(57)【要約】  本発明は、新規ベンゾフラン誘導体および医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、これらの化合物の1つまたは複数を含む医薬組成物および特に消毒剤としてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。前記医薬組成物は、前記化合物の１つまたは複数と通常の不活性キャリア材料とを含み、グラム陽性またはグラム陰性病原体によって生じる感染の治療のために使用される。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iの化合物およびこれらの薬学的に許容される塩：
【化１】
2008526791.tif 000023
式中、
R1は、基
【化２】
2008526791.tif 000024
を表し、
式中、これらの基において、R5は、シアノ、カルボン酸または基
【化３】
2008526791.tif 000025
であり、
R9は、水素、低級アルキルオキシ、低級アルキルアミノ、1〜6個の炭素原子をもつ低級アルキル、アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、式中、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に1〜4個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖低級アルキルで一、二または三置換されており、式中、これらの置換基は、同じであっても、または異なっていてもよく；
R10は、水素、1〜4個の炭素原子をもつ低級アルキルを表し；
R9およびR10は、これらが付着する窒素原子と共に3、4、5または6員の複素環式環を形成し、式中、5または6員環は、同じか、または異なっていることができ、かつ酸素、窒素または硫黄であるさらなるヘテロ原子を任意に含み、式中、さらなる窒素は、1〜4個の炭素原子、モノもしくはジアルキルアミノアルキルまたはアルキルオキシアルキルをもつ低級アルキルで置換することができ；
R6は、水素、ハロゲン、1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまたは低級アルキルオキシを表し；
R7は、水素またはハロゲンを表し；
R8は、水素または1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルを表し；
R2およびR3は、独立して水素、1〜3個の炭素原子をもつ低級アルキル；または、共に酸素原子を架橋して5、6もしくは7員環を形成する1〜3個の炭素原子をもつ低級アルキレン基を表し；
R4は、水素または1〜4個の炭素原子をもつ低級アルキルを表す。
【請求項２】
一般式IIの化合物：
【化４】
2008526791.tif 000026
式中、
R2およびR3は、メチルを表し；
R4は、水素を表し；
R5、R6、R7およびR8は、式Iにおいて定義したとおりである。
【請求項３】
一般式IIIの化合物
【化５】
2008526791.tif 000027
式中、
R2およびR3は、メチルを表し；
R4は、水素を表し、並びに、
R5、R6、R7およびR8は、式Iにおいて定義したとおりである。
【請求項４】
一般式IVの化合物
【化６】
2008526791.tif 000028
式中、
R2およびR3は、メチルを表し；
R4は、水素を表し、並びに、
R5、R6、R7およびR8は、式Iにおいて定義したとおりである。
【請求項５】
一般式Vの化合物
【化７】
2008526791.tif 000029
式中、
R2およびR3は、メチルを表し；
R4は、水素を表し、並びに、
R5、R6およびR7は、式Iにおいて定義したとおりである。
【請求項６】
一般式VIの化合物
【化８】
2008526791.tif 000030
式中、
R2およびR3は、メチルを表し；
R4は、水素を表し、並びに、
R5、R6およびR7は、式Iにおいて定義したとおりである。
【請求項７】
式I、II、III、IV、VおよびVIの化合物であって、
式中、
R5は、カルボン酸ジメチルアミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジエチルアミド、カルボン酸メトキシメチルアミド、ピロリジン-1-イル-メタノン、モルホリン-4-イル-メタノン、カルボン酸メチルアミド、ピペリジン-1-イル-メタノン；カルボン酸N-（1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル）-アミド、カルボン酸N-メチル-ベンジルアミド、4-（2-メトキシ-エチル）-ピペラジン1-イル-メタノン、4-（2-ジメチルアミノ-エチル）-ピペラジン1-イル-メタノン、カルボン酸N-（2-ジメチルアミノ-エチル）-N-メチル-アミド、カルボン酸N-ブチル-N-メチル-アミド、カルボン酸N-イソプロピル-N-メチル-アミド、カルボン酸N-カルバモイルメチル-N-メチル-アミド、カルボン酸またはシアノであり；
R6は、水素、フルオロ、クロロまたはメトキシを表し；
R7は、水素、フルオロまたはクロロを表し；
R8は、水素またはメチルを表す、化合物。
【請求項８】
以下からなる群より選択される化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩：
（4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-フェニル）-ピロリジン-1-イル-メタノン
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジエチル-ベンズアミド
（4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-フェニル）-ピペリジン-1-イル-メタノン
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-（1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル）-ベンズアミド
N-ベンジル-4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-メチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
5-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ}-N-メチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ}-4-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-5,N,N-トリメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-6-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-4-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
3-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
3,5-ジクロロ-2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-N,N-ジメチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-N-メチル-ベンズアミド
2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-5-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-メトキシ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
3,6-ジクロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-N,N-ジメチル-ベンズアミド
（4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-フェニル）-モルホリン-4-イル-メタノン
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-イソプロピル-N-メチル-ベンズアミド
N-ブチル-4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-メチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-安息香酸
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-（2-ジメチルアミノ-エチル）-N-メチル-ベンズアミド
（4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-フェニル）-[4-（2-ジメチルアミノ-エチル）-ピペラジン-1-イル]-メタノン
（4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-フェニル）-[4-（2-メトキシ-エチル）-ピペラジン-1-イル]-メタノン
N-カルバモイルメチル-4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-メチル-ベンズアミド。
【請求項９】
一般式XI、XVIIおよびXVIIIの中間体：
【化９】
2008526791.tif 000031
式中、
R2、R3およびR4は、請求項1において式Iで与えられた意味を有し；
R11は、直鎖または分枝鎖低級アルキルを表し；
R12は、低級アルキルまたはアリールを表す。
【請求項１０】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の1つまたは複数の化合物と通常の不活性キャリア材料とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の1つまたは複数の化合物と通常の不活性キャリア材料とを含む、グラム陽性またはグラム陰性病原体によって生じる感染の治療のための医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
感染の治療のための医薬として使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１４】
グラム陽性もしくはグラム陰性病原体によって、またはこれらの混合物によって生じる感染の治療のための医薬として使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬組成物の製造のための活性成分としての、請求項1〜8のいずれか1項に記載の1つまたは複数の化合物の使用。
【請求項１６】
感染の治療のための医薬組成物の製造のための活性成分としての、請求項1〜8のいずれか1項に記載の1つまたは複数の化合物の使用。
【請求項１７】
グラム陽性もしくはグラム陰性病原体によって、またはこれらの混合物によって生じる感染の治療のための医薬組成物の製造のための活性成分としての、請求項1〜8のいずれか1項に記載の1つまたは複数の化合物の使用。
【請求項１８】
活性成分として請求項1〜8のいずれか1項で請求したとおりの1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物の製造方法であって、1つまたは複数の活性成分を、それ自体は既知の様式で薬学的に許容される不活性キャリア材料およびアジュバントと混合することを含む方法。
【請求項１９】
