(57)【要約】【化１】2008523034.tif 000086  本発明は式（Ｉ）のキナーゼ阻害剤、そのＮ−オキシド形態、製薬学的異性体に関し、式中、ＺはＮＨを示し、他の置換基はクレームにおける通りに定義される。
2008523034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008523034.tif 000084
［式中、
ＺはＮＨを示し；
Ｙは−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ２−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−７アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ２２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２１−ＣＯ−又は−Ｈｅｔ２２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−を示し；
Ｘ１はＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１１又は−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−を示し；
Ｘ２は直接結合、Ｃ１−２アルキル、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１２又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシ、好ましくはハロを示し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ａｒ５、Ｈｅｔ１又はジヒドロキシボランを示し；
Ｒ３は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロで置換されたＣ１−６アルコキシ−を示すか、あるいはＲ３はヒドロキシ又はハロから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ４はＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ４はヒドロキシ−、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ３７Ｒ３８−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ５−カルボニルオキシ−、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０−カルボニル−、Ｈｅｔ３−カルボニル−、Ｈｅｔ１３−オキシ−又はＨｅｔ２−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示し；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ８はＣ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ６−カルボニル−；Ｈｅｔ７−アミノカルボニル−；Ｈｅｔ８；Ｈｅｔ９−オキシカルボニル−；Ｈｅｔ１０−スルホニル−；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−
；Ｃ１−４アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；あるいは
場合によりＣ１−４アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；あるいは
Ｒ８はＣ１−４アルキルスルホニル−、ＮＲ２５Ｒ２６、アミノカルボニルオキシ−、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＨｅｔ１１から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ９は水素又はＣ１−４アルキル−を示し；
Ｒ１０はＨｅｔ４又はＣ１−４アルキルスルホニル−で置換されたＣ１−４アルキル−を示し；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−を示し；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニル−を示し；
Ｒ１３は水素、Ｈｅｔ１４−Ｃ１−４アルキル、場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ１３はＡｒ６−スルホニル又はＨｅｔ２４−Ｃ１−４アルキルカルボニルを示し；
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−から選ばれ；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル又はヒドロキシ−、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ１−４アルキルを示すか；あるいはＲ１６及びＲ１７はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１８は水素又は場合によりヒドロキシもしくはフェニルで置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１９は水素又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２０は水素又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−４アルキルカルボニル−を示すか、あるいは
Ｒ２１は場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミン又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていることができるモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を示し；
Ｒ２２は水素又は場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２３は場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＨｅｔ２５で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する場合、Ｒ２３はまた水素を示すこともでき；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示すか；あるいはＨｅｔ２
がＮＲ２７Ｒ２８−Ｃ１−４アルキルで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示す式（Ｉ）の化合物の場合、該Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２９及びＲ３０はそれぞれ独立して水素、アミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−又は
場合によりＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルを示し；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３３は水素又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３４はＣ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３５は水素又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３６はＣ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３７及びＲ３８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｈｅｔ１２又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３９及びＲ４０はそれぞれ独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−、あるいは
ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−、あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アル
キルオキシカルボニル、あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルを示し；
Ｈｅｔ１はチアゾリル又は２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ２はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、アミノ、ＮＲ２９Ｒ３０、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルあるいは
場合によりＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によって、
場合によりＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ３はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ３は場合によりヒドロキシ−、アミノ、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（
Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−Ｃ１−４アルキル−又は場合によりＣ１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ３はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ３はＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−Ｃ１−４アルキル−又は場合によりＣ１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されており；
Ｈｅｔ４はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ４はＣ１−４アルキル−スルホニル−Ｃ１−４アルキル−、場合によりＣ１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されており；
Ｈｅｔ５はフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ５は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、Ｃ１−４アルキルで置換されていることができ、
Ｈｅｔ６及びＨｅｔ７はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル−及びＣ１−４アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ８はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ８は場合によりアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルで置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ８はフラニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ８はアミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルで置換されており；
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル−及びＣ１−４アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ１１は２−イミダゾリジノニル−又は
【化２】
2008523034.tif 000085
を示し；
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ１２は場合によりヒドロキシ、アミノ又はＣ１−４アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ１３はフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し；
Ｈｅｔ１４及びＨｅｔ１５はそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ１４及びＨｅｔ１５は場合によりヒドロキシ、アミノ又はＣ１−４アルキルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ１６はピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し；
Ｈｅｔ２０はピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニル、好ましくはピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し；
Ｈｅｔ２１はピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し；
Ｈｅｔ２２はピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示し；
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２５はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ２３は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ２４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示し；
Ａｒ４、Ａｒ５又はＡｒ６はそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＣ１−４アルキルで置換されていることができるフェニルを示し、好ましくはＡｒ４又はＡｒ５はそれぞれ独立して場合によりシアノで置換されていることができるフェニルを示す］
を有し、さらに、
Ｙが−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示すか；
Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキ
ル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示すか；
Ｒ１３が場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ１３がＡｒ６−スルホニル又はＨｅｔ２４−Ｃ１−４アルキルカルボニルを示すか；あるいは
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ３７Ｒ３８−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ５−カルボニルオキシ−、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０−カルボニル−、Ｈｅｔ３−カルボニル−、Ｈｅｔ１３−オキシ−又はＨｅｔ２−から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示し；ここで
Ｒ８はＨｅｔ７−アミノカルボニル−；Ｈｅｔ９−オキシカルボニル−；Ｈｅｔ１０−スルホニル−；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−；Ｃ１−４アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；あるいは
場合によりＣ１−４アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；あるいは
Ｒ８はヒドロキシＣ１−４アルキルスルホニル−、ＮＲ２５Ｒ２６、アミノカルボニルオキシ−、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＨｅｔ１１から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｈｅｔ１３は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ１３はＡｒ６−スルホニル又はＨｅｔ２４−Ｃ１−４アルキルカルボニル、特にモルホリニル−Ｃ１−４アルキルを示し；そして
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ２は、
ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−；あるいは
場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−；あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニル；あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されているか；
あるいはＨｅｔ２は、場合によって、
場合によりＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−；あるいは
場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−；あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニル；あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４ア
ルキルカルボニルで置換されていることができる１，１−ジオキソチオモルホリニルを示す
ことを特徴とする化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体。
【請求項２】
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−を示すか；
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１１又は−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−を示すか；
Ｘ２が直接結合、−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ−Ｃ１−２アルキル又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示すか；
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシを示すか；
Ｒ２が水素、ハロ、シアノ、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＨｅｔ１を示すか；
Ｒ３が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ又はハロで置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を示すか；
Ｒ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ２から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシ−を示すか；
Ｒ７が水素、ヒドロキシＣ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ８がＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいはＣ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ２５Ｒ２６から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−を示し；特にＲ８がＣ１−４アルキルスルホニル−又はＮＲ２５Ｒ２６から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−を示すか；
Ｒ１１が水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１２が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１３が場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ１３がＡｒ６−スルホニル又はＨｅｔ２４−Ｃ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ独立して水素又は場合によりＣ３−６シクロアルキルで置換されていることができるＣ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ２１が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ２３が場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＨｅｔ２５で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する場合、Ｒ２３はまた水素を示すこともできるか；
Ｒ２５及びＲ２６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ２７及びＲ２８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−４アルキルカルボニル−を示すか；
Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、
フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノカルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
