(57)【要約】【課題】抗生物質から選択される少なくとも１つの有効成分（例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン）をベースとする経口製剤、特に小児用製剤を提供すること。【解決手段】少なくとも１つの抗生物質からなる少なくとも１つの有効成分ＡＰ１を含むコアと、前記有効成分の放出調節を制御する前記コアのコーティングと、を含む放出調節型のマイクロカプセルを、標的病原菌の抗生物質耐性の増大を制限できる飲用性又は経口分散性の抗生製剤の製造のために使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの抗生物質からなる少なくとも１つの有効成分ＡＰ１を含むコアと、前記有効成分の放出調節を制御する前記コアのコーティングと、を含む放出調節型のマイクロカプセルの、標的病原菌の抗生物質耐性の増大を制限できる飲用性又は経口分散性の抗生製剤の製造のための使用。
【請求項２】
前記製剤は、少なくとも１つの前記有効成分ＡＰ１を含む迅速放出型の経口製剤（ＩＲＦ＊）に対し、ＩＲＦ＊と同じ前記ＡＰ１の用量Ｄについて、次式のように定義されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
Ｔｍｉｃ＞ＩＲＦ＊のＴ＊ｍｉｃ
好ましくは、
Ｔｍｉｃ≧１．１．ＩＲＦ＊のＴ＊ｍｉｃ
特に好ましくは、
３．ＩＲＦ＊のＴ＊ｍｉｃ≧Ｔｍｉｃ≧１．１．ＩＲＦ＊のＴ＊ｍｉｃ
［式中、Ｔｍｉｃは、血漿濃度が所定の抗生物質の最小阻止濃度以上となる時間であり、Ｔ＊ｍｉｃは迅速放出型の経口製剤（ＩＲＦ＊）のＴｍｉｃである］
【請求項３】
前記マイクロカプセルは、５０ｎｍ〜８００μｍの粒子径を有することを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記製剤は、前記マイクロカプセルに加え、少なくとも１つの迅速放出型の抗生物質からなる少なくとも１つの前記有効成分ＡＰ１を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記製剤は、前記抗生物質ＡＰ１の全体量に対して６０重量％以下、好ましくは５０重量％以下、特に好ましくは０〜４０重量％の少なくとも１つの前記迅速放出型の抗生物質ＡＰ１を含むことを特徴とする請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記マイクロカプセルのコアが、アミノサリチル酸、ナリジクス酸、アモキシシリン、アモキシシリン並びにクラブラン酸カリウム、アンピシリン、アンピシリン並びにスルバクタム、アジストロマイシン、バカンピシリン、カルベニシリンインダニルナトリウム（並びに他のカルベニシリン塩）、カプレオマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セファクロル、セフプロジル、セファドリン、セファマンドール、セフォニシド、セフォラニド、セフロキシム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、コトリモキサゾール、サイクロセリン、ジクロキアシリン、ジリスロマイシン、エリトリロマイシン（及びエストレート、エチルコハク酸塩、グルセプテート、ラクトビオン酸塩、ステアリン酸塩のようなエリスロマイシン塩）、エタンブトール−ＨＣｌ及び他の塩、エチオナミド、ホスホマイシン、イミペネム、イソニアジド、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メチシリン、メテナミン、メトリニダゾール、メズロシリン、ナフシリン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンＶ、ペニシリン塩、ペニシリン複合体、ペンタミジン、ピペラシリン、ピペラシリン並びにタゾバクタム、スパルフロキサシン、スルファシチン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、スルファピラジン、スルファジアジン、スルフメトキサゾール、スルファピリジン、チカルシリン、チカルシリン並びにクラブラン酸カリウム、トリメトプリム、トリメトレキサート、トロレアンドマイシン、バンコマイシン、及びこれらの混合物の群から選択される抗生物質を前記有効成分ＡＰ１として含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記製剤は、コアが前記抗生物質からなる前記有効成分ＡＰ１を含む放出調節型のマイクロカプセルと、
コアが前記抗生物質又は前記抗生物質以外の有効成分からなる有効成分ＡＰ２を含む放出調節型のマイクロカプセルと、を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記製剤は、コアが前記抗生物質からなる前記有効成分ＡＰ１を含む放出調節型のマイクロカプセルと、
前記抗生物質又は前記抗生物質以外の有効成分からなり、迅速放出型の有効成分ＡＰ２と、を含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記マイクロカプセルの前記コアは、前記有効成分ＡＰ１としてアモキシシリンを含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
前記製剤は、好ましくは、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩（好ましくはクラブラン酸カリウム）からなる少なくとも１つの他の抗生物質ＡＰ２を含み、更に好ましくは、アモキシシリン：クラブラン酸塩の比が、２：１〜２０：１、好ましくは８：１〜２０：１、特に好ましくは１４：１〜１６：１であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記製剤は、粉末、錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル、シロップ、又は水性懸濁液の形態であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
前記製剤は、アモキシシリンのマイクロカプセルと、
任意で迅速放出型のアモキシシリンと、
迅速放出のクラブラン酸カリウムと、
任意で賦形剤と、を含み、
前記製剤は、１日あたり２回投与するために設計されることを特徴とする請求項９〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
