(57)【要約】  ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン類、ピラゾロ［４，５−ｃ］ナフチリジン類、並びにこれらの類似体、例えば６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン類、並びに当該化合物、中間体を含む医薬組成物、これらの化合物の製造方法、並びにこれらの化合物を免疫調節体として、動物におけるサイトカイン生合成を阻害するために、およびサイトカイン生合成を阻害することにより疾患の治療的または予防的処置において用いる方法を、開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008538119.tif 000080
式中：
一緒にして、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ’基により置換されており；
あるいは、一緒にして、ＲＡおよびＲＢは、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成し；
ＲＣは、水素、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、ヘテロアリールメチルアミノ、および環状アミノからなる群から選択され；ここで、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ベンジル基のフェニル環、およびヘテロアリールメチルアミノ基中のヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ’は、非干渉性置換基であり；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）、ニトロ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または終了されていてもよく、また随意に１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により中断されていてもよく；
Ｙは：
【化２】
2008538119.tif 000081
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から、またヘテロシクリルの場合には、これにアミジノおよびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は：
【化３】
2008538119.tif 000082
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；また
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは≦７であり；ただし、Ｒ１は、水素、メチル、またはフェニル以外であり；さらにただし、化合物は、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ベンズアミド以外である；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化４】
2008538119.tif 000083
式中：
一緒にして、ＲＡ１およびＲＢ１は、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；
あるいは、一緒にして、ＲＡ１およびＲＢ１は、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成し、
ＲＣは、水素、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、ヘテロアリールメチルアミノ、および環状アミノからなる群から選択され；ここで、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ベンジル基のフェニル環、およびヘテロアリールメチルアミノ基中のヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）、ニトロ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または終了されていてもよく、また随意に１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により中断されていてもよく；
Ｙは：
【化５】
2008538119.tif 000084
からなる群から選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から、またヘテロシクリルの場合には、これにアミジノおよびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は：
【化６】
2008538119.tif 000085
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；また
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは≦７であり；ただし、Ｒ１は、水素、メチル、またはフェニル以外であり；さらにただし、化合物は、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ベンズアミド以外である；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化７】
2008538119.tif 000086
式中：
ＲＣは、水素、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、ヘテロアリールメチルアミノ、および環状アミノからなる群から選択され；ここで、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ベンジル基のフェニル環、およびヘテロアリールメチルアミノ基中のヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）、ニトロ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
ｍは、０または１であり、ただしｍが１である場合には、ｎは０または１であり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または終了されていてもよく、また随意に１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により中断されていてもよく；
Ｙは：
【化８】
2008538119.tif 000087
からなる群から選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から、またヘテロシクリルの場合には、これにアミジノおよびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は：
【化９】
2008538119.tif 000088
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；また
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは≦７であり；ただし、Ｒ１は、水素、メチル、またはフェニル以外であり；さらにただし、化合物は、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ベンズアミド以外である；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化１０】
2008538119.tif 000089
式中：
ＲＣは、水素、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、ヘテロアリールメチルアミノ、および環状アミノからなる群から選択され；ここで、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ベンジル基のフェニル環、およびヘテロアリールメチルアミノ基中のヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
ｎは、０〜４の整数であり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）、ニトロ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または終了されていてもよく、また随意に１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により中断されていてもよく；
Ｙは：
【化１１】
2008538119.tif 000090
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から、またヘテロシクリルの場合には、これにアミジノおよびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は：
【化１２】
2008538119.tif 000091
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；また
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは≦７であり；ただし、Ｒ１は、水素、メチル、またはフェニル以外である；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩ：
【化１３】
2008538119.tif 000092
式中：
ＲＣは、水素、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、ヘテロアリールメチルアミノ、および環状アミノからなる群から選択され；ここで、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ベンジル基のフェニル環、およびヘテロアリールメチルアミノ基中のヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
ｐは、０〜３の整数であり；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）、ニトロ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
ｍは、０または１であり、ただしｍが１である場合には、ｐは０または１であり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または終了されていてもよく、また随意に１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により中断されていてもよく；
Ｙは：
【化１４】
2008538119.tif 000093
からなる群から選択され；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から、またヘテロシクリルの場合には、これにアミジノおよびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、
【化１５】
2008538119.tif 000094
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；また
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは≦７であり；ただし、Ｒ１は、水素以外である；
からなる群から選択された化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒが、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項７】
ｎが０である、請求項３または４に記載の化合物または塩。
【請求項８】
ｐが０である、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項９】
ｍが１であり、ｎが０である、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
ｍが１であり、ｐが０である、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールが、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびハロゲンからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項２、３、５、請求項２、３または５に従属する請求項６、請求項３に従属する請求項７、請求項８、９および１０のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、フェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、ベンジルオキシ、３−フリル、ピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、３−キノリン−３−イル、チアゾール−４−イルメトキシ、ｐ−トリル、（４−クロロベンジル）オキシ、および（４−メチルベンジル）オキシからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
ｍが０である、請求項３、５、請求項３もしくは５に従属する請求項６、請求項３に従属する請求項７、または請求項８のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１４】
ＲＣが、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、および環状アミノからなる群から選択され；ここで、フェニル、フェノキシ、およびヘテロアリールが、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１５】
ＲＣが、ヒドロキシ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、１−モルホリノ、１−ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールが、１個または２個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の単環式環である、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ２がＣ１〜４アルキルである、請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールであり、この各々が、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ２がヘテロアリールであり、これが、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており、ここで、ヘテロアリールが、１個または２個のヘテロ原子を含む単環式の５員環または６員環の環である、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、フラン−２−イル、ピロール−２−イル、１−メチルピロール−２−イル、チオフェン−２−イル、３−メチルチオフェン−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルからなる群から選択され、この各々が、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ２がフェニルであり、これが、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項１８に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
フェニルが、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ１が−Ｘ−Ｒ４である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｘが−（ＣＨ２）１〜３−であり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、この各々が、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、ヘテロシクリルの場合には、オキソ、アミジノおよびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項２３に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ４が、非置換であるか、またはオキソ、アミジノもしくはオキシミドにより置換されている、飽和の窒素含有ヘテロシクリル基である、請求項２４に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ４が、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、およびピロリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ４がピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルである、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｘが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２４〜２７のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｘが−（ＣＨ２）１〜３−であり、Ｙが
【化１６】
2008538119.tif 000095
であり、ここでＱが、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−であり、Ｒ７が、エチレンであり、Ｒ１０が、−（ＣＨ２）４〜５−であり、Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、４−クロロベンジル、または４−フルオロベンジルである、請求項２９に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ１０が−（ＣＨ２）５−である、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２９、３０または３１に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｙが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項２９に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｒ１が
【化１７】
2008538119.tif 000096
であり、ここでＹが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ４が、Ｃ１〜５アルキル、フェニルまたはピリジルである、請求項３４に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｒ１が−Ｘ−Ｒ５である、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物または塩。
【請求項３７】
−Ｘ−が−（ＣＨ２）１〜４−であり、Ｒ５が
【化１８】
2008538119.tif 000097
であり、ここで、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが−Ｎ（Ｒ４）−であり、ａおよびｂが共に２である、請求項３６に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物または塩の治療的に有効な量を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３９】
サイトカイン生合成を阻害する方法であって、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物もしくは塩または請求項３８に記載の医薬組成物の有効な量を動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４０】
サイトカイン生合成を阻害することにより疾患を治療的に処置する方法であって、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物もしくは塩または請求項３８に記載の医薬組成物の治療的に有効な量を動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４１】
サイトカイン生合成を阻害することにより疾患を予防的に処置する方法であって、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物もしくは塩または請求項３８に記載の医薬組成物の有効な量を動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
サイトカインがＴＮＦ−αまたはＩＬ−１である、請求項３９、４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
サイトカイン生合成を阻害する方法であって、有効量の式Ｉａ：
【化１９】
2008538119.tif 000098
式中：
ＲＡ２およびＲＢ２は、各々独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
あるいは、一緒にして、ＲＡ２およびＲＢ２は、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ’基により置換されており；
あるいは、一緒にして、ＲＡ２およびＲＢ２は、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成し、
ＲＣは、水素、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、ヘテロアリールメチルアミノ、および環状アミノからなる群から選択され；ここで、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ベンジル基のフェニル環、およびヘテロアリールメチルアミノ基中のヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ’は、非干渉性置換基であり；
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）、ニトロ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または終了されていてもよく、また随意に１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により中断されていてもよく；
Ｙは：
【化２０】
2008538119.tif 000099
からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から、またヘテロシクリルの場合には、これにアミジノおよびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は：
【化２１】
2008538119.tif 000100
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；また
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは≦７である；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩を動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
サイトカイン生合成を阻害することにより疾患を治療的に処置する方法であって、請求項４３に記載の化合物または塩の治療的に有効な量を動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
サイトカイン生合成を阻害することにより疾患を予防的に処置する方法であって、請求項４３に記載の化合物または塩の治療的に有効な量を動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４６】
サイトカインがＴＮＦ−αまたはＩＬ−１である、請求項４３、４４または４５に記載の方法。
【請求項４７】
１つまたは２つ以上のＲ’基が、１つもしくは２つ以上のＲ基、または１つのＲ３基、または１つのＲ３基および１つのＲ基であり；ここでＲ３が：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；また
Ｚが、結合または−Ｏ−である、
請求項４３〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
ＲＡ２およびＲＢ２が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される、請求項４３〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
ＲＡ２およびＲＢ２が一緒になって、非置換であるか、あるいは１つもしくは２つ以上のＲ基により、１つのＲ３基により、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されているベンゾ環を形成する、請求項４３〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
ＲＡ２およびＲＢ２が一緒になって、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている縮合したシクロヘキセン環を形成する、請求項４３〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
ＲＡ２およびＲＢ２が一緒になって、非置換であるか、あるいは１つもしくは２つ以上のＲ基により、１つのＲ３基により、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されているピリド環を形成する、請求項４３〜４７のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
Ｒが、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群から選択される、請求項４３〜４７、４９、５０および５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
Ｒが存在しない、請求項４３〜４７、４９、５０および５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
１つのＲ３基が存在し、Ｒが存在しない、請求項４７、４９および５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ３が、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールが、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびハロゲンからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている、請求項４７、４９、５１および５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ３が、フェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、ベンジルオキシ、３−フリル、ピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、３−キノリン−３−イル、チアゾール−４−イルメトキシ、ｐ−トリル、（４−クロロベンジル）オキシ、および（４−メチルベンジル）オキシからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ３が存在しない、請求項４７、４９、５１、請求項４７、４９または５１に従属する請求項５２、および請求項４７、４９または５１に従属する請求項５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
ＲＣが、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、および環状アミノからなる群から選択され；ここで、フェニル、フェノキシ、およびヘテロアリールが、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項４３〜５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
ＲＣが、ヒドロキシ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、１−モルホリノ、１−ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールが、１個または２個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の単環式環である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
ＲＣが、水素、ヒドロキシ、およびクロロからなる群から選択される、請求項４３〜５７のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ２が水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項４３〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ２がＣ１〜４アルキルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールであり、この各々が、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ２がヘテロアリールであり、これが、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており、ここで、ヘテロアリールが、１個または２個のヘテロ原子を含む単環式の５員環または６員環の環である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ２が、フラン−２−イル、ピロール−２−イル、１−メチルピロール−２−イル、チオフェン−２−イル、３−メチルチオフェン−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルからなる群から選択され、この各々が、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ２がフェニルであり、これが、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
フェニルが、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ１が−Ｘ−Ｒ４である、請求項４８または請求項４８に従属する請求項５８〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
