(57)【要約】  本発明はMEKの過剰活性によって特徴づけられる疾患の治療に有用である式(I)の化合物に関する。従って、本化合物は癌、認識障害、及びCNS疾患、並びに炎症性疾患/自己免疫性疾患等の疾患の治療に有用である。
2008513397.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物
【化１】
2008513397.tif 000162
（式中、
R1はCOR5であり；
R2は水素であり;
R3は置換された、または非置換のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、シクロアルキル、及び置換された、または非置換のヘテロ環、アリールもしくはヘテロアリールから成る群から選定され；
R4は置換された、または非置換のアリールもしくはヘテロアリールから成る群から選定され；
R5は低級アルキル、低級アルコキシまたはアミンから成る群から選定され、水素、低級アルキル及び低級アルコキシから成る群から選択される置換基によって独立して置換される）、任意にそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、またはそれらの混合物の形態にある化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項２】
前記R1がCOR5であり、該R5がアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記R3がフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記R3が2-プロピルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
前記R4がフェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記R1がCOR5であり、該R5が低級アルキルであり；そしてR3はフェニル及び2-プロピルの群から選定される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記R1がCOR5であり、該R5が低級アルコキシであり；及びR4がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記R5がメトキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記R1がCOR5であり、該R5が低級アルコキシであり；R3が置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールであり；そしてR4が置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記R5がメトキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の群から選定される化合物；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]- チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-3-シクロヘキシル-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ヘキサノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-2-フェニル-アセチルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(R)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-ブチリルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-チオフェン-2-イル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-フェニル-ブチリルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(R)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4- カルボン酸メチルエステル；
2-[(R)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((R)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-ナフタレン-2-イル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-3-ビフェニル-4-イル-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(2-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-フラン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ナフタレン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[2,5-ジオキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-クロロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(3-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(4-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル- ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-フラン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-4-メチル-2-(4-ナフタレン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-ヨード-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[2,5-ジオキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル- ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-クロロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル- ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(3-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(4-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[2-(2,5-ジオキソ-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニルプロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-カルバモイル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチル エステル；
2-((S)-2-｛2,5-ジオキソ-4-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(4-メチルスルファニル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-チオフェン-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチル エステル；
2-｛(S)-2-[4-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチル エステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル;
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル;
2-｛3-シクロペンチル-(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル;
(S)-2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル;
(S)-2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロプロピル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル;
(S)-2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-メタンスルホニル-ブチリルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル;
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル;
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル;
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(3-メトキシ-フェニル)プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-o-トリル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-インダン-1-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体1；
2-｛(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体2；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体1；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体2；
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イルプロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フラン-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチル エステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(S)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((R)-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロプロピル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((R)-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛3-シクロペンチル-(S)-2-[(R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-(R)-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛3-(2-メトキシ-フェニル)-(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チオフェン-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チオフェン-3-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-ピラゾール-1-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエスエテル；
2-｛(R)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(S)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-3-(4-アミノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-｛4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-3-(2-シアノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-((S)-3-(2-シアノ-フェニル)-2-｛4-[(R)-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-((R)-(4-エトキシ-フェニル))-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-イソプロピル-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-エチル-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド；
(S)-N-(4-アセチル-チアゾール-2-イル)-2-(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸アミド、及び
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド。
【請求項１２】
MEK1/2が介在する疾患を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に、治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１３】
MEK1/2が介在する疾患の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物が、癌治療用医薬の製造において使用される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物が、炎症性疾患または自己免疫性疾患の治療用医薬の製造において使用される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物が、認識障害の治療用医薬の製造において使用される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物が、CNS疾患の治療用医薬の製造において使用される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１８】
特にMEK1/2が介在する疾患に使用するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体または賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１９】
治療的に活性な物質として使用するため、特にMEK1/2が介在する疾患に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
実質的に特許請求の範囲に記載された新規化合物、中間体、製剤、工程、方法、及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式
【化１】
2008513397.tif 000003
（式中、R1、R2、R3及びR4は後に定義する通りである）のヒダントイン誘導体に関する。
【０００２】
当該化合物は、ヒトの癌などの疾患を治療するための、MEK1及びMEK2として一般的に知られている２つのプロテインキナーゼの阻害剤としての活性を有する。MEKは、一般的にMAPキナーゼ/ERKキナーゼの略語として使用され、順にマイトジェン活性化タンパク質/細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼの略語である。更にMEKは、MAPKキナーゼまたはMAPキナーゼキナーゼとして言及されるときもある。
【背景技術】
【０００３】
癌は、無限成長能、局所展開能、及び全身転移能を有する、悪性細胞の増殖、並びに腫瘍によって特徴付けられる疾患である。この制御されない成長は、シグナル伝達経路及び多様な成長因子に対する応答における異常性に起因し、正常細胞において見られる成長ものとは異なる。この異常性は、先天的な活性、またはシグナル伝達系における１つ以上のシグナル伝達タンパク質の細胞内濃度における変化を含む。これらの変化は、遺伝子突然変異または細胞内に疑似マイトジェンシグナルを導き得る細胞内シグナル伝達タンパク質の過剰発現によってしばしば引き起こされる。
【０００４】
マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ経路は、ヒトの癌の発達及び進行に関与する最も特徴化されたシグナル伝達経路の一つを表す(J. M. English等., Trends in Pharm. Sci. 2002, 23(1), 40)。この経路は、Ras/Raf/MEK/ERKシグナルカスケードを介し、細胞表面から、活性化された転写因子が遺伝子発現を調節し、且つ細胞の運命を決定する細胞核への、マイトジェンシグナルの伝達及び増幅を担う。本経路の構成的な活性化は、細胞形質転換を導くのに十分である。異常な受容体チロシンキナーゼ活性化による無調節化されたMAPキナーゼ経路の活性化、Ras突然変異、またはRaf突然変異は、ヒト癌においてしばしば見出され、そして異常な成長制御を決定する主用因子を表す。ヒト悪性腫瘍において、Ras突然変異は一般的であり、約30%の癌において同定されている(J. L. Bos, Cancer Res. 1989, 49, 4682)。RasファミリーのGTPaseタンパク質(グアノシン三リン酸をグアノシン二リン酸に変換するタンパク質)は、活性化された成長因子受容体からのシグナルを下流の細胞内パートナーに中継する。活性膜結合Rasによって選ばれる中でも突出した標的は、Rafファミリーのセリン/トレオニンプロテインキナーゼである。Rafファミリーは、３種の関連キナーゼ(A-、B-及びC-Raf)から構成され、Rasの下流のエフェクターとして作用する。Rasで仲介されるRaf活性化は、次々とMEK1及びMEK2(MAP/ERKキナーゼ1及び2)の活性化を誘引し、次々とERK1及びERK2(細胞外のシグナル-調節キナーゼ1及び2)を、チロシン-185及びトレオニン-183上でリン酸化する。活性化ERK1及びERK2は、細胞核中に移行し蓄積し、ここでそれらは細胞の成長及び生存を制御する転写因子を含む多様な基質をリン酸化することができる(A. Bonni等., Science 1999, 286, 1358)。近年、キナーゼドメイン中のB-Raf体細胞突然変異は、66％の悪性メラノーマ、及び低い頻度であるがより広い範囲に渡るヒト癌において見出された(H. Davies等., Nature 2002, 417, 949)。突然変異したRasのように、構成的に活性な突然変異Rafは、in vitroで細胞を形質転換させることができ、そして多様な動物モデルにおいて悪性腫瘍を誘発させることができる(H. Davies等. , Nature 2002, 417, 949)。ヒト癌の発達において得られるRas/Raf/MEK/ERK経路の重要性は、このシグナル伝達カスケードのキナーゼ成分が、癌及び他の増殖性疾患における疾患進行の調節のための潜在的に重要な標的として出現することである(R. Herrera等., Trends MoI. Med. 2002, 8(4, Suppl.), S27)。
【０００５】
MEK1及びMEK2は、二重特異性キナーゼ(MEK1-7)の大ファミリーのメンバーであり、多様なMAPキナーゼのトレオニン及びチロシン残基をリン酸化する。MEK1及びMEK2は異なる遺伝子によりコードされるが、C-末端の触媒性キナーゼドメイン中及び大部分のN-末端の調節領域中の両方で高い相同性を有する(80%)(C. F. Zheng等., J. Biol. Chem. 1993, 268, 11435)。MEK1及び2の発癌の型は、ヒト癌において未だ見出されていない。しかしながら、MEKの構成的な活性化は、細胞の形質転換をもたらすことが示されている(S. Cowley等., Cell 1994, 77, 841)。Rafに加えて、MEKも同様に他の腫瘍遺伝子によって活性化され得る。MEK1及び2の基質がERK1及び2であることのみが、今までのところ公知である(R. Seger等., J. Biol. Chem. 1992, 267, 14373)。チロシン及びトレオニン残基の両方のリン酸化に対する独特な能力に加えて、この異常な基質特異性が、MAPK経路中の多くの細胞外シグナルを一体化させるシグナル変換カスケード中の臨界点にMEK1及び2を置く。
【０００６】
以前に報告されたCl-1040としても公知であるMEK阻害剤2-(2-クロロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-N-シクロプロピルメトキシ-3,4-ジフルオロ-ベンズアミドによる試験では(Pfizer Inc., PCT公開No. WO 99/01426で記載された)、MEK1及び2が癌、またはMEKの過活動及びMAPK経路により調節される疾患により特徴付けられる他のヒト疾患における薬理学的介入に関する魅力的な標的を表すエビデンスを更に提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明に係る化合物に関連する化合物は、以前にグルコキナーゼ活性化剤として報告された(F. Hoffmann-La Roche AG, PCT公開No. WO 01/83478)。これらの以前に報告された化合物は、ヒダントイン環と他に定義された置換基の中でも未置換のアリール環または置換されたアリール環を含む更なる置換基の間にメチレンスペーサー(CH2基)を含むように定義されている。本発明の特許請求の範囲に係る化合物は、ヒダントイン環と置換された、もしくは非置換のアリール、または置換された、もしくは非置換のヘテロアリール環の間にメチレンスペーサーが存在しない化合物を含むように定義されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
以下の式Ｉの化合物
【化２】
2008513397.tif 000004
（式中、
R1は、COR5であり；
R2は、水素であり；
R3は、置換された、または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル、及び置換された、または非置換のヘテロ環、アリールもしくはヘテロアリールから成る群から選定され；
R4は、置換された、または非置換のアリール、またはヘテロアリールから成る群から選定され；
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアミンから成る群から選定され、水素、低級アルキル、及び低級アルコキシから成る群から選定される置換基によって独立して置換される）、
任意にそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステエオマー、またはそれらの混合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩、エステル、またはプロドラッグの形態を提供する。
【０００９】
"アルキル"とは、直鎖、分岐した、または環式飽和脂肪族炭化水素を意味する。好適には、アルキルとは、低級アルキル基、即ち、C1-C6アルキル基を言い、及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-プロピル、ブチル、t-ブチル、2-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。一般的に、低級アルキルは、好適にはC1-C4アルキル、及びより好適にはC1-C3アルキルである。最適には、イソプロピルまたは2-プロピルである。シクロアルキル基の例は、3〜10、好適には3〜7個の炭素原子を有する部分であり、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を含む。R3アルキル、アルケニルまたはアルキニル上のモノ-、ジ-またはトリ-置換基として、チオアルキル基、アルキルスルホン、例えばメチルスルホン、メチルスルファニル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルデヒド基、カルボン酸アミド、ニトリル、ケトン、及びカルボン酸及びエステルを含み得る。
【００１０】
"アリール"とは、１価、単環または二環、芳香族性炭素環式炭化水素ラジカル、好適には6-10員芳香族環系を意味する。好適なアリール基は、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルに制限されずに含む。
【００１１】
"ヘテロアリール"とは、２個までの環を含む芳香族ヘテロ環式系を意味する。好適なヘテロアリール基は、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピリジン、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルに制限されずに含む。
【００１２】
二環式のアリールまたはヘテロアリールの場合は、一方の環がアリールであってよく、他方の環はヘテロアリールであり、そして共に置換または非置換であると理解されるべきである。
【００１３】
"ヘテロ環"とは、置換された、または非置換の5〜8員、単環-もしくは二環式、芳香族もしくは非芳香族性炭化水素を意味し、ここで1〜3個の炭素原子は、窒素、酸素、または硫黄原子から選定されるヘテロ原子によって置き換わる。ピロリジン-2-イル；ピロリジン-3-イル；イミダゾール-4-イル；ピラゾール-3-イル；モルホリン-4-イル等が例として含まれる。
【００１４】
アリールまたはヘテロアリール環上のモノ-、ジ-またはトリ-置換基として、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロゲン、アルキルアミン、アルコキシアミン、スルホンアミド、アセトアミド及びメタンスルホニルを含むことができる。他の置換基は、アルキルまたは置換されたアルキルを含み、上記のような置換基を有する。他の置換基は、ニトロ、アミノ、シアノ、フェニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メタンスルホニル及びトリフルオロメチルの群から選定される。多数の置換基の場合、それらはもとのアリールまたはヘテロアリール環と融合した第二の環も形成し得る。好適な第二の環は、[2,3]ジヒドロベンゾフラニル；[2,2]ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソリル；ベンゾ[1,3]ジオキソリル及びベンゾ[1,4]ジオキシニルの群から選定される第二の環に制限されずに含む。
【００１５】
"アルコキシまたは低級アルコキシ"とは、酸素原子に結合した任意の上記低級アルキル基を言う。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはプロポキシ、ブチルオキシ等を含む。更に、多数のアルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ、メトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等、及び置換されたアルコキシ側鎖、例えば、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジメトキシ-ホスホリルメトキシ等もアルコキシの意味の中に含まれる。
【００１６】
"医薬的に許容され得るエステル"とは、カルボキシル基、エステルを有する式Ｉの慣用的にエステル化された化合物を言い、ここでの化合物は式Iの化合物の生物学的有効性及び特質を保持し、そしてin vivo(有機体中)で対応の活性カルボン酸に開裂する。
【００１７】
医薬化合物を送達するためのエステル及び当該エステルの使用に関する情報は、Design of Prodrugs, Bundgaard, Hans ed. (Elsevier, 1985)から入手できる。更に、Ansel 等., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)、pp. 108-109；Krogsgaard-Larsen,等., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996)、pp. 152-191も参照される。
【００１８】
"医薬的に許容され得る塩"とは、慣用の酸付加塩または塩基付加塩を言い、本発明の化合物の生物学的有効性及び特質を保持し、適宜非毒性の有機酸もしくは無機酸、または有機塩基もしくは無機塩基から形成される。酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸等の無機酸から誘導されるもの、並びにp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から誘導されるものを含む。塩基付加塩の実例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び、第４級アンモニウム水酸化物、例えば、水酸化テトラブチルアンモニウムの誘導体を含む。医薬化合物(即ち、薬物)の塩への化学修飾は、医薬学者に周知の技術であり、化合物の改良した物理学的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得る。例えば、Ansel 等., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)、pp. 196及び1456-1457を参照。
【００１９】
"医薬的に許容され得る"、例えば医薬的に許容され得る担体、賦形剤等とは、特定の化合物を投与される対象に対して、薬理学的に許容され得る、且つ実質的に非毒性であるものを意味する。
【００２０】
置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールのような、"置換された"とは、当該置換が１箇所以上で起こり得ることを意味し、且つ、特に断わりのない限り、個々の置換部位での置換基が、特定のオプションから独立して選定されることを意味する。
【００２１】
"治療有効量"とは、少なくとも１つの指定された化合物の量を意味し、それは、有意にヒト腫瘍細胞株を含むヒト腫瘍細胞の増殖を阻害し、及び／または分化を妨げる量を意味する。
【００２２】
本発明の化合物は、炎症性疾患/自己免疫性疾患、例えば再狭窄、認識障害、例えば認知症及びアルツハイマー病、CNS障害、例えば神経因性疼痛、及び、特に、腫瘍学的疾患等の細胞増殖性疾患の治療または制御において有用である。これらの化合物及び当該化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳房の腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の治療または制御において有用であり得る。
【００２３】
式Ｉの化合物及びそれらの塩は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有するので、多様な立体異性体の混合物として存在し得る。この多様な異性体は、クロマトグラフィー等の公知の分離方法によって単離され得る。
【００２４】
本発明にかかる化合物の治療有効量は、処置される対象の疾患を予防し、緩和し、もしくは疾患の徴候を改善し、または生存を延長させるために有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者においてなされる。
【００２５】
本発明に係る化合物の治療有効量または投与量は、広い範囲内で変化させることができ、且つ当業界に公知の方法で決定され得る。かかる投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される症状、及び処置される患者を含む、それぞれ特定の場合における個別の要求に対して調整されるだろう。一般的に、経口投与または非経口投与の場合、指示された上限を超えるものであっても、成人ヒト体重約70 Kgに対して、約10 mg〜約10,000 mg、好適には約200 mg〜約1,000 mgの一日投与量が適切であるだろう。一日投与量は、単回投与または分割投与として、または非経口で投与でき；継続注入として与えてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は以下の化合物
【化３】
2008513397.tif 000005
（式中、
R1はCOR5であり;
R2は水素であり;
R3は置換された、または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル、シクロアルキル、及び置換された、または非置換のヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールから成る群から選定され；
R4は置換された、または非置換のアリールまたはヘテロアリールから成る群から選定され；
R5は低級アルキル、低級アルコキシ、またはアミンから成る群から選定され、独立して水素、低級アルキル及び低級アルコキシから成る群から選定される置換基によって置換される）、
任意にそれらのラセミ体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマーもしくはそれらの混合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、エステル、もしくはプロドラッグの形態にある化合物に関する。
【００２７】
好適には、本発明は以下の化合物
【化４】
2008513397.tif 000006
（式中、
R1はCOR5であり；
R2は水素であり;
R3は置換された、または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル、シクロアルキル、及び置換された、または非置換のヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールから成る群から選定され；
R4は置換された、または非置換のアリールまたはヘテロアリールから成る群から選定され；
R5は低級アルキル、低級アルコキシ、またはアミンから成る群から選定され、水素、低級アルキル、または低級アルコキシにより置換される）、
及び医薬的に許容され得るそれらの塩、エステル、またはプロドラッグに関する。
【００２８】
更に特に好適な式Ｉの化合物は、式中、R1がCOR5であり、ここでR5が低級アルコキシであり、そして最適にはメトキシであるものである。
【００２９】
更に特に好適な式Ｉの化合物は、式中R3がフェニルであるものである。
【００３０】
更に特に好適な式Ｉの化合物は、式中R3がプロピルであり、そして最適にはプロピルまたは2-プロピルであるものである。
【００３１】
更に特に好適な式Ｉの化合物は、式中R4がフェニルであるものである。
【００３２】
更に特に好適な式Ｉの化合物は、式中R1がCOR5であり、ここでのR5が低級アルコキシであり；且つR3がフェニル、プロピル及び2-プロピルの群から選定されるものである。
【００３３】
更に特に好適な式Ｉの化合物は、式中R1がCOR5であり、ここでのR5が低級アルコキシであり；且つR4がフェニルであるものである。
【００３４】
更に特に好適な式Ｉの化合物は、式中
R1がCOR5であり、ここでのR5は低級アルコキシであり、特にメトキシであり；
R2が水素であり；
