(57)【要約】  本発明は、新しいクラスのベンゾニトリルおよびアンドロゲン受容体調節薬としてのそれらの使用を対象とする。本発明の他の態様は、過剰皮脂分泌を減少させ、発毛を刺激するためのこれらの化合物の使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物、またはその塩
【化１】
2008511606.tif 000016
［式中、
ａ）Ｘ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルによって表され、
ｂ）Ｘ２は、存在しないか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルコキシ、もしくはハロアルキルによって表され、
ｃ）ｎは、１〜４の整数によって表され、
ｄ）Ｒ１は、
ｉ．水素、
ｉｉ．ハロゲン、
ｉｉｉ．シアノ、
ｉｖ．ヒドロキシ、
ｖ．置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖｉ．置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、
ｖｉｉ．置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、
ｖｉｉｉ．置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｘ．アルキルおよびシクロアルキル部分が、各々、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘ．置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｘｉ．アルキルおよびアリール部分が、各々、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘｉｉ．（ＣＨ２）ｚ−ＳＲ３、
ｘｉｉｉ．（ＣＨ２）ｚ−ＯＲ３、
ｘｉｖ．（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ３Ｒ４、
ｘｖ．（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＲ３、
ｘｖｉ．（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＮＲ３Ｒ４、
ｘｖｉｉ．（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ４ＣＯＲ３、および
ｘｖｉｉｉ．（ＣＨ２）ｚＯＣＯＲ３からなる群から選択される置換基によって表され、
ｄ）ｚは、０〜６の整数によって表され、
ｅ）Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキルおよびアリール部分は、各々、置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基によって表され、
ｆ）Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルからなる群から選択される置換基によって表される］。
【請求項２】
Ｘ１が、ハロゲンまたはハロアルキルであり、Ｘ２が、存在しない請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、クロロまたはトリフルオロメチルであり、２または６位に位置している請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１である請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される請求項１、２、３または４に記載の化合物。
【請求項６】
ｉ）（±）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｉｉ）（Ｒ）−（＋）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｉｉｉ）（Ｓ）−（−）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｉｖ）（±）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｖ）（＋）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、および；
ｖｉ）（−）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（Ｒ）−（＋）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
医薬品としての請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
アンドロゲン受容体の活性化を阻害するための医薬品の製造における請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ホルモン依存性癌、良性の前立腺過形成、ざ瘡、男性型多毛症、過剰皮脂、脱毛症、月経前症候群、肺癌、思春期早発症、骨粗鬆症、性腺機能低下症、筋肉量の加齢に関連した減少、および貧血からなる群から選択される状態を緩和するための医薬品の製造における請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
皮膚塗布に適している１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む局所用医薬製剤。
【請求項１３】
ざ瘡、脱毛症、および油性皮膚からなる群から選択される状態を緩和するための化合物の利用方法を消費者に助言する、小売流通のために包装された請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含む製品。
【請求項１４】
脱毛症、過剰皮脂および男性型多毛症からなる群から選択される状態を緩和するための医薬品の製造における請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
（±）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいクラスの４−シクロアルコキシベンゾニトリルおよびアンドロゲン受容体調節薬としてのそれらの使用を対象とする。本発明の他の態様は、皮脂分泌を減少させ、発毛を刺激するためのこれらの化合物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
脱毛症、すなわち禿げは、医学がいまだ緩和できていない共通の問題である。アンドロゲンは、禿げに関係しているが、この脱毛が起きる生理学的機構は不明である。しかしながら、発毛が、脱毛症に悩む一人一人で異なることは知られている。
【０００３】
毛髪は、継続的には成長しないが、成長、休止、および脱落の期間を含んだ活動の周期をもっている。ヒト頭皮は、通常、１００，０００〜３５０，０００個の毛髪繊維または毛幹を含有し、それらは、３つの異なる段階で変態する。
（ａ）成長期（アナゲン）の間に、濾胞（すなわち、毛根）は、真皮の奥深くまで浸透し、濾胞細胞は、毛髪の主成分であるケラチンを合成するプロセスにおいて急速に分裂し分化する。禿げかかっていないヒトにおいて、この成長期は、１〜５年続く。
（ｂ）移行期（カタゲン）は、有糸分裂の休止を特徴とし、２〜３週間続く。
（ｃ）毛髪が、下部頭皮からの新たな濾胞成長によって置き換えられるまで、頭皮内に１２週までの間保持される休止期（テロゲン）。
【０００４】
ヒトにおいて、この成長周期は、同期していない。ある人は、これら３期の各々で数千の濾胞を有するはずである。しかしながら、毛包の大部分は、アナゲン期にあるはずである。健康な若年成人において、アナゲン対テロゲン比は、９対１と高いことがある。脱毛症の人において、この比は、２：１という低さまで低下する。
【０００５】
アンドロゲン性脱毛症は、循環するアンドロゲン性ホルモンに対する遺伝によって受け継がれた感受性の活性化に起因する。この脱毛症は、最も一般的なタイプの脱毛症である。この脱毛症は、主に白色人種起源の男性（５０％）と女性（３０％）の双方に影響を与える。毛幹の幅および長さの段階的変化は、時間と共にかつ加齢に伴って、場合によっては若くして体験される。硬毛は、短く、細い、無色のうぶ毛へと徐々に変化する。その結果、２０歳代の男性ならびに３０歳代および４０歳代の女性は、毛髪が細くかつ短くなるのに気がつき始める。男性において、脱毛の大部分は、頭冠に起きる。女性は、全頭皮にわたる薄化を経験する。上記で議論されているように、アナゲン対テロゲン比は、顕著に低下し、発毛の低下を招く。
【０００６】
カリウムチャンネル開口薬であるミノキシジルは、発毛を促進する。ミノキシジルは、Ｒｏｇａｉｎｅ（登録商標）という商標で米国において市販されている。ミノキシジルの作用の正確な機構は不明であるが、発毛周期に対するその影響は、十分に立証されている。ミノキシジルは、毛包の成長を促進し、毛包がアナゲン期にある期間を増加させる（すなわち、アナゲン対テロゲン比を増加させる）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ミノキシジルは、発毛を促進するが、この発毛の美容効果は、大きく異なることがある。例えば、Ｒｏｅｎｉｇｋは、３％ミノキシジルの局所溶液を１９ヶ月間使用した８３名の男性が関わる臨床試験の結果を報告した。発毛は、被験者のうちの５５％で起きた。しかしながら、被験者の２０％のみが、その発毛を、美容的に意味があると見なした（Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．、３３、Ｎｏ．４、９１４Ａ、１９８５）。Ｔｏｓｔｉは、彼の被験者のうちの１８．１％で美容的に許容できる再発毛を報告した（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、１７３、Ｎｏ．３、１３６−１３８、１９８６）。したがって、本技術分野では、脱毛症患者において美容的に許容できる発毛の速度を高める能力を有する化合物の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、新しいクラスのベンゾニトリルが発見された。これらの化合物、それらの塩、溶媒和物、およびそれらのプロドラッグは、以下の式Ｉによって表すことができ、
【０００９】
【化１】
2008511606.tif 000002
式中、
ａ）Ｘ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルによって表され、
ｂ）Ｘ２は、存在しないか、あるいはハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロアルコキシ、またはハロアルキルによって表され、
ｃ）ｎは、１〜４の整数によって表され、
ｄ）Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）シアノ、
ｉｖ）ヒドロキシ、
ｖ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、
ｖｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｘ）アルキルおよびシクロアルキル部分が、各々、置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｘｉ）アルキルおよびアリール部分が、各々、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＲ３、
ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＲ３、
ｘｉｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ３Ｒ４、
ｘｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＲ３、
ｘｖｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＮＲ３Ｒ４、
ｘｖｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ４ＣＯＲ３、および
ｘｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚＯＣＯＲ３からなる群から選択される置換基によって表され、
ｅ）ｚは、０〜６の整数によって表され、
ｆ）Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキルおよびアリール部分は、各々、置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基によって表され、
ｇ）Ｒ４は、水素、および（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルからなる群から選択される置換基によって表される。
【００１０】
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体調節薬である。化合物は、アンドロゲン受容体に対する親和性を有し、受容体と結合することによって生物学的効果を引き起こす。通常、化合物は、拮抗薬として作用する。選択された実施形態において、化合物は、部分作動薬、完全作動薬、または組織選択的作動薬として作用する。アンドロゲン受容体調節薬として化合物を用い、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に伴う状態を治療、または緩和することができる。拮抗薬についてのそのような状態の例には、ざ瘡、過剰皮脂分泌、アンドロゲン性脱毛症、前立腺癌などのホルモン依存性癌、および男性型多毛症が含まれるが、これらに限定されるものではない。部分作動薬、または完全作動薬であるこれらの化合物を用い、骨粗鬆症、性腺機能低下症、貧血を治療するか、あるいは、特に消耗性疾患において、筋肉量の増加を刺激することができる。
【００１１】
また、本発明は、アンドロゲン受容体の活性化を変調するのに有効な量で、化合物のうちの少なくとも１つを含有する医薬組成物を対象とする。他の実施形態において、本発明は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に伴う状態を緩和するための化合物の使用法について消費者に助言する説明書と併せ、小売流通のために包装された化合物のうちの少なくとも１つを含む製品を対象とする。追加の実施形態は、アンドロゲン受容体の不適切な活性化を検出するための診断用薬としての化合物の使用を対象とする。
【００１２】
他の実施形態において、化合物を局所的に使用し、発毛を誘導および／もしくは刺激しならびに／または脱毛を減速させる。化合物は、過剰皮脂および／またはざ瘡の治療において局所的に使用することができる。
【００１３】
他の実施形態において、化合物は、ウシ、ブタ、ニワトリなどの家畜に使用することができる。化合物は、成長速度を増加させ、動物における赤身肉対脂肪比を高め、飼料効率を改善する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本文書内の表題は、読者によるその再検討を促進するのに利用されるに過ぎない。表題は、いかなる方法によっても、本発明または特許請求の範囲を限定していると解釈されるべきではない。
【００１５】
定義および例示
特許請求の範囲が含まれる本出願を通して使用する以下の用語は、他に具体的に指示されていない限り、以下で定義される意味を有する。複数および単数は、数の表示以外は、互換性であると処理されるべきである。
ａ．「ハロゲン」は、塩素、フッ素、または臭素原子を指す。
ｂ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの、１〜６個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。
ｃ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの、１〜６個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。そのようなアルキル基は、置換されていてもよく、その場合６個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、およびＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義した通りである）からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｄ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、オクチル、デシルなどの、１〜１２個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。そのようなアルキル基は、置換されていてもよく、その場合８個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、およびＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義した通りである）からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｅ．「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および１個または複数の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、１−ヘキセニル、１，３−オクタジエニルなどが含まれる。そのようなアルケニル基は、置換されていてもよく、その場合８個までの水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、およびＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義した通りである）からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｆ．「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および１個または複数の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどが含まれる。そのようなアルキニル基は、置換されていてもよく、その場合８個までの水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、チオール、シアノ、および−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義した通りである）からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｇ．「ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている１〜６個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖アルキル基（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）を指す。適当なハロアルキルの例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロ−エチル、５−フルオロ−ヘキシル、３−ジフルオロ−イソプロピル、３−クロロ−イソブチルなどが含まれる。
ｈ．「１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル」は、１または２個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基、すなわち、メチルまたはエチルであって、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられているアルキル基（すなわち、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチルなど）を指す。
ｉ．「１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ」は、１または２個の炭素原子を含有する直鎖アルコキシ基、すなわち、メトキシまたはエトキシであって、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられているアルコキシ基（すなわち、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなど）を指す。
ｊ．「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどの１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。
ｋ．「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている１〜６個の炭素原子を含む分岐鎖または直鎖アルコキシ基（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ）を指す。適当なハロアルコキシの例には、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロ−２−クロロ−エトキシ、５−フルオロ−ヘキソキシ、３−ジフルオロ−イソプロポキシ、３−クロロ−イソブトキシなどが含有される。
ｌ．置換されていてもよい「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、６〜１０個の炭素原子を含有する環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが含まれる。そのようなアリール部分は、４個までの水素以外の置換基で置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ５およびＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される。Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは水素によって表される。これらの置換基は、同一であっても異なっていてもよく、化学的に許容できる環のどの場所に位置していてもよい。