Ｘが−（ＣＨ２）１〜３−であり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、この各々が、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、並びにヘテロシクリルの場合には、これにオキソ、アミジノおよびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ４が、非置換であるか、またはオキソ、アミジノもしくはオキシミド基により置換されている、飽和の窒素含有ヘテロシクリル基である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ４が、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、およびピロリジン−２−イルからなる群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ４がピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
Ｘが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項６８〜７２のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である、請求項４８または請求項４８に従属する請求項５８〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７５】
Ｘが−（ＣＨ２）１〜３−であり、Ｙが
【化２２】
2008538119.tif 000101
であり、ここでＱが、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−であり、Ｒ７が、エチレンであり、Ｒ１０が、−（ＣＨ２）５−であり、Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、またはベンジルである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｙが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である、請求項４８または請求項４８に従属する請求項５８〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ１が
【化２３】
2008538119.tif 000102
であり、ここでＹが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ４が、Ｃ１〜５アルキル、フェニルまたはピリジルである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ１が−Ｘ−Ｒ５である、請求項４８または請求項４８に従属する請求項５８〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
−Ｘ−が−（ＣＨ２）１〜４−であり、Ｒ５が
【化２４】
2008538119.tif 000103
であり、ここで、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが−Ｎ（Ｒ４）−であり、ａおよびｂが共に２である、請求項８０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、２００５年４月１日出願の米国仮出願第60/667,879号に対する優先権を主張し、これを、参照により本明細書中に導入する。
【背景技術】
【０００２】
背景
数種の化合物は、免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）として有用であり、これらが種々の障害の処置において有用になることが、見出されている。しかし、サイトカイン生合成の誘発もしくは阻害または他の手段により、免疫応答を調節する能力を有する化合物についての関心および必要性が継続している。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
サイトカイン生合成を調節するのに有用な新たな群の化合物が、ここで見出された。１つの観点において、本発明は、式ＩおよびＩａ：
【化１】
2008538119.tif 000002
【０００４】
で表されるこのような化合物並びにさらに特に式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩ：
【化２】
2008538119.tif 000003
式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＡ２、ＲＢ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、ｎ、ｍ、およびｐは、以下に定義する通りである、
で表される以下の化合物；並びにこれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００５】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩで表される化合物は、動物に投与された際に、サイトカイン生合成を調節し（例えば１種または２種以上のサイトカインの生合成または産生を阻害する）、他の方法で免疫応答を調節するこれらの能力により、免疫応答修飾因子（ＩＲＭ）として有用である。サイトカイン生合成を調節する、例えば腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ−α）またはインターロイキン−１（ＩＬ−１）の生合成を阻害する能力により、当該化合物は、免疫応答におけるこのような変化に敏感な種々の状態、例えば自己免疫疾患を防止するかまたは処置するのに有用になる。
【０００６】
他の観点において、本発明は、免疫応答修飾因子化合物を含む医薬組成物、並びに式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、および／またはＶＩＩＩで表される１種もしくは２種以上の化合物および／またはこれらの薬学的に許容し得る塩の有効量を動物に投与することによる、動物におけるサイトカイン生合成を調節（例えば阻害）する方法、サイトカイン生合成を阻害することによる疾患の予防的処置、および動物におけるサイトカイン生合成を阻害することによる疾患の治療的処置を提供する。
【０００７】
他の観点において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩで表される化合物の合成方法並びにこれらの化合物を合成するのに有用な中間体を提供する。
【０００８】
本明細書中で用いる「１つの(a)」、「１つの(an)」、「当該(the)」、「少なくとも１つの」および「１つまたは２つ以上の」は、互換的に用いられる。
用語「含む」およびこれらの変化形は、これらの用語が明細書および特許請求の範囲において出現する箇所において、限定的な意味を有しない。
【０００９】
本発明の前述の概要は、本発明の各々の開示された態様またはすべての履行を記載することを意図しない。以下の記載は、例示的態様を一層特定的に例示する。また、本明細書において、例のリストにより手引きを提供し、これを、種々の組み合わせにおいて用いることができる。各々の例において、引用したリストは、代表の群としてのみ作用し、排他的なリストとして解釈するべきではない。
【００１０】
本発明の例示的な態様の詳細な説明
１つの観点において、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2008538119.tif 000004
式中：
一緒にして、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ’基により置換されており；
あるいは、一緒にして、ＲＡおよびＲＢは、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成し；
【００１１】
ＲＣは、水素、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、ヘテロアリールメチルアミノ、および環状アミノからなる群から選択され；ここで、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ベンジル基のフェニル環、およびヘテロアリールメチルアミノ基中のヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｒ’は、非干渉性置換基であり；
【００１２】
Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
Ｒ１は：
−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
【００１３】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）、ニトロ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここで、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意に、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または終了されていてもよく、また随意に１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により中断されていてもよく；
【００１４】
Ｙは：
【化４】
2008538119.tif 000005
からなる群から選択され；
【００１５】
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から、またヘテロシクリルの場合には、これにアミジノおよびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されていてもよく；
【００１６】
Ｒ５は：
【化５】
2008538119.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ２〜７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ３〜８アルキレンであり；
【００１７】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；また
ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただし、ａ＋ｂは≦７であり；ただし、Ｒ１は、水素、メチル、またはフェニル以外であり；さらにただし、化合物は、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ベンズアミド以外である；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１８】
１つの態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化６】
2008538119.tif 000007
式中：
一緒にして、ＲＡ１およびＲＢ１は、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；
あるいは、一緒にして、ＲＡ１およびＲＢ１は、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成し、
【００１９】
ＲＣ、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉにおいて定義した通りであり；
Ｒ３は：
−Ｚ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および
−Ｚ−Ｘ−Ｒ５
からなる群から選択され；
Ｘ、Ｙ、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉにおいて定義した通りであり；また
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；
ただし、Ｒ１は、水素、メチル、またはフェニル以外であり；さらにただし、化合物は、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ベンズアミド以外である；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化７】
2008538119.tif 000008
式中：
ＲＣ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、およびＲ３は、式ＩＩにおいて定義した通りであり；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｍは、０または１であり、ただしｍが１である場合には、ｎは０または１であり；
ただし、Ｒ１は、水素、メチル、またはフェニル以外であり；さらにただし、化合物は、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ベンズアミド以外である；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２１】
他の態様において、本発明は、式ＩＶ：
【化８】
2008538119.tif 000009
式中：
ＲＣ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲは、式Ｉにおいて定義した通りであり；
ｎは、０〜４の整数であり；
ただし、Ｒ１は、水素、メチル、またはフェニル以外である；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２２】
他の態様において、本発明は、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩ：
【化９】
2008538119.tif 000010
式中：
ＲＣ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、およびＲ３は、式ＩＩにおいて定義した通りであり；
ｐは、０〜３の整数であり；
ｍは、０または１であり、ただしｍが１である場合には、ｐは０または１であり；
ただし、Ｒ１は、水素以外である；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２３】
他の態様において、本発明は、式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、およびＸＩＩ：
【化１０】
2008538119.tif 000011
【００２４】
【化１１】
2008538119.tif 000012
式中：
ＲＣ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲは、式Ｉにおいて定義した通りであり；
ｐは、０〜３の整数であり；
ただし、Ｒ１は、水素以外である；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００２５】
他の態様において、本発明は、サイトカイン生合成を阻害する方法であって、有効量の式Ｉａ：
【化１２】
2008538119.tif 000013
式中：
ＲＡ２およびＲＢ２は、各々独立して：
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、および
−Ｎ（Ｒ９）２
からなる群から選択され；
【００２６】
あるいは、一緒にして、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ’基により置換されており；
あるいは、一緒にして、ＲＡ２およびＲＢ２は、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成し、
ＲＣ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２は、式Ｉにおいて定義した通りである；
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容し得る塩を動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００２７】
本明細書中、「非干渉性の」は、非干渉性の置換基を含む化合物または塩が１種または２種以上のサイトカインの生合成を調節（例えば阻害）する能力が、非干渉性置換基により破壊されないことを意味する。例示的な非干渉性Ｒ’基には、本明細書中でＲおよびＲ３について記載されているものが含まれる。
【００２８】
本明細書中で用いる用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、および接頭辞「アルク−(alk-)」は、直鎖状鎖および分枝状鎖の両方の基並びに環式基、例えばシクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。他に特定しない限り、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を含み、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、これらの基は、合計で１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子、または４個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式または多環式であってもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。例示的な環式基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、並びに置換および非置換ボルニル、ノルボルニル、並びにノルボルネニルが含まれる。
【００２９】
他に特定しない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、上記で定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の２価の形態である。用語「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」は、それぞれ「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」が置換されている場合に用いる。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合するアルキレン部分を含む。
【００３０】
用語「ハロアルキル」は、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されている基を含み、パーフルオロ化されている基を含む。これはまた、接頭辞「ハロ−(halo-)」を含む他の基にも該当する。好適なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。
【００３１】
本明細書中で用いる用語「アリール」には、炭素環式芳香環または環系が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが含まれる。
他に示さない限り、用語「ヘテロ原子」は、原子Ｏ、ＳまたはＮを表す。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」には、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香環または環系が含まれる。いくつかの態様において、用語「ヘテロアリール」には、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、並びにヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、およびＮを含む環または環系が含まれる。好適なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル」には、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含み、前述のヘテロアリール基の完全に飽和の、および部分的に不飽和の誘導体をすべて含む、非芳香環または環系が含まれる。いくつかの態様において、用語「ヘテロシクリル」には、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、並びにヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、およびＮを含む環または環系が含まれる。例示的なヘテロシクリル基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルなどが含まれる。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル」には、二環式および三環式複素環式環系が含まれる。このような環系には、縮合および／または架橋環およびスピロ環が含まれる。縮合環には、飽和した、または部分的に飽和した環に加えて、芳香環、例えばベンゼン環が含まれ得る。スピロ環には、１個のスピロ原子により接合された２個の環および２個のスピロ原子により接合された３個の環が含まれる。
【００３５】
用語「環式アミノ」には、式
【化１３】
2008538119.tif 000014
式中、ａ、ｂ、およびＡ’は、上記の式Ｉにおいて定義した通りである、
で表される基が含まれる。
【００３６】
用語「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」は、上記で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の２価の形態である。用語「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」は、それぞれ「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」が置換されている場合に用いる。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合するアリーレン部分を含む。
【００３７】
用語「縮合アリール環」には、縮合した炭素環式芳香環または環系が含まれる。縮合アリール環の例には、ベンゾ、ナフト、フルオレノ、およびインデノが含まれる。いくつかの態様において、縮合アリール環は、ベンゾである。
【００３８】
用語「縮合ヘテロアリール環」には、ＳおよびＮから選択された１個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の芳香環の縮合した形態が含まれる。いくつかの態様において、縮合ヘテロアリール環は、ピリドまたはチエノである。いくつかの態様において、縮合ヘテロアリール環は、ピリドである。これらの態様のいくつかにおいて、ピリド環は、
【化１４】
2008538119.tif 000015
であり、ここで、強調した結合は、環が縮合している位置を示す。
【００３９】
用語「縮合した５〜７員環の飽和した環」には、環が縮合した結合を除いて完全に飽和している環が含まれる。ある態様において、環は、シクロヘキセン環である。１個のヘテロ原子（ＮまたはＳ）が存在するいくつかの態様において、環は、テトラヒドロピリドまたはジヒドロチエノである。いくつかの態様において、環は、テトラヒドロピリドである。これらの態様のいくつかにおいて、環は、
【化１５】
2008538119.tif 000016
であり、ここで、強調した結合は、環が縮合している位置を示す。
【００４０】
基（または置換基または変化形）が本明細書中に記載したすべての式において１回よりも多く存在する場合には、各々の基（または置換基または変化形）は、明白に述べたか否かにかかわらず独立して選択される。例えば、式−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−について、各々のＲ８基は、独立して選択される。他の例において、Ｒ１およびＲ３基が共にＲ４基を含む場合には、各々のＲ４基は、独立して選択される。他の例において、１つよりも多いＹ基が存在し（即ち、Ｒ１およびＲ３が共にＹ基を含み）、各々のＹ基が１つまたは２つ以上のＲ８基を含む場合には、各々のＹ基は独立して選択され、各々のＲ８基は独立して選択される。
【００４１】
本発明は、本明細書中に記載した化合物およびこれらの塩をすべてのこれらの薬学的に許容し得る形態で包含し、これには、異性体（例えばジアステレオマーおよび鏡像異性体）、溶媒和物、多形体、プロドラッグ(prodrug)などが含まれる。特に、化合物が光学的に活性である場合には、本発明は特定的に、化合物の鏡像異性体の各々並びに鏡像体のラセミ混合物およびスカレミック(scalemic)混合物を含む。用語「化合物（１種）(compound)」または用語「化合物（２種以上）(compounds)」は、明白に述べたか否かにかかわらず（折に触れて、「塩」を明白に述べていても）、任意の、またはすべてのこのような形態を含むことを、理解するべきである。
【００４２】
用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて、免疫応答修飾化合物を生じることができる化合物を意味し、これには、上記の塩、溶媒和物、多形体、または異性体形態のすべてが含まれる。プロドラッグは、これ自体が免疫応答修飾化合物であってもよく、これには、上記の塩、溶媒和物、多形体、または異性体形態のすべてが含まれる。変換は、種々の機構により、例えば化学的（例えば、例えば血液中での加溶媒分解もしくは加水分解）または酵素的生体内変化により発生し得る。プロドラッグの使用の討議は、T. HiguchiおよびW. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Seriesにより、およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において提供されている。
【００４３】
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合には、プロドラッグは、例えばＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜１２アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜２アルキルアミノＣ２〜３アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−Ｃ１〜２アルキル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１〜２アルキルカルバモイル−Ｃ１〜２アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノＣ２〜３アルキルでの酸性基の水素原子の基の置換により生成したエステルを含むことができる。
【００４４】
本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合には、プロドラッグは、例えばＣ１〜６アルカノイルオキシメチル、１−（Ｃ１〜６アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（Ｃ１〜６アルカノイルオキシ）エチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルコキシカルボニル）アミノメチル、スクシノイル、Ｃ１〜６アルカノイル、α−アミノＣ１〜４アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルでのアルコール基の水素原子の基の置換により生成することができ、ここで、各々のα−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）から選択される。
【００４５】
本発明の化合物がアミン官能基を含む場合には、プロドラッグは、例えばＲ’’−カルボニル、Ｒ’’−Ｏ−カルボニル、Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）−カルボニルでのアミン基中の水素原子の基の置換により生成することができ、ここで、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ’’−カルボニルは、天然のα−アミノアシルもしくは天然のα−アミノアシル−天然のα−アミノアシル、Ｙ’がＨ、Ｃ１〜６アルキルもしくはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’、Ｙ０がＣ１〜４アルキルであり、Ｙ１がＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜４アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１、Ｙ２がＨまたはメチルであり、Ｙ３がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル、または４−Ｃ１〜４アルキルピペラジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３である。
【００４６】
本発明の化合物（中間体を含む）は、種々の互変異性体形態で存在し得、またこのような形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁により相互交換可能な(interconvertible)種々のエネルギーを有する構造異性体を表す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック(prototropic)互変異性体）には、プロトンの移動による相互交換、例えばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性体化が含まれる。本発明の化合物が２位において水素原子を有する場合には、２位と３位との間のプロトン移動が、発生し得る。
【００４７】
本発明の化合物は、溶媒和していない、および薬学的に許容し得る溶媒、例えば水、エタノールなどと溶媒和した形態で存在し得る。本発明は、溶媒和した、および溶媒和していない形態を共に包含する。
【００４８】
本明細書中に提示した化合物のすべてについて、この態様のいずれかにおける以下の変数（例えばＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚなど）の各々のものを、当業者により理解されるように、これらの態様のいずれかにおける他の変数のいずれかの１つまたは２つ以上と組み合わせ、本明細書中に記載した式のいずれか１つと関連させることができる。変数の得られた組み合わせの各々は、本発明の態様である。
【００４９】
式ＩまたはＩａのいくつかの態様について、各々のＲ’は、独立して非干渉性置換基である。
【００５０】
式Ｉのいくつかの態様について、一緒にして、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ’基により置換されており；
あるいは、一緒にして、ＲＡおよびＲＢは、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成する；
【００５１】
式Ｉのいくつかの態様について、ＲＡおよびＲＢは、縮合したアリールまたはヘテロアリール環を形成する。
式Ｉのいくつかの態様について、ＲＡおよびＲＢは、縮合したアリール環を形成する。
式Ｉのいくつかの態様について、ＲＡおよびＲＢは、縮合したヘテロアリール環を形成する。
式Ｉのいくつかの態様について、ＲＡおよびＲＢは、縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。
式Ｉのいくつかの態様について、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。いくつかの態様において、ヘテロ原子はＮである。
【００５２】
式Ｉａのいくつかの態様について、ＲＡ２およびＲＢ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
あるいは、一緒にして、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ’基により置換されており；
