(57)【要約】  本発明は、（Ｒ）−９−［２−［ビス［ピバロイルオキシメトキシ］ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニン（英語で9-[2-(R)-[bis[pivaloyloxymethoxy]phosphinoylmethoxy]propyl]adenine，bis-POMPMPA，以下「ＴＤ」と略称する）およびその誘導体と用途に関する。また、本発明は、ＴＤの合成方法と固体状態のＴＤの製造方法に関する。なお、本発明は、ＴＤを含有する組成物および組成物の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008545802.tif 000022
で表される化合物（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンまたはその生理的に許容される誘導体の抗Ｂ型肝炎ウイルスとしての用途。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、面間距離ｄで通常９.７７４Å、６.３２Å、５.７２６Å、４.９６７Å、４.８４９Åにピークがある、（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンの結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、面間距離ｄで通常１４.９１７Å、９.７７４Å、６.３２Å、５.７２６Å、５.３８７Å、５.２１１Å、４.９６７Å、４.８４９Å、４.６４７Å、４.５５３Å、３.８１７Åにピークがある、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
示差走査熱量分析スペクトルは、１００℃前後に最大吸熱ピークがある、請求項２に記載の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンの結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、面間距離ｄで通常２０.１５７Å、９.９９５Å、４.４４９Å、３.９６５Å、３.２９７Åにピークがある、（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンの結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、面間距離ｄで通常２０.１５７Å、９.９９５Å、５.５５５Å、４.６９６Å、４.４４９Å、３.９６５Å、３.６７７Å、３.２９７Å、３.１２５Å、２.８２２Åにピークがある請求項５に記載の結晶。
【請求項７】
示差走査熱量分析スペクトルは、５５℃前後に最大吸熱ピークがある、請求項５に記載の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンの結晶。
【請求項８】
ＴＤ無定形態の含有量は７０％以上である、（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンの無定形固化物。
【請求項９】
式（II）
【化２】
2008545802.tif 000023
［式中、ａは酸と（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンとのモル比であり、ａは１〜５の間にあり、ＨＡは酸である］
で表される（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンの塩。
【請求項１０】
ＨＡは、硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、タウリン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、α−ナフタリンスルホン酸、β−ナフタリンスルホン酸、（Ｓ）−ナフタレンスルホン酸、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、ｎ−プロピルスルホン酸、イソプロピルスルホン酸、ｎ−ブチルスルホン酸、ｓ−ブチルスルホン酸、イソブチルスルホン酸、ｔ−ブチルスルホン酸、ペンチルスルホン酸、ヘキシルスルホン酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタル酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、アーモンド酸、マンデル酸、サリチル酸、１−フェノキシ安息香酸、ニコチン酸、パントテン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、バリン、アスコルビン酸、オレアノール酸、ウルソル酸、グリシルリジン酸、グリシルレチン酸、サルビアニン酸、フェルラ酸、グルクロン酸、グルコン酸または果糖酸である、請求項９に記載の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンの塩。
【請求項１１】
ＨＡは、フマル酸、シュウ酸、サリチル酸、オレアノール酸またはアスパラギン酸である、請求項９に記載の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンの塩。
【請求項１２】
式（III）
【化３】
2008545802.tif 000024
で表される、（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンのフマル酸塩。
【請求項１３】
粉末Ｘ線回折スペクトルは、面間距離ｄで通常１８.７０６Å、６.１１２Å、４.５６２Å、３.６４５Å、３.５６１Å、３.０３３Å、２.５９６Åにピークがある、請求項１２に記載の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンのフマル酸塩の結晶。
【請求項１４】
（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンとシクロデキストリンとのモル比は１：１〜１：１０である、（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンのシクロデキストリン包接化合物。
【請求項１５】
請求項２、請求項５、請求項８、請求項９、請求項１２または請求項１４に記載の固体状態の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンおよびその誘導体の抗ウイルスの用途。
【請求項１６】
固体状態の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンまたはその生理的に許容される誘導体と薬用担体とを含む組成物。
【請求項１７】
（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンまたはその生理的に許容される誘導体は、（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンのＡ型結晶、Ｂ型結晶、無定形固化物、塩またはシクロデキストリン包接化合物である、請求項１６に記載の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンまたはその生理的に許容される誘導体。
【請求項１８】
Ｌ−カルニチンまたは塩をさらに含む請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
アルカリ性薬用担体をさらに含む請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニン（英語で9-[2-(R)-[bis[pivaloyloxymethoxy]phosphinoylmethoxy]propyl]adenine，bis-POMPMPA，以下「ＴＤ」と略称する）およびその誘導体と用途に関する。また、本発明はＴＤの合成方法と固体状態のＴＤの製造方法に関する。また、本発明は、ＴＤを含有する組成物および組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホノメトキシヌクレオチド類縁体が広範囲な抗菌スペクトルを有することは公知である。ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびヒトヘルペスウイルス（人類疱疹病毒）に抗ウイルス活性がある。これらの化合物のうち、例えば９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデノシン（ＰＭＥＡと略称する）と９−［（Ｒ）−２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデノシン（ＰＭＰＡと略称する）は、既に臨床の抗ウイルス治療に使用されている。ホスホノメトキシヌクレオチド類縁体に含有されるホスホン酸イオンは生体の吸収に影響するため、一般的にはホスホノメトキシヌクレオチド類縁体を親油性プロドラッグに変化させて、バイオアベイラビリティを増強する。例えば、最近ＦＤＡに承認されたＢ型肝炎の治療に使用するアデフォビル・ジピボキシル（adefovir dipivoxil）とエイズの治療に使用するテノフォビルＤＦ（tenofovir disoproxil fumarate）は、それぞれホスホノメトキシヌクレオチド類縁体ＰＭＥＡとＰＭＰＡの親油性プロドラッグである。アデフォビル・ジピボキシルとテノフォビルＤＦは、体内でいずれも抗ウイルス活性を有する母薬物ＰＭＥＡとＰＭＰＡに代謝される。
【化１】
2008545802.tif 000002
【化２】
2008545802.tif 000003
【０００３】
最近の臨床試験で、アデフォビル・ジピボキシルには腎障害の副作用が見られた。アデフォビル・ジピボキシルは、毎日３００ｍｇ使用するとエイズウイルス（ＨＩＶ）を抑制できるが、薬物動態学の研究によって、３００ｍｇの使用量でアデフォビル・ジピボキシルは生体に摂取された後、大部分は腎臓に分布するため、腎臓毒性が発生する。しかし、アデフォビル・ジピボキシルは、５０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日で使用すると、人体のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の複製は抑制されるが、５０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日投与群では副作用と腎臓機能異常の発生率が高い。したがって、アデフォビル・ジピボキシルは、１０ｍｇ／日のみがＢ型肝炎の治療に使用できる。現在、Ｂ型肝炎ウイルスの治療期間は長いので、４８週を過ぎると、１０ｍｇ／日の低用量でも、腎臓に対する蓄積毒性があるかどうかはまだ観察が必要であることを提案している。
【０００４】
ＦＤＡに承認されたエイズ抗ウイルス併用治療に使用するテノフォビルＤＦは、３００ｍｇ／日と高用量である。長時間使用する病人の肝臓と腎臓にとって、大きな負担になる。また、高用量は単位製剤の生産コストも増加する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
既存文献には、ＴＤ油状物に関する報告だけがある。ＴＤ油状物の安定性はよくなく、適当な製剤の調製に不利であるため、薬物製剤の調製と貯蔵などに使用するように固化を必要する。今まで、固体状態のＴＤに係る報告はまだなく、ＴＤを固化する方法も報告されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
