(57)【要約】  本発明には、脳神経活動を非同期化する方法および装置、制御器、ならびに神経疾患および／または精神疾患を治療する方法に関する。  本発明において、高周波パルス列における低周波の連なりは、対応する脳の領域に印加される。これによって、症状を抑制でき、かつ一部の場合には治癒さえ可能とすることができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳のニューロンを刺激するための１つ以上の電極および／またはチップと制御器とを備えた装置において、
１つ以上の電極（２）および／またはチップに配置され、脳に対して電気的刺激信号を出力する２つ以上の接点１４と、
上記接点１４が高周波パルス列の低周波シーケンスを脳に対して出力するように該接点１４を駆動する制御器（４）とを備えていることを特徴とする装置。
【請求項２】
上記制御器（４）は、周波数が０．１Ｈｚ以上５０Ｈｚ以下の高周波パルス列の低周波シーケンスを生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
上記制御器（４）は、持続時間が０μ秒以上３０００μ秒以下の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
上記制御器（４）は、電気的に略中性な単位パルスを生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項３に記載の装置。
【請求項５】
上記制御器（４）は、振幅が０Ｖ以上１６Ｖ以下の範囲内にある単位パルスを生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項３または４に記載の装置。
【請求項６】
上記制御器（４）は、高周波短パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
上記制御器（４）は、２以上１００以下の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項８】
上記制御器（４）は、３以上１５以下の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項６または７に記載の装置。
【請求項９】
上記制御器（４）は、上記高周波パルス列における低周波の連なりの周期の３／４倍以下の長さの高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０】
上記制御器（４）は、上記高周波パルス列における低周波の連なりの周期の１／１０倍以上１／４倍以下の長さの高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
上記制御器（４）は、周波数が５０Ｈｚ以上２５０Ｈｚ以下の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２】
上記制御器（４）は、周波数が８０Ｈｚ以上１５０Ｈｚ以下の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
上記制御器（４）は、周波数が１００Ｈｚ以上１４０Ｈｚ以下の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
上記制御器（４）は、電気的に中性でない異なる単位パルスを含む電気的に略中性な高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から１３のいずれか１項に記載の装置
【請求項１５】
上記制御器（４）は、複数の単位パルスを生成する制御信号を出力し、高周波パルス列内の全ての単位パルスの振幅が等しいことを特徴とする請求項１から１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１６】
上記制御器（４）は、複数の単位パルスを生成する制御信号を出力し、高周波パルス列内の少なくとも２つの単位パルスの振幅が異なっていることを特徴とする請求項１から１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１７】
上記制御器（４）は、複数の単位パルスを生成する制御信号を出力し、高周波パルス列内の全ての単位パルスの持続時間が等しいことを特徴とする請求項１から１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１８】
上記制御器（４）は、単位パルスを生成する制御信号を出力し、高周波パルス列内の少なくとも２つの単位パルスの持続時間が異なっていることを特徴とする請求項１から１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１９】
上記制御器（４）は、振幅の大きさが０．００１Ｖ以上１６Ｖ以下程度の高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から１８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２０】
上記制御器（４）は、振幅の大きさが２Ｖ以上７Ｖ以下程度の高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
上記制御器（４）は、周期が一定の複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から２０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２２】
上記制御器（４）は、周期の異なる複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から２０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２３】
上記制御器（４）は、決定的アルゴリズムおよび／または確率的アルゴリズムおよび／または決定的確率的アルゴリズムに基づいて周期が異なっている複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
上記制御器（４）は、高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該高周波パルス列内の２つ以上の単位パルスの波形および／または振幅および／または持続時間が異なっていることを特徴とする請求項１から２３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２５】
上記制御器（４）は、高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該高周波パルス列内の少なくとも２つの単位パルスの波形および／または振幅および／または持続時間が、決定的アルゴリズムおよび／または確率的アルゴリズムおよび／または決定的確率的アルゴリズムに基づいて異なっていることを特徴とする請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
上記制御器（４）は、２以上１００以下の高周波パルス列を含む、高周波パルス列における低周波の連なりを生成する制御信号を出力することを特徴とする、請求項１から２５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２７】
上記制御器（４）は、疾患における異常な周波数またはその小さい整数倍の周波数と略一致する、高周波パルス列における低周波の連なりを生成する制御信号を出力することを特徴とする、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
上記制御器（４）は、高周波パルス列における低周波の連なりを生成する制御信号を出力し、該低周波の連なり内では、高周波パルスのパターンが、決定的アルゴリズムおよび／または確率的アルゴリズムおよび／または決定的確率的アルゴリズムに基づいて異なっていることを特徴とする請求項２６または２７に記載の装置。
【請求項２９】
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列が異なっていることを特徴とする請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、全ての高周波パルス列が同数の単位パルスを含んでいることを特徴とする請求項１から２９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３１】
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列が異なる数の単位パルスを含んでいることを特徴とする請求項１から２９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３２】
上記制御器（４）は、周波数の等しい複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から３１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３３】
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列の周波数が異なっていることを特徴とする請求項１から３１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３４】
上記制御器（４）は、振幅の等しい複数の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から３３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３５】
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列の間で、１つ以上の単位パルスの振幅が異なっていることを特徴とする請求項１から３３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３６】
上記制御器（４）は、持続時間の等しい複数の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から３５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３７】
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列の間で、１つ以上の単位パルスの持続時間が異なっていることを特徴とする請求項１から３５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３８】
上記制御器（４）は、波形が同一の複数の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から３７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項３９】
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列の間で、１つ以上の単位パルスの波形が異なっていることを特徴とする請求項１から３７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４０】
上記制御器（４）は、連続する単位パルス間の周期が等しく連続している高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から３９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４１】
上記制御器（４）は、高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該高周波パルス列において、連続する単位パルス間の周期が少なくとも２つの連続する単位パルス間で異なる連なりであることを特徴とする請求項１から３９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４２】
