(57)【要約】  本発明は5HT6受容体を調節する新規な8−スルホニル−3アミノ置換クロマンまたはテトラヒドロナフタレン誘導体を提供することを目的とし、式Ｉ:【化１】2008545685.tif 000201(式中、R1〜R12、P、X、Qおよびnは式Ｉで定義された通りである)の新規化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩、それらの製造法、それらの製造に使用される新規中間体、前記化合物を含有する医薬製剤および治療における前記化合物の使用に関する。
2008545685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008545685.tif 000200
の化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩。
式中、
PはC6-10アリールC0-6アルキル、C5-11ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキルまたはC1-10アルキルであり；
R1は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、N(R11)2、C6-10アリールC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、R7OC0-6アルキル、シアノ、SR7、R7SO2C0-6アルキル、SOR7、R7CON(R8)C0-6アルキル、NR8SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、(R8)2NCOC0-6アルキル、SO2N(R8)2、N(R8)CON(R8)2、NO2またはオキソであり；
nは0、1、2、3または4であり；
Xは単結合、O、C1-3アルキルまたはNR6であるか、あるいはXはC5-12ヘテロアリールのNであり；
QはCHまたはOであり；
R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、N(R11)2、C6-10アリールC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、R7OC0-6アルキル、シアノ、SR7、SO2R8、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2またはSO2N(R8)2であり；
R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、N(R11)2、C6-10アリールC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、R7OC0-6アルキル、シアノ、SR7、SO2R7、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2またはSO2N(R8)2であり；
R4およびR5は独立して水素、C1-5アルキル、C1-5ハロアルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-6アリールC1-2アルキルおよびC5-6ヘテロアリールC1-2アルキルから選択され、さらに独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1-5アルコキシから選択される1個またはそれ以上の基により置換されてもよく、あるいは
R4およびR5は一緒になってC3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、さらに独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、COR12、OR12、SO2R12、SO2N(R11)2、C5-6アリール、C5-6ヘテロアリール、シアノ、およびβまたはγ位で置換されるオキソから選択される1個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
R6は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、R7OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6シアノアルキル、(R11)2NCOC0-6アルキルまたはR12SO2C1-6アルキルであり；
R7はC1-10アルキル、C6-10アリールC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R8は水素、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C6-10アリールC0-6アルキルまたはC5-6ヘテロアリールC0-6アルキルであるか、あるいは
R7およびR8は一緒になってC5-6ヘテロアリールまたはC3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、さらにR1、R7およびR8のアリールおよびヘテロアリールは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ハロアルキル、シアノ、OR12、C1-6アルキル、オキソ、SR11、CON(R11)2、N(R11)COR12、SO2R12、SOR12、N(R11)2およびCOR12から選択される1個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルまたはCOR12であり；
R10は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；そして
R12はC1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R11およびR12は一緒になってC3-7シクロアルキルまたはC3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、さらにR11およびR12は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびC1-3ハロアルキルから選択される1個またはそれ以上の基により置換されてもよい。
【請求項２】
PはC6-10アリールC0-3アルキル、C5-11ヘテロアリールC0-3アルキルまたはC3-7シクロアルキルC0-3アルキルであり；
R1は水素、ハロゲン、C1-10アルコキシ、C1-6ハロアルキルまたはR7OC0-6アルキルであり；
nは0、1、2または3であり；
Xは単結合、OまたはNR6であるか、あるいはXはC5-12ヘテロアリールのNであり；
QはCHまたはOであり；
R2は水素またはハロゲンであり；
R3は水素、C1-10アルキルまたはC1-10アルコキシであり；
R4およびR5は独立して水素、C1-5アルキルおよびC1-5ハロアルキルから選択されるか、あるいは
R4およびR5は一緒になってC3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、さらに独立して水素、C5-6アリールおよびC5-6ヘテロアリールから選択される1個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
R6は水素またはC1-6シアノアルキルであり；
R7はC1-10アルキルまたはC3-7シクロアルキルC0-4アルキルであり；
R9は水素であり；そして
R10は水素である
請求項１記載の化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩。
【請求項３】
Pはフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジル、キノリン、イソキノリン、シクロへキシル、1,2−メチレンジオキシベンゼンまたはテトラリンである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R1は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
【請求項５】
R3はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、水素、ハロゲン、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
【請求項６】
XはNR6またはOであるか、あるいはXはインドール、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾオキサゼピン、イソインドリン、ピロール、オキシインドールまたはベンズアゼピンのNである請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
【請求項７】
R4およびR5は独立して水素、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピルおよびフルオロエチルから選択されるか、あるいはR4およびR5は一緒になってピロリジンまたはモルホリンを形成する請求項１〜６の何れかの項記載の化合物。
【請求項８】
R6は水素、メチル、シアノメチルまたはフルオロエチルである請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
【請求項９】
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,5−ジクロロ2−メトキシフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−N−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6R)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6R)−6−(ジメチルアミノ)−N−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−[イソプロピル(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−ピリミジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−キノリン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−スルホン酸3,4−ジクロロフェニルエステル、
[5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン2−スルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−ジメチルアミン、
(6S)−N−シクロへキシル−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(シアノメチル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−4−メトキシ−N−フェニル−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(2S)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−N,N−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(4−クロロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
2−｛[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]スルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボニトリル、
(6S)−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[(2−フルオロエチル)(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−N−メチル−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(2S)−5−(1H−インドール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−5−[(5−クロロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−8−メトキシ−N−メチル−5−｛[6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
1−｛[(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]スルホニル｝−1H−インドール−6−カルボニトリル、
(2S)−5−[(7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−5−[(4−フルオロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−8−メトキシ−5−[(4−メトキシ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−5−(5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−5−イルスルホニル)−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−5−[(7−クロロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−8−メトキシ−N−メチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−N−イソキノリン−3−イル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(2S)−5−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N,N−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−5−(1H−ベンズイミダゾl−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−N,N−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(6S)−N−(4−シアノフェニル)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミドおよび
(6S)−6−(メチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
からなる群より選択される化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩。
【請求項１０】
(3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(ジエチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(ジプロピルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(イソプロピルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−N−フェニルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−フェニルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−エチルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−6−クロロ−N−フェニル−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(4−クロロフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−キノリン−2−イルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−シアノフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(4−シアノフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミドおよび
(3R)−N−(4−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
からなる群より選択される化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩。
【請求項１１】
治療に使用される請求項１〜１０の何れかの項記載の化合物。
【請求項１２】
5HT6が関与する疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、肥満症および／またはパーキンソン病の治療における請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
活性成分として治療的に有効な量の請求項１〜１０の何れかの項記載の化合物を1種またはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と一緒に含有する医薬組成物。
【請求項１５】
5HT6が関与する疾患の治療における使用、ならびにアルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、肥満症および／またはパーキンソン病の治療のための請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
治療的に有効な量の請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物を治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、5HT6が関与する疾患の治療、ならびにアルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、肥満症および／またはパーキンソン病の治療のための方法。
【請求項１７】
活性成分として請求項１〜１０の何れかの項記載の式Ｉの化合物を含有する、アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、肥満症および／またはパーキンソン病の予防または治療のための薬剤。
【請求項１８】
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド、
(6R)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド、
(6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド、
(3R)−5−メトキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド、
(3R)−5−エチル−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド、および
(3R)−6−クロロ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド
からなる群より選択される化合物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物の製造における中間体としての請求項１８記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、前記化合物を含有する医薬製剤および前記化合物の治療での使用に関する。本発明はさらに前記化合物の製造法およびその製造における中間体としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン(5−ヒドロキシ−トリプタミン)(5−HT)受容体は不安、睡眠調節、攻撃、摂食および抑うつのような多くの生理的および病理的機能において重要な役割をする。5−HT受容体は全身に分布し、異なる特性を有する7個の異なるサブタイプの5−HT受容体、すなわち5−HT1〜5−HT7に分類される。
5−HT6受容体は主に中枢神経系(CNS)に存在する。インシトゥハイブリダイゼーション研究からラット脳の5−HT6受容体は線条体、側坐核、嗅結節および海馬体のような領域に局在することが知られている(WardらのNeuroscience, 64, 第1105〜1111頁(1995年))。
【０００３】
科学的調査は特に様々なCNS疾患に関して5−HT6受容体のモジュレーターの潜在的な治療的使用を明らかにしている。コリン作動性伝達を促進するために5−HT6受容体の機能を遮断することはわかっている(BentleyらのBr J Pharmacol 126：1537〜1542(1999年)；RiemerらのJ Med Chem 46, 1273〜1276)。5−HT6アンタゴニストはまた、インビボでムスカリン性拮抗薬スコポラミンにより誘発される認知モデルの認知欠損を回復に向かわせることがわかっている(WoolleyらのPhychopharmacolgy, 170, 358〜367(2003年)；FoleyらのNeuropsychopharmacology, 29, 93〜100(2004年))。
【０００４】
研究から5−HT6アンタゴニストは前頭皮質および背側海馬のグルタミン酸およびアスパラギン酸、並びに前頭皮質のアセチルコリン量を増加させることがわかっている。これらの神経化学物質は記憶力および認知に関与することが知られている(DawsonらのNeuropsychopharmacology., 25(5), 第662〜668頁(2001年)；GerardらのBrain Res., 746, 第207〜219頁(1997年)；RiemerらのJ Med Chem 46(7), 第1273〜1276頁(2003年))。アセチルコリンステラーゼ阻害剤はCNSのアセチルコリン量を増加させ、アルツハイマー病のような認知障害の治療において使用される。したがって、5−HT6アンタゴニストは認知障害の治療において使用することができる。
【０００５】
研究から5−HT6アンタゴニストは内側前頭前皮質のドーパミンおよびノルアドレナリンの量を増加させることもわかっている(LacroixらのSynapse 51, 158〜164(2004年))。さらに、5−HT6受容体アンタゴニストは注意セットの転換タスクのパフォーマンスを改善することがわかっている(HatcherらのPsychopharmacology 181(2)：253〜9(2005年))。したがって、5−HT6リガンドは統合失調症のような認知欠損が特徴である疾患の治療において有用であると予想される。幾つかの抗うつ剤および非定型抗精神病薬は5−HT6受容体に結合し、このことはそれらの活性プロファイルで一要因となりうる(RothらのJ. Pharm. Exp. Therapeut., 268, 1402〜1420(1994年)；SleightらのExp. Opin. Ther. Patents, 8, 1217〜1224(1998年)；KohenらのJ. Neurochem., 66(1), 第47〜56頁(1996年)；SleightらのBrit. J. Pharmacol., 124, 第556〜562頁(1998年)；BoursonらのBrit. J. Pharmacol., 125, 第1562〜1566頁(1998年))。
【０００６】
SteanらのBrit. J. Pharmacol. 127 Proc. Supplement 131P(1999年)はてんかんの治療における5−HT6モジュレーターの潜在的な使用を開示している。5−HT6受容体はまた、全般性のストレスおよび不安状態に関係している(YoshiokaらのLife Sciences, 62, 17/18,
第1473〜1477頁(1998年))。5−HT6アゴニストは不安症と関係のある脳領域のGABA量を増加させ、強迫性障害の予測モデルで陽性の効果を示すことがわかっている(SchechterらのNeuroRx., 2(4)：590〜611(2005年10月))。したがって、この受容体に対するモジュレーターの使用は幅広いCNS疾患について期待される。
【０００７】
Pullagurlaらの Pharmacol Biochem Behav., 78(2)：263〜8(2004年)はドーパミン伝達に異常のある疾患における5−HT6アンタゴニストの潜在的な使用を開示しており、例えば5−HT6アンタゴニストおよびドーパミン促進剤、例えばレボドーパ/カルビドーパまたはアマンチジンの併用はドーパミン促進剤単独と比較して有利である予想される。
【０００８】
さらに、ラットでの5−HT6受容体モジュレーターの使用による摂餌量の減少が報告されている(BentleyらのBr. J. Pharmacol. Suppl. 126, P66(1999年)；BentleyらのJ. Psychopharmacol. Supl. A64, 255(1997年)；PendharkarらのSociety for Neuroscience(2005年))。したがって、5−HT6受容体モジュレーターはまた、摂食障害、例えば拒食症、肥満症、過食症および同様の疾患、さらに2型糖尿病の治療において有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は5−ヒドロキシ−トリプタミン6受容体(5HT6)の調節活性を示す化合物を提供することである。本発明の化合物は5HT6受容体に対して優れた選択性および活性を有する。
本発明の目的は5HT6受容体の調節活性を示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は式Ｉ： 
【化１】
2008545685.tif 000003
[式中、PはC6-10アリールC0-6アルキル、C5-11ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキルC0-6アルキルまたはC1-10アルキルであり；
R1は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、N(R11)2、C6-10アリールC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、R7OC0-6アルキル、シアノ、SR7、R7SO2C0-6アルキル、SOR7、R7CON(R8)C0-6アルキル、NR8SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、(R8)2NCOC0-6アルキル、SO2N(R8)2、N(R8)CON(R8)2、O2またはオキソであり；
nは0、1、2、3または4であり；
Xは単結合、O、C1-3アルキルまたはNR6であるか、あるいはXはC5-12ヘテロアリールのNであり；
QはCHまたはOであり；
【００１１】
R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、N(R11)2、C6-10アリールC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、R7OC0-6アルキル、シアノ、SR7、SO2R8、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2またはSO2N(R8)2であり；
R3は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、N(R11)2、C6-10アリールC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキルO、R7OC0-6アルキル、シアノ、SR7、SO2R7、SOR7、N(R8)COR7、N(R8)SO2R7、COR7、COOR7、OSO2R7、CON(R8)2またはSO2N(R8)2であり；
【００１２】
R4およびR5は独立して水素、C1-5アルキル、C1-5ハロアルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C3-6シクロアルキル、C5-6アリールC1-2アルキルおよびC5-6ヘテロアリールC1-2アルキルから選択され、さらに独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1-5アルコキシから選択される1個またはそれ以上の基により置換されてもよく、あるいは
R4およびR5は一緒になってC3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、さらに独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、COR12、OR12、SO2R12、SO2N(R11)2、C5-6アリール、C5-6ヘテロアリール、シアノ、βまたはγ位で置換されるオキソから選択される1個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
【００１３】
R6は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、R7OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6シアノアルキル、(R11)2NCOC0-6アルキルまたはR12SO2C1-6アルキルであり；
R7はC1-10アルキル、C6-10アリールC0-6アルキル、C5-6ヘテロアリールC0-6アルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R8は水素、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキルC0-6アルキル、C6-10アリールC0-6アルキルまたはC5-6ヘテロアリールC0-6アルキルであるか、あるいは
R7およびR8は一緒になってC5-6ヘテロアリールまたはC3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでR1、R7およびR8のアリールおよびヘテロアリールは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6ハロアルキル、シアノ、OR12、C1-6アルキル、オキソ、SR11、CON(R11)2、N(R11)COR12、SO2R12、SOR12、N(R11)2およびCOR12から選択される1個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
【００１４】
R9は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルまたはCOR12であり；
R10は水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；そして
R12はC1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R11およびR12は一緒になってC3-7シクロアルキルまたはC3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでR11およびR12は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびC1-3ハロアルキルから選択される1個またはそれ以上の基により置換されてもよい]
の化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩を提供する。
【００１５】
本発明の他の態様は式Ｉ[式中、PはC6-10アリールC0-3アルキル、C5-11ヘテロアリールC0-3アルキルまたはC3-7シクロアルキルC0-3アルキルであり；
R1は水素、ハロゲン、C1-10アルコキシ、C1-6ハロアルキルまたはR7OC0-6アルキルであり；
nは0、1、2または3であり；
Xは単結合、OまたはNR6であるか、あるいはXはC5-12ヘテロアリールのNであり；
QはCHまたはOであり；
【００１６】
R2は水素またはハロゲンであり；
R3は水素、C1-10アルキルまたはC1-10アルコキシであり；
R4およびR5は独立して水素、C1-5アルキルおよびC1-5ハロアルキルから選択されるか、あるいは
R4およびR5は一緒になってC3-7ヘテロシクロアルキルを形成し、さらに独立して水素、C5-6アリールおよびC5-6ヘテロアリールから選択される1個またはそれ以上の基により置換されてもよく；
【００１７】
R6は水素またはC1-6シアノアルキルであり；
R7はC1-10アルキルまたはC3-7シクロアルキルC0-4アルキルであり；
R9は水素であり；そして
R10は水素である]の化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩に関する。
【００１８】
本発明の他の態様において、Pはフェニルまたはナフチルである。
本発明のさらに他の態様において、Pはピリジニル、ピリミジル、キノリン、イソキノリン、シクロへキシルまたは1,2−メチレンジオキシベンゼンである。
本発明はまた、Pがテトラリン、クロマンまたはインダンである式Ｉの化合物に関する。
本発明の他の態様において、Pは0、1、2、3または4個のR1基で置換され、そのR1置換基の数はnで表示される。本発明の他の態様において、nは0、1または2である。
Pが2個以上のR1基で置換される場合、R1置換基は同じであるか、または異なっていると理解される。
【００１９】
本発明の他の態様において、R1は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
他の態様において、R1はC1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルキルOである。さらに他の態様において、R1はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノである。
【００２０】
本発明の一態様において、R3はメチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはプロポキシである。他の態様において、R3は水素、ハロゲン、C1-6ハロアルキルまたはC1-6ハロアルキルOである。さらに他の態様において、R3はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。
【００２１】
別の態様において、XはNR6またはOである。さらに別の態様において、XはC8-12ヘテロアリールのNである。一態様において、Xはインドール、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾオキサゼピン、イソインドリン、ピロール、オキシインドールまたはベンズアゼピンのNである。
【００２２】
本発明の一態様において、R4およびR5は独立してC1-3アルキルおよびC1-3ハロアルキルから選択される。他の態様において、R4およびR5は独立して水素、メチル、エチル、i−プロピル、n−プロピルおよびフルオロエチルから選択される。
別の態様において、R4およびR5は一緒になってC5-6ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の態様において、R4およびR5は一緒になってピロリジンを形成する。
他の態様において、R4およびR5は一緒になってモルホリン、場合によりラクタム窒素上で置換されるアミノラクタム、またはN−置換ピペラジンを形成し、ここでピペラジン窒素上の置換基は独立して水素、C1-6アルキル、C5-6アリール、C5-6ヘテロアリール、COR12、SO2R12およびSO2N(R11)2から選択することができる。
【００２３】
一態様において、R6は水素、C1-6アルキルまたはC1-6シアノアルキルである。別の態様において、R6は水素、メチル、シアノメチルまたはフルオロエチルである。
【００２４】
本発明の他の態様は
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,5−ジクロロ2−メトキシフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−N−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6R)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6R)−6−(ジメチルアミノ)−N−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−[イソプロピル(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−ピリミジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−キノリン−2−イル−5,6,7,8−  ヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、  
4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−スルホン酸 3,4−ジクロロフェニルエステル、
[5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン2−スルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−ジメチルアミン、
(6S)−N−シクロへキシル−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(シアノメチル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−4−メトキシ−N−フェニル−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(2S)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−N,N−ジメチル1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(4−クロロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
