(57)【要約】  本発明は、皮膚用の活性本体の送達用デバイスに係り、特に、少なくとも１つの活性本体と、水溶性フィルム形成剤と、親水性接着ポリマーとを有する均一な組成の第１層、及び持続的な様式で第１層に結合し２４時間以内の水蒸気透過度が５００ｇ／ｍ２未満の第２層からなる２層構造のパッチの形態を有する経皮適用例に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１つの活性本体と、カルボキシメチルセルロース、キトサン、アクリル酸ポリマーとメタクリル酸ポリマーとを有する水性懸濁液、及びポリビニルアルコールからなる群から選択された水溶性フィルム形成剤と、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、キサンタンゴム、ペクチン及びポリアミノメタクリレートからなる群から選択された親水性接着性ポリマーとを有する均一な組成の第１層であって、２０％未満の残存湿度を有する第１層と；
ｂ）該第１層に持続的な様式で結合し２４時間以内の水蒸気透過性が５００ｇ／ｍ２未満である第２層と；
からなる活性本体の皮膚又は経皮投与用２層パッチであって、
前記接着剤がポリアミノメタクリレートであり且つ１：２：１のモノマー比率のブチルメタクリレート／（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリレート／メチルメタクリレート共重合体である場合、前記水溶性フィルム形成剤は、カルボキシメチルセルロースとは異なるものであることを特徴とするパッチ。
【請求項２】
前記残存湿度は、１％以上１５％以下であることを特徴とする請求項１に記載のパッチ。
【請求項３】
前記接着剤は、ポリビニルピロリドンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載のパッチ。
【請求項４】
２，０００以上１，５００，０００以下の平均分子量のポリアミノメタクリレート及びその混合物を有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項５】
前記ポリアミノメタクリレートは、モノマーの比率が１：２：１であるブチルメタクリレート／（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリレート／メチルメタクリレート共重合体であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項６】
前記フィルム形成剤は、ポリビニルアルコールであることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項７】
前記ポリビニルアルコールは、５００以上１１５，０００以下の平均分子量と８６％以上９９％以下の加水分解度とを有することを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項８】
前記第２層（ｂ）は、ポリエチレン、ポリオレフィン、酢酸エチレンビニル、ポリウレタン、ポリエステル、ポリプロピレン、塩化ポリビニル、架橋ポリビニルアルコール、アルミニウム又は布からなることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項９】
吸収惹起剤、保湿剤及び／又は可塑剤として作用する少なくとも１つの物質をさらに有することを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項１０】
前記物質は、グリセリン、エチルアルコール、プロピレングリコール、４００以上６０００以下の分子量を有するポリエチレングリコール、ソルビトール、リン脂質、テルペン、大豆レシチン、フォスファチジルコリン、コレステロール、シクロデキストリン、イソプロピルミリステート、オレイン酸、ポリソルベート８０及びジエチレングリコールモノエチルエーテルからなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載のパッチ。
【請求項１１】
前記第１層は、１０μｍ以上１０００μｍ以下の厚みを有することを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項１２】
請求項１１又は１２に記載のパッチを調製する方法であって、
ａ）水に、親水性接着剤と、フィルム形成剤と、活性本体とを有し、任意で吸収惹起剤、保湿剤及び／又は可塑剤の特性を有する１つ以上の物質を有する混合物を調製するステップと；
ｂ）ステップａ）で得た混合物を、薄層状に隔離フィルム上に塗布するステップと；
ｃ）残存水分量が２０％未満となるまで乾燥するステップと；
