(57)【要約】  本発明は、新規な二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン類［式中、Ｒ2は、C1−C8−アルキル基、C1−C8−アルキルオキシ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ13は、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ17は、水素原子又はフッ素原子を表す］、薬理学的に許容しうる塩、それらの製造及び17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１の阻害により影響され得るエストロゲン依存性疾患の予防と治療のための医薬製剤としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式一般式（Ｉ）：
【化１】
2008504337.tif 000004
［式中、Ｒ2は、C1−C8−アルキル基、アラルキル基、アルキルアリール基、C1−C8−アルキルオキシ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ13は、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ17は、水素原子又はフッ素原子を表し、ステロイド分子のＢ及びＤ環における点線部分は追加の二重結合であってもよい］二置換Ｄ−ホモ−エストラトリエン及び薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ2が、C1−C5−アルコキシ、C1−C5−アルキル、C2−C3−アルケニル、臭素又は塩素を表す請求項１記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン。
【請求項３】
Ｒ2が、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基又はプロピル基あるいはアリル基を表す請求項１記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン。
【請求項４】
Ｒ13が、水素原子を表す請求項１記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン。
【請求項５】
請求項１記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン、すなわち
1) 2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
１
2) 2−エトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
3) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 2
4) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 3
5) 2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 4
6) 2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 5a
7) 2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 5b
8) 2−ブロモ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
9) 2−ブロモ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
10) 2−（2−フェニルエチル）−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 6
11) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
7
12) 2−アリル−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
13) 2−アリル−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
14) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
15) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール 8
16) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
17) 2−プロピル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
18) 2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
19) 2−エトキシ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
20) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
21) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
22) 2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
23) 2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
24) 2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
25) 2−ブロモ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
26) 2−ブロモ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
27) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
28) 2−アリル−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
29) 2−アリル−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
30) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
31) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
32) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
33) 2−プロピル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式（I）を有する二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの、医薬製剤の製造のための使用。
【請求項７】
17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害によりポジティブに影響を受け得るエストロゲン依存性疾患を予防及び治療のための医薬製剤の製造のための、請求項６記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項８】
医薬製剤の製造のための請求項６又は７記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの、少なくとも１つの追加の活性成分と組み合わせての使用。
【請求項９】
前記追加の活性成分が、抗アンドロゲン、抗ゲスターゲン、アロマターゼ阻害剤又は抗エストロゲンである、請求項８記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項１０】
男女の生殖腺や乳腺を含む男女の性器官のホルモン依存性腫瘍を予防及び治療する医薬製剤の製造のための、請求項６〜９のいずれか1項記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項１１】
