(57)【要約】  プラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドの投与による、ＴＮＦ−α、ＮＦ−κＢ、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ＡＴＦ−２及びｐ３８リン酸化酵素の一つ以上に介在される疾患の治療方法及び/又は予防方法。これらの疾患には、自己免疫疾患のような炎症性疾患が含まれる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＦ−κＢ、ＴＮＦ−α、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ｐ３８リン酸化酵素及びＡＴＦ−２からなる群より選択されたタンパクの増加した量及び/又は増大した活性を伴う疾患の治療方法であって：
前記治療を必要とする哺乳動物を特定すること；及び
プラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドを前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記疾患が炎症性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記炎症性疾患が自己免疫疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患が関節リウマチ、敗血症、敗血症性ショック、気管支炎、リウマチ性脊椎炎、糖尿病、喘息、脱毛症、毒抵抗ショック、再灌流障害、マラリア、髄膜炎、乾癬、出血性心不全、繊維症、急性炎症、腫瘍症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、変形性関節症、関節炎、慢性喉頭狭窄、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎、出血性ショック、多発性硬化症、放射線障害及び酸素過剰障害、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、鬱病、顎態症候群、脳梗塞、癲癇発作性肺炎、心筋梗塞、炎症性疾患、動脈硬化症、高血圧症、循環器疾患及びループスからなる群より選択された、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
それを必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ−α産生及び/又はＴＮＦ−α活性の阻害方法であって：
前記処置を必要とする哺乳動物を特定すること；及び
プラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドを前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記のＴＮＦ−α産生及び/又はＴＮＦ−α活性が炎症性疾患に関与する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記炎症性疾患が関節リウマチ、敗血症、敗血症性ショック、気管支炎、リウマチ性脊椎炎、糖尿病、喘息、脱毛症、毒抵抗ショック、再灌流障害、マラリア、髄膜炎、乾癬、出血性心不全、繊維症、急性炎症、腫瘍症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、変形性関節症、関節炎、慢性喉頭狭窄、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎、出血性ショック、多発性硬化症、放射線障害及び酸素過剰障害、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、鬱病、顎態症候群、脳梗塞、癲癇発作性肺炎、心筋梗塞、炎症性疾患、動脈硬化症、高血圧症、循環器疾患及びループスからなる群より選択された、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
それを必要とする哺乳動物における関節炎の治療方法であって：
前記治療を必要とする哺乳動物を特定すること；及び
プラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドを前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、35 U.S.C. 第119条(a) に基づき、2005年1月18日にDeug Yong Shinらの名前で発明の名称”プラジカンテル、その誘導体及びその塩を含む医薬組成物”として出願された韓国特許出願番号：10-2005-0004490 への優先権を主張し、その全ての内容はいずれの図面をも含み参照によって本明細書に明白に組み込まれる。
本発明は、プラジカンテルの処理によるＴＮＦ−α、ＮＦ−κＢ，ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ＡＴＦ−２若しくはｐ３８リン酸化酵素の量及び/又は活性の阻害方法に関する。さらに具体的に言うと、これらのタンパクの一つ以上の増加した量及び/又は増大した活性に起因する種々の炎症性疾患を含む疾患の治療又は予防のためのプラジカンテルの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、種々の病原菌及び/又は毒素への応答として起こる過程である。炎症を促進する重要な分子経路の一つは、ｐ３８リン酸化酵素の活性化（リン酸化）を含み、これにより結果として炎症促進性サイトカインであるＴＮＦ−αの直接的又はＩＫＫ、ＩκＢ及びＮＦκＢを経由した間接的な活性化がもたらされる。ＴＮＦ−α、ＮＦ−κＢ，ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ＡＴＦ−２及びｐ３８リン酸化酵素は、種々の炎症性疾患、感染症、免疫疾患及び悪性疾患のメディエーターである。これらの炎症への関与故に、これらの分子は長い間、新規薬物開発への標的であった。
【０００３】
真核生物核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）は、種々の炎症性疾患状態及び病状における多面的な（pleitropic）転写活性化因子であり、さらにＴＮＦ−αを含むサイトカインレベルの調節もする。ＮＦ−κＢは、ＴＮＦ−αの産生を高めることにより炎症を促進し、癌細胞をアポトーシス細胞死から保護し、さらに癌細胞の増殖活性を高めるかもしれない。さらに、ＮＦ−κＢは、ＨＩＶ転写活性化因子として機能する。ＮＦ−κＢの活性は、阻害性ＩκＢタンパクとの相互作用により厳重に調節される。ほとんどの休止細胞において、ＮＦ−κＢは、ＩκＢα及びＩκＢβのような阻害性分子と一体となった不活性型で細胞質に隔離される。この相互作用は、ＮＦ−κＢのＤＮＡへ結合する能力を阻止し、結果としてＮＦ−κＢ複合体は、主に細胞質に局在化される。細菌性毒素又はウイルス性毒素のような種々の誘導因子に応答したＮＦ−κＢシグナル伝達カスケードの活性化は、結果としてＩκＢの分解をもたらし、これによりＮＦ−κＢの核への移行が可能となり、ここでＮＦ−κＢは標的遺伝子のエンハンサー領域又はプロモーター領域に結合し、それらの転写を調節する。
