(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のオキサゾロ−ナフチル酸に、および該化合物を用いてＰＡＩ−１発現を制御し、かつＰＡＩ−１関連障害を治療する方法に関する。2008510815.tif 000026                    （Ｉ）
2008510815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2008510815.tif 000018
式１
［式中：
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルコキシアリール、ニトロ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、カルバミド、カルバマートまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は−ＣＨ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＲ５、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ４Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ２（ＣＯ２Ｈ）３または酸模倣物であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ（Ｒ７）であり；
Ｒ６はＣＯ２Ｈ、テトラゾールまたはＰＯ３Ｈであり；
Ｒ７は
【化２】
2008510815.tif 000019
であり；
ｎは０ないし６であり；
ｐは０ないし３であり；
ｂは０ないし６であり；
ａは０ないし６である：ただし、ｂが１ないし６である場合、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである］
で示される化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項２】
Ｃ１−１２アルキルが置換されていないＣ１−１２アルキルまたはＣ１−３ペルフルオロアルキルであり、Ｃ１−６アルコキシが置換されていないＣ１−６アルコキシまたはＣ１−３ペルフルオロアルコキシである、ところの請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、ハロゲン、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−３ペルフルオロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−フェニルである、ところの請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、置換されていないＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル−（ＣＨ２）ｐ−、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルである、ところの請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＲ５Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＲ５Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＨ２−テトラゾールまたは酸模倣物である、ところの請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素；置換されていないフェニル；置換されていないベンジル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルから選択される１ないし３個の基で置換されているフェニル；あるいはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルから選択される１ないし３個の基で置換されているベンジルである、ところの請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式３：
【化３】
2008510815.tif 000020
式３
で示される請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項８】
ｂが０である、ところの請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり、ａが０であり、ｂが１である、ところの請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｂが０であり、Ａｒがフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである、ところの請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒがフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである、ところの請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式４：
【化４】
2008510815.tif 000021
式４
［式中：
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐ−フェニルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルである］
で示される請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１３】
式５：
【化５】
2008510815.tif 000022
式５
［式中：
Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲンであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐ−フェニルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルである］
で示される請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１４】
式６：
【化６】
2008510815.tif 000023
式６
［式中：
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐ−フェニルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルである］
で示される請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
【請求項１５】
Ｃ１−６アルキルが置換されていないＣ１−６アルキルまたはＣ１−３ペルフルオロアルキルであり、Ｃ１−６アルコキシが置換されていないＣ１−６アルコキシまたはＣ１−３ペルフルオロアルコキシである、ところの請求項１２ないし１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２−テトラゾールまたは−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈである、ところの請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸；５−［（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラゾール；２−（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸；（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸；５−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラアゾール；またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
５−［（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラゾール；２−（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸；（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸；２−（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸；（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸；またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
１−メチル−３−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル］−１,３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；１−ベンジル−３−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル］−１,３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール；５−（｛［６−（２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−テトラアゾール；２−｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸；｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝酢酸；またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
５−（｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−テトラアゾール；４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸；４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］イソフタル酸；４−［（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸；またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
対象におけるＰＡＩ−１活性のレベルを測定することをさらに含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
該測定を化合物の投与前に行う、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該測定を化合物の投与後に行う、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
ＰＡＩ−１調節の必要のある対象を同定し、該対象に有効量の式１：
【化７】
2008510815.tif 000024
式１
［式中：
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルコキシアリール、ニトロ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、カルバミド、カルバマートまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は−ＣＨ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＲ５、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ４Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ２（ＣＯ２Ｈ）３または酸模倣物であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ（Ｒ７）であり；
Ｒ６はＣＯ２Ｈ、テトラゾールまたはＰＯ３Ｈであり；
Ｒ７は
【化８】
2008510815.tif 000025
であり；
ｎは０ないし６であり；
ｐは０ないし３であり；
ｂは０ないし６であり；
ａは０ないし６である］
で示される化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態を投与することを含む、ＰＡＩ−１活性を調節する方法。
【請求項２６】
Ｃ１−Ｃ１２アルキルが置換されていないＣ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルコキシが置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシである、ところの請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
Ａｒがフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである、ところの請求項２５または２６記載の方法。
【請求項２８】
ｂが１ないし６であり、Ａｒがフェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである、ところの請求項２５または２６記載の方法。
【請求項２９】
Ａｒがフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルであり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−（ＣＨ２）ｐ−またはハロゲンであり；
Ｒ４が−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＲ５Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＲ５Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＨ２−テトラゾールまたは酸模倣物であり；
Ｒ５が水素、フェニルまたはベンジルである、ところの請求項２５または２６記載の方法。
【請求項３０】
線溶系障害、血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、発作、心筋虚血、アテローム性動脈硬化プラーク形成、心臓血管疾患、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、発作、糖尿病、アルツハイマー病、癌または腎線維症の治療法であって、その必要とする対象に治療上有効量の請求項１ないし２０または２５ないし２９のいずれか一項に記載の式１の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
治療上有効量が約２５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約２００ｍｇ／ｋｇ／日である、ところの請求項２５ないし３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
血栓症が静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症および深部静脈血栓症からなる群より選択される、ところの請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
心臓血管疾患がインスリン非依存性糖尿病により惹起される、ところの請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩またはエステル形態、および医薬上許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
線溶系障害、血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、発作、心筋虚血、アテローム性動脈硬化プラーク形成、心臓血管疾患、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、卒中、糖尿病、アルツハイマー病、癌または腎線維症の治療用医薬の製造における、請求項１ないし２０または２５ないし２９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
血栓症が静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症および深部静脈血栓症からなる群より選択される、ところの請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
心臓血管疾患がインスリン非依存性糖尿病により惹起される、ところの請求項３５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、その内容を出典明示により本明細書の一部とする、２００４年８月２３日付け出願の仮出願番号６０／６０３７３６について優先権を主張する。
【０００２】
本願は、一般に、［オキサゾロ−５−イル−ナフチル］オキシアルキル−酸などのオキサゾロ−ナフチル酸、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
セリンプロテアーゼ阻害剤であるＰＡＩ−１は線溶系の主たる阻害剤の一つである。線溶系は、２種類の組織型プラスミノゲン活性化因子、ｔ−ＰＡまたはｕ−ＰＡの一つにより、活性酵素であるプラスミンに変換される、プロ酵素のプラスミノゲンを包含する。ＰＡＩ−１はｔ−ＰＡおよびｕ−ＰＡの主な生理学的阻害剤である。線溶系におけるプラスミンの主たる機能の一つが血管損傷部位にあるフィブリンを消化することである。しかしながら、線溶系はフィブリンの循環からの除去に関与するだけでなく、排卵、胚形成、内膜増殖、血管形成、腫瘍形成およびアテローム性動脈硬化を含む、いくつかの他の生物学的プロセスにも関与している。
【０００４】
ＰＡＩ−１の高レベルは、線溶系障害に伴う疾患等を含む、種々の疾患および症状と関連付けられる。例えば、ＰＡＩ−１の高レベルは、局所的に血管の血流を塞ぐか、または分離して閉塞し、下流方向への血流を止める、血栓形成により特徴付けられる疾患などの、血栓症と関連付けられる（Krishnamurti、Blood、69、798（1987）；Reilly、Arteriosclerosis and Thrombosis、11、1276（1991）；Carmeliet、Journal of Clinical Investigation、92、2756（1993）、Rocha、Fibrinolysis、8、294、1994；Aznar、Haemostasis 24、243（1994））。ＰＡＩ−１活性の抗体中和は内因的血栓溶解および再灌流を促進させる（Biemond、Circulation、91、1175（1995）；Levi、Circulation 85、305（1992））。ＰＡＩ−１の高レベルはまた、多嚢胞性卵巣症候群（Nordt、Journal of clinical Endocrinology and Metabolism、85、4、1563（2000））、エストロゲン欠乏により誘発される骨喪失（Daci、Journal of Bone and Mineral Research、15、8、1510（2000））、嚢胞性線維症、糖尿病、慢性歯周炎、リンパ腫、細胞外マトリックス蓄積に伴う疾患、悪性腫瘍および血管新生に伴う疾患、炎症性疾患、感染に伴う血管損傷、および乳癌および卵巣癌などのｕＰＡレベルの増加に伴う疾患などの疾患とも関係している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記事項から、ＰＡＩ−１活性の阻害剤に関して、およびかかる阻害剤を用いて、ＰＡＩ−１発現または活性を調節する方法、例えば、高レベルのＰＡＩ−１に付随する障害を処理するための方法に関して要求がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一の態様において、本発明は、次式：
【化１】
2008510815.tif 000003
式１
［式中：
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルコキシアリール、ニトロ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、カルバミド、カルバマートまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は−ＣＨ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＲ５、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ４Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ２（ＣＯ２Ｈ）３または酸模倣物であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ（Ｒ７）であり；
Ｒ６はＣＯ２Ｈ、テトラゾールまたはＰＯ３Ｈであり；
Ｒ７は
【化２】
2008510815.tif 000004
であり；
ｎは０ないし６であり；
ｐは０ないし３であり；
ｂは０ないし６であり；
ａは０ないし６である］
で示されるオキサゾロ−ナフチル酸、あるいはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態に関する。
【０００７】
さらに、本発明は、とりわけ、例えば、オキサゾロ−ナフチル酸（好ましくは、式Ｉで示される化合物）を用いて、ＰＡＩ−１発現および／または活性を調節する方法を提供する。特定の方法において、本発明の１つまたは複数の化合物の治療的有効量を対象に投与し、ＰＡＩ−１関連障害を治療する。典型的な方法は、線溶系障害に付随するもののような、対象におけるＰＡＩ−１活性の阻害に関連する方法である。特定の実施形態においては、本発明の１つまたは複数の化合物を対象に投与し、血栓症、例えば、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、または深部静脈血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、心臓血管疾患、例えば、心筋虚血、アテローム性動脈硬化プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病または癌が治療される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
Ａ．総括
本発明は、ＰＡＩ−１活性を阻害する化合物、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含有する医薬組成物、かかる化合物を、例えば、薬物療法にて用いる方法を提供する。好ましい化合物は、ＰＡＩ−１の生成および／または作用と関連する多種の疾患および障害を予防および／または阻害するのに有用な特性を有する。本発明の化合物を用いて、限定されるものではないが、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、アテローム性動脈硬化プラーク形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術による血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞および肺線維症を含む、線溶系障害を治療することができる。本発明の化合物により治療可能な他の障害として、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病および癌が挙げられるが、これに限定されない。
【０００９】
単独で、あるいは別の基の一部として用いられていても、本明細書で使用される場合、「アルキル」および「アルキレン」なる語は、置換されているか、または置換されていない脂肪族炭化水素鎖をいい、違いはアルキル基が本質的に一価である（すなわち、末端にある）のに対して、アルキレン基は二価であり、典型的には、リンカーとして供するものである。共に限定されるものではないが、特記しない限り、１個ないし約１２個の炭素原子、好ましくは１個ないし約６個の炭素原子を含有する、直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルは、「アルキル」なる語に含まれる。特に、「アルキル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。したがって、本明細書に記載のアルキル基は置換されていない基と置換されている基の両方をいう。代表的な任意の置換基は、限定されるものではないが、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１または２個の炭素数１ないし６のアルキル基により置換されていているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、炭素数１ないし６のチオアルコキシ、炭素数１ないし６の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを包含する。好ましい置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、およびアミノ基を包含する。
