(57)【要約】  本発明は、消化管運動賦活剤として有用な下記化学式１の塩酸イトプリド中間体に関する新しい製造方法を開示する。  本発明は、化学式２と化学式３の化合物を出発物質として使用し、単一工程のエステル化反応を通して、塩酸イトプリド中間体である化学式１の４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジルアミンの製造方法を提供することによって、製造工程の際に、簡単な精製過程と選択的な反応を通して高い収率と低廉な生産単価を図ることができ、有毒ガスが発生せず環境汚染及び人体に害を与えることも無く、特に、５０ｋｇ／ｃｍ２（即ち、４．９×１０６Ｐａ）の超高圧水素反応及び金属触媒を利用した還元反応の工程を施行しないため、製造時に非常に安全で特別な製造装置が不要である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸イトプリド中間体を製造する方法において、下記化学式２及び下記化学式３の化合物を出発物質にして単一のエステル化反応を含む製造工程を通して下記化学式１の化合物を製造することを特徴とする塩酸イトプリド中間体の製造方法。
【化１】
2008507578.tif 000015
【化２】
2008507578.tif 000016
【化３】
2008507578.tif 000017
（但し、上記化学式において、Ｒ１は、ＣＮ又はＣＨ２ＮＨ２であり；Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩであり；Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨである。）
【請求項２】
上記化学式１の化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸ナトリウムから成る群から選択される塩基１．１〜２．０当量の存在下で、上記化学式２の化合物の１．０当量に対して１．２〜５．０当量の上記化学式３の化合物を１２０〜１７０℃の温度で攪拌する段階；上記化学式２の化合物を滴加した後、１２０〜１７０℃の温度で攪拌する段階；及び、クロロホルム、ジクロロメタン及びエチルアセテートから成る群から選択される溶媒で上記化学式１の化合物を抽出する段階；を含むエステル化反応により製造されることを特徴とする請求項１に記載の塩酸イトプリド中間体の製造方法。
【請求項３】
上記化学式２において、Ｒ１はＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はヒドロキシであることを特徴とする請求項２に記載の塩酸イトプリド中間体の製造方法。
【請求項４】
上記エステル化反応を含んでなる製造工程は、
水素化ナトリウム、水素化カルシウム、水素化カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、及びトリエチルアミンから成る群から選択される塩基１．１〜２．０当量の存在下で、上記化学式２の化合物１．０当量に対して１．２〜１．８当量の上記化学式３の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン及びジクロロメタンから成る群から選択される溶媒に溶かし、常温で滴加した後、０．５〜２時間還流攪拌する段階；
上記化学式２の化合物を滴加した後、０．５〜２時間還流攪拌する段階；
クロロホルム、ジクロロメタン及びエチルアセテートから成る群から選択される溶媒で抽出する段階；
上記抽出物をエタノール又はメタノール溶媒に溶解させた後、硫酸コバルト（II）・七水和物、硫酸銅（II）・五水和物、塩化銅（II）・二水和物、塩化セレン（II）、塩化コバルト（II）、塩化チタン（II）及び塩化サマリウム（II）から成る群から選択される金属触媒０．０５〜０．２当量を滴加し、２０〜４０分間攪拌する段階；
水素化ホウ素ナトリウム３．０〜５．０当量を滴加した後、１５〜２５時間還流攪拌する段階；及び、
クロロホルム、ジクロロメタン及びエチルアセテートから成る群から選択される溶媒で上記化学式１の化合物を抽出する段階；
を含むことを特徴とする請求項１に記載の塩酸イトプリド中間体の製造方法。
【請求項５】
上記化学式２において、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３はハロゲンであることを特徴とする請求項４に記載の塩酸イトプリド中間体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、消化管運動賦活剤（digestive tract motility activator）として有用な下記化学式１の塩酸イトプリド中間体（itopride hydrochloride salt intermediate）である４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジルアミンを製造する方法に関する。より詳しくは、本発明は、下記化学式２及び下記化学式３の化合物を出発物質にしてエステル化反応段階（Ｒ１がメチルアミンの場合、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ３はＯＨである）；又はエステル化反応及び還元反応を同時に進行する段階（Ｒ１がＣＮの場合、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）を含んで、塩酸イトプリド中間体を製造する方法に関する。これにより、簡単な製造過程と選択的な反応を通して高収率及び低費用で塩酸イトプリド中間体を大量合成することができる。このような方法は、人体及び環境に害が無く安全である。
【化１】
2008507578.tif 000002
【化２】
2008507578.tif 000003
【０００２】
上記化学式において、Ｒ１はＣＮ又はＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２はＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである。
