(57)【要約】  本発明は、カテプシンＳの阻害剤である式Ｉの化合物を提供し、このようなものとしての化合物は、限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および疼痛を含むカテプシンＳ依存性疾患および状態の予防および治療において有用である。2008545720.tif 000016
2008545720.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008545720.tif 000015
（式中、Ｘは、−（ＣＨＲｂ）ｎであり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲｂ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ−、ＣＲａＲｂ−ＣＦ２−、−ＣＣｌ２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ−または−ＮＲｂＳ（Ｏ）２−であり；
ｎは、１から６から選択される整数であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−であり、ここで前記アルケニルおよびアルキニルは、Ｃ３〜６シクロアルキルで場合によって置換されており、前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、シアノおよびアリールから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、ここでシクロアルキルは、Ｃ１〜３ハロアルキルで場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、シアノおよびアリールから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；または、
Ｙ−Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂもしくは−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ４は、ＣＨ３Ｓ−、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、ＣＨ３ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、シアノ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲｂＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲｂＲｃおよびＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから独立に選択され、ここで前記アルキル基およびアルケニル基は、１から６個のハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃで場合によって置換されており；または、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、ここで前記環系は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロで場合によって置換されており；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜６アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
ＲｂおよびＲｃは、窒素原子に結合している場合、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｄから選択される第２のヘテロ原子を場合によって有する４から６員環を一緒に完成し；
Ｒｄは、水素もしくはＣ１〜６アルキルである。）
の化合物および薬剤として許容されるこの塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素およびＣ１〜６アルキルから選択されまたはＲ５およびＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜８シクロアルキル環を形成し、ここで前記環は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロで場合によって置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが、１から３の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択される化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここでアリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されている、化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｃ３〜６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｃ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ１が、１または２個のハロゲン原子で場合によって置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物または薬剤として許容されるこの塩および薬剤として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
カテプシンＳ依存性疾患または状態を予防または治療するための医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
カテプシンＳは、パパインスーパーファミリーに属するシステインプロテアーゼである。カテプシンＳは肺において最も高く発現され、リンパ節、脾臓、回腸、脂肪、肝臓、心臓および脳の小グリアが続く。カテプシンＳは、制限された細胞型分布を有し；平滑筋細胞および腫瘍細胞だけでなく、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージなどの抗原提示細胞において発現される。カテプシンＳは、肺のＩＩ型肺胞細胞および常在性マクロファージにおいて見出される。これは、酸性エンドソーム／リソソームにおいて細胞内に存在し、また、細胞外で分泌され、細胞表面またはその近くで機能すると考えられる。これは、ｌＦＮγ、ＬＰＳおよびＴＮＦαまたはＩＬ−１βなどの炎症促進サイトカインによって制御されることが実証されてきた。神経栄養因子、ｂＦＧＦおよびＮＧＦは、Ｃａｔ  Ｓの発現および活性を増加させることが示されている。同様に、インビボにて、ＩＬ−１３の遺伝子組換えの過剰発現は、Ｃａｔ  Ｓの発現の増加および気腫性ＣＯＰＤ表現型の特徴である肺容量の増加、粘液および炎症をもたらす。カテプシンＳは、多様なエンドペプチターゼ活性、ジ−ペプチジル−ペプチターゼ活性およびアミノペプチターゼ活性を有する。カテプシンＳは、エラスチン、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニンおよびヘパラン硫酸などの細胞外マトリックスタンパク質に対する活性のみならず、ＭＨＣクラスＩＩインバリアント（Ｉｉ）、ＭＢＰ、ＳＬＰＩ、ＤＰＰＩ、アミロイド前駆体タンパク質、アミロイドベータペプチドおよびインシュリンなどのタンパク質に対して広範な基質活性を有する。シスタチンは、カテプシンＳの内因性の堅く結合する阻害剤である。
【０００２】
カテプシンＳ（Ｃａｔ  Ｓと略される。）は、アルツハイマー病、ダウン症候群、粥状硬化症、慢性閉塞性肺疾患、癌、骨関節炎、ゴーシェ病、ミオクローヌス癲癇（ＥＰＭＩ）およびある種の自己免疫疾患（若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎を含むがこれらに限定されない。）；喘息を含むがこれに限定されないアレルギー性疾患；ならびに、臓器移植または移植組織片の拒絶を含むがこれらに限定されない異質遺伝子型免疫応答に関与している（Ｃ．Ａ  Ｌｅｍｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＡｍＪ．Ｐａｔｈｏｌ  １４６：８４８−８６０，１９９５；Ｊ．Ｓ  Ｍｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  １９９５  ３１１，２９９−３０５；Ｊ．Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２４：１３５９−１３６６，２００４；Ｇ．Ｋ．Ｓｕｋｈｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００３  １１１，８９７−９０６；Ｔ．Ｆｌａｎｎｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６３：１７５−１８２，２００３；Ｐ．Ｌ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ９５：５１−５５，２００１；Ｍ．Ｓｏｄｅｒｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｔｒｉｘ  Ｂｉｏｌ  １９：７１７−７２５，２００１；Ｍ．Ｔ．Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９６：１９６９−１９７８，２０００；Ｒ．Ｒｉｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｍｅｄ  ３４：３８０−３８５，２００２；Ｈ．Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７４：１７２９−１７３７，２００５；Ｎ．Ｃｉｍｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ４４２：Ｒ２０４−Ｒ２０６，２００１；Ｔ．Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０００  １０６，１０８１−９３；Ｇ．Ｐ．Ｓｈｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００３  ９２，４９３−５００；Ｔ．Ｙ．Ｎａｋａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９  １０，２０７−１７を参照されたい。）。
【０００３】
Ｃａｔ  Ｓ  ｍＲＮＡのレベルは、クロイツフェルトヤコブ病患者の脳において著しく上昇していることが見出された（Ｃ．Ａ．Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７６：１０９０５−１０９１３，２００２；Ｆ．Ｄａｎｄｏｙ−Ｄｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＢＣ２７３：７６９１−７６９７，１９９８）。その高いエラスチン分解活性のために、カテプシンＳが、血管形成中の血管マトリックスリモデリングおよび肺における繊毛運動性の促進に関与していることも示唆された。上昇したカテプシンＳレベルは、腫瘍浸潤、アテローム発生および筋ジストロフィーなどのさまざまな状態中に細胞外環境において見出された。カテプシンＳ阻害剤は、アテローム性動脈硬化症およびＴｈ１型炎症などの他の疾患を阻害することが明らかにされた。カテプシンＳノックアウトマウスおよび阻害剤の研究は、細胞内カテプシンＳがインバリアント（Ｉｉ）ｐ１０フラグメントを切断し、クラスＩＩペプチド結合溝におけるペプチド交換を可能にするＭＨＣクラスＩＩインバリアントプロセシングにおける細胞内Ｃａｔ  Ｓの明確な役割を示している。したがって、Ｃａｔ  Ｓは、抗原提示における制限ステップである。Ｃａｔ  Ｓレベルの完全なノックダウンは、マウスにおける免疫応答が調節される前にＣａｔ  Ｓの高度に部分的な阻害が要求されることを示したが、一方Ｃａｔ  Ｓヘテロ接合体マウスから得られたデータは、Ｉｉ分解に全く影響を示さなかった。カテプシンＳはまた、抗原プロセシングにおいて役割を果たしている可能性がある。最近になって、カテプシンＳ  ｍＲＮＡの増加が、慢性疼痛の動物モデルにおいて見出された。小分子阻害剤を用いたＣａｔ  Ｓの阻害が、これら動物の機械的痛覚過敏を回復させることが示された（国際特許出願第０３／０２０２８７号）。