【００１０】
本明細書の定義で用いられる炭素数は、骨格の炭素および分枝鎖の炭素に言及するもので、アルコキシ置換などの置換基の炭素原子は含まない。
【００１１】
単独で、あるいは別の基の一部として用いられていても、本明細書で使用される場合、「アルケニル」なる語は、置換されているか、または置換されていない脂肪族炭化水素鎖をいい、限定されるものではないが、２個ないし約１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルケニル部分は、１または２個の二重結合を有する。好ましくは、アルケニル部分は約２個ないし約７個の炭素原子を有する。かかるアルケニル部分は、ＥまたはＺの立体構造で存在することができ、本発明の化合物は両方の立体構造を含む。具体的には、「アルケニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。したがって、本明細書に記載のアルケニル基は、置換されていない、あるいは置換されている両方の基をいう。代表的な任意の置換基は、限定されるものではないが、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１または２個の炭素数１ないし６のアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、炭素数１ないし６のチオアルコキシ、炭素数１ないし６の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを包含する。アルケニルに結合するヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、二重結合に結合する炭素原子に結合すべきではない。好ましい置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよびアミノ基を含む。
【００１２】
単独で、あるいは別の基の一部として用いられていても、本明細書で使用される場合、「アルキニル」なる語は、置換されているか、または置換されていない脂肪族炭化水素をいい、限定されるものではないが、２個ないし約１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルキニル部分は約２ないし約７個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルキニルは、１個より多くの三重結合を含有することができ、かかる場合において、アルキニル基は少なくとも４個の炭素原子を含有しなければならない。具体的には、「アルキニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。したがって、本明細書に記載のアルキニル基は置換されていない、あるいは置換されている基の両方をいう。代表的な任意の置換基は、限定されるものではないが、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１個または２個の炭素数１ないし６のアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、炭素数１ないし６のチオアルコキシ、炭素数１ないし６の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。好ましい置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよびアミノ基を含む。アルキニルに結合したヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、三重結合に結合した炭素原子に結合すべきではない。
【００１３】
単独で、あるいは別の基の一部として用いられていても、本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、３個ないし約２０個の炭素原子（特記しない限り）、好ましくは３個ないし８個の炭素原子、さらに好ましくは３個ないし約６個の炭素原子を有する、置換されているか、または置換されていない脂環式炭化水素基をいう。具体的には、「シクロアルキル」の定義には、置換されていてもよい脂環式炭化水素基が含まれる。したがって、本明細書に記載のシクロアルキル基は置換されていないか、または置換されている両方の基をいう。代表的な任意の置換基は、限定されるものではないが、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１個または２個の炭素数１ないし６のアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、炭素数１ないし６のチオアルコキシ、炭素数１ないし６の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。
【００１４】
単独で、あるいは別の基の一部として用いられていても、本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、５個ないし約５０個の炭素原子（特記しない限り）を、好ましくは約６個ないし約１４個の原子を、より好ましくは約６個ないし約１２個の炭素原子を有する置換されているか、または置換されていない芳香族炭化水素環基として定義される。「アリール」基は、単環または多縮合環を有しうる。「アリール」なる語は、限定されるものではないが、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルを包含する。具体的には、「アリール」の定義には、置換されていてもよい芳香基が含まれる。従って、本明細書に記載のアリール基（例えば、フェニル、ナフチル、およびフルオレニル）は置換されていないか、または置換されている両方の基をいう。本発明の代表的な実施形態において、「アリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニル、アミノ、１個または２個の炭素数１ないし６のアルキル基で置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数１ないし６のチオアルコキシ、炭素数１ないし６の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される１ないし５個の置換基により置換されていてもよい。例えば、「アリール」基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルから選択される１ないし３個の基により置換され得る。−（ＣＨ２）ｐ−フェニルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルのフェニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される１ないし３個の基により置換されていてもよい。ｐは０ないし３の整数である。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルを包含する。本明細書のアリール基上の好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびＣ１−Ｃ６チオアルコキシを含む。
【００１５】
単独で、あるいは別の基の一部として用いられていても、本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」なる語は、置換されているか、または置換されていない芳香族複素環式環系として定義される。ヘテロアリール基は、例えば、約３ないし約５０個の炭素原子（特記しない限り）を有しうる。約４個ないし約１０個の炭素原子を有する基が好ましい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、４個ないし約１４個の環原子を有し、炭素原子ならびに１個、２個、３個または４個の酸素、窒素または硫黄のヘテロ原子を含有する芳香族複素環式環系である。代表的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンである。二環式芳香族ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環を含み、これらは（ａ）１個の窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合するか；（ｂ）２個の窒素原子を有する５または６員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合するか；（ｃ）１個の窒素原子を、１個の酸素または１個の硫黄原子のいずれかと一緒に有する、５員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合するか；あるいは（ｄ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、５員の芳香族（不飽和）複素環式環に縮合している。具体的には、「ヘテロアリール」の定義には、置換されていてもよい芳香基が含まれる。したがって、本明細書に記載のヘテロアリール基（例えば、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリルおよびオキサゾリル）は、置換されていないか、あるいは置換されている両方の基をいう。本発明の代表的な実施形態において、「ヘテロアリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルケニル、炭素数２ないし６のアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニル、アミノ、１個または２個の炭素数１ないし６のアルキル基で置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数１ないし６のチオアルコキシ、炭素数１ないし６の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される、１ないし５個の置換基により置換されていてもよい。本発明のいくつかの実施形態において、「ヘテロアリール」基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルから選択される１ないし３個の基により置換されていてもよい。これらの実施形態において、−（ＣＨ２）ｐ−フェニルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルのフェニル基は、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される１ないし３個の基により置換されていてもよい。ｐは０ないし３の整数である。本発明の好ましいヘテロアリールは、置換されているか、置換されていないフラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルを包含する。
【００１６】
本明細書にて使用される場合、「アルコキシ」なる語は、Ｒａが上記と同意義のアルキル基である、Ｒａ−Ｏ−基をいう。本明細書にて使用される場合、「チオアルコキシ」なる語は−Ｏ−Ｒａ−Ｓ基をいい、ここでＲａは上記したアルキル基である。具体的には、「アルコキシ」および「チオアルコキシ」の定義には、置換されていてもよいアルコキシが含まれる。アルコキシおよびチオアルコキシ基上の好ましい置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、およびアミノ基を包含する。
【００１７】
本明細書にて使用される場合、「アルコキシアリール」なる語は、Ｒａ−Ｏ−アリール−基をいい、ここでＲａは上記したアルキル基であり、アリールは上記したとおりである。
【００１８】
「アリールアルキル」または「アラルキル」なる語は、Ｒａが上記と同意義のアルキレン基であり、Ｒｂ、アリール基より置換されている−Ｒａ−Ｒｂ基をいう。好ましいアラルキル基はＣ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル基を包含する。本発明のアラルキル基は所望により置換されていてもよい。例えば、好ましい実施形態において、本発明のベンジル基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、および−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルから選択される１ないし３個の基により置換されていてもよい。アリールアルキル部分の例として、限定されるものではないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等が挙げられる。
【００１９】
単独で、あるいは別の基の一部として用いられていても、本明細書で使用される場合、「ペルフルオロアルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子と、２またはそれ以上のフッ素原子を有する飽和脂肪族炭化水素をいい、限定されるものではないが、直鎖または分枝鎖、例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ（ＣＦ３）２を包含する。
【００２０】
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいう。
【００２１】
本明細書で使用される場合の「カルバミド」なる語は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’をいう。ここでＲ’およびＲ’’は、独立して、上記にて定義した、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。
【００２２】
本明細書で使用される場合の「カルバマート」なる語は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’基をいう。ここで、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、上記にて定義した、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。
【００２３】
「アシル」なる語は、式：ＲＣ（Ｏ）−で示される基をいう。ここで、Ｒは、上記にて定義した、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。適当なアシル基はホルミル、アセチル、プロピオニル等を包含する。
【００２４】
「アシルオキシ」なる語は、式：ＲＣ（Ｏ）Ｏ−で示される基をいう。ここで、Ｒは、上記にて定義した、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。適当なアシルオキシ基は、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯ−、ベンジルオキシ等を包含する。
【００２５】
「アシルアミノ」なる語は、式：ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−で示される基をいう。ここで、Ｒは、上記にて定義した、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。
【００２６】
「アミノアシル」なる語は、式：−（Ｒ）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で示される基をいう。ここで、Ｒは、上記にて定義した、アルキレンである。
【００２７】
「治療する」または「治療」なる語は、症状を軽減、緩和または縮小すること；または患者が損傷、病状または症状により耐えうるようにすること；変性または減退の速度を弱めること；変性の終点を衰弱させないこと；あるいは対象の肉体的または精神的な満足度を改善すること等の客観的または主観的パラメータを含む、損傷、病状または症状の改善における成功の兆候をいう。症状の治療または改善は、身体検査、神経検査および／または精神学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータを基礎とすることができる。「治療する」または「ＰＡＩ−１関連障害の治療」は、障害の症状を未だに経験または発症していないが、ＰＡＩ−１関連障害にかかりやすい対象の症状の発生を防止すること（予防的治療）、障害の症状を阻害すること（進行を遅延させるか、または阻む）、障害の症状または副作用の軽減を提供すること（緩和療法を含む）および／または障害の症状を緩和すること（発生回帰）を含む。したがって、「治療する」なる語は、ＰＡＩ−１関連障害に付随する症状または病態の進行、例えば癌に伴う腫瘍の増殖を防止または遅延、軽減または阻むまたは阻害するために、本発明の化合物または物質を対象に投与することを含む。医師は、患者がＰＡＩ−１のレベルおよび／または活性の増加に付随する疾患を患っているかどうかを決定するのに標準的方法をどのように使用するかを、例えば、患者を検査し、該患者がＰＡＩ−１の高いレベルまたは活性に付随することが知られている疾患を患っているかどうかを決定することによるか、またはＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルをアッセイし、ＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルを、健康な個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルと比較するなどの方法を知っている。対象におけるＰＡＩ−１レベルを測定するために、例えば、ＰＣＲ、ノーザンおよびサザンブロット、ドットブロット、核酸アレイ、ウェスタンブロット、免疫アッセイ、例えば免疫沈降、エライザ、プロテオミクスアッセイ等の核酸および蛋白の検出用に知られている方法を用いることができる。高いＰＡＩ−１レベルは疾患の指標である。
【００２８】
健康な個体において、ＰＡＩ−１は血漿中に低レベル（例えば、約５−１０ｎｇ／ｍＬ）で認められるが、例えばアテローム性動脈硬化症（Schneiderman J.ら、Proc Natl Acad Sci 89：6998-7002, 1992）、深部静脈血栓症（Juhan-Vague Iら、Thromb Haemost 57：67-72, 1987）およびインスリン非依存性糖尿病（Juhan-Vague Iら、Thromb Haemost 78：565-660, 1997）を含む、多くの疾患において、該ＰＡＩ−１は有意に高いレベルにある。ＰＡＩ−１は、各々、心筋梗塞後の冠動脈閉塞（Hamsten Aら、Lancet 2：3-9, 1987）および整形外科的手術からの術後回復に伴う静脈血栓症（Siemens HJら、J Clin Anesthesia 11：622-629, 1999）に寄与する動脈および静脈の両方の血栓を安定化させる。また、血漿ＰＡＩ−１は、例えば閉経後の女性においても増加し、この集団における心血管疾患の発生率の増加に寄与していることが提案されている（Koh Kら、N Engl J Med 336：683-690, 1997）。
【００２９】
「ＰＡＩ−１関連障害または疾患」なる語は、ＰＡＩ−１の発現または活性の増加または増強、あるいは、ＰＡＩ−１をコードする遺伝子の発現または活性の増加または増強に付随する、疾患または症状をいう。かかる活性または発現の増加の例としては、次のこと：蛋白の活性または蛋白をコードする遺伝子の発現が、正常な対象におけるそのレベルよりも高いこと；蛋白の活性または蛋白をコードする遺伝子の発現が、正常な対象において通常検出されない臓器、組織または細胞において見られること（すなわち、蛋白の空間分布または蛋白をコードする遺伝子の発現が変化している）；蛋白の活性または蛋白をコードする遺伝子の発現が正常な対象においてよりも長期間、臓器、組織または細胞に存在する場合に、蛋白の活性または蛋白をコードする遺伝子の発現が増加すること（すなわち、蛋白の活性または蛋白をコードする遺伝子の発現期間が増加する）が挙げられる。正常な対象とは、ＰＡＩ−１関連障害または疾患を患っていない対象である。本発明のある実施形態において、ＰＡＩ−１関連障害は高血糖症と関連付けられない。高血糖症に付随しないＰＡＩ−１関連障害が、例えば、血中の高レベルのグルコースにより惹起されないものである。
【００３０】
「医薬上許容される賦形剤」なる語は、一般に、安全、無毒かつ望ましい医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医的使用ならびにヒトの医薬使用に適応しうる賦形剤を含む。かかる賦形剤は、固体、液体、半固体とすることができ、あるいはエアロゾール組成物の場合には、気体とすることができる。
【００３１】
「医薬上許容される塩およびエステル」は、医薬上許容され、所望の薬理特性を有する塩およびエステルをいう。かかる塩は、例えば化合物中に存在する酸性プロトンが無機または有機塩基との反応能を有して形成され得る塩を包含する。適当な無機塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムと形成されるものを含む。適当な有機塩は、例えば、アミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の塩有機塩基と形成されるものを含む。また、医薬上許容される塩は、親化合物のアミン部分と無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）または有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸およびアルカン−およびアレン−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸）との反応から形成される酸付加塩も包含する。医薬上許容されるエステルは、化合物に存在するカルボキシ、スルホニルオキシおよびホスホノキシ基から形成されるエステル、例えばＣ１−６アルキルエステルを包含する。２つの酸性基が存在する場合、医薬上許容される塩またはエステルは、モノ−酸−モノ−塩またはエステルまたはジ−塩またはエステルとすることができ；同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合、かかる基のいくつかまたはすべてが、塩形成またはエステル化され得る。本発明の化合物は、塩形成またはエステル化されていない形態、または塩形成および／またはエステル形態で存在することができ、かかる化合物の命名は、その本来（塩形成およびエステル化されていない）の化合物ならびにその医薬上許容される塩およびエステルの両方を含むことを意図とする。また、本発明の特定の化合物は、１種以上の立体異性体で存在することができ、かかる化合物の命名は、すべての単一の立体異性体およびかかる立体異性体のすべての混合物（ラセミ体または他の混合物）を含むことを意図とする。
【００３２】
発現または活性との関連で使用される場合の、「阻害剤」、「活性化因子」および「調節剤」なる語は、各々、阻害、活性化または調節分子をいう。本発明の阻害剤は、ＰＡＩ−１の発現を阻害するか、あるいはＰＡＩ−１に結合して、その刺激を部分的または完全に遮断し、活性化を減少させ、防止し、遅らせ、その活性を不活性化させ、脱感作させるか、あるいはダウンレギュレートさせる組成物または化合物を包含する。ＰＡＩ−１を含む試料またはアッセイを本発明の組成物で処理し、本発明の組成物を含まない対照試料と比較することができる。対照試料（本発明の組成物で処理されていない）には１００％の相対的な活性値が付与され得る。特定の実施形態において、ＰＡＩ−１の阻害は、対照に対する活性値が約８０％それ未満、所望により５０％または２５、１０％、５％または１％である場合に達成される。
【００３３】
「医薬上許容される」、「生理学的に許容される」なる語およびその文法的変化は、それらが組成物、担体、希釈剤および試薬をいう場合には同義的に用いられ、該物質が化合物の投与を禁止する程度まで、吐き気、めまい、異常亢進などの望ましくない生理学的作用を産生することなくヒトへの投与が可能であることを意味する。
【００３４】
「治療的に有効な量」または「医薬上有効量」なる語は、疾患を治療するために対象に投与された場合に、その疾患に対して治療作用を示すのに十分な量を意味する。
【００３５】
特記した場合を除き、「対象」または「患者」なる語は同義的に用いられ、ヒト患者およびヒト以外の霊長類、ならびにウサギ、ラットおよびマウスおよび他の動物などの実験動物等の哺乳動物をいう。したがって、本明細書で使用される場合の「対象」または「患者」なる語は、本発明の化合物を投与することのできるいずれもの哺乳動物患者または対象をも意味する。本発明の代表的な実施形態において、本発明の方法に従って治療する対象患者を同定するために、許容されるスクリーニング法を用いて標的または疑いがある疾患または症状に関連する危険因子を測定するか、または対象に存在する疾患または症状の状態を測定する。これらのスクリーニング法は、例えば、標的または疑いのある疾患または症状に付随しうる危険因子を測定するのに慣用的な検査を含む。これらおよび他の一般的な方法は、臨床医が、本発明の方法および処方を用いる治療を必要とする患者を選択することを可能にする。本発明のある実施形態において、本発明の方法で治療されるべき対象は高血糖症および／または高血糖症により惹起される疾患を有していない。対象が高血糖症であるかどうかを測定する方法は当該分野にて公知であり、その方法として、例えば、血中グルコース濃度を測定するグルコース試験の実施が挙げられる。血中のグルコースの過剰な濃度を測定するのに使用することのできる２種の代表的な試験として、一夜絶食させた後の血中のグルコースの量を測定する試験と、高グルコース試料を摂取した後に存在する過剰量のショ糖を処理する体内の能力を測定する試験とが挙げられる。典型的には、約６４ないし約１１０ｍｇ／ｄｌの空腹時ショ糖濃度（一夜絶食した後のショ糖濃度）を有する対象は高血糖症ではないのに対して、１１０ｍｇ／ｄｌよりも高い空腹時ショ糖濃度を有するヒトの場合、その血糖値は高い。少なくとも２回の測定で約１４０ｍｇ／ｄｌより高い値は、典型的には、その対象が糖尿病であることを示す。