【００２５】
2−｛[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]スルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボニトリル、
(6S)−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[(2−フルオロエチル)(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−N−メチル−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(2S)−5−(1H−インドール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−5−[(5−クロロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−8−メトキシ−N−メチル−5−｛[6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−−イル]スルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、  
1−｛[(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]スルホニル｝−1H−インドール−6−カルボニトリル、
(2S)−5−[(7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−5−[(4−フルオロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−8−メトキシ−5−[(4−メトキシ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−5−(5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−5−イルスルホニル)−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−5−[(7−クロロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−8−メトキシ−N−メチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−N−イソキノリン3−イル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(6S)−N−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、
(2S)−5−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N,N−ジメチル1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(2S)−5−(1H−ベンズイミダゾl−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−N,N−ジメチル1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
(6S)−N−(4−シアノフェニル)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド、および
(6S)−6−(メチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
からなる群より選択される化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は
(3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(ジエチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(ジプロピルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(イソプロピルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−N−フェニルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−フェニルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−エチルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−6−クロロ−N−フェニル−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(4−クロロフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−キノリン−2−イルクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−シアノフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(4−シアノフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、
(3R)−N−(3−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド、および
(3R)−N−(4−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
からなる群より選択される化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒  和塩に関する。
【００２７】
本発明を説明するために本明細書および特許請求の範囲で使用される様々な用語の定義を下記に挙げる。
誤解を避けるために、本明細書において基が「前記で定義された」または「上記で定義された」により修飾される場合、当該基は最初に提示された幅広い定義および当該基についての他の定義のそれぞれすべてを包含すると理解される。
誤解を避けるために、本明細書において「C1-6」は1、2、3、4、5または6個の炭素原を有する炭素基を意味すると理解される。
【００２８】
本明細書において、特に断りがなければ「アルキル」なる用語は直鎖および分枝鎖のアルキル基を包含し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、ネオ−ペンチル、n−ヘキシルまたはi−ヘキシルであるが、これらに限定されない。「C1-4アルキル」なる用語は1〜4個の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルまたはt−ブチルであるが、これらに限定されない。
【００２９】
「C0」なる用語は結合または存在しないことを意味する。例えば、「アリールC0アルキル」は「アリール」と同等であり、また「C2アルキルOC0アルキル」は「C2アルキルO」と同等である。
【００３０】
本明細書において、特に断りがなければ「アルケニル」なる用語は直鎖および分枝鎖のアルケニル基を包含する。「C2−6アルケニル」なる用語は2〜6個の炭素原子および1個または2個の二重結合を有し、例えばビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニルまたはヘキセニルであるが、これらに限定されない。ブテニル基は例えばブテン−2−イル、ブテン−3−イルまたはブテン−4−イルである。
【００３１】
本明細書において、特に断りがなければ「アルキニル」なる用語は直鎖および分枝鎖のアルキニル基を包含する。「C2−6アルキニル」なる用語は2〜6個の炭素原子および1個または2個の三重結合を有し、例えばエチニル、プロパルギル、ペンチニルまたはヘキシニルであるが、これらに限定されない。ブチニル基は例えばブチン−3−イルまたはブチン−4−イルである。
【００３２】
「アルコキシ」なる用語は特に断りがなければ一般式−O−Rの基を意味し、ここでRは炭化水素基から選択される。「アルコキシ」なる用語はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシまたはプロパルギルオキシを包含するが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書において、特に断りがなければ「アミン」または「アミノ」なる用語は一般式−NRR'の基を意味し、ここでRおよびR'は独立して水素または炭化水素基から選択される。
【００３４】
本明細書において、特に断りがなければ「シクロアルキル」なる用語は場合により置換される部分的または完全に飽和の環状炭化水素環系を意味する。「C3-7シクロアルキル」なる用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルまたはシクロペンテニルを意味するが、これらに限定されない。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は少なくとも1個の環および少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、 部分的または完全に飽和の非芳香族炭化水素基を意味する。前記複素環の例はピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリル、2−オキサゾリドニルまたはテトラヒドロフラニルであるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書において、特に断りがなければ「アリール」なる用語は少なくとも1個の 不飽和芳香族環を有し、場合により置換される単環式、二環式または三環式の炭化水素環系を意味する。「アリール」の例はフェニル、ナフチルまたはテトラリニルであるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書において、特に断りがなければ「ヘテロアリール」なる用語は少なくとも1個の不飽和環を有し、さらに独立してN、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、場合により置換される単環式、二環式または三環式の炭化水素環系を意味する。「ヘテロアリール」の例はピリジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニルイソインドリル、ベンズイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ベンズイミダゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,3−ベンゾチアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、1,3−ベンゾジオキソリルテトラゾリル、トリアゾリル、キナゾリニルまたはイソチアゾリルであるが、これらに限定されない。誤解を避けるために、C5ヘテロアリールは少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員の芳香族環系を意味する。
【００３８】
本明細書において、特に断りがなければ「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」なる用語はアルキル基を通してアリールまたはヘテロアリール基に結合する置換基を意味する。
【００３９】
本明細書において、特に断りがなければ「ハロ」および「ハロゲン」なる用語はフルオロ、ヨード、クロロまたはブロモである。
本明細書において、特に断りがなければ「ハロアルキル」なる用語は上記で定義されたようなハロで置換された上記で定義されたようなアルキル基を意味する。「C1−6ハロアルキル」なる用語はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはブロモプロピルを包含するが、これらに限定されないるが、これらに限定されないるが、これらに限定されないるが、これらに限定されない。
「C1−6ハロアルキルO」なる用語はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシを包含するが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明は前記で定義されたような式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物または溶媒和塩に関する。医薬製剤として使用される塩は薬学的に許容しうる塩であるが、他の塩は式Ｉの化合物の製造において有用である。
【００４１】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は例えば酸付加塩、例えば無機酸または有機酸との塩である。さらに、本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩である。
【００４２】
他の薬学的に許容しうる塩およびこれの製造法は例えばRemington's Pharmaceutical Sciences(第18版、Mack Publishing Co.)に記載されている。
【００４３】
幾つかの式Ｉの化合物はキラル中心および/または幾何異性中心(E−およびZ−異性体)
を有し、本発明はこのような光学異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体をすべて包含することは理解されよう。
本発明はまた、式Ｉの化合物のすべての互変異性体に関する。
【００４４】
製造法
本発明の一態様は式Ｉ(式中、R1〜R12、P、Q、Xおよびnは特に断りがなければ式Ｉで定義された通りであり、そしてPGは適当な保護基である)の化合物の製造法に関する。
【００４５】
方法の詳細な説明：
【化２】
2008545685.tif 000004
【００４６】
工程1aおよび1b：E〜IaおよびA〜F
化合物Iaは化合物Eから化合物R4YまたはR5Yでアルキル化することにより製造することができ、ここでYは例えばR. C. Larockの“Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation”, John Wiley & sons, ニューヨーク(1999年)に記載のような適当な脱離基、例えばハロゲン、メシレートまたはトリフレートである。典型的には、EおよびR4YまたはR5YをDMF、エタノール、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、場合によりY=Cl、Brならば触媒量の沃化カリウムの存在下で混合する。反応は25℃〜溶媒の還流温度で行なわれ、その反応時間は1〜100時間である。反応混合物は抽出により後処理し、次にカラムクロマトグラフィーにより精製するか、または反応混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。反応温度はマイクロ波加熱を使用することにより溶媒の還流温度より高くして反応時間を短縮することができる。R4およびR5が環を形成する化合物の場合、化合物YR4R5Yは化合物Eと反応させることができる。
【００４７】
別法として、化合物Iaは化合物Eから還元的アミノ化を使用して製造することができる。典型的には、Eをアルデヒドまたはケトンのようなカルボニル化合物と例えばJ. Marchの“Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure”, John Wiley & Sons, ニューヨーク(1992年)に記載のような適当な触媒の存在下、さらにホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは水素のような還元剤の存在下で混合することができる。ギ酸または酢酸のような酸を加えて反応のpHを調整することができる。反応は0℃〜溶媒の還流温度、好ましくはRTにおいて水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、THF、ギ酸、酢酸またはこれらの混合物のような溶媒中で行なうことができる。反応混合物は抽出により後処理し、次にカラムクロマトグラフィーにより精製するか、または反応混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００４８】
化合物Iaはまた、化合物Eから最初にアミドまたはカルバメートを製造し、次に適当な還元剤を使用して還元することにより製造することができる。アミドは例えばEを適当な酸塩化物またはカルボン酸と例えばR. C. Larockの“Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation”, John Wiley & sons, ニューヨーク(1999年)に記載のようなカップリング試薬の存在下で反応させることにより製造することができる。カルバメートはクロロギ酸アルキルを0℃〜溶媒の還流温度においてジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で化合物Eと反応させることにより製造することができる。カルバメートまたはアミドの還元は0℃〜溶媒の還流温度、好ましくは25℃〜還流温度においてテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中で水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を使用して行なうことができる。アミドの還元は還元剤としてボランを使用して行なうこともできる。
【００４９】
化合物Eから化合物Iaへの変換について記載したものと同じ方法を使用して化合物Aを化合物Fに変換することができる。
【００５０】
工程2aおよび2b：A〜BおよびD〜E 
標準的な保護基を使用して化合物Aを化合物Bに、または化合物Dを化合物Eに変換することができる。このような保護基を使用するための慣用の方法および適当な保護基の例は例えばT.W. Green, P.G.M. Wutsの“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley−Interscience, ニューヨーク(1999年)に記載されている。
【００５１】
工程3aおよび3b：B〜CおよびF〜G
化合物Bはクロロスルホニル化により化合物Cに変換することができる。化合物Bをジクロロメタン、クロロホルムまたは酢酸エチルのような溶媒中に溶解し、−72℃〜0℃の温度に冷却することができる。反応はクロロスルホン酸中、ニートで行なうこともできる。冷却しながら、場合によりクロロホルムまたは塩化メチレンのような溶媒で希釈したクロロスルホン酸を滴加することができる。反応は−72℃〜溶媒の還流温度で1〜100時間撹拌することができる。場合により、塩化チオニルのような塩素化剤を反応混合物に加えることができる。場合により重炭酸ナトリウムのような塩基を含有する氷−水に反応混合物を加えて反応を急冷することができ、また粗生成物は抽出またはろ過により単離し、さらに精製することなく使用することができ、または十分に安定ならばカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００５２】
スルホン酸を通してBのCへの完全な変換を確実にするために、粗生成物をクロロホルムまたはトルエンのような溶媒に溶解し、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような塩素化剤を加えることができる。場合により、触媒量のDMFを加え、混合物を25℃〜溶媒の還流温度に加熱することができる。後処理および精製は前記のようにして行なうことができる。
同じ反応条件を化合物Fの化合物Gへの変換で使用することができる。
【００５３】
工程4aおよび4b：G〜IbおよびC〜D
化合物Ibは式Hの化合物を化合物Gと反応させることにより製造することができる。化合物Gを化合物Hと0℃〜溶媒の還流温度、好ましくはRTにおいてジクロロメタン、アセトニトリル、DMFまたはTHFのような溶媒中、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基、あるいは水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で反応させることができる。生成物はカラムクロマトグラフィーにより、または抽出してからカラムクロマトグラフィーにより単離することができる。
【００５４】
別法として、化合物Gは0℃〜溶媒の還流温度においてメタノールまたはジオキサンのような溶媒中でアンモニアまたは化合物R6NH2と反応させて中間体を生成することができる。次に、この中間体を塩素または沃素のようなハロゲン脱離基を有する電子不足の芳香族またはヘテロ芳香族化合物とRT〜溶媒の還流温度、好ましくは70℃〜溶媒の還流温度においてDMFのような非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で1〜24時間反応させることができる。反応は熱源としてマイクロ波照射を使用して行なうこともできる。
化合物Gの化合物Ibへの変換について説明したものと同じ方法を使用して化合物Cを化合物Dに変換することができる。
【００５５】
工程5aおよび5b：R6の導入
【化３】
2008545685.tif 000005
【００５６】
化合物Icは化合物R6Y(ここでYは適当な脱離基、例えば沃素、臭素、塩素、メシレートまたはトリフレートである)を使用するアルキル化によりR6がHではない化合物Idに変換することができる。化合物IcをDMF、THFまたはジオキサンのような溶媒中で水素化ナトリウムのような強塩基と混合し、R6Yを加えることができる。反応はRT〜溶媒の還流温度で1〜24時間行なうことができる。生成物はカラムクロマトグラフィーにより単離することができる。
同じ方法を使用して化合物Daを化合物Dbに変換することができる。
【００５７】
中間体
本発明の他の態様は5HT6が関与する疾患を治療するのに適した化合物の製造において中間体として、特に式Ｉの化合物を製造するための中間体として使用することができる、
【化４】
2008545685.tif 000006
【化５】
2008545685.tif 000007
（式中、R1〜R9は前記で定義された通りであり、PGは適当な脱離基であるが、但しR2およびR9は共にメチルではない）の化合物、並びに
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド、
(6R)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド、
(6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド、
(3R)−5−メトキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド、
(3R)−5−エチル−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド、および
(3R)−6−クロロ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド
からなる群より選択される化合物に関する。
【００５８】
医薬組成物
本発明の一態様によれば、活性成分として治療的に有効な量の式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩を1種またはそれ以上の薬学的に許容しうる 希釈剤、賦形剤および/または不活性担体を含有する医薬組成物が提供される。
【００５９】
本組成物は適当な形態、例えば経口投与の場合は錠剤、丸剤、シロップ剤、粉末、顆粒剤またはカプセル剤、非経口投与(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)の場合は無菌の液剤、懸濁剤または乳剤、局所投与の場合は例えば軟膏剤、パッチ剤またはクリーム剤、経腸投与の場合は例えば坐剤、あるいは吸入投与に適した形態である。
一般に、上記組成物は1種またはそれ以上の慣用の賦形剤、薬学的に許容しうる希釈剤および/または不活性担体を使用して慣用の方法で製造することができる。
【００６０】
ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適当な1日量は経口投与では約0.01〜250mg/kg体重であり、非経口投与では約0.001〜250mg/kg体重である。
活性成分の典型的な1日量は広い範囲内で変動し、関連する症状、治療する病気の重症度、投与経路、患者の年齢、体重および性別、使用する特定化合物のような様々な要因に依存し、医師により決定される。
【００６１】
医学的用途
興味深いことに、本発明の化合物は治療的に有用であることがわかった。式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩、およびそれらの相当する活性代謝物は5−ヒドロキシ−トリプタミン6(5HT6)受容体に対して高い効力および選択性を示す。したがって、本発明の化合物は5HT6 受容体の活性変化と関係のある症状の治療において有用であると予想される。
ヒトを含む哺乳動物で5HT6受容体の調節作用を引き起こすために本化合物を使用することができる。
【００６２】
式Ｉの化合物は認知障害、人格障害、行動障害、精神障害および神経変性障害を含む5HT6受容体が関与する、またはその影響を受ける障害の治療に適していると予想される。
このような疾患の例はアルツハイマー病、不安症、鬱病、痙攣性疾患、例えば癲癇、人格障害、強迫性障害、片頭痛、認知障害、例えば記憶障害、睡眠障害、摂食障害、例えば拒食症、肥満症、過食症、パニック発作、薬物乱用の禁断症状、統合失調症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、注意力欠如障害(ADD)、認知症、記憶喪失、脊椎外傷および/または頭部外傷と関係のある障害、卒中、2型糖尿病、むちゃ食い障害、双極性障害、精神病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経細胞成長の低下を特徴とする神経変性障害、および疼痛からなる群より選択することができる。
他の関連する疾患は胃食道逆流性疾患(GERD)および過敏性腸症候群(IBS)のような胃腸疾患からなる群より選択することができる。
【００６３】
本化合物は5HT6活性剤に対する耐性の治療に使用することもできる。
本発明の一態様は治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
本発明の他の態様は5HT6が関与する疾患の治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
本発明の他の態様はアルツハイマー病の治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
本発明の他の態様は統合失調症と関係のある認知障害の治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
さらに本発明の他の態様は肥満症の治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
本発明の一態様はパーキンソン病に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物に関する。
本発明の他の態様は5HT6が関与する疾患、アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、肥満症および/またはパーキンソン病、並びに上記で挙げた他の疾患を治療するための薬剤の製造における前記で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の他の態様は治療的に有効な量の前記で定義されたような式Ｉの化合物を治療の必要なヒトを含む哺乳動物に投与することからなる5HT6が関与する疾患、アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、 肥満症および/またはパーキンソン病、並びに上記で挙げた他の疾患を治療する方法に関する。
【００６５】
さらに本発明の他の態様は5HT6が関与する疾患、アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、 肥満症および/またはパーキンソン病、並びに上記で挙げた他の疾患の治療に使用される前記で定義されたような式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の一態様は活性成分として前記で定義されたような式Ｉの化合物を含有する、5HT6が関与する疾患、アルツハイマー病、統合失調症と関係のある認知障害、 肥満症および/またはパーキンソン病、並びに上記で挙げた他の疾患を予防または治療するための薬剤に関する。
【００６６】
本明細書において、「療法」および「治療」なる用語は特に断りがなければ防止および予防を包含する。「治療する」、「治療上の」および「治療的に」なる用語はそれに応じて解釈されるべきである。
本明細書において、特に断りがなければ「阻害剤」および「アンタゴニスト」なる用語はアゴニストによる反応生成物をもたらす変換経路を部分的または完全に阻止する化合物を意味する。
本発明の化合物は5HT6受容体のモジュレーターであり、さらに阻害剤、アゴニスト、逆アゴニストまたは部分アゴニストである。
「疾患」なる用語は特に断りがなければ5HT6受容体の活性と関係のある何れかの症状および障害を意味する。
【００６７】
非医学的用途
治療上の薬剤としての使用の他に、式Ｉの化合物、あるいはその塩、溶媒和物または溶媒和塩はまた、新規な治療剤の調査の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物において5HT6が関連する活性のモジュレーターの効果を評価するための試験管内および生体内試験システムの開発および標準化の薬理学的なツールとして有用である。
【実施例】
【００６８】
一般法
本発明を次の実施例により詳しく説明するが、一般に：
(i)  操作は特に断りがなければアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下、周囲温度または室温、すなわち17〜25℃で行なった；
(ii)  蒸発は減圧下で回転蒸発により行ない、後処理は残留固体をろ過により除去した後に行なった；
(iii)  HPLC分析はG1379Aマイクロ真空脱気装置、G1312Aバイナリポンプ、G1367Aウェルプレート・オートサンプラー、G1316Aサーモスタット付きカラムコンパートメントおよびG1315Bダイオードアレイ検出器で構成されるAgilent HP1000システムにおいて行なった。カラム：X−Terra MS、Waters、4.6 x 50 mm、3.5μm。カラム温度を40℃に、流量を1.5ml/分に設定した。ダイオードアレイ検出器を210〜300nmでスキャンし、工程およびピーク幅をそれぞれ2nmおよび0.05分に設定した。直線勾配をかけ、0%〜100%のアセトニトリルで4分間行なった。移動相：アセトニトリル/MilliQ水中の5%アセトニトリル中における10mM酢酸アンモニウム；
【００６９】
(iv)  薄層クロマトグラフィー(TLC)はMerck TLC−プレート(シリカゲル60 F254)で行ない、UVによりスポットを可視化した。フラッシュクロマトグラフィーはRediSepTM順相フラッシュカラムを使用するCombi Flash(登録商標)CompanionTM、またはMerckシリカゲル60(0.040〜0.063mm)において行なった。フラッシュクロマトグラフィーに使用した典型的な溶媒はクロロホルム/メタノール、塩化メチレン/メタノール、クロロホルム/メタノール/アンモニア、トルエン/酢酸エチルおよび酢酸エチル/ヘプタンの混合物である；
(v)  1Hおよび13C NMRスペクトルはZ勾配のある5mmのBBOプローブを備えたVarian Unity＋ 400NMR分光計、またはZ勾配のある60μlのデュアル逆流プローブを備えたBruker Avance 400NMR分光計、またはZ勾配のある4核プローブを備えたBruker DPX400NMR分光計においてプロトンでは400MHz、またカーボン−13では100MHzで測定した。次の参照シグナルを使用した：DMSO−d6の中心線δ2.50(1H)；CD3ODの中心線δ3.31(1H)；アセトン−d6 2.04(1H)；およびCDCl3δ7.26(1H)(特に断りがなければ)；
【００７０】
(vi)  質量スペクトルはAlliance 2795(LC)およびZQシングル四重極質量分析計で構成されるWaters LCMSにおいて測定した。質量分析計は正または負イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源(ESI)を備えた。キャピラリー電圧は3kVであり、質量分析計を0.3または0.8秒のスキャン時間でm/z100〜700をスキャンした。分離はWaters X−Terra MS、C8−カラム(3.5μm、内径50または100mm x 2.1mm)、またはScantecLab'sACE3AQカラム(内径100mm x 2.1mm)において行なった。カラム温度を40℃に設定した。中性または酸性の移動相系を使用して直線勾配をかけ、0%〜100%の有機相により0.3ml/分の流量で4〜5分間行なった。 移動相系：アセトニトリル/[10mMのNH4OAc(水溶液) / MeCN(95：5)]または [10mMのNH4OAc(水溶液) / MeCN(1/9)] / [10mMのNH4OAc(水溶液) / MeCN(9/1)]。酸性の移動相系：[133mMのHCOOH(水溶液) / MeCN(5/95)] / [8mMのHCOOH(水溶液) / MeCN(98/2)]；
【００７１】
(vii)  別法として、Waters 製のLC−MS システム(サンプルマネージャー2777C、1525μのバイナリポンプ、1500カラムオーブン、ZQ、PDA2996およびELS検出器、Sedex 85)を使用した。分離はZorbaxカラム(C8、3.0 x 50mm、3μm)を使用して行なった。100%A(A=10mMのNH4OAc、5%MeOH中)で開始し、100%B(MeOH)で終了する4分間の直線勾配を使用した。ZQは複合APPI/APCIイオン源を備えており、正モードにおいて0.3秒のスキャン時間でm/z120〜800をスキャンした。APPIリペラー電圧およびAPCIコロナ電流をそれぞれ0.86kVおよび0.80μAに設定した。さらに、APCIおよびAPPIモードの両方において脱溶媒温度(300℃)、脱溶媒ガス(400L/時)およびコーンガス(5L/時)を一定にした；
【００７２】
(viii)  分取用クロマトグラフィーはダイオードアレイ検出器を備えたGilson自動−分取用HPLCにおいて行なった。カラム：XTerra MS C8、19x300mm、7μm。アセトニトリル/MilliQ水中の5%アセトニトリル中における0.1M酢酸アンモニウムによるグラジエント溶離は20%〜60%のアセトニトリルで13分間行なった。流量：20ml/分。別法として、精製はWaters Symmetry(登録商標)カラム(C18、5μm、100mm x 19mm)と共にShimadzu SPD−10A紫外可視検出器を備えた半分取用Shimadzu LC−8A HPLCにおいて行なった。アセトニトリル/MilliQ水中の0.1%トリフルオロ酢酸によるグラジエント溶離は35%〜60%のアセトニトリルで20分間行なった。流量：10ml/分；
【００７３】
(ix)  使用した溶媒はすべて分析グレードの商業的に入手できる反応用無水溶媒である。反応は典型的には窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行なった；
(x)  表示されている収率は必ずしも達成可能な最大値ではない；
(xi)  中間体は必ずしも完全に精製しなかったが、それらの構造式および純度は薄層クロマトグラフィー、HPLC、赤外(IR)、MSおよび/またはNMR分析により評価した；
(xii)  融点は未補正であり、Mettler SP62自動融点装置または油浴装置を使用して測定した；式Ｉの最終生成物の融点は適当な有機溶媒または溶媒混合物から結晶させた後に測定した；
【００７４】
(xiii)  下記の略語を使用した：
HPLC          高速液体クロマトグラフィー
LC            液体クロマトグラフィー
MS            質量分析
ret. time     保持時間
TFA           トリフルオロ酢酸
THF           テトラヒドロフラン
DMF           ジメチルホルムアミド
DIPEA         N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMSO          ジメチルスルホキシド
NMP           1−メチル−2−ピロリジノン
THF           テトラヒドロフラン
MeOH          メタノール
RT            室温
EtOAc         酢酸エチル
LAH           水素化リチウムアルミニウム
【００７５】
このような方法についての下記の説明を通して、有機合成分野の当業者により容易に理解されるような方法で様々な反応物質および中間体に適当な保護基が必要に応じて加えられ、その後除去されることは理解されよう。表示された反応の特定の順序は重要ではない。記載した化合物の多くはその反応工程の順序を変えることができる。
【００７６】
本発明を次の実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
出発物質は下記の文献に従って製造した：
(2S)−8−メトキシ−N,N−ジメチル1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミンおよび(2R)−8−メトキシ−N,N−ジメチル1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン (J.