ｍ．置換されていてもよい「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、飽和または部分飽和の単環式、二環式または三環式アルキル基を指し、各環式部分は、３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが含まれる。そのようなシクロアルキル基は、置換されていてもよく、その場合、４個までの水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ５およびＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は、上記で定義した通りである）からなる群から選択される置換基によって置き換えられている。
ｎ．「アンドロゲン」は、ジヒドロテストステロンが含まれるがそれに限定されないテストステロンならびにその前駆体および代謝産物、ならびに５α還元型アンドロゲンを指す。アンドロゲンは、精巣、副腎腺、および卵巣由来のアンドロゲン、ならびにすべての形態の天然、合成および置換または修飾アンドロゲンを指す。
ｏ．「薬学的に許容できる」は、哺乳類における使用に適していることを意味する。
ｐ．「塩」は、薬学的に許容できる塩および化合物の調製などの工業プロセスにおける使用に適している塩を指すことを意図している。
ｑ．「薬学的に許容できる塩」は、化合物の実際の構造に応じた「薬学的に許容できる酸付加塩」か「薬学的に許容できる塩基付加塩」のどちらかを指すことを意図している。
ｒ．「薬学的に許容できる酸付加塩」は、式Ｉによって表される塩基化合物またはその中間体のいかなる非毒性有機または無機酸付加塩にもあてはまることを意図している。適当な塩を形成する例示的無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム、および硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が含まれる。適当な塩を形成する例示的有機酸には、モノ、ジ、およびトリカルボン酸が含まれる。そのような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸である。そのような塩は、水和形態か実質的に無水形態のどちらかで存在することがある。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒に可溶であり、それらの遊離塩基形態と比較して、より高い融点を一般的に示す。
ｓ．「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、式Ｉによって表される化合物またはそのいかなる中間体のいかなる非毒性有機または無機塩基付加塩にもあてはまることを意図している。適当な塩を形成する例示的塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア、ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンなどの脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミンが含まれる。
ｔ．「プロドラッグ」は、例えば、血中における加水分解により、ｉｎ  ｖｉｖｏで急速に変換され、上記式の親化合物を与える化合物を指す。徹底した議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７中に提供されており、両方とも、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
ｕ．「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」、および「化合物」は、本出願を通して互換的に使用され、同義語として取り扱われるべきである。
ｖ．「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、ベニガオザルおよびヒトなどの温血動物を指す。
ｗ．「治療する」は、患者の疾患（または状態）またはその疾患に伴う任意の組織損傷の進行を軽減、緩和、または遅らせる化合物の能力を指す。
ｘ．「家畜」は、ヒトの肉消費に適している動物を指す。例には、ブタ、ウシ、ニワトリ、七面鳥、ウサギなどが含まれる。
ｙ．「異性体」は、以下で定義されるような「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
ｚ．「立体異性体」は、１個または複数のキラル中心を有する化合物を意味し、各中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在することができる。立体異性体には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態ならびにそれらのラセミ化合物および混合物が含まれる。
ａａ．「幾何異性体」は、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザンメン（Ｚ）形態ならびにそれらの混合物中に存在することができる化合物を意味する。
【００１６】
式（Ｉ）の特定の化合物は、幾何異性体として存在することがある。式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉中心を有し、２種以上の立体異性体として存在することがある。本発明には、式（Ｉ）の化合物のすべての各立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００１７】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的にとって、非溶媒和形態と等価であると見なされる。化合物は、１種もしくは複数の結晶状態、すなわち多形として存在するか、または無定形固体として存在することがある。そのようなすべての形態は、請求項の範囲によって包含される。
【００１８】
式Ｉのすべての化合物は、フェニル環を含有する。本発明をさらに例示するため、この環のナンバリングシステムおよびその置換パターンを以下に示す。
【００１９】
【化２】
2008511606.tif 000003
【００２０】
このフェニル環の１位は、上記に示すように、シアノ部分で置換されている。４位は、酸素原子で置換され、エーテル部分を形成する。フェニル環は、Ｘ１によって示されているように、２、３、５、または６位において、ハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロアルコキシ部分またはハロアルキル部分でさらに置換される。通常、それは、２または６位に位置するハロゲンまたはハロアルキル部分とする。より典型的には、それは、フェニル環の２または６位に位置するトリフルオロメチルとする。フェニル環は、Ｘ２によって示されているように、４番目（４番目）の置換基で置換されていてもよい。Ｘ２は、存在する場合、ハロゲン原子、シアノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ハロアルコキシ部分またはハロアルキル部分によって表されることがある。
【００２１】
ベンゾニトリルの４位における酸素原子は、以下に示すようなラクトンとエーテル結合を形成する。
【００２２】
【化３】
2008511606.tif 000004
【００２３】
ラクトン中の炭素原子の数は、１〜４の整数を表すｎによって指示されるように変化することがある。したがって、ラクトンは、５、６、７、または８員環であってよい。そのようなラクトンの例には、ジヒドロ−ピラン−２−オン、テトラヒドロ−ピラン−２−オン、ジヒドロ−フラン−２−オン、テトラヒドロ−フラン−２−オンなどが含まれる。
【００２４】
エーテル結合は、化学的に許容できるラクトンの任意の炭素原子に結合することができる。例えば、ラクトンがフラン−２−オンである場合、エーテルは、ラクトンの３、４、または５位に結合するものとする。通常、エーテルは、フラン−２−オンの３位に結合するものとする。ラクトンがピラン−２−オンである場合、エーテルは、ラクトンの３、４、５、または６位に結合するものとする。通常、エーテルは、ピラン−２−オンの３位に結合するものとする。
【００２５】
ラクトンは、Ｒ１について上記に列挙されている置換基のうちのいずれかで置換されていてもよい。Ｒ１は、化学的に許容できる場合、６個までの水素以外の置換基を表すことがある。これらの水素以外の置換基は、化学的に許容できるラクトンの任意の炭素原子に結合することができる。単一の炭素原子は、一置換または二置換であってよい。二置換の場合、当該炭素原子は、同一、または異なる置換基で置換されることがある。
【００２６】
本発明のより具体的な実施形態には、
ｉ）Ｘ１が、クロロまたはトリフルオロメチルであってフェニル環の２または６位に位置し、Ｘ２が、存在せず、ｎが、１または２であり、Ｒ１が、上記で定義した通りであり、
ｉｉ）Ｘ１が、クロロまたはトリフルオロメチルであってフェニル環の２または６位に位置し、Ｘ２が、存在せず、ｎが、１であり、Ｒ１が、上記で定義した通りであり、
ｉｉｉ）Ｘ１が、クロロまたはトリフルオロメチルであってフェニル環の２または６位に位置し、Ｘ２が、存在せず、ｎが、２であり、Ｒ１が、上記で定義した通りであり、
ｉｖ）Ｘ１が、クロロまたはトリフルオロメチルであってフェニル環の２または６位に位置し、Ｘ２が、存在せず、ｎが、１または２であり、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択され、
ｖ）Ｘ１が、トリフルオロメチルであってフェニル環の２または６位に位置し、Ｘ２が、存在せず、ｎが、１であり、Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択される置換基によって表される、
式Ｉの化合物が含まれる。
【００２７】
式Ｉによって表される化合物のより具体的な例には、
ｉ）（±）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｉｉ）（Ｒ）−（＋）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｉｉｉ）（Ｓ）−（−）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｉｖ）（±）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｖ）（＋）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｖｉ）（−）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｖｉｉ）（±）−４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｖｉｉｉ）（±）−４−（４−メトキシ−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｉｘ）（±）−４−（５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｘ）（±）−４−（５−シクロヘキシル−４−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ｘｉ）（±）−４−（５−ベンジル−４−フルオロ−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｘｉｉ）（±）−４−（５−シアノ−４−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｘｉｉｉ）（±）−４−（４−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｘｉｖ）（±）−４−（４−フルオロ−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ｘｖ）（±）−４−（４−メトキシ−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ｘｖｉ）（±）−４−（４−メトキシ−２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ｘｖｉｉ）（±）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