活性成分として請求項1〜8のいずれか1項で請求したとおりの1つまたは複数の化合物を含む、グラム陽性もしくはグラム陰性病原体によって、またはこれらの混合物によって生じる感染の治療のための医薬組成物の製造方法であって、1つまたは複数の活性成分を、それ自体は既知の様式で薬学的に許容される不活性なキャリア材料およびアジュバントと混合することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規2,4-ジアミノ-5-（置換された）ピリミジンに、これらを含む医薬組成物に、これらおよびこれらの組成物を製造するための方法に、これらを合成するための中間体に、および微生物の感染の治療におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一定の2,4-ジアミノ-5-ベンジルピリミジンは、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）の強力な阻害剤であり、これがジヒドロ葉酸のテトラヒドロ葉酸（THFA）への還元を触媒することが証明されている。この特性は、特に細菌感染の治療に有用な薬学的特性を生じることが多いことが示されている。次のように、特許文献1では、とりわけ、ベンジル部分が3つのC1-4アルコキシ基によって置換されている2,4-ジアミノ-5-ベンジルピリミジンを開示する。
【０００３】
トリメトプリム、2,4-ジアミノ-5-（3,4,5-トリメトキシベンジル）ピリミジンは、特許文献1に具体的に開示されており、現在までに既知の2,4-ジアミノ-5-ベンジルピリミジンの中で最も活性な抗菌薬である。これらの作用様式のため、これらのベンジルピリミジンは、スルホンアミドの抗菌活性を増強し、トリメトプリムは、最近の10年にわたって、細菌感染の治療のために、種々のスルホンアミドと組み合わせて、特にスルファメトキサゾールと組み合わせたヒト療法に広範に使用されてきた。
【０００４】
また、特許文献2および特許文献3は、とりわけこのようなタイプの化合物およびこれらの使用を開示する。
【０００５】
特許文献4には、類似化合物が記述されている。しかし、以下に開示した化合物は、変異した酵素を含むDHFRに対してより強力な活性、優れた生物学的利用能および優れた抗菌活性を示す。
【０００６】
したがって、一群の新規ベンゾフラン誘導体は、たとえばトリメトプリムよりも強力であり、グラム陽性病原体（黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、糞便腸球菌（Enterococcusfaecalis）または肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae））およびグラム陰性病原体（インフルエンザ桿菌（Haemophilusinfluenzae）、大腸菌（Escherichia coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella Cattharalis）または尋常変形菌（Proteus vulgaris））に対して活性であることが分かっている。さらにまた、上で述べたように、式Iの化合物は、変異した酵素を含むDHFRに対する有意に改善された活性、優れた生物学的利用能および優れた抗菌活性を示した。
【０００７】
【特許文献１】英国特許第875,562号
【特許文献２】欧州特許出願第81109631.2号
【特許文献３】欧州特許出願第83104240.3号
【特許文献４】国際公開第02/10157号
【発明の開示】
【０００８】
したがって、本発明は、一般式Iの新規化合物およびこれらの薬学的に許容される塩に関する：
【化１】
2008526791.tif 000002
式中、
R1は、基
【化２】
2008526791.tif 000003
を表し、
式中、これらの基において、R5は、シアノ、カルボン酸または基
【化３】
2008526791.tif 000004
であり、
R9は、水素、低級アルキルオキシ、低級アルキルアミノ、1〜6個の炭素原子をもつ低級アルキル、アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールを表し、式中、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に1〜4個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖低級アルキルで一、二または三置換されており、式中、これらの置換基は、同じであっても、または異なっていてもよく；
R10は、水素、1〜4個の炭素原子をもつ低級アルキルを表し；
R9およびR10は、これらが付着する窒素原子と共に3、4、5または6員の複素環式環を形成し、式中、5または6員環は、同じか、または異なっていることができ、かつ酸素、窒素または硫黄であるさらなるヘテロ原子を任意に含み、式中、さらなる窒素は、1〜4個の炭素原子、モノもしくはジアルキルアミノアルキルまたはアルキルオキシアルキルをもつ低級アルキルで置換することができ；
R6は、水素、ハロゲン、1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまたは低級アルキルオキシを表し；
R7は、水素またはハロゲンを表し；
R8は、水素または1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルを表し；
R2およびR3は、独立して水素；1〜3個の炭素原子をもつ低級アルキル；または、共に酸素原子を架橋して5、6もしくは7員環を形成する1〜3個の炭素原子をもつ低級アルキレン基を表し；
R4は、水素または1〜4個の炭素原子をもつ低級アルキルを表す。
【０００９】
一般式Iの定義において、-他で言及されていない場合-、低級アルキルという表現は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4子の炭素原子をもつ直鎖および分枝のアルキル鎖基を意味する。1〜4個の炭素原子をもつ低級アルキルおよび低級アルコキシ基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。ヘテロアリールという表現は、1〜4個の窒素原子を含む6員の芳香環、1〜3個の窒素原子を含むベンゾ融合された6員の芳香環、1つの酸素原子または1つの窒素原子または1つの硫黄原子を含む5員の芳香環、1つの酸素原子または1つの窒素原子または1つの硫黄原子を含むベンゾ融合された5員の芳香環、酸素原子および窒素原子を含む5員の芳香環、並びにこれらのベンゾ融合された誘導体、硫黄原子および窒素原子を含む5員の芳香環、並びにこれらのベンゾ融合された誘導体、2つの窒素原子を含む5員の芳香環およびこれらのベンゾ融合された誘導体、3つの窒素原子を含む5員の芳香環およびこれらのベンゾ融合された誘導体、またはテトラゾリル環、たとえばフラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルなどを意味し、このような環は、任意に1〜4個の炭素原子を含む低級アルキルで置換されている。アリールという表現は、C1-C4低級アルキルで任意に置換された、フェニル環またはナフチル環のような6〜10個の炭素原子をもつ非置換の、並びに一、二または三置換された芳香環を表す。複素環式環という表現は、飽和および不飽和の、しかし、芳香族ではない、1つのヘテロ原子を含む三員環か、または同じもしくは異なっていてもよく、かつ窒素原子、酸素原子または硫黄原子である1つもしくは2つのヘテロ原子を含む4、5もしくは6員環を表す。例には、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾイル、ピラゾリジニルまたはジヒドロキサゾリニル、アジリジン、アゼチジンがある。ハロゲンという表現は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味するが、フッ素、塩素および臭素以外が好ましい。
【００１０】
本発明の化合物の一つの好ましい基は、一般式IIの化合物である：
【化４】
2008526791.tif 000005
式中、
R2およびR3は、メチルを表し；
R4は、水素を表し；
R5、R6、R7およびR8は、式Iにおいて定義したとおりである。
【００１１】
本発明の化合物のさらに好ましい基は、一般式IIIの化合物である：
【化５】
2008526791.tif 000006
式中、
R2およびR3は、メチルを表し；
R4は、水素を表し、並びに、
R5、R6、R7およびR8は、式Iにおいて定義したとおりである。
【００１２】
本発明の化合物のさらに好ましい基は、一般式IVの化合物である：
【化６】
2008526791.tif 000007
式中、
R2およびR3は、メチルを表し；
R4は、水素を表し、並びに、
R5、R6、R7およびR8は、式Iにおいて定義したとおりである。
【００１３】
本発明の化合物のさらに好ましい基は、一般式Vの化合物である：
【化７】
2008526791.tif 000008
式中、
R2およびR3は、メチルを表し；
R4は、水素を表し、並びに、
R5、R6およびR7は、式Iにおいて定義したとおりである。
【００１４】
本発明の化合物のさらに好ましい基は、一般式VIの化合物である：
【化８】
2008526791.tif 000009
式中、
R2およびR3は、メチルを表し；
R4は、水素を表し、並びに、
R5、R6およびR7は、式Iにおいて定義したとおりである。
【００１５】
式I、II、III、IV、VおよびVIの化合物であって、
式中、
R5は、カルボン酸ジメチルアミド、カルボン酸メチルアミド、カルボン酸ジエチルアミド、カルボン酸メトキシメチルアミド、ピロリジン-1-イル-メタノン、モルホリン-4-イル-メタノン、カルボン酸メチルアミド、ピペリジン-1-イル-メタノン；カルボン酸N-（1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル）-アミド、カルボン酸N-メチル-ベンジルアミド、4-（2-メトキシ-エチル）-ピペラジン-1-イル-メタノン、4-（2-ジメチルアミノ-エチル）-ピペラジン1-イル-メタノン、カルボン酸N-（2-ジメチルアミノ-エチル）-N-メチル-アミド、カルボン酸N-ブチル-N-メチル-アミド、カルボン酸N-イソプロピル-N-メチル-アミド、カルボン酸N-カルバモイルメチル-N-メチル-アミド、カルボン酸またはシアノであり；
R6は、水素、フルオロ、クロロまたはメトキシを表し；
R7は、水素、フルオロまたはクロロを表し；
R8は、水素またはメチルを表す、
化合物が好ましい。
【００１６】
特に好ましい化合物は、以下からなる群より選択される化合物およびこれらの薬学的に許容される塩である：
（4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-フェニル）-ピロリジン-1-イル-メタノン
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジエチル-ベンズアミド
（4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-フェニル）-ピペリジン-1-イル-メタノン
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-（1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル）-ベンズアミド
N-ベンジル-4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-メチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
5-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ}-N-メチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ}-4-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-5,N,N-トリメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-6-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-4-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
3-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
3,5-ジクロロ-2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-N,N-ジメチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメエチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-N-メチル-ベンズアミド
