(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ，Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは明細書に定義されている）、これらの化合物の調製方法、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の治療のためのその使用、ならびにそれらを含む医薬組成物。【化１】2008526904.tif 000040
2008526904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物
【化１】
2008526904.tif 000034
［式中、
Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ'1または−ＮＲ'1Ｒ''1を表し（Ｒ'1およびＲ''1は同一または異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される）、
Ａは、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐の、飽和または不飽和の二価炭化水素系基を表し、
Ｒ2は、
・アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、
・場合によって置換されているシクロアルキルアルキル基、
・場合によって置換されているアリールアルキル基、および
・場合によって置換されている複素環アルキル基から選択され、
Ｘは、酸素原子および硫黄原子から選択され、
ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および基−Ｏ−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ3、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3Ｒ4から選択されるか、あるいはＹおよびＺは、それらを有する炭素原子と一緒になってケトン官能基を含む５員環を形成し、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子およびアルキル基から選択されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらを有する窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている複素環を形成する］、
その可能な光学異性体、オキシド形態および溶媒和物、ならびに酸または塩基とのその薬学的に許容できる付加塩。
【請求項２】
１つまたは複数の以下の特徴を別々に、またはそれらの１つ、数個もしくは全ての組合せとして有する、請求項１に記載の化合物
［式中、
Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ'1を表し（Ｒ'1は水素原子およびアルキル基から選択される）、
Ａは、１から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の、飽和もしくは不飽和の二価炭化水素系基、またはオルト−、メタ−もしくはパラ−フェニレン環に結合した、１から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素系鎖を表し、
Ｒ2は、場合によって置換されているアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基および複素環アルキル基から選択され、
Ｘは、酸素原子および硫黄原子から選択され、
ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、および基−Ｏ−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ3、もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3Ｒ4から選択されるか、あるいはＹおよびＺは、それらを有する炭素原子と一緒になってケトン官能基を含む５員環を形成し、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子および１から４個の炭素原子を含むアルキル基から選択されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらを有する窒素原子と一緒になって、場合によってはＮ、ＯおよびＳから選択される（それらを有する窒素原子以外の）別のヘテロ原子を含む６員複素環を形成する］、
その可能な光学異性体、オキシド形態、および溶媒和物、ならびに酸または塩基とのその薬学的に許容できる付加塩。
【請求項３】
１つまたは複数の以下の特徴を別々に、またはそれらの１つ、数個もしくは全ての組合せとして有する、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物
［式中、
Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ'1を表し（Ｒ'1は水素原子、メチル基およびエチル基から選択される）、
Ａは、１から３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の、飽和もしくは不飽和の二価炭化水素系基、またはオルト−、メタ−もしくはパラ−フェニレン環に結合した、１から３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素系鎖を表し、
Ｒ2は、場合によって置換されている、１から６個の炭素原子を含むアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、および複素環アルキル基から選択され、
Ｘは、酸素原子および硫黄原子から選択され、
ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、および基−Ｏ−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ3、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3Ｒ4から選択されるか、あるいはＹおよびＺは、それらを有する炭素原子と一緒になってケトン官能基を含む５員環を形成し、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子および１から３個の炭素原子を含むアルキル基から選択されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらを有する窒素原子と一緒になって、場合によってはＮ、ＯおよびＳから選択される（それらを有する窒素原子以外の）別のヘテロ原子を含む６員複素環を形成する］、
その可能な光学異性体、オキシド形態、および溶媒和物、ならびに酸または塩基とのその薬学的に許容できる付加塩。
【請求項４】
１つまたは複数の以下の特徴を別々に、またはそれらの１つ、数個、もしくは全ての組合せとして有する、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物
［式中、
Ｒ1は、ヒドロキシル基を表し、
Ａは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2−ｍ−フェニレンまたは−ＣＨ2−ｏ−フェニレンを表し、
Ｒ2は、場合によって置換されている、１から６個の炭素原子を含むアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基および複素環アルキル基から選択され、
Ｘは、酸素原子および硫黄原子から選択され、
ＹおよびＺは同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、および基−Ｏ−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ3、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3Ｒ4から選択されるか、あるいはＹおよびＺは、それらを有する炭素原子と一緒になってケトン官能基を含む５員環を形成し、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子、メチル基、およびエチル基から選択されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらを有する窒素原子と一緒になって、場合によってはＮおよびＯから選択される（それらを有する窒素原子以外の）別のヘテロ原子を含む６員複素環を形成する］、
その可能な光学異性体、オキシド形態、および溶媒和物、ならびに酸または塩基とのその薬学的に許容できる付加塩。
【請求項５】
式（１）の化合物の基の前記置換基が、ハロゲン原子、好ましくはフッ素および／または塩素、ならびにメチル、エチル、メトキシ、フェニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ基から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、その可能な光学異性体、オキシド形態および溶媒和物、ならびに酸または塩基とのその薬学的に許容できる付加塩。
【請求項６】
前記複素環基が、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノおよびオキサゾリル基から選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、その可能な光学異性体、オキシド形態および溶媒和物、ならびに酸または塩基とのその薬学的に許容できる付加塩。
【請求項７】
・４−［６−（２−シクロヘキシルエトキシ）−３−オキソインダン−５−イルオキシ］ブタン酸；
・４−（６−ヘキシルオキシ−３−オキソインダン−５−イルオキシ）ブタン酸；
・４−（３−オキソ−６−ペンチルオキシインダン−５−イルオキシ）ブタン酸；
・３−（３−オキソ−６−プロピルスルファニルインダン−５−イルオキシメチル）安息香酸；
・４−（６−シクロヘキシルメトキシ−３−オキソインダン−５−イルオキシ）ブタン酸；
・３−（３−オキソ−６−ペンチルオキシインダン−５−イルオキシメチル）安息香酸；
・４−（３−オキソ−６−ペンチルオキシインダン−５−イルオキシメチル）安息香酸；
・３−［６−（３−メチルベンジルスルファニル）−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル］安息香酸；
・４−［６−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−３−オキソインダン−５−イルオキシ］ブタン酸；
・３−［６−（４−フルオロベンジルスルファニル）−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル］安息香酸；
・３−［６−（３−フルオロベンジルスルファニル）−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル］安息香酸；
・３−［６−（４−メチルベンジルスルファニル）−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル］安息香酸；
・３−｛６−［２−（４−メトキシフェニル）エチルスルファニル］−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル｝安息香酸；
・３−（６−シクロヘキシルメトキシ−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル）安息香酸；
・２−メチル−２−（３−オキソ−６−ペンチルオキシインダン−５−イルオキシ）プロパン酸；
・２−メチル−２−（３−オキソ−６−フェネチルオキシインダン−５−イルオキシ）プロパン酸；
・３−（３−オキソ−６−フェネチルオキシインダン−５−イルオキシメチル）安息香酸；