【００３６】
可変部が構成または式中に１個以上である場合、各事象の定義は、他のすべての事象の定義から独立している。置換基および／または可変部の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
Ｂ．オキサゾロ−ナフチル酸
【００３７】
上記したように、本発明の化合物は、次式：
【化３】
2008510815.tif 000005
式１
［式中：
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アルコキシアリール、ニトロ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、カルバミド、カルバマートまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４は−ＣＨ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｎＲ５、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ５）（ＣＨ２）ｎＲ６、−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ４Ｒ６、−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ２（ＣＯ２Ｈ）３または酸模倣物であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−１４アル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ（Ｒ７）であり；
Ｒ６はＣＯ２Ｈ、テトラゾールまたはＰＯ３Ｈであり；
Ｒ７は
【化４】
2008510815.tif 000006
であり；
ｎは０ないし６であり；
ｐは０ないし３であり；
ｂは０ないし６であり；
ａは０ないし６である］
で示される化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態を包含する。
【００３８】
ある実施形態において、ｂが１ないし６である場合、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである。
【００３９】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の定義での特定の実施形態において、Ｃ１−Ｃ１２アルキルは置換されていないＣ１−Ｃ１２アルキルまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシである。
【００４０】
オキサゾロ−ナフチル酸は、次式：
【化５】
2008510815.tif 000007
式２
【化６】
2008510815.tif 000008
式３
【化７】
2008510815.tif 000009
式４
【化８】
2008510815.tif 000010
式５
【化９】
2008510815.tif 000011
式６
【化１０】
2008510815.tif 000012
式７
［式中：
Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ａ、ｂ、ｎおよびｐは上記の記載と同じ；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−フェニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐ−フェニルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルである］
で示される化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態を包含する。代表的な化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである化合物を包含する。
【００４１】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５の定義での特定の実施形態において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されていないＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは置換されていないＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシである。
【００４２】
式１、２、３および７の代表的化合物は、Ａｒがフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである化合物を包含する。
【００４３】
式１ないし７の代表的化合物は、
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル−（ＣＨ２）ｐ−、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ４が−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＲ５Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＲ５Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＨ２−テトラゾールまたは酸模倣物であり；
Ｒ５が水素、フェニルまたはベンジルであり；
ａが０ないし６であり；
ｂが０ないし６であり；
ｐが０ないし３であり；
式１、２、３および７においては、Ａｒがフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルであるか、あるいはまた、Ａｒがフェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルであるか、あるいはまた、Ａｒがフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルであるか、あるいはまた、Ａｒがフェニル、インドリルまたはベンゾフラニルである、化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または医薬上許容される塩もしくはエステル形態を包含する。
【００４４】
特定の実施形態において、ｂが１ないし６である場合、Ａｒはフェニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルであり、ｂが０である場合、Ａｒはフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである。
【００４５】
本発明の化合物はまた、式１−７のプロドラッグおよび立体異性体を包含する。
【００４６】
数種の化合物においては、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、このフェニル環は、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい。本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は水素またはハロゲンである。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００４７】
本発明のある化合物においては、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｐ−フェニルであり、ここで該フェニル環は所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい。本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素またはハロゲンである。例えば、Ｒ３は水素または臭素である。
【００４８】
いくつかの化合物において、Ｒ４は−ＣＨＲ５ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−テトラゾール、−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２Ｈ）２または酸模倣物である。特定の実施形態において、Ｒ４は置換されていないＣＨ２ＣＯＯＨ、置換されているＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−テトラゾールまたは−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、例えば、Ｒ４は置換されていないＣＨ２ＣＯＯＨ；ＣＨ２ＣＯＯＨであり、ここで該メチレン基はベンジル；−ＣＨ２−テトラゾール；または−ＣＨ（Ｒ５）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈで置換されている。
【００４９】
本発明のいくつかの化合物において、Ｒ５のフェニルまたはベンジル基は、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−フェニルまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−フェニルから選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよい。
【００５０】
本発明のいくつかの化合物において、Ａｒは置換されているか、または置換されていないフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはフルオレニルである。特定の実施形態において、Ａｒは置換されているか、または置換されていないフェニル、ナフチル、ベンゾフラニルまたはインドリルである。他の実施形態において、Ａｒはフェニル、ナフチル、２−ブチルベンゾフラニルまたはインドリルであり、その１−位はメチルまたはベンジルで置換されている。
【００５１】
本発明のいくつかの化合物において、ＯＲ４はオキサゾール環に対して６位にある（使用される番号付けを図３に示す）。
【００５２】
本発明の代表的オキサゾロ−ナフチル酸は、限定されるものではないが、５−（｛［６−（２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−テトラアゾールまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；５−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラアゾールまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；１−ベンジル−３−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル］−１,３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；１−メチル−３−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル］−１,３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；５−（｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−テトラアゾールまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；５−［（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラゾールまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；５−［（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラゾールまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］イソフタル酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；４−［（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態を包含する。
【００５３】
本発明はまた、式１〜７で示される化合物あるいはその立体異性体または医薬上許容される溶媒和物、水和物、塩もしくはエステル形態を包含する、本発明の酸と、１種または複数の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈体とを含む組成物を提供する。かかる組成物は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する病態または症状を治療するかあるいは制御するための医薬組成物を包含する。特定の実施形態において、該組成物は１種または複数のオキサゾロ−ナフチル酸の混合物を含む。
【００５４】
特定の式１−７で示される化合物は、ステレオジェン炭素原子または他のキラル元素を含有し、かくして、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体であり得る。本発明は、すべての式１〜７で示される立体異性体ならびに立体異性体の混合物を含む。本明細書の全体にわたって、生成物の名称は、不斉中心の絶対配置が表示されるものではなく、個々の立体異性体ならびにその立体異性体の混合物を含むことを意図とする。
【００５５】
エナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施形態において、そのエナンチオマーはその対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供される。かくして、その対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーとは、分離技術により単離または分離されるか、対応するエナンチオマーを含まずに調製された化合物をいう。本明細書で用いる場合の「実質的に含まない」とは、化合物にて一つのエナンチオマーが有意に大きな割合にて造られることを意味する。好ましい実施形態において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーにより造られる。本発明の他の実施形態において、該化合物は少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーで造られる。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によりラセミ混合物から単離することができ、あるいはまた、好ましいエナンチオマーは、本明細書に記載の方法により調製され得る。好ましいエナンチオマーの製造方法は、例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions （Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen, S.H.ら、Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）に記載されている。
【００５６】
本発明の化合物の代表的な塩形態は、限定されるものではないが、ナトリウム塩およびカリウム塩を包含する。これらの化合物の他の代表的な塩形態は、限定されるものではないが、当該分野で公知の、医薬上許容される無機および有機塩基または酸と形成されるものを包含する。本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合、該酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸および同様に既知の許容される酸を包含する。無機塩基を用いて調製された塩形態は、治療上許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を含む。許容される有機塩基は、アミン、例えばベンジルアミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、好ましくは、１ないし６個の炭素原子、より好ましくは１ないし３個の炭素原子のアルキル基を有するもの、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミンを包含する。また、代表的塩は、６個までの炭素原子を含有するアルキレンジアミン、例えばヘキサメチレンジアミン；ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体、例えばＮ−メチル−モルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンまたはピリジンを含む、６個までの炭素原子を含有する環状飽和または不飽和塩基を包含する。また、四級塩、例えばテトラアルキル、例えばテトラメチル形態、アルキル−アルカノール形態、例えばメチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノール形態および環状アンモニウム塩形態、例えばＮ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルモルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウムまたはＮ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニウム塩形態を形成することができる。これらの塩形態は、式１−７で示される酸性化合物（複数でも可）および当該分野で公知の方法を用いて調製することができる。
【００５７】
本発明の化合物の代表的なエステル形態は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルエステル、シクロアルキルエステル、アルキルアリールエステル、ベンジルエステル等を含む、１ないし６個の炭素原子を含有する炭素数１ないし６の直鎖アルキルエステルまたは炭素数１ないし６の分枝鎖アルキル基を包含する。他の代表的なエステルとして、限定されるものではないが、式：−ＣＯＯＲ１６
［式中、Ｒ１６は、式：
【化１１】
2008510815.tif 000013
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、炭素数１ないし１０のアルキル、炭素数６ないし１２のアリール、炭素数６ないし１２のアリールアルキル；ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は炭素数１ないし６のアルキル鎖で結合されている）から選択される）
で示される基より選択される］
で示される基が挙げられる。
【００５８】
本発明によれば、酸および酸模倣体は、プロトンまたは水素供与基として定義される。本発明の代表的な酸模倣体（複数でも可）は、R. Silverman、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、Academic Press（1992）等に記載される酸などの、当該分野にて公知の医薬上有用なカルボン酸および酸模倣体を包含する。代表的な酸模倣体（複数でも可）は、以下の例に限定されるものではないが、式：
【化１２】
2008510815.tif 000014
［式中、Ｒ２１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、−ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル）、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基、あるいは所望により置換されていてもよい−アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、該アリールおよびヘテロアリール基は上記と同意義である］
で示されるテトラゾール、テトロン酸または基を包含する。
【００５９】
本発明の好ましい化合物は、ＰＡＩ−１活性を阻害する。したがって、該化合物は、例えばインスリン非依存性糖尿病の治療にて、心臓血管疾患の治療にて、および冠状動脈および脳血管疾患に付随する血栓症の事象の治療にて、対象のＰＡＩ−１関連障害の予防、阻害および／または改善を含む治療に用いることができる。本発明の方法を用いて、式１ないし７で示されるものを含む本発明の化合物を、ＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随する疾患、例えば糖尿病または心臓血管疾患を患っている対象に、かかる疾患を治療するためにどのように投与するかは、医師には明らかだろう。
【００６０】
一の代表的な実施形態において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、動脈硬化性プラークの形成、静脈および動脈血栓症、心筋虚血、心房性細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺血栓症、脳血栓症、手術の血栓塞栓性合併症（例えば、関節または股関節置換術）および末梢動脈閉塞を含む、血栓および血栓前状態に関与する疾患を治療するために対象に投与される。
【００６１】
対象のＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随するいずれの疾患または症状は、本発明の化合物を用いて治療することができる。代表的な疾患および症状は、卒中、例えば心房性細動に付随するまたはその結果生じる卒中；限定されるものではないが、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管性疾患および臓器移植拒否反応を含む細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患；限定されるものではないが、糖尿病性網膜症を含む新血管形成に付随する疾患；例えば対象のプラスミン濃度レベルの増加または正常化によるアルツハイマー病；例えば、間質細胞増殖の調節および細胞外マトリックス蛋白の増加による骨髄様化生を伴う骨髄線維症を包含する。
【００６２】
本発明の化合物は、例えば、ネフロパシーに付随する糖尿病性ネフロパシーおよび腎臓透析；限定されるものではないが、白血病、乳癌および卵巣癌を含む悪性腫瘍または癌；限定されるものではないが、脂肪肉腫および上皮腫瘍を含む腫瘍；敗血症；肥満症；インスリン耐性；限定されるものではないが、乾癬を含む増殖性疾患、；異常な凝固恒常性に付随する症状；軽度の血管炎症；脳血管疾患；高血圧；認知症；骨粗鬆症；関節炎；喘息；心不全；不整脈；限定されるものではないが、狭心症を含むアンギナ；アテローム性動脈硬化症および後遺症；腎不全；多発性硬化症；骨粗鬆症；骨減少症；認知症；末梢血管疾患；末梢動脈疾患；急性血管症候群；限定されるものではないが、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症およびネフローゼ症候群を含む微小血管症；高血圧；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病および関連疾患；高血糖症；高インスリン血症；悪性病変；前癌性病変；胃腸悪性腫瘍；限定されるものではないが、心筋梗塞、安定および不安定狭心症の一次および二次予防、冠動脈事象の一次予防および心血管事象の二次予防を含む冠状動脈性心臓病；および限定されるものではないが、感染症に付随する敗血性ショックおよび血管損傷を含む炎症性疾患を治療するのに使用され得る。
【００６３】
本発明の化合物はまた、限定されるものではないが、血栓解剤、線維素溶解剤および抗凝固剤を含む第２の治療剤と組み合わせて、または他の治療剤、例えば、ＨＩＶ−１感染患者の線維素溶解障害および高凝固性に由来する疾患を治療するための、プロテアーゼ阻害剤含有の高活性の抗レトロウイルス治療薬（ＨＡＡＲＴ）と共同して投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、血管手術、血管移植およびステント開通術、臓器、組織および細胞植込みおよび移植を含む、血管開通の維持に関与する方法または手段と組み合わせて、および／またはそれに続いて投与され得る。また、本発明の化合物は、透析に用いる血液および血液製剤、流体での血液貯蔵、特に生体外血小板凝集の処理に用いることができる。また、本発明の化合物は、ホルモン補充剤として、あるいは炎症マーカーまたはＣ−反応性蛋白を減少させるために対象に投与され得る。該化合物は、凝固恒常性の改善、内皮機能の改善のため、あるいは創傷治癒の局所塗布として、例えば傷を予防するために投与され得る。本発明の化合物は、心筋再血管形成法を受ける危険性を軽減するために対象に投与され得る。また、本発明の化合物は、病院内でその線維素溶解能を測定するために血液化学の分析の間にヒト血漿に加えることができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、転移性癌の同定用の造影剤として用いることができる。