今、式（Ｉ）に示される化合物（Ｒ）−９−［２−［ビス［ピバロイルオキシメトキシ］ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニン（ＴＤ）はアデフォビル・ジピボキシルとテノフォビルＤＦよりよい抗ウイルス活性と安定性を有することがみられる。この化合物は、アデフォビル・ジピボキシルの同族体とＰＭＰＡのプロドラッグである。体内にＰＭＰＡに代謝される。英語で9-[2-(R)-[bis[pivaloyloxymethoxy]phosphinoylmethoxy]propyl]adenine，bis-POMPMPAと略称する。
【化３】
2008545802.tif 000004
【０００７】
本発明は
１）固体状態のＴＤおよびその誘導体。例えば、結晶化ＴＤ、ＴＤの無定形固化物、固体状態のＴＤ塩およびＴＤのシクロデキストリン包接化合物。これらの固体状態で存在するＴＤおよびその誘導体は、産業化における大規模な合成を有利し、薬物に調製できる性質がある。
２）ＴＤの合成方法と精製方法。例えば、有機塩基が存在する条件下で極性溶媒にＰＭＰＡをピバロイルハロゲン化メチルと接触し、ＴＤを合成する方法、ならびにコラム分離法、結晶化法および塩法等でＴＤを精製する方法。
３）ＴＤ油状物の固化方法。例えば、ＴＤ油状物を結晶化ＴＤ、ＴＤの無定形固化物、固体状態のＴＤ塩およびＴＤのシクロデキストリン包接化合物に変化させる。
４）ＴＤおよびその誘導体を含む安定な組成物およびその製法。
５）固体状態のＴＤおよび誘導体の抗ウイルス、特に抗ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶ、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２とヒトヘルペスウイルス（人類疱疹病毒）の活性の用途。
を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
ＴＤの合成と精製：
ＰＭＰＡの合成は既存文献によって合成できる。例えば、中国特許第９８８０７４３５.４号明細書、米国特許第５７３３７８８号明細書と米国特許第６６５３２９６号明細書等を参照。また、以下のフローチャート１に示されている方法で合成してもよい。
（１）容器に炭酸ジエチル、（Ｒ）−１，２−プロパンジオール、触媒ナトリウム・アルコキシド、例えばナトリウム・メトキシドあるいはナトリウム・エトキシドを加え、エタノールを留去し、反応させ、Ｒ−炭酸−１，２−プロピレン（Ａ）を得る；
（２）不活性ガス、例えば窒素を入れられる容器に炭酸エステル（Ａ）、アデニン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と触媒用量のアルカリ、例えば水酸化ナトリウムを加え、反応させて（Ｒ）−９−（２−ヒドロキシプロピル）アデニン（Ｂ）を得る；
（３）不活性ガス（例えば窒素）を入れられる容器に亜リン酸ジエチル、パラホルムアルデヒド、トリエチルアミンとトルエンを加え、ＴＬＣで亜リン酸ジエチルがなくなるまで４〜８時間加熱反応させ、反応溶液を０℃以下に冷却させ、Ｐ−トルエンスルホニルクロリドのトルエン溶液とトリエチルアミンを加え、反応させてＰ−トルエンスルホニルオキシメチルリン酸ジエチルを得る（Ｃ）；
（４）容器に順番に（２）から得た（Ｂ）とＤＭＦを加え、加熱溶解した後、温度を２５〜７５℃に下げ、水素化リチウムを加え、２時間反応させ、（Ｒ）−９−（２−ヒドロキシプロピル）アデニンのリチウム塩を生成し、Ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルリン酸ジエチル（Ｃ）を加え、反応させて（Ｒ）−９−［２−（ジエトキシスフィノイルメトキシ）プロピル］アデニン（Ｄ）を得る；
（５）容器に順番に（４）から得た（Ｄ）、アセトニトリル、トリメチル臭化シランを加え、反応完成まで攪拌還流し、真空で揮発性液体を除去し、残留物を適量の水に溶解し、ｐＨを３.０〜３.５に調節して（Ｒ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（ＰＭＰＡ）を得る。また、反応溶剤はジクロロメタンあるいはクロロホルムを使ってもよい。脱保護剤はトリメチルヨウ素シランまたはトリメチルクロロシラン／ヨウ化カリウムを使ってもよい。
【化４】
2008545802.tif 000005
【０００９】
ＴＤの合成と精製方法は、フローチャート２に示されている：
乾燥したＰＭＰＡ固体を極性溶媒に懸濁し、有機アミン類を加え、またＰＭＰＡを溶解するように触媒使用量の相間移動触媒を加えてもよく、室温で反応混合物を０.５〜２時間攪拌し、ピバロイルハロゲン化メチルを加え、２０〜７０℃に２〜４８時間反応させ、大量の極性有機溶媒で混合物を希釈、濾過し、弱アルカリ性水溶液と水で有機相を洗浄して、乾燥し、有機溶媒を真空除去して粗製油状のＴＤを得る。
【００１０】
上述の極性溶媒は、ＤＭＦとＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）であるのが好ましい。ＰＭＰＡと極性溶媒の質量比は１：１〜１：２０の範囲、好ましくは１：２〜１：１０である。有機アミン類は、トリアルキルアミンまたはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン（ＤＣＭ）であるのが好ましく、より好ましくはトリエチルアミン、トリブチルアミンとエチルジイソプロピルアミンである。有機アミンとＰＭＰＡのモル比は２〜６：１、好ましくは３〜４：１である。相間移動触媒はトリブチルベンジル塩化アンモニウムであるのが好ましい。ピバロイルハロゲン化メチルは、ピバロイルハクロロメチルとピバロイルヨウ素メチルであるのが好ましい。ピバロイルハクロロメチルを使うときは、置換反応の触媒としてさらにヨウ素塩あるいは臭素塩を選択的に加えてもよい。ピバロイルハロゲン化メチルとＰＭＰＡのモル比は３〜８：１、好ましくは４〜６：１である。反応温度は４５〜６５℃であるのが好ましい。希釈用有機溶媒は酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルであるのが好ましい。弱アルカリ性水溶液は重炭酸ナトリウム水溶液であるのが好ましい。
【化５】
2008545802.tif 000006
【００１１】
粗製ＴＤからＴＤを精製する方法：
１）カラム・クロマトグラフィー：
シリカゲルを固定相として、ＴＤ粗生成物を２％〜８％のメタノール−ジクロルメタンの溶液で洗浄して、ＴＤを含有するものを収集し、溶媒を減圧除去して純化したＴＤを得る。この方法により得たＴＤは一般油状物である。室温において緩慢に分解されうる。
【００１２】
２）結晶法：
ＴＤの分子に一つの強い極性のアデニン基と二つの強い親油性のピバロイル基があるため、ＴＤは多数の極性有機溶媒に溶解できる。しかし、非極性または弱極性有機溶媒および水には溶解しにくい。
【００１３】
ＴＤを溶解でき、そして溶解度が１０ｍｇ／ｍｌより高い溶媒を、ＴＤの良溶媒と称する。ＴＤを溶解できなく、あるいはＴＤに対する溶解度が１ｍｇ／ｍｌより低い溶媒を、ＴＤの不良溶媒と称する。ＴＤの良溶媒は、有機アルコール系、有機ケトン系、エステル系、ハロゲン化アルキル系、有機アミド系、有機ニトリル系および一部のエーテル系溶媒から。ＴＤの不良溶媒は、アルカン系、一部のエーテル系溶媒および水でよい。
【００１４】
好ましいＴＤの良溶媒は、アセトン、ブタノン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、テトラヒドロフランとテトラヒドロピランである。
【００１５】
好ましいＴＤの不良溶媒は、メチルｔ−ブチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、ｎ−ヘプタンと水である。
【００１６】
粗製ＴＤを適量の良溶媒に溶解し、得た溶液と適量の不良溶媒を混合し、ＴＤ溶液を飽和状態に近づける、あるいは飽和状態にする。そして温度変化、溶媒蒸発または溶媒組成変化などの方法によりＴＤ溶液を過飽和にし、ＴＤを結晶で析出させる。または、粗製ＴＤを直接に良溶媒と不良溶媒を混合した溶媒に溶解させ、ＴＤの溶液にし、結晶を析出させ、純化のＴＤを得る。
【００１７】
ＴＤを溶解でき、溶解したＴＤを結晶で析出させる単一溶媒あるいは混合溶媒はいずれもＴＤの結晶溶媒と称する。ＴＤとその結晶溶媒が形成した溶液は、ＴＤの結晶溶液と称する。通常、ＴＤの結晶溶媒は、一つまたは一つ以上の良溶媒、あるいは一つまたは一つ以上の良溶媒と一つまたは一つ以上の不良溶媒との混合溶媒である。
【００１８】
好ましいＴＤの結晶溶媒は、上述の全部の良溶媒およびアセトン、ブタノン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランから選ばれた一つとメチルｔ−ブチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、ｎ−ヘプタン、水から選ばれた一つの混合溶媒を含む。この中、良溶媒と不良溶媒の容積比は２０：１〜１：２０の範囲である。
【００１９】
結晶溶媒に使う良溶媒が有機アルコール系と有機ケトン系化合物であるときは、好ましくはエーテル系化合物と水を不良溶媒とする。例えば、メタノール／ジイソプロピルエーテル、アセトン／ジイソプロピルエーテル、エタノール／水の混合溶媒である。
【００２０】
結晶溶媒に使う良溶媒がエステル系とハロゲン化アルキル系化合物であるときは、好ましくはアルカン系化合物を不良溶媒とする。例えば、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンまたはジクロロメタン／石油エーテルである。
【００２１】
結晶溶媒に使う良溶媒が有機アミド系と有機ニトリル系化合物であるときは、好ましくは水を不良溶媒とする。
【００２２】
粗製油状ＴＤ中のＴＤの含有量は、通常５％〜６０％の間である。ＴＤの含有量が高いとき（ＴＤの含有量が２５％より高い）、高い温度で適量の良溶媒により形成した結晶溶媒に粗製油状ＴＤを溶解し、そして温度を下げ、ＴＤの結晶を得る。ＴＤの含有量が低いとき（ＴＤの含有量が２５％より低い）、一般的には良溶媒と不良溶媒とで形成した混合物を結晶溶媒とする。通常、結晶溶媒と粗製ＴＤの割合は１：１と２０：１の間である。
【００２３】
結晶化温度は、一般的には−２０℃〜室温の間、好ましくは−１０℃〜１０℃の間、特に好ましくは０℃である。低温（−１０℃）では結晶の収率は高いが、結晶の純度はいつも低い。０℃に近い条件で結晶させると、一般的には収率と純度がよい生成物を得られるため、生産に有利であり、経済的である。
【００２４】
３）塩法：
ＴＤと酸が形成した塩は、多くのよい結晶化能があることがみられる。ＴＤと酸が形成した塩は、必要な結晶化条件が低く、使用する結晶溶媒の量も少ない。したがって、ＴＤを精製する一つの方法は、粗製ＴＤと適当な酸を塩にし、結晶化させ、精製ＴＤ塩を得、精製ＴＤ塩を適当の溶媒に溶解し、弱アルカリ性の水溶液で中和し、水で洗浄して酸基を除去し、最後に水を乾燥除去し、溶媒を除去して遊離の精製ＴＤを得る。
【００２５】
ＴＤは多くの無機酸および有機酸と塩を形成できる。塩を形成する方法は、酸と粗製ＴＤを適当な溶媒に混合して塩を形成し、そして塩を結晶で析出させる。塩の結晶溶媒は、塩を形成する溶媒と同一であってもよいし、異なっていてもよい。異なっているときは、塩を形成した後、溶媒を除去し、そして粗製ＴＤの塩を結晶溶媒に溶解し、再結晶させて精製ＴＤ塩を得る。