・３−｛２−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシメチル｝安息香酸；
・３−［２−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェノキシメチル］安息香酸；
・３−（５−メトキシ−２−ペンチルオキシフェノキシメチル）安息香酸；および
・３−（５−ジエチルカルバモイル−２−ペンチルオキシフェノキシメチル）安息香酸；
から、ならびにこれらの化合物の可能な光学異性体、オキシド形態および溶媒和物、ならびに酸または塩基との薬学的に許容できる付加塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（２）の化合物
【化２】
2008526904.tif 000035
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは請求項１に定義された通りである）
から出発し、塩基の存在下で、場合によっては活性化因子の存在下で、極性非プロトン性媒質中で前記化合物の官能基Ｘ−Ｈを式（３）の化合物
Ｈａｌ−Ｒ2    （３）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）
の作用に供して、式（４）の化合物
【化３】
2008526904.tif 000036
（Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１に定義された通りである）
を得、式（４）の化合物を類似の条件で式（５）のハロゲン化物
【化４】
2008526904.tif 000037
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒは酸官能基のための保護基を表す）
の作用に供して、式（６）の化合物
【化５】
2008526904.tif 000038
（式中、Ｒ、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１に定義された通りである）
を得、次にその前記保護基Ｒを除去して、式（１OH）の酸
【化６】
2008526904.tif 000039
（これは、Ｒ1がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物の特別な場合である）
を得、
前記酸を場合によってはエステル化するか、または対応するアミドに変換して、ヒドロキシル基以外のＲ1を有する式（１）の化合物のセットを得る、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項９】
薬学的に有効な量の、請求項１から７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（１）の化合物、または請求項８のいずれか１つに記載の方法を介して得られた少なくとも１つの化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容できる媒体と共に含む医薬組成物。
【請求項１０】
異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病の予防または治療を目的とする薬剤の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（１）の化合物、または請求項８に記載の方法を介して得られた化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病の治療に使用することができるヒドロキシフェノール誘導体に関する。本発明は、それらを含む医薬組成物およびこれらの化合物の調製方法にも関する。
【０００２】
さらに、本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、および糖尿病の治療を目的とする薬剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００３】
カロリー不均衡の慢性的な作用の結果として、現代社会において代謝性疾患の発生率の増加が広がっている。その結果として、世界保健機関は２型糖尿病の世界的発生率が２０３０年に３億人を超えるであろうと予測している。治療の選択肢がいくつか存在するが、いずれもこの疫病の進行を後退させていない。
【０００４】
絶食状態での糖化ヘモグロビンおよび血漿糖血症の制御が依然として抗糖尿病治療の主目的とみなされているが、糖尿病状態が一連の代謝障害を包含するという事実の認識が将来的な治療の範囲および期待を広げた。過去１０年間に、高血糖は２型糖尿病患者を冒す一連の異常の唯一の構成要素ではないことが示された。インスリン抵抗性、肥満、高血圧症、および異脂肪血症を含む併発症は、一緒にまたは部分的に存在するならば、メタボリック症候群またはシンドロームＸと記述されたものを構成する。この一連の代謝障害は、これらの患者における心血管疾患の発生率の実質的な増加の基礎を形成している。
【０００５】
糖尿病患者のための新規治療および改良された治療の選択肢の探索において、ペルオキシソーム増殖因子により活性化される受容体のファミリー（「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」：ＰＰＡＲ）は潜在的に理想的な標的と思われる。このファミリーのリガンド活性化転写因子は、脂質および糖質代謝の多数の側面を調節することにより、糖尿病表現型のいくつかの面を攻撃する可能性を有する。ＰＰＡＲには３種類、すなわちＰＰＡＲアルファ、ガンマおよびデルタ（それぞれＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ）がある。
【０００６】
ＰＰＡＲαは脂肪酸のβ酸化の刺激に関与している。齧歯動物では、ＰＰＡＲαにより伝達される脂肪酸代謝に関与する遺伝子の発現変化は、主に肝臓および腎臓に限定されるペルオキシソーム増殖現象である多面的細胞応答の基礎である。その細胞応答は齧歯動物に肝細胞癌形成を誘導することができる。ペルオキシソーム増殖現象はヒトではみられない。ＰＰＡＲαは、齧歯動物におけるペルオキシソーム増殖に果たす役割に加えて、齧歯動物およびヒトでのＨＤＬコレステロールレベルの制御にも関与している。この作用は、主なＨＤＬアポリポタンパク質であるアポＡ−ＩおよびアポＡ−ＩＩのＰＰＡＲαにより伝達される転写調節に少なくとも部分的に基づいている。フィブラートおよび脂肪酸のトリグリセリド低下(hypo-triglyceridaemiant)作用にもＰＰＡＲαが関与しており、その作用を以下のようにまとめることができる。（ｉ）リポタンパク質リパーゼおよびアポＣ−ＩＩＩのレベルの変化を原因とする脂肪分解の増加および残留粒子の除去、（ｉｉ）細胞による脂肪酸取込みと、その後の脂肪酸を結合するためのタンパク質およびアシル−ＣｏＡシンターゼの誘導による脂肪酸からアシル−ＣｏＡ誘導体への変換の刺激、（ｉｉｉ）脂肪酸のβ酸化経路の誘導、（ｉｖ）脂肪酸およびトリグリセリドの合成減少、ならびに最後に（ｖ）ＶＬＤＬ産生減少。結果として、高トリグリセリド粒子の異化の改善およびＶＬＤＬ粒子の分泌の減少がフィブラートの脂質低下作用に貢献するメカニズムを構成している。
【０００７】
それぞれＰＰＡＲαリガンドおよび／または活性化因子であるクロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート、およびエトフィブラートなどのフィブリン酸誘導体、ならびにゲムフィブロジルも、血漿トリグリセリドの実質的な減少およびＨＤＬのいくらかの増加も生み出す。ＬＤＬコレステロールに及ぼす作用は矛盾しており、化合物および／または異脂肪血症の表現型に依存しうる。これらの理由で、このクラスの化合物は高トリグリセリド血症(すなわちＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ ＶＩ型およびＶ型)および混合型高脂血症の治療に最初に使用された。
【０００８】
ＰＰＡＲδの活性化はグルコースまたはトリグリセリドのレベルの調節に関与していないと最初は報告された(Ｂｅｒｇｅｒら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ．、(１９９９）、第２７４巻、６７１８〜６７２５頁)。その後、ｄｂ／ｄｂマウスにおいてＰＰＡＲδの活性化がより高レベルのＨＤＬコレステロールを誘導することが示された(Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、(２０００)、４７３、３３３〜３３６)。さらに、ＰＰＡＲδアゴニストを肥満成体インスリン抵抗性アカゲザルに投与する間に、そのアゴニストは、血清中のＨＤＬコレステロールに劇的な用量依存性増加を引き起こす一方で、トリグリセリドおよびインスリンを枯渇させることにより低密度ＬＤＬレベルを低下させた(Ｏｌｉｖｅｒら、ＰＮＡＳ、(２００１)、９８、５３０６〜５３１１)。同刊行物は、ＰＰＡＲδの活性化がコレステロールのＡＴＰ逆輸送体と結合するＡＩカセットを増加させ、アポリポタンパク質Ａ１に特異的なコレステロールの流動を誘導することもまた示した。まとめると、これらの観察は、ＰＰＡＲδの活性化がアテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および混合型異脂肪血症を含む疾患および心血管状態の治療および予防に有用であることを示唆している(ＰＣＴ公報ＷＯ０１／００６０３(Ｃｈａｏら))。
【０００９】
ＰＰＡＲγ受容体のサブタイプは、脂肪細胞の分化プログラムの活性化に関与し、肝臓におけるペルオキシソーム増殖刺激には関与していない。ＰＰＡＲγタンパク質には２つの公知のアイソフォーム、すなわちＰＰＡＲγ１およびＰＰＡＲγ２が存在し、これらはＰＰＡＲγ２がアミノ末端に追加の２８個のアミノ酸を含むという事実でのみ異なっている。ヒトアイソタイプについてのＤＮＡ配列は、Ｅｌｂｒｅｃｈｔら、ＢＢＲＣ、２２４、(１９９６)、４３１〜４３７に記載されている。マウスでは、ＰＰＡＲγ２は脂肪細胞で特異的に発現している。Ｔｏｎｔｏｎｏｚら、Ｃｅｌｌ、７９、(１９９４)、１１４７〜１１５６は、ＰＰＡＲγ２の１つの生理学的役割が脂肪細胞の分化を誘導することであることを示す証明を提供している。核内ホルモン受容体スーパーファミリーの他のメンバーと同様に、ＰＰＡＲγ２は他のタンパク質との相互作用を介して、そして例えば応答遺伝子の５'側方領域のホルモン応答配列に結合して遺伝子発現を調節する。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の一例は、組織特異的Ｐ２脂肪細胞遺伝子である。フィブラートおよび脂肪酸を含むペルオキシソーム増殖因子はＰＰＡＲ受容体の転写活性を活性化するが、プロスタグランジンＪ2誘導体だけがＰＰＡＲγサブタイプの潜在的な天然リガンドとして同定されており、このサブタイプは抗糖尿病薬であるチアゾリジンジオン剤とも高い親和性で結合する。
【００１０】
グリタゾンは、上に挙げた生物種に関係するある種の転写配列を制御し、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)ファミリーの受容体に結合することによってその効果を発揮すると一般に考えられている。Ｈｕｌｉｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍ.Ｄｅｓｉｇｎ、(１９９６)、２、８５〜１０２を参照。特に、ＰＰＡＲγはグリタゾンクラスのインスリン感作物質の主な分子標的とされている。
【００１１】
ＰＰＡＲアゴニストであるグリタゾン型の多数の化合物が糖尿病の治療への使用に承認されている。これらは、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンであり、これらは全てＰＰＡＲγの主アゴニストまたは独占的なアゴニストである。
【００１２】