R3が置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり；
R4は置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールであるものである。
【００３５】
特に好適には以下の式の化合物である：
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]- チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-3-シクロヘキシル-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピオニルアミノ]- チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ヘキサノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-2-フェニル-アセチルアミノ]- チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(R)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-ブチリルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-チオフェン-2-イル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-フェニル-ブチリルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(R)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(R)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((R)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-ナフタレン-2-イル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-3-ビフェニル-4-イル-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(2-メチルフェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル- ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-フラン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ナフタレン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル- プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-ヒドロキシフェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-ヒドロキシフェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-3-フェニルプロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル;
2-｛(S)-2-[2,5-ジオキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-メトキシフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(3-メチルフェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(4-メチルフェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル- ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-イソプロピルフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-メトキシフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-フラン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-4-メチル-2-(4-ナフタレン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-ヨード-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル- ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[2,5-ジオキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-クロロフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル- ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロフェニル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-メトキシフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(3-メチルフェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル- ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(4-メチルフェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[2-(2,5-ジオキソ-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]- チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニルプロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-シアノフェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-カルバモイル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-((S)-2-｛2,5-ジオキソ-4-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(4-メチルスルファニル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-チオフェン-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロピラン-4-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛3-シクロペンチル-(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
(S)-2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
(S)-2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロプロピル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
(S)-2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-メタンスルホニル-ブチリルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(3-メトキシ-フェニル)プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-o-トリル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-インダン-1-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体1；
2-｛(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体2；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体1；
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体2；
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イルプロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フラン-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(S)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((R)-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロプロピル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((R)-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛3-シクロペンチル-(S)-2-[(R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-(R)-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]- チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシ-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛3-(2-メトキシ-フェニル)-(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チオフェン-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チオフェン-3-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-ピラゾール-1-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(R)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(S)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ニトロフェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-3-(4-アミノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-[(S)-2-｛4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-3-(2-シアノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-((S)-3-(2-シアノ-フェニル)-2-｛4-[(R)-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-((R)-(4-エトキシ-フェニル))-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-イソプロピル-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル- プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル；
2-｛(S)-2-[4-(3-エチル-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル；
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メトキシ-メチルアミド；
(S)-N-(4-アセチル-チアゾール-2-イル)-2-(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド；
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸アミド、及び
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸ジメチルアミド。
【００３６】
本発明の特許請求の範囲に係る化合物は、固相合成法を用いて、または溶液相反応条件を用いて調製され得る。特許請求の範囲に係る化合物を固相合成するために使用される方法は、反応スキーム1及び2に概説する。特許請求の範囲に係る化合物を溶液相合成するために使用される方法は、スキーム3〜8を含めて概説する。更に、後に詳説する方法によって得られる産物、または得ることができる産物も本発明に含まれる。
【００３７】
本発明の化合物の合成におけるいくつかのステップは、一度に連続して、且つ他のアミノ酸またはその残基の所望される配列において、または所望されるアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントをまずに慣用的に合成し、その後、縮合させて、所望の化合物を提供することによる手順による、フラグメントを含むアミノ酸の連結に関与する。本発明に係る化合物の合成は、所望されるアミノ酸残基を、一度に、固相法の一般的原理に従い伸びているペプチド鎖中に順番に導入することによって実施され得る[Merrifield, R. B., J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154; Barany等., The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Vol. 2, Gross, E. and Meienhofer, J., Eds. Academic Press 1-284 (1980); Bunin, B., Combinatorial Index, Academic Press (1998)]。
【００３８】
ペプチドの化学合成に共通することは、適切な保護基による多様なアミノ酸部位の反応側鎖基の保護であり、保護基が最終的に取り除かれるまで、その部位で生じる化学反応が妨げるられるだろう。アミノ酸またはフラグメントのαアミノ基の保護が一般的に共通するところであって、その全体はカルボキシル基で反応し、その後、αアミノ保護基が選択的に除去され、そして当該部位で結果として生じる反応が起こり得る。特異的保護基については、固相合成法との関連で後述するが、個々のアミノ酸が溶液相合成における各アミノ酸のために慣用的に使用される任意の保護基によって保護され得ることに留意すべきである。
【００３９】
例えば、αアミノ基は、芳香族ウレタンタイプ保護基、例えばベンジルオキシカルボニル(Z)等及び置換されたベンジルオキシカルボニル、例えばp-クロロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、p-ビフェニル-イソプロポキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、及びp-メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)；脂肪族ウレタンタイプ保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニルから選定される適切な保護基によって保護され得る。本発明の場合は、Fmocがαアミノ酸保護のために最適である。グアニジノ基は、ニトロ、p-トルエンスルホニル(Tos)、Z-ペンタメチルクロマンスルホニル(Pmc)、アダマンチルオキシカルボニル、及びBocから選定される適切な保護基によって保護され得る。Pmcは、アルギニン(Arg)に最適である。
【００４０】
本発明の化合物は、当業界において公知の他の同等の化学合成技術を上記の通りに用いることもできるが、MerrifieldまたはBuninによって発表された原理及び一般的な方法(上記に言及した)に従い、固相合成を用いて調製され得る。固相合成は、適宜樹脂にN-保護されたアミノ酸をカップリングすることによる、ペプチドのC-末端から開始される。かかる出発原料は、N-保護されたアミノ酸を結合されることにより、p-ベンジルオキシベンジルアルコール(Wang)樹脂でのエステル連結により、またはベンズヒドリルアミン(BHA)樹脂に対するFmoc-リンカー、例えばp-[(R,S)-α-[1-(9H-フルオレン-9-イル)-メトキシホルムアミド]-2,4-ジメチルオキシベンジル]-フェノキシ酢酸(Rinkリンカー)の間のアミド結合により、調製することができる。ヒドロキシメチル樹脂の調製は、周知技術である。Wang樹脂支持体は商業的に入手可能であり、そして合成される所望のペプチドがC-末端でエステルまたは置換されたアミドを有す場合に一般的に使用される。アミノ酸に結合した出発樹脂を形成することは、FmocでN-保護されたアミノ酸が混合した無水物の形成によって活性化され、それはエステル結合を介してヒドロキシメチル樹脂とカップリングされる。いくつかの試薬を使用して、混合した無水物を形成し、ここでのC-末端アミノ酸から由来するカルボニル基は、Wang樹脂中のヒドロキシメチル残基による求核攻撃を、電子的効果または立体効果を介して優先的に活性化させる。例えば、混合した無水物の形成において使用される適切な化合物は、トリメチルアセチルクロライド、2,6-ジクロロベンゾイルクロライド、及び2,4,6-トリクロロベンゾイルクロライド、好適には、2,6-ジクロロベンゾイルクロライドである。
【００４１】
引き続き、アミノ酸またはアミノ酸様物質は、その後、アミノ酸またはアミノ酸の2-5個が同等であるアミノ酸様物質のFmoc保護形態、及び適切なカップリング試薬を用いてWang樹脂にカップリングされる。それぞれがカップリングされた後、樹脂を洗浄し真空化で乾燥させてよい。アミノ酸の樹脂への取り込みは、脱保護されたアミノ酸のアリコート、もしくは尚樹脂に結合しているペプチドのアミノ酸分析により、または分光学的方法（例えばUV分析）によるFmoc基の決定により、決定され得る。
【００４２】
樹脂は１または２回のサイクルで運ばれ、連続的にアミノ酸を付加される。各サイクルでは、N-末端のFmoc保護基は、塩基性条件下で、アミノ酸が結合した樹脂から除去される。第二のアミン塩基、例えばピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、好適には不活性溶媒（例えば、本発明の目的のためにはN,N-ジメチルホルムアミドが特に有用である）中のピペリジン(20-40％(v/v))である。αアミノ保護基の除去に続き、次に保護されたアミノ酸は、所望されるN-Fmoc保護ペプチド樹脂を得るために段階的なカップリングが成される。ペプチドの固相合成におけるアミノ酸のカップリングのために使用される活性化試薬は、当業界において周知である。例えば、かかる合成のために適切なカップリング試薬は、[(ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、[(ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]トリス(ピロリジノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、及びジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、好適にはHBTU及びDICである。Barany及びMerrifield [The Peptides, Vol. 2, J. Meienhofer, ed., Academic Press, 1979, pp 1-284] によって発表された他の活性剤も利用され得る。カップリングは、不活性溶媒中、例えばN,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリジノン、好適には、N-メチルピロリジノン中で、任意にラセミ化を最小化し、且つ反応速度を増加させる物質の存在中で、都合よく実施される。特にかかる物質は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOOBT)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAT)、及びN-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)である。本発明では、例えばHOBTが好適である。
【００４３】
典型的なカップリングサイクルのためのプロトコールは、以下の通りである(方法A)：
ステップ      試薬                                    時間
1        20% ピペリジン / N,N-ジメチルホルムアミド   30分
2        N,N-ジメチルホルムアミド                   3 x 30 秒
3        メタノール                                 3 x 30 秒
4        ジクロロメタン                             3 x 30 秒
5        カップリング                                  一晩
6        N,N-ジメチルホルムアミド                   3 x 30 秒
7        メタノール                                 3 x 30 秒
8        ジクロロメタン                             3 x 30 秒
【００４４】
全ての洗浄及びカップリングのための溶媒は、例えば、10-20 ml/g樹脂の容量に対して測定され得る。合成の中でのカップリング試薬は、アッセイ、例えばKaiserニンヒドリン検査等によってモニターされ、伸長の完了を決定できる[Kaiser等. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598]。
【００４５】
アミノ酸単位の必要な数が樹脂上に集まった時、N-末端Fmoc基は、方法Aのステップ1-4を用いて切り離すことができ、そして脱保護されたアミンがホスゲンまたは ホスゲン同等物と反応して、イソシアネートを形成する。このトランスフォーメーションにおいて選定される試薬は、トリクロロメチルクロロホルメート(ジホスゲン)である。当該反応は、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン中で、プロトン受容体の存在中で実施される。イソシアネートが結合した樹脂の懸濁物が加熱された時、結晶化が起こり、ここでのイソチオシネート部位は、近隣のアミド基の窒素と縮合して、2,5-ジオキソイミダゾリジン環を形成する。
【００４６】
化合物は、後述する方法、条件によって樹脂から切り離すことができ、他の保護基が存在するならばそれも除去することができる。ペプチド樹脂を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の混合物（１：１）において、任意にカチオンスカベンジャー（例えば、エタンジチオール、ジメチルスルフィド、アニソールまたはトリエチルシラン）の存在中、室温で60分間攪拌する。開裂溶液(cleavage solution)を、樹脂からそのまま濾過し、濃縮し、乾燥させて、その後、その産物のままで、次のトランスフォーメーションにおいて使用する。
【００４７】
典型的な固相反応手順を適用することにより、上記一般式1aの所望される化合物は、スキーム1に概説される通りに調製され得る。式中、R3及びR4は前述の通りであり、R5は低級アルコキシであり、そしてPG1、PG2及びPG3はアミン保護基であり、それは同等物であってもなくてもよく、リンカー-0結合に適合する条件下で除去され得る。
【化５】
2008513397.tif 000007
【００４８】
スキーム1では、N-保護されたアミノ酸3がWang樹脂2及びプロトン受容体（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン、好適にはピリジン）の存在中で、2,6-ジクロロベンゾイルクロライドによる処理において混合した無水物に変換され、樹脂に結合した構造4のアミノ酸を得た。当該反応は、都合良くは、不活性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリジノン、好適にはN-メチルピロリジノン中で、0℃から室温、最も都合よくは室温で実施される。
【００４９】
構造6の樹脂結合化合物への4の変換は、方法Aにおいて概説されるプロトコールを用いることによって達成され得る。従って、構造4の樹脂に結合したアミノ酸のN-脱保護の後（PG1がFmocである場合、N,N-ジメチルホルムアミド中のピペリジンによる）、産物をN-メチルピロリジノン中のジイソプロピルカルボジイミド及びHOBTの存在中で構造5のN-保護されたα-アミノ酸でアシル化する。脱保護及びN-アシル化は、約0℃〜約室温、好適には室温で実施され得る。一般式4の化合物を一般式6の化合物に変換するために上記カップリングサイクルを使用することによって、一般式5のN-保護されたα-アミノ酸は、樹脂に結合した一般構造6の化合物中に導入される。この反応順序の反復使用により、一般構造6の化合物は、脱保護によって、且つ一般構造7のN-保護されたαアミノ酸とのカップリングによって、一般構造8の化合物に変換される。
【００５０】
一般式8の化合物におけるN-末端保護基PG3は除去されるので、アミンが遊離し、その後ホスゲンまたはホスゲン同等試薬と反応し、最終的に２つのステップ順にて、一般構造10の2,5-ジオキソイミダゾリジンを産する。中間体イソシアネート9を得るための反応は、不活性溶媒中（例えば、ハロゲン化炭化水素）、プロトン受容体の存在中（例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、好適にはジイソプロピルエチルアミン）、約0℃〜およそ室温で、好適にはおよそ室温で、トリクロロメチルクロロホルメート(ジホスゲン)を用いて都合よく実施される。熱的に導入される中間体イソシアネートの環化は、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、50℃から混合物の還流温度で、好適には、約70℃の温度で、一般構造9の樹脂に結合したイソシアネートの懸濁物を加熱することにより実行され、一般構造10の樹脂に結合した化合物が得られる。
【００５１】
固体支持体から一般構造10の会合したペプチド残基を切り離して、一般構造11のカルボン酸を得ることは、一般式10の化合物の懸濁物を、強酸（例えば、メタンスルホン酸、フッ化水素酸、またはトリフルオロ酢酸、好適にはトリフルオロ酢酸）中で、任意にカチオンスカベンジャー及び不活性共溶媒（例えばジクロロメタン）の存在中で振ることによって達成される。当該反応は、約0℃からおよそ室温、好適にはおよそ室温で都合よく処理される。
【００５２】
合成を達成するために、一般構造11のカルボン酸は、アルコール(R5-H, R5＝低級アルコキシ)と反応して、一般式1aのエステルを形成する。エステル化は、有機化学の通常の当業者に周知の多くの方法を使用して達成することができる。変換は、カップリング試薬、例えば、多くの有用なカルボジイミドの一つ、好適には水溶性の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドを用いて、任意にR5-H(R5＝低級アルコキシ)またはR5-H及び反応媒体としての不活性共溶媒（例えば、ジクロロメタン）の混合物を用いて都合よく実行される。当該反応は、約0℃からおよそ室温で、好適にはおよそ室温で処理される。
【００５３】
一般式5及び7のN-保護されたα-アミノ酸が、それぞれラベル化された位置*及び**でキラル中心を含むような場合、これらの位置での対掌性は、反応順または化合物の単離の間、いずれかのキラル中心または両方のキラル中心で任意の異性化が起こることがない中で、結果として誘導体を通して担持されるだろう。いずれかのキラル中心または両方のキラル中心で生じる任意の異性化は、関与するキラル中心で立体化学的活性の純度を減少させ、そして関与する中心の完全なラセミ化をもたらし得る。従って、一般式6、8、9、10及び11の中間体、及び一般式1aの最終化合物におけるラベル化中心の所望される立体配置は、アミノ酸5及び7の立体配置の選定によって決定される。
【００５４】
スキーム１中の一般式3、4、6、8、9、10、11及び1aの化合物中の基Aが、環の2位でアミン置換基を有するチアゾールである場合、当該合成スキームの最終産物である、一般式1aの化合物は、一般式Iの化合物(R5＝低級アルコキシ)と同等である。スキーム1において化合物3の代わりに使用するためのN-Fmoc-アミノチアゾール-4-カルボン酸15の調製は、スキーム2に要約され、そしてLe, K.等., Syn. Commun. 2004, 34(10), 1891.で報告されている。
【化６】
2008513397.tif 000008
【００５５】
最初に、9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(Fmocクロライド)12を、不活性溶媒、好適には酢酸エチル中で、0℃〜5℃の温度で、チオシアン酸カリウムと反応させる。その後、当該反応を0℃〜40℃、好適には室温で進行させて、N-Fmoc-チオシアネート13を得る。不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール、好適にはメタノール中、0℃〜室温、好適には0℃でのアンモニア溶液による13の処理は、N-Fmoc-チオ尿素14が得られる。スキーム2の最終ステップでは、その後、チオ尿素14は、ブロモピルビン酸と反応し、構造15のチアゾールを形成する。当該反応は、不活性溶媒、環状エーテル等、例えばテトラヒドロフラン、またはジオキサン、好適にはジオキサン中で、40℃から当該混合物の還流温度、好適には約70℃で都合よく実施される。
【００５６】
本発明の特許請求の範囲に係る化合物は、溶液相方法を用いて調製でき、それは、上記の固相合成方法と非常に類似している。スキーム3に示す通り、一般式18の2-アミノチアゾール誘導体は、一般式Iの化合物の溶液相合成に適した形態で調製される。
【化７】
2008513397.tif 000009
【００５７】
スキーム3では、R6は、アルキルまたはアルコキシであり、且つR2は水素または低級アルキルであってよい。R6がアルコキシである場合、一般式16の化合物は、ハロ-ピルビン酸のアルキルエステル誘導体である。ブロモピルビン酸エチルは商業的に入手でき、そして一般式16(R2＝H、R6＝エトキシ、X＝Br)の化合物の特定の例として使用され得る。ブロモピルビン酸エチルが、チオ尿素と、不活性溶媒中、例えばエタノール中で混合される時、当該試薬は縮合及び環化し、2-アミノチアゾール-4-カルボン酸エチルエーテルを形成し、臭化水素酸塩17(R2＝H、R6＝エトキシ、X＝Br)として反応混合物から沈殿し、そして、当該反応混合物から、良好な収率で、直接収集され、そして濾過して精製され得る。当該塩の炭酸水素ナトリウムによる中和は、2-アミノチアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを、遊離塩基18(R6＝エトキシ)として得て、、その後、それは本明細書において発表されるような反応性第１級アミノ基で更に官能化される。
【００５８】
一般式18の化合物では、R6が結合したカルボニル基と一緒になったR6置換基は、一般式1の化合物中に示される置換基R1と同等であり、且つR6置換基は、前述のR5と同等である。同様の相互関係は、一般式18の化合物から調製される誘導体にも当てはまる。
【００５９】
一般式18の化合物中の所望されるR6基が、エトキシ以外のアルコキシ基である場合、これらの化合物は、当業界に公知の典型的な手順を用いて、一般式18の化合物及び適宜アルコールとのトランスエステル化反応に影響を及ぼすことによって得ることができる。所望のR6基がメトキシである特定の場合では、このトランスエステル化は、塩基性条件下、例えばナトリウムメトキシドを使用することによって最も都合よく実施される。
【００６０】
R6がメチルである特定の場合では、化合物16 (X＝Cl)は、Bonnema, J.等., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1960, 79, 1137.の手順によって、ブタン-2,3-ジオン及び塩化スルフリルから調製され得る。
【００６１】
R6がアルキルである、更に一般的な場合では、一般式18の化合物は、スキーム4において示す一般式21のWeinrebアミドを介して調製され得る。
【化８】
2008513397.tif 000010
【００６２】
スキーム4で発表されるように、2-アミノチアゾール-4-カルボン酸エチルエステル18(R6＝OEt)をピリジン還流中でジ-tert-ブチルジカルボネートで処理した場合、化合物19(R6＝OEt)を得た。その後、テトラヒドロフランと水の混合物中で、化合物19(R6＝OEt)を水酸化リチウムで加水分解し、対応のカルボン酸20を得た。化合物20を、テトラフラン中の2-クロロ-4,5-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン及びN-メチルモルホリンと最初に反応させて、その後、N,O-ジメチルヒドロキシアミンハイドロクロライド及びトリエチルアミンと反応させて、式21を有す化合物を得た。化合物21は、アルキルマグネシウム塩化物塩または臭化物塩(グリニャール試薬)を用いて、エーテル溶媒中で、一般式22のケトンへ変換され得る。その後、一般式18の化合物(R6＝アルキル)は、一般式22の化合物をtert-ブチルオキシカルボニル基、例えば、トリフルオロ酢酸の除去を有効にする酸で処理した後に得らる。
【００６３】
R6＝アルコキシアルキル置換されたアミンである一般式18の化合物が所望される場合、Weinrebアミド21の調製のために使用される類似の方法によって、その後の典型的な条件、例えばトリフルオロ酢酸の条件下でtert-ブチルオキシカルボニル保護基の除去により調製され得る。
【００６４】
R6＝アミンまたは置換されたアミンである一般式18の化合物が所望される場合、それらは、エタノールの同時除去を伴う、適宜アミンの一般式19のエステル(R＝OEt)との直接縮合により、または上記ペプチドカップリング試薬のいずれかを用いる一般式20のカルボン酸の適宜アミンとのカップリングにより、またはカルボン酸の前活性化により（例えば、カルボン酸の酸塩化物誘導体への変換）により調製され得る。
【００６５】
一般式18の2-アミノチアゾール誘導体は、スキーム3または4 に示すように調製され、その後、スキーム5に概説される溶液相合成順序に導入され得る。
【化９】
2008513397.tif 000011
【００６６】
所望されるアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが最初に慣用的に合成され、そしてその後、縮合される手順によって、所望の化合物が提供される。
【００６７】