を有することを特徴とする方法。
【請求項１３】
前記ステップａ）で調製した混合物は、１ｗ／ｗ％以上５０ｗ／ｗ％以下の親水性接着剤と、１ｗ／ｗ％以上６０ｗ／ｗ％以下のフィルム形成剤と、０．１ｗ／ｗ％以上２０ｗ／ｗ％以下の活性本体と、５０ｗ／ｗ％以上８５ｗ／ｗ％以下の水とを含有し、任意で０．５ｗ／ｗ％以上２０ｗ／ｗ％以下の、吸収惹起剤、保湿剤及び／又は可塑剤の特性を有する１つ以上の物質を含有することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ステップａ）の混合物は、
ａ１）フィルム形成剤の水溶液を調製するステップと；
ａ２）ステップａ１）で得た溶液に、水溶液、微粉化、又はエマルジョン化した形態で親水性接着剤ポリマー及び活性本体の溶液を添加するステップと；
を有する工程で調製されることを特徴とする請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ステップｂ）において、前記混合物は、３０μｍ以上３０００μｍ以下の厚みの層を与えるように、塗布されることを特徴とする請求項１１乃至１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚用の活性本体の送達用デバイスに係り、特に経皮適用例に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮投与として公知の皮膚を介した薬物の投与は、物質を皮膚へ送達する新規のシステムの開発の成果により、近年顕著になっており、このシステムとは、このシステム自体の機能に連係的に寄与する種々の個々の要素で形成されたデバイスを意味する。これらの皮膚用の送達システム又はデバイスは、皮膚用パッチ又は経皮パッチとして知られており、薬物の皮膚への接触を保持するように設計されたバッキングで支持された接着剤からなる。
【０００３】
皮膚用又は経皮適用用の典型的なパッチは、他の上に載置された種々の材料の層に形成された種々の要素からなる。
【０００４】
これらの層は、以下の順序で重ね合わせられており、典型的には、以下のものであり得る。
【０００５】
１．透明又は半透明の可撓フィルムである種々の材料のバッキング。これは、パッチ自体の支持構造として機能し、パッチに一貫性を与え、皮膚に接触して配置されながら、この状態を保持することを可能とする。
【０００６】
２．固形、半固形又は液体の活性本体からなる堆積物であって、活性物質を有する。
【０００７】
３．活性本体の堆積物と皮膚との間に挿入されるメンブレン。これは、活性本体の放出率を制御する機能を有する。この要素は、常に必要であるわけではない。
【０００８】
４．パッチと皮膚表面との接着を確実にする接着剤。この接着剤は、活性本体に対して透過性を有する必要がある。
【０００９】
一般的に、全ての経皮パッチは、ホイル製袋に梱包され、接着剤は、シリコーンポリマー又はフッ素化ポリマーでコートされたシート材料（リリースライナー（ｒｅｌｅａｓｅ  ｌｉｎｅｒ））で覆われ、パッチの取扱及び保存中、所望しない接着性の発揮を阻止する。この要素は、パッチの治療に包含されるものではなく、皮膚に適用する前に除去される。
【００１０】
適用の観点からみると、経皮パッチは、従来の投与形態に相対して、非常に実用的な治療形態である。事実、経皮投与法は、非経口及び経口などの従来の手段と比較して、多くの利点を有する。第一に、胃腸代謝及び肝臓の初回通過効果を阻止し得る。加えて、非浸襲法であって、静脈注入後に比較して、活性本体の血漿レベルを長時間一定に保持し得る。しかしながら、活性本体の経皮吸収用パッチを使用すると、薬理学的効果の発揮の前に不可避な潜伏時間により、かなり制約されてしまう。この治療効果の発現前の潜伏期間は、１０時間にも及ぶ。この皮膚を介した物質の透過前に出現する不便な潜伏期間は、パッチ及び皮膚の特性に関連する。全ての市販のパッチは、この欠点を有する。
【００１１】
本発明者らは、上述の従来のデバイスに比較して先進的な皮膚及び経皮用途用の物質送達デバイスを近年開発してきた。このデバイスは、本願と同一の出願人による特許文献１に述べられており、いわゆる活性本体である経皮パッチを構造的な特徴とする全ての要素に含まれる材料と、接着剤と、機械的構造を提供するフィルム形成又は構造化材との単層からなる。
【００１２】
このパッチは、抵抗性フィルムの形態であり、活性本体／接着剤／構造化剤を有する単層であって、両面に同一の組成を有する。さらに、このパッチは、水溶性であって、接着性ではなく、皮膚又はパッチ自体を湿潤させる水と相互作用することにより、接着性を発揮する。
【００１３】
