(57)【要約】  本発明はＨｓｐ９０シャペロン蛋白質阻害剤としてのプリン誘導体の使用、特にＨｓｐ９０シャペロン蛋白質のＡＴＰアーゼ触媒活性の阻害剤としてのその使用に関する。2008526931.tif 000014
2008526931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｈｓｐ９０蛋白質の異常活性が関与する疾患の治療に有用な医薬の製造における下記一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＩ）のエナンチオマーリッチ及びジアステレオマーリッチなラセミ体生成物、その互変異性体、そのプロドラッグ並びにその医薬的に許容可能な塩の使用
【化１】
2008526931.tif 000010
［式中、
１）一般式が（ＩＡ）又は（ＩＢ）であるとき、Ｘは水素原子、メチル又はトリフルオロメチル基を表し；
２）一般式が（ＩＩ）であるとき、Ｘは水素又はハロゲン原子、メチル又はトリフルオロメチル基を表し；
３）一般式が（ＩＡ）であるとき、ＡはＮ又はＣＨを表し；
４）一般式が（ＩＢ）であるとき、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２又はＣＨＲを表し；
５）一般式が（ＩＩ）であるとき、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ１、ＣＨ２又はＣＨＲ１を表し；
６）ＢはＯ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２又はＣＨＲ’を表し；
７）Ｒは水素原子、又はＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
８）Ｒ’は水素原子、又はＣ１−Ｃ７アルキル基、又はＣ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル基、又は（ＣＨ２）ｎ−アリールもしくはヘテロアリール基、又はＣ（Ｚ）−アリールもしくはヘテロアリール基を表し；前記アリール又はヘテロアリール環は５から１０員の単環式又は二環式であり、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される同一又は異なる０ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、及び場合により１個以上のハロゲン原子又はアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から構成される群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、前記アルキル部分はＣ１−Ｃ３とすることができ；
９）ｎ＝０、１又は２であり；
１０）Ｚは酸素もしくは硫黄原子又はＮＲ’基を表し、式中、Ｒ’は上記に定義した通りであり；
１１）Ｒ１は水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；及び
１２）Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキル基又はＣＨＲ１−アリールもしくはヘテロアリール環を表し；前記アリール又はヘテロアリール環は５から１０員の単環式又は二環式であり、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される同一又は異なる０ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよく；前記アルキル基又はアリールもしくはヘテロアリール環は場合により１個以上のハロゲン原子又はアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、前記アルキル部分はＣ１−Ｃ３とすることができる］。
【請求項２】
前記生成物が下記の前記式（ＩＡ）：
【化２】
2008526931.tif 000011
［式中、
１）Ｘは水素原子、メチル又はトリフルオロメチル基を表すＸ原子を表し；
２）ＡはＮ又はＣＨを表し；
３）ＢはＯ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２又はＣＨＲ’を表し；
４）Ｒ’は水素原子、又はＣ１−Ｃ７アルキル基、又はＣ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル基、又は（ＣＨ２）ｎ−アリールもしくはヘテロアリール基、又はＣ（Ｚ）−アリールもしくはヘテロアリール基を表し；前記アリール又はヘテロアリール環は５〜１０員単環式又は二環式であり、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される同一又は異なる０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、及び場合により１個以上のハロゲン原子又はアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から構成される群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、前記アルキル部分はＣ１−Ｃ３とすることができ；
５）ｎ＝０、１又は２であり；及び
６）Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ’基を表し、Ｒ’は上記に定義した通りである］に対応するエナンチオマーリッチ及びジアステレオマーリッチなラセミ体生成物、その互変異性体、そのプロドラッグ並びにその医薬的に許容可能な塩であることを特徴とするＨｓｐ９０蛋白質の異常活性が関与する疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項１に記載のの使用。