【００６４】
Ｃ．一般的合成
本発明の化合物は、容易に入手できる試薬および出発物質を利用する慣用的な方法を用いて、有機合成の分野の当業者により調製され得る。本発明の代表的な化合物は、下記の合成スキームを用いて調製することができる。当業者は当該分野にて自体周知のこれらの工程の変形の使用方法を知っている。以下の反応スキームにおいて、置換基は上記した群から選択される。
【化１３】
2008510815.tif 000015
【化１４】
2008510815.tif 000016
【００６５】
Ｄ．医薬組成物
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患を、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することにより治療するための医薬として処方される。
【００６６】
一般に、本発明の化合物は、経口、バッカル、局所、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤により）または非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内注射）を含む、治療薬を投与するのに当該分野で公知の方法により、医薬組成物として投与され得る。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、散剤、徐放性処方、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、エアロゾルまたは他のいずれかの適当な組成物の形態とすることができ；少なくとも１つの本発明の化合物を少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む。適当な賦形剤は、当業者に周知であり、これら賦形剤および組成物を処方する方法は、標準的な参考文献Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985に見ることができる。特に注射溶液用の、適当な液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース溶液およびグリコールを含む。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の実施において使用に適したオキサゾロ−ナフチル酸は、単独で、または少なくとも１つの本発明の別の化合物と組み合わせるかのいずれかで投与されるであろう。オキサゾロ−ナフチル酸はまた、治療される疾患用の少なくとも１つの別の慣用的治療薬と一緒に投与され得る。
【００６７】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合したオキサゾロ−ナフチル酸を含有しうる。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムおよび分散剤または湿潤剤、例えば天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレアート）またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアート）を含みうる。また、水性懸濁液は、１種または複数の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、１種または複数のフレーバー剤および１種または複数の甘味剤、例えばシュークロース、アスパルテームまたはサッカリンを含有しうる。処方は浸透圧について調節することができる。
【００６８】
油性懸濁液は、オキサゾロ−ナフチル酸を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、または鉱油、例えば流動パラフィン中；あるいはその混合物中に懸濁させることにより処方され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ロウ、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。グリセロール、ソルビトールまたはシュークロースなどの甘味剤を添加して口当たりのよい経口製剤を得ることができる。これらの処方は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存することができる。注射用油性ビヒクルの一例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照のこと。また、本発明の医薬処方は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、上記した植物油または鉱油あるいはその混合物でありうる。適当な、天然のガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノ−オレアートおよびその部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアートを含む。また、エマルジョンは、シロップおよびエリキシルの処方として甘味剤およびフレーバー剤を含有しうる。また、かかる処方は、粘滑剤、保存剤または着色剤を含有しうる。
【００６９】
選択した化合物は、単独で、または他の適当な成分と組み合わせて、吸入により投与するためのエアロゾル処方にすることができる（すなわち、これらは「噴霧」され得る）。エアロゾル処方は、加圧可能噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の中に配合することができる。
【００７０】
非経口投与、例えば関節内（関節中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による投与に適した処方は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤および該処方を意図する患者の血液と等張性にする溶質を含有しうる水性および非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含有しうる水性および非水性滅菌懸濁液を含む。中でも利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムである。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いることができる。この目的のために、合成モノまたはジグリセライドを含むいずれの無菌不揮発性油も用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射可能製剤に用いることができる。これらの溶液は滅菌されており、一般に望ましくない物質を含まない。化合物が十分に可溶性である場合、これらは、適当な有機溶媒、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールと共にまたは無しで、生理食塩水に直接溶かすことができる。微粉化化合物の分散液は、水性スターチまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液中、または適当な油、例えば落花生油中に構成することができる。これらの処方は、慣用的な、周知の滅菌法により滅菌処理することができる。該処方は、ｐＨ調節剤、緩衝化剤、毒性調節剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等などの物理的条件に近づけるのに必要とされる医薬上許容される補助物質を含有しうる。これらの処方中のオキサゾロ−ナフチル酸の濃度は広く変化することができ、主に流体の容量、粘度、体重などに基づいて、選択した投与経路および患者の要求に従って選択されるであろう。ＩＶ投与の場合、該処方は、滅菌注射可能製剤、例えば滅菌注射可能溶液または油性懸濁液でありうる。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。また、滅菌注射可能製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射性溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液でありうる。好ましい処方は、単位用量または複数回用量のシールした容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供され得る。
【００７１】
注射溶液および懸濁液は、例えば、滅菌散剤、顆粒および錠剤から調製され得る。
【００７２】
本発明を実施するのに用いるのに適した化合物は、経口で投与することができる。組成物中の本発明の化合物の配合量は、組成物の型、剤形の大きさ、賦形剤の種類および当業者に周知の他の因子に応じて大きく変化しうる。一般に、最終組成物は、例えば、０．０００００１重量％（％ｗ）ないし１０％ｗ、好ましくは０．００００１％ｗないし１％ｗの化合物を含みうる。残りは賦形剤（複数でも可）である。
【００７３】
経口投与用の医薬処方は、経口投与に適した投与量で、当該分野にて周知の医薬上許容される担体を用いて処方され得る。かかる担体は、医薬処方を、錠剤、丸薬、散剤、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液など患者が摂取するのに適した単位剤形に処方することを可能にする。経口投与に適した処方は、（ａ）溶液、例えば希釈剤、例えば水、生理食塩水またはＰＥＧ４００中に懸濁した有効量のパックした核酸；（ｂ）それぞれ、液体、固体、顆粒またはゼラチンとして所定量の有効成分を含有する、カプセル、サッシェまたは錠剤；（ｃ）適当な液体中の懸濁液；および（ｄ）適当なエマルジョンからなりうる。
【００７４】
経口での使用に適した医薬製剤は、本発明の化合物を固体賦形剤と組み合わせ、所望により、得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を処理し、ついで、所望により適当な付加的な化合物を添加して、錠剤または糖衣錠の核を得ることにより製造することができる。適当な固体賦形剤は、カルボヒドレートまたは蛋白充填剤を包含し、限定されるものではないが、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖、トウモロコシ、小麦、米、イモまたは他の植物からの澱粉；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム；およびアラビアガムおよびトラガカントガムを含むガム；ならびに、蛋白、例えばゼラチンおよびコラーゲンを包含する。所望により、崩壊剤または可溶化剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加しうる。錠剤形態は、例えば、１種または複数のラクトース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、イモ澱粉、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、フレーバー剤、染料、崩壊剤、および医薬上適合する担体を含む。ロゼンジ形態は、フレーバー、例えばシュークロース中に有効成分を含んでいてもよく、ならびに、トローチは、不活性基剤、例えば、活性成分に加えて、当該分野にて公知の担体を含有するゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアエマルジョン、ゲル等に有効成分を含む。
【００７５】
また、本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の坐剤形態で投与することもできる。これらの処方は、常温では固体であるが腸中温度で液体であり、したがって、直腸で融解して薬物を放出する、適当な非刺激賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００７６】
また、本発明の化合物は、坐剤、吸入、散剤およびエアロゾル処方を含む、鼻腔内、眼球内、膣内および直腸内経路により投与され得る（ステロイド吸入剤を例示として、Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy  Asthama Immunol. 75:107-111, 1995を参照のこと）。
【００７７】
本発明の化合物は、好ましくは正確な投与量を一回投与するのに適する単位剤形にて、所定の速度で長期間にわたって蓄積注射、浸透圧ポンプ（アルザ製造のアルザインプラントなど）、ピル、経皮的（電気輸送を含む）パッチ等を含む、徐放性または放出制御性剤形（例えば、遅延放出性生体内分解性デリバリーシステム）にて投与され得る。該組成物は、典型的には、通常の医薬担体または賦形剤および本発明の化合物を含むであろう。加えて、これらの組成物は他の有効物質、アジュバント等を含みうる。
【００７８】
本発明の化合物は、塗布剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ジェル、ペイント、散剤およびエアロゾルとして処方され、局所投与により経皮的にデリバリーされ得る。
【００７９】
また、カプセル化物質も本発明の化合物と一緒に用いることができ、「組成物」なる語は、有効成分を他の担体と共にまたは無しでカプセル化物質を処方剤として組み合わせて含むことを意図とする。また、例えば本発明の化合物は、体内でゆっくりと放出されるマイクロスフェアとしてデリバリーされ得る。一の実施形態において、マイクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出される薬物の皮内注射（例えば、Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995を参照）；生体分解性かつ注射可能なゲル処方（例えば、Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995を参照）；または、経口投与用マイクロスフェア（例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997を参照）として投与され得る。経皮および皮内経路は共に、数週間または数ヶ月の間、安定したデリバリーを付与しうる。また、サッシェは、本発明の化合物、例えば抗アテローム硬化性医薬のデリバリーに用いることができる。
【００８０】
もう一つ別の実施形態において、本発明の化合物は、細胞膜と融合するまたはエンドサイトーシスされるリポソームを用いて、すなわち、エンドサイトーシスを生じる細胞の膜蛋白受容体に結合する、リポソームに結合するリガンドまたはオリゴヌクレオチドに直接結合するリガンドを用いることによりデリバリーすることができる。リポソームを用いることにより、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドを担持し、あるいはさもなければ優先的に特定の器官を対象とする場合、インビボで標的細胞に化合物をデリバリーすることに焦点を当てることができる（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989を参照）。
【００８１】
他の場合において、好ましい製剤は、使用の前にバッファーと一緒にされる、例えば、４．５ないし５．５の範囲のｐＨにて１ｍＭ−５０ｍＭのヒスチジン、０．１％−２％のシュークロース、２％−７％のマンニトールにて凍結乾燥された粉末とすることができる。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、所望により、オキサゾロ−ナフチル酸に加えて、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患または症状の治療に有用な少なくとも１種の他の治療剤を含有しうる。
【００８３】
医薬組成物は、一般に、滅菌状態にて、実質的に等張性および米国食品医薬品局の医薬品製造品質管理基準（Good Manufacturing Practice）（ＧＭＰ）に完全にコンプライアンスするように処方される。
【００８４】
Ｅ．投与計画の決定
治療目的の場合、本明細書に開示される組成物または化合物は、長期間にわたる連続的デリバリー（例えば、連続的経皮、粘膜または静脈内デリバリー）により、単回ボーラス投与で、あるいは反復投与プロトコル（例えば、毎時間、毎日または毎週の反復投与プロトコルにより）で対象に投与することができる。本発明の医薬処方は、例えば、１日に１回または複数回、１週間に３回または毎週投与することができる。本発明の代表的な実施形態において、本発明の医薬処方は１日に１または２回経口投与される。
【００８５】
これに関して、生物活性剤（複数でも可）の治療的に有用な用量は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する１つまたは複数の兆候または検出可能な症状を緩和する、臨床的に有意な結果を与えるであろう長期治療計画内での反復用量を含みうる。これに関しての有効な投与量の決定は、典型的には、動物実験の研究を、つづいてヒト臨床試験を基礎とするものであり、対象の標的となる兆候または症状の発生または重症度を有意に減少させる有効な用量および投与プロトコルを決定することにより導かれる。これに関する適当な実験は、例えば、ネズミ、ラット、ブタ、ネコ、ヒト以外の霊長類および当該分野で公知の他の許容される動物実験対象を含む。別法として、有効な用量は、インビトロ実験（例えば、免疫学的および組織病理学的アッセイ）を用いて決定することができる。かかる実験では、典型的には、治療的に有効な量の生物活性剤（複数でも可）（例えば、所望の応答を引き出すのに、鼻腔内的に有効な、経皮的に有効な、静脈内的に有効なまたは筋肉内的に有効な量）を投与するのに適した濃度および用量を決定するのに、通常の計算および調節が要求されるにすぎない。もう一つ別の実施形態において、生物活性剤（複数でも可）の「有効量」または「治療的に有効な量」は、治療または診断の目的のいずれにおいても、上記したような疾患または症状に関連する１つまたは複数の選択された生物活性を簡単に阻害または増加するであろう。
【００８６】
生物活性剤の実際の投与量は、曝露の程度および対象の個々の状態（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、兆候の程度、感受性因子など）、投与回数および経路、ならびに同時に投与される他の薬物または治療などの因子に応じて変化するだろう。投与計画は、最適な予防または治療応答を得るために調節することができる。「治療的に有用な用量」は、本明細書において、それを投与したことに対する効果が生じる用量を意味する。さらに詳細には、本発明の化合物の治療的に有効な用量は、好ましくは、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患の兆候、合併症または理化学的な兆候を緩和する。正確な用量は、治療目的に依存し、公知の技術を用いて当業者により確認されるだろう（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculationsを参照）。また、治療的に有効な用量は、活性剤の毒性または有害な副作用を臨床的に治療的に有利な効果が上回るような量である。さらに、個々の対象に関しては、特定の投与計画を評価し、個々の必要性、および化合物を投与するか、または投与を監督する専門家の判断に応じて経時的に調節されるべきである。
【００８７】
本発明の代表的な実施形態において、化合物の単位剤形は、標準的な投与計画に関して調製される。このように、組成物は、医師の指示でより少用量に容易に分割することができる。例えば、単位剤形は、パックされた散剤、バイアルまたはアンプルに、好ましくはカプセルまたは錠剤形態に製造することができる。これら組成物の単位剤形に配合される活性化合物は、例えば、１日に単回または複数回投与の場合、患者の個々の必要性に応じて、約１グラムないし約１５グラムまたはそれ以上の量で存在しうる。約１グラムの１日の最小量で開始することにより、ＰＡＩ−１の血中濃度および患者の兆候の緩和を分析して、より多量のまたはより少量の投与量が示唆されているかどうかを決定することができる。本発明の化合物の効果的な投与は、例えば約０．１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１．０００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与で付与され得る。好ましくは、投与は、約１０／ｍｇ／ｋｇ／日ないし約６００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約２５ないし約２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは約５０ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。ある実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇないし約２５０ｍｇ／ｋｇの日用量が服用される。
【００８８】
式１−７の化合物はまた、溶媒和、特に水和されうる。水和は化合物を含む化合物または組成物の製造の間に起こり、溶媒和は化合物の吸湿特性のため経時的に起こり得る。
【００８９】
特定の実施形態において、本発明は、式１−７の化合物のプロドラックを対象とする。本明細書中で使用される。本明細書で使用される場合の「プロドラッグ」なる語は、インビボで、代謝手段により（例えば、加水分解により）式１−７の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は当該分野で公知であり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). 「Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaardら, Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988);およびHiguchiおよびStella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)に記載のものである。
【００９０】
キット
本発明の化合物を含む医薬剤形を適当な容器に入れ、ＰＡＩ−１関連障害、例えば、白血病の治療用にラベルが付され得る。加えて、ＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む他の医薬を容器に入れ、表示される疾患の治療のためにラベルを付してもよい。オキサゾロ−ナフチル酸を含む医薬を投与する場合、かかる標識化は、例えば、投与量、頻度および方法に関する指示を包含する。同様に、容器に含まれる複数の医薬を投与する場合、かかる標識化は、例えば、各剤形の投与量、頻度および方法に関する指示を包含する。
【００９１】
実施例
実施例１：５−（｛［６−（２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−テトラアゾールの合成
【００９２】
工程１：２−ブロモ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）エタノン
三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（９.４５ｇ、２５.１ミリモル）を室温で窒素下約２時間にわたって１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−エタノン（５.０５ｇ、２５.２ミリモル）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。添加後、該反応物を室温で０.５時間攪拌し、ついで冷水（２５０ｍＬ）を加えた。存在する固体を濾過で集め、５０ｍＬの水ですすぎ、減圧下で乾燥させて黄褐色固体（６.６６ｇ）を得た。該固体をイソプロピルアルコールから再結晶し、２−ブロモ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）エタノン（４.０７ｇ、５８％）を褐色固体として得た（融点１０９−１１２℃）。元素分析：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＯ２として；計算値（％）：Ｃ，５５.９４；Ｈ，３.９７；Ｎ，０.００。測定値（％）：Ｃ，５６.０３；Ｈ，３.９４；Ｎ，０.００。
【００９３】