【０００４】
細胞外誘導因子によるＮＦ−κＢの活性化は、リン酸化及びそれに引き続くＩκＢタンパクの分解によって生じる。ＮＦ−κＢの活性化は、二つの触媒サブユニット（ＩＫＫα及びＩＫＫβ）を含むＩＫＫタンパクリン酸化酵素の働きを介してもたらされる。ＩＫＫαタンパク及びＩＫＫβタンパクは、ＩκＢ及びＮＦ−κＢをリン酸化する。これらのリン酸化イベントは、結果としてＩκＢの迅速な分解をもたらす。
活性化転写因子−２（ＡＴＦ−２）は、ｐ３８リン酸化酵素の基質タンパクであり、活性化型（リン酸化型）ｐ３８リン酸化酵素によるリン酸化を介して活性化される。この経路の最終結果は、重要な炎症促進性サイトカインの一つであるＴＮＦ−αの産生である。
【０００５】
ＴＮＦ−αは、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）を含む種々の免疫刺激因子に応答した単球貪食細胞により放出される。ＬＰＳは、グラム陰性菌の細胞外膜の不可欠な一部であり、これは感染後に放出され、さらに炎症性経路を活性化する。ＴＮＦ−αの投与は、結果として炎症、出血、血液凝固並びに感染及びショックにおける急性期反応をもたらす。過剰なＴＮＦ−α産生は、関節炎、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、脳性マラリア、慢性炎症性肺疾患及び再灌流障害を含む多くの炎症性疾患の顕著な特徴である。ＴＮＦ−αはまた、それらの初期の炎症性ステージにおける心筋梗塞、脳卒中及び循環性ショックでの組織損傷のメディエーターとしても機能する。
【０００６】
ＴＮＦ−αはまた、ＨＩＶ−１を含むレトロウイルスの複製への活性化因子としても機能する。後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によるＴ−リンパ球の感染に起因する。ＨＩＶには、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３の三つの型が存在する。ＨＩＶは、Ｔ細胞介在性の免疫システムを障害し、結果として日和見感染を引き起こす。ウイルスタンパクの発現及び複製がＴ−細胞活性化によって介在され維持されるので、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２はＴ−細胞がアクティブになった後においてのみＴ−リンパ球に感染する。活性化型Ｔ−細胞がＨＩＶに感染された後でさえ、Ｔ−リンパ球は、存在するためにＨＩＶ遺伝子発現及び/又はＨＩＶ複製に対してアクティブなままでなければならない。Ｔ−リンパ球をアクティブな状態に保つことにより、サイトカイン、とりわけＴＮＦ−αは、Ｔ−細胞により介在されるＨＩＶタンパク発現及び/又はウイルス複製に使われる。従って、ＴＮＦ−α活性が阻害されれば、感染した個人においてＨＩＶによるＴ−リンパ球の維持を排除することができる。ＴＮＦ−αのようなサイトカインはまた、単球及び/又はマクロファージにおけるＨＩＶ複製も活性化する。従って、当該のサイトカイン活性の阻害は、Ｔ−リンパ球の活性化を抑制するだろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＴＮＦ−α阻害剤は開発されているが、それらは嘔吐、悪心、眩暈、副腎腺萎縮症（adrenal gland atrophy）及び抑制されたホルモン産生を含む深刻な副作用に悩まされる。従って、ＴＮＦ−α産生の安全で効果的な阻害剤への必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要約）
本発明は、ＮＦ−κＢ、ＴＮＦ−α、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ｐ３８リン酸化酵素若しくはＡＴＦ−２の増加した量及び/又は増大した活性を含む疾患の治療方法を提供し、当該方法は当該治療を必要とする哺乳動物を特定すること；及びプラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドを当該哺乳動物へ投与することを含む。ある実施態様において、疾患は炎症性疾患である。この実施態様のある側面において、炎症性疾患は自己免疫疾患である。さらに他の実施態様において、疾患は、関節リウマチ、敗血症、敗血症性ショック、気管支炎、リウマチ性脊椎炎、糖尿病、喘息、脱毛症、毒抵抗ショック（toxic-resistance shock）、再灌流障害、マラリア、髄膜炎、乾癬、出血性心不全、繊維症、急性炎症、腫瘍症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、変形性関節症、関節炎、慢性喉頭狭窄（chronic laryngostasis）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎、出血性ショック、多発性硬化症（multicentric sclerosis）、放射線障害及び酸素過剰障害（oxygen luxus lesion）、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、鬱病、顎態症候群（gnathostatic syndrome）、脳梗塞、癲癇発作性肺炎、心筋梗塞、炎症性疾患、動脈硬化症、高血圧症、循環器疾患又はループスである。他の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０００９】
本発明はまた、それを必要とする哺乳動物におけるＴＮＦ−α産生及び/又はＴＮＦ−α活性の阻害方法を提供し、当該方法は、当該処置を必要とする哺乳動物を特定すること；及びプラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドを当該哺乳動物に投与することを含む。ある実施態様において、哺乳動物はヒトである。他の実施態様において、ＴＮＦ−α産生及び/又はＴＮＦ−α活性は炎症性疾患に関与する。さらに他の実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、敗血症、敗血症性ショック、気管支炎、リウマチ性脊椎炎、糖尿病、喘息、脱毛症、毒抵抗ショック（toxic-resistance shock）、再灌流障害、マラリア、髄膜炎、乾癬、出血性心不全、繊維症、急性炎症、腫瘍症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、変形性関節症、関節炎、慢性喉頭狭窄（chronic laryngostasis）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎、出血性ショック、多発性硬化症（multicentric sclerosis）、放射線障害及び酸素過剰障害（oxygen luxus lesion）、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、鬱病、顎態症候群（gnathostatic syndrome）、脳梗塞、癲癇発作性肺炎、心筋梗塞、炎症性疾患、動脈硬化症、高血圧症、循環器疾患又はループスである。
