(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）【化１】2008538110.tif 000145［式中、ｎ、ｍ、ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、ａおよびｂは以上で定義された通りである］に従う構造を有する化合物、またはその光学的異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、その製薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグに関する。
2008538110.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008538110.tif 000133
［式中、
ｎは１〜３の整数であり；
ｍは１〜３の整数であり；
ｚは０〜３の整数であり；
Ｒは水素、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１３、およびアルキルチオから選択され；
Ｒ６はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシイミノ、およびハロゲンから独立して選択され；或いはＲ５およびＲ６は一緒になって４−〜７−員の炭素環式環を形成し、ここで環の各炭素原子は場合によりＲ１２で置換されていてもよく、ここでＲ１２はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、アルコキシイミノおよびヒドロキシイミノよりなる群から選択され；
Ｒ１３は水素、アルキル、アリール、またはカルボン酸保護基であり；
Ｅは：
【化２】
2008538110.tif 000134
（ここで、
ｑは１〜３の整数であり；
Ｒ７およびＲ８は水素およびアルキルから各々独立して選択され、或いはＲ７およびＲ８は一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成し、或いはＲ７またはＲ８のいずれかは独立してＲ９またはＲ１０のいずれかと一緒になってＲ９またはＲ１０が結合される窒素原子を含有する複素環式環を形成し、ここで
Ｒ９およびＲ１０は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはスルホニルから各々独立して選択され、或いはＲ９およびＲ１０は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含有する複素環式環を形成する）；
【化３】
2008538110.tif 000135
（ここで、
ｑは以上で定義された通りであり；
Ｒ７およびＲ８は水素およびアルキルから各々独立して選択され、或いはＲ７およびＲ８は一緒になって３−〜６−員の炭素環式環を形成し、そしてＲ９は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはスルホニルから選択される）、並びに
３）アルケニル
よりなる群から選択され；
ＡはＮおよびＣ（Ｒ１１）から選択され、ここでＲ１１は水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、およびシアノから選択され；
ＸはＣおよびＮから選択され、ここでＸがＣである場合には、ａは二重結合であり且つｂは単結合であり、そしてＸがＮである場合には、ａは単結合であり且つｂは二重結合であり；そして
ＹはＮ（Ｒ１）およびＣ（Ｒ１）から選択され、但し、ＹがＮ（Ｒ１）である場合にはＸはＣであり、そしてＹがＣ（Ｒ１）である場合にはＸはＮであり、ここでＲ１はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケン、６−員のアリールおよび６−員のヘテロアリールから選択され；但し、
ＡがＣ（Ｒ１１）であり、ＸがＣであり且つＹがＮ（Ｒ１）である場合には、Ｒ１１およびＲ１は一緒になって場合により対応する水素原子が１個もしくはそれ以上のアルキル基により置換されていてもよい６−員の複素環式環を形成することができ；
ＡがＣ（Ｒ１１）であり、ＸがＣであり且つＹがＮ（Ｒ１）である場合には、Ｒ２およびＲ１は一緒になって場合により対応する水素原子が１個もしくはそれ以上のアルキル基により置換されていてもよい単環式もしくは二環式の複素環式環を形成することができ；或いは
ＡがＣ（Ｒ１１）であり、ＸがＣであり且つＹがＮ（Ｒ１）である場合には、Ｒ２およびＲは一緒になって場合により対応する水素原子が１個もしくはそれ以上のアルキル基により置換されていてもよい５−員の複素環式環を形成することができる］
に従う構造を有する化合物、またはその光学的異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、その製薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＡがＣ（ＯＣＨ３）、Ｃ（ＯＣＨＦ２）、ＣＨ、ＣＣｌ、またはＮである請求項１の化合物。
【請求項３】
ＡがＣ（Ｒ１１）であり、ＸがＣであり、ＹがＮ（Ｒ１）でありそしてＲ１１およびＲ１が一緒になって場合により対応する水素原子に関して１個もしくはそれ以上のアルキル基により置換されていてもよい６−員の複素環式環を形成することができる請求項１の化合物。
【請求項４】
ＹがＮ（Ｒ１）でありそしてＲ１がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは６−員の複素環式環から選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｅが
【化４】
2008538110.tif 000136
である請求項１の化合物。
【請求項６】
ｍが１であり且つｎが１であるか、ｍが２であり且つｎが２であるか、またはｍが１であり且つｎが３である請求項１の化合物。
【請求項７】
ｚが０であるかまたはＲ６がメチルであり且つｚが１である請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ７およびＲ８が水素である請求項４の化合物。
【請求項９】
ｑが１である請求項７の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が水素、メチル、またはエチルであり且つＲ１０が水素である請求項８の化合物。
【請求項１１】
【化５】
2008538110.tif 000137
【化６】
2008538110.tif 000138
【化７】
2008538110.tif 000139
【化８】
2008538110.tif 000140
【化９】
2008538110.tif 000141
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１０】
2008538110.tif 000142
を有する請求項１の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１１】
2008538110.tif 000143
を有する請求項１の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１２】
2008538110.tif 000144
を有する請求項１の化合物。
【請求項１４】
哺乳動物に治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する症状を有する患者の処置方法。
【請求項１５】
患者に予防的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する症状を有する患者の予防方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願のクロス−リファレンス】
【０００１】
本出願は２００４年９月９日に出願された出願番号１０／９３７２３８の一部継続出願である。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は新規な抗微生物性化合物、それらの組成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
化学および医学文献は、抗微生物性である、すなわち、例えば細菌の如き微生物の成長もしくは再生を阻止または抑制しうる、と言われる化合物を記載している。例えば、そのような抗細菌剤は非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、および非特許文献５に記載されている。
【０００４】
これらの抗細菌剤の作用の機構は様々である。しかしながら、それらは一般的に１つもしくはそれ以上の方法で、すなわち細胞壁合成または補修を抑制することにより、細胞壁透過性を変えることにより、蛋白質合成を抑制することにより、または核酸類の合成を抑制することにより、機能することが信じられている。例えば、ベータ−ラクタム抗細菌剤は細胞壁合成に寄与する細菌内の必須ペニシリン結合蛋白質（ＰＢＰ類）を抑制することにより作用する。別の例として、キノロン類は、少なくとも一部では、ＤＮＡの合成を抑制してその結果として細胞の複製を防止することにより作用する。
【０００５】
抗微生物剤の薬理学的特徴およびいずれかの指定された臨床用途に関するそれらの適合性は様々である。例えば、抗微生物剤の種類（および種類内の構成員）は１）種々のタイプの微生物に対するそれらの相対的な効果、２）微生物耐性の発生に対するそれらの感受性並びに３）例えばバイオアベイラビリティーおよび生分布の如きそれらの薬理学的特徴において様々でありうる。従って、いずれかの指定された臨床状況における適切な抗微生物剤の選択は、関係する微生物のタイプ、所望される投与方法、処置しようとする感染症の部位および他の考察を包含する多くの因子の分析を必要とする。
【０００６】
しかしながら、改良された抗微生物剤を製造するための多くのそのような試みは疑わしい結果を生ずる。実際に、それらの抗微生物活性のスペクトル、微生物耐性の回避、および薬理学に関して真に臨床的に許容可能な抗微生物剤は製造されていない。それ故、耐性微生物に対して有効である広いスペクトルの抗微生物剤に関する絶えざる要望がある。
【０００７】
ある種の１，４−ジヒドロキノロン、ナフチリジンまたは関連する複素環式部分が抗微生物活性を有することが当該技術で既知でありそして下記の文献に記載されている：非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、特許文献１、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献９、特許文献７、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、および特許文献３３。
【０００８】
特許文献３４は一連のジヒドロキノロン、ナフチリジンおよび関連する複素環式抗細菌剤を記載している。式
【０００９】
【化１】
2008538110.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ８およびＲ８’は水素、アルキル、置換されたアルキル、アルキルアミノ、またはアリールアルキルであり、Ｒ９は水素、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、またはトリハロアルキルであり、そしてＸはヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノまたは置換されたアミノである］
の化合物の開示が特に興味ある。
【００１１】
特許文献１１は、式
【００１２】
【化２】
2008538110.tif 000004
【００１３】
［式中、ＷはＣ１−３アルキリデンでありそしてＲ５およびＲ６は水素またはアルキルである］
の１，４−ジヒドロキノロンおよびナフチリジン抗細菌剤を開示している。
【００１４】
特許文献５および特許文献１は、式
【００１５】
【化３】
2008538110.tif 000005
【００１６】
のＣ７−ピペリジニル、Ｃ７−アゼチジニル、またはＣ７−ピロリジニル置換基を有するキノロン抗細菌剤を開示している。
【００１７】
Ｒ７がアミノ、アミノアルキル、または置換されたアミノアルキルでありそしてＲ９が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはＣ３−Ｃ６縮合もしくはスピロ環式アルキル環である化合物が特に興味ある。キノロンカルボン酸の７−位置に置換されたピペリジンを有する化合物に関しては、とりわけ好ましい置換基は３−アミノ−４−メチル、３−アミノ−４，４−ジメチル、３−アミノ−４−スピロシクロプロピル、３−アミノ−６−シクロプロピル、３−アミノメチル、４−アミノメチルおよび３−メチルアミノである。キノロンカルボン酸核の７−位置に置換されたピロリジンを有する化合物に関しては、好ましい置換基は３−（１−アミノエチル）、３−アミノメチル、４−（１−アミノエチル）−２，２−ジメチル、および２−アミノメチルを包含する。キノロンカルボン酸の７−位置に置換されたアゼチジン置換基を有する化合物に関しては、置換基である３−アミノ、３−アミノメチルおよび３−（１−アミノ−１−メチル）エチルを有する化合物が好ましい例に包含される。
【００１８】
特許文献３５は、式
【００１９】
【化４】
2008538110.tif 000006
【００２０】
［式中、Ｂは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、または−（ＣＨ２）３−であり、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり、Ｗはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または式Ｒ５Ｒ６Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−の基であり、ここでｎは０または１でありそしてＲ５およびＲ６は同一もしくは相異なりそしてそれぞれが水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはアリールアルキル基を表わし、そしてｍは１または２である］
の化合物を開示している。各々の記号は上記文献の明細書で定義された通りである。キノロンカルボン酸の７−位置にあるピペリジン置換基に関しては、４−アミノ−３−メチル、４−メチルアミノ−３−メチル、４−ヒドロキシ−３−メチルの置換基を有する化合物がここで好ましい例に包含される。
【００２１】
特許文献３６は、式
【００２２】
【化５】
2008538110.tif 000007
【００２３】
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、またはアミノＣ１−Ｃ８アルキルでありそしてそれらの２つは互いに組み合わされてスピロ環を形成することができ、そしてｎは１または２である］
の抗−ウイルス性化合物を開示している。
【００２４】
特許文献３７は、式
【００２５】
【化６】
2008538110.tif 000008
【００２６】
［式中、Ｒ６およびＲ７は同一もしくは相異なることができそして各々が水素原子または低級アルキル基を表わし、ｍは０または１であり、ｎ’は１または２であり、ｎ”は１、２、３または４であり、そしてＲ８は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基である］
の抗−ウイルス性化合物を開示している。
【００２７】
特許文献３８は、式
【００２８】
【化７】
2008538110.tif 000009
【００２９】
［式中、Ｚはアミノ基であり、Ｒ１は水素、（場合によりヒドロキシル化されていてもよい低級アルキル）基、カルボン酸、アルキル炭酸もしくはアリールスルホン酸から誘導されるアシル基またはアリールアミノカルボニル基であり、Ｒ２は酸素原子であり、そしてｎは０または１である］
の化合物を開示している。
【００３０】
抗生物質療法に耐性である細菌感染症の例が過去に報告されており、現在ではそれらは発達した世界における公衆衛生に対する脅威である。（多分長期間にわたる抗細菌剤の極端な使用の結果としての）微生物耐性の発生が医学科学における増加しつつある関心事である。「耐性」は、特定の抗微生物剤の作用に対して感受性のより少ない、特定の微生物種の集団内での、有機体の存在として定義することができる。この耐性は、比較的高割合の感染症および抗細菌剤の極端な使用が普遍的な例えば病院および介護ホームの如き環境内で特に関心がもたれている。例えば、非特許文献１９を参照のこと。
【００３１】
細菌性酵素（例えば、β−ラクトマス加水分解性ペニシリンおよびセファロスピリン類
）による抗生物質の不活性化；流出ポンプを用いる抗生物質の除去；突然変異および遺伝子組み換えによる抗生物質の変異（例えば、淋菌（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）におけるペニシリン−耐性）；並びに耐性標的を作成するための外部源からの容易に伝達可能な遺伝子の取得（例えば、黄色葡萄球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ）におけるメチシリン−耐性）を包含する数種の独特な機構により病原性細菌が耐性を取得することが知られている。事実上全ての市販の抗生物質に耐性なある種のグラム−陽性病原体、例えばバンコマイシン−耐性エンテロコッカス・ファエシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、がある。
【００３２】
【特許文献１】米国特許第６３２９３９１号明細書
【特許文献２】特開０６２６３７５４号公報
【特許文献３】欧州特許出願公開第４８７０３０号明細書
【特許文献４】国際公開第０２４８１３８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９１４２１４号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２００２／００４９１９２号明細書
【特許文献７】国際公開第０２０８５８８６号パンフレット
【特許文献８】欧州特許出願公開第５７２２５９号明細書
【特許文献９】国際公開第０１３６４０８号パンフレット
【特許文献１０】米国特許出願公開第５６７７４５６号明細書
【特許文献１１】欧州特許出願公開第３６２７５９号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第５６８８７９１号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第４８９４４５８号明細書
【特許文献１４】欧州特許出願公開第６７７５２２号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第４８２２８０１号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第５２５６６６２号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第５０１７５８１号明細書
【特許文献１８】欧州特許出願公開第３０４０８７号明細書
【特許文献１９】特開０１０９０１８４号公報
【特許文献２０】国際公開第９２０９５７９号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０１８５７２８号パンフレット
【特許文献２２】欧州特許出願公開第３４３５２４号明細書
【特許文献２３】特開１０１３０２４１号公報
【特許文献２４】欧州特許出願公開第４１３４５５号明細書
【特許文献２５】国際公開第０２０９７５８号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第０３５０１０７号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第９４１５９３３号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第９２２２５５０号パンフレット
【特許文献２９】特開０７３００４７２号公報
【特許文献３０】国際公開第０３１４１０８号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第００７１５４１号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第００３１０６２号パンフレット
【特許文献３３】米国特許第５８６９６７０号明細書
【特許文献３４】国際公開第０３０５０１０７号パンフレット
【特許文献３５】欧州特許出願公開第２４１２０６Ａ２号明細書
【特許文献３６】欧州特許出願公開第０３９４５５３Ｂ１号明細書
【特許文献３７】欧州特許出願公開第０５７２２５９Ａ１号明細書
【特許文献３８】国際公開第９３２４４７９号パンフレット
【非特許文献１】Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｍ．Ｇｒｅｙｓｏｎ，ｅｄｉｔｏｒ，１９８２），Ｅ．Ｇａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ａｃｔｉｏｎ  ２ｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８１）
【非特許文献３】Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｓ．Ｇ．Ｐａｎｄａｌａｉ，Ｅｄｉｔｏｒ，２００１）
【非特許文献４】Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  （Ｊｏｈｎ  Ｓ  Ｗｏｌｆｓｏｎ．，Ｄａｖｉｄ  Ｃ  Ｈｏｏｐｅｒ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，１９８９）
【非特許文献５】Ｆ．Ｏ’Ｇｒａｄｙ，Ｈ．Ｐ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｒ．Ｇ．Ｆｉｎｃｈ，Ｄ．Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，Ｍａｒｔｉｎ  Ｄｅｄｉｃｏａｔ，“Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，７ｔｈ  ｅｄｎ．”（１９９７）
【非特許文献６】Ｒ．Ａｌｂｒｅｃｈｔ  Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２１，ｐ．９（１９７７）
【非特許文献７】Ｊ．Ｗｏｌｆｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ａｎｄ  Ｓｐｅｃｔｒａ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２８，ｐ．５８１（１９８５）
【非特許文献８】Ｇ．Ｋｌｏｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．３１，ｐ．１８３１（１９８７）
【非特許文献９】Ｍ．Ｐ．Ｗｅｎｔｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２０，ｐ．１４５（１９８６）Ｊ
【非特許文献１０】Ｊ．Ｂ．Ｃｏｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２１，ｐ．１３９（１９８６）
【非特許文献１１】Ｐ．Ｂ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２２，ｐ．１１７（１９８７）
【非特許文献１２】Ａ．Ｋｏｇａ，ｅｔ  ａｌ．“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ６，７−  ａｎｄ  ７，８−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １−ａｌｋｙｌ−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２３，ｐｐ．１３５８−１３６３（１９８０）
【非特許文献１３】Ｊ．Ｍ．Ｄｏｍａｇａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３１，ｐ．９９１（１９８８）
【非特許文献１４】Ｔ．Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３１，ｐ．１５９８（１９８８）
【非特許文献１５】Ｂ．Ｌｅｄｏｕｓｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｏｎ  ６−Ｆｌｕｏｒｏ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３５，ｐ．１９８−２００（１９９２）
【非特許文献１６】Ａ．Ｍ  Ｅｍｍｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：Ｄｅｃａｄｅｓ  ｏｆ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｕｓｅ”，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ  ５１，ｐｐ  １３−２０（２００３）Ｊ
【非特許文献１７】Ｊ．Ｒｕｉｚ，“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：ｔａｒｇｅｔ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ，ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ＤＮＡ  ｇｙｒａｓｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ”Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．５１，ｐｐ  １１０９−１１１７（２００３））
【非特許文献１８】Ｙ．Ｋｕｒａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ８−Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ  Ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎ１−（５−Ａｍｉｎｏ−２，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）Ｇｒｏｕｐ”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４６，ｐｐ  １９０５−１９１７（２００３
【非特許文献１９】Ｗ．Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｂｅｔａ−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｎｅｗｅｒ  Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ”，Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｐ．８３０（１９８８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