ｘｖｉｉｉ）（±）−４−（６−シクロペンチル−２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル、および；
ｘｉｘ）（±）−４−（６−メチル−５−フルオロ−４−メトキシ−２−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
が含まれる。
【００２８】
合成
式Ｉの化合物は、エーテルを調製するための当技術分野において知られている方法を用いて調製することができる。読者の注意は、１９８２年９月１日に公開された欧州特許出願第５８９３２号に向けられ、その内容は、そのような反応を説明するため、参照により本明細書に組み込まれるものとする。以下のスキームＩは、そのような技法の１つに関する概要を提供する。
【００２９】
【化４】
2008511606.tif 000005
【００３０】
上記に示すように、出発材料のうちの一方は、構造１によって示されるアルコールである。Ｒ１は、最終生成物において望ましいものと同じ１個または複数の置換基によって表されるものとする。同様に、ｎは、最終生成物において必要とされるのと同じ整数によって表されるものとする。そのようなラクトンは、当技術分野において知られている。多くは、知られている商業ソースから購入することができる。あるいは、それらは、文献に記載されているように調製することができる。
【００３１】
もう一方の出発材料は、構造２によって示される４−フルオロ−ベンゾニトリルである。Ｘ１およびＸ２は、各々、最終生成物において望ましいものと同じ置換基によって表されるものとする。これらのベンゾニトリルは、当技術分野において知られており、日本特許出願第０１０９７９３７号により記載されているように合成することができる。
【００３２】
上記に示される求核置換は、当技術分野において知られているように行うことができる。構造１のアルコールを、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどのわずかに過剰な塩基と接触させ、アルコキシドイオンを生成させる。反応は、約０℃の温度にて不活性雰囲気（通常は窒素）下でテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で行う。アルコールを、塩基と共に、５〜６０分間撹拌する。
【００３３】
次いで、１当量の構造２の４−フルオロ−ベンゾニトリルを反応媒質に加え、反応物を、アルコキシドイオンがベンゾニトリル由来のフッ素と置き換わるのに十分な時間撹拌する。これには、通常、３０分〜２４時間かかる。通常、反応物を室温まで温める。
【００３４】
式Ｉの望ましい生成物は、抽出、蒸発、または当技術分野において知られている他の技法により回収することができる。次いで、生成物を、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、または当技術分野において知られている他の技法により精製してもよい。
【００３５】
当業者には当然のことながら、上記で議論したように、そのような化合物を調製するのに有用な方法のいくつかは、特定の反応基の保護を必要とし、例えば、分子内の他の部位における反応中のそのような官能基による妨害を防ぐか、あるいはそのような官能基の完全性を守ることができる。そのような保護の必要性、およびそのような保護のタイプは、当業者によって容易に決定され、例えば、官能基の性質および選択された調製方法の条件によって異なるものとする。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００３６】
本発明の化合物のうちのいくつかは、酸性であり、薬学的に許容できる陽イオンと塩を形成する。本発明の化合物のうちのいくつかは、塩基性であり、薬学的に許容できる陰イオンと塩を形成する。すべてのそのような塩は、本発明の範囲内にあり、それらは、必要に応じて、水性媒質、非水媒質または部分水性媒質中で、酸性および塩基性実体を、通常は化学量論的な割合で混ぜ合わせることなどの従来の方法によって調製することができる。塩は、必要に応じて、濾過により、非溶媒による沈降と、続く濾過により、溶媒の蒸発により、または、水溶液の場合には、凍結乾燥により回収される。化合物は、エタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合物などの適切な１種または複数の溶媒に溶かすことによるなどの当技術分野において知られている手順に従って結晶形態で得られる。
【００３７】
医学的および美容的使用
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体調節薬である。それらを用い、アンドロゲン受容体の不適切な活性化に伴う状態を緩和することができる。アンドロゲン拮抗薬として作用する化合物を用い、前立腺癌などのホルモン依存性癌、良性の前立腺過形成、ざ瘡、男性型多毛症、過剰皮脂、脱毛症、女性の多毛症、思春期早発症、前立腺肥大、男性化、および多嚢胞性卵巣症候群を治療、または緩和することができる。部分作動薬、または完全作動薬として作用する化合物を用い、男性の性腺機能低下症、男性の性機能障害（インポテンス、男性の精子形成障害性不妊症）、異常な性分化（男性の半陰陽）、男性の思春期遅発症、男性の不妊症、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血、消耗性疾患（術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷またはＡＩＤＳ誘発性）、女性器の末期癌における疼痛の寛解、手術不能乳癌、乳腺症、子宮内膜症、女性の性機能障害、骨粗鬆症、創傷治癒および筋組織修復を治療、または緩和することができる。
【００３８】
上記に記載された治療特性を示すため、化合物は、アンドロゲン受容体の活性化を変調するのに十分な量で投与される必要がある。この量は、治療されている特定の疾患／状態、患者の疾患／状態の重症度、患者、投与されている特定の化合物、投与の経路、および患者に内在する他の疾患状態の存在などによって変わることがある。全身的に投与される場合、化合物は、通常、上記に列挙した疾患または状態のうちのいずれについても、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲でそれらの効果を示す。反復した毎日の投与が望ましいことがあり、上記で概説した条件に従って異なるものとする。
【００３９】
本発明の化合物は、様々な経路によって投与することができる。化合物は、経口的に投与することができる。また、化合物は、非経口的に（すなわち、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内に、またはくも膜下腔内に）、直腸に、または局所的に投与することができる。
【００４０】
典型的な実施形態において、化合物は、局所的に投与される。局所投与は、男性型多毛症、脱毛症、ざ瘡および過剰皮脂に特に適している。投与量は、一般的ガイドラインの通りであるが、異なることがあり、化合物は、約０．０１〜５０ｗ／ｗ％、より典型的には約０．１〜１０ｗ／ｗ％の量で、皮膚科学的に許容できる担体中に存在するものとする。皮膚科学的調製物は、毎日１〜４回、病変部に塗布されるものとする。「皮膚科学的に許容できる」は、皮膚または毛髪に塗布することができ、薬物を作用部位に拡散させる担体を指す。より具体的には、アンドロゲン受容体の活性化の阻害が望ましい部位を指す。
【００４１】
他の実施形態において、化合物を局所的に使用し、脱毛症、特にアンドロゲン性脱毛症を軽減する。アンドロゲンは、発毛と脱毛の双方に対して著しい効果を有する。あごひげおよび陰部皮膚などのほとんどの身体部位において、アンドロゲンは、毛周期の成長期（アナゲン）を延長し、濾胞サイズを増加させることにより発毛を刺激する。頭皮上の発毛は、アンドロゲンを必要としないが、逆説的であるが、アンドロゲンは、アナゲンの期間および毛包サイズが次第に減少する遺伝的素因のある人々（アンドロゲン性脱毛症）において頭皮上が禿げることに必要である。また、アンドロゲン性脱毛症は、女性に多く、男性に見られるパターンを示すよりむしろびまん性の脱毛として通常現れる。
【００４２】
化合物は、アンドロゲン性脱毛症を緩和するために使用されるのが最も典型的であるが、本発明は、この特定の状態に限定されるものではない。化合物を用い、どのようなタイプの脱毛症も緩和することができる。非アンドロゲン性脱毛症の例には、円形脱毛症、放射線治療または化学療法に起因する脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス性脱毛症などが含まれる。本出願で使用する「脱毛症」は、頭皮上の部分的または完全な脱毛を指す。
【００４３】
したがって、化合物を頭皮および毛髪へ局所的に塗布し、禿げることを予防、または緩和することができる。さらに、頭皮上の発毛を誘導または促進するために化合物を局所的に塗布することができる。
【００４４】
本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、そのような発毛が望ましくない領域において発毛を防ぐため局所的に塗布される。そのような使用の１つは、男性型多毛症を緩和することである。男性型多毛症は、通常は毛髪を有しない領域（すなわち、女性の顔面）における過剰な発毛である。そのような不適切な発毛は、女性において最も一般的に起こり、閉経期に見られることが多い。化合物の局所投与は、この状態を緩和し、この不適切な、または望ましくない発毛の低下、または解消につながるはずである。
【００４５】
また、化合物を局所的に用い、皮脂生成を減少させることができる。皮脂は、トリグリセリド、ワックスエステル、脂肪酸、ステロールエステルおよびスクアレンからなる。皮脂は、皮脂腺の腺房細胞において生成され、それらの細胞が老化するにつれて蓄積する。成熟すると、腺房細胞は溶解し、管腔中に皮脂を放出し、皮膚の表面上に堆積することがある。
【００４６】
一部の人々では、過剰量の皮脂は、皮膚上に分泌される。このことは、多くの有害な結果を有することがある。それは、皮脂が、ざ瘡の原因菌であるプロピオニバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）の主要な食料源であるため、ざ瘡を悪化させることがある。それは、皮膚をべたべたした外観にすることがあり、通常は、美容的に魅力がないと見なされる。
【００４７】
