(57)【要約】  アミノヘテロアリール化合物、ならびにそれらの合成および使用のための方法を提供する。好ましい化合物は、ｃ−Ｍｅｔタンパク質キナーゼの強力な阻害剤であり、癌などの異常細胞成長障害の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物
【化１】
2008510792.tif 000255
［式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、隣接する原子上のＲ３基は、結合して、Ｃ６〜１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、それらが結合している窒素と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができるか、あるいは、同じ炭素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、結合して、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ８における各水素は、Ｒ９によって置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ９における各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｃ１〜１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯまたは−ＳＯ２によって置換されていてもよく、
Ｒ１０は、１、２または３個の任意選択の置換基、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ３〜１２シクロアルキル）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ６〜１２アリール）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ１０における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１または２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり、
各ｐは、独立して、１または２である］。
【請求項２】
Ｙが、ＣＲ１であり、Ｒ１が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式１ａを有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2008510792.tif 000256
【請求項４】
式２の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物
【化３】
2008510792.tif 000257
［式中、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、隣接する原子上のＲ３基は、結合して、Ｃ６〜１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、それらが結合している窒素と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができるか、あるいは、同じ炭素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、結合して、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ８における各水素は、Ｒ９によって置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ９における各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｃ１〜１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯまたは−ＳＯ２によって置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ３〜１２シクロアルキル）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ６〜１２アリール）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１または２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり、
各ｐは、独立して、１または２である］。
【請求項５】
各Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、水素または１個もしくは複数のＲ３基によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１０における各水素が、Ｒ３によって置換されていてもよい請求項４か請求項５のどちらかに記載の化合物。
【請求項７】
式３ａまたは３ｂの化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物
【化４】
2008510792.tif 000258
［式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、隣接する原子上のＲ３基は、結合して、Ｃ６〜１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、それらが結合している窒素と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができるか、あるいは、同じ炭素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、結合して、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ８における各水素は、Ｒ９によって置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ９における各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｃ１〜１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯまたは−ＳＯ２によって置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ３〜１２シクロアルキル）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ６〜１２アリール）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１または２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり、
各ｐは、独立して、１または２である］。
【請求項８】
Ｒ１０およびＲ１２が、水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式４の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物
【化５】
2008510792.tif 000259
［式中、
Ａは、結合またはＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式もしくは５〜１２員ヘテロアリール基であり、Ａにおける各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、隣接する原子上のＲ３基は、結合して、Ｃ６〜１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、それらが結合している窒素と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができるか、あるいは、同じ炭素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、結合して、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ８における各水素は、Ｒ９によって置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ９における各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｃ１〜１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯまたは−ＳＯ２によって置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ３〜１２シクロアルキル）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ６〜１２アリール）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１０およびＲ１１における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１または２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり、
各ｐは、独立して、１または２である］。
【請求項１０】
Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素または１個もしくは複数のＲ３基によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、フェニルである請求項９か請求項１０のどちらかに記載の化合物。
【請求項１２】
式５の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物
【化６】
2008510792.tif 000260
［式中、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、隣接する原子上のＲ３基は、結合して、Ｃ６〜１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、それらが結合している窒素と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができるか、あるいは、同じ炭素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、結合して、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ８における各水素は、Ｒ９によって置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ９における各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｃ１〜１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯまたは−ＳＯ２によって置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ３〜１２シクロアルキル）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ６〜１２アリール）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成し、Ｒ１０およびＲ１１における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１または２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり、
各ｐは、独立して、１または２である］。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素である前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類において異常細胞成長を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から１３のいずれかに記載の化合物、塩、水和物または溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、新規な化合物および方法に関する。より詳細には、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ活性を有する新規な置換アミノヘテロアリール化合物、特にアミノピリジンおよびアミノピラジン、ならびにそのような化合物を合成および使用する方法を提供する。好ましい化合物は、癌などの異常細胞成長を治療するのに有用なｃ−Ｍｅｔ阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞成長因子（ＨＧＦ）受容体（ｃ−ＭＥＴまたはＨＧＦＲ）受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、多くのヒト癌において、発癌、細胞の運動性および浸潤の亢進を伴う腫瘍進行、ならびに転移に関与することが明らかにされている（例えば、Ｍａ，Ｐ．Ｃ．、Ｍａｕｌｉｋ，Ｇ．、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．およびＳａｌｇｉａ，Ｒ．（２００３ｂ）。Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ、２２、３０９−２５；Ｍａｕｌｉｋ，Ｇ．、Ｓｈｒｉｋｈａｎｄｅ，Ａ．、Ｋｉｊｉｍａ，Ｔ．、Ｍａ，Ｐ．Ｃ．、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｐ．Ｔ．およびＳａｌｇｉａ，Ｒ．（２００２ｂ）。Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ、１３、４１−５９を参照）。ｃ−ＭＥＴ（ＨＧＦＲ）は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む様々なヒト癌において過剰発現または突然変異を介して活性化されることがある（Ｍａ，Ｐ．Ｃ．、Ｋｉｊｉｍａ，Ｔ．、Ｍａｕｌｉｋ，Ｇ．、Ｆｏｘ，Ｅ．Ａ．、Ｓａｔｔｌｅｒ，Ｍ．、Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊ．Ｄ．、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｅ．およびＳａｌｇｉａ，Ｒ．（２００３ａ）。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、６３、６２７２−６２８１）。
【０００３】
ｃ−ＭＥＴは、Ｍｅｔプロトオンコジーンによりコードされる受容体型チロシンキナーゼであり、細胞分散因子（ＳＦ）とも呼ばれる肝細胞成長因子（ＨＧＦ）の生物学的効果を伝達する。Ｊｉａｎｇ他、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２９：２０９−２４８（１９９９）。ｃ−ＭＥＴおよびＨＧＦは、多くの組織で発現されるが、それらの発現は、通常、それぞれ主に上皮および間葉起源の細胞に限定される。ｃ−ＭＥＴおよびＨＧＦは、正常な哺乳類の発生に必要とされ、細胞移動、細胞の増殖および生存、形態形成的分化、ならびに三次元管状構造の組織化（例えば、尿細管細胞、腺形成など）に重要であることが明らかにされている。上皮細胞に対するその効果の他に、ＨＧＦ／ＳＦは、血管新生因子であることが報告されており、内皮細胞におけるｃ−ＭＥＴシグナル伝達は、血管新生にとって必要な多くの細胞応答（増殖、運動、浸潤）を誘導することができる。
【０００４】
ｃ−ＭＥＴ受容体は、多くのヒト癌において発現されることが明らかにされている。ｃ−ＭｅｔおよびそのリガンドＨＧＦも、様々なヒト癌（特に肉腫）において高いレベルで同時発現されることが明らかにされている。しかしながら、この受容体とリガンドは、通常、異なる細胞型によって発現されるため、ｃ−ＭＥＴシグナル伝達は、腫瘍−間質（腫瘍−宿主）相互作用によって最もよく調節される。さらに、ｃ−ＭＥＴ遺伝子の増幅、突然変異、および再配列は、ヒト癌の一部において観察されている。ｃ−ＭＥＴキナーゼを活性化する生殖細胞系列変異のある家族は、多発性腎腫瘍ならびに他の組織における腫瘍に罹患しやすい。多くの研究は、ｃ−ＭＥＴおよび／またはＨＧＦ／ＳＦの発現を、様々なタイプの癌（肺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳腫瘍、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、および骨癌が含まれる）の疾患進行の状態と関連付けている。さらに、ｃ−ＭＥＴまたはＨＧＦの過剰発現は、肺癌、肝臓癌、胃癌および乳癌を含む多くの主要なヒト癌における不十分な予後および疾患転帰と相関関係のあることが明らかにされている。また、ｃ−ＭＥＴは、膵臓癌、神経膠腫、および肝細胞癌などの、成功した治療計画がない癌に直接関与している。
【０００５】
ｃ−ＭＥＴ（ＨＧＦＲ）阻害剤の例、それらの合成および使用は、２００４年２月２６日に出願された「Ａｍｉｎｏｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」というタイトルの米国特許出願第１０／７８６，６１０号、および対応する２００４年２月２６日に出願された同一タイトルの国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５４９５に見出すことができ、それらの開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
癌などの異常細胞成長を治療するための新規なｃ−ＭＥＴ（ＨＧＦＲ）阻害剤およびそのような阻害剤を用いる方法を有することは望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施形態において、本発明は、式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物または溶媒和物を提供し、
【０００８】
【化１】
2008510792.tif 000002
式中、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１であり、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、隣接する原子上のＲ３基は、結合して、Ｃ６〜１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、それらが結合している窒素と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができるか、あるいは、同じ炭素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、結合して、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ８における各水素は、Ｒ９によって置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ９における各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｃ１〜１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯまたは−ＳＯ２によって置換されていてもよく、
Ｒ１０は、１、２または３個の任意選択の置換基、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ３〜１２シクロアルキル）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ６〜１２アリール）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、Ｒ１０における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１または２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり、
各ｐは、独立して、１または２である。
【０００９】
この実施形態の別の特定の態様において、化合物は、式１ａを有する。
【００１０】
【化２】
2008510792.tif 000003
【００１１】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の態様との組合せにおいて、Ｙは、ＣＲ１であり、Ｒ１は、水素である。
【００１２】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の態様との組合せにおいて、Ｙは、ＣＲ１であり、Ｒ１は、水素である。
【００１３】
この実施形態の別の特定の態様において、化合物は、下記化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物からなる群から選択される。
【００１４】
【化３】
2008510792.tif 000004
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、式２の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【００１６】
【化４】
2008510792.tif 000005
式中、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、隣接する原子上のＲ３基は、結合して、Ｃ６〜１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、それらが結合している窒素と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができるか、あるいは、同じ炭素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、結合して、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ８における各水素は、Ｒ９によって置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ９における各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｃ１〜１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯまたは−ＳＯ２によって置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ３〜１２シクロアルキル）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ６〜１２アリール）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１または２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり、
各ｐは、独立して、１または２である。
【００１７】
この実施形態の特定の態様において、各Ｒ２は、水素である。
【００１８】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１１は、水素または１つまたは複数のＲ３基によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００１９】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１１は、非置換のＣ１〜６アルキルである。
【００２０】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１１は、メチルである。
【００２１】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１２は、水素または１つまたは複数のＲ３基によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００２２】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１２は、非置換のＣ１〜６アルキルである。
【００２３】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１２は、メチルである。
【００２４】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１０における各水素は、Ｒ３基によって置換されていてもよい。
【００２５】
この実施形態の別の特定の態様において、化合物は、下記化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物からなる群から選択される。
【００２６】
【化５】
2008510792.tif 000006
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、式３ａもしくは３ｂの化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【００２８】
【化６】
2008510792.tif 000007
式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、隣接する原子上のＲ３基は、結合して、Ｃ６〜１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、それらが結合している窒素と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができるか、あるいは、同じ炭素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、結合して、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ８における各水素は、Ｒ９によって置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ９における各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｃ１〜１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯまたは−ＳＯ２によって置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ３〜１２シクロアルキル）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ６〜１２アリール）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１または２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり、
各ｐは、独立して、１または２である。
【００２９】
この実施形態の特定の態様において、各Ｒ１０は、水素である。
【００３０】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１２は、水素である。
【００３１】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、各Ｒ２は、水素である。
【００３２】
この実施形態の別の特定の態様において、化合物は、下記化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物からなる群から選択される。
【００３３】
【化７】
2008510792.tif 000008
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、式４の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【００３５】
【化８】
2008510792.tif 000009
式中、
Ａは、結合またはＣ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式もしくは５〜１２員ヘテロアリール基であり、Ａにおける各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、隣接する原子上のＲ３基は、結合して、Ｃ６〜１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、それらが結合している窒素と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができるか、あるいは、同じ炭素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、結合して、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ８における各水素は、Ｒ９によって置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ９における各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｃ１〜１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯまたは−ＳＯ２によって置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ３〜１２シクロアルキル）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ６〜１２アリール）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１０およびＲ１１における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１または２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり、
各ｐは、独立して、１または２である。
【００３６】
この実施形態の特定の態様において、各Ｒ２は、水素である。
【００３７】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１０は、水素または１つまたは複数のＲ３基によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００３８】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１０は、非置換のＣ１〜６アルキルである。
【００３９】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１０は、メチルである。
【００４０】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１１は、水素または１つまたは複数のＲ３基によって置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００４１】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１１は、非置換のＣ１〜６アルキルである。
【００４２】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ｒ１１は、メチルである。
【００４３】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、Ａは、フェニルである。
【００４４】
この実施形態の別の特定の態様において、および矛盾しないその他の特定の態様との組合せにおいて、化合物は、下記化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００４５】
【化９】
2008510792.tif 000010
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、式５の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供し、
【００４７】
【化１０】
2008510792.tif 000011
式中、
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、隣接する原子上のＲ３基は、結合して、Ｃ６〜１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、Ｃ３〜１２シクロアルキルまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成することができ、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリールであるか、あるいは、同じ窒素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、それらが結合している窒素と一緒に、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができるか、あるいは、同じ炭素原子に結合しているＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの任意の２つは、結合して、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式または５〜１２員ヘテロアリール基を形成することができ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における各水素は、Ｒ８によって置換されていてもよく、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）であり、Ｒ８における各水素は、Ｒ９によって置換されていてもよく、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルコキシ、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３〜１２シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１２アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）または−ＣＮであり、Ｒ９における各水素は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｃ１〜１２アルキル、部分的または完全にハロゲン化されていてもよい−Ｏ−Ｃ１〜１２アルキル、−ＣＯ、−ＳＯまたは−ＳＯ２によって置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ６〜１２アリール、３〜１２員ヘテロ脂環式、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ７）ｎＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＯＲ４、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＮＣＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（３〜１２員ヘテロ脂環式）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ３〜１２シクロアルキル）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（Ｃ６〜１２アリール）、−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、または−（ＣＲ６Ｒ７）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素と一緒に、５〜１２員ヘテロアリールまたは３〜１２員ヘテロ脂環式基を形成し、Ｒ１０およびＲ１１における各水素は、Ｒ３によって置換されていてもよく、
各ｍは、独立して、０、１または２であり、
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり、
各ｐは、独立して、１または２である。
【００４８】
この実施形態の特定の態様において、各Ｒ２は、水素である。
【００４９】
この実施形態の別の特定の態様において、化合物は、下記化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００５０】
【化１１】
2008510792.tif 000012
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、下記化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００５２】
【化１２】
2008510792.tif 000013
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、下記化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００５４】
【化１３】
2008510792.tif 000014
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、下記化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００５６】
【化１４−１】
2008510792.tif 000015
【００５７】
【化１４−２】
2008510792.tif 000016
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、下記化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００５９】
【化１５】
2008510792.tif 000017
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、下記化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００６１】
【化１６】
2008510792.tif 000018
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、下記化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００６３】
【化１７】
2008510792.tif 000019
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、下記化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００６５】
【化１８】
2008510792.tif 000020
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、下記化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００６７】
【化１９】
2008510792.tif 000021
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、下記化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００６９】
【化２０】
2008510792.tif 000022
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、下記化合物から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【００７１】
【化２１】
2008510792.tif 000023
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−アミンを少なくとも９５％含まない３−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−アミンを提供する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物のうちのいずれか、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物の例を以下に記載する。
【００７４】
本発明の好ましい化合物には、ＩＣ５０、Ｋｉ、または阻害率（％Ｉ）のうちのいずれか１つまたは複数によって定義されるようなｃ−ＭＥＴ阻害活性を有する化合物が含まれる。当業者は、適切なアッセイを行うことにより、ある化合物がそのような活性を有するかどうかを容易に決定することができ、そのようなアッセイに関する説明は、本明細書における実施例の項に示される。一実施形態において、特に好ましい化合物は、５μＭ未満もしくは２μＭ未満、または１μＭ未満、または５００ｎＭ未満もしくは２００ｎＭ未満または１００ｎＭ未満のｃ−ＭＥＴ  Ｋｉを有する。別の実施形態において、特に好ましい化合物は、少なくとも１０％または少なくとも２０％または少なくとも３０％または少なくとも４０％または少なくとも５０％または少なくとも６０％または少なくとも７０％または少なくとも８０％または少なくとも９０％の１μＭにおけるｃ−ＭＥＴ阻害を有する。ｃ−ＭＥＴ／ＨＧＦＲ活性を測定するための方法は、本明細書における実施例に記載される。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、ヒトを含む哺乳類において異常細胞成長を治療する方法であって、本発明の医薬組成物のうちのいずれかを哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
本明細書に記載されている本発明の方法のうちのいずれかの具体的実施形態において、異常細胞成長は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の癌、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前記癌のうちの１つまたは複数の組合せを含むが、それらに限定されない癌である。前記方法の別の実施形態において、前記異常細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含むが、それらに限定されない良性の増殖性疾患である。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、ヒトを含む哺乳類においてＨＧＦＲ仲介性障害を治療する方法であって、本発明の医薬組成物のうちのいずれかを哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本明細書に記載されている本発明の方法のうちのいずれかの他の具体的実施形態において、方法は、ある量の抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択される１種または複数の物質を哺乳類に投与することをさらに含み、その量は、一緒になって、前記異常細胞成長を治療するのに有効である。そのような物質には、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／３８７１５、ＷＯ００／３８７１６、ＷＯ００／３８７１７、ＷＯ００／３８７１８、ＷＯ００／３８７１９、ＷＯ００／３８７３０、ＷＯ００／３８６６５、ＷＯ００／３７１０７およびＷＯ００／３８７８６に開示されている化合物が含まれ、それらの開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００７９】
抗腫瘍剤の例には、分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｃｉｎｅ）およびビンクリスチンなどのビンカアルカロイド誘導体；コルヒン（ｃｏｌｃｈｉｎｅｓ）、アロコヒン（ａｌｌｏｃｈｏｃｈｉｎｅ）、ハリコンドリン（ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎｅ）、Ｎ−ベンゾイルトリメチル−メチルエーテルコルヒチン酸、ドラスタチン１０、メイスタンシン（ｍａｙｓｔａｎｓｉｎｅ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎｅ）、タキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテール）、２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタルアマート（タキソール誘導体）などのタキサン、チオコルヒチン、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、２’２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシンおよびミタマイシン（ｍｉｔａｍｙｃｉｎ）；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキシプラチン（ｏｘｉｐｌａｔｉｎ）、イプロプラチン、Ｎ−アセチル−ＤＬ−サルコシル−Ｌ−ロイシンのエチルエステル（ＡｓａｌｅｙまたはＡｓａｌｅｘ）、１，４−シクロヘキサジエン−１，４−ジカルバミン酸、２，５−ビス（１−アジリニジル）−３，６−ジオキソ−、ジエチルエーテル（ジアジクォン）、１，４−ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ビスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）またはロイコスルファン（ｌｅｕｃｏｓｕｌｆａｎ））クロロゾトシン、クロメソン（ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン（ｃｙｃｌｏｄｉｓｏｎｅ）、ジアンヒドログラシトール（ｄｉａｎｈｙｄｒｏｇｌａｃｉｔｏｌ）、フルオロドパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、マイトマイシンＣ、ヒカントン、マイトマイシンＣ、ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩、マイトマイシン、シクロヘキシル−クロロエチルニトロソ尿素、メチルシクロヘキシル−クロロエチルニトロソ尿素、１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソ−尿素、ビス（２−クロロエチル）ニトロソ尿素などのニトロソ尿素剤、プロカルバジン、ダカルバジン、メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスアミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、メルファラン、クロラムブシル、リン酸エストラムスチンナトリウム、ストレプトゾトシン、およびテモゾラマイド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）などのナイトロジェンマスタード関連化合物；ＤＮＡ代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、２−［（３ヒドロキシ−２−ピリノジニル（ｐｙｒｉｎｏｄｉｎｙｌ））メチレン］−ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、５−ヒドロキシ−２−ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、α−２’−デオキシ−６−チオグアノシン、アフィディコリングリシン酸塩、５−アザデオキシシチジン、β−チオグアニンデオキシリボシド、サイクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マクベシン（ｍａｃｂｅｃｉｎ）ＩＩ、ピラゾールイミダゾール、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、２−クロロデオキシアデノシン、ラルチトレキセドおよびペメトレキセド２ナトリウム、クロファラビン、フロクスウリジンおよびフルダラビンなどのチミジル酸合成酵素の阻害剤；ＤＮＡ／ＲＮＡ代謝拮抗薬、例えば、Ｌ−アラノシン、５−アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびＮ−［２−クロロ−５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２，４−ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］−Ｌ−アスパラギン酸などのその誘導体、可溶性ベイカーアンチホル（ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｂａｋｅｒ’ｓ  ａｎｔｉｆｏｌ）、ジクロロアリルローソン、ブレキナル、フトラフ（ｆｔｏｒａｆ）、ジヒドロ−５−アザシチジン、メトトレキセート、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸４ナトリウム塩、ピラゾフラン（ｐｙｒａｚｏｆｕｒａｎ）、トリメトレキセート、プリカマイシン、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシン、およびクリプトフィシン−５２または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗薬のうちの１つなどの類縁体；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレート抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；タンパク質、例えば、インターフェロン；および抗ホルモン剤、例えば、ノルバデックス（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤または、例えば、カソデックス（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤が含まれる。そのような共同治療は、治療の個別成分の同時、順次または個別投与によって行うことができる。
【００８０】
抗血管新生剤には、ＭＭＰ−２（マトリクスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリクスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤が含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、セレブレックス（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日発行）、米国特許５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、それらのすべては、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたはまったく有さない阻害剤である。他のマトリクスプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に比べてＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害する阻害剤がより好ましい。
【００８１】
ＭＭＰ阻害剤の例には、ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、ＲＳ  １３−０８３０、および以下の化合物、３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物および水和物が含まれる。
【００８２】
シグナル伝達阻害剤の例には、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害することができる薬剤；ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤；およびｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子または抗体、例えばハーセプチン（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤が含まれる。
【００８３】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許５，７４７，４９８（１９９８年５月５日発行）に記載されている。ＥＧＦＲを阻害する薬剤には、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ａｎｎａｎｄａｌｅ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ｏｆ  Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）ならびにＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