近年の研究において、本発明者らは、特許文献１の単層が従来のパッチに比べて非常に早く非常に短い遅延時間（ｌａｇ  ｔｉｍｅ）を示す皮膚を介した活性本体の輸送を達成し得ることを見出した。
【００１４】
しかしながら、このパッチは、活性本体の経皮投与用の用途を実質的に制約する種々の欠点を未だ有する。
【００１５】
第一に、経皮適用する場合、長時間、つまり２４時間以上の長い間活性本体の輸送が一定に保持されることが望ましい。事実、特許文献１に開示のデバイスでは、皮膚に適用した後、皮膚を介した活性本体の輸送は、経時的に低下し、約２４時間後には停止したことが観察された。
【００１６】
さらに、経皮薬物投与用にこのデバイスを使用すると、このデバイスの外部表面上、つまり皮膚に接触しないものに保護性がないというさらなる制約がある。この点、経皮投与を意図する薬物を使用する場合、層の一側面が活性本体をその環境又は接触する種々の衣服上に分散させることは、許され得ない。従って、適用領域における皮膚を湿潤させる水を使用して達成されるデバイスの適用方法を改変することなくこの曝露される表面を隔離する手段を見出す必要がある。
【特許文献１】国際公開第０２／０３０４０２号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｒｉｓｔｉｎａ  Ｐａｄｕｌａら著、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌ．、２００３年、８８巻、ｐ．２７７−２８５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って、この生体接着性フィルムを経皮適用例において使用するため、上述の欠点に対する解決法を見出す必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、特許文献１で見出された上述の問題が、水の蒸発を制限し得る保護層で、上述のデバイスの２つの表面のひとつを覆うことにより、解決され得ることを見出した。この様式に含まれるデバイスは、上述の手順により皮膚に適用する際、従来の経皮パッチ及び保護性を有さない同様のデバイスのいずれかと比較した場合、完全にオリジナルで特に好ましい活性本体の輸送動態を生じ得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、１種類以上の活性本体の皮膚又は経皮投与用の２層パッチに関するものであって、少なくとも１つの活性本体と、水溶性フィルム形成剤と親水性接着性ポリマーとを有する均一な組成を有する第１層と、この第１層に持続的な様式で結合し２４時間以内の水蒸気透過度が５００ｇ／ｍ２未満の第２層とからなる。
【００２０】
特に、本発明のパッチにおいて、第１層を構成する、活性本体／接着剤／フィルム形成ポリマーの混合物は、もっぱら隔離機能を有するフィルム材料上に塗布され、空気に曝露される表面の接着性が喪失するまで乾燥される。
【００２１】
従って、本発明のパッチは、活性層として公知の、自己接着性を有さない通常の経皮パッチと同様であるが、水と接触した後にのみ接着性を獲得する、活性本体を含有する第１層と、隔離層として公知の、皮膚に適用した後に活性層からの水の蒸発を制約する第２層とからなる。
【００２２】
活性層は、１０〜１０００μｍの厚みを好ましく有する。本発明において、用語「活性本体」は、薬理学的又は美容的活性を有する種々の物質を意味する。しかしながら、本発明のパッチの特に好適な実施例によると、活性本体は、好ましくは薬物である。
【００２３】
フィルム形成剤及び接着性ポリマーは、２つの異なる成分として活性層に存在してもよく、両活性を有するポリマーの場合、単一の成分として存在してもよい。
【００２４】
一般的に、親水性接着剤は、２，０００〜１，５００，０００の分子量を好ましく有するポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、キサンタンゴム（ｘａｎｔｈａｎ  ｇｕｍ）、ペクチン及びポリアミノメタクリレートからなる群から選択される。
【００２５】
本発明の好適実施例によると、接着剤は、ポリビニルピロリドン及びポリアミノメタクリレート並びにこれらの混合物からなる群から選択される。ポリアミノメタクリレート接着剤の場合、特に好ましくは、モノマーの組成比が１：２：１であるブチルメタクリレート／（２−ジメチルアミノエチル）−メタクリレート／メチルメタクリレートの共重合体であり、これは、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００として市販されている。
【００２６】
本発明において、用語「フィルム形成剤」は、乾燥後にフィルムを形成し得る材料を意味する。
【００２７】