一般式18の2-アミノチアゾール誘導体は、当業界において公知の多様な標準的なアミノ酸カップリング条件を用いて、一般式23の適宜保護されたアミノ酸誘導体によりカップリングされ得る。R3はアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール、及び置換されたヘテロ環、ヘテロアリール及びアリールから成る群から選定され得る。R3がスキーム5の反応に続くステップで採用される反応条件と相容れない官能基を含む場合、R3中に存在する官能基を、スキーム5の次のステップで採用される条件に適した基で保護する必要があるが、それは残りの分子に影響を与えない条件を用いて除去できる。保護基は、合成順序の最後、即ち、一般式1bの分子上で、または、ここで遊離されるR3中に存在する官能基が反応を妨害するその後の反応ステップが存在しない場合は、合成の早期段階で除去することができる。適宜保護基は、スキーム1に示す固相合成アプローチに関し以前に発表されて、そして更にProtecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-lnterscienceにも発表されている。α-アミノ基(スキーム5中のPG4)のための好適な保護基は、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)及び9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)である。
【００６８】
一般式18の化合物と一般式23の化合物とのカップリングのために採用され、一般式24の化合物を得ることができる典型的なカップリング条件は、スキーム1に示す固相合成アプローチに関し以前に発表されており、好適なカップリング条件は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、N,N-ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中の化学量論的なジイソプロピルエチルアミノン等の塩基量、またはジクロロメタン等の不活性溶媒中の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(EDCI)を用いることである。或いは、それらは、例えば、アシルフロライド誘導体の形成による反応性アシル化試薬であるためカップリングは一般式23の化合物を誘導することによって成し得る。一般式18の2-アミノチアゾール誘導体による一般式23の化合物からのアシル化試薬の反応は、室温で、または加熱することによって（例えば、標準的な加熱槽、加熱マントルの使用、またはマイクロ波照射による）実施され得る。
【００６９】
保護基PG4の一般式24の化合物からの除去は、保護されたアミノ酸誘導体25と縮合できる第１級アミンを遊離し、一般式26の化合物を得る。一般式24の化合物中のPG4＝Bocである場合、脱保護は、酸性条件下（例えば、ニートまたはジクロロメタン等の不活性溶媒中のトリフルオロ酢酸）で実施され得る。また一般式24の化合物中のPG4＝Fmocである場合は、脱保護は、塩基性条件下（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中のピペリジン）で実施され得る。一般式25の化合物中の保護基PG5に関する好適な態様は、前述の保護基PG4に関するもの（即ち、Boc及びFmoc）と同一である。好適なカップリング条件は、N,N-ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、化学量論的な量の塩基（ジイソプロピルエチルアミン等）、またはジクロロメタン等の不活性溶媒中の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロキロライド(EDCI)である。
【００７０】
一般式27の化合物を含む第1級アミンは、一般式26の化合物から保護基PG5を除去することによって得られる。好適なPG5の態様及び方法は、PG4に関して上記に発表したものと同一である。一般式27の化合物は、十分な塩基の存在中で、ホスゲンまたはホスゲン同等物を用いて環化され、一般式1bの化合物が得られ、反応進行として形成された任意の酸を封鎖(sequester)することができる。好適にはジホスゲン(トリクロロメチルクロロホルメート)及びジイソプロピルエチルアミンである。一般式1bの化合物を形成する反応は、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランとトルエンの混合物中で実施されるのが最もよい。
【００７１】
スキーム5において示す通り、一般式27の環化前中間体の形成は、一般式23及び25の2α-アミノ酸の連続的な導入によって達成される。本戦略の代替法は、予め形成したジペプチドを、一般式18の2-アミノアゾールに結合させることである。適切なジペプチドフラグメントは、保護基戦略を用いて、有機化学の当業者に公知の上記カップリング条件で調製され得る。
【００７２】
スキーム5で使用された一般式23及び25の保護されたαアミノ酸は、商業的に入手可能な化合物、文献において公知の化合物、文献において公知の方法または本明細書で発表するような方法と非常に類似する方法において調製され得る化合物のいずれかであってよい。一般式25の化合物の場合、R4はアリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、及び置換されたヘテロアリールから成る群から選定される。一般式25の化合物は、スキーム6、7または8に示すように調製され得る。
【化１０】
2008513397.tif 000012
【００７３】
一般構造28のアルデヒドの一般式30のBoc-保護アミノ酸への変換は、K. Mai等. Tetrahedron Lett. 1984, 25(41), 4583により発表された、及びスキーム6で説明された修飾Strecker手順に基づく。一般式28のアルデヒドは、触媒量のヨウ化亜鉛の存在中で、シアン化トリメチルシリルと反応させて、α-シアノシラノールを形成し、その後、メタノール中のアンモニアによりα-アミノニトリルへ迅速に変換される。酸性条件下でのニトリルの加水分解は、一般式29のα-アミノ酸を産し、このアミノ酸は更なる合成変換において使用する前に、酸またはアミン官能基を保護してよい。スキーム6に示す通り、一般式29の化合物は、一般式30のtert-ブチルまたは9-フルオレニルメチルカルバメート(それぞれ、PG5＝BocまたはFmoc)のように保護され得るが、代替保護基の選定は、採用されるその後の反応化学に依存して適宜成し得る。
【００７４】
スキーム6中の一般式30の化合物は、スキーム5中の一般式25の化合物と同等である。
【００７５】
選定されるR4がスキーム6において採用される条件に対して化学的に不安定である場合、R4への化学修飾を引き起こさずに所望される変換をもたらすために採用される反応条件を改良するか、または保護形態にある不安定な化学官能基を含むR4を使用することが必要とされるだろう。R4の脱保護は、R4に起こる所望されない化学修飾を引き起こすステップが続く合成順序の任意のステップで達成され得る。所望されない副反応を避けるべく反応条件の改良及び保護基の使用は、当業界において公知であり、専門家の知識の範囲内にある。スキーム6に示されたR4に加えて、更なる化学修飾に影響を受けやすい１つ以上の反応化学基を含み得る。R4中に存在する反応性化合物群の化学修飾は、R4基の導入後、合成順序の中での任意の適切な時点で実行され得る。
【００７６】
スキーム6中の好適なR4は、アリール、ヘテロアリール、置換されたアリール、及び置換されたヘテロアリールの群由来である。一般式30の化合物は、R4基が結合したα-炭素にキラル中心を含む。スキーム6で概説した条件を使用することは、α-炭素の絶対立体化学を超える制御が存在せず、即ち、一般式30の化合物は、ラセミ混合物として得られる。一般式30の化合物、または一般式30の化合物から調製される化合物の分解(Resolution)は、一般式30の化合物が他の鏡像異性に富むキラル分子と化学的に組合された後に可能になり得る。かかる化学的な組合せは、鏡像異性に富む酸または塩基を有すジアステレオマー塩の可逆性形成の形態にあり得る。かかる化学的な組合せは、鏡像異性に富むキラル中心を含む分子に対して共有結合形成の形態も取り得る。本発明に発表された特定の分解(resolution)手順に加えて、酸性または塩基性のイオン性の基を含むラセミ化合物の分解に関する文献及び一般原理において報告された特定の例は、当業者の知識の範囲内にある。
【００７７】
置換されたフェニルグリシン誘導体は、E. Bohme等., J. Med. Chem. 1980, 23, 405に報告されたものと同様の方法において、スキーム7において示した通り十分に電子に富む芳香族環への求電子的付加によっても調製され得る。
【化１１】
2008513397.tif 000013
【００７８】
スキーム7では、R4は電子に富む芳香族環、例えば置換されたアリールまたはヘテロアリール環であり、ここでの置換基は、事実上電子を供与する、例えば、アルキルまたはアルコキシである。一般式32の化合物は、スキーム5の一般式25の化合物（PG5＝ベンジルオキシカルボニル）と同一である。一般式32の化合物は、α-炭素でキラルであるN-保護されたフェニルグリシン誘導体であり、且つ、絶対立体化学を超える制御がないために、ラセミ形態で産生される。上記の通り、一般式32のラセミ化合物は、ジアステレオマー付加物または化合物の分解によってそれらの個々の異性体に分割され得る。
【００７９】
更にスキーム7に示されるR4は、更なる化学修飾へと影響を受けやすい、１個以上の反応性化学基を含んでよい。R4中に存在する反応性化学基の化学的修飾は、R4基の導入後の合成順序の任意の適切な時点で実施してよい。
【化１２】
2008513397.tif 000014
【００８０】
置換されたフェニルグリシン誘導体は、スキーム8に示される一般式33の4-ヒドロキシフェニルグリシン誘導体の反応によっても調製され得る。4-ヒドロキシフェニルグリシンの両方のエナンチオマーは商業的に入手可能であり、且つスキーム8に示す通り、M. H. Hyun等., J. Liq. Chrom. & ReI. Technol. 2002, 25, 573の手順に従い、立体化学的純度の損失がなく、フェノール性ヒドロキシ基で誘導化され得る。スキーム8では、フェニルグリシン誘導体のR絶対立体化学による官能化が描かれるが、反応順序は、4-ヒドロキシフェニルグリシンのS異性体または両異性体の混合物に等しく適用され得る。
【００８１】
スキーム8中の一般式34による化合物は、R4が4-ヒドロキシフェニルまたはそれらの誘導体であり、且つPG5＝tert-ブチルオキシカルボニルである場合、スキーム5中の化合物25と同等である。
【００８２】
上記反応条件に関する反応条件は、ある特定の範囲に変化させることができる。上記反応及びプロセスを実行するための方法は、当業界において公知であるか、実施例からの推定され得る。出発原料は商業的に入手可能であり、または実施例で発表された方法と類似する方法で作製可能である。
【００８３】
以下の実施例は、本発明の好適な態様を説明するが、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【００８４】
一般法
特に断わりのない限り、以下の実施例で使用される試薬及び溶媒は、商業的に入手可能であり、且つ供給物として、精製なしで使用された。
【実施例１】
【００８５】
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１３】
2008513397.tif 000015
【００８６】
0℃に冷却した酢酸エチル中(100 mL)のチオシアン酸カリウム(8.55 g, 88 mmol)の懸濁物に、酢酸エチル(100 mL)中の9-フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(20.7 g, 80 mmol)の溶液を15分かけて滴下付加した。得られた懸濁物を一晩攪拌しながら周囲温度まで暖めた。形成した固体をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、オレンジ色のオイルを得た。更なる精製なしで、当該オイルをエタノール(50 mL)中に溶かし、そしてエタノール(7N, 91 mL, 637 mmol)中の冷アンモニア溶液による滴下付加によって処理した。アンモニア溶液の付加によって沈殿物が形成した。懸濁物を0℃で15分間激しく攪拌し、その後、固体をろ過し、冷エタノールで洗浄し(3×20 mL)、そして乾燥させて、N-Fmoc-チオ尿素(16.8 g, 70%)をオフホワイト色の固体として得た。
EI-HRMS: 実測値. Mass, 298.0770. 理論値. Mass, 298.0776 (M+)。
【００８７】
ジオキサン(40 mL)中のN-Fmoc-チオ尿素(5.96 g, 20 mmol)の溶液をブロモピルビン酸(3.34 g, 20 mmol)で処理した。反応混合物を１時間還流し、その後、沈殿した固体をろ過により回収し、そしてジエチルエーテル(3×20 ml)で洗浄し、N-Fmoc-2-アミノチアゾール-4-カルボン酸 (7.1 g, 97%)を白色固体として得た。
EI-HRMS: 実測値. Mass, 366.0679. 理論値. Mass, 366.0674 (M+)。
【００８８】
N-メチルピロリジノン(50 ml)中のN-Fmoc-2-アミノチアゾール-4-カルボン酸(6.0 g, 16.5 mmol)、2,6-ジクロロベンゾイルクロライド(7.9 ml, 55 mmol)の混合物を、Wang樹脂HL (例えば、Wang等., J. Org. Chem. 1976, 41, 3258、及びRich等., J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 1575により開示されたポリスチレンマトリックスに結合したヒドロキシメチルフェノキシ)(Midwest Bio-Tech, 10 g, 11 mmol)を充填したフリットしたポリエチレンカラム中に付加した。懸濁物を5分間振った後、ピリジン(6.2 ml, 77 mmol)をゆっくり付加し、そして得られた暗色の混合物を一晩、周囲温度で振った。その後、混合物をろ過し、そして樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3×100 ml)、メタノール(3×100 ml)、ジクロロメタン(3×100 mL)で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。
【００８９】
前のステップの樹脂製品(110 mg, 0.1 mmol)へ、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の20%のピペリジンを付加した。反応混合物を周囲温度で、30分間振った。当該混合物をろ過し、そして樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3 x 5 mL)、メタノール(3 x 5 mL)、ジクロロメタン(3 x 5 mL)で洗浄した。その後、当該樹脂をN-メチルピロリジノン(2 mL)及び(S)-N-Fmoc-ロイシン(106 mg, 0.3 mmol)中で懸濁させて、ジクロロプロピルカルボジイミド(47 μL, 0.3mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(41 mg, 0.3 mmol)を付加した。得られた混合物を周囲温度で、一晩振って、そしてろ過した。樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3 x 10 mL)、メタノール(3 x 10 mL)、ジクロロメタン(3 x 10 mL)で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。
【００９０】
上記ステップ(0.1 mmol)の樹脂製品へ、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の20%のピペリジンを付加し、そして反応混合物を周囲温度で30分間振った。混合物をろ過し、そして樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3 x 5 mL)、メタノール(3 x 5 mL)及びジクロロメタン(3 x 5 mL)で洗浄した。その後、樹脂をN-メチルピロリジノン(2 mL)中に懸濁し、(S)-N-Fmoc-フェニルグリシン(112 mg, 0.3 mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド (47μl, 0.3 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(41 mg, 0.3 mmol)を付加した。得られた混合物を周囲温度で、一晩振って、そしてろ過した。樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(3 x 10 mL)、メタノール (3 x 10 ml)、ジクロロメタン (3 x 10 mL)で洗浄し、そして真空で乾燥させた。
【００９１】
上記ステップの製品(0.1 mmol)へ、N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の20%のピペリジンを付加し、そして反応混合物を周囲温度で、30分間振った。当該混合物をろ過し、そして樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド (3 x 10 mL)、メタノール (3 x 10 mL)及びジクロロメタン (3 x 10 mL)で洗浄した。その後、当該樹脂をジクロロメタン(2 mL)中に懸濁させ、そしてジイソプロピルエチルアミン(52 μL, 0.3 mmol)で処理した。その後、当該反応混合物を0℃に冷却し、そしてジホスゲン(36 μL, 0.3 mmol)を滴下付加した。得られた混合物を周囲温度まで暖め、そして３時間撹拌した。当該混合物をろ過し、そして当該樹脂をジクロロメタン (3 x 10 mL)で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。その後、当該樹脂をトルエン(2 mL)中に懸濁し、そして当該撹拌した反応混合物を70℃で、４時間加熱した。当該冷却した樹脂混合物をろ過し、そして樹脂をジクロロメタンで洗浄した(3 x 10 mL)。支持体からの切り離しは、１時間、ジクロロメタン (3 mL)中の50%トリフルオロ酢酸による処理によって実施された。ろ液の濃縮物は、茶色の固体を得た。
【００９２】
更なる精製なしで、ステップ(7)からの固体をメタノール (1 mL)中で溶解し、その後、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(29 mg, 0.15 mmol)で処理した。当該混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮した。得られたオイルを99：1 ジクロロメタン / メタノール (3 x 5 mL)に溶解し、シリカゲルプラグを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(9 mg)を白色の発泡体として得た。
【００９３】
分子イオンは430として検出された；予測される分子量は430.1311である。
【実施例２】
【００９４】
実施例１に発表した方法と同様な方法で、以下の化合物を調製した：
2-[(S)-3-シクロヘキシル-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１４】
2008513397.tif 000016
【００９５】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-シクロヘキシルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。分子イオンは470として検出され；分子量の予測値は470.1624である。
【００９６】
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ヘキサノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１５】
2008513397.tif 000017
【００９７】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-ノルロイシンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは430として検出され；分子量の予測値は430.1311である。
【００９８】
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-2-フェニル-アセチルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１６】
2008513397.tif 000018
【００９９】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは450として検出され；分子量の予測値は450.0998である。
【０１００】
2-[(R)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１７】
2008513397.tif 000019
【０１０１】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-チロシンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは480として検出され；分子量の予測値は480.1104である。
【０１０２】
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-ブチリルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１８】
2008513397.tif 000020
【０１０３】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-メチオニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは448として検出され；分子量の予測値は448.0875である。
【０１０４】
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-チオフェン-2-イル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１９】
2008513397.tif 000021
【０１０５】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-チエニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように。
分子イオンは470として検出され；分子量の予測値は470.0719である。
【０１０６】
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-フェニル-ブチリルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化２０】
2008513397.tif 000022
【０１０７】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-ホモフェニルを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは478として検出され；分子量の予測値は478.1311である。
【０１０８】
2-[(R)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化２１】
2008513397.tif 000023
【０１０９】
実施例1のステップ(4)において、(R)-N-Fmoc-ノルバリンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは416として検出され；分子量の予測値は416.1154である。
【０１１０】
2-[(R)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化２２】
2008513397.tif 000024
【０１１１】
実施例1のステップ(4)において、(R)-N-Fmoc-ロイシンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは430として検出され；分子量の予測値は430.1311である。
【０１１２】
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化２３】
2008513397.tif 000025
【０１１３】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは464として検出され；分子量の予測値は464.1154である。
【０１１４】
2-[(S)-2-((R)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]- チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化２４】
2008513397.tif 000026
【０１１５】
実施例1のステップ(5)において、(R)-N-Fmoc-フェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは430として検出され；分子量の予測値は430.1311である。
【０１１６】
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-ナフタレン-2-イル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化２５】
2008513397.tif 000027
【０１１７】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-2-ナフチルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは514として検出され；分子量の予測値は514.1311である。
【０１１８】
2-[(S)-3-ビフェニル-4-イル-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化２６】
2008513397.tif 000028
【０１１９】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-4-ビフェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは540として検出され；分子量の予測値は540.1467である。
【０１２０】
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(2-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化２７】
2008513397.tif 000029
【０１２１】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
【０１２２】
N-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンを、後に詳述するK. Mai等., Tetrahedron Lett. 1984, 25(41), 4583の一般的な手順に従って調製した。
【０１２３】
2-メチルベンズアルデヒド(3.6 g, 30 mmol)及びトリメチルシリルシアニド(Aldrich, 純度95%) (5.0 mL, 3.75 g, 38 mmol)の攪拌した混合物へ、触媒量のヨウ化亜鉛を付加した。発熱反応が起こり、そして当該反応混合物を周囲温度で、15分間、攪拌を続けた。その後、当該反応混合物を飽和メタノールアンモニア溶液(30 mL)で希釈し、そして当該混合物を、ドライアイス／アセトンコンデンサーを上部に備えた水コンデンサーにつながったフラスコ中で、２時間、40℃に加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、エーテル中に溶解した残渣を乾燥させて(硫酸マグネシウム)、そしてろ過した。エーテル溶液を0℃に冷却し、そして塩化水素ガスにより飽和させた。20分間攪拌した後、アミノ-o-トリル-アセトニトリルハイドロクロライドの淡黄色の沈殿物をろ過により収集し、そしてエーテル(2.97 g)で洗浄した。2番目の収集は、もとの容量の半分へろ液を濃縮することによって得られ、塩化水素ガスで再度酸性化し、そしてろ過により新しい沈殿物を取り除いた(1.75 g)。この粗アミノ-o-トリル-アセトニトリルハイドロクロライドを、周囲温度に冷却する前に、6M水性塩酸(55 mL)中で、10時間還流温度に加熱し、そして真空中で濃縮した。残渣をエーテル/2-プロパノールで砕き、粗アミノ-o-トリル-酢酸ハイドロクロライドを、白色固体として得て、真空中で乾燥させた(2.5 g, 41 %)。
LRMS: 実測値. Mass, 166.0. 理論値. Mass, 166.1 (M+H)。
【０１２４】
9％（w/v）水性炭酸ナトリウム溶液(25 ml, 21 mmol)中の粗アミノ-o-トリル-酢酸ハイドロクロライド(2.5 g, 12.4 mmol)の溶液に、p-ジオキサン(55 ml)中のFmoc-O-スクシンイミド(2.7 g, 8.0 mmol)の溶液を、0℃で付加した。10分後、当該反応混合物を周囲温度に暖め、そして24時間、攪拌した。追加のp-ジオキサン(15 mL)中のFmoc-O-スクシンイミド(0.67 g, 2.0 mmol)を付加し、そして周囲温度で24時間継続して攪拌した。その後、当該反応混合物を真空中で濃縮し、p-ジオキサンを除去し、そして水性残渣を酢酸エチルで抽出した(3 x 10 mL)。水性層を6Mの水性塩酸でpH＝2に調整し、その後、酢酸エチルで抽出し(2 x 20 mL)、組合せた有機性抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。粗材料を99：1の酢酸エチル／酢酸で溶出させるシリカを用いたクロマトグラフィーで精製し、N-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンを無色の固体として得た(2.09 g, 44%)。HRMS: 実測値. Mass, 410.1367. 理論値. Mass, 410.1363 (M+Na)。
【０１２５】
分子イオンは444として検出され；分子量の予測値は444.1467である。
【０１２６】
2-[(S)-2-(4-フラン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール- 4-カルボン酸メチルエステル
【化２８】
2008513397.tif 000030
【０１２７】
実施例１のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用し、且つステップ(5)において、N-Fmoc-2-フラニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは454として検出され；分子量の予測値は454.0947である。
【０１２８】
2-[(S)-2-(4-ナフタレン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチル
【化２９】
2008513397.tif 000031
【０１２９】
実施例１のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用し、且つステップ(5)において、N-Fmoc-2-ナフチルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは514として検出され；分子量の予測値は514.1311である。
【０１３０】
2-｛(S)-2-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化３０】
2008513397.tif 000032
【０１３１】
実施例１のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用し、且つステップ(5)において、N-Fmoc-4-ヒドロキシフェニルを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは480として検出され；分子量の予測値は480.1104である。
【０１３２】
2-｛(S)-2-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化３１】
2008513397.tif 000033
【０１３３】
実施例１のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用し、且つステップ(5)において、N-Fmoc-3-ヒドロキシフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。3-ヒドロキシベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-3-ヒドロキシフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは480として検出され；分子量の予測値は480.1104である。
【０１３４】
2-｛(S)-2-[2,5-ジオキソ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化３２】
2008513397.tif 000034
【０１３５】
実施例１のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用し、且つステップ(5)において、N-Fmoc-4-トリフルオロメチルフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。4-トリフルオロメチルベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-4-トリフルオロメチルフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは532として検出され；分子量の予測値は532.1028である。
【０１３６】
2-｛(S)-2-[4-(2-クロロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化３３】
2008513397.tif 000035
【０１３７】
実施例１のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用し、且つステップ(5)において、N-Fmoc-2-クロロフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。2-クロロベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-2-クロロフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは498として検出され；分子量の予測値は498.0765である。
【０１３８】
2-｛(S)-2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル RO4593792-000-001
【化３４】
2008513397.tif 000036
【０１３９】
実施例１のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用し、且つステップ(5)において、N-Fmoc-3-メトキシフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。3-メトキシベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-3-メトキシフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは494として検出され；分子量の予測値は494.1260である。