工程２：２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチルイミドジカルボン酸ジ（tert−ブチル）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１.８８ｇ、４７.０ミリモル）を室温で窒素下にてジカルボン酸ジ−tert−ブチル（７.７９ｇ、３５.９ミリモル）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に添加した。添加後、該反応物を室温で２時間攪拌した。ついで、前の工程にて調製した２−ブロモ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）エタノン（１０.０１ｇ、３５.９ミリモル）を同時にすべて添加し、攪拌を室温で４時間続けた。１Ｎ  ＨＣｌを添加することで反応物をクエンチし、ついでそれを１Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルの間に分配させた。層を分離させた。有機層を水で５回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、１５.２４ｇの黄色泡沫体を得た。該黄色泡沫体をシリカゲル（１ｋｇ；２３０−４００メッシュ）上で溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いて精製し、１１.５５ｇの灰白色固体を得た。該固体をイソプロピルアルコールから再結晶に付し、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチルイミドジカルボン酸ジ（tert−ブチル）（４.７３ｇ、３２％）を白色固体として得た；融点１２６−１２８℃。元素分析：Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ６として；計算値（％）：Ｃ，６６.４９；Ｈ，７.０４；Ｎ，３.３７。測定値（％）：Ｃ，６６.４６；Ｈ，７.０９；Ｎ，３.３５。
【００９４】
工程３：２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−エチル−アンモニウム；クロリド
無水塩化水素で飽和させた酢酸エチル（２００ｍＬ）の溶液を、窒素下室温にて、前の工程にて調製した２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチルイミドジカルボン酸ジ（tert−ブチル）（３.００ｇ、７.２３ミリモル）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液に添加した。添加後、該反応物を室温で４時間攪拌した。存在する固体を濾過で集め、酢酸エチルですすぎ、減圧下で乾燥させて２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−エチル−アンモニウム；クロリド（１.６６ｇ、９１％）を白色固体として得た。融点２１６−２１９℃。元素分析：Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２・ＨＣｌとして；計算値（％）：Ｃ，６２.０３；Ｈ，５.６１；Ｎ，５.５６。測定値（％）：Ｃ，６２.１０；Ｈ，５.４９；Ｎ，５.４５。
【００９５】
工程４：Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド
塩化メチレン（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１.３０ｍＬ、９.３６ミリモル）を、窒素下５.５時間にわたって、前の工程にて調製した２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−エチル−アンモニウム；クロリド（１.０１ｇ、４.６８ミリモル）および塩化ベンゾイル（５４３μＬ、４.６８ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中懸濁液に室温にて滴下した。添加後、該反応物を室温で１９時間攪拌した。該反応物を１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、黄色固体（１.３７ｇ）を得た。該固体をイソプロピルアルコールから再結晶に付し、Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド（１.０４ｇ、７０％）を白色固体として得た。融点１７２−１７４℃。元素分析：Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ３として；計算値（％）：Ｃ，７５.２２；Ｈ，５.３７；Ｎ，４.３９。測定値（％）：Ｃ，７５.０９；Ｈ，５.２６；Ｎ，４.３８。
【００９６】
工程５：５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−フェニル−１,３−オキサゾール
前の工程にて調製したＮ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］ベンズアミド（６６７ｍｇ、２.０９ミリモル）のオキシ塩化リン（２０ｍＬ）中懸濁液を窒素下で３時間還流した。該オキシ塩化リンを減圧下で除去して黄色固体（９４０ｍｇ）を得た。該固体をシリカゲル（３００ｇ；２３０−４００メッシュ）上で溶出液として塩化メチレン中２％酢酸エチルを用いて精製し、５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−フェニル−１,３−オキサゾール（５８４ｍｇ、９３％）を明褐色固体として得た。融点１４９−１５１℃。元素分析：Ｃ２０Ｈ１５ＮＯ２として；計算値（％）：Ｃ，７９.７２；Ｈ，５.０２；Ｎ，４.６５。測定値（％）：Ｃ，７９.３８；Ｈ，５.０６；Ｎ，４.５８。
【００９７】
工程６：６−（２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフトール
前の工程にて調製した５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−フェニル−１,３−オキサゾール（４３３ｍｇ、１.４４ミリモル）の氷酢酸（２０ｍＬ）と４８％水性ＨＢｒ（１２ｍＬ）中懸濁液を窒素下１２０℃で３時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン中１０％メタノールに溶かし、ついで過剰量の５％ＮａＨＣＯ３を添加して塩基性とした。層を分離させ、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去して６−（２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフトール（３９８ｍｇ、９６％）を明褐色固体として得た。融点２３５−２３８℃。元素分析：Ｃ１９Ｈ１３ＮＯ２として；計算値（％）：Ｃ，７９.４３；Ｈ，４.５６；Ｎ，４.８７。測定値（％）：Ｃ，７８.３９；Ｈ，４.７６；Ｎ，４.７１。
【００９８】
工程７：｛［６−（２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝アセトニトリル
前の工程にて調製した６−（２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフトール（３１６ｍｇ、１.１０ミリモル）、ブロモアセトニトリル（９２μＬ、１.３２ミリモル）および炭酸カリウム（７６１ｍｇ、５.５１ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて１７時間（一夜）攪拌した。ＴＬＣによれば、出発物質が残っていた。付加的なブロモアセトニトリル（３８μＬ、０.５５ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２３時間攪拌した。付加的なブロモアセトニトリル（７６μＬ、１.１０ミリモル）を添加し、該混合物を室温で７時間攪拌した。該反応物を酢酸エチルと水の間に分配した。エマルジョンを形成したならば、飽和ＮａＣｌを添加することでそれは分離され得る。層を分離させ、有機層を水で５回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、褐色固体（３６７ｍｇ）を得た。該固体をシリカゲル（２００ｇ、２３０−４００メッシュ）上で溶出液として塩化メチレン中１％酢酸エチルを用いて精製し、｛［６−（２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝アセトニトリル（２７６ｍｇ、７７％）を黄褐色固体として得た。１６４−１６６℃。元素分析：Ｃ２１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２として；計算値（％）：Ｃ，７７.２９；Ｈ，４.３２；Ｎ，８.５８。測定値（％）：Ｃ，７６.４２；Ｈ，４.３８；Ｎ：８.５８。
【００９９】
工程８：５−（｛［６−（２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−テトラアゾール
前の工程にて調製した｛［６−（２−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝アセトニトリル（１８７ｍｇ、０.５７４ミリモル）、アジ化ナトリウム（１１３ｍｇ、１.７４ミリモル）および塩化アンモニウム（９２.７ｍｇ、１.７３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を窒素下１００℃で４.５時間攪拌した。該反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加して塩基性にし、酢酸エチルで５回抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌを添加することで酸性にした。沈殿した固体を濾過で集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて、標記化合物（１４５ｍｇ、６５％）を灰白色固体として得た。融点２３９−２４１℃。元素分析：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ２＋０.４４Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，６６.８５；Ｈ，４.２４；Ｎ，１８.５６。測定値（％）：Ｃ，６６.３６；Ｈ，４.３４；Ｎ，１８.４１。
【０１００】
実施例２：５−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラアゾールの合成
【０１０１】
工程１：２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸
無水二硫化炭素（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（９.９ｍＬ、１１３ミリモル）を窒素下室温で塩化アルミニウム（１８.２ｇ、１３６ミリモル）の無水二硫化炭素（４００ｍＬ）中懸濁液に添加した。添加後、該反応物を室温で１５分間攪拌した。ついで、無水二硫化炭素（５０ｍＬ）中の２−ブチル−ベンゾフラン（２０.０ｍＬ、１１３ミリモル）を３０分間にわたって滴下した。添加後、該反応物を２時間還流した。室温に冷却した後、５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを該反応物に滴下した（発熱反応）。二硫化炭素を紫色スラッジよりデカントした。該スラッジを塩化メチレンで抽出し、その二硫化炭素溶液を合し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレンと水の間で分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）の混合液に溶かし、該混合物を室温で１６時間（一夜）攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配した。形成したエマルジョンを飽和ＮａＣｌを添加して分離させた。有機層を分離してから、水層を塩化メチレンで２回抽出した。水層を濾過して懸濁固体を取り除き、ついで１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で分配させ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。有機層を分離させ、水層を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（１１.５０ｇ、４７％）を暗黄色固体として得た。融点１０６−１１０℃。元素分析：Ｃ１３Ｈ１４Ｏ３として；計算値（％）：Ｃ，７１.５４；Ｈ，６.４７；Ｎ，０.００。測定値（％）：Ｃ，７０.７９；Ｈ，６.４５；Ｎ，０.０１。
【０１０２】
工程２：２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル クロリド
塩化オキサリル（６ｍＬ、６８.８ミリモル）を窒素下室温で前の工程にて調製した２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸（３.００ｇ、１３.７ミリモル）の塩化メチレン（４０ｍＬ）中溶液に添加した。添加後、１０μＬのＤＭＦを加え、該反応物を室温で３時間攪拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルを減圧下で除去した。残りの塩化オキサリルを除去するために、残渣をベンゼンに溶かし、ついで減圧下で濃縮して塩化２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニル（３.００ｇ、９２％）を白色固体として得、それを次の工程にさらに精製することなく使用した。
【０１０３】
工程３：２−ブチル−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾフラン−３−カルボキシアミド
塩化メチレン（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３.９ｍＬ、２７.８ミリモル）を、窒素下にて、実施例１の工程３にて調製した２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−エチル−アンモニウム；クロリド（３.１４ｇ、１４.５ミリモル）、および前の工程にて調製した塩化２−ブチル−ベンゾフラン−３−カルボニルの塩化メチレン（１５０ｍＬ）中懸濁液に室温にて３時間にわたって滴下した。添加後、 該反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、５.１７ｇの黄色固体を得た。該固体をBiotage KP−SILの６０Åカラム上で溶出液として塩化メチレンを用いて精製し、２−ブチル−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾフラン−３−カルボキシアミド（４.０５ｇ、７７％）を明黄色固体として得た。融点１２９−１３１℃。元素分析：Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ４として；計算値（％）：Ｃ，７５.１６；Ｈ，６.０６；Ｎ，３.３７。測定値（％）：Ｃ，７４.７６；Ｈ，６.２１；Ｎ，３.０３。
【０１０４】
工程４：２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール
前の工程にて調製した２−ブチル−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−１−ベンゾフラン−３−カルボキシアミド（３.０１ｇ、７.２３ミリモル）のオキシ塩化リン（７５ｍＬ）中懸濁液を窒素下で４時間還流した。該オキシ塩化リンを減圧下で除去し、２.６７ｇの黄色固体を得た。該固体をBiotage KP−SIL６０Å（３００ｇ）カラム上で溶出液として１：１ヘキサン：塩化メチレンを用いて精製し、２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール（２.０２ｇ、７０％）を黄色固体として得た。融点１６９−１７１℃。元素分析：Ｃ２６Ｈ２３ＮＯ３として；計算値（％）：Ｃ，７８.５７；Ｈ，５.８３；Ｎ，３.５２。測定値（％）：Ｃ，７８.０２；Ｈ，５.７４；Ｎ，３.２７。
【０１０５】
工程５：６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール
前の工程にて調製した２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール（１.８２ｇ、４.５８ミリモル）の氷酢酸（８５ｍＬ）と４８％水性ＨＢｒ（５０ｍＬ）の混合液中懸濁液を窒素下１２０℃で４時間攪拌した。揮発成分を減圧下で取り除いた。残渣を塩化メチレン中１０％メタノールに溶かし、ついで過剰量の５％ＮａＨＣＯ３を添加して塩基性にした。層を分離させ、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（１.４９ｇ、８５％）を淡黄色固体として得た。融点１８４−１８６℃。元素分析：Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ３として；計算値（％）：Ｃ，７８.３１；Ｈ，５.５２；Ｎ，３.６５。測定値（％）：Ｃ，７７.３５；Ｈ，５.３９；Ｎ，３.４８。
【０１０６】
工程６：（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル
前の工程にて調製した６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（１.２９ｇ、３.３７ミリモル）、ブロモアセトニトリル（２８２μＬ、４.０５ミリモル）および炭酸カリウム（２.３３ｇ、１６.８ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を窒素下室温で一夜攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル（１.１２ｇ、７９％）を白色固体として得た。融点１２７−１２７℃。元素分析：Ｃ２７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３として；計算値（％）：Ｃ，７６.７６；Ｈ，５.２５；Ｎ，６.６３。測定値（％）：Ｃ，７６.５３；Ｈ，５.２２；Ｎ，６.５９。
【０１０７】
工程７：５−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラアゾール
前の工程にて調製した（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル（５０４ｍｇ、１.１９ミリモル）、アジ化ナトリウム（２３０ｍｇ、３.５４ミリモル）および塩化アンモニウム（１９１ｍｇ、３.５６ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間攪拌した。ＴＬＣは出発物質の残存を示した。付加的なアジ化ナトリウム（２３０ｍｇ、３.５４ミリモル）および塩化アンモニウム（１８９ｍｇ、３.５２ミリモル）を添加し、該反応物を１００℃で２時間攪拌した。ＴＬＣは、再度、出発物質の残存を示した。付加的に、アジ化ナトリウム（２３２ｍｇ、３.５４ミリモル）および塩化アンモニウム（１９１ｍｇ、３.５５ミリモル）を添加し、該反応物を１００℃で２時間攪拌した。反応物を水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを添加して塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。形成した固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて標記化合物（３０８ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。融点２３８−２４０℃。元素分析：Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ３として；計算値（％）：Ｃ，６９.６６；Ｈ，４.９８；Ｎ，１５.０４。測定値（％）：Ｃ，６９.５１；Ｈ，４.９９；Ｎ，１５.１。
【０１０８】
実施例３：２−（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸の合成
【０１０９】
工程１：２−（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸メチル
実施例２の工程５にて調製した６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（３０１ｍｇ、０.７８４ミリモル）、３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル（３７６ｍｇ、１.２ミリモル）および炭酸セシウム（５１２ｍｇ、１.５７ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）中混合物を窒素下室温で１８時間（一夜）攪拌した。アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配した。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、黄色固体（４３４ｍｇ）を得た。該固体をBiotage KP−SIL６０Å４０＋Ｍ９０ｇのカラム上で９８％ＣＨ２Ｃｌ２−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、２−（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸メチル（３７７ｍｇ、８８％）を明黄色固体として得た。融点１２２−１２４℃。元素分析：Ｃ３５Ｈ３１ＮＯ５として；計算値（％）：Ｃ，７７.０５；Ｈ，５.７３；Ｎ，２.５７。測定値（％）：Ｃ，７６.４２；Ｈ，５.８０；Ｎ，２.３３。
【０１１０】
工程２：２−（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
前の工程にて調製した２−（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸メチル（３４６ｍｇ、０.６３３ミリモル）、および１Ｎ  ＮａＯＨ（１.２６ｍＬ、１.２６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を室温で１８時間（一夜）攪拌した。１.４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応物を酸性にし、ついで減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。形成した黄色固体を濾過で集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて、標記化合物（２６６ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。融点１７４−１７７℃。元素分析：Ｃ３４Ｈ２９ＮＯ５＋０.０３９Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，７６.７２；Ｈ，５.５１；Ｎ，２.６３。測定値（％）：Ｃ，７５.３６；Ｈ，５.４８；Ｎ，２.４４。
【０１１１】
実施例４：（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸の合成
【０１１２】
工程１：（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル
実施例２の工程５にて調製した６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（３０６ｍｇ、０.７９２ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（７５μＬ、０.７９２ミリモル）および炭酸カリウム（５５６ｍｇ、４.０２ミリモル）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中混合物を窒素下室温で１９時間（一夜）攪拌した。該反応物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離させ、水で３回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル（３６４ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た。融点１４９−１５１℃。元素分析：Ｃ２８Ｈ２５ＮＯ５として；計算値（％）：Ｃ，７３.８３；Ｈ，５.５３；Ｎ，３.０７。測定値（％）：Ｃ，７３.５５；Ｈ，５.７２；Ｎ，３.０８。
【０１１３】
工程２：（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸
前の工程にて調製した（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル（２９５ｍｇ、０.６４７ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１.３ｍＬ、１.３ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて１４時間（一夜）攪拌した。１.４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応物を酸性にし、ついで減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。形成した黄色固体を濾過により集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（２３７ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。融点２１４−２１６℃。元素分析：Ｃ２７Ｈ２３ＮＯ５として、計算値（％）：Ｃ，７３.４６；Ｈ，５.２５；Ｎ，３.１７。測定値（％）：Ｃ，７３.００；Ｈ，５.４９；Ｎ，３.０２。