【０００４】
阻害剤を有するおよび有さないカテプシンＳの結晶構造は解明されている。また、カテプシンＳの選択的阻害剤について、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｇｕｓｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ＆Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，１５：１６８７−１６９１，２００５；Ｒ．Ｌ．Ｔｈｕｒｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，４７：４７９９−４８０１，２００４；Ｖ．Ｌｅｒｏｙ  ａｎｄ  Ｓ．Ｔｈｕｒａｉｒａｔｎａｍ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４：３０１−３１１，２００４；Ｒ．Ｌ．Ｔｈｕｒｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．，３０８：２６８−２７６，２００４；Ｎ．Ｋａｔｕｎｕｍａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，３８４：８８３−８９０，２００３；Ｃ．Ｌ．Ｃｙｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１１：７３３−７４０，２００３；Ｎ．Ｅ．Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１３：１３９−１４１，２００３；Ｋ．Ｓａｅｇｕｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，１１０：３６１−３６９，２００２；Ｙ．Ｄ．Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４５：５４７１−５４８２，２００２；Ｂ．Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２７５：４０１−４０５，２０００；Ｎ．Ｋａｔｕｎｕｍａ  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ，４５８：６−１０，１９９９；Ｄ．Ｂｒｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  Ｈｏｐｐｅ  Ｓｅｙｌｅｒ，３７５：３４３−３４７，１９９４に報告されている。カテプシンＳ阻害剤は、例えば、国際特許出願第０５／０２８４２９号に報告されている。カテプシンＳ阻害剤は、炎症および組織のリモデリングを含む疾患；異質遺伝子型疾患、自己免疫疾患、神経疾患またはアレルギー性疾患；癌；および炎症痛または神経因性疼痛の治療に有用である。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、さまざまなカテプシンＳ依存性疾患および状態の治療および予防において有用であるカテプシンＳの阻害剤に関する。本発明はまた、カテプシンＳ依存性疾患および状態の予防および治療において該阻害剤を使用する方法、ならびに該阻害剤を含有する医薬組成物に関する。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ
【０００７】
【化２】
2008545720.tif 000003
（式中、Ｘは、−（ＣＨＲｂ）ｎであり；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲｂ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ−、ＣＲａＲｂ−ＣＦ２−、−ＣＣｌ２−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ−または−ＮＲｂＳ（Ｏ）２−であり；
ｎは、１から６から選択される整数であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−であり、ここで該アルケニルおよびアルキニルは、Ｃ３〜６シクロアルキルで場合によって置換されており、該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、シアノおよびアリールから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、アリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−であり、ここでシクロアルキルは、Ｃ１〜３ハロアルキルで場合によって置換されており、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、シアノおよびアリールから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；または、
Ｙ−Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂもしくは−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ４は、ＣＨ３Ｓ−、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）−、ＣＨ３ＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで該アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、シアノ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲｂＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲｂＲｃおよびＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルから独立に選択され、ここで該アルキル基およびアルケニル基は、１から６個のハロ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＳＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃで場合によって置換されており；または、
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜８シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、ここで該環系は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロで場合によって置換されており；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜６アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり；または
ＲｂおよびＲｃは、窒素原子に結合している場合、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｄから選択される第２のヘテロ原子を場合によって有する４から６員環を一緒に完成し；
Ｒｄは、水素またはＣ１〜６アルキルである。）の化合物および薬剤として許容されるこの塩を提供する。
【０００８】
１つのサブセットにおいて、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、シアノおよびアリールから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されているアリールである。１つの実施形態において、Ｒ１は、フルオロフェニルである。
【０００９】
式（Ｉ）の別のサブセットにおいて、Ｒ２がＣ１〜６ハロアルキルである化合物である。１つの実施形態において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【００１０】
式（Ｉ）の別のサブセットにおいて、Ｒ５およびＲ６が、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される化合物である。１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素であり；別の実施形態において、Ｒ５およびＲ６の１つが、水素であり、他はメチルである。
【００１１】
式（Ｉ）の別のサブセットにおいて、Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒にＣ３〜８シクロアルキル環を形成し、ここで該環は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロで場合によって置換されている化合物である。この１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成する。
【００１２】
式（Ｉ）の別のサブセットにおいて、Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは１から３の整数である化合物である。これの１つの実施形態において、Ｘが−ＣＨ２−であり；この別の実施形態において、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００１３】
式（Ｉ）の別のサブセットにおいて、Ｙが、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｂ−および−Ｏ−から選択される化合物である。１つの実施形態において、Ｙが−ＳＯ２−である。別の実施形態において、Ｙが−ＳＯ−である。別の実施形態において、部分−Ｙ−Ｒ３が、−ＳＯ２ＮＨ２−または−ＳＯ２ＮＲｂＲ３を表し、ここでＲ３は、Ｃ１〜３ハロアルキルで場合によって置換されるＣ１〜３アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。
【００１４】
式（Ｉ）の別のサブセットにおいて、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここでアリールは、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されている化合物である。この１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、場合によって置換されているフェニルまたは場合によって置換されているベンジルであり、ここで該置換基は１から３個のハロ原子である。これの別の実施形態において、Ｒ３はベンジルである。
【００１５】
式（Ｉ）の別のサブセットにおいて、Ｒ４が、Ｃ３〜６シクロアルキルである化合物である。
【００１６】
式（Ｉ）の別のサブセットにおいて、Ｒ２が、Ｃ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ１が、１または２個のハロゲン原子で場合によって置換されているアリールである化合物である。１つの実施形態において、Ｒ２が、トリフルオロメチルであり、Ｒ１が、フェニルまたは１もしくは２個のハロゲン原子で置換されているフェニルである。
【００１７】
特記されない限り、以下の用語は、下記に示された意味を有する：
「アルキル」および例えばアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「ａｌｋ」を有する他の基は、直鎖もしくは分岐またはこれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがある。
【００１８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖もしくは分岐またはこれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルおよび１−ヘキセニルなどがある。
【００１９】
「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族炭素環である、任意の安定した、上限１０原子までの単環式炭素環または二環式炭素環を意味する。該アリール置換基が二環式であり、第２の環が非芳香族（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル）である場合、結合は芳香族環を介してなされると理解される。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル、４−または５−インダニルおよび４−または５−インデニルなどがある。