【００１０】
本発明の他の実施態様は、それを必要とする哺乳動物における関節炎の治療方法であり、当該方法は当該治療を必要とする哺乳動物を特定すること；及びプラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドを前記哺乳動物に投与することを含む。この実施態様のある側面において、哺乳動物はヒトである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（好ましい実施態様の詳細な記載）
本発明は、以下のタンパク：ＮＦ−κＢ，ＴＮＦ−α、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ｐ３８リン酸化酵素及びＡＴＦ−２の一つ以上の産生及び/又は活性を阻害するための並びにこれらのタンパクの一つ以上の増加した量及び/又は増大した活性を含む疾患又は病気の治療のためのプラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドの使用に関する。当該疾患は多くの場合、これらのタンパクの一つ以上、とりわけＴＮＦ−αにより介在される炎症を含む。従って、プラジカンテルは炎症性疾患の範囲を治療するために使用することができる。
【００１２】
プラジカンテルは以下の構造を有する化合物である。
【００１３】
【化１】
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【００１４】
プラジカンテルはその化学名：2-(シクロヘキシルカルボニル)-1,2,3,6,7,11β-ヘキサヒドロ-4Ｈ-ピラジノ[2,1-α]イソキノリン-4-オンとしても知られる。
プラジカンテルは、寄生虫病である住血吸虫病を治療するのに用いられる抗寄生虫薬である（Cioli et al., Parasitology Res. 90：S3-S9, 2002）。抗寄生虫薬としてのその20年の使用の間、この薬物の重大な副作用の報告はない。この化合物の毒性は急性試験及び長期試験の両方において非常に低い。ラットにおけるＬＤ50は、2000 mg/kg 〜 3000 mg/kg である。100 mg/kg で投与されたイヌ又はネコにおける有害作用は観察されなかった。
【００１５】
プラジカンテルは、ＮＦ−κＢ，ＴＮＦ−α、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ｐ３８リン酸化酵素及びＡＴＦ−２の一つ以上の産生及び/又は活性を阻害することによりその抗炎症作用を発揮する。プラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドは、敗血症、敗血症性ショック、気管支炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、糖尿病、喘息、脱毛症、毒抵抗ショック（toxic-resistance shock）、再灌流障害、マラリア、髄膜炎、乾癬、出血性心不全、繊維症、急性炎症、腫瘍症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、変形性関節症、関節炎、慢性喉頭狭窄（chronic laryngostasis）、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎、出血性ショック、多発性硬化症（multicentric sclerosis）、放射線障害及び酸素過剰障害（oxygen luxus lesion）、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、鬱病、顎態症候群（gnathostatic syndrome）、脳梗塞、癲癇発作性肺炎、心筋梗塞、炎症性疾患、動脈硬化症、高血圧症、循環器疾患及びループスであってもよいがこれらに限定されない疾患を予防するため又は治療するために使用することができる。
【００１６】
プラジカンテルは、鳥類及び哺乳動物のような種々の脊椎動物の治療に用いられてもよい。本明細書に記載される組成物及び方法を用いた治療に適した哺乳動物としては、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット（ギニーピッグ）、ウマ、ブタ、ウシなどが挙げられる。炎症性疾患又はＮＦ−κＢ，ＴＮＦ−α、ＩＫＫ−α、ＩＫＫ−β、ｐ３８リン酸化酵素及びＡＴＦ−２の一つ以上の増加した産生量及び/又は増大した活性を含む疾患を有する哺乳動物が特定され、その後プラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドを含む医薬組成物の投与に引き続く。ある実施態様において、当該疾患は炎症性構成要素を有している。他の実施態様において、当該疾患は上記に記載されたリストから選択される。
【００１７】
”医薬組成物”という用語は、プラジカンテルの又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドの、希釈剤又はキャリアのような他の化学成分との混合物のことである。医薬組成物は、生物体への当該化合物の投与を促進する。当業界において存在する化合物を投与することの多様な方法としては、経口投与、注射投与、エアロゾル投与、非経口的投与及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物はまた、化合物を塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような無機酸又は有機酸と反応させることによって得ることもできる。
【００１８】
”キャリア”という用語は、細胞又は組織への化合物の取り込みを促進する化合物を明示する。例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、生物体の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進するような一般に利用されるキャリアである。