乳癌を予防及び治療する医薬製剤の製造のための、請求項１０記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項１２】
前立腺癌を予防及び治療する医薬製剤の製造のための、請求項１０記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項１３】
子宮内膜症を治療する医薬製剤の製造のための、請求項１０記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式（I）を有する少なくとも１つの化合物及び随意に少なくとも１つの活性成分を、薬理学的に適合性のあるアジュバント及び溶媒又はそのどちらかとともに含み、前記活性成分が抗アンドロゲン、抗ゲスターゲン、アロマターゼ阻害剤又は抗エストロゲンである医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、新規な二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン類、それらの化合物を含む医薬組成物及び17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１の阻害により影響を受け得るエストロゲン依存性疾患の治療のための医薬製剤の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
性ホルモンは、ステロイドに敏感な正常組織及び悪性組織の増殖と機能を調節する ［E. E. Baulieu, Hormones, A Complex Communication Network. In Hormones, eds. E. E. Baulieu and P. A. Kelly, Herman Publisher Paris and Chapman and Hall New York, 1990, pp. 147-149; D. D. Thomas, Cancer 53(1984)595-601］ 。
【０００３】
エストラジオールは、生理活性の最も高い女性ホルモンであり、生殖系における既知の効果だけでなく、骨代謝及び脂質代謝における、及び心血管系における追加の機能、並びに中枢神経系における調節効果を発揮する。エストラジオールは、主に閉経前の女性の卵巣において産生される。活性なエストロゲンの追加の大部分は、周辺組織において不活性なステロイド前駆体から産生され、ヒトの副腎において大量に血液中に放出される。
【０００４】
更年期の後、血中のエストラジオール濃度は閉経前の女性のおよそ１０分の１に減少する [T. Thorsten, M. Tangen, K. F. Stoa, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 18(1982)333-337; A. A. van Landeghem et al., Cancer Res. 45(1985)2900-2906］ 。この時から、エストロゲンは生合成され、主に周辺組織において作用を発現するようになる [F. Labrie, Intracrinology. Mol. Cell. Endocrinol. 78(1991)C113-C118] 。
エストロゲンは腫瘍組織から血液を介して集められ、腫瘍増殖を刺激する。
【０００５】
しかし、腫瘍内に残っているエストラジオールの濃度は、高濃度のまま変化せず、更年期の後にも関わらず、閉経前の女性のものに匹敵する ［A. A. van Landeghem et al., Cancer Res. 45(1985)2900-2906］ 。閉経後の女性の腫瘍組織における高濃度のエストラジオールは、腫瘍組織におけるエストロゲンの生合成により生じる。
【０００６】
エストラジオール（Ｅ2）は、アロマターゼ法又はスルファターゼ法によって、乳癌組織において生成する［Y. J. Abul-Hajj, R. Iverson, D.T. Kiang, Steroids 33(1979) 205-222; A. Lipton et al., Cancer 59(1987), 779-782; E. Perel et al., J. Steroid Biochem. 29(1988)393-399］ 。アンドロステンジオンは、腫瘍組織により血液から集められて、エストロン（Ｅ1）に芳香族化され、その後、エストラジオール（Ｅ2）に還元される（アロマターゼ法による）。スルファターゼ法では、硫酸エストロゲンがステロイドスルファターゼによってＥ1に転化され、次いで、Ｅ2に還元される。
【０００７】
ステロイド合成の重要な最終段階は、17β−ヒドロキシデヒドロゲナーゼ／17−ケトステロイドレダクターゼ系列に相当する17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（17β−ＨＳＤ）による触媒である。これらの酵素は、活性の低い17−ケトステロイドを活性の高い17β−ヒドロキシステロイドに変換し、また、その逆の働きをする。エストロゲンとアンドロゲンは、17β−ヒドロキシ型で対応する受容体に高い親和性を示す。すなわち、17β−ＨＳＤ酵素は性ホルモンの生物活性を調節する ［H. Peltoketo et al., J. Mol. Endocrinol. 23(1999), 1-11; P. Vihko et al., Mol. Cell. Endocrinol. 171(2001)71-76］ 。
【０００８】
乳房組織及び前立腺組織のような特定の性腺外組織は、還元型17−ＨＳＤｓを発現する。すなわち、低活性で血液中で循環している前駆体を、標的組織において高い活性型に変換する [F. Labrie et al., Steroids 62(1997)148-158; H. Peltoketo et al., Horm. 55(1999)353-398] 。
【０００９】
現在にいたるまでに、１１の異なる17β−ＨＳＤの存在が知られている。それらは、組織分布、触媒活性、基質特異性、細胞内局在及び制御メカニズムを異にする。多数のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼについては、例えば偽半陰陽 [17β-HSD 3, W. M. Geissler et al., Nat. Genet. 7(1994)34-39]、二機能性の酵素欠損[17β-HSD 4, E. G. van Grunsvent et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(1998)2128-2133]、多嚢胞性の腎症 [17β-HSD 8, M. M. Maxwell et al., J. Biol. Chem. 270(1995)25213-25219] 及びアルツハイマー病 [17β-HSD 10, S. D. Yan et al., Nature 389(1997)689-695; X. Y. He et al., J. Biol. Chem. 274 (1999)15014-15019] といったヒトの疾病の原因との関与を示すことができた。
【００１０】
ヒトの胎盤の17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１及びタイプ２は、同じステロイドデヒドロゲナーゼ還元タンパク（ＳＤＲ）に属する。それらは、酵素による触媒反応の方向によって互いに区別される。
【００１１】
17β−ＨＳＤ１は、主に補助因子であるＮＡＤＰＨの関与により[J. Z. Jin, S. X. Lin, Biochem. Biophys. Res. Commun. 259(1999)489-493]、エストロンのエストラジオールへの還元を制御する[T. Puranen et al., Endocrinology 138(1997)3532-3539]。
【００１２】
培養細胞において、ＨＳＤ１はアンドロステンジオン及びアンドロスタンジオンの還元を部分的に支持する。しかし、フェノール基質が好ましいことが明らかにされている[M. Poutanen et al., Endocrinology 133(1993)2639-2644] 。
【００１３】
しかし、17β−ＨＳＤ２は17β−ＨＳＤ１と比較すると、エストラジオールのエストロンへの変換及びアンドロステンジオンとジヒドロテストロステロンのアンドロスタンジオンへの変換といった逆反応を触媒し[L. Wu et al., J. Biol. Chem. 268(1993)12964- 12969] 、そして、補助因子であるＮＡＤの非リン酸化型の存在下で好適に作用する [F. Labrie et al., Steroids 62(1997)148-158] 。
