(57)【要約】  （ヒドロキノンおよび対応するキノン（Ｃ１〜Ｃ４）形態の両方の）式（Ｉ）の新規なリファマイシン誘導体、またはそれらの塩、水和物もしくはそれらのプロドラッグ［式中、好ましいＲは水素、アセチルを含み、Ｌはリンカーであり、好ましいリンカー基要素は示された１つから５つの基の任意の組合せから選択され、ただし、Ｌは式（Ａ）ではない（ここで、Ｒ１はＨ、メチルまたはアルキルである）］。本発明化合物は価値ある抗菌性を示す。これらの化合物を有する製剤を、ヒトおよび非ヒトの両方の哺乳動物における感染性疾患の防除または予防に使用することができる。特に、この化合物は多耐性微生物株に対しても顕著な抗細菌活性を示す。
2008507549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
2008507549.tif 000186
［式中、好ましいＲは水素またはアセチルを含み、Ｌはリンカーであり、ただし、Ｌは
2008507549.tif 000187
ではない（ここで、Ｒ１はＨ、メチルまたは低級アルキルである）］を有する化合物（ヒドロキノンまたは対応するキノン（Ｃ１〜Ｃ４）形態のいずれか）またはその塩、水和物もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｌが以下の構造要素：
2008507549.tif 000188
のうち１つから５つの任意の組合せを含むリンカー基であり、前記リンカー基が１〜３個の置換基で場合によっては置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
対象における微生物感染を治療する方法であって、前記対象に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項４】
前記微生物感染が薬剤耐性細菌によって引き起こされる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ａ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000189
ｂ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミノ｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000190
ｃ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000191
ｄ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000192
ｅ．（Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル−オキシカルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000193
ｆ．（Ｒ／Ｓ）−３−４−｛［１−（３−カルボキシ１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000194
ｇ．（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000195
ｈ．（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000196
ｉ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000197
ｊ．３−［５−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000198
ｋ．３−［７−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル］−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000199
ｌ．（Ｒ／Ｓ，Ｒ／Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000200
ｍ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛３−［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000201
ｎ．（Ｒ／Ｓ，Ｒ／Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000202
ｏ．（Ｒ，Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳおよび（Ｓ，Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000203
ｐ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000204
ｑ．（Ｒ／Ｓ，Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000205
ｒ．（Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000206
ｓ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000207
ｔ．（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−（Ｎメチル−アミノ）｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000208
ｕ．（Ｒ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000209
ｖ．（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000210
からなる群から選択される式を有する化合物。
【請求項６】
ａ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000211
ｂ．（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000212
ｃ．（Ｒ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000213
ｄ．（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛１−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000214
ｅ．（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000215
ｆ．（Ｒ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000216
ｇ．（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000217
ｈ．（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000218
ｉ．（Ｒ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000219
ｊ．（Ｒ）−３−（４−｛１−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000220
からなる群から選択される式を有する化合物。
【請求項７】
ａ．３−｛［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペラジン−１−イル−イミノ］−メチル｝−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000221
ｂ．（Ｒ／Ｓ）−３−（｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イルイミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000222
ｃ．（Ｓ）−３−（｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル−オキシカルボニル］−ピペラジン−１−イル−イミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000223
ｄ．（Ｒ／Ｓ）−３−［（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イルイミノ）−メチル］−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000224
ｅ．（Ｒ／Ｓ）−３−（｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イルイミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000225
ｆ．（Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ヒドラジノメチル｝−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000226
ｇ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ヒドラジノメチル｝−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000227
ｈ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ヒドラジノメチル｝−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000228
ｉ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−（Ｎメチル−ヒドラジノ）−メチル｝−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000229
ｊ．（Ｒ／Ｓ）−３−（｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イルイミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ（２０１４）および（Ｒ／Ｓ）−３−（｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イルイミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ（２０１５）：
2008507549.tif 000230
ｋ．３−｛［５−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルイミノ］−メチル｝−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000231
ｌ．（Ｒ／Ｓ，Ｒ／Ｓ）−３−（｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イルイミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000232
ｍ．（Ｒ／Ｓ）−３−（｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イルイミノ｝−メチル）リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000233
ｎ．（Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルオキシイミノ］−メチル｝−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000234
からなる群から選択される式を有する化合物。
【請求項８】
ａ．（Ｓ）−３−（｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000235
ｂ．（Ｒ）−３−（｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−リファマイシンＳ：
2008507549.tif 000236
ｃ．（Ｓ）−３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル−アミノメチル］−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000237
ｄ．（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000238
ｅ．（Ｒ／Ｓ）−３−（｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000239
ｆ．（Ｓ）−３−（｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000240
ｇ．（Ｒ）−３−（｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000241
ｈ．３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イルメチル］−リファマイシンＳＶ：
2008507549.tif 000242
からなる群から選択される式を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全内容が参照により本明細書に組み込まれている、２００４年７月２２日に出願された「改善された標的選択性を有する４Ｈ−４−オキソキノリジン誘導体」という標題の米国仮特許出願第６０／５９０１９０号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明の一態様は、抗微生物活性を有する新規なリファマイシン誘導体、これらの化合物を含有する組成物、ならびに微生物感染の治療および予防の方法に関する。本発明化合物は、強力な抗微生物活性および薬剤耐性細菌に対して改善した活性を示す。特に、本発明化合物は、４Ｈ−４−オキソキノリジンカルボン酸に共有結合した一連のリファマイシンに関し、これらの化合物は薬剤耐性細菌に対して抗細菌活性を示す。
【０００３】
本発明化合物は、リファマイシンと４Ｈ−４−オキソキノリジンカルボン酸とのハイブリッド形成に由来する化学結合分子によって薬剤耐性と取り組むために化学的に設計されている。これらの化合物は、安定な二価リンカーを介して一緒に連結した強力な抗細菌ファーマコフォアを有する。これらの化合物は、低頻度の耐性を示し、薬剤耐性の発生を遅らせるか、または排除する。
【背景技術】
【０００４】
リファマイシンは、細菌ＲＮＡポリメラーゼを標的にしている強力なクラスの抗生物質に属する。リファンピン、リファブチンおよびリファペチンなどの多くの半合成リファマイシン誘導体が治療剤に開発され、結核およびその他の微生物感染の治療に現在使用されている（Ｆａｒｒ、Ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）。しかし、リファマイシンクラスの抗微生物剤に関連する主な問題の１つは、ＲＮＡポリメラーゼにおける突然変異が原因である高頻度の微生物耐性発生である。結果として、リファマイシンは、このクラスの薬物に対する耐性の発生を最小にするために、併用療法でのみ現在使用されている。
【０００５】
キノロンは、細菌ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶの両方を標的とする強力な抗微生物剤のクラスである。これらの薬剤は、臨床的に広く使用され、グラム陽性およびグラム陰性病原体の両方に及ぶ広域スペクトルの活性を有して、経口および非経口的に活性である。キノロンクラスに関連する主な問題の１つは、一部の一般細菌病原体の間での迅速な耐性発生である。薬剤耐性問題に取り組むために、さらに新世代のキノロンが導入され、現在開発中である。一連の４Ｈ−４−オキソキノリジン化合物が最近導入された（Ｌｉ，Ｑ．；Ｍｉｔｓｃｈｅｒ、Ｌ．Ａ，；Ｓｈｅｎ、Ｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、２０００、２０、２３１〜２９３）。この系列の化合物は、強力な抗微生物活性およびキノロン耐性に対する改善した活性を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
リファマイシンと治療薬を結合させることによって形成したリファマイシン誘導体、および治療薬を送達するためのビヒクルとしてのこれらの誘導体の使用を開示しているＰＣＴ出願ＷＯ０３／０４５３１９Ａ２にもまた参照がなされている。しかし、この参照は、キノロンまたは４Ｈ−４−オキソキノリジンカルボン酸がリファマイシン骨格に導入された特定の例により実証しなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００８】
2008507549.tif 000003
［式中、好ましいＲは水素またはアセチルを含み、Ｌはリンカーであり（ここで、好ましいリンカー基は図１に示された１つから５つの構造要素の任意の組合せから選択される）、ただし、Ｌは
【０００９】
2008507549.tif 000004
ではない（ここで、Ｒ１はＨ、メチルまたはアルキルである）］の化合物（ヒドロキノンまたは対応するキノン（Ｃ１〜Ｃ４）形態のいずれか）またはその塩、水和物、もしくはそのプロドラッグに関する。
【００１０】
これらの化合物は新規であり、価値ある抗菌性を有する。ヒトおよび非ヒト両方の哺乳動物における感染性疾患の防除または予防にこれらの化合物を使用することができる。特に、これらの化合物は、微生物の多剤耐性株に対してさえも顕著な抗細菌活性を示す。相乗効果または相加効果を示す公知の抗細菌活性物質と組み合わせて、これらの化合物を投与することもできる。その例は、セフトリアキソンのようなβラクタムクラス；リネゾリドのようなオキサゾリジノンクラス；バンコマイシン、ダルババンシン、ダプトマイシンのような抗細菌ペプチド；およびポリマイシンＢである。
【００１１】
本発明の別の態様は、対象における微生物感染を治療する方法を含み、ここで、その対象は動物界の任意の種である。微生物感染は、細菌または微生物によって起こりうる。用語「対象」は、さらに具体的にはヒトおよび動物を指し、ここで、動物は、ペット（例えばネコ、イヌなど）、労働（例えばウマ、ウシなど）、食物（ニワトリ、魚、子ヒツジ、ブタなど）、および当技術分野で公知のその他すべてのために飼育されている。この方法は、微生物感染を患う対象に本発明の１つまたは複数の化合物の有効量を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
用語：
本明細書に使用された用語「アルキル」は、飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。低級アルキル基はＣ１からＣ１０を含む。好ましい低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルがある。本発明のアルキル基は、１〜３個の置換基で場合によっては置換されていることがある。
【００１３】
