(57)【要約】  本発明は、１７β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ１型（１７β−ＨＳＤ１）の選択的インヒビターであり、更に、ステロイドスルファターゼのインヒビターであってよい新規の置換されたステロイド誘導体並びにこれらの塩と、これらの化合物を含有する医薬調剤と、これらの化合物の製造方法とに関する。更に、本発明は、前記の新規の置換されたステロイド誘導体の治療的使用、特にステロイドホルモン依存性疾病又は疾患、例えば１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素及び／又はステロイドスルファターゼ酵素の阻害を必要とする及び／又は内因性の１７β−エステラジオール濃度の低下を必要とするステロイドホルモン依存性疾病又は疾患の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2008545678.tif 000251
［式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって、以下の（ａ）〜（ｏ）：
（ａ）−ＣＯ−ＮＲ4−、
（ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
（ｃ）−ＣＯ−、
（ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−、
（ｅ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
（ｆ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＯ−、
（ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｏ−、
（ｋ）−ＮＨ−ＳＯ2−、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ−、
（ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−、及び
（ｏ）−Ｏ−
から選択される基を表し、
ｎは、１、２、３、４、５又は６を表すか、又は−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ4−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−を表す場合に、ｎは、０であってもよく、
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｋ）から選択される：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6もしくは−ＣＯＯＲ6で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、その際、前記置換基の数は、ハロゲンについては１、２もしくは３個であり、かつ前記のハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6もしくは−ＣＯＯＲ6部の任意の組み合わせについては１もしくは２個である、
（ｃ）ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6で場合により置換された−フェニル、その際、前記の置換基の数は、ハロゲンについてはペルハロまでであり、かつ前記のハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6の任意の組み合わせについては１もしくは２個である、
（ｄ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、その際、そのアルキル部は、３個までのハロゲンで場合により置換されており、かつそのフェニル部は、ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6で場合により置換されており、前記のフェニル部上での置換基の数は、ハロゲンについてはペルハロまでであり、かつハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6部の任意の組み合わせについては１もしくは２個である、
（ｅ）−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｆ）−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｇ）−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｒ3、
（ｈ）−ＰＳ（ＯＲ16）−Ｒ3、
（ｉ）−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｏ−Ｒ3、
（ｊ）−ＳＯ2−Ｒ3、及び
（ｋ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ3；
その際、
Ｒ6は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくはハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ3及びＲ3′は、無関係に、Ｈ、アルキル、アリール及びアリールアルキルから選択されるか、又はＲ3及びＲ3′は、Ｒ3及びＲ3′が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、場合により飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される３個までの付加的なヘテロ原子を含み、付加的なＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ
Ｒ16は、−Ｈ、アルキルもしくはアリールアルキルを表し、
Ｒ2及びＲ4は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｆ）から選択される：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）場合により置換されたアルキル、
（ｃ）場合により置換されたアシル、但し、−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−を表す、
（ｄ）場合により置換されたアリール、
（ｅ）場合により置換されたヘテロアリール、及び
（ｆ）場合により置換されたシクロヘテロアルキル、
又は、Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の、４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、場合により飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される３個までの付加的なヘテロ原子を含み、付加的なＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、場合により多重縮合環系の部分であり、その際、前記の環もしくは環系は場合により置換されており、
置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、構造
【化２】
2008545678.tif 000252
を形成し、前記構造は、
【化３】
2008545678.tif 000253
の群から選択され、
又は、置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、複素環式の５員もしくは６員の環を形成し、前記環は、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数はそれぞれ０、１もしくは２であり、その際、１個のヘテロ原子は、ステロイドコアのＣ１７炭素原子に直接的に結合された、かつ前記環は、場合によりアルキル基で置換されており、
Ｒ14は、アルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル基を表すか、又は
Ｒ14は、−Ｈを表してもよいが、但し、少なくとも
（ｉ）Ｒ1は、−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′、−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｒ3、−ＰＳ（ＯＲ16）−Ｒ3、−ＰＯ（ＯＲ16）−ＯＲ3、−ＳＯ2−Ｒ3又は−ＳＯ2−ＯＲ3を表すか、
（ｉｉ）
【化４】
2008545678.tif 000254
は、
【化５】
2008545678.tif 000255
とは異なる］で示される化合物並びにそれらの全ての薬理学的に認容性の塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、その式中、
Ｒ2及びＲ4は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｆ）から選択される：
（ａ）−Ｈ、その際、
−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＣＯ−Ｏ−もしくは−ＣＯ−を表す場合に、Ｒ2は、−Ｈとは異なる、
（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アシル、カルボキシル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール及びシクロヘテロアルキルからなる群から無関係に選択される５個までの置換基で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、
前記のアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ及びヘテロアリールからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されているか、又は前記のアリールは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系となる２個の基によって場合により置換されており、前記環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を場合により含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり；
前記のヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、その際、それぞれのアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており；
前記のシクロヘテロアルキル基は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル及びアシルアミノからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、その際、それぞれのアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されている；
（ｃ）アシル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ′、その際、
Ｒ′は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、そのアリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、アリール部において、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されている；
（ｄ）アリール、その際、
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、ニトロ、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ及びヘテロアリールからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されているか、又は
前記アリールは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系となる２個の基によって場合により置換されており、前記環系は、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２である；
（ｅ）ヘテロアリール、その際、
前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、アリールスルホキシ、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、その際、それぞれのアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されている；又は
（ｆ）シクロヘテロアルキル、その際、
前記シクロヘテロアルキルは、オキソ、Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル及びアシルアミノからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、その際、それぞれのアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により更に置換されている；又は
Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、場合により飽和もしくは部分不飽和であり、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個までの付加的なヘテロ原子を含み、付加的なＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、場合により、多重縮合された環系の一部であり、その際、
前記の環又は環系は、場合により以下の（ｉ）又は（ｉｉ）によって置換されている：
（ｉ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、チオール、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール及びシクロヘテロアルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基、その際、
前記のＣ1〜Ｃ8−アルキル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシから無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ部のアルキル鎖は、ヒドロキシルで場合により置換されており、
前記のアリール基もしくはアリール部は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ及びカルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されているか、又は前記のアリール部は、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系となる２個の基によって場合により置換されており、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を場合により含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、
前記のヘテロアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ及びカルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、
前記のシクロヘテロアルキルは、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びカルボキシルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、その際、それぞれのアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により更に置換されている；又は
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環系となる２個の基、その際、
前記環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を場合により含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、その際、前記の環式の環系は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから無関係に選択される２個までの置換基によって場合により置換されている；並びに
ｎは、以下の（ａ）又は（ｂ）を表す：
（ａ）１、２、３、４、５又は６、
それは、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ4−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨＲ4−、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｏ−、−ＮＨ−ＳＯ2−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ4−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−又は−Ｏ−を表す場合である、又は
（ｂ）０、１、２、３、４又は５、
それは、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、一緒になって、−ＣＯ−ＮＲ4、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−を表す場合である化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の一般式Ｉの化合物であって、それが式（ＩＩ）
【化６】
2008545678.tif 000256
を有する光学的に純粋なエナンチオマーである化合物又はその生理学的に認容性の塩。
【請求項４】
請求項１又は２に記載の一般式Ｉの化合物であって、それが式（ＩＩＩ）
【化７】
2008545678.tif 000257
を有する光学的に純粋なエナンチオマーである化合物又はその生理学的に認容性の塩。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）から選択される：
（ａ）−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｂ）−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｃ）−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｒ3、
（ｄ）−ＰＳ（ＯＲ16）−Ｒ3、
（ｅ）−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｏ−Ｒ3、
（ｆ）−ＳＯ2−Ｒ3、及び
（ｇ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ3、その際、
Ｒ3及びＲ3′は、無関係に、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル及び−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−フェニルから選択されるか、又は
Ｒ3及びＲ3′は、Ｒ3及びＲ3′が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、
【化８】
2008545678.tif 000258
からなる群から選択され、
Ｒ16は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルを表し、
Ｒ10及びＲ11は、両者とも−Ｈを表し、かつＲ12及びＲ13は、一緒になって＝Ｏを表し、かつ
Ｒ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表す化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、その式中、
Ｒ1は、−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′を表し、その際、Ｒ3及びＲ3′は、Ｒ3及びＲ3′が結合される窒素原子を一緒になって、モルホリン、チオモルホリン及びピラジルからなる群から選択される複素環式の環を形成するか、又はＲ1は、−ＳＯ2−ＮＨ2を表し、かつＲ14は、−Ｈを表す化合物。
【請求項７】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
Ｒ1は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルを表し、
Ｒ10及びＲ11は、両者とも、−Ｈを表し、かつＲ12及びＲ13は、一緒になって、＝Ｏを表し、かつ
Ｒ14は、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表す化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、その式中、Ｒ14が、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、その式中、Ｒ1が、−Ｈを表し、かつＲ14が、エチル、プロピル、メトキシエチル、メトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシを表す化合物。
【請求項１０】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
Ｒ1が、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルを表し、
置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、構造
【化９】
2008545678.tif 000259
を形成し、前記構造が、
【化１０】
2008545678.tif 000260
の群から選択され、かつ
Ｒ14が、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表す化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、その式中、
置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、構造
【化１１】
2008545678.tif 000261
を形成し、前記構造が、
【化１２】
2008545678.tif 000262
の群から選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、その式中、Ｒ1及びＲ14がそれぞれ個別に−Ｈである化合物。
【請求項１３】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
Ｒ1が、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルを表し、
置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が結合される炭素原子と一緒になって、複素環式の５員もしくは６員の環を形成し、前記環は、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、Ｎ、ＯもしくはＳから無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、その際、１個のヘテロ原子は、ステロイドコアのＣ１７の炭素原子に直接的に結合されており、かつ前記環は、場合によりアルキル基で置換されており、かつ
Ｒ14が、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルである化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、その式中、
置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が結合される炭素原子と一緒になって、複素環式の５員もしくは６員の環を形成して、以下の式
【化１３】
2008545678.tif 000263
［式中、Ｒ15は、−Ｈ又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表す］の１つの化合物を提供する化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、その式中、Ｒ1及びＲ14がそれぞれ個別に−Ｈである化合物。
【請求項１６】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、
Ｒ1は、−Ｈ又は−ＳＯ2−ＮＨ2を表し、
置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、構造
【化１４】
2008545678.tif 000264
を形成し、前記構造は、
【化１５】
2008545678.tif 000265
の群から選択され、かつ
Ｒ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである化合物。
【請求項１７】
請求項１から１６までのいずれか１項に記載の化合物であって、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、−ＣＯ−ＮＲ4−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−及び−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−からなる群を表し、かつｎが、０、１、２、３、４又は５を表す化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、−ＣＯ−ＮＲ4を表す化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、その式中、ｎが、２、３又は４を表す化合物。
【請求項２０】
請求項１８又は１９に記載の化合物であって、その式中、
Ｒ2は、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ）ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｉｉ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル；
（ｉｉｉ）アリール又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−アリール、その際、
前記のアリールは、フェニルもしくはナフチルであり、
前記のフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているか、又は
前記のフェニルは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって、飽和の環式の５員もしくは６員の１もしくは２個のＯ原子を含む環系となる２個の基によって場合により置換されている；又は
（ｉｖ）ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロアリール、その際、
前記のヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル又はベンゾイミダゾリルであり、
前記のヘテロアリールは、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されている；
を表し、かつ
Ｒ4は、Ｈ又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくは−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルから無関係に選択され、その際、前記のフェニル基は、１もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で場合により置換されているか、又は
Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン及びピペラジンからなる群から選択される環もしくは環系を形成し、その際、前記の環もしくは環系は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基で場合により置換されている化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、その式中、
Ｒ2は、以下の（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ）１もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｉｉ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル；
（ｉｉｉ）フェニル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、その際、
前記のフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているか、又は
前記のフェニルは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和の環式の５員もしくは６員の１もしくは２個のＯ原子を含む環系となる２個の基によって場合により置換されている；又は
（ｉｖ）ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロアリール、その際、
前記のヘテロアリールは、チアゾリル、ピリジニル、インドリル又はインダゾリルであり、
前記のヘテロアリールは、１もしくは２個の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基で場合により置換されている；
を表し、かつ
Ｒ4は、−Ｈ又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルから無関係に選択され、その際、前記のフェニル基は、１もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で場合により置換されているか、又は
Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン及びピペラジンからなる群から選択される環を形成し、その際、前記環は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基で場合により置換されている化合物。
【請求項２２】
請求項１８に記載の化合物であって、その式中、
Ｒ2が、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルフェニル又はチアゾリル基であって、場合により−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換された基を表し、かつＲ4が、−Ｈを表すか、又は
Ｒ2及びＲ4が、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニル基を形成し、かつ
ｎが、２又は３である化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって、以下の例示化合物：
Ｎ−ベンジル−４−（２−エチル−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
２−エチル−３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
４−（２−エチル−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド
４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ブチルアミド
４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ブチルアミド
３−ヒドロキシ−１５β−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド
４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ブチルアミド
４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ブチルアミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
４−（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ブチルアミド
２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１５α−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
４−（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ブチルアミド
Ｎ−シクロヘキシル−４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５α−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ブチルアミド
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
４−（１７−フルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
４−（１７−ジフルオロメチレン−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
Ｎ−シクロヘキシル−４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジル）−ブチルアミド
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ブチルアミド
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−ピペリジン−１−イル−ブタン−１−オン
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−シクロヘキシル−３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−ベンジル−３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオンアミド
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジル）−プロピオンアミド
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−プロピオンアミド
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピオンアミド
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１６，１７−ｃ］−ピラゾール
３−スルファメート−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−スルフェート−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、及び
それらの任意の生理学的に認容性の塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２４】
医薬品として使用するための請求項１から２３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
活性剤として請求項１から２３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含有し、かつ少なくとも１種の製剤学的に認容性の担体を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１から２３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を、哺乳動物におけるステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のために用いる使用。
【請求項２７】
請求項１から２３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を、哺乳動物におけるステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療もしくは予防のための医薬品の製造のために用いる使用。
【請求項２８】
請求項２６又は２７に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患が、エストラジオール依存性の疾病もしくは疾患である使用。
【請求項２９】
請求項２８に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、エストラジオール依存性の疾病もしくは疾患が悪性であり、かつ乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大からなる群から選択される使用。
【請求項３０】
請求項２９に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、悪性の疾病もしくは疾患が、癌組織サンプル内の１７β−ＨＳＤ１及び／又はＳＴＳ発現の検出可能なレベルによって特徴付けられる使用。
【請求項３１】
請求項２９又は３０に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、エストラジオール依存性の疾病が乳癌であり、かつ哺乳動物がヒトの閉経後女性である使用。
【請求項３２】
請求項３１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、エストラジオール依存性の疾病もしくは疾患が良性であり、かつ子宮内膜症、子宮線維症、子宮筋腫、腺筋症、月経困難、月経過多、子宮出血及び尿機能不全からなる群から選択される使用。
【請求項３３】
請求項２９から３１までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、哺乳動物が、ヒトの閉経前のもしくは前閉経閉止期の女性である使用。
【請求項３４】
請求項２６又は２７に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患が、アンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である使用。
【請求項３５】
請求項３４に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、アンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患が、座瘡、脂漏症、雄性脱毛症、多毛症及び前立腺癌からなる群から選択される使用。
【請求項３６】
請求項２６又は２７に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患が、全身的に又は組織特異的に、内因性のエストロゲンもしくはアンドロゲンの濃度を低下させる必要があるエストロゲンもしくはアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である使用。
【請求項３７】
請求項３６に記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、疾病もしくは疾患が、前立腺痛、良性前立腺肥大、尿機能不全、下部尿路症候群、扁平上皮細胞癌、リウマチ様関節炎、１型糖尿病及び２型糖尿病、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主疾病、湿疹、喘息、移植後の器官拒絶、結腸癌、組織創傷、皮膚じわ、白内障、認知機能不全、老人性痴呆及びアルツハイマー病からなる群から選択される使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ１型（１７β−ＨＳＤ１）酵素の選択的阻害化合物であり、更に、ステロイドスルファターゼのインヒビターであってよい新規の置換されたステロイド誘導体並びにこれらの化合物の塩と、これらの化合物を含有する医薬調剤と、これらの化合物の製造方法とに関する。更に、本発明は、前記の新規の置換されたステロイド誘導体の治療的使用、特にステロイドホルモン依存性疾病又は疾患、例えば１７β−ＨＳＤ１酵素及び／又はステロイドスルファターゼ酵素の阻害を必要とする及び／又は内因性の１７β−エステラジオール濃度の低下を必要とするステロイドホルモン依存性疾病又は疾患の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
背景技術
本願で発明の背景を明確にし、かつ特に実施に関連した付加的な詳細事項を提供するために使用される文献並びに他の材料は、参照をもって開示されたものとする。
【０００３】
哺乳動物の１７β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ類）は、ＮＡＤ（Ｈ）もしくはＮＡＤＰ（Ｈ）依存性の酵素であって、それは不活性の１７−ケトステロイドをそれらの活性な１７β−ヒドロキシ形に変換するか、又は１７β−ヒドロキシ形を１７−ケトステロイドに酸化させることを触媒する。両方のエステロゲンとアンドロゲンは、それらの受容体に対して１７β−ヒドロキシ形において最も高い親和性を有するので、１７β−ＨＳＤ酵素は、性ステロイドホルモンの活性の組織選択的制御において必須の役割を担う。現在、１０種のヒトの１７β−ＨＳＤ酵素ファミリーのメンバーが記載されており（１〜５、７、８、１０〜１２型）、その際、１７β−ＨＳＤのそれぞれの型は、選択的な基質親和性と、インタクト細胞における指向的（還元的もしくは酸化的）活性と、特定の組織分布とを有する。
【０００４】
それらの性ステロイドホルモンの活性の組織選択的制御における必須の役割のため、１７β−ＨＤＳ類は、エステロゲン感受性の病理（例えば乳癌、卵巣癌及び子宮内膜癌など）及びアンドロゲン感受性の病理（例えば前立腺癌、良性前立腺肥大症、座瘡、多毛症など）の発生と進展に関与することがある。更に、多くの型の１７β−ＨＳＤは、特定のヒトの疾患、例えば仮性半陰陽（１７β−ＨＳＤ３）、腎嚢胞（１７β−ＨＳＤ８）及び二頭酵素欠損症（１７β−ＨＳＤ４）の病理発生に関与することが示されている［Ｍｉｎｄｎｉｃｈ他（２００４）によるレビュー］。従って、１７β−ＨＳＤ類の特異的インヒビターの投与による性ステロイド感受性の疾病の治療は、場合により強力で特異的な抗エストロゲン及び抗アンドロゲンと組み合わせて提案されている［Ｌａｂｒｉｅ他（１９９７）］。
【０００５】
１７β−ＨＳＤファミリーの最も特性決定がなされたメンバーは、１７β−ＨＳＤ１［ＥＣ１．１．１．６２］である。その１７β−ＨＳＤ１酵素は、インビトロにおいて、エストロン（Ｅ１）及びエストラジオール（Ｅ２）との間の還元と酸化を触媒する。しかしながら、生理学的なインビボの条件下では、該酵素は、エストロン（Ｅ１）からエストラジオール（Ｅ２）への還元的反応しか触媒しない。１７β−ＨＳＤ１は、種々のホルモン依存性組織、例えば胎盤、乳腺組織又は子宮組織及び子宮内膜組織のそれぞれで発現されることが判明した。
【０００６】
エストラジオールそれ自体は、特にかなり活性が低いエストロンとの比較において、非常に強力なホルモンであり、該ホルモンは、種々の遺伝子の発現を、核エストロゲン受容体への結合によって調節し、かつ標的細胞の増殖及び分化に必須の役割を担う。生理学的な並びに病理学的な細胞増殖は、エストラジオール依存性であることがある。特に、多くの乳癌細胞は、局所区的に高められたエストラジオール濃度によって刺激される。更に、良性の病理、例えば子宮内膜症、子宮筋腫（線維腫もしくは筋腫）、腺筋症、月経過多、子宮出血及び月経困難症の発生もしくは経過は、かなり高いエストラジオール水準の存在に依存している。
【０００７】
子宮内膜症は、十分に知られた婦人科疾患であり、妊娠可能な年齢の女性の１０〜１５％が罹患している。これは、子宮腔外で生存可能な子宮内膜腺細胞及びストローマ細胞の存在として定義された良性の疾病である。それは、骨盤領域で最も頻繁に見出される。子宮内膜症を発症している女性の場合、逆行性月経（最も考えられる機構）により腹腔に入り込んだ子宮内膜細胞は、腹腔内層に癒着及び侵入する能力を有しており、次いで移植及び成長しうる。この移植物は、子宮内の子宮内膜と同様に月経周期のステロイドホルモンに反応する。湿潤する病巣及びその体を出ることができないこれらの病巣からの血液は、組織周辺の炎症を惹起する。子宮内膜症の最も一般的な病徴は、月経困難、性交疼痛及び（慢性）腹痛である。これらの病徴の発生は、病巣の程度には関係しない。重度の子宮内膜症を罹患し、無症状である女性が存在する一方で、軽度な子宮内膜症を罹患し、重篤な痛みを有する女性も存在する。今までのところ、子宮内膜症を診断するための、信頼できる非侵襲的検査は存在しない。この疾病を診断するためには、腹腔鏡検査を実施しなければならない。子宮内膜症は、アメリカ不妊学会（ＡＦＳ）により示された４つの病期により分類されている。子宮内膜症の位置及び程度に応じて、Ｉ期は、最も軽度の疾病に相当するのに対して、ＩＶ期は重篤である。子宮内膜症は、不妊症の女性の５０％までに見出される。しかしながら、現在のところ軽度の子宮内膜症と不妊症との因果関係は証明されていない。中程度から重度な子宮内膜症は、卵管の損傷及び癒着を惹起し、それが不妊症をもたらすことがある。子宮内膜症の治療の目的は、鎮痛、子宮内膜組織の消散及び（所望により）受胎能の回復である。一般的な２種の治療は、手術、若しくは抗炎症及び／又はホルモン療法若しくはこれらの併用である。
【０００８】
子宮筋腫（線維腫もしくは筋腫）、良性クローン性腫瘍は、ヒトの子宮の平滑筋細胞から生ずる。それらは、女性の２５％までにおいて臨床的に見受けられ、子宮摘出についての唯一の最も一般的な適応症である。それらは、延長されかつ重度の月経出血、骨盤圧と、疼痛、尿の問題と、稀なケースでは、生殖機能不全を含んで高い再発率をもたらす。筋腫は、粘膜下で（子宮内膜下）、壁内で（子宮筋層内）、そして漿膜下で（子宮の漿膜区分から突出して）見出されるが、ほとんどがこれらの３種の異なるタイプの混合形である。平滑筋腫細胞におけるエストロゲン受容体の存在は、Ｔａｍａｙａ他［Ｙａｍａｙａ他（１９８５）］によって研究されている。彼らは、エストロゲン受容体の、プロゲステロン受容体及びアンドロゲン受容体の水準と比較した比率が、筋腫において相応の正常な子宮筋層におけるよりも高いことを実証した。長い間、手術が、筋腫のための主要な処置であった。更に、筋腫の治療に提案されている医学療法は、種々のステロイド、例えばアンドロゲン性ステロイド、ダナゾール又はゲストリノン及びプロゲストゲン類又はステロイドホルモン血漿濃度を調節する化合物、例えばＧｎＲＨアゴニスト類及びＧｎＲＨアンタゴニスト類の投与を含み、その際、前記投与は、しばしば種々の重度の副作用に関連する。
【０００９】
子宮筋腫と子宮内膜症の治療について上述したあらゆることが、同等に、他の良性の婦人科疾患、とりわけ腺筋症、機能的月経過多及び子宮出血に当てはまる。これらの良性の婦人科疾患は、全てがエストロゲン感受性であり、子宮筋腫と子宮内膜症について上述したのと同等に治療される。しかしながら、利用可能な医薬処置は、同様の主要な欠点に見舞われる、すなわちそれらの処置は、副作用が治療されるべき症候より重度になった場合には中断する必要があり、それらの症候は、その療法中断後に再度現れることとなる。
【００１０】
前記の悪性の及び良性の病理は、全てが１７β−エストラジオールに依存性なので、それぞれの組織における内因性の１７β−エストラジオール濃度の低減は、前記の組織中の１７β−エストラジオール応答性細胞の増殖の減退又は低減をもたらすこととなる。従って、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的インヒビターは、筋腫、子宮内膜組織、腺筋腫組織及び子宮内膜組織におけるエストロゲン、特に１７β−エストラジオールの内因性産生の減退のために使用するのに非常に適している。優勢的に還元反応を触媒する１７β−ＨＳＤ１に対して選択的インヒビターとして作用する化合物の適用は、低下された細胞内エストラジオール濃度をもたらすこととなる。それというのも、エストロンの活性エストラジオールへの還元的変換は、低減もしくは抑制されるからである。従って、１７β−ＨＳＤ１の可逆的又は不可逆的なインヒビターでさえも、ステロイドホルモン、特に１７β−エストラジオール依存性の疾患もしくは疾病の予防及び／又は治療において重要な役割を担うことがある。更に、１７β−ＨＳＤ１の可逆的な又は不可逆的なインヒビターでさえも、エストラジオール受容体、特にエストロゲン受容体αサブタイプへの拮抗的結合活性を有さないか又はそこへの純粋な拮抗的結合活性しか有さないことが望ましい。それというのも、エストロゲン受容体の拮抗結合は、標的細胞の活性化に引き続き、その増殖及び分化をもたらすこととなるからである。それに対して、エストロゲン受容体のアンタゴニスト、いわゆる抗エストロゲンは、特異的受容体タンパク質に競合的に結合し、こうして内因性エストロゲンがその特異的結合部位に到達するのを抑制する。
【００１１】
現時点では、幾つかの悪性疾病、例えば乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大が、選択的な１７β−ＨＳＤ１インヒビターの投与によって治療できることが記載されている。更に、選択的な１７β−ＨＳＤ１インヒビターは、前記のホルモン依存性癌、特に乳癌の防止に有用となりうる（例えばＷＯ２００４／０８０２７１号）。更に、国際特許出願ＷＯ０３／０１７９７３号は、選択的エストロゲン酵素モジュレーター（ＳＥＥＭ）を、膣内投与のための薬剤送達運搬体の製造において用いて、良性の婦人科疾患、例えば哺乳動物の雌における子宮内膜症の治療又は防止するための使用を記載している。
【００１２】
エストロゲン妨害のための別の公知のターゲットは、ステロイドスルファターゼ酵素（ＳＴＳ）（Ｅ．Ｃ．３．１．６．２）であり、前記酵素は、種々の組織における全身性前駆体からエストロゲンとアンドロゲンの局所的産生を調節する。その酵素は、３−ヒドロキシステロイドの硫酸エステル（それは活性の３−ヒドロキシステロイドの不活性な輸送形もしくは前駆形である）の加水分解を触媒する。特に、ＳＴＳは、不活性な硫酸エストロンをエストロンへと加水分解し、そして次いで更に、前記の１７β−ＨＳＤ１酵素の作用によって活性エストラジオールへと変換される。従って、ＳＴＳは、生物学的に活性なステロイドの形成の制御において中心的な役割を担う。該酵素は、体内に広範に分布しており、その作用は、生理学的過程及び病理学的状態、例えばホルモン依存性腫瘍において関係している。ＳＴＳ発現は、乳癌において増大し、そして予後の危険率を有する。乳房及び前立腺の腫瘍増殖を支持するにあたってのＳＴＳの役割は、強力なＳＴＳインヒビターの進展を促したのは、ＳＴＳインヒビターが、ホルモンの局所的産生をブロックし、従ってホルモンの局所的水準を低減させると予想されるからである。従って、それらは、一般に、エストロゲン依存性の及びアンドロゲン依存性の疾患の治療のための潜在的な療法剤として考慮される。適応症は、乳癌、子宮内膜癌及び前立腺癌から、毛胞脂腺単位の疾患、例えば座瘡、雄性脱毛症及び多毛症にまで及ぶことがある。更に、ＳＴＳインヒビターは、免疫抑制剤として有用なことがあり、そして脳に送達された場合に記憶を増強させることが示されている。
【００１３】