前記マイクロカプセルの前記コーティングは、単層からなることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製剤処方の分野、特に、肺炎レンサ球菌のような抗生物質耐性病原菌によって生じるバクテリア感染治療用の抗生物質（例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩を併用するアモキシシリン）を経口投与するための小児又は高齢者用製剤に関する。また、本発明は、「マルチマイクロカプセル」の製剤処方、特に小児又は高齢者用製剤を調製するための抗生物質（例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩を併用するアモキシシリン）の使用に関する。
【０００２】
開示される本願明細書の全体を通して、本発明による病原菌の抗生物質耐性の増大を防止又は制限するように経口抗生物質治療薬の改善によって対処される一般的な問題は、アモキシシリンといった具体的事例によって説明されるが、これに限定されない。
【背景技術】
【０００３】
アモキシシリンは、βラクタム系に属する周知の抗生物質である。クラブラン酸とその塩、特にクラブラン酸カリウムは、周知のβラクタマーゼ阻害剤である。クラブラン酸塩は、特に、小児の呼吸器官及び耳の感染、あらゆる年代層の患者の副鼻腔炎、及び成人の肺炎と急性気管支炎に最も一般的に関わるとされる細菌である肺炎レンサ球菌などの微生物耐性に対するアモキシシリンの効能を改善することが知られている。
【０００４】
アモキシシリンとクラブラン酸塩の組合せは、水溶液又は水性懸濁液（例えば、香料入りシロップ又は懸濁液に再構成される粉末）の形態で存在するが、錠剤の形態でも存在する。
【０００５】
この組合せによって得られる効能の改善は、アモキシシリンなどのβラクタム類について従来用いられる以下の２つの薬物動態学的パラメータを使用することによって評価することができる。
ａ．  血漿濃度がＭＩＣ以上である時間Ｔｍｉｃ（ＭＩＣ（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）とは、所定の抗生物質の最小阻止濃度である）
ｂ．  最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）
【０００６】
種々のβラクタム類に関し、投与間隔の約４０％より長い期間にわたって血漿濃度がＭＩＣを超えると、８５〜１００％の細菌学的治癒率が達成される（ＣＲＡＩＧ  ａｎｄ  ＡＮＤＥＳ，  Ｐｅｄ．  Ｉｎｆ．  Ｄｉｓ．  Ｊ．，  １９９６，  １５，  ２５５，  ２５９）。即ち、１２時間の投与間隔において、Ｔｍｉｃは約４．８時間である。
【０００７】
しかしながら、一般論として、この保護期間は、病原菌の耐性の増大を停止させることができないと認識されている。この結果は、最小阻止濃度（ＭＩＣ）の通常の増加と所定の投与量の通常の増加による。この現象は、最終的に、提案される治療が次第に効果的でなくなっていくという、重大な公衆衛生の問題を引き起こす。
【０００８】
抗生物質の濃度を可能な限り高い値に維持するため、頻繁に、一般的には１日に３回の薬物投与が行われる。しかしながら、このような投与は、一般的に、大変拘束的であり、小児には適さない。実際、小児を受け入れる施設（保育園、学校、屋外センター等）の規則において、日中の薬物投与を容認していない。結果的に、１日に２回しか薬物を投与できない。
【０００９】
これに関連して、特許文献１は、アモキシシリンのＴｍｉｃとＣｍａｘを高める目的で、１日あたり２回の高用量のアモキシシリン（ａｍｏｘ）の投与を提案している。この文献は、気道感染症の治療のために、１日あたり７５〜１１５ｍｇ／ｋｇの高用量のアモキシシリンと１日あたり５〜７．５ｍｇ／ｋｇの高用量のクラブラン酸塩で、１日２回の投与に適する懸濁液又は溶液に再構成される粉末又は顆粒品の形態において、小児患者への経口投与の薬剤を製造するための公称重量比１４：１のアモキシシリンとクラブラン酸塩の使用を教示している。
【００１０】
このため、特許文献１による発明の方法は、保護期間を長くするように用量を増加させる。
【００１１】
この治療は、感染症の治療には比較的に効果的であるものの、病原菌の抗生物質耐性の漸増を停止させる問題の解決を示さない。
【００１２】
現在、耐性レベル（ＭＩＣにより表示）は増加し続けている。例えば、１０％の肺炎球菌は、２μｇ／ｍｌのアモキシシリンのＭＩＣを有する。
【００１３】
バクテリア耐性は、特に、科学界に一般的に受け入れられている以下の基準に従うペニシリン耐性によって評価される。
感受性株は、０．０６μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣを有する。
中間耐性は、０．１２〜１．０μｇ／ｍｌのＭＩＣに相当する。
ペニシリン耐性は、２μｇ／ｍｌ以上のＭＩＣによって限定される。
【００１４】
特許文献１の教示において、科学界が合意すること、即ち、抗生物質のＭＩＣ用量が増加する過程が不変なものであるため、抗生物質に対するバクテリア耐性が増大する問題はなおさら深刻であることが示されている。このことは、治療保護期間を相対的に短かくなる。このため、対応がなされなければ、数年間以内に周知の全ての抗生物質の効力が劇的になくなる可能性がある。
【００１５】
更に、伝染性病原菌は、例えば、一般的に僅か数十分間で、急激かつ急速に増殖することが知られている。標的病原菌に抗生物質耐性を付与する突然変異は、この急激な増殖過程の中で生じる。突然変異の危険性は、ＭＩＣ未満の濃度において対象とする抗生物質に成長中の病原菌が曝される時間とともに増加する。従って、Ｔｍｉｃの延長は、患者の効果的な治療だけでなく、特に標的病原菌の抗生物質耐性の潜行的な増大の停止にとって重要である。
【００１６】
更に、特許文献１による高用量は、特に、くしゃみ、嘔吐、接触性皮膚炎、発熱、下痢、及び紅斑などの数多くの望ましくない副作用の原因となる傾向にある。
【００１７】