これは、様々な程度のＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、およびＰＰＡＲδ活性化を有する化合物の探索から、トリグリセリドおよび／またはコレステロールおよび／またはグルコースを効率的に減少させる薬剤の発見を導きうることを示しており、２型糖尿病、異脂肪血症、シンドロームＸ(メタボリック症候群、すなわち耐糖能低下、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、および／または肥満を含む)、心血管疾患(アテローム性動脈硬化症を含む)、および高コレステロール血症などの疾患の治療に大きな潜在性を提示している。
【００１３】
最も広範囲に研究されているＰＰＡＲ活性の組合せは、特にテサグリタザルとのＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの組合せ(二重アゴニスト)、ならびにα、γ、およびδの三重組合せ(汎ＰＰＡＲアゴニスト)である。
【００１４】
グリタゾンはＮＩＤＤＭの治療に有益であるが、これらの化合物の使用に関連する多数の好ましくない重大な副作用が見出されている。これらのうち最も重大なものは、若干数の死亡を招いた肝毒性であった。トログリタゾンを使用したときに最も重大な問題が起こり、毒性の理由からトログリタゾンは最近になって市場から排除された。
【００１５】
グリタゾンの潜在的肝毒性の他にも、他の有害作用、例えば体重増加、貧血、および浮腫はＰＰＡＲγ完全アゴニストに関連しており、これらの有害作用がグリタゾン(ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)の使用を制限している。
【００１６】
グリタゾンで遭遇した問題のため、多くの研究所の研究者は、グリタゾンではなく、１,３−チアゾリジンジオン種を含まないが、３つの公知のＰＰＡＲサブタイプを一緒にまたは別々に、(内因性効力、機能応答の最大幅または遺伝子発現の変化スペクトルにより測定された)様々な程度に調節するＰＰＡＲアゴニストのクラスを研究してきた。
【００１７】
このように、最近の研究(ＷＯ０１／３０３４３およびＷＯ０２／０８１８８参照)は、ある種の化合物がＰＰＡＲアゴニスト特性または部分アゴニスト特性を有し、それらの特性が、心重量および体重に関する副作用の低下を有して、２型糖尿病の治療に有用であることを明らかにした。
【００１８】
本発明者らは今回、異なる程度のＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδ活性を有する、ＰＰＡＲγの部分アゴニストまたは完全アゴニストである新規な化合物のクラスを見出した。
【００１９】
さらに具体的には本発明は、下記の式（１）のヒドロキシフェノール系化合物
【００２０】
【化１】
2008526904.tif 000003
【００２１】
［式中、
Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ'1またはＮＲ'1Ｒ''1を表し（Ｒ'1およびＲ''1は、同一または異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択される）、
Ａは、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐の、飽和または不飽和の二価炭化水素系基を表し、
Ｒ2は、
・アルキル、アルケニルまたはアルキニル基、
・場合によって置換されているシクロアルキルアルキル基、
・場合によって置換されているアリールアルキル基、および
・場合によって置換されている複素環アルキル基、
から選択され、
Ｘは、酸素原子および硫黄原子から選択され、
ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および基−Ｏ−Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ3、もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ3Ｒ4から選択されるか、あるいはＹおよびＺは一緒になってそれらを有する炭素原子と共にケトン官能基を含む５員環を形成し、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子およびアルキル基から選択されるか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になってそれらを有する窒素原子と共に場合によって置換されている複素環を形成する］、
その可能な光学異性体、オキシド形態および溶媒和物、ならびに酸または塩基とのその薬学的に許容できる付加塩に関する。
【００２２】
式（１）の化合物の塩の形成に使用することのできる酸は、無機酸または有機酸である。結果として生じる塩は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩およびパラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２３】
式（１）の化合物の塩の形成に使用することのできる塩基は、有機塩基または無機塩基である。結果として生じる塩は、例えば金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属(ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど)と、または塩基、例えばアンモニア、第二アミン、もしくは第三アミン(ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン)と、または塩基性アミノ酸と、またはオサミン(メグルミンなど)と、またはアミノアルコール(３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど)と共に形成した塩である。
【００２４】
本発明は、薬学的に許容できる塩だけでなく、キラルアミンまたはキラル酸を用いて得られた塩などの、式（１）の化合物を適切に分離または結晶化させる塩も特に包含する。
【００２５】
使用することのできるキラルアミンの例には、キニン、ブルシン、(Ｓ)−１−(ベンジルオキシメチル)プロピルアミン(ＩＩＩ）、(−)−エフェドリン、(４Ｓ,５Ｒ)−(＋)−１，２,３,４−テトラメチル−５−フェニル−１,３−オキサゾリジン、(Ｒ)−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、(Ｓ)−フェニルグリシノール、(−)−Ｎ−メチルエフェドリン、(＋)−(２Ｓ,３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１,２−ジフェニル−２−ブタノール、(Ｓ)−フェニルグリシノール、および(Ｓ)−α−メチルベンジルアミン、またはその２つ以上の混合物が挙げられる。
【００２６】
使用することのできるキラル酸の例には、(＋)−ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、(−)−ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、(−)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルイル−ｌ−酒石酸、(＋)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸、(Ｒ)−((＋)−リンゴ酸、(Ｓ)−(−)−リンゴ酸、(＋)−カンファン酸、（−）−カンファン酸、リン酸水素Ｒ−(−)−１,１'−ビナフタレン−２,２'−ジイル、リン酸水素(Ｓ)−(＋)−１,１'−ビナフタレン−２,２'−ジイル、(＋)−ショウノウ酸、(−)−ショウノウ酸、(Ｓ)−(＋)−２−フェニルプロピオン酸、(Ｒ)−(−)−２−フェニルプロピオン酸、ｄ−(−)−マンデル酸、ｌ−(＋)−マンデル酸、ｄ−酒石酸、およびｌ−酒石酸、またはその２つ以上の混合物が挙げられる。
【００２７】
キラル酸は、好ましくは(−)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルイル−ｌ−酒石酸、(＋)−ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルイル−ｄ−酒石酸、リン酸水素(Ｒ)−(−)−１,１'−ビナフタレン−２,２'−ジイル、リン酸水素(Ｓ)−(＋)−１,１'−ビナフタレン−２,２'−ジイル、ｄ−酒石酸、およびＬ−酒石酸、またはその２つ以上の混合物から選択される。
【００２８】
本発明は、適切な場合には式（１）の化合物の可能な光学異性体、特に立体異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含む任意の割合の光学異性体混合物を包含する。
【００２９】
置換基の性質に応じて、式（１）の化合物は様々な互変異性体の形態でよく、単独のまたは全ての割合のその２つ以上の混合物としてのその互変異性体も本発明に含まれる。
【００３０】
上記の式（１）の化合物はこれらの化合物のプロドラッグも含む。
【００３１】
用語「プロドラッグ」は、いったん患者に投与されると生体により化学的および／または生物学的に式（１）の化合物に変換される化合物を意味する。
【００３２】
上に定義された式（１）の化合物において、用語「アルキル基」は、１から１０個の炭素原子を、なおさらに良好には１から６個の炭素原子を、例えば１から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素系鎖を意味する。
【００３３】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１,１−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘキシル、５,５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３,７−ジメチルオクチル、および７,７−ジメチルオクチルである。
【００３４】
本発明に記載の式（１）の化合物の置換基として存在するアルキル基は、以下から選択される１つまたは複数の化学種により場合によっては置換されていてもよい：
・ハロゲン原子、
・−Ｏ−アルキル基、
・アリール基、
・シクロアルキル基、および
・複素環基。
【００３５】
用語「アルケニル基」は、二重結合の形で１個、２個、またはそれを超える不飽和を含む２から１０個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子、好都合には２から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素系鎖を意味する。前記鎖は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン原子、ならびにトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、およびオキソ基から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている。
【００３６】
言及することのできるアルケニル基の例には、エチレニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブト−２−エニル基、ペンテニル基、およびヘキセニル基が挙げられる。
【００３７】
用語「アルキニル基」は、三重結合の形で１個、２個、またはそれを超える不飽和を含む２から１０個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子、好都合には２から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素系鎖を意味する。前記鎖は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン原子、ならびにトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、およびオキソ基から選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている。
【００３８】
