(57)【要約】  本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB、K、L、F及びS、の阻害剤であり、よってこれらのプロテアーゼにより介在される疾患の治療において有用である化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、及びその製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）:
【化１】
2008538212.tif 000030
[式中、
R1は、水素又はアルキルであり； 
R2は、場合により、アルキル、アルコキシ又はハロから独立に選ばれる1又は2つの置換基により置換される、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
R3は、アルキル又はアルコキシアルキルであり；
R4は、水素又はアルキル；又は
R3及びR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により1〜4つのハロで置換されるシクロアルキレン、又は場合によりアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はハロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキレンを形成し；
R5は、場合により、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、-(アルキレン)-X-R9 (ここで、Xは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONH-、-NHCO-又は-NHSO2-であり、R9は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルである)、又は-(アルキレン)-X1-(ハロアルキレン)-R10 (ここで、X1は、-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONH-、-NHCO-又は-NHSO2-であり、R10は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである）で置換された、アルキル又はハロアルキルであり、
ここで、R5における芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRaで置換され；又は、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる1又は2つのRb、及びシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、へテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R11 (ここで、R11は、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである）から選ばれる1つのRcにより置換される；更に、Rcにおける芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRdにより置換される；
R6は、ハロアルキルであり； 
R7は、水素又はハロアルキルであり；並びに
R8は、炭素原子を介して結合する、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R8における芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルスルホニル又はアミノスルホニルから独立に選ばれる1、2又は3つのReにより置換される。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1が水素であり、かつR2がシクロプロピル、1-フェニルエチル又は1H-ピラゾール-5-イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素であり、かつR2がシクロプロピルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素であり、かつR4がアルキルである、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項５】
R3が水素であり、かつR4がメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項６】
R3が水素であり、かつR4がエチルである、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項７】
R3及びR4がアルキルである、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項８】
R3及びR4が独立にメチル又はエチルである、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項９】
R3及びR4がメチルである、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項１０】
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成する、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項１１】
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピレンを形成する、請求項２又は３記載の化合物。
【請求項１２】
R6がハロアルキルであり、かつR7及びR8が水素である、請求項２〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
R6が2,2,2-トリフルオロエチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、及びR7及びR8が水素である、請求項２〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
R6がハロアルキルであり、R7がハロアルキルであり、かつR8が水素である、請求項２〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
R6がハロアルキルであり、R7がアルキルであり、かつR8が水素である、請求項２〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
R6がハロアルキルであり、R7が水素であり、かつR8が場合により1、2又は3つのReにより置換されるアリールである、請求項２〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
R6が、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり、R7が水素であり、かつR8が4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニルである、請求項２〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
R6が、ハロアルキルであり、R7が水素であり、かつR8が場合により1、2又は3つのReにより置換されるヘテロアリールである、請求項２〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
R5が、場合により、アルキルもしくはハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRa、又はアラルキルもしくはヘテロアラルキルから選ばれる1つのRcにより置換されるシクロアルキルアルキルである、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
R5が、1-メチルシクロペンチルメチル、1-メチルシクロへキシル、1-メチルシクロブチル、1-メチル-3,3-ジフルオロシクロブチルメチル、1-メチル-4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、1-ベンジル-シクロプロピルメチル、1-チアゾール-2-イルメチルシクロプロピル-メチル、又は1-メチル-3,3-ジフルオロシクロペンチルメチルである、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
R5が、アルキルである、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
R5が、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルで置換されたハロアルキルである、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
R5が、2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロピル、2,2-ジフルオロ-3-テトラヒドロピラン-4-イルプロピル、2,2-ジフルオロ-3-モルホリン-1-イルプロピル、2,2-ジフルオロ-3-ピリジン-2-イルプロピル、2,2-ジフルオロ-3-ピリジン-3-イルプロピル、又は2,2-ジクロロ-3-フェニルプロピルである。請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
R5が、-(アルキレン)-S(O)2-R9（ここで、R9はアルキルである）である、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
R5が、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、プロピル-1-スルホニルメチル、2-メチルプロピルスルホニルメチル、2-メチルスルホニルエチル又は2-エチルスルホニルエチルである、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
R5が、-(アルキレン)-S(O)2-R9
[式中、R9は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRaで置換され；又は、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる1又は2つのRb、及びヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、へテロアラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R11 (ここで、R11は、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである）から選ばれる1つのRcにより置換される、アリール又はアラルキルであり；更に、Rcにおける芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRdにより置換される。]
である、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
R5が、2-ジフルオロメトキシフェニル-メタンスルホニルメチル、2-フェニルスルホニルエチル、4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、4-アミノカルボニルフェニルメタンスルホニルメチル、4-ピペラジン-1-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、3-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2-、3-もしくは4-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、2-(2-、3-もしくは4-トリフルオロメチルフェニル)スルホニルエチル、フェニルメタンスルホニルメチル、又は2-(2-、3-もしくは4-フルオロフェニル)スルホニルエチルである、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
R5が、-(アルキレン)-S(O)2-R9
[式中、R9は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRaで置換され；又は、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる1又は2つのRb、及びヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、へテロアラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R11 (ここで、R11は、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである）から選ばれる1つのRcにより置換される、へテロアリール又はヘテロアラルキルであり；更に、Rcにおける芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRdにより置換される。]
である、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
R5が、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、3-ジフルオロ-メトキシピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-ジフルオロメトキシピリジン-3-イルメタン-スルホニルメチル、4-ジフルオロメトキシピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-ジフルオロメトキシ-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-5-イルメタンスルホニルメチル、3-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメタン-スルホニルメチル、2-フルオロフラン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルチアゾール-4-イルメタン-スルホニルメチル、フラン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-3-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-4-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-3-イル-スルホニルエチル、2-ピリジン-4-イルスルホニルエチル、3-ピリジン-3-イルスルホニルプロピル、l,3,5-トリアジン-2-イル-メタンスルホニルメチル、1,3,4-チアジアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾール-5-イル-メタンスルホニルメチル、チアゾール-5-イルメタン-スルホニルメチル、又はチアゾール-2-イルメタン-スルホニルメチルである、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
R5が、-(アルキレン)-S(O)2-R9（ここで、R9はシクロアルキルアルキルである）である、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
R5が、シクロプロピルメタンスルホニルメチルである、請求項２〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物を、1以上の好適な賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物を1以上の好適な賦形剤と共に含む医薬組成物を動物に投与することを含む、カテプシンSにより介在される動物の疾患の治療方法。
【請求項３４】
前記疾患が、リウマチ用関節炎、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、尋常性天疱瘡、グレイヴズ病、全身性狼瘡紅斑、喘息、疼痛、及びアテローム性動脈硬化症である、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物を患者に投与することを含む、治療を受ける患者の治療方法であって、当該治療が患者に免疫反応を引き起こす、前記方法。
【請求項３６】
R3がアルキルであり、かつR4がアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル又はシクロプロピル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル又は1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルで窒素原子が置換された、ピペリジン-4-イルを形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
R6がハロアルキルであり、かつR7及びR8が水素である、請求項１記載の化合物。 
【請求項４０】
R6がハロアルキルであり、R7がハロアルキルであり、かつR8が水素である、請求項１記載の化合物。 
【請求項４１】
R6がハロアルキルであり、R7がアルキルであり、かつR8が水素である、請求項１記載の化合物。 
【請求項４２】
R1が水素、R2がシクロプロピル、R3が水素、R4がエチル、R5が2-メチルスルホニルエチル、R6がトリフルオロメチル、R7が水素、及びR8が4-フルオロフェニルである、すなわち、N-シクロプロピル-3-｛4-メタンスルホニル-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ブチリルアミノ｝-2-オキソ-ペンタンアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
N-シクロプロピル-3S-｛4-メタンスルホニル-2S-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ブチリルアミノ｝-2-オキソ-ペンタンアミドである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４４】
R1が水素、R2がシクロプロピル、R3が水素、R4がエチル、R5が2-フェニルスルホニルエチル、R6がトリフルオロメチル、R7が水素、及びR8が4-フルオロフェニルである、すなわち、N-シクロプロピル-3-｛3-ベンゼンスルホニル-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオニルアミノ｝-2-オキソ-ペンタンアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
N-シクロプロピル-3S-｛3-ベンゼンスルホニル-2R-[2,2,2-トリフルオロ-1S-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオニルアミノ｝-2-オキソ-ペンタンアミドである、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
R1が水素、R2がシクロプロピル、R3が水素、R4がエチル、R5がシクロプロピルメチルスルホニルメチル、R6がパーフルオロプロピル、R7が水素、及びR8が水素である、すなわち、N-シクロプロピル-3-[3-シクロプロピルメタンスルホニル-2-[2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-ブチルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-オキソ-ペンタンアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
N-シクロプロピル-3S-[3-シクロプロピルメタンスルホニル-2R-(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-ブチルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-オキソ-ペンタンアミドである、請求項４６記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB、K、L、F及びS、の阻害剤であり、よって、これらのプロテアーゼによって介在される疾患を治療することにおいて有用である、化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、及びその製造法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の相互参照
本願は、参照によりその内容が援用されている、2005年3月21日に出願された仮特許出願第60/663,970号、及び2005年3月24日に出願された仮特許出願第60/684,623号の利益を請求する。
【０００３】
連邦政府により支援を受けた研究又は開発の下でなされた発明に関する権利についての記載
非適用。
【０００４】
コンパクトディスクで提出された、「配列表」、表、又はコンピュータプログラム表の添付書類への参照
非適用。
【０００５】
技術の状況
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位においてシステイン残基の存在によって特徴付けられるペプチターゼのクラスを示す。システインプロテアーゼは、タンパク質の一般的な分解及びプロセシングに関連する。しかしながら、例えば、増大した発現又は亢進した活性化の結果としてのシステインプロテアーゼの異常な活性は、病的結果を有することがある。この点に関して、特定のシステインプロテアーゼは、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍侵潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症及びその他を含む、多数の疾患状態と関連する。例えば、増加したカテプシンBレベル及び当該酵素の再分配は、腫瘍で見られる；従って、腫瘍の侵潤及び転移における当該酵素の役割を示唆している。加えて、異常なカテプシンB活性は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、ニューモシスティス・カリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患及び骨関節疾患のような疾患状態に関係している。
【０００６】
破骨細胞及び破骨細胞-関連多核化細胞におけるカテプシンKの顕著な発現、及びその高いコラーゲン分解活性は、当該酵素が、破骨細胞-介在骨再吸収、及び骨粗鬆症として起こるような骨異常に関連する、ことを示唆している。加えて、肺及びカテプシンK発現及びそのエラスチン分解活性は、当該酵素が肺疾患においても役割を果たすことを示唆している。
【０００７】
カテプシンLは、一般的なリソソームタンパク質分解、及び黒色腫の転移を含むがこれに限定されない、数種類の疾患状態に関係している。カテプシンSは、アルツハイマー病、並びに若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレイヴズ病、重症筋無力症、全身性狼瘡紅斑、リウマチ用関節炎、神経障害性の疼痛及びハシモト甲状腺炎を含むがこれらに限定されない、特定の自己免疫疾患に関係している。加えて、カテプシンSは、以下に関連している：喘息を含むがこれに限定されないアレルギー疾患；臓器移植又組織移植の拒絶反応を含むがこれらに限定されない同種免疫反応。
【０００８】
システインプロテアーゼ活性の増加が、疾患の病因及び/又は症候の一因となると認識されている多数の疾患において、この種の酵素の活性を阻害する分子、特にカテプシンB、K、L、F及び/又はSを阻害する分子は、治療薬として有用であろう。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
1つの局面において、本発明は、式（I）:
【００１０】
【化１】
2008538212.tif 000002
【００１１】
[式中、
R1は、水素又はアルキルであり； 
R2は、場合により、アルキル、アルコキシ又はハロから独立に選ばれる1又は2つの置換基により置換される、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
R3は、アルキル又はアルコキシアルキルであり；
R4は、水素又はアルキル；又は
R3及びR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により1〜4つのハロで置換されるシクロアルキレン、又は場合によりアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はハロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキレンを形成し；
R5は、場合により、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、-(アルキレン)-X-R9 (ここで、Xは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONH-、-NHCO-又は-NHSO2-であり、R9は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルである)、又は-(アルキレン)-X1-(ハロアルキレン)-R10 (ここで、X1は、-0-、-S-、-SO-、-SO2-、-CONH-、-NHCO-又は-NHSO2-であり、R10は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである）で置換された、アルキル、ハロアルキルであり、
ここで、R5における芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRaで置換され；又は、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる1又は2つのRb、及びシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、へテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R11 (ここで、R11は、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである）から選ばれる1つのRcにより置換される；更に、Rcにおける芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRdにより置換される；
R6は、ハロアルキルであり； 
R7は、水素又はハロアルキルであり；並びに