あるいは、一緒にして、ＲＡ２およびＲＢ２は、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。
【００５３】
式Ｉａのいくつかの態様について、ＲＡ２およびＲＢ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；
あるいは、一緒にして、ＲＡおよびＲＢは、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；
あるいは、一緒にして、ＲＡ２およびＲＢ２は、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。
【００５４】
式Ｉａのいくつかの態様について、ＲＡ２およびＲＢ２は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、および−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択される。
【００５５】
式Ｉａのいくつかの態様について、ＲＡ２およびＲＢ２は、縮合したアリールまたはヘテロアリール環を形成する。
式Ｉａのいくつかの態様について、ＲＡ２およびＲＢ２は、縮合したアリール環を形成する。
式Ｉａのいくつかの態様について、ＲＡ２およびＲＢ２は、縮合したヘテロアリール環を形成する。
式Ｉａのいくつかの態様について、ＲＡ２およびＲＢ２は、縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。
式Ｉａのいくつかの態様について、ＲＡ２およびＲＢ２は、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。いくつかの態様において、ヘテロ原子はＮである。
【００５６】
式ＩＩのいくつかの態様について、一緒にして、ＲＡ１およびＲＢ１は、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合したアリール環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、アリールまたはヘテロアリール環は、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されているか、または１つのＲ３基により置換されているか、または１つのＲ３基および１つのＲ基により置換されており；あるいは、一緒にして、ＲＡ１およびＲＢ１は、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１つもしくは２つ以上のＲ基により置換されている、縮合した５〜７員環の飽和環を形成し；ここで、Ｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよび−Ｎ（Ｒ９）２からなる群から選択され；またＲ３は：−Ｚ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、および−Ｚ−Ｘ−Ｒ５からなる群から選択される。
【００５７】
式ＩＩのいくつかの態様について、ＲＡ１およびＲＢ１は、縮合したアリール環を形成する。
式ＩＩのいくつかの態様について、ＲＡ１およびＲＢ１は、非置換である縮合したベンゼン環を形成する。
式ＩＩのいくつかの態様について、ＲＡ１およびＲＢ１は、縮合したヘテロアリール環を形成する。
式ＩＩのいくつかの態様について、ＲＡ１およびＲＢ１は、非置換である縮合したピリジン環を形成する。
【００５８】
式ＩＩのいくつかの態様について、ＲＡ１およびＲＢ１は、随意にＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合した５〜７員環の飽和環を形成し、ここで当該環は非置換である。
式ＩＩのいくつかの態様について、ＲＡ１およびＲＢ１は、縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。
式ＩＩのいくつかの態様について、ＲＡ１およびＲＢ１は、ＮおよびＳからなる群から選択された１個のヘテロ原子を含む縮合した５〜７員環の飽和環を形成する。いくつかの態様において、ヘテロ原子はＮである。
【００５９】
（例えば式ＩＸ〜ＸＩＩのいずれかの）いくつかの態様について、Ｒは、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。
（例えばＲが存在する式Ｉ、ＩａおよびＩＩ〜ＶＩＩＩの前述の態様のいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群から選択される。
【００６０】
（例えば式ＩＩＩまたはＩＶの）いくつかの態様について、ｎは０である。
（例えば式ＩＩＩの）いくつかの態様について、ｍは１であり、ｎは０である。
（例えば式Ｖ〜ＸＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、ｐは０である。
（例えば式Ｖ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、ｍは１であり、ｐは０である。
【００６１】
（例えばＲ３が存在する式ＩＩＩ、またはＶ〜ＶＩＩＩの前述の態様のいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ３は、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリール、アリールアルキレンオキシ、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびハロゲンからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基で置換されている。
【００６２】
前述の態様を含む（例えば式ＩＩＩ、またはＶ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ３は、フェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、ベンジルオキシ、３−フリル、ピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、６−クロロピリジン−３−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、６−メチルピリジン−３−イル、３−キノリン−３−イル、チアゾール−４−イルメトキシ、ｐ−トリル、（４−クロロベンジル）オキシ、および（４−メチルベンジル）オキシからなる群から選択される。
【００６３】
前述の態様を含む（例えば式ＩＩＩ、またはＶ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ３は、ピラゾロキノリンまたはピラゾロナフチリジンの７位にある。
【００６４】
前述の態様を含む（例えば式ＩＩＩ、またはＶ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ３は、アルキルスルホニルアルキレンオキシ、アルキルスルホニルアミノアルキレンオキシ、アルキルカルボニルアミノアルキレンオキシ、アリール、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキレンオキシ、およびヘテロシクリルカルボニルアルキレンオキシからなる群から選択され；ここでアリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリルカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており；またここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、またはアルキルスルホニル、アルキルカルボニル、およびオキソからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており、Ｒ３のこの定義が除外される場合を除く。
【００６５】
前述の態様を含む（例えば式ＩＩＩ、またはＶ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ３は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−フルオロピリジン−３−イル、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、キノリン−３−イル、２−エトキシフェニル、または３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルであり、この定義が除外される場合を除く。
【００６６】
前述の態様を含む（例えば式ＩＩＩ、またはＶ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ３は、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルであり、この定義が除外される場合を除く。
【００６７】
前述の態様を含む（例えば式ＩＩＩ、またはＶ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ３は、１，３−チアゾール−４−イルメトキシ、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ、またはピリジン−３−イルメトキシであり、この定義が除外される場合を除く。
【００６８】
前述の態様を含む（例えば式ＩＩＩ、またはＶ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ３は、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）エトキシ、２−モルホリン−４−イルエトキシ、３−ピロリジン−１−イルプロポキシ、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロポキシ、３−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）プロポキシ、３−モルホリン−４−イルプロポキシ、２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ、および
【化１６】
2008538119.tif 000017
式中、Ｒは、アルキルスルホニルまたはアルキルカルボニルである、
であり、この定義が除外される場合を除く。
【００６９】
前述の態様を含む（例えば式ＩＩＩ、またはＶ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ３は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−またはアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−であり、この定義が除外される場合を除く。
【００７０】
（例えばｍが存在する式ＩＩＩ、またはＶ〜ＶＩＩＩの前述の態様のいずれか１つの）いくつかの態様について、ｍは０であり、ｍのこの定義が除外される場合を除く。
【００７１】
（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩの前述の態様のいずれか１つの）いくつかの態様について、ＲＣは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、および環式アミノからなる群から選択され；ここでフェニル、フェノキシ、およびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている。
【００７２】
前述の態様のいずれか１つを含む（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、ＲＣは、ヒドロキシ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシ、１−モルホリノ、１−ピペリジノ、４−メチルピペラジン−１−イル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでヘテロアリールは、１個または２個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の単環式環である。
【００７３】
（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩの前述の態様のいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている。
【００７４】
（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩの前述の態様のいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでアリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている。これらの態様のいくつかについて、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである。
【００７５】
前述の態様のいずれか１つを含む（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、この各々は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており、Ｒ２のこの定義が除外される場合を除く。
【００７６】
前述の態様のいずれか１つを含む（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ２は、ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており、ここでヘテロアリールは、１個または２個のヘテロ原子を含む単環式の５員環または６員環の環であり、Ｒ２のこの定義が除外される場合を除く。
【００７７】
前述の態様のいずれか１つを含む（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ２は、フラン−２−イル、ピロール−２−イル、１−メチルピロール−２−イル、チオフェン−２−イル、３−メチルチオフェン−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルからなる群から選択され、この各々は、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており、Ｒ２のこの定義が除外される場合を除く。
【００７８】
前述の態様のいずれか１つを含む（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ２は、フェニルであり、これは、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アセチルオキシ、およびアルコキシカルボニルアルコキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており、Ｒ２のこの定義が除外される場合を除く。これらの態様のいくつかについて、フェニルは、非置換であるか、または独立してメチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、およびヒドロキシからなる群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されており、Ｒ２のこの定義が除外される場合を除く。
【００７９】
前述の態様のいずれか１つを含む（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ１は−Ｘ−Ｒ４である。（例えば式ＩおよびＩＩ〜ＸＩＩのいずれか１つの）これらの態様のいくつかについて、Ｒ１は、水素以外である。（例えば式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれか１つの）これらの態様のいくつかについて、Ｒ１は、水素、メチル、またはフェニル以外である。（例えば式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩのいずれか１つの）これらの態様のいくつかについて、Ｒ１は、水素、メチル、またはフェニル以外であり；また化合物は、Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ベンズアミド以外である。
【００８０】
これらの態様のいくつかについて、Ｘは、−（ＣＨ２）１〜３−であり、Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、この各々は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、ヘテロシクリルの場合には、これにオキソ、アミジノ、およびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている。
【００８１】
これらの態様のいくつかについて、Ｒ４は、非置換であるか、またはオキソ、アミジノ、もしくはオキシミドにより置換されている、飽和の窒素含有ヘテロシクリル基である。これらの態様のいくつかについて、Ｒ４は、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、およびピロリジン−２−イルからなる群から選択される、これらの態様のいくつかについて、Ｒ４は、ピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルである。これらの態様のいくつかについて、Ｘは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００８２】
前述の態様のいずれか１つを含む（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ１が−Ｘ−Ｒ４である場合を除いて、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。これらの態様のいくつかについて、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−であり、Ｙは
【化１７】
2008538119.tif 000018
であり、ここでＱは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−であり、Ｒ７はエチレンであり、Ｒ１０は−（ＣＨ２）４〜５−であり、またＲ４はＣ１〜４アルキル、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、４−クロロベンジル、または４−フルオロベンジルである。これらの態様のいくつかについて、Ｒ１０は−（ＣＨ２）５−である。これらの態様のいくつかについて、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−である。あるいはまた、Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であるこれらの態様のいくつかについて、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、またＲ４はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【００８３】
前述の態様のいずれか１つを含む（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ１が−Ｘ−Ｒ４または−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である場合を除いて、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。これらの態様のいくつかについて、Ｒ１は
【化１８】
2008538119.tif 000019
である。これらの態様のいくつかについて、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−である。これらの態様のいくつかについて、Ｒ４はＣ１〜５アルキル、フェニル、またはピリジルである。
【００８４】
前述の態様のいずれか１つを含む（例えば式Ｉ、Ｉａ、およびＩＩ〜ＸＩＩのいずれか１つの）いくつかの態様について、Ｒ１が−Ｘ−Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４または−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である場合を除いて、Ｒ１は−Ｘ−Ｒ５である。これらの態様のいくつかについて、−Ｘ−は−（ＣＨ２）１〜４−である。これらの態様のいくつかについて、Ｒ５は
【化１９】
2008538119.tif 000020
である。これらの態様のいくつかについて、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは−Ｎ（Ｒ４）−であり、またａおよびｂは共に２である。
【００８５】
Ｒ３が存在する前述の態様のいずれか１つを含むいくつかの態様について、Ｒ３は、ピラゾロキノリンまたはピラゾロナフチリジンの７位にある。これらの態様のいくつかにおいて、ｍは１であり、ｎは０である。
あるいはまた、Ｒ３が存在する前述の態様のいずれか１つを含むいくつかの態様について、Ｒ３は、ピラゾロキノリンまたはピラゾロナフチリジンの８位にある。これらの態様のいくつかにおいて、ｍは１であり、ｎは０である。
【００８６】
いくつかの態様について、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合には、これにオキソも含む群から、またヘテロシクリルの場合には、これにアミジノおよびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【００８７】
いくつかの態様について、Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、この各々は、非置換であるか、または独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシからなる群から、ヘテロシクリルの場合には、これにオキソ、アミジノおよびオキシミドも含む群から選択された１つもしくは２つ以上の置換基により置換されている。
【００８８】
いくつかの態様について、Ｒ４は、非置換であるか、またはオキソ、アミジノもしくはオキシミドにより置換されている、飽和の窒素含有ヘテロシクリル基である。
いくつかの態様について、Ｒ４は、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、およびピロリジン−２−イルからなる群から選択される。
いくつかの態様について、Ｒ４はピペリジン−４−イルまたはピペラジン−１−イルである。
【００８９】
いくつかの態様について、Ｒ４はＣ１〜４アルキル、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、ベンジル、４−クロロベンジル、または４−フルオロベンジルである。
いくつかの態様について、Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
いくつかの態様について、Ｒ４はアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
いくつかの態様について、Ｒ４はＣ１〜５アルキル、フェニル、またはピリジルである。
いくつかの態様について、Ｒ４はアルキルである。
いくつかの態様について、Ｒ４はアリールである。
いくつかの態様について、Ｒ４はヘテロアリールである。
【００９０】
いくつかの態様について、Ｒ５は
【化２０】
2008538119.tif 000021
からなる群から選択される。
いくつかの態様について、Ｒ５は
【化２１】
2008538119.tif 000022
からなる群から選択される。
【００９１】
いくつかの態様について、Ｒ５は
【化２２】
2008538119.tif 000023
である。これらの態様のいくつかについて、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−である。これらの態様のいくつかについて、Ａは−Ｎ（Ｒ４）−である。これらの態様のいくつかについて、ａおよびｂは共に２である。
【００９２】
いくつかの態様について、Ｒ６は＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択される。
いくつかの態様について、Ｒ６は＝Ｏである。いくつかの態様について、Ｒ６は＝Ｓである。
いくつかの態様について、Ｒ７はＣ２〜７アルキレンである。いくつかの態様において、Ｒ７はＣ３〜４アルキレンである。いくつかの態様において、Ｒ７はエチレンである。
【００９３】
いくつかの態様について、Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。いくつかの態様において、Ｒ８は水素である。いくつかの態様において、Ｒ８はアルキルである。
【００９４】
いくつかの態様について、Ｒ９は、水素およびアルキルからなる群から選択される。いくつかの態様において、Ｒ９はアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ９は水素である。
【００９５】
いくつかの態様について、Ｒ１０はＣ３〜８アルキレンである。いくつかの態様において、Ｒ１０はＣ４〜５アルキレンである。いくつかの態様において、Ｒ１０は−（ＣＨ２）４〜５−である。いくつかの態様において、Ｒ１０は−（ＣＨ２）５−である。
【００９６】
いくつかの態様について、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択される。いくつかの態様において、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択される。いくつかの態様において、Ａは−Ｏ−である。いくつかの態様において、Ａは−Ｎ（Ｒ４）−である。
【００９７】
いくつかの態様について、Ａ’は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−、および−ＣＨ２−からなる群から選択される。いくつかの態様において、Ａ’は−Ｏ−である。いくつかの態様において、Ａ’は−ＣＨ２−である。いくつかの態様において、Ａ’は−Ｎ（−Ｑ−Ｒ４）−である。これらの態様のいくつかにおいて、Ｑは結合であり、Ｒ４はアルキルである。
【００９８】
いくつかの態様について、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択される。いくつかの態様において、Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−である。いくつかの態様において、Ｑは結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−である。いくつかの態様において、Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−である。いくつかの態様において、Ｑは結合である。
【００９９】
いくつかの態様について、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。いくつかの態様において、Ｖは−Ｃ（Ｒ６）−である。いくつかの態様において、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの態様において、Ｖは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である。
いくつかの態様について、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。いくつかの態様において、Ｗは結合および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。いくつかの態様において、Ｗは結合である。
【０１００】
いくつかの態様について、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンからなる群から選択され、ここでアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、随意にアリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンにより中断または終了されていてもよく、また随意に１つまたは２つ以上の−Ｏ−基により中断されていてもよい。
いくつかの態様について、Ｘはアルキレンである。いくつかの態様において、ＸはＣ１〜４アルキレンである。いくつかの態様において、−Ｘ−は−（ＣＨ２）１〜４−である。いくつかの態様において、Ｘは−（ＣＨ２）１〜３−である。いくつかの態様において、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの態様において、Ｘは−ＣＨ２−である。
【０１０１】
いくつかの態様について、Ｙは、
【化２３】
2008538119.tif 000024
である。これらの態様のいくつかにおいて、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−であり、Ｒ７はエチレンであり、またＲ１０は−（ＣＨ２）４〜５−である。
いくつかの態様について、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−である。
いくつかの態様について、Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−である。
【０１０２】
いくつかの態様について、Ｚは結合または−Ｏ−である。いくつかの態様において、Ｚは結合である。いくつかの態様において、Ｚは−Ｏ−である。
【０１０３】
いくつかの態様について、ａおよびｂは、独立して、１〜６の整数であり、ただしａ＋ｂは≦７である。いくつかの態様について、ａおよびｂは、各々整数２である。
（例えば式ＩＩＩの）いくつかの態様について、ｎは０であるかまたはｍは０である。
（例えば式ＩＩＩの）いくつかの態様について、ｍおよびｎは０である。
（例えば式ＩＩＩの）いくつかの態様について、ｍは０であり、ｎは１である。
（例えば式ＩＩＩの）いくつかの態様について、ｍは１であり、ｎは０である。
【０１０４】
（例えば式Ｖ〜ＶＩＩＩの）いくつかの態様について、ｐは０であるかまたはｍは０である。
（例えば式Ｖ〜ＶＩＩＩの）いくつかの態様について、ｍおよびｐは０である。
（例えば式Ｖ〜ＶＩＩＩの）いくつかの態様について、ｍは０であり、ｐは１である。
（例えば式Ｖ〜ＶＩＩＩの）いくつかの態様について、ｍは１であり、ｐは０である。
（例えば式ＩＶおよびＩＸ〜ＸＩＩの）いくつかの態様について、ｎは０である。
【０１０５】
いくつかの態様について、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩのいずれか１つまたは前述の態様のいずれか１つの化合物または塩の治療的に有効な量を、薬学的に許容し得る担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【０１０６】
いくつかの態様について、本発明は、サイトカイン生合成を阻害する方法であって、動物に、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩのいずれか１つもしくは前述の態様のいずれか１つの化合物もしくは塩の有効な量を投与すること、または前述の医薬組成物のいずれか１種を投与することを含む、前記方法を提供する。これらの態様のいくつかにおいて、サイトカインはＴＮＦ−αまたはＩＬ−１である。
【０１０７】
いくつかの態様について、本発明は、サイトカイン生合成を阻害することにより疾患を治療的に処置する方法であって、動物に、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩのいずれか１つもしくは前述の態様のいずれか１つの化合物もしくは塩の治療的に有効な量を投与すること、または前述の医薬組成物のいずれか１種を投与することを含む、前記方法を提供する。これらの態様のいくつかにおいて、サイトカインはＴＮＦ−αまたはＩＬ−１である。