本明細書に使用された用語「プロドラッグ」は、許容できる毒性、刺激、アレルギー反応などを有してヒトおよび動物における使用に適し、リスク比にとって妥当な利益に相応し、かつ意図された使用に有効な本発明化合物のプロドラッグを指す。本明細書に使用された用語「プロドラッグ」は、上に定義された親化合物にｉｎ  ｖｉｖｏ変換されうる化合物を表す。
【００１４】
本明細書に使用された用語「塩」は、許容できる毒性、刺激、およびアレルギー反応などを有してヒトおよび動物における使用に適し、リスク比にとって妥当な利益に相応する塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当技術分野に置いて十分に公知である。本発明化合物の単離および精製の最終段階の間にこれらの塩をｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができるし、また、本発明化合物を酸または塩基と反応させることによって別々に調製することもできる。薬学的に許容できる塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸を用いて形成した、アミノ基の塩である。薬学的に許容できる塩の例は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどの無機塩基を用いて形成した、酸基の塩である。その他の金属塩には、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩がある。追加の薬学的に許容できる塩には、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンと共に形成したアンモニウム陽イオンがある。
【００１５】
略語：
本明細書に使用された略語は、当業者に公知の意味を有する。具体的には、Ａｃはアセチル基を表し、Ａｏｃはアリルオキシカルボニル基を表し、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｎはベンジル基を表し、Ｂｕはブチル基を表し、Ｂｚはベンゾイル基を表し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＤＭＡＰは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを表し、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、Ｅｔはエチル基を表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、Ｍｅはメチル基を表し、ＭＥＭは２−メトキシエトキシメチル基を表し、ＭＯＭはメトキシルメチル基を表し、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンを表し、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｐｒはプロピル基を表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を表し、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を表す。
【００１６】
本発明の一実施形態は、一般式Ｉ：
【００１７】
2008507549.tif 000005
［式中、好ましいＲは水素またはアセチルを含み、Ｌはリンカーであり（ここで、好ましいリンカー基は図１に示された１つから５つの構造要素の任意の組合せから選択される）、ただし、Ｌは
【００１８】
2008507549.tif 000006
ではない（ここで、Ｒ１はＨ、メチルまたは低級アルキルである）］を有する一連の化合物（キノンまたはヒドロキノン形態のいずれか）またはその塩、水和物もしくはそのプロドラッグである。
【００１９】
組成物：
本発明化合物は、式Ｉのリファマイシン誘導体である。一態様では、本発明化合物は多数の不斉中心および幾何中心を含む。いくつかの場合では、１つまたは複数の不斉中心または幾何中心を、それらの逆の立体配置に転換することができる。これらの立体異性体は本発明の範囲内に入る。下記の実施例は、例示の目的だけを意図して、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００２０】
対象への投与：
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と共に配合された、治療有効量の本発明化合物を含む。適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤とを使用して、公知の技術により注射用製剤を配合することができる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオールに溶かした溶液としての滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルションのこともある。採用されうる許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁化媒質として通常採用される。例えば細菌保持フィルターを通すろ過により、または使用前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射用媒質に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み入れることによって、注射用製剤を滅菌することができる。薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが理想的であることが多い。水溶性の乏しい結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって、これを実現することができる。次に、薬物の吸収速度は溶解速度に依存し、それは、今度は結晶の大きさおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口投与された薬物剤形の遅延吸収は、油性ビヒクルに薬物を溶解または懸濁することによって実現される。注射用デポー剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル・マトリックスを形成させることによって作成される。ポリマーに対する薬物の比および採用された特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステルおよびポリ無水物がある。デポー注射用製剤は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することによっても調製される。
【００２１】
直腸または経膣投与用の組成物は、好ましくは、室温で固体であるが体温で液体である故に、直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ロウなどの適切な無刺激の賦形剤または担体と本発明化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【００２２】
経口投与用の液体投薬剤形には、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、水剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤がある。活性化合物以外に、液体投薬剤形は、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボナート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの、当技術分野で通常使用されている不活性希釈剤を含有していることがある。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、着香料、および芳香料などの佐剤も含むことがある。
【００２３】
経口投与用の固体投薬剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤がある。当該固体投薬剤形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムならびに次のようなものと共に混合されている：１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、３）グリセロールなどの加湿薬、４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、５）パラフィンなどの溶解遅延剤、６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、７）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤、８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、これらの投薬剤形は緩衝剤も含むことがある。類似の種類の固体組成物を、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟充填および硬充填ゼラチンカプセルに充填物として採用することもできる。薬学的配合技術で十分に公知である腸溶性コーティングおよびその他のコーティングなどのコーティングおよび外皮を用いて、固体投薬剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤を調製することができる。これらの剤形は、場合によっては乳濁剤を含有することがあり、かつ腸管の一定の部分でのみ、またはその部分に選好的に、場合によっては遅延的に有効成分を放出する組成物の剤形のこともある。使用されうる包埋組成物の例には、ポリマー性物質およびロウがある。活性化合物は、上に言及されたような１つまたは複数の賦形剤を有するマイクロ封入形態のこともある。
【００２４】
本発明化合物の局所または経皮投与用の投薬剤形には、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、水剤、噴霧剤、吸入薬または貼付剤がある。活性構成要素は、無菌条件で、薬学的に許容できる担体および任意の必要とされる保存料または緩衝液と必要に応じて混合される。眼科用製剤、点鼻剤、眼軟膏、散剤および水剤も本発明の範囲内に入ると考慮されている。軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物以外に、動物および植物の脂肪、油、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有することがある。
【００２５】
散剤および噴霧剤は、本発明化合物以外に、ラクトース、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することがある。噴霧剤は、追加的にクロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤を含有することがある。
【００２６】
経皮貼付剤は、身体に化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する。当該投薬剤形は、適切な媒質にその化合物を溶解または分散させることによって作成することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通過するその化合物のフラックスを増加させることもできる。速度制御膜を用意すること、またはポリマー・マトリックスもしくはゲルにその化合物を分散させることのいずれかによって、この速度を制御することができる。
【００２７】
本発明の治療法によると、細菌感染は、ヒトまたは動物などの患者に本発明化合物の治療有効量を、所望の治療効果を実現するのに必要な量および時間で投与することによって、その患者において治療または予防される。本発明化合物の用語「治療有効量」は、任意の医療に適用できる、リスク比にとって妥当な利益で細菌感染を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかし、本発明化合物および組成物の合計１日使用量は、担当の医師によって堅実な医学的判断の範囲内で決定されるであろうことが了解されているであろう。任意の特定の患者についての特定の治療的有効用量レベルは、治療される障害およびその障害の重症度；採用された特定の化合物の活性；採用された特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；採用された特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療期間；採用された特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用された薬物；ならびに医学の分野で十分に公知である類似の要因を含めた多様な要因に依存するであろう。
【００２８】
単回用量または分割用量でヒトまたは動物に投与される本発明化合物の合計１日用量は、例えば、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、または好ましくは０．２５から２５ｍｇ／ｋｇ体重の量のことがある。単回用量組成物は、当該量またはその約量を含有して、１日量を構成することができる。一般に、本発明による治療方式は、１日当たり単回用量または多回用量で本発明化合物約１０ｍｇから約２０００ｍｇを、当該治療を受ける感染患者に投与することを含む。本発明化合物を、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔内、または経口もしくは経鼻スプレーとして投与することができる。
【００２９】
生物学的活性：
以下のように抗微生物活性について代表的な化合物をアッセイした：すべての生育インキュベーションを３７℃で実施した以外は、ＮＣＣＬＳのガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ２０００）による微量液体希釈法によって、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。以下の細菌培地で細菌培養物を検査した：黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、および大腸菌は陽イオンを調整したミュラー・ヒントン液体培地、肺炎球菌は５％ＣＯ２雰囲気下で１ｍｇ／ｍＬカタラーゼを補充したＴＨＹ液体培地、溶血性連鎖球菌はＴＨＹ液体培地、大便連鎖球菌はＢＨＩ液体培地、インフルエンザ菌は５ｍＬ当たり１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤ０．７５μＬおよび１ｍｇ／ｍｌヘマチン１５０μＬを補充したＢＨＩ液体培地、およびＭ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）はＡＤＣ強化ミドルブルック液体培地。本発明の例示的な化合物の抗微生物活性を表１に示す。
【００３０】
【表１】
2008507549.tif 000007
【００３１】
本発明化合物は、様々な生物に対して強力な活性を示す。最も重要なことには、本発明化合物はリファンピン耐性生物に対して優れた活性を示す。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３ＲｐｏＢＨ４８１Ｙは、ＲＮＡポリメラーゼに突然変異を有するリファンピン耐性株である。この突然変異の結果として、リファンピンに対するＭＩＣが約＞６４μｇ／ｍｌに顕著に増加する。本発明化合物は、０．０６μｇ／ｍｌという低いＭＩＣで本株に対して強力な活性を示す。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３ＲｐｏＢＤ４７１Ｙは、リファンピンに対してＭＩＣ８μｇ／ｍｌを有する、ＲＮＡポリメラーゼの突然変異が原因の別のリファンピン耐性株である。黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３ＧｙｒＡＳ８４ＬＰａｒＣＳ８０Ｆは、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶの両方に突然変異を有するキノロン耐性株である。本発明化合物は、０．００８から２μｇ／ｍｌの間のＭＩＣを有して本株に対して強力な活性を示す。本発明化合物は、０．０６μｇ／ｍｌという低いＭＩＣを有して、本リファンピン耐性株に対して活性である。
【００３２】
合成法
以下の合成スキームに関連して、本発明化合物をよりよく理解することができる。図２〜９に示されたスキーム１から８の合成法は、例示目的であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明化合物が、適切な試薬、溶媒または触媒の交換、反応配列の変化、および保護基の変動を含むが、それに限定されるわけではない多様な合成経路によって調製されうることは、当業者に明白であろう。
【００３３】
図２に示されたスキームＡに、本発明による式Ｉの化合物の調製を示す。スキームＡでは、「Ｌ−Ｈ」は、アミノ（＞ＮＨ）、ヒドロキシル（−ＯＨ）およびチオール（−ＳＨ）のような求核基を含むカップリング前のリンカーを意味し、Ｐ１はアルキルであり、Ｐ２はＢＯＣのような保護基である。このように、公知の方法（例：）により調製されたリファマイシンＳ（Ｒ＝アセチル）またはその３−ハロリファマイシン誘導体（Ａ１）を、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下でエタノールのような水性アルコール溶媒中で、Ａ３および化合物「Ｐ２−Ｌ−Ｈ」（例えば：Ｌｉ，Ｑ．；Ｃｈｕ，Ｄ．Ｔ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、３０７０〜３０８８）から公知の方法に従って調製された４−オキソキノリジンカルボン酸誘導体（Ａ２）とカップリングして本発明化合物（Ｉａ）を得る。保護されたリンカー化合物「Ｐ２−Ｌ−Ｈ」は、個別に調製され、これは、本発明の個別の実施例に示される。化合物Ｉａを、メタノールのようなアルコール溶媒中でアスコルビン酸のような還元剤を使用して還元して、化合物Ｉｂを得ることができる。化合物Ｉａは化合物Ｉｂのキノン形態であり、両形態は本発明の式Ｉの構成要素である。
【００３４】
図３に示されたスキームＢは、その他のセットの式Ｉの本発明化合物の調製を例示している。この調製は、メタノール、酢酸または混合物のような溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、上記のように調製された４−オキソキノリジンカルボン酸誘導体Ｂ２と反応して、本発明の式Ｉの化合物Ｉｃをもたらす３−ホルミルリファマイシンまたはその誘導体Ｂ１を利用している。スキームＢでは、「Ｌ１−Ｈ」は−ＮＨ２、＞ＮＨのようなアミノ基を表し、「Ｌ１」はリンカー基「Ｌ」の部分である。
【００３５】
図４に示されたスキームＣは、なお他のセットの式Ｉの本発明化合物の調製を例示している。その調製は、３−ホルミルリファマイシンまたはその誘導体Ｃ１も利用する。Ｃ１は、今度は上記のように調製された４−オキソキノリジンカルボン酸誘導体Ｃ３から調製されたヒドラジノ−４−オキソキノリジンカルボン酸誘導体Ｃ２とカップリングする。水性ＮａＯＨ中でＨＮ２−ＯＳＯ３Ｈのようなアミン化剤を使用した一段階反応、またはＨＣｌのような水性酸中で亜硝酸ナトリウムを使用したニトロシル化に続く、酢酸中で亜鉛のような試薬を用いた還元を伴う二段階反応によって、Ｃ３からＣ２への変換を行うことができる。メタノール、ＴＨＦ、水、酢酸またはそれらの混合物のような溶媒中で３−ホルミルリファマイシンＣ１およびヒドラジンＣ２のカップリングを行って、本発明の式Ｉの化合物Ｉｄをもたらすことができる。スキームＣでは、「Ｌ２−Ｈ」は−ＮＨ２、＞ＮＨのようなアミノ基を表し、「Ｌ２」はリンカー基「Ｌ」の部分である。