また、ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を、組成物と組み合わせるか、あるいは同時に投与することができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許５，８３４，５０４（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許５，８８３，１１３（１９９９年３月１６日発行）、米国特許５，８８６，０２０（１９９９年３月２３日発行）、米国特許５，７９２，７８３（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらのすべては、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。一部の特異的ＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシツマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；およびアンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）製の合成リボザイムである。
【００８５】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤を、組成物と組み合わせて投与することができる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許５，５８７，４５８（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許５，８８７，３０５（１９９９年３月２日発行）に記載されている阻害剤が含まれ、それらの各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日発行の米国仮出願第６０／１１７，３４１号、および１９９９年１月２７日発行の米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されており、そのどちらも、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００８６】
使用することができる他の抗増殖剤には、以下の米国特許出願、すなわち、０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）；および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）に開示および特許請求の範囲に記載されている化合物；ならびに、以下の米国仮特許出願、すなわち、６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）、および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）に開示および特許請求の範囲に記載されている化合物を含む酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体型チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が含まれる。前記特許出願および仮特許出願の各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００８７】
また、本発明の組成物は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断する能力がある他の薬剤；ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤を含むがそれらに限定されない、異常細胞成長または癌を治療するのに有用な他の薬剤と一緒に使用することができる。本発明において使用することができる特異的ＣＴＬＡ４抗体には、全体として参照により本明細書に組み込まれている米国仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載されている抗体が含まれる。
【００８８】
定義
特に指定のない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に述べる意味を有する。この項で定義されるＲ、Ｘ、ｎなどの変数は、この項の中の参照用に過ぎず、この定義の項の外部で使用することができるものと同じ意味を有することを意味するものではない。さらに、本明細書で定義される基の多くは、置換されていてもよい。典型的な置換に関するこの定義の項における列挙は、例示的であり、この明細書および特許請求の範囲にある他の場所で定義されている置換基を限定することを意図していない。
【００８９】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子、より好ましくは１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を具体的に指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的な置換基には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙ（ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよび組み合わされた５または６員ヘテロ脂環式環からなる群から選択される）が含まれる。
【００９０】
「シクロアルキル」は、３〜８員の炭素のみの単環式環、炭素のみの５員／６員もしくは６員／６員縮合二環式環、または多環式縮合環（「縮合」環系は、系内の各々の環が、系内の各々の他の環と、隣接する一対の炭素原子を共有していることを意味する）基を指し、環のうちの１個または複数は、１個または複数の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も、完全に共役したπ電子系を有することはない。シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエンなどであるが、これらに限定されるものではない。シクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的な置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、アミノならびに上記で定義したようなＲｘおよびＲｙを有する−ＮＲｘＲｙが含まれる。シクロアルキルの説明に役立つ例は、以下から誘導されるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
【化２２】
2008510792.tif 000024
【００９２】
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる本明細書で定義されているようなアルキル基を指す。代表的な例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる本明細書で定義されているようなアルキル基を指す。代表的な例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
「アリール」は、完全に共役したπ電子系を有する６〜１２個の炭素原子の炭素のみの単環式または縮合環多環式基を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルであるが、これらに限定されるものではない。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的な置換基には、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノならびに上記で定義したようなＲｘおよびＲｙを有する−ＮＲｘＲｙが含まれる。
【００９５】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は、Ｃであり、さらに、完全に共役したπ電子系を有する５〜１２個の環原子の単環式または縮合環基を指す。非置換ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールであるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的な置換基には、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、アミノならびに上記で定義したようなＲｘおよびＲｙを有する−ＮＲｘＲｙが含まれる。
【００９６】
薬学的に許容できるヘテロアリールは、本発明の化合物に結合し、医薬組成物に製剤化し、続いて、医薬組成物を必要とする患者に投与するのに十分安定であるヘテロアリールである。
【００９７】
典型的な単環式ヘテロアリール基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
【化２３】
2008510792.tif 000025
【００９９】
適当な縮合環ヘテロアリール基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
【化２４−１】
2008510792.tif 000026
【０１０１】
【化２４−２】
2008510792.tif 000027
【０１０２】
「ヘテロ脂環式」または「ヘテロ環」は、１または２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０、１または２である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである３〜１２個の環原子の１個または複数の環を有する単環式または縮合環基を指す。これらの環は、１つまたは複数の二重結合を有していてもよい。しかしながら、これらの環は、完全に共役したπ電子系を有することはない。適当な飽和ヘテロ脂環式基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
【化２５】
2008510792.tif 000028
【０１０４】
適当な部分不飽和ヘテロ脂環式基の例には、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
【化２６】
2008510792.tif 000029
【０１０６】
ヘテロ環基は、ハロ、低級アルキル、カルボキシで置換されている低級アルキル、エステルヒドロキシ、またはモノもしくはジアルキルアミノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０７】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
【０１０８】
「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）基または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基の双方を指す。代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（ハロアルキル）基を指す。代表例には、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
「アリールオキシ」は、本明細書で定義されているように、−Ｏ−アリール基または−Ｏ−ヘテロアリール基を指す。代表例には、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど、およびそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。
【０１１２】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−（アルキル）基または−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基を指す。代表例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
「アリールチオ」は、本明細書で定義されているように、−Ｓ−アリール基または−Ｓ−ヘテロアリール基を指す。代表例には、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなど、およびそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
「アシル」または「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”基を指し、Ｒ”は、水素、低級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル；低級アルキル、トリハロメチル、低級アルコキシ、ハロおよび−ＮＲｘＲｙ基からなる群から選択される１個または複数、好ましくは１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいアリール；低級アルキル、トリハロアルキル、低級アルコキシ、ハロおよび−ＮＲｘＲｙ基からなる群から選択される１個または複数、好ましくは１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール（環炭素を介して結合している）；ならびに低級アルキル、トリハロアルキル、低級アルコキシ、ハロおよび−ＮＲｘＲｙ基からなる群から選択される１個または複数、好ましくは１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいヘテロ脂環式（環炭素を介して結合している）からなる群から選択される。代表的なアシル基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
「アルデヒド」は、Ｒ”が水素であるアシル基を指す。
【０１１６】
「チオアシル」または「チオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”基を指し、Ｒ”は、上記で定義した通りである。
【０１１７】
「チオカルボニル」基は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”基を指し、Ｒ”は、上記で定義した通りである。
【０１１８】
「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”基を指し、Ｒ”は、上記で定義した通りである。
【０１１９】
「Ｏ−カルボキシ」基は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”基を指し、Ｒ”は、上記で定義した通りである。
【０１２０】
「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”基を指し、Ｒ”が水素であることはないことを除いては、Ｒ”は、上記で定義した通りである。
【０１２１】
「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。
【０１２２】
「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素を指す。
【０１２３】
「トリハロメチル」基は、トリフルオロメチルなどの、３個のハロ置換基を有するメチル基を指す。
【０１２４】
「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
【０１２５】
「スルフィニル」基は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ”基を指し、上記で定義した通りである他に、Ｒ”は、ヒドロキシ基であってもよい。
【０１２６】
「スルホニル」基は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ”基を指し、上記で定義した通りである他に、Ｒ”は、ヒドロキシ基であってもよい。
【０１２７】
「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｙ基を指し、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義した通りである。
【０１２８】
「Ｎ−スルホンアミド」は、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２Ｒｙ基を指し、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義した通りである。
【０１２９】
「Ｏ−カルバミル」基は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ基を指し、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義した通りである。
【０１３０】
「Ｎ−カルバミル」は、ＲｙＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ−基を指し、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義した通りである。
【０１３１】
「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｘＲｙ基を指し、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義した通りである。
【０１３２】
「Ｎ−チオカルバミル」は、ＲｙＯＣ（Ｓ）ＮＲｘ−基を指し、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義した通りである。
【０１３３】
「アミノ」は、−ＮＲｘＲｙ基を指し、ＲｘおよびＲｙは、両方とも水素である。
【０１３４】
「Ｃ−アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ基を指し、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義した通りである。
【０１３５】
「Ｎ−アミド」は、ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙ−基を指し、ＲｘおよびＲｙは、上記で定義した通りである。
【０１３６】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【０１３７】
「ハロアルキル」は、１個または複数の同一または異なるハロ原子で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【０１３８】
「ヒドロキシアルキル」は、１、２、または３個のヒドロキシ基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、１または２−ヒドロキシエチル、１，２−、１，３−、または２，３−ジヒドロキシプロピルなどを意味する。
【０１３９】
「アラルキル」は、上記で定義されているようなアリール基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば、−ＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２フェニルなど、およびそれらの誘導体を意味する。
【０１４０】
「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば、−ＣＨ２ピリジニル、−（ＣＨ２）２ピリミジニル、−（ＣＨ２）３イミダゾリルなど、およびそれらの誘導体を意味する。
【０１４１】
「モノアルキルアミノ」は、Ｒが、アルキル基または非置換シクロアルキル基である基−ＮＨＲ、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、シクロヘキシルアミノなどを意味する。
【０１４２】
「ジアルキルアミノ」は、各Ｒが、独立して、アルキル基または非置換シクロアルキル基である基−ＮＲＲ、すなわち、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（１−メチルエチル）−エチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなどを意味する。
【０１４３】
「任意選択の」または「場合により」は、続いて記載される事象または環境が生じることはあるが、生じる必要はないこと、および、説明には、事象または環境が生じる場合とそれが生じない場合が含まれることを意味する。例えば、「アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環基」は、アルキルが存在することはあるが、存在する必要はなく、説明には、ヘテロ環基がアルキル基で置換されている状況とヘテロ環基がアルキル基で置換されていない状況が含まれる。
【０１４４】
「医薬組成物」は、本明細書に記載されている化合物のうちの１種または複数、または生理学的／薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、生理学的／薬学的に許容できる担体および賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物体への化合物の投与を容易にすることである。
【０１４５】
本明細書で使用する「生理学的／薬学的に許容できる担体」は、生物体に対して有意な刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性および特性を無効にしない担体または希釈剤を指す。
【０１４６】
「薬学的に許容できる賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性な物質を指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩を指す。そのような塩には、
（１）親化合物の遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸との反応により得ることができる酸付加塩、または
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられているか、あるいは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩が含まれる。
【０１４８】
「ＰＫ」は、受容体型タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体型すなわち「細胞」チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を指す。
【０１４９】
「変調」または「変調すること」は、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の変化を指す。特に、変調することは、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫが暴露される化合物または塩の濃度に応じた、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化または阻害、より好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の阻害を指す。
【０１５０】
「触媒活性」は、ＲＴＫおよび／またはＣＴＫの直接的もしくは間接的影響下でのチロシンのリン酸化、またはＳＴＫの直接的もしくは間接的影響下でのセリンおよびスレオニンのリン酸化の速度を指す。
【０１５１】
「接触させること」は、化合物が、直接的に、すなわち、キナーゼ自体と相互作用することによるか、間接的に、すなわち、キナーゼの触媒活性が依存している別の分子と相互作用することによるかのどちらかでＰＫの触媒活性に影響を及ぼすことができるように、本発明の化合物と標的ＰＫを一緒にすることを指す。そのような「接触させること」は、「ｉｎ  ｖｉｔｒｏで」、すなわち、試験管、ペトリ皿などの中で行うことができる。試験管において、接触させることは、化合物および関心のあるＰＫのみが関わるか、全細胞が関わることがある。また、細胞を細胞培養皿中で維持または成長させ、その環境で化合物と接触させることができる。これに関連して、特定の化合物がＰＫ関連障害に影響を及ぼす能力、すなわち、以下で定義される化合物のＩＣ５０は、より複雑な生命体とのｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物の使用を試みる前に決定することができる。生物体以外の細胞については、直接細胞微量注入および多くの膜貫通型担体技法が含まれるがこれらに限定されないＰＫを化合物と接触させる複数の方法が存在し、当業者にはよく知られている。
【０１５２】
「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、例えば、試験管または培地中などであるがこれらに限定されない人工環境において行われる手順を指す。
【０１５３】
「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、マウス、ラットまたはウサギなどであるがこれらに限定されない生命体内で行われる手順を指す。
【０１５４】
「ＰＫ関連障害」、「ＰＫ誘発性（ｄｒｉｖｅｎ）障害」、および「異常なＰＫ活性」はすべて、不適切な、すなわち、低いか、より一般的には高いＰＫ触媒活性を特徴とする状態を指し、特定のＰＫは、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫであってよい。不適切な触媒活性は、（１）ＰＫを通常は発現しない細胞におけるＰＫ発現、（２）望ましくない細胞の増殖、分化および／または成長につながるＰＫ発現の増加、または（３）細胞の増殖、分化および／または成長の望ましくない低下につながるＰＫ発現の減少のどちらかの結果として生じることがある。ＰＫの過活性は、特定のＰＫをコードする遺伝子の増幅か、細胞の増殖、分化および／または成長障害と相関することがあるＰＫ活性のレベルの生成（すなわち、ＰＫのレベルが増加するにつれて、細胞傷害の症状のうちの１つまたは複数の重症度が増加する）のどちらかを指す。低活性は、逆であることは言うまでもなく、ＰＫ活性のレベルが減少するにつれて、細胞傷害の１つまたは複数の症状の重症度が増加する。
【０１５５】
「治療する」、「治療すること」および「治療」は、ＰＫ仲介性細胞傷害および／またはその付随する症状を軽減または抑止する方法を指す。特に、癌に関して、これらの用語は、単に、癌に罹患している個人の平均余命が増加すること、または疾患の症状のうちの１つまたは複数が軽減することを意味する。
【０１５６】
「生物体」は、少なくとも１つの細胞からなる任意の生命体を指す。生命体は、例えば、単一真核細胞のように単純であるか、あるいはヒトを含む哺乳類のように複雑であってよい。
【０１５７】
「治療有効量」は、治療されている障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減する投与している化合物の量を指す。癌の治療に関して、治療有効量は、以下の効果、すなわち
（１）腫瘍のサイズを縮小すること、
（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）こと、
（３）腫瘍成長をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）こと、
（４）癌に伴う１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または、好ましくは取り除く）ことのうちの少なくとも１つを有する量を指す。
【０１５８】
「モニターすること」は、ある化合物を特定のＰＫを発現する細胞と接触させる効果を観察または検出することを意味する。観察または検出される効果は、細胞表現型、ＰＫの触媒活性の変化、またはＰＫと天然の結合相手との相互作用の変化であってよい。そのような効果を観察または検出するための技法は、当技術分野においてよく知られている。効果は、本発明の最後の態様において、細胞表現型の変化もしくは変化の欠如、前記タンパク質キナーゼの触媒活性の変化もしくは変化の欠如、または前記タンパク質キナーゼと天然の結合相手との相互作用の変化もしくは変化の欠如から選択される。
【０１５９】
「細胞表現型」は、細胞もしくは組織の外見または細胞もしくは組織の生物学的機能を指す。細胞表現型の例は、細胞の大きさ、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス、ならびに栄養摂取および栄養利用であるが、これらに限定されるものではない。そのような表現型の特徴は、当技術分野においてよく知られている技法により測定可能である。
【０１６０】
「天然の結合相手」は、細胞中で特定のＰＫと結合するポリペプチドを指す。天然の結合相手は、ＰＫ仲介性シグナル伝達プロセスにおいてシグナルを伝播する役割を果たす。天然の結合相手とＰＫとの相互作用の変化は、それ自体で、ＰＫ／天然の結合相手複合体の濃度増加または減少として、その結果、ＰＫがシグナル伝達を仲介する能力の観察可能な変化として現れることがある。
【０１６１】
本明細書で使用する用語「光学的に純粋な」、「鏡像異性的に純粋な」、「純粋な鏡像異性体」、および「光学的に純粋な鏡像異性体」は、ある化合物の一方の鏡像異性体を含み、その化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない組成物を意味する。典型的な光学的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の一方の鏡像異性体および約２０重量％未満の化合物の逆の鏡像異性体、より好ましくは約９０重量％を超える化合物の一方の鏡像異性体および約１０重量％未満の化合物の逆の鏡像異性体、さらにより好ましくは約９５重量％を超える化合物の一方の鏡像異性体および約５重量％未満の化合物の逆の鏡像異性体、最も好ましくは約９７重量％を超える化合物の一方の鏡像異性体および約３重量％未満の化合物の逆の鏡像異性体を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６２】
本発明の化合物を合成するための一般スキームは、本明細書の実施例の項に見出すことができる。
【０１６３】
他に指示がない限り、本発明の化合物への本明細書におけるすべての言及には、それらの塩、溶媒和物、水和物および錯体、ならびにそれらの塩の溶媒和物、水和物および錯体への言及が含まれ、それらの多形体、立体異性体、および同位体標識したバージョンが含まれる。
【０１６４】
薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩が含まれる（二塩が含まれる）。適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１６５】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【０１６６】
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１６７】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変わることがある。
【０１６８】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和の両形態で存在することができる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい水和物および溶媒和物が含まれる。
【０１６９】
前述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体も本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１７０】
本発明の化合物の多形体、プロドラッグ、および異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体が含まれる）も本発明の範囲内にある。
【０１７１】
それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さない本発明の化合物の誘導体は、患者に投与された場合、例えば加水分解により、本発明の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）中に見出すことができ、それらの開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１７２】
本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができ、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１７３】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合はそのエステル、例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによる置換、
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合はそのエーテル、例えば、水素の（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる置換、および
（ｉｉｉ）化合物が一級または二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合はそのアミド、例えば、一方または両方の水素の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによる置換が含まれる。
【０１７４】
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見出すことができる。
【０１７５】
最後に、特定の本発明の化合物は、それら自体で本発明の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
【０１７６】
１個または複数の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性の異性（「互変異性」）が存在することがある。単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【０１７７】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、Ｄ−乳酸塩またはＬ−リジンであるか、あるいはラセミである、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【０１７８】
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０１７９】
個々の鏡像異性体を調製／分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
【０１８０】
あるいは、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、または、化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な１個または複数の鏡像異性体に変換することができる。
【０１８１】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０％のイソプロパノール、通常は２〜２０％、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。
【０１８２】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる。例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１８３】
また、本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている本発明の同位体標識化合物が含まれる。本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さおよび敏速な検出手段に鑑みてこの目的に特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【０１８４】
通常、本発明の同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、または他で用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、本明細書に記載されている方法に類似した方法により調製することができる。
【０１８５】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい溶媒和物が含まれる。
【０１８６】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性製品もしくは無定形製品、またはそれらの混合物として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、または噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、粉末、またはフィルムとして得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１８７】
化合物は、単独で、あるいは１種または複数の本発明の他の化合物との組合せで、あるいは１種または複数の他の薬物との組合せで（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。通常、それらは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた製剤として投与されるはずである。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、大方の場合、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって左右される。
【０１８８】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見出すことができ、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１８９】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであり、または、化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いることができる。
【０１９０】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤が含まれる。
【０１９１】
液状製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液状製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成によって調製することができる。
【０１９２】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載に記載されている剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１９３】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。通常、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めるはずである。
【０１９４】
通常、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することができる。
【０１９５】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、通常、錠剤の０．２重量％〜５重量％の量であり、流動促進剤は、通常、錠剤の０．２重量％〜１重量％の量である。
【０１９６】
また、錠剤は、通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。通常、滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％の量で存在する。
【０１９７】
他の従来型成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１９８】
例示的錠剤は、薬物約８０重量％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１９９】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、あるいは融解式凝結させるか、あるいは押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０２００】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられおり、その開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２０１】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２０２】
適当な放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見出すことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。これらの参考文献の開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２０３】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【０２０４】
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態の粉末として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０２０５】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０２０６】
非経口液剤の調製において使用される本発明の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
【０２０７】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０２０８】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）あるいは経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウェハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。これらの参考文献の開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２０９】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２１０】
吸入／鼻腔内投与
また、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０２１１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０２１２】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【０２１３】
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０２１４】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有し、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤には、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムが含まれる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２１５】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０２１６】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）（ＰＧＬＡ））を用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２１７】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。通常、本発明による単位は、望ましい量の本発明の化合物を含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。全１日量は、単回投与か、あるいはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０２１８】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０２１９】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２２０】
眼投与
本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウェハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０２２１】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２２２】
他の技術
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０２２３】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見出すことができ、それらの開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２２４】
用量
投与される活性化合物の量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与の速度、化合物の体内動態および処方する医師の判断に左右されるはずである。しかしながら、有効な用量は、１回量または分割量として、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトの場合、有効用量は、約０．０７〜約７０００ｇ／日、好ましくは約０．７〜約２５００ｇ／日に相当するであろう。場合によっては、前記範囲の下限以下の用量レベルが十分以上なことがあり、別の場合には、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大用量が用いられることがあるが、そのような大用量は、通常、１日を通して投与するためのいくつかの小用量に分割される。
【０２２５】
複数の構成部材からなるキット
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいため、少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。すなわち、本発明によるキットには、少なくとも１つは本発明による本発明の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段が含まれる。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０２２６】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、通常、キットには、投与説明書が含まれ、記憶補助が提供される。
【実施例】
【０２２７】
以下の実施例において、「Ｅｔ」は、エチルを意味し、「Ａｃ」は、アセチルを意味し、「Ｍｅ」は、メチルを意味し、「Ｍｓ」は、メタンスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２）を意味し、「ｉＰｒ」は、イソプロピルを意味し、「ＨＡＴＵ」は、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムを意味し、「Ｐｈ」は、フェニルを意味し、「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「ＨＯＡｃ」は、酢酸を意味し、「ＮＥｔ３」または「Ｅｔ３Ｎ」は、トリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」は、ジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＨＯＢｔ」は、ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ｉ−ＰｒＯＡｃ」は、酢酸イソプロピルを意味し、「ＫＯＡｃ」は、酢酸カリウムを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は、塩化アセチルを意味し、「ＣＤＣｌ３」は、重水素化クロロホルムを意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し、「Ａｃ２Ｏ」は、無水酢酸を意味し、「Ｍｅ３ＳＯＩ」は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムを意味し、「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ｄｐｐｆ」は、ジフェニルホスフィノフェロセンを意味し、「ＤＭＥ」は、エチレングリコールジメチルエーテルを意味し、ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを意味する。
【０２２８】
以下の実施例を示し、本発明を説明する。しかし、当然のことながら、本発明は、これらの実施例に記載されている特定の条件または詳細に限定されるものではない。
【０２２９】
試薬は、本明細書に示すように合成することができるか、商業ソース（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ；Ａｃｒｏｓ、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪ；Ｂｉｏｓｙｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ、ＩＬ；Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ；ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ；Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ；Ａｃｒｏｓ、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪ；Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ；Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＫなど）から入手可能か、あるいは、当技術分野において知られている手順により合成することができる。
【０２３０】
いくつかの具体的な試薬の合成は、２００４年２月２６日に出願された「Ａｍｉｎｏｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」というタイトルの米国特許出願第１０／７８６，６１０号、および対応する２００４年２月２６日に出願された同一タイトルの国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５４９５に示されている。他の試薬は、その中の手順を適合させることにより合成することができ、当業者は、それらの手順を容易に適合させて望ましい化合物を製造することができる。さらに、これらの参考文献は、多数のヘテロアリールアミノ化合物を調製するための一般的手順および具体的実施例を含んでおり、当業者は、そのような手順および実施例を本発明の化合物の調製に容易に適合させることができる。それらの参考文献の開示は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０２３１】
一般的または例示的合成手順を参照し、当業者は、一般的または例示的手順から推定し、示されていなくても適切な試薬を容易に決定することができる。一般的手順の一部を、具体的な化合物を調製するための実施例として示す。当業者は、そのような手順を他の化合物の合成に容易に適合させることができる。当然のことながら、一般的手順に示すＲ基は、一般的かつ非限定的であることを意味し、本文書の他の場所のＲ基の定義に対応していない。各々のそのようなＲ基は、同じＲ記号によって表される他の化学的部分と同一または異なっていてもよい１個または複数の化学的部分を表す。当業者は、例示的合成に適しているＲ基の範囲を容易に理解することができる。さらに、一般的手順において示され、または参照される構造中の非置換位置の表示は、便宜のためであって、本明細書の他の場所に記載されているような置換を排除するものではない。一般的手順中のＲ基か図示されていない任意選択の置換基のどちらかとして存在することができる具体的な基については、特許請求の範囲、要約および詳細な説明を含むこの文書の残部における説明を参照されたい。
【０２３２】
一般的手順の一部を、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−エトキシ部分が、純粋な（Ｒ）−異性体である化合物の合成に関して示し、一部を、前記部分が、ラセミ混合物である化合物に関して示す。当然のことながら、本明細書の手順を用い、対応するラセミの出発材料または鏡像異性的に純粋な出発材料を選択することにより、ラセミ化合物または鏡像異性的に純粋な（Ｒ）異性体を製造することができる。
【０２３３】
出発材料を選択する
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン：
【０２３４】
【化２７】
2008510792.tif 000030