Med.Chem, 32, 779〜783(1989年))、
(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン塩酸塩(Acta Chem. Scand., Ser. B, 42, 231〜236(1988年))、
(3R)−5−メトキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン(J.Med.Chem, 43,
2837(2000年))、
(3R)−3−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イル トリフルオロメタンスルホネート(J.Med.Chem, 43, 2837(2000年))。
他の使用した出発物質は商業的供給源から入手したか、または文献に記載の方法に従って製造した。
【００７７】
〔実施例1〕
【化６】
2008545685.tif 000008
(i) (6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
アセトニトリル(300μl)に溶解した(6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(68mg、0.22ミリモル)をアセトニトリル(300μl)中におけるトリエチルアミン(50μl、0.33ミリモル)および5−クロロ−2−メトキシアニリン(39μl、0.24ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を2時間撹拌し、分取用HPLCにより精製して表題化合物(24mg、26%)を固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.89 (d, 1H) 7.34 (d, 1H) 6.92 (dd, 1H) 6.70 (dd, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.79 (s, 3H) 3.46−3.60 (m, 1H) 2.88−3.07 (m, 2H) 2.41−2.58 (m, 2H) 2.38 (s, 6H) 2.09−2.25 (m, 1H) 1.44−1.64 (m, 1H)； MS m/z M＋H 425。
【００７８】
【化７】
2008545685.tif 000009
(ii) (6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド
(2S)−8−メトキシ−N,N−ジメチル1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(360mg、1.75ミリモル)を無水クロロホルム(5ml)に溶解し、−15℃まで冷却した。冷却溶液に無水クロロホルム(5ml)中のクロロスルホン酸(0.5ml、7.5ミリモル)を15分間滴加した。反応混合物を−15℃で15分間撹拌し、次に室温に15分間戻した。反応混合物を重炭酸ナトリウム(3g)/氷のスラリーに加え、生成物をクロロホルム(3回)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させて表題化合物(0.64g、87%)を泡状物として得た。生成物をさらに精製することなく使用した；MS m/z M＋H 304。
【００７９】
〔実施例2〕
【化８】
2008545685.tif 000010
(i) (6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
表題化合物を実施例1(i)の製造と同様にして合成し、油状物(18mg、31%)として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.90 (d, 1H) 7.16−7.25 (m, 2H) 6.96−7.09 (m, 3H) 6.69 (d, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.47−3.62 (m, 1H) 2.83−3.06 (m, 2H) 2.41−2.56 (m, 2H) 2.37 (s, 6H) 2.06−2.22 (m, 1H) 1.43−1.61 (m, 1H)； MS m/z M＋H 361, M−H 359。
【００８０】
〔実施例3〕
【化９】
2008545685.tif 000011
(i) (6S)−N−(3,5−ジクロロ2−メトキシフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
表題化合物を実施例1(i)の製造と同様にして合成し、固体(15mg、7%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.85 (d, 1H) 7.24 (d, 1H) 7.03 (d, 1H) 6.89 (d, 1H) 3.88 (s, 3H) 3.71 (s, 3H) 3.57−3.68 (m, 1H) 2.99−3.13 (m, 1H) 2.88−3.00 (m, 1H) 2.59−2.74 (m, 1H) 2.45−2.54 (m, 1H) 2.43 (s, 6H) 2.21 (dd, 1H) 1.44−1.66 (m, 1H)； MS m/z M＋H 459, M−H 457。
【００８１】
〔実施例4〕
【化１０】
2008545685.tif 000012
(6S)−6−(ジメチルアミノ)−N−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
表題化合物を実施例1(i)の製造と同様にして合成し、油状物(28mg、32%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.89 (d, 1H) 7.06−7.23 (m, 1H) 6.75−6.91 (m,
3H) 6.66 (t, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.49−3.71 (m, 1H) 3.00 (dd, 1H) 2.77−2.95 (m, 1H) 2.50−2.65 (m, 1H) 2.38−2.48 (m, 1H) 2.37 (s, 6H) 2.12−2.26 (m, 1H) 1.41−1.58 (m, 1H)； MS m/z M＋H 379, M−H 377。
【００８２】
〔実施例5〕
【化１１】
2008545685.tif 000013
(6R)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
表題化合物を実施例1(i)の製造と同様にして合成し、フィルム(19mg、32%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.89 (d, 1H) 7.21 (t, 2H) 6.95−7.12 (m, 3H)
6.69 (d, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.44−3.63 (m, 1H) 2.84−3.06 (m, 2H) 2.42−2.57 (m, 1H) 2.37 (s, 6H) 2.05−2.20 (m, 1H) 1.42−1.65 (m, 1H)； MS m/z M＋H 361, M−H 359。
【００８３】
【化１２】
2008545685.tif 000014
(ii) (6R)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド
表題化合物を実施例1(ii)の製造と同様にして合成し、油状物(150mg、15%)として単離した； MS m/z M＋H 304。
【００８４】
〔実施例6〕
【化１３】
2008545685.tif 000015
(6R)−6−(ジメチルアミノ)−N−(3−フルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
表題化合物を実施例1(i)の製造と同様にして合成し、油状物(18mg、29%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.92 (d, 1H) 7.11−7.22 (m, 1H) 6.75−6.86 (m,
3H) 6.72 (d, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.49−3.60 (m, 1H) 2.86−3.02 (m, 2H) 2.39−2.57 (m, 2H) 2.37 (s, 6H) 2.09−2.20 (m, 1H) 1.46−1.63 (m, 1H)； MS m/z M＋H 379, M−H 377。
【００８５】
〔実施例 7〕
【化１４】
2008545685.tif 000016
(6R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
表題化合物を実施例1(i)の製造と同様にして合成し、油状物(13mg、19%)として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.90 (d, 1H) 7.34 (d, 1H) 6.92 (dd, 1H) 6.65−6.77 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.80 (s, 3H) 3.47−3.60 (m, 1H) 2.86−3.05 (m, 2H) 2.42−2.58 (m, 2H) 2.38 (s, 6H) 2.11−2.25 (m, 1H) 1.48−1.63 (m, 1H)； MS m/z M＋H 425, M−H 423。
【００８６】
〔実施例8〕
【化１５】
2008545685.tif 000017
(i) (6S)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
シアノホウ水素化ナトリウム(48mg、0.76ミリモル)をメタノール(2ml)中における(6S)−6−アミノ−N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(110mg、0.252ミリモル)および37%ホルムアルデヒド水溶液(204mg、2.5ミリモル)の撹拌混合物に滴加し、次に氷酢酸(50μl)を加えた。得られた混合物を6時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物を分取用逆相HPLCにより精製して表題化合物を固体(71mg、65%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.96 (d, 1H) 7.04 (d, 2H) 6.88 (s, 1H) 6.75 (d, 1H) 3.88 (s, 3H) 3.64−3.75 (m, 1H) 3.31−3.43 (m, 1H) 3.09 (dd, 1H) 2.90−3.03 (m, 1H) 2.67 (s, 6H) 2.49−2.61 (m, 1H) 2.32−2.41 (m, 1H) 1.63−1.78 (m, 1H)。 MS m/z M＋H 429, 431, 433, M−H 427, 429, 431。
【００８７】
【化１６】
2008545685.tif 000018
(ii) 2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド
無水トリフルオロ酢酸(11.4g、54.3ミリモル)を周囲温度でジクロロメタン(200ml)中における(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン塩酸塩(8.29g、38.8ミリモル)およびピリジン(9.4ml、0.116モル)の混合物に20分間滴加した。得られた溶液を1時間撹拌し、水および1M炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物を固体(10.43g、98%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.15 (t, 1H) 6.75 (d, 1H) 6.70 (d, 1H) 6.41 (s, 1H) 4.27−4.37 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.17 (dd, 1H) 2.83−2.99 (m, 2H) 2.55 (dd, 1H) 2.06−2.15 (m, 1H) 1.78−1.90 (m, 1H)。MS m/z M−H 272。
【００８８】
【化１７】
2008545685.tif 000019
(iii) (6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド
クロロホルム(5ml)中におけるクロロスルホン酸(9.6g、82ミリモル)の溶液を10℃でクロロホルム(100ml)中における2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド(5.42g、19.84ミリモル)の溶液に滴加した。添加終了後、混合物を周囲温度で1時間撹拌し、氷に注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体(6.12g、83%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm
8.04 (d, 1H) 6.85 (d, 1H) 6.36 (s, 1H) 3.95 (s, 3H) 3.51−3.61 (m, 1H) 3.24−3.36 (m, 2H) 2.55 (dd, 1H) 2.20−2.28 (m, 1H) 1.83−1.94 (m, 1H) 1.60 (s, 1H)。MS m/z M＋NH4 389, 391, M−H 370, 372, M−HCl 334。
【００８９】
【化１８】
2008545685.tif 000020
(iv) N−((2S)−5−｛[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
ピリジン(374μl、4.62ミリモル)をジクロロメタン(10ml)中における(6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(1.145g、3.080ミリモル)および3,5−ジクロロアニリン(0.496g、3.080ミリモル)の懸濁液に加え、得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。生成した沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を固体(1.23g、80
%)として得た。化合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.95 (d, 1H) 7.02 (s, 3H) 6.95 (d, 1H) 4.01−4.14 (m, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.42−3.53 (m, 1H) 3.12 (dd, 1H) 2.97−3.08 (m, 1H) 2.53 (dd, 1H) 2.06−2.15
(m, 1H) 1.74−1.87 (m, 1H)。MS m/z M＋H 497, 499, 500, 501, M＋NH4 514, 516, 517, 518, M−H 495, 497, 498, 499。
【００９０】
【化１９】
2008545685.tif 000021
(v) (6S)−6−アミノ−N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
メタノール(10ml)中におけるN−((2S)−5−｛[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(512mg、1.03ミリモル)の溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液(5 ml) と一緒に周囲温度で6時間撹拌し、10℃で16時間保存した。混合物を1M塩酸水溶液(8.5ml)でpH9まで中和した。生成した沈殿物をろ過し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥して表題化合物を塩酸塩(336mg、75%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.73 (d, 1H) 6.83 (d, 1H) 6.69 (d, 2H) 6.50 (t, 1H) 3.80 (s, 3H) 3.61−3.73 (m, 1H) 3.28−3.39 (m, 1H) 3.04 (dd, 1H) 2.85−2.99 (m, 1H) 2.37 (dd, 1H) 2.01−2.10 (m, 1H) 1.48−1.62 (m, 1H)。 MS m/z M＋H 401, 403, 404, 405, M−H 399, 401, 402, 403。
【００９１】
〔実施例9〕
【化２０】
2008545685.tif 000022
(i) (6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
(6S)−6−アミノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(259mg、0.67ミリモル)を実施例8(i)に記載の方法に従って表題化合物に変換し、それを固体(156mg、56%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (d, 1H) 7.18 (dd, 1H) 6.89−6.95 (m, 1H) 6.82 (t, 1H) 6.68 (d, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.64−3.73 (m, 1H) 3.28−3.39 (m, 1H) 2.90−3.11 (m, 2H) 2.66 (s, 6H) 2.53 (dd, 1H) 2.27−2.41 (m, 1H) 1.60−1.76 (m, 1H)。 MS m/z M＋H 413, 415。
【００９２】
【化２１】
2008545685.tif 000023
(ii) N−((2S)−5−｛[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
ピリジン(176μl、2.17ミリモル)をジクロロメタン(7ml)中における(6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(538mg、1.45ミリモル)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(210mg、1.45ミリモル)の懸濁液に加え、得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1M塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残留物を真空下で乾燥して表題化合物を固体(539mg、77%)として得、それをさらに精製することなく使用した。MS m/z M＋H 481, 483, M＋NH4 498, 500, M−H 479, 481。
【００９３】
【化２２】
2008545685.tif 000024
(iii) (6S)−6−アミノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
メタノール(5ml)中におけるN−((2S)−5−｛[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(330mg、686ミリモル)を2M水酸化ナトリウム水溶液(7ml)と一緒に周囲温度で6時間撹拌し、10℃で16時間保存した。混合物を1M塩酸水溶液(7ml)で中和し、次に炭酸水素ナトリウム固体で塩基性にした。混合物を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出し、合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体(259mg、98%)を得、それをさらに精製することなく使用した。MS m/z M＋H 385, 387, M−H 383, 385。
【００９４】
〔実施例10〕
【化２３】
2008545685.tif 000025
(i) (6S)−6−(ジメチルアミノ)−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
実施例8(i)に記載の方法を使用して(6S)−6−アミノ−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミドを表題化合物に変換し、それを固体(104mg、33%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.89 (d, 1H) 7.77 (d, 1H) 7.54−7.62 (m, 1H) 6.63−6.72 (m, 2H) 3.84 (s, 3H) 3.71 (d,
1H) 3.30−3.42 (m, 1H) 2.96−3.12 (m, 2H) 2.68 (s, 6H) 2.55 (dd, 1H) 2.32−2.40
(m, 1H) 1.70 (dd, 1H)。MS m/z M＋H 380, M−H 378。
【００９５】
【化２４】
2008545685.tif 000026
(ii) 2,2,2−トリフルオロ−N−((2S)−5−｛[(6−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド
実施例9(ii)に記載の方法を使用して(6S)−6−アミノ−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミドを表題化合物に変換し、それを固体(409mg、 99 %)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 10.51 (br. s., 1H) 9.50 (d, 1H) 7.84−7.91 (m, 1H) 7.77 (d, 1H) 7.59−7.66 (m, 1H) 7.08 (dd, 1H) 6.94 (d, 1H) 3.95−4.12 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.35−3.45 (m, 1H) 3.17 (d, 1H) 2.92−3.05 (m, 2H) 1.95−2.05 (m, 1H) 1.67−1.80 (m, 1H)。MS m/z M＋H 448, M−H 446。
【００９６】
【化２５】
2008545685.tif 000027
(iii) (6S)−6−アミノ−N−(6−フルオロピリジン−3−イル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
実施例9(iii)に記載の方法を使用して2,2,2−トリフルオロ−N−((2S)−5−｛[(6−フルオロピリジン−3−イル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミドを表題化合物に変換し、それを固体として得た。MS m/z M＋H 352, M−H 350。
【００９７】
〔実施例11〕
【化２６】
2008545685.tif 000028
(i) (6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
実施例8(i)に記載の方法を使用して(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミドを表題化合物に変換し、それを固体(121mg、60%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (d, 1H) 7.06 (t, 1H) 6.74 (d, 1H) 6.65 (d, 1H) 6.60 (d, 1H) 5.01 (d, 1H) 3.88 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.54 (d, 2H) 3.08−3.20 (m, 2H) 2.90−3.02 (m, 1H) 2.72−2.90 (m, 3H) 2.62 (s, 6H) 2.51−2.59 (m, 1H) 2.46 (dd, 1H) 2.21−2.31 (m, 1H) 1.86−1.95 (m, 1H) 1.64−1.77 (m, 1H) 1.52−1.64 (m, 1H)。 MS m/z M＋H 445, M−H 443。
【００９８】
【化２７】
2008545685.tif 000029
(ii) 2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−5−(｛[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アミノ｝スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド
ジクロロメタン(10ml)中における(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン塩酸塩(96mg、0.449ミリモル)、(6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(167mg、0.449ミリモル)およびDIPEA(174mg、1.348ミリモル)の混合物を周囲温度で4日間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1M塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物を固体(165mg、72%)として得、それをさらに精製することなく次の反応工程で使用した。MS m/z M＋H 513。
【００９９】
【化２８】
2008545685.tif 000030
(iii) (6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
実施例9(iii)に記載の方法を使用して2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−5−(｛[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アミノ｝スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミドを表題化合物に変換し、それを固体(180mg、0.433ミリモル)として得た。MS m/z M＋H 417, M−H 415。
【０１００】
〔実施例12〕
【化２９】
2008545685.tif 000031
(i) (6S)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−6−[イソプロピル(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
シアノホウ水素化ナトリウム(50mg、0.789ミリモル)をメタノール(2ml)中における(6S)−6−アミノ−N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(115mg、0.263ミリモル)およびアセトン(153mg、2.63ミリモル)の撹拌混合物に滴加し、次に氷酢酸(50μl)を加えた。3時間の反応後、HPLC−MS(m/z M＋H 443, 445, 446, 447, M−H 441, 443, 444, 445)により確認して出発物質を完全にモノイソプロピルアミン誘導体に変換した。次に、37%ホルムアルデヒド水溶液(79mg、2.63ミリモル)を加え、続いてシアノホウ水素化ナトリウム(50mg、0.789ミリモル)を少しずつ加え、最後に氷酢酸(50μl)を加えた。得られた混合物を20時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取り、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン−メタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を固体(100mg、83%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.92 (d, 1H) 6.97 (d, 2H) 6.94 (d, 1H) 6.72 (d, 1H) 5.52 (br. s., 1H) 3.85 (s, 3H) 3.50−3.61 (m, 1H) 3.15−3.28 (m, 1H) 2.86−3.02 (m, 3H) 2.46−2.58 (m, 1H) 2.33 (s, 3H) 2.08−2.18 (m, 1H) 1.55−1.69 (m, 1H) 1.11 (dd, 6H)。 MS m/z M＋H 457, 459, 460, 461, M−H 455, 457, 459。
【０１０１】
〔実施例13〕
【化３０】
2008545685.tif 000032
(i) (6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
トルエン中における(6S)−6−アミノ−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(161mg、0.406ミリモル)、1,4−ジブロモブタン(61μl、0.507ミリモル)、炭酸水素ナトリウム(215mg、2.03ミリモル)および沃化カリウム(6mg、0.04ミリモル)の混合物を20時間加熱還流した。さらに1,4−ジブロモブタン(30μl、0.253ミリモル)を加え、加熱を2.5時間続けた。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。分取用HPLCにより残留物を精製して表題化合物を固体(49mg、27%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.90 (d, 1H) 7.33 (d, 1H) 6.93 (dd, 1H) 6.71 (d, 1H) 6.69 (d, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.80 (s, 3H) 3.49−3.54 (m, 1H) 3.45−3.49 (m, 1H) 3.12 (d, 1H) 2.89−3.04 (m, 5H) 2.55−2.67 (m, 2H) 2.24−2.33 (m, 1H) 1.89−1.95 (m, 4H) 1.66−1.80 (m, 1H)。MS m/z M＋H 451, 453, M−H 449, 450, 451。
【０１０２】
(ii) N−((2S)−5−｛[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化３１】
2008545685.tif 000033
アミンとして2−クロロ−5−メトキシアニリン(1.062g、6.736ミリモル)を使用し、実施例9(ii)に記載の方法と同様にして表題化合物を製造した。ヘプタン/酢酸エチル(0〜100%の酢酸エチル)のグラジエント溶媒を使用するシリカ カラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して表題生成物を固体(2.50g、79%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (d, 1H) 7.29 (d, 1H) 7.16 (s, 1H) 6.92 (dd, 1H) 6.72 (dd, 2H) 6.52 (d, 1H) 4.15−4.25 (m, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 3.41−3.51 (m, 1H) 3.05−3.21 (m, 2H) 2.47 (dd, 1H) 2.09−2.19 (m, 1H) 1.73−1.86 (m, 1H)。MS m/z M＋H 493, 495, M＋NH4 510, 512, M−H 491, 493。
【０１０３】
(iii) (6S)−6−アミノ−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化３２】
2008545685.tif 000034
クロロホルム(50ml)および2M水酸化ナトリウム水溶液(25ml)中におけるN−((2S)−5−｛[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2.50g、5.07ミリモル)の混合物を周囲温度で4.5時間激しく撹拌し、5M塩酸でpH4まで酸性にした。沈殿した生成物をろ過し、水および酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を塩酸塩(1.77g、81%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 7.64 (d, 1H) 7.06 (d, 1H) 6.78 (d, 1H) 6.73 (d, 1H) 6.65 (dd, 1H) 4.90 (br. s., 4H) 3.77 (s, 3H) 3.63−3.71 (m, 1H) 3.61 (s, 3H) 3.17−3.28 (m, 1H) 3.04 (dd, 1H) 2.88−3.00 (m, 1H) 2.36 (dd, 1H) 2.00−2.11 (m, 1H) 1.47−1.60 (m, 1H)。 MS m/z M＋H 397, 399, M−H 395, 397。
【０１０４】
〔実施例14〕
【化３３】
2008545685.tif 000035
(6S)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
トルエン(5ml)中における(6S)−6−アミノ−N−(3,5−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(61mg、0.14ミリモル)、1,4−ジブロモブタン(33μl、0.28ミリモル)、 DIPEA(81μl、0.49ミリモル)および沃化カリウム(2.3mg、0.014ミリモル)の混合物を7時間加熱還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液(pH4)、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。逆相HPLCにより精製して表題生成物を固体(10mg、15%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (d, 1H) 6.99 (d, 1H) 6.97 (d, 2H) 6.75 (d, 1H) 3.88 (s, 3H) 3.44−3.56 (m, 1H) 3.09 (d, 1H) 2.89
−3.01 (m, 1H) 2.86 (br. s., 4H) 2.52−2.67 (m, 2H) 2.20−2.30 (m, 1H) 1.90 (br.