2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-5-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-3-メトキシ-N,N-ジメチル-ベンズアミド
2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
3,6-ジクロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N,N-ジメチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-N,N-ジメチル-ベンズアミド
（4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-フェニル）-モルホリン-4-イル-メタノン
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-イソプロピル-N-メチル-ベンズアミド
N-ブチル-4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-メチル-ベンズアミド
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-安息香酸
4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-（2-ジメチルアミノ-エチル）-N-メチル-ベンズアミド
（4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-フェニル）-[4-（2-ジメチルアミノ-エチル）-ピペラジン-1-イル]-メタノン
（4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-フェニル）-[4-（2-メトキシ-エチル）-ピペラジン-1-イル]-メタノン
N-カルバモイルメチル-4-クロロ-2-{[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ}-N-メチル-ベンズアミド。
【００１７】
また、本発明は、一般式Iの化合物の製造方法にも関し：
【化９】
2008526791.tif 000010
（式中、
R1は、基
【化１０】
2008526791.tif 000011
を表し、
R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、上の式Iに示した意味を有する）
本方法は、-スキーム1に示したとおり-、一般式VIIの化合物を（PCT公報国際公開第02/10157号を参照されたい）を無水物VIII（式中、R11は、直鎖または分枝鎖低級アルキルを表して完全に保護された化合物IXを与える）と反応することを含む。次いで、化合物IXのアリル基を、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを使用して切断して、一般式Xの化合物を得る。
【００１８】
【化１１】
2008526791.tif 000012
一般式Xの中間体は、一般式Iの活性化合物の合成の中間体として役立つ新規化合物である。中間体X（スキーム2）は、p-トルエンスルホン酸などの酸性条件下で対応するアントラニル酸誘導体XIとカップリングさせて、一般式XII（式中、R1は、式Iに定義したとおりである）の化合物を得ることができる。化合物XIIを過剰の水酸化ナトリウム水溶液で処置することにより、所望の一般式Iの化合物を得る。
【００１９】
【化１２】
2008526791.tif 000013
一般式XIの未知のアントラニル酸誘導体
【化１３】
2008526791.tif 000014
（式中、R5は、基
【化１４】
2008526791.tif 000015
を表し、かつ、
R6、R7、R8、R9およびR10は、上の式Iに示した意味を有する）のいくつかは、スキーム3に記載したように、アントラニル酸XIII（これは、R8が低級アルキルを表すときに、一般手順C（実験部を比較する）に従った対応するアルデヒドとの還元アミノ化反応によって得ることができる）は、N-エチル-N’（3-ジメチルアミニプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDC）および1-ヒドロキシベンゾトリアルゾール（HOBT）などの標準的ペプチド結合する試薬またはO-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TBTU）を使用して、アミンXIVと反応することによって合成する。こうして得られたアントラニル酸誘導体XIは、スキーム2において上に記載したものと同じ手順を使用して、化合物Xとカップリングさせて、一般式Iの化合物を得ることができる。
【００２０】
【化１５】
2008526791.tif 000016
置換基の代わりのアレイへのアクセスは、スキーム4に従って進行することによって達成することができる。
【００２１】
【化１６】
2008526791.tif 000017
一般式XVIの中間体は、一般式Iの活性化合物の合成の中間体として役立つ新規化合物である。
【００２２】
アルコールXは、中間体XVIを得るために、これを式XV（式中、R12は、低級アルキルまたはアリールを表す）の塩化スルホニル化合物と反応することによって活性化した。こうして得られた化合物XVIを、ZnCl2などのルイス酸を使用してアントラニル酸誘導体XIと反応させて化合物XIIを得た。スキーム4に記載したように、塩基水溶液でさらに処置することにより、一般式Iの化合物を得た。
【００２３】
また、置換基の代わりのアレイへのアクセスは、合成スキーム5に従うことによって達成することができる。
【００２４】
一般XVIIの中間体は、一般式Iの活性化合物の合成における中間体として役立つ新規化合物である。
【００２５】
アルコールXを二酸化マンガンの過剰を使用して酸化し、アルデヒドXVIIを得た。こうして得られた化合物XVIIは、還元アミノ化条件を使用して、アントラニル酸（anthanilicacid）誘導体XIと反応させた。シッフ塩基を酸性条件下で形成させるか、または脱水剤としてトリエチルオルトホルマートを添加し、次いでこれを水素化ホウ素ナトリウムで還元して式XIIの化合物を得た。スキーム5に記載したように、塩基での最終処理により、一般式Iの化合物を得た。
【００２６】
【化１７】
2008526791.tif 000018
一般式Iの化合物を合成するために、代わりの手順を使用することができる。化合物XVIIを、還元アミノ化条件を使用してアニリンXVIII（R5は、式Iと同様に定義される）と反応させた。シッフ塩基をトリフルオロ酢酸などの強力な酸性条件下で形成させて、次いでこれをスキーム6に記載したように、ボロハイドライドトリアセトキシで還元して混合物にXIXを得た。カルボン酸R5の特定の場合には、カップリング試薬としてO-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TBTU）での標準的なアミドカップリング法を使用して、対応するアミンXIVとのさらなるカップリングを行った。スキーム6に記載したように、塩基との最終処理により、一般式Iの化合物を得た。
【００２７】
【化１８】
2008526791.tif 000019
また、本発明は、一般式Iの化合物の製造方法にも関し：
【化１９】
2008526791.tif 000020
（式中、
R1は、基
【化２０】
2008526791.tif 000021
を表し、
R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、上の式Iに示した意味を有する）
本方法は、-スキーム7に示したとおり-一般式XXの化合物（PCT公報国際公開第02/10157号を参照されたい）を塩基性条件下で対応するアントラニル酸誘導体またはフェノールXXI（式中、Zは、NHR8またはOHを表す）と反応させることを含む。
【００２８】
【化２１】
2008526791.tif 000022
【００２９】
実験部
略語：
ACN：アセトニトリル
ATCC：アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション
CH2Cl2：ジクロロメタン
DMF：ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EDC：N-エチル-N’（3-ジメチルアミニプロピル）カルボジイミド塩酸塩
eq.：当量
ESI：エレクトロスプレーイオン化
EtOH：エタノール
FC：フラッシュクロマトグラフィー
HOBT：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
KHSO4：硫酸水素カリウム
MeOH：メタノール
MgSO4：硫酸マグネシウム
MS：質量分析
NMR：核磁気共鳴
p-TosOH：p-トルエンスルホン酸
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄層クロマトグラフィー
TBTU：O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
【００３０】
一般的手順A：ジアミノピリミジン基の保護（スキーム1）
アルゴン下で、および室温にて、化合物VII（1当量）をVIII無水物（2.5当量）中で懸濁した。懸濁液を撹拌し、透明溶液が得られるまで150℃にて加熱した。反応の完了後（6時間）、酢酸エチルを添加して、有機層を水、NaHCO3の飽和溶液、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発後、化合物IXを得て、さらに精製することなく使用した。
【００３１】
実施例1：
一般的手順Aに従って、N-[5-（2-アリルオキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-4（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオンアミド（HPLC-MSプロフィールからの定量的収率）は、（5-（2-アリルオキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-2,4-ジアミン）（1当量、5g、13.5mmol）とピバル酸無水物（2.5当量、7.0mL、34.5mmol）とを反応することによって褐色油として得た。MSESI：539.2 [M+H]+
【００３２】
一般的手順B：アリルの切断（スキーム1）
アルゴン下で、化合物IX（1当量）のACN溶液に、テトラキス-（トリフェニルホスフィン）-パラジウム（0.25当量）とギ酸アンモニウム（5当量）とを添加した。生じる混合物を反応が完成するまで80℃にて加熱した。混合物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。FC（シクロヘキサン：EtOAc）による精製の後、化合物Xが得られた。
【００３３】
実施例2：
一般的手順Bに従って、N-[4-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（HPLC-MSプロフィールからの定量的収率）は、N-[5-（2-アリルオキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-4（2,2-ジメチル-プロピオニル-アミノ）-ピリミジン-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオンアミド（5g、9.29mmol、1当量）、テトラキス-（トリフェニルホスフィン）-パラジウム（2.68g、2.32mmol、0.25当量）およびギ酸アンモニウム（2.93g、46.46mmol、5当量）を反応することによって得た。MSESI：499.2 [M+H]+。
【００３４】
実施例3：