【０１４０】
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(3-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化３５】
2008513397.tif 000037
【０１４１】
実施例１のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用し、且つステップ(5)において、N-Fmoc-3-メチルフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。3-メチルベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-3-メチルフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは478として検出され；分子量の予測値は478.1311である。
【０１４２】
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(4-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化３６】
2008513397.tif 000038
【０１４３】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-4-メチルフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。4-メチルベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-4-メチルフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは444として検出され；分子量の予測値は444.1467である。
【０１４４】
2-｛(S)-2-[4-(4-イソプロピル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化３７】
2008513397.tif 000039
【０１４５】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-4-イソプロピルフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。4-イソプロピルベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-4-イソプロピルフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは472として検出され；分子量の予測値は472.1780である。
【０１４６】
2-｛(S)-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化３８】
2008513397.tif 000040
【０１４７】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-4-クロロフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。4-クロロベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-4-クロロフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは464として検出され；分子量の予測値は464.0921である。
【０１４８】
2-｛(S)-2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化３９】
2008513397.tif 000041
【０１４９】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-4-メトキシフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。4-メトキシベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-4-メトキシフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは460として検出され；分子量の予測値は460.1417である。
【０１５０】
2-[(S)-2-(4-フラン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４０】
2008513397.tif 000042
【０１５１】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-2-フラニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に記載したように調製した。
分子イオンは420として検出され；分子量の予測値は420.11036である。
【０１５２】
2-[(S)-4-メチル-2-(4-ナフタレン-2-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４１】
2008513397.tif 000043
【０１５３】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-2-ナフチルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは480として検出され；分子量の予測値は480.14674である。
【０１５４】
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４２】
2008513397.tif 000044
【０１５５】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-3-チエニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは436として検出され；分子量の予測値は436.08752である。
【０１５６】
2-｛(S)-2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４３】
2008513397.tif 000045
【０１５７】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-4-フルオロフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは448として検出され；分子量の予測値は448.12167である。
【０１５８】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４４】
2008513397.tif 000046
【０１５９】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-3,4-メチレンジオキシフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-3,4-メチレンジオキシフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは474として検出され；分子量の予測値は474.1209である。
【０１６０】
2-｛(S)-2-[4-(3-ヨードフェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４５】
2008513397.tif 000047
【０１６１】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-3-ヨードフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。3-ヨードベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-3-ヨードフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは556として検出され；分子量の予測値は556.0278である。
【０１６２】
2-｛(S)-2-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４６】
2008513397.tif 000048
【０１６３】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-4-ヒドロキシフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。
分子イオンは446として検出され；分子量の予測値は446.1260である。
【０１６４】
2-｛(S)-2-[4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４７】
2008513397.tif 000049
【０１６５】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-3-ヒドロキシフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように製した。3-ヒドロキシベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-3-ヒドロキシフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは446として検出され；分子量の予測値は446.1260である。
【０１６６】
2-｛(S)-2-[2,5-ジオキソ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４８】
2008513397.tif 000050
【０１６７】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-3-トリフルオロメチルフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-3-トリフルオロメチルフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは498として検出され；分子量の予測値は498.1185である。
【０１６８】
2-｛(S)-2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化４９】
2008513397.tif 000051
【０１６９】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-2-メトキシフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。2-メトキシベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-2-メトキシフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは460として検出され；分子量の予測値は460.1417である。
【０１７０】
2-｛(S)-2-[4-(2-クロロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝- チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５０】
2008513397.tif 000052
【０１７１】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-2-クロロフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。2-クロロベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-2-クロロフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは464として検出され；分子量の予測値は464.0921である。
【０１７２】
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５１】
2008513397.tif 000053
【０１７３】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-2-フルオロフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。2-フルオロベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-2-フルオロフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは448として検出され；分子量の予測値は448.1217である。
【０１７４】
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝- チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５２】
2008513397.tif 000054
【０１７５】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-3-フルオロフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１の記載通りに調製した。3-フルオロベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-3-フルオロフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは448として検出され；分子量の予測値は448.1217である。
【０１７６】
2-｛(S)-2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５３】
2008513397.tif 000055
【０１７７】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-3-メトキシフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したようにに調製した。3-メトキシベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-3-メトキシフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは460として検出され；分子量の予測値は460.1417である。
【０１７８】
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(3-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５４】
2008513397.tif 000056
【０１７９】
実施例1のステップ(5)において、N-Fmoc-3-メチルフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。3-メチルベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-3-メチルフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは444として検出され；分子量の予測値は444.1467である。
【０１８０】
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-(4-メチル-フェニル)-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５５】
2008513397.tif 000057
【０１８１】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用し、且つステップ(5)において、N-Fmoc-4-メチルフェニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。4-メチルベンズアルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-4-メチルフェニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは478として検出され；分子量の予測値は478.1311である。
【０１８２】
2-[2-(2,5-ジオキソ-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５６】
2008513397.tif 000058
【０１８３】
実施例1のステップ(4)において、(S)-N-Fmoc-フェニルアラニンを(S)-N-Fmoc-ロイシンの代わりに使用し、且つステップ(5)において、N-Fmoc-3-チエニルグリシンを(S)-N-Fmoc-フェニルグリシンの代わりに使用した以外は、この化合物を実施例１に発表したように調製した。チオフェン-3-カルバルデヒドが2-メチルベンズアルデヒドに置き換わったこと以外は、N-Fmoc-3-チエニルグリシンを実施例2(n)で使用したN-Fmoc-2-メチルフェニルグリシンの調製のために発表した方法と同様の方法で調製した。
分子イオンは470として検出され；分子量の予測値は470.0719である。
【実施例３】
【０１８４】
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５７】
2008513397.tif 000059
【０１８５】
(1) 2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを、Kumar, R.; Rai, D.等., Heterocyclic Communications 2002, 8, 521-530の手順の改変よって調製した。チオ尿素(18.45 g, 240 mmol)を無水エタノール(192 ml)に懸濁させ、そしてこれにブロモピルビン酸エチル(52 g, 240 mmol)を５分かけて付加した。当該溶液を室温で一晩攪拌し、その後、真空中で濃縮し、そして水(400 ml)及び6 Nの水性塩酸(44 ml)に採取した。当該水性混合物を酢酸エチルで洗浄し(2 x)、そして水(50 ml)で逆抽出した。組合せた水性溶液を水酸化ナトリウムでpH＝10に調整し、テトラヒドロフラン中の10％ジクロロメタンで抽出した(3 x 200 ml)。組合せた有機性抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そして真空中で濃縮した。淡黄色の固体をジクロロメタン(25 ml)中に採取し、そして当該スラリーにヘキサン(300 mL)を付加した。当該混合物を15分間激しく攪拌し、その後、9 cmの漏斗でろ過し、そして真空中で乾燥させて、2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た(38 g, 92%)。
【０１８６】
メタノール(400 mL)中の2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(38 g, 221 mmol)の混合物を氷槽中で冷却し、25%ナトリウムメトキシドを30分かけて付加した。30分後、氷槽を除去した。いくつかの小粒子をろ過し、そして当該黄色の溶液に飽和した水性アンモニウムクロライドを付加し、そして濃縮して過剰なメタノールを除去した。当該混合物を炭酸水素ナトリウムでpH＝9.0に調整し、そして1：1のエーテル/テトラヒドロフランを用いて抽出した(3×200 mL)。当該組合せた有機性抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、それでもなお少量の溶媒を含む淡黄色の固体を得た。それをヘキサン中に採取し、5.5 cmの漏斗でろ過し、その後、真空中で乾燥させて、2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを淡黄色の固体として得た(15.6 g, 45%)。
【０１８７】
ジクロロメタン(50 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(25 mL)の混合物中の2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(2.4 g, 15.17 mmol)、(S)-N-Boc-フェニルアラニン(4.518 g, 16.69 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.255 g, 16.69 mmol)及び1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(2.127 g, 16.69 mmol)の溶液を、周囲温度で24時間攪拌した。当該混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発、及びジクロロメタン中で0〜25％の酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルの残留物のクロマトグラフィーは、2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た(4.97 g, 81 %)。
【０１８８】
(4) 2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(2.4 g, 5.919 mmol)を、氷槽中のジクロロメタン(25 ml)中で混合した。トリフルオロ酢酸(18 mL, 235 mmol)を付加し、そして当該溶液を1.5時間攪拌した。当該反応混合物を蒸発させ、そして残渣をエーテルで砕いた。当該懸濁物を10分間激しく攪拌し、その後ろ過した。当該固体を水性炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンに分割した。有機層を分離し、そして水性層をジクロロメタンで抽出した。組合せた有機性抽出物をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発は2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色の固体として得た(1.58 g, 87％)。
【０１８９】
3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド(6.80 g, 41.91 mmol)及びトリメチルシリルシアニド(5.47 g, 52.39 mmol)の混合物に触媒量のヨウ化亜鉛を付加した。発熱反応が起こり(反応混合物の内部温度がほぼ50℃に上昇した)、そして当該反応混合物を室温で20分攪拌し続けた。当該反応混合物にメタノール中のアンモニア溶液(37.6 mL, 7 N、メタノール中)を付加し、そしてしっかり閉じた圧力反応チューブ中の40℃のオイル槽で温めた。当該混合物を濃縮し、オレンジ色の固体を得た。このオレンジ色の固体と6N水性塩酸(76 mL)を110℃で、3.5時間加熱した。油性の茶色の残渣を除去し、そして当該溶液を濃縮して、乾燥させた。黄褐色の固体を水に溶かし、そして飽和した水性炭酸水素ナトリウムをゆっくり付加して当該反応混合物をpH＝6.0に調整した。得られた懸濁物を氷槽で冷却し、5.5 cmの漏斗でろ過し、そして冷水で洗浄した。アミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸を、一晩乾燥した後、明るい黄褐色の固体として得た(7.05 g, 85%)。
【０１９０】
アミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸(2.0 g, 10.04 mmol)をp-ジオキサン(24 mL)中に溶解し、そして0.5 M水性水酸化ナトリウム溶液(22 mL, 11 mmol)を氷槽中で冷却しながら付加した。当該溶液にジ-tert-ブチルジカルボネート(2.653 g, 12 mmol)を付加し、そして当該混合物を0℃で30分間、その後、周囲温度で1時間攪拌した。当該混合物を濃縮し、ジオキサンを除去し、そして氷槽中で冷却しながら3M水性硫酸水素カリウム溶液でpH＝3に調整した。当該反応混合物を酢酸エチルで抽出し(3×)、そして有機性物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して茶色の粘性オイルを得た。エーテル/ヘキサン中のオイルの結晶化は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸(2.19 g, 73%)を得た。
【０１９１】
N,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)中の2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(0.50 g, 1.637 mmol)、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸(0.514 g, 1.719 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.164 mol、6.55mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.24 g, 1.80 mmol)の溶液を、氷槽中で５分間攪拌し、黄オレンジ色の溶液が形成した。0-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.68 g, 1.80 mmol)を付加した。当該混合物を5分間攪拌し、そして氷槽を除去し、そして当該反応物を周囲温度で1時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチル中に採取し、そしてブラインで洗浄し、そして当該ブライン層を酢酸エチルで逆抽出した。組合せた有機性抽出物を、収容量が60 mlの真空ろ過漏斗に含まれるシリカゲルのパッド上の硫酸ナトリウム層を通してろ過した。硫酸ナトリウムとシリカゲルのパッドを酢酸エチルで徹底的に洗浄し、そしてろ液を真空中で濃縮して、2-｛(S)-2-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た(0.98 g, 96％)。
【０１９２】
(8) 2-｛(S)-2-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(0.98 g, 2.28 mmol)を、アルゴン下で、乾燥ジクロロメタン(20 ml)中に採取し、そして氷槽で冷却した。トリフルオロ酢酸(10 mL, 130 mmol)をここに付加し、そして当該混合物を0℃で1時間攪拌した。その後、当該反応混合物を濃縮して、乾燥させた。当該オイルをジクロロメタンに溶かし、そしてエーテルで沈殿させて、得られた懸濁物を15分間攪拌した。当該沈殿物をろ過により単離し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、黄褐色の固体を得た。当該固体をジクロロメタンに溶かし、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機性溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮し、そして乾燥させて、2-｛(S)-2-[2-アミノ-2-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを,
黄褐色の発泡体として得た(0.70 g, 92%)。
【０１９３】
テトラヒドロフラン(10 mL)中、2-｛(S)-2-[2-アミノ-2-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル (0.335 g, 0.688 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.48 mL, 2.75 mmol)の溶液に、トルエン(10 mL)とテトラヒドロフラン(10 mL)の混合物中のジホスゲン(0.057 mL, 0.48 mmol)の溶液を、10分間、0℃で付加した。当該混合物を0℃で15分間攪拌し、その後、酢酸エチルで希釈した。当該混合物を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発、及び3：97のメタノール／ジクロロメタンで溶出させたシリカゲルのクロマトグラフィーによる残渣の精製は、2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(0.28 g, 79％)を得た。
HRMS: 実測値. Mass, 513.1245. 理論値. Mass, 513.1239 (M+H)。
【実施例４】
【０１９４】
実施例３に発表した方法と同様な方法で、以下の化合物を調製した。
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニルプロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５８】
2008513397.tif 000060
【０１９５】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-エチレンジオキシベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 523.1286. 理論値. Mass, 523.1282 (M+H)。
【０１９６】
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５９】
2008513397.tif 000061
【０１９７】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。2,3-エチレンジオキシベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)-酢酸を実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 523.1287. 理論値. Mass, 523.1282 (M+H)。
【０１９８】
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化６０】
2008513397.tif 000062
【０１９９】
ステップ7において、ベンジルオキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。ベンジルオキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-酢酸は、Bohme, E.H.W.等., J. Med. Chem. 1980, 23, 405-412に発表したように調製した。
LRMS: 実測値. Mass, 507. 理論値. Mass, 507.1338 (M+H)。
【０２００】
2-｛(S)-2-[4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化６１】
2008513397.tif 000063
【０２０１】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3,4-ジメトキシフェニル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-ジメトキシベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3,4-ジメトキシフェニル)-酢酸を実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 525.1442. 理論値. Mass, 525.1439 (M+H)。
【０２０２】
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化６２】
2008513397.tif 000064
【０２０３】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジフルオロフェニル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。2,3-ジフルオロベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジフルオロフェニル)-酢酸を実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 501.1043. 理論値. Mass, 501.1039 (M+H)。
【０２０４】
2-｛(S)-2-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化６３】
2008513397.tif 000065
【０２０５】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,4-ジフルオロフェニル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。2,4-ジフルオロベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,4-ジフルオロフェニル)-酢酸を実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 501.1045. 理論値. Mass, 501.1039 (M+H)。
【０２０６】
2-｛(S)-2-[4-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化６４】
2008513397.tif 000066
【０２０７】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸を実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 529.0948. 理論値. Mass, 529.0943 (M+H)。
【０２０８】
2-｛(S)-2-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化６５】
2008513397.tif 000067
【０２０９】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 501.1042. 理論値. Mass, 501.1039 (M+H)。
【０２１０】
2-｛(S)-2-[4-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化６６】
2008513397.tif 000068
【０２１１】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。2,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 510.1043. 理論値. Mass, 510.1039。
【０２１２】
2-｛(S)-2-[4-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化６７】
2008513397.tif 000069
【０２１３】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 513.1243. 理論値. Mass, 513.1239 (M+H).
【０２１４】
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化６８】
2008513397.tif 000070
【０２１５】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 513.1244. 理論値. Mass, 513.1239 (M+H)。
【０２１６】
2-｛(S)-2-[4-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化６９】
2008513397.tif 000071
【０２１７】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルアミノ-フェニル)酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。4-ジメチルアミノ-ベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 508.1641. 理論値. Mass, 508.1649 (M+H)。
【０２１８】
2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化７０】
2008513397.tif 000072
【０２１９】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2- tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソ−ル-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例3に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
LRMS: 実測値. Mass, 534.2. 理論値. Mass, 534.1083 (M+H)。
【０２２０】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-カルバモイル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化７１】
2008513397.tif 000073
【０２２１】
ジメチルスルホキシド(2.5 ml)中の2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(131 mg, 0.25 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(92 mg, 0.67 mmol)、水(2.0 ml)を付加し、その後、過酸化水素(0.17 ml, 1.7 mmol, 30重量％、水中)を付加した。得られた溶液を一晩、室温で攪拌した。当該反応を10％(w/v)の水性クエン酸で中和し、そして酢酸エチルと水に分割した。有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗産物を酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4-ヒドロキシ-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-カルバモイル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを白色の固体として得た(90 mg, 65%)。
【０２２２】
酢酸(4.0 mL)中の2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4-ヒドロキシ-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-カルバモイル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(80 mg, 0.14 mmol)の溶液に、亜鉛(183 mg, 2.8 mmol)を付加した。当該混合物を65℃で、6時間加熱した。当該反応を0℃で、飽和した炭酸水素ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、そして産物をメタノール/ジエチルエーテルで砕き、ろ過し、そして乾燥させて、2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-カルバモイル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(23 mg, 30%)を得た。
HRMS: 実測値. Mass, 552.1191. 理論値. Mass, 552.1184。
【０２２３】
2-((S)-2-｛2,5-ジオキソ-4-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化７２】
2008513397.tif 000074
【０２２４】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4- (2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸を以下のように調製した。
【０２２５】
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド中の(R)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ヒドロキシフェニルグリシン(1.O g, 3.74 mmol)の氷冷却した溶液に、水素化ナトリウム(60重量％、ミネラルオイル中の懸濁物)(480 mg、12.0 mmol)を、窒素環境下で付加した。当該混合物を15分間0℃で、その後、室温で15分間撹拌した。得られた濃いスラリーへ、クロロエチルピロリジンハイドロクロライド(765 mg, 4.5 mmol)及びヨウ化カリウム(310 mg,1.87 mmol)を付加した。当該混合物を室温で３日間撹拌し、N,N-ジメチルホルムアミドを真空中で除去した。不純物を含むtert-ブトキシカルボニルアミド-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸を含む残渣を、次の反応に、精製なしで使用した。
HRMS: 実測値. Mass, 578.2066. 理論値. Mass, 578.2068 (M+H)。
【０２２６】
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化７３】
2008513397.tif 000075
【０２２７】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。1-ブロモ-3-メトキシ-プロパンを、クロロエチルピロリジンハイドロクロライドの代わりに使用した以外は、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-酢酸を、実施例4(o)中のtert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸の調製に関して発表した方法と同様な方法で調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 553.1754. 理論値. Mass, 553.1752 (M+H)。
【０２２８】
2-｛(S)-2-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化７４】
2008513397.tif 000076
【０２２９】
トリメチルシリルシアニド(2 ml, 15.0 mmol)中の、1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルバルデヒド(WO0037473で発表された通りに調製した)(420 mg, 2.62 mmol)の溶液へ、触媒量のヨウ化亜鉛を付加した。当該反応混合物を周囲温度で、一晩攪拌し、真空下で濃縮し、そして得られた残渣を、しっかり閉じたチューブ中のメタノール(10 ml, 70 mmol)中の7Nアンモニア溶液に溶かした。当該混合物を1.5時間、55℃に加熱し、その後、周囲温度に冷却し、そして真空下で濃縮した。当該残渣を、しっかり閉じたチューブ中の6N水性塩酸(ほぼ10 ml)に溶かした。当該混合物を110℃で、6時間攪拌し、その後冷却し、そして真空下で濃縮して、固形残渣を得た。この固体をN,N-ジメチルホルムアミド(ほぼ20 ml)に溶かした。トリエチルアミン(4 ml, 28.7 mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボネート(850 mg,3.93 mmol)を付加し、そして当該混合物を4時間、周囲温度で攪拌した。その後、当該溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄し、乾燥させ、その後、テトラヒドロフラン(55 ml)中に溶かした。この溶液に、(S)-2-(2-アミノ-3-フェニルプロピニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(実施例3に発表した通りに調製した)(800 mg, 2.62 mmol)を付加し、そして当該反応混合物を0℃に冷却した。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(500 mg, 2.61 mmol)を付加し、そして当該反応混合物をゆっくり周囲温度に暖め、その後、48時間攪拌した。その後、当該反応混合物を酢酸エチルと水に分割し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによる残渣の精製では、0〜50％（v/v）のジクロロメタン中の酢酸エチルで勾配溶出し、その後、0〜4％のジクロロメタン中のメタノールで勾配溶出した。テトラヒドロフラン溶液から過剰なヘキサンにより単離された産品の沈殿は、2-｛(S)-2-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルをアモルファスの白色固体として得た(510 mg, 33%)。
HRMS: 実測値. Mass, 593.2167. 理論値. Mass, 593.2177 (M+H)
【０２３０】
(2) 2-｛(S)-2-[2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(185 mg, 0.193 mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(10 ml, 38.9 mmol)中のトリフルオロ酢酸の30％(v/v)溶液中に溶かした。当該反応混合物を、ゆっくり室温に暖め、そしておよそ3.5時間攪拌した。その後、当該反応混合物を、0℃に冷却し、そして二酸化炭素の更なる発生がなくなるまで、固形の炭酸水素ナトリウムを付加することによって中和した。その後、反応混合物をジクロロメタン層と水層に分割し、そして水層を254 nmで吸収される蛍光指示薬を含むシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上の紫外光の吸収により判断される有機性の抽出物中に検出され得る産品がなくなるまで、徹底的にジクロロメタンで抽出した。組合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、そして濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(ほぼ5 mL)中に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン(180μl, 1.00 mmol)を付加し、そして得られた溶液をカニューレを介して、テトラヒドロフラン(ほぼ10 mL)中のジホスゲン(20μl, 0.18 mmol)の溶液に、0℃で、移した。10分間攪拌した後、当該反応混合物を酢酸エチルと水に分割し、水層を分離し、そして254 nmで吸収される蛍光指示薬を含むシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上の紫外光の吸収により判断される有機性抽出物中に検出され得る産品がなくなるまで、酢酸エチルで抽出した。組合せた有機性抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中、0から5％(v/v)のメタノール勾配で溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、そして単離した産物を、過剰のヘキサンによりジクロロメタン溶液から沈殿させ、2-｛(S)-2-[4-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、オフホワイト色の固体として得た(60 mg, 60%)。
HRMS: 実測値. Mass, 519.1442. 理論値. Mass, 519.1445 (M+H)。
【０２３１】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化７５】
2008513397.tif 000077
【０２３２】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 577.1002. 理論値. Mass, 577.1000 (M+H)
【０２３３】
2-[(S)-2-[4-(4-メチルスルファニル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化７６】
2008513397.tif 000078
【０２３４】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-メチルスルファニル-フェニル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。4-メチルスルファニル-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-メチルスルファニル-フェニル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 579.0975. 理論値. Mass, 579.0978 (M+H)
【０２３５】
2-[(S)-2-[4-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化７７】
2008513397.tif 000079
【０２３６】
ジクロロメタン(15 ml)中の2-[(S)-2-[4-(4-メチルスルファニル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(95 mg, 0.16 mmol)の溶液に、3-クロロ過安息香酸(純度75％)(45 mg, 0.19 mmol)を、0℃で付加した。10分間攪拌後、当該反応混合物を酢酸エチルと飽和水性炭酸ナトリウムに分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そして残渣をアセトンで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。単離した材料を過剰なヘキサンによりアセトンから沈殿させ、2-[(S)-2-[4-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルをアモルファスの白色固体として得た(50 mg, 52%)。
HRMS: 実測値. Mass, 595.0930. 理論値. Mass, 595.0928 (M+H)
【０２３７】
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-チオフェン-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル- プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化７８】
2008513397.tif 000080
【０２３８】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-チオフェン-2-イル-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。チオフェン-2-カルバルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-チオフェン-2-イル-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 471.0788. 理論値. Mass, 471.0792 (M+H)。
【０２３９】
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化７９】
2008513397.tif 000081
【０２４０】
(1) 3-[(S)-2-カルボニル-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-エチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(700 mg, 1.33 mmol)を、ジクロロメタン(20 ml)に溶かした。ピリジン(107μL , 1.33 mmol)を付加し、当該反応混合物を-10℃に冷却し、そしてフッ化シアヌル(270 mg, 1.99 mmol)を付加した。当該反応混合物を2時間、-10℃で攪拌し、その後、ジクロロメタンと水に分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。残渣を、迅速にp-ジオキサン(ほぼ4 ml)に溶かした。得られた混合物を2-アミノチアゾール-3-カルボキシメチルエステル(320 mg, 1.99 mmol)で処理し、その後、120℃で、10分間、しっかり閉じた容器中でマイクロ波照射によって加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させた。粗産物を、ヘキサン中、0から50％の酢酸エチルの勾配で溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。単離した材料を、過剰なヘキサンによるジクロロメタンからの沈殿によって更に精製し、3-[(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メトキシカルボニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-エチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、白色の固体として得た(750 mg, 84％)。
HRMS: 実測値. Mass, 667.2223. 理論値. Mass, 667.2221 (M+H)
【０２４１】
ジクロロメタン中の3-[(S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メトキシカルボニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-エチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(667 mg, 1.00 mmol)の溶液へ、ピペリジン(1 mL, 10.1 mmol)を付加した。真空中で揮発物を取り除いた後、当該溶液を室温で、3時間攪拌した。油性の残渣をジクロロメタン(10 ml)に溶かし、そして過剰のヘキサンを付加して沈殿物を得て、溶媒を真空中で除去し、そして当該沈殿化手順を２回繰り返した。得られた固体をヘキサンで砕き、その後、ろ過し、そして乾燥させて、中間体3-[2-アミノ-2-(4-メトキシカルボニル-チアゾール-2-イルオキシカルボニル)-エチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(420 mg, 94％)を得た。ジクロロメタン(20 mL)中の3-[2-アミノ-2-(4-メトキシカルボニル-チアゾール-2-イルオキシカルボニル)-エチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(242 mg, 0.544 mmol)の冷却溶液に、(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)]-酢酸(282 mg, 0.654 mmol)(3,4-エチレンジオキシベンズアルデヒドを2-メチルベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、実施例2(n)で発表したように調製した)を付加し、引き続き1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(125 mg, 0.652 mmol)を付加した。当該反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、ジクロロメタン(50 mL)で希釈し、その後、0.2Mの水性塩酸、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中、10%から20%の酢酸エチルの勾配で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。2-[(S)-2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-アセチルアミノ]-2-(4-メトキシカルボニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-エチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、オフホワイト色の固体として得た(228 mg, 48%)。
HRMS: 実測値. Mass, 858.2801. 理論値. Mass, 858.2804 (M+H)。
【０２４２】
ジクロロメタン(20 mL)中の2-[(S)-2-[2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-アセチルアミノ]-2-(4-メトキシカルボニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-エチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(147 mg, 0.171 mmol)の溶液に、ピペリジン(500μL, 5.0 mmol)を付加した。当該溶液を室温で、２時間攪拌し、その後、揮発物を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶かし、そして過剰のヘキサンを付加して、沈殿物を形成させた。溶媒を真空中で除去し、そして当該沈殿化手順を２回繰り返した。得られた固体をヘキサンで砕き、中間体3-[2-[2-アミノ-2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-アセチルアミノ]-2-(4-メトキシカルボニル-チアゾール-2-イルオキシカルボニル)-エチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。ジクロロメタン(10 mL)中の氷で冷やしたジホスゲンの溶液(0.021μl, 0.171 mmol)に、ジクロロメタン(10 mL)中の中間体アミン及びジイソプロピルエチルアミン(0.120 μl, 0.684 mmol)の溶液を、10分かけて滴下付加した。反応を砕いた氷を付加することにより止め、酢酸エチル(75 mL)で希釈し、そして0.2Mの水性塩酸、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。当該混合物をろ過し、そして濃縮し、乾燥させて、3-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-(4-メトキシカルボニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-エチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(78 mg, 69%)を得た。
HRMS: 実測値. Mass, 662.1912. 理論値. Mass, 662.1915 (M+H)
【０２４３】
ジクロロメタン(10 mL)中の3-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-2-(4-メトキシカルボニル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-エチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(78 mg, 0.118 mmol)の冷却溶液に、トリフルオロ酢酸(2 mL, 26.0 mmol)を付加した。当該反応混合物を室温で、１時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、そして残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶かし、冷却した飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで１回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、そして残渣を、ヘキサン中、50%から75%の酢酸エチルの勾配で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル (37 mg, 55%)を得た。
HRMS: 実測値. Mass, 562.1389. 理論値. Mass, 562.1391 (M+H)
【０２４４】
2-｛(S)-2-[4-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化８０】
2008513397.tif 000082
【０２４５】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-(ジフルオロメチレンジオキシ)-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6で発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 545.0940. 理論値. Mass, 545.0937。
【０２４６】
2-｛(S)-2-[4-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化８１】
2008513397.tif 000083
【０２４７】
ステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-酢酸は、後述するように調製した。
【０２４８】
3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3.69 g, 22.2 mmol)及びトリメチルシリルシアニド(2.2 g, 22.2 mmol)の混合物へ、触媒量のヨウ化亜鉛を付加した。当該反応混合物を室温で、20分間撹拌し、その後、メタノール(50 mL, 0.35 mol)中の7Nのアンモニア溶液を付加した。当該反応混合物をしっかり閉じたチューブに移し、そして80℃で、4時間加熱した。当該混合物を濃縮し、乾燥させ、そして残渣を、エーテル中の1Nの塩化水素溶液で処理した。沈殿物をろ過し、乾燥させ、そして収集した。オレンジ色の固体を6Nの水性塩酸(50 mL)に溶かした。当該反応混合物を110℃で、5時間加熱し、その後、濃縮し、乾燥させた。アミノ-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-酢酸の粗塩酸塩を、黄褐色の固体として得て(5.5 g, 100%)、更なる精製をせずに次のステップで使用した。
【０２４９】
p-ジオキサン(20 ml)中のアミノ-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-酢酸の塩酸塩の溶液(1.5 g, 6.05 mmol)へ、0℃で、水(10 mL)中の水酸化ナトリウム(0.58g, 14.5 mmol)の溶液を付加した。得られた溶液へ、ジ-tert-ブチルジカルボネート(1.6 g, 7.26 mmol)を付加した。0℃で、30分間撹拌した後、反応を周囲温度に暖め、そして更に１時間撹拌を続けた。当該混合物を濃縮し、p-ジオキサンを除去し、そして冷希塩酸でpHをほぼ2に酸性化した。当該混合物を酢酸エチルで抽出した(3×)。有機層を組合せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-酢酸を黄色のガムとして得た(1.6 g, 85%)。
HRMS: 実測値. Mass, 525.1432. 理論値. Mass, 525.1439 (M+H)。
【０２５０】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化８２】
2008513397.tif 000084
【０２５１】
ステップ3において、(S)-2-tert- ブトキシカルボニルアミノ-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 510.1082. 理論値. Mass, 510.1078 (M+H)。
【０２５２】
2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化８３】
2008513397.tif 000085
【０２５３】
ステップ3において、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 517.1392. 理論値. Mass, 517.1388 (M+H)。
【０２５４】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化８４】
2008513397.tif 000086
【０２５５】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 513.1192. 理論値. Mass, 513.1187 (M+H)。
【０２５６】
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化８５】
2008513397.tif 000087
【０２５７】
ステップ3において、(S)-2-tert- ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-エチレンジオキシベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
LR-MS: 実測値. Mass, 616.0 (陽イオン)及び614.0 (陰イオン). 理論値. Mass, 616.1172 (M+H)及び614.1016 (M-H)。
【０２５８】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化８６】
2008513397.tif 000088
【０２５９】
ステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 509.1130. 理論値. Mass, 509.1126 (M+H)。
【実施例５】
【０２６０】
実施例３で発表した方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化８７】
2008513397.tif 000089
【０２６１】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 479.1400. 理論値. Mass, 479.1395 (M+H)。
【０２６２】
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化８８】
2008513397.tif 000090
【０２６３】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。2,3-ジフルオロ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 467.1200. 理論値. Mass, 467.1195 (M+H)。
【０２６４】
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-4-メチル-ペンタノイルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化８９】
2008513397.tif 000091
【０２６５】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 479.1399. 理論値. Mass, 479.1395 (M+H)。
【０２６６】
2-｛3-シクロペンチル-(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化９０】
2008513397.tif 000092
【０２６７】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロペンチル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 505.1555. 理論値. Mass, 505.1552 (M+H)。
【０２６８】
(S)-2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化９１】
2008513397.tif 000093
【０２６９】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロペンチル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 501.1443. 理論値. Mass, 501.1439 (M+H)。
【０２７０】
(S)-2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロプロピル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化９２】
2008513397.tif 000094
【０２７１】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロプロピル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 473.1130. 理論値. Mass, 473.1126 (M+H)。
【０２７２】
(S)-2-[2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-4-メタンスルホニル-ブチリルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化９３】
2008513397.tif 000095
【０２７３】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メタンスルホニル-酪酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 525.0747. 理論値. Mass, 525.0745 (M+H)。
【実施例６】
【０２７４】
実施例３で発表した方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した：
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化９４】
2008513397.tif 000096
【０２７５】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 543.0742. 理論値. Mass, 543.0736 (M+H)。
