(57)【要約】身体組織中の分析対象物濃度の非侵襲的測定のためのシステムが開示される。当該システムは、前記身体組織によって放出される熱放出スペクトル（１３）を検出する手段（１６）と、前記熱放出スペクトルを空間的に分離して複数のスペクトル・パターンを生成し、前記複数のスペクトル・パターンのそれぞれに関して、第一の基準波長セットおよび第二の、測定される分析対象物に依存する波長セットにおいてスペクトル強度を測定する干渉フィルタ処理手段（１１）とを有する。そうしたスペクトル測定から前記分析対象物の濃度が決定される。
2008545515.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体組織中の分析対象物濃度の非侵襲的測定のためのシステムであって、前記身体組織によって放出される熱放出スペクトルを検出する手段と、前記熱放出スペクトルを空間的に分離して複数のスペクトル・パターンを生成し、前記複数のスペクトル・パターンのそれぞれに関して、第一の基準波長セットおよび第二の、測定される分析対象物に依存する波長セットにおいてスペクトル強度を測定する干渉フィルタ処理手段と、それから前記分析対象物の濃度を決定することとを有するシステム。
【請求項２】
当該システムが熱放出分光法システムを含む、請求項１記載のシステム。
【請求項３】
前記干渉フィルタ処理手段が空間光変調器を含む、請求項１または２記載のシステム。
【請求項４】
前記干渉フィルタ処理手段が多変量光学素子を含む、請求項１または２記載のシステム。
【請求項５】
前記多変量光学素子が液晶ディスプレイを含む、請求項４記載のシステム。
【請求項６】
前記多変量光学素子がデジタル・ミラー・ディスプレイを含む、請求項４記載のシステム。
【請求項７】
前記多変量光学素子が液晶オン・シリコン式のディスプレイを含む、請求項４記載のシステム。
【請求項８】
前記熱放出スペクトルが光検出器を使って検出される、請求項１ないし７のうちいずれか一項記載のシステム。
【請求項９】
当該システムが、部分最小二乗回帰のような多変量較正法を利用する、請求項１ないし８のうちいずれか一項記載のシステム。
【請求項１０】
前記分析対象物がグルコース、ヘモグロビンおよび／または酸素化ヘモグロビンである、請求項１ないし９のうちいずれか一項記載のシステム。
【請求項１１】
前記熱放出分光法システムが、独立して血中グルコース濃度を測定するための代謝熱整合法に組み込まれている、請求項１ないし１０のうちいずれか一項記載のシステム。
【請求項１２】
前記代謝熱整合法が自己混合干渉測定を含む、請求項１１記載のシステム。
【請求項１３】
前記グルコース濃度の測定値の精度を決定するために、熱放出分光法を使って決定された前記グルコース濃度の測定値と、代謝熱整合法を使って決定された前記グルコース濃度の測定値とが比較される、請求項１１または１２記載のシステム。
【請求項１４】
前記身体組織から生成される熱がプランクのエネルギー分布公式を使って決定される、請求項１ないし１３のうちいずれか一項記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液構成成分の非侵襲的測定に、排他的にではないが特に、血中グルコース濃度の非侵襲的測定に関する。
【背景技術】
【０００２】
コレステロールおよびグルコースといったたいていの血液構成成分の濃度の決定は、現在のところ、侵襲的手段によって行われている。典型的には血液試料が患者から採取され、実験室またはハンドヘルド機器に移され、そこで分析される。これは、患者、特に小さな子供に言うまでもない不快を与えるし、患者から採取した試料が汚染されて追加の血液試料を採取しなければならないこともある。
【０００３】
血液の連続的かつ非侵襲的な分析のための方法はいくつか開発されつつあるが、侵襲的方法に対比して臨床的に試験されたものは一握りしかない。実は、たいていの技法はいまだその測定において精度の限界がある。
【０００４】
生体内での（すなわちin  vivoの）試験が報告されている方法の一つは、熱放出分光法（TES:  Thermal  Emission  Spectroscopy）と呼ばれる方法である。この方法を使えば、人体の熱放射または黒体放射が電磁スペクトルの赤外部分で測定され、結果として得られる強度およびスペクトルの測定結果が放射体の温度および状態に特徴的であると見出される。
【０００５】
国際特許出願第WO97/43947号において、鼓膜の中赤外線領域における熱放射から血液グルコースレベルを導き出す非侵襲的な血中グルコース・モニタのプロトタイプが記載されている。この機器は、二つの波長8.5μmおよび9.6μmで熱放射を測定する。短いほうの波長は基準放出強度測定のために使われ、長いほうの波長がグルコース特徴測定（glucose  signature  measurements）のために使われる。
【０００６】
