(57)【要約】  本発明は高純度イリノテカンの新規の製造方法に関する。この製造方法は、ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドと７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンとを反応させたのち、過剰の前記カルボニルクロリドを除去し、最終生成物を適切な溶媒から結晶化することにより達成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イリノテカン塩酸塩の製造方法であって、
ａ）７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンと［１，４’］−ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドとを反応させること、
ｂ）反応後に過剰の［１，４’］−ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドを除去すること、
ｃ）塩酸を加えてイリノテカン塩酸塩を生成すること、および、
ｄ）イリノテカン塩酸塩を結晶化させること、
を含む製造方法。
【請求項２】
イリノテカン塩酸塩３水和物の製造方法であって、
ａ）７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンと［１，４’］−ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドとを反応させること、
ｂ）反応後に過剰の［１，４’］−ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドを除去すること、
ｃ）塩酸を加えてイリノテカン塩酸塩を生成すること、
ｄ）イリノテカン塩酸塩を結晶化させること、
ｅ）結晶イリノテカン塩酸塩を単離すること、および、
ｆ）イリノテカン塩酸塩を適切な溶媒から結晶化させることにより、イリノテカン塩酸塩３水和物に変換すること、
を含む製造方法。
【請求項３】
過剰の［１，４’］−ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドが、一級アミンまたは二級アミンを加えることにより除去される請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
アミンが４−ピペリジノピペリジンである請求項３記載の方法。
【請求項５】
イリノテカン塩酸塩を水とエタノールの混合物から結晶化させることにより、３水和物に変換するイリノテカン塩酸塩３水和物の製造方法。
【請求項６】
水とエタノールとの比が２：１〜３：１である請求項５記載の方法。
【請求項７】
工程ｆ）の溶媒が水である請求項２記載の方法。
【請求項８】
平均長が約５０μｍ〜２００μｍであるイリノテカン塩酸塩３水和物の結晶。
【請求項９】
粒子の平均長が約５０μｍ〜２００μｍであるイリノテカン塩酸塩３水和物の製造方法であって、沸騰温度から約２０℃まで約１０時間〜４０時間で冷却することにより、イリノテカン塩酸塩を水／アルコール混合物から結晶化させて、３水和物に変換することを含む製造方法。
【請求項１０】
冷却を少なくとも２段階で実施する請求項９記載の方法。
【請求項１１】
高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって測定される純度が少なくとも９９．９％であるイリノテカン塩酸塩３水和物。
【請求項１２】
請求項２記載の方法で製造され、かつ高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって測定される純度が少なくとも９９．９％であるイリノテカン塩酸塩３水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’；６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレートまたは医薬的に許容されるその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉで表されるイリノテカン塩酸塩、すなわち（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート塩酸塩または７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン塩酸塩は、カンプトテシンの類似体であり、トポイソメラーゼＩ阻害剤である。その３水和物は、結腸ガン治療薬として１９９６年に米国で承認されているが、肺ガン、胃ガン、膵臓ガンなどの他のガンの治療薬としても興味がもたれている。
【０００３】
【化１】
2008529992.tif 000002
【０００４】
イリノテカンは、通常、中国産樹木の一種、喜樹（Camptotheca acuminata）に含まれる天然カンプトテシンから半合成的に製造される。米国特許第４，６０４，４６３号は、イリノテカンを含む数種類のカンプトテシン誘導体および薬学的に許容され得るその塩、ならびに天然カンプトテシンを出発原料とするそれらの製造方法を記載している。また、米国特許第６，１２１，４５１号は、出発原料である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンへの合成経路を含む、カンプトテシン誘導体（たとえばイリノテカン塩酸塩）の合成のための中間体および製造方法を開示している。
【０００５】
サワダら（Chem. Pharm. Bull. 39(6), 1446-1454(1991)）は、５段階で天然カンプトテシンからイリノテカン塩酸塩３水和物を全収率２０％で合成する方法を記載している。類似の方法は米国特許第６，７２３，７２９号にも記載されている。国際公開第０３／０７４５２７号パンフレットは、イリノテカン塩酸塩無水物の新しい多形とその製造について記載している。この多形は、既知の３水和物より溶解特性が優れていると言われている。