Ｈｅｔ２が場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−４アルキル−ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていることができる１，１−ジオキソチオモルホリニルを示すか；あるいはＨｅｔ２がＣ１−４アルキルオキシカルボニル又は−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２７Ｒ２８で置換されているピペリジニル又はピペラジニルを示すか；
Ｈｅｔ２０がピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示すか；
Ｈｅｔ２５がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができるか；あるいは
Ａｒ４、Ａｒ５又はＡｒ６がそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていることができるフェニルを示し；
さらに
Ｙが−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示すか；あるいは
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ２から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示す
ことを特徴とする請求項１に従う化合物。
【請求項３】
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−を示すか；
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１１又は−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−を示すか；
Ｘ２が直接結合、−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ−Ｃ１−２アルキル又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示すか；
Ｒ１が水素又はハロを示すか；
Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ２−６アルキニル、シアノ又はＨｅｔ１を示すか；
Ｒ３が水素を示すか；
Ｒ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ２から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシ−を示すか；
Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ８がＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいはＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ２５Ｒ２６から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−を示すか；
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１２が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１３がＡｒ６−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ１４及びＲ１５が水素を示すか；
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ独立して水素又は場合によりＣ３−６シクロアルキルで置換されていることができるＣ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ２１が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ２３が場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＨｅｔ２５で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する場合、Ｒ２３はまた水素を示すこともできるか；
Ｒ２５及びＲ２６がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ２７及びＲ２８がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ１が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
Ｈｅｔ２が１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルを示し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル又は−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ２０がピロリジニルを示すか；
Ｈｅｔ２５がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができるか；
Ａｒ４がフェニルを示すか、
Ａｒ５がフェニルを示すか；あるいは
Ａｒ６が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示し；
さらに
Ｙが−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示すか；あるいは
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ２から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシ；特にＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示す
ことを特徴とする請求項１又は２に従う化合物。
【請求項４】
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−Ｈ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示すか；
Ｘ１がＯ又は−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−を示すか；
Ｘ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキルを示すか；
Ｒ１が水素又はハロを示し；特にＲ１が水素を示すか；
Ｒ２がハロ、アセチレン又はＨｅｔ１を示し；特にＲ２がハロ又はＨｅｔ１を示すか；
Ｒ３が水素を示すか；
Ｒ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ２、ＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示すか；
Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ８がＮＲ２５Ｒ２６又はＣ１−４アルキルスルホニルで置換されたＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１２が水素又はＣ１−４アルキル−を示すか；
Ｒ１３がＡｒ６−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ１６及びＲ１７が水素、Ｃ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ２３が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ２５及びＲ２６がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ２７及びＲ２８がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ１が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
Ｈｅｔ２がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル又はＮＲ２７Ｒ２８−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができるか；
Ａｒ４がフェニルを示すか；
Ａｒ５がフェニルを示すか；あるいは
Ａｒ６が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す
請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物。
【請求項５】
ＺがＮＨを示し；
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示し；
Ｘ１がＯを示すか；Ｘ２が直接結合又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示し；
Ｒ１が水素を示し；Ｒ２がハロ又はＨｅｔ１を示し；Ｒ３が水素を示し；
Ｒ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示し；
Ｒ１２が水素又はＣ１−４アルキル−を示し；
Ｒ１３がＡｒ６−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示し；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ２３が水素又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｈｅｔ１が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示し；
Ａｒ４がフェニルを示し；Ａｒ５がフェニルを示し；
Ａｒ６が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す
請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物。
【請求項６】
Ｘ２置換基が式（Ｉ）の構造の２’位にあり、Ｒ１置換基が水素又はハロを示し且つ４’位にあり、Ｒ２置換基がハロを示し且つ５’位置にあり、Ｒ３置換基が２位にあり、そしてＲ４置換基が７位にある請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）のキナーゼ阻害剤。
【請求項８】
薬剤としての使用のための請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄及びガンのような細胞増殖性障害の処置用の薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物の有効キナーゼ阻害量を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒトゲノムは、何らかのやり方でアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）を利用する約２，０００種のタンパク質を包含し、それらの約５００種はタンパク質キナーゼ、すなわちタンパク質−チロシンキナーゼ及びタンパク質−セリン／トレオニンキナーゼをコードし、それらは配列及び構造において保存される触媒ドメインを共有するが、それらの触媒作用が調節されるやり方において顕著に異なる。これらの酵素による基質リン酸化は、細胞シグナル伝達の組織化及び一般的な生化学的プロセスの調節の自然の主な分子的方法である。従って、細胞タンパク質の異常なリン酸化が疾患の証明であること及びガン、糖尿病、炎症及び関節炎のような多くの疾患状態における治療的介在のための薬剤としてのキナーゼ阻害剤の使用に興味が増していることは、驚くべきことではない。
【０００２】
本発明の目的は、抗−ガン活性のような抗−増殖活性を有することが見出され、従って人間又は動物の体の処置方法において、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄及びガンのような高増殖性障害における使用のための薬剤の製造において有用な、下記で多標的キナーゼ阻害剤（ＭＴＫＩ）とも呼ばれるキナゾリン由来大員環であるそのようなキナーゼ阻害剤を提供することである。本発明は該キナゾリン誘導体の製造方法、それらを含有する製薬学的組成物ならびに抗−増殖効果の発生において有用な薬剤の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００３】
特に、本発明の化合物は、チロシンキナーゼとも呼ばれるチロシンキナーゼ酵素を阻害することが見出された。チロシンキナーゼは、標的タンパク質中に存在するチロシン残基のフェノール性ヒドロキシ−基へのアデノシン三リン酸の末端リン酸の転移を触媒する１つの種類の酵素である。悪性腫瘍細胞への細胞のトランスフォーメーションに含まれるいくつかのガン遺伝子は、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＰＤＧＦ及びＶＥＧＦのようなある種の成長因子受容体を含むチロシンキナーゼ酵素をコードすることが知られている。この受容体チロシンキナーゼの群、特に受容体チロシンキナーゼのＥＧＦ群は多くの場合、細胞増殖障害の例である乳ガン、肺の腺ガン及び扁平上皮細胞ガンを含む非−小細胞肺ガン、膀胱ガン、食道ガン、結腸、直腸又は胃ガンのような胃腸ガン、前立腺のガン、白血病及び卵巣、気管支又は膵臓ガンのような普通の人間のガン中に存在する。
【背景技術】
【０００４】
従って、チロシンキナーゼの選択的な阻害は細胞増殖関連障害の処置において価値のあるものであろうことが認められている。この見解に関する支持は、標的に基づくガン薬の最初の例であるＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｒ）（トラスツヅマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））及びＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（イマチニブメシレート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ））の開発により与えられる。Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｒ）（トラスツヅマブ）は、浸潤性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）乳ガンを有する患者の約３０％において１００−倍まで増幅することが見出された受容体チロシンキナーゼであるＨｅｒ２／ｎｅｕを標的とする。臨床試験において、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｒ）（トラスツヅマブ）は乳ガンに対して抗−腫瘍活性を有することが証明され（非特許文献１）、従って受容体チロシンキナーゼを標的とする治療に関する原理の証明を与えた。第２の例、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（イマチニブメシレート）は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を有する実質的にすべての患者及び急性リンパ芽球性白血病を有する成人の患者の１５％〜３０％に存在する構成的に活性な細胞質チロシンキナーゼであるアベルソンチロシンキナーゼ（ＢｃＲ−Ａｂｌ）を標的とする。臨床試験において、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（イマチニブメシレート）は最小の副作用を以って劇的な有効性を示し、それは３ヶ月以内の申請（ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ）で承認に導いた。この薬剤の臨床試験の通過及び規定再評価（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｒｅｖｉｅｗ）の速さは、迅速な薬剤開発における１つの事例研究（ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｙ）になった（非特許文献２）。
【０００５】
さらに別の支持は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤が無胸腺症ヌードマウスにおけるヒト乳ガン又はヒト扁平上皮細胞ガンのような移植されたガンの成長を特異的に減衰させることの証明により与えられる（非特許文献３）。結果として種々のガンの処置のために、ＥＧＦＲ受容体を標的とする薬剤の開発にかなりの興味がもたれてきた。例えばＩｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓにより開発され、いくつかのガンの処置に関して第ＩＩＩ相臨床試験中であるＥｒｂｉｔｕｘＴＭ（Ｃ２２５，セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）とも呼ばれる）を含むＥＧＦＲの細胞外ドメインに結合するいくつかの抗体が臨床試験を受けている。また、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの有力且つ比較的特異的な阻害剤であるいくつかの有望な経口的に活性な薬剤が現在臨床試験において十分に前進している。現在ＩＲＥＳＳＡ（Ｒ）と呼ばれ、進行した非−小細胞肺ガンの処置に関して承認されたアストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）化合物ＺＤ１８３９及び現在ＴａｒｃｅｖａＴＭ（エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）と呼ばれるＯＳＩ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ化合物ＯＳＩ−７７４は、人間の臨床試験においていくつかのガンに対して顕著な有効性を示した（非特許文献４）。
【０００６】
上記に加え、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼは非−悪性増殖性障害、例えば乾癬に含まれることが示されている（非特許文献５）。従ってＥＧＦ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤は乾癬、良性前立腺肥大、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄のような過剰な細胞増殖の非−悪性疾患の処置において有用であろうことが期待される。
【０００７】
ある種の４アニリノ置換キナゾリン誘導体がチロシンキナーゼの、そして特にＥＧＦ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤として有用であり得ることが特許文献１及び非特許文献６に開示されている。予期に反して、構造において異なる本式（Ｉ）のキナゾリン誘導体がチロシンキナーゼ阻害活性を有することを示すことが見出された。
【特許文献１】国際特許出願国際公開第９６／３３９８０号パンフレット
【非特許文献１】Ｌ．Ｋ．Ｓｈａｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，“Ｓｍａｒｔ  Ｄｒｕｇｓ：Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ”，２００２年，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｖｏｌ．１，１１７による総説
【非特許文献２】Ｄｒｕｃｋｅｒ  Ｂ．Ｊ．＆  Ｌｙｄｏｎ  Ｎ．著，“Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  Ａｂｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ．”，２０００年，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５，３
【非特許文献３】Ｔ．Ｒ．Ｂｕｒｋｅ  Ｊｒ．著，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９２年，１７，１１９による総説
【非特許文献４】Ｍｏｒｉｎ  Ｍ．Ｊ．著，“Ｆｒｏｍ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｔｏ  ｄｒｕｇ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｕｒ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔｓ，２０００年，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９，６５７４
【非特許文献５】Ｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９年，２４３；８１１
【非特許文献６】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年，４５，３８６５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、細胞増殖関連障害の処置における薬剤の製造において有用なさらに別のチロシンキナーゼ阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2008523034.tif 000003
【００１１】
［式中、
ＺはＮＨを示し；
Ｙは−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ２−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−７アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ２２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２１−ＣＯ−又は−Ｈｅｔ２２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−を示し；