本発明のパッチに使用する水溶性フィルム形成剤は、カルボキシメチルセルロースや、キトサンや、アクリル酸及びメタクリルポリマーポリマーの水性懸濁液や、ビニルアルコールからなる群から一般的に選択される。
【００２８】
１つ以上の好適実施例によると、上述のフィルム形成剤は、ポリビニルアルコールであり、より好ましくは、このポリビニルアルコールは、５００〜１１５，０００の分子量を有し８６〜９９％の加水分解度（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）を有することを特徴とする。
【００２９】
隔離層は、ポリエチレン、ポリオレフィン、エチレンビニルアセテート、ポリウレタン、ポリエステル、ポリプロピレン、塩化ポリビニル、アルミニウム、布、又は架橋ポリビニルアルコールのフィルムから好ましくなる。好ましくは、このフィルムは、２４時間以内の水透過度が２５０ｇ／ｍ２未満である。
【００３０】
本発明によるパッチは、吸収惹起剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、保湿剤及び／又は可塑剤として機能する少なくとも１つの物質を有してもよい。好ましくは、この物質は、グリセリン、エチルアルコール、プロピレングリコール、分子量４００〜６０００のポリエチレングリコール、ソルビトール、リン脂質、テルペン、大豆レシチン、フォスファチジルコリン、コレステロール、シクロデキストリン、イソプロピルミリステート、オレイン酸、ポリソルベート８０及びグリコールモノエーテル（商品名Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅｅ社製（フランス）として市販）からなる群から選択される。
【００３１】
本発明によるパッチの活性層は、最大２０％の水分を有し、好ましくは１〜１５％の水分を有する。
【００３２】
使用時、本発明によるパッチの隔離されていない表面は、水とともに皮膚に適用され、例えば、パッチを適用する前に皮膚を湿潤することにより、又は水にパッチを少し浸漬することにより、適用される。この場合、水分蒸発を制限する隔離層によりパッチの外表面は外界と隔離されたままとする。この様式で皮膚に適用されたパッチは、コンパクトのままであって、皮膚に確実に付着する。本発明のパッチは、適用する皮膚の表面の全てを正確に覆い、皮膚のひだや屈曲部分に完璧に適合し、接触する表面領域がかなり増大し、従って活性本体が皮膚へと輸送される。
【００３３】
以下の実験例により詳細に示すように、活性本体／接着剤／フィルモーゲン（ｆｉｌｍｏｇｅｎ）の混合組成物の効果及び隔離層の存在により、本発明のパッチは、皮膚を介した物質の輸送動態を惹起し、これは、通常の自己接着性経皮パッチ及び特許文献１に開示の単層ものと比較して特に好ましいものである。特に、従来のパッチで観察されたものと異なり、皮膚を介した物質の初期輸送は、非常に早く、遅延時間は実用的に消失している。また、活性本体の輸送時間は、隔離層を有しない特許文献１に開示の単層で観察されたものよりもかなり大きい。最後に、本発明による２層パッチについて、皮膚を介して輸送された活性本体の量は、従来の自己接着性パッチ又は特許文献１に開示の単層のもので輸送された場合よりも、同様の適用時間について、かなり大きい。
【００３４】
本発明のパッチは、本質的に親水性でも脂溶性であっても種々の活性本体の皮膚又は経皮投与に有用である。しかしながら、皮膚を活性本体の輸送動態についての挙動の観点から、本発明のパッチは、活性本体の経皮投与用に特に適する。
【００３５】
多くの薬物は、もとの輸送挙動の点で急速な効果という恩恵を受け、例えば、ブトルファノール、モルヒネ、ブプレノルフィン、ナロキソン、コデインなどの鎮痛性フェンタニル；リドカインなどの局所麻酔薬；レチノイン酸などの抗座瘡剤；ニトログリセリン、イソソルバイドジナイトレート、ニフェジピン、ニカルジピンなどの狭心症薬；チモロールなどの抗不整脈剤；アミカシン、セファロスポリン、マクロライド、テトラサイクリン、キノロン、ニトロフラントインなどの抗生剤；カルバマゼピン、フェノバルビタール、ニトラゼパムなどの抗痙攣剤；三環系、ブプロピオン、セルトラリン、ペルゴライド、フルオキセチンなどの抗うつ薬；ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ケトプロフェン、チオコルチコサイド、メトトレキサートなどの抗リューマチ薬；プロゲステロン、テストステロン、エストラジオール、レボノルゲストレルなどの性ホルモン；クロトリマゾール、ケトコナゾール、ミコナゾールなどの抗真菌剤；ソタロール、アルプレノロール、カプトプリル、エナラプリル、フェロジピン、ニカルジピン、レセルピンなどの降圧剤；チロキシンなどの抗甲状腺症剤；アルテメシン、シンコニジン、プリマキンなどの抗マラリア剤；エルゴタミン、スマトリプタン、リザトリプタンなどの偏頭痛薬；ドムペリドン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、スコポラミン、テトラヒドロカンナビノイドなどの制吐剤；ハイドロキノン、ハイドロキニンなどの美白剤；ペルゴライド、ブロモクリプチンなどのドパミン受容体拮抗剤；チオコルチコサイド、ジアゼパムなどの筋弛緩剤；エタノールアミン、リシノール酸ナトリウムなどの硬化剤；ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びこれらの前駆体などのビタミン類、又はオキシブチニン、フィナステライド、エリスロポエチンなどの種々の薬剤などが挙げられる。
【００３６】
本発明のさらなる態様は、本発明によるパッチの調製方法であって、以下のステップを有する。つまり：
ａ）水に、好ましくは１ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％の親水性接着剤と、好ましくは１ｗ／ｗ％〜６０ｗ／ｗ％のフィルム形成剤と、好ましくは０．１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％の活性本体とを有し、任意で好ましくは０．５％〜２０％の、吸収惹起剤、保湿剤及び／又は可塑剤の特性を有する１つ以上の物質を有する混合物を調製するステップと；
ｂ）ステップａ）で得た混合物を、好ましくは３０μｍ〜３０００μｍの厚みの薄層状に隔離フィルム上に塗布するステップと；
ｃ）残存水分量が２０％未満となるまで乾燥するステップと；
を有する。
【００３７】
好ましくは、上述のステップａ）の混合物を調製するステップは、以下のステップで実行される。つまり：
ａ１）フィルム形成剤の水溶液を調製するステップと；
ａ２）ステップａ１）で得た溶液に、水溶液、微粉化、又はエマルジョン化した形態で親水性接着剤ポリマー及び活性本体を添加するステップと；
で実行される。
【実施例】
【００３８】
以下の非限定的な例は、本発明をさらに示すことを目的とするものである。
【００３９】
（例１）
１ａ）塩酸リドカインを有する乾燥状態で非接着性のパッチの調製
以下の成分を有する混合物を調製する：
塩酸リドカイン                            ２．００ｇ
ＰＶＡ８３４００（加水分解度８７．５％）  １２．４ｇ
ラウリル酸                                ２．４８ｇ
アジピン酸                                ０．４９ｇ
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００                ４．２９ｇ
グリセリン                                ０．２７ｇ
ソルビトール                              ２．８ｇ
水                                        適量添加
計１００ｇ
【００４０】
詳しくは、ＰＶＡを４９ｍＬの水で１２時間水和する。その後、９０℃まで徐々に昇温し、完全に溶解するまで攪拌する。別に、接着剤は、予め７８〜８２℃に加熱した２１．２７ｍＬの水に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、ラウリル酸及びアジピン酸を添加して、調製する。この混合物を、次に、６０℃に冷却し、０．２７ｇのグリセリンを添加する。別の容器に、塩酸リドカインを、５ｍＬの水に溶解する。この接着剤の溶液、リドカインの溶液及びソルビトールを、この順でＰＶＡ溶液に添加する。
【００４１】
得たものを、薄膜（３００μｍ厚）として、ＢＹＫ−ガードナー社（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ（米国））から供給されているようなドクターブレードデバイスを用いて、閉塞性（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ）防護層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１２２０、３Ｍ、米国）上に塗布する。これを、８０℃、３０分間、通風型オーブン（ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ  ｏｖｅｎ）に載置する。得たパッチは、０．４ｍｇ／ｃｍ２の量のリドカインを有する５０μｍ厚の１層である。
【００４２】