上記制御器（４）は、厳密に周期的な高周波パルス列の連なりを生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から４１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４３】
上記制御器（４）は、高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該高周波パルス列において、連続する単位パルス間の周期が少なくとも２つの連続する単位パルス間で異なる連なりであることを特徴とする請求項１から４２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４４】
上記制御器（４）は、高周波パルス列の低周波シーケンスを生成する制御信号を出力し、該低周波シーケンスにおいて、連続する高周波パルス列間の時間間隔が、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的様式に基づいて異なっていることを特徴とする請求項１から４３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４５】
上記制御器（４）は、高周波パルス列の低周波シーケンスを生成する制御信号を出力し、該低周波シーケンスにおいて、連続する高周波パルス列間の時間間隔、および／または個々の高周波パルス列のパターンが、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的様式に基づいて異なっていることを特徴とする請求項１から４４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４６】
上記制御器（４）は、上記電極（２）の異なる接点１４間、および／または複数の上記電極（２）間、および／または１つ以上の接点１４とその金属対応物との間に電位差が存在するように構成されていることを特徴とする請求項１から４５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４７】
上記制御器（４）は、Ｎ個の接点１４を介してそれぞれ印加される連続的な上記高周波パルス列を上記異常な活動の周期の略１／Ｎの時間ずつずらしながら、上記高周波パルス列を投与するように構成されていることを特徴とする請求項１から４６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４８】
上記制御器（４）は、刺激投与と生体の刺激応答との間の潜時を求めるように構成されていることを特徴とする請求項１から４７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項４９】
上記制御器（４）は、刺激応答の平均値を利用して上記の潜時を求めることを特徴とする請求項４８に記載の装置。
【請求項５０】
上記制御器（４）は、刺激された神経リズムの最大位相リセットの瞬間を利用して上記の潜時を求めることを特徴とする請求項４８に記載の装置。
【請求項５１】
上記制御器（４）は、上記潜時と略等しい時間だけ早く各高周波パルス列を印加する制御信号を出力することを特徴とする請求項４８から５０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５２】
上記制御器（４）は、各接点１４を介して印加される上記高周波パルス列の順序を設定するように構成されていることを特徴とする請求項１から５１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５３】
上記制御器（４）は、それぞれの刺激投与をしている間に、各接点１４を介して上記高周波パルス列を常に同一の順序で投与するように構成されていることを特徴とする請求項１から５２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５４】
上記制御器（４）は、２回以上の刺激投与をしている間に、各接点１４を介して上記高周波パルス列を異なる順序で投与するように構成されていることを特徴とする請求項１から５３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５５】
上記制御器（４）は、連続的な刺激投与をしている間に、各接点１４を介して上記高周波パルス列が投与される順序を、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的様式で異ならせるように構成されていることを特徴とする請求項５４に記載の装置。
【請求項５６】
連続するシーケンスを厳密な周期で印加する制御器（４）を備えていることを特徴とする請求項１から５５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５７】
連続するシーケンス間の時間間隔を決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的複合様式で異ならせる制御器（４）を備えていることを特徴とする請求項１から５５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５８】
同一のシーケンスの連なりを印加する制御器（４）を備えていることを特徴とする請求項１から５７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５９】
シーケンスの連なり内において、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的複合様式でシーケンスを異ならせる制御器（４）を備えていることを特徴とする請求項１から５７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６０】
シーケンス内において、非同期化されるべきリズムの周期の略１／ｎ倍の時間ずつ遅延させながら、総計ｎ個のうちのｍ＝２個（ただしｍ＝ｎ）のみの接点１４を駆動する制御器（４）を備えていることを特徴とする請求項１から５９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６１】
シーケンスの順序内の個々のシーケンスの構成を決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的複合様式で異ならせる制御器（４）を備えていることを特徴とする請求項１から６０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６２】
シーケンスの順序内において、シーケンスの構成、および／または連続するシーケンス間の時間間隔、および／または個々のシーケンスにおいて用いられる高周波パルス列のパターンを、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的複合様式で異ならせる制御器（４）を備えていることを特徴とする請求項１から６１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６３】
１つ以上の刺激電極もしくは刺激接点および／または追加接点１４および／または他のセンサ（３）を経由する測定信号を求め、求めた測定信号をデマンド制御刺激に利用する制御器（４）を備えていることを特徴とする請求項１から６２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６４】
上記休止期の持続時間をデマンド制御様式で異ならせる制御器（４）を備えていることを特徴とする請求項６３に記載の装置。
【請求項６５】
シーケンスの連なり内において、個々のシーケンスの構成、および／または個々のシーケンスにおいて用いられる高周波パルス列のパターンをデマンド制御様式で異ならせる制御器（４）を備えていることを特徴とする請求項６３または６４に記載の装置。
【請求項６６】
高周波パルス列の低周波シーケンスのための制御パターンを生成することを特徴とする制御器。
【請求項６７】
請求項２から６５のいずれか１項に記載の制御信号を生成することを特徴とする請求項６６に記載の制御器。
【請求項６８】
病的に同期した神経活動を伴う神経疾患および／または精神疾患を治療する方法において、
病的かつ同期的に発火している脳のニューロン、および／または該ニューロンに繋がっている線維経路、および／または該線維経路に繋がって同期的に発火しているニューロンに対して、低周波高周波パルス列の形式の電気的刺激を印加することを特徴とする方法。
【請求項６９】
請求項２から６５のいずれか１項に記載の刺激パターンを印加することを特徴とする請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
視床下核、淡蒼球内節、視床、視床中間腹側核、淡蒼球内節、海馬、黒質、小脳、視床中心部、視床前核、視床の正中中心核、尾状核、内包、側座核、および、脳卒中で損傷した脳の領域周辺の区画からなる群より選択される少なくとも１つの部位を刺激することを特徴とする請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
次の疾患、すなわちパーキンソン病、本態性振戦、ジストニア、強迫性障害、舞踏病アテトーゼ、多発性硬化症の症例における振戦、脳卒中による振戦、または腫瘍状の組織の損傷、癲癇もしくは脳卒中の症例におけるその他の組織の損傷による振戦を治療することを特徴とする請求項６８から７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
治療のための最適な標的位置を探索するための請求項１から６５のいずれか１項に記載の装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、脳神経活動を非同期化する方法およびそれを実現するための好適な装置、ならびに制御器に関する。
【０００２】
例えば、パーキンソン病、本態性震戦、筋失調症または強迫性障害などの神経疾患または精神疾患の患者の場合、脳の境界領域（例えば、視床および大脳基底核）における神経細胞群が、例えば過度に同期するなどの異常な活動をしている。この場合、大多数のニューロンは、同期活動電位を生じる。換言すれば、ニューロンは、過度に同期した発火を生じる。健康な人の場合、脳のこれらの領域におけるニューロンは、例えば、無相関な様式で質的に異なる発火をする。
【０００３】
パーキンソン病の場合、異常な同期活動は、一次運動皮質などの大脳皮質の領域における神経活動を、例えば上記の領域における強制的な神経活動周期により改変する。したがって、最終的には、上記の領域によって制御されていた筋肉は、例えば周期的な震戦などの病的作用を患う。
【０００４】
独国特許公開１０３  １８  ０７１．０−５４号明細書には、多電極刺激の手段によって患者を治療するための方法および装置が開示されている。上記の装置および方法は、正確には、異常な周期活動の主要な周波数成分が広範囲にわたる変動の影響を受けやすいときでさえ、反生理的な経時刺激に対する順応を妨げ、かつ、長時間のキャリブレーションを不要とすることができる。
【０００５】
本発明の目的は、正確には、異常な周期活動の主要な周波数成分が広範囲にわたる変動の影響を受けにくいときでさえ、反生理的な経時刺激の発生に順応することなく、かつ、長時間のキャリブレーションを必要としない他の方法および装置を提供することである。副次的な効果として、症状を低減または抑制さえすることを目的としている。さらに、強力な位相リセットを不要とすること、すなわち、刺激の入力を最小限とすることも目的としている。また、本発明に係る方法の効果が、重症な臨床症状の患者であっても首尾よく治療することができるように向上されることを目的としている。
【０００６】
出発点として請求項１の前提部分を例として挙げると、上記の目的は、請求項１の特徴部分において特定した構成を用いた本発明に基づいて達成される。
【０００７】
本発明に係る方法および装置は、ただちに患者の症状を緩和する、または完全に抑制することができる。また、重症な臨床症状の患者であっても首尾よく治療することができる。本発明に係る方法および装置は、治療効果、すなわち刺激に基づいて単に抑制するのみではなく、ニューロンを治癒することさえ可能とする。したがって、刺激を受けた組織は、同期活動に関する病的な性質を忘れる。
【０００８】
図面は、本発明に係る方法を実行するための好適な装置を示す。
【０００９】