皮脂の生成は、成長因子およびアンドロゲンを含む様々なホルモンによって調節される。アンドロゲンが皮脂腺に対して影響を与える細胞機構および分子機構は、十分には解明されていない。しかしながら、臨床経験は、アンドロゲンが皮脂生成に対して有する影響を立証している。皮脂生成は、アンドロゲンレベルが最も高い思春期に顕著に増加する。フィナステライドなどの抗アンドロゲン薬は、アンドロゲン分泌を減少させることが明らかにされている。皮脂生成および皮膚代謝におけるアンドロゲンの役割に関する追加情報については、Ｍｏｓｈｅｌｌ他、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．３７、Ｎｏ．４、Ｄｅｃ．２００３を参照されたい。
【００４８】
したがって、式Ｉの化合物は、皮脂の分泌を阻害するため、皮膚の表面上の皮脂の量を減少させる。化合物を用い、ざ瘡または脂漏性皮膚炎などの様々な皮膚疾患を治療することができる。
【００４９】
過剰皮脂生成に伴う疾患を治療することに加え、化合物を用い、美容的効果を得ることもできる。一部の消費者は、過活動の皮脂腺に悩まされていると考えている。一部の消費者は、皮膚が脂ぎっているため魅力に欠けていると感じている。これらの人々は、式Ｉの化合物を利用し、皮膚上の皮脂の量を減少させることができる。皮脂の分泌を減少させることは、そのような状態に悩まされている人々において油性皮膚を緩和する。
【００５０】
他の実施形態において、部分作動薬、または完全作動薬として作用するこれらの化合物を用い、骨粗鬆症を治療、または緩和することができる。骨粗鬆症は、骨吸収（破壊）と骨形成の間の不均衡に起因する骨量減少を特徴とするが、これは３０歳代から始まり、１年あたり約１〜４％の割合で一生の間続く（Ｅａｓｔｅｌｌ、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８：７３６、１９９８）。米国では、現在のところ、骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折のある約２０００万人の人々が存在する。さらに、最初の２年のうちに１２％〜２０％の死亡率を伴い、骨粗鬆症による１年あたり約２５０，０００件の股関節骨折が存在し、患者のうちの３０％は、骨折後に養護ホームでの介護を必要とし、多くは、再び完全に歩けるようになることは決してない。閉経後の女性において、エストロゲン不足は、骨吸収の増加につながり、閉経直後に、１年あたり約５％の椎骨における骨量減少をもたらす。したがって、この状態の初回治療／予防は、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）およびカルシトニンによる骨吸収の阻害である。しかしながら、骨吸収の阻害剤は、かなりの量の骨をすでに失っている患者にとって骨量を回復するのには不十分である。ビスホスホネート治療により達成される脊髄ＢＭＤの増加は、アレンドロネートによる７年の治療後に１１％に達することがある。さらに、骨代謝回転の速度は、部位によって異なる（長骨の皮質骨におけるよりも椎骨の海綿骨において高い）ため、骨吸収阻害剤は、股関節ＢＭＤを増加させて股関節骨折を予防するのにあまり有効ではない。したがって、皮質／骨膜の骨形成および長骨の骨量を増加させる骨同化（ｏｓｔｅｏａｎａｂｏｌｉｃ）剤は、特に股関節骨折の危険性が高い患者にとって、骨粗鬆症の治療における未充足ニーズに対処するであろう。
【００５１】
多くの研究は、アンドロゲンが、女性および男性において骨同化性であることを証明している。デカン酸ナンドロロンまたはスタノゾロールなどのアナボリックステロイドは、閉経後の女性において骨量を増加させることが明らかにされている。閉経後骨粗鬆症における骨に対するアンドロゲンの有益な効果は、テストステロンとエストロゲンの併用投与を用いる最近の研究で十分に立証されている（Ｈｏｆｂａｕｅｒ、他、Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｒｅｃｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０、２７１−２８６、１９９９）。したがって、作動薬または部分作動薬活性を示す式Ｉのこれらの化合物を用い、老人性、閉経後および若年性骨粗鬆症などの原発性骨粗鬆症、ならびに甲状腺機能亢進症またはクッシング症候群（コルチコステロイド治療による）、末端肥大症、性腺機能低下症、骨形成不全症および低リン酸血症による骨粗鬆症などの続発性骨粗鬆症が含まれる骨粗鬆症を治療、または緩和することができる。アンドロゲン作動薬による治療に修正可能な他の骨に関連する適応症には、骨粗鬆症骨折、小児特発性骨量減少、歯槽骨量減少、下顎骨量減少、骨折、骨切り術、歯周病、または補綴内殖（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｉｎｇｒｏｗｔｈ）が含まれる。
【００５２】
また、作動薬、または部分作動薬として作用するこれらの化合物を用い、ＡＩＤＳ、癌悪液質、熱傷、腎疾患などの消耗性疾患に悩まされている患者において筋肉量を刺激することができる。外傷、褥瘡、老齢などに悩んでいる患者も、アンドロゲンの同化効果から恩恵を受けることができる。
【００５３】
同時投与
本発明の他の実施形態において、式Ｉの化合物は、他の化合物と同時投与し、それらの活性をさらに増強するか、あるいは潜在的副作用を最小限に抑えることができる。例えば、ミノキシジルなどのカリウムチャンネル開口薬は、発毛を刺激し、アナゲンを誘導することが知られている。他のカリウムチャンネル開口薬の例には、（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロ−４−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソピリダジン−６−イル）オキシ−３−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル−２，２，３−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン、ジアクソジド（ｄｉａｘｏｚｉｄｅ）、およびＬｅｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで開発中のＰ１０７５が含まれる。そのような化合物を式Ｉの化合物と同時投与し、脱毛症を緩和することができる。
【００５４】
甲状腺ホルモンも、発毛を刺激することが知られている。合成甲状腺ホルモン置換（すなわち、サイロミメティック（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ））も、発毛を刺激することが明らかにされている。そのようなサイロミメティックは、以前から文献中に記載されている。読者の注意は、欧州特許出願第１２６２１７７号に向けられ、その内容は、そのような化合物および脱毛症を緩和するためのそれらの使用についての議論のため参照により本明細書に組み込まれるものとする。関心のある特定の化合物の１つは、２−｛４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンである。そのような化合物を式Ｉの化合物と同時投与し、脱毛症を緩和することができる。
【００５５】
抗アンドロゲン薬は、多くの異なる機構によって働くことができる。例えば、一部の化合物は、多くの組織において生物学的効果を担うテストステロンの５−α−ジヒドロテストステロンへの変換を妨げる。フィナステリドなどの５−アルファ−レダクターゼ阻害剤は、発毛を刺激し、皮脂生成を減少させることが明らかにされている。フィナステリドは、商品名Ｐｒｏｐｅｃｉａ（登録商標）としてＭｅｒｃｋから市販されている。他の５−α−レダクターゼ阻害剤の例には、デュタステリド（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）が含まれる。そのような化合物を式Ｉの化合物と同時投与し、脱毛症を緩和しかつ／または皮脂生成を減少させることができる。
【００５６】
タンパク質キナーゼＣ阻害剤も、発毛を刺激し、アナゲンを誘導することが知られている。タンパク質キナーゼＣの選択的阻害剤であるカルホスチンＣは、アナゲンを誘導することが明らかにされている。ヘキサデシルホスホコリン、パルミトイル−ＤＬ−塩化カルニチン、および硫酸ポリミキシンＢなどの他の選択的タンパク質キナーゼＣ阻害剤も、アナゲンを誘導することが明らかにされている。［Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｓｋｉｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０００  Ｍａｙ−Ａｕｇ；１３（３−４）：１３３−４２］。いかなるそのようなタンパク質キナーゼＣ阻害剤も、式Ｉの化合物と同時投与し、脱毛症を緩和することができる。
【００５７】
イムノフィリンは、細胞質タンパク質のファミリーである。それらのリガンドには、シクロスポリン、ＦＫ５０６、およびラパマイシンが含まれる。それらのリガンドは、真菌に由来し、主にそれらの強力な免疫抑制特性のために開発された。シクロスポリンは、タンパク質であるシクロフィリンと結合し、一方、ＦＫ５０６およびラパマイシンは、ＦＫ結合タンパク質（ＦＫＢＰ）と結合する。これらの化合物はすべて、発毛を刺激し、アナゲンを誘導することが明らかにされている。いかなるそのようなイムノフィリンリガンドも、式Ｉの化合物と同時投与し、脱毛症を緩和することができる。
【００５８】
アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤は、当初、血清コレステロール上昇の治療について評価された。その後、これらの化合物が皮脂生成を減少させることが発見された（米国特許第６，１３３，３２６号）。いかなるそのようなＡＣＡＴ阻害剤も、式Ｉの化合物と同時投与し、皮脂生成を減少させ、油性皮膚を緩和することなどができる。
【００５９】
ざ瘡を緩和するため、テトラサイクリンおよびクリンダマイシンなどの抗生物質が用いられてきた。抗生物質は、微生物、プロピオニバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）を根絶し、患者のざ瘡の減少をもたらす。式Ｉの化合物は、ざ瘡の治療に適しているいかなる抗生物質とも同時投与することができる。
【００６０】
イソトレチノインなどのレチノイドは、皮脂生成を減少させることが明らかにされており、ざ瘡を治療するのに使用される。これらのレチノイドを式Ｉの化合物と同時投与し、皮脂生成を減少させかつ／またはざ瘡を治療することができる。
【００６１】
エストロゲンおよびプロゲステロンは、各々、皮脂生成を減少させることが明にされている。これらの化合物、またはそのような化合物のいかなる合成作動薬も、式Ｉの化合物と同時投与し、皮脂生成を減少させることができる。
【００６２】
本出願で使用する「同時投与された」は、望ましい結果を促進する投与計画を用い、通常は異なる作用機構を有する第２の医薬品と共に式Ｉの化合物を投与することを指す。これは、同時の投与、１日のうちの異なる時間における投与、または異なる日の投与さえも指すことがある。化合物は、別々に投与するか、あるいは単一の製剤に混ぜ合わせることができる。そのような製剤を調製するための技法を以下に記載する。
【００６３】
製剤