【化３】
2008507578.tif 000004
【０００３】
上記化学式において、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨである。
【０００４】
特に、本発明は、化学式２及び化学式３の化合物を出発物質として使用する、塩酸イトプリド中間体の製造に関する全ての工程を含む。
【背景技術】
【０００５】
消化管運動賦活剤である塩酸イトプリドは、胃部分の不快感や腹部膨満感に代表される消化器系の不定愁訴症状の改善に有用な薬物である。
【０００６】
下記化学式４の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（２−ジエチルアミノ）エチル］−２−メトキシベンズアミド（一般名：メトクロプラミド（metoclopramide）［Merck Index, 13th edition, 6164］）を含む幾つかの消化管運動賦活剤が公知となっている。
【化４】
2008507578.tif 000005
【０００７】
しかし、薬効及び安定性の問題が台頭し、特に、シサプリド（cisapride〔PROPULSID、 Yanssen［Merck Index, 13th edition, 2340］〕）は優れた薬効を有しているが、イミダゾール（imidazole）又はマクロライド（macrolide）抗生剤と併用投与時の心室不整脈による副作用に因り生産が中断された。従って、優れた薬効及び安定性を有しながらも副作用が殆ど無い塩酸イトプリドは、非常に有用な薬物である。
【０００８】
特許文献１には、下記の化学式５の反応式のような塩酸イトプリドを製造する方法が開示されている。
【化５】
2008507578.tif 000006
【０００９】
上記化学式５において、化学式１の製造方法は三つの段階を含む。しかし、次のような問題点を抱えている。
【００１０】
即ち、第１段階で、蒸留を利用した精製過程が要求されて、たくさんの精製時間及び蒸留装置が必要である。特に、第３段階である４−［２−（１−ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアルデヒドオキシムを出発物質にして化学式１の４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジルアミンを製造する還元反応において、引火性の強い金属触媒であるラネーニッケル（Raney nickel）を出発物質の重量部に対して１／８〜１／９の量で使用するので、非常に危険なうえに、反応の後にラネーニッケル（Raney nickel）の残留量に対する処理が非常に困難である。
【００１１】
特に、超高圧（５０ｋｇ／ｃｍ２（即ち、４．９．×１０６Ｐａ））状態の水素と共に使用するため、爆発性の危険が非常に大きくて、工程中の安定性確保のために、別途の製造装置が要求され、一方では、メタノールに飽和アンモニアガスを反応溶媒として使用することに因り、非常に有毒なガスが発生して、人体の危険及び環境汚染に深刻な問題を齎す可能性がある。
【００１２】
また、上記特許文献１では、各段階別に正確な収率が明記されておらず、全体的な反応収率の確認が困難な上に、三段階の工程において特別な製造装置及び長時間の精製等の難点があるため、高純度の中間体を得るには長い製造時間及び高い生産単価が予想される。
【００１３】
以上から分かるように、既存の塩酸イトプリド中間体を合成する方法では、引火性及び爆発性のある金属触媒（ラネーニッケル（Raney nickel））を超高圧（５０ｋｇ／ｃｍ２（即ち、４．９×１０６Ｐａ））の水素と共に使用しているため、火災及び爆発の可能性が常に存在し、メタノールに飽和アンモニアガスを使用することから、有毒ガスの発生及び人体及び環境破壊の恐れが散在しているばかりか、特別な安全装置が備えられた製造装置が必須であり、蒸留による長時間の精製過程を行わなければならないため、長い製造工程及び精製時間と高い生産単価などの問題点があった。
【００１４】
【特許文献１】韓国公開特許公報第１９８９−５０３６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
よって、本発明は、前述したような従来技術の問題点を一層効率的に解決するために提供されたもので、本発明の目的は、下記化学式７及び下記化学式８の化合物を出発物質にしてエステル化反応段階（Ｒ１がメチルアミンの場合、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、Ｒ３はＯＨである）；又はエステル化反応及び還元反応を同時に進行する段階（Ｒ１がＣＮの場合、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）を含んでなる塩酸イトプリド中間体の製造方法を提供することによって、製造工程において金属触媒を利用した水素反応時に発生する引火性及び爆発性が無く、アンモニアガスが発生せず、人体及び環境汚染に被害を与えない上に、低い生産単価で簡便かつ迅速に純度の高い化学式１の化合物を提供するという特徴がある塩酸イトプリド中間体の製造方法を提供することにある。
【化６】
2008507578.tif 000007
【化７】
2008507578.tif 000008
【００１６】
上記化学式７において、Ｒ１はＣＮ又はＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２はＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである。
【化８】
2008507578.tif 000009
【００１７】
上記化学式８において、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上記の目的を達成するために、本発明は、下記化学式１０及び下記化学式１１の化合物を出発物質にして単一のエステル化反応を含んでなる製造工程を通して下記化学式９の化合物を製造することができる。
