(57)【要約】  本発明は、新規な化合物、それらの調製法、およびそれらの使用、特に治療のための使用に関する。さらに詳しくは、本発明は、少なくとも２個の芳香族環を有する誘導体化合物、それらの調製法および使用法、特にヒトまたは動物の保健の領域における使用法に関する。それらの化合物は、中枢神経系および抹消神経系に存在するニューロペプチドＹ、すなわちＮＰＹの生物学的受容体に対する親和性を有している。本発明の化合物は、好ましくはＮＰＹ拮抗物質、より特定すればサブタイプＮＰＹ−Ｙ１の拮抗物質であり、そのためＮＰＹが関与する各種の障害の治療または予防処置のために使用することができる。本発明はさらに、前記化合物を含む医薬品組成物、それらの調製およびそれらの使用、さらには前記化合物を使用した治療方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）を有する化合物
【化１】
2008538749.tif 000367
［式中：
・Ｘは、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基によって置換された、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表すか、
・またはＸは、次式で表されるヒドラジノタイプの基であり、
【化２】
2008538749.tif 000368
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なり、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、またはＲ１２とＲ１３とが、それらが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環たとえばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンを形成していてもよい）、
・Ｚは、酸素原子もしくは−ＮＨ−基を表し、
・Ａｒ１は、フェニルを表し、
・Ｙは、酸素もしくは硫黄原子を表すか、
・そうでなければ、Ｙは窒素原子を表し、この場合、Ｚ、およびＺが結合しているフェニルと合一して、複素環たとえばベンゾイミダゾールもしくはベンゾオキサゾールを形成し、
・Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１，Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、
・Ｌ１は、酸素原子、硫黄原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン基を表し、
・Ａｒ２は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロサイクル基たとえばフェニル、チアゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、もしくは３Ｈ−キナゾリン−４−オンを表し、
・Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシ基を表し、
・Ｒ１およびＲ３は、Ａｒ１、Ａｒ２およびＬ１と合一して３環をさらに形成していてもよく、その場合、Ｒ１とＲ３が合一して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン基を表し、Ｌ１は特に酸素または硫黄原子を表し、Ａｒ２はフェニルを表し、
・Ａｒ２がフェニルまたはチアゾールの場合には、Ｌ２は下記の群の一つを表し、
【化３】
2008538749.tif 000369
（式中、
・Ｒ１１は、水素原子；（場合によりモノもしくはポリフッ素化され、場合により複素環たとえばテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピランにより置換された）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基；ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；または、複素環たとえばテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピランであり、
・Ｌ２ａ、Ｌ２ｃおよびＬ２ｄにおいて、Ｒ１１がＡｒ２（この場合、フェニル基を表している）およびそれが結合している窒素と合一して、複素環たとえばインドリン；イソインドリン；テトラヒドロイソキノレイン；テトラヒドロキノレイン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテンもしくは１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピンを形成していてもよく、
・そうでなければ、Ｌ２ｂにおいて、Ｒ１１がＡｒ３（この場合、フェニル基を表している）およびそれが結合している窒素と合一して、複素環たとえばインドリン；テトラヒドロキノレイン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテンまたは１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピンを形成していてもよく、
・さらに、Ｌ２ａ、Ｌ２ｃおよびＬ２ｄにおいて、Ｒ１１がＡｒ３（この場合、フェニル基を表している）およびそれが結合している窒素と合一して、複素環たとえば１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン；２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−オンを形成していてもよく、
・そうでなければ、Ｌ２ｂにおいて、Ｒ１１がＡｒ２（この場合、フェニル基を表している）およびそれが結合している窒素と合一して、複素環たとえば２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを形成していてもよい）
・そうでなければ、Ｌ２はメチレンオキシもしくはオキシメチレン基を表し、
・そうでなければ、Ｌ２は、フェニル、インドール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、または３Ｈ−キナゾリン−４−オン基を表すＡｒ２との単結合を表し、
・そうでなければ、Ｌ２は、フェニル基を表すＡｒ２と、インドール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランもしくは３Ｈ−キナゾリン−４−オン基を表すＡｒ３との単結合を表し、
・Ａｒ３は、ヘテロアリール、アリールもしくはヘテロサイクリック基たとえば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、もしくはピペリジンを表すが、Ｌ２が単結合である場合には、Ａｒ３とＡｒ２は、同時にヘテロアリール基であることはできずおよび同時にヘテロサイクリック基であることはできず、
・Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシル基もしくはトリフルオロメチル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、もしくはＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ基を表し、
・Ａは、単結合；酸素原子；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキリデン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンオキシもしくはオキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン基を表し、
・そうでなければＡは、下記の基の一つを表し、
【化４】
2008538749.tif 000370
（式中、
・Ｒ７は、水素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基を表し、
・さらにＲ７は、Ｌ３およびＲ７が結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環たとえばピペリジン、ピロリジン、ホモピペリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オンを形成していてもよく、
・Ｒ７は、場合により、Ａｒ３（この場合、フェニル基を表している）およびそれが結合している窒素と合一して、複素環たとえばインドリン、テトラヒドロキノレイン、２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを形成していてもよい）
・Ｌ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレンアミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキリデン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキリデン、ビシクロもしくはポリシクロ（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキレン、ビシクロもしくはポリシクロ（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキリデン基を表すが、Ｌ３が酸素原子と窒素原子との両方に直接結合されているかもしくは２個の窒素原子に直接結合されている場合には、Ｌ３はメチレン基であってはならず、上述の基は場合により、１個または複数のフッ素原子によるか、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基によって置換されていてもよく、
・Ｌ３は、場合により、ＡおよびＡｒ３と合一して、酸素含有複素環たとえば２，３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフランもしくはクロマンを形成していてもよく、
・Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、水素原子；場合により、フェニル基によるか、飽和酸素含有もしくは窒素含有複素環たとえばテトラヒドロピラン−３もしくは−４−イル、ピペリジン−３もしくは−４−イル、ピロリジン−３−イルまたはモルホリン−１−イルによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基；飽和窒素含有もしくは酸素含有複素環たとえば、テトラヒドロピラン−３もしくは−４−イル、ピペリジン−３もしくは−４−イル、ピロリジン−３−イル；アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１，Ｃ６）ジアルキルアミノ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基を表すが、上述の基は、場合により１個または複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
・Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と合一して、窒素含有モノ−もしくはポリ環状複素環たとえば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、［１，５］ジアゾカン、ホモピペリジン、モルホリン、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロールを形成してもよいが、それらは場合により、１個または複数のフッ素原子によるか、１個または複数のヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはモノもしくはポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよく、
・Ｒ８および／またはＲ９は、Ｌ３およびそれらが結合している窒素原子と合一して、モノ−もしくはポリ環状、窒素含有飽和もしくは不飽和複素環たとえば、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを形成していてもよいが、それらは場合により、１個または複数のフッ素原子によるか、１個または複数のヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはモノもしくはポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよいが；Ｌ３が、ＡおよびＡｒ３と合一して酸素含有複素環を形成し、それと同時にＲ８および／またはＲ９が、Ｌ３およびそれらが結合している窒素原子と合一して窒素含有複素環を形成しているような特定な場合では、それら全体が、多環たとえば１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジンもしくは１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン、そうでなければ次に示す多環を形成し、
【化５】
2008538749.tif 000371
・Ａが、Ａａ、Ａｂ、ＡｃもしくはＡｄ基の一つを表している場合には、Ｒ８および／またはＲ９は、場合により、Ｒ７、Ｌ３、およびＲ８およびＲ９が結合している窒素原子と合一して、モノもしくはポリ環状窒素含有複素環たとえば、ピペラジン、ホモピペラジン、［１，５］ジアゾカン、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール、ピペラジン−２−オン、［１，４］ジアゼパン−５もしくは−２−オン、［１，５］ジアゾカン−２−オンを形成していてもよく、
・Ｒ８およびＲ９に結合されている窒素原子は、場合により、四級アンモニウムの形態であってよいが、その場合にはそれは次の形態で見られ、
【化６】
2008538749.tif 000372
Ｒ８およびＲ９は先に定義されたもの、特にそれらが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す］、
ならびに、その薬学的に許容される塩、その溶媒和化合物および水和物、光学異性体および幾何異性体の一つ、もしくは混合物。
【請求項２】
Ｒ８基およびＲ９基の内の少なくとも１個が水素原子とは異なる、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２とが同時に水素原子とは異なる、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｙが酸素原子を表し、Ｚが−ＮＨ−基を表し、そして有利にはＸが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基により置換されたＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ２が次式（Ｉ’）
【化７】
2008538749.tif 000373
を有するＬ２ａタイプのアミド結合であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａが酸素原子であり、Ａｒ１およびＡｒ３がフェニル基であり、Ａｒ２がチアゾールもしくはフェニルであり、そしてＸ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１〜Ｒ９およびＲ１１が請求項１において定義されたものであり、次式（ＩＩ）
【化８】
2008538749.tif 000374
を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
次式（ＩＩａ）
【化９】
2008538749.tif 000375
を有し、Ａｒ１およびＡｒ３が有利には、３−もしくは４−フェニル基であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
次式（ＩＩｂ）
【化１０】
2008538749.tif 000376
を有し、Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３が有利には、３−もしくは４−フェニル基であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
次式（ＩＩｃ）
【化１１】
2008538749.tif 000377
［式中、
・Ｘは、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基により置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表し、および／または
・Ｌ１は、硫黄原子もしくはメチレン−ＣＨ２−基であり、および／または
・Ｒ１１は、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、および／または
・Ｌ３は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、および／または
・Ｒ８およびＲ９は、上述の式（Ｉ）において定義されたものであり、それらが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピペリジンを形成しており、
・そうでなければ、Ｒ９は、Ｌ３およびそれが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピペリジンを形成しており、
・Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１において定義されたものである］
を有することを特徴とする、請求項１〜６および８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
次式（ＩＩＩａ）
【化１２】
2008538749.tif 000378
［式中、基
【化１３】
2008538749.tif 000379
は好ましくは次式
【化１４】
2008538749.tif 000380
を表す］
を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
次式（ＩＩＩｂ）
【化１５】
2008538749.tif 000381
［式中、基
【化１６】
2008538749.tif 000382
は請求項９において定義されたものである］
を有することを特徴とする、請求項１〜６、８および９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
次式（ＩＩＩｃ）
【化１７】
2008538749.tif 000383
［式中、
・Ａｒ２はフェニル基、好ましくは４−フェニル、またはチアゾールであり、および／または
・Ａｒ３は、インドール、ベンゾイミダゾールもしくはベンゾフラン基であり、
・上述の式（ＩＩＩｃ）の中の基
【化１８】
2008538749.tif 000384
は好ましくは次式を表し、
【化１９】
2008538749.tif 000385
・Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１〜Ｒ１１は、請求項１において定義されたものであり、Ｒ１４は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基である］
を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
次式（ＩＩＩｄ）
【化２０】
2008538749.tif 000386
［式中、
・Ａは酸素を表し、
・Ａｒ２はフェニル基、好ましくは４−フェニル、またはチアゾールであり、
・Ａｒ３はピペリジンであり、
・上述の式（ＩＩＩｄ）の中の基
【化２１】
2008538749.tif 000387
は、好ましくは下記のものを表し、
【化２２】
2008538749.tif 000388
・Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１１は、請求項１において定義されたものである］
を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
次式（ＩＶａ）
【化２３】
2008538749.tif 000389
［式中、
・Ａは、下記の基の一つを表し、
【化２４】
2008538749.tif 000390
・Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ８およびＲ１１は、請求項１において定義されたものである］
を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
次式（ＩＶｂ）
【化２５】
2008538749.tif 000391
［式中、
・Ａは、下記の基の一つを表し、
【化２６】
2008538749.tif 000392
・Ｘ、Ｒ１〜Ｒ８およびＲ１１は、請求項１において定義されたものである］
を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
次式（Ｖ）
【化２７】
2008538749.tif 000393
［Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３はフェニル基であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１〜Ｒ１１は、請求項１において定義されたものである］
を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
次式（ＶＩ）
【化２８】
2008538749.tif 000394
［式中、Ａｒ１はフェニル基であり、Ａｒ２およびＡｒ３は、ヘテロアリール、アリールもしくはヘテロサイクリック基たとえば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾールであり、Ａｒ２およびＡｒ３は同時にヘテロアリール基ではなくおよび同時にヘテロサイクリック基ではなく、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ３およびＲ１〜Ｒ９は、請求項１において定義されたものである］
を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
以下のものから選択されることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイルメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−２−メチルカルバモイルメチル−フェノキシ］−チアゾール−２−イル｝−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−フルオロ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛２−エトキシメチル−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−イソプロピル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５−シス）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−［１−（３−メチル−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、
３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイルメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
｛（４−シス）−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−トリメチル−アンモニウム、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド、
４［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
１−イソプロピル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
１−イソプロピル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−［アセチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−ベンズアミド、
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−［アセチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
５−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−（４−｛［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−メチル  ベンゾエート、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（シス−４）−イルオキシ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（トランス−４）−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−プロポキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
１−（４−｛１−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
１−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−４−｛１−［４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−フェニル）−尿素、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エキソ）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エチル−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−ベンズアミド、
１−（４−｛１−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エチル−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−フェノキシ］−３−メトキシメチル−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−ベンジル］−フェニル｝−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−フルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−２，５−ジメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−３−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェノキシ｝−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメート、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイル−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−［アセチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［３−ヒドロキシメチル−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−２−｛４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−フェノキシ｝−ベンズアミド、
４−［（４−シス）−ジメチルアミノ−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−（４−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイルアミノ｝−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイル−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
３−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
３−アセチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
４−［アセチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
２−（４−｛４−［アセチル−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−ベンズアミド、
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイル−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
酢酸４−｛４−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブチル、
４−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、
４−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（８−ブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（８−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（３−メトキシ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（２−メトキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（４−フルオロ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−［１−（１−エチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
酢酸｛４−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エチル、
｛４−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
酢酸４−｛（３−エンド）−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−ブチル、
４−［８−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−［１−（２−エチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（４−ヒドロキシ−ブチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−［１−（２−エトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド、
４−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（１−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（１−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛８−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−ベンズアミド、
１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−エチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
１−（４−｛４−［６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾル−２−イル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
１−（４−｛４−［６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾル−２−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
１−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−４−｛４−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−尿素、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−アミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチル−ベンズアミド、
４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメート、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（１−メトキシメチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−ベンズアミド、
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
４−［１−（２−エトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ジメチルアミノーエチル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−｛１−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド、
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−［（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
１−（４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ｝−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
１−（４−｛９−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
１−（４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
ならびに、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和化合物および水和物、光学異性体および幾何異性体もしくはそれらの混合物。
【請求項１９】
以下のものから選択されることを特徴とする、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ジメチルアミノーエチル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
ならびに、これらの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および水和物、光学異性体および幾何異性体または混合物。
【請求項２０】
医薬品としての、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
薬学的に許容される支持体の中に、請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬品組成物。
【請求項２２】
ニューロペプチドＹが関与する疾病、特にニューロペプチドＹの活性が異常に高い疾病を治療または予防するための、請求項２１に記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
肥満症の治療、異常摂食行動の治療、もしくは食物摂取の調節のため、特に多食症の治療のため、過剰脂肪の治療のため、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、高血圧症、血管疾患、レイノー病、クロム親和性細胞種の治療のため、アンギナの治療のため、冠血管および脳血管れん縮の治療のため、アテローム性動脈硬化症もしくは心不全、虚血の治療のため、食欲不振、うつ病、不安、性的行動障害の治療のため、疼痛、炎症、アレルギーもしくはいくつかの消化管の障害、特に過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、もしくはクローン病の治療のため、薬物もしくはアルコール嗜癖もしくは依存症の問題の治療のため、または、思春期の開始を調節するための、請求項２１に記載の医薬品組成物。
【請求項２４】
ヒトもしくは動物の身体のための治療法もしくは予防法に使用することを目的とする医薬品組成物を調製するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項２５】
前記医薬品組成物が、肥満症の治療、異常摂食行動の治療、もしくは食物摂取の調節のため、特に多食症の治療のため、もしくは過剰脂肪、ＩＩ型糖尿病もしくは代謝症候群、高血圧症、血管疾患、レイノー病、クロム親和性細胞種、アンギナの治療のため、冠血管および脳血管れん縮の治療のため、アテローム性動脈硬化症、心不全もしくは虚血、食欲不振、うつ病、不安、性的行動障害の治療のため、薬物もしくはアルコール嗜癖もしくは依存症の問題の治療のため、疼痛、炎症、アレルギーもしくはいくつかの消化管の障害、特に過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、もしくはクローン病の治療のため、思春期の開始を調節することを目的とする、請求項１〜２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、それらの調製およびそれらの使用、特にそれらの治療のための使用に関する。より詳しくは、本発明は、少なくとも２個の芳香族環を有する化合物、それらの調製およびそれらの使用、特にヒトまたは動物の保健の領域におけるそれらの使用に関する。それらの化合物は、中枢神経系および抹消神経系に存在するニューロペプチドＹ、すなわちＮＰＹの受容体に対する親和性を有している。本発明の化合物は、好ましくはＮＰＹ拮抗物質、より特定すればサブタイプＮＰＹ−Ｙ１の拮抗物質であり、そのためＮＰＹの過剰発現が関与する障害の治療または予防処置ために使用することができる。本発明はさらに、前記化合物を含む医薬品組成物、それらの調製およびそれらの使用、ならびに前記化合物を使用した治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は３６個のアミノ酸からなり、１９８２年にブタの脳から初めて単離された。このニューロペプチドは、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）および膵臓ペプチド（ＰＰ）も含めたペプチドのファミリーに属する。それは、Ｙ１、Ｙ２〜Ｙ６と呼ばれるいくつかのタイプのＧタンパク質共役受容体に作用する［（非特許文献１）；（非特許文献２）；（非特許文献３）；（非特許文献４）；（非特許文献５）］。それは中枢神経系および自律神経系（ノルアドレナリンの分布にならった分布を有する交感線維）の中に存在する［（非特許文献６）；（非特許文献７）；（非特許文献８）；（非特許文献９）］。肥満症のマウスはこのニューロペプチドを過剰に産生し、レプチンとは逆の作用を有するように見える。たとえば、レプチンを注射すると、ＮＰＹの産生が抑制される。脳内へのその放出はレプチンとインスリンによって阻害され、グルココルチコイドによって昂進される。最も知られているＮＰＹの効果は、特に視床下部効果を介して食欲を刺激することによる食餌行動の支配である。さらにそれは、脂肪細胞の熱産生を抑制し、脂肪分解を阻害し、肥満症を促進させる。ＮＰＹは、抗不安および鎮静作用、抗侵害作用（鎮痛薬）を有する。それはさらに、動物の脳のある領域に注入すると血圧低下および徐脈を起こすことから、血圧の中枢制御の役割も果たしているようである。さらにＮＰＹは、ある種のメディエーター、たとえばグルタメートの放出を阻害するとの報告もある。そこで主として述べられている末梢神経作用は、血管収縮である。消化器の抗分泌性効果があることも報告されている［（非特許文献１０）；（非特許文献１１）；（非特許文献１２）；（非特許文献１３）］。
【０００３】
このように、ＮＰＹ受容体に対する拮抗物質、特に肥満症の治療におけるそれらの応用の研究が近年展開されてきた［（非特許文献１４）］。
【非特許文献１】タテモト（Ｔａｔｅｍｏｔｏ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２９６、１９８２、ｐ．６５９
【非特許文献２】トーセル（Ｔｈｏｒｓｅｌｌ）ら、ニューロペプチズ（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ）、３６、２００２、ｐ．１８２
【非特許文献３】レドローブ（Ｒｅｄｒｏｂｅ）ら、ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．）、７１、２００２、ｐ．２９２１
【非特許文献４】シルバ（Ｓｉｌｖａ）ら、クリニカ・キミカ・アクタ（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．）、３２６、２００２、ｐ．３
【非特許文献５】ミシェル（Ｍｉｃｈｅｌ）ら、ファーマコロジカル・レビュー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．）、５０、１９９８、ｐ．１４３
【非特許文献６】グルンデマー（Ｇｒｕｎｄｅｍａｒ）ら、ゼネラル・ファーマコロジー（Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、２４、１９９３、ｐ．７８５
【非特許文献７】ルンドベルク（Ｌｕｎｄｂｅｒｇ）ら、アクタ・フィジル・スカンディナビカ（Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｌ．Ｓｃａｎｄ．）、１１６、１９８２、ｐ．４７７
【非特許文献８】マクダーモット（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ）ら、カーディオバスキュラー・リサーチ（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．）、２７、１９９３、ｐ．８９３
【非特許文献９】クロンウォール（Ｃｈｒｏｎｗａｌｌ）ら、ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１５、１９８５、ｐ．１１５９
【非特許文献１０】ムンガニ（Ｍｕｎｇａｎｉ）ら、ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２、１９９６、ｐ．３７１
【非特許文献１１】シュバルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４０４、２０００、ｐ．６６１
【非特許文献１２】カナタニ（Ｋａｎａｔａｎｉ）ら、ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ）、２７、２００２、ｐ．５８９
【非特許文献１３】フランコ＝セレシーダ（Ｆｒａｎｃｏ−Ｃｅｒｅｃｅｄａ）ら、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、３４９、１９９８、ｐ．１
【非特許文献１４】パーカー（Ｐａｒｋｅｒ）ら、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、４４０、２００２、ｐ．１７３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本願出願人は、ＮＰＹ受容体、特にＮＰＹ−Ｙ１受容体に対する親和性を有する化合物のファミリーを発見した。さらに詳しくは、以下において説明する化合物は、ＮＹＰ受容体に対する、特にＹ１に対する拮抗活性を示す。この点に関して、それらには、各種の疾病および障害の治療、特に肥満症もしくは代謝障害の治療および／または予防において極めて大きな関心が寄せられている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一つの第一の主題は、次の一般式（Ｉ）を有する化合物、
【化１】
2008538749.tif 000002
［式中、
・Ｘは、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基によって置換された、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表すか、
・またはＸは、次式で表されるヒドラジノタイプの基であり、
【化２】
2008538749.tif 000003
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なり、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、またはＲ１２とＲ１３とが、それらが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環たとえばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジンを形成していてもよい）、
・Ｚは、酸素原子もしくは−ＮＨ−基を表し、
・Ａｒ１は、フェニルを表し、
・Ｙは、酸素もしくは硫黄原子を表すか、
・そうでなければ、Ｙは窒素原子を表し、この場合、Ｚ、およびＺが結合しているフェニルと合一して、複素環たとえばベンゾイミダゾールもしくはベンゾオキサゾールを形成し、
・Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１，Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、
・Ｌ１は、酸素原子、硫黄原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン基を表し、
・Ａｒ２は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロサイクリック基たとえばフェニル、チアゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、もしくは３Ｈ−キナゾリン−４−オンを表し、
・Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシ基を表し、
・Ｒ１およびＲ３はさらに、Ａｒ１、Ａｒ２およびＬ１と合一して３環を形成していてもよく、その場合、Ｒ１とＲ３が合一して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン基を表し、Ｌ１は特に酸素または硫黄原子を表し、Ａｒ２はフェニルであり、
・Ａｒ２がフェニルまたはチアゾールの場合には、Ｌ２は下記の群の一つを表し、
【化３】
2008538749.tif 000004
［式中、
・Ｒ１１は、水素原子；（場合によりモノもしくはポリフッ素化され、場合により複素環たとえばテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピランにより置換された）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基；ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；または、複素環たとえばテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピランであり；
・Ｌ２ａ、Ｌ２ｃおよびＬ２ｄにおいて、Ｒ１１はＡｒ２（この場合、フェニル基を表している）およびそれが結合している窒素と合一して、複素環たとえばインドリン；イソインドリン；テトラヒドロイソキノレイン；テトラヒドロキノレイン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテンもしくは１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピンを形成していてもよく；
・そうでなければ、Ｌ２ｂにおいて、Ｒ１１はＡｒ３（この場合、フェニル基を表している）およびそれが結合している窒素と合一して、複素環たとえばインドリン；テトラヒドロキノレイン；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン；６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテンまたは１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピンを形成していてもよく；
・さらに、Ｌ２ａ、Ｌ２ｃおよびＬ２ｄにおいて、Ｒ１１はＡｒ３（この場合、フェニル基を表している）およびそれが結合している窒素と合一して、複素環たとえば１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン；２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン；１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−オンを形成していてもよく；
・そうでなければ、Ｌ２ｂにおいて、Ｒ１１はＡｒ２（この場合、フェニル基を表している）およびそれが結合している窒素と合一して、複素環たとえば２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを形成していてもよい）、
・そうでなければ、Ｌ２はメチレンオキシもしくはオキシメチレン基を表し、
・そうでなければ、Ｌ２は、フェニル、インドール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、または３Ｈ−キナゾリン−４−オン基を表すＡｒ２との単結合を表し、
・そうでなければ、Ｌ２は、フェニル基を表すＡｒ２と、インドール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランもしくは３Ｈ−キナゾリン−４−オン基を表すＡｒ３との単結合を表し、
・Ａｒ３は、ヘテロアリール、アリールもしくはヘテロサイクリック基たとえば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、もしくはピペリジンを表すが、Ｌ２が単結合である場合には、Ａｒ３とＡｒ２は、同時にヘテロアリール基であることはできずおよび同時にヘテロサイクリック基であることはできず、
・Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基もしくはトリフルオロメチル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、もしくはＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ基を表し、
・Ａは、単結合、酸素原子；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキリデン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンオキシもしくはオキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン基を表し、
・そうでなければＡは、下記の基の一つを表し、
【化４】
2008538749.tif 000005
［式中、
・Ｒ７は、水素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基を表し；
・さらにＲ７は、Ｌ３およびＲ７が結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環たとえばピペリジン、ピロリジン、ホモピペリジン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オンを形成していてもよく；
・場合によりＲ７は、場合により、Ａｒ３（この場合、フェニル基を表している）およびそれが結合している窒素と合一して、複素環たとえばインドリン、テトラヒドロキノレイン、２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オンもしくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを形成していてもよい）、
・Ｌ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレンアミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキリデン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキリデン、ビシクロもしくはポリシクロ（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキレン、ビシクロもしくはポリシクロ（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキリデン基を表すが、Ｌ３が酸素原子と窒素原子との両方に直接結合されているかもしくは２個の窒素原子に結合されている場合には、Ｌ３はメチレン基であってはならず、上述の基は場合により、１個または複数のフッ素原子によるか、１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基によって置換されていてもよく、
・Ｌ３は、場合により、ＡおよびＡｒ３と合一して、酸素含有複素環たとえば２，３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフランもしくはクロマンを形成していてもよく、
・Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、水素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（場合により、フェニル基によるか、飽和窒素含有もしくは酸素含有複素環たとえばテトラヒドロピラン−３もしくは−４−イル、ピペリジン−３もしくは−４−イル、ピロリジン−３−イルまたはモルホリン−１−イルによって置換されていてもよい）；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基；飽和窒素含有もしくは酸素含有飽和複素環たとえば、テトラヒドロピラン−３もしくは−４−イル、ピペリジン−３もしくは−４−イル、ピロリジン−３−イル；アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１，Ｃ６）ジアルキルアミノ、アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、テトラヒドロピラン−４−イル−アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基を表すが、上述の基は、場合により１個または複数のフッ素原子によって置換されていてもよく、
・Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と合一して、モノ−もしくはポリ環状窒素含有複素環たとえば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、［１，５］ジアゾカン、ホモピペリジン、モルホリン、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロールを形成してもよいが、それらは場合により、１個または複数のフッ素原子によるか、１個または複数のヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはモノもしくはポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよく、
・Ｒ８および／またはＲ９は、Ｌ３およびそれらが結合している窒素原子と合一して、モノ−もしくはポリ環状、飽和もしくは不飽和窒素含有複素環たとえば、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを形成していてもよいが、それらは場合により、１個または複数のフッ素原子によるか、１個または複数のヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはモノもしくはポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよいが、Ｌ３が、ＡおよびＡｒ３と合一して酸素含有複素環を形成し、それと同時にＲ８および／またはＲ９が、Ｌ３およびそれらが結合している窒素原子と合一して窒素含有複素環を形成しているような特定な場合では、それら全体が、多環たとえば１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジンもしくは１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン、そうでなければ次に示す多環を形成し、
【化５】
2008538749.tif 000006
・Ａが、Ａａ、Ａｂ、ＡｃもしくはＡｄ基の一つを表している場合には、Ｒ８および／またはＲ９は、Ｒ７、Ｌ３、およびＲ８およびＲ９が結合している窒素原子と合一して、場合により、モノ−もしくはポリ環状窒素含有複素環たとえば、ピペラジン、ホモピペラジン、［１，５］ジアゾカン、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール、ピペラジン−２−オン、［１，４］ジアゼパン−５もしくは−２−オン、［１，５］ジアゾカン−２−オンを形成していてもよく、
・Ｒ８およびＲ９に結合されている窒素原子は、場合により、四級アンモニウムの形態であってよいが、その場合にはそれは次の形態であってよく、
【化６】
2008538749.tif 000007
Ｒ８およびＲ９は先に定義されたもの、特にそれらが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す］
ならびに、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和化合物および水和物、光学異性体および幾何異性体もしくはそれらの混合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明においては、「アルキル」という用語は、飽和炭化水素の１価の基を示すが、それらは直鎖状であっても分岐状であってもよい。
【０００７】
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル；および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、それぞれ、１〜３個；１〜４個；２〜６個；および１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチル−プロピル、ペンチル、ネオペンチルまたはｎ−ヘキシル基を挙げることができる。
【０００８】
ヒドロキシアルキルは、先に定義されたようなアルキル基によって分子の残りの部分に結合されているヒドロキシル基を意味する。
【０００９】
モノまたはポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、１個または複数のフッ素原子を担持するアルキル基である。具体的には、ペルフルオロアルキル基、たとえばペルフルオロメチル、もしくは４−フルオロ−ブチル、４，４，４−トリフルオロ−ブチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピルまたは２，２，２−トリフルオロ−エチル基などを挙げることができる。
【００１０】
アミノアルキルは、先に定義されたようなアルキル基によって分子の残りの部分に結合されているＮＨ２−基を意味する。
【００１１】
「テトラヒドロピラン−４−イル−アミノアルキル」という用語は、先に定義されたようなアミノアルキル基によって分子の残りの部分に結合されているテトラヒドロピラン−４−イル基を指す。
【００１２】
本発明の意味合いにおいては、「シクロアルキル」という用語は、飽和単環系を形成する３〜１０個の炭素原子のアルキル基を示す。特に例を挙げれば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはノルボルニルなどである。
【００１３】
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。
【００１４】
「シクロアルキルアルキル」は、先に定義されたようなアルキル基によって分子の残りの部分に結合されているシクロアルキル基を意味する。
【００１５】
「アルキレン」基は、本発明の意味合いにおいては、先に定義されたようなアルキル基に対応し、１個の水素原子を除去した２価の基である。
【００１６】
たとえば、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基はそれぞれ、１〜３個および２〜６個の炭素原子を含むアルキレン基に対応している。
【００１７】
本発明の意味合いにおいては、「シクロアルキレン」は、先に定義されたようなシクロアルキル基に対応し、１個の水素原子を除去した２価の基である。
【００１８】
（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレンは、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキレン基を意味する。
【００１９】
ポリシクロ（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキレンは、飽和の多環系を形成している、６〜１２個の炭素原子を含むアルキレン基を意味する。
【００２０】
「アルキリデン」基は、本発明の意味合いにおいては、先に定義されたようなアルキレン基に対応し、少なくとも１個のエチレン不飽和を含む２価の基である。
【００２１】
（Ｃ２〜Ｃ３）アルキリデンおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキリデンはそれぞれ、２〜３個および２〜６個の炭素原子を含むアルキリデン基を意味している。
【００２２】
ポリシクロ（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキリデンは、６〜１２個の炭素原子を含む多環アルキリデン基を意味する。
【００２３】
「アリール」基は、一般には５員環または６員環で、６〜１４個の炭素原子を有する単環または２環式芳香族炭化水素系である。特に例を挙げれば、フェニルまたはナフチル基である。「ヘテロアリール」基は、その環の中に、少なくとも１個のヘテロ原子たとえば、窒素、硫黄もしくは酸素を有する、先に定義されたような芳香族炭化水素系である。ヘテロアリールは、特に例を挙げれば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、およびピリジン基などである。
【００２４】
「複素環」という用語は、その環の中に、少なくとも１個のヘテロ原子たとえば、窒素、硫黄もしくは酸素を有する、モノ−、ビ−またはポリ環状炭化水素系である（飽和であっても、不飽和であってもよい）。それらは芳香族であってもよいし、芳香族でなくてもよい。それらが非芳香族であるのが好ましい。複素環を特に挙げれば、以下のような基がある：ピペリジン、ピラン、ジオキサン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、チオモルホリン、［１，５］ジアゾカン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン、ピペラジン−２−オン、［１，４］ジアゼパン−５−オン、［１，４］ジアゼパン−２−オン、［１，５］ジアゾカン−２−オン、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノレイン、テトラヒドロキノレイン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン、１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン、１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン、２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−オン、または３Ｈ−キナゾリン−４−オン。
【００２５】
多環は、場合により１個または複数のヘテロ原子たとえば、Ｏ、ＮまたはＳを含む、少なくとも２個の炭化水素環、芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和を含む基を意味している。多環の例を特に挙げれば、基１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジンもしくは１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン、それ以外には以下に記載の基が挙げられる：
【化７】
2008538749.tif 000008
【００２６】
「アルコキシ」基は、先に定義されたアルキル基であって、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合されているものに対応する。例としては、次の基を特にを挙げることができる：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシ。
【００２７】
たとえば、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基はそれぞれ、１〜４個；１〜６個、および１〜３個の炭素原子を含み、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合されているアルキル基に対応する。
【００２８】
アルコキシアルキル基は、酸素原子によって中断されたアルキル基に対応する。
【００２９】
「アルキレンオキシ」または「オキシアルキレン」基は、先に定義されたアルキレン基であって、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合されているものに対応する。
【００３０】
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンオキシまたはオキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンは、１〜３個の炭素原子を含み、具体的には酸素原子を介して分子の残りの部分に結合されているアルキレン基を意味する。
【００３１】
「アルキルカルボニル」という用語は、先に定義されたようなアルキル基であって、−Ｃ＝Ｏ−（カルボニル）基を介して分子の残りの部分に結合されているものを指す。
【００３２】
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルは、それぞれ１〜３個および１〜６個の炭素原子を含み、−Ｃ＝Ｏ−（カルボニル）基を介して分子の残りの部分に結合されている、先に定義されたようなアルキル基を意味する。
【００３３】
ヒドロキシカルボニルアルキルは、先に定義されたようなアルキルを介して分子の残りの部分に結合されている、ヒドロキシカルボニル（カルボキシル）−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００３４】
「アルコキシカルボニル」という用語は、先に定義されたようなアルコキシ基であって、−Ｃ＝Ｏ−（カルボニル）基を介して分子の残りの部分に結合されているものを指す。
【００３５】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルは、−Ｃ＝Ｏ−（カルボニル）基を介して分子の残りの部分に結合されている、１〜６個の炭素原子を含む、先に定義されたようなアルコキシ基を意味する。
【００３６】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、先に定義されたようなアルキル基によって分子の残りの部分に結合されているアルコキシカルボニル基を意味する。
【００３７】
「アルキルカルボニルオキシアルキル」という用語は、
【化８】
2008538749.tif 000009
（カルボニルオキシ）基によって中断された、先に定義されたようなアルキル基を指す。
【００３８】
「Ｎ−アルキルアミノ」または「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」基は、窒素原子またはアミノ基によって分子の残りの部分に結合されている、それぞれ、先に定義されたような１個のアルキル基または２個のアルキル基に対応する。「アルキルアミノアルキル」基は、アミノ基によって中断されたアルキル基に対応する。
【００３９】
「Ｎ−アルキレンアミノ」基は、本発明の意味合いにおいては、先に定義されたようなＮ−アルキルアミノ基に対応し、１個の水素原子を除去した２価の基である。たとえば、Ｎ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレンアミノ基は、２〜６個の炭素原子を含み、窒素原子またはアミノ基によって分子の残りの部分に結合されているアルキレン基に対応する。
【００４０】
（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノは、先に式（Ｉ）のところで定義された、
【化９】
2008538749.tif 000010
のタイプのヒドラジノ基を意味していて、ここでＲ１２およびＲ１３は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基である。
【００４１】
「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」または「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基は、−Ｃ＝Ｏ−（カルボニル）基を介して分子の残りの部分に結合されている、先に定義されたようなアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基に対応する。
【００４２】
「アルキルアミノカルボニルアルキル」という用語は、アルキルを介して分子の残りの部分に結合されている、先に定義されたようなアルキルアミノカルボニル基を指す。
【００４３】
アミノカルボニル基は、−Ｃ＝Ｏ−（カルボニル）基によって分子の残りの部分に結合されている、ＮＨ２−アミン基に対応する。
【００４４】
「アミノカルボニルアルキル」という用語は、アルキルを介して分子の残りの部分に結合されている、先に定義されたようなアミノカルボニル基を指す。
【００４５】
アルキルアミノアルキルカルボニル基は、アミノ基により中断され、−Ｃ＝Ｏ−（カルボニル）基によって分子の残りの部分に結合されている、アルキル基に対応する。
【００４６】
アルコキシアルコキシ基は、他のアルコキシ基を介して分子の残りの部分に結合されているアルコキシ基である。
【００４７】
アミノアルコキシ基は、アルコキシ基を介して分子の残りの部分に結合されているアミノ基である。
【００４８】
Ｎ−アルキルアミノアルコキシまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ基は、アルコキシ基を介して分子の残りの部分に結合されている、先に定義されたようなアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基に対応する。
【００４９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００５０】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される原子を意味する。
【００５１】
本発明においては、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン基は、好ましくは次式を有する：
【化１０】
2008538749.tif 000011
【００５２】
本発明においては、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン基は、好ましくは次式を有する：
【化１１】
2008538749.tif 000012
【００５３】
本発明においては、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン基は、好ましくは次式を有する：
【化１２】
2008538749.tif 000013
【００５４】
本発明においては、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン基は、好ましくは次式を有する：
【化１３】
2008538749.tif 000014
【００５５】
本発明においては、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン基は、好ましくは次式を有する：
【化１４】
2008538749.tif 000015
【００５６】
本発明においては、［１，５］ジアゾカン基は、好ましくは次式を有する：
【化１５】
2008538749.tif 000016
【００５７】
本発明においては、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン基は、好ましくは次式を有する：
【化１６】
2008538749.tif 000017
【００５８】
本発明においては、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール基は、好ましくは次式を有する：
【化１７】
2008538749.tif 000018
【００５９】
本発明においては、オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール基は、好ましくは次式を有する：
【化１８】
2008538749.tif 000019
【００６０】
本発明においては、アゼパン−２−オン基は、好ましくは次式を有する：
【化１９】
2008538749.tif 000020
【００６１】
本発明においては、［１，４］ジアゼパン−５−オン基は、好ましくは次式を有する：
【化２０】
2008538749.tif 000021
【００６２】
本発明においては、［１，４］ジアゼパン−２−オン基は、好ましくは次式を有する：
【化２１】
2008538749.tif 000022
【００６３】
本発明においては、［１，５］ジアゾカン−２−オン基は、好ましくは次式を有する：
【化２２】
2008538749.tif 000023
【００６４】
本発明においては、テトラヒドロフラン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化２３】
2008538749.tif 000024
【００６５】
本発明においては、テトラヒドロピラン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化２４】
2008538749.tif 000025
【００６６】
本発明においては、チアゾール基は、好ましくは次式を有する：
【化２５】
2008538749.tif 000026
【００６７】
本発明においては、インドリン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化２６】
2008538749.tif 000027
【００６８】
本発明においては、イソインドリン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化２７】
2008538749.tif 000028
【００６９】
本発明においては、テトラヒドロキノレイン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化２８】
2008538749.tif 000029
【００７０】
本発明においては、テトラヒドロイソキノレイン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化２９】
2008538749.tif 000030
【００７１】
本発明においては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化３０】
2008538749.tif 000031
【００７２】
本発明においては、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化３１】
2008538749.tif 000032
【００７３】
本発明においては、１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化３２】
2008538749.tif 000033
【００７４】
本発明においては、１，３−ジヒドロ−インドル−２−オン基は、好ましくは次式を有する：
【化３３】
2008538749.tif 000034
【００７５】
本発明においては、２，３−ジヒドロ−イソインドル−１−オン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化３４】
2008538749.tif 000035
【００７６】
本発明においては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化３５】
2008538749.tif 000036
【００７７】
本発明においては、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン基は、好ましくは次式を有する：
【化３６】
2008538749.tif 000037
【００７８】
本発明においては、３Ｈ−キナゾリン−４−オン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化３７】
2008538749.tif 000038
【００７９】
本発明においては、インドール基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化３８】
2008538749.tif 000039
これらにおいて、Ｒ１４は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ３〜Ｒ６は先に定義されたものである。
【００８０】
本発明においては、ベンゾイミダゾール基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化３９】
2008538749.tif 000040
これらにおいて、Ｒ１４は、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、先に定義されたものである。
【００８１】
本発明においては、ベンゾオキサゾール基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化４０】
2008538749.tif 000041
【００８２】
本発明においては、ベンゾフラン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化４１】
2008538749.tif 000042
【００８３】
本発明においては、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン基は、好ましくは次式の内の一つを有する：
【化４２】
2008538749.tif 000043
【００８４】
本発明においては、クロマン基は、好ましくは次式を有する：
【化４３】
2008538749.tif 000044
【００８５】
本発明においては、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン基は、好ましくは次式を有する：
【化４４】
2008538749.tif 000045
【００８６】
本発明においては、１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン基は、好ましくは次式を有する：
【化４５】
2008538749.tif 000046
【００８７】
基Ｒ１〜Ｒ６ならびにＲ１４は先に定義されたものである。
【００８８】
本発明のある種の特定の基を定義する、上に示した式は、左から右に読んでも、右から左に読んでもよい。
【００８９】
本発明の一つの具体的な態様においては、本発明の好適な化合物は、基Ｒ８およびＲ９の内の少なくとも１個が水素原子とは異なっている、先に定義されたような式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
本発明のまた別な具体的な態様においては、好適な化合物のファミリーは、Ｒ１がたとえば先に定義されたものであり、Ｒ２が水素原子である、上述の式（Ｉ）の化合物に対応する。具体的には、Ｒ１が、水素原子；ハロゲン原子；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基を表す。
【００９１】
本発明のまた別な具体的な態様においては、好適な化合物のファミリーは、先に定義されたようなＲ１およびＲ２が同時に水素原子とは異なっている、上述の式（Ｉ）の化合物に対応する。具体的には、それらが、ハロゲン原子、特にフッ素；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ基であってよい。
【００９２】
本発明のまた別な具体的な態様においては、好適な化合物のファミリーは、Ｙが酸素原子を表し、Ｚが−ＮＨ−基を表し、有利にはＸが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基によって置換されたＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基である、式（Ｉ）の化合物に対応する。
【００９３】
本発明の一つの具体的な態様においては、好適な化合物のファミリーは、Ｌ２がＬ２ａのタイプのアミド結合である、上述の式（Ｉ）の化合物に対応する。この群は、次式（Ｉ’）によって表すことができる：
【化４６】
2008538749.tif 000047
【００９４】
一つの特に好適な変化例においては、本発明の化合物は、Ａが酸素原子であり、Ａｒ１およびＡｒ３がフェニル基であり、Ａｒ２がチアゾールまたはフェニルであり、そしてＸ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１〜Ｒ９およびＲ１１が上述の一般式（Ｉ）において定義されたものである、上述の式（Ｉ’）の化合物である。この群の化合物は、次式（ＩＩ）により表される：
【化４７】
2008538749.tif 000048
【００９５】
一つの好ましい変化例（ＩＩａ）においては、Ｌ１が酸素であり、Ａｒ１およびＡｒ３が有利には３−もしくは４−フェニル基であり、Ａｒ２がチアゾールであって、次式（ＩＩａ）である：
【化４８】
2008538749.tif 000049
【００９６】
各種の変化例に応じて、構造（ＩＩａ）の化合物は、有利には、以下の特性を有している：
・Ａｒ１およびＡｒ３が４−フェニル基であるか、
そうでなければ、
・Ａｒ１が４−フェニル基であり、Ａｒ３が３−フェニル基である。
【００９７】
さらに有利には、式（ＩＩａ）において：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換されたＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｙが酸素であり、および／または
・Ｚが−ＮＨ−基であり、および／または
・Ｒ１１が、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、および／または
・Ｌ３が（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、および／または
・Ｒ８およびＲ９が、上述の式（Ｉ）において定義されたように、共にそれらが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピペリジンを形成しており、
・そうでなければ、Ｒ９が、Ｌ３およびそれが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピペリジンまたはピロリジンを形成しており、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【００９８】
一つの好適な変化例、（ＩＩｂ）においては、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、３−または４−フェニル基を表しているのが有利である。式（ＩＩｂ）は次のように表すことができる：
【化４９】
2008538749.tif 000050
【００９９】
各種の変化例に応じて、サブファミリー（ＩＩｂ）の化合物が以下の特性を有しているのが有利である：
・Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３が４−フェニル基であり、
そうでなければ：
・Ａｒ１が４−フェニル基であり、Ａｒ２およびＡｒ３が３−フェニル基であり、
そうでなければ：
・Ａｒ１およびＡｒ２が４−フェニル基あり、Ａｒ３が３−フェニル基であり、
そうでなければ：
・Ａｒ１およびＡｒ３が３−フェニル基であり、Ａｒ２が４−フェニル基であり、
そうでなければ：
・Ａｒ１が３−フェニル基であり、Ａｒ２およびＡｒ３が４−フェニル基であり、
そうでなければ：
・Ａｒ１およびＡｒ３が４−フェニル基であり、Ａｒ２が３−フェニル基である。
【０１００】
さらに有利には、式（ＩＩｂ）において：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換されたＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノ、１−エチル−プロピルアミノおよび１−メトキシメチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、そして
・Ｙ、Ｚ、Ｌ３、Ｒ１〜Ｒ１１が、先に式（Ｉ）において適宜されたようなものである。
【０１０１】
一つの好適な変化例においては、サブファミリー（ＩＩｂ）の化合物は、以下の特性を有する：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換されたＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノ、１−エチル−プロピルアミノおよび１−メトキシメチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｙが酸素原子であり、および／または
・Ｚが−ＮＨ−基であり、および／または
・Ｒ１１が、水素原子；（場合によりモノもしくはポリフッ素化され、場合により複素環たとえばテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピランにより置換された）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基；ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；アミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；または、複素環たとえばテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピランであり、
・そうでなければ、Ｒ１１がＡｒ２およびそれが結合している窒素と合一して、複素環好ましくは、インドリン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテンもしくは１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピンを形成するが、この場合、上述の式（ＩＩｂ）における基、
【化５０】
2008538749.tif 000051
が、好ましくは下記のものを表し：
【化５１】
2008538749.tif 000052
および／または
・Ｒ９が、Ｌ３およびそれが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環を形成するが、この場合、下記の基：
【化５２】
2008538749.tif 000053
が好ましくは、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３もしくは４−イル、ホモピペリジン−４−イル基を表すが、それらは場合により、１個または複数のフッ素原子によるか、１個または複数のヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくはモノまたはポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されていてもよく、
・そうでなければ、基：
【化５３】
2008538749.tif 000054
が好ましくは次式を表し：
【化５４】
2008538749.tif 000055
・Ｒ１〜Ｒ６、およびＲ８が、先に式（Ｉ）において定義されたもので
ある。
【０１０２】
また別な好適な変化例においては、サブファミリー（ＩＩｂ）の化合物は、以下の特性を有する：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｙが酸素であり、および／または
・Ｚが−ＮＨ−基であり、および／または
・Ｒ１１が、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、および／または
・Ｌ３が（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、および／または
・Ｒ８およびＲ９が共にそれらが結合している窒素原子と合一して、場合によりヒドロキシル基により置換された、窒素含有複素環好ましくはピペリジンであり、および／または
・Ｒ１〜Ｒ６が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１０３】
また別な変化例においては、タイプ（ＩＩ）の化合物は、次式（ＩＩｃ）に対応する：
【化５５】
2008538749.tif 000056
［式中：
・Ｘは、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基により置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表し、および／または
・Ｌ１は、硫黄原子もしくは−ＣＨ２−メチレン基であり、および／または
・Ｒ１１は、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、および／または
・Ｌ３は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、および／または
・Ｒ８およびＲ９は、上述の式（Ｉ）において定義されたように、共にそれらが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピペリジンを形成しており、
・そうでなければ、Ｒ９は、Ｌ３およびそれが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピペリジンを形成しており、
・Ｒ１〜Ｒ６は、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１０４】
本発明のまた別な具体的な態様においては、好適な化合物（ＩＩＩ）のサブファミリーは、Ａが、単結合、酸素原子、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ３）アルキリデン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンオキシもしくはオキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン基を表し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ３、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ１〜Ｒ１１が上述の式（Ｉ）において定義されたものである、上述の式（Ｉ’）の化合物に相当する。
式（ＩＩＩ）は次のように表すことができる：
【化５６】
2008538749.tif 000057
【０１０５】
好適な変化例（ＩＩＩａ）においては、Ｌ１が酸素原子であり、Ａｒ１およびＡｒ３がフェニル基、好ましくは４−フェニルであり、Ａｒ２がチアゾールであり、式（ＩＩＩａ）は次のように表すことができる：
【化５７】
2008538749.tif 000058
ここで基：
【化５８】
2008538749.tif 000059
が好ましくは次式を表す：
【化５９】
2008538749.tif 000060
【０１０６】
さらに有利には、式（ＩＩＩａ）において：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｙが酸素であり、および／または
・Ｚが−ＮＨ−基であり、および／または
・基：
【化６０】
2008538749.tif 000061
が、先に式（ＩＩＩａ）において定義されたものであり、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１１が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１０７】
好ましい実施態様（ＩＩＩｂ）においては、Ｌ１が酸素であり、Ａｒ２およびＡｒ３がフェニル基、好ましくは４−フェニルであり、そして基：
【化６１】
2008538749.tif 000062
が、先に式（ＩＩＩａ）において定義されたものである。
【０１０８】
式（ＩＩＩｂ）は次のように表すことができる：
【化６２】
2008538749.tif 000063
【０１０９】
さらに有利には、式（ＩＩＩｂ）において：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｙが酸素であり、および／または
・Ｚが−ＮＨ−基であり、および／または
・基：
【化６３】
2008538749.tif 000064
が、先に式（ＩＩＩａ）において定義されたものであり、
・Ｒ１〜Ｒ６、およびＲ１１が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１１０】
好適な変化例（ＩＩＩｃ）においては、タイプ（ＩＩＩ）の化合物は以下の特性を有する：
・Ａが単結合を表し、
・Ａｒ２がフェニル基、好ましくは４−フェニル、またはチアゾールであり、および／または
・Ａｒ３が、インドール、ベンゾイミダゾールもしくはベンゾフラン基であり、
・下記の式（ＩＩＩｃ）における基：
【化６４】
2008538749.tif 000065
が好ましくは次式を表し：
【化６５】
2008538749.tif 000066
・Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１〜Ｒ１１およびＲ１４が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１１１】
式（ＩＩＩｃ）は次のように表すことができる：
【化６６】
2008538749.tif 000067
【０１１２】
一つの好適な変化例においては、サブファミリー（ＩＩＩｃ）の化合物は、以下の特性を有する：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｙが酸素原子であり、および／または
・Ｚが−ＮＨ−基であり、および／または
・Ｌ１が酸素原子であり、および／または
・Ｌ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基もしくは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン基であり、および／または
・上述の式（Ｉ）において定義されたようなＲ８およびＲ９が、共にそれらが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピペリジンを形成しており、
・そうでなければ、Ｒ９が、Ｌ３およびそれが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピペリジンを形成しており、
・Ｒ１〜Ｒ６およびＲ１１が、先に式（Ｉ）において定義されたものであり、Ｒ１４が、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基である。
【０１１３】
好適な変化例（ＩＩＩｄ）においては、タイプ（ＩＩＩ）の化合物は以下の特性を有する：
・Ａが酸素を表し、
・Ａｒ２がフェニル基、好ましくは４−フェニル、またはチアゾールであり、
・Ａｒ３がピペリジンであり、
・下記の式（ＩＩＩｄ）における基：
【化６７】
2008538749.tif 000068
が好ましくは次式を表し：
【化６８】
2008538749.tif 000069
・Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１１が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１１４】
式（ＩＩＩｄ）は次のように表すことができる：
【化６９】
2008538749.tif 000070
【０１１５】
一つの好適な変化例においては、サブファミリー（ＩＩＩｄ）の化合物は、以下の特性を有する：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｙが酸素原子であり、および／または
・Ｚが−ＮＨ−基であり、および／または
・Ｌ１が酸素原子であり、および／または
・Ｌ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基もしくは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン基であり、および／または
・Ｒ８およびＲ９が、上述の式（Ｉ）において定義されたように、共にそれらが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピペリジンを形成しており、
・そうでなければ、Ｒ９が、Ｌ３およびそれが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピペリジンを形成しており、
・Ｒ１〜Ｒ４、およびＲ１１が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１１６】
本発明のまた別な具体的な態様においては、化合物（ＩＶ）のサブファミリーは、上述の式（Ｉ’）の化合物に相当するが、ここで、Ａｒ１およびＡｒ３がフェニル基であり、Ａが下記の基の一つを表す：
【化７０】
2008538749.tif 000071
【０１１７】
式（ＩＶ）は次のように表すことができる：
【化７１】
2008538749.tif 000072
【０１１８】
一つの好適な変化例（ＩＶａ）においては、Ｙが酸素であり、および／またはＺがＮＨ基であるか、および／またはＬ１が酸素であり、Ａｒ１およびＡｒ３が４−フェニル基であり、および／またはＡｒ２がチアゾールであり、Ａがたとえば上述の式（ＩＶ）において定義されたものである。
【０１１９】
式（ＩＶａ）は、好ましくは、以下のようにして表すことができる：
【化７２】
2008538749.tif 000073
【０１２０】
さらに有利には、式（ＩＶａ）において：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｒ１１が、水素原子および／または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、および／または
・Ｌ３およびＲ１〜Ｒ９が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１２１】
好適な変化例（ＩＶｂ）においては、Ｙが酸素であり、および／またはＺがＮＨ基であり、および／またはＬ１が酸素であり、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３がフェニル基、好ましくは４−フェニルであり、そしてＡが上述の式（ＩＶ）において定義されたものである。
【０１２２】
式（ＩＶｂ）は、好ましくは、以下のようにして表すことができる：
【化７３】
2008538749.tif 000074
【０１２３】
さらに有利には、式（ＩＶｂ）において：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｒ１１が、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基であり、および／または
・Ｌ３およびＲ１〜Ｒ９が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１２４】
さらに好ましくは、式（ＩＶｂ）において：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｒ１１が、水素原子；場合により複素環好ましくはテトラヒドロフランによって置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；複素環たとえばテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピランであり、および／または
・ＡがＡｃもしくはＡｄであり、および／または
・Ｒ７が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、および／または
・Ｒ７が、Ｒ８および／またはＲ９とそれらが結合した窒素原子と結合して、複素環たとえばピペラジンもしくはホモピペラジンを形成するか、または
・Ｒ７が、Ａｒ３と合一して、複素環好ましくはインドリンを形成し、および／または
・Ｌ３およびＲ１〜Ｒ９が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１２５】
本発明のまた別な具体的な態様においては、好適な化合物のファミリーが、Ｌ２が上述の式（Ｉ）で定義されたようなＬ２ｂのタイプのアミド結合を表し、および／またはＡが酸素である、式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０１２６】
本発明における化合物の一つの具体的なサブファミリーは、下記の式（Ｖ）の化合物からなるが、
【化７４】
2008538749.tif 000075
ここで、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３がフェニル基であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１〜Ｒ１１が上述の一般式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１２７】
好適な変形例（Ｖａ）においては、Ｌ１が酸素であり、および／またはＡｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３が４−フェニル基である。変形例（Ｖａ）は好ましくは、次のように表すことができる：
【化７５】
2008538749.tif 000076
【０１２８】
有利には、式（Ｖａ）においては：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基により置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表し、および／または
・Ｙが酸素であり、および／または
・Ｚが−ＮＨ−基であり、および／または
・Ｒ１１が、水素原子；場合により複素環好ましくはテトラヒドロフランによって置換された、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル基；複素環たとえばテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロピランであり、および／または
・Ｌ３が（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、および／または
・Ｒ９が、Ｌ３およびそれが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピペリジンを形成しており、
・Ｒ１〜Ｒ６、およびＲ８が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１２９】
本発明のまた別な具体的な態様においては、好適な化合物のファミリーは、Ｌ２が単結合を表し、および／またはＡが酸素である、上述の式（Ｉ）の化合物に相当する。
【０１３０】
本発明における化合物の一つの具体的なサブファミリーは、下記の式（ＶＩ）の化合物からなるが、
【化７６】
2008538749.tif 000077
ここで、Ａｒ１がフェニル基であり、Ａｒ２およびＡｒ３がヘテロアリール、アリールもしくはヘテロサイクリック基たとえば、フェニル、インドール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、２，３−ジヒドロ−ベンゾフランであるが、Ａｒ２およびＡｒ３が同時にヘテロアリール基であることはなくおよび同時にヘテロサイクリック基であることはなく、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ３およびＲ１〜Ｒ９が、上述の一般式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１３１】
好適な変化例（ＶＩａ）におけるファミリー（ＶＩ）の化合物においては、Ｌ１が酸素であり、Ａｒ１およびＡｒ３が４−フェニル基である。変形例（ＶＩａ）は好ましくは、次のように表すことができる：
【化７７】
2008538749.tif 000078
【０１３２】
有利には、式（ＶＩａ）においては：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｙが酸素であり、および／または
・Ｚが−ＮＨ−基であり、および／または
・Ａｒ２が、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフランタイプ、もしくは２，３−ジヒドロ−ベンゾフランのヘテロアリールもしくはヘテロサイクリック基であるが、この場合、上述の式（ＶＩａ）における基：
【化７８】
2008538749.tif 000079
が、好ましくは下記のものを表し：
【化７９】
2008538749.tif 000080
および／または
・Ｌ３が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基もしくは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン基であり、および／または
・上述の式（Ｉ）において定義されたようなＲ８およびＲ９が、共にそれらが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環を形成しており、
・そうでなければ、Ｒ９が、Ｌ３およびそれが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジンを形成しており、
・Ｒ１〜Ｒ６、およびＲ１４が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１３３】
好適な変化例（ＶＩｂ）におけるファミリー（ＶＩ）の化合物においては、Ｌ１が酸素であり、Ａｒ１およびＡｒ２が４−フェニル基である。変形例（ＶＩｂ）は好ましくは、次のように表すことができる：
【化８０】
2008538749.tif 000081
【０１３４】
有利には、式（ＶＩｂ）においては：
・Ｘが、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、好ましくはイソプロピルアミノおよび１−エチル−プロピルアミノを表すか、または上述の式（Ｉ）において定義されたような（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルヒドラジノ基、好ましくは２，２−ジメチルヒドラジノを表し、および／または
・Ｙが酸素であり、および／または
・Ｚが−ＮＨ−基であり、および／または
・Ａｒ３が、ベンゾオキサゾール、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフランもしくは２，３−ジヒドロ−ベンゾフランタイプのヘテロアリール基であるが、この場合、上述の式（ＶＩｂ）の基：
【化８１】
2008538749.tif 000082
が、好ましくは次式を表し：
【化８２】
2008538749.tif 000083
および／または
・Ｌ３が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基もしくは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン基であり、および／または
・上述の式（Ｉ）において定義されたようなＲ８およびＲ９が、共にそれらが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環を形成しており、
・そうでなければ、Ｒ９が、Ｌ３およびそれが結合している窒素原子と合一して、窒素含有複素環、好ましくはピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジンを形成しており、
・Ｒ１〜Ｒ９、およびＲ１４が、先に式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１３５】
先に示したように、本発明の化合物は、塩の形態、特に酸または塩基添加塩、好ましくは医薬品として使用するのに適合した塩であってよい。
【０１３６】
薬学的に許容される酸を非限定的に挙げれば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、またはエタンスルホン酸などがある。薬学的に許容される塩基を非限定的に挙げれば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンおよびｔｅｒｔ−ブチルアミンなどがある。
【０１３７】
本発明の化合物は、各種の光学異性体の形態であってもよく、それらは、分離されていても混合物、特にラセミ混合物の形態であってもよい。
【０１３８】
ラセミ混合物は、光学活性な酸を用いて形成させたジアステレオ異性体を分離し、次いで光学活性な塩基に再転化させるなどの、周知の方法を使用して個々の異性体に分離することができる。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲に含まれる。プロドラッグとは、インビボで一般式（Ｉ）に相当する化合物を放出することが可能な共有結合を有する、各種の構造を表す。各種のタイプのプロドラッグが従来技術において周知であり、文献に記載されている。資料としては特に以下のものを挙げることができる：Ｈ．ブントガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）『デザイン・オブ・プロドラッグズ（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）』（エルセヴィア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５）；Ｋ．ウィッダー（Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ）ら『メソッズ・イン・エンチモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｉｍｏｌｏｇｙ）』第４２卷、ｐ．３０９〜３９６（アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、１９８５）；クロスガード＝ラーセン（Ｋｒｏｓｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ）およびＨ．ブントガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）『ア・テキストブック・オブ・ドラッグ・デザイン・アンド・ディベロップメント（Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）』第５章、「デザイン・アンド・アプリケーション・オブ・プロドラッグス（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｕｇｓ）」、ｐ．１１３〜１９１（１９９１）；およびＨ．ブントガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）、アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、８、１〜３８（１９９２）。