望ましい場合、これらの化合物は、いかなる担体もなしに直接投与することができる。しかしながら、投与を容易にするため、化合物は、通常、医薬担体中に製剤化されるものとする。同様に、化合物は、最も典型的には、皮膚科学的、または美容的担体中に製剤化されるものとする。本出願において、用語「皮膚科学的担体」および「美容的」担体は、互換的に使用されている。それらは、皮膚または毛髪に直接投与するために設計される製剤を指す。
【００６４】
医薬組成物および美容組成物は、当技術分野において知られている技法を利用して製造することができる。通常、有効量の化合物を、薬学的／美容的に許容できる担体と混合するものとする。
【００６５】
経口投与の場合、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、懸濁剤、または乳剤などの固形または液状調製物に製剤化することができる。固形単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤ならびにラクトース、スクロース、およびコーンスターチなどの不活性増量剤を含有する通常のゼラチンタイプのカプセル剤であってよく、または固形単位剤形は、持続放出調製物であってよい。
【００６６】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチンなどの結合剤、ジャガイモデンプンもしくはアルギン酸などの崩壊剤、およびステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と組み合わせ、ラクトース、スクロース、およびコーンスターチなどの従来の錠剤基剤で錠剤化することができる。液状調製物は、水性または非水性の薬学的に許容できる溶媒に活性成分を溶かすことにより調製され、当技術分野で知られているような懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、および保存剤を含有することもある。
【００６７】
非経口投与の場合、化合物は、生理学的に許容できる医薬担体に溶かし、溶液か懸濁液のどちらかとして投与することができる。適当な医薬担体の例は、水、塩類溶液、ブドウ糖溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動物、植物、または合成起源の油である。また、医薬担体は、当技術分野において知られているように、保存剤、緩衝液などを含有することができる。化合物が、くも膜下腔内に投与される場合、化合物は、当技術分野において知られているように、脳脊髄液に溶かすことができる。
【００６８】
本発明の化合物は、通常、局所的に投与されるものとする。本明細書で使用する「局所的」は、化合物（および、場合により担体）を皮膚および／または毛髪に直接塗布することを指す。本発明による局所組成物は、液剤、ローション剤、塗擦剤、クリーム剤、軟膏剤、リポソーム剤、スプレー剤、ジェル剤、フォーム剤、ローラースティック剤の形態、または皮膚科学で常用される他の任意の製剤であってよい。
【００６９】
したがって、他の実施形態は、上記の式Ｉに対応する化合物のうちの少なくとも１つを含む美容組成物または医薬組成物、特に皮膚科学的組成物に関する。そのような皮膚科学的組成物は、皮膚科学的に許容できる担体との混合物中に、化合物０．００１％〜１０％ｗ／ｗ％、より典型的には化合物０．１〜５ｗ／ｗ％を含有するものとする。そのような組成物は、通常、１日あたり１〜４回塗布されるものとする。読者の注意は、そのような製剤の調製方法について議論するためのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに向けられる。
【００７０】
本発明による組成物は、洗浄用の石鹸または棒を構成する固形調製物からなることもある。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。
【００７１】
また、化合物は、水性、アルコール性もしくは水性−アルコール性溶液の形態で、またはクリーム剤、ジェル剤、乳剤もしくはムース剤の形態で、あるいは加圧下で噴射剤も含むエアロゾル組成物の形態で毛髪に使用することができる。また、本発明による組成物は、ヘアケア組成物、特に、シャンプー、整髪ローション、処理ローション、スタイリングクリームもしくはジェル、染料組成物、脱毛を予防するためのローションまたはジェルなどであってよい。本発明による皮膚科学的組成物中の様々な構成成分の量は、考えられる分野において従来から使用されている量である。
【００７２】
本発明の化合物を含有する医薬品および化粧品は、通常、小売流通（すなわち、製品）のために包装されるものとする。そのような製品は、患者に製品の使用法を指示するように、ラベルを付けて包装されるものとする。そのような説明には、治療される状態、治療の期間、投与スケジュールなどが含まれるものとする。
【００７３】
また、式Ｉの化合物は、任意の不活性な担体と混合し、当技術分野において知られているように、患者の血清、尿中などの化合物の濃度を測定するための実験室アッセイに利用することができる。化合物は、研究ツールとしても使用することができる。
【００７４】
家畜における使用
上記の治療的および美容的用途の他に、化合物を用い、動物、特に家畜の成長を促進することもできる。化合物は、動物が体重を増やす速度を増加させ、得られる肉の赤身を増加させ、飼料利用の効率を改善する。このことは、成長を支援するのに十分な栄養（すなわち、十分なカロリー、アミノ酸、ビタミン、ミネラル、必須脂肪など）を受けている動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することにより達成することができる。
【００７５】
投与を単純化するため、化合物は、通常、動物飼料と混ぜられるか、または動物飼料とブレンドすることができる動物飼料プレミックス、濃縮物、またはサプリメントの形態で調製される。選択される手順に関係なく、化合物は、通常、飼料中に約０．０５〜５００ｐｐｍのレベルで存在するものとする。
【００７６】
動物飼料プレミックス、サプリメントまたは濃縮物は、重量ベースで化合物約０．５〜５０％を食用希釈剤約５０〜９９．５％と混ぜることにより調製することができる。動物飼料サプリメント、濃縮物、およびプレミックスの製造に使用するのに適している希釈剤には、以下のコーンミール、大豆ミール、ボーンミール、アルファルファミール、綿実油ミール、尿素、糖蜜、および他の類似材料が含まれる。飼料サプリメント、濃縮物、およびプレミックスにおける希釈剤の使用は、完成飼料における活性成分の分布の均一性を改善する。
【００７７】
ブタ、ウシ、ヒツジ、およびヤギ用の飼料は、通常、飼料１トンあたり活性成分約０．０５〜４００グラムを含有する。家禽および家庭用ペット飼料は、飼料１トンあたり約０．０５から４００グラムまで様々である。
【００７８】
本発明を、その具体的実施形態と関連して説明してきたが、当然のことながら、さらなる改変が可能であり、本出願は、一般に、本発明の原則に従い、本発明の技術分野の中で知られているか、あるいは習慣的なやり方に近いような本開示からの逸脱が含まれる本発明のいかなる変形、使用、または適応も包含することを意図している。以下の実施例および生物学的データは、本発明をさらに例示するために提供されるものである。この開示は、決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７９】
（実施例１）
（±）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル）
【００８０】
【化５】
2008511606.tif 000006
【００８１】
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム／鉱油（６０％分散液、１１ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（３７．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）からなる冷たい（−１５℃）撹拌した溶液に加えた。反応混合物を、追加の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えて希釈した。水素ガス放出終了後のこの撹拌した混合物に、カニューレを介し、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５５．４ｇ、２８９ｍｍｏｌ）からなる溶液を加えた。反応混合物を、一夜撹拌し、その間に、室温まで徐々に温めた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、溶液を、飽和水性塩化アンモニウム、水で、および飽和水性塩化ナトリウムで２回、洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の固体（８６．７２ｇ）を、エタノールから再結晶すると、白色の結晶性固体６５．４７ｇ（収率７９．４５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）、４．６９（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ−６２．７０（ｓ，３Ｆ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４１．１（Ｍ＋１＋アセトニトリル）。
【００８２】
（実施例２）
（Ｒ）−（＋）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【００８３】
【化６】
2008511606.tif 000007
【００８４】
（±）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例１）のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：１：１ヘキサン−イソプロパノール；流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ）により分離した。
１２．５７ｇ（カラム回収率２１％）；融点８９．９〜９０．７℃；［α］５８９２５：＋１９１．５°；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ−６２．７０（ｓ，３Ｆ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４１．１（Ｍ＋１＋アセトニトリル）；Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３の微量分析（理論値／実測値）：Ｃ  ５６．１９／５６．２５；Ｈ  ４．０４／３．８６；Ｎ  ４．６８／４．６７；Ｆ  １９．０５／１８．６４。
【００８５】
（実施例３）
（Ｓ）−（−）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【００８６】
【化７】
2008511606.tif 000008
【００８７】
（±）−４−（４，４−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例１）のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：１：１ヘキサン−イソプロパノール；流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ）により分離した。