座瘡は、多くの要因、例えば遺伝、皮脂、ホルモン及び細菌の相互作用によって引き起こされる多病因性の疾病である。座瘡における最も重要な原因因子は、皮脂産生である；ほぼ全ての座瘡患者では、皮脂腺がより大きく、そしてより多くの皮脂が、健康な皮膚を有する人よりも生産されている。皮脂腺の発生と皮脂産生の程度は、アンドロゲンによってホルモン的に制御されている；従って、アンドロゲンは、座瘡の病原論に決定的な役割を担う。ヒトでは、標的組織にアンドロゲンを供給するための２種の主要な起源が存在する：すなわち、（ｉ）テストステロンを分泌する性腺、（ｉｉ）硫酸結合体として分泌される（ＤＨＥＡＳ）デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）を産生する副腎である。テストステロンとＤＨＥＡＳは、両者とも、標的組織、例えば皮膚において最も活性なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換される。これらの皮膚におけるＤＨＴの局所合成の経路が、循環系から活性アンドロゲンを直接的に供給するよりも重要であるという証拠がある。従って、標的組織におけるアンドロゲンの内因性水準を特定のインヒビターによって低減させることは、座瘡及び脂漏症において治療的に有用であるはずである。更に、前記の疾患を、全身治療によって循環ホルモン濃度に影響を与えるよりもむしろ、局所治療によって局所アンドロゲン水準を調節することで治療することの展望が開かれる。
【００１４】
雄性脱毛症は、白色人種において非常に一般的であり、全ての脱毛症の種類の約９５％の割合を占める。男性型の脱毛症は、休止期に入った頭皮中の毛胞の高められた数と、長期持続型の休止期によって引き起こされる。それは、アンドロゲンを通じて作用される遺伝的に決定した脱毛である。血清ＤＨＥＡが高まるが、テストステロンレベルが正常であることは、禿げた男性において、禿げていない対照群と比較して報告されており、それは標的組織アンドロゲン産生が、雄性脱毛症に重要であることを暗示している。
【００１５】
多毛症は、児童及び女性の男性型の毛髪成長によって特徴付けられる生理学的な毛髪の濃集及び増強である。多毛症は、アンドロゲンにより、アンドロゲンの高められた形成か、毛胞のアンドロゲンへの高められた感受性かのいずれかによって誘発される。
【００１６】
ケラチノサイト及び皮膚に誘導される線維芽細胞におけるＳＴＳ酵素の存在が記載されており、そして皮膚におけるステロイドホルモンの内因性水準の低下のためのＳＴＳインヒビターの潜在的な使用は、公知のステロイドスルファターゼインヒビター、例えばＥＭＡＴＥを用いて確認された。追加的に、胎盤のステロイドスルファターゼのインヒビターもヒトのケラチノサイト又は皮膚を誘導する線維芽細胞系統におけるステロイドスルファターゼを阻害することが記載されている。従って、ＳＴＳインヒビターは、皮膚におけるアンドロゲン及びエストロゲンのレベルを低下させるために、例えば毛胞脂腺単位のアンドロゲン依存性疾患（例えば座瘡、脂漏症、雄性脱毛症、多毛症）の局所的治療のために使用することができる。ＳＴＳインヒビターは、また、癌の治療のために、特にエストロゲン依存性の及びアンドロゲン依存性の癌の治療のために、例えば乳癌及び子宮内膜癌、扁平上皮細胞癌及び前立腺癌の治療のためにも有用である。
【００１７】
更に、ＳＴＳインヒビターは、更なるエストロゲン依存性のもしくはアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患及び／又は全身的に又は組織特異的に内因性のエストロゲンもしくはアンドロゲン濃度を低下させる必要がある疾病もしくは疾患、例えば炎症性疾病及び自己免疫疾病、例えばリウマチ様関節炎、１型糖尿病及び２型糖尿病、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性結腸炎及びクローン病、乾癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主疾病、湿疹、喘息及び移植後の器官拒絶の防止及び治療のために有用であることがある。ＳＴＳインヒビターは、また、認知機能の増強のために、特に老人性痴呆、例えばアルツハイマー病の中枢神経系中のＤＨＥＡＳの増大による治療において有用である。
【００１８】
１７β−ＨＳＤ１酵素の又はステロイド起源の及び非ステロイド起源のステロイドスルファターゼの幾つかの可逆的な又は不可逆的なインヒビターは、既に文献から知られている。１７β−ＨＳＤ１酵素であって主に基質又はコファクター様コア構造を有するものの阻害分子の特性は、文献［Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３）］に報告されている。公知の不可逆的並びに可逆的なＳＴＳインヒビターの特性と構造活性の関連性は、文献においてレビューされている［Ｎｕｓｓｂａｕｍｅｒ＆Ｂｉｌｌｉｃｈ（２００４）及び（２００３）によってレビューされている］。１７β−ＨＳＤ１酵素とステロイドスルファターゼとの二重インヒビターさえも、国際特許出願ＷＯ０２／３２４０９号に記載されている。
【００１９】
以下の化合物又は化合物クラスは、１７β−ＨＳＤ１インヒビターとして既に記載されている。例えば、ＴｒｅｍｂｌａｙとＰｏｉｒｉｅｒは、エストラジオール誘導体、１６−［カルバモイル−（ブロモ−メチル）アルキル］−エストラジオールを記載しており、そして前記誘導体を、酵素１７β−ＨＳＤ１によって触媒されるエストラジオール形成の阻害に関して試験している［Ｔｒｅｍｂｌａｙ＆Ｐｏｉｒｉｅｒ（１９９８）］。Ｐｏｉｒｉｅｒとその同僚は、１７ＨＳＤ１酵素の強力な選択的インヒビターとして、６β−チアヘプタン−ブチル−メチル−アミド誘導体を記載している［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９８）］。更に、Ｐｏｉｒｉｅｒとその同僚は、１５位で３つの異なる長さ（ｎ＝８、１０又は１２）の長いＮ−ブチル，Ｎ−メチルアルキルアミド側鎖を有する１７β−エストラジオールの新規の誘導体を記載しており、前記誘導体は、１７β−ＨＳＤ１酵素の潜在的なインヒビターとなりうる［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９１）］。同様の化合物は、また欧州特許出願ＥＰ０３６７５７６号に開示されている。しかしながら、これらの化合物の生物学的活性は、エストロゲン受容体結合親和性、エストロゲン性活性及び抗エストロゲン性活性に関してのみ試験されて［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９６）］いるが、その１７β−ＨＳＤ１酵素を阻害する能力については試験されていない。更に、ＰｅｌｌｅｔｉｅｒとＰｏｉｒｉｅｒは、種々のブロモ−アルキル側鎖を有する新規の１７β−エストラジオール誘導体を記載しており、前記誘導体は、１７β−ＨＳＤ１酵素の潜在的なインヒビターとなりうる［Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ＆Ｐｏｉｒｉｅｒ（１９９６）］。Ｓａｍとその同僚は、ステロイド性Ｄ環の１６ａ位もしくは１７ａ位にハロゲン化されたアルキル側鎖を有する幾つかのエストラジオール誘導体であって、１７β−ＨＳＤ１阻害特性を有するものを記載している［Ｓａｍ他（１９９８）］。更に、幾つかの抗エストロゲン、例えばタモキシフェンが弱い１７β−ＨＳＤ１阻害特性を有するという知見は、抗エストロゲン性でもある強力な１７β−ＨＳＤ１インヒビターを開発できるかもしれないということを示唆している。前記の既に知られる化合物の幾つかは、また、抗エストロゲン性特性を示す（例えばＰｏｉｒｉｅｒとその同僚［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９８）］によって記載されたエストラジオールの６β−チアヘプタン−ブチル−メチル−アミド誘導体）。前記の化合物のいずれも、今までに臨床的に使用されていない。
【００２０】
更に、国際特許出願ＷＯ２００４／０８５４５７号は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ１６及び／又はＣ１７の位置に種々の置換基を有する種々のエストロン誘導体を、強力な１７β−ＨＳＤ１インヒビターとして開示している。幾つかの化合物に関して、ステロイド系１７β−ＨＳＤ１インヒビターをＣ２位で小さい疎水性基で置換することによって、その化合物はほとんどエストロゲン性でなくなり、かつ１７β−ＨＳＤ２よりも１７β−ＨＳＤ１について識別が好ましいことが示された［Ｌａｗｒｅｎｃｅ他（２００５）］。
【００２１】
本発明の優先出願の出願日に公表された国際出願ＷＯ２００５／０４７３０３号は、種々の種類の側鎖を１５位に有する新規の３，１５置換された１７β−エストラジオール誘導体を開示しており、前記誘導体は、強力な選択的な１７β−ＨＳＤ１インヒビターである。
【００２２】
強力な１７β−ＨＳＤ１インヒビターである追加の化合物は、国際出願ＷＯ２００６／００３０１２号及びＷＯ２００６／００３０１３号内に、新規の２位置換されたＤ−ホモ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン及び新規の２位置換されたエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの形で開示されている。
【００２３】
種々のＢ環、Ｃ環及びＤ環で置換されたエストラジオールカルボン酸エステルの合成は、Ｌａｂａｒｅｅ他［Ｌａｂａｒｅｅ他（２００３）］によって記載されている。しかしながら、これらのエステルは、それらのエストロゲン性の可能性について分析されたのみであった。関連の国際特許出願ＷＯ２００４／０８５３４５号は、−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｏ−Ｒ側鎖［式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ5−アルキル基であって場合により少なくとも１個のハロゲン基で置換されたもの、例えばＣＨ2ＣＨ2Ｆ又は他の基（例えばＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3又はＣＦ3基）であり、かつｍは、０〜５である］を有する１５α位置換されたエストラジオール化合物を開示している。これらの１５α−エストラジオールエステルは、局所的に活性なエストロゲンとして記載され、重大な全身性の作用はない。
【００２４】
更に、国際特許出願ＷＯ２００６／０２７３４７号は、エストロゲン受容体αサブタイプに対して選択的なエストロゲン受容体活性を有する１５β置換されたエストラジオール誘導体を開示している。
【００２５】
幾つかの化合物及び化合物クラスは、既に、ＳＴＳインヒビターとして同定されている。それらは全て、酵素基質、硫酸エストロンのフェノール性Ａ環によく似た置換基を有する芳香族環といった共通の構造的特徴を共有している。ステロイド性インヒビターの開発において、広範な様々な化学的基がＣ３に導入され、そのうち３−Ｏ−スルファメートが、エストロン分子に最も効果的であることが判明した。得られた化合物、エストロン−３−Ｏ−スルファメート（"ＥＭＡＴＥ"）は、ＳＴＳの強力な阻害に必要とされる活性なファーマコフォアとしてアリール−Ｏ−スルファメート構造の同定をもたらした（国際特許出願ＷＯ９３／０５０６４号に開示される）。ＥＭＡＴＥは、時間に依存して、かつ濃度に依存して硫酸ステロイド活性を阻害することが示され、そして経口投与でインビボにおいて活性であった。しかしながら、それは、高度にエストロゲン性であることが示され、それによりヒトのエストロゲン受容体に対するアゴニスト活性を欠いたＳＴＳインヒビターの設計への必要性が高まった。例えば、近年に公表された国際特許出願ＷＯ２００４／０８５４５９号は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４及び／又はＣ１７の位置に種々の置換基を有する種々のエストロン誘導体を、強力なＳＴＳインヒビターとして開示している。
【００２６】
従って、依然として、ステロイドホルモン依存性の疾病又は疾患、例えば乳癌、子宮内膜症及び子宮筋腫を、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害によって、有利にはＳＴＳ酵素の付加的な阻害によって治療及び／又は予防するのに適しているが、一方で、望ましくは、他の１７β−ＨＳＤタンパク質ファミリーのメンバー又は性ステロイド分解もしくは活性化の他の触媒を実質的に阻害することのない化合物の開発が必要とされている。特に、本発明の目的は、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的インヒビターであって、更に、エストロゲン受容体（サブタイプαとβの両者）に拮抗的結合親和性を有さないか又は前記受容体に純粋な拮抗結合親和性しか有さず、かつ好ましくは１７β−ＨＳＤ２酵素に対して残留活性を有さないものを開発することである。更に、該化合物の、特にステロイド性コアのＣ１７ケト位の高められた代謝安定性は、エストロンをそれぞれのエストラジオール誘導体（それは１７β−ＨＳＤ１酵素にほとんど阻害能を示さない）に変換させるのを妨げるために望ましい。
【００２７】
本発明の要旨
従って、本発明の課題は、酵素１７β−ＨＳＤ１の、有利にはまた酵素ＳＴＳの新規のインヒビターであって、有用な薬理学的特性を有し、かつエストロゲン依存性の疾病及び疾患に適しているものを開発することである。
【００２８】
ここで、Ｃ１５位にアミド型、エステル型、カルボニル型、ヒドラゾン型、アルコール型、エーテル型、ウレア型、カルバメート型、"レトロ"アミド型、スルホニルウレア型、スルファミド型、スルファメート型、"レトロ"スルホンアミド型、"レトロ"カルバメート型、"レトロ"エステル型又はスルホニルカルバメート型の側鎖を有し、かつ付加的に、エストロンコアのＣ２位、Ｃ３位、Ｃ１６位及び／又はＣ１７位における置換によって変性されている新規の３，１５位置換されたエストロン誘導体は、療法において、特にヒト及び他の哺乳動物における、内因性のエストラジオール濃度の低下を必要とするステロイドホルモン依存性の疾病又は疾患の治療又は防止において有用であることが判明した。特に、式（Ｉ）の化合物は、１７β−ＨＳＤ１酵素の及び場合によりＳＴＳ酵素の強力なインヒビターであり、かつ悪性のステロイド依存性の疾病もしくは疾患、例えば乳癌、前立腺癌腫、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大の治療及び／又は予防のために有用であるが、良性のステロイド依存性の疾病もしくは疾患、例えば子宮内膜症、子宮線維症、子宮筋腫、腺筋腫、月経困難、子宮出血、前立腺痛、良性前立腺肥大症、尿機能不全又は下部尿路症候群の治療及び／又は予防のためにも有用である薬理学的特性を有する。有効量の本発明の化合物で治療及び／又は防止できる更なるエストロゲン依存性の疾病は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、結腸癌、組織創傷、皮膚じわ及び白内障である。本発明の化合物は、酵素１７β−ＨＳＤ１の改良されたインヒビターとして開発され、それは更に、エストロゲン受容体（サブタイプαとβの両者）への拮抗結合親和性を示さないか又は該受容体への純粋な拮抗結合親和性しか示さず、かつ好ましくは、１７β−ＨＳＤ２酵素に対する残留活性を有さず、及び／又はステロイド性コアのＣ１７ケト機能の高められた代謝安定性を示す。
【００２９】
従って、本発明は、構造式Ｉ
【化１】
2008545678.tif 000002
［式中、
（ｉ）
Ｘは、
（ａ）結合、
（ｂ）−ＮＨ−、もしくは
（ｃ）−Ｏ−
を表し、
Ａは、
（ａ）−ＣＯ−、もしくは
（ｂ）Ｘが−ＮＨ−を表す場合に、−ＳＯ2−
を表し、
Ｙは、
（ａ）−ＮＲ4−、
（ｂ）Ｘが結合もしくは−ＮＨ−を表す場合に、−Ｏ−、
（ｃ）結合、
（ｄ）Ｘが−ＮＨ−を表し、かつＡが−ＣＯ−を表す場合に、−ＮＨ−ＳＯ2−、
（ｅ）Ｘが−Ｏ−を表す場合に、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−、もしくは
（ｆ）Ｘが結合を表す場合に、−ＮＨ−ＮＲ4−
を表すか、又は
（ｉｉ）−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって、−Ｏ−を表し、かつ
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｋ）から選択され：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6もしくは−ＣＯＯＲ6で置換されていてよく、前記置換基の数は、ハロゲンに関しては３個までであり、かつ前記のハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6もしくは−ＣＯＯＲ6部の任意の組み合わせに関しては２個までである、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
（ｃ）ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6で置換されていてよく、前記置換基の数は、ハロゲンに関してはペルハロまでであり、かつ前記のハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6部の任意の組み合わせに関しては２個までである、−フェニル、
（ｄ）３個までのハロゲンでアルキル部が置換されていてよく、ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6でフェニル部が置換されていてよく、前記のフェニル部での置換基の数は、ハロゲンに関してはペルハロまでであり、かつ前記のハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6部の任意の組合せに関しては２個までである、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、
（ｅ）−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｆ）−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｇ）−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｒ3、
（ｈ）−ＰＳ（ＯＲ16）−Ｒ3、
（ｉ）−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｏ−Ｒ3、
（ｊ）−ＳＯ2−Ｒ3、及び
（ｋ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ3、その際、
Ｒ6は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくはハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ3及びＲ3′は、無関係に、Ｈ、アルキル、アリール及びアリールアルキルから選択されるか、又はＲ3及びＲ3′は、Ｒ3及びＲ3′が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、場合により飽和、部分飽和もしくは芳香族であってよく、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される３個までの付加的なヘテロ原子を含み、付加的なＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ
Ｒ16は、−Ｈ、アルキルもしくはアリールアルキルを表し、
Ｒ2及びＲ4は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｆ）から選択される：
（ａ）−Ｈ、その際、
Ｘが結合を表し、Ａが−ＣＯ−を表し、かつＹが−Ｏ−もしくは結合を表す場合に、Ｒ2は、−Ｈとは異なる；
（ｂ）場合により置換されたアルキル、
（ｃ）場合により置換されたアシル、但し、Ｙは、−ＮＨ−ＮＲ4−を表す；
（ｄ）場合により置換されたアリール、
（ｅ）場合により置換されたヘテロアリール、及び
（ｆ）場合により置換されたシクロヘテロアルキル、
又は、Ｙが−ＮＲ4−、−ＮＨ−ＮＲ4−もしくは−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−を表すことを条件として、
Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、場合により飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される３個までの付加的なヘテロ原子を含み、付加的なＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、場合により多重縮合環系の部分であり、その際、前記の環もしくは環系は、場合により置換されており、
置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、構造−ＣＲ13Ｒ12−ＣＲ11Ｒ10−を形成し、その際、
（ａ）Ｒ10及びＲ11は、両者とも、−Ｈを表し、かつＲ12及びＲ13は、一緒になって、＝Ｏ、＝ＣＦ2、＝Ｎ−Ｏ−アルキル及び＝Ｎ−ＯＨから選択される基を表すか、
（ｂ）Ｒ10及びＲ11は、両者とも、−Ｈを表し、かつＲ12及びＲ13は、両者とも個別に−Ｆを表すか、
（ｃ）Ｒ10、Ｒ11及びＲ13は、全てが−Ｈを表し、かつＲ12は、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ3及び−ＣＦ2Ｈを表すか、
（ｄ）Ｒ10は、−Ｈを表し、Ｒ11は、Ｒ13と一緒になって、結合を形成し、かつＲ12は、−ＣＮ、−Ｆ、−ＣＦ3及び−ＣＦ2Ｈから選択されるか、
（ｅ）Ｒ10は、−Ｈを表し、Ｒ11は、−ＣＨＯを表し、かつＲ12及びＲ13は、一緒になって＝Ｏを表し、
又は、置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が結合される炭素原子と一緒になって、複素環式の５員もしくは６員の環を形成し、前記環は、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、Ｎ、ＯもしくはＳから無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３個であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２個であり、その際、１個のヘテロ原子は、ステロイドコアのＣ１７炭素原子に直接的に結合された、かつ前記環は、場合によりアルキル基で置換されており、
Ｒ14は、アルキル、アルコキシ又はアルコキシ−アルキル基を表すか、又は
少なくとも以下の（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ）Ｒ1は、−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′、−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｒ3、−ＰＳ（ＯＲ16）−Ｒ3、−ＰＯ（ＯＲ16）−ＯＲ3、−ＳＯ2−Ｒ3もしくは−ＳＯ2−ＯＲ3を表すか、
（ｉｉ）Ｒ10もしくはＲ11は、−Ｈとは異なるか、
（ｉｉｉ）Ｒ10、Ｒ11及びＲ13は、全てが−Ｈを表し、かつＲ12は、−ＯＨを表さないか、
（ｉｖ）Ｒ12及びＲ13は、一緒になって、＝Ｏを表さないか
である条件で、Ｒ14は、−Ｈを表してよく、かつ
ｎは、０、１、２、３、４、５もしくは６を表し、その際、Ｘが−ＮＨ−もしくは−Ｏ−を表す場合には、ｎは、０とは異なる］を有する化合物及び全ての立体異性体、薬理学的に認容性の塩並びにそれらのプロドラッグに関する。
【００３０】
従って、本発明は、一般式Ｉで示され、その式中、
−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、一緒になって、以下の（ａ）〜（ｏ）：
（ａ）−ＣＯ−ＮＲ4−、
（ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
（ｃ）−ＣＯ−、
（ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−、
（ｅ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ4−、有利には−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
（ｆ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＯ−、
（ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−、有利には−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ2−Ｏ−、
（ｋ）−ＮＨ−ＳＯ2−、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ4、有利には−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ−、
（ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−、及び
（ｏ）−Ｏ−
から選択される基を表し、
ｎは、１、２、３、４、５又は６を表すか、又は−Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ4−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−もしくは−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−を表す場合に、ｎは、０であってもよく、
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｋ）から選択される：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6もしくは−ＣＯＯＲ6で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、その際、前記置換基の数は、ハロゲンについては３個までであり、かつ前記のハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6もしくは−ＣＯＯＲ6部の任意の組み合わせについては２個までである、
（ｃ）ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6で場合により置換された−フェニル、その際、前記の置換基の数は、ハロゲンについてはペルハロまでであり、かつ前記のハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6の任意の組み合わせについては２個までである、
（ｄ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、その際、そのアルキル部は、３個までのハロゲンで場合により置換されており、かつそのフェニル部は、ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6で場合により置換されており、前記のフェニル部上での置換基の数は、ハロゲンについてはペルハロまでであり、かつハロゲン、ニトリル、−ＯＲ6、−ＳＲ6、−Ｒ6もしくは−ＣＯＯＲ6部の任意の組み合わせについては２個までである、
（ｅ）−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｆ）−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｇ）−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｒ3、
（ｈ）−ＰＳ（ＯＲ16）−Ｒ3、
（ｉ）−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｏ−Ｒ3、
（ｊ）−ＳＯ2−Ｒ3、及び
（ｋ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ3；
その際、
Ｒ6は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルもしくはハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ3及びＲ3′は、無関係に、Ｈ、アルキル、アリール及びアリールアルキルから選択されるか、又はＲ3及びＲ3′は、Ｒ3及びＲ3′が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、場合により飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合によりＮ、Ｏ及びSから選択される３個までの付加的なヘテロ原子を含み、付加的なＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ
Ｒ16は、−Ｈ、アルキルもしくはアリールアルキルを表し、
Ｒ2及びＲ4は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｆ）から選択される：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）場合により置換されたアルキル、
（ｃ）場合により置換されたアシル、但し、−Ｘ−Ａ−Ｙ−は、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−を表す、
（ｄ）場合により置換されたアリールもしくはアリールアルキル、
（ｅ）場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル、及び
（ｆ）場合により置換されたシクロヘテロアルキルもしくはシクロヘテロアルキル−アルキル、
又は、Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の、４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、場合により飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される３個までの付加的なヘテロ原子を含み、付加的なＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、場合により多重縮合環系の部分であり、その際、前記の環もしくは環系は場合により置換されており、
置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、構造
【化２】
2008545678.tif 000003
を形成し、前記構造は、
【化３】
2008545678.tif 000004
の群から選択され、
又は、置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、複素環式の５員もしくは６員の環を形成し、前記環は、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数はそれぞれ０、１もしくは２であり、その際、１個のヘテロ原子は、ステロイドコアのＣ１７炭素原子に直接的に結合された、かつ前記環は、場合によりアルキル基で置換されており、
Ｒ14は、アルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル基を表すか、又は
Ｒ14は、−Ｈを表してもよいが、但し、少なくとも
（ｉ）Ｒ1は、−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′、−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｒ3、−ＰＳ（ＯＲ16）−Ｒ3、−ＰＯ（ＯＲ16）−ＯＲ3、−ＳＯ2−Ｒ3又は−ＳＯ2−ＯＲ3を表すか、
（ｉｉ）
【化４】
2008545678.tif 000005
は、
【化５】
2008545678.tif 000006
とは異なる、化合物並びにそれらの全ての薬理学的に認容性の塩に関する。
【００３１】
一実施態様においては、本発明は、一般式Ｉで示される化合物であって、それが式（ＩＩ）
【化６】
2008545678.tif 000007
を有する光学的に純粋な１５αエナンチオマーである化合物又はその製剤学的に認容性の塩に関する。更なる一実施態様においては、本発明は、式（ＩＩ）を有し、式中、ｎが１、２、３又は４である１５αエナンチオマーに関する。
【００３２】
もう一つの実施態様においては、本発明は、一般式Ｉで示される化合物であって、それが式（ＩＩＩ）
【化７】
2008545678.tif 000008
を有する光学的に純粋な１５βエナンチオマーである化合物又はその製剤学的に認容性の塩に関する。更なる一実施態様においては、本発明は、式（ＩＩＩ）を有し、式中、ｎが２、３、４又は５である１５βエナンチオマーに関する。
【００３３】
本発明の一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｇ）から選択される：
（ａ）−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｂ）−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｃ）−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｒ3、
（ｄ）−ＰＳ（ＯＲ16）−Ｒ3、
（ｅ）−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｏ−Ｒ3、
（ｆ）−ＳＯ2−Ｒ3、及び
（ｇ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ3、その際、
Ｒ3及びＲ3′は、無関係に、Ｈ、アルキル、アリール及びアリールアルキルから選択されるか、又はＲ3及びＲ3′は、Ｒ3及びＲ3′が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、場合により、飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される３個までの付加的なヘテロ原子を含み、付加的なＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ
Ｒ16は、−Ｈ、アルキル又はアリールアルキルを表す、化合物に関する。
【００３４】
前記の実施態様の好ましい下位群においては、Ｒ10及びＲ11は、両者とも、−Ｈを表し、かつＲ12及びＲ13は、一緒になって、＝Ｏを表し、及び／又はＲ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルもしくは−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表す。
【００３５】
前記の実施態様において、Ｒ3及びＲ3′は、好ましくは、無関係に、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルであるか、又はＲ3及びＲ3′は、Ｒ3及びＲ3′が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、
【化８】
2008545678.tif 000009
からなる群から選択され、かつＲ16は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、有利には−Ｈを表す。
【００３６】
特に好ましい化合物は、前記の化合物であって、式中、Ｒ1は、−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′、−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｒ3及び−ＳＯ2−Ｒ3、有利には−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′から選択され、その際、Ｒ3及びＲ3′は、Ｒ3及びＲ3′が結合される窒素原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジルから選択される複素環式の環を形成し、更により好ましくは−ＳＯ2−ＮＨ2である化合物である。好ましくは、これらの化合物は、−Ｈを表す置換基Ｒ14を有する。
【００３７】
本発明の一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ14は、アルキル基、アルコキシ基又はアルコキシ−アルキル基である化合物に関する。
【００３８】
更なる一実施態様においては、本発明は、一般式Ｉで示され、その式中、
Ｒ1は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルを表し、
Ｒ10及びＲ11は、両者とも、−Ｈを表し、かつＲ12及びＲ13は、一緒になって、＝Ｏを表し、かつ
Ｒ14は、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表す、化合物に関する。
【００３９】
この関連において、最も好ましいのは、一般式Ｉで示され、その式中、Ｒ14は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはエチル、プロピル、メトキシエチル、メトキシ、エトキシ又はメトキシエトキシを表し、かつＲ1は、無関係に、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはメチル及びフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはベンジル、最も有利には−Ｈである化合物である。
【００４０】
本発明の更に好ましい一実施態様は、一般式Ｉで示され、その式中、置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、構造
【化９】
2008545678.tif 000010
を形成し、前記構造は、
【化１０】
2008545678.tif 000011
の群から選択される、化合物に関する。
【００４１】
前記の実施態様の下位群においては、付加的に、Ｒ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表し、かつＲ1は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルである。
【００４２】
この関連において、前記の化合物であって、その式中、置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、構造
【化１１】
2008545678.tif 000012
を形成し、前記構造が、
【化１２】
2008545678.tif 000013
の群から選択される、化合物が好ましい。
【００４３】
有利には、これらの化合物は、それぞれ個別に−Ｈである置換基Ｒ1及びＲ14を有する。
【００４４】
本発明の付加的な一実施態様において、一般式Ｉで示され、その式中、
置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が結合される炭素原子と一緒になって、複素環式の５員もしくは６員の環を形成し、前記環は、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、Ｎ、ＯもしくはＳから無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、その際、１個のヘテロ原子は、ステロイドコアのＣ１７の炭素原子に直接的に結合されており、かつ前記環は、場合によりアルキル基で置換されている、化合物が開示されている。
【００４５】
前記の実施態様の下位群においては、付加的に、Ｒ1は、−Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルを表し、かつＲ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルを表す。
【００４６】
この関連において、本発明は、有利には、式中の置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が結合される炭素原子と一緒になって、複素環式の５員もしくは６員の環を形成する化合物に関し、それにより、以下の式
【化１３】
2008545678.tif 000014
［式中、Ｒ15は、−Ｈ又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはメチル又は−Ｈを表す］の１つの化合物が提供される。有利には、これらの化合物は、それぞれ個別に−Ｈを表す置換基Ｒ1及びＲ14を有する。
【００４７】
本発明の一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
・  Ｒ1は、以下の（ａ）〜（ｋ）から選択される：
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、
（ｃ）−フェニル、
（ｄ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、
（ｅ）−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｆ）−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′、
（ｇ）−ＰＯ（ＯＨ）−Ｒ3、
（ｈ）−ＰＳ（ＯＨ）−Ｒ3、
（ｉ）−ＰＯ（ＯＨ）−Ｏ−Ｒ3、
（ｊ）−ＳＯ2−Ｒ3、及び
（ｋ）−ＳＯ2−Ｏ−Ｒ3、その際、
Ｒ6は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、
Ｒ3及びＲ3′は、無関係に、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、フェニル及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルから選択されるか、又はＲ3及びＲ3′は、Ｒ3及びＲ3′が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、
【化１４】
2008545678.tif 000015
からなる群から選択され、更により有利にはモルホリン、チオモルホリン及びピペラジニルから選択される；
・  置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、構造
【化１５】
2008545678.tif 000016
を形成し、前記構造は、
【化１６】
2008545678.tif 000017
の群から選択されるか、又は置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が結合される炭素原子と一緒になって、複素環式の５員もしくは６員の環を形成することで、以下の式
【化１７】
2008545678.tif 000018
［式中、Ｒ15は、−Ｈ又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表す］の１つの化合物をもたらす；並びに
・  Ｒ14は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表すか、又はＲ14は、また−Ｈを表してもよいが、但し、少なくとも
（ｉ）Ｒ1は、−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′、−ＰＯ（ＯＨ）−Ｒ3、−ＰＳ（ＯＨ）−Ｒ3、−ＰＯ（ＯＨ）−ＯＲ3、−ＳＯ2−Ｒ3又は−ＳＯ2−ＯＲ3を表すか、もしくは
（ｉｉ）
【化１８】
2008545678.tif 000019
は、
【化１９】
2008545678.tif 000020
とは異なる、化合物に関する。
【００４８】
本発明の更なる一実施態様は、式（Ｉ）で示され、その式中、
Ｒ1は、−Ｈ又は−ＳＯ2−ＮＨ2を表し、
置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、構造
【化２０】
2008545678.tif 000021
を形成し、前記構造は、
【化２１】
2008545678.tif 000022
の群から選択され、
Ｒ14は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである、化合物に関する。
【００４９】
Ｒ14は、特に、−Ｈを表すことがあるが、それは、少なくとも
（ｉ）Ｒ1が−ＳＯ2−ＮＨ2を表す場合か、又は
（ｉｉ）
【化２２】
2008545678.tif 000023
が、
【化２３】
2008545678.tif 000024
とは異なる場合である。
【００５０】
本発明の好ましい一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ2及びＲ4は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｆ）から選択される：
（ａ）−Ｈ、
−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＣＯ−Ｏ−もしくは−ＣＯ−を表す場合に、Ｒ2は、−Ｈとは異なる、
（ｂ）ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アシル、カルボキシル、アシルアミノ、アリール、ヘテロアリール及びシクロヘテロアルキルからなる群から無関係に選択される５個までの置換基で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、
前記のアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ及びヘテロアリールからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されているか、又は前記のアリールは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系となる２個の基によって場合により置換されており、前記環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を場合により含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり；
前記のヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、その際、それぞれのアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており；
前記のシクロヘテロアルキル基は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル及びアシルアミノからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、その際、それぞれのアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されている；
（ｃ）アシル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ′、その際、
Ｒ′は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表し、そのアリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、アリール中で、有利にはフェニル部において、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されている；
（ｄ）アリール、その際、
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、ニトロ、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ及びヘテロアリールからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されているか、又は
前記アリールは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系となる２個の基によって場合により置換されており、前記環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２である；
（ｅ）ヘテロアリール、その際、
前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、アリールスルホキシ、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びアリールからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、その際、それぞれのアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されている；又は
（ｆ）シクロヘテロアルキル、その際、
前記シクロヘテロアルキルは、オキソ、Ｃ1〜Ｃ14−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル及びアシルアミノからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、その際、それぞれのアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により更に置換されている；又は
Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環を形成し、前記環は、場合により飽和もしくは部分不飽和であり、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個までの付加的なヘテロ原子を含み、付加的なＮ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ前記環は、場合により、多重縮合された環系の一部であり、その際、
前記の環又は環系は、場合により以下の（ｉ）又は（ｉｉ）によって置換されている：
（ｉ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、チオール、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール及びシクロヘテロアルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基、その際、
前記のＣ1〜Ｃ8−アルキル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシから無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、
前記のアリール基もしくはアリール部は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ及びカルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されているか、又は前記のアリール部は、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系となる２個の基によって場合により置換されており、前記環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を場合により含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、
前記のヘテロアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ及びカルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、
前記のシクロヘテロアルキルは、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル及びカルボキシルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、その際、それぞれのアリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により更に置換されている；又は