Ｘ１はＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１１又は−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−を示し；特別な態様においてＸ１はＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−又はＮＲ１１−Ｃ１−２アルキルを示し；
Ｘ２は直接結合、Ｃ１−２アルキル、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１２又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示し；特別な態様においてＸ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示し；
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシ、好ましくはハロを示し；
Ｒ２は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ａｒ５、
Ｈｅｔ１又はジヒドロキシボランを示し；
Ｒ３は水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロで置換されたＣ１−６アルコキシ−を示すか、あるいはＲ３はヒドロキシ又はハロから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ４はＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ４はヒドロキシ−、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ３７Ｒ３８−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ５−カルボニ
ルオキシ−、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０−カルボニル−、Ｈｅｔ３−カルボニル−、Ｈｅｔ１３−オキシ−又はＨｅｔ２−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示し；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ８はＣ３−６シクロアルキル；Ｈｅｔ６−カルボニル−；Ｈｅｔ７−アミノカルボニル−；Ｈｅｔ８；Ｈｅｔ９−オキシカルボニル−；Ｈｅｔ１０−スルホニル−；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−；Ｃ１−４アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；あるいは
場合によりＣ１−４アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；あるいは
Ｒ８はＣ１−４アルキルスルホニル−、ＮＲ２５Ｒ２６、アミノカルボニルオキシ−、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＨｅｔ１１から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ９は水素又はＣ１−４アルキル−を示し；
Ｒ１０はＨｅｔ４又はＣ１−４アルキルスルホニル−で置換されたＣ１−４アルキル−を示し；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−を示し；
Ｒ１２は水素、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニル−を示し；
Ｒ１３は水素、Ｈｅｔ１４−Ｃ１−４アルキル、場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ１３はＡｒ６−スルホニル又はＨｅｔ２４−Ｃ１−４アルキルカルボニル；特にモルホリニル−Ｃ１−４アルキルを示し；
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−から選ばれ；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル又はヒドロキシ−、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ１−４アルキルを示すか；あるいはＲ１６及びＲ１７はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１８は水素又は場合によりヒドロキシもしくはフェニルで置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１９は水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチル、さらにもっと特定的に水素を示し；
Ｒ２０は水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチルを示し；
Ｒ２１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−４アルキルカルボニル−を示すか、あるいは
Ｒ２１は場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミン又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていることができるモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を示し；
Ｒ２２は水素又は場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２３は場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＨｅｔ２５で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する場合、Ｒ２３はまた水素を示すこともでき；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスル
ホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し、特にＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−又はＣ１−４アルキルカルボニル−を示し；
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示すか；あるいはＨｅｔ２がＮＲ２７Ｒ２８−Ｃ１−４アルキルで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示す式（Ｉ）の化合物の場合、該Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ独立してＣ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２９及びＲ３０はそれぞれ独立して水素、アミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−又は
場合によりＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルを示し；
Ｒ３１及びＲ３２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３３は水素又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３４はＣ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３５は水素又はＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３６はＣ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３７及びＲ３８はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスル
ホニル−、
Ｈｅｔ１２又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３９及びＲ４０はそれぞれ独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルを示し；
Ｈｅｔ１はチアゾリル又は２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ２はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、アミノ、ＮＲ２９Ｒ３０、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルあるいは
場合によりＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によって、
場合によりＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ１−４アルキルオ
キシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ３はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ３は場合によりヒドロキシ−、アミノ、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−Ｃ１−４アルキル−又は場合によりＣ１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ３はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ３はＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−Ｃ１−４アルキル−又は場合によりＣ１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されており；
Ｈｅｔ４はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ４はＣ１−４アルキル−スルホニル−Ｃ１−４アルキル−、場合によりＣ１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されており；
Ｈｅｔ５はフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ５は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、Ｃ１−４アルキルで置換されていることができ、
Ｈｅｔ６及びＨｅｔ７はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル−及びＣ１−４アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ８はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ８は場合によりアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルで置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ８はフラニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ８はアミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルで置換されており；
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０はそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル−及びＣ１−４アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ１１は２−イミダゾリジノニル−又は
【００１２】
【化２】
2008523034.tif 000004
【００１３】
を示し；
Ｈｅｔ１２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ１２は場合によりヒドロキシ、アミノ又はＣ１−４アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ１３はフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し；
Ｈｅｔ１４及びＨｅｔ１５はそれぞれ独立してモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ１４及びＨｅｔ１５は場合によりヒドロキシ、アミノ又はＣ１−４アルキルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ１６はピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し；
Ｈｅｔ２０はピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニル、好ましくはピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し；
Ｈｅｔ２１はピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し；
Ｈｅｔ２２はピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示し；
Ｈｅｔ２３及びＨｅｔ２５はそれぞれ独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジ
ニル又はピペリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ２３は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
Ｈｅｔ２４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示し；
Ａｒ４、Ａｒ５又はＡｒ６はそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＣ１−４アルキルで置換されていることができるフェニルを示し、好ましくはＡｒ４又はＡｒ５はそれぞれ独立して、場合によりシアノで置換されていることができるフェニルを示し；
さらに、
Ｙが−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示すか；
Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示すか；
Ｒ１３が場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ１３がＡｒ６−スルホニル又はＨｅｔ２４−Ｃ１−４アルキルカルボニルを示すか；あるいは
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ３７Ｒ３８−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ５−カルボニルオキシ−、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０−カルボニル−、Ｈｅｔ３−カルボニル−、Ｈｅｔ１３−オキシ−又はＨｅｔ２−から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示し；ここで
Ｒ８はＨｅｔ７−アミノカルボニル−；Ｈｅｔ９−オキシカルボニル−；Ｈｅｔ１０−スルホニル−；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−；Ｃ１−４アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；あるいは
場合によりＣ１−４アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；あるいは
Ｒ８はヒドロキシＣ１−４アルキルスルホニル−、ＮＲ２５Ｒ２６、アミノカルボニルオキシ−、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＨｅｔ１１から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し；
Ｈｅｔ１３は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ１３はＡｒ６−スルホニル又はＨｅｔ２４−Ｃ１−４アルキルカルボニル；特にモルホリニル−Ｃ１−４アルキルを示し；そして
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はチオモルホリニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ２は、
ＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−；あるいは
場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−；あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニル；あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−
から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されているか；
あるいはＨｅｔ２は、場合によって、
場合によりＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−；あるいは
場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−；あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニル；あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルで置換されていることができる１，１−ジオキソチオモルホリニルを示す
ことを特徴とする］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体に関する。
【００１４】
前記の定義及び下記において用いられる場合、
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
−Ｃ１−２アルキルはメチル又はエチルを定義し；
−Ｃ１−３アルキルは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピルなどを定義し；
−Ｃ１−４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し；
−Ｃ１−５アルキルは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し；
−Ｃ１−６アルキルはＣ１−５アルキル及び６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えばヘキシル、１，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチルなどを含むものとし；
−Ｃ１−７アルキルはＣ１−６アルキル及び７個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば１，２，３−ジメチルブチル、１，２−メチルペンチルなどを含むものとし；
−Ｃ３−９アルキルは３〜９個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを定義し；
−Ｃ２−４アルケニルは１個の二重結合を含有し、且つ２〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニルなどを定義し；
−Ｃ３−９アルケニルは１個の二重結合を含有し、且つ３〜９個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニルなどを定義し；
−Ｃ２−６アルキニルは１個の三重結合を含有し、且つ２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニルなどを定義し；
−Ｃ３−６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり；
−Ｃ１−４アルキルオキシはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどのような直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１−６アルキルオキシはＣ１−４アルキルオキシ及び高級同族体、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを含むものとし；
−ポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルは、２、３個もしくは可能な場合にはそれより多くのヒドロキシ置換基を有する前記で定義されたＣ１−４アルキル、例えばトリフルオロメチルの総称である。
【００１５】
前記の定義及び下記で用いられる場合、ホルミルという用語は式−ＣＨ（＝Ｏ）の基を指す。Ｘ１が２価の基−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を示す場合、該基は式（Ｉ）の化合物のＲ３、Ｒ４を有する環状部分に炭素原子で結合し、且つＸ２が２価の基−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−を示す場合、該基は式（Ｉ）の化合物のＲ１、Ｒ２を有するフェニル部分に炭素原子で結合する。
【００１６】
上記の定義及び下記で言及される複素環は、そのすべての可能な異性体を含むものとし、例えばピロリルは２Ｈ−ピロリルも含み；トリアゾリルは１，２，４−トリアゾリル及び１，３，４−トリアゾリルを含み；オキサジアゾリルは１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルを含み；チアジアゾリルは１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル及び１，３，４−チアジアゾリルを含み；ピラニルは２Ｈ−ピラニル及び４Ｈ−ピラニルを含む。