【０１０８】
いくつかの態様について、本発明は、サイトカイン生合成を阻害することにより疾患を予防的に処置する方法であって、動物に、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩのいずれか１つもしくは前述の態様のいずれか１つの化合物もしくは塩の治療的に有効な量を投与すること、または前述の医薬組成物のいずれか１種を投与することを含む、前記方法を提供する。これらの態様のいくつかにおいて、サイトカインはＴＮＦ−αまたはＩＬ−１である。
【０１０９】
化合物の調製
本発明の化合物を、特に本明細書中に含まれる記載の観点において、化学分野において十分知られている方法と同様の方法を含む合成経路により合成することができる。出発物質は、一般的に商業的な供給源、例えばAldrich Chemicals (Milwaukee, Wisconsin, USA)から入手できるか、または当業者に十分知られている方法を用いて容易に調製される（例えば、一般的にLouis F. FieserおよびMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York, (1967-1999編); Alan R. Katritsky, Otto Meth- Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v 1- 6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995); Barry M. TrostおよびIan Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991)；またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Springer-Verlag編、Berlin, Germany、補完を含む（またBeilsteinオンラインデータベースによっても入手可能である）に記載されている方法により調製される）。
【０１１０】
例示的な目的のために、以下に示す反応スキームにより、本発明の化合物および重要な中間体を合成するための有力な経路が提供される。個別の反応段階の一層詳細な記載について、以下の例の章を参照。当業者は、他の合成経路を用いて、本発明の化合物を合成することができることを理解する。特定の出発物質および試薬を、反応スキーム中に示し、以下で討議するが、他の出発物質および試薬を、容易に交換して、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載する方法により調製された化合物の多くを、この開示の観点において、当業者に十分知られている慣用の方法を用いてさらに改変することができる。
【０１１１】
分離および精製の慣用の方法および手法を用いて、本発明の化合物およびこれと関連する種々の中間体を単離することができる。このような手法には、例えば、すべてのタイプのクロマトグラフィー（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、一般的な吸収剤、例えばシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー）、再結晶、および微分（即ち液−液）抽出手法が含まれ得る。
【０１１２】
いくつかの態様について、本発明の化合物を、反応スキームＩにより調製することができ、ここでＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｍは、上記で定義した通りであり、ＲＣ１は、ＲＣの一部である。
【０１１３】
反応スキームＩの段階（１）において、式ＸＸで表されるインドールをアシル化して、式ＸＸＩで表されるシュウ酸塩加インドールを得る。反応を、式ＸＸで表されるインドールを好適な溶媒、例えばジエチルエーテルに溶解した溶液にクロロオキソ酢酸エチルをピリジンの存在下で加えることにより、行うことができる。反応を、周囲温度より低い温度、例えば０℃にて行うことができる。式ＸＸで表される多種のインドール類が、知られている。数種は、商業的に入手でき、他のものは、既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。
【０１１４】
反応スキームＩの段階（２）において、式ＸＸＩで表されるシュウ酸塩加インドールを、式ＸＸＩＩで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンに転位させる。反応を、式ＸＸＩで表されるシュウ酸塩加インドールを溶媒または溶媒混合物、例えばエタノール／酢酸に溶解した溶液に式Ｒ２ＮＨＮＨ２で表されるヒドラジンを塩酸の存在下で加えることにより、行うことができる。当該反応を、上昇した温度、例えば還流にて行うことができる。
【０１１５】
段階（２）をヒドラジンを用いて行う場合には、式ＸＸＩＩで表され、式中Ｒ２が水素である、得られたピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンをさらに、既知の合成方法を用いて構成することができる。例えば、式ＸＸＩＩで表され、式中Ｒ２が水素であるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンをアルキル化することができる。アルキル化を、式ＸＸＩＩで表され、式中Ｒ２が水素であるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンの溶液を塩基、例えばナトリウムエトキシドで、続いてハロゲン化アルキルを加えて処理することにより、好都合に行う。反応を、好適な溶媒、例えばエタノール中で行うことができ、高められた温度、例えば溶媒の還流温度にて、または周囲温度にて行うことができる。あるいはまた、式ＸＸＩＩで表され、式中Ｒ２が水素であるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンに、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールでのBuchwaldアミノ化を施すことができる。多種のハロゲン化アルキル類、ハロゲン化アリール類およびハロゲン化ヘテロアリール類が、商業的に入手できる；他のものを、既知の合成方法を用いて調製することができる。
【０１１６】
段階（２）をまた、Ｒ２において除去可能な基を導入するヒドラジンを用いて行うことができる。このようなヒドラジン類の例には、ベンジルヒドラジンおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンが含まれる。合成経路における後方の時点において、当該基を、慣用の方法を用いて除去して、Ｒ２が水素である化合物を提供することができる。次に、当該化合物を、上記の方法を用いてさらに構成することができる。
【０１１７】
反応スキームＩの段階（３）において、アルデヒド基を、式ＸＸＩＩで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン上に導入して、式ＩＩＩの亜属である式ＩＩＩａで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを得る。当該反応を、式ＸＸＩＩで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを２当量のｎ−ブチルリチウムで脱プロトン化し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理し、塩酸で反応停止することにより、行うことができる。当該反応を、高められた温度、例えば５０℃にて、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行うことができる。
【０１１８】
反応スキームＩの段階（４）において、式ＩＩＩａで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンに、さらに慣用の合成方法を用いた構成を行って、式ＩＩＩの亜属である式ＩＩＩｂで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを得る。例えば、アルデヒドを、数種の異なる群の求核試薬、例えばホスホニウムイリド類（Wittigオレフィン化）またはホスホン酸塩類（Horner Wadsworthオレフィン化）と反応させて、アルケン類を得ることができ；還元的アミノ化を用いてアミンと反応させて、第二または第三アミン類を得ることができ；またグリニヤール試薬またはリチオ化されたアルキン類もしくはアルケン類と反応させて、アルコール類を得ることができ、これを次に酸化してケトン類を得ることができる。
【０１１９】
求核試薬との反応により置換オレフィンが得られる場合には、当該オレフィンを、慣用の方法、例えば慣用の不均一水素化触媒、例えば炭素上のパラジウムを用いた水素化を用いて、還元することができる。あるいはまた、アルデヒドを、既知の方法、例えばアルデヒドの溶液を水素化ホウ素ナトリウムで処理することを用いて、アルコールに還元することができる。次に、当該アルコールを、ハロゲン化物または酸素に基づく離脱基、例えばトリフレート、メシレート、またはトシレートに、慣用の方法を用いて変換することができる。次に、ハロゲン化物または酸素に基づく離脱基を、種々の求核試薬と反応させることができる。
【０１２０】
反応スキームＩの段階（５）において、式ＩＩＩｂで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを塩素化して、式ＩＩＩの亜属である式ＩＩＩｃで表される４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。当該反応を、式ＩＩＩｂで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンをオキシ塩化リンと混ぜ合わせて加熱することにより、行うことができる。
【０１２１】
反応スキームＩの段階（６）において、式ＩＩＩｃで表される４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに、さらに慣用の合成方法を用いた構成を行って、式ＩＩＩの亜属である式ＩＩＩｄで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。例えば、クロロ基を、求核試薬、例えばアルコキシド類、フェノキシド類、またはアミン類で置換して、ＲＣ１がアルコキシ、非置換もしくは置換フェノキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、または環状アミノである、式ＩＩＩｄで表される化合物を得ることができる。あるいはまた、式ＩＩＩｃで表される４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに、パラジウム触媒カップリング反応、例えば式ＲＤ−Ｂ（ＯＨ）２で表されるボロン酸、この無水物、または式ＲＤ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２で表され、式中ＲＤはフェニル、置換フェニル、またはヘテロアリールであるボロン酸エステルとのSuzukiカップリングまたはSonogoshiraカップリングを施して、式ＩＩＩｄで表され、式中ＲＣ１はフェニル、置換フェニル、またはヘテロアリールである化合物を得ることができる。
【０１２２】
【化２４】
2008538119.tif 000025
【０１２３】
いくつかの態様について、本発明の化合物を、反応スキームＩＩにより調製することができ、ここでＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｍは、上記で定義した通りであり、ＲＣ１は、ＲＣの一部である。
【０１２４】
反応スキームＩＩの段階（１）において、式ＸＸＩＩＩで表されるカルボン酸エチルインドールを、式ＸＸＩＶで表されるアルデヒド置換インドールに変換する。カルボキシレート基を、慣用の方法を用いて、例えば式ＸＸＩＩＩで表されるインドールの溶液を水素化リチウムアルミニウムで処理することにより、アルコールに還元する。次に、アルコール基を、慣用の方法を用いて、例えばアルコール置換インドールの溶液を三酸化硫黄、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびトリエチルアミンで処理することにより、アルデヒドに酸化する。
【０１２５】
反応スキームＩＩの段階（２）において、式ＸＸＩＶで表されるアルデヒド置換インドールをさらに、反応スキームＩの段階（４）において記載した方法を用いて構成して、式ＸＸＶで表される置換インドールを得る。
反応スキームＩＩの段階（３）において、式ＸＸＶで表される置換インドールを、反応スキームＩの段階（１）において記載した方法を用いてアシル化して、式ＸＸＶＩで表されるシュウ酸塩加インドールを得る。
【０１２６】
反応スキームＩＩの段階（４）において、式ＸＸＶＩで表されるシュウ酸塩加インドールを、反応スキームＩの段階（２）において記載した方法を用いて式ＩＩＩｂで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンに転位させる。
反応スキームＩＩの段階（５）および（６）を、反応スキームＩの段階（５）および（６）の方法を用いて行う。
【０１２７】
【化２５】
2008538119.tif 000026
【０１２８】
いくつかの態様について、本発明の化合物をまた、反応スキームＩＩＩにより調製することができ、ここでｎは上記のように定義されており、Ｒａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、およびＲ３ａは、上記で定義したＲ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の一部であり、当業者が段階（５）において酸化されやすいと認識する置換基を含まない。これらの影響を受けやすい置換基には、−Ｓ−またはヘテロアリール基が含まれる。
【０１２９】
式ＸＸＶＩＩで表されるアセタール類は、文献において報告されており、既知の合成方法、Royals, E. E., Robinson, A. G. III, J Am. Chem. Soc, 78, 4161 (1956)を用いて調製することができる。例えば、式ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａで表されるケトンを、ジエトキシ酢酸エチルと、Claisen縮合条件下で縮合させて、式ＸＸＶＩＩで表されるアセタールを得ることができる。当該反応を、ジエトキシ酢酸エチルおよび式ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａで表されるケトンをエタノールに溶解した溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、当該反応を還流において加熱することにより、行うことができる。式ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａで表される多種のケトン類が、商業的に入手できる。他のものは、既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。反応スキームＩＩＩの段階（１）において、式ＸＸＶＩＩで表されるアセタールを、式Ｒ２ａ−ＮＨ−ＮＨ２で表されるヒドラジンと反応させて、式ＸＸＶＩＩＩで表されるピラゾールを得る。当該反応を、式ＸＸＶＩＩで表されるアセタールを好適な溶媒、例えばエタノールに溶解した溶液にヒドラジンをゆっくりと加えることにより、行うことができる。当該反応を、周囲温度にて行うことができる。
【０１３０】
反応スキームＩＩＩの段階（２）において、式ＸＸＶＩＩＩで表されるピラゾール中のアセタールを、アルデヒドに、酸性条件下で変換する。当該反応を、式ＸＸＶＩＩＩで表されるアセタール置換ピラゾールを好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の塩酸で処理することにより、行うことができる。当該反応を、周囲温度にて行って、式ＸＸＩＸで表されるアルデヒド置換ピラゾールを得ることができる。
【０１３１】
反応スキームＩＩＩの段階（３）において、式ＸＸＩＸで表されるピラゾールを臭素化して、式ＸＸＸで表されるブロモ置換ピラゾールを得る。臭素化を、式ＸＸＩＸで表されるアルデヒド置換ピラゾールおよび酢酸カリウムを酢酸に溶解した溶液に臭素を加えることにより、行うことができる。当該反応を、周囲温度にて行うことができる。
【０１３２】
反応スキームＩＩＩの段階（４）において、式ＸＸＸで表されるブロモ置換ピラゾールに、式ＸＸＸＩで表される試薬での遷移金属触媒クロスカップリング反応を施す。Ｍが例えば−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（Ｏ−アルキル）２、−Ｓｎ（アルキル）３、および−Ｚｎ−ハロゲン化物である式ＸＸＸＩで表される試薬は、カップリング反応を受けることが知られている。式ＸＸＸＩで表される数種の試薬は、商業的に入手できる；他のものは、既知の合成方法を用いて調製することができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護アニリン類は、ブチルリチウム試薬の存在下で、有向のオルトメタル化を受ける。得られた有機リチウム中間体は、求電子試薬、例えばＢ（Ｏ−アルキル）３およびＣｌＳｎ（アルキル）３と反応して、Ｂｏｃ保護基の除去の後に、式ＸＸＸＩで表され、式中Ｍはそれぞれ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２または−Ｂ（ＯＨ）２および−Ｓｎ（アルキル）３である化合物を生成する。
【０１３３】
段階（４）において、Suzukiカップリング反応を、式ＸＸＸで表されるブロモ置換ピラゾール、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、および式ＸＸＸＩで表され、式中Ｍは−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（Ｏ−アルキル）２であるホウ素試薬の混合物を、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で加熱することにより、好都合に行う。当該反応を、好適な溶媒または溶媒混合物、例えばｎ−プロパノール：水の中で行い、高められた温度、例えば１００℃にて加熱することができる。これらの反応条件の下で、アミンのアルデヒド基との分子内縮合が起こって、式ＩＩＩの亜属である式ＩＩＩｅで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを生成する。
【０１３４】
反応スキームＩＩＩの段階（５）において、Ｎ−オキシドを生成することができる慣用の酸化剤を用いて、式ＩＩＩｅで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを酸化して、式ＸＸＸＩＩで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。当該反応を、式ＩＩＩｅで表される化合物を溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムに溶解した溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸を加えることにより、行うことができる。当該反応を、周囲温度にて行うことができる。
【０１３５】
反応スキームＩＩＩの段階（６）において、式ＸＸＸＩＩで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを塩素化して、式ＩＩＩの亜属である式ＩＩＩｆで表される４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。当該反応を、反応スキームＩの段階（５）において記載したように行うことができる。
【０１３６】
反応スキームＩＩＩの段階（７）において、式ＩＩＩｆで表される４−クロロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンにさらに、反応スキームＩの段階（６）において記載したように、慣用の合成方法を用いて構成を施して、式ＩＩＩの亜属である式ＩＩＩｇで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。
【０１３７】
【化２６】
2008538119.tif 000027
【０１３８】
いくつかの態様について、本発明の化合物を、反応スキームＩＶにより調製することができ、ここでＲ１、Ｒ２、およびＲＣ１は上記で定義した通りであり；Ｒは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、およびジアルキルアミノからなる群から選択され；Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは以下に定義され、またＲ４ａはメチルまたはベンジルである。
【０１３９】
反応スキームＩＶの段階（１）〜（６）を、反応スキームＩの段階（１）〜（６）について記載したように、または反応スキームＩＩの段階（１）〜（６）について記載したように行うことができる。式ＸＸａで表される数種のベンジルオキシ置換インドール類およびメトキシ置換インドール類は知られている；他のものは、既知の合成方法を用いて調製することができる。
【０１４０】
反応スキームＩＶの段階（７）において、式ＩＩＩの亜属である式ＩＩＩｈで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンのベンジルまたはメチル基を、慣用の方法を用いて切断して、式ＩＩＩの亜属である式ＩＩＩｉで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールを得る。ベンジル基の切断を、Parr装置において、水素化分解条件下で好適な不均一触媒、例えば炭素上のパラジウムを用いて、溶媒、例えばエタノール中で行うことができる。あるいはまた、当該反応を、好適な水素化触媒の存在下で移動水素化により行うことができる。
【０１４１】
移動水素化を、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在下で式ＩＩＩｈで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを好適な溶媒、例えばエタノールに溶解した溶液にギ酸アンモニウムを加えることにより、行うことができる。当該反応を、高められた温度、例えば溶媒の還流温度にて行うことができる。脱メチル反応を、三臭化ホウ素を好適な溶媒、例えばジクロロメタンに溶解した溶液で式ＩＩＩｈで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを処理することにより、行うことができる。当該反応を、周囲温度より低い温度、例えば０℃にて行うことができる。あるいはまた、脱メチル反応を、式ＩＩＩｈで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを無水塩化ピリジニウムと共に高められた温度、例えば２１０℃で加熱することにより、行うことができる。
【０１４２】
反応スキームＩＶの段階（８ａ）において、式ＩＩＩｉで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールのヒドロキシ基を、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフレート）基に変換することにより活性化する。当該反応を、式ＩＩＩｉで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールをＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）で、第三アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で処理することにより、行うことができる。当該反応を、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中で周囲温度にて行うことができる。段階（８ａ）における活性化をまた、ヒドロキシ基を他の良好な離脱基に変換することにより、達成してもよい。
【０１４３】
反応スキームＩＶの段階（９）を、既知のパラジウム触媒カップリング反応、例えばSuzukiカップリング、Heck反応、Stilleカップリング、およびSonogashiraカップリングを用いて行うことができる。例えば、式ＸＸＸＩＩＩで表されるトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンは、式Ｒ３ｂ−Ｂ（ＯＨ）２で表されるボロン酸、この無水物、または式Ｒ３ｂ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２で表され；式中Ｒ３ｂは−Ｒ４ｂ、−Ｘｅ−Ｒ４、−Ｘｆ−Ｙ−Ｒ４、または−Ｘｆ−Ｒ５であり；ここでＸｅはアルケニレンであり；Ｘｆはアリーレン、ヘテロアリーレン、およびアリーレンまたはヘテロアリーレンにより中断されているかまたは終了しているアルケニレンであり；Ｒ４ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、または上記のＲ４において定義したように置換されていてもよく；またＲ４、Ｒ５、およびＹは上記で定義した通りであるボロン酸エステルとのSuzukiカップリングを受ける。
【０１４４】
カップリングを、式ＸＸＸＩＩＩで表されるトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンをボロン酸またはこのエステルもしくは無水物と、好適な溶媒、例えばｎ−プロパノール中の酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、および塩基、例えば水性炭酸ナトリウムの存在下で混ぜ合わせることにより、行うことができる。当該反応を、高められた温度、例えば還流温度にて行うことができる。式Ｒ３ｂ−Ｂ（ＯＨ）２で表される多種のボロン酸、この無水物、および式Ｒ３ｂ−Ｂ（Ｏ−アルキル）２で表されるボロン酸エステルは、商業的に入手できる；他のものは、既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。
【０１４５】
あるいはまた、Heck反応を、反応スキームＩＶの段階（９）において用いて、式ＩＩＩｋで表され、式中Ｒ３ｂは−Ｘｅ−Ｒ４ｂまたは−Ｘｅ−Ｙ−Ｒ４であり、ここでＸｅ、Ｙ、Ｒ４、およびＲ４ｂは上記で定義した通りである化合物を得ることができる。Heck反応を、式ＸＸＸＩＩＩで表されるトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ４ｂまたはＨ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｙ−Ｒ４で表される化合物とカップリングさせることにより、行うことができる。これらのビニル置換化合物の数種は、商業的に入手できる；他のものは、既知の方法により調製することができる。当該反応を、式ＸＸＸＩＩＩで表されるトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンとビニル置換化合物とを酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリルホスフィン、および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で好適な溶媒、例えばアセトニトリルまたはトルエン中で混ぜ合わせることにより、行うことができる。当該反応を、高められた温度、例えば１００〜１２０℃で、不活性雰囲気下で行うことができる。
【０１４６】
式ＩＩＩｋで表され、式中Ｒ３ｂは−Ｘｇ−Ｒ４であり、Ｘｇはアルキニレンであり、Ｒ４は上記で定義した通りである化合物をまた、パラジウム触媒カップリング反応、例えばStilleカップリングまたはSonogashiraカップリングにより調製することができる。これらの反応を、式ＸＸＸＩＩＩで表されるトリフレート置換ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを式（アルキル）３Ｓｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４、（アルキル）３Ｓｉ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４、またはＨ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ４で表される化合物とカップリングさせることにより、行う。
【０１４７】
パラジウムにより媒介されたカップリング反応により上記のように調製された式ＩＩＩｋで表され、式中Ｒ３ｂは−Ｘｅ−Ｒ４、−Ｘｅ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｆ２−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｆ２−Ｒ５、または−Ｘｇ−Ｒ４であり、ここでＸｆ２はアリーレンまたはヘテロアリーレンにより中断または終了しているアルキレンであり、またＸｅ、Ｘｇ、Ｙ、Ｒ４、およびＲ５は上記で定義した通りである化合物は、存在するアルケニレンまたはアルキニレン基の還元を受けて、式ＩＩＩｋで表され、式中Ｒ３ｂは−Ｘｈ−Ｒ４、−Ｘｈ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘｉ−Ｙ−Ｒ４、または−Ｘｉ−Ｒ５であり、ここでＸｈはアルキレンであり；Ｘｉはアリーレンまたはヘテロアリーレンにより中断または終了しているアルキレンであり；またＲ４、Ｒ５およびＹは上記で定義した通りであるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン類を生成することができる。当該還元を、慣用の不均一水素化触媒、例えば炭素上のパラジウムを用いた水素化により、行うことができる。当該反応を、Parr装置において好適な溶媒、例えばエタノール、メタノール、またはこれらの混合物中で行うことができる。
【０１４８】
反応スキームＩＶの段階（８ｂ）において、式ＩＩＩｉで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールを式ＩＩＩｊで表され、式中Ｒ３ｃは−Ｏ−Ｒ４、−Ｏ−Ｘ−Ｒ４、−Ｏ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、または−Ｏ−Ｘ−Ｒ５であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、およびＲ５は上記で定義した通りであるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンに、Williamson型エーテル合成を用いて変換する。当該反応を、式ＩＩＩｉで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールを式ハロゲン化物−Ｒ４、ハロゲン化物−アルキレン−Ｒ４、ハロゲン化物−アルキレン−Ｙ−Ｒ４、またはハロゲン化物−アルキレン−Ｒ５で表されるハロゲン化アリール、アルキル、またはアリールアルキレニルで、塩基の存在下で処理することにより、行うことができる。これらの式で表される多種のハロゲン化アルキル、アリールアルキレニル、およびアリールは、商業的に入手でき、これには、置換臭化および塩化ベンジル類、置換または非置換の臭化および塩化アルキルまたはアリールアルキレニル、ブロモ置換ケトン類、エステル類、および複素環式化合物、および置換フルオロベンゼン類が含まれる。
【０１４９】