【請求項３】
前記生成物が下記の前記式（ＩＢ）：
【化３】
2008526931.tif 000012
［式中、
１）Ｘは水素原子、メチル又はトリフルオロメチル基を表し；
２）ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２又はＣＨＲを表し；
３）ＢはＯ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２又はＣＨＲ’を表し；
４）Ｒ’は水素原子、又はＣ１−Ｃ７アルキル基、又はＣ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル基、又は（ＣＨ２）ｎ−アリールもしくはヘテロアリール基、又はＣ（Ｚ）−アリールもしくはヘテロアリール基を表し；前記アリール又はヘテロアリール環は５から１０員の単環式又は二環式であり、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される同一又は異なる０ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、及び場合により１個以上のハロゲン原子又はアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から構成される群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、前記アルキル部分はＣ１−Ｃ３とすることができ；
５）ｎ＝０、１又は２であり；及び
６）Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ’基を表し、式中、Ｒ’は上記に定義した通りである］に対応するエナンチオマーリッチ及びジアステレオマーリッチなラセミ体生成物、その互変異性体、そのプロドラッグ並びにその医薬的に許容可能な塩であることを特徴とするＨｓｐ９０蛋白質の異常活性が関与する疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記生成物が下記の前記式（ＩＩ）：
【化４】
2008526931.tif 000013
［式中、
１）Ｘは水素又はハロゲン原子、あるいはメチル又はトリフルオロメチル基を表し；
２）ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ１、ＣＨ２又はＣＨＲ１を表し；
３）Ｒ１は水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
４）Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキル基又はＣＨＲ１−アリールもしくはヘテロアリール環を表し；前記アリール又はヘテロアリール環は５から１０員の単環式又は二環式であり、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される同一又は異なる０ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよく；前記アルキル基又はアリールもしくはヘテロアリール環は場合により１個以上のハロゲン原子又はアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、前記アルキル部分はＣ１−Ｃ３とすることができる］に対応するエナンチオマーリッチ及びジアステレオマーリッチなラセミ体生成物、その互変異性体、そのプロドラッグ並びにその医薬的に許容可能な塩であることを特徴とするＨｓｐ９０蛋白質の異常活性が関与する疾患の治療に有用な医薬の製造における請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｘ＝Ｈであることを特徴とする請求項２又は３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｘ＝Ｃｌであることを特徴とする請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記生成物が、
６−（フェニルメチル）アミノ−１Ｈ−プリン一塩酸塩；
２−クロロ−６−フェニルメチルオキシ−１Ｈ−プリン；
２−クロロ−６−（１（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−１Ｈ−プリン；
２−クロロ−６−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］−１Ｈ−プリン；
６−（チオフェン−２−イル）メチルアミノ−１Ｈ−プリン；
２−クロロ−６−［２−（フェニルメチルアミノ）エチルアミノ］−１Ｈ−プリン；
６−｛２−［３−（３，５−ジメチルフェニル）オキシプロピル］アミノ｝−１Ｈ−プリン；
６−［４−（エチルオキシカルボニル）メチルピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン；
６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン；
６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジニル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩
から選択されることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｈｓｐ９０シャペロンの活性の阻害剤としての請求項１から７のいずれか一項に定義される生成物の使用。
【請求項９】
病態の治療に有用な医薬の製造における請求項１から８のいずれか一項に定義される生成物の使用。
【請求項１０】
病態が癌である請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＨｓｐ９０シャペロン蛋白質の活性の阻害剤としてのプリン誘導体の使用、特にＨｓｐ９０シャペロン蛋白質のＡＴＰアーゼ触媒活性の阻害剤としてのその使用に関する。
【０００２】
本発明は特に抗癌剤としてのプリン誘導体の使用に関し、癌治療用医薬を獲得するためのプリン誘導体の使用にも関する。
【０００３】
本発明はＨｓｐ９０蛋白質の異常活性が関与する疾患の治療用医薬組成物の製造におけるプリン誘導体及びその医薬的に許容可能な塩の使用にも関する。
【０００４】
本発明の該当プリン誘導体は下記一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＩ）：
【０００５】
【化５】
2008526931.tif 000003
に対応する。
【背景技術】
【０００６】
特許出願ＥＰ３００７２６は血糖降下剤としてのプリンのピペラジニル誘導体を請求の範囲に記載している。
【０００７】
特許出願ＷＯ０４／０３５７４０はインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）の過剰産生に関連する疾患の治療に有用なアミノ−モルホリノプリン誘導体を請求の範囲に記載している。
【０００８】
特許出願ＷＯ０２／０５１８４３はプリン誘導体の製造方法と抗真菌薬としてのこれらの誘導体の使用を請求の範囲に記載している。
【発明の開示】
【０００９】
本発明はＨｓｐ９０蛋白質の異常活性が関与する疾患の治療に有用な医薬の製造における下記一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＩ）：
【００１０】
【化６】
2008526931.tif 000004
［式中、
１）一般式が（ＩＡ）又は（ＩＢ）であるとき、Ｘは水素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を表し；
２）一般式が（ＩＩ）であるとき、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を表し；
３）一般式が（ＩＡ）であるとき、ＡはＮ又はＣＨを表し；
４）一般式が（ＩＢ）であるとき、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２又はＣＨＲを表し；
５）一般式が（ＩＩ）であるとき、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ１、ＣＨ２又はＣＨＲ１を表し；
６）ＢはＯ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＨ２又はＣＨＲ’を表し；
７）Ｒは水素原子、又はＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
８）Ｒ’は水素原子、又はＣ１−Ｃ７アルキル基、又はＣ２−Ｃ７アルケニルもしくはアルキニル基、又は（ＣＨ２）ｎ−アリールもしくはヘテロアリール基、又はＣ（Ｚ）−アリールもしくはヘテロアリール基を表し；前記アリール又はヘテロアリール環は５〜１０員単環式又は二環式であり、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される同一又は異なる０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、場合により１個以上のハロゲン原子又はアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から構成される群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、前記アルキル部分はＣ１−Ｃ３とすることができ；
９）ｎ＝０、１又は２であり；
１０）Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＲ’基を表し、式中、Ｒ’は上記に定義した通りであり；
１１）Ｒ１は水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基を表し；
１２）Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキル基又はＣＨＲ１−アリールもしくはヘテロアリール環を表し；前記アリール又はヘテロアリール環は５〜１０員単環式又は二環式であり、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される同一又は異なる０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく；前記アルキル基又はアリールもしくはヘテロアリール環は場合により１個以上のハロゲン原子又はアルキル、ＯＨ、Ｏアルキル、ＳＨ、Ｓアルキル、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＳＯＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏアルキル）２、Ｐ（Ｏ）（アルキル）Ｏアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、前記アルキル部分はＣ１−Ｃ３とすることができる］のエナンチオマーリッチ及びジアステレオマーリッチなラセミ体生成物、その互変異性体、そのプロドラッグ並びにその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