言及することのできるアルキニル基の例には、エチニル基、プロピニル基、ブト−２−イニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。
【００３９】
用語「１から１０個の炭素原子、好都合には１から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐の、飽和または不飽和の二価炭化水素系基」は、水素原子の引き抜きにより上に定義されたアルキル基から得られた直鎖または分岐の脂肪族炭化水素系型の二価基を意味する。アルキレンジイル鎖の好ましい例は、鎖−(ＣＨ2)k−（ｋは１、２、３、４、５および６から選択される整数）、鎖＞ＣＨ(ＣＨ3)、＞Ｃ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−、および−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−である。
【００４０】
この定義は、二価基がオルト−、メタ−またはパラ−フェニレン環に結合した、上に定義された直鎖または分岐の炭化水素系鎖を含んでいることも含む。フェニレンを有するこれらの二価基の好ましい例は、基−ＣＨ2−ｏ−フェニレン−、−ＣＨ2−ｍ−フェニレン−および−ＣＨ2−ｐ−フェニレン−であり、さらに好ましくは基ＣＨ2−ｍ−フェニレン−および−ＣＨ2−ｐ−フェニレン−である。
【００４１】
用語「シクロアルキルアルキル基」は、アルキル部分が上に定義された通りであり、シクロアルキル部分が、場合によっては二重結合の形で１つまたは複数の不飽和を含む単環式、二環式または三環式基を表す基を意味する。
【００４２】
好ましくは、シクロアルキル基は、それぞれ５から８員の１つまたは複数の単環からなる。
【００４３】
本発明の化合物に出現しうるシクロアルキル基の例は、単環の２〜３の例を挙げると、特にシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロへプテニルおよびシクロヘプタジエニル基である。
【００４４】
多環式シクロアルキル基は、例えばテトラヒドロナフチル、ペルヒドロナフチル、インダニル、ビシクロオクチル、ビシクロノニルおよびビシクロデシル基である。
【００４５】
用語「アリールアルキル」は、アルキル部分が上に定義された通りであり、アリール部分が、６から１８個の炭素原子、好ましくは６から１０個の炭素原子を含む単環式または多環式炭素環芳香族基を意味する基を意味する。言及することのできるアリール基には、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基が挙げられる。
【００４６】
他に示さない限り、複素環アルキル基の複素環部分は、場合によっては(ＳおよびＮの場合に)酸化された形の、Ｏ、ＳおよびＮから一般に選択される１つまたは複数のヘテロ原子と、場合によっては二重結合の形の１つまたは複数の不飽和とを含む、飽和、不飽和または芳香族の５から８員複素環基に対応する。その基が完全に飽和している場合、その複素環基は芳香族基またはヘテロアリール基と言われる。
【００４７】
好ましくは、その複素環を構成している少なくとも１つの単環は１から４個の環内のヘテロ原子、より良好には１から３個のヘテロ原子を含む。
【００４８】
好ましくは、その複素環は１つまたは複数の単環からなり、それぞれ５から８員である。
【００４９】
５から８員単環式芳香族複素環基の例は、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、およびチアジアゾールなどの芳香族複素環からの水素原子の引き抜きにより得られるヘテロアリール基である。
【００５０】
言及することのできる好ましい芳香族複素環基には、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニル基が挙げられる。
【００５１】
各単環が５から８員である二環式ヘテロアリールの例は、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン(ピラゾロ−１,３,４−トリアジンなど)、ピラゾロピリミジンおよびプテリジンから選択される。
【００５２】
言及することのできる好ましいヘテロアリール基には、キノリル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびトリアゾリル基が挙げられる。
【００５３】
各単環が５から８員である三環式ヘテロアリールは、例えばアクリジン、フェナジンおよびカルバゾールから選択される。
【００５４】
飽和または不飽和の５から８員単環式複素環は、上に言及された芳香族複素環のそれぞれ飽和または不飽和誘導体である。
【００５５】
さらに詳細には、モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ピロリジン、イソオキサゾリジン、イミダゾリジンおよびピラゾリジンを挙げることができる。
【００５６】
上に定義された基が「場合によって置換されている」と修飾されている場合、それらの基は、ハロゲン原子；アルキル基；アルコキシ基；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；スチリル；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、下に定義された１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されている単環式、二環式または三環式芳香族複素環基；基Ｈｅｔ−ＣＯ−（Ｈｅｔは１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されている上に定義された通りの芳香族複素環基を表す）；Ｃ1〜Ｃ6アルキレン鎖；Ｃ1〜Ｃ6−アルキレンジオキシ鎖；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−（Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレン、または結合を表す）；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ；１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ(ＣＯ)n（ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されている）；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ(ＣＯ)n−（ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔで置換されている）；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ（アリールは１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されている）；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル(ＣＯ)n−（ｎは０または１であり、アリールは１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されている）；１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されている、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５から８員単環式複素環基または複素環アルキル基；１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−(ＣＯ)n−（ｎは０または１であり、Ｂは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されている）；（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−(ＣＯ)n−（ｎは０または１であり、Ｃは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールは１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されている）；上に定義された通りの飽和または不飽和の複素環と縮合し、１つまたは複数の基Ｔで場合によって置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；ならびに（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニルから選択される１つまたは複数の置換基を含むことができる。
【００５７】
Ｔは、ハロゲン原子、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシルから選択され、そしてＴが飽和または不飽和の複素環に置換するならば、Ｔはオキソを表すことがあり、あるいはＴは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−（ｎは０または１である）を表す。
【００５８】
用語「ハロゲン原子」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子、好ましくはフッ素または塩素を意味する。
【００５９】
式（１）の化合物の中で、好ましいものは、Ｒ1が−Ｏ−Ｒ'1を表すもの、最も詳細にはＲ1が−Ｏ−Ｒ'1を表し、Ｒ'1が水素原子またはアルキル基であるものである。
【００６０】
本発明の第１の好ましい群の化合物は、１つまたは複数の以下の特徴を別々に、またはそれらの１つ、数個もしくは全ての組合せとして有する化合物
［Ｒ1は−Ｏ−Ｒ'1を表し（Ｒ'1は水素原子およびアルキル基から選択される）、
Ａは、１から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の、飽和もしくは不飽和の二価炭化水素系基、またはオルト−、メタ−、もしくはパラ−フェニレン環に結合した１から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素系鎖を表し、
Ｒ2は、場合によって置換されているアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、および複素環アルキル基から選択され、
Ｘは、酸素原子および硫黄原子から選択され、
ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、および基−Ｏ−Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ3、もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ3Ｒ4から選択されるか、あるいはＹおよびＺは、それらを有する炭素原子と一緒になってケトン官能基を含む５員環を形成し、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子および１から４個の炭素原子を含むアルキル基から選択されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらを有する窒素原子と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される（それらを有する窒素原子以外の）別のヘテロ原子を場合によっては含む６員複素環を形成する］、
その可能な光学異性体、オキシド形態および溶媒和物、ならびに酸または塩基とのその薬学的に許容できる付加塩からなる。
【００６１】
本発明のなおさらに好ましい群の化合物は、１つまたは複数の以下の特徴を別々に、またはそれらの１つ、数個もしくは全ての組合せとして有する化合物
［Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ'1を表し(Ｒ'1は水素原子、メチル基およびエチル基から選択される)、