【００１４】
17β−ＨＳＤ１及び２は正常な乳腺組織で発現する [G. Soderqvist, J. Clin. Endocrinol. Metab. 83(1998)1190-1193; M. Miettinen, Breast Cancer Res. Treat. 57 (1999)175-182] 。正常な乳房細胞とは対照的に、悪性の乳房上皮細胞における還元活性（17β−ＨＳＤ１による）は、酸化活性（17β−ＨＳＤ２による）と比較して増加することがわかっている [M. M. Miettinen et al., Biochem. J. 314(1996)839-845; V. Speirs, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 67(1998)267-274] 。エストラジオールが悪性の乳房細胞に蓄積されることが認められた。それもまた17β−ＨＳＤ１の活性を示すものである [A. Vermeulen et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 22(1986)515-525] 。さらに、17β−ＨＳＤ１の存在下でエストロンを投与すると、エストラジオールを投与した場合と同様に乳癌細胞が増殖することが見出された。これとは対照的に、17β−ＨＳＤ１を伴わないエストロンの投与は、このような結果をもたらさない [M. M. Miettinen et al., Int. J. Cancer 68(1996)600-604] 。
【００１５】
酸化型17β−ＨＳＤ２が、過剰なエストラジオールの作用から正常な乳房組織細胞を保護する一方で、悪性の組織において17β−ＨＳＤ１の優位性がエストロゲン依存症腫瘍の増加と進行をもたらす [P. Vihko et al. Mol. Cell. Endocrinol. 171(2000)71-76] 。
【００１６】
子宮内膜症の場合、17β−ＨＳＤ１と２の間の均衡が役割を果たす。17β−ＨＳＤ１は、正常組織において発現する。しかし、ホルモン不活性酵素である17β−ＨＳＤ２は完全に欠けている [S. E. Bulun et al. J. Mol. Endocrinol. 25(2000)35-42] 。
前立腺癌の場合にも17β−ＨＳＤ２は減少する [J. P. Elo et al., Endocrinol. Metab. 88(2003)705-712] 。
【００１７】
すでに開発されている17β−ＨＳＤ１阻害剤では、不可逆性の阻害剤は可逆性のものとは区別されていた。不可逆性の阻害剤は、反応性のある官能基を含み、それが酵素のアミノ酸基と共有結合を形成することにより、後者を不活性化する。上述の類として知られている代表的なものは、16−メチレン−エストラジオール、アセチレン置換される16−セコ−エストラジオール [R. J. Auchus, D. F. Covey, Biochemistry 25(1983)7295-7300; J. L. Thomas et al., J. Biol. Chem. 258(1983)11500-11504; B. Tobias et al., J. Biol. Chem. 257 (1982)2783-2786] のほか、16α−ハロアルキル−エストラジオールがある [K. M. Sam et al., Drug Des. Discov. 15(1997)157-180; M. R. Tremblay, D. Poirier, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 66(1998)179-191] 。
【００１８】
可逆性の阻害剤は、16，17−ピラゾール−もしくは16，17−イソキサゾール−エストロン誘導体 [F. Sweet et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 180(1991)1057-1063] 、長い7α−アンデカンアミド側鎖を有するエストラジオール誘導体 [C. Labrie et al., Cancer Res. 52(1992)610-615; S. J. Santner, R. J. Santen, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 45(1993)383-390] 又は6β−チアヘプタンアミド側鎖を有するエストラジオール誘導体[D. Poirier, P. Dionne, S. Auger, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 64 (1998) 83-90] を含む 。
【００１９】
17β−ＨＳＤ１阻害剤の特殊なものとして、16−オキソエストロンがある。これは、pH7.2という中性では可逆性の阻害剤として、pH8.5というアルカリ性の条件下では不可逆性の阻害剤として機能するものである [H. Inano, B. Tamaoki, Eur. J. Biochem. 129 (1983)691-695] 。
可逆性であり、不可逆性でもある既知の阻害剤は、唯一、17β−ＨＳＤ１阻害剤として穏やかな作用を有する。
【００２０】
最初のハイブリッド阻害剤は、最近、モデル研究によって発見された [M. Tremblay, D. Poirier et al., FASEB 13(2002)1829-1831] 。16位において、8つのメチレン基から成るスペーサーにより連結したハイブリッド阻害剤は、52nmolのＩＣ50値を有する今日最も良好な阻害剤として、17β−ＨＳＤ１を阻害する。
この分子の大きさでは、この化合物を経口により生物利用可能なものとすることは困難である。分子が他のＮＡＤ（Ｐ）（Ｈ）依存性酵素により、交差反応を受けることはありえよう。
【００２１】
先行技術において、17β−ＨＳＤ１はエストラジオール生合成の局所阻害の標的であることが知られている。対応するレセプターへの活性型ステロイドの結合を妨げる抗ホルモンによる療法とともに、17β−ＨＳＤ１阻害剤はエストロゲン依存性疾患の治療を支持するものとして用いられる。
【００２２】
したがって、本発明の目的は、17β−ＨＳＤ１を選択的に阻害する他の化合物を提供することである。それらの化合物は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害により影響を受け得る、エストロゲン依存性疾患及びホルモン依存性腫瘍疾患の治療にも適している。
【００２３】
本発明の更なる目的は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害により影響を受け得るエストロゲン依存性疾患及びホルモン依存性腫瘍疾患の治療用医薬製剤の製造及びこれらの使用に関するものである。
【００２４】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2008504337.tif 000002
【００２５】
［式中、Ｒ2は、飽和もしくは不飽和のC1−C8−アルキル基、アラルキル基、アルキルアリール基、C1−C8−アルキルオキシ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ13は、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ17は、水素原子又はフッ素原子を表し、ステロイド分子のＢ及びＤ環における点線部分は追加の二重結合であってもよい］新規な二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン及び薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００２６】
更に、本発明は、新規な活性成分、それらの製造、治療への適用及びそれらを含む医薬製剤の調剤型に関する。
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物又はそれらの薬理学的に許容しうる塩は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害により影響を受け得るエストロゲン依存性疾患及びホルモン依存性腫瘍疾患の治療用医薬製剤の製造に用いることができる。