【００１１】
本発明は病態、好ましくは癌の治療に有用な医薬の製造における上記に定義した一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＩ）の生成物の使用にも関する。
【００１２】
本発明で有用な特に好ましい化合物としては以下の化合物が挙げられる。
【００１３】
Ｘが水素原子を表す一般式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の生成物が好ましい。
【００１４】
Ｘが表すことができるハロゲン原子の例としては、塩素（Ｃｌ）、フッ素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。
【００１５】
Ｘ＝Ｃｌである一般式（ＩＩ）の生成物が好ましい。
【００１６】
Ｏ、Ｓ又はＮから選択される同一又は異なる０〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、場合により置換されていてもよい５〜１０員単環式又は二環式アリール又はヘテロアリール環の例としては、フェニル、ピリジル、ピリミジン、トリアジン、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、アリールビニレン、アリールアミド、アリールカルボキサミド、アラルキルアミン、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリル、ナフチリジル、トリアゾリル又はテトラゾリル基が挙げられる。
【００１７】
式（ＩＡ）の化合物からはＡ＝Ｎである化合物を選択することが好ましい。
【００１８】
Ａ＝Ｎである一般式（ＩＡ）の生成物が好ましい。
【００１９】
Ａ＝Ｎ、Ｂ＝ＮＲ’である一般式（ＩＡ）の生成物が好ましい。
【００２０】
Ａ＝Ｎ、Ｂ＝ＮＲ’、及びｎ＝１である一般式（ＩＡ）の生成物が好ましい。
【００２１】
ＢがＮＲ’又はＣＨＲ’であるとき、好ましいＲ’置換基はフェニル、又はハロゲン原子、Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される少なくとも１個の基で置換されたフェニル、又はフェニルメチル、又はフェニルアミノ、又はピリジル、又はピリミジニル又はキノリニルから選択することができる。
【００２２】
一般式（ＩＡ）の生成物からはＸ＝Ｈ、Ａ＝Ｎ、及びｎ＝１である生成物を選択することがより好ましい。
【００２３】
式（ＩＢ）の生成物からＡ＝ＮＨである生成物を選択することも好ましい。
【００２４】
Ａ＝ＮＨ、Ｂ＝ＣＨ２である一般式（ＩＢ）の生成物が好ましい。
【００２５】
Ａ＝ＮＨ、ｎ＝０である一般式（ＩＢ）の生成物が好ましい。
【００２６】
Ｘ＝Ｈ、Ａ＝ＮＨである一般式（ＩＢ）の生成物が好ましい。
【００２７】
式（ＩＩ）の生成物からＡ＝ＮＨである生成物、特にＸ＝Ｃｌ及びＡ＝ＮＨである生成物を選択することも好ましい。
【００２８】
式（ＩＩ）の生成物からＡ＝ＣＨ２である生成物を選択することも好ましい。
【００２９】
Ａ＝ＮＨ、Ｒ１＝Ｈである一般式（ＩＩ）の生成物が好ましい。
【００３０】
本発明により使用される式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＩ）の化合物としては、以下の化合物を挙げることができる：
６−（フェニルメチル）アミノ−１Ｈ−プリン一塩酸塩；
２−クロロ−６−フェニルメチルオキシ−１Ｈ−プリン；
２−クロロ−６−（１（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−１Ｈ−プリン；
２−クロロ−６−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］−１Ｈ−プリン；
６−（チオフェン−２−イル）メチルアミノ−１Ｈ−プリン；
２−クロロ−６−［２−（フェニルメチルアミノ）エチルアミノ］−１Ｈ−プリン；
６−｛２−［３−（３，５−ジメチルフェニル）オキシプロピル］アミノ｝−１Ｈ−プリン；
６−［４−（エチルオキシカルボニル）メチルピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン；
６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン；
６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジニル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
一般に、Ａが窒素原子である本発明の一般式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の生成物は特にＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５９），８１，３７８９−９２に記載の方法を使用することによりスキーム１に従って第１級又は第２級アミンを２，６−ジハロプリン（又は６−ハロプリン）に作用させることにより製造することができる。
【００３２】
【化７】
2008526931.tif 000005
【００３３】