Ｔｍｉｃを延長させる別の技術的解決策は、特許文献２に記載されており、アモキシシリンとクラブラン酸カリウムの迅速放出層とアモキシシリンの遅速放出層を含む多層錠剤に関する。この錠剤は、ヒドロキシメチルセルロースの膜でコーティングされ、例えば、１０００ｍｇのアモキシシリンと６２．５ｍｇのクラブラン酸カリウムを含む。推奨投与量は１日あたり２×２個の錠剤である。この「錠剤」の形態は、アモキシシリンの持続した徐放、及びモノリシックの大きな錠剤によって得られる胃の滞留時間の増大によって、アモキシシリンのＴｍｉｃとＣｍａｘを増加させることができる。これらの大変大きな錠剤を小児に投与することはなく、そうした処置は規則で禁止される。いずれにおいても、４個の大変大きな錠剤を摂取することは、特に高齢患者や身体障害のある患者への投与において、重大な問題が存在することは周知である。
【００１８】
特許文献３は、アモキシシリンの放出調節のために、経口投与が可能な液体の製剤処方について開示している。これらの処方は、コーティングされるアモキシシリン粒子（マイクロカプセル）の懸濁液からなり、そのマイクロカプセルのコーティング組成物は、懸濁液の水液相によって不安定とならないアモキシシリンの放出調節特性をマイクロカプセルに付与するように設計され、その液体相もまたアモキシシリンで飽和させる。アモキシシリンのマイクロカプセルのコーティングには、例えば、７０％のエチルセルロース、２３％のポリビニルピロリドン、及び７％のヒマシ油が含まれる。また、このコーティングには、ステアリン酸マグネシウム系の界面活性剤／滑沢剤を含めることができる。特許文献３による発明は、水性懸濁液におけるアモキシシリンのマイクロカプセルの安定性の問題に関する。その文献は、大きな公衆衛生上の問題と思われる病原菌の抗生物質耐性の増大を停止させるためのそのマイクロカプセルの使用について全く考慮されていない。
【特許文献１】国際公開第９７／０９０４２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／６１１１６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０８４５１７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
このように、従来技術のこの再考した場合、これまでに周知の技術的提案において、特に小児用において、抗生物質に対するバクテリア耐性の増大に効果的で、かつ、経口抗生物質の効能を向上させるという、二重の問題に対して満足できる解決が示されていないのは明白である。
【００２０】
従って、本発明の本質的な目的の１つは、抗生物質から選択される少なくとも１つの有効成分（例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン）をベースとし、この欠点を克服する経口製剤、特に小児用製剤を提供することである。
【００２１】
本発明の別の本質的な目的は、抗生物質から選択される少なくとも１つの有効成分（例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン）をベースとし、摂取回数に関係なく、所定用量の抗生物質の有効成分でＴｍｉｃを最大にすることができる経口投与用の放出調節製剤、特に小児用製剤を提供することである。
【００２２】
本発明の別の本質的な目的は、抗生物質から選択される少なくとも１つの有効成分（例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン）をベースとし、モノリシック（錠剤）ではない経口投与用の放出調節製剤、特に小児用製剤を提供することである。
【００２３】
本発明の別の本質的な目的は、感染に関与する病原菌を絶滅させるのに十分な治療作用を及ぼすと同時にその病原菌の抗生物質耐性の増大を制限更には停止させる、１日あたり１回又は２回の経口投与が可能な小児用の放出調節型の抗生製剤（例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩が任意に併用されるアモキシシリンをベースとする）を提供することである。
【００２４】
本発明の別の本質的な目的は、抗生物質から選択される少なくとも１つの有効成分（例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン）をベースとし、所定の種類のマイクロカプセルについて、抗生物質を連続的に放出して単一モードの血漿濃度のプロフィールが得られる経口投与用の放出調節製剤、特に小児用製剤を提供することである。
【００２５】
本発明の別の本質的な目的は、抗生物質から選択される少なくとも１つの有効成分（例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン）をベースとし、肺炎レンサ球菌型の耐性病原菌によるバクテリア感染を克服するのに大変有効であり、望ましくない副作用の原因となる用量の過増加のない経口投与用の放出調節製剤、特に小児用製剤を提供することである。
【００２６】
本発明の別の本質的な目的は、Ｔｍｉｃがアモキシシリン４μｇ／ｍｌ、アモキシシリンの用量が７０〜１３０ｍｇ／ｋｇ／日において、２４時間の投与間隔の少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％、特に好ましくは少なくとも８０％を示すアモキシシリンの製剤処方（クラブラン酸塩等を含んでも又は含まなくてもよい）を提供することである。
【００２７】
本発明の別の本質的な目的は、ＭＩＣがアモキシシリン４μｇ／ｍｌの、及び９０ｍｇ／ｋｇ／日未満、好ましくは５０〜８０ｍｇ／ｋｇ／日の用量について、２４時間の投与間隔の４０％以上である薬物動態学的パラメータＴｍｉｃを得ることができる、アモキシシリン及びクラブラン酸塩の放出調節用の経口製剤、特に小児用製剤を提供することである。
【００２８】
本発明の別の本質的な目的は、上記の目的において定義される医薬製剤の調製のための、抗生物質から選択される少なくとも１つの有効成分（例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン）の使用を提案することである。
【００２９】
本発明の別の本質的な目的は、耐性病原菌（例えば、肺炎レンサ球菌型）によるバクテリア感染の治療方法を提供することであり、この方法は、抗生物質から選択される少なくとも１つの有効成分（例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩が任意に併用されるアモキシシリン）をベースとする放出調節製剤、特に小児用製剤を、１日あたり１回又は２回の摂取において経口投与することを含む。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