s., 4H) 1.67−1.81 (m, 1H)。MS m/z M＋H 455, 457, 459, M−H 453, 455, 456, 457。
【０１０５】
〔実施例15〕
【化３４】
2008545685.tif 000036
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−6−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
トルエン(5ml)中における(6S)−6−アミノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(35mg、0.090ミリモル)、2,2'−ジブロモジエチルエーテル(25mg、0.11ミリモル)およびDIPEA(30μl、0.18ミリモル)の混合物をアルゴン雰囲気下で80℃まで64時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。逆相HPLCにより精製して表題化合物を固体(5.5mg、13%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.84 (d, 1H) 7.09 (dd, 1H) 6.99 (t, 1H) 6.85−6.91 (m, 1H) 6.72 (d, 1H) 3.88 (s, 3H) 3.77 (t, 4H) 3.50 (dt, 1H) 3.00 (dd, 1H) 2.86−2.96 (m, 1H) 2.63−2.72 (m, 4H) 2.56−2.63 (m, 1H) 2.47−2.57 (m,
1H) 2.12−2.21 (m, 1H) 1.51−1.68 (m, 2H)。 MS m/z M＋H 455, 457, M−H 453, 455。
【０１０６】
〔実施例16〕
【化３５】
2008545685.tif 000037
(i) (6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
無水THF(1ml)中における水素化リチウムアルミニウム(39mg、1ミリモル)の懸濁液にTHF(2ml)中のエチル[(2S)−5−(アニリノスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバメート(140mg、0.35ミリモル)を滴加した。反応を室温で1時間撹拌し、10分間還流した。反応混合物を注意しながら飽和硫酸ナトリウム水溶液(200μl)でクエンチし、反応混合物をろ過し、THFで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取用HPLCにより精製して表題化合物を油状物(64mg、53%)として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.85 (d, 1H) 7.16 (t, 2H) 7.03 (d, 2H) 6.96 (t, 1H) 6.83 (d, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.45−3.55 (m, 1H) 3.09 (dd, 1H) 2.86−3.00 (m, 1H) 2.66−2.76 (m, 1H) 2.45 (s, 3H) 2.25 (dd, 1H) 2.10−2.19 (m, 1H) 1.39−1.52 (m, 1H)； MS m/z M＋H 347, M−H 345。
【０１０７】
【化３６】
2008545685.tif 000038
(ii) N−[(2S)−5−(アニリノスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
表題化合物を実施例8(iv)の製造と同様にして(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミドから合成して固体(306mg、88%)として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.88 (d, 1H) 7.17 (t, 2H) 7.05 (d, 2H) 6.97 (t, 1H) 6.86 (d, 1H) 3.99−4.11 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.46−3.58 (m, 1H)
2.96−3.15 (m, 2H) 2.49 (dd, 1H) 2.03−2.14 (m, 1H) 1.69−1.85 (m, 1H)； MS m/z
M＋H 429, M−H 427。
【０１０８】
【化３７】
2008545685.tif 000039
(iii) (6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
表題化合物を実施例8(v)の製造と同様にしてN−[(2S)−5−(アニリノスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミドから合成して白色の固体(230mg、98%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 7.78 (d, 1H) 7.17 (t, 2H) 7.03 (d, 2H) 6.86−6.97 (m, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.35−3.45 (m, 1H) 3.31 (s, 2H, H2Oピーク下) 2.80−3.02 (m, 3H) 2.16 (dd, 1H) 1.89 (d, 1H) 1.32−1.47 (m, 1H)； MS m/z M＋H 333, M−H 331。
【０１０９】
【化３８】
2008545685.tif 000040
(iv) エチル [(2S)−5−(アニリノスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバメート
(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(220mg、0.66ミリモル)を無水ジクロロメタン(5ml)中で懸濁し、トリエチルアミン(165μl、1.2ミリモル)およびクロロギ酸エチル(65μl、0.73ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチル(2回)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカ(45%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して表題化合物を泡状物(140
mg、52%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.92 (d, 1H) 7.20 (t, 2H) 7.07 (d, 1H) 6.99−7.05 (m, 2H) 6.69 (d, 1H) 4.70 (d, 1H) 4.06−4.21 (m, 2H) 3.88−3.97 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.37−3.51 (m, 1H) 3.04−3.16 (m, 2H) 2.41 (dd, 1H) 2.05−2.11 (m, 1H) 1.64−1.77 (m, 1H) 1.20−1.32 (m, 3H)； MS m/z M＋H 405, M−H 403。
【０１１０】
〔実施例17〕
【化３９】
2008545685.tif 000041
(i) (6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−ピリミジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−ピリミジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(148mg、0.44ミリモル)およびホルムアルデヒド(37%水溶液、360μl、4.4ミリモル)をメタノール(5ml)中で混合し、周囲温度で1時間撹拌した。酢酸(53μl)およびシアノホウ水素化ナトリウム(84mg、1.32ミリモル)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を水およびジクロロメタンに再溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチル(3回)で洗浄した。水相を蒸発乾固し、アセトンを加え、混合物をろ過した。アセトンを蒸発させ、残留物を分取用HPLCにより精製して表題化合物(2.2mg、1.3%)を得た。1H NMR (400MHz, アセトン−d6) δppm 8.51−8.56 (m, 2H) 8.21 (d, 1H) 7.08−7.11 (m, 1H) 7.04−7.08 (m, 1H) 4.02 (s, 3H) 3.69−3.79 (m, 1H) 2.97−3.13 (m, 2H) 2.51−2.70 (m, 2H) 2.42 (s, 6H) 2.16−2.23 (m, 1H) 1.54−1.68 (m, 1H)。 MS m/z M＋H 363。
【０１１１】
(ii) N−[(2S)−5−(アミノスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化４０】
2008545685.tif 000042
(6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(60mg、0.16ミリモル)をメタノール(1.5ml)およびアンモニア(7M 、メタノール中、60μl、0.32ミリモル)に溶解した。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。沈殿物をろ過により集め、水で洗浄して 表題化合物を固体(45mg、80%)として得た。MS m/z M−H 351。
【０１１２】
(iii) 2,2,2−トリフルオロ−N−｛(2S)−8−メトキシ−5−[(ピリミジン−2−イルアミノ)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝アセトアミド
【化４１】
2008545685.tif 000043
N−[(2S)−5−(アミノスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(88mg、0.25ミリモル)をDMF(3ml)に溶解し、水素化ナトリウム(7.2mg、0.30ミリモル)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下に置いた。気体発生が終了した時、DIPEA(180μl、1.0ミリモル)および2−クロロピリミジン(98mg、0.85ミリモル)を加え、混合物を100℃でマイクロ波照射により6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく使用した。MS m/z M＋H 430。
【０１１３】
(iv) (6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−ピリミジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化４２】
2008545685.tif 000044
(上記で得られた)粗製2,2,2−トリフルオロ−N−｛(2S)−8−メトキシ−5−[(ピリミジン−2−イルアミノ)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝アセトアミドをメタノール(4ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、1.5ml)を加えた。混合物を周囲温度で4時間撹拌した。塩酸(2M)を加えてpH7にし、溶媒を蒸発させた。固体をアセトン(3(30ml)、次にメタノール(5ml)で処理した。有機溶液を合一し、溶媒を除去して粗生成物(148mg)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z M＋H
335。
【０１１４】
〔実施例18〕
(i) (6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化４３】
2008545685.tif 000045
(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(166mg、0.5ミリモル)をメタノール(4ml)に溶解し、ホルムアルデヒド(37%水溶液、410μl、5ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸(60μl)を加え、その後ホウ水素化ナトリウムを滴加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよびジクロロメタン(1：1)、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離した(25mg、14%)。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 7.94−7.99 (m, 1H) 7.83−7.87 (m, 1H) 7.63−7.69 (m, 1H) 7.06 (d, 1H) 6.90 (d, 1H) 6.78−6.84 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.47−3.58 (m, 1H) 2.83−2.92 (m, 1H) 2.74−2.83 (m, 1H) 2.39−2.45 (m, 1H) 2.29−2.39 (m, 1H) 2.23 (s, 6H) 1.93−2.02 (m, 1H)1.36−1.51 (m, 1H)。MS
m/z M＋H 362, M−H 360。
【０１１５】
(ii) 2,2,2−トリフルオロ−N−｛(2S)−8−メトキシ−5−[(ピリジン−2−イルアミノ)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝アセトアミド
【化４４】
2008545685.tif 000046
(6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(186mg、0.50ミリモル)およびピリジン−2−アミン(52mg、0.55ミリモル)をジクロロメタン(5ml)に溶解した。ピリジン(80μl、1ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z M＋H 430, M−H 428。
【０１１６】
(iii) (6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−ピリジン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化４５】
2008545685.tif 000047
(上記で得られた)粗製2,2,2−トリフルオロ−N−｛(2S)−8−メトキシ−5−[(ピリジン−2−イルアミノ)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝アセトアミドをメタノール(5ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(1M、5ml)を加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。塩酸(2M)を加えてpHを7に調整し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z M＋H 334, M−H 332。
【０１１７】
〔実施例19〕
【化４６】
2008545685.tif 000048
(i) (6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−キノリン−2−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
メタノール(5ml)中における2,2,2−トリフルオロ−N−｛(2S)−8−メトキシ−5−[(キノリン−2−イルアミノ)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝アセトアミド(120mg、0.25ミリモル)の溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1M、5ml)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。塩酸(2M)を加えてpHを7に調整した。ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.22ml、2.7ミリモル)およびメタノール(3ml)を加え、混合物を1時間撹拌し、シアノホウ水素化ナトリウム(52mg、0.83ミリモル)、次に酢酸(30μl)を加え、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用HPLCにより精製して表題化合物(5.7mg、2工程にわたる収率3%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.04−8.08 (m, 1H) 7.98−8.03 (m, 1H) 7.72−7.76 (m, 1H) 7.62−7.67 (m, 1H) 7.52−7.57 (m, 1H) 7.40−7.44 (m, 1H) 7.34−7.39 (m, 1H) 6.86−6.91 (m, 1H) 3.88 (s, 3H) 3.73−3.81 (m, 1H) 2.98−3.07 (m, 2H) 2.50−2.62 (m, 1H) 2.38−2.46 (m, 1H) 2.36 (s, 6H) 2.13−2.21 (m, 1H)1.42−1.56 (m, 1H)。MS m/z M＋H 412, M−H 410。
【０１１８】
(ii) 2,2,2−トリフルオロ−N−｛(2S)−8−メトキシ−5−[(キノリン−2−イルアミノ)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝アセトアミド
【化４７】
2008545685.tif 000049
キノリン−2−アミン(79mg、0.55ミリモル)をジクロロメタン(2.5ml)に溶解し、ジクロロメタン中における2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミドの溶液(2.5ml)をゆっくりと加えた。混合物を100℃で3時間、マイクロ波照射により加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を次の工程で使用した。MS m/z M＋H 480。
【０１１９】
〔実施例20〕
【化４８】
2008545685.tif 000050
(i) 4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−スルホン酸3,4−ジクロロフェニルエステル
アセトニトリル(1.5ml)中における4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−スルホン酸3,4−ジクロロフェニルエステル(190mg、0.381ミリモル)およびLiOH(H2O(80mg、1.91ミリモル)の混合物を100℃で90分間、マイクロ波により照射した。1,4−ジブロモブタンを加え、得られた混合物を120℃で5分間、マイクロ波により照射した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用HPLCにより精製し、生成物をジクロロメタン中の溶液としてシリカ結合アミンのカラムを通過させて表題生成物を固体(52mg、30%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (d, 1H) 7.34 (d, 1H) 7.18 (m, 1H) 6.82 (dd, 1H) 6.71 (d, 1H) 3.90 (s, 3H) 3.53−3.65 (m, 1H) 3.05−3.23 (m, 3H) 2.56−3.05 (m, 5H) 2.27−2.36 (m, 1H) 1.86−2.08 (m, 5H)。MS m/z M＋H 456, 458。
【０１２０】
(ii) 4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−スルホン酸3,4−ジクロロフェニルエステル
【化４９】
2008545685.tif 000051
3,4−ジクロロフェノール(98mg、0.603ミリモル)およびピリジン(98μl、1.206ミリモル)をジクロロメタン(2ml)中における4−メトキシ−6−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−スルホニルクロライド(224mg、0.603ミリモル)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で60時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1M塩酸、水、飽和重炭酸水溶液で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させて油状物(200mg、67%)を得た。MS m/z M＋NH4 515, 517, M−H 496, 498, 500。
【０１２１】
〔実施例21〕
【化５０】
2008545685.tif 000052
(i) [5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン2−スルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−ジメチルアミン
5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン2−スルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミンを実施例8(i)に記載の方法に従って反応させた。分取用HPLCにより精製した後、表題化合物を固体(41mg、36%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.97 (d, 1H) 7.15−7.21 (m, 2H) 7.10−7.15 (m, 1H) 7.01−7.08 (m, 1H) 6.79 (d, 1H) 4.36 (s, 2H) 3.90 (s, 3H) 3.43−3.65 (m, 4H) 3.13−3.22 (m, 1H) 2.95−3.06 (m, 1H) 2.83−2.95 (m, 3H) 2.62 (s, 6H) 2.21−2.33 (m, 1H) 1.57−1.74 (m, 1H)。MS m/z M＋H 401。
【０１２２】
(ii) N−[(2S)−5−(3,4−ジヒドロイソキノリン2(1H)−イルスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化５１】
2008545685.tif 000053
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用して実施例9(ii)に記載の方法により表題化合物を製造した。生成物をヘプタン中の酢酸エチルを使用して10%から出発し、50%で終了する段階的に増加するグラジエント溶離によるシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製して表題生成物を白色の固体(135mg、70%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 9.50 (d, 1H) 7.85 (d, 1H) 7.10−7.24 (m, 4H) 7.04 (d, 1H) 4.32 (s, 2H) 3.95−4.07 (m, 1H) 3.86−3.91 (m, 3H) 3.39−3.47 (m, 2H) 2.86−3.07 (m, 2H) 2.79−2.87 (m, 2H) 1.90−2.00 (m, 1H) 1.60−1.76 (m, 1H) 1.23−1.31 (m, 1H)。MS m/z M＋H 469, M−H 467。
【０１２３】
(iii) 5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン2−スルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン
【化５２】
2008545685.tif 000054
N−[5−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン2−スルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(132mg、0.282ミリモル)をメタノール−ジクロロメタン(1：1、4ml)中で2M NaOH(水溶液)と一緒に室温で20時間撹拌した。1M塩酸および飽和重炭酸水溶液を加えてpHを約8に調整し、次に混合物をジクロロメタン(5回)で抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて表題生成物を油状物(116mg、100%)として得た。MS m/z M＋H 373。
【０１２４】
〔実施例22〕
【化５３】
2008545685.tif 000055
(i) (6S)−N−シクロへキシル−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
表題化合物を実施例8(i)に記載の方法を使用して製造し、生成物を固体(48mg、68%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.91 (d, 1H) 6.73 (d, 1H) 4.36 (d, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.48−3.58 (m, 1H) 3.00−3.14 (m, 2H) 2.85−2.99 (m, 1H) 2.55−2.66 (m, 1H) 2.44−2.54 (m, 1H) 2.42 (s, 6H) 2.13−2.22 (m, 1H) 1.69−1.84 (m, 2H) 1.47−1.69 (m, 4H) 1.06−1.31 (m, 4H)。MS m/z M＋H 367, M−H 365。
【０１２５】
(ii) N−(5−シクロへキシルスルファモイル−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化５４】
2008545685.tif 000056
表題化合物を実施例9(ii)に記載の方法を使用して製造し、生成物を固体(95mg、54%)として得た。MS m/z M＋H 435, M−H 433。
【０１２６】
(iii) 6−アミノ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−スルホン酸シクロへキシルアミド
【化５５】
2008545685.tif 000057
N−(5−シクロへキシルスルファモイル−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(93mg、0.21ミリモル)をメタノール(2ml)中で2M NaOH水溶液(1ml)と一緒に室温で20時間撹拌した。1M塩酸および飽和重炭酸水溶液を加えてpHを約8に調整し、次に混合物をジクロロメタン(5回)で抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて表題生成物を固体(65mg、90%)として得た。MS m/z M＋H 339, M−H 337。
【０１２７】
〔実施例23〕
【化５６】
2008545685.tif 000058
(6S)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
トルエン(5ml)中における(6S)−6−アミノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(53mg、0.138ミリモル)、1,4−ジブロモブタン(36mg、0.165ミリモル)、DIPEA(50μl、0.304ミリモル)および沃化カリウム(2mg、0.014ミリモル)の混合物をアルゴン雰囲気下で65時間還流した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。逆相HPLCにより精製して表題化合物を固体(46mg、76%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.84 (d, 1H) 7.19 (dd, 1H)
6.91−6.97 (m, 1H) 6.89 (t, 1H) 6.69 (d, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.55−3.66 (m, 1H) 3.08−3.22 (m, 5H) 2.94−3.08 (m, 2H) 2.69 (dd, 1H) 2.28−2.39 (m, 1H) 1.98−2.02 (m, 4H) 1.80−1.95 (m, 1H)。MS m/z M＋H 439, 441, M−H 437, 439。
【０１２８】
〔実施例24〕
【化５７】
2008545685.tif 000059
(i) (6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(シアノメチル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
無水THF(3ml)中における(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(250mg、0.554ミリモル)の溶液を無水THF(4ml)中におけるNaH(18mg、0.69ミリモル)の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次に−50℃まで冷却した。ブロモアセトニトリル(83mg、069ミリモル)を加え、混合物を室温まで加温し、18時間撹拌した。無水DMF(1ml)を加え、さらに追加のNaH(18mg、0.69ミリモル)を加え、混合物を室温で2時間撹拌し、100℃まで5分間、次に120℃まで20分間マイクロ波照射により加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。蒸発させ、グラジエント溶離(0〜15%メタノール、ジクロロメタン中)によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して出発物質および表題化合物を含有する混合物を得た。混合物を無水DMF(2ml)に溶解し、無水K2CO3(40mg、0.29ミリモル)およびブロモアセトニトリル(52mg、0.43ミリモル)を溶液に加えた。得られた混合物を140℃で10分間マイクロ波照射により加熱した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物を分取用HPLCにより精製して表題化合物を固体(20mg、7%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.74 (d, 1H) 7.45 (d, 1H) 7.29 (dd, 1H) 6.79 (d, 1H) 6.68 (d, 1H) 4.54 (dd, 2H) 3.87 (s, 3H) 3.63 (s, 3H) 3.10−3.29 (m, 3H) 2.48−3.01 (m, 5H) 2.15−2.26 (m, 1H) 1.92−2.11 (m, 6H)。MS m/z M＋H 490, 492。
【０１２９】
〔実施例25〕
(i) (6S)−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化５８】
2008545685.tif 000060
THF(3.5ml)中におけるエチル((2S)−5−｛[(4−クロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート(133mg、0.30ミリモル)の溶液をTHF(1ml)中における水素化リチウムアルミニウムの懸濁液(36mg、0.91ミリモル)に滴加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、1時間加熱還流した。飽和Na2SO4水溶液(400μl)を滴加して反応混合物を急冷した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。生成物を分取用HPLCにより単離して固体(55mg、48%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.89 (d, 1H) 7.00−7.09 (m, 4H) 6.70 (d, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.63−3.72 (m, 1H) 3.30−3.39 (m, 1H) 3.22−3.30 (m, 1H) 2.94−3.09 (m, 2H) 2.77 (s, 3H) 2.58 (dd, 1H) 2.37−2.45 (m, 1H)。MS m/z M＋H 381, 383, M−H 379, 381。
【０１３０】
(ii) N−((2S)−5−｛[(4−クロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化５９】
2008545685.tif 000061
表題化合物を実施例9(ii)に記載の方法を使用して製造し、生成物を固体(240mg、96%)として得た。MS m/z M＋H 463, 465, M−H 461, 463。
【０１３１】
【化６０】
2008545685.tif 000062
(iii) (6S)−6−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
表題化合物を実施例9(iii)に記載の方法を使用して製造し、生成物を固体(180mg、95%)として得た。MS m/z M＋H 367, 369, M−H 365, 367。
【０１３２】
【化６１】
2008545685.tif 000063
(iv) エチル((2S)−5−｛[(4−クロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート
(6S)−6−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(180mg、0.49ミリモル)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、クロロギ酸エチル(47μl、0.49ミリモル)およびトリエチルアミン(171μl、1.203ミリモル)を加えた。混合物を周囲温度で20分間撹拌した。ジクロロメタン(25ml)を加え、混合物を1M塩酸、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。残留物をヘプタン/酢酸エチル(0〜100%の酢酸エチル)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して固体(133mg、62%)を得た。1H
NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.89 (d, 1H) 7.18 (d, 2H) 6.96 (d, 2H) 6.71 (d, 1H) 4.62−4.71 (m, 1H) 4.10−4.19 (m, 2H) 3.89−3.99 (m, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.37−3.48 (m, 1H) 3.02−3.16 (m, 2H) 2.42 (dd, 1H) 2.05−2.14 (m, 1H) 1.68−1.80 (m, 1H) 1.27 (t, 3H)。MS m/z M＋H 439, 441, M−H 437, 439。
【０１３３】
〔実施例26〕
(i) (6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化６２】
2008545685.tif 000064
トルエン(2.5ml)中で(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(138mg、0.35ミリモル)、1,4−ジブロモブタン(112mg、0.52ミリモル)、DIPEA(0.295ml、1.72ミリモル)および沃化カリウム(14mg、0.09ミリモル)を20時間加熱還流した。ジクロロメタン(20ml)を加え、有機相をクエン酸(pH4)、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をHPLCにより精製して表題化合物を固体(10.2mg、15%)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.90 (d, 1H) 7.33−7.36 (m, 1H) 7.18−7.26 (m, 3H) 6.68 (d, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.47−3.57 (m, 1H) 3.00−3.09 (m, 1H) 2.86−2.97 (m, 1H) 2.67−2.76 (m, 4H) 2.32−2.53 (m, 2H) 2.16−2.25 (m, 1H) 1.79−1.87 (m, 4H) 1.57−1.69 (m, 1H)。MS m/z M＋H 455, M−H 453。
【０１３４】
(ii) (6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化６３】
2008545685.tif 000065
2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−5−(｛[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド(279mg、0.562ミリモル)をメタノール(2.5ml)に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(2M、1.5ml)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。塩酸(1M)を加えて混合物を中和し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させて表題化合物(228mg、99%)を得、それをさらに精製することなく次の反応工程で使用した。MS m/z
M＋H 401, M−H 399。
【０１３５】
(iii) 2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−5−(｛[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド
【化６４】
2008545685.tif 000066