【００３６】
特定の組成物
本発明の実施形態のいくつかを代表するが、本発明を限定することを意図しない以下の特定の実施例を参照して、本発明化合物をよりよく理解することができる。
【００３７】
これらの実施例で使用されたすべての出発材料は、市販の供給源から購入されるか、または公表された手順により調製されるかのいずれかである。水分および／または酸素感受性材料を伴う操作は、窒素雰囲気下で行う。順相吸着剤としてシリカゲル６０または逆相吸着剤としてＣ１８シリカゲルを使用してフラッシュクロマトグラフィーを行う。Ｅ．Ｍｅｒｃｋから購入したプレコート・プレートを使用して薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）および分取用薄層クロマトグラフィー（「ＰＴＬＣ」）を行い、紫外光に続いて適切な染色試薬を用いて可視化する。核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）スペクトルをＶａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ磁気共鳴スペクトロメータで記録する。内部標準として残留溶媒シグナル（ＣＨＣｌ３＝δ７．２６、ＣＨ３ＯＨ＝δ３．３１）を使用して、ＴＭＳから低磁場側の百万分率（δ）として１Ｈ  ＮＭＲのケミカルシフトを得る。１Ｈ  ＮＭＲの情報を以下の形式で要約する：プロトン数、多重度（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔｄ：トリプルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット）、ヘルツ単位のカップリング定数（Ｊ）。接頭辞ａｐｐは、真のシグナル多重度が未定の場合に、時折適用され、接頭辞ｂｒはブロードシグナルを示す。エレクトロスプレー・イオン化質量分析をＦｉｎｎｅｇａｎ  ＬＣＱアドバンテージ・スペクトロメータで記録する。
【実施例１】
【００３８】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−リファマイシンＳ：
【００３９】
2008507549.tif 000008
合成：段階１。（Ｒ／Ｓ）−８−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
【００４０】
2008507549.tif 000009
３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の攪拌したジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後で、この溶液から溶媒およびトリフルオロ酢酸を除去した。残渣のアセトニトリル溶液（４．０ｍＬ）に、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル（この化合物は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９９、５１（６）巻、１３４５〜１３５３に記載された手順に従って調製された。２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を３時間加熱還流した。結果として生じた混合物をろ過して濃縮した。得られた残渣をＤＭＦに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製して、標題化合物を黄色固体（１５３ｍｇ、４８％）として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４１】
段階２。（Ｒ／Ｓ）−８−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸：
【００４２】
2008507549.tif 000010
段階１由来生成物（１５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５．０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。結果として生じた溶液をジクロロメタンおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色固体（１２４ｍｇ、８７％）として標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４６０．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００４３】
段階３。（Ｒ／Ｓ）−８−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）：
【００４４】
2008507549.tif 000011
段階２由来生成物（１２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌したジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後に、溶媒およびトリフルオロ酢酸を除去して黄色固体（１２７ｍｇ、１００％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３６０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４５】
段階４。（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−リファマイシンＳ：段階３由来生成物（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および３−ブロモリファマイシンＳ（この化合物は、ＤＥ２５４８１２８に記載された手順に従って調製された。２８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（０．６ｍＬ）にトリエチルアミン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次にジクロロメタンおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製して、暗褐色固体（１５ｍｇ、５７％）として標題化合物を得た。
【００４６】
2008507549.tif 000012
【実施例２】
【００４７】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミノ｝−リファマイシンＳ：
【００４８】
2008507549.tif 000013
合成：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例１の段階１〜４に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【００４９】
2008507549.tif 000014
【実施例３】
【００５０】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−リファマイシンＳ：
【００５１】
2008507549.tif 000015
合成：（Ｒ／Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例１の段階１〜４に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【００５２】
2008507549.tif 000016
【実施例４】
【００５３】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【００５４】
2008507549.tif 000017
合成：段階１。４−アクリロイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【００５５】
2008507549.tif 000018
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）の０℃ジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）に続いて、アクリロイルクロリド（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃から室温で１８時間攪拌させた。得られた混合物を５％水性ＨＣｌに続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥および濃縮して透明な油（４．５ｇ、９０％）を得た。この油を精製せずに次の段階に使用した。
【００５６】
段階２。（Ｒ／Ｓ）−４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【００５７】
2008507549.tif 000019
段階１由来生成物（約２０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に、室温でＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に続いてトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌させた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、固体（４．０ｇ、６０％）を得た。
【００５８】
段階３。（Ｒ／Ｓ）−４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【００５９】
2008507549.tif 000020
段階２由来生成物（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌したＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、室温でＢＨ３・ＴＨＦ溶液（ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の１Ｎ溶液、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌させて、次に１８時間加熱還流した。溶媒を除去して、得られた残渣を２０％水性ＮａＯＨ中で消化した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を乾燥および濃縮して油（４００ｍｇ、７８％）を得た。
【００６０】
段階４。（Ｒ／Ｓ）−４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【００６１】
2008507549.tif 000021
段階３由来生成物（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の攪拌した酢酸溶液（１０ｍＬ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を水素風船を用いて１気圧で１８時間水素化した。触媒をろ過し、溶媒を除去し、得られた残渣を２０％水性ＮａＯＨ（少量）およびジクロロメタンの間で分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥および濃縮して油（２００ｍｇ、６５％）を得た。
【００６２】
段階５。（Ｒ／Ｓ）−８−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
【００６３】
2008507549.tif 000022
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および段階４由来生成物（９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３．０ｍＬ）に、ＮａＨＣＯ３（２７０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を５時間加熱還流した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製し、黄色固体（１２４ｍｇ、６４％）として標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６４】
段階６。（Ｒ／Ｓ）−８−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸：
【００６５】
2008507549.tif 000023
段階５由来生成物（１２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４．０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。結果として生じた溶液をジクロロメタンおよび飽和水性ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色固体（１１０ｍｇ、９５％）として標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ５２９．３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【００６６】
段階７。（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピペラジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）：
【００６７】
2008507549.tif 000024
段階６由来生成物（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌したジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後に、得られた溶液から溶媒およびトリフルオロ酢酸を除去して、黄色固体（１１４ｍｇ、１００％）として標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６８】
段階８。（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：段階７由来生成物（１８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および３−ブロモリファマイシンＳ（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．０ｍＬ）にトリエチルアミン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製して、暗褐色固体（２３ｍｇ、６２％）として標題化合物を得た。
【００６９】
2008507549.tif 000025
【実施例５】
【００７０】
（Ｓ）３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル−オキシカルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【００７１】
2008507549.tif 000026
合成：段階１。（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
【００７２】
2008507549.tif 000027
４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用した以外は実施例４の段階５に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７３】
段階２。１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−［３−（ピペラジン−１−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
【００７４】
2008507549.tif 000028
段階１由来生成物（１５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を４０℃で一晩加熱し、次に酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。結果として生じた黄色油をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解してピペラジン（４００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間５０℃にして、次に酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製して、黄色固体（１００ｍｇ、５０％）として標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７５】
段階３。１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−［３−（ピペラジン−１−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）：
【００７６】
2008507549.tif 000029
段階２由来生成物（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．６ｍＬ）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１時間加熱して、室温まで冷却した。トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、結果として生じた溶液をジクロロメタンおよび水の間で分配した。得られた水相をジクロロメタン中の２０％イソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色泡状物（５３ｍｇ、１００％）として標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７７】
段階４。（Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル−オキシカルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピペラジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−［３−（ピペラジン−１−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例４の段階８に記載されたものと同じ手順を使用することによって標題化合物を調製した。
【００７８】
2008507549.tif 000030
【実施例６】
【００７９】
（Ｒ／Ｓ）−３−４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【００８０】
2008507549.tif 000031
合成：段階１。（Ｒ／Ｓ）−４−［（１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【００８１】
2008507549.tif 000032