【００１７】
さらに、上記の定義及び下記で言及される複素環は、適宜いずれの環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合することもできる。かくして例えば複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリルであることができ；それがチアゾリルである場合、それは２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリルであることができ；それがトリアゾリルである場合、それは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル及び１，３，４−トリアゾール−２−イルであることができ；それがベンゾチアゾリルである場合、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル及び７−ベンゾチアゾリルであることができる。
【００１８】
上記で言及される製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むものとする。後者は、塩基形態をそのような適した酸で処理することにより簡単に得られ得る。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などを含んでなる。
【００１９】
上記で言及される製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の塩基付加塩の形態を含むものとする。そのような塩基付加塩の形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩、ならびにまた製薬学的
に許容され得るアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
【００２０】
逆に、適した塩基もしくは酸で処理することにより、該塩の形態を遊離の酸もしくは塩基の形態に転換することができる。
【００２１】
上記で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２２】
上記で用いられる立体化学的異性体という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる可能な種々の異性体ならびにコンフォーメーション形態を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的及びコンフォーメーション的異性体の混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及び／又はコンフォーマーを含有する。純粋な形態又は互いとの混合物の両方における式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式に明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
【００２５】
本発明に従う化合物の第１の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る；
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ２−９アルケニル−、−Ｃ１−５アルキル−オキシ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル−、−ＣＯ−Ｃ１−７アルキル−、−Ｃ１−７アルキル−ＣＯ−、Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＨ−ＣＲ１８Ｒ１９−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−ＮＲ２０−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、−ＮＲ２２−ＣＯ−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−、−Ｃ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−、Ｃ１−２アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ２１−ＣＯ−又は−Ｈｅｔ２２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−を示すか；
Ｘ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１１又は−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−を示すか；特別な態様においてＸ１がＯ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−又はＮＲ１１−Ｃ１−２アルキルを示すか；
Ｘ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＲ１２又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示すか；特別な態様においてＸ２が直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル−又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示すか；
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシ、好ましくはハロを示すか；
Ｒ２が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｈｅｔ１６−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ２−６アルキニル−、Ａｒ５、Ｈｅｔ１又はジヒドロキシボランを示すか；
Ｒ３が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルコキシ−、Ｃ１−６アルキル−、ハロで置換されたＣ１−６アルコキシ−を示すか、あるいはＲ３がヒドロキシ又はハロから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−を示すか、あるいはＲ４がヒドロキシ−、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ３７Ｒ３８−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ５−カルボニルオキシ−、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０−カルボニル−、Ｈｅｔ３−カルボニル−、Ｈｅｔ１３−オキシ−又はＨｅｔ２−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示すか；
Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ８がＣ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ６−カルボニル−、Ｈｅｔ７−アミノカルボニル−、Ｈｅｔ８、Ｈｅｔ９−オキシカルボニル−、Ｈｅｔ１０−スルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルスルホニル−で置換されたモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；あるいは
場合によりＣ１−４アルキルスルホニル、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルを示すか、あるいはＲ８がＣ１−４アルキルスルホニル−、ＮＲ２５Ｒ２６、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＨｅｔ１１から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ９が水素又はＣ１−４アルキル−を示すか；
Ｒ１０がＨｅｔ４又はＣ１−４アルキルスルホニル−で置換されたＣ１−４アルキル−を示すか；
Ｒ１１が水素、Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキル−オキシ−カルボニル−を示すか；
Ｒ１２が水素、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル−又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシカルボニル−を示すか；
Ｒ１３が水素、Ｈｅｔ１４−Ｃ１−４アルキル、場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ１３がＡｒ６−スルホニル又はＨｅｔ２４−Ｃ１−４アルキルカルボニル；特にモルホリニル−Ｃ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ１５−Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−から選ばれるか；
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル又はヒドロキシ−もしくはフェニルで置換されたＣ１−４アルキルを示すか；あるいはＲ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ１８が水素又は場合によりヒドロキシもしくはフェニルで置換されていることができるＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１９が水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチル、さらにもっと特定的に水素を示すか；
Ｒ２０が水素又はＣ１−４アルキル、特に水素又はメチルを示すか；
Ｒ２１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ２３−Ｃ１−４アルキルカルボニル−を示すか、あるいは
Ｒ２１が場合によりヒドロキシ、ピリミジニル、ジメチルアミン又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていることができるモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−を示すか；
Ｒ２２が水素又は場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルキルオキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ２３が場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＨｅｔ２５で置換さ
れていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する場合、Ｒ２３はまた水素を示すこともできるか；
Ｒ２５及びＲ２６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示し、特にＲ２５及びＲ２６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−又はＣ１−４アルキルカルボニル−を示すか；
Ｒ２７及びＲ２８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ２９及びＲ３０がそれぞれ独立して水素、アミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−又は
場合によりＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ３１及びＲ３２がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ３３が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ３４がＣ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ３５が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ３６がＣ１−４アルキルスルホニル−、アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ３７及びＲ３８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｈｅｔ１２又はＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ−及びＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ３９及びＲ４０がそれぞれ独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−、あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ１がチアゾリル又は２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ２がテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、アミノ、ＮＲ２９Ｒ３０、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルあるいは
場合によりＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルは場合によって、
場合によりＮＲ２７Ｒ２８、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−あるいは
場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ３がテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ３は場合によりヒドロキシ−、アミノ、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−、アミノスルホニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ１−４アルキル、ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−Ｃ１−４アルキル−又は場合によりＣ１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ３は場合によりＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１−４アルキル−スルホニル−Ｃ１−４アルキル−又は場合によりＣ１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラゾリル、ジオキソラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ４はＣ１−４アルキル−スルホニル−Ｃ１−４アルキル−、場合によりＣ１−４アルキルオキシ−もしくはヒドロキシで置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されているか；
Ｈｅｔ５がフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ５は場合によりヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、Ｃ１−４アルキルで置換されていることができるか、
Ｈｅｔ６及びＨｅｔ７がそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル−及びＣ１−４アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ８がテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、アゼチジニル又は２−アゼチジノニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ８は場合によりアミノスルホニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
場合によりアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−、ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルで置換されていることができるか；あるいは
Ｈｅｔ８がフラニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ８はアミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル−あるいは
ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノカルボニルオキシ−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、アミノカルボニル−及びモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−あるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいは
場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−及びＣ１−４アルキルスルホニル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−４アルキルカルボニルで置換されているか；
Ｈｅｔ９及びＨｅｔ１０がそれぞれ独立してピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ−、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル−及びＣ１−４アルキル−から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ１１が２−イミダゾリジノニル−又は
【００２６】
【化３】
2008523034.tif 000005
【００２７】
を示すか；
Ｈｅｔ１２がモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ１２は場合によりヒドロキシ、アミノ又はＣ１−４アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ１３がフラニル、ピペラジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニノニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラニル、ピペリジノニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示すか；
Ｈｅｔ１６がピペリジニル又はピロリジニルから選ばれる複素環を示すか；
Ｈｅｔ２０がピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニル、好ましくはピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示すか；
Ｈｅｔ２１がピロリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示すか；
Ｈｅｔ２２がピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルを示すか；
Ｈｅｔ２３がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該Ｈｅｔ２３は場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるか；
Ａｒ４、Ａｒ５又はＡｒ６がそれぞれ独立して、場合によりニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−、アミノスルホニルアミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、アミノスルホニル−、ヒドロキシ−、Ｃ１−４アル
キルオキシ−又はＣ１−４アルキルで置換されていることができるフェニルを示し、好ましくはＡｒ４又はＡｒ５はそれぞれ独立して、場合によりシアノで置換されていることができるフェニルを示すか；
さらに、
Ｙが−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示すか；
Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−オキシ−Ｃ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノ−カルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる２−ボラ−１，３−ジオキソラニルを示すか；
Ｒ１３が場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ１３がＡｒ６−スルホニル又はＨｅｔ２４−Ｃ１−４アルキルカルボニルを示すか；あるいは
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ３７Ｒ３８−カルボニルオキシ−、Ｈｅｔ５−カルボニルオキシ−、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｒ１０−カルボニル−、Ｈｅｔ３−カルボニル−、Ｈｅｔ１３−オキシ−又はＨｅｔ２−から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示す
ことを特徴とする。
【００２８】
本発明に従う化合物の別の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る；