(6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(219mg、0.589ミリモル)をジクロロメタン(2.5ml)に溶解した。3−トリフルオロメチルアニリン(104mg、0.648ミリモル)およびピリジン(0.072ml、0.884ミリモル)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。有機相を塩酸(1M)、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させ、表題化合物(310mg、99%)をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z M＋H 497, M−H 495。
【０１３６】
〔実施例27〕
(6S)−4−メトキシ−N−フェニル−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化６５】
2008545685.tif 000067
トルエン(2.5ml)中で(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(60mg、0.18ミリモル)、1,4−ジブロモブタン(58mg、0.27ミリモル)、DIPEA(0.123ml、0.72ミリモル)および沃化カリウム(7.5mg、0.05ミリモル)を20時間加熱還流した。ジクロロメタン(20ml)を加え、有機相をクエン酸(pH4)、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をHPLCにより精製して表題化合物を固体(10.2mg、15%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.90 (d, 1H) 7.16−7.23 (m, 2H) 7.07−7.13 (m, 2H) 7.00−7.06 (m, 1H) 6.70 (d, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.62−3.73 (m, 1H) 3.09−3.36 (m, 6H) 2.97−3.09 (m, 1H) 2.77−2.92 (m, 1H) 2.35−2.45 (m, 1H) 1.92−2.15 (m, 5H)。MS m/z M＋H 387, M−H 385。
【０１３７】
〔実施例28〕
(i) (6S)−6−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化６６】
2008545685.tif 000068
THF(1ml)中のN−[(2S)−5−(アニリノスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2−フルオロアセトアミド(59mg、0.15ミリモル)をアルゴン雰囲気下、ボランテトラヒドロフラン複合体(0.6ml、1M、THF中、0.6ミリモル)で処理した。反応混合物を50℃で16時間撹拌した。追加のボランテトラヒドロフラン複合体(0.6ml、1M、THF中、0.6ミリモル)を加え、混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、5M塩酸(0.72ml)を注意しながら加えた。飽和NaHCO3水溶液を加えて反応混合物を塩基性にし、EtOAcで希釈し、ジクロロメタン(3回)で抽出した。合一した有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をHPLCにより精製して表題化合物(27mg、48%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.91 (d, 1H) 7.16−7.25 (m, 2H) 6.99−7.08 (m, 3H) 6.70 (d, 1H) 4.70 (t, 1H) 4.58 (t, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.44−3.55 (m, 1H) 3.11−3.19 (m, 2H) 2.96−3.11 (m, 3H) 2.41 (dd, 1H) 2.11−2.19 (m, 1H) 1.60−1.73 (m, 1H)。MS m/z M＋H 379, M−H 377。
【０１３８】
(ii) N−[(2S)−5−(アニリノスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2−フルオロアセトアミド
【化６７】
2008545685.tif 000069
DMF(1ml)中におけるフルオロ酢酸(15mg、0.19ミリモル)の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール(25mg、0.19ミリモル)、ジイソプロピルカルボジイミド(24mg、0.19ミリモル)、DMF(2ml)中における(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(50mg、0.15ミリモル)の溶液およびDIPEA(0.099ml、0.6ミリモル)を連続して加えた。反応混合物を18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機相を塩酸(1M)、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール混合物(0〜50%メタノール)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(65mg、定量的)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.94 (d, 1H) 7.19−7.26 (m, 2H) 7.05−7.11 (m, 1H) 6.97−7.03 (m, 2H) 6.72
(d, 1H) 4.88 (d, 1H) 4.76 (d, 1H) 4.21−4.32 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.40−3.52 (m, 1H) 3.04−3.21 (m, 2H) 2.47 (dd, 1H) 2.08−2.19 (m, 1H) 1.69−1.85 (m, 1H)。MS m/z M＋H 393, M−H 391。
【０１３９】
〔実施例29〕
(i) (2S)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−N,N−ジメチル1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化６８】
2008545685.tif 000070
メタノール(3ml)中の(2S)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(107mg、0.299ミリモル)をパラホルムアルデヒド(37%水溶液、0.23ml、2.82ミリモル)、酢酸(0.50ml)およびNaCNBH3(53mg、0.846ミリモル)で処理した。反応混合物を10時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。残留物をHPLCにより精製して表題化合物を酢酸塩(41mg、36%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.88 (d, 1H) 7.24 (d, 1H) 7.15 (d, 1H) 7.09 (t, 1H) 6.95 (t, 1H) 6.75 (d, 1H) 3.96 (t, 2H) 3.87 (s, 3H) 3.58 (m, 1H) 3.17 (m, 1H) 3.00−3.10および3.06 (重なっているシグナル, m, 1Hおよびt, 2H) 2.80−2.92 (m, 2H) 2.65 (s, 6H) 2.29 (m, 1H) 1.67 (m, 1H)。MS m/z M＋H 387。
【０１４０】
(ii) (2S)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化６９】
2008545685.tif 000071
メタノール(2ml)およびTHF(2ml)中のN−[(2S)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(136mg、0.299ミリモル)を水酸化ナトリウム水溶液(1ml、2M)で処理した。反応混合物を16時間撹拌した。塩酸(1M)および飽和NaHCO3水溶液でpHを8に調整した。混合物をジクロロメタン(5回)で抽出した。合一した有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をさらに精製することなく次の反応に使用した。MS m/z M＋H 359。
【０１４１】
(iii) N−[(2S)−5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化７０】
2008545685.tif 000072
(6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(152mg、0.409ミリモル)をジクロロメタン(2.5ml)に溶解した。インドリン(54mg、0.449ミリモル)およびピリジン(0.83ml、1.02ミリモル)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。有機相を塩酸(1M)、水、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc/ジクロロメタンから結晶させて表題化合物を固体(139mg、75%)として得た。MS m/z M＋H 455, M−H 453。
【０１４２】
〔実施例30〕
(i) (6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化７１】
2008545685.tif 000073
THF(1ml)中におけるエチル((2S)−5−｛[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート(103mg、0.22ミリモル)の溶液をTHF (1.5ml)中におけるLAH(26mg、0.66ミリモル)の懸濁液に滴加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、30分間加熱還流した。飽和Na2SO4水溶液(0.3ml)を注意しながら加えて反応混合物をクエンチした。混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をHPLCにより精製して表題化合物(54%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.93 (d, 1H) 7.31 (d, 1H) 6.93 (dd, 1H) 6.68−6.76 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 3.48−3.58 (m, 1H) 3.13−3.23 (m, 1H) 2.95−3.09 (m, 2H) 2.63 (br. s., 3H) 2.52 (dd, 1H) 2.22−2.32 (m, 1H) 1.66−1.80 (m, 1H)。MS m/z M＋H 411, 413, M−H 409, 411。
【０１４３】
(ii) エチル((2S)−5−｛[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)カルバメート
【化７２】
2008545685.tif 000074
ジクロロメタン(5ml)中における(6S)−6−アミノ−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(273mg、0.688ミリモル)の懸濁液をトリエチルアミン(0.24ml)およびクロロギ酸エチル(0.069ml、0.722ミリモル)で連続して処理し、1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、塩酸(1M)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてヘプタン/EtOAc混合物(0〜100%のEtOAc)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を固体(106mg、33%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.95 (d, 1H) 7.33−7.34 (m, 1H) 7.13 (s, 1H) 6.93 (dd, 1H) 6.72 (d, 1H) 6.71 (d, 1H) 4.07−4.19 (m, 2H) 3.88−3.98 (m, 1H) 3.36−3.50 (m, 1H) 3.04−3.18 (m, 2H) 2.42 (dd, 1H) 2.05−2.14 (m, 1H) 1.65−1.78 (m, 1H) 1.22−1.29 (m, 3H)。MS m/z M＋H 469, 471, M−H 467, 469。
【０１４４】
〔実施例31〕
(i) (6S)−N−(4−クロロフェニル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化７３】
2008545685.tif 000075
メタノール(5ml)中における(6S)−6−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(62mg、0.17ミリモル)の溶液をホルムアルデヒド(37%水溶液、136mg、1.67ミリモル)、酢酸(151mg)およびNaCNBH3(32mg、0.51ミリモル)で連続して処理し、反応混合物を10時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(10ml)に溶解した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(5回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をHPLCにより精製して表題化合物(31mg、47%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.90 (d, 1H) 7.10 (s, 4H) 6.71 (d, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.77−3.86 (m, 1H) 3.36 (br. s., 1H) 3.05−3.13 (m, 1H) 2.97−3.05 (m, 1H) 2.70 (s, 6H) 2.44−2.59 (m, 2H) 1.67−1.81 (m, 1H)。MS m/z M＋H 395, 397, M−H 393, 395。
【０１４５】
(ii) (6S)−6−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化７４】
2008545685.tif 000076
実施例29(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(95%)を得た。MS m/z M＋H 367, 369,
M−H 365, 367。
【０１４６】
(iii) N−((2S)−5−｛[(4−クロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化７５】
2008545685.tif 000077
実施例29(iii)に記載の方法を使用して表題化合物(96%)を得た。MS m/z M＋H 463, M−H 461, 463。
【０１４７】
〔実施例32〕
(i) 2−｛[(6S)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]スルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン7−カルボニトリル
【化７６】
2008545685.tif 000078
2−｛[(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]スルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン7−カルボニトリル(48mg、0.12ミリモル)、1,4−ジブロモブタン(39mg、0.179ミリモル)、DIPEA(62mg、0.476ミリモル)および沃化カリウム(4mg、0.024ミリモル)を0.9mlのトルエンおよび0.1mlのN−メチルピロリジン(NMP)中で懸濁し、マイクロ波オーブン中、150℃で40分間加熱した。酢酸エチル(10ml)を加え、有機層をクエン酸水溶液(pH4)、水および飽和NaHCO3水溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をHPLCにより精製して生成物(20%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.95 (d, 1H) 7.46 (dd, 1H) 7.36 (br. s., 1H) 7.24 (d, 1H) 6.80 (d, 1H) 4.26−4.41 (m, 2H) 3.89 (s, 3H) 3.43−3.57 (m, 4H) 3.29−3.39 (m, 1H) 3.22−3.30 (m, 2H) 3.05−3.15 (m, 1H) 2.86−3.05 (m, 5H) 2.27−2.36 (m, 1H) 2.04−2.17 (m, 5H)。MS m/z M＋H 452。
【０１４８】
(ii) 2−｛[(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]スルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン7−カルボニトリル
【化７７】
2008545685.tif 000079
実施例29(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(81%)を得た。MS m/z M＋H 398。
【０１４９】
(iii) N−｛(2S)−5−[(7−シアノ−3,4−ジヒドロイソキノリン2(1H)−イル)スルホニル]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化７８】
2008545685.tif 000080
実施例29(iii)に記載の方法を使用して表題化合物(99%)を得た。MS m/z M＋H 494, M−H 492。
【０１５０】
〔実施例33〕
(6S)−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化７９】
2008545685.tif 000081
実施例に記載の方法を使用して表題化合物(58%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.87 (d, 1H) 7.01−7.13 (m, 4H) 6.69 (d, 1H) 3.78−3.84 (s, 3H) 3.62−3.76 (m, 1H) 3.22−3.36 (m, 4H) 3.09−3.21 (m, 2H) 2.96−3.10 (m, 1H) 2.69−2.82 (m, 1H) 2.36−2.45 (m, 1H) 2.04−2.11 (m, 4H) 1.88−2.00 (m, 1H)。MS m/z M＋H 421, 423, M−H 419, 421。
【０１５１】
〔実施例34〕
(i) (6S)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化８０】
2008545685.tif 000082
アセトニトリル(0.5ml)中の(6S)−6−アミノ−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(78mg、0.194ミリモル)、1,4−ジブロモブタンおよびDIPEA (0.096ml、0.582ミリモル)をマイクロ波オーブン中、130℃で15分間加熱した。反応混合物をHPLCにより精製して表題化合物(8mg、9%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.92 (d, 1H) 7.37 (d, 1H) 7.20 (d, 1H) 7.10 (dd, 1H) 6.72 (d, 1H) 3.82−3.87 (m, 3H) 3.70−3.80 (m, 1H) 2.96−3.44 (m, 7H) 2.69−2.83 (m, 1H) 2.41−2.52 (m, 1H) 2.05−2.16 (m, 4H) 1.87−2.00 (m, 1H)。MS m/z M＋H 455, 457, 459, M−H 453, 455, 457。
【０１５２】
(ii) (6S)−6−アミノ−N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化８１】
2008545685.tif 000083
(6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(103mg、0.277ミリモル)、3,4−ジクロロアニリン(46mg、0.284ミリモル)およびピリジン(0.056ml)をTHF(0.5ml)およびジクロロメタン(1ml)に溶解した。反応混合物を2時間撹拌した。水酸化ナトリウム(2M、0.663ml)を加え、反応混合物を10時間撹拌した。pH〜9になるまで飽和NH4Cl水溶液を加えた。沈殿物が生成し、それをTHFに溶解した。水層をTHFおよびジクロロメタンで抽出した。合一した有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物(121mg、99%)を得、それをさらに精製することなく次の反応工程で使用した。MS m/z M＋H 401, 403, M−H 399, 401。
【０１５３】
〔実施例35〕
(i) (6S)−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化８２】
2008545685.tif 000084
アセトニトリル(0.5ml)中の(6S)−6−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(63mg、0.171ミリモル)、1,4−ジブロモブタンおよびDIPEA (0.021ml、0.180ミリモル)をマイクロ波オーブン中、130℃で10分間加熱した。反応混合物をHPLCにより精製して表題化合物(38mg、53%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.87 (d, 1H) 7.15 (m, 1H) 6.87−7.00 (m, 2H) 6.70 (d, 1H) 3.80−3.90および3.84 (重なっているシグナル, m, 1Hおよびs, 3H) 3.37−3.56 (m, 4H) 3.18 (m, 1H) 3.02−3.14 (m, 1H) 2.83 (dd, 1H) 2.51−2.60 (m, 1H) 2.17 (m, 4H) 1.98−2.07 (m, 1H)。MS m/z M＋H 423, M−H 421。
【０１５４】
(ii) (6S)−6−アミノ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化８３】
2008545685.tif 000085
実施例34(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(50%)を得た。MS m/z M＋H 369, M−H 367。
【０１５５】
〔実施例36〕
(i) (6S)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化８４】
2008545685.tif 000086
実施例19(i)に記載の方法を使用して表題化合物(13%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.08−8.16 (m, 1H) 7.82−7.87 (d, 1H) 7.61−7.70 (m, 1H) 6.88−6.99 (m, 2H) 3.81−3.85 (br s, 3H) 3.43−3.53 (m, 1H) 2.75−2.88 (m, 2H) 2.45−2.60 (m, 2H) 2.23−2.29 (br s, 6H) 1.93−2.04 (m, 1H) 1.37−1.55 (m, 1H)。MS m/z M＋H 396.2, 398.1。
【０１５６】
(ii) N−((2S)−5−｛[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化８５】
2008545685.tif 000087
実施例19(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(17%)を得た。MS m/z M＋H 463。
【０１５７】
〔実施例37〕
(i) (6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−ピリジン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化８６】
2008545685.tif 000088
実施例19(i)に記載の方法を使用して表題化合物(6%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.20−8.25 (m, 1H) 8.13−8.18 (m, 1H) 7.89−7.94 (d, 1H) 7.52−7.56 (m, 1H) 7.23−7.29 (m, 1H) 6.90−6.95 (d, 1H) 3.87−3.92 (br s, 3H) 3.63−3.73 (m, 1H) 3.12−3.25 (m, 2H) 2.91−3.03 (m, 1H) 2.69−2.74 (br s, 6H) 2.58−2.68 (m, 1H) 2.27−2.36 (m, 1H) 1.65−1.78 (m, 1H)。MS m/z M＋H 362.2。
【０１５８】
(ii) 2,2,2−トリフルオロ−N−｛(2S)−8−メトキシ−5−[(ピリジン−3−イルアミノ)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝アセトアミド
【化８７】
2008545685.tif 000089
実施例19(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(78%)を得た。MS m/z M＋H 430.2。
【０１５９】
〔実施例38〕
(i) (6S)−N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−4−メトキシ−6−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化８８】
2008545685.tif 000090
実施例35(i)に記載の方法を使用して表題化合物(27%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δppm 7.79 (d, 1H) 6.65−6.68 (m, 2H) 6.57 (d, 1H) 6.46 (dd, 1H) 5.88 (s, 2H) 3.84 (s, 3H) 3.57−3.67 (m, 1H) 3.21−3.29 (m, 4H) 2.95−3.21 (m, 3H) 2.77 (dd, 1H) 2.31−2.39 (m, 1H) 2.02−2.07 (m, 4H) 1.81−1.98 (m, 1H)。MS m/z M＋H 430.9, M−H 429.0。
【０１６０】
(ii) (6S)−6−アミノ−N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化８９】
2008545685.tif 000091
実施例34(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(90%)を得た。MS m/z M＋H 377, M−H 375。
【０１６１】
〔実施例39〕
(i) (6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化９０】
2008545685.tif 000092
実施例28(i)に記載の方法を使用して表題化合物(96%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δppm 7.91 (d, 1H) 7.31−7.36 (m, 1H) 6.93 (dd, 1H) 6.67−6.74 (m, 2H) 4.67 (t,
1H) 4.55 (t, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 3.40−3.51 (m, 1H) 2.89−3.15 (m, 5H) 2.35 (dd, 1H) 2.08−2.17 (m, 1H) 1.55−1.68 (m, 1H)。MS m/z M＋H 442.9, 444.9, M−H 440.9, 442.9。
【０１６２】
(ii) N−((2S)−5−｛[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−フルオロアセトアミド
【化９１】
2008545685.tif 000093
実子例28(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(90%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.97 (d, 1H) 7.32 (d, 1H) 7.14 (s, 1H) 6.93 (dd, 1H) 6.75 (d, 1H) 6.71 (d, 1H) 6.23−6.34 (m, 1H) 4.80 (d, 2H) 4.20−4.31 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 3.43−3.53 (m, 1H) 3.05−3.20 (m, 2H) 2.45 (dd, 1H) 2.10−2.20 (m, 1H) 1.69−1.83 (m, 1H)。MS m/z M＋H 456.9, 457.9, M−H 454.9, 456.9。
【０１６３】
〔実施例40〕
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[(2−フルオロエチル)(メチル)アミノ]−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化９２】
2008545685.tif 000094
(6S)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−[(2−フルオロエチル)アミノ]−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(167mg、0.377ミリモル)をメタノール(5ml)に溶解した。ホルムアルデヒド(37%水溶液、306mg、3.77ミリモル)、酢酸(0.108ml)およびNaCNBH3(71mg、1.13ミリモル)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン/メタノール混合物(0〜20%メタノール)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(96mg、56%)を溶離した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.92 (d, 1H) 7.32 (d, 1H) 7.14 (s, 1H) 6.92 (dd, 1H) 6.68−6.74 (m, 2H) 4.59−4.67 (m, 1H) 4.48−4.56 (m, 1H) 3.96−4.08 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.82−3.86 (m, 1H) 3.81 (s, 3H) 3.52−3.62 (m, 1H) 2.78−3.03 (m, 4H) 2.45 (s, 3H) 2.08−2.19 (m, 1H) 1.53−1.66 (m, 1H)。MS m/z M＋H 456.9, 458.9, M−H 454.8, 456.8。
【０１６４】
〔実施例41〕
(i) (6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化９３】
2008545685.tif 000095
実施例16(i)に記載の方法を使用して表題化合物(55%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δppm 7.95 (d, 1H) 7.46 (d, 2H) 7.11 (d, 2H) 6.73 (d, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.40−3.51 (m, 1H) 2.96−3.09 (m, 2H) 2.78−2.88 (m, 1H) 2.54 (s, 3H) 2.30−2.40 (m, 1H) 2.07−2.15 (m, 1H) 1.53−1.67 (m, 1H)。MS m/z M＋H 414.8, M−H 412.8。
【０１６５】
(ii) エチル[(2S)−8−メトキシ−5−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]カルバメート
【化９４】
2008545685.tif 000096
(6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド(174mg、0.436ミリモル)、クロロギ酸エチル(0.42ml、0.440ミリモル)およびピリジン(0.052ml、0.654ミリモル)をジクロロメタン(1.5ml)中で24時間撹拌した。さらにジクロロメタン(10ml)を加え、反応混合物を塩酸(1M)、水および飽和NaHCO3水溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物(179mg、87%)を得、それをさらに精製することなく次の反応工程で使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.98 (d, 1H) 7.46 (d, 2H) 7.12 (d, 2H) 6.75 (d, 1H) 4.63−4.74 (m, 1H) 4.09−4.20 (m, 2H) 3.89−3.98 (m, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.39−3.51 (m, 1H) 3.03−3.17 (m, 2H) 2.41 (dd, 1H) 2.06−2.16 (m, 1H) 1.67−1.79 (m, 1H) 1.22−1.32 (m, 3H)。MS m/z M＋NH4 489.9, M＋H 472.8, M−H 470.8。
【０１６６】
(iii) (6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化９５】
2008545685.tif 000097
実施例34(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(95%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.96 (d, 1H) 7.43 (d, 2H) 7.10 (d, 2H) 6.72 (d, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.41−3.53 (m, 1H) 3.09−3.21 (m, 1H) 2.97−3.09 (m, 2H) 2.31 (dd, 1H) 1.99−2.12 (m, 1H) 1.52−1.69 (m, 1H)。MS m/z M＋H 400.9, M−H 398.9。
【０１６７】
〔実施例42〕
(i) (6S)−N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−N−メチル−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化９６】
2008545685.tif 000098
N−((2S)−5−｛[(4−クロロフェニル)(メチル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド(93mg、0.19ミリモル)、メタノール中のアンモニア(7M、0.270ml)、水(0.06ml)およびメタノール(1ml)をマイクロ波オーブン中、140℃で1.5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール混合物(0〜20%メタノール)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(69mg、92%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.76 (d, 1H) 7.23−7.29 (m, 2H) 7.08−7.13 (m, 2H) 6.74 (d, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.30 (dd, 1H) 3.16 (s, 3H) 3.12−3.25 (m, 2H) 2.75 (s, 3H) 2.61−2.81 (m, 2H) 2.15−2.25 (m, 1H) 1.62−1.77 (m, 1H)。MS m/z M＋H 394.8, 396.8。
【０１６８】
(ii) N−((2S)−5−｛[(4−クロロフェニル)(メチル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド
【化９７】
2008545685.tif 000099
ジクロロメタン(5ml)中で(6S)−4−メトキシ−6−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(304mg、0.787ミリモル)、N−メチル−p−クロロアニリン(223mg、1.575ミリモル)およびピリジン(0.064ml、0.787ミリモル)を10時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール(2%)、およびジクロロメタン/メタノール(4%)で生成物を溶離するSCX−2カラムを使用して精製して表題化合物(393mg、99%)を得た。MS m/z M＋H 490.7,
492.7。
【０１６９】
(iii) (6S)−4−メトキシ−6−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド
【化９８】
2008545685.tif 000100