３２５ｍｇ（カラム回収率２９．８％）；融点８３．１〜８４．４℃；[α]５８９２５：−１８４．２°；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ−６２．７０（ｓ，３Ｆ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）２９８．０（Ｍ−１）；Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３ＮＯ３の微量分析（理論値／実測値）：Ｃ  ５６．１９／５６．２３；Ｈ  ４．０４／３．８１；Ｎ  ４．６８／４．６５；Ｆ  １９．０５／１９．３７。
【００８８】
（実施例４）
（±）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【００８９】
【化８】
2008511606.tif 000009
【００９０】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．４４ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１．２９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）からなる冷たい（−１０℃）撹拌した溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を、約４０分間撹拌した後、固体の４−フルオロ−（２−トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を直接加えた。反応混合物を、一夜室温まで徐々に温めた。水を加え、生成物を、酢酸エチル中に抽出した。有機層を、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中の２５〜５０％酢酸エチルのグラジエントで溶出すると、白色の固体が得られた。生成物を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、白色の結晶性固体０．４５ｇ（収率１６％）が得られた；融点１２０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）、５．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ−６２．７２（ｓ，３Ｆ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）２７０．０（Ｍ−１）；Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｏ３Ｎの微量分析（理論値／実測値）：Ｃ，５３．１５／５３．０１；Ｈ，２．９７／２．８１；Ｎ，５．１６／４．９７；Ｆ，２１．０２／２１．２４。
【００９１】
（実施例５）
（＋）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【００９２】
【化９】
2008511606.tif 000010
【００９３】
（±）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例４）のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：２０：８０エタノール−ヘキサン；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）により分離した。
［α］５８９２５（ＣＨ２Ｃｌ２）：−１６４°；融点１０７〜１０８℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）２７０．０（Ｍ−１）；Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｏ３Ｎの微量分析（理論値／実測値）：Ｃ，５３．１５／５２．９８；Ｈ，２．９７／３．０１；Ｎ，５．１６／４．９７；Ｆ，２１．０２／２１．５１。
【００９４】
（実施例６）
（−）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【００９５】
【化１０】
2008511606.tif 000011
【００９６】
（±）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（実施例４）のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：２０：８０エタノール−ヘキサン；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）により分離した。
［α］５８９２５（ＣＨ２Ｃｌ２）：＋１７０°；融点１０７〜１０８℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）２７０．０（Ｍ−１）；Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｏ３Ｎの微量分析（理論値／実測値）：Ｃ，５３．１５／５２．７７；Ｈ，２．９７／２．８８；Ｎ，５．１６／４．９７；Ｆ，２１．０２／２０．４６。
【００９７】
（実施例７）
式Ｉの化合物は、アンドロゲン受容体に対する親和性を有する。この親和性は、ヒト受容体を用い、選択された化合物について証明された。以下の説明は、アッセイを行った方法について記載している。
【００９８】
競合結合分析は、様々な濃度の試験薬剤およびトレーサーとしての固定濃度の３Ｈ−ジヒドロテストステロン（３Ｈ−ＤＨＴ）の存在下または非存在下で、バキュロウイルス／Ｓｆ９で生成されたｈＡＲ抽出物に対して行った。この結合アッセイ方法は、以前に記載されたプロトコル（Ｌｉａｏ  Ｓ．、他Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０：１１−１７  １９８４）の修正形態である。手短に言うと、漸減濃度の化合物を、ｈＡＲ抽出物（Ｃｈａｎｇ他Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．Ｖｏｌ．８９、ｐｐ．５５４６−５９５０、１９９２）、ヒドロキシルアパタイト、および１ｎＭ  ３Ｈ−ＤＨＴの存在下で、４℃にて１時間インキュベートする。続いて、結合反応物を３回洗浄し、過剰の非結合３Ｈ−ＤＨＴを完全に除去する。ｈＡＲに結合した３Ｈ−ＤＨＴレベルを、化合物の存在下で測定し（すなわち、競合結合）、競合物質が存在しない場合の結合レベル（すなわち、最大結合）と比較する。ｈＡＲに対する化合物の結合親和性は、最大結合の２分の１が阻害される化合物の濃度として表される。以下の表Ｉは、選択された化合物について得られた結果を提供している（報告データは、以下に示すような複数の試験の平均値である）
【００９９】
【表１】
2008511606.tif 000012
【０１００】
（実施例８）
アンドロゲン受容体に対するアンドロゲンの効果に拮抗する化合物の能力は、すぐ下に記載するような全細胞アッセイで測定した。
【０１０１】
ＡＲ拮抗薬細胞アッセイのための実験手順
細胞系：ＭＤＡ−ＭＢ４５３−ＭＭＴＶクローン５４−１９。この細胞系は、ＭＤＡ−ＭＢ４５３細胞バックグラウンド（アンドロゲン受容体を発現するヒト乳癌細胞系）を持つ安定な形質移入細胞系である。まず、ＡＲＥを含有するＭＭＴＶ最小プロモーターを、ホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子の前にクローニングした。次いで、カスケードを、トランスフェクションベクターｐＵＶ１２０ｐｕｒｏ中にクローニングした。ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞に形質移入するためにエレクトロポレーション法を用いた。ピューロマイシン耐性安定細胞系を選択した。
【０１０２】
細胞培養培地および試薬：
培養培地：ＤＭＥＭ（高グルコース、Ｇｉｂｃｏカタログ番号：１１９６０−０４４）、１０％ＦＢＳ、および１％Ｌ−グルタミン
プレーティング培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッド非添加）、１０％活性炭処理したＨｙＣｌｏｎｅ血清、１％Ｌ−グルタミン
アッセイ培地：ＤＭＥＭ（フェノールレッド非添加）、１％活性炭処理したＨｙＣｌｏｎｅ血清、１％Ｌ−グルタミン、および１％ペニシリン／ストレプトマイシン
３×ルシフェラーゼ緩衝液：細胞溶解緩衝液中の２％β−メルカプトエタノール、０．６％ＡＴＰ、０．０１３５％ルシフェリン
【０１０３】
アッセイ手順：
１．細胞を培養培地中に維持し、８０〜９０％コンフルエンスに達した場合に細胞を分割する
２．化合物を試験するため、１ウエルあたり１０，０００個の細胞を、１００ｕｌ／ウエルのプレーティング培地中で不透明な９６ウエル培養プレートにプレートし、細胞培養インキュベーター内で３７℃にて一夜培養する
３．プレーティング培地を注意深く取り除き、次いで、８０ｕｌ／ウエルの予熱したアッセイ培地を加え、１０ｕｌ／ウエルの試験化合物（１０００ｎＭ、２００ｎＭ、４０ｎＭ、８ｎＭ、１．６ｎＭ、および０．３２ｎＭの最終濃度）を加え、３７℃にて３０分間インキュベートする
４．１０ｕｌ／ウエルの新たに調製したＤＨＴ（１００ｐＭの最終濃度）を各ウエルに加え、３７℃にて１７時間（一夜）インキュベートする
５．５０ｕｌ／ウエルの３×ルシフェラーゼ緩衝液を加え、室温にて５分間インキュベートし、次いで、Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒでカウントする
【０１０４】
試験化合物の非存在下での１００ｐＭ  ＤＨＴによるバックグラウンドを超える発光量比を、１００％として標準化し、実験結果を、試験化合物による阻害の割合として表す。
【０１０５】
結果を以下の表ＩＩに記載する。結果を、以下に記載されるように、複数の試験の平均値として報告する（試験数を脚注に示す）。Ｎ．Ｄ．は、その化合物が試験されていないことを示す。
【０１０６】
【表２】
2008511606.tif 000013
【０１０７】
（実施例９）
皮脂生成の阻害のための動物モデル
Ｌｕｄｅｒｓｃｈｍｉｄｔ他は、化合物が、皮脂生成を調節することができるか否かを試験するための動物モデルについて記載している。Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍ．Ｒｅｓ．２５８、１８５−１９１（１９７７）。このモデルは、それらの耳が皮脂腺を含有する雄性シリアハムスターを用いている。実施例１および２の生成物を、このモデルでスクリーニングした。
【０１０８】
皮脂阻害のための試験は、以下の方法で行った。９〜１０週齢の雄性シリアハムスターを、実験室環境中に導入し、試験における使用に先立って２週間馴化させた。各群は、５匹の動物からなり、媒体および陽性対照と並行して実行した。投与に先立って、十分な量の各化合物を、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、プロピレングリコール、およびエタノール（２／２／６  ｖ／ｖ／ｖ）からなる溶媒１ｍＬに溶かし、表ＩＩＩに記載されている最終濃度を得た。
【０１０９】
動物に、１日２回、１週あたり５日、４週間、局所的に投与した。各投与量は、媒体対照または薬物２５マイクロリットルからなっていた。投与は、右耳と左耳双方の腹側表面に塗布した。すべての動物を、最終投与の約１８〜２４時間後に致死せしめた。各動物から右耳を集め、皮脂分析のために使用した。