１．２，６−ジクロロ−３−フルオロアセトフェノン（１５ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を、氷浴を用いて０℃にて１０分間、ＴＨＦ（１５０ｍＬ、０．５Ｍ）中で攪拌した。水素化リチウムアルミニウム（２．７５ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を、周囲温度にて３時間攪拌した。反応物を、氷浴で冷却し、水（３ｍＬ）を滴加し、続いて、１５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を、周囲温度にて３０分間攪拌した。１５％ＮａＯＨ（９ｍＬ）、ＭｇＳＯ４を加え、混合物を濾過し、固体を除去した。固体を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮すると、黄色の油として１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノール（１４．８ｇｍ、収率９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５（ｄ，３Ｈ）、５．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０２３５】
２．攪拌したトリフェニルホスフィン（８．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（４０％トルエン溶液１３．６５ｍＬ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃にて、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノール（４．５５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−ニトロピリジン（３．３５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を加えた。得られた明るいオレンジ色の溶液を、周囲温度にて４時間、窒素雰囲気下で攪拌すると、その時点で、すべての出発材料が消費された。溶媒を除去し、粗製材料をシリカゲル上に乾燥充填し、酢酸エチル−ヘキサン（２０：８０）で溶出すると、ピンク色の固体として３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン（６．２１ｇ、０．０２１ｍｏｌ、９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８〜１．８５（ｄ，３Ｈ）、６．０〜６．１５（ｑ，１Ｈ）、７．０〜７．１（ｔ，１Ｈ）、７．２〜７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．５（ｍ，２Ｈ）、８．０〜８．０５（ｄ，１Ｈ）。
【０２３６】
３．攪拌したＡｃＯＨ（６５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の混合物に、３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン（９．４３ｇ、０．０２８ｍｏｌ）および鉄の切りくず（１５．７ｇ、０．２８ｍｏｌ）を懸濁した。反応物を、ゆっくりと加熱還流し、１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加えた。溶液を、炭酸ナトリウムの添加により注意深く中和した。合わせた有機抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）および食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮乾固すると、薄いピンク色の固体として３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（９．０４ｇ、０．０２７ｍｏｌ、９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８〜１．８５（ｄ，３Ｈ）、４．９〜５．２（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．７〜６．８４（ｑ，１Ｈ）、７．０〜７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２〜７．３（ｍ，１Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ，１Ｈ）。
【０２３７】
４．攪拌した３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（９．０７ｇ、０．０３ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を、氷浴を用いて０℃まで冷却した。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（５．３３ｇ、０．０３ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を０℃にて１５分間攪拌した。反応物を、真空下で濃縮乾固した。得られた黒っぽい油をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。次いで、真空中で溶媒を除去すると、白色の結晶性の固体として５−ブロモ−３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（５．８ｇ、０．０１５ｍｏｌ、５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．８５〜１．９５（ｄ，３Ｈ）、４．７〜５．０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．９〜６．０１（ｑ，１Ｈ）、６．８〜６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．０１〜７．２（ｔ，１Ｈ）、７．４〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．８〜７．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０２３８】
５−ヨード−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン：
【０２３９】
【化２８】
2008510792.tif 000031
アセトニトリル（６００ｍＬ）および酢酸（１２０ｍＬ）中の３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（１０．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１１．２ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて４時間攪拌し、反応物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液でクエンチした。蒸発後、残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製すると、５−ヨード−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（７．１ｇ、収率５０％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）５．９１〜５．９９（ｍ，３Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４０】
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミン：
【０２４１】
【化２９】
2008510792.tif 000032
１．２，６−ジクロロ−３−フルオロアセトフェノン（１５ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を、氷浴を用いて０℃にて１０分間、ＴＨＦ（１５０ｍＬ、０．５Ｍ）中で攪拌した。水素化リチウムアルミニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ製、２．７５ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を、周囲温度にて３時間攪拌した。反応物を、氷浴で冷却し、水（３ｍＬ）を滴加し、続いて、１５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を、周囲温度にて３０分間攪拌した。１５％ＮａＯＨ（９ｍＬ）、ＭｇＳＯ４を加え、混合物を濾過して固体を除去した。固体を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮すると、黄色の油として１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノール（１４．８ｇｍ、収率９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５（ｄ、３Ｈ）、５．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０２４２】
２．５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミンは、１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エタノールおよび３，５−ジブロモ−ピラジン−２−イルアミンから、以下の手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４（ｄ，３Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋１）。
【０２４３】
鏡像異性的に純粋な出発材料
ＰＬＥは、ＰＬＥ−ＡＳ（硫酸アンモニウム懸濁液として販売されているＩＣＲ−１２３としてＢｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓから購入）として一般に知られているブタ肝臓からの粗製エステラーゼ調製物としてＲｏｃｈｅによって製造されＢｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．を通じて販売されている酵素である。この酵素は、「カルボン酸エステル加水分解酵素、ＣＡＳ番号９０１６−１８−６」としてＣＡＳ登録に分類されている。対応する酵素分類番号は、ＥＣ３．１．１．１である。この酵素は、広範囲のエステルの加水分解に対して幅広い基質特異性を有することが知られている。そのリパーゼ活性は、ｐＨ滴定装置における酪酸ブチルの加水分解をベースとした方法を用いて決定される。１ＬＵ（リパーゼ単位）は、２２℃、ｐＨ８．２にて１分当たり滴定可能な酪酸を遊離させる酵素の量である。本明細書に報告されている調製物（ＰＬＥ−ＡＳ、懸濁液として）は、通常、表記活性が４５ＬＵ／ｍｇを超える（タンパク質含量約４０ｍｇ／ｍＬ）不透明な緑褐色の液体として出荷される。
【０２４４】
（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノール
以下のスキームにおいて化合物（Ｓ−１）として示される（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールは、スキームＢにより、ラセミの酢酸１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチルの酵素的加水分解と反転を伴う化学的加水分解の組合せにより調製することができる。ラセミの酢酸１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル（化合物Ａ２）は、スキームＡに従って調製することができる。
【０２４５】
【化３０】
2008510792.tif 000033
【０２４６】
１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（Ａ１）：水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、２’，６’−ジクロロ−３’−フルオロ−アセトフェノン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号５２，２９４−５）（２０７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、室温にて１時間攪拌し、次いで、蒸発させると、無色の油状残渣が得られた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０→１０％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、無色の油として化合物Ａ１（１８０ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ；収率８６．５％）が得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ−Ｈ）−２０８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）３．０２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７〜７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１９〜７．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０２４７】
酢酸１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エチル（Ａ２）：無水酢酸（１．４２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、化合物Ａ１（２．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に順次加えた。反応混合物を、室温にて１２時間攪拌し、次いで、蒸発させると、黄色がかった油状残渣が得られた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中７→９％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、無色の油として化合物Ａ２（２．２６ｇ；９．０ｍｍｏｌ；収率８５．６％）が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）６．６２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４８】
【化３１】
2008510792.tif 000034
ｐＨ電極、オーバーヘッドスターラーおよび塩基添加ライン（１Ｍ  ＮａＯＨ）を備えた５０ｍＬのジャケット付きフラスコに、１．２ｍＬの１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．０および０．１３ｍＬのＰＬＥ  ＡＳ懸濁液を加えた。次いで、化合物Ａ２（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴加し、得られた混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨを用いて反応のｐＨを７．０にて一定に保ちながら、室温にて２０時間攪拌した。反応の変換とｅｅの双方をＲＰ−ＨＰＬＣによりモニターし、５０％の出発材料が消費された後に（これらの条件下で約１７時間）停止させた。次いで、混合物を酢酸エチル１０ｍＬで３回抽出し、Ｒ−１とＳ−２の混合物としてエステルとアルコールの両方を回収した。
【０２４９】
塩化メタンスルホニル（０．０６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＲ−１とＳ−２の混合物（０．４８ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を、室温にて３時間攪拌し、次いで、蒸発させると、油が得られた。水（２０ｍＬ）を混合物に加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）を加えて水溶液を抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、蒸発させると、Ｒ−３とＳ−２の混合物が得られた。この混合物は、さらに精製することなく次ステップの反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）６．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．０７（ｍ，１Ｈ）７．０７〜７．１７（ｍ，１Ｈ）７．２３〜７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５０】
酢酸カリウム（０．０２７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＲ−３とＳ−２の混合物（０．４８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、１００℃まで１２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）を加えて水溶液を抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させると、Ｓ−２の油（７２ｍｇ、２ステップで収率６１％）が得られた。キラリティーｅｅ：９７．６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）６．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２２〜７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０２５１】
ナトリウムメトキシド（１９ｍｍｏｌ；メタノール中０．５Ｍ）を、０℃にて窒素雰囲気下で、化合物Ｓ−２（４．６４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温にて４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。冷却させた反応混合物を、酢酸ナトリウム−酢酸緩衝液でｐＨ７まで中和した。酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を加え、水溶液を抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、白色の固体（４．３６ｇ、収率９４．９％）が得られた；ＳＦＣ−ＭＳ：９７％ｅｅ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）５．５８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９６〜７．１０（ｍ，１Ｈ）７．２２〜７．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０２５２】
３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−２−ニトロピリジン
【０２５３】
【化３２】
2008510792.tif 000035
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（１７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、攪拌した（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（２２９．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に順次加えた。反応混合物を、室温にて１時間維持し、次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。混合物を、さらに１２時間攪拌した。反応混合物を真空下で蒸発させると、油が得られた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０→２５％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、白色の固体として表題化合物（３２１．５ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ；収率８８．３％）が得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３３１；ＳＦＣ−ＭＳ：９９．５％ｅｅ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）６．１０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１３（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５４】
３−［１（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−２−アミン
【０２５５】
【化３３】
2008510792.tif 000036
鉄（３６５ｍｇ）を、０℃にて、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）の混合物中の３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−２−ニトロピリジン（３２１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に加えた。得られた溶液を、８５℃まで２時間加熱した。セライト（０．５ｇ）を、冷却させた反応混合物に加えた。この混合物を、セライトのベッドで濾過し、蒸発させると、黒っぽい油として表題化合物が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３０１。
【０２５６】
５−ブロモ−３−［１（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン：
【０２５７】
【化３４】
2008510792.tif 000037
鏡像異性的に純粋なＲ異性体は、ラセミ化合物について上記に記載したように、しかし、上記に記載されている鏡像異性的に純粋な出発材料を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７４（ｄ，３Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋１）。
【０２５８】
５−ヨード−３−［（Ｒ）１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン：
【０２５９】
【化３５】
2008510792.tif 000038
過ヨウ素酸（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、および硫酸（０．０３ｍＬ）を、酢酸（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中の３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−２−アミン（０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に順次加えた。得られた溶液を、８０℃まで５時間加熱した。冷却させた反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ３（８０ｍｇ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）でｐＨ７まで塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）を加え、水溶液を抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３５→４０％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、黄色の油として表題化合物（２５４ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ；収率６１．６％）が得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４２６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）５．９８（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６０】
５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミン：
【０２６１】
【化３６】
2008510792.tif 000039
表題化合物は、（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノールから、手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｑ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．７９６μＭ。
【０２６２】
５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（６）を合成するための一般スキームＩ：
【０２６３】
【化３７】
2008510792.tif 000040
【０２６４】
５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（５）を合成するための一般的手順１：
１．３−（置換ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン（３）の調製：３−ヒドロキシ−４−ニトロ−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０モル当量）を含有するＮ２雰囲気下で攪拌したＣｓ２ＣＯ３（１．０モル当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液に、置換された臭化ベンジル（１．０モル当量）を加える。混合物を、周囲温度にて６時間攪拌する。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで分配する。水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固すると、固体として３−（置換ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン（３）が得られる。
【０２６５】
２．３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（４）の調製：ＡｃＯＨとＥｔＯＨの攪拌した混合物（１．３：１）に、３−（置換ベンジルオキシ）−２−ニトロ−ピリジン（１．０モル当量、１Ｍ）および鉄の切りくず（１．０モル当量）を懸濁する。反応物を、ゆっくりと加熱還流し、１時間攪拌させる。反応物を室温まで冷却し、次いで、セライトのパッドに通して濾過する。得られる濾液を、濃ＮＨ４ＯＨで中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出液を、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固すると、固体として３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（４）が得られる。
【０２６６】
３．５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（５）の調製：攪拌した３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（４）（１．０モル当量）のアセトニトリル溶液を、氷浴を用いて０℃まで冷却する。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０モル当量）を少量ずつ加える。反応物を０℃にて１５分間攪拌する。反応物を、真空下で濃縮乾固する。得られる黒っぽい油をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏで分配する。次いで、有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３で２回、食塩水で１回洗浄する。活性炭を有機層に加え、温めて還流させる。次いで、溶液を室温まで冷却し、セライトのパッドに通して濾過する。次いで、有機物を、真空下で元の体積の３分の１まで濃縮乾固する。次いで、固体を濾去すると、固体として５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（５）が得られる。
【０２６７】
５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンを合成するための一般スキームＩＩ
【０２６８】
【化３８】
2008510792.tif 000041
【０２６９】
５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンを合成するための一般的手順２
【０２７０】
【化３９】
2008510792.tif 000042
氷で冷却させた置換ベンジルアルコール（１．０モル当量）および無水テトラヒドロフランの溶液（０．１４Ｍ）に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（１．０モル当量）をゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（０．５６Ｍ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミン（１．０モル当量）を、速い滴加速度で滴下ロートを介して加えた。添加が終了したら、氷浴を取り去り、反応物を窒素下で還流し、逆相ＨＰＬＣによりモニターした。１８時間後、ＨＰＬＣは、出発３，５−ジブロモピラジン−２−イルアミンの大部分が消費されたことを示し、反応物を、室温まで冷却させた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した、有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、１：１酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルを用いて精製すると、６０〜９０％の収率で白色の固体として５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンが得られた。
【０２７１】
５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンおよび５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンを合成するための一般的手順３
【０２７２】
【化４０】
2008510792.tif 000043
エチレングリコールジメチルエーテルおよび水（１０：０．５、０．０３Ｍ）中の５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンまたは５−ブロモ−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミン（１モル当量）、アリールボロン酸またはエステル（１．２モル当量）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（０．０３モル当量）および炭酸ナトリウム（３．０モル当量）の混合物を脱気し、窒素を３回チャージし、次いで、窒素下で一夜加熱還流する。反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈する。混合物を、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルカラムで精製すると、５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン、または５−アリール−３−（置換ベンジルオキシ）−ピラジン−２−イルアミンが得られる。
【０２７３】
６−アミノ−５−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸のアミド化反応のための一般的手順４：
【０２７４】
【化４１】
2008510792.tif 000044
６−アミノ−５−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸（１モル当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、１．２モル当量）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１．２モル当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液に、アミン（１．２モル当量）を加える。反応溶液を、室温にて一夜攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで分配する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空下で濃縮乾固する。材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１〜９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を用いて精製する。生成物を含有する分画を、真空下で濃縮すると、アミド生成物が得られる。
【０２７５】
３−（置換ベンジルオキシ）−５−（３−ジアルキルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンを調製するための一般的手順５：
【０２７６】
【化４２】
2008510792.tif 000045
ベンゾトリアゾール（１．０モル当量）のジクロロメタン（０．２Ｍ）溶液に、アミン（１．０モル当量）を加える。反応物を室温にて５分間攪拌した後、ホルムアルデヒド（３７重量％、１．０モル当量）を加え、反応物に蓋をし、室温にて３時間攪拌する。ＴＬＣ（１０％酢酸エチル：ジクロロメタン）が出発ベンゾトリアゾールの消費を示したら、反応物を無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物を、１：１酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、白色の固体として望ましい生成物が得られる。
【０２７７】
アミノメチルベンゾトリアゾール中間体（１．０モル当量）のジクロロメタン（０．４３Ｍ）溶液に、塩化アルミニウム（２．０モル当量）と、続いて３−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１．１モル当量）を加える。次いで、反応物に蓋をし、攪拌しながら４０℃まで３〜４時間加熱する。次いで、反応物を熱から外し、室温まで冷却させる。反応混合物を、水酸化ナトリウム（０．２Ｍ）およびクロロホルムで希釈し、再び蓋をし、室温にて激しく攪拌してバイアル中の残渣を溶かす。クロロホルムを水層から抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製し、まず、１：１、酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出して極性の低い不純物を溶出し、次いで、９０：９：１、クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムで生成物を溶出する。（収率１０〜６７％）。
【０２７８】
３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミンを用いて３−（置換ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミンを合成するための一般的手順６：
【０２７９】
【化４３】
2008510792.tif 000046
３−ベンジルオキシ−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例１〜８７、３．２７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、水素を３回チャージし、次いで、水素風船下で５時間攪拌した。反応物を、セライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。高真空乾燥後、２−アミノ−５−フェニル−ピリジン−３−オール（２．０４ｇ、収率９３％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ１８７［Ｍ＋１］。
【０２８０】
２−アミノ−５−フェニル−ピリジン−３−オール（２．０４ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．３１ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を、窒素下で２０分間攪拌し、次いで、塩化トリチル（３．６６ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素下で、室温にて一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムで精製すると、５−フェニル−２−（トリチル−アミノ）−ピリジン−３−オール（１．０９ｇ、収率２３％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋１］。
【０２８１】
５−フェニル−２−（トリチル−アミノ）−ピリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて２０分間攪拌し、次いで、臭化３−メトキシベンジル（０．０３７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温にて一夜攪拌し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、濾過して塩を除去した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の１０％トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶かした。反応物を２時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、粗生成物を、メタノール−ジクロロメタン（３％〜１５％グラジエント）で溶出するシリカゲルカラムで精製すると、白色の固体として３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン（４３．５ｍｇ、収率６０％）が得られた。
【０２８２】
５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンを用いて３−（置換ベンジルオキシ）−５−アリール−ピリジン−２−イルアミンを合成するための一般的手順７：
【０２８３】
【化４４】
2008510792.tif 000047
２−アミノ−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−３−オール（米国特許出願第１０／７８６，６１０号（ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５４９５）の実施例１〜８８における２−アミノ−５−フェニル−ピリジン−３−オールについての手順に従って調製した）（４５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＨ（油中６０％）（５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、０℃にて２０分間攪拌した。次いで、１−ブロモメチル−３−ニトロベンゼンを加え、混合物を、０℃にて１時間、室温にて２時間攪拌した。冷たい１Ｎ水性ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝１００：３：０．３）で精製すると、黄色の固体として５−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（４４ｍｇ、６８％）が得られた。
【０２８４】
（４−［６−アミノ−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル）−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンを用いて｛４−［６−アミノ−５−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンを合成するための一般的手順８：
【０２８５】
【化４５】
2008510792.tif 000048
１．６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ニコチン酸は、３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸から、手順３に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋１）。
【０２８６】
２．［４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンは、６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ニコチン酸および（２Ｒ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン（米国特許出願第１０／７８６，６１０号（ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５４９５）の実施例１〜３９において調製した）を用い、以下の手順４に従って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１）。
【０２８７】
３．［４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［（２Ｒ）−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン（２．２８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、水素を３回チャージし、次いで、水素風船下で一夜攪拌した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。高真空乾燥後、［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン（１．７４ｇ、収率９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋１）。
【０２８８】
４．Ｎ２雰囲気下、０℃にて、攪拌した［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃にて３０分間攪拌した。１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０４６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて２時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×１５ｍＬ）、食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製すると、灰色がかった白色の結晶として｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−［（２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル］−メタノンが得られた。
【０２８９】
２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミドを用いて２−ジアルキルアミノ−エタンスルホン酸［６−アミノ−５−（置換ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル−アミドを合成するための一般的手順９
【０２９０】
【化４６】
2008510792.tif 000049
１．４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（７．５ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。次いで、攪拌しながら、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の塩化２−クロロエタンスルホニル（２．５ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が終了したら、フラスコを、ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）によりモニターし、ニンヒドリンで染色しながら、０℃にて１時間、次いで室温にて攪拌した。４時間の攪拌後、一部の出発ボロン酸エステルが依然として残存し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の塩化２−クロロエタンスルホニルをさらに０．２当量（０．５ｍＬ）を室温にて滴加した。１時間後、ＴＬＣによって示されるようにボロン酸エステルが消費され、総反応体積を、回転蒸発を介して２分の１に減少させた。内容物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５０％食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（１２０ｇ）を用い、１０％酢酸エチル、ジクロロメタンで溶出して精製すると、白色の固体としてエテンスルホン酸｛４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル｝−アミド（６．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、収率８９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）、δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４５，２Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．７７，６．７，１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１６．５４，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝９．８，１Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０２９１】
２．エテンスルホン酸｛４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル｝−アミド（０．５００ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、メタノール（５ｍＬ）中のジエチルアミン（０．７０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温にて攪拌し、ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：ヘキサン）によりモニターした。２時間後、反応物を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。次いで、酢酸エチルを５０％食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、１：１酢酸エチル：ジクロロメタンで溶出する１０ｇのプレパックシリカゲルカラムを用いて精製すると、白色の固体として２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル｝−アミド（０．３４６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６５，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝６．６６，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝７．１５，７．１６  ４Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１９，６Ｈ）。
【０２９２】
３．２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−［６−アミノ−５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミドは、５−ブロモ−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンおよびパート２で調製した２−ジエチルアミノ−エタンスルホン酸｛４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル｝−アミドから一般的な鈴木カップリング手順３に従い、白色の固体として６０％の収率で調製した。
【０２９３】
一般的手順１０：
１：４−（４，４，５，５−テトラメチル  １，３，２  ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶かし、これに、ピリジン（１．０２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニルを加えた。反応物を１３時間攪拌すると、ＴＬＣ分析は、すべての出発材料の消費を示した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）および食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、白色の結晶性の固体［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル、４．４５ｇ、９１％が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ３００ＭＨｚ）δ１．４（ｓ，１２Ｈ）、７．１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｄ，２Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、８．３（ｄ，２Ｈ）。
【０２９４】
【化４７】
2008510792.tif 000050
２．［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１８７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）に溶かした。この攪拌した溶液に、１−メチルピペラジン（またはその他のアミン）（０．１４４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は、直ちに黄色になり、ｔｌｃ分析は、すべての出発材料の消費を示した。反応物を、水（３×５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で溶媒を除去する前に乾燥した。ボロン酸エステルは、精製することなく使用した。
【０２９５】
３．ＤＭＥ２．１ｍＬと２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３２．８ｍＬの混合物にブロマイド骨格１００ｍｇ、ボロン酸１当量、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４５ｍｏｌ％を加えた。反応物を、２ドラム（約７．４ｍＬ）のバイアル中で８０℃にて一夜攪拌および加熱した。粗混合物を、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を、ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）と、続いて水（１×１００ｍＬ）、次いで飽和食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンに溶かし、カラムクロマトグラフィーを介して精製した。
【０２９６】
一般的手順１１：
【０２９７】
【化４８】
2008510792.tif 000051
１：アセトニトリル（６００ｍＬ）および酢酸（１２０ｍＬ）中の３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（１０．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１１．２ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて４時間攪拌し、反応物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液でクエンチした。蒸発後、残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製すると、３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（７．１ｇ、収率５０％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋１］
【０２９８】