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（０．９９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０．０ｍＬ）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後で、この溶液を酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して白色固体（１．６２ｇ、９５％）を得た。
【００８２】
段階２。（Ｒ／Ｓ）−４−［（ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【００８３】
2008507549.tif 000033
段階１由来生成物（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４．０ｍＬ）に、３０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を１気圧で４０分間水素化した。触媒をろ過し、溶媒を除去して、黄白色油（約１００ｍｇ）を得、この油を次の段階に直接使用することができた。
【００８４】
段階３〜６。（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：（Ｒ／Ｓ）−４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−４−［（ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は、実施例４の段階５〜８に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【００８５】
2008507549.tif 000034
【実施例７】
【００８６】
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【００８７】
2008507549.tif 000035
合成：段階１。（Ｓ）−４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【００８８】
2008507549.tif 000036
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン（７６９ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５．０ｍＬ）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後で、得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して乾固した。粗固体をジエチルエーテルと共に摩砕して白色固体（１．４２ｇ、８４％）として純粋な生成物を得た。
【００８９】
段階２。（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（酢酸塩）：
【００９０】
2008507549.tif 000037
段階１由来生成物（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に酢酸（０．４６ｍＬ）および３０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を５０ｐｓｉ水素下で１６時間水素化した。触媒をろ過して溶媒を除去した。黄白色油（約０．６ｇ）として生成物を得、この油をさらに精製せずに次の段階に直接使用した。
【００９１】
段階３〜６。（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例１の段階５〜８に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【００９２】
2008507549.tif 000038
【実施例８】
【００９３】
（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【００９４】
2008507549.tif 000039
合成：段階１。（Ｒ／Ｓ）−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【００９５】
2008507549.tif 000040
３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６．０ｍＬ）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後に、得られた溶液を酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して白色固体（５５０ｍｇ、１００％）を得た。
【００９６】
段階２。（Ｒ／Ｓ）−ピペリジン−４−カルボン酸（ピロリジン−３−イルメチル）−アミド：
【００９７】
2008507549.tif 000041
段階１由来生成物（５５０、１．３ｍｍｏｌ）の攪拌したジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後で、この溶液を蒸発乾固して油（約０．６ｇ）を得、この油をさらに精製せずに次の段階に使用した。
【００９８】
段階３。（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−｛［（ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
【００９９】
2008507549.tif 000042
段階２由来粗生成物をアセトニトリル（６．０ｍＬ）に溶解し、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を３時間加熱還流した。結果として生じた溶液をジクロロメタンおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色固体（５６０ｍｇ、８６％）として標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
段階４。（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−｛［（ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）：
【０１０１】
2008507549.tif 000043
段階２由来生成物（５６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０．０ｍＬ）にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の水溶液（５．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１時間加熱した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた溶液をジクロロメタンおよび水の間で分配した。水相をジクロロメタン中の２０％イソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色固体（３２０ｍｇ、６１％）として標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
段階５。（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピペラジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−４Η−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−｛［（ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例４の段階８に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０１０３】
2008507549.tif 000044
【実施例９】
【０１０４】
（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【０１０５】
2008507549.tif 000045
合成：段階１。（Ｒ／Ｓ）−８−｛３−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸：
【０１０６】
2008507549.tif 000046
８−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩、１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４．０ｍＬ）に、酢酸（０．６６ｍＬ）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１４４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を室温まで加温し、１．５時間攪拌し、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色固体（１１２ｍｇ、９４％）として標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
段階２。（Ｒ／Ｓ）−８−（３−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸：
【０１０８】
2008507549.tif 000047
段階１由来生成物（４２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に、酢酸（０．０２ｍＬ）およびホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に続いてＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色固体（４３ｍｇ、９８％）として標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０９】
段階３〜４。（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：（Ｒ／Ｓ）−８−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｒ／Ｓ）−８−（３−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸を使用した以外は実施例４の段階７〜８に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０１１０】
2008507549.tif 000048
【実施例１０】
【０１１１】
（Ｒ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【０１１２】
2008507549.tif 000049
合成：段階１の（Ｒ／Ｓ）−（８−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｒ）−（８−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩を使用した以外は実施例９について記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０１１３】
2008507549.tif 000050
【実施例１１】
【０１１４】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【０１１５】
2008507549.tif 000051
段階１。（Ｒ／Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボン酸：
【０１１６】
2008507549.tif 000052
アクリル酸（１．５７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（５０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮して無色油（約４．３ｇ）を得た、この油をさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０１１７】
段階２。（Ｒ／Ｓ）−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メタノール：
【０１１８】
2008507549.tif 000053
水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中の１Ｎ溶液、２２ｍＬ）を、段階１由来無色油の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に０℃で滴下した。結果として生じた混合物を２時間以内に室温まで加温し、氷水で非常に慎重にクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、無色油（２段階で３．６ｇ、８８％）を得た。この油を次の段階に直接使用した。
【０１１９】
段階３。（Ｒ／Ｓ）−メタンスルホン酸１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチルエステル：
【０１２０】
2008507549.tif 000054
段階２由来生成物（５８３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０．０ｍＬ）にメタンスルホニルクロリド（０．２６ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じた溶液を室温で３０分間攪拌し、次に酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して黄色油（７２０ｍｇ、８８％）を得た。この油を次の段階に直接使用した。
【０１２１】
段階４。（Ｒ／Ｓ）−４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１２２】
2008507549.tif 000055
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１６ｍＬ）に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、５３２ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に続いて、２０分後に段階３由来生成物（０．７２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を８０℃で一晩加熱し、水で慎重にクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体（０．６０ｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
段階５。（Ｒ／Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１２４】
2008507549.tif 000056
段階４由来生成物（２７６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１０．０ｍＬ）に３０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を５０Ｐｓｉで１６時間水素化した。触媒をろ過して除き、溶媒を除去した。黄白色油（約２００ｍｇ）として生成物を得、この油を直接次の段階に使用した。
【０１２５】
段階６〜９。（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：（Ｒ／Ｓ）−４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例４の段階５〜８に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０１２６】
2008507549.tif 000057
【実施例１２】
【０１２７】
（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛１−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【０１２８】
2008507549.tif 000058
合成：段階１。４−ベンジルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１２９】
2008507549.tif 000059
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．３４ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６．０ｍＬ）に酢酸（２０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。結果として生じた溶液を室温で３０分間攪拌し、次に酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して無色油（０．９６ｇ）を得た。
【０１３０】
段階２。４−（アクリロイル−ベンジル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１３１】
2008507549.tif 000060
段階１由来生成物（０．９６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびアクリル酸（０．２５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０．０ｍＬ）に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に続いて４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後で、得られた溶液を酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して無色油（約１．０ｇ）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３６７．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１３２】
段階３。（Ｒ／Ｓ）−４−［ベンジル−（１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１３３】
2008507549.tif 000061
段階２由来生成物（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（０．８４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（４０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮して無色油を得た。この油を、ジクロロメタン中の２〜１０％メタノールで、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して白色固体（３段階で０．３６ｇ、２３％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