これらの式で表される他のハロゲン化物を、慣用の合成方法を用いて調製することができる。当該反応を、ハロゲン化アルキル、アリールアルキレニル、またはアリールを式ＩＩＩｉで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールと溶媒、例えばＤＭＦまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で好適な塩基、例えば炭酸セシウムの存在下で混ぜ合わせることにより、行うことができる。随意に、触媒的な臭化テトラブチルアンモニウムを加えることができる。当該反応を、周囲温度にて、または高められた温度、例えばハロゲン化物試薬の反応性に依存して５０℃もしくは８５℃にて行うことができる。
【０１５０】
あるいはまた、段階（８ｂ）を、Ullmannエーテル合成を用いて行うことができ、ここで式ＩＩＩｉで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリノールから調製したアルカリ金属アリールオキシドは、銅塩の存在下でハロゲン化アリールと反応して、式ＩＩＩｊで表され、式中Ｒ３ｃは−Ｏ−Ｒ４ｂ、−Ｏ−Ｘｊ−Ｒ４、または−Ｏ−Ｘｊ−Ｙ−Ｒ４であり、ここでＸｊはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、Ｒ４ｂは上記で定義した通りであるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを生成する。多種の置換および非置換ハロゲン化アリールが、商業的に入手できる；他のものを、慣用の方法を用いて調製することができる。
【０１５１】
段階（７）〜（９）および（７）〜（８ｂ）に記載した方法をまた用いて、Ｒ３ｂまたはＲ３ｃ基を合成経路中の一層早期の段階において導入することができる。
【０１５２】
【化２７】
2008538119.tif 000028
【０１５３】
いくつかの態様について、本発明の化合物を、反応スキームＶにより調製することができ、ここでＲｂ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、ＲＣ２は、上記で定義したＲ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲＣの一部であり、これは、反応の酸性水素化条件の下で還元されやすい置換基を含まず、ｎは、上記で定義した通りである。
【０１５４】
反応スキームＶにおいて、式ＩＩＩｍで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを還元して、式ＩＶの亜属である式ＩＶａで表される６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。反応を、不均一水素化条件の下で、酸化白金（ＩＶ）を好適な溶媒、例えばトリフルオロ酢酸中の式ＩＩＩｍで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンの溶液または懸濁液に加え、当該反応を水素圧力下に置くことにより、行うことができる。
【０１５５】
あるいはまた、還元を、合成経路中の一層早期の段階において行ってもよい。
【０１５６】
【化２８】
2008538119.tif 000029
【０１５７】
本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジン類を、反応スキームＩ、ＩＩ、およびＩＶにおいて出発物質としてアザインドールを用いることにより、調製することができる。アザインドール類は、既知の化合物である。数種は、商業的に入手でき、他の数種は、既知の合成方法を用いて調製することができる。あるいはまた、本発明のピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジン類を、反応スキームＩＩＩにおいてアミノピリジンボロン酸を用いることにより調製することができる。アミノピリジンボロン酸を、既知の方法を用いて、例えばＢｏｃで保護されたアミノピリジン類の有向のオルトメタル化およびその後の求電子置換により、調製することができる。あるいはまた、数種の異性体について、ハロゲン−リチウム交換およびその後の求電子置換を、用いることができる。例えば、ハロゲン−リチウム交換を、３位に保護されたアミノ基を有する２−ブロモピリジンに対して行うことができる；塩化トリブチルスズでのその後の求電子置換およびアミノ基の脱保護により、３−アミノ−２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジンが得られる。
【０１５８】
６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジン類を、反応スキームＶの方法を用いてピラゾロ［３，４−ｃ］ナフチリジン類を還元することにより、調製することができる。
【０１５９】
いくつかの態様について、本発明の化合物を、反応スキームＶＩにより調製することができ、ここでＲ２およびＲ４は、上記で定義した通りであり、Ｘ１は−（ＣＨ２）１〜４−であり、Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から選択され、ここでＲ８は上記で定義した通りであり、またＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１６０】
反応スキームＶＩの段階（１）において、式ＸＸＩＩａで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、式ＸＸＸＩＶで表されるＢｏｃで保護された４−（ヨードアルキル）ピペリジンと反応させて、式ＩＩＩの亜族である式ＩＩＩｎで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。当該反応を、先ず式ＸＸＩＩａで表される化合物を好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランに溶解した溶液をｎ−ブチルリチウムで、随意にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下で処理することにより、式ＸＸＩＩａで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを脱プロトン化することにより、行うことができる。当該反応を、周囲温度より低い温度、例えば０℃にて行うことができる。次に、得られたアニオンを、式ＸＸＸＩＶで表されるＢｏｃで保護された４−（ヨードアルキル）ピペリジンで処理する。当該反応を、周囲温度より低い温度、例えば−７８℃にて行うことができる。式ＸＸＩＩａで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン類を、反応スキームＩにおいて記載したように調製することができる。式ＸＸＸＩＶで表されるＢｏｃで保護された４−（ヨードアルキル）ピペリジン類を、慣用の合成方法を用いて調製することができる。
【０１６１】
反応スキームＶＩの段階（２）において、式ＩＩＩｎで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン上のＢｏｃ基を、酸性条件下で除去して、式ＩＩＩの亜族である式ＩＩＩｏで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。当該反応を、式ＩＩＩｎで表される化合物を濃塩酸と混ぜ合わせ、得られた混合物を周囲温度にて攪拌することにより、行うことができる。
【０１６２】
反応スキームＶＩの段階（３ａ）において、式ＩＩＩｏで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、式ＩＩＩの亜族である式ＩＩＩｐで表されるアミド、スルホンアミド、スルファミド、または尿素に、慣用の方法を用いて変換する。
【０１６３】
例えば、式ＩＩＩｏで表される化合物またはこの塩を、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌで表される酸塩化物と反応させて、式ＩＩＩｐで表され、式中Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−である化合物を得ることができる。さらに、式ＩＩＩｏで表される化合物を、式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで表される塩化スルホニルまたは式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏで表される無水スルホン酸と反応させて、式ＩＩＩｐで表され、式中Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−である化合物を得ることができる。多種の式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌで表される酸塩化物、式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで表される塩化スルホニル、および式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏで表される無水スルホン酸は、商業的に入手できる；他のものは、既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。
【０１６４】
当該反応を、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌで表される酸塩化物、式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで表される塩化スルホニル、または式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏで表される無水スルホン酸を、好適な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の式ＩＩＩｏで表される化合物の溶液または懸濁液に加えることにより、行うことができる。随意に、塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、加えることができる。当該反応を、周囲温度にて、または周囲温度より低い温度、例えば０℃にて行うことができる。
【０１６５】
式ＩＩＩｐで表され、式中Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である尿素を、式ＩＩＩｏで表される化合物またはこの塩を式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表されるイソシアネート類と反応させることにより、調製することができる。式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表される多種のイソシアネート類は、商業的に入手できる；他のものは、既知の合成方法を用いて容易に調製することができる。当該反応を、好適な溶媒、例えばＤＭＡ、ＤＭＦ、またはクロロホルム中の式ＩＩＩｏで表される化合物の溶液または懸濁液に式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表されるイソシアネートを加えることにより、行うことができる。随意に、塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、加えることができる。当該反応を、周囲温度にて、または周囲温度より低い温度、例えば０℃にて行うことができる。あるいはまた、式ＩＩＩｏで表される化合物を、式Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルで表され、式中ヘテロシクリルは窒素原子に結合している塩化カルバモイルで処理して、式ＩＩＩｐで表され、式中Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４が窒素原子に結合したヘテロシクリルである化合物を得ることができる。
【０１６６】
式ＩＩＩｐで表され、式中Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−であるスルファミド類を、式ＩＩＩｏで表される化合物または塩を塩化スルフリルと反応させて塩化スルファモイルをインサイチュで発生させ、次に当該塩化スルファモイルを式ＨＮ（Ｒ８）Ｒ４で表されるアミンと反応させることにより、調製することができる。あるいはまた、式ＩＩＩｐで表されるスルファミド類を、式ＩＩＩｏで表される化合物を式Ｒ４（Ｒ８）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで表される塩化スルファモイルと反応させることにより、調製することができる。多種の式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで表される塩化スルホニル類および式ＨＮ（Ｒ８）Ｒ４で表されるアミン類、および数種の式Ｒ４（Ｒ８）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで表される塩化スルファモイルは、商業的に入手できる；他のものは、既知の合成方法を用いて調製することができる。
【０１６７】
反応スキームＶＩの段階（３ｂ）において、式ＩＩＩｏで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンは、還元的アルキル化を受けて、式ＩＩＩの亜族である式ＩＩＩｑで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを生成する。当該アルキル化を、（ｉ）式ＩＩＩｏで表される化合物またはこの塩を好適な溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、またはメタノールに溶解した溶液にアルデヒドまたはケトンを塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で加えることにより、２部で行うことができる。（ｉｉ）部において、還元を、好適な還元剤、例えばボラン−ピリジン複合体を加えることにより、行う。（ｉ）部および（ｉｉ）部を共に、周囲温度にて行うことができる。
【０１６８】
【化２９】
2008538119.tif 000030
【０１６９】
いくつかの態様について、本発明の化合物を、反応スキームＶＩＩにより調製することができ、ここでＲ２、Ｒ４、Ｙ１、およびＢｏｃは、上記で定義した通りである。
【０１７０】
反応スキームＶＩＩの段階（１）において、１Ｈ−インドール−２−イル酢酸エチルを、クロロオキソ酢酸エチルと反応させて、（２−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）オキソ酢酸エチルを得る。当該反応を、反応スキームＩの段階（１）において記載した一般的な方法を用いて行うことができる。１Ｈ−インドール−２−イル酢酸エチルは、知られている。
【０１７１】
反応スキームＶＩＩの段階（２）において、（２−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）オキソ酢酸エチルを転位させて、式ＩＩＩの亜族である式ＩＩＩｒで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。当該反応を、反応スキームＩの段階（２）において記載した一般的な方法を用いて行うことができる。
【０１７２】
反応スキームＶＩＩの段階（３）において、式ＩＩＩｒで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン上のエステル基を加水分解して、式ＩＩＩの亜族である式ＩＩＩｓで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。当該反応を、式ＩＩＩｒで表される化合物をエタノールに溶解した溶液を塩基、例えば水性水酸化ナトリウムで処理することにより、行うことができる。当該反応を、周囲温度にて行うことができる。
【０１７３】
反応スキームＶＩＩの段階（４）において、式ＩＩＩｓで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、Ｎ−Ｂｏｃピペラジンとカップリングさせて、式ＩＩＩの亜族である式ＩＩＩｔで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。当該反応を、好適な溶媒、例えばＤＭＦ中の式ＩＩＩｓで表される化合物とＮ−Ｂｏｃピペラジンとの混合物をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理することにより、行うことができる。当該反応を、周囲温度にて行うことができる。
【０１７４】
反応スキームＶＩＩの段階（５）において、式ＩＩＩｔで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン上のＢｏｃ基を除去して、式ＩＩＩの亜族である式ＩＩＩｕで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得る。当該反応を、式ＩＩＩｔで表される化合物をエタノールおよび塩酸と混ぜ合わせ、得られた混合物を高められた温度、例えば６０℃で加熱することにより、行うことができる。
【０１７５】
反応スキームＶＩＩの段階（６ａ）において、式ＩＩＩｕで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを、式ＩＩＩの亜族である式ＩＩＩｖで表されるアミド、スルホンアミド、スルファミド、または尿素に、反応スキームＶＩの段階（３ａ）において記載した慣用の方法を用いて変換する。
【０１７６】
反応スキームＶＩＩの段階（６ｂ）において、式ＩＩＩｕで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンは、還元的アルキル化を受けて、式ＩＩＩの亜族である式ＩＩＩｗで表されるピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを生成する。当該アルキル化を、反応スキームＶＩの段階（３ｂ）において記載したように行うことができる。
【０１７７】
【化３０】
2008538119.tif 000031
【０１７８】
いくつかの態様について、本発明の化合物を、以下の例に記載する合成方法を用いて調製することができる。
【０１７９】
医薬組成物および生物学的活性
本発明の医薬組成物は、上記の本発明の化合物または塩の治療的に有効な量を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む。
【０１８０】
用語「治療的に有効な量」および「有効な量」は、治療的または予防的効果、例えばサイトカイン阻害および免疫調節を誘発するのに十分な化合物または塩の量を意味する。本発明の医薬組成物において用いられる活性化合物または塩の正確な量は、当業者に知られている要因、例えば化合物または塩の物理的および化学的性質、担体の性質、並びに意図される投与計画により変化する。
【０１８１】
いくつかの態様において、本発明の組成物は、化合物または塩の１キログラムあたり約１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）から１キログラムあたり約５０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは１キログラムあたり約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から約５ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含む。
【０１８２】
他の態様において、本発明の組成物は、Dubois法により計算して例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な活性成分またはプロドラッグを含み、ここで対象の体表面積（ｍ２）は、対象の体重を用いて計算される：ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４、しかしいくつかの態様において、当該方法を、この範囲外の用量において化合物または塩または組成物を投与することにより、行ってもよい。これらの態様のいくつかにおいて、当該方法は、対象に約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物を投与することを含む。
【０１８３】
種々の投薬形態、例えば錠剤、薬用キャンデー、カプセル、微細顆粒、顆粒、散剤、シロップ、乾燥シロップの形態での経口製剤、または例えば注射、座剤、点眼剤、眼軟膏、点耳剤、点鼻薬の形態での非経口製剤もしくは処方物、および吸入剤、例えばエアゾール処方物、または皮膚製剤、例えばクリーム、軟膏、経皮的パッチ、経粘膜的パッチなどを用いることができる。これらの投薬形態を、慣用の薬学的に許容し得る担体および添加剤と共に、一般的に活性成分を担体と会合させる段階を含む慣用の方法を用いて調製することができる。
【０１８４】
本発明の化合物もしくは塩を、処置計画において単一の治療剤として投与することができるか、または本発明の化合物もしくは塩を、互いと組み合わせて、もしくは追加の免疫応答修飾因子、抗ウイルス薬、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどを含む他の活性剤と組み合わせて投与してもよい。
【０１８５】
本発明の化合物または塩は、以下に述べる試験により行われる実験において、ある種のサイトカインの産生を阻害することができる。これらの結果は、化合物または塩が、多くの種々の方法で免疫応答を調節することができる免疫応答修飾因子として有用であり、これらが種々の障害の処置において有用になることを示す。
【０１８６】
産生を本発明の化合物または塩の投与により阻害することができるサイトカインには、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）およびＩＬ−１が含まれる。他の効果の中で、ＴＮＦ−α産生の阻害により、動物においてＴＮＦ−αにより媒介された疾患の予防または治療的処置が提供され、当該化合物または塩が例えば自己免疫疾患の処置において有用になり得る。従って、本発明は、動物においてＴＮＦ−α生合成を阻害する方法であって、有効な量の本発明の化合物または塩または組成物を動物に投与することを含む、前記方法を提供する。ＴＮＦ−α生合成の阻害のために化合物または塩または組成物を投与される動物は、以下に記載する疾患、例えば自己免疫疾患を有し得、化合物または塩の投与により、治療的処置が提供され得る。あるいはまた、当該化合物または塩の投与により予防的処置が提供され得るように、当該化合物または塩または組成物を、動物が疾患に罹患する前に動物に投与してもよい。
【０１８７】
疾患の予防または治療的処置のいずれについても、および生得的な、または後天性の免疫性のいずれに影響するためにも、当該化合物または塩または組成物を、単独で、または１種もしくは２種以上の活性成分と組み合わせて、例えばワクチンアジュバントにおけるものとして投与してもよい。他の成分と共に投与した際に、当該化合物または塩および他の成分（１種）または成分（２種以上）を、別個に；一緒に、しかし独立して、例えば溶液において；または一緒に、また互いに会合させて、例えば（ａ）共有結合させて、もしくは（ｂ）非共有的に会合させて、例えばコロイド状懸濁液において、投与してもよい。
【０１８８】
本明細書中で同定したＩＲＭを処置として用いることができる状態には、以下のものが含まれるが、これらには限定されない：
（ａ）慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチおよび骨関節炎；
（ｂ）種々の自己免疫疾患、例えば自己免疫性血液疾患（例えば溶血性貧血、未分化の貧血、特発性血小板血症）、自己免疫性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、自己免疫性角膜炎（例えば乾性角結膜炎、春季カタル）、内分泌性眼疾患、グレーブス病、サルコイド肉芽腫、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス(erythematodes)、多発性軟骨炎、強皮症、能動的な慢性肝炎、重症筋無力症、乾癬、間質性肺線維症など；並びに
（ｃ）アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、喘息、敗血症、敗血症性ショック、糖尿病、癌性悪液質、ＨＩＶ感染性悪液質などを含む種々の状態。
【０１８９】
従って、動物におけるサイトカイン生合成を阻害することによる１種または２種以上の前述の疾患または疾患のタイプの治療的または予防的処置を、本発明の化合物または塩の治療的に有効な量を動物に投与することにより提供することができる。
【０１９０】
サイトカイン生合成を阻害するのに有効な化合物または塩の量は、１種または２種以上の細胞のタイプ、例えば単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞に、当該化合物または塩の不存在下でこのようなサイトカインのレベルにわたり減少した（阻害された）量の１種または２種以上のサイトカイン、例えばＴＮＦ−αまたはＩＬ−１を産生させるのに十分な量である。正確な量は、当該分野において知られている要因により変化するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予測される。他の態様において、当該量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２（上記のようにDubois法により計算して）の用量であると予測されるが、いくつかの態様において、サイトカイン生合成の阻害を、この範囲外の用量において化合物または塩を投与することにより行ってもよい。
【０１９１】
本発明の目的および利点を、以下の例によりさらに例示するが、これらの例において引用したこれらの特定の物質および量、並びに他の条件および詳細は、本発明を不当に限定するものと考慮するべきではない。
【０１９２】
例
以下の例において、シリカゲル上の自動フラッシュクロマトグラフィーを、COMBIFLASHシステム（Teledyne Isco, Inc., Lincoln, Nebraska, USAから入手できる自動高速フラッシュ精製製品）、HORIZON HPFCシステム（Biotage, Inc, Charlottesville, Virginia, USAから入手できる自動高速フラッシュ精製製品）またはINTELLIFLASHフラッシュクロマトグラフィーシステム（AnaLogix, Inc, Burlington, Wisconsin, USAから入手できる自動フラッシュ精製システム）を用いて行った。各々の精製のために用いた溶離剤を、例中に示す。いくつかのクロマトグラフィー分離において、溶媒混合物８０／１８／２  ｖ／ｖ／ｖ  クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム（ＣＭＡ）を、溶離剤の極性成分として用いた。これらの分離において、ＣＭＡを、示した比率でクロロホルムと混合した。
【０１９３】
例１
４−クロロ−１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化３１】
2008538119.tif 000032
Ａ部
クロロオキソ酢酸エチル（２２．５３ｇ、０．１６５ｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解した溶液を、１５分にわたり２−メチルインドール（１９．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびピリジン（１４．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解した冷却した（０℃）溶液に加えた。反応物を、２時間０℃で窒素雰囲気下で攪拌した。ジエチルエーテルのほとんどは、２時間の反応時間の終了時までに蒸発し、固体が存在した。水（１００ｍＬ）を加え、固体を、濾過により単離し、１：１ジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄した。次に、固体（２７．９ｇ）を、沸騰トルエン（２５０ｍＬ）に溶解し、冷却しながら６℃で再結晶させた。結晶を、濾過により単離し、トルエンで洗浄し、真空フィルター漏斗上で２時間乾燥し、７５℃で５分間水で粉末にし、濾過により単離し、フィルター漏斗上で３時間乾燥して、１７．８ｇの（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸エチルを赤褐色粉末として得た。
【０１９４】
Ｂ部
（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（６．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸プロピルヒドラジン（１０．８ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を、塩化アセチル（５．１８ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した溶液に加え、反応を、４２．５時間窒素の下で加熱還流させた。エタノールを、減圧下で除去し、２Ｍの水性炭酸ナトリウムを加えた。混合物を攪拌し、得られた固体を、濾過により単離し、水で洗浄し、真空フィルター漏斗上で９０分間乾燥して、暗い色の半固体を得た。粗製の生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）と共に攪拌し、濾過により単離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空フィルター漏斗上で乾燥して、６．１０ｇのオレンジ色の固体を得、これを、沸騰アセトニトリル（５０ｍＬ）と共に攪拌し、濾過により単離し、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．１１ｇの１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オールを白色固体として得た。
【０１９５】
Ｃ部
１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オール（５．１１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、３０分間加熱還流させ、室温に放冷し、２日間攪拌した。反応混合物を、攪拌しながら氷水（５００ｍＬ）中に注入し、濃水酸化アンモニウム（１６９ｍＬ）および氷を加えた。固体が存在し、これを濾過により単離し、水で洗浄し、自動フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％〜２５％ＣＭＡで溶離させた）により精製した。得られたオレンジ色の固体（５．５ｇ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）から再結晶させた。結晶を、アセトニトリルで洗浄し、５時間乾燥して、３．８５ｇの４−クロロ−１−メチル−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを白色固体として得た。融点１４５〜１４７℃。分析値  Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｃｌについての計算値：Ｃ  ６４．７４；Ｈ  ５．４３；Ｎ  １６．１８。観測値：Ｃ  ６４．５０；Ｈ  ５．６４；Ｎ  １６．２０。
【０１９６】
例２
２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルバルデヒド
【化３２】
2008538119.tif 000033
Ａ部