図１に示す装置は、アイソレーション増幅器１を備えている。アイソレーション増幅器１は、少なくとも１つの電極２および生理的測定信号を決定するための検出器３に接続されている。電極２が１つである場合には、この電極は、刺激を出力することができる少なくとも２つの接点を備えている。電極２が複数である場合には、少なくとも２つの電極が、刺激を出力することができる１つ以上の接点をそれぞれ備えている。さらに、アイソレーション増幅器は、信号を処理し、制御するためのユニット４に接続されており、ユニット４は、刺激を送信するための光送信器５に接続されている。光送信器５は、光導波管６を介して光受信器７に接続されている。光受信器７は、信号を生成するための刺激ユニット８に接続されている。信号を生成する刺激ユニット８は、１つ以上の電極２に接続されている。中継器９またはトランジスターは、アイソレーション増幅器１における電極２の入力領域に配置されている。ユニット４は、ライン１０を介してテレメトリー送信器１１に接続されている。テレメトリー送信器１１は、テレメトリー受信器１２に接続されている。テレメトリー受信器１４は、埋め込まれた器具の外側に配置されており、データを視覚化したり、処理したり、また記憶したりするための装置１３に接続されている。
【００１０】
図２ａは、異常活動するニューロン群における活動電位の全体を示している。すなわち、図２ａは、刺激を受ける前、刺激を受けている間そして刺激を受けた後のニューロンにより生成する活動電位の相対数である（言い換えれば、ニューロンにより生成する活動電位の数は、全ニューロン群の全てのニューロンの数で割って求める）。後者は、同じ長さの４つの休止期よって分割された５つの同一のシーケンス順序を有している。各シーケンス順序は、３つの低周波の連なりを有している。いずれの場合においても、シーケンスの開始および終了は、縦線によって示されている。各シーケンスは、同一の構造を有している。すなわち、いずれの場合においても、高周波パルス列は、毎回３つの各接点を介して連続的に、同じ順序で印加されており、かつ短いパルスによって互いに分割されている。いずれの場合においても、同じ高周波パルス列は、３つの接点を用いている。シーケンスにおける３つの高周波パルス列間における休止期は、非同期化されている神経活動の平均周期の約１／３倍に一致する。横軸は秒単位の時間軸を示し、縦軸は単位を有していない。
【００１１】
図２ｂは、刺激した異常活動するニューロン群における局所電場電位（図２ａに示した刺激処理と関連する）を示している。横軸は秒単位の時間軸を示し、縦軸は最大限に正常化した任意のユニットにおける局所電場電位を示す。
【００１２】
図３は、接点１４を有する多接点の電極２を示す。
【００１３】
検出器３は、一例として、皮質上電極、皮下電極、脳電極または末梢電極などを用いることができる。
【００１４】
電極２は、少なくとも２本のワイヤを有しており、刺激を印加するために、ワイヤの端部において電位差を生じさせている。異なる電位差が印加されるワイヤの端部は、組織を電気的刺激により刺激するために、組織に接触している接点１４を構成している。それらは、以下、接点１４と称する。電極には、少なくとも１つの接点１４が形成されている。本発明は、以下、接点１４について言及する。この場合において、接点１４の数は、電極の数と一致している必要はなく、接点１４は、ｎ個の電極以上となるように、ｎ＋ｍ個形成することができる。この場合において、ｍはｎよりも大きい数であることが好ましい。電極２は、刺激を印加するための手段である。
【００１５】
より広義には、生理的信号を測定するための手段でもある。基本的には、刺激を印加するために用いる接点と同一の接点１４を、生理的信号を測定するために用いることができる。
【００１６】
したがって、専門家には「刺激部位」とも称されている発現接点１４は、以下、電気的刺激を印加するため、および／または生理的信号を測定するために好適である組織側のワイヤ表面を意味する。マクロ電極またはミクロ電極は、この場合に包含されている。
【００１７】
さらに、電極２が異常活動を決定するために、電位差を測定できる構成であることは、必須ではない。
【００１８】
他の実施形態において、電極２は、単一のワイヤを一本有していてもよい。この場合において、刺激を印加するために、電位差は、一方を上記ワイヤの端部、もう一方を金属製の対応物として、その間に生じさせられる。金属製の対応物は、例えば、装置の筐体またはその一部、その他の任意の電極もしくはその他の金属製の物体であり、電極２のワイヤと同様に、刺激ユニット８に接続されている。
【００１９】
他の実施形態において、電極２は、２本より多い単一のワイヤを有していてもよい。これらのワイヤは、脳における測定信号および刺激の双方を決定するために用いることができる。一例として、４本のワイヤは導電ケーブルであり、この場合、電位差は異なる端部の間において生じる。したがって、生成される、または刺激される標的領域の大きさは、変化させることができる。電極に設けることができるワイヤの数は、脳に挿入されるケーブルの厚みによってのみ、上限値を制限される。これは、可能な限り脳の物質の損傷を少なくするためである。市販の電極は、４本のワイヤを有している、しかし、５本、６本またはそれ以上のワイヤを有していてもよく、３本のみであってもよい。
【００２０】
好ましい実施形態において、少なくとも２つの電極２を構造的に組み合わせることができる。このために、一例として、脳の異なる接点１４に取り付けられているｎ本のワイヤを一つの脳電極に組み合わせることができる。接点１４は、基本的に、縦に配置することができ、かつ／または、互いを放射状に幾分かずらして配置することができる。
【００２１】
好適な電極は、当業者において従来公知であり、一例として示した電極に限定されるものではない。電極なる文言は、接点１４を有するチップを包含することも意味している。
【００２２】
電極２が２本より多い数のワイヤを備えている場合において、上記ワイヤの少なくとも２本は、検出器３として機能してもよい。すなわち、この特定の場合において、電極２および検出器３を一つの構成として組み合わせる実施形態とすることができる。
【００２３】
電極２のワイヤは、異なる長さであってもよい。これによって、脳の異なる深さに貫通させることができる。電極２がｎ本のワイヤである場合、ワイヤのサブコンビネーションを可能とする対を形成でき、刺激の印加を少なくとも一対のワイヤを通して行うことができる。さらに、この構成と同時に、電極２と構造的に組み合わせられていない検出器３が設けられていてもよい。
【００２４】
信号処理および信号制御を行うユニット４は、例えば、P. Tassらの「Detection of n:m Phase Locking from Noisy Data: Application to Magnetoencephalography」Physical Review Letters, 81, 3291(1998)において開示されている単変量および／または二変量および／または多変量データを処理するための手段を含む。
【００２５】
装置は、電極２および／または検出器３からの信号における異常な生理活性を特定する手段を備えていることが好ましい。そして、異常パターンが存在する場合には、電極２により出力された、異常な神経活動を生じる要因となる刺激を短時間抑制するか、またはより適した方法を用いて緩和する。異常活動は、そのパターンおよび／または振幅における特徴的な変化によって健康な活動と区別されている。すなわち、異常活動は、当業者にとって従来公知であり、公知の方法によって決定することができる。
【００２６】
この場合において、異常パターンを確認するための手段は、コンピュータである。すなわち、電極２および／または検出器３において測定した信号を処理し、それらをコンピュータに記録されたデータと比較している。コンピュータは、キャリブレーション手順と関連して決定したデータを記録するためのデータ記憶媒体を有している。一例として、上記のデータは、一連の刺激テストにおいて体系的に変化する刺激パターン、および制御ユニット４を用いて決定される電極２および／または検出器３を介した刺激の成功によって決定することができる。刺激パターンの決定は、例えば、P.A. Tassの「Phase resetting in Medicine and Biology. Stochastic Modelling and Data Analysis」Springer Verlag, Berlin 1999に開示されている、周波数特性および相互作用（例えば、一貫性、位相同期、方向性および刺激応答関係）を特徴とする単変量および／または二変量および／または多変量データ分析によって達成することができる。
【００２７】
したがって、本発明に係る装置は、臨床症状のデータを記録するデータ記録媒体を有するコンピュータを備えていることが好ましい。コンピュータは、測定したデータを比較することができ、また異常活動が確認された場合には、電極２に刺激信号を出力し、脳組織を刺激することができる。データ記録媒体に記録されている臨床症状のデータは、キャリブレーションによって決定される個人特有の最適な刺激パラメータ、または患者の集団から求められたデータパターンおよび一般的に生じる最適な刺激パラメータを示すデータパターンのいずれかである。コンピュータは、異常パターンおよび／または異常振幅を特定する。
【００２８】
制御ユニット４は、例えばチップまたはそれに匹敵する演算能力を有する同様の他の電気デバイスを備えていてもよい。
【００２９】
制御ユニット４は、以下に示す手法により電極２を駆動することが好ましい。制御データは、制御ユニット４から刺激を送信する光学送信器５に送られ、光学導波管６を経由して光受信器７を駆動する。光学受信器７における制御信号の光注入は、刺激制御器と電極２との間において、ＤＣアイソレーションをもたらす。ＤＣアイソレーションは、信号を処理し、制御するユニット４からの妨害信号および電極２における注入による妨害信号を抑制することを目的としている。一例として、光受信器７は、光電セルを用いることができる。光送信器７は、刺激を送信する光送信器５を経由して入力された信号を、刺激ユニット８に伝達する。刺激ユニット８を用いることによって、目的の刺激が、電極２から脳の標的領域に対して伝達される。さらに、電極２を用いることにより測定を行う場合には、中継器９は、光受信器７を経由した刺激を送信する光送信器５からの処理も実行し、妨害信号の注入を抑制する。中継器９またはトランジスタは、アイソレーション増幅器を酷使することなく、各刺激の後に再度、神経活動を直接測定できるようにしている。ＤＣアイソレーションは、制御信号の光注入を達成するために必ずしも必要ではなく、代わりに他の制御プロセスを用いることもできる。例えば、超音波領域における音響入力装置でを用いてもよい。妨害を受けない制御装置は、例えば、好適なアナログまたはデジタルフィルターを用いて実現することもできる。
【００３０】
他の実施形態において、本発明に係る装置は、信号を視覚化したり、処理したり、かつテレメトリー受信器１２を経由したデータをバックアップしたりする装置１３に接続されていることが好ましい。この場合において、ユニット１３は、単変量および／または二変量および／または多変量データ分析を用いる上記方法を含むことが好ましい。
【００３１】
他の実施形態において、本発明に係る装置は、例えばキャリブレーション処理を迅速とするために、テレメトリー受信器１３を経由して、さらなる参照データベースに接続されていてもよい。
【００３２】
本発明に係る装置の作用および本発明に係る方法は、下記において明確となるであろう。
【００３３】
装置の機能の概要は、装置および制御器ならびに指定の作用方法に基づいて作動する疾患の治療方法を暗に説明している。
【００３４】
本発明において、単位パルスに含まれている高周波パルス列の低周波シーケンス、すなわち好適な高周波短パルス列は、少なくとも２つの接点１４を介して、脳のニューロンに印加される。
【００３５】
高周波パルス列の低周波シーケンスは、本発明の意義の範囲内においては、０．１Ｈｚ〜５０Ｈｚ程度、好ましくは１Ｈｚ〜１０Ｈｚ程度、より好ましくは２Ｈｚ〜８Ｈｚ程度の周波数を有する高周波パルス列の周期的な連なりであることを理解されるべきである。
【００３６】
単位パルスの取り得る特性について、以下に説明する：
単位パルスは、０〜１０μｓまたは０〜５０μｓ、０〜１００μｓ、０〜２００μｓもしくは、わずかに好ましくは３０００μｓ以下の持続時間とすることができる。
【００３７】