【００２０】
「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式および二環式の飽和炭素環を含み、また縮合環系を含む。このような縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成するベンゼン環などの部分的にまたは完全に不飽和の１つの環を含み得る。シクロアルキルは、スピロ縮合環系のような縮合環系を含む。シクロアルキル置換基が二環式であり、第２の環がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである場合、結合は、非芳香族炭素環式の環を介してなされると理解される。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。
【００２１】
「ハロアルキル」は、水素原子の少なくとも１つおよび上限全てがハロゲンで置換されている上記に定義されるようなアルキル基を意味する。このようなハロアルキル基の例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２，−トリフルオロエチルなどがある。
【００２２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２３】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、安定な、上限１０個の原子の単環式環または二環式環を意味し、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、インドリニル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、ナフチリジニル、テトラゾロピリジル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒロドベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニルなどがある。該ヘテロアリール置換基が二環式であり、１つの環が非芳香族（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル）である場合、結合はヘテロ芳香族環を介してなされ；双方の環が芳香族であり、１つがヘテロ原子を含まない場合、結合はいずれかの環を介してなされることができると理解される。ヘテロアリールが窒素原子を含む場合、対応するこのＮ−オキシドはまた、この定義に包含されると理解される。
【００２４】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む５員から１０員の単環または二環式非芳香族環を意味する。該ヘテロシクリル置換基が二環式である場合、第２の環は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり得；このような場合には、結合はヘテロ環式環を介してなされると理解される。「ヘテロシクリル」としては、限定されないが、以下：ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルなどがある。ヘテロ環が窒素を含む場合には、対応するこのＮ−オキシドはまた、この定義に包含されると理解される。
【００２５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有し、従ってエナンチオマーとして存在し得る。本発明による該化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、これらはさらに、ジアステレオマーとして存在し得る。本発明には、実質的に純粋な分割エナンチオマー、このラセミ体混合物およびジアステレオマーの混合物のような可能な全ての立体異性体が含まれる。上記式Ｉは、特定の位置での明示的な立体化学を有さずに示されている。本発明には、式Ｉの全ての立体異性体および薬剤として許容されるこれらの塩が含まれる。エナンチオマーのジアステレオアイソマーの対は、例えば、好適な溶媒から分別再結晶によって分離し得、このように得られるエナンチオマーの対は従来の手段、例えば、分割剤として光学的に活性な酸もしくは塩基の使用によってまたはキラルなＨＰＬＣカラム上で個々の立体異性体に分離されうる。さらに、一般式Ｉの化合物の任意のエナンチオマーもしくはジアステレオマーは、場合によって、光学的に純粋な出発原料または既知の立体配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得られ得る。
【００２６】
本明細書に記載される化合物の一部は、オレフィン二重結合を含み、他に特記されない限り、ＥおよびＺ双方の幾何異性体を含むことが意味される。
【００２７】
本明細書に記載される化合物の一部は、水素の結合の異なる点を有して存在し得、互変異性体と称される。このような例としては、ケトンおよびケト−エノール互変異性体として知られるこのエノール型であってよい。個々の互変異性体およびこれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００２８】
塩
「薬剤として許容される塩」の用語は、薬剤として許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。本発明の化合物が酸性である場合、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬剤として許容される非毒性塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩がある。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬剤として許容される有機非毒性の塩基から調製される塩としては、天然および合成源双方由来の一級、二級および三級アミンの塩などがある。塩を形成することができる薬剤として許容される有機非毒性の塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【００２９】
本発明の該化合物が塩基性である場合、この対応する塩は、薬剤として許容される非毒性の無機および有機の酸から都合よく調製することができる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。
【００３０】
プロドラッグ
本発明には、その範囲に本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、このようなプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に転換し得る本発明の化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療の方法において、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物による、または具体的に開示されていないが、患者への投与後にインビボで具体的化合物に転換され得る化合物による、記載されたさまざまな状態の治療を包含する。
【００３１】
好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来の手順は、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これら化合物の代謝物としては、本発明の化合物を生物学的環境に導入する際生成される活性種などがある。
【００３２】
医薬組成物
本発明の別の態様では、式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩および薬剤として許容される担体を含有する医薬組成物が提供される。医薬組成物における「組成物」の用語は、活性成分および該担体を構成する不活性成分（薬剤として許容される賦形剤）を含む生成物、ならびに該成分の任意の２種以上の組合せ、錯化もしくは凝集または該成分の１種もしくは複数の解離または該成分の１種もしくは複数の反応もしくは相互作用の他の様式から直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加的な活性成分および薬剤として許容される賦形剤を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００３３】
本発明の医薬組成物には、活性成分として式Ｉにより表される化合物（または薬剤として許容されるこの塩）、薬剤として許容される担体および場合によって、他の治療成分もしくはアジュバントが含まれる。該組成物には、経口投与、直腸投与、局所性投与および非経口（皮下、筋内および静脈内を含む。）投与に好適な組成物が含まれるが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、具体的な宿主、ならびに該活性成分が投与される状態の性質および重症度に依存する。該医薬組成物は、単位投薬形態において都合よく提示され、薬学技術分野において周知の任意の方法によって調製され得る。
【００３４】
実際面において、本発明の式Ｉによって表される該化合物または薬剤として許容されるこの塩は、従来の医薬配合技術によって医薬担体との緊密な混合において活性成分として混ぜ合わすことができる。該担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む。）投与に所望される調製物の形態に依存する広範で、さまざまな形態を取ってもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、各々活性成分の所定量を含むカプセル、カシェーまたは錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提示できる。さらに、該組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体における懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提示できる。上記に詳しく述べられた通常の投薬形態に加えて、式Ｉによって表される化合物または薬剤として許容されるこの塩はまた、放出制御手段および／または送達装置によって投与し得る。該組成物は、薬学の任意の方法によって調製し得る。一般に、このような方法としては、該活性成分と１種また複数の必須の成分を構成する該担体との結合をもたらすステップが含まれる。一般に、該組成物は、該活性成分と液体担体もしくは細分された固体担体または双方と均一に、緊密に混合することによって調製される。次いで、該生成物は所望の提示物に都合よく成形することができる。
【００３５】
したがって、本発明の医薬組成物は、薬剤として許容される担体および式Ｉの化合物または薬剤として許容される塩を含み得る。式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩はまた、１種または複数の他の治療用活性化合物と組み合わせて、医薬組成物に含まれることができる。
【００３６】
使用される該医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例としては、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水などがある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素などがある。
【００３７】
経口投薬形態のための該組成物の調製において、任意の都合のよい医薬媒体を使用し得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などを使用して、懸濁液、エルキシル剤および溶液などの経口液体調製物を形成し得、一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用して、粉末、カプセルおよび錠剤など経口固体調製物を形成し得る。投与の容易さのために、錠剤およびカプセルは好ましい経口投薬単位であり、それにより固体医薬担体が用いられる。場合によって、錠剤は標準の水性または非水性技術によって被覆してもよい。
【００３８】