２：ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｍＬ）中の３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（７．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびプロプ−２−イニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で攪拌し、反応が完了するまでＴＬＣによりモニターした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水により洗浄した。粗生成物を、ヘキサン中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、収率２９％）が得られた。
【０２９９】
３：ジクロロメタン中の２５％ＴＦＡ中の（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−プロプ−２−イニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を２時間攪拌し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨにより、水により２回、食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発後、５−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミンが、収率９３％で得られた。
【０３００】
４：５−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（０．２８２ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１当量）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１当量）を加えた。反応物を、窒素下で４時間攪拌し、次いで、選択されたアミン（１当量）およびトリエチルアミン（１当量）を加えた。混合物を５分間還流し、室温まで冷却した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を蒸発させ、プレパックシリカカラム上でジクロロメタン中の０〜２０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムで精製した。最終的な収率は、２４％〜７１％と異なった。
【０３０１】
一般的手順１２：
【０３０２】
【化４９】
2008510792.tif 000052
１：５−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（手順１１で調製）（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液に、塩化クロロアセチル（１５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、反応の完了をＴＬＣでモニターしながら室温にて攪拌した。完了後、溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られた。
【０３０３】
２：Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イル｝−プロプ−２−イニル）−２−クロロ−アセトアミド（１当量）のアセトニトリル（５当量）溶液に、個々のアミン（５当量）を加えた。混合物を、窒素下で一夜還流した。溶媒の蒸発後、残渣を、ジクロロメタン中の１〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、４７％〜９７％と異なる収率で生成物が得られた。
【０３０４】
一般的手順１３：
【０３０５】
【化５０】
2008510792.tif 000053
１．攪拌した２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン（４２．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６００ｍＬ）溶液に、０℃にて、３０分かけてＮ−ブロモスクシンイミド（３７．１ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間攪拌した後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（９００ｍＬ）で分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮乾固すると、３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（３１．０ｇ、０．１１ｍｏｌ、５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．６３〜４．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．８Ｈｚ）、７．３３〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．８Ｈｚ）。
【０３０６】
２．ＤＭＥ（６００ｍＬ）とＨ２Ｏ（６００ｍＬ）の混合物中の３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（３１．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の攪拌した混合物に、４−カルボキシメチルボロン酸（２９．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（８２．０ｇ、０．７８ｍｏｌ）を加えた。反応物を、ゆっくりと加熱還流し、３時間攪拌した。反応物を、室温まで冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）で分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（７００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１〜４：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、生成物を含有する分画を合わせて真空中で濃縮すると、４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２９．４ｇ、０．０８６ｍｏｌ、７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．８２〜４．９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．８Ｈｚ）、７．３３〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．６）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．８Ｈｚ）、８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．６Ｈｚ）。
【０３０７】
３．攪拌した４−（６−アミノ−５−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９５：５、６００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５．９ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加えた（反応物を真空下で脱気した）。溶液を、Ｈ２雰囲気下で２２時間攪拌させた。溶液を、湿ったセライトに通して濾過し、セライトを、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を、真空下で濃縮すると、４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ、３１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ３．９０（ｓ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．９Ｈｚ）、７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．５Ｈｚ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．９Ｈｚ）、８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．５Ｈｚ）。
【０３０８】
４．攪拌した４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（２．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）、塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（２．６６ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、およびＰＳ−ＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。反応物を、周囲温度にて６時間攪拌し、次いで、濾過して樹脂を除去した。樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた分画を、１０％クエン酸（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、望ましい生成物を含有する分画を合わせて真空中で濃縮すると、４−［６−アミノ−５−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル（３．３ｇ、８．２ｍｍｏｌ、８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．８１〜４．８８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．３６〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．３Ｈｚ）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．４Ｈｚ）、８．１９〜８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
５．攪拌した１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、０℃にて、Ｎ２雰囲気下でＮａＨ（０．３８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０．５時間攪拌した。４−［６−アミノ−５−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸メチルエステル（３．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、ゆっくりと周囲温度にし、この温度にて２１時間攪拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮乾固した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０：６０〜７０：３０  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、生成物を含有する分画を合わせて真空中で濃縮すると、４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ、３４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ，６．２Ｈｚ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．８７〜４．６４（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ，６．１，６．３Ｈｚ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．８Ｈｚ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．５Ｈｚ）、７．４６〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．８Ｈｚ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．５Ｈｚ）。
【０３１０】
６．攪拌した４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の温かいＩＰＡ（７２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．６８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ（３８ｍＬ）を加えた。反応物を、３．５時間加熱還流した。反応物を中和し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、冷却して抽出した。有機層を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮すると、４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ、８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ，６．２Ｈｚ）、４．８８〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．８Ｈｚ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．３Ｈｚ）、７．５２〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ，１．８Ｈｚ）、７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ，８．３Ｈｚ）。
【０３１１】
７．アミド化合物の調製：攪拌した４−｛６−アミノ−５−［１−（３−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−安息香酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ＮＨＲ１Ｒ２（０．１２ｍｍｏｌ）が入った２ドラム（約７．４ｍＬ）のバイアルに加えた。反応物を、室温にて１８時間攪拌した。次いで、反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（１×２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を、真空下で濃縮乾固した。材料を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９９：１〜９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を用いて精製した。生成物を含有する分画を真空下で濃縮すると、アミド化合物が得られた。
【０３１２】
一般的手順１４：
【０３１３】
【化５１】
2008510792.tif 000054
１：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（２２９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３を加えた。混合物を、室温にて一夜攪拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた抽出液を、食塩水（５×１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦを除去し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した（１４２ｍｇ、収率４１％）。
【０３１４】
２：水（１．２５ｍＬ）、およびジメチルエチルグリコール（３．７５ｍＬ、０．１Ｍ）中の３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ピナコールボロン酸エステル（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波反応容器中でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し、窒素をチャージした。混合物を、マイクロ波装置中で１６０℃にて１５分間攪拌した。混合物を、室温まで冷却し、続いて、水（１０ｍＬ）を加えた。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ＴＦＡの０．１％水溶液およびアセトニトリルによる逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０３１５】
一般的手順１５：
【０３１６】
【化５２】
2008510792.tif 000055
１：アセトニトリル（６００ｍＬ）および酢酸（１２０ｍＬ）中の３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１３．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて４時間攪拌し、反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ５溶液でクエンチした。蒸発後、残渣を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、シリカゲルカラムで精製すると、６−ブロモ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（１１．５ｇ、収率５５％）が得られた。
【０３１７】
２：６−ブロモ−３Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（２１．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ溶液（２Ｎ、２５０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）に懸濁した。混合物を一夜還流すると、透明な溶液が得られた。室温まで冷却した後、反応溶液をｐＨ約７まで中和した。多量のＣＯ２が放出され、沈殿も観察された。生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥すると、灰色がかった白色の固体として２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（１７．８ｇ、収率９８％）が得られた。
【０３１８】
３：２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（３５８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で室温にて１時間攪拌した。反応混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のブロモ化合物（０．９当量）をゆっくりと加えた。反応溶液を、窒素下で５時間攪拌し、次いで、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を、食塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製すると、７０％〜８０％の収率で生成物が得られた。
【０３１９】
米国特許出願第１０／７８６，６１０号（ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５４９５）の実施例１〜４８８を用いる一般的手順１６：
【０３２０】
【化５３】
2008510792.tif 000056
１．３−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１：１）（１４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を、８０℃まで１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮すると、褐色の固体として粗製のボロネート（１．１３ｇ、９７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，１２  Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３３〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０３２１】
２．１８ｍＬの反応容器に、粗製の３−ベンジルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（３ｍＬ）および２−ブロモピリジン（１１７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を充填した。この溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１：１）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウムの２Ｍ水溶液（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応器を、窒素雰囲気下で８０℃まで６６時間温め、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配した。有機層を、追加の水（５ｍＬ）で洗浄し、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈した。ポリマーに結合したスルホン酸（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を有機溶液に加え、得られた混合物を、穏やかに２時間攪拌した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、メタノールおよび塩化メチレン（各溶媒３×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、ポリマーを、メタノール中の２Ｍアンモニアと１時間反応させた。樹脂を濾過し、追加のメタノール中の２Ｍアンモニア（２×５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、黄褐色の固体として生成物５２．２ｍｇ（収率３８％）が得られた。
【０３２２】
一般的手順１７：
【０３２３】
【化５４】
2008510792.tif 000057
１．３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（手順１６）（１０．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール（５０ｍＬ）溶液に、ｂｏｃ無水物（５．８３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温にて一夜攪拌した。追加のｂｏｃ無水物（２．２５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、再び一夜攪拌した。材料を濃縮すると、粘稠な黒色の油となり、そのままで使用した。
【０３２４】
２．ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の粗製ボロン酸エステル（理論的に２４．３ｍｍｏｌ）を、水（１５０ｍＬ）およびアセトン（２３ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１６．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を、２℃まで冷却し、温度を８℃以下に保ちながらオキソン（１３．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了したら、反応物を５分間攪拌し、次いで、水（２８ｍＬ）中の重亜硫酸ナトリウム（１４．２ｇ）でクエンチした。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を、６Ｎ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（２５０ｍＬ）および食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、粗製の黒色の油になった。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により、淡褐色の泡として生成物（４．７８ｇ、４９．０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．７４（ｄ，３Ｈ）、５．７５（ｑ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、７６．８９（ｄｔ，１Ｈ）、６．９４〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
３．２ドラム（約７．４ｍＬ）のバイアル中の炭酸セシウムに、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、続いて、臭化ベンジル（８９．２μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、９０℃にて一夜攪拌した。反応物を、水（３．５ｍＬ）で予め濡らした５ｍＬのＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管に通して濾過し、１：１酢酸エチル：塩化メチレンで溶出した。部分濃縮後、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１〜２ｍＬ）を加え、溶液を濃縮した。逆相クロマトグラフィー（水：アセトニトリル、０．０５％  ＴＦＡ）と、続く凍結乾燥により、灰色がかった白色の無定形の固体として望ましい生成物（２５．３ｍｇ、２０．０％）および黄褐色の無定形の固体としてビス付加生成物（３５．２ｍｇ、２３．７％）が得られた。
【０３２６】
一般的手順１８：
【０３２７】
【化５５】
2008510792.tif 000058
水素化ホウ素ナトリウム（１．５モル当量）を、窒素雰囲気下でケトン（３．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を、室温にて１２時間攪拌する。次いで、混合物を氷浴に入れ、希薄な水性ＨＣｌでクエンチする。エタノールを蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、油状残渣、化合物Ａ５が得られる。残渣は、さらに精製することなく使用する。
【０３２８】
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（１．１モル当量）およびトリフェニルホスフィン（１．５モル当量）を、化合物Ａ５（１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加える。次いで、反応混合物を、氷浴に入れ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．５モル当量）を加える。氷浴を取り除き、混合物を、室温にて１２時間攪拌する。溶媒を蒸発させると、黄色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、化合物Ａ１が得られる。
【０３２９】
２Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を、化合物Ａ１（０．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に加える。次いで、混合物を氷浴に入れ、Ｆｅ粉末（３６５ｍｇ）をゆっくりと加える。反応物を、８５℃まで１時間加熱し、室温まで冷却する。セライト（０．５ｇ）を加えて攪拌し、得られる混合物を、セライトのベッドに通して濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を蒸発させると、褐色の油状残渣、化合物Ａ２が得られる。残渣は、さらに精製することなく使用する。
【０３３０】
過ヨウ素酸（０．２５モル当量）、ヨウ素（０．５モル当量）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）、および濃硫酸（０．０３ｍＬ）を、化合物Ａ２の酢酸（３ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を、８５℃まで５時間加熱する。次いで、反応混合物を、氷浴中で冷却し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ３〜４まで塩基性化する。酢酸エチルを加えて水溶液を抽出する。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物Ａ３が得られる。
【０３３１】
一般的手順１９：
【０３３２】
【化５６】
2008510792.tif 000059
ボロン酸エステルまたはボロン酸（１．３モル当量）を、化合物Ａ３（０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に加える。混合物に窒素を数回パージし、次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加える。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３モル当量）を反応混合物に加え、得られる溶液を、８５℃まで１２時間加熱する。水を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、暗褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、およびヘキサンで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物Ａ４が得られる。
【０３３３】
一般的手順２０：
【０３３４】
【化５７】
2008510792.tif 000060
化合物Ａ６は、一般的手順１９を用いて調製した。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム５フッ化リン（ＨＡＴＵ）（１．１モル当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５モル当量）およびアミン（１．３モル当量）を、窒素雰囲気下で化合物Ａ６（０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加える。反応物を、室温にて１２時間攪拌させる。飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加え、反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶出する）により精製すると、黄色の油として望ましいアミド生成物、化合物Ａ７が得られる。
【０３３５】
一般的手順２１：
【０３３６】
【化５８】
2008510792.tif 000061
酸（１６モル当量以下）を、室温にて化合物Ａ７（０．１３ｍｍｏｌ）に加える。得られる溶液を、室温にて攪拌するか、あるいは６０℃まで１２時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）により精製すると、黄色がかった固体〜白色の固体として望ましいアミド生成物、化合物Ａ８が得られる。
【０３３７】
一般的手順２２：
【０３３８】
【化５９】
2008510792.tif 000062
化合物Ａ９は、手順１９を用いて調製する。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３モル当量）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１４モル当量）を、化合物Ａ９（３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を、室温にて１２時間攪拌する。水を反応混合物に加え、反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、黄褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５→３０％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、黄色の油として望ましい生成物、化合物Ａ１０が得られる（収率８７．８％）。オゾンを、−７８℃にて化合物Ａ１０のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に通してバブルさせ、硫化ジメチルを加えて反応をクエンチする。飽和塩化ナトリウムを反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、黄色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５→４０％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、黄色がかった油として望ましい生成物、化合物Ａ１１が得られる（収率５８．４％）。
【０３３９】
一般的手順２３：還元アミノ化
【０３４０】
【化６０】
2008510792.tif 000063
アミン塩酸塩（１．２モル当量）、酢酸ナトリウム（アミン塩酸塩に対して２モル当量）を、窒素雰囲気下で化合物Ａ１１（０．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）溶液に加える。モレキュラーシーブ（０．５ｇ）を反応混合物に加え、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２モル当量）を加える。得られる混合物を、窒素雰囲気下で室温にて１２時間攪拌する。反応混合物を、セライトのベッドに通して濾過し、濾液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＡｃ、およびＣＨ２ＣＬ２で溶出する）により精製すると、油として望ましい生成物、化合物１２が得られる（収率５２．６％）。酸（１６モル当量以下）を、室温にて化合物Ａ１２（０．１７ｍｍｏｌ）に加える。得られる溶液を、室温にて攪拌するか、あるいは６０℃まで１２時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物Ａ１３が得られる。
【０３４１】
一般的手順２４：
【０３４２】
【化６１】
2008510792.tif 000064
ｏ−フェニルジアミン（１．２モル当量）および重亜硫酸ナトリウム（２．１モル当量）を、化合物Ａ１１（０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に加える。得られる溶液を、１１０℃まで１２時間加熱する。水を反応混合物に加え、反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、黄褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物Ａ１４が得られる。酸（１６モル当量以下）を、室温にて化合物Ａ１４（０．１６ｍｍｏｌ）に加える。得られる溶液を、室温にて攪拌するか、あるいは６０℃まで１２時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）により精製すると、望ましいアミド生成物、化合物Ａ１５が得られる。
【０３４３】
一般的手順２５：
【０３４４】
【化６２】
2008510792.tif 000065
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３モル当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１４モル当量）を、化合物Ａ３ｂ（２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を、室温にて１２時間攪拌する。水を反応混合物に加え、反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、黄褐色の油状残渣（化合物ａ１６）が得られる。残渣は、さらに精製することなく使用する。
【０３４５】
ビス（ピナコラト）ジボロン（ｄｉｂｏｒｏｎ）（１．２モル当量）および酢酸カリウム（３．４モル当量）を、化合物ａ１６のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に加える。混合物に窒素を数回パージし、次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加える。得られる溶液を、８０℃まで１２時間加熱する。水を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、暗褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物Ａ１７が得られる（収率７６％）。ＨＣｌ（５モル当量）を、化合物Ａ１７（０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を、５０℃まで１２時間加熱する。飽和ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加え、反応物を中和する。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、黄色の固体として望ましい生成物（化合物Ａ１８）が得られる（収率７５％）。
【０３４６】
一般的手順２６：
【０３４７】
【化６３】
2008510792.tif 000066
化合物Ａ１７（１．３モル当量）を、ハロゲン化アリール（０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に加える。混合物に窒素を数回パージし、次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加える。Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３モル当量）を反応混合物に加え、得られる溶液を、８５℃まで１２時間加熱する。水を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、暗褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物Ａ１９が得られる（収率７４．４％）。ＨＣｌ（５モル当量）を、化合物Ａ１９（０．２６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を、５０℃まで１２時間加熱する。溶媒を蒸発させると、望ましい生成物、化合物Ａ２０が得られる。
【０３４８】
一般的手順２７：
【０３４９】
【化６４】
2008510792.tif 000067
化合物Ａ１８（１．３モル当量）を、ハロゲン化アリール（０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に加える。混合物に窒素を数回パージし、次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加える。Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３モル当量）を反応混合物に加え、得られる溶液を、８５℃まで１２時間加熱する。水を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、暗褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、およびヘキサンで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物Ａ２１が得られる。
【０３５０】
一般的手順２８：
【０３５１】
【化６５】
2008510792.tif 000068
アミン（１．５モル当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５モル当量）を、ハロゲン化４−ハロベンジル（１．０モル当量）のトルエン（２ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を、スミス合成機を用いてマイクロ波照射する（１５０℃、１時間）。水を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、望ましい生成物、化合物Ａ２３が得られる。残渣は、さらに精製することなく手順１１で使用し、化合物Ａ２２を合成する。
【０３５２】
一般的手順２９：
【０３５３】
【化６６】
2008510792.tif 000069
アミン（１．２モル当量）およびジイソプロピルアミン（５モル当量）を、窒素雰囲気下で塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（０．７７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）溶液に加える。得られる混合物を、室温にて４時間攪拌する。水を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、望ましい生成物、化合物Ａ２５が得られる。残渣は、さらに精製することなく手順１１で使用し、化合物Ａ２４を合成する。
【０３５４】
一般的手順３０：
【０３５５】
【化６７】
2008510792.tif 000070
ボロン酸エステルまたはボロン酸（１．２モル当量）を、窒素雰囲気下で１−クロロ−４−ヨードベンゼン（０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液に加える。混合物に窒素を数回パージし、次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加える。Ｈ２Ｏ（１．８ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３モル当量）を反応混合物に加え、得られる溶液を、８５℃まで１２時間加熱する。水を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃを加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、暗褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、およびヘキサンで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物Ａ２７が得られる。化合物Ａ２７を手順１１で使用し、化合物Ａ２６を合成する。
【０３５６】
ラセミ化合物のキラル分離のための一般的手順３１：
ラセミサンプルは、調製用の超臨界流体クロマトグラフィーＳＦＣ−ＭＳを用いて精製する。例示的精製条件：カラム−Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×２１ｍｍ、５ミクロン、１００Ａカラム（カラム番号：ＡＤＨ０ＣＪ−Ｃ１００３）；カラム温度３５℃；移動相３５％メタノール（０．１％イソプロピルアミンを含む）修飾ＣＯ２；調製用流速５２ｍＬ／ｍｉｎ；１２０ｂａｒ（１２０００ｋＰａ）の等圧。
【０３５７】
一般的手順３２：（４−｛６−アミノ−５−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを用いること
【０３５８】
【化６８】
2008510792.tif 000071
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と１−（１−ブロモ−エチル）−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＮａＨ（１２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、ＤＭＦおよび水を除去した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を残渣に加え、室温にて３時間攪拌した。ＴＦＡを除去し、続いて、メタノールを加えた。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、（４−｛６−アミノ−５−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（３０ｍｇ、収率２５．７％）が得られた。
【０３５９】
一般的手順３３：（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを用いること
【０３６０】
【化６９】
2008510792.tif 000072
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１−（１−ブロモ−エチル）−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３（０．１８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）と、続いて水（０．５ｍＬ）を加え、混合物を一夜攪拌し、次いで、７０℃にて８時間加熱すると、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ＤＭＦおよび水を除去した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を残渣に加え、室温にて３時間攪拌した。ＴＦＡを除去し、続いて、メタノールを加えた。残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２０ｍｇ、収率３４．２％）が得られた。
【０３６１】
一般的手順３４：｛４−［６−アミノ−５−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンを用いること
【０３６２】
【化７０】
2008510792.tif 000073
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（６−アミノ−５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ  Ｃｓ２ＣＯ３（０．３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）と、続いて水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を、室温にて一夜攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、ＤＭＦを除去し、続いて、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、反応物を、室温にて３時間攪拌した。揮発物を除去し、続いて、メタノールを加えた。この溶液を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、｛４−［６−アミノ−５−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（４７ｍｇ、収率４６．６％）が得られた。
【０３６３】
一般的手順３５：（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタノンを用いること
【０３６４】
【化７１】
2008510792.tif 000074
ＤＭＥ（２ｍｌ）中の［３−（４−ヨード−ベンゾイル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）と３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５１ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を１０分間バブルし、次いで、１５０℃にて３０分間マイクロ波照射した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことをチェックした。粗反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、続いて、水および食塩水で洗浄した。溶液を、ＭｇＳＯ４で乾燥した。調製用ＨＰＬＣにより精製すると、固体が得られた。この固体を、室温にて３時間、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）と共に攪拌した。揮発物を除去すると残渣となり、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−メタノン（３０ｍｇ、収率２６％）が得られた。
【０３６５】
一般的手順３６：５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミンを用いること
【０３６６】
【化７２】
2008510792.tif 000075
６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−オール（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および２−モルホリン−４−イル−エタノール（０．０２６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＡＤ（０．０３４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。一夜攪拌した後、追加のＰＰｈ３（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および追加のＤＥＡＤ（０．０３４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。数時間後、追加のアルコール（０．０２６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに数時間後、追加のＰＰｈ３（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および追加のＤＥＡＤ（０．０３４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。一夜攪拌した後、混合物を、ジクロロメタンと半飽和の食塩水の間で分配した。相を分離し、水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、メタノールのグラジエント溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン（５３ｍｇ、５３％）が得られた。
【０３６７】
一般的手順３７：米国特許出願第１０／７８６，６１０号（ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５４９５）の実施例１〜６５０を用いること
【０３６８】
【化７３】
2008510792.tif 000076
３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルアミン：スターバーを備えたマイクロ波管に、ヨード−ピリジル出発材料（３００ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびテトラヒドロフラン（無水、６ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、窒素を５分間パージした。次いで、臭化２−チアゾリル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．４ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）を、注射器を介して加えた。バイアルを、マイクロ波で１２０℃まで１０分間加熱した。ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：塩化メチレン）は、大量の出発材料が残っていることを示した。追加の臭化２−チアゾリル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５００μＬ）を加え、バイアルを、マイクロ波で１２０℃まで２０分間加熱した。ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：塩化メチレン）は、大量の出発材料が依然として残っていることを示した。追加の臭化２−チアゾリル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５００μＬ）を加え、バイアルを、マイクロ波で１２０℃まで６０分間加熱した。ＴＬＣ（１：１酢酸エチル：塩化メチレン）は、大量の出発材料が依然として残っているが、極めて汚くなっていることを示した。バイアル内容物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）に注加し、この溶液を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、１０ｇのプレパックシリカゲルカラムに充填し、１：１酢酸エチル：塩化メチレンを用いて、望ましい生成物（４０ｍｇ、１５％）を溶出した。
【０３６９】
一般的手順３８：米国特許出願第１０／７８６，６１０号（ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５４９５）の実施例１〜６５２を用いること
【０３７０】
【化７４】
2008510792.tif 000077