【００２６】
塩を形成する酸の当量は、通常粗製ＴＤ中のＴＤの当量よりやや大きい。一般的には、酸とＴＤの割合は１.１：１〜１.３：１の間である。粗製ＴＤ中のＴＤの量は、ＨＰＬＣまたは紫外吸収法で測定できる。
【００２７】
ＴＤを精製する塩は、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、シュウ酸とＴＤ形成した塩が好ましい。
【００２８】
ＴＤの塩は、一般的にＣ１〜Ｃ５の有機アルコール系溶媒に溶解しやすく、有機ケトン系とエステル系溶媒にも溶解できる。
【００２９】
ＴＤ塩を中和して遊離のＴＤを得る方法：
ＴＤ塩を水と互いに溶解しない有機溶媒に溶解する。好ましい有機溶媒は有機エステル系化合物、特に好ましくは酢酸エチルである；そして、薄いアルカリ性水溶液で溶液を洗って酸を除去する。好ましいアルカリ性水溶液は重炭酸塩水溶液である；酸を完全に中和した後、有機相は水または飽和食塩水で洗浄する；最後に、有機溶媒を乾燥除去して精製遊離ＴＤを得る。この精製遊離ＴＤは一般油状物で存在し、長時間置いて固化できる。
【００３０】
固体状態のＴＤおよび誘導体の製造と確認：
ＴＤの油状物の安定性はよくなく、適当な製剤の調製に不利である。薬物の調製と貯蔵などに使用するためには固化を必要する。今、結晶と無定形固体状態のＴＤ、結晶あるいは固体状態のＴＤ塩とＴＤのシクロデキストリン包接化合物を製造する。
【００３１】
（一）ＴＤの結晶、無定形固化物の製造と確認
Ｉ．ＴＤのＡ型結晶
本発明のＴＤのＡ型結晶は、水と他の溶媒をほとんど含まないＴＤの結晶である。ＴＤのＡ型結晶のＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）スペクトルは、面間距離ｄで示すと、通常９.７７４Å、６.３２Å、５.７２６Å、４.９６７Å、４.８４９Åにピークがある。さらに典型的なピークは１４.９１７Å、９.７７４Å、６.３２Å、５.７２６Å、５.３８７Å、５.２１１Å、４.９６７Å、４.８４９Å、４.６４７Å、４.５５３Å、３.８１７Åにある。
【００３２】
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）吸熱転移温度は約１００℃である。
【００３３】
ＩＲ（赤外線吸収スペクトル）の吸収ピークは以下のように示される：
【表１】
2008545802.tif 000007
【００３４】
他の説明でない限り、本発明のＴＤのＡ型結晶は次のような組成物である：
組成物に無水結晶態のＴＤは、組成物重量の５０％以上を占める、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上である。無水結晶態のＴＤ以外、またＴＤの無定形固化物と他の結晶も含む。
【００３５】
ＴＤのＡ型結晶はＴＤを無水状態で結晶化させて得られる。一般的に、使用する結晶溶媒の含水量は０.５％より少ない。製法は次のようである。
【００３６】
１．混合溶媒法：無水の有機ケトン系またはアルコール系を良溶媒として、有機エーテル系を不良溶媒として、結晶溶媒を組成する。ＴＤを溶解した後、温度を変化させ、ＴＤのＡ型結晶を得る。好ましい結晶溶媒は、アセトン：ジイソプロピルエーテルの容積比が１：２〜５である混合溶媒、メタノール：ジブチルエーテルの容積比が１：２〜１０である混合溶媒である。ＴＤを溶解する温度は３５〜６０℃、結晶温度は−２０〜３５℃、好ましくは−５〜５℃、結晶化時間は５〜４８時間である。
【００３７】
２．単一溶媒法：無水の良溶媒、好ましくはアセトン、ブタノン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエンである。精製ＴＤを加熱溶解し、加熱温度は一般的に５０℃を超えなく、飽和または飽和に近いＴＤ溶液を得る。そして得た溶液を低温で結晶化させ、あるいは室温で自然に溶媒を揮発させ、ＴＤのＡ型結晶を得る。アルコール系あるいはケトン系を使って結晶するときは、アルコール系あるいはケトン系は空気の中の水分を吸収しやすいため、ＴＤのＡ型結晶とＴＤのＢ型結晶との混合物を得る可能性がある。ひいては全部がＴＤのＢ型結晶である。
【００３８】
３．自然凝固法：精製ＴＤを無水の良溶媒に溶解し、溶媒を真空除去し、放置してＴＤのＡ型結晶を得る。この方法で得たＴＤのＡ型結晶は無定形ＴＤを混ぜることがある。
【００３９】
II．ＴＤのＢ型結晶
本発明のＴＤのＢ型結晶は二つの結晶水を含むＴＤの結晶である。ＴＤのＢ型結晶のＸＲＤスペクトルは面間距離ｄで示すと、通常２０.１５７Å、９.９９５Å、４.４４９Å、３.９６５Å、３.２９７Åにピークがある。さらに典型的なピークは２０.１５７Å、９.９９５Å、５.５５５Å、４.６９６Å、４.４４９Å、３.９６５Å、３.６７７Å、３.２９７Å、３.１２５Å、２.８２２Åにある。ＤＳＣ吸熱転移温度は約５５℃である。
【００４０】
ＩＲの吸収ピークは以下のように示される：
【表２】
2008545802.tif 000008
【００４１】
他の説明でない限り、本発明のＴＤのＢ型結晶は次のような組成物である：
組成物に二水和物結晶態ＴＤは組成物重量の５０％以上を占める、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、特に好ましくは９５％以上である。二水和物結晶態ＴＤ以外、組成物にまたＴＤの無定形固化物と他の結晶も含む。
【００４２】
ＴＤのＢ型結晶は、水が存在する条件下でＴＤを結晶溶液から析出して得る。一般的に、使用する結晶溶媒は少なくとも０.５％の水を含む。ＴＤのＢ型結晶を製造する一般的な方法は精製ＴＤを水と互いに溶解できる一つの良溶媒に溶解し、そして得た溶液に水を加え、ＴＤを結晶で析出させる。あるいは、水を含有する良溶媒に精製ＴＤを溶解し、結晶化させる。
【００４３】
湿度が高いときは、ＴＤのＡ型結晶は吸湿でＴＤのＢ型結晶に変化しうる。
【００４４】
特に説明するのはＸＲＤの中、結晶化合物から得た回折スペクトルは、特定の結晶に対して非常に特徴的である。この中で、スペクトル帯（特に低角度）の相対強度は結晶条件、粒径および他の測定条件による優勢配向効果で変化する可能性がある。したがって、回折ピークの相対強度は相応の結晶に対して特徴的ではない。既知の結晶と同じかどうかを判断するとき、相対強度よりピークの相対位置をより注意すべきである。ＸＲＤスペクトルに通常２θ角または面間距離ｄでピークの位置を示す。２θ角はＸ線の波長に関係するため、面間距離ｄで示すのはより代表的である。
両方の間には簡単な変換関係がある：
ｄ＝λ／２ｓｉｎθ。
このうち、ｄは面間距離、λはＸ線の波長（Ｃｕ−Ｋαに対して、λ＝１.５４１８７Å）、θは回折角である。同種化合物の同種結晶にとって、ＸＲＤスペクトルは全体としては相似性がある。ピークの位置を示すｄ値の誤差は一般に±２％以内で、ほとんど±１％を超えない。相対強度の誤差は大きくてもよいが、変化傾向は一致する。また、結晶が同じかどうかを判断するとき、全体から見ればよい。一つの回折線は一つの物相を代表するのではなく、特定的な”ｄ−Ｉ／Ｉ１”データはある物相を代表するからである。また、混合物の確認の際に、含量低下等の原因で、一部分の回折線は欠失になる。このとき、高純度サンプルに全部みられたスペクトル帯に頼らなくても、一つのスペクトル帯も特定的な結晶にとって特徴的である可能性がある。例えば、本発明のＡ型結晶の面間距離は４.８４９Åのピークを有し、またはＢ型結晶の面間距離は４.４４９Åのピークを有する。
【００４５】
ＤＳＣで結晶構造変化あるいは結晶融解による吸熱または発熱の時の転移温度を測定する。同種化合物の同種結晶にとって、連続分析の中、熱転移温度と融点の誤差は典型的に約５℃以内、通常約３℃以内である。一つの化合物は一つの特定的なＤＳＣピークあるいは融点を具有することを言うとき、これはＤＳＣピークあるいは融点±５℃であることを示す。ＤＳＣは各種結晶を確認する一種類の補助方法を提供する。結晶形態はその相違の転移温度によって確認できる。混合物にとって、ＤＳＣピークあるいは融点はもっと大きい範囲に変動する可能性がある。また、物が融解する過程に分解を伴うから、融解温度は加温速度と密接に関係する。
【００４６】
光に対する振動の官能基に関する特定的な化学結合による赤外線吸収は、ＩＲで測定する。異なる結晶分子内共有結合の電環境は違うから、共有結合強度も変わる。共有結合強度の変化は異なる結晶のＩＲスペクトルの違いを起こす。
【００４７】
III．ＴＤ無定形固化物
また、本発明はＴＤの無定形固化物を提供する。ＴＤの無定形固化物のＸＲＤスペクトルには明らかに、鋭利なピークがなく、一つの広い無定形固体ピークだけがある。通常、ＴＤの無定形固化物に少量のＴＤ結晶が混ざっている可能性がある。一般的には、ＴＤ無定形固化物の含有量は７０％以上である。
【００４８】
ＴＤ無定形固化物の製法は次のようである：
１．純化のＴＤを良溶媒に溶解させ、激しく攪拌する条件で大量の低温の不良溶媒に加え、ＴＤを析出させ、固化してＴＤ無定形固体を形成する。一般には、不良溶媒の温度は−２０℃以下である。
２．純化のＴＤを溶解した後、真空凍結乾燥で溶媒を除去してＴＤ無定形固化物も得る。通常、この方法で得た固体粉末はＸＲＤで示すＴＤ無定形固体の含有量は７０％以上である。
【００４９】
真空凍結乾燥法で得たＴＤ無定形固体は通常粗鬆状固体である。水に対する溶解性は結晶状態のＴＤよりよく、溶解速度は高く、注射用粉末製剤の調製に適する。
【００５０】
図７はＴＤ無定形固化の粉末Ｘ線回折スペクトルである。この中には、明らかに、鋭利なピークがなく、一つの広い無定形固体ピークだけがある。
【００５１】
（二）ＴＤの塩
ＴＤは、酸と反応して次のような構造の塩または塩型複合物を生じる：
【化６】
2008545802.tif 000009
【００５２】
この中、ａは酸とＴＤのモル比である。ａは１〜５、好ましくは１〜３、より好ましくは１である。ＨＡは酸である。
【００５３】
ＴＤと塩または塩型複合物を形成できる適当な酸は、ＴＤと安定な塩を形成できる酸度がある。適当な酸は、一塩基酸または多塩基酸、例えば有機酸、有機スルホン酸、有機カルボン酸および酸性基を含む肝臓保護機能がある有機化合物または天然産物である。
【００５４】
適当な無機酸は、硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸等である。適当な有機スルホン酸は、Ｃ６〜１６アリールスルホン酸、Ｃ６〜１６ヘテロアリールスルホン酸とＣ１〜１６アルキルスルホン酸、好ましくはタウリン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、α−ナフタリンスルホン酸、β−ナフタリンスルホン酸、（Ｓ）−ショウノウスルホン酸、メチルスルホン酸、エチルスルホン酸、ｎ−プロピルスルホン酸、イソプロピルスルホン酸、ｎ−ブチルスルホン酸、ｓ−ブチルスルホン酸、イソブチルスルホン酸、ｔ−ブチルスルホン酸、ペンチルスルホン酸とヘキシルスルホン酸である。有機カルボン酸は、一塩基または多塩基カルボン酸、例えばＣ１〜１６アルキルカルボン酸、Ｃ６〜１６アリールカルボン酸とＣ４〜１６ヘテロアリールスルホン酸である。好ましくは酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタル酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、アーモンド酸、マンデル酸、サリチル酸、１−フェノキシ安息香酸、ニコチン酸、パントテン酸である。有機カルボン酸はまたアミノ酸も含む。適当なアミノ酸はたくさんある。特にタンパク質成分として発見された天然アミノ酸である。好ましくはアスパラギン酸、グルタミン酸、バリンである。