本発明の組成物を含有する錠剤は、１種または複数の補助的な成分またはアジュバントと場合によって一緒に、圧縮または成形によって調製し得る。圧縮錠剤は、好適な機械において、粉末または顆粒などの自由流動形態において、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と場合によって混合して、該活性成分を圧縮することによって調製し得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿った粉末化合物の混合物を成形することによって製造し得る。各錠剤は、好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇの該活性成分を含み、各カシェーまたはカプセルは、好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇの該活性成分を含む。
【００３９】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水性懸濁液として調製しうる。好適な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどを含むことができる。分散液をまた、油中におけるグリセロール、液体プロピレングリコールおよびこれらの混合物において調製することができる。さらに、防腐剤を微生物の有害な成長を防ぐために含むことができる。
【００４０】
注入可能な使用に好適な本発明の医薬組成物としては、無菌の水溶液または水性分散液などがある。さらに、該組成物は、このような無菌の注入可能な溶液または分散液の即時の調製のために無菌の粉末の形態にあることができる。全ての場合において、最終的な注入可能な形態は無菌でなければならず、容易な注射針通過のために事実上流体でなければならない。該医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および菌類などの微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。該担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびこれらの好適な混合物を含有する溶媒媒体または分散液媒体であることができる。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などの局所使用に好適な形態であることができる。さらに、該組成物は経皮装置における使用に好適な形態であることができる。これらの処方物は、従来の処理方法によって本発明の式Ｉによって表される化合物または薬剤として許容されるこの塩を用いて調製し得る。例として、クリームまたは軟膏は、親水性物質および水を、約５重量％から約１０重量％の該化合物と一緒に混合し、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製される。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、該担体が固体である、直腸投与に好適な形態であることできる。該混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体としては、ココアバターおよび当技術分野において通常使用される他の物質などがある。該坐剤は、最初に該組成物を軟化または溶融した担体と混合し、引き続いて冷却し、型で成形することによって都合よく形成され得る。
【００４３】
吸入または吹送による投与のための医薬組成物は、加圧包装または噴霧器からエアロゾルスプレーの形態における送達のために処方し得る。これらはまた、処方され得る粉末として送達され得、該粉末組成物は、吹送粉末吸入装置の補助で吸入し得る。吸入のための好ましい送達系は、フルオロカーボンまたは炭化水素などの好適な推進剤における式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として処方され得る定量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルおよび追加的賦形剤を有するまたは有さない式Ｉの化合物の乾燥粉末として処方され得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。乾燥粉末組成物、例えば、活性成分およびラクトースなどの好適な担体の粉末混合物を、粉末を吸入器の補助で投与し得る。例えば、カプセル、カートリッジまたはブリスター包装における単位投薬形態において提示し得る。本組成物を用いた使用に好適であり得る乾燥粉末吸入器の例は、Ｎｅｗｍａｎ，Ｓ．Ｐ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００４，４（１）：２３−３３において見出され得る。
【００４４】
前述の担体成分に加えて、上記医薬処方物は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む。）などの１種または複数の追加的な担体成分を含んでもよい。さらに、他のアジュバントを、該処方物を対象とする受容者の血液と等張にさせるために含むことができる。式Ｉにより記載される化合物または薬剤として許容されるこの塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮物形態において調製され得る。
【００４５】
以下は、式Ｉの化合物について代表的医薬投薬形態の例である：
【００４６】
【表１】
2008545720.tif 000004
【００４７】
有用性
本発明の化合物は、カテプシンＳの選択的阻害剤であり、このようなものとして哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンＳ依存性疾患および状態の治療および予防において有用である。したがって、本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるカテプシンＳ依存性疾患および状態の予防または治療の方法が提供される。この態様にはカテプシンＳ依存性疾患および状態の治療または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が包含される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物が治療または予防において有用であり得るカテプシンＳ依存性疾患および状態としては、限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症候群；粥状硬化症および心筋梗塞および発作、慢性閉塞性肺疾患（気腫および慢性気管支炎を含む。）、癌、骨関節炎、ゴーシェ病、ミオクローヌス癲癇およびある種の自己免疫疾患（若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎を含むがこれらに限定されない。）；臓器移植または組織移植片の拒絶を含むがこれらに限定されないアレルギー疾患；ならびに、内臓痛（膵炎、間質性膀胱炎、腎疝痛、前立腺痛、慢性骨盤痛など）を含む疼痛、神経因性痛（ヘルペル後神経痛、急性帯状ヘルペス痛、神経損傷、疼痛「ｄｙｎｉａｓ」、例えば外陰痛、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、神経根障害、疼痛性外傷性単神経障害、疼痛性エントラップメント神経障害、手根管症候群、尺骨神経障害、足根管症候群、疼痛性糖尿病性神経障害、疼痛性多発性神経障害、三叉神経痛など）、中心性疼痛症候群（限定されないが、発作、多発性硬化症、脊髄損傷を含む神経系の実質的に任意のレベルの任意の病変によって潜在的に引き起こされる。）および手術後の痛み症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）、骨や関節痛（骨関節炎）、脊椎痛（例えば、急性および慢性腰痛、首痛、脊髄の狭窄）、肩痛、反復運動痛、歯痛、咽頭炎、癌性疼痛、顔面筋疼痛（筋肉損傷、繊維筋痛）、術後疼痛、術中疼痛および早期無痛覚症（限定されないが、一般外科、整形外科および婦人科を含む。）、慢性疼痛、月経困難症（原発性および続発性）などがあり、ならびに狭心症に伴う疼痛、さまざまな起源の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱−滑膜炎および痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎）などがある。
【００４９】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防または治療用量の大きさは、治療される状態の性質および重症度、ならびに使用される式Ｉの特定の化合物および投与経路とともに変化する。該用量はまた、個々の患者の年齢、体重および反応により変化する。一般に、日用量の範囲は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから約５０ｍｇおよび最も好ましくは１ｋｇ当たり０．１から１０ｍｇの範囲内にあり、１回または複数回で投与する。一方、一部の場合には、これらの範囲外の用量を使用することが必要なことがあり得る。
【００５０】
静脈内投与のための組成物が用いられる場合の使用について、好適な用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇ当たり式Ｉの化合物の約０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇから約１０ｍｇ）である。
【００５１】
経口組成物が用いられる場合において、好適な用量範囲は、例えば、１日当たり体重１ｋｇ当たり式Ｉの化合物の約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。
【００５２】
舌下投与のための組成物が用いられる場合の使用について、好適な用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇ当たり式Ｉの化合物の０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは、０．１ｍｇから約５ｍｇ）である。
【００５３】
ＣＯＰＤの治療または予防のために、式Ｉの化合物は、経口／吸入／舌下／などによって、１日１回、２回、３回など約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で使用し得る。該用量は、１日１回の用量または１日２回もしくは３回投与に分けて投与してもよい。
【００５４】
疼痛の治療または予防のために、式Ｉの化合物は、経口／吸入／舌下／などによって、１日１回、２回、３回など約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で使用し得る。該用量は、１日１回の用量または１日２回もしくは３回投与に分けて投与してもよい。
【００５５】
関節リウマチの治療のために、式Ｉの化合物は、経口／吸入／舌下／などによって、１日１回、２回、３回など約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で使用し得る。該用量は、１日１回の用量または１日２回もしくは３回投与に分けて投与してもよい。