電気的な単位パルスは、当業者において従来公知である電気的に略中性な単位電気パルスを意味している。
【００３８】
本発明の意義の範囲内における電気的に中性とは、電荷入力の総時間が本質的にゼロであることを意味している。
【００３９】
単位パルスの好適な振幅は、０〜１６Ｖの範囲内であり、好ましくは２〜６Ｖの範囲内である。
【００４０】
単位パルスの振幅とは、上記の単位パルスにおける電荷入力の時間応答における大きさの最大値を意味している。
【００４１】
高周波パルス列の取り得る特性について、以下に説明する：
本発明の意義の範囲内における高周波短パルス列とは、電気的な単位パルスにおける短い高周波の連なりを意味している。
【００４２】
高周波パルス列において、単位パルスの持続時間は、同じ高周波パルス列における次の単位パルスに対する時間的な距離によってのみ制限される。
【００４３】
例えば、高周波パルス列の周波数が１３０Ｈｚであるとき、単位パルスの長さの本質的な上限は、約７．６９ｍｓの高周波パルス列周期となる。
【００４４】
短いとは、高周波の連なりが少なくとも２、好ましくは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、５０または１００以下の単位パルスを含むことを意味している。
【００４５】
高周波パルス列における単位パルス数の本質的な上限は、周期的な低周波の連なり、すなわち高周波パルス列の印加される持続時間の周期によって決定される。
【００４６】
例えば、高周波パルス列における低周波パルスの連なりの周波数が５Ｈｚである場合、個々の高周波パルス列の持続時間は、２００ｍｓを越えることはできない。高周波パルス列の周波数が１００Ｈｚであり、持続時間が１０μｓであると仮定すると、原則的には、個々の高周波パルス列は、最大２０の単位パルスを含むことができる。
【００４７】
高周波パルス列の影響は、刺激された神経系における周期の位相に基づいているため、高周波パルス列の長さは（位相力学の範囲を効果的に調整することができるために）、最大でも低周波の連なりの周期の略３／４倍となるべきであり、１／１０倍〜１／４倍であることが好ましい。
【００４８】
本発明の意義の範囲内において、高周波数とは、５０〜２５０Ｈｚの範囲内であり、好ましくは８０〜１５０Ｈｚの範囲内であり、より好ましくは１００〜１４０Ｈｚの範囲内であることを意味している。
【００４９】
わずかに好ましい実施形態において、種々の電気的に中性ではない単位パルスを含むような電気的に中性の高周波短パルス列を用いることもできる。
【００５０】
この場合における単位パルスの波形、すなわち、電荷入力の時間的プロファイルは、左右対称であってもよく、左右非対称であってもよい。言い換えれば、これらの二相性の単位パルスの場合、単位パルスにおける陰極部分および陽極部分は、左右対称であってもよく、左右非対称であってもよい。左右対称の場合には、単位パルスにおける陰極部分および陽極部分は、電流の符号を除いて全く同一である。二相性の単位パルスに加えて、三相性および多相性の単位パルスを用いることもできる。
【００５１】
単位パルスの波形は、高周波パルス列における全ての単位パルスにおいて同一であることが好ましいが、高周波パルス列における単位パルスが少なくとも２つの異なる波形を有していてもよい。
【００５２】
持続時間は、全ての単位パルスにおいて同一であることが好ましいが、高周波パルス列における単位パルスが少なくとも２つの異なる持続時間を有していてもよい。
【００５３】
高周波パルス列の振幅は、０〜１６Ｖ程度とすることができる。高周波パルス列の振幅は、２〜７Ｖの範囲内であることが好ましい。例えば、電極および脳の組織における一般的な抵抗は、８００〜１２００Ｏの範囲内である。
【００５４】
同一の単位パルスを含む高周波パルス列の周波数は、単位パルスの印加される速さである。言い換えれば、高周波パルス列の周期は、連続する単位パルスの始点間の間隔の時間である。高周波パルス列が、波形および／または持続時間の異なる少なくとも２つの単位パルスを含む場合、高周波パルス列の周期は、連続する単位パルスの指標点間の間隔の時間となる。指標点とは、特徴的な点であり、例えば、単位パルスの始点、単位パルスの終点、二相性または多相性の単位パルスの場合には、単位パルスの特定の位相における始点または終点、最大振幅の瞬間、電荷入力の時間応答の大きさの重心、電荷入力の時間応答のｎ番目の最大値またはｎ番目の最小値もしくはｎ番目の変曲点（ｎは正の整数である）などを用いることができる。
【００５５】
周期は、高周波パルス列において一定である必要はなく、高周波パルス列は、少なくとも２つの異なる周期を有することができる。言い換えれば、高周波パルス列における瞬間の周波数（単位周期と称する）は、高周波パルス列において変化させることができる。高周波パルス列における単位周期の順序は、決定的アルゴリズムおよび／または確率的アルゴリズムおよび／またはその２つの組み合わせによって求めることができる。
【００５６】
高周波パルス列は、単位パルスの中に、波形および／または振幅および／または持続時間の異なる少なくとも２つの単位パルスを含むこともできる。単位パルスの波形および／または持続時間および／または振幅は、決定的アルゴリズムおよび／または確率的アルゴリズムおよび／またはその２つの組み合わせによって求めることができる。決定的アルゴリズムおよび確率的アルゴリズムの組み合わせは、決定的アルゴリズムの項および確率的アルゴリズムの項が、例えば加算または乗算によって互いに関数的に組み合わせられている関数関係を含んでいる。一例として、ｆが決定的関数および／または確率的プロセスおよび／またはその２つの組み合わせであるとき、ｊ番目の単位パルスの振幅は、ｆ（ｊ）によって規定される。
【００５７】
高周波パルス列の低周波パルスの連なりの中における各刺激接触を介して印加した高周波パルス列の可能性について、以下に説明する：
高周波短パルス列における低周波の連なりは、好ましくは２〜１００の高周波パルス列を有しており、より好ましくは２〜２０または２〜１０の高周波パルス列を有している。
【００５８】
高周波短パルス列における低周波の連なりは、高周波短パルス列の周期的な連なりを含むことが好ましい。その周波数は、異常な周波数（例えば、パーキンソン病の場合には、約５Ｈｚ）に略一致しているか、またはそれの小さい整数倍、例えば２倍、３倍または４倍の周波数に略一致している。
【００５９】
高周波短パルス列における低周波の連なりは、以下、刺激周期と称する。本発明の意義の範囲内において、低周波数とは、０．５〜５０Ｈｚ、好ましくは２〜２０Ｈｚ、より好ましくは２〜１０Ｈｚの周波数であると理解されるべきである。
【００６０】
高周波短パルス列における低周波の連なりは、同一の高周波パルス列を有していることが好ましい。しかし、上記低周波の連なりにおける少なくとも２つの高周波パルス列は、そのパターンに関して異なっていてもよい。
【００６１】
高周波パルス列のパターンは、以下の特性を含んでいる：
Ａ）単位パルスの数
Ｂ）単位パルスの波形
Ｃ）各単位パルスの持続時間
Ｄ）各単位パルスの振幅
Ｅ）各単位パルス間の周期。
【００６２】
高周波短パルス列における低周波の連なりにおいて、高周波パルス列から高周波パルス列までのパターンは、決定的様式および／または確率的様式および／またはその２つを組み合わせた様式において、変化させることができる。とりわけ、高周波短パルス列における低周波の連なりにおいて、少なくとも２つの高周波短パルス列の周波数は、異ならせることができる。
【００６３】
高周波パルス列の低周波シーケンスにおける全ての高周波パルス列は、同数の単位パルスであることが好ましい。しかし、異なる周波数の単位パルスを含む少なくとも２つの高周波パルス列とすることもできる。
【００６４】
単位パルスの振幅は、高周波パルス列の低周波シーケンスにおける全ての高周波パルス列において、同一であることが好ましい。しかし、異なる振幅を有する少なくとも２つの高周波パルスとすることもできる。
【００６５】
高周波パルス列における低周波の連なりの時間的構成について、以下に説明する：
高周波パルス列における低周波の連なりは、厳密な周期である必要はない。高周波パルス列における低周波の連なりにおいて、連続した高周波パルス列間の時間間隔は、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的様式と確率的様式との組み合わせにおいて、変化させることができる。
【００６６】
ＨＦパルス列における低周波の連なりにおいて、連続する高周波パルス列間の時間間隔および／またはそれぞれの高周波パルス列のパターンは、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的様式と確率的様式との組み合わせにおいて変化させることができる。
【００６７】
この場合において、本発明に係る装置の制御器は、以下に示す方法によって、高周波パルス列における低周波の連なりを調整することができる。
【００６８】
ｊ番目の高周波パルス列のパターンをＨｊによって示す。
【００６９】
ｊ番目の高周波パルス列の後の休止期をｐｊによって示す。
【００７０】
高周波パルス列における低周波の連なりは、例えば、以下に示す構成を有する４つの高周波パルス列を含んでいる。
【００７１】
Ｈ１ｐｊＨ２ｐ２Ｈ３ｐ３Ｈ４ｐ４
本発明に係る装置の制御器は、決定的アルゴリズムおよび／または確率的アルゴリズムおよび／または決定的アルゴリズムと確率的アルゴリズムとを組み合わせたアルゴリズムに基づいて、パターンＨｊ（ｊ＝１、２、．．）および休止期ｐｊ（ｊ＝１、２、．．）を求めることができる。
【００７２】
この場合において、Ｈｊは以下に示すベクトルである：
Ｈｊ＝（ｍｊ、Ｐｊｋ、Ｚｊ１、Ｚｊ２、．．．．Ｚｊｍ）、
ここで、下線（ ）はベクトルを示す記号であり、ｍｊは、ｊ番目の高周波パルス列における単位パルスの数であり、Ｐｊｋは、ｊ番目の高周波パルス列におけるｋ番目の単位パルスの後の休止期の持続時間であり、Ｚｊkは、ｊ番目の高周波パルス列のおけるｋ番目の単位パルスのＺｊk＝（Ｚｊk（１）、Ｚｊk（２）、．．．．Ｚｊk（ｍ））の性質を決定するベクトルである。
【００７３】
最も一般的な場合において、Ｚｊkは、ｊ番目の高周波パルス列におけるｋ番目の単位パルスの時間応答である。この場合において、ベクトルの長さは、サンプリング速度によって決定される。
【００７４】
単位パルスのとり得る形式のストックは、制限されていることが好ましい。したがって、上記の形式は、極めて少ないパラメータにより明確に特徴付けられているため、より容易に制御される。例えば、二相性であり、直交する単位パルスのみを用いる場合、Ｚｊkは６つの要素のみからなる。
１．単位パルスの始点、例えば、Ｚｊk（１）＝０μｓ
２．単位パルスの終点、例えば、Ｚｊk（２）＝５００μｓ
３．単位パルスの第１相が陰極であり、第２相が陽極である（Ｚｊk（３）＝１）か、または単位パルスの第１相が陽極であり、第２相が陰極である（Ｚｊk（３）＝０）かを示す２進数情報項目符号
４．第１相の持続時間（例えば、Ｚｊk（４）＝１００μｓ）
５．第１相の振幅（例えば、Ｚｊk（５）＝４Ｖ）
６．第２相の振幅（例えば、Ｚｊk（６）＝１Ｖ）。
【００７５】
本発明において、高周波短パルス列における低周波の連なりは、少なくとも１つの電極２に設けられている少なくとも２つの接点１４を介して印加される。
【００７６】
この場合、本発明によれば、高周波短パルス列は、各高周波パルス列の略Ｔ／ｎの時間ずつずらされてｎ個の電極または接点１４を介して印加される。なお、Ｔは高周波パルス列における低周波の連なりの周期である。この場合において、本発明に係る効果を損なうことのないＴ／ｎのずれの量は、±０．２５Ｔ以上であり、±０．７５Ｔ以下である。
【００７７】
２、３、４、５または６個の電極２もしくは接点１４を有している場合、各高周波パルス列は、それぞれＴ／２、Ｔ／３、Ｔ／４、Ｔ／５またはＴ／６の時間ずつずらされて印加されることが好ましい。
【００７８】
一例として、それぞれに接点１４を有する３つの電極２または接点１４の場合には、まずｔ＝０ｓのとき、高周波パルス列は１番の電極２または接点１４（Ｎｏ．１）を介して印加され、ｔ＝Ｔ／３のとき、高周波パルス列は２番の電極２または接点１４（Ｎｏ．２）を介して投与され、最後にｔ＝２Ｔ／３のとき、高周波パルス列は３番の電極２または接点１４（Ｎｏ．３）を介して投与される。しかし、各電極または接点１４を駆動するための他の可能なシーケンスも用いることができる。すなわち、例えば、１−２−３という順序の代わりに、１−３−２、２−１−３、２−３−１−、３−１−２および３−２−１という順序とすることもできる。
