６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸が単離された：Ｃ10Ｈ6ＢｒＮＯ3（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値266.9521、実測値266.9521。
【００７１】
ｄ）６−ブロモキノリン−４−オールの調製。
【化２８】
2008513396.tif 000030
【００７２】
固体の６−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸（102.59ｇ、337.7ミリモル）を熱ジフェニルエーテル（508ｇ）に添加し、次いで混合物を加熱して９時間還流させて淡褐色懸濁液を与えた。室温に冷却した後、混合物をメタノール（20ｍＬ）とジエチルエーテル（300ｍＬ）で希釈した。次いで、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。風乾した後、白色固体として72.43ｇ（収率95％）の６−ブロモキノリン−４−オールが単離された：Ｃ9Ｈ6ＢｒＮＯ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値222.9633、実測値222.9630。
【００７３】
ｅ）６−ブロモ−４−クロロキノリンの調製。
【化２９】
2008513396.tif 000031
【００７４】
固体の６−ブロモキノリン−４−オール（52ｇ、232.1ミリモル）をオキシ塩化リン（213.5ｍＬ）に添加し、次いで混合物を加熱して６時間還流させて淡褐色溶液を与えた。室温に冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを真空下で留去した。残った残渣を氷の入ったビーカー（２Ｌ）の中に注いだ。次いでそれを固体の炭酸カリウムでゆっくり中和し、生じた固体を濾取し、水洗した。風乾後、淡黄色固体として55.46ｇ（収率98.5％）の６−ブロモ−４−キノリンが単離された：Ｃ9Ｈ5ＢｒＣｌＮ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値240.9294、実測値240.9297。
【００７５】
ｆ）６−ブロモ−４−メトキシキノリンの調製。
【化３０】
2008513396.tif 000032
【００７６】
メタノール（200ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン（12.12ｇ、50ミリモル）の溶液に、室温にてナトリウムメトキシド（13.50ｇ、250ミリモル）を添加した。次いで、反応混合物を密閉反応フラスコの中で120℃にて15時間加熱した。室温に冷却した後、真空下でメタノールを留去し、残渣を水で希釈した。次いで固体を濾取し、水洗した。風乾後、アセトニトリルから結晶化することができる白色固体として、10.8ｇ（収率90.8％）の６−ブロモ−４−メトキシキノリンが単離された：Ｃ10Ｈ8ＢｒＮＯ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値236.9789、実測値236.9784。
【００７７】
ｇ）４−メトキシキノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化３１】
2008513396.tif 000033
【００７８】
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（155ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシキノリン（8.91ｇ、37.42ミリモル）の溶液に、−70℃においてヘキサン中の2.5Ｍ  Ｎ−ブチルリチウム溶液（16.46ｍＬ、4.16ミリモル、1.1当量）を滴下添加した。添加の間、反応混合物の温度を−60℃にゆっくり上昇させ、非常に濃い褐色の溶液を与えた。生じた着色溶液をこの温度で30分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（10ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（5.78ｍＬ、74.84ミリモル）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、二層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×150ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過しそして溶媒を真空下で留去して、粗製の褐色固体を得た。この固体を加熱条件のもとでアセトニトリル（〜50ｍＬ）中に溶かし、次いで冷蔵庫に一晩保存した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。風乾後、白色固体として4.47ｇ（収率64％）の４−メトキシキノリン−６−カルバルデヒドが単離された：Ｃ11Ｈ9ＮＯ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値187.0633、実測値187.0638。
【００７９】
ｈ）２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化３２】
2008513396.tif 000034
【００８０】
アセトニトリル（200ｍＬ）中のチオフェン−２−イルメチルアミン（22.63ｇ、200ミリモル）とロダニン（２−チオ−４−チアゾリン−４−オン）（13.32ｇ、100ミリモル）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（34.8ｍＬ、45.0ミリモル）を室温で添加した。２分以内に透明溶液となり、この溶液を０℃に冷却した。この溶液に、塩化第二水銀（27.15ｇ、100ミリモル）を３回に分けて15分以内に添加した。添加後、懸濁液を室温にまで温め、２日間攪拌した。生じた黒色固体を、セライトのプラグを通して濾過し、ジクロロメタン（500ｍＬ）およびメタノール（1.0Ｌ）で洗浄した。合わせた溶剤を真空下で留去し、粗製残渣を水（250ｍＬ）と酢酸エチル（250ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×250ｍＬ）で抽出した。２つの有機抽出液を別々にブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶剤を真空下で留去して粗製固体を得た。この固体を熱条件下でアセトニトリル（〜100ｍＬ）中に溶解し、次いで冷蔵庫中に一晩保存した。濾過により固体を収集し、次いで冷アセトニトリル（20ｍＬ）で洗浄した。風乾後、白色非晶質固体として12.32ｇ（収率58％）の２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ8Ｈ8Ｎ2ＯＳ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値212.0078、実測値212.0083。
【００８１】
ｉ）５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化３３】
2008513396.tif 000035
【００８２】
マイクロ波管に入れたトルエン（２ｍＬ）中の２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン（95ｍｇ、0.45ミリモル）と４−メトキシキノリン−６−カルバルデヒド（100.6ｍｇ、0.48ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（11.3ｍｇ、0.09ミリモル）とピペリジン（9.3μＬ、0.09ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉したマイクロ波装置中で150℃にて１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。風乾後、褐色固体として125ｍｇ（収率73％）の５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：ｍｐ258‐262℃；Ｃ19Ｈ15Ｎ3Ｏ2Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値382.0679、実測値382.0681。
【実施例２】
【００８３】
５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
【化３４】
2008513396.tif 000036
【００８４】
ａ）２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化３５】
2008513396.tif 000037
【００８５】
アセトニトリル（20ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩（0.85ｇ、５ミリモル）とロダニン（２−チオ−４−チアゾリン−４−オン）（0.68ｇ、５ミリモル）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（2.61ｍＬ、15ミリモル）を室温で添加した。次いで、この溶液を０℃に冷却し、塩化第二水銀（1.35ｇ、５ミリモル）を２回に分けて10分以内に添加した。添加後、懸濁液を室温にまで温め、２日間攪拌した。生じた黒色固体を、セライトのプラグを通して濾過し、酢酸エチル（500ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空留去し、粗製残渣を水（100ｍＬ）と酢酸エチル（100ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×100ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶剤を真空下で留去して粗製残渣を得、それをBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って精製すると、白色非晶質固体として0.474ｇ（収率42％）の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ12Ｈ12Ｎ2ＯＳ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e計算値232.0670、実測値232.0665。
【００８６】
ｂ）５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化３６】
2008513396.tif 000038
【００８７】
マイクロ波管に入れたトルエン（２ｍＬ）中の２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ〕チアゾール−４−オン（103.4ｍｇ、0.445ミリモル）と４−メトキシキノリン−６−カルバルデヒド（100ｍｇ、0.53ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（5.4ｍｇ、0.045ミリモル）とピペリジン（4.5μＬ、0.045ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。風乾後、濃褐色固体として120ｍｇ（収率67％）の５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：ｍｐ251‐253℃；Ｃ23Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値402.1271、実測値402.1274。
【実施例３】
【００８８】
５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン
【化３７】
2008513396.tif 000039
【００８９】
ａ）６−ブロモ−４−エトキシキノリンの調製。
【化３８】
2008513396.tif 000040
【００９０】
エタノール（400ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン（17ｇ、70.10ミリモル）の溶液に、室温にてナトリウムエトキシド（23.85ｇ、350.5ミリモル）を添加した。次いで、反応混合物を密封反応フラスコ中で120℃に15時間加熱した。室温に冷却した後、真空下でエタノールを留去し、残渣を水で希釈した。沈澱が形成するまで水性懸濁液を3.0Ｎ塩酸で中和し、その後、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。固体を濾取し、水洗した。風乾後、アセトニトリルから結晶化することができる白色固体として、15.94ｇ（収率90.2％）の６−ブロモ−４−エトキシキノリンが単離された：Ｃ11Ｈ10ＢｒＮＯ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e計算値250.9946、実測値250.9946。
【００９１】
ｂ）４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化３９】
2008513396.tif 000041
【００９２】
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（21ｍＬ）中の６−ブロモ−４−エトキシキノリン（0.53ｇ、2.1ミリモル）の溶液に、−70℃においてヘキサン中の2.5Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（0.92ｍＬ、2.3ミリモル、1.1当量）を滴下添加した。添加の間、反応混合物の温度を−65℃にゆっくり上昇させ、非常に濃い褐色の溶液を与えた。生じた着色溶液をこの温度で30分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（0.324ｍＬ、4.2ミリモル）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温にまで温め、15時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、二層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×50ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過しそして溶媒を真空下で留去して、粗製の褐色固体を得、それをBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って精製すると、白色固体として0.370ｇ（収率88％）の４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒドが得られた：Ｃ12Ｈ11ＮＯ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e計算値201.0790、実測値201.0787。
【００９３】
ｃ）２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンの調製。
【化４０】
2008513396.tif 000042
【００９４】
マイクロ波管に入れたトルエン（25ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン（1.15ｇ、4.87ミリモル）（実施例３ａに記載の通り調製）と４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（1.077ｇ、5.35ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（59.73ｍｇ、0.487ミリモル）とピペリジン（49.12μＬ、0.496ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉したマイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとアセトニトリルで洗浄した。風乾後、薄灰色固体として650ｍｇ（収率31.8％）の５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値420.1377、実測値420.1379。
【実施例４】
【００９５】
５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン
【化４１】
2008513396.tif 000043
【００９６】
ａ）５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化４２】
2008513396.tif 000044
【００９７】
マイクロ波管に入れたトルエン（１ｍＬ）中の２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン（48ｍｇ、0.23ミリモル）（実施例１ｈに記載の通り調製）と４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（54.57ｍｇ、0.27ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（2.78ｍｇ、0.023ミリモル）とピペリジン（2.3μＬ、0.023ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジエチルエーテルで洗浄した。風乾後、褐色固体として60ｍｇ（収率67％）の５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値396.0835、実測値396.0835。
【実施例５】
【００９８】
５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
【化４３】
2008513396.tif 000045
【００９９】
ａ）５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化４４】
2008513396.tif 000046
【０１００】
マイクロ波管に入れたトルエン（１ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例２ａに記載の通り調製）（50ｍｇ、0.215ミリモル）と４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（51.92ｍｇ、0.258ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（2.64ｍｇ、0.022ミリモル）とピペリジン（2.2μＬ、0.022ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。風乾後、濃褐色固体として65ｍｇ（収率73％）の５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：ｍｐ266−268℃；Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値416.1427、実測値416.1429。
【実施例６】
【０１０１】
５−（４−クロロキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン
【化４５】
2008513396.tif 000047
【０１０２】
ａ）４−クロロキノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化４６】
2008513396.tif 000048
【０１０３】