TES法を使って得られた臨床的な結果は有望である（C.  D.  Malchoff,  J.  I.  Landau,  K.  Shoukri,  J.  M.  Buchert,  “A  novel  non-invasive  blood  glucose  monitor”,  Diabetes  Care,  25  (12),  2268-2274  (2002)）。しかしながら、その結果はまだ十分臨床的に正確とは考えられていない。＜4.2mMまたは＜75mg/dlの低グルコース濃度では、標準偏差は≦0.4mMまたは≦0.75mg/dlとなるべきである。＞4.2mMまたは75mg/dlの高グルコースレベルでは、標準偏差は≦10%となるべきである。たとえば、グルコースの生理的な範囲である3〜30mMおよび平均値の10〜15mMについては、標準偏差は≦1.0〜1.5mMとなるべきである。Malchoff  et  al.は50〜450mg/dlの範囲で1.5mMの平均標準偏差を見出した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、本発明の目的は、生きた被験体における分析対象物（analyte）濃度、たとえばグルコース濃度の、上述した熱放出分光法を使った非侵襲的な測定のための、著しくコストを上げることなくその精度を従来の構成に比して改善するシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、身体組織の中分析対象物濃度の非侵襲的測定のためのシステムであって、前記身体組織によって放出される熱放出スペクトルを検出する手段と、前記熱放出スペクトルを空間的に分離して複数のスペクトル・パターンを生成して前記複数のスペクトル・パターンのそれぞれに関して、第一の基準波長セットおよび第二の、測定される分析対象物に依存する波長セットにおいてスペクトル強度を測定する干渉フィルタ処理手段と、それからの前記分析対象物の濃度決定とを有するシステムが提供される。
【０００９】
本発明は、二つ以上の（more  than  one）波長、好ましくは多数の（a  plurality  of）波長における基準信号または分析対象物信号の測定を、スペクトルのさまざまな部分において低コストな仕方で容易にする。この柔軟性は二つの利点がある。第一に、複数の波長およびスペクトルの他の部分において基準信号およびグルコース信号を測定することは、より多くの情報が得られるということを意味し、グルコース濃度のよりよい精度につながる。第二に、他の分析対象物の情報を含んでいるスペクトルの部分を測定することは、他の分析対象物からの干渉のための補正を許容し、それにより測定の精度を上げる。したがって、他の分析対象物に関する情報の抽出は、本発明が、他の分析対象物濃度、たとえばヘモグロビンまたはコレステロールの決定において応用されることを可能にする。
【００１０】
好ましくは、前記システムは熱放出分光法システムを含む。
【００１１】
好ましくは、前記干渉フィルタ処理手段は空間光変調器を含む。
【００１２】
好ましくは、前記干渉フィルタ処理手段は多変量光学素子（multivariate  optical  element）を含む。
【００１３】
好ましくは、前記多変量光学素子は液晶ディスプレイを含む。
【００１４】
好ましくは、前記多変量光学素子はデジタル・ミラー・ディスプレイを含む。
【００１５】
好ましくは、前記多変量光学素子は液晶オン・シリコン式のディスプレイ（liquid  crystal  on  silicon  display）を含む。
【００１６】
好ましくは、前記熱放出スペクトルは、光検出器を使って検出される。
【００１７】
好ましくは、前記システムは、部分最小二乗回帰（partial  least  squares  regression）のような多変量較正法（multivariate  calibration  methods）を利用する。
【００１８】
好ましくは、前記分析対象物はグルコース、ヘモグロビンまたは酸素化ヘモグロビンである。
【００１９】
身体組織中の血中グルコース濃度の非侵襲的な測定のために、いわゆる代謝熱整合（MHC:  metabolic  heat  conformation）用いることも知られている。MHC法は、体熱および組織試料への酸素供給を測定することによって血中グルコースレベルを推定するために使われる。グルコース酸化によって生成される体熱は、毛細血管グルコースと組織細胞への酸素供給との微妙なバランスに基づいている。次の式に要約できる：
［グルコース濃度］＝Function[生成熱，血流速度，Hb，HbO2]
ここで、HbおよびH2O2はそれぞれヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンの濃度を表す。
【００２０】
したがって、分析対象物がグルコースである好ましい実施形態では、MHC手段は上に定義したTESシステムに統合され、あるいは他の仕方で該TESシステム内に設けられる。TESは直接的なグルコース濃度測定を与え、MHCは間接的な測定を与えるので、グルコース濃度測定に影響する因子は、TESおよびMHC方法のそれぞれについて異なる。したがって、MHC測定とTES測定との間の食い違いが大きい場合には、グルコース測定における不正確さが認識される。