【００７９】
連続して印加される任意のｎ個の高周波パルス列の場合には、一対の高周波パルス列は約半周期の時間のずれをもって印加され、代わりに以下に影響がもたらされる。
１．初めに印加した高周波パルス列は、変化することなく印加される。略半周期遅延した高周波パルス列は、時間遅延することはないが極性が反転して印加される。
２．後ろの高周波パルス列は、変化することなく印加される。前の高周波パルス列は、約半周期の時間的な遅延を有して、かつ極性が反転して印加される。
【００８０】
本発明において、標的群とは、埋め込まれた電極によって直接刺激された神経細胞群であることを意味している。
【００８１】
標的群は、脳内に埋め込まれた、または接触した電極によって直接刺激される。異常な同期活動をする神経細胞群は、非同期化される領域、または非同期化される神経細胞群または非同期化されるニューロン群と称される。後者は、解剖学的な境界に関連づけられていない。むしろ、少なくとも１つの解剖学分野における少なくとも一部分、または少なくとも１つの完全な解剖学分野からなる群に含まれている少なくとも１つの要素を意味していることも理解することができる。
【００８２】
非同期化されている上記の領域は、直接または間接的に刺激される。
【００８３】
刺激電極２を介した直接的な刺激：
この場合において、刺激電極２は、非同期化される領域に配置されている。この場合において、上記の電極２は、非同期化される領域に配置されている標的群に影響を及ぼす。
【００８４】
刺激電極２を介した間接的な刺激：
この場合において、電極２は、非同期化される領域に直接配置されていない。むしろ、非同期化される領域に機能的に密接に結び付いた標的群または線維束が、刺激電極２を介して刺激される。この場合において、刺激効果は、解剖学的な結びつきを介して非同期化される領域に広がることが好ましい。間接的な刺激において、標的群なる文言は、標的群および線維束の一般名称として示されるであろう。標的領域なる文言は、以下、非同期化される領域に機能的に密接に関係したニューロン群および接続線維束として理解されるであろう。
【００８５】
ｊ番目の電極２または接点１４を通して印加される刺激の始点間の持続時間および刺激応答または刺激応答の大きさｔｊ（ｋ）の最初の最大値は、印加する各刺激を決定する。ｔｊ（ｋ）において、添字ｊはｊ番目の電極２または接点１４を表しており、添字ｋはｋ番目に印加した刺激であることを意味している。刺激の始点と刺激応答と間の平均持続時間は、下記式１に係るように、間接的な刺激においてもたらされる各刺激電極２または接点１４の持続時間とは別に決定されている。
【００８６】
【数１】
2008523852.tif 000003
この場合において、Ｌｊは、ｊ番目の刺激電極２または接点１４を介して印加された刺激の数である。Ｌｊは、間接的な刺激においてもたらされる全ての刺激電極２または接点１４と同一とすることができるが、同一とする必要はない。
【００８７】
非同期化する刺激のために、伝導時間
【数２】
2008523852.tif 000004
は、下記の方法を考慮して決定する。
【００８８】
非同期化する神経群の直接刺激の場合、刺激は、ｊ番目の刺激電極２または接点１４を介して時間ｔで印加される。間接的な場合、すなわち刺激が非同期化されるニューロン群において直接もたらされず、それと結合した線維束および／またはニューロン群にもたらされる場合、刺激は、ｊ番目の刺激電極２または接点１４を介して時間
【数３】
2008523852.tif 000005
で投与される。
【００８９】
一実施形態において、刺激を印加する間の電極または接点１４の順序は、同一のままとすることができる。すなわち、異なる電極または接点１４は、常に、自由に選択することができる特定の予め定められた順序において、本発明に係る刺激を印加する。
【００９０】
特定の好ましい実施形態において、多数の電極２または接点１４を通して投与される高周波パルス列における低周波の連なりでは、異なる電極／接点１４を通して印加される刺激の順序は、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的様式−確率的様式を組み合わせた様式を用いて変化される。
【００９１】
シーケンスにおける低周波の連なりの構成：
ｎ番目の電極２または接点１４を介して、遅延時間様式で印加した各高周波パルス列の連なりは、高周波パルス列シーケンスと称する。
【００９２】
シーケンスの一時的な駆動：
本発明に係る装置は、後者を完全に周期的に印加するような方法を用いることにより連続的なシーケンスの瞬間に駆動することができる。この場合において、シーケンスの低周波の連なりが生じる。この場合において、上記のシーケンスのうちの少なくとも２つが、異なる電極駆動の順序を有するとき、ｎ個の電極２または接点１４を通して投与される高周波パルス列における全低周波の連なりは、シーケンスの低周波の連なりのように同じ周期を有することができない。
【００９３】
連続したシーケンス間の時間間隔は、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的様式−確率的様式を組み合わせた様式を用いて選択することができる。
【００９４】
特定のシーケンス（ｍ＝ｎ）において刺激を及ぼす全ｎ個の電極または接点のうちのｍ個の電極の選択：
あるシーケンスの場合において、Ｔ／ｍ倍の時間遅延で、全ｎ（ｍ＝ｎ）個の電極２または接点のうちのｍ＝２個のみを駆動させることができることが好ましい。
【００９５】
シーケンスの構成は、（ｉ）全部でｎ（ｍ＝ｎ）個の電極または接点１４からのｍ＝２個の電極２または接点１４の選択、（ii）駆動する順序、であると理解される。
【００９６】
一例において、全部でｎ＝４個の電極２または接点１４であるシーケンスの構成は、２−３−１となるであろう。すなわち、１、２および３の電極２または接点１４のみが、正確に２−３−１の順序となるように駆動される。
【００９７】
上記の構成は、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的様式−確率的様式を組み合わせた様式を用いて変更することができる。
【００９８】
概して、シーケンスの順序、その構成、連続するシーケンス間の時間間隔および高周波パルス列のパターンにおいて、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的様式−確率的様式を組み合わせた様式を用いて互いを調整すること、および変更することができる。
【００９９】
印加したシーケンスの構造は、以下に示す形式である、
Ｓ１Ｐ１Ｓ２Ｐ２Ｓ３Ｐ３．．．ＳｋＰｋ。
【０１００】
Ｓｊは、ｊ番目のシーケンスにおいて用いられるシーケンスに用いられるＨＦパルス列の数ならびに構成およびパターンを含む波形を意味している。Ｐｊは、次の休止期の持続時間である。
【０１０１】
可能ではあるが、本発明に係る装置において好適でない実施形態では、連なりＳ１Ｐ１Ｓ２Ｐ２Ｓ３Ｐ３．．．ＳｋＰｋは、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的様式−確率的様式を組み合わせた様式を用いたデマンド制御なしに、すなわちフィードバックなしに決定することができる。最も単純な場合は、Ｓ１Ｐ１Ｓ２Ｐ２．．．が、完全に周期的な連なりＳ１Ｐ１Ｓ１Ｐ１．．．である場合である。
【０１０２】
ある好適な実施形態において、本発明に係る装置は、デマンド制御を有している。このため、神経細胞活動は、少なくとも１つの刺激電極および／または少なくとも１つのさらなる電極２または接点１４（検出器３）を用いることによって測定され、一変量および／または二変量および／または多変量データ分析手法を用いることによって処理される。
【０１０３】
このように得られた結果に応じて、連なりＳ１Ｐ１Ｓ２Ｐ２．．．は、できる限り小さい刺激電流によりできる限りの効果を得られるような非同期化により調節される。
【０１０４】
この場合には、多数の可能性がある：
（ｉ）デマンド制御の時間調節：
Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３などのシーケンス順序は調整されない。すなわち、シーケンス順序は１つおよび／または複数のフィードバック信号に応じて調節されていない。Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、．．．などの休止期の持続時間は、デマンド制御手法によって独占的に調整されていることが好ましい。すなわち、病的な特性の閾値を求めたときはすぐに、休止期Ｐｋを終了させ、そして連続するシーケンス順序Ｓｋ＋１を印加する。最も単純な場合は、多様な休止期によるデマンド制御手法において、常に同一のシーケンス順序Ｓ１を印加する場合である：
Ｓ１Ｐ１Ｓ１Ｐ２Ｓ１Ｐ３Ｓ１Ｐ４．．．。
【０１０５】
（ii）Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、．．．などの休止期を調整しないＳ１、Ｓ２、Ｓ３などのシーケンス順序のデマンド制御変化：
病的な特性の発現は、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、．．．などの休止期の間に測定される。それぞれの次のシーケンス順序Ｓｋまたはそれぞれの次のシーケンス順序Ｓｋ、Ｓｋ＋１、Ｓｋ＋２、．．．、Ｓｋ＋ｑは、これに応じて調整されている。なお、ｑは、正の自然数である。
【０１０６】
最も単純な実施形態において、病的な特性の発現は、いずれの場合においても一定の休止期の間において測定されており、連続するシーケンス順序Ｓｋにおける高周波パルス列の振幅は、これに応じて調整されている。Ｘｋ−１が変量であり、休止期Ｐｋ−１の間に病的な特性の発現を示している場合、最も単純な実施形態では、例えば、Ｘｋ−１に応じてシーケンス順序Ｓｋにおける全ての高周波パルス列の振幅Ａｋを調整することができる。
【０１０７】
この用途において、「ＡｋがＸｋ−１に応じて調整されている」なる表現は、以下の意味として理解される。Ａｋは、当業者において従来公知である調整技術の手法を用いてＸｋ−１に基づいて調整されている。一例として、Ａｋは、Ａｋ＝Ｆ（Ｘｋ−１）に基づいて決定される。ここで、Ｆは区分的に線形または非線形の関数であり、Ａｋは過度に強い刺激を防止するために、上限を制限されている。すなわち、例えば、最大値を５Ｖに制限されている。
【０１０８】
この例示した実施形態では、いずれの場合においても、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３．．．．などのシーケンス順序の間に、同一の休止期Ｐ１の挿入されている連なりＳ１Ｐ１Ｓ２Ｐ１Ｓ３Ｐ１Ｓ４Ｐ１．．．となる。シーケンス順序Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３．．．は、それらの高周波パルス列の振幅Ａｋについてのみ異なる。
【０１０９】
他のさらなる単純な実施形態において、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３などのシーケンス順序のデマンド制御は、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３などのシーケンス順序の高周波パルス列の振幅よりもむしろ、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３などのシーケンス順序の長さを病的な特性Ｘｋの発現に基づいて調整するような手法により実行される。一例として、単純な実施形態は、Ｐａ１、Ｐａ２などの休止期を間に挟むと共に、Ｓｅｑ１、Ｓｅｑ２などのシーケンスの連なりを含む「マスターシーケンス順序」ＳＭであろう。マスターシーケンス順序ＳＭは、正確には、ＳＭ＝Ｓｅｑ１、Ｐａ１、Ｓｅｑ２、Ｐａ２、Ｓｅｑ３、Ｐａ３、．．．などの形式である。
【０１１０】
ＳＭの長さＬは、病的な特性Ｘｋの発現に基づいて調整されている。長さＬのＳＭは、ＳＭ＝Ｓｅｑ１、Ｐａ１、Ｓｅｑ２、Ｐａ２、Ｓｅｑ３、Ｐａ３ＳｅｑＬと示す。
【０１１１】
最も単純な場合において、Ｓｅｑ１、Ｓｅｑ２などのシーケンスは同一である。すなわち、長さＬのＳＭは、Ｌにおいて時間的に等距離な連なりであり、各シーケンスはＳｅｑ１である。