【化９】
2008507578.tif 000010
【化１０】
2008507578.tif 000011
【００１９】
上記化学式１０において、Ｒ１はＣＮ又はＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２はＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩである。
【化１１】
2008507578.tif 000012
【００２０】
上記化学式１１において、Ｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＨである。
【００２１】
上記化学式９の化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸ナトリウムから成る群から選択される塩基１．１〜２．０当量の存在下で、上記化学式２の化合物の１．０当量に対して１．２〜５．０当量の上記化学式３の化合物を１２０〜１７０℃で攪拌する段階；これに、上記化学式２の化合物を滴加した後、１２０〜１７０℃の温度で攪拌する段階；及び、クロロホルム、ジクロロメタン及びエチルアセテートから成る群から選択される溶媒で上記化学式１の化合物を抽出する段階；を含む上記エステル化反応により製造することができる。
【００２２】
上記化学式１０において、Ｒ１はＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３はヒドロキシである。
【００２３】
上記エステル化反応を含んでなる製造工程は、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、水素化カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピリジン、及びトリエチルアミンから成る群から選択される塩基１．１〜２．０当量の存在下で、上記化学式２の化合物１．０当量に対して１．２〜１．８当量の上記化学式３の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン及びジクロロメタンから成る群から選択される溶媒に溶かし、常温で滴加した後、０．５〜２時間還流攪拌する段階；上記化学式２の化合物を滴加した後、０．５〜２時間還流攪拌する段階；クロロホルム、ジクロロメタン及びエチルアセテートから成る群から選択される溶媒で抽出する段階；上記抽出物をエタノール又はメタノール溶媒に溶解させた後、硫酸コバルト（II）・七水和物、硫酸銅（II）・五水和物、塩化銅（II）・二水和物、塩化セレン（II）、塩化コバルト（II）、塩化チタン（II）及び塩化サマリウム（II）から成る群から選択される金属触媒０．０５〜０．２当量を滴加し、２０〜４０分間攪拌する段階；水素化ホウ素ナトリウム３．０〜５．０当量を滴加した後、１５〜２５時間還流攪拌する段階；及び、クロロホルム、ジクロロメタン及びエチルアセテートから成る群から選択される溶媒で上記化学式９の化合物を抽出する段階；を含む。
【００２４】
上記化学式１０及び１１において、Ｒ１はＣＮであり、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３はハロゲンである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本発明を詳しく説明する。
【００２６】
本発明によれば、上記化学式２、７、又は１０及び上記化学式３、８、又は１１の化合物を出発物質にして簡単な工程を経て、下記の反応工程（化学式１２の反応式、化学式１３の反応式）のように上記化学式１，６、又は９の化合物を製造することができる。
【化１２】
2008507578.tif 000013
【化１３】
2008507578.tif 000014
【００２７】
本発明による上記化学式１２の反応式では、４−フルオロベンジルアミンと２−（ジメチルアミノ）エタノールを出発物質にして単一工程のエステル化反応のみを通して塩酸イトプリド中間体としての化学式１の化合物である４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジルアミンを製造できる。この時、使用される２−（ジメチルアミノ）エタノールは４−フルオロベンジルアミン１．０当量に対して１．２〜５．０当量であり、望ましくは１．７当量である。また、使用される塩基としては、水素化ナトリウムが望ましく、塩基の当量は４−フルオロベンジルアミン１．０当量に対して１．１〜２．０であり、望ましくは１．４当量である。
【００２８】
本発明による上記化学式１３の反応式では、４−ヒドロキシベンゾニトリルと２−（ジメチルアミノ）エチルクロリドを出発物質にしてエステル化反応と還元反応を同時に進行して塩酸イトプリド中間体としての化学式１，６又は９の化合物である４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジルアミンを製造することができる。
【００２９】
この時、使用される２−（ジメチルアミノ）エチルクロリドは４−ヒドロキシベンゾニトリル１．０当量に対して１．２〜１．８当量であり、望ましくは１．５当量である。
【００３０】
上記化学式１３で示される反応式の還元反応に使用される金属触媒としては硫酸銅（II）・五水和物と水素化ホウ素ナトリウムが同時に使用され、硫酸銅（II）・五水和物の当量は０．０５〜０．２当量であり、望ましくは０．１当量である。上記水素化ホウ素ナトリウムの当量は３．５〜５．５当量であり、望ましくは５．０当量である。
【００３１】
本発明による製造方法は、既存の方法に比べ簡単な工程と短い精製時間、そして金属触媒を利用した超高圧（５０ｋｇ／ｃｍ２（即ち、４．９×１０６Ｐａ））の水素還元反応が不要なため、非常に安全かつ低廉に高純度の化学式１、６、又は９の化合物である塩酸イトプリド中間体を製造することができる。