これらの目的は、少なくとも１つの抗生物質からなる少なくとも１つの有効成分ＡＰ１を含むコアと、その有効成分の放出調節を調節するコアのコーティングとを含む放出調節型のマイクロカプセルの、標的病原菌の抗生物質耐性の増大を抑制できる飲用性又は経口分散性の抗生製剤の製造のための使用を提案する本発明によって達成される。
【発明の効果】
【００３１】
このように、本発明者の功績によって、迅速放出型の形態（ＩＲＦ＊）のＴ＊ｍｉｃを超えて保護期間Ｔｍｉｃを延ばすことができ、経口で摂取される液体（例えば、シロップ）若しくは懸濁液の形態又は経口分散用の形態に製剤化することができる、抗生物質を放出調節するマイクロカプセル系に関して新たな治療用途を見出した。これらの形態は、小児、高齢患者、又は身体障害のある患者にとって容易に飲むことができる点において大変有益である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
有利的に、この製剤は、１日あたり１回又は２回（好ましくは２回）の摂取において投与されるにもかかわらず、１日あたり少なくとも３回の摂取において投与するように設計することもできる。実際、摂取回数に関わらず、本発明に従う治療に示される方法でＴｍｉｃを高めることが望ましい。
【００３３】
この製剤は、好ましくは、少なくとも１つの有効成分ＡＰ１を含む迅速放出型の経口製剤（ＩＲＦ＊）に対し、ＩＲＦ＊と同じＡＰ１の用量Ｄについて、次のように定義することができる。
Ｔｍｉｃ＞ＩＲＦ＊のＴ＊ｍｉｃ
好ましくは、
Ｔｍｉｃ＝１．１．ＩＲＦ＊のＴ＊
特に好ましくは
３．ＩＲＦ＊のＴ＊ｍｉｃ≧Ｔｍｉｃ≧１．１．ＩＲＦ＊のＴ＊ｍｉｃ
［式中、Ｔｍｉｃは、血漿濃度が所定の抗生物質の最小阻止濃度以上となる時間であり、Ｔ＊ｍｉｃは、迅速放出型の経口製剤（ＩＲＦ＊）のＴｍｉｃである。］
【００３４】
本発明の別の定義によると、特に上記のような用途に採用される医薬製剤は、経口抗生製剤であり、
一方では、少なくとも１つの抗生物質からなる少なくとも１つの有効成分ＡＰ１を含むコアと、その有効成分の放出調節を制御するコアのコーティングとを含むマイクロカプセルと、を含み、
他方では、有効成分ＡＰ１を含む迅速放出型の経口製剤（ＩＲＦ＊）に対し、（ＩＲＦ＊中の有効成分の用量Ｄ＊に関連して）以下のようにＡＰ１の用量Ｄによって、ＩＲＦ＊と同じＴｍｉｃについて定義することができる。
Ｄ＜Ｄ＊
好ましくは、
Ｄ＝０．９Ｄ＊
特に好ましくは、
０．５Ｄ＊＝Ｄ＝０．８Ｄ＊
【００３５】
抗生物質治療によってバクテリア感染症の有効な治療を得ると共に、同時に抗生物質耐性の増大を停止又は少なくとも制限することにより、医学をかなりの進歩させることとは別に、本発明による製剤処方は、特に小児患者又は高齢者患者の場合に受け入れられる、１日あたり１回又は数回の経口投与の療法を切り開く。
【００３６】
更に、特に肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌、及びカタル球菌のような耐性病原菌に対する抗菌的な効力は、本発明において得られる製剤によって実質的に向上し、耐性に優れ、最終的に広い活性範囲を提供する。
【００３７】
本発明の本質的な長所の１つは、抗生物質の効能を改善する目的で、抗生物質の過剰摂取の論理を否定することである。このように、本発明において示される治療によって、抗生物質耐性の劇的な増大を停止すると同時に経口投与が困難、つまり、小児、高齢患者、若しくは大変弱い人にとって飲み込むことが困難又は更には不可能とはならない。
【００３８】
この新規な放出調節型のマルチマイクロカプセルの抗生製剤によって、本発明は、例えば、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩が任意に併用されるアモキシシリンについて、特に小児治療に関して、最適化された薬物動態学的プロフィールを提示する。
【００３９】
提案される解決策が、従来の提案、特に特許文献１及び２の内容と逆行するため、これらの結果はなおさら予想外となる。
【００４０】
本発明に関し、基本的な有効成分ＡＰ１は、定量的かつ定性的な少なくとも１つの抗生物質からなる。
【００４１】
開示される本願明細書において、「放出調節」は、医薬製剤による薬剤の有効成分（例えば、アモキシシリン）の放出であって、その放出が、従来の飲用性の錠剤又はカプセルのような「迅速放出型の」製剤（ＩＲＦ）より遅い速度における放出に言及する。こうした放出調節製剤は、例えば、迅速放出相と遅速放出相を含むことができる。放出調節製剤は、当該分野で周知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，  ＵＳＡ」を参照されたい。
【００４２】
開示される本願明細書において、「迅速放出」とは、経口摂取後、比較的短時間においてＩＲＦの迅速放出製剤の有効成分の大部分、例えば、１時間、好ましくは３０分間で８０％が放出することを言う。このような迅速放出製剤の例には、通常の飲用錠剤、分散性錠剤、チューイングタブレット、単一用量の小袋及びカプセルが含まれる。
【００４３】
有利的に、本発明による使用に採用される製剤は、ＩＲＦ＊に対して、７０％以上、好ましくは８０％以上、特に好ましくは９０％〜１００％の生物学的利用能を有する。
【００４４】
本発明による製剤は、例えば、気道に影響を及ぼす細菌感染の特に小児治療、即ち、中でも市中肺炎、慢性気管支炎の急性憎悪、及び急性細菌性副鼻腔炎の治療を改善することを可能にする。外来診療所で治療される気道感染の大部分は、肺炎レンサ球菌及び／又はβラクタマーゼを生成する細菌、特にインフルエンザ菌とカタル球菌によって引き起こされる。本発明による医薬形態は、これらの病気の治療の改善を可能にする。
【００４５】
本発明によるマルチマイクロカプセル抗生物質の形態は、特に少なくとも１つの抗生物質の有効成分ＡＰ１について、一方で、有効成分ＡＰ１の徐放を可能にし、他方で、それらの生体吸収される腸のウィンドウ（小腸）におけるマイクロカプセルの滞留時間を延ばすように設計されたコーティングを含む。
【００４６】
長期にわたる労力のかかる研究の後、本発明者の功績によって、抗生物質ＡＰ１（例えば、アモキシシリン）の放出調節のためのマイクロカプセルに基づき、所定の用量においてＴｍｉｃを延ばすことを可能にする新規な抗生製剤を提案した。
【００４７】
従って、本発明の目的は、同時に抗生物質の過剰投与をすることなく、かつ、病原菌の抗生物質耐性の増大させることなく、抗生物質の治療効能を改善することである。