Ａは、１から３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の、飽和もしくは不飽和の二価炭化水素系基、またはオルト−、メタ−もしくはパラ−フェニレン環に結合した１から３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素系鎖を表し、
Ｒ2は、場合によって置換されている、１から６個の炭素原子を含むアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、複素環アルキル基から選択され、
Ｘは、酸素原子および硫黄原子から選択され、
ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、および基−Ｏ−Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ3、もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ3Ｒ4から選択されるか、あるいはＹおよびＺは、それらを有する炭素原子と一緒になってケトン官能基を含む５員環を形成し、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子および１から３個の炭素原子を含むアルキル基から選択されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらを有する窒素原子と一緒になって、場合によってはＮ、ＯおよびＳから選択される（それらを有する窒素原子以外の）別のヘテロ原子を含む６員複素環を形成する］、
その可能な光学異性体、オキシド形態および溶媒和物、ならびにさらに酸または塩基とのその薬学的に許容できる付加塩からなる：。
【００６２】
本発明の別の好ましい群の化合物は、１つまたは複数の以下の特徴を別々に、またはそれらの１つ、数個もしくは全ての組合せとして有する化合物
［Ｒ1はヒドロキシル基を表し、
Ａは、−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ2−ｍ−フェニレン、または−ＣＨ2−ｐ−フェニレンを表し、
Ｒ2は、場合によって置換されている、１から６個の炭素原子を含むアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、および複素環アルキル基から選択され、
Ｘは、酸素原子および硫黄原子から選択され、
ＹおよびＺは、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子、ハロゲン原子、および基−Ｏ−Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ3、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ3、もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ3Ｒ4から選択されるか、あるいはＹおよびＺは、それらを有する炭素原子と一緒になってケトン官能基を含む５員環を形成し、
Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、相互に独立して水素原子、メチル基、およびエチル基から選択されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、それらを有する窒素原子と一緒になって、場合によってはＮおよびＯから選択される（それらを有する窒素原子以外の）別のヘテロ原子を含む飽和６員複素環を形成する］、
その可能な光学異性体、オキシド形態および溶媒和物、ならびにさらに酸または塩基とのその薬学的に許容できる付加塩からなる。
【００６３】
式（１）の化合物について上に定義された基上の可能な置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素および／または塩素、ならびにメチル、エチル、メトキシ、フェニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ基から選択される。
【００６４】
その複素環基は、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジノおよびオキサゾリル基から好ましくは選択される。
【００６５】
さらに特に好ましい式（１）の化合物は、以下の化合物、ならびにこれらの化合物の可能な光学異性体、オキシド形態および溶媒和物、ならびに酸または塩基との薬学的に許容できる付加塩から選択される：
・４−［６−(２−シクロヘキシルエトキシ)−３−オキソインダン−５−イルオキシ］ブタン酸；
・４−(６−ヘキシルオキシ−３−オキソインダン−５−イルオキシ)ブタン酸；
・４−(３−オキソ−６−ペンチルオキシインダン−５−イルオキシ)ブタン酸；
・３−(３−オキソ−６−プロピルスルファニルインダン−５−イルオキシメチル)安息香酸；
・４−(６−シクロヘキシルメトキシ−３−オキソインダン−５−イルオキシ)ブタン酸；
・３−(３−オキソ−６−ペンチルオキシインダン−５−イルオキシメチル)安息香酸；
・４−(３−オキソ−６−ペンチルオキシインダン−５−イルオキシメチル)安息香酸；
・３−［６−(３−メチルベンジルスルファニル)−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル］安息香酸；
・４−［６−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ)−３−オキソインダン−５−イルオキシ］ブタン酸；
・３−［６−(４−フルオロベンジルスルファニル)−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル］安息香酸；
・３−［６−(３−フルオロベンジルスルファニル)−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル］安息香酸；
・３−［６−(４−メチルベンジルスルファニル)−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル］安息香酸；
・３−｛６−［２−(４−メトキシフェニル)エチルスルファニル］−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル｝安息香酸；
・３−(６−シクロヘキシルメトキシ−３−オキソインダン−５−イルオキシメチル)安息香酸；
・２−メチル−２−(３−オキソ−６−ペンチルオキシインダン−５−イルオキシ)プロパン酸；
・２−メチル−２−(３−オキソ−６−フェネチルオキシインダン−５−イルオキシ)プロパン酸；
・３−(３−オキソ−６−フェネチルオキシインダン−５−イルオキシメチル)安息香酸；
・３−｛２−[２−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル)エトキシ]フェノキシメチル｝安息香酸；
・３−[２−(２−シクロヘキシルエトキシ)フェノキシメチル]安息香酸；
・３−(５−メトキシ−２−ペンチルオキシフェノキシメチル)安息香酸；および
・３−(５−ジエチルカルバモイル−２−ペンチルオキシフェノキシメチル)安息香酸；。
【００６６】
本発明は、薬学的に有効量の上に定義された少なくとも１つの式（１）の化合物を１つまたは複数の薬学的に許容できる媒体と共に含む医薬組成物にも関する。
【００６７】
これらの組成物は、即時放出もしくは徐放性の錠剤、ゲルカプセル剤もしくは顆粒剤の形態で経口により、注射用溶液の形態で静脈内により、接着性経皮デバイスの形態で経皮により、または溶液、クリームもしくはゲルの形態で局所により投与することができる。
【００６８】
経口投与用の固体組成物は、活性主成分に賦形剤と、適切な場合には結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色料または香味料とを添加することにより、そしてその混合物を錠剤、コーティング錠、顆粒剤、散剤またはカプセル剤に形作ることにより調製される。
【００６９】
賦形剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶セルロースおよび二酸化ケイ素が挙げられ、結合剤の例にはポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが挙げられる。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が挙げられる。色素は、薬剤への使用が承認されている任意の色素が可能である。香味料の例には、ココアパウダー、ハーブの形のミント、芳香性粉末、オイルの形のミント、ボルネオールおよびシナモン粉末が挙げられる。言うまでもなく、錠剤または顆粒剤は糖、ゼラチンなどで適切に被覆されていてもよい。
【００７０】
本発明の化合物を活性主成分として含む注射用形態は、適切な場合には前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤および／または保存料と混合することによって、そしてその混合物を標準的な手順に従って静脈内、皮下または筋肉内注射用の形態に変換することによって調製される。適切な場合には、得られた注射用形態を標準的な手順により凍結乾燥することができる。
【００７１】
懸濁化剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末トラガカントゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリエトキシル化ソルビタンモノラウレートが挙げられる。
【００７２】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンを用いた硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレートおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが挙げられる。
【００７３】
加えて、安定化剤は、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルを包含し、一方で保存料は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールを包含する。
【００７４】
本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の予防または治療を目的とする薬剤の調製のための本発明の式（１）の化合物の使用にも関する。
【００７５】
ＰＰＡＲの活性の調節により引き起こされるか、またはそれに関連する疾患、状況、または状態の予防または治療を意図された本発明の化合物の有効な投与用量および薬量学は、多数の要因、例えばアゴニストの特性、患者の大きさ、その治療の望まれる目的、治療される病態の性質、使用される特定の医薬組成物、ならびに治療にあたる医師の観察および結論に依存する。
【００７６】
例えば錠剤またはゲルカプセル剤の例えば経口投与の場合、式（１）の化合物の可能な適切な薬用量は、１日あたり約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは１日あたり約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、さらに選好的には１日あたり約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間、より好ましくは１日あたり約２〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の間の活性物質である。
【００７７】
使用することができる上記の１日経口薬用量の範囲を例示するために代表的な体重１０ｋｇおよび１００ｋｇを考慮するならば、式（１）の化合物の適切な薬用量は、１日あたり約１〜１０ｍｇから１０００〜１００００ｍｇの間、好ましくは１日あたり約５〜５０ｍｇから５００〜５０００ｍｇの間、さらに好ましくは１日あたり約１０．０〜１００．０ｍｇから１００．０〜１０００．０ｍｇの間、そしてなおさらに選好的には１日あたり約２０．０〜２００．０ｍｇから約５０．０〜５００．０ｍｇの間の、好ましい化合物を含む活性物質であろう。