【０１４０】
本発明の好適な化合物の具体例としては、実施例第１〜３３５に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、光学異性体および幾何異性体またはそれらの混合物が特に挙げられるが、より具体的には、実施例第１〜３、５〜１５、１７〜３０、３２、３３、４０〜５８、６２〜６８、７０、７１、７３、７４、７７〜８１、８３、８４、８６〜１２０、１２３〜１３９、１４４〜１５４、１５８、１５９、１６１〜１６７、１７０〜１７２、１７５〜１９１、１９４〜２３６、２３８〜２４６および２５０〜３３５のものならびにそれらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和化合物、水和物、光学異性体および幾何異性体またはそれらの混合物、特に、実施例１、２、５、６、８、１０、１１、１４、１５、１７〜１９、２２〜２７、４０〜４９、５１〜５６、６２〜６６、６８、７０、７１、８６〜９３、９６〜１１９、１２３〜１３７、１４４、１５０〜１５３、１５８、１６６、１７５〜１９１、１９４〜２０５、２０９〜２３５、２３８〜２４１、２４４、２４６、２５０〜２７３、２７５〜３２０および３２２〜３３５に記載された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和化合物、水和物、光学異性体および幾何異性体またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１４１】
本発明の特に好適な化合物は：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシカルバモイルメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−２−メトキシカルバモイルメチル−フェノキシ］−チアゾール−２−イル｝−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−フルオロ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛２−エトキシメチル−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−イソプロピル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５−シス）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−［１−（３−メチル−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド、
３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
２−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイルメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
｛（４−シス）−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−トリメチル−アンモニウム、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド、
４［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
１−イソプロピル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
１−イソプロピル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド、
４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−［アセチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−ベンズアミド、
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−［アセチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
５−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−（４−｛［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−メチル  ベンゾエート、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（シス−４）−イルオキシ］−ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（トランス−４）−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−プロポキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
１−（４−｛１−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
１−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−４−｛１−［４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−フェニル）−尿素、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エキソ）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エチル−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−ベンズアミド、
１−（４−｛１−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エチル−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−フェノキシ］−３−メトキシメチル−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−ベンジル］−フェニル｝−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−フルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−２，５−ジメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−３−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェノキシ｝−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメート、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイル−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−［アセチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［３−ヒドロキシメチル−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド、
５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−２−｛４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−フェノキシ｝−ベンズアミド、
４−［（４−シス）−ジメチルアミノ−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−（４−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイルアミノ｝−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド、
１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイル−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
３−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
３−アセチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
４−［アセチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
２−（４−｛４−［アセチル−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−ベンズアミド、
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイル−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
酢酸４−｛４−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブチル、
４−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、
４−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（８−ブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（８−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（３−メトキシ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（２−メトキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（４−フルオロ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−［１−（１−エチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
酢酸｛４−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エチル、
｛４−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
酢酸４−｛（３−エンド）−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−ブチル、
４−［８−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−［１−（２−エチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（４−ヒドロキシ−ブチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−［１−（２−エトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド、
４−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（１−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（１−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド、
４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛８−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル｝−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−ベンズアミド、
１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−エチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
１−（４−｛４−［６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾル−２−イル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
１−（４−｛４−［６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾル−２−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
１−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−４−｛４−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−尿素、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−アミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド、
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド、
４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメート、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（１−メトキシメチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−ベンズアミド、
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド、
４−［１−（２−エトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ジメチルアミノーエチル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−｛１−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド、
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−［（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
１−（４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ｝−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−アミド、
１−（４−｛９−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド、
１−（４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、
ならびに、それらの薬学的に許容される塩、それらの溶媒和化合物および水和物、光学異性体および幾何異性体もしくはそれらの混合物である。
【０１４２】
本発明はさらに、以下のものから選択される式（Ｉ）の化合物に関する：
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
Ｎ−（２−ジメチルアミノーエチル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド、
ならびに、これらの化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和化合物および水和物、光学異性体および幾何異性体または混合物。
【０１４３】
本発明では、スキーム１〜２９および実施例において説明されるような各種の合成経路を記述するが、それらは当業者ならば、実施例の記載に従って実施することが可能である。出発化合物は商品として得ることも可能であるし、あるいは文献記載の方法に従って合成することも可能である。言うまでもないことであるが、本出願は、いかなる特定の合成方法にも限定されるものではなく、明示された化合物を製造するために使用することが可能な他の方法にも及ぶ。
【０１４４】
本明細書の記述および実施例においては、以下の略称を使用する：
（ＢＯＣ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡＩＢＮ：アゾイソブチロニトリル
ＡＰＣＩ＋：大気圧化学陽イオン化（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ）
ＡＴ：周囲温度
ＢＯＣ：ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル
Ｂｚｌ：ベンジル
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアザジカルボキシレート
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ＋：エレクトロンスプレー陽イオン化
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析法
ＮａＨ：６０％水素化ナトリウム（鉱油中）
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム（アンモニアの水溶液）
ＡＰ：周囲圧力
ＰＰＡ：ポリリン酸
ＰｙＣｌｕ：クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＳＣＸ：強いカチオン交換
ＳＮＡｒ：求核性芳香族置換
ＳＰＥ：固相抽出
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ：テトラフルオロホウ酸Ｏ−１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＯＴＵ：テトラフルオロホウ酸Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
【０１４５】
式（Ｉ’）の化合物は、以下のスキーム１に従って調製するのが有利である：
【化８３】
2008538749.tif 000084
【０１４６】
式（Ｖ）の化合物は、以下のスキーム２に従って調製するのが有利である：
【化８４】
2008538749.tif 000085
【０１４７】
式（ＶＩ）の化合物は、以下のスキーム３に従って調製するのが有利である：
【化８５】
2008538749.tif 000086
【０１４８】
スキーム１、２および３において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ａ，ならびにＲ１〜Ｒ１１は、式（Ｉ）において定義されたものである。
【０１４９】
本発明のさらなる主題は、式（Ｉ’）の化合物を調製するための方法であって、以下のことを特徴とする：
ａ／上述のスキーム１に与えられた式のカルボン酸（１）とアミン（２）との間でアミンカップリング反応を行わせるが、それは、当業者に公知の方法を使用して酸（１）をインサイチューで活性化させることによるか、またはこの酸の単離された活性化された化学種たとえば酸塩化物を介して、または活性化されたエステルたとえばＨＯＢｔエステルとしてのいずれかによる；
ｂ／または、慣用されるＮ−アルキル化反応を使用することによるが、この場合、塩基の存在下に、スキーム１に記載の式（３）のアミンを、Ｒ８−Ｈａｌのタイプのハライドと反応させるが、Ｈａｌは塩素、臭素もしくはヨウ素原子であるのが有利であり、この場合のＲ８は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニルオキシ（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル；モノまたはポリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である；
ｃ／そうでなければ、還元剤たとえば水素化ホウ素ナトリウムもしくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、スキーム１に記載の式（３）のアミンを、当業者公知の手順に従って、適切なアルデヒドもしくはケトンと反応させる；
ｄ／そうでなければ、Ｚ’が−ＮＨ２基である式（４）の化合物を、イソシアネート、イソチオシアネートと反応させるか、または活性化剤たとえば１，１’−カルボニルジイミダゾールもしくは１，１’−チオカルボニルジイミダゾールの存在下にアミンと反応させて、転化させる。
【０１５０】
本発明のさらなる主題は、式（Ｖ）の化合物を調製するための方法であって、以下のことを特徴とする：
ｅ／Ｚ’が−ＮＨ２基である式（５）の化合物を、イソシアネート、イソチオシアネートと反応させるか、または活性化剤たとえば１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下にアミンと反応させて、転化させる。
【０１５１】
本発明のさらなる主題は、式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法であって、以下のことを特徴とする：
ｆ／Ｚ’が−ＮＨ２基である式（６）の化合物を、イソシアネートと反応させるか、または活性化剤たとえば１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下にアミンと反応させて、転化させる。
【０１５２】
一つの具体的な主題においては、本発明は、式（１）から誘導される、式（１ａ）または（１ａ’）のカルボン酸を調製するための方法に関する。
【化８６】
2008538749.tif 000087
［この場合、
・Ａｒ３はフェニル基であり、
・Ａは酸素もしくはメチレンオキシ基であり、
・Ｌ３は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン基；ビシクロもしくはポリシクロ（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキレンを表しており、
・Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ’）において定義されたものである］
【０１５３】
式（１ａ）のカルボン酸は、酸性または塩基性媒体の中で、好ましくはニトリルもしくは低級アルキルエステルであり、また、スキーム４ａおよび４ｂにおいて示された経路に従って得られる、カルボン酸の前駆体（１１ａ）を加水分解させることにより調製するのが有利である。
【０１５４】
スキーム４ａの経路４ａ．Ｉ．においては、芳香族ハロゲン化誘導体（８ａ）（ここで、Ｈａｌがフッ素もしくは塩素を表しているのが有利である）を、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下に、−６５℃〜１５０℃の間の温度で、２時間〜７２時間かけて、アミノアルコール（７ａ）によってＳＮＡｒ反応をさせる。経路４ａ．ＩＩ．においては、ミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）［ヒューズ（Ｈｕｇｈｅｓ）、オーガニック・リアクションズ（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．）、４２、１９９２、ｐ．３３５「ザ・ミツノブ反応（Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）」］に従って、アミノアルコール（７ａ）をフェノール（９）と、ＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、脱水溶媒たとえばＴＨＦ中、−７８℃〜６０℃の間で、２時間〜７２時間かけて反応させる。経路４ａ．ＩＩＩ．においては、フェノール（９）をクロロハロゲン化アルキル誘導体（３２）（ここでＨａｌは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表しているのが有利である）と、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下に、−２０℃〜１５０℃の間の温度で、２時間〜７２時間かけて反応させる。そのようにして得られた塩素化誘導体（９’）を、適切なアミンを用いて、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＡＣＮもしくはアセトン中、塩基たとえばＴＥＡ、ＤＩＥＡもしくはＫ２ＣＯ３の存在下に、０℃〜１００℃の間の温度で１時間〜９６時間処理すると、（１１ａ）が得られる。
【０１５５】
スキーム４ｂにおいては、（１１ａ）は中間体（１１ｂ）から、保護基ＰＧ（このＰＧは、ＢＯＣ、ベンジルもしくはフタルイミドであるのが好ましい）を当業者公知の手順に従って脱保護し、次いで還元的アミノ化もしくはＮ−アルキル化することにより得られる。（１１ｂ）は以下の経路によって得られる：
・経路４ｂ．Ｉ．：芳香族ハロゲン化誘導体（８ａ）をアミノアルコール（７ｂ）によってＳＮＡｒ反応させるが、ここでＰＧは、保護基、好ましくはＢＯＣ、ベンジルもしくはフタルイミドを表している。
・経路４ｂ．ＩＩ．：アミノアルコール（７ｂ）を、ミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）に従って、フェノール（９）と反応させる。
・経路４ｂ．ＩＩＩ．：アミノアルコール（７ｂ）を、当業者公知の手順に従って、メタンスルホネート誘導体に転化させ、次いで、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、−２０℃〜１５０℃の範囲の温度で、２時間〜７２時間かけて、フェノール（９）と反応させる。
【０１５６】
（１１ａ）はさらに、スキーム４ｃに示した経路に従って得ることもできるが、そこではアルコール（７ｂ）を、ミツノブ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）に従って、フェノール（９’）と反応させる。そのようにして得られた中間体（１１ｃ）を、酸媒体中でヨウ化スクシンイミドを用いて処理すると、ヨード化アミン（１１ｄ）が得られ、それを還元的アミノ化もしくはＮ−アルキル化することにより、誘導体（１１ｅ）が得られる。（１１ｅ）を、溶媒たとえばＤＭＦ中、環流条件下で、シアン化銅を用いて処理すると、中間体（１１ａ）となる。
【０１５７】
式（１ａ’）のカルボン酸は、スキーム４ｄに示された経路に従って、酸性もしくは塩基性媒体中でカルボン酸（１１ａ’）の前駆体（好ましくはニトリルまたは低級アルキルエステル）を加水分解することにより調製するのが有利である：まずアミノアルコール（７ｂ）を、ハロゲン化ベンジル誘導体（８ｃ）（ここでＨａｌは、塩素もしくは臭素を表しているのが好ましい）と、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下に、−２０℃〜１５０℃の間の温度で、２時間〜７２時間かけて反応させる。このようにして得られた中間体（１１ｆ）の保護基ＰＧを、（１１ｂ）に適用した手順を使用して脱保護し、次いで遊離されたアミンを還元的アミノ化もしくはＮ−アルキル化することにより、（１１ａ’）が得られる
【化８７】
2008538749.tif 000088
【化８８】
2008538749.tif 000089
【化８９】
2008538749.tif 000090
【０１５８】
また別な具体的な主題においては、本発明は、式（１）から誘導される、式（１ｂ）または（１ｂ’）のカルボン酸を調製するための方法に関する。
【化９０】
2008538749.tif 000091
［この場合、
・Ａｒ３はフェニル基であり、
・Ａは単結合であり、
・基
【化９１】
2008538749.tif 000092
は次式を表し：
【化９２】
2008538749.tif 000093
・Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１５９】
式（１ｂ）のカルボン酸は、キーとなるオキサゾリン中間体（１６）から出発して、スキーム５および６に示された別々の経路に従って調製するのが有利である。オキサゾリン中間体（１４）は、当業者公知の手順に従って、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを（１２）のタイプの安息香酸とペプチドカップリング反応させることによって、アミド（１３）を合成し、それを有機溶媒の存在下または非存在下に、過剰の塩化チオニルの存在下、０℃〜１００℃の間、１時間〜７２時間かけて環化させることにより得られる。次いで、ＴＨＦタイプの不活性溶媒中、０℃〜１００℃の間で、１時間〜２４時間かけて、タイプ（１５）の市販されているケトンから当業者公知の方法を使用して調製されたマグネシウム誘導体を用いて（１４）を処理することにより、オキサゾリン（１６）が得られる。
【０１６０】
スキーム５においては、ベンジル基（Ｂｚｌ）によって保護された中間体（１６）のアミン官能基をまず、好ましくは活性炭上Ｐｄ触媒の存在下に、不活性溶媒たとえば酢酸エチル中、酢酸の存在下または非存在下、周囲圧力もしくは高圧下、０℃〜１００℃の間で１時間〜２４時間かけて接触水素化することにより、遊離ささせ、第二相として、その遊離されたアミン官能基を：
・適切なアルデヒドもしくはケトンと、還元剤たとえば水素化ホウ素ナトリウムもしくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ＤＣＭ、クロロホルム、ジクロロエタンもしくはアセトニトリルタイプの不活性溶媒中、酸たとえば酢酸の存在下または非存在下に、０℃〜１００℃の間の温度で１時間〜９６時間かけて、次いで還元的アミノ化反応をさせるか；
・アルキルハライド、好ましくはヨウ化、臭化もしくは塩化アルキルと、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＡＣＮもしくはアセトン中、塩基たとえばＴＥＡ、ＤＩＥＡもしくはＫ２ＣＯ３の存在下に、０℃〜１００℃の間の温度で１時間〜９６時間かけて反応させるか；
・市販されている活性化カルボン酸、または当業者公知の手順に従って即時もしくはインサイチューに調製されたカルボン酸と反応させて、
中間体（１７）を得る。
【０１６１】
不飽和カルボン酸（１ｂ）は、スキーム５に示された３種の異なった経路に従って（１７）から得られる：
・経路５．Ｉ．に従えば、直接脱水反応させると同時に、（１７）のオキサゾリン官能基を完全に加水分解させることによる；
・経路５．ＩＩ．に従った流れでは、オキサゾリン官能基を部分的に加水分解させてアミド（１８）を得て、次いでそれを、脱水反応と同時に加水分解させることによる；
・経路５．ＩＩＩ．に従った流れでは、まず中間体（１７）にアルコール官能基の脱水反応をさせ、それに続けて、オキサゾリン官能基を完全に加水分解させることによる。
【化９３】
2008538749.tif 000094
（（１４）→（１６）グリニャール；（１６）→（１７）、１／Ｂｚｌ脱保護、２／還元的アミノ化またはＮ−アルキル化またはアシル化）
【０１６２】
スキーム６においては、カルボン酸（１ｂ）および（１ｂ’）を、エステルのキー中間体（２０）から調製するが、このものは、オキサゾリン（１６）を、酸媒体中、好ましくはアルコールタイプ好ましくはエタノールの溶媒中過剰のＨ２ＳＯ４中、０℃〜１００℃の間の温度で加水分解し、次いで（１６）のところで記載したのと同一の条件下でそのベンジル官能基を脱保護することにより得られる。その中間体（２０）が、スキーム６に記載された３種の経路に従って、酸の（１ｂ）または（１ｂ’）となる：
・経路６．Ｉ．に従えば、（１７）を得る際に記載したのと同一の条件下で官能基Ｒ９を付加させ、次いで、脱水反応と同時にエステル（２１）の加水分解をさせることにより（１ｂ）が得られる；
・経路６．ＩＩ．に従えば、中間体（２０）をまず脱水させ、それに続けて（１７）のところで記載したのと同一の条件下でＲ９官能基を付加させ、その不飽和エステル（２２）を加水分解させる；
・経路６．ＩＩＩ．に従えば、エステル（２１）を加水分解させることにより、（１ｂ’）が得られる。
【化９４】
2008538749.tif 000095
【０１６３】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（１ｃ）のカルボン酸を調製するための方法に関する。
【化９５】
2008538749.tif 000096
［この場合、
・Ａｒ３はフェニル基であり、
・Ａは単結合であり、
・基
【化９６】
2008538749.tif 000097
は次式を表し：
【化９７】
2008538749.tif 000098
・Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１６４】
式（１ｃ）のカルボン酸は、キーのオキサゾリン中間体（１６）から出発して、スキーム７に示された経路に従って調製するのが有利である。（１６）を脱水および加水分解し、（１６）のところで記載した条件下で水素化させることにより、中間体（２３）のベンジルを脱保護すると、飽和エステル（２４）が得られる。Ｒ９官能基の付加は、（１７）を得るところで記載した条件下で、アミン（２４）を還元的アミノ化、Ｎ−アルキル化もしくはアシル化させることにより実施する。この方法により、エステル（２５）が得られ、それを加水分解させることにより、酸（１ｃ）となる。
【化９８】
2008538749.tif 000099
【０１６５】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（１ｄ）もしくは（１ｄ’）のカルボン酸を調製するための方法に関する。
【化９９】
2008538749.tif 000100
［この場合、
・Ａｒ３はフェニル基であり、
・Ａは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンもしくは（Ｃ２〜Ｃ３）アルキリデン基であり、
・基
【化１００】
2008538749.tif 000101
は次式を表し：
【化１０１】
2008538749.tif 000102
・Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１６６】
式（１ｄ）および（１ｄ’）のカルボン酸は、スキーム８に示した経路に従って、トリエチルホスファイトを用いて、１６０℃で、溶媒なしで臭化ベンジル（２６）を処理することにより得られる、キーとなるホスファイト中間体（２７）から出発して、調製するのが有利である。次いで塩基性媒体中、０℃に近い温度で、不活性雰囲気中、脱水溶媒たとえばＴＨＦの存在下で、（２７）をＮ−アルキルピペリドン（２８）と反応させて、不飽和エステル（２９）を製造する。酸（１ｄ）は、酸性もしくは塩基性媒体中でエステル（２９）を加水分解させることにより得られるが、それに対して酸（１ｄ’）は、酸（１ｄ）から、周囲圧力で、溶媒たとえばメタノール、酢酸エチルもしくはＴＨＦ中、適切な触媒、好ましくはパラジウム／活性炭の存在下、ＡＴで１時間〜２４時間かけて水素化させることにより得られる。
【化１０２】
2008538749.tif 000103
【０１６７】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（１ｅ）、（１ｅ’）もしくは（１ｅ’’）のカルボン酸を調製するための方法に関する。
【化１０３】
2008538749.tif 000104
［この場合、
・Ａｒ３は、インドリルもしくはインドリニル基であり、
・Ａは単結合であり、
・基
【化１０４】
2008538749.tif 000105
は次式を表し：
【化１０５】
2008538749.tif 000106
・Ｌ３は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、
・Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１６８】
式（１ｅ）のカルボン酸は、スキーム９ａに示された経路に従って、キーとなる、（３０ａ）の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸のメチルエステル中間体から調製するのが有利である。経路９．Ｉ．に従えば、前駆体のエステル（３１ａ）は、溶媒たとえばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡもしくはＤＭＳＯ中で、周囲温度で３０分〜２時間かけて塩基たとえばＮａＨを作用させてインドール（３０ａ）のＮＨ官能基を脱保護させ、次いで、式（１０）の脂肪族ハロゲン化誘導体を用い、５０℃〜１５０℃で、１時間〜２４時間かけてアルキル化させることによって得られる。経路９．ＩＩ．に従えば、インドール（３０ａ）のＮＨ官能基をまず、上述の条件下で、クロロハロゲン化アルキル誘導体（３２）（ここでＨａｌは好ましくは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表す）によってアルキル化させる。そのようにして得られた１−クロロアルキルインドール（３３）を、塩基たとえばピリジン、ＴＥＡもしくはＤＩＥＡの存在下に、溶媒たとえばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡもしくはＤＭＳＯ中、５０℃〜１５０℃の間の温度で３時間〜７２時間かけてアミンと反応させると、エステル（３１）が得られるので、それを酸性または塩基性加水分解させると、カルボン酸（１ｅ）となる。
【０１６９】
カルボン酸（１ｅ）および（１ｅ’）であって、
【化１０６】
2008538749.tif 000107
の基が、次のタイプのピペリジンを表すものは、
【化１０７】
2008538749.tif 000108
下記のスキーム９ｂに従って調製するのが有利であるが：アニリン（３０ｂ）を、還元的アミノ化反応条件下でピペリドン（２８）と反応させると、中間体（３０ｃ）が生成し、このものは、高い酸性の媒体中で環化されてインドール（３１ｂ）となる。次いで（３１ｂ）のエステル官能基を加水分解させることにより、カルボン酸（１ｅ）が得られる。さらには、インドール（３１ｂ）をまず、酢酸中で還元剤たとえばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に還元させてインドリン（３１ｃ）とし；次いで、（３１ｃ）のエステル官能基を加水分解すると、カルボン酸（１ｅ’）が得られる。
【０１７０】
式（１ｅ’’）のカルボン酸は、スキーム１０に示された経路に従って、キーとなる、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３４）のメチルエステル中間体から調製するのが有利である。最初に、インドールのＮＨ−をアルキル化し、それに続けて、アルキルハライド（３５）（Ｈａｌが塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表しているのが有利である）を用いて、（３１ａ）における記載の手順に従う。そのようにして得られたアルキル化インドール（３６）を適切なアミンと、ホルムアルデヒドおよび酢酸の存在下、０℃〜５０℃の間の温度で、１時間〜２４時間かけて反応させて、前駆体エステル（３７）を生成させ、それを酸性または塩基性の加水分解をさせると、カルボン酸（１ｅ’’）となる。
【化１０８】
2008538749.tif 000109
【化１０９】
2008538749.tif 000110
【０１７１】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（１ｆ）のカルボン酸を調製するための方法に関する。
【化１１０】
2008538749.tif 000111
［この場合、
・Ａｒ３はベンゾフラニル基であり、
・Ｒ５およびＲ６は水素原子であり、
・Ａは単結合であり、
・基
【化１１１】
2008538749.tif 000112
は次式を表し：
【化１１２】
2008538749.tif 000113
・Ｌ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、
・Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１７２】
式（１ｆ）のカルボン酸は、スキーム１１に示された経路に従って調製するのが有利である。キーとなる、適切なメシレート（３８）を用いて置換することにより得られる、アルキンアミン中間体（３９）を、ヨード化フェノール（４０）と、ＤＭＦ中、テトラメチル−１，１，３，３−グアニジン、トリフェニルホスフィン塩化パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅の存在下、０℃〜１００℃の間の温度で、１時間〜７２時間かけて反応させると、エステル（４１）が得られ、それを酸性または塩基性の加水分解をさせると、酸（１ｆ）となる。
【化１１３】
2008538749.tif 000114
【０１７３】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（１ｇ）のカルボン酸を調製するための方法に関する。
【化１１４】
2008538749.tif 000115
［この場合、
・Ａｒ３はベンズイミダゾリル基であり、
・Ｒ５およびＲ６は水素原子であり、
・Ａは単結合であり、
・基
【化１１５】
2008538749.tif 000116
は次式を表し：
【化１１６】
2008538749.tif 000117
・Ｌ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基であり、
・Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１７４】
式（１ｇ）のカルボン酸は、スキーム１２に示された経路に従って調製するのが有利であり：ニトロハロゲン化安息香酸（４２）（Ｈａｌが塩素もしくはフッ素原子を表しているのが好ましい）を、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＴＥＡもしくはＤＩＥＡの存在下に０℃〜１５０℃の間の温度で２時間〜７２時間かけて、適切なアミンによりＳＮＡｒ反応させ、それに続けてそのニトロ官能基を、ラネーＮｉタイプもしくはＰｄ／活性炭の触媒の存在下、溶媒たとえばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、エタノール、メトキシエタノール、ＤＣＭもしくはＤＭＦ中、周囲温度で２時間〜２４時間かけて水素化すると、オルトフェニレンジアミン（４３）が得られる。一級アミン官能基（４３）は、当業者公知の手順に従って、（４４）のタイプのアミノ酸によってアシル化する。そのようにして得られたモノアシル化オルトフェニレンジアミン（４３’）を、水性塩酸媒体中、アルコール好ましくはエタノールおよびジエチルエーテルの存在下、０℃〜１００℃の間の温度で２時間〜７２時間かけて環化させて、ベンゾイミダゾールとする。このような条件下では、エステル（４５）が得られ、それを加水分解すれば、酸（１ｇ）が得られる。
【化１１７】
2008538749.tif 000118
【０１７５】
本発明のさらなる具体的な主題は、式（１ｈ−Ａａ）、（１ｈ−Ａｂ）、（１ｈ−Ａｃ）もしくは（１ｈ−Ａｄ）のカルボン酸を調製するための方法に関する。
【化１１８】
2008538749.tif 000119
［この場合、
・Ａｒ３はフェニルであり、
・Ａは、下記の基の一つを表し：
【化１１９】
2008538749.tif 000120
・Ｌ３は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基であり、
・Ｒ５〜Ｒ９は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１７６】
式（１ｈ−Ａａ）のカルボン酸は、スキーム１３に示された経路に従って調製するのが有利である：
【化１２０】
2008538749.tif 000121
・経路１３．Ｉ．においては、Ｒが低級アルキルであるアミノ安息香酸のエステル（４６）のアミン官能基を、ハロゲン化脂肪酸（４７）（ここで、Ｈａｌが塩素、臭素もしくはヨウ素原子を表しているのが好ましい）によって、アシル化させる。そのようにして得られたハロゲン化誘導体（４８）を、適切なアミンと、塩基たとえばピリジン、ＴＥＡもしくはＤＩＥＡの存在下、溶媒たとえばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡもしくはＤＭＳＯ中、５０℃〜１５０℃の間で３時間〜７２時間かけて反応させると、エステル（５０）が生成し、それを加水分解させると、酸（１ｈ−Ａａ）となる。
・経路１３．ＩＩ．においては、（４４）のタイプのアミノ酸を用いてアニリン（４６）をアシル化することにより、エステル（５０）が直接得られる。
【０１７７】
式（１ｈ−Ａｂ）のカルボン酸は、スキーム１４に従い、保護されたモノフタル酸（５１）を適切なジアミン（５２）とカップリングさせ、次いでそのエステル（５３）を加水分解させることによって、調製するのが有利である。
【化１２１】
2008538749.tif 000122
【０１７８】
式（１ｈ−Ａｃ）および（１ｈ−Ａｄ）のカルボン酸は、スキーム１５に示された経路に従って調製するのが有利である。スキーム１５ａにおいては、それらは、ハロゲン化誘導体（５４）（ここで、Ｈａｌは好ましくは塩素もしくはフッ素原子であり、Ｐはカルボン酸の前駆体、好ましくは低級アルキルニトリルもしくはエステルである）から得られる：
・経路１５．Ｉ．においては、Ｒ７が水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す場合、キーとなる中間体（５４）を、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下に、−６５℃〜１５０℃の間で２時間〜７２時間かけて、（５２ａ）のタイプのジアミンを用いてＳＮＡｒ反応させ、それに続けて、そのようにして得られた誘導体（５５ａ）のＰ基を加水分解させることにより、カルボン酸（１ｈ−Ａｃ）を得る。さらに（５５ａ）は、経路１５．ＩＩ．によっても得ることができる：そのキーとなる中間体（５４）を、（５２ｂ）のタイプのアミン（ここでＰＧは好ましくはメチルもしくはＢＯＣ基である）を用いてＳＮＡｒ反応させ、それに続けて、ＰＧを脱保護し、遊離されたアミン官能基を還元的アミノ化もしくはＮ−アルキル化させて、中間体（５５ａ）を得る；
・経路１５．ＩＩＩ．においては、Ｒ７が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基を表す場合、キーとなる中間体（５４）を、（５６）のタイプのジアミンを用いてＳＮＡｒ反応させ、それに続けて、カルボン酸Ｒ１９−ＣＯ２Ｈ（ここでＲ１９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）を用いて、その二級アニリンをアシル化させると、中間体（５８）が生成する。（５８）のＰ基を加水分解させると、カルボン酸（１ｈ−Ａｃ）となる。
【０１７９】
スキーム１５ｂにおいては、当業者公知の手順に従って得られる（５５ｃ）のタイプのアミンをまず、溶媒たとえばＤＭＦ中、環流条件下、酸媒体中でヨウ化スクシンイミド、次いでシアン化銅と反応させてニトリル（５５ｄ）を生成させ、それを酸性もしくは塩基性媒体中で加水分解させると、カルボン酸（１ｈ−Ａｃ）となる。
【０１８０】
スキーム１５ｃにおいては、（５２ａ）のタイプのジアミンを、ハロゲン化ベンジル誘導体（８ｃ）（ここでＨａｌは、塩素もしくは臭素を表しているのが好ましい）と、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトンもしくはエタノール中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、−２０℃〜１５０℃の温度で２時間〜７２時間かけて、反応させる。次いで、そのようにして得られた誘導体（５５ｅ）のＰ官能基を、酸性もしくは塩基性媒体中で加水分解させると、酸（１ｈ−Ａｄ）が得られる。
【化１２２】
2008538749.tif 000123
【０１８１】
さらなる具体的な主題においては、本発明は、式（２）から誘導される、式（２ａ）もしくは（２ａ’）のアミンを調製するための方法に関する。
【化１２３】
2008538749.tif 000124
［この場合、
・Ａｒ１はフェニルであり、
・Ａｒ２はチアゾールであり、
・ＹおよびＬ１は酸素原子であり、
・ＺはＮＨ基であり、
・ＸはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基を表し、
・Ｒ１〜Ｒ４、およびＲ１１は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１８２】
アミン（２ａ）は、スキーム１６に示された経路に従って調製するのが有利であるが、ここで、そのキーとなるフェノキシチアゾール中間体（６０）は、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトンなか、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、−２０℃〜１５０℃の間の温度で２時間〜７２時間かけて、２−アミノ−５−ブロモチアゾールをニトロフェノール（５９）と反応させることにより得られる。
・経路１６．Ｉ．においては、（４３）を得るところで記載した条件下で、（６０）のニトロ官能基を水素化してアミン（６１）とする。（６１）を、イソシアネート、または、不活性溶媒たとえばＴＨＦ中、−２０℃〜６０℃の温度で３時間〜１２０時間かけて、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で適切なアミンもしくはヒドラジンの反応により即時もしくはインサイチューに調製したアミノアシルイミダゾールを用いて処理すると、（２ａ）となる。
・経路１６．ＩＩ．においては、当業者公知の手順を用いて、（６０）のアミン官能基をＢＯＣ基で保護し、次いでそのニトロ基を水素化して、（６２）を得る。（６２）のアミン官能基を、イソシアネートを用いるか、あるいは（６１）のところで記載したのと同一の条件下でＣＤＩの存在下に適切なアミンもしくはヒドラジンを用いて、反応させる。次いでＢＯＣ基を、酸性媒体の中で脱保護させると、（２ａ）が得られる。
【０１８３】
スキーム１６においては、基Ｒ１２およびＲ１３は、一般式（Ｉ）において定義されたものであり、Ｒ２０は、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、そしてＲ２１とＲ２２は、同一または異なり、水素原子もしくは、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基によって置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【０１８４】
アミン（２ａ’）は、スキーム１６に示された経路に従ってアミン（２ａ）から調製するのが有利であるが、そこでは、（２ａ）のアミン官能基を、適切なカルボン酸のＲ１１’−ＣＯ２Ｈ（ここで、Ｒ１１’は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル基である）によりアシル化し、そのようにして得られた中間体のアミド官能基を、過剰のＬＡＨの存在下、脱水溶媒たとえばＴＨＦ中、０℃〜８０℃の間の温度で１２時間〜７２時間かけて還元させる。
【化１２４】
2008538749.tif 000125
【０１８５】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（２）から式（２ｂ）もしくは（２ｂ’）のアミンを調製するための方法に関する。
【化１２５】
2008538749.tif 000126
［この場合、
・Ａｒ１およびＡｒ２はフェニル基であり、
・Ｙは酸素原子であり、
・Ｌ１は酸素もしくは硫黄原子であり、
・ＺはＮＨ基であり、
・Ｘ、Ｒ１〜Ｒ４、およびＲ１１は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１８６】
アミン（２ｂ）および（２ｂ’）は、スキーム１７ａ〜ｄおよび１８に示された経路に従って、キーとなる中間体（６５）、（６８ａ）、（６８ａ’）および（６６ｂ）から調製するのが有利である。：
・スキーム１７ａにおいては、（６５）を、Ｒ２０−ＮＣＯイソシアネートを用いるか、または（６１）のところに記載された条件下でアミノアシルイミダゾールを用いて処理するか；そうでなければ、（６５）を、Ｒ２３−ＣＯ２Ｈのカルボン酸（ここで、Ｒ２３はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基である）を用いてアシル化する。次いでＢＯＣ保護基を脱保護させれば、（２ｂ）が得られる。
・スキーム１７ｂにおいては、（６８ａ）を、イソシアネート、または（６１）のところに記載された条件下でアミノアシルイミダゾールと反応させるか、そうでなければ、Ｒ２３−ＣＯ２Ｈのカルボン酸を用いてそれをアシル化し、次いで、水素化させることによって、アニリン（２ｂ）を得る。
・スキーム１７ｃにおいては、中間体（６８ａ）から（２ｂ）が得られるが、ここでＲ２は、保護基ＰＧ、好ましくはメチルによって保護されたフェノール官能基である。当業者に公知の条件下で、フェノールの脱保護をまず行い、それに続けて、そのようにして得られたアニリン（６８ｂ）をＢＯＣ基を用いて保護し、ハロゲン化誘導体Ｒ２’−Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは好ましくは塩素もしくは臭素原子であり、Ｒ２’は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルもしくはＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル基である）を用いてフェノールのアルキル化を行う。次いで、そのようにして得られた中間体（６８ｃ）から、二つの異なった経路に従って（２ｂ）を合成するが：経路１７ｃ．Ｉ．においては、ＢＯＣ保護基をまず脱保護させ、次いで、そのようにして遊離されたアニリン官能基を、スキーム１７ａおよび１７ｂにおいて記載したようにして、Ｒ２０−ＮＣＯのイソシアネートと、アミノアシルイミダゾールと、またはＲ２３−ＣＯ２Ｈのカルボン酸と反応させ、最後に、ニトロ官能基を水素化させる；経路１７ｃ．ＩＩ．においては、ニトロ官能基をまず水素化させ、次いで、そのようにして遊離されたアニリン官能基を、スキーム１７ａおよび１７ｂにおいて記載したようにして、Ｒ２０−ＮＣＯのイソシアネートと、アミノアシルイミダゾールと、またはＲ２３−ＣＯ２Ｈのカルボン酸と反応させ、最後にＢＯＣ保護基を脱保護させる。
・スキーム１７ｄにおいては、アニリン（６６ｂ）を、（６１）において記載された条件下で、Ｒ２０−ＮＣＯのイソシアネート、またはアミノアシルイミダゾールを用いて処理することにより、尿素（６６ｃ）が得られる。次いで、（６６ｃ）を、ハロゲン化誘導体（６７）（ここで、Ｈａｌは好ましくは塩素もしくはフッ素原子である）と、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下に、−２０℃〜１５０℃の間の温度で２時間〜７２時間かけて反応させ、それに続けて、ｏｂｔａｉｎ（４３）を得る際に記載された条件下で、ニトロ基の水素化を行う。
・以下の二つの異なった経路に従って、（２ｂ）から二級アニリン（２ｂ’）が得られる：経路１８．Ｉ．においては、（２ｂ）を、Ｒ１１’’−ＣＯ２Ｈのカルボン酸（ここで、Ｒ１１’’は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ５）アルキル基である）によってアシル化し、そのようにして得られた（６５’）のアミド結合を、ＬＡＨの存在下、（２ａ’）を得る際に記載した条件下で還元する；経路１８．ＩＩ．においては、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下に、−２０℃〜１５０℃の温度で２時間〜７２時間かけて、アニリン（２ｂ）をハロゲン化誘導体Ｒ１１−Ｈａｌ（ここでＨａｌは好ましくは塩素、臭素もしくはヨウ素原子である）を用いてＮ−アルキル化することにより、（２ｂ’）を直接得る；経路１８．ＩＩ．においては、当業者公知の条件下で、アニリン（２ｂ）をメシレートのＲ１１−ＯＳＯ２Ｍｅと反応させるか、あるいは、適切なケトンもしくはアルデヒド（Ｒ１１’Ｒ１１’’）Ｃ＝Ｏ（ここで、（Ｒ１１’Ｒ１１’’）Ｃ＝は、一般式Ｉにおいて定義されたようなＲ１１基の前駆体である）と反応させることによって（２ｂ’）を得ることもできる。
【０１８７】
中間体（６５）は、スキーム１７ａに示されたようにして、フェノールもしくはチオール（６３）を、ハロゲン化誘導体（６４）（ここでＨａｌは、好ましくは塩素もしくはフッ素原子を表す）と、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下に、−２０℃〜１５０℃の間の温度で、２時間〜７２時間かけて反応させ、次いで、（４３）を得る際に記載した条件下でそのニトロ基を水素化させることにより得られる。
【０１８８】
中間体（６８ａ）は、スキーム１７ｂ経路１７ｂ．Ｉ．における記載のようにして、フェノールもしくはチオール（６６ａ）とハロゲン化誘導体（６７）とを、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下に、−２０℃〜１５０℃の間の温度で２時間〜７２時間かけて反応させ、次いでＢＯＣ基を脱保護させることにより得られる。別な方法として、経路１７ｂ．ＩＩ．に従って、（６６ａ）の反応について先に記載したようにして、（６８ａ）をアニリン官能基を保護していない誘導体（６６ｂ）から、そしてハロゲン化誘導体（６７）を得る。
【０１８９】
スキーム１７ａ〜ｃおよび１８において、基Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、一般式（Ｉ）において定義されたものであり、Ｌ１は酸素もしくは硫黄であり、Ｒ２０〜Ｒ２２はスキーム１６において定義されたものである。
【化１２６】
2008538749.tif 000127
【化１２７】
2008538749.tif 000128
【化１２８】
2008538749.tif 000129
【０１９０】
本発明のさらなる具体的な主題は、式（２）から誘導される式（２ｃ）のアミンを調製するための方法に関する。
【化１２９】
2008538749.tif 000130
［この場合、
・Ａｒ１およびＡｒ２はフェニル基であり、
・Ｙ、ＺおよびＬ１は酸素原子であり、
・ＸはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基であり、
・Ｒ１１は水素であり、
・Ｒ１〜Ｒ４は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１９１】
アミン（２ｃ）は、キーとなる中間体（７０）からスキーム１９に示された経路に従って、調製するのが有利である：（７０）を、溶媒たとえばＴＨＦもしくはＤＣＭ中、−２０℃〜６０℃の間の温度で、１時間〜２４時間かけてクロロメチルクロロホーメートを用いて処理して得られる、クロロメチレンカーボネート誘導体（７１）を、適切なアミンと反応させてカルバメート誘導体を得て、（４３）を得る際に記載した条件下でそのニトロ官能基を水素化すると、アニリン（２ｃ）となる。
【０１９２】
そのキーとなる中間体（７０）は、スキーム１９に記載のようにして、（６９）のタイプのフェノールをハロゲン化誘導体（６７）と、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下に、−２０℃〜１５０℃の間の温度で２時間〜７２時間かけて反応させ、次いで、酸性媒体好ましくは濃ＨＢｒもしくはピリジン塩酸塩の中で、２０℃〜１９０℃の間の温度で１時間〜１５時間かけてメトキシ基を脱保護させることにより得られる。基Ｒ２１およびＲ２２は、スキーム１６において定義されたものである。
【化１３０】
2008538749.tif 000131
【０１９３】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（２）から式（２ｄ）のアミンを調製するための方法に関する。
【化１３１】
2008538749.tif 000132
［この場合、
・Ａｒ１およびＡｒ２はフェニル基であり、
・ＸはＮ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基であり、
・Ｙは酸素原子であり、
・ＺはＮＨ基であり、
・Ｌ１はメチレンであり、
・Ｒ１１は水素であり、
・Ｒ１〜Ｒ４は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１９４】
アミン（２ｄ）は、スキーム２０に示された経路に従って調製するのが有利である：市販されているＢＯＣ基によってモノ保護されているか、あるいは当業者公知の方法を使用して得られたメチレンジアニリン（７２）を、（６１）において記載された条件下で、イソシアネートＲ２０−ＮＣＯもしくはアミノアシルイミダゾールを用いて処理し、次いでそのＢＯＣ基を脱保護させると、（２ｄ）が得られる。
【０１９５】
スキーム２０においては、基Ｒ１２およびＲ１３は一般式（Ｉ）において定義されたものであり、Ｒ２０〜Ｒ２２は、スキーム１６において定義されたものである。
【化１３２】
2008538749.tif 000133
【０１９６】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（３）から式（３ａ）もしくは（３ａ’）のアミンを調製するための方法に関する。
【化１３３】
2008538749.tif 000134
［この場合、
・Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３はフェニル基であり、
・Ｘは、場合により（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基により置換された、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基であり、
・Ｙは酸素原子であり、
・ＺはＮＨ基であり、
・Ｌ１は酸素原子であり、
・Ａは酸素原子もしくはＮＨ基であり、
・Ｌ３は好ましくは、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基；場合により１個または複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基によるか、ヒドロキシ基によるか、あるいは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基によって置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン基；ビシクロもしくはポリシクロ（Ｃ６〜Ｃ１２）アルキレンを表し、
・Ｒ９、Ｒ１〜Ｒ６、およびＲ１１は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０１９７】
アミン（３ａ）および（３ａ’）は、スキーム２１および２２に示されたようにして調製するのが有利である：
・スキーム２１においては、（２ｂ）のタイプのアニリン（ここでＬ１は好ましくは酸素である）の、保護基ＰＧ（好ましくはベンジルまたはＢＯＣを表す）によってそのアミン官能基を保護されたキーとなるアミノ酸中間体（７７）とのアミドカップリングを実施する。そのようにして得られた中間体（７８）の保護基ＰＧを、当業者公知の手順に従って脱保護させると、（３ａ）が得られる。
・スキーム２２においては、キーとなる中間体（７７）を、ニトロアニリン（８２）とアシル化反応をさせる。そのようにして得られたアミド（８３）を、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３の存在下に、−２０℃〜１５０℃の間の温度で、２時間〜１２０時間かけて、ハロゲン化誘導体Ｒ１１−Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは有利には、臭素もしくはヨウ素原子である）によってアルキル化させ、次いで（４３）を得るところで記載した条件下で、そのニトロ官能基を水素化させてアミンとする。その中間体（８４）を、（６１）のところに記載されたような条件下、イソシアネートＲ２０−ＮＣＯもしくはアミノアシルイミダゾールを用いて処理し、そのようにして得られた保護されたアミン（８５）の脱保護を行って、化合物（３ａ’）を得る。スキーム２２においては、ＰＧがＢＯＣ基を表しているのが有利であり、Ｒ２０〜Ｒ２２は、スキーム１６において定義されたものである。
【化１３４】
2008538749.tif 000135
【化１３５】
2008538749.tif 000136
【０１９８】
中間体（７７）は、スキーム２１において記載された二つの経路に従って調製するのが有利である：
・経路２１．Ｉ．においては、Ａが好ましくは酸素もしくはＮＨ基を表し、保護基ＰＧ好ましくはベンジルもしくはＢＯＣによってそのアミン官能基が保護された誘導体（７５）を、芳香族ハロゲン化誘導体（８ａ）と、溶媒たとえばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯもしくはアセトン中、塩基たとえばＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＩＥＡもしくはＴＥＡの存在下に、−２０℃〜１５０℃の範囲の温度で２時間〜７２時間かけて反応させる。そのようにして得られた中間体（７６）の、好ましくは低級アルキルニトリルもしくはエステルであるＰ官能基（Ｐは、カルボン酸の前駆体である）を加水分解させて、酸（７７）とする。
・経路２１．ＩＩ．においては、（１ａ）のタイプのアミノ酸（ここでは、Ｒ８がメチルである）を、文献記載の手順（たとえば、ボヤ（Ｂｏｊａ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３７、１９９４、ｐ．１２２０参照）に従って脱メチル化し、そのようにして得られたアミン（８０）（ここで、Ａは酸素である）を、当業者公知の条件下で保護基ＰＧ好ましくはＢＯＣにより保護する。
【０１９９】
ニトロアニリン（８２）は、スキーム２２に示された経路に従って調製するのが有利であり、それには、化合物（６３）と（６４）とをたとえばスキーム１７に記載のようにして反応させ、次いで、そのようにして得られた中間体（８１）のＢＯＣ保護基を脱保護させる。
【０２００】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（４）から式（４ａ）もしくは（４ａ’）のアミンを調製するための方法に関する。
【化１３６】
2008538749.tif 000137
［この場合、
・Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３はフェニル基であり、
・Ｚ’はＮＨ２基であり、
・Ｌ１およびＡは酸素原子であり、
・基
【化１３７】
2008538749.tif 000138
は次式を表し：
【化１３８】
2008538749.tif 000139
・Ｒ８、Ｒ１１、およびＲ１〜Ｒ６は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０２０１】
アミン（４ａ）および（４ａ’）は、スキーム２３および２４に示されたようにして調製するのが有利である：
・スキーム２３においては、（１ａ）のタイプの酸を、アニリンアニリン（８２）とアミドカップリング反応させ、次いでそのニトロ基を水素化して、アニリン（４ａ）を得る。
・スキーム２４においては、酸（７７）（ここで、Ａは酸素であり、ＰＧは有利にはＢＯＣ基である）を、アニリン（８２）とアミドカップリング反応させ、そのようにして得られたアミド（８７）を、スキーム２２に記載された手順に従って、ハロゲン化誘導体Ｒ１１−Ｈａｌによってアルキル化し、次いでその保護基ＰＧを脱保護させる。（８８）のアミン官能基を、アルキルハライド好ましくは、塩化物、臭化物もしくはヨウ化物によりＮ−アルキル化させるか、またはスキーム１に記載の手順に従って、適切なアルデヒドもしくはケトンで還元的アミノ化反応をさせ、次いでそのニトロ基を水素化させてアニリン（４ａ’）を得る。スキーム２４においては、Ｒ８’−ＣＨ＝およびＲ８’Ｒ８’’−Ｃ＝は、式（Ｉ’）において定義されたようなＲ８基の前駆体である。
【化１３９】
2008538749.tif 000140
【０２０２】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（５）から式（５ａ）のアミンを調製するための方法に関する。
【化１４０】
2008538749.tif 000141
［この場合、
・Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３はフェニル基であり、
・Ｚ’はＮＨ２基であり、
・Ｌ１およびＡは酸素原子であり、
・基
【化１４１】
2008538749.tif 000142
は次式を表し：
【化１４２】
2008538749.tif 000143
・Ｒ１１は水素原子であり、
・Ｒ８およびＲ１〜Ｒ６は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０２０３】
アミン（５ａ）は、スキーム２５に示されたようにして調製するのが有利である：
・経路２５．Ｉ．においては、アニリン（９０）を得るには、芳香族ニトロハロゲン化誘導体（８９）をアミノアルコール（７ａ）とＳＮＡｒ反応させ、次いでそのニトロ基を接触水素化させる。
・経路２５．ＩＩにおいては、カルボン酸（９２）を得るには、芳香族ハロゲン化ニトリル誘導体（８’）をニトロフェノール（９１）とＳＮＡｒ反応させ、次いでそのニトリル基を加水分解させる。
・化合物（９０）を（９２）とアミドカップリングさせることによって、ニトロ誘導体（９３）が生成し、そのニトロ基を水素化すると、誘導体（５ａ）となる。
（８９）、（８’）および（９１）は、市販品を利用するか、あるいは当業者に公知の手順を用いて得ることができる；スキーム２５に含まれている各種の反応は、先行するスキームにおいてすでに記載されているプロトコルに従って実施する；（８９）および（９１）においては、Ｈａｌが塩素もしくはフッ素原子を表しているのが好ましい。
【化１４３】
2008538749.tif 000144
【０２０４】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（６）から式（６ａ）もしくは（６ｂ）のアミンを調製するための方法に関する。
【化１４４】
2008538749.tif 000145
［この場合、
・Ａｒ１およびＡｒ３はフェニル基であり、
・Ａｒ２はベンズイミダゾリルもしくはインドリル基であり、
・Ｚ’はＮＨ２基であり、
・Ｌ１およびＡは酸素原子であり、
・基
【化１４５】
2008538749.tif 000146
は次式を表し：
【化１４６】
2008538749.tif 000147
・Ｒ８、Ｒ１４、およびＲ１〜Ｒ６は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０２０５】
アミン（６ａ）は、スキーム２６に示されたようにして、キーとなるニトロアニリン中間体（９６）から調製するのが有利である：（９６）のニトロ基を接触水素化させた後で、そのようにして得られたアニリンを酸（１ａ）によってアシル化させ、その中間体（９７）を酸性媒体好ましくはＨＣｌ水溶液中で、２０℃〜１００℃の間の温度で１時間〜２４時間かけて環化させると、ベンゾイミダゾール（９８）が得られる。（９８）のメトキシ官能基を酸性媒体好ましくは濃ＨＢｒ中、２０℃〜１３５℃の間の温度で１時間〜６時間かけて脱保護させ、次いで、芳香族ニトロハロゲン化誘導体（８９’）（ここで、Ｈａｌは塩素もしくはフッ素原子を表す）を用いて、ＳＮＡｒ反応をさせる。（９９）のニトロ官能基を接触水素化させると、アニリン（６ａ）が得られる。キーとなる中間体（９６）は、脂肪族ハロゲン化誘導体Ｒ１４−Ｈａｌ１（ここで、Ｈａｌ１は好ましくは塩素、臭素もしくはヨウ素である）を用い、脱水溶媒たとえばＤＭＦ中、塩基たとえばＮａＨの存在下に、０℃〜３０℃の間で２４時間〜９６時間かけて、ニトロアニリン（９４）をＮ−アルキル化することにより調製されるか；そうでなければ、（９６）は、適切なアミンを用いた、芳香族ニトロハロゲン化誘導体（９５）（ここでＨａｌ２は、塩素もしくはフッ素原子である）のＳＮＡｒ反応によって得られる。（９４）および（９５）は市販品であってもよいし、あるいは当業者公知の手順に従って合成してもよい。
【化１４７】
2008538749.tif 000148
【０２０６】
アミン（６ｂ）は、スキーム２７に示されたようにして調製するのが有利である：（１００）のタイプのアニリンを酸（１ａ）によりアシル化させる。そのようにして得られた中間体（１０１）を、ブチルリチウムの存在下、脱水溶媒たとえばＴＨＦ中、０℃〜３０℃の間の温度で２４時間かけて環化させてインドールとし、次いで、そのインドールのＮＨ官能基を、スキーム９ａの中間体（３０ａ）のアルキル化の際に記載した条件下で、脂肪族ハロゲン化誘導体Ｒ１４−Ｈａｌ１を用いてアルキル化させる。そのようにして得られた中間体（１０２）のメトキシ官能基を酸性媒体好ましくは濃ＨＢｒ中、２０℃〜１３５℃の間の温度で１時間〜６時間かけて脱保護させ、次いで、芳香族ニトロハロゲン化誘導体（８９’）を用いて、ＳＮＡｒ反応をさせる。ニトロ官能基（１０３）接触水素化させると、アニリン（６ｂ）が得られる。
【化１４８】
2008538749.tif 000149
【０２０７】
本発明の具体的なさらなる主題は、式（６）から式（６ｃ）もしくは（６ｄ）のアミンを調製するための方法に関する。
【化１４９】
2008538749.tif 000150
［この場合、
・Ａｒ１およびＡｒ２はフェニル基であり、
・Ａｒ３は、ベンゾオキサゾリルもしくはベンゾフラニル基であり、
・Ｚ’はＮＨ２基であり、
・Ｌ１およびＡは酸素原子であり、
・基
【化１５０】
2008538749.tif 000151
は次式を表し：
【化１５１】
2008538749.tif 000152
・Ｒ８およびＲ１〜Ｒ６は、式（Ｉ）において定義されたものである］
【０２０８】
アミン（６ｃ）は、スキーム２８に示されたようにして調製するのが有利である：アミノフェノール（１０４）を、酸塩化物（１０５）（このものは反応媒体の溶媒としても使用される）と、１００℃〜２００℃の間の温度で２時間〜２４時間かけて反応させると、安息香酸ベンゾオキサゾールエステル（１０６）が得られる。そのエステル（１０６）を鹸化させ、そのようにして遊離されたフェノールを、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下、脱水溶媒たとえばＴＨＦ中、−２０℃〜３０℃の間の温度で２４時間〜４８時間かけて、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応に従ってアミノアルコール（７ａ）と反応させる。そのようにして得られた誘導体（１０７）のメトキシ基を、ピリジン塩酸塩を用い、１６０℃〜１９０℃の温度で１時間〜１５時間かけて脱保護させ、それに続けて、次いで芳香族ニトロハロゲン化誘導体（８９’）を用いてＳＮＡｒ反応をさせる。（１０８）のニトロ官能基を接触水素化させると、アニリン（６ｃ）が得られる。
【化１５２】
2008538749.tif 000153
【０２０９】
アミン（６ｄ）は、キーとなるベンゾフラン中間体（１０９）からスキーム２９に示されたようにして調製するのが有利であるが、このものは、市販されてもいるし、あるいは文献に記載の手順に従って合成してもよい（レネ（Ｒｅｎｅ）ら、ブリテン・デ・ラ・ソシエテ・シミク・ド・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、１９７３、ｐ．２３５５〜２３５６参照）。（１０９）のメトキシ基を、１６０℃〜１９０℃の温度で１時間〜１５時間かけてピリジン塩酸塩により脱保護し、そのようにして遊離されたフェノールを、触媒量のイミダゾールとＤＭＡＰの存在下に、溶媒たとえばＤＭＦ中、ＡＴで１５時間〜２４時間かけて、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを反応させることにより、シリル化エーテルの形で保護する。次いで、フェニルメトキシ基を、ベンゾフランの２位の位置に付加させるが、それには、ブチルリチウム、臭化亜鉛およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下、脱水溶媒たとえばＴＨＦ中、−１０℃〜３０℃の間の温度で１５時間〜２４時間かけて、シリル化誘導体（１１０）を芳香族ヨード化誘導体（１１１）と反応させる。（１１２）のシリル化エーテルを、ＴＢＡＦを用い、溶媒たとえばＴＨＦ中、ＡＴで３時間〜２４時間かけて脱保護し、そのようにして遊離されたフェノールを、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応に従ってアミノアルコール（７ａ）と反応させる。誘導体（１１３）のメトキシ基を、ピリジン塩酸塩を用い、（１０９）に記載したようにして脱保護させ、次いで芳香族ニトロハロゲン化誘導体（８９’）を用いたＳＮＡｒ反応により、ニトロ中間体（１１４）を得る。（１１４）のニトロ官能基を接触水素化させると、アニリン（６ｄ）が得られる。
【化１５３】
2008538749.tif 000154
【０２１０】
本発明の化合物は、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、特に中枢神経または心血管系において複数の生理活性を有する３６アミノ酸のペプチドの生物的受容体の上に、自らを固定する。ＮＰＹは、精神運動活性、不安、鎮静を調節し、食物摂取の刺激物質である；このものは、うつ病、記憶プロセス、いくつかの性的行動およびてんかんに関係する；このものは、インスリン、グルカゴンおよび黄体形成ホルモンの分泌を阻害する；このものは、腎臓レベルで、特にレニン・アンジオテンシン系に作用する；最後に、このものは強力な血管収縮薬である。
【０２１１】
したがって、本発明の化合物は有利なことには、好ましくはＮＰＹ−Ｙ１受容体のＮＰＹ拮抗物質である。それらのＩＣ５０は一般に、５００ｎＭ以下、好ましくは１００ｎＭ以下、有利には５０ｎＭ以下、さらに有利には１０ｎＭ以下、さらには５ｎＭ以下である（測定法は下記）。さらに詳しくは、それらは、特に他のサブタイプのＮＰＹ受容体に比較して、より具体的にはＮＰＹ−Ｙ２、Ｙ４および／またはＹ５受容体に比較して、ＮＰＹ−Ｙ１受容体に特異的な拮抗物質である。そのため、有利なことには、本発明の化合物は、他のサブタイプのニューロペプチドＹ受容体よりも、より具体的にはＮＰＹ−Ｙ２、Ｙ４および／またはＹ５受容体に比較して、１０分の１低い、好ましくは１００分の１低いＮＰＹ−Ｙ１受容体に対するＩＣ５０を有している。
【０２１２】
本発明の化合物は、特に興味深いものであって、ＮＰＹ依存性の病態または障害の治療、有利には肥満症の治療のため、もしくは異常摂食行動の治療のため、もしくは特に多食症もしくは脂肪分解活性が原因の過剰脂肪の場合における摂食調節のために使用することができる。それらは、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療のためにも使用することができる。それらはさらに、血圧降下薬として、または血管疾患、レイノー病、クロム親和性細胞種もしくは特にそれらの血管拡張活性が原因のアンギナの治療、冠血管および脳血管れん縮との戦い、ならびに、アテローム性動脈硬化症および心不全の治療のためにも使用することができる。それらはさらに、虚血の治療、特に神経保護薬としても使用することができる。それらの化合物は、食欲抑制薬、抗うつ薬、トランキライザーとして、不安抑制のため、またはある種の性的行動障害の調節のためにも有用である可能性がある。それらはさらに、疼痛、炎症、アレルギー、いくつかの消化管の障害たとえば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、もしくはクローン病の治療に関しても、大いに関心が持たれる；それらはさらに、免疫調節薬でもある。それらはさらに、薬物もしくはアルコールの嗜癖もしくは依存症の問題を治療するのにも使用することができる。最後になるが、それらは、思春期の発現を調節するのにも使用することができる。
【０２１３】
本発明の一つの態様においては、先に定義された化合物は、以上の理由から、医薬品として使用することもできる。
【０２１４】
本発明のさらなる主題は、少なくとも一つの先に定義された化合物を含む各種の医薬品組成物である。それは有利には、ニューロペプチドＹが関与する疾病、特にニューロペプチドＹの活性が高い疾病を治療または予防するための医薬品組成物である。本発明の医薬品組成物は、特に肥満症の治療のため、異常摂食行動を治療するため、あるいは、特に多食症の場合の、食物摂取を調節するため、あるいは過剰脂肪を治療するために、特に使用することができる。それらはさらに、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療にも使用することができる。それらは、高血圧症の治療のため、または特に本発明の化合物の血管拡張活性を利用した、血管疾患、レイノー病、クロム親和性細胞種もしくはアンギナの治療のため、あるいは冠血管もしくは脳血管れん縮の治療のため、そしてアテローム性動脈硬化症および心不全の治療のためにも使用することができる。それらはさらに、虚血の治療、特に神経保護薬としても使用することができる。その上、本発明の医薬品組成物は、うつ病、不安もしくは食欲不振を治療するため、またはある種の性的行動障害を治療または調節するため、疼痛、炎症、アレルギー、もしくはある種の消化管の障害たとえば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）もしくはクローン病の治療のためにも使用することができる。それらはさらに、薬物もしくはアルコールの嗜癖もしくは依存症を治療するためにも使用することができる。最後になるが、それらは、思春期の発現を調節したり、性機能不全症を治療したりするためにも使用することができる。
【０２１５】
本発明はさらに、特に上述の症状および障害のためにヒトもしくは動物の身体のための治療もしくは予防法を実施するために使用することを意図した医薬品組成物の調製のために、先に定義されたような化合物を使用することにも関する。
【０２１６】
本発明はさらに、ニューロペプチドＹが関与する症状、特に先に述べたような症状および障害を治療するための方法にも関し、それには、特にヒトの患者に、先に定義されたような少なくとも１種の化合物または１種の医薬品組成物を、有効な用量で投与することが含まれる。
【０２１７】
本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防的、治療的、対症的処置、ならびに患者の管理（苦痛の軽減、生活条件の改良、疾病の進行の遅延化など）を指している。その治療は、他の薬剤または治療法と組み合わせて実施してもよい。
【０２１８】
本発明の医薬品組成物は、薬学的に許容される、１種または複数の支持剤（ｓｕｐｐｏｒｔ）または賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔまたはｖｅｈｉｃｌｅ）を含んでいるのが有利である。それらの例としては、医薬用途に適性があり、当業者公知の食塩水、生理食塩液、等張液、緩衝液などをあげることができる。それらの組成物には、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤などから選択される１種または複数の薬剤または賦形剤が含まれていてよい。製剤（液剤および／または注射剤および／または固形剤）において使用することが可能な薬剤または賦形剤を特に挙げれば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、アラビアゴムなどがある。それらの組成物は、注射用懸濁剤、ゲル剤、油剤、錠剤、坐剤、散剤、カプセル剤などの形態で処方することが可能であるが、場合により持続性および／または遅延放出性を確保するためにガレヌス形態もしくは系を使用してもよい。このタイプの製剤においては、セルロース、炭酸塩もしくはデンプンのような薬剤を使用するのが有利である。
【０２１９】
本発明の化合物もしくは組成物は、各種の方法、各種の形態で投与することができる。たとえば、非経口、経口、経直腸、経鼻のルートで投与することができる。非経口投与経路としては特に、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、および動脈内ルートなどが挙げられる。それらは、局所的に投与することも可能であり、特にそれらは皮膚またはその付属器に適用することもできる。注射のためには一般的に、化合物を液状懸濁剤の形態にパッケージし、それをたとえば注射筒もしくは点滴により注入することができる。
【０２２０】
明らかに、当業者ならば、それぞれの患者、症状、投与方法などに関連させて流速、投与量および／または用量を適用することが可能である；それらの化合物は、ほぼ１０ｍｇ〜１０００ｍｇの間で変化させることが可能な一日量で投与するが、その用量は、投与方式および患者の体重に応じて決められる。典型的には、所望の効果を得るためには、有効成分の投与量は、０．１μｇ〜１００ｍｇ、より具体的には０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ−体重／日の間で変化させてよい。それぞれの単位投与量には、医薬品支持剤と組み合わせて、０．５〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの有効成分が含まれているのがよい。この単位投与量は、一日あたり１〜５回投与できるので、０．５〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜２５００ｍｇの一日量が与えられる。
【０２２１】
錠剤の形態で固形組成物を調製するばあいには、そのメインとなる有効成分を、医薬賦形剤たとえばゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムまたは類似物と混合する。それらの錠剤は、スクロース、セルロース誘導体もしくは他の適切な物質を用いてコーティングすることができるし、あるいは、それらを処理して、それらが所定の量の有効成分を連続的に放出できるような持続性または遅延性効果を有するようにしてもよい。
【０２２２】
カプセル製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られたその混合物をソフトまたはハードカプセルの中に注入することにより得られる。
【０２２３】
シロップもしくはエリキシルの形態または滴下の形態で投与するための製剤は、甘味剤好ましくは無カロリー（ａｃａｌｏｒｉｃ）甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに適切な味付剤および着色剤と共に有効成分を含むようにすればよい。
【０２２４】
水分散性散剤もしくは顆粒剤では、分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁化剤たとえばポリビニルピロリドンと共に、または甘味剤および味覚修正剤（ｔａｓｔｅ  ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）と混合させて、有効成分を含むようにすればよい。
【０２２５】
経直腸投与の場合には、直腸体温で溶融する結合剤たとえば、カカオ脂もしくはポリエチレングリコールを合わせて調製した座剤を使用する。
【０２２６】
非経口投与の場合、水性懸濁液、生理食塩液もしくは無菌液、注射用溶液を使用するが、それらには薬理学的に配合適性のある分散剤および／または湿潤剤、たとえば、プロピレングリコールもしくはブチレングリコールが含まれる。
【０２２７】
有効成分はさらに、場合により１種または複数の支持剤または添加剤と共に、マイクロカプセルの形態の中で配合してもよい。
【０２２８】
本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、上述の疾病または障害を治療するために使用することが可能なその他の有効成分が含まれていてもよい。
【０２２９】
本発明のその他の態様および利点は、以下の実施例を読めば明らかになるであろうが、これらの実施例は説明のためのものであって、本発明を限定する訳ではない。
【０２３０】
物質および方法
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、特に断らない限り、ウォーターズ・マイクロマス・ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）２０００スペクトロメーターを用いて実施したが、分離のためにエクステラ（ＸＴｅｒｒａ，登録商標）ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍカラム、２．１×３０ｍｍを使用し、溶出は、２成分グラジエントで、２分間で１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂとしてから１００％溶媒Ｂで１分間維持し、流速は１ｍＬ／分であり、溶媒Ａは水／０．０５％ＴＦＡの混合物、溶媒ＢはＡＣＮ／水／ＴＦＡ混合物（８０：２０：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）で行った。生成物の分子イオンの検出には、ＡＰＣＩ＋またはＥＳＩ＋法を使用した。
【０２３１】
ＴＦＡ媒体中でのセミ分取ＨＰＬＣによる精製は、シマズ・ライン（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｌｉｎｅ）を用いて実施したが、精製すべき生成物の量が１００ｍｇを超える場合には、分離のためにアプティスフェア・５０ＤＢ（Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  ５０ＤＢ）の１００×２８ｍｍカラムで流速５０ｍＬ／分を使用し、１００ｍｇ未満の量の生成物の場合には、ＹＭＣ・パックＯＤＳＡ（ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳＡ）の１００×２０ｍｍカラムで流速２０ｍＬ／分を使用し、溶出は、溶媒Ａ（水／０．０５％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（ＡＣＮ／水／ＴＦＡ、８０：２０：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）を用いた２成分グラジエントで実施した。
【０２３２】
重炭酸アンモニウム媒体中でのセミ分取ＨＰＬＣによる精製は、ウォーターズ・マイクロマス・ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）２０００スペクトロメーターを用いて実施したが、分離カラムにはエクステラ（ＸＴｅｒｒａ，登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ３μｍ、３０×５０ｍｍカラムを使用し、溶出には、溶媒Ａ（重炭酸アンモニウムの１０ｍＭ水溶液、ｐＨ９．５）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ）の２成分グラジエントを用いた。
【０２３３】
核磁気共鳴スペクトルは、特に断らない限り、重水素化ＤＭＳＯ中、ブルッカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）試験装置４００ＭＨｚで測定し、化学シフトはｐｐｍの単位で表した。以下において使用する略称は次の通りである：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｍ＝マルチプレット。
【０２３４】
有機元素分析は、酸素存在下１０００℃での燃焼法により実施したが、秤量にはＵＭ３・メトラー（ＵＭ３  Ｍｅｔｔｌｅｒ）タイプ、そしてＥＡ１１１０タイプの元素分析計を使用した。炭素、水素、窒素および硫黄元素のパーセント分析を、期待される理論値と共に集計する。
【０２３５】
特に断らない限り、式（Ｉ）の調製物および化合物を合成するために使用される各種の中間体は、市販されているものを予備的な精製をせずに使用したか、あるいは、当業者周知のプロトコルに従って調製した。以下に示す実験プロトコルは、限定的なものではなく、説明だけを目的として提示されたものである。
【０２３６】
一般的手順
一般的手順Ａ：エステルのカルボン酸への鹸化
エステルをエタノール／水媒体（１：１２、ｖ／ｖ）中に入れて溶液または懸濁液とし、炭酸カリウム存在下に環流温度下で３時間加熱し、エタノールを真空中で蒸発させる。アミノ酸が得られる場合には、二酸化硫黄をバブリングさせることにより中和させる。所望の反応生成物を沈殿させて濾過により単離させるか、または溶媒たとえばＤＣＭ、ＴＢＭＥもしくは酢酸エチル中へそれを抽出する。後者の場合には、その有機溶媒をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、所望の反応生成物を濃ＨＣｌ溶液を用いて処理することにより塩酸塩の形態で沈殿させる。特に断らない限り、その反応生成物をそのまま使用する。
【０２３７】
一般的手順Ｂ：ニトリルのカルボン酸への加水分解
Ｂ１／塩基性媒体中におけるニトリルの加水分解：ニトリルを加えてエタノール／水もしくはメトキシエタノール／水混合物（１：２、ｖ／ｖ）中の溶液とし、ＫＯＨもしくはＮａＯＨ（５当量）の存在下に、環流温度下で加熱する。反応の進行をＨＰＬＣによって追跡して、ニトリルが完全に転化するまで続け、次いでそれを真空中で濃縮し、その残分を水中に溶解させ、二酸化硫黄をバブリングさせることにより中和させる。生成した沈殿物を濾過し、水、次いでＴＢＭＥもしくはアセトンを用いて洗い流す。いくつかの場合においては、その反応生成物を溶媒たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルもしくはイソプロパノールの中に再溶解させ、濃ＨＣｌ溶液を用いて処理することにより塩酸塩の形態で沈殿させる。特に断らない限り、その反応生成物をそのまま使用する。
【０２３８】
Ｂ２／酸媒体中におけるニトリルの加水分解：ニトリルを水／ＨＣｌ混合物（１：１、ｖ／ｖ）中の溶液とし、環流温度下で加熱する。反応の進行をＨＰＬＣにより追跡し、ニトリルを完全に転化させる。冷却後、沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄し、オーブン乾燥させる。その反応生成物をそのまま使用する。
【０２３９】
一般的手順Ｃ：トリフルオロ酢酸を使用したＢＯＣアミンの脱保護
ＢＯＣ基によって保護されたアミンを、ＤＣＭの中の溶液とし、０℃でＴＦＡを添加し（７００ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＡＴで１時間〜１２時間撹拌する。真空中で反応媒体を蒸発させ、ジエチルエーテルもしくはペンタンを用いて沈殿させると、アミンがＴＦＡ塩の形態で得られる。その残分が油状物である場合には、それを水中に再溶解させ、アンモニア水溶液を用いた塩基性媒体中に入れることによって、所望の反応生成物を遊離塩基の形態で沈殿させる。特に断らない限り、その反応生成物をそのまま使用する。
【０２４０】
一般的手順Ｄ：接触水素化によるアミンの脱ベンジル化
アミンを酢酸エチル／酢酸（１０：１、ｖ／ｖ）の中の溶液とし、１０％パラジウム／活性炭の存在下に、ＡＰおよびＡＴで３時間〜５時間かけてその反応媒体を接触水素化させる。触媒を濾過し、酢酸エチルを用いて洗い流し、次いでその濾液を蒸発乾固させると、所望の反応生成物が得られる。特に断らない限り、その反応生成物をそのまま使用する。
【０２４１】
一般的手順Ｅ：接触水素化によるニトロ基の還元
ＴＨＦ、酢酸エチルもしくはメタノール溶液中のニトロ誘導体を（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）、触媒量のラネーニッケルの存在下、ＡＰおよびＡＴで水素を用いて処理する。触媒を濾過し、反応溶媒を用いて洗い流し、次いで濾液を蒸発乾固させると、所望の反応生成物が得られる。特に断らない限り、その反応生成物をそのまま使用する。
【０２４２】
一般的手順Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）によるアミン官能基の保護
ＴＨＦ中のアミン溶液（０．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＢＯＣ２Ｏ（１．１当量）のＴＨＦ中溶液を添加し（０．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＡＴで２時間〜２４時間撹拌する。その反応媒体を濃縮乾固し、その残分をＤＣＭもしくは酢酸エチルの中に再溶解させ、１ＮのＨＣｌ水溶液、次いで重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄する。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。特に断らない限り、その反応生成物をそのまま使用する。
【０２４３】
一般的手順Ｇ：イミダゾール−１−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミドの合成
−５℃に冷却したＴＨＦ中１−エチル−プロピルアミンの溶液（１０ｍＬ／ｇ−アミン）に、１当量のＣＤＩを添加し、ＡＴで１５時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層を水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。得られた残分を、ペンタンの中に再溶解させ、その上澄みを除去して、残分を再度真空中で濃縮する。所望の反応生成物が、高粘度の油状物として得られる。
【０２４４】
一般的手順Ｈ：イミダゾール−１−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミドを使用した尿素の合成
アミンをＴＨＦもしくはアセトニトリルの中の溶液とし（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）、２〜５当量のイミダゾール−１−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミドを添加し、そのアミンが塩を形成するのならば、ＤＩＥＡを添加して塩を中和する。その混合物を環流温度下で４８時間〜１６８時間加熱し、真空中で濃縮し、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥもしくはＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液を用いて沈殿させるか、またはクロマトグラフィー（シリカ使用）もしくはセミ分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の反応生成物が単離される。
【０２４５】
一般的手順Ｉ：ＴＢＴＵ／ＨＯＢＴの存在下におけるアミドの合成
カルボン酸を、ＤＭＦ中ＴＢＴＵ／ＨＯＢＴの０．４Ｍ混合物中に溶解させて、酸に対してそれぞれの反応剤が１．１当量〜１．３当量となるようにし、次いで３．２当量〜３．６当量のＤＩＥＡを添加し、その反応媒体をＡＴで５分〜１時間撹拌する。１当量のアミンと、そのアミンが塩を形成するのならば塩を中和するのに必要な量のＤＩＥＡとを添加し、その媒体をＡＴもしくは６０℃で２時間〜９６時間撹拌させておき、次いで溶媒を真空中で蒸発させる。セミ分取ＨＰＬＣまたはクロマトグラフィー（シリカ使用）により精製すると、所望の反応生成物が単離される。
【０２４６】
一般的手順Ｊ：ＴＢＴＵの存在下におけるアミドの合成
カルボン酸、１当量のＴＢＴＵ、１当量のアミンおよび２当量のＴＥＡをＤＭＦの中の溶液とし（５ｍＬ／０．３ｍｍｏｌ）、ＡＴで１５時間撹拌してから、溶媒を真空中で蒸発させる。セミ分取ＨＰＬＣによるかまたはクロマトグラフィー（シリカ使用）により精製すると、所望の反応生成物が単離される。
【０２４７】
一般的手順Ｋ：ＰｙＣｌｕの存在下におけるアミドの合成
カルボン酸、１当量のアミン、１当量のＰｙＣｌｕおよび３当量のＤＩＥＡをＤＣＭ中の懸濁液とし（１ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ）、ＡＴで１０分間撹拌してから、キシレンを添加し（６ｍＬ／０．１ｍｍｏｌ）、環流温度下で２時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、セミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物が単離される。
【０２４８】
一般的手順Ｌ：ＥＤＣＩ存在下におけるアミドの合成
Ｌ１／カルボン酸、１．２当量のＨＯＢＴ、１．２当量のＥＤＣＩおよび２当量〜４当量のＤＩＥＡをＤＭＦの中の溶液とし（３ｍＬ〜１０ｍＬ／１ｍｍｏｌ）、ＡＴで３０分〜２時間撹拌し、ＤＭＦ中に溶解させた１当量のアミン（２ｍＬ〜５ｍＬ／１ｍｍｏｌ−アミン）を添加し、その反応媒体をＡＴで２４時間〜７２時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、得られた沈殿物を濾過し、重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水を用いて洗浄する。セミ分取ＨＰＬＣまたはクロマトグラフィー（シリカ使用）によりこの沈殿物を精製すると、所望の反応生成物が単離される。
【０２４９】
Ｌ２／一般的手順Ｌ１に記載の操作モードを使用するが、アミンのカップリングはＡＴで１６時間、次いで６０℃で４時間かけて実施する。
【０２５０】
Ｌ３／一般的手順Ｌ１に記載の操作モードに従うが、ただし、酸を事前に活性化させることはせず、酸を添加すると同時にアミンも添加する。
【０２５１】
Ｌ４／一般的手順Ｌ３に記載の操作モードを使用するが、アミンのカップリングは６０℃で６時間、次いでＡＴで１６時間かけて実施する。
【０２５２】
一般的手順Ｍ：ＴＯＴＵ存在下におけるアミドの合成
カルボン酸を、ＤＣＭ中１．２当量のＴＯＴＵおよび２〜５当量のＤＩＥＡの存在下に（１０〜３０ｍＬ／１ｍｍｏｌ）、ＡＴで１５分〜３０分かけて活性化させる。次いで、最小量のＤＭＦに溶解させた１当量のアミンを添加し、ＡＴで１５時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、セミ分取ＨＰＬＣまたはクロマトグラフィー（シリカ使用）により精製すると、所望の反応生成物が単離される。
【０２５３】
一般的手順Ｎ：適切なイソシアネートを使用した尿素の合成
触媒量のピリジンならびに、そのアミンが塩を形成するのならば、塩を中和するためのＤＩＥＡの存在下に、アミンをＴＨＦの中の溶液とし（１２ｍＬ／１ｍｍｏｌ）、１．１当量のイソシアネートを添加し、４時間〜１２時間環流温度下に加熱する。その反応媒体を濃縮し、その残分をジイソプロピルエーテルの中に再溶解させ、得られた沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテル、次いでペンタンを用いて洗い流す。所望の反応生成物が得られるので、それをそのままで使用するか、あるいは、セミ分取ＨＰＬＣまたはクロマトグラフィー（シリカ使用）により精製してから使用する。
【０２５４】
一般的手順Ｏ：４−フルオロニトロベンゼンまたは４−クロロニトロベンゼンの上へのフェノールの縮合
ＤＭＦ中ＮａＨ（１．３当量）の懸濁液に、フェノール（１．２当量）を滴下により加え、５０℃〜８０℃の間で４５分〜２時間加熱してから、最小量のＤＭＦ中ニトロハロゲン化誘導体（１当量）の溶液を、滴下により迅速に添加し、再び９０℃〜１５０℃の間で３時間〜４８時間加熱する。真空中で濃縮した後で、その残分を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層を、ＮａＯＨ水溶液、ついでＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。所望の反応生成物が得られるので、それをそのままで使用するか、あるいは、クロマトグラフィー（シリカ使用）により精製してから使用する。
【０２５５】
一般的手順Ｐ１：２−アミノ−５−ブロモチアゾールの上へのニトロフェノールの縮合
ＤＭＦ中ＮａＨ（２．１当量）の懸濁液（１．３ｍＬ／１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ中ニトロフェノール（２当量）溶液（１．３ｍＬ／１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１時間加熱し、次いでＤＭＦ中２−アミノ−５−ブロモチアゾール（１当量）の溶液（１．３ｍＬ／１ｍｍｏｌ）を滴下により加え、ＡＴで１５時間撹拌させておく。真空中で濃縮した後で、その残分を水中に再溶解させ、ジエチルエーテルを用いて抽出し、濾過により黒色のタール状物を除去する。その濾液の有機層を、ＮａＯＨ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。所望の反応生成物が得られるので、それをそのままで使用するか、あるいは、クロマトグラフィー（シリカ使用）により精製してから使用する。
【０２５６】
一般的手順Ｐ２：２−アミノ−５−ブロモチアゾールの上へのニトロフェノールの縮合
約６０℃に加熱した、最小量のエタノール中の２−アミノ−５−ブロモチアゾールの溶液を、水／エタノール（１：２、ｖ／ｖ）中のＫ２ＣＯ３（１当量）／ニトロフェノール（１当量）の混合物を添加し、環流温度下で１時間加熱する。タール状物Ｔを濾過し、真空中で蒸発を実施する。その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、生成した沈殿物を濾過し、その濾液をＮａＯＨ水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）により精製して、その反応生成物を単離する。
【０２５７】
調製例
調製例１
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−安息香酸
【化１５４】
2008538749.tif 000155
Ａ／４−（３−クロロ−プロポキシ）−メチル  ベンゾエート
３０ｇのメチル−４−ヒドロキシベンゾエートおよびＫ２ＣＯ３（２当量）のアセトン（４００ｍＬ）中懸濁液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．５当量）を滴下により加えてから、環流温度下で１２時間加熱し、濾過し、その濾液を蒸発乾固させる。４５ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０２５８】
Ｂ／４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−メチル  ベンゾエート
ピペリジン（３．０５当量）の存在下、先行するステップで得られた６ｇの化合物を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液として、１６時間加熱する。濃縮した後で、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、水、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。６．７ｇの所望の反応生成物が単離されるので、それをそのまま使用する。
【０２５９】
Ｃ／４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−安息香酸
先のステップの化合物から、一般的手順Ａに従って、２．８５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２６０】
調製例２
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
【化１５５】
2008538749.tif 000156
Ａ／１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール
６００ｍＬのクロロホルム中の４−ヒドロキシピペリジン（３０ｇ）およびＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）の懸濁液に２４ｍＬのアセトンを添加し、ＡＴで２４時間撹拌してから、１２０ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に添加し、ＡＴでさらに２４時間撹拌する。４００ｍＬのＭｅＯＨを滴下により加え、ＡＴで２時間撹拌を続け、その溶媒を真空中で蒸発させる。その残分を、４０ｍＬの水中に再溶解させ、塩基性化させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層を真空中で蒸発させる。２４．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２６１】
Ｂ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
先行するステップにおいて調製された化合物をＤＭＦ中に溶解させ、８ｇのＮａＨを添加して、ＡＴで１時間撹拌し、２０．６ｇの４−フルオロベンゾニトリルを加え、ＡＴで４時間撹拌を続ける。蒸発乾固させた後に、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機相を、酸性の水（ＨＣｌ）を用いて抽出し、その水相を塩基性化させ、その反応生成物を、ＴＢＭＥを用いて抽出する。その最終的な有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させる。３５．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２６２】
Ｃ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
所望の反応生成物は、一般的手順Ｂに従って、先行するステップの化合物から塩基加水分解により得られる。
【０２６３】
調製例３
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−安息香酸
【化１５６】
2008538749.tif 000157
Ａ／１−ブチル−ピペリジン−４−オール
クロロホルム（４００ｍＬ）中の２０ｇの４−ヒドロキシピペリジン、ブチルアルデヒド（１当量）およびＮａ２ＳＯ４（４．７当量）の混合物を、ＡＴで２４時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を添加し、ＡＴで２４時間撹拌を続ける。次いで２６７ｍＬのＭｅＯＨを滴下により加え、その混合物をＡＴで２時間撹拌する。蒸発乾固させた後に、その残分を塩基性の水の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。２６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２６４】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中ＮａＨ（１．２５当量）の懸濁液に、先行するステップの際に得られた反応生成物１０ｇを加え、それをＡＴで１時間撹拌してから、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾニトリル（１当量）を添加し、ＡＴでさらに２４時間撹拌する。蒸発乾固させた後に、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液、次いでＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９７．５：２．５：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、１０．１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２６５】
Ｃ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップの化合物から１２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２６６】
調製例４
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸
【化１５７】
2008538749.tif 000158