【００４８】
本発明によると、マイクロカプセルの特定の特徴は、多数の同じマイクロカプセルが抗生物質を連続的に放出して、単一モードの血漿濃度のプロフィールが得られということである。
【００４９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、製剤が、マイクロカプセルに加えて、少なくとも１つの迅速放出型の抗生物質からなる少なくとも１つの有効成分ＡＰ１を含む。
【００５０】
この迅速放出型の有効成分ＡＰ１は、例えば、純粋な形態（例えば、粉末）であってよく、また、その有効成分が別な活性物質及び／又は賦形剤とともに凝集した顆粒の形態であってもよい。
【００５１】
有利的に、この製剤は、対象となる抗生物質の全体量に対して６０重量％以下、好ましくは５０重量％以下、特に好ましくは０〜４０重量％の少なくとも１つの迅速放出型の抗生物質ＡＰ１を含む。
【００５２】
この製剤は、実質的に全てが同じインビトロの放出プロフィールを有するマイクロカプセルを含んでもよく、また、異なる放出プロフィールを有する少なくとも２種類のマイクロカプセルを含んでもよい。
【００５３】
本発明によると、アモキシシリンは、製剤のマイクロカプセルの全て又は一部のコアに存在する好ましい抗生物質ＡＰ１である。アモキシシリンに適用する場合の本発明の好ましい実施形態において、この製剤は、アモキシシリンのマイクロカプセルに加えて、迅速放出型のアモキシシリンを含む。
【００５４】
本発明による製剤の基本的な有効成分を形成することができるアモキシシリンは、いずれの形態のアモキシシリンであってよい（例えば、アモキシシリン三水和物、及び／又はアモキシシリンカリウム或いはアモキシシリンナトリウムのようなそのアルカリ金属塩（後者は特に結晶形態が好ましい）少なくとも１つ、又は異なる形態のアモキシシリンの混合物）。
【００５５】
本発明による製剤の基本的な有効成分ＡＰ１を構成できる抗生物質を挙げる他の例は、アミノサリチル酸、ナリジクス酸、アモキシシリン、アモキシシリン並びにクラブラン酸カリウム、アンピシリン、アンピシリン並びにスルバクタム、アジストロマイシン、バカンピシリン、カルベニシリンインダニルナトリウム（並びに他のカルベニシリン塩）、カプレオマイシン、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セファクロル、セフプロジル、セファドリン、セファマンドール、セフォニシド、セフォラニド、セフロキシム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、コトリモキサゾール、サイクロセリン、ジクロキアシリン、ジリスロマイシン、エリトリロマイシン（及びエストレート、エチルコハク酸塩、グルセプテート、ラクトビオン酸塩、ステアリン酸塩のようなエリスロマイシン塩）、エタンブトール−ＨＣｌ及び他の塩、エチオナミド、ホスホマイシン、イミペネム、イソニアジド、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、メチシリン、メテナミン、メトリニダゾール、メズロシリン、ナフシリン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、ノボビオシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンＶ、ペニシリン塩、ペニシリン複合体、ペンタミジン、ピペラシリン、ピペラシリン並びにタゾバクタム、スパルフロキサシン、スルファシチン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、スルファピラジン、スルファジアジン、スルフメトキサゾール、スルファピリジン、チカルシリン、チカルシリン並びにクラブラン酸カリウム、トリメトプリム、トリメトレキサート、トロレアンドマイシン、バンコマイシン、及びこれらの混合物の群から選択される。
【００５６】
本発明によって推奨される使用を実施する１つの形態において、この製剤は、
コアが抗生物質（例えば、アモキシシリン又は他の上記の抗生物質）からなる有効成分ＡＰ１を含む放出調節型のマイクロカプセルと、
コアが抗生物質（例えば、アモキシシリン或いは他の上記の抗生物質）又は抗生物質以外の有効成分からなる有効成分ＡＰ２を含む放出調節型のマイクロカプセルと、を含む。
【００５７】
本発明によって推奨される使用を実施する別の形態において、この製剤は、
コアが抗生物質（例えば、アモキシシリン又は他の上記の任意の抗生物質）からなる有効成分ＡＰ１を含む放出調節型のマイクロカプセルと、
抗生物質（例えば、アモキシシリン又は他の上記の任意の抗生物質）又は抗生物質以外の有効成分からなり、迅速放出型の有効成分ＡＰ２と、を含む。
【００５８】
本発明によって推奨される使用を実施する更に別の形態において、この製剤は、基本的な有効成分がアモキシシリンの場合、基本的な有効成分ＡＰ１に加え、好ましくは、クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩（好ましくは、クラブラン酸カリウム又はナトリウム）からなる少なくとも１つの他の有効成分ＡＰ２を含む。
【００５９】
更により好ましくは、アモキシシリン：クラブラン酸塩の比は、２：１〜２０：１、好ましくは８：１〜２０：１、特に好ましくは１４：１〜１６：１である。
【００６０】
クラブラン酸塩及び／又は少なくとも１つのそのアルカリ金属塩、例えば、クラブラン酸ナトリウム又はカリウムは、有利的に、結晶形態である。
【００６１】
この第２有効成分ＡＰ２とアモキシシリンＡＰ１との関連性によって、製剤の抗生物質効能が最適化される。アモキシシリンが少なくとも部分的にマイクロカプセルの形態であるため、その第２有効成分の生物学的利用能は損なわれない。
【００６２】
ＡＰ１＝アモキシシリン及び／又は少なくとも１つのその塩、及びＡＰ２＝クラブラン酸及び／又は少なくとも１つのその塩という関係の限定されない例は、本発明の少なくとも１つが抗生物質である１又は複数の有効成分（ＡＰ）という事実から網羅される。
【００６３】
同様に、少なくとも１つの抗生物質の有効成分が、放出調節型のマルチマイクロカプセル形態の場合、放出調節ＡＡＰ（例えば、マルチマイクロカプセル）の１又は複数の形態及び／又はＡＰ（例えば、抗生物質）の１又は複数の迅速放出型の形態のいかなる組み合わせは、本発明の範囲内に想定される。