”希釈剤”という用語は、化合物の生物学的に活性型の形態を安定化させるだけでなく当該の化合物を溶解する、水に希釈された化合物を明示する。緩衝化溶液中に溶解された塩は、当業界において希釈剤として利用される。ある広く用いられる緩衝化溶液は、ヒトの血液の塩条件を模倣しているという理由でリン酸緩衝生理食塩水である。バッファー塩は低濃度で溶液のｐHを制御することができるので、緩衝化希釈剤は化合物の生物学的活性をほとんど加減しない。
【００１９】
”生理的に許容される”という用語は、化合物の生物学的活性及び特性を抑制しないキャリア又は希釈剤を明示する。
”医薬的に許容される塩”という用語は、それが投与される生物体への重大な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を抑制しない化合物の配合物を明示する。医薬塩は、本発明の化合物を塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような無機酸と反応させることにより得ることができる。医薬塩はまた、本発明の化合物を塩基と反応させてアンモニウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルタミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンのような有機塩基の塩及びアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩などのような塩を形成することにより得ることもできる。
【００２０】
”エステル”という用語は、式−(Ｒ)n−ＣＯＯＲ'で表され、式中Ｒ及びＲ'がそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を介して結合される）及びヘテロ脂環式（heteroalicyclic）（環状炭素を介して結合される）からなる群より選択され、さらにｎが０又は１である化学的部分のことである。
”アミド”は、式−(Ｒ)n−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'又は−(Ｒ)n−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'で表され、式中Ｒ及びＲ'がそれぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を介して結合される）及びヘテロ脂環式（heteroalicyclic）（環状炭素を介して結合される）からなる群より選択され、さらにｎが０又は１である化学的部分である。アミドは、本発明の分子に付属したアミノ酸分子又はペプチド分子であってもよく、それによってプロドラッグを形成する。
【００２１】
”代謝産物”という用語は、プラジカンテルが哺乳動物の細胞内で変換された化合物のことである。本発明の医薬組成物は、プラジカンテルの代わりにプラジカンテルの代謝産物を含んでいてもよい。本発明の方法の発明の範囲は、プラジカンテルが患者に投与され、さらに当該代謝産物が生物活性構成要素であるような事例を含む。
【００２２】
”プロドラッグ”は、インビボで親薬物に変換される薬剤のことである。プロドラッグは、いくつかの状況において親薬物と比べて投与するのがより容易であるかもしれないという理由でたいてい有用である。それらは例えば、親薬物がそうでないのに対して、経口投与により生物が利用可能であってもよい。プロドラッグはまた、親薬物を越えて医薬組成物中の溶解性を向上させてもよい。プロドラッグの限定されない例は、水溶性が移動性に弊害をもたらす細胞膜を越える伝達を促進するためにエステル（”プロドラッグ”）として投与されるが、次にいったん水溶性が有利である細胞内に入ると活性化構成要素であるカルボン酸へ代謝的に加水分解される本発明の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を示す酸性基へ結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。
【００２３】
さらなる側面において、本発明は本明細書に記載されたとおりの医薬組成物で患者を治療法する方法に関する。
”治療する”又は”治療”という用語は、必ずしも完治を意味するわけではない。病気のいくらかの好ましくない兆候若しくは症状のいくらかの程度までのいくらかの軽減又は病気の進行の減速は、治療とみなすことができる。さらに、治療は患者の総合的な良くなっているという感覚又は外見を悪化させるかもしれない行為を含んでいてもよい。治療はまた、例え症状が緩和されず、病気の状態が改善されず又は患者の総合的な良くなっているという感覚が改善されなくても、患者の生命を延ばすことを含んでいてもよい。従って本発明に関しては、たとえ患者が治癒せず又は一般的に前より良くなると感じないとしても、尿量体積の増加、血清クレアチニンレベルの減少又はクレアチニンクリアランスの増加は治療とみなされてもよい。
【００２４】
本明細書に記載された医薬組成物は、それ自体又は医薬組成物が例えば併用療法などで他の活性成分と又は適切なキャリア若しくは賦形剤と混合された医薬組成物の状態でヒトの患者に投与することができる。本出願の化合物の配合物及び投与に対する技術は、”Remington's Pharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990 の中に見出されてもよい。
【００２５】
投与の適切な経路としては例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、粘膜内投与又は髄腔内注射、直接的な心室内（intraventricular）注射、腹腔内注射、鼻腔内注射若しくは眼内注射と同様に筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射を含む非経口的な運搬である腸管投与が挙げられる。
代わりに、全身的な方法というよりはむしろ例えば腎臓領域又は心臓領域中への直接的な化合物の注射（たいていデポー剤として又は叙放性配合物として）を介した局部的な方法で化合物を投与してもよい。さらに、標的薬物運搬システム、例えば組織特異的抗体でコートしたリポソームで薬物を投与してもよい。当該リポソームは臓器の標的となることが可能であり、さらに臓器によって選択的に取り込まれることも可能である。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、それ自身既知の方法で、例えば従来型の混合加工、溶解加工、顆粒化加工、糖衣錠形成加工、湿式粉砕（levigating）加工、乳化加工、被包加工、封入加工又は錠剤加工によって製造されてもよい。