R8は、炭素原子を介して結合する、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、ここで、R8における芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルスルホニル又はアミノスルホニルから独立に選ばれる1、2又は3つのReにより置換される。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
第２の局面では、本発明は、1以上の好適な賦形剤と混合して、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
第３の局面では、本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンSによって介在される動物における疾患を治療する方法であって、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効量を1以上の好適な賦形剤と混合して含む医薬組成物を動物に投与することを含む、前記方法に関する。
【００１４】
第４の局面では、本発明は、式（I）の化合物を製造する方法に関する。
【００１５】
第５の局面において、本発明は、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、治療を受ける患者を治療する方法であって、当該治療が患者において免疫反応、好ましくは有害な免疫反応を起き起こす、前記方法に関する。好ましくは、免疫反応は、MHCクラスII分子により介在される。本発明の化合物は、治療の前、治療と同時に又は治療の後に投与することができる。好ましくは、当該治療は、生物製剤による治療を含む。好ましくは、当該治療は、小分子による治療を含む。
【００１６】
好ましくは、生物製剤はタンパク質であり、好ましくは抗体、より好ましくはモノクローナル抗体である。より好ましくは、生物製剤は、Remicade(レミカド）（登録商標）、Refacto（レファクト）（登録商標）、Referon-A（レフェロン-A）（登録商標）、第VIII因子、第VII因子、Betaseron（ベタセロン）（登録商標）、Epogen（エポゲン）（登録商標）、エンブレル（Enbrel）（登録商標）、インターフェロンベータ、ボトックス（Botox）（登録商標）、ファブラザイム（Fabrazyme）（登録商標）、エルスパー（Elspar）（登録商標）、セレザイム（Cerezyme）（登録商標）、マヨブロック（Myobloc）（登録商標）、アルドラザイム（Aldurazyme）（登録商標）、ベルルマ（Verluma）（登録商標）、インターフェロンアルファ、フミラ（Humira）（登録商標）、アラネスプ（Aranesp）（登録商標）、ゼバリン（Zevalin）（登録商標）、又はOKT3である。
【００１７】
好ましくは、治療は、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド又はヒドララジンの使用を含む。
【００１８】
第６の局面では、本発明は、生物製剤の動物への投与により引き起こされる、動物の免疫反応を治療する方法であって、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効量をそのような治療を必要としている動物に投与することを含む、前記方法に関する。
【００１９】
第７の局面では、本発明は、生物製剤の臨床試験を行う方法であって、臨床試験に参加する個体に、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩を生物製剤と共に投与することを含む、前記方法に関する。
【００２０】
第８の局面では、本発明は、患者において生物製剤によって引き起こされる免疫反応を治療するために、生物製剤による治療を受ける患者を、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩で予防的に治療する方法に関する。
【００２１】
第９の局面では、本発明は、生物製剤によって引き起こされる免疫反応に起因する、動物における生物製剤の効力の喪失を決定する方法であって、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の存在又は不存在下で、動物に生物製剤を投与することを含む、前記方法に関する。
【００２２】
第10の局面では、本発明は、動物における生物製剤の効力を改善する方法であって、生物製剤を、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩と共に動物に投与することを含む、前記方法に関する。
【００２３】
第11の局面では、本発明は、医薬の製造のための、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。好ましくは、医薬は、カテプシンSにより介在される疾患の治療において使用するためのものである。
【００２４】
第12の局面では、本発明は、生物製剤との併用療法用の医薬の製造のための、式（I）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用、ここで、本発明の化合物は、生物製剤によって引き起こされる免疫反応を治療する、前記使用に関する。好ましくは、本発明の化合物（複数）は、生物剤の投与の前に投与される。好ましくは、本発明の化合物（複数）は、生物剤と同時に投与される。好ましくは、本発明の化合物（複数）は、生物剤の投与の後に投与される。
【００２５】
発明の詳細な説明
定義：
他に記載しない場合には、本明細書及び請求の範囲で使用される以下の用語は、本願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【００２６】
「脂肪族」は、閉じられた非-芳香族環構造における炭素原子の配置により特徴付けられる部分、例えば、本明細書で定義される、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環を意味する。
【００２７】
それだけで示される「アルキル」は、他に示さない場合には、1〜8炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基を意味する。例えば、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル等を含む。
【００２８】
「アルキレン」は、他に示さない場合には、1〜6炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族の二価基、例えば、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、トリメチレン(-CH2CH2CH2-)、テトラメチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、2-メチレンテトラメチレン(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、ペンタメチレン(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等、を意味する。
【００２９】
「アルキルスルホニル」は、-SO2基を称し、ここで、Rは上で定義されたアルキル基であり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等である。
【００３０】
「アルキルスルホニルアミノ」は、-NHSO2R基を称し、ここで、Rは上で定義されたアルキル基であり、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等である。
【００３１】
「アルコキシ」は、-OR基を称し、Rは上で定義されたアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ等である。
【００３２】
「アルコキシアルキル」は、上で定義された少なくとも1つのアルコキシ基、好ましくは1又は2つのアルコキシ基で置換された、1〜6つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜6つの分岐鎖一価炭化水素基を意味し、例えば、2-メトキシ-エチル、1-、2-又は3-メトキシプロピル、2-エトキシエチル等である。
【００３３】
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)OR基を称し、ここで、Rは上で定義されたアルキル基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等である。
【００３４】
「アミノアルキル」は、少なくとも1つ、好ましくは1又は2つの-NRR'で置換された、1〜6つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜6つの分岐鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、Rは、水素、上で定義された、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、R'は、水素、上で定義された、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニル又はアミノスルホニルヘテロシクロアルキルアルキルである。例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、1,3-ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル等である。
【００３５】
「アシル」は、-COR基を意味し、ここで、Rはアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は上で定義したヘテロシクロアルキルであり、例えば、アセチル、トリフルオロアセチル等である。Rがアルキルであるとき、本明細書ではアルキルカルボニルと称する。
【００３６】
「アシルアルキル」は、少なくとも1つ、好ましくは1又は2つの、上で定義されたアシル基（複数）で置換された、1〜6つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜6つの分岐鎖一価炭化水素基を意味し、例えば、メチルカルボニルメチル、ベンゾイルエチル、ピペリジン-1-イルカルボニルメチル又はエチル等である。
【００３７】
「アミノカルボニル」は、-CONRR'基を称し、ここで、R及びR'は独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであるか、又はR及びR'はそれらが結合する窒素原子と一緒になって本明細書で定義するヘテロシクロアミノを形成する。
【００３８】
「アミノスルホニル」は、-SO2NRR'基を称し、ここで、R及びR'は独立に水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであるか、又はR及びR'はそれらが結合する窒素原子と一緒になって本明細書で定義するヘテロシクロアミノを形成する。
【００３９】
「動物」は、ヒト、非-ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び非-哺乳動物（例えば、トリ等）を含む。
【００４０】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系をつくり、当該環系の全ての原子がSP2混成であり、pi電子の総数が4n+2に等しい、部分を称する。
【００４１】
「アリール」は、6〜10の環炭素原子を含む、単環式又は融合二環式の環状集合を称し、ここで、各環は芳香族、例えばフェニル又はナフチルである。
【００４２】
「アリールオキシ」は、-O-R基を称し、ここで、Rは上で定義されたアリールであり、例えば、フェノキシ、ナフシロキシ等である。
【００４３】
「アリールオキシカルボニル」は、-C(O)OR基を称し、ここで、Rは上で定義されたアリールであり、例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等である。
【００４４】
「アラルキル」は、-(アルキレン)-アリール基を称し、ここで、Rは上で定義されたアリールであり、例えば、ベンジル、フェネチル等である。
【００４５】
「アラルキルオキシ」は、-C-R基を称し、ここで、Rは上で定義されたアラルキルであり、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等である。
【００４６】
「アラルキルオキシカルボニル」は、-C(O)OR基を称し、ここで、Rは上で定義されたアラルキルであり、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等である。
【００４７】
「生物製剤」は、疾患の治療又は管理のための、もともと生体から得られた治療剤を意味する。例は、タンパク質（組換え及び血漿由来）、モノクローナル又はポリクローナル抗体、ヒト化又はネズミ抗体、毒、ホルモン等を含むが、これらに限定されない。生物製剤は、現在、非常に多くの疾患、例えば癌、リウマチ様関節炎及び血友病の治療に利用されている。
【００４８】
「カルボキシ」は、-C(O)OH基を称する。
【００４９】
「シクロアルキル」は、3〜8の環炭素原子を含む一価の飽和単環式環を称し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等である。
【００５０】
「シクロアルキルアルキル」は、-(アルキレン)-R基を称し、Rは上で定義したシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル等である。
【００５１】
「シクロアルキルオキシカルボニル」は、-C(O)OR基を称し、Rは上で定義したシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル等である。
【００５２】
「シクロアルキレン」は、3〜8の環炭素原子を含む二価の飽和単環式環を称する。例えば、「R3及びR4は、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成する」という場合は、限定されないが、以下を含む。
【００５３】
【化２】
2008538212.tif 000003
【００５４】
「疾患」は、動物の任意の不健康な症状又はその一部を含み、動物に適用される医学的又は獣医的治療法によっておそらく起こる、又はそのような治療法に起こりがちな不健康な症状、すなわち、このような治療法の「副作用」を含む。
【００５５】
「誘導された」は、同様な薬剤の由来を探り得ることを意味する。
【００５６】
「有害な免疫反応」は、患者の効果的な治療を阻害し又は患者の疾患を引き起こす、免疫反応を意味する。例として、治療薬又は診断薬のいずれかとしてネズミ抗体を患者に投薬することは、次に起こる治療を抑制し又は妨害するヒト抗マウス抗体の産生を引き起こす。抗体形成対純粋なネズミモノクローナル抗体の産生は、70%を越え得る（Khazaeli, M. B. et al. J. Immunother. 1994, 15, pp 42-52; Dillman R. O. et al. Cancer Biother. 1994, 9, pp 17- 28; 及びReinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208を参照）。有害な免疫反応に問題がある公知の薬剤の別の例は、血液-凝固因子、例えば第VIII因子である。血友病のA患者に投与されるとき、第VIII因子は、血液凝固の能力を回復する。第VIII因子はヒトタンパク質であるが、内因性第VIII因子がその血液中に存在せず、免疫系には外的抗原として見えるようであるために、血友病患者での免疫反応を依然として引き出す。新患者の約29〜33%は、治療的に投与される第VIII因子に結合し及び中和する抗体を産生することになる（Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pp 273-276参照）。これらの中和抗体は、通常の血液凝固パラメータを維持するために、より高い量の第VIII因子の投与；通常の免疫寛容を誘導するために高価な治療レジメを必要とする（Briet E et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97参照）。別の免疫原性の例は、アデノウイルスベクターである。レトロウイルス療法は、未だ実験的であり、有用性が限定されている。1つの理由は、治療的ウイルスの適用が、同一又は類似のウイルスの任意の次の投与を抑制し得る免疫反応を生じることである（Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015参照）。このことは、レトロウイルス治療が、タンパク質の一次的な発現又は宿主ゲノムへのウイルス配列の直接的な取り込みに基づかなければならないことを確実にする。直接的な研究は、ウイルス改変がこの障害を解決するために十分でないだろうことを示唆する、宿主抗体により認識される多数のウイルスの中和エピトープを特定してきた（Hanne, Gahery-Segard et al J. of Virology 1998. 72, pp 2388-2397参照）。この発明は、それによって、アデノウイルス治療が反復適用について有用性を有するプロセスを可能にするだろう。中和抗体を誘導する免疫原性剤の別の例は、周知の化粧剤ボテックスである。ボツリヌス毒タンパク質は、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）の発酵物から精製される。化粧的適用に加えて、治療剤として、筋肉障害、例えば子宮頸部失調症のために使用される。繰り返して曝露した後、患者は、効力を減少させることになる毒に対する中和抗体を生成する（Birklein F. et al. Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73、及びRollnik, J. D. et al. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), pp 2-4参照）。「有害な免疫反応」はまた、治療剤によって起こる疾患を包含する。この特別の例は、組換えヒトエリスロポエチン（EPO）による治療に対する免疫反応である。エリスロポエチンは、化学療法又は透析を受けたことがある患者の赤血球の成長を刺激し、赤血球数を回復させるために使用される。少数の割合の患者は、EPOに対する抗体を生じ、従って、EPO及び患者自身の内因性EPOを治療的に投与されることに不反応である（Casadevail, N. et al, NEJM. 2002, 346, pp 469-475参照）。彼らは、疾患、すなわち赤血球産生が著しく減少している純粋な赤血球形成不全症と接する（Gershon S. K. et. al. NEJM. 2002, 346, pp 1584-158参照）。このEPO治療の複雑性は、もし治療しない場合には致命的である。別の特定の例は、ネズミ抗体、OKT3 (a.k.a., Orthoclone)、活性T-細胞のCD-3ドメインに対するモノクローナル抗体である。臨床試験において、OKT3を投与された患者の20〜40%は、治療に対する抗体を産性する。治療を中和することに加えてこれらの抗体はまた、強力な宿主免疫反応を刺激する。免疫反応は十分に重度であり、ヒト抗マウス抗体の高い力価を有する患者が、特に薬物の摂取を制限される（オルトクローンのパッケージラベル参照）。最後の例は、ヒト抗体治療法である。フミラ（登録商標）は、TNFに対するモノクローナル抗体であり、リウマチ様関節炎の患者を治療するために使用される。患者の約12%のみが、中和抗体を生じる。加えて、薬物を投与された小数の割合の患者はまた、治療剤により誘導されるIgG-介在免疫反応である、全身性紅斑性狼瘡-様症状と接する (フミラパッケージ参照)。
【００５７】
「有害な免疫反応」の別の例は、小分子薬物に対する宿主反応である。ある化学構造体が宿主タンパク質と複合化して免疫認識を刺激することは当業者に知られている（Ju. C. et al. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377、及びKimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58参照)。これらの宿主反応の実質的な部分は、介在されるIgGである。介在されるIgGである特定の「有害な免疫反応」は、以下を含む：溶血性貧血、スティーブンス・ジョンソン症候群及び狼瘡を引き起こす薬物である。
【００５８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００５９】
「ハロアルキル」は、本明細書で定義される、1以上の好ましくは1〜7つの「ハロ」原子により置換される、上で定義されるアルキルを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキル等、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジクロロエチル等を含む。
【００６０】
「ハロアルキレン」は、アルキレン鎖中の1〜4つ、好ましくは1又は2の水素原子がフッ素原子（複数）により置換された、上で定義したアルキレン基を意味する。
【００６１】
「ハロアルコキシ」は、Rが上で定義したハロアルキル基である-OR基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ等を意味する。
【００６２】
基の又は基の一部分としての「ヘテロアリール」は、環原子（複数）の1以上、好ましくは1、2又は3が窒素、酸素又はイオウから選ばれ、残りの環原子が炭素原子である、5〜10つの環原子の芳香族単環式、二環式、又は多環式部分を意味する。代表的なヘテロアリール環は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル等を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
「ヘテロアリールオキシ」は、-O-R基を称し、ここで、Rは上で定義されたヘテロアリールであり、例えば、フラニルオキシ、ピリジニルオキシ、インドリルオキシ等である。
【００６４】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、-C(O)O-R基を称し、ここで、Rは上で定義されたヘテロアリールであり、例えば、ピリジニルオキシカルボニル、ピリミジニルオキシカルボニル等である。
【００６５】
「ヘテロアラルキル」は、-(アルキレン)-R基を称し、ここで、Rは上で定義されたヘテロアリールであり、例えば、ピリジニルメチル、1-又は2-フラニルエチル、イミダゾリルメチル等を意味する。
【００６６】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、-O-R基を称し、ここで、Rは上で定義されたヘテロアラルキルであり、例えば、ピリジニルメチルオキシ、フラニルエチルオキシ等である。
【００６７】
「ヘテロアラルキルオキシカルボニル」は、-C(O)O-R基を称し、ここで、Rは上で定義されたヘテロアラルキルであり、例えば、ピリジニルメチルオキシカルボニル、ピリミジニルメチルオキシカルボニル等である。
【００６８】
「ヘテロシクロアルキル」は、4、5又は6つの炭素環原子の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式又は二環式部分であって、炭素環原子の1以上、好ましくは1、2又は3つは、-N=、-N-、-O-、-S-、-SO-又は-S(O)2-から選ばれるヘテロ原子によって置換され、更に、1又は2つの環原子は場合によりケト（-CO-）基により置換される、前記部分を意味する。ヘテロシクロアルキル環は、場合により、本明細書で定義される、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環に融合する。代表的な例は、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラチオ-ピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、3,4-ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等を含むがこれらに限定されない。
【００６９】
ヘテロシクロアルキル基が少なくとも1つの窒素環原子を含むとき、本明細書では「ヘテロシクロアミノ」と称され、それは、上で定義されたヘテロシクロアルキル基の亜集団である。
【００７０】
「ヘテロシクリルアルキレン」は、本願において定義される二価のヘテロシクリル基を称し、R3及びR4がそれらが結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクリルアルキレンを形成する場合には、以下を含むがこれらに限定されない。
【００７１】
【化３】
2008538212.tif 000004
【００７２】
[式中、Rは、「発明の開示」で定義される置換基である。]
【００７３】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、Rが上で定義したヘテロシクロアルキルである、-(アルキレン)-R基、例えば、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ピリジニルメチル等を意味する。
【００７４】
「ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル」は、Rが上で定義されたヘテロシクロアルキルである-C(O)OR基であり、例えば、ピリジニルオキシカルボニル、ピリミジニルオキシカルボニル等である。
【００７５】
「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。他に示さなければ、ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、その保護誘導体を含む。ヒドロキシ部分の好適な保護基は、ベンジル等を含む。
【００７６】
「ヒドロキシアルキル」は、2つのヒドロキシ基が存在する場合に、それらが同一の炭素原子上にないことを条件に、1又は2つのヒドロキシ基で置換された、1〜6つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は3〜6つの炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基を意味する。代表例は、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル、及び2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピルであり、好ましくは2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、及び1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されない。