ＴＨＦ（60ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン（3.0ｇ、12.37ミリモル）の溶液に、−70℃においてヘキサン中の2.5Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（5.95ｍＬ、14.84ミリモル、1.1当量）を滴下添加した。添加の間、溶液の色が赤色に変色し、それをこの温度で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（10ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（1.91ｍＬ、24.74ミリモル）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温に温め、２時間攪拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、二層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×100ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過しそして溶媒を真空下で留去して、粗製の褐色固体を得た。この固体をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って精製すると、白色固体として0.6ｇ（収率25％）の４−クロロキノリン−６−カルバルデヒドが得られた：Ｃ10Ｈ6ＣlＮＯ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e計算値187.0633、実測値187.0638。
【０１０４】
ｂ）５−（４−クロロキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化４７】
2008513396.tif 000049
【０１０５】
マイクロ波管に入れたトルエン（２ｍＬ）中の２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン（調製は実施例１ｈに記載の通り）（92ｍｇ、0.43ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（5.3ｍｇ、0.043ミリモル）とピペリジン（4.37μＬ、0.044ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジエチルエーテルで洗浄した。風乾後、黄色固体として６ｍｇ（収率3.6％）の５−（４−クロロキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ18Ｈ12ＣｌＮ3ＯＳ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値386.0183、実測値386.088。
【実施例７】
【０１０６】
５−（４−クロロキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
【化４８】
2008513396.tif 000050
【０１０７】
ａ）５−（４−クロロキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化４９】
2008513396.tif 000051
【０１０８】
マイクロ波管に入れたトルエン（２ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例２ａに記載の調製物）（101ｍｇ、0.435ミリモル）と４−クロロキノリン−６−カルバルデヒド（100ｍｇ、0.52ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（5.4ｍｇ、0.044ミリモル）とピペリジン（4.4μＬ、0.044ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉したマイクロウエーブ中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジエチエルエーテルで洗浄した。風乾後、濃褐色固体として９ｍｇ（収率５％）の５−（４−クロロキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ22Ｈ16ＣｌＮ3ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値406.0776、実測値406.0779。
【実施例８】
【０１０９】
２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）−５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
【化５０】
2008513396.tif 000052
【０１１０】
ａ）２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化５１】
2008513396.tif 000053
【０１１１】
アセトニトリル（200ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（15.34ｇ、111.82ミリモル）とロダニン（14.65ｇ、110ミリモル）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（20.03ｍＬ、115ミリモル）を室温で添加した。それは２分以内に透明溶液を与え、この溶液を０℃に冷却した。この溶液に、塩化第二水銀（31.22ｇ、115ミリモル）を３回に分けて15分間以内に添加した。添加後、懸濁液を室温にまで温め、２日間攪拌した。生じた黒色固体をセライトのプラグを通して濾過し、ジクロロメタン（500ｍＬ）とメタノール（1.0Ｌ）で洗浄した。合わせた溶剤を真空下で留去し、粗製残渣を水（250ｍＬ）と酢酸エチル（250ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×250ｍＬ）で抽出した。２つの有機抽出液を別々にブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶剤を真空下で留去して粗製黄色固体を得た。この固体を熱条件下でアセトニトリル（〜100ｍＬ）に溶解し、次いで冷蔵庫中に一晩保存した。濾過により固体を収集し、冷アセトニトリル（20ｍＬ）で洗浄した。風乾後、白色非晶質固体として12.99ｇ（収率50％）の２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ−H2O）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e計算値218.0514、実測値218.0511。
【０１１２】
ｂ）２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）−５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンの調製。
【化５２】
2008513396.tif 000054
【０１１３】
マイクロ波管に入れたトルエン（２ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン（105.2ｍｇ、0.44ミリモル）と４−メトキシキノリン−６−カルバルデヒド（100ｍｇ、0.53ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（5.5ｍｇ、0.045ミリモル）とピペリジン（4.5μＬ、0.045ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンで洗浄した。それを熱条件下でアセトニトリルから結晶化せしめた。冷蔵庫の中で一晩冷却した後、固体を濾取し、冷アセトニトリルで洗浄した。風乾後、褐色固体として32ｍｇ（収率17.7％）の２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）−５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値406.1220、実測値406.1219。
【実施例９】
【０１１４】
５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン
【化５３】
2008513396.tif 000055
【０１１５】
ａ）６−ブロモ−４−シクロヘキシルメトキシキノリンの調製。
【化５４】
2008513396.tif 000056
【０１１６】
シクロヘキシルメタノール（５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン（0.550ｇ、2.27ミリモル）の溶液に、ナトリウムシクロヘキシルメトキシド溶液（11.34ミリモル、シクロヘキシルメタノールとナトリウムから調製）を室温で添加した。次いで、反応混合物を密封反応フラスコ中で120℃に15時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、真空下で溶媒を留去した。次いで、残った水性溶液を3.0Ｎ塩酸で中和し、有機化合物を酢酸エチル（３×50ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、濾液を真空留去し、Biotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って残渣を精製すると、淡黄色油状物として0.518ｇ（収率71％）の６−ブロモ−４−シクロヘキシルメトキシキノリンが得られた：Ｃ17Ｈ19ＮＯ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e計算値269.3513、実測値269.3511。
【０１１７】
ｂ）４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化５５】
2008513396.tif 000057
ＴＨＦ（10ｍＬ）中の６−ブロモ−４−シクロヘキシルメトキシキノリン（0.510ｇ、1.59ミリモル）の溶液に、−70℃においてヘキサン中の2.5Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（0.765ｍＬ、1.92ミリモル、1.2当量）を滴下添加した。添加の間、溶液の色が赤色に変色し、それをこの温度で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（0.246ｍＬ、3.19ミリモル）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温に温め、２時間攪拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、二層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×150ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過しそして溶媒を真空下で留去して、粗製残渣を得た。この残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って精製すると、白色固体として0.205ｇ（収率48％）の４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−カルバルデヒドが得られた：Ｃ17Ｈ19ＮＯ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e計算値269.3513、実測値269.3511。
【０１１８】
ｃ）５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化５６】
2008513396.tif 000058
【０１１９】
マイクロ波管に入れたトルエン（１ｍＬ）中の２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン（実施例１ｈに記載の調製物）（35ｍｇ、0.165ミリモル）と４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−カルバルデヒド（51.1ｍｇ、0.19ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（2.02ｍｇ、0.016ミリモル）とピペリジン（1.66μＬ、0.016ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジエチルエーテルで洗浄した。風乾後、褐色固体として21ｍｇ（収率27.5％）の５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値464.1461、実測値464.1466。
【実施例１０】
【０１２０】
５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
【化５７】
2008513396.tif 000059
【０１２１】
ａ）５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化５８】
2008513396.tif 000060
【０１２２】
マイクロ波管に入れたトルエン（0.8ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例２ａに記載の調製物）（38ｍｇ、0.164ミリモル）と４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−カルバルデヒド（53ｍｇ、0.197ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（2.01ｍｇ、0.016ミリモル）とピペリジン（1.66μＬ、0.016ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。風乾後、暗褐色固体として50ｍｇ（収率63％）の５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：ｍｐ223−227℃；Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値484.2053、実測値484.2059。
【実施例１１】
【０１２３】
５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン
【化５９】
2008513396.tif 000061
【０１２４】
ａ）５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化６０】
2008513396.tif 000062
【０１２５】
マイクロ波管に入れたトルエン（１ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例３ａに記載の調製物）（65ｍｇ、0.275ミリモル）と４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−カルバルデヒド（92.59ｍｇ、0.34ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（3.37ｍｇ、0.027ミリモル）とピペリジン（2.77μＬ、0.028ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジエチルエーテルで洗浄した。次いで、その固体をジクロロメタン中に再懸濁し、懸濁液をヒートガンで加熱して残った不純物を除去した。室温に冷却した後、固体を濾取し、ジクロロメタンで洗浄した。風乾後、褐色固体として52ｍｇ（収率38.8％）の５−（４−シクロヘキシルメトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値488.2003、実測値488.2002。
【実施例１２】
【０１２６】
５−（４−ジエチルアミノキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
【化６１】
2008513396.tif 000063
【０１２７】
ａ）（６−ブロモキノリン−４−イル）ジエチルアミンの調製
【化６２】
2008513396.tif 000064
【０１２８】
エタノール（10ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン（0.900ｇ、3.71ミリモル）とジエチルアミン（1.364ｇ、18.56ミリモル）の混合物に炭酸カリウム（2.56ｇ、18.56ミリモル）を室温で添加した。次いで、反応混合物を封管中で15時間攪拌した。反応混合物のＴＬＣ分析は６−ブロモ−４−クロロキノリンのロットの存在を示したので、追加の２ｍＬのジエチルアミンを添加し、100℃に加熱して15時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、溶媒を減圧留去せしめた。次いで、生成物を酢酸エチル（３×50ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤の濾去後、濾液を減圧留去し、残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使って精製すると、淡黄色油状物として0.180ｇ（収率17.4％）の（６−ブロモキノリン−４−イル）ジエチルアミンが得られた：Ｃ13Ｈ15ＢｒＮ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＬＲＭＳ m/e計算値279.1、実測値279.1。
【０１２９】
ｂ）４−（ジエチルアミノ）キノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化６３】
2008513396.tif 000065
【０１３０】
ＴＨＦ（10ｍＬ）中の（６−ブロモキノリン−４−イル）ジエチルアミン（0.510ｇ、1.59ミリモル）の溶液に、−70℃においてヘキサン中の2.5Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（0.765ｍＬ、1.92ミリモル、1.2当量）を滴下添加した。添加の間、溶液の色が赤色に変色し、それをこの温度で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（0.246ｍＬ、3.19ミリモル）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温に温め、２時間攪拌した。次いで混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、二層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×150ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過しそして溶媒を真空下で留去して粗製残渣を与え、この残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として0.205ｇ（収率48％）の４−（ジエチルアミノ）キノリン−６−カルバルデヒドが得られた：Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＬＲＭＳ m/e計算値229.1、実測値229.1。
【０１３１】
ｃ）５−（４−ジエチルアミノキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化６４】
2008513396.tif 000066
【０１３２】
