(57)【要約】  次の式Ｉ、    【化１】2008527031.tif 000037[上式中、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は本記載において付与された意味を有する]の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩が提供されるもので、該化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性阻害が所望され、及び／又は必要とされる疾患の治療において、特に炎症の治療において有用である。
2008527031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ、
【化１】
2008527031.tif 000028
[上式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４の一つは-Ｎ=を表し、他は、それぞれ-Ｃ(Ｒ３)=、-Ｃ(Ｒ４)=及び-Ｃ(Ｒ５)=を表し；
Ｒ２は、-ＯＲ６ａ又は-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ７を表し；
Ｘ１は、Ｈ、ハロ、-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９又は-Ｑ-Ｘ２を表し；
Ｊは、単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｑは、単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｘ２は：
(ａ)Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
(ｂ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；
基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つが-Ｄ-Ｅを表し：
ａ)他の基は独立して、水素、Ｇ１、アリール基、ヘテロアリール基(後者の二つの基はＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、Ｃ１−８アルキル及びヘテロシクロアルキル基(後者の二つの基はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
ｂ)互いに隣接している任意の二つの他の基は場合によっては結合して、式Ｉの化合物における必須のピリジン環の二つの炭素原子と共に、１〜３のヘテロ原子を含んでいてもよい３-ないし８員環を形成していてもよく、該環自体がハロ、-Ｒ６ｃ、-ＯＲ６ｄ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｄは、単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)-、Ｃ２−４アルキレン、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
Ｒ１及びＥは独立して、アリール基又はヘテロアリール基を表し、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は独立して：
Ｉ)水素；
ＩＩ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ)Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；
Ｒ６ｂ及びＲ７、及びＲ８及びＲ９は、互いに結合して、それらが結合するＮ原子及び(Ｒ９の場合においては)Ｊ基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３-ないし８員環を形成してもよく、環はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、ハロ又はＣ１−６アルキルを表し、後者の基はハロで置換されていてもよく、又はＲ１０及びＲ１１は共同して、それらが結合する炭素原子と共に、３-ないし６員環を形成してよく、環はヘテロ原子を有していてもよく、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、後者の基は一又は複数のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ａは：
Ｉ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ)Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ)Ｇ１基；
を表し；
Ｇ１は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ１２ａを表し；
ここで、Ａ１は、単結合、又は-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ３-、-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基を表し；
Ａ２は、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１３ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ３は、単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１３ｃ)-を表し；
Ａ４及びＡ５は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１３ｅ)-を表し；
Ｚ１は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１２ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１３ｆ)Ｒ１２ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂは：
Ｉ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ)Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ)Ｇ２基；
を表し；
Ｇ２は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ１４ａを表し；
ここで、Ａ６は、単結合、又は-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ８-、-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ａ９-又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基を表し；
Ａ７は、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１５ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ８は、単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１５ｃ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１５ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５ｅ)-を表し；
Ｚ２は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１４ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５ｆ)Ｒ１４ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ及びＲ１５ｆは独立して：
ｉ)水素；
ｉｉ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ)Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；又は
Ｒ１２ａないしＲ１２ｃ及びＲ１３ａないしＲ１３ｆ、及び／又はＲ１４ａないしＲ１４ｃ、及びＲ１５ａないしＲ１５ｆの任意の対は、互いに結合して、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよいさらなる３-ないし８員環を形成してもよく、環はＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ３は、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１６ａを表し；
ここで、Ａ１１は、単結合、又は-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ１３-、-Ｎ(Ｒ１７ａ)Ａ１４-又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基を表し；
Ａ１２は、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１７ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１３は、単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１７ｃ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１７ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１７ｅ)-を表し；
Ｚ３は、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１６ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１７ｆ)Ｒ１６ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅ及びＲ１７ｆは独立して：
ｉ)水素；
ｉｉ)Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ａ)Ｒ１９ａ、-ＯＲ１８ｂ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ)アリール又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ｃ)Ｒ１９ｂ及び-ＯＲ１８ｄから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
Ｒ１６ａないしＲ１６ｃ及びＲ１７ａないしＲ１７ｆの任意の対は、互いに結合して、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよいさらなる３-ないし８員環を形成してもよく、環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ｅ)Ｒ１９ｃ、-ＯＲ１８ｆ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ及びＲ１９ｃは独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、後者の基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい]
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ａが、Ｇ１、又は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ１が、ハロ、シアノ、-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ１２ａを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が、単結合、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表す、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２が-Ｏ-を表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ４及びＡ５が独立して単結合を表す、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２ａないしＲ１２ｃが独立して、フェニル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基(その全てが一又は複数のＧ３基で置換されていてもよい)、Ｈ、又はＣ１−４アルキル基を表し、後者の基が一又は複数のＧ３基で置換されていてもよい、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＢがＧ２を表す、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ２がハロを表す、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇ３が-Ａ１１-Ｒ１６ａ又はハロを表す、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ３がハロを表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１１が単結合を表す、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１６ａないしＲ１６ｃが独立して、一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−２アルキルを表す、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４の一方が-Ｄ-Ｅを表し、他方が、Ｈ、アリール又はＧ１を表す、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４の一方が-Ｄ-Ｅを表し、他方がＨ又はＧ１を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｄが単結合又は-Ｏ-を表す、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｘ２がアリール又はヘテロアリールを表す場合のＸ２及び／又はＥが、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を表す、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１及びＥが独立して、置換されていてもよいピリジル、フェニル又はイミダゾリルを表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
任意の置換基が、ハロ、シアノ、-ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル(該アルキル基は直鎖状又は分枝状、環状、部分環状、不飽和であってもよく、及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−３アルキル及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)、-ＯＲ２０、及び-Ｎ(Ｒ２０)Ｒ２１から選択され、ここでＲ２０及びＲ２１は独立して、Ｈ、又は直鎖状、分枝状又は環状のＣ１−６アルキル(該アルキル基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい)を表す、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がＨを表す、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１が、Ｈ、ハロ又は-Ｑ-Ｘ２を表す、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑが、-Ｓ-、-Ｏ-又は単結合を表す、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ２が、一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す、請求項１ないし２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｊが-Ｃ(Ｏ)-を表す、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８がＨを表す、請求項１ないし２１又は２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９が、Ｈ、一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル、又は一又は複数のＢ基で置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１ないし２１、２５又は２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８とＲ９が互いに結合して、プロピレン又はブチレン鎖を形成し、それらがそれぞれ結合しているＪ基及び窒素原子と共同して、５-又は６員環を形成する、請求項１ないし２１又は２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が-ＯＨを表す、請求項１ないし２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
医薬として使用するための、請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項３２】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性阻害が所望され、及び／又は必要とされる疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３３】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーがミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
疾患が炎症である、請求項３２ないし３４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性痛覚、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍、高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、糖尿病、神経変性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、炎症要素を伴う任意の他の疾患、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病、又は歯周病である、請求項３２ないし３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患の治療方法であって、請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項３８】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーが、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１、ロイコトリエンＣ４及び／又は５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーがミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
(Ａ)請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と；
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品。
【請求項４１】
請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤を含む、請求項４０に記載の組み合わせ品。
【請求項４２】
(ａ)請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤と；
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供される、請求項４０に記載の組み合わせ品。
【請求項４３】
(ｉ)次の式ＩＩ、
【化２】
2008527031.tif 000029
[上式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、請求項１で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ、
Ｒ１Ｌ１      ＩＩＩ
[上式中、Ｌ１は適切な脱離基を表し、Ｒ１は請求項１で定義したものである]
の化合物との反応；
(ｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合又は-Ｃ(Ｏ)-である式Ｉの化合物に対しては、次の式ＩＶ、
【化３】
2008527031.tif 000030
[上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は請求項１で定義した通りであり、Ｌ１は上で定義した通りである]
の化合物と、次の式Ｖ：
Ｘ２-Ｑａ-Ｌ２      Ｖ
[上式中、Ｑａは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２は適切な離脱基を表し、Ｘ２は請求項１で定義した通りである]
の化合物との反応；
(ｉｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、Ｑａが-Ｃ(Ｏ)-を表す式Ｖの化合物との反応；
(ｉｖ)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９又は-Ｑ-Ｘ２を表し、ここでＱが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対しては、上で定義した通りである式ＩＶの化合物と、次の式ＶＩ、
Ｘ１ｂＨ      ＶＩ
[上式中、Ｘ１ｂは-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９又は-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し、Ｒ８、Ｊ、Ｒ９及びＸ２は請求項１で定義した通りである]
の化合物との反応；
(ｖ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、ここでＱが-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表し、Ｘ２が請求項１で定義した通りである式ＶＩの化合物との反応；
(ｖｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｑが-Ｓ-を表す式Ｉの対応する化合物の酸化；
(ｖｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合である(但し、Ｘ２が置換されたＣ１アルキルを表す場合、Ｑは単結合を表す)式Ｉの化合物に対しては、次の式ＶＩＩ、
【化４】
2008527031.tif 000031
[上式中、Ｘ２ａはＺ１基で置換されたＣ１−８アルキル基を表し、ここでＺ１は=Ｏを表し、Ｑは請求項１で定義した通りであり、但し、Ｘ２ａが=Ｏで置換されたＣ１アルキルを表す場合、それは単結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は請求項１で定義した通りである]
の化合物の、次の式ＶＩＩＩ、
Ｒ１２ａ(Ｒ１３ａ)ＮＨ      ＶＩＩＩ
[上式中、Ｒ１２ａ及びＲ１３ａは請求項１で定義した通りである]
の化合物の存在下、還元的アミノ化条件下での反応；
(ｖｉｉａ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたメチルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合である式Ｉの化合物に対しては、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応する化合物と、ホルムアルデヒド(又は同等の試薬)及び上で定義した通りの式ＶＩＩＩの化合物の混合物との反応；
(ｖｉｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル(不飽和点がインドール環に対してα及びβにある炭素原子の間に存在する)を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｌ１がハロを表す式ＩＶの対応する化合物と、次の式ＩＸＡ、
Ｈ２Ｃ=Ｃ(Ｈ)Ｘ２ｂ      ＩＸＡ
の化合物との反応、又はＱが単結合を表し、Ｘ２ａが-ＣＨＯを表す式ＶＩＩの化合物と、次の式ＩＸＢ、
(ＥｔＯ)２Ｐ(Ｏ)ＣＨ２Ｘ２ｂ      ＩＸＢ
等の化合物、又は次の式ＩＸＣ、
(Ｐｈ)３Ｐ=ＣＨＸ２ｂ      ＩＸＣ
の化合物のいずれかとの反応で、
ここでそれぞれの場合において、Ｘ２ｂはＨ、Ｇ１、又はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、Ｇ１及びＺ１が請求項１で定義した通りであり；
(ｉｘ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２が置換されていてもよく、飽和したＣ２−８アルキル、飽和したシクロアルキル、飽和したヘテロシクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを表す、式Ｉの化合物に対しては、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２-８アルキニル、シクロアルキニル又はヘテロシクロアルキニル(適切であるならば)を表す、式Ｉの対応する化合物の還元；
(ｘ)Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式Ｘ、
【化５】
2008527031.tif 000032
[上式中、Ｌ３は上で定義した通りのＬ１又はＬ２を表し、該基は、ピロロピリジンのピリジン環の一又は複数の炭素原子に結合しており、Ｒ３-Ｒ５は、ピリジン環上の他の２つの置換基が既に環に存在していることを表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１ないしＹ４、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＩ、
Ｅ-Ｄａ-Ｌ４      ＸＩ
[上式中、Ｄａは単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し、Ｌ４はＬ１(Ｌ３がＬ２である場合)又はＬ２(Ｌ３がＬ１である場合)を表し、Ｅ、Ｒ１０及びＲ１１は請求項１で定義した通りであり、Ｌ１及びＬ２は上で定義した通りである]
の化合物との反応；
(ｘｉ)Ｄが、-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレンを表し、三重結合がＥに隣接している式Ｉの化合物に対しては、Ｌ３が上で定義した通りのＬ２を表す、上で定義した通りの式Ｘの化合物と、次の式ＸＩＩ、
Ｅ-Ｄｂ-Ｈ      ＸＩＩ
[上式中、Ｄｂは、-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキレンを表し、三重結合はＥに隣接しており、Ｅは請求項１で定義した通りである]
の化合物との反応；
(ｘｉｉ)Ｄが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｄが-Ｓ-を表す式Ｉの対応する化合物の酸化；
(ｘｉｉｉ)Ｄが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式ＸＩＩＩ、
【化６】
2008527031.tif 000033
[上式中、-Ｄｃ-Ｈ基はピロロピリジンのピリジン環の一又は複数の炭素原子に結合しており、Ｄｃは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１ないしＹ４は請求項１で定義した通りであり、Ｒ３-Ｒ５は上で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＩＶ、
Ｅ-Ｌ２      ＸＩＶ
[上式中、Ｌ２は上で定義した通りであり、Ｅは請求項１で定義した通りである]
の化合物との反応；
(ｘｉｖ)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式ＸＶ、
【化７】
2008527031.tif 000034
[上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１ないしＹ４及びＲ８は請求項１で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＶＩ、
Ｒ９-Ｊ-Ｌ１      ＸＶＩ
[上式中、Ｊ及びＲ９は請求項１で定義した通りであり、Ｌ１は上で定義した通りである]
の化合物との反応；
(ｘｖ)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表し、Ｊが単結合を表し、Ｒ９がＣ１−８アルキル基を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｊが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ９がＨ又はＣ１−７アルキル基を表す式Ｉの対応する化合物の、適切な還元剤の存在下での還元；
(ｘｖｉ)Ｘ１がハロを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、ハロ原子の供給源として公知の試薬又は試薬の混合物との反応；
(ｘｖｉｉ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨ以外である式Ｉの化合物に対しては、次の式ＸＶＩＩ、
【化８】
2008527031.tif 000035
[上式中、Ｌ５は、適切なアルカリ金属基、-Ｍｇ-ハライド、亜鉛ベース基、又は適切な離脱基、又は保護されたその誘導体を表し、Ｘ１、Ｒ１及びＹ１ないしＹ４が請求項１で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＶＩＩＩ、
Ｌ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ｚａ      ＸＶＩＩＩ
[上式中、Ｒ６ｚａはＲ６ａを表し、但しＨは表さず、Ｌ６は適切な離脱基を表す]
の化合物との反応；
(ｘｖｉｉｉ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨである式Ｉの化合物に対しては、Ｌ５が：
(Ｉ)アルカリ金属、又は、
(ＩＩ)-Ｍｇ-ハライド、
のいずれかを表す式ＸＶＩＩの化合物と二酸化炭素との反応、続く酸性化；
(ｘｉｘ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｌ５が適切な離脱基である式ＸＶＩＩの対応する化合物と、ＣＯ(又はＣＯの適切な供給源である試薬)との、次の式ＸＩＸ、
Ｒ６ａＯＨ      ＸＩＸ
[上式中、Ｒ６ａは請求項１で定義した通りである]
の化合物の存在下、適切な触媒系での反応；
(ｘｘ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒ６ａがＨを表さない式Ｉの対応する化合物の加水分解；
(ｘｘｉ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨを表さない式Ｉの化合物に対しては、Ｒ６ａが上で定義した通りのＲ６ｚａを表す以外は、上で定義した通りの式ＸＩＸの適切なアルコールの存在下での、
(Ａ)Ｒ６ａがＨを表す、式Ｉの対応する化合物のエステル化；又は
(Ｂ)Ｒ６ａがＨを表さない(調製された式Ｉの化合物と、同様のＲ６ａを表さない)、式Ｉの対応する化合物のトランス-エステル化；
(ｘｘｉｉ)Ｒ２が-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ７を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒ２が-ＯＲ６ａを表す式Ｉの対応する化合物と、次の式ＸＸ：
ＨＮ(Ｒ６ｂ)Ｒ７      ＸＸ
[上式中、Ｒ６ｂ及びＲ７は請求項１で定義した通りである]
の化合物との反応；
(ｘｘｉｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｏ-を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式ＸＸＩ、
【化９】
2008527031.tif 000036
[上式中、Ｒ１、Ｒ２及びＹ１ないしＹ４は請求項１で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＸＩＩ、
Ｘ２Ｌ７      ＸＸＩＩ
[上式中、Ｌ７は適切な離脱基を表し、Ｘ２は請求項１で定義した通りである]
の化合物との反応；
(ｘｘｉｖ)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表す式Ｉの化合物に対しては、上で定義した通りである式ＸＸＩの化合物と、ＸＩｂが-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表し、Ｒ８、Ｒ９及びＪが請求項１で定義した通りである式ＶＩの化合物との反応；
(ｘｘｖ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基によりインドール環に対してα置換されたＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応する化合物と、式ＶＩの化合物に対応するが、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方の基がＺ１基で置換されており、Ｚ１が=Ｏを表す化合物との反応；
(ｘｘｖｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基により置換されたＣ２−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｘ２がＺ１基により置換されたＣ１−７アルキルを表し、Ｚ１が=Ｏを表す式１の対応する化合物と、Ｌ２がクロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｑａが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−７アルキルを表す、式Ｖの化合物の対応するグリニャール試薬誘導体との反応；
(ｘｘｖｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方がインドール環のα位において未置換である式Ｉの化合物に対しては、Ｘ２がＧ１置換基によりインドール環に対してα置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの対応する化合物の還元；又は
(ｘｘｖｉｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれもがＺ１で置換されておらず、Ｚ１が=Ｏを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、該基が一又は複数のＺ１で置換されており、Ｚ１が=Ｏを表す、式Ｉの対応する化合物の還元；
を含む、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、エイコサノイド及びグルタチオンの代謝における膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)ファミリーに属する酵素の阻害剤として有用な化合物である新規な薬学的に有用な化合物に関する。ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーには、ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)、ロイコトリエンＣ４シンターゼ及びミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。本化合物は呼吸器疾患を含む炎症疾患の治療において潜在的有用性がある。また本発明は、このような化合物の医薬としての使用、それらを含む薬学的組成物、及びその製造のための合成経路にも関する。
【０００２】
(発明の背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現在の治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠如及び／又は副作用(実際の又はそのように思われているもの)の発生である。
人々に影響を与える炎症疾患には、喘息、炎症性大腸炎、関節リウマチ、変形性関節症、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎が含まれる。
炎症はまた痛覚の一般的な原因でもある。炎症性痛覚は多くの理由、例えば感染、外科処置又は他の外傷によっても生じるおそれがある。更に、悪性腫瘍及び循環器疾患を含む幾つかの疾患は、患者の総合的症状に加えて、炎症性要素も有することが知られている。
【０００３】
喘息は炎症と気管支収縮の双方の要素を含む気道の疾患である。喘息の治療法は症状の重症度に基づいている。軽い症例では、治療しないか、又は気管支収縮の要素に影響するβ-アゴニストの吸入で治療されるだけであり、より重症の喘息は典型的には大方は性質が抗炎症性であるコルチコステロイドを定期的に吸入させることで治療される。
炎症性及び気管支収縮成分を伴う気道の他の一般的な疾患は慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)である。該疾患は潜在的に致命的であり、症状の罹患率及び死亡率はかなりである。現在のところ、該疾患の進行を変えることができる既知の薬理学的治療法はない。
【０００４】
シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)酵素には２つの形態があり、一つは、多くの細胞及び組織で構成的に発現するもの(ＣＯＸ-１)で、もう一つは、炎症反応中、サイトカイン類等の炎症誘導刺激物により誘発されるもの(ＣＯＸ-２)である。
ＣＯＸはアラキドン酸を不安定な中間プロスタグランジンＨ２(ＰＧＨ２)に代謝する。ＰＧＨ２は、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、ＰＧＤ２、プロスタサイクリン及びトロンボキサンＡ２を含む他のプロスタグランジン類に更に代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発作用を含む明白な生理学的及び病態生理学的活性を有することが知られている。
特に、ＰＧＥ２は強力な炎症誘発媒介物であること、更には発熱や痛覚を誘発することが知られている。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的ＣＯＸ-２阻害剤)を含む多くの薬剤が、ＰＧＥ２の形成を阻害する観点から開発されている。これらの薬剤は、ＣＯＸ-１及び／又はＣＯＸ-２を阻害し、それによってＰＧＥ２の形成を低減させることにより、主として作用する。
【０００５】
しかしながら、ＣＯＸを阻害することで、アラキドン酸の全ての代謝産物の形成が低減してしまう結果になり、該代謝産物の幾つかは有益な効果を有していることが知られているために、不具合を有する。この点を考慮し、ＣＯＸを阻害することにより作用する薬剤は、有害な生物学的効果を引き起こす原因となることが知られ、及び／又は推察される。例えば、ＮＳＡＩＤにより、ＣＯＸを非選択的に阻害すると、胃腸に副作用が生じ、血小板及び腎機能に影響を与えるおそれがある。そのような胃腸での副作用を低減させながら、コキシブによりＣＯＸ-２を選択的に阻害する場合でさえ、心臓血管に問題が生じると考えられている。
【０００６】
よって、上述したような副作用を生じることのない炎症疾患の代替治療は、病院においてはまさに有益である。特に、ＰＧＨ２の炎症誘導媒介物ＰＧＥ２への変換を(好ましくは選択的に)阻害する薬剤により、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を低減させることなく、炎症反応が低下すると期待される。従って、このような阻害により、上述した所望しない副作用が軽減すると期待される。
ＰＧＨ２は、プロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)により、ＰＧＥ２に変換され得る。二つのミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ(ｍＰＧＥＳ-１及びｍＰＧＥＳ-２)と、一つの細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ(ｃＰＧＥＳ)が記載されている。
【０００７】
ロイコトリエン類(ＬＴｓ)はＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路におけるものとは異なる酵素群によってアラキドン酸から生成される。ロイコトリエンＢ４は強い前炎症性メディエータであることが知られている一方、システイニル含有ロイコトリエン類Ｃ４、Ｄ４及びＥ４(ＣｙｓＬＴｓ)が主として非常に強い気管支収縮剤であり、よって喘息の病理生物学に関与している。ＣｙｓＬＴｓの生物学的活性はＣｙｓＬＴ１及びＣｙｓＬＴ２と命名された二つのレセプターを通して媒介される。ステロイド類の代替物として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)が喘息の治療において開発されている。これらの薬剤は経口的に投与できるが、炎症を満足には調節しない。現在使用されているＬＴＲａｓはＣｙｓＬＴ１に対して高度に選択的である。喘息とおそらくはまたＣＯＰＤの良好な管理は、ＣｙｓＬＴレセプターの双方の活性が低減されるならば達成できるとの仮説をたてることができる。これは、非選択的なＬＴＲａｓを開発することにより達成することができるが、またＣｙｓＬＴｓの合成に関与する例えば酵素のようなタンパク質の活性を阻害することによっても達成することができる。これらのタンパク質のなかで、５-リポキシゲナーゼ、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)及びロイコトリエンＣ４シンターゼを挙げることができる。ＦＬＡＰ阻害剤はまた前炎症性ＬＴＢ４の生成を減少させるであろう。
【０００８】
ｍＰＧＥＳ-１、ＦＬＡＰ及びロイコトリエンＣ４シンターゼは、エイコサノイド及びグルタチオンの代謝における膜結合タンパク質(ＭＡＰＥＧ)ファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２及びＭＧＳＴ３)が含まれる。概説には、P.-J. Jacobsson等 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000)を参照のこと。ＭＡＰＥＧｓの一つに対するアンタゴニストとして調製された化合物はまた他のファミリーメンバーに対して阻害活性を示しうる。J. H Hutchinson等 J. Med. Chem. 38, 4538 (1995)及びD. Claveau等 J. Immunol. 170, 4738 (2003)を参照のこと。前者の論文は、そのような化合物が例えば５-リポキシゲナーゼのようなＭＡＰＥＧファミリーには属さないアラキドン酸カスケードにおけるタンパク質と顕著な交差反応性を示しうることを記述している。
よって、ｍＰＧＥＳ-１の作用を阻害することができ、よって特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の生成を低減することができる薬剤は、炎症の治療に有益であると思われる。更に、ロイコトリエン類の合成に関与するタンパク質の作用を阻害することができる薬剤はまた喘息及びＣＯＰＤの治療に有益であると思われる。
【０００９】
(従来技術)
インドール-２-カルボキシラート及びその誘導体は、ｍＰＧＥＳの阻害剤としての使用、よって炎症の処置における使用について、国際特許出願国際公開第２００５／００５４１５号、国際公開第２００５／１２３６７５号、国際公開第２００５／１２３６７３号及び国際公開第２００５／１２３６７４号に開示されている。また、国際特許出願国際公開第００／４６１９８号には、炎症の処置における、インドールの使用可能性について開示されている。しかしながら、ピロロピリジン類は、これらの公報のいずれにも、記載も示唆もされていない。
【００１０】
国際特許出願国際公開第９５／３３７４８号には、循環器疾患及び腎疾患の処置に使用される、種々のピロロピリジン類が開示されている。(ａ)リンカーを介して、又は別の方法でピリジン環に；及び／又は(ｂ)ピロール環の１(Ｎ)-位に結合して、アリール又はヘテロアリール基を有する化合物は、この公報において、特に開示していない。
P. J. Royら, Synthesis, 16(2005), 2751-2757, N. Lachanceら, Synthesis, 15(2005), 2571-2577、及びDropinskiら, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 15(2005), 5035-5038の全てには、種々のピロロピリジン類が開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれにも、ピロロピリジンのピリジン環が、(リンカーを介して、又は別の方法で)芳香族基で置換されている化合物については、記載も示唆もしていないし、ｍＰＧＥＳの阻害剤としての、このような化合物の使用についても示唆していない。
【００１１】
(発明の開示)
本発明は、次の式Ｉ：
【化１】
2008527031.tif 000003
[上式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４の一つは-Ｎ=を表し、他は、それぞれ-Ｃ(Ｒ３)=、-Ｃ(Ｒ４)=及び-Ｃ(Ｒ５)=を表し；