塩化アセチル（０．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）、およびエチルヒドラジン（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、（１Ｈ−インドール−３−イル）グリオキサル酸メチル（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、連続的に加えた。反応混合物を、１８時間加熱還流させた。反応混合物を、周囲温度に冷却し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルと混合した。ピンク色の固体を、濾過により単離し、次に自動フラッシュクロマトグラフィー（Biotage、クロロホルム中の０〜３０％の勾配のＣＭＡで溶離させた）により精製して、白色固体を得た。この物質を、アセトニトリルから再結晶させて、３６０ｍｇの２−エチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを白色結晶として得た。融点＞２５０℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値、Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：Ｃ  ６７．５９；Ｈ  ５．２０；Ｎ  １９．７１。観測値：Ｃ  ６７．５２；Ｈ  ５．１４；Ｎ  １９．９０。
【０１９７】
Ｂ部
窒素雰囲気下で、２−エチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（１０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（５２０ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解した溶液（２．５Ｍ、５６ｍＬ）を、滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を、５分間攪拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、７２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を、周囲温度に加温し、１時間攪拌した。１Ｎの塩酸を加え、反応混合物を、１時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で最初の容積の約半分まで濃縮し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮して、暗い黄色の油状物を得た。当該油状物を、アセトニトリルと混ぜ合わせ、２０分間攪拌した。明るい黄色の固体を、濾過により単離して、４ｇの２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルバルデヒドを黄色粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ΝＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６７（ｓ，ＩＨ），１０．５２（ｓ，ＩＨ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＩＨ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１．４および７．３Ｈｚ，ＩＨ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．４および８．３Ｈｚ，ＩＨ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．４および７．３Ｈｚ，ＩＨ），４．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。追加の３ｇの物質を、母液から単離した。
【０１９８】
例３
４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルバルデヒド
【化３３】
2008538119.tif 000034
２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルバルデヒド（１ｇ）を、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）と混ぜ合わせ、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、水酸化アンモニウムと氷との混合物中に注入し、次に２０分間攪拌した。固体を、濾過により単離し、風乾して、４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルバルデヒドを白色粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
例４
（４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）メタノール
【化３４】
2008538119.tif 000035
Ａ部
２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルバルデヒド（３．９ｇ）を、オキシ塩化リン（３２ｍＬ）と混ぜ合わせ、１００℃で３０分間加熱した。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）による分析により、１：９の比率の所望の生成物対トリクロロ種が示され、ここで塩化物は４−ヒドロキシ基およびアルデヒドと置換されて、ジェミナル二塩化物基を生成した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、水酸化アンモニウムと氷との混合物中に注入し、次に２０分間攪拌した。固体を、濾過により単離し、風乾して、黄褐色固体を得た。
【０２００】
Ｂ部
水素化ホウ素ナトリウム（２１７ｍｇ）を、Ａ部からの物質（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、３０分にわたり分割して加えた。１時間後、ＬＣＭＳによる分析により、所望のアルコール対トリクロロ種の１：１の比率が示された。反応混合物を、一晩攪拌し、この時点において、ＬＣＭＳによる分析により、所望のアルコール対トリクロロ種の３：１の比率が示された。白色固体を、濾過により単離して、２００ｍｇの（４−クロロ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）メタノールを白色粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．９および７．８Ｈｚ，ＩＨ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．１および７．４Ｈｚ，ＩＨ），７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｓ，ＩＨ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０１】
例５
（２−エチル−４−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）メタノール
【化３５】
2008538119.tif 000036
Ａ部
水素化ホウ素ナトリウム（４６５ｍｇ）を、２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−カルバルデヒド（４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、３０分にわたり分割して加えた。ＬＣＭＳによる１時間の分析の後、出発物質は残留していないことが示され；所望のアルコールのみが観察された。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留物（生成物、ホウ素塩、ナトリウムメトキシド）を、次の段階に移送した。
【０２０２】
Ｂ部
Ａ部からの物質を、圧力容器中で、アンモニアをメタノールに溶解した溶液（７Ｎ、１００ｍＬ）と混ぜ合わせた。当該容器を密閉し、１５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を、シリカ上に吸収させ、次に自動フラッシュクロマトグラフィー（Analogix、クロロホルム中の０〜３０％の勾配のＣＭＡで溶離させた）により精製して、白色固体を得た。この物質を、アセトニトリルから再結晶させて、１７０ｍｇの（２−エチル−４−メトキシ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）メタノールを白色結晶として得た。融点２１９〜２２０℃。分析値、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２についての計算値：Ｃ  ６５．３６；Ｈ  ５．８８；Ｎ  １６．３３。観測値：Ｃ  ６５．２２；Ｈ  ５．８５；Ｎ  １６．５７。
【０２０３】
例６
２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化３６】
2008538119.tif 000037
Ａ部
ピリジン（４０ｍＬ、４９２ｍｍｏｌ）を、インドール（４８ｇ、４１０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（８２０ｍＬ）に溶解した冷却した溶液（０℃）に、単一の部分で加えた。クロロオキソ酢酸エチル（５０ｍＬ、４５１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた懸濁液を、２０時間にわたり周囲温度に放置して加温した。固体を、濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を、水（１Ｌ）と混ぜ合わせ、１時間攪拌し、次に濾過により単離して、７５ｇの（１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸エチルを得た。
【０２０４】
Ｂ部
塩化アセチル（２６ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍＬ）、およびフェニルヒドラジン（３６ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）を、Ａ部からの物質（３７ｇ、１８２ｍｍｏｌ）をエタノール（９１０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に連続的に加えた。反応混合物を、１８時間加熱還流させた。白色固体を、濾過により単離し、エタノールで洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲによるこの物質の分析により、この物質は、出発物質と生成物との１：１の混合物であることが、示された。固体を、還流するアセトニトリルで粉末にして、２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを白色固体として得た。融点＞２５０℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値、Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：Ｃ  ７３．５５；Ｈ  ４．２４；Ｎ  １６．０８。観測値：Ｃ  ７３．４４；Ｈ  ４．２１；Ｎ  １６．２０。
【０２０５】
Ｃ部
２−ピペリジン−４−イルエタノール（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１９０ｍＬ）の混合物に、０℃で、二炭酸(dicarbonate)ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１７．７ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、周囲温度に加温し、４時間攪拌した。反応物を、水、１０％水性カリウムハイドロサルフェート(hydrosulfate)およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な油状物としての２０ｇの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとした。この透明な油状物を、ジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解し、２０分にわたり０℃でトリフェニルホスフィン（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２２ｇ、８５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（３００ｍＬ）の懸濁液に滴加した。反応物を、５時間周囲温度で攪拌した。反応物を濾過し、濾液を、重亜硫酸ナトリウムで反応停止し、水で希釈した。層を分離した。水性層を、追加のジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して茶色油状物とした。この油状物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、２２ｇの４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【０２０６】
Ｄ部
窒素雰囲気の下で、２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−オン（１．７６ｇ、６，７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．５ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解した溶液（２．５Ｍ、８．１ｍＬ）を、滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を、５分間０℃で攪拌し、次に−７８℃に冷却した。冷却した溶液に、４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度に加温し、３０分間攪拌し、その後飽和水性塩化アンモニウムで反応停止した。水性層を、クロロホルムで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。黄色の油状物を、アセトニトリル中で攪拌し、濾過して、１．４ｇ（純度７５％）の４−［２−（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄褐色固体として得た。
【０２０７】
Ｅ部
４−［２−（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１０ｍＬ）の混合物を、周囲温度で３０分間攪拌した。反応物を、氷上に注入し、氷スラリーのｐＨを、５０％水性水酸化ナトリウムで１２とした。反応混合物を周囲温度に加温した後、水性層を、クロロホルムで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを黄色の油状固体として得た。
【０２０８】
この黄色の油状固体を、追加の２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（１００ｍｇ）と混ぜ合わせ、オキシ塩化リン（１２ｍＬ）と混ぜ合わせた。得られた懸濁液を、９０℃に加熱し、この温度で５分間攪拌した。得られた反応混合物を、飽和水性水酸化アンモニウムと氷との１：１混合物（２００ｍＬ）中に注入した。固体が生成し、これを濾過により単離した。この濾液を、ジクロロメタンで抽出した。単離した固体を、ジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、有機抽出物と混ぜ合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状固体を得た。黄色の油状固体を、自動フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix、クロロホルム中０〜５０％の勾配のＣＭＡで溶離させた）により精製して、物質を得、これをアセトニトリル中で攪拌し、濾過して、１３０ｍｇの２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを白色粉末として得た。融点２５０〜２５２℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ・０．７５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ  ７１．５７；Ｈ  ６．６６；Ｎ  １４．５７。観測値：Ｃ  ７１．７５；Ｈ  ６．５８；Ｎ  １４．１３。
【０２０９】
例７
４−クロロ−２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化３７】
2008538119.tif 000038
塩化チオニル（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を混ぜ合わせ、２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（２００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）との混合物に０℃で滴加した。得られた懸濁液を、５分間０℃で攪拌し、その後周囲温度に加温し、５５分間攪拌した。懸濁液を、減圧下で濃縮して、明るい黄色の油状物を得、これをアセトニトリル中で攪拌し、濾過して、白色固体を得た。この固体を、追加のアセトニトリルと混ぜ合わせ、減圧下で濃縮して、１００ｍｇの４−クロロ−２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン・ＨＣｌを白色粉末として得た。融点１９４℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ４・１．０Ｈ２Ｏ・１．０ＨＣｌについての計算値：Ｃ  ６２．０２；Ｈ  ５．８８；Ｎ  １２．５８。観測値：Ｃ  ６１．９１；Ｈ  ５．６７；Ｎ  １２．４８。
【０２１０】
例８
４−［２−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３８】
2008538119.tif 000039
Ａ部
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１８ｍＬ）との混合物に、０℃で、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）および三酸化硫黄ピリジン（５．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、２時間攪拌し、その後酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウムで希釈した。層を分離し、水性層を、追加の酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状物としての３．３ｇの４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとした。
【０２１１】
Ｂ部
２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−オン（５７４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．５ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）と、窒素の雰囲気の下で混ぜ合わせた。混合物を、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解した溶液（２．５Ｍ、２．０ｍＬ）を、滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を、５分間０℃で攪拌し、次に−７８℃に冷却した。冷却した溶液に、４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度に加温し、３０分間攪拌し、その後飽和水性塩化アンモニウムで反応停止した。水性層を、クロロホルムで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。当該油状物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix、クロロホルム中０〜３０％の勾配のＣＭＡで溶離させた）により精製して、油状固体を得た。当該油状固体を、アセトニトリル中で攪拌し、濾過して、４５０ｍｇの４−［２−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。融点２５３〜２５４℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ４Ｏ４についての計算値：Ｃ  ６８．８３；Ｈ  ６．６０；Ｎ  １１．４７。観測値：Ｃ  ６８．４９；Ｈ  ６．８３；Ｎ  １１．６７。
【０２１２】
例９
１−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジン−４−イルエチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化３９】
2008538119.tif 000040
４−［２−ヒドロキシ−２−（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１ｍＬ）と混ぜ合わせ、周囲温度で３０分間攪拌した。反応物を、氷上に注入し、氷スラリーのｐＨを、５０％水性水酸化ナトリウムで１２とした。水性層を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix、クロロホルム中０〜６０％の勾配のＣＭＡで溶離させた）により精製して、油状固体を得た。当該油状固体を、アセトニトリル中で攪拌した。固体を、濾過により単離して、４０ｍｇの１−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジン−４−イルエチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを黄褐色粉末として得た。融点２５８〜２６１℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２・０．６Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ  ６９．１９；Ｈ  ６．３６；Ｎ  １４．０３。観測値：Ｃ  ６９．０２；Ｈ  ６．２３；Ｎ  １４．１１。
【０２１３】
例１０
１−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化４０】
2008538119.tif 000041
Ａ部
シクロヘキシルメタノール（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２７ｍＬ）の混合物に、０℃で、トリエチルアミン（２７ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（２７ｍＬ）、および三酸化硫黄ピリジン（８．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２時間攪拌し、その後酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウムで希釈した。層を分離し、水性層を、追加の酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物としての１２ｇのシクロヘキシルアセトアルデヒドとした。
【０２１４】
Ｂ部
２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−オン（４．７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１２ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）と、窒素の雰囲気の下で混ぜ合わせた。混合物を、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解した溶液（２．５Ｍ、１９ｍＬ）を、滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を、５分間０℃で攪拌し、次に−７８℃に冷却した。冷却した溶液に、シクロヘキシルアセトアルデヒド（１２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度に加温し、３０分間攪拌し、その後飽和水性塩化アンモニウムで反応停止した。水性層を、クロロホルムで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状固体を得た。油状固体を、自動フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix、クロロホルム中０〜３０％の勾配のＣＭＡで溶離させた）により精製して、黄色固体を得た。当該固体を、アセトニトリル中で沸騰させ、濾過した。濾液を、シリカゲル上に吸着させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix、クロロホルム中０〜２０％の勾配のＣＭＡで溶離させた）により精製して、白色発泡体を得た。この発泡体を、アセトニトリル中で攪拌し、濾過して、２１３ｍｇの１−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを白色粉末として得た。融点２５４〜２５９℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についての計算値：Ｃ  ７４．３９；Ｈ  ６．５０；Ｎ  １０．８４。観測値：Ｃ  ７４．４０；Ｈ  ６．３７；Ｎ  １０．８９。
【０２１５】
例１１
１−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化４１】
2008538119.tif 000042
塩化アセチル（１１．０ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）、酢酸（１３ｍＬ）、およびフェニルヒドラジン（１５ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を、（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）酢酸エチル（１７ｇ、７６ｍｍｏｌ）をエタノール（３８０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に連続的に加えた。反応混合物を、１８時間加熱還流させた。周囲温度に冷却した後、赤色固体を、濾過により単離した。固体を、０．５Ｍの塩酸とメタノールとの１：１混合物中で沸騰させ、濾過して、１０．８ｇの１−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを黄褐色固体として得た。融点＞２５０℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏについての計算値：Ｃ  ７４．１７；Ｈ  ４．７６；Ｎ  １５．２６。観測値：Ｃ  ７３．９５；Ｈ  ４．７６；Ｎ  １５．０４。
【０２１６】
例１２
４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４２】
2008538119.tif 000043
塩化チオニル（１７ｍＬ）およびＤＭＦ（１７ｍＬ）を混ぜ合わせ、１−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（９．７８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）の混合物に０℃で滴加した。得られた懸濁液を、５分間０℃で攪拌し、その後周囲温度に加温し、２時間攪拌した。懸濁液を、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得、これをアセトニトリル中で攪拌し、濾過して、８．８ｇの４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを黄褐色固体として得た。融点２０８〜２０９℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ３・０．０５ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ  ６８．７２；Ｈ  ４．０９；Ｎ  １４．１０。観測値：Ｃ  ６８．８５；Ｈ  ３．９５；Ｎ  １４．０９。
【０２１７】
例１３
１−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４３】
2008538119.tif 000044
４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ギ酸アンモニウム（２６８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）、および炭素上のパラジウム（１０％、２５ｍｇ）と混ぜ合わせた。得られた灰色の懸濁液を、６０℃に加温し、この温度で１８時間攪拌した。当該反応を、周囲温度に冷却し、CELITE濾過剤を通して濾過した。メタノールを、減圧下で除去し、得られた物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix、クロロホルム中０〜３０％の勾配のＣＭＡで溶離させた）により精製して、物質を得、これをアセトニトリル中で攪拌した。固体を濾過により単離して、４０ｍｇの１−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを白色粉末として得た。融点１２８〜１３０℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３・０．１５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ  ７７．９３；Ｈ  ５．１２；Ｎ  １６．０４。観測値：Ｃ  ７８．０９；Ｈ  ５．５１；Ｎ  １６．２７。
【０２１８】
例１４
１−エチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化４４】
2008538119.tif 000045
窒素雰囲気の下で、２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−オン（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（７．７ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１２８ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解した溶液（２．８６Ｍ、１２．０ｍＬ）を、滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を、５分間０℃で攪拌し、次に−７８℃に冷却した。冷却した溶液に、ヨードエタン（５．３ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度に加温し、３０分間攪拌し、その後飽和水性塩化アンモニウムで反応停止した。層を分離し、有機層を、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。黄色油状物を、アセトニトリル中で攪拌し、濾過して、物質を得、これをメタノールから再結晶させて、１００ｍｇの１−エチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを無色針状結晶として得た。融点３３１〜３３４℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏについての計算値：Ｃ  ７４．７２；Ｈ  ５．２３；Ｎ  １４．５２。観測値：Ｃ  ７４．５１；Ｈ  ４．９６；Ｎ  １４．６２。
【０２１９】
例１５
４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４５】