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環系となる２個の基、その際、
前記環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、その際、前記の環式の環系は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから無関係に選択される２個までの置換基によって場合により置換されている；並びに
ｎは、以下の（ａ）又は（ｂ）を表す：
（ａ）１、２、３、４、５又は６、
それは、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｏ−、−ＮＨ−ＳＯ2、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4又は−Ｏ−を表す場合である、
（ｂ）０、１、２、３、４又は５、
それは、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、一緒になって、−ＣＯ−ＮＲ4、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−又は−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−を表す場合である、化合物に関する。
本発明の好ましい一実施態様においては、一般式Ｉの化合物中の残基Ｒ2及びＲ4は、無関係に、−Ｈを表し、その際、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が、一緒になって−ＣＯ−Ｏ−又は−ＣＯ−を表す場合に、Ｒ2は、−Ｈとは異なる。
【００５１】
本発明の更なる一実施態様においては、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ2及びＲ4は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｄ）から選択される：
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、−Ｏ−Ｒ7；−Ｏ−Ａｒ1、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、アルキルアミノ、アルキルアミド、−Ｓ−Ｒ7、−Ｓ−Ａｒ1、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、アリール、ヘテロアリール及びシクロヘテロアルキルからなる群から無関係に選択される５個までの置換基で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、その際、
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、ニトリル、スルファモイル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−Ａｒ1、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ1、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、アルキルアミノ及びアルキルアミドからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されているか、又は前記アリールは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和の環式の５員もしくは６員の環系となる２個の基によって置換されており、前記環系は、場合により、ＮもしくはＯから選択される３個までのヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子の数はそれぞれ０、１もしくは２であり；かつ
前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、ニトリル、スルファモイル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−Ａｒ1、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ1、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、アルキルアミノ、アルキルアミド、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1及びＡｒ1からなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、かつ
前記シクロヘテロアルキル基は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ａｒ1−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、ニトリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−Ａｒ1、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ1、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、アルキルアミノ及びアルキルアミドからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されている；
（ｂ）アリール、
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、ニトロ、ニトリル、スルファモイル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−Ａｒ1、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ1、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、−ＳＯ2−Ａｒ1、アルキルアミノ、アルキルアミド、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ8、Ａｒ1及びヘテロアリールからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されているか、又は
前記アリールは、隣接した炭素原子に結合されており、かつ一緒になって、飽和の環式の５員もしくは６員の環系となる２個の基によって場合により置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ及びＯから選択される３個までのヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子の数は、０、１もしくは２である；
（ｃ）ヘテロアリール、
前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、ニトリル、スルファモイル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−Ａｒ1、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ1、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、−ＳＯ2−Ａｒ1、アルキルアミノ、アルキルアミド、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1及びＡｒ1からなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されている；又は
（ｄ）シクロヘテロアルキル、
前記シクロヘテロアルキル基は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ａｒ1、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、ニトリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−Ａｒ1、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ1、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ1、アルキルアミノ及びアルキルアミドからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されている；その際、
Ｒ7は、アルキル鎖中で３個までのヒドロキシ基で場合により置換されたＣ1〜Ｃ6−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキルを表し、
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルを表し、その際、そのフェニル部は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、かつ
Ａｒ1は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されたフェニル又はナフチルを表し、又は
Ｒ2及びＲ4と一緒になって、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子によって形成される環又は環系は、
【化２４】
2008545678.tif 000025
からなる群から選択され、その際、前記の環又は環系は、場合により、以下の（ｉ）又は（ｉｉ）によって置換されている：
（ｉ）Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8′、ニトリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8′、−Ｏ−Ａｒ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒ2、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルアミド、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヘテロアリール及びシクロヘテロアルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基、その際、
前記のアリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基は、そのアリール部において、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ及びカルボキシル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されているか、又は前記アリール部は、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系となる２個の基によって場合により置換されており、前記環系は、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、かつ
前記のＣ1〜Ｃ8−アルキル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシから無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、そのＣ1〜Ｃ4−アルコキシ部のアルキル鎖は、３個までのヒドロキシルで場合により置換されており、
前記のヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ及びカルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、かつ
前記のシクロヘテロアルキルは、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ9及び−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ9からなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されている；又は
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環系となる２個の基、
前記環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個までのヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、その環式の環系は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから無関係に選択される３個までの置換基によって場合により置換されていてよく、その際、
Ａｒ2は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されたフェニル又ナフチルを表し、
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルを表し、前記フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されている、化合物に関する。
【００５２】
本発明の更なる一実施態様においては、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ2及びＲ4は、無関係に、以下の（ａ）〜（ｄ）から選択される：
（ａ）以下の（ｉ）〜（ｖｉ）から選択されるアルキル基、
（ｉ）ヒドロキシル、ニトリル、−Ｏ−Ｒ7′、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、アルキルアミノ、アルキルアミド、有利にはカルバモイル、−Ｓ−Ｒ7′及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8′からなる群から無関係に選択される置換基で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、その際、
前記のアルキル部上の置換基の数は、ヒドロキシルについては５個までであり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては１、２もしくは３個である；
（ｉｉ）アリール、ヘテロアリール及びシクロヘテロアリールからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、その際、
前記のアリールは、有利には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルから選択され、より有利には前記アリールは、フェニル又はナフチルであり、かつ
前記のアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、スルファモイル又はアルキルアミド、有利にはカルバモイルで場合により置換されており、その際、前記のアリール部上の置換基の数は、ハロゲンについては３個までであり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては１もしくは２個であるか、又は
前記のアリールは、隣接した炭素原子に結合され、一緒になって飽和の環式の５員もしくは６員の環系となる２個の基によって場合により置換されており、前記の環系は、Ｎ及びＯから選択される３個までのヘテロ原子を場合により含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子の数は、０、１もしくは２である、有利には［１，３］−ジオキソール基であり、
前記のヘテロアリールは、有利には、ピロリル、チエニル、フリル、インダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン及びベンゾ［ｂ］チオフェンから選択され、より有利には、前記のヘテロアリールは、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル又はベンゾイミダゾリルであり、かつ
前記のヘテロアリールは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、有利にはメトキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはメチル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の、有利には１個の置換基で場合により置換されており、
前記のシクロヘテロアルキル基は、有利には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、畦派ニル、ジアゼパニル、オキサアゼパニル及びチアアゼパニルからなる群から選択され、有利には前記のシクロヘテロアルキル基は、ピペリジニル又はモルホリニルであり、かつ
前記のシクロヘテロアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、有利にはベンジル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びアルキルアミノからなる群から無関係に選択される３個までの置換基で場合により置換されており、有利には前記のシクロヘテロアルキル部は、置換されていない；
（ｉｉｉ）ヒドロキシルで場合により置換された−シクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキル、
（ｉｖ）ヒドロキシルで場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−シクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキル、
（ｖ）ビシクロ［２．２．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノナニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル及びビシクロ［３．３．２］デカニルからなる群から選択される６〜１０個の炭素原子の二環式の環系；並びに
（ｖｉ）１０個までの炭素原子の縮合環系、有利にはアダマンチル；
（ｂ）アリール、その際、
前記のアリールは、有利には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルから選択され、かつ
前記のアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、有利にはフッ素もしくは塩素、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、有利にはＣ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、有利にはハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、より有利にはトリフルオロメチル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、有利にはハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、より有利にはトリフルオロメトキシ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ8′、−Ｓ−Ｒ8′、−ＳＯ2−Ｒ8′、アルキルアミノ、アルキルアミド、有利にはカルバモイル、フェニル及びＣ1〜Ｃ4−アルキルで場合により置換された更なるヘテロアリール基、有利には６−メチル−ベンゾチアゾリルからなる群から無関係に選択される置換基で場合により置換されており、その際、前記のアリール部上の置換基の数は、ハロゲンについては３個までであり、かつ前記の他の部の任意の組み合わせについては１もしくは２個であるか、又は
前記のアリールは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって環式の５員もしくは６員の環系となる２個の基によって場合により置換されており、前記環系は、Ｎ及びＯから選択される３個までのヘテロ原子を場合により含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子の数は、０、１もしくは２であり、有利には［１，３］−ジオキソール基；
（ｃ）ヘテロアリール、その際、
前記のヘテロアリールは、有利には、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン及びベンゾ［ｂ］チオフェンから選択され、より有利には、前記ヘテロアリールは、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル又はベンゾ［ｂ］チオフェンであり、かつ
前記のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8′、−Ｏ−Ａｒ1′、−ＳＯ2
−Ａｒ1、フェニル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、ニトリル、アルキルアミノ及びアルキルアミド、有利にはカルバモイルからなる群から無関係に選択される、有利には、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8′、−Ｏ−Ａｒ1′、−ＳＯ2−Ａｒ1′及びフェニルからなる群から選択される３個までの、有利には２個までの置換基で場合により置換されている；又は
（ｄ）シクロヘテロアルキル、その際、
前記のシクロヘテロアルキルは、有利には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサアゼパニル及びチアアゼパニルから選択され、より有利には、前記のシクロヘテロアルキルは、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はアゼパニルであり、かつ
前記のシクロヘテロアルキルは、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ8′からなる群から無関係に選択される、有利にはオキソ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはメチル及びＣ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、有利にはベンジルからなる群から選択される３個までの、有利には１もしくは２個の置換基で場合により置換されており、その際、
Ｒ7′は、１もしくは２個のヒドロキシル基で場合により置換された、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはＣ1〜Ｃ2−アルキルを表し、
Ｒ8′は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはメチル又はＣ1〜Ｃ2−アルキル−フェニル、有利にはベンジルを表し、かつ
Ａｒ1′は、３個までのハロゲン原子で場合により置換されたフェニルを表すか、又は
Ｒ2及びＲ4と一緒に、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子によって形成される環もしくは環系は、
【化２５】
2008545678.tif 000026
からなる群から選択され、その際、
前記の環又は環系は、場合により、以下の（ｉ）又は（ｉｉ）によって置換されている：
（ｉ）以下の（ａ）〜（ｊ）からなる群から無関係に選択される３個までの置換基：
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）２個までのヒドロキシル基及び／又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で場合により置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、
その際、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ部のアルキル鎖は、１もしくは２個の、有利には１個のヒドロキシル基で場合により更に置換されていてよい；
（ｄ）シクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキル、
（ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｆ）ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはハロゲン化されたメチルで場合により置換されたフェニル、その際、
前記のフェニル部上の前記置換基の数は、ハロゲンについては３個までであり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては１又は２である；
（ｇ）フェニル基中で３個までのハロゲンによって場合により置換されているか、又はフェニル基中で、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和又は部分不飽和の環式の５員もしくは６員の場合により２個までのＯ原子を含む環系となる２個の基によって場合により置換されている、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはベンジル、
（ｈ）アルキルアミド、有利にはカルバモイル；
（ｉ）ヘテロアリール、その際、
前記のヘテロアリールは、有利には、ピリジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾ［ｂ］チオフェンからなる群から選択され、有利には前記のヘテロアリールは、ピリジルである；及び
（ｊ）シクロヘテロアルキル、その際、
前記のシクロヘテロアルキルは、有利には、ピロリジニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル及びアゼパニルからなる群から選択され、より有利には、前記のシクロヘテロアルキル基は、ピロリジニル又は１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルであり、前記のシクロヘテロアルキル基は、場合によりオキソで置換されている；又は
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の５員、６員もしくは７員の環系となる２個の基、その際、前記環系は、Ｎ及びＯから選択される３個までのヘテロ原子を場合により含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ原子の数は、０、１もしくは２であり、その際、前記の環式の環系は、オキソ及びフェニルから無関係に選択される２個までの置換基で場合により更に置換されていてよい、化合物に関する。
【００５３】
一実施態様においては、本発明は、以下の式ＸＬＩＩ
【化２６】
2008545678.tif 000027
［式中、
Ｙは、−ＮＲ4−、−Ｏ−、結合又は−ＮＨ−ＮＲ4−を表す、
すなわち、式Ｉで示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、以下の（ａ）〜（ｄ）
（ａ）−ＣＯ−ＮＲ4−、
（ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
（ｃ）−ＣＯ−、及び
（ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ4−
から選択される基を表す化合物、
Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14の好ましい意味は、前記のとおりであり、かつ
ｎは、０、１、２、３、４又は５を表す］で示される化合物に関する。
【００５４】
一実施態様においては、本発明は、以下の式ＶＩ
【化２７】
2008545678.tif 000028
の化合物、
すなわち式Ｉで示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＣＯ−ＮＲ4を表す化合物に関し、その際、Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14の好ましい意味は、前記のとおりであり、ｎは、０、１、２、３、４又は５を表し、有利には、ｎは、２、３又は４を表す。
【００５５】
前記の実施態様において、Ｒ2は、有利には以下の（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ）ヒドロキシル、ハロゲン及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｉｉ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル；
（ｉｉｉ）アリール又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−アリール、その際、
前記のアリールは、フェニル又はナフチルであり、
前記のフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているか、又は
前記のフェニルは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和の環式の５員もしくは６員の１もしくは２個のＯ原子を含む環系となる２個の基によって場合により置換されている；又は
（ｉｖ）ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロアリール、その際、
前記のヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル又はベンゾイミダゾリルであり、
前記のヘテロアリールは、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されている；
を表し、かつ
Ｒ4は、Ｈ又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルから無関係に選択され、その際、前記のフェニル基は、１もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で場合により置換されているか、又は
Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン及びピペラジンからなる群から選択される環を形成し、その際、前記環は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基で場合により置換されている。
【００５６】
前記の実施態様において、Ｒ2は、より有利には以下の（ｉ）〜（ｉｖ）：
（ｉ）１もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル；
（ｉｉ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル；
（ｉｉｉ）フェニル又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、その際、
前記のフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシから無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているか、又は
前記のフェニルは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和の環式の５員もしくは６員の１もしくは２個のＯ原子を含む環系となる２個の基によって場合により置換されている；又は
（ｉｖ）ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロアリール、その際、
前記のヘテロアリールは、チアゾリル、ピリジニル、インドリル又はインダゾリルであり、
前記のヘテロアリールは、１もしくは２個の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基で場合により置換されている；
を表し、かつ
Ｒ4は、−Ｈ又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルから無関係に選択され、その際、前記のフェニル基は、１もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基で場合により置換されているか、又は
Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン及びピペラジンからなる群から選択される環を形成し、その際、前記環は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基で場合により置換されている。
【００５７】
最も好ましいのは、一般式ＶＩで示され、その式中、
Ｒ2は、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルフェニル、有利にはベンジル基又はチアゾリル基であって、場合により−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはメチルで置換された基を表し、かつＲ4は、−Ｈを表すか、又は
Ｒ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、モルホリン基を形成し、かつ
ｎは、２又は３である、化合物である。
【００５８】
更なる一実施態様においては、本発明は、以下の式ＸＬ
【化２８】
2008545678.tif 000029
［式中、Ｙは、−ＮＨ−、結合又は−Ｏ−を表す］の化合物、
すなわち式Ｉで示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−又は−ＮＨ−ＣＯ−を表す化合物に関し、その際、Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14の好ましい意味は、前記のとおりであり、ｎは、１、２、３、４、５又は６、有利には１、２、３又は４を表す。
【００５９】
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＶＩＩ
【化２９】
2008545678.tif 000030
［式中、Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、前記のとおりであり、かつｎは、有利には１、２、３又は４、更により有利には３又は４を表す］の化合物に関する。
【００６０】
前記の実施態様においては、Ｒ2は、以下の（ｉ）〜（ｖ）：
（ｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｉｖ）アリール、その際、
前記のアリールは、フェニル又はナフチルであり、その際、
前記のフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているか、又は
前記のフェニルは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和の環式の５員もしくは６員の１もしくは２個のＯ原子を含む環系となる２個の基によって場合により置換されている；又は
（ｖ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル
を表す。
【００６１】
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＸＩＩＩ
【化３０】
2008545678.tif 000031
［式中、Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、前記のとおりであり、かつｎは、有利には１、２、３又は４を表す］の化合物に関する。
【００６２】
前記の実施態様においては、Ｒ2は、有利には、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉ）：
（ｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で置換された−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
（ｖ）フェニル、その際、
前記のフェニルは、ハロゲン及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される、１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されている；
（ｖｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル；又は
（ｖｉｉ）アダマンチル
を表す。
【００６３】
もう一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＮＨ−ＳＯ2−Ｏ−及び−ＮＨ−ＳＯ2−から選択される基を表し、かつｎは、１、２、３又は４を表す、化合物に関する。
【００６４】
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＸＩＶ
【化３１】
2008545678.tif 000032
［式中、Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、前記のとおりであり、かつｎは、有利には１、２、３又は４を表す］の化合物に関する。
【００６５】
前記の実施態様においては、Ｒ2は、有利には、以下の（ｉ）又は（ｉｉ）：
（ｉ）アリール、その際、
前記のアリールは、フェニル及びナフチルから選択され、
前記のアリールは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルｋら無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されている；又は
（ｉｉ）ヘテロアリール、その際、
前記のヘテロアリールは、フリル、チエニル又はチアゾリル又はインドリルであり、
前記のヘテロアリールは、−ＳＯ2−フェニル及びＣ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されている；
を表す。
【００６６】
もう一つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示され、その式中、−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−及び−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4−から選択される基を表し、かつｎは、１、２、３、４、５又は６を表す、化合物に関する。
【００６７】
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＸＶＩ
【化３２】
2008545678.tif 000033
［式中、Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、前記のとおりであり、かつｎは、有利には３、４、５又は６を表す］の化合物に関する。
【００６８】
前記の実施態様においては、Ｒ2は、有利には、フェニル又はナフチルを表し、
前記のフェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシ及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキルからなる群から無関係に選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されているか、又は
前記のフェニルは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和の環式の５員もしくは６員の１もしくは２個のＯ原子を含む環系となる２個の基によって場合により置換されている。
【００６９】
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＸＶＩＩＩ
【化３３】
2008545678.tif 000034
［式中、Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、前記のとおりであり、かつｎは、有利には３、４、５又は６を表す］の化合物に関する。
【００７０】
前記の実施態様においては、Ｒ2は、有利には、以下の（ｉ）〜（ｖ）：
（ｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、
（ｉｖ）フェニル、又は
（ｖ）ヘテロアリール又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−ヘテロアリール、その際、
前記のヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル又はベンゾイミダゾリルである；
を表し、かつ有利には、Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−フェニルから無関係に選択されるか、又はＲ2及びＲ4は、Ｒ2及びＲ4が結合される窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジルからなる群から選択される、場合によりＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されている環を形成する。
【００７１】
本発明の更なる一実施態様は、以下の式ＸＸＸＩ
【化３４】
2008545678.tif 000035
［式中、Ｒ1、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、前記のとおりであり、かつｎは、１、２、３、４、５又は６、有利には３又は４を表す］の化合物に関する。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様は、以下の化合物：
Ｎ−ベンジル−４−（２−エチル−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
２−エチル−３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
４−（２−エチル−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド
４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ブチルアミド
４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ブチルアミド
３−ヒドロキシ−１５β−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド
４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ブチルアミド
４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ブチルアミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
４−（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ブチルアミド
２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１５α−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
４−（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ブチルアミド
Ｎ−シクロヘキシル−４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５α−（４−オキソ−４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ブチルアミド
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
４−（１７−フルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
４−（１７−ジフルオロメチレン−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
Ｎ−シクロヘキシル−４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブチルアミド
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジル）−ブチルアミド
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ブチルアミド
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−ピペリジン−１−イル−ブタン−１−オン
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
Ｎ−シクロプロピル−３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−シクロヘキシル−３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−ベンジル−３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオンアミド
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジル）−プロピオンアミド
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−プロピオンアミド
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−プロピオンアミド
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−１−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピオンアミド
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１６，１７−ｃ］−ピラゾール
３−スルファメート−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−スルフェート−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
又はこれらの生理学的に認容性の塩に関する。
【００７３】
本発明の化合物の製剤学的に認容性の塩並びにこれらの化合物の通常使用されるプロドラッグ及び活性の代謝物も、本発明の範囲に含まれる。
【００７４】
更に、本発明は、医薬品として使用するための本発明の化合物に関する。
【００７５】
更に、本発明は、有効量の本発明の化合物を、哺乳動物、特にヒトにおけるステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療又は予防のために用いる使用に関する。有利には、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、エストラジオール依存性の疾病もしくは疾患である。選択的に、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、アンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である。
【００７６】
更に、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物、特にヒトにおけるステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患の治療又は予防用の医薬品の製造のために用いる使用に関する。有利には、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、エストラジオール依存性の疾病もしくは疾患である。選択的に、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、アンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である。
【００７７】
本発明の更なる一実施態様においては、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、１７β−ＨＳＤ酵素、有利にはヒトの１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害及び／又はＳＴＳ酵素、有利にはヒトのＳＴＳ酵素の阻害を必要とする。有利には、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、１７β−ＨＳＤ１とＳＴＳ酵素との二重作用によって媒介される。
【００７８】
更に、本発明は、また、１７β−ＨＳＤ１活性及び／又はＳＴＳ活性に関連する状態を有するか又は前記の状態が、前記の酵素の一方もしくは両方の阻害によって治療できる哺乳動物、例えばヒトの治療方法において、前記哺乳動物に、前記状態を治療するのに有効な量の本発明の化合物又はその塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。本発明の化合物と組み合わせて、列記された状態の治療で使用される他の医薬品を投与することが検討される。
【００７９】
治療されるべき状態は、これらに制限されないが、悪性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患、例えば乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌及び子宮内膜肥大を含む。有利には、前記の悪性の疾病もしくは疾患は、癌組織サンプル内での１７β−ＨＳＤ１及び／又はＳＴＳ発現の検出可能なレベルによって特徴付けられる。１７β−ＨＳＤ１及び／又はＳＴＳ発現の検出可能なレベルとは、一定レベルの１７β−ＨＳＤ１及び／又はＳＴＳのｍＲＮＡ又は１７β−ＨＳＤ１及び／又はＳＴＳタンパク質が、慣用の分子生物学的方法、例えばハイブリダイゼーション、ＰＣＲ反応、ノーザンブロット又はウェスタンブロットなどによって検出できることを意味する。１７β−ＨＳＤ１及び／又はＳＴＳ発現のための代替的な検出法は、相応の酵素活性の測定である。
【００８０】
本発明の更なる一態様によれば、エストラジオール依存性の疾病は、乳癌であり、かつ哺乳動物は、ヒトの閉経後女性である。
【００８１】
更に、治療されるべき状態は、これらに制限されないが、良性のエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患、例えば子宮内膜症、子宮線維症、子宮筋腫、腺筋腫、月経困難、月経過多、子宮出血及び尿機能不全を含む。
【００８２】
更なる一実施態様においては、本発明は、有効量の本発明の化合物を、哺乳動物において、前記の良性の婦人科の疾病もしくは疾患の１つの治療もしくは予防のために用いる使用であって、哺乳動物が、ヒト、有利には女性、最も有利には閉経前のもしくは前閉経閉止期の女性である使用に関する。
【００８３】
本発明の更なる一態様によれば、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、アンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である。有利には、前記のアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患は、座瘡、脂漏症、雄性脱毛症、多毛症及び前立腺癌からなる群から選択される。
【００８４】