【０２７６】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化９５】
2008513397.tif 000097
【０２７７】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 543.0736. 理論値. Mass, 543.0736 (M+H)。
【０２７８】
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化９６】
2008513397.tif 000098
【０２７９】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-エチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 553.1391. 理論値. Mass, 553.1388 (M+H)。
【０２８０】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(3-メトキシ-フェニル)プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化９７】
2008513397.tif 000099
【０２８１】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tertブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 539.1235. 理論値. Mass, 535.1231 (M+H)。
【０２８２】
2-[(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化９８】
2008513397.tif 000100
【０２８３】
ステップ3において(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 543.1352. 理論値. Mass, 543.1344 (M+H)。
【０２８４】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(4-メトキシ- フェニル)プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化９９】
2008513397.tif 000101
【０２８５】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tertブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 539.1235. 理論値. Mass, 539.1231 (M+H)。
【０２８６】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-o-トリル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１００】
2008513397.tif 000102
【０２８７】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-メチル-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tertブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 522.1223. 理論値. Mass, 522.1209 (M+)。
【０２８８】
2-｛2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-インダン-1-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１０１】
2008513397.tif 000103
【０２８９】
ステップ3において、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ- 3-インダン-1-イル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-エチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 549.1437. 理論値. Mass, 549.1439 (M+H)。
【０２９０】
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１０２】
2008513397.tif 000104
【０２９１】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-エチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 541.1195. 理論値. Mass, 541.1188 (M+H)。
【０２９２】
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１０３】
2008513397.tif 000105
【０２９３】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-エチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 583.1499. 理論値. Mass, 583.1493 (M+H)。
【０２９４】
2-[(2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１０４】
2008513397.tif 000106
【０２９５】
ステップ3において、(S)-2-tert- ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-エチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸を、(R)-N-Boc-4-ヒドロキシフェニルグリシンの代わりに使用し、且つメチルブロモアセテートを、クロロエチルピロリジンハイドロクロライドを代わりに使用した以外は、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル)-プロピオン酸をtert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸に関して実施例4(o)で発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 611.1450. 理論値. Mass, 611.1443。
【０２９６】
2-｛(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１０５】
2008513397.tif 000107
【０２９７】
ステップ3において、(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-エチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸は以下のとおり調製した：
【０２９８】
アセトニトリル (125 mL)中の(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステルハイドロクロライド(3.63 g, 12.5 mmol)の懸濁物に、ジイソプロピルエチルアミン(2.4 mL, 13.8 mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボネート(3.00 g, 13.7 mmol)を付加した。当該混合物を室温で、72時間攪拌し、水(500 mL)に注ぎ、ブライン(100 mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(3×200 mL)。組合せた有機抽出物を0.1 Mの水性塩酸(2×100 mL)、ブライン(200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮し、粗(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステルを、暗い黄色の固体として得て、(4.63 g)、更なる精製なしで使用した。
LR-MS：実測値m/z(M-H) = 353.3。
【０２９９】
激しく攪拌したメタノール(50 mL)中の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシ-3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(1.00 g, 2.82 mmol)の溶液に、水(25 mL)中の塩化アンモニウム(2.26 g, 42.3 mmol)溶液を付加し、次に亜鉛粉末(<10μM 粒子径)(1.84 g, 28.1 mmol)を付加した。周囲温度で、30分間攪拌した後、当該反応混合物をCelite(商標)のパッドを通してろ過し、そして残りの溶解性材料をメタノールによりパッドから溶出した。真空中でろ液を濃縮し、そして水性残渣を水(100 mL)に注ぎ、ブライン(50 mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(3×50 mL)。組み合わせた有機抽出物をブライン(75 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮し、粗3-(3-アミノ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸エチルエステルを、緑色の粘性固体として得て、(0.89 g, 97%)、更なる精製なしで使用した。
LR-MS: 実測値m/z(M+H) = 325.4。
【０３００】
トルエン(20 mL)中、粗3-(3-アミノ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸エチルエステル(0.89 g, 2.74 mmol)の溶液に、トリエチルオルトホルメート(0.57 mL, 3.36 mmol)を付加し、そして当該混合物を、アルゴン環境下で、全ての出発原料が消費される時間である３時間、75℃に加熱した。当該反応混合物を真空中で黒色のろう状の固体に濃縮し、それをアセトニトリル(25 mL)及びジ-tert-ブチルジカルボネート(0.80 g, 3.67 mmol)に溶かした。当該混合物を周囲温度で、アルゴン環境下で、16時間攪拌し、その後、水(100 mL)に注ぎ、ブライン(50 mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(3×50 mL)。組合わせた有機抽出物をブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で黒色の粘性オイルに濃縮した。35％酢酸エチル／65％ヘキサンで溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製は、(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸エチルエステルを、無色の固体として得た(0.54 g, 59％)。
LR-MS：実測値 m/z(M+H) = 335.3。
【０３０１】
テトラヒドロフラン(10 mL)中の(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸エチルエステル(0.54 g, 1.61 mmol)の溶液に、水(5 mL)及び水酸化リチウム・１水和物(111 mg, 2.65 mmol)を付加し、そして当該混合物を周囲温度で、アルゴン下で１時間攪拌した。当該反応混合物を水(50 mL)に注ぎ、ブライン(25 ml)で希釈し、そして酢酸エチル(3×25 ml)で抽出した。組合わせた有機抽出物を、ブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮し、粗(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸を、オフホワイト色の固形発泡体として得て(0.49 g, 99%)、更なる精製なしで使用した。
LR-MS: 実測値 m/z(M+H) = 307.3。
【０３０２】
2-｛(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの２つの異性体を、3:1のクロロホルム/テトラヒドロフランで溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離した。最初に溶出した異性体を異性体1と言い、次に溶出した異性体を異性体2と呼ぶ。
【０３０３】
2-｛(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体1。
HRMS: 実測値. Mass, 564.1182. 理論値. Mass, 564.1184 (M+H)。
【０３０４】
2-｛(S)-3-ベンゾオキサゾール-5-イル-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体2。
HRMS: 実測値. Mass, 564.1184. 理論値. Mass, 564.1184 (M+H)。
【０３０５】
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-(S)-ジメチルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１０６】
2008513397.tif 000108
【０３０６】
ステップ3において、(S)-2- tert- ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-エチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-プロピオン酸をSisido等., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6790に発表したように調製した。
【０３０７】
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの２つの異性体を、90：1：10：6 のクロロホルム/メタノール/水/酢酸(v/v)混合物で溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーによって分離した。最初に溶出した異性体を異性体1と言い、そして次に溶出した異性体を異性体2と言う。
【０３０８】
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体1 RO4903745-000-001
HRMS: 実測値. Mass, 566.1704. 理論値. Mass, 566.1704 (M+H)。
【０３０９】
2-[(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル、異性体2。
HRMS: 実測値. Mass, 566.1702. 理論値. Mass, 566.1704 (M+H)。
【実施例７】
【０３１０】
実施例３で発表した方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した：
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イルプロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１０７】
2008513397.tif 000109
【０３１１】
ステップ3において(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 520.0753. 理論値. Mass, 520.0756 (M+H)。
【０３１２】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１０８】
2008513397.tif 000110
【０３１３】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 516.0647. 理論値. Mass, 516.0642 (M+H)。
【０３１４】
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステル
【化１０９】
2008513397.tif 000111
【０３１５】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-エチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 530.0805. 理論値. Mass, 530.0799 (M+H)。
【０３１６】
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フラン-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１１０】
2008513397.tif 000112
【０３１７】
ステップ3において(S)-2-tert- ブトキシカルボニルアミノ-3-フラン-2-イル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 503.1035. 理論値. Mass, 503.1031 (M+H)。
【０３１８】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１１１】
2008513397.tif 000113
【０３１９】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-メチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 513.1193. 理論値. Mass, 513.1187 (M+H)。
【０３２０】
2-｛(S)-2-[4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１１２】
2008513397.tif 000114
【０３２１】
ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用し、且つステップ7において、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例３に発表したように調製した。3,4-エチレンジオキシ-ベンズアルデヒドを、3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒドの代わりに使用した以外は、tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、実施例3、ステップ5及び6に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 524.1229. 理論値. Mass, 524.1235 (M+H)。
【実施例８】
【０３２２】
2-(S)-2-[(R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１１３】
2008513397.tif 000115
【０３２３】
アセトニトリルから、2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの再結晶は、2-｛(S)-2-[(R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得た。
HRMS: 実測値. Mass, 513.1245. 理論値. Mass, 513.1239 (M+H)。
【０３２４】
2-｛(S)-2-[(S)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾール-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１１４】
2008513397.tif 000116
【０３２５】
前記再結晶の母液から、出発混合物中に存在する他のジアステレオマーを回収することができた。
HRMS: 実測値. Mass, 理論値. Mass, 513.1239 (M+H)。
【実施例９】
【０３２６】
実施例８で発表した方法と同様の方法で、対応のジアステレオマー混合物から以下の化合物を調製した。
【０３２７】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１１５】
2008513397.tif 000117
【０３２８】
2-｛(S)-2-[4-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの結晶化は、アセトニトリルから、実施例4(g)に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 529.0947. 理論値. Mass, 529.0943 (M+H)。
【０３２９】
2-｛(S)-2-[(R)-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１１６】
2008513397.tif 000118
【０３３０】
2-｛(S)-2-[4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの結晶化は、アセトニトリルから、実施例4(cc)に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 509.1131. 理論値. Mass, 509.1126 (M+H)。
【０３３１】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１１７】
2008513397.tif 000119
【０３３２】
2-｛(S)-2-[4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの結晶化は、アセトニトリルから、実施例4(h)に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 501.1043. 理論値. Mass, 501.1039 (M+H)。
【０３３３】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１１８】
2008513397.tif 000120
【０３３４】
2-｛(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの結晶化は、アセトニトリルから、実施例6(e)に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 543.1351. 理論値. Mass, 543.1344 (M+H)。
【０３３５】
2-[(S)-2-((R)-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロプロピル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１１９】
2008513397.tif 000121
【０３３６】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロプロピル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの結晶化は、アセトニトリルから、実施例5(f)に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 473.1129. 理論値. Mass, 473.1126 (M+H)。
【０３３７】
2-[(S)-2-((R)-4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１２０】
2008513397.tif 000122
【０３３８】
2-[(S)-2-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル)-3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの結晶化は、アセトニトリルから、実施例5(e)に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 501.1441. 理論値. Mass, 501.1439 (M+H)。
【０３３９】
2-｛3-シクロペンチル-(S)-2-[(R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１２１】
2008513397.tif 000123
【０３４０】
2-｛3-シクロペンチル-(S)-2-[4-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの結晶化は、アセトニトリルから、実施例5(d)に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 505.1558. 理論値. Mass, 505.1552 (M+H)。
【０３４１】
2-[(S)-2-((S)-2,5-ジオキソ-4-チオフェン-3-イル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１２２】
2008513397.tif 000124
【０３４２】
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-チオフェン-2-イル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの結晶化は、酢酸エチルから、実施例4(u)に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 471.0795. 理論値 Mass, 471.0792 (M+H)。
【０３４３】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１２３】
2008513397.tif 000125
【０３４４】
2-｛2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの結晶化は、アセトニトリルから、実施例II(I)に発表したように調製した。
HRMS: 実測値.Mass, 502.0853. 理論値. Mass, 502.0850 (M+H)。
【０３４５】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１２４】
2008513397.tif 000126
【０３４６】
2-｛(S)-2-[4-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ- イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの結晶化は、アセトニトリルから、実施例4(k)に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 513.1244. 理論値. Mass, 513.1239 (M+H)。
【実施例１０】
【０３４７】
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-(R)-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１２５】
2008513397.tif 000127
【０３４８】
N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(実施例3、ステップcにおいて発表したように調製した) (0.61 g, 2.0 mmol)、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸(0.55 g, 2.2 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.40 mL , 7.88 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.324 g, 2.40 mmol)の溶液を、氷槽中で、5分間攪拌した。冷却した黄オレンジ色の溶液に、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N, N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.91 g, 2.40 mmol)を付加した。当該反応混合物を5分間攪拌し、そして氷槽を外し、そして１時間攪拌を継続した。その後、当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。組合わせた有機抽出物を、60 mLの真空ろ過漏斗中に含まれるシリカゲルパッドの上部に位置する層である硫酸ナトリウムパッドを通過させた。残った材料を硫酸ナトリウムとシリカゲルのパッドから酢酸エチルで溶出させ、そしてろ液を真空中で濃縮し、-[(S)-2-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを得て、アルゴン下で乾燥ジクロロメタン(10 mL)に取り入れ、そして氷槽中で冷却した。ここにトリフルオロ酢酸(5 mL, 64.9 mmol)を付加し、そして当該混合物を0℃で、2時間攪拌した。その後、当該反応混合物を濃縮して乾燥させた。残渣をジクロロメタン中に取り入れ、そしてエーテルで沈殿させ、そして懸濁物を15分間攪拌した。固形物をろ過により単離し、そしてエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、黄褐色の固体を得た。当該固体をジクロロメタンに取り入れ、そして飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、そして乾燥させ、2-[(S)-2-((R)-2-アミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色の発泡体として得た(0.80 g, 91%)。
【０３４９】
テトラヒドロフラン(20 mL)中の2-[(S)-2-((R)-2-アミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(0.795 g, 1.82 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.10 mL, 6.2 mmol)の溶液を、トルエン(20 mL)とテトラヒドロフラン(20 mL)の混合物中のジホスゲン(0.151μL, 1.27 mmol)の溶液に、10分かけて、0℃で付加した。当該混合物を0℃で、20分間攪拌し、その後、酢酸エチルで希釈した。当該混合物を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン中、0.2から1.2%(v/v)のメタノールの勾配で溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣の精製をし、アセトニトリルから産物を単離する再結晶化によって、2-[(S)-2-((R)-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、白色の結晶性固体として得た(166 mg, 20%)。
HRMS: 実測値. Mass, 465.1227. 理論値. Mass, 465.1227 (M+H)。
【実施例１１】
【０３５０】
実施例10で発表した方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した。(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、Bohme, E.H.W.; Bambury, R.E.等. J. Med. Chem. 1980, 23, 405-412)の手順に従って調製した。(R)-N-tert-ブチルオキシカルボニル)-4-methyoxyフェニルグリシンを、Hyun, M. H.,等. J. Liq. Chrom. & ReI. Technol. 2002, 25, 573-588)の手順に従って調製した。
【０３５１】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１２６】
2008513397.tif 000128
【０３５２】
ステップ1において、(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸を、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸の代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 523.1286. 理論値. Mass, 523.1282 (M+H)。
【０３５３】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１２７】
2008513397.tif 000129
【０３５４】
ステップ1において、(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸及び2-((S)-2- アミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 541.1188. 理論値. Mass, 541.1188 (M+H)。
【０３５５】
2-｛3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１２８】
2008513397.tif 000130
【０３５６】
ステップ1において、(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4- カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 559.1087. 理論値. Mass, 559.1094 (M+H)。
【０３５７】
2-[(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１２９】
2008513397.tif 000131
【０３５８】
ステップ1において、(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert- ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 541.1195. 理論値. Mass, 541.1188 (M+H)。
【０３５９】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１３０】
2008513397.tif 000132
【０３６０】
ステップ1において、(R)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-methyoxyフェニルグリシンを、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸の代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 495.1340. 理論値. Mass, 495.1333 (M+H)。
【０３６１】
2-｛3-(2-メトキシ-フェニル)-(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１３１】
2008513397.tif 000133
【０３６２】
ステップ1において、(R)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-methyoxyフェニルグリシン及び2-((S)-2-アミノ-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 547.1260. 理論値. Mass, 547.1258 (M+H)。
【０３６３】