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン：Ｎ−メチルイミダゾール（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中でテトラヒドロフラン（無水、４ｍＬ）に溶かした。フラスコを、窒素雰囲気下でドライアイス／アセトン浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、５６２μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、５分かけて１００μＬずつ注射器を介して加えた。反応物を、−７０℃にて３０分間攪拌した。固体塩化亜鉛（無水、３８３ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間攪拌した。次いで、氷浴を取り去り、反応物を室温まで温めた。すべての塩化亜鉛が溶け、反応物が室温になったら、テトラヒドロフラン（無水、４ｍＬ）中で、ヨード骨格（４００ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）と、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０８ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、反応物を加熱還流した。反応を、すべての出発ヨード骨格が消費されるまでＬＣ／ＭＳによってモニターした。反応物を冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、１０ｇのプレパックシリカゲルカラムに充填し、１０％メタノール：酢酸エチルを用いて、望ましい生成物（２５ｍｇ、７％）を溶出した。
【０３７１】
一般的手順３９：米国特許出願第１０／７８６，６１０号（ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００５４９５）の実施例１〜６５７を用いること
【０３７２】
【化７５】
2008510792.tif 000078
乾燥メタノール７０ｍＬ中の６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ニコチノニトリル（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌガスを３分間バブルさせた。３℃にて一夜攪拌した。揮発物を除去し、固体をジエチルエーテルで洗浄すると、イミデートが定量的に得られた。メタノール４ｍＬ中のイミデート２００ｍｇに、０℃にてＴＨＦ中の２Ｎメチルアミン（８３７μＬ）を加えた。０℃にて約１時間攪拌し、次いで、室温まで一夜温める。揮発物を除去し、残渣を、１０〜２０％メタノール／ジクロロメタンでクロマトグラフにかけると、生成物７０ｍｇが得られた。
【０３７３】
一般的手順４０：
【０３７４】
【化７６】
2008510792.tif 000079
１．６−ニトロ−５−ヒドロキシニコチン酸（Ｂ２）：５−ヒドロキシニコチン酸（Ｂ１）（７．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４溶液に、発煙ＨＮＯ３（９０％）９ｍＬ（９ｍＬ）を加えた。反応混合物を、封管中で５５〜６０℃にて４日間攪拌した。次いで、混合物を氷に注加し、ｐＨを、５０％ＮａＯＨで３に調整した。ＭｇＳＯ４を加え、水性混合物を飽和し、次いで、イソプロピルアルコール（４×４５ｍＬ）で抽出した。減圧下でイソプロピルアルコールを除去した後、５．９３ｇ（収率６４％）のＢ２が黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、（Ｍ＋Ｈ）＋１８５。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
【０３７５】
２．６−ニトロ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ニコチン酸２，６−ジクロロベンジル（Ｂ３）：６−ニトロ−５−ヒドロキシニコチン酸（Ｂ２）（３．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、臭化２，６−ジクロロベンジル（８．８８ｇ、３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコ中でＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、反応物を、室温にて４．５時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、氷に注加し、濾過した。集めた固体を、減圧下で乾燥すると、４．２５ｇ（収率４６％）のＢ３が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋５０３。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ）、５．７１（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ）、７．２４〜７．４３（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０３７６】
３．６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ニコチン酸２，６−ジクロロベンジル（Ｂ４）：６−ニトロ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ニコチン酸２，６−ジクロロベンジル（Ｂ３）（５．５ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）、鉄粉末（０．９２ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２０ｍＬ）およびメタノール（１７ｍＬ）の混合物を、８５℃にて３時間攪拌した。反応混合物を、ほぼ濃縮乾固し、水酸化アンモニウム（３０％）を加えて混合物を中和した。最少量のＤＭＦを加えて反応混合物を溶かし、フラッシュカラムクロマトグラフ（溶出液：ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ、９：１）により精製すると、淡黄色の固体として４．５ｇ（８７％）のＢ４が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋４７３。
【０３７７】
４．６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ニコチン酸（Ｂ５）：６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ニコチン酸２，６−ジクロロベンジル（Ｂ４）（３．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．４１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、水（２２ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物を、８５℃にて５時間、攪拌および還流した。混合物を、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水に溶かし、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンの混合物（１：１、４×２５ｍＬ）で抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで中和すると、白色の沈殿が生成し、濾過して減圧下で乾燥すると、白色の固体として１．８３グラム（７９％）のＢ５が得られた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋３１３。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２Ｏ）、６．３７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、７．４３〜７．４８（ｔ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５４（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０３７８】
【化７７】
2008510792.tif 000080
９６ウェルプレート中のＤＭＦ中の様々なアミンの０．２Ｍ溶液４００μＬに、４００μＬのアレイ（ＤＭＦ中０．２Ｍ）の４−［６−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−安息香酸、８０μＬのトリエチルアミン（ＤＭＦ中１Ｍ）および１６０μＬのＨＡＴＵ（ＤＭＦ中０．５Ｍ）を加え、反応物を、７０℃にて２時間攪拌した。溶媒を、ＳｐｅｅｄＶａｃ装置を用いて除去し、粗反応混合物を、ＤＭＳＯに再溶解し、液体ハンドラーを用いて１ｍＬの９６ウェルプレートに移すと、最終理論濃度約１０ｍＭが得られた。反応物を分析し、ＬＣ／ＭＳを用いて陽性生成物の識別を行った。母保存溶液を５０ｎＭまで希釈し、５０ｎＭにおけるｃ−ＭＥＴの阻害率についてアッセイした。
【０３７９】
一般的手順４１：
【０３８０】
【化７８】
2008510792.tif 000081
９６ウェルプレート中のＤＭＦ中の様々なアミンの０．２Ｍ溶液４００μＬのアレイに、４００μＬ（ＤＭＦ中０．２Ｍ）の６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ニコチン酸、８０μＬのトリエチルアミン（ＤＭＦ中１Ｍ）および１６０μＬのＨＡＴＵ（ＤＭＦ中０．５Ｍ）を加え、反応物を、７０℃にて２時間攪拌した。溶媒を、ＳｐｅｅｄＶａｃ装置を用いて除去し、粗反応混合物を、ＤＭＳＯに再溶解し、液体ハンドラーを用いて１ｍＬの９６ウェルプレートに移すと、最終理論濃度約１０ｍＭが得られた。反応物を分析し、ＬＣ／ＭＳを用いて陽性生成物の識別を行った。母保存溶液を１μＭまで希釈し、アッセイした
【０３８１】
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−イソブチルアミドを用いる一般的手順４２
【０３８２】
【化７９】
2008510792.tif 000082
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１２．６ｇ、２７．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．６ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、油浴中で９０℃まで一夜加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた酢酸エチル溶液を、水で５回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、生成物２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］プロピオン酸メチルエステル（４．７７６ｇ、収率６３％）が得られた。
【０３８３】
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（６．３６３ｇ、１４．９０１ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］プロピオン酸メチルエステル（４．６ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２７ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（６．７９ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の水（９．３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、Ｎ２で３回脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応混合物を、Ｎ２で３回脱気した。反応物を、マイクロ波で１２０℃まで加熱した（その後、反応が完了するまで、３０分の間隔でＰｄを加えた）。水を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルが得られた。粗生成物を、２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｒｆ０．１１（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１．４６ｇ、収率２１％）が得られた。
【０３８４】
メチルエステル（２．９２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（４５０ｍｇ、１８．７６ｍｍｏｌ）の水（６．２５ｍＬ）溶液を加えた。反応物を、ＬＣＭＳが完全な加水分解を示すまで（約４５分）６０℃まで加熱した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に調整すると、生成物が沈殿した。濾過後、２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸生成物（２．８２５ｇ、定量的）が得られた。
【０３８５】
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロピオン酸（１．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（３００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６３３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン（２２５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温にて一夜攪拌した。次いで、反応物を、アセトニトリル／０．１％酢酸を含む水で溶出する逆相Ｃ−１８調製用ＨＰＬＣにより精製すると、２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−イソブチルアミド（１７０ｍｇ、収率１４％）が得られた。
【０３８６】
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミンを用いる一般的手順４３
【０３８７】
【化８０】
2008510792.tif 000083
攪拌した３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１０１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ドデカン（０．０１５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンジアミン（０．００９ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（ＣｕＩ）（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に、窒素を５分間バブルさせ、次いで、１５０℃にて２時間、マイクロ波を照射し、ＬＣＭＳで反応が完了したことをチェックし、混合物を、調製用ＨＰＬＣにより精製すると、３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、収率３４．２％）が残った。
【０３８８】
一般的手順４４
【０３８９】
【化８１】
2008510792.tif 000084
２，５−ジブロモピリジン（１モル当量）を、無水トルエン（０．０８５Ｍ）に溶かし、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．２モル当量）を５分かけてゆっくりと加え、次いで、得られた混合物を、−７８℃にて攪拌した。２時間後、Ｒ１ＣＯＲ２（１．３当量）を加え、溶液を−７８℃に保った。１時間後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、溶液を室温まで温めた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機抽出液を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、粗生成物が得られた。これを、一般的手順２７で直接使用すると、２５が得られた。
【０３９０】
一般的手順４５
【０３９１】
【化８２】
2008510792.tif 000085
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−２−イルアミン（１．８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛、９８％（２．０７ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、９７％（０．４ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１：１）（０．２５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で１５０℃まで一夜加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、４：１：４飽和ＮＨ４Ｃｌ／２８％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２×２８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗混合物を、２５％〜５０％（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の直線グラジエントで溶出するシリカゲルカラムで精製すると、黄色の固体として２−［１−（２−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−３−クロロ−４−ジメチルアミノ−ベンゾニトリル（収率３７％）、および濃褐色の固体として２−［１−（２−アミノ−ピリジン−３−イルオキシ）−エチル］−４−ジメチルアミノ−イソフタロニトリル（収率３３％）が得られた。
【０３９２】
一般的手順４６
【０３９３】
【化８３】
2008510792.tif 000086
ジクロロメタン（７ｍＬ）中の４−ブロモ−イミダゾール（９９５ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３８０ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９３６ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）および臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム（１０９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。一夜攪拌した後、反応物を濾過した。濾液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、酢酸エチルのグラジエント溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９６ｍｇ、７９％）が得られた。
【０３９４】
一般的手順４７
【０３９５】
【化８４】
2008510792.tif 000087
塩酸の４Ｍジオキサン溶液（０．２２ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を、（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−イミダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加えた。２日間攪拌した後、反応物を、回転蒸発により濃縮し、残渣を、最少量のメタノールに溶かした。この溶液を、エーテルに滴加し、得られた混合物を、一夜放置した。混合物を濾過し、沈殿をエーテルで洗浄し、空気乾燥すると、（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−イミダゾール−１−イル）−酢酸（８３ｍｇ、９３％）が得られた。
【０３９６】
一般的手順４８
【０３９７】
【化８５】
2008510792.tif 000088
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４−ブロモ−イミダゾール（２１７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（８７５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間攪拌した。４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、５０℃まで加熱した。一夜加熱した後、反応物を、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの混合物に懸濁し、濾過した。濾液を、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、メタノールのグラジエント溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、４−［２−（４−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−エチル］−モルホリン（１４８ｍｇ、４２％）が得られた。
【０３９８】
一般的手順４９
【０３９９】
【化８６】
2008510792.tif 000089
イソオキサゾール（０．６４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液に加えた。一夜攪拌した後、水（５０ｍＬ）、ヘキサン（５０ｍＬ）および重亜硫酸ナトリウムを反応物に加えた。相を分離し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、４−ヨード−イソオキサゾール（２１８ｍｇ、１１％）が得られた。
【０４００】
一般的手順５０
【０４０１】
【化８７】
2008510792.tif 000090
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、６’−ブロモ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イル−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミン（１．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に加えた。３時間後、等量の水および飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。相を分離し、水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発により濃縮すると、６’−ブロモ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン（９６８ｍｇ、１０６％）が得られた。
【０４０２】
管に、６’−ブロモ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（０．６２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．８ｍＬ）を充填した。管を密封し、混合物を、８０℃にて一夜加熱した。温度を、５．５時間で１００℃まで上げ、次いで、加熱を中止した。反応物を、酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、メタノール、水酸化アンモニウムのグラジエント溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、５”−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’，５’，３”］テルピリジン−６”−イルアミン（５３ｍｇ、５０％）が得られた。
【０４０３】
一般的手順５１
【０４０４】
【化８８】
2008510792.tif 000091
水素化ナトリウム（５６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−オール（２１４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に加えた。３０分間攪拌した後、２，５−ジブロモピリジンを加えた。２４時間攪拌した後、水素化ナトリウム（５６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２４時間攪拌した後、反応物を、酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、メタノール、水酸化アンモニウムのグラジエント溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン（３１６ｍｇ、５８％）が得られた。
【０４０５】
一般的手順５２
【０４０６】
【化８９】
2008510792.tif 000092
管に、２，５−ジブロモピリジン（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（１．０ｍＬ）を充填した。管を密封し、混合物を、８０℃にて一夜加熱した。温度を、１２０℃まで上げ、一夜加熱した。反応物を、酢酸エチルと水の間で分配した。相を分離し、水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンのグラジエント溶出を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６ｍｇ、１０％）が得られた。
【０４０７】
一般的手順５３
【０４０８】
【化９０】
2008510792.tif 000093
４−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：ＤＭＳＯ４ｍＬに、エタノール０．１２４ｍｌと、続いてＮａＨ３２ｍｇを加えた。３０分間攪拌した後、４−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５０ｍｇを加え、反応物を、４０℃まで加熱した。３時間後、反応物を冷却し、水に注加して沈殿させた。ｐＨ６まで中和した後、黄褐色の固体２００ｍｇ、７７％が単離された。
【０４０９】
一般的手順５４
【０４１０】
【化９１】
2008510792.tif 000094
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン：４−［４−（６−アミノ−５−｛１−［２，６−ジクロロ−３−（２，４，６−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリジン−３−イル）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（一般的手順５３から）１４０ｍｇに、ＴＦＡ１ｍＬを加えると、溶液は、直ちに赤色に変わり、続いて、３秒後にトリエチルシラン１００μＬを加えた。溶液は、黄色に変わった。４時間攪拌した後、トルエン５ｍＬを加え、溶媒を、真空中で除去した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から０．５％〜１％ＮＨ４ＯＨ／９．５〜９％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２でのクロマトグラフィーにより、白色の固体５５ｍｇ（収率６２％）が得られた。
【０４１１】
一般的手順５５
【０４１２】
【化９２】
2008510792.tif 000095
２−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）エタノール（８ａ）：炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、エチレンカーボネート（１．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メトキシフェノール（１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍＬ溶液に加えた。反応物を、１１５℃にて１２時間加熱した。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を反応混合物に加え、攪拌した。有機層を合わせ、乾燥し、濾過し、蒸発させると、黄色の油状残渣が得られた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０→４５％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、薄い黄褐色の油として化合物８ａ（１ｇ；４．１３ｍｍｏｌ；収率８２．６％）が得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２４６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．８３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．８９〜４．０１（ｍ，２Ｈ）４．０３〜４．１３（ｍ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）７．０２（ｄ，１Ｈ）。
【０４１３】
４−ブロモ−１−（２−クロロエトキシ）−２−メトキシベンゼン（８ｂ）：塩化チオニル（０．３ｍＬ）を、氷浴中で化合物１のピリジン１ｍＬ溶液に加えた。反応物を、氷浴中で１０分間攪拌し、次いで、１００℃まで２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、低濃度のＨＣｌ（１Ｍ）で中和した。ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）を加え、水溶液を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０→１５％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、無色の油として化合物８ｂ（４８５ｍｇ；１．８４ｍｍｏｌ；収率５０．３％）が得られた；ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋２６４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．８１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．２３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１４】
化合物９：式９の化合物は、以下の例示的手順により形成することができる：化合物Ａ１８（１．３モル当量）を、ハロゲン化アリール（０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７ｍＬ）溶液に加える。混合物に窒素を数回パージし、次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加える。Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３モル当量）を反応混合物に加え、得られる溶液を、８５℃まで１２時間加熱する。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、暗褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、およびヘキサンで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物９が得られる。
【０４１５】
化合物１０：式１０の化合物は、以下の例示的手順により形成することができる：アミン（７モル当量）を、化合物９（０．１７ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（３ｍＬ）溶液に加える。得られる溶液を、８５℃まで１２時間加熱する。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を加えて水溶液を抽出する。ＥｔＯＡｃ層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、淡褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、およびヘキサンで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物１０が得られる。
【０４１６】
一般的手順５６
【０４１７】
【化９３】
2008510792.tif 000096
化合物１４：式１４の化合物は、以下の例示的手順により形成することができる：リチウムヘキサメチルジシラジド（１．２モル当量；ＴＨＦ中１Ｍ）を、アルコール（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加える。混合物を、窒素雰囲気下で室温にて３０分間攪拌し、次いで、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１モル当量）を加える。得られる溶液を、７５℃まで１２時間加熱する。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物１４が得られる。
【０４１８】
化合物１１：化合物Ａ１８（１．３モル当量）を、５−ブロモ−２−クロロピリミジンまたは化合物１４（１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２４ｍＬ）溶液に加える。混合物に窒素を数回パージし、次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加える。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３モル当量）を反応混合物に加え、得られる溶液を、８５℃まで１２時間加熱する。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）を加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、暗褐色の油状残渣が得られる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０→５５％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製すると、化合物１１が得られる。
【０４１９】
化合物１２：アミン（２モル当量）を、化合物１１のｎ−ブタノール（３ｍＬ）溶液に加える。反応混合物に、１２０℃にて３０分間マイクロ波を照射する。得られる混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの混合物（１００ｍＬ；ｖ：ｖ；１：１）に注加する。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させると、淡褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、およびヘキサンで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物１２が得られる。
【０４２０】
化合物１３：酸（１６モル当量以下）を、室温にて化合物１２（０．１４ｍｍｏｌ）に加える。得られる溶液を、室温にて攪拌するか、あるいは６０℃まで１２時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）により精製すると、黄色がかった固体〜白色の固体として望ましいアミド生成物、化合物１３が得られる。
【０４２１】
一般的手順５７
【０４２２】
【化９４】
2008510792.tif 000097
化合物１５：水素化ナトリウム（１．３モル当量）およびＲＸ（１．１モル当量）を、２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ３ｍＬ溶液に加える。反応混合物に、１００℃にて２０分間、マイクロ波を照射する。得られる混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの混合物（１００ｍＬ；ｖ：ｖ；１：１）に注加する。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させると、淡褐色の油状残渣が得られる。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、およびヘキサンで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物１５が得られる。
【０４２３】
化合物１６：化合物Ａ１８（１．３モル当量）を、化合物１５（０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に加える。混合物に窒素を数回パージし、次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０５モル当量）を加える。Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（３モル当量）を反応混合物に加え、得られる溶液を、８５℃まで１２時間加熱する。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加えて反応をクエンチする。次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）を加えて水溶液を抽出する。Ｎａ２ＳＯ４でＥｔＯＡｃ層を乾燥する。Ｎａ２ＳＯ４を濾去し、濾液を蒸発させると、暗褐色の油状残渣が得られる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃ、およびヘキサンで溶出する）により精製すると、望ましい生成物、化合物１６が得られる。
【０４２４】
化合物１７：酸（１６モル当量以下）を、室温にて化合物１６（０．１１４ｍｍｏｌ）に加える。得られる溶液を、室温にて攪拌するか、あるいは６０℃まで１２時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）により精製すると、黄色がかった固体〜白色の固体として望ましいアミド生成物、化合物１７が得られる。
【０４２５】
一般的手順５８：
【０４２６】
【化９５】
2008510792.tif 000098
メタノール（０．１９ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エタノン（０．８８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。２０時間攪拌した後、混合物を、３時間加熱還流した。混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、半飽和の食塩水とジクロロメタンの間で分配した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮すると、１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エタノール（０．８４ｇ、９５％）が得られた。
【０４２７】
一般的手順５９：
【０４２８】
【化９６】
2008510792.tif 000099
トリフェニルホスフィン（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、０℃の１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エタノール（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に２分間かけて少量ずつ加えた。さらに５分間攪拌した後、冷却浴を取り外し、混合物を２０時間攪拌した。混合物を、回転蒸発により濃縮し、エーテル（５ｍＬ）を残渣に加えた。得られた懸濁液を濾過した。沈殿を少量のジクロロメタンに溶かし、エーテル（５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を、濾過し、合わせた濾液を、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルの混合物に懸濁し、濾過した。濾液を、回転蒸発により濃縮し、残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２−（１−ブロモ−エチル）−３−クロロ−１−フルオロ−４−メチル−ベンゼン（０．１５ｇ、５８％）が得られた。
【０４２９】
（実施例１）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【０４３０】
【化９７】
2008510792.tif 000100
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．２０〜６．１１（ｑ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．３９（ｍ，６Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）、１．１１（ｍ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：４９３［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３９μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９４％。
【０４３１】
（実施例２）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４３２】
【化９８】
2008510792.tif 000101
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．１９〜６．１４（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：４８８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３３μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９５％。
【０４３３】
（実施例３）
２−［４−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４３４】
【化９９】
2008510792.tif 000102
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５９〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．１７〜６．１１（ｑ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｄ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，６Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５９０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２６μＭ。
【０４３５】
（実施例４）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（４−（［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル）ピリジン−２−アミン
【０４３６】
【化１００】
2008510792.tif 000103
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．１７〜６．１１（ｑ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５４８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４４μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９５％。
【０４３７】
（実施例５）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル）ピリジン−２−アミン
【０４３８】
【化１０１】
2008510792.tif 000104
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．３９（ｍ，４Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．１７〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５３９［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３１μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９６％。
【０４３９】
（実施例６）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（４−｛［（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリジン−２−アミン
【０４４０】
【化１０２】
2008510792.tif 000105
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．２０〜６．１１（ｑ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、３．００〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，６Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）。；ＬＣＭＳ：０．０３１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２４μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９５％。
【０４４１】
（実施例７）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（４−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）ピリジン−２−アミン
【０４４２】
【化１０３】
2008510792.tif 000106
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．１７〜６．１１（ｑ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１  Ｈ）、２．１０（ｓ，１Ｈ）、１．８０（ｄ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５８７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２６μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９６％。
【０４４３】
（実施例８）
５−［４−（１，４−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−４−イルカルボニル）フェニル］−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−２−アミン
【０４４４】
【化１０４】
2008510792.tif 000107
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１５〜８．６９（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．３３〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．２４（ｍ，９Ｈ）、１．８６（ｄ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５０２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９４％。
【０４４５】
（実施例９）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【０４４６】
【化１０５】
2008510792.tif 000108
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，２Ｈ）、７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．５９〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．３１〜６．２７（ｑ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．８６（ｄ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３７μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９１％。
【０４４７】
（実施例１０）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−（メチルアミノ）プロピル）ベンズアミド
【０４４８】
【化１０６】
2008510792.tif 000109
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，２Ｈ）、７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．３３〜６．２８（ｑ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，３Ｈ）、１．８６（ｄ，３Ｈ）、１．８２（ｍ．２Ｈ）。；ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３７μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝８９％。
【０４４９】
（実施例１１）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（３−アミノプロピル）ベンズアミド
【０４５０】
【化１０７】
2008510792.tif 000110
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｓ，３Ｈ）、７．６０〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．３４〜６．２８（ｑ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｄ，３Ｈ）、１．８１（ｍ．２  Ｈ）。；ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４５μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝８６％。
【０４５１】
（実施例１２）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンズアミド
【０４５２】
【化１０８】
2008510792.tif 000111
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．３５〜６．３０（ｑ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，３Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５０４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４１μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝８６％。
【０４５３】
（実施例１３）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
【０４５４】
【化１０９】
2008510792.tif 000112
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．５９〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５１８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４８μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝８７％。
【０４５５】
（実施例１４）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド
【０４５６】
【化１１０】
2008510792.tif 000113