Ｒ２は、-ＯＲ６ａ又は-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ７を表し；
Ｘ１は、Ｈ、ハロ、-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９又は-Ｑ-Ｘ２を表し；
Ｊは、単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｑは、単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
Ｘ２は：
(ａ)Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
(ｂ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；
基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の一つが-Ｄ-Ｅを表し：
ａ)他の基は独立して、水素、Ｇ１、アリール基、ヘテロアリール基(後者の二つの基はＡから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)、Ｃ１−８アルキル及びヘテロシクロアルキル基(後者の二つの基はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよい)から選択され；及び／又は
ｂ)互いに隣接している任意の二つの他の基は場合によっては結合して、式Ｉの化合物における必須のピリジン環の二つの炭素原子と共に、１〜３のヘテロ原子を含んでいてもよい３-ないし８員環を形成していてもよく、該環自体がハロ、-Ｒ６ｃ、-ＯＲ６ｄ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｄは、単結合、-Ｏ-、-Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)-、Ｃ２−４アルキレン、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)ｍ-を表し；
ｍは、上述したその度毎に、０、１又は２を表し；
Ｒ１及びＥは独立して、アリール基又はヘテロアリール基を表し、その双方の基がＡから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は独立して、上述したその度毎に：
Ｉ)水素；
ＩＩ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ)Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；
Ｒ６ｂ及びＲ７、及びＲ８及びＲ９(適切であるならば)は、互いに結合して、それらが結合するＮ原子及び(Ｒ９のケースにおいては)Ｊ基と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい３-ないし８員環を形成してもよく、環はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、Ｈ、ハロ又はＣ１−６アルキルを表し、後者の基はハロで置換されていてもよく、又はＲ１０及びＲ１１は共同して、それらが結合する炭素原子と共に、３-ないし６員環を形成してよく、環はヘテロ原子を有していてもよく、ハロ及びＣ１−３アルキルから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；後者の基は一又は複数のハロ置換基で置換されていてもよく；
Ａは、上述したその度毎に：
Ｉ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＢから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ)Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ)Ｇ１基；
を表し；
Ｇ１は、上述したその度毎に、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ１２ａを表し；
ここで、Ａ１は、単結合、又は-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ３-、-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-から選択されるスペーサー基を表し；
Ａ２は、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１３ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ３は、単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１３ｃ)-を表し；
Ａ４及びＡ５は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１３ｅ)-を表し；
Ｚ１は、上述したその度毎に、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１２ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１３ｆ)Ｒ１２ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｂは、上述したその度毎に：
Ｉ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩ)Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ２及び／又はＺ２から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ＩＩＩ)Ｇ２基；
を表し；
Ｇ２は、上述したその度毎に、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ１４ａを表し；
ここで、Ａ６は、単結合、又は-Ｃ(Ｏ)Ａ７-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ８-、-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ａ９-又は-ＯＡ１０-から選択されるスペーサー基を表し；
Ａ７は、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１５ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ８は、単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１５ｃ)-を表し；
Ａ９及びＡ１０は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１５ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５ｅ)-を表し；
Ｚ２は、上述したその度毎に、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１４ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１５ｆ)Ｒ１４ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃ、Ｒ１３ｄ、Ｒ１３ｅ、Ｒ１３ｆ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ及びＲ１５ｆは独立して：
ｉ)水素；
ｉｉ)アリール基又はヘテロアリール基で、その双方がＧ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ)Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方がＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
を表し；又は
Ｒ１２ａないしＲ１２ｃ及びＲ１３ａないしＲ１３ｆ、及び／又はＲ１４ａないしＲ１４ｃ、及びＲ１５ａないしＲ１５ｆの任意の対は、例えば同じ又は隣接する原子に存在する場合、互いに結合して、それら又は他の関連する原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよいさらなる３-ないし８員環を形成してもよく、環はＧ３及び／又はＺ３から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｇ３は、上述したその度毎に、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１６ａを表し；
ここで、Ａ１１は、単結合、又は-Ｃ(Ｏ)Ａ１２-、-Ｓ(Ｏ)２Ａ１３-、-Ｎ(Ｒ１７ａ)Ａ１４-又は-ＯＡ１５-から選択されるスペーサー基を表し；
Ａ１２は、単結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ１７ｂ)-又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１３は、単結合、-Ｏ-又は-Ｎ(Ｒ１７ｃ)-を表し；
Ａ１４及びＡ１５は独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１７ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)２-又は-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１７ｅ)-を表し；
Ｚ３は、上述したその度毎に、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＯＲ１６ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１７ｆ)Ｒ１６ｃ、=ＮＣＮ又は=Ｃ(Ｈ)ＮＯ２を表し；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅ及びＲ１７ｆは独立して：
ｉ)水素；
ｉｉ)Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基で、その双方の基がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ａ)Ｒ１９ａ、-ＯＲ１８ｂ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
ｉｉｉ)アリール又はヘテロアリール基で、その双方がハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ｃ)Ｒ１９ｂ及び-ＯＲ１８ｄから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；
から選択され；又は
Ｒ１６ａないしＲ１６ｃ及びＲ１７ａないしＲ１７ｆの任意の対は、例えば同じ又は隣接する原子に存在する場合、互いに結合して、それら又は他の関連する原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよいさらなる３-ないし８員環を形成してもよく、環はハロ、Ｃ１−４アルキル、-Ｎ(Ｒ１８ｅ)Ｒ１９ｃ、-ＯＲ１８ｆ及び=Ｏから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ及びＲ１９ｃは独立して、水素及びＣ１−４アルキルから選択され、後者の基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供するもので、以下、該化合物及び塩は、「本発明の化合物」と称される。
【００１２】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、慣習的な手段、例えば、場合によっては溶媒中、又は塩が不溶性である媒質中において、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物とを反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、上記溶媒又は上記媒質を除去することによって生成させることができる。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
更に本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１３】
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような従来の技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件下で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に従来の手段、例えばクロマトグラフィーにより、もしくは全て当業者に既知の条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることによりジアステレオ異性体誘導体が分離され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１４】
特段の特定がなされない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル、及びＣ１−ｑアルキレン基(ここで、ｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、適当な場合は最小２又は３個)は分枝状鎖であり得、及び／又は環状(アルキルのケースでは、Ｃ３−ｑシクロアルキル基を形成)であり得る。更に炭素原子の数が十分な場合(すなわち、最小４個)は、そのような基はまた部分的に環状でありうる。そのようなアルキル及びアルキレン基はまた飽和していてもよく、あるいは炭素原子の数が十分な場合(つまり、最小２個)不飽和で(例えばアルキルのケースでは、Ｃ２−ｑアルケニル又はＣ２−ｑアルキニル基、又はアルキレンのケースでは、Ｃ２−ｑアルケニレン又はＣ２−ｑアルキニレン基)である。
挙げることができるＣ３−ｑシクロアルキル基(ここで、ｑは範囲の上限である)には、単環又は二環アルキル基であってよく、シクロアルキル基はさらに架橋(例えば、３つの縮合シクロアルキル基等の縮合環系を形成するように)していてもよい。そのようなシクロアルキル基は、飽和又は不飽和であってよく、一又は複数の二重又は三重結合を含むもの(例えばＣ３−ｑシクロアルケニル又はＣ８−ｑシクロアルキニル基を形成)であってもよい。置換基はシクロアルキル基の任意の点に結合しうる。さらに、置換基が他の環状化合物である場合は、環状置換基は単一の原子を介してシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。
【００１５】
「ハロ」という用語は、ここで使用される場合は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)であり、環系の全原子数が３から１２の間(例えば５から１０の間)である、非芳香族単環及び二環基のヘテロシクロアルキル基(該基はさらに架橋していてもよい)が含まれる。更に、そのようなヘテロシクロアルキル基は飽和していても、一又は複数の二重及び／又は三重結合を含む不飽和であってもよく、例えばＣ２−ｑヘテロシクロアルケニル(ここでｑは範囲の上限である)又はＣ８−ｑヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるＣ２−ｑヘテロシクロアルキル基には、７-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、６-アザビシクロ-[３.２.１]-オクタニル、８-アザビシクロ[３.２.１]オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル(２,５-ジヒドロピロリルを含む)、ジオキソラニル(１,３-ジオキソラニルを含む)、ジオキサニル(１,３-ジオキサニル及び１,４-ジオキサニルを含む)、ジチアニル(１,４-ジチアニルを含む)、ジチオラニル(１,３-ジチオラニルを含む)、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７-オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、６-オキサビシクロ[３.２.１]オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル(例えば、１,２,３,４-テトラヒドロピリジル及び１,２,３,６-テトラヒドロピリジル)、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル(１,３,５-トリチアニルを含む)、トロパニル等々が含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。更に、他の置換基が他の環状化合物である場合は、環状化合物は単一原子を介してヘテロシクロアルキル基に結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００１６】
疑念を避けるために、「二環」という用語は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基において用いられる場合、第二の環が第一の環の二個の隣接する原子間に形成されているような基を意味する。「架橋」という用語は、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基において用いられる場合、二個の隣接していない原子がアルキレン又はヘテロアルキレン鎖(適切な場合)の何れかによって結合している単環又は二環基を称する。
挙げることができるアリール基はＣ６−１４(例えばＣ６−１３(例えばＣ６−１０))アリール基を含む。そのような基は単環、二環又は三環であってもよく、６〜１４の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１４アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えば１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは芳香環を介して分子の残りに結合している。
【００１７】
挙げることができるヘテロアリール基には、５〜１４(例えば１０)員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一個(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることのできる複素環基には、ベンゾチアジアゾリル(２,１,３-ベンゾチアジアゾリルを含む)、イソチオクロマニル、好ましくはアクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(１,３-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル(２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(１,６-ナフチリジニル、又は好ましくは１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む)等々が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は適切ならばヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置しうる。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在しうる任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００１８】
挙げることができるヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレン、好ましくは酸素、窒素及び／又は硫黄が含まれる。
疑念を避けるために、本発明の化合物における２又はそれ以上の置換基が同一でありうる場合には、各置換基の実際の同一性は決して互いに依存しない。例えば、Ｒ１とＸ２が、双方とも一又は複数のＣ１−８アルキル基によって置換されたアリール基である状況では、問題のアルキル基は同一でも又は異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。例えば、Ｘ２及び／又はＲ１が、例えばＧ１で置換されているＣ１−８アルキルに加えてＧ１で置換されたアリール基を表す場合、２つのＧ１基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
【００１９】
疑念を避けるために、本発明の４つの特定の実施態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４の任意の一つは-Ｎ=を表し、他のものはそれぞれ-Ｃ(Ｒ３)=、-Ｃ(Ｒ４)=及び-Ｃ(Ｒ５)=を表す。
当業者であれば、Ｒ３ないしＲ５基の一つが-Ｄ-Ｅを表し、任意の他の２つの隣接する基が結合して、他の環を形成し、Ｙ２が例えば-Ｎ=を表す場合、Ｒ４及びＲ５のみが結合し得ることを理解しているであろう。
疑念を避けるために、「Ｒ３ないしＲ５」等の用語がここで使用される場合、当業者であれば、これは、包括的にＲ３、Ｒ４及びＲ５を意味すると理解するであろう。
【００２０】
上述したように、Ｒ１２ａないしＲ１２ｃ及びＲ１３ａないしＲ１３ｆの任意の対は、上で定義した通りに結合していてよい。疑念を避けるために、Ｒ１２ａないしＲ１２ｃ基、及びＲ１３ａないしＲ１３ｆ基は、単一の窒素原子に結合して(例えば、Ｒ１２ａ及びＲ１３ａ又はＲ１２ｃ及びＲ１３ｆ)、環の一部を形成してもよい。
【００２１】
本発明の好ましい化合物には：
Ａが、Ｇ１、又は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−７(例えばＣ１−６)アルキルを表し；
Ｘ２が、Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキルで、その双方が一又は複数のＧ１及び／又はＺ１基で置換されていてもよいものを表し；
Ｒ８が、Ｈ又はＣ１−２アルキル(例えばメチル)を表し；
Ｒ９が、Ｈ、又は好ましくはＣ１−６(例えばＣ１−３)アルキルで、アルキル基は未置換であってもよいが、好ましくはＧ１から選択される一又は複数(例えば１)の基で置換されていてもよいもの、又は一又は複数のＢ基で置換されていてもよいアリール基を表し；又は
Ｒ８及びＲ９は結合して、４-ないし７員(例えば、４-ないし６-(例えば５-又は６-)員)環を形成し、該環は、例えば(Ｒ８及びＲ９がそれぞれ結合しているＪ基及び窒素原子に加えて)さらなるヘテロ原子(例えば窒素又は酸素)を有していてよく、また該環は一又は複数(例えば２)のＺ１基で置換されていてもよく；
Ｇ１が、ハロ、シアノ、-ＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ１２ａを表し；
Ａ１が、単結合、又は好ましくは(例えばＹ４が-Ｎ=を表す場合には)、-Ｃ(Ｏ)Ａ２-、-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-又は-ＯＡ５-を表し；
Ａ２が、-Ｏ-を表し；