【００５６】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬剤と併用して使用してもよい。このような他の薬剤は、これらの薬剤のために通常使用される経路によっておよび量で式Ｉの化合物と同時または順次に投与され得る。式Ｉの化合物が１種または複数の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物としては、式Ｉの化合物に加えて１種または複数の他の活性成分も含むものなどがある。別々に投与されるまたは同一医薬組成物において投与されるのいずれかで、式Ｉの化合物と混ぜ合わせ得る他の活性成分の例としては、限定されないが、（１）モルホリンおよびプロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）およびトラマドールを含む他のアヘン剤受容体アゴニスト；（２）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）およびコキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）などのＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；（３）ベータメタゾン、ブデソニデ、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンなどのコルチコステロイド；（４）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなどのヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニスト；（５）シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなどのヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；（６）オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；（７）ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジレウトンなどのロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼ阻害剤；（８）ニトログリセリンおよび硝酸イソソルビドなどの硝酸塩、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロールおよびチモロールなどのベータ遮断薬、ならびにジルチアザム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピンおよびニモジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬を含むアンギナ、心筋虚血用薬剤；（９）抗ムスカリン、例えば、トルテロジンおよびオキシブチニンなどの失禁薬；（１０）胃腸鎮痙薬（アトロピン、スコポラミン、ジシクロミン、抗ムスカリンおよびジフェノキシレート）；骨格筋弛緩薬（シクロベンザプリン、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパムまたはオルフェナドリン）；（１１）アロプリノール、プロベネシドおよびコルヒチンなどの痛風薬；（１２）メトトレキサーテ、オーラノフィン、オーロチオグルコースおよび金チオリンゴ酸ナトリウムなどの関節リウマチ用薬剤；（１３）アレンドロネートおよびラロキシフェンなどの骨粗鬆症用薬剤；偽エフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンなどの充血除去剤；（１４）局所麻酔薬；（１５）アシクロビル、バラシクロビルおよびファムシクロビルなどの抗ヘルペス薬；（１６）オンダンセトロンおよびグラニセトロンなどの制吐薬；（１７）トリプタン（例えば、リザトリプタン、スマトリプタン）、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ＣＧＲＰアンタゴニスト、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬、セロトニン選択性再摂取阻害剤、ベータアドレナリン遮断薬）などの片頭痛薬；（１８）ＶＲ１アンタゴニスト；（１９）抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリジン、トピラメート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン）；（２０）グルタミン酸塩アンタゴニスト（ケタミンおよび他のＮＭＤＡアンタゴニスト、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト）；（２１）アセタミノフェン；（２２）ＣＣＲ２アンタゴニスト；（２３）ＰＤＥ４アンタゴニスト；（２４）チオトロピウムなどのムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト；（２５）ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチンおよびセリバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（２６）ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニストなどがある。
【００５７】
生物活性
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ分析
組換えヒトＣａｔ  Ｓは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社からであり、組換えヒトＣａｔ  Ｌは、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社からであった。ヒト肝臓Ｃａｔ  ＢはＳｉｇｍａ社からであった。プレ−プロ−フォルム（Ｐｒｅ−ｐｒｏ−ｆｏｒｍ）ヒト化ウサギカテプシンＫ（導入されたＳ１６３Ａ、Ｙ１７５ＤおよびＶ２７４Ｌ突然変異を有するウサギカテプシンＫ；開始メチオニンから番号付け）をＨｅｋ２９３細胞の媒体部分において発現し、精製し、次いで酸活性化した。全てのプロテアーゼ基質は、Ｂａｃｈｅｍ社からであった。
【００５８】
酵素活性分析：Ｃａｔ  Ｓの分析を、５０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ６．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＤＴＴ、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．００１％ｗ／ｖＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯおよび基質として４０μＭのＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣにおいて実施した。Ｃａｔ  Ｂの分析を、５０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ６．０）、２．５ｍＭのＤＴＴ、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１０％ＤＭＳＯおよび基質として８３μＭのＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＡＭＣにおいて実施した。ヒト化ウサギＣａｔ  ＫおよびＣａｔ  Ｌの分析を５０ｍＭのＭＥＳ（ｐＨ５．５）、２．５ｍＭのＤＴＴ、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０％ＤＭＳＯおよび基質として２μＭのＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣにおいて実施した。基質の添加前に、阻害剤（１０．０μＭから０．０２ｎＭ）を各酵素（０．１〜１ｎＭ）と一緒に２分間予備温置し、酵素−阻害剤複合体を形成させた。次いで、基質を添加し、酵素活性を４６０ｎｍ（λｅｘ＝３５５ｎｍ）での蛍光の増加から測定した。分析を９６ウェルプレート様式において行い、該プレートをＧｅｍｉｎｉ  ＥＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）プレートリーダーを使用して読み取った。用いた基質濃度は、ＫｍまたはサブＫｍ値を表す。該反応の阻害％を、ビヒクルのみ含有する制御反応から計算した。ＩＣ５０曲線を、阻害％値が４つのパラメーターロジスティックモデル（ＳｏｆｔｍａｘＰｒｏ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）に適合させることによって生成した。式（Ｉ）の化合物は、一般に約１μＭ以下のＩＣ５０値であり；より典型的には、約５０ｎＭ以下のＩＣ５０値である。本明細書において例示される化合物について、約０．２から約２１ｎＭの範囲のＩＣ５０を有することを試験した。
【００５９】
インビボ神経因性疼痛モデル
（ａ）マウスモデル
マウス（Ｃ５Ｂ１６、タコニック）を２％ガス状イソフルランで麻酔した。坐骨神経に平行に、寛骨直下に切開した。該神経を露出させ、全ての付着組織を該神経から除去した。該坐骨神経の直径の１／３〜１／２の周りに６−０絹縫合糸で固い結紮を施した。筋肉を縫合糸で閉じ、創傷を創傷クリップで閉じた。機械的刺激に対するマウスの応答を神経損傷前および神経損傷後４日試験した。
【００６０】
動物を、金網床を備えたプラスチックケージに入れ、各試験セッション前に１５〜４５分間順応させた。機械的感度を、アップ−アンド−ダウンパラダイム（ｕｐ−ａｎｄ−ｄｏｗｎ  ｐａｒａｄｉｇｍ）（Ｃｈａｐｌａｎ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３，５５−６３）を使用する較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  フィラメントを用いて求めた。このｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  フィラメントを足裏中央表面に８秒間または禁断応答が生じるまで適用した。正の応答に続けて、徐々に弱くなる刺激を試験した。刺激に応答がない場合、徐々に強くなる刺激を提示した。初期閾値を越えた後、この手順を１試験セッション当たり、１匹動物当たり、４回の刺激提示について繰り返した。次いで、機械的感度を、試験化合物の経口投与後のさまざまな時間（２から２４時間）で評価した。異痛症の回復％を、（薬後−術後）／（術前−術後）×１００（ここで１００％は異痛症の完全回復、すなわち術前値に等しい）のように計算した。
【００６１】
（ｂ）ラットモデル
ラット（雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，１５０〜１７０ｇ）をイソフルランで麻酔し、加熱パッド上に置いた。無菌法を使用して、Ｌ５脊髄神経を露出し、結紮し、離した（改良脊髄神経結紮、ＳＮＬモデル）。筋肉および皮膚を、それぞれ、４−０ポリジアクソンおよび創傷クリップで閉じた。
【００６２】
触覚性異痛症を、神経損傷前および神経損傷後１週間アップ−アンド−ダウンパラダイムを使用して、較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  フィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＩ）を用いて評価した。動物を、金網床を備えたプラスチックケージに入れ、各試験セッション前に１５〜４５分間順応させた。５０％応答閾値を求めるために、ｖｏｎ  ｆｒｅｙ  フィラメント（０．４から２８．８ｇの強度の範囲にわたって）を、足裏中央表面に８秒間または禁断応答が生じるまで適用した。正の応答に続けて、徐々に弱くなる刺激を試験した。刺激に応答がない場合、徐々に強くなる刺激を示した。初期閾値を越えた後、この手順を１試験セッション当たり、１匹動物当たり、４回の刺激提示について繰り返した。次いで、機械的感度を、化合物の経口投与後のさまざまな時間（２から２４時間）で評価した。回復％を、（薬後−ＳＮＬ後）／（ＳＮＬ前−ＳＮＬ後）×１００（ここで１００％は異痛症の完全回復、すなわちＳＮＬ前値に等しい）のように計算した。
【００６３】
方法
以下のスキームおよび説明を、式（Ｉ）の化合物およびこのための中間体の調製のためのプロセスを示すために与える。当業者であれば、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知の変形を使用することができることを容易に理解する。以下のスキームにおいて、ＰＧはアミン、ヒドロキシおよびカルボキシル基などの反応性官能基の保護基を表し、ＬＧは脱離基を表す。保護基の選択、その導入およびその後の除去は当業者に周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９９（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）などの標準教科書に見出すことができる。同様に、置換反応における脱離基の選択および使用は、当業者に周知であり、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｔｒｙ，５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，２００１（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）などの標準有機化学教科書において検討されている。
【００６４】
使用略語