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．６１〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．７８（ｍ，６Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５１８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０６１μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９０％。
【０４５７】
（実施例１５）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ベンズアミド
【０４５８】
【化１１１】
2008510792.tif 000114
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１３（ｍ，１Ｈ）、８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．６８（ｍ，６Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５０４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０７１μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝８５％。
【０４５９】
（実施例１６）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド
【０４６０】
【化１１２】
2008510792.tif 000115
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９０（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．６４（ｍ，７Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５０４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４４μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９１％。
【０４６１】
（実施例１７）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド
【０４６２】
【化１１３】
2008510792.tif 000116
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，６Ｈ）、７．５９〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｄ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：４６４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０６８μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９０％。
【０４６３】
（実施例１８）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］ベンズアミド
【０４６４】
【化１１４】
2008510792.tif 000117
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，２Ｈ）、７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３６μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９０％。
【０４６５】
（実施例１９）
５−［４−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）フェニル］−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−２−アミン
【０４６６】
【化１１５】
2008510792.tif 000118
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５３（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．１１〜３．０２（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｄ，３Ｈ）、１．９０〜１．６２（ｍ，６Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５４４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４６μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９３％。
【０４６７】
（実施例２０）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［４−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
【０４６８】
【化１１６】
2008510792.tif 000119
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０２（ｓ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５６０〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｄ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：５１６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２６μＭ；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝９３％。
【０４６９】
（実施例２１）
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド
【０４７０】
【化１１７】
2008510792.tif 000120
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．１８〜６．１２（ｑ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋１］。
【０４７１】
（実施例２２）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
【０４７２】
【化１１８】
2008510792.tif 000121
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。；ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］。
【０４７３】
（実施例２３）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（４−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
【０４７４】
【化１１９】
2008510792.tif 000122
表題化合物は、手順１９と、続いて手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．７５〜０．９０（ｍ，３Ｈ）１．０１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，３Ｈ）１．７８（ｄ，３Ｈ）１．８９（ｓ，１Ｈ）２．１４〜２．２９（ｍ，Ｊ＝１１．７５，１１．７５Ｈｚ，１Ｈ）２．６６（ｓ，２Ｈ）３．７６〜３．８７（ｍ，３Ｈ）３．９５〜４．０８（ｍ，２Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．８４〜６．９７（ｍ，２Ｈ）６．９９〜７．０７（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１９（ｍ，１Ｈ）７．３７〜７．４９（ｍ，Ｊ＝８．７２，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１〜７．６１（ｍ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２７２μＭ。
【０４７５】
（実施例２４）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［３−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
【０４７６】
【化１２０】
2008510792.tif 000123
表題化合物は、手順１９と、続いて手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９〜１．３９（ｍ，１Ｈ）１．３８〜１．４６（ｍ，１Ｈ）１．４６〜１．５５（ｍ，２Ｈ）１．５４〜１．６３（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．０８（ｓ，２Ｈ）３．４６〜３．５５（ｍ，１Ｈ）３．５６〜３．６７（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）６．１０〜６．１８（ｍ，１Ｈ）６．８５〜６．９８（ｍ，２Ｈ）６．９９〜７．０７（ｍ，１Ｈ）７．０８〜７．１８（ｍ，１Ｈ）７．３８〜７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６１（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５４９［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．０２７２μＭ。
【０４７７】
（実施例２５）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（４−イソオキサゾール−５−イルフェニル）ピリジン−２−アミン
【０４７８】
【化１２１】
2008510792.tif 000124
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９（ｓ，３Ｈ）６．０５（ｓ，２Ｈ）６．１０〜６．２０（ｍ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｓ，４Ｈ）７．５３〜７．６４（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｓ，２Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０８７７μＭ。
【０４７９】
（実施例２６）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール
【０４８０】
【化１２２】
2008510792.tif 000125
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５〜１．８７（ｍ，３Ｈ）３．７６〜３．８７（ｍ，３Ｈ）４．４０〜４．５１（ｍ，２Ｈ）４．９０〜４．９８（ｍ，１Ｈ）５．８０〜５．９３（ｍ，２Ｈ）６．０６〜６．１７（ｍ，１Ｈ）６．７５〜６．８３（ｍ，１Ｈ）６．８４〜６．９２（ｍ，１Ｈ）６．９３〜７．０３（ｍ，１Ｈ）７．２８〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３８〜７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５０〜７．６７（ｍ，１Ｈ）７．８０〜７．９０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０７９５μＭ。
【０４８１】
（実施例２７）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（４−（［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル）−３−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
【０４８２】
【化１２３】
2008510792.tif 000126
表題化合物は、手順２８に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）１．５３（ｔ，Ｊ＝１０．２３Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．５３（ｓ，１Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，２Ｈ）２．７６（ｓ，２Ｈ）３．３８（ｓ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）５．８７（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５１〜７．６９（ｍ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２１６μＭ。
【０４８３】
（実施例２８）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
【０４８４】
【化１２４】
2008510792.tif 000127
表題化合物は、手順１９と、続いて手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．９９（ｓ，１Ｈ）２．６５〜２．７４（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｓ，２Ｈ）３．２２〜３．３０（ｍ，２Ｈ）３．３５〜３．４２（ｍ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）６．１３（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６〜６．９７（ｍ，２Ｈ）７．００〜７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２６４μＭ。
【０４８５】
（実施例２９）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン
【０４８６】
【化１２５】
2008510792.tif 000128
表題化合物は、手順２８に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．３５〜２．４５（ｍ，４Ｈ）２．８１（ｓ，４Ｈ）３．４３（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）５．８８（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０１２３μＭ。
【０４８７】
（実施例３０）
１−｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝シクロヘキサノール
【０４８８】
【化１２６】
2008510792.tif 000129
表題化合物は、手順４４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，２Ｈ）１．８２〜１．９１（ｍ，３Ｈ）２．２７〜２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０８〜３．３０（ｍ，５Ｈ）６．３４（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）９．１０（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２１９μＭ。
【０４８９】
（実施例３１）
ジメチルカルバミン酸４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−メトキシベンジル
【０４９０】
【化１２７】
2008510792.tif 000130
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）２．８５（ｓ，６Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．００（ｓ，２Ｈ）５．９１（ｓ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６〜７．４９（ｍ，Ｊ＝８．７２，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７９［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．１４９μＭ。
【０４９１】
（実施例３２）
４−｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝ピペリジン−４−オール
【０４９２】
【化１２８】
2008510792.tif 000131
表題化合物は、手順４４と、続いて手順５３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６〜１．７６（ｍ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，３Ｈ）１．７８（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）２．２７〜２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０９〜３．２４（ｍ，４Ｈ）３．７６〜３．８９（ｍ，３Ｈ）５．６９（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．１１〜６．２０（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６〜７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５２〜７．７１（ｍ，２Ｈ）７．７７〜７．９１（ｍ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２２６μＭ。
【０４９３】
（実施例３３）
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェノキシ）−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
【０４９４】
【化１２９】
2008510792.tif 000132
表題化合物は、手順４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１９［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１４．７μＭ。
【０４９５】
（実施例３４）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
【０４９６】
【化１３０】
2008510792.tif 000133
表題化合物は、手順４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ  ８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４μＭ。
【０４９７】
（実施例３５）
５−ブロモ−３−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン
【０４９８】
【化１３１】
2008510792.tif 000134
表題化合物は、手順１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄｔ，１Ｈ）、６．０７（ｓ，２Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  阻害１μＭ＝９％。
【０４９９】
（実施例３６）
｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０５００】
【化１３２】
2008510792.tif 000135
表題化合物は、手順８に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｑ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｄｔ，１Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｂｒ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８９［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：６．２８μＭ。
【０５０１】
（実施例３７）
３−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イルアミン
【０５０２】
【化１３３】
2008510792.tif 000136
表題化合物は、手順２と、続いて手順３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄｔ，１Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｂｒ，４Ｈ）、３．５６（ｂｒ，６Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｍ，６Ｈ）、１．３８（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：８．２７μＭ。
【０５０３】
（実施例３８）
Ｎ−｛４−［６−アミノ−５−（３−フルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【０５０４】
【化１３４】
2008510792.tif 000137
表題化合物は、手順１０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，３Ｈ）、６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｔ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，１Ｈ）、６．１０（ｄｔ，１Ｈ）、５．００（ｄ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，５Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｂｒ，１Ｈ）、１．１９（ｂｒ，２Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）、０．６６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：７．１２μＭ。
【０５０５】
（実施例３９）
４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド
【０５０６】
【化１３５】
2008510792.tif 000138
表題化合物は、手順１０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，２Ｈ）、２．１０（ｄ，２Ｈ）、１．８７（ｄ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５５８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０９５μＭ。
【０５０７】
（実施例４０）
ピペラジン−１−カルボン酸（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド
【０５０８】
【化１３６】
2008510792.tif 000139
表題化合物は、手順１０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７５（ｂｒ，４Ｈ）、９．３８（ｂｒ，２Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．３２（ｑ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．４６（ｍ，４Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０８８μＭ。
【０５０９】
（実施例４１）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
【０５１０】
【化１３７】
2008510792.tif 000140
表題化合物は、手順３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、５．９５（ｔ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，６Ｈ）、１．７６（ｄ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：２．０９μＭ。
【０５１１】
（実施例４２）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０５１２】
【化１３８】
2008510792.tif 000141
表題化合物は、手順４２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、５．９３（ｔ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、１．８９（ｄｄ，６Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．２５μＭ。
【０５１３】
（実施例４３）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【０５１４】
【化１３９】
2008510792.tif 000142
表題化合物は、手順４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｔ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｄ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，１０Ｈ）、１．５９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．４５１μＭ。
【０５１５】
（実施例４４）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
【０５１６】
【化１４０】
2008510792.tif 000143
表題化合物は、手順４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｄ，６Ｈ）、２．２０（ｍ，８Ｈ）、１．８８（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．２６２μＭ。
【０５１７】
（実施例４５）
ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−アミド
【０５１８】
【化１４１】
2008510792.tif 000144
表題化合物は、手順１０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，２Ｈ）、６．０９（ｑ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，４Ｈ）、２．７１（ｔ，４Ｈ）、１．７９（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０９６μＭ。
【０５１９】
（実施例４６）
５−ブロモ−３−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イルアミン
【０５２０】
【化１４２】
2008510792.tif 000145
表題化合物は、手順２に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｑ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．７９６μＭ。
【０５２１】
（実施例４７）
４−｛５−アミノ−６−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−安息香酸
【０５２２】
【化１４３】
2008510792.tif 000146
表題化合物は、手順３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｑ，１Ｈ）、１．７８（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．１５４μＭ。
【０５２３】
（実施例４８）
（４−｛５−アミノ−６−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
【０５２４】
【化１４４】
2008510792.tif 000147
表題化合物は、手順４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｂｒ，２Ｈ）、３．３２（ｂｒ，２Ｈ）、２．６７（ｂｒ，４Ｈ）、１．７７（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２７μＭ。
【０５２５】
（実施例４９）
４−（４−｛５−アミノ−６−［（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−ベンゾイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２６】
【化１４５】
2008510792.tif 000148
表題化合物は、手順１６と、続いて手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，３Ｈ）、６．５５（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｂｒ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｂｒ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：５９０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．３３５μＭ。
【０５２７】
（実施例５０）
２−｛１−［（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ］エチル｝−３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル
【０５２８】
【化１４６】
2008510792.tif 000149
表題化合物は、手順４５に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，５Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．８４μＭ。
【０５２９】
（実施例５１）
２−｛１−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）エチル｝−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【０５３０】
【化１４７】
2008510792.tif 000150
表題化合物は、手順４５に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｑ，１Ｈ）、５．０１（ｂｓ，２Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３７１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：２．０９μＭ。
【０５３１】
（実施例５２）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５３２】
【化１４８】
2008510792.tif 000151
表題化合物は、臭化ベンジルとして１−（１−ブロモ−エチル）−２，４−ジクロロ−ベンゼンを用い、ＴＦＡ脱保護工程を省略し、手順３３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８〜７．６４（ｍ，２Ｈ）７．４９〜７．５６（ｍ，４Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｑ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．６６〜４．７６（ｍ，１Ｈ）３．８３〜３．９４（ｍ，１Ｈ）３．１６〜３．２７（ｍ，１Ｈ）２．９２〜３．０３（ｍ，１Ｈ）２．７５（ｓ，４Ｈ）２．４３〜２．５２（ｍ，１Ｈ）２．１０〜２．２２（ｍ，１Ｈ）１．９７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）１．９２（ｔ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，５Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．４９〜１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３９［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：２．１４μＭ。
【０５３３】
（実施例５３）
｛４−［６−アミノ−５−（１−フェニル−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５３４】
【化１４９】
2008510792.tif 000152
表題化合物は、手順３３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．２４（ｍ，７Ｈ）７．１４〜７．２０（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｑ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．４６〜４．５７（ｍ，１Ｈ）３．６３〜３．７４（ｍ，１Ｈ）２．９６〜３．０８（ｍ，１Ｈ）２．７３〜２．８５（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｓ，４Ｈ）２．２２〜２．３２（ｍ，１Ｈ）１．９３〜２．０４（ｍ，１Ｈ）１．７９〜１．９１（ｍ，１Ｈ）１．７３（ｓ，４Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．３０〜１．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１１μＭ。
【０５３５】
（実施例５４）
（５−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−（ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０５３６】
【化１５０】
2008510792.tif 000153
表題化合物は、手順４と、続いて手順３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．１５〜７．２７（ｍ，３Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．１３〜６．２１（ｍ，１Ｈ）４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．３０〜３．３９（ｍ，１Ｈ）２．７１〜２．８３（ｍ，３Ｈ）２．３７〜２．４６（ｍ，１Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）０．９４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０７９μＭ。
【０５３７】
（実施例５５）
（５−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５３８】
【化１５１】
2008510792.tif 000154
表題化合物は、手順４と、続いて手順３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６５〜７．５３（ｍ，３Ｈ）７．３４〜７．４４（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．２０〜６．２７（ｍ，１Ｈ）６．０３（ｓ，２Ｈ）５．８５（ｓ，２Ｈ）４．３２〜４．４３（ｍ，１Ｈ）３．０７〜３．１９（ｍ，２Ｈ）２．２９〜２．３８（ｍ，１Ｈ）１．９５〜２．０６（ｍ，１Ｈ）１．８９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．７２〜１．８１（ｍ，４Ｈ）１．４１〜１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５７５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．１０１５μＭ。
【０５３９】
（実施例５６）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５４０】
【化１５２】
2008510792.tif 000155
表題化合物は、臭化ベンジルとして２−（１−ブロモ−エチル）−３−クロロ−１−フルオロ−４−メチル−ベンゼンを用い、ＴＦＡ脱保護工程を省略し、手順５８、５９および３３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｓ，４Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，８．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．０３（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｓ，２Ｈ）２．５９（ｓ，４Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．２０〜２．３２（ｍ，１Ｈ）１．７７〜１．８６（ｍ，７Ｈ）１．４５〜１．５８（ｍ，２Ｈ）−０．０２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．１７２８μＭ。
【０５４１】
（実施例５７）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０５４２】
【化１５３】
2008510792.tif 000156
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３０〜７．３９（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｓ，２Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．２３９μＭ。
【０５４３】
（実施例５８）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−イミダゾール−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４４】
【化１５４】
2008510792.tif 000157
表題化合物は、手順４６と、続いて手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）６．９８〜７．０７（ｍ，２Ｈ）６．１６（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）１．８３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．５７７８μＭ。
【０５４５】
（実施例５９）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルアミン
【０５４６】
【化１５５】
2008510792.tif 000158
表題化合物は、手順４８と、続いて手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．１４（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｓ，２Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．６０〜３．７０（ｍ，４Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）２．５０（ｓ，４Ｈ）１．８８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．１５５５μＭ。
【０５４７】
（実施例６０）
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセトアミド
【０５４８】
【化１５６】
2008510792.tif 000159
表題化合物は、手順４７と、続いて手順４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５〜７．４３（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）５．８９（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）４．４６（ｓ，２Ｈ）３．００〜３．１０（ｍ，３Ｈ）２．６９〜２．８０（ｍ，３Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，３Ｈ）１．５１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．５９９μＭ。
【０５４９】
（実施例６１）
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−モルホリン−４−イル−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン
【０５５０】
【化１５７】
2008510792.tif 000160
表題化合物は、手順５０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２〜７．８０（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．０２〜７．０８（ｍ，２Ｈ）６．３０（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｓ，２Ｈ）３．８２〜３．９１（ｍ，４Ｈ）３．５７〜３．６６（ｍ，４Ｈ）１．９８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６３［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０７２μＭ。
【０５５１】
（実施例６２）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−イソオキサゾール−４−イル−ピリジン−２−イルアミン
【０５５２】
【化１５８】
2008510792.tif 000161
表題化合物は、手順４９と、続いて手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｓ，１Ｈ）８．５０（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）６．１１（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３６８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．２０１２μＭ。
【０５５３】
（実施例６３）
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン
【０５５４】
【化１５９】
2008510792.tif 000162
表題化合物は、手順５０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８〜７．３５（ｍ，１Ｈ）７．００〜７．０８（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ）３．５４〜３．６３（ｍ，４Ｈ）２．４９〜２．５９（ｍ，４Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３５３μＭ。
【０５５５】
（実施例６４）
６”−アミノ−５”−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’，５’，３”］テルピリジン−４−オール
【０５５６】
【化１６０】
2008510792.tif 000163
表題化合物は、手順５０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）５．８０〜５．８９（ｍ，３Ｈ）４．７６（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．０４〜４．１３（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．１０〜３．２０（ｍ，２Ｈ）１．８１〜１．８８（ｍ，５Ｈ）１．３７〜１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０１９３μＭ。
【０５５７】
（実施例６５）
｛６”−アミノ−５”−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’，５’，３”］テルピリジン−４−イル｝−メタノール
【０５５８】
【化１６１】
2008510792.tif 000164
表題化合物は、手順５０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３〜７．５２（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｓ，２Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）３．１９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）２．６９（ｔｄ，Ｊ＝１２．４４，２．１５Ｈｚ，２Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４０，１．５２Ｈｚ，２Ｈ）０．９７〜１．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４３５μＭ。
【０５５９】
（実施例６６）
２−（４−｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール
【０５６０】
【化１６２】
2008510792.tif 000165
表題化合物は、手順５０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．０２（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｓ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．４４（ｑ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．３２〜３．４０（ｍ，４Ｈ）２．３２（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３２７μＭ。
【０５６１】
（実施例６７）
５”−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−ピロリジン−１−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’，５’，３”］テルピリジン−６”−イルアミン
【０５６２】
【化１６３】
2008510792.tif 000166
表題化合物は、手順５０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１１（ｍ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．０３（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．１０〜４．１８（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｔｄ，Ｊ＝１２．８８，２．２７Ｈｚ，２Ｈ）２．４６〜２．５６（ｍ，４Ｈ）２．１３〜２．２３（ｍ，１Ｈ）１．８２〜１．９１（ｍ，２Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６９，３．２８，３．１６Ｈｚ，４Ｈ）１．２９〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２３１μＭ。
【０５６３】
（実施例６８）
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンジル）−３−ジエチルアミノ−プロピオンアミド
【０５６４】
【化１６４】
2008510792.tif 000167
表題化合物は、手順３と、続いて手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ９．０２（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９〜７．３７（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）２．６３〜２．７２（ｍ，２Ｈ）２．５０（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，４Ｈ）２．３７〜２．４５（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３３［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０６８１μＭ。
【０５６５】
（実施例６９）
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン
【０５６６】
【化１６５】
2008510792.tif 000168
表題化合物は、手順５０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７〜７．５２（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２〜７．０８（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｓ，２Ｈ）３．５１〜３．６１（ｍ，４Ｈ）２．５８〜２．６６（ｍ，４Ｈ）２．４７〜２．５７（ｍ，４Ｈ）２．２８（ｓ，６Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３３［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３９μＭ。
【０５６７】
（実施例７０）
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンジル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
【０５６８】
【化１６６】
2008510792.tif 000169
表題化合物は、手順３と、続いて手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．２９〜７．３８（ｍ，３Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３〜７．１０（ｍ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｓ，２Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）２．２８（ｓ，６Ｈ）１．８７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０５２μＭ。
【０５６９】
（実施例７１）
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン
【０５７０】
【化１６７】
2008510792.tif 000170
表題化合物は、手順５１と、続いて手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．１１（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．１０〜５．１８（ｍ，Ｊ＝８．７８，８．７８，４．４２，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）３．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，４．５５Ｈｚ，２Ｈ）２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６９，９．７９，３．０３Ｈｚ，２Ｈ）２．０１〜２．１１（ｍ，２Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．６５〜１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２７μＭ。
【０５７１】
（実施例７２）
３−アミノ−Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンジル）−プロピオンアミド
【０５７２】
【化１６８】
2008510792.tif 000171