【０１１０】
耳は、以下の方法でＨＰＬＣ分析のために調製した。サンプル領域を規格化するための耳の解剖学的な「Ｖ」マークのすぐ上で、１つの８ｍｍの遠位生検パンチを採取した。このパンチを分析した。腹側生検表面（局所投与が、皮脂腺に直接適用された領域）を試験のために保管し、生検パンチの背側表面は廃棄した。
【０１１１】
組織サンプルに窒素ガスを吹き付け、ＨＰＬＣ分析まで窒素下で−８０℃にて保存した。耳サンプルの他に、各薬物および媒体の一定分量（少なくとも２５０ｕｌ）も、ＨＰＬＣ分析に含めるために−８０℃にて保存した。
【０１１２】
ＨＰＬＣ分析は、組織サンプルの抽出物について行った。組織サンプルを、溶媒（２，２，４−トリメチルペンタンとイソプロピルアルコールの４：１混合物）３ｍｌと接触させた。混合物を１５分間振盪し、光から守って室温にて一夜保存した。翌朝、水１ミリリットルをサンプルに加え、１５分間振盪した。次いで、サンプルを、約１５００ｒｐｍにて１５分間遠心分離した。有機層（上層）２ｍｌをガラスバイアルに移し、窒素下で３７℃にて約１時間乾燥し、次いで、約４８時間凍結乾燥した。次いで、サンプルを、凍結乾燥器から取り出し、各バイアルを、溶媒Ａ（トリメチルペンタン／テトラヒドロフラン（９９：１））６００μｌで再構成した。次いで、サンプルに再び蓋をし、５分間ボルテックスした。
【０１１３】
次いで、各サンプル２００μｌを、２００μＬのガラスインサートにより予め標識した２００μｌのＨＰＬＣバイアルに移した。ＨＰＬＣバイアルを、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣユニット用のオートサンプラートレイに入れた。Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣシステムは、恒温オートサンプラー、クォータナリポンプ、カラムヒーター、およびＡ／Ｄインターフェースモジュールからなっていた。すべての部品は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウエアにより制御した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  Ｓ３Ｗ  ４．６×１００ｍｍ分析カラムを、Ａｇｉｌｅｎｔカラムヒーターユニットにより３０℃に維持した。ＨＰＬＣオートサンプラーは、実行中に２０Ｃにサンプル温度を維持するようにプログラムした。
【０１１４】
各サンプル１０ｕＬを、カラムに３回ずつ注入した。溶媒グラジエントには２種の溶媒を使用した。溶媒Ａは、トリメチルペンタンとテトラヒドロフランの混合物（９９：１）とした。溶媒Ｂは、酢酸エチルとした。利用したグラジエントを、下表に記載する。
【０１１５】
【表３】
2008511606.tif 000014
【０１１６】
Ｓｅｄｅｘ  ７５  Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＥＬＳＤ）を、ゲイン５、および３．１バールに維持したＮ２圧で４５℃にて操作した。機器によって得られたアナログ信号を、それをデジタル出力に変換するＡｇｉｌｅｎｔ  Ａ／Ｄインターフェースモジュールに送った。変換は、１００００ｍＡＵ／ボルト設定点に基づき、データ速度は、１０Ｈｚ（０．０３分）に設定した。次いで、得られたデジタル出力を、ピーク面積を積分するためのＡｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウエアに送り入れた。
【０１１７】
ＨＰＬＣ分析の結果を、以下の表ＩＩＩで報告する。結果は、媒体対照と比較したコレステロールエステル（ＣＥ）およびワックスエステル（ＷＥ）生成の減少として報告する。負の値は、皮脂の増加を反映し、一方、正の値は、減少を反映している。
【０１１８】
【表４】
2008511606.tif 000015
【０１１９】
（実施例１０）
アンドロゲン性脱毛症の動物モデル
上記に記載したように、脱毛症は、医学がかなりの資源を注ぎ込んできた問題である。いかなる疾患プロセスとも同様に、科学者が化合物の潜在的な相対的有効性をスクリーニングすることを可能にする動物モデルが開発されている。これらの動物モデルにおいて最高の有効性を示す化合物には、ヒトにおけるさらなる研究が考慮される。今日まで、脱毛症には２種の異なる動物モデルが開発されている。一番目は、雌性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスを使用するテロゲン変換アッセイである。２番目のモデルは、アンドロゲン性脱毛症にかかっているサルであるベニガオザルを使用している。
【０１２０】
テロゲン変換アッセイは、マウスにおいて発毛周期の休止期（「テロゲン」）を発毛周期の活動期（「アナゲン」）に変換する化合物の潜在力を測定する。このアッセイは、７週齢のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウスの柔毛（すなわち、毛髪）が、テロゲン期にあるという事実を利用している。この期は、約７５日齢まで続く。このアッセイにおいて、マウスの選択された領域を剃り、試験薬剤、または対照と接触させ、発毛速度の差を測定する（すなわち、アナゲン期の誘導）。アナゲンの最初の徴候は、着色した毛髪の生成に備えて濾胞中のメラニン細胞がメラニンを合成し始める時の皮膚色の黒ずみである。このモデルは、多くの利点を有する。これには、雌性ＣＨ３ＨｅＮマウスの入手しやすさ、多数の化合物を素早くスクリーニングする能力、およびそのような動物を収容し取り扱う容易さが含まれる。
【０１２１】
このモデルの第一の不利な点は、アンドロゲン依存性がないことである。ヒト禿頭症の正確な原因は不明であるが、アンドロゲンが、頭皮における毛包の退行を誘発することは十分に立証されている。この思春期後の退行性変化は、男性型禿頭症（すなわち、アンドロゲン性脱毛症）の基本的原因である。この現象は、前に述べたように、脱毛症の遺伝形質を受け継いでいる男性と女性の双方に起きる。ヒト頭皮に対するアンドロゲンの効果に関するより詳細な議論については、読者の注意は、Ｔｒｕｅｂ，ＲＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ  Ａｌｏｐｅｃｉａ、Ｅｘｐ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ、２００２、２７：９８１−９９０に向けられる。
【０１２２】
研究者は、発毛が、ヒトの発毛と類似している他の動物を探した。これらは、研究者をベニガオザルに導いた。これらの霊長類も、アンドロゲン性脱毛症にかかっている。本質的に、思春期後のマカクはすべて、両性とも、禿頭症の発症を示す。ヒトにおける男性型禿頭症の発症と同様、アンドロゲンは、マカクの禿頭症における不可欠な誘発要素である。前頭部頭毛の薄化は、テストステロンの血清レベルが雄性動物において劇的に上昇するほぼ同年齢（４歳）で現れ始める。雌におけるテストステロンの上昇は、雄レベルの上昇の約１０分の１であるが、雄ベニガオザルと雌ベニガオザルの間の禿頭症の発生率および発症年齢に差は認められない。抗アンドロゲン薬の局所塗布は、雌雄の動物におけるこの禿頭症を食い止めた（Ｐａｎ，Ｈ  Ｊ他、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＵ５８８４１  ａｓ  ａｎ  ａｎｔｉ−ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ＰＣ３  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ａ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｔｉ−ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｇｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂａｌｄ  ｓｃａｌｐ  ｏｆ  ｓｔｕｍｐ  ｔａｉｌｅｄ  ｍａｃａｑｕｅｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １９９８；９：３９−４３）。
【０１２３】
このモデルは、ヒト禿頭症のモデルとしてテロゲン変換アッセイを上回る著しい改良であるが、多くの実践上の欠点に遭う。マカクは、高価で、比較的まれで、飼育するのに手間がかかり、試験の間に長いウオッシュアウト期間を必要とする。したがって、マカクは、多数の化合物をスクリーニングするための実用的モデルではない。
【０１２４】
抗アンドロゲン試験化合物を評価する場合、雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスがテロゲン変換アッセイで使用できることが発見されている。したがって、このモデルは、既存のテロゲン変換アッセイの変形形態に関する。約７週齢の雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスを利用する。これらの動物も、それらの雌性対応物と同様、一律にテロゲンにある。しかしながら、一旦剃られると、これらの雄性マウスに生得的に存在するアンドロゲンは、毛包のアナゲン期への変換を阻害する。抗アンドロゲン薬は、このアンドロゲン効果を遮断するはずで、濾胞は、それらの雌性対応物と同様、アナゲンに変換するはずである。
【０１２５】
（実施例１０Ａ）
実施例１に記載されている化合物は、上記に記載されている改良テロゲン変換アッセイを利用するさらなる試験を受けた。試験は、以下のように行った。
【０１２６】
試験には、６〜７週齢の雄性Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣ）を使用した。試験の開始に先立って、マウスの背部から柔毛を刈り取った。テロゲン期の視覚徴候であるピンク色の皮膚をしたマウスのみを、試験に組み込むために選択した。
【０１２７】
試験化合物は、トランスクトール、プロピレングリコールおよびエタノール（２／２／６  ｖ／ｖ／ｖ）からなる媒体に溶かし、１％ｗ／ｖの濃度を得た。適切な投与量を、２０μｌ／ｃｍ２の容積で一方の試験群（７〜１０匹のマウス）においてマウスの刈り取った背部へ局所的に塗布した。対照の役割を果たす動物の第２の群は、媒体のみを受けた。処置は、４週間にわたり１日２回塗布した。
【０１２８】
処置領域を観察し、発毛の徴候について１日おきに採点した。発毛反応は、各動物について、処置領域に発毛の徴候が初めて現れた日を記録することにより定量化した。アナゲンの最初の徴候は、着色した毛髪の生成に備えて濾胞中のメラニン細胞がメラニンを合成し始める時の皮膚色の黒ずみとした。マウスを３５日以上観察した。
【０１２９】
アナゲンは、以下の図１に示すように、媒体対照群において起きる前に、試験群において開始した。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】アナゲンは、以下の図１に示すように、媒体対照群において起きる前に、試験群において開始した。
【図１】
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【国際調査報告】
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