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．９５当量）の懸濁液に、５．２ｇの１−ブチル−ピペリジン−４−オール（調製例３、ステップＡ）を加え、その混合物を６０℃で３時間加熱してから、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−メチル−ベンゾニトリル（１当量）を加え、９０℃でさらに４時間加熱を続ける。蒸発乾固させた後に、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液、次いでＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、４．５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２６７】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、塩基加水分解により、先行するステップの化合物から４．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２６８】
調製例５
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
【化１５８】
2008538749.tif 000159
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．９５当量）の懸濁液に、２６ｇの１−ブチル−ピペリジン−４−オール（調製例３、ステップＡ）を添加し、ＡＴで３時間撹拌してから、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中１当量の４−フルオロベンゾニトリルを加え、その媒体をＡＴでさらに２４時間撹拌し、その溶媒を蒸発乾固させる。その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液、次いでＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８：２：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、１３．７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２６９】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、塩基加水分解により、先行するステップの化合物から９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２７０】
調製例６
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
【化１５９】
2008538749.tif 000160
Ａ／４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
１００ｍＬのＤＭＦ中の、Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジン（６．２８ｇ）、ＮａＨ（０．９当量）および４−フルロベンゾニトリル（０．９当量）の混合物をＡＴで２４時間撹拌し、次いで蒸発乾固させる。その反応媒体を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その残分をペンタン中に再溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させると、５．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２７１】
Ｂ／４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従った塩基加水分解により、先行するステップの化合物から５．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２７２】
調製例７
［（４−シス）−（４−カルボキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−トリメチル−アンモニウム
【化１６０】
2008538749.tif 000161
Ａ／４−［（４−シス）−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−シクロヘキシルオキシ］−メチル  ベンゾエート
不活性雰囲気中、２０ｇの２−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオンを、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のメチル−４−ヒドロキシベンゾエート（１当量）とトリフェニルホスフィン（２．１当量）との混合物に添加し、ＡＴで１５分間撹拌してから、ＤＩＡＤ（２．１当量）を、温度を４５℃未満に維持しながら徐々に添加し、その混合物をＡＴでさらに４８時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で蒸発させる。ＤＣＭ溶出のクロマトグラフィー（シリカ使用）にかけると、１２．９ｇの所望の反応生成物がピンク色の粉体の形態で得られる。
【０２７３】
Ｂ／４−［（４−シス）−アミノ−シクロヘキシルオキシ］−メチル  ベンゾエート
先行するステップの記載に従って得られた１５．３ｇの反応生成物を、エタノール（７００ｍＬ）中ヒドラジン水和物（５当量）の存在下に、環流温度下で３時間加熱する。真空中で蒸発させた後、その残分を１ＮのＨＣｌ水溶液の中に再溶解させ、不溶分を濾過し、その濾液を塩基性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。５．９ｇの所望の反応生成物が油状物の形態で得られる。
【０２７４】
Ｃ／［（４−シス）−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−シクロヘキシル］−トリメチル−アンモニウム
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５００ｍｇの先行するステップにおいて得られた化合物の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（３当量）およびヨウ化メチル（３当量）の存在下に３５℃で２時間加熱する。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。６００ｍｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で得られる。
【０２７５】
Ｄ／［（４−シス）−（４−カルボキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−トリメチル−アンモニウム
一般的手順Ａに従って、２．１ｇの先行するステップに記載のようにして得られた化合物を処理することにより、０．９６ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２７６】
調製例８
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−安息香酸
【化１６１】
2008538749.tif 000162
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
調製例３、ステップＡの記載に従って調製された１−ブチル−ピペリジン−４−オールを７．３ｇ（４６ｍｍｏｌ）含み０℃に冷却した、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮａＨ（１当量）の懸濁液に、２．４−ジフルオロベンゾニトリル（１．１当量）を添加して、ＡＴで１５時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層を、１ＮのＨＣＬ水溶液を用いて抽出し、その水相を塩基性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出する。この最後の有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。その残分を、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い９８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出させて精製すると、所望の反応生成物が５７％含量に高められた混合物が得られる。その反応生成物をアセトンに溶解させ、濃ＨＣｌを加え、蒸発乾固させ、ＡＣＮの中で再結晶させる。０．８ｇの混合物が得られるが、このものは所望の反応生成物の含量が８７％まで高められている。その反応生成物をそのまま使用する。
【０２７７】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−安息香酸
先行するステップにおいて得られた化合物の溶液を、水／濃ＨＣｌ混合物中環流温度下で３５時間加熱してから、真空中で濃縮する。得られる結晶物を濾過し、その濾液を集めて濃縮乾固する。６５０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２７８】
調製例９
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−安息香酸
【化１６２】
2008538749.tif 000163
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のＮａＨ（３３０ｍｇ；１．３当量）の溶液に、調製例３、ステップＡの記載に従って得られた１−ブチル−ピペリジン−４−オール（１ｇ；１当量）を加え、６０℃で３０分加熱し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンゾニトリル（８８４ｍｇ；１当量）の溶液を加え、その混合物を８０℃でさらに１５時間加熱する。その反応媒体を、水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、水を用いてその有機層を数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）で溶出させると、６００ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２７９】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、６５０ｍｇの先行するステップに記載のようにして得られた化合物を処理することにより、６５０ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２８０】
調製例１０
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸
【化１６３】
2008538749.tif 000164
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（１．３当量）の懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、調製例３、ステップＡに記載のようにして調製した１−ブチル−ピペリジン−４−オールの１ｇを添加し、ＡＴで１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゾニトリル（１当量）の溶液を加えてから、ＡＴで１５時間撹拌を続ける。水を加え、ＴＢＭＥを用いてその媒体を抽出し、その有機層を水を用いて数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２８１】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理することにより、３６０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２８２】
調製例１１
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
【化１６４】
2008538749.tif 000165
Ａ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＮａＨ（１当量）の溶液に、１−ベンジル−ピペリジン−４−オール（４０ｇ）を添加し、その混合物をＡＴで３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）中４−フルオロベンゾニトリル（１当量）を添加し、撹拌をＡＴでさらに２４時間続け、最後に溶媒を真空中で蒸発させる。その残分をジエチルエーテルの中に再溶解させ、その有機層を水中で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。５８ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２８３】
Ｂ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、２０ｇの先行するステップにおいて得られた化合物を処理することにより、１６．３ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２８４】
調製例１２
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸
【化１６５】
2008538749.tif 000166
Ａ／４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
ウォーターハウス（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ）、ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・ラジオファーマシューティカルズ（Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ．Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．）、１９９６、３８（３）、ｐ．２１５〜２２６に記載された手順に従って、塩化メタンスルホニル（１．２当量）を、ＴＥＡ（３．５当量）の存在下に、ＤＣＭ（１９０ｍＬ）溶液中の１３．６ｇのＢＯＣ−イソニコト（Ｈ６）−オールと反応させる。１６ｇの所望の反応生成物が、白色の固形物の形態で得られる。
【０２８５】
Ｂ／４−（４−メトキシカルボニル−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
９５ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（３当量）の懸濁液に、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート（４当量）、次いで７ｇの前のステップで得られた化合物を添加し、６０℃で７時間加熱する。ジエチルエーテルを用いてその反応媒体を希釈し、３０％ＮａＯＨ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ、その残分をペンタンの中に再溶解させ、濾過し、得られた沈殿物を乾燥させる。７．８ｇの所望の反応生成物が、白色の粉体として単離される。
【０２８６】
Ｄ／４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−メチル  ベンゾエート
一般的手順Ｃに従って、前のステップで得られた化合物のＢＯＣ基を脱保護させることにより、３．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２８７】
Ｅ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−メチル  ベンゾエート
２．６ｇの前のステップで得られた化合物を、ＤＣＭ（２１ｍＬ）の溶液中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４当量）の存在下にアセトン（２当量）と、ＡＴで４８時間かけて反応させる。次いでその反応媒体を水の中に注ぎ込み、アンモニア水溶液を用いて塩基性化し、ＤＣＭを用いてその水相を抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１．８の所望の反応生成物が、淡黄色の結晶物の形態で得られる。
【０２８８】
Ｆ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸
先行するステップにおいて得られた化合物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）／濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）の混合物中で、環流温度下で２４時間加熱する。その反応媒体を真空中で濃縮し、水を用いて希釈し、ＤＣＭを加え、得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルを用いて洗い流す。９７０ｍｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で得られる。
【０２８９】
調製例１３
４−［（４−シス）−ジメチルアミノ−シクロヘキシルオキシ］−安息香酸
【化１６６】
2008538749.tif 000167
Ａ／４−［（４−シス）−ジメチルアミノ−シクロヘキシルオキシ］−メチルベンゾエート
１ｇの、調製例７のステップＢの記載に従って得られた化合物を、ギ酸（５．６当量）／ホルムアルデヒド（１ｍＬの水中３７％溶液）の混合物溶液中で、環流温度下で２４時間加熱する。真空中で濃縮した後、その残分を１ＮのＨＣｌ水溶液の中に再溶解させ、沈殿物を濾過し、その濾液を塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ジイソプロピルエーテル中でその残分を沈殿させると、０．７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２９０】
Ｂ／４−［（４−シス）−ジメチルアミノ−シクロヘキシルオキシ］−安息香酸
前のステップの化合物から、一般的手順Ａに従って、０．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０２９１】
調製例１４
４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−安息香酸
【化１６７】
2008538749.tif 000168
Ａ／４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−メチル  ベンゾエート
調製例１のステップＡの記載に従って得られた化合物の１５ｇと４−ピペリジノール（６当量）との混合物を、１００ｍＬのトルエン中で環流温度下１０時間加熱し、蒸発させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。その残分を１ＮのＨＣＬ水溶液に再溶解させ、ＤＣＭを用いて洗浄し、その水層を蒸発させると、所望の反応生成物が単離される。その反応生成物をそのまま使用する。
【０２９２】
Ｂ／４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−安息香酸
一般的手順Ａに従って、前のステップで得られた化合物を処理することにより、所望の反応生成物が粉体の形態で単離される。
【０２９３】
調製例１５
４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（シス−４）−イルオキシ］−安息香酸
【化１６８】
2008538749.tif 000169
Ａ／１，２，６−トリメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
４０℃未満の温度に維持しながら、水（７２ｍＬ）中溶液とした２，６−ジメチル−ガンマ−ピロン（２５ｇ）を、メチルアミン（５４ｍＬの４０％水溶液）の溶液に滴下により加え、その反応媒体２．５時間機械的に撹拌する。次いでそれを冷却して約０℃とし、生成した沈殿物を濾過する。水中でその沈殿物を再結晶させると、２５．１ｇの所望の反応生成物が白色の固形物の形態で単離される。
【０２９４】
Ｂ／１，２，６−トリメチル−ピペリジン−４−オール
エタノール（１６０ｍＬ）溶液中の前のステップで得られた化合物の１２ｇを、ラネーＮｉの存在下、圧力１２０バール、１２５℃で４．５時間かけて水素化し、触媒を濾過し、その濾液を濃縮する。その残分を３ｍｍＨｇで蒸留（沸点＝７７℃）すると、７．３ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２９５】
Ｃ／４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（シス−４）−イルオキシ］−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液中の前のステップで得られた化合物（６．７５ｇ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（１．１当量）の懸濁液に添加し、５５℃で４０分間加熱し、４−フルオロベンゾニトリル（１当量）を加え、６５℃でさらに４時間加熱を続ける。その反応媒体を濃縮し、その残分を水中に再溶解させ、ジエチルエーテルを用いて抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。得られる油状の残分をジエチルエーテル／ＨＣｌ混合物の中に再溶解させ、真空中で濃縮し、熱アセトンの中に再溶解させ、熱時濾過し、アセトンを用いて沈殿物を洗い流す。その沈殿物をイソプロパノールの中で再結晶させると、５．６ｇの所望の反応生成物（シス）が単離される。
【０２９６】
Ｄ／４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（シス−４）−イルオキシ］−安息香酸
水（２０ｍＬ）／濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）混合物の溶液中の、前のステップで得られた化合物（５ｇ；１７．８ｍｍｏｌ）を、環流温度下で１８時間加熱する。その反応媒体を濃縮し、得られた残分をアセトン中で洗浄すると、５．７ｇの所望の反応生成物が得られる。その反応生成物をそのまま使用する。
【０２９７】
調製例１６
４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（トランス−４）−イルオキシ］−安息香酸
【化１６９】
2008538749.tif 000170
Ａ／４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（トランス−４）−イルオキシ］−ベンゾニトリル
調製例３８のステップＣの記載に従って得られた反応混合物を真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、ジエチルエーテルを用いて抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。その残分をジエチルエーテル／ＨＣｌ混合物の中に再溶解させ、真空中で濃縮し、熱アセトンの中に再溶解させ、熱時濾過し、アセトンを用いてその沈殿物を洗い流し、濾液を蒸発乾固させる。この濾液から、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、０．４３ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０２９８】
調製例１７
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−安息香酸
【化１７０】
2008538749.tif 000171
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
ＤＣＭ中の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（４ｇ）、調製例３のステップＡの記載に従って得られた１−ブチル−ピペリジン−４−オール（３当量）、およびトリフェニルホスフィン（３当量）の混合物に、ＤＩＡＤ（３当量）を滴下により加え、ＡＴで４８時間撹拌する。水を用いてその反応媒体を洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。その残分をジイソプロピルエーテルの中に再溶解させ、生成する沈殿物を濾過し、その濾液を集めて蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物がオレンジ色のワックス（４．１ｇ）形態で得られる。この反応生成物をそのまま、次のステップに使用する。
【０２９９】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、前のステップで得られた化合物を処理することにより、０．７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３００】
調製例１８
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−安息香酸
【化１７１】
2008538749.tif 000172
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．２５当量）の溶液に、調製例３のステップＡの記載に従って得られた１−ブチル−ピペリジン−４−オール（１５ｇ）を添加し、ＡＴで１時間撹拌し、続いてＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１当量）を添加し、ＡＴでさらに２４時間撹拌を続ける。溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、１ＮのＮａＯＨ水溶液、次いでＮａＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９７．５：２．５：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、２０ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３０１】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、前のステップで得られた化合物を処理すると、１７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３０２】
調製例１９
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−安息香酸
【化１７２】
2008538749.tif 000173
Ａ／４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（１当量）の溶液に、１−ＢＯＣ−４−ピペリジノール（５ｇ）の溶液を添加し、その混合物をＡＴで２．５時間撹拌してから、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の臭化４−シアノベンジル溶液（１．１当量）を加え、ＡＴで２０時間撹拌を続ける。その反応媒体を蒸発乾固させ、その残分を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、９６：４（ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出させると、５．５ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で単離される。
【０３０３】
Ｂ／４−（ピペリジン−４−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル
一般的手順Ｃに従って、前のステップで得られた化合物を処理することにより、所望の反応生成物が単離される。
【０３０４】
Ｃ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−ベンゾニトリル
前のステップで得られた化合物１．４ｇを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１．５当量のアセトンと３０分かけて反応させてから、３．５当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、ＡＴで２４時間撹拌する。アンモニア水溶液を用いてその反応媒体を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１．６ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。その反応生成物をそのまま使用する。
【０３０５】
Ｄ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップで得られた化合物を処理することにより、所望の反応生成物が単離される。
【０３０６】
調製例２０
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−安息香酸
【化１７３】
2008538749.tif 000174
Ａ／３−（４−シアノ−フェノキシメチル）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のＮａＨ（１．２当量）の懸濁液に、４３．８ｇのＢＯＣ−３−ヒドロキシメチルピペリジンおよびＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１．２当量）の溶液を添加し、ＡＴで１８時間撹拌する。１ＮのＮａＯＨ水溶液を加え、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、ペンタンを用いて得られる残分を洗浄する。３０．６ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０３０７】
Ｂ／４−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
一般的手順Ｃに従って、１０．８ｇの先行するステップにおいて得られた化合物の脱保護を行うと、１０ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３０８】
Ｃ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾニトリル
５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の前のステップで得られた反応生成物６ｇと、１．７ｇのアセトンと５ｇのＮａ２ＳＯ４との混合物をＡＴで１５時間撹拌してから、６．６４ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、ＡＴで４８時間撹拌を続け、ついでＭｅＯＨを添加し、その混合物を真空中で蒸発させる。その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、アンモニア水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。３．３７ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０３０９】
Ｄ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップにおいて得られた化合物２．２８ｇを、溶媒としてエタノールに代えてメトキシエタノールを使用して処理すると、２．２５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３１０】
調製例２１
４−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−安息香酸
【化１７４】
2008538749.tif 000175
Ａ／４−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．９５当量）の溶液に、２２ｇの１−イソプロピル−３−ピロリジノールを添加し、６０℃で３０分間加熱してから、ＤＭＦ（５６ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１．９当量）溶液を加え、その全体を９０℃で１４時間加熱する。その反応媒体を濃縮乾固し、水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、４．２ｇの所望の反応生成物が黄色の油状物の形態で得られる。
【０３１１】
Ｂ／４−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理することによって、１．６ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０３１２】
調製例２２
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−安息香酸
【化１７５】
2008538749.tif 000176
Ａ／１−イソプロピル−３−ピペリジノール
クロロホルム（４００ｍＬ）中の３−ヒドロキシピペリジン（１５ｇ）とＮａ２ＳＯ４（１０ｇ）の混合物に、１当量のアセトンを加え、その反応媒体をＡＴで１２時間撹拌してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９当量）を添加し、ＡＴで２４時間撹拌し、真空中で蒸発させ、アセトンを用いてその残分を数回洗浄すると、２５ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０３１３】
Ｂ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル
前のステップで得られた反応生成物７．６ｇをＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（３当量）の懸濁液を添加し、ＡＴで１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（０．９当量）を加えて、ＡＴで４８時間撹拌する。その反応媒体を蒸発乾固させ、その残分をＴＢＭＥの中に再溶解させ、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、５．８ｇの所望の反応生成物が固形物の形態で単離される。
【０３１４】
Ｃ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理することによって、５．７ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０３１５】
調製例２３
３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−安息香酸
【化１７６】
2008538749.tif 000177
Ａ／３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル
調製例２２のステップＡの記載に従って得られた１−イソプロピル−３−ピペリジノール１３．１ｇから、３−フルオロベンゾニトリル（１．５当量）の存在下に、調製例２２のステップＢに記載の操作モードに従うと、８．６ｇの所望の反応生成物が固形物の形態で単離される。
【０３１６】
Ｂ／３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップの記載に従って得られた化合物１１ｇを処理すると、所望の反応生成物が粉体の形態で（１０ｇ）で得られる。
【０３１７】
調製例２４
３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
【化１７７】
2008538749.tif 000178
Ａ／３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
調製例２、ステップＡの記載に従って得られた７．２ｇの１−イソプロピル−ピペリジン−４−オールをＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液をＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（３．４当量）の懸濁液に添加し、ＡＴで１時間撹拌してから、５ｍＬのＤＭＦ中の３−フルオロベンゾニトリル（１．２当量）を加え、６０℃で１４時間加熱する。その反応媒体を濃縮乾固させ、得られたその残分をＴＢＭＥの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、４．５ｇの所望の反応生成物が固形物の形態で単離される。
【０３１８】
Ｂ／３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理することによって、４．５ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０３１９】
調製例２５
４−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
【化１７８】
2008538749.tif 000179
Ａ／４−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１０ｇ）の溶液に、ＮａＨ（３当量）を加え、ＡＴで１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル溶液（１当量）を添加し、ＡＴでさらに４時間撹拌する。ＤＭＦを真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させる。１９ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０３２０】
Ｂ／４−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理することにより、１４．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３２１】
調製例２６
４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
【化１７９】
2008538749.tif 000180
Ａ／１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−オール
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチル−４−ヒドロキシピペリジン（６．３ｇ）の溶液に、滴下によりヨウ化メチル（５当量）を添加し、ＡＴで２４時間撹拌する。次いでその反応媒体に６４ｍＬのジエチルエーテルを加え、生成する結晶物を濾過し、塩基性の水の中に溶解させ、ＴＢＭＥを用いて反応生成物を抽出し、蒸発させる。３．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３２２】
Ｂ／４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．９５当量）の懸濁液に、先行するステップの記載のようにして得られた化合物８ｇを添加し、４０℃で１時間加熱し、次いでＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１当量）を加え、ＡＴでさらに２４時間撹拌を続ける。その溶媒を蒸発乾固させ、その残分を酸性の水の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３２３】
Ｃ／４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３２４】
調製例２７
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−安息香酸
【化１８０】
2008538749.tif 000181
方法Ｉ
Ａ／４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（２９０ｍＬ）中のＮａＨ（３当量）の懸濁液に、トロピン（２９ｇ）を添加し、４５℃で１時間加熱してから、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１当量）を加え、ＡＴで２４時間撹拌し、その溶媒を蒸発乾固させ、その残分水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出する。１ＮのＮａＯＨ水溶液、次いでＮａＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。４４ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０３２５】
Ｂ／４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
【化１８１】
2008538749.tif 000182
一般的手順Ｂに従って先行するステップにおいて得られた化合物３０ｇを処理すると、２９ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で単離される。
【０３２６】
方法ＩＩ
Ａ／４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エキソ）−イルオキシ）−メチル  ベンゾエート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のトロピン（１０ｇ）の溶液に、１．４当量のメチル−４−ヒドロキシベンゾエートおよび１．４当量のトリフェニルホスフィンを添加し、次いで温度を４０℃未満に維持しながら１．４当量のＤＩＡＤを添加し、その反応媒体をＡＴで４８時間撹拌し、濃縮させ、ジエチルエーテルの中に再溶解させ、濾過し、その濾液を蒸発乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、７ｇの所望の反応生成物が白色の固形物の形態で単離される。
【０３２７】
Ｂ／４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エキソ）−イルオキシ）−安息香酸
【化１８２】
2008538749.tif 000183
先行するステップにおいて得られた化合物０．５ｇを、水（１０ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を用い、環流温度下で１０時間加熱することにより処理する。その反応媒体を冷却し、生成した沈殿物を濾過し、アセトンを用いて洗浄し、乾燥させる。３００ｍｇの反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【０３２８】
調製例２８
３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
【化１８３】
2008538749.tif 000184
Ａ／３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中トロピン（５ｇ）を添加した、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ＮａＨ（１．３当量）の溶液を、６０℃で３０分加熱してから、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロベンゾニトリル（１当量）を添加し、６０℃で４時間加熱し、溶媒を蒸発乾固させる。その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、３．２ｇの所望の反応生成物が白色の固形物の形態で単離される。
【０３２９】
Ｂ／３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理することによって、所望の反応生成物が白色の粉体（３．４ｇ、鉱物質を含む）の形態で単離される。その反応生成物をそのまま使用する。
【０３３０】
調製例２９
２−クロロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
【化１８４】
2008538749.tif 000185
Ａ／２−クロロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（１．３当量）の溶液に１．８２ｇのトロピン（１当量）を加え、ＡＴで１時間撹拌してから、ＤＭＦ（１ｍＬ）中２ｇの３−フルオロ−２−クロロベンゾニトリル（１当量）の溶液を加え、ＡＴで５時間撹拌を続ける。その反応媒体を、水を用いて希釈し、ＤＣＭを用いて抽出し、水を用いてその有機層を数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、２７２ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３３１】
Ｂ／２−クロロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、７０５ｍｇの先行するステップに記載のようにして得られた化合物を処理することにより、３７１ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３３２】
調製例３０
３−クロロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
【化１８５】
2008538749.tif 000186
Ａ／３−クロロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾニトリル
トロピン（６．３ｇ）を添加した、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．９５当量）の懸濁液を、撹拌下に４５℃で１時間加熱してから、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１当量）を加え、その反応媒体をＡＴでさらに２４時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固させ、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、１ＮのＮａＯＨ水溶液、次いでＮａＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。７．９ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０３３３】
Ｂ／３−クロロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップで得られた化合物を処理することにより、９．５ｇの所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。鉱物塩を含むこの反応生成物をそのまま使用する。
【０３３４】
調製例３１
３−メトキシ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
【化１８６】
2008538749.tif 000187
Ａ／３−メトキシ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾニトリル
トロピン（４．６ｇ）を添加した、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．９５当量）の懸濁液を、撹拌下に４５℃で１時間加熱してから、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（１当量）を加え、その反応媒体をＡＴでさらに２４時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固させ、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、１ＮのＮａＯＨ水溶液、次いでＮａＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。３．７ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０３３５】
Ｂ／３−メトキシ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップで得られた化合物を処理することにより、２．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３３６】
調製例３２
２−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
【化１８７】
2008538749.tif 000188
Ａ／２−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾニトリル
トロピン（１０ｇ）を添加した、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＮａＨ（１．９５当量）の懸濁液を、撹拌下に４５℃で１時間加熱してから、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１当量）を加え、その反応媒体をＡＴでさらに２４時間撹拌する。その溶媒を蒸発乾固させ、その残分を酸性の水の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、その水相を塩基性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。その残分をアセトン／水性塩酸混合物の中に再溶解させ、生成する結晶物を分離し、その濾液を集め、真空中で蒸発させ、塩基性の水の中に再溶解させ、さらにＴＢＭＥを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ジイソプロピルエーテル中で連続的に再結晶させると、２．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３３７】
Ｂ／２−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
先行するステップにおいて得られた化合物１．７ｇを、１００ｍＬの水／濃ＨＣｌ混合物（１：１、ｖ／ｖ）の中で環流温度下３５時間加熱してから、蒸発乾固させる。セミ分取ＨＰＬＣによってその反応媒体を精製すると、０．９ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０３３８】
調製例３３
４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５−シス）−イルオキシ）−安息香酸
【化１８８】
2008538749.tif 000189
Ａ／２−カルブエトキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９７３、ｐ．８５３の記載に従って、８０℃のトルエン（２８０ｍＬ）中７．７ｇのＢＦ３エーテラートと４２ｇのメチレンジウレタンの溶液に、トルエン（３５ｍＬ）中シクロヘキサンジエン（１７．５ｇ）の溶液を滴下により加え、８０℃で１時間撹拌する。次いでその反応媒体を、ＮａＨＣＯ３水溶液と氷の混合物の上に注ぎ込み、トルエンを用いて抽出し、その有機層を真空中で蒸発させる。３ｍｍＨｇで蒸留（沸点＝７５〜９５℃）すると、３８．４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３３９】
Ｂ／２−カルブエトキシ−５，６−［エポキシ／エポキシ］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の先行するステップにおいて得られた化合物の溶液に、メタクロロ過安息香酸（２２０ｍｍｏｌ、７０％）を加え、その反応媒体をＡＴで４８時間撹拌する。その媒体を濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、水／Ｎａ２ＳＯ３の存在下に４８時間、次いでアニマルブラックの存在下に４８時間撹拌して過酸化物を除去し、その有機層を分離して蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／エタノール混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、２０．７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３４０】
Ｃ／２−メチル−（５−シス）−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
先行するステップにおいて得られた化合物に、トルエン（１００ｍＬ）溶液中において、レッド−アル（Ｒｅｄ−Ａｌ）（１３０ｍＬ、トルエン中７０％溶液）を滴下により加え、その反応媒体を８０℃で４時間撹拌し、エタノール／水混合物を加え、次いで、濾過および濃縮を行う。その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。２０ｍｍＨｇで蒸留（沸点＝９５〜１００℃；文献値、９６〜９９℃）すると、２．３ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３４１】
Ｄ／４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５−シス）−イルオキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．９５当量）の懸濁液に、先行するステップにおいて得られた化合物を加え、４５℃で１時間加熱し、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１当量）を加え、４５℃で８時間加熱する。溶媒を蒸発乾固させ、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出してから、ＤＣＭ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。セミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、０．８ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３４２】
Ｅ／４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５−シス）−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップに記載されてようにして得られた１．３ｇの化合物を処理すると、所望の反応生成物が得られる。
【０３４３】
調製例３４
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イルオキシ）−安息香酸
【化１８９】
2008538749.tif 000190
Ａ／６−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２０００、４３（１７），ｐ．３２８９に従って、３ＮのＨＣｌ水溶液（１．４０Ｌ）中の１０６ｇの２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロフラン（シス／トランス）の混合物をＡＴで２０時間撹拌し、次いでその媒体を６ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて中和し、その全体を、２４０ｇの１，３−アセトン−ジカルボン酸、５６０ｇの無水酢酸ナトリウムおよび１１１．６ｇのメチルアミン塩酸塩の混合物に加え、ＡＴで４８時間撹拌する。１９００ｇの固形Ｋ２ＣＯ３を徐々に、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液を加え、それに続けて、ＤＣＭを用いた抽出で分別し、その有機層を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、２８ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３４４】
Ｂ／８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
エチレングリコール（５０ｍＬ）中の先行するステップにおいて得られた化合物１１．５ｇの溶液を、ヒドラジン水和物（２３ｍＬ）の存在下に環流温度下で２時間加熱し、ＫＯＨ（５当量）を加えて、２時間環流させる。水を添加し、ＴＢＭＥを用いて抽出してから、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３４５】
Ｃ／４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イルオキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．９５当量）の溶液に、先行するステップにおいて得られた化合物を加え、４５℃で１時間加熱してから、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（１．５当量）を加え、ＡＴで２４時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固させ、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、１ＮのＮａＯＨ水溶液を用い、次いでＮａＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。４．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３４６】
Ｄ／４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、溶媒としてエタノールに代えてメトキシエタノールを使用して、先行するステップにおいて得られた化合物を処理することによって、２．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３４７】
調製例３５
４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
【化１９０】
2008538749.tif 000191
方法Ｉ
Ａ／４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１．０９当量）およびＴＥＡ（１．０９当量）の混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の塩化４−ブロモベンゾイル（５１．５ｇ）の溶液を０℃で滴下により加え、ＡＴで１８時間撹拌する。真空中で濃縮した後、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、１ＮのＨＣｌ水溶液、次いでＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。その残分をジイソプロピルエーテルの中に再溶解させ、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させる。５７．４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３４８】
Ｂ／２−（４−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
先行するステップの化合物（５７ｇ）に、ＳＯＣｌ２（３．２当量）を滴下により加え、ＡＴで４．５時間撹拌してから、その反応媒体を脱水ジエチルエーテルの上に注ぐ。得られた沈殿物を濾過し、ＮａＯＨ水溶液の中に再溶解させ、ジエチルエーテルを用いて抽出し、その有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。４９．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３４９】
Ｃ／１−ベンジル−４−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−オール
不活性雰囲気下で、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の先行するステップにおいて得られた化合物（４９．３ｇ）の溶液を、触媒量のヨウ素の存在下に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＭｇ（１．２当量）の溶液に添加する。その反応媒体を環流温度下で３時間加熱し、冷却してＡＴとし、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のベンジルピペリドン（１．１当量）の溶液を、温度を４０℃未満に保つよう注意しながら添加する。その反応媒体を環流温度下でさらに３．５時間加熱し、それに続けて、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。４６．４ｇの所望の反応生成物が、黄色の固形物の形態で得られる。
【０３５０】
Ｄ／４−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−エチルベンゾエート
先行するステップにおいて得られた化合物の１５ｇをエタノール（９００ｍＬ）中、硫酸（７５ｍＬ）の存在下に、環流温度下で７２時間加熱する。真空中で濃縮した後、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、その有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液、次いでＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１３．３ｇの所望の反応生成物が油状物の形態で得られる。
【０３５１】
Ｅ／４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−エチルベンゾエート
一般的手順Ｄに従って、先行するステップの化合物から、８ｇの所望の反応生成物が白色の粉体の形態で得られる。
【０３５２】
Ｆ／４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−エチルベンゾエート
先行するステップにおいて得られた化合物を、エタノール（２００ｍＬ）中、Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）の存在下に、環流温度下で２４時間加熱する。真空中で濃縮した後、その残分をＮａＣｌ水溶液の中に再溶解させ、塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた油状物を、１ＮのＨＣｌ水溶液の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、その水相を塩基性化し、次いでＤＣＭ抽出を行う。この最後の有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。４．３ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０３５３】
Ｇ／４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−エチルベンゾエート
１０ｍＬのＤＭＦ中の先行するステップにおいて得られた化合物１ｇ（４ｍｍｏｌ）を、２．４当量の臭化イソブチルおよび３当量のＫ２ＣＯ３の存在下に、８０℃で４時間加熱する。真空中で濃縮させた後、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、０．６ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３５４】
Ｈ／４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップの化合物から、０．３ｇの所望の反応生成物が白色の固形物の形態で得られる。
【０３５５】
方法ＩＩ
Ａ／４−（４−ヒドロキシ−１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−エチルベンゾエート
方法ＩのステップＥに従って得られた化合物１．６ｇを、ＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、２当量の臭化イソブチルおよび３当量のＫ２ＣＯ３の存在下に、８５℃で１０．５時間加熱する。真空中で濃縮させた後、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１．６ｇの所望の反応生成物が、オレンジ色の油状物の形態で得られる。
【０３５６】
Ｂ／４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
先行するステップにおいて得られた化合物を、酢酸（８ｍＬ）／濃ＨＣｌ（３．２ｍＬ）混合物中で１００℃で１２時間加熱し、放冷してＡＴとし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させる。１．３ｇの所望の反応生成物が、白色の固形物の形態で単離される。
【０３５７】
方法ＩＩＩ
Ａ／４−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−オール
一般的手順Ｄに従って、方法Ｉ、ステップＣの記載に従って得られた化合物１１．０ｇから、４．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３５８】
Ｂ／４−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イル）−フェニル］−１−イソブチル−ピペリジン−４−オール
先行するステップにおいて得られた化合物を、１．２当量の臭化イソブチルおよび２．５当量のＫ２ＣＯ３の存在下にＤＭＦ（４０ｍＬ）中、５０℃で７時間加熱する。真空中で濃縮した後、その残分を水中に再溶解させ、生成する沈殿物を濾過し、ＤＣＭに溶解させ、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。２．１ｇの所望の反応生成物が、白色の固形物の形態で得られる。
【０３５９】
Ｃ／Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−４−（４−ヒドロキシ−１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
先行するステップにおいて得られた化合物を、濃ＨＣｌ（３．２ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）の存在下に、環流温度下で２４時間加熱する。真空中で濃縮した後、その残分をアセトン中で沈殿させ、その沈殿物を濾過し、乾燥させる。２．４ｇの所望の反応生成物が、白色の固形物の形態で得られる。
【０３６０】
Ｄ／４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
先行するステップにおいて得られた化合物を、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の存在下に、酢酸中で環流温度下で１６時間加熱する。アセトンを用いてその反応媒体を希釈し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させる。１．４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３６１】
調製例３６
４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
【化１９１】
2008538749.tif 000192
方法Ｉ
Ａ／４−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イル）−フェニル］−１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール
３０ｍＬのＭｅＯＨの中の調製例３５、方法ＩＩＩ、ステップＡの記載に従って得られた化合物４ｇ、酢酸（９当量）およびアセトン（１４当量）の混合物を、ＡＴで１時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７当量）を加え、３０℃で８時間加熱し、濃縮乾固し、その残分を酢酸エチル／水の中に再溶解させる。その有機層を分離し、ＮａＣｌ飽和溶液を用いて３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、１．４ｇの所望の反応生成物が結晶物の形態で単離される。
【０３６２】
Ｂ／４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
ステップＡの記載に従って得られた中間体３．７ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）／酢酸（２０ｍＬ）の混合物の中の溶液とし、１００℃で２４時間加熱する。その反応媒体媒体を冷却してＡＴとし、アセトンを用いて希釈し、得られた沈殿物を濾過し、アセトンを用いて洗い流し、乾燥させる。１．９ｇの所望の反応生成物が白色の粉体の形態で単離される。
【０３６３】
方法ＩＩ
Ａ／４−［４−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾル−２−イル）−フェニル］−１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール
１００ｍＬのＤＭＦ中の、調製例３５、方法ＩＩＩ、ステップＡの記載に従って得られた中間体９．５ｇ、Ｋ２ＣＯ３（２当量）および２−ブロモプロパン（１当量）の混合物を５５℃で１６時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を酢酸エチルの中に再溶解させ、その有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ペンタン中でその残分を沈殿させると、６．２ｇの所望の反応生成物がベージュ色の固形物の形態で単離される。
【０３６４】
Ｂ／Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−４−（４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
先行するステップにおいて得られた化合物の２ｇを、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）／水（１．６ｍＬ）の混合物中で、環流温度下で２４時間加熱する。その反応媒体を蒸発させ、ＴＢＭＥを用いてその残分を処理する。２ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で単離される。
【０３６５】
Ｃ／４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
先行するステップにおいて得られた化合物１．８ｇを、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）／酢酸（１５ｍＬ）の混合物中で、環流温度下で３２時間加熱する。アセトン中でその反応媒体を希釈し、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させる。６４０ｍｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で単離される。
【０３６６】
方法ＩＩＩ
Ａ／４−（４−ヒドロキシ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−エチルベンゾエート
調製例３５、方法Ｉ、ステップＥの記載に従って得られた中間体２ｇならびに２．７当量の２−ブロモプロパンおよび３．５当量のＫ２ＣＯ３の混合物の、２０ｍＬのＤＭＦ中の懸濁液を５０℃で１２時間加熱する。その反応媒体を濃縮し、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。その残分をペンタンの中に再溶解させ、濃縮させ、ジエチルエーテルの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３６７】
Ｂ／４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
先行するステップにおいて得られた化合物を、酢酸（１０ｍＬ）／濃ＨＣｌ（４ｍＬ）の混合物中で、環流温度下で７時間加熱する。アセトンを用いてその反応媒体を希釈し、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させる。１ｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で得られる。
【０３６８】
調製例３７
４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−安息香酸
【化１９２】
2008538749.tif 000193
Ａ／４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル］−エチルベンゾエート
調製例３５、方法Ｉ、ステップＥの記載に従って得られた中間体の２ｇを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＢＴ（１．８当量）、ＥＤＣＩ（１．８当量）およびＤＩＥＡ（４．１当量）の存在下にＮ，Ｎ’−ジメチルグリシン（１．５当量）と６０℃で６時間反応させる。次いでその反応媒体を真空中で蒸発させ、水中に再溶解させ、アンモニア水溶液を用いて塩基性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。５４０ｍｇの所望の反応生成物が油状物の形態で得られる。
【０３６９】
Ｂ／４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−安息香酸
ステップＡの記載に従って得られた化合物の１．１４ｇを、酢酸（２３ｍＬ）／濃ＨＣｌ（２．１ｍＬ）混合物の中で、１００℃で７２時間加熱する。次いでその溶媒を真空中で蒸発させ、その残分をアセトンの中に再溶解させ、その沈殿物を濾過し、ペンタンを用いて洗い流し、乾燥させる。４２０ｍｇの所望の反応生成物が白色の粉体の形態で得られる。
【０３７０】
調製例３８
４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
【化１９３】
2008538749.tif 000194
Ａ／４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチルベンゾエート
調製例３５、方法Ｉ、ステップＥの記載に従って得られた化合物の１．５ｇを、ギ酸（５．６当量）の中の溶液とし、ホルムアルデヒド（３７％溶液；１．５ｍＬ）の存在下に、環流温度下で２４時間加熱してから、その反応媒体を濃縮する。その残分を水中に再溶解させ、塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させ、得られた油状物をペンタン中で沈殿させ、その沈殿物を濾過し、乾燥させる。９４０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３７１】
Ｂ／４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
先行するステップにおいて単離された反応生成物を、酢酸（１５ｍＬ）／濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物中で環流温度下で４時間加熱し、蒸発させ、アセトンの中に再溶解させ、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させる。６６０ｍｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で得られる。
【０３７２】
調製例３９
４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
【化１９４】
2008538749.tif 000195
Ａ／４−（１−エチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−エチルベンゾエート
調製例３５、方法Ｉ、ステップＥの記載に従って得られた化合物の１．５ｇを、ＤＭＦ（１，５ｍＬ）の中の溶液とし、Ｋ２ＣＯ３（２．２当量）およびヨードエタン（１．２当量）の存在下に５０℃で３時間加熱し、その溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。１．１ｇの所望の反応生成物が、白色の固形物の形態で得られる。
【０３７３】
Ｂ／４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
先行するステップにおいて得られた化合物を、酢酸（１５ｍＬ）／濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物中で、環流温度下で７時間加熱し、アセトンを用いてその反応媒体を希釈し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させる。１ｇの所望の反応生成物が、白色の固形物の形態で単離される。
【０３７４】
調製例４０
４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
【化１９５】
2008538749.tif 000196
Ａ／４−（４−ヒドロキシ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−エチル  ベンゾエート
調製例３５、方法Ｉ、ステップＥの記載に従って得られた化合物の１ｇを、１．５当量の１−ブロモ−プロパンおよび２．５当量のＫ２ＣＯ３の存在下に６５℃で４．５時間加熱する。その反応媒体を濃縮し、その残分を水中に再溶解させ、ジエチルエーテルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。０．９７ｇの所望の反応生成物が、黄色の固形物の形態で得られる。
【０３７５】
Ｂ／４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
先行するステップにおいて得られた化合物を、酢酸（５ｍＬ）／濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）混合物中で、環流温度下で１２時間加熱し、アセトンを用いてその反応媒体を希釈し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させる。０．６１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３７６】
調製例４１
４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
【化１９６】
2008538749.tif 000197
Ａ／４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−エチル  ベンゾエート
調製例３５、方法Ｉ、ステップＦの記載に従って得られた化合物の１ｇを、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１．２当量の１−ブロモブタンおよび１．５当量のＫ２ＣＯ３の存在下に、６０℃で４時間加熱する。反応媒体を濃縮した後に、その残分を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、０．６ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３７７】
Ｂ／４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物から、０．４ｇの所望の反応生成物が白色の粉体の形態で単離される。
【０３７８】
調製例４２
４−［１−（３−メチル−ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−安息香酸
【化１９７】
2008538749.tif 000198
Ａ／４−［１−（３−メチル−ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−エチルベンゾエート
調製例３５、方法Ｉ、ステップＦの記載に従って得られた化合物の１ｇを、１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、１．２当量の１−ブロモ−３−メチル−ブタンおよび１．５当量のＫ２ＣＯ３の存在下に、８０℃で４時間加熱する。その反応媒体を濃縮し、その残分を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用いＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、０．７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３７９】
Ｂ／４−［１−（３−メチル−ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−安息香酸
一般的手順Ａに従って先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、０．４５ｇの反応生成物が単離される。
【０３８０】
調製例４３
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸
【化１９８】
2008538749.tif 000199
Ａ／４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−エチル  ベンゾエート
調製例３５、方法Ｉ、ステップＤの記載に従って得られた化合物の４．５ｇを、５０ｍＬの脱水トルエン中、Ｐ２Ｏ５（１．６当量）の存在下に環流温度下で１５時間加熱してから、その反応媒体を濃縮し、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、水、次いで１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。３．３ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０３８１】
Ｂ／４−ピペリジン−４−イル−エチル  ベンゾエート
一般的手順Ｄに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、２．５ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０３８２】
Ｃ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−エチル  ベンゾエート
先行するステップにおいて得られた化合物を、ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中、酢酸（４．７ｍＬ）の存在下に、アセトン（１２当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４当量）と、３５℃で３時間、次いでＡＴで１２時間反応させる。その媒体を濃縮し、その残分を水中に再溶解させ、アンモニア水溶液を用いて塩基性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。２．２ｇの所望の反応生成物が、黄色の油状物の形態で得られる。
【０３８３】
Ｄ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、１．５ｇの所望の反応生成物が白色の固形物の形態で得られる。
【０３８４】
調製例４４
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−安息香酸
【化１９９】
2008538749.tif 000200
Ａ／４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−メチル  ベンゾエート
フライダンテ（Ｆｒｅｙｄａｎｔｅ）、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２００２、５８、ｐ．１４２５〜１４３２に従って、トリエチルホスファイト（２当量）と４−メチルブロモメチルベンゾエート（１２．５ｇ）とを不活性雰囲気中で混合し、１６０℃で４時間加熱する。ＤＣＭを用いてその反応媒体を希釈し、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。１１．２ｇの所望の反応生成物が、無色の粘稠な油状物の形態で得られる。
【０３８５】
Ｂ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−安息香酸
先行するステップにおいて得られた反応生成物の５ｇ（１６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、この溶液を、０℃に冷却したＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮａＨ（４．５当量）の懸濁液に添加し、それに続けて、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−イソプロピルピペリジノン（１当量）を滴下により加え、ＡＴで４時間撹拌する。その反応媒体を濃縮し、その残分をＤＣＭ／水混合物の中に再溶解させ、４ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５にまで酸性化し、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ７まで戻し、その水相を濃縮乾固し、メトキシエタノールを用いてその残分を洗浄する。ジエチルエーテルの中で結晶化させ、ＭｅＯＨを用いてその結晶を洗浄すると、０．５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３８６】
調製例４５
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−安息香酸
【化２００】
2008538749.tif 000201
調製例４４の記載に従って得られた化合物の６００ｍｇのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、１０％パラジウム／活性炭の存在下に、水素雰囲気中ＡＰで１５時間撹拌する。触媒を濾過し、その濾液を濃縮乾固させると、０．４７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３８７】
調製例４６
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化２０１】
2008538749.tif 000202
Ａ／１−（３−クロロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−メチル  カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の５−インドールメチル  カルボキシレート（１ｇ）の溶液に、ＫＯＨ（１．３当量）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３当量）を添加し、ＡＴで５０時間撹拌する。その反応媒体を水の中に注ぎ込み、酢酸エチルを用いて抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、８０：２０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出することにより精製すると、１．２ｇの所望の反応生成物が無色の油状物の形態で単離される。
【０３８８】
Ｂ／１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−メチル  カルボキシレート
先行するステップにおいて得られた化合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、ピペリジン（１．５当量）およびＤＩＥＡ（１．５当量）の存在下に９０℃で１４時間加熱し、ＤＭＦを蒸発させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。９６０ｍｇの所望の反応生成物が油状物の形態で得られる。
【０３８９】
Ｃ／１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理する。５７０ｍｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で得られる。
【０３９０】
調製例４７
１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化２０２】
2008538749.tif 000203
Ａ／１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−メチル  カルボキシレート
調製例４６、ステップＡの記載に従って得られた化合物の１．４ｇを、調製例４６、ステップＢに記載の条件下で、４−ヒドロキシピペリジン（１．５当量）と反応させる。調製例４６、ステップＢに記載したのと同様の処理に従うと、１．４４ｇの所望の反応生成物が黄色の油状物の形態で単離される。
【０３９１】
Ｂ／１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理する。１．０６ｇの所望の反応生成物が、ピンク色の粉体の形態で得られる。
【０３９２】
調製例４８
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化２０３】
2008538749.tif 000204
Ａ／１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−メチル  カルボキシレート
ＤＭＦ（２２ｍＬ）の中の５−インドール  メチル  カルボキシレート（４．２ｇ）の溶液を、ＤＭＦ（３６ｍＬ）中のＮａＨ（１．２３当量）の懸濁液の上に注ぎ、ＡＴで１時間撹拌してから、ＤＭＦ中の２−クロロエチルピペリジン（１．３当量）の溶液を添加し、その反応媒体を５５℃で２時間加熱し、真空中で蒸発させる。その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させる。この残分にイソプロパノール中ＨＣｌの溶液を加えてから、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させる。４ｇの所望の反応生成物（白色粉体）が、塩酸塩の形態で単離される。
【０３９３】
Ｂ／１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理する。２．２ｇの所望の反応生成物が、黄色の粉体の形態で得られる。
【０３９４】
調製例４９
３−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化２０４】
2008538749.tif 000205
Ａ／４−アミノ−３−ブロモ−エチル  ベンゾエート
酢酸（５００ｍＬ）中のエチル−４−アミノベンゾエート（２００ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２０ｍＬ）中の臭素（１当量）の溶液を３時間かけて滴下により加え、生成した結晶物を集め、ＴＢＭＥを用いて洗浄する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ペンタン混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）で溶出させると、２２．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０３９５】
Ｂ／４−アリルアミノ−３−ブロモ−エチル  ベンゾエート
先行するステップにおいて得られた化合物を、エタノール（４００ｍＬ）／水（１５０ｍＬ）の混合物中で、ＮａＨＣＯ３（２．１４当量）および臭化アリル（２．０４当量）の存在下に環流温度下で５時間加熱し、濃縮させてから、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ペンタン混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）で溶出させると、６．６ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３９６】
Ｃ／３−メチル−１Ｈ−インドール−５−エチル  カルボキシレート
先行するステップにおいて得られた化合物を、ＡＣＮ（１２０ｍＬ）中で酢酸パラジウム（０．３当量）、オルト−トリトリルホスフィン（０．３当量）およびＴＥＡ（１．５当量）の存在下に、１１０℃で７２時間加熱し、その反応媒体を濃縮し、水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ペンタン混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）で溶出させて精製すると、２．５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３９７】
Ｄ／３−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−エチル  カルボキシレート
２０ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（１．２３当量）の懸濁液に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の先行するステップにおいて得られた化合物（２．５ｇ）の溶液を添加し、ＡＴで１時間撹拌してから、２．５ｍＬのＤＭＦ中の２−クロロエチルピペリジン（１．３当量）の溶液を滴下により加え、５５℃で２時間加熱し、その反応媒体を濃縮し、水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８：２：０．２、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、２．７ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で単離される。
【０３９８】
Ｅ／３−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０３９９】
調製例５０
３−アセチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化２０５】
2008538749.tif 000206
Ａ／３−アセチル−１Ｈ−インドール−５−メチル  カルボキシレート
オカウチ（Ｏｋａｕｃｈｉ）、オーガニック・レターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）、２０００、２（１０）、ｐ．１４８５〜１４８８に従って、ＤＣＭ（４９ｍＬ）中の５−インドール  メチル  カルボキシレート（１１．４ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、塩化アルミニウムジエチル（１．５２当量、１Ｍヘキサン溶液）を加え、０℃で３０分間撹拌してから、ＤＣＭ（６６ｍＬ）中の塩化アセチル（３当量）の溶液を加え、０℃で３時間、次いでＡＴで４８時間撹拌する。その反応媒体の上に緩衝剤水溶液を滴下により注ぎ、ペンタンを用いて得られた沈殿物を濾過し、乾燥させる。２．２５ｇの所望の反応生成物が、ピンク色の粉体の形態で得られる。
【０４００】
Ｂ／３−アセチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−メチル  カルボキシレート
先行するステップの化合物の４５０ｍｇを、ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中のＮａＨ（１．２３当量）の存在下に、Ｎ−（２−クロロエチルピペリジン）（１．３当量）と５５℃で２時間反応させ、次いでその反応媒体を蒸発させる。その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、２９６ｍｇの所望の反応生成物が粉体の形態で単離される。
【０４０１】
Ｃ／３−アセチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップで得られた化合物を処理すると、２８０ｍｇの所望の反応生成物が黄色の粉体の形態で単離される。
【０４０２】
調製例５１
３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化２０６】
2008538749.tif 000207
Ａ／１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−メチル  カルボキシレート
ＤＭＦ（３２ｍＬ）中のＮａＨ（１．２当量）の懸濁液に、５インドール−メチル  カルボキシレート（２７ｍｍｏｌ）を添加し、ＡＴで３０分間撹拌してから、ヨウ化イソプロピル（１当量）の溶液を加え、４０℃で８時間加熱する。その反応媒体を蒸発乾固させ、その残分をＴＢＭＥの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、３．７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４０３】
Ｂ／３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−メチル  カルボキシレート
酢酸（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（１．７ｇ）の溶液に、１．４ｍＬの３５％ホルムアルデヒド水溶液、次いで３．７ｇ（１当量）の先行するステップにおいて得られた化合物を５℃で滴下により加え、それに続けてＡＴで１時間撹拌する。その反応媒体を水／氷混合物の上に注ぎ、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、その水層を塩基性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。５．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４０４】
Ｃ／３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、３．８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４０５】
調製例５２
−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−６−カルボン酸
【化２０７】
2008538749.tif 000208
Ａ／３−ヒドロキシ−４−ヨード−メチル  ベンゾエート
水（２３ｍＬ）中の１１．５ｇの４−アミノ−３−メチルヒドロキシベンゾエートの溶液に、０〜５℃に冷却して、水（４６ｍＬ）中濃Ｈ２ＳＯ４（１４ｍＬ）溶液を添加し、次いで、水（１４ｍＬ）中ＮａＮＯ２（１．１当量）の溶液を添加し、温度を０〜５℃に保ちながら、１時間撹拌する。次いで、水（９２ｍＬ）中ＫＩ（１．５当量）の溶液を加え、ＡＴで１５時間撹拌を続ける。ＤＣＭを用いてその反応媒体を抽出し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液、次いで水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６５：３５、ｖ／ｖ）で溶出させると、７．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４０６】
Ｂ／ブチ−３−ニルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の３−ブチン−１−オール（２２．４ｇ）およびＴＥＡ（１．１当量）の混合物に、塩化メタンスルホニル（１．１当量）を滴下により加え、ＡＴで１７時間撹拌し、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させて精製すると、２３．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４０７】
Ｃ／１−ブチ−３−ニル−ピペリジン−４−オール
先行するステップにおいて得られた反応生成物を、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中溶液で４−ヒドロキシピペリジン（２．８当量）の存在下に、環流温度下で４８時間加熱する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１４．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４０８】
Ｄ／３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−６−メチル  カルボキシレート
ステップＡにおいて得られた化合物の２．６７ｇ、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１当量）、ステップＣで得られた化合物（２当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）およびＣｕＩ（０．１当量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物をＡＴで９６時間撹拌する。その反応媒体を水／氷混合物の上に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出し、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９４：６、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．８ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４０９】
Ｅ／−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−６−カルボン酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、１．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４１０】
調製例５３
１−イソプロピル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【化２０８】
2008538749.tif 000209
Ａ／４−イソプロピルアミノ−３−ニトロ−安息香酸
ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（６ｇ）をオートクレーブに入れ、イソプロピルアミン（６当量）およびＤＩＥＡ（７当量）を添加し、その反応媒体を５５℃で５時間加熱し、その溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を１ＮのＨＣｌ水溶液の中に再溶解させ、その沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄してから、オーブン乾燥させる。７．１ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０４１１】
Ｂ／３−アミノ−４−イソプロピルアミノ−安息香酸
先行するステップにおいて得られた化合物を、一般的手順Ｅに従って水素化させる。５．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４１２】
Ｃ／４−イソプロピルアミノ−３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−安息香酸
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−ピペリジノプロパン酸（２当量）を、ＤＣＣ（１．１当量）、ＨＯＢＴ（１．１当量）およびＤＩＥＡ（３当量）の存在下にＡＴで１時間かけて活性化させ、先行するステップにおいて得られた反応生成物０．９ｇを添加し、ＡＴで１２時間撹拌し、不溶分を濾過し、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いてその反応生成物を抽出し、ＤＣＭを用いて洗浄し、その水層を蒸発乾固させる。所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま次のステップで使用する。
【０４１３】
１−イソプロピル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−エチル  カルボキシレート
先行するステップにおいて得られた化合物を、ＨＣｌ（８０ｍＬ、エーテル中２．４Ｍ溶液）およびエタノール（４０ｍＬ）の存在下に、６０℃で２４時間加熱する。その反応媒体を濃縮し、水中に再溶解させ、ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化し、ついでＤＣＭを用いて抽出する。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．５）で溶出させると、３６０ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４１４】
Ｅ／１−イソプロピル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
先行するステップにおいて得られた化合物を、水（２５ｍＬ）／濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物中、環流温度下で１時間加熱し、次いで蒸発乾固させる。３９０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４１５】
調製例５４
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−安息香酸
【化２０９】
2008538749.tif 000210
方法Ｉ
Ａ／塩化３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル
４．１ｇの１−ピペリジンプロピオン酸を、ＳＯＣｌ２（２６ｍＬ）の存在下に環流温度下で２時間加熱し、ＳＯＣｌ２を真空中で蒸発させ、トルエンを加え、真空中で再度蒸発させる。所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。その反応生成物は一切精製することなく、次のステップで使用する。
【０４１６】
Ｂ／４−アセチルアミノ−エチル  ベンゾエート
モンジュ（Ｍｏｎｇｅ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９５、３８、１０、ｐ．１７８６〜１７９２に従って、４−アミノエチルベンゾエート（１０ｇ）を、無水酢酸（１４５ｍＬ／ｍｍｏｌ）および酢酸（５０：５０、ｖ／ｖ）の存在下に、環流温度下で３０分間加熱することによりアセチル化する。その反応媒体を氷の上に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、ペンタン中で洗浄すると、１２．６ｇの所望の反応生成物が白色の粉体の形態で単離される。
【０４１７】
Ｃ／４−エチルアミノ−エチル  ベンゾエート
ワカマツ（Ｗａｋａｍａｔｓｕ）、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、１９８０、１４（１０）、ｐ．１４３７〜１４４０に従って、先行するステップにおいて得られた化合物（４．１ｇ）のアセチル官能基を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムボロヒドリド（３当量）の存在下にＤＣＭ中環流温度下で１４時間加熱することにより、選択的に還元させる。その反応媒体を濃縮し、ＤＣＭの中で再溶解させ、３ＮのＨＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、２ｇの所望の反応生成物が白色の粉体の形態で単離される。
【０４１８】
Ｄ／４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−エチル  ベンゾエート
先行するステップにおいて得られた化合物の１ｇを、ＴＥＡ（１当量）の存在下にＤＣＭの中に溶解させ、それを、ステップＡにおいて得られた酸塩化物（１当量）のＤＣＭ／トルエン（５０：５０、ｖ／ｖ）中の溶液に添加する。その反応媒体をＡＴで４８時間撹拌し、真空中で蒸発させ、酢酸エチルの中に再溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、５２０ｍｇの所望の反応生成物が粉体の形態で単離される。
【０４１９】
Ｅ／４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−安息香酸
一般的手順Ａに記載の操作モードに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理することにより、所望の反応生成物が得られる。
【０４２０】
方法ＩＩ
Ａ／４−［（３−クロロ−プロピオニル）−エチル−アミノ］−エチル  ベンゾエート
調製例５４、方法Ｉ、ステップＣの記載に従って得られた化合物の５ｇの氷酢酸（４０ｍＬ）中の溶液に、塩化３−クロロプロピオニル（４当量）を加え、３５℃で２４時間加熱し、真空中で濃縮し、酢酸ナトリウムの水溶液の中に再溶解させ、ジエチルエーテルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／アセトン混合物（９９：１、ｖ／ｖ）で溶出させると、８ｇの所望の反応生成物が黄色の油状物の形態で単離される。
【０４２１】
Ｂ／４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−エチル  ベンゾエート
先行するステップにおいて得られた化合物の２ｇを、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中ＤＩＥＡ（２当量）およびピペリジン（２当量）の存在下に、環流温度下で２４時間加熱し、蒸発乾固させ、水中に再溶解させ、ジエチルエーテルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。２ｇの所望の反応生成物が油状物の形態で得られる。
【０４２２】
Ｃ／４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−安息香酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、１．５ｇの所望の反応生成物が白色の粉体の形態で単離される。
【０４２３】
調製例５５
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−安息香酸
【化２１０】
2008538749.tif 000211
方法Ｉ
Ａ／４−（３−クロロ−プロピオニルアミノ）−エチル  ベンゾエート
氷酢酸（６０ｍＬ）中の６ｇの４−アミノ−エチル  ベンゾエートの溶液に、塩化３−クロロプロピオニル（２．２当量）を添加し、３５℃で８時間、次いでＡＴで４８時間加熱する。その溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を酢酸ナトリウム水溶液の中に再溶解させ、ジエチルエーテルを用いてその水層を抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／アセトン混合物（９９：１、ｖ／ｖ）で溶出させると、４．６ｇの所望の反応生成物が白色の粉体の形態で単離される。
【０４２４】
Ｂ／４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エチル  ベンゾエート
先行するステップにおいて得られた化合物の２ｇを、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中でＤＩＥＡ（２当量）およびピペリジン（２当量）の存在下に、環流温度下で２４時間加熱する。その反応媒体を蒸発乾固させ、水中に再溶解させ、ジエチルエーテルを用いてその水層を抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。２．２ｇの所望の反応生成物が、油状物の形態で得られる。
【０４２５】
Ｃ／４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−安息香酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、１．５７ｇの所望の反応生成物がベージュ色の粉体の形態で単離される。
【０４２６】
方法ＩＩ
Ａ／４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−エチル  ベンゾエート