ジクロロメタン(20ml)中におけるクロロスルホン酸(4.93ml、73.84ミリモル)の溶液をジクロロメタン(100ml)中における(2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−N−メチルアセトアミド(5.3g、18.5ミリモル)の溶液に加えた。混合物を室温で10時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を除去して表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) 回転異性体の混合物：δppm 8.04 (m, 1H) 6.85 (m, 1H) 4.68−4.78 および 4.17−4.26 (m, 1H) 3.96 および 3.94 (s および s, 3H) 3.72−3.83 (m, 1H) 3.12−3.27 (m, 1H) 3.09−3.11 および 3.03 (m および m, 3H) 2.99−3.09 (m, 1H) 2.80 および 2.63 (m および m, 1H) 2.04−2.18 (m, 1H) 1.91−2.04 (m, 1H)。MS m/z M＋H 384.9。
【０１７０】
(iv) 2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−N−メチルアセトアミド
【化９９】
2008545685.tif 000101
無水トリフルオロ酢酸(3.23ml、22.9ミリモル)をジクロロメタン(50ml)中における(2S)−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン(4.17g、21.78ミリモル)およびピリジン(2.64ml、32.7ミリモル)の撹拌溶液にゆっくりと加えた。添加後に混合物を30分間撹拌し、ジクロロメタン(100ml)で希釈し、塩酸(1M)、水および飽和NaHCO3水溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をヘプタン/酢酸エチル(0〜100%の酢酸エチル)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を油状物(5.3g、85%)として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3) 回転異性体の混合物：δppm 7.15 (m, 1H) 6.66−6.79 (m, 2H) 4.77 および 4.20 (m, 1H), 3.84 および 3.83 (s, 3H) 2.89−3.10 (m, 6H) 2.76 および 2.60 (m, 1H) 1.84−2.03 (m, 2H)。
【０１７１】
(v) (2S)−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１００】
2008545685.tif 000102
実施例16(i)に記載の方法を使用して表題化合物(99%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)
δppm 7.10 (t, 1H) 6.73 (d, 1H) 6.67 (d, 1H) 3.81−3.84 (m, 3H) 3.08 (dd, 1H) 2.76−2.94 (m, 3H) 2.55 (s, 3H) 2.33 (dd, 1H) 2.01−2.10 (m, 1H) 1.56 (m, 1H)。MS m/z M＋H 192.2。
【０１７２】
〔実施例43〕
(2S)−5−(1H−インドール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１０１】
2008545685.tif 000103
DMF(1ml)をインドール(17mg、0.142ミリモル)およびNaH(10mg、0.416ミリモル)に加え、混合物を15分間撹拌した。DMF(1ml)中における(6S)−4−メトキシ−6−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(50mg、0.13ミリモル)の溶液を加え、得られた反応混合物を10時間撹拌した。過剰のNaHを0.1mlの水を加えて分解した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をHPLCにより精製して表題化合物(22mg、46%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.85 (d, 1H) 7.62−7.70 (m, 2H) 7.56−7.61 (m, 1H) 7.19−7.26 (m, 2H) 6.74 (d, 1H) 6.67 (d, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.28−3.38 (m, 1H) 3.02 (dd, 1H) 2.63−2.78 (m, 2H) 2.51 (s, 3H) 2.32 (dd, 1H) 2.01−2.10 (m, 1H) 1.43−1.58 (m, 1H)。
MS m/z M＋H 370.9, M−H 369。
【０１７３】
〔実施例44〕
【化１０２】
2008545685.tif 000104
(2S)−5−[(5−クロロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
DMF(1ml)を5−クロロインドール(44mg、0.28ミリモル)およびNaH(10mg、0.416ミリモル)に加え、混合物を15分間撹拌した。DMF(1ml)中における(6S)−4−メトキシ−6−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(100mg、0.26ミリモル)の溶液を加え、得られた反応混合物を10時間撹拌した。メタノール中のアンモニア(7M、1ml)を加え、反応混合物をさらに10時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をHPLCにより精製して表題化合物(50mg、47%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.82 (d, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.60 (d, 1H) 7.55 (d, 1H)
7.18 (dd, 1H) 6.74 (d, 1H) 6.60 (d, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.22−3.31 (m, 1H) 2.97 (dd, 1H) 2.61−2.72 (m, 2H) 2.46 (s, 3H) 2.25 (dd, 1H) 1.98 (dd, 1H) 1.37−1.53 (m, 1H)。MS m/z M＋H 404.7, 406.7, M−H 402.8, 404.8。
【０１７４】
〔実施例45〕
(2S)−8−メトキシ−N−メチル−5−｛[6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]スルホニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１０３】
2008545685.tif 000105
実施例44に記載の方法を使用して表題化合物(46%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.99 (s, 1H) 7.91 (d, 1H) 7.77 (d, 1H) 7.68 (d, 1H) 7.47 (dd, 1H) 6.78 (d, 1H) 6.72 (dd, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.24−3.33 (m, 1H) 3.00 (dd, 1H) 2.65−2.77 (m, 2H) 2.48 (s, 3H) 2.29 (dd, 1H) 1.97−2.06 (m, 1H) 1.41−1.54 (m, 1H)。MS m/z M＋H 438.7, M−H 436.7。
【０１７５】
〔実施例46〕
1−｛[(6S)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]スルホニル｝−1H−インドール−6−カルボニトリル
【化１０４】
2008545685.tif 000106
実施例44に記載の方法を使用して表題化合物(36%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.95−8.00 (m, 2H) 7.84 (d, 1H) 7.67 (d, 1H) 7.47 (dd, 1H) 6.83 (d, 1H) 6.73 (d, 1H) 3.91 (s, 3H) 3.18−3.27 (m, 1H) 2.99 (dd, 1H) 2.60−2.72 (m, 2H) 2.47 (s, 3H) 2.27 (dd, 1H) 1.94−2.02 (m, 1H) 1.39−1.51 (m, 1H)。MS m/z M＋H 395.8, M−H 393.9。
【０１７６】
〔実施例47〕
(2S)−5−[(7−フルオロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１０５】
2008545685.tif 000107
実施例44に記載の方法を使用して表題化合物(40%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.15 (dd, 1H) 7.83 (d, 1H) 7.34 (d, 1H) 7.08−7.15 (m, 1H) 6.90 (m, 1H) 6.80 (d, 1H) 6.67 (dd, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.17−3.27 (m, 1H) 3.00 (dd, 1H) 2.56−2.70 (m, 2H) 2.46 (s, 3H) 2.25 (dd, 1H) 1.94−2.03 (m, 1H) 1.37−1.50 (m, 1H)。MS m/z M＋H 388.8, M−H 386.9。
【０１７７】
〔実施例48〕
(2S)−5−[(4−フルオロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１０６】
2008545685.tif 000108
実施例44に記載の方法を使用して表題化合物(47%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.87 (d, 1H) 7.62 (d, 1H) 7.46 (d, 1H) 7.12−7.20 (m, 1H) 6.87−6.93 (m, 1H) 6.73−6.78 (m, 2H) 3.87 (s, 3H) 3.23−3.33 (m, 1H) 2.98 (dd, 1H) 2.62−2.73 (m, 2H) 2.47 (s, 3H) 2.26 (dd, 1H) 1.95−2.04 (m, 1H) 1.39−1.51 (m, 1H)。MS m/z M＋H 388.8, M−H 386.9。
【０１７８】
〔実施例49〕
(2S)−8−メトキシ−5−[(4−メトキシ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１０７】
2008545685.tif 000109
実施例44に記載の方法を使用して表題化合物(27%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.82 (d, 1H) 7.54 (d, 1H) 7.27 (d, 1H) 7.15 (t, 1H) 6.78 (d, 1H) 6.73 (d, 1H) 6.64 (d, 1H) 3.93 (s, 3H) 3.84 (s, 3H) 3.28−3.38 (m, 1H) 3.02 (dd, 1H) 2.61−2.76 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.31 (dd, 1H) 2.00−2.09 (m, 1H) 1.43−1.55 (m, 1H)。MS m/z M＋H 400.7, M−H 398.7。
【０１７９】
〔実施例50〕
(2S)−5−(5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−5−イルスルホニル)−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１０８】
2008545685.tif 000110
実施例44に記載の方法を使用して表題化合物(11%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.75 (d, 1H) 7.49 (d, 1H) 7.15 (s, 1H) 6.93 (s, 1H) 6.74 (d, 1H) 6.53 (d, 1H) 5.95 (s, 2H) 3.85 (s, 3H) 3.29−3.39 (m, 1H) 3.07 (dd, 1H) 2.75−2.85 (m, 1H) 2.63−2.75 (m, 1H) 2.54 (s, 3H) 2.39 (dd, 1H) 2.07−2.16 (m, 1H) 1.50−1.64 (m, 1H)。MS m/z M＋H 414.6, M−H 412.8。
【０１８０】
〔実施例51〕
(2S)−5−[(7−クロロ−1H−インドール−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１０９】
2008545685.tif 000111
実施例44に記載の方法を使用して表題化合物(46%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.89 (d, 1H) 7.79 (d, 1H) 7.50 (dd, 1H) 7.20−7.24 (m, 1H) 7.14 (t, 1H) 6.72 (d, 1H) 6.70 (d, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.22−3.31 (m, 1H) 3.08 (dd, 1H) 2.63−2.79 (m, 2H) 2.51 (s, 3H) 2.33 (dd, 1H) 2.02−2.11 (m, 1H) 1.47−1.59 (m, 1H)。MS m/z M＋H 404.7, 406.7, M−H 402.8, 404.8。
【０１８１】
〔実施例52〕
(i) (2S)−8−メトキシ−N−メチル−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１１０】
2008545685.tif 000112
2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−N−メチルアセトアミド(130mg、0.278ミリモル)をメタノール中のアンモニア(7M、2ml)と混合し、反応混合物を密封したバイアル中で10時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCHCl3/MeOH/NH3(アンモニア(3%)を含有する0〜10%のメタノール)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(41mg、40%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.26−8.34 (m, 2H) 7.86 (dd, 1H) 7.82 (d, 1H) 7.14 (dd, 1H) 6.81 (d, 1H) 6.60 (d, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.23−3.34 (m, 1H) 2.98 (dd, 1H) 2.71−2.82 (m, 1H) 2.63−2.70 (m, 1H) 2.46 (s, 3H) 2.23 (dd, 1H) 1.93−2.02 (m, 1H) 1.35−1.49 (m, 1H)。MS m/z M＋H 372, M−H 370。
【０１８２】
(ii) 2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−N−メチルアセトアミド
【化１１１】
2008545685.tif 000113
DMF(1ml)中における7−アザインドールの溶液をDMF(0.5ml)中におけるNaH(14mg、0.591ミリモル)の懸濁液に加えた。混合物を15分間撹拌し、DMF(1ml)中における(6S)−4−メトキシ−6−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(152mg、0.394ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を10時間撹拌した。水(0.05ml)を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、水で連続して洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール混合物(0〜20%のメタノール)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(130mg、70%)を得た。MS m/z M＋H 467.7, M−H 465.8。
【０１８３】
〔実施例53〕
(i) (6S)−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−N−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化１１２】
2008545685.tif 000114
実施例31(i)に記載の方法を使用して表題化合物(31%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.22 (s, 1H) 8.07 (d, 1H) 7.91 (d, 1H) 7.69 (d, 1H) 7.58−7.64 (m, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.41−7.47 (m, 1H) 6.70 (d, 1H) 3.82 (s, 3H) 3.55−3.64 (m, 1H) 2.93−3.02 (m, 1H) 2.87−2.94 (m, 1H) 2.32−2.48 (m, 2H) 2.30 (s, 6H) 1.89−1.97 (m, 1H) 1.34−1.48 (m, 1H)。MS m/z M＋H 412.3, M−H 410.3。
【０１８４】
(ii) (6S)−6−アミノ−4−メトキシ−N−キノリン−3−イル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化１１３】
2008545685.tif 000115
2,2,2−トリフルオロ−N−｛(2S)−8−メトキシ−5−[(キノリン−3−イルアミノ)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝アセトアミド(170mg、0.355ミリモル)、メタノール中のアンモニア(7M、2ml)および水(0.05ml)を密封したバイアル中、80
℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物(170mg、0.355ミリモル)を得、それをさらに精製することなく次の反応工程で使用した。MS m/z M＋H 384.4, M−H 382.4。
【０１８５】
(iii) 2,2,2−トリフルオロ−N−｛(2S)−8−メトキシ−5−[(キノリン−3−イルアミノ)スルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝アセトアミド
【化１１４】
2008545685.tif 000116
実施例42(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(98%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.56 (d, 1H) 7.99 (d, 1H) 7.95 (d, 1H) 7.92 (d, 1H) 7.71 (dd, 1H) 7.59−7.65 (m, 1H) 7.49−7.54 (m, 1H) 6.67 (d, 1H) 4.18−4.27 (m, 1H) 3.78 (s, 3H) 3.50−3.59 (m, 1H) 3.13−3.25 (m, 2H) 2.48 (dd, 1H) 2.08−2.16 (m, 1H) 1.75−1.87 (m, 1H) 1.72 (br. s., 1H)。MS m/z M＋H 480.1, M−H 378.2。
【０１８６】
〔実施例54〕
(i) (6S)−6−(ジメチルアミノ)−N−イソキノリン3−イル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化１１５】
2008545685.tif 000117
実施例31(i)に記載の方法を使用して表題化合物(97%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.60 (d, 1H) 7.98 (d, 1H) 7.89−7.94 (m, 2H) 7.69 (d, 1H) 7.56−7.62 (m, 1H) 7.46−7.52 (m, 1H) 6.64 (d, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.58−3.68 (m, 1H) 2.97−3.05 (m, 1H) 2.94 (dd, 1H) 2.51−2.60 (m, 1H) 2.40−2.47 (m, 1H) 2.37 (s, 6H) 2.08−2.16 (m, 1H) 1.48−1.61 (m, 1H)。MS m/z M＋H 412.3, M−H 410.3。
【０１８７】
(ii) (6S)−6−アミノ−N−イソキノリン3−イル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化１１６】
2008545685.tif 000118
実施例53(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(97%)を得た。MS m/z M＋H 382.4, M−H 382.4。
【０１８８】
(iii) 2,2,2−トリフルオロ−N−｛(2S)−5−[(イソキノリン3−イルアミノ)スルホニル]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝アセトアミド
【化１１７】
2008545685.tif 000119
実施例42(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(48%)を得た。MS m/z M＋H 480.2, M−H 478.3。
【０１８９】
〔実施例55〕
(i) (6S)−N−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル−6−(ジメチルアミノ)−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化１１８】
2008545685.tif 000120
実施例31(i)に記載の方法を使用して表題化合物(45%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.90 (s, 1H) 7.83−7.99 (m, 2H) 7.68−7.76 (m, 1H) 7.15 (d, 1H) 6.67 (d, 1H) 3.79−3.87 (m, 3H) 2.88−3.04 (m, 2H) 2.39−2.57 (m, 2H) 2.34−2.37 (m, 6H) 2.07−2.18 (m, 1H) 1.48−1.62 (m, 1H) 1.41−1.46 (m, 1H)。MS m/z M＋H 418.2, M−H 416.3。
【０１９０】
(ii) (6S)−6−アミノ−N−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル−4−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化１１９】
2008545685.tif 000121
実施例53(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(99%)を得た。MS m/z M＋H 390.3, M−H 388.4。
【０１９１】
(iii) N−｛(2S)−5−[(1,3−ベンゾチアゾール−6−イルアミノ)スルホニル]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化１２０】
2008545685.tif 000122
実施例42(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(92%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.90 (s, 1H) 7.93−7.98 (m, 2H) 7.72 (d, 1H) 7.13 (dd, 1H) 6.72 (d, 1H) 4.18−4.28 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.46−3.55 (m, 1H) 3.11−3.23 (m, 2H) 2.49 (dd, 1H) 2.10−2.19 (m, 1H) 1.75−1.87 (m, 1H)。MS m/z M＋H 485.7, M−H 483.7。
【０１９２】
〔実施例56〕
(i) (2S)−5−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−N,N−ジメチル1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１２１】
2008545685.tif 000123
実施例31(i)に記載の方法を使用して表題化合物(45%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.37 (dd, 1H) 8.32 (d, 1H) 7.89 (dd, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.23 (dd, 1H) 6.83 (d, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.36−3.45 (m, 1H) 2.89−2.99 (m, 1H) 2.67−2.78 (m, 1H) 2.36−2.47 (m, 2H) 2.34 (s, 6H) 2.06−2.14 (m, 1H) 1.39−1.51 (m, 1H)。MS m/z M＋H 420.2, 422.1, M−H 418.2, 420.3。
【０１９３】
(ii) (2S)−5−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１２２】
2008545685.tif 000124
実施例53(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(99%)を得た。MS m/z M＋H 392.2, 494.1。
【０１９４】
(iii) N−｛(2S)−5−[(3−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)スルホニル]−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル｝−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化１２３】
2008545685.tif 000125
実施例52(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(42%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.33−8.37 (m, 2H) 7.91 (dd, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.25 (dd, 1H) 6.87 (d, 1H) 4.09−4.18 (m, 1H) 3.90 (s, 3H) 3.34−3.43 (m, 1H) 3.15 (dd, 1H) 2.83−2.94 (m, 1H) 2.43 (dd, 1H) 2.06−2.14 (m, 1H) 1.69−1.79 (m, 1H)。MS m/z M＋H 488.2, 490.0, M−H 486.2, 488.2。
【０１９５】
〔実施例57〕
(i) (2S)−5−(1H−ベンズイミダゾl−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−N,N−ジメチル1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１２４】
2008545685.tif 000126
実施例31(i)に記載の方法を使用して表題化合物(13%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.46 (s, 1H) 8.16 (d, 1H) 7.80 (m, 1H) 7.54−7.58 (m, 1H) 7.28−7.38 (m, 2H) 6.85 (d, 1H) 3.91 (s, 3H) 3.35−3.44 (m, 1H) 2.88−2.95 (m, 1H) 2.51−2.63 (m, 1H) 2.33−2.45 (m, 2H) 2.32 (s, 6H) 2.03−2.11 (m, 1H) 1.39−1.51 (m, 1H)。MS m/z M＋H 384.4, M−H 386.3。
【０１９６】
(ii) (2S)−5−(1H−ベンズイミダゾl−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン
【化１２５】
2008545685.tif 000127
N−[(2S)−5−(1H−ベンズイミダゾール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(120mg、0.265ミリモル)、メタノール中のアンモニア(7M、4ml)および水中のアンモニア(33%、1ml)を70℃で1日、撹拌しながら加熱した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物(135mg、99%)をさらに精製することなく次の反応で使用した。MS m/z M＋H 358.1, M−H 356.2。
【０１９７】
(iii) N−[(2S)−5−(1H−ベンズイミダゾール−1−イルスルホニル)−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化１２６】
2008545685.tif 000128
(6S)−4−メトキシ−6−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホニルクロライド(99mg、0.266ミリモル)およびベンズイミダゾール(94mg、0.799ミリモル)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、反応混合物を10時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和NaHCO3水溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物をさらに精製することなく次の反応工程で使用した。MS m/z M＋H 454.2, M−H 452.3。
【０１９８】
〔実施例58〕
(i) (6S)−N−(4−シアノフェニル)−4−メトキシ−6−(メチルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化１２７】
2008545685.tif 000129
実施例57(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(99%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δppm 7.92 (d, 1H) 7.62 (d, 2H) 7.13 (d, 2H) 7.01 (d, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.46−3.55 (m, 1H) 3.29−3.40 (m, 1H) 3.11 (dd, 1H) 2.83−2.95 (m, 1H) 2.63 (s, 3H) 2.42−2.50 (m, 1H) 2.18−2.26 (m, 1H) 1.57−1.69 (m, 1H)。MS m/z M＋H 372.2, M−H 370.3。
【０１９９】
(ii) N−((2S)−5−｛[(4−シアノフェニル)アミノ]スルホニル｝−8−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド
【化１２８】
2008545685.tif 000130
実施例29(iii)に記載の方法を使用して表題化合物(89%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.98−8.04 (m, 1H) 7.46−7.55 (m, 2H) 7.07−7.13 (m, 2H) 6.76−6.83 (m, 1H) 4.62−4.72 (m, 1H) 3.87−3.91 (m, 3H) 3.60−3.72 (m, 1H) 2.94−3.08 (m, 5H) 2.52−2.78 (m, 1H) 1.95−2.04 (m, 1H) 1.82−1.95 (m, 1H)。MS m/z M＋H 468.3, M＋NH4 485.3, M−H 466.4。
【０２００】
〔実施例59〕
(i) (6S)−6−(メチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−スルホンアミド
【化１２９】
2008545685.tif 000131
実施例57(ii)に記載の方法を使用して表題化合物(46%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δppm 7.72−7.79 (m, 1H) 7.30 (d, 2H) 7.18−7.23 (m, 2H) 6.96 (d, 2H) 3.52−3.62 (m, 1H) 3.04−3.13 (m, 2H) 2.91−3.03 (m, 1H) 2.62−2.72 (m, 1H) 2.48−2.50 (m, 3H) 2.06−2.15 (m, 1H) 1.49−1.61 (m, 1H)。MS m/z M＋H 385.2, M−H 383.2。
【０２０１】
(ii) 2,2,2−トリフルオロ−N−メチル−N−[(2S)−5−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]アセトアミド
【化１３０】
2008545685.tif 000132
アルゴン雰囲気下でDMF(3ml)中における(7S)−7−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]−4−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート(120mg、0.191ミリモル)の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.2ml、1.5ミリモル)、ギ酸(0.06ml、1.5ミリモル)、トリフェニルホスフィン(20mg、0.08ミリモル)および二酢酸パラジウム(5mg、0.02ミリモル)を連続して加えた。混合物を80℃まで10時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をジエチルエーテル(40ml)およびジクロロメタン(5ml)で希釈し、塩酸(1M)、水、K2CO3水溶液(0.5M)および水で連続して洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(0〜100%の酢酸エチル)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して生成物(63mg、68%)を得た。MS m/z M＋H 481.2, M−H 479.2。
【０２０２】
(iii) (7S)−7−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]−4−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル トリフルオロメタンスルホネート
【化１３１】
2008545685.tif 000133
ジクロロメタン(4ml)中における2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−ヒドロキシ−5−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−N−メチルアセトアミド(348mg、0.7ミリモル)およびトリエチルアミン(0.147ml、1.05ミリモル)の溶液を−10℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸(0.128ml、0.77ミリモル)を滴加した。混合物を−10℃で15分間撹拌し、0℃で72時間維持した。反応混合物を水に注ぎ、相を分離し、有機相を塩酸(1M)、水および飽和NaHCO3水溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を溶離剤としてヘプタン/酢酸エチル(0〜100% の酢酸エチル)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(133mg、30%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.03 (d, 1H) 7.51 (d, 2H) 7.29 (d, 1H) 7.17 (d, 2H) 4.65−4.75 (m, 1H) 3.73−3.81 (m, 1H) 3.11−3.20 (m, 1H) 3.00−3.11 (m, 4H) 2.82 (dd, 1H) 2.04−2.13 (m, 1H) 1.91−2.03 (m, 1H)。MS m/z M＋NH4 646.2, M−H 627.3。
【０２０３】
(iv) 2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−ヒドロキシ−5−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−N−メチルアセトアミド
【化１３２】
2008545685.tif 000134