【００７８】
これらの薬用量の範囲は、所与の患者についての１日あたりの活性物質の合計量を表す。１回量を投与する１日あたりの投与回数は、それの異化およびクリアランスの速度を反映する活性物質の半減期、ならびに患者の血漿または他の体液に到達し、治療有効性に必要な前記活性物質の最小および最適レベルとなどの薬物動態学的要因および薬理学的要因の関数として広い割合の中で変動しうる。
【００７９】
１日の投与回数および一度に投与すべき活性物質の量を決定する際に、多数の他の要因も考慮すべきである。これらの他の要因のなかで少なからぬものは、治療される患者の個別の応答である。
【００８０】
本発明は、式（２）の化合物から式（１）の化合物を調製するための一般的な方法にも関する；
式（２）の化合物
【００８１】
【化２】
2008526904.tif 000004
【００８２】
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは上に定義された通りである）の官能基Ｘ−Ｈを、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、場合によってはアルカリ金属ハロゲン化物、例えばヨウ化カリウムなどの活性化剤の存在下で、極性非プロトン性媒質中、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)溶媒中で、場合によっては共溶媒、例えばアセトンの存在下で、式（３）の化合物
Ｈａｌ−Ｒ2                  （３）
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好都合には臭素またはヨウ素を表す）
の作用に供して、式（４）の化合物
【００８３】
【化３】
2008526904.tif 000005
【００８４】
（式中、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは上に定義された通りである）
を得、
式（４）の化合物を、類似の条件（例えばＫ2ＣＯ3／ＫＩまたはＣｓ2ＣＯ3）で、式（５）のハロゲン化物
【００８５】
【化４】
2008526904.tif 000006
【００８６】
（Ｈａｌはハロゲン原子、好都合には臭素またはヨウ素を表し、Ｒは酸官能基についての保護基、例えばアルキルを表す）
の作用に供して、式（６）の化合物
【００８７】
【化５】
2008526904.tif 000007
【００８８】
（Ｒ、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは上に定義された通りである）
を得、
次に、当業者に公知の標準的な技法によりその保護基Ｒを除去し、式（１OH）の酸
【００８９】
【化６】
2008526904.tif 000008
【００９０】
（これは、Ｒ1がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物の特別な場合である）
を得て、その酸を場合によってはエステル化するか、またはこれも標準的な技法により対応するアミドに変換し、Ｒ1がヒドロキシル基以外である式（１）の化合物のセットを得る。
【００９１】
Ｒがアルキル基を表すならば、上記式（６）の化合物は、本発明に記載の式（１）の化合物の一部を形成することを了解すべきである。
【００９２】
そのような化合物が望まれるならば、酸の脱保護およびその次のエステル化のステップは余分である。
【００９３】
一変形形態によると、Ｘが硫黄原子を表す式（１）の化合物は、式（７）の化合物から有利に調製される；
式（７）の化合物
【００９４】
【化７】
2008526904.tif 000009
【００９５】
（式中、ＹおよびＺは上に定義された通りである）
を、式（６）の化合物を得るための条件と類似の条件で、上に定義された式（５）の化合物の作用に供して、式（８）の化合物
【００９６】
【化８】
2008526904.tif 000010
【００９７】
（式中、Ａ、Ｒ、ＹおよびＺは上に定義された通りである）
を得、
式（８）の化合物のヨウ素原子を、シランチオール、例えばトリイソプロピルシランチオール［(ｉＰｒ)3ＳｉＳＨ］などのトリアルキルシランチオールの作用下で、強塩基、例えば水素化ナトリウムと、パラジウム(０)などの触媒との存在下で置換して、式（９）の化合物
【００９８】
【化９】
2008526904.tif 000011
【００９９】
（Ａ、Ｒ、ＹおよびＺは上記の通りであり、Ｒa、Ｒb、およびＲcはトリアルキルシランチオールのアルキル基を表す）を得、
次に、当業者に公知の技法により、例えばテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを使用して、そのシリル基を除去して、式（１０）の化合物
【０１００】
【化１０】
2008526904.tif 000012
【０１０１】
（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ、およびＺは上に定義された通りである）を得、
そのチオール官能基(−ＳＨ)を、式（４）の化合物を得るために使用された手順に類似した手順により、上に定義された式（３）の化合物を得、
Ｘが硫黄原子である上記式（６）の化合物を得る。
【０１０２】
別の変異形によると、好ましくはＹおよびＺが一緒に環を形成せず、かつ好都合にはＹおよび／またはＺが、基Ｒ2および／またはＡ−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒを導入するための条件で反応することのできる官能基を含むならば、式（１）の化合物は、式（２’）の化合物から得ることもできる；式（２’）の化合物
【０１０３】
【化１１】
2008526904.tif 000013
【０１０４】
（Ｘは上に定義された通りであり、Ｙ'およびＺ'はそれぞれ基ＹおよびＺの前駆基であり、基Ｒ2および／またはＡ−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒを導入するための条件で反応することができない）
を、上に定義された式（４）および（６）の化合物の合成のための反応に、式（６’）の化合物
【０１０５】
【化１２】
2008526904.tif 000014
【０１０６】
(式中、Ｒ、Ｒ2、Ｘ、Ｙ'およびＺ'は上に定義された通りである)を得るために使用し、
次に、その化合物の基Ｙ'およびＺ'を、当業者に公知の技法によりそれぞれ式ＹおよびＺの基に変換し（例えばＹ'またはＺ'はアルコキシカルボニル基を表し、ＹおよびＺは基−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ3または−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ3Ｒ4を表す）、上に定義された式（６）の化合物を得る。
【０１０７】
式（１）の化合物(式中、Ｒ1はＯＨを表す)を、好都合には、対応する式（１）の化合物(Ｒ1はアルコキシ基を表す)のケン化により、あるいは式（６）の化合物(式中、Ｒはアルキル基を表す)から出発して得ることができる。水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムから選択される無機塩基などの塩基の作用によりケン化を行うことができる。使用される塩基のモル量は、選択された塩基の濃度に応じて、一般に１から２０当量、好ましくは１から１２当量の範囲である。
【０１０８】
反応は、好ましくは極性プロトン性溶媒中で、さらに好ましくはエタノールおよび水の混合物、またはメタノールおよび水の混合物などの低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノールおよび水の混合物中で行われる。
【０１０９】
反応温度は、好都合には３５℃から１２０℃の間、さらに良好には４０℃から１００℃の間、例えば５０℃から還流の間の範囲である。
【０１１０】
上記工程では、作業条件は、調製を望まれる式（１）の化合物に存在する様々な置換基の関数として実質的に変動しうることを了解すべきである。そのような変動および適応は、例えば科学の総説、特許文献、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、およびインターネットを含むコンピュータデータベースから当業者に容易に達成できる。同様に、出発物質は商業的に入手できるか、または当業者が例えば様々な上記の刊行物およびデータベースから容易に見出すことができる合成により入手することができるかのいずれかである。
【０１１１】
式（１）の化合物の光学異性体は、一方では式（１）の化合物のラセミ混合物から出発して、異性体を分離および／または精製するための当業者に公知の標準的な技法により得ることができる。この光学異性体は、光学的に活性な出発化合物の立体選択性合成により、または式（１）の化合物の光学的に活性な塩の分離もしくは再結晶により直接得ることもできる。その塩はキラルアミンまたはキラル酸を用いて得られる。
【０１１２】
同様に、酸または塩基との可能な薬学的に許容できる付加塩および可能なオキシド形態、特にＮ−オキシドは、本分野で通常使用される作業技法により、式（１）の化合物から容易に入手することができる。
【０１１３】
以下の実施例は、本発明をいかなる方法にも限定せずに例示するものである。これらの実施例およびプロトン核磁気共鳴データ(３００ＭＨｚ ＮＭＲ)において、以下の略語を使用している。ｓ；シングレット、ｄ；ダブレット、ｔ；トリプレット、ｑ；カルテット、ｏ；オクテット、およびｍ；複合マルチプレット。化学シフトδをｐｐｍ単位で表した。
【０１１４】
実施例
実施例１  ３−（３−オキソ−６−プロピルスルファニルインダン−５−イルオキシメチル）安息香酸メチル
ステップ１
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)（１２０ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−５−ヨードインダン−１−オン（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、３−ブロモメチル安息香酸メチル（３．７７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７．３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１時間３０分間加熱する。反応媒質を水と塩化メチレンとの混合物に注ぐ。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濃縮する。ジイソプロピルエーテルを用いて得られた固体を摩砕し、次にフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2)により単離する（４．５９ｇ、収率７３％）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．６（ｍ,２Ｈ）３．０（ｍ,２Ｈ）３．９（ｓ,３Ｈ）５．４（ｓ,２Ｈ）７．２（ｓ,１Ｈ）７．６（ｍ,１Ｈ）７．８（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）７．９（ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,１Ｈ）８．１（ｍ,２Ｈ）。  ステップ２
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(１０ｍｌ)油(０．２４２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ)中の濃度６０％の水素化ナトリウム(ＮａＨ)懸濁液を窒素下で０℃に冷却する。次に、トリイソプロピルシランチオール(１．１２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ)を滴下し、媒質を室温で３０分間撹拌する。Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（０．５５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、次にステップ１で得られた化合物（２．５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍｌ）を次に速やかに加え、得られた媒質を８０℃で２時間３０分間加熱する。