2008538119.tif 000046
塩化チオニル（４ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を混ぜ合わせ、１−エチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（１．２９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）の混合物に０℃で滴加した。得られた懸濁液を、５分間０℃で攪拌し、その後周囲温度に加温し、５０分間攪拌した。懸濁液を、減圧下で濃縮して、油状固体を得、これをアセトニトリル中で攪拌し、濾過して、４５０ｍｇの４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを白色結晶として得た。融点２０７〜２０９℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ３についての計算値：Ｃ  ７０．２４；Ｈ  ４．５８；Ｎ  １３．６５。観測値：Ｃ  ６９．９４；Ｈ  ４．４８；Ｎ  １３．５４。
【０２２０】
例１６
１−ブチル−４−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化４６】
2008538119.tif 000047
Ａ部
窒素雰囲気の下で、２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−オン（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（７．７ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１２８ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムをヘキサンに溶解した溶液（２．８６Ｍ、１２ｍＬ）を、滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を、５分間０℃で攪拌し、次に−７８℃に冷却した。冷却した溶液に、ヨードブタン（３．９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度に加温し、３０分間攪拌し、その後飽和水性塩化アンモニウムで反応停止した。水性層を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１００ｍＬの溶媒とした。これを、シリカゲルカラム上に直接配置し、自動フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix、クロロホルム中０〜５０％の勾配のＣＭＡで溶離させた）により精製して、３．７ｇの１−ブチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを、生成物対出発物質の２：１混合物として得た。
【０２２１】
Ｂ部
塩化チオニル（１１ｍＬ）およびＤＭＦ（１１ｍＬ）を混ぜ合わせ、Ａ部で得られた物質（３．７ｇ、純度６６％）とジクロロメタン（２００ｍＬ）との混合物に０℃で滴加した。得られた懸濁液を、５分間０℃で攪拌し、その後周囲温度に加温し、２時間攪拌した。反応を、減圧下で濃縮して、油状固体を得、これをアセトニトリル中で攪拌し、濾過して、白色固体を得、これをアセトニトリルから再結晶させて、３６０ｍｇの１−ブチル−４−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを白色結晶として得た。融点２３９〜２４３℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３についての計算値：Ｃ  ７１．５３；Ｈ  ５．４０；Ｎ  １２．５１。観測値：Ｃ  ７１．４１；Ｈ  ５．４４；Ｎ  １２．６３。
【０２２２】
例１７
（２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化４７】
2008538119.tif 000048
Ａ部
２−ニトロフェニル酢酸（１５．０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）を、３３０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。３滴のＤＭＦを加え、続いて塩化オキサリル（１４．４ｍＬ、１６５．６ｍｍｏｌ）を滴加した。当該反応物を、周囲温度で３時間放置して攪拌し、この時点において反応物を減圧下で濃縮して、塩化（２−ニトロフェニル）アセチルを得た。
【０２２３】
Ｂ部
Ａ部において得られた物質（８２．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．８ｍＬ、１６５．６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２４０ｍＬ）の混合物を、０℃に冷却した。メルドラム酸（１１．９ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）を、９０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、３０分にわたり冷却した溶液に滴加した。この混合物を、一晩放置して攪拌し、周囲温度にゆっくりと加温した。次に、反応混合物を、１００ｍＬの１Ｎの水性塩酸、１００ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロフェニル）アセチル］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを赤色油状物として得た。
【０２２４】
Ｃ部
Ｂ部からの物質を、エタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流させた。当該混合物を、周囲温度に放冷し、減圧下で濃縮した。赤色油状物を、シリカゲルの層に通じ、クロロホルムで溶離させた。減圧下での濃縮により、オレンジ色の油状物が得られ、これを、エタノールから結晶させて、１７．０４ｇの４−（２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノン酸エチルが得られた。
【０２２５】
Ｄ部
４−（２−ニトロフェニル）−３−オキソブタノン酸エチル（１７．０４ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）、１０％の炭素上のパラジウム（３．６ｇ）、およびエタノール（２８０ｍＬ）の混合物を、水素圧力（５０ｐｓｉ、３．４×１０５Ｐａ）の下でParr装置上に９６時間置いた。反応混合物を、CELITE濾過助剤の層を通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、粗製の１Ｈ−インドール−２−イル酢酸エチルを得た。
【０２２６】
Ｅ部
Ｄ部からの物質を、ジクロロメタン（２８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（６．９ｍＬ、８５．７ｍｍｏｌ）およびシュウ酸クロロエチル（８．７５ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一晩放置して攪拌し、周囲温度にゆっくりと加温した。２００ｍＬの水を加え、水性層を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム中で０〜１０％の勾配のＣＭＡで溶離させて、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１５．５ｇの（２−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルを得た。
【０２２７】
Ｆ部
（２−エトキシカルボニルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチル（６．２８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、シュウ酸エチルヒドラジン（４．６７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（２．９ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）、酢酸（３．５ｍＬ）、および８０ｍＬのエタノールの混合物を、３６時間加熱還流させた。混合物を、周囲温度に放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、６０ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウム中に吸収させ、ｐＨを、固体重炭酸ナトリウムで８に調整した。この混合物を、クロロホルムで抽出し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルで粉末にし、濾過により単離し、乾燥して、５．０５ｇの固体を得た。試料を、アセトニトリルから再結晶させて、０．７０８ｇの（２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸エチルを得た。融点２３３〜２３５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ３についての計算値：Ｃ  ６４．２０；Ｈ  ５．７２；Ｎ  １４．０４。観測値：Ｃ  ６４．１８；Ｈ  ５．５６；Ｎ  １４．０６。
【０２２８】
例１８
（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸エチル
【化４８】
2008538119.tif 000049
（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸エチルを、Ｆ部におけるシュウ酸エチルヒドラジンの代わりにフェニルヒドラジンを用いて、例１７の一般的方法に従って調製した。粗製の物質を、クロロホルム／メタノール（８０／２０）から再結晶させて、純粋な生成物を白色固体として得た。融点３０１〜３０３℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｏ３についての計算値：Ｃ  ６９．１５；Ｈ  ４．９３；Ｎ  １２．１０。観測値：Ｃ  ６８．９２；Ｈ  ４．８２；Ｎ  １２．０６。
【０２２９】
例１９
（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸
【化４９】
2008538119.tif 000050
（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸エチル（３．０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を、３５ｍＬのエタノールおよび２．９ｍＬの６Ｎの水性水酸化ナトリウムに溶解した。この混合物を、周囲温度で一晩放置して攪拌し、ｐＨを、３Ｎの水性塩酸で６に調整した。混合物を濾過し、乾燥して、（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸を淡い黄色の固体として得た。融点３５０℃において分解。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ３についての計算値：Ｃ  ６４．２３；Ｈ  ４．４７；Ｎ  １２．４８。観測値：Ｃ  ６４．４８；Ｈ  ４．３８；Ｎ  １２．６０。
【０２３０】
例２０
１−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化５０】
2008538119.tif 000051
（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸エチル（０．５００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、一晩放置して攪拌し、周囲温度にゆっくりと加温した。追加の５５ｍｇの水素化リチウムアルミニウムを加え、混合物を、周囲温度で２４時間攪拌した。０．１５ｍＬの水、続いて０．１５ｍＬの２Ｎの水性水酸化ナトリウムおよび０．４５ｍＬの水を加えた。周囲温度で１時間攪拌した後、混合物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、Celite（登録商標）濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム中０〜５０％の勾配のＣＭＡで溶離させて、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残留物を、メタノールで粉末にし、濾過により単離し、乾燥して、０．２１１ｇの１−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを白色固体として得た。融点３１０〜３１２℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２についての計算値：Ｃ  ７０．８１；Ｈ  ４．９５；Ｎ  １３．７６。観測値：Ｃ  ７０．５２；Ｈ  ４．８３；Ｎ  １３．６６。
【０２３１】
例２１
１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化５１】
2008538119.tif 000052
（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのクロロホルムに懸濁させた。３滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（０．２０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、１０ｍＬのクロロホルムに溶解し、Ｎ−ベンジルピペラジン（０．６２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、周囲温度で１０分間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム、１％水性炭酸ナトリウム、アセトニトリル、およびアセトニトリル／水での濾過により連続的に粉末にし、単離して、０．２５９ｇの１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンをオフホワイトの針状結晶として得た。融点２８３〜２８５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ２についての計算値：Ｃ  ７２．９４；Ｈ  ５．７０；Ｎ  １４．６６。観測値：Ｃ  ７２．７３；Ｈ  ５．６８；Ｎ  １４．５７。
【０２３２】
例２２
１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化５２】
2008538119.tif 000053
Ａ部
（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸（８．８３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、１７５ｍＬのクロロホルムに懸濁させた。２０滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（７．２ｍＬ、８３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１時間攪拌し、４０℃で減圧下で濃縮して、粗製の塩化（４−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）アセチルを得た。
【０２３３】
Ｂ部
Ａ部からの物質を、２００ｍＬのクロロホルムおよびＮ−ベンジルピペラジン（１１．０ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）に溶解した。周囲温度で１０分間攪拌した後に、混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール、１％水性炭酸ナトリウム、およびアセトニトリル／水での濾過により連続的に粉末にし、単離して、５．３２ｇのオフホワイトの針状結晶を得た。試料を、アセトニトリルから再結晶させて、１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを得た。融点２１０．５〜２１１．５℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏについての計算値：Ｃ  ７０．２２；Ｈ  ５．２８；Ｎ  １４．１２。観測値：Ｃ  ７０．４４；Ｈ  ５．２１；Ｎ  １４．２２。
【０２３４】
例２３
１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−４−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン
【化５３】
2008538119.tif 000054
１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（３．０５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、９０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（０．４１ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、周囲温度で４８時間放置して攪拌した。第２の部分の水素化リチウムアルミニウム（０．１７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２４時間周囲温度で攪拌した。０．６ｍＬの水、続いて０．６ｍＬの２Ｎの水性水酸化ナトリウムおよび１．８ｍＬの水を加えた。周囲温度で３０分間攪拌した後、混合物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、Celite（登録商標）濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム中４〜１８％の勾配のＣＭＡで溶離させて自動フラッシュクロマトグラフィーにより、続いてヘキサン中１０〜６７％の勾配の酢酸エチルで溶離させて自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．４６ｇの１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−４−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを黄色固体として得た。融点７５〜７７℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ５についての計算値：Ｃ  ７２．２６；Ｈ  ５．８５；Ｎ  １４．５３。観測値：Ｃ  ７２．００；Ｈ  ５．６７；Ｎ  １４．３７。
【０２３５】
例２４
１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化５４】
2008538119.tif 000055
１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−４−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（０．３２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの６Ｎの水性塩酸中で１時間還流させた。混合物を、周囲温度に放冷し、ｐＨを、１０％ｗ／ｖ水性炭酸ナトリウムで１０に調整した。この混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、クロロホルム中０〜１５％の勾配のＣＭＡで溶離させて自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残留物を、アセトニトリルで粉末にし、濾過により単離し、乾燥して、０．０５０ｇの１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル］−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンをオフホワイトの針状結晶として得た。融点２１１〜２１２．５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４  （Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏについての計算値：Ｃ  ７５．１４；Ｈ  ６．３１；Ｎ  １５．１１。観測値：Ｃ  ７４．８４；Ｈ  ６．３５；Ｎ  １５．０４。
【０２３６】
例２５
４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
2008538119.tif 000056
Ａ部
２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを、フェニルヒドラジンＢ部の代わりにｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩を用いて例６についての手順と同様の手順を用いて、合成した。
【０２３７】
Ｂ部
２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３．６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、窒素の下で氷浴中で攪拌した。この懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、７．４７ｍＬ、１８．６７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、アセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に冷却し、４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を当該反応物に加えた。当該反応物を、３０分にわたり周囲温度に加温し、当該温度でさらに２時間攪拌した。メタノールを注意深く加えて、当該反応を停止し、溶媒を蒸発させて、暗い色の油状物を得た。当該油状物を、酢酸エチル中に取り込み、有機層を、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発させて、暗い色の油状物を得た。生成物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（Combiflash Separation System、１％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０〜５％の勾配のメタノールで溶離させた）により２回精製して、４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰色固体（０．１７ｇ）として得た。融点２２３〜２２５℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
例２６
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化５６】
2008538119.tif 000057
２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（１０．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２８ｍＬ）に溶解した攪拌溶液を、窒素の雰囲気の下に置き、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンに溶解した２．５Ｍ溶液、４９．７ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を介して３０分にわたり滴加した。得られた懸濁液を、０℃で１５分間攪拌し、この時点においてパラホルムアルデヒド（１０．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を２分間にわたり分割して加えた。懸濁液を、周囲温度に放置して加温し、２時間攪拌した。追加のパラホルムアルデヒド（５．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、１．５時間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を、分液漏斗に移送した。水性層を、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、濃縮して茶色固体とし、これをアセトニトリル（１００ｍＬ）で粉末にした。固体を、濾過により単離し、濾過ケークを、追加のアセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。このケークを、６５℃で一晩真空オーブン中で乾燥して、５．０ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを黄褐色固体として得た。５００ｍｇのこの物質を、高温アセトニトリル（１００ｍＬ）から結晶させ、濾過により単離して、２８８ｍｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを黄褐色固体として得た。融点２９５〜２９７℃。分析値  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２についての計算値：Ｃ  ６６．４０；Ｈ  ６．３２；Ｎ  １５．４９。観測値：Ｃ  ６６．２６；Ｈ  ６．６４；Ｎ  １５．５４。
【０２３９】
例２７
１−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オール
【化５７】
2008538119.tif 000058
Ａ部
１Ｌの丸底フラスコに、６−メチル−２，４−ジオキソヘプタン酸エチルナトリウム塩（３０．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）および酢酸（２００ｍＬ）を装入した。メチルヒドラジン（７．２０ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴加し、得られた溶液を、窒素雰囲気下で２時間放置して攪拌した。次に、ｐＨを、飽和水性炭酸ナトリウムを加えることにより９に調整し、反応混合物を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２７．５ｇの５−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを黄色油状物として得た。この物質を、さらに精製せずに用いた。
【０２４０】
Ｂ部
１Ｌの丸底フラスコに、Ａ部からの物質（２７．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）および無水エタノール（２１８ｍＬ）を装入した。水性６Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（４４ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）をピペットを介して加え、得られたオレンジ色の溶液を、一晩加熱還流させた。翌日の朝、溶媒を、回転蒸発により除去した。残留物を、水（２００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。次に、水性層のｐＨを、水性１Ｎ水性塩酸を加えることにより４に調整し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２３．９ｇの５−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸をオレンジ色油状物として得た。この物質を、さらに精製せずに用いた。
【０２４１】
Ｃ部
２００ｍＬの丸底フラスコに、Ｂ部からの物質（５．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）を装入した。Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５．５２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．８９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、濁った混合物の生成をもたらした。周囲温度で１５分間攪拌した後に、当該溶液は再び均質となり、２−ブロモアニリン（４．９６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液を、ピペットを介して加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩放置して攪拌した。翌日の朝、溶媒のほとんどを、回転蒸発により除去し、残留物を、水とジクロロメタンとの間で分別した。水性層を、追加の部分のジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。次に、混ぜ合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１９／１〜９／１のヘキサン／酢酸エチルの傾斜溶離剤）による精製により、４．８７ｇのＮ−（２−ブロモフェニル）−５−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドが透明な無色の油状物として得られ、これは真空下で固化して白色固体となった。
【０２４２】
Ｄ部
無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のＣ部において得られた物質（５．６５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、氷浴中で０℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の水素化カリウム（鉱油中の３０％分散体２．７０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のスラリーを、ピペットを介して注意深く加えた。水素ガスの発生が、容易に明らかであり、反応混合物は、色がゆっくりと紫色になった。０℃で１５分間、および周囲温度で１５分間攪拌した後、塩化４−メトキシベンジル（３．４２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加え、得られた溶液を、一晩加熱還流させた。翌日の朝、溶液を、水と酢酸エチルとの間で分別し、水性層を、追加の部分の酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３／２〜１／１のヘキサン／酢酸エチルの傾斜溶離剤）による精製により、６．２３ｇのＮ−（２−ブロモフェニル）−５−イソブチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドが粘性の淡い黄色の油状物として得られた。
【０２４３】
Ｅ部
圧力管に、Ｄ部からの物質（２．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）を装入した。窒素を、得られた溶液に数分間吹き込み、次に酢酸パラジウム（２９４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（９２４ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管を密閉し、１５０℃の油浴中で２２時間加熱した。次に、圧力管を、周囲温度に冷却し、開放し、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Celite（登録商標）濾過助剤を通して濾過した。濾液を、水（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン溶離剤中の３％メタノール）による精製により、１．３８ｇの１−イソブチル−５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンが淡い黄色の油状物として得られ、これは真空下で発泡する。