N-[5-（2-アリルオキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-2-イソブチリルアミノ-ピリミジン-4-イル]-イソブチルアミドを得るために、イソ酪酸無水物と共に一般的手順Aに従って、およびアリル基の切断のために一般的手順Bに従って、N-[5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-2-イソブチリルアミノ-ピリミジン-4-イル]-イソブチルアミドを得て、さらに精製することなく次の工程のために使用した。MSESI：471.0 [M+H]+
【００３５】
一般的手順C：アントラニル酸誘導体のメチル化
アルゴン下で、および室温にて、R8が水素であるアントラニル酸誘導体XI（1当量）のACNナトリウムシアノボロハイドライド（3.5当量）溶液およびホルムアルデヒド（1.3当量）に添加した。5分の攪拌後、1NHCl溶液で反応混合物のpHをpH 3に調整した。反応完了後、混合物をジクロロメタンで希釈して、有機層をNaHCO3の飽和溶液および鹹水で洗浄した。MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた後、R8がメチルである化合物XIを得て、さらに精製することなく使用した。
【００３６】
実施例4：
一般的手順Cに従って、4-フルオロ-2-メチルアミノ-安息香酸（830mg、76%）を2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸（1g、6.44mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライド（1.62g、25.76mmol）およびホルムアルデヒド（667μL、8.37mmol）を反応することによって得た。MSESI：170.1 [M+H]+
【００３７】
実施例5：
一般的手順Cに従って、4-クロロ-2-メチルアミノ-安息香酸（1.61g、75%）を4-クロロ-2-アミノ-安息香酸（2g、11.66mmol）、ナトリウムシアノボロハイドライド（2.93g、46.64mmol）およびホルムアルデヒド（1.21mL、15.16mmol）を反応することによって得た。MSESI：186.0 [M+H]+
【００３８】
一般的手順D：アミド形成（スキーム3）
アルゴン下で、および室温にて、化合物XIII（1当量）のDMF溶液に、アミンXIV（1〜5当量）を添加した。次いで、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.2当量）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（1.2当量）および必要に応じてトリエチルアミン（1〜3当量）を添加した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで有機層を0.1MのKHSO4溶液、NaHCO3の飽和溶液、水および鹹水で洗浄した。MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた後、化合物XIを得て、さらに精製することなく使用した。
【００３９】
実施例6：
一般的手順Dに従って、（2-アミノ-4-クロロ-フェニル）-ピロリジン-1-イル-メタノン（1.37g、99%）は、2-アミノ-4-クロロ-安息香酸（1g、5.82mmol）、ピロリジン（578μL、6.99mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（945mg、6.99mmol）および（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（1.34g、6.99mmol）を反応することによって得た。MSESI：225[M+H]+
【００４０】
実施例7：
一般的手順Dに従って、2-アミノ-4-クロロ-N,N-ジエチル-ベンズアミド（1.25g、95%）は、2-アミノ-4-クロロ-安息香酸（1g、5.82mmol）、ジエチルアミン（369μL、6.99mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（945mg、6.99mmol）および（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（1.34g、6.99mmol）を反応することによって得た。MSESI：227[M+H]+
【００４１】
実施例8：
一般的手順Dに従って、2-アミノ-4-クロロ-N-（1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル）-ベンズアミド（164mg、72%）は、2-アミノ-4-クロロ-安息香酸（140mg、0.79mmol）、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルアミン（500mg、3.99mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（130mg、0.96mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（183mg、0.96mmol）およびトリエチルアミン（220μL、1.60mmol）を反応することによって得た。MSESI：279[M+H]+
【００４２】
実施例9：
一般的手順Dに従って、2-アミノ-4-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（HPLC-MSプロフィールからの定量的収率）は、2-アミノ-4-フルオロ-安息香酸（1g、6.44mmol）、ジメチルアミンハイドロクロライド（630mg、7.73mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.04g、7.73mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（1.48g、7.73mmol）およびトリエチルアミン（2.68mL、19.3mmol）を反応することによって得た。MSESI：183.1[M+H]+
【００４３】
実施例10：
一般的手順Dに従って、2-アミノ-4-クロロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（10.36g、89%）は、2-アミノ-4-クロロ-安息香酸（10g、58.3mmol）、ジメチルアミンハイドロクロライド（5.71g、70.0mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（9.45g、70.0mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（13.41g、70.0mmol）およびトリエチルアミン（24.3mL、70.0mmol）を反応することによって得た。MSESI：199.0 [M+H]+
【００４４】
実施例11：
一般的手順Dに従って、2-アミノ-6-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（1.78g、76%）は、2-アミノ-6-フルオロ-安息香酸（2g、12.9mmol）、ジメチルアミンハイドロクロライド（1.26g、15.9mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.09g、15.5mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（2.97g、15.5mmol）およびトリエチルアミン（9.4mL、38.7mmol）を反応することによって得た。MSESI：183.1 [M+H]+
【００４５】
実施例12：
一般的手順Dに従って、4-フルオロ-N,N-ジメチル-2-メチルアミノ-ベンズアミド（HPLC-MSプロフィールからの定量的収率）は、4-フルオロ2-メチルアミノ-安息香酸（410mg、2.43mmol）、ジメチルアミンハイドロクロライド（238mg、2.92mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（395mg、2.92mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（560mg、2.92mmol）およびトリエチルアミン（1.01mL、7.29mmol）を反応することによって得た。MSESI：197.0 [M+H]+
【００４６】
実施例13：
一般的手順Dに従って、5-クロロ-N,N-ジメチル-2-メチルアミノ-ベンズアミド（610mg、71%）は、5-クロロ-2-メチルアミノ-安息香酸（750mg、4.05mmol）、ジメチルアミンハイドロクロライド（396mg、4.86mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（656mg、4.86mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（931mg、4.86mmol）およびトリエチルアミン（1.7mL、12.15mmol）を反応することによって得た。MSESI：213.0 [M+H]+
【００４７】
実施例14：
一般的手順Dに従って、4-クロロ-N,N-ジメチル-2-メチルアミノ-ベンズアミド（859mg、99%）は、4-クロロ-2-メチルアミノ-安息香酸（750mg、4.05mmol）、ジメチルアミンハイドロクロライド（396mg、4.86mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（656mg、4.86mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（931mg、4.86mmol）およびトリエチルアミン（1.7mL、12.15mmol）を反応することによって得た。MS ESI：213.0 [M+H]+
【００４８】
実施例15：
一般的手順Dに従って、2-クロロ-N,N-ジメチル-6-メチルアミノ-ベンズアミド（309mg、43%）は、2-クロロ-6-メチルアミノ-安息香酸（630mg、3.41mmol）、ジメチルアミンハイドロクロライド（334mg、4.09mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（552mg、4.09mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（781mg、4.09mmol）およびトリエチルアミン（1.12mL、10.23mmol）を反応することによって得た。MS ESI：213.0 [M+H]+
【００４９】
実施例16：
一般的手順Dに従って、2-アミノ-3-クロロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（750mg、65%）は、2-アミノ-3-クロロ-安息香酸（1g、5.83mmol）、ジメチルアミンハイドロクロライド（571mg、7.00mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（945mg、7.00mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（1.34g、7.00mmol）およびトリエチルアミン（2.43mL、17.49mmol）を反応することによって得た。MS ESI：199.0 [M+H]+
【００５０】
実施例17：
一般的手順Dに従って、4-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（1.82g、78%）は、4-クロロ-2-ヒドロキシ-安息香酸（2g、11.60mmol）、ジメチルアミンハイドロクロライド（1.14g、13.92mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.87g、13.92mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（2.66g、13.92mmol）およびトリエチルアミン（4.84mL、34.80mmol）を反応することによって得た。MS ESI：200.1 （M+H）
【００５１】
実施例18：