【００６４】
製剤が十分に有効であることを可能にする本発明の好ましい１つの特徴によると、抗生物質ＡＰ１、例えばアモキシシリンのマイクロカプセルは、５０ｎｍ〜８００μｍ、好ましくは１５０μｍ〜８００μｍ、特に好ましくは２００μｍ〜６００μｍの粒子径を有する。
【００６５】
本発明の用語として、「粒子径」は、少なくとも７５重量％のマイクロカプセルの直径が、対象とするメッシュサイズの範囲内である意味と理解される。
【００６６】
効能を更に改善する目的で、マイクロカプセルのコーティング剤の量は、有利的に、コーティングされたマイクロカプセルの１〜５０重量％、好ましくは５〜４０重量％である。この有利な特徴は、マイクロカプセルが小さいサイズのために大きい比表面積を有し、マイクロカプセル化された有効成分ＡＰ１、例えば、アモキシシリンの放出を促進することによって困難になるということである。
【００６７】
例えば、マイクロカプセルのコーティング組成物は、次の３つの組成物、Ａ群、Ｂ群、Ｃ群の１つに対応する。
Ａ群
・１Ａ  器管の流体に不溶性である少なくとも１つの膜形成用ポリマー（Ｐ１）であり、コーティング組成物の全重量の５０〜９０％、好ましくは５０〜８０％のドライ重量で存在し、少なくとも１つの水不溶性セルロース誘導体からなる。
・２Ａ  少なくとも１つの窒素含有ポリマー（Ｐ２）であり、コーティング組成物の全重量の２〜２５、好ましくは５〜１５％のドライ重量の量で存在し、少なくとも１つポリアクリルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルアミド及び／又はポリ−Ｎ−ビニルラクタムからなる。
・３Ａ  コーティング組成物の全重量の２〜２０、好ましくは４〜１５％のドライ重量の量で存在する少なくとも１つの可塑剤であり、グリセロールエステル類、フタル酸塩類、クエン酸塩類、セバシン酸塩類、セチルアルコールエステル類、及びヒマシ油の少なくとも１つからなる。
・４Ａ  コーティング組成物の全重量の２〜２０、好ましくは４〜１５％のドライ重量の量で存在する少なくとも１つの界面活性剤及び／又は滑沢剤であり、アニオン系界面活性剤及び／又は非イオン系界面活性剤及び／又は滑沢剤から選択され、その界面活性剤又は滑沢剤は、上記の生成物又はそれらの混合物を１つだけ含むことができる。
【００６８】
Ｂ群
・１Ｂ  中性ｐＨでイオン化する基を有する少なくとも１つの親水性ポリマー
・２Ｂ  Ａ群と異なる少なくとも１つの疎水性化合物
【００６９】
Ｃ群
・１Ｃ  胃腸の管液に不溶性の少なくとも１つの膜形成用ポリマー
・２Ｃ  少なくとも１つの水溶性ポリマー
・３Ｃ  少なくとも１つの可塑剤
・４Ｃ  任意の少なくとも１つの界面活性剤／滑沢剤、好ましくは、アニオン系界面活性剤、及び／又は非イオン系界面活性剤から好ましく選択される生成物。
【００７０】
このコーティング組成物に関する更に詳細な定性データ及び定量データについて、特に欧州特許第０７０９０８７号明細書を参照することができ、この内容は、開示される本願明細書の中に参照して取り入れられる。
【００７１】
このコーティングには、コーティング分野で従来使用される種々の別の付加的な助剤を含むことができ、考えられる例は、顔料とフィラーである。本発明の１つの有益な様式において、マイクロカプセルのコーティングは単層からなる。
【００７２】
本発明によるマイクロカプセルを調製するために使用される抗生物質ＡＰ１、例えば、アモキシシリンは、純粋な抗生物質、及び／又は造粒工程で予め調製された抗生物質の顆粒からなってもよい。この造粒は、通常の湿式造粒プロセス（Ｇｉｓｔ  Ｂｒｏｃａｄｅｓ  ＮＶのＥＰ−Ａ−２８１２００参照）、乾式圧縮プロセス（例えば、ローラーを使用）、中性担体への堆積を伴うプロセス、又はその他の押出プロセスに言及する。
【００７３】
これらのＡＰ１の顆粒、例えば、アモキシシリンは、本発明による製剤に存在する迅速放出の非マイクロカプセル化部分を構成することができると留意すべきである。
【００７４】
後者はまた、例えば、タルク、コロイダルシリカ、ステアリン酸マグネシウム、又はこれらの混合物などの固化防止剤のような薬理学的に許容できる成分を含むことができる。使用される量は、例えば、０．５〜５重量％、好ましくは１．５〜３重量％である。
【００７５】
抗生物質ＡＰ１、例えば、アモキシシリンのマイクロカプセルの調製は、下記の実施例で十分に記載されている。本発明によって提供される製剤に関する限り、これは、粉末、錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル、シロップ、又は水性懸濁液若しくは溶液であってよい。錠剤は、チューイングタブレット及び／又は発泡性錠剤及び／又は急速崩壊型錠剤であってよい。
【００７６】
小児における１日に１回又は２回の投与のためには、懸濁液の形態の製剤を使用することが好ましい。この場合、医薬製剤は、投与前に水と混合することによって懸濁液に再構成される粉末の形態で販売することができる。また、適切な添加剤、即ち、界面活性剤、着色剤、分散剤、保存料、味覚向上剤、香味料、甘味料、酸化防止剤、流動促進剤、テクスチャー剤、及びこれらの混合物から選択された添加剤を含む水性懸濁液の形態で直接提供することもできる。
【００７７】
本発明の１つの好ましい特徴によると、この製剤は、
アモキシシリンのマイクロカプセルと、
任意で迅速放出型のアモキシシリンと、
迅速放出型のクラブラン酸カリウムと、
任意で賦形剤と、を含み、
この製剤は、１日あたり２回の投与するように設計される。
【００７８】
１つの好ましい医薬の提供において、本発明によって示されて使用される製剤は、粉末（例えば、単回投与の小袋）、懸濁液又はシロップ、経口性の分散性錠剤、液体性の分散性錠剤、又は発泡性錠剤の形態を取ってもよい。例証としてこれらの形態又は提示において、マイクロカプセルは、薬理学的に許容できる賦形剤又は担体を伴ってもよい。
【００７９】
別の特徴によると、本発明は、ヒト又は動物、特に小児における細菌感染の治療のための上記に定義する新規な製剤処方に関する。
【００８０】
更に別の特徴によると、本発明は、ヒト又は動物、特に小児における細菌感染の治療方法に関し、この方法によれば、標的病原菌の抗生物質耐性の増大を制限又は更には停止させることができる。
【００８１】