【００５５】
好ましい酸性基を含む肝臓保護機能がある有機化合物または天然産物は、アスコルビン酸、オレアノール酸、ウルソル酸、グリシルリジン酸、グリシルレチン酸、サルビアニン酸、フェルラ酸、グルクロン酸、グルコン酸、果糖酸である。好ましいＴＤの塩はＴＤフマル酸塩、ＴＤシュウ酸塩、ＴＤサリチル酸塩、ＴＤオレアノール酸とＴＤアスパラギン酸である。
【００５６】
本発明はまたＴＤフマル酸塩の結晶を得る。そのＸＲＤスペクトルは、面間距離ｄで示すと、通常１８.７０６Å、６.１１２Å、４.５６２Å、３.６４５Å、３.５６１Å、３.０３３Å、２.５９６Åにピークがある。さらに典型的なピークは、１８.７０６Å、６.１１２Å、５.０７５Å、４.５６２Å、４.４１４Å、４.１４１Å、４.０４４Å、３.７７６Å、３.６４５Å、３.５６１Å、３.２５７Å、３.０３３Å、２.９８５Å、２.５９６Åにある。
【００５７】
ＴＤフマル酸塩結晶のＩＲスペクトルの吸収は、約３３１１ｃｍ−１、２９７９ｃｍ−１、２９４１ｃｍ−１、２８７９ｃｍ−１、１７５２ｃｍ−１、１６８３ｃｍ−１、１３０４ｃｍ−１、１１４２ｃｍ−１、９８０ｃｍ−１にピークがある。
【００５８】
ＴＤ塩の製造は、通常塩を形成する割合でＴＤと酸を溶液に混合する。使用する酸が少々過量でもよい。溶媒は一般有機アルコール系から選ばれる。酸が無機酸、有機スルホン酸およびある水溶性の酸例えばアミノ酸であるときは、溶媒はＣ１〜４のアルコール、水または水と有機溶媒が形成した混合溶媒から選ばれてもよい。ある脂溶性が強い酸、例えばオレアノール酸、ウルソル酸等によって塩を製造するときは、ハロゲン化アルキルおよびエステル系を溶媒として使用してよい。ＴＤと酸は液体に混合した後、攪拌または冷却で塩の結晶を析出できる。ＴＤ塩の溶液の溶媒を蒸発してＴＤ塩の固体も得る。この固体は結晶でもよく、ＴＤ塩の無定形固体あるいは両方の混合物でもよい。
【００５９】
ＴＤの塩は、多数の固体として存在する。多数のＴＤの塩はＴＤより融点が高く、安定性が良く、結晶体を形成しやすい特徴がある。産業的生産と貯蔵に有利である。また、製剤の調製と貯蔵にも有利である。ＴＤの塩または塩型複合物は、まだＴＤと同じ抗ウイルス活性がある。ＴＤは、酸性基を含む肝臓保護機能がある有機化合物または天然産物と塩または塩型複合物を形成させると、この塩は、本来の抗ウイルス活性を保持すると同時に肝臓も保護する機能がある。したがって、ＴＤの塩または塩型複合物は抗ウイルス薬物の調製にも使用できる。
【００６０】
（三）ＴＤのシクロデキストリン包接化合物
シクロデキストリンは６，７または８のグルコース分子が１，４−グリコシド結合で連接した環状オリゴ糖系化合物、水溶性の非還元的な白色の結晶性粉末である。構造は中空で丸い。空洞の口は親水性で、空洞の内部は強い疎水性である。たくさんの分子はシクロデキストリン分子に包まれて超分子構造を形成する。
【００６１】
シクロデキストリンを使って薬物を包接化合物にした後、液体薬物を固化させうる。そして薬物の安定性を高め、溶解度を増加し、バイオアベイラビリティを増加する。
【００６２】
ＴＤはシクロデキストリンと包接化合物を形成できる。そして親脂性のピバロイルはシクロデキストリンの疎水性空洞に包まれた後、ピバロイルの加水分解は難しくなって、ＴＤの安定性は高められ、ＴＤは水に対する溶解度と溶解速度も高められる。そして製剤の溶出度とバイオアベイラビリティを高くし、注射製剤に調製するには便利である。
【００６３】
前述のＴＤシクロデキストリン包接化合物はＴＤとシクロデキストリンがモル比１：１〜１：１０で形成した包接化合物である。好ましくは１：１〜１：３である。前述のシクロデキストリンはαシクロデキストリンまたは誘導体、βシクロデキストリンまたは誘導体、γシクロデキストリンまたは誘導体である。好ましくはβシクロデキストリンまたは誘導体、特に好ましくはβシクロデキストリンである。
【００６４】
ＴＤのシクロデキストリン包接化合物は、ＴＤをシクロデキストリンと液体に混合させて得る。製法は、飽和水溶液法、研磨法、凍結乾燥法、超音波法等である。
【００６５】
１）飽和水溶液法
ＴＤを適量なアルコール系またはケトン系で溶解する。ＴＤとのモル比で１〜１０倍のシクロデキストリンをとって、５０〜８０℃の飽和水溶液にする。両方の溶液を混合して３０分間以上攪拌し、冷却し、包接化合物を沈殿析出させ、濾過し、適量なアルコール系またはケトン系等の有機溶媒で洗浄し、乾燥して得る。アルコール系またはケトン系有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンが好ましい。
【００６６】
２）研磨法
一定量のＴＤを適量なアルコール系またはケトン系等の有機溶媒で溶解した後、１〜１０倍量のシクロデキストリンを加え、また、適量な水を添加して混合する。十分にすり潰して糊状物にし、低温で乾燥した後、またアルコール系またはケトン系等の有機溶媒で洗浄し、乾燥して得る。
【００６７】
３）凍結乾燥法
モル比１：１〜１０でＴＤとシクロデキストリンを量って、０〜２０％（ｖ／ｖ）のアルコール系またはケトン系等の有機溶媒を含む水に攪拌溶解し、微多孔膜で滅菌する。液体窒素タンク内に置いて凍結させ、また約２４時間凍結乾燥させて得る。
【００６８】
ＴＤのβシクロデキストリン包接化合物を水に溶解した後、ＴＬＣに６％のメタノール−ジクロロメタンで展開させ、紫外線の下、蛍光色でＴＤのβシクロデキストリン包接化合物は原点にある。Ｒｆ値は０である。遊離なＴＤのＲｆ値は０.４である。以上の確認結果は、ＴＤとβシクロデキストリンが包接化合物を形成したことを説明できる。
【００６９】
固化したＴＤおよび誘導体の溶解性と安定性の対比は次のようである：
溶解性分析
中国薬局方２００５年版二部凡例を参照して試験を行った。正確にサンプル１ｇをとって、一定量の溶媒をゆっくり加え、５分ごとに激しく３０秒振動し、３０分以内の溶解現象を観察した。結果は次に示されている：
【表３】
2008545802.tif 000010
【００７０】
安定性分析
（一）照明試験
サンプルを開口の培養皿に均一に展開し、厚さを≦５ｍｍとした。光強度は４５００±５００Ｌｘになるように距離を調節した。５，１０日目にサンプルをとって、０日目の結果と比較した。結果は次に示されている：
【表４】
2008545802.tif 000011
【００７１】
（二）高温試験
サンプルをきれいな密封しているガラス瓶に置いて、６０℃の恒温オーブンに置いた。５，１０日目にサンプルをとって測定し、０日目の結果と比較した。結果は次に示されている：
【表５】
2008545802.tif 000012
【００７２】
（三）高湿度試験
サンプルを開口の培養皿に均一に展開し、厚さを≦５ｍｍとした。室温（２５℃）で相対湿度７５±５％の恒温恒湿培養オーブンに置いた。５，１０日目にサンプルをとって測定し、０日目の結果と比較した。結果は次に示されている：
【表６】
2008545802.tif 000013
【００７３】
（四）加速試験
ポリエチレン薄膜ビニール袋でサンプルを密封に包装して、４０±２℃、相対湿度７５±５％の恒温恒湿培養オーブンに３ヶ月間置いた。１，２，３ヶ月目末にサンプルをとって測定し、０月目の結果と比較した。結果は次に示されている：
【表７】
2008545802.tif 000014
【００７４】
以上の結果により、本発明から得たＴＤおよび誘導体は、いずれも良い安定性がある、任意の組成物または薬物製剤に調製できることが分かる。特にＴＤのＡ型結晶とＴＤの塩である。ＴＤの結晶と固体に比して、多くのＴＤの塩とＴＤのシクロデキストリン包接化合物は、良い水溶性を有し、溶液製剤に調製できる。例えば、小輸液、溶液注射剤、経口用液体または粉末注射剤などである。
【００７５】
投与経路と薬用組成物
本発明によるＴＤまたはその生理的に許容される誘導体は、ＴＤのＡ型結晶、ＴＤのＢ型結晶、ＴＤの無定形固化物、ＴＤの塩型複合物とシクロデキストリン包接化合物であり、治療に必要する任意の経路で投与できる。一般的には、ＴＤまたはその生理的に許容される誘導体は、経直腸、膣、鼻、局所（目、口腔、舌下）、非胃腸（皮下、筋肉、静脈内、皮内、鞘内、脳硬膜外）等経路により投与されてよい。好ましくは経口投与である。
【００７６】
ＴＤまたはその生理的に許容される誘導体は、純粋な形式で投与できるが、通常、ＴＤの薬物製剤で投与される。ＴＤの薬物製剤は、ＴＤまたはその生理的に許容される誘導体および一種類または多種類の薬用担体を含む。必要によって、また他の治療成分または補助成分を含んでもよい。例えば、他の抗ウイルス剤、免疫促進剤、肝臓保護薬物とＬ−カルニチンおよび塩等である。薬用担体は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、防腐剤、分散剤、流動化剤（抗接着剤）、潤滑剤である。
【００７７】
経口投与に適するＴＤまたはその生理的に許容される誘導体の固体製剤は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、丸剤、散剤、大丸剤、チンキ剤、糊剤等が挙げられる。このうち、錠剤は、普通錠剤、分散錠、発泡錠、徐放錠、放出制御錠または腸溶錠である。カプセル剤は普通カプセル、徐放カプセル、放出制御カプセルまたは腸溶カプセルである。
【００７８】
ＴＤまたはその生理的に許容される誘導体の錠剤とカプセル剤の単位製剤は、５〜３００ｍｇのＴＤを含有する。好ましくは５〜１５０ｍｇである。活性成分以外に、通常、適量の充填剤、例えばでん粉、サッカロースと乳糖；結合剤、例えば水、エタノール、ポリビニルピロリドンとα−でん粉；崩壊剤、例えば微結晶性セルロース、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ等薬用担体を含有してもよい。また、貯蔵中放出したホルムアルデヒドを捕獲するように、ホルムアルデヒド除去剤（例えばリジンまたはゼラチン）も含有できる。
【００７９】
ＴＤまたはその生理的に許容される誘導体の錠剤とカプセル剤は、アルカリ性薬物担体も含んでも良い。例えば、炭酸アルカリとアルカリ性水酸化物である。好ましい炭酸アルカリは、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸第一鉄と炭酸アルミニウムである。好ましいアルカリ性水酸化物は、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムと水酸化第二鉄である。これらのアルカリ性薬物担体は、製剤中のＴＤの安定性を高め、ＴＤの分解を抑制することができる。
【００８０】
ＴＤまたはその生理的に許容される誘導体の製剤は、またＬ−カルニチンおよびその塩（例えばＬ−カルニチンＬ−酒石酸塩（２：１））を含んでもよい。ＴＤは、生体内に代謝により産生したピバル酸が患者体内のＬ−カルニチンの濃度を降下させるようである。Ｌ−カルニチンまたはその塩とＴＤを含有する製剤は、ピバル酸がＴＤを使用する患者体内のＬ−カルニチンに対する降下作用を抑制することができる。添加するＬ−カルニチンの量は、患者体内のＬ−カルニチンの削減程度によって確定できる。
【００８１】
ＴＤまたはその生理的に許容される誘導体の分散錠は、速く崩壊するように約０.５〜６０％の崩壊剤を含有する。ＴＤの腸溶錠は腸溶材料を含有する、または腸溶性コーティング材でコーティングする。腸溶カプセル剤は、腸溶材料で調製したカプセルに装入して得られるカプセル剤でもよく、また腸溶材料でコーティングした顆粒または小球を普通カプセルに装入して得てもよい。
【００８２】