ジクロロメタン(5ml)中における2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−5−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−N−メチルアセトアミド(350mg、0.686ミリモル)の溶液を0℃まで冷却した。BBr3(0.324ml、3.43ミリモル)を加え、反応混合物を1時間撹拌して反応混合物をRTにした。氷を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機 相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール混合物(0〜20%のメタノール)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上の
クロマトグラフィーにより精製して表題化合物(238mg、60%)を得た。MS m/z M＋H 497.3, M−H 495.3。
【０２０４】
(v) 2,2,2−トリフルオロ−N−[(2S)−8−メトキシ−5−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]−N−メチルアセトアミド
【化１３３】
2008545685.tif 000135
実施例29(iii)に記載の方法を使用して表題化合物(99%)を得た。MS m/z M＋H 511.0, M−H 509.1。
【０２０５】
〔実施例60〕
【化１３４】
2008545685.tif 000136
(i) (3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
ホルムアルデヒド(37%水溶液、100μl、1.2ミリモル)をメタノール(1ml)中における(3R)−3−アミノ−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド(60mg、0.15ミリモル)のスラリーに加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次にシアノホウ水素化ナトリウム(76mg、1.2ミリモル)を少しずつ加えた。酢酸(1滴)を混合物に加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムの溶液を加え、相を分離した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物を分取用HPLCにより精製して表題化合物を固体(44mg、69%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.75 (d, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.52 (d, 1H) 6.90 (dd, 1H) 6.68 (d, 1H) 6.46 (d, 1H) 4.51−4.58 (m, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 3.71−3.78 (m, 1H) 2.85−2.96 (m, 1H) 2.67 (s, 1H) 2.40−2.50 (bs, 1H) 2.40 (s, 6H)； MS m/z M＋H 427, M−H 425。
【０２０６】
【化１３５】
2008545685.tif 000137
(ii) (3R)−5−メトキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド
(3R)−5−メトキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン(1.0g、3.4ミリモル)を無水クロロホルム(13ml)に溶解し、−15℃まで冷却し、塩化チオニル(795μl、10.2ミリモル)を加えた。クロロホルム(13ml)中におけるクロロスルホン酸(490μl、6.8ミリモル)の溶液を10分間で滴加し、混合物を室温にした。ジメチルホルムアミド(50滴)を加えて均質で透明な溶液を得、その反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、クロロホルム(3回)で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて表題化合物を油状物(1.6g、90%)として得た。1H NMR (600MHz, CDCl3) δppm 7.88 (d, 1H) 6.75 (d, 1H) 6.61 (d, 1H) 4.58−4.71 (m, 1H) 4.44−4.55 (m, 1H) 4.33 (dd, 1H) 3.95 (s, 3H) 3.02 (dd, 1H) 2.84−2.89 (m, 1H)； MS m/z M−H 372。
【０２０７】
【化１３６】
2008545685.tif 000138
(iii) N−((3R)−8−｛[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
無水クロロホルム(6ml)中における5−クロロ−2−メトキシアニリン(270mg、1.72ミリモル)およびピリジン(255μl、3.3ミリモル)の溶液にクロロホルム(3ml)中における(3R)−5−メトキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド(535mg、1.43ミリモル)の溶液を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物をシリカ(2：3の酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して表題化合物(430mg、61%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 9.57 (d, 1H) 8.70 (s, 1H) 7.57 (d, 1H) 7.28 (d, 1H) 7.08 (dd, 1H) 6.92−7.02 (m, 1H) 6.66 (d, 1H) 4.19 (d, 2H) 3.92−3.99 (m, 1H) 3.82 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 2.92 (dd, 1H) 2.62 (dd, 1H)； MS m/z M＋H 495, M−H 493。
【０２０８】
【化１３７】
2008545685.tif 000139
(iv) (3R)−3−アミノ−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
N−((3R)−8−｛[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(430mg、0.87ミリモル)をクロロホルム(4ml)に溶解し、2M水酸化ナトリウム溶液(4ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をクロロホルムおよび水で希釈し、混合物を濃塩酸で酸性にし、重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。固体が溶液になるまで混合物を激しく撹拌した。混合物をクロロホルム(3回)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させて表題化合物を固体(345mg、100%)として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 8.31 (s, 1H) 7.53 (d, 1H) 7.28 (d, 1H) 7.02−7.12 (m, 1H) 6.96 (d, 1H) 6.60 (d, 1H) 4.09−4.25 (m, 1H) 3.93−4.08 (m, 2H) 3.80 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.51−3.64 (m, 1H) 3.02−3.15 (m, 1H) 2.78 (dd, 1H) 2.18 (dd, 1H)； MS m/z M＋H 399, M−H 397。
【０２０９】
〔実施例61〕
【化１３８】
2008545685.tif 000140
(i) (3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(ジエチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(i)の製造と同様にして合成し、固体(34mg、60%)として得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.75 (d, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.52 (d, 1H) 6.89 (dd, 1H)
6.68 (d, 1H) 6.45 (d, 1H) 4.44−4.54 (m, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 3.72 (t,
1H) 3.06−3.18 (m, 1H) 2.81−2.91 (m, 1H) 2.67 (q, 4H) 2.45 (dd, 1H) 1.06 (t, 6H)； MS m/z M＋H 455, M−H 453。
【０２１０】
〔実施例62〕
【化１３９】
2008545685.tif 000141
(i) (3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−(ジプロピルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(i)の製造と同様にして合成し、固体(38mg、63%)として得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.74 (d, 1H) 7.58 (s, 1H) 7.52 (d, 1H) 6.90 (dd, 1H)
6.69 (d, 1H) 6.45 (d, 1H) 4.45 (d, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 3.70 (t, 1H) 3.03−3.18 (m, 1H) 2.81 (dd, 1H) 2.36−2.60 (m, 5H) 1.37−1.53 (m, 4H) 0.89 (t, 6H)； MS m/z M＋H 483, M−H 481。
【０２１１】
〔実施例63〕
【化１４０】
2008545685.tif 000142
(i) (3R)−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド
(3R)−3−アミノ−N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド(123mg、0.31ミリモル)をトルエン(5ml)中でスラリーにし、混合物に1,4−ジブロモブタン(82μl、0.62ミリモル)、重炭酸ナトリウム(80mg、1.0ミリモル)および沃化カリウムの結晶を加えた。反応混合物を1週間還流した。反応混合物をろ過し、蒸発させ、分取用HPLCにより精製して表題化合物を固体(36mg、36%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.75 (d, 1H) 7.57 (s, 1H) 7.53 (d, 1H) 6.90 (dd, 1H) 6.68 (d, 1H) 6.45 (d, 1H) 4.58 (dd, 1H) 3.85 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 3.73 (s, 1H) 2.90−3.04 (m, 1H) 2.70 (s, 4H) 2.57−2.64 (m, 1H) 2.42 (s, 1H) 1.84 (s, 4H)； MS m/z M＋H 453, M−H 451。
【０２１２】
〔実施例64〕
【化１４１】
2008545685.tif 000143
(i) (3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(i)の製造と同様にして合成し、固体(38mg、88%)として得た。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.61 (d, 1H) 7.21−7.27 (m, 1H) 7.03−7.08 (m, 2H) 6.59 (d, 1H) 4.47 (dd, 1H) 3.97 (dd, 1H) 3.86 (s, 3H) 2.89 (dd, 1H) 2.66−2.75 (m, 1H) 2.56 (dd, 1H) 2.39 (s, 6H)； MS m/z M＋H 415, M−H 413。
【０２１３】
【化１４２】
2008545685.tif 000144
(ii) N−((3R)−8−｛[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
表題化合物を実施例60(iii)の製造と同様にして合成し、固体(345mg、99%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.52 (d, 1H) 7.04 (dd, 1H) 6.69−6.83 (m, 2H) 6.51 (d, 1H) 6.32 (d, 1H) 4.37 (s, 1H) 4.23−4.33 (m, 1H) 4.06 (dd, 1H) 3.67 (s, 3H) 2.70−2.87 (m, 1H) 2.50−2.66 (m, 1H)； MS m/z M＋H 483, M−H 481。
【０２１４】
【化１４３】
2008545685.tif 000145
(iii) (3R)−3−アミノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(iv)の製造と同様にして合成し、固体(254mg、92%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.63 (d, 1H) 7.22 (dd, 1H) 6.99−7.07 (m, 1H) 6.97 (t, 1H) 6.44 (d, 1H) 4.30−4.38 (m, 1H) 3.98 (dd, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.38−3.46 (m, 1H) 2.95 (dd, 1H) 2.41 (dd, 1H) 1.30−1.68 (m, 2H)； MS m/z M＋H 387, M−H 385。
【０２１５】
〔実施例65〕
【化１４４】
2008545685.tif 000146
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(イソプロピルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(i)の製造と同様にして合成し、油状物(24mg、67%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.63 (dd, 1H) 7.23 (d, 1H) 7.00−7.10 (m, 2H) 6.59 (dd, 1H) 4.36 (d, 1H) 3.75−3.91 (m, 4H) 3.13−3.23 (m, 1H) 3.01−3.11 (m, 1H) 2.92 (dd, 1H) 2.32−2.45 (m, 1H) 1.04−1.17 (m, 6H)； MS m/z M＋H 429, M−H 427。
【０２１６】
〔実施例66〕
【化１４５】
2008545685.tif 000147
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[イソプロピル(メチル)アミノ]−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(i)の製造と同様にして合成し、固体(35mg、94%)として得た。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.62 (d, 1H) 7.20−7.26 (m, 1H) 7.01−7.09 (m, 2H) 6.60 (d, 1H) 4.46−4.54 (m, 1H) 3.92 (dd, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.17−3.27 (m, 1H) 3.04−3.15 (m, 1H) 2.83−2.94 (m, 1H) 2.59 (dd, 1H) 2.33 (s, 3H) 1.12 (dd, 6H)； MS m/z M＋H 443, M−H 441。
【０２１７】
〔実施例67〕
【化１４６】
2008545685.tif 000148
(3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例63(i)の製造と同様にして合成し、固体(100mg、66%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.61 (d, 1H) 7.23 (d, 1H) 6.97−7.13 (m, 2H) 6.50−6.65 (m, 1H) 4.51 (d, 1H) 3.87−4.00 (m, 1H) 3.85 (s, 3H) 2.87−3.00 (m, 1H) 2.74 (s, 4H) 2.61−2.69 (m, 1H) 2.52 (dd, 1H) 1.78−1.90 (m, 4H)； MS m/z M＋H 441,
M−H 439。
【０２１８】
〔実施例68〕
【化１４７】
2008545685.tif 000149
(i) (3R)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(i)の製造と同様にして合成し、固体(37mg、86%)として得た。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.70 (d, 1H) 7.08 (d, 2H) 7.02 (t, 1H) 6.64 (d, 1H) 4.40−4.47 (m, 1H) 3.96 (dd, 1H) 3.88 (s, 3H) 2.88 (dd, 1H) 2.65−2.74 (m, 1H) 2.56 (dd, 1H) 2.37 (s, 6H)； MS m/z M＋H 431, M−H 429。
【０２１９】
【化１４８】
2008545685.tif 000150
(ii) N−((3R)−8−｛[(3,5−ジクロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
表題化合物を実施例60(iii)の製造と同様にして合成し、油状物(170mg、47%)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δppm 7.80 (d, 1H) 7.72 (d, 1H) 7.03 (d, 2H) 7.01 (t, 1H) 6.72−6.78 (m, 1H) 6.55 (d, 1H) 4.54 (s, 1H) 4.41−4.46 (m, 1H) 4.22 (dd, 1H) 3.87 (s, 3H) 2.96 (dd, 1H) 2.78 (dd, 1H)； MS m/z M＋H 499, M−H 497。
【０２２０】
【化１４９】
2008545685.tif 000151
(iii) (3R)−3−アミノ−N−(3,5−ジクロロフェニル)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(iv)の製造と同様にして合成し、白色の固体(117mg、85%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.72 (d, 1H) 7.05 (d, 2H) 7.02 (t, 1H) 6.48 (d, 1H) 4.28−4.36 (m, 1H) 3.96 (dd, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.35−3.48 (m, 1H) 2.93 (dd, 1H) 2.40 (dd, 1H) 1.55 (bs, 2H)； MS m/z M＋H 403, M−H 401。
【０２２１】
〔実施例69〕
【化１５０】
2008545685.tif 000152
(i) (3R)−N−(3,5−ジクロロフェニル)−5−メトキシ−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例63(i)の製造と同様にして合成し、固体(52mg、66%)として得た。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.70 (d, 1H) 7.07 (d, 2H) 7.01 (t, 1H) 6.64 (d, 1H) 4.43−4.53 (m, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.86 (dd, 1H) 2.89−2.99 (m, 1H) 2.72 (d, 4H) 2.61−2.69 (m, 1H) 2.51 (dd, 1H) 1.77−1.87 (m, 4H)； MS m/z M＋H 457, M−H 455。
【０２２２】
〔実施例70〕
【化１５１】
2008545685.tif 000153
(i) (3R)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシ−N−フェニルクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(i)の製造と同様にして合成し、固体(14mg、34%)として得た。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.61 (d, 1H) 7.13−7.19 (m, 2H) 7.08−7.13 (m, 2H) 6.94−7.01 (m, 1H) 6.56 (d, 1H) 4.45−4.52 (m, 1H) 3.93 (dd, 1H) 3.84 (s, 3H) 2.85−2.94 (m, 1H) 2.68−2.78 (m, 1H) 2.52 (dd, 1H) 2.39 (s, 6H)； MS m/z M＋H 363, M−H 361。
【０２２３】
【化１５２】
2008545685.tif 000154
(ii) N−[(3R)−8−(アニリノスルホニル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
表題化合物を実施例60(iii)の製造と同様にして合成し、油状物(319mg、77%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.76 (d, 1H) 7.18−7.25 (m, 2H) 7.03−7.11 (m,
3H) 6.89 (s, 1H) 6.49 (d, 1H) 6.46 (d, 1H) 4.53−4.63 (m, 1H) 4.40−4.48 (m, 1H) 4.23 (dd, 1H) 3.84 (s, 3H) 2.95 (dd, 1H) 2.71−2.82 (m, 1H)； MS m/z M＋H 431, M−H 429。
【０２２４】
【化１５３】
2008545685.tif 000155
(iii) (3R)−3−アミノ−5−メトキシ−N−フェニルクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(iv)の製造と同様にして合成し、白色の固体(247mg、99%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.66 (d, 1H) 7.17−7.25 (m, 2H) 7.10 (d, 2H)
7.05 (t, 1H) 6.89 (s, 1H) 6.42 (d, 1H) 4.28−4.37 (m, 1H) 3.95 (dd, 1H) 3.82 (s, 3H) 3.35−3.45 (m, 1H) 2.93 (dd, 1H) 2.38 (dd, 1H) 1.50 (bs, 2H)； MS m/z M＋H 335, M−H 333。
【０２２５】
〔実施例71〕
【化１５４】
2008545685.tif 000156
(i) (3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−フェニルクロマン−8−スルホンアミド
テトラヒドロフラン(4ml)中のエチル[(3R)−8−(アニリノスルホニル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]カルバメート(180mg、0.44ミリモル)を無水テトラヒドロフラン(1ml)中における水素化リチウムアルミニウム(51mg、1.3ミリモル)の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、10分間加熱還流した。反応混合物を注意しながら飽和硫酸ナトリウム(255μl)でクエンチし、反応混合物をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を蒸発させた。残留物を分取用HPLCにより精製して表題化合物を油状物(27mg、18%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.67 (d, 1H) 7.20 (t, 2H) 7.11 (d, 2H) 7.04 (t, 1H) 6.42 (d, 1H) 4.33−4.40 (m, 1H) 4.18 (dd, 1H) 3.82
(s, 3H) 3.13−3.21 (m, 1H) 2.88 (dd, 1H) 2.51−2.61 (m, 1H) 2.56 (s, 3H)；MS m/z M＋H 349, M−H 347。
【０２２６】
【化１５５】
2008545685.tif 000157
(ii) エチル[(3R)−8−(アニリノスルホニル)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]カルバメート
(3R)−3−アミノ−5−メトキシ−N−フェニルクロマン−8−スルホンアミド実施例70(iii) (208mg、0.62ミリモル)を無水ジクロロメタン(5ml)中で懸濁し、トリエチルアミン(150μl、1.05ミリモル)およびクロロギ酸エチル(64μl、0.64ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチル(2回)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカ(55%酢酸エチル/ヘキサン)上で精製して表題化合物を油状物(180mg、71%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.69 (d, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.20 (t, 2H) 7.09−7.15 (m, 2H) 7.03 (t, 1H) 6.41 (d, 1H) 4.92 (d, 1H) 4.37 (d, 1H) 4.18−4.30 (m, 2H) 4.06−4.17 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 2.83 (dd, 1H) 2.61−2.72 (m, 1H) 1.19−1.30 (m, 3H)；MS m/z M＋H 407, M−H 405。
【０２２７】
〔実施例72〕
【化１５６】
2008545685.tif 000158
(i) (3R)−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−エチルクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(i)の製造と同様にして合成し、油状物(40mg、62%)として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.55 (d, 1H) 7.24 (dd, 1H) 7.01−7.10 (m, 2H) 6.85 (d, 1H) 4.44−4.50 (m, 1H) 4.01 (dd, 1H) 2.96 (dd, 1H) 2.68−2.82 (m, 2H) 2.62 (q, 2H) 2.40 (s, 6H) 1.19 (t, 3H)； MS m/z M＋H 413, M−H 411。
【０２２８】
【化１５７】
2008545685.tif 000159
(ii) 2,2,2−トリフルオロ−N−[(3R)−5−ビニル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]アセトアミド
(3R)−3−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート(5.0g、12.7ミリモル)をジメチルホルムアミド(80ml)に溶解し、次の化合物をアルゴン雰囲気下で順番に加えた：塩化リチウム(1.62g、38.1ミリモル)、トリブチル(ビニル)スズ(4.09ml、14ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.89g、1.27ミリモル)。混合物を真空/アルゴン(3サイクル)に付し、90℃に予め加熱した油浴 に入れて2時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷/水混合物に加え、酢酸エチル(2回)で抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカ(10〜12.5%の酢酸エチル、 ヘキサン中)上で精製して表題化合物を固体(2.9g、84%)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.14−7.21 (m, 2H) 6.82−6.88 (m, 1H) 6.77 (dd, 1H) 6.67 (s, 1H) 5.68 (dd, 1H) 5.37 (dd, 1H) 4.55−4.65 (m, 1H) 4.19−4.26 (m, 1H) 4.10 (dd, 1H) 3.14 (dd, 1H) 2.83−2.92 (m, 1H)； MS m/z M−H 270。
【０２２９】
【化１５８】
2008545685.tif 000160
(iii) N−[(3R)−5−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
2,2,2−トリフルオロ−N−[(3R)−5−ビニル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]アセトアミド をメタノール(20ml)に溶解し、窒素下で10%パラジウム/炭素(300mg)を加えた。反応混合物を室温で30分間水素雰囲気に付した。珪藻土を通して反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を固体(2.65g、95%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.14 (t, 1H) 6.87 (d, 1H) 6.78 (d, 1H) 6.68 (s, 1H) 4.55−4.65 (m, 1H) 4.18−4.26 (m, 1H) 4.10 (d, 1H) 3.08 (dd, 1H) 2.83 (d, 1H) 2.56 (q, 2H) 1.21 (t, 3H)； MS m/z M−H 272。
【０２３０】
【化１５９】
2008545685.tif 000161
(iv) (3R)−5−エチル−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド
N−[(3R)−5−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.4g、1.45ミリモル)を無水クロロホルム(5ml)およびジメチルホルムアミド(20滴)に溶解し、−15℃まで冷却し、塩化チオニル(215μl、2.9ミリモル)を加えた。クロロホルム(5ml)中におけるクロロスルホン酸の溶液(295μl、3.8ミリモル)を13分間で撹拌混合物に滴加し、それを室温にした。反応混合物を室温で5日間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、クロロホルム(3回)で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて表題化合物(505mg、93%)を油状物として得た。表題化合物は混合物中で少ない方の生成物(純度43%)として存在し、主生成物は塩化スルホニルが6位にある位置異性体であった。粗生成物をさらに精製することなく使用した。MS m/z M−H 370。
【０２３１】
【化１６０】
2008545685.tif 000162
(iv) N−((3R)−8−｛[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
表題化合物を実施例60(iii)の製造と同様にして合成し、油状物(145mg、22%)として得た。生成物は6位にスルホンアミドが存在する位置異性体を40%含んでいた；MS m/z M＋H 481, M−H 479。
【０２３２】
【化１６１】
2008545685.tif 000163
(v) (3R)−3−アミノ−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−エチルクロマン−8−スルホンアミド
表題化合物を実施例60(iv)の製造と同様にして合成し、油状物(60mg、52%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.60 (d, 1H) 7.22 (dd, 1H) 7.00−7.06 (m, 1H) 6.96 (t, 1H) 6.82 (d, 1H) 4.39 (dd, 1H) 3.98 (dd, 1H) 3.42−3.51 (m, 1H) 3.00 (dd, 1H) 2.56 (q, 2H) 2.48 (dd, 1H) 1.19 (t, 3H)； MS m/z M＋H 385, M−H 383。
【０２３３】
〔実施例73〕
(i) (3R)−6−クロロ−N−フェニル−3−ピロリジン−1−イルクロマン−8−スルホンアミド
【化１６２】
2008545685.tif 000164
(3R)−3−アミノ−6−クロロ−N−フェニルクロマン−8−スルホンアミド(40mg、0.12ミリモル)をトルエンに溶解した。1,4−ジブロモブタン(28μl、0.24ミリモル)、DIPEA(60μl、0.35ミリモル)および少しの沃化カリウム結晶を加えた。混合物を16時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用HPLCにより精製して固体(6mg、13%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δppm 10.00 (s, 1H) 7.31−7.47 (m, 2H) 7.19 (t, 2H) 7.09 (d, 2H) 6.99 (t, 1H) 4.25−4.38 (m, 1H) 4.13−4.25 (m, 1H) 3.00 (dd, 1H) 2.82 (dd, 1H) 2.58 (dd, 5H) 1.66 (s, 4H)； MS m/z M＋H 393, 395, M−H 391, 393。
【０２３４】
(ii) N−[(3R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化１６３】
2008545685.tif 000165
(3R)−3−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート(2.0g、5.1ミリモル)をDMF(4ml)に溶解し、二酢酸パラジウム(II)(6.2mg、0.25ミリモル)、トリフェニルホスフィン(13.3mg、0.51ミリモル)、トリエチルアミン(2.1ml、15ミリモル)およびギ酸(0.38ml、20ミリモル)を加えた。混合物を60℃で20時間加熱した。ブラインを冷却した混合物に加え、それをEtOAc(3回)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をヘプタン/EtOAc(5〜30%のEtOAc)でグラジエント溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体(1.1g、88%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.04−7.16 (m, 2H) 6.89 (t, 1H) 6.82 (d, 1H) 4.29−4.41 (m, 1H) 4.16−4.26 (m, 1H) 4.01 (dd, 1H) 3.13 (dd, 1H) 2.91 (dd, 1H)；MS m/z M−H 244。
【０２３５】
(iii) N−[(3R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化１６４】
2008545685.tif 000166
塩化スルフリル(1M、ジクロロメタン中、0.30ml、0.30ミリモル)を酢酸(0.30ml)中におけるN−[(3R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(50mg、0.20ミリモル)の溶液に滴加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、塩化スルフリル(0.1ml)を加え、混合物をさらに1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液をpH7〜8まで加え、混合物をジクロロメタン(3回)で抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発させた。残留物をヘプタン：EtOAc(5〜20%のEtOAc)でグラジエント溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体(50mg、93%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 7.04−7.16 (m, 2H) 6.81 (d, 1H) 4.28−4.41 (m, 1H) 4.16−4.26 (m, 1H) 4.04 (dd, 1H) 3.13 (dd, 1H) 2.89 (dd, 1H)；MS m/z M−H 278, 280。
【０２３６】
(iv) (3R)−6−クロロ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホン酸
【化１６５】
2008545685.tif 000167
クロロスルホン酸(0.71ml、2.65ミリモル)を0℃でクロロホルム(5ml)中のN−[(3R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.74g、2.65ミリモル)に加えた。混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ。水およびジクロロメタンを加え、層を分離した。有機層を水(3回)で抽出した。塩化ナトリウムを飽和するまで水層に加えた。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発させて粗製表題化合物(0.98g)を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z M−H 358, 360。