【０１１４】
実施例５：２−（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸の合成
工程１：塩化１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル
塩化オキサリル（５.１ｍＬ、５８.５ミリモル）を窒素下室温で１−ベンジルインドール−３−カルボン酸（３.００ｇ、１１.９ミリモル）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中溶液に添加した。添加後、該反応物を室温で３時間攪拌させた。溶媒および過剰量の塩化オキサリルを減圧下で除去した。残りのいずれの塩化オキサリルも除去するために、残渣をベンゼンに溶かし、ついで減圧下で濃縮し、塩化１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル（３.２１ｇ、９９％）を白色固体として得、それをさらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０１１５】
工程２：１−ベンジル−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド
塩化メチレン（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３.４ｍＬ、２４.４ミリモル）を窒素下２時間にわたって実施例１の工程３にて調製した２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−エチル−アンモニウム；クロリド（２.６１ｇ、１２.１ミリモル）および前の工程にて調製した塩化１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル（３.２５ｇ、１２.０ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中混合物に室温にて滴下した。添加後、該反応物を室温で１６時間攪拌した。該反応物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで３回抽出して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体（５.０４ｇ）を得た。該固体をBiotage KP−SIL６０Å６５＋Ｍ３００ｇのカラム上で９５％塩化メチレン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、１−ベンジル−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（４.５ｇ、８３％）を白色固体として得た。融点１７７−１７９℃。元素分析：Ｃ２９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３として；計算値（％）：Ｃ，７７.６６；Ｈ，５.３９；Ｎ，６.２５。測定値（％）：Ｃ，７７.２３；Ｈ，５.４８；Ｎ，６.１５。
【０１１６】
工程３：１−ベンジル−３−［５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール
ＰＯＣｌ３（２００ｍｌ）中の前の工程にて調製した１−ベンジル−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（４.３１ｇ、９.６１ミリモル）を４時間還流した。反応物を室温に冷却して、固体を沈殿させた。該固体を濾過により集め、ついで一夜風乾させた。該固体を９０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに溶かし、５％ＮａＨＣＯ３で３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して１−ベンジル−３−［５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール（３.０９ｇ、７５％）を灰白色固体として得た。融点１９８−１９９℃。元素分析：Ｃ２９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として；計算値（％）：Ｃ，８０.９１；Ｈ，５.１５；Ｎ，６.５１。測定値（％）：Ｃ，７８.７９；Ｈ，５.２５；Ｎ，６.１６。
【０１１７】
工程４：６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール
氷酢酸（２００ｍＬ）と４８％水性ＨＢｒ（１００ｍＬ）中の前の工程にて調製した１−ベンジル−３−［５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドール（２.９４ｇ、６.８３ミリモル）を窒素下１２０℃で５時間攪拌した。室温に冷却後、存在する固体を濾過により集め、一夜風乾させた。該固体を１２００ｍＬのメタノールに溶かし、ついで６５℃に加熱し、該固体を溶液の状態にした。該固体がすべて溶液状態となれば、２００ｍＬの５％  ＮａＨＣＯ３をフラスコの中に加え、それにより固体を溶液より沈降させた。該固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させ、２.７４ｇの褐色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å６５＋Ｍ３００ｇのカラム上で９５％塩化メチレン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（１.９１ｇ、６７％）を明褐色固体として得た。融点２４２−２４４℃。元素分析：Ｃ２８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２として；計算値（％）：Ｃ，８０.７５；Ｈ，４.８４；Ｎ，６.７３。測定値（％）：Ｃ，８０.０５；Ｈ，４.９９；Ｎ，６.５６。
【０１１８】
工程５：２−（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸メチル
前の工程にて調製した６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（３１１ｍｇ、０.６９９ミリモル）、３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル（３３１ｍｇ、１.０６ミリモル）および炭酸セシウム（４５６ｍｇ、１.４ミリモル）のアセトン（４０ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて２１時間（一夜）攪拌した。アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、４４７ｍｇの黄褐色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å４０＋Ｍ９０ｇのカラム上で９８％塩化メチレン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、２−（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸メチル（１６７ｍｇ、４１％）を黄褐色固体として得た。融点１８８−１９０℃。元素分析：Ｃ３８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４として；計算値（％）：Ｃ，７８.８７；Ｈ，５.２３；Ｎ，４.８４。測定値（％）：Ｃ，７７.２０；Ｈ，５.３６；Ｎ，４.３５。
【０１１９】
工程６：２−（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
前の工程にて調製した２−（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸メチル（１１７ｍｇ ０.２０２ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（４００μＬ、０.４ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間（一夜）攪拌した。該反応物を５００μＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加することで酸性にし、ついで減圧下で濃縮し、ＴＨＦを除去した。形成した黄色固体を濾過で集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（１０２ｍｇ、９０％）を暗黄色固体として得た。融点１２５−１２７℃。元素分析：Ｃ３７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４＋０.１７モルのＨ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，７８.２８；Ｈ，５.０３；Ｎ，４.９３。測定値（％）：Ｃ，７６.５６；Ｈ，５.５９；Ｎ，４.３７。
【０１２０】
実施例６：（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸の合成
【０１２１】
工程１：（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル
実施例５の工程４にて調製した６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（３２０ｍｇ、０.７４３ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（７１μＬ、０.７５ミリモル）および炭酸カリウム（５１６ｍｇ、３.７３ミリモル）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中混合物を窒素下室温で１６時間（一夜）攪拌した。該反応物を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水で複数回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、３４１ｍｇの黄色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å４０＋Ｍ９０ｇのカラム上で塩化メチレンを溶出液として用いて精製し、（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル（３１７ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。融点２０４−２０７℃。元素分析：Ｃ３１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４として；計算値（％）：Ｃ，７６.２１；Ｈ，４.９５；Ｎ，５.７３。測定値（％）：Ｃ，７２.５８；Ｈ，５.４５；Ｎ，４.９１。
【０１２２】
工程２：（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸
前の工程にて調製した（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル（２７１ｍｇ、０.５５５ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１.１１ｍＬ、１.１１ミリモル）のＴＨＦ（３５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で１５時間（一夜）攪拌した。該反応物を１.２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性にし、ついで減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。形成した白色固体を濾過で集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（２３６ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。融点２３８−２４２℃。元素分析：Ｃ３０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４＋０.３２モルのＨ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，７５.０３；Ｈ，４.７５；Ｎ，５.８３。測定値（％）：Ｃ，７４.６７；Ｈ，５.３４；Ｎ，５.１９。
【０１２３】
実施例７：１−ベンジル−３−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル］−１,３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールの合成
工程１：（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル
実施例５の工程４にて調製した６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（１３７ｍｇ、０.３２９ミリモル）、ブロモアセトニトリル（２８μＬ、０.４０２ミリモル）および炭酸セシウム（２１３ｍｇ、０.４０２ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を窒素下室温で２０時間（一夜）攪拌した。アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル（１４２ｍｇ、９５％）を黄褐色固体として得た。融点２０５−２０８℃。元素分析：Ｃ３０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２＋０.３８モルのＣＨ２Ｃｌ２として；計算値（％）：Ｃ，７４.８６；Ｈ，４.５０；Ｎ，８.６２。測定値（％）：Ｃ，７３.５８；Ｈ，４.７４；Ｎ，８.３２。
【０１２４】
工程２：１−ベンジル−３−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル］−１,３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
前の工程にて調製した（｛６−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル（１０４ｍｇ、０.２２８ミリモル）、アジ化ナトリウム（４６.４ｍｇ、０.７１５ミリモル）および塩化アンモニウム（３６.９ｍｇ、０.６９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間攪拌した。ＭＳで反応を追跡すると、出発物質が残存していた。付加的なアジ化ナトリウム（４８.９ｍｇ、０.７２４ミリモル）および塩化アンモニウム（３７.６ｍｇ、０.７１ミリモル）を添加し、該反応物を１００℃で２時間攪拌した。この操作をＭＳが反応が既に完了していることを示すまで繰り返した（さらに３回）。反応物を１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ついで１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。形成した固体を濾過で集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させ、標記化合物（１０２ｍｇ、９０％）を黄褐色固体として得た。融点２４４−２４６℃。元素分析：Ｃ３０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２＋０.３１Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，７１.４８；Ｈ，４.５２；Ｎ，１６.６７。測定値（％）：Ｃ，６９.５５；Ｈ，４.５５；Ｎ，１６.１５。
【０１２５】
実施例８：２−（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸の合成
工程１：塩化１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル
塩化オキサリル（５.０ｍＬ、５７.３ミリモル）を、窒素下、１−メチルインドール−３−カルボン酸（２.００ｇ、１１.４ミリモル）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中溶液に室温にて添加した。触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）を添加し、反応物を室温で３時間攪拌した。溶媒および過剰量の塩化オキサリルを減圧下で除去した。残りの塩化オキサリルを取り除くために、残渣をベンゼンに溶かし、ついで減圧下にて濃縮して塩化１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル（２.２１ｇ、９９％）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０１２６】
工程２：１−メチル−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド
塩化メチレン（３０ｍＬ）中のトリエチルアミン（３.２ｍＬ、２２.８ミリモル）を、２時間にわたって、実施例１の工程３にて調製した２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−エチル−アンモニウム；クロリド（２.４７ｇ、１１.４ミリモル）および前の工程にて調製した塩化１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル（２.２１ｇ、１１.４ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中混合物に室温にて２時間にわたって滴下した。添加後、該反応物を室温で１６時間（一夜）攪拌した。該反応物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去して１−メチル−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（３.８６ｇ、９１％）を黄色固体として得た。融点１７７−１８０℃。元素分析：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３として；計算値（％）：Ｃ，７４.１８；Ｈ，５.４１；Ｎ，７.５２。測定値（％）：Ｃ，７２.６８；Ｈ，５.３４；Ｎ，７.２９。
【０１２７】
工程３：３−［５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール
前の工程にて調製した、ＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）中の１−メチル−Ｎ−［２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアミド（３.６８ｇ ２.６８ミリモル）を４時間還流させた。反応物を室温に冷却すると、固体が沈殿した。該固体を濾過により集め、１０ｍＬの塩化メチレンですすぎ、減圧下で乾燥させた。ついで、該固体を８０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに溶かし、５％ＮａＨＣＯ３で３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、３−［５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（２.３８ｇ、６８％）を明黄色固体として得た。融点１８７−１８９℃。元素分析：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２として；計算値（％）：Ｃ，７７.９５；Ｈ，５.１２；Ｎ，７.９０。測定値（％）：Ｃ，７７.１６；Ｈ，５.１０；Ｎ，７.７７。
【０１２８】
工程４：６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキサゾール−５−イル］−ナフタレン−２−オール
前の工程にて調製した氷酢酸（１００ｍＬ）と４８％水性ＨＢｒ（５０ｍＬ）中の３−［５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール（２.３０ｇ、６.４９ミリモル）を窒素下１２０℃で５時間攪拌した。室温に冷却後、存在する固体を濾過により集めて一夜風乾させた。該固体をＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１０００ｍＬ）に溶かし、ついで５０℃に加熱し、固体を溶液状態にした。該溶液を合計５００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３で３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去して１.５９ｇの褐色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å４０＋Ｍ１００ｇのカラム上で塩化メチレン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキサゾール−５−イル］−ナフタレン−２−オール（１.２３ｇ、５６％）を褐色固体として得た。融点１８８−１９０℃。元素分析：Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２として；計算値（％）：Ｃ，７７.６３；Ｈ，４.７４；Ｎ，８.２３。測定値（％）：Ｃ，７５.０９；Ｈ，４.７６；Ｎ，７.７１。
【０１２９】
工程５：２−（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸メチル
前の工程にて調製した６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキサゾール−５−イル］−ナフタレン−２−オール（３０４ｍｇ、０.８９４ミリモル）、３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル（４１６ｍｇ、１.３２ミリモル）および炭酸セシウム（５８０ｍｇ、１.７８ミリモル）のアセトン（６０ｍＬ）中混合物を、窒素下、室温にて１７時間（一夜）攪拌した。該アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、５１６ｍｇの黄褐色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å２５＋Ｍ４０ｇのカラム上で塩化メチレン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、２−（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸メチル（２９７ｍｇ、６６％）を明黄色固体として得た。融点５８−６１℃。元素分析：Ｃ３２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４として；計算値（％）：Ｃ，７６.４８；Ｈ，５.２１；Ｎ，５.５７。測定値（％）：Ｃ，７５.７４；Ｈ，５.３０；Ｎ，５.２９。
【０１３０】
工程６：２−（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸
前の工程にて調製した２−（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）−３−フェニルプロパン酸メチル（１８５ｍｇ、０.３６９ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（５５０μＬ、０.５５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を室温で１８時間（一夜）攪拌した。該反応物を６００μＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加することで酸性にし、ついで減圧下にて濃縮し、ＴＨＦおよびメタノールを除去した。形成した白色固体を濾過で集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（１０２ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。融点１４９−１５１℃。元素分析：Ｃ３１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４＋０.３６Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，７５.２２；Ｈ，５.０３；Ｎ，５.６６。測定値（％）：Ｃ，７５.２８；Ｈ，５.２２；Ｎ，５.３９。
【０１３１】
実施例９：（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸の合成
【０１３２】
工程１：（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル
実施例８の工程４にて調製した６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキサゾール−５−イル］−ナフタレン−２−オール（２８９ｍｇ、０.８４３ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（８０μＬ、０.８４５ミリモル）および炭酸セシウム（８５２ｍｇ、２.６１ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて１９時間（一夜）攪拌した。該アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル（２８９ｍｇ、９０％）を黄褐色固体として得た。融点１８７−１８９℃。元素分析：Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４として；計算値（％）：Ｃ，７２.８０；Ｈ，４.８９；Ｎ，６.７９。測定値（％）：Ｃ，７１.５５；Ｈ，４.８６；Ｎ，６.５３。
【０１３３】
工程２：（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸
前の工程にて調製した（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル（２５４ｍｇ、０.９２５ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（９２５μＬ、０.９２５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間（一夜）攪拌した。該反応物を１.０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性にし、ついで減圧下にて濃縮してＴＨＦおよびメタノールを除去した。形成した黄色固体を濾過で集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（２１８ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。融点２６９−２７２℃。元素分析：Ｃ２４Ｈ１８Ｎ２Ｏ４として；計算値（％）：Ｃ，７２.３５；Ｈ，４.５５；Ｎ，７.０３。測定値（％）：Ｃ，７１.９７；Ｈ，４.７８；Ｎ，６.７３。
【０１３４】
実施例１０：１−メチル−３−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル］−１,３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドールの合成
【０１３５】
工程１：（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル
実施例８の工程４にて調製した６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキサゾール−５−イル］−ナフタレン−２−オール（５５７ｍｇ １.６３ミリモル）、ブロモアセトニトリル（１４０μＬ、２.０ミリモル）および炭酸セシウム（１.０６ｇ、３.２６ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて２０時間（一夜）攪拌した。該アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、４３０ｍｇの黄色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å２５＋Ｍ４０ｇのカラム上でヘキサン−塩化メチレンを溶出液として用いて精製し、（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル（４０５ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。融点１９６−１９８℃。元素分析：Ｃ２４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として；計算値（％）：Ｃ，７５.９８；Ｈ，４.５２；Ｎ，１１.０７。測定値（％）：Ｃ，７５.２１；Ｈ，４.２９；Ｎ，１０.９６。
【０１３６】
工程２：１−メチル−３−｛５−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−２−ナフチル］−１,３−オキサゾール−２−イル｝−１Ｈ−インドール
前の工程にて調製した（｛６−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル（３１３ｍｇ、０.８２６ミリモル）、アジ化ナトリウム（１６３ｍｇ、２.５ミリモル）および塩化アンモニウム（１３４ｍｇ、２.５ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を窒素下１００℃にて５時間攪拌した。該反応をＭＳで追跡すると、出発物質が残存していた。付加的なアジ化ナトリウム（１６５ｍｇ、２.６ミリモル）および塩化アンモニウム（１３４ｍｇ、２.５ミリモル）を添加し、該反応物を１００℃で２時間以上攪拌した。この操作をＭＳが反応が完了したことを示すまでさらに３回繰り返した。反応物を２５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性にし、ついで２５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。形成した固体を濾過で集め、減圧下で乾燥させ、標記化合物（２８７ｍｇ、８２％）を褐色固体として得た。融点２５４−２５６℃。元素分析：Ｃ２４Ｈ１８Ｎ６Ｏ２＋０.７１Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，６６.２３；Ｈ，４.５０；Ｎ，１９.３１。測定値（％）：Ｃ，６３.１５；Ｈ，４.１７；Ｎ，１８.００。
【０１３７】
実施例１１：２−｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
工程１：Ｎ−［２−（７−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−２−フェニルアセトアミド
塩化メチレン（５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（４.１ｍＬ、２９.４ミリモル）を、窒素下２時間にわたって、実施例１の工程３にて調製した２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−エチル−アンモニウム；クロリド（３.１７ｇ、１４.７ミリモル）および塩化フェニルアセチル（１.９７ｍＬ、１４.９ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中混合物に室温にて滴下した。添加後、該反応物を室温で１４時間（一夜）攪拌した。該反応物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、４.５１ｇの白色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å６５＋Ｍ３００ｇのカラム上で９５％塩化メチレン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、Ｎ−［２−（７−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−２−フェニルアセトアミド（３.４７ｇ、７０％）を白色固体として得た。融点１４８−１５０℃。元素分析：Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ３として；計算値（％）：Ｃ，７５.６６；Ｈ，５.７４；Ｎ，４.２０。測定値（％）：Ｃ，７５.０９；Ｈ，５.６１；Ｎ，４.０８。
【０１３８】
工程２：２−ベンジル−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール
前の工程にて調製したＮ−［２−（７−メトキシ−２−ナフチル）−２−オキソエチル］−２−フェニルアセトアミド（３.３３ｇ、９.９９ミリモル）を２００ｍＬのＰＯＣｌ３中にて４時間還流した。反応物を室温に冷却して、固体を沈殿させた。該固体を濾過により集め、ついで一夜風乾させた。該固体を８０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに溶かし、５％ＮａＨＣＯ３で３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、３.３２ｇの黄色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å６５＋Ｍ３００ｇのカラム上で塩化メチレンを溶出液として用いて精製し、２−ベンジル−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール（２.９７ｇ、９４％）を灰白色固体として得た。融点１２２−１２４℃。元素分析：Ｃ２１Ｈ１７ＮＯ２として；計算値（％）：Ｃ，７９.９８；Ｈ，５.４３；Ｎ，４.４４。測定値（％）：Ｃ,７ ９.８０；Ｈ，５.４６；Ｎ，４.３４。
【０１３９】
工程３：６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフトール
前の工程にて調製した、氷酢酸（２５ｍＬ）と４８％水性ＨＢｒ（１０ｍＬ）中の２−ベンジル−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１,３−オキサゾール （２.５３ｇ、７.５９ミリモル）を窒素下１２０℃で１０時間攪拌した。室温に冷却後、ＨＢｒおよび酢酸を減圧下で除去した。残渣を５００ｍＬの９０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、合計２５０ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３で３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフトール（２.２４ｇ、９８％）を褐色固体として得た。融点２００−２０２℃。元素分析：Ｃ２０Ｈ１５ＮＯ２として；計算値（％）：Ｃ，７９.７２；Ｈ，５.０２；Ｎ，４.６５。測定値（％）：Ｃ，７８.６３；Ｈ，５.１５；Ｎ，４.４４。
【０１４０】
工程４：２−｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸メチル
前の工程にて調製した６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフトール（５０４ｍｇ、１.６７ミリモル）、３−フェニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオン酸メチルエステル（７８０ｍｇ、２.５ミリモル）および炭酸セシウム（１.０８ｇ、３.３１ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて１５時間（一夜）攪拌した。該アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、８７３ｍｇの黄色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å４０＋Ｍ１００ｇのカラム上で塩化メチレン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、２−｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸メチル（７２９ｍｇ、９４％）を明黄色固体として得た。融点８８−９０℃。元素分析：Ｃ３０Ｈ２５ＮＯ４として；計算値（％）：Ｃ，７７.７４；Ｈ，５.４４；Ｎ，３.０２。測定値（％）：Ｃ，７７.６１；Ｈ，５.４９；Ｎ，２.８１。
【０１４１】
工程５：２−｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸
前の工程にて調製した２−｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝−３−フェニルプロパン酸メチル（５７８ｍｇ、１.２５ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１.８７ｍＬ,１.８７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間（一夜）攪拌した。反応物を２.０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性にし、ついで減圧下にて濃縮し、ＴＨＦおよびメタノールを除去した。形成した白色固体を濾過で集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（１４４ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。融点７８−８２℃。元素分析：Ｃ２９Ｈ２３ＮＯ４＋０.５０Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，７５.９７；Ｈ，５.２８；Ｎ，３.０５。測定値（％）：Ｃ，７５.２９；Ｈ，５.０２；Ｎ，２.９１。
【０１４２】
実施例１２：｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝酢酸の合成
【０１４３】
工程１：｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝酢酸メチル
実施例１１の工程３にて調製した６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフトール（５００ｍｇ、１.６６ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（１６０μＬ、１.６９ミリモル）および炭酸セシウム（１.０８ｇ、３.３２ミリモル）のアセトン（４５ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて１６時間（一夜）攪拌した。該アセトン減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、６２８ｍｇの白色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å２５＋Ｍ４０ｇのカラム上で塩化メチレン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝酢酸メチル（４５４ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。融点１４０−１４２℃。元素分析：Ｃ２３Ｈ１９ＮＯ４として；計算値（％）：Ｃ，７３.９８；Ｈ，５.１３；Ｎ，３.７５。測定値（％）：Ｃ，７３.４９；Ｈ，４.９６；Ｎ，３.４５。
【０１４４】
工程２：｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝酢酸
前の工程にて調製した｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝酢酸メチル（４０１ｍｇ、１.０７ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１.６１ｍＬ、１.６１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を室温にて１５時間（一夜）攪拌した。該反応物を１.７ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性にし、ついで減圧下にて濃縮し、ＴＨＦおよびメタノールを除去した。形成した黄褐色固体を濾過で集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させ、標記化合物（３２１ｍｇ、８３％）を黄褐色固体として得た。融点２３６−２３８℃。元素分析：Ｃ２２Ｈ１７ＮＯ４＋０.１８Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，７２.８７；Ｈ，４.８３；Ｎ，３.８６。測定値（％）：Ｃ，７３.３２；Ｈ，４.５９；Ｎ，３.７４。
【０１４５】
実施例１３：５−（｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−テトラアゾールの合成
【０１４６】
工程１：［６−（２−ベンジル−オキサゾール−５−イル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−アセトニトリル
実施例１１の工程３にて調製した６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフトール （６４６ｍｇ、２.１４ミリモル）、ブロモアセトニトリル（２２５μＬ、３.２３ミリモル）および炭酸セシウム（１.４０ｇ、４.２９ミリモル）のアセトン（３０ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて１８時間（一夜）攪拌した。該アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、７８４ｍｇの白色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å４０＋Ｍ１００ｇのカラム上で塩化メチレン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、［６−（２−ベンジル−オキサゾール−５−イル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−アセトニトリル（６３６ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。融点１８４−１８７℃。元素分析：Ｃ２２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２として；計算値（％）：Ｃ，７７.６３；Ｈ，４.７３；Ｎ，８.２３。測定値（％）：Ｃ，７７.２７；Ｈ，４.６５；Ｎ，８.１９。
【０１４７】
工程２：５−（｛［６−（２−ベンジル−１,３−オキサゾール−５−イル）−２−ナフチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−テトラアゾール
前の工程にて調製した［６−（２−ベンジル−オキサゾール−５−イル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−アセトニトリル（６１８ｍｇ、１.８２ミリモル）、アジ化ナトリウム（３５５ｍｇ、５.４６ミリモル）および塩化アンモニウム（３１２ｍｇ、５.８３ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を窒素下１００℃にて５時間攪拌した。反応をＭＳで追跡すると、出発物質が残存していた。付加的なアジ化ナトリウム（３５１ｍｇ、５.４４ミリモル）および塩化アンモニウム（３１６ｍｇ、５.８５ミリモル）を添加し、反応物を１００℃で２時間以上攪拌した。該反応物をまず１０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、ついで１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、最後に１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。形成した固体を濾過で集め、減圧下で乾燥させ、標記化合物（５６８ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。融点２２７−２２８℃。元素分析：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２＋０.３７Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，６７.７４；Ｈ，４.５８；Ｎ，１７.９５。測定値（％）：Ｃ，６７.８４；Ｈ，４.３３；Ｎ，１８.０９。
【０１４８】
実施例１４：（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸の合成
【０１４９】
工程１：塩化ナフタレン−２−イル−アセチル
塩化オキサリル（７.０ｍＬ、８０.２ミリモル）を、窒素下、２−ナフチル酢酸（３.００ｇ、１６.１ミリモル）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中溶液に室温にて添加した。触媒量のＤＭＦ（１０μＬ）を添加し、該反応物を室温にて３時間攪拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルを減圧下で取り除いた。余分な塩化オキサリルを取り除くために、残渣をベンゼンに溶かし、ついで減圧下にて濃縮し、塩化ナフタレン−２−イル−アセチル（３.２０ｇ、９９％）を黄色固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１５０】
工程２：Ｎ−［２−（７−メトキシ−ナフタレン−２yl）−２−オキソ−エチル］−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド
塩化メチレン（１５ｍＬ）中のトリエチルアミン （２.０ｍＬ、１４.３ミリモル）を、窒素下２時間にわたって、実施例１の工程３にて調製した２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−エチル−アンモニウム；クロリド（１.５８ｇ、７.３３ ミリモル）および前の工程にて調製した塩化ナフタレン−２−イル−アセチル（１.５ｇ、７.３３ミリモル）の塩化メチレン（５５ｍＬ）中混合物に室温にて滴下した。添加後、該反応物を室温で１６時間（一夜）攪拌した。該反応物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、２.４８ｇの橙色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å４０＋１００ｇのカラム上でヘキサン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、Ｎ−［２−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド（１.５４ｇ ８７％）を橙色固体として得た。融点１６９−１７３℃。元素分析：Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ３として；計算値（％）：Ｃ，７８.３１；Ｈ，５.５２；Ｎ，３.６５。測定値（％）：Ｃ，８０.０２；Ｈ，５.６４；Ｎ，３.５０。
【０１５１】
工程３：５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール
前の工程にて調製したＮ−［２−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−ナフタレン−２−イル−アセトアミド（１.２８ｇ、３.３３ミリモル）をＰＯＣｌ３（３５ｍＬ）中にて４時間還流させた。該ＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、得られた固体を濾過で集め、ついで一夜風乾させた。ついで、該固体を９０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに溶かし、５％ＮａＨＣＯ３で３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、１.８３ｇの褐色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å４０＋Ｍ１００ｇのカラム上でヘキサン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール（０.７７ｇ、６４％）を褐色固体として得た。融点１５９−１６２℃。元素分析：Ｃ２５Ｈ１９ＮＯ２として；計算値（％）：Ｃ，８２.１７；Ｈ，５.２４；Ｎ，３.８３。測定値（％）：Ｃ，８１.２３；Ｈ，５.９０；Ｎ，３.４４。
【０１５２】
工程４：６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール
前の工程にて調製した、氷酢酸（７０ｍＬ）と４８％水性ＨＢｒ（２５ｍＬ）中の５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール（６６３ｍｇ、１.８８ミリモル）を窒素下１２０℃で１５時間（一夜）攪拌した。該ＨＢｒと酢酸を減圧下で除去した。残渣を１００ｍＬの９０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、合計１００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３で３回抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、５３６ｍｇの橙色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å２５＋Ｍ４０ｇのカラム上でヘキサン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（４９１ｍｇ、７４％）を橙色固体として得た。融点１８８−１９１℃。元素分析：Ｃ２４Ｈ１７ＮＯ２として；計算値（％）：Ｃ，８２.０３；Ｈ，４.８８；Ｎ，３.９９。測定値（％）：Ｃ,７９.９７；Ｈ，５.３３；Ｎ，３.５６。
【０１５３】
工程５：（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル
前の工程にて調製した６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（３１７ｍｇ、０.９０１ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（８５μＬ、０.８９８ミリモル）および炭酸セシウム（５８７ｍｇ、１.８ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて１４時間（一夜）攪拌した。該アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、３４３ｍｇの黄褐色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å２５＋Ｍ４０ｇのカラム上で塩化メチレン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル（２３８ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。融点１４７−１４９℃。元素分析：Ｃ２７Ｈ２１ＮＯ４として；計算値（％）：Ｃ，７６.５８；Ｈ，５.００；Ｎ，３.３１。測定値（％）：Ｃ，７６.１０；Ｈ，５.１６；Ｎ，３.２３。
【０１５４】
工程６：（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸
前の工程にて調製した（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）酢酸メチル（１８４ｍｇ、０.４３３ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（６５０μＬ、０.６５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を２時間還流した。該反応物を７００μＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性にし、ついで減圧下にて濃縮し、該ＴＨＦとメタノールを取り除いた。形成した白色固体を濾過により集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（１７５ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。融点２５８−２６０℃。元素分析：Ｃ２６Ｈ１９ＮＯ４＋０.２０Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，７５.６１；Ｈ，４.７３；Ｎ，３.３９。測定値（％）：Ｃ，７５.４１；Ｈ，４.９１；Ｎ，３.２２。
【０１５５】
実施例１５：５−［（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラゾールの合成
【０１５６】
工程１：（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル
実施例１４の工程４にて調製した６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（１８６ｍｇ ０.５３ミリモル）、ブロモアセトニトリル（４５μＬ、０.６４６ミリモル）および炭酸セシウム（３４６ｍｇ、１.０６ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて１６時間（一夜）攪拌した。アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、１９８ｍｇの黄色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å２５＋Ｍ４０ｇのカラム上でヘキサン−酢酸エチルを溶出液として用いて精製し、（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル（１３０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。融点１５５−１５８℃。元素分析：Ｃ２６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２＋０.２０モルのＣＨ２Ｃｌ２として；計算値（％）：Ｃ，７７.２４；Ｈ，４.５５；Ｎ，６.８８。測定値（％）：Ｃ，７７.０３；Ｈ，４.６７；Ｎ，６.５３。
【０１５７】
工程２：５−［（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラゾール
前の工程にて調製した（｛６−［２−（２−ナフチルメチル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル（９９ｍｇ、０.２５２ミリモル）、アジ化ナトリウム（５０.２ｍｇ、０.７７２ミリモル）および塩化アンモニウム（４０.７ｍｇ、０.７６１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を窒素下１００℃で３時間攪拌した。反応をＭＳで追跡すると、出発物質が残存していた。付加的なアジ化ナトリウム（５１.１ｍｇ、０.７５ミリモル）および塩化アンモニウム（４５.７ｍｇ、０.８５ミリモル）を加え、反応物を１００℃で２時間以上攪拌した。ＭＳが反応が完了したことを示すまで、この操作をさらに２回繰り返した。反応物を濾過し、５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ついで１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。形成した固体を濾過で集め、減圧下で乾燥させ、標記化合物（７５.４ｍｇ、６９％）を黄褐色固体として得た。融点１７９−１８２℃。元素分析：Ｃ２６Ｈ１９Ｎ５Ｏ２＋０.３１モルのＨ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，７１.１３；Ｈ，４.５０；Ｎ，１５.９５。測定値（％）：Ｃ，７０.４４；Ｈ，４.５１；Ｎ，１４.９８。
【０１５８】
実施例１６：５−［（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラゾールの合成
【０１５９】
工程１：１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトールの合成
氷酢酸（２５ｍＬ）中の臭素（９４μＬ、１.８２ミリモル）を室温にて２時間にわたって実施例２の工程５にて調製した６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（６９６ｍｇ、１.８２ミリモル）の氷酢酸（２５ｍＬ）中溶液に滴下した。添加後、沈殿した固体を濾過で集め、減圧下で乾燥させ、８０９ｍｇの白色固体を得た。該固体をBiotage KP-SIL６０Å２５＋Ｍ４０ｇのカラム上でヘキサン−塩化メチレンを溶出液として用いて精製し、１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（１３７ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。融点１７２−１７４℃。元素分析：Ｃ２５Ｈ２０ＢｒＮＯ３として；計算値（％）：Ｃ，６４.９５；Ｈ，４.３６；Ｎ，３.０３。測定値（％）：Ｃ，６４.４４；Ｈ，４.３９；Ｎ，２.８９。
【０１６０】
工程２：（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル
前の工程にて調製した１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（８９ｍｇ、０.１９２ミリモル）、ブロモアセトニトリル（１６μＬ、０.２３ミリモル）および炭酸セシウム（１２７ｍｇ、０.３８９ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて１５時間（一夜）攪拌した。該アセトンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。有機層を分離させ、水層を塩化メチレンで２回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル（９５ｍｇ、９１％）を褐色固体として得た。融点１４４−１４６℃。元素分析：Ｃ２７Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３として；計算値（％）：Ｃ，６４.６８；Ｈ，４.２２；Ｎ，５.５９。測定値（％）：Ｃ，６３.９０；Ｈ，４.１０；Ｎ，５.１８。
【０１６１】
工程３：５−［（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］−１Ｈ−テトラゾール
前の工程にて調製した（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）アセトニトリル（７１ｍｇ、０.１４１ミリモル）、アジ化ナトリウム（２７.８ｍｇ、０.４２７ミリモル）および塩化アンモニウム（２５ｍｇ、０.４６７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を窒素下１００℃で３時間攪拌した。反応をＭＳで追跡すると、出発物質が残存していた。付加的なアジ化ナトリウム（２５ｍｇ、０.３８ミリモル）および塩化アンモニウム（２５ｍｇ、０.４６７ミリモル）を添加し、反応物を１００℃で２時間以上攪拌した。ＭＳが反応の完了を示すまで、この操作をさらに４回繰り返した。反応物を濾過し、５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ついで１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。形成した固体を濾過で集め、減圧下で乾燥させ、標記化合物（５２ｍｇ、６７％）を褐色固体として得た。融点２３５−２３７℃。元素分析：Ｃ２７Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ３＋０.２３モルのＨ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，５９.１２；Ｈ，４.０７；Ｎ，１２.７７。測定値（％）：Ｃ，５９.３６；Ｈ，４.２７；Ｎ，１２.２３。
【０１６２】
実施例１７：４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸の合成
【０１６３】
工程１：４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸メチル
実施例２の工程５にて調製した６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（１１９.５ｍｇ、０.３１２ミリモル）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（７９.６ｍｇ、０.３４７ミリモル）および炭酸セシウム（１８０.５ｍｇ、０.５５４ミリモル）のアセトン（１５ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて一夜攪拌した。該反応物を減圧下にて濃縮してアセトンを取り除いた。残渣を塩化メチレンと水の間に分配した。水層を分離させ、塩化メチレンで３回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、１２７.１ｍｇの黄褐色固体を得た。該固体をKP−SIL Flash２５＋Ｍカラム（４０ｇシリカゲル、６０Å）を備えたBiotage Horizon（登録商標）システム上溶出液として塩化メチレン中のヘキサンの勾配を用いて精製し、４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸メチル（９１ｍｇ、５５％）と白色固体として得た。融点１６９−１７０℃。元素分析：Ｃ３４Ｈ２９ＮＯ５として；計算値（％）：Ｃ，７６.８２；Ｈ，５.５０；Ｎ，２.６３。測定値（％）：Ｃ，７４.４８；Ｈ，５.３４；Ｎ，２.４８。
【０１６４】
工程２：４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸
前の工程にて調製した４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸メチル（５１ｍｇ、０.００９６ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１４５μＬ、０.１４５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）と、メタノール（１０ｍＬ）と、水（５ｍＬ）との混合物を窒素下で還流させた。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。付加的に３回のアリコートの１４５μＬの１Ｎ  ＮａＯＨを約３日間の還流の間にわたって添加した。室温に冷却後、１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加した。形成した固体を濾過で集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（４４.３ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。融点２５１−２５４℃。元素分析：Ｃ３３Ｈ２７ＮＯ５・０.１０Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，７６.３１；Ｈ，５.２８；Ｎ，２.７０。測定値（％）：Ｃ，７２.７９；Ｈ，５.１１；Ｎ，２.４７。
【０１６５】
実施例１８：４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］イソフタル酸
【０１６６】
工程１：４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］イソフタル酸ジメチル
実施例２の工程５にて調製した６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（３１１.９ｍｇ、０.８９２ミリモル）、４−（ブロモメチル）イソフタル酸ジメチル（２５６ｍｇ、０.８９２ミリモル）および炭酸セシウム（５３２.３ｍｇ、１.６３ミリモル）のアセトン（１５ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて一夜攪拌した。該反応物を減圧下にて濃縮し、アセトンを除去した。残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。水層を分離させ、塩化メチレンで３回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、４６８.２ｍｇの固体を得た。該固体をKP−SIL Flash２５＋Ｍカラム（４０ｇシリカゲル、６０Å）を備えたBiotage Horizon（登録商標）システム上溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いて精製し、４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］イソフタル酸ジメチル（２０２.８ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。融点１９５−１９７℃。元素分析：Ｃ３６Ｈ３１ＮＯ７計算値（％）：Ｃ，７３.３３；Ｈ，５.３０；Ｎ，２.３８。測定値（％）：Ｃ，７３.１６；Ｈ，５.１８；Ｎ，２.３０。
【０１６７】
工程２：４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］イソフタル酸
前の工程にて調製した４−［（｛６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］イソフタル酸ジメチル（１５５.１ｍｇ、０.２６３ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１.５５ｍＬ、１.５５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）と、メタノール（１００ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）との混合物を窒素下２４時間還流させた。ＬＣ／ＭＳによれば、出発物質が残存していた。付加的に１.５５ｍＬ（１.５５ミリモル）の１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、該反応物をさらに２４時間還流させた。室温に冷却後、該反応物を濾過し、ついで４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えて酸性にした。反応物を減圧下にて濃縮し、大部分のＴＨＦおよびメタノールを取り除いた。存在する固体を濾過で集め、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて標記化合物（１２２.７ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。融点２８５−２８７℃。元素分析：Ｃ３４Ｈ２７ＮＯ７・０.１１Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，７２.４６；Ｈ，４.８７；Ｎ，２.４９。測定値（％）：Ｃ，７１.７１；Ｈ，４.９２；Ｎ，２.３５。
【０１６８】
実施例１９：４−［（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸の合成
【０１６９】
工程１：４−［（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸メチル
実施例１６の工程１にて調製した１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフトール（１１８ｍｇ、０.２５５ミリモル）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（６４ｍｇ、０.２７９ミリモル）および炭酸セシウム（１６８.３ｍｇ、０.５１６ミリモル）のアセトン（１５ｍＬ）中混合物を窒素下室温にて一夜攪拌した。該反応物を減圧下にて濃縮してアセトンを除去した。残渣を塩化メチレンと水の間に分配させた。水層を分離させ、塩化メチレンで３回抽出した。合した抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、１４７.５ｍｇの黄色固体を得た。該固体をKP−SIL Flash２５＋Ｍカラム（４０ｇシリカゲル、６０Å）を備えたBiotage Horizon（登録商標）システム上溶出液としてヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いて精製し、４−［（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸メチル（１０１.３ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。融点１４３−１４５℃。元素分析：Ｃ３４Ｈ２８ＢｒＮＯ５として；計算値（％）：Ｃ，６６.８９；Ｈ，４.６２；Ｎ，２.２９。測定値（％）：Ｃ，６６.９９；Ｈ，４.７７；Ｎ，２.２６。
【０１７０】
工程２：４−［（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸
前の工程にて調製した４−［（｛１−ブロモ−６−［２−（２−ブチル−１−ベンゾフラン−３−イル）−１,３−オキサゾール−５−イル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸メチル（７７.２ｍｇ、０.１２６ミリモル）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２００μＬ、０.２００ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）と、メタノール（１５ｍＬ）と、水（５ｍＬ）との混合物を窒素下で２１時間還流させた。室温に冷却後、反応物を濾過し、３００μＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性にした。該反応物を減圧下にて濃縮し、大部分のＴＨＦおよメタノールを除去した。存在する固体を濾過で集め、減圧下で乾燥させて標記化合物（６１ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。融点２８１−２８３℃。元素分析：Ｃ３３Ｈ２６ＢｒＮＯ５・０.０５Ｈ２Ｏとして；計算値（％）：Ｃ，６６.３５；Ｈ，４.４０；Ｎ，２.３４。測定値（％）：Ｃ，６６.５０；Ｈ，４.３４；Ｎ，２.１８。
【０１７１】
実施例２０：ＰＡＩ−１阻害のための一次スクリーン
【０１７２】
試験化合物を１０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯに溶かし、ついで、生理学的バッファーで１００倍に希釈した。阻害アッセイは、試験化合物（１−１００μＭの最終濃度、最大０．２％のＤＭＳＯ濃度）を１４０ｎＭの組換えヒトプラスミノゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１；Molecular Innovations, Royal Oak, MI）を含有するＦ６．６のバッファーに添加することで開始される。室温で１時間インキュベートした後、７０ｎＭの組換えヒト組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）を加え、試験化合物、ＰＡＩ−１およびｔＰＡの組合せをさらに３０分間インキュベートする。２回目のインキュベーションの後、スペクトロザイム（Spectrozyme）−ｔＰＡ（American Diagnostica, Greenwich, CT）、ｔＰＡに対する発色基質を加え、吸光度を４０５ｎｍで０および６０分に読み取る。相対的なＰＡＩ−１阻害は試験化合物およびＰＡＩ−１の存在下での残りのｔＰＡ活性に等しい。対照処理は、用いたモル比（２：１）でのｔＰＡのＰＡＩ−１による完全阻害およびｔＰＡ単独での試験化合物の効果の不在を含む。
【０１７３】
実施例２１：ＰＡＩ−１の阻害のＩＣ５０測定アッセイ
【０１７４】
このアッセイは、ｔＰＡおよび活性ＰＡＩ−１の間の非−ＳＤＳ分離相互作用に基づく。アッセイプレートを、最初に、ヒトｔＰＡ（１０μｇ／ｍｌ）で被覆する。本発明の試験化合物をＤＭＳＯに１０ｍＭで溶かし、ついで生理学的バッファー（Ｆ７．５）で１−５０μＭの最終濃度まで希釈する。試験化合物を、ヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）と一緒に１５分間室温にてインキュベートする。ｔＰＡ被覆のプレートを０．０５％のツゥーン２０および０．１％のＢＳＡの溶液で洗浄し、ついで、該プレートを３％ＢＳＡ溶液で遮断する。ついで、オキサゾロ−ナフチル酸／ＰＡＩ−１溶液のアリコートを、ｔＰＡ被覆のプレートに加え、室温にて１時間インキュベートして、洗浄する。プレートに結合した活性なＰＡＩ−１を、１：１０００倍希釈のヒトＰＡＩ−１に拮抗する３３Ｂ８モノクローナル抗体のアリコートを加え、該プレートを室温にて１時間インキュベートすることにより評価する（Molecular Innovations, Royal Oak, MＩ）。該プレートを再び洗浄し、ヤギ抗−マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼコンジュゲートの溶液を、ヤギ血清中にて１：５００００の希釈度で加えた。プレートを室温にて３０分間インキュベートし、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質の溶液を加える。該プレートを４５分間室温にてインキュベートし、着色をＯＤ４０５ｎｍで測定する。種々の濃度の試験化合物でのｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の量を用いてＩＣ５０を測定する。結果を対数最適（logarithmic best-fit）方程式を用いて解析する。０−１００ｎｇ／ｍｌの標準的な曲線範囲から測定した場合、アッセイ感度はヒトＰＡＩ−１１ｍｌ当たり５ｎｇである。
【０１７５】
本発明の化合物は、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１を表１に要約されるように阻害した。
【表１】
2008510815.tif 000017
ａ  ＩＣ５０は上記した抗体検定により測定された。
【０１７６】
上記した発明は、その理解を明瞭にすることを目的として、限定するものではなく、例示としての実施例にて詳細に記載されているが、特定の変形および修飾はその開示により包含されるものであり、添付した特許請求の範囲内にある過度の実験を行うことなく、実施され得ることは当業者に明らかであろう。
【０１７７】
上記したすべての刊行物および特許文献は、その出典を明示することにより本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
2008510815.tif 000027
2008510815.tif 000028
2008510815.tif 000029
2008510815.tif 000030