【００２７】
本発明の低分子である二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンは、in vitroにおいて、17β−HSD１酵素活性を選択的に阻害し、その作用は既知の17β−HSD１阻害剤よりも強い。
【００２８】
特に断わらない限り、本発明の目的のために、これは随意にフェニル基、1−ナフチル基又は2−ナフチル基により置換されていてもよいアリール基であり、好ましくはフェニル基である。特に断わらない限り、アリールにはヘテロアリール基が含まれる。ヘテロアリール基の例としては、2−、3−若しくは4−ピリジニル基、2−若しくは3−フリル基、2−若しくは3−チエニル基、2−若しくは3−ピロリル基、2−、4−若しくは5−イミダゾリル基、ピラジニル基、2,4−若しくは5−ピリミジニル基、又は3−若しくは4−ピリダジニル基がある。
【００２９】
アリール又はヘテロアリール基の置換基の例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、アミノ、モノ（C1-8−アルキル）アミノ、ジ（C1-8−アルキル）アミノ（両方のアルキル基が同一若しくは別である）又はジ（アラルキル）アミノ（両方のアラルキル基が同一若しくは別である）がある。
【００３０】
Ｒ2におけるC1−C8−アルキル基は、飽和でも不飽和でもよく、部分的に又は完全に置換されていてもよい。飽和したアルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル−、iso−プロピル−、n−、iso−、若しくはtert.−ブチル、n−、iso−若しくはneo−ペンチル基、へキシル、ヘプチル又はオクチルがある。好ましくは、メチル、エチル及びプロピルである。
【００３１】
アリルとビニルは、不飽和のアルキル基の代表である。
Ｒ2におけるC1−C5−アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−、iso−、若しくはtert.−ブトキシ又はn−、iso−若しくはneo−ペントキシ基がある。
Ｒ2の場合、ハロゲンとしては、塩素、ヨウ素又は臭素がある。
【００３２】
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、Ｒ2がC1−C5−アルコキシ、C1−C5−アルキル、C2−C3−アルケニル、臭素又は塩素であり、Ｒ13が水素原子であることが好ましい。
以下に言及した化合物及びそれらの使用が、本発明において好ましい。
【００３３】
1) 2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
１
2) 2−エトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
3) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 2
4) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 3
5) 2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 4
6) 2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 5a
7) 2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 5b
8) 2−ブロモ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
9) 2−ブロモ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
10) 2−（2−フェニルエチル）−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 6
【００３４】
11) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
7
12) 2−アリル−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
13) 2−アリル−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
14) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
15) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール 8
16) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
17) 2−プロピル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
18) 2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
19) 2−エトキシ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
【００３５】
20) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
21) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
22) 2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
23) 2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
24) 2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
25) 2−ブロモ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
26) 2−ブロモ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
【００３６】
27) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
28) 2−アリル−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
29) 2−アリル−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
30) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
31) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
32) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
33) 2−プロピル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
【００３７】
薬理学的テータ：
ヒト17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の活性阻害
試験方法は、文献に詳細に記述されており [Adamski, J., Sierralta, W. D., Jungblut, P. W., Acta Endocrinol(Copenh.) 121(2)(1989), 161-7] 、以下にそれを示す。
【００３８】
ヒト17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（17β−ＨＳＤｓ）は、His-Tagタンパク質として、又はGST-融合タンパク質として大腸菌において過剰に発現する。等張性食塩水中の細菌のペレットの懸濁液が、17β−ＨＳＤｓの酵素活性の測定又は潜在的な阻害剤（エストロゲン誘導体）による影響に関する研究に用いられる。
【００３９】
測定は二重測定で、かつ、必要に応じて種々の濃度の潜在的な阻害剤（例えば、ＩＣ50値の測定）についておこなう。標的酵素である17β−ＨＳＤ１に加えて、他のステロイド代謝酵素がエストロゲン誘導体の交差反応研究の試験に含められる。