【００２１】
好ましくは、前記熱放出分光法システムは、血中グルコース濃度を独立して決定するために代謝熱整合法を組み込んでいる。
【００２２】
好ましくは、前記代謝熱整合法は、自己混合干渉法測定を含む。
【００２３】
好ましくは、前記熱放出分光法を使って決定された前記グルコース濃度測定値および代謝熱整合法を使って決定された前記グルコース濃度測定値は、グルコース濃度測定における精度を決定するために比較される。
【００２４】
好ましくは、前記身体組織から生成される熱は、プランクのエネルギー分布公式を使って決定される。
【００２５】
本発明のこれらの側面およびその他の側面は、ここに記載される実施形態を参照することから明らかとなり、明快にされるであろう。
【００２６】
本発明の実施形態について、これからあくまでも例として、付属の図面を参照しつつ述べる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
図１を参照すると、簡略化した、熱放出分光法（TES）に基づく装置１０が示されている。ここでは、液晶パネル、デジタル・ミラー・ディスプレイまたは液晶・オン・シリコン式ディスプレイ（LCOSディスプレイ）のような空間光変調器（SLM）１１が回折格子１２とともに使用されている。
【００２８】
組織試料（図示せず）から発される黒体放射１３（すなわち、熱放出スペクトル）は、回折格子１２によって構成波長１４に従って空間的に整理される。格子１２は波長の空間的に混合されたスペクトル１３を分割し、該スペクトルを構成する波長の順に該スペクトルを空間的に再配列する。この「整理されたスペクトル」１４は次いで第一のレンズ・システム１５によってSLM１１上に合焦される。
【００２９】
整理されたスペクトル１４のさまざまな部分は、SLM１１の特定のピクセルに中間階調レベルを割り当てることによって分析できる。たとえば、SLM１１上のある所与の位置においてピクセルの集合を黒にすることは、黒くしたピクセルに入射する「整理されたスペクトル」１４の波長がSLM１１を通過するのを妨げる。逆に、ピクセルの集合を白くすることは、そこに入射する波長がSLM１１を通過するのを許容する。SLM１１を通過する波長は、第二のレンズ・システム１７を使って検出器１６上に合焦される。このようにして、スペクトル１４の諸部分が透過され、他の部分は遮られることができる。こうして、ある種の波長のオン・オフを切り換えることによって、グルコース特徴スペクトル帯（glucose  signature  spectral  bands）および基準測定のためのスペクトル帯が逐次測定できる。あるいはまた、二つ以上の検出器または検出器アレイを使うことによって、多くの信号が同時に測定できる。
【００３０】
本実施形態はまた、部分最小二乗回帰のような多変量較正法ともなじみやすい。そのような方法は、熱放出スペクトル１３信号全体における変動を考慮に入れることにより、該スペクトルから最大量の情報が抽出できるようにする。
【００３１】
多変量較正手順は、回帰ベクトルr＝[r(λ1),...,r(λn)]を生成する。ここで、r(λn)は、関心のある分析対象物、例えばグルコースについて熱放出スペクトル１３の波長λnに適用される重み付け関数である。（波長λ1ないしλnは放出スペクトル中に存在する波長に対応する。）その後、回帰ベクトルの測定された熱放出スペクトルs＝[s(λ1),...,s(λ1)]との内積を取れば、関心のある分析対象物、この場合グルコースの濃度が得られる。
【００３２】
多変量較正法は、SLM１１の諸ピクセルに重み付け因子r(λ1)ないしr(λn)を表示し、その後、SLM１１を透過した波長を第二のレンズ・システム１７を使って検出器１６上に合焦することによって進行する。同様に、SLM１１上に他の回帰ベクトルを表示することによって、他の所望の信号パターンも抽出できる。このようにして、グルコース吸収測定および基準測定が二つ以上の波長でなされることができ、測定精度が改善される。SLM１１はいわゆる多変量光学素子（MOE:  Multivariate  Optical  Element）としてはたらく。しかしながら、信号成分が一つしか必要とされない場合には、MOEは調整される必要がなく、よって干渉フィルタのより安価な代替がMOEとして使用できる。
【００３３】
この実施形態が可動部分を含んでおらず、スペクトル領域の選択や回帰ベクトルの変更はみな電子的に行われることを注意しておく。さらに、本発明は血中グルコース濃度の非侵襲的測定によって例示されているが、当業者は、ヘモグロビンおよび酸素化ヘモグロビンといった他の血液成分の濃度の測定にもその潜在力を認識するであろう。
【００３４】