段階４：（Ｒ／Ｓ）−４−｛ベンジル−［１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−シクロプロピル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１３５】
2008507549.tif 000062
エチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍエチルエーテル溶液、０．６４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）を−７８℃に冷却した。この溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を−７０℃未満の温度で滴下した。３分間攪拌した後で、段階３由来生成物（０．３６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。結果として生じた溶液を室温まで加温し、１時間加熱還流して、次に８℃まで冷却した。エチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍエチルエーテル溶液、０．５３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）に続いて、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を速やかに添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の０．５％トリエチルアミン加６０％酢酸エチル）によって精製して、黄白色油（１９０ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
段階５。（Ｒ／Ｓ）−４−（１−ピロリジン−３−イル−シクロプロピルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１３７】
2008507549.tif 000063
段階４由来生成物（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（６．０ｍＬ）に、３０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を５０Ｐｓｉで６０時間水素化した。触媒をろ過して除き、溶媒を除去した。生成物を黄白色油（約１２０ｍｇ）として得て、この油を次の段階に直接使用することができた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
段階６〜９。（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛１−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：（Ｒ／Ｓ）−４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−４−（１−ピロリジン−３−イル−シクロプロピルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例の段階５〜８に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０１３９】
2008507549.tif 000064
【実施例１３】
【０１４０】
（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【０１４１】
2008507549.tif 000065
合成：段階１。（Ｒ／Ｓ）−１−ベンジル−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル：
【０１４２】
2008507549.tif 000066
２−トリフルオロメチル−アクリル酸メチルエステル（９５７ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（１．６０ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６．０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で３０分間攪拌し、濃縮して無色油（１．７４ｇ、９８％）を得、この油をさらに精製せずに次の段階に使用することができた。
【０１４３】
段階２。（Ｒ／Ｓ）−（１−ベンジル−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イル）−メタノール：
【０１４４】
2008507549.tif 000067
水素化アルミニウムリチウム溶液（１Ｎ  ＴＨＦ溶液、６．２ｍＬ）を、段階１由来生成物（１．７４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に−７０℃で添加した。結果として生じた混合物を２時間以内に−３０℃まで加温し、非常に慎重に氷水でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して無色油（１．４７ｇ、９４％）を得、この油を次の段階に直接使用することができた。
【０１４５】
段階３。（Ｒ／Ｓ）−１−ベンジル−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−カルボアルデヒド：
【０１４６】
2008507549.tif 000068
塩化オキサリル（２．０Ｍジクロロメタン溶液、０．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．１８ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に−７０℃で滴下した。段階２由来生成物（２６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．８ｍＬ）を同温度で添加した。結果として生じた溶液を−７０℃で１．５時間攪拌し、次にトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。浴を冷却せずに攪拌を１５分間継続した。得られた混合物をジクロロメタンおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して無色油（２４０ｍｇ、９３％）を得た。
【０１４７】
2008507549.tif 000069
【０１４８】
段階４：（Ｒ／Ｓ）−４−［（１−ベンジル−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１４９】
2008507549.tif 000070
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および段階３由来生成物（２４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３．０ｍＬ）に、酢酸（８０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（１５０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した、得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製して、黄白色油（３５０ｍｇ、８５％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
段階５。（Ｒ／Ｓ）−４−［（３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１５１】
2008507549.tif 000071
段階４由来生成物（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５．０ｍＬ）に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を１気圧で水素風船を施して６０時間水素化した。触媒をろ過して除き、溶媒を除去した。生成物を黄白色油（約１２０ｍｇ）として得、この油を次の段階に直接使用した。
【０１５２】
段階６〜９。（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：（Ｒ／Ｓ）−４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−４−［（３−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例４の段階５〜８に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０１５３】
2008507549.tif 000072
【実施例１４】
【０１５４】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【０１５５】
2008507549.tif 000073
合成：段階１。（Ｒ／Ｓ）−４−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン：
【０１５６】
2008507549.tif 000074
【０１５７】
４−ビニル−ピリジン（３．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（７．３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で一晩攪拌して濃縮した。残留した油を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製して透明油（約４．５ｇ、６６％）を得た。
【０１５８】
段階２。（Ｒ／Ｓ）−４−ピロリジン−３−イル−ピペリジン：
【０１５９】
2008507549.tif 000075
段階１由来油（３２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、３０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を４０ｐｓｉで７２時間水素化した。触媒をろ過し、酸を除去した。残渣のＴＨＦ溶液（７．０ｍＬ）にＮａＨＣＯ３（６８０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．４７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で窒素下で１８時間攪拌させた。ＴＨＦを除去して、得られた残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を濃縮して、分取用薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって精製して、透明油（２４０ｍｇ、５０％）として４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３７１．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。この油を１，２−ジクロロエタン（４．２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で２時間攪拌させた。溶媒を除去して、得られた残渣（淡褐色シロップ）を精製せずに次の段階に進めた。
【０１６０】
段階３。（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩、主化合物）および（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（４−ピロリジン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩、副化合物）：
【０１６１】
2008507549.tif 000076
ピペリジン−４−カルボン酸（ピロリジン−３−イルメチル）−アミドの代わりに４−ピロリジン−３−イル−ピペリジンを使用した以外は実施例１１の段階３〜４に記載されたものと同じ手順を使用することによって、２つの位置異性体の混合物（＞７：３）である標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
段階４。（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピペラジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに段階３由来生成物を使用した以外は実施例４の段階８に記載されたものと同じ手順を使用することによって、分離された唯一の位置異性体として標題化合物を調製した。
【０１６３】
2008507549.tif 000077
【実施例１５】
【０１６４】
３−［５−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−リファマイシンＳ：
【０１６５】
2008507549.tif 000078
合成：段階１。２，５−ジベンジル−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン：
【０１６６】
2008507549.tif 000079
Ｎ−ベンジルマレイミド（５．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（７．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５００μＬ、６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を室温で２時間攪拌させ、沈殿をろ過して除いた（約４４０ｍｇ）。ろ液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、白色固体（６．２ｇ、７２％）をもたらした。
【０１６７】
2008507549.tif 000080
【０１６８】
段階２。２，５−ジベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール：
【０１６９】
2008507549.tif 000081
２，５−ジベンジル−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン（６．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３７．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を滴下して、結果として生じた透明溶液を２０時間加熱還流した。得られた反応物を冷却して、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１／ｖ：ｖ）の添加によって慎重にクエンチした。セライトを通してゼラチン様混合物をろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で、次にＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチル）によって精製して淡黄色油（３．８ｇ、６９％）をもたらした。
【０１７０】
2008507549.tif 000082
【０１７１】
段階３。５−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１７２】
2008507549.tif 000083
２，５−ジベンジル−２，５−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン（３．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０ｇ）を氷酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２（１．０気圧）雰囲気下で一晩攪拌した。セライトを通して触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮した。得られた残渣（酢酸塩、３．１ｇ、約１１．８ｍｍｏｌ）をメタノール−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、３：ｌ／ｖ：ｖ）に溶解した。得られた溶液を３Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ＝１０に調整し、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１０．３ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後に追加の３Ｎ水性ＮａＯＨを添加して、ｐＨをｐＨ＝１０に戻し、得られた溶液を室温で１８時間攪拌させた。得られた混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、無色油（２．２ｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
段階５。ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１７４】
2008507549.tif 000084
５−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０ｇ）を氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２（１．０気圧）雰囲気下で一晩攪拌した。セライトを通して触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮した。結果として生じた淡黄色ガラス（０．９８ｇ、４９％）をさらに精製せずに使用した。
【０１７５】
2008507549.tif 000085
【０１７６】
段階６〜８。１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）：
【０１７７】
2008507549.tif 000086
４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例４の段階５〜７に記載されたものと同じ手順を使用することによって標題化合物を調製した。
【０１７８】
2008507549.tif 000087
【０１７９】
段階９。３−［５−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−リファマイシンＳ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピペラジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例４の段階８に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１０６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１６】
【０１８０】
３−［７−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル］−リファマイシンＳ：
【０１８１】
2008507549.tif 000088
段階１。２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（二臭化水素酸塩）：
【０１８２】
2008507549.tif 000089