3Ｈで標識した基質、ＤＭＳＯ（対照群；最終濃度１％）又は潜在的な阻害剤（ＤＭＳＯに溶解したエストロン誘導体）、そして適当な補助因子（ＮＡＤＰ（Ｈ）又はＮＡＤ（Ｈ）； 5mg/mlの水溶液）は、一定量の100mmolのリン酸ナトリウム緩衝液に加えられる。
【００４０】
試料のインキュベーションは、対照群（試験物質を含まない）において約30％が変換されるように、振とうしながら37℃の水浴中にておこなわれた。
その後、放射性同位元素で標識された基質と生産物の分離は、１ｍｌの逆相−（RP-18）−カートリッジにより抽出後、カラムにRP-18、移動相にアセトニトリル：水＝1:1 (v/v)を用いるＨＰＬＣによりおこなわれた。放射活性は、フローシンチレーションカウンターを用いて検出された。
試験された物質を含むもの及び含まないものによる基質変換の評価は、基質と生産物のピークの積分定数によりおこなわれる。対照群の変換は100％変換に正規化される。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
用量：
一般に、本発明に係る化合物を一日量、体重1kg当たり5μgから50mgの範囲で投与することで、ホルモン依存性腫瘍疾患と同様にエストロゲン依存性疾患の治療に満足のいく結果が期待できる。例えば、人間のような大きな哺乳類の場合、一日量は体重1kg当たり10μgから30mgの範囲で投与することが好ましい。
本発明に係る化合物の適切な用量は、患者の年齢と体質に依存し、体重1kg当たり0.005から50mgである。これは、必要な一日量が1回又は複数回投与されるかによる。
【００４３】
新規化合物に基づく医薬製剤は、一般に生薬に使用され、投与の目的とする形態に変える溶媒、充填剤、分解に影響を及ぼす物質、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、吸収剤、希釈剤、香料、着色剤などを用いるプロセスを経る活性成分の既知の技術に従っておこなわれる。この場合の参照文献は、東部ペンシルバニアのマック出版社（Mack Publishing Company）１９８０年発行の  レミングトン製薬科学（Remington’s Pharmaceutical Science）１５版である。
【００４４】
経口投与としては、特に錠剤、コーティング錠、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、口中剤、懸濁剤、乳剤又は液剤が好ましい。
非経口投与としては、注射製剤及び点滴製剤が可能である。
関節腔内注射としては、相応し調製した結晶の懸濁剤が使用される。
筋肉内注射としては、水性及び油性の注射液又は懸濁剤並びに同様のデポ製剤が使用される。
【００４５】
直腸投与として、新規化合物は、全身及び局所治療のために、坐剤、カプセル剤、液剤（例えば、浣腸剤の形で）及び軟膏といった剤型で使用される。
新規化合物の経肺投与としては、後者が噴霧剤及び吸入剤といった剤型で使用される。
局所的な使用としては、ゲル剤、軟膏剤、油脂性軟膏、乳剤性軟膏、泥膏、粉末剤、乳剤及びチンキ剤が可能である。一般式（Ｉ）で示される化合物の用量は、十分な薬理学的効果を達成させるためには、これらの製剤において0.01％から20％でなければならない。
【００４６】
この発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、並びに特に、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害により影響を受け得るエストロゲン依存性疾患の治療のための医薬製剤の製造のためのその使用も含む。
一般式（Ｉ）で示される本発明に係る化合物は、男性及び女性の生殖腺、男性及び女性の乳腺を含む性器官、特に前立腺癌又は乳癌といったホルモン依存性腫瘍疾患の治療のための医薬製剤の製造に好適に使用される。
【００４７】
加えて、本発明に係る化合物は、子宮内膜症の治療のための医薬製剤の生成に好ましい。
この発明はまた、少なくとも１つの発明に係る化合物を、随意に、薬剤的に融和なアジュバント及び/又は溶媒とともに、又はそれを伴わないで、場合によっては薬剤的に/薬理的に融和な塩の形で含む医薬品組成物に関するものである。
【００４８】
これらの医薬品組成物と医薬製剤は、経口、直腸、膣、皮下、経皮、静脈内又は筋肉内投与により供給され得る。加えて、一般に少なくとも１つの発明に係る化合物を含む溶媒、及び/又は希釈剤が使用される。
【００４９】
発明に係る医薬剤は、一般的に用いられる固体若しくは液体の媒体又は希釈剤、そして一般的に使用される薬剤技法のアジュバントにより、適切な用量による所望する投与型に従って、既知の手段で製造される。好ましい製剤は、経口投与に適した調剤型からなる。そのような調剤型は、例えば、錠剤、フィルムコーティング錠、コーティング錠、カプセル剤、丸剤、粉末剤、液剤若しくは懸濁剤又はその他にデポ製剤がある。
【００５０】
発明に係る化合物を少なくとも１つ含む医薬品組成物は、経口投与が好ましい。
注射液のような非経口製剤もまた、考慮される。加えて、例えば、坐剤及び膣に適した薬剤もまた、製剤としてあげられる。
【００５１】
対応する錠剤は、例えば活性成分と、既知のアジュバント、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドンのような不活性な希釈剤、とうもろこし澱粉又はアルギン酸のような起爆性物質、澱粉又はゼラチンのような結合剤、マグネシウムステアリン酸塩又はタルクのような滑沢剤、及び/又はカルボキシルポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのようなデポ作用を達成するための薬剤を混合することにより得られる。錠剤はまた、いくつかの層から成る。
【００５２】
コーティング錠は、錠剤に類似して生成される薬剤を核として、それを一般に錠剤をコーティングするのに用いられる薬剤、例えば、ポリビニルピロリドン、セラック、アラビアガム、タルク、酸化チタン又は糖でコーティングすることにより製造される。この場合、コーティング錠の被包はまた、いくつかの層から成り、これには錠剤について上記で言及されたアジュバントが使用され得る。
【００５３】
一般式（Ｉ）で示される本発明に係る化合物の液剤又は懸濁剤は、例えばバニラ又はオレンジの抽出液のような香料を含ませるのと同様に、サッカリン、チクロ又は糖のような味覚改善剤を追加的に含ませ得る。加えて、それらはカルボキシメチルセルロースナトリウムのような懸濁させたアジュバント、又はｐ-ヒドロキシ安息香酸塩のような防腐剤を含ませ得る。
【００５４】
一般式（Ｉ）で示される化合物を含むカプセル剤は、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物とラクトース又はソルビトールのような不活性な溶媒と混合し、ゼラチンカプセル剤で被包形成することにより製造され得る。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために用意された中性脂肪若しくはポリエチレングリコールのような溶媒、又は誘導剤を混合することにより製造され得る。
発明に係る化合物は、以下に示す活性成分のひとつ又はそれ以上と組み合わせて、乳癌若しくは前立腺癌又は子宮内膜症の予防及び治療のために投与され得る。
【００５５】
1) シプロテロンアセテート (cyproterone acetate)、フルタミド (flutamide)、カソデックス (casodex)のような抗アンドロゲン剤
2) シナレル (synarel)、リュープリン (lupron)、ブセレリン(buserelin)のようなゴナドトロピン放出ホルモン作動剤 (GnRH)
3) アナストロゾール (anastrozole)、フォルメスタン (formestane)、レトロゾール (letrozole)、エグゼメスタン (exemestane)のようなアロマターゼ阻害剤
4) フィナステリド (finasteride)のような5α−リダクターゼ阻害剤
5) ビンブラスチン (vinblastine)、ダウノルビジン (daunorubicin)のような細胞増殖阻害剤
6) ＶＥＧＦ−キナーゼ阻害剤
7) オナプリストーン (onapristones)、ミフェプリストーン (mifepristones)のような抗プロゲステロン剤
8) タモキフェン (tamoxifen)のような抗エストロゲン剤
9) アンチセンスオリゴヌクレオチド
10) ＥＧＦ抗体