本発明の更なる一態様によれば、治療されるべきステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、全身的に又は組織特異的に、内因性のエストロゲンもしくはアンドロゲンの濃度を低下させる必要があるエストロゲンもしくはアンドロゲン依存性の疾病もしくは疾患である。
【００８５】
従って、本発明の有効量の化合物で治療することができる更なるステロイド依存性疾病は、前立腺痛、良性前立腺肥大、尿機能不全、下部尿路症候群、扁平上皮細胞癌、リウマチ様関節炎、１型糖尿病及び２型糖尿病、全身性エリトマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主疾病、湿疹、喘息、移植後の器官拒絶、結腸癌、組織創傷、皮膚じわ及び白内障からなる群から選択される。
【００８６】
更なる一実施態様によれば、本発明の化合物は、認知機能の増強のために、すなわち認知機能不全、例えば老人性痴呆、例えばアルツハイマー病の中枢神経系中のＤＨＥＡＳレベルの増大による治療において使用することができる。
【００８７】
開示された化合物は、また、１７β−ＨＳＤ１及び／又はＳＴＳ酵素活性の存在又は不在のためのスクリーニング用の診断剤（例えば診断キットにおいて又は臨床研究での使用のために）として有用である。
【００８８】
幾つかの利点
本発明の１つの主要な利点は、本発明の化合物が、選択的１７β−ＨＳＤ１インヒビターとして、かつ場合により付加的にＳＴＳインヒビターとして作用しうることである。本発明の化合物のもう一つの利点は、該化合物が、インビボで効力を示すことがあり、かつ哺乳動物、特にヒトにおける治療用途に適しているということである。本発明の化合物の幾つかは、非エストロゲン性の化合物であってよい。ここで、用語"非エストロゲン性"とは、エストロゲン受容体に対してエストロゲン活性を示さない又は実質的にエストロゲン活性を示さないことを意味する。もう一つの利点は、幾つかの化合物が、代謝されることで、ホルモン性の活性を示す又は誘導する化合物になりえないということである。また、本発明の化合物の幾つかは、該化合物が経口的に活性であるという点で好ましい。
【００８９】
発明の詳細な説明
定義：
以下の用語は、本発明を説明するために、特に本発明で有用な化学組成物の様々な構成を説明するために使用される。それらの用語を、以下に定義する：
本願で使用される場合に、用語"含む"及び"包含する"は、ここでは開かれた非限定的な意味で使用される。
【００９０】
語句"化合物"は、ここでは、化合物を示す式が特定の立体化学を明記しない限り、任意の及び全ての異性体（例えばエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー、ロートマー、互変異性体）又は異性体の任意の混合物、前記の化合物のプロドラッグ及び任意の製剤学的に認容性の塩を意味すると解されるべきである。
【００９１】
複数形が、化合物、塩などに使用される場合に、これは、単数の化合物、塩なども意味すると解される。
【００９２】
用語"１７β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼＩ型"又は短縮して"１７β−ＨＳＤ２"は、酵素ＥＣ１．１．１．６２のために使用され、それはエストロン（Ｅ１）を還元して、生物学的に活性なエストロゲンであるエストラジオール（Ｅ２）にする。
【００９３】
用語"ステロイドスルファターゼ"又は短縮して"ＳＴＳ"は、酵素ＥＣ３．１．６．２のために使用され、それは、幾つかの硫酸ステロイド、例えば硫酸エストロン、硫酸デヒドロエピアンドロステロン及び硫酸コレステロールを加水分解する。
【００９４】
用語"阻害する"及び"阻害"とは、一定の酵素作用を低減及び／又は排除及び／又は遮断及び／又は抑制する意味を含む。
【００９５】
本発明で本発明の化合物に関して使用される用語"１７β−ＨＳＤ１インヒビター"は、１７β−ＨＳＤ１活性を阻害できる、例えば１７β−ＨＳＤ１の作用を低減及び／又は排除及び／又は遮断及び／又は抑制する化合物を意味する。１７β−ＨＳＤ１インヒビターは、１７β−ＨＳＤ１の可逆的な又は不可逆的なインヒビターとして作用しうる。これらの化合物が１７β−ＨＳＤ１活性を阻害する能力は、ヒトの１７β−ＨＳＤ１酵素を組み換え発現する細胞系統を使用して評価することができる。好適なアッセイプロトコールの詳細は、実施例部に示されている。本発明の化合物は、その１７β−ＨＳＤ１活性の阻害能力の他に又はそれに代わって他の有益な特性を有することがある；特に１７β−ＨＳＤ１インヒビターは、核エストロゲン受容体に対して拮抗活性を有することがあることに留意すべきである。
【００９６】
本発明で本発明の化合物に関して使用される用語"ＳＴＳインヒビター"は、ＳＴＳ活性を阻害できる、例えばＳＴＳの作用を低減及び／又は排除及び／又は遮断及び／又は抑制する化合物を意味する。ＳＴＳインヒビターは、アンタゴニストとして作用しうる。これらの化合物が硫酸エストロン活性を阻害する能力は、インタクトなＭＣＦ−７乳癌細胞又は胎盤ミクロソームを使用して評価することができる。更に、動物モデルを使用することができる。公的なアッセイプロトコールの詳細は、以下の部で示される。他のアッセイを使用して、ＳＴＳ活性及び、従ってＳＴＳ阻害を測定できることに留意すべきである。例えば、国際特許出願ＷＯ９９／５０４５３号の教示を参照することもできる。有利には、幾つかの用途のためには、"ＳＴＳインヒビター"は、更に、スルファメート基がスルフェート基によって置換されてスルフェート誘導体が形成される場合に、そのスルフェート誘導体は、ステロイドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）活性を有する酵素によって、すなわちステロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２と一緒にｐＨ７．４及び３７℃でインキュベートした場合に、加水分解可能であることを特徴とする。好ましい一実施態様において、化合物のスルファメート基がスルフェート基と交換されて、スルフェート化合物が形成された場合に、そのスルフェート化合物は、ステロイドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能であり、かつステロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２と一緒にｐＨ７．４及び３７℃でインキュベートした場合に、２００ｍＭ未満、有利には１５０ｍＭ未満、有利には１００ｍＭ未満、有利には７５ｍＭ未満、有利には５０ｍＭ未満のＫｍ値が得られる。好ましい一実施態様において、化合物のスルファメート基がスルフェート基と交換されて、スルフェート化合物が形成された場合に、そのスルフェート化合物は、ステロイドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能であり、かつステロイドスルファターゼＥＣ３．１．６．２と一緒にｐＨ７．４及び３７℃でインキュベートした場合に、２００μＭ未満、有利には１５０μＭ未満、有利には１００μＭ未満、有利には７５μＭ未満、有利には５０μＭ未満のＫｍ値が得られる。好ましい一実施態様において、本発明の化合物は、ステロイドスルファターゼ（ＥＣ３．１．６．２）活性を有する酵素によって加水分解可能でない。本発明の化合物は、ＳＴＳ活性を阻害する能力の他に又はそれに代わって他の有益な特性を有しうることに留意すべきである。
【００９７】
本発明で、本発明の化合物に関して使用される用語"選択的"及び"選択性"は、１７β−ＨＳＤ１及び／又はＳＴＳ活性を阻害でき、かつこれらの特定のターゲットに対して、他の酵素ターゲットに関するよりも高い阻害値を示す、特に１７β−ＨＳＤ１酵素に関して高い阻害値を示し、かつ核受容体について弱い親和性を有するか又は親和性を有さない、特にＥＲについて弱い親和性を有するか又は親和性を有さない化合物を意味する。有利には、本発明の化合物は、所望のターゲット（例えば１７β−ＨＳＤ１又はＳＴＳ）に対して少なくとも約１００倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約１５０倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約２００倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約２５０倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約３００倍の選択性、有利には所望のターゲットに対して少なくとも約３５０倍の選択性を有する。
【００９８】
用語"置換された"は、特定の基又は部が、１個以上の置換基を有することを意味する。任意の基が複数の置換基を有してよく、かつ可能な様々な置換基が提供される場合に、それらの置換基は、無関係に選択され、かつ同じものである必要はない。用語"非置換の"は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。用語"場合により置換された"は、特定の基が、非置換であるか、又は１個以上の置換基によって置換されていることを意味する。
【００９９】
任意の不斉炭素原子は、（Ｒ）立体配置、（Ｓ）立体配置又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で、有利には（Ｒ）立体配置又は（Ｓ）立体配置で存在してよく、相応する化合物の式に立体化学が明記されていない限りは、どちらも最も有効である。二重結合での又は環での置換基は、相応の化合物式に立体化学が明記されていない限りは、シス形（＝Ｚ形）又はトランス形（＝Ｅ形）で存在してよい。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン性ステロイド、例えばエストラジオール：
【化３５】
2008545678.tif 000036
についての中立な立体配置に従って、ステロイドコア構造内に規定の立体化学を有する。
【０１０１】
ステロイドコア構造内の立体化学は、常に、相応の化合物式中に示されており、かつ本発明の範囲内では変動しないことが望ましいが、一方で、追加の側鎖を有するステロイドコア中の炭素原子での立体化学と、側鎖自体内の任意の不斉炭素原子の立体化学は、固定されない。
【０１０２】
従って、用語"式（Ｉ）の化合物"又は"式（ＩＩ）の化合物"などは、また、式内に特定の立体化学が明記されていない限り、示された化合物の立体異性体をも含む。それぞれの式中に示される立体化学は、一般用語"立体異性体"よりも普及している。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の付加的なキラル炭素原子、すなわちステロイド構造の１５位に側鎖を有する炭素原子を有している。故に、前記化合物は、少なくとも、２つの光学活性な立体異性体の形で又はラセミ化合物として存在していてよい。本発明は、式Ｉのラセミ体混合物と異性体的に純粋な化合物の両方を含む。Ｃ１５位内の置換基の位置は、α又はβで特徴付けられている。本発明によるＣ１５α誘導体は、以下の式（ＩＩ）
【化３６】
2008545678.tif 000037
の化合物によって表現されるが、一方で、本発明によるＣ１５β誘導体は、以下の式（ＩＩＩ）
【化３７】
2008545678.tif 000038
の化合物によって表現される。
【０１０４】
本発明の化合物は、更に、種々の置換基の性質に依存して、分子上に更なる不斉中心を含んでよい。ある特定の場合には、特定の化合物の２個の芳香族環に隣接する中心結合の周りの回転が制限されているため不斉が存在することもある。全ての異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）は、不斉中心の性質又は前記の回転の制限のいずれかによって、分離された、純粋なもしくは部分的に純化された異性体又はそのラセミ体混合物として、特定の立体化学が、それぞれの化合物を表現する式に明記されていない限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。
【０１０５】
用語"ハロゲン"は、フッ素（Ｆ、フルオロ−）、臭素（Ｂｒ、ブロモ−）、塩素（Ｃｌ、クロロ−）及びヨウ素（Ｉ、ヨウ素）原子を指す。
【０１０６】
用語"ジハロゲン"、"トリハロゲン"及び"ペルハロゲン"は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素原子からなる群からそれぞれ個別に選択される２個の、３個の及び４個の置換基それぞれを指す。
【０１０７】
用語"ヒドロキシル"は、基−ＯＨを指す。
【０１０８】
用語"オキソ"は、基＝Ｏを指す。
【０１０９】
用語"カルバモイル"は、基−ＣＯ−ＮＨ2を指す。
【０１１０】
用語"チオ"は、基＝Ｓを指す。
【０１１１】
用語"チオール"は、基−ＳＨを指す。
【０１１２】
用語"スルファニル"は、基−Ｓ−を指す。
【０１１３】
用語"スルホキシ"又は"スルホニル"は、基−ＳＯ2−を指す。
【０１１４】
用語"スルファモイル"は、基−ＳＯ2−ＮＨ2を指す。
【０１１５】
用語"ニトロ"は、基−ＮＯ2を指す。
【０１１６】
用語"ニトリル"又は"シアノ"は、基−ＣＮを指す。
【０１１７】
用語"オキシム"は、基＝Ｎ−Ｏ−アルキル又は＝Ｎ−ＯＨを指す。
【０１１８】
本発明の目的のためには、種々の炭化水素含有部の炭素含有量は、その部中の炭素原子の最小数と最大数とを示す接頭語によって示される、すなわち接頭語Ｃi〜Ｃj−は、整数"ｉ"から整数"ｊ"まで炭素原子数が存在することを定義している。従って、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１から４個までの炭素原子を含むアルキル、又はメチル、エチル、プロピル、ブチル及びそれらの異性体形を指す。
【０１１９】
用語"アルキル"は、直鎖状の、環状の又は分枝鎖状の、単独のもしくは多重の分枝を有してよい炭化水素基を表し、その際、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む。一実施態様においては、用語"アルキル"は、直鎖状もしくは分枝鎖状の（単独のもしくは多重の分枝を有する）１〜８個の炭素原子のアルキル鎖を意味し、それは用語"Ｃ1〜Ｃ8−アルキル"によって例示され、より好ましくは１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を意味し、それは用語"Ｃ1〜Ｃ6−アルキル"によって例示される。用語Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、２−もしくは３−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの基によって例示される。アルキル基又はＣ1〜Ｃ8−アルキル基は、部分不飽和であってよく、それは、例えばビニル、プロペニル（アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、オクタジエニルなどの基を形成する。用語"アルキル"は、更に、シクロアルキル基、有利にはシクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキルを含み、前記アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びそれらの異性体形、例えばメチルシクロプロピル、２−もしくは３−メチルシクロブチル、２−もしくは３−メチルシクロペンチルなどを指す。シクロアルキル基は、また部分不飽和であってよく、それは、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクタジエニルなどの基を形成する。更に、用語"アルキル"は、４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル基、有利には"−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−シクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキル"を含み、それは、前記の１〜４個の炭素原子のアルキル基であって前記のシクロ−Ｃ3〜Ｃ8−アルキル基で置換されたものを指す。そしてそれは、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル又はシクロヘキセニルエチルのような基を形成する。用語"アルキル"は、更に、６〜１０個の炭素原子の二環式の環系、有利にはビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノナニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニルなど、有利にはビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び１０個までの炭素原子の縮合環系、例えばアダマンチルなどを含む。
【０１２０】
アルキル基は、場合により、ここで定義されたハロゲン、ヒドロキシル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロヘテロアルキル、チオール、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アシル、カルボキシル及びアシルアミドからなる群から無関係に選択される５個までの、より有利には３個までの置換基によって置換されていてよい。これらの基は、アルキル部の任意の炭素原子に結合されていてよい。
【０１２１】
３個までの無関係に選択されたアリールで置換されたアルキル基は、有利には、"アリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル"又は"ジアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル"を指し、その際、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル又は１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルであり、有利には、アリールは、フェニル又はナフチルである。そしてそれは、例えばベンジル、ジフェニルメチル、フェネチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチル又はナフチルエチルのような基を形成する。アルキル鎖は、更に、前記のようにして置換されていてよい；例えば該アルキル鎖は、付加的なヒドロキシル基を有してよい。更に、アルキル鎖は、部分不飽和であってよい、例えばビニル基である。アリール部は、場合により、前記のように置換されていてよい。
【０１２２】
３個までの無関係に選択されたヘテロアリール基で置換されたアルキル基は、有利には、"ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル"を指し、その際、前記ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェンであり、有利にはヘテロアリールは、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、チエニル又はイミダゾリルである。そしてそれは、例えばベンゾイミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、インドリルエチル、チエニルエチル、ピリジニルエチル又はイミダゾリルプロピルのような基を形成する。ヘテロアリール部は、場合により、前記のように置換されていてよい。
【０１２３】
３個までの無関係に選択されたシクロヘテロアルキル基で置換されたアルキル基は、有利には、"シクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル"を指し、その際、前記のシクロヘテロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサアゼパニル又はチアアゼパニルであり、有利にはシクロヘテロアルキルは、ピペリジニル、ピロリジニル又はモルホリニルである。そしてそれは、例えばモルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピペリジニルエチル又はピロリジニルエチルのような基を形成する。シクロヘテロアルキル部は、場合により、前記のように置換されていてよい。
【０１２４】
用語"アルコキシ"は、基−ＯＲを指し、その際、Ｒは、アルキルであってよい（その際、アルキル鎖は、前記のように場合により更に置換されていてよい）。有利には、用語"アルコキシ"は、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル（又はＣ1〜Ｃ6−アルコキシ）を指し、その際、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基は、前記の定義のとおりであって、３個までのヒドロキシル基で場合により置換されている。
【０１２５】
用語"アリールオキシ"は、基−ＯＡｒを指し、その際、Ａｒは、前記のアリールであって、場合によりアリール基中で、５個までの無関係に選択された前記の基、特にヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシで置換されているものであり、前記の置換基の数は、ハロゲンについては５個までであり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては３個までである。有利には、アリールオキシは、フェノキシであって、場合により前記のように置換されているものを指す。
【０１２６】
用語"アリールアルキルオキシ"は、基−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒを指し、その際、Ａｒは、アリールであって、場合によりアリール基中で、５個までの無関係に選択された前記の基、特にヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシで置換されているものであり、前記の置換基の数は、ハロゲンについては５個までであり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては３個までである。有利には、アリールアルキルオキシは、ベンジルオキシであって、場合により前記のように置換されているものを指す。
【０１２７】
用語"アシル"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒを指し、その際、Ｒは、前記の、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、場合により置換されたヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであってよい。有利には、用語"アシル"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ′を指し、その際、Ｒ′は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはベンジル又はヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはインドリル−メチルを表す；その際、フェニル部は、場合により、無関係に選択された置換基、特にヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてよく、前記の置換基の数は、ハロゲンについては５個までであり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては３個までである。
【０１２８】
用語"カルボニル"は、用語"アシル"の好ましい選択を表し、かつ基−ＣＨＯを指す。
【０１２９】
用語"アルキルアシル"は、用語"アシル"の好ましい選択を表し、かつ基−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、有利には、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを指す。
【０１３０】
用語"カルボキシル"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲを指し、その際、Ｒは、それぞれ前記の、水素、場合により置換されたアルキル（有利にはヒドロキシル、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシで置換されたもの）、場合により置換されたアリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、又は場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであってよい。有利には、用語"カルボキシル"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ′を指し、その際、Ｒ′は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはベンジルを表す；その際、フェニル部は、場合により、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル及びハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から無関係に選択される置換基で置換されていてよく、前記の置換基の数は、ハロゲンについては５個までであり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては３個までである。
【０１３１】
用語"カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル"及び"カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル"は、それぞれ基−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ及び−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲを指し、それらは、それぞれ前記の１〜６個の炭素原子の及び１〜４個の炭素原子のアルキル基であって、前記の−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ基で置換されたものを指す。有利には、カルボキシル基は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ′を指し、その際、Ｒ′は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フェニル又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−フェニル、有利にはベンジルを表す。係るカルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基の好ましい例は、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、プロピオン酸ベンジルエステル、プロピオン酸エチルエステル、酪酸メチルエステル及び３−メチル酪酸メチルエステルを含む。
【０１３２】
用語"アミノ"は、基−ＮＲＲ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、無関係に、それぞれ前記の、水素、場合により置換されたアルキル（有利な置換基は、ヒドロキシル、ハロゲンもしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを含む）、場合により置換されたアリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又は場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであってよい。
【０１３３】
用語"アルキルアミノ"は、用語"アミノ"の好ましい選択を表し、かつ基−ＮＲＲ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、無関係に水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであってよい。
【０１３４】
用語"アルキルチオ"又は"アルキルスルファニル"は、基−ＳＲを指し、その際、Ｒは、前記の、場合により置換されたアルキル（好ましい置換基は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲンを含む）を表し、有利にはＲは、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、特にＣ1〜Ｃ4−アルキルを表す。
【０１３５】
用語"アリールチオ"又は"アリールスルファニル"は、基−Ｓ−Ａｒを指し、その際、Ａｒは、前記の、場合により置換されたアリール（好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを含む）を表す。有利には、アリールチオは、場合により置換されたフェニルスルファニルを指す。
【０１３６】
用語"アリールアルキルチオ"又は"アリールアルキルスルファニル"は、基−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒを指し、その際、Ａｒは、前記の、場合により置換されたアリール（好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを含む）を表す。有利には、アリールアルキルチオは、場合により置換されたベンジルスルファニルを指す。
【０１３７】
用語"アルキルスルホニル"は、基−ＳＯ2−Ｒを指し、その際、Ｒは、前記の、場合により置換されたアルキル（好ましい置換基は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲンを含む）を表し、有利にはＲは、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、特にＣ1〜Ｃ4−アルキルを表す。
【０１３８】
用語"アリールスルホニル"は、基−ＳＯ2−Ａｒを指し、その際、Ａｒは、前記の、場合により置換されたアリール（好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを含む）を表す。有利には、アリールスルホニルは、場合により置換されたベンゼンスルホニルを指す。
【０１３９】
用語"アリールアルキルスルホニル"は、基−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ａｒを指し、その際、Ａｒは、前記の、場合により置換されたアリール（好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを含む）を表す。有利には、アリールアルキルスルホニルは、場合により置換されたベンジルスルホニルを指す。
【０１４０】
用語"アミド"は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、無関係に、前記の、水素、場合により置換されたアルキル（好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲンもしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを含む）、場合により置換されたアリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを含む）又は場合により置換されたヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであってよい。
【０１４１】
用語"アルキルアミド"は、用語"アミド"の好ましい選択を表し、かつ基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、無関係に水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであってよい。
【０１４２】
用語"アシルアミノ"は、基−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、無関係に、前記の、水素、場合により置換されたアルキル（好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲンもしくはＣ1〜Ｃ4−アルコキシを含む）、場合により置換されたアリール又はアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル（好ましい置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルキル又はハロゲン化されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを含む）、場合により置換されたヘテロアリール又はヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであってよい。有利には、アシルアミノは、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを指す。
【０１４３】
用語"カルボニルアミノ"は、用語"アシルアミノ"の好ましい選択を表し、かつ基−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、無関係に水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであってよい。
【０１４４】
用語"スルホンアミド"は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ′を指し、その際、Ｒ及びＲ′は、無関係に、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルから選択することができる。
【０１４５】
ハロゲン化されたアルキル、ハロゲン化されたアルコキシ及びハロゲン化されたアルキルチオは、アルキル部（有利にはＣ1〜Ｃ6−アルキル、より有利にはＣ1〜Ｃ4−アルキル、最も有利にはメチル）が部分的にかもしくは完全に、ハロゲンで、一般には塩素及び／又はフッ素で置換されている置換基である。係る置換基の好ましい例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル及びジフルオロメチルである。
【０１４６】
用語"シクロヘテロアルキル"は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯもしくはＳを有する４員ないし８員の複素環式の環であって、Ｎ原子の数が０〜３であり、かつＯ及びＳ原子の数がそれぞれ０〜１であるものを指し、前記系は、飽和、部分不飽和又はヒドロ芳香族であってよく、かつ前記環は、多重縮合環系であって幾つかの環が芳香族であってよいものの一部であってよい。係るシクロヘテロアルキルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサアゼパニル、チアアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルなどを含む。係るシクロヘテロアルキル基の好ましい例は、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はアゼパニルである。
【０１４７】
シクロヘテロアルキル基は、前記の、オキソ、アルキル、場合により置換されたアリールもしくはアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシもしくはアリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオもしくはアリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル及びアシルアミノからなる群から無関係に選択される３個までの置換基によって場合により置換されていてよい。シクロヘテロアルキル基の置換基は、シクロヘテロアルキル部の任意の炭素原子に結合されていてよい。置換されたシクロヘテロアルキルは、有利には、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはメチル、フェニル及び／又はフェニル−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、特にベンジルで置換されている。
【０１４８】
用語"アリール"もしくは"Ａｒ"は、６〜１４個の、より有利には６〜１０個の炭素原子を有する芳香族の炭素環式の基であって、少なくとも１個の芳香族環又は少なくとも１個の環が芳香族である多重縮合環を有する基を指す。有利には、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル又は１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルである。
【０１４９】
用語"ヘテロアリール"は、単独の４員ないし８員の環又は６〜１４個の、有利には６〜１０個の環原子を有する多重縮合環であって、少なくとも１個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯもしくはＳを有する芳香族の炭素環式の基を指し、少なくとも１個の環内において、Ｎ原子の数は、０〜３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０〜１であり、前記基中で、少なくとも１個の複素環式の環は、芳香族である。係る基の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェンなどを含む。有利には、ヘテロアリールは、キノリニル、フリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、チエニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル又はチアゾリルである。
【０１５０】
前記のアリール基及びヘテロアリール基は、前記の、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルキル、ハロゲン化されたＣ1〜Ｃ6−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、オキソ、チオール、ニトロ、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシもしくはアリールアルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ、アリールチオもしくはアリールアルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アミド、アシル及びアシルアミノからなる群から無関係に選択された置換基によって場合により置換されていてよく、前記の置換基の数は、ハロゲンについては５個までであり、かつ前記の他の置換基の任意の組み合わせについては３個までであり、その際、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールチオ又はアリールアルキルチオ基は、更に、場合により、アリール部において、前記の無関係に選択された置換基で置換されていてよい。前記のヘテロアリール基は、更に場合により、アリール基で置換されていてよく、前記基は、アリール部において前記の無関係に選択された置換基で場合により置換されていてよい。前記アリール基は、更に場合により、ヘテロアリール基又は第二のアリール基で置換されていてよい。
【０１５１】
前記アリールは、隣接した炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の５員、６員、７員もしくは８員の環系であって、場合により３個までのヘテロ原子、例えばＮ、ＯもしくはＳを含み、Ｎ原子の数が０〜３であり、かつＯ及びＳ原子の数がそれぞれ０〜２である環系となる２個の基によって更に置換されていてよい。有利には、隣接した炭素原子に結合される２個の基は、一緒になって、飽和の環式の５員もしくは６員の環系であって、場合により３個までのヘテロ原子、例えばＮもしくはＯ原子を含み、Ｎ原子の数が０〜３であり、かつＯ原子の数がそれぞれ０〜２である環系となる。前記の環式の環系は、場合により更に、オキソ基によって置換されていてよい。係る置換されたアリール基の好ましい例は、ベンゾ［１，３］ジオキソール及び１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンである。
【０１５２】
２個の側鎖が単独のＮ上に見られる場合に、これの側鎖は、それらが結合されるＮ原子を含んで一緒になって、４、５、６、７もしくは８個の原子の複素環式の環となり、前記環は、飽和、部分不飽和もしくは芳香族であってよく、前記環は、場合により、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される３個までの付加的なヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０〜３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０〜２であり、かつ前記環は、幾つかの環が芳香族であってよい多重縮合環系の一部であってよい。それぞれの側鎖が結合されるＮを含む係る複素環式の環系の好ましい例は、
【化３８】
2008545678.tif 000039
を含む。
【０１５３】
前記の複素環式の環系は、３個までの置換基によって場合により置換されていてよく、前記置換基は、複素環式の環系の任意の炭素原子もしくは窒素原子に結合されていてよい。置換された複素環式の環系の好ましい例は、
【化３９】
2008545678.tif 000040
である。
【０１５４】
複素環式の環系のための場合による３個までの無関係に選択された置換基は、前記の、場合により置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオール、ニトロ、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されたシクロヘテロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アシル、カルボキシル及びアシルアミノから選択することができ、その際、全てのアリールもしくはヘテロアリール部は、場合により、５個までの、有利には３個までの前記の無関係に選択される置換基で置換されていてよい。
【０１５５】
更に、前記の複素環式の環系は、同じ炭素原子に結合された、かつ一緒になって飽和もしくは部分不飽和の環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環系であって、場合により３個までのヘテロ原子、例えばＮ、ＯもしくはＳを含み、Ｎ原子の数が０〜３であり、かつＯ及びＳ原子の数がそれぞれ０〜２である環系となる２個の基によって置換されていてよい。前記の環式の環系は、場合により更に、オキソ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、アリール、有利にはフェニル及びアリール−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、有利にはベンジルから無関係に選択される３個までの置換基によって置換されていてよい。係る置換された複素環式の環系の好ましい例は、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンである。
【０１５６】
本願で使用される用語"スルファメート基"は、基−Ｏ−ＳＯ2−ＮＲ3Ｒ3′を指し、スルファミン酸のステロイドエステル又はスルファミン酸のＮ置換された誘導体のステロイドエステル又はそれらの塩を含む。−Ｏ−Ｒ1がスルファメート基である場合に、本発明の化合物は、スルファメート化合物として呼称される。
【０１５７】
本願で使用される用語"カルバメート基"は、基−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ3′を指し、カルバミン酸のステロイドエステル又はカルバミン酸のＮ置換された誘導体のステロイドエステル又はそれらの塩を含む。−Ｏ−Ｒ1がカルバメート基である場合に、本発明の化合物は、カルバメート化合物として呼称される。
【０１５８】
本願で使用される用語"ホスホネート基"は、基−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ16）−Ｒ3を指し、ホスホン酸のステロイドエステル又はホスホン酸のＯ置換された誘導体のステロイドエステル又はそれらの塩を含む。−Ｏ−Ｒ1がホスホネート基である場合に、本発明の化合物は、ホスホネート化合物として呼称される。
【０１５９】
本願で使用される用語"チオホスホネート基"は、基−Ｏ−ＰＳ（ＯＲ16）−Ｒ3を指し、チオホスホン酸のステロイドエステル又はチオホスホン酸のＯ置換された誘導体のステロイドエステル又はそれらの塩を含む。−Ｏ−Ｒ1がチオホスホネート基である場合に、本発明の化合物は、チオホスホネート化合物として呼称される。
【０１６０】
本願で使用される用語"ホスフェート基"は、基−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ16）−ＯＲ3を指し、リン酸のステロイドエステル又はリン酸のＯ置換された誘導体のステロイドエステル又はそれらの塩を含む。−Ｏ−Ｒ1がホスフェートである場合に、本発明の化合物は、ホスフェート化合物として呼称される。
【０１６１】
本願で使用される用語"スルホネート基"は、基−Ｏ−ＳＯ2−Ｒ3を指し、スルホン酸のステロイドエステル又はそれらの塩を含む。−Ｏ−Ｒ1がスルホネート基である場合に、本発明の化合物は、スルホネート化合物として呼称される。
【０１６２】
本願で使用される用語"スルフェート基"は、基−Ｏ−ＳＯ2−ＯＲ3を指し、硫酸のステロイドエステル又はそれらの塩を含む。−Ｏ−Ｒ1がスルフェート基である場合に、本発明の化合物は、スルフェート化合物として呼称される。
【０１６３】
前記の全てのスルファメート基、カルバメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、ホスフェート基、スルホネート基及びスルフェート基については、置換基Ｒ3及びＲ3′は、存在すれば、それらは無関係に、前記の、Ｈ、アルキル、アリール及びアリールアルキルから選択されるか、又はＲ3及びＲ3′が結合される窒素原子と一緒になって、複素環式の４員、５員、６員、７員もしくは８員の環であって、場合により飽和、部分不飽和もしくは芳香族であり、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される３個までの付加的なヘテロ原子を含み、付加的なＮ原子の数が、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数が、それぞれ０、１もしくは２である環を形成する。有利には、Ｒ9及びＲ10の少なくとも１つはＨであり、かつより好ましくは、Ｒ9及びＲ10のそれぞれがＨである。置換基Ｒ16が前記の基の１つに存在する場合に、それは、前記の、−Ｈ、アルキル又はアリールアルキルを表す。好ましくは、Ｒ16は、−Ｈを表す。
【０１６４】
本願で使用される用語"プロドラッグ"は、本発明の化合物の誘導体、つまり患者へ投与した後に、化学的過程もしくは生理学的過程を介して薬剤を放出する薬剤前駆物質を表す。特に、プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であって、官能基がインビボで生理学的条件下で開裂しうる付加的な置換基を有し、それにより該化合物の有効成分を放出するもの（例えばプロドラッグは、生理学的ｐＨにするか、酵素の作用によって、所望の薬剤形に変換される）である。
【０１６５】
用語"製剤学的に認容性の塩"は、薬理学的に認容性であり、かつ実質的に本発明の化合物が投与される被験体に対して非毒性である塩形を指す。式Ｉの化合物の製剤学的に認容性の塩は、好適な非毒性の有機もしくは無機の酸又は無機塩基から形成される、慣用の化学量論的な酸付加塩もしくは塩基付加塩を含む。例えば塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物からの酸付加塩は、有利には、有機酸もしくは無機酸と形成される。好適な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸である。好適な有機酸は、例えばカルボン酸、リン酸又はスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、グルタル酸、２−もしくは３−グリセロリン酸及び当業者によく知られる他の鉱酸及びカルボン酸である。それらの塩は、有機塩基形と、十分な量の所望の酸とを慣用のように接触させて塩を生成させることで製造される。酸性の置換基を有する化合物は、また、無機塩基もしくは有機塩基と塩を形成することもできる。塩形成のために好適な塩基の例は、これらに制限されないが、無機塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウム）水酸化物並びに水酸化アンモニウム（例えば第四級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム）から誘導されるものを含む。また、検討されるのは、製剤学的に認容性のアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ベンジルアミン、ピペリジン及びピロリジンなどと一緒に形成される塩である。ある特定の化合物は、酸性の性質であり、それは例えばカルボキシル基又はフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。フェノールの塩は、酸性化合物と前記の任意の塩基とを、当業者によく知られる手順に従って加熱することによって製造できる。
【０１６６】
本願で使用される場合に、用語"組成物"は、特定の成分を特定量で含有する生成物を含み、並びに特定の成分の特定量での組み合わせから直接的にもしくは間接的に得られる任意の生成物を含むものとする。
【０１６７】
本願で使用される表現"有効量"とは、治療されるべき症候及び／又は状態を大きくかつ前向きに変更する（例えば前向きな臨床的応答）のに十分な化合物もしくは組成物の量を意味する。医薬組成物で使用するための有効成分の有効量は、治療される特定の状態、状態の重度、治療期間、併用療法の性質、使用される特定の有効成分、利用される特定の製剤学的に認容性の賦形剤／担体などの要因で、診療する医師の知識と経験の範囲内で変化する。
【０１６８】
投与形
本発明の方法は、第一に、哺乳動物、有利にはヒト及び他の霊長類における、ステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患、特にエストラジオール依存性の疾病もしくは疾患の治療を意図しており、その際、前記のステロイドホルモン依存性の疾病もしくは疾患は、好ましくは、１７β−ＨＳＤ酵素、有利には１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害を必要とするものである。
【０１６９】
該化合物は、経口で、皮膚に、非経口で、注射により、肺内もしくは鼻内の送達によって、又は舌下で、直腸でもしくは膣内で、投与単位製剤において投与することができる。用語"注射により投与される"は、静脈内、動脈内、筋内（例えばデポー注入によって、その際、有効化合物は、該デポーからゆっくりと血中に放出され、そこから標的器官に運ばれる）、腹腔内、皮内、皮下及びクモ膜下での注射並びに点滴技術の使用を含む。皮膚投与は、局所適用又は経皮投与を含んでよい。１種以上の化合物は、１種以上の非毒性の製剤学的に認容性の助剤、例えば賦形剤、アジュバント（例えば緩衝液）、担体、不活性固体希釈剤、懸濁剤、保存剤、増量剤、安定剤、酸化防止剤、食品添加物、生物学的利用能向上剤、被覆剤、造粒剤及び崩壊剤、結合剤などと、所望であれば他の有効成分と一緒に存在してよい。
【０１７０】
医薬組成物は、例えば即時放出性の、持続放出性の、拍動放出性の、２段階以上の放出性のデポー又は他の種類の放出製剤として製剤化することができる。
【０１７１】