従って、現存する抗細菌剤は耐性の脅威を克服する際に限定された能力を有する。それ故、耐性微生物に対して使用できる新規な抗細菌剤を提供することが有利であろう。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
発明の要旨
出願人は耐性微生物に対して有効である新規な一連のキノロン類および関連化合物を見出し、そして当該技術より有意な活性利点を与える。特に、本発明は式（Ｉ）
【００３５】
【化８】
2008538110.tif 000010
【００３６】
［式中、
ｎは１〜３の整数であり；
ｍは１〜３の整数であり；
ｚは０〜３の整数であり；
Ｒは水素、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３およびＲ４は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから独立して選択され；
Ｒ５は水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、およびアルキルチオから選択され；
Ｒ６はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシイミノ、およびハロゲンから独立して選択され；或いはＲ５およびＲ６は一緒になって４−〜７−員の炭素環式環を形成し、ここで環の各炭素原子は場合によりＲ１２で置換されていてもよく、ここでＲ１２はハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、アルコキシイミノおよびヒドロキシイミノよりなる群から選択され；
Ｅは：
【００３７】
【化９】
2008538110.tif 000011
【００３８】
（ここで、
ｑは１〜３の整数であり；
Ｒ７およびＲ８は水素およびアルキルから各々独立して選択され、或いはＲ７およびＲ８は一緒になって３−〜６−員の炭素環式環を形成し、或いはＲ７またはＲ８のいずれかが独立してＲ９またはＲ１０のいずれかと一緒になってＲ９またはＲ１０が結合される窒素原子を含有する複素環式環を形成し、ここで
Ｒ９およびＲ１０は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはスルホニルから各々独立して選択され、或いはＲ９およびＲ１０は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含有する複素環式環を形成する）；
【００３９】
【化１０】
2008538110.tif 000012
【００４０】
（ここで、
ｑは以上で定義された通りであり；
Ｒ７およびＲ８は水素およびアルキルから各々独立して選択され、或いはＲ７およびＲ８は一緒になって３−〜６−員の炭素環式環を形成し、そしてＲ９は水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはスルホニルから選択される）、並びに
３）アルケニル
よりなる群から選択され；
ＡはＮおよびＣ（Ｒ１１）から選択され、ここでＲ１１は水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、およびシアノから選択され；
ＸはＣおよびＮから選択され、ここでＸがＣである場合には、ａは二重結合であり且つｂは単結合であり、そしてＸがＮである場合には、ａは単結合であり且つｂは二重結合であり；そして
ＹはＮ（Ｒ１）およびＣ（Ｒ１）から選択され、但し条件として、ＹがＮ（Ｒ１）である場合にはＸはＣであり、そしてＹがＣ（Ｒ１）である場合にはＸはＮであり、ここでＲ１はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケン、６−員のアリールおよび６−員のヘテロアリールから選択され；但し条件として、
ＡがＣ（Ｒ１１）であり、ＸがＣであり且つＹがＮ（Ｒ１）である場合には、Ｒ１１およびＲ１は一緒になって６−員の複素環式環を形成することができ；
ＡがＣ（Ｒ１１）であり、ＸがＣであり且つＹがＮ（Ｒ１）である場合には、Ｒ２およびＲ１は一緒になって単環式もしくは二環式の複素環式環を形成することができ；或いは
ＡがＣ（Ｒ１１）であり、ＸがＣであり且つＹがＮ（Ｒ１）である場合には、Ｒ２およびＲは一緒になって５−員の複素環式環を形成することができる］
に従う構造を有する化合物、またはその光学的異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、その製薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグに関する。
【００４１】
さらに、出発物質として本発明の化合物を使用する方法も本発明で意図される。
【００４２】
本発明の化合物およびこれらの化合物を含有する組成物は広範囲の病原性微生物に対して有効な抗微生物剤であり、耐性微生物に対する活性の利点を有することが見出された。
【００４３】
従って、本発明は哺乳動物に治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する症状を有する患者の処置方法にも関する。
【００４４】
本発明はさらに患者に予防的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する症状に罹っている患者の予防方法にも関する。
【００４５】
詳細な記述
本発明は、式（Ｉ）
【００４６】
【化１１】
2008538110.tif 000013
【００４７】
［式中、ａ、ｂ、ｎ、ｍ、ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｅ、ＸおよびＹは上記の本発明の要旨の部分で定義された通りである］
の化合物を提供する。
【００４８】
以上の記述に関連して、ある種の定義が以下の通りに適用される。
【００４９】
断らない限り、この開示を通じて使用される標準的な命名法では、指示された側鎖の末端部分が最初に記載され、その後に結合点に向かって隣接官能基が続く。
【００５０】
断らない限り、用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、炭素数１〜８の直鎖状および分枝鎖状の連鎖またはこの範囲内のいずれかの構成員を包含する。用語「アルキル」は、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素類をさす。「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素をさす。「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素をさす。例えば、アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを包含する。「アルコキシ」基は、前記の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基から製造される酸素エーテル類である。「シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素そして好ましくは５〜７個の環炭素を含有する。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基およびアルコキシ基は、ヒドロキシイミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、オキソ、アルコキシイミノアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ＣＮ、ニトロ、−ＯＣＯＲ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ
１３Ｒ１４、−ＯＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣＯＲ１３、−ＮＨＣＯＯＲ１３、および−ＮＨＣＯＮＲ１３Ｒ１４を包含するがそれらに限定されない群の１個もしくはそれ以上の構成員で独立して置換されていてもよく、ここでＲ１３およびＲ１４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、或いはＲ１４およびＲ１５は一緒になってそれらが結合される窒素原子を含有する複素環式環を形成できる。
【００５１】
ここで使用される用語「アシル」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、ヒドロキシル基の除去により有機酸から誘導される炭素数２〜６の（直鎖状もしくは分枝鎖状の）有機基を意味する。ここで使用される用語「Ａｃ」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、アセチルを意味する。
【００５２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロ−アルキルはその上の水素原子のハロゲンによる独立した置換により置換されたアルキル基である。
【００５３】
「アリール」または「Ａｒ」は、単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、フェニル、１−もしくは２−ナフチルなどを包含するがそれらに限定されない炭素環式芳香族基である。炭素環式芳香族基はその上の１〜３個の水素原子のアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドによる独立した置換により置換されていてもよい。例示のアリール基は、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどを包含する。「Ｐｈ」または「ＰＨ」はフェニルを示す。「Ｂｚ」はベンゾイルを示す。
【００５４】
単独でまたは置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、「ヘテロアリール」は、１個の環原子がＳ、Ｏ、およびＮから選択され、０−２個の環原子がＳ、Ｏ、およびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり、そして残りの環原子が炭素である５〜１０個の環原子を有する環式の完全不飽和の基をさす。基が分子の残部と環原子のいずれかを介して結合されていてもよい。例示のヘテロアリール基は、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソチアゾリル、Ｎ−オキソ−ピリジル、１，１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル（例えばフロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルまたはイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル）、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジル、およびチエノチエニルを包含する。ヘテロアリール基
はその上の１〜３個の水素原子のアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドによる独立した置換により置換されていてもよい。
【００５５】
ヘテロアリールはモノ−オキソで置換されて例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンを与えることができる。
【００５６】
用語「複素環」、「複素環式」および「ヘテロシクロ」は、例えば４−〜７−員の単環式、７−〜１１−員の二環式、または１０−〜１５−員の三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子を含有する環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい、完全に飽和された、部分的に飽和された、または非−芳香族性の環式基である。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有することができ、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよい。窒素原子は場合により第四級化されていてもよい。複素環式基はいずれかのヘテロ原子または炭素原子のところで結合されていてもよい。複素環式基は、その上の１〜３個の水素原子のアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−、およびペル−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドによる独立した置換により置換されていてもよい。
【００５７】
例示の単環式の複素環式基は、ピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、ジオキサニル、チエタニル、チイラニル、２−オキサゼピニル、アゼピニルなどを包含する。例示の二環式の複素環式基は、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジイドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）；ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、クロモニル、クマリニル、イソクロマニル、イソインドリル、ピペロニル、テトラヒドロキノリニルなどを包含する。
【００５８】
用語「炭素環式」は、炭素数３〜７の飽和もしくは不飽和の非−芳香族性の単環式炭化水素環をさす。
【００５９】
置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、および置換された複素環が第二の置換されたアリール、第二の置換されたヘテロアリール、および第二の置換された複素環で置換されて、例えば、４−ピラゾール−１−イル−フェニルまたは４−ピリジン−２−イル−フェニルを与えることができる。
【００６０】
炭素原子の指定された数（例えば、Ｃ１−Ｃ８またはＣ１−８）はアルキルもしくはシ
クロアルキル中の炭素原子の数またはアルキルがその接頭辞根として現れる比較的大きい置換基のアルキル部分を独立してさす。
【００６１】
断らない限り、分子内の特定位置におけるいずれかの置換基または可変部分の定義はその分子内のどこか他のところのその定義と独立することが意図される。本発明の化合物上の置換基および置換パターンが当業者により選択されて化学的に安定性であり且つ当業者に既知の技術並びにここに示された方法により容易に合成できる化合物を与えうることは理解される。
【００６２】
用語「ヒドロキシ保護基」は、そのような目的のための当該技術で既知の基をさす。一般的に使用されるヒドロキシ保護基は、例えば、引用することにより本発明の内容となるＴ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）に開示されている。例示のヒドロキシル保護基は、テトラヒドロプラニル、ベンジル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ピバロイル、フェニルスルホニル、トリフェニルメチル、トリ置換されたシリル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔ−ブチルシリル、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル；アシルおよびアロキシ、例えばアセチル、ベンゾイル、ピバロイルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベンジルおよびアリールアシルを包含するが、それらに限定されない。
【００６３】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のステレオジェン中心を有する場合には、それらはその結果としてエナンチオマーとして存在しうる。化合物が２個もしくはそれ以上のステレオジェン中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマーとしても存在しうる。さらに、化合物に関する結晶性形態のあるものは多形として存在することができそしてそのまま本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または普遍的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそのまま本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００６４】
本発明の化合物のあるものはトランスおよびシス異性体を有することができる。さらに、本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物をもたらす場合には、これらの異性体を例えば分取クロマトグラフィーの如き一般的技術により分離することができる。化合物は単一の立体異性体としてまたは数種の可能な立体異性体の混合物としてのラセミ形態で製造することができる。非−ラセミ形態は合成または分解のいずれかで得られうる。化合物は、例えば、塩生成によるジアステレオマー対の生成の如き標準的な技術によりそれらの成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物はまた、キラル助剤に対する共有結合、その後のクロマトグラフィー分離および／または結晶学的分離、並びにキラル助剤の除去により分解することもできる。或いは、化合物をキラルクロマトグラフィーを用いて分解することができる。
【００６５】
句「製薬学的に許容可能な塩」は、適宜遊離塩基または遊離酸の所望する薬理学的活性を有し且つ生物学的にまたはその他の点で望ましくない１種もしくはそれ以上の塩を示す。これらの塩類は無機または有機酸から誘導されうる。無機酸の例は塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、または燐酸である。有機酸の例は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸などである。適する塩はさらに無機または有機塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ａｌ（ＯＨ）３、ピペリジン、モルホリン、エチルアミン、トリエチルアミンなど、のものである。
【００６６】
種々の量の水を含有する化合物の水和形態、例えば水和物、半水和物、および１．５水和物形態が本発明の範囲内に包含される。本発明は本発明の化合物のプロドラッグもその範囲内に包含し、そのようなプロドラッグはインビボで要求される化合物に容易に転化可能な化合物の官能的誘導体であろう。それ故、本発明の処置方法において、用語「投与する」は、具体的に開示される化合物または具体的に開示されていないが患者への投与後にインビボで具体的な化合物に転化する化合物を用いる記載された種々の疾患の処置を包括するであろう。適するプロドラッグ誘導体の選択および合成に関する一般的な工程は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【００６７】
用語「患者」はいずれかの動物または人工的に変更された動物を包含するが、それらに限定されない。用語「薬品−耐性の」または「薬品−耐性」は、例えば抗生物質の如き最近の入手可能な抗微生物剤のその日常的な有効濃度での存在下で生存する微細物の特徴をさす。
【００６８】
表１は式Ｉの好ましい化合物の非限定的リストを含有する。
【００６９】
【表１】
2008538110.tif 000014
【００７０】
【表２】
2008538110.tif 000015
【００７１】
【表３】
2008538110.tif 000016
【００７２】
【表４】
2008538110.tif 000017
【００７３】
【表５】
2008538110.tif 000018
【００７４】
化合物製造に関する一般的な反応スキーム
本発明の化合物の製造において、所望する生成物の収率を高めるために合成段階の順序を変えることができる。さらに、熟練技術者は、反応、溶媒、および温度の賢明な選択が成功を収める合成における重要な要素であることも認識するであろう。最適な条件などの決定は日常的であるが、種々の化合物を以下のスキームの指針を用いて同様な方式で製造しうることは理解されよう。
【００７５】
本発明の化合物の製造で使用される出発物質は既知であるか、発表された合成方法により製造されるかまたは商業的な供給業者から入手可能である。
【００７６】
有機化学技術の熟練技術者はさらなる指示なしに有機化合物の標準的な処理を容易に行えること、すなわち、そのような処理を行うことは全く熟練技術者の範囲および実施内であること、が認識されている。これらはカルボニル化合物からそれらの対応するアルコール類への還元、酸化、アシル化、芳香族置換、求電子性および求核性の両者のエーテル化、エステル化および鹸化などを包含するが、それらに限定されない。これらの処理の例は例えばＭａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ）、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｖｏｌ．２）、Ｆｅｉｓｅｒ  ＆  Ｆｅｉｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ
ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１６  ｖｏｌｕｍｅｓ）、Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（８  ｖｏｌｕｍｅｓ）、Ｆｒｏｓｔ  ＆  Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（９  ｖｏｌｕｍｅｓ）などの如き標準的な文献で論じられている。
【００７７】
熟練技術者は、分子内で他の官能基を遮蔽または保護して望ましくない副反応を回避しおよび／または反応の収率を高める時にある種の反応が最良に実施されることを容易に認識するであろう。しばしば熟練技術者は保護基を使用してそのような高められた収率を達成しまたは望ましくない反応を回避する。これらの処理の例は例えばＴ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに見られる。
【００７８】
本発明の化合物の製造において有用な複素環式核を製造するための一般的な工程は引用
することにより本発明の内容となる以下の参考文献（参考文献の中に引用される論文を包含する）に記載されている：米国特許第６３２９３９１号明細書、欧州特許出願公開第３４２８４９号明細書、国際公開第９７１１０６８号パンフレット、欧州特許出願公開第１９５３１６号明細書、欧州特許出願公開第１０３１５６９号明細書、米国特許第６０２５３７０号明細書、欧州特許出願公開第１５３８２８号明細書、欧州特許出願公開第１９１４５１号明細書、欧州特許出願公開第１５３１６３号明細書、欧州特許出願公開第２３００５３号明細書、欧州特許出願公開第９７６７４９号明細書、国際公開第０１１８００５号パンフレット、国際公開第９４０７８７３号パンフレット、米国特許第４７７７２５３号明細書、欧州特許出願公開第４２１６６８号明細書、国際公開第０２４８１３８号パンフレット、欧州特許出願公開第２３０２９５号明細書、国際公開第９９１４２１４号パンフレット、米国特許出願公開第２００２００４９２２３号明細書、国際公開第９９２１８４９号パンフレット、国際公開第９７２９１０２号パンフレット、国際公開第０３３４９８０号パンフレット、国際公開第０２０９７５８号パンフレット、国際公開第９６１９４７２、独国特許出願公開第３１４２８５４号明細書、国際公開第０３３４９８０号パンフレット、国際公開第０３２８６６５号パンフレット、欧州特許出願公開第４７００５号明細書、国際公開第０３１１４５０号パンフレット、および欧州特許出願公開第６８８７７２号明細書。
【００７９】
本発明の化合物は数種の方法で製造することができる。本発明の化合物の製造に関する多目的の方法は以下のスキームＩに示されており、ここでＬは脱離基、例えばフルオロまたはクロロである：
【００８０】
【化１２】
2008538110.tif 000019
【００８１】
Ｅが
【００８２】
【化１３】
2008538110.tif 000020
【００８３】
であり且つＲ９およびＲ１０の少なくとも一方が水素である場合には、所望する生成物への選択的な転化を行うために末端窒素を保護することが必要でありうる（スキームＩＩ）。そのような場合には、化合物Ｖ中のように、当業者に既知である標準的な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンゾイル、またはフタルイミド、を使用して末端アミンを遮蔽することができる。側鎖カップリング後に、保護基を当業者に既知である標準的な条件下で除去して所望する生成物ＶＩＩを得ることができる。ＶＩＩを例えばアルキル化によりさらに処理して本発明の他の化合物ＶＩＩＩにすることができる。
【００８４】
【化１４】
2008538110.tif 000021
【００８５】
ＸがＮであり且つＹがＣ（Ｒ１）である本発明の化合物を与える方法は以下のスキームＩＩＩに示されている：
【００８６】
【化１５】
2008538110.tif 000022
【００８７】
以上のように、Ｅが
【００８８】
【化１６】
2008538110.tif 000023
【００８９】
であり且つＲ９およびＲ１０の少なくとも一方が水素である場合には、所望する生成物への選択的な転化を行うために末端窒素を保護することが必要でありうる（スキームＩＶ）。そのような場合には、化合物Ｖ中のように、当業者に既知である標準的な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ベンゾイル、またはフタルイミド、を使用して末端アミンを遮蔽することができる。側鎖カップリング後に、保護基を当業者に既知である標準的な条件下で除去して所望する生成物ＸＩＩＩを得ることができる。ＸＩＩＩを例えばアルキル化によりさらに処理して本発明の他の化合物ＸＩＶにすることができる。
【００９０】
【化１７】
2008538110.tif 000024
【００９１】
Ｅが
【００９２】
【化１８】
2008538110.tif 000025
【００９３】
であり且つＲ９およびＲ１０の両者が水素である場合には、ＬＸＩの側鎖アミンの選択的アルキル化を当業者に明白な試薬および条件を用いる例えばＢｏｃの如き標準的な保護基でのアミンの保護により行ってＬＸＩＩを与えることができる（スキームＸＸＸＶＩ）。保護されたアミン（ＬＸＩＩ）を次に例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの如き溶媒中で過剰（＞２当量）の例えば水素化ナトリウムの如くであるがそれに限定されない塩基で、引き続き適当なアルキル化剤Ｒ９Ｘで処理してｂｏｃ−保護された第二級アミンを対応するエステルＬＸＩＩＩとして生ずる。典型的には、反応はアルキル化剤の反応性によって−２０℃〜６０℃の範囲にわたる温度において１〜４８時間にわたり行われる。典型的なアルキル化剤はヨウ化アルキル類（例えばヨウ化メチル）、臭化アルキル類およびスルホン酸アルキル類を包含する。エステルＬＸＩＩＩを塩基性条件下で加水分解して対応するカルボン酸ＬＸＩＶを与えることができる。エステル加水分解は当業者に一般的な方法により、特に、適当な溶媒、例えば水、メタノール、または水性アルコール混合物、の中で２０℃〜１００℃の範囲にわたる温度において１〜４８時間にわたり例えば塩基、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）またはアルカリ金属炭酸塩を使用することにより、行うことができる。当業者に明白な条件下でのアミン