一般的手順Dに従って、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（1.02g、43%）は、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-安息香酸（2g、12.8mmol）、ジメチルアミンハイドロクロライド（1.25g、15.36mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.07g、15.36mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（2.94g、15.36mmol）およびトリエチルアミン（4.88mL、38.78mmol）を反応することによって得た。MSESI：184.0 [M+H]+
【００５２】
実施例19：
一般的手順Dに従って、（2-アミノ-4-クロロ-フェニル）-モルホリン-4-イル-メタノン（HPLC-MSプロフィールからの定量的収率）は、2-アミノ-4-クロロ-安息香酸（100mg、0.58mmol）、モルホリン（61μL、0.70mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（95mg、0.70mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（134mg、0.70mmol）およびトリエチルアミン（161μL、1.16mmol）を反応することによって得た。MSESI：241.1 [M+H]+
【００５３】
一般的手順E：TBTUでのアミド形成
アルゴン下で、および室温にて、アントラニル酸XIII（1当量）のDMF溶液に、アミンXIV（5当量）、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（1〜5当量）および必要に応じてトリエチルアミン（2当量）を連続して添加した。反応完了後、混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層をNaHCO3の飽和溶液、水および鹹水で洗浄した。生じる有機相をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、対応するアミドXIを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【００５４】
実施例20：
一般的手順Eに従って、2-アミノ-N-ベンジル-4-クロロ-N-メチル-ベンズアミド（1.52g、95%）は、2-アミノ-4-クロロ-安息香酸（1g、5.83mmol）、ベンジル-メチル-アミン（3.75mL、29.1mmol）、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（2.2g、6.86mmol）を反応することによって得た。
MS ESI：275.1 [M+H]+
【００５５】
実施例21：
一般的手順Eに従って、2-アミノ-N-カルバモイルメチル-4-クロロ-N-メチル-ベンズアミド（545mg、77%）は、2-アミノ-4-クロロ-安息香酸（500mg、2.91mmol）、2-メチルアミノ-アセトアミドハイドロクロライド（362mg、2.91mmol）、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（1.86g、5.82mmol）およびトリエチルアミン（810μL、5.82mmol）を反応することによって得た。MSESI：241.9 [M+H]+
【００５６】
実施例22：
一般的手順Eに従って、2-アミノ-4-クロロ-N-イソプロピル-N-メチル-ベンズアミド（HPLC-MSプロフィールからの定量的収率）は、2-アミノ-3,5-ジクロロ-安息香酸（10g、58.41mmol）、イソプロピル-メチル-アミン（30mL、292.0mmol）、O-（ベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（22.5g、70.09mmol）を反応することによって得た。MSESI：227.1 [M+H]+
【００５７】
一般的手順F：p-トルエンスルホン酸を使用するカップリング（スキーム2）
アルゴン下で、および室温にて、X（1〜1.2当量）のアセトニトリル溶液に、p-トルエンスルホン酸（2.5当量）およびアントラニル酸誘導体XI（1当量）を添加した。反応混合物を撹拌し、反応完了まで70℃にて加熱した。反応混合物をNaHCO3の飽和溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、NaClの飽和溶液で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。そうして得られた化合物XII（1当量）をメタノールまたはイソプロパノールに溶解し、過剰の4NNaOH溶液（10当量）を添加した。生じる混合物を完了まで50℃にて加熱した。反応を水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNaHCO3の飽和溶液、水および鹹水で洗浄し、これをMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。CH2Cl2からCH2Cl2／メタノール（9/1）までの勾配で溶出するFCによって精製後に化合物Iを得た。
【００５８】
実施例23：
一般的手順Fに従って、（4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-フェニル）-ピロリジン-1-イル-メタノン（41mg、19%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（200mg、0.40mmol）、p-トルエンスルホン酸（159mg、0.83mmol）、（2-アミノ-4-クロロ-フェニル）-ピロリジン-1-イル-メタノン（75mg、0.33mmol）および4NNaOH（293μL、1.17mmol）を反応することによって得た。MS ESI：539.0 [M+H]+
【００５９】
実施例24：
一般的手順Fに従って、4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N,N-ジエチル-ベンズアミド（45mg、21%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（200mg、0.40mmol）、p-トルエンスルホン酸（159mg、0.83mmol）2-アミノ-4-クロロ-N,N-ジエチル-ベンズアミド（76mg、0.33mmol）および4NNaOH（335μL、1.34mmol）を反応することによって得た。MS ESI：537.0 [M+H]+
【００６０】
実施例25：
一般的手順Fに従って、（4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-フェニル）-ピペリジン-1-イル-メタノン（38mg、17%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（200mg、0.40mmol）、p-トルエンスルホン酸（159mg、0.83mmol）、（2-アミノ-4-クロロ-フェニル）-ピペリジン-1-イル-メタノン（80mg、0.33mmol）および4NNaOH（267μL、1.06mmol）を反応することによって得た。MS ESI：551.0 [M+H]+
【００６１】
実施例26：
一般的手順Fに従って、4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N-（1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル）-ベンズアミド（17mg、7%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（200mg、0.40mmol）、p-トルエンスルホン酸（191mg、1.00mmol）および2-アミノ-4-クロロ-N-（1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル）-ベンズアミド（113mg、0.40mmol）および4N NaOH（524μL、2.09mmol）を反応することによって得た。MSESI：590.9 [M+H]+
【００６２】
実施例27：
一般的手順Fに従って、N-ベンジル-4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N-メチル-ベンズアミド（60mg、25%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（200mg、0.40mmol）、p-トルエンスルホン酸（191mg、1.00mmol）、2-アミノ-N-ベンジル-4-クロロ-N-メチル-ベンズアミド（150mg、0.40mmol）および4NNaOH（757μL、3.03mmol）を反応することによって得た。MS ESI：586.9 [M+H]+
【００６３】
一般的手順G：アントラニル酸誘導体および塩化亜鉛（スキーム4）でカップリング
アルゴン下で、および0℃にて、X（1当量）のジクロロメタン溶液に、塩化スルホニルXV、たとえばメタンスルホニルクロリド（1.2当量）およびトリエチルアミン（1.2当量）を添加した。生じる混合物を完了まで室温で撹拌した。水で反応をクエンチした後、層を分離した。次いで、化合物XVIを含む有機相をMgSO4上で乾燥させ、次の合成工程のために使用した。
【００６４】
アルゴン下で、および室温にて、アントラニル酸誘導体XI（1.2当量）のジクロロエタン溶液に塩化亜鉛（1〜1.2当量）を添加した。10分間攪拌後、以前に得られたXVI（1当量）のジクロロメタン溶液を添加した。反応完了後、混合物を飽和したNaHCO3溶液でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、減圧下で蒸発させて化合物XIIを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【００６５】
そうして得られた化合物XII（1当量）をメタノールまたはイソプロパノールに溶解し、過剰の4NNaOH溶液（10当量）を添加した。生じる混合物を完了まで50℃にて加熱した。反応を水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNaHCO3の飽和溶液、水、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。CH2Cl2からCH2Cl2／メタノール（9/1）までの勾配で溶出するFCによって精製後、化合物Iを得た。
【００６６】
実施例28：
一般的手順Gに従って、4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N,N-ジメチル-ベンズアミド（2g、76%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（2.57g、5.15mmol）、メタンスルホニルクロリド（480μL、6.18mmol）、トリエチルアミン（861μL、6.18mmol）、塩化亜鉛（840mg、6.18mmol）、2-アミノ-4-クロロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（1.23g、6.18mmol）および4NNaOH（2.42 mL、9.68mmol）を反応することによって得た。MS ESI：511.2[M+H]+
【００６７】
実施例29：
一般的手順Gに従って、5-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N,N-ジメチル-ベンズアミド（77mg、25%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（300mg、0.60mmol）、メタンスルホニルクロリド（60μL、0.72mmol）、トリエチルアミン（100μL、0.72mmol）、塩化亜鉛（83mg、0.61mmol）、2-アミノ-5-クロロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（121mg、0.61mmol）および4NNaOH（309μL、1.23mmol）を反応することによって得た。MS ESI：511.0 [M+H]+
【００６８】
実施例30：