２０ｍＬのＤＣＭ中の１ｇの４−アミノ−エチル  ベンゾエートの溶液を、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、１当量）の存在下に、４０ｍＬのＤＣＭ中の調製例５４、方法Ｉ、ステップＡの記載に従って得られた化合物（１当量）の溶液に添加し、ＡＴで４８時間撹拌する。真空中で蒸発させた後、その残分を酢酸エチルの中に再溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、３４０ｍｇの所望の反応生成物が粉体の形態で単離される。
【０４２７】
Ｂ／４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−安息香酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、３４４ｍｇの所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【０４２８】
調製例５６
４−［アセチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−安息香酸
【化２１１】
2008538749.tif 000212
Ａ／４−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ベンゾニトリル
４−フルオロベンゾニトリル（９．５ｇ）、１−（２−アミノエチル）ピペリジン（９．５ｇ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（２１ｇ、２当量）を、１５ｍＬのＤＭＦの中で懸濁させ、１００℃で２４時間撹拌してから、蒸発乾固させる。その残分を水／ＤＣＭ中に再溶解させ、ＤＣＭを用いてその水層を抽出し、その有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）で溶出させると、５．１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４２９】
Ｂ／４−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−安息香酸
先行するステップにおいて得られた反応生成物を、２２０ｍＬの水／ＥｔＯＨ（８０：２０、ｖ／ｖ）混合物に溶解させ、８．８ｇのＮａＯＨを加え、環流温度下で９６時間加熱してから、溶媒を真空中で蒸発させる。その残分を水中に再溶解させ、ＳＯ２を用いてｐＨ３に酸性化し、水を濃縮させて沈殿物を生成させる。濾過し、その沈殿物を水／ＥｔＯＨの混合物、次いでＭｅＯＨを用いて洗浄すると、７．２ｇの所望の反応生成物（ナトリウム塩を含む）が単離される。この反応生成物をそのまま、次のステップにおいて使用する。
【０４３０】
Ｃ／４−［アセチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−安息香酸
先行するステップからの反応生成物１ｇを、ピリジン（１８ｍＬ）の中の溶液とし、無水酢酸（５ｍＬ）の存在下にＡＴで４時間撹拌する。蒸発乾固させた後に、その残分を水中に再溶解させ、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１にまで酸性化し、ＤＣＭを用いてその水層を洗浄し、蒸発乾固させ、得られた残分をアセトン洗浄することにより存在している塩を部分的に除去する。７００ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０４３１】
調製例５７
４−［アセチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−安息香酸
【化２１２】
2008538749.tif 000213
Ａ／４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−エチル  ベンゾエート
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の４ｇの３−ピペリジノ−プロピルアミンを、ＴＥＡ（１７．６ｍＬ）および４−エチルフルオロベンゾエート（４当量）の存在下に１４５℃で２８時間加熱し、その反応媒体を水／氷混合物の中に注ぎ入れ、生成した沈殿物を濾過し、次いでジエチルエーテルに溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。ジエチルエーテル／ＨＣｌの混合物を添加し、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させると、４．８ｇの所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【０４３２】
Ｂ／４−［アセチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−エチル  ベンゾエート
先行するステップにおいて得られた化合物（８．３ｍｍｏｌ）を、酢酸（１．３ｍＬ）／無水酢酸（１．３ｍＬ）の混合物の中で、１００℃で３．５時間加熱してから、蒸発乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、３ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４３３】
Ｃ／４−［アセチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−安息香酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップで得られた化合物を処理することにより、１．９５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４３４】
調製例５８
４−［アセチル−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミノ］−安息香酸
【化２１３】
2008538749.tif 000214
Ａ／４−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−ベンゾニトリル
１００ｍＬのＡＣＮ中の、１０ｇの４−フルオロベンゾニトリル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（４当量）およびＫ２ＣＯ３（２．５当量）の混合物を、環流温度下で２４時間加熱し、不溶分を濾過し、その濾液を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（８０：２０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、１４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４３５】
Ｂ／４−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、７ｇの先行するステップにおいて得られた化合物を処理することにより、１．６ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４３６】
Ｃ／４−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−メチル  ベンゾエート
９０ｍＬのＭｅＯＨ中の、先行するステップの記載のようにして得られた反応生成物３ｇの溶液を氷で冷却し、次いで塩化チオニル（３当量）を徐々に加え、７０℃で５時間加熱し、それに続けて、不溶分を濾過し、蒸発させる。その残分をジエチルエーテルの中に再溶解させ、濾過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄する。２ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０４３７】
Ｄ／４−［アセチル−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミノ］−メチル  ベンゾエート
先行するステップにおいて得られた化合物の１．２ｇ、ＴＥＡ（１当量）および塩化アセチル（１当量）の１２ｍＬＤＣＭ中の溶液を、ＡＴで１５時間撹拌する。蒸発させた後で、その残分を２ＮのＨＣｌ水溶液の中に再溶解させ、ＤＣＭを用いてその水相を洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液を用いて塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４３８】
Ｅ／４−［アセチル−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミノ］−安息香酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、３０６ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４３９】
調製例５９
４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−安息香酸
【化２１４】
2008538749.tif 000215
Ａ／４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−メチル  ベンゾエート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−エチルピペラジン（２当量）およびモノメチルテレフタレート（４．７ｇ）の混合物を、ＥＣＤＩ（１．０８当量）、ＨＯＢＴ（１．０８当量）およびＤＩＥＡ（２当量）の存在下に、ＡＴで１５時間撹拌する。蒸発乾固させた後、その残分を酢酸エチルの中に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。２．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４４０】
Ｂ／４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−安息香酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、１．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４４１】
調製例６０
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−安息香酸
【化２１５】
2008538749.tif 000216
Ａ／ピペリジノ−プロピル−１−エチルアミン
ワタナベ（Ｗａｔａｎａｂｅ）、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、１９９７、４５（６）、ｐ．９９６〜１００７に記載の手順に従って、５ｇの３−ピペリジノプロピルアミンを、ピリジンの存在下に無水酢酸を用いて処理する。３．６６ｇのアセチル化アミンが黄色の油状物の形態で得られる。このアセチル化誘導体を、ＴＨＦ中でＬＡＨ（３当量）を用い、８０℃に加熱して還元させる。処理後に、２ｇの所望の反応生成物が、極めて液状のピンク色の油状物の形態で単離される。
【０４４２】
Ｂ／４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−ベンゾニトリル
先行するステップにおいて得られた化合物の１．７ｇを脱水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の中の溶液とし、次いで、ＴＥＡ（６ｍＬ）および４−フルオロベンゾニトリル（４当量）を添加し、１５０℃で５時間加熱してから、その反応媒体を水の中に注ぎ込む。水相中の反応生成物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液を添加し、生成する沈殿物を集めて乾燥させる。１．９５ｇの所望の反応生成物が、ピンク色の粉体の形態で得られる。
【０４４３】
Ｃ／４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、１．５ｇの所望の反応生成物が白色の粉体の形態で単離される。
【０４４４】
調製例６１
４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−安息香酸
【化２１６】
2008538749.tif 000217
Ａ／４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−エチル  ベンゾエート
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のエチル−４−フルオロベンゾエート（６．３ｇ）、４−ピペリジノピペリジン（１．３当量）およびＫ２ＣＯ３（１当量）の混合物を９０℃で１２時間加熱し、その溶媒を真空中で蒸発させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４４５】
Ｂ／４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−安息香酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、９００ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４４６】
調製例６２
１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２１７】
2008538749.tif 000218
Ａ／５−（４−ニトロ−フェノキシ）−チアゾール−２−イルアミン
一般的手順Ｐ１に従って、４−ニトロフェノールを４ｇの２−アミノ−５−ブロモチアゾールと縮合させることにより、１．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４４７】
Ｂ／［５−（４−ニトロ−フェノキシ）−チアゾール−２−イル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｆに従って、先行するステップに記載されたようにして得られた化合物４ｇをＢＯＣ２Ｏと反応させることによって、１．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４４８】
Ｃ／［５−（４−アミノ−フェノキシ）−チアゾール−２−イル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を水素化させると、１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４４９】
Ｄ／（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップにおいて得られた化合物から、０．９５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４５０】
Ｅ／１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップにおいて得られたものから、０．４４８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４５１】
調製例６３
１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２１８】
2008538749.tif 000219
Ａ／２−メトキシメチル−４−ニトロ−フェノール
１００ｍＬのＭｅＯＨ中のＮａ（４当量）の溶液に、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２−クロロメチル−４−ニトロフェノール（１９ｇ）を滴下により加え、ＡＴで３時間撹拌してから、真空中で蒸発させる。その残分を水中に再溶解させ、酸性化してｐＨ１とし、ＤＣＭを用いてその水層を抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。その残分をジイソプロピルエーテルの中に再溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させる。８．２ｇの所望の反応生成物が、黄色の粉体の形態で得られる。
【０４５２】
Ｂ／５−（２−メトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−チアゾール−２−イルアミン
一般的手順Ｐ１に従って、先行するステップにおいて得られた化合物を１８．４ｇの２−アミノ−５−ブロモチアゾールに縮合させると、５．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４５３】
Ｃ／５−（４−アミノ−２−メトキシメチル−フェノキシ）−チアゾール−２−イルアミン
一般的手順Ｅに従って先行するステップの化合物を水素化させることにより、所望の反応生成物が得られる。この反応生成物を、水素化反応媒体から単離することなく、そのまま使用する。
【０４５４】
Ｄ／１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物から、４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４５５】
調製例６４
１−（１−エチル−プロピル）−３−［３−メトキシメチル−４−（２−メチルアミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−尿素
【化２１９】
2008538749.tif 000220
Ａ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ホルムアミド
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の溶液とした、調製例６３で得られた化合物の１．０４ｇを、ＴＨＦ（３．８ｍＬ）中のＣＤＩ（４当量）およびギ酸（４当量）の混合物に添加し、その反応媒体をＡＴで４８時間撹拌する。その溶媒を蒸発させ、その残分を１ＮのＨＣｌ水溶液の中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、水、次いでＮａＨＣＯ３水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。７３０ｍｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０４５６】
Ｂ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［３−メトキシメチル−４−（２−メチルアミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−尿素
ＬＡＨ（２当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）中懸濁液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の先行するステップにおいて得られた化合物の溶液を滴下により加える。その混合物を８０℃で２４時間加熱し、ＡＴに戻し、次いで数滴のＮａ２ＳＯ４飽和水溶液を加え、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、ジエチルエーテルを用いてその残分を沈殿させる。４８８ｍｇの所望の反応生成物が得られるので、そのまま使用する。
【０４５７】
調製例６５
２−｛２−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２２０】
2008538749.tif 000221
Ａ／（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−酢酸
水（３００ｍＬ）中の２−ヒドロキシフェニル酢酸（１０１ｇ）の溶液に、０℃で硝酸（１３４ｍＬ、４０％溶液）を徐々に加え、その混合物を、温度を−１０℃〜０℃の間に保って３時間、次いでＡＴで５０時間で撹拌する。その反応媒体を水／氷混合物の上に注ぎ、その不溶分を濾過し、その濾液を真空中で蒸発させる。その残分をクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／酢酸混合物（９５：５：１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、２６ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４５８】
Ｂ／（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−メチル  アセテート
塩化チオニル（５．４当量）を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の先行するステップにおいて得られた化合物の２１ｇの溶液に滴下により加え、ＡＴで２時間撹拌してから、真空中で蒸発させる。その残分を酢酸エチルの中に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水、最後に１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。１９．８ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０４５９】
Ｃ／２−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
先行するステップにおいて得られた化合物の９ｇを、メチルアミン（２００ｍＬ）の４０％水溶液に加え、ＡＴで３時間撹拌してから、真空中で蒸発させる。その残分を水中に再溶解させ、その水相を酸性化させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。８．９ｇの所望の反応生成物が得られ、そのまま使用する。
【０４６０】
Ｄ／２−［２−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般的手順Ｐ２に従って、反応溶媒として脱水アセトンを使用して、先行するステップにおいて得られた化合物を、７．６ｇの２−アミノ−５−ブロモチアゾールに縮合させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用いＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、４．５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４６１】
Ｅ／２−［５−アミノ−２−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般的手順Ｅに従って、先行するステップ化合物２ｇを水素化することにより、所望の反応生成物が得られる。触媒を濾過してから、溶媒を部分的に濃縮させる。この反応生成物を、水素化反応媒体から単離することなく、そのまま溶液状態で使用する。
【０４６２】
Ｆ／２−｛２−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
先行するステップにおいて得られた化合物を、一般的手順Ｈに従って処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１）で溶出させると、２ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４６３】
調製例６６
２−［２−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−５−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２２１】
2008538749.tif 000222
Ａ／２−［５−アミノ−２−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般的手順Ｅに従って、調製例６５、ステップＤの記載に従って得られた化合物２．１ｇを水素化することにより、所望の反応生成物が得られる。この反応生成物を、水素化反応媒体から単離することなく、そのまま溶液状態で使用する。
【０４６４】
Ｂ／２−［２−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−５−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中３．５ｇのＣＤＩの懸濁液を０℃に保持し、先行するステップにおいて得られた化合物の溶液を添加し、０℃で１時間撹拌する。この混合物を冷却して−１０℃とし、３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンを少量ずつ加え、その混合物を放置してＡＴに戻し、次いでＡＴで１５時間撹拌し、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１）で溶出させると、１．２ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４６５】
調製例６７
１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２２２】
2008538749.tif 000223
Ａ／５−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−チアゾール−２−イルアミン
一般的手順Ｐ１に従って、２−フルオロ−４−ニトロフェノールを５．７ｇの２−アミノ−５−ブロモチアゾールに縮合させると、１．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４６６】
Ｂ／５−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）−チアゾール−２−イルアミン
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物を水素化させると、１．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４６７】
Ｃ／１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物から、０．５９ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４６８】
調製例６８
１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−エトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２２３】
2008538749.tif 000224
Ａ／２−エトキシメチル−４−ニトロ−フェノール
無水エタノール（２２０ｍＬ）中の９．４ｇのＮａ（４当量）の溶液に、無水エタノール（１１０ｍＬ）中の臭化２−ヒドロキシ−５−ニトロベンジル（２５ｇ）を滴下により加え、ＡＴで４８時間撹拌してから、真空中で蒸発させる。その残分を水中に再溶解させ、酸性化させてｐＨ１とし、生成した沈殿物を濾過し、水、次いでペンタンを用いて洗い流す。２０ｇの所望の反応生成物が黒色の粉体の形態で得られるので、それをそのまま使用する。
【０４６９】
Ｂ／５−（２−エトキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−チアゾール−２−イルアミン
一般的手順Ｐ１に従って、先行するステップにおいて得られた化合物を１５ｇの２−アミノ−５−ブロモチアゾールに縮合させると、６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４７０】
Ｃ／５−（４−アミノ−２−エトキシメチル−フェノキシ）−チアゾール−２−イルアミン
一般的手順Ｅに従って先行するステップにおいて得られた化合物を水素化させることにより、所望の反応生成物が得られる。この反応生成物を、水素化反応媒体から単離することなく、そのまま使用する。
【０４７１】
Ｄ／１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−エトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従い、先行するステップの化合物から、クロマトグラフィー（シリカ使用）でＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：１、ｖ／ｖ／ｖ）溶出させ、次いでジイソプロピルエーテルの中で結晶化させることによりその反応媒体を精製すると、３．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４７２】
調製例６９
１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２２４】
2008538749.tif 000225
Ａ／５−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−チアゾール−２−イルアミン
一般的手順Ｐ２に従って、７．８ｇの４−ニトログアイアコールを１０ｇの２−アミノ−５−ブロモチアゾールと反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、酢酸エチル／ペンタン混合物（１００：３０、ｖ／ｖ）で溶出させると、２．６ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４７３】
Ｂ／５−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−チアゾール−２−イルアミン
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの記載のようにして得られた化合物１．５６ｇから、１．３ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４７４】
Ｃ／１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）でＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）を用いて溶出させ、それにつづけてジエチルエーテル中で沈殿させると、１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４７５】
調製例７０
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２２５】
2008538749.tif 000226
方法Ｉ
Ａ／（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って４−ニトログアイアコール（１０ｇ）を水素化し、それに続けて、一般的手順Ｆに従って、そのようにして得られたアニリンをＢＯＣ基を用いて保護すると、１４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４７６】
Ｂ／［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップに記載のようにして得られた化合物の９．８ｇを、５．８ｇの１−クロロ−４−ニトロベンゼンに縮合させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０：２０、ｖ／ｖ）で溶出させると、８．８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４７７】
Ｃ／３−メトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０：４０、ｖ／ｖ）で溶出させると、３．５ｇの所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で単離される。
【０４７８】
Ｄ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
先行するステップに記載のようにして得られた化合物５．９ｇを、一般的手順Ｈに従って処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０：３０、ｖ／ｖ）で溶出させると、２．９ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４７９】
Ｅ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から１．９５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４８０】
方法ＩＩ
Ａ／［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノールを２−クロロ−５−ニトロアニソール（３０ｇ）に縮合させることにより、２９．８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４８１】
Ｂ／［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から２２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４８２】
Ｃ／（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物から２９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４８３】
Ｄ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、３．４ｇの所望の反応生成物が遊離塩基の形態で得られる。
【０４８４】
調製例７１
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２２６】
2008538749.tif 000227
Ａ／１，２−ジエトキシ−４−ニトロ−ベンゼン
ＮａＨ（２．２当量）を、ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中ニトロカテコール（２０ｇ）の溶液に添加し、５０℃で４５分間加熱し、次いでヨードエタン（２．２当量）を添加し、５０℃で２時間加熱する。その反応媒体を水の中に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、ＴＢＭＥの中に再溶解させ、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、得られた固形物を濾過し、蒸発させ、ペンタンを用いて洗浄する。１８ｇの所望の反応生成物が得られ、そのまま使用する。
【０４８５】
Ｂ／２−エトキシ−４−ニトロ−フェノール
先行するステップにおいて得られた反応生成物を、水／メトキシエタノール（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物中、ＫＯＨ（１０当量）の存在下に、環流温度下で１８時間加熱する。その沈殿物を濾過し、水中に再溶解させ、濃ＨＣｌを用いて酸性化してｐＨ１とする。ＴＢＭＥを用いてその水層を抽出し、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させる。１３．９ｇの所望の反応生成物が得られ、そのまま使用する。
【０４８６】
Ｃ／（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物２．１ｇを水素化し、それに続けて、一般的手順Ｆに従って、そのようにして得られたアニリンをＢＯＣ基で保護することにより、２．４５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４８７】
Ｄ／［３−エトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップの化合物の２．３５ｇを、１．３１ｇの１−フルオロ−４−ニトロベンゼンと縮合させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８５：１５、ｖ／ｖ）で溶出させると、０．８０ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４８８】
Ｅ／３−エトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、０．９８ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０４８９】
Ｆ／１−［３−エトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７５：２５、ｖ／ｖ）で溶出させると、０．３ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４９０】
Ｇ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から０．２３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４９１】
調製例７２
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２２７】
2008538749.tif 000228
Ａ／（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、１０．９ｇの２−メチル−４−ニトロフェノールを水素化し、それに続けて一般的手順Ｆに従って、そのようにして得られたアニリンをＢＯＣ基で保護することにより、１６ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０４９２】
Ｂ／［３−メチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップの化合物を４−フルオロ−ニトロベンゼン（１３．５ｇ）と縮合させることにより、２０．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４９３】
Ｃ／３−メチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物８．６ｇから、９ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０４９４】
Ｄ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［３−メチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物から、６．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４９５】
Ｅ／−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４９６】
調製例７３
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２２８】
2008538749.tif 000229
Ａ／（４−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅを用いて、調製例６３、ステップＡの記載に従って得られた化合物の１３．６ｇを水素化し、それに続けて、一般的手順Ｆに従って、そのようにして得られたアニリンをＢＯＣ基で保護することにより、７．６ｇの所望の反応生成物が黄色の結晶物の形態で単離される。
【０４９７】
Ｂ／［３−メトキシメチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップの化合物を４−フルオロニトロベンゼンと縮合させることにより、９．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４９８】
Ｃ／［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの記載のようにして得られた化合物１４．８ｇから、１２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０４９９】
Ｄ／（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物６ｇを処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０：３０、ｖ／ｖ）で溶出させると、６．７４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５００】
Ｅ／１−［４−（４−アミノ−２−メトキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物を処理する。その溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を塩基性の水の中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて反応生成物を抽出し、その有機層を蒸発させる。得られた残分をイソプロパノール中ＨＣｌを用いて処理し、次いで蒸発乾固させ、その固形物をペンタンおよびＴＢＭＥで洗浄すると、４．２８ｇの所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【０５０１】
調製例７４
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２２９】
2008538749.tif 000230
Ａ／［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
調製例７０、方法Ｉ、ステップＢの記載に従って得られた化合物４．４ｇから、一般的手順Ｅに従って、４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５０２】
Ｂ／（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物から、３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５０３】
Ｃ／１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｃを使用して、先行するステップの化合物から、３．５ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０５０４】
調製例７５
１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２３０】
2008538749.tif 000231
Ａ／［４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノールを２−クロロ−５−ニトロトルエン（１０ｇ）と縮合させることによって、８．３ｇの所望の反応生成物が短黄色の粉体の形態で得られる。
【０５０５】
Ｂ／４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、８．６ｇの所望の反応生成物が得られる。この化合物をそのまま、次のステップに使用する。
【０５０６】
Ｃ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップにおいて得られた化合物３ｇから、２．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５０７】
Ｄ／１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、２．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５０８】
調製例７６
１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２３１】
2008538749.tif 000232
Ａ／［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、調製例７０、方法Ｉ、ステップＡの記載に従って得られた化合物３．５６ｇを、２．３１ｇの２−フルオロ−５−ニトロトルエンと縮合させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／シクロヘキサン混合物（２０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、３．３６ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５０９】
Ｂ／３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップに記載されたようにして得られた化合物４．７３ｇから、５ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０５１０】
Ｃ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［３−メトキシ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９：１、ｖ／ｖ）で溶出させると、５．６ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５１１】
Ｄ／１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物を処理する。次いで、得られた反応生成物をＤＣＭの中に溶解させ、濃ＨＣｌを用いて沈殿させ、その沈殿物を集め、最小限の量のＭｅＯＨの中に溶解させ、ＤＣＭ／ジエチルエーテル混合物の中で再度沈殿させる。３．１５ｇの所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【０５１２】
調製例７７
２−（４−アミノ−フェノキシ）−５−（３−イソプロピル−ウレイド）−メチル  ベンゾエート
【化２３２】
2008538749.tif 000233
Ａ／２−クロロ−５−ニトロ−メチル  ベンゾエート
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（３５ｇ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（４３０ｍＬ）の混合物を、環流温度下で２時間加熱し、真空中で濃縮し、その残分を、温度を０℃に保ちながらＭｅＯＨに添加する。ＡＴで１８時間で撹拌し、真空中で蒸発させた後で、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、ＮａＯＨ水溶液、次いでＮａＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。３７ｇの所望の反応生成物が得られ、そのまま使用する。
【０５１３】
Ｂ／２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−５−ニトロ−メチル  ベンゾエート
一般的手順Ｏに従って、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノールを先行するステップにおいて得られた化合物に縮合させることにより、３８ｇの所望の反応生成物がオレンジ色の粉体の形態で得られる。
【０５１４】
Ｃ／５−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−メチル  ベンゾエート
一般的手順Ｄに従って、先行するステップにおいて得られた化合物７ｇから、３．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５１５】
Ｄ／２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−５−［３−イソプロピル−ウレイド］−メチル  ベンゾエート
一般的手順Ｎに従って、先行するステップにおいて得られた化合物２．５ｇから、２．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５１６】
Ｅ／２−（４−アミノ−フェノキシ）−５−（３−イソプロピル−ウレイド）−メチル  ベンゾエート
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、２．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５１７】
調製例７８
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
【化２３３】
2008538749.tif 000234
Ａ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の調製例７０の記載に従って得られた化合物（１ｇ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、ＡＴで３０分間撹拌してから、その反応媒体を水の中に注ぎ込む。生成する沈殿物を濾過し、水を用いて洗い流し、乾燥させる。１．０８ｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で得られる。
【０５１８】
Ｂ／１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
６０℃に加熱したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（３当量）の懸濁液に、先行するステップにおいて得られた化合物を添加し、その混合物を６０℃で１時間加熱し、それに続けてＮａ２ＳＯ４水溶液を添加し、濾過する。その濾液を蒸発させ、残分をジエチルエーテル中で洗浄する。６２０ｍｇの所望の反応生成物が得られるので、そのまま使用する。
【０５１９】
調製例７９
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−プロポキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２３４】
2008538749.tif 000235
Ａ／４−ニトロ−１，２−ジプロポキシ−ベンゼン
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のニトロカテコール（２５ｇ）の溶液に、温度をＡＴ近くに保ちながらＮａＨ（２．２当量）を添加し、次いでヨードプロパン（４２ｍＬ）を加え、５０℃で２時間加熱し、その反応媒体を水の中に注ぎ込み、生成する沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄する。その沈殿物をジエチルエーテルの中に溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、３２ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５２０】
Ｂ／４−ニトロ−２−プロポキシ−フェノール
先行するステップにおいて得られた反応生成物を、水／メトキシエタノール（２７５ｍＬ／１７５ｍＬ）の混合物中で、環流温度下で４８時間加熱する。溶媒の一部を真空中で濃縮せ、１５時間デカントさせ、沈殿物を濾過し、ＴＢＭＥを用いて洗い流す。得られた固形物を水中に再溶解させ、濃ＨＣｌを用いて酸性化させ、ＴＢＭＥを用いてその反応生成物を抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。１９ｇの所望の反応生成物が、ベージュ色の固形物の形態で得られる。
【０５２１】
Ｃ／（４−ヒドロキシ−３−プロポキシ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を水素化し、それに続けて、一般的手順Ｆに従って、そのようにして得られたアニリンをＢＯＣ基で保護すると、１３ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５２２】
Ｄ／［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−３−プロポキシ−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を７．５ｇの１−フルオロ−４−ニトロベンゼンと縮合させると、１５．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５２３】
Ｅ／４−（４−ニトロ−フェノキシ）−３−プロポキシ−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、１１．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５２４】
Ｆ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−３−プロポキシ−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物５．８ｇから、５．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５２５】
Ｇ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−プロポキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、２．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５２６】
調製例８０
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２３５】
2008538749.tif 000236
Ａ／（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｆに従って、５．１ｇの２−クロロ−４−アミノフェノールから１２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５２７】
Ｂ／［３−クロロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を４−フルオロニトロベンゼンに縮合させることにより、９．８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５２８】
Ｃ／３−クロロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップにおいて得られた化合物６．８ｇから、４．６ｇの所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で得られる。
【０５２９】
Ｄ／１−［３−クロロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物から、２．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５３０】
Ｅ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
先行するステップの化合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中で０．５ｇの５％硫化白金／活性炭の存在下に５０℃で４時間かけて接触水素化することにより還元し、その触媒を濾過し、濾液を蒸発させる。２ｇの所望の反応生成物が得られ、そのまま使用する。
【０５３１】
調製例８１
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２３６】
2008538749.tif 000237
Ａ／３−メトキシメチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、調製例７３、ステップＢの記載に従って得られた化合物９．６ｇから、６．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５３２】
Ｂ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［３−メトキシメチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物３ｇから、４．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５３３】
Ｃ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、３．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５３４】
調製例８２
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２３７】
2008538749.tif 000238
Ａ／［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノールを１４．７ｇの４−クロロニトロベンゼンと縮合させることにより、１０．８６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５３５】
Ｂ／４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、７．２９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５３６】
Ｃ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップにおいて得られた化合物４ｇから、４．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５３７】
Ｄ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物から、３．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５３８】
調製例８３
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２３８】
2008538749.tif 000239
Ａ／２−フルオロ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノール
１２０ｍＬのＴＨＦ中で、１０％パラジウム／活性炭（１．２ｇ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１．０５当量）の存在下に、４ｇの２−フルオロ−４−ニトロフェノールを水素雰囲気下で１１時間撹拌し、その触媒を濾過し、その濾液を濃縮乾固させる。ペンタンを用いてその残分を沈殿させると、５．８９ｇの所望の反応生成物が白色の粉体の形態で単離される。
【０５３９】
Ｂ／［３−フルオロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップに記載されたようにして得られた化合物１２．０８ｇを、１０．８ｇの４−クロロニトロベンゼンと縮合させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）で、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）を用いて溶出させ、次いでペンタン中で沈殿させると、７．４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５４０】
Ｃ／３−フルオロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、４．８ｇの所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で得られる。
【０５４１】
Ｄ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［３−フルオロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップにおいて得られた化合物４ｇから、３．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５４２】
Ｅ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）でシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（４０：６０、ｖ／ｖ）を用いて溶出し、次いで、ジエチルエーテル中ＨＣｌで処理すると、２．４６ｇの所望の反応生成物がＨＣｌ塩の形態で単離される。
【０５４３】
調製例８４
１−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２３９】
2008538749.tif 000240
Ａ／５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
不活性雰囲気中、酢酸中５−メトキシインドール（２５ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．５当量）を少しずつ加え、ＡＴで１５時間撹拌する。その反応媒体に水を加え、濃ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化してｐＨを１２とし、ＤＣＭを用いて抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液を用いてその有機層を洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。２５ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０５４４】
Ｂ／２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−オール
先行するステップにおいて得られた化合物の１２ｇを、ＨＢｒ（４８％、２００ｍＬ）中１４０℃で３時間加熱する。冷却してＡＴとしてから、濾過し、その濾液を濃縮乾燥させる。アセトンを用いてその残分を洗浄し、乾燥させる。１４．８ｇの所望の反応生成物が得られ、そのまま使用する。
【０５４５】
Ｃ／５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｆに従って、先行するステップの記載のようにして得られた化合物３０．１ｇから、３１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５４６】
Ｄ／５−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を１２．３５ｇの２−クロロ−５−ニトロアニソールと縮合させると、２０．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５４７】
Ｅ／５−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
先行するステップにおいて得られた反応生成物５ｇとＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中ＮＨ４Ｃｌ（２当量）との混合物に、粉末Ｚｎ（２０当量）を少しずつ加え、それに続けて６０℃で２時間加熱し、セライト上で熱時濾過し、ＭｅＯＨを用いて熱洗浄し、その濾液を濃縮乾燥させる。４．６ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０５４８】
Ｆ／５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−２，３−ジヒドロ−インドール−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの記載のようにして得られた化合物９．３ｇから、１２．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５４９】
Ｇ／１−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの記載のようにして得られた化合物５．２ｇから、４．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５５０】
調製例８５
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２４０】
2008538749.tif 000241
Ａ／３−フルオロ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノール
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２３．７ｇ）を、ＴＨＦ中１０％パラジウム／活性炭（７ｇ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１．０５当量）の存在下に水素雰囲気下で１１時間撹拌し、その後で、触媒を濾過し、ＭｅＯＨを用いて洗い流し、その濾液を濃縮乾固させる。シリカ上で濾過し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８５：１５、ｖ／ｖ）を用いて溶出させると、３２ｇの所望の反応生成物がピンク色の粉体の形態で単離される。
【０５５１】
Ｂ／［２−フルオロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップの化合物を８．６ｇの４−フルオロニトロベンゼンと縮合させると、１６ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で得られる。
【０５５２】
Ｃ／２−フルオロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５５３】
Ｄ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［２−フルオロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップにおいて得られた化合物４ｇから、２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５５４】
Ｅ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物から、１．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５５５】
調製例８６
１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２４１】
2008538749.tif 000242
Ａ／［３−メトキシメチル−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、調製例７３、ステップＡに記載のようにして得られた化合物を、１．９ｇの２−クロロ−５−ニトロトルエンと縮合させると、１．８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５５６】
Ｂ／３−メトキシメチル−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの記載のようにして得られた化合物３．６ｇから、２．３ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５５７】
Ｃ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［３−メトキシメチル−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの記載のようにして得られた化合物４ｇから、４．９ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５５８】
Ｄ／１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、２．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５５９】
調製例８７
１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２４２】
2008538749.tif 000243
Ａ／［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、調製例８５、ステップＢの記載に従って得られた化合物３．８ｇから、３．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５６０】
Ｂ／（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの記載のようにして得られた化合物４．５ｇから、６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５６１】
Ｃ／１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、４．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５６２】
調製例８８
１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２４３】
2008538749.tif 000244
Ａ／［４−（２−クロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、調製例８５、ステップＡの記載に従って得られた化合物７．１ｇを５．５ｇの４−フルオロ−３−クロロニトロベンゼンと縮合させ、次いでＴＢＭＥ中で結晶化させると、８．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５６３】
Ｂ／［４−（４−アミノ−２−クロロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
先行するステップに記載されたようにして得られた化合物の６．２ｇを、酢酸エチル（２００ｍＬ）中、５％硫化白金／活性炭の存在下にＡＴおよびＡＰで接触水素化することにより還元させる。その触媒を濾過し、その濾液を蒸発させる。６．９ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０５６４】
Ｃ／（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ｔｅｒｔブチル  カルバメート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物から、７．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５６５】
Ｄ／１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、７．５ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０５６６】
調製例８９
１−［４−（４−アミノ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２４４】
2008538749.tif 000245
Ａ／［４−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノールを８．９７ｇの５−クロロ−２−ニトロアニソールと縮合させると、９．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５６７】
Ｂ／４−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５６８】
Ｃ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［４−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物から、５．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５６９】
Ｄ／１−［４−（４−アミノ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、４．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５７０】
調製例９０
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２４５】
2008538749.tif 000246
Ａ／２−エチル−４−ニトロ−フェノール
ＡＣＮ（７５ｍＬ）中の２−エチルフェノール（３８ｍＬ）の溶液に、１当量の亜硝酸アンモニウムを添加し、冷却して−１０℃としてから、１．１当量の無水トリフルオロ酢酸を滴下により加え、−１０℃で１時間撹拌し、次いで氷の上に注ぐ。真空中でＡＣＮを蒸発させてから、ＮａＣｌ水溶液を用いて希釈し、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、７．３ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５７１】
Ｂ／（３−エチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を水素化し、それに続けて、一般的手順Ｆに従って、そのようにして得られたアニリンをＢＯＣ基により保護すると、９．８ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５７２】
Ｃ／［３−エチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップの化合物を９．８ｇの４−クロロニトロベンゼンと縮合させると、３．３８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５７３】
Ｄ／３−エチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、２．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５７４】
Ｅ／１−［３−エチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物から、１，６２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５７５】
Ｆ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、１．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５７６】
調製例９１
１−［４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２４６】
2008538749.tif 000247
Ａ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アセトアミド
酢酸（１０ｍＬ）中の調製例７０の記載に従って得られた化合物（４ｇ）の溶液に、無水酢酸（５ｍＬ）を添加し、それをＡＴで１時間撹拌する。その反応媒体を水の中に注ぎ込み、生成した沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥させる。４．２ｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で得られる。
【０５７７】
Ｂ／１−［４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（３当量）の懸濁液に、先行するステップにおいて得られた化合物を加え、６０℃で１時間加熱する。次いで、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液を加え、その混合物を濾過し、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）でＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）を用いて溶出させ、それに続けてＴＢＭＥ中で結晶化させると、２．２ｇの所望の反応生成物が粉体の形態で単離される。
【０５７８】
調製例９２
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
【化２４７】
2008538749.tif 000248
Ａ／｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−フェニル｝−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｎに従って、調製例８２、ステップＢの記載に従って得られた化合物３ｇと、１．７ｇのイソプロピルイソシアネートとから、所望の反応生成物が得られる。
【０５７９】
Ｂ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、３．７ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０５８０】
調製例９３
１−［４−（４−アミノ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
【化２４８】
2008538749.tif 000249
Ａ／１−イソプロピル−３−［４−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｎに従って、調製例８９、ステップＢの記載に従って得られた化合物２ｇと、イソプロピルイソシアネートとから、１．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５８１】
Ｂ／１−［４−（４−アミノ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、１．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５８２】
調製例９４
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２４９】
2008538749.tif 000250
Ａ／４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノール
２０ｇの２−トリフルオロメチル−４−ニトロアニソールを、１４０℃に加熱した１００ｇのピリジン塩酸塩に加え、その混合物を１７０℃で２時間加熱する。その反応媒体を水を用いて希釈し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（３０：７０、ｖ／ｖ）で溶出させると、２０．７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５８３】
Ｂ／（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップに記載されているようにして得られた化合物３３．４ｇを水素化し、それに続けて、一般的手順Ｆに従って、そのようにして得られたアニリンをＢＯＣ基で保護することにより、３２．４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５８４】
Ｃ／［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップの化合物２０ｇを、１１．３ｇの１−クロロ−４−ニトロベンゼンと縮合させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、３．２ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５８５】
Ｄ／４−（４−ニトロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップに記載されたようにして得られた化合物９．１ｇから、６．１ｇの所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で得られる。
【０５８６】
Ｅ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物から、３．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５８７】
Ｆ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
先行するステップにおいて得られた化合物３ｇを、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中ＮＨ４Ｃｌ（２当量）および粉末Ｚｎ（２０当量）の存在下に、ＡＴで１５時間かけて還元し、それに続けてセライト上で濾過し、真空中で濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）で溶出させると、２．６５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５８８】
調製例９５
１−［４−（４−アミノ−２−メトキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−ジメチルアミノ−尿素
【化２５０】
2008538749.tif 000251
Ａ／｛４−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−フェノキシ］−３−メトキシメチル−フェニル｝−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の、調製例７３、ステップＣの記載に従って得られた化合物の５．７ｇの溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中ＣＤＩ（６当量）の溶液に添加し、次いでＴＥＡ（２当量）を加え、ＡＴで１時間撹拌し、最後にＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（６当量）を加えてＡＴでさらに２４時間撹拌する。その反応媒体を真空中で濃縮し、ＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／酢酸エチル混合物（９６：４、ｖ／ｖ）で溶出させると、３．１７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０５８９】
Ｂ／１−［４−（４−アミノ−２−メトキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−ジメチルアミノ−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、３．７ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０５９０】
調製例９６
１−［４−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
【化２５１】
2008538749.tif 000252
Ａ／（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の２，６−ジメチル−４−ニトロフェノール（６ｇ）、１０％パラジウム／活性炭（１．８ｇ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１．１当量）の混合物を、水素雰囲気下ＡＴで２時間撹拌する。その反応媒体を濾過し、その濾液を真空中で濃縮させ、ペンタンの中に再溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させる。５．６４ｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で得られる。
【０５９１】
Ｂ／［３，５−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップの化合物を４−フルオロニトロベンゼン（１．９３ｍＬ）と縮合させると、３ｇの所望の反応生成物が黄色の結晶物の形態で得られる。
【０５９２】
Ｃ／［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップに記載されたようにして得られた化合物４．３ｇから、３．６ｇの所望の反応生成物がオレンジ色の固形物の形態で得られる。
【０５９３】
Ｄ／｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｎに従って、先行するステップの記載のようにして得られた化合物０．８ｇから、０．９６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５９４】
Ｅ／１−［４−（４−アミノ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの記載のようにして製造された化合物０．９４ｇから、０．６６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５９５】
調製例９７
１−［４−（４−アミノ−２，５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
【化２５２】
2008538749.tif 000253
Ａ／（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｆに従って、５ｇの４−アミノ−２，５−ジメチルフェノールから、５．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５９６】
Ｂ／［２，５−ジメチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の先行するステップの化合物５．２ｇの溶液を、ＮａＯＨペレット（１．１当量）の存在下に、環流温度下に１時間加熱し、次いで４−フルオロニトロベンゼン（１．２当量）を加え、環流温度下の加熱をさらに４時間続ける。溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を水の中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層をＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、３．４ｇの所望の反応生成物が淡黄色の固形物の形態で単離される。
【０５９７】
Ｃ／［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物１．８ｇから、０．７５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０５９８】
Ｄ／｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−２，５−ジメチル−フェニル｝−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｎに従って、先行するステップにおいて得られた化合物から、０．６ｇの所望の反応生成物がピンクがかったベージュ色の固形物の形態で得られる。
【０５９９】
Ｅ／１−［４−（４−アミノ−２，５−ジメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップにおいて製造された化合物から、０．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６００】
調製例９８
１−［４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２５３】
2008538749.tif 000254
Ａ／［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
調製例９４、ステップＢの記載に従って得られた化合物の８．４ｇを、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の中でＮＨ４Ｃｌ（２当量）および粉末Ｚｎ（２０当量）の存在下に、ＡＴで１５時間かけて還元する。その反応媒体をセライトの上で濾過し、真空中で濃縮する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７：３、ｖ／ｖ）で溶出させると、６．６ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６０１】
Ｂ／（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップで得られた化合物から、９．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６０２】
Ｃ／１−［４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップで得られた化合物から、４．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６０３】
調製例９９
Ｎ−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
【化２５４】
2008538749.tif 000255
Ａ／２−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、調製例７０、方法Ｉ、ステップＣの記載に従って得られた化合物の１．９ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１．２当量）、ＨＯＢＴ（１．３当量）、ＥＤＣＩ（１．３当量）およびＤＩＥＡ（３．５当量）の混合物を、ＡＴで２０時間撹拌する。水、１ＮのＮａＯＨ水溶液、次いでＮａＣｌ飽和水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。２ｇの所望の反応生成物が、黄色の固形物の形態で得られる。
【０６０４】
Ｂ／Ｎ−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
先行するステップの化合物を一般的手順Ｅに従って処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液を用いて処理すると、０．６７ｇの所望の反応生成物がＨＣｌ塩の形態で単離される。
【０６０５】
調製例１００
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
【化２５５】
2008538749.tif 000256
調製例７７の記載に従って得られた化合物０．５ｇを、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ＬＡＨ（４当量）の存在下に、環流温度で加熱する。その反応媒体を冷却し、Ｎａ２ＳＯ４水溶液を加え、濾過し、その濾液を蒸発させる。４３０ｍｇの所望の反応生成物が、ベージュ色の固形物の形態で得られる。
【０６０６】
調製例１０１
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
【化２５６】
2008538749.tif 000257
Ａ／［４−（４−アミノ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、調製例８９、ステップＡの記載に従って得られた化合物３ｇから、２．０ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６０７】
Ｂ／（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｎに従って、先行するステップの化合物から、２．０ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６０８】
Ｃ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、２．４ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０６０９】
調製例１０２
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
【化２５７】
2008538749.tif 000258
Ａ／１−イソプロピル−３−［２−メトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｎに従って、調製例７０、方法Ｉ、ステップＣに記載のようにして製造された化合物２ｇから、１．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６１０】
Ｂ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、１．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６１１】
調製例１０３
４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメート
【化２５８】
2008538749.tif 000259
Ａ／１−（４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン
一般的手順Ｏに従って、１６ｇの４−メトキシフェノールを１０ｇの２−フルオロ−５−ニトロトルエンと縮合させることにより、１６．７ｇの所望の反応生成物が黄色の油状物の形態で得られる。
【０６１２】
Ｂ／４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェノール
約−５℃に冷却したエタンチオール（１１４ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（６．６当量）の懸濁液に、４６ｍＬのエタンチオール中の先行するステップにおいて得られた化合物を滴下により加え、０℃で３時間撹拌する。その反応媒体を、０℃で、３ＮのＨＣｌ水溶液の上に徐々に注ぎ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。その残分をペンタンの中に再溶解させ、得られた沈殿物を集めて乾燥させる。７．９ｇの所望の反応生成物が、黄色の粉体の形態で単離される。
【０６１３】
Ｃ／クロロメチルカーボネートおよび４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル
パトネイ（Ｐａｔｏｎａｙ）、シンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、２０（１８）、１９９０、ｐ．２８６５〜２８８５に従って、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中のクロロメチルクロロホーメート（１．０５当量）の約−１０℃に冷却した溶液に、８ｍＬのＤＣＭ中の先行するステップにおいて得られた化合物の４ｇとＴＥＡ（１．０５当量）の混合物を添加し、５℃未満の温度で２時間撹拌する。生成した沈殿物を濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水を用いてその濾液を洗浄し、次いでその有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。４．９ｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で得られる。
【０６１４】
Ｄ／４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメート
先行するステップの化合物を、２．６当量の１−エチルプロピルアミンと、２０ｍＬＴＨＦ中でＡＴで４８時間、次いで環流温度下で５時間反応させる。その溶媒を真空中で蒸発させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、最後は１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／アセトン混合物（９９：１、ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてペンタン中で沈殿させると、３．４７ｇの所望の反応生成物がオフホワイト色の粉体の形態で単離される。
【０６１５】
Ｅ／４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて遊離の塩基を沈殿させることにより、３．２ｇの所望の反応生成物がＨＣｌ塩として白色の粉体の形態で得られる。
【０６１６】
調製例１０４
２−（４−アミノ−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化２５９】
2008538749.tif 000260
Ａ／２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−安息香酸
一般的手順Ａに従って、調製例７７、ステップＤの記載に従って得られた化合物４．３ｇから、４．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６１７】
Ｂ／（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイル−フェノキシ｝−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
４０ｍＬのＤＭＦ中の、先行するステップにおいて得られた化合物、ＨＯＢＴ（１．２当量）、ＤＩＥＡ（３当量）、メチルアミン（１．５当量）およびＥＤＣＩ（１．１当量）の混合物を、ＡＴで１８時間撹拌する。その反応媒体を濃縮し、その残分を１ＮのＨＣｌ水溶液の中に再溶解させ、生成した沈殿物を濾過し、酢酸エチルの中に溶解させる。アンモニア水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。３．９ｇの所望の反応生成物がオフホワイト色の固形物の形態で得られる。
【０６１８】
Ｃ／２−（４−アミノ−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、２．９ｇの所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で得られる。
【０６１９】
調製例１０５
１−［４−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
【化２６０】
2008538749.tif 000261
Ａ／１−イソプロピル−３−［４−（４−ニトロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−尿素
３．０２ｇの４−アミノ−４’−ニトロフェニルジスルフィドを、２４ｍＬの脱水ピリジン中で、１．２ｍＬのイソプロピルイソシアネートと反応させ、その反応媒体をＤＣＭの中に再溶解させ、不溶分を濾過し、ＨＣｌ水溶液、次いで水を用いて洗浄する。ＨＣｌ水溶液を用いてそのＤＣＭ相を洗浄して、その不溶分に戻し、その全体を真空中で蒸発させる。２．６７ｇの所望の反応生成物が単離されるので、それをそのまま使用する。
【０６２０】
Ｂ／１−［４−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
一般的手順Ｅに従って先行するステップの化合物を処理することにより、所望の反応生成物が得られる。
【０６２１】
調製例１０６
１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
【化２６１】
2008538749.tif 000262
Ａ／［４−（４−アミノ−ベンジル）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｆに従って、５ｇの４，４’−メチレンジアニリンから、３．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６２２】
Ｂ／（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−ベンジル｝−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｎに従って、先行するステップの化合物２ｇから、１．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６２３】
Ｃ／１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、１．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６２４】
調製例１０７
１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２６２】
2008538749.tif 000263
Ａ／２−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
８０ｍＬの脱水ＤＭＦ中の、調製例８５、ステップＡの記載に従って得られた化合物１０ｇ、８．２５ｇの２−クロロ−５−ニトロアニソールおよび２．４７ｇのフレーク状ＫＯＨの混合物を、環流温度下で４８時間加熱する。真空中で濃縮した後で、その残分を水／ＴＢＭＥ混合物の中に再溶解させ、生成した沈殿物および有機層を集め、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／シクロヘキサン混合物（１０：１０、ｖ／ｖ）、次いでＤＣＭ単独で溶出させると、３．９７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６２５】
Ｂ／２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−５−ニトロ−フェノール
先行するステップにおいて得られた化合物３ｇと、ＨＢｒ（７０ｍＬ、４７％）との混合物を、１５０℃で３時間加熱する。その反応媒体を水／氷混合物の上に注ぎ、酢酸エチルを用いて１回目の抽出を行い、アンモニア水溶液を用いてその水相を塩基性化してから、もう一度酢酸エチルを用いて抽出する。その有機相をまとめ、アンモニア水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。３ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０６２６】
Ｃ／［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｆを使用して、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８５：１５、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６２７】
Ｄ／［４−（２−エトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、先行するステップにおいて得られた化合物１．４３ｇおよびＫ２ＣＯ３（１．５当量）の懸濁液を、ＡＴで１５分間撹拌し、ヨードエタン（１．１当量）を添加して、ＡＴで２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その残分をＴＢＭＥの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．５５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６２８】
Ｅ／［４−（４−アミノ−２−エトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて製造された化合物１．４ｇから、１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６２９】
Ｆ／（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ｔｅｒｔブチル  カルバメート
一般的手順Ｈを使用して、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０：２０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６３０】
Ｇ／１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、０．８６ｇの所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で得られる。
【０６３１】
調製例１０８
１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２６３】
2008538749.tif 000264
Ａ／Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトアミド
１０ｍＬの酢酸中の調製例７１の記載に従って得られた化合物１．３ｇを、３ｍＬの無水酢酸の存在下にＡＴで１時間撹拌する。水中でその反応媒体を希釈し、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させる。１．３６ｇの所望の反応生成物が単離されるので、それをそのまま使用する。
【０６３２】
Ｂ／１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
先行するステップにおいて得られた化合物をＴＨＦ（４０ｍＬ）中でＬＡＨ（６当量）と６０℃で２４時間反応させる。水を用いてその反応媒体を希釈し、真空中で濃縮し、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０：４０）で溶出させると、１．３１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６３３】
調製例１０９
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−尿素
【化２６４】
2008538749.tif 000265
調製例７０の記載に従って得られた化合物０．５ｇの１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液を、２−ブロモエタノール（２．４当量）およびＤＩＥＡ（７．２当量）の存在下に、８０℃で４８時間加熱する。その反応媒体を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、２３０ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６３４】
調製例１１０
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
【化２６５】
2008538749.tif 000266
封管中で、５ｍＬのＤＭＦ中の調製例７０の記載に従って得られた化合物０．７５ｇの溶液を、トリフルオロヨードプロパン（１．６当量）およびＤＩＥＡ（３当量）の存在下に７０℃で２４時間加熱する。次いで、ＴＢＭＥを用いてその反応媒体を希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ついで水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させる。０．７４ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０６３５】
調製例１１１
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
【化２６６】
2008538749.tif 000267
Ａ／３−メトキシ−プロパン−１−オール
１００ｇのプロパンジオールを９．３ｇのナトリウムとＡＴで１時間反応させてから、２５．６ｍＬのヨウ化メチルを滴下により加え、ＡＴで２４時間撹拌する。ＡＰ、１３４℃で蒸留すると、２４．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６３６】
Ｂ／１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン
先行するステップの化合物の上に、温度を６０℃未満に維持しながら、１１．２ｍＬのＰＢｒ３を滴下により加え、その混合物を６０℃で３０分間撹拌してから、水の中に注ぎ込み、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ＡＰ、１０８〜１１５℃で蒸留すると、１０．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６３７】
Ｃ／１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
２ｍＬのＤＭＦ中の、調製例７０の記載に従って得られた化合物０．８５ｇの溶液を、３−メトキシ−１−ブロモプロパン（１．２当量）およびＤＩＥＡ（１．２当量）の存在下に、８０℃で１８時間加熱する。その反応媒体を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０：３０、ｖ／ｖ）で溶出させると、４１０ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６３８】
調製例１１２
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−イソプロピル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２６７】
2008538749.tif 000268
Ａ／２−イソプロピル−４−ニトロ−フェノール
約−１０℃に冷却した８０ｍＬのＡＣＮ中の、２−イソプロピル−フェノール（４３．６ｇ）の溶液に、２５．６ｇの亜硝酸アンモニウムを加え、次いで、温度を−５℃〜−１０℃に維持しながら、４９ｍＬの無水トリフルオロ酢酸を滴下により加え、この温度で１時間撹拌する。氷／水混合物をその媒体に加え、ペンタンを用いてそれを洗浄し、ＤＣＭを用いて抽出してから、ＮａＯＨ水溶液を用いてその有機層を抽出し、その水層を酸性化させる。ＤＣＭを用いてこの水層の反応生成物を抽出し、その有機層を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、７．９ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６３９】
Ｂ／４−アミノ−２−イソプロピル−フェノール
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの記載のようにして得られた化合物１２ｇから、７．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６４０】
Ｃ／１−（１−エチル−プロピル）−３−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェニル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップにおいて得られた化合物の６．４ｇを反応させる。その反応媒体を濃縮し、その残分をＮａＯＨ水溶液の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、濃ＨＣｌを用いてその水層を酸性化させ、ＴＢＭＥを用いて水層の反応生成物を抽出し、有機層を蒸発乾固させる。５．６ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０６４１】
Ｄ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［３−イソプロピル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｏに従って、先行するステップにおいて得られた化合物をＡＴで、４−フルオロニトロベンゼン（２４ｍｍｏｌ）と縮合させる。その反応媒体を濃縮し、その残分をＮａＯＨ水溶液の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層を蒸発乾固させる。ジイソプロピルエーテルの中で結晶化させると、４．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６４２】
Ｅ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−イソプロピル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、４．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６４３】
調製例１１３
１−［３−クロロ−４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２６８】
2008538749.tif 000269
Ａ／Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アセトアミド
０．３５ｍＬの酢酸中の、調製例８０の記載に従って得られた化合物の０．７を、０．３５ｍＬの無水酢酸の存在下に、ＡＴで２４時間撹拌する。水中でその反応媒体を希釈し、生成した沈殿物を濾過し、乾燥させる。０．３５ｇの所望の反応生成物が白色の粉体の形態で単離されるので、それをそのまま使用する。
【０６４４】
Ｂ／１−［３−クロロ−４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