【０２４４】
Ｆ部
圧力管に、Ｅ部からの物質（７３０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を装入した。圧力管を密閉し、７０℃の油浴中に７２時間置いた。周囲温度に冷却した後、圧力管を開放し、反応混合物を、水で希釈した。ｐＨを、飽和水性炭酸ナトリウムを加えることにより７に調整し、得られた水性層を、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色固体とした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の３〜５％メタノールの傾斜溶離剤）による精製により、２２０ｍｇの１−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オールが黄褐色結晶固体として得られた。融点＞２８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １１．１（ｓ，ＩＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏについての計算値：Ｃ  ７０．５６；Ｈ  ６．７１；Ｎ  １６．４６。観測値：Ｃ  ７０．４１；Ｈ  ６．７２；Ｎ  １６．５４。
【０２４５】
例２８
２−フェニル−１−プロピル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン
【化５８】
2008538119.tif 000059
Ａ部
２−ヨードアニリン（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、１−ペンチン（０．２７ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル中で攪拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮して、０．２５ｇの２−ペント−１−イニルアニリンを得た。
【０２４６】
Ｂ部
２−ペント−１−イニルアニリン（０．２５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）の混合物を、１４０℃で４時間加熱し、濃縮した。粗製の物質を、ジエチルエーテルに溶解し、Celite（登録商標）濾過助剤の層を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜２０％の勾配の酢酸エチルで溶離させて自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．２０ｇの２−プロピル−１Ｈ−インドールを得た。
【０２４７】
Ｃ部
２−プロピル−１Ｈ−インドール（０．２０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（０．１２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびシュウ酸クロロエチル（０．１６ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、一晩放置して攪拌し、周囲温度にゆっくりと加温した。３０ｍＬの水を加え、水性層を、ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。
【０２４８】
Ｄ部
Ｃ部からの物質、フェニルヒドラジン（０．１９ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．１８ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２１ｍＬ）、および８ｍＬのエタノールの混合物を、１８時間加熱還流させた。混合物を、周囲温度に放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、３０ｍＬの水中に取り込み、ｐＨを、固体重炭酸ナトリウムで８に調整した。得られた固体を濾過し、アセトニトリルで粉末にし、濾過により単離し、乾燥して、０．２４６ｇの２−フェニル−１−プロピル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを白色固体として得た。融点＞３００℃；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏについての計算値：Ｃ  ７５．２３；Ｈ  ５．６５；Ｎ  １３．８５。観測値：Ｃ  ７５．０７；Ｈ  ５．５２；Ｎ  １３．８６。
【０２４９】
例２９
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オール
【化５９】
2008538119.tif 000060
Ａ部
酸化メシチル（５８．１ｇ、５００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５００ｍＬ）、およびトリエチルアミン（６０．７ｇ、６００ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、クロロトリメチルシラン（６０ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２時間にわたり周囲温度に加温し、この温度で２２時間攪拌した。反応を、水で希釈した。層を分離した。水性層を、追加のジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色油状物とした。当該油状物を、ヘキサンに溶解し、水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡い茶色の油状物としての８７．９ｇの４−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］ペンタン−２−オンとした。
【０２５０】
Ｂ部
エタノール（７１ｍＬ）に溶解したナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液に、シュウ酸ジエチル（１６．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、続いてＡ部において得られた物質（１８．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、周囲温度で３０分間攪拌し、その後０℃に冷却し、酢酸（１００ｍＬ）およびシュウ酸プロピルヒドラジン（１６．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、周囲温度に放置して加温し、１９時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。得られた茶色の油状物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix、ヘキサン中５０〜７５％の勾配の酢酸エチルで溶離させた）により精製して、９．６ｇの５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを黄色油状物として得た。
【０２５１】
Ｃ部
Ｂ部において得られた物質（９．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）、酢酸（７５ｍＬ）、および酢酸カリウム（９．３ｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物に、臭素（８．４４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１週間放置した。重亜硫酸ナトリウムを加え、酢酸を、減圧下で除去した。２Ｎの水性炭酸ナトリウムを加え、混合物を、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、自動フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix、ヘキサン中５０〜７５％の勾配の酢酸エチルで溶離させた）により精製して、１１．５ｇの４−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを黄色油状物として得た。
【０２５２】
Ｄ部
Ｃ部において得られた物質（１．３３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸塩酸塩（１．３９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、窒素で埋め戻し(backfill)、その後２４時間還流において攪拌した。反応を、周囲温度に冷却した。反応を、水とメチルｔ−ブチルエーテルとの間で分別した。層を分離した。水性層を、追加のメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色油状物とした。この物質を、自動フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix、クロロホルム中２０〜４０％の勾配のＣＭＡで溶離させた）により精製し、次にアセトニトリルから再結晶させて、９８ｍｇの１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オールを白色固体として得た。融点２９４〜２９６℃。分析値  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２についての計算値：Ｃ  ６８．２１；Ｈ  ７．０７；Ｎ  １４．０４。観測値：Ｃ  ６７．９９；Ｈ  ７．４６；Ｎ  １４．２３。
【０２５３】
例３０〜３６
２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した溶液を、以下の表からのアルデヒド（１．２５当量）を含む試験管に加えた。反応混合物を、１５分間攪拌した。ボラン−ピリジン複合体（１６μＬ、１．３当量）を加え、反応混合物を、一晩攪拌した。反応を、水（２滴）で停止した。溶媒を、真空遠心分離により除去した。化合物を、Waters FractionLynx自動精製システムを用いて、分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐＨＰＬＣ）により精製した。ｐｒｅｐＨＰＬＣ画分を、Waters LC/TOF-MSを用いて分析し、適切な画分を、遠心分離蒸発させて、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィーを、５〜９５％のＢからの非線形勾配溶離を伴って行い、ここでＡは、０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂは、０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである。画分を、質量選択性トリガリング(mass-selective triggering)により採集した。以下の表は、各々の例について用いたアルデヒド、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０２５４】
【表１】
2008538119.tif 000061
【０２５５】
例３７〜４３
以下の表からの試薬（１．１当量）を、２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ、２当量）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解した溶液を含む試験管に加えた。反応混合物を、一晩攪拌し、次に水（２滴）で反応停止した。溶媒を、真空遠心分離により除去した。化合物を、例３０〜３６に記載した方法を用いて精製した。以下の表は、各々の例について用いた試薬、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０２５６】
【表２】
2008538119.tif 000062
ニ      
【０２５７】
例４４〜７９
Ａ部
塩化チオニル（６．０ｍＬ、９．９ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（４．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１６０ｍＬ）に懸濁させた攪拌懸濁液に滴加し、得られた懸濁液を、周囲温度で一晩攪拌した。揮発性物質を、減圧下で除去して、５．３４ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（クロロメチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩を茶色固体として得た。
【０２５８】
Ｂ部
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（クロロメチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解した溶液を、以下の表からの試薬（１．５当量）および無水炭酸カリウム（５５ｍｇ、４当量）を含む試験管に加えた。例４４〜７０についての反応混合物を、７５℃で２３時間加熱した。例７１〜７９についての反応混合物を、１０５℃で２４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空遠心分離により濃縮した。化合物を、例３０〜３６に記載した方法を用いて精製した。以下の表は、各々の例について用いた試薬、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０２５９】
【表３】
2008538119.tif 000063
【０２６０】
【表４】
2008538119.tif 000064
【０２６１】
【表５】
2008538119.tif 000065
【０２６２】
【表６】
2008538119.tif 000066
【０２６３】
例８０〜１３３
Ａ部
１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを、２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンの代わりに２，５−ジヒドロ−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを用いて、例２６の一般的方法に従って調製した。
【０２６４】
Ｂ部
１−（クロロメチル）−２，５−ジヒドロ−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩を、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンの代わりに１−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを用いて、例４４〜７９のＡ部の一般的方法に従って調製した。
【０２６５】
Ｃ部
１−（クロロメチル）−２，５−ジヒドロ−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解した溶液を、以下の表からの試薬（１．５当量）および無水炭酸カリウム（５５ｍｇ、４当量）を含む試験管に加えた。例８０〜１３２についての反応混合物を、７５℃で１７時間加熱した。例１３３についての反応混合物を、９０℃で１７時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空遠心分離により濃縮した。化合物を、例３０〜３６に記載した方法を用いて精製した。以下の表は、各々の例について用いた試薬、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０２６６】
【表７】
2008538119.tif 000067
【０２６７】
【表８】
2008538119.tif 000068
【０２６８】
【表９】
2008538119.tif 000069
【０２６９】
【表１０】
2008538119.tif 000070
【０２７０】
【表１１】
2008538119.tif 000071
【０２７１】
【表１２】
2008538119.tif 000072
【０２７２】
例１３４〜１４０
Ａ部
２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（２０．０ｇ、８２．９９ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＴＨＦ（５００ｍＬ）、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４８．１３ｇ、４１４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素雰囲気下で氷浴中で攪拌した。この懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３０．０ｍＬ、３２４．９１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、氷浴中で２分間攪拌し、次にヨウ化エチル（２５８．３８ｇ、１．６６ｍｏｌ）を当該反応物に加えた。当該反応物を、氷浴中で１０分間攪拌し、次に氷浴を取り外した。当該反応物を、周囲温度で一晩攪拌した。メタノール（６０ｍＬ）を注意深く加えて、反応を停止し、溶媒を蒸発させて、暗い色の油状物を得た。当該油状物を、酢酸エチル（８００ｍＬ）中に取り込み、有機層を、水（３×６００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（２０．４ｇ）を茶色固体として得た。
【０２７３】
この固体の一部（１５．２ｇ）を、丸底フラスコに移送し、濃塩酸（４１０ｍＬ）を加えた。反応物を、１２０℃で１時間加熱し、次に周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物中の固体を、濾過により分離し、水で洗浄した。固体を、丸底フラスコに移送し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で１５分間攪拌した。生成物を、濾過により単離して、１−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを塩酸塩として得た。生成物を、２Ｎの水酸化ナトリウム（６０ｍＬ）中で１．５時間攪拌し、濾過し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、１−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを黄褐色茶色固体（４．２３ｇ）として得た。
【０２７４】
Ｂ部
試験管に、ヨウ化銅（４ｍｇ、０．２当量）、Ｌ−プロリン（５ｍｇ、０．４当量）、以下の表からの試薬（１．５当量）、炭酸カリウム（５５ｍｇ、４当量）、および１−エチル−２，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解した溶液を連続的に装入した。反応混合物に、窒素を吹き込み、次に１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空遠心分離により濃縮した。化合物を、例３０〜３６に記載した方法を用いて精製した。以下の表は、各々の例について用いた試薬、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０２７５】
【表１３】
2008538119.tif 000073
【０２７６】
例１４１〜１５２
Ａ部
（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸（１．５０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（０．９６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＤＭＦの混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルで粉末にし、濾過により単離し、乾燥して、１．９６ｇの４−［（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡い黄色の固体として得た。
【０２７７】
Ｂ部
４−［（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、４ｍＬの６Ｎ水性塩酸、および１２ｍＬのエタノールの混合物を、６０℃で５時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリルで粉末にし、濾過により単離し、乾燥して、１．６０ｇの１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン；塩酸塩を白色固体として得た。
【０２７８】
Ｃ部
１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン二塩酸塩（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ、２当量）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した溶液を、以下の表からのアルデヒド（１．２５当量）を含む試験管に加えた。反応混合物を、１５分間攪拌した。ボラン−ピリジン複合体（１６μＬ、１．３当量）を加え、反応混合物を、一晩攪拌した。反応物を、水（１００μＬ）で停止した。溶媒を、真空遠心分離により除去した。化合物を、例３０〜３６に記載したように精製した。以下の表は、各々の例について用いたアルデヒド、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０２７９】
【表１４】
2008538119.tif 000074
【０２８０】
例１５３〜１６３
Ａ部
（２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸を、（４−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸エチルの代わりに（２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸エチルを用いて、例１９の一般的方法に従って調製した。
【０２８１】
Ｂ部
次に、（２−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−１−イル）酢酸を、２−エチル−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン塩酸塩に、例１４１〜１５２のＡ部およびＢ部の一般的方法に従って変換した。
【０２８２】
Ｃ部
以下の表における例を、２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンの代わりに２−エチル−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン二塩酸塩を用いて、また２当量の代わりに５当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、例３７〜４３の一般的方法に従って調製し、精製した。以下の表は、各々の例について用いた試薬、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０２８３】
【表１５】
2008538119.tif 000075
【０２８４】
例１６４〜１７６
以下の表における例を、２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンの代わりに１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−２，５−ジヒドロ−２−フェニル−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オン二塩酸塩を用いて、また２当量の代わりに５当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、例３７〜４３の一般的方法に従って調製し、精製した。以下の表は、各々の例について用いた試薬、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０２８５】
【表１６】
2008538119.tif 000076
【０２８６】
【表１７】
2008538119.tif 000077
【０２８７】
例１７７〜１８７
４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２５０μＬ）に溶解した溶液を、以下の表からのアミン（２当量）を含むバイアルに加えた。当該バイアルを、マイクロウェーブで１６０℃に、５分間にわたり加熱し、１６０℃における加熱を、さらに５分間継続し、次にバイアルを放冷した。反応混合物を、メタノール（２７５μＬ）で希釈した。溶媒を、真空遠心分離により除去した。化合物を、例３０〜３６に記載したように精製した。以下の表は、各々の例について用いたアミン、得られた化合物の構造、および単離されたトリフルオロ酢酸塩についての観察された正確な質量を示す。
【０２８８】
【表１８】
2008538119.tif 000078
【０２８９】
【表１９】
2008538119.tif 000079
【０２９０】
本発明の化合物は、以下に記載する方法を用いて試験した際に、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の産生を阻害することによりサイトカイン生合成を調節することが、見出された。
【０２９１】
ヒト細胞におけるサイトカイン阻害
インビトロでのヒト血液細胞系を用いて、サイトカイン阻害を評価する。活性は、細菌リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激することにより末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）により培養培地中に分泌される、腫瘍壊死因子（α）およびインターロイキン−１０（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１０）の測定に基づく。
【０２９２】
培養のための血液細胞調製
健康なヒト志願者から全血を採集し、末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を分離する。ＰＢＭＣを、Ficoll-Paque Plus (Amersham Biosciences Piscataway, NJ)を用いた密度勾配遠心分離により全血から分離する。全血を、密度勾配培地を含むAccuspin (Sigma)またはLeucoSep (Greiner Bio- One, Inc., Longwood, FL)遠心分離フリット管中に配置する。ＰＢＭＣ層を採集し、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、ＲＰＭＩ完全中に２．５×１０６細胞／ｍＬにて再懸濁させる。ＰＢＭＣ懸濁液を、９６ウェル平坦底無菌組織培養プレートに加える。
【０２９３】
化合物の調製
化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化する。化合物を、１０μＭ〜０．００５μＭの範囲内の濃度にて一般的に試験する。対照は、ＤＭＳＯのみを含む（化合物またはＬＰＳを含まない）細胞試料、ＬＰＳで刺激した細胞試料（大腸菌０１１１：Ｂ４；Sigmaからのフルオレセインイソチオシアネート−リポ多糖）、基準化合物フマル酸４−クロロ−２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン水和物(Izumiら、"lH-Imidazo[4,5-c]qumoline Derivatives as Novel Potent TNF-α Suppressors: Synthesis and Structure-Activity Relationship of 1-, 2-, and 4-Substituted lＨ-Imidazo[4,5-c]quinolines or 1H-Imidazo[4,5-c]pyridines", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 11 (2003), 2541-2550)を１０μＭで、２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリン−４−オンを試験した濃度範囲で、および４−クロロ−２−フェニル−１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−２，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］キノリンを試験した濃度範囲で含む細胞試料を含む。試験化合物の溶液を、１．０ｍＭで、３８４ウェル投与プレートの最初のウェルに加え、連続的な３倍の希釈を、１０％ＤＭＳＯ（水で希釈）中の７種のその後の濃度について作成する。各々の化合物を、各々の３８４ウェル投与プレートについて、８点投与応答において４つ１組とする。
【０２９４】
インキュベーション
８０μＬのＰＢＭＣ懸濁液を、３８４ウェル無菌組織培養処置プレート上の各々のウェルに加える。各々の化合物溶液（０．９μｌ）を、投与プレートから移送し、ＰＢＭＣを含む３８４ウェルプレートに加える。２０分後、ＬＰＳ（最終濃度０．０１μｇ／ｍＬ）を加える。最終的な化合物濃度は１０μＭ〜０．００５μＭであり、ＤＭＳＯ濃度は０．１％である。プレートを、無菌のプラスチックふたで覆い、５％二酸化炭素雰囲気中で３７℃で１８〜２０時間インキュベートする。
【０２９５】
腫瘍壊死因子（α）およびインターロイキン−１０分析
ＭＳＤMulti-Spot（登録商標）プレートは、各々のウェル内に、特定のスポットにおいて予めコーティングされたヒトＴＮＦ−αおよびヒトＩＬ−１０についての捕獲抗体を含む。各々のウェルは、４つのスポットを含む：１つはヒトＴＮＦ−α捕獲抗体（ＭＳＤ）スポットであり、１つはヒトＩＬ−１０捕獲抗体（ＭＳＤ）スポットであり、２つは不活性ウシ血清アルブミンスポットである。ヒトＴＮＦ−αおよびＩＬ−１０捕獲および検出抗体対は、MesoScale Discoveryからのものである。基準は、組換えヒトＴＮＦ−α（ＭＳＤ）および組換えヒトＩＬ−１０（ＭＳＤ）からなる。試料および個別の標準物質を、各々のＭＳＤプレートに、分析の時点において加える。サイトカイン特異性検出抗体を、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ試薬（ＭＳＤ）で標識し、サイトカイン標準物質を、ＭＳＤプレートのウェルに加える。各々の組織培養プレートからの上清を、ＭＳＤプレートに移送し、周囲温度でシェーカー上で４時間インキュベートし、ウェルを、ＰＢＳで洗浄し、ＭＳＤ読み取り緩衝液を、各々のウェルに加える。電気化学ルミネセント(electrochemoluminescent)レベルを、MSD' s SECTOR HTS READERを用いて読み取る。結果を、各々のプレート上の既知のサイトカイン標準物質を用いた計算により、ｐｇ／ｍＬで表す。
【０２９６】
本明細書中で引用した特許、特許文献、および刊行物の完全な開示を、各々の個別に導入するようにこれらの全体において参考により導入する。本発明を、これらのいくつかの態様に関して記載した。上記の例示的態様および例を、理解の明確さのみのために提供し、不必要な限定は、これから理解されるべきではない。当業者には、多くの変化を、本発明の精神および範囲から逸脱せずに記載した態様に対してなすことができることは、明らかである。従って、本発明の範囲を、添付の特許請求の範囲によってのみ限定することを、意図する。
【国際調査報告】
2008538119.tif 000104