−保護基の除去が第二級アミンＬＸＶを与える。保護基が、例えば、Ｂｏｃである場合には、場合により共−溶媒としての塩化メチレンと一緒の例えばトリフルオロ酢酸の如き試薬またはジオキサン中の塩酸を脱保護用に使用することができる。
【００９４】
【化１９】
2008538110.tif 000026
【００９５】
場合により、特にＡがＣ（Ｒ１１）であり、ここでＲ１１がアルコキシである時には、側鎖アミン類はスキームＩ−ＩＶに示された条件下で複素環式核（ＩＩまたはＸ）に効果的に加えるには不充分な反応性である。例えば三弗化ホウ素、ホウ酸トリアセトキシ、および塩化リチウムの如くであるがそれらに限定されないルイス酸の添加により核を求核性攻撃に対して活性化させることができる。好ましい活性化方法は米国特許第５，１５７，１１７号明細書に記載されている。キノロン核を例えば酢酸またはプロピオン酸の如くであるがそれらに限定されない溶媒中でその場で製造されるホウ酸トリアセトキシで処理しそして１〜２４時間にわたり６０℃〜１２０℃の間の温度において加熱する。溶媒の除去後に濾過によりキノリニルホウ酸ジアシル（ＸＶ）が単離される。スキームＶはこの好ましい活性化方法を示す。
【００９６】
【化２０】
2008538110.tif 000027
【００９７】
複素環式核を求核性攻撃に対して活性化させる別の好ましい方法はスキームＸＸＸＶＩＩに示される。この方法では、キノロンカルボン酸またはエステル誘導体（すなわち、Ｒが水素または低級アルキルであり且つＬが脱離基である化合物ＩＩ）を、好ましくは例えばＴＨＦの如き適当な溶媒中で１時間〜４８時間にわたり０℃〜６０℃の範囲にわたる温度において三弗化ホウ素エーテレートで処理する。冷却後に、例えばジエチルエーテルの如き適当な溶媒の添加により生成物ＬＸＶＩを反応混合物から沈殿させることができ、そして生じる固体の濾過によりキレートを単離することができる。
【００９８】
【化２１】
2008538110.tif 000028
【００９９】
前駆体製造−側鎖アミンＩＩＩ
スキームＶＩは、Ｅが
【０１００】
【化２２】
2008538110.tif 000029
【０１０１】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり且つｑが１である側鎖アミンＩＩＩを示す。トリ置換されたまたはテトラ置換されたアルキリデン類ＸＸは、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、または塩化メチレンの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での１〜２４時間にわたる−７８℃〜１２０℃の間の温度における例えばｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの如くであるがそれらに限定されない塩基の存在下における適当に置換されたケトン（ＸＶＩ）のピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）、ウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）またはワズウォース−ホルナー−エモンズ（Ｗａｄｓｗｏ
ｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）・オレフィン化により、製造することができる。
【０１０２】
生じたエステル（ＸＶＩＩ）を、例えばトルエン、塩化メチレン、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で１〜２４時間にわたり０℃〜１２０℃の間の温度において、例えば水素化アルミニウムジイソブチル、ホウ水素化トリエチルリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元してｑ＝１である対応するアルコールＸＶＩＩＩを与えることができる。標準的な条件下でのアルコールＸＶＩＩＩから例えば塩化物、臭化物、メシレートまたはトシレートの如くであるがそれらに限定されない脱離基ＸＩＸへの転化並びにジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での１〜２４時間にわたる０℃〜１２０℃の間の温度における適当に置換されたアミンを用いる脱離基の置換がアルコールＸＶＩＩＩをアミンＸＸに転化させる。当業者に既知である標準的な条件下での保護基、Ｐ、の除去が、Ｅが
【０１０３】
【化２３】
2008538110.tif 000030
【０１０４】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、且つｑが１であるアミンＩＩＩを与える。或いは、アルコールＸＶＩＩＩの直接的な置換をフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルを用いるミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応により行ってＸＸＩを与えることができる。例えばメタノールまたはエタノールの如き溶媒中でのヒドラジンを用いるフタルイミド（ＸＸＩ）の脱保護が、Ｒ９およびＲ１０が水素であるアミン（ＸＸ）を与える。脱保護の別の方法はメタノール中でのメチルアミンまたは６Ｎ塩酸を用いる処理を包含する。保護基、Ｐ、をＸＸＩから当業者に既知である標準的な条件下で除去して、Ｒ７およびＲ８が水素であり且つＲ９およびＰ”がそれらが結合される窒素と一緒になってフタルイミド基を形成するアミンＶを与えることができる。
【０１０５】
【化２４】
2008538110.tif 000031
【０１０６】
特にＸＶＩが非対称性である（すなわち、ｍの値がｎと同じでない）場合には、ケトンＸＶＩからオレフィンＸＶＩＩへの転化が幾何学的異性体をもたらしうる（スキームＶＩ）。そのような場合には、幾何学的異性体を選択的再結晶化、フラッシュクロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィーなどを包含する当業者に既知である多くの方法により分離することができる。中間体ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、もしくはＸＸＩ、または最終生成物段階ＸＸを包含する合成方法の種々の段階において分離を行えることも明白であろう。
【０１０７】
スキームＸＸＸＶＩＩＩは、Ｅが
【０１０８】
【化２５】
2008538110.tif 000032
【０１０９】
であり、Ｒ５がシアノであり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、且つｑが１である側鎖アミンＬＸＸの合成を示す。テトラ置換されたアルキリデン類ＬＸＶＩＩは、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、または塩化メチレンの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での１〜２４時間にわたる−７８℃〜１２０℃の間の温度における例えばｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの如くであるがそれらに限定されない塩基の存在下における適当に置換されたケトン（ＸＶＩ）のワズウォース−ホルナー−エモンズ・オレフィン化により、製造することができる。シアノ−置換された臭化アルケニル類は例えばＴＨＦの如き不活性溶媒中での−７８℃〜−２０℃の範囲にわたる温度におけるｉ−ＰｒＭｇＢｒとの臭素−マグネシウム交換を受けることができる。生じた有機マグネシウム種を、例えばＴＨＦの如き適当な溶媒中溶液状で、例えば塩化メチレンの如き適当な溶媒中で１〜２４時間にわたり−２０℃〜３７℃の範囲にわたる温度において、場合によりメチルアルミニウムビス（２，６−ジフェニルフェノキシド）で安定化されていてもよい例えばホルムアルデヒドの如き求電子剤で処理してアルコールＬＸＶＩＩＩを与えることができる。アルコールＬＸＶＩＩＩの直接的な置換をフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルを用いるミツノブ反応により行ってＬＸＩＸを与えることができる。例えばメタノールまたはエタノールの如き溶媒中でのヒドラジンを用いるフタルイミド（ＬＸＩＸ）の脱保護が、Ｒ９およびＲ１０が水素であるアミン（ＬＸＸ）を与える。脱保護の別の方法はメタノール中でのメチルアミンまたは６Ｎ塩酸を用いる処理を包含する。保護基、Ｐ、をＬＸＸから当業者に既知である標準的な条件下で除去して、Ｒ５がシアノであり、Ｒ７およびＲ８が水素であり且つＲ９およびＰ”がそれらが結合される窒素と一緒になってフタルイミドを形成するアミンＶを与えることができる。
【０１１０】
【化２６】
2008538110.tif 000033
【０１１１】
化合物ＬＸＩＸのシアノ基を別の官能基、例えばカルボキシまたはアルコキシカルボニル、に転化させてアミン類ＬＸＸＩまたはＬＸＸＩＩを与えることもできる（スキームＸＸＸＩＸ）。例えば、例えば水、メタノール、エタノール、または水性アルコール混合物の如き適当な溶媒中での２０℃〜１００℃の範囲にわたる温度における１〜４８時間にわたる例えば水酸化ナトリウムの如きアルカリ金属水酸化物を用いるニトリルＬＸＩＸの塩基性加水分解、その後の６０℃〜１００℃の範囲にわたる温度における１〜４８時間にわたる例えば６Ｎ塩酸を用いるフタルアミド基の酸加水分解が、Ｒ９およびＲ１０が水素である対応するアミノ酸誘導体ＬＸＸＩを与える。或いは、場合によるマイクロ波照射下に
おける、アルコールの存在下における２０℃〜２００℃の範囲にわたる温度における３０分間〜４８時間にわたる鉱酸を用いるニトリルＬＸＩＸの酸加水分解が、Ｒ９およびＲ１０が水素である対応するアミノエステル誘導ＬＸＸＩＩを与える。適する鉱酸類は硫酸を包含するが、それに限定されない。適するアルコールはエタノールを包含するが、それに限定されない。スキームＸＸＸＩＸは、上記の転換を行いながらの、ニトリルＬＸＩＸからの保護基に結合された環を有するアミノ酸誘導体ＬＸＸＩおよびアミノエステル誘導体ＬＸＸＩＩへの転化を示し、環窒素は化合物ＶＩＩＩ中のようにキノロンまたはナフチリジン核に結合されていてもよい。
【０１１２】
【化２７】
2008538110.tif 000034
【０１１３】
スキームＸＸＩＩは、Ｅがアルケニルである式ＸＶＩＩＩのアルコール（ＬＶＩＩＩ）からの式ＩＩＩの化合物への転化を示す。さらに、このスキームはＥが
【０１１４】
【化２８】
2008538110.tif 000035
【０１１５】
であり、Ｒ７およびがＲ８水素であり且つＲ９がアシル、アルコキシカルボニル、またはスルホニルである式ＩＩＩの化合物（ＬＸ）の合成も示す。例えばデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）ペリオジナン、コレイ−キム（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ）試薬、またはスワーン（Ｓｗｅｒｎ）試薬の如き多くの適当な酸化剤のいずれかを用いるアルコールＸＶＩＩＩの酸化が対応するアルデヒド（ＬＶＩ）を与える。アルデヒドを例えばウィティッヒ反応の如くであるがそれに限定されない塩基で促進されるオレフィン化反応にかけてＲｃが水素またはアルキルであるＬＶＩＩを与えることができる。当業者に既知である標準的な条件下でのＬＶＩＩからの保護基、Ｐの除去が、ＥがアルケニルであるアミンＩＩＩ（ＬＶＩＩＩ）を与える。スキームＸＸも、式ＸＶＩＩＩのアルコールからのＥが
【０１１６】
【化２９】
2008538110.tif 000036
【０１１７】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、そしてＲ９がアシル、アルコキシカルボニル、ま
たはスルホニルである式ＩＩＩの化合物（ＬＸ）への転化を示す。例えばピリジンの如きアミン塩基の存在下における、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンの如き不活性溶媒中での−２０℃〜６０℃の範囲にわたる温度における１−４８時間にわたるアルコールＸＶＩＩＩとアシル化剤との反応が、Ｅが
【０１１８】
【化３０】
2008538110.tif 000037
【０１１９】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり且つＲ９がアシルである式ＩＩＩの化合物（ＬＩＸ）を与える。アシル化剤は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣＩ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、などの如き活性化剤の存在下における酸ハライド、酸無水物、および酸を包含する。式ＸＶＩＩＩのアルコールを、例えばピリジンの如きアミン塩基の存在下における例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンの如き不活性溶媒中での−２０℃〜６０℃の範囲にわたる温度における１−４８時間にわたるカルボニル化剤との反応により、Ｅが
【０１２０】
【化３１】
2008538110.tif 000038
【０１２１】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素でありそしてＲ９がアルコキシカルボニルである式ＩＩＩの化合物（ＬＩＸ）に転化させることができる。カルボニル化剤はクロロ蟻酸エステル、フルオロ蟻酸エステル、アジド蟻酸エステル、およびピロ炭酸エステルを包含する。式ＸＶＩＩＩのアルコールを、例えばピリジンの如きアミン塩基の存在下における例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンの如き不活性溶媒中での−２０℃〜６０℃の範囲にわたる温度における１−４８時間にわたる塩化スルホニルまたは無水スルホン酸との反応により、Ｅが
【０１２２】
【化３２】
2008538110.tif 000039
【０１２３】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり且つＲ９がスルホニルである式ＩＩＩの化合物（ＬＩＸ）に転化させることができる。当業者に既知である条件下でのＬＩＸからの保護基、Ｐ、の除去が、Ｅが
【０１２４】
【化３３】
2008538110.tif 000040
【０１２５】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、そしてＲ９がアシル、アルコキシカルボニル、ま
たはスルホニルであるアミンＩＩＩ（ＬＸ）を与える。
【０１２６】
【化３４】
2008538110.tif 000041
【０１２７】
スキームＶＩＩは例えばウィティッヒ、ワズウォース−ホルナー−エモンズまたはピーターソン・オレフィン化工程の如くであるがそれらに限定されない塩基で促進されるオレフィン化反応を用いるケトンＸＶＩからオレフィンＸＸへの直接的な転化を示す。或いは、適当に置換されたアミンＸＸＩＩＩを用いて末端オレフィンＸＸＩＩからオレフィン・メタセシルによりアミンＸＸを製造することができる。当業者に既知である標準的な条件下でのＸＸからの保護基、Ｐの除去が、Ｅが
【０１２８】
【化３５】
2008538110.tif 000042
【０１２９】
であり、且つＲ７およびＲ８が水素であるアミンＩＩＩを与える。
【０１３０】
【化３６】
2008538110.tif 000043
【０１３１】
スキームＶＩＩＩは、アリル系アルコールＸＸＶを与えるための二酸化セレンを用いるＸＸＩＶのヒドロキシル化を示す。転換は例えば塩化メチレン、トルエンまたはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で２５℃〜１５０℃の間の温度において、場合により例えばヒドロ過酸化ｔｅｒｔ−ブチルの如き共溶媒の存在下で行われる。当業者に既知である標準的な条件下でのＸＸＶからの保護基、Ｐの除去が、Ｅが
【０１３２】
【化３７】
2008538110.tif 000044
【０１３３】
であり、且つＲ６の１個がヒドロキシであるアミンＩＩＩを与える。
【０１３４】
【化３８】
2008538110.tif 000045
【０１３５】
スキームＩＸは、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、または塩化メチレンの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での１〜２４時間にわたる−７８℃〜１
２０℃の間の温度における例えばｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの如くであるがそれらに限定されない塩基の存在下における適当に置換されたケトン（ＸＶＩ）のピーターソン、ウィティッヒまたはワズウォース−ホルナー−エモンズ・オレフィン化工程を用いるＲ７が以上で定義された通りであるα，β−不飽和カルボニルＸＸＶＩの製造を示す。生じるカルボニル化合物（ＸＸＶＩ）を例えばトルエン、塩化メチレン、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で１〜２４時間にわたり０℃〜１２０℃の間の温度において例えば水素化アルミニウムジイソブチル、ホウ水素化トリエチルリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元して対応するアルコールＸＸＶＩＩを与えることができる。或いは、カルボニル化合物が例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬の如き適当に置換された有機金属剤（Ｒ８Ｍ、ここでＭは金属である）を用いる求核性付加を受けて、Ｒ８がアルキルである対応するアルコールＸＸＶＩＩを与えることができる。後者の転換に適する溶媒は、−７８℃〜２０℃の範囲にわたる温度における３０分間〜４８時間にわたる、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはトルエンを包含する。Ｒ７またはＲ８の一方が水素である場合には、標準的な条件下でのＸＸＶＩＩ中のアルコール官能基からＸＸＶＩＩＩ中のような臭化物、メシレートまたはトシレートの如くであるがそれらに限定されない脱離基への転化並びに例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での１〜２４時間にわたる０℃〜１２０℃の間の温度における適当に置換されたアミンによる脱離基の置換がアルコールＸＸＶＩＩをアミンＸＸＸに転化させる。当業者に既知である標準的な条件下でのＸＸＸからの保護基、Ｐの除去が、Ｅが
【０１３６】
【化３９】
2008538110.tif 000046
【０１３７】
であり、且つＲ７およびＲ８の一方が水素であるアミンＩＩＩを与える。或いは、Ｒ７またはＲ８の一方が水素である場合には、アルコールＸＸＶＩＩの直接的な置換をフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルを用いるミツノブ反応により行い、引き続き例えばメタノールまたはエタノールの如き溶媒中でのヒドラジンを用いるフタルイミドの脱保護がアミンＸＸＸを与えることができる。保護基、Ｐ、をＸＸＩＸから当業者に既知である標準的な条件下で除去して、Ｒ８が水素であり且つＲ９およびＰ”がそれらが結合される窒素と一緒になってフタルイミドを形成するアミンＶを与えることができる。
【０１３８】
【化４０】
2008538110.tif 000047
【０１３９】
スキームＸは、Ｒ５がハロゲンであるＸＸＸＶＩの製造を記述する。Ｒ５が水素であるアルキリデン類ＸＸＸＩを例えば１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンおよび臭化テトラアルキルアンモニウム、または塩化チオニルの如くであるがそれらに限定されない適当なハロゲン化剤を用いてハロゲン化してＸＸＸＩＩを与えることができる。アルキリデンＸＸＸＩＩを例えばトルエン、塩化メチレン、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で１〜２４時間にわたり０℃〜１２０℃の間の温度において例えば水素化アルミニウムジイソブチル、ホウ水素化トリエチルリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元して対応するアルコールＸＸＸＩＩＩを与えることができる。或いは、カルボニル化合物が例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬の如き適当に置換された有機金属剤を用いる求核性付加を受けて、Ｒ８がアルキルである対応するアルコールＸＸＸＩＩＩを与えることができる。後者の転換に適する溶媒は、−７８℃〜２０℃の範囲にわたる温度における３０分間〜４８時間にわたる、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはトルエンを包含する。Ｒ７またはＲ８の一方が水素である場合には、標準的な条件下でのＸＸＸＩＩＩ中のアルコール官能基からＸＸＸＩＶ中のような臭化物、メシレートまたは
トシレートの如くであるがそれらに限定されない脱離基への転化並びに例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での１〜２４時間にわたる０℃〜１２０℃の間の温度における適当に置換されたアミンによる脱離基の置換がＸＸＸＩＶをアミンＸＸＸＶＩに転化させる。当業者に既知である標準的な条件下でのＸＸＸＶＩからの保護基、Ｐの除去が、Ｅが
【０１４０】
【化４１】
2008538110.tif 000048
【０１４１】
であり、且つＲ７およびＲ８の一方が水素であるアミンＩＩＩを与える。或いは、Ｒ７またはＲ８の一方が水素である場合には、アルコールＸＸＸＩＩＩの直接的な置換をフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルを用いるミツノブ反応により行い、引き続き例えばメタノールまたはエタノールの如き溶媒中でのヒドラジンを用いるフタルイミドの脱保護がアミンＸＸＸＶＩを与えることができる。保護基、Ｐ、をＸＸＸＶから当業者に既知である標準的な条件下で除去して、Ｒ８が水素であり且つＲ９およびＰ”がそれらが結合される窒素と一緒になってフタルイミドを形成するアミンＶを与えることができる。
【０１４２】
【化４２】
2008538110.tif 000049
【０１４３】
スキームＸＩは、Ｅが
【０１４４】
【化４３】
2008538110.tif 000050
【０１４５】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり且つＲ５が置換されたまたは分枝鎖状のアルキルである側鎖アミンＩＩＩの合成を示す。スキームＸＩにおいて、ハロゲン化されたカルボニル化合物ＸＸＸＩＩと同様な方法でＲａが水素またはアルキルであるハロゲン化されたカルボニル化合物ＸＸＸＶＩＩを製造することができる。Ｒａが水素またはアルキルであるカルボニル化合物ＸＸＸＶＩＩを例えばトルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で１〜２４時間にわたり０℃〜１２０℃の温度において例えば水素化アルミニウムジイソブチル、ホウ水素化トリエチルリチウムま
たはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元して、Ｒａが水素またはアルキルであり、Ｒｂの一方が水素であり、且つ他方のＲｂがヒドロキシである対応するアルコールＸＸＸＶＩＩＩを与えることができる。或いは、Ｒａがアルキルであるカルボニル化合物ＸＸＸＶＩＩが例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬の如き適当に置換された有機金属剤を用いる求核性付加を受けて、Ｒ８がアルキルであり、Ｒｂの一方が水素であり、且つ他方のＲｂがヒドロキシである対応するアルコールＸＸＸＶＩＩＩを与えることができる。最後に、Ｒａが水素またはアルキルであるカルボニル化合物ＸＸＸＶＩＩ、またはＲａが水素またはアルキルであり、Ｒｂの一方が水素であり、且つ他方のＲｂがヒドロキシルであるアルコールＸＸＸＶＩＩＩを例えば塩化メチレンの如くであるがそれに限定されない溶媒中で１〜２４時間にわたり０℃〜６０℃の間の温度において例えば（Ｎ−エチルエタナミナト）トリフルオロ硫黄（ＤＡＳＴ）または三弗化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（デキオキソフルオル（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ））の如くであるがそれらに限定されない求核性弗素化試薬を用いて弗素化してＸＸＸＶＩＩＩを与えることができ、ここで基質としてのカルボニル化合物ＸＸＸＶＩＩの場合には、Ｒａは水素またはアルキルであり且つＲｂは弗素であり、そして基質としてのアルコールＸＸＸＶＩＩＩの場合には、Ｒａは水素またはアルキルであり、Ｒｂの一方は水素であり、且つ他方のＲｂは弗素である。ハロゲン化されたアルキリデンＸＸＸＶＩＩＩを例えば酢酸パラジウム、ジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの如くであるがそれらに限定されない遷移金属触媒の存在下で、一酸化炭素の雰囲気下で、場合により溶媒としての例えばメタノールの如き第二の添加剤の存在下で、または例えばジメチルスルホキシドもしくはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で、１〜２４時間にわたり０℃〜１２０℃の間の温度においてカルボニル化してエステルＸＸＸＩＸを与えることができる。ＸＸＸＩＸを例えばトルエン、塩化メチレン、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で１〜２４時間にわたり０℃〜１２０℃の間の温度において例えば水素化アルミニウムジイソブチル、ホウ水素化トリエチルリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元して、ｑ＝１である対応するアルコールＸＬを与えることができる。標準的な条件下でのアルコールＸＬからの例えば臭化物、メシレートまたはトシレートの如くであるがそれらに限定されない脱離基ＸＬＩへの転化並びに例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での１〜２４時間にわたる０℃〜１２０℃の間の温度における適当に置換されたアミンによる脱離基の置換がアルコールＸＬをアミンＸＬＩＩＩに転化させる。当業者に既知である標準的な条件下でのＸＬＩＩＩからの保護基、Ｐの除去が、Ｅが