以下の略語は、本明細書において特に明記しない限り、示された意味を有する：ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥＤＣ＝Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ｅｑ．＝当量；ＥＳ（またはＥＳＩ）−ＭＳ＝電子スプレーイオン化−質量分析；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩；ＲＴ＝室温；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｓ＝トルエンスルホニル。
【００６５】
本発明の化合物は、スキーム１に示したように調製し得る。文献において公知な方法により調製し得る好適に置換されているアミノ酸を、水素化アルミニウムリチウムなどの試薬を用いて対応するアミノアルコールに還元することができるか、あるいはアミノエステルを形成し、水素化ホウ素アルカリ金属で還元することによることができる。このアミノアルコールを、ＰＰＴＳまたはＴｓＯＨなどの酸触媒を使用してディーン−スタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）条件下で好適に官能基化されたケトンを用いて縮合することができる。必要に応じて、得られたオキサゾリンを、クロマトグラフィーまたはＩｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９，１１９９−１２０２（１９９８）に報告されたように分別再結晶によって純ジアステレオマーに分離することができる。このオキサゾリンをリチウムアセチリドで処理し、構造（４）の化合物を生成することができる。アルコール官能性を、Ｈ３ＩＯ４／ＣｒＯ３などの試薬を使用してこのカルボン酸に酸化することができる。あるいは、アルデヒドへスウェルン（Ｓｗｅｒｎ）酸化し、次いで酸へのＮａＣｌＯ２酸化などの２ステップ酸化手順を使用してもよい。Ｙ＝Ｓである場合、硫黄原子を、オキソン（ＯＸＯＮＥ）を使用してこの時点でスルホンに酸化してもよい。あるいは、この酸化ステップを、アミド形成ステップ後に実施することもできる。このカルボン酸は、アミン塩基の存在下でＨＡＴＵ、ｐｙＢＯＰまたはＥＤＣなどのペプチドカップリング試薬を使用して適切に置換されているアミノアセトニトリル部分とカップリングされ、本発明の化合物を得る。
【００６６】
【化３】
2008545720.tif 000005
【００６７】
式（Ｉ）のアミノ酸を、スキーム２ａおよび２ｂに示した手順を使用して調製し得る。Ｙａ＝ＯまたはＳに対して、保護アミノ酸誘導体（６）をＤＭＦ中でカリウムなどの塩基および脱離基（Ｒ３−ＬＧ）で置換されている好適なＲ３で処理し、次いで、得られた誘導体を脱保護して（１ａ）を得る。あるいは、Ｙａ＝Ｓに対して、該アミンおよび酸基の脱保護に続けて、酢酸の存在下、塩素でメルカプト誘導体を酸化し、この後のＴＥＡなどのアミンおよび塩基を用いた該塩化スルホニル誘導体の処理により（１ｂ）を生成し、次いでアミンおよび酸基を脱保護する。アミド（１ｃ）を、遊離のカルボン酸が塩化チオニルまたはイソブチルクロロホルメートなどの試薬で活性化された保護アミノ酸誘導体（７）から調製することができ、得られた酸クロリドまたは混合無水物をアミンＲ３ＮＨ２およびＴＥＡなどの塩基で処理する。その後のアミンおよびカルボキシレート官能性の脱保護によって化合物１ｃを得る。
【００６８】
【化４】
2008545720.tif 000006
【００６９】
【化５】
2008545720.tif 000007
【００７０】
式（５）の化合物はまた、スキーム３に示したように調製し得る。アミン（８）および活性アルファ−ヒドロキシ酸誘導体（９）または別にアミノ酸エステル（１１）および活性アルコール（１０）を、適切な温度で数時間ＤＭＦなどの溶媒中炭酸カリウムなどの塩基で処理する。トリフルオロメチルスルホネート活性基は、この転換に有用である。次いで、得られる生成物に、水およびＴＨＦ中で水素化リチウムなどの塩基で加水分解を施す。
【００７１】
【化６】
2008545720.tif 000008
【００７２】
式（５ｂ）の化合物はまた、スキーム４に示したように調製し得る。アミン誘導体（１３）およびケトン、ケトンの水和型またはケトン（１２）のヘミアセタール型を、生成される水を除去しながら、ベンゼンなどの溶媒中で縮合する。次いで、得られる縮合生成物（１４）を、低温でＴＨＦなどの溶媒中アルキニルリチウム誘導体で処理し、付加体（１５）を生成する。次いで、この付加体の硫黄原子を、タングステンナトリウムおよびテトラブチルアンモニウム水素硫酸塩などの相転移試薬の存在下で過酸化水素などの酸化剤で酸化することができる。次いで、この生成物を脱保護し、得られるアルコールを、湿ったアセロニトリル中過ヨウ素酸および三酸化クロムなどの酸化剤でカルボン酸誘導体（５ｂ）に酸化することができる。
【００７３】
【化７】
2008545720.tif 000009
【００７４】
以下の実施例は、本発明を説明するために与えられ、決してこの範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００７５】
３−（ベンジルスルホニル）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル）−Ｌ−アラニンアミド
【００７６】
【化８】
2008545720.tif 000010
【００７７】
ステップ１．（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルチオ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン
トルエン（１５０ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（５．１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）−プロパン−１−オル（５．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ（０．６９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびトルエンスルホン酸（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を加熱し、連続的に水を除去しながら（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置）３日間還流した。該混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１５％ジクロロメタン／ヘキサンから４０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、（Ｓ，Ｒ）異性体２．５ｇ、次いで、表題化合物の（Ｒ，Ｒ）異性体４．６ｇを得た。
【００７８】
ステップ２．（２Ｒ）−３−（ベンジルチオ）−２−｛［（１Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］アミノ｝プロパン−１−オル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中シクロプロピルアセチレン（トルエン中７０％ｗ／ｗ、１．５ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、７．８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分間攪拌し、０℃に加温し、次いで−７８℃の冷浴に戻した。この冷溶液をカニューレを介してＴＨＦ（３０ｍＬ）中ステップ１の化合物（１．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に移した。この混合物を−７８℃で１時間、次いで−４０℃で２時間攪拌し、次いで室温に一夜ゆっくり加温させた。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配２０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製をして、表題化合物６４２ｍｇを得た。
【００７９】
ステップ３．３−（ベンジルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｌ−アラニン
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＤＭＳＯ（０．３２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下し、気体発生を生じた。ジクロロメタン（４ｍＬ）中ステップ２の化合物（６３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、引き続きトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０分間攪拌し、０℃に加温させ、ｐＨ３．５のリン酸塩緩衝液でクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、綿を通してろ過し、濃縮した。
【００８０】
得られる粗アルデヒドを室温でｔ−ブタノール（３５ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（６ｍＬ）中に溶解した。水（２０ｍＬ）中ＮａＣｌＯ２（２．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４Ｈ２Ｏ（２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を４．５時間攪拌した。揮発性物を真空内で除去し、残渣を１ＮＮａＯＨで塩基性にした。この溶液を３：１ヘキサン／エーテルで洗浄し、有機物を３×１ＮＮａＯＨで抽出した。混合水層のｐＨを６ＮＨＣｌで約ｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、硫化物、スルホキシドおよびスルホンの混合物として粗カルボン酸６７０ｍｇを得た。この物質をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、１５ｍＬの水中オキソン（２．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この２相混合物を４５分間激しく攪拌し、濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび１ＭＮａＨＳＯ３間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、未精製油として表題化合物７２６ｍｇを得た。
【００８１】
ステップ４．３−（ベンジルスルホニル）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ステップ３の未精製化合物（５５０ｍｇ、約１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１−アミノシクロプロパンカルボニトリル（２３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２１時間攪拌し、次いで、ＭＴＢＥおよび水間で分配した。有機相をｐＨ３．５のリン酸塩緩衝液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配３０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製をして対応するスルホキシド、３−（ベンジルスルフィニル）−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド２９ｍｇと一緒に、表題化合物１８１ｍｇを得た。
【００８２】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）δ８．５５（１Ｈ，ｓ）、７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、４．６８（１Ｈ，ｄ）、４．５６（１Ｈ，ｄ）、４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｄ）、３．６２（１Ｈ，ｄｄ）、３．３９（１Ｈ，ｄｄ）、１．５３（１Ｈ，ｍ）、１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．２８（２Ｈ，ｍ）、０．９（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４８．１（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【００８３】