ＴＤまたはその生理的に許容される誘導体の錠剤とカプセル剤は、薬学に通用の方法で製造できる。錠剤の製造は水またはアルコールで湿式造粒した後、錠剤に調製してもよく、粉末で直接に錠剤に調製してもよい。カプセル剤は湿式造粒の後、カプセルに装入して得てもよく、粉末で直接にカプセルに装入して得てもよい。
【００８３】
ＴＤまたはその生理的に許容される誘導体は、また注射により投与されうる。製剤は例えば注射用無菌粉末と注射液体である。
【００８４】
ＴＤの生物活性
一、急性毒性試験、半数致死量（ＬＤ５０）試験
ＴＤのフマル酸塩とＴＤのＡ型結晶をそれぞれ０.１Ｍのクエン酸水溶液に溶解した。動物は体重１８〜２２ｇの健康な昆明マウス１４０を使った。乱塊法で１４群に分け、各群に１０匹、雌雄はそれぞれ半数であった。
【００８５】
予備試験の結果によって、強制経口投与で七つの投与群に対して、それぞれ異なる投与量のＴＤのフマル酸塩とＴＤのＡ型結晶を投与した。マウスの毒性反応および死亡状況を１４日間連続観察して、ＬＤ５０を計算した。
【００８６】
ＴＤのフマル酸塩のＬＤ５０は６.０５ｇ／ｋｇであった。９５％の信頼限界は４.５０〜７.８７ｇ／ｋｇであった。
【００８７】
ＴＤのＡ型結晶のＬＤ５０は４.３１ｇ／ｋｇであった。９５％の信頼限界は２.８３〜５.４４ｇ／ｋｇであった。
【００８８】
二、長期毒性試験
ビーグル犬はモデル動物として、アデフォビル・ジピボキシルは対照品として、ＴＤのＡ型結晶の長期毒性を研究した。特にＴＤのＡ型結晶の腎臓機能に対する影響を研究した。
【００８９】
３０匹のビーグル犬は無作為に５群に分けて、各群は６匹であった。このうち、一つの群は空白対照群で、三つの群はそれぞれＴＤのＡ型結晶の低，中，高投与量群であった。低投与量群には５ｍｇ／ｋｇで毎日一回、中投与量群には１５ｍｇ／ｋｇで毎日一回、高投与量群には４５ｍｇ／ｋｇで毎日一回投与した。また一つの群はアデフォビル・ジピボキシルの対照群、投与量は４０ｍｇ／ｋｇで毎日一回であった。
【００９０】
薬物は個体ごとに使用する投与量でサラダ油と混合して投与した。続けて６ヶ月間投与し、終止した後、２１日間観察した。
【００９１】
各群動物において投与期間と回復期間に異常は見られず、動物の不思議な死亡もなかった。血液学と血尿生化検査には空白対照群とＴＤのＡ型結晶の低，中，高投与量群の血液学指標および血尿生化標準はいずれも著しい差がなかった。しかし、アデフォビル・ジピボキシルの血清カルミン和尿素窒素の指標は何れも著しく高くなった。そして長期にアデフォビル・ジピボキシルを投与すると腎臓に毒性があるが、同じ投与量のＴＤのＡ型結晶は安全であることは分かった。結果は次のようである：
【表８】
2008545802.tif 000015
【００９２】
三、体内抗ウイルス試験
二ヶ月齢のダックＢ型肝炎ウイルスに感染されたツクシガモを使用して体内抗Ｂ型肝炎ウイルス試験をし、薬効を観察した。８０匹の高郵ツクシガモは無作為に８群にわけ、各群は１０匹であった。このうち、三つの群にはそれぞれＴＤフマル酸塩を５，１５，４５ｍｇ／ｋｇで毎日一回投与した。他の三つの群にはそれぞれテノフォビルＤＦ（tenofovir disoproxil fumarate）を５，１５，４５ｍｇ／ｋｇで毎日一回投与した。もう一つの群にはアデフォビル・ジピボキシルを１５ｍｇ／ｋｇで毎日一回投与した。最後の一つの群は空白対照群であった。２８日間投与し、７日ごとに採血して、ＰＣＲ法でＤＨＢＶ−ＤＮＡレベルに対する抑制効果を測定した。抑制率は次に示される。試験結果から、ＴＤの体内抗ウイルス活性はテノフォビルＤＦとアデフォビル・ジピボキシルよりずっと高いことが分かった。
【表９】
2008545802.tif 000016
【００９３】
四、薬物動態学とテノフォビルの体内分布
１、バイオアベイラビリティ
マウス１０匹は無作為に２群に分けられ、各群は５匹であった。強制経口投与により、それぞれ３Ｈ−ＴＤフマル酸塩３０ｍｇ／ｋｇ、放射投与量１３５μＣｉ／ｋｇを投与された。テノフォビルＤＦは３０ｍｇ／ｋｇ、１３５μＣｉ／ｋｇで投与された。時間ごとに血漿を採って、放射性を測定し、血中薬物濃度に換算した。
【表１０】
2008545802.tif 000017
【００９４】
２、組織中の分布
ウィスター系ラット３０匹を使用して無作為に６群に分けた。１２時間絶食した後、３群には強制経口投与で２０ｍｇ／ｋｇのＴＤフマル酸塩を投与した。他の３群には強制経口投与で２０ｍｇ／ｋｇのテノフォビルフマル酸塩を投与した。投与してから１，４，８時間後に大腿動脈瀉血によりＴＤフマル酸塩とテノフォビルフマル酸塩（対照群）の動物それぞれ１群を殺した。肝臓と腎臓を採って、化学天秤で湿重量を量って、蒸留水と１：３でホモジネートをし、１０００ｇで１０分間遠心分離した。上清液０.２５ｍｌを取って、共栓グラス試験管内に入れ、再蒸留水５０μＬと１０ｍｇ／Ｌ濃度のＰＭＥＡ水溶液５０μＬ（内標準溶液）を加え、均一に混合した後、メタノール０.５ｍＬを加え、１分攪拌し、１０分間遠心分離した（３０００ｒ／分）。上清液２０μＬを取って、液体クロマトグラフィー質量分析で組織中のＰＭＰＡ濃度を測定した。
【００９５】
液体クロマトグラフィー質量分析法のクロマトグラフ条件は次のようである：
クロマトグラフィーカラムはDiamonsil Ｃ−１８カラム、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ，粒径５μｍである。移動相はメタノール−水−ギ酸（２０：８０：１）である。流速は０.５ｍＬ／分である。
【００９６】
質量分析条件：
アメリカFinnigan ＴＳＱ型クロマトグラフィー−質量分析−質量分析を使った。イオン源はＥＳＩ源であった。電源電圧は４.５ｋＶであった。衝突誘起解離電圧は４０ｅＶであった。陽イオンモード検出を使った；定量分析に用いたイオン反応はｍ／ｚ２８８→ｍ／ｚ１７６であった。ＰＭＥＡは内標準物質として、イオン反応はｍ／ｚ２８８→ｍ／ｚ１７６であった。
【表１１】
2008545802.tif 000018
【００９７】
ＴＤ群はＴＤフマル酸塩を投与した動物群であった。対照群はテノフォビルフマル酸塩を投与した動物群であった。
【００９８】
ラットに同じ使用量のＴＤフマル酸塩とテノフォビルフマル酸塩を投与した後、肝臓においてＴＤフマル酸塩からのＰＭＰＡの濃度はテノフォビルフマル酸塩からのＰＭＰＡより異なる時間で約７０％〜１００％高く、そして肝臓腎臓分布の割合によって、ＴＤフマル酸塩を投与した後、肝臓におけるＰＭＰＡの濃度は腎臓におけるＰＭＰＡの濃度の約４倍である。しかし、テノフォビルフマル酸塩を投与した後、肝臓におけるＰＭＰＡの濃度は腎臓におけるＰＭＰＡ濃度の約２.５倍である。したがって、ＴＤフマル酸塩はその代謝産物ＰＭＰＡを肝臓に集中させ、肝臓標的な性質がある。
【実施例】
【００９９】
［実施例１］
（Ｒ）−炭酸−１，２−プロピレンの合成
炭酸ジエチル（３８０ｍｌ，１５.１モル）と（Ｒ）−１，２−プロパンジオール２００ｇの混合物に変性アルコール４０ｍｌ（５０ｍｌ無水エタノールに９ｇナトリウム・メトキシドを溶解した溶液）を加えた。そして、溶液を８０℃に加熱し、ゆっくりエタノールを蒸発除去した。反応過程はＴＬＣで（Ｒ）−１，２−プロパンジオールが微量にまたはなくなるまで検査した。１２０℃でエタノールが出なくなるまで送水ポンプ減圧蒸留をした。また、真空ポンプ蒸留をして無色透明な液体１１１グラムを得た。収率は８１.２％であった。産物の純度はＧＣ分析により９７％であった。
【０１００】
［実施例２］
ジエチルｐ−トルエンスルホニルオキシメチルスルホン酸の合成
不活性ガス（窒素）雰囲気下で、トルエン（２００ｍｌ）、ジエチル亜リン酸（４００ｍｌ）、パラホルムアルデヒド（１２０ｇ）とトリエチルアミン（５０ｍｌ）を混合し、７０℃に加熱して２時間反応させた。次に還流まで加温し、続いて反応させ、ＴＬＣ（展開剤はヘキサン：酢酸エチル＝１：４である）でジエチル亜リン酸が微量にまたはなくなるまで反応させた。溶液は１０℃以下に冷却させ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５６０ｇ）を加えた。そして約５℃で緩慢にトリエチルアミン（５６０ｍｌ）を加え、温度は１０℃を超えないように維持した。次に室温まで加温し、ＴＬＣでｐ−トルエンスルホニルクロリドが微量にまたはなくなるまで８時間反応させ、ろ過により固体を除去した。固体は適量のトルエンで洗浄した。洗浄液と濾過液を合わせ、５％ＮａＣＯ３水溶液と水を使ってそれぞれ２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで水を除去した後、５０℃を超えない温度で溶媒を蒸発除去し、６００ｇの無色液体を得た。純度はＧＣ分析により８６％であった。精製せずに直接に後の反応に用いてもよい。
【０１０１】
［実施例３］
（Ｒ）−９−［２−（ジエチルホスフィノイルメトキシ）プロピル］アデニンの合成
不活性ガス（窒素）雰囲気下で、アデニン（１００ｇ）、水酸化ナトリウム（１.２ｇ）、（Ｒ）−炭酸−１，２−プロピレン（８４ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００ｍｌ）を加え、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ２溶液（容積比））で残ったアデニンが０.５％以下になるまで１３０℃で３０時間反応混合物を攪拌した。反応混合物は２５℃に冷却させ、水素化リチウム（８ｇ）を加え、窒素が存在する雰囲気下で７０℃に加温し、２時間反応させた。次に室温まで冷却させ、ジエチルｐ−トルエンスルホニルオキシメチルリン酸（３００ｇ）を加え、ＴＬＣで完全に反応するまで反応混合物を６０℃に維持した。８０℃以下で反応混合物を真空濃縮し、水（５００ｍｌ）を加えて溶解した。水溶液はジクロロメタンで連続抽出され、ジクロロメタン抽出物を合わせ、８０℃以下で抽出物を真空濃縮し、オレンジ色の粘性油状物２００ｇを得た。ＨＰＬＣによりオレンジ色の油状物には６５％の（Ｒ）−９−［２−（ジエチルホスフィノイルメトキシ）プロピル］アデニンを含まれていた。この粗製した（Ｒ）−９−［２−（ジエチルホスフィノイルメトキシ）プロピル］アデニンは、精製せずに直接に後の反応に用いてもよい。
【０１０２】
［実施例４］
（Ｒ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（ＰＭＰＡ）の合成
（Ｒ）−９−［２−（ジエチルホスフィノイルメトキシ）プロピル］アデニン（１００ｇ）粗生成物をアセトニトリル(１２２ｍｌ)に溶解し、窒素の存在下で臭化トリメチルシラン(２０７ｇ)を加え、７０℃で反応混合物を４時間還流した。ＴＬＣで原料が完全になくなった後、溶媒を減圧蒸発除去し、残留物は水２００ｍｌで洗って、２０℃に冷却させ、ジクロロメタンまたは酢酸エチルで洗浄した。水相は５０％水素化ナトリウム水溶液でｐＨを３.１〜３.５に調節し、室温で緩慢に約３時間攪拌し、濾過して固体を集め、それぞれ冷水（５０ｍｌ）とアセトン（５０ｍｌ）で洗浄して粗製ＰＭＰＡ固体６０ｇを得た。ＰＭＰＡ固体の粗生成物に９０℃の純水２００ｍｌを加え、十分に攪拌した後、室温まで冷却させ、一晩置いて、濾過し、冷水とアセトンで連続的に洗浄して、５０℃で真空乾燥してＰＭＰＡ ４５グラムを得た。ＨＰＬＣによるＰＭＰＡの純度は９９％であった。
【０１０３】
［実施例５］
（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニン（ＴＤ）の合成とシリカゲルカラム分離・精製