【０１１２】
（iii）組み合わせ調整、すなわちＰ１、Ｐ２などの休止期のデマンド制御の変形およびＳ１、Ｓ２などのシーケンス順序のデマンド制御の変形：
本発明に係る装置の単純な実施形態において、例えば、シーケンス順序Ｓｋにおける高周波パルス列の長さｌｋは、休止期Ｐｋ−１間の病的な特徴の発現に基づいて調整されている。
【０１１３】
完全に周期的なオフセット（すなわち刺激の終点）の典型的な実施形態において、Ｓ１、Ｓ２などのシーケンス順序を用いるすることを可能とするために（これは、迅速な非同期化の利点となる）、Ｐ１、Ｐ２などの休止期の長さは、それに対応して補正されるように変化されなければならない。Ｓｋにおける高周波長パルス列は、シーケンス順序Ｓｋの伸長の要因となる。Ｓｋのオフセット、すなわちＳｋにおける最後の高周波パルス列の終端が、完全な周期性に基づいてもたらされるために、すぐ前の休止期Ｐｋ−１は、それに対応して短くならなければならない。
【０１１４】
これによって、以下の連なりを生じる：Ｓ１、Ｐ１、Ｓ２、Ｐ２、Ｓ３、Ｐ３．．．、すなわち、Ｓ１、Ｓ２などは、高周波パルス列の長さに関してのみ異なる。いずれの場合においてもＰｋ−１は、Ｓｋのオフセット（すなわち、終点の瞬間）またはわずかに好ましくはオンセット（すなわち、始点の瞬間）において完全な周期化をもたらすように選択される。
【０１１５】
本発明に係る装置のさらなる実施形態において、Ｐ１、Ｐ２などの休止期の長さは、さらに、高周波パルス列の長さ共に変化される。
【０１１６】
本発明に係る装置のある典型的な実施形態において、発現Ｘｋ−１が休止期Ｐｋ−１間における病的な特徴の特定の閾値Ｘｍｉｎ未満に下がっている場合には、上述のシーケンス順序Ｓｋにおける高周波パルス列の長さｌｋの調整は、休止期Ｐｋ−１の伸長によって補完される。
【０１１７】
位相Ｐｋ−１の伸長は、例えば、量子化手法によって達成することができる。すなわち、Ｐｋ−１は、基本的に、異常神経活動の周期に対応する周期Ｔまたはその小さい整数倍によって伸長されている。
【０１１８】
Ｐｋ−１の伸長の後、発現Ｘｋ−１が依然としてＸｍｉｎ未満に下がっている場合には、Ｘｋ−１がＸｍｉｎを超えるまで、Ｐｋ−１は周期Ｔなどを用いて再度伸長される。結果として、Ｓｋにおける高周波パルス列の長さは、上述したＸｋ−１に基づいて調整される。
【０１１９】
上述したデマンド制御のために、本発明に係る装置は、病的な特徴の発現を決定する手段を備えていることが好ましい。このため、非同期化するためのニューロン群の活動を示すフィードバック信号を検出器３を用いて測定している。上記フィードバック信号は、信号を処理するおよび／または制御するためのユニット４に転送される。信号を処理するおよび／または制御するためのユニット４は、フィードバック信号において病的な特徴を確認するとすぐに、刺激を印加させる。病的な特徴は、例えば以下のフィードバック信号の特性を意味すると理解されるべきである。
【０１２０】
ａ）フィードバック信号の振幅は、閾値より大きい。したがって、好ましい実施形態において、本発明に係る装置は、フィードバック信号の閾値を確認するための手段を備えている。この場合、フィードバック信号自体またはその大きさもしくは振幅と、閾値とを比較することが好ましい。この実施形態において、閾値を確認するための手段は、例えばフィードバック信号自体および／またはその大きさおよび／またはその振幅と、閾値とを比較するようにプログラムされている手段であってもよい。振幅は、信号の大きさを決定するか、または帯域通過フィルターした後にヒルベルト変換またはウェーブレット分析する単純な変形によって求めることができる。この場合において、信号を処理するおよび／または制御するユニット４は、信号の大きさの決定および／またはヒルベルト変換および／またはウェーブレット分析によって帯域通過フィルターを実行するようにプログラムされている。振幅の計算は、極めて高等な計算量を示し、かつアルゴリズムパラメータの数の精度により計算の正確性が左右されるため、フィードバック信号またはその大きさを用いることが特に好ましい。さらに、振幅の決定は、測定した各フィードバック信号を実行させられず、むしろ当業者にとって従来公知の十分に大きい時間間隔を実行させる。この移動する時間窓においてフィードバック信号の分析の波形では、病的な特徴の確認はわずかに遅れる。
【０１２１】
非同期化される異常活動が検出器３によって、独占的または優勢に測定される場合、ａ）において記載したようなフィードバック信号の形状の分析方法が適用される。
【０１２２】
ｂ）疾患に特有のものではない活動、例えば他のニューロン群の活動が、さらに、上記活動と同時に検出器３により測定される場合、フィードバック信号の分析では、さらなるアルゴリズム処理が導入されなければならない。疾患特有の活動は、基本的には、非疾患特有の活動の周波数帯域とは異なる周波数帯域において生じるため、疾患特有の周波数帯域における活動を判断できればよい。疾患特有の活動の周波数は、例えば、連続するトリガーポイント間の時間的な相違を決定することによって求められる。トリガーポイントとは、例えば最大値、最小値または変曲点およびゼロ交差点のような特徴的な点である。この分析は、移動する時間窓において実行されることが好ましく、複数の時間的な相違の平均値を形成していることが好ましい。これによって、周波数判断の安定性が向上する。別の方法として、周波数判断は、当業者にとって従来公知のスペクトル推定手法および他の周波数推定器によって実行することもできる。このため、ある実施形態における本発明に係る装置は、例えばスペクトル推定手法、ウェーブレット分析などのような疾患特有の周波数帯域における活動を判断するための手段を備えている。
【０１２３】
疾患特有の周波数帯域における活動を判断するための手段は、例えば周波数分析を実行する手段による周波数分析によって実現される。一例として、それは、移動する窓において疾患特有の周波数帯域におけるスペクトルエネルギーを求めることができる。別の方法として、帯域通過フィルターした後に、疾患特有の周波数帯域の振幅は、帯域通過フィルターした信号の最大値を決定することによって、または帯域通過フィルターした信号の大きさの平均値を決定することによって、または帯域通過フィルターをした後にヒルベルト変換もしくはウェーブレット分析することによって求めることができる。このため、本発明に係る装置は、例えば振幅を帯域通過フィルターするための手段および帯域通過フィルターした信号の最大値を決定する手段および／または帯域通過フィルターした信号の大きさの平均値を決定する手段および／またはヒルベルト変換および／またはウェーブレット分析を実行するための手段を備えている。
【０１２４】
本発明に係る装置は、上述したような閾値基準で作動させることができる。一例として、刺激は、病的な特徴の発現によって調整することができる。特には、病的な特徴が閾値を超えるまで、刺激の印加を中止することができる。この実施形態において、過度の閾値は、新たな刺激に対する需要を示唆する。
【０１２５】
要求の確立：
少なくとも２つの理由のために、病的な特徴の発現と疾患特有の症状の発現との間において固有の関係がみられない。一つは、検出器３と、フィードバック信号が生成する領域との間の距離が、疾患特有の周波数帯域における振幅に支配されているからである。また、もう一つは、疾患特有の特徴における特定の発現、すなわち疾患特有の周波数帯域における周期的な活動の発現が、疾患特有の症状に明らかに結びついていないからである。疾患特有の周期は、全ての頂点であり、単純な線形力学的な法則を満たさない脳における複雑な神経ネットワークに影響を及ぼすため、疾患特有の周期と症状の発現との間においてあてはまる明確な関係がみられない。例えば、疾患特有の周期が、生体力学的に決定された本来の周波数の先端に十分に合致する場合、疾患特有の周期によって引き起こされる震戦は、疾患特有の周期の同調が生体力学的に決定された本来の周波数の先端に合致する場合よりも著しく弱い。
【０１２６】
フィードバック信号を検知する検出器３の位置の場合、検出器３は、当業者にとって従来公知の経験的な範囲において活動を測定する。検出器３によって測定されるフィードバック信号における疾患特有の特徴の発現の値は、閾値と称され、閾値を超える場合には、基本的には、例えば震戦などの症状が発生する。閾値は、セクション４．３において説明したデマンド制御の時間的調節における実施形態において選択されるパラメータである。したがって、本発明に係る装置は、閾値を確認するための手段を備えている。本発明に係るデマンド制御の時間的調節の手法は、本発明に係る装置の効果が閾値の選択に決定的に依存しておらず、閾値の選択に関して広い誤差範囲（例えば疾患特有の特徴の発現における最大値の５０％以下の範囲まで）を有するという利点を生じる。閾値は、検出器３を用いてフィードバック信号を測定した後の最初の日に、例えば震戦の程度といった、疾患特有の特徴の発現の決定および症状の発現の比較と共に、外科的に選択されることが好ましい。
【０１２７】
本発明において、標的群とは、埋め込まれた電極によって直接的に刺激される神経細胞群を意味している。
【０１２８】
標的群は、標的群に埋めこまれたまたは密着した電極によって直接的に刺激される。
【０１２９】
病的な同期活動の神経細胞群は、非同期化される領域または非同期化される神経細胞群あるいは非同期化されるニューロン群として称される。後者は、解剖学的な境界に関連づけられていない。むしろ、少なくとも１つの解剖学分野における少なくとも一部分、または少なくとも１つの完全な解剖学分野からなる群に含まれている少なくとも１つの要素を意味していることも理解することができる。
【０１３０】
非同期化されている上記の領域は、直接または間接的に刺激することができる。
【０１３１】
刺激電極２を介した直接的な刺激：
この場合において、刺激電極２は、非同期化される領域に配置されている。この場合おいて、上記電極２は、非同期化される領域に配置されている標的群に影響を及ぼす。
【０１３２】
刺激電極２を介した間接的な刺激：
この場合において、電極２は、非同期化される領域に直接配置されていない。むしろ、非同期化される領域と機能的に密接に結びついた標的群または線維束が、電極２を介して刺激される。この場合において、刺激効果は、解剖学的な結びつきを介して非同期化される領域に伝達されることが好ましい。間接的な刺激において、標的領域なる文言は、標的群および線維束といった一般名称として示されるであろう。標的領域なる文言は、以下、非同期化される領域と機能的に密接に結びついたニューロン群および線維束に繋がっているニューロン群として理解されるべきである。
【０１３３】
本発明に係る刺激装置は、各電極２を用いて非同期化されるニューロン群における振動性活動の周期において、特異的であり、基本的に相違し、かつ瞬間的な刺激を生じる。これらの各刺激間の時間周期は、非同期化される振動性活動の周期の一部分として指定され、略１／Ｎ倍の周期に等しくなることが好ましい。ここで、Ｎは、例えば４などの小さい整数である。この場合において、Ｎは、１００以下の整数であることが好ましく、より好ましくは１００未満であり、さらに好ましくは１０未満である。
【０１３４】
全ての電極または接点１４が、非同期化される神経細胞群に位置している場合の実施形態：
Ｎ個の電極または接点１４は、約Ｎ個の非同期化される神経細胞群をそれぞれの電極または接点１４によって刺激可能に配置されていることが好ましい。これは、異なる数の電極または接点１４で実現することができ、電極または接点１４の互いの幾何学的な配置が異なるように実現することができる。例えば、所望する左右非対称の配置とすることができる。しかし、それらは、最小の電流入力とする小集団において刺激を指示する機能的分割ができるため、略左右対称であることが好ましい。一例として、電極または接点１４の端点は、電極に沿って突出しており、略四角形となる。例えば、６つの電極または接点１４を用いることもできる。この場合において、基本的には、４つを同一平面状の四角形として配置し、残りの２つを上記の平面に対して、等距離にかつ垂直となるように配置する。それらの結合線は、略四角形に配置した４つの電極の回転軸となる。異なる幾何学的配置を実現するために、電極または接点１４の少なくとも一部は、異なる長さであってもよい。
【０１３５】
少なくとも一つの電極２または接点１４が非同期化される神経細胞群に配置されていない場合の実施形態：