３−（ベンジルフルホニル）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド
【００８４】
【化９】
2008545720.tif 000011
【００８５】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、実施例１、ステップ３の未精製化合物（１２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびアミノアセトニトリル（３９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２１時間攪拌し、次いでＭＴＢＥおよび水間に分配した。有機相をｐＨ３．５のリン酸塩緩衝液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配３０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）による精製をして、対応するスルホキシド、３−（ベンジルスルフィニル）−Ｎ１−（シアノメチル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド１１ｍｇと一緒に、表題化合物４１ｍｇを得た。
【００８６】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）δ８．５２（１Ｈ，ｓ）、７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、４．６６（１Ｈ，ｄ）、４．５４（１Ｈ，ｄ）、４．３０（２Ｈ，ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｄ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ）、１．５２（１Ｈ，ｍ）、０．９（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２２．１（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【００８７】
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニンアミド
【００８８】
【化１０】
2008545720.tif 000012
【００８９】
ステップ１．（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−４−［（メチルチオ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾリジン
１０Ｎ水酸化ナトリウム（６．９８ｍＬ）を、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン−１−オル塩酸（１１ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（２３３ｍＬ）の０℃混合物に加え、この混合物を３０分間攪拌した。２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１５．９ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１．０６１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を加熱し、連続的に水を除去しながら（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置）３６時間還流した。この混合物を冷却し、揮散させて乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１０酢酸エチル／ヘキサン）による精製をして、１．５：１混合物として（Ｓ，Ｒ）および（Ｒ，Ｒ）異性体１８．８ｇを得た。
【００９０】
ステップ２．（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］アミノ｝−３−（メチルチオ）プロパン−１−オル
テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中シクロプロピルアセチレン（２１１ｍｍｏｌ、４．５等量；アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）試薬２５ｍＬ）の−３５℃溶液に、ヘキサン（９４ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、４等量）中ｎ−ブチルリチウム２Ｍを加えた。この混合物を−３５℃で３０分間攪拌し、次いで３０分間で−５℃に加温した。これを再び−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中ステップ１由来の中間体（１６．７ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で２時間反応させ、次いで、−５℃に加温した。約−５℃で約０．５時間後、この混合物は、茶赤色に変わり、直ちに冷却し、水、氷およびＭＴＢＥ中へゆっくり注ぎ入れることによってクエンチした。ｐＨを約３に調整し、この混合物を０．５時間攪拌した。これをＭＴＢＥで２回抽出した。この混合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空内で除去し、物質１８．２ｇを得た。この物質を１：４酢酸エチルおよびヘキサン（ＥＡ：Ｈ）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、不純生成物（１９−Ｆは異性体の痕跡を示す）４．７ｇを得、この不純生成物は、次のステップにおいてこのまま使用された。
【００９１】
ステップ３．（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］アミノ｝−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オル
アセトン（３０ｍＬ）中ステップ２由来の硫化物（１．４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の２１℃溶液に、水２ｍＬ中オキソンモノ過硫酸（６．１２ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、３等量）の溶液を加えた。この２相反応混合物を２１℃で２時間攪拌した。アセトンを真空内で除去し、酢酸エチルを残渣に加えた。食塩水と一緒に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の氷冷溶液および食塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。真空下の濃縮により、次のステップでこのまま使用される表題化合物１．５ｇを得た。
【００９２】
ステップ４．Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニン
０℃で、アセトニトリル（１５ｍＬ）中ステップ３由来のアルコール（１．４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、）の溶液に、過ヨウ素酸／ＣｒＯ３の新たに調製した溶液（２８ｍＬ、１２．３２ｍｍｏｌ、４等量）［Ｚｈａｏ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９８），３９，５３２３−５３２６におけるように調製された；過ヨウ素酸５．７ｇおよびＣｒＯ３１２ｍｇを０．７５％Ｖ／Ｖ水／アセトニトリル５７ｍＬ中に溶解した。］を滴下した。この反応混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで、氷冷Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液中に注ぎ入れた。ｐＨを１ＮのＨＣｌで３に調整し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水および水（１：１）の混合物、引き続きＮａＨＳＯ３水溶液、最後に食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、酸１．２ｇを得、この酸は、次のステップでこのまま使用された。
【００９３】
ステップ５  Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニンアミド
０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中ステップ４由来の酸（１．２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および１−シアノシクロプロパンアミニウムクロリド（３６４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．５等量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．１７ｍｍｏｌ、５．１４等量）を加えた。この反応混合物を２１℃で一夜攪拌し、次いで、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ入れた。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５から３５：６５）によって精製し、引き続きＭＴＢＥ／ヘキサン中で砕いて粉にし、表題の生成物（４００ｍｇ）を得た。１９Ｆ−ＮＭＲは、１つのジアステレオアイソマーのみを示した。
【００９４】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）δ８．５（１Ｈ，ｂｓ）、７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．３〜３．４（１Ｈ，ｍ）、３．１（３Ｈ，ｓ）、１．４〜１．６（３Ｈ，ｍ）、１．２〜１．３（３Ｈ，ｍ）、０．８〜１．０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３２．０および５３４．０。
【実施例４】
【００９５】
Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニンアミド
【００９６】
【化１１】
2008545720.tif 000013
【００９７】
表題化合物を、ステップ１の（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルチオ）プロパン−１−オルを（２Ｒ）−２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン−１−オルで置き換える以外は、実施例１におけるような同じ手順を使用して調製した。
【００９８】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）δ８．５（１Ｈ，ｂｓ）、７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ）、７．２〜７．３（２Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．３〜３．４（１Ｈ，ｍ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、１．４〜１．６（３Ｈ，ｍ）、１．２〜１．３（３Ｈ，ｍ）、０．８〜１．０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７２．１。
【実施例５】
【００９９】
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニンアミド
【０１００】
【化１２】
2008545720.tif 000014
【０１０１】
ステップ１．（２Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（メチルチオ）プロパン−２−アミン