【００７７】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の性質もしくは結合順序の点で、又はそれらの原子の空間配置の点で異なる、式（I）の化合物を意味する。それらの空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像関係にない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせることができない鏡像関係にある立体異性体は、「エナンチオマー」又は時には「光学異性体」と称される。4つの非同一の置換基に結合された炭素原子は、「キラル中心」と称される。反対のキラリティーの2つのエナンチオマー形態を有する1つのキラル中心を有する化合物は、「ラセミ混合物」と称される。1つ超のキラル中心を有する化合物は、2n-1のエナンチオマー対を有する。ここで、nは、キラル中心の数である。1つ超のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー又はジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在することがあり、「ジアステレオマー混合物」と称される。1つのキラル中心が存在するときには、立体異性体は、キラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合される置換基の空間での配置を意味する。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、カーン−インゴールド−プレローグのR-及びS-順位則により記載される。立体化学命名の慣例、立体化学の決定法、及び立体化学の分離法は、当該分野で良く知られている（"Advanced Organic Chemistry", 第4版, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992参照)。式（I）の化合物を記載するために本願で使用される名称及び説明は、全ての可能な立体異性体を包含することを意味すると、理解されたい。
【００７８】
「任意の」又は「場合により」又は「することがある」は、その後に記載される事象又は状況が、起こるかもしれないし又は起こらないかもしれないことを意味し、当該記載は、当該事象又は状況が起こる例、及び起こらない例を含む。例えば、「Raにおける芳香族環は、場合によりアルキルから独立に選ばれる1又は2つの置換基により置換される」の語句は、芳香族環が、本発明の範囲に入るために、アルキルにより置換されても又は置換されなくてもよいことを意味する。
【００７９】
本発明はまた、式（I）の化合物のN-オキシド誘導体を含む。N-オキシド誘導体は、窒素原子が酸化状態（すなわち、N→O）にある式（I）の化合物、例えば、ピリジン-N-オキシド、であって、所望の薬理学的活性を有する化合物を意味する。
【００８０】
疾患の「病原」は、本質的な性質、疾患の原因及び発症、並びに疾患経過から生じる構造的及び機能的変化を意味する。
【００８１】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全な、非-毒性であり、生物的にもまた他の点でも望ましくないことがない、医薬組成物を製造することにおいて有用であることを意味し、動物的用途及びヒトの医療的用途に適用できるものを含む。
【００８２】
「薬学的に許容される塩」は、上で定義した薬学的に許容され、所望の薬理学的活性を有する、式（I）の化合物の塩を意味する。かかる塩は、無機酸により形成される酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；有機酸により形成される酸付加塩、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピリビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o-(4-ヒドロキシベンジル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等を含む。
【００８３】
薬学的に許容される塩はまた、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応することができるときに形成され得る塩基付加塩を含む。許容される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムを含む。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン等を含む。
【００８４】
本発明はまた、式（I）の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、代謝的手段（例えば、加水分解）によりin vivoで、式（I）の化合物に変換され得る化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のエステルは、加水分解によりin vivoで親分子に変換され得る。代替的には、カルボキシ基を含む式（I）の化合物のエステルは、加水分解によりin vivoで親分子に変換され得る。ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物の好適なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メチルスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロへキシルスルファメート、及びキナ酸エステルである。カルボキシ基を含む式（I）の化合物の好適なエステルは、例えば、Leinweber, F.J. Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379によって記載されるものである。ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のエステルの特に有用な種類は、Bundgaard et ah, J. Med. Chem., 1989, 32, pp 2503-2507によって記載されるものから選ばれる酸部分から形成することができ、置換(アミノメチル)-ベンゾエート、例えば、2つのアルキル基が一緒になって、及び/又は酸素原子又は場合により置換窒素原子、例えばアルキル化窒素原子により妨害され得る、ジアルキルアミノ-メチルベンゾエート、特に、(モルホリノ-メチル)ベンゾエート、例えば3-又は4-(モルホリノメチル)-ベンゾエート、及び(4-アルキルピペラジン-1-イル)ベンゾエート、例えば3-又は4-(4-アルキルピペラジン-1-イル)ベンソエートを含む。
【００８５】
「保護誘導体」は、反応部位（複数）が保護基で保護されている式（I）の化合物の誘導体を意味する。式（I）の化合物の保護誘導体は、式（I）の化合物の調製において有用であり、又はそれ自体、活性なカテプシンS阻害剤であり得る。好適な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見られる。
【００８６】
「治療上有効量」は、疾患を治療するために動物に投与されるときに、疾患のそのような治療を達成するために十分な量を意味する。
【００８７】
「治療」又は「治療すること」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
(1) 疾患にかかりやすいが、疾患の病因又は症候を経験したことがない又は示さない、動物で発症する疾患を抑制すること、
(2) 疾患の病因又は症候を経験している又は示している動物において疾患を阻止すること（すなわち、病因及び/又は症候の更なる発症を抑えること）、あるいは
(3) 疾患の病因又は症候を経験している又は示している動物において疾患を緩和すること（すなわち、病因及び/又は症候を覆すこと）
【００８８】
併用療法、すなわち生物製剤による適用に関する「治療」又は「治療すること」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
(1) 免疫反応にかかりやすいが、免疫反応の病因又は症候を経験したことがなく又は示していない動物で発症する免疫反応を抑制すること
(2) 免疫反応の病因又は症候を経験している又は示している動物において免疫反応を阻止すること（すなわち、病因及び/又は症候の更なる発症を抑えること）、あるいは
(3) 免疫反応の病因又は症候を経験している又は示している動物において免疫反応を緩和すること（すなわち、免疫反応の程度もしくは重度、又は範囲又は期間、明白な兆候を減少させ、あるいは病因及び/又は症候を覆すこと、例えば、MHCクラスII分子による抗原性ペプチドの結合及び提示の減少、T-細胞及びB-細胞の活性化の減少、体液性及び細胞-介在性反応の減少、並びに、特定の免疫反応に必要に応じて、炎症、鬱血、疼痛、壊死の減少、生物製剤の効力の減少等）。
【００８９】
式（I）の化合物のR5の定義における、「ここで、R5における芳香族又は脂肪族環が場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRa；又は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハにより置換されロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる1又は3つのRb、及びヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、・・・、から選ばれる1つのRcにより置換される」の表現は、直接結合する又は非直接結合するかにかかわらず、R5の範囲内の全ての芳香族及び脂肪族環（例えば、R5は、シクロアルキルアルキル、-アルキレン-X-R9（ここで、Xは「発明の概要」で定義されるとおりであり、R9はアリール、アラルキル等である））が、場合により、Ra、又はRb及びRc、又はRcのみで置換される、ことを意味する。
【００９０】
好ましい実施態様
I.「発明の概要」に記載される最も広い範囲内で式(I）のある化合物が好ましい。例えば以下のとおりである：
（A）好ましいの化合物群は、
R1が水素又はメチルであり、好ましくは水素であり；
R2がシクロプロピル、1-フェニルエチル[-CH(C6H5)CH3]、又は1H-ピラゾール-5-イルであり、好ましくはシクロプロオイルである、
群である。
【００９１】
（1）上の好ましい群（A）及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R3が水素、R4がアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチルであり、より好ましくはR4がエチル又はプロピルである、群である。
【００９２】
（2）上の好ましい群（A）及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R3がアルキル、好ましくはメチル又はエチル、R4がアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチル、より好ましくはR4がメチルである、群である。このましくは、R3及びR4はメチルである。
【００９３】
（3）上の好ましい群（A）及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R3及びR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロペンチレン又はシクロへキシレン、より好ましくはシクロプロピレンを形成する、群である。
【００９４】
（4）上の好ましい群（A）及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R3及びR4が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル又はシクロプロピルで窒素原子が置換されたピペリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、又は1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルを形成する、群である。
【００９５】
（i）上の好ましい群（A）、A(1-4)及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R6が、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、1,1,2,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロピルであり、R7及びR8が水素である、群である。
【００９６】
(ii) 上の好ましい群（A）、A(1-4)及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R6が、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、R7が、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、及びR8が水素である、群である。
【００９７】
(iii) 上の好ましい群（A）、A(1-4)及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R6が、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、R7が、アルキル、好ましくはメチル、エチル又はプロピルであり、及びR8が水素である、群である。
【００９８】
(iv) 上の好ましい群（A）、A(1-4)及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R6が、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、R7が、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルであり、及びR8が、場合により1、2又は3つのReで置換されたアリールである群である。好ましくは、R8は、フェニル、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニルである。より好ましくは、R6及びR7は、トリフルオロメチルであり、R8はフェニル、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニルである。
【００９９】
(iv) 上の好ましい群（A）、A(1-4)及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R6が、アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、R7が、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルであり、及びR8が、場合により1、2又は3つのReで置換されたアリールである群である。好ましくは、R8は、フェニル、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニルである。より好ましくは、R6はトリフルオロメチルであり、R7はメチルであり、及びR8は、フェニル、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニルである。
【０１００】
(v) 上の好ましい群（A）、A(1-4)及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R6が、アルキル、好ましくはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、R7が水素であり、及びR8が、場合により1、2又は3つのReで置換されたアリールである、群である。好ましくは、R8は、フェニル、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニルである。より好ましくは、R6はトリフルオロメチルであり、及びR8はフェニルであり、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニル、好ましくは2,4-ジフルオロフェニルである。
【０１０１】
(vi) 上の好ましい群（A）、A(1-4)及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R6が、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、R7がハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルであり、及びR8が、場合により1、2又は3つのReで置換されたヘテロアリールである、群である。好ましくは、R8は、場合により1又は2つのメチルで置換された、インドール-5-イル、べンゾキサゾール-5-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、フラン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、イミダゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリダジン-4-イル、イソオキサゾール-4-イル、イミダゾール-2-イル、[1.2.3]チアジアゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、ピラゾール-4-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イルである。
【０１０２】
(vii) 上の好ましい群（A）、A(1-4)及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R6が、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、R7が、アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、及びR8が、場合により1、2又は3つのReで置換されたヘテロアリールである、群である。好ましくは、R8は、場合により1又は2つのメチルで置換された、インドール-5-イル、べンゾキサゾール-5-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、フラン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、イミダゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリダジン-4-イル、イソオキサゾール-4-イル、イミダゾール-2-イル、[1.2.3]チアジアゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、ピラゾール-4-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イルである。
【０１０３】
(viii) 上の好ましい群（A）、A(1-4)及びそれに含まれるより好ましい群の中で、より好ましい化合物の群は、R6が、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、R7が水素であり、及びR8が、場合により1、2又は3つのReで置換されたヘテロアリールである、群である。好ましくは、R8は、場合により1又は2つのメチルで置換された、インドール-5-イル、べンゾキサゾール-5-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、フラン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、イミダゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリダジン-4-イル、イソオキサゾール-4-イル、イミダゾール-2-イル、[1.2.3]チアジアゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、ピラゾール-4-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イルである。
【０１０４】
（a）上の好ましい群（A）、A(1-4)、A(i-viii)及びそれに含まれるより好ましい群の中で、更により好ましい化合物の群は、R5が、場合により、アルキル又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRe、あるいはアラルキル又はヘテロアラルキル、好ましくは1-メチルシクロペンチルメチル、1-メチルシクロヘキシルメチル、1-メチルシクロブチルメチル、1-メチル-3,3-ジフルオロシクロブチルメチル、1-メチル-4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、1-ベンジル-シクロプロピルメチル、1-チアゾール-2-イルメチルシクロプロピルメチル又は1-メチル-3,3-ジフルオロシクロオエンチルメチルから選ばれるRcで置換された、シクロアルキルアルキルである、群である。
【０１０５】
（b) 上の好ましい群（A）、A(1-4)、A(1-viii)及びA(i-4)(i-viii)、並びにそれに含まれるより好ましい群の中で、更により好ましい化合物の群は、R5が、アルキル、好ましくは2,2-ジメチルプロピル、3,3-ジメチルペンチル、2,2,3,3-テトラメチルブチルである、群である。
【０１０６】
(c) 上の好ましい群（A）、A(1-4)、A(1-viii)及びA(i-4)(i-viii)、並びにそれに含まれるより好ましい群の中で、更により好ましい化合物の群は、R5が、ハロアルキル、好ましくは2,2-ジクロロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2-トリフルオロメチルエチル又は2,2,2-トリフルオロエチルである、群である。
【０１０７】
(d) 上の好ましい群（A）、A(1-4)、A(i-viii)及びA(1-4)(i-viii)、並びにそれに含まれるより好ましい群の中で、更により好ましい化合物の群は、R5が、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルで置換されたハロアルキル、好ましくは2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロピル、2,2-ジフルオロ-3-テトラヒドロピラン-4-イルプロピル、2,2-ジフルオロ-3-モルホリン-4-イルプロピル、2,2-ジフルオロ-3-ピリジン-2-イルプロピル、2,2-ジフルオロ-3-ピリジン-3-イルプロピル、又は2,2-ジクロロ-3-フェニルプロピルである、群である。
【０１０８】
(e) 上の好ましい群（A）、A(1-4)、A(i-viii)及びA(1-4)(i-viii)、並びにそれに含まれるより好ましい群の中で、更により好ましい化合物の群は、R5が、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRaにより置換された；あるいは、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる1又は2つのRb、及びヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル又は-SO2R11 (ここで、R11は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである）から選択される1つのRcにより置換された、アラルキルである；更に、Rcにおける芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRdにより置換される、群である。好ましくは、R5は、ベンジル、4-メトキシベンジル、3,4-ジクロロベンジル、2-クロロベンジル、4-エトキシベンジル、ビフェン-4-イルメチル、ナフト-1-イルメチル、ナフト-2-イルメチル、4-クロロベンジル、3-クロロベンジル、4-フルオロベンジル、2-フェネチル、4-ヒドロキシベンジル、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、2,6-ジフルオロベンジル、ビフェニル-3-イルメチル、3-フェニルプロピル、又は2,2-ジメチル-3-フェニルプロピルである。好ましくは、R5は、2-クロロベンジル、3-クロロベンジル又は4-フルオロベンジルである。
【０１０９】
(f) 上の好ましい群（A）、A(1-4)、A(i-viii)及びA(1-4)(i-viii)、並びにそれに含まれるより好ましい群の中で、更により好ましい化合物の群は、R5が、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRaで置換された；あるいは、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる1又は2つのRb、及びヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R11 (ここで、R11は、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである）から選ばれる1つのRcにより置換された、ヘテロアラルキルである；更に、Rcにおける芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRdにより置換される、群である。好ましくは、R5は、2-ブロモチオフェン-5-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル又は2,2-ジメチル-3-ピリジン-3-イルプロピルである。
【０１１０】
(g) 上の好ましい群（A）、A(1-4)、A(i-viii)及びA(1-4)(i-viii)、並びにそれに含まれるより好ましい群の中で、更により好ましい化合物の群は、R5が、-(アルキレン)-S(O)2-R9 （ここで、R9は、アルキルである）であり、好ましくはR5は、メチルスルホニルエチル、エチルスルホニルメチル、プロピル-1-スルホニルメチル、2-メチルプロピルスルホニルメチル、2-メチル-スルホニルエチル、又は2-エチルスルホニルエチルである。
【０１１１】