先行するステップにおいて得られた化合物を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中でＬＡＨ（３当量）と環流温度下で７時間反応させる。その反応媒体に数滴のＮａ２ＳＯ４飽和水溶液を添加してから、真空中で蒸発させ、その残分をアンモニア水溶液の中に再溶解させ、ＤＣＭを用いてその反応生成物を抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、０．２２ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６４５】
調製例１１４
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
【化２６９】
2008538749.tif 000270
２ｍＬのＤＭＦ中の、調製例７０の記載に従って得られた化合物０．５ｇの溶液を、４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタン（１．２当量）およびＤＩＥＡ（１．２当量）の存在下に、８０℃で１８時間加熱する。その反応媒体を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０：３０、ｖ／ｖ）で溶出させると、３９４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６４６】
調製例１１５
１−［３−（４−アミノ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２７０】
2008538749.tif 000271
Ａ／（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って２０ｇの２−メトキシ−５−ニトロフェノールを水素化させてから、一般的手順Ｆに従ってＢＯＣ基によりそのようにして得られたアニリンを保護すると、１３．４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６４７】
Ｂ／［４−メトキシ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を、１１．４９ｇの４−クロロニトロベンゼンと縮合させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、１２．２ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６４８】
Ｃ／４−メトキシ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、１０．２ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０６４９】
Ｄ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メトキシ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０：４０、ｖ／ｖ）で溶出させると、先行するステップの化合物５．１ｇから、５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６５０】
Ｅ／１−［３−（４−アミノ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅを使用して、先行するステップの化合物を処理する。ジエチルエーテル中ＨＣｌの溶液を用いて処理すると、４．３ｇの所望の反応生成物がＨＣｌ塩の形態で単離される。
【０６５１】
調製例１１６
１−［３−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化２７１】
2008538749.tif 000272
Ａ／３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノール
一般的手順Ｆに従って、２５ｇの３−アミノフェノールから、４５．４の所望の反応生成物が白色の粉体の形態で得られる。
【０６５２】
Ｂ／［３−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、１５ｇの３−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノールを、１６ｇの２−クロロ−５−ニトロトルエンと縮合させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１３．１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６５３】
Ｃ／３−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、８．７４ｇの所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で得られる。
【０６５４】
Ｄ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［３−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈを使用して、４ｇの先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７７：２３、ｖ／ｖ）で溶出させると、３．６８ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６５５】
Ｅ／１−［３−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物を処理する。ジエチルエーテル中ＨＣｌの溶液を用いて処理すると、３．１ｇの所望の反応生成物がＨＣｌ塩の形態で単離される。
【０６５６】
調製例１１７
１−［４−（３−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−ジメチルアミノ−尿素
【化２７２】
2008538749.tif 000273
Ａ／［３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、３−ＢＯＣ−アミノ−フェノールを８．９６ｇの２−クロロ−５−ニトロアニソールと縮合させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／シクロヘキサン混合物（３：１、ｖ／ｖ）、次いでＤＣＭで溶出させると、８．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６５７】
Ｂ／［３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、６．９３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６５８】
Ｃ／｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
約−１０℃に冷却したＴＨＦ（６５ｍＬ）中のＣＤＩ（６当量）の溶液に、ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の先行するステップの化合物を滴下により、次いでＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（６当量）を少量ずつ加えてから、０℃で１時間、次いでＡＴで１８時間撹拌する。真空中で濃縮させた後、その残分をＤＣＭ中に再溶解させ、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（４０：６０、ｖ／ｖ）で溶出させると、２．３５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６５９】
Ｄ／１−［４−（３−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−ジメチルアミノ−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物を処理すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０６６０】
調製例１１８
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
【化２７３】
2008538749.tif 000274
Ａ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド
一般的手順Ｉに従って、３ｇの４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（調製例１１）を、３．５ｇの１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（調製例７５）と反応させ、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その反応媒体を、６０℃で３時間、次いでＡＴで２４時間真空中に保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、５．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６６１】
Ｂ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
一般的手順Ｄに従って、先行するステップの化合物を処理すると、４．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６６２】
調製例１１９
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
【化２７４】
2008538749.tif 000275
Ａ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
一般的手順Ｌ４に従って、２．５０ｇの４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（調製例１１）を、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に、２．８４ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（調製例７０）と反応させる。真空中で蒸発させた後、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で単離される。
【０６６３】
Ｂ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
一般的手順Ｄに従って、先行するステップの化合物を処理すると、４．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６６４】
調製例１２０
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
【化２７５】
2008538749.tif 000276
Ａ／４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾニトリル
４５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の、調製例２７、方法Ｉ、ステップＡの記載に従って得られた化合物３７ｇ、９６．１ｇのＫ２ＣＯ３、および１００ｍＬのクロロエチルクロロホーメートの混合物を、環流温度下で８時間加熱する。不溶分を濾過し、その濾液を真空中で蒸発させ、３７０ｍＬのＭｅＯＨを加えてから、ＡＴで１５時間撹拌する。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、その水層を塩基性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、最後の有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。３０．７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６６５】
Ｂ／４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂを使用して、６．４ｇの先行するステップの化合物を処理すると、７ｇの所望の反応生成物がＨＣｌ塩の形態で単離される。
【０６６６】
Ｃ／（３−エンド）−（４−カルボキシ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
水（１０５ｍＬ）／ｔｅｒｔブタノール（７８ｍＬ）中の、先行するステップに記載されたようにして得られた化合物の９．５ｇおよび２．８ｇのＮａＯＨの混合物に、１０．６ｇの（ＢＯＣ）２Ｏを徐々に加えてから、ＡＴで１５時間撹拌する。９．５ｇのＫＨＳＯ４および６０ｍＬの水を徐々に加え、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６６７】
Ｄ／（３−エンド）−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
２００ｍＬのＤＣＭ中の５．２１ｇの先行するステップの化合物を、ＴＢＴＵ（１．３当量）、ＨＯＢＴ（１．３当量）およびＤＩＥＡ（３当量）の存在下に、ＡＴで１．５時間撹拌し、希ＮａＯＨ水溶液、次いで希ＨＣｌ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ＤＭＦ中の５．１５ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（調製例７０）を加え、真空中６０℃で濃縮し、その混合物を真空中に、６０℃で８時間、次いでＡＴで７２時間保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、７．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６６８】
Ｅ／４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物を処理すると、８．１ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０６６９】
調製例１２１
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
【化２７６】
2008538749.tif 000277
Ａ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド
一般的手順Ｉに従って、０．４６ｇの４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（調製例１１）を、０．４ｇの１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（調製例７６）と反応させる。その反応媒体をＡＴで３０分間撹拌し、真空中６０℃で蒸発させ、真空中に６０℃で３時間保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、０．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６７０】
Ｂ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
一般的手順Ｄに従って、先行するステップの化合物を処理すると、０．４４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６７１】
調製例１２２
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
【化２７７】
2008538749.tif 000278
Ａ／４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、調製例７０、方法ＩＩ、ステップＡの記載に従って得られた化合物６ｇを処理すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０６７２】
Ｂ／４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
ＡＴ、ＡＰ下で、２５０ｍＬの水中の１８ｇの４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（調製例１１）を、４．２ｇのＮａＯＨおよび４ｇの水酸化パラジウム／活性炭の存在下に、水素を用いて処理する。その反応が完結したら、触媒を濾過し、溶液として得られた反応生成物をそのまま使用する。
【０６７３】
Ｃ／４−（４−カルボキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
先行するステップの溶液に、−１０℃に冷却した１２０ｍＬのｔｅｒｔブタノールを加え、次いで、１７ｇの（ＢＯＣ）２Ｏを徐々に添加し、ＡＴで１５時間撹拌し、ＳＯ２を用いて酸性化してｐＨ４とし、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１５．７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０６７４】
Ｄ／４−｛４−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｌ１に従って、６．２８ｇの先行するステップの化合物を、５．２４ｇのステップＡで得られた化合物と反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ混合物（１００：０．ｖ／ｖ）で溶出させると、６．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６７５】
Ｅ／４−（４−｛（２−メトキシ−エチル）−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
１５ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中の１．８ｇの先行するステップの化合物を、５．２ｇのＣｓ２ＣＯ３および０．９ｍＬの２−ブロモ−エチル−メチルエーテルの存在下に、１００℃で４８時間加熱する。水で希釈してから、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）で溶出させると、０．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６７６】
Ｆ／４−｛４−［［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−（２−メトキシ−エチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、０．８９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６７７】
Ｇ／４−｛４−［（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−（２−メトキシ−エチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０：４０、ｖ／ｖ）で溶出させると、０．６５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６７８】
Ｈ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：２、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、０．５１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６７９】
調製例１２３
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
【化２７８】
2008538749.tif 000279
Ａ／４−（４−｛イソブチル−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
１５ｍＬの乾燥ＤＭＳＯ中の、調製例１２２、ステップＤの記載に従って得られた化合物の１．８ｇを、５．２ｇのＣｓ２ＣＯ３および１．０４ｍＬの臭化イソブチルの存在下に、８０℃で１０時間加熱する。水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出してから、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０：３０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．１４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６８０】
Ｂ／４−（４−｛［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−イソブチル−カルバモイル｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、１．０４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６８１】
Ｃ／４−｛４−［（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−イソブチル−カルバモイル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０：４０、ｖ／ｖ）、次いでＤＣＭ／アセトン（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、０．５９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６８２】
Ｄ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、０．７ｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０６８３】
調製例１２４
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
【化２７９】
2008538749.tif 000280
Ａ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
一般的手順Ｌ１に従って、１．２ｇの４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（調製例１１）を、１．４２ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（調製例８１）と反応させる。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、ＮａＯＨ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１ｇの所望の反応生成物が、白色の固形物の形態で得られる。
【０６８４】
Ｂ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
一般的手順Ｄに従って、先行するステップの化合物から、０．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６８５】
調製例１２５
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
【化２８０】
2008538749.tif 000281
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンズアミド
２００ｍＬのＤＣＭ中の、２．２６ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（調製例５）を、ＴＢＴＵ（１．３当量）、ＨＯＢＴ（１．３当量）およびＤＩＥＡ（３当量）の存在下に、ＡＴで１時間撹拌し、希ＮａＯＨ水溶液、次いで希ＨＣｌ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ＤＭＦ中の、２．４６ｇの２−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン（調製例１０７、ステップＡ）を加え、真空中６０℃で濃縮し、その混合物を真空中で、６０℃で３時間、次いでＡＴで７２時間保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８：２：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６８６】
Ｂ／Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物１ｇから、０．７５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６８７】
調製例１２６
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
【化２８１】
2008538749.tif 000282
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンズアミド
調製例１１８、ステップＡに記載のプロトコルに従って、０．５ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（調製例５）を、０．４３ｇの４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン（調製例１２２、ステップＡ）と反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９４：６、ｖ／ｖ）で溶出させると、０．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６８８】
Ｂ／Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
ＡＰ、ＡＴで、先行するステップの化合物のＴＨＦ溶液を、１０％パラジウム／活性炭の存在下に、水素を用いて処理する。反応が完了したら、その触媒を濾過し、その溶媒を部分的に蒸発させる。得られた反応生成物の溶液を、そのまま使用する。
【０６８９】
調製例１２７
Ｎ−（８−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
【化２８２】
2008538749.tif 000283
Ａ／５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−オン
６０ｍＬの硝酸（ｄ＝１．４１ｇ／ｍＬ）および５７ｍＬの硫酸の混合物に、５℃で、７３ｍＬの酢酸（ａｃｔｉｅｃ  ａｃｉｄ）」に溶解させた４２．９ｇの２−クマラノンを滴下により加え、５℃で１０分間撹拌してから、氷水を加え、生成した結晶物をドレーンし、水およびＴＢＭＥを用いて洗浄する。４３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６９０】
Ｂ／（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−メチル  アセテート
４．５ＬのＭｅＯＨ中の先行するステップに記載されたようにして得られた反応生成物の９０ｇを、２７０ｇのアンバーリスト１５の存在下にＡＴで１８時間撹拌する。濾過してから、その濾液を蒸発させる。１０５．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６９１】
Ｃ／［５−ニトロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−メチル  アセテート
一般的手順Ｏに従って、先行するステップの反応生成物３６．６ｇを、２４．６ｇの４−フルオロニトロベンゼンと反応させ、９０℃で３５時間加熱する。真空中で濃縮した後、その残分をＮａＯＨ水溶液の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、６．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６９２】
Ｄ／［５−ニトロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−酢酸
３００ｍＬのＭｅＯＨ中の先行するステップの化合物の溶液を、１．２ｇのＮａＯＨの存在下に、５０℃で１２時間加熱する。真空中で蒸発させた後、水を加え、ＤＣＭを用いて洗浄し、その水相を酸性化させ、生成した結晶物を濾過し、水を用いて洗浄する。塩を含む、１０．２ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０６９３】
Ｅ／２，８−ジニトロ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オン
２２５ｇのＰＰＡ中で、先行するステップの化合物を１７０℃で１時間加熱し、氷の上に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ６にまで戻し、不溶分を濾過する。３００ｍＬのメトキシエタノールをその濾液に加え、環流温度下で加熱し、不溶分を濾過してから、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、４．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６９４】
Ｆ／２，８−ジニトロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−オール
２００ｍＬのメトキシエタノール中の先行するステップの化合物を０．３ｇのＫＢＨ４と、ＡＴで２４時間反応させる。真空中で濃縮した後、ＨＣｌ水溶液を加え、ＴＢＭＥを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。３．８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６９５】
Ｇ／２，８−ジニトロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
２００ｇのＰＰＡの中で、先行するステップの化合物１．８ｇを、１１０℃で１．５時間加熱する。その反応媒体を氷の上に注ぎ、生成した沈殿物をドレーンし、水を用いて洗浄する。１．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６９６】
Ｈ／１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２，８−ジアミン
５００ｍＬのメトキシエタノール中のＡＰおよびＡＴで、先行するステップに記載されてようにして得られた化合物２．３ｇの溶液を、１ｇの酸化白金の存在下に水素を用いて処理する。その反応が完了したら、触媒を濾過し、その溶媒を蒸発させ、残分をＤＣＭ中で結晶化させる。０．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６９７】
Ｉ／Ｎ−（８−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
調製例１２５、ステップＡに記載の操作モードに従って、０．３４５ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（調製例５）を、先行するステップ化合物０．１ｇと反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、４０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０６９８】
調製例１２８
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド
【化２８３】
2008538749.tif 000284
Ａ／（３−エンド）−｛４−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−フェノキシ｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｌ１に従って、１００ｍＬのＤＭＦ中、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩおよびＤＩＥＡの存在下に、５．９ｇの４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン（調製例１２２、ステップＡ）を、調製例１２０、ステップＣの記載に従って得られた化合物６ｇと反応させる。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、生成した沈殿物を濾過し、水、ペンタンおよびジイソプロピルエーテルを用いて洗浄する。８．２ｇの所望の反応生成物が単離されるので、それをそのまま使用する。
【０６９９】
Ｂ／（３−エンド）−（４−｛［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−メチル−カルバモイル｝−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
１００ｍＬのＴＨＦ中で、１．２ｇの先行するステップの化合物および８９ｍｇのＮａＨを懸濁液とし、６０℃で０．５時間撹拌し、０．５ｍＬのヨウ化メチルを加え、６０℃で７２時間加熱を続ける。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６０：４０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７００】
Ｃ／４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物を処理する。その反応媒体を蒸発させ、その残分をＮａＨＣＯ３水溶液の中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１．０５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７０１】
Ｄ／Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド
先行するステップの化合物を、ギ酸（２ｍＬ）／水中３７％ホルムアルデヒド（０．６ｍＬ）の混合物中で、環流温度下で５時間加熱する。真空中で濃縮させた後、その残分を水中に再溶解させ、アンモニアを用いて塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。０．７６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７０２】
Ｅ／Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド、
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、０．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７０３】
調製例１２９
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
【化２８４】
2008538749.tif 000285
Ａ／（３−エンド）−（４−｛［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピル−カルバモイル｝−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
調製例１２８、ステップＡの記載に従って得られた化合物の１．５ｇおよび１１０ｍｇのＮａＨを１００ｍＬのＴＨＦ中で懸濁液とし、６０℃で０．５時間撹拌し、０．２４ｍＬのヨウ化プロピルを加え、環流温度下で１２０時間加熱する。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．５ｇの反応生成物が得られる。０．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７０４】
Ｂ／４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
調製例１２８、ステップＣに記載の操作モードに従って、先行するステップの化合物から所望の反応生成物が得られる。
【０７０５】
Ｃ／Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
先行するステップの化合物を、調製例１２８、ステップＤに記載の操作モードに従って処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、０．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７０６】
Ｄ／Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、０．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７０７】
調製例１３０
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド
【化２８５】
2008538749.tif 000286
Ａ／Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド
調製例１２５、ステップＡに記載の操作モードに従って、１．４７ｇの４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸（調製例２７、方法Ｉ、ステップＢ）を、０．７８ｇの２−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン（調製例１０７、ステップＡ）と反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（８０：２０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、０．５７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７０８】
Ｂ／Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド
ＭｅＯＨ中、窒素下で、５％パラジウム／活性炭の存在下に、先行するステップの化合物を０．６３ｇのギ酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｆｏｍｉａｔｅ）とＡＴで１５時間、次いで５０℃で１時間反応させる。その触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。０．４３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７０９】
調製例１３１
４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド
【化２８６】
2008538749.tif 000287
Ａ／４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル  ベンゾエート
一般的手順Ｏに従って、４ｇのエチル−４−ヒドロキシベンゾエートを４．９ｇの２−クロロ−５−ニトロアニソールと縮合させる。３．９ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０７１０】
Ｂ／４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−安息香酸
一般的手順Ａに従って、先行するステップの化合物を処理する。その反応媒体を濃縮し、ＴＢＭＥを用いて残存の水溶液を洗浄し、酸性化し、ＤＣＭを用いて抽出し、最後の有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。２．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７１１】
Ｃ／１−ブチル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中７ｇのＮａＨの懸濁液に、２０ｇの１−ブチル−ピペリジン−４−オール（調製例３、ステップＡ）を添加し、それに続けて４０℃で１時間撹拌し、１４ｍＬの４−フルオロ−ニトロベンゼンを加え、４０℃で５時間撹拌する。蒸発乾固させた後で、その残分をＨＣｌ水溶液の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、その水層を塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出し、最後の有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７．５：２．５、ｖ／ｖ）で溶出させると、１５．５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０７１２】
Ｄ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、１３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７１３】
Ｅ／Ｎ−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンズアミド
調製例１１８、ステップＡに記載の操作モードに従って、ステップＢの記載に従って得られた化合物の０．５ｇを、先行するステップの化合物０．４３ｇと反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９４：６、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７１４】
Ｆ／４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド
先行するステップの化合物をＴＨＦ中で、一般的手順Ｅに従って処理する。反応が完了したら、その触媒を濾過し、その溶媒を部分的に蒸発させる。得られた反応生成物の溶液を、そのまま使用する。
【０７１５】
調製例１３２
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンズアミド
【化２８７】
2008538749.tif 000288
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−３−メチル−ベンズアミド
調製例１２０、ステップＤに記載の操作モードに従って、０．７５ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸（調製例４）を、０．４８ｇの２−フルオロ−４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン（調製例１０７、ステップＡ）と反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８：２、ｖ／ｖ）で溶出させると、０．３３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７１６】
Ｂ／Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンズアミド
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物を処理することにより、所望の反応生成物が得られる。
【０７１７】
調製例１３３
３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
【化２８８】
2008538749.tif 000289
Ａ／３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
６０ｍＬのＤＭＦ中で、Ｎ−メチル−４−ヒドロキシピペリジン（３．８ｇ）、ＮａＨ（１．１当量）および４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１当量）の混合物を、ＡＴで２４時間撹拌し、次いで蒸発乾固させる。その反応媒体を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層を蒸発させる。その残分をＴＢＭＥの中に再溶解させ、１ＮのＨＣｌ溶液を用いて洗浄し、その水層を塩基性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。３ｇの所望の反応生成物が得られ、そのまま使用する。
【０７１８】
Ｂ／３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂ１に従って、塩基加水分解することにより、先行するステップの化合物から２．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７１９】
調製例１３４
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−安息香酸
【化２８９】
2008538749.tif 000290
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−ベンゾニトリル
１００ｍＬのＤＭＦ中で、９．３ｇの１−ブチル−ピペリジン−４−オール（調製例３、ステップＡ）、ＮａＨ（１．３当量）および４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（１当量）の混合物を、ＡＴで２４時間撹拌してから、蒸発乾固させる。その反応媒体を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、１０．５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０７２０】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−安息香酸
一般的手順Ｂ１に従って、塩基加水分解することにより、先行するステップの化合物から５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７２１】
調製例１３５
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−安息香酸
【化２９０】
2008538749.tif 000291
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−ベンゾニトリル
９０ｍＬのＤＭＦ中で、８．４ｇの１−ブチル−ピペリジン−４−オール（調製例３、ステップＡ）、ＮａＨ（１．２当量）および２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１．２当量）の混合物を、８０℃で１２時間加熱してから、蒸発乾固させる。その反応媒体を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８：２、ｖ／ｖ）で溶出させると、７．５ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０７２２】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−安息香酸
一般的手順Ｂ１に従って、塩基加水分解することにより、先行するステップの化合物から２．８７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７２３】
調製例１３６
４−（１−ブチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−安息香酸
【化２９１】
2008538749.tif 000292
Ａ／１−ブチル−ピロリジン−３−オール
１００ｍＬのＤＣＭ中の３−ピロリジノール（５ｇ）およびＮａ２ＳＯ４（３ｇ）の懸濁液に、６．２ｍＬのブチルアルデヒドを添加し、ＡＴで４時間撹拌し、次いで２ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加え、ＡＴで１２時間撹拌をさらに続ける。１００ｍＬのＭｅＯＨを滴下により加え、その溶媒を真空中で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７２４】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンゾニトリル
５０ｍＬのＤＭＦ中で、１−ブチル−ピロリジン−３−オール（２．１ｇ）およびＮａＨ（１当量）の混合物を、６０℃で１時間加熱し、次いで４−フルオロベンゾニトリル（１当量）を加え、ＡＴで１２時間撹拌する。蒸発乾固させた後で、その反応媒体を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８：２、ｖ／ｖ）で溶出させると、９８０ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０７２５】
Ｃ／４−（１−ブチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂ１に従って、塩基加水分解することにより、先行するステップの化合物から４００ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７２６】
調製例１３７
４−（１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
【化２９２】
2008538749.tif 000293
Ａ／３−［Ｎ−（２−エトキシカルボニル−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−ヒドラジノ］−プロピオン酸エチル
１０５ｇのアクリル酸エチルと２０ｇのジメチルヒドラジンとを、１００℃で４０時間加熱する。過剰のアクリル酸エチルを真空中で蒸留し、次いで０．１ｍｍＨｇ（８５〜１００℃）で蒸留する。５０．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７２７】
Ｂ／１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−オン
先行するステップにおいて得られた化合物５ｇを、３５０ｍＬのキシレン中で５．７ｇのＮａＨと共に、８０℃で加熱する。加熱を停止し、残っている４５．４ｇの先行するステップにおいて得られた化合物を加え、少し環流状態を保つ。さらに１時間環流させてから、その混合物を冷却し、氷の上に注ぎ、デカントし、３５ｍＬの濃ＨＣｌを加え、環流温度下で４時間加熱して、ＦｅＣｌ３試験で消色するようにする。冷却後、濃ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出し、蒸留（２ｍｍＨｇ、６６〜７０℃）すると、１１．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７２８】
Ｃ／１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−オール
５０ｍＬのＴＨＦ中の、先行するステップにおいて得られた化合物１１．９ｇの溶液に、５０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた１．３ｇのＬＡＨを滴下により加える。その混合物をＡＴで２時間撹拌し、５０ｍＬのＮａ２ＳＯ４飽和溶液を加え、次いで、真空中（最低３０ｍｍＨｇ）で蒸発させる。１２．４ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７２９】
Ｄ／４−（１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
１００ｍＬのＤＭＦ中で、先行するステップにおいて得られた化合物１２．４ｇ、３．５ｇのＮａＨおよび４−フルオロベンゾニトリル（１０．６ｇ）をＡＴで７時間撹拌する。蒸発乾固させた後で、その反応媒体を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、１ＮのＨＣｌ溶液を用いて洗浄する。濃ＮａＯＨ水溶液を用いてその酸性の水相を塩基性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。ジイソプロピルエーテル中で結晶化させると、９ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０７３０】
Ｅ／４−（１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂ１に従って、塩基加水分解することにより、先行するステップの化合物から８．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７３１】
調製例１３８
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸
【化２９３】
2008538749.tif 000294
Ａ／４−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
１−ＢＯＣ−４−ピペリジノール（１０ｇ）の溶液に、５０ｍＬのカリウムターブチレート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｅｒｂｕｔｙｌａｔｅ）の１Ｍ溶液を加え、ＡＴで３０分間撹拌する。この混合物を、−６５℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（１．２当量）の溶液に添加し、−６５℃で３時間、次いでＡＴで１２時間撹拌を続ける。その反応媒体を蒸発乾固させ、その残分を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、水およびＮａＣｌ飽和溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１６．９ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７３２】
Ｂ／２，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
先行するステップの化合物から、一般的手順Ｃに従ってＢＯＣアミンを脱保護させると、６．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７３３】
Ｃ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル
先行するステップにおいて得られた反応生成物６．９ｇの混合物を、６０ｍＬのＤＭＦ中の３当量のＤＩＥＡおよび１−ブロモブタン（１．２当量）と共に、８０℃で１０時間加熱し、次いで蒸発乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、３．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７３４】
Ｄ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸
一般的手順Ｂ２に従って、酸加水分解することにより、先行するステップの化合物から２．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７３５】
調製例１３９
４−（１−ブチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
【化２９４】
2008538749.tif 000295
Ａ／４−トリメチルシラニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
３２ｍＬのＴＥＡを、５０ｍＬのＤＭＦ中の１９．２ｇの１−ＢＯＣ−４−ピペリドンおよび塩化トリメチルシラン（１．２当量）の混合物に添加する。その混合物を５５℃で１１時間加熱し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、それに続けてシクロヘキサンを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。２５．４ｇの所望の反応生成物が、オレンジ色の油状物の形態で得られる。
【０７３６】
Ｂ／３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
先行するステップで得られた反応生成物２５．４ｇの溶液を、１Ｌのアセトニトリル中の３６ｇのセレクトフルオル（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）と共にＡＴで４８時間撹拌する。蒸発乾固させた後で、酢酸エチル中に再溶解させ、ＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ使用）を用い、酢酸エチル／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、４．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７３７】
Ｃ／３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
先行するステップにおいて得られた反応生成物４．４ｇの１５０ｍＬエタノール中溶液に３．３５ｇのＮａＢＨ４を少量ずつ加える。その混合物をＡＴで２４時間撹拌し、エタノールを濃縮し、その残分をジエチルエーテルの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（３０：７０、ｖ／ｖ）で溶出させると、３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７３８】
Ｄ／４−（４−シアノ−フェノキシ）−３−フルオロ−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
５０ｍＬのＤＭＦ中の、０．６６ｇのＮａＨおよび先行するステップにおいて得られた化合物３ｇの溶液を、５０℃で１時間加熱する。４−フルオロベンゾニトリル（１．２当量）を加え、５０℃で１時間加熱する。ＡＴに戻してから、その溶液を３００ｇの氷水の上に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出し、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（中性アルミナ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０：３０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７３９】
Ｅ／４−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
１５ｍＬのＤＣＭ中の、先行するステップにおいて得られた化合物の１．４ｇを、２ｍＬの２ＮのＨＣｌと共にＡＴで４８時間撹拌する。濾過の後で、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、オーブン乾燥させると、１．０４ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７４０】
Ｆ／４−（１−ブチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
３０ｍＬのＤＣＭおよび３０ｍＬのアセトニトリル中の、先行するステップにおいて得られた反応生成物の６０３ｍｇ、Ｎａ２ＳＯ４（１ｇ）、４２９μＬのＤＩＥＡの溶液に、１８７ｍｇのブチルアルデヒドを添加し、４５℃で１．５時間加熱してから、７４７ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加え、ＡＴで１２時間撹拌を続ける。ＮａＨＣＯ３飽和溶液次いで水を用いて洗浄してから、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出させると、３２０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７４１】
Ｇ／４−（１−ブチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸
一般的手順Ｂ２に従って、酸加水分解することにより、先行するステップの化合物から３７６ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７４２】
調製例１４０
４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−安息香酸
【化２９５】
2008538749.tif 000296
Ａ／３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル
３００ｍＬのＤＭＦ中のＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリニド（７ｇ）およびＮａＨ（１．４ｇ）の懸濁液を、３０分間撹拌する。次いで、４−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（５ｇ）を徐々に加え、８０℃で５時間加熱する。ＡＴに戻してから、水を加え、ジエチルエーテルを用いてその反応媒体を抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。その残分を１５０ｍＬのＤＣＭの中に再溶解させ、１０ｍＬのＴＦＡを加え、ＡＴで一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルとアセトンの混合物中でその反応生成物を沈殿させ、沈殿物を濾過する。その沈殿物を希水酸化ナトリウム溶液の中に再溶解させ、ジエチルエーテルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。２．９ｇの所望の反応生成物が、遊離の塩基の形態で得られる。
【０７４３】
Ｂ／４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−ベンゾニトリル
２００ｍＬのアセトニトリル中の、先行するステップの記載のようにして得られた化合物（５ｇ）、ＤＩＥＡ（４．５ｍＬ）および１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（３．７ｍＬ）の混合物を、環流温度下で８時間加熱する。ＡＴに戻してから、その溶媒を濃縮し、その残分を希水酸化ナトリウム溶液の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。３．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７４４】
Ｃ／４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−安息香酸
一般的手順Ｂ１に従って、塩基加水分解することにより、先行するステップの化合物から３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７４５】
調製例１４１
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸
【化２９６】
2008538749.tif 000297
Ａ／４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
１８ｇのＤＩＡＤを、３００ｍＬのＴＨＦ中の、１０ｇのＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリニド、８．４ｇの２−フルオロ−５−メチルフェノールおよび２３ｇのトリフェニルホスフィンの溶液に、媒体の温度を４０℃未満に保ちながら、滴下により加える。ＡＴで１２時間撹拌した後で、濃縮し、その残分をジエチルエーテルの中に再溶解させ、水、次いで１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、８ｇの所望の反応生成物が無色の油状物の形態で得られる。
【０７４６】
Ｂ／４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン
０℃で、６ｇのヨウ化スクシンイミドを、５０ｍＬのＴＦＡ中の、先行するステップにおいて得られた化合物８ｇの溶液に加える。その混合物を、周囲温度で１２時間撹拌し、濃縮させ、ＴＢＭＥの中に再溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウムを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。その残分をアセトンの中に再溶解させ、塩酸性エーテルを加え、生成した固形物を濾過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄する。５．３ｇの所望の反応生成物が、淡黄色の粉体の形態で得られる。
【０７４７】
Ｃ／１−ブチル−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−メチル−フェノキシ）−ピペリジン
５０ｍＬのＤＣＭ中の、先行するステップにおいて得られた化合物４．３ｇおよび２ｍＬのＤＩＥＡの溶液に、１．３ｍＬのブチルアルデヒドを添加し、ＡＴで１５分間撹拌する。次いで、４．８ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加え、ＡＴでさらに１２時間撹拌を続ける。ＮａＨＣＯ３飽和溶液次いで水を用いて洗浄してから、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。４ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７４８】
Ｄ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾニトリル
４０ｍＬのＤＭＦ中の、９００ｍｇのシアン化銅および先行するステップにおいて得られた化合物の４ｇの溶液を、環流温度下で６時間加熱する。水とＮＨ４ＯＨの混合物の上に注いだ後で、ジエチルエーテルを用いて抽出し、生成した黒色の不溶分を濾過し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させる。２．４ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７４９】
Ｅ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸
一般的手順Ｂ１に従って、塩基加水分解することにより、先行するステップの化合物から１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７５０】
調製例１４２
４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸
【化２９７】
2008538749.tif 000298
Ａ／４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
２０ｍＬのＤＭＳＯ中の、１ｇの４−フルオロベンゾニトリル、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５当量）の溶液を、１００℃で４８時間加熱する。水を加え、生成した沈殿物を濾過し、オーブン乾燥させる。２ｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で得られる。
【０７５１】
Ｂ／４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から１．１５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７５２】
Ｃ／４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
３０ｍＬのＤＣＭ中の、先行するステップにおいて得られた化合物の１．０８ｇおよび１．３ｍＬのＴＥＡの溶液に、３６０ｍｇのブチルアルデヒドを添加し、ＡＴで５分間撹拌する。次いで、１．４４ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加え、ＡＴで１．５時間撹拌を続ける。Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液を添加してから、酢酸エチルを用いて抽出し、水を用いて洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。１．１ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７５３】
Ｄ／４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸
一般的手順Ｂ２に従って、酸加水分解することにより、先行するステップの化合物から１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７５４】
調製例１４３
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，５−ジフルオロ−安息香酸
【化２９８】
2008538749.tif 000299
Ａ／４−（４−シアノ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
２５０ｍＬのＤＭＳＯ中の１０ｇの２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル、Ｎ−ＢＯＣ−ホモピペラジン（１２．８ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１３．３ｇ）の溶液を、６０℃で３時間加熱する。５００ｍＬの水を加え、生成した沈殿物を濾過し、酢酸エチルとメタノールの混合物の中に再溶解させ、蒸発させる。２０ｇの所望の反応生成物が、黄色がかった粉体の形態で得られる。
【０７５５】
Ｂ／４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から９．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７５６】
Ｃ／４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル
３００ｍＬのＤＣＭ中の、先行するステップにおいて得られた化合物９．４ｇおよび１０．３ｍＬのＴＥＡの溶液に、３．２９ｍＬのブチルアルデヒドを添加し、ＡＴで５分間撹拌する。次いで、１０．８ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加え、ＡＴで１．５時間撹拌を続ける。Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出し、水を用いて洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。６．２ｇの所望の反応生成物が、黄色の油状物の形態で得られる。
【０７５７】
Ｄ／４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，５−ジフルオロ−安息香酸
一般的手順Ｂ２に従って、先行するステップの化合物を処理する。得られた反応生成物を１Ｎの水酸化ナトリウム中に溶解させ、酢酸エチルを用いて洗浄し、濃塩酸溶液を用いてその水相を酸性化させ、沈殿物を濾過し、乾燥させる。５００ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７５８】
調製例１４４
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−安息香酸
【化２９９】
2008538749.tif 000300
Ａ／４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゾニトリル
方法１：６０ｍＬのＤＭＦ中の、５ｇの４−フルオロベンゾニトリル、Ｎ−メチル−ホモピペラジン（５．１ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１．５当量）の溶液を、１４０℃で８時間加熱する。その反応媒体を氷の上に注ぎ、生成した沈殿物を濾過し、酢酸エチルを用いてその水層を抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させる。水層から抽出された反応生成物と生成した沈殿物とを合わせると、５．７ｇの所望の反応生成物がピンク〜ベージュ色の粉体の形態で得られる。
【０７５９】
方法２：２０ｍＬのＤＭＳＯ中の、２．１ｇの４−フルオロベンゾニトリル、Ｎ−メチル−ホモピペラジン（１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５当量）の溶液を、８０℃で７時間加熱する。その反応媒体を氷の上に注ぎ、生成した沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄し、オーブン乾燥させる。２．０９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７６０】
Ｂ／４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ベンゾニトリル
１００ｍＬのＤＣＥ中の、先行するステップにおいて得られた化合物４．８４ｇ、１１．２ｍＬの１−クロロエチルクロロホーメートおよび１４．１ｇのＫ２ＣＯ３の溶液を、ＡＴで１２時間撹拌する。濾過をして、ＤＣＭを用いてその不溶分を洗浄し、その有機層を濃縮乾固させる。得られた反応生成物７．８ｇに１００ｍＬのメタノールを徐々に添加し、ＡＴで４時間撹拌し、その不溶分を濾過する。３．５ｇの所望の反応生成物が得られ、そのまま使用する。
【０７６１】
Ｃ／４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゾニトリル
６０ｍＬのＤＣＭおよび８０ｍＬのＡＣＮの中の、先行するステップにおいて得られた化合物３．２６ｇ、２．２５ｍＬのＤＩＥＡの溶液に、１当量のブチルアルデヒドを加え、その混合物を４０℃で１．５時間加熱する。次いで、４．３５ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加え、ＡＴで１２時間撹拌を続ける。ＮａＨＣＯ３飽和溶液、次いで水を用いて洗浄してから、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．６５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７６２】
Ｄ／４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−安息香酸
一般的手順Ｂ２に従って、酸加水分解することにより、先行するステップの化合物から４８０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７６３】
調製例１４５
４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−安息香酸
【化３００】
2008538749.tif 000301
調製例１４４、ステップＡの記載に従って得られた５．０５ｇの４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゾニトリルから、一般的手順Ｂ１に従った塩基加水分解により、４．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７６４】
調製例１４６
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸
【化３０１】
2008538749.tif 000302
Ａ／４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エチル  ベンゾエート
１１０ｍＬのＤＭＦ中の、１−エチルピペラジン（１４．７ｍＬ）およびエチル−４−フルオロベンゾエート（１４．７ｍＬ）の溶液を、８０℃で１２時間加熱してから、蒸発乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、６．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７６５】
Ｂ／４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸
先行するステップにおいて得られた化合物６．５ｇを、５０ｍＬの３７％ＨＣｌおよび１００ｍＬの水と共に、環流温度下で４時間加熱する。蒸発乾固させた後で、その残分をジエチルエーテルおよびＤＣＭの混合物の中に再溶解させ、濾過し、メタノールを用いて洗浄し、オーブン乾燥させる。１．８ｇの所望の反応生成物が、灰色の粉体の形態で得られる。
【０７６６】
調製例１４７
４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸
【化３０２】
2008538749.tif 000303
Ａ／１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン
キシレン中の、２５ｇの３−フルオロ−５−メチルアニリンおよびビス（２−クロロエチル）アミン（３９ｇ）の溶液を、環流温度下で１６時間加熱する。熱時濾過の後、アセトンを用いて洗浄し、その固形分を希水酸化ナトリウム溶液の中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。その残分をジイソプロピルエーテルの中に再溶解させ、沈殿物を濾過する。４．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７６７】
Ｂ／１−ブチル−４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン
１００ｍＬのＤＣＭ中の先行するステップにおいて得られた化合物４．５ｇの溶液に、まずブチルアルデヒド（２．５ｍＬ）を加え、次いで７ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加えてから、ＡＴで６時間撹拌する。ＮＨ４ＯＨ飽和溶液、次いで水を用いて洗浄してから、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。３．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７６８】
Ｃ／１−ブチル−４−（５−フルオロ−４−ヨード−２−メチル−フェニル）−ピペラジン
０℃で、３．２ｇのヨウ化スクシンイミドを、２０ｍＬのＴＦＡ中の先行するステップにおいて得られた化合物３．４ｇの溶液に加える。ＡＴで１２時間撹拌してから、その混合物を濃縮し、ＴＢＭＥの中に再溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。４．１ｇの所望の反応生成物が、淡黄色の粉体の形態で得られる。
【０７６９】
Ｄ／４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾニトリル
５０ｍＬのＤＭＦ中の、１ｇのシアン化銅および先行するステップにおいて得られた化合物の４．１ｇの溶液を、環流温度下で６時間加熱する。次いで、水とＮＨ４ＯＨの混合物の中に注ぎ込んでから、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させる。２．７ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７７０】
Ｅ／４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸
一般的手順Ｂ１に従って、塩基加水分解することにより、先行するステップの化合物から１．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７７１】
調製例１４８
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸
【化３０３】
2008538749.tif 000304
Ａ／４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−メチル  ベンゾエート
７０ｍＬのエタノール中の、１１．７ｇの４−ブロモメチル−メチル  ベンゾエート、Ｎ−エチルピペラジン（１．１当量）および１４ｇのＫ２ＣＯ３の溶液を、８０℃で１２時間加熱する。濃縮乾固させた後で、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、１１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７７２】
Ｂ／４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸
先行するステップの化合物から、一般的手順Ａに従ってそのエステルを鹸化させることにより、１０ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０７７３】
調製例１４９
１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化３０４】
2008538749.tif 000305
Ａ／３−（２−ジメチルアミノ−ビニル）−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル
２２０ｍＬのＤＭＦ中の、２０ｇの３−メチル−４−ニトロ−メチル  ベンゾエートおよび３４ｍＬのジメチルホルムアミドジメチルアセタールの溶液を、１４０℃で１８時間加熱する。濃縮乾固させてから、その残分を１４０ｍＬのメタノールの中に再溶解させる。その反応生成物を０℃で結晶化させ、それを濾過し、ＭｅＯＨ、次いでペンタンを用いて洗浄する。１５．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７７４】
Ｂ／３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−ニトロ−メチル  ベンゾエート
２００ｍＬのメタノール中の、先行するステップにおいて得られた化合物１５．２ｇおよびクロロトリメチルシラン（１９．３ｍＬ）の溶液を、環流温度下で１８時間加熱する。濃縮した後で、その残分をＴＢＭＥの中に溶解させ、水次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液、次いで水を用いて洗浄する。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１０．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７７５】
Ｃ／４−アミノ−３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル  ベンゾエート
６００ｍＬのメタノール中の、先行するステップにおいて得られた化合物１０．５ｇの溶液を、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に水素を用いて処理する。その触媒を濾過し、メタノールを用いて洗浄し、溶媒を濃縮させる。９．９ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７７６】
Ｄ／３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル  ベンゾエート
２０８ｍＬの酢酸中の先行するステップにおいて得られた化合物９．９ｇ、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（１当量）およびＮａ２ＳＯ４（６２ｇ）の溶液を、ＡＴで１５分間撹拌する。次いで、２６．３ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加え、ＡＴで１時間撹拌を続ける。次いで、その混合物を６００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液の中に注ぎ込み、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。１２．７ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７７７】
Ｅ／１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−メチル  カルボキシレート
２５０ｍＬの１．６Ｎ塩酸性メタノール中で、先行するステップにおいて得られた化合物１２．７ｇを、環流温度下で１．５時間加熱する。蒸発させた後で、その残分を氷水の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、その水層を塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させる。その残分を、ジイソプロピルエーテルとＴＢＭＥの混合物の中に再溶解させ、生成した沈殿物を濾過し、その有機層を濃縮させ、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させる。７．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７７８】
Ｆ／１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
先行するステップの化合物から、一般的手順Ａに従って、鹸化させることにより、７ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０７７９】
調製例１５０
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化３０５】
2008538749.tif 000306
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−メチル  ベンゾエート
２２０ｍＬの酢酸中の、調製例１４９、ステップＣにより得られた化合物１０．４ｇ、Ｎａ２ＳＯ４（６５ｇ）およびｎ−ブチルピペリジノン（７．１ｇ）の溶液を、ＡＴで１５分間撹拌する。２７．６ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加え、ＡＴで１時間撹拌を続ける。次いで、７００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液の中に注ぎ込んでから、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。１３．８ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７８０】
Ｂ／１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−メチル  カルボキシレート
２５０ｍＬの１．６Ｎ塩酸性メタノール中で、先行するステップにおいて得られた化合物１３．８ｇを、環流温度下で１．５時間加熱する。蒸発させた後に、その残分を氷水の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、７．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７８１】
Ｃ／１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
先行するステップの化合物から、一般的手順Ａに従って、鹸化させることにより、５．４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０７８２】
調製例１５１
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化３０６】
2008538749.tif 000307
Ａ／１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−メチル  カルボキシレート
２ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、２０ｍＬの酢酸中の、調製例１５０、ステップＢで得られた化合物１．３ｇの溶液に徐々に加え、ＡＴで６０時間撹拌する。この溶液を氷と水酸化ナトリウムの混合物の上に注ぎ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固し、その残分をセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、３００ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７８３】
Ｂ／１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
先行するステップにおいて得られた化合物３００ｍｇを、１０ｍＬの３７％塩酸および１０ｍＬの水と共に、環流温度下で８時間加熱する。蒸発乾固させた後で、その残分を水／アセトン／ＡＣＮの混合物の中に再溶解させ、濾過し、アセトンを用いて洗浄し、オーブン乾燥させる。４３ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７８４】
調製例１５２
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸
【化３０７】
2008538749.tif 000308
Ａ／１−メチル−ピペリジン−４−オンオキシム
７３ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を、エタノール（２Ｌ）中の酢酸ナトリウム（１０８．７ｇ）およびＮ−メチル−４−ピペリドン（１００ｇ）の溶液に徐々に加える。その混合物をＡＴで４８時間撹拌し、セライトを通して濾過する。その濾液を濃縮し、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて洗浄し、ＤＣＭを用いてその水層を抽出する。その有機相を合わせて、水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。６２ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７８５】
Ｂ／４−（１−メチル−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）−ベンゾニトリル
０℃で、１．８７ｇのＮａＨを、６０ｍＬのＴＨＦ中の先行するステップにおいて得られた化合物５ｇの溶液に添加し、対委で、２０ｍＬのＤＭＳＯ中の２当量のエチル−４−フルオロベンゾエートを加え、ＡＴで１２時間撹拌する。ＴＨＦを濃縮し、水を用いて過剰のＮａＨを除去し、ジエチルエーテルを用いて抽出する。２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させる。クロマトグラフィー（アルミナ使用）を用い、ヘキサン、ついでＤＣＭで溶出させると、３．０７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７８６】
Ｃ／４ａ−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−カルボニトリル
先行するステップにおいて得られた化合物２．０１ｇと１４ｍＬのジオキサン中１ＮのＨＣｌ溶液をＡＴで４８時間撹拌する。１２０ｍＬの２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液を用いてその媒体を中和し、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させる。２．１３ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７８７】
Ｄ／２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−カルボニトリル
先行するステップにおいて得られた化合物１．２５ｇと１０ｍＬのトリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｃｉｄ）との混合物を、ＡＴで４８時間撹拌する。その溶液を、１２０ｍＬの２ＭのＮａ２ＣＯ３溶液の中に注ぎ込み、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させる。１．１２ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０７８８】
Ｅ／２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸
先行するステップにおいて得られた化合物２ｇ、水酸化ナトリウム（３当量）、エタノール（３ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物を、環流温度下で４８時間加熱する。エタノールを蒸発させ、アンバーライト樹脂を用いてその水層を酸性化させ、濾過し、メタノールを用いてその樹脂を洗浄し、蒸発させる。１．７ｇの所望の反応生成物が白色の固形物の形態で得られる。
【０７８９】
調製例１５３
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化３０８】
2008538749.tif 000309
Ａ／［４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
５℃で、ＴＨＦ中カリウムターブチレート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｅｒｂｕｔｙｌａｔｅ）の１Ｍ溶液の７６ｍＬを、１５．８ｇの４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノールの溶液に滴下により添加する。３０分撹拌した後で、４５ｍＬのＴＨＦ中の１，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１３．５ｇ）の溶液を、−６５℃で一滴ずつ加え、−６５℃で３時間撹拌する。水を添加し、ＴＢＭＥを用いて抽出してから、その有機層を水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ペンタン混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）で溶出させてから、得られた反応生成物をＴＢＭＥの中で再結晶させる。４．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７９０】
Ｂ／［４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物４．２ｇから、３．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７９１】
Ｃ／（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップにおいて得られた化合物３．７ｇから、２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７９２】
Ｄ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
先行するステップに記載されたようにして得られた化合物３．３ｇから、一般的手順Ｃに従って、３．３ｇの所望の反応生成物が塩基の形態で得られる。
【０７９３】
調製例１５４
１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化３０９】
2008538749.tif 000310
Ａ／［２−フルオロ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｏに従って、調製例８５、ステップＡに記載の３−フルオロ−４−Ｎ−ＢＯＣ−アミノフェノール１０ｇを、７．５ｇの２−フルオロ−５−ニトロトルエンと反応させる。エーテル／ペンタン混合物中で沈殿させると、１０．２ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０７９４】
Ｂ／２−フルオロ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物から、６．２ｇの所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で得られる。
【０７９５】
Ｃ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［２−フルオロ−４−（２−メチル−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップにおいて得られた化合物から、６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７９６】
Ｄ／１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物を処理する。メタノール中で沈殿させると、４ｇの所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で単離される。
【０７９７】
調製例１５５
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化３１０】
2008538749.tif 000311
Ａ／５−フルオロ−２−メトキシ−フェノール
１０６ｍＬの２．５Ｍブチルリチウム（ヘキサン中）を−２０℃で、１Ｌのペンタン中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン（５０ｇ）の溶液に滴下により加え、−１０℃で１５分間撹拌してから、冷却して−３０℃とする。次いで、ホウ酸トリメチル（３０ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、冷却して−１０℃とし、それに続けて、温度を−５℃未満に維持しながら、４５分かけて３２％過酢酸溶液（１０３ｍＬ）を添加し、０℃で３０分間撹拌する。その混合物を冷却して−１０℃とし、１５０ｍＬのＮａＨＳＯ３飽和溶液を加え、ＡＴで１時間撹拌してから、水を加え、３３０ｇのＮａＨＣＯ３を用いて中和し、ペンタンをデカントし、ＤＣＭを用いてその水層を抽出する。その有機層を、水酸化ナトリウムを用いて洗浄し、濃ＨＣｌ溶液を用いてその水層を酸性化させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。２７．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７９８】
Ｂ／２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン
５１ｍＬの臭化ベンジルを、アセトン（６００ｍＬ）中の、先行するステップの記載のようにして得られた反応生成物５５．２ｇおよびＫ２ＣＯ３（８５ｇ）の溶液に加える。環流温度下で４時間加熱した後、濃縮し、その残分を水に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ジイソプロピルエーテルの中で沈殿させ、濾過し、乾燥させると、７０．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０７９９】
Ｃ／１−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン
先行するステップにおいて得られた反応生成物７０．１ｇを、氷水浴を用いて温度を２５℃に維持しながら、４９４ｍＬの酢酸中の硝酸の６３％溶液（１４０ｍＬ）に徐々に加える。ＡＴで２時間撹拌してから、その溶液を１Ｌの氷水の中に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、水およびペンタンを用いて洗浄し、乾燥させる。７７．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８００】
Ｄ／４−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノール
メトキシエタノール中の先行するステップにおいて得られた化合物７７．９ｇの溶液を、触媒量のパラジウム／活性炭の存在下に、ＡＰ下、ＡＴで水素を用いて処理する。触媒を濾過してから、メトキシエタノールを用いて洗浄し、濃縮乾固させ、その残分をＴＢＭＥの中に再溶解させ、濾過し、６０℃、真空中で乾燥させる。３７．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８０１】
Ｅ／２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
４００ｍＬの脱水アセトン中の４−フルオロニトロベンゼン（１０．８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１２ｇ）および先行するステップにおいて得られた反応生成物１２ｇの溶液を、環流温度下で７日間加熱する。濃縮乾固させてから、その残分をＴＢＭＥの中に再溶解させ、ＮａＣｌ飽和溶液を用いて洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、１４．９ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０８０２】
Ｆ／１−（１−エチル−プロピル）−３−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−尿素
先行するステップにおいて得られた化合物９ｇを、反応溶媒としてＡＣＮを使用して一般的手順Ｈに従って処理する。媒体中で冷時沈殿させてから、その沈殿物を濾過し、ＡＣＮを用いて洗浄する。７．２ｇの所望の反応生成物が得られるが、そのものは純度８０％であり、そのままで使用する。
【０８０３】
Ｇ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
先行するステップにおいて得られた化合物を、一般的手順Ｅに従って処理する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出させると、６．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８０４】
調製例１５６
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
【化３１１】
2008538749.tif 000312
Ａ／１−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の、調製例１５５、ステップＥの記載に従って得られた化合物１ｇおよびイソプロピルイソシアネート（２．６５ｍＬ）の溶液を、環流温度下で４日間加熱する。濃縮した後で、その残分をジエチルエーテルの中に再溶解させ、沈殿物を濾過する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、７６０ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０８０５】
Ｂ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素
先行するステップにおいて得られた化合物を一般的手順Ｅに従って処理し、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＴＢＭＥで溶出させると、２４０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８０６】
調製例１５７
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−メトキシメチル−プロピル）−尿素
【化３１２】
2008538749.tif 000313
Ａ／イミダゾール−１−カルボン酸（１−メトキシメチル−プロピル）−アミド
一般的手順Ｇに従って、１−エチル−プロピルアミンを１−メトキシメチル−プロピルアミンに置き換えると、１．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８０７】
Ｂ／１−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−メトキシメチル−プロピル）−尿素
１５０ｍＬのＤＭＦ中の、調製例１５５、ステップＥの記載に従って得られた化合物１ｇおよび先行するステップにおいて得られた反応生成物の溶液を、１４０℃で６時間加熱する。水を添加して濾過をし、沈殿物をアセトンの中に再溶解させ、再度濾過をする。そのアセトンにジエチルエーテルを加え、水および濃縮させた１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて洗浄し、濃縮させる。ジエチルエーテルと酢酸エチルを用いて２回続けて結晶化させると、２１０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８０８】
Ｃ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−メトキシメチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物から、２００ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８０９】
調製例１５８
１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化３１３】
2008538749.tif 000314
Ａ／５−アミノ−４−フルオロ−２−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェノール
１６０ｍＬの濃臭化水素酸の中の、調製例１５５、ステップＥの記載に従って得られた化合物５．５ｇの溶液を、１５０℃で２．５時間加熱する。濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出してから、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。５．１ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０８１０】
Ｂ／［２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
１００ｍＬのＴＨＦ中の、先行するステップにおいて得られた反応生成物４．５ｇおよびＢＯＣ２Ｏ（１当量）の溶液を、環流温度下で２４時間加熱する。その反応媒体を濃縮乾固し、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８０：２０、ｖ／ｖ）で溶出させることにより精製する。２．９６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８１１】
Ｃ／［５−エトキシ−２−フルオロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
１００ｍＬのアセトン中の、先行するステップにおいて得られた化合物２．９５ｇ、Ｋ２ＣＯ３（１．６７ｇ）およびヨウ化エチル（０．７ｍＬ）の懸濁液を、６０℃で６時間加熱する。不溶分を濾過し、その濾液を濃縮させ、その残分を酢酸エチルの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８１２】
Ｄ／５−エトキシ−２−フルオロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、１．２ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０８１３】
Ｅ／１−［５−エトキシ−２−フルオロ−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップで得られた化合物を処理すると、１．１ｇの所望の反応生成物が単離される。
【０８１４】
Ｆ／１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｅに従って、先行するステップで得られた化合物を処理すると、９８０ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０８１５】
調製例１５９
１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化３１４】
2008538749.tif 000315
Ａ／｛４−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ニトロ−フェノキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
２０ｍＬのＤＭＦ中の、調製例１５７、ステップＢの記載に従って得られた化合物１．５ｇ、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロエチルアミン（１．１当量）および触媒量のヨウ化カリウムの懸濁液を、６０℃で２時間加熱する。酢酸エチルを加えてから、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。次いで、ジイソプロピルエーテルの中で沈殿させ、濾過すると、９５０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８１６】
Ｂ／｛４−［４−アミノ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェノキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
ＴＨＦ中の、先行するステップにおいて得られた化合物９５０ｍｇの溶液を、１０％パラジウム／活性炭の存在下に、ＡＰ下、ＡＴで水素を用いて処理する。触媒を濾過してから、ＴＨＦを用いて洗浄し、その有機溶媒を濃縮乾固させる。８００ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８１７】
Ｃ／［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、４４５ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０８１８】
Ｄ／１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｃに従って、先行するステップで得られた化合物を処理すると、４００ｍｇの所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０８１９】
調製例１６０
４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメート
【化３１５】
2008538749.tif 000316
Ａ／４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェノール
２００ｍＬのＤＭＦ中の２−メトキシヒドロキノン（１４．５ｇ）の溶液を、１６５℃で１時間加熱し、次いで塩化ベンジル（１１．９８ｍＬ）を徐々に加え、１６５℃で１．５時間加熱する。ＤＭＦを蒸発させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９：１、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８２０】
Ｂ／４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−１−（４−ニトロ−フェノキシ）−ベンゼン
先行するステップに記載されたようにして得られた反応生成物を、一般的手順Ｏに従って、４−フルオロニトロベンゼンとＡＴで１２時間反応させる。ＤＭＦを蒸発させてから、その反応媒体をＴＢＭＥの中に再溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。その残分をペンタンの中に再溶解させ、濾過し、乾燥させる。１．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８２１】
Ｃ／４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェノール
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の先行するステップにおいて得られた化合物１．６ｇの溶液を、触媒量のパラジウム／活性炭の存在下に、ＡＰ下、ＡＴで水素を用いて処理する。その触媒を濾過し、次いでメタノールを用いて洗浄し、その有機溶媒を濃縮乾固させると、１．０４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８２２】
Ｄ／［４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