ＡがＣＨ基である一般式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は特にＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ  ２０００，１１２３に記載の方法に従って有機亜鉛化合物を使用することにより、スキーム２に従って７位窒素原子を予め保護しておいた２，６−ジハロプリン（又は６−ハロプリン）と有機金属シクロアルカン又はヘテロシクロアルカン誘導体（Ｂ＝ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ）をパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）等の触媒の存在下でカップリングすることにより製造することができる。
【００３４】
【化８】
2008526931.tif 000006
【００３５】
Ａが酸素原子又は硫黄原子である一般式（ＩＢ）の化合物は特にＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１，８１６１に記載の方法を使用することにより、スキーム３に従ってアルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコラート又はチオアルコラートを２，６−ジハロプリン（又は６−ハロプリン）に作用させることにより製造することができる。
【００３６】
【化９】
2008526931.tif 000007
【００３７】
一般式（ＩＩ）の生成物は例えばＷＯ２００１／０４９６８８、ＷＯ９８／０５３３５、ＪＰ０４００５２９０、ＵＳ６０９６７２４、ＵＳ５９２９０４６又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００１，８１６１等の文献に記載の方法に従って得ることができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例により本発明の生成物を非限定的に例証する。
【００３９】
（実施例１）
６−（フェニルメチル）アミノ−１Ｈ−プリン一塩酸塩
５０ｍＬ容丸底フラスコで２，６−ジクロロ−１Ｈ−プリン５００ｍｇをブタノール１０ｍＬと２−プロパノール１ｍＬに溶かした後、４−（フェニルメチル）ピペラジン６２０μＬを加え、混合物を７５℃まで加熱した。約３時間加熱後に白色沈殿が出現し始めた。４時間加熱後に反応は完了した（６０Ｆ２５４シリカプレート−ジクロロメタン／メタノール，９０／１０容量を溶離液とするＴＬＣ）。１０℃まで冷却後、形成された沈殿を濾別した後、ブタノール０．５ｍＬ、メタノール１ｍＬで２回及び酸化ジエチル１ｍＬで２回順次洗浄した。こうして２−クロロ−６−［４−（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩７２０ｍｇが以下の特性をもつ黄色粉末として得られた。
融点（コフラー）＝２５８−６０℃。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋）。
【００４０】
４−（フェニルメチル）ピペラジンの代わりに４−（ピリジン−２−イル）ピペラジンを使用した以外は実施例１に従って操作することにより実施例１０の６−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジニル］−１Ｈ−プリン一塩酸塩が得られた。
【００４１】
（実施例２）
２−クロロ−６−フェニルメチルオキシ−１Ｈ−プリン
５０ｍＬ容丸底フラスコで２，６−ジクロロ−１Ｈ−プリン５００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かした後、フェニルメタノール３１４．７ｍｇと水素化ナトリウム１１６ｍｇ（油中６０％混合物）から使用時に製造したナトリウムフェニルメタノラートのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２０時間還流した。冷却後に反応媒体を減圧濃縮した後、ジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出した。有機相を合わせて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮乾涸した。ジクロロメタンを溶離液としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、２−クロロ−６−フェニルメチルオキシ−１Ｈ−プリン１９５ｍｇが以下の特性をもつ白色粉末として得られた。
融点（コフラー）＝１２６−２８℃。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋）。
【００４２】
２−クロロ−６−フェニルメチルオキシ−１Ｈ−プリンは本発明と異なる生物活性についてＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  １９９９，１８（４−５），８７３−７４に記載されているが、その製法や物理化学的特性は記載されていない。
【００４３】
（実施例３）
２−クロロ−６−（１（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−１Ｈ−プリン