【０１４６】
【化４４】
2008538110.tif 000051
【０１４７】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり且つＲ５がＣＲａＲａＲｂであるアミンＩＩＩを与える。或いは、アルコールＸＬの直接的な置換をフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルを用いるミツノブ反応により行ってＸＬＩＩを与えることができる。例えばメタノールまたはエタノールの如き溶媒中でのヒドラジンを用いるフタルイミドＸＬＩＩの脱保護が、アミンＸＬＩＩＩを与える。保護基、ＰをＸＬＩＩから当業者に既知である標準的な条件下で除去して、Ｒ７およびＲ８が水素であり、Ｒ９およびＰ”がそれらが結合される窒素と一緒になってフタルイミドを形成し且つＲ５がＣＲａＲａＲｂであるアミンＶを与えることができる。
【０１４８】
【化４５】
2008538110.tif 000052
【０１４９】
スキームＸＩＩは、Ｅが
【０１５０】
【化４６】
2008538110.tif 000053
【０１５１】
であり、Ｒ７またはＲ８の一方が水素であり且つ他方がアルキルであり、Ｒ５が置換されたもしくは分枝鎖状のアルキルであり、そしてｑが１である側鎖アミンＩＩＩの合成を示
す。上記の通りにして製造された化合物ＸＸＸＶＩＩＩを例えば酢酸パラジウム、ジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの如くであるがそれらに限定されない遷移金属触媒の存在下で、一酸化炭素の雰囲気下で、有機金属試薬Ｒ７Ｍ（ここでＲ７は以上で定義されておりそして例えば三水素化トリブチルまたはアルキルインジウム剤（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ
２００３、５（７）、１１０３−１１０６）を包含する）の存在下で、例えばメタノール、ジメチルスルホキシドもしくはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で、１〜２４時間にわたり０℃〜１２０℃の間の温度においてカルボニル化してＲ７が以上で定義されている通りであるＸＬＩＶを与えることができる。カルボニル化合物ＸＸＸＩＸを例えばトルエン、塩化メチレン、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で１〜２４時間にわたり０℃〜１２０℃の間の温度において例えば水素化アルミニウムジイソブチル、ホウ水素化トリエチルリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元して、対応するアルコールＸＬＶを与えることができる。或いは、カルボニル化合物が例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬の如き適当に置換された有機金属試薬を用いる求核性付加を受けて、Ｒ８がアルキルである対応するアルコールＸＬＶを与えることができる。後者の転換に適する溶媒は、−７８℃〜２０℃の範囲にわたる温度における３０分間〜４８時間にわたる、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはトルエンを包含する。Ｒ７またはＲ８の一方が水素である場合には、標準的な条件下でのＸＬＶ中のアルコール官能基からＸＬＶＩ中のような臭化物、メシレートまたはトシレートの如くであるがそれらに限定されない脱離基への転化並びに例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での１〜２４時間にわたる０℃〜１２０℃の間の温度における適当に置換されたアミンによる脱離基の置換がアルコールＸＬＶをアミンＸＬＶＩＩＩに転化させる。当業者に既知である標準的な条件下でのＸＬＶＩＩＩからの保護基、Ｐの除去が、Ｅが
【０１５２】
【化４７】
2008538110.tif 000054
【０１５３】
であり、Ｒ７およびＲ８の一方が水素であり且つ他方がアルキルであり、Ｒ５が置換されたもしくは分枝鎖状のアルキルであり、そしてＲ５がｑが１であるアミンＩＩＩを与える。或いは、Ｒ７およびＲ８の一方が水素である場合には、アルコールＸＬＶの直接的な置換をフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルを用いるミツノブ反応により行い、引き続き例えばメタノールまたはエタノールの如くであるがそれらに限定されない溶媒中でのヒドラジンを用いるフタルイミドの脱保護がアミンＸＬＶＩＩＩを与えることができる。保護基、Ｐ、をＸＬＶＩＩＩから当業者に既知である標準的な条件下で除去して、Ｒ７およびＲ８の一方が水素であり且つ他方がアルキルであり、Ｒ９およびＰ”がそれらが結合される窒素と一緒になってフタルイミドを形成し、Ｒ５が置換されたもしくは分枝鎖状のアルキルであり、そしてｑが１であるアミンＶを与えることができる。
【０１５４】
【化４８】
2008538110.tif 000055
【０１５５】
スキームＸＩＩＩは塩基で促進させるストーク−ユング（Ｓｔｏｒｋ−Ｊｕｎｇ）・ビニルシラン・ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）環付加実験記録（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、４２、９１２３）を用いるケトンＸＶＩａからオレフィンＬＩＩＩへの転化を示す。ケトンＸＶＩａとＲｃがアルキル基であり且つＰ’がヒドロキシ保護基であるヨウ化アリルＸＬＩＸとの縮合（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、４２、９１２３）がアルキル化されたケトンＬを与える。例えばジメチルジオキシランまたはｍ−クロロ過安息香酸の如くであるがそれらに限定されないエポキシド化剤を用いるケトンＬのエポキシド化がオキシランＬＩを与える。例えば弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたはピリジニウムポリ（弗化水素）の如くであるがそれらに限定されない剤を用いるＬＩの光脱シリル化と同時のエポキシド開環とがケトンＬＩＩを与える。ＬＩＩの環付加を例えばナトリウムメトキシドの如くであるがそれに限定されない塩基を用いるＬＩＩの処理により行ってＬＩＩＩを与えることができる。α，β−不飽和ケトンＬＩＩＩを例えばトルエン、塩化メチレン、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中で１〜２４時間にわたり０℃〜１２０℃の間の温度にお
いて例えば水素化アルミニウムジイソブチル、ホウ水素化トリエチルリチウムまたはホウ水素化ナトリウムの如くであるがそれらに限定されない還元剤を用いて還元して、ヒドロキシ保護基の除去後に、Ｒ１２の一方が水素であり且つ他方のＲ１２がヒドロキシである対応するアルコールＬＩＶを与えることができる。或いは、ＬＩＩＩが例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬の如き適当に置換された有機金属試薬を用いる求核性付加を受けて、ヒドロキシ保護基の除去後に、Ｒ１２の一方がアルキルであり且つ他方のＲ１２がヒドロキシである対応するアルコールＬＩＶを与えることができる。後者の転換に適する溶媒は、−７８℃〜２０℃の範囲にわたる温度における３０分間〜４８時間にわたる、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはトルエンを包含する。最後に、カルボニル化合物ＬＩＩＩを例えば塩化メチレンの如くであるがそれに限定されない溶媒中で１〜２４時間にわたり０℃〜６０℃の間の温度において例えば（Ｎ−エチルエタナミナト）トリフルオロ硫黄（ＤＡＳＴ）または三弗化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（デキオキソフルオル）の如くであるがそれらに限定されない求核性弗素化試薬を用いて弗素化して、ヒドロキシ保護基の除去後に、Ｒ１２が弗素であるＬＩＶを与えることができる。
【０１５６】
【化４９】
2008538110.tif 000056
【０１５７】
アルコールＬＩＶを標準的な条件下で例えば臭化物、メシレートまたはトシレートの如くであるがそれらに限定されない脱離基に転化させることができる。例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフランの如くであるがそれらに限定されない溶媒中での１〜２４時間にわたる０℃〜１２０℃の間の温度における適当に置換されたアミンによる脱離基の置換がＬＩＶをアミンＬＶに転化させる。当業者に既知で
ある標準的な条件下でのＬＶからの保護基、Ｐの除去が、Ｅが
【０１５８】
【化５０】
2008538110.tif 000057
【０１５９】
であり、Ｒ７およびＲ８が水素であり、且つＲ５およびＲ６が一緒になって６−員の炭素環式環を形成し、そしてｑが１である対応する第二級アミンＩＩＩを与える。或いは、アルコールＬＩＶの直接的な置換をフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルを用いるミツノブ反応により行い、引き続き例えばメタノールまたはエタノールの如き溶媒中でのヒドラジンを用いるフタルイミドの脱保護がＲ９およびＲ１０が水素であるアミンＬＶを与えることができる。
【実施例】
【０１６０】
実験の部
前駆体製造−複素環式核
全ての複素環式核、例えば１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフトピリジン−３−カルボン酸、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸、１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸、７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ−キノリンカルボン酸、１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ−キノリンカルボン酸、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸および１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−７−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸は文献の方法（複素環式核の一般的な製造工程に関する上記論議参照）に従い製造されたかまたは商業源から購入された。
【０１６１】
前駆体製造Ａ−ホウ酸ジアシルキノリニル類の製造
【０１６２】
【化５１】
2008538110.tif 000058
【０１６３】
化合物１９（式ＸＶ：Ｌ＝Ｆ、Ａ＝Ｃ−ＯＭｅ、Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｆ、Ｒ４＝Ｈ）
ホウ酸ジアシルキノリニル類を米国特許第５，１５７，１１７号明細書に報告された工程により製造した。ホウ酸（２．４ｇ、３８．７ミリモル）、無水酢酸（１３．８ｍＬ、
１４６ミリモル）および塩化亜鉛（５２ｍｇ、０．３８ミリモル）の混合物を１１０℃に１．５時間にわたり暖め、酢酸（５１ｍＬ）で処理しそしてそのままさらに１時間にわたり１１０℃において撹拌した。生じた混合物を６０℃に放冷し、１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１８）（７．３ｇ、２５．９ミリモル）および酢酸（２６ｍＬ）で処理した。生じた溶液を６０℃に５時間にわたり暖め、室温に冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で処理しそして固体を濾過により集めた。生じた固体を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥して標記化合物を白色固体として与え、それをそのまま次の反応で使用した。
【０１６４】
上記と同じ工程を用いて表２に挙げられた各複素環式カルボン酸類の各々を対応するホウ酸ジアシル誘導体（１７、２１、２３、および８３）に転化した。
【０１６５】
【表６】
2008538110.tif 000059
【０１６６】
前駆体製造Ｃ−ホウ酸ジフルオロキノリニル類の製造
【０１６７】
【化５２】
2008538110.tif 000060
【０１６８】
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ジフルオロホウ酸エステル（２２３）。
【０１６９】
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（１８）（１０．０８ｇ；３４．１４ミリモル）および無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の三弗化ホウ素エーテレート（３０ｍＬ；２３６ミリモル）を還流温度で窒素雰囲気下で３６時間にわたり加熱した。冷却後に、エーテル（２５０ｍＬ）を加えた。生じた白色固体を濾過により集め、エーテルで洗浄しそして乾燥して１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ジフルオロホウ酸エステル（２２３）（７．２９ｇ；６３％収率）を白色固体として与えた。ＭＳ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
【化５３】
2008538110.tif 000061
【０１７１】
１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ−キノリンカルボン酸ジフルオロホウ酸エステル（２２４）。
【０１７２】
これは１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ジフルオロホウ酸エステル（２２３）と同様な方法で製造されたが１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ−キノリンカルボン酸（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５、３、１６９９に記載された通りにして製造される）で出発して（２２４）（５８％）を白色粉末として与えた。ＭＳ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
【化５４】
2008538110.tif 000062
【０１７４】
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ジフルオロホウ酸エステル（２２５）。
【０１７５】
これは１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ジフルオロホウ酸エステル（２２３）と同様な方法で製造されたが１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−５−メチル−４−オキソ−キノリンカルボン酸（国際公開第０１／０７２７３８号パンフレットに記載された通りにして製造される）で出発して（２
２５）（４９％）を灰色固体として与えた。ＭＳ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
前駆体製造Ｂ−側鎖ＩＩＩ
【０１７７】
【化５５】
2008538110.tif 000063
【０１７８】
スキームＸＩＶの化合物２７：
４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２４）はＳａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００１、５４、７４７に記載された工程に従い製造された。
４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５）はＳａｔｏ  ｅｔ．ａｌ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００１、５４、７４７に記載された工程に従い製造された。
【０１７９】
４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２６）はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ
１９９５、７５６から応用された工程により製造された。２５（２５０ｍｇ、１．１０ミリモル）、フタルイミド（２０８ｍｇ、１．４０ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（３６６ｍｇ、１．４０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を注射器を介して加えられたアゾジカルボン酸ジエチル（０．２５ｍＬ、１．４０ミリモル）で暗所で窒素下で処理した。５時間後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％水性炭酸水素ナトリウム（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（０−３０％酢酸エチル／ヘキサン類）が標記化合物（３８９ｍｇ、７８％）を白色フォームとして与えた。ＭＳ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−１−ピペリジントリフルオロ酢酸塩（２７）。２６（３８０ｍｇ、１．０３ミリモル）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の中に溶解させそしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で室温において処理した。１時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して標記化合物２７（３６３ｍｇ、１００％）を油として与えた。ＭＳ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノンを表３に挙げられた各ホスホノアセテート類の各々と反応させ、そして生成物を２７の合成におけるものと同様な工程にかけて、対応するアルコール類（２８−３０、８４）および誘導されたアミン類（３１−３３、８５）を製造した。
【０１８２】
【表７】
2008538110.tif 000064
【０１８３】
【化５６】
2008538110.tif 000065
【０１８４】
スキームＸＬ化合物のＥ−２３２、Ｅ−２３３、およびＺ−２３３：
（Ｅ／Ｚ）−３−（１−フルオロ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２２６；Ｒ５＝Ｆ）。
これは、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジノンを使用しそして２−クロロホスホノ酢酸トリエチルの代わりに２−フルオロホスホノ酢酸トリエチルを使用したこと以外は、２４の合成におけるものと同じ工程により製造された。ＭＳ  ３１０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８５】
（Ｅ／Ｚ）−３−（１−クロロ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２２７；Ｒ５＝Ｃｌ）。
これは、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノンの代わ１りに−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジノンを使用したこと以外は、２４の合成におけるものと同じ工程により製造された。ＭＳ  ３２６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８６】
（Ｅ／Ｚ）−３−（１−クロロ−２−ヒドロキシエチリデン）−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｅ−２２９およびＺ−２２９；Ｒ５＝Ｃｌ）。
ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン中１．０Ｍ溶液（８．２ｍＬ、８．２３ミリモル）を２２７（１．０ｇ、３．２９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃において窒素下で加えそして混合物を同じ温度において５時間にわたり撹拌し、次に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。０．５Ｍロシェ塩溶液（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を反応に０℃において加えた。生じた混合物を室温において３時間にわたり撹拌した。相分離後に有機層を濃縮した。Ｅ／Ｚ異性体をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン類）により分離してＥ−２２９［２００ｍｇ、２３％、ＭＳ  ２８４（Ｍ＋Ｎａ）］を黄色油としてそしてＺ−２２９［２５０ｍｇ、２９％、ＭＳ  ２８４（Ｍ＋Ｎａ）］を白色固体として与えた。
【０１８７】
（Ｅ）−３−（１−フルオロ−２−ヒドロキシエチリデン）−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｅ−２２８；Ｒ５＝Ｆ）。
これは、２２７の代わりに２２６を使用したこと以外は、上記の工程と同様な方法で製造された。ＭＳ  ２６８（Ｍ＋Ｎａ）。Ｚ−２２８は粗製反応混合物中に存在したが、それはフラッシュクロマトグラフィーにより純粋形態で単離されなかった。
【０１８８】
（Ｅ）−３−［１−フルオロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−エチリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｅ−２３０；Ｒ５＝Ｆ）。
これは、２５の代わりにＥ−２２８を使用したこと以外は、２６の合成と同様な工程により製造された。ＭＳ  ３９７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８９】
（Ｅ）−３−［１−クロロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−エチリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｅ−２３１；Ｒ５＝Ｃｌ）。
これは、２５の代わりにＥ−２２９を使用したこと以外は、２６の合成と同様な工程により製造された。ＭＳ  ４１３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９０】
（Ｚ）−３−［１−クロロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−エチリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｚ−２３１；Ｒ５＝Ｃｌ）。
これは、２５の代わりにＺ−２２９を使用したこと以外は、２６の合成と同様な工程により製造された。ＭＳ  ４１３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９１】
（Ｅ）−３−［１−フルオロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−エチリデン］−ピペリジントリフルオロ酢酸塩（Ｅ−２３２；Ｒ５＝Ｆ）。
これは、１３３の代わりにＥ−２３０を使用したこと以外は、１３５の合成におけるものと同じ工程により製造された。ＭＳ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（Ｅ）−３−［１−クロロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−エチリデン］−ピペリジントリフルオロ酢酸塩（Ｅ−２３３；Ｒ５＝Ｃｌ）。
これは、１３３の代わりにＥ−２３１を使用したこと以外は、１３５の合成におけるも
のと同じ工程により製造された。ＭＳ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
（Ｚ）−３−［１−クロロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−エチリデン］−ピペリジントリフルオロ酢酸塩（Ｚ−２３３；Ｒ５＝Ｃｌ）。
これは、１３３の代わりにＺ−２３１を使用したこと以外は、１３５の合成におけるものと同じ工程により製造された。ＭＳ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
【化５７】
2008538110.tif 000066
【０１９５】
（スキームＸＬＩの化合物Ｚ−２３８およびＥ−２３８：
（Ｚ）−３−（１−エトキシ−１−オキソ−２−プロピリデン）−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｚ−２３４）および（Ｅ）−３−（１−エトキシ−１−オキソ−２−プロピリデン）−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｅ−２３４）。
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．１０ｇ、ミリモル）（６０％油中）に０℃において２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（７．００ｍＬ、３２．０ミリモル）を加えそして生じた混合物を２０分間にわたり撹拌し、そこで１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペルジノンカルボン酸（５．００ｇ、ミリモル）を加えそしてさらに５時間にわたり室温において撹拌した。混合物を濃縮し、半飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で希釈しそして酢酸エチル（６Ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲル上で１０％酢酸エチル／ヘキサン類を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにかけた。幾何学的異性体を透明油として単離した。反応は１．６６ｇ（２３％）のより高いＲｆのＥ−異性体および３．７１ｇ（５０％）のより低いＲｆのＺ−異性体を与えた。両者：ＭＳ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
（Ｚ）−３−（１−ヒドロキシ−２−プロピリデン）−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｚ−２３５）。