【０１１５】
得られた混合物を水に注ぎ、エチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮する（油、３．９ｇ）。ペンタン中に分散させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（１／１：ヘプタン／酢酸エチル）を行った後に、期待された産物が得られる（１．６ｇ、収率５６％）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ：１．２（ｍ,１８Ｈ）１．４（ｍ,３Ｈ）２．８（ｍ,２Ｈ）３．１（ｍ,２Ｈ）４．０（ｓ,３Ｈ）５．３（ｓ,２Ｈ）７．５（ｍ,２Ｈ）７．８（ｍ,２Ｈ）８．２（ｍ,２Ｈ）。
【０１１６】
ステップ３
１Ｎのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド溶液（ｎＢｕ4ＮＦ、３．６ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）中の上記ステップ２からのシリル誘導体（１．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌する。得られた媒質を希塩酸に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られた半結晶産物をジイソプロピルエーテル（０．６９ｇ、収率６４％）に分散させる
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ：２．７（ｍ,２Ｈ）３．０（ｍ,２Ｈ）３．９（ｓ,３Ｈ）４．２（ｓ,１Ｈ）５．２（ｓ,２Ｈ）７．２（ｓ,１Ｈ）７．４（ｓ,１Ｈ）７．５（ｍ,１Ｈ）７．７（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）８．０（ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,１Ｈ）８．１（ｓ,１Ｈ）。
【０１１７】
ステップ４
アセトン（１ｍｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のステップ３で得られた化合物（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパン（４１．３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０４．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱する。得られた媒質を水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する（０．１２ｇの収量）。
【０１１８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ：１．１（ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,３Ｈ）１．８（ｍ,２Ｈ）２．７（ｍ,２Ｈ）３．０（ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,２Ｈ）３．１（ｍ,２Ｈ）３．９（ｓ,３Ｈ）５．２（ｓ,２Ｈ）７．２（ｓ,１Ｈ）７．２（ｓ,１Ｈ）７．５（ｍ,１Ｈ）７．７（ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,１Ｈ）８．０（ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,１Ｈ）８．１（ｓ,１Ｈ）。
【０１１９】
実施例２  ３−（３−オキソ−６−プロピルスルファニルインダン−５−イルオキシメチル）安息香酸
実施例１の化合物（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍｌ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、５１．８４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および水（５ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発させる。残渣を水に溶かし、濃塩酸(ＨＣｌ)で処理する。塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後で、蒸発の残渣をエチルエーテルに分散させる（４１ｍｇ、収率３８％）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．０（ｔ,Ｊ＝７．３Ｈｚ,３Ｈ）１．７（ｍ,２Ｈ）２．６（ｍ,２Ｈ）３．０（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,４Ｈ）５．３（ｓ,２Ｈ）７．２（ｓ,１Ｈ）７．４（ｓ,１Ｈ）７．５（ｔ,Ｊ＝７．７Ｈｚ,１Ｈ）７．７（ｄ,Ｊ＝７．７Ｈｚ,１Ｈ）７．９（ｍ,１Ｈ）８．１（ｓ,１Ｈ）１３．０（ｓ,１Ｈ）
質量分析：ＥＳ−３５５．３。
【０１２０】
実施例３  ３−（３−オキソ−６−ペンチルオキシインダン−５−イルオキシメチル）安息香酸メチル
ステップ１
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の５,６−ジヒドロキシインダノン（２．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ヨードペンタン（１．７５ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3、４．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で３５分間加熱する。得られた媒質を室温に冷却し、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮する（固体１．９ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（８５／１５：ヘプタン／酢酸エチル）により期待された産物を得る（１．５ｇ、収率４８％）。
融点＝１１０〜１１１℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ：０．９（ｍ,３Ｈ）１．４（ｍ,４Ｈ）１．９（ｍ,２Ｈ）２．６（ｍ,２Ｈ）３．０（ｍ,２Ｈ）４．１（ｔ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,２Ｈ）５．８（ｍ,１Ｈ）６．９（ｓ,１Ｈ）７．３（ｍ,１Ｈ）。
【０１２１】
ステップ２
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のステップ１で得られた化合物（２．０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）、３−ブロモメチル安息香酸メチル（２．９ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱する。さらにＤＭＦ５０ｍｌを加え、この混合物を２時間還流する。溶媒を蒸発させ、固体残渣を水に溶解させ、次に酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮する（固体３．４ｇ）。結晶化のためにこの固体を高温でジイソプロピルエーテルに溶かす（１．７ｇ、融点＝１２７℃）。不溶性物質を熱いうちに濾過して除き、シリカを用いたクロマトグラフィー（７／３：ヘプタン／酢酸エチル）により精製する。期待された産物をさらに０．６ｇ得る（融点＝１２７℃）。合計収率は７１％である。
【０１２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ：０．９（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）１．５（ｍ,４Ｈ）１．９（ｄｄ,Ｊ＝１４．３,６．７Ｈｚ,２Ｈ）２．７（ｍ,２Ｈ）３．０（ｍ,２Ｈ）３．９（ｓ,３Ｈ）４．１（ｔ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,２Ｈ）５．２（ｓ,２Ｈ）６．９（ｓ,１Ｈ）７．２（ｓ,１Ｈ）７．４（ｍ,Ｈｚ,１Ｈ）７．７（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）８．０（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）８．１（ｓ,１Ｈ）。
【０１２３】
実施例４  ３−（３−オキソ−６−ペンチルオキシインダン−５−イルオキシメチル）安息香酸
実施例３で得られた化合物（２．３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、メタノール（３３０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（０．９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、および水の混合物（２４ｍｌ）を３時間還流させる。得られた媒質を乾燥するまで濃縮する。残渣を水に溶解させる。塩基性の水相をエチルエーテルで洗い、次に１ＮのＨＣｌで酸性化する。形成したクリーム色の沈殿を塩化メチレンに溶解させる。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する（１．５ｇ、収率６８％）。
融点＝１９０℃
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ）１．４（ｍ,４Ｈ）１．８（ｍ,２Ｈ）２．６（ｍ,２Ｈ）３．０（ｍ,２Ｈ）４．１（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）５．２（ｓ,２Ｈ）７．１（ｓ,１Ｈ）７．２（ｓ,１Ｈ）７．５（ｍ,Ｊ＝７．７,７．７Ｈｚ,１Ｈ）７．７（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）７．９（ｍ,１Ｈ）８．１（ｓ,１Ｈ）１３．０（ｓ,１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ質量分析  ＥＳ＋３６７．４。
【０１２４】
実施例５  ３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−ペンチルオキシフェノキシメチル］安息香酸ｔ−ブチル
ステップ１
ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の３,４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（８．７４ｇ、５２ｍｍｏｌ）、ヨードペンタン（１０．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２０．３３ｇ、６２ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１時間加熱する。この混合物を水に注ぎ、次にエチルエーテルで抽出する。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に乾燥するまで濃縮する。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（５／１：ヘプタン／酢酸エチル）により蒸発残渣（１４ｇ）を精製する。期待された産物を固体形態で得る（４．３ｇ、収率３５％）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）１．４（ｍ,４Ｈ）１．７（ｄｄ,Ｊ＝１４．３,６．９Ｈｚ,２Ｈ）３．８（ｓ,３Ｈ）４．０（ｔ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,２Ｈ）７．０（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）７．４（ｍ,２Ｈ）９．３（ｓ,１Ｈ）。