一般的手順Gに従って、4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ｝-N,N-ジメチル-ベンズアミド（56mg、21%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（250mg、0.50mmol）、メタンスルホニルクロリド（47μL、0.60mmol）、トリエチルアミン（84μL、0.60mmol）、塩化亜鉛（71mg、0.52mmol）、4-クロロ-N,N-ジメチル-2-メチルアミノ-ベンズアミド（110mg、0.52mmol）および4NNaOH（267μL、1.06mmol）を反応することによって得た。MS ESI：524.9 [M+H]+
【００６９】
実施例31：
一般的手順Gに従って、4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ｝-N-メチル-ベンズアミド（52mg、17%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（300mg、0.60mmol）、メタンスルホニルクロリド（56μL、0.72mmol）、トリエチルアミン（100μL、0.72mmol）、塩化亜鉛（98mg、0.72mmol）、4-クロロ-N-メチル-2-メチルアミノ-ベンズアミド（143mg、0.72mmol）および4NNaOH（318μL、1.27mmol）を反応することによって得た。MS ESI：510.9 [M+H]+
【００７０】
実施例32：
一般的手順Gに従って、2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ｝-4-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（40mg、16%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（250mg、0.50mmol）、メタンスルホニルクロリド（47μL、0.60mmol）、トリエチルアミン（84μL、0.60mmol）、塩化亜鉛（71mg、0.52mmol）、4-クロロ-N,N-ジメチル-2-メチルアミノ-ベンズアミド（102mg、0.52mmol）および4NNaOH（236μL、0.94mmol）を反応することによって得た。MS ESI：508.9 [M+H]+
【００７１】
実施例33：
一般的手順Gに従って、2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-5,N,N-トリメチル-ベンズアミド（13mg、6.6%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（280mg、0.40mmol）、メタンスルホニルクロリド（38μL、0.48mmol）、トリエチルアミン（67μL、0.48mmol）、塩化亜鉛（64mg、0.47mmol）、2-アミノ-5,N,N-トリメチル-ベンズアミド（70mg、0.40mmol）および4NNaOH（641μL、2.56mmol）を反応することによって得た。MS ESI：490.9 [M+H]+
【００７２】
実施例34：
一般的手順Gに従って、2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-6-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（22mg、11%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（287mg、0.40mmol）、メタンスルホニルクロリド（31μL、0.40mmol）、トリエチルアミン（56μL、0.40mmol）、塩化亜鉛（66mg、0.40mmol）、2-アミノ-6-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（74mg、0.40mmol）および4NNaOH（593μL、2.37mmol）を反応することによって得た。MS ESI：495.1 [M+H]+
【００７３】
実施例35：
一般的手順Gに従って、2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N,N-ジメチル-ベンズアミド（55mg、23%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（250mg、0.50mmol）、メタンスルホニルクロリド（47μL、0.60mmol）、トリエチルアミン（84μL、0.60mmol）、塩化亜鉛（82mg、0.60mmol）、2-アミノ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（98mg、0.60mmol）および4NNaOH（340μL、1.37mmol）を反応することによって得た。MS ESI：477.0 [M+H]+
【００７４】
実施例36：
一般的手順Gに従って、2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-メチル-アミノ｝-N,N-ジメチル-ベンズアミド（68mg、23%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（300mg、0.60mmol）、メタンスルホニルクロリド（60μL、0.72mmol）、トリエチルアミン（100μL、0.72mmol）、塩化亜鉛（83mg、0.61mmol）、2-アミノ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（109mg、0.61mmol）および4NNaOH（286μL、1.14mmol）を反応することによって得た。MS ESI：491.0 [M+H]+
【００７５】
実施例37：
一般的手順Gに従って、2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-3-メトキシ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（25.8mg、13%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（280mg、0.40mmol）、メタンスルホニルクロリド（37μL、0.48mmol）、トリエチルアミン（67μL、0.48mmol）、塩化亜鉛（64mg、0.47mmol）、2-アミノ-3-メトキシN,N-ジメチル-ベンズアミド（76mg、0.40mmol）および4NNaOH（666μL、1.92mmol）を反応することによって得た。MS ESI：507.1 [M+H]+
【００７６】
一般的手順H：アルコールのアルデヒドへの酸化（スキーム5）
アルゴン下で、および室温にて、化合物X（1当量）のジクロロメタン溶液に、二酸化マンガン（10当量）を室温にて添加した。懸濁液を完了までアルゴン下で撹拌した。生じる反応混合物をセライトを通して濾過し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。シクロヘキサンからシクロヘキサン／EtOAc（1/2）までの勾配で溶出するFCによって精製後、化合物XVIIが得られた。
【００７７】
実施例38：
一般的手順Hに従って、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ホルミル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（650mg、27%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ヒドロキシメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（2.85g、5.73mmol）および二酸化マンガン（5.0g、57.37mmol）を反応することによって得た。MSESI：497.1 [M+H]+
【００７８】
実施例39：
一般的手順Hに従って、N-[5-（2-ホルミル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-2-イソブチリルアミノ-ピリミジン-4-イル]-イソブチルアミドを得て、さらに精製することなく次の工程のために使用した。MSESI：469.0 [M+H]+
【００７９】
一般的手順I：p-TosOHでの還元アミノ化（スキーム5）
アルゴン下で、および室温にて、化合物XVII（1当量）およびアントラニル酸誘導体XI（1当量）のトルエン溶液に、p-トルエンスルホン酸（0.2当量）を添加した。生じる混合物を110℃にて5日間加熱した。水素化ホウ素ナトリウム（2当量）を添加して、混合物を室温で撹拌した。
【００８０】
反応完了後、混合物を水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出して、有機層をNaHCO3の飽和溶液、鹹水で洗浄した。MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発後、化合物XIIが得られた。こうして得られた化合物XII（1当量）をメタノールまたはイソプロパノールに溶解し、過剰の4NNaOH溶液（10当量）を添加した。生じる混合物を完了まで50℃にて加熱した。反応を水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNaHCO3の飽和溶液、水、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。CH2Cl2からCH2Cl2／メタノール（9/1）までの勾配で溶出するFCによって精製後、化合物Iを得た。
【００８１】
実施例40：
一般的手順Iに従って、4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N,N-ジメチル-ベンズアミド（18mg、35%）は、N-[2-（2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ）-5-（2-ホルミル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド（50mg、0.1mmol）、2-アミノ-4-クロロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（20mg、0.1mmol）、p-トルエンスルホン酸（4mg、0.02mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（8mg、0.2mmol）を反応することによって得た。MSESI：510.1 [M+H]+
【００８２】
一般的手順J：TFAでの還元アミノ化（スキーム6）
アルゴン下で、および室温にて、新たに精製した化合物XVII（1当量）のTHF溶液に、アニリンXVIII（1当量）およびトリフルオロ酢酸（2〜6当量）を添加した。生じる混合物を撹拌し、50℃にて3時間加熱した。-10℃に冷却後、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（2〜3当量）を添加した。反応混合物を完了まで室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで有機層をNaHCO3の飽和溶液で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた中間体は、さらに精製することなく次の工程のために使用した。
【００８３】
実施例41：
一般的手順Jに従って、2-｛[4-（2,4-ビス-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸および2-｛[4-（2-アミノ-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸（比率1：2）を含む混合物XIX（HPLC-MSプロフィールからの定量的収率）（スキーム6を参照されたい）は、N-[5-（2-ホルミル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-2-イソブチリルアミノ-ピリミジン-4-イル]-イソブチルアミド（1g、2.13mmol）、2-アミノ-4-クロロ-安息香酸（366mg、2.13mmol）、トリフルオロ酢酸（327μL、4.27mmol）およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素（1.35g、6.40mmol）を反応することによって得た。この混合物をさらに精製することなく一般的手順Oに使用した。