2-[(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１３２】
2008513397.tif 000134
【０３６４】
ステップ1において、(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 541.1186. 理論値. Mass, 541.1188 (M+H)。
【０３６５】
2-｛3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１３３】
2008513397.tif 000135
【０３６６】
ステップ1において、(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 559.1088. 理論値. Mass, 559.1094 (M+H)。
【０３６７】
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１３４】
2008513397.tif 000136
【０３６８】
ステップ1において、(R)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニルグリシンを、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸の代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 525.1437. 理論値. Mass, 525.1439 (M+H)。
【０３６９】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2, 3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チオフェン-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１３５】
2008513397.tif 000137
【０３７０】
ステップ1において、(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-(チエン-2-イル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(チエン-3-イル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-(チエン-2-イル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 529.0847. 理論値. Mass, 529.0846 (M+H)。
【０３７１】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１３６】
2008513397.tif 000138
【０３７２】
ステップ1において、(R)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-methyoxyフェニルグリシン及び2-((S)-2-アミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ- 3-チアゾール-4-イル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 502.0853. 理論値. Mass, 502.0850 (M+H)。
【０３７３】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-2-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１３７】
2008513397.tif 000139
【０３７４】
ステップ1において、(R)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-methyoxyフェニルグリシン及び2-(2-アミノ-3-チアゾール-2-イル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チアゾール-2-イル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-チアゾール-2-イル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 502.0857. 理論値. Mass, 502.0850 (M+H)。
【０３７５】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１３８】
2008513397.tif 000140
【０３７６】
ステップ1において、(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チアゾール-4-イル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 530.0807. 理論値. Mass, 530.0799 (M+H)。
【０３７７】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-チオフェン-3-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１３９】
2008513397.tif 000141
【０３７８】
ステップ1において、(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-チエン-3-イル-プロピニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-チエン-3-イル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-チエン-3-イル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 529.0846. 理論値. Mass, 529.0846 (M+H)。
【０３７９】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-ピラゾール-1-イル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１４０】
2008513397.tif 000142
【０３８０】
ステップ1において、(R)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メトキシフェニルグリシン及び2-((R)-2-アミノ-3-フェニルプロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ピラゾール-1-イル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-ピラゾール-1-イル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
LRMS: 実測値. Mass, 513. (M+H). 理論値. Mass, 513.1192 (M+H)。
【０３８１】
2-｛(R)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１４１】
2008513397.tif 000143
【０３８２】
ステップ1において、(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-ピラゾール-1-イル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-((R)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 495.1332. 理論値. Mass, 495.1333 (M+H)。
【０３８３】
2-｛(S)-2-[(S)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１４２】
2008513397.tif 000144
【０３８４】
ステップ１において、(S)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-メトキシフェニルグリシンを、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸の代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。(S)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシフェニルグリシンを、(R)-N-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシフェニルグリシンの代わりに使用した以外は、(S)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-methyoxyフェニルグリシンを、(R)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-methyoxyフェニルグリシンに関して発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 495.1340. 理論値. Mass, 495.1333 (M+H)。
【０３８５】
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１４３】
2008513397.tif 000145
【０３８６】
ステップ1において、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-｛4-[2-(メトキシ)-エトキシ]-フェニル｝-酢酸を、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸の代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。
【０３８７】
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルは、2,5-ジオキソ-イミダゾリジンキラル中心で、85：15のRとS異性体の混合物であった。
【０３８８】
(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-｛4-[2-(メトキシ)-エトキシ]-フェニル｝-酢酸を以下のように調製した。
【０３８９】
ドライアイス/アセトン槽中で冷却され、機械的に攪拌しているN,N-ジメチルホルムアミド(750 ml)中の(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸(37.41 g, 140 mmol)(Salituro, G.M.; Townsend, CA. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 760の手順に従い調製した)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中の60％懸濁物)(12.32 g, 308 mmol)を少量ずつ付加した。ドライアイス/アセトン槽中で30分間冷却しながら当該混合物を攪拌し、その後、N,N-ジメチルホルムアミド(200 mL)中のブロモエチルメチルエーテル(19.73 mL, 210 mmol)の溶液を滴下付加した。反応混合物を室温に暖め、そして24時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。水性層を氷槽中で冷却し、そして、水性濃塩酸を用いて、pH＝1まで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出(3×)し、有機抽出物を組合せ、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発では、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-｛4-[2-(メトキシ)-エトキシ]-フェニル｝-酢酸を、白色の固体として得た(35.7 g, 78%)。
【０３９０】
無水テトラヒドロフラン(20 mL)中の(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-｛4-[2-(メトキシ)-エトキシ]-フェニル｝-酢酸(0.6 g, 1.84 mmol)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(0.32 g, 1.84 mmol)及びN-メチルモルホリン(0.19 g, 1.84 mmol)を、室温で、4時間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン(10 mL)中の2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(0.56 g, 1.84 mmol)の溶液を付加した。反応混合物を、室温で、20時間攪拌した。当該混合物をシリカゲルのショートパッドを通してろ過し、そしてシリカゲルから残りの材料を酢酸エチルで溶出した。ろ液を濃縮した。残渣を1：1の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、2-((S)-2-｛2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(2- メトキシ-エトキシ)-フェニル]-アセチルアミノ｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、２つのエピマーの混合物として得た(R/S = 85:15)(0.21 g, 18%)。
【０３９１】
(3) 2-((S)-2-｛2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-アセチルアミノ｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(２つのエピマーの混合物、R/S = 85:15)(0.21 g, 0.343 mmol)を、乾燥ジクロロメタン(20 mL)に溶かし、そしてトリフロロ酢酸(2 mL, 26 mmol)を付加した。当該反応混合物を室温で１時間攪拌した。当該混合物を濃縮して乾燥させた。残渣を氷槽中で冷却し、その後、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。当該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗2-((S)-2-｛2-アミノ-2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-アセチルアミノ｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、白色の発泡体として得た(２つのエピマーの混合物、R / S = 85:15)(0.16 g, 91%)。
【０３９２】
ジクロロメタン(20 mL)中の2-((S)-2-｛2-アミノ-2-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-アセチルアミノ｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(２つのエピマーの混合物、R/S = 85:15)(0.16 g , 0.31 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.31 mL, 1.78 mmol)の溶液に、10分間かけて、-10℃で、ジクロロメタン(30 mL)中のジホスゲン(0.03μL, 0.25 mmol)の溶液を付加した。当該混合物を-10℃で15分間攪拌した。水を付加して反応を止め、その後、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのクロマトグラシーで精製し、2-((S)-2-｛4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、白色の固体として得た(２つのエピマーの混合物、R/S = 85：15)(0.075 g, 87%)。
HRMS: 実測値. Mass, 513.1245. 理論値. Mass, 513.1239 (M+H)。
【０３９３】
2-[2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１４４】
2008513397.tif 000146
【０３９４】
ステップ1において、(R)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-メトキシフェニルグリシンを、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸の代わりに使用し、且つ2-[2-アミノ-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-[2-アミノ-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、実施例3に発表したように調製した。2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸は以下のように調製した。
【０３９５】
-78℃、アルゴン環境下にある無水テトラヒドロフラン(15 mL )中の(ベンズヒドリリデン-アミノ)-酢酸エチルエステル(2.84 g, 10.4 mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(11 mL , 11 mmol)中の1M のカリウムtert-ブトキシドの溶液を付加し、赤/オレンジ色の溶液を形成した。-78℃で15分間攪拌した後、テトラヒドロフラン(20 ml)中の1-ブロモメチル-3-ニトロ-ベンゼン(2.14 g, 9.7 mmol)の溶液を付加し、そして当該反応混合物を放置し、ゆっくり周囲温度に暖め、そして16時間攪拌した。当該反応混合物に、飽和水性塩化アンモニウム(20 mL)を付加し、当該混合物を水(100 ml)に注ぎ、ブライン(50 mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(3 x 50 mL)。組合せた有機抽出物をブラインで洗浄し(2 x 50 mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮し、粗2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステルを、赤/茶色の粘性油として得て(4.1 g, ほぼ100 %)、更なる精製をせずに使用した。
【０３９６】
エーテル(100 ml)中の粗2-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(4.1 g, ほぼ10.2 mmol)の溶液に、1M水性塩酸を付加し、そして当該混合物を周囲温度で、4時間激しく攪拌した。この層を分離して、有機層を1M水性塩酸で抽出した(3×50 ml)。組合せた水性層を、固形の炭酸カリウムで慎重にpH＝8に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した(3×100 ml)。組合せた有機抽出物をブライン(150 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、粗2-アミノ-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステルを得た。当該粗アミンをアセトニトリル(100 mL)に溶かし、ジ-tert-ブチルジカルボネート(2.4 g, mmol)を付加し、そして当該混合物を周囲温度で16時間攪拌した。当該反応混合物を水に(500 mL)に注ぎ、エーテルで抽出し(3×100 mL)、組合せた有機抽出物を、0.1Mの水性塩酸(100 mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、粗2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステルを、オレンジ/黄色の粘性油として得た(3.35 g, ほぼ97 %)。
【０３９７】
テトラヒドロフラン(10 mL)中の粗2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(1.00 g, ほぼ2.96 mmol)に、3Mの水性水酸化リチウム溶液(3 mL, 9 mmol)を付加し、そして当該混合物を周囲温度で一晩攪拌した。当該反応混合物を濃縮して乾燥させて、残渣を水(20 mL)に採取し、そしてエ−テルで抽出した(2×10 mL)。水性層をセライト(商標)を通してろ過し、氷中で冷却し、そして0.1 Mの水性塩酸でpH＝2に調整した。その後、当該混合物をジクロロメタンで抽出し(3×15 mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸を、淡黄色の固体として得て(0.63g, ほぼ69 %)、更なる精製なしで使用した。
HRMS: 実測値. Mass, 540.1185. 理論値. Mass, 540.1184 (M+H)。
【０３９８】
2-[(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１４５】
2008513397.tif 000147
【０３９９】
ステップ1において、(R)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-メトキシフェニルグリシンを(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸の代わりに使用し、且つ2-[(S)-2-アミノ-3-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオン酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-[(S)-2-アミノ-3-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを実施例3に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 540.1184. 理論値. Mass, 540.1184 (M+H)。
【０４００】
2-｛(S)-3-(4-アミノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１４６】
2008513397.tif 000148
【０４０１】
メタノール(125 mL)、テトラヒドロフラン(25 mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中の攪拌した2-[(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(0.32 g, 0.59 mmol)の溶液に、水(3 mL)中の塩化アンモニウム(0.63 g, 11.8 mmol)の溶液を付加し、更に亜鉛粉末(<10μM粒子径)(0.388 g, 5.94 mmol)を付加した。15分後、当該反応混合物をセライト(商標)のパッドを通してろ過し、そしてメタノールで洗浄した。真空中でろ液を濃縮し、そして残渣をジクロロメタンと水に分割させた。有機性溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮し、黄色の固体(0.35 g)を得た。90:10:6:5のクロロホルム/水/酢酸/メタノールで溶出させるシリカを用いるクロマトグラフィーでの精製は、真空で乾燥させることによって、2-｛(S)-3-(4-アミノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、茶色の固体として得た(66 mg, 22%)。
HRMS: 実測値. Mass, 510.1441. 理論値. Mass, 510.1442 (M+H)。
【０４０２】
2-｛(S)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１４７】
2008513397.tif 000149
【０４０３】
テトラヒドロフラン(10 ml)中の2-[(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(53.9 mg, 0.1 mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(60 mg, 0.44 mmol)、37重量%の水性ホルムアルデヒド溶液(0.033 ml, 0.44 mmol)及び炭素(30 mg)上の10%パラジウムを付加し、そして当該混合物を、水素環境下で、50 psi圧で、Parr装置中で、72時間振った。当該反応混合物をセライト(商標)のパッドを通してろ過し、そして更なるテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶かし、水、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、粗産物を、黄色の固体として得た。水の中で、10%から90%までのアセトニトリルの勾配で溶出させるC18固定相を用いる逆相HPLCによる精製では、2-｛(S)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを無色の固体として得た(12 mg, 22%)。
HRMS: 実測値. Mass, 538.1757. 理論値. Mass, 538.1755 (M+H)。
【０４０４】
2-[(S)-2-｛4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１４８】
2008513397.tif 000150
【０４０５】
ステップ1において、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-｛4-[2-(メトキシ)-エトキシ]-フェニル｝-酢酸を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸の代わりに使用し、且つ2-[(S)-2-アミノ-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。ステップ3において、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸を(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸の代わりに使用した以外は、2-[(S)-2-アミノ-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを実施例に発表したように調製した。(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-｛4-[2-(メトキシ)-エトキシ]-フェニル｝-酢酸は、実施例11(r)に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 569.1704. 理論値. Mass, 569.1701 (M+H)。
【実施例１２】
【０４０６】
実施例10に発表した方法と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
2-｛(S)-3-(2-シアノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１４９】
2008513397.tif 000151
【０４０７】
ステップ1において、(R)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-methyoxyフェニルグリシン及び2-((S)-2-アミノ-3-(2-シアノ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。2-((S)-2-アミノ-3-(2-シアノ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを以下に発表するように調製した。
【０４０８】
2-｛(S)-3-(2-シアノ-フェニル)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルは、2,5-ジオキソ-イミダゾリジンキラル中心で、85:15のR及びS異性体の混合物として得られた。
【０４０９】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-シアノ-フェニル)-プロピオン酸(2.5 g, 8.6 mmol)及びピリジン(0.68 g, 8.6 mmol)を、0℃で、ジクロロメタン(50 ml)に溶かした。フッ化シアヌル酸(1.74 ml, 12.9 mmol)を滴下付加した。当該混合物を0℃で1時間攪拌し、その後、氷水を付加した。当該混合物をジクロロメタンで抽出した(2×)。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発では、粗[(S)-2-(2-シアノ-フェニル)-1-フルオロカルボニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルが黄色の固体として得られ(2.4 g)、次のステップで更なる精製なしで使用した。
【０４１０】
[(S)-2-(2-シアノ-フェニル)-1-フルオロカルボニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.4 g, 8.2 mmol)及び2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(1.24 g , 7.8 mmol)を、p-ジオキサン(40 ml)に溶かした。当該混合物をしっかり閉じたチューブの中で、マイクロ波照射下、120℃で15分間加熱した。当該溶液を濃縮し、そして残渣を1：1の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、2-[(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-シアノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、白色の固体として得た(3.2 g, 95%)。
【０４１１】
(3) 2-[(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-シアノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(3.2 g, 7.4 mmol)を乾燥ジクロロメタン(20 ml)中に溶かし、そしてトリフルオロ酢酸(25 mL, 325 mmol)を付加した。当該反応混合物を室温で１時間攪拌した。当該混合物を濃縮して、乾燥させた。残渣を氷槽中で冷却し、その後、飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和した。当該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ及び濃縮して、粗2-[(S)-2-アミノ-3-(2-シアノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、淡黄色の固体として得た(2.1 g, 86%)。
HRMS: 実測値. Mass, 520.1289. 理論値. Mass, 520.1286 (M+H)。
【０４１２】
2-((S)-3-(2-シアノ-フェニル)-2-｛4-[(R)-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１５０】
2008513397.tif 000152
【０４１３】
ステップ1において、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-｛4-[2-(メトキシ)-エトキシ]-フェニル｝-酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-(2-シアノ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、それぞれ(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸及び2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-｛4-[2-(メトキシ)-エトキシ]-フェニル｝-酢酸を実施例11(r)に発表したように調製した。2-((S)-2-アミノ-3-(2-シアノ-フェニル)-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを実施例12(a)に発表したように調製した。
【０４１４】
2-((S)-3-(2-シアノ-フェニル)-2-｛4-[(R)-4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、2,5-ジオキソ-イミダゾリジンキラル中心での85：15のRとS異性体の混合物として得た。
HRMS: 実測値. Mass, 564.1549. 理論値. Mass, 564.1648 (M+H)。
【０４１５】
2-｛(S)-2-[4-((R)-(4-エトキシ-フェニル))-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１５１】
2008513397.tif 000153
【０４１６】
ステップ1において、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-エトキシ-フェニル)-酢酸を(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸の代わりに使用した以外は実施例10に発表したように調製した。(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-エトキシ-フェニル)-酢酸を同一の方法で調製して、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-メトキシ-フェニル)-酢酸を調製した。
【０４１７】
2-｛(S)-2-[4-((R)-(4-エトキシ-フェニル))-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、2,5-ジオキソ-イミダゾリジンキラル中心で、85：15のRとS異性体の混合物として得た。
HRMS: 実測値. Mass, 509.1496. 理論値. Mass, 509.1490 (M+H)。
【０４１８】
2-((S)-2-｛(R)-4-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１５２】
2008513397.tif 000154
【０４１９】
((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール(2.0 g, 15.13 mmol)及びトリエチルアミン (2.53 ml, 18.16 mmol)をジクロロメタン(60 ml)に溶かし、引き続き0℃でメタンスルホニルクロライド(1.35 ml, 17.40 mmol)を付加した。当該反応を周囲温度に暖め、一晩攪拌し、そして、その後水で希釈した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去では、メタンスルホン酸(R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステルをオイルとして得た(3.2 g, 100%)。
【０４２０】