本発明による医薬組成物の製造は、当該技術分野で知られる方法に従って実施でき、それは以下に詳細に説明される。
【０１７２】
通常公知で使用される製剤学的に認容性の助剤並びに更なる好適な希釈剤、フレーバー剤、甘味剤、着色剤などは、意図される投与様式並びに、特に使用されるべき有効化合物の特性、例えば可溶性、生物学的利用能などに応じて使用することができる。好適な助剤及び更なる成分は、薬学、化粧業界と関連分野について推奨され、有利にはＦＤＡ承認の欧州薬局方に列記されるもの又は"ＧＲＡＳ"リスト（"一般に安全と認識される物質"（ＧＲＡＳ）である食品添加物のＦＤＡリスト）に挙げられるものであってよい。
【０１７３】
一般式（Ｉ）の化合物又は前記化合物１種以上を含有する医薬組成物の１つの適用様式は、経口適用であり、例えば錠剤、丸剤、糖剤、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒、ペレット、水性液、油状溶液もしくは他の溶液、エマルジョン、例えば水中油エマルジョン、リポソーム、水性もしくは油性の懸濁液、シロップ、エリキシル、固体エマルジョン、固体分散液もしくは分散性粉末による経口適用である。経口適用のための医薬組成物の製造のために、前記の本発明の目的に適した化合物を、通常公知で使用されるアジュバント及び賦形剤、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖類（例えばマンニトース、メチルセルロース、ラクトース）、ゼラチン、表面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性もしくは非水性の溶剤、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤、フレーバー剤（例えば精油）、溶解性改善剤（例えば安息香酸ベンジルもしくはベンジルアルコール）又は生物学的利用能向上剤（例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））と一緒に混合してよい。医薬組成物中に、有効成分は、マイクロ粒子中に、例えばナノ粒子組成物中に分散されていてもよい。
【０１７４】
非経口適用のためには、有効成分は、生理学的に認容性の希釈剤、例えば可溶化剤、表面活性剤、分散剤もしくは乳化剤を含むかもしくは含まない水、緩衝液、オイル中に溶解もしくは懸濁されていてよい。オイルとしては、例えば制限されないが、オリーブ油、落花生油、綿花油、大豆油、ひまし油及びゴマ油を使用することができる。より一般的には、非経口適用のためには、活性剤は、水性、脂質性、油性もしくは他の種類の溶液又は懸濁液の形であってよく、又はリポソームもしくはナノ懸濁液の形で投与することもできる。
【０１７５】
経皮適用は、当該技術分野で一般に知られる、活性剤の経皮送達のために特別に設計された、場合により特定の透過性向上剤が存在する好適なパッチ剤によって達成することができる。更に、またエマルジョン、軟膏、ペースト剤、クリーム剤又はゲル剤を経皮送達のために使用することができる。
【０１７６】
もう一つの好適な投与様式は、膣内装置（例えば膣内リング）又は子宮内システム（ＩＵＳ）を介するものであり、それらは、延長された期間にわたり活性剤を制御放出するためのレザバーを含む。薬剤の直腸内もしくは膣内の投与のためには、該化合物は、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、好適な非刺激性の賦形剤との混合によって製造することができるが、前記賦形剤は、通常の温度では固体であるが、直腸内又は膣内の温度で液状となるものであり、従って直腸もしくは膣内で溶けて薬剤を放出する。
【０１７７】
もう一つの適用様式は、不活性担体材料、例えば生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含有するデポーインプラントの移植によるものである。係るインプラントは、活性剤を延長された期間（例えば３〜５年）にわたり制御された様式で放出するように設計される。
【０１７８】
特定の投与法は、全てが治療剤の投与時に日常的に考慮される様々な要因に依存するものと当業者によって認識されている。しかしながら、本発明の剤の任意の所定の患者についての事実上の投与量は、様々な要因、例えばこれらに制限されないが、使用される特定の化合物の活性、製剤化された特定の組成物、投与様式、投与時間、投与経路及び特定の部位、及び治療される疾病、更に患者の年齢、患者の体重、患者の身体的健康、患者の性別、患者の飲食物、排泄率、薬剤の組み合わせ、並びに治療を受ける状態の重度に依存すると解されている。更に、当業者によって、最適な治療コース、すなわち治療様式及び、所定の日数について与えられる式Ｉの化合物又は製剤学的に認容性のその塩の一日の投与回数は、当業者によって慣用の治療テストを用いて確かめることができると認識されている。所定の一組の状態について最適な投与量は、当業者によって、所定の化合物についての実験データについての慣用の投与量決定テストを用いて確かめることができる。経口投与のためには、一般的に使用される例示される日用量は、全体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ〜約１００ｍｇであり、その際、治療コースを、好適な時間間隔で繰り返すことができる。プロドラッグの投与は、完全に活性な化合物の質量レベルと化学的に等価な質量レベルで投与することができる。非経口投与のための日用量は、一般に全体重１ｋｇ当たりに約０．０１μｇ〜約１００ｍｇである。一日の直腸内の投与計画は、一般に全体重１ｋｇ当たりに約０．０１μｇ〜約２００ｍｇである。一日の膣内の投与計画は、一般に全体重１ｋｇ当たりに約０．０１μｇ〜約１００ｍｇである。一日の局所的な投与計画は、一般に約０．１μｇ〜約１００ｍｇであり、それは一日あたり１〜４回で投与される。経皮的な濃度は、全体重１ｋｇあたりに約０．０１μｇ〜１００ｍｇの日用量を維持する必要があるものである。
【０１７９】
略語及び頭字語
ＡＣＮ  アセトニトリル
Ａｑ  水性
Ｂｎ  ベンジル
ＢＯＣ  ｔ−ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ．  濃縮された
ｄ  日
ＤＡＳＴ  三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ  ジクロロメタン＝ＣＨ2Ｃｌ2
ＤＨＰ  ３，４−ジヒドロ−［２Ｈ］−ピラン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨ  ジイソブチル水素化アルミニウム
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  ジメチルエチレングリコール＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅ１  エストロン
Ｅ２  エストラジオール
ＥＤＣｌ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＣｌ・ＨＣｌ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＲ  エストロゲン受容体
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｈ  時間
ＨＭＰＡ  ヘキサメチルリンアミド
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
ＨＳＤ  ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
ヒューニッヒ塩基  Ｎ−エチルジイソプロピルアミン＝Ｎ（ｉＰｒ）２Ｅｔ＝ＥＤＩＰＡ
ｍ−ＣＰＢＡ  ｍ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＯＭ  メトキシメチル
ＮＡＤ（Ｐ）［Ｈ］  ニコチンアミド−アデニン−ジヌクレオチド（リン酸）［還元型ＮＡＤ（Ｐ）］
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＯ  Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＧ  保護基
ｐＴｏｓＯＨ  パラ−トルエンスルホン酸
Ｒｔ  保持時間
ＲＴ  室温
ｓａｔ  飽和
ＳＴＳ  ステロイドスルファターゼ
Ｔ３Ｐ  プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム溶液
ＴＢＤＭＳ  ｔ−ブチルジメチルシロキシ
ＴＢＭＥ  ｔ−ブチルメイルエーテル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＥＯＦ  トリエチルオルトホルメート（ＣＨ（ＯＥｔ）3）
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＨＰ  テトラヒドロピラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ  塩化トリメチルシリル／Ｍｅ3ＳｉＣｌ
ＴＰＡＰ  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
本願で使用される場合に、以下の用語は示される意味を有する。
【０１８０】
化合物の式の番号付けと中間体
一般構造式は、ローマ数字で一般的に示され、続いて、α又はβは、必要であれば、エストロンコアのＣ１５原子での立体化学を示している。Ｃ１５位に結合されたメチレン基の番号が明記される場合（すなわち"ｎ"の値）、ローマ数字に引き続きハイフンとメチレン基の量を示す数がある。最後に、文字ａ、ｂもしくはｃが数"ｎ"の後に付いており、それは、エストロンコアのＣ３位におけるＯ原子での置換基Ｒ１の性質を示している（ａ＝水素、ｂ＝メチル、そしてｃ＝ベンジル）。その数の前にある接頭語Ｃは、その化合物が、Ｃ２において残基Ｒ14によって置換されていてよいことを示している。その数の前にある接頭語Ｄは、その化合物が、Ｃ２において残基Ｒ14によって置換されていてよく、かつ付加的にＣ１６〜Ｃ１７位内で修飾されていてよいことを示している。
【０１８１】
例えば、化合物ＩＶは、一般的酸構成単位：
【化４０】
2008545678.tif 000041
である。
【０１８２】
従って、ＩＶβ−３ａは、Ｃ１５でβ立体化学を有し、Ｃ３位に３個のメチレン基と１個のヒドロキシ基を有するＩＶの誘導体、すなわち：
【化４１】
2008545678.tif 000042
を表す。
【０１８３】
一般式に該当する合成された実施例の特定構造が示されている場合に、一般式の明示に引き続き、前記の実施例の特定の番号、すなわち式（ＸＸＸＩＩＩα−１ａ）−６５２：
【化４２】
2008545678.tif 000043
の実施例番号６５２がある。
【０１８４】
この実施例６５２は、一般式ＸＸＸＩＩＩα−１ａで示され、その式中、Ｒ２が４−フルオロフェニル残基である特定の化合物である。
【０１８５】
一般的な製造方法
本発明の化合物は、公知の化学反応及び手順を使用することによって製造することができる。それにもかかわらず、以下の一般的な製造方法は、１７β−ＨＳＤ１及び／又はＳＴＳインヒビターの合成において読者を補助するためにあり、特定の詳細に関しては、以下の実施例の説明のための実験部で提供する。
【０１８６】
これらの方法の変更可能な基は、以下で特に定義されない限りは、一般的な記載に記載されるものと同じである。
【０１８７】
本発明の化合物であって特許の保護が請求されたそれぞれの場合による官能基を有する化合物は、以下の列記された方法のいずれかによって製造することはできないと認識される。それぞれの方法の範囲内では、場合による置換基は、保護基又は他の関与しない基として作用しうる試薬又は中間体に見受けられる。当業者によく知られる方法を用いて、これらの基は、本発明の化合物をもたらす合成スキームの過程で導入及び／又は除去される。
【０１８８】
フロー図
位置Ｃ１５において、アミド型、エステル型、カルボニル型、ヒドラゾン型、アルコール型、エーテル型、ウレア型、カルバメート型、"レトロ"アミド型、スルホニルウレア型、スルファミド型、スルファメート型、"レトロ"スルホンアミド型、"レトロ"カルバメート型、"レトロ"エステル型又はスルホニルカルバメート型の側鎖を有する３，１５置換されたエストロン誘導体の合成は、国際出願ＷＯ２００５／０４７３０３号内に広範囲に記載されており、前記出願は、全体において参照をもって開示されたものとする。
【０１８９】
Ｃ２、Ｃ３、Ｃ１６及び／又はＣ１７での、本発明に開示されるステロイドコアの付加的な修飾は、以下の一般的な化学修飾の順序（一般的な合成スキーム）で導入することができる。Ｃ２位でのＲ14置換基の導入は、最終化合物中に存在するのであれば、まず、当業者によく知られた方法を使用して１７β−エストラジオールから出発して行う必要がある（工程Ａ）。並行して、Ｃ１７−ＯＨ官能を酸化させて、相応のケト官能とする。Ｒ１の所望の性質に依存して、保護基として機能もする好適な基は、この時点で導入することができる。次いで、式（Ｖ）のエストロン誘導体を変換して、主要な中間体、つまり式Ｘの１５，１６−不飽和エストロン（工程Ｂ）にして、それを更に、Ｃ１５位において塩基性の側鎖（"いわゆる構成単位"）の導入によって誘導体化する。これらの構成単位を、Ｒ2／Ｒ4置換基を有する好適な化合物と反応させて、所望のＣ１５置換された化合物が得られる（工程Ｃ）。得られた出発物質を、更にＣ１６及びＣ１７位内で、好適な置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13の導入によって又は複素環式の環構造の導入によって修飾することができる（工程Ｄ）。最終的に、必要であれば、Ｃ１位の保護基を脱離させて、Ｃ３−ＯＨ誘導体を提供することができ、又は更に代替のＲ1側鎖で置換することができ、又は相応のスルファメート化合物、ホスホネート化合物、カルバメート化合物、チオホスホネート化合物、スルホネート化合物、スルフェート化合物又はスルフェート化合物へと誘導体化することができる（工程Ｅ）。
【０１９０】
一般的な合成スキーム：
【化４３】
2008545678.tif 000044
【０１９１】
工程Ａ  −  １７β−エストラジオール又はエストロンのＣ２位置におけるＲ14側鎖の導入
【化４４】
2008545678.tif 000045
【０１９２】
エストロンコア中の様々な側鎖の導入は、文献から公知である、例えばＲａｏ他（２００２）は、２−メトキシエストラジオールの合成を記載しており、かつ２−エトキシ−エストラジオールの合成は、Ｖｅｒｄｉｅｒ−Ｐｉｎａｒｄ他（２０００）によって開示されている。２−エチル−エストロンは、エストロンから、エストロン−３−Ｏ−メチルエーテルのフリーデル・クラフツのアセチル化と、接触水素化と、それに引き続いての脱メチル化をすることで、所望の生成物を生成することで製造することができる。選択的に、２位での置換基の導入は、エストラジオールと試薬（ＲＣＯ）2Ｏ［式中、Ｒ＝低級アルキル］を用いて出発して、Ｒａｏ他（２００２）によって記載されるようにして、フリース転位を使用することによって達成できる。アシル化後に、その化合物を変換させて、Ｃ２位でのＲ−ＣＯ置換された誘導体とすることが望ましい。アシル官能の還元は、Ｐｄ／Ｃ及びＨ2での還元によって達成できる［Ｇｏｎｚａｌｅｚ他（１９８２）］。選択的に、Ｃ２位でのアセトキシ基は、Ｐｈｌ（ＣＦ3ＣＯ2）2を用いて［Ｙｏｓｈｉｋａｗａ他（２００２）］に従って酸化させることができた。新たに導入されたヒドロキシ基を更にアルキル化させ、引き続きそのケトンを還元させることで、アルコキシ−アルキル置換されたエストラジオール誘導体を得ることができる。アルコキシ−アルキル基を導入するための代替的なストラテジーは、メトキシ−エチル基について例示されている。１７β−エストラジオールのＭＯＭ保護後に、ＭＯＭ保護されたエストラジオールをヨウ素化する［Ｍｏｈａｎａｋｒｉｓｈｎａｎ＆Ｃｕｓｈｍａｎ（１９９９）］。次いで、ＭＯＭ基を、ＴＢＤＭＳ基と交換する。アリルブロミドでのＮｅｇｉｓｈｉカップリングにより、２−アリル置換されたエストロン誘導体が得られ、それを酸化及びメチル化させることができる（幾つかの保護基の取り扱いを含む）。２−アルキル置換されたエストロン又はエストラジオール誘導体への更なる合成経路は、今までに示されている［例えばＭｏｈａｎａｋｒｉｓｈｎａｎ＆Ｃｕｓｈｍａｎ（１９９９）；Ｄａｙ他（２００３）；Ｃｕｓｈｍａｎ他（１９９５）及びＬｕｎｎ＆Ｆａｒｋａｓ（１９６８）を参照］。２位に様々な置換基を有する更なるエストロン誘導体の合成は、Ｃｕｓｈｍａｎ他（２００２）によって開示されている。
【０１９３】
Ｃ２側鎖の導入の間に、ステロイドコアの３−ヒドロキシ官能は、一般的に、メチル基又はベンジル基（ＰＧによって例示される）で保護される。例えば、メチル誘導体は、ＭｅＩ及びアセトンを使用して製造でき、一方で、相応のベンジル誘導体は、臭化ベンジル、ＤＩＰＥＡ及びアセトンを使用して製造することができる。Ｒ1（＝ＰＧ）中に他の置換基を有するエノン誘導体、特に場合により置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルは、従って、好適な場合により置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル−ブロミド又はＣ1〜Ｃ4−アルキル−ヨージドを使用して製造することができる。
【０１９４】
工程Ｂ  −  式Ｘの１５，１６−不飽和エストロン（中間体Ｉ）の合成
【化４５】
2008545678.tif 000046
【０１９５】
式（ＩＸ）のケタールは、Ｎａｍｂａｒａの方法に従って、以下のスキーム１に示されるようにして、相応の２−置換された式Ｖのエストロンから製造することができる［Ｎａｍｂａｒａ他（１９７６）］。まだ保護されていないのであれば、ＰＧ基をＣ３位に導入することは、Ｌａｂａｒｅｅ（２００３）によって記載される手法に従って達成することができる。
【０１９６】
スキーム１
【化４６】
2008545678.tif 000047
【０１９７】
式（Ｖ）のＣ２置換され保護されたエストロン誘導体のＣ１７ケト官能をアセタールとして保護し、引き続き臭素化させる。臭化物を離脱させることで、所望の１５，１６−不飽和エストロンが得られた。最後に、ケタール誘導体を加水分解することで、好適なエノン誘導体Ｘが得られる。
【０１９８】
選択的に、式Ｘのエノン中間体を、相応のエストロン誘導体から、Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９１）によって記載される方法に従って製造することができる。
【０１９９】
工程Ｃ  −  Ｃ１５位における側鎖の導入
"工程Ｃ"の変法（Ｃ１５位における側鎖の導入）は、２つの主要な工程で実施される。第一工程において、式Ｘの１５，１６−不飽和エストロンを変換させて、Ｃ１５位にアルキル側鎖を有し、末端アミノ、カルボキシもしくはアルコール官能を有するいわゆる構成単位とする。幾つかの例示される構成単位の合成は、実験部"中間体"に示されており、それは国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号に完全に開示されている。
【０２００】
"工程Ｃ"の変法の第二工程（Ｃ１５位に完全な側鎖を有する所望の誘導体への構成単位の変換）は、フロー図Ｉ〜ＸＶに示される以下の合成スキームの１つを使用することによって以下に例示される。
【０２０１】
ある特定の式Ｉの化合物であって、Ｘが結合であり、ＡがＣＯであり、ＹがＮＨもしくはＮＲ4であり、かつｎが、０〜５の整数である化合物は、フロー図Ｉａに示される反応によって製造することができる。
【０２０２】
【化４７】
2008545678.tif 000048
【０２０３】
遊離酸（ＩＶ）を、ＳＯＣｌ2、ＣＯＣｌ2、ＰＣｌ5もしくはＰＢｒ3などとの反応によって変換させて、反応性のアシルハロゲン化物、特に酸塩化物とすることができる。アミド誘導体Ｃ−（ＶＩ）は、塩基触媒される付加−脱離反応によって製造でき、その際、ハロゲン残基は、好適なアミンＲ2ＮＨ2又はＲ2ＮＨＲ4で、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で置換される。選択的に、ｎ＞２を有する誘導体に特に適して、該アミド誘導体は、遊離酸から、好適なアミンでの求核置換によって直接製造することができる。選択的に、該アミド誘導体は、遊離酸から、好適なアミンでの求核置換によって、フロー図Ｉｂに示されるようにして直接的に製造することができる。
【０２０４】
【化４８】
2008545678.tif 000049
【０２０５】
ある特定の式Ｉの化合物であって、Ｘが結合であり、ＡがＣＯであり、ＹがＯであり、かつｎが、０〜５の整数である化合物は、フロー図ＩＩに示される反応によって製造することができる。
【０２０６】
【化４９】
2008545678.tif 000050
【０２０７】
エステル誘導体Ｃ−（ＶＩＩ）は、遊離酸（ＩＶ）から、好適なアルコールＲ2−ＯＨでのエステル化によって製造することができる。
【０２０８】
ある特定の式Ｉの化合物であって、Ｘが結合であり、ＡがＣＯであり、Ｙが結合であり、かつｎが、０〜５の整数である化合物は、フロー図ＩＩＩに示される反応によって製造することができる。
【０２０９】
【化５０】
2008545678.tif 000051
【０２１０】
アルコール（ＸＸＸＩ）を、デス・マーチン酸化を介して変換させて、相応のアルデヒド（ＸＸＸＩＩＩ）とすることができる。引き続き、該アルデヒドを、グリニャール試薬又は他の有機金属試薬での求核性の付加−脱離反応によって変換させて、好適なＲ２残基で置換して、相応の第二級アルコール（ＸＸＩ）として、次いで再び酸化させて、所望のケトンＣ−（ＶＩＩＩ）とすることができる。
【０２１１】
ある特定の式Ｉの化合物であって、Ｘが結合であり、ＡがＣＯであり、ＹがＮＨ−ＮＲ4もしくはＮＨ−ＮＨであり、かつｎが、０〜５の整数である化合物は、フロー図ＩＶａに示される反応によって製造することができる。
【０２１２】
【化５１】
2008545678.tif 000052
【０２１３】
遊離酸（ＩＶ）を、ＳＯＣｌ2、ＣＯＣｌ2、ＰＣｌ5もしくはＰＢｒ3などとの反応によって変換させて、反応性のアシルハロゲン化物、特に酸塩化物とすることができる。ヒドラジド誘導体Ｃ−（ＸＬＩ）は、塩基触媒される付加−脱離反応によって製造でき、その際、ハロゲン残基は、好適なヒドラジドＨ2Ｎ−ＮＨＲ2もしくはＨ2Ｎ−ＮＲ2Ｒ4で、塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で置換される。選択的に、ｎ＞２を有する誘導体に特に適して、該ヒドラジド誘導体を、遊離酸から、好適なヒドラジンでの求核置換によって、例えばポリマーに結合されたカルボジイミド、ＨＯＢＴ及びＤＣＭを使用して、フロー図ＩＶｂに示されるようにして直接的に製造することができる。
【０２１４】
【化５２】
2008545678.tif 000053
【０２１５】
ある特定の式Ｉの化合物であって、ＸがＮＨであり、ＡがＣＯであり、ＹがＮＨであり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図Ｖａに示される反応によって製造することができる。
【０２１６】
【化５３】
2008545678.tif 000054
【０２１７】
一般式Ｃ−（ＸＶＩＩ）のウレア誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適に置換されたイソシアネート（Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応によって製造することができる。付加後に、ケタール官能を変換して、ケト官能にする。選択的に、該アミンを、まず、カルボジイミド又はトリホスフェンと反応させて、反応性カルバモイル化合物を得て、次いで更に好適なアミンＲ2Ｒ4−ＮＨと反応させることができる。更なる合成変法は、好適に置換されたイソシアネート（Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応のための出発材料として非保護のアミン（ＸＸＩＸ）を、フロー図Ｖｂに示されるように使用することができる。
【０２１８】
【化５４】
2008545678.tif 000055
【０２１９】
ある特定の式Ｉの化合物であって、Ｘが−ＮＨ−であり、ＡがＳＯ2であり、ＹがＮＨであり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＶＩに示される反応によって製造することができる。
【０２２０】
【化５５】
2008545678.tif 000056
【０２２１】
第一工程において、アミン構成単位（ＸＶ）を、好適な保護されたクロロスルホニルイソシアネートとの反応によって変換させて、保護された、例えばＢｏｃ保護されたスルファミド化合物とすることができる。第二工程において、保護されたスルファミド化合物を、好適なブロモ試薬（Ｒ2−Ｂｒ）と反応させて、依然として保護されている、置換された式（ＸＶＩＩＩ）のスルファミド誘導体が得られる。脱保護した後に、式Ｃ−（ＸＩＸ）の所望のＮ置換されたスルファミド誘導体が得られる。
【０２２２】
ある特定の式Ｉの化合物であって、ＸがＮＨであり、ＡがＣＯであり、ＹがＯであり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＶＩＩに示される反応によって製造することができる。
【０２２３】
【化５６】
2008545678.tif 000057
【０２２４】
一般式Ｃ−（ＸＸ）のカルバメート誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適なクロロギ酸エステル（Ｒ2−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ）との反応によって製造することができる。付加−脱離反応後に、第二工程において、ケタール官能を変換させて、ケト官能にする。
【０２２５】
ある特定の式Ｉの化合物であって、ＸがＮＨであり、ＡがＳＯ2であり、ＹがＯであり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＶＩＩＩに示される反応によって製造することができる。
【０２２６】
【化５７】
2008545678.tif 000058
【０２２７】
一般式Ｃ−（ＸＸＩＩ）のスルファメート誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適なクロロスルホン酸エステル（Ｒ2−Ｏ−ＳＯ2−Ｃｌ）との反応によって製造することができる。付加−脱離反応後に、第二工程において、ケタール官能を変換させて、ケト官能にする。
【０２２８】
ある特定の式Ｉの化合物であって、ＸがＮＨであり、ＡがＣＯであり、Ｙが結合であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＩＸａに示される反応によって製造することができる。
【０２２９】
【化５８】
2008545678.tif 000059
【０２３０】
一般式Ｃ−（ＸＸＩＩＩ）の"レトロ"アミド誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適な酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物（Ｒ2−ＣＯ−Ｃｌ）との反応によって製造することができる。付加−脱離反応後に、第二工程において、ケタール官能を変換させて、ケト官能にする。選択的に、好適な酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物（Ｒ2−ＣＯ−Ｃｌ）との反応は、出発材料として、エストロンのアミノ塩酸塩（ＸＸＩＸ）を使用して、以下のフロー図ＩＸｂに示されるようにして実施することができる。
【０２３１】
【化５９】
2008545678.tif 000060
【０２３２】
ある特定の式Ｉの化合物であって、ＸがＮＨであり、ＡがＳＯ2であり、Ｙが結合であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図Ｘａに示される反応によって製造することができる。
【０２３３】
【化６０】
2008545678.tif 000061
【０２３４】
一般式Ｃ−（ＸＸＩＶ）のスルホンアミド誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適なスルホン酸ハロゲン化物、例えばスルホン酸塩化物（Ｒ2−ＳＯ2−Ｃｌ）との反応によって製造することができる。付加−脱離反応後に、第二工程において、ケタール官能を変換させて、ケト官能にする。選択的に、好適なスルホン酸ハロゲン化物、例えばスルホン酸塩化物（Ｒ2−ＳＯ2−Ｃｌ）との反応は、出発材料として、エストロンのアミノ塩酸塩（ＸＸＩＸ）を使用して、以下のフロー図Ｘｂに示されるようにして実施することができる。
【０２３５】
【化６１】
2008545678.tif 000062
【０２３６】
ある特定の式Ｉの化合物であって、ＸがＮＨであり、ＡがＣＯであり、ＹがＮＨ−ＳＯ2であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＸＩに示される反応によって製造することができる。
【０２３７】
【化６２】
2008545678.tif 000063
【０２３８】
一般式Ｃ−（ＸＸＶ）のスルホニルウレア誘導体は、アミン構成単位（ＸＶ）と好適に置換されたスルホニルイソシアネート（Ｒ2−ＳＯ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応によって製造することができる。付加後に、ケタール官能を変換して、ケト官能にする。
【０２３９】
ある特定の式Ｉの化合物であって、ＸがＯであり、ＡがＣＯであり、ＹがＮＲ4であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＸＩＩに示される反応によって製造することができる。
【０２４０】
【化６３】
2008545678.tif 000064
【０２４１】
一般式Ｃ−（ＸＸＶＩ）の"レトロ"カルバメート誘導体は、エストロンアルコール構成単位（ＸＸＸＩ）と好適に置換されたイソシアネート（Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応及び引き続いての精製によって製造することができる。
【０２４２】
ある特定の式Ｉの化合物であって、ＸがＯであり、ＡがＣＯであり、Ｙが結合であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＸＩＩＩに示される反応によって製造することができる。
【０２４３】
【化６４】
2008545678.tif 000065
【０２４４】
一般式Ｃ−（ＸＸＶＩＩ）の"レトロ"エステル誘導体は、エストロンアルコール構成単位（ＸＸＸＩ）と好適なカルボン酸Ｒ2−ＣＯＯＨとの反応及び引き続いての精製によって製造することができる。
【０２４５】
ある特定の式Ｉの化合物であって、ＸがＯであり、ＡがＣＯであり、ＹがＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ4であり、かつｎが、１〜６の整数である化合物は、フロー図ＸＩＶに示される反応によって製造することができる。
【０２４６】
【化６５】
2008545678.tif 000066
【０２４７】
一般式Ｃ−（ＸＸＶＩＩＩ）のスルホニルカルバメート誘導体は、２工程合成によって製造することができる。第一工程において、エストロンアルコール構成単位（ＸＸＸＩ）を、クロロスルホニルイソシアネートとの反応によって変換させて、クロロスルホニルカルバメート中間体とする。引き続き、該中間体を、好適な第一級もしくは第二級のアミンＨＮＲ2Ｒ4と反応させて、所望のスルホニルカルバメート誘導体が得られる。
【０２４８】
ある特定の式Ｉの化合物であって、その式中、Ｘ−Ａ−ＹがＯであり、かつＲ2がＨとは異なる化合物は、フロー図ＸＶに示される反応によって製造することができる。
【０２４９】
【化６６】
2008545678.tif 000067
【０２５０】
一般式Ｃ−（ＸＸＸ）のエーテル誘導体は、好適なグリニャール試薬ＢｒＭｇ−（ＣＨ2）n−Ｏ−Ｒ2（ｎ＝３〜６）と式Ｘの１５，１６−不飽和エストロン誘導体との反応によって製造することができる。選択的に、エーテル誘導体は、一般式（ＸＸＸＩ）の相応のアルコールの誘導体化によって製造することができる。
【０２５１】
ある特定の式Ｉの化合物であって、式中、Ｘ−Ａ−ＹがＯであり、Ｒ２がＨであり、かつｎが１〜６の整数である化合物の、一般式Ｃ−（ＸＸＸＩ）に従った合成は、"中間体"部内に記載されている。
【０２５２】
【化６７】
2008545678.tif 000068
【０２５３】
工程Ｄ  −  Ｃ１７ケト官能の修飾又は複素環式の環系のＣ１６〜Ｃ１７における導入
Ｃ１５側鎖並びにＣ２側鎖は、既に導入されているので、必要に応じて、アルコールＤ（Ｉ）−ＯＨ中の官能基を、公知のように保護し、そして１つ以上の保護基を反応の終わりで除去することは当業者には明らかである。
【０２５４】
工程Ｄ−１、置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、構造−ＣＲ13Ｒ12−ＣＲ11Ｒ10を形成し、前記構造が、以下の（ａ）〜（ｄ）の群から選択される化合物について：
（ａ）
【化６８】
2008545678.tif 000069
、それは一般式Ｄ−（Ｉ）−（＝ＣＦ2）
【化６９】
2008545678.tif 000070
の化合物を形成する、
（ｂ）
【化７０】
2008545678.tif 000071
、それは一般式Ｄ−（Ｉ）−Ｆ2
【化７１】
2008545678.tif 000072
の化合物を形成する、
（ｃ）
【化７２】
2008545678.tif 000073
、それらは、一般式Ｄ−（Ｉ）−（ｃ）
【化７３】
2008545678.tif 000074
［式中、Ｒ12は、−Ｆ、−ＣＦ3又は−ＣＦ2Ｈを表す］の化合物を形成する、並びに
（ｄ）
【化７４】
2008545678.tif 000075
、それらは、一般式Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）
【化７５】
2008545678.tif 000076
［式中、Ｒ12は、−Ｆ、−ＣＦ3又は−ＣＦ2Ｈを表す］の化合物を形成する
幾つかのＤ−（Ｉ）化合物の合成のために、そしてライブラリー合成を可能にするために、"工程Ｃ  −  Ｃ１５側鎖の導入"で説明した幾つかの反応工程を、それぞれのフルオロ基を導入した後に実施する必要がある。典型的な筋書きは、Ｒ14残基をＣ２位に場合により導入した後に、１５，１６−不飽和中間体（Ｘ）が製造されるということである。前記中間体を、更に誘導体化させて、好適な酸中間体、アルコール中間体、アミド中間体又はアルケニル中間体（"構成単位"  −  "中間体"部を参照のこと）とする。次いで、そのフルオロ基を、ステロイドコアのＣ１７位中に、以下により詳細に記載される合成スキームを使用して導入する。次いで、こうして得られる中間体を、Ｃ１５側鎖の場合による更なる修飾並びにＲ２／Ｒ４置換基の導入のために使用する。最後に、Ｃ３位の如何なる保護基も開裂させる。
【０２５５】
Ｄ−（Ｉ）−（ａ）：式中、Ｒ10及びＲ11が両者とも−Ｈであり、かつＲ12及びＲ13が一緒になって＝ＣＦ2である化合物の合成
【化７６】
2008545678.tif 000077
【０２５６】
エストロンコアのＣ１７位における＝ＣＦ2基の導入は、当該技術分野でよく知られた反応である。例えば、Ｅｄｗａｒｄｓ他（１９９０）は、フッ素化試薬としてＦ2ＣＰ（Ｏ（Ｐｈ）2を使用し、又はホーナー反応では、Ｆ2ＣＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）2をフッ素化試薬として使用する［Ｓｃｈｗａｒｚ他（２００１）］。更に、該反応は、国際特許出願ＷＯ９６／２８４６２号内に記載される方法に従って実施することができる。Ｃ３−ヒドロキシ官能の引き続いての脱保護は、標準的な技術を用いて達成することができる。
【０２５７】
Ｄ−（Ｉ）−（ｂ）：式中、Ｒ10及びＲ11が両者とも−Ｈであり、かつＲ12及びＲ13が一緒になって個別に−Ｆである化合物の合成
【化７７】
2008545678.tif 000078
【０２５８】
反応スキーム：
【化７８】
2008545678.tif 000079
【０２５９】
エストロンコアのＣ１７原子の二フッ素化は、当該技術分野でよく知られた反応であり、そして米国特許ＵＳ３，４１３，３２１号及びＵＳ３，３４７，８７８号で既に開示されている。更に、エストロンコアのＣ１７原子の二フッ素化は、ＤＡＳＴ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルフォトリフルオリド）試薬を用いることで達成することができる［Ｌｉｕ他（１９９２）］。
【０２６０】
Ｄ−（Ｉ）−（ｃ）：式中、Ｒ10、Ｒ11及びＲ13が全て−Ｈであり、かつＲ12が−Ｆ、−ＣＦ3及び−ＣＦ2Ｈから選択される化合物の合成
【化７９】
2008545678.tif 000080
【０２６１】
１．  Ｒ12が−Ｆである場合
【化８０】
2008545678.tif 000081
【０２６２】
エストロンコアのＣ１７原子の一フッ素化は、当該技術分野でよく知られた反応であり、かつ米国特許ＵＳ３，２７５，６２３号の開示に従って実施できる。
【０２６３】
２．  Ｒ12が−ＣＦ2Ｈである場合
【化８１】
2008545678.tif 000082
【０２６４】
一般式Ｄ−（Ｉ）−（ｃ）−ＣＦ2Ｈの所望の化合物は、合成は上記のとおりである相応の１７−ジフルオロメチレン置換された誘導体の水素化によって得ることができる。所望であれば、保護基は、引き続き除去される。
【０２６５】
３．  Ｒ12が−ＣＦ3である場合
【化８２】
2008545678.tif 000083
【０２６６】
エストロンコアのＣ１７位における−ＣＦ3基の導入は、Ｗａｎｇ＆Ｒｕａｎ（１９９４）に従って実施することができる。次いで、Ｃ１６，Ｃ１７位における二重結合は、酸性脱離によって導入され、そして一般式Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）−ＣＦ3の化合物が提供される。その不飽和誘導体を水素化によって変換することで、相応の飽和化合物とすることができる。所望であれば、保護基を引き続き除去して、３−ヒドロキシ官能を脱離させる。
【０２６７】
Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）：式中、Ｒ10が−Ｈであり、Ｒ11がＲ13と一緒になって結合を形成し、かつＲ12が−Ｆ、−ＣＦ3及び−ＣＦ2Ｈから選択される化合物の合成
【化８３】
2008545678.tif 000084
【０２６８】
１．  Ｒ12が−Ｆである場合
【化８４】
2008545678.tif 000085
【０２６９】
１７−一フッ素化された、１６，１７−不飽和のエストロン誘導体は、合成が前記される、相応の１７−二フッ素化化合物から出発して、Ｌｉｕ他（１９９２）によって記載される方法に従って得ることができる。所望であれば、保護基は、引き続き除去することができる。
【０２７０】
２．  Ｒ12が−ＣＦ2Ｈである場合
【化８５】
2008545678.tif 000086
【０２７１】
一般式Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）−ＣＦ2Ｈの所望の化合物は、合成が前記された、相応の１７−ジフルオロメチレン置換された誘導体の二重結合のＰｄ触媒による異性体化によって得ることができる。所望であれば、保護基は、引き続き除去することができる。
【０２７２】
３．  Ｒ12が−ＣＦ3である場合
【化８６】
2008545678.tif 000087
【０２７３】
エストロンコアのＣ１７位における−ＣＦ3基の導入は、Ｗａｎｇ＆Ｒｕａｎ（１９９４）に従って実施することができる。次いで、Ｃ１６，Ｃ１７位における二重結合は、酸性脱離によって導入され、そして一般式Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）−ＣＦ3の１６，１７−不飽和エストロン誘導体が提供される。所望であれば、保護基を引き続き除去して、３−ヒドロキシ官能を脱離させる。
【０２７４】
工程Ｄ−２、式中、置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が結合される炭素原子と一緒になって、複素環式の５員もしくは６員の環を形成し、前記環は、部分不飽和もしくは芳香族であり、前記環は、Ｎ、ＯもしくはＳから無関係に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は、０、１、２もしくは３であり、かつＯ及びＳ原子の数は、それぞれ０、１もしくは２であり、その際、１個のヘテロ原子は、ステロイドコアのＣ１７の炭素原子に直接的に結合されており、かつ前記環は、場合によりアルキル基で置換されている化合物について
ステロイドコアのＣ１６〜Ｃ１７位における付加的な複素環式の環を有するエストロン誘導体の合成は、既に、国際特許出願ＷＯ２００４／０８５４５７号に開示されている；そこに示される合成スキームは、また、本発明の化合物を得るために、本発明の中間体にも適用できる。幾つかの反応を、以下に詳細に例示する。
【０２７５】
好ましくは、置換基Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13が結合される炭素原子と一緒になって、複素環式の５員もしくは６員の環を形成して、以下の式
【化８７】
2008545678.tif 000088
［式中、Ｒ15は、−Ｈ又は−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表す］の１つの化合物が提供される。
【０２７６】
幾つかのＤ−（ＩＩ）化合物の合成のために、そしてライブラリー合成を可能にするために、"工程Ｃ  −  Ｃ１５側鎖の導入"で説明した幾つかの反応工程を、複素環式の環系を導入した後に実施する必要がある。典型的な筋書きは、Ｒ14残基をＣ２位に場合により導入した後に、１５，１６−不飽和中間体（Ｘ）が製造されるということである。前記中間体を、更に誘導体化させて、好適な酸中間体、アルコール中間体、アミド中間体又はアルケニル中間体（"構成単位"）とする。次いで、その複素環式の環系を、Ｄ環に結合されたＣ１６〜Ｃ１７炭素原子を含んで、ＷＯ２００４／０８５４５７号による合成スキームを使用して又は以下に記載されるようにして導入する。次いで、こうして得られる中間体を、Ｃ１５側鎖の更なる修飾並びにＲ２／Ｒ４置換基の導入のために使用する。最後に、Ｃ３位の如何なる保護基も開裂させる。
【０２７７】
Ｄ−（ＩＩ）−（ａ）及びＤ−（ＩＩ）−（ｂ）：式Ｄ−（ＩＩ）−（ａ）及びＤ−（ＩＩ）−（ｂ）の化合物の合成
【化８８】
2008545678.tif 000089
【０２７８】
ピラゾール単位は、ステロイド化学において公知であり、そして以下のＤ−（ＩＩ）−（ａ）についてのスキームに示されるように３工程で構築される。
【０２７９】
【化８９】
2008545678.tif 000090
【０２８０】
Ｒ*残基は、完全に導入されたＣ１５側鎖−（ＣＨ2）n−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｒ2を表すか、又は中間体側鎖、例えば−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2を表すことがある（前記のアルケニル側鎖の導入及び更なる修飾についてのスキーム７Ｂ及び７Ｃを参照のこと）。
【０２８１】
まず、α−ヒドロキシメチレン部を、ＮａＯＭｅ（又はＮａＨ）及びエチルホルメートを用いて導入する［Ｗｏｌｆｌｉｎｇ他（２００３）、Ｏｄａ他（１９８９）、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ他（１９８３）］。Ｋ2ＣＯ3及びＭｅＩでのメチル化（ＷＯ２００４／０８５４５７号）又はＭｅＯＨ及びＣｅＣｌ3でのメチル化［Ａｋａｎｎｉ＆Ｍａｒｐｌｅｓ（１９９３）］の後に、該環を、好適なヒドラジン又はアルキルヒドラジン、例えばメチルヒドラジンで閉環する［Ｘｅｎｏｓ＆Ｃａｔｓｏｕｌａｃｏｓ（１９８５）］。選択的に、メチルピラジンを、メトキシメチレン化合物からヒドラジンを用いて、引き続きＭｅＩでのアルキル化を行って構築する。
【０２８２】
Ｄ−（ＩＩ）−（ｃ）及びＤ−（ＩＩ）−（ｄ）：式Ｄ−（ＩＩ）−（ｃ）及びＤ−（ＩＩ）−（ｄ）の化合物の合成
【化９０】
2008545678.tif 000091
【０２８３】
ステロイドコアのＤ環に結合された複素環としてのイソオキサゾール基の導入は、相応のピラゾール誘導体の合成に従って達成でき、そして以下のＤ−（ＩＩ）−（ｃ／ｄ）についてのスキームに示されるように３工程で構築される。
【０２８４】
【化９１】
2008545678.tif 000092
【０２８５】
Ｒ*残基は、完全に導入されたＣ１５側鎖−（ＣＨ2）n−Ｘ−Ａ−Ｙ−Ｒ2を表すか、又は中間体側鎖、例えば−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2もしくは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2を表すことがある（前記のアルケニル側鎖の導入及び更なる修飾についてのスキーム７Ｂ及び７Ｃを参照のこと）。
【０２８６】
まず、α−ヒドロキシメチレン部を、ＮａＯＭｅ（又はＮａＨ）及びエチルホルメートを用いて導入する［Ｗｏｌｆｌｉｎｇ他（２００３）、Ｏｄａ他（１９８９）、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ他（１９８３）］。Ｋ2ＣＯ3及びＭｅＩでのメチル化（ＷＯ２００４／０８５４５７号Ａ２）又はＭｅＯＨ及びＣｅＣｌ3でのメチル化［Ａｋａｎｎｉ＆Ｍａｒｐｌｅｓ（１９９３）］の後に、該環を、好適なヒドロキシルアミンで閉環する。
【０２８７】
Ｄ−（ＩＩ）−（ｅ）：式Ｄ−（ＩＩ）−（ｅ）の化合物の合成
【化９２】
2008545678.tif 000093
【０２８８】
ステロイドコアのＤ環に結合されたピリジン環を有するＣ１５エストロン誘導体の合成は、国際特許出願ＷＯ２００４／０８５４５７号に完全に開示されている。
【０２８９】
工程Ｅ  −  Ｒ１残基の修飾
Ｒ１が−Ｈ又は場合により置換された−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、フェニル又は−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルフェニルである場合において、その置換基は、既に、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ１＝メチル及びＲ１＝ベンジルについて説明される中間体の合成の間に導入されていてよい。３−ＯＨ官能をスルファメート基、カルバメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、ホスフェート基又はスルフェート基に更に修飾する場合においては、これは以下の反応の１つによって達成できる。
【０２９０】
スルファメート化合物の製造
本発明のスルファメート化合物は、遊離の３−ＯＨ基を有する相応に置換された一般式Ｄ−（Ｉ）のエストロン誘導体と、一般式Ｒ3Ｒ3′ＮＳＯ2Ｃｌの好適なスルファモイルクロリドとを反応させることによって製造することができる。
【０２９１】
【化９３】
2008545678.tif 000094
【０２９２】
該反応を実施するための典型的な条件は、以下の通りである。水素化ナトリウム及び塩化スルファモイルを、アルコールＤ（Ｉ）−ＯＨを無水ジメチルホルムアミド中に溶かした撹拌された溶液に０℃で添加する。引き続き、該反応物を、室温に加温させ、その後に、撹拌を更に２４時間にわたり継続する。該反応混合物を、重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液に注ぎ、そして得られた水相を、ＤＣＭｅで抽出する。合した有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させる。濾過に引き続き真空中での溶剤蒸発と、トルエンとの同時蒸発により、粗製残留物が得られ、それを更にフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２９３】
選択的に、塩化スルファモイル（１ミリモル）を、アルコールＤ（Ｉ）−ＯＨ（０．５ミリモル）を無水のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７５ｍｌ）中に溶かした撹拌された溶液に０℃で添加した。該混合物を、室温で３時間撹拌し、そして次いで冷ブライン（１０ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして減圧下で濃縮させた。生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０２９４】
必要であれば、アルコールＤ（Ｉ）−ＯＨ中の官能基を、公知のように保護し、そして１つ以上の保護基を反応の最後に除去してよい。有利には、スルフェート化合物は、Ｐａｇｅ他（１９９０）の教示に従って製造される。
【０２９５】
カルバメート化合物の製造
本発明のカルバメート化合物は、遊離の３−ＯＨ基を有する相応して置換された一般式Ｄ−（Ｉ）のエストロン誘導体の誘導体化によって製造することができる。
【０２９６】
【化９４】
2008545678.tif 000095
【０２９７】
該反応を実施するための典型的な条件は、以下の通りである。１当量のエストロン誘導体Ｄ−（Ｉ）−ＯＨ、３当量のＮ−メチル−モルホリン及び１／３当量のトリホスゲンを、ＤＳＭ中に溶解させ、そして０℃で３０分間撹拌した。次いで、１当量の所望のアミンを添加し、そして該反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を、１ＭのＮａＨＣＯ3を添加することによってクエンチングした。有機層を分離し、そして１ＭのＫＨＳＯ4及び１ＭのＮａＣｌで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後に、その溶液を蒸発乾涸させ、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要であれば、アルコールＤ（Ｉ）−ＯＨ中の官能基を、公知のように保護し、そして１つ以上の保護基を反応の最後に除去してよい。
【０２９８】
スルホネート化合物の製造
本発明のスルホネート化合物は、相応して置換されたエストロン誘導体から出発して、かつ適宜、Ｐａｇｅ他（１９９０）と公表された国際特許出願ＷＯ９３／０５０６３号の教示を組み合わせることによって製造することができる。
【０２９９】
【化９５】
2008545678.tif 000096
【０３００】
ホスホネート化合物の製造
本発明のホスホネート化合物は、相応して置換されたエストロン誘導体から出発して、かつ適宜、Ｐａｇｅ他（１９９０）と公表された国際特許出願ＷＯ９３／０５０６３号の教示を組み合わせることによって製造することができる。
【０３０１】
【化９６】
2008545678.tif 000097
【０３０２】
チオホスホネート化合物の製造
本発明のチオホスホネート化合物は、相応して置換されたエストロン誘導体から出発して、かつ適宜、Ｐａｇｅ他（１９９０）と公表された国際特許出願ＷＯ９３／０５０６３号の教示を組み合わせることによって製造することができる。
【０３０３】
【化９７】
2008545678.tif 000098
【０３０４】
スルフェート化合物の製造
本発明のスルフェート化合物は、相応して置換されたエストロン誘導体から出発して、公知の硫酸化試薬、例えば三酸化硫黄とルイス塩基、例えばトリエチルアミン（例えばＳＯ3*Ｅｔ3Ｎ）、ＤＭＦもしくはピリジンとの錯体を使用して製造することができる。
【０３０５】
【化９８】
2008545678.tif 000099
【０３０６】
ホスフェート化合物の製造
本発明のホスフェート化合物は、相応して置換されたエストロン誘導体から出発して、例えばホスホラミダイト化学又はピロリン酸四塩化物での処理を使用したリン酸化によって製造することができる。
【０３０７】
【化９９】
2008545678.tif 000100
【０３０８】
実験
本発明の化合物の製造の実施例を、以下の詳細な合成方法で提供する。以下の化合物の表において、それぞれの化合物の合成は、これらの例示した製造工程に戻り参照される。
【０３０９】