窒素雰囲気下で、固体ＰＭＰＡ（４０ｇ）、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）とトリエチルアミン（１２０ｍｌ）を混合し、この懸濁液を緩慢に攪拌しながら、５０℃に加温した。１時間後、ピバル酸クロロメチル（６０ｍｌ）を添加し、温度を５０〜５５℃に保持し、８時間前後反応させ、冷却させて酢酸エチル（４０００ｍｌ）を加え、十分に攪拌し、固体を濾過除去し、濾過液はそれぞれ５％ＮａＨＣＯ３と水で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで水を乾燥除去した。５０℃以下に有機溶媒を真空除去し、粘性の黄色油状物４７ｇを得た。このうち、約５５％の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンが含まれていた。２００〜３００メッシュのシリカゲル２００ｇを取ってカラムに入れた。油状物（４７ｇ）を適量なシリカゲルを入れられたカラムに入れた。５％〜１０％のメタノール／ジクロロメタンの混合液で洗って、ＴＤを含む洗脱液を集め、組成を合わせ、溶媒を蒸発除去して精製ＴＤ油状物１８.０ｇを得た。ＨＰＬＣによる純度は９５.２％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８.３４７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８）、７.９６９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）、５.８１９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２）、５.６７６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＰ）、４.３６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.４，２.８，Ｈ−１）、４.１３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.４，７.２，Ｈ−１’）、３.９３３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２）、３.８９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.０，８.８，Ｈ−４）、３.６７７（１Ｈ，Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.０，９.２，Ｈ−４’）、１.２３８（３Ｈ，Ｄ，Ｊ＝６.０，ＣＨ３）、１.２１５（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０，ＣＨ３）（図１）
ＭＳ：分子イオンピークｍ／ｅ：５１６.２（Ｍ＋Ｈ＋），５３８.２（Ｍ＋Ｎａ＋）（図２）
ＵＶ−ＶＩＳ（メタノール）：最大吸収ピーク２６０ｎｍ
【０１０４】
［実施例６］
（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニン（ＴＤ）の合成と結晶の精製
窒素雰囲気下で、ＰＭＰＡ（４０ｇ）とＮ−メチルピロリドン（１６０ｍｌ）、エチルジイソプロピルアミン（１４０ｍｌ）を混合し、５０℃に加温した。３０分後、ピバル酸ヨウ化メチル（６５ｍｌ）を加え、温度を５０〜５５℃に保持し、４時間反応させ、室温まで冷却させた。反応混合物に酢酸エチル４０００ｍｌを加え、十分に攪拌し、固体を濾過除去した。濾過液はＮａＨＣＯ３と水（一回２００ｍｌ）でそれぞれ三回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで水を乾燥除去し、５０℃以下で有機溶媒を真空除去して粘性の黄色油状物６６ｇを得た。このうち、約３８％の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンが含まれていた。メタノール（２００ｍｌ）で油状物を溶解し、水（８００ｍｌ）を加え、白色固体を得て、濾過し、少量冷凍のエタノールで洗浄し、室温で真空乾燥した後、ＴＤの固体２１ｇを得た。ＨＰＬＣによる純度は９６.３％であった。
【０１０５】
［実施例７］
（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニン（ＴＤ）の合成と結晶法精製
窒素雰囲気下で、ＰＭＰＡ（４０ｇ）とＮ−メチルピロリドン（１６０ｍｌ）、トリエチルアミン（１２０ｍｌ）とトリブチル臭化ベンジル（１ｇ）を混合し、５０℃に加温し、３０分後、ピバル酸クロロメチル（６０ｍｌ）を加え、温度を５０〜５５℃に保持し、８時間前後反応させ、室温まで冷却させた。反応混合物に酢酸エチル４０００ｍｌを加え、十分に攪拌し、固体を濾過除去した。濾過液はＮａＨＣＯ３と水（一回２００ｍｌ）でそれぞれ三回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで水を乾燥除去し、５０℃以下に有機溶媒を真空で蒸発除去して粘性の黄色油状物５３ｇを得た。このうち、ＨＰＬＣにより約５６％の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンが含まれていた。アセトン（２００ｍｌ）で黄色油状物を溶解し、イソプロピルエーテル（８００ｍｌ）を加え、混合した後、室温まで冷却させ、種結晶を加え、０℃で２４時間置いた後、白色結晶を得て、濾過した後、少量のイソプロピルエーテルで洗浄して固体２６ｇを得た。ＸＲＤ分析によりこれはＴＤのＡ型結晶であった。ＨＰＬＣにより純度は９８.９％であった。
【０１０６】
［実施例８］
（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニン（ＴＤ）の合成と結晶法精製
窒素雰囲気下で、ＰＭＰＡ（４０ｇ）とＮ−メチルピロリドン（１６０ｍｌ）、トリエチルアミン（１２０ｍｌ）を混合して５０℃に加温し、３０分後、ピバル酸クロロメチル（６０ｍｌ）を加え、温度を５０〜５５℃に保持し、１２時間前後反応させ、室温まで冷却させ、反応混合物に４０００ｍｌ酢酸エチルを加え、十分に攪拌し、固体を濾過除去した。濾過液はＮａＨＣＯ３と水（一回２００ｍｌ）でそれぞれ三回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで水を乾燥除去し、５０℃以下で有機溶媒を真空で蒸発除去して粘性の黄色油状物４９ｇを得た。このうち、ＨＰＬＣにより約５２％の（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニンが含まれていた。アセトン（２００ｍｌ）で黄色油状物を溶解し、ブチルエーテル（８００ｍｌ）を加え、０℃に２４時間置いた後、白色結晶を得て、濾過し、少量のブチルエーテルで洗浄して固体２２ｇを得た。ＸＲＤ分析によりこれはＴＤのＡ型結晶であった。ＨＰＬＣによる純度は９８.３％であった。
【０１０７】
［実施例９］
（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニン（ＴＤ）の合成と塩法精製
窒素雰囲気下で、ＰＭＰＡ（４０ｇ）とＮ−メチルピロリドン（１６０ｍｌ）、トリエチルアミン（１２０ｍｌ）を混合して５０℃に加温し、３０分後、ピバル酸クロロメチル（６０ｍｌ）を加え、温度を５０〜５５℃に保持し、８時間前後反応させ、反応混合物に酢酸エチル４０００ｍｌを加え、十分に攪拌し、固体を濾過除去した。濾過液はＮａＨＣＯ３と水（一回２００ｍｌ）でそれぞれ三回洗浄した。水を除去した後、５０℃以下で有機溶媒を真空で蒸発除去して粘性の黄色油状物４８ｇを得た。ＨＰＬＣにより油状物に約５６％のＴＤを含まれていた。油状物はメタノール（１００ｍｌ）に溶解した後、フマル酸溶液（７ｇは１００ｍｌメタノールに溶解する）を加え、０℃に攪拌しながら一晩置き、濾過してＴＤフマル酸塩２９ｇを得た。得たフマル酸塩は酢酸エチルに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍｌで三回洗浄して、さらに水で中性に洗浄して、水相を分離し、捨てた。有機相は水を除去し、５０℃以下で有機溶媒を真空で蒸発除去し、ＴＤ油状物２１ｇを得た。室温に置いた後、油状物は次第に固体状ＴＤに凝固した。固体は真空乾燥させた後、すり潰されて固体粉末を得られた。ＸＲＤ分析によりこの固体はＴＤのＡ型結晶であった。ＨＰＬＣによるＴＤ純度は９９.１％であった。
【０１０８】
［実施例１０］
（Ｒ）−９−［２−［ビス（ピバロイルオキシメトキシ）ホスフィノイルメトキシ］プロピル］アデニン（ＴＤ）の合成と塩法精製
窒素雰囲気下で、ＰＭＰＡ（４０ｇ）とＮ−メチルピロリドン（１６０ｍｌ）、トリエチルアミン（１２０ｍｌ）を混合して５０℃に加温し、３０分後、ピバル酸クロロメチル（６０ｍｌ）を加え、温度を５０〜５５℃に保持し、８時間前後反応させ、反応混合物に酢酸エチル４０００ｍｌを加え、十分に攪拌し、固体を濾過除去した。濾過液はＮａＨＣＯ３と水（一回２００ｍｌ）でそれぞれ三回洗浄して、水を除去した後、５０℃以下で有機溶媒を真空で蒸発除去して粘性の黄色油状物６０ｇを得た。ＨＰＬＣにより油状物に約３８％のＴＤを含まれていた。油状物はアセトン（１００ｍｌ）に溶解した後、シュウ酸溶液（５ｇは１００ｍｌメタノールに溶解する）を加え、０℃に一晩置き、濾過してＴＤシュウ酸塩２４ｇを得た。得たシュウ酸塩は酢酸エチルに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍｌで三回洗浄して、さらに水で中性に洗浄して、水相を分離し、捨てた。有機相は水を除去し、５０℃以下で有機溶媒を真空で蒸発除去してＴＤ油状物１９ｇを得た。室温に置いた後、油状物は次第に固体状ＴＤに凝固した。ＸＲＤ分析によりこの固体はＴＤ（Ａ型結晶）と無定形ＴＤの混合物であった。ＨＰＬＣによるＴＤ純度は９９.３％であった。
【０１０９】
［実施例１１］
ＴＤのＡ型結晶の調製
９５％のＴＤ油状物２ｇを約３５℃の無水メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、攪拌しながらこの溶液にイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）を滴下し、−４℃に置いて固体を析出させ、濾過し、真空乾燥し、ＴＤの結晶１.３８ｇを得た。ＸＲＤ分析によりこれはＴＤのＡ型結晶であった。ＨＰＬＣによる純度は９８.５％であった。
【０１１０】
［実施例１２］
ＴＤのＡ型結晶の調製
９５％のＴＤ油状物２ｇを約４０℃の無水ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、室温に置いて固体を析出させ、濾過し、真空乾燥してＴＤの結晶１.６２ｇを得た。ＸＲＤ分析によりこれはＴＤのＡ型結晶であった。ＨＰＬＣによる純度は９７.８％であった。
【０１１１】
［実施例１３］
ＴＤのＡ型結晶の調製
９５％のＴＤ油状物０.５ｇを約６０℃の無水トルエン（６０ｍｌ）に溶解し、室温に置いて固体を析出させ、濾過し、真空乾燥してＴＤの結晶０.４２ｇを得た。ＸＲＤ分析によりこれはＴＤのＡ型結晶であった。ＨＰＬＣによる純度は９７.２％である。
【０１１２】
［実施例１４］
ＴＤのＡ型結晶の調製
９９％のＴＤ油状物１ｇを１ｍｌ酢酸エチルに溶解し、速く攪拌している−２０℃に冷却したヘキサン２００ｍｌに得た溶液をゆっくり滴下し、固体を析出させ、濾過し、真空乾燥してＴＤの結晶０.８２ｇを得た。ＸＲＤ分析によりこれはＴＤのＡ型結晶であった。ＨＰＬＣによる純度は９８.２％であった。
【０１１３】
［実施例１５］
ＴＤのＡ型結晶の物理特性解析