表題化合物は、手順３と、続いて手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４１〜７．５２（ｍ，１Ｈ）７．２７〜７．３７（ｍ，４Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．０２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．００〜３．０７（ｍ，２Ｈ）２．３４〜２．４１（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４９μＭ。
【０５７３】
（実施例７３）
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−ピペラジン−１−イル−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン
【０５７４】
【化１６９】
2008510792.tif 000172
表題化合物は、手順７と、続いて手順２７、次いで、脱保護に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８〜７．３６（ｍ，１Ｈ）７．００〜７．０９（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｓ，２Ｈ）３．４９〜３．５８（ｍ，４Ｈ）２．９７〜３．０５（ｍ，４Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２１μＭ。
【０５７５】
（実施例７４）
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−６’−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミン
【０５７６】
【化１７０】
2008510792.tif 000173
表題化合物は、手順５１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．１１（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｔｄ，Ｊ＝１２．１３，２．５３Ｈｚ，２Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．１６〜１．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４７μＭ。
【０５７７】
（実施例７５）
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ６’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン
【０５７８】
【化１７１】
2008510792.tif 000174
表題化合物は、手順７と、続いて手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．００〜７．０９（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｓ，１Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．５８（ｓ，４Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．８０（ｄｔ，Ｊ＝６．５７，３．２８Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２８μＭ。
【０５７９】
（実施例７６）
５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ６’−ピペリジン−４−イル−［３，３’］ビピリジニル−６，６’−ジアミン
【０５８０】
【化１７２】
2008510792.tif 000175
表題化合物は、手順７と、続いて手順２７、次いで、脱保護に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０〜７．４７（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．０１〜７．１０（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）４．８１〜４．９３（ｍ，１Ｈ）３．８３〜３．９２（ｍ，１Ｈ）３．２５〜３．３４（ｍ，２Ｈ）２．８４〜２．９３（ｍ，２Ｈ）２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，２Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．５８〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２２μＭ。
【０５８１】
（実施例７７）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０５８２】
【化１７３】
2008510792.tif 000176
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．５２〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．３７〜７．４７（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．０３  ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｍ，２Ｈ）２．５４（ｍ，１Ｈ）１．９１（ｓ，２Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３８μＭ。
【０５８３】
（実施例７８）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−エトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
【０５８４】
【化１７４】
2008510792.tif 000177
表題化合物は、手順５３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４〜７．４４（ｍ，５Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）５．９１（ｓ，２Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．４９（ｂｓ，２Ｈ）３．３２（ｂｓ，２Ｈ）２．６６（ｂｓ，４Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０５７μＭ。
【０５８５】
（実施例７９）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
【０５８６】
【化１７５】
2008510792.tif 000178
表題化合物は、手順５４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｓ，４Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｂｓ，４Ｈ）３．１６（ｂｓ，４Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０７１μＭ。
【０５８７】
（実施例８０）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
【０５８８】
【化１７６】
2008510792.tif 000179
表題化合物は、手順５３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｓ，１Ｈ）７．３４〜７．４５（ｍ，５Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．１４（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）５．９１（ｓ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｂｓ，４Ｈ）２．６６（ｂｓ，４Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．００６μＭ。
【０５８９】
（実施例８１）
６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ニコチンアミド
【０５９０】
【化１７７】
2008510792.tif 000180
表題化合物は、手順３９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｓ，２Ｈ）６．００（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｓ，２Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３４４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．０μＭ。
【０５９１】
（実施例８２）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５９２】
【化１７８】
2008510792.tif 000181
表題化合物は、手順３４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７８（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．２４〜７．３４（ｍ，２Ｈ）６．１７（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｓ，２Ｈ）３．４２（ｓ，１Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．１９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，４Ｈ）１．９４〜２．０５（ｍ，４Ｈ）１．７９〜１．８８（ｍ，５Ｈ）１．５４（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．４１μＭ。
【０５９３】
（実施例８３）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５９４】
【化１７９】
2008510792.tif 000182
表題化合物は、手順３４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８４（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１２，８．８４，６．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．６５〜７．７５（ｍ，５Ｈ）７．５７（ｔｄ，Ｊ＝１０．３６，６．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，３Ｈ）５．９５（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｓ，１Ｈ）３．６８（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）３．４０（ｓ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０８，６．９８Ｈｚ，３Ｈ）１．９１〜２．０２（ｍ，４Ｈ）１．８１〜１．８７（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｓ，２Ｈ）０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：５３８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝１１％。
【０５９５】
（実施例８４）
３−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−安息香酸
【０５９６】
【化１８０】
2008510792.tif 000183
表題化合物は、手順３４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１６（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．７７〜７．８８（ｍ，４Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０〜７．４７（ｍ，３Ｈ）６．０６（ｑ，Ｊ＝５．９８Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｓ，１Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）３．３８（ｓ，１Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｓ，２Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，３Ｈ）１．６６（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，３Ｈ）１．５８（ｓ，２Ｈ）１．３２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：５．４８μＭ。
【０５９７】
（実施例８５）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【０５９８】
【化１８１】
2008510792.tif 000184
表題化合物は、手順４３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２６（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．５２〜７．６０（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．１０（ｑ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）１．７４〜１．８２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．７８μＭ。
【０５９９】
（実施例８６）
１−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０６００】
【化１８２】
2008510792.tif 000185
表題化合物は、手順４３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）３．７５〜３．７９（ｍ，７Ｈ）２．６６（ｓ，１Ｈ）２．５２〜２．５５（ｍ，３Ｈ）２．３１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）１．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．８１μＭ。
【０６０１】
（実施例８７）
３−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【０６０２】
【化１８３】
2008510792.tif 000186
表題化合物は、手順４１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３９〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）６．５８〜６．６６（ｍ，１Ｈ）３．４７〜３．５９（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，７Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）２．７１〜２．８０（ｍ，２Ｈ）２．００（ｓ，２Ｈ）１．８３（ｓ，１Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：６３４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝２０％。
【０６０３】
（実施例８８）
３−（１−｛２−アミノ−５−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ピリジン−３−イルオキシ｝−エチル）−Ｎ−「２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エチル」−ベンズアミド
【０６０４】
【化１８４】
2008510792.tif 000187
表題化合物は、手順４１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６１（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１〜７．７１（ｍ，４Ｈ）７．３９〜７．４９（ｍ，５Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，１Ｈ）３．４３〜３．５２（ｍ，４Ｈ）３．２９（ｓ，１Ｈ）３．０５〜３．１７（ｍ，５Ｈ）２．８６〜２．９６（ｍ，４Ｈ）２．１３（ｓ，１Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）１．７８〜１．８９（ｍ，２Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．５１（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：６８７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  ％  阻害１μＭ＝１％。
【０６０５】
（実施例８９）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ベンズアミド
【０６０６】
【化１８５】
2008510792.tif 000188
表題化合物は、手順４３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３１（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．４８〜７．６０（ｍ，５Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．０６（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）１．７５〜１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．３２μＭ。
【０６０７】
（実施例９０）
１−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−２−オン
【０６０８】
【化１８６】
2008510792.tif 000189
表題化合物は、手順４３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５２〜７．６２（ｍ，３Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）６．０７（ｄｑ，Ｊ＝７．０７，６．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．６５〜３．７３（ｍ，３Ｈ）３．６４（ｓ，１Ｈ）３．５７（ｓ，１Ｈ）３．４７〜３．５６（ｍ，３Ｈ）２．３９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）１．９４〜２．０４（ｍ，Ｊ＝７．４５，７．４５，７．４５，７．４５Ｈｚ，２Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．９１μＭ。
【０６０９】
（実施例９１）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
【０６１０】
【化１８７】
2008510792.tif 000190
表題化合物は、手順４３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１５（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．４５〜７．５３（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．０４（ｔｄ，Ｊ＝１３．７１，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．７６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．３２μＭ。
【０６１１】
（実施例９２）
Ｎ−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−２−メトキシ−イソニコチンアミド
【０６１２】
【化１８８】
2008510792.tif 000191
表題化合物は、手順４３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．４７（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．３５（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）６．０６（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．６９μＭ。
【０６１３】
（実施例９３）
ピラジン−２−カルボン酸｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−アミド
【０６１４】
【化１８９】
2008510792.tif 000192
表題化合物は、手順４３に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９２（ｓ，３Ｈ）９．２２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，３Ｈ）８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）８．７７〜８．８１（ｍ，３Ｈ）８．０９（ｓ，３Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）７．５５〜７．６０（ｍ，４Ｈ）７．４６〜７．５４（ｍ，７Ｈ）６．０６（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．５３（ｓ，１Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１０  Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．４７μＭ。
【０６１５】
（実施例９４）
Ｎ−（２−｛５−アミノ−６−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピラジン−２−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０６１６】
【化１９０】
2008510792.tif 000193
表題化合物は、手順３５に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１１（ｓ，２Ｈ）７．９２（ｓ，２Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．３５〜７．４２（ｍ，４Ｈ）７．２８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）７．２３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）２．８１（ｓ，５Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：３．７９μＭ。
【０６１７】
（実施例９５）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−ピラジン−２−イルアミン
【０６１８】
【化１９１】
2008510792.tif 000194
表題化合物は、手順３５に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６１（ｓ，２Ｈ）７．９４（ｓ，２Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，３Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）６．８９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）６．１４（ｓ，２Ｈ）２．５７（ｓ，１Ｈ）２．３９（ｓ，４Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：４．２μＭ。
【０６１９】
（実施例９６）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０６２０】
【化１９２】
2008510792.tif 000195
表題化合物は、手順３４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６３（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．６６（ｍ，３Ｈ）７．４０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｓ，１Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）１．９５〜２．０５（ｍ，３Ｈ）１．７７〜１．８８（ｍ，５Ｈ）１．５２（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５５７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．２１７μＭ。
【０６２１】
（実施例９７）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（３，６−ジクロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０６２２】
【化１９３】
2008510792.tif 000196
表題化合物は、手順３４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６４（ｓ，１Ｈ）９．２１（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．５８〜７．６６（ｍ，３Ｈ）７．５３〜７．５７（ｍ，２Ｈ）７．４１〜７．４７（ｍ，２Ｈ）６．２２（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．６３〜３．７４（ｍ，４Ｈ）３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．１７，４．８０，４．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．３４（ｓ，２Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｓ，２Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝１９．９６Ｈｚ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．３２４μＭ。
【０６２３】
（実施例９８）
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０６２４】
【化１９４】
2008510792.tif 000197
表題化合物は、手順４１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，３Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，３Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）６．３０（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）４．４３（ｓ，１Ｈ）４．２１（ｓ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｓ，５Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，５Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０６８μＭ。
【０６２５】
（実施例９９）
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−エタノン
【０６２６】
【化１９５】
2008510792.tif 000198
表題化合物は、手順４１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，４Ｈ）７．８３（ｓ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．３２〜７．３９（ｍ，３Ｈ）７．２６〜７．３２（ｍ，３Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）６．２４〜６．３３（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．６８〜３．７３（ｍ，２Ｈ）３．６２〜３．６７（ｍ，３Ｈ）３．５４〜３．６０（ｍ，２Ｈ）３．４４〜３．５２（ｍ，４Ｈ）２．２４（ｓ，１Ｈ）２．０５（ｓ，１Ｈ）１．９３（ｓ，１Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０３［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４μＭ。
【０６２７】
（実施例１００）
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
【０６２８】
【化１９６】
2008510792.tif 000199
表題化合物は、手順４１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１７（ｓ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３〜７．３８（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｓ，１Ｈ）６．２５〜６．３２（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，２Ｈ）３．６４〜３．７４（ｍ，５Ｈ）３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４９，４．４２Ｈｚ，３Ｈ）３．０６（ｓ，４Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０３［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３７μＭ。
【０６２９】
（実施例１０１）
１−（６−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−エタノン
【０６３０】
【化１９７】
2008510792.tif 000200
表題化合物は、手順４１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３７（ｓ，３Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．２４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）６．３１（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）３．５７〜３．６５（ｍ，４Ｈ）３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）２．３２（ｓ，１Ｈ）２．０５（ｓ，１Ｈ）１．９８（ｓ，１Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５１５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３９μＭ。
【０６３１】
（実施例１０２）
ピペリジン−４−カルボン酸｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−６−イル｝−アミド
【０６３２】
【化１９８】
2008510792.tif 000201
表題化合物は、手順３５に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７６（ｓ，２Ｈ）８．７２（ｓ，２Ｈ）８．４４（ｓ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｓ，２Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｓ，２Ｈ）６．３１（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）３．３２（ｓ，４Ｈ）２．８８〜２．９６（ｍ，３Ｈ）２．８５（ｓ，１Ｈ）２．７２〜２．８３（ｍ，３Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，４Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，５Ｈ）１．７３〜１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．１６４μＭ。
【０６３３】
（実施例１０３）
５−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル
【０６３４】
【化１９９】
2008510792.tif 000202
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）６．０１（ｓ，２Ｈ）６．１７（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８〜７．６０（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｎｏｎｅ，１Ｈ）７．７２〜７．８５（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．３４μＭ。
【０６３５】
（実施例１０４）
３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
【０６３６】
【化２００】
2008510792.tif 000203
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従い、実施例１１９の対応するＳ鏡像異性体とのラセミ混合物として調製し、続いて、キラルクロマトグラフィーにより分離した。また、表題化合物は、キラルな出発材料から出発し、鏡像異性的に純粋な化合物として調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．３５（ｓ，４Ｈ）３．６９（ｓ，４Ｈ）６．２４（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９１〜７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，４Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．３５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０１μＭ。
【０６３７】
（実施例１０５）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン
【０６３８】
【化２０１】
2008510792.tif 000204
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．７９〜１．８５（ｍ，６Ｈ）２．５７〜２．７５（ｍ，４Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）６．０９（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．７７〜６．９９（ｍ，３Ｈ）７．０７〜７．１８（ｍ，１Ｈ）７．１８〜７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４４μＭ。
【０６３９】
（実施例１０６）
６−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル
【０６４０】
【化２０２】
2008510792.tif 000205
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）６．３５（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．８０〜７．９１（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４４μＭ。
【０６４１】
（実施例１０７）
６−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【０６４２】
【化２０３】
2008510792.tif 000206
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７４〜１．９１（ｍ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）１２．４２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２７μＭ。
【０６４３】
（実施例１０８）
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−メトキシフェノキシ）エタノール
【０６４４】
【化２０４】
2008510792.tif 000207
表題化合物は、手順５５に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）６．２８（ｑ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９１〜６．９７（ｍ，１Ｈ）６．９８〜７．０３（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２２μＭ。
【０６４５】
（実施例１０９）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０６４６】
【化２０５】
2008510792.tif 000208
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７７（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）５．９９（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）７．４２〜７．５１（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．８６μＭ。
【０６４７】
（実施例１１０）
５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−２−アミン
【０６４８】
【化２０６】
2008510792.tif 000209
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．８３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）１．９０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）２．４１〜２．４９（ｍ，２Ｈ）２．５０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）７．００〜７．０９（ｍ，１Ｈ）７．２４〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：３６８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．２５μＭ。
【０６４９】
（実施例１１１）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ピリジン−２−アミン
【０６５０】
【化２０７】
2008510792.tif 000210
表題化合物は、手順５５に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．７３〜１．９２（ｍ，７Ｈ）２．６３〜２．７６（ｍ，４Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８４〜７．００（ｍ，３Ｈ）７．１３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２８μＭ。
【０６５１】
（実施例１１２）
５−｛４−［（３−アミノアゼチジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−２−アミン
【０６５２】
【化２０８】
2008510792.tif 000211
表題化合物は、手順２０と、続いて手順２１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．９４〜４．１０（ｍ，２Ｈ）４．１３〜４．３６（ｍ，２Ｈ）４．５４〜４．７０（ｍ，１Ｈ）６．２４（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０１８μＭ。
【０６５３】
（実施例１１３）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−アミン
【０６５４】
【化２０９】
2008510792.tif 000212
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）６．１３（ｓ，２Ｈ）６．１７（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：３８０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．３６μＭ。
【０６５５】
（実施例１１４）
４−［（５−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５６】
【化２１０】
2008510792.tif 000213
表題化合物は、手順５６に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）１．７０〜１．８８（ｍ，５Ｈ）１．９２〜２．００（ｍ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，２Ｈ）３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）３．６９〜３．９０（ｍ，２Ｈ）４．９７（ｓ，２Ｈ）５．０８〜５．２９（ｍ，１Ｈ）６．０８（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．１３（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５７９［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．４８μＭ。
【０６５７】
（実施例１１５）
５−（２−クロロピリミジン−５−イル）−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−２−アミン
【０６５８】
【化２１１】
2008510792.tif 000214
表題化合物は、手順５６に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）６．１５（ｑ，１Ｈ）６．１８（ｓ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．８５（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．５μＭ。
【０６５９】
（実施例１１６）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−アミン
【０６６０】
【化２１２】
2008510792.tif 000215
表題化合物は、手順５６に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．８６〜２．０１（ｍ，２Ｈ）２．０６〜２．２７（ｍ，Ｊ＝１３．５２，３．４１Ｈｚ，２Ｈ）３．０２〜３．１７（ｍ，２Ｈ）３．１６〜３．２８（ｍ，２Ｈ）５．１１〜５．３８（ｍ，１Ｈ）６．００（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｓ，２Ｈ）８．８７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７９［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．１６μＭ。
【０６６１】
（実施例１１７）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）エトキシ］−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０６６２】
【化２１３】
2008510792.tif 000216
表題化合物は、手順５６に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．９５（ｓ，２Ｈ）６．１２（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．１６μＭ。
【０６６３】
（実施例１１８）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６６４】
【化２１４】
2008510792.tif 000217
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．００〜２．０８（ｍ，２Ｈ）２．４４〜２．５８（ｍ，６Ｈ）２．９０〜３．０２（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．５５〜３．８０（ｍ，２Ｈ）５．９７（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６〜７．４２（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３μＭ。
【０６６５】
（実施例１１９）
３−［（１Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
【０６６６】
【化２１５】
2008510792.tif 000218
表題化合物は、手順２０に従い、実施例１０４の対応するＲ鏡像異性体とのラセミ混合物として調製し、続いて、キラルクロマトグラフィーにより分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．５９〜２．８９（ｍ，４Ｈ）３．３７〜３．７２（ｍ，４Ｈ）５．９６（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０〜７．４０（ｍ，２Ｈ）７．４０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．５μＭ。
【０６６７】
（実施例１２０）
４−（５−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６６８】
【化２１６】
2008510792.tif 000219
表題化合物は、手順５６に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４８（ｓ，９Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．４５〜３．５３（ｍ，４Ｈ）３．７６〜３．８６（ｍ，４Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）６．０８（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２〜７．０８（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：５６４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：１．０μＭ。
【０６６９】
（実施例１２１）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０６７０】
【化２１７】
2008510792.tif 000220
表題化合物は、手順５６に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．６８〜２．７６（ｍ，４Ｈ）３．６２〜３．６８（ｍ，４Ｈ）５．８４（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０５３μＭ。
【０６７１】
（実施例１２２）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６７２】
【化２１８】
2008510792.tif 000221
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６〜１．７３（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）２．００〜２．０７（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．２０〜２．３２（ｍ，１Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）３．１５〜３．２６（ｍ，１Ｈ）３．３９〜３．５２（ｍ，１Ｈ）５．９６（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，２Ｈ）７．３９〜７．４９（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２５μＭ。
【０６７３】
（実施例１２３）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド
【０６７４】
【化２１９】
2008510792.tif 000222
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）３．１３〜３．２２（ｍ，２Ｈ）３．６６〜３．７６（ｍ，２Ｈ）５．９９（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３５〜７．５２（ｍ，５Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９２［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０６μＭ。
【０６７５】
（実施例１２４）
４−［（｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝アミノ）メチル］ピペリジン−４−オール
【０６７６】
【化２２０】
2008510792.tif 000223
表題化合物は、手順５７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０〜１．７１（ｍ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，４Ｈ）１．８３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．９６〜３．１０（ｍ，２Ｈ）３．１０〜３．２４（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｓ，２Ｈ）４．３０〜４．７２（ｍ，２Ｈ）６．２６（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４〜７．７２（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２μＭ。
【０６７７】
（実施例１２５）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（４−ピペリジン−４−イルフェニル）ピリジン−２−アミン
【０６７８】
【化２２１】
2008510792.tif 000224
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８〜１．７７（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．８４〜１．９３（ｍ，２Ｈ）２．７２〜２．８４（ｍ，１Ｈ）２．８７〜２．９８（ｍ，２Ｈ）３．２５〜３．３９（ｍ，２Ｈ）５．８６（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３〜７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２５μＭ。
【０６７９】
（実施例１２６）
４−｛６−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６８０】