単独の化合物の合成並びにコンビナトリアル合成において、全ての反応物は、特に記載がない限り、磁力を用いて撹拌されるか又はオービタルシェイカーで振盪した。感受性の液体及び溶液は、シリンジ又はカニューレを介して移し、そして反応容器にゴム隔膜を通じて導入し、これらの場合に、反応は、乾燥アルゴン又は乾燥窒素の陽圧下で実施した。工業等級の試薬及び溶剤は、更に精製をせずに使用した。
【０３１０】
特に記載がない限り、用語"減圧下の濃縮"は、Ｂｕｃｈｉ型又はＨｅｉｄｏｌｐｈ型の回転蒸発器（"Ｒｏｔａｖａｐｏｒ"）又は真空遠心分離器（"ＧｅｎｅＶａｃ"又は"Ｃｈｒｉｓｔ ａｌｐｈａ ＲＶＣ"）を約１５ｍｍＨｇで使用することを指す。全ての温度は、逆修正なく摂氏温度（℃）で報告する。特に記載がない限り、全ての部及びパーセンテージは、容量に対するものである。
【０３１１】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ（登録商標）のプレコート済みのガラス背面シリカゲル（ｐｒｅ−ｃｏａｔｅｄ ｇｌａｓｓ−ｂａｃｋｅｄ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ）もしくはアルミニウムシート６０Ａ Ｆ−２５４ ２５０μｍプレート上で実施した。プレートの可視化は、以下の技術の１つ以上によって実施した：（ａ）紫外線照射（２５４ｎｍ又は２６６ｎｍ）、（ｂ）ヨウ素蒸気への暴露、（ｃ）シュリットラー試薬でのプレートの噴霧に引き続いての加熱、（ｄ）プレートのアニスアルデヒド溶液での噴霧に引き続いての加熱、及び／又は（ｅ）プレートのＲａｕｘｚ試薬溶液での噴霧に引き続いての加熱。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は、２３０〜６３０メッシュのＩＣＮ，ＳｉｌｉＴｅｃｈ ６０Ａ シリカゲルを使用して実施した。
【０３１２】
融点（ｍｐ）は、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ社製のＴｈｅｒｍｏｖａｒ型の融点装置又はＭｅｔｔｌｅｒ社製のＤＳＣ８２２型の自動融点装置を使用して測定し、修正しなかった。
【０３１３】
フーリエ変換型赤外スペクトルは、パーキン・エルマー社製の分光測定器を使用して得た。
【０３１４】
プロトン（1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社製のＡＲＸ（４００ＭＨｚ）型又はＢｒｕｋｅｒ社製のＡＤＶＡＮＣＥ（５００ＭＨｚ）型の分光測定器で、標準としてＭｅ4Ｓｉ（δ０．００）又は残留プロトン化溶剤（ＣＨＣｌ3  δ７．２６；ＣＨＤ2ＯＤ  δ３．３０；ＤＭＳＯ−ｄ5  δ２．５０）のいずれかを用いて測定した。炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ社製のＡＲＸ（１００ＭＨｚ）型又はＢｒｕｋｅｒ社製のＡＤＶＡＮＣＥ（１２６ＭＨｚ）型の分光測定器で、標準としてＭｅ4Ｓｉ（δ  ０．００）又は溶剤（ＣＤＣｌ3  δ７７．０５；ＣＤ3ＯＤ  δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ6  δ３９．４５）のいずれかを用いて測定した。
【０３１５】
ＨＰＬＣ電子スプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、以下の方法と装置を使用して得られた。サンプルを、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）と四重極ＭＳと接続したものによって分離した。ＨＰＬＣは、１０００μｌ／分の流速で、ＸｔｅｒｒａＭＳ Ｃ１８型カラム（４．６ｍｍ、長さ５０ｍｍ、粒度２．５μｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）型の３０*４．６ｍｍカラムを使用して実施した。ほとんどのサンプルについて、０％溶出剤Ｂから９５％溶出剤Ｂまでのグラジエントを、１０分で行い、その際、溶出剤Ａは、水、１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５）＋５％アセトニトリルからなり、溶出剤Ｂは、アセトニトリルからなる。以下の２つの異なる設定を使用した：１．  Ｗａｔｅｒｓ社製のＡｌｌｉａｎｃｅ ２７９５型とＷａｔｅｒｓ社製のＺＱ ＭＳと、Ｗａｔｅｒｓ社製の２９９６型のダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）と、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ、ＥＬ−ＥＬＳ１０００、ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ社）とを接続したもの。イオン化：電子スプレイのポジティブモードとネガティブモードＥＳ＋／−；又は２．  ＬＣ２００型ポンプ（ＰＥ）とＡＰＩ１００ ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｓｃｉｅｘ）、可変波長検出器、Ｗａｔｅｒｓ社製の２４８７（２２５ｎｍに設定）と、ＥＬＳＤ（Ｓｅｄｅｘ７５）とを接続したもの、ＥＳ＋。両方の設定型において、スペクトルは、ｍ／ｚ  １００〜８００又は１００〜９００の走査範囲で走査した。
【０３１６】
ガスクロマトグラフィー−質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ）分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ社製の６８９０型のガスクロマトグラフにＤＢ−５ＭＳカラム（０．２５内径、長さ３０ｍ）とＡｇｉｌｅｎｔ社製の５９７３ ＭＳＤ型の四重極検出器（７０ｅＶでの電子衝撃（ＥＩ）でのイオン化；ソース温度２３０℃）を取り付けたもので実施した。
【０３１７】
元素分析は、ＶａｒｉｏＥＬ元素分析器（Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ Ａｎａｌｙｓｅｎ−ｓｙｓｔｅｍ）によって、Ｃ、Ｈ及びＮの測定について行った。アセトアニリドを、コンディショニングと較正のために使用した。
【０３１８】
化合物のＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳ、元素分析及びＨＲＭＳは、指定された構造と一致した。
【０３１９】
中間体
Ｉ．  式（Ｖ）のステロイドコアのＣ２位で置換されたエストロン誘導体（工程Ａ）
３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，１７β−ジオール（Ｖ−Ｃ２−Ａ）
３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，１７−ジオールを、エストラジオールから出発して、ヒドロキシ側鎖をＣ２位に導入することによって、Ｒａｏ他（２００２）によって記載されるように製造した。そこでは、フリース転位とバイヤー・ビリガー反応が使用される。
【０３２０】
詳細な合成
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ジアセテート（Ｃ２−２）：
Ｎ2雰囲気下で、Ａｃ2Ｏ（３７５ｍｌ、３．９９３モル）を、２０分の間で、エストラジオール（１５０ｇ、０．５５１モル）をピリジン（１５００ｍｌ）中に溶かした溶液に滴加した。得られた澄明な無色の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、該反応混合物を、０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（３７５ｍｌ）を２５分の間で滴加した。該反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温し、そして真空中で濃縮した。残留物を、高温のＭｅＯＨから再結晶化させることで、（Ｃ２−２）（１７６ｇ、９０％）が白色の結晶として得られた。
【０３２１】
２−アセチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール １７−アセテート（Ｃ２−３）：
Ｎ2雰囲気下で、ＺｒＣｌ4（５３０ｇ、２．２７モル）を、（Ｃ２−２）（１７６ｇ、０．４９３モル）をＤＣＭ（１３ｌ）中に溶かした溶液に１回で添加した。得られた混濁した黄色の混合物を、室温で４８時間にわたり撹拌した。該反応混合物を、０℃にまで冷却し、氷水（３ｌ）を添加し、そして該混合物を、室温にまで一晩加温させた。該混合物を、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3（水性）、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させることで、（Ｃ２−３）（１６７ｇ、９５％）が黄色の粉末として得られた。
【０３２２】
２−アセチル−３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−ジオール １７−アセテート（Ｃ２−４）：
Ｎ2雰囲気下で、Ｋ2ＣＯ3（９７ｇ、０．７０２モル）を、（Ｃ２−３）（１６７ｇ、０．４６８モル）、臭化ベンジル（６１．６ｍｌ、０．５１５モル）及び１８−クラウン−６（４．７ｇ、０．０１８モル）をアセトン（１ｌ）中に溶かした溶液に１回で添加した。Ｔintern＝５６℃で１０８時間後に、該反応混合物を室温に冷却させ、Ｈ2Ｏに注ぎ、１時間撹拌し、その後に、混濁した混合物を、ガラスフリットフィルタを介して濾過した。残留物をＨ2Ｏで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、（Ｃ２−４）（２０９ｇ、１００％）が褐色の固体として得られた。
【０３２３】
３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，１７β−ジオール ジアセテート（Ｃ２−５）：
Ｎ2雰囲気下で、ＮａＨ2ＰＯ4（２．４９６モル）を、Ｃ２−４（１６７ｇ、０．４６８モル）をＤＣＭ（７ｌ）中に溶かした溶液に添加した。次いで、ｍ−ＣＰＢＡ（Ｈ2Ｏで７５％、０．８８９モル）を、１０分の間で滴加した。得られた混濁した混合物を、室温で一晩撹拌した。該反応混合物を、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、そして得られた混合物を１時間にわたり撹拌した。有機層を単離し、そして水層を、ＤＣＭで抽出した。合した有機層を、Ｈ2Ｏ、１０％のＮａ2ＳＯ3（水性）、半飽和ＮａＨＣＯ3（水性）、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮することで、Ｃ２−５（２４７ｇ、定量的）が澄明な黄色の粉末として得られた。
【０３２４】
３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，１７β−ジオール（Ｖ−Ｃ２−Ａ）：
ＫＯＨ（４．４６モル）をＨ2Ｏ（５ｌ）中に溶かした溶液を、（Ｃ２−５）（５１１ｇ、１．１８１モル）をＴＨＦ（５ｌ）及びＭｅＯＨ（５ｌ）中に溶かした溶液に添加した。得られた混合物を、Ｔintern＝６５℃で一晩撹拌し、そして次いで室温にまで冷却させた。該反応混合物を、濃縮ＨＯＡｃでｐＨ４にまで酸性化し、そしてＨ2Ｏ及びＥｔＯＡｃ（１：３）で希釈した。有機層を単離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮することで、３５８ｇの褐色の固体が得られた。その固体を、ＴＢＭＥ（２Ｌ）で２時間擦り、ガラスフリットフィルタ（Ｐ２）を介して濾過し、そして残留物をＴＢＭＥで洗浄し、次いでアセトンで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、（Ｃ２−Ａ）（２５６ｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。合した濾液を真空中で濃縮することで、１２５ｇの褐色の樹脂が得られた。その樹脂を、ＤＣＭ中に溶解させ、ＳｉＯ2に適用し、そしてＤＣＭ：ＮＨ3（７Ｎ、ＭｅＯＨ中）＝９７．５：２．５で溶出させることで、７６ｇの黄色の固体（Ｒf＝０．３９）が得られた。その固体を、ＴＢＭＥ（２５０ｍｌ）で擦り、ガラスフリットフィルタ（Ｐ４）を介して濾過した。その残留物を、ＤＣＭで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、（Ｖ−Ｃ２−Ａ）（１５．４ｇ）がオフホワイト色の固体として得られた。全収率：６１％。
【０３２５】
３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｂ）：
３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オンを、（Ｖ−Ｃ２−Ａ）から出発して、Ｒａｏ他（２００２）によって記載され、ＵＳ６，０４３，２３６号内に記載される方法に従って製造した。
【０３２６】
詳細な合成
３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｃ２−６）：
Ｎ2雰囲気下で、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１６．２ｇ、０．３８６モル）を、（Ｖ−Ｃ２−Ａ）（１１８ｇ、０．３１２モル モル）をＴＨＦ（１．５ｌ）中に溶かした溶液に添加した。Ｍｅ2ＳＯ4（０．３５０モル）を添加した後に、得られた混合物を、５５℃で３時間撹拌した。該混合物を、室温に一晩冷却させ、真空中で濃縮し、そして残留物をＤＣＭ中に溶解させた。有機層を、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮することで、（Ｃ２−６）（１１５ｇ、９４％）が橙色の樹脂として得られた。
【０３２７】
３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｂ）：
（Ｃ２−６）（１１８ｇ、０．３０１モル）とＴＰＡＰ（０．０１４モル）をアセトン（２ｌ）中に入れた混合物に、ＮＭＯ（０．４４８モル）を少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、そして場合によりセライトを介して濾過した。濾液／反応混合物を、真空中で濃縮することで、１２８ｇの黒色の固体が得られた。その固体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭを使用）によって精製することで、（Ｖ−Ｃ２−Ｂ）（９７ｇ、８３％）が淡黄色の固体（Ｒf＝０．７８）として得られた。
【０３２８】
３−ベンジルオキシ−２−エチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｃ）：
３−ベンジルオキシ−２−エチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オンを、（Ｃ２−４）から出発して、エチル側鎖を得るためにＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元を実施することによって製造した。Ｃ１７ヒドロキシ官能の酸化は、ＴＰＡＰ酸化によって、Ｌｅｙ他（１９９４）の方法を用いて達成された。選択的に、３−ベンジルオキシ−２−エチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを、（Ｃ２−３）から出発して、Ｐｄ／Ｃ及びＨ2との反応によって達成されるアシル官能の還元［Ｇｏｎｚａｌｅｚ他（１９８２）］と、引き続いての３−ヒドロキシ官能のベンジル化と、Ｃ１７ヒドロキシ官能の脱保護と、ＴＰＡＰ酸化とによって製造した。
【０３２９】
詳細な合成
３−ベンジルオキシ−２−エチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（Ｃ２−７）：
ベンジル保護されたアシルケトン（Ｃ２−４）（７６５ｇ、１．７１モル）に、ジエチレングリコール（１９００ｍｌ）、ＫＯＨ（５．１４モル）及びＨ2ＮＮＨ2*Ｈ2Ｏを添加した。該混合物を、１２０〜１４０℃に一晩加熱した。ディーン・スタークトラップを配置し、そして水とＨ2ＮＮＨ2*Ｈ2Ｏを蒸留によって反応混合物を１９０℃に加熱することによって除去した。ＮＭＲ分析により完全な変換が示された後に、該混合物を５０℃に冷却し、そして水（３ｌ）を添加した。該混合物は、非常に濃厚になり、撹拌できなかった。溶解された部分を、水（１５ｌ）及びＥｔＯＡｃ（５ｌ）の混合物中に注ぎ、そして粘着性の油状物をまずＥｔＯＡｃ（５ｌ）中に溶解させ、そして次いで前記混合物に添加した。層を分離させ、そして有機層を水で洗浄し、そして濃縮することで、（Ｃ２−７）（５４３ｇ、８１％）が橙色／黄色の油状物として得られ、それは放置により固化した。
【０３３０】
３−ベンジルオキシ−２−エチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｃ）：
アルコール（Ｃ２−７）（４３３ｇ、１．３９モル）及び粉末化された４Åのモレキュラーシーブ（６９５ｇ、５００ｍｇ／ミリモル）をＤＣＭ（２．７ｌ）中に入れたものを、氷浴で冷却させ、そしてＴＰＡＰ（１９．５ｇ、５５．６ミリモル、４モル％）を添加した。ＮＭＯ（２．０９モル）を、氷／水冷却下で添加した。３時間後に、該反応混合物を、ＳｉＯ2（ＤＣＭ）を介して濾過し、そして黒色のフラクション（ＴＰＡＰ）前の全てのフラクションを回収した。ＤＣＭを濃縮することで、ケトン（Ｖ−Ｃ２−Ｃ）（４６５ｇ、８６％）が黄色の固体として得られた。
【０３３１】
３−ベンジルオキシ−２−エトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｄ）：
３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｅ）：
第一工程において、３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−２，１７β−ジオール（Ｃ２−Ａ）の２−ヒドロキシ官能を、硫酸エチル及びＬｉＯＨ又はメトキシエタノールを用いてミツノブ条件下でアルキル化した。引き続き、そのアルコールを、ＴＰＡＰ及びＮＭＯで酸化させることで、相応のエストロン誘導体とした。
【０３３２】
詳細な合成
３−ベンジルオキシ−２−エトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（Ｃ２−８）：
中間体（Ｖ−Ｃ２−Ａ）（１５．０ｇ、３９．６８ミリモル）を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中にＮ2雰囲気下で溶解させた。ＬｉＯＨ（４７．６２ミリモル）及びＥｔ2ＳＯ4（４３．６５ミリモル）を添加した。該混合物を、５５℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして４８時間撹拌した。該混合物を、真空中で濃縮した。ＤＣＭを添加し、そして有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、２１．７ｇの帯緑色の半固体が得られた。該混合物を、ＴＨＦ中にＮ2雰囲気下で溶解させた。ＬｉＯＨ（０．８ｇ）及びＥｔ2ＳＯ4（２．０ｍｌ）を添加した。該混合物を加熱還流させ、そして週末にわたって再還流させた。該混合物を、真空中で濃縮した。ＤＣＭを添加し、そして有機層を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、１６．７ｇ（４１．０７ミリモル、定量的）の褐色の油状物が得られた。ペンタンを添加し、そして形成された固体を濾過することで、１３．５ｇ（Ｃ２−８）（８４％）が白色の固体として得られた。
【０３３３】
３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（Ｃ２−９）：
中間体（Ｖ−Ｃ２−Ａ）（１５．０ｇ、３９．６８ミリモル）、ＰＰｈ3（７９．３７ミリモル）及びメトキシエタノール（７９．３７ミリモル）を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中に懸濁させ、そして氷／水浴中で、Ｎ2雰囲気下で冷却させた。ＤＩＡＤ（７９．３７ミリモル）を、５℃未満で１時間において滴加した。添加後に、澄明な溶液が形成され、それを室温に一晩加温した。その溶液を真空中で濃縮することで、５８．８ｇの濃厚な褐色の油状物が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出剤ＤＣＭ〜ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製することで、３４ｇの濃厚な油状物が得られた。カラムクロマトグラフィーを介した第二の精製を実施した（ＳｉＯ2、溶出剤１０％ＥｔＯＡｃ〜ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）。２つのフラクション、７．６１ｇ（４４％）の純粋な生成物と５．３ｇを回収し、それをカラムクロマトグラフィーを介して精製することで、３．１ｇ（１８％）が得られた。両方のフラクションを混合することで、１０．８ｇ（Ｃ２−９）（６２％）が白色の粉末として得られた。
【０３３４】
３−ベンジルオキシ−２−エトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｄ）：
化合物（Ｖ−Ｃ２−Ｄ）（１１．８ｇ、２９．６ミリモル、８９％）は、黄色の固体として、アルコール（Ｃ２−８）（１３．５ｇ、３３．２５ミリモル）から、（Ｖ−Ｃ２−Ｂ）について記載される方法に従って得られた。
【０３３５】
３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｅ）：
化合物（Ｖ−Ｃ２−Ｅ）（１１．６ｇ、２６．８ミリモル）は、白色の固体として、アルコール（Ｃ２−９）（１０．８ｇ、２４．５４ミリモル）から、（Ｖ−Ｃ２−Ｂ）について記載される方法に従って得られた。
【０３３６】
３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｆ）：
構成単位Ｖ−Ｃ２−Ｆを、中間体の２−アセチル−３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール １７−アセテート（Ｃ２−４）から出発して製造した。
【０３３７】
２−アセチル−３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（Ｃ２−１０）：
化合物（Ｃ２−４）（１１９ｇ、２６６ミリモル）を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５００ｍｌ）の混合物中に、Ｎ2雰囲気下で溶解させた。ＫＯＨ（１．０６モル）を水（１ｌ）中に溶かした溶液を添加した。該反応混合物を、７５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後に、該混合物のｐＨを、ＨＡｃを使用して４に調整した。水で希釈した後に、水層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、トルエンでストリッピングし、そして再び真空中で乾燥させることで、化合物（Ｃ２−１０）（７０．０ｇ、１７３．０ミリモル、６５％）が黄色のシロップ状物として得られた。
【０３３８】
３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシ−１−オキソ−エチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（Ｃ２−１０）：
化合物Ｃ２−１０（７０ｇ、１７３ミリモル）を、ジエチルエーテル（２ｌ）中に懸濁させ、そして臭素（３６３ミリモル）を、０℃でＮ2雰囲気下で滴加した。該反応混合物を、周囲温度で１４時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、そして残留物をＭｅＯＨ中に懸濁させた。ナトリウムメトキシド（１７３ミリモル）を添加し、そして該反応混合物を室温で７２時間撹拌した。これを、水中に注ぎ、濃塩酸水で酸性化させ、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２／１〜０／１００  段階的）を介して、化合物Ｃ２−１１（１４．３ｇ、３２．９ミリモル、１９％）が単離された。
【０３３９】
３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（Ｃ２−１２）：
活性炭上パラジウム（１０％、１５ｇ）を、水（１７５ｍｌ）中にＮ2雰囲気下で懸濁させ、そして化合物Ｃ２−１１（１４．３ｇ、３２．９ミリモル）をＴＨＦ（１７５ｍｌ）及びｔ−ブタノール（１７５ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。Ｈ2を周囲圧力で適用し、そして該反応混合物を、周囲温度で８０時間撹拌した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、そして濾過ケークをエタノールで洗浄した。濾液を、真空中で濃縮することで、粗製の化合物Ｃ２−１２（８．３ｇ、２５．１ミリモル、７７％）が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／２  段階的）による精製後に、純粋なＣ２−１２（３．６ｇ、１０．８９ミリモル、３３％）が単離された。
【０３４０】
３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（Ｃ２−１３）：
化合物Ｃ２−１２（３．６ｇ、１０．８９ミリモル）を、アセトン（３０ｍｌ）中にＮ2雰囲気下で溶解させた。引き続き、臭化ベンジル（２１．７８モル）、無水Ｋ2ＣＯ3（２１．７８ミリモル）及び１８−クラウン−６（２９０ｍｇ、１．０９ミリモル）を添加した。該反応混合物を、２４時間（６５℃外部）にわたり還流させ、そして室温に冷却させた。該混合物を水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、そして１時間撹拌した。水層を分離し、そしてトルエンで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させることで、化合物Ｃ２−１３（４．９２ｇ、最大１０．８９ミリモル、定量的）が帯黄色の固体として残留した。
【０３４１】
３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（Ｖ−Ｃ２−Ｆ）：
化合物Ｖ−Ｃ２−Ｆ（３．４３ｇ、８．１９ミリモル、７０％）は、淡色の固体として、アルコールＣ２−１３（４．９２ｇ、最大１０．８９ミリモル）から、（Ｖ−Ｃ２−Ｂ）について記載される方法に従って得られた。
【０３４２】
３−ベンジルオキシ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オン（Ｖ−Ｃ２−Ｇ）：
３−ベンジルオキシ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７オンを、エストラジオールから出発して、Ｃ２位にプロピオネート側鎖を導入することによって、Ｒａｏ他（２００２）によって記載されるように、フリース転位を使用して製造した。次いで、そのケト官能を、Ｐｄ／Ｃ及びＨ2との反応［Ｇｏｎｚａｌｅｚ他（１９８２）］によって還元して、プロピル側鎖が得られる。Ｃ１７ヒドロキシ官能の引き続いての酸化は、ＴＰＡＰ酸化によって、Ｌｅｙ他（１９９４）の方法を用いて達成された。
【０３４３】
詳細な合成
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール ジプロピオン酸エステル（Ｃ２−１４）：
エストラジオール（２００ｇ、０．７３４モル）を、ピリジン（２ｌ）中にＮ2雰囲気下で溶解させた。無水プロピオン酸（３４４ｇ、２．６４モル）を添加した。該反応混合物を、周囲温度で、反応が完了するまで撹拌した。該反応混合物を、氷水浴上で冷却し、ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）でクエンチングし、そして周囲温度で１と１／２時間にわたり撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をトルエン中に溶解させた。有機層を分離し、水、１０％水性クエン酸、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、そして残留物をトルエンでストリッピングすることで、化合物Ｃ２−１４（２７２ｇ、０．７０８モル、９６％）が白色の固体として得られた。
【０３４４】
プロピオン酸 ３−ヒドロキシ−２−プロピオニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル エステル（Ｃ２−１５）：
化合物Ｃ２−１４（２７２ｇ、０．７０８モル）を、ＤＣＭ（１０Ｌ）中にＮ2雰囲気下で溶解させた。塩化ジルコニウム（７５８ｇ、３．２５モル）を添加し、それにより黄色の懸濁液が得られた。該混合物を、周囲温度で、変換が完了するまで撹拌した。該反応混合物を３℃に冷却してから、２００ｇの氷を複数のバッチで添加した。水（２Ｌ）を添加し、そして該混合物を４℃で１時間撹拌した。次いで、追加量の水（５Ｌ）を添加した。水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出した。合した有機層をＮａ2ＳＯ4上で濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をトルエンでストリッピングすることで、緑色の残留物が残留した。その残留物をＤＣＭ中に溶解させ、そしてＳｉＯ2を介して濾過することで、化合物Ｃ２−１５（２５５ｇ、０．６６３モル、９４％）が橙色の固体として残留した。
【０３４５】
プロピオン酸 ３−ヒドロキシ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル エステル（Ｃ２−１６）：
活性炭（１２０ｇ）上Ｐｄ（１０％）を水（８００ｍｌ）中にＮ2雰囲気下で懸濁させ、ｔ−ブタノール（８００ｍｌ）及び化合物Ｃ２−１５（１１５ｇ、０．２９９モル）をＴＨＦ（８００ｍｌ）中に溶かした溶液を添加した。該混合物を、Ｈ2に適用し、そして周囲温度で、反応が完了するまで撹拌した。該混合物をセライト（２×）を介して濾過し、そして濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中で濃縮することで、化合物Ｃ２−１６（１０７ｇ、０．２８９モル、９７％）が灰色の固体として得られた。
【０３４６】
プロピオン酸 ３−ベンジルオキシ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル エステル（Ｃ２−１７）：
化合物Ｃ２−１６（２３８ｇ、０．６４２モル）を、アセトン（１．５ｌ）中にＮ2雰囲気下で溶解させた。引き続き、臭化ベンジル（０．７モル）、無水Ｋ2ＣＯ3（０．７２３モル）及び１８−クラウン−６（０．０３８モル）を添加した。該反応混合物を一晩還流させた。追加量のＫ2ＣＯ3（０．１８１モル＋０．３６２モル）及び臭化ベンジル（０．０８４モル）を添加した。該混合物を更に６４時間還流させた後に、その混合物を３０℃にまで冷却させ、そして水中に注いだ。該混合物をトルエンで抽出した。有機層を合し、そして真空中で濃縮した。残留物をトルエンでストリッピングすることで、化合物Ｃ２−１７（３３５ｇ、最大０．６４２モル）が蝋様の固体として残留した。
【０３４７】
３−ベンジルオキシ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール（Ｃ２−１８）：
化合物Ｃ２−１７（６９．９ｇ、最大１３４ミリモル）を、ＴＨＦ（６００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（６００ｍｌ）の混合物中にＮ2雰囲気下で溶解させた。ＫＯＨ（３４．４ｇ、６１３ミリモル）を水（６００ｍｌ）中に溶かした溶液を添加した。該反応混合物を、５５℃で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを、真空中で該混合物から除去した。ＤＣＭ（４００ｍｌ）を添加し、そして該混合物のｐＨを、３ＭのＨＣｌを用いて１に調整した。水層を分離し、そしてＤＣＭで抽出した（２×２００ｍｌ）。有機層を合し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２００ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮することで、化合物Ｃ２−１８（６１．６ｇ、１５２ミリモル、８８％）が黄色のシロップ状物として、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ヘプタン＝８５／１５）の後に得られた。
【０３４８】
３−ベンジルオキシ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（Ｖ−Ｃ２−Ｇ）：
化合物Ｖ−Ｃ２−Ｇ（５７．６ｇ、１４３ミリモル、９４％）は、淡色の固体として、アルコールＣ２−１８（６１．６ｇ、１５２ミリモル）から、（Ｖ−Ｃ２−Ｂ）について記載される方法に従って得られた。
【０３４９】
３−ヒドロキシ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（Ｖ−Ｃ２−Ｇ−ａ）：
化合物Ｖ−Ｃ２−Ｇ（１．１０ｇ、２．７３ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中にＮ2雰囲気下で溶解させた。活性炭上パラジウム（１０％、１３０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に入れた懸濁液を添加した。Ｈ2を周囲圧力で適用し、そして該反応混合物を、室温で３日間撹拌した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、そして濾過ケークをＴＨＦ（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮することで、化合物（Ｖ−Ｃ２−Ｇ−ａ）（２４０ｍｇ、０．７６８ミリモル、２８％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）の後に得られた。；
ＩＩ．  １５，１６−不飽和でＣ２置換された式（Ｘ）のエスロトン誘導体（工程Ｂ）
一般式Ｖのエストロンを、スキーム１に示される４工程反応によってＮａｍｂａｒａ １９７６に従って変換させて、相応の１５，１６−不飽和誘導体とした。アセタールとしてのＣ１７ケト官能の保護（トルエン中のエチレングリコール、ＴＥＯＦ及びｐ−ＴｏｓＯＨ、水及びＴＥＡでの後処理）の後に、そのアセタールを臭素化させた（ＤＭＥ中の過臭素酸ピリジニウム及びエチレングリコール、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3での後処理）。引き続き、ＨＢｒを、Ｋ−Ｏ−ｔ−ブチルとＤＭＳＯ中で反応させることによって脱離させた。最後に、アセタールの脱保護を、ＤＭＥ及び水中のｐ−ＴｏｓＯＨで達成した。
【０３５０】
以下の中間体は、前記方法に従って製造した：
３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（Ｘ−Ｃ２−Ｂ）
３−ベンジルオキシ−２−エチル−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（Ｘ−Ｃ２−Ｃ）
３−ベンジルオキシ−２−エトキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（Ｘ−Ｃ２−Ｄ）
３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−エトキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（Ｘ−Ｃ２−Ｅ）
３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−エチル−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（Ｘ−Ｃ２−Ｆ）
３−ベンジルオキシ−２−プロピル−エトキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（Ｘ−Ｃ２−Ｇ）
ＩＩＩ．  Ｃ１５位への塩基性側鎖の導入
式中のＲ14がＨである以下の中間体の詳細な合成は、国際特許出願ＷＯ２００５／４７３０３号に開示されており、それは参照をもって開示されたものとする。Ｒ14がＨとは異なる中間体については、詳細な合成は、例示化合物について示される。
【０３５１】
ＩＩＩａ．  式ＩＩＩ−０のエストロン−１５α−イル−カルバルデヒドの場合により２−置換されたケタール誘導体
【化１００】
2008545678.tif 000101
【０３５２】
ＰＧ＝ＣＨ3（ＸＩＩＩｂ）又はＰＧ＝ベンジル（ＸＩＩＩｃ）を有する式ＸＩＩＩ−０の保護されたアルデヒド中間体は、以下のスキーム２に示される方法に従って製造することができる。
【０３５３】
スキーム２
【化１０１】
2008545678.tif 000102
【０３５４】
式（Ｘ）の場合により２−置換された１５，１６−不飽和エストロンを、Ｄ環でのシアニドマイケル付加によって変換して、相応のシアノ−エストロン（ＸＩ）とした。そのニトリルは、β立体配置で導入され、それは２Ｄ−ＮＭＲによって判明した。この立体中心のエピマー化は、以下の工程で達成された。まず、ケトン官能性を、アセタール（ＸＩＩ）として保護し、引き続きニトリルを、そのニトリルにＤＩＢＡＨを添加することで変換して、相応のアルデヒド（ＸＩＩＩ−０）とし、イミン生成物を連続的に加水分解させた。この段階で、エピマー化は、約９０％に関して行われた（２Ｄ−ＮＭＲ）。該混合物を水性重炭酸塩で連続的に洗浄することで、α−異性体がｄ．ｅ≦９８％で得られた。
【０３５５】
ＩＩＩｂ．  式ＩＶの場合により２−置換された化合物：エストロン−１５−イル−Ｃ0〜Ｃ5−アルキル−カルボン酸
酸構成単位ＩＶ−０：（ｎ＝０）
【化１０２】
2008545678.tif 000103
【０３５６】
式ＩＶ−０ｂの酸構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム３に示す。
【０３５７】
スキーム３
【化１０３】
2008545678.tif 000104
【０３５８】
式ＸＩＩＩ−０の場合により２−置換された１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル−カルバルデヒドのケタール誘導体を酸化させて、相応のカルボン酸とし、そして変換させて、非保護の式ＩＶ−０の１５α−置換されたエストロン誘導体とした。
【０３５９】
酸構成単位ＩＶ−１：（ｎ＝１）
【化１０４】
2008545678.tif 000105
【０３６０】
酸構成単位ＩＶ−１は、２つの異なる経路を介して合成することができる。酸構成単位ＩＶ−１の第一の合成経路の個々の工程を、以下のスキーム４に示す。同様の方法を、ｎ＝２についても、ＰＧ位内の他の側鎖についても適用できる。
【０３６１】
スキーム４
【化１０５】
2008545678.tif 000106
【０３６２】
式ＸＩＩＩ−０の１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル−カルバルデヒドのケタール誘導体を、ＭｅＯＣＨ2ＬｉＰ（Ｐｈ）3でのＷｉｔｔｉｇ反応を介して変換させて、式ＸＸＸＩＶのメチルエノールエーテルとする。ＨＣｌ（水性）での加水分解により、非保護のアセトアルデヒド誘導体ＸＸＸＩＩＩ−１が提供された。次いで、そのアセトアルデヒド誘導体を更に酸化させることで、相応のカルボン酸ＩＶ−１とする。
【０３６３】
酸構成単位ＩＶ−１：（ｎ＝１）についての代替的な合成経路：
ＩＶ−１ｂ：（ｎ＝１及びＰＧ＝ＣＨ3）：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル−酢酸
選択的に、化合物ＩＶ−１ｂは、式Ｘのエノン誘導体から、以下の合成スキーム５に従って直接的に製造することができる。
【０３６４】
スキーム５
【化１０６】
2008545678.tif 000107
【０３６５】
ジメチルマロネートアニオンのエノン誘導体へのマイケル付加により、ジエステルＸＸＸＶＩｂが提供され、それを、アルカリ性エステル加水分解と還流酢酸中での脱カルボキシル化によって変換して、式ＩＶ−ｂの酸構成単位とした。
【０３６６】
場合により２−置換された酸構成単位  ＩＶβ−２、ＩＶβ−３、ＩＶβ−４、ＩＶβ−５、ＩＶβ−６（ｎ＝２、３、４、５、６）：
ＩＶβ−３ｂ（ｎ＝３及びＰＧ＝ＣＨ3）：４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−酪酸
【化１０７】
2008545678.tif 000108
【０３６７】
式ＩＶβ−３ｂの酸構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム６に示す。同様の手順を、ｎ＝４、５又は６について、Ｒ1位内で他のアルキル鎖について、好適なＢｒＭｇ−Ｃ5〜Ｃ7−アルコキシ−ＴＨＰをグリニャール試薬として用いて適用できる。更に、この反応スキームは、また、エストロン−アルコール構成単位を、式ＸＸＸＩβ−４ｂの中間体の形で提供する。
【０３６８】
スキーム６
【化１０８】
2008545678.tif 000109
【０３６９】
４−ブロモ−ブタノール−ＴＨＰエーテルを、ＨＢｒ溶液を還流ＴＨＦに添加することによって製造した。得られた臭化物を、ＤＣＭ中に溶解させ、ｐ−ＴｏｓＯＨ及びＤＨＰを０℃で添加することで、保護されたアルコールが得られた。これをＳｉＯ2を介して濾過し、そして更にカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２工程にわたって９．３％が得られた。保護されたアルコールをＴＨＦ中に溶解させ、そして活性化マグネシウムに添加し、そして得られたグリニャール試薬を、ＨＭＰＡ中のＣｕＩ2に添加した。式Ｘｂの１５，１６−不飽和エストロンを無水ＴＨＦ及びＴＭＳＣｌ中に溶解させて、それを−４０±５℃で添加した。引き続き、シリルエーテルの加水分解後に、得られた化合物ＸＸＸ−４ｂ−ＴＨＰを、ｐ−ＴｏｓＯＨ／ＭｅＯＨで脱保護することで、アルコール誘導体ＸＸＸＩ−４ｂが得られ、それをジョーンズ酸化によって精製することなく変換させて、遊離酸ＩＶ−３ｂとした。その油状物を、カラムクロマトグラフィーによって精製することで、式ＩＶ−３ｂの遊離酸が３工程にわたって３０％の収率で得られた。
【０３７０】
酸構成単位ＩＶβ−２（ｎ＝２及びＰＧ＝Ｈ、ＣＨ3又はベンジル）：場合により２−置換された３−（３−ベンジルオキシ／メトキシ／ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロパン酸
【化１０９】
2008545678.tif 000110
【０３７１】
場合により２−置換されたカルボン酸ＩＶβ−２は、式ＸＸＸＩβ−３ｂ又はＸＸＸＩβ−３ｃのアルコール誘導体を、カルボン酸ＩＶβ−３ｂ（以下のＸＸＸＩβ−３ｂ及びＸＸＸＩβ−３ｃの合成についてのアルコール誘導体の製造に関する項目を参照）の製造に従って酸化させ、場合により引き続きＣ３ヒドロキシ官能を脱ベンジル化させることによって製造することができる。
【０３７２】
酸構成単位ＩＶβ−３ｃ：場合により２−置換された４−（３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−酪酸
【化１１０】
2008545678.tif 000111
【０３７３】
式ＩＶβ−３ｃの酸構成単位の合成は、以下のスキーム７Ａ、７Ｂ及び７Ｃに示される方法のいずれかに従って実施される。更に、反応スキーム７Ａは、また、エストロン−アルコール構成単位を、式ＸＸＸＩβ−４ｃの中間体の形で提供する。同様の手順を、ｎ＝４、５又は６について、Ｒ1位内で他のアルキルアリール置換基について、好適なＢｒＭｇ−Ｃ5〜Ｃ7−アルコキシ−ＴＨＰをグリニャール試薬として用いて適用できる。
【０３７４】
スキーム７Ａ
【化１１１】
2008545678.tif 000112
【０３７５】
４−ブロモ−ブタノール−ＴＨＰエーテルを、ＨＢｒ溶液を還流ＴＨＦに添加することによって製造した。得られた臭化物を、ＤＣＭ中に溶解させ、ｐ−ＴｏｓＯＨ及びＤＨＰを０℃で添加することで、保護されたアルコールが得られた。これをＳｉＯ2を介して濾過し、そして更にカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２工程にわたって９．３％が得られた。保護されたアルコールをＴＨＦ中に溶解させ、そして活性化マグネシウムに添加し、そして得られたグリニャール試薬を、ＨＭＰＡ中のＣｕＩ2に添加した。式Ｘｃ（有利にはＲ14＝Ｈ）の１５，１６−不飽和エストロンを無水ＴＨＦ及びＴＭＳＣｌ中に溶解させて、それを−４０±５℃で添加した。引き続き、得られた化合物ＸＸＸ−４ｃ−ＴＨＰを、ｐ−ＴｏｓＯＨ／ＭｅＯＨで脱保護することで、ＸＸＸＩβ−４ｃが２工程にわたって４７％で得られ、それを、ジョーンズ酸化によって精製することなく変換させて、遊離酸ＩＶβ−３ｃが収率９６％で得られた。
【０３７６】
スキーム７Ｂ
【化１１２】
2008545678.tif 000113
【０３７７】
式Ｘｃの１５，１６−不飽和エストロン（有利にはＲ14＝エチル、ｎ−プロピル又はメトキシエチル）を、製造されたばかりのグリニャール試薬を用いた１，４付加に供した。引き続き、得られた化合物ＸＸＸ−４ｃを酸化させることで、遊離酸ＩＶβ−３ｃを得た（反応スキーム１２も参照のこと）。
【０３７８】
スキーム７Ｃ
【化１１３】
2008545678.tif 000114
【０３７９】
スキーム７Ｃ、続き
【化１１４】
2008545678.tif 000115
【０３８０】
式Ｘｃの１５，１６−不飽和エストロン（有利にはＲ14＝メトキシ）を、製造されたばかりのグリニャール試薬を用いた１，４付加に供した。引き続き、得られた化合物ＸＸＸ−２ｃを、アクリル酸メチルエステルと、オレフィンメタセシスとして公知のＧｒｕｂｂのＩＩ型触媒を用いて反応させた。メチル基の除去後に、遊離酸（ＩＶβ−３ａ）が、水素化と脱保護によって得られる。選択的に、最後の２つの工程は、反対順序で実施してよい。
【０３８１】
例示化合物、４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−酪酸（ＩＶβ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）のための詳細な合成
【化１１５】
2008545678.tif 000116
【０３８２】
化合物（ＩＶβ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）を、スキーム７Ｃに示される一般的方法に従って化合物（Ｘ−Ｃ２−Ｂ）から出発して製造した。
【０３８３】
１５β−アリル−３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸβ−（Ｃ２−Ｂ）−２ｃ）：
Ｎ2雰囲気下で、ＬｉＣｌ（２４７ミリモル）及びＣｕＩ（２４７ミリモル）を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を、Ｔintern＝−７８℃に冷却し、そしてアリル−ＭｇＢｒ（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ、２４６ミリモル）を１．５時間の間で滴加した。０．５時間撹拌した後に、ＴＭＳＣｌ（１７１ミリモル）を添加し、そして該反応混合物を更にＴintern＝−７８℃で０．５時間にわたり撹拌した。次いで、（Ｘ−Ｃ２−Ｂ）（２６．５ｇ、６８．２ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶かした溶液を、１．５時間の間で滴加した。該反応混合物を、Ｔintern＝−７８℃で１．５時間にわたり撹拌し、次いで、それを室温に加温させ、飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）（６００ｍｌ）でクエンチングし、そして室温で一晩撹拌した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を合した濾液から単離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、１ＮのＨＣｌ、１ＮのＮＨ4ＯＨ（水性）、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮することで、（ＸＸＸ−（Ｃ２−Ｂ）−２ｃ）（３４．８ｇ、９８％）が得られた。
【０３８４】
４−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブテ−２−ン酸 メチルエステル：
Ｎ2雰囲気下で、炉乾燥したガラス器具中で、ＧｒｕｂｂｓのＩＩ型触媒（２．３６ミリモル）を、（ＸＸＸ−（Ｃ２−Ｂ）−２ｃ）（６０．４ミリモル）及びメチルアクリレート（１５０ミリモル）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、Ｔintern＝３９℃で８時間加熱し、次いで、それを室温に冷却させた。該反応混合物を蒸発乾固させることで、３０．８ｇの樹脂が得られ、それをＳｉＯ2（１５００ｍｌ）にＤＣＭと一緒に適用し、そしてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃグラジエント（９９：１〜９０：１０）で溶出させることで、所望の化合物（１８．５ｇ、６３％）（Ｒf＝０．１（ＤＣＭ））が得られた。これを、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解させ、そして活性炭（１ｇ）を用いて２０分間加熱還流させた。得られた混合物を、室温に冷却させ、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。
【０３８５】
４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−酪酸 メチルエステル（ＶＩＩβ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ−１）：
４−（３−ベンジルオキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブテ−２−ン酸 メチルエステル（１７．３ｇ、２．３６ミリモル）をＴＨＦ（４４０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４４０ｍｌ）中に溶かした溶液を、Ｎ2（膨張）でパージした。次いで、Ｐｄ（炭素上１０％、５０％Ｈ2Ｏ）（１．８０ｇ）を添加し、そして得られた混合物を、Ｈ2圧下で一晩撹拌した。該反応混合物を、２つの濾紙を介して濾過し、そして真空中で濃縮することで、所望の化合物（ＶＩＩβ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ−１）（１３．８ｇ、９７％）が得られ、それは、本発明の範囲に入る化合物を表す。
【０３８６】
４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−酪酸（ＩＶβ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）：
ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１９７ミリモル）をＨ2Ｏ（４５０ｍｌ）中に溶かした溶液を、（ＶＩＩβ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ−１）（３４．５ミリモル）をＴＨＦ（４５０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、ＴＨＦを除去し、そしてＨ2Ｏで希釈した。該混合物を、ＤＣＭで洗浄し、１ＮのＨＣｌでｐＨ１にまで酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。合した抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮することで、（ＩＶβ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）（１１．７ｇ、８８％）が得られた。
【０３８７】