一般的手順Ｆに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理する。ＴＨＦを蒸発させてから、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８：２、ｖ／ｖ）で溶出させて、精製を実施する。６３９ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８２３】
Ｅ／｛４−［４−（１−エチル−プロピルカルバモイルオキシ）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
４ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＤＣＭ中の、先行するステップに記載されたようにして得られた反応生成物６５７ｍｇおよびＴＥＡ（３当量）の溶液を、５ｍＬのＴＨＦ中のクロロメチルクロロホーメートの溶液に、−１０℃で徐々に添加する。その反応媒体を３時間撹拌し、放置してＡＴに戻す。３−アミノペンタン（４当量）およびＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、ＡＴで１２時間撹拌し、次いで環流温度下で３時間加熱し、その後で、反応媒体を濃縮乾固させる。その残分を、ＤＣＭの中に再溶解させ、１ＮのＮａＯＨ溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９：１、ｖ／ｖ）で溶出させると、２１２ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８２４】
Ｆ／４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメート
一般的手順Ｃに従って、先行するステップに記載のようにして得られた化合物を処理する。反応媒体を濃縮した後に、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液を加え、ＤＣＭを用いてその水層を抽出し、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。２００ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８２５】
調製例１６１
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛２−フルオロ−５−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェノキシ）−フェニル｝−尿素
【化３１６】
2008538749.tif 000317
２０ｍＬのＤＭＦの中の、調製例１５５の記載のようにして得られた化合物１．２６ｇ、ＤＩＥＡ（１．１当量）および２−ブロモエチルメチルエーテルの溶液を、８０℃で４８時間加熱する。その溶媒を蒸発させ、その反応媒体を水中に再溶解させ、濾過し、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７：３、ｖ／ｖ）で溶出させると、５０７ｍｇの所望の反応生成物がベージュ色の粉体の形態で得られる。
【０８２６】
調製例１６２
１−［４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化３１７】
2008538749.tif 000318
Ａ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アセトアミド
調製例１５５の記載に従って得られた化合物（２００ｍｇ）の酢酸（１ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（１ｍＬ）を添加し、ＡＴで１２時間撹拌する。その反応媒体を水の中に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥させる。１９５ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８２７】
Ｂ／１−［４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬＡＨ（６３ｍｇ）の懸濁液に、先行するステップにおいて得られた化合物を加え、６０℃で１０時間加熱する。次いで、Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液を加え、その混合物を濾過し、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８：２：０．２、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、４４ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【０８２８】
調製例１６３
１−｛４−［４−（２−エトキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化３１８】
2008538749.tif 000319
８０ｍＬのＤＭＦ中の、調製例７０の記載に従って得られた化合物１．３５ｇ、ＤＩＥＡ（１．３６ｍＬ）および１−ブロモ−２−エトキシエタン（０．４４ｍＬ）の溶液を、８０℃で２４時間加熱する。その反応媒体を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６：４、ｖ／ｖ）で溶出させることにより精製する。５５０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８２９】
調製例１６４
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
【化３１９】
2008538749.tif 000320
３０ｍＬのＤＭＦの中の、調製例８２の記載に従って得られた化合物１．２９ｇ、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）および２−ブロモメチルエチルエーテル（０．５６ｍＬ）の溶液を、８０℃で８時間加熱する。その反応媒体を濃縮させ、ＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／エタノール／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、４３５ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８３０】
調製例１６５
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
【化３２０】
2008538749.tif 000321
３０ｍＬのＤＭＦの中の、調製例７０の記載に従って得られた化合物２ｇ、ＤＩＥＡ（２．６５ｍＬ）および２−ブロモメチルエチルエーテル（１．３２ｍＬ）の溶液を、８０℃で８時間加熱する。その反応媒体を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（６：４、ｖ／ｖ）で溶出させることにより精製する。７３４ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８３１】
調製例１６６
１−｛３−エトキシ−４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
【化３２１】
2008538749.tif 000322
３０ｍＬのＤＭＦの中の、調製例７１の記載に従って得られた化合物２．１５ｇ、ＤＩＥＡ（３ｍＬ）および２−ブロモメチルエチルエーテル（０．８７ｍＬ）の溶液を、８０℃で４８時間加熱する。その反応媒体を濃縮させ、その残分を酢酸エチルの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（５５：４５、ｖ／ｖ）で溶出させると、７６６ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８３２】
調製例１６７
１−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−４−｛４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェノキシ｝−フェニル）−尿素
【化３２２】
2008538749.tif 000323
Ａ／２−ブロモメチル−テトラヒドロ−フラン
３．３８ｍＬのＰＢｒ３を、温度を−５℃〜−１０℃の間に維持しながら、（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノール（１０．２ｇ）の溶液に滴下により加える。その混合物をＡＴで１２時間撹拌する。ＤＣＭを用いて希釈してから、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（８：２、ｖ／ｖ）で溶出させると、３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８３３】
Ｂ／１−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−４−｛４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェノキシ｝−フェニル）−尿素
６ｍＬのＤＭＦ中の、調製例７０の記載に従って得られた化合物６１０ｍｇ、ＤＩＥＡ（０．４４ｍＬ）、および先行するステップにおいて得られた化合物（４１０ｍｇ）の溶液を、８５℃で１９時間加熱する。その反応媒体を水中に注ぎ込み、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、７４ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８３４】
調製例１６８
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−プロピルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
【化３２３】
2008538749.tif 000324
Ａ／２−メトキシ−プロピオン酸
９２０ｍｇのナトリウムを１０ｍＬのメタノールに徐々に加え、環流温度下で３０分間加熱してから、２−ブロモ−プロピオン酸を加え、６０℃で３時間加熱を続け、次いでＡＴで１２時間撹拌する。濃縮乾固させた後で、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。１．５ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０８３５】
Ｂ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオンアミド
一般的手順Ｌ１に従って、先行するステップの反応生成物１８０ｍｇを、調製例７０の記載に従って得られた化合物５００ｍｇと反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０８３６】
Ｃ／１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−プロピルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
１３ｍＬのＴＨＦ中の、ＴＨＦ中ＢＨ３の１Ｍ溶液（６．１８ｍＬ）を、１５ｍＬのＴＨＦ中の先行するステップにおいて得られた化合物（５６４ｍｇ）の溶液に徐々に添加する。その混合物をＡＴで３０分間撹拌し、環流温度下で１５時間加熱する。ＡＴに戻してから、５ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液を徐々に加え、溶媒を蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液を用いてその媒体を塩基性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を真空中で濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６：４、ｖ／ｖ）で溶出させると、１５０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８３７】
調製例１６９
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
【化３２４】
2008538749.tif 000325
Ａ／テトラヒドロ−フラン−３−イルのメタンスルホネート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２．６４ｇ）およびＴＥＡ（５．０５ｍＬ）の溶液を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化メタンスルホネート（２．６７ｍＬ）の溶液に、窒素下で滴下により加える。ＡＴで１２時間撹拌してから、沈殿物を濾過し、水、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を用いてその濾液を洗浄する。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮乾固させる。４．４ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０８３８】
Ｂ／１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
３０ｍＬのトルエン中の、調製例７０の記載に従って得られた化合物６８７ｍｇ、ＴＥＡ（３３７μＬ）および先行するステップにおいて得られた化合物（３９９ｍｇ）の混合物を、環流温度下で３日間加熱する。その反応媒体を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６：４、ｖ／ｖ）で溶出させることにより精製する。１８０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８３９】
調製例１７０
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
【化３２５】
2008538749.tif 000326
２０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬのＡＣＮの中の、調製例７０の記載に従って得られた化合物（５１４ｍｇ）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１５０ｍｇ）の溶液を、ＡＴで２時間撹拌する。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７７ｍｇ）を徐々に加え、ＡＴで１２時間撹拌する。１ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。その残分をジイソプロピルエーテルの中に再溶解させ、沈殿物を濾過し、オーブン乾燥させる。５１２ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【０８４０】
調製例１７１
１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
【化３２６】
2008538749.tif 000327
Ａ／２−メトキシ−１−メチル−エチルのメタンスルホネート
温度を３０℃未満に維持しながら、２０ｍＬのＤＣＭ中の塩化メタンスルホネート（７．５６ｇ）の溶液を、５０ｍＬのＤＣＭ中の１−メトキシ−２−プロパノール（５．４ｇ）およびＴＥＡ（１０．１ｍＬ）の溶液に滴下により加える。ＡＴで１２時間撹拌してから、濾過し、水、１ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水を用いてその濾液を洗浄する。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。４．４ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０８４１】
Ｂ／１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素
３０ｍＬのトルエン中の、調製例７０の記載に従って得られた化合物６８７ｍｇ、ＴＥＡ（３０９μＬ）および先行するステップにおいて得られた化合物（４２０ｍｇ）の溶液を、環流温度下で３６時間加熱する。その反応媒体を濃縮乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９６：４：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させることにより精製する。２１５ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【実施例】
【０８４２】
実施例１：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
９．５ｍＬのＤＣＭ中の、１．０５３ｇの４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸、０．８３５ｇのＴＢＴＵ、０．３５１ｇのＨＯＢＴおよび１．０４ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌してから、２００ｍＬのＤＣＭを用いて希釈し、希ＮａＯＨ水溶液次いで希ＨＣｌ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、その有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中６０℃で蒸発させる。所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【０８４３】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
０．１３０ｇの先行するステップの化合物および０．１１０ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を、ＡＴで８ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中で、６０℃で３時間、次いでＡＴで１５時間保持する。その反応混合物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製する。ＨＰＬＣフラクションの溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を、エチルエーテルを用いて沈殿させ、濾過し、粉体を乾燥させる。そのようにして所望の反応生成物が、ＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０８４４】
実施例１に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【０８４５】
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例２）：
所望の反応生成物は、４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと、１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と、を反応させることにより得られる。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、５４．４９；Ｈ、６．０９；Ｎ、９．６０；計算値（Ｃ３５Ｈ４４Ｎ４Ｏ５・１Ｃ２ＨＦ３Ｏ２・１Ｈ２Ｏ）Ｃ、５４．４６；Ｈ、６．０９；Ｎ、９．６２
【０８４６】
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシカルバモイルメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例３）：
所望の反応生成物は、４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、２−｛２−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドと反応させることにより得られる。
【０８４７】
Ｎ−｛５−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−２−メトキシカルバモイルメチル−フェノキシ］−チアゾール−２−イル｝−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例４）：
所望の反応生成物は、４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、２−［２−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−５−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミドと反応させることにより得られる。
【０８４８】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例５）：
所望の反応生成物は、１当量のＤＩＥＡの存在下に、４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８４９】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例６）：
所望の反応生成物は、１当量のＤＩＥＡの存在下に、４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８５０】
実施例７：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
０．２６５ｇの４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートおよび０．２４０ｇの１−（１−エチル−プロピル）−３−［３−メトキシメチル−４−（２−メチルアミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−尿素を、１．５ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その混合物をＡＴで４８時間維持し、その溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。そのようにして得られた残分を、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させることにより精製する。所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で単離される。
【０８５１】
実施例８：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
０．２３３ｇの４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートおよび０．１４５ｇの１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を、３ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その混合物をＡＴで４８時間保持してから、溶媒を真空中で蒸発させる。得られた残分を、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、混合物のＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９：１：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８：２：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、最後にセミ分取ＨＰＬＣにより精製する。その反応生成物は、実施例１に記載の操作モードに従って、ＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０８５２】
実施例９：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
１５ｍＬのＤＣＭ中の、０．１６６ｇの４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−安息香酸、８９ｍｇのＨＯＢＴ、２１１ｍｇのＴＢＴＵおよび０．３３５ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８５３】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド
先行するステップの化合物を、１２２ｍｇのアミン  １−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とＤＭＦ中ＡＴで６時間反応させる。真空中で蒸発させてから、その残分を、実施例１に記載の操作モードに従ってセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０８５４】
実施例１０：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
３０ｍＬのＤＣＭ中の、０．８３２ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸、１．０６０ｇのＴＢＴＵ、０．４４０ｇのＨＯＢＴおよび１．６８ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８５５】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド
先行するステップの化合物および０．２３５ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を、ＡＴで１０ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中で蒸発させ、その混合物を真空下６０℃で５時間、次いでＡＴで１５時間保持する。実施例１に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣ精製をすると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０８５６】
実施例１０に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【０８５７】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド（実施例１１）：
所望の反応生成物は、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８５８】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−フルオロ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド（実施例１２）：
所望の反応生成物は、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８５９】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛２−エトキシメチル−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド（実施例１３）：
所望の反応生成物は、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−エトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８６０】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１４）：
所望の反応生成物は、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８６１】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１５）：
所望の反応生成物は、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８６２】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１６）：
所望の反応生成物は、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（３−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−ジメチルアミノ−尿素と反応させることにより得られる。
【０８６３】
実施例１７：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
０．３００ｇの１−（１−エチル−プロピル）−３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−尿素と４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（１当量）とをＡＴで５ｍＬのＤＭＦの中に溶解させ、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その残分を真空中６０℃で１時間保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いてその塩基を処理すると、塩酸塩が得られる。
【０８６４】
実施例１８：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ベンズアミド
０．６３０ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと０．３５０ｇの１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素とをＡＴで５ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その残分を真空中６０℃で１５時間保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル／ＴＥＡ混合物（６０：４０：３０、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いてその塩基を処理すると、塩酸塩が得られる。
【０８６５】
実施例１９：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド
０．１２５ｇの１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素と４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（１当量）とを、室温で５ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その残分を真空中６０℃で３時間保持する。その残分をセミ分取ＨＰＬＣにより精製する。ＨＰＬＣフラクションの溶媒を蒸発させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を加え、溶媒を真空中で蒸発させる。ジエチルエーテルを用いて、得られた粉体を洗浄する。所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【０８６６】
実施例２０：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−ベンズアミド
所望の反応生成物は、実施例１９に記載の操作モードに従って、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素と反応させることにより得られる。
【０８６７】
実施例２１：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−イソプロピル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
０．４２０ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−イソプロピル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（１当量）とをＡＴで１０ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その残分を真空中、６０℃で５時間、ついでＡＴで４８時間保持する。その残分をＡＣＮの中に再溶解させ；得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で得られるので、それを、ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物の存在下に塩酸塩に転化させる。
【０８６８】
実施例２２：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
１０ｍＬのＤＣＭ中の、０．５２０ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸、０．５６５ｇのＴＢＴＵ、０．２４０ｇのＨＯＢＴ、および１．２０ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８６９】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
先行するステップの化合物と０．３００ｇの１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とをＡＴで２０ｍＬのＤＭＦ／ＤＣＭ混合物（１：１、ｖ／ｖ）の中の溶液とし、その溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残分を真空中６０℃で１５時間保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８：２：０．２）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いてその塩基を処理すると、塩酸塩が得られる。
【０８７０】
実施例２３：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
０．１７２ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（１当量）とをＡＴで１０ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その残分を真空中、６０℃で１時間、ついでＡＴで１５時間保持する。実施例１９に記載の操作モードに従って、その残分をセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【０８７１】
実施例２４：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
２０ｍＬのＤＣＭ中の、０．３０７ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−安息香酸、０．４１８ｇのＴＢＴＵ、０．１７６ｇのＨＯＢＴ、および０．５２ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８７２】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド
先行するステップの化合物と０．２０２ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とを、ＡＴで１０ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、真空中で蒸発させ、得られた残分を真空中で、６０℃で１時間、次いでＡＴで１５時間保持する。実施例１に記載の操作モードに従って、その残分をセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０８７３】
実施例２５：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
２０ｍＬのＤＣＭ中の、０．３１２ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−安息香酸、０．４１８ｇのＴＢＴＵ、０．１７６ｇのＨＯＢＴ、および０．５２ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８７４】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
実施例２４に記載の操作モードに従って、先行するステップの化合物と０．２０２ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０８７５】
実施例２６：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
３０ｍＬのＤＣＭの中の、０．５００ｇの４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸、０．７６８ｇのＴＢＴＵ、０．３２３ｇのＨＯＢＴ、および１．２７ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８７６】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
実施例２４に記載の操作モードに従って、先行するステップの化合物と０．１４０ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０８７７】
実施例２７：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
３０ｍＬのＤＣＭの中の、０．８００ｇの４−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−安息香酸、１．１２０ｇのＴＢＴＵ、０．４８０のＨＯＢＴおよび１．８０ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１．５時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８７８】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
０．２００ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップの化合物（１当量）とを、ＡＴで２ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を６０℃で４時間、次いでＡＴで４８時間保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けて沈殿させ、イソプロピルアルコール、次いでペンタンを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で単離される。
【０８７９】
実施例２８：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
２０ｍＬのＤＣＭ中の、０．１３０ｇの３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸、０．１７５ｇのＴＢＴＵ、０．１７５ｇのＨＯＢＴ、および０．２８ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで０．５時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８８０】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
実施例２４に記載の操作モードに従って、先行するステップの化合物と０．１２４ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０８８１】
実施例２８で記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【０８８２】
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例２９）：
所望の反応生成物は、１当量のＤＩＥＡの存在下に、３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８８３】
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例３０）：
所望の反応生成物は、３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８８４】
Ｎ−（４−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例３１）：
所望の反応生成物は、１当量のＤＩＥＡの存在下に、３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８８５】
実施例３２：
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
２００ｍＬのＤＣＭ中の、１ｇの４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸、１．０９ｇのＴＢＴＵ、０．４５７ｇのＨＯＢＴ、および２．２５ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８８６】
Ｂ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド
実施例２４に記載の操作モードに従って、０．２００ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップの化合物（１当量）とから、所望の反応生成物が得られる。
【０８８７】
実施例３３：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
３０ｍＬのＤＣＭ中の、０．２６０ｇの４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−安息香酸、０．３５０ｇのＴＢＴＵ、０．１５０ｇのＨＯＢＴ、および０．５６ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで０．５時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８８８】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
実施例２４に記載の操作モードに従って、６０℃における加熱ステップを４時間実施することにより、０．３６０ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップにおいて得られた化合物（１当量）とから、所望の反応生成物が得られる。
【０８８９】
実施例３３に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【０８９０】
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例３４）：
所望の反応生成物は、１当量のＤＩＥＡの存在下に、４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８９１】
Ｎ−（４−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例３５）：
所望の反応生成物は、１当量のＤＩＥＡの存在下に、４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０８９２】
Ｎ−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例３６）：
所望の反応生成物は、１当量のＤＩＥＡの存在下に、４−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを１−［４−（３−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−ジメチルアミノ−尿素と反応させることにより得られる。
【０８９３】
実施例３７：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
５ｍＬのＤＣＭ中の、０．１５０ｇの４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−安息香酸、０．１９０ｇのＴＢＴＵ、０．０８１ｇのＨＯＢＴ、および０，３０ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８９４】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシメチル）−ベンズアミド  
０．１３１ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップの化合物とを１ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、７０℃で２４時間加熱し、真空中で蒸発させる。実施例１に記載の操作モードに従って、その残分をセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０８９５】
実施例３８：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
３０ｍＬのＤＣＭ中の、０．２６０ｇの３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−安息香酸、０．３５０ｇのＴＢＴＵ、０．１５０ｇのＨＯＢＴ、および０．５６ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８９６】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−３−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド  
実施例３３に記載の操作モードに従って、０．２９０ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップの化合物とから、所望の反応生成物が得られる。
【０８９７】
実施例３９：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
８ｍＬのＤＣＭ中の、０．２７０ｇの４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸、０．３０２ｇのＴＢＴＵ、０．１３０ｇのＨＯＢＴ、および０．６３ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０８９８】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド  
先行するステップの化合物と０．１５０ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とを、１ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中で、６０℃で５時間次いでＡＴで４８時間保持する。その反応媒体を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で単離される。
【０８９９】
実施例４０：
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
２０ｍＬのＤＣＭ中の、１．０５０ｇの４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸、１．６７０ｇのＴＢＴＵ、０．７００ｇのＨＯＢＴ、および２．０８ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０９００】
Ｂ／Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド
先行するステップの化合物と０．３５８ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とを４ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中で、６０℃で５時間、次いでＡＴで１５時間保持する。実施例１９に記載の操作モードに従って、その残分をセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
１ＨＮＭＲ：１０．２５（ｓ，１Ｈ）；１０．０３（ｓ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；７．９７〜７．９５（ｄ，２Ｈ）；７．６５〜７．６３（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．０９〜７．０７（ｄ，２Ｈ）；６．９０〜６．８８（ｄ，１Ｈ）；６．８３〜６．７８（ｍ，３Ｈ）；６．００（ｄ，１Ｈ）；４．８２（ｍ，１Ｈ）；３．９８〜３．８６（ｍ，４Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；２．６８〜２．６７（ｄ，３Ｈ）；２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．２３〜２．１０（ｍ，６Ｈ）；１．５０〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．４０〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．１９〜１．１５（ｔ，３Ｈ）；０．８７〜０．８４（ｔ，６Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、６４．１３；Ｈ、７．１６；Ｎ、８．５５；計算値（Ｃ３５Ｈ４４Ｎ４Ｏ５・１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）Ｃ、６４．１６；Ｈ、７．２３；Ｎ、８．５５
【０９０１】
実施例４０に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【０９０２】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例４１）：
所望の反応生成物は、４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０９０３】
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例４２）：
所望の反応生成物は、４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［３−エトキシ−４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０９０４】
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例４３）：
所望の反応生成物は、１当量のＤＩＥＡの存在下に、４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０９０５】
実施例４４：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド
０．１７２ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を、実施例１、ステップＡに記載されたようにして、０．２９１ｇの３−メトキシ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸から得られた３−メトキシ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと共に、４ｍＬのＤＭＦの中の溶液とする。真空中６０℃で蒸発させてから、その混合物を真空中で、６０℃で５時間、次いでＡＴで１５時間保持する。実施例１に記載の操作モードに従って、その残分をセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０９０６】
実施例４４に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【０９０７】
３−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例４５）：
所望の反応生成物は、実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、３−クロロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−安息香酸から単離された３−クロロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とを反応させることにより得られる。
【０９０８】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例４６）：
所望の反応生成物は、実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イルオキシ）−安息香酸から単離された４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とを反応させることにより得られる。
【０９０９】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例４７）：
所望の反応生成物は、４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０９１０】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例４８）：
所望の反応生成物は、４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０９１１】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例４９）：
所望の反応生成物は、実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、２−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸から単離された２−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とを反応させることにより得られる。
【０９１２】
Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−エチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例５０）：
所望の反応生成物は、４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−［３−クロロ−４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させることにより得られる。
【０９１３】
実施例５１：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
２０ｍＬのＤＣＭ中の、０．５００ｇの４−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸、０．７２６ｇのＴＢＴＵ、０．３１７ｇのＨＯＢＴ、および０．９３６ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０９１４】
Ｂ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
実施例２４に記載の操作モードに従って、０．２７５ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップの化合物とから、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０９１５】
実施例５２：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
６０ｍＬのＤＣＭ中の、０．５８０ｇの４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸、０．７００ｇのＴＢＴＵ、０．２９７ｇのＨＯＢＴ、および１．１０ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０９１６】
Ｂ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
先行するステップの化合物と０．５２０ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とを１０ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中で、６０℃で５時間、次いでＡＴで４８時間保持する。その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、ＨＣｌ水溶液、次いで水酸化ナトリウム溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８：２：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【０９１７】
実施例５３：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５−シス）−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５−シス）−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
２０ｍＬのＤＣＭ中の、０．５２０ｇの４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５−シス）−イルオキシ）−安息香酸、０．２８０ｇのＴＢＴＵ、０．１２０ｇのＨＯＢＴ、および０．３４ｍＬのＤＩＥＡを、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０９１８】
Ｂ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（２−メチル−２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−（５−シス）−イルオキシ）−ベンズアミド
実施例２４に記載の操作モードに従って、０．２２７ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップの化合物とから、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【０９１９】
実施例５４：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
３０ｍＬのＤＣＭ中の、０．９４０ｇの４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸、１．１１０ｇのＴＢＴＵ、０．４８７ｇのＨＯＢＴ、および２．３０ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０９２０】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
０．９００ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を、先行するステップの化合物と共に１０ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、６５℃で１５時間加熱し、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでＭｅＯＨ／ペンタンで沈殿させると、所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【０９２１】
実施例５５：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
１０ｍＬのＤＣＭの中の、０．２００ｇの４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸、０．２４９ｇのＴＢＴＵ、０．１０７ｇのＨＯＢＴ、および０．５２ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０９２２】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
０．１６５ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を、先行するステップの化合物と共に５ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、６５℃に５時間加熱し、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでジエチルエーテルを用いて沈殿させ、イソプロパノールおよびペンタンを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が遊離の塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【０９２３】
実施例５６：
４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
１０ｍＬのＤＣＭの中の、０．２００ｇの４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸、０．２３７ｇのＴＢＴＵ、０．１０２ｇのＨＯＢＴ、および０．４９ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０９２４】
Ｂ／４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド
実施例５５に記載の操作モードに従って、０．１６５ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップの化合物とから、所望の反応生成物が得られる。所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【０９２５】
実施例５７：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−［１−（３−メチル−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド
Ａ／４−［１−（３−メチル−ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
１０ｍＬのＤＣＭの中の、０．２００ｇの４−［１−（３−メチル−ブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−安息香酸、０．２２６ｇのＴＢＴＵ、０．０９７ｇのＨＯＢＴ、および０．４７ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０９２６】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−［１−（３−メチル−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−ベンズアミド
実施例５５に記載の操作モードに従って、０．１８８ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップの化合物とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９２７】
実施例５８：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
１０ｍＬのＤＣＭの中の、０．５００ｇの４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−安息香酸、０．６２０ｇのＴＢＴＵ、０．２６０ｇのＨＯＢＴ、および１．５０ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０９２８】
Ｂ／Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
実施例５５に記載の操作モードに従って、０．４１０ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップの化合物とから、加熱ステップの後にＡＴで４８時間反応を続けると、所望の反応生成物が得られる。
【０９２９】
実施例５９：
３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド
Ａ／３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−ベンゾトリアゾル−１−イル  カルボキシレート
３０ｍＬのＤＣＭ中の、０．３１６ｇの３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、０．３５０ｇのＴＢＴＵ、０．１５０ｇのＨＯＢＴ、および０．５６ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで０．５時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０９３０】
Ｂ／３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド
実施例２４に記載の操作モードに従って、０．２５５ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップの化合物とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９３１】
実施例６０：
２−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド
Ａ／２−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−６−ベンゾトリアゾル−１−イル  カルボキシレート
１０ｍＬのＤＣＭ中の、０．８６０ｇの２−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−６−カルボン酸、０．４８１ｇのＴＢＴＵ、０．２０３ｇのＨＯＢＴ、および０．７３ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【０９３２】
Ｂ／２−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾフラン−６−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド
０．３００ｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を、先行するステップの化合物と共に１．５ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、ＡＴで１５時間撹拌し、真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で４時間保持する。その残分をセミ分取ＨＰＬＣ、次いでシリカプレート上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９２：８：０．８、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させて精製する。そのシリカをメタノール中で洗浄し、濾過し、その濾液を減圧下に蒸発させ、ジエチルエーテルの中で沈殿させる。所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【０９３３】
実施例６１：
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアミド
一般的手順Ｉに従って、７５ｍｇの４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−安息香酸を、ＴＢＴＵ／ＨＯＢＴ混合物の存在下にＡＴで１０分間反応させ、それに続けて１００ｍｇの１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を添加し、ＡＴで４８時間撹拌してから、真空中で蒸発させる。実施例１に記載の操作モードに従って、その反応媒体をセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０９３４】
実施例６１に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【０９３５】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例６２）：
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９３６】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例６３）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られるが、そのアミンの反応は、６０℃で２時間、次いでＡＴで２４時間かけて実施する。
【０９３７】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例６４）：
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メトキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９３８】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例６５）：
実施例６３に記載の操作モードに従って、４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９３９】
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイルメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（実施例６６）：
実施例６３に記載の操作モードに従って、４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸とアミンの２−｛２−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドとから、所望の反応生成物が得られる。
【０９４０】
Ｎ−（４−｛５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例６７）：
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［３−（４−アミノ−フェノキシ）−４−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。実施例１９に記載の操作モードに従って、その反応媒体をセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＨＣｌ塩の形態で単離される。
【０９４１】
｛（４−シス）−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−シクロヘキシル｝−トリメチル−アンモニウム（実施例６８）：
実施例６３に記載の操作モードに従って、［（４−シス）−（４−カルボキシ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−トリメチル−アンモニウムと１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９４２】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンズアミド（実施例６９）：
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９４３】
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド（実施例７０）：
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−安息香酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９４４】
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−ベンズアミド（実施例７１）：
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イリデンメチル）−安息香酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９４５】
４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド（実施例７２）：
４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−安息香酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから所望の反応生成物が得られるが、そのアミンの反応は６０℃で１６時間かけて実施する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでセミ分取ＨＰＬＣにかけることにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０９４６】
１−イソプロピル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例７３）：
１−イソプロピル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９４７】
１−イソプロピル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド（実施例７４）：
１−イソプロピル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９４８】
１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例７５）：
１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られるが、そのアミンの反応は、６０℃で２時間、次いでＡＴで２４時間かけて実施する。溶媒を真空中で蒸発させ、その反応媒体をＡＴで１４４時間乾燥膜で保持し、セミ分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０９４９】
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−アミド（実施例７６）：
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９５０】
４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド（実施例７７）：
実施例７５に記載の操作モードに従って、追加の１．３当量の活性化用ＴＢＴＵ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に、４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−安息香酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９５１】
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド（実施例７８）：
追加の１当量の活性化用ＴＢＴＵ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に、４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−安息香酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。ＤＭＦを真空中で蒸発させ、その反応媒体をＡＴで４８時間乾燥膜で保持してから、セミ分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０９５２】
４−［アセチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド（実施例７９）：
４−［アセチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−安息香酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９５３】
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド（実施例８０）：
実施例７８に記載の操作モードに従って、４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−安息香酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９５４】
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−ベンズアミド（実施例８１）：
実施例７８に記載の操作モードに従って、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−安息香酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９５５】
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド（実施例８２）：
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−安息香酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られるが、そのアミンの反応は、追加の１．５当量のＴＢＴＵ／ＨＯＢＴ活性化混合物の存在下に、ＡＴで２４時間、次いで８０℃で４時間かけて実施する。
【０９５６】
４−［アセチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例８３）：
４−［アセチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９５７】
４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例８４）：
４−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−安息香酸と、アミンの１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９５８】
５−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−（４−｛［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシ）−メチル  ベンゾエート（実施例８５）：
一般的手順Ｊに従って、１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を、２−（４−アミノ−フェノキシ）−５−（３−イソプロピル−ウレイド）−メチル  ベンゾエートと反応させると、所望の反応生成物が得られる。
【０９５９】
実施例８６：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド
一般的手順Ｉに従って、５００ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−安息香酸をＴＢＴＵ／ＨＯＢＴ混合物の存在下にＡＴで３０分かけて活性化させ、５７０ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を添加し、それに続けてＡＴで４８時間撹拌し、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９６：４、ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【０９６０】
実施例８６に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【０９６１】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例８７）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８：２、ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９６２】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例８８）：
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９６３】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例８９）：
追加の０．７当量の酸およびＴＢＴＵ／ＨＯＢＴ活性化混合物の存在下に、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９６４】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例９０）：
４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９８：２、ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９６５】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド（実施例９１）：
追加の１．３当量のＴＢＴＵ／ＨＯＢＴ活性化混合物の存在下、６０℃で１５時間かけて、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−安息香酸と１−［４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を連続２回用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９６６】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例９２）：
追加の１当量の酸およびＴＢＴＵ／ＨＯＢＴ活性化混合物の存在下、６０℃で１０時間、次いでＴＡで１５時間かけて、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９６７】
Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（実施例９３）：
４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９６８】
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド（実施例９４）：
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでジエチルエーテルおよびペンタンで沈殿させることにより、所望の反応生成物が単離される。
【０９６９】
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド（実施例９５）：
一般的手順Ｊに従って、１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とをカップリングさせると、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を連続２回用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでペンタンを用いて沈殿させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【０９７０】
実施例９６：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド
一般的手順Ｋに従って、２６ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸を、ＰｙＣｌｕの存在下にＡＴで１０分かけて活性化させ、３９ｍｇの１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素を添加し、それに続けて、環流温度下で２時間加熱し、真空中で蒸発させる。実施例１に記載の操作モードに従って、その反応媒体をセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０９７１】
実施例９６に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【０９７２】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンズアミド（実施例９７）：
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸と１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９７３】
実施例９８：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般的手順Ｍに従って、２００ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−安息香酸を、ＴＯＴＵの存在下にＡＴで１５分かけて活性化させ、２２５ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とカップリングさせる。その溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【０９７４】
実施例９８に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【０９７５】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（シス−４）−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例９９）：
４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（シス−４）−イルオキシ］−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【０９７６】
２−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１００）：
２−クロロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。実施例１９に記載の操作モードに従って、反応媒体をセミ分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【０９７７】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（トランス−４）−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例１０１）：
４−［１，（シス，シス−２，６）−トリメチル−ピペリジン−（トランス−４）−イルオキシ］−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。実施例１９に記載の操作モードに従って、反応媒体をセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される、
【０９７８】
実施例１０２：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
２００ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−安息香酸を、７３μＬの塩化オキサリルと、３ｍＬのＤＣＭの中でトレース量のＤＭＦの存在下にＡＴで３０分かけて反応させる。その反応媒体を真空中で蒸発させ、２２７ｍｇの１−［４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素および１７０μＬのＴＥＡを０℃で加え、ＡＴで１５時間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【０９７９】
実施例１０３：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
一般的手順Ｌ１に従って、７．６０ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸をＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に活性化させ、０．７６ｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を添加してから、ＡＴで４８時間撹拌し、その溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９６：４：０．４、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＭｅＯＨに再溶解させ、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌを用いて沈殿させると、塩酸塩が得られる。
１ＨＮＭＲ：１０．４４（ｓ，１Ｈ）；１０．０３（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｍ，２Ｈ）；７．６４〜７．６２（ｄ，２Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．１５〜７．０９（ｍ，２Ｈ）；６．９１〜６．８３（ｍ，２Ｈ）；６．７８〜６．７６（ｄ，２Ｈ）；６．０６〜６．０４（ｄ，１Ｈ）；４．８９〜４．６９（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．５５〜３．３８（ｍ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，４Ｈ）；２．２６〜１．９４（ｍ，４Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．５１〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．４０〜１．３０（ｍ，４Ｈ）；０．９２（ｔ，３Ｈ）；０．８８（ｔ，６Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６０３（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、６４．３５；Ｈ、７．３３；Ｎ、８．５１；計算値（Ｃ３５Ｈ４６Ｎ４Ｏ５・１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）Ｃ、６３．９６；Ｈ、７．５１；Ｎ、８．５２
【０９８０】
実施例１０４：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−プロポキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
一般的手順Ｌ１に従って、２３３ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸をＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に活性化させ、２９７ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−プロポキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を添加してから、ＡＴで４８時間撹拌し、その溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【０９８１】
実施例１０４に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【０９８２】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド（実施例１０５）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから所望の反応生成物が得られるが、酸の活性化とアミンを使用したカップリングは、溶媒としてＤＭＦに代えてＤＣＭ中で実施する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９８３】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１０６）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を２回続けると、所望の反応生成物が単離される。
【０９８４】
１−（４−｛１−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（実施例１０７）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９２：８：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９８５】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例１０８）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９８６】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１０９）：
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９８７】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１１０）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９８８】
１−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−４−｛１−［４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−フェニル）−尿素（実施例１１１）：
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９２：８：０．８、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９８９】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エキソ）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１１２）：
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エキソ）−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【０９９０】
Ｎ−（４−｛２−エチル−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１１３）：
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。シリカ上で精製してから、セミ分取ＨＰＬＣにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０９９１】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１１４）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９６：４：０．２、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９９２】
１−（４−｛１−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（実施例１１５）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９９３】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エチル−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１１６）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９９４】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド（実施例１１７）：
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸とアミンの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９９５】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１１８）：
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９９６】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−ジメチルアミノ−ウレイド）−フェノキシ］−３−メトキシメチル−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド（実施例１１９）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メトキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−ジメチルアミノ−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【０９９７】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド（実施例１２０）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メトキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（８５：１５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【０９９８】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例１２１）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。セミ分取ＨＰＬＣにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【０９９９】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−ベンジル］−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１２２）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−ベンジル）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９６：４：０．２、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【１０００】
実施例１２３：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド
一般的手順Ｌ２に従って、２８８ｍｇの４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸をＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に活性化させ、それに続けて、１８８ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を添加し、ＡＴで１６時間次いで６０℃で４時間撹拌してから、真空中で蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【１００１】
実施例１２３に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１００２】
Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１２４）：
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）、それに続けてセミ分取ＨＰＬＣにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。実施例１９に記載の操作モードに従って、塩酸塩が得られる。
【１００３】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１２５）：
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１００４】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１２６）：
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。セミ分取ＨＰＬＣにかけると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。実施例１９に記載の操作モードに従って、塩酸塩が得られる。
【１００５】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド（実施例１２７）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１００６】
実施例１２８：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
一般的手順Ｌ３に従って、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に、２００ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸を、２５４ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させる。その溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【１００７】
実施例１２８に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１００８】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１２９）：
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１００９】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−フルオロ−ベンズアミド（実施例１３０）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【１０１０】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１３１）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１０１１】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１３２）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでセミ分取ＨＰＬＣにかけることにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０１２】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド（実施例１３３）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０１３】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１３４）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１０１４】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例１３５）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸とアミンの１−［４−（４−アミノ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでセミ分取ＨＰＬＣにかけると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。実施例１９に記載の操作モードに従って、塩酸塩が得られる。
【１０１５】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例１３６）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を連続２回用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【１０１６】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１３７）：
４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【１０１７】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１３８）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を２回続けると、所望の反応生成物が単離される。
【１０１８】
Ｎ−（４−｛３−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１３９）：
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．０１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【１０１９】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−２，５−ジメチル−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１４０）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２，５−ジメチルフェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０２０】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−３−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１４１）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０２１】
４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１４２）：
４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【１０２２】
４−｛４−［４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェノキシ｝−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメート（実施例１４３）：
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と、４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメートとから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでセミ分取ＨＰＬＣにかけることにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０２３】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（実施例１４４）：
４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０２４】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（実施例１４５）：
４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０２５】
４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例１４６）：
４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１０２６】
４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１４７）：
４−（１−イソブチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１０２７】
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイル−フェノキシ｝−フェニル）−アミド（実施例１４８）：
１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と２−（４−アミノ−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−ベンズアミドとから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０２８】
４−［アセチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例１４９）：
４−［アセチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。セミ分取ＨＰＬＣにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０２９】
実施例１５０：
Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド
一般的手順Ｌ４に従って、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に、２００ｍｇの３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸を、２６７ｍｇの１−［４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させる。真空中で蒸発させた後で、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【１０３０】
実施例１５０に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１０３１】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１５１）：
３−フルオロ−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１０３２】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（実施例１５２）：