【化２２２】
2008510792.tif 000225
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．３０〜２．４２（ｍ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）３．２２〜３．２９（ｍ，１Ｈ）３．４４〜３．６１（ｍ，１Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０〜７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４０〜７．４７（ｍ，３Ｈ）７．５１〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５０６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０１μＭ。
【０６８１】
（実施例１２７）
（４−｛６−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メタノール
【０６８２】
【化２２３】
2008510792.tif 000226
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）５．２０（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．４６〜６．８８（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｓ，４Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０５１μＭ。
【０６８３】
（実施例１２８）
４−｛６−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド
【０６８４】
【化２２４】
2008510792.tif 000227
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）２．２０〜２．２９（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）３．３６〜３．５０（ｍ，２Ｈ）５．９６（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，２Ｈ）７．４０〜７．５１（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０１μＭ。
【０６８５】
（実施例１２９）
４−（４−｛６−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６８６】
【化２２５】
2008510792.tif 000228
表題化合物は、手順２０に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）３．３０〜３．８９（ｍ，８Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０１〜７．１０（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５〜７．４３（ｍ，４Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５９０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３μＭ。
【０６８７】
（実施例１３０）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メタノール
【０６８８】
【化２２６】
2008510792.tif 000229
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）６．２８（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｓ，４Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０７１μＭ。
【０６８９】
（実施例１３１）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
【０６９０】
【化２２７】
2008510792.tif 000230
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）５．７６（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．９１〜６．９５（ｍ，２Ｈ）７．２７〜７．３１（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．１３３μＭ。
【０６９１】
（実施例１３２）
５−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−２−アミン
【０６９２】
【化２２８】
2008510792.tif 000231
表題化合物は、手順ＧＰ１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ）６．２７（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７〜７．４５（ｍ，２Ｈ）７．４６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）７．５５〜７．６２（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０６９μＭ。
【０６９３】
（実施例１３３）
（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）アセトニトリル
【０６９４】
【化２２９】
2008510792.tif 000232
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）４．０６（ｓ，２Ｈ）６．２７（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７〜７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４２〜７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４１μＭ。
【０６９５】
（実施例１３４）
（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）アセトニトリル
【０６９６】
【化２３０】
2008510792.tif 000233
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．２８（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９〜７．４９（ｍ，５Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０９２μＭ。
【０６９７】
（実施例１３５）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０６９８】
【化２３１】
2008510792.tif 000234
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）２．９４〜３．０２（ｍ，３Ｈ）６．２９（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３〜７．５２（ｍ，５Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３７μＭ。
【０６９９】
（実施例１３６）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェノール
【０７００】
【化２３２】
2008510792.tif 000235
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）６．２８（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９３［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０７３μＭ。
【０７０１】
（実施例１３７）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−フェニルピリジン−２−アミン
【０７０２】
【化２３３】
2008510792.tif 000236
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）６．２９（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｓ，３Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４〜７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：３７７［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．２１μＭ。
【０７０３】
（実施例１３８）
Ｎ−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０７０４】
【化２３４】
2008510792.tif 000237
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）６．２７（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３２μＭ。
【０７０５】
（実施例１３９）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−［４−（エチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−アミン
【０７０６】
【化２３５】
2008510792.tif 000238
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．３１（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）６．２８（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６８．９５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０５３μＭ。
【０７０７】
（実施例１４０）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−メトキシフェノール
【０７０８】
【化２３６】
2008510792.tif 000239
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．２８（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８〜６．８３（ｍ，１Ｈ）６．８３〜６．８７（ｍ，Ｊ＝４．２９，４．２９，２．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２３［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０３９μＭ。
【０７０９】
（実施例１４１）
Ｎ−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０７１０】
【化２３７】
2008510792.tif 000240
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）６．２４（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）９．８６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６９．９５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０５４μＭ。
【０７１１】
（実施例１４２）
３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド
【０７１２】
【化２３８】
2008510792.tif 000241
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）６．３０（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３２，４．２９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９〜７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）７．５３〜７．６０（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０５９μＭ。
【０７１３】
（実施例１４３）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝ピリジン−２−アミン
【０７１４】
【化２３９】
2008510792.tif 000242
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，６Ｈ）４．３１〜４．４３（ｍ，２Ｈ）６．２３（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．１５（ｍ，２Ｈ）７．３８〜７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５１〜７．５９（ｍ，２Ｈ）７．７３〜７．８２（ｍ，２Ｈ）１１．５９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７３［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０７２μＭ。
【０７１５】
（実施例１４４）
４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニルアラニン
【０７１６】
【化２４０】
2008510792.tif 000243
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）３．０４〜３．１４（ｍ，２Ｈ）４．２２（ｓ，１Ｈ）６．２３（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．２８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３７〜７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６４［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０８μＭ。
【０７１７】
（実施例１４５）
｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−３，３’−ビピリジン−６−イル｝メタノール
【０７１８】
【化２４１】
2008510792.tif 000244
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）６．２６（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０８［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０６９μＭ。
【０７１９】
（実施例１４６）
｛６’−アミノ−５’−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−２，３’−ビピリジン−５−イル｝メタノール
【０７２０】
【化２４２】
2008510792.tif 000245
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）４．５２（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．６８〜７．７９（ｍ，２Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０７．９５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．６５５μＭ。
【０７２１】
（実施例１４７）
１−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エタノン
【０７２２】
【化２４３】
2008510792.tif 000246
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）６．０８（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５１〜７．５９（ｍ，３Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，３．２８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１９［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０７３μＭ。
【０７２３】
（実施例１４８）
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【０７２４】
【化２４４】
2008510792.tif 000247
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）５．７１（ｓ，２Ｈ）６．１３（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３０［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．１５３μＭ。
【０７２５】
（実施例１４９）
（５−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−２−メトキシフェニル）アセトニトリル
【０７２６】
【化２４５】
2008510792.tif 000248
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．８３（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．８２（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４６［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．３７μＭ。
【０７２７】
（実施例１５０）
１−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）エタノール
【０７２８】
【化２４６】
2008510792.tif 000249
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，１．７７Ｈｚ，３Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）４．６９〜４．７５（ｍ，１Ｈ）６．２３〜６．２９（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．２７〜７．３８（ｍ，４Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２１［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．２μＭ。
【０７２９】
（実施例１５１）
２−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）プロパン−２−オール
【０７３０】
【化２４７】
2008510792.tif 000250
表題化合物は、手順４４に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，６Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）５．１８（ｓ，１Ｈ）５．９５（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４３６［Ｍ＋１］。
【０７３１】
（実施例１５２）
４−（４−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【０７３２】
【化２４８】
2008510792.tif 000251
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．２２（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）２．４４（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．１３（ｑ，Ｊ＝１０．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．２５（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２〜７．６１（ｍ，５Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０１２μＭ。
【０７３３】
（実施例１５３）
４−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【０７３４】
【化２４９】
2008510792.tif 000252
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．２０〜２．３１（ｍ，２Ｈ）２．４２〜２．４８（ｍ，２Ｈ）３．０９〜３．２２（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．２９（ｑ，Ｊ＝６．８２，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２〜７．６０（ｍ，６Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８５［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．００６μＭ。
【０７３５】
（実施例１５４）
１−アセチル−４−（３−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【０７３６】
【化２５０】
2008510792.tif 000253
表題化合物は、手順１９に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．８８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．９１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）２．１１〜２．２２（ｍ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，５Ｈ）２．９９〜３．０９（ｍ，１Ｈ）３．５５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）３．９５〜４．０４（ｍ，１Ｈ）４．８４〜４．９３（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．１２（ｑ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．７９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．２９〜７．３４（ｍ，２Ｈ）７．３６〜７．４４（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：５２６．９［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０２２μＭ。
【０７３７】
（実施例１５５）
６−｛６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
【０７３８】
【化２５１】
2008510792.tif 000254
表題化合物は、手順２７に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，３Ｈ）３．２０（ｑ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ，３Ｈ）３．２４（ｑ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ，３Ｈ）６．６０〜６．６６（ｍ，Ｊ＝６．６８，６．６８，６．６８，０．６９，０．５０，０．３０，０．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１０，８．２１，０．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．８０，０．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１，５．２５，０．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｔ，Ｊ＝９．２２，０．７８，０．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．７５，０．６２Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ，１Ｈ）９．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６１，０．７８，０．６２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８９［Ｍ＋１］；ｃ−Ｍｅｔ  Ｋｉ：０．０４μＭ。
【０７３９】
生物学的実施例
当然のことながら、ある一連の化合物において、一連の生物学的活性が観察されるはずである。現在のところ好ましい態様において、本発明は、タンパク質キナーゼ活性を変調、調節および／または阻害することができる新規化合物に関する。以下のアッセイを用い、最適度の望ましい活性を示す化合物を選択することができる。
【０７４０】
アッセイ手順
以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用い、ＰＫのうちの１つまたは複数に対する本発明の様々な化合物の活性および効果のレベルを決定することができる。類似のアッセイは、当技術分野においてよく知られている技法を用い、任意のＰＫについて同じ方針で設計することができる。引用文献を示す（Ｔｅｃｈｎｉｋｏｖａ−Ｄｏｂｒｏｖａ  Ｚ、Ｓａｒｄａｎｅｌｌｉ  ＡＭ、Ｐａｐａ  Ｓ  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９１  Ｎｏｖ  ４；２９２：６９−７２）。
【０７４１】
一般的手順は、以下の通りである。化合物とキナーゼアッセイ試薬を、試験ウェルに導入する。アッセイは、キナーゼ酵素の添加により開始させる。酵素阻害剤は、測定される酵素の活性を下げる。
【０７４２】
連続共役型（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−ｃｏｕｐｌｅｄ）分光光度アッセイにおいて、キナーゼによるＡＤＰの時間依存的生産は、３４０ｎｍにおける吸光度の減少を測定することにより、ＮＡＤＨの消費速度を分析することにより決定される。ＰＫが、ＡＤＰを生産すると、ＡＤＰは、ホスホエノールピルビン酸およびピルビン酸キナーゼとの反応によりＡＴＰに再変換される。ピルビン酸もこの反応で生産される。続いて、ピルビン酸は、乳酸脱水素酵素との反応により乳酸に変換され、同時に、ＮＡＤＨをＮＡＤに変換する。ＮＡＤＨは、３４０ｎｍにおいて測定可能な吸収を有するが、ＮＡＤは、３４０ｎｍにおいて測定可能な吸収を有しない。
【０７４３】
特定のＰＫについて連続共役型分光光度実験を行うための現在のところ好ましいプロトコルを以下に示す。しかしながら、他のＲＴＫに対する、ならびにＣＴＫおよびＳＴＫについての化合物の活性を決定するためのこのプロトコルの適応は、当業者の知識の十分範囲内にある。
【０７４４】
ＨＧＦＲ連続共役型分光光度アッセイ
このアッセイは、ＨＧＦＲの活性化ループに由来するペプチドであるＭｅｔ−２基質ペプチドに対するＨＧＦＲのチロシンキナーゼ活性を分析する。
【０７４５】
材料および試薬：
１．Ｕｐｓｔａｔｅ社製ＨＧＦＲ酵素（Ｍｅｔ、活性）カタログ番号１４−５２６
２．Ｍｅｔ−２ペプチド（ＨＧＦＲ活性ループ）Ａｃ−ＡＲＤＭＹＤＫＥＹＹＳＶＨＮＫ（ＭＷ＝１９６０）。２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５に１０ｍＭストックとして溶かす。
３．２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中の１Ｍ  ＰＥＰ（ホスホエノールピルビン酸）
４．２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中の１００ｍＭ  ＮＡＤＨ（β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、還元型）
５．ｄｄＨ２Ｏ中の４Ｍ  ＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム）
６．２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中の１Ｍ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）
７．１５単位／ｍＬ  ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）
８．１５単位／ｍＬ  ＰＫ（ピルビン酸キナーゼ）
９．ｄｄＨ２Ｏに溶かした５Ｍ  ＮａＣｌ
１０．ツイーン２０（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇｒａｄｅ）１０％溶液
１１．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液：（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸］）ナトリウム塩。ｄｄＨ２Ｏに溶かし、ｐＨを７．５に調整し、容積を１Ｌにする。０．１μｍで濾過する。
１２．ＨＰＬＣ等級の水；Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ＃３６５−４、１×４リットル（または等量）
１３．１００％  ＤＭＳＯ（ＳＩＧＭＡ）
１４．Ｃｏｓｔａｒ＃３８８０−Ｋｉ測定および％阻害用の黒色透明平底ハーフエリアプレート
１５．Ｃｏｓｔａｒ＃３３５９−段階希釈用の９６ウェル丸底ポリプロピレンプレート
１６．Ｃｏｓｔａｒ＃３６３５−％阻害用のＵＶプレート透明平底プレート
１７．Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ−６５０  ｗ／マイクロセルホルダー
１８．Ｂｅｃｋｍａｎ  ４−位置マイクロセルキュベット
【０７４６】
手順：
酵素用希釈緩衝液（ＤＢ）の調製（３０ｍＬ調製用）
１．ＤＢ最終濃度は、２ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％ツイーン２０、および５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５である。
２．ｄｄＨ２Ｏ２８．１ｍＬに１Ｍ  ＨＥＰＥＳ１．５ｍＬを加えることにより５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを作る。残りの試薬を加える。５０ｍＬのコニカルバイアル中に、１Ｍ  ＤＴＴ６０μＬ、５Ｍ  ＮａＣｌ１５０μＬ、１Ｍ  ＭｇＣｌ２１５０μＬ、および１０％ツイーン２０  ３０μＬを加え、３０ｍＬの総容積にする。
３．５〜１０秒間ボルテックスする。
４．１ｍＬ／管でＤＢを等分し、管に「ＤＢ  ＨＧＦＲ」とラベルを貼る。
５．注意：これは、前もって調製し保存することができる。
６．未使用のアリコートを、微小遠心管中、−２０℃のフリーザーで冷凍する。
【０７４７】
化合物の調製
１．化合物希釈プレートについては、プレートの縦列１に１０ｍＭストック４μＬを加え、１００％ＤＭＳＯで１００μＬの体積にする。
２．Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ２０００希釈法をセットする。５０％ＤＭＳＯ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中の化合物２００μＭの最終濃度（１：２段階希釈）。
【０７４８】
連続共役型酵素緩衝液の調製：
１．アッセイにおける最終濃度：
試薬（ストック濃度）                        アッセイにおける最終濃度
ａ．ＰＥＰ（１Ｍ）                          １ｍＭ
ｂ．ＮＡＤＨ（１００ｍＭ）                  ３００μＭ
ｃ．ＭｇＣｌ２（４Ｍ）                        ２０ｍＭ
ｄ．ＤＴＴ（１Ｍ）                          ２ｍＭ
ｅ．ＡＴＰ（５００ｍＭ）                    ３００μＭ
ｆ．ＨＥＰＥＳ  ２００ｍＭ（ｐＨ７．５）    １００ｍＭ
ｇ．ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）              １５単位／ｍＬ
ｈ．乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）                １５単位／ｍＬ
ｉ．Ｍｅｔ−２ペプチド（１０ｍＭ）          ０．５００ｍＭ
ｊ．ＨＧＦＲ                                ５０ｎＭ
２．１０ｍＬ反応緩衝液については、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．５に、１Ｍ  ＰＥＰ１０μＬ、１００ｍＭ  ＮＡＤＨ３３μＬ、４Ｍ  ＭｇＣｌ２５０μＬ、１Ｍ  ＤＴＴ２０μＬ、５００ｍＭ  ＡＴＰ６μＬ、および１０ｍＭ  Ｍｅｔ−２ペプチド５００μＬを加え、ボルテックス／混合する。
３．反応ミックスにカップリング酵素、ＬＤＨおよびＰＫを加える。緩やかな反転により混合する。
【０７４９】
実行サンプル
１．分光光度計設定：
ｉ．吸収波長（λ）：              ３４０ｎｍ
ｉｉ．インキュベーション時間：    １０分
ｉｉｉ．実行時間：                １０分
ｉｖ．温度：                      ３７℃
２．アッセイプレートの各ウェルに、ＣＥ反応ミックス８５μＬを加える。
３．アッセイプレートのウェルに、希釈した化合物５μＬを加える。
４．アッセイプレートの最後の縦列に、陰性対照として５０％ＤＭＳＯ５μＬを加える。
５．マルチチャンネルピペッターまたはオービタルシェーカーで混合する。
６．３７℃にて１０分間プレインキュベートする。
７．アッセイプレートの各ウェルに、５００ｎＭ  ＨＧＦＲ１０μＬを加える；最終ＨＧＦＲ濃度は、合計最終容積１００μＬにおいて５０ｎＭである。
８．λ＝３４０ｎｍおよび３７℃にて１０分間、活性を測定する。
【０７５０】
以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを用い、ＰＫのうちの１つまたは複数に対する本発明の様々な化合物の活性および効果のレベルを決定することができる。類似のアッセイを、当技術分野においてよく知られている技法を用い、任意のＰＫに対して同じ方針で設計することができる。
【０７５１】
本明細書に記載されているアッセイのうちのいくつかは、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着サンドイッチアッセイ）フォーマットで行われる（Ｖｏｌｌｅｒ、他、１９８０、「Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ」、Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第２版、ＲｏｓｅおよびＦｒｉｅｄｍａｎ、Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、ｐｐ．３５９−３７１）。一般的手順は、以下の通りである。化合物を、天然か組換えのどちらかの、試験キナーゼを発現する細胞に導入し、選択された時間後、試験キナーゼが受容体の場合には、その受容体を活性化することが知られているリガンドを加える。細胞を溶解し、ライセートを、酵素的リン酸化反応の基質を認識する特異抗体で前もってコーティングしたＥＬＩＳＡプレートのウェルに移す。細胞ライセートの非基質成分を洗い流し、基質上のリン酸化の量を、試験化合物と接触しなかった対照細胞と比較して、ホスホチロシンを特異的に認識する抗体で検出する。
【０７５２】
特定のＰＫについてＥＬＩＳＡ実験を行うための現在のところ好ましいプロトコルを以下に示す。しかしながら、他のＲＴＫに対する、ならびにＣＴＫおよびＳＴＫについての化合物の活性を決定するためのこれらのプロトコルの適応は、当業者の知識の十分範囲内にある。
【０７５３】
本明細書に記載されている他のアッセイは、試験キナーゼの活性化に反応して作られ、増殖反応の一般的尺度であるＤＮＡの量を測定する。このアッセイについての一般的手順は、以下の通りである。化合物を、天然か組換えのどちらかの、試験キナーゼを発現する細胞に導入し、選択された時間後、試験キナーゼが受容体の場合には、その受容体を活性化することが知られているリガンドを加える。少なくとも一夜インキュベートした後、５−ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）またはＨ３−チミジンなどのＤＮＡ標識試薬を加える。標識されたＤＮＡの量を、抗ＢｒｄＵ抗体か放射能を測定することによるかのどちらかで検出し、試験化合物と接触していない対照細胞と比較する。
【０７５４】
ＭＥＴトランスリン酸化アッセイ
このアッセイを用い、基質のｍｅｔトランスリン酸化の作動薬／拮抗薬を同定するための手段として、ポリ（グルタミン酸：チロシン、４：１）基質に対するホスホチロシンレベルを測定する。
【０７５５】
材料および試薬：
１．Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウェルＥＬＩＳＡプレート、Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号２５８０５−９６。
２．ポリ（ｇｌｕ−ｔｙｒ）、４：１、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号；Ｐ０２７５。
３．ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号４５０−１３００ＥＢ
４．５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
５．ブロッキング緩衝液：ＰＢＳ５００ｍＬにウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ−７８８８  ２５ｇを溶かし、４μｍフィルターに通して濾過する。
６．Ｍｅｔキナーゼドメインを含む精製されたＧＳＴ融合タンパク質、ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．
７．ＴＢＳＴ緩衝液。
８．１０％水性（ＭｉｌｌｉＱｕｅ  Ｈ２Ｏ）ＤＭＳＯ。
９．１０ｍＭ水性（ｄＨ２Ｏ）アデノシン−５’−三リン酸、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ−５３９４。
１０．２×キナーゼ希釈緩衝液：１００ｍＬの場合、ｄＨ２Ｏ８８．４ｍＬ中で、ｐＨ７．５の１Ｍ  ＨＥＰＥＳ１０ｍＬを、５％ＢＳＡ／ＰＢＳ０．４ｍＬ、０．１Ｍオルトバナジウム酸ナトリウム０．２ｍＬおよび５Ｍ塩化ナトリウム１ｍＬと混合する。
１１．４×ＡＴＰ反応混合物：１０ｍＬの場合、ｄＨ２Ｏ９．５６ｍＬ中で、１Ｍ塩化マンガン０．４ｍＬおよび０．１Ｍ  ＡＴＰ０．０２ｍＬを混合する。
１２．４×陰性対照混合物：１０ｍＬの場合、ｄＨ２Ｏ９．６ｍＬ中で、１Ｍ塩化マンガン０．４ｍＬを混合する。
１３．ＮＵＮＣ９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号Ｓ−７２０９２
１４．５００ｍＭ  ＥＤＴＡ。
１５．抗体希釈緩衝液：１００ｍＬの場合、ＴＢＳＴ８８．４ｍＬ中で、５％ＢＳＡ／ＰＢＳ１０ｍＬ、ＰＢＳ中の５％Ｃａｍａｔｉｏｎ（登録商標）インスタントミルク０．５ｍＬおよび０．１Ｍオルトバナジウム酸ナトリウム０．１ｍＬを混合する。
１６．ウサギポリクローナルアンチホスホチロシン抗体、ＳＵＧＥＮ，Ｉｎｃ．
１７．ヤギ抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗体、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ，Ｉｎｃ．
１８．ＡＢＴＳ溶液：１Ｌの場合、クエン酸１９．２１ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４３５．４９ｇおよびＡＢＴＳ５００ｍｇを十分なｄＨ２Ｏと混合し、１Ｌとする。
１９．ＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２：使用前に、ＡＢＳＴ溶液１５ｍＬをＨ２Ｏ２２μＬと５分混合する。
２０．０．２Ｍ  ＨＣｌ
【０７５６】
手順：
１．ＰＢＳ１００μＬ中のポリ（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）２μｇでＥＬＩＳＡプレートをコーティングし、一夜４℃に保つ。
２．５％ＢＳＡ／ＰＢＳ１５０μＬで６０分間、プレートをブロックする。
３．ＰＢＳで２回、次いで、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７．４で１回、プレートを洗浄する。
４．すべてのウェルに、希釈したキナーゼ５０μＬを加える。（精製したキナーゼは、キナーゼ希釈緩衝液で希釈する。最終濃度は、１０ｎｇ／ウェルとする。）
５．プレートに、試験化合物（ＤＭＳＯ中４％）または対照としてＤＭＳＯだけ（ｄＨ２Ｏ中４％）２５μＬを加える。
６．キナーゼ／化合物混合物を１５分間インキュベートする。
７．陰性対照ウェルに４０ｍＭ  ＭｎＣｌ２２５μＬを加える。
８．すべての他のウェルに（陰性対照を除く）ＡＴＰ／ＭｎＣｌ２混合物２５μＬを加える。５分間インキュベートする。
９．５００ｍＭ  ＥＤＴＡ２５μＬを加えて反応を停止させる。
１０．ＴＢＳＴでプレートを３回洗浄する。
１１．各ウェルに、抗体希釈緩衝液で１：１０，０００に希釈したウサギポリクローナル抗Ｐｔｙｒ１００μＬを加える。振盪しながら、室温にて１時間インキュベートする。
１２．ＴＢＳＴでプレートを３回洗浄する。
１３．抗体希釈緩衝液でＢｉｏｓｏｕｒｃｅ  ＨＲＰ結合抗ウサギ抗体を１：６，０００に希釈する。ウェル当たり１００μＬを加え、振盪しながら、室温にて１時間インキュベートする。
１４．ＰＢＳでプレートを１回洗浄する。
１５．各ウェルに、ＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２溶液１００μＬを加える。
１６．必要ならば、ウェル当たり０．２Ｍ  ＨＣｌ１００μＬを加えて、発色反応を停止させる。
１７．試験フィルター４１０ｎＭおよび参照フィルター６３０ｎＭのＤｙｎａｔｅｃｈ  ＭＲ７０００ＥＬＩＳＡリーダーでプレートを読み取る。
【０７５７】
ＢｒｄＵ取り込みアッセイ
以下のアッセイは、選択された受容体を発現するように遺伝子組み換えされた細胞を用い、次いで、ＤＮＡ中へのＢｒｄＵ取り込みを測定することにより、リガンド誘発性ＤＮＡ合成の活性に対する関心ある化合物の効果を評価する。
【０７５８】
以下の材料、試薬および手順は、以下のＢｒｄＵ取り込みアッセイの各々に一般的である。特定のアッセイにおける相違が述べられている。
【０７５９】
一般的な材料および試薬：
１．適切なリガンド。
２．適切な遺伝子組み換え細胞。
３．ＢｒｄＵ標識試薬：ＰＢＳ、ｐＨ７．４中１０ｍＭ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）。
４．ＦｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）。
５．抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ：ペルオキシダーゼにコンジュゲートしたマウスモノクローナル抗体（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）。
６．ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベンチジン（ＴＭＢ、使用準備済みの、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）。
７．ＰＢＳ洗浄溶液：１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４。
８．アルブミン、ウシ（ＢＳＡ）、分画Ｖ粉末（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、ＵＳＡ）。
【０７６０】
一般的手順：
１．細胞を、９６ウェルプレート中、ＤＭＥＭ中の１０％ＣＳ、２ｍＭ  Ｇｌｎで８０００細胞／ウェルで播種する。細胞を、５％ＣＯ２中、３７℃にて一夜インキュベートする。
２．２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、無血清培地（０．１％ＢＳＡを含む０％ＣＳ  ＤＭＥＭ）中で２４時間、血清枯渇させる。
３．３日目に、適切なリガンドおよび試験化合物を、同時に細胞に加える。陰性対照ウェルは、０．１％ＢＳＡのみを含む無血清ＤＭＥＭを受け、陽性対照細胞は、リガンドを受けるが、試験化合物を受けない。試験化合物は、９６ウェルプレート中で、リガンドを含む無血清ＤＭＥＭ中で調製し、７個の試験濃度に段階希釈する。
４．１８時間のリガンド活性化後、希釈したＢｒｄＵ標識試薬（ＤＭＥＭ、０．１％ＢＳＡ中１：１００）を加え、細胞を、ＢｒｄＵ（最終濃度は１０μＭである）と共に１．５時間インキュベートする。
５．標識試薬とのインキュベーション後、培地を、デカントし、ペーパータオル上で伏せたプレートを叩くことにより除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を加え（５０μｌ／ウェル）、プレートを、プレートシェーカー上で室温にて４５分間インキュベートする。
６．ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を、デカントし、ペーパータオル上で伏せたプレートを叩くことにより除去する。ブロッキング溶液としてミルクを加え（ＰＢＳ中の５％脱水ミルク、２００μＬ／ウェル）、プレートを、プレートシェーカー上で室温にて３０分間インキュベートする。
７．ブロッキング溶液を、デカントにより除去し、ウェルを、ＰＢＳで１回洗浄する。抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液を加え（ＰＢＳ、１％ＢＳＡ中１：２００希釈、５０μｌ／ウェル）、プレートを、プレートシェーカー上で室温にて９０分間インキュベートする。
８．抗体コンジュゲートを、デカントし、ＰＢＳでウェルを５回洗浄することにより除去し、プレートを、ペーパータオル上で伏せて叩くことにより乾燥する。
９．ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウェル）、発色が光度検出に十分となるまで、プレートシェーカー上で室温にて２０分間インキュベートする。
１０．サンプルの吸光度を、Ｄｙｎａｔｅｃｈ  ＥＬＩＳＡプレートリーダーで４１０ｎｍ（参考波長として、フィルターリーディングが４９０ｎｍの「二波長」モードで）において測定する。
【０７６１】
ＨＧＦ誘発性ＢｒｄＵ取り込みアッセイ
材料および試薬：
１．組換えヒトＨＧＦ（カタログ番号２４９−ＨＧ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．ＵＳＡ）。
２．ＢｘＰＣ−３細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６８７）。
残りの材料および試薬は、上記の通り。
【０７６２】
手順：
１．細胞を、９６ウェルプレート中、ＲＰＭＩ  １０％ＦＢＳで９０００細胞／ウェルで播種する。細胞を、５％ＣＯ２中、３７℃にて一夜インキュベートする。
２．２４時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、無血清培地（０．１％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ）中で２４時間、血清枯渇させる。
３．３日目に、リガンドを含有する２５μＬ（０．１％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ中、１μｇ／ｍｌで調製；最終ＨＧＦ濃度は、２００ｎｇ／ｍＬである）および試験化合物を、細胞に加える。陰性対照ウェルは、０．１％ＢＳＡのみを含む無血清ＲＰＭＩ  ２５μＬを受け、陽性対照細胞は、リガンド（ＨＧＦ）を受けるが、試験化合物を受けない。試験化合物は、９６ウェルプレート中で、リガンドを含む無血清ＲＰＭＩ中でそれらの最終濃度の５倍で調製し、段階希釈して７つの試験濃度を得る。通常、試験化合物の最高最終濃度は、１００μＭであり、１：３希釈を用いる（すなわち、最終試験化合物濃度範囲は、０．１３７〜１００μＭである）。
４．１８時間のリガンド活性化後、希釈したＢｒｄＵ標識試薬（ＲＰＭＩ、０．１％ＢＳＡ中１：１００）１２．５μＬを各ウェルに加え、細胞を、ＢｒｄＵ（最終濃度は１０μＭである）と共に１時間インキュベートする。
５．一般的手順と同じである。
６．一般的手順と同じである。
７．ブロッキング溶液を、デカントにより除去し、ウェルを、ＰＢＳで１回洗浄する。抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（ＰＢＳ、１％ＢＳＡ中１：１００希釈）を加え（１００μＬ／ウェル）、プレートを、プレートシェーカー上で室温にて９０分間インキュベートする。
８．一般的手順と同じである。
９．一般的手順と同じである。
１０．一般的手順と同じである。
【０７６３】
細胞のＨＧＦＲ自己リン酸化アッセイ
このアッセイでは、Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ）を使用した。細胞を、９６ウェルプレート中の成長培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）に播種し、接着のために３７℃にて一夜培養した。細胞を、飢餓培地（ＲＰＭＩ＋０．０５％ＢＳＡ）に暴露した。阻害剤の希釈液をプレートに加え、３７℃にて１時間インキュベートした。次いで、細胞を、４０ｎｇ／ｍＬ  ＨＧＦを加えることにより１５分間刺激した。細胞を、ＨＢＳＳ中の１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４で１回洗浄し、次いで、溶解した。ライセートを、ＨＢＳＳ中の１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４で希釈し、抗ＨＧＦＲ抗体（Ｚｙｍｅｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で予めコーティングした９６ウェルのヤギ抗ウサギでコーティングしたプレート（Ｐｉｅｒｃｅ）に移した。プレートを、４℃にて一夜インキュベートし、ＰＢＳ中の１％ツイーン２０で７回洗浄した。ＨＲＰ−ＰＹ２０（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）を希釈し、３０分のインキュベーションの間にプレートに加えた。次いで、プレートを再び洗浄し、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ＆  Ｐｅｒｒｙ）を加え、１０分間インキュベートした。次いで、０．０９Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を加えることにより反応を停止させた。プレートを、分光光度計を用いてＯＤ−４５０ｎｍで測定した。ＩＣ５０値は、４パラメーター解析を用いる曲線フィッティングにより算出した。
【０７６４】
本発明の化合物を、ＨＧＦＲ阻害活性について測定した。データを、各実施例中に示す。Ｋｉデータは、ＨＧＦＲ連続共役型分光光度アッセイを用いて得られ、ＩＣ５０データは、細胞のＨＧＦＲ自己リン酸化アッセイを用いて得られた。双方とも、上記に記載されている。
【０７６５】
本発明について、具体的かつ好ましい実施形態を参照して説明してきたが、当業者は、本発明のルーチンな実験および実施を介して変形および修飾を行えることを理解しているはずである。したがって、本発明は、前記の説明によって制限されるものではなく、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価体によって定義されることを意図している。
【０７６６】
あらゆる優先権書類を含む本明細書に引用したすべての参考文献は、全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
2008510792.tif 000261
2008510792.tif 000262
2008510792.tif 000263