MS ESI：624.3 [M+H]+
MS ESI：554.2 [M+H]+
【００８４】
実施例42：
一般的手順Jに従って、2-｛[4-（2-アミノ-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-N-イソプロピル-N-メチル-ベンズアミド（3.6g、55%）は、N-[5-（2-ホルミル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-2-イソブチリルアミノ-ピリミジン-4-イル]-イソブチルアミド（5g、10.68mmol）、2-アミノ-4-クロロ-N-イソプロピル-N-メチル-ベンズアミド（2.4g、10.68mmol）、トリフルオロ酢酸（2.45mL、32.04mmol）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（6.79g、32.04mmol）を反応することによって得た。MSESI：609.0 [M+H]+
【００８５】
実施例43：
一般的手順Jに従って、N-（4-アミノ-5-｛2-[（5-クロロ-2-シアノ-フェニルアミノ）-メチル]-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル｝-ピリミジン-2-イル）-イソブチルアミド（HPLC-MSプロフィールからの定量的収率）は、N-[5-（2-ホルミル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-2-イソブチリルアミノ-ピリミジン-4-イル]-イソブチルアミド（100mg、0.21mmol）、2-アミノ-4-クロロ-ベンゾニトリル（33mg、0.21mmol）、トリフルオロ酢酸（33μL、0.42mmol）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（90mg、0.42mmol）を反応することによって得た。MSESI：535[M+H]+
【００８６】
実施例44：
一般的手順Jに従って、N-[4-アミノ-5-（2-｛[5-クロロ-2-（モルホリン-4-カルボニル）-フェニルアミノ]-メチル｝-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド（HPLC-MSプロフィールからの定量的収率）は、N-[5-（2-ホルミル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド（100mg、0.21mmol）、（2-アミノ-4-クロロ-フェニル）-モルホリン-4-イル-メタノン（51mg、0.21mmol）、トリフルオロ酢酸（98μL、1.28mmol）、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素（135mg、0.64mmol）を反応することによって得た。MSESI：623.0 [M+H]+
【００８７】
一般的手順K：ジアミノピリミジンの脱保護（スキーム6）
一般的手順Jに従って得られた化合物（1当量）をメタノールまたはイソプロパノールに溶解し、過剰の4NNaOH溶液（4〜10当量）を添加した。生じる混合物を50℃にて加熱した。完了後、反応を水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNaHCO3の飽和溶液、水、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。CH2Cl2からCH2Cl2／メタノール（9/1）までの勾配で溶出するFCによって精製後、化合物Iを得た。
【００８８】
実施例45：
一般的手順Kに従って、一般的手順Jに記述した4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-安息香酸（10mg、13%）は、2-｛[4-（2,4-ビス-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸および2-｛[4-（2-アミノ-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸（比率1：2）を含む混合物XIX（スキーム6を参照されたい）（100mg、0.16mmol）および4NNaOH（400μL、1.6mmol）を反応することによって得た。MS ESI：484.3 [M+H]+
【００８９】
実施例46：
一般的手順Kに従って、4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N-イソプロピル-N-メチル-ベンズアミド（908mg、28.5%）は、2-｛[4-（2-アミノ-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-N-イソプロピル-N-メチル-ベンズアミド（3.6g、5.9mmol）および4NNaOH（5.34 mL、21.36mmol）を反応することによって得た。MS ESI：539.0 [M+H]+
【００９０】
実施例47：
一般的手順Kに従って、4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-ベンゾニトリル（24mg、25%）は、N-（4-アミノ-5-｛2-[（5-クロロ-2-シアノ-フェニルアミノ）-メチル]-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル｝-ピリミジン-2-イル）-イソブチルアミド（128mg、0.21mmol）および4NNaOH（213μL、0.85mmol）を反応することによって得た。MS ESI：465.0 [M+H]+
【００９１】
実施例48：
一般的手順Kに従って、（4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-フェニル）-モルホリン-4-イル-メタノン（47mg、25%）は、N-[4-アミノ-5-（2-｛[5-クロロ-2-（モルホリン-4-カルボニル）-フェニルアミノ]-メチル｝-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-2-イル]-イソブチルアミド（213mg、0.34mmol）および4NNaOH（342μL、1.37mmol）を反応することによって得た。MS ESI：553.1 [M+H]+
【００９２】
一般的手順L：アミド形成および脱保護（スキーム6）
アルゴン下で、および室温にて、一般的手順Jにおいて前述した混合物XIX（1当量）のジクロロメタン中の懸濁液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.2当量）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（1.2当量）およびアミンXIV（1.2当量）を添加した。生じる混合物を完了まで40℃にて撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3の飽和溶液および鹹水で洗浄した。MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発後、化合物が得られた。
【００９３】
こうして得られた化合物（1当量）をメタノールまたはイソプロパノールに溶解し、過剰の4NNaOH溶液（6当量）を添加した。生じる混合物を50℃にて一晩またはマイクロ波中で110℃にて10分加熱した。反応を水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNaHCO3の飽和溶液、水、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。CH2Cl2からCH2Cl2／メタノール（9/1）までの勾配で溶出するFCによって精製後、化合物Iを得た。
【００９４】
実施例49：
一般的手順Lに従って、4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N-イソプロピル-N-メチル-ベンズアミド（18mg、9%）は、2-｛[4-（2,4-ビス-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸および2-｛[4-（2-アミノ-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸を含む混合物XIX（スキーム6を参照されたい）（比率1：2）（200mg、0.32mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（52mg、0.38mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（74mg、0.38mmol）、N-イソプロピルメチルアミン（28mg、0.38mmol）および4NNaOH（480μL、1.92mmol）を反応することによって得た。MS ESI：539.3 [M+H]+
【００９５】
実施例50：
一般的手順Lに従って、N-ブチル-4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N-メチル-ベンズアミド（16mg、9%）は、2-｛[4-（2,4-ビス-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸および2-｛[4-（2-アミノ-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸を含む混合物XIX（スキーム6を参照されたい）（比率1：2）（200mg、0.32mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（52mg、0.38mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（74mg、0.38mmol）、N-ブチルメチルアミン（34mg、0.38mmol）および4NNaOH（480μL、1.92mmol）を反応することによって得た。MS ESI：553.3 [M+H]+
【００９６】
実施例51：
一般的手順Lに従って、4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N-（2-ジメチルアミノ-エチル）-N-メチル-ベンズアミド（15mg、8%）は、2-｛[4-（2,4-ビス-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル｝-アミノ-4-クロロ-安息香酸および2-｛[4-（2-アミノ-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル｝アミノ-4-クロロ-安息香酸を含む混合物XIX（スキーム6を参照されたい）（比率1：2）（200mg、0.32mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（52mg、0.38mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（74mg、0.38mmol）、N-N-N’-トリメチレンジアミン（39mg、0.38mmol）および4N NaOH（480μL、1.92mmol）を反応することによって得た。MSESI：568.3 [M+H]+
【００９７】
実施例52：