本発明に従った使用のための医薬組成物は従って、医薬的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤及び助剤（auxiliaries）を含む生理的に許容されるキャリアの一つ以上を用いる従来の方法で処方されてもよい。適切な配合物は、選択した投与経路に依存する。周知の技術、キャリア及び賦形剤のいずれもが、例えば上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesにあるような、適切であるものとして及び当業界で分かっているものとして使用されてもよい。
【００２７】
注射のために、本発明の薬剤は水溶液中に、好ましくはハンクス溶液、リンゲル液又は生理的食塩水バッファーのような生理的に適合性のバッファー中に、処方されてもよい。粘膜内投与のために、通り抜ける障壁に対して適切な浸透剤が配合物中で使用される。当該浸透剤は、当業界で一般的に知られている。
【００２８】
経口投与のために、当該化合物は当該活性化合物を当業界で周知の医薬的に許容されるキャリアと組み合わせることにより直ちに処方することができる。当該キャリアは本発明の化合物が、治療される患者による経口接種用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液などとして処方されることを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、一つ以上の固体賦形剤を本発明の医薬配合（combination）と混合し、必要に応じて結果として生じた混合物を粉砕し、さらに必要に応じて適切な助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して錠剤中心又は糖衣錠中心を得ることによって獲得することができる。適切な賦形剤はとりわけ、ラクトース、スクロース、マンニトール若しくはソルビトールであってもよい糖、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース製剤及び/又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）といった注入剤である。必要に応じて、架橋したポリビニルピロリドン、カンテン又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩といった崩壊剤が加えられてもよい。
【００２９】
局所投与のために、当該化合物は、軟膏、ゲル、クリーム、ペースト、膏薬（salves）、ゲル、クリーム若しくはローションとして又は経皮貼布として表皮へ投与するために処方されてもよい。軟膏及びクリームは例えば、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤を添加した水性基剤又は油性基剤と共に処方されてもよい。ローションは水性基剤又は油性基剤と共に処方されてもよく、さらにまた一般に乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤の一つ以上を含むこともできる。
【００３０】
糖衣錠中心は、適切なコーティングと共に提供される。このために、必要に応じてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（carbopol gel）、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は有機溶媒混合物を含んでいてもよい高濃度糖液が用いられてもよい。染料又は顔料が識別表示のために又は活性化合物用量の異なる配合を特徴付けるために錠剤又は糖衣錠コーティングに加えられてもよい。
【００３１】
舌下を含んで経口的に使用することができる医薬製剤としては、ゼラチン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤でできた密封したソフトカプセル剤と同様に、ゼラチンでできた押し込み型カプセル剤も挙げられる。押し込み型カプセル剤は、ラクトースのような注入剤、デンプンのような結合剤及び/又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及び必要に応じた安定剤、との混合物として活性成分を含むことができる。ソフトカプセル剤中で活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン又は液状ポリエチレングリコールのような適切な液体中に溶解されてもよいし又は懸濁されてもよい。さらに、安定剤が加えられてもよい。経口投与用の全ての配合物は、当該投与に対して適切な投与量であるべきである。
【００３２】
頬投与のために、当該組成物は従来の方法で処方されたタブレット剤又はトローチ剤の形態をとっていてもよい。
吸入による投与のために、本発明に従った使用のための化合物は、加圧型パック又は例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくはその他の適切なガスのような適切な噴霧剤を用いた噴霧器からのエアロゾル噴霧提供の形式で都合よく運搬される。加圧型エアロゾルの場合は、投与量単位は、メーターで測定された量を運搬するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。吸入器又は吹き入れ器で使用するための例えばゼラチンのカプセル剤及び薬包は、当該化合物及びラクトース若しくはデンプンのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで処方されてもよい。
【００３３】
当該化合物は、注射によって、例えばボーラス注射又は持続点滴によって非経口投与用に処方されてもよい。注射用配合物は、単位投与量形態で、例えばアンプルで又はマルチドーズコンテナ（multi-dose container）で追加された保存料と共に提示されてもよい。当該組成物は、油性媒体又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとってもよく、さらに懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤のような処方剤を含んでいてもよい。
【００３４】
非経口投与用の医薬配合物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製されてもよい。適切な脂肪親和性溶媒又は脂肪親和性媒体としては、ゴマ油のような脂肪油又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル又はリポソームが挙げられる。水性の注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させるカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランのような物質を含んでいてもよい。必要に応じて、当該懸濁液はまた、適切な安定剤又は当該化合物の溶解性を高めて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含んでいてもよい。