５０ｍＬ容丸底フラスコで２，６−ジクロロ−１Ｈ−プリン５００ｍｇをブタノール１０ｍＬと２−プロパノール１ｍＬに溶かした後、１（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチルアミン３７５μＬを加え、７５℃まで加熱した。約３時間加熱後に白色沈殿が出現し始めた。４時間加熱後に反応は完了した（６０Ｆ２５４シリカプレート−ジクロロメタン／メタノール，９０／１０容量を溶離液とするＴＬＣ）。ジクロロメタンとメタノールの混合物（９７．５／２．５容量）を溶離液としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、２−クロロ−６−（１（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−１Ｈ−プリン２５７ｍｇが以下の特性をもつ白色粉末として得られた。
融点（コフラー）＝２０３−２０４℃。
【００４４】
２−クロロ−６−（１（Ｒ，Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−１Ｈ−プリンはＣＡ（１９７１），７４，３１７２８ａに従って得ることもできる（融点＝１９９−２０２℃）。
【００４５】
１−フェニルエチルアミンの代わりに対応する出発アミンを使用した以外は実施例３と同様に操作することにより、実施例４、５、６、７、８及び９の生成物が得られた。
（実施例４）：２−クロロ−６−［２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ］−１Ｈ−プリン；
（実施例５）：６−（チオフェン−２−イル）メチルアミノ−１Ｈ−プリン；
（実施例６）：２−クロロ−６−［２−（フェニルメチルアミノ）エチルアミノ］−１Ｈ−プリン；
（実施例７）：６−｛２−［３−（３，５−ジメチルフェニル）オキシプロピル］アミノ｝−１Ｈ−プリン；
（実施例８）：６−［４−（エチルオキシカルボニル）メチルピペリジン−１−イル］−１Ｈ−プリン；
（実施例９）：６−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−プリン。
【００４６】
本発明を生物学的に特徴付けるための生物学的アッセイ：
Ｈｓｐ８２のＡＴＰアーゼ活性によるＡＴＰの加水分解中に遊離する無機リン酸をマラカイトグリーン法により定量する。この試薬の存在下では、波長６２０ｎｍで吸収する無機リン酸−モリブデン酸−マラカイトグリーン複合体の形成が生じる。
【００４７】
評価する生成物を反応容量３０μｌとし、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び５０ｍＭ  ＫＣｌから構成される緩衝液中１μＭ  Ｈｓｐ８２と２５０μＭ基質（ＡＴＰ）の存在下に３７℃で６０分間インキュベートする。同時に、同一緩衝液中１〜４０μＭの一連の無機リン酸溶液を構成する。次に、Ｂｉｏｍｅｌ  Ｇｒｅｅｎ試薬（Ｔｅｂｕ）６０μｌを添加することによりＡＴＰアーゼ活性を検出する。室温で２０分間インキュベーション後にマイクロプレートリーダーを６２０ｎｍで使用して各ウェルの吸光度を測定する。次に標準曲線から各サンプルの無機リン酸濃度を計算する。
【００４８】
６０分間に生産された無機リン酸濃度としてＨｓｐ８２のＡＴＰアーゼ活性を表す。各試験生成物の効果をＡＴＰアーゼ活性の阻害百分率として表す。
【００４９】
Ｈｓｐ８２のＡＴＰアーゼ活性によるＡＤＰ形成を利用してピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）と乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を用いる酵素カップリングシステムの適用によりこの酵素の酵素活性を評価するための別の方法を開発した。このキネティック型分光光度法では、ＰＫはホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）からのＡＴＰ形成とＨｓｐ８２により生産されたＡＤＰからのピルビン酸形成を触媒する。形成されたピルビン酸はＬＤＨの基質であり、次にＮＡＤＨの存在下で乳酸に変換される。この場合には、波長３４０ｎｍでの吸光度低下により測定したＮＡＤＨ濃度の低下はＨｓｐ８２により生産されたＡＤＰの濃度に比例する。
【００５０】
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．３ｍＭ  ＮＡＤＨ、２．５ｍＭ  ＰＥＰ及び２５０μＭ  ＡＴＰから構成される緩衝液１００μｌの反応容量中で試験生成物をインキュベートした。この混合物を３７℃で３０分間プレインキュベートした後、ＬＤＨ３．７７単位とＰＫ３．７７単位を加えた。各種濃度の被験生成物と濃度１μＭのＨｓｐ８２を加えることにより反応を開始した。次に３７℃、波長３４０ｎｍにてマイクロプレートリーダーでＨｓｐ８２の酵素活性の測定を連続的に実施した。記録された曲線から原点に引いた接線の傾きを測定することにより反応の初期速度を得た。１分当たりに形成されたＡＤＰのμＭで酵素活性を表した。各試験生成物の効果をＡＴＰアーゼ活性の阻害百分率として表した。
【００５１】
酵素カップリングシステムで本発明の生成物により得られたＨｓｐ８２のＡＴＰアーゼ活性に及ぼす阻害活性を以下のＨｓｐ８２のＡＴＰアーゼ活性阻害基準に従って下表にまとめる。
−Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
−Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
−Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ
【００５２】
【表１】
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【国際調査報告】
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