マイクロ波管に入れたトルエン（１ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例２ａに記載の調製物）（50ｍｇ、0.216ミリモル）と４−（ジエチルアミノ）キノリン−６−カルバルデヒド（52.9ｍｇ、0.259ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（2.64ｍｇ、0.021ミリモル）とピペリジン（2.17μＬ、0.022ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。風乾後、褐色固体として62ｍｇ（収率65％）の５−〔４−（ジエチルアミノ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ26Ｈ26Ｎ4ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値443.1900、実測値443.1899。
【実施例１３】
【０１３３】
５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
【化６５】
2008513396.tif 000067
【０１３４】
ａ）６−ブロモ−４−モルホリン−４−イルキノリンの調製。
【化６６】
2008513396.tif 000068
【０１３５】
６−ブロモ−４−クロロキノリン（1.0ｇ、4.12ミリモル）とモルホリン（9.98ｇ、114.6ミリモル）の混合物を封管中で150℃に加熱して２日間攪拌した。次いで、褐色懸濁液を水で希釈し、酢酸エチル（３×50ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、濾液を減圧留去し、残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色固体として1.06ｇ（収率87.7％）の６−ブロモ−４−モルホリン−４−イルキノリンが得られた：Ｃ13Ｈ13ＢｒＮ2Ｏ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＬＲＭＳ  m/e計算値293.1、実測値293.1。
【０１３６】
ｂ）４−モルホリン−４−イルキノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化６７】
2008513396.tif 000069
【０１３７】
ＴＨＦ（22ｍＬ）中の６−ブロモ−４−モルホリン−４−イルキノリン（1.06ｇ、3.62ミリモル）の溶液に、−70℃においてヘキサン中の2.5Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（1.74ｍＬ、4.34ミリモル、1.2当量）を滴下添加した。添加の間、溶液の色が赤色に変色し、それを上記温度で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（0.558ｍＬ、7.23ミリモル）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、二層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×50ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過しそして溶媒を減圧留去して粗製残渣を与え、この残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として0.390ｇ（収率44.5％）の４−モルホリン−４−イルキノリン−６−カルバルデヒドが得られた：Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＬＲＭＳ m/e計算値243.1、実測値243.1。
【０１３８】
ｃ）５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化６８】
2008513396.tif 000070
【０１３９】
マイクロ波管に入れたトルエン（１ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例２ａに記載の調製物）（50ｍｇ、0.216ミリモル）と４−モルホリン−４−イルキノリン−６−カルバルデヒド（59.2ｍｇ、0.259ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（2.64ｍｇ、0.021ミリモル）とピペリジン（2.17μＬ、0.022ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。風乾後、褐色固体として68ｍｇ（収率69％）の５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値457.1693、実測値457.1694。
【実施例１４】
【０１４０】
５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン
【化６９】
2008513396.tif 000071
【０１４１】
ａ）５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化７０】
2008513396.tif 000072
【０１４２】
マイクロ波管に入れたトルエン（0.950ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例３ａに記載の調製物）（50ｍｇ、0.212ミリモル）と４−モルホリン−４−イルキノリン−６−カルバルデヒド（61.64ｍｇ、0.254ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（2.6ｍｇ、0.021ミリモル）とピペリジン（2.14μＬ、0.021ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジエチルエーテルで洗浄した。次いで固体を熱条件下でジクロロメタンに溶かした後、溶剤を真空留去した。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、褐色非晶質固体として25ｍｇ（収率25.7％）の５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ25Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＬＲＥＳ（＋）m/e計算値461.2、実測値461.2。
【実施例１５】
【０１４３】
５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン
【化７１】
2008513396.tif 000073
【０１４４】
ａ）５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化７２】
2008513396.tif 000074
【０１４５】
マイクロ波管に入れたトルエン（0.950ｍＬ）中の２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン（実施例１ｈに記載の調製物）（50ｍｇ、0.236ミリモル）と４−モルホリン−４−イルキノリン−６−カルバルデヒド（68.6ｍｇ、0.283ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（2.89ｍｇ、0.023ミリモル）とピペリジン（2.38μＬ、0.024ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。風乾後、褐色固体として46ｍｇ（収率44.7％）の５−（４−モルホリン−４−イルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（Ｍ＋Ｈ）+ m/e計算値437.1101、実測値437.1104。
【実施例１６】
【０１４６】
５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）-イリジン〕−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
【化７３】
2008513396.tif 000075
【０１４７】
ａ）４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化７４】
2008513396.tif 000076
【０１４８】
ブチル（４−クロロキノリン−６−イルメチレン）アミン（調製は実施例２７ｂに記載の通り）（250ｍｇ、1.01ミリモル）および２−メトキシエタノール中のナトリウム（２−メトキシ）エトキシドの溶液（2.5ｍＬ、10.0ミリモル、4.0Ｍ）の混合物をマイクロ波管に入れ、密閉マイクロ波装置の中で混合物を120℃に30分間加熱した。次いで、懸濁液を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、有機化合物を酢酸エチル（３×50ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過しそして溶媒を減圧留去し、褐色残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、１ｍＬのＨＣｌ溶液（3.0Ｎ）を添加した。生じた溶液を室温で１時間攪拌した。次いでそれを炭酸カリウム溶液で中和し、酢酸エチル（２×50ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶媒を減圧留去し、褐色残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、褐色固体として160ｍｇ（収率68.3％）の４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒドが得られた：Ｃ13Ｈ13ＮＯ3（Ｍ+）についてのＥＩ−ＬＲＭＳ m/e計算値232.1、実測値232.1。
【０１４９】
ｂ）５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化７５】
2008513396.tif 000077
【０１５０】
マイクロ波管に入れたトルエン（1.0ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例２ａに記載の調製物）（100ｍｇ、0.43ミリモル）と４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒド（109.4ｍｇ、0.47ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（5.27ｍｇ、0.043ミリモル）とピペリジン（4.34μＬ、0.043ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。風乾後、灰色固体として116.6ｍｇ（収率60.8％）の５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ25Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値446.1533、実測値446.1535。
【実施例１７】
【０１５１】
５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン
【化７６】
2008513396.tif 000078
【０１５２】
ａ）５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化７７】
2008513396.tif 000079
【０１５３】
マイクロ波管に入れたトルエン（0.500ｍＬ）中の２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン（実施例１ｈに記載の調製物）（45ｍｇ、0.212ミリモル）と４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒド（53.93ｍｇ、0.233ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（2.6ｍｇ、0.021ミリモル）とピペリジン（2.14μＬ、0.021ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。風乾後、褐色固体として61ｍｇ（収率67.6％）の５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値426.0941、実測値426.0941。
【実施例１８】
【０１５４】
５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン
【化７８】
2008513396.tif 000080
【０１５５】
ａ）５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化７９】
2008513396.tif 000081
【０１５６】
マイクロ波管に入れたトルエン（1.0ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例３ａに記載の調製物）（100ｍｇ、0.423ミリモル）と４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒド（107.6ｍｇ、0.465ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（5.2ｍｇ、0.042ミリモル）とピペリジン（4.3μＬ、0.042ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に１時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。風乾後、淡橙色固体として63ｍｇ（収率33.1％）の５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値450.1482、実測値450.1481。
【実施例１９】
【０１５７】
２−アミノ−５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンのトリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2008513396.tif 000082
【０１５８】
ａ）（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製。
【化８１】
2008513396.tif 000083
【０１５９】
アセトニトリル（150ｍＬ）中のシュードチオヒダントイン（10.13ｇ、84.61ミリモル）の懸濁液に、Ｂｏｃ無水物（20.32ｇ、93.07ミリモル）とＤＭＡＰ（11.37ｇ，93.07ミリモル）を室温で添加した。生じた混合物を室温で15時間攪拌した。次いで、沈澱した固形粒子を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧留去し、残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として2.75ｇ（収率15％）の（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステルが得られた：Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ-）についてのＥＩ−ＬＲＭＳ m/e計算値215.1、実測値215.1。
【０１６０】
ｂ）〔５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製。
【化８２】
2008513396.tif 000084
【０１６１】
マイクロ波管に入れたトルエン（1.5ｍＬ）中の（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（129ｍｇ、0.6ミリモル）と４−メトキシキノリン−６−カルバルデヒド（125ｍｇ、0.66ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（7.3ｍｇ、0.06ミリモル）とピペリジン（5.9μＬ、0.06ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとジクロロメタンで洗浄した。風乾後、褐色固体として124ｍｇ（収率53.6％）の〔５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルが単離された：Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ4ＳについてのＬＲＥＳ（＋）m/e計算値386.0、実測値386.0。
【０１６２】
ｃ）２−アミノ−５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン・トリフルオロ酢酸塩の調製。
【化８３】
2008513396.tif 000085
【０１６３】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の〔５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル（93ｍｇ、0.24ミリモル）の懸濁液に、室温にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧留去した。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、黄色非晶質固体として12ｍｇ（収率17％）の２−アミノ−５−（４−メトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンが得られた：Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ）+についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値285.0572、実測値285.0571。
【実施例２０】
【０１６４】
２−アミノ−５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕チアゾール−４−オンのトリフルオロ酢酸塩
【化８４】
2008513396.tif 000086
【０１６５】
ａ）〔５−（４−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製。
【化８５】
2008513396.tif 000087
【０１６６】
マイクロ波管に入れたトルエン（２ｍＬ）中の（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（調製は実施例４ａに記載の通り）（150ｍｇ、0.65ミリモル）と４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒド（165ｍｇ、0.71ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（7.9ｍｇ、0.065ミリモル）とピペリジン（6.4μＬ、0.065ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンで洗浄した。風乾後、褐色固体として124ｍｇ（収率70.3％）の〔５−（４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルが単離された：Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ5Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＬＲＭＳ−ＥＳ（＋）m/e計算値430.1、実測値430.1。