【００３５】
あるいは、活性成分は使用前に、適切な媒体、例えば無菌で発熱物質の存在しない水で構成するための粉末形態であってもよい。
当該化合物はまた、例えばカカオバター若しくはその他のグリセリドのような従来の座薬基剤を含む座薬又は保持浣腸のような直腸用組成物の形式で処方されてもよい。
既に記載された配合物に加えて、当該化合物はまた、デポー製剤として処方されてもよい。当該持続型配合物は、埋め込みにより（例えば皮下に又は筋肉内に）又は筋肉内注射により投与されてもよい。従って例えば、当該化合物は、適切な高分子素材若しくは疎水性素材（例えば、許容されるオイル中のエマルションとして）若しくはイオン交換樹脂と共に又はやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として処方されてもよい。
【００３６】
本発明の疎水性化合物用の医薬キャリアは、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー及び水相を含む共溶媒系である。用いられる一般的な共溶媒系は、3 % w/v のベンジルアルコール、8 % w/v の無極性界面活性剤 Polysorbate 80（登録商標）及び 65 % w/v のポリエチレングリコール 300の溶液で無水エタノールで合計体積にした溶液であるＶＰＤ共溶媒系である。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性の特性及び毒性の特性を破壊することなく相当に変えられてもよい。さらに、共溶媒成分の個性は変えられてもよく、例えば他の低毒性の無極性界面活性剤が POLYSORBATE 80（登録商標）の代わりに使用されてもよいし、ポリエチレングリコールの分画サイズが変えられてもよいし、他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンが、ポリエチレングリコールに取って代わってもよいし、さらに他の糖又は多糖がブドウ糖の代わりになってもよい。
【００３７】
あるいは、疎水性医薬化合物に対する他の運搬システムが採用されてもよい。リポソーム及びエマルションは、疎水性薬物に対する運搬媒体又はキャリアの良く知られた例である。通常、より高い毒性の負担であるが、ジメチルスルホキシドのような特定の有機溶媒が採用されてもよい。さらに当該化合物は、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透性基質のような徐放性システムを用いて運搬されてもよい。種々の徐放性素材が当業者によって確立されよく知られている。徐放性カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて数週間、最大で100日間の間、当該化合物を放出してもよい。治療試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク安定化に対する追加的なストラテジーが採用されてもよい。
【００３８】
本発明の医薬配合（combinations）中で使用される多くの化合物は、医薬的に適合性の対イオンと共に塩として提供されてもよい。医薬的に適合性の塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などであってもよいがこれらに限定されない多くの酸と共に形成されてもよい。塩は、対応する遊離酸形態又は遊離塩基形態がそうであるよりも水溶性溶媒または他のプロトン性溶媒でより溶解性になる傾向がある。
【００３９】
本発明での使用に適した医薬組成物は、活性成分をその本来の目的を達成するための有効量で含んだ組成物を含む。さらに具体的に言うと、治療的有効量とは、病気の症状を予防するために、緩和するために若しくは改善するために有効な化合物の量又は治療される対象の生存を延ばすために有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、はっきりと当業者の能力の範囲内にあり、とりわけ本明細書に提供された詳細な開示内容の見識内にある。
【００４０】
本発明の医薬組成物に対しての的確な配合物、投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択することができる（例えば、Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1 p. 1 を参照）。通常、患者に投与される当該組成物の投与量範囲は、患者の体重 1 kg あたりおよそ 0.5 mg 〜 およそ 1000 mg であってもよい。当該投与量は患者に必要とされる場合には、単回又は一日以上の間の二回以上の一組であってもよい。本開示内容中に記載されたほとんど全ての特定の化合物に対して、少なくともいくつかの状態の治療のためのヒト投与量が確立されていることに注目すべきである。従ってほとんどの場合、本発明は、それらの同じ投与量又は確立したヒト投与量のおよそ 0.1 % 〜 およそ 500 % である投与量、より好ましくは確立したヒト投与量のおよそ 25 % 〜 およそ 250 % である投与量を用いることができる。新しく発見された医薬化合物に対しての場合のようにヒト投与量が確立されていない場合には、適切なヒト投与量は、動物における毒性試験及び有効性試験によって認定されるようなインビトロ試験又はインビボ試験から得られるＥＤ50値又はＩＤ50値又はその他の適切な値から推測することができる。
【００４１】
正確な投与量は薬剤ごとの基準で決定されるだろうけれども、たいていの場合、投与量に関するいくつかの概括を作成することができる。成人患者に対しての一日投与量は、例えばそれぞれの成分の 0.1 mg 〜 6000 mg の経口投与量、好ましくは 1 mg 〜 5000 mg、例えば 25 mg 〜 5000 mg 又はそれぞれの成分の 0.01 mg 〜 100 mg の静脈内投与量、皮下投与量若しくは筋肉内投与量、好ましくは 0.1 mg 〜 60 mg、例えば本発明の医薬組成物若しくは遊離塩基として計算される医薬的に許容されるその塩のそれぞれの成分の 1 mg 〜 40 mg であってもよく、当該組成物は一日あたり1回〜4回投与されてもよい。あるいは本発明の組成物は、持続点滴によって、好ましくは一日あたり最大で 400 mg までのそれぞれの成分の投与量で投与されてもよい。従って、それぞれの成分の経口投与による全体の一日投与量は通常は 1 mg 〜 2500 mg の範囲にあり、非経口投与による全体の一日投与量は通常は 0.1 mg 〜 400 mg の範囲にある。適切に、当該化合物は、持続治療の期間中、例えば一週間以上又は数ヶ月間又は数年間投与することができる。