この刺激形式は、少なくとも１つの標的領域において刺激を生じる。すなわち、標的領域は、非同期化される領域とは異なる。この場合において、上述したように、間接的な刺激は、非同期化される神経細胞群とは異なるニューロン群の刺激によって、および／または非同期化される神経細胞群に結び付いた線維束の刺激によって達成することができる。この場合において、上述した、少なくとも１つの電極２もしくは接点１４または複数の電極または複数の接点１４のいずれかの配置を標的領域または非同期化される領域において用いることができる。
【０１３６】
概略を上述した本発明に係る刺激技術の作用メカニズムは、非同期化されるニューロン群の一部の時間オフセット刺激が、各小集団において互いに、全体的な振動の位相変化のみを生じるという事実に基づいている。従来技術、すなわち、上記の独国特許公開１０３  １８  ０７１号明細書の方法とは対照的に、本発明に係る刺激技術は、各小集団において全体的な振動の間における位相変化を最小限の刺激強度で初めて生成することができ、また深刻な病気に冒された患者であっても各小集団において全体的な振動の間における位相変化を生成することができる。その結果、標的群におけるニューロン間の病理解剖学的な相互作用は、小集団間の位相変化の反動によって、全ての標的群が非同期化状態を一時的に通過するという効果を有する。本発明において標的とした刺激作用により影響を受けたニューロン間における病理解剖学的な相互作用の利点によって生じるこの一時的な非同期化は、本発明に係る装置の効果の本質である。刺激の反復的な投与は、反復的な非同期化となる。したがって、本発明に係る上記の調整方法によって、標的群における明白な非同期化状態が維持される。
【０１３７】
刺激の首尾は、深部電極が挿入される場合には、すぐに、外科的に調べられる。したがって、好適な標的位置を見つける処理を著しく向上することができる。以前のデマンド制御手法では、キャリブレーションは電極１つあたり３０分以上持続させる必要がある。これは、外科的に実現可能ではなく、（麻酔されていない）患者に対しても適当ではない。
【０１３８】
新たな刺激方法は、異常周期が非常に大きい変動周波数を有するような神経および／または精神疾患に対しても実施することができる。特には、断続的な周期（すなわち、短時間に生じる周期）もまた、新たな方法を用いて非同期化させることができる。これは、新たな刺激方法が、はるかにたくさんの疾患に対して施すことができ、主として癲癇にも施すことができることを意味している。
【０１３９】
本発明に係る装置において、以下の疾患または症状は、新たな方法を用いた脳の領域における好適な部位の非同期化によって治療することもできる。
【０１４０】
異常な神経同期化が疾患特有の症状の発現の該当部分となる全ての神経疾患および精神疾患（例えば、パーキンソン病、本態性震戦、ジストニア、強迫性障害、多発性硬化症の症例における振戦、脳卒中による震戦または、例えば視床および／または大脳基底核など組織の損傷による振戦、舞踏病アテトーゼおよび癲癇）である。なお、この一覧は、本発明を限定することを意味するものではない。
【０１４１】
以下の標的領域は、現在使用される標準的な方法、すなわち高周波の継続的な刺激が用いられる。一例としては、パーキンソン病における視床下核もしくは淡蒼球内節、または震戦の支配を受けるパーキンソン病における、例えば視床中間腹側核などの視床、本態性震戦における、例えば視床中間腹側核などの視床、ジストニアおよび舞踏病アストーゼにおける、淡蒼球内節、癲癇における、例えば視床中間腹側核、視床前核、視床の正中中心核または尾状核などの視床下核、海馬、黒質、小脳、視床中心部、多発性硬化症の症例における振戦における、視床中間腹側核、強迫性障害における、内包または側座核である。
【０１４２】
一例として、上述した各疾患において列挙した標的領域は、本発明に係る装置の場合において選択することができる。本発明に係る装置では、キャリブレーションをすることなく、または非常に迅速にキャリブレーションを実行できるため、はじめに、電極の埋め込みに関する徹底的なテストをすることができ、本発明に係る装置の非同期化の影響を受ける選択的な標的領域をより一層好適に策定することができる。
【０１４３】
本発明は、本発明に係る装置の特有の機能を制御する制御器もまた包含している、さらにパーキンソン病、本態性振戦、ジストニア、強迫性障害、舞踏病アテトーゼ、多発性硬化症の症例における振戦、脳卒中またはその他の要因、例えば視床および／または大脳基底核の領域における腫瘍、組織の損傷による震戦、癲癇および脳卒中後の機能障害などを含む疾患を治療するための本発明に係る装置および制御器の使用方法もまた包含している。
【０１４４】
脳卒中による機能障害の場合には、脳卒中の周囲の機能障害領域を刺激する。
【０１４５】
本発明に係る装置は、上述した神経疾患および精神疾患の恒久的な治療のためのインプラント、および外科的な標的位置診断、すなわち電極を埋め込むための光学的な標的位置の外科的な探索の双方に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】図１は、本発明に係る装置を示す図である。
【図２ａ】図２ａは、３つの刺激接触を経た５つのシーケンスの連なりを有する刺激における神経発火パターンを示す図である。
【図２ｂ】図２ｂは、図２ａに関連する刺激を受けたニューロン群の局所電場電位を示す図である。
【図３】図３は、多接点電極を示す図である。
【図１】
2008523852.tif 000006
【図２ａ】
2008523852.tif 000007
【図２ｂ】
2008523852.tif 000008
【図３】
2008523852.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成18年10月16日(2006.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
異常な周波数で異常な周期活動をしている脳のニューロンを刺激するための１つ以上の電極（２）および／またはチップと、
１つ以上の電極（２）および／またはチップに配置され、脳に対して電気的刺激信号を出力する少なくとも２つの接点１４と、
上記接点（１４）が高周波パルス列の低周波シーケンスを脳に対して出力するように該接点（１４）を駆動する制御器（４）とを備え、
各接点（１４）を介して印加される上記高周波パルス列の低周波シーケンスの周波数が、上記異常な周波数、または、その整数倍（ただし１０００倍未満）と略一致することを特徴とする装置。
【請求項２】
周期の持続期間がＴの異常な周期活動をしている脳のニューロンを刺激するための１つ以上の電極（２）および／またはチップと、
１つ以上の電極（２）および／またはチップに配置され、脳に対して電気的刺激信号を出力するｎ個の接点（１４）と、
上記接点１４が高周波パルス列の低周波シーケンスを脳に対して出力するように該接点１４を駆動する制御器（４）とを備え、
異なる接点（１４）によって印加される連続する２つの高周波パルス列の時間のずれが、Ｔ／ｎ±０．７５Ｔであることを特徴とする装置。
【請求項３】
上記異常な活動を検出するためのセンサ（３）を備えていること、および／または、
上記制御器（４）は、周波数が０．１Ｈｚ以上５０Ｈｚ以下の高周波パルス列の低周波シーケンスを生成する制御信号を出力すること、および／または、
上記制御器（４）は、持続時間が≧０μ秒以上３０００μ秒以下の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力するとともに、詳細には、電気的に略中性な単位パルスを生成し、かつ／あるいは、振幅が≧０Ｖ以上１６Ｖ以下の範囲内の複数の単位パルスを生成する制御信号を出力すること、および／または、
上記制御器（４）は、高周波短パルス列を生成する制御信号を出力するとともに、詳細には、２以上１００以下の単位パルスを含む高周波パルス列を生成し、かつ／あるいは、３以上１５以下の単位パルスを生成する制御信号を出力すること、および／または、
上記制御器（４）は、上記高周波パルス列の低周波連続の周期の３／４倍以下の長さの高周波パルス列を生成する制御信号を出力するとともに、詳細には、上記高周波パルス列の低周波連続の周期の１／１０倍以上１／４倍以下の長さの高周波パルス列を生成する制御信号を出力すること、および／または、
上記制御器（４）は、周波数が５０Ｈｚ以上２５０Ｈｚ以下の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力するとともに、詳細には、周波数が８０Ｈｚ以上１５０Ｈｚ以下の単位パルスを含む高周波パルス列を生成し、かつ、詳細には、周波数が１００Ｈｚ以上１４０Ｈｚ以下の単位パルスを含む高周波パルス列を生成すること、および／または、
上記制御器（４）は、電気的に中性でない異なる単位パルスを含む電気的に略中性な高周波パルス列を生成する制御信号を出力すること、を特徴とする請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
上記制御器（４）は、複数の単位パルスを生成する制御信号を出力し、高周波パルス列内の全ての単位パルスの振幅が等しいこと、または、
上記制御器（４）は、複数の単位パルスを生成する制御信号を出力し、高周波パルス列内の少なくとも２つの単位パルスの振幅が異なっていること、を特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
上記制御器（４）は、複数の単位パルスを生成する制御信号を出力し、高周波パルス列内の全ての単位パルスの持続時間が等しいこと、または、
上記制御器（４）は、単位パルスを生成する制御信号を出力し、高周波パルス列内の少なくとも２つの単位パルスの持続時間が異なっていること、を特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
上記制御器（４）は、振幅の大きさが０．００１Ｖ以上１６Ｖ以下程度で、詳細には２Ｖ以上７Ｖ以下程度の高周波パルス列を生成する制御信号を出力することを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
上記制御器（４）は、周期が一定の複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力すること、または、
上記制御器（４）は、周期の異なる複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、詳細には、決定的アルゴリズムおよび／または確率的アルゴリズムおよび／または決定的確率的アルゴリズムに基づいて周期が異なっている複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力すること、を特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８】
上記制御器（４）は、高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該高周波パルス列内の少なくとも２つの単位パルスの波形および／または振幅および／または持続時間が異なっており、詳細には、上記制御器（４）は、高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該高周波パルス列内の少なくとも２つの単位パルスの波形および／または振幅および／または持続時間が、決定的アルゴリズムおよび／または確率的アルゴリズムおよび／または決定的確率的アルゴリズムに基づいて異なっていること、または、
上記制御器（４）は、２以上１００以下の高周波パルス列を含む高周波パルス列の低周波連続を生成する制御信号を出力するとともに、詳細には、疾患における異常な周波数またはその小さい整数倍の周波数と略一致する高周波パルス列の低周波連続を生成し、かつ／あるいは、低周波連続内で高周波パルスのパターンが決定的アルゴリズムおよび／または確率的アルゴリズムおよび／または決定的確率的アルゴリズムに基づいて異なっている高周波パルス列の低周波連続を生成する制御信号を出力し、詳細には、上記制御器（４）が複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列が異なっていること、を特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項９】