２，７−ジベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（この化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８１、４６、２７５７〜２７６４に記載された手順に従うことによって調製された。１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＨＢｒの酢酸溶液（３０％、５０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１２時間加熱した。得られた反応物を冷却し、濃縮して減圧乾固して、淡黄色固体として脱ベンジル化生成物（二ＨＢＲ塩に基づき１．４ｇ、８２％）を得た。
【０１８３】
2008507549.tif 000090
【０１８４】
段階２。３−［７−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−イル］−リファマイシンＳ：ピペリジン−４−カルボン酸（ピロリジン−３−イルメチル）−アミド（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン（二臭化水素酸塩）を使用した以外は実施例８の段階３〜５に記載されたものと同じ手順を使用することによって標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１０７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１７】
【０１８５】
（Ｒ／Ｓ，Ｒ／Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【０１８６】
2008507549.tif 000091
段階１。（Ｒ／Ｓ）−３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１８７】
2008507549.tif 000092
３−ピロリジン−３−イルピリジン（１．００ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．２１ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次に１Ｎ水性ＮａＯＨ（６ｍＬ）を添加してｐＨ＝１０にした。得られた反応溶液を２４時間攪拌し、蒸発乾固した。得られた生成物（１．６７ｇ、１００％）をさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
段階２。（Ｒ／Ｓ，Ｒ／Ｓ）−３−ピペリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１８９】
2008507549.tif 000093
段階１由来生成物（１．６７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を酢酸（１．７ｍＬ）およびメタノール（１７ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に酸化白金（ＩＶ）（１５２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、形成した懸濁液を５０ｐｓｉで６０時間水素化した。セライトを通して反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。減圧下でろ液を蒸発させ、１Ｎ水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）および酢酸エチルの間で分配した。水相を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、生成物（約１．０ｇ、６０％）を得、この生成物をさらに精製せずに使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
段階３。（Ｒ／Ｓ，Ｒ／Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：（Ｒ／Ｓ）−４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ，Ｒ／Ｓ）−３−ピペリジン−３−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例４の段階５〜８に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０１９１】
2008507549.tif 000094
【実施例１８】
【０１９２】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛３−［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【０１９３】
2008507549.tif 000095
段階１：（Ｒ／Ｓ）−８−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸：
【０１９４】
2008507549.tif 000096
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、（８−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の代わりに１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸を使用した以外は実施例９（１９７４）の段階１に記載された通りに、標題化合物を調製した。
【０１９５】
段階２〜３：（Ｒ／Ｓ）−３−｛３−［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：（Ｒ／Ｓ）−８−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の代わりに段階１由来生成物を使用した以外は実施例４の段階７〜８に記載された通りに、標題化合物を調製した。
【０１９６】
2008507549.tif 000097
【実施例１９】
【０１９７】
（Ｒ／Ｓ，Ｒ／Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【０１９８】
2008507549.tif 000098
合成：段階１。（Ｒ／Ｓ）−８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸：
【０１９９】
2008507549.tif 000099
３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例１の段階１〜３に記載された通りに、標題化合物を調製した。
【０２００】
2008507549.tif 000100
【０２０１】
段階２。（Ｒ／Ｓ，Ｒ／Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｒ／Ｓ）−８−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸を使用した以外は実施例１８について記載された通りに、標題化合物を調製した。
【０２０２】
2008507549.tif 000101
【実施例２０】
【０２０３】
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【０２０４】
2008507549.tif 000102
合成：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−８−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸を使用し、３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例１８に記載された通りに、標題化合物を調製した。
【０２０５】
2008507549.tif 000103
【実施例２１】
【０２０６】
（Ｒ，Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳおよび（Ｓ，Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【０２０７】
2008507549.tif 000104
１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−８−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸を使用した以外は実施例１８に記載された通りに、標題化合物を調製した。２つのジアステレオマーを分取用薄層クロマトグラフィーによって分離した。立体化学は規定されていない。
【０２０８】
2008507549.tif 000105
【実施例２２】
【０２０９】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【０２１０】
2008507549.tif 000106
合成：段階１。（Ｒ／Ｓ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
【０２１１】
2008507549.tif 000107
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（８−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の代わりにピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例９（１９７４）の段階１について記載された通りに、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
段階２：（Ｒ／Ｓ）−８−［３−（４−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸：
【０２１３】
2008507549.tif 000108
（Ｒ／Ｓ）−４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用した以外は実施例８の段階２〜３に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２１４】
段階３。（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸：
【０２１５】
2008507549.tif 000109
段階２由来生成物（１６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。不均一な溶液を１気圧で２時間水素化した。次に、セライトを通して反応混合物をろ過し、エチルアルコールで溶出した。ろ液を減圧濃縮して黄白色固体（１２５ｍｇ、１００％）を得た。
【０２１６】
段階４：（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピペラジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸を使用した以外は実施例４の段階８に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２１７】
2008507549.tif 000110
【実施例２３】
【０２１８】
（Ｒ／Ｓ，Ｓ）−３−｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【０２１９】
2008507549.tif 000111
合成：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸の代わりに（Ｓ）−８−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸を使用し、３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例１８に記載された通りに、標題化合物を調製した。
【０２２０】
2008507549.tif 000112
【実施例２４】
【０２２１】
（Ｒ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【０２２２】
2008507549.tif 000113
合成：段階１：３−（４−オキソピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【０２２３】
2008507549.tif 000114
４−ピペリドン一水和物塩酸塩（７５７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に３−ブロモリファマイシンＳ（１．２６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で５時間攪拌した。次に、得られた反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノールを用いる）によって精製して、暗褐色固体（９００ｍｇ、７０％）として標題化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ７９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
段階２：（Ｒ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：３−（４−オキソピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ（１０１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（３−アミノメチル−シクロペンチル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩、７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３．０ｍＬ）に、酢酸（４０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）に続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で１．５時間加熱した。次に、得られた反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）および５％Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６リン酸緩衝液（０．２Ｎ、ＰＨ＝７．４、１０ｍＬ）と共に室温で１時間攪拌した。分離した有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製して、暗褐色固体（１０５ｍｇ、７１％）として標題化合物を得た。
【０２２５】
2008507549.tif 000115
【実施例２５】
【０２２６】
（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【０２２７】
2008507549.tif 000116
合成：（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例２１について記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２２８】
2008507549.tif 000117
【実施例２６】
【０２２９】
（Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【０２３０】
2008507549.tif 000118
合成：（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例２１について記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２３１】
2008507549.tif 000119
【実施例２７】
【０２３２】
（Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【０２３３】
2008507549.tif 000120
段階１〜３。（Ｓ）−８−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）：
【０２３４】
2008507549.tif 000121
（Ｒ／Ｓ）−４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例１の段階５〜７に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
段階４。（Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：（Ｒ）−８−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｓ）−８−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例２４について記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２３６】
2008507549.tif 000122
【実施例２８】
【０２３７】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【０２３８】
2008507549.tif 000123
合成：（Ｒ）−８−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｒ／Ｓ）−８−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例２４に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２３９】
2008507549.tif 000124
【実施例２９】
【０２４０】
（Ｒ／Ｓ）−３−（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳ：
【０２４１】
2008507549.tif 000125
合成：（Ｒ）−８−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｒ／Ｓ）−８−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例２４について記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２４２】
2008507549.tif 000126
【実施例３０】
【０２４３】
３−｛［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペラジン−１−イル−イミノ］−メチル｝−リファマイシンＳＶ：
【０２４４】
2008507549.tif 000127
合成：段階１〜３。１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペラジン−１−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）：
【０２４５】
2008507549.tif 000128
４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例４の段階５〜７に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