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を下記の実施例に基づいて詳しく説明する。但し、下記の実施例は本発明の例示に過ぎず、本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。
【００３３】
（実施例１）
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジルアミンの製造について説明：
２−（ジメチルアミノ）エタノール６．６３ｇ（７４．３７ｍｍｏｌ）に６０％の水素化ナトリウム２．５４ｇ（６３．４３ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。滴加が完了した後、反応器の温度を１３０〜１４０℃に昇温させ、１時間攪拌した。これに４−フルオロベンジルアミン５．４８ｇ（４３．７９ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、１３０〜１４０℃で５時間攪拌した。反応が終わった後、反応物を室温に冷却した。これに１００ｍｌのＨ２Ｏを入れ、３０分間攪拌した。次に、クロロホルム（１５０ｍｌ＊２）で抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、溶媒を減圧濃縮して、目的生成物７．７４ｇ（収率９１％）を収得した。
【００３４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．６３（ｂｒ，ＮＨ２），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．６７〜２．７２（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．００〜４．０５（ｔ，２Ｈ）、６．８４〜６．８９（ｄ，２Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｄ，２Ｈ）
（実施例２）
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾニトリルの製造：
４−ヒドロキシベンゾニトリル２０ｇ（１６８ｍｍｏｌ）をアセトン２００ｍｌに溶かしてから、これに水酸化カリウム３４．８ｇ（２５１．８ｍｍｏｌ）を入れた後、１時間還流攪拌した。
【００３５】
上記反応物に２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド３６．３ｇ（２５１．８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、８時間還流攪拌した。
【００３６】
上記反応物を常温に冷却した後、アセトンを減圧濃縮して除去した。その後、ジクロロメタン３００ｍｌで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して、目的生成物３１ｇ（収率９７％）を収得した。
【００３７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，６Ｈ），２．７１〜２．７４（ｔ，２Ｈ），４．０６〜４．０９（ｔ，２Ｈ），６．９２〜６．９６（ｄ，２Ｈ），７．５２〜７．５６（ｄ，２Ｈ）
（実施例３）
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンジルアミンの製造：上記化学式１３の反応式による還元反応：
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾニトリル２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌに溶かした後、これに硫酸銅（ＩＩ）・五水和物（２ｍｏｌ水溶液）０．２３ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を入れた。その後、水素化ホウ素ナトリウム１．７４ｇ（４５．９４ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した後、２０時間還流攪拌した。
【００３８】
上記反応物を常温に冷却した後、エチルアセテートで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、溶媒を減圧濃縮して、目的生成物１．６３ｇ（収率８０％）を収得した。
【００３９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１．６３（ｂｒ，ＮＨ２），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．６６〜２．７１（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．０１〜４．０６（ｔ，２Ｈ），６．８３〜６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１５〜７．２０（ｄ，２Ｈ）
以上、本発明を特定の具体例を中心に詳しく説明したが、本発明の範疇及び技術思想の範囲内で多様な変形及び修正が可能なことは当業者にとって明白であり、このような変形及び修正が添付された請求の範囲に属することも当然なことである。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明による消化管運動賦活剤である塩酸イトプリド中間体の製造方法は、既存の製造方法に比べ、選択的な反応を通した高い収率と簡便かつ迅速な精製方法の利用によって安全で人体及び環境汚染に対する被害が無く、全体的な生産費用が低廉であるばかりか、高純度の製品を生産できるという利点がある。
【国際調査報告】
2008507578.tif 000018
2008507578.tif 000019
2008507578.tif 000020
2008507578.tif 000021