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−を示し；特にＹが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−又はＣ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−を示すか、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１１又は−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−を示すか；
Ｘ２が直接結合、−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ−Ｃ１−２アルキル又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示し；特にＸ２が直接結合、−Ｃ１−２アルキル−又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示すか；
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ又はヒドロキシを示すか；
Ｒ２が水素、ハロ、シアノ、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＨｅｔ１を示し；特にＲ２が水素、ハロ、シアノ、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＨｅｔ１を示し；さらに特定的にＲ２が水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−又はＨｅｔ１を示すか；
Ｒ３が水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルオキシ又はハロで置換されたＣ１−６アルキルオキシ−を示すか；
Ｒ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ２から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシ−を示し；特にＲ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはＣ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アル
キルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ又はＮＲ７Ｒ８から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシ−を示すか、
Ｒ７が水素、ヒドロキシＣ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ８がＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいはＣ１−４アルキルスルホニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ２５Ｒ２６から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−を示し；特にＲ８がＣ１−４アルキルスルホニル−又はＮＲ２５Ｒ２６から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−を示すか；
Ｒ１１が水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−４アルキルを示し；特にＲ１１が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１２が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１３が場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか、あるいはＲ１３がＡｒ６−スルホニル又はＨｅｔ２４−Ｃ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルを示し；特にＲ１４及びＲ１５がそれぞれ独立して水素を示すか；
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ独立して水素又は場合によりＣ３−６シクロアルキルで置換されていることができるＣ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成し；特別な態様において、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ２１が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルを示し；特にＲ２１がＣ１−４アルキルオキシカルボニルを示すか、
Ｒ２３が場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＨｅｔ２５で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する場合、Ｒ２３はまた水素を示すこともできるか；
Ｒ２５及びＲ２６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−４アルキルカルボニルを示し；特にＲ２５及びＲ２６がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ２７及びＲ２８がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−４アルキルカルボニル−を示し；特にＲ２７及びＲ２８がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニル−を示すか；
Ｈｅｔ１が場合によりアミノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、フェニル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−又はアミノカルボニル−から選ばれる１個又は可能な場合には２、３、４個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができる２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
Ｈｅｔ２が場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル又はＣ１−４アルキル−ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていることができる１，１−ジオキソチオモルホリニルを示すか；あるいはＨｅｔ２がＣ１−４アルキルオキシカルボニル又は−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２７Ｒ２８で置換されているピペリジニル又はピペラジニルを示すか；
Ｈｅｔ２０がピロリジニル、２−ピロリジノニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し；特にＨｅｔ２０がピロリジニル、ピペリジニル又はヒドロキシ−ピロリジニルを示し；さらに特定的にＨｅｔ２０がピロリジニルを示すか；
Ｈｅｔ２５がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができるか；あるいは
Ａｒ４、Ａｒ５又はＡｒ６がそれぞれ独立して場合によりニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシで置換されていることができるフェニルを示し；
さらに
Ｙが−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示すか；あるいは
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ２から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示す
ことを特徴とする。
【００２９】
本発明に従う化合物の別の群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る；
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−を示し；特にＹが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−又はＣ１−３アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２０−を示すか、
Ｘ１が直接結合、Ｏ、−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−、ＮＲ１１又は−ＮＲ１１−Ｃ１−２アルキル−を示すか；
Ｘ２が直接結合、−Ｃ１−２アルキル−、ＣＯ−Ｃ１−２アルキル又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示し；特にＸ２が直接結合、−Ｃ１−２アルキル−又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル−を示すか；
Ｒ１が水素又はハロを示すか；
Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ２−６アルキニル、シアノ又はＨｅｔ１を示し；特にＲ２が水素、ハロ、Ｃ２−６アルキニル又はＨｅｔ１を示し；さらに特定的にＲ２が水素、ハロ、アセチレン又はＨｅｔ１を示すか；あるいはＲ２が水素、ハロ、シアノ又はＨｅｔ１を示すか；
Ｒ３が水素を示すか；
Ｒ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ２から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシ−を示し；特にＲ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはＣ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ又はＮＲ７Ｒ８から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシ−を示すか、
Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ８がＣ１−４アルキルオキシカルボニルあるいはＣ１−４アルキルスルホニル−、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ又はＮＲ２５Ｒ２６から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−を示し；特にＲ８がＣ１−４アルキルスルホニル−又はＮＲ２５Ｒ２６から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキル−を示すか；
Ｒ１１が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１２が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１３がＡｒ６−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ１４及びＲ１５が水素を示すか；
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ独立して水素又は場合によりＣ３−６シクロアルキルで置換されていることができるＣ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成し；特別な態様において、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ２１が水素又はＣ１−４アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ２３が場合によりヒドロキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＨｅｔ２５で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する場合、Ｒ２３は水素を示すこともできるか；
Ｒ２５及びＲ２６がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ２７及びＲ２８がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ１が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
Ｈｅｔ２が１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルを示し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル又は−Ｃ１−４アルキル−ＮＲ２７Ｒ２８で置換されていることができるか；
Ｈｅｔ２０がピロリジニルを示すか；
Ｈｅｔ２５がモルホリニル又はピペラジニルから選ばれる複素環を示し、ここで該複素環は場合によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキル又はポリヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができるか；
Ａｒ４がフェニルを示すか、
Ａｒ５がフェニルを示すか；あるいは
Ａｒ６が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示し；
さらに
Ｙが−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示すか；あるいは
Ｒ４がＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ２から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシ；特にＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−又はＮＲ７Ｒ８で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示す
ことを特徴とする。
【００３０】
化合物の興味深い群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−Ｈ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示し；特にＹが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示すか、
Ｘ１がＯ又は−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−を示し；特にＸ１がＯを示すか、
Ｘ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキルを示し；特にＸ２が直接結合又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキルを示すか；
Ｒ１が水素又はハロを示し；特にＲ１が水素を示すか；
Ｒ２がハロ、Ｃ２−６アルキニル、シアノ又はＨｅｔ１を示し；特にＲ２がハロ、アセチレン又はＨｅｔ１を示し；さらに特定的にＲ２がハロ又はＨｅｔ１を示すか；
Ｒ３が水素を示すか；
Ｒ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ２、ＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示し；特にＲ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示すか；
Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ８がＮＲ２５Ｒ２６又はＣ１−４アルキルスルホニルで置換されたＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１２が水素又はＣ１−４アルキル−を示すか；
Ｒ１３がＡｒ６−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ１６及びＲ１７が水素、Ｃ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ２３が水素又はＣ１−４アルキルを示し；特にＲ２３がＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する場合にはＲ２３が水素を示すか；
Ｒ２５及びＲ２６がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ２７及びＲ２８がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ１が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
Ｈｅｔ２がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル又はＮＲ２７Ｒ２８−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができ；特にＨｅｔ２が１，１−ジオキソチオモルホリニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されたピペリジニル；あるいはＣ１−４アルキルオキシカルボニル又はＮＲ２７Ｒ２８−Ｃ１−４アルキル−で置換されたピペラジニルを示すか；
Ａｒ４がフェニルを示すか；
Ａｒ５がフェニルを示すか；あるいは
Ａｒ６が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す。
【００３１】
化合物の興味深い群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ＺがＮＨを示すか；
Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−Ｈ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示し；特にＹが−Ｃ３−９アルキル−、Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示すか、
Ｘ１がＯ又は−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−を示し；特にＸ１がＯを示すか、
Ｘ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキルを示し；特にＸ２が−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキルを示すか；
Ｒ１が水素、シアノ又はハロを示し；特にＲ１が水素又はハロを示し、さらに特定的にＲ１が水素、フルオロ又はブロモを示すか；
Ｒ２がハロ、Ｃ２−６アルキニル、シアノ又はＨｅｔ１を示し；特にＲ２がハロ、アセチレン又はＨｅｔ１を示し；さらに特定的にＲ２がハロ又はＨｅｔ１を示すか；
Ｒ３が水素を示すか；
Ｒ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ
２、ＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示し；特にＲ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ２、ＮＲ７Ｒ８又はヒドロキシから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示すか；
Ｒ７が水素、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−又はＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ８がＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルあるいはヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−又はＣ１−４アルキルスルホニルで置換されたＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１２が水素又はＣ１−４アルキル−を示すか；
Ｒ１３がＡｒ６−スルホニル又は場合によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ２３が場合によりＨｅｔ２５で置換されていることができるＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する場合にはＲ２３が水素を示すこともできるか；
Ｒ２５及びＲ２６がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｒ２７及びＲ２８がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ１が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；
Ｈｅｔ２がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル又はＮＲ２７Ｒ２８−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができ；特にＨｅｔ２が１，１−ジオキソチオモルホリニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されたピペリジニル；あるいはＣ１−４アルキルオキシカルボニル又はＮＲ２７Ｒ２８−Ｃ１−４アルキル−で置換されたピペラジニルを示すか；
Ｈｅｔ２５がモルホリニルを示すか；
Ａｒ４がフェニルを示すか；
Ａｒ５がフェニルを示すか；あるいは
Ａｒ６が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す。
【００３２】
化合物のさらに興味深い群は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式（Ｉ）の化合物から成る：