４−（３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−酪酸
【化１１６】
2008545678.tif 000117
【０３８８】
化合物（ＩＶβ−（Ｃ２−Ｆ）−３ａ）を、スキーム７Ｃに示される一般的方法に従って化合物（Ｘ−Ｃ２−Ｆ）から出発して製造した。
【０３８９】
１５−アリル−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸβ−（Ｃ２−Ｆ）−２ｃ）：
火炎乾燥されたフラスコを、ＣｕＩ（１．３８ミリモル）及びＬｉＣｌ（１．３８ミリモル）でＮ2雰囲気下で満たした。ＴＨＦ（５ｍｌ）を添加し、そして周囲温度で、澄明な緑色の溶液が得られるまで撹拌した。該溶液を−７８℃にまで冷却した後に、ＥｔＯ2中の臭化アリルマグネシウム（１．３８ミリモル）を滴加し、そして−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＭＳＣｌ（１．３８ミリモル）を、単独のバッチで添加した。化合物Ｘ−Ｃ２−Ｆ（１９２ｍｇ、０．４６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶かした溶液を、−７８℃で滴加した。
【０３９０】
該反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、そして該混合物を一晩で室温に至らしめた。該混合物を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍｌ）でクエンチングした。有機層を分離し、そして水性の１ＭのＨＣｌ（２５ｍｌ）、水性の１ＭのＮＨ4ＯＨ（２５ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。合した有機層を、ＮａＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、化合物（ＸＸＸβ−（Ｃ２−Ｆ）−２ｃ）（２２０ｍｇ、最大０．４６ミリモル）が得られた。ＳｉＯ2（ＤＭＣ／メタノール＝１００／０〜９８／２）を介した精製により、純粋な（ＸＸＸβ−（Ｃ２−Ｆ）−２ｃ）（５６ｍｇ、０．１２２ミリモル、２２％）が提供された。
【０３９１】
４−（３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブテ−２−ン酸 エチルエステル：
化合物（ＸＸＸβ−（Ｃ２−Ｆ）−２ｃ）（４６ｍｇ、０．１０ミリモル）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に、Ｎ2雰囲気下で溶解させた。エチルアクリレート（０．１３５ミリモル）及びＧｒｕｂｂｓのＩＩ型触媒（０．０１ミリモル）を添加した。該反応混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、そして真空中で濃縮することで、表題化合物（４６ｍｇ、０．０８６ミリモル、８５％）が、ＳｉＯ2（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９８／２）を介した精製の後に得られた。
【０３９２】
４−（３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−酪酸 エチルエステル（ＶＩＩβ−（Ｃ２−Ｆ）−３ａ−１）：
活性炭上パラジウム（１０％、１５ｍｇ）を、メタノール（５ｍｌ）中にＮ2雰囲気下で懸濁させた。既出の化合物（４５ｇ、０．０８５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶かした溶液を、慎重に添加した。Ｈ2を周囲圧力で適用し、そして該反応混合物を、周囲温度で週末にかけて撹拌した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、そして濾過ケークをＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮することで、化合物（ＶＩＩβ−（Ｃ２−Ｆ）−３ａ−１）（４０ｍｇ、最大０．０８５ミリモル）が得られ、それはまた、本発明の範囲に入る化合物を表す。
【０３９３】
４−（３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−酪酸（ＩＶβ−（Ｃ２−Ｆ）−３ａ）：
既出の化合物（４０ｍｇ、最大０．０８５ミリモル）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．４５ミリモル）の混合物中に溶解させた。該混合物を、周囲温度で５時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして残留物を、水（５ｍｌ）で希釈した。アルカリ性の層を、ＤＣＭ（１×１０ｍｌ）で洗浄し、そして有機層を廃棄した。水層を、ｐＨ３にまで、水性の１ＭのＨＣｌを用いて酸性化させ、そしてＤＣＭ（４×２５ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、化合物（ＩＶβ−（Ｃ２−Ｆ）−３ａ）（２６ｍｇ、０．０６３ミリモル、７４％）が淡色の固体として得られた。
【０３９４】
以下の更なる構成単位は、前記方法に従って製造した：
４−（３−ヒドロキシ−２−エチル−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−酪酸（ＩＶβ−（Ｃ２−Ｃ）−３ａ）
４−（３−ヒドロキシ−２−プロピル−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−酪酸（ＩＶβ−（Ｃ２−Ｇ）−３ａ）
Ｃ１５に立体化学を有する場合により２−置換された酸構成単位：
ＩＶα−３ａ：（ｎ＝３及びＰＧ＝Ｈ）：４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−酪酸
【化１１７】
2008545678.tif 000118
【０３９５】
式ＩＶα−３ａの場合により２−置換された酸構成単位の合成における個々の工程は、スキーム８Ａ及び８Ｂに示されるいずれかの方法に従って実施する。更に、反応スキーム８Ａは、また、依然としてケタール保護されているエストロン−アルコール構成単位を、式ＸＬＩＶα−１ｃの中間体の形で提供する。脱ベンジル化と脱保護によりエストロン−アルコールＸＸＸＩα−１ａが提供される。
【０３９６】
スキーム８Ａ
【化１１８】
2008545678.tif 000119
【０３９７】
アルデヒドＸＩＩＩ−０ｃのＮａＢＨ4での還元（ＥｔＯＨ、２時間、室温）によって、アルコールＸＬＩＶα−１ｃが得られ、それを更にヨウ素、トリフェニルホスフィン及びイミダゾールで処理することで、ヨウ化物ＸＬＶが得られた。引き続き、エチルアクリレートを、ヨウ素ＸＬＶにカップリングさせることで、化合物ＸＬＶＩが、カラムクロマトグラフィーによる精製の後に得られた。化合物ＸＬＶＩの還元をＨ2雰囲気下で実施することで、化合物ＸＬＶＩＩが得られ、それを鹸化により変換することで、保護されたカルボン酸構成単位ＸＬＶＩＩＩα−３ａが得られた。カルボン酸ＩＶα−３ａは、脱保護によって得られた。
【０３９８】
スキーム８Ｂ
【化１１９】
2008545678.tif 000120
【０３９９】
アリル基を、式Ｘｃの場合によりＣ２置換された１５，１６−不飽和エストロン誘導体中に、塩化もしくは臭化アリルマグネシウムとの反応に引き続き、ＫＨ及び１８−クラウン−６により触媒されるオキシコープ転位を行うことによって導入した。引き続き、得られた化合物ＸＸＸ−２ｃを、アクリル酸メチルエステルと、オレフィンメタセシスとして公知のＧｒｕｂｂのＩＩ型触媒を用いて反応させた。遊離酸（ＩＶα−３ａ）は、水素化、脱保護、そして最後の工程における、メチルエステルのＬｉＯＨでの加水分解によって得られる。
【０４００】
４−（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−酪酸についての詳細な合成
【化１２０】
2008545678.tif 000121
【０４０１】
１７−アリル−３−（ベンジルオキシ）−２−エトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール：
塩化アリルマグネシウム（ＴＨＦ中１．７Ｍ、４８．３９ミリモル）を、ケトンＸ−Ｃ２−Ｄ（６．５ｇ、１６．１ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶かした溶液に、Ｎ2雰囲気下で０℃において滴加した。０〜５℃で４時間にわたり撹拌した後に、その溶液を、飽和の水性ＮＨ4Ｃｌ中に注いだ。水層を、ＤＣＭで抽出した。合した有機層を、飽和のＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、７．８ｇ（１００％）が濃厚な黄色の油状物として得られた。
【０４０２】
１５α−アリル−３−ベンジルオキシ−２−エトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸ−（Ｃ２−Ｄ）−２ｃ）：
油中３０％のＫＨ（８９．９８ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＮ2雰囲気下で懸濁させた。１７−アリル−３−（ベンジルオキシ）−２−エトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（７．７ｇ、１７．３０ミリモル）及び１８−クラウン−６（８８．２５ミリモル）を、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解させ、そして４０分で滴加した。該混合物を、室温で３時間撹拌した。該混合物を、カニューレを介してＩＰＡ中に注いだ。該混合物を、水性の飽和のＮＨ4Ｃｌ中に注いだ。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮させた。シリカを介した濾過による精製（溶出剤  ヘプタン〜ヘプタン中４０％ＤＣＭ）により、４．２ｇ（９．５１ミリモル、５５％）の（ＸＸＸ−（Ｃ２−Ｄ）−２ｃ）が得られた。
【０４０３】
４−（３−ベンジルオキシ−２−エトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブテ−２−ン酸 メチルエステル：
基質（ＸＸＸ−（Ｃ２−Ｄ）−２ｃ）（４．２ｇ、９．５１ミリモル）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に、Ｎ2雰囲気下で溶解させた。メチルアクリレート（２３．７６ミリモル）及びＧｒｕｂｂｓの（ＩＩ）型触媒（０．３８０ミリモル）を添加した。該混合物を一晩還流させた。該混合物を真空中で濃縮することで、４．７ｇの暗褐色の固体が得られた。カラムクロマトグラフィーを介した精製により、３．１７ｇ（６６％）の褐色の半固体が得られた。
【０４０４】
４−（３−ヒドロキシ−２−エトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−酪酸 メチルエステル（ＶＩＩα−（Ｃ２−Ｄ）−３ａ）：
４−（３−ベンジルオキシ−２−エトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブテ−２−ン酸 メチルエステル（３．１７ｇ、６．３０ミリモル）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ１０％（水中５０％、０．３ｇ）を添加した。該混合物を、１アトムのＨ2（膨張）で室温で４８時間にわたり撹拌した。該混合物を、セライトを介して濾過した。その濾過ケークを、ＭｅＯＨですすぎ、そして濾液を真空中で濃縮することで、２．８ｇ（６．７２ミリモル、１００％）の帯緑色の固体が得られた。
【０４０５】
４−（２−エトキシ−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−酪酸（ＩＶα−（Ｃ２−Ｄ）−３ａ）：
メチルエステル（ＶＩＩα−（Ｃ２−Ｄ）−３ａ）（２．８ｇ、６．７２ミリモル）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に溶解させた。ＬｉＯＨ（３９．８６ミリモル）を、水（８０ｍｌ）中に溶解させ、そして１回で添加した。その溶液を、室温で一晩撹拌した。該溶液を、真空中で濃縮し、そして水（３５０ｍｌ）を添加した。水層を、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で洗浄し、そしてｐＨ１にまで、２ＮのＨＣｌで酸性化させ、そしてＤＣＭを抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、１．８４ｇ（６８％）の白色のフォーム状物が得られた。ＬＣ−ＭＳ純度９７〜１００％。
【０４０６】
2008545678.tif 000122
【０４０７】
４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−酪酸（ＩＶα−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）及び４−（３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−酪酸（ＩＶα−（Ｃ２−Ｅ）−３ａ）
【化１２１】
2008545678.tif 000123
【０４０８】
これらの２種の中間体を、ケトンＸ−Ｃ２−Ｂ及びＸ−Ｃ２−Ｅのそれぞれから合成した。
【０４０９】
４−（３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−酪酸（ＩＶα−（Ｃ２−Ｅ）−３ａ）：
2008545678.tif 000124
【０４１０】
４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−酪酸（ＩＶα−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）：
2008545678.tif 000125
【０４１１】
ＩＩＩｃ．  式ＸＸＸＩの化合物（アルコール誘導体）：場合により２−置換された１５−ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−エストロン
アルコール構成単位ＸＸＸＩα−１（ｎ＝１）
【化１２２】
2008545678.tif 000126
【０４１２】
アルコール誘導体ＸＸＸＩα−１ａ（ＰＧ＝Ｒ1＝Ｈ）、ＸＸＸＩα−１ｂ（ＰＧ＝Ｒ1＝ＣＨ3）及びＸＸＸＩα−１ｃ（ＰＧ＝Ｒ1＝ベンジル）の合成を、以下のスキーム９に示す。
【０４１３】
スキーム９
【化１２３】
2008545678.tif 000127
【０４１４】
アルデヒドＸＩＩＩ−０ｂ又はＸＩＩＩ−０ｃをＮａＢＨ4を使用して還元するのに引き続き、ケタール加水分解をすることで、相応のアルコールＸＸＸＩα−１ｂ及びＸＸＸＩα−１ｃが得られた。アルコールＸＸＸＩα−１ｃを脱ベンジル化することで、Ｐｄ／Ｃ及び５バールの水素雰囲気を用いることで、ＸＸＸＩα−１ａが得られた。
【０４１５】
ＰＧ＝Ｒ1＝ベンジル又はＰＧ＝Ｒ1＝Ｈを有するアルコール構成単位ＸＸＸＩ−３ｃ及びＸＸＸＩ−３ａ（ｎ＝３）及びＸＸＸＩ−５ｃ及びＸＸＸＩ−５ａ（ｎ＝５）：
【化１２４】
2008545678.tif 000128
【０４１６】
式ＸＸＸＩ−３及びＸＸＸＩ−５の場合により２−置換されたアルコール構成単位の合成を、以下のスキーム１０に示す。
【０４１７】
スキーム１０
【化１２５】
2008545678.tif 000129
【０４１８】
スキーム１０、続き
【化１２６】
2008545678.tif 000130
【０４１９】
式Ｘｃの１５，１６−不飽和エストロン（有利にはＲ14＝Ｈ、エチル、ｎ−プロピル又はメトキシエチル）を、製造されたばかりのグリニャール試薬（アリルマグネシウムクロリド又はペンテニルマグネシウムクロリド）を用いた１，４付加に供することで、化合物ＸＸＸＶが提供された。Ｃ１７におけるケタールとしてのケトン官能性の保護の後に、そのアルケニル側鎖を、ヒドロホウ素化し、そして引き続き酸化させることで、化合物ＸＸＸＩＩが提供された。Ｃ１７ケト官能のｐ−ＴｏｓＯＨでの処理による脱保護の後に、ベンジル官能を場合により開裂させることで、アルコール構成単位ＸＸＸＩ−３及びＸＸＸＩ−５のそれぞれが提供された。
【０４２０】
アルコール構成単位ＸＸＸＩ−４ｂ、ＸＸＸＩ−５ｂ、ＸＸＸＩ−６ｂ（ｎ＝４、５、６）：
１５β−（４−ヒドロキシ−Ｃ4〜Ｃ6−アルキル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン：
【化１２７】
2008545678.tif 000131
【０４２１】
式ＸＸＸＩ−４／５／６ｂのアルコール構成単位の一般的な合成を、以下のスキーム１１に示す。
【０４２２】
スキーム１１
【化１２８】
2008545678.tif 000132
【０４２３】
一般的な方法
マグネシウム（３〜１０当量）を、乾燥した三口フラスコ中でＮ2雰囲気下で添加し、そしてヨウ素によって活性化させる。無水ＴＨＦ中に溶解されたブロモ化合物（２〜６．５当量）を、そのマグネシウムに滴加する。該反応混合物を、室温で１〜２時間反応させるか、又は還流させる。該溶液を、ＣｕＩ（０．０６〜０．７当量）及びＤＭＰＵもしくはＨＭＰＡ（２〜７当量）を−４０℃に冷却された無水ＴＨＦ中で含有する乾燥した三口フラスコに移す。得られた混合物を、−４０℃で３０分間撹拌し、その後に、式Ｘの１５，１６−不飽和エストロン誘導体（１当量）及びＴＭＳＣｌ（２〜２．５当量）をＴＨＦ中に溶解させた混合物を滴加する。完全に添加した後に、該混合物を、室温で反応させる。次いで、ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加し、層を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させる。粗生成物を、メタノール中に溶解させ、Ｋ2ＣＯ3（１当量）を添加することで、シリルエーテルを加水分解する。完全な加水分解の後に、水を添加し、そして殆どのメタノールを蒸発させる。該混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離させ、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合した有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させる。次いで、得られた一般式ＸＸＸの生成物を、更に後処理することで、一般式ＸＸＸＩのアルコールが得られる。
【０４２４】
ＰＧ＝ベンジルもしくはＨを有するアルコール構成単位ＸＸＸＩ−４（ｎ＝４）
【化１２９】
2008545678.tif 000133
【０４２５】
これらの化合物の詳細な合成は、前記の式ＩＶ−３ｃの酸構成単位の合成についての項目内に既に示されている。３−ヒドロキシ誘導体は、ＸＸＸＩ−４ｃ化合物の脱ベンジル化によって得ることができる。
【０４２６】
アルコール構成単位ＸＸＸＩ−６ｃ及びＸＸＸＩ−６ａ（ｎ＝６）：
【化１３０】
2008545678.tif 000134
【０４２７】
これらの化合物の詳細な合成は、出発物質として１５，１６−不飽和エストロン誘導体Ｘｃを用いて出発して、スキーム１１に示される一般的な方法に従って実施する。３−ヒドロキシ誘導体は、ＸＸＸＩ−６ｃ化合物の加水分解によって得ることができる。
【０４２８】
ＩＩＩｄ．  Ｃ１７ケト官能の置換を有する場合により２−置換された式ＩＶの化合物
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロパン酸（ＩＶβ−２ａ−Ｄ１Ｆ２）：
【化１３１】
2008545678.tif 000135
【０４２９】
式ＩＶβ−２ａ−Ｄ１Ｆ２の酸構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム１２に示す。
【０４３０】
スキーム１２
【化１３２】
2008545678.tif 000136
【０４３１】
式ＩＶβ−２ｃの３−（３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロパン酸を、一般的なフロー図ＩＩに示されるエステル化反応によってＥＤＣｌカップリングを用いて変換させて、相応のメチルエステルとする。得られたメチルエステルをＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒでフッ素化することで、ＶＩＩβ−２ｃ−Ｄ１Ｆ２が得られた。引き続き脱ベンジル化をし、そしてＬｉＯＨで鹸化することで、所望の構成単位ＩＶβ−２ａ−Ｄ１Ｆ２が得られた。
【０４３２】
詳細な合成
３−（３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオン酸 メチルエステル（ＶＩＩβ−２ｃ）：
化合物ＩＶβ−２ｃ（３８ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（１１７ミリモル）、ＭｅＯＨ（４４ミリモル）、ＨＯＢｔ（４４ミリモル）及びＥＤＣｌ（４９ミリモル）をＤＣＭ（６５０ｍｌ）中に入れた混合物を、一晩撹拌した。該反応混合物を、１ＮのＨＣｌ及びＨ2Ｏで洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、ＶＩＩβ−２ｃ（３８ミリモル、９９％）が橙色の油状物として得られた。
【０４３３】
３−（３−ベンジルオキシ−１７，１７−ジフルオロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオン酸 メチルエステル：
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（トルエン中５０％、２４７ｍｌ、６７０ミリモル）を、ＶＩＩβ−２ｃ（２７．２ｇ、６０．９ミリモル）をトルエン（１３０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加した。該混合物を、５日間撹拌し、その間に２回、１０滴のＥｔＯＨを添加した。ＤＣＭ（２００ｍｌ）を添加し、そして該混合物を氷上で冷却した。飽和ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）を添加した。層を分離させ、そして水層をＤＣＭで抽出した。合した有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、粗製のＶＩＩβ−２ｃ−Ｄ１Ｆ２（２６．５ｇ）が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ−ヘプタン  ２：１〜ＤＣＭ）による精製をすることで、ＶＩＩβ−２ｃ−Ｄ１Ｆ２（２．９４ｇ、６．３ミリモル、１０％）が黄色の油状物として得られた。
【０４３４】
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオン酸 メチルエステル：
ＶＩＩβ−２ｃ−Ｄ１Ｆ２（２．９４ｇ、６．３ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４４０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３２ｍＬ）を、１バールのＨ2下で２日間撹拌した。１日後に、更にもう一度Ｐｄ／Ｃ（４８４ｍｇ）を添加した。該混合物をセライトを介して濾過し、そして濾過ケークをＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮することで、２．１ｇの粗製のＶＩＩβ−２ａ−Ｄ１Ｆ２が得られた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）による精製をすることで、ＶＩＩβ−２ａ−Ｄ１Ｆ２（１．４６ｇ、３．９ミリモル、６１％）が黄色の油状物として得られた。
【０４３５】
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−プロピオン酸（ＩＶβ−２ａ−Ｄ１Ｆ２）：
ＬｉＯＨ*Ｈ2Ｏ（９３４ｍｇ、２２ミリモル）を水（６０ｍＬ）中に溶かした溶液を、ＶＩＩβ−２ａ−Ｄ１Ｆ２（１．４６ｇ、３．９ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶かした溶液に添加した。該混合物を、一晩撹拌し、そして真空中で濃縮した。水（２５０ｍｌ）を添加し、そして該混合物を、ＤＣＭで洗浄し、そしてｐＨを１に調整した。水層を、ＤＣＭで抽出した。合した有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮することで、ＩＶβ−２ａ−Ｄ１Ｆ２（１．２ｇ、３．３ミリモル、８５％）が黄色のフォーム状物として得られた。
【０４３６】
2008545678.tif 000137
【０４３７】
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−ブタン酸（ＩＶα−３ａ−Ｄ１Ｆ２）：
【化１３３】
2008545678.tif 000138
【０４３８】
式ＩＶα−３ａ−Ｄ１Ｆ２の酸構成単位を、中間体化合物Ｘｃから出発して、スキーム８Ｂに示される反応工程を用いて合成した。アリル基を、式Ｘｃの１５，１６−不飽和エストロン誘導体中に、塩化アリルマグネシウムとの反応に引き続き、ＫＨ及び１８−クラウン−６により触媒されるオキシコープ転位を行うことによって導入した。引き続き、得られた化合物ＸＸＸ−２ｃを、アクリル酸メチルエステルと、ＧｒｕｂｂのＩＩ型触媒を用いて反応（オレフィンメタセシス）させた。次いで、スキーム８Ｂから離れ、得られた４−（３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブテ−２−ン酸 メチルエステルの１７−ケト官能を、ＶＩＩβ−２ｃ−Ｄ１Ｆ２について記載したＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒを使用して変換して、ビスフルオロ基にした。引き続き、よく知られた水素化工程を実施することで、ブタン酸エステル側鎖が得られ、最終的にそのエステルを、ＬｉＯＨで加水分解することで、標的化合物が得られた。
【０４３９】
2008545678.tif 000139
【０４４０】
４−（３−ベンジルオキシ−１７−ジフルオロメチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−ブタン−１−オール
４−（１７−ジフルオロメチレン−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−ブチルブロミド
【化１３４】
2008545678.tif 000140
【０４４１】
ＸＸＸＩβ−４ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ａ）＝ＣＦ2の合成は、３工程反応において、中間体化合物ＸＸＸＩβ−４ｃから出発して、一般的な合成工程Ｄ−（Ｉ）−（ａ）について記載されたホーナー反応を用いて達成された。引き続き、フッ素化されたアルコール誘導体ＸＸＸＩ−４ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ａ）＝ＣＦ2を、ジョーンズ酸化によって変換させて、遊離酸とし、引き続きＢＢｒ3を用いて脱ベンジル化工程に供することで、所望の中間体Ｖβ−３ａ−Ｄ−（Ｉ）−（ａ）＝ＣＦ2が提供された。
【０４４２】
詳細な合成：
３−ベンジルオキシ−１５−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ブチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン：
中間体ＸＸＸＩβ−４ｃ（１０８ｍｇ；０．２５ミリモル）及びイミダゾール（４１．０ｍｇ；０．６０ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶かした溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３０ｍｌ；０．３０ミリモル；ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。室温で１６時間撹拌した後に、該反応混合物を、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を除去した後に、油状残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）によって精製することで、３−ベンジルオキシ−１５−［４−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ブチル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１２６ｍｇ、９２％）が無色の油状物として得られた。
【０４４３】
［４−（３−ベンジルオキシ−１７−ジフルオロメチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−ブトキシ］−ｔ−ブチルジメチルシラン：
リチウムジイソプロピルアミド（０．６０ｍｌ；１．０８ミリモル；ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ）を、ジフルオロメチル−ホスホン酸ジエチルエステル（２０４ｍｇ；１．０８ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶かした溶液に−７８℃で滴加し、そして３０分間撹拌した。引き続き、前反応工程で得られたケトン（１４８ｍｇ；０．２７ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶かした溶液を添加し、そして該混合物を３０分間にわたって、更に該混合物が室温にまで加温されるまで撹拌する。該混合物を５時間にわたり還流下で加熱し、そして室温にまで冷却させる。水を添加した後に、その溶液をＤＣＭで抽出する。合した有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を除去した後に、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ヘキサン  １：２）によって精製することで、［４−（３−ベンジルオキシ−１７−ジフルオロメチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−ブトキシ］−ｔ−ブチルジメチルシラン（１０７ｍｇ、６８％）が無色の油状物として得られた。
【０４４４】
４−（３−ベンジルオキシ−１７−ジフルオロメチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−ブタン−１−オール  ＸＸＸＩβ−４ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ａ）＝ＣＦ2：
得られたＴＢＤＭＳ−エーテル（９７．０ｍｇ；１６７マイクロモル）をＴＢＡＦ（１ｍｌ；１ミリモル；ＴＨＦ中１Ｍ）中に溶かした溶液を、室温で４時間撹拌した。該反応混合物を、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出する。合した有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を除去した後に、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）によって精製することで、ＸＸＸＩβ−４ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ａ）＝ＣＦ2（７６．０ｍｇ、９８％）が黄色の固体として得られた。
【０４４５】
４−（３−ベンジルオキシ−１７−ジフルオロメチレン−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−酪酸  ＩＶβ−３ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ａ）＝ＣＦ2：
アルコールＸＸＸＩβ−４ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ａ）＝ＣＦ2を１０ｍｌのアセトン中に溶解させた後に、ジョーンズ試薬（１ｇのＣｒＯ3、７ｍｌのＨ2Ｏ、３ｍｌの１００％のＨ2ＳＯ4）を、０℃で、溶液が帯赤色に維持される時点まで添加した。１０分間撹拌した後に、全ての過剰なジョーンズ試薬を、イソプロパノールの添加によって破壊した。濾過をシリカゲル上で行った後に、濾液を蒸発乾涸させた。残留物を、ＤＣＭで希釈し、そして水で数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発乾涸させた。粗生成物は、更に如何なる精製もせずに使用した。
【０４４６】
４−（１７−ジフルオロメチレン−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−ブチリルブロミド  Ｖβ−３ａ−Ｄ−（Ｉ）−（ａ）＝ＣＦ2：
粗製のベンジル化されたエストロンの酸誘導体ＩＶβ−３ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ａ）＝ＣＦ2を、１０ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解させ、そして数滴のＢＢｒ3を周囲温度で添加した。該反応混合物を１時間撹拌し、そしていかなる後処理もせずに更なる反応工程で直接使用した。
【０４４７】
４−（３−ベンジルオキシ−１７−トリフルオロメチル−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５−イル）−ブタン−１−オール：
４−（３−ヒドロキシ−１７−トリフルオロメチル−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５−イル）−ブチリルブロミド：
【化１３５】
2008545678.tif 000141
【０４４８】
ＸＸＸＩβ−４ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）＝ＣＦ3の合成は、４工程反応において、中間体化合物ＸＸＸＩβ−４ｃから出発して、一般的な合成工程Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）について記載されるようにして達成された。引き続き、フッ素化されたアルコール誘導体ＸＸＸＩ−４ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）＝ＣＦ3を、ジョーンズ酸化によって変換させて、遊離酸とし、引き続きＢＢｒ3を用いて脱ベンジル化工程に供することで、所望の中間体Ｖβ−３ａ−Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）＝ＣＦ3が提供された。
【０４４９】
３−ベンジルオキシ−１５−（４−ヒドロキシブチル）−１７−トリフルオロメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７．６０ｍｌ；１５．０ミリモル；ＴＨＦ中２Ｍ）を、中間体ＸＸＸＩβ−４ｃ（１．０８ｇ；２．５０ミリモル）を０℃に予備冷却されたＴＨＦ中に溶かした溶液に添加した。ＴＢＡＦ（６０．０ｍｇ；０．６３ミリモル）を添加した後に、該反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、そして室温で１６時間撹拌した。水を添加し、そして得られた溶液をエーテルで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤を除去した後に、残留物を、ＴＢＡＦ溶液（１０．０ｍｌ；１０．０ミリモル；ＴＨＦ中１Ｍ）中に溶解させ、そして得られた混合物を室温で４時間撹拌した。水を添加し、そして得られた溶液をエーテルで抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。残った油状物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；エーテル／ＤＣＭ  １：１）によって精製することで、表題化合物（９４２ｍｇ、７５％）が無色の油状物として得られた。
【０４５０】
２，２−ジメチルプロピオン酸 ４−（３−ベンジルオキシ−１７−ヒドロキシ−１７−トリフルオロメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−ブチルエステル
ピバロイルクロリド（０．５０ｍｌ；４．１０ミリモル）を、３−ベンジルオキシ−１５−（４−ヒドロキシブチル）−１７−トリフルオロメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール（１．６５ｇ；３．２８ミリモル）をピリジン（１５ｍｌ）中に溶かした溶液に０℃で滴加した。２時間撹拌した後に、該反応混合物を、氷水中に注ぎ、そして更に１時間撹拌した。ＤＣＭで抽出した後に、合した有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶剤の蒸発後に、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物（１．８５ｇ、９６％）が無色の油状物として得られた。
【０４５１】
２，２−ジメチルプロピオン酸 ４−（３−ベンジルオキシ−１７−トリフルオロメチル−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５−イル）−ブチルエステル
ホスホリルクロリド（０．２５ｍｌ；２００マイクロモル）を、２，２−ジメチルプロピオン酸 ４−（３−ベンジルオキシ−１７−ヒドロキシ−１７−トリフルオロメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−ブチルエステル（８０．０ｍｇ；１３６マイクロモル）をピリジン（２．５０ｍｌ）中に溶かした溶液に添加し、そして得られた混合物を、還流下で２４時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却し、氷水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）によって精製することで、表題化合物（６０．０ｍｇ、７８％）が無色の油状物として得られた。
【０４５２】
４−（３−ベンジルオキシ−１７−トリフルオロメチル−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５−イル）−ブタン−１−オール  ＸＸＸＩβ−４ｃ−Ｄ−（Ｉ）−ｄ＝ＣＦ3：
ＤＩＢＡＨ（１．００ｍｌ；１．００ミリモル；ＴＨＦ中１Ｍ）を、ピバロエート（６０．０ｍｇ；１０６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした溶液に−７８℃で滴加した。６時間撹拌した後に、１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加し、そして該反応混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ）によって精製することで、ＸＸＸＩβ−４ｃ−Ｄ−（Ｉ）−ｄ＝ＣＦ3（４６．０ｍｇ、９０）が無色の油状物として得られた。
【０４５３】
４−（３−ベンジルオキシ−１７−トリフルオロメチル−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５−イル）−酪酸  ＩＶβ−３ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）＝ＣＦ3：
１８０ｍｇのアルコールＸＸＸＩβ−４ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）＝ＣＦ3を１０ｍｌのアセトン中に溶解させた後に、ジョーンズ試薬（１ｇのＣｒＯ3、７ｍｌのＨ2Ｏ、３ｍｌの１００％のＨ2ＳＯ4）を、０℃で、溶液が帯赤色に維持される時点まで添加した。１０分間撹拌した後に、全ての過剰なジョーンズ試薬を、イソプロパノールの添加によって破壊した。濾過をシリカゲル上で行った後に、濾液を蒸発乾涸させた。残留物を、ＤＣＭで希釈し、そして水で数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発乾涸させた。粗生成物は、更に如何なる精製もせずに使用した。
【０４５４】
４−（３−ヒドロキシ−１７−トリフルオロメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−ブチリルブロミド  Ｖβ−３ａ−Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）＝ＣＦ3：
粗製のベンジル化されたエストロンの酸誘導体ＩＶβ−３ｃ−Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）＝ＣＦ3を、１０ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解させ、そして数滴のＢＢｒ3を周囲温度で添加した。該反応混合物を１時間撹拌し、そしていかなる後処理もせずに更なる反応工程で直接使用した。
【０４５５】
ＩＩＩｅ．  式ＸＶの場合により２−置換された化合物（保護されたアミン構成単位）（ｎ＝１から６）
【化１３６】
2008545678.tif 000142
【０４５６】
保護されたアミン構成単位ＸＶ−１（ｎ＝１）：
式ＸＶ−１のアミン構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム１３に示す。
【０４５７】
スキーム１３
【化１３７】
2008545678.tif 000143
【０４５８】
アルデヒドＸＩＩＩ−０ｂ（ＰＧ＝ＣＨ3）又はＸＩＩＩ−０ｃ（ＰＧ＝ベンジル）をベンジルアミン中に溶解させ、そして残留するイミンをＴＨＦ中で還元させることで、ベンジルアミンＸＩＶ−１ｂ（ＰＧ＝ＣＨ3）及びＸＩＶ−１ｃ（ＰＧ＝ベンジル）が得られ、それらを、Ｐｄ／Ｃ及び５バールのＮ2を用いて脱ベンジル化させることでＸＶ−１ｂ（ＰＧ＝ＣＨ3）及びＸＶ−１ａ（ＰＧ＝Ｈ）が得られ、それを希釈ＨＣｌ中に溶解させることで、それぞれのアンモニウムクロリドＸＸＩＸ−１ｂ（ＰＧ＝ＣＨ3）及びＸＸＩＸ−１ａ（ＰＧ＝Ｈ）が得られた。これらのアンモニウム塩に不安定性があるため、標準的な精製方法は機能しなかった。これらのアミンについては、遊離アミンが安定ではないが（エネアミン）、その塩は少なくとも熱感受性でさえもあるため、ＨＣｌ塩として処理することが望ましいことが知られている。粗製の反応混合物は、〜９０％の純度を有している（ＨＰＬＣ−ＭＳ）。
【０４５９】
アミン構成単位ＸＶα−３：（ｎ＝３）：
式ＸＶα−３のアミン構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム１６に示す。
【０４６０】
スキーム１６
【化１３８】
2008545678.tif 000144
【０４６１】
式（ＸＩＩＩα−０）の保護されたアルデヒド誘導体を、Ｗｉｔｔｉｇ反応（スキーム４も参照）によって変換することで、相応のアミノプロペニルとする。該アミノプロペニル（ＸＸＸＶＩＩ−３−）を、引き続き還元させて、式ＸＶα−３の１５−アミノプロピル誘導体とする。ケタール保護基を、酸加水分解を介して変換して、１７−オキソ基とする。
【０４６２】
幾つかの種類の方法は、より長い側鎖（すなわち、ｎ＝４、５もしくは６）を有するアミン構成単位を得るために、一般式Ｈａｌ（Ｐｈ）3Ｐ−（ＣＨ2）n=3-5−Ｒ*［式中、Ｒ*は、例えば−Ｎ＝Ｐ（Ｐｈ）3、−Ｎ3もしくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3を表す］の種々のＷｉｔｔｉｇ試薬を使用して適用できる。
【０４６３】
アミン構成単位ＸＶα−４：（ｎ＝４）：
【化１３９】
2008545678.tif 000145
【０４６４】
更に、アミン構成単位ＸＶα−４ｂを、スキーム１６に相応して、Ｗｉｔｔｉｇ試薬としてＨａｌＰｈ3Ｐ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ3を用いて合成した。（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｒｔ４．５７分、ｍ／ｚ（相対強度）３８６［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００％］）。
【０４６５】
アミン構成単位ＸＶβ−４：（ｎ＝４）：
ステロイドコアのＣ１５原子ででβ−立体配置を有する式ＸＶβ−４のアミン構成単位の合成における個々の工程を、以下のスキーム１７に示す。
【０４６６】
スキーム１７
【化１４０】
2008545678.tif 000146
【０４６７】
第一工程において、式ＸＸＸＩβ−４のブタノール誘導体の１７オキソ官能（ＸＸＸＩβ−４の合成に関しては前記参照）を変換して、ケタール基（式ＸＸＸＩＩβ−４の化合物）とする。次いで、そのアルコール官能を、選択的に還元してアルデヒドとすることで、式ＸＩＩＩβ−３の化合物が得られる。式ＸＩＩＩβ−３の保護されたアルデヒド誘導体を、ベンジルアミンの付加と引き続きの還元（還元的アミノ化）をすることによって変換して、第二級アミンとする。その第二級アミンの更なる還元によって、所望の、依然として保護されている式ＸＶβ−４のアミン構成単位が提供される。ケタール保護基を、酸加水分解を介して変換して、１７−オキソ基とすることができる。
【０４６８】
幾つかの種類の方法は、ｎ＝５もしくは６について、Ｒ1位内での他の置換基についても適用できる。
【０４６９】
一般式ＸＸＩＸのアミン構成単位（ｎ＝１〜６）：
【化１４１】
2008545678.tif 000147
【０４７０】
選択的に、一般式ＸＸＩＸのアミン構成単位の合成は、また、活性化されたアルコール官能を用いて、引き続き置換反応をして実施でき、その際、エストロン−Ｃ１７のケト官能は、以下の一般的スキーム１８に従って如何なる保護も必要ない。
【０４７１】
スキーム１８
【化１４２】
2008545678.tif 000148
【０４７２】
工程Ｃ  −  Ｒ＝Ｈを有する一般式Ｃ−（Ｉ）の中間体の合成
【化１４３】
2008545678.tif 000149
【０４７３】
一般式Ｃ−（Ｉ）に該当し、その式中、Ｒ14がＨである中間体の合成は、国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号に完全に開示されており、そしてその中の一般的なフロー図Ｉ〜ＸＶに示される反応スキームに従って実施した。以下の表は、例としての製造された中間体の概要を示している。第一列に与えられる番号は、国際特許出願ＷＯ２００５／０４７３０３号に開示される化合物番号に相当する。
【０４７４】
第１表：一般式ＶＩの例としての中間体（アミド誘導体）
【化１４４】
2008545678.tif 000150
【０４７５】
【表１】
2008545678.tif 000151
【０４７６】
【表２】
2008545678.tif 000152
【０４７７】
【表３】
2008545678.tif 000153
【０４７８】
【表４】
2008545678.tif 000154
【０４７９】
第２表：一般式ＶＩＩの中間体（エステル誘導体）
【化１４５】
2008545678.tif 000155
【０４８０】
【表５】
2008545678.tif 000156
【０４８１】
第３表：一般式ＶＩＩＩの中間体（ケトン誘導体）
【化１４６】
2008545678.tif 000157
【０４８２】
【表６】
2008545678.tif 000158
【０４８３】
第４表：一般式ＸＬＩの中間体（ヒドラジド誘導体）
【化１４７】
2008545678.tif 000159
【０４８４】
【表７】
2008545678.tif 000160
【０４８５】
第５表：一般式ＸＶＩＩの中間体（ウレア誘導体）
【化１４８】
2008545678.tif 000161
【０４８６】
【表８】
2008545678.tif 000162
【０４８７】
第６表：一般式ＸＩＸの中間体（スルファミド誘導体）
【化１４９】
2008545678.tif 000163
【０４８８】
【表９】
2008545678.tif 000164
【０４８９】
第７表：一般式ＸＸの中間体（カルバメート誘導体）
【化１５０】
2008545678.tif 000165
【０４９０】
【表１０】
2008545678.tif 000166
【０４９１】
第８表：一般式ＸＸＩＩの中間体（スルファメート誘導体）
【化１５１】
2008545678.tif 000167
【０４９２】
【表１１】
2008545678.tif 000168
【０４９３】
第９表：一般式ＸＸＩＩＩの中間体（"レトロ"アミド誘導体）
【化１５２】
2008545678.tif 000169
【０４９４】
【表１２】
2008545678.tif 000170
【０４９５】
第１０表：一般式ＸＸＩＶの中間体（"レトロ"スルホンアミド誘導体）
【化１５３】
2008545678.tif 000171
【０４９６】
【表１３】
2008545678.tif 000172
【０４９７】
第１１表：一般式ＸＸＶの中間体（スルホニルウレア誘導体）
【化１５４】
2008545678.tif 000173
【０４９８】
【表１４】
2008545678.tif 000174
【０４９９】
第１２表：一般式ＸＸＶＩの中間体（"レトロ"カルバメート誘導体）
【化１５５】
2008545678.tif 000175
【０５００】
【表１５】
2008545678.tif 000176
【０５０１】
第１３表：一般式ＸＸＶＩＩの中間体（"レトロ"エステル誘導体）
【化１５６】
2008545678.tif 000177
【０５０２】
【表１６】
2008545678.tif 000178
【０５０３】
第１４表：一般式ＸＸＶＩＩＩの中間体（スルホニルカルバメート誘導体）
【化１５７】
2008545678.tif 000179
【０５０４】
【表１７】
2008545678.tif 000180
【０５０５】
中間体８２０〜８３４  −  アルコール類
以下の一般式ＸＸＸＩのエストロン−アルコール誘導体の合成は、項目"中間体、第ＩＶ  −  式ＸＸＸＩの化合物"に記載されている。
【０５０６】
中間体番号８２０：１５α−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩα−１ａ）
中間体番号８２１：１５α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩα−１ｂ）
中間体番号８２２：３−ベンジルオキシ−１５α−ヒドロキシメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩα−１ｃ）
中間体番号８２３：３−ヒドロキシ−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−３ａ）
中間体番号８２４：１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−３ｂ）
中間体番号８２５：３−ベンジルオキシ−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−３ｃ）
中間体番号８２６：３−ヒドロキシ−１５β−（４−ヒドロキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−４ａ）
中間体番号８２７：１５β−（４−ヒドロキシブチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−４ｂ）
中間体番号８２８：３−ベンジルオキシ−１５β−（４−ヒドロキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−４ｃ）
中間体番号８２９：３−ヒドロキシ−１５β−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−５ａ）
中間体番号８３０：１５β−（５−ヒドロキシペンチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−５ｂ）
中間体番号８３１：３−ベンジルオキシ−１５β−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−５ｃ）
中間体番号８３２：３−ヒドロキシ−１５β−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−６ａ）