(h) 上の好ましい群（A）、A(1-4)、A(i-viii)及びA(1-4)(i-viii)、並びにそれに含まれるより好ましい群の中で、更により好ましい化合物の群は、R5が、-(アルキレン)-S(O)2-R9（ここで、R9は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRaで置換された：あるいは、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシから独立に選ばれる1又は2つのRb、及びヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R11 (ここで、R11は、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである）から選ばれる1つのRcにより置換されたアリール又はアラルキルである：更に、更に、Rcにおける芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRdにより置換される、群である。好ましくは、R5は、2-ジフルオロメトキシフェニル-メタンスルホニルメチル、2-フェニルするホニルエチル、4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、4-アミノカルボニルフェニルメタンスルホニルメチル、4-ピペラジン-1-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、3-フルオロフェニルエタンスルホニルメチル、2,4,6-トリフルオロフェニルエタンスルホニルメチル、2-、3-又は4-トリフルオロメチルフェニルエタンスルホニル-メチル、フェニルメタンスルホニルメチル、2-(2-、3-又は4-トリフルオロメチルフェニル)スルホニルエチル、又は2-(2-、3-又は4-フルオロフェニル)スルホニルエチルである。
【０１１２】
(i) 上の好ましい群（A）、A(1-4)、A(i-viii)及びA(1-4)(i-viii)、並びにそれに含まれるより好ましい群の中で、更により好ましい化合物の群は、R5が、-(アルキレン)-S(O)2-R9 （ここで、R9は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ、又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRaにより置換され；あるいは、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる1又は2つのRb、及びヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R11 (ここで、R11は、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである）から選ばれる1つのRcにより置換された、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである；更に、Rcにおける芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRdにより置換される、群である。好ましくは、R5は、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、3-ジフルオロメトキシピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-ジフルオロメトキシピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、4-ジフルオロメトキシピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-ジフルオロメトキシピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-5-イルメタンスルホニルメチル、3-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-フルオロフラン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルチアゾール-4-イルメタンスルホニルエチル、フラン-2-イルメタンスルホニルエチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-3-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-4-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-3-イルスルホニルエチル、2-ピリジン-4-イルスルホニルエチル、3-ピリジン-3-イルスルホニルプロピル、1,3,5-トリアジン-2-イルメタンスルホニル、1,3,4-チアジアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、又はチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチルである。
【０１１３】
(j) 上の好ましい群（A）、A(1-4)、A(i-viii)及びA(1-4)(i-viii)、並びにそれに含まれるより好ましい群の中で、更により好ましい化合物の群は、R5が、-(アルキレン)-S(O)2-R9 （ここで、R9は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ、又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRaにより置換され；あるいは、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる1又は2つのRb、及びヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R11 (ここで、R11は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである）から選ばれる1つのRcにより置換された、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルである；更に、Rcにおける芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRdにより置換される、群である。好ましくは、R5は、ピペリジン環の窒素原子が、メチル、エチル、アセチル、メチルスルホニル又はアミノスルホニルで置換された、ピぺリジン-2-イルスルホニルメチル又はピぺリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルスルホニルメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルメタンスルホニルメチル、又はモルホリン-4-イルメタンスルホニル-メチルである。
【０１１４】
(k) 上の好ましい群（A）、A(1-4)、A(i-viii)及びA(1-4)(i-viii)、並びにそれに含まれるより好ましい群の中で、更により好ましい化合物の群は、R5が、-(アルキレン)-S(O)2-R9 （ここで、R9は、シクロアルキルアルキルである）であり、好ましくはR5は、シクロプロピルメチルスルホニルメチルである。
【０１１５】
(1) 上の好ましい群 (A)、A(1-4)、A(i-viii) 及びA(1-4)(i-viii)、及びそこに含まれるより好ましい群の中で、R5は、エチルスルホニルメチル、2-メチルスルホニルエチル、2-メチルプロピルスルホニルエチル、ベンゼンスルホニルメチル、2-フェニルスルホニルエチル、ナフト-2-イルメタスルホニルメチル、ビフェニル-2-イルメタンスルホニルエチル、ビフェニル-4-イルメタンスルホニルエチル、フェニルメタン、スルホニルエチル、2-フェニルメタンスルホニルエチル、4-tert-ブチルフェニルエタンスルホニルエチル、2-フルオロ-フェニルエタンスルホニルメチル、3-フルオロフェニルメタン-スルホニルエチル、4-フルオロフェニルエタンスルホニルエチル、2-クロロフェニルエタンスルホニルエチル、3-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、4-クロロフェニルエタンスルホニルエチル、2-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、4-メトキシフェニルエタンスルホニルエチル、2-トリフルオロメトキシフェニルエタンスルホニルエチル、3-トリフルオロメトキシフェニルエタンスルホニル-メチル、4-トリフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルエチル、2-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルエチル、3-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルエチル、4-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、2-シアノフェニルエタンスルホニルエチル、3-シアノフェニルエタンスルホニルエチル、2-ブロモフェニルエタンスルホニルエチル、2-メチルフェニルメタンスルホニルエチル、3-メチルフェニルエタンスルホニルメチル、4-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、2-(4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホニル)エチル、2-(3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、2-(2-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-エチル、2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルエチル、3-ジフルオロメトキシフェニルメタン-スルホニルエチル、4-ジフルオロメトキシフェニルエタンスルホニルエチル、2-(4-ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、2-(2-ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、2-(3-ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、3-クロロ-2-フルオロフェニルエタンスルホニルエチル、3,5-ジメチルフェニルメタンスルホニルエチル、3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルエチル、2,5-ジフルオロフェニルエタンスルホニルエチル、2,6-ジフルオロフェニルエタンスルホニルエチル、2,3-ジフルオロフェニルエタンスルホニルメチル、3,4-ジフルオロフェニルエタンスルホニルエチル、2,4-ジフルオロフェニルエタンスルホニルエチル、2,5-ジクロロフェニルエタンスルホニルエチル、3,4-ジクロロフェニルエタンスルホニルエチル、2,6-ジクロロフェニルメタンスルホニルエチル、2-フルオロ-3-メチルフェニルエタンスルホニルエチル、4-フルオロ-2-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニルイルメタンスルホニルメチル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,4,5-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,3,4-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,3,5-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,5,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、3,4,5-トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(ピリジン-2-イルスルホニル)エチル、2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル、オキシピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメタンスルファニルエチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、チオフェン-2-スルホニルメチル、5-クロロチエン-2-イルメタンスルホニルメチル、又は3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチルである。
【０１１６】
(m) 上の好ましい群 (A)、A(1-4)、A(i-viii) 及びA(1-4)(i-viii)、及びそこに含まれるより好ましい群の中で、R5は、1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル、1-メチルピペリジン-4-イルメチル、2-テトラヒドロピラン-4-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、2-モルホリン-4-イルエチル、チオモルホリン-4-イルメチル、1-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル、1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イルメチル、テトラヒドロチオピラン-4-イルメチル、1-オキソテトラヒドロチオピラン-4-イルメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルメチル、1-メチルピペラジン-4-イルメチル、ベンジルオキシメチル、エトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、2-ピペリジン-1-イル-エチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、tert-ブチルオキシオキシメチル、イミダゾール-4-イルメチル、インドール-3-イルメチル、インドール-2-イルメチル、1-ベンジル-イミダゾール-4-イルメチル、4-エチル-4-メチルピペリジン-1-イルメチル、インドール-1-イルメチル、1-メチル-ピペリジン-2-イルメチル、2,2,-ジフルオロ-3-チエン-2-イルメル、又はピリジン-4-イルメチルである、群である。
【０１１７】
(n) 上の好ましい群 (A)、A(1-4)、A(i-viii) 及びA(1-4)(i-viii)、及びそこに含まれるより好ましい群の中で、R5は、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3メチルフェニルエタン-スルホニルメチル、3-CF3ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-F-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルチアゾール-4-イルメタスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメタン-スルホニルエチル、1,1-ジオキソ-1λ6-ヘキサヒドロチオピラン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-エチルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-オキソ-テトラヒドロピリミジン-4-イルメタンスルホニルエチル、1-エチル-2-オキソピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルスルホニルピペリジン-4- イルメタンスルホニルメチル、1-シクロプロピルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-アセチルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルスルホニルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-エチルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-シクロプロピルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチルフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メタンスルホニルメチル、ジフルオロ(ピラジン-2-イル)メタンスルホニルメチル、ジフルオロ(2-ジフルオロメトキシフェニル)-メタンスルホニルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イルスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イルスルホニルメチル、1-シクロプロピルピペリジン-4-イルスルホニルメチル、2-(ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)プロパンスルホニルメチル、2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニル、[1.3.5]トリアジン-2-イルメタンスルホニルメチル、[1.3.4]チアジアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、4-アミノカルボニルフェニルエタメタンスルホニルメチル、4-ピペラジン-4-イルフェニルエタンスルホニルエチル、5-フルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、4,6-ジフルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-フルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(5-フルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4,6-ジフルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(1-メチルインドール-3-イル)エタンスルホニルエチル、2-(4-フルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-キノリン-3-イルエタンスルホニルメチル、2-キノリン-2-イルエタンスルホニルメチル、イソキノリン-3-イルエタンスルホニルエチル、2-(イソキノリン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2,4-ジフルオロピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3,4-ジフルオロピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2,4-ジフルオロピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3,4-ジフルオロピリジン-4-イル)エタンスルホニル��チル、フルオロ-(2,4-ジフルオロピリジン-3-イルイ)メタンスルホニルメチル、フルオロ-(3,4-ジフルオロピリジン-4-イル)メタンスルホニルメチル、2,4-ジCF3ピリジン-3-イルメタンスルホニルエチル、3,4-ジCF3ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2,4-ジCF3ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3,4-ジCF3ピリジン-4-イル)エタンスルホニルエチル、フルオロ-(2,4-ジCF3ピリジン-3-イル)メタンスルホニルメチル、フルオロ-(3,4-ジCF3ピリジン-4-イル)メタンスルホニルメチル、4-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルエチル、4-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-1-オキソピリジン-5-イルメタン-スルホニルメチル、2-F-1-オキソピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-1-オキソピリジン-3-イルメタスルホニルメチル、5-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピリジン-5-イルメタンスルホニル、3-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1-オキソピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、3-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-ピリジン-6-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2-CH3-ピリジン-6-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-CF3-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、3-C2H5-ピリジン-6-イルメタンスルホニルメチル、3-C2H5-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-C2H5-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-C2H5-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2-C2H5-ピリジン-6-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-C2H5-ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-C2H5-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-C2H5-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、2-(2-CH3-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、3-CF3-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、シンノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(シンノリン-3-イル)エタンスルホニルメチル、フタラジン-1-イルメタンスルホニルメチル、2-(フタラジン-1-イル)エタンスルホニルメチル、2-(キノキサリン-2-イル)エタンスルホニルメチル、キナゾリン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-(キナゾリン-2-イル)エタンスルホニルメチル、[1,8]ナフチリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-([1,8]ナフチリジン-2-イル) エタンスルホニルメチル、[1,8]ナフチリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-([1,8]ナフチリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、3-Cl-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-Cl-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-Cl-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、イソキノリン-4-イルメタンスルホニルメチル、6-フェニルピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニルピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニルピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニルピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(6-フェニルピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-フェニルピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-フェニルピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-フェニルピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-4-イルメタンスルホニルエチル、2-[6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[4-(ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-[6-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[4-(ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-[6-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルエチル、2-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルエチル、2-[4-(ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、2,2-ジメチルシクロプロピルメタンスルホニルメチル、ビフェン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-チオフェン-2-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-チアゾール-2-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-チアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]チアジアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-イソオキサゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-(1-メチルピラゾール-5-イル)フェニルメタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]トリアゾール-5-イルフェニルエタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]オキサジアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-[(1.2.3)トリアゾール-5-イル]フェニルメタンスルホニルメチル、2-[(1.2.3)トリアゾール-1-イル]フェニルエタンスルホニルエチル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメタン-スルホニルメチル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イルメ���ンスルホニルメチル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンズイミダゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、ベンズイミダゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルエチル、1-CF3-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、7-CF3-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[3,2-c