ジクロロメタン（６０８ｍＬ）中（２Ｒ）−２−アミノ−３−（メチルチオ）プロパン−１−オル塩酸（４８ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の−７８℃懸濁液に、トリエチルアミン（１０７ｍＬ、７６０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで加温し、全ての物質が溶解するまで攪拌した。これを再び冷却し、ＤＭＡＰ（３．７１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４５．８ｇ、３０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、この混合物を１６時間攪拌した。これを１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で順次洗浄した。この混合物を乾燥し、蒸発させて乾燥した。残渣をエタノールおよびジクロロメタン（１：２０）を使用してシリカの短床上でクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０１０２】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）δ３．５〜３．７（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．４〜２．５（１Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、１．６５〜１．７５（２Ｈ，ｂｓ）、０．９〜１．０（９Ｈ，ｓ）、０．１（６Ｈ，ｓ）。
【０１０３】
ステップ２．（２Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（メチルチオ）−Ｎ−［（１Ｅ）−２，２，２−トリフルオロエチリデン］プロパン−２−アミン
ベンゼン（７０ｍＬ）中ステップ１由来のアミン（５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロアセトアルデヒドメチルアセタール（４．７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を加熱し、水を収集するためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋを使用して１６時間還流した。次いで、この混合物を蒸発させて乾燥し、次のステップでこのまま使用される表題化合物（６．７ｇ）を得た。
【０１０４】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）δ７．７（１Ｈ，ｍ）、３．８〜３．９（１Ｈ，ｍ）、３．６〜３．７（１Ｈ，ｍ）、３．５（１Ｈ，ｍ）、２．６〜２．８（２Ｈ，ｍ）、２．１（３Ｈ，ｓ）、０．９（９Ｈ，ｓ）、０〜０．１（６Ｈ，２Ｓ）。
【０１０５】
ステップ３．（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（メチルチオ）メチル］エチル｝−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロブト−３−イン−２−アミン
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中、トルエン（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、２等量）中アルドリッヒ７０重量％溶液としてシクロプロピルアセチレンを−７８℃に冷却し、ヘキサン（４．６９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１．５等量）中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下した。この混合物を１５分間攪拌し、次いで、３０分間で０℃に加温した。これを−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液としてステップ２由来のイミン（１．５８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間反応させ、次いで、０℃に加温した。これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒の蒸発からの残渣を、１：２５酢酸エチルおよびヘキサンで溶離するシリカゲルの短いパッド上に通し、Ｓ，Ｓ異性体を有する混合物として硫化物付加体（１．２ｇ）を得、次のステップにおいてこのまま使用した。
【０１０６】
ステップ４．（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（メチルスルホニル）メチル］エチル｝−４−シクロプロピル−１，１，１−トリフルオロブト−３−イン−２−アミン
酢酸エチル（５０ｍＬ、０．０６３Ｍ）中、硫化物（１．２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（５１．８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、０．０５等量）、テトラブチルアンモニウム水素スルフェート（５３μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ、０．０５等量）の−５℃混合物に、過酸化水素３０％（８０２μＬ、７．８５ｍｍｏｌ、２．５等量）を加え、この混合物を５℃で１６時間攪拌した。この混合物に希ＮａＨＳＯ３水溶液および食塩水を加え、これを１０分間攪拌した。これを酢酸エチルで２回抽出し、この混合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発からの残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：３）を使用してシリカ上でクロマトグラフィーによって精製し、次のステップにおいてこのまま使用される異性体の混合物として表題化合物を得た（０．８３ｇ）。
【０１０７】
ステップ５．（２Ｒ）−２−｛［（１Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］アミノ｝−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、ステップ４由来のシリルエーテル（８３０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の−５℃混合物に、１ＭのＴＨＦ溶液としてテトラブチルフッ化アンモニウム（２．２１ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ、１等量）を加え、この混合物を５℃で一夜攪拌した。この混合物に希ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、これを酢酸エチルで２回抽出した。この混合有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：１引き続き２：１）を使用してシリカ上でクロマトグラフィーによって精製し、次のステップにおいてこのまま使用される異性体の混合物として表題化合物（３７０ｍｇ、収率＝６２％）を得た。
【０１０８】
ステップ６．Ｎ−［（１Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニン
ＣｒＯ３／Ｈ５ＩＯ６の溶液を、ＣｒＯ３（１２ｍｇ）および過ヨウ素酸（５．７ｇ）を水（４２７μＬ）を含むアセトニトリル（５７ｍＬ）中に室温で溶解させることによって調製した。この混合物を５℃で１６時間攪拌した。アセトニトリル（１０ｍＬ）中ステップ４由来のアルコール（３７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、上記溶液１２ｍＬを滴下し、この混合物を０℃で４時間反応させた。これを氷、酢酸エチルおよび１ＭＮａ２ＨＰＯ４上に注ぎ、ｐＨを１ＮＨＣｌで約５に調整した。この生成物を酢酸エチル中で２回抽出した。有機層を希チオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、残渣を得た。これを酢酸エチルおよび酢酸（１００：１）を使用してシリカ上でクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６６ｍｇ）を得た。
【０１０９】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）δ４．３〜４．４（１Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．６（２Ｈ，ｍ）、３．１（３Ｈ，ｓ）、１．２５〜１．４（１Ｈ，ｍ）、０．８〜０．９（２Ｈ，ｍ）、０．６〜０．７（２Ｈ，ｍ）。
【０１１０】
ステップ７．Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−３−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニンアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２μＬ、１．２７ｍｍｏｌ、６等量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０５ｍＬ）中、ステップ５由来の酸（６６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．５等量）および１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリル−Ｈｃｌ（３７．５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．５等量）に滴下した。この混合物を０℃で４時間攪拌した。これを氷およびＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層をＮＨ４Ｃｌ水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発からの残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン（１．５：１）を使用してシリカ上で精製し、ジエチルエーテル中で砕いて粉にされる固体を得、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
【０１１１】
表題化合物：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）δ８．４（１Ｈ，ｂｓ）、４．２〜４．３（１Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．１（３Ｈ，ｓ）、３．０〜３．１（１Ｈ，ｍ）、１．５〜１．６（２Ｈ，ｍ）、１．３〜１．４５（３Ｈ，ｍ）、０．８〜０．９（２Ｈ，ｍ）、０．６５〜０．７５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７８．２。
【０１１２】
前述の実施例において記載された手順に従い、以下の化合物を調製し得る：
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ２−［（１Ｒ）−５，５，５−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）ペント−２−イン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｒ）−３−シクロプロピル−１−ピリジン−４−イル−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｎ２−［（１Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）ブト−２−イン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛［（１Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］アミノ｝−４，４−ジフルオロ−６−メチルヘプタンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［（１Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）ペント−２−イン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ２−［３−シクロプロピル−１−（シクロプロピルエチニル）−１−（トリフルオロメチル）プロプ−２−イン−１−イル］−３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］−Ｌ−アラニンアミド。
【国際調査報告】
2008545720.tif 000017
2008545720.tif 000018