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の上記反応からのＺ−２３４（０．４９８２ｇ、１．７５８ミリモル）に−７８℃においてＤＩＢＡＬ（４．０ｍＬ、１．０Ｍトルエン中）を加えた。混合物を５時間にわたり−７８℃においてそして次に３０分間にわたり室温において撹拌した。濃縮しそして０℃に冷却した後に、０．５Ｍ水性ロシェ塩（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えそして混合物を３時間にわたり撹拌した。混合物を酢酸エチル（５Ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮しそしてシリカゲル上で３０％酢酸エチル／ヘキサン類を溶離剤として用いるクロマトグラフィーにかけた。生成物（０．３１６３ｇ、７４％収率）が透明な油として得られた。ＭＳ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
（Ｚ）−３−（１−クロロ−２−プロピリデン）−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｚ−２３６）。
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の上記反応からのＺ−２３５（０．１６０７ｇ、０．６６５８ミリモル）にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ミリモル）そして次に塩化メタンスルホニル（０．０８ｍＬ、１．０ミリモル）を加え、そして生じた混合物を２時間にわたり撹拌した。この混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｘ７ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤として０−１００％酢酸エチル／ヘキサン類勾配）にかけて０．１１１８ｇ（６５％）の透明油を与えた。ＭＳ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
（Ｚ）−３−［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−プロピリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｚ−２３７）。
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の上記反応からのＺ−２３６（０．０８５９ｇ、０．３３１ミリモル）にカリウムフタルイミド（０．０７５ｇ、４．０ミリモル）を加えた。混合物を３日間にわたり５０℃において撹拌した。水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）を加えそして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４Ｘ８ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離剤として０−４０％酢酸エチル／ヘキサン類勾配）にかけてＺ−２３７（０．０４５９ｇ、３８％）を白色固体として与えた。ＭＳ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
（Ｚ）−３−［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−プロピリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸エステル（Ｚ−２３８）。
これは、１３３の代わりにＺ−２３７を使用したこと以外は、１３５の合成におけるものと同じ工程により製造された。ＭＳ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
（Ｅ）−３−［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−プロピリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸エステル（Ｅ−２３８）。
この幾何学的異性体はＺ−２３４からＺ−２３８への転化に関するものと同様な反応系列によりＥ−２３４から製造された。ＭＳ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
【化５８】
2008538110.tif 000067
【０２０２】
（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル（８６；スキームＸＸＩＩＩ）はＭｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９６、６、７３７−８に記載された工程に従い製造された。
【０２０３】
４−（２−オキソ−ジヒドロフラン−３−イリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７；スキームＸＸＩＩＩ）はＳａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００１、５４、７４７に記載されたものと同様な工程により製造された；ＭＳ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
【化５９】
2008538110.tif 000068
【０２０５】
３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８；スキームＸＸＩＶ）はＶｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、６６、２４８７−２４９２に記載された工程に従い製造された。
【０２０６】
４−（２−エトキシ−１−フルオロ−２−オキソエチリデン）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９；スキームＸＸＩＶ）はＳａｔｏ
ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２００１、５４、７４７に記載されたものと同様な工程により製造された。
【０２０７】
【化６０】
2008538110.tif 000069
【０２０８】
４−（１−エトキシカルボニル−ブト−３−エニリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０；スキームＸＸＶ）。水素化ナトリウム（１．５０ｇ、３７．６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中スラリーを０℃において窒素下で注意深くホスホノ酢酸トリエチル（８．１２ｍＬ、３７．６ミリモル）で注射器を介して処理した。３０分後に、反応混合物を臭化アリル（３．３ｍＬ、３７．６ミリモル）で処理しそして生じた混合物をそのまま２５℃に１２時間にわたり暖めた。生じた混合物を０℃に再冷却し、水素化ナトリウム（１．５０ｇ、３７．６ミリモル）で処理し、そして生じたスラリーをそのまま３０分間にわたり０℃において撹拌した。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノン（５．０ｇ、２５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液をカニューレを介して１０分間にわたり加えそして生じた溶液をそのまま２５℃に１２時間にわたり暖めた。１５％水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチしそして生じた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１５％水性炭酸水素ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による精製が標記化合物（１．９３ｇ、２５％）を黄色油として与えた：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０。
【０２０９】
４−（１−エトキシカルボニル−３−メチル−ブト−３−エニリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１；スキームＸＸＶ）は、臭化アリルの代わりに塩化メチルアリルを使用したこと以外は、９０に関して記載された工程に従い製造された。
【０２１０】
【化６１】
2008538110.tif 000070
【０２１１】
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）ブロモ酢酸エチルエステル（９２；スキームＸＸＶＩ）。水素化ナトリウム（１．５０ｇ、３７．６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中スラリーを０℃において窒素下で注意深くホスホノ酢酸トリエチル（８．１２ｍＬ、３７．６ミリモル）で注射器を介して処理した。３０分後に、反応混合物を臭素（１．９５ｍＬ、３７．６ミリモル）で滴下漏斗を介して１０分間にわたり処理しそして生じた混合物をそのまま３時間にわたり撹拌した。反応混合物を水素化ナトリウム（１．５０ｇ、３７．６ミリモル）で処理しそして生じたスラリーをそのまま３０分間にわたり０℃において撹拌した。１−ベンジルピペリジン−４−オン（５．０ｇ、２５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液をカニューレを介して１０分間にわたり加えそして生じた溶液をそのまま２５℃に１２時間にわたり暖めた。１５％水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチしそして生じた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１５％水性炭酸水素ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による精製が標記化合物（６．３５ｇ、７４％）を赤褐色油として与えた：ＭＳ（Ｍ＋＝Ｈ）＝３３９．
【０２１２】
表６に挙げられたアルコール類は、ｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸（２４）の代わりに対応するエチリデンカルボン酸を使用したこと以外は、４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５）に関して記載されたものと同様な方法で製造された。
【０２１３】
【表８】
2008538110.tif 000071
【０２１４】
【化６２】
2008538110.tif 000072
【０２１５】
２−ピペリジン−４−イリデン−エタノールトリフルオロ酢酸塩（１０３；スキームＸＸＶＩＩ）。２５（１９１ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の中に溶解させそしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で室温において処理した。１時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して標記化合物（６４ｍｇ、１００％）を油として与えた。ＭＳ  １２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
２−ピペリジン−４−イリデン−プロパン−１−オールトリフルオロ酢酸塩（１０５；スキームＸＸＶＩＩ）は、２９を使用したこと以外は、１０３に関して記載された工程に従い製造された。ＭＳ  １４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
２−フルオロ−２−ピペリジン−４−イリデン−エタノールトリフルオロ酢酸塩（１０４；スキームＸＸＶＩＩ）は、２８を使用したこと以外は、１０３に関して記載された工程に従い製造された。ＭＳ  １４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
【化６３】
2008538110.tif 000073
【０２１９】
４−（２−エトキシカルボニルオキシ−１−フルオロエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１０６；スキームＸＸＶＩＩＩ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルコール２８（０．５０６４ｇ、２．０６４ミリモル）に室温においてピリジン（０．２３ｍＬ、２．８ミリモル）をそして次にクロロ蟻酸エチル（０．２２ｍＬ、２．２ミリモル）を加えた。一晩にわたり撹拌した後に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えそして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５Ｘ１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮しそしてシリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて標記化合物１０６（０．４５４６ｇ、６９％）を透明な油として与えた。ＭＳ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
４−（２−エトキシカルボニルオキシ−１−フルオロ−エチリデン）−ピペリジン（１０７；スキームＸＸＶＩＩＩ）。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物１０６（０．１７８７ｇ、０．５６３１ミリモル）にＴＦＡ（０．５６ｍＬ、７．３ミリモル）を加えそして混合物を３時間にわたり撹拌し、そこで全ての揮発性物質を真空中で除去して粗製標記化
合物を与え、それをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
【化６４】
2008538110.tif 000074
【０２２２】
４−（１−クロロ−２−オキソエチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１０８；スキームＸＸＩＸ）。ＣＨ２Ｃｌ２中のアルコール３０（６．０１ｇ、２３．０ミリモル）に室温においてそして空気に開放してデス−マーチン試薬（２１．１７ｇ、４９．９ミリモル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり撹拌し、そこで混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（３Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮しそしてシリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤として２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて標記化合物１０８（５．２２ｇ、８８％）を白色結晶性固体として与えた。ＭＳ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
４−（１−クロロ−２−プロペニリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１０９；スキームＸＸＩＸ）。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５．５１ｇ、１５．４ミリモル）を００Ｃにおいてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５．４ｍＬ、１．０Ｍ中のＴＨＦ）で処理しそして２０分間にわたり撹拌し、そこでＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物１０８（２．０５ｇ、７．８９ミリモル）をカニューレを介して加えそして混合物を室温に暖めながら３時間にわたり撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えることにより混合物をクエンチしそして水層をＥｔＯＡｃ（６Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮しそしてシリカ上でクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶離する）にかけて標記化合物１０９（１．９４ｇ、９６％）を白色結晶性固体として与えた。ＭＳ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
４−（１−クロロ−２−プロペニリデン）ピペリジンＴＦＡ塩（１１０；スキームＸＸＩＸ）。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の化合物１０９（０．１４１５ｇ、０．５４８９ミリモル）にＴＦＡ（０．５５ｍＬ、７．１ミリモル）を加えそして混合物を３時間にわたり撹拌し、そこで全ての揮発性物質を真空中で除去した。このようにして得られた粗製標記化合物をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ  １５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
表７に挙げられた保護されたアミン類は、４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２５）の代わりに対応するアルコールを使用したこと以外は４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２６）に関して記載されたものと同様な方法で製造された。
【０２２６】
【表９】
2008538110.tif 000075
【０２２７】
【表１０】
2008538110.tif 000076
【０２２８】
表８に挙げられたアミン類は、４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２６）の代わりに対応する保護されたアミンを使用したこと以外は、４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−１−ピペリジントリフルオロ酢酸塩（２７）に関して記載されたものと同様な方法で製造された。
【０２２９】
【表１１】
2008538110.tif 000077
【０２３０】
【化６５】
2008538110.tif 000078
【０２３１】
２−（２−ブロモ−２−ピペリジン−４−イリデニルエチル）イソインドール−１，３−
ジオン塩酸塩（１２０：スキームＸＸＸ）。１０２（０．５０ｇ、１．１７ミリモル）および１−クロロクロロ蟻酸エチル（０．７ｍＬ、６．２ミリモル）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物を還流温度に２時間にわたり暖めた。生じた溶液を室温に放冷しそして真空中で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）の中に溶解させそして還流温度に２時間にわたり暖めた。反応混合物を室温に放冷しそして真空中で濃縮して白色固体を与えた。残渣をジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄しそして乾燥して標記化合物（４３２ｍｇ、１００％）を橙色油として与えた。ＭＳ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
スキームＸＶの化合物Ｚ−３７およびＥ−３７：
（Ｅ／Ｚ）−クロロ（１−ベンジル−３−ピロリジニリデン）酢酸エチル（３４）。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノンの代わりに１−ベンジル−ピロリジン−３−オンを使用しそしてホスホノ酢酸トリエチルの代わりに２−クロロホスホノ酢酸トリエチルを使用したこと以外は、２４の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
（Ｅ／Ｚ）−２−（１−ベンジル−３−ピロリジニリデン）−２−クロロエタノール（３５）。２４の代わりに３４を使用したこと以外は、２５の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
【化６６】
2008538110.tif 000079
【０２３５】
（Ｅ／Ｚ）−２−［２−（１−ベンジル−３−ピロリジニリデン）−２−クロロエチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｅ−３６およびＺ−３６）。２５の代わりに３５（１．５８ｇ）を使用したこと以外は、２６の合成と同じ工程により製造された。Ｅ／Ｚ異性体をＭＰＬＣ（０−４５％酢酸エチル／ヘキサン類）により分離してＺ−３６（４３０ｍｇ、ＭＳ  ３６７（Ｍ＋Ｈ））を赤味がかった油としてそしてＥ−３６
（４２０ｍｇ、ＭＳ  ３６７（Ｍ＋Ｈ））を赤味がかった油として与えた。
【０２３６】
（Ｅ）−２−［２−クロロ−２−（３−ピロリジニリデン）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩（Ｅ−３７）。Ｅ−３６（０．４３０ｇ、１．４５ミリモル）および１−クロロクロロ蟻酸エチル（０．７ｍＬ、６．２ミリモル）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物を還流温度に２時間にわたり暖めた。生じた溶液を室温に放冷し、そして真空中で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）の中に溶解させそして還流温度に２時間にわたり暖めた。反応混合物を室温に放冷しそして真空中で濃縮して白色固体を与えた。残渣をジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄しそして乾燥してＥ−３７（２００ｍｇ、５０％）を褐色油として与えた。ＭＳ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
（Ｚ）−２−［２−クロロ−２−（３−ピロリジニリデン）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩（Ｚ−３７）。Ｅ−３６の代わりにＺ−３６を使用したこと以外はＥ−３７の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
【化６７】
2008538110.tif 000080
【０２３９】
スキームＸＶＩの化合物３９および４１：
（Ｅ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−３−ヒドロキシ−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３８）。ＳｅＯ２（０．５ｇ、６．０６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中スラリーを０℃において過酸化ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｍＬ、９．０９ミリモル、５−６Ｍ、１０％ウンデカン中）で注射器を介して処理した。２０分後に、反応混合物をエチリデン２６（１．４４ｇ、４．０４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液で処理しそして生じた混合物をそのまま１２時間にわたり室温において撹拌した。１５％水性チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）の添加により反応を注意深くクエンチし、そして反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を１５％水性チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、０−７５％酢酸エチル／ヘキサン類）が標記化合物３８（０．５１ｇ、３３％）を白色固体として与えた。ＭＳ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
（Ｅ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−３−ヒドロキシピペリジン（３９）。２６の代わりに３８を使用したこと以外は、２７の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
（Ｅ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−３−メトキシイミノ−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４０）。３８（０．５１ｇ、１．３７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液を２５℃においてデス−マーチンペリオジナン（０．２５４ｇ、０．６０ミリモル）で処理した。１時間後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、１０％水性ＮａＨＣＯ３（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をさらなる精製なしに次の段階で使用した。残渣のピリジン（６ｍＬ）中溶液をメタノール（３６ｍＬ）中で２５℃においてメトキシアミン塩酸塩（０．８３５ｇ、６．０ミリモル）で処理した。２分後に、反応混合物を還流温度に５時間にわたりに暖め、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１０％水性ＮａＨＣＯ３（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮して４０（２３０ｍｇ、４２％）を橙色残渣として与えた。残渣をさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＭＳ  ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
（Ｅ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−３−メトキシイミノ−ピペリジン（４１）。２６の代わりに４０を使用したこと以外は２７の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
【化６８】
2008538110.tif 000081
スキームＸＶＩＩの化合物４３：