【０１６７】
ｂ）２−アミノ−５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕チアゾール−４−オンのトリフルオロ酢酸塩の調製。
【化８６】
2008513396.tif 000088
【０１６８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の〔５−（４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル（124ｍｇ、0.28ミリモル）の懸濁液に、室温にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧留去した。粗製残渣をトルエンと酢酸エチル中に懸濁し、微粉砕して固体を得た。その固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、黄色固体を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、黄色非晶質固体として39ｍｇ（収率42％）の２−アミノ−５−〔４−（２−メトキシエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕チアゾール−４−オンのトリフルオロ酢酸塩が得られた：Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ）+についてのＥＩ−ＨＲＭＳm/e計算値329.0834、実測値329.0832。
【実施例２１】
【０１６９】
２−（２−クロロベンジルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
【化８７】
2008513396.tif 000089
【０１７０】
ａ）２−（２−クロロベンジルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化８８】
2008513396.tif 000090
【０１７１】
アセトニトリル（150ｍＬ）中の２−クロロベンジルアミン（7.88ｇ、55ミリモル）とロダニン（6.65ｇ、50ミリモル）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（19.15ｍＬ、110ミリモル）を室温で添加した。この溶液を０℃に冷却し、塩化第二水銀（13.5ｇ、50ミリモル）を３回に分けて15分間以内に添加した。添加後、懸濁液を室温にまで温め、３日間攪拌した。生じた黒色固体をセライトのプラグを通して濾過し、ジクロロメタン（１Ｌ）とメタノール（500ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶剤を減圧留去し、粗製残渣を水（150ｍＬ）と酢酸エチル（150ｍＬ）で希釈した。振とうした後、形成した固体のロットを濾過により収集し、1.25ｇの所望の生成物を得た。次いで二層を分離し、酢酸エチル層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、酢酸エチル溶液を部分的に除去し、残った溶液を冷蔵庫中で保存した。沈澱した固体を濾取して、2.67ｇの所望の生成物を得た。次いで、水性層を再びジクロロメタン（２×150ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶剤を減圧留去して粗製残渣を与え、それをBiotageシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、白色非晶質固体として4.2ｇ（総生成物量8.12ｇ、収率67.5％）の２−（２−クロロベンジルアミノ）チアゾール−４−オンが得られた：Ｃ10Ｈ9ＣｌＮ2ＯＳ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e計算値240.0124、実測値240.0122。
【０１７２】
ｂ）２−（２−クロロベンジルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンの調製。
【化８９】
2008513396.tif 000091
【０１７３】
マイクロ波管に入れたトルエン（３ｍＬ）中の２−（２−クロロベンジルアミノ）チアゾール−４−オン（120ｍｇ、0.5ミリモル）と４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（120ｍｇ、0.6ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（7.5ｍｇ、0.06ミリモル）とピペリジン（5.9μＬ、0.06ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンで洗浄した。風乾後、黄色固体として110ｍｇ（収率50％）の２−（２−クロロベンジルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ22Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値424.0881、実測値424.0882。
【実施例２２】
【０１７４】
２−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
【化９０】
2008513396.tif 000092
【０１７５】
ａ）２−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化９１】
2008513396.tif 000093
【０１７６】
アセトニトリル（25ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルベンジルアミン（650ｍｇ、4.2ミリモル）とロダニン（559ｍｇ、4.2ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（1.74ｍＬ、10ミリモル）を室温で添加した。次いでこの溶液を０℃に冷却し、塩化第二水銀（1.22ｇ、4.5ミリモル）を一度に添加した。添加後、懸濁液を室温に温め、３日間攪拌した。生じた黒色固体をセライトのプラグを通して濾過し、ジクロロメタン（500ｍＬ）とメタノール（250ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶剤を減圧濃縮し、粗製残渣を熱条件下で酢酸エチル（25ｍＬ）中に溶かし、生じた溶液を冷蔵庫中で一晩保存した。次いで、固体を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄した。風乾後、白色非晶質固体として305ｍｇ（収率28.5％）の２−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ11Ｈ11ＣｌＮ2ＯＳ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値254.0281、実測値254.0282。
【０１７７】
ｂ）２−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンの調製。
【化９２】
2008513396.tif 000094
【０１７８】
マイクロ波管に入れたトルエン（２ｍＬ）中の２−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）チアゾール−４−オン（63ｍｇ、0.25ミリモル）と４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（60ｍｇ、0.3ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（3.5ｍｇ、0.03ミリモル）とピペリジン（３μＬ、0.03ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンで洗浄した。風乾後、薄緑色固体として60ｍｇ（収率50％）の２−（２−クロロ−６−メチルベンジルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ23Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値438.1038、実測値438.1040。
【実施例２３】
【０１７９】
５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン
【化９３】
2008513396.tif 000095
【０１８０】
ａ）２−〔（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化９４】
2008513396.tif 000096
【０１８１】
アセトニトリル（30ｍＬ）中の３−メチルチオフェン−２−イルメチルアミン（700ｍｇ、5.5ミリモル）とロダニン（732ｍｇ、5.5ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（1.91ｍＬ、11ミリモル）を室温で添加した。次いでこの溶液を０℃に冷却し、塩化第二水銀（1.52ｇ、5.6ミリモル）を一度に添加した。添加後、懸濁液を室温に温め、３日間攪拌した。生じた黒色固体をセライトのプラグを通して濾過し、アセトニトリル（200ｍＬ）と酢酸エチル（250ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶剤を減圧濃縮し、粗製残渣をジクロロメタン（150ｍＬ）に溶かし、水とブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾液を減圧留去し、残渣をジクロロメタン（10ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（10ｍＬ）で希釈した。溶液を冷蔵庫中に一晩保存し、次いで、固体を濾過により収集し、ジクロロメタンで洗浄した。風乾後、淡黄色非晶質固体として390ｍｇ（収率31.5％）の２−〔（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ9Ｈ10Ｎ2ＯＳ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値226.0235、実測値226.0232。
【０１８２】
ｂ）５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化９５】
2008513396.tif 000097
【０１８３】
マイクロ波管に入れたトルエン（２ｍＬ）中の２−〔（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン（57ｍｇ、0.25ミリモル）と４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（60ｍｇ、0.3ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（3.5ｍｇ、0.03ミリモル）とピペリジン（３μＬ、0.03ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈し、混合物をヒートガンで加熱した。室温に冷却した後、固体を濾取し、トルエンで洗浄した。風乾後、緑色固体として50ｍｇ（収率50％）の２−〔（３−メチルチオフェン−２−イルメチル）アミノ〕−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値410.0992、実測値410.0995。
【実施例２４】
【０１８４】
５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン
【化９６】
2008513396.tif 000098
【０１８５】
ａ）６−ブロモ−４−フェノキシキノリンの調製。
【化９７】
2008513396.tif 000099
【０１８６】
フェノール（8.65ｇ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン（1.5ｇ、6.18ミリモル）とナトリウムフェノキシド（2.32ｇ、24.74ミリモル）の混合物を封管中で150℃に加熱し、15時間攪拌した。次いで、懸濁液を水で希釈し、酢酸エチル（３×50ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を1.0Ｎ水酸化ナトリウム（３×50ｍＬ）とブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、濾液を減圧留去し、残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色固体として1.33ｇ（収率71.6％）の６−ブロモ−４−フェノキシキノリンが得られた：Ｃ15Ｈ10ＢｒＮＯ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値298.9946、実測値298.9946。
【０１８７】
ｂ）４−フェノキシキノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化９８】
2008513396.tif 000100
【０１８８】
ＴＨＦ（15ｍＬ）中の６−ブロモ−４−フェノキシキノリン（1.12ｇ、3.73ミリモル）の溶液に、−70℃においてヘキサン中の2.5Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（1.64ｍＬ、4.10ミリモル、1.1当量）を滴下添加した。添加の間、溶液の色が褐色に変色し、この溶液を上記温度で20分間攪拌した。次いで、ニートのジメチルホルムアミド（0.576ｍＬ、7.46ミリモル）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温に温め、２時間攪拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、二層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×75ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過しそして溶媒を減圧留去して粗製残渣を与え、この残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として0.250ｇ（収率27％）の４−フェノキシキノリン−６−カルバルデヒドが得られた：ｍｐ112−115℃；Ｃ16Ｈ11ＮＯ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値249.0790、実測値249.0787。
【０１８９】
ｃ）５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化９９】
2008513396.tif 000101
【０１９０】
マイクロ波管に入れたトルエン（1.0ｍＬ）中の２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン（実施例１ｈに記載の調製物）（60ｍｇ、0.283ミリモル）と４−フェノキシキノリン−６−カルバルデヒド（77.6ｍｇ、0.311ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（3.47ｍｇ、0.028ミリモル）とピペリジン（2.85μＬ、0.029ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエンとアセトニトリルで洗浄した。風乾後、褐色固体として41ｍｇ（収率32.7％）の５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔（チオフェン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：ｍｐ  239−240.5℃；Ｃ24Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値444.0835、実測値444.0837。
【実施例２５】
【０１９１】
２−アミノ−５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
【化１００】
2008513396.tif 000102
【０１９２】
ａ）〔５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製。
【化１０１】
2008513396.tif 000103
【０１９３】
マイクロ波管に入れたトルエン（2.5ｍＬ）中の（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例４ａに記載の調製物）（150ｍｇ、0.694ミリモル）と４−フェノキシキノリン−６−カルバルデヒド（190ｍｇ、0.76ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（8.52ｍｇ、0.069ミリモル）とピペリジン（7.01μＬ、0.071ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエン、アセトニトリルおよびジクロロメタンで洗浄した。風乾後、褐色固体として128ｍｇ（収率41.2％）の〔５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルが単離された：Ｃ24Ｈ21Ｎ3Ｏ4ＳについてのＬＲＥＳ（＋）m/e計算値448.1、実測値448.1。
【０１９４】
ｂ）２−アミノ−５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンの調製。
【化１０２】
2008513396.tif 000104
【０１９５】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の〔５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル（121.3ｍｇ、0.27ミリモル）の懸濁液に、室温にてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで混合物をジエチルエーテルで希釈して懸濁液を与えた。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固体を調製用ＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として最終化合物を与えた。この塩を水に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。次いで、固体を濾取し、水洗した。風乾後、淡黄色固体として55ｍｇ（収率44％）の２−アミノ−５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンが得られた：Ｃ19Ｈ13Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値348.0801、実測値348.0800。
【実施例２６】
【０１９６】
２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
【化１０３】
2008513396.tif 000105
【０１９７】
ａ）２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化１０４】
2008513396.tif 000106
【０１９８】