図２に示されるあるさらなる実施形態では、組織試料、すなわち指２０における血中グルコースレベルを測定するためのシステムが示されている。システムは、熱放出分光法に基づく装置１０および代謝熱整合（MHC）法に適用されるような自己混合干渉測定ユニット３０を組み込んでいる。システムはさらに、たとえば、室温および皮膚温度を測定するために温度計をも有しうる。血流速度は、図２で特定され、図３で詳細に示されるような自己混合干渉測定ユニットを使って決定される。ユニットはレーザー空洞３１、レーザー・ビーム３３を組織試料、すなわち指先表面２０に合焦させるためのレンズ・システム３２および光検出器３４を有する。レーザー・ビーム３３が合焦される焦点面は、指２０があてがわれる表面３５を含む。これは、指２０の表面がレンズ・システム３２の焦点面に好適に位置されることを保証する。
【００３５】
レーザー空洞３１から発するビームは、指２０の表面で反射され、レンズ・システム３２によってレーザー空洞３１に引き戻される。レーザー空洞３１内でのレーザー・ビーム３３の反射ビームとの干渉は、光検出器３４を使って測定されるレーザー出力のゆらぎを創設する。この技法が自己混合干渉測定の名を帯びるのは、反射されてレーザー空洞３１に戻った光が空洞内で共振している光と干渉するという事実のためである。
【００３６】
指２０に血液が流れておらず、指２０が動いていない場合には、万事は静的であり、光検出器３４からの、結果として得られる信号は、時間的に一定（DCフィルタ処理をすれば0）になる。指２０が動く場合、あるいは指２０内の血液の量が変化する場合、反射される光の量が変化し、これがレーザー３１内でのゆらぎを作り出す。測定されたゆらぎはこれらの動きを反映し、よって心拍が信号の暗黙的な部分となる。
【００３７】
光検出器３４上の信号は、血液が流れるときのスペックル・パターンに基づいても理解できる。指２０の中で血液が流れていなければ、スペックル・パターンは一定のままであり、信号は一定になる。血液が流れるときは、スペックル・パターンは血流速度に比例して変化する。血液の速度が大きいほど、スペックル・パターンの変化が速くなり、光検出器３４上の信号は速く振動する（振動周期は典型的には0.1msから2msまでの間）。よって、パターンをフーリエ変換すれば、信号の振動レートが増すにつれて、変換における高周波成分の数も増す。
【００３８】
光検出器３４からの信号を測定することによって、心拍および血液速度が同時に測定できる。これは、熱拡散法でのような時間平均されたビューの代わりにリアルタイムで変動する血流速度を見ることができるようにする。だが、より重要なことには、血液速度の直接的な光学的決定は、MHC法に関連する既知の熱拡散法よりも血液速度のより正確な決定を提供し、より高速な測定をも可能にする。
【００３９】
こうして、生成される熱、HbおよびHbO2の濃度および血液速度を決定すれば、血中グルコース濃度が決定できる。
【００４０】
第一の実施形態に記載したように、血中グルコース、HbおよびHbO2の濃度を決定するためにTES装置を使用できる。さらに、温度計の代わりとして、TES測定システムを、皮膚で生成される熱を決定するために使うこともできる。それには、プランクのエネルギー分布公式：
【００４１】
【数１】
2008545515.tif 000003
によって与えられる黒体放射曲線の温度依存性を使う。
【００４２】
TESは直接的なグルコース測定を与え、MHC法は間接的な測定を与えるので、グルコース測定に影響する因子は異なっている。したがって、精度改善のために独立した両測定を比較し、両測定を組み合わせて血中グルコース濃度についての平均値を与えることができる。
【００４３】
上記の諸実施形態は本発明を限定するのではなく解説するものであり、当業者は付属の請求項によって定義される本発明の範囲から外れることなく数多くの代替的な実施形態を設計できるであろうことは注意しておくべきである。請求項において、括弧内に参照符号があったとしてもその請求項を限定するものと解釈してはならない。「有する」「有している」などの語は請求項または明細書全体において挙げられている以外の要素またはステップの存在を排除しない。要素の単数形の言及はそのような要素の複数の存在を排除せず、逆もまたしかりである。本発明は、いくつかの相異なる要素を有するハードウェアによって、および好適にプログラミングされたコンピュータによって実装されてもよい。いくつかの手段を列挙している装置請求項においては、それらの手段のいくつかが同一のハードウェア項目によって具現されてもよい。ある種の施策が互いに異なる従属請求項において言及されているというだけの事実がそれらの施策の組み合わせが有利に使用できないことを示すものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の第一の実施形態に基づく、熱放出分光法に基づくグルコース・センサーの概略的な表現である。
【図２】本発明の第二の実施形態に基づく、熱放出分光計および自己混合干渉測定ユニットの概略的な表現である。
【図３】自己混合干渉測定装置の概略的な表現である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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