（Ｚ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−メチルエチリデン］−３−ヒドロキシ−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４２）。ＳｅＯ２（１．３ｇ、１１．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中スラリーを０℃において過酸化ｔｅｒｔ−ブチル（４ｍＬ、２２ミリモル、５−６Ｍ、ウンデカン中１０％）で注射器を介して処理した。２０分後に、反応混合物をエチリデン２９（３．４ｇ、９．１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液で処理しそして生じた混合物をそのまま１２時間にわたり室温において撹拌した。１５％水性チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）の添加により反応を注意深くクエンチし、そして反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を１５％水性チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、０−７５％酢酸エチル／ヘキサン類）が標記化合物４２（１．２ｇ、３４％）を白色固体として与えた。ＭＳ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
（Ｚ）−４−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）１−メチル−エチリデン］−３−ヒドロキシ−ピペリジン（４３）。２６の代わりに４２を使用したこと以外は２７の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
【化６９】
2008538110.tif 000082
【０２４６】
スキームＸＶＩＩＩの化合物４８：
３−フルオロ−４−オキソピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４４）は米国特許第５８３７７１５号明細書に従い製造された。
【０２４７】
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−３−フルオロピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４５）。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノンの代わりに４４を使用したこと以外は２４の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−ヒドロキシエチリデン）−３−フルオロピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４６）。２４の代わりに４５を使用したこと以外は２５の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
（Ｅ／Ｚ）−４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−３−フルオロ−ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４７）。２５の代わりに４６を使用したこと以外は２６の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
（Ｅ／Ｚ）−４−［２−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチリデン］−３−フルオロピペリジントリフルオロ酢酸塩（４８）。２６の代わりに４７を使用したこと以外は２７の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ２
７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
【化７０】
2008538110.tif 000083
【０２５２】
スキームＸＩＸの化合物Ｚ−５３およびＥ−５３：
１−［３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデニル］−１−フルオロ酢酸エチル（５０）。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノンの代わりに４９を使用しそしてホスホノ酢酸トリエチルの代わりに２−フルオロホスホノ酢酸トリエチルを使用したこと以外は２４の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
２−［３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデニル］−２−フルオロエタノール（Ｅ−５１およびＺ−５１）。５０（２．６８ｇ、９．１９ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を０℃においてスーパー−ハイドライド（Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ）Oの溶液（２３ｍＬ、２３ミリモル、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ））で窒素下で処理した。１時間後に、反応混合物を注意深くメタノール（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％水性ＮａＨＣＯ３（３ｘ５０ｍＬで洗浄し）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（シリカゲル、０−５０％酢酸エチル／ヘキサン類）がＺ−異性体５１（０．８４ｇ、３７％）（ＭＳ  ２５０（Ｍ＋Ｈ））を無色油としてそしてＥ−異性体５１（０．９７ｇ、４２％）（ＭＳ  ２５０（Ｍ＋Ｈ））を無色油として与えた。
【０２５４】
（Ｚ）−２−［２−（３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｚ−５２）。２５の代わりにＺ−５１を使用したこと以外は２６の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
（Ｅ）−２−［２−（３−メチル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニリデニル）
−２−フルオロエチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ｅ−５２）。２５の代わりにＥ−５１を使用したこと以外は２６の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
（Ｚ）−２−［２−フルオロ−２−（３−メチル−４−ピペリジニリデニル）−エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩（Ｚ−５３）。Ｚ−５２（０．５５０ｇ、１．４５ミリモル）および１−クロロクロロ蟻酸エチル（０．６３ｍＬ、５．８ミリモル）のジクロロエタン（１５ｍＬ）中混合物を還流温度に２時間にわたり暖めた。生じた溶液を室温に放冷し、そして真空中で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）の中に溶解させそして還流温度に２時間にわたりに暖めた。反応混合物を室温に放冷しそして真空中で濃縮して白色固体を与えた。残渣をジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄しそして乾燥してＺ−５３（２６０ｍｇ、５５％）を白色固体として与えた。ＭＳ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
（Ｅ）−２−［２−フルオロ−２−（３−メチル−４−ピペリジニリデニル）−エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン塩酸塩（Ｅ−５３）。Ｚ−５２の代わりＥ−５２にを使用したこと以外はＺ−５２の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
【化７１】
2008538110.tif 000084
【０２５９】
４−（２−オキソ−プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４）。国際特許公第開０２８５９０１号パンフレットに記載されたものと同じ工程により製造された。
【０２６０】
４−（１−クロロ−２−オキソ−プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５）。
【０２６１】
塩化テトラブチルアンモニウム（１１．１ｇ、４０．１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中スラリーを２５℃において１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１７．０ｇ、４０．１ミリモル）で処理しそして生じた淡黄色溶液をそのまま１０分間にわたり撹拌した。反応混合物を５４のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液で処理しそして生じた溶液をそのまま３時間にわたり撹拌した。淡黄色溶液を注意深く１０％水溶液炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）の中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、沈澱を誘発し、濾過し、そして沈殿を廃棄した。生じた透明溶液を１０％水溶液炭酸水素ナトリウム（１ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン類）が５５（１．２４ｇ、３４％）を無色油として与えた。ＭＳ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
４−（１−クロロ−２−ヒドロキシプロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６）。
５５（１．２４ｇ、４．５３ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液をホウ水素化ナトリウム（１０２ｍｇ、２．７２ミリモル）で２５℃において処理した。１時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、５％水性塩酸（１ｘ２５ｍＬ）で注意深く処理し、層を分離し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。生じた溶液を真空中で濃縮して５６（９０２．１ｍｇ、７２％）を無色残渣として与え、それをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ  ２９８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６３】
４−［１−クロロ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７）。２５の代わりに５６を使用したこと以外は２６の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ４２７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６４】
２−［（２−クロロ−１−メチル−２−（４−ピペリジニリデン）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５８）。２６の代わりに５６を使用したこと以外は２７の合成と同じ工程により製造された。ＭＳ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
【化７２】
2008538110.tif 000085
【０２６６】
１−ベンズヒドリラゼチジン−３−オン（ＸＸ）はＣｌａｉｂｏｒｎｅ他の国際公開第０１／０１９８８号パンフレットに記載された工程に従い製造された。
【０２６７】
１−［１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン］−１−フルオロ酢酸エチル（１２２；Ｒ５＝Ｆ）。２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチル（０．６３ｍＬ、３．１０ミリモル）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮａＨ（６０％油中、１１５ｍｇ、２．８７ミリモル）に０℃において加えた。撹拌した後に、１５分間にわたり、ケトン１２１（５６２ｍｇ、２．３７ミリモル）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。反応を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）にかけてエステル１２２（Ｒ５＝Ｆ）（３９２ｍｇ、６６％）を黄色油として与えた。ＭＳ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
１−［１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン］−１−クロロ酢酸エチル（１２３；Ｒ５＝Ｃｌ）。これは、反応において２−フルオロ−２−ホスホノ酢酸トリエチルの代わりに２−クロロ−２−ホスホノ酢酸トリエチルを使用したこと以外は、上記の工程と同様な方法で製造された。エステル１２３（Ｒ５＝Ｃｌ）（７７％）を白色固体として単離した。ＭＳ  ３４２、３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
２−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン）−２−フルオロエタノール（１２４；Ｒ５＝Ｆ）。ＤＩＢＡＬ（トルエン中１Ｍ、４．２ｍＬ、４．２ミリモル）をエステル１２２（Ｒ５＝Ｆ）（５１０ｍｇ、１．５６ミリモル）のトルエン（８ｍＬ）中溶液に−７８℃において数分間にわたり加えた。反応を５時間にわたり撹拌しそして次にメタノールのトルエン中溶液のゆっくりした添加によりクエンチした。反応を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ、２ｘ５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で濃縮して、エーテル／ヘキサン類を用いる粉砕後にアルコール１２４（Ｒ５＝Ｆ、２８９ｍｇ、６５％）を薄黄色固体として与えた。ＭＳ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
２−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン）−２−クロロエタノール（１２５；Ｒ５＝Ｃｌ）。これは、エステル１２２（Ｒ５＝Ｆ）の代わりにエステル１２３（Ｒ５＝Ｃｌ）を使用したこと以外は上記の工程と同様な方法で、製造された。クロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン類）によりアルコール１２５（Ｒ５＝Ｃｌ）（５３％）を白色固体として単離した。ＭＳ  ３００、３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
２−［２−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン）−２−フルオロエチル］イソインドール−１，３−ジオン（１２６；Ｒ５＝Ｆ）。ＤＩＡＤ（０．８９ｍＬ、４．４８９ミリモル）をアルコール１２４（Ｒ５＝Ｆ）（１．００ｇ、３．５３３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ、４．３４ミリモル）およびフタルイミド（０．６４８ｇ、４．５２７ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃において加えた。反応物を室温に暖めそして３６時間にわたり撹拌した。揮発分を蒸発させそして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン類）にかけてフタルイミド１２６（Ｒ５＝Ｆ）（９５２ｍｇ、６５％）を白色固体として与えた。ＭＳ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
２−［２−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イリデン）−２−クロロエチル］イソインドール−１，３−ジオン（１２７；Ｒ５＝Ｃｌ）。これは、ミツノブ反応においてアルコール１２４（Ｒ５＝Ｆ）の代わりにアルコール１２５（Ｒ５＝Ｃｌ）を使用したこと以外は上記の工程と同様な方法で、製造された。クロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン類）によりフタルイミド１２７（Ｒ５＝Ｃｌ）（６８％）を白色固体として単離した。ＭＳ  ４２９、４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
２−（２−アゼチジン−３−イリデン−２−フルオロエチル）イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１２８；Ｒ５＝Ｆ）。１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のフタルイミド１２６（Ｒ５＝Ｆ）（３５０ｍｇ、０．８４９１ミリモル）およびＡＣＥ−Ｃｌ（０．５０ｍＬ、４．６５ミリモル）を還流温度で窒素雰囲気下で２４時間にわたり加熱した。冷却後に、揮発分を蒸発させそしてメタノール（２５ｍＬ）を生じた残渣に加えた。これを還流温度で３時間にわたり加熱し、その後にメタノールを蒸発させて１２８（Ｒ５＝Ｆ）（２３０ｍｇ、９６％）をベージュ色粉末として与えた。ＭＳ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
２−（２−アゼチジン−３−イリデン−２−クロロエチル）イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１２９；Ｒ５＝Ｃｌ）。これは、反応においてフタルイミド１２６（Ｒ５＝Ｆ）の代わりにフタルイミド１２７（Ｒ５＝Ｃｌ）を使用したこと以外は上記の工程と同様な方法で、製造された。化合物（８６％）を白色粉末として単離した。ＭＳ  ２６３、２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
【化７３】
2008538110.tif 000086
【０２７６】
４−（１，２−ジクロロエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３１；Ｒ５＝Ｃｌ）。３０（Ｒ５＝Ｃｌ）（４．２４ｇ、１６．２０ミリモル）およびトリエチルアミン（６．８ｍＬ、４８．６０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中溶液を塩化メタンスルホニル（１．９ｍＬ、２４．３０ミリモル）で０℃において処理し、次に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。生じた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の添加によりクエンチしそして生成物をＣＨ２Ｃｌ２中で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／ヘキサン類）による精製が標記化合物（３．１ｇ、６８％）を白色固体として与えた。
【０２７７】
４−（２−クロロ−１−フルオロエチリデン）ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３０；Ｒ５＝Ｆ）。これは、アルコール３０（Ｒ５＝Ｃｌ）の代わりにアルコール２８（Ｒ５＝Ｆ）を使用したこと以外は上記の工程と同様な方法で、製造された。
【０２７８】
４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−クロロエチリデン］ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３３；Ｒ５＝Ｃｌ；Ｒ９＝メチル；Ｒ１０＝ベンジル）。１３１（Ｒ５＝Ｃｌ）（６００ｍｇ、２．１４ミリモル））およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７１ミリモル）のアセトニトリル（１８ｍＬ）中溶液をＮ−ベンジルメチルアミン（０．４５ｍＬ、３．４３ミリモル）で室温において処理しそして一晩にわたり撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ヘキサン類）による精製が標記化合物（６９０ｍｇ、８８％）を白色固体として与えた。ＭＳ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−フルオロエチリデン］ピペリジニル−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３２；Ｒ５＝Ｆ；Ｒ９＝メチル；Ｒ１０＝ベンジル）。これは、塩化物１３１（Ｒ５＝Ｃｌ）の代わりに塩化物１３０（Ｒ５＝Ｆ）を使用したこと以外は上記の工程と同様な方法で、製造された。ＭＳ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−（２−クロロ−２−ピペリジン−４−イリデン）エチルアミン（１３５；Ｒ５＝Ｃｌ；Ｒ９＝メチル；Ｒ１０＝ベンジル）。１３３（Ｒ５＝Ｃｌ）（
６９０ｍｇ、１．８９ミリモル）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）の中に溶解させそしてトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で室温において処理した。５時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して標記化合物（定量的）を油として与え、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した。ＭＳ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−（２−フルオロ−２−ピペリジン−４−イリデン）エチルアミン（１３４；Ｒ５＝Ｆ；Ｒ９＝メチル；Ｒ１０＝ベンジル）。これは、アミン１３３（Ｒ５＝Ｃｌ）の代わりにアミン１３２（Ｒ５＝Ｆ）を使用したこと以外は上記の工程と同様な方法で、製造された。ＭＳ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
表９は上記のものと同様な工程により製造されるＢｏｃ−保護されたアミン類（１３６−１４７）および誘導されたアミン類（１４８−１５９）を挙げる。２４１の製造において使用される２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２０００、１１、１９０７に記載されたものと同様な工程により合成された。
【０２８３】
【表１２】
2008538110.tif 000087
【０２８４】
【表１３】
2008538110.tif 000088
【０２８５】
【表１４】
2008538110.tif 000089
【０２８６】
【化７４】
2008538110.tif 000090
【０２８７】
４−（ブロモ−シアノ−メチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７８）。水素化ナトリウム（０．７６ｇ、１９．０ミリモル）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中スラリーを０℃において窒素下で注意深くシアノメチル燐酸ジエチル（３．４ｇ、１９．０ミリモル）で注射器を介して処理した。気体発生が止んだ後に、反応混合物を臭素（３．０４ｇ、１９．０ミリモル）で滴下漏斗を介して１０分間にわたり処理し、そして生じた混合物をそのまま２時間にわたり撹拌した。反応混合物を水素化ナトリウム（０．７６ｇ、１９．０ミリモル）で処理しそして生じたスラリーをそのまま３０分間にわたり０℃において撹拌した。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノン（２．５２ｇ、１２．７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を１０分間にわたり滴下しそして生じた溶液をそのまま室温において一晩にわたり撹拌した。水（５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチしそして生じた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＝１：４）による精製が標記化合物（２．８ｇ、７４％）を白色固体として生じた。ＭＳ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
４−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−エチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７９）。２，６−ジフェニルフェノール（１０．５ｇ、４２ミリモル）の６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に室温においてＡｌＭｅ３（２．０Ｍ中のヘキサン、１０．５ｍＬ、２１ミリモル）を加えた。気体発生が観察されそして混合物を室温において３０分間にわたり撹拌した。溶液を０℃に冷却しそして６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１，３，５−トリオキサン（６３０ｍｇ、７ミリモル）を滴下しそして溶液を１時間にわたり撹拌した。別のフラスコの中で４−（ブロモ−シアノ−メチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、７ミリモル）を２０ｍＬのＴＨＦの中に−４０℃において溶解させそしてこの溶液に臭化イソプロピルマグネシウム（１Ｍ中のＴＨＦ、８．４ｍＬ、８．４ミリモル）を滴下した。混合物を−４０℃〜−３０℃において１．５時間にわたり撹拌した。上記の製造したてのグリニヤール試薬をホルムアルデヒド溶液に滴下しそして混合物を０℃において１時間にわたり撹拌した。水を注意深く加えそして混合物を酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類＝１：１）が標記化合物（８００ｍｇ、４５％）を白色固体として生じた。ＭＳ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
４−［１−シアノ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチリデン］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０）。この化合物は、２５の代わりに２７９を使用したこと以外は２６の合成と同様な方法で、製造された。ＭＳ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−ピペリジン−４−イリデン−プロピオニトリル（２８１）。この化合物は、２６の代わりに２８０を使用したこと以外は２７の合成と同様な方法で、製造された。ＭＳ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