【０１２５】
ステップ２
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の、ステップ１で得られた産物（４．４ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル安息香酸ｔ−ブチル（４．１８ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９．０２ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）の混合物を６０〜６５℃で３時間加熱する。この混合物を水に注ぎ、次にエチルエーテルで抽出する。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に乾燥するまで濃縮する。アルミナを用いたフラッシュクロマトグラフィー（３／１：ヘプタン／酢酸エチル）により蒸発残渣（８．５ｇ）を精製する。期待された産物を油形態で得る（７．４７ｇ、収率９４％）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９（ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ）１．４（ｍ,４Ｈ）１．５（ｓ,９Ｈ）１．７（ｍ,２Ｈ）３．８（ｓ,３Ｈ）４．１（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）５．２（ｓ,２Ｈ）７．１（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）７．６（ｍ,３Ｈ）７．７（ｄ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,１Ｈ）７．９（ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,１Ｈ）８．０（ｓ,１Ｈ）。
【０１２６】
ステップ３
ステップ２で得られた産物（７．４７ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２．７９ｇ、６９．７６ｍｍｏｌ）、メタノール（１３０ｍｌ）、および水（３３ｍｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱する。乾燥するまで溶媒を蒸発させる。残渣を水に溶かし、希塩酸でｐＨをｐＨ３に調整する。得られた混合物をエチルエーテルで抽出する。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に乾燥するまで濃縮する。期待された産物を固体形態で得る（５．３２ｇ、収率６２％）。
ＬＣ／ＭＳ  ＥＳ−４１３．４。
【０１２７】
ステップ４
ステップ３で得られた化合物（０．５０２ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にカルボニルジイミダゾール（０．２７４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加える。反応媒質を２時間室温で撹拌する。次に、モルホリン（０．１０５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４時間６０℃で撹拌する。この混合物を水に注ぎ、次にエチルエーテルで抽出する。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に乾燥するまで濃縮する。シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィー（１／１：ジクロロメタン／酢酸エチル）により蒸発残渣（０．４２ｇ）を精製する。期待された産物を油形態で得る（０．１７ｇ、収率２９％）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ：０．９（ｔ,Ｊ＝７．０Ｈｚ,３Ｈ）１．４（ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,４Ｈ）１．６（ｓ,９Ｈ）１．８（ｄｄ,Ｊ＝１４．２,６．８Ｈｚ,２Ｈ）３．６（ｍ,８Ｈ）４．０（ｔ,Ｊ＝６．７Ｈｚ,２Ｈ）５．２（ｓ,２Ｈ）６．９（ｄ,Ｊ＝８．２Ｈｚ,１Ｈ）７．０（ｄ,Ｊ＝１．７Ｈｚ,１Ｈ）７．０（ｍ,１Ｈ）７．４（ｔ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）７．６（ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ）７．９（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）８．０（ｓ,１Ｈ）。
【０１２８】
実施例６  ３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−ペンチルオキシフェノキシメチル］安息香酸
実施例５で得られた化合物（０．１７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１７ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（３．４ｍｌ）を加え、得られた媒質を室温で２時間撹拌する。乾燥するまで蒸発させた後に、ペンタンから残渣を結晶化させる。吸引して粉末を濾過し、乾燥させる（０．１４ｇ、収率９３％）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９（ｔ,Ｊ＝７．１Ｈｚ,３Ｈ）１．４（ｍ,４Ｈ）１．７（ｍ,２Ｈ）３．５（ｍ,８Ｈ）４．０（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）５．２（ｓ,２Ｈ）７．０（ｍ,３Ｈ）７．５（ｍ,１Ｈ）７．７（ｄ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,１Ｈ）７．９（ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,１Ｈ）８．０（ｓ,１Ｈ）１２．９（ｓ,１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ質量分析  ＥＳ＋４２８．３。
【０１２９】
上記実施例１から６の化合物の調製のために記載されたプロトコールに類似したプロトコールにより化合物７から６４を調製した。
【０１３０】
化合物７から６４の化合物の構造を下記の表１にまとめる。
【０１３１】
【表１−１】
2008526904.tif 000015
【０１３２】
【表１−２】
2008526904.tif 000016
【０１３３】
【表１−３】
2008526904.tif 000017
【０１３４】
【表１−４】
2008526904.tif 000018
【０１３５】
【表１−５】
2008526904.tif 000019
【０１３６】
【表１−６】
2008526904.tif 000020
【０１３７】
【表１−７】
2008526904.tif 000021
【０１３８】
【表１−８】
2008526904.tif 000022
【０１３９】
合成された産物６から３１の分析結果を下記の表２に示す、表中：
・Ｍは、その化合物の理論的分子量を表し、
・ｍ.ｐ.は、℃単位の融点を表し、
・ＬＣ／ＭＳは、液相クロマトグラフィーに連結した質量分光計による分析の結果を示し、
・ＮＭＲは、３００ＭＨｚでの磁気共鳴によるプロトンの化学シフトδ（ｐｐｍ単位）を示す。
【０１４０】
【表２−１】
2008526904.tif 000023
【０１４１】
【表２−２】
2008526904.tif 000024
【０１４２】
【表２−３】
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【０１４３】
【表２−４】
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【０１４４】
【表２−５】
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【０１４５】
【表２−６】
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【０１４６】
【表２−７】
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【０１４７】
【表２−８】
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【０１４８】
【表２−９】
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【０１４９】
結果
ＰＰＡＲ活性化の測定を、Ｌｅｈｍａｎｎら（Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ．、２７０、（１９９５）、１２９５３〜１２９５６）により記載された技法により行った。
【０１５０】
ＣＶ−１細胞（サル腎臓細胞）に、キメラタンパク質ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４のための発現ベクターと、Ｇａｌ４応答配列を含むプロモータの制御下に配置されたルシフェラーゼ遺伝子を発現させる「レポーター」プラスミドとを同時トランスフェクトする。
【０１５１】
細胞を９６ウェルマイクロプレートに播種し、市販の試薬を使用して、この細胞にレポータープラスミド(ｐＧ５−ｔｋ−ｐＧＬ３)と、キメラタンパク質(ＰＰＡＲγ−Ｇａｌ４)のための発現ベクターとを同時トランスフェクトする。４時間インキュベートした後、全培地（１０％ウシ胎児血清を含む）をウェルに加える。２４時間後に培地を除去し、被験生成物を含む全培地と交換する。その産物を細胞と１８時間接触したままにする。次に、細胞を溶解させ、ルミノメータを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。次に、(その産物の投与を受けなかった対照細胞に比べて)その生成物により誘導されたレポーター遺伝子の発現活性化により、ＰＰＡＲγ活性化係数を計算することができる。
【０１５２】
ＰＰＡＲγリガンド結合ドメインの不在下(Ｇａｌ４のみを発現しているベクター)では、アゴニストの存在下で測定されたルシフェラーゼ活性はゼロである。
【０１５３】
１０μＭの濃度でＰＰＡＲγに関して以下のトランス活性化の結果が得られた。
【０１５４】
【表３】
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【０１５５】
部分アゴニストの生物学的活性の例
トランス活性化試験
キメラタンパク質Ｇａｌ−４−ＰＰＡＲγの発現を用いたトランス活性化試験は、この系においてアゴニストが「完全」アゴニストまたは「部分」アゴニストとして機能するかどうかを判定することも可能にする。
【０１５６】
アゴニストが弱い応答を誘導するならば、すなわちそのアゴニストが「完全」アゴニストであるロシグリタゾンよりも低い有効性を有するならば、そのアゴニストはこの系において「部分」アゴニストである。具体的には、本発明者らの系において部分アゴニストを用いてプラトーで得られたトランス活性化は、ロシグリタゾンのプラトーでの最大応答(有効性)の２０％から５０％の間であろう。
【０１５７】
【表４】
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【国際調査報告】
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