【００４２】
ある実施態様において、プラジカンテル又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、エステル若しくはアミドを含む医薬組成物の投与量は、一日あたりおよそ 10 mg 〜 およそ 50 mg である。
投与量及び投与間隔は、調節作用又は最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な血漿濃度の活性部分を提供するために個別に調節されてもよい。ＭＥＣはそれぞれの化合物に対して様々であるが、インビトロデータから見積もることができる。ＭＥＣを得るために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路に依存するだろう。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。
【００４３】
投与間隔はまた、ＭＥＣ値を用いて決定することもできる。組成物は、10 % 〜 90 % の時間、好ましくは 30 % 〜 90 % の時間、さらに最も好ましくは 50 % 〜 90 % の時間ＭＥＣを越える血漿濃度を維持する投薬計画を用いて投与されるべきである。
局所投与又は選択的取り込みの場合には、薬剤の有効局所濃度は血漿濃度に関係づけられなくてもよい。
投与された組成物の量は、言うまでもなく、治療される対象、当該対象の体重、苦痛の重症度、投与のやり方及び処方医師の判断に依存する。
【００４４】
組成物は必要に応じて、活性成分を含む一つ以上の単位剤形を含んでいてもよいパック中又はディスペンサー装置中に与えられてもよい。当該パックは例えば、ブリスターパックのような金属ホイル又はプラスチックホイルであってもよい。当該パック又はディスペンサー装置には、投与のための指示書が添付されていてもよい。当該パック又はディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって形式上定められた包装箱と一体となった注意が添付されていてもよく、その注意はヒトに対する薬物の形態又は獣医の投与の当該機関による認可の反映である。当該注意は例えば、処方薬に対して米国ＦＤＡにより認可された表示又は認可された製品折り込みであってもよい。適合性医薬キャリア中に処方された本発明の化合物を含む組成物はまた、指示された状態の治療のために調製され、適切な包装箱に収納され、さらにラベル付けされてもよい。
本明細書に記載された組成物はまた、上記で記載されたいかなる疾患の治療のための薬剤の製造のために使用されてもよい。
【実施例】
【００４５】
実施例１：サンプルの調製
プラジカンテルをSIGMA Aldrich（cat #p4668）から入手し、以下に記載された試験で使用するために三回蒸留した蒸留水中に溶解した。
【００４６】
実施例２：ＴＨＰ−１細胞におけるＮＦ−κＢ活性及びＴＮＦ−α合成の阻害
ＴＨＰ−１ヒト単球細胞株を 200 nM のホルボールミリスチン酸アセタート（ＰＭＡ）で24時間処理し、結果として機能性マクロファージへ分化させた。分化型ＴＨＰ−１細胞を 2 μg/mL のリポポリサッカリド（ＬＰＳ）で処理し、全体タンパク又は核タンパクを0.5時間後、1時間後、2時間後及び3時間後に分離した。いくつかの分化型ＴＨＰ−１細胞培養物において、ＬＰＳ及び 100 nM のプラジカンテルの組み合わせを全体タンパク及び核タンパクの分離に先立って同時点で加えた。全体タンパク及び核タンパクの両方を、ウェスタンブロッティングにより定量化した。図１に示されるとおり、ＬＰＳ処理から1時間後、2時間後及び3時間後に、ＴＮＦ−αの量は顕著に上昇した。その一方、ＬＰＳ及びプラジカンテルで処理したＴＨＰ−１細胞において、これらの時点ではＴＮＦ−αはほとんど観察されなかった。実際には2時間時点及び3時間時点で、ＬＰＳ及びプラジカンテルの両方で処理したＴＨＰ−１細胞においては、ＴＮＦ−αはほとんど検出不可能であった。ＬＰＳ単独と比較したＬＰＳ及びプラジカンテルで処理したＴＨＰ−１細胞における、ｐ３８、ＡＴＦ−２及びＩＫＫα/βの活性型（リン酸化型）の顕著な減少もまた観察された（図１）。全体のＮＦ−κＢレベルはＬＰＳの存在で変化せず、プラジカンテルによって影響されなかったが、核画分でＮＦ−κＢが非存在であったので、この転写因子の核への移行はプラジカンテル存在下で起こらなかった（図１）。従ってプラジカンテルは、ＮＦ−κＢがその転写活性効果を発揮する核へのＮＦ−κＢの移行を抑制することによって、ＬＰＳ誘発性のＮＦ−κＢ活性を阻害する。α−チューブリンタンパクもラミンＢタンパクもＬＰＳ処理又はプラジカンテル処理のどちらによっても影響されなかった（図１）。
【００４７】
実施例３：インビボでのプラジカンテルによるＴＮＦ−αレベルの減少
急性マウスインビボ敗血症モデルを用いて、プラジカンテルのＴＮＦ−αレベルを減少させる能力を測定した。7週齢〜8週齢で 25 g 〜 30 g の体重のC57BL/6マウスを使用した。飼料（Daehan Biolink）及び水を自由に与え、飼育ケージの温度及び相対湿度をそれぞれ 21 ℃ 〜 24 ℃ 及び 40 % 〜 80 % に維持した。さらに、飼育ケージの明かりを12時間毎に日中と夜の間で切り換えて管理した。8匹〜10匹のマウスを各々の実験群に割り当てた。各々のマウスに、各々 100 μL の蒸留水中に溶解した 8 ng のＬＰＳ（Sigma Aldrich）及び 8 mg のＤ−ガラクトサミン（SIGMA）を腹腔内投与して、急性敗血症を誘発した。血液中のＴＮＦ−αレベルへのプラジカンテルの効果を調査するために、プラジカンテルを、ＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミンでの処理の30分前に 12.5 mg/kg、25 mg/kg 又は 50 mg/kg の投与量で各々の実験群に経口的に投与した。プラジカンテルでの処理から1時間後、3時間後及び5時間後に血液を採取した。採取した血液から血清を分離し、ＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡ（R&D Systems, Minneapolis, MN）により測定した。
【００４８】
ＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミン存在下及びプラジカンテル非存在下において、5時間後にＴＮＦ−αの量はコントロール量のおよそ6倍まで大幅に増加した（図２）。プラジカンテルで前処理したマウスは、結果として血清中のＴＮＦ−α量が濃度依存的に減少した。従ってプラジカンテルは、インビボでＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミン誘発性のＴＮＦ−α産生を著しく阻害する。