【００５６】
更に、一般式（Ｉ）で示される本発明に係る化合物は、上記で言及されない他の病的状態の治療及び予防のために使用され得る。
以下に示す例は、これらの例に限定されることを意図することなく、発明の対象のより詳細な説明のために使用される。
【００５７】
17−オキシラン (M. Hubner, I. Noack, J. prakt.Chem.1972, 314, 667) は、17−ケト誘導体及びその対応する17a−ホモ誘導体 (M. Hubner, K. Ponsold, Z. Chem. 1982, 22, 186) から出発して生成され得る。上記の反応ステップは、2位の作用の前又は後に遂行し得る。
2位のハロゲンの導入は、17−ケト誘導体に関する文献 (P. C. Bulman Page et al., Tetrahedron 1990, 46, 2059) に記述されているように、オルト−タリウム化によって実行される。
【００５８】
エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−1誘導体の炭素原子２の機能化は、文献 (T. Nambara et al., Chem. Pharm. Bull. 1979,18,474) に記述されているように、Friedel-Crafts アシル化によりおこなわれることが好ましい。3位における保護基の変化の後、2−カルボキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−1は、Baeyer−Villiger 酸化 (M. B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley Sons 2001, 1417-1418) により生成される。エステルはケン化され、そして塩基性の条件下において、対応するハロゲン化アルキルにより2−アルキルエーテルに変換される。3位における保護基の開裂は、文献 (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, 1999, 249-275) に記述されているようにおこなわれる。この過程又は他の過程 (P. N. Rao, J. W. Cessac, Steroids 2002, 67, 1065) は、17a−ホモ誘導体に従って使用され得る。
【００５９】
対応する2−アルキル誘導体は、ホウ化水素ナトリウムによる還元、水素化又はOppenauer 酸化 (C. Djerassi, Org. React. 1951, 6, 207) により2−アシル誘導体から生成され得る。
2−アリル基の導入は、文献 (L. Troisi et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1771) に記述されているように Claisen 転位を通じて遂行し得る。それはさらに、以下に示すT. Buskas らにより記述された方法 (J. Org. Chem. 2000, 65, 958) と類似するものにより、より機能化され得る。
【００６０】
2位において、より長いか、そしてそのうえ不飽和され、又はより機能化されたアルキル基は、より適当な Sonogashira カップリング、随意に相応じて保護されたアルキン類及びそれに伴って生じる（部分的な）水素化を通じて得られうる。
17a−ケトンの17−フッ素化は、A. C. Stalford らの (Steroids 1997, 62, 750) 、でなければ S. Stavber ら (Synthesis 2002, 2609) による記述によって遂行し得る。
16,17−デヒドロ誘導体の合成はまた、既知のプロセス (see, e.g., P. N. Rao et al., Steroids 2002, 67, 1079) に相似した方法により遂行し得る。
【実施例】
【００６１】
製造方法：
例１：2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール １
3.61gの17α−アジドメチル−3,17β−ジヒドロキシ−2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン及び7.5gのヨウ化ナトリウムを250mlのアセトニトリルに懸濁した。この溶液に15mlのトリメチルシリルクロライドを添加し、添加終了後、反応液を室温にて攪拌した。4時間後、反応液にさらに4mlのトリメチルシリルクロライドをを添加した。次いで、2.5時間にチオ硫酸ナトリウム飽和溶液及び水を添加して、混合し、ジクロロメタン（3x）にて抽出した。両有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥し、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した。そして、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝10:1→7:1→5:1）により、無色の結晶として2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール2.12gを得た（収率67％）。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝1.13（ｓ, 3Ｈ;18-ＣＨ3）, 2.62-2.71（ｍ,1Ｈ；17-Ｈ）, 2.77(ｄｄ, 2Ｈ；6-ＣＨ2), 3.86(ｓ, 3Ｈ;2-ＯＣＨ3), 5.48（ｓ, 1Ｈ；3-ＯＨ）, 6.63, 6.78（2ｓ, 2Ｈ；1-Ｈ, 4-Ｈ）.
【００６３】
例２：2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 2
307mg（851μmol）の3−アセトキシ−2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエンを24mlのジクロロメタン／メタノール（2:1）に溶解した。この溶液に45mgのメタノラートナトリウムを添加し、混合した。1.5時間後、アンバーライト IR120（Ｈ+）で中和した後、ろ過し、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した。そして、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝25:1）により、無色の結晶として2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール173mgを得た（収率64％）。
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝1.12（ｓ, 3Ｈ;18-ＣＨ3）, 2.62-2.82（ｍ, 2Ｈ；17-Ｈ, 6-ＣＨ2）, 5.39(ｓ, 1Ｈ；3-ＯＨ), 6.72, 7.21(2ｓ, 2Ｈ；1-Ｈ, 4-Ｈ）.
【００６５】
例３：2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 3
３は、17−ケト誘導体に関するものと類似する方法（P.C.Bulman Page et al., Tetorahedron 1990,46, 2059.）により生成した。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝1.12（ｓ, 3Ｈ;18-ＣＨ3）, 2.62-2.82（ｍ, 2Ｈ；17-Ｈ, 6-ＣＨ2）, 5.41(ｓ, 1Ｈ；3-ＯＨ), 6.73, 7.34(2ｓ, 2Ｈ；1-Ｈ, 4-Ｈ）.
【００６６】
例４：2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 4
４は、17−ケト誘導体に関するものと類似する方法（P.C.Bulman Page et al., Tetorahedron 1990,46, 2059.）により生成した。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝1.12（ｓ, 3Ｈ;18-ＣＨ3）, 2.62-2.71（ｄｄｄ, Ｊ=6.8, 14.1, 14.1 Ｈｚ, 1H；17-Ｈ）, 2.77-2.81(ｍ, 2Ｈ；6-ＣＨ2), 5.29（ｓ, 1Ｈ;3-ＯＨ）, 6.71, 7.52(2ｓ, 2Ｈ；1-Ｈ, 4-Ｈ）.