【０２３７】
(v) (3R)−6−クロロ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルク
ロライド
【化１６６】
2008545685.tif 000168
ジクロロエタン(15ml)およびDMF(5ml)中で6−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−クロマン−8−スルホン酸(975mg、2.7ミリモル)に塩化チオニル(4ml)を加えた。反応混合物を乾燥管で2時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、それをジクロロメタンで再び抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発により除去した。粗製物質を次の工程で直接使用した。MS m/z M−H 376, 378。
【０２３８】
(vi) N−[(3R)−8−(アニリノスルホニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化１６７】
2008545685.tif 000169
ジクロロメタン(10ml)中の6−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−クロマン−8−スルホニルクロライド(0.7g、1.8ミリモル)にピリジン(165μl、2.05ミリモル)、次にアニリン(187μl、2.05ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗製混合物をシリカ(ヘプタン：EtOAc、グラジエント溶離；80：20〜50：50)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(50.2mg、6.4%)を固体として得た。この固体を次の工程で直接使用した。MS m/z M＋H 435, 437, M−H 433, 435。
【０２３９】
(vii) (3R)−3−アミノ−6−クロロ−N−フェニルクロマン−8−スルホンアミド
【化１６８】
2008545685.tif 000170
N−[(3R)−8−(アニリノスルホニル)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(50mg、0.115ミリモル)をクロロホルム(4ml)および水酸化ナトリウム水溶液(2M、4ml)に溶解した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。濃塩酸(800μl)を加えて酸性のpHにした。炭酸水素ナトリウムを塩基性のpHになるまで加え、混合物を16時間撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン(2回)で抽出した。合一した有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。粗生成物(40mg)をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z M＋H 339, 341, M−H 337, 339。
【０２４０】
〔実施例74〕
(i) (3R)−N−(4−クロロフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド
【化１６９】
2008545685.tif 000171
テトラヒドロフラン(2ml)中におけるエチル((3R)−8−｛[(4−クロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)カルバメート(85mg、0.193ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン(1ml)中における水素化リチウムアルミニウム(15mg、0.39ミリモル)の懸濁液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、15分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、2.5mlの飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を溶離剤としてジクロロメタン/メタノール混合物(0〜20%のメタノール)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を固体(24mg、32%)として単離した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.63 (d, 1H) 7.12−7.18 (m, 2H) 7.04−7.10 (m, 2H) 6.41 (d, 1H) 4.34−4.41 (m, 1H) 4.04−4.12 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.02−3.10 (m, 1H) 2.83−2.92 (m, 1H) 2.54 (s, 3H) 2.47 (dd, 1H)。 MS m/z M＋H 382.9, 384.9, M−H 381.1, 383.2。
【０２４１】
(ii) エチル ((3R)−8−｛[(4−クロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)カルバメート
【化１７０】
2008545685.tif 000172
(3R)−3−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド(171mg、0.46ミリモル)を5mlのジクロロメタンに溶解した。クロロギ酸エチル(0.044ml、0.46ミリモル)およびピリジン(0.075ml、0.926ミリモル)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。ジクロロメタン(20ml)を加え、有機相を1M塩酸、水および飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物(90mg、44%)をさらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.67 (d, 1H) 7.18  (d, 2H) 7.02−7.08 (m, 2H) 6.44 (d, 1H) 4.69−4.77 (m, 1H) 4.34−4.43 (m, 1H) 4.10−4.33 (m, 3H) 3.83 (s, 3H) 2.87 (dd, 1H) 2.63−2.72 (m, 1H) 1.21−1.31 (m, 3H)。MS m/z M＋H 440.7, 442.6, M＋NH4 457.8, 459.7, M−H 438.8, 440.9。
【０２４２】
(iii) (3R)−3−アミノ−N−(4−クロロフェニル)−5−メトキシクロマン−8−スルホン
アミド
【化１７１】
2008545685.tif 000173
N−((3R)−8−｛[(4−クロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(607mg、1.3ミリモル)を15mlのメタノール中で撹拌した。2M水酸化ナトリウム(1.96ml、3.92ミリモル)を加え、反応混合物を7日間撹拌した。塩化アンモニウム固体を加えてpHを約6.5に調整した。メタノールを減圧下で除去し、1M炭酸ナトリウムを加えて水層を塩基性にした。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合一した抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン、メタノールで洗浄し、メタノール中の0.7Mアンモニアで溶離するSCX−2カラムを使用して精製して生成物(348mg、72%)を得た。MS m/z M−H 367。
【０２４３】
(iv) N−((3R)−8−｛[(4−クロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化１７２】
2008545685.tif 000174
p−クロロアニリン(165mg、1.29ミリモル)をジクロロメタン(5ml)中における(3R)−5−メトキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド(460mg、1.23ミリモル)の溶液に加え、次にピリジン(0.25ml、3.08ミリモル)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。ジクロロメタン(20ml)を加え、有機相を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)した。溶媒を減圧下で除去し、生成物(613mg、定量的)をさらに精製することなく使用した。MS m/z M＋H 464.8, M−H 462.9, 464.9。
【０２４４】
〔実施例75〕
(i) (3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]クロマン−8−スルホンアミド
【化１７３】
2008545685.tif 000175
無水テトラヒドロフラン(3ml)中におけるエチル[(3R)−5−メトキシ−8−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]カルバメート(88mg、0.185ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン(1ml)中における水素化リチウムアルミニウム(14mg、0.37ミリモル)の懸濁液に加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、30分間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、注意しながら飽和硫酸ナトリウム(0.5ml)を加えた。混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、ろ過し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶媒を除去した。HPLCを使用して生成物を精製して24mg(31%)の生成物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.65 (d, 1H) 7.44 (d, 2H) 7.21 (d, 2H) 6.43 (d, 1H) 5.15−5.24 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.21 (dd, 1H) 2.75−2.89 (m, 3H) 2.50 (s, 3H)。 MS m/z M＋H 416.6, M−H 414.6。
【０２４５】
(ii) エチル [(3R)−5−メトキシ−8−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]カルバメート
【化１７４】
2008545685.tif 000176
クロロギ酸エチル(0.029ml、0.31ミリモル)およびピリジン(0.049ml、0.61ミリモル)をジクロロメタン(2ml)中における(3R)−3−アミノ−5−メトキシ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]クロマン−8−スルホンアミド(106mg、0.263ミリモル)の溶液に加えた。1時間後、さらにクロロギ酸エチル(0.049ml)およびピリジン(0.049ml)を加え、反応混合物をもう1時間撹拌した。ジクロロメタン(10ml)を加え、有機相を1M塩酸、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。ヘプタン/酢酸エチル(0〜100%の酢酸エチル)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより残留物を精製して93mg(74%)の生成物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.75 (d, 1H) 7.47 (d, 2H) 7.21 (d, 2H) 6.47 (d, 1H) 4.70−4.76 (m, 1H) 4.33−4.41 (m, 1H) 4.09−4.25 (m, 3H) 3.83 (s, 3H) 2.86 (dd, 1H) 2.62−2.71 (m, 1H) 1.22−1.32 (m, 3H)。MS m/z M＋H 474.6, M＋NH4 491.7, M−H 472.7。
【０２４６】
(iii) (3R)−3−アミノ−5−メトキシ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]クロマン−8−スルホンアミド
【化１７５】
2008545685.tif 000177
2,2,2−トリフルオロ−N−[(3R)−5−メトキシ−8−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]アセトアミド(152mg、0.31ミリモル)およびメタノール中のアンモニア(7M、0.436ml)、メタノール(1ml)および水(0.1ml)をマイクロ波オーブン中、140℃で20分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生成物(136mg、定量的)をさらに精製することなく使用した。MS m/z M＋H 402.7, M−H 400.8。
【０２４７】
(iv) 2,2,2−トリフルオロ−N−[(3R)−5−メトキシ−8−(｛[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]アセトアミド
【化１７６】
2008545685.tif 000178
ジクロロメタン(1ml)およびピリジン(0.061ml、0.76ミリモル)中における(3R)−5−メトキシ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド(113mg、0.303ミリモル)の溶液をジクロロメタン(0.5ml)中におけるp−トリフルオロメチルアニリン(59mg、0.364ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を8時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンで洗浄し、メタン中の2%メタノールで溶離するSCX−2カラムを使用して残留物を精製して生成物(157mg、定量的)を得た。MS m/z M＋H 498.6, M−H 496.7。
【０２４８】
〔実施例76〕
(i) (3R)−N−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド
【化１７７】
2008545685.tif 000179
実施例75(i)に記載の方法を使用して表題化合物を製造した(29mg、42%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.59 (d, 1H) 7.21−7.26 (m, 2H) 7.03 (dd, 1H) 6.42 (d, 1H) 5.15−5.25 (m, 1H) 3.84 (s, 3H) 3.23 (dd, 1H) 2.87 (d, 2H) 2.80 (dd, 1H) 2.53 (s, 3H)。MS m/z M＋H 416.6, 418.5, 420.5, M−H 414.6, 416.5, 418.6。
【０２４９】
(ii) エチル ((3R)−8−｛[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)カルバメート
【化１７８】
2008545685.tif 000180
実施例75(ii)に記載の方法を使用して表題化合物を製造して生成物(68%)を得た。MS m/z M＋H 474.6, M−H 472.7, 474.6
【０２５０】
(iii) (3R)−3−アミノ−N−(3,4−ジクロロフェニル)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
【化１７９】
2008545685.tif 000181
実施例75(iii)に記載の方法を使用して表題化合物を製造して生成物(定量的)を得た。MS m/z M＋H 402.7, 404.6, M−H 400.7, 402.7。
【０２５１】
(iv) N−((3R)−8−｛[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
【化１８０】
2008545685.tif 000182
実施例75(iv)に記載の方法を使用して表題化合物を製造して生成物(95%)を得た。MS m/z M＋H 498.6, 500.6 M−H 496.7, 498.6。
【０２５２】
〔実施例77〕
(i) (3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]クロマン−8−スルホンアミド
【化１８１】
2008545685.tif 000183
実施例75(i)に記載の方法を使用して表題化合物を製造して生成物(40%)を得た。1H NMR
(400MHz, CDCl3) δppm 7.61 (d, 1H) 7.22−7.43 (m, 4H) 6.40 (d, 1H) 5.13−5.23 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 3.20 (dd, 1H) 2.84−2.87 (m, 2H) 2.77 (dd, 1H) 2.51 (s, 3H)。 MS m/z M＋H 416.7, M−H 414.7。
【０２５３】
(ii) エチル [(3R)−5−メトキシ−8−(｛[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]カルバメート
【化１８２】
2008545685.tif 000184
実施例75(ii)に記載の方法を使用して表題化合物を製造して生成物(79%)を得た。MS m/z M＋H 474.6, M−H 472.7。
【０２５４】
(iii) (3R)−3−アミノ−5−メトキシ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]クロマン−8−スルホンアミド
【化１８３】
2008545685.tif 000185
実施例75(iii)に記載の方法を使用して表題化合物を製造して生成物(定量的)を得た。MS m/z M＋H 402.7, 420.5, M−H 400.8。
【０２５５】
(iv) 2,2,2−トリフルオロ−N−[(3R)−5−メトキシ−8−(｛[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ｝スルホニル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]アセトアミド
【化１８４】
2008545685.tif 000186
実施例75(iv)に記載の方法を使用して表題化合物を製造して生成物(83%)を得た。MS m/z M＋H 498.7, M−H 496.8。
【０２５６】
〔実施例78〕
(i) (3R)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)−N−キノリン−2−イルクロマン−8−スルホンアミド
【化１８５】
2008545685.tif 000187
2,2,2−トリフルオロ−N−｛(3R)−5−メトキシ−8−[(キノリン−2−イルアミノ)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−N−メチルアセトアミド(90mg)を3mlのテトラヒドロフランに溶解した。5N水酸化ナトリウム(2ml)を加え、反応混合物を10時間撹拌した。1N塩酸を加えて中性のpHにし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物をクロロホルム(2回)で抽出した。合一した有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。メタノールで洗浄し、メタノール中の0.7Mアンモニアで溶離するSCXカラムを使用して残留物を精製した。次に、生成物をCHCl3/MeOH/NH3(アンモニア(3%)を含有する0〜10%のメタノール)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して生成物(25mg、35%)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.13 (d, 1H) 7.82 (d, 1H) 7.79 (m, 1H) 7.69 (m, 1H) 7.60 (d, 1H) 7.42 (m, 1H) 7.35 (m, 1H) 6.65 (d, 1H) 4.03 (m, 1H) 3.88 (s, 3H) 3.70 (m, 1H) 2.85−2.96 (m, 2H) 2.42 (m, 1H) 2.33 (m, 3H)； MS m/z M＋H 400.0, M−H 398.2。
【０２５７】
(ii) エチル [(3R)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]カルバメート
【化１８６】
2008545685.tif 000188
(3R)−5−メトキシクロマン−3−アミン(14.7g、82ミリモル)を200mlのジクロロメタンに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。クロロギ酸エチル(10ml)およびエチルジイソプロピルアミン(21ml、128ミリモル)を溶液にゆっくりと加え、撹拌を0℃で10分間続けた。反応混合物を室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム、1N塩酸、再び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物(19.7g、96%)をさらに精製することなく使用した。MS m/z M＋H 252.12。
【０２５８】
(iii) (3R)−5−メトキシ−N−メチルクロマン−3−アミン
【化１８７】
2008545685.tif 000189
テトラヒドロフラン(50ml)中におけるエチル[(3R)−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル]カルバメート(10g、40ミリモル)の溶液をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン(50ml)中の水素化リチウムアルミニウム(2.1g、55ミリモル)にゆっくりと加えた。添加が終了し、水素気体の発生がおさまった後に、反応混合物を24時間加熱還流した。反応混合物を氷浴で5〜10℃まで冷却し、注意しながら2.1mlの水、次に2.1mlの15%水酸化ナトリウム水溶液、最後に6.3mlの水を滴加して分解した。混合物を室温にし、さらに1時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークをテトラヒドロフランで洗浄し、合一したろ液を減圧下で濃縮して生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。MS m/z M＋H 194.02。
【０２５９】
(iv) (3R)−5−メトキシ−3−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド
【化１８８】
2008545685.tif 000190
(3R)−5−メトキシ−N−メチルクロマン−3−アミン(3.6g、18.5ミリモル)をクロロホルム(50ml)に溶解し、混合物を0℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸(2.85ml)およびDIPEA(3.3ml)をゆっくりと加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、次に混合物を室温にし、2時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1M塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物(4.2g)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、混合物を0℃まで冷却した。ジクロロメタン(10ml)中のクロロスルホン酸(1.9ml、28.2ミリモル)を混合物に滴加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、ジクロロメタン(10ml)中の塩化チオニル(3.1ml、42.3ミリモル)を滴加した。DMF(0.2ml)を加え、混合物をRTで20時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、相を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させて固体(3.8g)を得た。MS m/z M＋H 388。
【０２６０】
(v) 2,2,2−トリフルオロ−N−｛(3R)−5−メトキシ−8−[(キノリン−2−イルアミノ)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル｝−N−メチルアセトアミド
【化１８９】
2008545685.tif 000191
(3R)−5−メトキシ−3−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド(790mg、2.0ミリモル)および2−アミノキノリン(340mg、2.4ミリモル)をクロロホルム(10ml)に溶解した。DIPEA(0.9ml)を加えた。混合物を40℃で20時間加熱した。ピリジン(0.6ml)を加え、混合物を40℃で3時間加熱した。混合物を1M塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をCHCl3/MeOH/NH3(アンモニア(3%)を含有する0〜10%のメタノール)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して生成物(180mg、18%)を得た。MS m/z M＋H 496。
【０２６１】
〔実施例79〕
(i) (3R)−N−(3−シアノフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド
【化１９０】
2008545685.tif 000192
N−((3R)−8−｛[(3−シアノフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド(74mg、0.55ミリモル)をメタノール(1.5ml)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(2M、0.75ml)を加えた。混合物を周囲温度で20時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、EtOAc(3回)およびジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、蒸発させた。残留物をCHCl3/MeOH/NH3(アンモニア(3%)を含有する0〜10%のメタノール)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して固体(26mg、46%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.63 (1H, d) 7.46−7.49 (1H, m) 7.41−7.45 (1H, m) 7.31−7.36 (2H, m) 6.44 (1H, d) 4.36 (1H, d) 4.14−4.21 (1H, m) 3.84 (3H, s) 3.09−3.16 (1H, m) 2.89 (1H, dd) 2.59 (3H, s) 2.53 (1H, dd)； MS m/z M＋H 374.0, M−H 372.1。
【０２６２】
(ii) N−((3R)−8−｛[(3−シアノフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド
【化１９１】
2008545685.tif 000193
(3R)−5−メトキシ−3−[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]クロマン−8−スルホニルクロライド(194mg、0.5ミリモル)、3−アミノベンゾニトリル(118mg、1.0ミリモル)およびピリジン(200μl、2.5ミリモル)をジクロロメタン(3ml)に溶解した。混合物を周囲温度で20時間撹拌した。EtOAcを加え、混合物を塩酸(1M)、水酸化ナトリウム水溶液(1M)および水で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をヘプタン/酢酸エチル(0〜100%の酢酸エチル)のグラジエント溶媒を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して固体(51mg、21%)を得た。MS m/z M−H 468.1。
【０２６３】
〔実施例80〕
(i) (3R)−N−(4−シアノフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド
【化１９２】
2008545685.tif 000194
実施例79(i)に記載の方法を使用して表題化合物を製造して固体(29mg、45%)を得た。1H
NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.72 (1H, d) 7.49 (2H, d) 7.20 (2H, d) 6.46 (1H, d) 4.32−4.38 (1H, m) 4.01−4.07 (1H, m) 3.84 (3H, s) 3.01−3.09 (1H, m) 2.87 (1H, dd) 2.54 (3H, s) 2.46 (1H, dd)； MS m/z M＋H 374.0, M−H 372.1。
【０２６４】
(ii) N−((3R)−8−｛[(4−シアノフェニル)アミノ]スルホニル｝−5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド
【化１９３】
2008545685.tif 000195
実施例79(ii)に記載の方法を使用して表題化合物を製造して固体(69mg、29%)を得た。MS m/z M−H 468.1。
【０２６５】
〔実施例81〕
(3R)−N−(4−クロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
【化１９４】
2008545685.tif 000196
(3R)−N−(4−クロロフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド(38mg、0.10ミリモル)をメタノール(2ml)に溶解し、ホルムアルデヒド(33%水溶液、50μl、0.50ミリモル)および酢酸(2μl)を加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、シアノホウ水素化ナトリウム(32mg、0.50ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で20時間撹拌した。塩酸(2M、0.5ml)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液(1M)を加えてpH8〜9にした。混合物をEtOAc(3回)で抽出し、合一した有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をCHCl3/MeOH/NH3(アンモニア(3%)を含有する0〜10%のメタノール)のグラジエントを使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して固体(39mg、99%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.62 (1H, d) 7.16 (2H, d) 7.07 (2H, d) 6.43 (1H, d) 4.56−4.63 (1H, m) 3.85 (3H, s) 2.87−2.97 (1H, m) 2.60 (4H, br. s.) 2.46 (4H, br. s.)； MS m/z M＋H 395.1, M−H 397.0。
【０２６６】
〔実施例82〕
(3R)−N−(3−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
【化１９５】
2008545685.tif 000197
(3R)−N−(3−シアノフェニル)−5−メトキシ−3−(メチルアミノ)クロマン−8−スルホンアミド(24mg、0.060ミリモル)をメタノール(1ml)に溶解した。ホルムアルデヒド(33%水溶液、55μl、0.60ミリモル)および酢酸(2μl)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌し、シアノホウ水素化ナトリウム(19mg、0.30ミリモル)を加え、混合物を周囲温度で20時間撹拌した。塩酸(1M)を加えて反応混合物を急冷し、混合物を減圧下で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液(1M)を加えてpH8〜9にした。混合物をクロロホルム(3回)で抽出し、合一した有機相を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をCHCl3/MeOH/NH3(アンモニア(3%)を含有する0〜10%のメタノール)のグラジエント溶媒を使用してシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して固体(16mg、70%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.64 (1H, d) 7.31−7.43 (4H, m) 6.45 (1H, d) 4.54 (1H, d) 4.11 (1H, br. s.) 3.85 (3H, s) 2.82−2.91 (1H, m) 2.60−2.78 (2H, m) 2.43 (6H, br. s.)；MS m/z M＋H 388.0, M−H 386.2。
【０２６７】
〔実施例83〕
(3R)−N−(4−シアノフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−5−メトキシクロマン−8−スルホンアミド
【化１９６】
2008545685.tif 000198
実施例82に記載の方法を使用して表題化合物を製造し、固体(24mg、99%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.22 (1H, d) 7.49 (2H, m) 7.21 (2H, m) 6.49 (1H, d) 4.58 (1H, br. s.) 3.99 (1H, br. s.) 3.86 (3H, s) 2.83−2.95 (1H, m) 2.52−2.64 (2H, m) 2.48 (6H, br. s.)；MS m/z M＋H 388.0, M−H 386.2。
【０２６８】
薬理試験
ラット線条体の5HT6受容体と結合する(125I(SB258585の方法
物質
比放射能が2000Ci/ミリモルの(125I(SB258585(1)をAmersham Biosciences Europe社(ドイツ・フライブルク)から購入した。他の化学薬品は商業的供給源から購入し、分析グレードであった。
【０２６９】
膜の調製：
成体ラット(Sprague−Dawley、320〜370 g、B & K、スウェーデン)の線条体組織を切除し、計量し、そしてUltra−Turrax T8 (IKA Labortechnik、ドイツ)を使用して50mMのトリス−HCl、4mMのMgCl2、1mMのEDTA、10μMのパルギリンおよびプロテアーゼ阻害剤(Complete、 Roche Diagnostics)を含有する緩衝液(pH7.4)中で均質化した。組織ホモジネートを48000×gで10分間遠心し、ペレットを再び懸濁し、上記のように再び遠心した。最終的に得られた膜を緩衝液で60mgの全湿重量(w.w.)/mlの濃度まで希釈し、所定量に分けて−70℃で保存した。
【０２７０】
放射性リガンド結合アッセイ：
飽和結合試験は1〜3mg w.w./試験管の試料を使用して0.5mlの緩衝液(50mMのトリス、4mMのMgCl2、100mMのNaCl、1mMのEDTA、5mMのアスコルビン酸塩および10μMのパルギリン；pH7.4)、0.2nMの (125I(SB258585および非標識SB258585により最終濃度を0.23〜20nMの範囲(12種の濃度)として繰り返し行なった。非特異的結合は10μMのメチオテピンの存在下で定量した。競合的実験において、0.8〜2mg w.w./試験管および0.5〜1nM濃度の放射性リガンドをDMSOに予め溶解し、緩衝液で希釈した7種の濃度の競合する薬剤と一緒に使用した。アッセイ溶液を室温で1〜3時間インキュベートし、Brandel細胞採取器を使用して0.3%ポリエチレンイミンで前処理したWhatman GF/Bフィルターを通して迅速にろ過することにより終了させた。放射能をPackard Tri−Carb 2900TR液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０２７１】
データはPRISM 4.00(GraphPad Software社、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して非線形回帰分析により分析した。
アッセイについての詳しい情報はHirst, W.D., Minton, J.A.L., Bromidge, S.M., Moss, S.F., Latter, A., Riley, G., Routledge, C., MiddlemissのD.N. & Price, G.W.(2000年)に記載されている。ラット、ブタおよびヒトの脳組織におけるヒト組換え型および天然型の5HT6受容体と結合する(125I(−SB−258585の特性決定はBr. J. Pharmacol., 130, 1597〜1605に記載されている。
【０２７２】
結果
上記のアッセイで測定された典型的なIC50値は1μM以下である。本発明の一態様において、IC50は500nM以下である。本発明の他の態様において、IC50は50nM以下である。さらに、本発明の他の態様において、IC50は10nM以下である。
【０２７３】
【表１】
2008545685.tif 000199
【国際調査報告】
2008545685.tif 000202
2008545685.tif 000203
2008545685.tif 000204
2008545685.tif 000205
2008545685.tif 000206
2008545685.tif 000207