中間体番号８３３：１５β−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−６ｂ）
中間体番号８３４：３−ベンジルオキシ−１５β−（６−ヒドロキシヘキシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−６ｃ）
第１５表：一般式ＸＸＸの中間体（エーテル誘導体）
【化１５８】
2008545678.tif 000181
【０５０７】
【表１８】
2008545678.tif 000182
【０５０８】
実施例
本発明の性格と本発明の実施様式をより完全に説明するために、以下の実施例を示すが、本発明はそれらに制限されるものではない。
【０５０９】
Ｉ．  ステロイドコアのＣ２位に付加的な置換基を有する化合物
実施例１：Ｎ−ベンジル−４−（２−エチル−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
【化１５９】
2008545678.tif 000183
【０５１０】
実施例１は、中間体化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｃ）−３ａ）から、アミドカップリングによってフロー図Ｉｂに従って達成された。化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｃ）−３ａ）（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）を、ＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）、ベンジルアミン（０．２６ミリモル）、ＴＥＡ（０．５２ミリモル）及びプロピルホスホン酸無水物をＥｔＯＡｃ（Ｔ３Ｐ）（５０質量％、０．５２ミリモル）中に入れた混合物中にＮ2雰囲気下で０℃において溶解させた。周囲温度で２時間にわたり撹拌した後に、該反応混合物を、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈した。水層を、水性ＮａＨＣＯ3でｐＨ８にまで中和し、分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を、水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮させることで、化合物番号１（５６ｍｇ、０．１２ミリモル、４６％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９５／５）の後に得られた。
【０５１１】
2008545678.tif 000184
【０５１２】
実施例２：Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
【化１６０】
2008545678.tif 000185
【０５１３】
実施例２は、中間体化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｇ）−３ａ）から、アミドカップリングによってフロー図Ｉｂに従って達成された。化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｇ）−３ａ）（５００ｍｇ、１．２５ミリモル）を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）、ベンジルアミン（２．５０ミリモル）、ＴＥＡ（３．７５ミリモル）及びプロピルホスホン酸無水物をＥｔＯＡｃ（Ｔ３Ｐ）（５０質量％、１．５０ミリモル）中に入れた混合物中にＮ2雰囲気下で０℃において溶解させた。該反応混合物を周囲温度で１時間にわたり撹拌した後に、それを４５℃で１６時間撹拌した。該混合物を、周囲温度に至らしめ、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を水性の１ＭのＨＣｌで洗浄し、ブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮させることで、化合物番号２（３７０ｍｇ、０．７５６ミリモル、６０％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７．５／２．５）の後に得られた。
【０５１４】
2008545678.tif 000186
【０５１５】
実施例３：Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
【化１６１】
2008545678.tif 000187
【０５１６】
実施例３は、中間体化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｆ）−３ａ）から、アミドカップリングによってフロー図Ｉｂに従って、実施例１について記載される方法を用いて達成された。
【０５１７】
2008545678.tif 000188
【０５１８】
実施例４：Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−ブチルアミド
【化１６２】
2008545678.tif 000189
【０５１９】
実施例４は、中間体化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）から出発して、アミドカップリングによってフロー図Ｉｂに従って達成された。０．０７ミリモルの（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）、０．０７７ミリモルのＨＯＢＴ、０．２３１ミリモルのＮＭＭ及び０．１５４ミリモルのＥＤＣｌを５ｍｌのＤＣＭ中に溶かした溶液を、０．０７ミリモルのベンジルアミンに添加した。該反応混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。溶剤を真空中で４０℃において除去した。次いで、４ｍｌのＥｔＯＡｃ及び４ｍｌの水を添加した。２分間激しく撹拌した後に、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空中で４０℃で蒸発させた。粗生成物を、２ｍｌのＴＨＦ、１０ｍｇのＬｉＯＨ及び０．５ｍｌの水で処理した。蒸発させ、そして更に抽出（ＥｔＯＡｃ及び０．１ＭのＫＨＳＯ4）した後に、５０ｍｇのポリマー結合したトリスアミノエチルアミンを添加した。濾過と蒸発乾涸後に、化合物番号４が得られた（ＨＰＬＣ Ｒｔ＝３．７９）。
【０５２０】
実施例５：２−エチル−３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【化１６３】
2008545678.tif 000190
【０５２１】
実施例５の化合物は、中間体化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｃ）−３ａ）から出発して製造し、それをモルホリンによるアミドカップリングによってフロー図Ｉｂに従って、かつ実施例２について前記したように変換して所望のアミドを得た（化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｃ）−３ａ）（１１０ｍｇ、０．２８ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）、モルホリン（０．２８ミリモル）、ＴＥＡ（０．５７ミリモル）、Ｔ３Ｐ（０．３４ミリモル））。化合物番号５（６８ｍｇ、０．１５ミリモル、５４％）は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０〜９５／５）の後に得られた。
【０５２２】
2008545678.tif 000191
【０５２３】
実施例６：３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−２−プロピル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【化１６４】
2008545678.tif 000192
【０５２４】
実施例６の化合物は、実施例２について前記したように、中間体化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｇ）−３ａ）から出発して製造し、それをモルホリンによるアミドカップリングによってフロー図Ｉｂに従って変換して所望のアミドを得た（化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｇ）−３ａ）（５００ｍｇ、１．２５ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）、モルホリン（２．５ミリモル）、ＴＥＡ（３．７５ミリモル）、Ｔ３Ｐ（１．５ミリモル））。化合物番号６（２２５ｍｇ、０．４８１ミリモル、３８％）は、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７．５／２．５）の後に得られた。
【０５２５】
2008545678.tif 000193
【０５２６】
実施例７：３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【化１６５】
2008545678.tif 000194
【０５２７】
実施例７の化合物は、中間体化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｆ）−３ａ）から、アミドカップリングによってフロー図Ｉｂに従って製造された。化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｆ）−３ａ）（８５ｍｇ、０．２２１ミリモル）を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）、モルホリン（０．２４ミリモル）、ＴＥＡ（０．４４ミリモル）及びＴ３Ｐ（５０質量％、０．２６ミリモル）中に入れた混合物中にＮ2雰囲気下で０℃において溶解させた。周囲温度で１６時間にわたり撹拌した後に、該反応混合物を、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。水層を、水性ＮａＨＣＯ3でｐＨ８にまで中和し、分離し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮させることで、化合物番号７（４３ｍｇ、０．０８８ミリモル、４０％）が、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１〜９４／６）の後に得られた。
【０５２８】
2008545678.tif 000195
【０５２９】
実施例８：３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【化１６６】
2008545678.tif 000196
【０５３０】
実施例８の化合物を、中間体化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−ｂ）−３ａ）から出発して製造し、それをモルホリンでのアミドカップリングによってフロー図Ｉｂに従って、実施例４について前記のようにして、０．０７ミリモルの（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）及び０．０７ミリモルのモルホリンを用いて変換させて所望のアミドとすることで、化合物番号４が得られた。
【０５３１】
2008545678.tif 000197
【０５３２】
実施例９：４−（２−エチル−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド
【化１６７】
2008545678.tif 000198
【０５３３】
実施例９の化合物を、実施例２について前記したように、中間体化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｃ）−３ａ）から出発して製造し、それを２−アミノ−５−メチルチアゾールによるアミドカップリングによってフロー図Ｉｂに従って変換して所望のアミドを得た：（化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｃ）−３ａ）（７３０ｍｇ、１．８９ミリモル）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１．８９ミリモル）、ＴＥＡ（３．７９ミリモル）、Ｔ３Ｐ（２．２７ミリモル））。化合物番号９（２８０ｍｇ、０．５８ミリモル、３１％）は、ＤＣＭからの再結晶化後に得られた。
【０５３４】
2008545678.tif 000199
【０５３５】
実施例１０：４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド
【化１６８】
2008545678.tif 000200
【０５３６】
実施例１０の化合物を、中間体化合物（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）から出発して製造し、それをアミドカップリングによってフロー図Ｉｂに従って、実施例４について前記のようにして、０．０７ミリモルの（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）及び０．０７ミリモルの２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いて変換させて所望のアミドとすることで、化合物番号１０（３３．７ｍｇ、ＭＳ４８４、Ｒｔ３．８６）が得られた。
【０５３７】
更なる化合物
番号１１〜２８で、一般式（Ｉ）の範囲に該当し、その式中、Ｘ−Ａ−Ｙが−ＣＯ−ＮＲ4であり、Ｒ1がＨであり、Ｒ14が−Ｏ−ＣＨ3であり、Ｃ１５がβ位で置換されており、かつｎが３である様々な化合物を、平行化学によって、一般的なフロー図Ｉｂによる反応を用いて、実施例４に記載されるように製造した。
【０５３８】
第１６表
【化１６９】
2008545678.tif 000201
【０５３９】
【表１９】
2008545678.tif 000202
【０５４０】
番号２９〜８９で、一般式（Ｉ）の範囲に該当し、その式中、Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ4であり、Ｒ1がＨであり、かつｎが３である様々な化合物を、平行化学によって、一般的なフロー図Ｉｂによる反応を用いて製造した。
【０５４１】
合成プロトコール：０．０７ミリモルの個別のアミンを、反応フラスコ中に秤量した。それぞれのステロイド性構成単位（ＩＶｂ−（Ｃ２−Ｇ）−３ａ）、（ＩＶａ−（Ｃ２−Ｄ）−３ａ）及び（ＩＶａ−（Ｃ２−Ｂ）−３ａ）を５ｍｌのＤＣＭ中に溶かした溶液を添加した。次いで、０．０７７ミリモルのポリマー結合したＨＯＢＴ、０．２３１ミリモルのポリマー結合したＮＭＭ及び０．１５４ミリモルのポリマー結合したＥＤＣｌを添加した。該反応混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。その後に、該反応混合物を濾過し、１ｍｌのＤＣＭで２回洗浄し、そして蒸発乾固させた。粗生成物を、２ｍｌのＴＨＦ、１０ｍｇのＬｉＯＨ及び０．５ｍｌの水で処理した。蒸発させ、そして更に抽出（ＥｔＯＡｃ及び０．１ＭのＫＨＳＯ4）した後に、約５０ｍｇのポリマー結合したトリスアミノエチルアミンを添加することで、濾過と蒸発乾涸後に所望の生成物が得られた。
【０５４２】
第１７表
【化１７０】
2008545678.tif 000203
【０５４３】
【表２０】
2008545678.tif 000204
【０５４４】
【表２１】
2008545678.tif 000205
【０５４５】
ＩＩ．  ステロイドコアのＣ１７オキソ官能の置換を有する化合物
実施例９０：
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
【化１７１】
2008545678.tif 000206
【０５４６】
実施例９０の化合物は、中間体番号１（３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン）から、項目Ｄ−（Ｉ）−（ｂ）に示される反応に従って製造した。エストロン誘導体（１０６ｍｇ；２５０マイクロモル）をＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．９６ｍｌ；５．００ミリモル）中に溶かした溶液に、１滴のエタノールを添加した；該溶液を室温で５日間撹拌した。引き続き、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加し、そして生成物を、氷冷しつつＮａＨＣＯ3飽和溶液を添加することによって加水分解させた。後処理のために、有機相を別離し、そして残りの水相をＤＣＭで抽出した。合したＤＣＭフラクションをＭｇＳＯ4上で乾燥させた。蒸発させ、引き続きカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／エーテル  １：１）を用いて精製することで、８１ｍｇの無色の固体が得られた（ＭＷ４８９．６４）。
【０５４７】
2008545678.tif 000207
【０５４８】
実施例９１：
４−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
【化１７２】
2008545678.tif 000208
【０５４９】
実施例９１の化合物は、中間体番号４０、すなわち３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンから、実施例９０について記載されるようにして製造した。
【０５５０】
2008545678.tif 000209
【０５５１】
実施例９２：
４−（１７−フルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
【化１７３】
2008545678.tif 000210
【０５５２】
実施例９２の化合物は、実施例９１の合成の間に副生成物として単離された。
【０５５３】
2008545678.tif 000211
【０５５４】
実施例９３：
３−（１７，１７−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
【化１７４】
2008545678.tif 000212
【０５５５】
実施例９３の化合物は、中間体ＩＶβ−２ａ−Ｄ１Ｆ２から、２−アミノ−５−メチルチアゾールでのアミドカップリングを用いて、一般的なフロー図Ｉｂに従って、実施例４の合成について記載したようにして製造した。
【０５５６】
2008545678.tif 000213
【０５５７】
実施例９４：
４−（１７−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
【化１７５】
2008545678.tif 000214
【０５５８】
実施例９４の化合物は、中間体Ｖβ−３ａ−Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）−ＣＦ3からアミドカップリングによって一般的なフロー図Ｉａに従って製造した。Ｖβ−３ａ−Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）＝ＣＦ3をＤＣＭ中に溶かした溶液に、大過剰のヒューニッヒ塩基Ｎ（ｉＰｒ）2Ｅｔ及びモルホリンを添加した。該溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。更なるＤＣＭで希釈し、そして１ＭのＫＨＳＯ4で２回洗浄した後に、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。粗製材料を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーし、分取ＨＰＬＣをすることによって精製することで、１５ｍｇの化合物番号９５が白色の固体として得られた。
【０５５９】
2008545678.tif 000215
【０５６０】
実施例９５：
４−（１７−ジフルオロメチレン−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
【化１７６】
2008545678.tif 000216
【０５６１】
実施例９５の化合物は、中間体Ｖβ−３ａ−Ｄ−（Ｉ）−（ａ）＝ＣＦ2からアミドカップリングによって一般的なフロー図Ｉａに従って製造した。Ｖβ−３ａ−Ｄ−（Ｉ）−（ａ）＝ＣＦ2をＤＣＭ中に溶かした溶液に、大過剰のヒューニッヒ塩基Ｎ（ｉＰｒ）2Ｅｔ及びモルホリンを添加した。該溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。更なるＤＣＭで希釈し、そして１ＭのＫＨＳＯ4で２回洗浄した後に、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。粗製材料を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュクロマトグラフィーし、分取ＨＰＬＣをすることによって精製することで、１５ｍｇの化合物番号９５が白色の固体として得られた。
【０５６２】
2008545678.tif 000217
【０５６３】
実施例９６：
４−（１７−ジフルオロメチレン−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
【化１７７】
2008545678.tif 000218
【０５６４】
実施例９６の化合物は、中間体番号４０、すなわち３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンから、項目Ｄ−（Ｉ）−（ａ）／１に示される反応に従って製造することができる。
【０５６５】
実施例９７：
４−（１７−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
【化１７８】
2008545678.tif 000219
【０５６６】
実施例９７の化合物は、中間体番号４０、すなわち３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンから、項目Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）／３に示される反応に従って製造することができる。
【０５６７】
実施例９８：
４−（１７−トリフルオロメチル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
【化１７９】
2008545678.tif 000220
【０５６８】
実施例９８の化合物は、実施例１６の化合物から、項目Ｄ−（Ｉ）−（ｃ）／３に示される最終反応工程に従って製造することができる。
【０５６９】
実施例９９：４−（１７−ジフルオロメチル−２−エチル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド
【化１８０】
2008545678.tif 000221
【０５７０】
実施例９９の化合物は、出発材料としての実施例９の化合物（４−（２−エチル−３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド）から、項目Ｄ−（Ｉ）−（ｃ）／２に示される反応に従って製造することができる。
【０５７１】
実施例１００：
４−（１７−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン
【化１８１】
2008545678.tif 000222
【０５７２】
実施例１００の化合物は、実施例９５の化合物（４−（１７−ジフルオロメチレン−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−１−モルホリン−４−イル−ブタン−１−オン）から出発して、項目Ｄ−（Ｉ）−（ｄ）／２に示される反応スキームに従って製造することができる。
【０５７３】
更なる化合物
番号１０１〜１３８で、一般式（Ｉ）の範囲に該当し、その式中、Ｘ−Ａ−Ｙ−が−ＣＯ−ＮＲ4であり、Ｒ1が−Ｈであり、Ｒ14が−Ｈであり、かつＣ１７ケト官能がジフルオロ基によって交換されている様々な化合物は、平行化学によって、一般的なフロー図Ｉｂによる反応を用いて、既にフッ素化された中間体ＩＶα−３ａ−Ｄ１Ｆ２及びＩＶβ−２ａ−Ｄ１Ｆ２のそれぞれから出発して製造した。
【０５７４】
合成プロトコール：０．０７ミリモルの個別のアミンを、反応フラスコ中に秤量した。０．０７ミリモルのそれぞれのステロイド性構成単位（ＩＶα−３ａ−Ｄ１Ｆ２及びＩＶβ−２ａ−Ｄ１Ｆ２）、０．０７７ミリモルのＨＯＢＴ、０．２３１ミリモルのＮＭＭ及び０．１５４ミリモルのポリマー結合されたＥＤＣｌを５ｍｌのＤＣＭ中に溶かした溶液を添加した。該反応混合物を、周囲温度で２４時間撹拌した。溶剤を真空遠心分離器中で４０℃において除去した。次いで、４ｍｌのＥｔＯＡｃ及び４ｍｌのＨ2Ｏを添加した。２つの相を２分間激しく撹拌し、次いで有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空遠心分離器中で４０℃で蒸発させた。粗生成物を２ｍｌのＴＨＦ、１０ｍｇのＬｉＯＨ及び０．５ｍｌの水で処理した後に、溶剤を蒸発させ、そして残留物を更に抽出した（ＥｔＯＡｃ及び０．１ＭのＫＨＳＯ4）。次いで、５０ｍｇのポリマー結合されたトリスアミノエチルアミンを添加することで、濾過と蒸発乾涸後に所望の生成物が得られた。まだ必要であれば、生成物を更に、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、溶出剤ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）によって精製した。
【０５７５】
第１８表：
【化１８２】
2008545678.tif 000223
【０５７６】
【表２２】
2008545678.tif 000224
【０５７７】
ＩＩＩ．  ステロイドＤ環に縮合された複素環を有する化合物
実施例１５１〜１６５の化合物は、相応の中間体（例えば番号１、３Ａ、３９、１、４０など）から、項目Ｄ−（ＩＩ）に示される反応スキームを用いて製造した。選択的に、Ｃ１５側鎖の性質に依存して、幾つかの反応工程は、複素環式の環系を導入した後に実施する必要がある、すなわち１５，１６−不飽和中間体（Ｘ）を誘導体化させることで、好適な酸もしくはアルケニルの中間体が得られた（例えばスキーム７Ｂ、７Ｃ、８Ａ及び８Ｂを参照）。次いで、複素環式の環系を、Ｄ環に結合されたＣ１６〜Ｃ１７炭素原子を含んで導入した。次いで、こうして得られる中間体を、Ｃ１５側鎖の更なる修飾並びにアミド化のために使用した。最後に、Ｃ３位の保護基を開裂させた。
【０５７８】
実施例１５１及び１５２：
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−（１７，１６−ｃ）−（１′−メチル）−ピラゾリル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエノ−１５β−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−（１７，１６−ｃ）−（２′−メチル）−ピラゾリル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエノ−１５β−イル）−ブチルアミド
【化１８３】
2008545678.tif 000225
【０５７９】
中間体化合物Ｘｃから出発して、アリル側鎖を、Ｃ１５位にアリルブロミドの１，４付加を用いて、スキーム７Ｃの工程１に従って導入し、引き続きピラゾール環をＤ−（ＩＩ）−（ａ）に従って構築した。メチルヒドラジンによる閉環によって、相応の異性体の混合物が得られた。アリルをＮ−ベンジル−ブチルアミド側鎖に変換することは、スキーム７Ｃの工程２〜４に従って、かつ一般的なフロー図Ｉｂに示される反応に従ってベンジルアミンとの反応によって実施した。最後に、得られた異性体を、分取ＨＰＬＣによって分離した。
【０５８０】
2008545678.tif 000226
【０５８１】
実施例１５３及び１５４：
３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１６，１７−ｃ］−（１′−メチル）−ピラゾール
３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１６，１７−ｃ］−（２′−メチル）−ピラゾール
【化１８４】
2008545678.tif 000227
【０５８２】
実施例１５３及び１５４の化合物は、実施例１５１及び１５２について記載された方法に従って、アミドカップリング工程のためのアミンとしてモルホリンを用いて製造した。
【０５８３】
2008545678.tif 000228
【０５８４】
実施例１５５及び１５６：
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−（１７，１６−ｃ）−（１′−メチル）−ピラゾリル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエノ−１５α−イル）−ブチルアミド
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−（１７，１６−ｃ）−（２′−メチル）−ピラゾリル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエノ−１５α−イル）−ブチルアミド
【化１８５】
2008545678.tif 000229
【０５８５】
中間体化合物Ｘｃから出発して、アリル側鎖を、Ｃ１５位にアリルブロミドの１，２付加と引き続いての水素かカリウムでの転位を用いて、スキーム８Ｂの工程１及び２に従って導入し、引き続きピラゾール環をＤ−（ＩＩ）−（ａ）に従って構築した。メチルヒドラジンによる閉環によって、相応の異性体の混合物が得られた。アリルをＮ−ベンジル−ブチルアミド側鎖に変換することは、スキーム８Ｂの工程３〜５に従って、かつ一般的なフロー図Ｉｂに示される反応に従ってベンジルアミンとの反応によって実施した。最後に、得られた異性体を、分取ＨＰＬＣによって分離した。
【０５８６】
2008545678.tif 000230
【０５８７】
実施例１５７及び１５８：
３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１６，１７−ｃ］−（１′−メチル）−ピラゾール
３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１６，１７−ｃ］−（２′−メチル）−ピラゾール
【化１８６】
2008545678.tif 000231
【０５８８】
実施例１５７及び１５８の化合物は、実施例１５５及び１５６について記載された方法に従って、アミドカップリング工程のためのアミンとしてモルホリンを用いて製造した。
【０５８９】
2008545678.tif 000232
【０５９０】
実施例１５９及び１６０
４−（３−ヒドロキシ−（１７，１６−ｃ）−（１′−メチル）−ピラゾリル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエノ−１５α−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−ブチルアミド
４−（３−ヒドロキシ−（１７，１６−ｃ）−（２′−メチル）−ピラゾリル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエノ−１５α−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−ブチルアミド
【化１８７】
2008545678.tif 000233
【０５９１】
実施例１５９及び１６０の化合物は、実施例１５５及び１５６について記載された方法に従って、アミドカップリング工程のためのアミンとして２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いて製造した。
【０５９２】
2008545678.tif 000234
【０５９３】
実施例１６１：
３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１６，１７−ｃ］−イソキサゾール
【化１８８】
2008545678.tif 000235
【０５９４】
中間体化合物Ｘｃから出発して、アリル側鎖を、Ｃ１５位にアリルブロミドの１，４付加を用いて、スキーム７Ｃの工程１に従って導入し、引き続きオキサゾール環をＤ−（ＩＩ）−（ｃ）に従って閉環のためにヒドロキシルアミンを用いて構築した。アリルを４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル側鎖に変換することは、スキーム７Ｃの工程２〜４に従って、かつ一般的なフロー図Ｉｂに示される反応に従ってモルホリンでのアミドカップリングによって実施した。
【０５９５】
実施例１６２：
３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−［１６，１７−ｃ］−ピラゾール
【化１８９】
2008545678.tif 000236
【０５９６】
中間体化合物Ｘｃから出発して、アリル側鎖を、Ｃ１５位にアリルブロミドの１，４付加を用いて、スキーム７Ｃの工程１に従って導入し、引き続きピラゾール環をＤ−（ＩＩ）−（ａ）に従って閉環のためにベンジルヒドラジンを用いて構築することで、保護されたピラゾールを得た。アリルを４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル側鎖に変換することは、スキーム７Ｃの工程２（メタセシス）及び工程３（鹸化）に従って、引き続きモルホリンでのアミドカップリングを一般的なフロー図Ｉｂに従って行うことで実施した。最後に、二重結合の還元と脱ベンジル化をすることで、所望の最終生成物番号１６２が得られた。
【０５９７】
2008545678.tif 000237
【０５９８】
ＩＶ．  Ｒ１中にスルファメート基、カルバメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基、ホスフェート基又はスルフェート基を有する化合物
実施例１６３：３−スルファメート−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【化１９０】
2008545678.tif 000238
【０５９９】
実施例１６３の化合物は、中間体番号１、すなわち式（ＶＩβ−３ａ）−１の３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンから、スルファモイル化剤として塩化スルファモイルを使用して製造した。
【０６００】
実施例１６４：３−スルフェート−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
【化１９１】
2008545678.tif 000239
【０６０１】
実施例１６４の化合物は、中間体番号１、すなわち式（ＶＩβ−３ａ）−１の３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンから、三酸化硫黄−トリエチルアミン錯体を使用して製造した。エストロン誘導体（ＶＩβ−３ａ）−１（０．２５ミリモル）及び三酸化硫黄−トリエチルアミン錯体（５４．４ｍｇ、０．３０ミリモル、"Ｆｌｕｋａ"）を、無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中で室温で一晩撹拌した。約０．３ｇのシリカゲル（カラムクロマトグラフィー用）を添加し、そして溶剤を高真空中で３５℃で除去した。残留する粉末を、約６ｇのシリカゲルで予備充填されたカラムにロードした。フラッシュクロマトグラフィーをすることで、所望のトリエチルアンモニウムフェノールスルフェートが得られた。
【０６０２】
生物学的試験用の材料及び方法
１．  １７β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ１精製：組み換えバキュウロウイルスを、"Ｂａｃ ｔｏ Ｂａｃ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ"（インビトロジェン）によって作製した。組み換えバクミドを、"Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ"（インビトロジェン）を使用してＳｆ９昆虫細胞にトランスフェクションさせた。６０時間後に、細胞を回収し、ミクロソームのフラクションをＰｕｒａｎｅｎ他（１９９４）によって記載されるようにして単離した。複数のアリコートを、酵素活性の測定まで凍結貯蔵した。
【０６０３】
アッセイ  −  組み換えヒト１７β−ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ１型の阻害：
組み換えタンパク質（０．１μｇ／ｍｌ）を、２０ｍＭのＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．４）と３０ｎＭの３Ｈ−エストロン及び１ｍＭのＮＡＤＰＨの中で、１μＭ又は０．１μＭの濃度の潜在的なインヒビターの存在下で室温で３０分間インキュベートした。インヒビター原液は、ＤＭＳＯ中で調製した。ＤＭＳＯの最終濃度は、全てのサンプルにおいて１％に調整した。酵素反応を、１０％のトリクロロ酢酸（最終濃度）の添加によって停止させた。サンプルを、マイクロタイタープレート中で４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を、Ｗａｔｅｒｓ社製のＳｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８型カラムであってＷａｔｅｒｓ社製のＳｅｎｔｒｙ Ｇｕａｒｄ型カラムを備えたもので逆相ＨＰＬＣに適用した。定組成ＨＰＬＣ運転を、室温で１ｍｌ／分の運転溶剤としてのアセトニトリル：水（４８：５２）の流速で実施した。放射活性を、溶出物中でＰａｃｋａｒｄ社製のフローシンチレーションアナライザによってモニタリングした。エストロン及びエストラジオールについての全放射活性を、それぞれのサンプルにおいて測定し、そしてエストロンからエストラジオールへの変換割合を、以下の式に従って計算した。
【０６０４】
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【０６０５】
値"％阻害"は、例示された化合物について測定され、そして結果を第１９表にまとめる。
【０６０６】
第１９表：１７β−ＨＳＤ酵素Ｉ型の阻害
【表２３】
2008545678.tif 000241
【０６０７】
【表２４】
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【０６０８】
【表２５】
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【０６０９】
【表２６】
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【０６１０】
【表２７】
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【０６１１】
【表２８】
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【０６１２】
２．  エストロゲン受容体結合アッセイ
本発明の化合物のエストロゲン受容体α及びエストロゲン受容体βに対する結合親和性を、Ｋｏｆｆｍａｎ他（１９９１）によって記載されたインビトロＥＲ結合アッセイに従って測定することができる。選択的に、エストロゲン受容体結合アッセイは、国際特許出願ＷＯ００／０７９９６号に従って実施することができる。
【０６１３】
３．  エストロゲン受容体トランス活性化アッセイ
エストロゲン受容体に対して結合親和性を示す本発明の化合物を、更に、それらの個別のエストロゲン性能力又は抗エストロゲン性能力（ＥＲα又はＥＲβへのアゴニスト結合又はアンタゴニスト結合）に関して試験することができる。エストロゲン受容体アゴニスト活性の測定は、インビトロアッセイシステムによってＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣリポーターシステム（例えば公表された米国特許出願ＵＳ２００３／０１７０２９２号内に記載されている）を用いて実施することができる。
【０６１４】
エストロゲン受容体アゴニスト活性のアッセイのために、Ｈｅｌａ細胞を、２４ウェルのマイクロタイタープレート中で増殖させ、そして次いで２種のプラスミドでリポフェクタミンを用いて一過的に同時トランスフェクションさせた。第一のプラスミドは、ヒトエストロゲン受容体（ＥＲα又はＥＲβのいずれか）をコードするＤＮＡを含み、かつ第二のプラスミドは、エストロゲン駆動型のリポーターシステムを含み、そのリポーターシステムは、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモーター中にクローニングされたビテロゲニン・エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）の４コピーを含む上流調節エレメントの制御下で転写されるルシフェラーゼリポーター遺伝子（ＬＵＣ）を含む（リポーターシステムの総称は、"ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣ"である）。細胞を、１０％の活性炭処理された仔ウシ血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸及び１ｍＭのピバル酸ナトリウムを供給したＲＰＭＩ１６４０培地中で、４２〜４８時間にわたり３７℃で５％二酸化炭素のインキュベーター中で本発明の化合物に晒した。同時に、エストラジオール（１ｎＭ）に晒した細胞をポジティブコントロールとして提供する。本発明の化合物が溶解される溶剤（すなわちエタノール又はメタノール）に晒した反復試験ウェルを、ネガティブコントロールとして使用する。４２〜４８時間のインキュベート期間の後に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ですすぎ、溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を添加し、そして細胞溶解物を回収し、照度計を用いてルシフェラーゼ活性を測定する。本発明の化合物のエストロゲン活性は、ネガティブコントロール細胞で観察されるものと比較したルシフェラーゼ活性の何倍の増加として表現する。
【０６１５】
選択的に、エストロゲン受容体トランス活性化活性の測定（エストロゲン性アッセイ又はアゴニストアッセイ）並びにトランス活性化活性の阻害能の測定（抗エストロゲン性アッセイ又はアンタゴニストアッセイ）は、国際特許出願ＷＯ００／０７９９６号に従って実施することができる。
【０６１６】
４．  ＳＴＳアッセイ  −  ＭＣＦ−７細胞におけるステロイドスルファターゼ活性の阻害
ステロイドスルフェート活性は、インビトロで、インタクトなＭＣＦ−７型のヒト乳癌細胞を使用して測定する。このホルモン依存性細胞系統は、ヒト乳癌細胞増殖の制御の研究に広く使用されている前記細胞は、大きなステロイドスルフェート活性を有し、米国（米国微生物系統保存機関（ＡＴＣＣ））及び英国（例えば英国癌研究基金）において入手できる。
【０６１７】
細胞は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５％の仔ウシ血清、２ｍＭのグルタミン、非必須アミノ酸及び０．０７５％の重炭酸ナトリウムを含有する最小必須培地（ＭＥＭ）（Ｆｌｏｗ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、スコットランド、アーヴィン）中に保持されている。３０回の反復試験まで、２５ｃｍ2の組織培養フラスコに、約１×１０5細胞／フラスコを前記培地を用いて播種する。細胞を、８０％の集密度にまで増殖させ、培地は３日おきに交換する。
【０６１８】
３回の２５ｃｍ2組織培養フラスコ中のＭＣＦ−７細胞のインタクトな単層を、アール平衡塩類溶液（ＩＣＮ Ｆｌｏｗ，Ｈｉｇｈ Ｗｙｃｏｍｂｅ，Ｕ．Ｋ．からのＥＢＳＳ）で洗浄し、３７℃で３〜４時間にわたり血清不含のＭＥＭ（２．５ｍｌ）中の５ピコモル（７×１０5ｄｐｍ）の［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェート（比活性６０Ｃｉ／ミリモル、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．由来）と、エストロン−３−スルファメート（１１種の濃度：０、１ｆＭ、０．０１ｐＭ、０．１ｐＭ、１ｐＭ、０．０１ｎＭ、０．１ｎＭ、１ｎＭ、０．０１ｍＭ、０．１ｍＭ、１ｍＭ）と一緒にインキュベートした。インキュベート後に、それぞれのフラスコを冷却し、培地（１ｍｌ）を、［14Ｃ］エストロン（７×１０3ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ミリモル、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）を含有する別個のチューブにピペットにより導入する。該混合物を、トルエン（５ｍｌ）と一緒に３０秒間よく振り混ぜる。それらの実験により、＞９０％の［14Ｃ］エストロン及び＜０．１％の［3Ｈ］エストロン−３−スルフェートが、前記処理により水相から除去されたことが示された。水相の一部（２ｍｌ）を取り出し、蒸発させ、残留物の3Ｈ含量及び14Ｃ含量をシンチレーション分光分析によって測定する。エストロン−３−スルフェート加水分解の量を、得られた3Ｈカウント（使用される培地及び有機相の容量についてと、添加された［14Ｃ］エストロンの回収について補正した）及び基質の比活性から計算した。それぞれの実験バッチは、スルファターゼ陽性のヒト胎盤（ポジティブコントロール）及び細胞を含まないフラスコ（基質の明らかな非酵素的な加水分解を評価するため）から調製されたミクロソームのインキュベートを含む。フラスコあたりの細胞核の数を、細胞単層のザポニンでの処理後にＣｏｕｌｔｅｒ社の計数器を用いて測定する。それぞれのバッチにおいて１つのフラスコを使用して、トリパンブルー排除法を用いて細胞膜状態及び生存率を評価する。
【０６１９】
ステロイドスルフェート活性の結果は、インキュベート期間（２０時間）の間に形成された全産物（エストロン＋エストラジオール）の１０6細胞について計算された平均±１Ｓ．Ｄ．として表現し、そして統計的有意性を示す値については、エストロン−３−スルファメートを含まないインキュベートに対する減少の割合（阻害）として表現している。不対スチューデントのｔ検定を使用して、結果の統計的有意性を検定した。
【０６２０】
５．  ＣＨＯ／ＳＴＳアッセイ
ヒトのステロイドスルファターゼで安定的にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞（ＣＨＯ／ＳＴＳ）を、マイクロタイタープレート中に播種する。約９０％の集密度に到達したら、該細胞を、段階的な濃度の試験物質（例えば本発明の化合物又は本発明で使用するための化合物）と一緒に一晩インキュベートする。次いで、細胞を、４％のパラホルムアルデヒドを用いて室温で１０分間にわたり固定し、そしてＰＢＳで４回洗浄してから、１００μｌ／ウェルの０．５ｍＭの４−メチルウンベリフェリルスルフェート（ＭＵＳ）を０．１Ｍのトリス塩酸（ｐＨ７．５）中に溶かしたものと一緒にインキュベートする。酵素反応は、３７℃で３０分間実施する。次いで、５０μｌ／ウェルの停止溶液（１Ｍのトリス塩酸（ｐＨ１０．４））を添加する。酵素反応溶液を、白色のプレート（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ，Ｄｙｎｅｘ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ）に移し、Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ ＩＩ又はＴｅｃａｎ社製の蛍光マイクロタイタープレートリーダーで読み取る。試薬ブランク値を、全ての値から減算する。場合により、薬剤試験のために、蛍光単位（ＦＵ）を、スルホローダミンＢ（ＯＤ550）で細胞タンパク質を染色した後に光学密度読取り値によって除算して、細胞数の変動について補正することができる。ＩＣ50値は、２つの括弧付けの点の間の線形補間によって測定する。インヒビターでのそれぞれのアッセイにおいて、エストロン ３−Ｏ−スルファメートを参照化合物として実施し、かつＩＣ50値は、エストロン ３−Ｏ−スルファメートに標準化する（相対ＩＣ50＝ＩＣ50化合物／ＩＣ50エストロン ３−Ｏ−スルファメート）。
【０６２１】
６．  胎盤ミクロソーム中でのＳＴＳ阻害
正常妊娠からのスルファターゼ陽性のヒト胎盤を、ハサミでよく切り刻み、冷リン酸緩衝液（ｐＨ７．４、５０ｍＭ）で１回洗浄し、次いで、冷リン酸緩衝液（５ｍｌ／ｇ組織）中に懸濁させる。均質化は、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジェナイザーで、氷中での２分間の冷却期間を挟んで３回の１０分間のバーストを用いて達成される。核と細胞破片を、２０００ｇでの３０分間の遠心分離（４℃）によって除去し、そして上清の一部（２ｍｌ）を２０℃で貯蔵する。上清のタンパク質濃度は、ブラッドフォードの方法［Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２：２４８−２５４（１９７６）］によって測定する。
【０６２２】
インキュベート（１ｍｌ）は、１００ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度、２０ｍＭの［６，７−3Ｈ］エストロン−３−スルフェート（比活性６０Ｃｉ／ミリモル、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，ＵＳＡ由来）の基質濃度及び３７℃で２０分間のインキュベート時間を用いて実施する。必要に応じて、８通りの化合物濃度を使用する：０（即ちコントロール）、０．０５ｍＭ、０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．４ｍＭ、０．６ｍＭ、０．８ｍＭ、そして１．０ｍＭ。インキュベート後に、それぞれのサンプルを冷却し、培地（１ｍｌ）を、［14Ｃ］エストロン（７×１０3ｄｐｍ）（比活性９７Ｃｉ／ミリモル、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｅｎｔｒｅ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｕ．Ｋ．）を含有する別個のチューブにピペットにより導入した。該混合物を、トルエン（５ｍｌ）と一緒に３０秒間よく振り混ぜる。それらの実験により、＞９０％の［14Ｃ］エストロン及び＜０．１％の［3Ｈ］エストロン−３−スルフェートが、前記処理により水相から除去されたことが示された。
【０６２３】
水相の一部（２ｍｌ）を取り出し、蒸発させ、残留物の3Ｈ含量及び14Ｃ含量をシンチレーション分光分析によって測定した。エストロン−３−スルフェート加水分解の量を、得られた3Ｈカウント（使用される培地及び有機相の容量についてと、添加された［14Ｃ］エストロンの回収について補正した）及び基質の比活性から計算した。
【０６２４】
７．  ＳＴＳ活性の測定用の動物アッセイモデル
インビボでのＳＴＳ活性の阻害は、本発明の化合物を用いて、動物モデル、特に卵巣切除されたラットにおいて測定することができる。前記モデルにおいて、エストロゲン性の化合物は子宮成長を刺激する。化合物（１０ｍｇ／Ｋｇ／日で５日間）を、ラットに経口投与し、別のグループの動物にはビヒクル（プロピレングリコール）のみを与えた。更なるグループには、化合物ＥＭＡＴＥを皮下的に１０μｇ／日の量で５日間与えた。研究の終わりに、肝組織サンプルを得て、エストロンスルフェート活性は、基質として３Ｈエストロンスルフェートを用いて既に記載されているように（国際出願ＷＯ９６／１５２５７号を参照）アッセイした。
【０６２５】
引用した文献
2008545678.tif 000247
【０６２６】
2008545678.tif 000248
【０６２７】
2008545678.tif 000249
【０６２８】
2008545678.tif 000250
【国際調査報告】
2008545678.tif 000266
2008545678.tif 000267
2008545678.tif 000268
2008545678.tif 000269
2008545678.tif 000270