【０００６】
ところが意外にも、本発明者らは、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンと［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドまたはその塩酸塩を反応させ、反応後に過剰の［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドを除去し、それから生成物を結晶化させ、それを単離すれば、イリノテカンが高収率、高純度で製造できることを発見した。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は高純度イリノテカンの新規製造方法に関する。この製造方法は、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを、もう一方の反応剤で、塩酸塩の形で使用することもできる［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドと反応させたあとで、過剰の前記カルボニルクロリドを除去し、最終生成物を適切な溶媒から結晶化させることによって達成される。過剰の［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドの除去は、適切なアミンを加えることによって行うことができる。
【０００８】
天然のカンプトテシンも市販のイリノテカンも、２０位がＳ配置をしていることが知られている。合成による誘導体はラセミ化合物として作ることもできるし、エナンチオマー的に純粋な物質として作ることもでき、それらは薬学的に許容され得るそれらの塩とともに、本発明に包含される。光学分割は、合成後に行うこともできるし、合成の過程で行うこともでき、または所望のエナンチオマーを出発化合物として使用することも可能である。
【０００９】
イリノテカン塩酸塩３水和物を製造する方法は、ａ）７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンと［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドとを反応させる工程、ｂ）反応後に、過剰の［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドを除去する工程、ｃ）塩酸を加えてイリノテカン塩酸塩を生成する工程、ｄ）イリノテカン塩酸塩を結晶化させる工程、ｅ）結晶イリノテカン塩酸塩を単離する工程、およびｆ）適切な溶媒から結晶化させることによって、イリノテカン塩酸塩をイリノテカン塩酸塩３水和物に変換する工程とを含む。
【００１０】
もう一つの出発原料の７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンは、天然のものでもよいが、たとえば、米国特許第６，１２１，４５１号（本明細書中に参考文献として組み込まれる）に記載されているように、好ましくは合成的に製造される。［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドまたはその塩酸塩は、たとえばＥＰ第９７６７３３号の記載にしたがって製造することができる。
【００１１】
反応は、［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドを溶解するため、ピリジンおよびその他の適切な溶媒中で行われる。このその他の溶媒としては、たとえば、塩素化炭化水素が使用でき、具体的にはたとえばジクロロメタンが使用できる。［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリド塩酸塩を使用する場合、適切なアミン塩基、たとえばトリエチルアミンを使って、まず塩基を遊離させる。
【００１２】
過剰の［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドは、これと反応して簡単に除去できる反応生成物を形成する適切な反応試薬を加えて除去される。そのような反応生成物は、たとえば、イリノテカン塩酸塩が結晶化したあとの母液中に残る化合物である。そのような試薬として、一級アミンまたは二級アミンが使用可能であるが、好ましくは４−ピペリジノピペリジンが使用される。過剰の［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドを除去すれば、あとの工程で除去が困難な追加的副生物の形成を減らすことができる。この試薬は７エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンに対して０．１〜０．５モル当量、好ましくは０．２５〜０．３５当量使用される。
【００１３】
粗イリノテカン塩酸塩は、アルコール、ニトリルおよびそれらと水の混合物から選択することができる適切な結晶化溶媒から結晶化される。具体例をあげれば、アセトニトリル、エタノールまたはブタノール、またはそれらと水との混合物が使用できる。結晶化溶媒を加える前に、反応溶媒はその大部分が留去される。得られる結晶生成物は、従来技術による方法で使用されている、たとえばクロマトグラフィ精製などの追加的な精製工程を行わなくても、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定した純度（ピーク面積の％）で、少なくとも９９．８％の純度を有し、９９．９％の純度さえ有する。
【００１４】
先行文献では、イリノテカン塩酸塩３水和物はイリノテカン塩基と塩酸から、水または水とアセトニトリルの混合物から結晶化させることにより生成されている。生成物は、真空乾燥したあとで、調湿したチャンバーに置いて３水和物に変換されている。
【００１５】