アセトニトリル（170ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（4.5ｇ、28.19ミリモル）とロダニン（3.75ｇ、28.2ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（9.82ｍＬ、56.4ミリモル）を室温で添加した。次いでこの溶液を０℃に冷却し、塩化第二水銀（8.42ｇ、31.02ミリモル）を２回に分けて10分以内に添加した。添加後、懸濁液を室温に温め、３日間攪拌した。生じた黒色固体をセライトのプラグを通して濾過し、アセトニトリル（1.0Ｌ）と酢酸エチル（500ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、粗製残渣を酢酸エチル（150ｍＬ）中に溶かし、水とブライン溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾液を減圧留去し、残渣を熱条件下で酢酸エチル（50ｍＬ）に溶かした。冷蔵庫中で一晩冷却した後、固体を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄した。風乾後、白色非晶質固体として1.2ｇ（収率16.5％）の２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ10Ｈ8ＦＮ2ＯＳ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値258.0030、実測値258.0027。
【０１９９】
ｂ）２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンの調製。
【化１０５】
2008513396.tif 000107
【０２００】
マイクロ波管に入れたトルエン（４ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）チアゾール−４−オン（130ｍｇ、0.5ミリモル）と４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（120ｍｇ、0.6ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（7.5ｍｇ、0.06ミリモル）とピペリジン（６μＬ、0.06ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエン（２ｍＬ）とアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、混合物をヒートガンで加熱した。室温に冷却した後、固体を濾取し、トルエンで洗浄した。風乾後、灰色固体として98ｍｇ（収率44.5％）の２−（２−クロロ−４−フルオロベンジルアミノ）−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ22Ｈ17ＣｌＦＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値442.0787、実測値442.0787。
【実施例２７】
【０２０１】
５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
【化１０６】
2008513396.tif 000108
【０２０２】
ａ）５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化１０７】
2008513396.tif 000109
【０２０３】
マイクロ波管に入れたトルエン（２ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例２ａに記載の調製物）（100ｍｇ、0.43ミリモル）と４−フェノキシキノリン−６−カルバルデヒド（117.9ｍｇ、0.473ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（5.28ｍｇ、0.043ミリモル）とピペリジン（4.37μＬ、0.043ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエで希釈した。固体を濾取し、トルエン、アセトニトリルおよびジクロロメタンで洗浄した。風乾後、褐色固体として106.6ｍｇ（収率53.4％）の５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ28Ｈ21Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値464.1427、実測値464.1417。
【実施例２８】
【０２０４】
５−（４−ブトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
【化１０８】
2008513396.tif 000110
【０２０５】
ａ）４−クロロキノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化１０９】
2008513396.tif 000111
【０２０６】
ＴＨＦ（60ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン（3.0ｇ、12.37ミリモル）の溶液に、−70℃においてヘキサン中の2.5Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（5.95ｍＬ、14.84ミリモル、1.1当量）を滴下添加した。添加の間、溶液の色が赤変し、この溶液を上記温度で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（10ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（1.91ｍＬ、24.74ミリモル）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温に温め、２時間攪拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、二層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×100ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過しそして溶媒を減圧留去して粗製褐色固体を与え、この固体をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として0.6ｇ（収率25％）の４−クロロキノリン−６−カルバルデヒドが得られた：Ｃ10Ｈ6ＣｌＮＯ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ  m/e計算値187.0633、実測値187.0638。
【０２０７】
ｂ）ブチル（４−クロロキノリン−６−イルメチレン）アミンの調製。
【化１１０】
2008513396.tif 000112
【０２０８】
ヘプタン（36ｍＬ）中の４−クロロキノリン−６−カルバルデヒド（3.59ｇ、18.73ミリモル）の懸濁液に、ｎ−ブチルアミン（1.51ｇ、20.60ミリモル、1.1当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、この時間内に全ての固体が溶解し、フラスコ壁に少量の油状物を含む淡褐色溶液を与えた。次いで４ｍＬのＴＨＦを添加し、透明溶液を更に15時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（50ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶媒を減圧留去し、残った残渣を高真空下で乾燥して、褐色オイルとして4.62ｇ（収率〜100％）のブチル（４−クロロキノリン−６−イルメチレン）アミンが得られ、それを次の置換反応にそのまま使用した：Ｃ14Ｈ15ＣｌＮ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＬＲＭＳ（＋）m/e計算値247.7、実測値247.2。
【０２０９】
４−ブトキシキノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化１１１】
2008513396.tif 000113
【０２１０】
ブチル（４−クロロキノリン−６−イルメチレン）アミン（322ｍｇ、1.3ミリモル）およびブタノール中のナトリウムブトキシドの溶液（３ｍＬ，6.0ミリモル、2.0Ｍ）の混合物をマイクロ波管中に入れ、その混合物を密閉マイクロ波装置の中で120℃に30分間加熱した。次いで、懸濁液を3.0Ｎ塩酸（３ｍＬ）で希釈し、溶剤を減圧留去した。残渣を水で希釈し、有機化合物を酢酸エチル（３×50ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶媒を減圧留去し、残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体として145ｍｇ（収率48.5％）の４−ブトキシキノリン−６−カルバルデヒドが得られた：Ｃ14Ｈ15ＮＯ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＬＲＭＳ m/e計算値230.1、実測値230.1。
【０２１１】
ｂ）５−（４−ブトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化１１２】
2008513396.tif 000114
【０２１２】
マイクロ波管に入れたトルエン（0.500ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例２ａに記載の調製物）（30ｍｇ、0.13ミリモル）と４−ブトキシキノリン−６−カルバルデヒド（32.5ｍｇ、0.14ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（1.6ｍｇ、0.013ミリモル）とピペリジン（1.3μＬ、0.013ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエン、アセトニトリルおよびジクロロメタンで洗浄した。風乾後、褐色固体として37.3ｍｇ（収率65％）の５−（４−ブトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値444.1740、実測値444.1735。
【実施例２９】
【０２１３】
２−アミノ−５−（４−ブトキシキノリン）−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
【化１１３】
2008513396.tif 000115
【０２１４】
ａ）〔５−（４−ブトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製。
【化１１４】
2008513396.tif 000116
【０２１５】
マイクロ波管に入れたトルエン（1.66ｍＬ）中の（４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例４ａに記載の調製物）（90ｍｇ、0.42ミリモル）と４−ブトキシキノリン−６−カルバルデヒド（95.38ｍｇ、0.42ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（5.11ｍｇ、0.042ミリモル）とピペリジン（4.2μＬ、0.042ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、トルエン、アセトニトリルおよびジクロロメタンで洗浄した。風乾後、褐色固体として77.9ｍｇ（収率43.8％）の〔５−（４−ブトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルが単離された。
【０２１６】
ｂ）２−アミノ−５−（４−ブトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンの調製。
【化１１５】
2008513396.tif 000117
【０２１７】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の〔５−（４−ブトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル（72.9ｍｇ、0.17ミリモル）の懸濁液に、室温にてトリフルオロ酢酸（0.532ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで混合物をジエチルエーテルで希釈して懸濁液を与えた。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、固体を調製用ＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として最終化合物を与えた。この塩を水に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。次いで、固体を濾取し、水洗した。風乾後、淡褐色固体として4.5ｍｇ（収率６％）の２−アミノ−５−（４−フェノキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ）+についてのＥＩ−ＨＲＭＳm/e計算値327.1041、実測値327.1038。
【実施例３０】
【０２１８】
２−〔（５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミノ〕−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
【化１１６】
2008513396.tif 000118
【０２１９】
ａ）２−〔（５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化１１７】
2008513396.tif 000119
【０２２０】
アセトニトリル（100ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン（3.69ｇ、30ミリモル）およびロダニン（3.59ｇ、27ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（10.45ｍＬ，60ミリモル）を室温で添加した。次いで、この溶液を０℃に冷却し、塩化第二水銀（8.15ｇ、30ミリモル）を10分間以内に２回に分けて添加した。添加後、懸濁液を室温に温め、３日間攪拌した。生じた黒色固体をセライトのプラグを通して濾過し、アセトニトリル（1.0Ｌ）と酢酸エチル（500ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶剤を減圧留去し、粗製残渣を熱条件下でアセトニトリル（25ｍＬ）中に溶かした。冷蔵庫中で一晩冷却した後、溶媒を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄した。風乾後、白色固体として1.5ｇ（収率25％）の２−〔（５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ9Ｈ10Ｎ4ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳm/e計算値327.1041、実測値327.1038。
【０２２１】
ｂ）２−〔（５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミノ〕−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンの調製。
【化１１８】
2008513396.tif 000120
【０２２２】
マイクロ波管に入れたトルエン（４ｍＬ）中の２−〔（５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミノ〕チアゾール−４−オン（112ｍｇ、0.5ミリモル）と４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（120ｍｇ、0.6ミリモル）の懸濁液に、室温にて安息香酸（7.5ｍｇ、0.06ミリモル）とピペリジン（６μＬ、0.06ミリモル）を添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。室温に冷却した後、トルエンとアセトニトリルで希釈し、混合物をヒートガンで加熱した。室温に冷却した後、固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。風乾後、緑色固体として43ｍｇｇ（収率21％）の２−〔（５−メチルピラジン−２−イルメチル）アミノ〕−５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値406.1332、実測値406.1331。
【実施例３１】
【０２２３】
５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オン
【化１１９】
2008513396.tif 000121
【０２２４】
２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化１２０】
2008513396.tif 000122
【０２２５】
エタノール（314ｍＬ）中の（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（3.14ｇ、22.2ミリモル）とロダニン（2.96ｇ、22.2ミリモル）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（4.76ｍＬ、26.64ミリモル）を室温で添加した。次いでこの溶液を０℃に冷却し、塩化第二水銀（6.05ｇ、22.2ミリモル）を２回に分けて10分以内に添加した。添加後、懸濁液を室温に温め、15時間攪拌した。生じた黒色固体をセライトのプラグを通して濾過し、ジクロロメタン（200ｍＬ）とメタノール（500ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶剤を減圧留去し、粗製残渣を水（150ｍＬ）と酢酸エチル（150ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×100ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶剤を減圧留去して粗製残渣を与え、その残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、非晶質固体として1.0ｇ（収率19％）の２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ10Ｈ8ＣｌＦＮ2ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値237.0692、実測値237.0693。
【０２２６】
ｂ）５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化１２１】
2008513396.tif 000123
【０２２７】
マイクロ波管に入れたジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オン（100ｍｇ、0.42ミリモル）と４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（93.63ｍｇ、0.465ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（5.19ｍｇ、0.042ミリモル）とピペリジン（4.27μＬ、0.042ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、褐色混合物を室温に冷却し、アセトニトリルで希釈して懸濁液を与えた。次いで、固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。風乾後、オフホワイト色固体として25ｍｇ（収率14％）の５−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値420.1377、実測値420.1378。