１ｂ）ウサギの耳の皮膚を介したｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける透過性実験
例１ａ）で調製したパッチからの薬物のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける透過性は、非特許文献１のプロトコールに従って、垂直型Ｆｒａｎｚ拡散セルと、ウサギの耳の皮膚からなるバリアとを用いて、分析した。
【００４３】
特許文献１に述べる方法に従って調製した、隔離層を有さず例１ａ）において調製したパッチの活性層のみからなるパッチを、コントロールとして用いた。
【００４４】
図１は、試験した２つのタイプのパッチのそれぞれについての、パッチの単位平方センチ当たり単位時間当たりに透過したリドカインの平均量を示す。
【００４５】
得たデータは、試験した両方のパッチにおいて、遅延時間がなく皮膚を介した活性本体の輸送が非常に急速に起ることを、示す。
【００４６】
しかしながら、本発明のパッチの場合、言うまでもなく保護層を有するものであるが、皮膚を介した薬物の輸送時間とともに透過したリドカインの総量は、単層パッチよりもかなり大きい。
【００４７】
（例２）
２ａ）ジクロフェナクカリウムを有する乾燥状態で非接着性のパッチの調製
以下の成分を有する混合物を調製する：
ジクロフェナクカリウム                    ４．７２ｇ
ＰＶＡ８３４００（加水分解度８７．５％）  １．１３ｇ
ＰＶＰ  Ｋ９０                            １４．４７ｇ
ＰＥＧ４００                              ８．１４ｇ
ルトロールＦ１２７                        ３．８５ｇ
オイゲノール                              ３．３９ｇ
メタノール                                ２．７１ｇ
水                                        適量添加
計１００ｇ
【００４８】
詳細には、ＰＶＡを４．５２ｍＬの水で１２時間水和する。その後、９０℃まで徐々に昇温し、完全に溶解するまで攪拌する。別に、ルトロールＦ１２７（Ｂａｓｆ、独国）の溶液は、このトリブロック共重合体を１２．２２ｍＬの水に分散し、約１時間、周囲温度にて攪拌下載置し、得た溶液を少なくとも２時間約４℃で保持して、調製する。１．２９ｇの薬物を、攪拌しながら周囲温度にて添加する。別に、接着剤は、ＰＶＰ  Ｋ９０（Ｂａｓｆ、独国）を、４４．８５ｍＬの水にＰＥＧ４００を有する溶液に緩徐に添加し、ポリマー水和を補助するように１２時間緩徐に攪拌して、調製する。これらの成分を共に攪拌し、残りの薬物を添加し、溶解した後、これに、オイゲノール及びメタノールを添加する。この混合物を、各成分の混和を補助するように、６０℃において１時間、ゆっくり攪拌する。得たものを、薄膜（６００μｍ厚）として、ＢＹＫ−ガードナー社（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ（米国））から供給されているようなドクターブレードデバイスを用いて、閉塞性バッキングシート（Ｃｏｔｒａｎ９７０２、３Ｍ、米国）上に塗布する。得たパッチは、２．５ｍｇ／ｃｍ２の量のジクロフェナクを有する４０μｍ厚の１層である。
【００４９】
２ｂ）ウサギの耳の皮膚を介したｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける透過性実験
例２ａ）で調製したパッチからの薬物のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける透過性は、非特許文献１のプロトコールに従って、垂直型Ｆｒａｎｚ拡散セルと、ウサギの耳の皮膚からなるバリアとを用いて、分析した。１ｍｇ／ｃｍ２のジクロフェナクを有する市販のパッチ（Ｆｌｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ社製）と、特許文献１の例２に述べる方法に従って調製したパッチの活性層のみからなるパッチを、コントロールとして用いた。
【００５０】
図２は、試験した３つのタイプのパッチのそれぞれについての、パッチの単位平方センチ当たり単位時間当たりに透過したジクロフェナクの平均量を示す。
【００５１】
得た結果は、本発明のパッチが同様の活性本体を有する市販のパッチと特許文献１に述べるパッチのいずれに比較しても好ましい特性を有することを、示す。事実、遅延時間が数時間で非常に低量の透過薬物が観察された市販のパッチと比較すると、本発明のパッチでは、遅延時間がなく、輸送された薬物の量も大きく皮膚を介して急速な初期輸送が起こり、このことは、特許文献１のパッチで観察された特性と同様である。