４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０３３】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１５３）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０３４】
４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１５４）：
ジメチルグリシンとＮ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドとから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【１０３５】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１５５）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸とＮ−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−ジメチルアミノ−アセトアミドとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０３６】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［３−ヒドロキシメチル−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェノキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１５６）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．２、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０３７】
５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−２−｛４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンゾイルアミノ］−フェノキシ｝−ベンズアミド（実施例１５７）：
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−安息香酸と２−（４−アミノ−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−ベンズアミドとから、所望の反応生成物が得られる。セミ分取ＨＰＬＣにより精製してから、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０３８】
４−［（４−シス）−ジメチルアミノ−シクロヘキシルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１５８）：
４−［（４−シス）−ジメチルアミノ−シクロヘキシルオキシ］−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０３９】
５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−（４−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾイルアミノ｝−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例１５９）：
追加の１．２５当量の酸およびＥＤＣＩの存在下に、４−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−安息香酸と２−（４−アミノ−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−ベンズアミドとから、所望の反応生成物が得られる。セミ分取ＨＰＬＣにより精製してから、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０４０】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［４−（３−イソプロピル−ウレイド）−フェニルスルファニル］−フェニル｝−ベンズアミド（実施例１６０）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェニルスルファニル）−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１０４１】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（実施例１６１）：
４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１０４２】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（実施例１６２）：
４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシメチル−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０４３】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（実施例１６３）：
４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでセミ分取ＨＰＬＣにかけると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０４４】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（実施例１６４）：
４−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでセミ分取ＨＰＬＣにかけることにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０４５】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド（実施例１６５）：
４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０４６】
１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイル−フェノキシ｝−フェニル）−アミド（実施例１６６）：
追加の１当量の酸、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの存在下に、１−［３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と、２−（４−アミノ−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−ベンズアミドとから、所望の反応生成物が得られる。セミ分取ＨＰＬＣにより精製してから、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０４７】
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド（実施例１６７）：
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と、１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０４８】
３−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド（実施例１６８）：
３−メチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と、１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。セミ分取ＨＰＬＣにより精製してから、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０４９】
３−アセチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド（実施例１６９）：
追加の０．５当量のＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの存在下に、３−アセチル−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と、１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０５０】
４−［アセチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（５−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−チアゾール−２−イル）−ベンズアミド（実施例１７０）：
４−［アセチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−安息香酸と１−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。セミ分取ＨＰＬＣにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０５１】
２−（４−｛４−［アセチル−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例１７１）：
４−［アセチル−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−アミノ］−安息香酸と２−（４−アミノ−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−ベンズアミドとから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。
【１０５２】
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例１７２）：
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニル）−アミノ］−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０５３】
４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例１７３）：
追加の１当量の酸、ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの存在下に、４−［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミノ］−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでセミ分取ＨＰＬＣにかけることにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０５４】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−ベンズアミド（実施例１７４）：
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピロニルアミノ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１０５５】
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メチルカルバモイル−フェノキシ｝−フェニル）−アミド（実施例１７５）：
１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と２−（４−アミノ−フェノキシ）−５−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−Ｎ−メチル−ベンズアミドとから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでセミ分取ＨＰＬＣにかけることにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０５６】
実施例１７６：
４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
調製例１１９、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が得られる。
【１０５７】
実施例１７７：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
調製例１１９の記載に従って得られた化合物の２００ｍｇをセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０５８】
実施例１７８：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
調製例１１８の記載に従って得られた化合物の２００ｍｇをセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０５９】
実施例１７９：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
１７２ｍｇのＮ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドをＤＭＦ中の溶液とし（１．５ｍＬのＤＭＦ／０．１ｍｍｏｌアミン）、それに続けて２．２当量のＤＩＥＡおよび１．２当量の１−ブロモプロパンを添加し、８０℃で７２時間加熱する。真空中で蒸発させた後、実施例１に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０６０】
実施例１７９に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１０６１】
酢酸４−｛４−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−ブチル（実施例１８０）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと酢酸４−ブロモブチルとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０６２】
４−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド（実施例１８１）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと３．６当量の塩化３−ジメチルアミノ−１−プロピルとから、７．２当量のＤＩＥＡの存在下に８０℃で２４時間加熱することによって、所望の反応生成物が得られる。
【１０６３】
４−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド（実施例１８２）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと３．６当量の塩化３−ジメチルアミノ−１−プロピルとから、７．２当量のＤＩＥＡの存在下に８０℃で３時間加熱することによって、所望の反応生成物が得られる。
【１０６４】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例１８３）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと１−ブロモブタンとから、９０℃で１５時間加熱することにより、所望の反応生成物が得られる。
【１０６５】
４−（８−ブチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１８４）：
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミドと１−ブロモブタンとから、８０℃で１５時間加熱することにより、所望の反応生成物が得られる。その反応媒体を重炭酸アンモニウム媒体中でセミ分取ＨＰＬＣにより精製し、溶媒を真空中で蒸発させ、その残分をＤＣＭ中に溶解させ、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理する。有機層を真空中で蒸発させ、ジエチルエーテルを用いて残分を沈殿させると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１０６６】
４−（８−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１８５）：
実施例１８４に記載の操作モードに従って、４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミドとブロモエタンとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０６７】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（３−メトキシ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例１８６）：
実施例１８４に記載の操作モードに従って、４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミドと１−ブロモ−３−メトキシ−プロパンとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０６８】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（２−メトキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例１８７）：
実施例１８４に記載の操作モードに従って、４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミドと２−ブロモエチルメチルエーテルとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０６９】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例１８８）：
実施例１７９に記載の操作モードに従って、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタンとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０７０】
４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例１８９）：
実施例１７９に記載の操作モードに従って、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンとから、９０℃で１５時間加熱すると、所望の反応生成物が得られる。
【１０７１】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（４−フルオロ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例１９０）：
実施例１７９に記載の操作モードに従って、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと１−ブロモ−４−フルオロ−ブタンとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０７２】
４−［１−（１−エチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例１９１）：
実施例１７９に記載の操作モードに従って、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと３当量の３−ブロモペンタンとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０７３】
酢酸｛４−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エチル（実施例１９２）：
実施例１７９に記載の操作モードに従って、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと１当量のブロモ酢酸エチルとから、１当量のＤＩＥＡの存在下に９０℃で２４時間加熱すると、所望の反応生成物が得られる。
【１０７４】
実施例１９３：
｛４−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸
実施例１９２に記載したようにして得られた化合物９０ｍｇを、３７％ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）／アセトン（２ｍＬ）の混合物中で環流温度下で１時間加熱してから、真空中で蒸発させる。実施例１に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣによりその残分を精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０７５】
実施例１９４：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
実施例１８０に記載したようにして得られた化合物８０ｍｇを、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中で環流温度下で５時間加熱してから、真空中で蒸発させる。実施例１に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣによりその残分を精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０７６】
実施例１９５：
酢酸４−｛（３−エンド）−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−ブチル
２４０ｍｇの４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミドをＤＭＦの中の溶液とし（１．５ｍＬＤＭＦ／０．１ｍｍｏｌアミン）、それに続けて、２．２当量のＤＩＥＡおよび１．２当量の酢酸４−ブロモブチルを添加し、８０℃で１５時間加熱し、次いで２．４当量のハライドおよび４．４当量のＤＩＥＡを添加し、８０℃でさらに１５時間加熱する。真空中で蒸発させた後、実施例１に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣによりその残分を精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０７７】
実施例１９５に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１０７８】
４−［８−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１９６）：
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミドと塩化３−ジメチルアミノ−１−プロピルとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０７９】
４−［１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１９７）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと塩化３−ジメチルアミノ−１−プロピルとから、所望の反応生成物が得られる。真空中で蒸発させた後で、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【１０８０】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−プロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例１９８）：
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミドと１−ブロモプロパンとから所望の反応生成物が得られるが、その第二の加熱ステップの際に、追加の１．２当量のハライドおよび追加の２．２当量のＤＩＥＡを加える。実施例１８４に記載の処理に従って、重炭酸アンモニウム媒体でセミ分取ＨＰＬＣにかけて精製すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１０８１】
４−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例１９９）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと２−ブロモブタンとから、所望の反応生成物が得られるが、第二の加熱ステップの際に追加の１．２当量のハライドおよび追加の２．２当量のＤＩＥＡを加え、加熱を４８時間続ける。
【１０８２】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド（実施例２００）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと１−ブロモブタンとから所望の反応生成物が得られるが、その第二の加熱ステップの際に、追加の１当量のハライドおよび追加の１当量のＤＩＥＡを加える。
【１０８３】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（２−ヒドロキシ−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２０１）：
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミドと２−ブロモエタノールとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０８４】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２０２）：
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミドと４，４，４−トリフルオロ−１−ブロモブタンとから、所望の反応生成物が得られるが、その第二の加熱ステップの際に、追加の０．５当量のハライドおよびＤＩＥＡを加え、加熱を２４時間続ける。
【１０８５】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（３−ヒドロキシ−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２０３）：
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミドと３−ブロモ−１−プロパノールとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０８６】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例２０４）：
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミドと２−ブロモプロパンとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０８７】
４−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例２０５）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドとブロモメチルシクロヘキサンとから、９０℃で２４時間加熱し、それに続けて追加の２当量のハライドおよびＤＩＥＡを加え、９０℃で４時間加熱し、次いでＡＴで７２時間置くと、所望の反応生成物が得られる。
【１０８８】
４−［１−（２−エチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例２０６）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと１−ブロモ−２−エチルブタンとから、９０℃で６時間加熱し、追加量のハライドおよびＤＩＥＡを加えてから、９０℃で２８時間加熱すると、所望の反応生成物が得られる。
【１０８９】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２０７）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと２−ブロモエチルメチルエーテルとから、９０℃で２４時間加熱し、追加量のハライドおよびＤＩＥＡを加えてから、９０℃で４時間加熱し、次いでＡＴで７２時間置くと、所望の反応生成物が得られる。
【１０９０】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２０８）：
実施例２０７に記載の操作モードに従って、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと２−ブロモエタノールとから、所望の反応生成物が得られる。
【１０９１】
実施例２０９：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［８−（４−ヒドロキシ−ブチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ］−ベンズアミド
実施例１９５の記載のようにして得られた化合物５３ｍｇの、濃ＨＣｌ（２．３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）混合物中の溶液を、ＡＴで１５時間撹拌する。真空中で蒸発させた後、実施例１に記載の操作モードに従って、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０９２】
実施例２１０：
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
調製例１２０の記載に従って得られた化合物２００ｍｇを、ＤＣＭ中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過する。その有機層に数滴のＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液を加え、真空中で蒸発させる。残分をジエチルエーテル中で沈殿させると、所望の反応生成物がＨＣｌ塩の形態で単離される。
【１０９３】
実施例２１１：
４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
Ａ／（３−エンド）−（４−｛（２−メトキシ−エチル）−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
１５ｍＬの脱水ＤＭＳＯ中の、調製例１２８、ステップＡの記載に従って得られた化合物２．１ｇ、１．０１ｍＬの２−ブロモエチルメチルエーテルおよび５．８ｇのＣｓ２ＣＯ３の混合物を、ＡＴで４８時間撹拌する。水を用いてその反応媒体を希釈し、沈殿物を濾過し、ＤＣＭの中に溶解させ、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（４０：６０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．５４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【１０９４】
Ｂ／（３−エンド）−｛４−［［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−（２−メトキシ−エチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理すると、１．３３ｇの所望の反応生成物が単離される。
【１０９５】
Ｃ／（３−エンド）−｛４−［（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−（２−メトキシ−エチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、エチルエーテル／シクロヘキサン混合物（３０：７０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．４ｇの所望の反応生成物が単離される。
【１０９６】
Ｄ／４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
一般的手順Ｃに従って、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１０９７】
実施例２１２：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
８５ｍｇのＮ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドをＤＭＦの中の溶液とし（１．５ｍＬＤＭＦ／０．１ｍｍｏｌアミン）、２．２当量のＤＩＥＡおよび１．２当量の１−ブロモ−３−メトキシ−プロパンを加え、その反応媒体を８０℃で１５時間加熱し、０．５当量のハライドおよびＤＩＥＡを加え、８０℃で１５時間加熱を続け、最後に０．５当量のハライドおよびＤＩＥＡをさらに加え、８０℃で１５時間加熱を続ける。溶媒を真空中で蒸発させ、実施例１に記載の操作モードに従ってセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１０９８】
実施例２１２に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１０９９】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２１３）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと２−ブロモエタノールとから、所望の反応生成物が得られるが、その第二の加熱ステップの際に、１当量のハライドおよびＤＩＥＡをさらに添加する。
【１１００】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２１４）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと３−ブロモ−１−プロパノールとから、所望の反応生成物が得られるが、その第二の加熱ステップは９０℃で２４時間実施し、その第三の加熱ステップは９０℃で１２０時間実施する。
【１１０１】
４−［１−（２−エトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例２１５）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと２−ブロモエチルエチルエーテルとから、所望の反応生成物が得られる。
【１１０２】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２１６）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと２−ブロモエチルメチルエーテルとから、所望の反応生成物が得られるが、その第二および第三の加熱ステップの際に、１当量のハライドおよびＤＩＥＡを添加する。
【１１０３】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２１７）：
実施例２１４に記載の操作モードに従って、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと１−ブロモ−３−メチルブタンとから、所望の反応生成物が得られる。
【１１０４】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−ベンズアミド（実施例２１８）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−イソブチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと１−ブロモブタンとから、所望の反応生成物が得られるが、その第二および第三の加熱ステップの際に、１当量のハライドおよびＤＥＩＡを添加する。
【１１０５】
４−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例２１９）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと２−ブロモブタンとから、所望の反応生成物が得られるが、それぞれ１．５当量および１当量の、ハライドおよびＤＩＥＡを、その第二および第三の加熱ステップの際に加える。
【１１０６】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２２０）：
実施例２１６に記載の操作モードに従って、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパンとから、所望の反応生成物が得られる。
【１１０７】
実施例２２１：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
５００ｍｇのＮ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、１０７μＬの３−ブロモ−１−プロパノール（１．５当量）および５７０ｍｇのＫ２ＣＯ３（５当量）を、４ｍＬのＤＭＦの中で懸濁させ、７５℃で５時間撹拌し、追加の３当量の３−ブロモ−１−プロパノールを加え、７５℃で１０時間加熱する。溶媒を蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、ペンタンを用いて得られた沈殿物を洗浄する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９２．５：７，５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けて実施例１に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣにかけると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１１０８】
実施例２２１に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１１０９】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２２２）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと１−ブロモ−３−メチルブタンとから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９２．５：７．５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【１１１０】
４−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例２２３）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミンとから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【１１１１】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例２２４）：
追加の１．５当量のハライドの存在下に、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシメチル−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと１−ブロモブタンとから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【１１１２】
実施例２２５：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（１−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
１００ｍｇのＮ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、２９μＬのＤＩＥＡ（１当量）、１２０ｍｇのＮａ２ＳＯ４（０．５当量）および３５μＬの２−ペンタノン（２当量）を、１ｍＬのＡＣＮ／クロロホルム混合物（１：１、ｖ／ｖ）中の懸濁液とし、ＡＴで２４時間撹拌し、１９ｍｇのＮａＢＨ４（３当量）を加え、環流温度下で６時間加熱し、ＡＴで７２時間置き、１当量の２−ペンタノンおよび３当量のＮａＢＨ４を加え、環流温度下で７２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、その残分をＤＭＦの中に再溶解させ、塩を濾過し、それに続けてセミ分取ＨＰＬＣ精製を行う。実施例１に記載の操作モードに従って、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１１１３】
実施例２２５に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１１１４】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２２６）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドとテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンとから、所望の反応生成物が得られる。
【１１１５】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２２７）：
追加の２当量のケトンの存在下に、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと１−ヒドロキシ−２−ブタノンとから、所望の反応生成物が得られる。２ｇのＳＣＸカートリッジでのＳＰＥ法を実施し、沈着物を３ｍＬのＤＭＦに入れ、１０ｍＬのＭｅＯＨを用いて洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア溶液を用いて溶出させて、その反応媒体を精製すると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１１１６】
４−（１−シクロブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例２２８）：
追加の２当量のケトンの存在下に、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドとシクロブタノンとから、所望の反応生成物が得られる。
【１１１７】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（１−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２２９）：
追加の２当量のケトンの存在下に、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと２−ペンタノンとから、所望の反応生成物が得られる。
【１１１８】
４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例２３０）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドとシクロペンタノンとから、追加のケトンまたは還元剤を添加することなく、環流温度下で９時間加熱することにより、所望の反応生成物が得られる。
【１１１９】
実施例２３１：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
１４８ｍｇのＮ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドおよび１４．４μＬのプロピオンアルデヒドを、２ｍＬのクロロホルム中の懸濁液とし、環流温度下で１時間加熱し、それに続けて、１５０ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、環流温度下で７２時間加熱し、溶媒を蒸発させ、その残分をＤＭＦ中に再溶解させ、塩を濾過する。実施例１に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１１２０】
実施例１３１に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１１２１】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例２３２）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドとブチルアルデヒドとから、所望の反応生成物が得られる。
【１１２２】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例２３３）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドとホルムアルデヒド（３７％水溶液）とから、所望の反応生成物が得られる。
【１１２３】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド（実施例２３４）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドとイソバレルアルデヒドとから、所望の反応生成物が得られる。
【１１２４】
４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例２３５）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドとアセトアルデヒドとから、追加の１当量のアルデヒドおよび追加の３当量の還元剤の存在下に、４８時間環流させると、所望の反応生成物が得られる。
【１１２５】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例２３６）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドとイソブチルアルデヒドとから、所望の反応生成物が得られる。
【１１２６】
４−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例２３７）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（４当量）とから、６当量の還元剤および１当量の酢酸の存在下に、環流温度下で６時間加熱し、ＡＴに７２時間置くことにより、所望の反応生成物が得られる。実施例２２７に記載の操作モードに従って、ＳＣＸカートリッジでのＳＰＥ法を実施してその反応媒体を精製すると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１１２７】
実施例２３８：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド
一般的手順Ｈに従って、７５０ｍｇのＮ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドと５４０ｍｇのイミダゾール−１−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミドとを、ＴＨＦ中で、環流温度下で２４時間加熱してから、追加の４当量のイミダゾール−１−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミドを加え、環流温度下で１２０時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、その残分をＤＣＭ中に再溶解させ、その有機層を水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。実施例１に記載のプロトコルに従って、セミ分取ＨＰＬＣ精製をすると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１１２８】
実施例２３８に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１１２９】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド（実施例２３９）：
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ｎ−プロピル−ベンズアミドから、追加のわずか２当量のイミダゾール−１−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミドを加え、次いで環流温度下で４８時間加熱すると、所望の反応生成物が得られる。セミ分取ＨＰＬＣにより精製してから、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１１３０】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例２４０）：
実施例２３９に記載の操作モードに従って、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミドから、所望の反応生成物が得られる。実施例１に記載のプロトコルに従って、セミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１１３１】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２４１）：
実施例２３９に記載の操作モードに従って、１当量のＤＩＥＡおよび１滴のピリジンの存在下に、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンズアミドから、所望の反応生成物が得られる。実施例１９に記載のプロトコルに従って、セミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１３２】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛８−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル｝−ベンズアミド（実施例２４２）：
Ｎ−（８−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−イル）−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドから、２当量のイミダゾール−１−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミドの存在下に、環流温度下で２４時間加熱することにより、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で得られる。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が単離される。
【１１３３】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−メチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例２４３）：
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−メチル−４−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−（３−エンド）−イルオキシ）−ベンズアミドから、２当量のイミダゾール−１−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド、１当量のＤＩＥＡおよび１滴のピリジンの存在下に、環流温度下で７２時間加熱することにより、所望の反応生成物が得られる。実施例２４２に記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１３４】
Ｎ−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−ベンズアミド（実施例２４４）：
４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミドから、３当量のイミダゾール−１−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミドの存在下に、環流温度下で７２時間加熱することにより、所望の反応生成物が得られる。実施例１に記載の手順に従って、セミ分取ＨＰＬＣ精製をすると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１１３５】
実施例２４５：
１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
Ａ／（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−メチル−アミン
１０ｇの４−メトキシ−２−ニトロアニリンを、不活性雰囲気中０℃で、ＮａＨ（１．３当量）のＤＭＦ中懸濁液に添加し、０℃で１時間撹拌し、それに続けて、１．１当量のヨウ化メチルを添加し、０℃で２時間、次いでＡＴで２時間撹拌する。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１０．４ｇの所望の反応生成物が、オレンジ色の固形物の形態で得られる。
【１１３６】
Ｂ／４−メトキシ−Ｎ＊１＊−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、５．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１３７】
Ｃ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルアミノ−フェニル）−ベンズアミド
一般的手順Ｌ１に従って、先行するステップにおいて得られた化合物を、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（調製例５）と反応させる。反応が完了したら、溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。その残分をジエチルエーテル中で沈殿させると、１．６ｇの所望の反応生成物がピンク色の粉体の形態で得られる。
【１１３８】
Ｄ／２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
先行するステップに記載されたようにして得られた化合物４．０５ｇを、濃ＨＣｌ（１６５ｍＬ）／水（８２ｍＬ）の混合物中で、環流温度下で１時間加熱する。真空中で濃縮した後、水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。３ｇの所望の反応生成物が、褐色の固形物の形態で得られる。
【１１３９】
Ｅ／２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール
先行するステップの反応生成物の７６ｍＬの４８％ＨＢｒ中の溶液を、１３５℃で１時間加熱する。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層を蒸発させる。２．７ｇの所望の反応生成物が、褐色の固形物の形態で得られる。
【１１４０】
Ｆ／２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
先行するステップにおいて得られた化合物２．２ｇの、４０ｍＬのＤＭＦ中溶液を、ＮａＨ（１．５当量）の９０ｍＬのＤＭＦ中懸濁液に滴下により加え、３５℃で１．５時間撹拌してから、２−クロロ−５−ニトロ−アニソール（１．５当量）を加え、８０℃で２４時間加熱し、真空中で濃縮させる。その残分を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．５ｇの所望の反応生成物が油状物の形態で得られる。
【１１４１】
Ｇ／４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニルアミン
先行するステップの化合物の１００ｍＬＭｅＯＨ中の溶液を、不活性雰囲気中１．２ｇの５％パラジウム／活性炭の存在下に、ギ酸アンモニウム（１１．６当量）とＡＴで１５時間反応させる。触媒を濾過し、ＭｅＯＨを用いて洗い流し、その濾液を真空中で濃縮し、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、その有機層を水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。０．９８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１４２】
Ｈ／１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を処理する。実施例１９に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１４３】
実施例２４６：
１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
Ａ／（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−プロピル−アミン
５ｇの４−メトキシ−２−ニトロアニリンを、不活性雰囲気中０℃で、ＮａＨ（１．３当量）の１５０ｍＬのＤＭＦ中懸濁液に添加し、０℃で１時間撹拌してから、１．１当量の１−ブロモプロパンを加え、ＡＴで１５時間撹拌する。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、ＮａＣｌ飽和水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、６．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１４４】
Ｂ／４−メトキシ−Ｎ＊１＊−プロピル−ベンゼン−１，２−ジアミン
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から、３．０８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１４５】
Ｃ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メトキシ−２−プロピルアミノ−フェニル）−ベンズアミド
一般的手順Ｌ１に従って、先行するステップにおいて得られた化合物を、４．７ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（調製例５）と反応させる。その反応が完了したら、溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、４．２８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１４６】
Ｄ／２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−メトキシ−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
先行するステップに記載されたようにして得られた化合物２．８４ｇを、濃ＨＣｌ（６５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）の混合物中で、環流温度下で１時間加熱する。その反応媒体を、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、１．２５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１４７】
Ｅ／２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール
先行するステップの反応生成物の３０ｍＬの４８％ＨＢｒ中の溶液を、１３５℃で１．５時間加熱する。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層を蒸発させる。１．２ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【１１４８】
Ｆ／２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＮａＨ（１．３当量）の１０ｍＬのＤＭＦ中懸濁液を、先行するステップにおいて得られた化合物に加え、それをＡＴで１時間撹拌し、次いで２−クロロ−５−ニトロ−アニソール（１当量）を添加し、７０℃で６０時間加熱してから、真空中で濃縮させる。その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、０．７４ｇの所望の反応生成物が油状物の形態で得られる。
【１１４９】
Ｇ／４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニルアミン
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から０．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１５０】
Ｈ／１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．０５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【１１５１】
実施例２４７：
１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−エチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド
一般的手順Ｌ１に従って、１０ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸（調製例５）を、４−メトキシ−２−メチルアニリン（１当量）と反応させる。その反応が完了したら、媒体を真空中で蒸発させ、その残分をＮａＯＨ水溶液中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。９．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１５２】
Ｂ／２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
先行するステップの化合物を８０ｍＬの脱水ＴＨＦの中の溶液とし、０℃でＴＨＦ中２．５ＭのｎＢｕＬｉ溶液２８ｍＬを滴下により加え、ＡＴで１時間撹拌する。次いで、塩化アンモニウム水溶液を滴下により加え、それに続けて、水を用いて希釈し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた結晶物を、ＴＢＭＥを用いて洗浄する。５．８ｇの所望の反応生成物が単離される。
【１１５３】
Ｃ／２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
０．７３ｇのＮａＨの５０ｍＬのＤＭＦ中懸濁液に先行するステップの化合物を加え、その混合物をＡＴで１時間撹拌し、１．６ｍＬのヨウ化エチルを加え、ＡＴで１５時間撹拌する。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、５．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１５４】
Ｄ／２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−エチル−１Ｈ−インドル−５−オール
先行するステップの反応生成物の３００ｍＬの４８％ＨＢｒ中の溶液を、環流温度下で１．５時間加熱する。真空中で蒸発させた後、その残分を水中に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、３．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１５５】
Ｅ／２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−エチル−５−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−１Ｈ−インドール
０．５ｇのＮａＨ（１．３当量）のＤＭＦ中懸濁液に、先行するステップにおいて得られた化合物を加え、ＡＴで１時間撹拌し、１．７ｇの２−クロロ−５−ニトロ−アニソールを加えてから、６０℃で６時間加熱し、真空中で濃縮させる。その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７．５：２．５、ｖ／ｖ）で溶出させると、３．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１５６】
Ｆ／４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−エチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニルアミン
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から２．９ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１５７】
Ｇ／１−（４−｛２−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１−エチル−１Ｈ−インドル−５−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を処理する。実施例１９に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１５８】
実施例２４８：
１−（４−｛４−［６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾル−２−イル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
Ａ／４−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾル−６−イル  ベンゾエート
１００ｇの塩化ｐ−アニソイルと１７．８ｇの４−アミノレソルシノールとのの混合物を、２００℃で２時間加熱し、冷却してＡＴとし、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＡＴで１５時間撹拌する。ＤＣＭを用いて抽出してから、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。６８ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【１１５９】
Ｂ／２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾル−６−オール
先行するステップの化合物の水中懸濁液を、１５ｇのＮａＯＨの存在下に、環流温度下で２時間加熱する。その反応媒体を濃縮し、酸性化してｐＨを４とし、次いでＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和し、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７：３、ｖ／ｖ）で溶出させると、１１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１６０】
Ｃ／６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾオキサゾール
−１５℃に冷却した、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１５．７ｇのトリフェニルホスフィンの溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中１２．１ｇのＤＩＡＤを滴下により加え、−１５℃で１５分撹拌してから、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の先行するステップに記載されたようにして得られた化合物１４．４ｇと９．４ｇの１−ブチル−ピペリジン−４−オール（調製例３、ステップＡ）との混合物を滴下により加え、ＡＴで４８時間撹拌する。真空中で蒸発させた後、ＨＣｌ水溶液を加え、次いでＴＢＭＥを用いて洗浄し、その水層を塩基性化して、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その最後の有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９９．５：０．５、ｖ／ｖ）で溶出させると、４．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１６１】
Ｄ／４−［６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾル−２−イル］−フェノール
先行するステップにおいて得られた化合物３．６ｇを、７０ｇのピリジン塩酸塩の存在下に、１７０℃で４時間加熱する。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄し、ＤＣＭの中に溶解させ、アンモニア水溶液を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。２．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１６２】
Ｅ／６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゾオキサゾール
ＤＭＦ中の０．５ｇのＮａＨの懸濁液に、先行するステップにおいて得られた化合物を添加し、ＡＴで１時間撹拌してから、１．２ｇの２−クロロ−５−ニトロ−アニソールを添加し、６０℃で５０時間加熱し、真空中で濃縮する。その残分を水中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（８５：１５、ｖ／ｖ）で溶出させると、０．２４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１６３】
Ｆ／４−｛４−［６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾル−２−イル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニルアミン
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から０．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１６４】
Ｇ／１−（４−｛４−［６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾル−２−イル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を処理する。実施例１９に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１６５】
実施例２４９：
１−（４−｛４−［６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾル−２−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
Ａ／６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゾオキサゾール
１０ｍＬのＤＭＦ中の０．３ｇのＮａＨの懸濁液に、実施例２４８、ステップＤに記載されたようにして得られた化合物１．１ｇを添加し、その混合物をＡＴで１時間撹拌し、０．８ｇの４−フルオロニトロベンゼンを加え、ＡＴで５０時間撹拌を続けてから、真空中で濃縮させる。その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ＴＢＭＥ中で結晶化させると、１．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１６６】
Ｂ／４−｛４−［６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾル−２−イル］−フェノキシ｝−フェニルアミン
一般的手順Ｅに従って、先行するステップの化合物から１ｇの反応生成物が得られる。
【１１６７】
Ｃ／１−（４−｛４−［６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾル−２−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を処理する。実施例１９に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１６８】
実施例２５０：
１−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−４−｛４−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−尿素
Ａ／ベンゾフラン−５−オール
１９．５ｇの５−メトキシベンゾフランを、６６ｇのピリジン塩酸塩の存在下に、１７０℃で３時間加熱する。水を加え、ＴＢＭＥを用いて抽出し、ＮａＯＨ水溶液を用いてその有機層を抽出し、その水層を酸性化し、ＴＢＭＥを用いて抽出する。その最後のＴＢＭＥ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１４．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１６９】
Ｂ／（ベンゾフラン−５−イルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
４０ｍＬのＤＭＦ中の、先行するステップの化合物、２４．３ｇのイミダゾールおよび０．１ｇのＤＭＡＰの混合物に、温度を２５℃未満に維持しながら、２８ｇの塩化ｔｅｒｔブチルジメチルシリルを滴下により加え、ＡＴで４８時間撹拌する。その反応媒体を水を用いて希釈し、ＴＢＭＥを用いて抽出し、ＮａＯＨ水溶液次いで水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ペンタンで溶出させると、２２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１７０】
Ｃ／ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−イルオキシ］−ジメチル−シラン
８５ｍＬのＴＨＦ中の先行するステップの化合物２１．８ｇの溶液に、ＴＨＦ中２．５ＭのＢｕＬｉ溶液３５．１ｍＬを−１０℃で滴下により加え、−１０℃で２時間撹拌してから、４５０ｍＬのＴＨＦ中２９．９ｇのＺｎＢｒ２の溶液を滴下により加え、ＡＴで１時間撹拌し、次いで２０．５ｇの４−ヨードアニソール（６０ｍＬのＴＨＦ中）および４．４ｇのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを添加し、ＡＴで４８時間撹拌する。温度を−１０℃に保持しながら、塩化アンモニウム水溶液、次いで水を滴下により加え、ＴＢＭＥを用いて抽出してから、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。１８．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１７１】
Ｄ／２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−オール
先行するステップの化合物を１８０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、それに続けて、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液１６０ｍＬを添加し、ＡＴで３時間撹拌する。水を用いて希釈してから、ＴＢＭＥを用いて抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させてから、濾過し、蒸発させる。ＤＣＭ中で結晶化させると、６．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１７２】
Ｅ／４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾフラン−５−イルオキシ］−１−メチル−ピペリジン
−１５℃に冷却した、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中１４ｇのトリフェニルホスフィンの溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中１０．９ｇのＤＩＡＤを滴下により加え、−１５℃で１５分間撹拌してから、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の先行するステップに記載されたようにして得られた化合物と６．１ｇの１−メチル−４−ピペリジノールとの混合物を滴下により加え、ＡＴで４８時間撹拌を続ける。真空中で蒸発させた後、ＮａＯＨ水溶液を加え、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１７３】
Ｆ／４−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−フェノール
先行するステップにおいて得られた化合物５ｇを、５０ｇのピリジン塩酸塩の存在下に、１７０℃で６時間加熱する。氷を加え、生成した結晶物を濾過する。エタノール／水混合物（８０：２０、ｖ／ｖ）中で再結晶させると、４．８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１７４】
Ｇ／４−｛２−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゾフラン−５−イルオキシ｝−１−メチル−ピペリジン
ＤＭＦ中の１ｇのＮａＨの懸濁液に、先行するステップにおいて得られた化合物３．８ｇを添加し、ＡＴで１時間撹拌してから、２．１ｇの２−クロロ−５−ニトロアニソールを加え、６０℃で４０時間撹拌を続けてから、真空中で濃縮させる。その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ＴＢＭＥ中で結晶化させると、３．１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１７５】
Ｈ／３−メトキシ−４−｛４−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−フェノキシ｝−フェニルアミン
２００ｍＬの酢酸エチル中の溶液とした先行するステップの化合物２．８ｇを、１ｇの５％スルフィド化白金／活性炭の存在下に、ＡＰ下、ＡＴで水素を用いて処理する。その触媒を濾過し、その濾液を真空中で蒸発させる。２．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１１７６】
Ｉ／１−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−４−｛４−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−尿素
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を処理する。実施例１９に記載の操作モードに従って、セミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１７７】
実施例２５１：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−クロロ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（２当量）、３６０ｍｇの１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−クロロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素をＡＴで８ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間、次いでＡＴで１２時間保持する。その反応媒体に５ｍＬのＤＣＭ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ混合物（１：１：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）を加え、ＡＴで１時間撹拌する。蒸発させた後、実施例１９に記載の操作モードに従って、反応媒体をセミ分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１７８】
実施例２５２：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（１．８当量）、２１２ｍｇの１−（１−エチル−プロピル）−３−｛４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素を、ＡＴで８ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間、次いでＡＴで１２時間保持する。その反応媒体をＤＣＭの中に再溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。実施例１９に記載の操作モードに従って、反応媒体をセミ分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１７９】
実施例２５３：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド
所望の反応生成物は、実施例２５２に記載の操作モードに従って、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートを、１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素と反応させることにより得られる。
【１１８０】
実施例２５４：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド
１１６ｍｇの１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と、実施例２４の記載のようにして得られた４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートとを、ＡＴで２ｍＬのＤＭＦの中の溶液とする。その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その残分を真空中６０℃で１時間、次いでＡＴで６時間保持する。その残分を、ＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。実施例１に記載の操作モードに従って、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１１８１】
実施例２５５：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド
１４８ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシ−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートとを、ＡＴで２ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、ＡＴで４日間撹拌する。その残分を水中に再溶解させ、濾過し、水を用いてその沈殿物を洗浄する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでセミ分取ＨＰＬＣにかけると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１１８２】
実施例２５６：
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
１０ｍＬのＤＣＭ中の、４１８ｍｇの３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸、３５０ｍｇのＴＢＴＵ、１４７ｍｇのＨＯＢＴ、および０．４３ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【１１８３】
Ｂ／Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
先行するステップにおいて得られた反応生成物と２００ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とを、ＡＴで８ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間保持する。実施例２５１に記載の操作モードに従って、その反応媒体を処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１８４】
実施例２５７：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
７４ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（１．２当量）とを、ＡＴで５ｍＬのＤＭＦ中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間保持する。実施例１９に記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１８５】
実施例２５７に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１１８６】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例２５８）：
３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１１８７】
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（実施例２５９）：
３−メチル−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１１８８】
実施例２６０：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド
７３ｍｇの１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（２．３当量）とを、ＡＴで２ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間、ついでＡＴで４８時間保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでイソプロピルエーテルを用いて沈殿させ、ペンタンを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１１８９】
実施例２６１：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
２０８ｍｇの１−｛３−エトキシ−４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（１．２当量）とを、ＡＴで２ｍＬのＤＭＦの中の溶液とする。その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その残分を真空中６０℃で４時間、次いでＡＴで１２時間保持する。その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、水、次いでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液、ついで水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、得られた沈殿物をエチルエーテル中で洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１９０】
実施例２６２：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−エトキシ−エチル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（１．５当量）、２７５ｍｇの１−｛４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を、ＡＴで８ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間、次いでＡＴで１２時間保持する。その反応媒体に５ｍＬのＤＣＭ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ混合物（１：１：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）を加えてから、ＡＴで１時間撹拌する。その反応媒体を濃縮乾固させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。実施例２６１に記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１９１】
実施例２６２に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１１９２】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例２６３）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１１９３】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例２６４）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１１９４】
実施例２６５；
１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド
Ａ／１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−ベンゾトリアゾル−１−イル  カルボキシレート
２０ｍＬのＤＣＭ中の、１．５５ｇの１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、１．２５ｇのＴＢＴＵ、５２７ｍｇのＨＯＢＴ、および１．５６ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【１１９５】
Ｂ／１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド
３４４ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、先行するステップに得られた反応生成物の１．５当量を、ＡＴで８ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間保持する。蒸発させてから、実施例１９に記載の操作モードに従って、反応媒体をセミ分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１１９６】
実施例２６６：
１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メトキシメチル−フェニル）−アミド
実施例２６５に記載の操作モードに従って、１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−ベンゾトリアゾル−１−イル  カルボキシレートと１−［４−（４−アミノ−２−メトキシメチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１１９７】
実施例２６７：
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド
Ａ／１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−ベンゾトリアゾル−１−イル  カルボキシレート
２４９ｍｇの１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、３４６ｍｇのＴＢＴＵ、１４６ｍｇのＨＯＢＴ、および０．４３ｍＬのＤＩＥＡ、５ｍＬのＤＣＭの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従うことにより、所望の反応生成物が単離される。
【１１９８】
Ｂ／１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド
実施例２６５、ステップＢに記載の操作モードに従って、２００ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と先行するステップにおいて得られた化合物（１．５当量）とから、所望の反応生成物が得られる。
１ＨＮＭＲ：１０．５（ｓ，１Ｈ）；１０．１０（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｍ，２Ｈ）；８．２０（ｄ，２Ｈ）；７．８（ｄ，２Ｈ）；７．７５〜７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７，００（ｄ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，２Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；４．８５〜４．７５（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．６７〜３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．５５〜３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．２２〜３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．１１〜３．０１（ｍ，１Ｈ）；２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．２２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．７９〜１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．５５〜１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．４３〜１．４０（ｍ，４Ｈ）；０．９４（ｔ，３Ｈ）；０．８７（ｔ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６４４（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、６３．４０；Ｈ、７．０６；Ｎ、９．９２；計算値（Ｃ３７Ｈ４６ＦＮ５Ｏ４・１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）Ｃ、６３．６４；Ｈ、７．０７；Ｎ、１０．０３
【１１９９】
実施例２６８：
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−アミド
２５０ｍｇの１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−ベンゾトリアゾル−１−イル  カルボキシレート（１当量）とを、ＡＴで１５ｍＬのＤＭＦの中の溶液とする。その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その残分を真空中６０℃で４時間、次いでＡＴで１２時間保持する。その残分を、酢酸エチルの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、得られた沈殿物を酢酸エチル中で洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２００】
実施例２６９：
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド
２５０ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と、１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−ベンゾトリアゾル−１−イル  カルボキシレート（１．１当量）を、ＡＴで２ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間、次いでＡＴで４８時間保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでアセトンを用いて沈殿させ、ペンタンを用いてそのようにして得られた沈殿物を洗浄すると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１２０１】
実施例２７０：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
４０ｍＬのＤＣＭ中の、４２０ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸、５０２ｍｇのＴＢＴＵ、２１１ｍｇのＨＯＢＴ、および０．７９ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【１２０２】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド
２ｍＬのＤＭＦ、１５７ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素、および４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（１．４当量）の混合物を、ＡＴで１２時間撹拌する。濃縮乾固させた後で、その残分を酢酸エチルの中に再溶解させ、水、次いでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液、次いで水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９４：６：０．６、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物をペンタンを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２０３】
実施例２７１：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド
実施例２７０に記載の操作モードに従って、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１２０４】
実施例２７２：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド
方法１：実施例２７０に記載の操作モードに従い、反応媒体を直接クロマトグラフィーにかけることによって、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエートと１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１２０５】
方法２：５００ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸を、６ｍＬの塩化オキサリルと共に、５８℃で１時間加熱する。その反応媒体を真空中で蒸発させ、生成した酸塩化物に、１０ｍＬのＤＭＦ、ＤＩＥＡ（９２０μＬ）および１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（５２３ｍｇ）を加え、ＡＴで３０分間撹拌する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
１ＨＮＭＲ：１０．２８（ｓ，１Ｈ）；１０．１９（ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｓ，１Ｈ）；７．６２〜７．５７（ｍ，３Ｈ）；７．４８〜７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，１Ｈ）；６．９０〜６．７８（ｍ，３Ｈ）；６．０４（ｄ，２Ｈ）；４．９０（ｍ，０．６Ｈ）；４．７０（ｍ，０．４Ｈ）；３．９５（ｑ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．４８〜３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．１２〜２．９７（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｍ，１Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．０９（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．７１〜１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５０〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．４５〜１．３４（ｍ，４Ｈ）；１．１８（ｔ，３Ｈ）；０．９２（ｔ，３Ｈ）；０．８８（ｔ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６５３（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、６２．０２；Ｈ、６．９３；Ｎ、７．９６；計算値（Ｃ３６Ｈ４６Ｆ２Ｎ４Ｏ５・１ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ、６１．９３；Ｈ、６．９３；Ｎ、８．０２
【１２０６】
実施例２７３：
４−（１−ブチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ブチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
１０ｍＬのＤＣＭ中の、１８５ｍｇの４−（１−ブチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸、２６１ｍｇのＴＢＴＵ、１０９ｍｇのＨＯＢＴ、および０．４１ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【１２０７】
Ｂ／４−（１−ブチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
１４３ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を、先行するステップにおいて調製された化合物と共に、ＡＴで３ｍＬのＤＭＦの中の溶液とする。その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その残分を真空中６０℃で１２時間保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして生成した沈殿物をエチルエーテルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２０８】
実施例２７４：
４−（１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
Ａ／１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
５ｍＬのＤＣＭ中の、４００ｍｇの４−（１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸、４７０ｍｇのＴＢＴＵ、２０２ｍｇのＨＯＢＴ、および０．５７ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【１２０９】
Ｂ／４−（１−ジメチルアミノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
２５０ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と、先行するステップにおいて得られた化合物５００ｍｇとを、ＡＴで２ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間、次いでＡＴで４８時間保持する。その反応媒体をＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでイソプロピルエーテルを用いて沈殿させ、アセトン、次いでペンタンを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１２１０】
実施例２７５：
４−（１−ブチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ブチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
２０ｍＬのＤＣＭ中の、２００ｍｇの４−（１−ブチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−安息香酸、２７８ｍｇのＴＢＴＵ、１１６ｍｇのＨＯＢＴ、および０．３５ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。実施例１、ステップＡに記載の操作モードに従って、所望の反応生成物が単離される。
【１２１１】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
２３０ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と、先行するステップにおいて得られた化合物とを、ＡＴで２ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間、次いでＡＴで１２時間保持する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物を水、次いでペンタンを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２１２】
実施例２７６：
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
Ａ／４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
２２０ｍＬのＤＣＭ中の、５００ｍｇの４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−安息香酸、７１９ｍｇのＴＢＴＵ、３０２ｍｇのＨＯＢＴ、および１．４９ｍＬのＤＩＥＡの混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。１ＮのＫＯＨ溶液、次いで水を用いてその反応媒体を洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。
【１２１３】
Ｂ／４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
先行するステップにおいて得られた化合物を９ｍＬのＤＭＦ中に希釈し、その溶液６ｍＬを、２６３ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素に添加し、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間、ついでＡＴで１２時間保持する。その反応媒体を水および酢酸エチルの中に再溶解させ、濾過し、希ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて沈殿物を洗浄する。その有機層を、希ＮａＨＣＯ３溶液、次いで水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。得られた残分を沈殿物に加え、その混合物を、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物をエチルエーテルを用いて洗浄することにより精製する。
【１２１４】
実施例２７７：
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（２当量）と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とを、ＡＴで８ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間、次いでＡＴで１２時間保持する。その反応媒体に、１０ｍＬのＤＣＭ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ混合物（１：１：０．１）を加え、ＡＴで１時間撹拌する。その反応媒体を濃縮乾固させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、希Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物をエチルエーテルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２１５】
実施例２７８：
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
実施例２７５、ステップＢに記載の操作モードに従って、４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート（１．５当量）と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１２１６】
実施例２７９：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
一般的手順Ｉに従って、３２７ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−クロロ−安息香酸を、ＴＢＴＵ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に、ＡＴで３０分かけて活性化させ、２４０ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を加え、ＡＴで４８時間撹拌する。真空中で蒸発させた後で、セミ分取ＨＰＬＣにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１２１７】
実施例２８０：
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド
一般的手順Ｉに従って、４０ｍｇの１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を、ＴＢＴＵ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に、ＡＴで３０分かけて活性化させ、１０６ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を加え、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１時間、次いでＡＴで１２時間保持する。セミ分取ＨＰＬＣにより、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１２１８】
実施例２８１：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−メチル−ベンズアミド
一般的手順Ｌ１に従って、３００ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−メチル−安息香酸を、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に、活性化させ、３７８ｍｇの１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素を加え、ＡＴで４８時間撹拌する。真空中で溶媒を蒸発させた後で、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、生成した沈殿物をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２１９】