【００６７】
例５：2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール ５ａ 及び2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール ５ｂ
60mg（188μmol）の2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 2 を約190mgの1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアゾニア−バイシクロ［2,2,2］−オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）メタノール溶液10ｍｌに溶解し、酸化アルミニウムの存在下で５時間還流し、室温まで冷却した後、1Ｎの塩酸を添加して混合した後、ジクロロメタンで抽出した。
【００６８】
有機層を乾燥後、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した。そして、ＨＰＬＣ(キラルセルＯＪ-Ｈ, ｎ−ヘプタン／2−プロパノール＝6:4）により、無色の結晶として2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール ５ａ 及び2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール ５ｂをそれぞれ約10mg得た。
【００６９】
５ａ：1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝1.13（ｓ, 3Ｈ;18-ＣＨ3）,5.32（ｄｄｄ, ＪHf=48.8, ＪHH=7.4 12.5 Ｈｚ, 1H；17β-Ｈ）, 6.72, 7.21(2s, 2Ｈ；1-Ｈ, 4-Ｈ)
19Ｆ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝−192.20（ｄｄ,Ｊ=48.9, 12.8 Ｈｚ)
５ｂ：1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝1.21（ｄ,Ｊ＝3.1 Ｈｚ,３Ｈ;18-ＣＨ3）, 4.86(ｄｄｄ,ＪHf=49.2,ＪHH=3.9, 6.6 Ｈｚ, 1H；17α-Ｈ）,6.73, 7.20(2ｓ, 2Ｈ；1-Ｈ, 4-Ｈ)
19Ｆ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝−183.02- −183.28（ｍ)．
【００７０】
例６：2−（2−フェニルエチル）−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 6
56mg（123μmol）の3−アセトキシ−2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン を8ｍｌのトリエチルアミン／ＴＨＦ（3:1）に溶解した。次に、3mgの酢酸パラジウム（II）、5mgのヨウ化銅（Ｉ）、6.5mgのトリフェニルホスフィン及び26μlのフェニルアセチレンを添加し、添加終了後、反応液をアルゴンの存在下で室温にて４５分間攪拌した。次に、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び食塩水により洗浄した。そして、乾燥し、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シクロヘキサン／酢酸エチル＝10:1→5:1）。その結果、茶黒色の結晶として3−アセトキシ−2−（2−フェニルエチニル）−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエンを42mg得た（収率80％）。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝1.12（ｓ, 3Ｈ;18-ＣＨ3）, 2.35（ｓ, 3Ｈ, ＣＯＣＨ3）, 6.82, 7.50(2ｓ, 2Ｈ；1-Ｈ, 4-Ｈ), 7.31-7.48（ｍ, 5Ｈ；Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝16.79, 20.84, 22.87, 25.59, 25.80, 26.22, 29.75, 32.33, 37.08, 38.14, 42.89, 48.17, 50.17, 84.58, 92.92, 114.101, 121.64, 122.91, 128.12, 129.82, 131.24, 137.92, 138.52, 148.90, 168.97, 215.83
【００７２】
27mg（63μmol）の3−アセトキシ−2−(2−フェニルエチニル)−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエンを10ｍｌの酢酸エチル／ＴＨＦ（9:1）に溶解した。次に、3滴の酢酸及び55mgのパラジウムを添加して、活性炭（10％）上で混合し、そして、３時間水素化した。その後、触媒をろ過により除去し、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した後、トルエンを添加して数回、同様に蒸留した。残渣を6mlのジクロロメタンに溶解した後、20mlのメタノール及び100mgのメタノラートナトリウムを添加し、添加終了後、反応液を2時間攪拌した。その後、アンバーライト ＩＲ120(H+)で中和した後、ろ過し、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した。そして、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝5:1）により、針状結晶の2−（2−フェニルエチル）−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 6 を16mg得た（収率65％）。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝1.13（ｓ, 3Ｈ;18-ＣＨ3）, 2.85-2.89（ｍ, 4Ｈ, ＰｈＣＨ2）, 4.46(ｓ, 1Ｈ；ＯＨ), 6.48, 7.02（2ｓ, 2Ｈ； 1-Ｈ, 4-Ｈ）, 7.19-7.30(ｍ, 5Ｈ；Ｐｈ）.
【００７４】
例７：2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 7
315mg（1.11mmol）の17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オールを5ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した。その溶液に、1.8gのセシウム炭酸塩及び1mlの臭化アリルを添加し、添加終了後、反応液を６０℃で３時間加熱した。次に、酢酸エチルを添加し、得られた溶液を水及び食塩水により洗浄した。そして、有機層を分離し、乾燥した後、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した。そして、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝40:1→20:1→10:1）により無色の結晶として3−アリルオキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエンを322mg得た（収率89％）。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝1.12（ｓ, 3Ｈ;18-ＣＨ3）, 2.62-2.71（ｍ, 1Ｈ;17Ｈ3）, 2.83-2.86（ｍ, 2Ｈ;6-Ｈ3）, 4.50（ｄ,Ｊ=5.0 Ｈｚ, 2H；ＯＣＨ2）, 5.26
(ｄｄ,Ｊ=1.2, 10.5 Ｈｚ,1H, ＝ＣＨＨ）, 5.37（ｄｄ,Ｊ=1.2, 17.2 Ｈｚ,1H;＝ＣＨＨ）, 5.99-6.07(ｍ, 1Ｈ；ＣＨ＝ＣＨ2), 6.63（ｄ,Ｊ=2.3  Ｈｚ, 1H；4-Ｈ）, 6.72（ｄｄ,Ｊ=2.3, 8.2 Ｈｚ, 1H;2-Ｈ）,  7.20（ｄ,Ｊ=8.6 Ｈｚ, 1H；1-Ｈ）．
【００７６】
315mg（971μmol）の3−アリルオキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエンをアルゴンの存在下で25ｍｌのジエチルアニリンに溶解し、その溶液を８時間還流した。それに、酢酸エチルを添加し、得られた溶液を1Ｎ塩酸及び食塩水により洗浄した。そして、有機層を分離し、乾燥した後、ロータリーエバポレーターによる蒸留により濃縮した。その後、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝9:1）により、無色の泡状の２つの位置異性体の混合物312mgを得た（収率99％）。そして、ＨＰＬＣ（キラルパック AD-H, ｎ−ヘプタン／2−プロパノール＝8:2）による分離により、無色の結晶として2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 7 108gを得た。
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝1.12（ｄ,3Ｈ;18-ＣＨ3）, 2.62-2.71（ｍ,1Ｈ；17-Ｈ）, 2.78-2.82（ｍ, 2Ｈ；6-Ｈ）, 3.37（ｄ,Ｊ=6.3 Ｈｚ, 2H；ＯＣＨ2ＣＨ）, 4.89(ｓ, 1Ｈ；ＯＨ), 5.12-5.18（m, 2Ｈ, =ＣＨ2）, 5.94-6.05（m, 1H;ＣＨ=ＣＨ2）, 6.54, 7.02（2ｓ, 2Ｈ；1-Ｈ, 4-Ｈ）.