ＺがＮＨを示すか；Ｙが−Ｃ３−９アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１３−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−５アルキル−ＮＲ１４−ＣＯ−Ｃ１−５アルキル−、−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２１−Ｈ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−３アルキル−又は−Ｃ１−２アルキル−ＮＲ２３−ＣＯ−ＣＲ１６Ｒ１７−ＮＨ−を示すか；
Ｘ１がＯ又は−Ｏ−Ｃ１−２アルキル−を示すか；Ｘ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル、−ＣＯ−Ｃ１−２アルキル又はＮＲ１２−Ｃ１−２アルキルを示すか；
Ｒ１が水素又はハロを示すか；Ｒ２がハロ、アセチレン又はＨｅｔ１を示すか；
Ｒ３が水素又はシアノを示すか；Ｒ４がＡｒ４−Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−あるいはＨｅｔ２、ＮＲ７Ｒ８、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示すか；
Ｒ７が水素又はＣ１−４アルキルを示すか；Ｒ８がＮＲ２５Ｒ２６又はＣ１−４アルキルスルホニルで置換されたＣ１−４アルキルを示すか；
Ｒ１２が水素又はＣ１−４アルキル−を示すか；Ｒ１３がＡｒ６−スルホニル又は場合
によりフェニルで置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシカルボニルを示すか；
Ｒ１６及びＲ１７が水素、Ｃ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成するか；
Ｒ２３がＣ１−４アルキルを示し、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成する場合にはＲ２３が水素を示すか、
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８がそれぞれ独立して水素又はＣ１−４アルキルカルボニルを示すか；
Ｈｅｔ１が２−ボラ−１，３−ジオキソラニル−を示すか；Ｈｅｔ２がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを示し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル又はＮＲ２７Ｒ２８−Ｃ１−４アルキルで置換されていることができるか；
Ａｒ４及びＡｒ５がフェニルを示すか；Ａｒ６が場合によりニトロで置換されていることができるフェニルを示す。
【００３３】
他の特別な群の化合物は：
−−Ｘ１−が−Ｏ−を示す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ１−がＣ１−２アルキルを示す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ１−が−ＮＲ１１−、特に−ＮＨ−を示す式（Ｉ）の化合物；
−−Ｘ２−が−ＮＲ１２−Ｃ１−２アルキル、特に−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ１−２アルキル−を示す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ１がフルオロ、クロロ又はブロモである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２がフルオロ、クロロ又はブロモである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ２がＨｅｔ１、特に２−ボラ−１，３−ジオキソラニルである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ４が式（Ｉ）の構造の７位にある式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ４がヒドロキシ及びＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ２から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１−４アルキルオキシを示す式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ７が水素又はメチルであり、Ｒ８がアミノカルボニル−Ｃ１−４アルキル−、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−４アルキルスルホニル−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−４アルキル又はＨｅｔ１１−Ｃ１−４アルキル−を示す式（Ｉ）の化合物；特にＲ７が水素又はメチルであり、Ｒ８がアミノカルボニル−Ｃ１−４アルキル−、ＮＲ２５Ｒ２６、Ｃ１−４アルキルスルホニル−Ｃ１−４アルキル−又はＨｅｔ１１−Ｃ１−４アルキル−を示す式（Ｉ）の化合物；
−Ｈｅｔ２がピペリジニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル又はピペラジニルを示し、該Ｈｅｔ２は場合によりＮＲ３９Ｒ４０、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル又はＣ１−４アルキルスルホニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多くの置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物；特にＨｅｔ２がピペリジニル又はピペラジニルを示し、該Ｈｅｔ２は場合によりＮＲ３９Ｒ４０、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル又はＣ１−４アルキルスルホニルから選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多くの置換基で置換されていることができる式（Ｉ）の化合物
である。
【００３４】
本発明のさらに別の態様において、Ｘ２置換基は式（Ｉ）の構造の２’位にあり、Ｒ１置換基は水素又はハロを示し且つ４’位にあり、Ｒ２置換基はハロを示し且つ５’位置にあり、Ｒ３置換基は２位にあり、そしてＲ４置換基は７位にある。あるいはまた、Ｘ２置換基は式（Ｉ）の構造の３’位にあり、Ｒ１置換基は水素又はハロを示し且つ４’位にあり、Ｒ２置換基はハロを示し且つ５’位置にあり、Ｒ３置換基は２位にあり、そしてＲ４置換基は７位にある。
【００３５】
本発明の化合物は、有機化学の技術分野における熟練者が通常に使用し、且つ例えば以下の参照文献に記載されるいくつかの標準的な合成方法のいずれかにより製造することができる；“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”−Ｖｏｌ．２４（ｐａｒｔ４）ｐ２６１−３０４  Ｆｕｓｅｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ  ４１（２）３６２−３６８（１９９３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００１，１３０−１３７。
【００３６】
記述の実験部分においてさらに例示される通り、特別な群の化合物は、下記で式（３）の化合物と呼ばれる−Ｘ１−が−Ｏ−を示す式（Ｉ）の化合物である。該化合物は一般に既知の６−アセトキシ−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン（ＩＩ’）から出発して製造され、それはそれぞれ商業的に入手可能なベラトルム酸及び４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸から製造することができる。
【００３７】
標準的な条件下、例えば４０〜１００℃の範囲の高められた温度において２−プロパノール中で３〜１２時間攪拌される後者と適した置換アニリン（ＩＩＩ’）とのカップリングは、中間化合物（ＩＶ’）を与える（スキーム１）。
【００３８】
【化４】
2008523034.tif 000006
【００３９】
Ｖ＝水素又は保護基、例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジル又はトリアルキルシリル基
Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）の化合物に関すると同様に定義される。
【００４０】
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，１９９８年に記載されているような式（ＩＶ’）の中間体の脱保護及びそれに続くＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下における閉環は大環状化合物（１）を与え、それは本発明の最終的な化合物の合成における出発化合物として用いられる（スキーム２−ここでＶは前記の通りに定義される）。
【００４１】
【化５】
2008523034.tif 000007
【００４２】
Ｖ＝水素又は保護基、例えばメチルカルボニル、ｔ−ブチル、メチル、エチル、ベンジル又はトリアルキルシリル基
Ｘ２、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）の化合物に関すると同様に定義される。
【００４３】
要するに、例えば下記のスキーム３及び４に示されるような当該技術分野において既知の条件を用いて式（１）の該大環状化合物を脱メチル化し、続いて例えば下記のスキーム５に記載されるように適したアルコールを用いてアルキル化する。
【００４４】
【化６】
2008523034.tif 000008
【００４５】
ＤＭＦ中の１（１当量）、ＬｉＣｌ（７当量）及びＮａ２Ｓ．９Ｈ２Ｏ（７当量）の攪拌された懸濁液を、マイクロ波条件下で１４０℃に完了まで加熱した（３０分）。反応混合物が周囲温度に冷めるのを許し、次いで氷水上に注いだ。混合物を濾過し、黄色の沈殿を、いくらかのＨＣＯＯＨを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）中に再溶解し、シリカゲルフィルター上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９．５／０．５）。純粋な画分を集め、蒸発させ、トルエンと共−蒸発（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）させて純粋な２を与えた（収率：７０％）。
【００４６】
【化７】
2008523034.tif 000009
【００４７】
ＤＭＡ中の１（１当量）及びＫＩ（１０当量）の攪拌された懸濁液に、反応混合物を介してＮ２を泡立てながらＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中の４８％）を加えた。混合物を急速に１３０℃に加熱し、この温度で完了まで攪拌した（±２時間）。反応混合物を７０℃に冷却し、氷／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３上に注いだ。混合物を濾過し、黄色の沈殿をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）中に再−溶解し、濃縮し、トルエンと共−蒸発させた。２−プロパノールからの結晶化は純粋な２を与える（収率：４２−７８％）。
【００４８】
【化８】
2008523034.tif 000010
【００４９】
ここでＲはＡｒ４−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−を示すか、あるいはＲはヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−Ｃ１−４アルキルオキシ−、ＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ２−から選ばれる１個又は可能な場合には２個もしくはそれより多くの置換基で置換されたＣ１−４アルキルを示す。ＡＲ４、Ｈｅｔ２、Ｒ７及びＲ８は前記の式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される。
【００５０】
ＴＨＦ中の２（１当量）、アルコール（８当量）及びトリフェニルホスフィン（２当量）の攪拌された懸濁液にＤＩＡＤ（２当量）を滴下し、混合物を室温で６０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリルから磨砕し、純粋な３を与えた。
【００５１】
Ｒ１又はＲ２がアセチレンを示す式（３）の化合物の場合、以下の合成スキーム（スキーム６）が一般に適用される。要するに、トリメチルシリルアセチレンを用いて式（３）の化合物のハロゲン化された形態をアセチル化し、続いてアセチレン基を脱保護して一般式（５）の化合物を与える。
【００５２】
【化９】
2008523034.tif 000011
【００５３】
ここでＲは前記のスキーム５におけると同様に定義される。
【００５４】
ピロリジン中の３（１当量）の攪拌された溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０モル％）を加え、続いてＣｕＩ（触媒）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、トリメチルシリルアセチレン（２．５当量）を加えた。この温度で、本質的に反応が完了するまで混合物を攪拌し、次いでセライトの短パッドを介して濾過し、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中に再−溶解し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル中のＭＰ−ＴＭＴで終夜処理した。次いでそれを濾過し、樹脂をアセトニトリル、続いてＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮して４を与えた。
【００５５】
化合物４及びＭｅＯＨ中のＫ２ＣＯ３水溶液（飽和）（１：１）を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に再−溶解し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣにより精製し、純粋な５を与えた。
【００５６】
特別な群の化合物は、ＲがＮＲ７Ｒ８又はＨｅｔ２で置換されたＣ１−４アルキルを示し、ここで該Ｈｅｔ２は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合する式（３）の化合物である。該一般式（７）の化合物は一般に、一般式（２）の中間化合物から出発して、合成スキーム７に従って製造される。
【００５７】
【化１０】
2008523034.tif 000012
【００５８】
ここでＲ７及びＲ８は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義されるか、あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、ここで該複素環は前記の式（Ｉ）の化合物に関するＨｅｔ２と同様に定義される。
【００５９】
ＴＨＦ中の２（１当量）、ブロモプロピルアルコール（２当量）及びトリフェニルホスフィン（２当量）の攪拌された懸濁液に、ＤＩＡＤ（２当量）を滴下し、混合物を室温で６０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリルから磨砕し、純粋な６を与えた。
【００６０】
アセトニトリル中の６（１当量）の攪拌された懸濁液にアミン（２０当量）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をアセトニトリルから磨砕し、純粋な７を与えた。
【００６１】
上記の代わりに、そして特にＣ１−４アルキル部分がさらにヒドロキシ−で置換されている式（７）の化合物の場合、該化合物はオキシラン類似体３’から出発する求核的付加反応を用いて製造される（スキーム８）。
【００６２】
【化１１】
2008523034.tif 000013
【００６３】
ここでＲ７及びＲ８は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義されるか、あるいはＲ７及びＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、ここで該複素環は前記の式（Ｉ）の化合物に関するＨｅｔ２と同様に定義される。
【００６４】
２−プロパノール中の３’（１当量）の攪拌された懸濁液にアミン（２０当量）を加え、混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、生成物を２−プロパノールから結晶化させて純粋な８を与えた。
【００６５】
必要であるか又は望ましい時に、以下のさらなる段階のいずれか１つもしくはそれより多くをいずれかの順序で行なうことができる：
（ｉ）残る保護基の除去；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のさらに別の式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態への転換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物への転換；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物の式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態への転換；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第４級アミン又は溶媒和物の、式（Ｉ）の化合物又はその保護された形態の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン又は溶媒和物への転換；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物として得られる場合、所望のエナンチオマーを得るための混合物の分割。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を、当該技術分野において既知の方法を用いて本発明に従うさらに別の化合物に転換することができる。
【００６７】
上記の方法において、中間化合物の官能基を保護基により遮断することが必要であり得ることは、当該技術分野における熟練者により認識されるであろう。
【００６８】
保護するのが望ましい官能基にはヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシのための適した保護基にはトリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、ベンジル及びテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノのための適した保護基にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸のための適した保護基にはＣ（１−６）アルキル又はベンジルエステルが含まれる。
【００６９】
反応段階の前又は後に官能基の保護及び脱保護を行なうことができる。
【００７０】
さらに、式（Ｉ）の化合物中のＮ−原子を、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような適した溶媒中でＣＨ３−Ｉを用い、当該技術分野において既知の方法によりメチル化することができる。
【００７１】
当該技術分野において既知の官能基変換の方法に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転換することもでき、その方法のいくつかの例を下記に挙げる。
【００７２】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと、又は適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【００７３】
当該技術分野において既知の方法の適用により、式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。分別結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により、ジアステレオマーを分離することができる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物のいくつか及び本発明における中間体のいくつかは不斉炭素原子を含有し得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの方法のような物理的方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、最初に適した分割剤、例えばキラル酸を用いて該ラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体を、適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、但し、介在する反応は立体特異的に起こる。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００７６】
上記で言及した反応法において用いられる中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。
【００７７】
下記の実験部分において記載する通り、本化合物の成長阻害効果及び抗−腫瘍活性は、例えばＥＧＦＲ、Ａｂｌ、Ｆｙｎ、ＦｌＴ１、ＨｃＫ又はＳａｒキナーゼ群、例えばＬｙｎ、Ｙｅｓ及びｃＳＲＣのような受容体チロシンキナーゼについての酵素アッセイにおいて試験管内で示された。別のアッセイにおいて、複数のガン細胞系について、特に卵巣ガン細胞系ＳＫＯＶ３及び扁平上皮ガン細胞系Ａ４３１において、ＭＴＴのような当該技術分野において既知の細胞毒性アッセイを用い、化合物の成長阻害効果が調べられた。
【００７８】
従って本発明は、治療において、さらに特定的に細胞増殖媒介疾患の処置又は予防において用いるための式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得るＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容され得るＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体を下記で本発明に従う化合物と呼ぶことができる。