]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-メタンスルホニルエチル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-メタンスルホニルメチル、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-d] [1,2,4]トリアジン-2-メタンスルホニルメチル、3-CF3-イミダゾ[1,2-d] [1,2,4]トリアジン-2-メタンスルホニルメチル、[1,3]ベンゾオキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,3]ベンズオキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、[1,3]ベンズオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3]ベンズオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、[1,3]ベンズオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3]ベンズオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンズオキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンズオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]ベンズオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンズオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[1,2]ベンズオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-[1,2]ベンズオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンズオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,2]ベンズオキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[2,3]ベンズオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[2,3]ベンズオキサゾール7-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンズオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[2,3]ベンズオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-[2,3]ベンズオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンズオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,2]ベンゾチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-CH3-チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-フェニル-チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-フェニル-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-チアゾール-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニル-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-2-(ピリジン-2-イル)-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-(ピリジン-2-イル)-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4,5-ジメチル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-4-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-4-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2,5-ジメチル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-シクロプロピル-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-1-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、1-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-1-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-[1,3,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-フェニル-[1,3,4]チアアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2,2-ジフルオロピロリジンイルメタンスルホニルメチル、3,3-ジフルオロピロリジンイルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、1,3-ジメチルピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルエチル、2-CF3-N-フェニル-ピロール-3-イルメタン-スルホニルメチル、4-CF3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-ピロール-2-イルメタンスルホニルエチル、3-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピロール-3-イルメタン-スルホニルメチル、2-CF3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピロール-2-イルメタン-スルホニルメチル、2-CF3-ピロール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-CH3-ピロール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-フル-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-フル-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-フル-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-フル-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フル-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-チアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-4-CN-1H-ピラゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-4-CN-1H-ピラゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-5-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、(N-CH3-4-CF3-1H-イミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、[N-CH3-4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イルメタン]-スルホニルメチル、(N-CH3-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、(N-CH3-2-CF3-1H-イミダゾール-5-イルメタン)-スルホニルホニルメチル、(N-CH3-2-CF3-1H-イミダゾール-5-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-CH3-5-CF3-1H-イミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-フェニル-5-CF3-1H-イミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、4-CN-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-3-フェニル-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルメタン-スルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-CH3-[1,2]オキサゾール-3-イル
メタンスルホニルメチル、4-CF3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタン-スルホニルメチル、5-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-CH3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-3-フェニル-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-イソチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-イソチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-CH3-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-フェニル-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-フェニル-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニル-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、N-メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フルオロ-N−メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フルオロ-N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベ���ゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチエン-2-イルメタンスルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CN-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-F-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、ベンゾチエン-3-イルメタンスルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルエチル、(2-CH3-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルエチル、(5-フルオロ-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CF3-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CN-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-4-ベンゾチエン)-スルホニルメチル、(6-CF3-ベンゾチエン-7-ベンゾチエン)-スルホニルメチル、(6-CN-ベンゾチエン-7-ベンゾチエン)-スルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-7-ベンゾチエン)-スルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、N-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、(5-フルオロ-N-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-メチル-インダゾール-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-フルオロ-N-メチル-インダゾール-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-N-メチル-ベンズイミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-N-メチル-ベンズイミダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CF3-N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CF3-N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CF3-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CN-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、又は(3-CF3-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチルである。
【０１１８】
上の群の中で、R5が結合する炭素原子の立体化学は(R)であり、R4及びR6が結合する炭素原子の立体化学は(S)である。
【０１１９】
上の群の中で、R5及びR6が結合する炭素原子の立体化学は(R)であり、R4が結合する炭素原子の立体化学は(S)である。
【０１２０】
(B) 式（I）の化合物の別の好ましい群は、R3がアルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、R4がアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はブチル、より好ましくはR4がメチルである、群である。好ましくは、R3及びR4はメチルである。
【０１２１】
(C) 式（I）の化合物の更に別の好ましい群は、R3及びR4がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロペンチレン、又はシクロヘキシレン、より好ましくはシクロプロピレンである、群である。
【０１２２】
(D) 式（I）の化合物の更に別の好ましい群は、R3及びR4がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル又はシクロプロピルで窒素原子が置換されたピペリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、又は1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルを形成する、群である。
【０１２３】
(E) 式（I）の化合物の更に別の好ましい群は、R6が、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、R7及びR8が水素である、群である。 
【０１２４】
(F) 式（I）の化合物の更に別の好ましい群は、R6が、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、R7がハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、及びR8が水素である、群である。
【０１２５】
(G) 式（I）の化合物の更に別の好ましい群は、R6が、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、R7がアルキル、好ましくはメチル、エチル又はプロピルであり、及びR8が水素である、群である。
【０１２６】
(H) 式（I）の化合物の更に別の好ましい群は、R6が、ハロアルキル、好ましくは1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル又は1,1,2,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロピルであり、R7及びR8が水素である、群である。
【０１２７】
好ましい群(B)〜(H)について、より好ましい化合物群は、R1、R2、R5、R6、R7及びR8が上の群(A)で定義される群である。
【０１２８】
好ましい群(D)〜(H)について、より好ましい化合物群は、R1、R2、R3、R4及びR5が上の群(A)で定義される群である。
【０１２９】
他に記載しない限り、上で示される好ましい実施態様への言及は、特定の好ましい群の全ての組み合わせを含むことに留意されたい。
【０１３０】
R1が水素であり、R6がトリフルオロメチルであり、他の基が下の表Iで定義される、式（I）の化合物の代表的な化合物は、以下である。
【０１３１】
【化４】
2008538212.tif 000005
【０１３２】
【表１】
2008538212.tif 000006
【０１３３】
【表２】
2008538212.tif 000007
【０１３４】
【表３】
2008538212.tif 000008
【０１３５】
【表４】
2008538212.tif 000009
【０１３６】
【表５】
2008538212.tif 000010
【０１３７】
【表６】
2008538212.tif 000011
【０１３８】
R1が水素であり、R6がトリフルオロメチルであり、及び他の基が以下の表Iで定義されるとおりである、式（I）の代表的な化合物は以下のとおりである。
【０１３９】
【表７】
2008538212.tif 000012
【０１４０】
【表８】
2008538212.tif 000013
【０１４１】
【表９】
2008538212.tif 000014
【０１４２】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、以下の反応スキームで示す方法によって製造することができる。
【０１４３】
これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、商業的供給者、例えば、Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.)、Bachem (Torrance, Calif.)、又はSigma (St. Louis, Mo.)から入手でき、あるいは参考文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-17巻 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon 化合物s, 第1-5巻及び捕捉 (Elsevier Science Publishers, 19S9); Organic Reactions, 第1-40巻 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)、及びLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)に記載の方法に従う当業者に公知の方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる方法の単なる図例にすぎず、これれのスキームの様々な修正をすることができ、この開示を参考にする当業者に示唆を与えるだろう。
【０１４４】
出発物質及び反応中間体は、必要ならば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む慣用的方法を用いて単離及び精製することができる。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用的手段を用いて特徴付けることができる。
【０１４５】
反対に言及しない限り、本明細書に記載の反応は、約-78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃及び最も好ましくはおおよそ室温（又は周囲温度）、例えば約20℃の範囲温度で、大気圧下で行う。
【０１４６】
本明細書で後で述べる反応では、最終生成物において望ましい反応性機能性基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護して、反応でのその望ましくない関与を避けてもよい。慣用的保護基は、標準的実施に従って使用することができる。例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999参照。
【０１４７】
R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8が「発明の概要」で定義され、R7が水素である、（I）の化合物は、以下の反応スキームIの方法により製造することができる。
【０１４８】
【化５】
2008538212.tif 000015
【０１４９】
R6及びR8が「発明の概要」で定義されている式1のケトンと、Rがカルボキシ保護基、好ましくはアルキル基、好ましくはメチルであり、R5が「発明の概要」で定義されているものである式2のα-アミノエステルとの反応は、還元的アミノ化反応条件下で、式3の化合物を与える。反応は、好適な脱水剤、例えばTiCl4、硫酸マグネシウム、イソプロピルトリフルオロアセテートの存在下、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に、塩化メチレン等の好適な有機溶媒中で実行され、イミンを与える。イミンは、メタノール、エタノール等の好適な溶媒中で、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等により還元される。
【０１５０】
式1の化合物、例えば2,2,2-トリフルオロメチルアセトフェノン及び2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノンは、商業的に入手可能である。他のものは、当該分野で公知の方法により調製することができる。式2のα-アミノエステルは、当該分野で公知の方法、例えば、PCT出願公開WO 03075836、WO 00/55144、WO 01/19816、WO 02/20485、WO 03/029200、米国仮出願第60/422,337号、米国特許第6,353,017B1号明細書、同第6,492,662B1号明細書、同第6,353,017 B1号明細書、同第6,525,036B1号明細書、同第6,229,011B1号明細書、及び同第6,610,700号明細書（その開示は、参照して本明細書にその全体が援用されている）により調製することができる。
【０１５１】
化合物3のエステル基の加水分解は、式4の化合物を与える。加水分解条件は、保護基の性質に依拠する。例えば、Rがアルキルである場合には、加水分解は、水性の塩基性加水分解反応条件下で行われ、式4の対応する酸を与える。反応は、典型的には、メタノール、エタノール等の水性アルコール中で、炭酸セシウム、水酸化リチウム等で行われる。
【０１５２】
化合物4は次いで、式5のα-ヒドロキシケトアミドと反応して式6の化合物を与える。反応は典型的には、好適なカップリング試薬、例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロチジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (PyBOP（登録商標）)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (EDC)、又は1,3-ジシクロヘキシル-カルボジイミド (DCC) の存在下、場合により、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の塩基の存在下で行われる。反応は、典型的には、20〜30℃、好ましくは約25℃で行われ、2〜24時間で完了する。好適な反応溶媒は、不活性な有機溶媒、例えばハロゲン化有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等である。
【０１５３】
代替的には、上記のカップリングステップは、最初に4を活性酸誘導体、例えばスクシニミドエステルに変換し、次いで式5のアミンと反応させることにより、実行することができる。反応は典型的には2〜3時間で終了する。この反応に使用される条件は、活性酸誘導体の性質に依拠する。例えば、それが4の酸クロリド誘導体である場合には、反応は好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下で行われる。好適な反応溶媒は、極性の有機溶媒、例えばアセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はそれらの任意の組み合わせである。式5の化合物は、当該分野で周知の方法で製造することができる。例えば、PCT出願公開第WO 02/18369に記載の方法により製造することができる。その開示は、参照としてそ全体が本明細書に援用されている。
【０１５４】
化合物6におけるヒドロキシ基の、好適な酸化剤、例えばオキソン（登録商標）による酸化は、式（I）の化合物を与える。
【０１５５】