実施例１１で得たＴＤのＡ型結晶はＤ／ＭＡＸ−IIIＣ型自動Ｘ線回折計（日本理学電機株式会社）によりＸＲＤスペクトル（図３）を測定した。ＴＤのＡ型結晶特性は次のようであった：
【表１２】
2008545802.tif 000019
【０１１４】
熱分析（ＤＳＣ２０１０，アメリカＴＡ社）でＴＤのＡ型結晶に示差走査熱量測定を行った。１０℃／分の加温速度で一つの吸収変化ピークがあった。ピーク値は１００℃、起点は９７℃であった（図４）。
【０１１５】
赤外線分光光度計（ＭａｇＮａ−ＩＲ５５０，アメリカNicolet社）を使って、ＫＢｒ錠により赤外スペクトル分析を行った。ＴＤのＡ型結晶の赤外線吸収スペクトルは約３３３４ｃｍ−１、３１６４ｃｍ−１、２９７９ｃｍ−１、１７６０ｃｍ−１、１６５９ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、１４９０ｃｍ−１、１２５０ｃｍ−１、１１４２ｃｍ−１、９８０ｃｍ−１と９１０ｃｍ−１に特性スペクトル帯があった（図５）。
【０１１６】
デジタル融点測定装置（ＷＲＳ−１Ｂ上海精密科学技術有限会社）を使って、ＴＤのＡ型結晶を測定した。ＴＤのＡ型結晶は９６.２〜９７.９℃で融解した。
【０１１７】
［実施例１６］
ＴＤのＢ型結晶の調製
９９％のＴＤ（２ｇ）を９５％のエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温に２４時間置いてＴＤの結晶１.６１ｇを得た。ＸＲＤ分析により得た固体はＴＤのＢ型結晶であった。ＨＰＬＣによる純度は９８.８％であった。
【０１１８】
［実施例１７］
ＴＤのＢ型結晶の調製
ＴＤ（２ｇ、９５％）をアセトン（１５ｍｌ）に溶解し、３５〜４０℃に攪拌しながら水（３０ｍｌ）に滴下し、４℃に冷却させ、少量のＴＤのＢ型結晶の種結晶を加え、２４時間結晶化させ、濾過し、真空乾燥して白色固体１.４ｇを得た。ＸＲＤ分析により得た固体はＴＤのＢ型結晶であった。ＨＰＬＣによる純度は９７.８％であった。
【０１１９】
［実施例１８］
ＴＤのＢ型結晶の物理特性解析
実施例１６から得たＴＤのＢ型結晶はＤ／ＭＡＸ−IIIＣ型自動Ｘ線回折計（日本理学電機株式会社）によりＸＲＤスペクトル（図６）を測定した。特性は次のようであった：
【表１３】
2008545802.tif 000020
【０１２０】
熱重量分析（ＴＧＡ−７，アメリカＰＥ社）の結果：
ＴＤのＢ型結晶は３５〜４５℃に二つの重量減少ピークがあった。重量減少は全部で６.６７５％であった。ＴＤのＢ型結晶に二つの結晶水を含有することが分かった。その熱重量分析（ＴＧ）スペクトルは図７のようであった。
【０１２１】
熱分析（ＤＳＣ２０１０，アメリカＴＡ会社）でＴＤのＢ型結晶に示差走査熱量測定を行った。１０℃／分の加温速度で一つの吸収変化ピークがあった。ピーク値は５５℃、起点は４６℃であった。示差走査熱量分析スペクトルは図８に示された。
【０１２２】
デジタル融点測定装置（ＷＳＲ−１Ｂ上海精密科学技術有限会社）を使って測定した。ＴＤのＢ型結晶は６３.２〜６４.７℃で融解した。
【０１２３】
赤外線分光光度計（ＭａｇＮａ−ＩＲ５５０，アメリカNicolet会社）を使って、ＫＢｒ錠により赤外スペクトル分析を行った。ＴＤのＢ型結晶の赤外線吸収スペクトルは、約３３７３ｃｍ−１、３２０３ｃｍ−１、２９７９ｃｍ−１、１７６０ｃｍ−１、１６５２ｃｍ−１、１６０５ｃｍ−１、１３１２ｃｍ−１、１２５０ｃｍ−１、１０３４ｃｍ−１と９６５ｃｍ−１に特性スペクトル帯があった。ＴＤのＢ型結晶の特性赤外線吸収スペクトルは図９に示された。
【０１２４】
［実施例１９］
ＴＤの無定形固化物の調製
９９％のＴＤ油状物１ｇを２５ｍｌのエタノールに溶解し、−８０℃前後で冷凍凝固させ、−６０℃で２４時間真空冷凍乾燥して白色固体０.９８ｇを得た。ＸＲＤスペクトルは図１０に示された。これはＴＤの無定形固体であることが分かった。
【０１２５】
［実施例２０］
ＴＤの無定形固体の調製
９９％のＴＤ油状物１ｇを１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、速く攪拌されている−６０℃に冷却したヘキサン２００ｍｌに得た溶液をゆっくりと滴下し、続いてまた２時間速く攪拌し、固体を析出させ、濾過し、真空乾燥して固体０.９５ｇを得た。ＸＲＤ分析によりこれはＴＤの無定形固体であった。ＨＰＬＣによる純度は９８.５％であった。
【０１２６】
［実施例２１］
ＴＤ−β−シクロデキストリン包接化合物の調製
ＴＤ２０ｇを取って、４０ｍｌ無水エタノールで溶解した。４５ｇのβ−シクロデキストリンを取って、５６７ｍｌの水を加え、６０℃の飽和水溶液にした。ＴＤのエタノール溶液をβ−シクロデキストリンの飽和水溶液に滴下し、恒温で３０分攪拌し、加熱を停止した後、続いて４時間攪拌し、冷蔵庫に置き、２４時間冷凍し、そして濾過し、無水エタノールでケーキを洗って、減圧乾燥し、すり潰してしてＴＤのβ−シクロデキストリン包接化合物６２.５ｇを得た。収率は９６％であった。薬物負荷量は３０.１５％であった。
【０１２７】
［実施例２２］
ＴＤ−β−シクロデキストリン包接化合物の調製
ＴＤ１０ｇを取って、１０ｍｌの無水エタノールで溶解した。２２.７ｇのβ−シクロデキストリンを取って、水２８４ｍｌを加えて混合し、室温で糊状物にすり潰し、低温で乾燥した後、無水エタノールで洗浄し、そして乾燥してＴＤのβ−シクロデキストリン包接化合物２５ｇを得た。収率は７８％であった。薬物負荷量は２１.６４％であった。
【０１２８】
［実施例２３］
ＴＤ−β−シクロデキストリン包接化合物の調製
ＴＤ１０.０２ｇと２２.７ｇのβ−シクロデキストリンを取って、８％（ｖ／ｖ）の無水エタノールの水溶液３００ｍｌに攪拌しながら溶解した後、０.４５μｍの微多孔膜により濾過し、液体窒素タンクに冷蔵させ、約２４時間冷凍乾燥してＴＤのβ−シクロデキストリン包接化合物を得た。収率は９８％であった。薬物負荷量は３０.５％であった。
【０１２９】
［実施例２４］
ＴＤフマル酸塩の調製
ＴＤ油状物（純度９５％）５.３ｇを３０ｍｌのメタノールに溶解し、攪拌しながら、１.１６ｇフマル酸を含むメタノール溶液１０ｍｌを緩慢に滴下し、２５℃の恒温で続いて１時間攪拌し、不溶物を濾過除去し、０〜４℃に５時間置き、吸引濾過して白色固体４.８ｇを得た。融点は１１９℃であった。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.１３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８）、８.０３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２）、７.１５（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２）、 ６.６３（２Ｈ，ｓ，フマル酸Ｈ−２，Ｈ−３）、５.５４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＰ）、４.２１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４，１，４.４，３，４.８）、３.９４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−４’）、１.１５（１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２，ＣＨ３）、１.６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６，Ｈ−３）。
【０１３０】
１ＨＮＭＲスペクトルの６.６３に一つの単一のピークはフマル酸Ｈ−２、Ｈ−３の特性ピークであった。積分によりＴＤとフマル酸は塩を形成した割合は１：１であった。１ＨＮＭＲスペクトルは図１１に示された。
【０１３１】
ＩＲスペクトルは図１２に示された。
【０１３２】
ＸＲＤスペクトルは図１３に示された。特性は次のようであった：
【表１４】
2008545802.tif 000021
【０１３３】
［実施例２５］
ＴＤフマル酸塩の調製
純粋なＴＤ油状物５.１５ｇを３０ｍｌのアセトンに溶解し、攪拌すると同時に、この溶液に１.１６ｇのフマル酸を含むメタノール溶液１０ｍｌを緩慢に滴下し、２５℃の恒温で続いて１時間攪拌し、不溶物を濾過除去し、回転蒸発で溶媒を除去した。残留固体は４５℃の酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、０〜４℃に１２時間置き、吸引濾過してＴＤフマル酸塩の白色固体５.５ｇを得た。融点は１１９℃であった。
【０１３４】
［実施例２６］
ＴＤシュウ酸塩の調製
ＴＤ油状物５.１５ｇを３０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、攪拌すると同時に、この溶液に０.９ｇのシュウ酸を含むエタノール溶液を緩慢に滴下し、４５℃の恒温で続いて攪拌し、約２０分シュウ酸エタノール溶液を滴下した後、不溶物を濾過除去し、室温まで次第に下げ、また約５時間攪拌した後、吸引濾過してＴＤシュウ酸塩白色固体４.６ｇを得た。融点は１５３〜１５４℃であった。
１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)：８.１５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−８）、８.０５(１Ｈ，ｓ，Ｈ−２)、７.２９(２Ｈ，ｓ，ＮＨ２)、５.５４(４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＯＰ)、４.２２(２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０.４，１４.４，３５.６，Ｈ−１，Ｈ−１’，Ｈ−２)、３.９５(３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−４’)、１.１５(１８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.８，ＣＨ３)、１.０８(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６，Ｈ−３)、１ＨＮＭＲスペクトルは図１４に示された。
【０１３５】
ＩＲスペクトルは図１５に示された。ＸＲＤスペクトルは図１６に示された。
【０１３６】
［実施例２７］
ＴＤサリチル酸塩の調製
ＴＤの油状物、無定形固化物または結晶５.１５ｇを３０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、攪拌すると同時に、この溶液に１.７６ｇのサリチル酸を含むエタノール溶液を緩慢に滴下し、４５℃の恒温で続いて攪拌し、約２０分間サリチル酸エタノール溶液を滴下した後、不溶物を濾過除去し、室温に次第まで下げ、また約８時間攪拌した後、吸引濾過して得た白色固体はＴＤサリチル酸塩であった。融点は８８℃であった。ＩＲスペクトルは図１７に示された。
【０１３７】
［実施例２８］
ＴＤオレアノール酸塩の調製
９９％のＴＤ結晶５.１５ｇを３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして、１００ｍｌのエタノール：ジクロロメタン（１:１）に４.５ｇのオレアノール酸を含有する溶液を加え、５０℃の恒温で続いて１２０分攪拌した後、混合物中の溶媒を真空除去して得た灰白色固体はＴＤのオレアノール酸塩であった。融点は２４２℃（分解）であった。ＩＲスペクトルは図１８に示された。
【０１３８】