実施例２８３：
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
一般的手順Ｌ１に従って、４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物をエチルエーテルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２２０】
実施例２８３に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１２２１】
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンズアミド（実施例２８２）：
４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、ＭｅＯＨ中に再溶解させ、イソプロパノール中５ＮのＨＣｌを用いて沈殿させると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２２２】
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド（実施例２８４）：
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１２２３】
４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例２８５）：
４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１２２４】
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例２８６）：
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１２２５】
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例２８７）：
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１２２６】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２８８）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから所望の反応生成物が得られるが、酸の活性化とアミンを使用したカップリングは、溶媒としてＤＭＦに代えてＤＣＭ中で実施する。ＮａＣｌ飽和水溶液を用いてその反応媒体を洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物を酢酸エチルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２２７】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−ベンズアミド（実施例２８９）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。ＮａＣｌ飽和水溶液を用いてその反応媒体を洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでセミ分取ＨＰＬＣにかけると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１２２８】
実施例２９０：
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−アミド
一般的手順Ｌ３に従って、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ混合物の存在下に、２００ｍｇの１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を、２３０ｍｇの１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物を酢酸エチルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２２９】
実施例２９０に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１２３０】
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド（実施例２９１）：
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１２３１】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチル−ベンズアミド（実施例２９２）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１２３２】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド（実施例２９３）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１２３３】
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（実施例２９４）：
４−（４−エチル−ピペラジン−１−メチル）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。その溶媒を真空中で蒸発させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物をジエチルエーテルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２３４】
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド（実施例２９５）：
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、アミンを用いたカップリングをＡＴで５日間かけて実施すると、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物をジエチルエーテルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２３５】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２９６）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、アミンを用いたカップリングをＡＴで４日間かけて実施すると、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物をジエチルエーテルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
１ＨＮＭＲ：１０．５（ｓ，１Ｈ）；１０．０７（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．２２〜７．１１（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ）；４．９（ｍ，０．６Ｈ）；４．６８（ｍ，０．５Ｈ）；３．５８〜３．３９（ｍ，２Ｈ）；３．０９〜３．０２（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．２４〜２．２１（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．００〜１．９（ｍ，１Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．５５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．３８〜１．３０（ｍ，４Ｈ）；０．９２（ｔ，３Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、６２．０７；Ｈ、６．８７；Ｎ、８．１２；計算値（Ｃ３５Ｈ４４Ｆ２Ｎ４Ｏ４・１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）Ｃ、６２．０７；Ｈ、７．００；Ｎ、８．２７
【１２３６】
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−アミド（実施例２９７）：
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、アミンを用いたカップリングをＡＴで４日間かけて実施すると、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物をジエチルエーテルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２３７】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例２９８）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。その溶媒を真空中で蒸発させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物をジエチルエーテルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２３８】
４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチル−ベンズアミド（実施例２９９）：
４−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、その反応媒体を環流温度下で３時間加熱すると、所望の反応生成物が得られる。その反応媒体を、水、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。酢酸エチル／ジエチルエーテル混合物の中で沈殿させることにより、その反応生成物が塩基の形態で単離される。
【１２３９】
実施例３００：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
１ｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸を、２０ｍＬのＤＣＥ中で２ｍＬの塩化チオニルと共に、環流温度下で２２時間加熱する。その反応媒体を真空中で蒸発させる。２ｍＬのＤＣＥ中の、そのようにして生成した酸塩化物１６６ｍｇとＴＥＡ（１当量）の溶液を、５ｍＬのＤＣＥ中の、１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素（１当量）およびＴＥＡ（２当量）の溶液に添加し、６０℃で３時間加熱する。ＡＴに戻した後で、その反応媒体を、水、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液、次いで水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【１２４０】
実施例３００に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１２４１】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド（実施例３０１）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１２４２】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−プロピル）−ベンズアミド（実施例３０２）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−プロピルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素とから、所望の反応生成物が得られるが、そのアミンのカップリングはＴＥＡに代えてＤＩＥＡ（２．２当量）の存在下に、４０ｍＬのＤＣＥ中、ＡＴで１２時間かけて実施する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９６：４：０．４、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２４３】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ベンズアミド（実施例３０３）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−（１−エチル−プロピル）−３−｛３−メトキシ−４−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素とから、所望の反応生成物が得られるが、そのアミンのカップリングは、２０ｍＬのＤＣＥ中、ＡＴで１２時間かけて実施する。実施例１９に記載の操作モードに従って、反応媒体をセミ分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２４４】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ベンズアミド（実施例３０４）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸と１−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−４−｛４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェノキシ｝−フェニル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。実施例１９に記載の操作モードに従って、反応媒体をセミ分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２４５】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例３０５）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（４−エチルアミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られるが、酸塩化物の形成およびアミンとのカップリングのための溶媒としてはＤＣＭを使用し、アミンとのカップリングは、ＴＥＡに代えてＤＩＥＡ（１．１当量）の存在下に実施する。
【１２４６】
実施例３０６：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−ベンズアミド：
２３４ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸を、４ｍＬの塩化チオニルと共に、環流温度下で４時間加熱する。その反応媒体を真空中で蒸発させる。そのようにして得られた酸塩化物に、１０ｍＬのＤＣＭ、ＴＥＡ（２００μＬ）および１−（１−エチル−プロピル）−３−｛２−フルオロ−５−メトキシ−４−［４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェノキシ］−フェニル｝−尿素（１当量）を加え、ＡＴで４８時間撹拌する。その反応媒体を、水、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液、次いで水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、塩酸塩が得られる。
【１２４７】
実施例３０６に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１２４８】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例３０７）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。
【１２４９】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−３−メチル−ベンズアミド（実施例３０８）：
実施例３０６に記載の操作モードに従って、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とから、所望の反応生成物が塩基の形態で得られるが、クロマトグラフィー（シリカ使用）は使用せずに実施する。
１ＨＮＭＲ：９．９８（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｍ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，１Ｈ）；７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；７．０１（ｍ，１Ｈ）；６．８１（ｍ，２Ｈ）；６．５３（ｍ，１Ｈ）；４．５９（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，３Ｈ）；２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，４Ｈ）；１．９７（ｍ，２Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｍ，６Ｈ）；０．８８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６０７（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、６３．８３；Ｈ、７．０２；Ｎ、８．０４；計算値（Ｃ３４Ｈ４３ＦＮ４Ｏ５・２Ｈ２Ｏ）Ｃ、６３．５３；Ｈ、７．３７５；Ｎ、８．７２
【１２５０】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド（実施例３０９）：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロ−５−メチル−安息香酸を、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−５−エトキシ−２−フルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、次いでセミ分取ＨＰＬＣにかけることにより反応媒体を精製すると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で単離される。
【１２５１】
４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメート（実施例３１０）：
実施例３０６に記載の操作モードに従い、１．５当量の酸と１当量のアミンとを使用して、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸を、４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニルの（１−エチル−プロピル）−カルバメートと反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物をジエチルエーテル中で洗浄することにより反応媒体を精製すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２５２】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［３−（１−メトキシメチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例３１１）：
実施例３０３に記載の操作モードに従い、１．２当量の酸および１当量のアミンとを使用して、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸を、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−メトキシメチル−プロピル）−尿素と反応させる。その反応媒体を、水、次いで希水酸化ナトリウム溶液、次いで水、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮すると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１２５３】
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例３１２）：
方法１：実施例３０６に記載の操作モードに従い、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られるが、アミンはＡＴで２．５時間反応させておく。
【１２５４】
方法２：一般的手順Ｌ１に従って、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素とから、所望の反応生成物が得られる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして生成した沈殿物を酢酸エチルを用いて洗浄すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
１ＨＮＭＲ：１０．００（ｍ，２Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，２Ｈ）；７．２〜７．１（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．８（ｄ，２Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；４．９（ｍ，０，６Ｈ）；４．７（ｍ，０．４Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．６〜３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．５〜３．４（ｍ，１Ｈ）；３．１８〜３．００（ｍ，２Ｈ）；２．３５〜２．０５（ｍ，６Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．７２〜１．６１（ｍ，２Ｈ）；１．５２〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．２９〜１．４（ｍ，４Ｈ）；０．９２（ｔ，３Ｈ）；０．８７（ｔ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６３５（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、６２．１６；Ｈ、７．０７；Ｎ、８．３５；計算値（Ｃ３６Ｈ４７ＦＮ４Ｏ５・１ＨＣｌ・１．２Ｈ２Ｏ）Ｃ、６２．４１；Ｈ、７．３３；Ｎ、８．０９
【１２５５】
方法３：実施例３０６に記載の操作モードに従って、４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸を、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素と反応させるが、アミンはＡＴで２．５時間作用させておく。その反応生成物を、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させることにより、遊離塩基の形態に精製する。得られた反応生成物をアセトンの中に再溶解させ、その懸濁液を４０℃に温める。次いでマレイン酸（１．１当量）を加える。得られた均質な溶液を３６時間静置しておき、生成した結晶物を濾過する。これによって、その反応生成物がマレイン酸塩の形態で得られる。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６３５（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、６２．４０；Ｈ、６．６８；Ｎ、７．２０；計算値（Ｃ３６Ｈ４７ＦＮ４Ｏ５・１Ｃ４Ｈ４Ｏ４・１Ｈ２Ｏ）Ｃ、６２．４９；Ｈ、６．９５；Ｎ、７．２９
【１２５６】
Ｎ−｛４−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−ウレイド）−２−メトキシ−フェノキシ］−フェニル｝−４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−ベンズアミド（実施例３１３）：
実施例３０６に記載の操作モードに従って、４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−安息香酸を、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］−３−イソプロピル−尿素とＡＴで５時間反応させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９：１：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理し、そのようにして得られた沈殿物をジエチルエーテル中で洗浄することにより反応媒体を精製すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
１ＨＮＭＲ：１０．８（ｍ，１Ｈ）；１０．１１（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｍ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，２Ｈ）；７．２３〜７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｍ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，２Ｈ）；６．７１（ｍ，１Ｈ）；４．９８（ｍ，０．６Ｈ）；４．７２（ｍ，０．４Ｈ）；３．８５〜３．７９（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．４７〜３．４２（ｍ，３Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．２０〜３．０９（ｍ，４Ｈ）；２．３６〜２．２７（ｍ，５Ｈ）；２．１５〜２．００（ｍ，４Ｈ）；１．１３（ｄ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６２３（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、６０．５８；Ｈ、６．７８；Ｎ、８．０９；計算値（Ｃ３４Ｈ４３ＦＮ４Ｏ６・１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）Ｃ、６０．３０；Ｈ、６．８５；Ｎ、８．２７
【１２５７】
実施例３１４：
４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド
２０５ｍｇの４−（４−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−２，５−ジフルオロ−安息香酸を、５ｍＬのＤＣＭ中で２ｍＬの塩化オキサリルと共に、４０℃で１時間加熱し、ＡＴで２日間撹拌する。その反応媒体を真空中で蒸発させる。そのようにして生成した酸塩化物に、４ｍＬのＴＨＦ、ＤＩＥＡ（２．７当量）と１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（１当量）とを加え、ＡＴで２４時間撹拌してから濃縮乾固させる。その残分を、ＤＣＭの中に再溶解させ、希Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。
【１２５８】
実施例３１５：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド
１０２ｍｇの４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロ−安息香酸を、２ｍＬの塩化オキサリルと共に、５５℃で１時間加熱する。その反応媒体を真空中で蒸発させる。そのようにして生成した酸塩化物を、２ｍＬのＴＨＦ中で、ＤＩＥＡ（２当量）および１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（１当量）と反応させ、ＡＴで４８時間撹拌してから、濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８：２：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で単離される。
【１２５９】
実施例３１６：
４−［１−（２−エトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾニトリル
ＮａＨ（１．５当量）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の懸濁液に、１−ベンジル−ピペリジン−４−オール（１５ｇ）を加え、ＡＴで４５分間撹拌し、次いで５０℃で２時間加熱する。次いで、４−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１当量）を添加し、５０℃で１２時間加熱する。その溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を１ＮのＨＣｌ水溶液の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いてその水層を洗浄し、生成した沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨを用いて洗浄する。１１．７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２６０】
Ｂ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップで得られた化合物を処理することにより、１１．８ｇの所望の反応生成物が単離される。
【１２６１】
Ｃ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
先行するステップの化合物１．０９ｇを、２０ｍＬの塩化チオニルの中で、環流温度下で１時間加熱する。その反応媒体を真空中で蒸発させる。そのようにして生成した酸塩化物を、１００ｍＬのＤＣＭ中で２当量のＴＥＡの存在下に、調製例１５４の記載に従って得られた化合物１．０９ｇと反応させる。その反応媒体を、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて希釈し、生成したゴム状物を単離し、水を用いて洗浄し、アセトンの中に再溶解させ、その溶媒を蒸発させる。得られた固形物を、６ｍＬの熱イソプロパノールの中で再結晶させ、濾過し、冷イソプロパノールを用いて洗浄する。１．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２６２】
Ｄ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
先行するステップで得られた反応生成物のエタノール中溶液を、触媒量の１０％パラジウム／活性炭の存在下に、水素を用いて、ＡＰ下、ＡＴで処理する。その触媒を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。１．３９ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【１２６３】
Ｅ／４−［１−（２−エトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
８ｍＬのＤＭＦ中の、先行するステップにおいて得られたアミン３６７ｍｇ、ＤＩＥＡ（３当量）および２−ブロモエチルエチルエーテル（２当量）の混合物を、８０℃で６時間加熱する。真空中で蒸発させた後、その残分をＤＭの中に再溶解させ、１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。ジエチルエーテル中で沈殿させると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１２６４】
実施例３１５に記載したのと同じ操作モードに従って、以下の化合物が得られる：
【１２６５】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−ベンズアミド（実施例３１７）：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドを、２−ブロモエチルメチルエーテルと反応させる。真空中で蒸発させてから、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、希Ｋ２ＣＯ３水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１２６６】
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−ベンズアミド（実施例３１８）：
Ａ／３−メトキシ−プロパン−１−オール
９．３ｇのナトリウムを９５ｍＬのプロパンジオールに徐々に加え、ＡＴで１時間撹拌してから、ヨウ化メチル（２５．６ｇ）を徐々に加え、ＡＴで２４時間撹拌する。蒸留（ＡＰ、１３４℃）により、２４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２６７】
Ｂ／１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン
先行するステップにおいて得られた化合物の溶液の中の１１．２ｍＬのＰＢｒ３を、反応媒体の温度を６０℃未満に維持しながら、４．３ｍＬのピリジンに徐々に加える。その溶液を６０℃で３０分間撹拌し、その反応媒体を水の中に注ぎ込み、ＡＴで１５時間撹拌し、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。蒸留（ＡＰ、１０８〜１２２℃）により、１０．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２６８】
Ｃ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−［１−（３−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−３−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドを、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパンと反応させる。真空中で蒸発させた後、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、水、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液、次いで１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、次いで水を用いて洗浄し、生成した沈殿物を濾過し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。その沈殿物、さらには有機層からの残分を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９２：８：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させてから、ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理することにより精製する。
１ＨＮＭＲ：１０．２８（ｓ，１Ｈ）；１０．０１（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，２Ｈ）；７．２８〜７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，２Ｈ）；６．５１（ｄ，１Ｈ）；４．９（ｍ，０．６Ｈ）；４．６８（ｍ，０．４Ｈ）；３．６２〜３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．５４〜３．４（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｍ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．２〜３．００（ｍ，４Ｈ）；２．２９〜２．０５（ｍ，６Ｈ）；１．８９〜１．９８（ｍ，３Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｍ，２Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６５１（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、６１．３５；Ｈ、６．９９；Ｎ、７．７７；計算値（Ｃ３６Ｈ４７ＦＮ４Ｏ６・１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏ）Ｃ、６１．３１；Ｈ、７．１５；Ｎ、７．９４
【１２６９】
実施例３１９：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル
６５ｍＬのＤＭＳＯ中の、４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン（５ｇ）、４−フルオロベンゾニトリル（１．３当量）およびＴＥＡ（１６ｍＬ）の溶液を、１５０℃で５時間加熱する。次いでその反応媒体を氷水に中に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、乾燥させる。１．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２７０】
Ｂ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−安息香酸
一般的手順Ｂに従って、先行するステップで得られた化合物を処理することにより、９９２ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【１２７１】
Ｃ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
６５ｍＬのＤＣＭ中の、先行するステップの化合物、ＴＢＴＵ（１．３３ｇ）、ＨＯＢＴ（０．５６０ｇ）およびＤＩＥＡ（２．１１ｍＬ）の混合物を、ＡＴで１時間撹拌し、水、次いで０．１ＮのＮａＯＨ水溶液、次いで水を用いてその反応媒体を洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その溶媒を真空中６０℃で蒸発させる。所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【１２７２】
Ｄ／４−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
３．５ｍＬのＤＭＦ中の、先行するステップの化合物、調製例７１の記載に従って得られた化合物９９５ｍｇ、および４２５μＬのＤＩＥＡの溶液を、ＡＴで１２時間撹拌する。その溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、沈殿物を濾過し、水、次いでペンタンを用いて洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、９７４ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２７３】
Ｅ／Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
先行するステップで得られた反応生成物のエタノール中溶液を、触媒量のＰｄ（ＯＨ）２の存在下に、水素を用いて、ＡＰ下、ＡＴで処理する。その触媒を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。７０ｍｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【１２７４】
Ｆ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
３ｍＬのＤＭＦ中の、先行するステップの化合物、３当量のＫ２ＣＯ３および１．２当量の１−ブロモブチルを、９５℃で７時間加熱する。１ｍＬの水を加えてから、真空中で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、所望の反応生成物が遊離塩基の形態で単離される。実施例３２０に従って、Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−エチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミドもまた遊離の塩基の形態で単離される。
【１２７５】
実施例３２１：
Ｎ−（２−ジメチルアミノーエチル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−（４−｛（２−ジメチルアミノ−エチル）−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバモイル｝−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の、ＮａＨ（４当量）、調製例１２２、ステップＤの記載に従って得られた化合物（３．７８ｍｍｏｌ）、および（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸塩（２当量）の懸濁液を、ＡＴで１２時間撹拌する。その反応媒体を水の中に注ぎ込み、ＴＢＭＥ、次いで酢酸エチルを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、２３９ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２７６】
Ｂ／４−｛４−［［４−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−（２−ジメチルアミノ−エチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｅに従って、先行するステップに記載されたようにして得られた化合物９２０ｍｇを処理することにより、８５２ｍｇの所望の反応生成物が得られるが、それをそのまま使用する。
【１２７７】
Ｃ／４−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｈに従って、先行するステップの化合物を処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、５７０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２７８】
Ｄ／Ｎ−（２−ジメチルアミノーエチル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
一般的手順Ｃに従って先行するステップの化合物を処理することにより、５７０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２７９】
Ｅ／Ｎ−（２−ジメチルアミノーエチル）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
１．６８ｍＬのクロロホルム中の、先行するステップに記載されたようにして得られた化合物（２００ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１当量）の混合物を、ＡＴで１時間撹拌する。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を加え、環流温度下で４８時間加熱する。塩を濾過し、実施例１９に記載の操作モードに従って、反応媒体をセミ分取ＨＰＬＣにより精製し、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１２８０】
実施例３２２：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−｛１−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ベンズアミド
３０ｍＬのＤＣＭおよび１５ｍＬのアセトニトリル中の、Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（７７５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２当量）、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１当量）の溶液を、５０℃で１．５時間加熱する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を加え、ＡＴで１２時間撹拌してから、５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、その反応媒体を濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（８０：２０：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１２８１】
実施例３２３：
４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
Ａ／４−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、実施例３１９、ステップＤの記載に従って得られた化合物（５００ｍｇ）およびホルムアルデヒド（１当量）の溶液を、ＡＴで１２時間撹拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加え、ＡＴで１２時間撹拌する。ＤＣＭを用いてその反応媒体を希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて洗浄し、その水層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。３８０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２８２】
Ｂ／Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ベンズアミド
先行するステップで得られた反応生成物のエタノール中溶液を、触媒量のＰｄ（ＯＨ）２の存在下に、水素を用いて、ＡＰ下、ＡＴで処理する。その触媒を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。１８０ｍｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【１２８３】
Ｃ／４−［（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
５ｍＬのＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ混合物（９：１：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）中の、先行するステップにおいて得られた化合物（１００ｍｇ）およびブチルアルデヒド（１．１当量）の溶液を、６０℃で１．５時間加熱する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を加え、６０℃で２．５時間加熱を続け、ＡＴで１２時間置いてから、その反応媒体を濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（８０：２０：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１２８４】
実施例３２４：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）ベンズアミド
Ａ／４−（２−ブロモ−４−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−オール（１５ｇ）およびＮａＨ（１．５当量）の懸濁液を、８０℃で３０分加熱する。ＡＴに戻してから、３−ブロモ−４−フルオロ−３−ベンゾニトリル（１５ｇ）を加え、ＡＴで１６時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、１７ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２８５】
Ｂ／４−（２−アリル−４−シアノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の、先行するステップにおいて得られた反応生成物およびアリルトリブチルスズ（１７ｍＬ）の溶液に、窒素を２０分間バブリングする。次いで触媒のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２．６ｇ）を窒素下に加え、８０℃で３時間加熱する。その反応媒体を真空中で濃縮させ、その残分を酢酸エチルの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（９０：１０、ｖ／ｖ）で溶出させると、１６ｇの所望の反応生成物が黄色の油状物の形態で得られる。
【１２８６】
Ｃ／４−［４−シアノ−２−（２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
８０ｍＬのメタノール中の、先行するステップにおいて得られた反応生成物の溶液に、−７０℃でオゾンをバブリングさせる。出発物質の反応生成物が消失したら、窒素をバブリングし、ジメチルスルフィド（５ｍＬ）を加え、ＡＴで１２時間撹拌する。真空中でその反応媒体を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０：３０、ｖ／ｖ）で溶出させることにより精製する。１１ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２８７】
Ｄ／４−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
０℃で、６００ｍｇのナトリウムテトラボロヒドリドを、先行するステップにおいて得られた化合物のメタノール（７０ｍＬ）中溶液に徐々に加える。その反応媒体をＡＴで１２時間撹拌し、濃縮させ、ＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄する。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。８．８ｇの所望の反応生成物が、無色の油状物の形態で得られる。
【１２８８】
Ｅ／４−［４−カルボキシ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｂに従って、先行するステップで得られた化合物を処理することにより、２ｇの所望の反応生成物が単離される。
【１２８９】
Ｆ／４−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニルカルバモイル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
１０ｍＬのＤＣＭ中の、調製例１５３の記載に従って得られた化合物８５ｍｇ、ＨＯＢＴ（４００ｍｇ）、ＥＤＣＩ（５７０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２ｍＬ）および先行するステップにおいて得られた化合物９００ｍｇの溶液を、環流温度下で８時間加熱する。ＡＴに戻してから、水を用いてその反応媒体を洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させて、精製を実施する。４００ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２９０】
Ｇ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
一般的手順Ｃに従って先行するステップの化合物を処理することにより、４００ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２９１】
Ｈ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−３−メチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）ベンズアミド
１２ｍＬのＤＣＭ中の、先行するステップにおいて得られた化合物（４００ｍｇ）、ブチルアルデヒド（１当量）およびＮａ２ＳＯ４（５００ｍｇ）の懸濁液を、ＡＴで１２時間撹拌する。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加え、ＡＴで２４時間撹拌し、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。セミ分取ＨＰＬＣにかけると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【１２９２】
実施例３２５：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
１，２ｍＬのジエチルエーテル中２ＮのＨＣｌ溶液および１０ｍＬのジエチルエーテル中で、４−｛４−［（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２−メトキシ−フェノキシ｝−フェニル）−（２−メトキシ−エチル）−カルバモイル］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート（１９５ｍｇ）をＡＴで１２時間撹拌し、その反応媒体を蒸発させ、ジエチルエーテル、次いでペンタンを用いて沈殿物を洗浄する。そのようにして、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
１ＨＮＭＲ：８．７５（ｍ，２Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．８７〜６．７９（ｍ，４Ｈ）；６．６７（ｄ，２Ｈ）；６．３０（ｄ，１Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，３Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｍ，２Ｈ）；２．０７〜２．０３（ｍ，２Ｈ）；１．５０〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．７７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．５１〜１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．４５〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；０．８５（ｔ，６Ｈ）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析：実測値：Ｃ、６２．７５；Ｈ、７．１１；Ｎ、８．６０；計算値（Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ６・１．１ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏ）Ｃ、６２．６３；Ｈ、７．１０；Ｎ、８．５９
【１２９３】
実施例３２６：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／４−［４−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレート
一般的手順Ｌ３に従って、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（２０９ｍｇ）と４−（４−カルボキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルボキシレートとを処理すると、３５０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２９４】
Ｂ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−２，５−ジフルオロ−フェノキシ｝−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
先行するステップにおいて得られた化合物を、一般的手順Ｃに従って処理する。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理することにより、遊離塩基の転化をさせると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１２９５】
実施例３２７：
Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ベンズアミド
Ａ／４−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−ベンズアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、実施例３１９、ステップＤの記載に従って得られた化合物（５００ｍｇ）およびホルムアルデヒド（１当量）の溶液を、ＡＴで１２時間撹拌する。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加え、ＡＴで１２時間撹拌する。ＤＣＭを用いてその反応媒体を希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。３８０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２９６】
Ｂ／Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−（メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−ベンズアミド
先行するステップで得られた化合物（２５５ｍｇ）のエタノール中溶液を、触媒量のＰｄ（ＯＨ）２の存在下に、水素を用いて、ＡＰ下、ＡＴで処理する。その触媒を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。重炭酸アンモニウム媒体でのセミ分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物Ｎ−（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−４−［（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミドが、実施例３２８に対応して、塩基の形態で所望の反応生成物と共に得られる。ＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理することにより、所望の反応生成物の塩酸塩が得られる。
【１２９７】
実施例３２９：
１−（４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ｝−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
Ａ／２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド
塩化クロロアセチル（８．６ｍＬ）を、１５ｍＬのＤＣＭ中の２，４−ジメトキシアニリン（１５ｇ）およびＴＥＡ（１５ｍＬ）の溶液に、その反応媒体の温度を２５℃に保ちながら、徐々に加える。この添加が完了したら、その反応媒体を３０分撹拌してから、水、次いで１ＮのＨＣｌ水溶液、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮乾固させる。２０ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１２９８】
Ｂ／２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
先行するステップにおいて得られた化合物５ｇの、５０ｍＬのＤＣＭ中の溶液を、冷却して４℃とする。その反応媒体の温度を１０℃未満に保ちながら、三塩化アルミニウム（１１．６ｇ）を徐々に加えてから、４℃で１時間、ＡＴで１２時間撹拌する。その反応媒体を氷の上に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出し、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。４．１ｇの所望の反応生成物が、褐色の粉体の形態で得られる。
【１２９９】
Ｃ／７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
アセトン（２５ｍＬ）中の、先行するステップにおいて得られた化合物９００ｍｇおよびＫ２ＣＯ３（６００ｍｇ）の溶液を、環流温度下で３時間加熱する。その反応媒体を濃縮させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、ＮａＣｌ飽和水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮乾固させる。得られた固形物を、石油エーテルの中に再溶解させ、濾過し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、オーブン乾燥させる。４００ｍｇの所望の反応生成物が、褐色の粉体の形態で得られる。
【１３００】
Ｄ／７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の、先行するステップに記載されたようにして得られた化合物（７ｇ）の溶液を、ＬＡＨ（３．１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に滴下により加える。その混合物を環流温度下で３時間加熱する。ＡＴに戻した後で、５％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を徐々に加え、それに続けて濾過し、その濾液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。１５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３０１】
Ｅ／塩化４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の、調製例５に記載の化合物４ｇおよび塩化チオニル（１０ｍＬ）の溶液を、環流温度下で１２時間加熱する。その反応媒体を濃縮乾固させ、その残分をＤＣＥの中に再溶解させ、再度濃縮乾固させる。４．１ｇの所望の反応生成物が、ベージュ色の粉体の形態で得られる。
【１３０２】
Ｆ／［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン
２００ｍＬのＤＣＭ中の、ステップＤの記載に従って得られた化合物４．５９ｇ、ステップＥの記載に従って得られた化合物２．７ｇ、およびＴＥＡ（４，８ｍＬ）の溶液を、ＡＴで４日間撹拌する。水を用いてその反応媒体を洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３０３】
Ｇ／［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン
０℃で、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（２１．３ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を、ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の、先行するステップにおいて得られた反応生成物４．９ｇの溶液に滴下により加える。ＡＴで１２時間撹拌してから、水（５０ｍＬ）を徐々に加え、デカントし、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３０４】
Ｈ／［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−［７−（４−ニトロ−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−メタノン
一般的手順Ｏに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を、１−フルオロ−４−ニトロベンゼンに縮合させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出させると、１．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３０５】
Ｉ／［７−（４−アミノ−フェノキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メタノン
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理することによって、１．３４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３０６】
Ｊ／１−（４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ｝−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
先行するステップにおいて得られた化合物を、一般的手順Ｈに従って処理する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（８０：２０：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１３０７】
実施例３３０：
Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
Ａ／［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
ＤＭＦ中の、ＮａＨ（３．１ｇ）および調製例８５、ステップＡの記載に従って得られた化合物（１７．５ｇ）の懸濁液を、ＡＴで３０分撹拌する。この懸濁液を冷却して０℃とし、８．５ｍＬの２，４−ジフルオロニトロベンゼンの１００ｍＬのＤＭＦ中の溶液に滴下により加える。その媒体をＡＴで３時間撹拌し、濃縮乾固させる。その残分をＴＢＭＥの中に再溶解させ、水を用いて洗浄する。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。得られた固形物を、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄する。ＤＣＭ／ペンタン混合物（５：５、ｖ／ｖ）で溶出させて、クロマトグラフィー（シリカ使用）を実施する。得られた化合物を、ＴＢＭＥの中で再結晶させ、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄する。２．２ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３０８】
Ｂ／２−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニルアミン
一般的手順Ｃに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理することによって、１．８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３０９】
Ｃ／４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
４０ｍＬのＤＣＭ中の、調製例６の記載に従って得られた化合物５００ｍｇ、ＴＢＴＵ（８３５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（３５１ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．９９ｍＬ）の混合物を、ＡＴで３０分撹拌し、その反応媒体を水、次いで０．１ＮのＮａＯＨ溶液、次いで水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その溶媒を真空中で蒸発させる。８００ｍｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【１３１０】
Ｄ／Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
先行するステップの化合物およびステップＢにおいて得られた５００ｍｇの化合物を、ＡＴで３ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で６時間保持する。その反応媒体を水中に再溶解させ、沈殿物を濾過し、メタノールの中に再溶解させ、濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、３５６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３１１】
Ｅ／Ｎ−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
１００ｍＬのＭｅＯＨ中の先行するステップの化合物を、１００ｍｇのパラジウム／活性炭の存在下にＡＰ下、ＡＴで、水をを用いて処理する。その触媒を濾過し、その濾液を濃縮させる。２８９ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３１２】
Ｆ／Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
先行するステップにおいて得られた化合物を、一般的手順Ｈに従って処理する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１３１３】
実施例３３１：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンゾトリアゾル−１−イル  ベンゾエート
実施例２２、ステップＡに記載の方法に従って、調製例４の記載に従って得られた化合物９６２ｍｇから、所望の反応生成物が得られる。
【１３１４】
Ｂ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−３−メチル−ベンズアミド
先行するステップの化合物および実施例３３０、ステップＢにおいて得られた５００ｍｇの化合物を、ＡＴで２ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で１２時間保持する。その反応媒体をＤＣＭの中に再溶解させ、水、次いでＮａ２ＣＯ３飽和水溶液、次いで水を用いて洗浄する。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５）で溶出させると、４８０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３１５】
Ｃ／Ｎ−［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−ベンズアミド
１００ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液とした、先行するステップにおいて得られた化合物を、１００ｍｇのパラジウム／活性炭の存在下にＡＰ下、ＡＴで、水を用いて処理する。その触媒を濾過し、その濾液を濃縮させる。４３０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３１６】
Ｄ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
先行するステップにおいて得られた化合物を、一般的手順Ｈに従って処理する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１３１７】
実施例３３２：
１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−アミド
Ａ／１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−ベンゾトリアゾル−１−イル  カルボキシレート
実施例２２、ステップＡに記載の方法に従って、調製例１４８の記載に従って得られた化合物２．２ｇから、所望の反応生成物が得られる。
【１３１８】
Ｂ／１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−フルオロ−４−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル］−アミド
先行するステップの化合物および実施例３３０、ステップＢにおいて得られた５００ｍｇの化合物を、ＡＴで２ｍＬのＤＭＦの中の溶液とし、溶媒を真空中６０℃で蒸発させ、その混合物を真空中６０℃で２４時間保持する。実施例３３０、ステップＢに記載の操作モードに従って、６２０ｍｇの所望の反応生成物が単離される。
【１３１９】
Ｃ／１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アミド
先行するステップにおいて得られた化合物４９６ｍｇの８０ｍＬＭｅＯＨ中の溶液を、５０ｍｇのパラジウム／活性炭の存在下にＡＰ下、ＡＴで、水素を用いて処理する。その触媒を濾過し、その濾液を濃縮させる。４２５ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３２０】
Ｄ／１−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４−｛４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェニル）−アミド
先行するステップにおいて得られた化合物を、一般的手順Ｈに従って処理する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９０：１０：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１３２１】
実施例３３３：
１−（４−｛９−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
Ａ／５−メトキシ−２−ニトロ−フェノール
ヒドロキシアニソール（５５ｇ）および酢酸（２１０ｍＬ）の溶液を、２３０ｍＬ酢酸中の６８％硝酸溶液（３２．９ｍＬ）に、温度を１０℃未満に保ちながら滴下により加える。１０℃で１時間撹拌してから、氷の上に注ぎ、沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄する。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、２５．８ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３２２】
Ｂ／６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾル−２−オン
１２０ｇの先行するステップにおいて得られた化合物の４８０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、２．５ｇの５％パラジウム／活性炭の存在下ＡＰ下、ＡＴで、水素を用いて処理する。０℃で、ＴＥＡ（２３．４ｍＬ）を加え、それに続けてＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の溶液としたトリホスゲン（１２ｇ）を徐々に添加し、−１０℃で３０分間撹拌する。その媒体を濾過し、その濾液を蒸発させる。トルエン中で再結晶させると、１０．４ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３２３】
Ｃ／３−（４−クロロ−ブチル）−６−メトキシ−３Ｈ−ベンゾオキサゾル−２−オン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、ＮａＨ（２．７ｇ）および１０．３ｇの先行するステップにおいて得られた化合物の懸濁液を、ＡＴで１時間撹拌する。その溶液を、２５ｍＬのＤＭＦ中の３−ブロモクロロプロパン（１２．２ｍＬ）の溶液に徐々に加える。その反応媒体を、０℃で２時間、次いでＡＴで１２時間撹拌する。２０ｍＬの水をその媒体に加え、ＴＢＭＥを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭで溶出させると、９．３ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３２４】
Ｄ／３−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン
メトキシエタノール（１００ｍＬ）中の、先行するステップにおいて得られた化合物およびＫＯＨ（１０．３ｇ）の溶液を、環流温度下で４８時間加熱する。その反応媒体を濃縮させ、水の中に再溶解させ、ＴＢＭＥを用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を蒸発させる。５．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３２５】
Ｅ／［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−（３−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン
５０ｍＬのＤＣＭ中の、先行するステップにおいて得られた化合物（１．７９ｇ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ）の溶液を、１００ｍＬのＤＣＭ中の、実施例３２９、ステップＥの記載により得られた化合物（１当量）およびＴＥＡ（１当量）の溶液に徐々に加える。ＡＴで２４時間撹拌してから、水、次いで１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。２．７ｇの所望の反応生成物が得られるので、それをそのまま使用する。
【１３２６】
Ｆ／［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−（３−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル）−メタノン
０℃で、ＤＣＭ（２７ｍＬ）中１ＭのＢＢｒ３溶液と３０ｍＬのＤＣＭとを含む混合物を、２７０ｍＬのＤＣＭ中に、先行するステップにおいて得られた化合物およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．８ｇ）を含む溶液に、滴下により加える。ＡＴで１２時間撹拌してから、水を用いてその媒体を加水分解させ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性ｐＨとし、ＤＣＭを用いてその水層を洗浄する。濃ＨＣｌ溶液を用いてその水層を酸性化させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を用いて中和し、ＤＣＭを用いて抽出し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（８：２、ｖ／ｖ）で溶出させると、０．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３２７】
Ｇ／［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−［３−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル］−メタノン
一般的手順Ｏに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を、４−クロロニトロアニソールに縮合させる。セミ分取ＨＰＬＣにかけると、９０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３２８】
Ｈ／［３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェノキシ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−９−イル］−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−メタノン
一般的手順Ｅに従って、先行するステップにおいて得られた化合物を処理することによって、８７ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３２９】
Ｉ／１−（４−｛９−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イルオキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
先行するステップにおいて得られた化合物を、一般的手順Ｈに従って処理する。セミ分取ＨＰＬＣにかけると、所望の反応生成物がＴＦＡ塩の形態で得られる。
【１３３０】
実施例３３４：
４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド
Ａ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン
クロロピリジン塩酸塩（３．４ｇ）を、ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（５．１６ｇ）および１−ブチル−ピペリジン−４−オール（３．６ｇ）の溶液に徐々に加える。その反応媒体をＡＴで３日間撹拌してから、氷の上に注ぎ、ＴＢＭＥを用いて抽出し、水を用いてその有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮乾固させる。クロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させると、２．６ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３３１】
Ｂ／１−ブチル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン
先行するステップにおいて得られた化合物５００ｍｇのＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液を、触媒量の５％ルテニウム／活性炭の存在下に、５０バール、８０℃で１５時間かけて水素を用いて処理する。触媒を濾過してから、ＭｅＯＨを用いて洗浄し、濾液を濃縮すると、２３０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３３２】
Ｃ／４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−｛２−エトキシ−４−［３−（１−エチル−プロピル）−ウレイド］−フェノキシ｝−フェニル）−アミド
１０ｍＬのＤＣＭ中の、１−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３−エトキシ−フェニル］−３−（１−エチル−プロピル）−尿素（３７０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２．２当量）の溶液を、１０ｍＬのＤＣＭ中のトリホスゲン（９０ｍｇ）の溶液に、滴下により加える。ＡＴで１０分撹拌してから、１０ｍＬのＤＣＭ中の先行するステップにおいて得られた化合物（２３０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１．２当量）の溶液を添加する。撹拌をＡＴで４８時間続けてから、水を用いて洗浄し、有機層を濾過し、その濾液をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９５：５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１３３３】
実施例３３５：
１−（４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
Ａ／４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
１１．５ｇの塩化パラ−トルエンスルホニルを、４０ｍＬのピリジン中の１０ｇのＮ−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジンに加え、ＡＴで１２時間撹拌し、２００ｍＬの水の中に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、水を用いてその沈殿物洗浄する。得られた固形物を、ＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層を濃縮させる。ペンタンを用いてその残分を洗浄し、沈殿物を濾過する。１２．７ｇの所望の反応生成物が、白色の粉体の形態で得られる。
【１３３４】
Ｂ／４−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
２００ｍＬのエタノール中のベンジルオキシフェノール（４ｇ）およびＫＯＨ（１．１ｇ）の溶液を、環流温度下で１時間加熱する。先行するステップにおいて得られた化合物７ｇを加え、環流温度下での加熱を１０時間続ける。ＡＴに戻してから、蒸発させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。その残分をペンタンの中に再溶解させると、２．４ｇの所望の反応生成物が白色の固形物の形態で得られる。
【１３３５】
Ｃ／４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート
先行するステップにおいて得られた化合物２．４ｇの５０ｍＬエタノール中溶液を、１０％パラジウム／活性炭および酢酸（２ｍＬ）の存在下に、５バールの圧力下、ＡＴで水素を用いて処理する。その触媒を濾過し、その濾液を濃縮させる。その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。１．５ｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３３６】
Ｄ／２−メトキシ−４−ニトロ−１−ｐ−トリルオキシ−ベンゼン
２００ｍＬのＤＭＦ中の、２−クロロ−５−ニトロアニソール（５ｇ）、パラ−クレゾール（２．９ｇ）およびＫ２ＣＯ３（３．５ｇ）の溶液を、環流温度下で８時間加熱する。その溶媒を蒸発させ、その残分を水中に再溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、水および水酸化ナトリウムを用いてその有機層を洗浄する。その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。５．６ｇの所望の反応生成物が、黄土色の粉体の形態で得られる。
【１３３７】
Ｅ／１−（４−ブロモメチル−フェノキシ）−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン
６０ｍＬのＤＣＥ中の、先行するステップにおいて得られた化合物（４．６ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．２ｇ）およびＡＩＢＮ（２０ｍｇ）の溶液を、環流温度下で５時間加熱する。ＡＴに戻してから、水を用いてその反応媒体を洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。その残分をジイソプロピルエーテルの中に再溶解させ、濾過する。１．７ｇの所望の反応生成物が、クリーム色の固形物の形態で得られる。
【１３３８】
Ｆ／４−｛４−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−ｔｅｒｔブチル  カルバメート
１００ｍＬのメチルエチルケトン中の、ステップＥで得られた化合物（１．７ｇ）、ステップＣで得られた化合物、およびＫ２ＣＯ３（７００ｍｇ）の溶液を、環流温度下で７時間加熱する。その反応媒体を濃縮させ、その残分をＤＣＭの中に再溶解させ、水を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その濾液を蒸発させる。その残分をジエチルエーテルの中に再溶解させ、沈殿物を濾過し、水を用いて洗浄する。１．６ｇの所望の反応生成物が、白色の固形物の形態で得られる。
【１３３９】
Ｇ／４−｛４−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン
０℃で、３ＮのＨＣｌのジエチルエーテル中溶液を、先行するステップにおいて得られた化合物（１ｇ）の溶液に加え、ＡＴで６時間撹拌し、ついで溶媒を蒸発させ、その残分をアセトン／エーテル混合物（１：１、ｖ／ｖ）の中に再溶解させ、沈殿物を濾過する。８２０ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３４０】
Ｈ／１−ブチル−４−｛４−［４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−ベンジルオキシ］−フェノキシ｝−ピペリジン
１５ｍＬのＤＣＭ中の、先行するステップにおいて得られた化合物（８２０ｍｇ）、ブチルアルデヒド（１．２当量）、ＤＩＥＡ（１当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）の懸濁液を、ＡＴで１２時間撹拌する。次いでその反応媒体を、水、次いでＫ２ＣＯ３飽和溶液を用いて洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その濾液を濃縮させる。その残分をペンタンの中に再溶解させ、沈殿物を濾過する。７００ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３４１】
Ｇ／４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニルアミン
２５ｍＬのメタノール／ＴＨＦ混合物（１：１、ｖ／ｖ）中の、先行するステップにおいて得られた化合物６００ｍｇの溶液を、酸化白金の存在下に、ＡＰ下、ＡＴで水素を用いて処理する。その触媒を濾過し、その濾液を濃縮させる。３００ｍｇの所望の反応生成物が得られる。
【１３４２】
Ｈ／１−（４−｛４−［４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェノキシメチル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−３−（１−エチル−プロピル）−尿素
先行するステップにおいて得られた化合物を、一般的手順Ｈに従って処理する。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ使用）を用い、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合物（９８：２：０．２、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させ、それに続けてＨＣｌ／ジエチルエーテル混合物を用いて処理すると、所望の反応生成物が塩酸塩の形態で得られる。
【１３４３】
このようにして合成した本発明の化合物の構造を、質量分析法におけるそれらの質量の期待値および実測値と共に以下に示す。
【１３４４】
【表１】
2008538749.tif 000328
【１３４５】
【表２】
2008538749.tif 000329
【１３４６】
【表３】
2008538749.tif 000330
【１３４７】
【表４】
2008538749.tif 000331
【１３４８】
【表５】
2008538749.tif 000332
【１３４９】
【表６】
2008538749.tif 000333
【１３５０】
【表７】
2008538749.tif 000334
【１３５１】
【表８】
2008538749.tif 000335
【１３５２】
【表９】
2008538749.tif 000336
【１３５３】
【表１０】
2008538749.tif 000337
【１３５４】
【表１１】
2008538749.tif 000338
【１３５５】
【表１２】
2008538749.tif 000339
【１３５６】
【表１３】
2008538749.tif 000340
【１３５７】
【表１４】
2008538749.tif 000341
【１３５８】
【表１５】
2008538749.tif 000342
【１３５９】
【表１６】
2008538749.tif 000343
【１３６０】
【表１７】
2008538749.tif 000344
【１３６１】
【表１８】
2008538749.tif 000345
【１３６２】
【表１９】
2008538749.tif 000346
【１３６３】
【表２０】
2008538749.tif 000347
【１３６４】
【表２１】
2008538749.tif 000348
【１３６５】
【表２２】
2008538749.tif 000349
【１３６６】
【表２３】
2008538749.tif 000350
【１３６７】
【表２４】
2008538749.tif 000351
【１３６８】
【表２５】
2008538749.tif 000352
【１３６９】
【表２６】
2008538749.tif 000353
【１３７０】
【表２７】
2008538749.tif 000354
【１３７１】
【表２８】
2008538749.tif 000355
【１３７２】
【表２９】
2008538749.tif 000356
【１３７３】
【表３０】
2008538749.tif 000357
【１３７４】
【表３１】
2008538749.tif 000358
【１３７５】
【表３２】
2008538749.tif 000359
【１３７６】
【表３３】
2008538749.tif 000360
【１３７７】
【表３４】
2008538749.tif 000361
【１３７８】
【表３５】
2008538749.tif 000362
【１３７９】
【表３６】
2008538749.tif 000363
（ａ）ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１１００ＨＰＬＣ／フィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＭＡＴ  ＴＳＱ７０００三重極−四重極質量スペクトロメーターで実施したが、分離には、キーストーン・サイエンティフィック（Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）カラムプリズムＲＰＮ（Ｐｒｉｓｍ  ＲＰＮ）Ｃ１２の２×２０ｍｍを使用し、溶出には２成分系を使用し、０．３ｍＬ／分の流速で、４．１分の間に１００％溶媒Ａから１００％溶媒Ｂに、１分間１００％溶媒Ｂで一定としたが、溶媒Ａは、水中１３．３ｍＭギ酸アンモニウム／６．７ｍＭギ酸溶液であり、溶媒Ｂは、水／ＡＣＮ（１０：９０、ｖ／ｖ）中６ｍＭギ酸アンモニウム／３ｍＭギ酸の混合物であった。生成物の分子イオンの検出は、ＥＳＩ＋法を使用して実施した。
【１３８０】
ＮＰＹ受容体との相互作用およびインビボ効果の特性解析
１／ＮＰＹ−Ｙ１受容体との相互作用の特性解析
細胞培養
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ＡＴＣＣ  ＨＢＴ１０）を、フェノールレッドフリーのＭＥＭ培地（最小必須培地）（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）参照番号０４１９４５６５Ｍ）（１０％のウシ胎児血清（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）参照番号１０２７０−１０６）、１％の非必須アミノ酸（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）参照番号１１１４０−０３５）、１％のピルビン酸ナトリウム（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）参照番号１１３６０−０３９）、１％のグルタミン（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）参照番号２５０３０−０３２）、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）参照番号１５１４０−１２２）を含む）中、５％ＣＯ２を含む湿り大気中３７℃で培養する。
【１３８１】
細胞懸濁液の調製法
培地を吸引してから、細胞を、リン酸塩緩衝液ｐＨ７．４（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）参照番号１４１９０−０９４）を用いて洗浄し、次いでバーゼン溶液（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）参照番号１５０４０−０３３）を用いてリフトさせる。それらの細胞を、４℃で５００×ｇで１０分間遠心分離にかけ、次いで凍結緩衝液ｐＨ７．４（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）、１４５ｍＭの塩化ナトリウム、２．６ｍＭの塩化カルシウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、１０ｍＭのグルコース、および１ｍｇ／ｍＬのウシアルブミンを含む）の中に、再懸濁させる。その細胞懸濁液を２０００万細胞／ミリリットル緩衝液に分注し、−７０℃で保存する。
【１３８２】
ＮＰＹ−Ｙ１受容体に対する結合試験
その細胞懸濁液を、培養緩衝液ｐＨ７．４（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、２．５ｍＭの塩化カルシウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、０．０２５％のアジ化ナトリウム、１ｍｇ／ｍＬのウシアルブミン、および２５ｐＭの［１２５Ｉ］−ＰＹＹ（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、ＮＥＸ３４１）を含む）の中で、３７℃で２時間培養する。０．３％のＰＥＩを用いて前処理したＧＦ／Ｂフィルターを通過させて濾過し、１ｍＬの５０ｍＭＴＲＩＳ緩衝液［トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］／ＨＣｌ、ｐＨ７．４を用いて３回洗浄することにより反応を停止させる。フィルターの上に沈着した放射能を、液体シンチレーションカウント（トップカウント（ＴｏｐＣｏｕｎｔ）、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を用いて測定する。非特異的結合は、１μｍのＮＰＹ（バケム（Ｂａｃｈｅｍ）、Ｈ３３２２）の存在下で求める。それらの結果は、４パラメーターの非線形回帰により計算されたＩＣ５０値（単位ｎＭ）で表す。
【１３８３】
ｃＡＭＰ測定試験
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、９６−ウェルプレートで培養する。培地を吸引してから、細胞を、リン酸塩緩衝液ｐＨ７．４（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）参照番号１４１９０−０９４）を用いて洗浄し、次いでバーゼン溶液（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）参照番号１５０４０−０３３）を用いてリフトさせる。それらの細胞を、４℃で５００×ｇで１０分間遠心分離にかける。それらを、ホスホジエステラーゼを阻害するに充分な濃度のイソブチル−メチル−キサンチンを含む刺激緩衝液（フラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ）キット、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））の中に再懸濁させる。試験化合物を加えて１０分経過してから、各種濃度のＮＰＹ（バケム（Ｂａｃｈｅｍ）、Ｈ３３２２）、次いで３００ｎＭのフォルスコリン（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、Ｆ６８８６）を沈着させる。それらの細胞を周囲温度で１時間培養してｃＡＭＰを産生させ、２時間の培養の後に、ｃＡＭＰトレーサー［１２５Ｉ］を用いたフラッシュプレート法を用いてそのレベルを測定する。それらの結果は、試験化合物の濃度の増加の有りと無しの場合のＮＰＹ用量反応曲線の変位を観察して、ｐＡ２の形式で表す。［シルド（Ｓｃｈｉｌｄ）、１９４９、「ｐＡｘ・アンド・コンピティティブ・ドラッグ・アンタゴニズム（ｐＡｘ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｄｒｕｇ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）」、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、４、２７７〜２８０］
【１３８４】
本発明の化合物は、ＮＰＹ−Ｙ１受容体の拮抗物質である。以下の表における結果は、例示を目的として挙げたものである。
【１３８５】
【表３７】
2008538749.tif 000364
【１３８６】
２／ＮＰＹ−Ｙ２、Ｙ４およびＹ５受容体との相互作用の特性解析
Ａ／ＮＰＹ−Ｙ２受容体との相互作用の特性解析
細胞培養：
ＫＡＮ．ＴＳ細胞（アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）ＲＰＮＱ００８１）を、５％のＣＯ２を含む湿り大気中で、１５％のウシ胎児血清（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））、１％のＬ−グルタミン（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）参照番号２５０３００−０３２）、５０ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび５０μｇ／ｍＬのスト菣鞃菣麃苣랂菣袼苣뎃菣袃菣늂菣袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽볯芏藧ꪕ迥醼볯邼볯邼볯銼볯覼苣ꮐ苣膀볯궼볯궼苣ꦃ苣麃菣꾂苣袼볯貽뷯趽뷯趽뷯颽볯릟鳥袼菣ꒂ菣뮃菣꾂菣궃苣벃볯겼뷯蚽뷯₅뒼뷯莽뷯躽뷯貽뷯螽뷯覼迥ꞅ闧랏볯醼볯隼볯邼볯隼볯궸볯鞼蓢ꞁ鿥誤臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ듧麃蟦膿뛦꺁ꫨ붣돦骼戼㹲 릟鳥銂郥閼臣ꚁ臣覂胣내菨銂胣ꪃ菣뢅ꇥꦷꇨ늶뷯ꢼ볯躼볯袼苣낂菣袼볯覽뷯趽뷯覼迥ꞅ闧랏볯閼볯閼볯覼苣ꢔ臣ꚁ듦蒵臣膀곦蒁臣낼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈裢㲒猯灵膀볯躼볯趽볯꺁볯꒼볯ꆼ볯ꢂ菣것菣뢂苣龃菣鮛藩뢅볯꺁뫦늶볯랂苣麃볯뎼뷯螽뷯膽볯芏藧ꪕ迥ꖼ볯銼볯뎼볯銂铧蒁臣ꪃ菣袃臣鮁苣芀臣貂苣꺁듧麃苣膀볯莄臣醼볯邼볯쎐螽臣醼볯蚈雩ꂁ뿥蚈鯩ꮁ臣醁胣ꆬ臣ꞁ蟥邵럧鶡뛦邽볯鞼볯钼볯閼볯趽볯꺁볯薽뷯薽뷯膀볯钼볯趽볯꺁ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣膀볯躼볯趽볯꺁ꇥ隌苣ꮃ苣Ꚃ菣膀볯趽볯꺁ꇥ隌菣낂菣랂苣ꂃ胣醼볯趽볯꺁苣ꮃ苣벃苣膀臣袂臣醼뷯螽볯趽볯꺁苣랂苣ꮃ菣龃菣膀볯躼볯閼뷯螽볯趽볯꺁菣랂菣ꦃ苣뎃胣銼볯캕螽볯趽볯꺁苣鞃菣膃菣뎃臣袂臣銼볯캕螽볯趽볯꺁菣ꒂ菣鞃菣뎃苣ꮐ苣覼臣궸臣膀蛥뢇뿦閁臣讂胣鶁苣覂臣내菨銂苣Ꚃ菣袃臣膀볯閼볯邼뷯邽뷯ꞁ볯邼裥ꂁ뿥蚈鯩ꮁ臣醁臣讁苣膀蟥邵럧鶡뛦꺁룤ꮁ蛥뢇뿦閁臣膀裥ꢳ臣ꚁ볯邼볯邼룤내菨込菣ꪃ菣莃菣ꮃ蟥邵럧鶡뛦ꢁ臣膀裢鞼볯莄臣鶿귥馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖꺼볯림裢림볯鞏껥鎽臣뺯臣讂뗧袐ꧨ鎨戼㹲 銼볯邼볯邼듧麃볯趽볯꺁듧麃蟦膿뛦銂胣릟ꓩꦷꇨ늶뷯ꢼ볯躼볯袼볯邼뷯궼臣ꢼ뷯邽뷯鎽볯꺼뷯꾼볯膀볯躼볯趽볯꺁ꇥ隌苣ꮃ苣Ꚃ菣膀볯趽볯꺁ꇥ隌菣낂菣랂苣ꂃ胣邼볯邼볯閼볯꺁苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ胣醼뷯螽볯趽볯꺁苣랂苣ꮃ菣龃菣誁苣뎁볯閼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯閼⼼畳㹰볯붼裢낼볯림볯醃菣궂菣뮃苣ꮃ菣벃볯낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽볯膀볯ꖼ볯鎼볯醼볯銂郥肂볯꺁룤ꞁ胣鎼볯莄臣醼駦鎖鿥誤臣讂胣邼볯鎼볯꺁볯ꖼ볯銂铧蒁臣趉蟥蚐臣龁볯ꚼ볯ꊼ菣ꎂ菣뾂菣銂胩躁臣鮁臣뺿臩鞁胣醼뷯겼臣閼볯���볯뒼볯ꦼ볯込볯ꎼ뷯ꦷꇨ늶胣邽볯鞼볯钼苣ꢔ臣ꚁ볯麛듦蒵臣讂臣ꢁ臣袂苣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁苣芀菣ꎂ菣뾂菣꺁룤ꮁ닦肝臣龁铦蒰菨銂胣늶뷤랂菣膃菣벃苣ꞃ菣ꮂ苣뎃菣袼菣莃菣ꮂ苣뎃菣袼볯辽뷯ꎼ뷯閽뷯钽볯膀菣莃苣벃菣袼볯膽뷯讽뷯銽뷯覼볯銂铧蒁臣겸껥馁苣芀鷩릉闧蒚뗧袐臣膀볯캑趽臣꺼볯림볯邃苣ꂃ볯ꊼ뷯莽뷯薽뷯覼胣ꢼ볯鎼볯銼볯꺁귥ꢜ룤ꞁ뇦膂苣芀臣貂苣꺁뗧鲞臣膀볯邼볎뷯节臣辁臣醼볎뷯꺁賥袐觧꺁귥ꢜ룤ꮁ臣醁苣릉闧蒚뗧袐臣뮘껥醃菣뮂菣袃胣뺁臣꾁鷩骷뷥麛룥讁苣袨껧閁苣龁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵袼跥趽뷯궼볯ꢁ臣ꚁ胣ꢡ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꊼ볯꺼볯림裢림볯誁苣뎁볯閼迥릮뷤ꮁ꿥馁苣邵郥ꚩ꣩㲓牢ਾ볯ꢼ볯銈볯钼볯誁苣뎁볯ꢼ볯銈볯閼볯내菨릟ꓩ㲊牢ਾ†볯钼臣龁臣림볯蒁臣貂臣꺁菣袃뗧鮏臣鞏껥鎽苣몙迧馁苣ꎼ볯꾼듧麃苣膀볯궼볯궼鿥난臣릟ꓩ鞁胣鶁苣ꮁ胣閼볯꺁胩邞苣랂菨邅ꇨ薸胣醼볯趽볯꺁볯薽뷯薽뷯ꦷꇨ늶臣袂臣邼볯颼뷯込볯꺁蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣뮷諥馁苣芀菣ꪃ菣랂菣鲊臣膀볯꒼볯ꆼ諦趁臣鎼볯趽볯꾂苣뎃藩ꦡ럧鶡뛦銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鶁苣覂臣꾔賦鎽臣覂菣閃菣閁臣膀볯膽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲋猯灵誁苣뎁볯螽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲋猯灵銂郥뺁臣蒁볯ꊼ볯ꦷꇨ늶臣鞴뗦馁苣芀듧麃껦蚈苣膀裢颼볯莄臣鶿귥鞁臣誁臣ꚁ胣蚈铧馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖鲆ꫨ붣돦㲕牢ਾ†볯邼뷯궼볯늼볯뎼럧鶡뛦膀볯趽볯꺁볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣邽볯鞼볯钼臣궸臣내菨议裥銂蛥뚺꟨閁臣膀菣ꪃ菣궃菣銂铧蒁臣蚈鯩閁臣讂胣銼볯邼볯邼韃뷯ꞁ臩莿裥ꊛ臣鮁臣讁苣膀臣꺁껦蚈苣鎁苣ꢁ郥肸臣ꦷꇨ늶臣궸臣趆뫦ꎧ臣鮁胣鶃菣뾂菣蚈鯩鞁胣늶뷤銪듧궸臣膀듧閼뷯螽볯趽볯뾂菣醃苣ꪳ臣꾲铨ꞁ臣讂苣蚁臣蚈돦馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖꺼볯림裢림볯鞏껥鎽臣뺯臣讂뗧袐ꧨ鎨戼㹲 銃菣림볯鞏껥鎽苣覮껥鞁臣몙迧馁苣膀듧颼볎뷯꺁볯ꢼ볯내菨鲆苣膀볯邼볯캐겼臣꾂菣隃苣ꪃ菣겂菣ꦷꇨ늶볯邽볯鞼볯钼볯袼볯邼뷯궼臣ꢼ뷯邽뷯鎽胣醼볯꺁苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣膀볯躼볯閼뷯螽볯趽볯꺁菣랂菣ꦃ苣뎃臣袂臣邼볯醼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯閼⼼畳㹰볯붼裢銃菣낼볯袼蛨鎇菣ꪃ菣鞃菣覃胣醃菣궂菣뮃苣ꮃ菣벃볯낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽볯膀볯ꖼ볯鎼볯閼볯銂郥肂볯꺁룤���胣鎼볯莄臣隼볯蚈臣醁臣릟ꓩ馁苣芀菣릂菣뎃볯랼뷯钽뷯趽뷯躽볯Ꞽ볯込볯閃苣ꮃ苣벃苣骀臩閁臣ꚁ뿦躁臣膀볯莄臣膀볯趽볯꺁럧鶡뛦銂铧蒁臣鎼鯥鞴뗦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鶁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁苣芀菣ꎂ菣뾂菣誸臣袲鷧鞁臣뺔냥붃苣膀苣뎃菣ꮂ苣뎃苣벃볯Ꚃ苣뚂菣覃볯랼뷯覽뷯膽뷯蒽볯醼볯鞼볯膀菣ꦃ菣꾂볯랼뷯貽뷯膽뷯覼胣醃菣궂菣뮃苣ꮃ菣벃볯낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽볯覼苣ꢔ臣ꚁ苣Ꚃ菣袃臣讂胣麝觧낕髧邵郥銂胣邼볯鎼볎뷯꺁菣袃볯낼볯趃苣랂苣蚃菣袼볯薽뷯鎽뷯鎽뷯薽뷯覼胣뎼볯醼볯钼볯꺁귥ꢜ룤ꮁ뇦膂苣芀臣貂苣꺁뗧鲞臣膀볯邼苣鞁臣꾁볯캑趽臣隌郥ꦉ臣颭鳥许臣誁臣讂觧낕髧邵郥꺁菣벃苣뎃菣뮘껥螎胣뺁臣꾁鷩骷뷥麛룥讁苣袨껧閁苣龁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵袼跥趽뷯궼볯ꢁ臣ꚁꇨ閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯낼볯銈볯閼迥릮뷤ꮁ꿥馁苣邵郥ꚩ꣩㲓牢ਾ†菣袃볯閼迥릮뷤銂껥骮臣ꚁ駧뺏臣讂胣蒴볯邼볎뷯꺁볯ꢼ볯내菨鲆苣膀볯邼볯캐겼臣꾂菣隃苣ꪃ菣겂菣ꦷꇨ늶볯邽볯鞼볯钼볯袼볯邼뷯궼臣ꢼ뷯邽뷯鎽胣醼볯꺁苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣膀볯躼볯閼뷯螽볯趽볯꺁菣랂菣ꦃ苣뎃臣袂臣邼볯醼뷯궼臣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯閼⼼畳㹰볯붼裢銃菣낼볯림볯醃菣궂菣뮃苣ꮃ菣벃볯낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽볯膀볯ꖼ볯鎼볯醼볯銂郥肂볯꺁룤ꞁ胣鎼볯莄臣隼볯蚈臣醁臣릟ꓩ馁苣芀菣릂菣뎃볯랼뷯钽뷯趽뷯躽볯Ꞽ볯込볯閃苣ꮃ苣벃苣骀臩閁臣ꚁ뿦躁臣膀볯莄臣膀볯趽볯꺁럧鶡뛦銂铧蒁臣鎼鯥鞴뗦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鶁臣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁苣芀菣ꎂ菣뾂菣誸臣袲鷧鞁臣뺔냥붃苣膀苣뎃菣ꮂ苣뎃苣벃볯Ꚃ苣뚂菣覃볯랼뷯覽뷯膽뷯蒽볯醼볯鞼볯膀菣ꦃ菣꾂볯랼뷯貽뷯膽뷯覼胣醃菣궂菣뮃苣ꮃ菣벃볯낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽볯覼苣ꢔ臣ꚁ苣Ꚃ菣袃臣讂胣麝觧낕髧邵郥銂胣邼볯鎼볎뷯꺁菣뾂볯낼볯袼菣ꪂ苣릂菣ꂃ볯꺼뷯辽뷯馽뷯钽뷯趽볯膀볯ꎼ볯醼볯覼臣颭鳥许臣花苣讂胣鶁苣覂臣邵黦꾁胣醼볯캐趽苣鞁臣꾁볯캑趽臣隌郥ꦉ臣颭鳥许臣誁臣讂觧낕髧邵郥꺁菣벃苣뎃菣뮘껥螎胣뺁臣꾁鷩骷뷥麛룥讁苣袨껧閁苣龁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵袼跥趽뷯궼볯ꢁ臣ꚁꇨ閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣뎩臣辁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣꺼볯림裢림볯鞏껥鎽臣뢁諦蒚详鞊觧ꪳ臣芁苣芀믤许臣ꢡ臣誁臣讂뗧鲞臣膀뻤몤苣꺛髧ꢁ���ꚁ賦銁臣节臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㠳㐷⸹楴≦㈾〰㔸㠳㐷⸹楴쉦゠〰㘳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖鎼볯ꒂ菣鎃菣릊黦꺁觧Ꞁ꟨邞戼㹲ꆼ볯목藨麃苣릂臣龣觧芑迥㲖牢ਾ†껥鎨觥ꖗ臣醼볯芙臣膀뷤趇臣銼볯鲀볯閼뷯꺁雩꺁菣ꦃ菣궂苣覜臣讂鯩꺁볯ꚼ볯麃苣릂볯膃菣벃菣릂菣ꪃ菣벃볯ꎼ뷯膽뷯貽뷯鎽†볯覽뷯薽뷯覼胣閃菣뎃苣袼볯銽뷯躽뷯薽볯覼苣膀臣貂臣貂诧讫臣龁苣벃苣꺁룤ꞁ胣뚵ꏩ閁臣讂臣膀ꏩ首냦꾁裥邙臣ꪁ臣芀껥鎨뷥ꖗ臣膀볯芙볯邼裥슆醼볯蚈臣膀꿥ꞅ菣莃菣ꞁ臣讂볯邼賥꺁菣Ꚃ苣ꮁ臣膀뫦銪볯閼볯꺁볯궼볯꾼볯ꆃ菣꾂볯궼뷯銽뷯讽볯貼볯躼볯銼볯鎼볯躼볯邼볯邼볯膀볯薼臣꾂菣ꊃ菣ꦂ苣ꖼ볯袼뷯銽뷯趽뷯邽뷯辽뷯ₒꖼ볯覼볯랂苣麃볯뎼뷯螽뷯膽볯膀볯銈볯醼볯閼볯膀껦誂铧蚐ꏩꦡ뛦覼苣릅藨薆뗧꾷臣龁臣貵迥ꞁ볯邼뷯겼볯讽뷯꺁蟩ꞁ룤袁胣节臣肸臣꺁菣莃菣꺁볯邼賥꺁菣Ꚃ苣ꮁ臣膀뫦銪臣궸臣뚺꟨閁臣龁ꧨ鎨觧ꪳ볯醼볯节臣辁臣鎼볯趽뷯込뷯螽胣릮ꧧꮁ臣ꚁ볯邼뷯겼볯讽뷯銂藨钅蛥节臣辁臣貵迥ꞁ볯銂諦躸臣龁胣貤볯ꆼ볯钼胣떼볯늼胣閃菣뎃苣袼볯銽뷯躽뷯薽볯覼苣肺臣鞁臣讀胣꺁뗧貤菣ꦃ菣銂꟧辇臣ꚁ臣覂胣麃苣릂苣鶁苣麁苣覽뷯뺁臣꾁뗧ꎏ臣ꚇ뷧鞁臣讁苣ꎭꋧꮁ볯邼裥貾苣鞁臣꾁볯邼裥貾臣膀苣벃苣꺁룤ꮁ藥貂臣芀곦蒁臣놂菣뢂臣ꚵꓩ袃菣閃苣ꖅ苣ꚁ臣覂胣醼駦鎖胣銼駦鎖胣鎼駦鎖胣钼駦鎖胣閁苣ꮁ臣꾏菨ꞁ臣貂臣隼駦鎖臣袂臣銼볯芙雩貾臣膀臣貂苣꺁뗧貤菣ꦃ菣銂꟧辇臣龁胣芑ꓩ辇臣膀맥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