代替的に、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8が「発明の概要」で定義され、R7が水素である、（I）の化合物は、以下の反応スキーム2の方法により製造することができる。
【０１５６】
【化６】
2008538212.tif 000016
【０１５７】
R5が「発明の概要」で定義されているとおりであり、PGが好適な酸素保護基である、式8の化合物と、R6が「発明の概要」で定義されている式7のヘミアセタールとの反応は、式9のイミン化合物を与える。R8が水素でない式R8Liの有機リチウム化合物による9の処理は、化合物10を与える。酸素保護基の除去の後、得られたアルコール11の酸化により、式4の化合物を与え、これは、次いで上のスキーム1に記載の式（I）の化合物に変換される。好適な酸素保護基及びそれを与える反応条件、並びにその除去は、Greene, T. W.; and Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999に見られる。
【０１５８】
代替的に、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8が「発明の概要」で定義され、R7が水素である、（I）の化合物は、以下の反応スキーム3の方法により製造することができる。
【０１５９】
【化７】
2008538212.tif 000017
【０１６０】
Rがアルキルであり、R5が「発明の概要」で定義されるとおりである、式2のアミノ酸化合物と、式7のへミアセタール化合物との反応は、式12の2-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)アセテート化合物を与える。反応は、触媒量の酸、例えばp-トルエンスルホン酸の存在下、芳香族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、ベンゼン等中で行われる。
【０１６１】
フリーデル-クラフツ反応条件又はトリアルキルアルミニウムのトルエン溶液条件下での、R8がアリール又はヘテロアリールである式R8Hの化合物による12の処理は、式3の化合物を与え、これは次いで上記の式（I）の化合物に変換される。
【０１６２】
代替的に、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8が「発明の概要」で定義され、R7が水素である、（I）の化合物は、以下の反応スキーム4の方法により製造することができる。
【０１６３】
【化８】
2008538212.tif 000018
【０１６４】
R6及びR8が「発明の概要」で定義されるとおりである式13の化合物と、R'が水素又はカルボキシ保護基であり、RzがR5又はR5基の前駆体基（例えば、-アルキレン-S-トリチル、-アルキレン-S-アルキレン-ヘテロアリール等）である、式14の化合物との反応は、式15の化合物を与える。反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はそれらの混合物を含むがこれらに限定されない好適な有機溶媒中で、及び場合により、有機又は無機塩基の存在下で行われる。好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、コリジン、ジイソプロピルエチルアミン等である。好ましくは、無機塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等である。反応は、場合により、モレキュラーシーブス等の乾燥剤の存在下で行われる。好ましくは、反応は室温で行われる。
【０１６５】
式13の化合物は、当該分野で周知の方法により製造することができる。例えば、R8がフェニル又は4-フルオロフェニルであり、R6がトリフルオロメチルである、式13の化合物は、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等によるケト基のアルコール性基の還元によって、それぞれ、商業的に入手可能な2,2,2-トリフルオロアセトフェノン又は2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノンから容易に製造することができる。使用される溶媒は還元剤の種類に依拠する。例えば、水素化ホウ素ナトリウムが使用されるときには、反応はアルコール性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール等中で実行される。水素化アルミニウムリチウムが使用されるときには、反応はエーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン等中で実行される。2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタノール又は2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エタノールと、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は塩化トリフルオロメタンスルホニルとの反応は、所望の化合物を与える。式15の光学的に過剰な化合物は、次に上記の化合物13に変換されるキラルアルコールを与えるために、好適な触媒、例えば(S)もしくは(R)-CBSオキサザボロリジン触媒、又BBNの存在下に(S)もしくは(R)-α,α-ジフェニル-2-ピロリジン-メタノールの存在下に、対応するハロゲン化アセとフェノンを好適な還元剤例えばカテコールボラン又はBH3-DMS複合体で還元することにより得られる。式14の化合物は、商業的に入手できるか、又は当該分野で周知の方法により製造することができる。
【０１６６】
R’が保護基である式15の化合物からカルボキシ保護基を除去すると、式16の化合物を与える。カルボキシ保護基を除くために使用される条件は、カルボキシ保護基の性質に依拠する。例えば、R’がアルキルである場合には、水溶性塩基、例えば水溶性の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等を利用する塩基性加水分解反応条件下、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール等中で除去される。加えて、化合物14のRZ基がR5の前駆体基である場合には、それは、更なる工程の前又は後に、R5に変換することができる。
【０１６７】
化合物15（R’が水素）又は16は、次いで、活性化酸誘導体17（Xは脱離基）に変換され、式5のアミノアセトニトリル化合物との反応において、RZ基がR5又は（I）の前駆体化合物であるとき、RZがR5の前駆体基であるときに、式（I）の化合物を与える。活性化酸誘導体は製造され、次いで段階的に化合物5と反応することができるか、あるいは活性化酸誘導体は、化合物5の存在下、インサイチュで生成することができる。例えば、活性化酸が酸ハライドである場合には、16を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル等と反応させることにより先ず製造でき、次いで化合物5と反応させる。代替的には、活性化酸誘導体は、好適なカップリング剤、例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (PyBOP（登録商標）)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDC)、1,3-ジシクロヘキシル-カルボジイミド (DCC）等の存在下に、場合により、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT)の存在下、塩基例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の存在下で、化合物16及び5を反応させることによりインサイチュで生成される。好適な反応溶媒は、不活性な有機溶媒、例えばハロゲン化有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム等）、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等である。RZがR5の前駆体基である場合には、それは、R5基に変換されて、式（I）の化合物を提供する。例えば、酸化反応条件下での、-アルキレン-S-アルキレン-ヘテロアリールから-アルキレン-SO2-アルキレン-ヘテロアリールへの変換。
【０１６８】
式（I）の化合物は、式（I）の他の化合物に変換することができる。例えば以下のようである：
ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物は、アルコキシ/ベンジルオキシ置換基；エステル基の加水分解による酸基を含む置換基；及び式（I）の対応する化合物上の臭素原子の置換によるシアノを含む置換基、の脱アルキル化/ベンジル化により製造することができる。シアノ基を含む式（I）の化合物は、シアノ基の加水分解によって、対応するカルボキシ含有化合物に変換することができる。カルボキシ基は、次にエステル基に変換することができる。
【０１６９】
式（I）の化合物は、当該化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機又は有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。代替的に、式（I）の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、当該化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機又は有機塩基と反応させることにより製造することができる。式（I）の化合物の薬学的に許容される塩の製造に好適な無機と有機の酸及び塩基は、本願の定義の項に記載されている。代替的には、式（I）の化合物の塩形態は、出発物質又は中間体の塩を用いて製造することができる。
【０１７０】
式（I）の化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩から製造することができる。例えば、酸付加塩形態での式（I）の化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）によって処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態での式（I）の化合物は、好適な塩（例えば、塩酸等）によって処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０１７１】
式（I）のN-オキシドは、当業者に知られている方法により製造することができる。例えば、N-オキシドは、好適な不活性有機溶媒 (例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で約0℃で、式（I）の化合物の非酸化形態を酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ-クロロ過安息香酸等）で処理することにより製造することができる。代替的には、式（I）の化合物のN-オキシドは、好適な出発物質N-オキシドから製造することができる。
【０１７２】
非酸化形態での式（I）の化合物は、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中で、0〜80℃で、還元剤（例えば、イオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、トリブロミド等）で処理することにより、式（I）の化合物のN-オキシドから製造することができる。
【０１７３】
式（I）の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により製造することができる（例えば、更に詳細には、Saulnier et al.(l994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 第4巻, p.1985を参照）。例えば、好適なプロドラッグは、式（I）の非-誘導化化合物を好適なカルバミル化剤（例えば、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリド、パラ-ニトロフェニルカーボネート等）。
【０１７４】
式（I）の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の方法により製造することができる。保護基の作製及びその除去に適用できる技術の詳細な説明は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見られる。
【０１７５】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、本発明の方法において簡便に製造又は形成することができる。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを用いて、水性/有機溶媒混合物から再結晶により容易に製造することができる。
【０１７６】
式（I）の化合物は、当該化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤を反応させることにより1対のジアステレオマー化合物を形成し、そのジアステレオマーを分離し、光学的に活性なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分割は、式（I）の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて実行することができるが、分離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、区別可能な物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性等）を有し、これらの非類似性を利用して容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、又は好ましくは溶解性の差に基く分離/分割法により、分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化を起こさない任意の実施手段により分割剤と共に回収される。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981) に見られる。
【０１７７】
生物剤の製造
本発明の実施において、生物剤の製造及び精製のためのいくつかの方法を使用した。生物製剤の製造法は以下に考察するように当該分野で周知である。
【０１７８】
モノクローナル抗体は、当該分野で周知の標準的な方法、例えば、Kohler and Milstein, Nature 1975, 256: 495の方法又はその変法、例えば、Buck et al. 1982, In Vitro 18: 377の方法を用いて製造される。典型的には、マウス又はラットは、タンパク質担体に結合されるMenB PS誘導体で免疫され、免疫を高められ、脾臓（及び場合により、いくつかの大きなリンパ節）は除かれ、単一細胞に分離される。必要ならば、脾臓細胞は、細胞懸濁液をプレート又は抗原で被覆したウェルに適用することによって、（非-特異的粘着細胞の除去後に）選別することができる。抗原に特異的な膜-結合免疫グロブリンを発現するB-細胞は、プレートに結合し、残りの懸濁液で洗浄されないだろう。得られたB-細胞又は全ての解離脾臓細胞は、次いで、骨髄腫細胞と融合するように誘導され、ハイブリドーマを形成する。ハイブリダイゼーションに使用するための代表的なネズミ骨髄腫株は、American Type Culture Collection (ATCC)から入手可能なものを含む。
【０１７９】
ヒト及び非-ヒトアミノ酸配列からなるキメラ抗体は、マウスのモノクローナル抗体分子からつくることができ、ヒトの免疫原性を減少させる（Winter et al. Nature 1991 349: 293; Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. ScL USA 1989 86: 4220; Shaw et al. J. Immunol. 1987 138: 4534; 及びBrown et al. Cancer Res. 1987 47: 3577; Riechmann et al. Nature 1988 332: 323; Verhoeyen et al. Science 1988 239: 1534; 及びJones et al. Nature 1986 321: 522; 1992年12月23日に公開されたEP公報第519,596号; 及び1994年9月21日に公開されたU.K.特許公報第GB 2,276,169号）。
【０１８０】
親のモノクローナル抗体分子の免疫学的結合性を示すことができる抗体分子断片、例えばF(ab').sub.2、FV及びsFvは、公知の方法を用いて製造することができる。Inbar et al. Proc. Nat. Acad. Sd. USA 1972 69: 2659; Hochman et al. Biochem. 1916 15: 2706; Ehrlich et al. Biochem. 1980 19: 4091; Huston et al. Proc. Nat. Acad. ScL USA 1988 85(16): 5879; 及び米国特許第5,091,513号、同第5,132,405号及び同第4,946,778号。
【０１８１】
代替的には、ファージ-ディスプレイ系は、in vitroでモノクローナル抗体分子集団を広げるために使用することができる。Saiki, et al. Nature 1986324: 163; Scharf et al. Science 1986233: 1076; 米国特許4,683,195号及び同第4,683,202号; Yang et al J. Mol. Biol. 1995 254: 392; Barbas, III et al Methods: Comp. Meth Enzymol. 1995 8: 94; Barbas, III et al Proc. Natl. Acad. Sd. USA 1991 88: 7978。
【０１８２】
ファージ-ディスプレイライブラリから選択されるFab分子の重鎖及び軽鎖部分のコード配列は、単離するか又は合成することができ、発現用の任意の好適なベクター又はレプリコンにクローニングされる。例えば、細菌、酵母、昆虫、両性類及び哺乳動物系を含む任意の好適な発現系が使用できる。細菌における発現系は、Chang et al. Nature 1978275:615、Goeddel et al Nature 1979 281: 544、Goeddel et al Nucleic Acids Res. 1980 8: 4057、欧州出願第EP 36,776号、米国特許第4,551,433号、deBoer et al Proc. Natl. Acad. Sci USA 1983 80:21-25、及びSiebenlist et al Cell 1980 20: 269に記載のものを含む。
【０１８３】
酵母における発現系は、Hinnen et al Proc. Natl. Acad. Sd. USA 1978 75: 1929、Ito et al J. Bacteriol 1983 153: 163、Kurtz et al Mol. Cell. Biol. 1986 6: 142、Kunze et al J. Basic Microbiol. 1985 25: 141、Gleeson et al J. Gen. Microbiol 1986 132: 3459、Roggenkamp et al. Mol. Gen. Genet. 1986202: 302、Das et al J. Bacteriol 1984 158: 1165、De Louvencourt et al J. Bacteriol 1983 154: 737、Van den Berg et al Bio/Technology 1990 8: 135、Kunze et al. J. Basic Microbiol 1985 25: 141、Cregg et al Mol. Cell. Biol. 1985 5: 3376、米国特許第4,837,148号及び同第4,929,555号、Beach et al Nature 1981 300: 706、Davidow et al. Curr. Genet. 1985 10: 380、Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985 10: 49、Ballance et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112: 284-289、Tilburn et al Gene 198326: 205-221、Yelton et al Proc. Natl Acad. Sci. USA 1984 81: 1470-1474、Kelly et al EMBO J. 1985 4: 475479; 欧州出願第EP 244,234号、及び国際出願WO 91/00357号に記載に記載のものを含む。
【０１８４】
昆虫における異種遺伝子の発現は、米国特許第4,745,051号、欧州出願第EP 127,839号及び同第EP 155,476号、Vlak et al. J. Gen. Virol 1988 69: 765-776、Miller et al. Ann. Rev. Microbiol 1988 42: 177、Carbonell et al Gene 1988 73: 409、Maeda et al Nature 1985 315: 592-594、Lebacq-Verheyden et al. Mol. Cell. Biol. 1988 8: 3129、Smith et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985 82: 8404、Miyajima et al Gene 1987 58: 273、及びMartin etal DNA 1988 7: 99に記載のようにして行うことができる。多数のバキュロウイルス株及び変異体、及び宿主由来の対応する許容性昆虫宿主細胞は、Luckow et al. Bio/Technology 19886: 47-55、Miller et al. GENETIC ENGINEERING、Setlow, J. K. et al.著, 第8巻, Plenum Publishing, pp. 1986277-279、及びMaeda et al. Nature 1985 315: 592-594に記載されている。
【０１８５】
哺乳動物発現は、Dijkema et al. EMBO J. 1985 4: 761、Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1982 79: 6777、Boshart et al. Cell 198541: 521、及び米国特許第4,399,216号に記載のとおりに行うことができる。哺乳動物発現の他の特徴は、Ham et al. Meth. Enz. 1979 58: 44、Barnes et al. Anal. Biochem. 1980 102: 255、米国特許第4,767,704号、同第4,657,866号、同第4,927,762号、同第4,560,655号及び再発行米国特許第RE 30,985号、及び国際出願公報WO 90/103430、WO 87/00195に記載のようにして実施しやすくすることができる。
【０１８６】
組換えアデノウイルスベクターの製造は、米国特許第6,485,958号に記載されている。
【０１８７】
A型ボツリヌス菌は、ボツリヌス菌の培養を発酵器内で確立し増殖させ、次いで公知の方法に従って発酵混合物を採取及び精製することによって得られる。
【０１８８】
上記のタンパク質産生法はいずれも、本発明から利益を受ける生物製剤を提供するために使用することができる。
【０１８９】
薬理学及び有用性
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、例えばカテプシンS、K、B及び/又はF、特にカテプシンSの選択的な阻害剤であり、よって、システインプロテアーゼ活性が疾患の病因及び/又は症候の原因となる疾患を治療する点で有用である。例えば、本発明の化合物は、若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレイヴズ病、重症筋無力症、全身性狼瘡紅斑、リウマチ用関節炎、神経障害性の疼痛及びハシモト甲状腺炎を含むがこれらに限定されない、喘息、同種免疫反応を含むがこれらに限定されない、臓器移植又は組織移植及び子宮内膜症を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患の治療に有用である。
【０１９０】
カテプシンSはまた、過度のエラストリシスに関連する疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、気腫）、気管支梢炎、喘息及び気管支炎における過度な気道エラストリシス、肺炎及び心疾患、例えばプラーク破裂及びアテロームに関連する。カテプシンSは、原繊維形成に関連し、そのため、カテプシンSの阻害剤は、全身性アミロイドーシスの治療に使用できる。
【０１９１】
式（I）の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に知られている方法により決定することができる。試験化合物による、プロテアーゼ活性及びその阻害を測定するための好適なin vitroアッセイは、知られている。典型的には、アッセイは、ペプチド-系基質のプロテアーゼ-誘導加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細は、後記の生物実施例1〜5に記載されている。
【０１９２】
投与及び医薬組成物
一般的に、式（I）の化合物は、当該分野で知られている通常でかつ許容される形式の任意により、単一又は1以上の治療剤と組みあせて、治療上有効量で投与されるだろう。治療上有効量は、疾患の重度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、及び他の因子によって広く変動し得る。例えば、式（I）の化合物の治療上有効量は、約10マイクログラム/キログラム体重（μg/kg)/日〜約100ミリグラム/キログラム体重（mg/kg)、典型的には約100 μg/kg/日〜約10 mg/kg/日の範囲でよい。そのため、80 kgのヒト患者の治療上有効量は、約1 mg/日〜約8 g/日、典型的には約1 mg/日〜約800 mg/日の範囲でよい。一般的に、個人の知識及び本願の開示に頼って行動する当業者は、所与の疾患の治療のために、式（I）の化合物の治療上有効量を確認することができるだろう。
【０１９３】