Ａ４及びＡ５が独立して、単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１３ｄ)-又は- Ｃ(Ｏ)Ｏ-を表し；
Ｒ１２ａないしＲ１２ｃが独立して、水素、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルキル又はヘテロシクロアルキル基(例えば、Ｃ４−８ヘテロシクロアルキルで、基が一の窒素原子、場合によってはさらなる窒素又は酸素原子を有しているもの)を表し、後者の４つの基が一又は複数のＧ３基及び／又は(アルキル及びヘテロシクロアルキルの場合は)Ｚ３基で置換されていてもよく；
Ｒ１３ａないしＲ１３ｆが独立して、Ｃ１−２アルキル、又は好ましくは水素を表し；
Ｚ１が、=ＮＯＲ１２ｂ、=ＮＣＮ、又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｒ６ａないしＲ６ｄ及びＲ７が独立して、Ｈ、又は一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し；
Ｇ２が、ハロ、-ＮＯ２又は-Ａ６-Ｒ１４ａを表し；
Ａ６が、-Ｎ(Ｒ１５ａ)Ａ９-又は-ＯＡ１０-を表し；
Ａ９が、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１５ｄ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、又は好ましくは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ａ１０が、単結合を表し；
Ｚ２が、=ＮＯＲ１４ｂ、=ＮＣＮ、又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｇ３が、ハロ、-ＮＯ２又は-Ａ１１-Ｒ１６ａを表し；
Ａ１１が、単結合、又は好ましくは-Ｎ(Ｒ１７ａ)-又は-Ｏ-を表し；
Ｒ１６ａないしＲ１６ｃが独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル又はアリール基を表し；
Ｚ３が、=Ｏを表し；
Ｊが、単結合、-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し；
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅ及びＲ１７ｆの任意の一つが、置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、任意の置換基が一又は複数のハロ基であり；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ及びＲ１９ｃの任意の一つが、置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、任意の置換基が一又は複数のフルオロ基である；
ものが含まれる。
【００２２】
Ｒ１、Ｘ２(Ｘ２がアリール又はヘテロアリールを表す場合)及びＥが表し得る、好ましいアリール及びヘテロアリール基には、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル(例えば１-イミダゾリル、２-イミダゾリル又は４-イミダゾリル)、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基が含まれる。
Ｒ１及びＥの好ましい真意には、置換されていてもよいピリジル(例えば２-ピリジル)、フェニル又はイミダゾリルが含まれる。
【００２３】
Ｒ１、Ｘ２(Ｘ２がアリール又はヘテロアリールを表す場合)及びＥ基上の任意置換基は、好ましくは、
ハロ(例えば、フルオロ、ブロモ、又は好ましくはクロロ)；
シアノ；
-ＮＯ２；
Ｃ１−６アルキルで、該アルキル基は直鎖状又は分枝状(例えばＣ１−４アルキル(エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、又は好ましくはメチル又はｔ-ブチルを含む)、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ｎ-ヘキシル又はイソヘキシルを含む)、環状(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル)、部分環状(例えばシクロプロピルメチル)、不飽和(例えば、１-プロペニル、２-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、４-ペンテニル又は５-ヘキセニル)であってもよく、及び／又は一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で置換されていてもよいもの(例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、又は好ましくはトリフルオロメチルを形成)；
ヘテロシクロアルキル、例えばＣ４−５ヘテロシクロアルキル基であって、好ましくは窒素原子、場合によってはさらなる窒素又は酸素原子を有し、例えばモルホリニル(例えば４-モルホリニル)、ピペラジニル(例えば４-ピペラジニル)又はピペリジニル(例えば１-ピペリジニル及び４-ピペリジニル)又はピロリジニル(例えば１-ピロリジニル)を形成し、ヘテロシクロアルキル基が、Ｃ１−３アルキル(例えばメチル)及び=Ｏから選択される一又は複数(例えば１又は２)の置換基で置換されていてもよいもの；
-ＯＲ２０；及び
-Ｎ(Ｒ２０)Ｒ２１；
ここで、Ｒ２０及びＲ２１は、上述したその度毎に独立して、Ｈ、又は直鎖状、分枝状又は環状のＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル(アルキル基は一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基により置換されていてもよい(例えばトリフルオロメチル基を形成))を表すもの；
から選択される。Ｃ１−６アルキル基の好ましい真意には、Ｙ１が-Ｎ=を表す場合には、メチル及びイソプロピルが含まれ、Ｙ２又はＹ４が-Ｎ=を表す場合には、イソプロピル及びシクロプロピルが含まれ、Ｙ３が-Ｎ=を表す場合には、イソプロピルが含まれる。
【００２４】
Ｒ２の好ましい真意には、-ＯＲ６が含まれる。Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ及びＲ６ｄの好ましい真意には、Ｈが含まれる。
好ましくは(特にＹ２又はＹ３が-Ｎ=を表す場合には)、Ｘ１が：
-Ｑ-Ｘ２を表す場合、Ｑは単結合であり；
-Ｑ-Ｘ２を表す場合、Ｘ２は、一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル(例えばイソプロピル、好ましくはメチル又はエチル)を表す。
【００２５】
好ましくは(Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表す場合)：
Ｊは-Ｃ(Ｏ)-を表し；
Ｒ８はＨを表し；及び／又は
Ｒ９はＨ、一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル(例えばブチル)、一又は複数のＢ基で置換されていてもよいフェニル基を表し；又はＲ８とＲ９は互いに結合して、プロピレン又はブチレン鎖を形成し、それらがそれぞれ結合しているＪ基及び窒素原子と共同して、５-又は６員環、例えば置換されていてもよいピロリジン-１-イル環、特にピロリジノン-１-イル環を形成する。
好ましくは、
ＢはＧ２を表し；
Ｇ２はハロ(例えばクロロ)を表す。
【００２６】
より好ましい化合物には、以下の場合のものが含まれる：
Ｒ３及びＲ４の一方が-Ｄ-Ｅを表し、他方が、一又は複数のＡ基で置換されていてもよいアリール(例えばフェニル)、又は好ましくはＨ、又は、例えばＹ２が-Ｎ=を表す場合にはＧ１を表す。Ｙ４又はＹ３が-Ｎ=を表す場合は、Ｒ４はより好ましくは-Ｄ-Ｅを表し、Ｒ３はより好ましくはＨを表す。Ｙ１が-Ｎ=を表す場合には、Ｒ３はより好ましくは-Ｄ-Ｅを表し、Ｒ４はより好ましくはＨを表す。
Ｄが、-Ｏ-、又はより好ましくは(例えばＹ２又はＹ４が-Ｎ=を表す場合には)単結合を表す；
Ｒ５がＨを表す；
Ａが、Ｇ１、又は一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−６(例えばＣ１−５)アルキル(例えばｔ-ブチル、又はより好ましくはメチル又は(例えばＹ２又はＹ４が-Ｎ=を表す場合は)シクロヘキシル)を表す；
Ｘ１が、Ｈ、ハロ(例えばクロロ又はフルオロ)又は-Ｑ-Ｘ２を表す。より好ましくはＹ３が-Ｎ=を表す場合、Ｘ１はＨ又はハロ(例えばクロロ又はフルオロ)を表し、Ｙ２が-Ｎ=を表す場合、Ｘ１は-Ｑ-Ｘ２、又はより好ましくはＨを表す；
Ｑが、(例えばＹ１又はＹ４が-Ｎ=を表す場合には)-Ｓ-、又は例えば好ましくは、Ｙ４が-Ｎ=を表す場合には、-Ｏ-、又は好ましくは単結合を表す；
Ｘ２が、一又は複数のＧ１基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル(例えばイソプロピル、又は例えば好ましくは、Ｙ１が-Ｎ=を表す場合は、メチル又はエチル)を表す；
Ｇ１基が、シアノ、又は好ましくは(例えば、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４が-Ｎ=を表す場合には)ハロ(例えばクロロ又はフルオロ)、又は-Ａ１-Ｒ１２ａを表す；
Ａ４及びＲ５が独立して、単結合を表し；
Ｒ１２ａないしＲ１２ｃが独立して、フェニル基、ヘテロアリール(例えばテトラゾリル(例えば５-テトラゾリル)、イミダゾリル(例えば、４-イミダゾリル又は２-イミダゾリル)、又はピリジル(例えば、３-ピリジル、４-ピリジル、又は特に２-ピリジル)基を表し、その双方の基が、一又は複数のＧ３基で置換されていてもよく、又はより好ましくはＨ、又はＣ１−４アルキル(例えばメチル、又はより好ましくはイソプロピル又はシクロプロピル)基を表し、後者の基は、一又は複数のＧ３基で置換されていてもよい；
Ｇ３が、-Ａ１１-Ｒ１６ａ、又はより好ましくはハロ(例えばフルオロ)を表す；
Ａ１１が、単結合を表す；
Ｒ１６ａないしＲ１６ｃが独立して、一又は複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−２アルキル(例えばメチル)を表す。
【００２７】
より好ましい(特に、Ｙ３、Ｙ２又はＹ１が-Ｎ=を表す場合の)化合物には；
Ｘ１がハロを表す場合、それがクロロ又はフルオロを表し；
Ａ１が単結合、又はより好ましくはＹ２又はＹ３が-Ｎ=を表す場合には、-ＯＡ５-、例えばＹ２が-Ｎ=を表す場合には、-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し；
Ｒ１２ａないしＲ１２ｃが独立して、フェニル基、上述したヘテロアリール基、又はより好ましくはＣ１-４アルキル(例えばメチル、より好ましくは(例えばＹ３が-Ｎ=を表す場合には)イソプロピル、又は例えばＹ２が-Ｎ=を表す場合には、シクロプロピル)基を表し、その全てが一又は複数のＧ３基で置換されていてもよいもの；
が含まれる。
【００２８】
挙げることのできるＲ１の真意には、４-シクロプロポキシフェニル、４-シクロペンチルオキシフェニル、及び４-イソプロポキシフェニルが含まれる。
挙げることのできるＥの真意には、３-トリフルオロメチルフェニル、又はより好ましくは５-トリフルオロメチルピリド-２-イル、４-シクロヘキシルフェニル、３-クロロフェニル、及び４-トリフルオロメチルフェニルが含まれる。５-トリフルオロメチルピリド-２-イル及び４-シクロヘキシルフェニルは、Ｄが単結合を表し、Ｙ２、Ｙ３又はＹ４の任意の一つが-Ｎ=を表す場合に、特に好ましい。３-クロロフェニルは、Ｄが-Ｏ-を表す場合に、特に好ましい。５-トリフルオロメチルピリド-２-イル及び４-シクロヘキシルフェニルは、Ｄが-Ｏ-を表し、Ｙ１が-Ｎ=を表す場合に、特に好ましい。４-トリフルオロメチルフェニルは、Ｄが単結合を表す場合に、特に好ましい。
Ｘ２の特に好ましい真意には、Ｃ１−３アルキル(例えばメチル)が含まれ、該基は未置換であるか、又は好ましくは一又は複数のハロ(例えばフルオロ又はクロロ)基で、例えばトリフルオロメチル基が形成されるように置換されてもよい。
【００２９】
本発明の化合物は、例えば以下に記載されるような、当業者によく知られている技術に従い製造することができる。
本発明の更なる側面では、式Ｉの化合物の調製方法が提供され、該方法は以下のことを含む：
(ｉ)次の式ＩＩ：
【化２】
2008527031.tif 000004
[上式中、Ｘ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、上で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＩＩＩ：
Ｒ１Ｌ１      ＩＩＩ
[上式中、Ｌ１は適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホネート基(例えば-ＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＯＳ(Ｏ)２ＰｈＭｅ又はノナフレート類(nonaflates))、又は-Ｂ(ＯＨ)２を表し、Ｒ１は上で定義したものである]
の化合物との、例えば場合によっては適切な金属触媒(又は塩又はその錯体)、例えばＣｕ、Ｃｕ(ＯＡｃ)２、ＣｕＩ(又はＣｕＩ／ジアミン錯体)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及び任意の添加剤、例えばＰＰｈ３、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、キサントホス(xantphos)、ＮａＩ又は適切なクラウンエーテル、例えば１８-クラウン-６-ベンゼンの存在下、場合によっては適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ-ＢｕＯＮａ又はｔ-ＢｕＯＫ(又はその混合物)の存在下、適切な溶媒(例えばジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、イソプロパノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はその混合物)下、又は試薬自体が溶媒として作用する場合(例えばＲ１がフェニルを表し、Ｌ１がブロモを表す場合、つまりブロモベンゼンの場合)は更なる溶媒の不在下での反応。この反応は室温又はそれ以上(例えば用いられる溶媒系の還流温度のような高温で)で又はマイクロ波照射を使用して実施させることができる。
【００３０】
(ｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合又は-Ｃ(Ｏ)-である式Ｉの化合物に対して、次の式ＩＶ：
【化３】
2008527031.tif 000005
[上式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、上で定義した通りである]
の化合物と、次の式Ｖ：
Ｘ２-Ｑａ-Ｌ２      Ｖ
[上式中、Ｑａは単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２は適切な離脱基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、-Ｂ(ＯＨ)２又はその保護誘導体、例えば４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル基、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(９-ＢＢＮ)、-Ｓｎ(アルキル)３(例えば-ＳｎＭｅ３又は-ＳｎＢｕ３)、又は当業者に知られた類似の基を表し、Ｘ２は上で定義した通りである]
の化合物との反応。当業者であるならば、Ｌ１とＬ２とが、互いに融和性があるものあることは理解しているであろう。この反応において、Ｑａが-Ｃ(Ｏ)-である式Ｖの化合物の好ましい離脱基には、クロロ又はブロモ基が含まれ、Ｑａが単結合である式Ｖの化合物の好ましい離脱基には、-Ｂ(ＯＨ)２、４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル、９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン(９-ＢＢＮ)、又は-Ｓｎ(アルキル)３が含まれる。この反応は、適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中、適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、(ｉ-Ｐｒ)２ＮＥｔ、ｔ-ＢｕＯＮａ又はｔ-ＢｕＯＫ(又はそれらの混合物)と共に、例えば適切な触媒系、例えば金属(又はその塩もしくは錯体)、例えばＣｕＩ、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、Ｐｄ２(ｄｂａ)３又はＮｉＣｌ２、及びリガンド、例えばｔ-Ｂｕ３Ｐ、(Ｃ６Ｈ１１)３Ｐ、ＰＰｈ３、ＡｓＰｈ３、Ｐ(ｏ-Ｔｏｌ)３、１,２-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、２,２'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-１,１'-ビフェニル、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル、１,１'-ビス(ジフェニル-ホスフィノフェロセン)、１,３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、キサントフォス(xantphos)、又はそれらの混合物の存在下で実施することができる。反応は、例えば室温又はそれ以上の温度(例えば高温、特に溶媒系の還流温度)で、又はマイクロ波照射を使用して実施することができる。当業者であれば、式ＩＶのある種の化合物(特にＬ１がクロロ、ブロモ又はヨードを表す)は、式Ｉの化合物、よって本発明の化合物であることを理解しているであろう。Ｑａが単結合を表し、Ｘ２がＣ２−８アルケニル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルのいずれかを表し、ここで二重結合がＬ２に対してα及びβにある炭素の間に存在する場合、当業者であれば、二重結合が式Ｉの化合物の形成において移動し、インドール環に対してβ及びγにある炭素の間にある二重結合が形成されると、理解するであろう。
【００３１】
(ｉｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、Ｑａが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２が適切な離脱基、例えばクロロ又はブロモ、-Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２(例えば-Ｎ(ＣＨ３)２)又はカルボキシラート基、例えば-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｘ２ｙを表し、ここでＸ２ｙがＸ２又はＨを表す、式Ｖの化合物との反応。後者の場合、Ｘ２ｙ及びＸ２は、好ましくは同一であり、又はＸ２ｙは、例えばＨ、ＣＨ３又はＣＦ３を表す。この反応は、例えば適切なルイス酸(例えばＡｌＣｌ３又はＦｅＣｌ３)の存在下、当業者に公知の適切な条件下にて実施してよい。Ｌ２が-Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２を表し、Ｘ２が置換されていてもよいアリール(例えばフェニル)又はヘテロアリールを表す式Ｖの化合物の反応は、試薬、例えばＰＯＣｌ３の存在下、特にBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4741-4745(2004)に記載の反応条件下で実施されてよい。当業者であれば、後者の例において、ＰＯＣｌ３により、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と共に、式Ｖの化合物が、Ｌ２がクロロを表し及び／又はＱａが-Ｃ(Ｏ)-の誘導体(例えばイミニウム誘導体)を表し、該基が反応の前後で-Ｃ(Ｏ)-に変わってもよいものに転化され得ることを理解しているであろう。
【００３２】
(ｉｖ)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９又は-Ｑ-Ｘ２を表し、ここでＱが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した通りである式ＩＶの化合物と、次の式ＶＩ、
Ｘ１ｂＨ      ＶＩ
[上式中、Ｘ１ｂは-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９又は-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し、Ｒ８、Ｊ、Ｒ９及びＸ２は上で定義した通りである]
の化合物との、例えば上述したプロセス(ｉ)又は(ｉｉ)に関して上述したされた反応条件下での反応。
【００３３】
(ｖ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、ここでＱが-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表し、Ｘ２が上で定義した通りである、式ＶＩの化合物との、例えばとりわけOrg. Lett. 819-821(2004)に記載されているような適切な溶媒(例えばジクロロメタン)とＮ-クロロスクシンイミドの存在下での反応。また、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表し、Ｘ２が置換されていてもよいアリール(フェニル)又はヘテロアリール(例えば２-ピリジル)基を表す式ＶＩの化合物の反応は、ＰＩＦＡ(ＰｈＩ(ＯＣ(Ｏ)ＣＦ３)２)の存在下、適切な溶媒、例えば(ＣＦ３)２ＣＨＯＨにおいて実施されてよい。このような-Ｓ-Ｘ２基の導入については、とりわけBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4741-4745(2004)に記載されている。
【００３４】
(ｖｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、当業者に知られているであろう、適切な酸化条件下での、Ｑが-Ｓ-を表す式Ｉの対応する化合物の酸化。
【００３５】
(ｖｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合である(但し、Ｘ２が置換されたＣ１アルキルを表す場合、Ｑは単結合を表す)式Ｉの化合物に対して、次の式ＶＩＩ、
【化４】
2008527031.tif 000006
[上式中、Ｘ２ａはＺ１基で置換されたＣ１−８アルキル基を表し、ここでＺ１は=Ｏを表し、Ｑは上で定義した通りであり、但し、Ｘ２ａが=Ｏで置換されたＣ１アルキル(すなわち-ＣＨＯ)を表す場合、それは単結合を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は上で定義した通りである]
の化合物の、次の式ＶＩＩＩ、
Ｒ１２ａ(Ｒ１３ａ)ＮＨ      ＶＩＩＩ
[上式中、Ｒ１２ａ及びＲ１３ａは上で定義した通りである]
の化合物の存在下、還元的アミノ化条件下、当業者によく知られた条件での反応。
【００３６】