この方法は、少なくとも１つの抗生物質ＡＰ１（例えば、アモキシシリン）を含むコアと、抗生物質ＡＰ１（例えば、アモキシシリン）の放出調節を制御するコアのコーティングから各マイクロカプセルの形態において少なくとも部分的である、治療上の有効量の抗生物質（例えば、アモキシシリン）を被検者に経口投与することを含む。この目的のため、この製剤は、飲用性又は経口分散性の形態である。
【００８２】
好ましくは、このように経口投与されるマルチマイクロカプセル製剤は、少なくとも１つの抗生物質からなる少なくとも１つの有効成分ＡＰ１を含む迅速放出型の経口製剤（ＩＲＦ＊）に対し、ＩＲＦ＊と同じＡＰ１の用量において、次のように定義することができる。
Ｔｍｉｃ＞ＩＲＦ＊のＴ＊ｍｉｃ
好ましくは、
Ｔｍｉｃ≧１．１．ＩＲＦ＊のＴ＊ｍｉｃ
特に好ましくは、
３．ＩＲＦ＊のＴ＊ｍｉｃ≧Ｔｍｉｃ＝１．１．ＩＲＦ＊のＴ＊ｍｉｃ
【００８３】
細菌感染、特に小児感染の治療における、抗生物質耐性の増大が制限又は更には停止される本発明の方法はまた、特に経口抗生製剤の経口投与、特に経口投与用の小児用製剤を含むことができ、
一方では、少なくとも１つの抗生物質からなる少なくとも１つの有効成分ＡＰ１を含有するコアと、ＡＰ１の放出調節を制御するコアのコーティングを含むマイクロカプセルを含み、
他方では、有効成分ＡＰ１を含む迅速放出型の経口製剤（ＩＲＦ＊）に対し、（ＩＲＦ＊中の有効成分の用量Ｄ＊に関連して）以下のようにＡＰ１の用量Ｄによって、ＩＲＦ＊と同じＴｍｉｃについて定義することができる。
Ｄ＜Ｄ＊
好ましくは、
Ｄ＝０．９Ｄ＊
特に好ましくは、
０．５Ｄ＊＝Ｄ＝０．８Ｄ＊
【００８４】
上記に定義の治療方法によって投与される製剤は、好ましくは、迅速放出ＡＰ１（例えば、アモキシシリン）を含む。対象とする細菌感染は、例えば、気道に影響を与えるもの、特に、肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌、及びカタル球菌のような種類の耐性病原菌に関与するものである。これらの感染は上述の通りである。
【００８５】
この製剤は、有利的に、１日あたり１回又は２回（好ましくは２回）の摂取によって投与されてもよいが、１日あたり少なくとも３回の摂取において投与されるように設計することもできる。実際は、摂取回数にかかわらず、本発明に示される治療によって許容されるように、Ｔｍｉｃを延ばすのに有用である。本発明は、以下の実施例によって更に明確に理解される。
【実施例】
【００８６】
アモキシシリンの徐放マイクロカプセルに基づく本発明による製剤の調製
実施例１  製剤１の調製
工程１  顆粒
６４０ｇのアモキシシリンと１６０ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）を水／イソプロパノールの混合物（３０／７０重量％）の中に分散させる。次いで、この溶液をＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１流動床装置の中で、２００ｇのセルロース球の上に噴霧する。
【００８７】
工程２  コーティング
上記で得られた９３０ｇの顆粒に、アセトン／イソプロパノールの混合物（６０／４０重量％）に溶かした５３．２ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ７  Ｐｒｅｍｉｕｍ）、７．３ｇのヒマシ油、２．８ｇのＰＥＧ４０−水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４Ｏ）、及び７．３ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１流動床装置の中でコーティングする。
【００８８】
実施例２  製剤２の調製
工程１  顆粒
６４０ｇのアモキシシリンと１６０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ）をイソプロパノールの中に分散させる。次いで、この溶液をＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１流動床装置の中で、３００ｇの砂糖球の上に噴霧する。
【００８９】
工程２  コーティング
上記で得られた５０ｇの顆粒に、水／エタノールの混合物（２０／８０重量％）に溶かした２．８８ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ７  Ｐｒｅｍｉｕｍ）、０．３２ｇのヒマシ油、１．２４ｇのｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ−６８）、及び１．９２ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）を、ｍｉｎｉＧｌａｔｔ流動床装置の中でコーティングする。
【００９０】
実施例３  製剤３の調製
工程１  顆粒
３５ｇのアモキシシリン、２．５ｇのＰＥＧ４０−水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４Ｏ）、１２．５ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）、及び２００ｇの乳糖を実験室規模の造粒機（Ｍｉ−ＰＲＯ／Ｐｒｏ−Ｃ−ｅｐｔ）の中で５分間乾式混合する。次いで、この粉状の混合物を水（２０ｇ）を用いて顆粒にする。この顆粒を通風オーブンの中で４０℃にて乾燥した後、５００μｍのメッシュで篩にかける。２００〜５００μｍの画分を篩分けによって選択する。
【００９１】
工程２  コーティング
上記で得られた５０ｇの顆粒に、アセトン／イソプロパノールの混合物（６０／４０重量％）に溶かした１．８８ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ７  Ｐｒｅｍｉｕｍ）、０．２３ｇのヒマシ油、０．７５ｇのＰＥＧ４０−水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４Ｏ）、及び０．９０ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）を、ｍｉｎｉＧｌａｔｔ流動床装置の中でコーティングする。
【００９２】
実施例４  製剤４の調製
工程１  顆粒
６４０ｇのアモキシシリンと１６０ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）を水／イソプロパノールの混合物（３０／７０重量％）の中に分散させる。次いで、この溶液をＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１流動床装置の中で２００ｇのセルロース球に噴霧する。