【００５２】
さらに、特許文献１のパッチと比較すると、本発明のパッチは、輸送された薬物の量が増大するとともに輸送時間もかなり延長するというさらなる利点を有する。特に、特許文献１のパッチの場合、薬物輸送は経時的に緩徐となり８時間後には停止してしまったが、本発明のパッチでは、斯かる輸送は、２４時間を超えても起っていた。
【００５３】
（例３）
ａ）エストラジオールを有する乾燥状態で非接着性のパッチの調製
以下の成分を有する混合物を調製する：
エストラジオール                          ０．０８ｇ
ＰＶＡ８３４００（加水分解度８７．５％）  １２．４０ｇ
ラウリル酸                                ２．４８ｇ
アジピン酸                                ０．４９ｇ
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００                ４．２９ｇ
グリセリン                                ７．１７ｇ
β−シクロデキストリン                    ０．４０ｇ
水                                        適量添加
計１００ｇ
【００５４】
詳しくは、ＰＶＡを４９ｍＬの水で１２時間水和する。その後、９０℃まで徐々に昇温し、完全に溶解するまで攪拌する。別に、接着剤は、予め７８〜８２℃に加熱した１９．４７ｍＬの水に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００、ラウリル酸及びアジピン酸を添加して、調製する。この混合物を、次に、３０分間攪拌し、温度を一定に保持する。この混合物を、次に、６０℃に冷却し、７．１７ｇのグリセリンを添加する。別の容器に、エストラジオール及びシクロデキストリンを、４．２２ｍＬの水に溶解する。この接着剤の溶液、エストラジオールの溶液を、この順でＰＶＡ溶液に添加する。
【００５５】
得たものを、薄膜（４００μｍ厚）として、ＢＹＫ−ガードナー社（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ（米国））から供給されているようなドクターブレードデバイスを用いて、閉塞性バッキングシート（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ１２２０、３Ｍ、米国）上に塗布する。
【００５６】
得たパッチは、７．５μｇ／ｃｍ２の量のエストラジオールを有する６０μｍ厚の１層である。
【００５７】
ｂ）ウサギの耳の皮膚を介したｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける透過性実験
例３ａ）で調製したパッチからの薬物のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける透過性は、非特許文献１のプロトコールに従って、垂直型Ｆｒａｎｚ拡散セルと、ウサギの耳の皮膚からなるバリアとを用いて、分析した。６８．２μｇ／ｃｍ２のエストラジオールを有する市販のパッチ（Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ  ＭＸ（登録商標））を、コントロールとして用いた。
【００５８】
図３は、試験した２つのタイプのパッチのそれぞれについての、パッチの単位平方センチ当たり単位時間当たりに透過したエストラジオールの平均量を示す。得た結果が示すのは、本発明のパッチは、市販のパッチと異なり、遅延時間がなく急速な薬物放出が起こった。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】例１ａで述べた手法で得たパッチ、又は例１ａと同様のパッチの活性層を有するが隔離層を有さない組成の特許文献１に従ったパッチからの、リドカインの透過プロファイルを示す。
【図２】例２ａに述べた手法で得たパッチ、市販のパッチ（Ｆｌｅｃｔｏｒ（登録商標）、バイエル社製）、及び例２ａと同様のパッチの活性層を有するが隔離層を有さない組成の特許文献１に従ったパッチからの、ジクロフェナクの透過プロファイルを示す。
【図３】例３ａに述べた手法で得たパッチ、及び市販のパッチ（エストラダームＭＸ（登録商標）、ノバルティス・ファーマ社製）からのエストラジオールを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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