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、全ての高周波パルス列が同数の単位パルスを含んでいること、または、
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列が異なる数の単位パルスを含んでいること、を特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０】
上記制御器（４）は、周波数の等しい複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力すること、または、
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列の周波数が異なっていること、を特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
上記制御器（４）は、振幅の等しい複数の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力すること、または、
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列の間で、１つ以上の単位パルスの振幅が異なっていること、を特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２】
上記制御器（４）は、持続時間の等しい複数の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力すること、または、
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列の間で、１つ以上の単位パルスの持続時間が異なっていること、を特徴とする請求項１から１１のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１３】
上記制御器（４）は、波形が同一の複数の単位パルスを含む高周波パルス列を生成する制御信号を出力すること、または、
上記制御器（４）は、複数の高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該複数の高周波パルス列のうち、少なくとも２つの高周波パルス列の間で、１つ以上の単位パルスの波形が異なっていること、を特徴とする請求項１から１２のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１４】
上記制御器（４）は、連続する単位パルス間の期間が等しい高周波パルス列を生成する制御信号を出力すること、または、
上記制御器（４）は、高周波パルス列を生成する制御信号を出力し、該高周波パルス列において、連続する単位パルス間の期間が少なくとも２つの連続する単位パルス間で異なって連続していることを特徴とする請求項１から１３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１５】
上記制御器（４）は、厳密に周期的な高周波パルス列の連続を生成する制御信号を出力すること、および／または、
上記制御器（４）は、高周波パルス列の低周波シーケンスを生成する制御信号を出力し、該低周波シーケンスにおいて、連続する高周波パルス列間の時間間隔が、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的様式に基づいて異なって連続していること、および／または、
上記制御器（４）は、高周波パルス列の低周波シーケンスを生成する制御信号を出力し、該低周波シーケンスにおいて、連続する高周波パルス列間の時間間隔が決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的様式に基づいて異なっていること、および／または、
上記制御器（４）は、高周波パルス列の低周波シーケンスを生成する制御信号を出力し、該低周波シーケンスにおいて、連続する高周波パルス列間の時間間隔、および／または個々の高周波パルス列のパターンが、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的様式に基づいて異なっていること、および／または、
上記制御器（４）は、上記電極（２）の異なる接点１４間、および／または複数の上記電極（２）間、および／または１つ以上の接点１４とその金属対応物との間に電位差が存在するように構成されていること、および／または、
上記制御器（４）は、Ｎ個の接点１４を介してそれぞれ印加される連続的な上記高周波パルス列を上記異常な活動の周期の略１／Ｎ倍の時間ずつずらしながら、上記高周波パルス列を投与するように構成されていること、を特徴とする請求項１から１４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１６】
上記制御器（４）は、刺激投与と生体の刺激応答との間の潜時を求めるように構成されるとともに、
刺激応答の平均値を利用して、あるいは、刺激された神経リズムの最大位相リセットの瞬間を利用して上記の潜時を求めること、および／または、
上記潜時と略等しい時間だけ早く各高周波パルス列を印加する制御信号を出力すること、を特徴とする請求項１から１５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１７】
上記制御器（４）は、各接点１４を介して印加される上記高周波パルス列の順序を設定するように構成されていること、および／または、
上記制御器（４）は、それぞれの刺激投与をしている間に、各接点１４を介して上記高周波パルス列を常に同一の順序で投与するように構成されていること、および／または、
上記制御器（４）は、２回以上の刺激投与をしている間に、各接点１４を介して上記高周波パルス列を異なる順序で投与するように構成されているとともに、詳細には、連続的な刺激投与をしている間に、各接点１４を介して上記高周波パルス列が投与される順序を、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的様式で異ならせるように構成されていること、を特徴とする請求項１から１６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１８】
連続するシーケンスを厳密な周期で印加する制御器（４）を備えていること、または、
連続するシーケンス間の時間間隔を決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的複合様式で異ならせる制御器（４）を備えていること、を特徴とする請求項１から１７のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１９】
同一のシーケンスの連続を印加する制御器（４）を備えていること、または、
シーケンスの連続内において、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的複合様式でシーケンスを異ならせる制御器（４）を備えていること、を特徴とする請求項１から１８のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２０】
シーケンス内において、非同期化されるべきリズムの周期の略１／ｎ倍の時間ずつ遅延させながら、総計ｎ個のうちのｍ≧２個（ただしｍ≦ｎ）のみの接点１４を駆動する制御器（４）を備えていること、および／または、
シーケンスの順序内の個々のシーケンスの構成を決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的複合様式で異ならせる制御器（４）を備えていること、および／または、
シーケンスの順序内において、シーケンスの構成、および／または連続するシーケンス間の時間間隔、および／または個々のシーケンスにおいて用いられる高周波パルス列のパターンを、決定的様式および／または確率的様式および／または決定的確率的複合様式で異ならせる制御器（４）を備えていること、および／または、
１つ以上の刺激電極もしくは刺激接点および／または追加接点１４および／または他のセンサ（３）を経由する測定信号を求め、求めた測定信号をデマンド制御刺激に利用する制御器（４）を備え、詳細には、上記休止期の持続時間をデマンド制御様式で異ならせ、かつ／あるいは、シーケンスの連続内において、個々のシーケンスの構成、および／または個々のシーケンスにおいて用いられる高周波パルス列のパターンをデマンド制御様式で異ならせる制御器（４）を備えていること、を特徴とする請求項１から１９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項２１】
高周波パルス列の低周波シーケンスのための制御パターンを生成し、詳細には、請求項３から２０のいずれか１項に記載の制御信号を生成することを特徴とする制御器。
【請求項２２】
病的に同期した神経活動を伴う神経疾患および／または精神疾患を治療する方法において、
１つ以上の電極（２）および／またはチップに配置されるとともに脳に対して電気的刺激信号を出力する少なくとも２つの接点１４を介して、病的かつ同期的に発火している脳のニューロン、および／または該ニューロンに繋がっている線維経路、および／または該線維経路に繋がって同期的に発火しているニューロンに対して、低周波高周波パルス列の形式の電気的刺激を印加し、各接点（１４）を介して印加される上記高周波パルス列の低周波シーケンスの周波数が、病的に同期した神経活動における異常な周波数、または、その整数倍（ただし１０００倍未満）と略一致することを特徴とする方法。
【請求項２３】
異常な周期の持続期間がＴの病的に同期した神経活動を伴う神経疾患および／または精神疾患を治療する方法において、
１つ以上の電極（２）および／またはチップに配置されるとともに脳に対して電気的刺激信号を出力するｎ個の接点（１４）を介して、病的かつ同期的に発火している脳のニューロン、および／または該ニューロンに繋がっている線維経路、および／または該線維経路に繋がって同期的に発火しているニューロンに対して、低周波高周波パルス列の形式の電気的刺激を印加し、異なる接点（１４）によって印加される連続する２つの高周波パルス列の時間のずれが、Ｔ／ｎ±０．７５Ｔであることを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２から６５のいずれか１項に記載の刺激パターンを印加すること、および／または、
視床下核、淡蒼球内節、視床、視床中間腹側核、淡蒼球内節、海馬、黒質、小脳、視床中心部、視床前核、視床の正中中心核、尾状核、内包、側座核、および、脳卒中で損傷した脳の領域周辺の区画からなる群より選択される少なくとも１つの部位を刺激すること、および／または、
次の疾患、すなわちパーキンソン病、本態性振戦、ジストニア、強迫性障害、舞踏病アテトーゼ、多発性硬化症の症例における振戦、脳卒中による振戦、または腫瘍状の組織の損傷、癲癇もしくは脳卒中の症例におけるその他の組織の損傷による振戦を治療すること、を特徴とする請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
治療のための最適な標的位置を探索するための請求項１から２０のいずれか１項に記載の装置の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本発明の目的は、正確には、異常な周期活動の主要な周波数成分が広範囲の変動の影響を受けにくいときでさえ、反生理的な経時刺激の発生に順応することなく、かつ長時間のキャリブレーションを必要とすることなく患者を治療することができる方法および装置を提供することである。副次的な効果として、症状を低減または抑制さえすることを目的としている。さらに、強力な位相リセットを不要とすること、すなわち、刺激の入力を最小限とすることも目的としている。また、本発明に係る方法の効果が、重症な臨床症状の患者であっても首尾よく治療することができるように向上されることを目的としている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
上記の目的は、独立請求項に明記した特徴的手段によって本発明に基づいて達成される。
【国際調査報告】
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