【実施例３２】
【０２２８】
５−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オン
【化１２２】
2008513396.tif 000124
【０２２９】
ａ）４−（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化１２３】
2008513396.tif 000125
【０２３０】
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（30ｍＬ）中の２−ジメチルアミノエタノール（500ｍｇ、5.61ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（161.5ｍｇ、6.73ミリモル、1.2当量）を０℃にて添加し、この温度で15分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のブチル（４−クロロキノリン−６−イルメチレン）アミン（調製は実施例２７ｂに記載の通り）（553.6ｍｇ、2.24ミリモル）の溶液を０℃で添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、15時間攪拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、有機化合物を酢酸エチル（３×50ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶剤を減圧留去し、褐色残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、それに６ｍＬのＨＣｌ溶液（3.0Ｎ）を添加した。生じた溶液を室温で３時間攪拌した。次いで、それを炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（２×50ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶剤を減圧留去し、褐色残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、褐色固体として155ｍｇ（収率11.3％）の４−（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒドが単離された：Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ（＋）m/e計算値244.1212、実測値244.1213。
【０２３１】
ｂ）２−〔（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化１２４】
2008513396.tif 000126
【０２３２】
アセトニトリル（70ｍＬ）中の（３−フルオロフェニル）エチルアミン（3.06ｇ、22ミリモル）とロダニン（2.66ｇ、20ミリモル）の溶液に、ＤＩＥＡ（7.66ｍＬ、44ミリモル）を室温で添加した。次いでこの溶液を０℃に冷却し、塩化第二水銀（5.97ｇ、22ミリモル）を２回に分けて添加した。添加後、懸濁液を室温に温め、３日間攪拌した。生じた黒色固体をセライトのプラグを通して濾過し、ジクロロメタン（500ｍＬ）とメタノール（250ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶剤を減圧留去し、粗製残渣を熱条件下で酢酸エチル（25ｍＬ）中に溶かし、冷蔵庫中に一晩保存した。ついで固体を濾過により収集し、酢酸エチルで洗浄した。風乾後、白色非晶質固体として3.65ｇ（収率76.6％）の２−〔（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ11Ｈ11ＦＮ2ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値239.0649、実測値239.0647。
【０２３３】
ｃ）５−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化１２５】
2008513396.tif 000127
【０２３４】
マイクロ波管に入れたトルエン（0.6ｍＬ）中の２−〔（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オン（43.7ｍｇ、0.18ミリモル）と４−（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒド（49.2ｍｇ、0.20ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（2.24ｍｇ、0.018ミリモル）とピペリジン（1.85μＬ、0.018ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。風乾後、黄色固体として38ｍｇ（収率44.6％）の５−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ25Ｈ25ＦＮ4Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値465.1755、実測値465.1746。
【実施例３３】
【０２３５】
２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕−５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン〕−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−チアゾール−４−オン
【化１２６】
2008513396.tif 000128
【０２３６】
ａ）４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化１２７】
2008513396.tif 000129
【０２３７】
ＤＭＦ（15ｍＬ）中の２，２，２−トリフロオロエタノール（250ｍｇ、2.47ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（71.25ｍｇ、2.97ミリモル、1.2当量）を０℃にて添加し、この温度で15分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（1.79ｍＬ）中のブチル（４−クロロキノリン−６−イルメチレン）アミン（調製は実施例２７ｂに記載の通り）（244.2ｍｇ、0.99ミリモル）の溶液を０℃で添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、４時間攪拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、有機化合物を酢酸エチル（３×50ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過し、溶剤を減圧留去し、褐色残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、それに３ｍＬのＨＣｌ溶液（3.0Ｎ）を添加した。生じた溶液を室温で４時間攪拌した。次いで、それを炭酸水素ナトリウム溶液で中和して懸濁液とした。固体を濾過により収集し、水洗した。風乾後、白色固体として190ｍｇ（収率30％）の４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒドが単離された：Ｃ12Ｈ8Ｆ3Ｎ2Ｏ2（Ｍ）+についてのＥＩ−ＨＲＭＳ（＋）m/e計算値255.0507、実測値255.0505。
【０２３８】
ｂ）５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化１２８】
2008513396.tif 000130
マイクロ波管中に入れたトルエン（２ｍＬ）中の２−〔（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オン（調製は実施例３３ｂに記載の通り）（80ｍｇ、0.336ミリモル）と４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒド（94.32ｍｇ、0.37ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（4.12ｍｇ、0.033ミリモル）とピペリジン（3.39μＬ、0.034ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンで希釈した。固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。風乾後、黄色固体として85ｍｇ（収率53.2％）の５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕−２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ23Ｈ17ＦＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値476.1051、実測値476.1052。
【実施例３４】
【０２３９】
２−アミノ−５−（４−エチルスルファニルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オン
【化１２９】
2008513396.tif 000131
【０２４０】
キシレン（５ｍＬ）中のシュードチオヒダントイン（81ｍｇ、0.70ミリモル）、４−エチルスルファニルキノリン−６−カルバルデヒド（実施例３６ｂ、152ｍｇ、0.70ミリモル）および酢酸ナトリウム（164ｍｇ、２ミリモル）の懸濁液に、室温にて酢酸（150μＬ）を添加した。次いで、混合物を15時間還流させると、この時点で固体の塊が生じた。混合物を室温に冷却し、それをキシレンとアセトニトリルで希釈した。固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。次いで、固体を熱条件下でＤＭＦに再溶解し、水で希釈した。これを飽和炭酸カリウム溶液で中和し、生じた固体を濾過により収集し、水洗した。風乾後、褐色固体として165ｍｇ（収率75％）の２−アミノ−５−（４−エチルスルファニルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ15Ｈ13Ｎ3ＯＳ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値316.0573、実測値316.0573。
【実施例３５】
【０２４１】
５−（４−エチルスルファニルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン
【化１３０】
2008513396.tif 000132
【０２４２】
ａ）６−ブロモ−４−エチルスルファニルキノリンの調製。
【化１３１】
2008513396.tif 000133
【０２４３】
ＤＭＦ（60ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン（1.5ｇ、6.18ミリモル）の溶液に、０℃にてナトリウムチオエトキシド（624ｍｇ、7.42ミリモル）を添加した。添加後、溶液は暗緑色に変化し、次いで室温で15時間後には黄色の濁った溶液に変化した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×50ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾去した後、濾液を減圧留去し、残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体として1.48ｇ（収率89.6％）の６−ブロモ−４−エチルスルファニルキノリンが得られた：Ｃ11Ｈ10ＢｒＮＳ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ（＋）m/e計算値266.9717、実測値266.9715。
【０２４４】
ｂ）４−エチルスルファニルキノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化１３２】
2008513396.tif 000134
【０２４５】
ＴＨＦ（60ｍＬ）中の６−ブロモ−４−エチルスルファニルキノリン（1.48ｇ、5.5ミリモル）の溶液に、−70℃においてヘキサン中の2.5Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（2.42ｍＬ、6.07ミリモル、1.1当量）を滴下添加した。添加の間、溶液の色が黒褐色に変化し、この溶液を上記温度で１時間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（0.848ｍＬ、11ミリモル）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温に温め、２時間攪拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、二層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×100ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過しそして溶媒を減圧留去して黄色固体を与え、この固体を熱条件下で酢酸エチル（〜10ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（〜20ｍＬ）で希釈した。冷蔵庫中で一晩冷却した後、固体を濾取し、ヘキサン中10％酢酸エチルで洗浄した。風乾後、黄色固体として0.614ｇ（収率51％）の４−エチルスルファニルキノリン−６−カルバルデヒドが単離された：Ｃ12Ｈ11ＮＯＳ（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ m/e計算値217.0561、実測値217.0554。
【０２４６】
ｃ）５−（４−エチルスルファニルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンの調製。
【化１３３】
2008513396.tif 000135
【０２４７】
マイクロ波管中に入れたトルエン（４ｍＬ）中の２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オン（実施例２ａに記載の調製物）（120ｍｇ、0.52ミリモル）と４−エチルスルファニルキノリン−６−カルバルデヒド（120ｍｇ、0.55ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（7.0ｍｇ、0.055ミリモル）とピペリジン（5.5μＬ、0.055ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、トルエンとアセトニトリルで希釈した。手短に加熱および冷却した後、固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。風乾後、黄色固体として90ｍｇ（収率40％）の５−（４−エチルスルファニルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピルアミノ）チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ24Ｈ21Ｎ3ＯＳ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値432.1199、実測値432.1197。
【実施例３６】
【０２４８】
５−（４−エチルスルファニルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オン
【化１３４】
2008513396.tif 000136
【０２４９】
ａ）５−（４−エチルスルファニルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化１３５】
2008513396.tif 000137
【０２５０】
マイクロ波管に入れた２−〔（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オン（実施例３１ｂ、125ｍｇ、0.52ミリモル）と４−エチルスルファニルキノリン−６−カルバルデヒド（実施例３５ｂ、120ｍｇ、0.55ミリモル）の懸濁液に、安息香酸（７ｍｇ、0.055ミリモル）とピペリジン（5.5μＬ、0.055ミリモル）を室温で添加した。マイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、アセトニトリルで希釈した。固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。風乾後、黄色固体として50ｍｇ（収率22％）の５−（４−エチルスルファニルキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン）−２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ23Ｈ20ＦＮ3ＯＳ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値438.1105、実測値438.1105。
【実施例３７】
【０２５１】
２−アミノ−５−｛４−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン｝チアゾール−４−オン
【化１３６】
2008513396.tif 000138
【０２５２】
ａ）４−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕キノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化１３７】
2008513396.tif 000139
【０２５３】
ＤＭＦ（15ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）エタノール（350ｍｇ、2.42ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（69.75ｍｇ、2.91ミリモル）を０℃にて添加し、この温度で15分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（2.5ｍＬ）中のブチル（４−クロロキノリン−６−イルメチレン）アミン（調製は実施例２７ｂに記載の通り）（239ｍｇ、0.97ミリモル）の溶液を０℃で添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、15時間攪拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、有機化合物を酢酸エチル（３×50ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶剤を減圧留去し、油状残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、それに３ｍＬのＨＣｌ溶液（3.0Ｎ）を添加した。生じた溶液を室温で４時間攪拌した。次いで、それを炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、有機化合物を酢酸エチル（３×50ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶剤を減圧留去し、褐色残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固体として85ｍｇ（収率11.9％）の４−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕キノリン−６−カルバルデヒドが単離された：Ｃ18Ｈ14ＦＮＯ2（Ｍ）+についてのＥＩ−ＨＲＭＳ（＋）m/e計算値295.1009、実測値295.1010。