【００９３】
工程２  コーティング
上記で得られた８５０ｇの顆粒に、３８４．９ｇの水系ディスパージョン（アクアコートＥＣＤ３０、即ち、１１７ｇの乾燥抽出物）中のエチルセルロース、２８．５ｇのセバシン酸ジブチル、及び４．５ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ１流動床装置の中でコーティングする。
【００９４】
実施例５  製剤５の調製
工程１  顆粒
７００ｇのアモキシシリン、３００ｇのポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）、及び２００ｇの水を実験室規模のミキサー（Ｋｉｔｃｈｅｎ−Ａｉｄ）の中で５分間混合する。このペースト状の混合物を２０押出機（Ｃａｌｅｖａ）を用いて０．５ｍｍメッシュを通して押出する。次いで、得られた糸状物を２５０スフェロナイザー（Ｃａｌｅｖａ）を用いて球状にする。得られた粒子を流動床装置の中で４０℃で乾燥させる。篩分けによって３００〜７００μｍの画分を選択する。
【００９５】
工程２  コーティング
上記で得られた４５０ｇの顆粒に、水／エタノールの混合物（２０／８０重量％）に溶かした３５ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ２０  Ｐｒｅｍｉｕｍ）、５ｇのセバシン酸ジブチル、及び１０ｇのＰＥＧ３５０００を、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＭＰ１流動床装置の中でコーティングする。
【００９６】
実施例６  製剤６の調製
工程１  顆粒
５９０ｇのアモキシシリンと１０ｇのステアリン酸マグネシウムを実験室規模のミキサー（Ｋｉｔｃｈｅｎ−Ａｉｄ）の中で５分間混合する。この混合物をＡｌｅｘｅｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ１２０実験室規模の圧縮機を用いて圧縮する。次いで、得られた生成物を、５００μｍのメッシュを備えたＥｒｗｅｋａ振動式造粒機を用いて顆粒にする。得られた生成物の１００〜５００μｍの画分を篩分けによって選択する。
【００９７】
工程２  コーティング
上記で得られた４５０ｇの顆粒に、水／エタノールの混合物（２０／８０重量％）に溶かした３５ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ２０  Ｐｒｅｍｉｕｍ）、５ｇのセバシン酸ジブチル、及び１０ｇのＰＥＧ３５０００を、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＭＰ１流動床装置の中でコーティングする。
【００９８】
実施例７  製剤７の調製
工程１  顆粒
５９０ｇのアモキシシリンと１０ｇのステアリン酸マグネシウムを実験室規模のミキサー（Ｋｉｔｃｈｅｎ−Ａｉｄ）の中で５分間混合する。この混合物をＡｌｅｘｅｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＷＰ１２０実験室規模の圧縮機を用いて圧縮する。次いで、得られた生成物を、５００μｍのメッシュを備えたＥｒｗｅｋａ振動式造粒機を用いて顆粒にする。得られた生成物の１００〜５００μｍの画分を篩分けによって選択する。
【００９９】
工程２  コーティング
上記で得られた４５０ｇの顆粒に、イソプロパノールに溶かした６０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００、４ｇのクエン酸トリエチル、及び１６ｇのＰＥＧ３５０００を、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＭＰ１流動床装置の中でコーティングする。
【０１００】
実施例８  放出調節型の（徐放）マイクロカプセルの形態のアモキシシリン画分と迅速放出型のアモキシシリンの形態のアモキシシリン画分を含む製剤８の調製
マイクロカプセルの製造のため、実施例４の工程１で調製した顆粒の３００ｇと、実施例４の製剤４に対応するマイクロカプセル化アモキシシリンの７００ｇを混合する。
【０１０１】
実施例９  本発明によるマルチマイクロカプセルのアモキシシリン製剤の血漿プロフィール
本発明による放出調節型のマイクロカプセルの投与後の血漿アモキシシリンの濃度プロフィールを以下のデータからシミュレーションした。
【０１０２】
投与する用量は４３ｍｇ／ｋｇである。放出調節型のマイクロカプセルは、１時間で用量の３９％、１．４時間で用量の５０％を放出する。ＩＶ注入（応答関数ＩＶ）から得られる血漿プロフィールを、１．３時間の排出半減期を有する単指数関数である。最終的に、血漿プロフィールは、応答関数ＩＶによるアモキシシリン放出速度の畳み込みによって計算する。放出調節型のマイクロカプセルの投与後に得られる血漿プロフィールを、図１において、迅速放出型の経口形態ＩＲＦ＊の同じ用量の投与から得られるプロフィールと比較する。本発明による放出調節形態によって、時間Ｔｍｉｃを延長させることが理解される。例えば、ＭＩＣ＝４μｇ／ｍｌについて、Ｔｍｉｃは、迅速放出型の形態では５．３時間であり、本発明の形態では７．３時間である。
【０１０３】
本発明による放出調節型のマイクロカプセルのアモキシシリン製剤は、従って、迅速放出型のアモキシシリン製剤ＩＲＦ＊よりも、同じ用量について効果的である。図１は、４３ｍｇ／ｋｇの投与から生じる２つの血漿アモキシシリン濃度のプロフィールＡとＢ（μｇ／ｍｌ）を示す。プロフィールＡは、迅速放出経口形態（ＩＲＦ＊）のものであり、プロフィールＢは、有効な抗生物質薬剤の製造のための、その使用が本発明によって提案される種類の放出調節型のマイクロカプセルの経口形態のものである。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】血漿アモキシシリン濃度のプロフィールを示すグラフである。
【図１】
2008504352.tif 000002
【国際調査報告】
2008504352.tif 000003
2008504352.tif 000004
2008504352.tif 000005
2008504352.tif 000006
2008504352.tif 000007
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