式（I）の化合物は、以下：経口的、全身性（例えば、経皮的、鼻腔内又は座薬として）又は非経口的（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下的）の経路の1つにより、医薬組成物として投与することができる。組成物は、錠剤、ピル剤、カプセル剤、半固体剤、粉剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル、アエロゾル、又は任意の他の好適な組成物の形態をとることができ、一般的に、式（I）の化合物は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせてなる。許容される賦形剤は、非-毒性の補助投与であり、活性剤の治療効果に逆に働かない。かかる賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、又はアエロゾル組成物においては、当業者に一般的に入手可能なガス状賦形剤でもよい。
【０１９４】
固体医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等を含む。液体及び半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロールプロピレングリコール、及び石油、動物、植物又は合成起源（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等）を含む様々な油、から選択することができる。好ましい液体担体、特に注射溶液用の液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールを含む。
【０１９５】
当該組成物中の式（I）の化合物の量は、製剤の種類、単位投薬のサイズ、賦形剤の種類及び薬学の当業者に公知の他の因子によって広く変動し得る。一般的に、所与の疾患を治療するための式（I）の化合物の組成物は、賦形剤（複数）である残余成分と共に、活性剤の0.01%w〜90%w、好ましくは5%w〜50%wを含むだろう。好ましくは、医薬組成物は、症状の軽減が特別に必要とされる時には任意に、連続治療のための単一単位投薬形態で又は単一単位投薬形態で投与される。式（I）の化合物を含む代表的な医薬組成物は、以下の実施例1に記載されている。
【実施例】
【０１９６】
本発明を更に実証するが、式（I）の化合物（実施例）及び本発明に従う中間体（参照例）の製造を例証する以下の例によって限定されない。
【０１９７】
参照例 A
トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルエステルの合成
【０１９８】
【化９】
2008538212.tif 000019
【０１９９】
ステップ1
2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン (10 g, 52.1 mmol) のメタノール (50 mL)の攪拌溶液に、0℃でNaBH4 (0.98 g, 26.5 mmol)を加えた。25℃で2時間攪拌後に、反応混合物を1N HCl (100 mL)を加えてクエンチし、次いでエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エタノール (11.32 g)を得、これは、更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２００】
ステップ2
NaH (640 mg, 16 mmol, 60%鉱油) をヘキサン (20 mL)で2回洗浄し、乾燥ジエチルエーテル (20 mL)に懸濁した。2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)エタノール (1.94 g, 10 mmol) のジエチルエーテル (10 mL) 溶液を0℃で加えた。室温で2時間攪拌した後、塩化トリフルオロメタンスルホニル (1.68 g, 10 mmol) のジエチルエーテル (10 mL) を加えた。2時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液を加えてクエンチし、生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルエーテル (3.3 g)を得た。
【０２０１】
参照例 B
2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エタノールの合成
【０２０２】
【化１０】
2008538212.tif 000020
【０２０３】
2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン (2.5 g, 13.01 mmol) 及び1M S-メチル CBS オキサザボロリジン触媒 (1.3 mL, 1.3 mmol) の-78℃のトルエン (25 mL) /ジクロロメタン (25 mL) 溶液に、新鮮な蒸留カテコールボラン (1.66 mL, 15.62 mmol) を加えた。反応混合物を-78℃で16時間維持した。その間に、4N HCl (5 mLジオキサン) を加え、反応混合物を室温まで昇温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得た。固体をヘキサンに懸濁し、濾去した。所望の生成物を含むヘキサンの濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 1:10） に供し、標題化合物を無色オイルとして得た (2.2g, 87% 収率)。エナンチオマーの比をキラルHPLC（キラルセルODカラム、95 ヘキサン: 5 イソプロパノール移動相、主生成物の保持時間は6.757分であった、マイナー異性体の保持時間は8.274であった）により95:5と決定した。
【０２０４】
参照例 D
2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(5)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニルプロピオン酸の合成
【０２０５】
【化１１】
2008538212.tif 000021
【０２０６】
S-トリチル-L-システイン (4.86 g, 13.37 mmol) のジクロロメタン (97 mL, 20 mL/g AA) スラリーに、室温で、ジイソプロピルエチルアミン (9.32 mL, 53.48 mmol) を加えた後、 トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-フェニルエチルエステル (5.32 g, 16.04 mmol) (主エナンチオマー (S), 90 ee) のジクロロメタン (15 mL) 溶液を直ちにシリンジで加えた。19時間後、反応混合物を回転エバポレータ（rotovap）で濃縮し、オイルを得た。ジエチルエーテルを加え、溶液を1N HCl及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。溶出液として2 ヘキサン/1 酢酸エチル/25% 酢酸を用いる残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸 (6 g) (主ジアステレオマー (R,S), 90 de) をオイル/フォームとして得た。
【０２０７】
参照例 E
2-(1-アミノシクロプロピル)-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシアセトアミドの合成
【０２０８】
【化１２】
2008538212.tif 000022
【０２０９】
ステップ1
1-アミノシクロプロパンカルボニトリル クロロヒドレート (6.1 g, 51.4 mmol)を、7時間、6N 塩酸 (500 mL) 中でリフラックスし、次いで濃縮し、1-アミノシクロプロパン-カルボン酸 クロロヒドレートをオフホワイト固体として得た。これは更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２１０】
ステップ2
炭酸カリウム (4.0 g, 28.94 mmol) を含む1-アミノシクロプロパンカルボン酸 クロロヒドレート (3.6 g, 26.2 mmol) のMeOH (100 mL) 溶液を室温で48時間攪拌した。濾過後、MeOHを減圧下で除き、1-アミノシクロプロパンカルボン酸 (2.64 g) を得た。これは更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２１１】
ステップ3
1-アミノシクロプロパンカルボン酸 (2.64 g, 26.1 mmol) 及び水酸化テトラメチルアンモニウム (2.38 g, 26.1 mmol) をアセトニトリル (150 mL) に加えた。反応混合物を室温で約1時間攪拌した後、反応混合物は均一になった。次いで、Boc2O (8.54 g, 39.2 mmol) を加え、攪拌を2日間続けた。3日目に、BoC2O (2.85 g, 13.1 mmol) の別の一部を加え、反応混合物を更に1日攪拌した。アセトニトリルを減圧下で除き、残渣をH2O及びEt2Oに分配した。水層をEt2Oで洗浄し、次いで、固体クエン酸で約3のpHまで酸性にした。水溶液をEtOAcで洗浄した。併せたEtOAc抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、EtOAcを減圧下で除き、1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸を白色固体 (2.32 g) として得た。これは更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２１２】
ステップ4
1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸 (2.32 g, 11.5 mmol) のCH2Cl2 (25 mL) の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシアミン 塩酸塩 (1.24 g, 12,7 mmol)、トリエチルアミン (2.57 g, 3.54 mL, 25.4 mmol) 及びHATU (4.82 g, 12.7 mmol) を0℃で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Et2O及び水で分配した。水層をEt2Oで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、減圧下で除き、[1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロプロピル]カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た。これは更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２１３】
ステップ5
[1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロプロピル]カルバミン酸 tert-ブチルエステルのEt2O (80 mL, 4.0 mmol) の0.05 M溶液、室温で、水素化アルミニウムリチウム(1.0 MのEt2O溶液, 5 mL, 5.0 mmol)を滴下した。反応混合物を更に20分間攪拌し、次いで6 mLのKHSO4水溶液でクエンした。当該層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。併せた有機層を1N HCl、飽和NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、濃縮し、(1-ホルミルシクロプロピル)カルバミン酸 tert-ブチルエチテルを無色オイルとして得た (393 mg)。これは更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２１４】
ステップ6
(1-ホルミルシクロプロピル)カルバミン酸 tert-ブチルエチテル (393 mg, 2.12 mmol) のCH2Cl2 (4 mL) 溶液に、酢酸 (191 mg, 0.182 mL, 3.18 mmol) 及びシクロプロピルイソシアニド (142 mg, 2.12 mmol) を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌、次いで減圧下で濃縮し、粗(1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)シクロプロピルカルバモイルメチル酢酸エステルを得た。これは更に精製することなく次にステップに使用した。
【０２１５】
ステップ7
(1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)シクロプロピルカルバモイルメチル酢酸エステルのMeOH (5 mL) 溶液に、10% NaOH (1 mL) を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、2.5N HClでpH 7まで酸性にした。溶液をEtOAcで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、減圧下で濃縮し、[1-(シクロプロピルカルバモイルヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバミン酸 tert-ブチルエステルを黄色オイルとして得た。これは更に精製することなく次にステップに使用した。
【０２１６】
ステップ8
[1-(シクロプロピルカルバモイルヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバミン酸 tert-ブチルエステルのCH2Cl2 (5 mL) 及びTFA (5 mL) 溶液を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで更に濃縮し、2-(1-アミノシクロプロピル)-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシアセトアミドを得た。
【０２１７】
1-アミノシクロプロパン-カルボン酸を1-アミノシクロヘキサンカルボン酸で置換する以外は上のステップ3〜8に記載の方法により、2-(1-アミノシクロヘキシル)-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシアセトアミドを得た。
【０２１８】
参照例 F
3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの合成
【０２１９】
【化１３】
2008538212.tif 000023
【０２２０】
ステップ1
(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (284 mg, 1.5 mmol) のCH2Cl2 (5 mL) 溶液に、0℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン (763 mg, 1.8 mmol)を加えた。1.5時間後、0.26 M Na2S2O3の飽和NaHCO3 (6 mL) 水溶液を加え、得られた混合物を15分間攪拌した。当該層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。併せた有機層をCH2Cl2で抽出した。併せた有機層を乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)カルバミン酸 tert-ブチルエチテルを白色固体として得た。これらは更に精製することなく次の反応に用いた。
【０２２１】
ステップ2
(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)カルバミン酸 tert-ブチルエチテルのCH2Cl2溶液に、酢酸 (180 mg, 0.172 mL, 3.0 mmol) 及びシクロプロピルイソシアニド (101 mg, 1.5 mmol) を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで濃縮して、粗2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルプロピル酢酸エステルを得た。これらは更に精製することなく次の反応に用いた。
【０２２２】
ステップ3
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルプロピル酢酸エステルのMeOH (10 mL) の溶液に、10% NaOH (1.5 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで1N塩酸でpH 7まで酸性にした。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、濃縮して、(2-シクロプロピルカルバモイル-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを白色固体として得た。これらは更に精製することなく次の反応に用いた。
【０２２３】
ステップ4
(2-シクロプロピルカルバモイル-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの CH2Cl2 (10 mL) 及びTFA (5 mL) 溶液を室温で4時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、トルエンで更に濃縮して、3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドを得た。
【０２２４】
参照例 G 
3-アミノ-N-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドの合成
【０２２５】
【化１４】
2008538212.tif 000024
【０２２６】
シクロプロピルイソシアニドをベンジルイソシアニドで置換することによる、3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドについて記載された方法により、3-アミノ-N-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドを製造した。
【０２２７】
実施例 1
2-オキソ-3(S)-｛3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-プロピオニルアミノ｝ヘキサン酸シクロプロピルアミドの合成
【０２２８】
【化１５】
2008538212.tif 000025
【０２２９】
ステップ1
カテコールボラン (19.4 mL, 182 mmol) のジクロロメタン (15 mL) を、S-メチル CBS オキサザボロリジン (13 mL, 13 mmol) 及び2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン (18.2 mL, 130.13mmol) のジクロロメタン溶液に-78℃で30分間かけて滴下した。反応混合物を-78℃で終夜攪拌した。反応混合物を4N HCl (13 mL)のジオキサン溶液で-78℃でクエンチし、室温まで上温し、溶媒を減圧下に除いた。10% NaHSO3溶液 (200 mL) を加え、濃縮し、水層をヘキサンで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除き、2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)-エタノール (20 g) を無色オイルとして得た (90% e.e.)。
【０２３０】
ステップ2
NaH (11.87 g, 296.7mmol) を0℃、N2下で、Et2O (700 mL) に加え、次いで2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エタノール (44.3g, 228.2 mmol) のEt2O溶液を添加した。反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で1時間攪拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド (50 g, 296.7 mmol) のEt2Oを0℃、N2下で加え、反応混合物を0℃で10時間、次いで室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下に除き、H2O (100 mL) をゆっくり加えた。水層をヘキサンで抽出し、併せた有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除き、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エチルエステル (70 g) を無色オイルとして得た。
【０２３１】
ステップ3
2(R)-アミノ-3-トリチルスルファニルプロピオン酸 (78 g, 214.6 mmol) をCH2Cl2に溶解し、DIPEA (112 mL, 643.8 mmol) を加え、反応混合物を室温で10分間攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エチルエステル (70 g, 214.6 mmol) のCH2Cl2を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除き、残渣をEt2Oに溶解し、1N HCl、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除き、2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニルプロピオン酸 (90 g) を黄色固体として得た。
【０２３２】
ステップ4
2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニルプロピオン酸 (5.4 g, 10 mmol) をCH2Cl2に溶解し、TFA (3.1 mL, 40 mmol) を0℃、N2下で加えた。Et3SiH (3.2 mL, 20mmol) を℃、N2下で加え、反応混合物を室温まで上温した。2時間攪拌後、溶媒を減圧下に除き、残渣を1N NaOH (120 mL)に溶解した。水層をヘキサンで抽出した。水溶液に、ジオキサン (120 mL)、3-ピコリルクロリド塩酸塩 (1.97g, 12 mmol) 及びトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩 (280 mg, 1 mmol) を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジオキサンを減圧下に除いた。水溶液をpH 3に調整し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、3-(ピリジン-3-イルメタンスルファニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸を得た。これは、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０２３３】
ステップ5
3-(ピリジン-3-イルメタンスルファニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸のメタノール (10 mL)溶液に、オキソン（登録商標） (10 mL H2O中に、4.68g, 15 mmol) の水溶液を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。2時間後、溶媒を減圧下に除いた。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、3-(ピリジン-3-イRルメタンスルホニル)-2-(R)[2,2,2-トリフルオロ-1((S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)プロピオン酸を得た。これは更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２３４】
ステップ6
3-(ピリジン-3-イRルメタンスルホニル)-2-(R)[2,2,2-トリフルオロ-1((S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)プロピオン酸 (420 mg, 1 mmol)、化合物xiiiとしてPCT出願公開WO-02/18369に記載のように調製した3(S)-アミノ-2-ヒドロキシヘキサン酸シクロプロピルアミド (186 mg, 1 mmol)、HBTU (455 mg, 1.2 mmol)、及びNMM (0.44mL, 4 mmol) のアセトニトリルの混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NH4Cl (10 mL) 及び酢酸エチル (10 mL) を加え、20分後、水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、2-ヒドロキシ-3(S)-｛3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]ピロピオニルアミノ｝-ヘキサン酸シクロプロピルアミドを得た。これは更に精製することなく次のステップに使用した。
【０２３５】
ステップ7
2-ヒドロキシ-3(S)-｛3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]ピロピオニルアミノ｝-ヘキサン酸シクロプロピルアミド (590 mg, 1 mmol) の塩化メチレン溶液にDMPをゆっくりと加えた。反応混合物を室温で30間攪拌し、次いで0.26 M Na2S2O3の飽和NaHCO3溶液を加えた。反応混合物を20分間攪拌した。水層を塩化メチレンで抽出し、併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、2-オキソ-3(S)-｛3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-プロピオニルアミノ｝ヘキサン酸シクロプロピルアミドを得、フラッシュクロマト (2% MeOH-CH2Cl2) により精製し、純粋な生成物を黄色固体として得た。
【０２３６】
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.80(m, 12H), 2.02(m, 1H), 3.3-3.7(b, 3H), 4.00(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.79(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.65(b, 1H), 7.72(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.71(m, 3H)。LC-MS: 587(M+1), 585(M-1), 609(M+23)。
【０２３７】