(ｖｉｉａ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１で置換されたメチルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合であり、Ｒ１２ａ及びＲ１３ａが好ましくはメチルである式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応する化合物と、ホルムアルデヒド(又は同等の試薬)及び上で定義した通りの式ＶＩＩＩの化合物(例えばＲ１２ａ及びＲ１３ａがメチルを表す)の混合物との、例えば酢酸と水の混合溶媒の存在下、例えば当業者に公知の標準的なマンニッヒ反応条件下での反応。
【００３７】
(ｖｉｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル(不飽和点がインドール環に対してα及びβにある炭素原子の間に存在し、任意の置換基が好ましくはＧ１以外であり、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-又は-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４及びＡ５が双方とも単結合を表し、Ｒ１２ａが水素を表す)を表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ１がハロ(例えばヨード)を表す式ＩＶの対応する化合物と、次の式ＩＸＡ、
Ｈ２Ｃ=Ｃ(Ｈ)Ｘ２ｂ      ＩＸＡ
の化合物との反応、又は二重結合の幾何に応じて、Ｑが単結合を表し、Ｘ２ａが-ＣＨＯを表す式ＶＩＩの化合物と、次の式ＩＸＢ、
(ＥｔＯ)２Ｐ(Ｏ)ＣＨ２Ｘ２ｂ      ＩＸＢ
等の化合物、又は次の式ＩＸＣ、
(Ｐｈ)３Ｐ=ＣＨＸ２ｂ      ＩＸＣ
の化合物のいずれかとの反応で、
ここでそれぞれの場合において、Ｘ２ｂはＨ、Ｇ１(Ｇ１は好ましくは-Ａ１-Ｒ１２ａ以外であり、ここでＡ１は-ＯＡ５-又は-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４及びＡ５は双方とも単結合を表し、Ｒ１２ａは水素を表す)、又はＧ１及び／又はＺ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、Ｇ１及びＺ１は上で定義した通りであり、例えば式ＩＶの化合物と式ＩＸＡの化合物との反応の場合には、適切な触媒(例えばＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２)、適切な塩基(例えばＮａＯＡｃ及び／又はトリエチルアミン)及び有機溶媒(例えばＤＭＦ)の存在下、式ＶＩＩの化合物と、式ＩＸＢ又はＩＸＣの化合物のいずれかとの反応の場合には、それぞれ標準的なホーナー-ワズワース-エモンズ(Horner-Wadsworth-Emmons)又はウィティッヒ(Wittig)反応条件下でなされる。
【００３８】
(ｉｘ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２が置換されていてもよく、飽和したＣ２−８アルキル、飽和したシクロアルキル、飽和したヘテロシクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを表す、式Ｉの化合物に対して、当業者に公知の条件下での、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２-８アルキニル、シクロアルキニル又はヘテロシクロアルキニル(適切であるならば)を表す、式Ｉの対応する化合物の還元(例えば水素化)。例えば、アルキニル基がアルケニル基に転化される場合、適切な毒性触媒（例えばリガンドラー触媒）の存在下でなされる。
【００３９】
(ｘ)Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、次の式Ｘ、
【化５】
2008527031.tif 000007
[上式中、Ｌ３は上で定義した通りのＬ１又はＬ２を表し、該基は、ピロロピリジンのピリジン環の一又は複数の炭素原子(すなわち、-Ｃ(Ｒ３)=、Ｃ(Ｒ４)=及びＣ(Ｒ５)=の炭素原子の一つに、及び適切であるならばＲ３、Ｒ４又はＲ５置換基に代えて)結合しており、Ｒ３-Ｒ５は、ピリジン環上の他の２つの置換基、すなわちＲ３、Ｒ４及びＲ５が既に環に存在していることを表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１ないしＹ４、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＩ、
Ｅ-Ｄａ-Ｌ４      ＸＩ
[上式中、Ｄａは単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し、Ｌ４はＬ１(Ｌ３がＬ２である場合)又はＬ２(Ｌ３がＬ１である場合)を表し、Ｌ１、Ｌ２、Ｅ、Ｒ１０及びＲ１１は上で定義した通りである]
の化合物との反応。例えば、Ｄａが単結合、-Ｃ(Ｏ)-又はＣ２−４アルキレンを表す場合、反応は、例えば、上述したプロセス工程(ｉｉ)の関して上述したものと同様の条件下で実施されてよい。さらにＤａが-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す場合、反応は、式Ｘの化合物を先ず活性化させることにより実施されてよい。当業者であれば、式Ｘの化合物が、Ｌ３がハロを表す場合に：
(Ｉ)当業者に知られた標準的な条件下で(例えばＣ１−６アルキル-Ｍｇ-ハライド及びＺｎＣｌ２又はＬｉＣｌの混合物のような適切な試薬又はマグネシウムを用いて)対応するグリニャール試薬を形成し、続いて場合によっては触媒(例えばＦｅＣｌ３)の存在下で当業者に知られた条件下で式ＸＩの化合物と反応させ；あるいは
(ＩＩ)(適切な溶媒(例えばＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒)の存在下でｎ-ＢｕＬｉ又はｔ-ＢｕＬｉを用いて)当業者に知られているハロゲン-リチウム交換反応条件下で対応するリチウム化化合物を形成し、続いて式ＸＩの化合物と反応させる；
ことにより活性化され得ることは理解しているであろう。
グリニャール試薬のマグネシウム又はリチウム化種のリチウムを異なった金属、例えば亜鉛(例えばＺｎＣｌ２を使用)に交換し(つまり金属交換反応を実施することができる)、そのようにして形成された中間体をついで例えば上述したような当業者に知られている条件下、例えば上述したプロセス(ｉｉ)に関して記載したように、式ＸＩの化合物と反応させることができることを当業者であればまた理解できるであろう；
【００４０】
(ｘｉ)Ｄが、-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレンを表し、三重結合がＥに隣接している式Ｉの化合物に対して、Ｌ３が上で定義した通りのＬ２(例えば-Ｂ(ＯＨ)２)である上述した式Ｘの化合物と、次の式ＸＩＩ、
Ｅ-Ｄｂ-Ｈ      ＸＩＩ
[上式中、Ｄｂが、-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレンを表し、三重結合がＥに隣接しており、Ｅが上で定義した通りである]
の化合物との反応。このような反応は、例えばＣｕ(ＯＡｃ)２等の適切な触媒系、トリエチルアミン又はピリジン等の適切な塩基、及びＤＭＦ又はジクロロメタン等の適切な有機溶媒の存在下、上述したプロセス工程(ｉｉ)に関して記載したものと同様の条件下で実施されてよい。
【００４１】
(ｘｉｉ)Ｄが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式Ｉの化合物に対して、Ｄが-Ｓ-を表す式Ｉの対応する化合物の、当業者に公知の適切な酸化条件下での酸化。
【００４２】
(ｘｉｉｉ)Ｄが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式Ｉの化合物に対して、次の式ＸＩＩＩ、
【化６】
2008527031.tif 000008
[上式中、-Ｄｃ-Ｈ基はピロロピリジンのピリジン環の一又は複数の炭素原子に結合しており、Ｄｃは-Ｏ-又は-Ｓ-を表し、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１ないしＹ４及びＲ３-Ｒ５は上で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＩＶ、
Ｅ-Ｌ２      ＸＩＶ
[上式中、Ｌ２は上で定義した通り(例えば、-Ｂ(ＯＨ)２、クロロ、ブロモ又はヨード)であり、Ｅは上で定義した通りである]
の化合物との、例えば、上述したプロセス工程(ｉｉ)に関して記載したものと同様の条件下での反応。
【００４３】
(ｘｉｖ)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表す式Ｉの化合物に対して、次の式ＸＶ、
【化７】
2008527031.tif 000009
[上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１ないしＹ４及びＲ８は上で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＶＩ、
Ｒ９-Ｊ-Ｌ１      ＸＶＩ
[上式中、Ｊ、Ｒ９及びＬ１は上で定義した通りである]
の化合物との、適切な塩基(例えばピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン、水酸化ナトリウム、又はそれらの混合物)、及び適切な溶媒(例えばピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、トリエチルアミン又はそれらの混合物)の存在下、二相性反応条件の場合には、場合によっては相間移動触媒の存在下、例えば周囲温度又はそれ以上(例えば６０-７０℃まで)での反応。
【００４４】
(ｘｖ)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表し、Ｊが単結合を表し、Ｒ９がＣ１−８アルキル基を表す式Ｉの化合物に対して、Ｊが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ９がＨ又はＣ１−７アルキル基を表す式Ｉの対応する化合物の、適切な還元剤の存在下での還元。適切な還元剤は、他の官能基(例えばエステル又はカルボン酸)の存在において、アミド基をアミン基に還元させる適切な試薬であってよい。適切な還元剤には、ボラン又は当業者に公知の他の試薬が含まれる。
【００４５】
(ｘｖｉ)Ｘ１がハロを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの化合物と、ハロ原子の供給源として公知の試薬又は試薬の混合物との反応。例えば、Ｂｒ原子用には、Ｎ-ブロモスクシンイミド、臭素又は１,２-ジブロモテトラクロロエタンが使用されてよく、Ｉ原子用には、ヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタン、又はＮａＩ又はＫＩ及びＮ-クロロスクシンイミドの混合物が使用されてよく、Ｃｌ原子用には、Ｎ-クロロスクシンイミドが使用されてよく、Ｆ原子用には、１-(クロロメチル)-４-フルオロ-１,４-ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタン-ビス(テトラフルオロボラート)、１-フルオロピリジニウムトリフラート、キセノンジフルオリド、ＣＦ３ＯＦ又はペルクロリルフルオリドが使用されてよい。この反応は、当業者に公知の条件下、適切な溶媒(例えばアセトン、ベンゼン又はジオキサン)において実施されてよい。
【００４６】
(ｘｖｉｉ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨ以外である式Ｉの化合物に対して、次の式ＸＶＩＩ、
【化８】
2008527031.tif 000010
[上式中、Ｌ５は、適切なアルカリ金属基(例えば、ナトリウム、カリウム、又は特にリチウム)、-Ｍｇ-ハライド、亜鉛ベース基、又は適切な離脱基、例えばハロ又は-Ｂ(ＯＨ)２、又は保護されたその誘導体を表し、Ｘ１、Ｒ１及びＹ１ないしＹ４が上で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＶＩＩＩ、
Ｌ６Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ｚａ      ＸＶＩＩＩ
[上式中、Ｒ６ｚａはＲ６ａを表し、但しＨは表さず、Ｌ６は適切な離脱基、例えばハロ(特にクロロ又はブロモ)を表す]
の化合物との、当業者に公知の条件下での反応。
【００４７】
(ｘｖｉｉｉ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨである式Ｉの化合物に対して、Ｌ５が：
(Ｉ)アルカリ金属(例えば、上述したプロセス工程(ｘｖｉｉ)に関して記載されたもの)又は、
(ＩＩ)-Ｍｇ-ハライド、
のいずれかを表す式ＸＶＩＩの化合物と二酸化炭素との反応、続く例えば塩酸の存在下での、当業者に公知の標準的な条件下での酸性化。
【００４８】
(ｘｉｘ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表す式Ｉの化合物に対して、Ｌ５が当業者に公知の適切な離脱基(例えばスルホナート基(例えばトリフラート)、又は好ましくはハロ(例えばブロモ又はヨード))である式ＸＶＩＩの対応する化合物と、ＣＯ(又はＣＯの適切な供給源である試薬(例えば、Ｍｏ(ＣＯ)６又はＣｏ２(ＣＯ)８))との、次の式ＸＩＸ、
Ｒ６ａＯＨ      ＸＩＸ
[上式中、Ｒ６ａは上で定義した通りである]
の化合物の存在下、適切な触媒系(例えばパラジウム触媒、特にプロセス工程(ｉｉ)に関して上述したもの)と、当業者に公知の条件での反応。
【００４９】
(ｘｘ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨを表す式Ｉの化合物に対しては、標準的な条件下での、Ｒ６ａがＨを表さない式Ｉの対応する化合物の加水分解；
(ｘｘｉ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨを表さない式Ｉの化合物に対して、Ｒ６ａが上で定義した通りのＲ６ｚａを表す以外は、上で定義した通りの式ＸＩＸの適切なアルコールの存在下、標準的な条件下での、
(Ａ)Ｒ６ａがＨを表す、式Ｉの対応する化合物のエステル化；又は
(Ｂ)Ｒ６ａがＨを表さない(調製された式Ｉの化合物と、同様のＲ６ａを表さない)、式Ｉの対応する化合物のトランス-エステル化。
【００５０】
(ｘｘｉｉ)Ｒ２が-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ７を表す式Ｉの化合物に対して、Ｒ２が-ＯＲ６ａを表す式Ｉの対応する化合物と、次の式ＸＸ：
ＨＮ(Ｒ６ｂ)Ｒ７      ＸＸ
[上式中、Ｒ６ｂ及びＲ７は上で定義した通りである]
の化合物との、標準的な条件下での反応。例えば、反応は、適切なカップリング剤(例えば、１,１'-カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(又はそれらの塩酸塩)、Ｎ,Ｎ'-ジスクシンイミジルカルボナート、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ-ホスファート、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカルボナート、又は１-シクロヘキシルカルボジイミド-３-プロピルオキシメチルポリスチレン、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、又はＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、及び／又は適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン、水酸化ナトリウム、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン、Ｎ-(メチルポリスチレン)-４-(メチルアミノ)ピリジン、カリウム-ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム-ビス(トリメチルシリル)アミド、カリウム-tert-ブトキシド、リチウム-ジイソプロピルアミド、リチウム-２,２,６,６-テトラメチルピリジン、ブチルリチウム(例えばｎ-、ｓ-又はｔ-ブチルリチウム)又はそれらの混合物)、及び適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、トリエチルアミン又はそれらの混合物)の存在下で実施されてよい。また、アゾジカルボキシラートを、当業者に公知のミツノブ(Mitsunobo)条件下で使用してもよい。当業者であるならば、式ＸＸの化合物と反応させる前に、対応する酸ハロゲン化物に、式Ｉの酸又はエステル化合物を、まず転化させることが便宜的又は必要であると理解しているであろう。このような転化は、適切な試薬(例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等)の存在下、場合によっては適切な溶媒(例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン又はベンゼン)及び適切な触媒(例えばＤＭＦ)の存在下で実施されてよく、結果として、それぞれ塩化アシルが形成されてよい。当業者であれば、式ＸＸの化合物の性質が液体である場合、それらはこの反応において、溶媒及び反応物質の双方として提供されてよいことを理解しているであろう。また、この工程を実施するための代替方法は、Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨ以外(例えばエチル)である式Ｉの化合物と、式ＸＸの化合物との、例えばトリメチルアルミニウム、例えば不活性雰囲気、及び適切な溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下での反応を含む。
【００５１】
(ｘｘｉｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｏ-を表す式Ｉの化合物に対して、次の式ＸＸＩ、
【化９】
2008527031.tif 000011
[上式中、Ｒ１、Ｒ２及びＹ１ないしＹ４は上で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＸＩＩ、
Ｘ２Ｌ７      ＸＸＩＩ
[上式中、Ｌ７は適切な離脱基、例えばハロ又はスルホナート基を表し、Ｘ２は上で定義した通りである]
の化合物との、例えば塩基の存在下、又は上述したプロセス(ｘｉｉｉ)に関して記載されたもの等の反応条件下での反応。
【００５２】
(ｘｘｉｖ)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表す式Ｉの化合物に対して、上で定義した通りである式ＸＸＩの化合物と、ＸＩｂが-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表し、Ｒ８、Ｒ９及びＪが上で定義した通りである式ＶＩの化合物との、当業者に公知の反応条件下(例えば、Journal of Medicinal Chemistry 1996, Vol.39, 4044に記載のもの(例えば、ＭｇＣｌ２の存在下))での反応。
【００５３】
(ｘｘｖ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基によりインドール環に対してα置換されたＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応する化合物と、式ＶＩの化合物に対応するが、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方の基がＺ１基で置換されており、Ｚ１が=Ｏを表す化合物との、当業者に公知の条件下、例えば場合によっては、プロトン酸又は適切なルイス酸等の酸の存在下での反応。このような置換は、とりわけBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4741-4745(2004)及びTetrahedron Lett. 34, 1529(1993)に記載されている。
【００５４】
(ｘｘｖｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基により(例えばインドール環に対してα)置換されたＣ２−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２がＺ１基により(例えばインドール環に対してα)置換されたＣ１−７アルキルを表し、Ｚ１が=Ｏを表す式Ｉの対応する化合物と、Ｌ２がクロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｑａが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−７アルキルを表す、式Ｖの化合物の対応するグリニャール試薬誘導体との、当業者に公知の条件下での反応。
【００５５】
(ｘｘｖｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方がインドール環のα位において未置換である式Ｉの化合物に対して、Ｘ２がＧ１置換基によりインドール環に対してα置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式Ｉの対応する化合物の、適切な還元剤、例えばトリエチルシラン及びプロトン酸(例えばＣＦ３ＣＯＯＨ)又はルイス酸(例えば(ＣＨ３)３ＳｉＯＳ(Ｏ)２ＣＦ３)の混合物の存在下、例えばとりわけBioorg. Med. Chem. Lett., 14, 4741-4745(2004)に記載されている条件下での還元；又は
【００５６】
(ｘｘｖｉｉｉ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれもがＺ１で置換されておらず、Ｚ１が=Ｏを表す式Ｉの化合物に対して、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、該基が一又は複数のＺ１で置換されており、Ｚ１が=Ｏを表す、式Ｉの対応する化合物の、当業者に公知の条件下、例えばＮａＢＨ４、酸(例えばＣＨ３ＣＯＯＨ又はＣＦ３ＣＯＯＨ)の存在下、ウォルフ-キッシュナー還元条件(すなわち、ヒドラゾンへのカルボニル基の転化、続いて塩基誘発性除去による)、又はチオアセタール類似体へのカルボニルの転化(例えば、ジチアンとの反応による)、続いてレイニーニッケル等を用いた還元による、当業者に公知の全ての反応条件下での還元。
【００５７】
式ＩＩの化合物は、以下のように調製されてよい：
(ａ)次の式ＸＸＩＩＩ、
【化１０】
2008527031.tif 000012
[上式中、Ｌ１、Ｒ２及びＹ１ないしＹ４は上で定義した通りである]
の化合物と：
(１)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合又は-Ｃ(Ｏ)-を表す式ＩＩの化合物に対して、上で定義した通りの式Ｖの化合物と；又は
(２)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９又は-Ｏ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式ＩＩの化合物に対して、上で定義した通りの式ＶＩの化合物との；
例えば上述した式Ｉの化合物の調製(それぞれプロセス(ｉｉ)及び(ｉｖ))に関して記載したものに類似した反応条件下での反応。
【００５８】