［実施例２９］
ＴＤアスパラギン酸塩の調製
９９％のＴＤ結晶１.０ｇを１０ｍｌのエタノールに溶解し、攪拌すると同時に、この溶液に０.２６６ｇのアスパラギン酸（Ｌ−アスパラギン酸が好ましい）を含む水溶液を緩慢に滴下し、４０℃の恒温で続いて攪拌し、約２０分間アスパラギン酸水溶液を滴下した後、この温度で続いて１５０分攪拌した後、室温まで次第に下げ、真空冷凍乾燥して白色固体を得た。融点は１６３℃であった。
【０１３９】
［実施例３０］
ＴＤタウリン酸塩の調製
９９％のＴＤ結晶１.０ｇを１０ｍｌのエタノールに溶解し、この溶液に０.２５ｇタウリン酸を含むイソプロパノール溶液を滴下し、４５℃の恒温で続いて１２０分攪拌した後、混合物中の溶媒を真空除去して白色固体を得た。融点は１７２℃であった。
【０１４０】
［実施例３１］
ＴＤ塩酸塩の調製
９９％のＴＤ結晶１.０３ｇを１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃で１Ｍの塩化水素ＴＨＦ溶液２.２ｍｌを滴下し、続いて約１２０分攪拌した後、−２０℃に一晩置き、濾過して０.９５ｇ白色固体を得た。融点は１９２℃（分解）であった。
【０１４１】
［実施例３２］
ＴＤヘミスルフェートの調製
９９％のＴＤ結晶１.０３ｇを１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、攪拌して０℃で１Ｍの硫酸メタノール溶液２.２ｍｌを滴下し、続いて約１２０分攪拌した後、真空冷凍乾燥して白色固体を得た。
【０１４２】
［実施例３３］
ＴＤ ｐ−トルエンスルホン酸塩の調製
９９％のＴＤ結晶１.０３ｇを１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、攪拌して０℃で１Ｍのｐ−トルエンスルホン酸メタノール溶液２.２ｍｌを滴下し、続いて約１２０分攪拌した後、溶媒を真空除去して白色のバブル状固体を得た。
【０１４３】
［実施例３４］
ＴＤのＡ型結晶錠剤の調製
処方（１０００錠）：ＴＤのＡ型結晶３０ｇ、乳糖２００ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２ｇ、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム０.４ｇ、タルク１.２ｇ。
製法：ＴＤのＡ型結晶、乳糖、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）、ステアリン酸マグネシウム、タルクはそれぞれ８０篩目を通させた。そして処方量のＴＤのＡ型結晶、乳糖、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）、５０％処方量のステアリン酸マグネシウム、タルクは等量追加法で均一に混合させ、乾式造粒機により１８篩目を通させ、造粒をした。残ったステアリン酸マグネシウム、タルクを加え、均一に混合し、ペレット成形にし、各錠３０ｍｇのＴＤを含有した錠剤を得た。
【０１４４】
［実施例３５］
ＴＤのＡ型結晶錠剤の調製
処方（１０００錠）：ＴＤのＡ型結晶１０ｇ、デンプン１００ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２ｇ、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０.４ｇ、タルク１.２ｇ、炭酸マグネシウム２ｇ。
製法：ＴＤのＡ型結晶、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）、ステアリン酸マグネシウム、タルクと炭酸マグネシウムはそれぞれ８０篩目を通させた。そして処方量のＴＤのＡ型結晶、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）と炭酸マグネシウムを均一に混合し、適量な水を加え、軟質材料にし、篩目を通して造粒をした。乾燥し、含量と水分を測定し、ステアリン酸マグネシウム、タルクを加え、均一に混合し、錠剤にして得た。
【０１４５】
［実施例３６］
ＴＤのフマル酸塩の錠剤の調製
処方（１０００錠）：ＴＤフマル酸塩５０ｇ、デンプン１０００ｇ、Ｌ−カルニチン（Ｌ−酒石酸塩）２００ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２０ｇ、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｇ、タルク５ｇ。
製法：ＴＤフマル酸塩と処方中の添加剤はそれぞれ８０篩目を通させ、そして処方量のＴＤフマル酸塩、デンプン、Ｌ−カルニチン（Ｌ−酒石酸塩）、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０）を混合し、適量な水を加え、軟質材料にし、篩目を通して造粒をした。乾燥して含量と水分を測定し、ステアリン酸マグネシウムとタルクを加え、均一に混合し、錠剤にして得た。
【０１４６】
［実施例３７］
ＴＤのＡ型結晶カプセル剤の調製
処方（１０００錠）：ＴＤのＡ型結晶３０ｇ、部分アルファー化デンプン２００ｇ、タルク２ｇ。
製法：薬物と添加剤を乾燥した後、それぞれ１００篩目を通させ、そして等量追加法で処方量の薬物と添加剤を均一に混合し、混合粉末の含量と水分を測定した。粉末は直接にカプセルに充填して得た。
【０１４７】
［実施例３８］
ＴＤフマル酸塩カプセル剤の調製
処方（１０００錠）：ＴＤフマル酸塩５０ｇ、部分アルファー化デンプン４００ｇ、Ｌ−カルニチン（Ｌ−酒石酸塩）１００ｇ、タルク２ｇ。
製法：薬物と添加剤を乾燥した後、それぞれ１００篩目を通させ、そして等量追加法で処方量の薬物と添加剤を均一に混合し、乾式造粒機により１８篩目を通して造粒をし、混合粉末の含量と水分を測定した。顆粒は直接にカプセルに充填して得た。
【０１４８】
［実施例３９］
ＴＤのＡ型結晶分散錠の調製
処方（１０００錠）：ＴＤのＡ型結晶１０ｇ、部分アルファー化デンプン２０ｇ、微結晶性セルロース６０ｇ、乳糖２０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２５ｇ、ドデシル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｇ。
製法：処方量のＴＤのＡ型結晶は１００篩目を通させ、処方量の部分アルファー化デンプン、微結晶性セルロース、乳糖、デンプングリコール酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムは６０篩目を通させ、均一に混合し、等量追加法で処方量の薬物と添加剤を均一に混合し、含量を測定した。粉末で直接錠剤にして得た。得た錠剤の崩壊時間は１分未満である。
【０１４９】
［実施例４０］
ＴＤ−βシクロデキストリン包接化合物注射用粉末製剤
処方：
ＴＤ−βシクロデキストリン包接化合物（薬物負荷率３０％）    １０ｇ
クエン酸三ナトリウム                                        ５.５ｇ
マンニトール                                                ５００ｇ
１０００ｍｌになるように注射用水を加えた。全部で１０００瓶を調製した。
製法：
処方量のクエン酸三ナトリウムは適量な注射用水に溶解させ、処方量のＴＤ−βシクロデキストリン包接化合物（薬物負荷率３０％）を加え、攪拌して溶解させ、注射用水約９００ｍｌを加え、また処方量のマンニトールを加え、攪拌して溶解させ、０.１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸溶液でｐＨ５.５前後に調節し、全量まで注射用水を加えた。０.０３％(ｗ／ｖ) 注射用活性炭を添加し、３０分間攪拌し、０.２２μｍの微多孔膜で正圧濾過して病原菌を除去し、半製品は検査に合格した後、病原菌を除去したきれいなガラス小瓶に無菌包装した。各瓶１ｍｌとした。約２４時間低温冷凍乾燥し、口を密封して得た。製品は検査に合格した後包装した。
【０１５０】
［実施例４１］
ＴＤフマル酸塩注射液  静脈注射用
処方：
ＴＤフマル酸塩      ３.３ｇ
塩化ナトリウム      ９.０ｇ
注射用水              適量
全量            １０００ｍｌ
全部で１０００瓶を調製した。
製法：
処方量のＴＤフマル酸塩、塩化ナトリウムを取って、注射用水９００ｍｌを加え、８０℃に加温して溶解させ、また０.１ｍｏｌ／Ｌのクエン酸溶液でｐＨ４.０〜５.０に調節し、全量まで注射用水を加えた。０.０１％ｗ／ｖ注射用活性炭を添加し、１５分間攪拌し、砂棒より脱炭し、０.４５μｍの微多孔膜で濾過した。濾過液は１００ｍｌのガラス輸液瓶に装入し、ポリエステルフィルムを置いて、ゴム栓で覆って、蓋を押し、１１５℃に水蒸気循環で３０分間滅菌し、ライトで検査して包装した。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】ＴＤの１Ｈ核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトル
【図２】ＴＤの質量分析（ＭＳ）スペクトル
【図３】ＴＤのＡ型結晶のＸＲＤスペクトル
【図４】ＴＤのＡ型結晶のＤＳＣスペクトル
【図５】ＴＤのＡ型結晶のＩＲスペクトル
【図６】ＴＤのＢ型結晶のＸＲＤスペクトル
【図７】ＴＤのＢ型結晶の熱重量分析（ＴＧ）スペクトル
【図８】ＴＤのＢ型結晶のＤＳＣスペクトル
【図９】ＴＤのＢ型結晶のＩＲスペクトル
【図１０】ＴＤの無定形固化物のＸＲＤスペクトル
【図１１】ＴＤフマル酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
【図１２】ＴＤフマル酸塩のＩＲスペクトル
【図１３】ＴＤフマル酸塩のＸＲＤスペクトル
【図１４】ＴＤシュウ酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
【図１５】ＴＤシュウ酸塩のＩＲスペクトル
【図１６】ＴＤシュウ酸塩のＸＲＤスペクトル
【図１７】ＴＤサリチル酸塩のＩＲスペクトル
【図１８】ＴＤオレアノール酸塩のＩＲスペクトル
【図１】
2008545802.tif 000025
【図２】
2008545802.tif 000026
【図３】
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【図４】
2008545802.tif 000028
【図５】
2008545802.tif 000029
【図６】
2008545802.tif 000030
【図７】
2008545802.tif 000031
【図８】
2008545802.tif 000032
【図９】
2008545802.tif 000033
【図１０】
2008545802.tif 000034
【図１１】
2008545802.tif 000035
【図１２】
2008545802.tif 000036
【図１３】
2008545802.tif 000037
【図１４】
2008545802.tif 000038
【図１５】
2008545802.tif 000039
【図１６】
2008545802.tif 000040
【図１７】
2008545802.tif 000041
【図１８】
2008545802.tif 000042
【国際調査報告】
2008545802.tif 000043
2008545802.tif 000044
2008545802.tif 000045
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