(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(4-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸(200 mg, 0.75 mmol)を無水のN,N-ジメチルホルムアミド(4 ml)中に溶かし、引き続き、水素化ナトリウム(鉱物油中、60％分散)(63 mg, 1.57 mmol)を室温で付加した。当該反応を30分間攪拌し、メタンスルホン酸を滴下付加した。(R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステル(189 mg, 0.90 mmol)を、室温で、N,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)中に溶かした。当該混合物を100℃で一晩加熱した。当該反応を室温に冷却し、0.2 M水性塩酸でpH＝4に酸性化し、酢酸エチル中に注ぎ、そして水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去では、(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸を発泡体として得た(280 mg, 98%)。
【０４２１】
(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-[4-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-酢酸(280 mg, 0.73 mmol)、2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(203 mg, 0.66 mmol)(実施例10、ステップ1で発表したように調製した)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(191 mg, 1.0 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(135 mg, 1.0 mmol)を、ジクロロメタン(5 ml)中で組合せ、そして一晩室温で攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル中に注ぎ、そして0.2 M水性塩酸、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。当該溶媒を除去し、そして粗物をヘキサン中40%から50%(v/v)の酢酸エチルの勾配で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、2-((S)-2-｛(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アセチルアミノ｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、発泡体として得た(170 mg, 38%)。
【０４２２】
ジクロロメタン(2.0 ml)中の2-((S)-2-｛(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-((S)-2,2- ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アセチルアミノ｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(170 mg, 0.25 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5 ml, 6.5 mmol)を、0℃で付加した。当該反応を室温に暖め、4時間撹拌した。当該溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に分割した。当該水性層を酢酸エチルで抽出し、そして該抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、2-((S)-2-｛(R)-2-アミノ-2-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-アセチルアミノ｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、発泡体として得た(120 mg, 90%)。
【０４２３】
クロロ-トリメチル-シラン(0.086 ml, 0.68 mmol)を、室温でトリエチルアミン(0.10 ml, 0.73 mmol)を含むテトラヒドロフラン(5 ml)中の2-((S)-2-｛(R)-2-アミノ-2-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-アセチルアミノ｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(120 mg, 0.23 mmol)に付加し、そして3時間攪拌した。当該混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去は、2-((S)-2-｛(R)-2-アミノ-2-[4-((S)-2,3-bis-トリメチルシラニルオキシ-プロポキシ)-フェニル]-アセチルアミノ｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、オイルとして得た(100 mg, 66%)。
【０４２４】
(6) ジクロロメタン(2 ml)中の2-((S)-2-｛(R)-2-アミノ-2-[4-((S)-2,3-bis-トリメチルシラニルオキシ-プロポキシ)-フェニル]-アセチルアミノ｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(100 mg, 0.15 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.078 ml, 0.45 mmol)を、ジクロロメタン(2 ml)中のジホスゲン(0.0143 ml, 0.12 mmol)の溶液に、10分かけて、0℃で付加した。当該混合物を0℃で20分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発では、テトラヒドロフラン(2 ml)中に溶けたオイルを得て、1 N水性塩酸(0.45 ml, 0.45 mmol)で処理し、そして3時間攪拌した。当該反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機抽出物をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。当該粗産物を100％酢酸エチル、酢酸エチル中3％(v/v)までのメタノール勾配で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、2-((S)-2-｛(R)-4-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル｝-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを固体として得た(35 mg, 42%)。
HRMS: 実測値. Mass, 555.1545. 理論値. Mass, 555.1544 (M+H)。
【実施例１３】
【０４２５】
2-｛(S)-2-[4-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１５３】
2008513397.tif 000155
【０４２６】
酢酸(150 ml)中、ベンジルオキシカルボニルアミノ-ヒドロキシ-酢酸(5.9 g, 26.2 mmol)(E. H. W. Bohme,等., J. Med. Chem, 1980, 23, 405-412の手順によって調製した)及び2-メチルアニソール(3.2 g, 26.2 mmol)の溶液に、濃硫酸(15 ml)を付加した。当該混合物を室温で、1時間攪拌し、その後、氷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した(2×200 mL)。組合せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油性の残渣を得た。当該残渣をヘキサン中で砕き、形成した沈殿物をろ過によって収集し、そして一晩乾燥させて、粗ベンジルオキシカルボニルアミノ-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-酢酸を、白色の固体として得た(8.6 g, 100 %)。
【０４２７】
N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中の2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(0.93 g, 3.04 mmol)、ベンジルオキシカルボニルアミノ-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-酢酸(1.0 g, 3.04 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.1 mL, 12 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.46 g, 3.04 mmol)の溶液に、0℃で、O-ベンゾチアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.15 g, 3.04 mmol)を付加した。当該反応混合物を0℃で2時間攪拌した。当該反応混合物を氷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。当該残渣を2：1の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、2-｛(S)-2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、白色の固体として得た(1.3 g, 69%)。
【０４２８】
メタノール(40 mL)中の、2-｛(S)-2-[2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(1.0 g, 1.62 mmol)の溶液に、ギ酸(4 g, 87 mmol)を付加した。その後、当該溶液を10分間、窒素で脱気し、引き続きパラジウムブラック(1 g, 9.4 mmol)を付加した。当該反応混合物を室温で、窒素環境下で、0.5時間攪拌した。当該反応混合物をセライトのショートパッドを通してろ過し、そして当該ろ液を濃縮して乾燥させた。当該残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。当該組合せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗2-｛(S)-2-[2-アミノ-2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、オフホワイトの発泡体として得た(0.73 g, 93%)。
【０４２９】
ジクロロメタン(20 mL)中の2-｛(S)-2-[2-アミノ-2-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(0.40 g , 0.83 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.72 mL, 4.14 mmol)の溶液を、ジクロロメタン(20 mL)中のジホスゲン(0.07 mL, 0.58 mmol)の溶液に、-10℃で付加した。当該混合物を-10℃で、0.5時間攪拌した。水を付加して反応を止め、その後、当該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、2-｛(S)-2-[4-(4-メトキシ-3-メチル-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルを、オフホワイト色の発泡体として得た(0.29 g, 69%)。
HRMS: 実測値. Mass, 509.1486. 理論値. Mass, 509.1490 (M+H)。
【実施例１４】
【０４３０】
以下の化合物を実施例13で発表した方法と同様の方法で調製した。
2-｛(S)-2-[4-(3-イソプロピル-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１５４】
2008513397.tif 000156
【０４３１】
ステップ1において、2-イソプロピルアニソールを2-メチルアニソールの代わりに用いた以外は、実施例13に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 537.1802. 理論値. Mass, 537.1803 (M+H)。
【０４３２】
2-｛(S)-2-[4-(3-エチル-4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化１５５】
2008513397.tif 000157
【０４３３】
ステップ1において、2-エチルアニソールを2-メチルアニソールの代わりに使用した以外は、実施例13に発表したように調製した。
HRMS: 実測値. Mass, 523.11645. 理論値. Mass, 523.1646 (M+H)。
【実施例１５】
【０４３４】
2-｛(S)-2-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ｝-チアゾール-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド
【化１５６】
2008513397.tif 000158
【０４３５】
ステップ1において、2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドを2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル)の代わりに使用し、且つ(R)-N-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-methyoxyフェニルグリシンを(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸の代わりに使用した以外は、実施例10に発表したように調製した。2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドを2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用した以外は、2-((S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドを、実施例3、ステップ3に発表したように調製した。2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドは、以下のように調製した。
【０４３６】
1：1のジクロロメタン/テトラヒドロフラン(200 ml)中の2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(実施例3,ステップ2に発表したように調製した)(10.0 g, 63.22 mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(15.2 g, 69.64 mmol)を付加し、引き続き4-(ジメチルアミノ)-ピリジン(1.5 g, 12.30 mmol)を付加した。当該溶液を一晩、室温で攪拌した。当該反応物を酢酸エチルと10%(w/v)水性クエン酸に分割した。有機層を水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、そして粗物を2：3の酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルのプラグを通過させて、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルをオイルとして得た(15.5 g, 95%)。
【０４３７】
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル(15.5 g, 60.01 mmol)を4：1のテトラヒドロフラン：水(300 ml)に溶かし、引き続き、水酸化リチウム・１水和物(5.29 g, 126.07 mmol)を付加した。当該溶液を一晩、室温で攪拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、そして塩を2.0 N水性塩酸で中和した。得られた沈殿物をろ過し、そして乾燥させて、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸(10.4 g, 71%)を得た。
【０４３８】
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸(10.44 g, 42.74 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシアミンハイドロクロライド(5.0 g, 51.26 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(9.83 g, 51.28 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(6.93 g, 51.28 mmol)、トリエチルアミン(7.15 ml, 51.28 mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(1.04 g, 8.52 mmol)を、ジクロロメタン(200 ml)中で組合せ、そして一晩室温で攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルに注ぎ、そして0.2M水性塩酸、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、そして粗物をヘキサン中、80%(v/v)酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで精製し、[4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-チアゾール-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、発泡体として得た(17.O g, 95%)。
【０４３９】
ジクロロメタン(20 mL)中の[4-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-チアゾール-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.0 g, 3.48 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5.0 mL, 64.9 mmol)を、0℃で付加した。当該反応を周囲温度に暖め、そして4時間撹拌した。当該溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムに分割した。水性層を酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物を組合せ、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。当該溶媒を除去し、2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミドを、発泡体として得た(585 mg, 90%)。
HRMS: 実測値. Mass, 524.1599. 理論値. Mass, 524.1599 (M+H)。
【実施例１６】
【０４４０】
(S)-N-(4-アセチル-チアゾール-2-イル)-2-(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオンアミド
【化１５７】
2008513397.tif 000159
【０４４１】
1-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-エタノンを、ステップ3において使用される2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステルの代わりに使用し、且つtert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル酢酸を、合成のステップ7において使用されるtert-ブトキシカルボニルアミノ-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の代わりに使用した以外は、実施例3に発表したように調製した。1-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-エタノンは以下のように調製した。
【０４４２】
無水エタノール(100 mL)中のチオ尿素(6.79 g, 89.2 mmol)の溶液に1-クロロ-ブタン-2,3-ジオン(Bonnema, J.等., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1960, 79, 1137で発表されたように調製した)(10.75 g, 89.2 mmol)を付加し、そして当該混合物を室温で、72時間攪拌した。暗褐色の懸濁物を真空中で濃縮し、残渣を水(350 mL)に採取し、1Mの水性塩酸(20 mL)で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した(2×100 mL)。その後、水性層を固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、淡褐色の固体を形成し、ろ過により単離した。沈殿物を1：1のヘキサン/エーテル(100 mL)、1：1のヘキサン/酢酸エチル(100 mL)で洗浄し、その後、真空中で、水酸化カリウムで乾燥させて、1-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-エタノンを淡褐色の固体として得た(9.91 g, 78%)。
HRMS: 実測値. Mass, 449.1283. 理論値. Mass, 449.1278。
【実施例１７】
【０４４３】
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸アミド
【化１５８】
2008513397.tif 000160
【０４４４】
水性濃水酸化アンモニウム中の2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸エチルエステル(258 mg, 1.5 mmol)(実施例3、ステップ1に発表したように調製した)の溶液を、還流温度で8時間加熱した。当該反応混合物を濃縮して乾燥させ、そして残った水をトルエンとの共沸蒸留により除去した。残渣を酢酸エチル中の2%(v/v)メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸アミドを、無色の固体として得た(149 mg, 69%)。
LR-MS: 実測値. Mass, 143.0. 理論値. Mass, 143.0153 (M+)。
【０４４５】
N,N-ジメチルホルムアミド(100 ml)中の(S)-フェニルアラニンエチルエステルハイドロクロライド(5.09 g, 22.2 mmol)及びtert-ブチルオキシカルボニルフェニルグリシン(5.06 g, 20.1 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(4.2 ml, 24.1 mmol)及びO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(9.16 g, 24.2 mmol)を付加し、そして当該混合物を周囲温度で、一晩混合した。当該反応混合物を酢酸エチル(750 ml)に注ぎ、1：1の1Mの水性塩酸/ブライン(2×75 mL)、1：1の飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液/ブライン(2×75 mL)、ブライン(200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、2-(S)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを、淡黄色の固体として得た。これは、なお少量のN,N-ジメチルホルムアミドを含むものであった。
LR-MS: 実測値. Mass, 427.38. 理論値. Mass, 427.2233 (M+H)。
【０４４６】
(3)  3：1(v/v)のテトラヒドロフラン/水(計80 mL)中の2-(S)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(ほぼ20 mmol)の溶液に、水酸化リチウム・1水和物(1.06 g, 25.3 mmol)を付加し、そして当該混合物を周囲温度で、5時間攪拌した。当該反応混合物を水(300 mL)に注ぎ、ブライン(100 mL)で希釈し、1Mの水性塩酸(30 mL, 30 mmol)で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出し(3 x 100 mL)、組合せた有機抽出物をブラインで洗浄し(2×100 mL)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮し、2-(S)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸を、無色の固体として得た(8.16 g, 100%)。
LR-MS: 実測値. Mass, 399.16. 理論値. Mass, 399.1920 (M+H)。
【０４４７】
N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の2-(S)-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-3-フェニル-プロピオン酸(239 mg, 0.6 mmol)及び2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸アミド(71.5 mg, 0.5 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(174μL, 9.99 mmol)及びO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(455 mg, 1.2 mmol)を付加し、そして当該混合物を周囲温度で、一晩攪拌した。当該反応を飽和水性アンモニウムクロライド溶液(10 mL)で止め、当該混合物を水(50 mL)に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した(3×20 mL)。組合せた有機抽出物を水(3 x 10 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、｛[1-((S)-4-カルバモイル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-フェニル-メチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、ガラス状固体として得た(31 mg, 12%)。
LR-MS: 実測値. Mass, 524.25. 理論値. Mass, 524.1967 (M+H)。
【０４４８】
｛[1-((S)-4-カルバモイル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-フェニル-メチル｝-カルバミン酸tert-ブチルエステル(31 mg, 0.059 mmol)をジクロロメタン(0.5 ml)中に、0℃で溶かし、そしてトリフルオロ酢酸(0.5 mL, 6.5 mmol)を付加した。0℃で7時間攪拌した後、当該反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム(20 mL)で中和し、そして水性混合物を酢酸エチルで抽出した(3×10 mL)。組合せた有機抽出物を水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、2-[2-(S)-(2-アミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸アミドを、淡黄色の固体として得て(21.5 mg, 86%)、精製なしで使用した。
LR-MS: 実測値. Mass, 424.20. 理論値. Mass, 424.1443 (M+H)。
【０４４９】
1：1(v/v)のジクロロメタンとトルエンの混合物(総容量0.5 mL)中のジホスゲン(3.7μL, 0.03 mmol)の溶液に、1：1(v/v)のジクロロメタンとトルエン(総容量1 mL)の混合物中の2-[2-(S)-(2-アミノ-2-フェニル-アセチルアミノ)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸アミド(21.5 mg, 0.051 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(24μL, 0.14 mmol)の溶液を攪拌しながら滴下付加した。30分間攪拌した後、メタノール(0.1 mL)を付加し、そして当該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をC-18固定相を用いる逆相高速液体クロマトグラフィーで、0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸を含む水/アセトニトリル混合物の両成分の溶媒系の勾配で溶出させて精製した。凍結乾燥後、2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸アミドをアモルファスの無色の固体として得た(4.0 mg, 18%)。
HR-MS: 実測値. Mass, 450.1234. 理論値. Mass, 450.1231 (M+H)。
【実施例１８】
【０４５０】
2-[(S)-2-(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イル)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-チアゾール-4-カルボン酸ジエチルアミド
【化１５９】
2008513397.tif 000161
【０４５１】
2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸ジメチルアミドを2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸アミドの代わりに使用した以外は、実施例17に発表したように調製した。2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸ジメチルアミドは以下のように調製した：
【０４５２】
トルエン(7 ml)中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸 (実施例15に発表したように調製した) (183 mg, 0.75 mmol)の懸濁物へ、塩化チオニル(2.2 mL, 30 mmol)を付加し、そして当該混合物をアルゴン下で、2.5時間還流温度で加熱した。その後、当該混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン(7 mL)中に懸濁させ、テトラヒドロフラン(0.5 mL, 1 mmol) 中の2Mのジメチルアミンの溶液を付加し、そして当該混合物を周囲温度、アルゴン下で一晩攪拌した。当該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に懸濁させ、そして固体をろ過により除去した。ろ液を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中の1%（v/v）メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、to give (4-ジメチルカルバモイル-チアゾール-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、無色の固体として得た(152 mg, 75%)。
【０４５３】
ジクロロメタン(1 mL)中の(4-ジメチルカルバモイル-チアゾール-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(150 mg, 0.53 mmol)の溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸(2.5 mL, 32 mmol)を付加し、そして出発原料が消費されるまで該混合物を0℃で攪拌した。 当該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、飽和水性炭酸水素ナトリウム(2×)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で濃縮し、粗2-アミノ-チアゾール-4-カルボン酸ジメチルアミドを、粘性の無色のオイルとして得て、更なる精製なしで使用した(85 mg, 90%)。
HR-MS: 実測値. Mass, 478.1548. 理論値. Mass, 478.1544 (M+H)。
【０４５４】
MEKカスケードアッセイにおける化合物のIC50決定
【０４５５】
MEK阻害剤としての化合物の評価は、MEKカスケード成分によるIMAPアッセイというビーズを基礎とするFPアッセイにおいて行った。簡単に言うと、このアッセイは、10 mM HEPES、pH 7.0、10 mM MgCI2、50 mM NaCI、0.1 mM NaVO4、及び1mM DTTを含む反応溶液中で、50μM ATP、0.45 nM c-RAF、11.25 nM MEK、90.5 nM ERK、及び0.5 μM FITC-ラベル化ERK(FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2)の存在中で実施した。C-RAF、MEK、ERK及びERKペプチド基質を、連続して反応バッファー中に付加した。活性化されたc-RafはMEKをリン酸化し、活性化されたMEKはERKをリン酸化し、そしてその後、活性化されたERKはそのペプチド基質をリン酸化する。FITC-ラベル化ペプチド基質が、キナーゼによってリン酸化された時、金属-ホスホリガンド相互作用を介して三価金属により誘導されるナノパーティクルに結合する。蛍光化されたリン酸化産物に結合した結果が、当該結合産物の分子運動性の減少により引き起こされる偏光シグナルの増加である。当該化合物の10ポイント連続希釈は、ERKとERKペプチド基質を混合する前に、MEKカスケードアッセイに加えられた。当該反応をMEK活性化のために37℃で20分間、ERK活性化のために20分間、ERKペプチド基質リン酸化のために30分間培養し、その後、IMAPビーズに結合させるために一晩、室温で培養した。IMAPアッセイは、384-ウェルプレートフォーマット中で実施した。蛍光偏光の変化は、励起に関し485 nmで、及び発光に関し530 nmで、LJL機器により測定した。偏光度(MP)は以下のように算出した：
(MP)＝1000*(強度垂直−強度水平)／(強度垂直＋強度水平)。
【０４５６】
IC50値は、Excel XLfit3 wizardを使用して出した。 化合物が存在する中での反応のパーセント活性及びパーセント阻害は、化合物が存在しないMP値(100％活性のような)と比較することによって算出した。
【０４５７】
実施例1〜18の化合物は、20μM未満のIC50値を示した。
【国際調査報告】
2008513397.tif 000163
2008513397.tif 000164
2008513397.tif 000165