【００７９】
本発明に従う化合物が特に有用である障害はアテローム性動脈硬化症、再狭窄、ガン及び糖尿病合併症、例えば網膜症である。
【００８０】
本発明に従う化合物の有用性の観点から、アテローム性動脈硬化症、再狭窄及びガンのような細胞増殖性障害の処置方法を提供し、その方法はそのような処置の必要な動物、例えば細胞増殖性障害に苦しむ人間を含む動物に、本発明に従う化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【００８１】
該方法は、人間を含む動物に本発明に従う化合物の有効量を全身的もしくは局所的に投
与することを含んでなる。当該技術分野における熟練者は、本発明のＥＧＦＲ阻害剤の治療的に有効な量が成長阻害効果を引き起こすのに十分な量であること及びこの量が中でも新形成の大きさ、型、治療用調剤中の化合物の濃度及び患者の状態に依存して変わることを認識するであろう。一般に、アテローム性動脈硬化症、再狭窄及びガンのような細胞増殖性障害の処置のために治療薬として投与されるべきＥＧＦＲ阻害剤の量は、診療する医師により事例毎に決定されるであろう。
【００８２】
一般に、適した投薬量は０．５ｎＭ〜２００μＭ、より通常には５ｎＭ〜１０μＭの範囲内の処置部位におけるＥＧＦＲ阻害剤の濃度を生ずる投薬量である。これらの処置濃度を得るために、処置の必要のある患者はおそらく体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、特に体重のｋｇ当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇを投与されるであろう。上記の通り、上記の量は事例毎に変わり得る。これらの処置方法において、本発明に従う化合物は好ましくは投与（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調製される。本明細書下記に記載する通り、適した製薬学的調剤は、周知の且つ容易に入手可能な成分を用いて既知の方法により調製される。
【００８３】
ＥＧＦＲ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の高度の選択性の故に、上記で定義した式（Ｉ）の化合物は受容体チロシンキナーゼ受容体内のキナーゼドメインを標識又は同定するためにも有用である。この目的のために、特に分子内の１個もしくはそれより多い原子を部分的もしくは完全にそれらの放射性同位体で置き換えることにより、本発明の化合物を標識することができる。興味深い標識化合物の例は、ヨウ素、臭素又はフッ素の放射性同位体である少なくとも１個のハロを有する化合物；あるいは少なくとも１個の１１Ｃ−原子又はトリチウム原子を有する化合物である。
【００８４】
１つの特別な群は、Ｒ１が放射性ハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物から成る。一般にハロゲン原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン原子を適した同位体で置き換えることにより、放射性標識され易い。この目的に適したハロゲン放射性同位体は、放射性ヨーダイド、例えば１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ；放射性ブロミド、例えば７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒならびに放射性フルオリド、例えば１８Ｆである。放射性ハロゲン原子の導入は適した交換反応により、又は式（Ｉ）のハロゲン誘導体の製造のための上記に記載された方法の１つの使用により行なうことができる。
【００８５】
別の興味深い形態の放射性標識は、炭素原子を１１Ｃ−原子により置き換えるか又は水素原子をトリチウム原子により置き換えることによる。
【００８６】
従って該放射性標識された式（Ｉ）の化合物を、生物材料中の受容体部位を特異的に標識する方法において用いることができる。該方法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を放射性標識し、（ｂ）この放射性標識された化合物を生物材料に投与し、続いて（ｃ）放射性標識された化合物からの発光を検出する段階を含む。
【００８７】
あるいはまた、安定な同位体を用いて化合物を標識することができる。この形態の標識では、水素、炭素及び窒素の自然に豊富な同位体（１Ｈ、１２Ｃ及び１４Ｎ）をこれらの元素の安定な同位体（それぞれ２Ｈ［ジューテリウム］、１３Ｃ及び１５Ｎ）で置き換える。安定な同位体を用いる標識は、２つの主な目的のために用いられる：
−タンパク質、炭水化物及び核酸中への安定な同位体の導入は、それらの原子レベルにおける構造決定を容易にする。
【００８８】
−安定な同位体で標識された化合物の質量の増加を利用する代謝研究。
【００８９】
生物材料という用語は、生物起源を有するすべての種類の材料を含むものとする。さら
に特定的に、この用語は組織試料、血漿又は体液を指すが、動物、特に温血動物又は動物の一部、例えば器官も指す。
【００９０】
生体内アッセイで用いられる場合、放射性標識された化合物は適した組成物において動物に投与され、該放射性標識された化合物の位置を画像形成法、例えばシングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）などを用いて検出する。この方法で、体全体における特定の受容体部位への分布を検出することができ、該受容体部位を含有する器官を上記で挙げた画像形成法により視覚化することができる。放射性標識された式（Ｉ）の化合物を投与し、放射性化合物からの発光を検出することによる器官の画像形成のこの方法も本発明の一部を構成する。
【００９１】
さらに別の側面において、本発明は上記の細胞増殖性障害又は適応症のいずれかの処置のための薬剤の製造における本発明に従う化合物の使用を提供する。
【００９２】
治療効果を達成するのに必要な、本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明に従う化合物の量は、もちろん特定の化合物、投与経路、受容者の年令及び状態、処置されている特定の障害又は疾患と共に変わるであろう。適した１日の投薬量は、体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、特に体重のｋｇ当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇである。処置の方法は、１日当たり１〜４回の摂取の管理に基づく活性成分の投与を含むこともできる。
【００９３】
活性成分を単独で投与することができるが、それを製薬学的組成物として与えるのが好ましい。従って本発明はさらに、製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤と一緒に本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、且つその受容者に有害でないという意味で「許容され得」なければならない。
【００９４】
薬学の技術分野において周知のいずれかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０年，特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているもののような方法を用い、本発明の製薬学的組成物を調製することができる。活性成分として塩基の形態又は付加塩の形態における特定の化合物の治療的に有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、担体は投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、経皮的又は非経口的投与のような全身的投与；あるいは吸入を介するか、鼻スプレー、点眼又はクリーム、ジェル、シャンプーなどを介するような局所的投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど：あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合によりいずれかの性質の小さい割合における適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚にいずれの有意な有害な効果をも引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与することができる。
【００９５】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書及び請求項で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁剤、小さじ１杯、大さじ１杯などならびに分離されたそれらの複数である。
【実施例】
【００９６】
実験部分
下記で、「ＴＨＦ」という用語はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はナトリウムトリアセチキシボロハイドライドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンモノヒドロクロリドを意味し、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「ＮａＢＨ４」はナトリウムテトラヒドロボレート（−１）を意味し、「ＤＭＡ」はジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＩＡＤ」はビス（１−メチルエチル）エステルジアゼンジカルボン酸を意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシドを意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド，ヘキサフルオロホスフェート（１−）を意味し、「ＨＯＡＴ」は３−ヒドロキシ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを意味する。
【００９７】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体（１）の製造
【００９８】
【化１２】
2008523034.tif 000014
【００９９】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のＮ−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アセチル］グリシンエチルエステル（０．０２３モル）の混合物を、ＤＩＰＥ（１ｍｌ）中の４％チオフェン溶液の存在下に、触媒としてＰｔ／Ｃ（２．０ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。得られる残留物をＤＩＰＥ中に懸濁させ、次いで懸濁液を沸騰温度で攪拌し、冷却し、所望の生成物を濾過により集め、６．２ｇ（１００％）の中間体（１）を与えた。
ｂ）中間体（２）の製造
【０１００】
【化１３】
2008523034.tif 000015
【０１０１】
２−プロパノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．０００５０モル）及び中間体（１）（０．０００５０モル）の混合物を加圧管中で８０℃（油浴温度）において１６時間攪拌し、次いで反応混合物を濾過し、フィルター残留物を空気−乾燥し、０．１６５ｇ（６７．７％）の中間体（２）を与えた。
ｃ）中間体（３）の製造
【０１０２】
【化１４】
2008523034.tif 000016
【０１０３】
ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（７Ｎ）（５０ｍｌ）及びＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体（２）（０．０２４４モル）の混合物を室温で終夜攪拌し、次いで減圧下に、且つ室温で溶媒を蒸発させた（Ｇｅｎｅｖａｃ）。最後に、得られる残留物を６０℃で終夜乾燥し（真空）、８．２ｇ（７５％）の中間体（３）を与えた。
ｄ）中間体（４）の製造
【０１０４】
【化１５】
2008523034.tif 000017
【０１０５】
ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の中間体（３）（０．０１３８モル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０６９０モル）の混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで１，２−ジブロモエタン（０．１１７モル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと共−蒸発させた。得られる残留物をＤＩＰＥ中で攪拌し、所望の生成物を濾過し、６．９３ｇ（９１％）の中間体（４）を与えた。
ｅ）中間体（５）の製造
【０１０６】
【化１６】
2008523034.tif 000018
【０１０７】
エタノール（２０ｍｌ）中の中間体（４）（０．００１８１モル）及び４−モルホリンエタナミン（０．００９０７モル）の混合物をマイクロ波オーブン中で１００℃において９０分間加熱し、次いで反応混合物を逆−相高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．３９ｇ（３６％）の中間体（５）を与えた。
ｆ）中間体（６）の製造
【０１０８】
【化１７】
2008523034.tif 000019
【０１０９】
エタノール（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍｌ）中の中間体（５）（０．０００６５モル）及び水酸化リチウム（０．００３２モル）の混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、中間体（６）（定量的収量）を与えた。
【０１１０】
実施例Ａ２
ａ）中間体（７）の製造
【０１１１】
【化１８】
2008523034.tif 000020
【０１１２】
１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０４９１モル）、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンメチルエステルヒドロクロリド（０．０５８９モル）及びチタン（４＋）２−プロパノール塩（０．０７３７モル）の混合物を室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０５８９モル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２中で希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０％）でクエンチングし、濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、１６．５ｇ（定量的収量）の中間体（７）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｂ）中間体（８）の製造
【０１１３】
【化１９】
2008523034.tif 000021
【０１１４】
ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／４／２；５００ｍｌ）中の中間体（７）（０．０４９１モル）、Ｆｅ（０．２４６モル）及びＮＨ４Ｃｌ（０．４９１モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２中で希釈した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、１３ｇ（９６％）の中間体（８）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｃ）中間体（９）の製造
【０１１５】
【化２０】
2008523034.tif 000022
【０１１６】
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．０１６２モル）及び中間体（８）（０．０１６２モル）の混合物を４時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し戻し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＫ２ＣＯ３（水溶液）（１０％）及びＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（６．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１００／０から９９／１；１５〜４０μｍ）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．０９ｇ（３７％）の中間体（９）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｄ）中間体（１０）の製造
【０１１７】
【化２１】
2008523034.tif 000023
【０１１８】
ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（７Ｎ）（２０ｍｌ）及びＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体（９）（０．００６１モル）の混合物を室温で４０時間攪拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥ中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、１．９３ｇ（７０％）の中間体（１０）（融点：２３４℃；Ｓ−立体配置）を与えた。
ｅ）中間体（１１）の製造
【０１１９】
【化２２】
2008523034.tif 000024
【０１２０】
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体（１０）（０．００４２モル）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．００６３モル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（３−ブロモプロピル）−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．００４６モル）の溶液を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固し：２．８ｇ（定量的収量）の中間体（１１）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｆ）中間体（１２）の製造
【０１２１】
【化２３】
2008523034.tif 000025
【０１２２】
ＨＣｌ（水溶液）（６Ｎ）（２０ｍｌ）及びジオキサン（１００ｍｌ）中の中間体（１１）（０．００４２モル）の混合物を６０℃で３時間攪拌し、次いで室温に冷却し、蒸発乾固した。残留物をエタノール／ジエチルエーテル中に取り上げた。Ｎ２流下で沈殿を濾過し、真空中で乾燥し、２．２４ｇ（１００％）の中間体（１２）を塩酸塩（．３．０２ＨＣｌ．１．８８Ｈ２Ｏ；Ｓ−立体配置；融点：１７５℃）として与えた。
ｇ）中間体（１３）の製造
【０１２３】
【化２４】
2008523034.tif 000026
【０１２４】
５０℃における激しい攪拌下に、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（５０／５０；１０００ｍｌ）中のＥＤＣＩ（０．００３７モル）、ＨＯＢＴ（０．００３７モル）及びトリエチルアミン（０．００８モル）の温溶液（５０℃）に中間体（１２）（０．００１８モル）を３時間かけて分けて加えた。溶媒の蒸発後、残留物をＫ２ＣＯ３（水溶液）（１０％）中に取り上げた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（１ｇ）をエタノール／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。この画分をＣＨ３ＣＮから再び結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．２１ｇ（２４％）の中間体（１３）（融点：２７０℃；Ｓ−立体配置）を与えた。
ｈ）中間体（１４）の製造
【０１２５】
【化２５】
2008523034.tif 000027
【０１２６】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体（１３）（０．０００１モル）、硫化ナトリウム（０．００１モル）及び塩化リチウム（０．００１１モル）の混合物を室温で５分間攪拌し、次いでマイクロ波オーブン中で９０℃において１５分間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層をＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（１．３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１００／０から９０／１０；１５〜４０μｍ）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．４０６ｇ（８４％）の中間体（１４）（融点：１９６℃；Ｓ−立体配置）を与えた。
ｉ）中間体（１５）の製造
【０１２７】
【化２６】
2008523034.tif 000028
【０１２８】
ＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦ（８ｍｌ）中の中間体（１４）（０．０００８モル）及びＫ２ＣＯ３（水溶液）（０．００１６モル）の懸濁液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．００１２モル）を加えた。混合物を１８時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．８５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１００／０から９７／３；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．２４ｇ（５８％）の中間体（１５）（Ｓ−立体配置）を与えた。
【０１２９】