段階４。１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（４−ニトロソ−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸：
【０２４７】
2008507549.tif 000129
段階４由来生成物（９６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＨＦ（４．０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）に懸濁した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）をその懸濁液に室温で添加した。結果として生じた混合物を室温で２０分間攪拌し、その混合物は徐々に透明黄色溶液となった。得られた溶液を蒸発乾固して橙色固体をもたらした。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
段階５：３−｛［４−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペラジン−１−イル−イミノ］−メチル｝−リファマイシンＳＶ：段階４で結果として生じた橙色固体を酢酸（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液に亜鉛粉（６４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で２０〜３０分間攪拌した。この間に、反応物はいくらか懸濁した亜鉛粉を有する透明溶液となった。セライトを通してろ過して未反応の亜鉛を除去し、メタノール（５．０ｍＬ）で反応フラスコおよびセライトを洗浄した。合わせたメタノール／酢酸／水溶液に酢酸ナトリウム（約１ｇ）を添加してｐＨを５〜６に調整した。この溶液に３−ホルミルリファマイシンＳＶ（１０４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で３時間攪拌し、次にジクロロメタンおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製し、橙色固体（段階４および５で９７ｍｇ、４３％）として標題化合物を得た。
【０２４９】
2008507549.tif 000130
【実施例３１】
【０２５０】
（Ｒ／Ｓ）−３−（｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イルイミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
【０２５１】
2008507549.tif 000131
合成：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピペラジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例３０の段階４〜５に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２５２】
2008507549.tif 000132
【実施例３２】
【０２５３】
（Ｓ）−３−（｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル−オキシカルボニル］−ピペラジン−１−イル−イミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
【０２５４】
2008507549.tif 000133
合成：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−［３−（ピペラジン−１−カルボニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例３０の段階４〜５に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２５５】
2008507549.tif 000134
【実施例３３】
【０２５６】
（Ｒ／Ｓ）−３−［（４−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ピペリジン−１−イルイミノ）−メチル］−リファマイシンＳＶ：
【０２５７】
2008507549.tif 000135
合成：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−｛３−［（メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例３０の段階４〜５に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２５８】
2008507549.tif 000136
【実施例３４】
【０２５９】
（Ｒ／Ｓ）−３−（｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピペリジン−１−イルイミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
【０２６０】
2008507549.tif 000137
合成：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−［３−（ピペリジン−４−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例３０の段階４〜５に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２６１】
2008507549.tif 000138
【実施例３５】
【０２６２】
（Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ヒドラジノメチル｝−リファマイシンＳＶ：
【０２６３】
2008507549.tif 000139
合成：（Ｓ）−８−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の水溶液（０．０８ｍＬ）を０℃で添加した。得られた溶液を同温度で３時間攪拌した。酢酸（０．５ｍＬ）に続いて３−ホルミルリファマイシンＳＶ（５．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌後に、得られた溶液をジクロロメタンおよび水の間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製して、橙色固体（４．５ｍｇ、５％）として標題化合物を得た。
【０２６４】
2008507549.tif 000140
【実施例３６】
【０２６５】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ヒドラジノメチル｝−リファマイシンＳＶ：
【０２６６】
2008507549.tif 000141
合成：段階１。（Ｒ／Ｓ）−Ｎ’−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２６７】
2008507549.tif 000142
１−ベンジル−ピロリジン−３−オン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌したメタノール溶液（１０ｍＬ）に、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）に続いて酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌させ、０℃まで冷却し、次にｐ−トルエン−４−スルホン酸一水和物（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に続いてＮａＢＨ３ＣＮ（２００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。ヒドラジンがすべて消費されたときに、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５．０ｍＬ）によってクエンチした。メタノールを減圧除去し、得られた残渣をジクロロメタンおよび１５％水性ＮａＯＨの間で分配した。得られた有機層を分離し、水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油を得、その油をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９３２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌させ、６５℃で２時間加熱した。得られた反応混合物を濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製して油状生成物（５００ｍｇ、約４０％）を得た。
【０２６８】
段階２。（Ｒ／Ｓ）−Ｎ’−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２６９】
2008507549.tif 000143
段階１由来油状化合物（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で水素風船（１気圧）を施して１８時間攪拌させた。触媒をろ過し、酢酸を減圧除去した。得られた残渣をジクロロメタンおよび１５％水性ＮａＯＨの間で分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状生成物（２５０ｍｇ、６５％）を得た。
【０２７０】
段階４〜６：（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドラジノ−ピロリジン−１−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）：
【０２７１】
2008507549.tif 000144
（Ｒ／Ｓ）−４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−Ｎ’−（ピロリジン−３−イル）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例７の段階５〜７に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
段階７：３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ヒドラゾノメチル｝−リファマイシンＳＶ：段階６由来粗生成物（トリフルオロ酢酸塩、９５ｍｇ、約０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に０℃で溶解した。ＮａＯＡｃ（５４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加して５分間攪拌した。次に、３−ホルミルリファマイシンＳＶ（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加し、得られた反応混合物を同温度で１時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンおよび水の間で分配し、分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、粗試料を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製して橙色固体（９０ｍｇ、７０％）を得た。
【０２７３】
2008507549.tif 000145
【実施例３７】
【０２７４】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ヒドラジノメチル｝−リファマイシンＳＶ：
【０２７５】
2008507549.tif 000146
合成：１−ベンジル−ピロリジン−３−オンの代わりに（Ｒ／Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−カルボアルデヒドを使用した以外は実施例３６について記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２７６】
2008507549.tif 000147
【実施例３８】
【０２７７】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−（Ｎ−メチル−ヒドラジノ）−メチル｝−リファマイシンＳＶ：
【０２７８】
2008507549.tif 000148
段階１〜３。（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）：
【０２７９】
2008507549.tif 000149
（Ｒ／Ｓ）−４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−メチル−ピロリジン−３−イル−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例７の段階５〜７に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
段階４〜５。（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−ヒドラゾノメチル｝−リファマイシンＳＶ：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−８−（３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例３３の段階４〜５に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１０８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３９】
【０２８１】
（Ｒ／Ｓ）−３−（｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペリジン−４−イル］−ピロリジン−１−イルイミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶおよび（Ｒ／Ｓ）−３−（｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イルイミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
【０２８２】
2008507549.tif 000150
合成：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに実施例１７の段階４由来位置異性体混合物を使用した以外は実施例３０の段階４〜５に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。化合物２０１４：
【０２８３】
2008507549.tif 000151
【実施例４０】
【０２８４】
３−｛［５−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルイミノ］−メチル｝−リファマイシンＳＶ：
【０２８５】
2008507549.tif 000152
合成：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例３０の段階４〜５に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１０９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４１】
【０２８６】
（Ｒ／Ｓ，Ｒ／Ｓ）−３−（｛３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピペリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イルイミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
【０２８７】
2008507549.tif 000153
合成：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｒ／Ｓ，Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピロリジン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）を使用した以外は実施例３０の段階４〜５に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２８８】
2008507549.tif 000154
【実施例４２】
【０２８９】
（Ｒ／Ｓ）−３−（｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イルイミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
【０２９０】
2008507549.tif 000155
合成：１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−ピペリジン−４−イル−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（トリフルオロ酢酸塩）の代わりに（Ｒ／Ｓ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−８−（３−ピペラジン−１−イル−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸を使用した以外は実施例３０の段階４〜５に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０２９１】
2008507549.tif 000156
【実施例４３】
【０２９２】
（Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルオキシイミノ］−メチル｝−リファマイシンＳＶ：
【０２９３】
2008507549.tif 000157
合成：段階１。（Ｒ）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸：
【０２９４】
2008507549.tif 000158
４−ピロリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを使用した以外は実施例７の段階５に記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９５】
段階２。（Ｓ）−１−シクロプロピル−８−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
【０２９６】
2008507549.tif 000159
段階１由来生成物（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）にジイソプロピルジアゾジカルボン酸（０．１５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃で滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。結果として生じた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、黄色固体として標題化合物（１３３ｍｇ、５４％）をもたらした。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ５２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９７】