【０２５４】
ｂ）２−アミノ−５−｛４−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン｝チアゾール−４−オンの調製。
【化１３８】
2008513396.tif 000140
【０２５５】
キシレン（５ｍＬ）中のプソイドチオヒダントイン（31ｍｇ、0.26ミリモル）、４−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕キノリン−６−カルバルデヒド（78.85ｍｇ、0.26ミリモル）および酢酸ナトリウム（65.71ｍｇ、0.801ミリモル）の懸濁液に、室温にて酢酸（85μＬ）を添加した。次いで、混合物を15時間還流させると、この時点で多量の褐色懸濁物が生じた。混合物を室温に冷却し、それをキシレンとアセトニトリルで希釈した。固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。次いで、固体をＴＨＦに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和した。生じた固体を濾過により収集し、水洗した。風乾後、淡褐色固体として40ｍｇ（収率38.1％）の２−アミノ−５−｛４−〔２−（４−フルオロフェニル）エトキシ〕キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン｝チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ21Ｈ16ＦＮ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値394.1020、実測値394.1022。
【実施例３８】
【０２５６】
２−アミノ−５−｛４−〔２−（３−メトキシフェニル）エトキシ〕キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン｝チアゾール−４−オン
【化１３９】
2008513396.tif 000141
【０２５７】
ａ）４−〔２−（３−メトキシフェニル）エトキシ〕キノリン−６−カルバルデヒドの調製。
【化１４０】
2008513396.tif 000142
【０２５８】
ＤＭＦ（13ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）エタノール（359ｍｇ、2.36ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（62.3ｍｇ、2.59ミリモル）を０℃にて添加し、この温度で15分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のブチル（４−クロロキノリン−６−イルメチレン）アミン（調製は実施例２７ｂに記載の通り）（300ｍｇ、1.18ミリモル）の溶液を０℃で添加した。添加後、反応混合物を室温に温め、30分間攪拌した。この時間の間に、溶液の色が白から黒色に変化し、次に褐色に変化した。次いで、反応混合物を60℃に加熱し、15時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、有機化合物を酢酸エチル（３×50ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶剤を減圧留去し、油状残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、それに３ｍＬのＨＣｌ溶液（3.0Ｎ）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、有機化合物を酢酸エチル（３×50ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出液をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過した後、溶剤を減圧留去し、残渣をBiotageシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色固体として133ｍｇ（収率36.7％）の４−〔２−（３−メトキシフェニル）エトキシ〕キノリン−６−カルバルデヒドが単離された：Ｃ19Ｈ17ＮＯ3（Ｍ+）についてのＥＩ−ＨＲＭＳ（＋）m/e計算値307.1208、実測値307.1204。
【０２５９】
ｂ）２−アミノ−５−｛４−〔２−（３−メトキシフェニル）エトキシ〕キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン｝チアゾール−４−オンの調製。
【化１４１】
2008513396.tif 000143
【０２６０】
キシレン（５ｍＬ）中のプソイドチオヒダントイン（28ｍｇ、0.24ミリモル）、４−〔２−（３−メトキシフェニル）エトキシ〕キノリン−６−カルバルデヒド（74.07ｍｇ、0.24ミリモル）および酢酸ナトリウム（79.08ｍｇ、0.964ミリモル）の懸濁液に、室温にて酢酸（２ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を15時間還流させると、この時点で多量の褐色懸濁物が生じた。混合物を室温に冷却し、それをキシレンとアセトニトリルで希釈した。固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。次いで、固体をＴＨＦに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和した。生じた固体を濾過により収集し、水洗した。風乾後、淡褐色固体として42ｍｇ（収率43％）の２−アミノ−５−｛４−〔２−（３−メトキシフェニル）エトキシ〕キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン｝チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値406.1220、実測値406.1222。
【実施例３９】
【０２６１】
２−〔２−アミノ−５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕チアゾール−４−オン
【化１４２】
2008513396.tif 000144
【０２６２】
ａ）２−アミノ−５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕チアゾール−４−オンの調製。
【化１４３】
2008513396.tif 000145
【０２６３】
酢酸（１ｍＬ）中の４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−カルバルデヒド（72.99ｍｇ、0.28ミリモル）、チオ尿素（40ｍｇ、0.52ミリモル）および２−クロロ酢酸ナトリウム（61.18ｍｇ、0.52ミリモル）の混合物をマイクロ波管中に入れ、そのマイクロ波管を封じ、密閉マイクロ波装置中で150℃に30分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈して懸濁液を与えた。固体を濾過により収集し、アセトニトリルで洗浄した。この固体をメタノールとＴＨＦで処理し、懸濁液をヒートガンで加熱した。室温に冷却した後、固体を濾取し、メタノールで洗浄した。次いで、濾液を減圧濃縮し、残渣をアセトニトリル中に再懸濁し、ヒートガンで加熱した。室温に冷却した後、固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。風乾後、黄色固体として15ｍｇ（収率8.16％）の２−アミノ−５−〔４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリジン〕チアゾール−４−オンが単離された：Ｃ15Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＥＳ（＋）m/e計算値354.0519、実測値354.0517。
【実施例４０】
【０２６４】
４−エトキシ−６−｛２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−（５Ｚ）−イリデンメチル〕キノリン−３−カルボニトリル
【化１４４】
2008513396.tif 000146
【０２６５】
ａ）５−（４−エトキシキノリン−６−イルメチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オンの調製。
【化１４５】
2008513396.tif 000147
【０２６６】
酢酸（40ｍＬ）中の４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（実施例３ｂ）（4.0ｇ、20ミリモル）とロダニン（2.65ｇ、20ミリモル）の懸濁液を12時間還流させた。室温に冷却した後、水（50ｍＬ）を加えた。固体を濾取し、水洗し、そして乾燥すると、褐色固体として５−〔１−キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリデン〕−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（6.3ｇ、100％）が得られた。ＬＣ−ＭＳm/e 317（ＭＨ+）。
【０２６７】
ｂ）５−（４−エトキシキノリン−６−イルメチレン）−２−メチルスルファニルチアゾール−４−オンの調製。
【化１４６】
2008513396.tif 000148
【０２６８】
無水エタノール（70ｍＬ）中の５−〔１−キノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリデン〕−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（実施例40ａ）（2.4ｇ、20ミリモル）、ヨードメタン（2.54ｍＬ、40ミリモル）およびＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（6.4ｍＬ、30ミリモル）の懸濁液を室温で24時間攪拌した。水（50ｍＬ）を加えた後、固体を濾取し、水洗し、乾燥すると、黄色固体として５−（４−エトキシキノリン−６−イルメチレン）−２−メチルスルファニルチアゾール−４−オン（5.67ｇ、84％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ m/e 331（ＭＨ+）。
【０２６９】
ｃ）５−（４−エトキシキノリン−６−イルメチレン）−２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−（４−エトキシキノリン−６−イルメチレン）−２−メチルスルファニルチアゾール−４−オン（実施例40ｂ）（100ｍｇ、0.3ミリモル）、ｍ−フルオロフェニルエチルアミン（80μＬ、0.6ミリモル）およびＤＩＥＡ（0.10ｍＬ、0.6ミリモル）の懸濁液を80℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、固体を濾取し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、230-400メッシュ、30分間で塩化メチレン中０％〜５％メタノール勾配）は、淡黄色固体として５−（４−エトキシキノリン−６−イルメチレン）−２−〔２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ〕チアゾール−４−オン（90ｍｇ、70％）を与えた。ＬＣ−ＭＳ m/e 422（ＭＨ+）。
【実施例４１】
【０２７０】
２−〔２−（２−エトキシフェニル）エチルアミノ〕−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イルメタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン
【化１４７】
2008513396.tif 000149
【０２７１】
５−（４−エトキシキノリン−６−イルメチレン）−２−メチルスルファニルチアゾール−４−オン（実施例４０ｂ）、２−（２−エトキシフェニル）エチルアミンおよびＤＩＥＡから出発して、実施例４０ｃ中に記載のものと同様な手順を使用して、２−〔２−（２−エトキシフェニル）エチルアミノ〕−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ  m/e 448（ＭＨ+）。
【実施例４２】
【０２７２】
２−〔２−（２−エトキシフェニル）エチルアミノ〕−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン；メタンスルホン酸との化合物
【化１４８】
2008513396.tif 000150
【０２７３】
エタノール（２ｍＬ）中の２−〔２−（２−エトキシフェニル）エチルアミノ〕−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン（60ｍｇ、0.13ミリモル）の懸濁液に、エタノール（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸（9.6μＬ、0.14ミリモル）を添加した。30分間攪拌した後、ｔ−ブチルメチルエーテル（５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を３時間攪拌し、固体を濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、黄色固体として、２−〔２−（２−エトキシフェニル）エチルアミノ〕−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン；メタンスルホン酸との化合物が得られた（66ｍｇ、91％）：ＬＣ−ＭＳ m/e 448（ＭＨ+）。
【実施例４３】
【０２７４】
２−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン
【化１４９】
2008513396.tif 000151
【０２７５】
５−（４−エトキシキノリン−６−イルメチレン）−２−メチルスルファニルチアゾール−４−オン（実施例４０ｂ）、２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルアミンおよびＤＩＥＡから出発して、実施例４０ｃに記載のものと同様な手順を使用して、２−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ  m/e 441（ＭＨ+）。
【実施例４４】
【０２７６】
２−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン；メタンスルホン酸との化合物
【化１５０】
2008513396.tif 000152
【０２７７】
２−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン（実施例４３）およびメタンスルホン酸から出発して、実施例４２に記載のものと同様な手順を使用して、２−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン；メタンスルホン酸との化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ  m/e 441（ＭＨ+）。
【実施例４５】
【０２７８】
２−アミノ−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン
【化１５１】
2008513396.tif 000153
【０２７９】
４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（実施例３ｂ）、２−アミノチアゾール−４−オン、酢酸ナトリウムおよび酢酸から出発して、実施例３４に記載のものと同様な手順を使用して、２−アミノ−５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ  m/e 300（ＭＨ+）。
【実施例４６】
【０２８０】
５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕−２−〔２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ〕チアゾール−４−オン
【化１５２】
2008513396.tif 000154
【０２８１】
ａ）２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの調製
【化１５３】
2008513396.tif 000155
【０２８２】
コンデンサーとアルゴン注入管を取り付けたオーブン乾燥済の二口丸底フラスコに、40ｍＬの開封したばかりの無水クロロホルムを入れた。乾燥アルゴンガスをクロロホルムに通気させた。ヨウ化銅（Ｉ）（38ｍｇ、１モル％）と酢酸パラジウム（II）（45ｍｇ、１モル％）をクロロホルムに添加し、アルゴン雰囲気下で室温にて15分間攪拌した。次いで20ｍＬの乾燥クロロホルム中の４−フルオロスチレン（2.4ｍＬ、20ミリモル）を前記溶液に添加した。最後に10ｍＬのクロロホルム中のジアゾ酢酸エチル（8.3ｍＬ、80ミリモル）を２時間に渡り反応混合物に滴下添加した。反応混合物を一晩80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、回転蒸発させて暗緑色油状物を与えた。残渣を200ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１×50ｍＬ）、水（１×50ｍＬ）およびブライン（１×50ｍＬ）で各々洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物として５ｇの淡褐色油状物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（Isco, Inc.製の40ｇ充填済カラム、230−400メッシュ、溶離剤：ヘキサン中０〜20％酢酸エチル）により精製すると、透明油状物として2.625ｇの所望の生成物が得られた。構造物のトランス配置を1Ｈ−ＮＭＲのＮＯＥにより確かめた：収率＝62％。
【０２８３】
ｂ）２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸の調製。
【化１５４】
2008513396.tif 000156
【０２８４】
丸底フラスコの中に、２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（1700ｍｇ、8.16ミリモル）、リチウム一水和物（1370ｍｇ、32.7ミリモル）、メタノール（25ｍＬ）および水（10ｍＬ）を添加した。混合物を80℃に２時間加熱した。反応混合物を回転蒸発させた。残渣を４Ｎ塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると所望生成物として1.61ｇの白色固体が得られた。ＬＣ−ＭＳ m/e 179（ＭＨ-）。
【０２８５】
ｃ）〔２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
【化１５５】
2008513396.tif 000157
【０２８６】