(ｂ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｃ(Ｏ)-を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの対応する化合物と、Ｑａが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｌ２が適切な離脱基を表す式Ｖの化合物との、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｉｉｉ))に関して記載したもの等の条件下での反応。
【００５９】
(ｃ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの対応する化合物と、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ-を表す式ＶＩの化合物との、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｖ))に関して記載したもの等の条件下での反応。
【００６０】
(ｄ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｑが-Ｓ-を表す式ＩＩの対応する化合物の酸化。
【００６１】
(ｅ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２がＧ１により置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合である(但し、Ｘ２が置換されたＣ１アルキルを表す場合に、Ｑは単結合を表す)式ＩＩの化合物に対して、次の式ＸＸＩＶ、
【化１１】
2008527031.tif 000013
[上式中、Ｑ、Ｘ２ａ、Ｒ２及びＹ１ないしＹ４は上で定義した通りである]
の化合物の、上で定義した通りの式ＶＩＩＩの化合物の存在下での還元的アミノ化による反応。
【００６２】
(ｅａ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１により置換されたメチルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４が単結合であり、Ｒ１２ａ及びＲ１３ａが好ましくはメチルである式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨである式ＩＩの対応する化合物と、ホルムアルデヒド(又は同等の試薬)、及び上で定義した通りの式ＶＩＩＩの化合物の混合物との、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｖｉｉａ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００６３】
(ｆ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル(不飽和点がインドール環に対してα及びβにある炭素原子の間に存在し、任意の置換基が好ましくはＧ１以外であり、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-又は-Ｎ(Ｒ１３ａ)Ａ４-を表し、Ａ４及びＡ５が双方とも単結合を表し、Ｒ１２ａが水素を表す)を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｌ１がハロ(例えばヨード)を表す式ＸＸＩＩＩの対応する化合物と、上で定義した通りの式ＩＸＡの化合物、又はＱが単結合を表し、Ｘ２ａが-ＣＨＯを表す式ＸＸＩＶの化合物と、上で定義した通りの式ＩＸＢの化合物又は式ＩＸＣの化合物との、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｖｉｉｉ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００６４】
(ｇ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｘ２が置換されていてもよく、飽和したＣ２−８アルキル、飽和したシクロアルキル、飽和したヘテロシクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを表す、式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２が置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２-８アルキニル、シクロアルキニル又はヘテロシクロアルキニル(適切であるならば)を表す、式ＩＩの対応する化合物の還元(例えば水素化)。
【００６５】
(ｈ)Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)-、Ｃ２−８アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＩＩの化合物に対して、次の式ＸＸＶ、
【化１２】
2008527031.tif 000014
[上式中、Ｘ１、Ｌ３、Ｒ２、Ｙ１ないしＹ４、Ｒ３-Ｒ５は上で定義した通りである]
の化合物と、上で定義した通りである式ＸＩの化合物との、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００６６】
(ｉ)Ｄが、-Ｓ-、-Ｏ-又はＣ２−４アルキニレンを表し、三重結合がＥに隣接している式ＩＩの化合物に対して、Ｌ３が上で定義した通りのＬ２(例えば-Ｂ(ＯＨ)２)である上述した式ＸＸＶの化合物と、上で定義した通りの式ＸＩＩの化合物との、上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘｉ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００６７】
(ｊ)Ｄが-Ｓ(Ｏ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｄが-Ｓ-を表す式ＩＩの対応する化合物の酸化。
【００６８】
(ｋ)Ｄが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式ＩＩの化合物に対して、次の式ＸＸＶＩ、
【化１３】
2008527031.tif 000015
[上式中、Ｄｃ、Ｘ１、Ｒ２、Ｙ１ないしＹ４及びＲ３-Ｒ５は上で定義した通りである]
の化合物と、上で定義した通りの式ＸＩＶの化合物との反応。
【００６９】
(ｌ)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表す式ＩＩの化合物に対して、次の式ＸＸＶＩＩ、
【化１４】
2008527031.tif 000016
[上式中、Ｒ２、Ｙ１ないしＹ４及びＲ８は上で定義した通りである]
の化合物と、上で定義した通りの式ＸＶＩの化合物との、上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘｉｖ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００７０】
(ｍ)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表し、Ｊが単結合を表し、Ｒ９がＣ１−８アルキル基を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｊが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒ９がＨ又はＣ１−７アルキル基を表す式ＩＩの対応する化合物の、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘｖ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での還元。
【００７１】
(ｎ)Ｘ１がハロを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの化合物と、ハロ原子の供給源として公知の試薬又は試薬の混合物との、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘｖｉ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００７２】
(ｏ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨ以外である式ＩＩの化合物に対して、次の式ＸＸＶＩＩＩ、
【化１５】
2008527031.tif 000017
[上式中、ＰＧは適切な保護基、例えば-Ｓ(Ｏ)２Ｐｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｏ−、-Ｃ(Ｏ)ＯｔＢｕ又は-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｅｔ)２を表し、Ｌ５、Ｘ１及びＹ１ないしＹ４が上で定義した通りである]
の化合物と、上で定義した通りの式ＸＶＩＩＩの化合物又はその保護された誘導体との、例えば上述したプロセス(ｘｖｉｉ)に関して記載されたものに類似したカップリング条件下での反応、続く標準的な条件下での得られた化合物の脱保護。
【００７３】
(ｐ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨである式ＩＩの化合物に対して、Ｌ５がアルカリ金属又は-Ｍｇ-ハライドを表す式ＸＸＶＩＩＩの化合物と二酸化炭素との反応、続く酸性化。
【００７４】
(ｑ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｌ５が当業者に公知の適切な離脱基である式ＸＸＶＩＩＩの対応する化合物と、ＣＯ(又はＣＯの適切な供給源である試薬）との、上で定義した通りの式ＸＩＸの化合物の存在下での反応。
【００７５】
(ｒ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｒ６ａがＨを表さない式ＩＩの対応する化合物の加水分解。
【００７６】
(ｓ)Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａがＨを表さない式ＩＩの化合物に対して、
(Ａ)Ｒ６ａがＨを表す、式ＩＩの対応する化合物のエステル化；又は
(Ｂ)Ｒ６ａがＨを表さない(調製された式ＩＩの化合物と、同様のＲ６ａを表さない)、式ＩＩの対応する化合物のトランス-エステル化。
【００７７】
(ｔ)Ｒ２が-Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ７を表す式ＩＩの化合物に対して、Ｒ２が-ＯＲ６ａを表す式ＩＩの対応する化合物と、上で定義した通りの式ＸＸの化合物との、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘｘｉｉ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００７８】
(ｕ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが-Ｏ-を表す式ＩＩの化合物に対して、次の式ＸＸＩＸ、
【化１６】
2008527031.tif 000018
[上式中、Ｒ２及びＹ１ないしＹ４は上で定義した通りである]
の化合物と、上で定義した通りの式ＸＸＩＩの化合物との、上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘｘｉｉｉ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００７９】
(ｖ)Ｘ１が-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表す式ＩＩの化合物に対して、上で定義した通りである式ＸＸＩＸの化合物と、ＸＩｂが-Ｎ(Ｒ８)-Ｊ-Ｒ９を表し、Ｒ８、Ｒ９及びＪが上で定義した通りである式ＶＩの化合物との、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘｘｉｖ))に関して記載されたものに類似した条件下での反応。
【００８０】
(ｗ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基によりインドール環に対してα置換されたＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式ＩＩの対応する化合物と、式ＶＩの化合物に対応するが、Ｘ１ｂが-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方の基がＺ１基で置換されており、Ｚ１が=Ｏを表す化合物との、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘｘｖ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００８１】
(ｘ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＧ１置換基により(例えばインドール環に対してα)置換されたＣ２−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２がＺ１基により(例えばインドール環に対してα)置換されたＣ１−７アルキルを表し、Ｚ１が=Ｏを表す、式ＩＩの対応する化合物と、Ｌ２がクロロ、ブロモ又はヨードを表し、Ｑａが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−７アルキルを表す、式Ｖの化合物の対応するグリニャール試薬誘導体との、当業者に公知の条件下での反応。
【００８２】
(ｙ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、その双方がインドール環に対してα位において未置換である式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２がＧ１置換基によりインドール環に対してα置換されたＣ１−８アルキルを表し、Ｇ１が-Ａ１-Ｒ１２ａを表し、Ａ１が-ＯＡ５-を表し、Ａ５が単結合を表し、Ｒ１２ａがＨを表す式ＩＩの対応する化合物の、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘｘｖｉｉ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での還元。
【００８３】
(ｚ)Ｘ１が-Ｑ-Ｘ２を表し、Ｑが単結合を表し、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、そのいずれもがＺ１で置換されておらず、Ｚ１が=Ｏを表す式ＩＩの化合物に対して、Ｘ２がＣ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキルを表し、該基が一又は複数のＺ１基で置換されており、Ｚ１が=Ｏを表す、式ＩＩの対応する化合物の、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘｘｖｉｉ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での還元。
【００８４】
式ＩＶの化合物は、以下のように調製されてよい：
(ａ)上で定義した通りの式ＸＸＩＩＩの化合物と、次の式ＸＸＸ、
Ｒ１Ｌ２      ＸＸＸ
[上式中、Ｒ１及びＬ２は上で定義した通りである]
の化合物又は上で定義した通りの化合物ＩＩＩとの、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(それぞれプロセス(ｉｉ)及び(ｉ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００８５】
(ｂ)Ｌ１がスルホナート基を表す式ＩＶの化合物に対して、上で定義した通りの式ＸＸＩの化合物と、ヒドロキシル基をスルホナート基に転化させる適切な試薬(例えば塩化トシル、塩化メシル、無水トリフリック酸等)との、当業者に公知の条件下での反応。
【００８６】
式ＶＩＩの化合物は、以下のように調製されてよい：
(ａ)Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す式ＶＩＩの化合物に対して、次の式ＸＸＸＩ、
【化１７】
2008527031.tif 000019
[上式中、Ｑ、Ｘ２ａ、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１ないしＹ４、及びＲ３-Ｒ５は上で定義した通りである(特にＬ３はハロ、例えばブロモを表してよい)]
の化合物と、上で定義した通りである式ＸＩ(Ｌ４は特に-Ｂ(ＯＨ２)を表してよい)との、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００８７】
(ｂ)上で定義した通りの式ＸＸＩＶの化合物と、上で定義した通りの式ＩＩＩの化合物との、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｉ))に関して記載されたものに類似した反応条件下での反応。
【００８８】
(ｃ)Ｑが単結合を表し、Ｘ２ａが-ＣＨＯを表す式ＶＩＩの化合物に対して、Ｘ１がＨを表す式Ｉの対応する化合物と、ＤＭＦの混合物、及び例えば塩化オキサリル、フォスゲン又はＰ(Ｏ)Ｃｌ３(又は等)との、適切な溶媒系(例えばＤＭＦ又はジクロロメタン)での反応。
【００８９】
式Ｘの化合物は、上で定義した通りの式ＸＸＶの化合物と、上で定義した通りの式ＩＩＩの化合物とを、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｉ))に関して記載されたものに類似した反応条件下で反応させることで調製することができる。
【００９０】
Ｌ３がＬ２を表す式Ｘの化合物は、Ｌ３がＬ１を表す式Ｘの化合物と、Ｌ１基をＬ２基に転化させるのに適切な試薬とを反応させることによって調製することができる。この転化は当業者に公知の方法で実施することができ、例えばＬ３が４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イルである式Ｘの化合物は、Ｌ３がＬ１を表す式Ｘの化合物と、試薬ビス(ピナコラト)ジボロンとを、例えば上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｉｉ))について記載したもののような反応条件下で反応させることにより調製することができる。
【００９１】
式ＸＶ及びＸＸＶＩＩの化合物は、それぞれ式ＩＶ又はＸＸＩＩＩの対応する化合物と、次の式ＸＸＸＩＩ、
Ｒ８ＮＨ２      ＸＸＸＩＩ
[上式中、Ｒ８は上で定義した通りである]
の化合物とを、例えば式Ｉの化合物の調製(上述したプロセス(ｉｉ))に関して記載されたものに類似した反応条件下で反応させることによって調製することができる。
【００９２】
Ｌ５が適切なアルカリ金属、例えばリチウムを表す式ＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩの化合物は、次の式ＸＸＸＩＩＩ、
【化１８】
2008527031.tif 000020
[上式中、ＲｚはＲ１(式ＸＶＩＩの化合物の場合)又はＰＧ(式ＸＸＶＩＩＩの化合物の場合)を表し、ＰＧ、Ｘ１、Ｒ１及びＹ１ないしＹ４は上で定義した通りである]
の化合物と、適切な塩基、例えばリチウム-ジイソプロピルアミド又はＢｕＬｉとを、標準的な条件下で反応させることにより調製することができる。Ｌ５が-Ｍｇ-ハライドを表す式ＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩの化合物は、Ｌ５がハロを表す式ＸＶＩＩ又はＸＸＶＩＩＩ(適切であるならば)の対応する化合物から、例えば、プロセス工程(ｘ)に関して記載されたもの等の条件下で調製することができる。Ｌ５が、例えば亜鉛ベース基、ハロ、又はボロン酸基を表す式ＸＶＩＩ及びＸＸＶＩＩＩの化合物は、Ｌ５がアルカリ金属を表す式ＸＶＩＩ又はＸＸＶＩＩＩの対応する化合物と、関連基(relevant group)の導入に適した試薬とを、例えば金属交換反応(例えばＺｎ金属交換反応により)、ハロ基の導入に適した試薬(例えば、式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘｖｉ))に関して記載された試薬)又はボロン酸基の導入に適した試薬、例えばボロン酸又はその保護された誘導体(例えば、ビス(ピナコラト)ジボロン又はボロン酸トリエチル)とを反応させ、続いて(必要であるならば)標準的な条件下で脱保護することにより調製することができる。
【００９３】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、標準的な技術により調製することができる。例えば、Ｄが単結合、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)-、Ｃ２−４アルキレン又は-Ｓ(Ｏ)２-を表す、式ＸＸＩＩＩの化合物は、次の式ＸＸＸＩＶ、
【化１９】
2008527031.tif 000021
[上式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ２、Ｙ１ないしＹ４及びＲ３-Ｒ５は上で定義した通りである]
の化合物と、上で定義した通りの式ＸＩの化合物とを、上述した式Ｉの化合物の調製(プロセス(ｘ))に関して記載されたものに類似した反応条件下で反応させることにより調製することができる。
【００９４】
Ｑが単結合を表し、Ｘ２ａが-ＣＨＯを表す式ＸＸＩＶ及びＸＸＸＩの化合物は、Ｘ１がＨを表す、それぞれ式ＩＩ又はＸの化合物から、ＤＭＦと、例えば塩化オキサリル、ホスゲン、又はＰ(Ｏ)Ｃｌ３(等)の混合物と、上で定義した通りの適切な溶媒系(例えばＤＭＦ又はジクロロメタン)で反応させることにより調製することができる。
【００９５】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸＡ、ＩＸＢ、ＩＸＣ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＩＶの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献において知られており、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載された方法と類似したものか、又は標準的な技術に従って、従来からの合成法によって、得ることができる。この点において、当業者は、とりわけ、「Comprehensive Organic Synthesis」B. M. Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
【００９６】
式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩＩ及びＸＸＸＩＶのピロロピリジン類は、標準的な複素環化学テキスト(例えば、「Heterocyclic Chemistry」, J. A. Joule, K. Mills及びG. F. Smith, 3版, Chapman & Hallから出版、又は「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II」, A. R. Katritzky, C. W. Rees及びE. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996)を参照して調製しても、及び／又は次の一般的手順に従い作製されてよい。
【００９７】