本発明によって生成されるイリノテカン塩酸塩は、水または水とエタノールの混合物から３水和物として結晶化させることができる。結晶化溶媒にエタノールを加えることにより、溶解性が改善され、より低い温度が使用できる。アルコールは、結晶化溶媒中に約４０％（ｖ／ｖ）まで使用でき、たとえば、３：１〜２：１の水：アルコール比が使用可能である。
【００１６】
イリノテカン塩酸塩を、選択された溶媒または溶媒混合物に溶かし、沸点近くまで加熱したのち、濾過する。濾液を、好ましくは制御しながら、適切な温度まで冷却する。この操作の過程で、結晶種が任意に添加される。結晶種の添加はおよそ６５℃付近で行われる。このあと、温度が約２０℃に達するまで冷却をつづける。２０℃よりさらに低い温度の使用も可能である。冷却速度を調節することによって結晶サイズの分布を制御することができる。６５℃から約５０℃まで、約５〜２０時間かけてゆっくり冷却し、それから約２０℃まで、やはり約５〜２０時間かけて冷却すると、比較的大きな結晶が得られる。全冷却時間は約１０〜４０時間とすることが考えられ、たとえば、１５〜２０時間の全冷却時間が使用可能である。沸騰温度から環境温度まで約２〜３時間で急速に冷却すると、形成される結晶は非常に小さくなり、２０μｍより小さい結晶さえ生成するが、上記の冷却法によれば、平均長さが約５０μｍ〜２００μｍの比較的大きな濾過しやすい結晶が得られる。生成した３水和物の結晶は、単離、洗浄、そして乾燥して余分な水を除去する。出発原料の純度によっては、最終生成物のＨＰＬＣによる純度が９９．９％以上にも達する。
【実施例】
【００１７】
実施例１．（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’；６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート塩酸塩
７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（４．５ｇ）およびピリジン（６０ｍＬ）を反応容器に入れた。［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリド塩酸塩（３．４４ｇ）およびトリエチルアミン（４．８ｍＬ）をジクロロメタン７５ｍＬに溶かした溶液を３０〜４０℃で加えた。混合物を３０〜４０℃で１．５時間攪拌した。４−ピペリジノピペリジン（０．５８ｇ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。残留物の体積が約２５ｍＬになるまでジクロロメタンおよびピリジンを留去した。アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、混合物を約６０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、５％塩酸を１５ｍＬ加えた。混合物を室温で約２０時間攪拌した。混合物を０±５℃まで冷却した。結晶化合物を濾過し、アセトニトリル：水（１０：１）混合物（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下にて乾燥した。収量は６．４ｇ（９０％）であった。
【００１８】
実施例２．（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’；６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート塩酸塩３水和物
（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’；６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート塩酸塩（６．８３ｇ）、水（３６ｍＬ）およびエタノール（１８ｍＬ）を反応容器に入れた。混合物を加熱還流させ、溶液を約７０℃で濾過した。６５℃で結晶種を加えて、溶液を約３時間かけて室温まで冷却した。混合物を室温で約２０時間攪拌し、０±〜５℃まで冷却した。  結晶生成物を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。
生成物を、水分含量が８．０％（３Ｈ2Ｏ）になるまで室温で、減圧下にて乾燥した。
収量は６．３７ｇ（７−エチル−１０−ヒドロキシカンプロテシンからの収率は８２％）であった。
ＨＰＬＣによる純度は９９．９％であった。顕微鏡観察による平均粒子長は＜２０μｍであった。
【００１９】
実施例３．（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’；６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート塩酸塩３水和物
イリノテカンＨＣｌ（４．８ｇ）、水（３０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および５％ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を反応容器に入れた。混合物を７５〜８０℃まで加熱し、すべて溶解するまで攪拌した。溶液を６５℃まで冷却し、結晶種を加えた。溶液を１０時間かけて５０℃まで冷却し、さらに１０時間かけて２０℃まで冷却した。結晶化合物を濾過し、水（１６ｍＬ）で洗浄した。
生成物を室温で常圧下にて乾燥した。
イリノテカン ＨＣｌ ３Ｈ2Ｏの収量は４．６ｇ（８７％）であった。
ＨＰＬＣによる純度は９９．９％であった。Ｘ線およびＩＲ分析に基づき、生成物は国際公開第０３／０７４５２７号パンフレットに記載されているｂ形である。
顕微鏡観察による結晶の平均長は、５０μｍ〜２００μｍであった。
【国際調査報告】
2008529992.tif 000003
2008529992.tif 000004
2008529992.tif 000005
2008529992.tif 000006
2008529992.tif 000007