【００４９】
実施例４：ＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミン処理したマウスの生存のプラジカンテルによる向上
雌のC57BL6マウス（実験群につき8匹〜10匹）を、上記に記載されたとおりに処理して急性敗血症を誘発し、上記と同じ投与量のプラジカンテルを、ＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミンでの処理の30分前に投与した。当該実験を3回繰り返し、生存率を表１に示す。
【００５０】
【表１】
2008526953.tif 000004
【００５１】
各々の実験群のマウスは、三回の繰り返し実験において、敗血症の誘発から5時間後〜6時間後に死亡し始め、24時間で 97 % のマウスが死亡し、結果として 3 % の生存率であった。その一方、ＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミンでの処理の30分前に経口的にプラジカンテルを受けたマウスにおいては、24時間を越えて生存率の劇的な向上を示した（12.5 mg/kg で 14 %、25 mg/kg で 64 %、50 mg/kg で 93 %）。従って生存の向上は、投与量依存的様式で起こった。
【００５２】
実施例５：プラジカンテルによるＮＦ−κＢ活性、ＩκＢ活性、ＩＫＫ活性及びｐ３８活性並びにＴＮＦ−α合成の阻害
8 ng のＬＰＳ及び 8 mg のＤ−ガラクトサミンのｉｐ注射の30分前に、マウスに 50 mg/kg のプラジカンテルを経口的に投与した。血液サンプルを3時間後に採取し、単核細胞を、Histopaque（Sigma Aldrich、cat #1080）を用いて分離した。次に、タンパクレベル及びそれらのリン酸化状態を、ウェスタンブロッティングにより測定した。図３に示されるとおり、ｐ３８リン酸化酵素のリン酸化は、ＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミンでの処理後に上昇した。プラジカンテルでの前処理はｐ３８タンパクの量を変化させなかったが、ｐ３８リン酸化酵素のリン酸化を阻害した。ｐ３８リン酸化酵素はリン酸化により活性化され、さらにまたＡＴＦ−２をリン酸化する（及び活性化する）。ＡＴＦ−２のリン酸化はＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミンでの処理後に上昇したが、プラジカンテルでの前処理により阻害された（図３）。
【００５３】
ＩＫＫ−αタンパクの量及びＩＫＫ−βタンパクの量並びにそれらのリン酸化状態についてもまた試験した。これらのタンパクの量は、ＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミンでの処理で変化しなかったが、それらのリン酸化は上昇した。このリン酸化は、プラジカンテルでの前処理により阻害された。ＩＫＫ−α及びＩＫＫ−βはＩκＢをリン酸化することが知られ、さらにリン酸化型ＩκＢはプロテアーゼによって分解される。ＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミンでの処理後、ＩκＢタンパクの量は、はっきりと減少し、さらにそのリン酸化は上昇した。プラジカンテルでの前処理は、ＩκＢタンパクの量を減少させなかったが、そのリン酸化を阻害した。
【００５４】
実施例６：マウスコラーゲン誘発性関節炎モデル
Jackson Laboratoryから入手した雌のＤＢＡ/１マウスを、ポリカーボネートケージ内で一群につき3匹〜5匹で維持し、標準的なマウス固形飼料及び水を自由に与えた。環境を、本質的に無菌にした。マウスを既に記載されているとおり（Arthritis Rhum. 2002, 46:1109, 2002; J. Immunol., 5846, 2005）、8週齢〜12週齢においてウシII型コラーゲン（ＣII）で免疫した。手短に言えば、ＣIIを 2 mg/mL で 0.05 N 酢酸中に溶解し、4 ℃においてフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）で乳化した（１：１の割合）。マウスの尾の付け根に、一次免疫として 100 μg のＣIIを含む 0.1 mL のエマルションを与えた。一次免疫から14日後に、同様に溶解しＣＦＡで乳化した（１：１）50 μg のＣIIで足蹠に追加免疫注射を与えた。ＣＩＡは早くも3週に発展し、5週〜7週でピークに達し、その後10週で自然に消散した。マウスを二つの群に分けた。ＣII追加免疫注射から2週間後から始めて、一つの群には媒体（生理食塩水）を投与し、もう一方の群には生理食塩水中の 50 mg/kg のプラジカンテルの経口用懸濁液を投与した。プラジカンテル投与は、最初の投与後、一日につき一回又は二回で3週間続けた。
【００５５】
次に、血液中のＴＮＦ−αレベル及びｐ３８レベルを上記で記載されたとおりに定量し、二つの群のマウスにおける関節炎の発生率及び重症度を視診によって判定した。プラジカンテルを投与した群は、ＴＮＦ−α及びｐ３８の血清レベルの著しい低下並びに関節炎の重症度の大幅な低下を示した。
多数の変更及び種々の変更が本発明の精神から逸脱することなく作り出すことができることが、当業者によって理解される。従って、本発明の形態は、例証にすぎず本発明の発明の範囲を制限することを意図されないことがはっきりと理解されるべきである。
上記で引用した全ての文献及び他の情報源は、参照によって本明細書に完全に取り込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、ＴＨＰ−１免疫系細胞株におけるＴＮＦ−α合成、ｐ３８リン酸化酵素活性、ＡＴＦ−２活性、ＮＦκＢ活性、ＩＫＫ−α/β活性及びＩκＢ活性へのプラジカンテルの阻害活性を示す。
【図２】図２は、ＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミンで処理したマウスにおけるＴＮＦ−α合成、ｐ３８リン酸化酵素活性、ＡＴＦ−２活性、ＮＦκＢ活性、ＩＫＫ−α/β活性及びＩκＢ活性へのプラジカンテルの阻害活性を示す。
【図３】図３は、ＬＰＳ/Ｄ−ガラクトサミンでの処理に先立って種々の量（12.5 mg/kg、25 mg/kg 又は 50 mg/kg）のプラジカンテルをマウスに投与した時の血液中のＴＮＦ−α量を示す棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2008526953.tif 000009