段階３。（Ｓ）−８−（３−アミノオキシ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
【０２９８】
2008507549.tif 000160
段階２由来生成物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．５ｍＬ）をヒドラジン一水和物（０．１３ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）に添加し、窒素雰囲気下で９０℃で３０分間加熱した。得られた反応混合物をジクロロメタンで希釈した。沈殿をろ過して除き、ジクロロメタンですすいだ。合わせたろ液を減圧濃縮した。結果として生じた油を少量のジクロロメタンに再溶解し、不溶の固体をろ過して除いた。得られたろ液をもう一度減圧濃縮し、黄色固体（４８ｍｇ、９５％）として標題化合物を得た。その油をさらに精製せずに次の段階に使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
段階４。（Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルオキシイミノ］−メチル｝−リファマイシンＳＶ：段階３由来生成物（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２．０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。得られた反応混合物に、酢酸（３４６ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）に続いて３−ホルミルリファマイシンＳＶ（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１時間攪拌し、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。分離した有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製して、橙色固体（５ｍｇ、４％）として標題化合物を得た。
【０３００】
2008507549.tif 000161
【実施例４４】
【０３０１】
（Ｒ）−３−｛４−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルオキシイミノ］−ピペリジン−１−イル｝−リファマイシンＳ：
【０３０２】
2008507549.tif 000162
合成：段階１の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用し、段階４の３−ホルミルリファマイシンＳＶの代わりに３−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−リファマイシンＳを使用した以外は実施例４３について記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製した後に、帯緑色固体として最終生成物を得た。
【０３０３】
2008507549.tif 000163
【実施例４５】
【０３０４】
（Ｓ）−３−（｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−リファマイシンＳ：
【０３０５】
2008507549.tif 000164
合成：（Ｓ）−８−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および３−ホルミルリファマイシンＳＶ（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）および酢酸（０．１６ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間継続して攪拌した。次に、得られた反応混合物をジクロロメタンおよび水の間で分配した。分離した有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して橙色固体（４０ｍｇ、７１％）として標題化合物を得た。
【０３０６】
2008507549.tif 000165
【実施例４６】
【０３０７】
（Ｒ）−３−（｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−リファマイシンＳ：
【０３０８】
2008507549.tif 000166
合成：（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例４５について記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０３０９】
2008507549.tif 000167
【実施例４７】
【０３１０】
（Ｓ）−３−［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル−アミノメチル］−リファマイシンＳＶ：
【０３１１】
2008507549.tif 000168
合成：（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例４５について記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。
【０３１２】
2008507549.tif 000169
【実施例４８】
【０３１３】
（Ｒ／Ｓ）−３−｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−メチル｝−リファマイシンＳＶ：
【０３１４】
2008507549.tif 000170
合成：（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例４５について記載されたものと類似した手順を使用することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１０５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４９】
【０３１５】
（Ｒ／Ｓ）−３−（｛［１−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−リファマイシンＳＶ：
【０３１６】
2008507549.tif 000171
合成：（Ｓ）−３−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ／Ｓ）−３−メチルアミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用した以外は実施例４５について記載されたものと同じ手順を使用することによって、標題化合物を調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１０６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５０】
【０３１７】
３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル］−リファマイシンＳＶ：
【０３１８】
2008507549.tif 000172
段階１。４−メトキシカルボニルメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０３１９】
2008507549.tif 000173
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）に、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（１０．５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を一晩還流した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、短く充填したシリカゲルカラム（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）を通してろ過した。得られたろ液を減圧蒸発させて白色固体（６．２ｇ、９７％）を得た。
【０３２０】
2008507549.tif 000174
【０３２１】
段階２。４−メトキシカルボニルメチル−４−ニトロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０３２２】
2008507549.tif 000175
４−メトキシカルボニルメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（２２５ｍＬ）に、テトラメチルグアニジン（１．２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を１日還流した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水性ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。得られた溶液を減圧蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して所望の生成物（３．２ｇ、４２％）を得た。
【０３２３】
2008507549.tif 000176
【０３２４】
段階３。３−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０３２５】
2008507549.tif 000177
４−メトキシカルボニルメチル−４−ニトロメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）にラネーＮｉ（１ｇ）を添加した。結果として生じた懸濁液を１気圧で一晩水素化した。セライトを通して、得られた混合物をろ過し、減圧蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）で精製して所望のラクタム（６９４ｍｇ、８６％）を得た。
【０３２６】
2008507549.tif 000178
【０３２７】
段階４。２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０３２８】
2008507549.tif 000179
３−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６５ｍＬ）に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｎ溶液、３５ｍＬ）を０℃で添加し、５分間攪拌した。得られた反応混合物を一晩加熱還流し、次に０℃まで冷却した。得られた混合物をメタノール（３０ｍＬ）でクエンチして減圧蒸発させた。得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解して、それに１Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、０℃まで冷却して、３Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性にした。得られた水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて所望のアミン（２．８ｇ、１００％）を得た。このアミンをさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０３２９】
2008507549.tif 000180
【０３３０】
段階５。８−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−２−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル：
【０３３１】
2008507549.tif 000181
２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５．０ｍＬ）に、８−クロロ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩還流した。得られた反応混合物を０℃まで冷却し、０．５Ｎ水性ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンおよび水の間で分配した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）で精製して、黄色固体として所望の生成物（１５０ｍｇ、４７％）を得た。
【０３３２】
2008507549.tif 000182
【０３３３】
段階６。１−シクロプロピル−８−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−２−イル）−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸：
【０３３４】
2008507549.tif 000183
８−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−２−イル）−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（６．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間還流した。得られた反応混合物を０℃まで冷却して０．５Ｎ水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、それにトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌して減圧下で蒸発させた。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１４０：２０：０．３）によって精製して、黄色固体として所望の生成物（８０ｍｇ、７８％）を得た。
【０３３５】
2008507549.tif 000184
【０３３６】
段階７。３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−７−フルオロ−９−メチル−４−オキソ−４Ｈ−キノリジン−８−イル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル］−リファマイシンＳＶ：段階６由来生成物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１．０ｍＬ）に、３−ホルミル−リファマイシンＳＶ（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２日間攪拌した。得られた反応混合物をジクロロメタン中の２０％イソプロピルアルコールで希釈して水で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１００：１０：０．３）で精製して、帯褐色黄色固体として所望の生成物（１０ｍｇ、１８％）を得た。
【０３３７】
2008507549.tif 000185
【０３３８】
引用文献
以下の文献のそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０３３９】
特許文献
米国特許第５７８６３５０号
国際特許出願ＷＯ０３／０４５３１９Ａ２
国際特許出願ＷＯ９４／２８０００２
【０３４０】
その他の出版物
Ｆａｒｒ，Ｂ．Ｍ．、Ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」；Ｍａｎｄｅｌｌ，Ｇ．Ｌ．、Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｊ．Ｅ．、Ｄｏｌｉｎ，Ｒ．編；Ｃｈｕｒｃｈｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、３４８〜３６１頁。
Ｌｉ，Ｑ．；Ｃｈｕ，Ｄ．Ｔ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９巻、３０７０〜３０８８頁、１９９６。
Ｌｉ，Ｑ．；Ｍｉｔｓｃｈｅｒ，Ｌ．Ａ．；Ｓｈｅｎ，Ｌ．、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２０巻、２３１〜２９３頁、２０００。
Ｍａｒｓｉｌｉ，Ｌ．；Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ，Ｃ．Ｒ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．３４巻、１０３３〜１０３８頁、１９８１。
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ、２０００、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ、５版、Ｍ７−Ａ５、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ。
Ｙａｍａｎｅ，Ｔ．；Ｈａｓｈｉｚｕｍｉ，Ｔ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．４１巻、１４８〜１５５頁、１９９３。
【図面の簡単な説明】
【０３４１】
【図１】Ｌについて好ましい構造の構成要素であるリンカー構造要素の群を示す図である。
【図２】一般式Ｉの化合物が調製されるスキームＡを示す図である。
【図３】別の組の一般式Ｉの化合物が調製されるスキームＢを示す図である。
【図４】なお別の組の一般式Ｉの化合物が調製されるスキームＣを示す図である。
【図１】
2008507549.tif 000243
【図２】
2008507549.tif 000244
【図３】
2008507549.tif 000245
【図４】
2008507549.tif 000246
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月19日(2006.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
一般式Ｉ：
2008507549.tif 000247
［式中、好ましいＲは水素またはアセチルを含み、Ｌはリンカーであり、ただし、Ｌは
2008507549.tif 000248
ではなく（ここで、Ｒ１はＨ、メチルまたは低級アルキルであり、低級アルキルはＣ１からＣ１０である）］を有する化合物（ヒドロキノンまたは対応するキノン（Ｃ１〜Ｃ４）形態のいずれか）またはその塩、水和物もしくはそのプロドラッグ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
対象における微生物感染を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の有効量の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
前記微生物感染が薬剤耐性細菌によって引き起こされる、請求項３に記載の使用。
【国際調査報告】
2008507549.tif 000249
2008507549.tif 000250
2008507549.tif 000251
2008507549.tif 000252