最終生成物製造
【０２９２】
【化７５】
2008538110.tif 000091
【０２９３】
７−［４−（２−アミノ−１−フルオロ−エチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１）。アミン３１（６１２ｍｇ、１．５７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液を７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフトピリジン−３−カルボン酸（２２２ｍｇ、０．７８７ミリモル）で窒素下で処理しそして反応混合物をそのまま１２時間にわたり撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。残渣をそのまま１５分間にわたり乾燥した。固体を集め、メタノール（５ｍＬ）の中に再懸濁させそそいて反応混合物をヒドラジン（１ｍＬ）で処理し。５分後に、反応混合物を還流温度に暖めそして生じた混合物をそのまま１時間にわたり撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈しそして固体を濾過により集めた。灰白色生成物を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、そのまま一晩にわたり乾燥して、標記化合物１（４０．４ｍｇ、１３％）を与えた。ＭＳ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
【化７６】
2008538110.tif 000092
【０２９５】
７−［４−（２−アミノ−１−フルオロ−エチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（５）。アミン３１（３１１ｍｇ、０．８０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、４．０ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液をホウ酸ジアシルキノリニル１７（３００ｍｇ、０．６０ミリモル）で窒素下で処理した。５分
後に、反応混合物を還流温度に暖めそして反応混合物をそのまま１２時間にわたり撹拌した。生じた混合物を室温に放冷し、真空中で濃縮し、そして残渣を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の中に溶解させそして１０％水性塩酸（５ｍＬ）で室温において処理した。３０分後に、反応混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍｉｎ）で希釈しそして固体を濾過により集めた。固体残渣を水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄しそしてそのまま１５分間にわたり乾燥した。固体を集めそしてメタノール（５ｍＬ）の中に再懸濁させそして反応混合物をヒドラジン（１ｍＬ）で処理した。５分後に、反応混合物を還流温度に暖めそして生じた混合物をそのまま１時間にわたり撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮しそして残渣をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、０−５５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して５のトリフルオロ酢酸塩（６１．３ｍｇ、２０％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
【化７７】
2008538110.tif 000093
【０２９７】
７−［３−（２−アミノ−１−フルオロ−エチリデン）アゼチジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（８０）。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロナフチリジン−３−カルボン酸（５７ｍｇ、０．２０１６ミリモル）、アミン１２８（Ｒ５＝Ｆ）（６７ｍｇ、０．２３８９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を還流温度で一晩にわたり加熱した。冷却後に、揮発分を蒸発させそして残渣を水（２５ｍＬ）の中に懸濁させた。生じた固体を濾過により集めそして乾燥した。エタノール（５ｍＬ）を、引き続きヒドラジン（０．０１ｍＬ、０．３１３８ミリモル）を、固体に加えた。反応混合物を還流温度において１時間にわたり加熱し、その後に揮発分を蒸発させた。水（１５ｍＬ）を残渣に加えそして生じた固体を濾過により集め、追加の水で洗浄しそして乾燥して８７（４９．１ｍｇ、６９％）を灰白色粉末として与えた。ＭＳ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
【化７８】
2008538110.tif 000094
【０２９９】
７−［３−（２−アミノ−１−フルオロ−エチリデン）アゼチジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１６０）。アミン１２８（Ｒ５＝Ｆ）（８３ｍｇ、０．２９２３ミリモル）、ホウ酸ジアシルキノリニル８３（１１１ｍｇ、０．２４１３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を還流温度で一晩にわたり加熱した。揮発分を蒸発させそして次にＴＨＦ（５ｍＬ）および１０％水性ＨＣｌ（４ｍＬ）を残渣に加えた。この混合物を約１時間にわたり撹拌した。生じた固
体を濾過により集め、水で洗浄しそして乾燥した。エタノール（４ｍＬ）およびヒドラジン（０．０１ｍＬ）を固体に加えそして反応物を還流温度で１．５時間にわたり加熱した。エタノールを真空中で蒸発させそして水（２０ｍＬ）を残存する物質に加えた。固体を集めそして乾燥して１６０（２０％）を黄色固体として与えた。ＭＳ  ４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
【化７９】
2008538110.tif 000095
【０３０１】
７−｛４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−クロロエチリデン］ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１６１）。アミン１３５（１．８９ミリモル）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５９ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液をホウ酸ジアシルキノリニル１９（７２７ｍｇ、１．７２ミリモル）で窒素下で処理した。５分後に、反応混合物を還流温度に暖めそして反応混合物をそのまま２４時間にわたり撹拌した。生じた混合物を室温に放冷し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の中に溶解させ、１０％水性塩酸（５ｍＬ）で室温において処理しそして一晩にわたり撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮しそして残渣をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、３０−９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して１６１のトリフルオロ酢酸塩（６３２ｍｇ、５６％）を黄色固体として与えた。ＭＳ  ５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
【化８０】
2008538110.tif 000096
【０３０３】
７−｛４−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−クロロエチリデン］ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１６２）。アミン１３５（０．４８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ミリモル）のアセトニトリル（７ｍＬ）中溶液を７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１１３ｍｇ、０．４０ミリモル）で窒素下で処理した。５分後に、反応混合物を還流温度に暖めそして反応混合物をそのまま２４時間にわたり撹拌した。生じた混合物を室温に放冷し、真空中で濃縮しそして残渣を水で希釈した。生成物を濾過により集め、そして次に水および少量のメタノールで洗浄して標記化合物（１７８ｍｇ、８７％）を白色固体として与えた。ＭＳ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
【化８１】
2008538110.tif 000097
【０３０５】
７−［４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（１６３）。アミン１０３（２５６ｍｇ、１．０６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５５ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液を７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７１ミリモル）で窒素下で処理しそして反応混合物をそのまま１６時間にわたり撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄しそしてそのまま一晩にわたり乾燥して、標記化合物１６３（１０５ｍｇ、４０％）を与えた。ＭＳ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
【化８２】
2008538110.tif 000098
【０３０７】
７−［４−（ヒドロキシエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１６４）。アミン１０３（１４６ｍｇ、０．６１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、４．０ミリモル）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液をホウ酸ジアシルキノリニル１７（１２５ｍｇ、０．６０ミリモル）で窒素下で処理した。５分後に、反応混合物を還流温度に暖めそして反応混合物をそのまま１２時間にわたり撹拌した。生じた混合物を室温に放冷し、真空中で濃縮し、そして残渣を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の中に溶解させそして１０％水性塩酸（５ｍＬ）で室温において処理した。３０分後に、反応混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍｉｎ）で希釈しそして固体を濾過により集めた。固体残渣を水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄しそしてそのまま１５分間にわたり乾燥した。固体を集めて１５７（５．１ｍｇ、２．２％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
【化８３】
2008538110.tif 000099
【０３０９】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（１−フルオロ−２−イソプロピルアミノ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２５２）。アミン２４６（０．１２ミリモル）、ジフルオロホウ酸エステル２２３（３４ｍｇ、０．１０ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ）を無水アセトニトリル（２ｍＬ）の中で還流温度に窒素雰囲気下で２４時間にわたり加熱した。冷却後に、揮発分を真空中で蒸発させた。エタノール（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を残渣に加えた。これを還流温度に１９時間にわたり加熱した。揮発分を蒸発させそして残渣をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、３６−５０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して２５２のトリフルオロ酢酸塩（１１．４ｍｇ、２０％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
【化８４】
2008538110.tif 000100
【０３１１】
（Ｅ）−７−［３−（２−アミノ−１−フルオロ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２５３）。アミンＥ−２３２（０．２７６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１５２ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフスピリジン−３−カルボン酸（６５ｍｇ、０．２３０ミリモル）で窒素下で処理した。５分後に、反応混合物を還流温度に加熱しそして反応混合物をそのまま２４時間にわたり撹拌した。生じた混合物を室温に放冷しそして真空中で濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）の中に再懸濁させそして反応混合物をヒドラジン（１ｍＬ）で処理した。生じた混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、２５−４０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製してＥ−２３２のトリフルオロ酢酸塩（９５．６ｍｇ、８２％）を白色固体として与えた。ＭＳ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
【化８５】
2008538110.tif 000101
【０３１３】
（Ｅ）−７−［３−（２−アミノ−１−フルオロ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２５６）。アミンＥ−２３２（０．２６０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８５ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液をホウ酸ジアシルキノリニル１７（８５ｍｇ、０．２１７ミリモル）で窒素下で処理した。５分後に、反応混合物を還流温度に加熱しそして反応混合物をそのまま２４
時間にわたり撹拌した。生じた混合物を室温に放冷しそして真空中で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の中に溶解させ、１０％水性塩酸（２ｍＬ）で室温において処理し、そして一晩にわたり撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（２ｍＬ）の中に再懸濁させそして反応混合物をヒドラジン（０．５ｍＬ）で処理した。生じた混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、２５−５０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して２５６のトリフルオロ酢酸塩（２７ｍｇ、２５％）を黄色固体として与えた。ＭＳ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１４】
【化８６】
2008538110.tif 000102
【０３１５】
（Ｅ）−７−［３−（２−アミノ−１−クロロ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２６１）。アミンＥ−２３３（０．２５６ミリモル）、ジフルオロホウ酸エステル２２３（７３ｍｇ、０．２１３ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）中で還流温度に窒素雰囲気下で２４時間にわたり加熱した。冷却後に、揮発分を真空中で蒸発させた。エタノール（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を残渣に加えた。これを還流温度に１９時間にわたり加熱した。揮発分を蒸発させ、残渣をメタノール（２ｍＬ）の中に再懸濁させ、そして反応混合物をヒドラジン（０．５ｍＬ）で処理した。生じた混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、３５−５０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して、２６１のトリフルオロ酢酸塩（２６．６ｍｇ、２３％）を黄色固体として与えた。ＭＳ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
【化８７】
2008538110.tif 000103
【０３１７】
７−［−４−（２−アミノ−１−クロロエチリデン）ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（７）。アミン３３（３４．９５ミリモル）、ジフルオロホウ酸エステル２２３（７．２９ｇ；２１．２５ミリモル）およびトリエチルアミン（３５ｍＬ）を無水アセトニトリル（２５０ｍＬ）中で還流温度に窒素雰囲気下で３６時間にわたり加熱した。冷却後に、揮発分を真空中で蒸発させた。エタノール（３５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）を残渣に加えた。これを還流温度に３８時間にわたり加熱した。揮発分を蒸発させそして水（２５０ｍＬ）を残渣に加えた。生じた固体を濾過により集め、追加の水で洗浄しそして乾燥した。この固体をエタノール（１００ｍＬ）の中に懸濁させそ
してヒドラジン（２．５ｍＬ；８０ミリモル）を加えた。反応物を６０℃に窒素雰囲気下で２時間にわたり加熱した。揮発分を蒸発させた。残渣への水の添加後に、固体を集め、水で洗浄しそして乾燥して７を与えた。ＭＳ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
【化８８】
2008538110.tif 000104
【０３１９】
７−［−４−（２−アミノ−１−クロロ−エチリデン）ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２６３）。アミン３３（１．１５ミリモル）、ジフルオロホウ酸エステル２２４（１４５ｍｇ；０．４４３３ミリモル）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中で還流温度に窒素雰囲気下で４８時間にわたり加熱した。揮発分を蒸発させた。１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えそして懸濁液を還流温度に３６時間にわたり加熱した。揮発分を蒸発させた。水（３０ｍＬ）を残渣に加えた。生じた固体を濾過により集め、水で洗浄しそして乾燥してフタルイミド−保護されたアミン（２２６ｍｇ、９３％）を与えた。メタノール（３０ｍＬ）の中に懸濁させたこの固体（２２０ｍｇ；０．４０ミリモル）およびヒドラジン（０．０５ｍＬ；１．５９ミリモル）を６０℃に５．５時間にわたり加熱した。揮発分を蒸発させそして水（２５ｍＬ）をゴム状残渣に加えた。数分後に、固体が生成した。これを濾過し、水で洗浄しそして乾燥した。２６３（１４６ｍｇ；８７％）を薄ベージュ色粉末として単離した。ＭＳ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
【化８９】
2008538110.tif 000105
【０３２１】
７−［−３−（２−アミノ−１−クロロエチリデン）アゼチジン−１−イル｝−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジ−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２６８）。
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（０．４１２ミリモル）（国際公開第０９／１１０６８号パンフレットおよび米国特許第４，８８５，３８６号明細書に記載された方法により製造される）、アミン１２９（０．４５５ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中で５５°Ｃにおいて窒素雰囲気下で１時間にわたり加熱した。冷却後に、揮発分を真空中で蒸発させそして水を残渣に加えた。生じた固体を濾過により集め、追加の水で洗浄しそして乾燥した。この固体をメタノール（１０ｍＬ）の中に懸濁させそしてヒドラジン（０．１ｍＬ、
２．２３３ミリモル）で処理した。反応物を窒素雰囲気下で６時間にわたり撹拌した。揮発分を蒸発させた。残渣への水の添加後に、固体を集め、メタノールで洗浄しそして乾燥して標記化合物（３７％）を与えた。ＭＳ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２２】
【化９０】
2008538110.tif 000106
【０３２３】
７−［−４−（２−アミノ−１−クロロエチリデン）ピペリジン−１−イル｝−１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジ−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２７０）。
アミン３３（１．０ミリモル）、１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（０．５ミリモル）（国際公開第０９／１１０６８号パンフレットおよび米国特許第４，８８５，３８６号明細書に記載された方法により製造される）、およびトリエチルアミン（１．０ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中で７０℃に窒素雰囲気下で１時間にわた加熱した。次に、エタノール（２５ｍＬ）を反応に加えそしてそれを９０℃に１０分間にわたり加熱した。冷却後に、生じた固体を濾過により集め、追加のエタノールで洗浄しそして乾燥した。この固体をエタノール（１０ｍＬ）の中に懸濁させそしてメチルアミン（エタノール３３％中、０．１５ｍＬ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下で７０時間にわたり撹拌した。揮発分を蒸発させた。残渣への水の添加後に、固体を集め、水で洗浄しそして乾燥して、標記化合物（５７％）を与えた。ＭＳ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
【化９１】
2008538110.tif 000107
【０３２５】
（Ｓ）−９−［４−（２−ジメチルアミノ−１−フルオロ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−８−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（２９５）。１５７（０．５５３ミリモル）のアセトニトリル（７ｍＬ）中溶液にＳ−（−）−９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（０．０７６２ｇ、０．２７１ミリモル）をそして次にトリエチルアミン（０．７９ｍＬ）を加えた。この混合物を５時間にわたり還流しそして次に溶媒を真空中で除去した。生じた固体をジメチルスルホキシドの中に溶解させそしてＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、１０−９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製した。集めた画分を凍結乾燥して０．００５
２ｇの黄色固体（３．５％に関する収率ＴＦＡ塩）を与えた。ＭＳ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
【化９２】
2008538110.tif 000108
【０３２７】
７−［４−（１−クロロ−２−ジメチルアミノ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２９８）。アセトニトリル（７ｍＬ）中の１４９（０．５０６ミリモル）に１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（０．０６９９ｇ、０．２６４ミリモル）をそして次にトリエチルアミン（０．７６ｍＬ）を加えた。この混合物を５時間にわたり還流しそして次に溶媒を真空中で除去した。生じた固体をジメチルスルホキシドの中に溶解させそしてＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、１０−９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製した。集めた画分を凍結乾燥して０．１０２４ｇの黄褐色固体（７１％に関する収率ＴＦＡ塩）を与えた。ＭＳ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
表４は以上で詳述された実験工程により製造される本発明の別の化合物を挙げる。ナフチリジン類２−４、５９−６３、６９、および１７３−１７６の場合には、化合物１に関するものと同様な実験工程をそれらの製造において使用した。ナフチリジン類１７１、１７２、１８５および２７１に関しては、１６３に関するものと同様な工程を使用した。ナフチリジン類８１、１８３および１８４に関しては、８０に関するものと同様な実験工程を使用した。ナフチリジン類１６５−１７０、１７７−１８２、１８６、および２４７に関しては、１６２に関するものと同様な方法をそれらの製造において使用した。ナフチリジン類２５４および２５５の場合には、化合物２５３に関するものと同様な実験工程をそれらの製造において使用した。キノロン類２６２および２７３は上記の７の製造と同様な方法で製造された。キノロン類６、８−１５、６４−６６、７０、７１、７３、７８、１８７、１８８、２０１−２０４、２０６−２０８、２１０、２７２、および２７４−２７７に関しては、化合物５に関するものと同様な実験工程をそれらの製造において使用した。上記の方法の他に、キノロン７も５に関して使用されたものと同様な方法により製造できた。キノロン類７６、７７、１８９、２０５、および２０９に関しては、１６０に関するものと同様な工程をそれらの製造において使用した。キノロン類１９０−２００および２４８−２５１に関しては、１６１に関するものと同様な工程を使用した。キノロン２１１に関しては、１６３に関するものと同様な方法をその製造において使用した。キノロン類２５７−２６０の場合には、化合物２５６に関するものと同様な実験工程をそれらの製造において使用した。キノロン２６９はキノロン２６８キノロン類２９９および３００をキノロン２９８と同様な方法で製造した。キノロン３０１はキノロン２５６キノロン類３０２および３０３はキノロン２６１と同様な方法で製造した。