コンデンサーとアルゴン注入管を取り付けた丸底フラスコに、２−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（322ｍｇ、1.79ミリモル）とtert−ブタノール（3000ｍｇ）を投入した。反応混合物を30℃に温め、ジフェニルホスホリルアジド（0.424ｍＬ、1.1当量）を前記混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで90℃に一晩加熱した。反応混合物を回転蒸発により濃縮した。炭酸水素ナトリウム水溶液（15ｍＬ、10％ｗ／ｖ）を前記残渣に添加し、室温で0.5時間攪拌した。次いでそれをジエチルエーテル（３×50ｍＬ）で抽出した。エーテル層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Isco, Inc.製の40ｇ充填済カラム、230−400メッシュ、溶離剤：ヘキサン中０〜20％酢酸エチル）により精製すると、白色固体として364ｍｇの所望の生成物が得られた。不斉ＨＰＬＣにおいて２つのピークが観察された（同量であるが反対の旋光度）。収率＝62％。
【０２８７】
ｄ）２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミンの調製。
【化１５６】
2008513396.tif 000158
【０２８８】
丸底フラスコに、〔２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル（350ｍｇ）と１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を２時間加えた。反応混合物を回転蒸発により濃縮して、白色固体として270ｍｇの粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ m/e 152（ＭＨ+）。粗生成物を次の段階にそのまま使用した。
【０２８９】
ｅ）２−〔２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ〕チアゾール−４−オンの調製。
【化１５７】
2008513396.tif 000159
【０２９０】
アルゴン注入管が取り付けられた三つ口フラスコに、ロダニン（200ｍｇ、1.5ミリモル、1.4当量）、無水アセトニトリル（５ｍＬ）、２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミンＨＣｌ塩（200ｍｇ、1.1ミリモル、１当量）およびジイソピロピルエチルアミン（0.58ｍＬ、３当量）を投入した。混合物を０℃に冷却し、塩化水銀（ＩＩ）（376ｍｇ，1.3当量）を加えた。反応混合物を０℃に30分間攪拌し、室温で更に1.5時間攪拌した。セライトケークを通して反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（３×20ｍＬ）、メタノール（３×20ｍＬ）およびジエチルエーテル（３×20ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、回転蒸発により濃縮して粗生成物を与えた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Isco, Inc.製の40ｇ充填済カラム、230−400メッシュ、溶離剤：ジクロロメタン中０〜10％メタノール）により精製すると、136ｍｇの純粋生成物が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＨＲ−ＥＳ（＋）：251により構造を確かめた。不斉ＨＰＬＣは２つの鏡像体のパターンを示した。収率＝51％。
【０２９１】
ｆ）５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕−２−〔２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ〕チアゾール−４−オンの調製
【０２９２】
４−エトキシキノリン−６−カルバルデヒド（実施例３ｂ）、２−〔２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ〕チアゾール−４−オン、酢酸ナトリウムおよび酢酸から出発して、実施例３５に記載のものと同様な手順を使用して、５−〔１−（４−エトキシキノリン−６−イル）メタ−（Ｚ）−イリデン〕−２−〔２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミノ〕チアゾール−４−オンが得られた。ＬＣ−ＭＳ  m/e 434.5（ＭＨ+）。
【実施例４７】
【０２９３】
２−アミノ−５−｛１−〔４−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル〕メタ−（Ｚ）−イリデン｝チアゾール−４−オン
【化１５８】
2008513396.tif 000160
【０２９４】
ａ）４−（６−ヨードキノリン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【化１５９】
2008513396.tif 000161
【０２９５】
アセトニトリル（3.5ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨードキノリン（217.5ｍｇ、１ミリモル、実施例１ｅ）と同様な手順で調製）、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（150ｍｇ、0.75ミリモル）およびテトラヒドロフラン中の１−tert−ブチル−２，２，４，４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２λ5，４λ5−カテナジ（ホスファゼン）溶液（２Ｍ、0.75ｍＬ、1.5ミリモル）の混合物を、マイクロ波装置（Personal Chemistry1）中で100℃にて30分間攪拌した。反応液を冷却した後、溶剤を蒸発させ、次いで水と少量の飽和炭酸ナトリウム溶液を添加した。生じた溶液を塩化ジメチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブライン、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発させて赤みがかったゲルを与えた。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、230−400メッシュ、溶離剤：30分間でジクロロメタン中０％〜３％メタノール勾配）により精製すると、淡黄色固体として４−（６−ヨードキノリン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（262.5ｍｇ、77％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ m/e 455（ＭＨ+）。
【０２９６】
ｂ）４−（６−ホルミルキノリン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製。
【化１６０】
2008513396.tif 000162
【０２９７】
無水ＤＭＦ（25ｍＬ）中の４−（６−ヨードキノリン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例４８ａ）、ジフェニルプロピルホスフィン、酢酸パラジウム、トリエチルアミンおよびトリヘキシルシランから出発して、実施例３５に記載のものと同様な方法を使用し、一酸化炭素を75ｐｓｉで添加すると、４−（６−ホルミルキノリン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルが得られた。ＬＣ−ＭＳ  m/e 357（ＭＨ+）。
【０２９８】
ｃ）４−｛６−〔２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−（５Ｚ）−イリデンメチル〕キノリン−４−イルオキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
【化１６１】
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【０２９９】
４−（６−ホルミルキノリン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、２−アミノチアゾール−４−オン（実施例４８ｂ）、酢酸ナトリウムおよび酢酸から出発して、実施例３５に記載のものと同様な手順を使用して、黄色固体として４−｛６−〔２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−（５Ｚ）−イリデンメチル〕キノリン−４−イルオキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルが得られた。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、230−400メッシュ、溶離剤：30分間でジクロロメタン中１％〜５％メタノール勾配）により精製を行った。ＬＣ−ＭＳ  m/e 455.5（ＭＨ+）。
【０３００】
ｄ）２−アミノ−５−｛１−〔４−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル〕メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オンの調製。
【化１６２】
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【０３０１】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−｛６−〔２−アミノ−４−オキソ−４Ｈ−チアゾール−（５Ｚ）−イリデンメチル〕キノリン−４−イルオキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（70ｍｇ、0.15ミリモル）の懸濁液を、室温にて1.5時間塩化水素（１，４−ジオキサン中、４Ｍ、１ｍＬ）で処理した。溶媒を留去した後、得られた固体をエーテルで処理した。イオン交換クロマトグラフィー（カチオン交換体：ベンゼンスルホン酸２ｇ／６ｍＬ，メタノールとジクロロメタン中１Ｍアンモニア）は、２−アミノ−５−｛１−〔４−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル〕メタ−（Ｚ）−イリデン｝チアゾール−４−オンの遊離塩基形を与えた。ＬＣ−ＭＳ m/e 355（ＭＨ+）。
【実施例４８】
【０３０２】
５−｛１−〔４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル〕メタ−（Ｚ）−イリデン｝−２−アミノチアゾール−４−オン
【化１６３】
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【０３０３】
無水ジクロロメタンとジメチルホルムアミド（１：１、８ｍＬ）中の２−アミノ−５−｛１−〔４−（ピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル〕メタ−（Ｚ）−イリデン〕チアゾール−４−オン（223ｍｇ、0.63ミリモル、実施例４８）とジイソプロピルエチルアミン（1.4ｍＬ、7.9ミリモル）の懸濁液を０℃に冷却し、次いでジクロロメタン（0.5ｍＬ）中の塩化アセチル（54ｍｇ、0.69ミリモル）をゆっくり添加した。生じた溶液を室温にまで１時間温めた。５−｛１−〔４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル〕メタ−（Ｚ）−イリデン〕−２−アミノチアゾール−４−オンとＮ−｛５−〔１−〔４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル〕メタ−（Ｚ）−イリデン〕−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル｝アセトアミドの両方が得られた。次いで溶液を室温にて水酸化ナトリウム（水性、１Ｎ，７ｍＬ）で一晩処理した。溶剤を留去した後、黄色固体を回収した。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｃ18，20分間で２％〜60％CH3CN／H2O、流速20ｍＬ／分）の結果、淡黄色固体として５−｛１−〔４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）キノリン−６−イル〕メタ−（Ｚ）−イリデン｝−２−アミノチアゾール−４−オンが得られた（76ｍｇ、30％）。ＬＣ−ＭＳ m/e 397（ＭＨ+）。
【実施例４９】
【０３０４】
薬理検定
本発明の薬理学的性質は、多数の薬理検定により確かめることができる。下記に示す代表的な薬理検定を本発明の化合物およびそれらの塩を用いて実施した。本発明の化合物は、5.0μＭ未満のＫｉ値でＣＤＫ１／シクリンＢ活性を示した。このことは、それらの化合物すべてがＣＤＫ１／シクリンＢを阻害する活性を有することを証明する。
【０３０５】
ＣＤＫ１活性の阻害を測定するために、FlashPlate（商標）（NENTM-Life Science Products）アッセイまたはＨＴＲＦアッセイのいずれかを実施した。どちらの型のキナーゼアッセイも組換えヒトＣＤＫ１／シクリンＢ複合体を使って実施した。ＧＳＴ−シクリンＢ（ＧＳＴ−cycＢ）およびバキュロウイルスベクター中のＣＤＫ１  ｃＤＮＡクローンは、テキサス州ヒューストンBaylor College  of MedicineのW.Harper博士より提供された。以前に記載された通り（Haper, J.W.他、Cell 1993, 75, 805-816）、High FiveTM昆虫細胞中でタンパク質を発現させ、そしてグルタチオン−セファロース樹脂（Pharmacia, Piscataway, NJ）上で複合体を精製した。網膜芽腫細胞（Ｒｂ）タンパク質の６×ヒスチジン標識短縮形（アミノ酸386〜928）をＣＤＫ１／シクリンＢアッセイのための基質として使用した（発現プラスミドは、英国ウェルインガーデンシティ、Roche Research Centre, Department of Molecular VirologyのVeronica Sullivan博士により提供された）。Ｒｂタンパク質はＣＤＫ１によるリン酸化の天然基質である（Herwig & Strauss, Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601およびその中の引用文献を参照のこと）。62Ｋｄタンパク質の発現は、M15大腸菌（E. colli）株中のIPTG誘導性プロモーターの調節下であった。超音波により細胞を溶解し、細胞溶解物を１ｍＭイミダゾールで前処理したNiキレート化アガロースカラムにpH 8.0にて結合させることにより、精製を行った。次いでｐＨ緩衝液をｐＨ6.0へと徐々に下げることにより樹脂を数回洗浄し、500ｍＭイミダゾールを用いて溶出させた。溶出したタンパク質を20ｍＭ  ＨＥＰＥＳ ｐＨ7.5、30％グリセロール、200ｍＭ  ＮａＣｌおよび１ｍＭ  ＤＴＴに対して透析した。精製したＲｂ融合タンパク質をタンパク質濃度について定量し、アリコートに分け、−70℃にて保存した。
【０３０６】
FlashPlateキナーゼアッセイ用には、96ウエルのFlashPlateを、１ウエルあたり100μＬを使って10μｇ／ｍLのＲｂタンパク質でコーティングした。プレートを振とう器上で４℃で一晩または室温にて３時間インキュベートした。非特異的リン酸化を制御するために、ウエルの一列を100μL／ウエルのコーティング緩衝液（20 mM HEPE, 0.2 M NaCl）でコーティングした。次いでプレートを洗浄緩衝液（リン酸塩緩衝食塩水中の0.01％Tween 20）で２回洗浄した。試験する化合物（「試験化合物」）を５×最終濃度にてウエルに添加した。40μＬの反応混合物（25 mM HEPES，20 mM MgCl2，0.002％Tween 20, 2 mM DTT, １μM ATP, 4 nM 33Ｐ−ATP）およびバックグラウンドの少なくとも10倍のカウント（計数）を与えるのに十分な量の酵素を即座に添加することにより、反応を開始した。プレートを振とう器上で室温にて30分間インキュベートした。次いでプレートを洗浄緩衝液で４回洗浄し、シールし、TopCountシンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Downers Grove, IL）上でカウントした。ＣＤＫ活性の阻害の測度であるＲｂリン酸化の阻害率を、下記の式に従って決定した：
【０３０７】
【数１】
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【０３０８】
ここで「試験化合物」とは、試験二重反復物の平均毎分計数（ＣＰＭ）のことを指し、「非特異的」とは、ＣＤＫ１／シクリンＢなどを全く添加しなかった時の平均毎分計数のことを指し、そして「全体」とは、何も化合物を添加しなかった時の平均毎分計数のことを指して言う。ＩＣ50値は、記載の試験条件下での放射性標識のプロテインキナーゼ誘発取り込みを50％減少させる試験化合物の濃度である。阻害剤定数Ｋｉの値は次の式により算出される：Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋〔Ｓ〕／Ｋｍ）、ここで〔Ｓ〕はＡＴＰ濃度でありそしてＫｍはミハエリス定数である。
【０３０９】
均一時間解析蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイは、96ウエルのポリプロピレン製プレート（BD Biosciences, Bedford, MA）中で実施した。試験化合物をまずＤＭＳＯ中に溶かし、次いでキナーゼアッセイ緩衝液１（25 mM HEPES, pH 7.0, 8 mM MgCl2，1.5mM DTTおよび162μM ATP）中に15％のＤＭＳＯ濃度になるように希釈した。ＣＤＫ１／シクリンＢ酵素をキナーゼアッセイ緩衝液２（25 mM HEPES, pH 7.0, 8 mM MgCl2，0.003％ Tween 20, 0.045％ BSA, 1.5 mM DTTおよび0.338μM Ｒｂタンパク質）中に希釈した。キナーゼ反応を開始させるために、アッセイプレート中でＣＤＫ１／シクリンＢおよびＲｂの最終濃度がそれぞれ0.1μｇ／ｍＬおよび0.113μＭとなるように、20μＬの化合物溶液を40μＬのＣＤＫ１／シクリンＢ溶液と混合し、そして37℃で30分間インキュベートした。15μＬの抗ホスホ−Ｒｂ（Ser 780）抗体（Cell Signaling Technology, Beverly, MA）を１：7692の抗体希釈度で添加した。37℃で25分間インキュベーションを続けた後、LANCE Eu-W1024標識抗ウサギＩｇＧ（１ｎＭ，PerkinElmer，Wellesley, MA）およびSureLight-Allophucocyaninに接合した抗His抗体（20ｎＭ、PerkinElmer，Wellesley, MA）をウエルに添加した。インキュベーションを37℃で更に40分間続けた。インキュベーションの完了後、35μＬの反応混合物を新しい384ウエル黒色ポリスチレン製プレート（Corning Incorporated, Corning, NY）に移し、そして340ｎｍの励起波長および665／615ｎｍの発光波長で蛍光プレートリーダーで読み取った。
【０３１０】
本発明の主題の化合物に該当するＣＤＫ１／シクリンＢ活性を示すＫｉ値は、約0.001μＭ〜約5.000μＭに及ぶ。幾つかの実施例についての特定データを下記に示す。
【０３１１】
【表１】
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【国際調査報告】
2008513396.tif 000193
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