例えば、Ｘ１がＨを表し、Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａが置換されていてもよいＣ１−８(例えばＣ１−６)アルキルを表す、式ＩＩ、ＸＸＶ及びＸＸＶＩの化合物は：
(ａ)次の式ＸＸＸＶ、
【化２０】
2008527031.tif 000022
[上式中、ＳＵＢは、形成される関連化合物に存在する置換パターンを表し、Ｒ６ｚｂは置換されていてもよいＣ１−８(例えばＣ１−６)アルキルを表し、Ｙ１ないしＹ４は上で定義した通りである]
の化合物を、例えば標準的な還元条件(例えばＨ２／Ｐｄ-Ｃ)下で環化し；
(ｂ)次の式ＸＸＸＶＩ、
【化２１】
2008527031.tif 000023
[上式中、ＳＵＢ及びＹ１ないしＹ４は上で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＸＸＶＩＩ、
【化２２】
2008527031.tif 000024
[上式中、Ｒ６ｚｂは上で定義した通りである]
の化合物とを、酸の存在下で反応させるか；又は
(ｃ)例えばＹ２が-Ｎ=を表す場合は、式ＸＸＸＶＩＩＡ、
【化２３】
2008527031.tif 000025
[上式中、ＳＵＢ、Ｙ１ないしＹ４及びＲ６ｚｂは上で定義した通りである]
の化合物を、例えばP. J. Royら, Synthesis, 16(2005), 2751-2757に記載されている条件下、特に適切な溶媒(例えばメシチレン又はキシレン等の芳香族溶媒)の存在下にて高温(例えば還流)で反応させる、
ことにより調製することができる。
【００９８】
式ＸＸＸＶの化合物は、次の式ＸＸＸＶＩＩＩ、
【化２４】
2008527031.tif 000026
[上式中、ＳＵＢ及びＹ１ないしＹ４は上で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＸＸＩＸ、
(Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ｚｂ)２      ＸＸＸＩＸ
[上式中、Ｒ６ｚｂは上で定義した通りである]
の化合物とを、例えば適切な弱塩基(例えばＫＯＲ６ｚｂ、例えばＫＯＥｔ)の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００９９】
式ＸＸＸＶＩＩＡの化合物は、次の式ＸＬ、
【化２５】
2008527031.tif 000027
[上式中、ＳＵＢ及びＹ１ないしＹ４は上で定義した通りである]
の化合物と、次の式ＸＬＩ、
Ｎ３-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)ＯＲ６ｚｂ      ＸＬＩ
[上式中、Ｒ６ｚｂは上で定義した通りである]
の化合物とを、例えば適切な塩基(例えばアルカリ金属エトキシド(例えばＮａＯＥｔ)の存在下、室温以下(例えば０℃)、アルコール性溶媒(例えばエタノール)にて反応させることにより調製することができる。
【０１００】
式ＸＸＸＶＩ、ＸＸＸＶＩＩ、ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩＸ、ＸＬ及びＸＬＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献において知られており、又は適切な試薬及び反応条件を使用して入手可能な出発材料から、ここに記載されたプロセスと類似したものか、又は標準的な技術に従って、従来からの合成法によって、得ることができる。例えば、ＳＵＢが式ＸＸＶの化合物の置換パターンを表し、例えばＲ３、Ｒ４又はＲ５の一つが-Ｄ-Ｅを表し、Ｄが-Ｏ-又は-Ｓ-を表す式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、Ｌ３が例えばハロを表す式ＸＸＸＶＩＩＩの対応する化合物と、上で定義した通りの式ＸＩＩの化合物又はそのフェノール等価物(すなわち、式Ｅ-ＯＨの化合物)とを、公知の反応条件下で反応させることにより調製することができる。この点において、当業者は、とりわけ、「Comprehensive Organic Synthesis」B. M. Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参考にすることができる。
【０１０１】
本発明の最終な化合物又は関連した中間体における置換基Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、当業者によく知られている方法により、上述したプロセスの後又は間に、一又は複数回、修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。前駆体基は、異なったそのような基に、又は式Ｉに定義した基に、反応列の間の任意の時間に変化させることができる。例えば、Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａが最初は水素を表さない(よってエステル官能基を提供する)場合に、当業者であれば、合成中の任意の段階(例えば最終工程)において、関連した置換基は、カルボン酸官能基(その場合、Ｒ６ａは水素になる)を形成させるために、加水分解できると理解するであろう。この点において、当業者は「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995を参考にできる。
本発明の化合物は従来からの技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
【０１０２】
上述しまた以下に記載するプロセスにおいて、中間化合物の官能基は保護基によって保護することが必要でありうることは当業者には理解されるであろう。
官能基の保護及び脱保護は上述のスキームの反応の前又は後に起こりうる。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転化されうる。
関連する化学のタイプが保護基の必要性及びタイプ並びに合成を達成するための順番に影響する。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press (1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に十分に記載されている。
【０１０３】
医療及び医薬用途
本発明の化合物は医薬として表示される。本発明のさらなる側面では、医薬としての使用のための、ここに定義した通り本発明の化合物が提供される。
本発明の化合物は所定の薬理学的活性を有しているけれども、そのような活性は持たないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成しうる、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体が存在し得、又は調製され得る。(そのような活性が代謝されて生じる「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬理学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。
【０１０４】
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０５】
更に、本発明のある種の化合物(限定するものではないが、Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａが水素以外である式Ｉの化合物を含む)は、薬理学的活性を有していないか又は最小であるが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、このような薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成しうる(限定するものではないが、Ｒ２が-ＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａが水素を表す式Ｉの対応する化合物を含む)。そのような化合物(それらが代謝されて生じる、本発明の「活性」化合物の活性よりもかなり低いが、ある薬理学的活性を持ちうる化合物を含む)も「プロドラッグ」として記述され得る。
【０１０６】
よって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有し、及び／又は非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて、薬理学的活性を有する化合物が形成されるために、有用である。
【０１０７】
本発明の化合物は、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性を阻害しうるために、特に有用である。
本発明の化合物は、プロスタグランジンＥシンターゼ(特にミクロソームのプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１))の活性を(例えば選択的に)阻害し得る、すなわち、例えば以下の試験で実証されうるように、ｍＰＧＥＳ-１又はｍＰＧＥＳ-１酵素が一部を形成する錯体の作用を妨げ、及び／又はｍＰＧＥＳ-１調節効果を発現し得るために、特に有用である。よって、本発明の化合物は、ＰＧＥＳ、特にｍＰＧＥＳ-１の阻害が必要な病状の治療に有用であり得る。
【０１０８】
本発明の化合物は、例えば、Eur. J. Biochem., 208, 725-734 (1992)に記載されているような試験において示されるように、ロイコトリエンＣ４(ＬＴＣ４)の活性を阻害し得、よってＬＴＣ４の阻害が必要とされる症状の治療に有用であり得る。本発明の化合物はまた例えばMol. Pharmacol., 41, 873-879 (1992)に記載されているもののような試験において示されるように、５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)の活性を阻害しうる。
よって、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが期待される。
【０１０９】
「炎症」という用語は、上で述べたもののような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害な薬剤と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
【０１１０】
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛、一般的な痛み及び／又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、炎症性痛覚、発熱、偏頭痛、頭痛、腰痛、線維筋痛、筋膜障害、ウィルス感染症(例えばインフルエンザ、風邪、帯状疱疹、Ｃ型肝炎及びＡＩＤＳ)、細菌感染症、真菌感染症、月経困難症、火傷、外科又は歯科処置、悪性腫瘍(例えば乳癌、結腸癌、及び前立腺癌)、高プロスタグランジンＥ症候群、古典的バーター症候群、アテローム性動脈硬化症、痛風、関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、強直性脊椎炎、ホジキン病、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、滑液包炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治癒、皮膚炎、湿疹、乾癬、発作、糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び多発性硬化症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、鼻炎、潰瘍、冠状動脈性心臓病、サルコイドーシス、並びに炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であることが期待される。
【０１１１】
本発明の化合物は、例えば患者の骨損失の低減のような、炎症機序に関連しない効果も持ちうる。この点で挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。本発明の化合物はよって患者における骨ミネラル濃度の増大、並びに骨折の発生低減及び／又は治癒にも有用である。
本発明の化合物は、上述の症状の治癒的及び／又は予防的治療の双方に必要とされている。
【０１１２】
本発明の更なる側面は、ＰＧＥＳ(例えばｍＰＧＥＳ-１)、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰ等のＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの阻害に関連し、及び／又はその阻害によって調節されうる疾患の治療方法、及び／又はＰＧＥＳ(特にｍＰＧＥＳ-１)、ＬＴＣ４及び／又はＦＬＡＰ等のＭＡＰＥＧファミリーのメンバーの活性の阻害が所望され及び／又は必要とされる疾患(例えば炎症)の治療方法であって、上で定義した通りの本発明の化合物の治療的有効量を、そのような症状を患っているか、又はそのような症状に罹りやすい患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１１３】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を付与する化合物の量を称する。その効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)であっても、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は感じる)であってもよい。
本発明の化合物は通常は経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、皮膚的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的、任意の他の非経口経路又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
【０１１４】
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の医薬製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬務に従って調製することができる。
【０１１５】
本発明の更なる側面では、よって、上で定義した通りの本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
本発明の化合物は、炎症の治療に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ及びコキシブ)と組み合わせることができる。
【０１１６】
本発明のさらなる側面では、
(Ａ)上で定義した通りの本発明の化合物と；
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤；
を含む組み合わせ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組み合わせ品が提供される。
そのような組み合わせ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組み合わせ調製物(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤として提供される)として提供(つまり製剤化)され得る。
【０１１７】
よって、更に次のものが提供される：
(１)上で定義した通り本発明の化合物、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤；及び
(２)(ａ)上で定義した通りの本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤と；
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【０１１８】
本発明の化合物は様々な用量で投与できる。経口、肺及び局所投与用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日(ｍｇ／ｋｇ／日)から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日用量で投与することができ、あるいは毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与することができる。
【０１１９】
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療されるべき症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例である；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の症例ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【０１２０】
本発明の化合物には、それらが、ＭＡＰＥＧファミリーのメンバー、例えばプロスタグランジンＥシンターゼ(ＰＧＥＳ)、特にミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ-１(ｍＰＧＥＳ-１)の、効果的で、好ましくは選択的な阻害剤であるという利点がある。本発明の化合物は、他のＣＯＸ生成アラキドン酸代謝産物の形成を減じることなく、特定のアラキドン酸代謝産物ＰＧＥ２の形成を低減させ、よって上述した関連する副作用を生じないであろう。
【０１２１】
また本発明の化合物は、それらが、上述の兆候等に用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物よりも、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用がより少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的プロファイルを有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
【０１２２】
生物学的試験
アッセイでは、ｍＰＧＥＳ-１は、基質ＰＧＨ２がＰＧＥ２に転化される反応を触媒する。ｍＰＧＥＳ-１を大腸菌で発現させ、膜画分を、２０ｍＭのＮａＰｉ-バッファーｐＨ８．０に溶解させ、−８０℃で保存する。アッセイでは、ｍＰＧＥＳ-１を、２．５ｍＭのグルタチオンを含む０．１ＭのＫＰｉ-バッファーｐＨ７．３５に溶解させる。停止溶液は、ＦｅＣｌ２(２５ｍＭ)及びＨＣｌ(０．１５Ｍ)を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなる。アッセイを室温で９６ウェルプレートにおいて実施する。ＰＧＥ２量の分析は逆相ＨＰＬＣ(３．９×１５０ｍｍのＣ１８カラムを具備するウォーターズ(Waters)２７９５)を用いて実施する。移動相は、ＴＦＡ(０．０５６％)を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ(７／３)からなり、ウォーターズ２４８７ＵＶ-検出器を用いて１９５ｎｍで吸光度を測定する。
次のものを順に各ウェルに添加する：
１．グルタチオンと共に、１００μＬのｍＰＧＥＳ-１がＫＰｉ-バッファーに入ったもの。全タンパク質濃度：０．０２ｍｇ／ｍＬ。
２．ＤＭＳＯに１μＬの阻害剤が入ったもの。室温で２５分間、プレートをインキュベート。
３．４μＬの０．２５ｍＭのＰＧＨ２溶液。室温で６０秒、プレートをインキュベート。
４．１００μＬの停止溶液。
サンプル当たり１８０μＬをＨＰＬＣで分析。
【実施例】
【０１２３】
本発明を次の実施例によって例証する。以下に記載する合成において特定された出発物質及び化学試薬は、例えばSigma-Aldrich Fine Chemicalsから商業的に入手される。
実施例１
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸
(ａ)  ４-メチル-５-ニトロ-２-(３−トリフルオロメチルフェノキシ)ピリジン
微細に挽かれたＮａＯＨ(１０６ｍｇ、２．６６ｍｏｌ)を、無水ＭｅＣＮ(６ｍＬ)に２-クロロ-４-メチル-５-ニトロピリジン(３４５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)及び３-トリフルオロメチルフェノール(２７０μＬ、２．２ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を４時間還流にて加熱し、室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ(６ｍＬ)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３ｘ１５ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製したところ、副題の化合物(５５０ｍｇ、９３％)が提供された。
【０１２４】
(ｂ)  ３-[５-ニトロ-２-(３-トリフルオロメトキシフェノキシ)ピリジン-４-イル]-２-オキソプロピオン酸エチルエステル
カリウム(１２６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ)を、アルゴン下、無水Ｅｔ２Ｏ(９ｍＬ)と無水ＥｔＯＨ(７２０μＬ)の混合物に添加した。全てのカリウムを溶解させた後、無水Ｅｔ２Ｏ(２ｍＬ)にシュウ酸ジエチルエステル(４５０μＬ、３．３ｍｍｏｌ)が入った溶液を、シリンジを介して添加した。１０分後、無水Ｅｔ２Ｏ(５ｍＬ)に４-メチル-５-ニトロ-２-(３-トリフルオロメチル-フェノキシ)ピリジン(９２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)が入ったものを添加し、混合物を室温で４８時間攪拌した。暗赤色の沈殿物を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。固形物を水(１５ｍＬ)に懸濁させ、ＡｃＯＨを用いてｐＨを３-４に調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２ｘ３０ｍＬ)で抽出し、組合せた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(５６０ｍｇ、４７％)が提供された。
【０１２５】
(ｃ)  ５-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＡｃ(１４ｍＬ)とＥｔＯＨ(１４ｍＬ)に３-[５-ニトロ-２-(３-トリフルオロメトキシフェノキシ)ピリジン-４-イル]-２-オキソプロピオン酸エチルエステル(１．４０ｇ、３．５ｍｍｏｌ；上述した工程(ｂ)を参照)が入ったものを、Ｐｄ-Ｃ(１０％、３２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)上で２時間、周囲温度及び圧力にて水素化した。濾過し、濃縮し、及びクロマトグラフィーにより精製したところ、副題の化合物(１．０１ｇ、８２％)が提供された。
【０１２６】