一般的手順Lに従って、（4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-フェニル）-[4-（2-ジメチルアミノ-エチル）-ピペラジン-1-イル]-メタノン（10mg、5%）は、2-｛[4-（2,4-ビス-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸、および2-｛[4-（2-アミノ-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸を含む混合物XIX（スキーム6参照をされたい）（比率1：2）（200mg、0.32mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（52mg、0.38mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（74mg、0.38mmol）、ジメチル-（2-ピペラジン-1-イル-エチル）-アミン（60mg、0.38mmol）およびNaOH4N（480μL、1.92mmol）を反応することによって得た。MS ESI：623.4 [M+H]+
【００９８】
実施例53：
一般的手順Lに従って、4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-フェニル）-[4-（2-メトキシ-エチル）-ピペラジン-1-イル]-メタノン（18mg、9%）は、2-｛[4-（2,4-ビス-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸および2-｛[4-（2-アミノ-4-イソブチリルアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-クロロ-安息香酸を含む混合物XIX（スキーム6を参照されたい）（比率1：2）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（52mg、0.38mmol）（200mg、0.32mmol）、（3-ジメチルアミノ-プロピル）-エチル-カルボジイミドハイドロクロライド（74mg、0.38mmol）、1-（2-メトキシ-エチル）-ピペラジン（55mg、0.38mmol）および4NNaOH（480μL、1.92mmol）を反応することによって得た。MS ESI：610.6 [M+H]+
【００９９】
手順M：トリエチルオルトホルマートでの還元アミノ化
アルゴン下で、および室温にて、化合物XVII（1当量）のイソプロパノール溶液に、トリエチルオルトホルマート（2.8当量）およびアントラニル酸誘導体XI（1当量）を添加した。生じる混合物を50℃にて一晩撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（4当量）を室温にて添加した。次いで、混合物を完了まで50℃にて撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3の飽和溶液および鹹水で洗浄した。MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発後、得られた化合物（1当量）をメタノールまたはイソプロパノールに溶解し、過剰の4NNaOH溶液（6当量）を添加した。生じる混合物を完了まで50℃にて加熱した。反応を水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。有機層をNaHCO3の飽和溶液、水、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。CH2Cl2からCH2Cl2／メタノール（9/1）までの勾配で溶出するFCによって精製後、化合物を得た。
【０１００】
実施例54：
一般的手順Mに従って、N-カルバモイルメチル-4-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N-メチル-ベンズアミド（7mg、3%）は、N-[5-（2-ホルミル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-2-イソブチリルアミノ-ピリミジン-4-イル]-イソブチルアミド（200mg、0.43mmol）、2-アミノ-N-カルバモイルメチル-4-クロロ-N-メチル-ベンズアミド（103mg、0.43mmol）、トリエチルオルトホルマート（130μL、1.19mmol）およびNaBH4（64mg、1.71mmol）を反応することによって得た。MSESI：554.1 [M+H]+
【０１０１】
一般的手順N：アントラニル酸誘導体とのカップリング（スキーム7）
アルゴン下で、および室温にて、アントラニル酸誘導体XI（1.1当量）のアセトニトリル溶液に、化合物XX（1当量）およびトリエチルアミン（1.1当量）を段階的に添加した。生じる混合物を完了まで80℃にて加熱した。酢酸エチルを混合物に添加して、有機層を水、NaHCO3の飽和溶液および鹹水で洗浄した。MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発後、化合物IをCH2Cl2からCH2Cl2／メタノール（93/7）までの勾配で溶出するFCによって精製した。
【０１０２】
実施例55：
一般的手順Nに従って、2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-4-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（20mg、3.5%）は、5-（2-クロロメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-2,4-ジアミンハイドロクロライド（443mg、1.15mmol）、2-アミノ-4-フルオロN,N-ジメチル-ベンズアミド（230mg、1.26mmol）およびトリエチルアミン（175μL、1.26mmol）を反応することによって得た。MSESI：495.0 [M+H]+
【０１０３】
実施例56：
一般的手順Nに従って、3-クロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N,N-ジメチル-ベンズアミド（20mg、2.5%）は、5-（2-クロロメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-2,4-ジアミンハイドロクロライド（662mg、1.71mmol）、2-アミノ-3-クロロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（375mg、1.89mmol）およびトリエチルアミン（263μL、1.89mmol）を反応することによって得た。MSESI：511.2 [M+H]+
【０１０４】
実施例57：
一般的手順Nに従って、3,6-ジクロロ-2-｛[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメチル]-アミノ｝-N,N-ジメチル-ベンズアミド（19.2mg、2%）は、5-（2-クロロメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-2,4-ジアミンハイドロクロライド（665mg、1.72mmol）、2-アミノ-3,5-ジクロロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（440mg、1.89mmol）およびトリエチルアミン（263μL、1.89mmol）を反応することによって得た。MSESI：544.9 [M+H]+
【０１０５】
一般的手順O：フェノールとのカップリング（スキーム7）
アルゴン下で、および室温にて、フェノールXXI（1.5当量）のDMF溶液に、水素化ナトリウムの60%の油（1.5当量）溶液を添加した。30分間攪拌後、化合物XXのDMFに溶液を添加した。生じる混合物を反応の完了まで室温で撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させ、こうして得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、NaHCO3の飽和溶液および鹹水で洗浄した。MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発後、化合物IをCH2Cl2からCH2Cl2／メタノール（9/1）までの勾配で溶出するFCによって精製した。
【０１０６】
実施例58：
一般的手順Oに従って、3,5-ジクロロ-2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-N,N-ジメチル-ベンズアミド（98mg、15%）は、5-（2-クロロメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-2,4-ジアミンハイドロクロライド（450mg、1.16mmol）、3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（410mg、1.75mmol）および水素化ナトリウム（70mg、1.75mmol）を反応することによって得た。MSESI：547.2 [M+H]+
【０１０７】
実施例59：
一般的手順Oに従って、4-クロロ-2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-N-メチル-ベンズアミド（36mg、10%）は、5-（2-クロロメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-2,4-ジアミンハイドロクロライド（280mg、0.72mmol）、4-クロロ-2-ヒドロキシ-N-メチル-ベンズアミド（201mg、1.09mmol）および水素化ナトリウム（44mg、1.09mmol）を反応することによって得た。MSESI：498.0 [M+H]+
【０１０８】
実施例60：
一般的手順Oに従って、2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-5-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（44mg、7%）は、5-（2-クロロメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-2,4-ジアミンハイドロクロライド（480mg、1.24mmol）、5-フルオロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（342mg、1.87mmol）および水素化ナトリウム（75mg、1.87mmol）を反応することによって得た。MSESI：496.2 [M+H]+
【０１０９】
実施例61：
一般的手順Oに従って、4-クロロ-2-[4-（2,4-ジアミノ-ピリミジン-5-イルメチル）-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-2-イルメトキシ]-N,N-ジメチル-ベンズアミド（1.3mg、3.5%）は、5-（2-クロロメチル-6,7-ジメトキシ-ベンゾフラン-4-イルメチル）-ピリミジン-2,4-ジアミンハイドロクロライド（280mg、0.72mmol）、4-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-ベンズアミド（217mg、1.09mmol）および水素化ナトリウム（44mg、1.09mmol）を反応することによって得た。MSESI：512.1 [M+H]+
【０１１０】
一般的手順P：抗菌活性の測定
抗菌剤感受性試験は、National Committee for ClinicalLaboratory Standards（NCCLS）手順に従って行った。[M7-A5, 2001]： M7-A5 (2001) : Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard -Fifth Edition AmericanNational Standard。
【０１１１】
一般的手順Q：精製酵素およびDHFR酵素アッセイ法：
細菌およびヒトジヒドロ葉酸還元酵素を精製し、機能的であることを示して、Baccanari& Joyner（Baccanari, D. P. and Joyner, S. S. 1981. Dihdrofolate reductasehysteresis and its effect on inhibitor binding analyses. Biochem. 20, 1710-1716）によって記述されたとおりに、DHFRアッセイ法に使用した。
【国際調査報告】
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