【０３２９】
【表１５】
2008538110.tif 000109
【０３３０】
【表１６】
2008538110.tif 000110
【０３３１】
【表１７】
2008538110.tif 000111
【０３３２】
【表１８】
2008538110.tif 000112
【０３３３】
【表１９】
2008538110.tif 000113
【０３３４】
【化９３】
2008538110.tif 000114
【０３３５】
７−［４−（１−クロロ−２−メチルアミノエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（７２）。
【０３３６】
１６１（１６０ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液を１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）の中に溶解させそして１−クロロクロロ蟻酸エチル（０．８ｍＬ、７．３ミリモル）で窒素下で処理した。５分後に、反応混合物を還流温度に暖めそして反応混合物をそのまま３時間にわたり撹拌した。生じた混合物を室温に放冷し、そして次にそれを真空中で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３および水の添加により室温においてｐＨ＞７に調節しそして一晩にわたり撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮しそして残渣をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、３５−９０％アセトニトリル／
０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して、７２のトリフルオロ酢酸塩（３７ｍｇ、２７％）を黄色固体として与えた。ＭＳ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
表１０は上記のものと同様な工程により製造される最終生成物（７４、７５、７９、２１３−２２０）を挙げる。
【０３３８】
【表２０】
2008538110.tif 000115
【０３３９】
【化９４】
2008538110.tif 000116
【０３４０】
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［４−（２−メチルアミノエチリデン）ピペリジン−１−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２２１）。１６１（７０ｍｇ、０．１１ミリモル）のメタノール／蟻酸（ｖ／ｖ＝２０／１）（１４ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ、７．３ミリモル）で窒素下で室温において処理しそして３時間にわたり撹拌した。生じた混合物を濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、３５−９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して、２２１のトリフルオロ酢酸塩（８．３ｍｇ、１５％）を黄色固体として与えた。ＭＳ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
【化９５】
2008538110.tif 000117
【０３４２】
７−［４−（２−アミノ−１−フルオロエチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（６８）。アミン３１（５３４ｍｇ、１．９４ミリモル）、キノロン６７（５８７ｍｇ、１．４６ミリモル）（欧州特許第１０３１５６９号明細書に記載された通りにして製造される）、炭酸セシウム（７１７ｍｇ、２．２ミリモル）、（１Ｓ）−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（１３７ｍｇ、０．２２ミリモル）のトルエン（７５ｍＬ）中溶液をＰｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０７２ミリモル）で処理しそして反応混合物を還流温度に暖めた。１２時間後に、生じた混合物を室温に放冷し、真空中で濃縮し、そして残渣を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ＭＰＬＣによる精製（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン類）が黄色残渣を与えた。残渣を濃塩酸（５ｍＬ）の中に溶解させそして還流温度に暖めた。３時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し、水（１０ｍｉｎ）で希釈しそして固体を濾過により集めた。固体残渣を水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄しそしてそのまま１５分間にわたり乾燥した。固体を集めそしてメタノール（５ｍＬ）の中に再懸濁させそして反応混合物をヒドラジン（１ｍＬ）で処理した。５分後に、反応混合物を還流温度に暖めそして生じた混合物をそのまま１時間にわたり撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮しそしてＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、０−５５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して、標記化合物６８のトリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ、１２％）を淡黄色固体として与えた。ＭＳ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
【化９６】
2008538110.tif 000118
【０３４４】
７−［４−（２−アセチルアミノ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２２２）。５９（２５ｍｇ、０．０６７ミリモル）および無水酢酸（９４μＬ、０．１００ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中混合物をそのまま１２時間にわたり２５℃において撹拌した。生じた混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄しそしてそのまま一晩にわたり乾燥して、標記化合物２２２（１５ｍｇ、５４％）を与えた。ＭＳ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
【化９７】
2008538110.tif 000119
【０３４６】
７−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−１−クロロエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩塩（７２）。
段階１：
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７−［４−（２−アミノ−１−クロロエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（７）（１．９６ｇ；４．４９６ミリモル）に０℃において二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．０９ｇ；４／９９４ミリモル）を加えた。氷
浴を除去しそして反応物を室温において３時間にわたり撹拌した。揮発分を蒸発させて７−［４−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６４）（２．３３ｇ；９７％）を黄色フォームとして与えた。ＭＳ  ５３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４７】
段階２：
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（６０％油中、１９１ｍｇ；４．９８ミリモル）に０℃において無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階１からの２６４（９２０ｍｇ：１．７１９ミリモル）を滴下した。反応物を１５分間にわたり撹拌し、次にヨウ化メチル（０．２３ｍＬ；３．６９ミリモル）を加えた。反応物を室温に暖めそして２４時間にわたり撹拌した。反応物を注意深く水（１５０ｍＬ）に撹拌しながら滴下した。固体を濾過により集めそして乾燥してメチル７−［４−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシ−Ｎ−メチルアミノ−１−クロロエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６５）（８８６ｍｇ；９２％）をクリーム色粉末として与えた。ＭＳ  ５６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
段階３：
段階２からのエステル２６５（２５５ｍｇ；０．４５２９ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を１：１メタノール：ＴＨＦ（合計１０ｍＬ）中で５０℃に３０分間にわたり窒素雰囲気下で加熱した。冷却後に、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ＝４に調節した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。生じたワックス状の半−固体を冷たいエーテルと共に粉砕して７−［４−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−クロロエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６６）（２１２ｍｇ；８６％）を薄黄色固体として与えた。ＭＳ  ５５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
段階４：
段階３からの７−［４−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−クロロエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６６）（２０７ｍｇ；０．３７７０ミリモル）および塩酸（４Ｍジオキサン中；１．５ｍＬ）を塩化メチレン中で室温において一晩にわたり撹拌した。エーテル（５ｍＬ）を加えそして固体を濾過により集め、追加のエーテルで洗浄し、そして乾燥して、標記化合物（７２）（１８３ｍｇ；９３％）を黄色固体として与えた。ＭＳ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
【化９８】
2008538110.tif 000120
【０３５１】
７−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−１−クロロエチリデン）ピペリジン−１−イル−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩（２６７）。
【０３５２】
７−［４−（２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−１−クロロエチリデン）ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル（２６４）（２４２ｍｇ；０．４２９８ミリモル）を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中で１００℃に１時間にわたり加熱した。反応物を蒸発乾固した。メタノール（５ｍＬ）を残渣に加え、引き続き溶液が曇り始めるまでエーテルを滴下した。これを３０分間にわたり撹拌しそして固体を集め、エーテルで洗浄しそして乾燥して標記化合物２６６（１２５ｍｇ；６２％）を薄黄色固体として与えた。ＭＳ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
【化９９】
2008538110.tif 000121
【０３５４】
７−［４−（２−アミノ−１−シアノ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２８３）。
段階１：
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−ピペリジン−４−イリデン−プロピオニトリル（２８１；１８０ｍｇ、０．６４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液を７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフトピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）で窒素下で処理しそして反応混合物をそのまま６０度において１２時間にわたり撹拌した。生じた混合物を冷却しそして沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗浄しそして乾燥して、α，β−不飽和ニトリル（２８２）（１７０ｍｇ、６１％）を黄色固体として与えた。ＭＳ  ５２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
段階２：
α，β−不飽和ニトリル２８２（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）を３ｍＬのメタノールの中に溶解させた。この溶液に６ｍＬのエタノール中３３％メチルアミンを加えそして混合物を室温において１２時間にわたり撹拌した。溶媒を濃縮しそして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の中に溶解させた。この溶液にエチルエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（０．１５ｍＬ）を加えそして生じた沈殿を集め、エーテルで洗浄しそして乾燥して、７−［４−（２−アミノ−１−シアノ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２８３）（４０ｍｇ、８０％）を与えた。ＭＳ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
【化１００】
2008538110.tif 000122
【０３５７】
７−［４−（２−アミノ−１−シアノ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（２８５）。
段階１：
α，β−不飽和ニトリル（２８４）を２８２の合成に関するものと同様な方法で製造した。ＭＳ  ５２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
段階２：
標記化合物（２８５）を２８３の合成に関するものと同様な方法で製造した。ＭＳ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
【化１０１】
2008538110.tif 000123
【０３６０】
７−［４−（２−アミノ−１−カルボキシ−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２８６）。ニトリル２８３（２６ｍｇ、０．０５ミリモル）および水酸化カリウム（１７ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中に溶解させた。混合物を９０度に１時間にわたり加熱した。溶液を冷却しそして濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化しそして塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮して淡黄色固体（３０ｍｇ）を与えた。上記の固体を１０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌの中に溶解させそして還流温度に４８時間にわたり加熱した。混合物を冷却しそしてＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、１０−５０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（４．０ｍｇ、１５％）を与えた。ＭＳ  ４１７（Ｍ
＋Ｈ）。
【０３６１】
【化１０２】
2008538110.tif 000124
【０３６２】
７−［４−（２−アミノ−１−エトキシカルボニル−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（２８７）。ニトリル２８３（４０ｍｇ、０．０８ミリモル）を１０ｍＬのエタノールの中に溶解させそしてこの混合物に０．５ｍＬの濃硫酸を加えた。反応物を１６０℃に１時間にわたりマイクロ波照射下で加熱した。混合物を冷却しそしてＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、１０−９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（３．０ｍｇ、７％）を与えた。ＭＳ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
【化１０３】
2008538110.tif 000125
【０３６４】
７−｛４−［２−（２−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−エチルアミノ）−１−クロロ−１−エチリデン］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２８８）。
段階１：
アミン２４５と７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボン酸とのカップリングを１６２の製造に関するものと同様な方法で行った。ＭＳ  ５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
段階２：
標記化合物２８９を与えるためのフタルイミド２８８のヒドラジン分解を６８の製造に関するものと同様な方法で行った。ＭＳ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
【化１０４】
2008538110.tif 000126
【０３６７】
７−｛４−［１−クロロ−２−（４−ホルミル）−ピペラジン−１−イル−エチリデン］−ピペリジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２９１）。
段階１：
アミン２４３と７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフチリジン−３−カルボン酸とのカップリングを１６２の製造に関するものと同様な方法で行った。ＭＳ  ６１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
段階２：
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）、およびジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＣｂｚ−保護されたピペラジン誘導２９０（０．０５０５ｇ、０．０７０ミリモル）を蟻酸アンモニウム（０．１６ｇ、２．６ミリモル）で処理しそして木炭上１０％パラジウム（０．０１９５ｇ、０．０１８ミリモル）を三部分で１１日間にわたり加えた。混合物をセライトを通して濾過しそしてメタノールで溶離した。混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシドの中に加えそしてＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、１０−９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製した。集めた画分を凍結乾燥して０．００８１ｇの標記化合物（２９１）（１９％収率）を白色固体として与えた。ＭＳ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
【化１０５】
2008538110.tif 000127
【０３７０】
７−［４−（１−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２９２）。
【０３７１】
化合物２９０（０．０４７５ｇ、０．０６６ミリモル）のメタノール（９ｍＬ）中溶液に蟻酸（０．５ｍＬ、１３．２ミリモル）および木炭上１０％パラジウム（０．０１４９ｇ、０．０１４ミリモル）を加え、そして混合物を一晩にわたり撹拌した。混合物をセライトを通して濾過しそしてメタノールで溶離した。混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシドの中に加えそしてＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、１０−９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製した。集めた画分を凍結乾燥して０．０１７３ｇの標記化合物（２９２）（４５％）を橙色固体として与えた。ＭＳ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
【化１０６】
2008538110.tif 000128
【０３７３】
７−［４−（１−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−エチリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２９４）。
段階１：
アミン２４４と７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフトピリジン−３−カルボン酸とのカップリングを１６２の製造に関するものと同様な方法で行った。ＭＳ  ５９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
段階２：
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中のＣｂｚ−保護されたピペラジン誘導２９３（０．０７３３ｇ、０．１０４ミリモル）を蟻酸アンモニウム（０．０３７７ｇ、０．６０ミリモル）および木炭上１０％パラジウム（０．００５ｇ、０．００５ミリモル）で処理しそして一晩にわたり撹拌した。混合物をセライトを通して濾過しそしてメタノールで溶離した。混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシドの中に加えそしてＨＰＬＣ（逆相Ｃ−１８カラム、１０−９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）により精製した。集めた画分を凍結乾燥して０．０３２１ｇの標記化合物（２９４）（５４％）を白色固体として与えた。ＭＳ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
【化１０７】
2008538110.tif 000129
【０３７６】
（Ｚ）−７−［３−（１−アミノ−２−プロピリデン）−ピペリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２９７）。
段階１：
アミンＺ−２３８と７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ナフトピリジン−３−カルボン酸とのカップリングを１６２の製造に関するものと同様な方法で行った。ＭＳ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
段階２：
標記化合物（２９７）を与えるためのフタルイミド２９６のヒドラジン分解を６８の製造に関するものと同様な方法で行った。ＭＳ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
生物学的活性
本発明に記載された化合物はそれらの新規な構造により抗細菌活性を有しており、そして人間および動物における細菌感染症の処置のための抗細菌剤として有用である。
【０３７９】
最少抑制濃度（ＭＩＣ）は当該技術で広く使用されているインビトロ抗細菌活性の指標であった。化合物のインビトロ抗微生物活性は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ
ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）からの試験方法に従う微細希釈ブロス方法により測定された。この方法は、引用することにより本発明の内容となるＮＣＣＬＳ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ４、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．２、“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔｇ
ｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−−Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”に記載されている。
【０３８０】
この方法では、カチオン調節されたミュラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）内の薬品の２倍順次希釈物を微細希釈トレイ内のウエルに加える。活発に成長するブロス培養物の懸濁度を調節してそれをウエルに加えた後の試験有機体の最終濃度が約５ｘ１０４ＣＦＵ／ウエルになるようにすることにより、試験有機体を製造する。
【０３８１】
微細希釈トレイの接種後に、トレイを３５℃において１６−２０時間にわたりインキュベートしそして次に読み取った。ＭＩＣは、試験有機体の成長を完全に抑制する試験化合物の最低濃度である。試験化合物を含有するウエル内の成長量を、各トレイで使用される成長−対照ウエル（試験化合物なし）内の成長量と比較する。表５に示されているように、本発明の化合物を種々の病原性細菌に対して試験すると、試験した有機体によってある範囲の活性を生じた。
【０３８２】
【表２１】
2008538110.tif 000130
【０３８３】
【表２２】
2008538110.tif 000131
【０３８４】
【表２３】
2008538110.tif 000132
【国際調査報告】
2008538110.tif 000146
2008538110.tif 000147
2008538110.tif 000148