3-ピコニルクロリドを、シクロプロピルメチルブロミドで置換する以外は、上記と同様にして、2-オキソ-3(S)-｛3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-プロピオニルアミノ｝ヘキサン酸シクロプロピルアミド (化合物1) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 0.32-0.41 (m, 2H), 0.53-0.67 (m, 6H), 0.81 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.06-1.38 (m, 4H), 1.52-1.61 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.98 (dd, J=2.8Hz, J=14.8Hz, 1H), 3.19 (dd, J=8Hz, J=14Hz, 1H), 3.28-3.50 (m, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 4.37 (quint, J=7.6Hz, 1H), 4.70-4.76 (m, 1H), 7.22 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (dd, J=5.6Hz, J=8.4Hz, 2H), 8.51 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.73 (d, J=5.2Hz, 1H)。LC-MS: 550(M+1), 548, (M-1)。
【０２３８】
実施例 2
2-オキソ-3(S)-3-[2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-(ピリジル-3-イルメタンスルホニル)プロピオニルアミノ]ペンタン酸シクロプロピルアミドの合成
【０２３９】
【化１６】
2008538212.tif 000026
【０２４０】
ステップ1
2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン-1-オール (1.5 g, 10.0 mmol) 及びDIPEA (6.1 mL, 35.0 mmol) の-78℃の塩化メチレン溶液 (75 mL) に、無水トリフルオロメタンスルホン酸 (1.78 mL, 10.5 mmol) を加えた。2.5時間後、S-トリチルシステインを一度に加え、反応混合物を0℃で80分間攪拌した。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、回転エバポレータ（rotovap）で濃縮した。酢酸エチルを加え、反応混合物を1N HClで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (3 ヘキサン/1 酢酸エチル及び1%酢酸)で精製し、2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-トリチルスルファニルプロピオン酸 (3.29 g) を得た。
【０２４１】
ステップ2
2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-トリチルスルファニルプロピオン酸 (1.05 g, 2.12 mmol) の塩化メチレン溶液 (15 mL) に、TFA (0.653 mL, 8.48 mmol) を加え、次いでトリエチルシラン (0.677 mL, 4.24 mmol) を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで回転エバポレータで濃縮した。残渣に2N NaOH溶液 (20 mL) を加え、反応混合物をヘキサンで抽出した。NaOH層に、トリス(2-カルボキシトリエチル)ホスフィン塩酸塩 (60 mg) を加え、次いで3-ピコリルクロリド塩酸塩 (348 mg, 2.12 mmol) を加えた。1.5時間後、反応混合物を濃HClで約pH=4まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルファニル)プロピオン酸 (530 mg) を得た。
【０２４２】
ステップ3
2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルファニル)プロピオン酸 (151 mg, 0.44 mmol)、3(S)-アミノ-2-ヒドロキシペンタン酸シクロプロピルアミド塩酸塩 (92 mg, 0.44 mmol)、EDC (102 mg, 0.66 mmol)、及びHOBt水和物 (71 mg, 0.53 mmol) の塩化メチレン溶液に、N-メチルモルホリン (0.194 mL, 1.76 mmol) を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層の濃縮は、2-ヒドロキシ-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルファニル)プロピオニルアミノ]ペンタン酸シクロプロピルアミド (170 mg) を与えた。
【０２４３】
ステップ4
2-ヒドロキシ-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルファニル)プロピオニルアミノ]ペンタン酸シクロプロピルアミド (170 mg, 0.34 mmol) のNMP溶液に、オキソン（登録商標） (209 mg, 0.34 mmol) の水溶液を加えた。2時間後、更に、オキソン（登録商標） (105 mg, 0.17 mmol)、追加の水及びメタノールを加えた。更に1時間40分後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層の濃縮は、2-ヒドロキシ-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル-アミノ)-3-(ピリジン-3-イルメチルスルホニル)プロピオニルアミノ]ペンタン酸シクロプロピルアミド (176 mg)を得た。
【０２４４】
ステップ5 
2-ヒドロキシ-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル-アミノ)-3-(ピリジン-3-イルメチルスルホニル)プロピオニルアミノ]ペンタン酸シクロプロピルアミド (176 mg, 0.33 mmol) の塩化メチレンの不均一混合物に、デス・マーチン・ペルヨージナン (183 mg, 0.43 mmol)を加えた。反応混合物は2分後に更に不均一になった。3時間後、アセトニトリル (3 mL) に次いでNMP (6 mL) を加えると、均一反応となった。この時点でデス・マーチン・ペルヨージナンを更に加えた (100 mg)。更に70分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー (95% 塩化メチレン/5% メタノール) は、1:1 IPA/エタノール混合物中に懸濁した固体を与え、濃縮、乾燥して、2-オキソ-3(S)-3-[2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-(ピリジルl-3-イルメタンスルホニル)プロピルアミノ]ペンタン酸シクロプロピルアミド (87 mg) を得た。
【０２４５】
実施例 3
N-(1-シクロプロピルアミノオキサリルシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1((S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオンアミドの合成
【０２４６】
【化１７】
2008538212.tif 000027
【０２４７】
ステップ1
ピコリルクロリドをシクロプロピルメシルブロミドで置換することにより、上の実施例1に記載のように調製した、3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1((S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)プロピオン酸 (148 mg, 0.42mmol)、及び2-(1-アミノ-シクロプロピル)-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシアセトアミド (108 mg, 0.63 mmol) のN-メチルピロリジン (6 mL) の溶液に、0℃で、N,N-ジエチルプロオピルアミン (272 mg, 0.37 mL, 2.11 mmol)及びHATUを加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、N-[1-(シクロプロピルカルバモイル-ヒドロキシ-メチル)シクロプロピル]-3-シクロプロピルメチルスルファニル-2-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオンアミドを得た。これは、上の実施例2のステップ4及び5に記載されているようにして、標題化合物に変換した。MS (534.2 M+1, 532.1 M-1)。
【０２４８】
[2-(1-アミノ-シクロプロピル)-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシアセトアミドを3-アミノ-N-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドで置換する以外は、上の実施例3に記載の方法に従い、N-ベンジル-3-｛3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオニルアミノ｝-3-メチル-2-オキソ-ブチルアミドを得た。MS (586.3 M+1, 584.3 M-1)。
【０２４９】
2-(1-アミノ-シクロプロピル)-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシアセトアミドを3-アミノ-N-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドで、及び2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニルプロピオン酸を2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニルプロピオン酸で置換する以外は、上の実施例3に記載の方法に従い、N-ベンジル-3-｛3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオニルアミノ｝-3-メチル-2-オキソ-ブチルアミドを与えた。MS (586.1 M+1, 584.1 M-1)。
【０２５０】
2-(1-アミノ-シクロプロピル)-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシアセトアミドを3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドで置換する以外は、上の実施例3に記載の方法に従い、N-シクロプロピル-3-｛3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオニルアミノ｝-3-メチル-2-オキソ-ブチルアミドを得た。MS (536.0 M+1, 534.2 M-1)。
【０２５１】
実施例 4
3(S)-[3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-オキソ-ペンタン酸 シクロプロピルアミドの合成
【０２５２】
【化１８】
2008538212.tif 000028
【０２５３】
ステップ1
2,2,3,3,3-ペンタフルオロペンタン-1-オール (1.5 g, 10.0 mmol) 及びDIPEA (6.ImL, 35.0 mmol) の-78℃の塩化メチレン溶液 (75 mL) に、無水トリフルオロメタンスルホン酸 (1.78 mL, 10.5 mmol) を適下した。2時間20分後、S-トリチルシステインを反応に加え、0℃で1時間15分、室温で19時間攪拌を続けた。反応混合物を回転エバポレータで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (3:1、ヘキサン/酢酸エチル及び1%酢酸) に付し、2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-トリチルスルファニルプロピオン酸 (3.29g) を得た。
【０２５４】
ステップ2
2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-トリチルスルファニルプロピオン酸 (1.05 g, 2.12 mmol) の塩化メチレン溶液に、TFA (0.653 mL, 8.48 mmol)、次いでトリエチルシラン (0.677 mL, 4.24 mmol) を加えた。反応混合物を室温で1時間20分攪拌し、次いで回転エバポレータで濃縮した。残渣に2N NaOH及びヘキサンを加えた。混合物を攪拌し、NaOH層を分離した。NaOH層にシクロプロピルブロミド (0.206 mL, 2.12 mmol) を加えた。反応混合物を室温で17時間攪拌し、次いで1N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-(シクロプロピル-メタンスルファニル)プロピオン酸 (428 mg) を得た。
【０２５５】
ステップ3
2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-(シクロプロピル-メタンスルファニル)プロピオン酸 (150 mg, 0.49 mmol)、3(S)-アミノ-2-ヒドロキシ-ペンタン酸シクロプロピルアミド塩酸塩 (102 mg, 0.49 mmol)、EDC (114 mg, 0.74 mmol) 及びHOBt (79 mg, 0.59 mmol) の塩化メチレンの混合物に、N-メチルモルホリン (0.215 mL, 1.96 mmol) を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、2-ヒドロキシ-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-(シクロプロピルメタンスルファニル)プロピオニルアミノ]ペンタン酸シクロプロピルアミド (169 mg) を得た。
【０２５６】
ステップ4
2-ヒドロキシ-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルアミノ)-3-(シクロプロピルメタンスルファニル)プロピオニルアミノ]ペンタン酸シクロプロピルアミド (169 mg, 0.37 mmol) のNMP溶液 (5 mL) に、オキソン (342 mg, 0.56 mmol) の水溶液 (5 mL) を加えた。室温で2時間攪拌後、更にオキソン (228 mg) の水溶液をメタノール (5 mL) と共に加えた。更に2時間攪拌後、反応を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、白色固体を得、これを塩化メチレン (10 mL) 及びデス・マーチン・ペルヨージナンに加えた。この不均一混合物に、アセトニトリル (3 mL) を加え、次いでNMP (6 mL) を加えて、均一反応を得た。5時間後、反応を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、白色固体として粗生成物を得た。この白色固体にエタノールを加え、混合物をリフラックスするまで加熱した。更に、不均一混合物を室温まで冷却し、濾過し、標題化合物を白色固体として得た (115 mg)。融点 196.1〜196.7℃。
【０２５７】
以下の化合物を上記の方法により製造した：
N-シクロプロピル-3S-｛3-ベンゼンスルホニル-2R-[2,2,2-トリフルオロ-1S-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-プロピオニルアミノ｝-2-オキソ-ペンタンアミド、LC-MS 558(M+H)；及び
N-シクロプロピル-3S-[3-シクロプロピルメタンスルホニル-2R-(2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロ-ブチルアミノ)-プロピオニルアミノ]-2-オキソ-ペンタンアミド、LC-MS 542(M+H)。
【０２５８】
実施例 5
N-シクロプロピル-3S-｛4-メタンスルホニル-2S-[2,2,2-トリフルオロ-1S-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-ブチリルアミノ｝-2-オキソ-ペンタンアミドの合成
【０２５９】
【化１９】
2008538212.tif 000029
【０２６０】
(S) メチル 2-アミノ-4-メチルスルファニル酪酸エステル塩酸塩 (750 mg, 3.76 mmol) 及び2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-エタノン (721 mg, 3.76mmol) をメタノール (15 mL) に溶解し、次いでこの溶液に炭酸カリウム (1.04 g, 7.52 mmol) を加えた。混合物を55℃で23時間攪拌し、次いで回転エバポレータで濃縮して乾燥した。残渣をトルエン(20 mL)と混合し、混合物を回転エバポレータで濃縮して乾燥した。残渣をアセトニトリルと混合し、混合物を約-30℃で攪拌した。1M塩化亜鉛のエーテル (5.64 mL) 溶液を、水素化ホウ素ナトリウム (427 mg, 11.28 mmol) をエーテル (10 mL) に攪拌させた混合物に加え、更に19時間攪拌させることにより調製した、水素化ホウ素亜鉛を加え、反応を低温で約7時間攪拌し、更に室温で16時間攪拌した。反応混合物を1N HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した（2 x 50 mL）。有機層を乾燥し、濃縮し、2S-[2,2,2-トリフルオロ-1S-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸 (1.15 g)を固体として得た。
【０２６１】
2S-[2,2,2-トリフルオロ-1S-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-4-メチルスルファニル酪酸 (150 mg, 0.46 mmol)、シクロプロピル 3S-アミノ-2-ヒドロキシペンタンアミド塩酸塩 (106 mg, 0.51 mmol)、EDC (132 mg, 0.69 mmol) 及びHOBt (75 mg, 0.55 mmol) をDCM (10 mL) 中で混合し、混合物を室温で攪拌し、その間にN-メチルモルホリン (0.253 mL, 2.3 mmol) を加えた。混合物を2時間15分攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（2 x 35 mL）、有機層を乾燥し、濃縮し、N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3S-｛4-メタンスルホニル-2S-[2,2,2-トリフルオロ-1S-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-ブチリルアミノ｝-ペンタンアミド (188 mg)を白色固体として得た。
【０２６２】
N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3S-｛4-メタンスルホニル-2S-[2,2,2-トリフルオロ-1S-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-ブチリルアミノ｝-ペンタンアミド (188mg, 0.39mmol) を1-メチル-2-ピロリジノン (5 mL) に溶解し、溶液を室温で攪拌し、この間にオキソンの水溶液 (5 mL, 434 mg, 0.71 mmol) を加えた。混合物を1時間45分攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和食塩水で洗浄し (3 x 25 mL)、有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を1-メチル-2-ピロリジノン (5 mL) に溶解し、この溶液にデス・マーチン (232 mg, 0.55 mmol) を加えた。反応を1時間進行させ、次いで溶液を酢酸エチルで希釈した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し(3 x 30 mL)、有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルと混合し、固体に加えた。混合物をスクラップし、濾過し、N-シクロプロピル-3S-｛4-メタンスルホニル-2S-[2,2,2-トリフルオロ-1S-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-ブチリルアミノ｝-2-オキソ-ペンタンアミド (114 mg) を白色固体として得た 融点 152.5-153.5℃。 LC-MS 510(M+H)。
【０２６３】
生物的実施例
例 1
カテプシンBアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2−アミノエタンスルホン酸 (BES)、50 mM (pH 6); ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸塩, 0.05%; 及びジチオトレイトール (DTT), 2.5 mMを含む）に入れて希釈した。ヒトカテプシンB (0.025 pmol，25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-FR-AMC (20 nmol，25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法（λ 460 nm）で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
【０２６４】
本発明の化合物を上記のアッセイにより試験し、本発明の化合物はカテプシンB阻害活性を示すことが判明した。
【０２６５】
例 2
カテプシンKアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 及びDTT, 2.5 mMを含む）に入れて希釈した。ヒトカテプシンK (0.0906 pmol，25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-AMC (4 nmol，25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法（λ 460 nm）で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
【０２６６】
本発明の化合物を上記のアッセイにより試験し、本発明の化合物はカテプシンK阻害活性を示すことが判明した。
【０２６７】
例 3
カテプシンLアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 及びDTT, 2.5 mMを含む）に入れて希釈した。ヒトカテプシンL (0.05 pmol，25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC (1 nmol，25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法（λ 460 nm）で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
【０２６８】
本発明の化合物を上記のアッセイにより試験し、本発明の化合物はカテプシンL阻害活性を示すことが判明した。
【０２６９】
例 4
カテプシンSアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 及びNaCl, 100 mM; β-メルカプトエタノール, 2.5 mM; 及びBSA，0.01%を含む）に入れて希釈した。ヒトカテプシンF (0.05 pmol，25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Val-Val-Arg-AMC (4 nmol，10% DMSOを含む25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法（λ 460 nm）で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
【０２７０】
本発明の化合物を上記のアッセイにより試験し、本発明の化合物は、100 nm以下のカテプシンS阻害活性を示すことが判明した。
【０２７１】
例 5
カテプシンFアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 及びNaCl, 100 mM; DTT, 2.5 mM; 及びBSA，0.01%を含む）に入れて希釈した。ヒトカテプシンF (0.1 pmol，25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC (2 nmol，10% DMSOを含む25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法（λ 460 nm）で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
【０２７２】
本発明の化合物を上記のアッセイにより試験し、本発明の化合物はカテプシンF阻害活性を示すことが判明した。
【０２７３】
製剤例
例 1
式（I）の化合物を含む代表的医薬製剤。
経口製剤
式（I）の化合物                 10〜100 mg
クエン酸一水和物                105 mg
水酸化ナトリウム                18 mg
香料
水                              100 mLに定量
【０２７４】
静脈製剤
式（I）の化合物                 0.1〜10 mg
デキストロース一水和物          等張をつくるために定量
クエン酸一水和物                1.05 mg 
水酸化ナトリウム                0.18 mg 
注射用水                        1.0 mLに定量
【０２７５】
錠剤
式（I）の化合物                 1%
微晶性セルロース                73%
ステアリン酸                    25%
コロイド状シリカ                1%
【０２７６】
前記の発明を、明確性及び理解の目的で、説明図と実施例により詳細に説明してきた。変更及び修正が添付の請求の範囲内で行うことができることは、当業者には明らかであろう。従って、先の説明は、例示にすぎず制限的なものではないことを意図することを理解されたい。発明の範囲は、よって、上記の説明を参考に決定されるべきでなく、代わりに、添付の請求の範囲、及びかかる請求の範囲が権利付与する均等物の全範囲を参考に決定されるべきである。
【国際調査報告】
2008538212.tif 000031