【００７８】
例８：2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール 8
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝1.05（ｄ, 3Ｈ;18-ＣＨ3）, 2.62-2.71(m, 1Ｈ; 17-Ｈ）, 5.95(ｄｄ,Ｊ＝2.5, 10.0 Ｈｚ, 1Ｈ;＝ＣＨ), 6.87-6.91（ｍ, 1H, ＝ＣＨ）, 6.74, 7.36（2ｓ, 2Ｈ；1-Ｈ, 4-Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）：σ＝15.63, 25.64, 25.85, 27.13, 29.28, 32.08, 38.81, 42.34, 44.45, 45.32, 107.42, 115.37, 127.56, 128.61, 133.76, 137.46, 147.25, 149.79, 205.04．
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月8日(2007.3.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式一般式（Ｉ）：
【化１】
2008504337.tif 000005
［式中、Ｒ2は、飽和又は不飽和のC1−C8−アルキル基、アラルキル基、アルキルアリール基、C1−C8−アルキルオキシ基又はハロゲン原子を表し、Ｒ13は、水素原子又はメチル基を表し、Ｒ17は、水素原子又はフッ素原子を表し、ステロイド分子のＢ及びＤ環における点線部分は追加の二重結合であってもよい］二置換Ｄ−ホモ−エストラトリエン及び薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ2が、C1−C5−アルコキシ、C1−C5−アルキル、C2−C3−アルケニル、臭素又は塩素を表す請求項１記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン。
【請求項３】
Ｒ2が、メトキシ基、エトキシ基、メチル基、エチル基又はプロピル基あるいはアリル基を表す請求項１記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン。
【請求項４】
Ｒ13が、水素原子を表す請求項１記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン。
【請求項５】
請求項１記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン、すなわち
1) 2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
１
2) 2−エトキシ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
3) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 2
4) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 3
5) 2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 4
6) 2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 5a
7) 2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 5b
8) 2−ブロモ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
9) 2−ブロモ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
10) 2−（2−フェニルエチル）−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール 6
11) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
7
12) 2−アリル−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
13) 2−アリル−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
14) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
15) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール 8
16) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
17) 2−プロピル−17a−オキソ−17a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
18) 2−メトキシ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
19) 2−エトキシ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
20) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
21) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
22) 2−ヨード−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
23) 2−クロロ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
24) 2−クロロ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
25) 2−ブロモ−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
26) 2−ブロモ−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
27) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
28) 2−アリル−17α−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
29) 2−アリル−17β−フルオロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
30) 2−クロロ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
31) 2−ブロモ−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
32) 2−アリル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10),16−テトラエン−3−オール
33) 2−プロピル−17a−オキソ−17a−ホモ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール
【請求項６】
医薬製剤の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式（I）を有する二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン。
【請求項７】
17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害によりポジティブに影響を受け得るエストロゲン依存性疾患を予防及び治療のための医薬製剤の製造のための、請求項１〜５の何れか１項に記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項８】
医薬製剤の製造のための請求項６又は７記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの、少なくとも１つの追加の活性成分と組み合わせての使用。
【請求項９】
前記追加の活性成分が、抗アンドロゲン、抗ゲスターゲン、アロマターゼ阻害剤又は抗エストロゲンである、請求項８記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項１０】
男女の生殖腺や乳腺を含む男女の性器官のホルモン依存性腫瘍を予防及び治療する医薬製剤の製造のための、請求項６〜９のいずれか1項記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項１１】
乳癌を予防及び治療する医薬製剤の製造のための、請求項１０記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項１２】
前立腺癌を予防及び治療する医薬製剤の製造のための、請求項１０記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項１３】
子宮内膜症を治療する医薬製剤の製造のための、請求項１０記載の二置換Ｄ−ホモ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの使用。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式（I）を有する少なくとも１つの化合物及び随意に少なくとも１つの活性成分を、薬理学的に適合性のあるアジュバント及び溶媒又はそのどちらかとともに含み、前記活性成分が抗アンドロゲン、抗ゲスターゲン、アロマターゼ阻害剤又は抗エストロゲンである医薬組成物。
【国際調査報告】
2008504337.tif 000006
2008504337.tif 000007
2008504337.tif 000008
2008504337.tif 000009
2008504337.tif 000010
2008504337.tif 000011