(ｄ)  １-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２(８０ｍＬ)、続いてＥｔ３Ｎ(２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ)及びピリジン(１６０μＬ、２．０ｍｍｏｌ)を、５-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル(３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ；上述した工程(ｃ)を参照)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)、４Å分子ふるい(約２０ｍｇ)及び４-イソプロポキシフェニルボロン酸(３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)に添加した。室温で７２時間、混合物を激しく攪拌し、セライト(登録商標)を通して濾過した。ＥｔＯＡｃで固形物を洗浄し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(３１０ｍｇ、６５％)が提供された。
【０１２７】
(ｅ)  １-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル(３１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、上述した工程(ｄ)を参照)、ＮａＯＨ(水溶液、２Ｍ、２ｍＬ)及びジオキサン(３ｍＬ)の混合物を、１２０℃で３０分加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌ(水溶液、１Ｍ)でｐＨ５に酸性化した。沈殿物を収集し、ＥｔＯＨから再結晶させたところ、表題の化合物(１７０ｍｇ、６３％)が付与された。
２００ＭＨｚ  １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,ｐｐｍ)δ１３．３４-１３．２９(１Ｈ,ｂｒ ｓ)  ８．１２-８．０９(１Ｈ,ｍ)  ７．６３-７．５１(１Ｈ,ｍ)  ７．４９-７．４１(２Ｈ,ｍ)  ７．３９-７．２５(５Ｈ,ｍ)  ７．０６-６．９８(２Ｈ,ｍ)  ４．６８(１Ｈ,ｓｅｐｔｅｔ,Ｊ＝５．９Ｈｚ)  １．３０(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．９Ｈｚ)。
【０１２８】
実施例２
１-(４-イソプロポキシフェニル)-４,６-ビス-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン-２-カルボン酸
(ａ)  ２,６-ジクロロピリジン-３-カルボキシアルデヒド
ＢｕＬｉ(ヘキサンに２．５Ｍ、３６ｍＬ、９０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(８０ｍＬ)にジイソプロピルアミン(１２．５ｍＬ、８９．２ｍｍｏｌ)が入ったものに、０℃でゆっくりと添加した。混合物を−８０℃まで冷却し、ＴＨＦ(８０ｍＬ)に２,６-ジクロロピリジン(１２．０ｇ、８１．１ｍｍｏｌ)が入ったものを、７０分以上かけて、−８０℃で添加した。３０分後、ＤＭＦ(１９ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をさらに４０分、−８０℃で攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、ヘキサンから結晶化させたところ、副題の化合物(７．４３ｇ、５２％)が付与された。
【０１２９】
(ｂ)  (Ｚ)-２-アジド-３-(２,６-ジクロロピリジン−３-イル)アクリル酸エチルエステル
ＮａＯＥｔ(ＥｔＯＨに２．５Ｍ、２８．８ｍＬ、７２ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(１３０ｍＬ)に２,６-ジクロロピリジン-３-カルボキシアルデヒド(３．１７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)及びアジド酢酸エチルエステル(９．３ｇ、７２ｍｍｏｌ)が入ったものに、０℃で４０分間で添加した。０℃で３時間後、ＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(１．７ｇ、３３％)が提供された。
【０１３０】
(ｃ)  ４,６-ジクロロピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル
メシチレン(１５ｍＬ)に(Ｚ)-２-アジド-３-(２,６-ジクロロピリジン-３-イル)アクリル酸エチルエステル(１．５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ；上述した工程(ｂ)を参照)が入ったものを、還流にてメシチレン(５０ｍＬ)に添加した。還流にて１．５時間後、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーで精製したところ、、副題の化合物(３１０ｍｇ、２３％)が提供された。
【０１３１】
(ｄ)  ４,６-ジクロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物を、実施例１、工程(ｄ)に従い、４,６-ジクロロピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル(２９３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ；上述した工程(ｃ)を参照)及び４-イソプロポキシフェニルボロン酸(４０７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ)から、反応時間８時間で調製した。収量３７３ｇ(８４％)。
【０１３２】
(ｅ)  １-(４-イソプロポキシフェニル)-４,６-ビス-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリド-イン-２-カルボン酸エチルエステル
４,６-ジクロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル(３２０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ)(上述した工程(ｄ))、４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(６１８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４(１．２０ｇ、５．６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ)及びトルエン(３ｍＬ)の混合物を、４８時間８５℃で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(２８１ｍｇ、５６％)が提供された。
【０１３３】
(ｆ)  １-(４-イソプロポキシフェニル)-４,６-ビス(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリド-イン-２-カルボン酸
１-(４-イソプロポキシフェニル)-４,６-ビス(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ-[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル(１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；上述した工程(ｅ)を参照)、ＮａＯＨ(７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ)、Ｈ２Ｏ(６ｍＬ)及びＥｔＯＨ(４ｍＬ)の混合物を、還流にて１．５時間攪拌した。冷却後、ＥｔＯＨを一部蒸発させ、混合物をＨＣｌ(水溶液、１Ｍ)でｐＨ５に酸性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組合せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、表題の化合物(１００ｍｇ、９５％)が付与された。
２００ＭＨｚ  １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,ｐｐｍ)１３．４-１３．０(１Ｈ ｂｒ ｓ)８．４４-８．２９(４Ｈ,ｍ)  ８．０６-７．９４(２Ｈ,ｍ)  ７．８８-７．７７(２Ｈ,ｍ)  ７．６８(１Ｈ,ｓ)  ７．５８(１Ｈ,ｓ)  ７．４６-７．３６(２Ｈ,ｍ)  ７．１５-７．０４(２Ｈ,ｍ)  ４．７４(１Ｈ,ｓｅｐｔｅｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ)  １．３６(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０１３４】
実施例３
６−クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-４-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸
(ａ)  ６-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-４-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル
４,６-ジクロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル(１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ)(工程(ｄ)、実施例２)、４-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(３１９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ)、Ｎａ２ＣＯ３(水溶液、２Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ)、トルエン(１ｍＬ)及びＥｔＯＨ(０．２３ｍＬ)を、８５℃で６時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、クロマトグラフィーで精製したところ、副題の化合物(７０ｍｇ、４９％)が提供された。
【０１３５】
(ｂ)  ６−クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-４-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸
表題の化合物を、工程(実施例１の(ｅ))に従い、６-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-４-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル(上述した工程(ａ)を参照)から調製した。
２００ＭＨｚ  １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,ｐｐｍ)δ８．２８-８．１７(２Ｈ,ｍ)  ７．９９-７．８８(２Ｈ,ｍ)  ７．０５(１Ｈ,ｓ)  ７．３６-７．２６(２Ｈ,ｍ)  ７．０９-６．９６(２Ｈ,ｍ)  ６．９９(１Ｈ,ｓ)  ４．６８(１Ｈ,ｍ)  １．３２(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０１３６】
実施例４
１-(４-イソプロポキシフェニル)-４,６-ビス(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸
(ａ)  ２,６-ビス(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピリジン-３-カルボキシアルデヒド
２,６-ジクロロピリジン-３-カルボキシアルデヒド(１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)  実施例２を参照)、３-トリフルオロメチルフェノール(３．６８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(３．９９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ)、１８-クラウン-６(１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ)及びＤＭＦ(６ｍＬ)の混合物を、６０℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ｔ-ＢｕＯＭｅで抽出した。組合せた抽出物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残留物を１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、この溶液をＮａＯＨ(水溶液、１０％)に、０℃でゆっくりと添加した。１０分後、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させたところ、副題の化合物(１．１５ｇ、４７％)が提供された。
【０１３７】
(ｂ)  (Ｚ)-２-アジド-３-[２,６-ビス(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピリジン-３-イル]アクリル酸エチルエステル
ＮａＯＥｔ(ＥｔＯＨに２．５Ｍ、１．５ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(１．７ｍＬ)に２,６-ビス(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピリジン-３-カルボキシアルデヒド(４００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ；上述した工程(ａ)を参照)及びアジド酢酸エチルエステル(４８３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ)が入ったものに、０℃で４０分間で添加した。０℃で３時間後、ＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液)を添加し、形成された固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。溶液を乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濃縮したところ、副題の化合物(３６８ｍｇ、７２％)が付与された。
【０１３８】
(ｃ)  ４,６-ビス(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル
キシレン(１ｍＬ)に(Ｚ)-２-アジド-３-[２,６-ビス(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピリジン-３-イル]アクリル酸エチルエステル(２９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ；上述した工程(ｂ)を参照)が入ったものを、還流にてキシレン(４ｍＬ)に添加した。還流にて１時間後、混合物を０℃まで冷却し、沈殿物を収集し、冷キシレンで洗浄したところ、副題の化合物(１５６ｍｇ、５７％)が提供された。
【０１３９】
(ｄ)  １-(４-イソプロポキシフェニル)-４,６-ビス(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[３,２-ｃ]-ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル
副題の化合物を、実施例１の工程(ｄ)に従い、４,６-ビス(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル(上述した工程(ｃ)を参照)から調製した。
【０１４０】
(ｅ)  １-(４-イソプロポキシフェニル)-４,６-ビス(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[３,２-ｃ]-ピリジン-２-カルボン酸
表題の化合物を、実施例１の工程(ｅ)に従い、１-(４-イソプロポキシフェニル)-４,６-ビス(３-トリフルオロメチルフェノキシ)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸エチルエステル(上述した工程(ｄ)を参照)から調製した。
２００ＭＨｚ  １Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６,ｐｐｍ)δ７．６０-７．４９(４Ｈ,ｍ)  ７．４８-７．３６(３Ｈ,ｍ)  ７．３１-７．２４(４Ｈ,ｍ)  ７．０９-６．９８(２Ｈ,ｍ)  ６．３３(１Ｈ,ｓ)  ４．６９(１Ｈ,ｓｅｐｔｅｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ)  １．３２(６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ)。
【０１４１】
実施例５
次の化合物を、ここに記載した技術に従い調製する。
５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ[３,２-ｂ]-ピリジン-２-カルボン酸；
３-クロロ-５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)ピロロ[３,２-ｂ]-ピリジン-２-カルボン酸；
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ-[３,２-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
５-(３-クロロフェノキシ)-３-(２-シアノエチル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)ピロロ-[３,２-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-[２-(ピリジン-２-イル)エチル]ピロロ-[３,２-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(ペンタンアミド)ピロロ-[３,２-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
３-(４-クロロベンズアミド)-５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-３-(２-オキソピロリジン-１-イル)ピロロ-[３,２-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
１-(４-シクロプロポキシフェニル)-４,６-ビス(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イルピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸；
４,６-ビス(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-イソプロポキシフェニル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸；
１-(４-イソプロポキシフェニル)-６-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)ピロロ[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸；
１-(４-イソプロポキシフェニル)-４-メトキシ-６-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)ピロロ-[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸；
６-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)-４-(ジメチルアミノ)-ピロロ-[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸；
１-(４-シクロプロポキシフェニル)-６-(２-トリフルオロメチルピリジン-４-イルオキシ)ピロロ-[３,２-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸；
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸；
５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸；
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ-[２,３-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸；
３-クロロ-５-(３-クロロフェノキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸；
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-２-カルボン酸；
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ[２,３-ｂ]-ピリジン-２-カルボン酸；
５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)ピロロ[２,３-ｂ]-ピリジン-２-カルボン酸；
１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ-[２,３-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
３-クロロ-５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)ピロロ-[２,３-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
３-クロロ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
３-イソプロポキシ-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(４-トリフルオロメチルフェニル)ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；
３-(カルボキシメトキシ)-５-(４-シクロヘキシルフェニル)-１-(４-シクロプロポキシフェニル)ピロロ-[２,３-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸；及び
３-(２-アミノエトキシ)-１-(４-イソプロポキシフェニル)-５-(５-トリフルオロメチルピリジン-２-イル)-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-２-カルボン酸。
【０１４２】
実施例６
本実施例の表題化合物を上述した生物学的試験で試験したところ、１０μＭ又はそれ以下の濃度で、ｍＰＧＥＳ-１を５０％阻害することが見出された。例えば、実施例の次の代表的化合物は、次のＩＣ５０値を示した：
実施例１：２３００ｎＭ
実施例３：  ７５０ｎＭ
【国際調査報告】
2008527031.tif 000038
2008527031.tif 000039
2008527031.tif 000040