実施例Ａ３
ａ）中間体（１６）の製造
【０１３０】
【化２７】
2008523034.tif 000029
【０１３１】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０００５モル）、１，１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジンカルボン酸（０．００１モル）及びＫ２ＣＯ３（水溶液）（０．０００５モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させた。１，１−ジメチルエチルエステル１−ピペラジンカルボン酸（０．００１モル）及びＫ２ＣＯ３（水溶液）（０．０００５モル）を再度加えた。混合物を１８時間攪拌し且つ還流させ、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．４８７ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９／１／０．０５から９０／１０／０．５；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．１６５ｇ（４６％）の中間体（１６）（Ｓ−立体配置；融点：１４０℃）を与えた。
ｂ）中間体（１７）の製造
【０１３２】
【化２８】
2008523034.tif 000030
【０１３３】
ＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）中の中間体（１６）（０．０００１モル）の混合物にＨＣｌ／２
−プロパノール（０．３ｍｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで室温でさらに１８時間攪拌し、蒸発乾固した。この塩酸塩をＫ２ＣＯ３（水溶液）（１０％）中に取り上げた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固し：０．０９５ｇ（１００％）の中間体（１７）（Ｓ−立体配置）を与えた。
【０１３４】
実施例Ａ４
ａ）中間体（１８）の製造
【０１３５】
【化２９】
2008523034.tif 000031
【０１３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ニトロベンゼン酢酸（０．０７７モル）及びＨＯＢＴ（０．０７７モル）の混合物を室温で攪拌した。ＣＤＩ（０．０７７モル）を加え、攪拌を１０分間続けた。次いでＤＩＰＥＡ（０．０７７モル）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。Ｌ−ロイシンメチルエステルヒドロクロリド（０．０７７モル）を一度に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のＨＯＢＴ（０．０７７モル）、ＣＤＩ（０．０７７モル）及びＤＩＰＥＡ（０．０７７モル）を加え、反応混合物を室温で週末に及んで攪拌した。Ｈ２Ｏを用いて混合物をクエンチングし、層を分離した。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（１ｘ）及びＨＣｌ（１Ｎ）（１ｘ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。赤いゴム−様生成物を２−プロパノールから磨砕した。オフ−ホワイト色の固体を濾過し、乾燥し、７．８７ｇの中間体（１８）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｂ）中間体（１９）の製造
【０１３７】
【化３０】
2008523034.tif 000032
【０１３８】
トルエン（２１９ｍｌ）中の中間体（１８）（０．０５６モル）の混合物を攪拌した（混合物（１））。Ｈ２Ｏ（１５１ｍｌ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．２８３モル）の混合物を混合物（１）に加え、次の段階にＦｅ（０．２８３モル）を加えた。反応混合物を終夜還流させた。別の分のＮＨ４Ｃｌ（０．２８３モル）及びＦｅ（０．２８３モル）を加え、反応混合物を１時間還流させた。混合物を室温に冷却し、次いでジカライトを介して濾過した。層を分離し、水層をトルエンで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、２０．１ｇの中間体（１９）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｃ）中間体（２０）の製造
【０１３９】
【化３１】
2008523034.tif 000033
【０１４０】
２−プロパノール（２００ｍｌ）中の中間体（１９）（０．０５５モル）の溶液を７０℃に加熱した（溶液（１））。２−プロパノール（２００ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．０６６モル）の溶液も７０℃に加熱し、この溶液を溶液（１）に加えた。７０℃における攪拌を７５分間続けた。さらなる量の２−プロパノール（１００ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．０２７モル）を加え、混合物をさらに２時間反応させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９９．５／０．５から９０／１０まで）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１３．８２ｇの中間体（２０）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｄ）中間体（２１）の製造
【０１４１】
【化３２】
2008523034.tif 000034
【０１４２】
ＣＨ３ＯＨ（４００ｍｌ）中の中間体（２０）（０．０８１モル）の混合物を室温で攪拌した。ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（７Ｎ）（２００ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で９５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２−プロパノールから磨砕した。淡黄色の固体を濾過し、乾燥し、４３ｇ（９９．９％）の中間体（２１）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｅ）中間体（２２）の製造
【０１４３】
【化３３】
2008523034.tif 000035
【０１４４】
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の中間体（２１）（０．０１１３モル）の混合物を攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（０．０５６モル）を加え、反応混合物を室温で３５分間攪拌した。次いで１，３−ジブロモプロパン（０．１１３モル）を加え、反応混合物を室温で４０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で約２０ｍｌまで濃縮した。濃縮液をＨ２Ｏ中に注ぎ、沈殿を濾過し、乾燥し、７．１６ｇ（９７．１％）の中間体（２２）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｆ）中間体（２３）の製造
【０１４５】
【化３４】
2008523034.tif 000036
【０１４６】
エタノール（４０ｍｌ）中の中間体（２２）（０．００３８３２モル）及び４−モルホリンプロパンアミン（０．０３８３モル）の混合物を１００℃に１時間加熱し、次いで高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。有機溶媒を蒸発させ、水層を約２０ｍｌに濃縮した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を用いて濃縮液を約１０のｐＨまでアルカリ性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、混合物を濃縮し、９．１４ｇの中間体（２３）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｇ）中間体（２４）の製造
【０１４７】
【化３５】
2008523034.tif 000037
【０１４８】
ＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（４ｍｌ）中の中間体（２３）（０．００７９０９モル）の混合物を溶解するまで室温で攪拌した。水酸化リチウム（０．０３９５モル）を加え、反応混合物を８５分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を乾燥し、５．５３ｇ（９９．６％）の中間体（２４）（Ｓ−立体配置）を与えた。
ｈ）中間体（２５）の製造
【０１４９】
【化３６】
2008523034.tif 000038
【０１５０】
ＤＭＡ（５０ｍｌ）中のＨＡＴＵ（０．００２０５２モル）及びＨＯＡＴ（０．００００８５５１モル）の混合物を、ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の中間体（２４）（０．０００７１２６モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００２１３８モル）の混合物に滴下した。反応混合物を終夜攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物を約１０ｍｌに濃縮した。ＥｔＯＡｃを混合物に加えて溶液とした。Ｈ２Ｏを加え、２つの層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥し、中間体（２５）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｉ）中間体（２６）の製造
【０１５１】
【化３７】
2008523034.tif 000039
【０１５２】
ピロリジン（１０ｍｌ）中の中間体（２５）（０．０００７３１４モル）の混合物を攪拌し、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００３６５７モル）及びヨウ化銅（触媒量）を加え、反応混合物を７５℃に加熱した。エチニルトリメチルシラン（０．００１８２８モル）を加え、加熱を３０分間続けた。次いでさらなる分のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００３６５７モル）及びエチニルトリメチルシラン（０．００１８２８モル）を加え、混合物を２７０分間反応させた。セライトを介して反応混合物を濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残留物をＣＨ３ＣＮ中に再溶解し、残留Ｐｄを掃去するためにＭＰ−ＴＭＴ樹脂（０．０００３６５７モル）を加えた。この混合物を室温で３６時間攪拌し、次いで濾過した。樹脂をＣＨ３ＯＨで洗浄し、濾液を蒸発させ、０．４８ｇの中間体（２６）（Ｓ−立体配置）を与えた。
【０１５３】
実施例Ａ５
ａ）中間体（２７）の製造
【０１５４】
【化３８】
2008523034.tif 000040
【０１５５】
４−クロロ−１−（クロロメチル）−２−ニトロベンゼン（０．８１モル）及びプロパン二酸ジエチルエステル（０．７９４モル）をヘキサン（３００ｍｌ）中に懸濁させた。Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（０．８１モル）を加えた。次いで１８−クラウン−６（０．００８モル）を加えた。得られる反応混合物を、Ｎ２雰囲気下に３０時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を２０℃に冷却した。この混合物を水（７５０ｍｌ）で抽出した。層を分離した。水相をトルエンで洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、２５５．８ｇの中間体（２７）を与えた。
ｂ）中間体（２８）の製造
【０１５６】
【化３９】
2008523034.tif 000041
【０１５７】
中間体（２７）（２５５．８ｇ，０．４６６モル）を酢酸（１０００ｍｌ）中に溶解した。２０％ＨＣｌ水溶液（１０００ｍｌ）を加え、得られる反応混合物を１６時間攪拌し且つ還流させた。反応混合物を２０℃に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を水（５００ｍｌ）中に懸濁させ、１０％ＮａＯＨ水溶液（５００ｍｌ）で処理した。この混合物を１時間攪拌した。この混合物をジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、次いで濃ＨＣｌを用いて酸性化し、冷却された水層から沈殿を生ぜしめた。沈殿を濾過し、乾燥し、１０９ｇの中間体（２８）（融点：１０９〜１１１℃）を与えた。
ｃ）中間体（２９）の製造
【０１５８】
【化４０】
2008523034.tif 000042
【０１５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の中間体（２８）（０．０１５モル）及びＨＯＢＴ（０．０１５モル）の混合物を室温で３０分間攪拌した。ＣＤＩ（０．０１５モル）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。得られる溶液をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中のα−アミノシクロヘキサンプロパン酸メチルエステルヒドロクロリド（０．０１８７５モル）及びジイソプロピルメチルアミン／樹脂（１０．０５モル）の混合物に加え、反応混合物を室温で終夜振盪させた。過剰の掃去剤樹脂（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム重炭酸塩及びスルホン酸樹脂ＭＰ（７０〜９０メッシュ）を加え、混合物を１８時間振盪させた。混合物を濾過した。濾液を室温で濃縮し、中間体（２９）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｄ）中間体（３０）の製造
【０１６０】
【化４１】
2008523034.tif 000043
【０１６１】
２−プロパノール（２０ｍｌ）中の中間体（２９）（０．００１モル）の混合物を、酸化バナジウム（十分な量）及びＤＩＰＥ中の４％チオフェン溶液（十分な量）の存在下に、触媒として５％Ｐｔ／Ｃ（触媒量）を用いて水素化した。Ｈ２（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、中間体（３０）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｅ）中間体（３１）の製造
【０１６２】
【化４２】
2008523034.tif 000044
【０１６３】
２−プロパノール（２５ｍｌ）中の４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．００１モル）及び中間体（３０）（１当量；０．００１モル）の混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そのまま次の反応段階で用い、中間体（３１）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｆ）中間体（３２）の製造
【０１６４】
【化４３】
2008523034.tif 000045
【０１６５】
２−プロパノール（２５ｍｌ）及びＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中の中間体（３１）（０．００１０モル）の混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、中間体（３２）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｇ）中間体（３３）の製造
【０１６６】
【化４４】
2008523034.tif 000046
【０１６７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体（３２）（粗）及びＣｓ２ＣＯ３（５当量）の混合物を室温で３０分間攪拌した。（３−ブロモプロピル）−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、中間体（３３）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
ｈ）中間体（３４）の製造
【０１６８】
【化４５】
2008523034.tif 000047
【０１６９】
ＨＣｌ（６Ｎ）（２ｍｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）中の中間体（３３）（粗）の溶液を６０℃で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、中間体（３４）（Ｓ−立体配置；定量的収量）を与えた。
【０１７０】
実施例Ａ６
ａ）中間体（３５）の製造
【０１７１】
【化４６】
2008523034.tif 000048
【０１７２】
エタノール（１５ｍｌ）中の４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０１３モル）、５−アミノ−１−ペンタノール（０．０１３モル）及びチタン（４＋）２−プロパノール塩（０．０１４モル）の溶液を室温で１時間攪拌し、次いで反応混合物を５０℃に加熱し、３０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ４（０．０１３モル）を分けて加えた。反応混合物を終夜攪拌し、次いで氷水（５０ｍｌ）上に注いだ。得られる混合物を２０分間攪拌し、生成する沈殿を濾過し（濾液（Ｉ）を与え）、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌した（生成物を溶解し、それをＴｉ−塩から取り出すため）。混合物を濾過し、次いで濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、最後に溶媒を蒸発乾固した。エタノールが除去されるまで濾液（Ｉ）を蒸発させ、水性濃縮液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固し、３．８ｇ（９３％）の中間体（３５）を与えた。
ｂ）中間体（３６）の製造
【０１７３】
【化４７】
2008523034.tif 000049
【０１７４】
エタノール（１５０ｍｌ）中の中間体（３５）（０．００４７モル）、ホルムアルデヒド（０．０２５モル）及びチタン（４＋）２−プロパノール塩（０．００５１モル）の溶液を５０℃に加熱し、１時間攪拌し、次いでＮａＢＨ４（０．０２６モル）を室温で分けて加えた。反応混合物を終夜攪拌し、次いで水（１００ｍｌ）でクエンチングした。得られる混合物を１時間攪拌し；生成する沈殿を濾過し、洗浄した。有機濾液を濃縮し、次いで水性濃縮液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥した。溶媒を蒸発乾固し、残留物をシリカゲル上で濾過した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９８／２から９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発乾固し、０．５ｇの中間体（３６）を与えた。
ｃ）中間体（３７）の製造
【０１７５】
【化４８】
2008523034.tif 000050
【０１７６】
無水酢酸（８ｍｌ）中の中間体（３６）（０．００１５モル）及びピリジン（０．０１５モル）の溶液を室温で終夜攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、トルエンと共−蒸発させ、中間体（３７）（定量的収量）を与えた。
ｄ）中間体（３８）の製造
【０１７７】
【化４９】
2008523034.tif 000051
【０１７８】
ＤＩＰＥ（０．５ｍｌ）中の４％チオフェン溶液の存在下に、触媒として５％Ｐｔ／Ｃ（０．５ｇ）を用い、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体（３７）（０．００１５モル）の混合物を水素化した。Ｈ２（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、０．５ｇの中間体（３９）を与えた。
ｅ）中間体（３９）の製造
【０１７９】
【化５０】
2008523034.tif 000052
【０１８０】
２−プロパノール（３０ｍｌ）中の中間体（３８）（０．００１５モル）及び４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．００１５モル）の混合物を８０℃に加熱し、反応混合物を１日間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、０．８３ｇの中間体（３９）を与えた。
ｆ）中間体（４０）の製造
【０１８１】
【化５１】
2008523034.tif 000053
【０１８２】
ＣＨ３ＯＨ（２５ｍｌ）中の中間体（３９）（０．００１５モル）の溶液を室温で攪拌し、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（０．００３モル）の溶液を加え、次いで反応混合物を６０℃に加熱し、１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を加え、次いで酢酸を用いて混合物を中和し、生成する沈殿を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濾過し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、混合物を減圧下で濃縮し、０．５ｇ（７０％）の中間体（４０）を与えた。
ｇ）中間体（４１）の製造
【０１８３】
【化５２】
2008523034.tif 000054
【０１８４】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体（４０）（０．００１１モル）の溶液を室温で攪拌し、トリブチルホスフィン（０．００１６モル）を加え、次いで１，１’−（アゾジカルボニル）ビスピペリジン（０．００１６モル）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。最初の体積の１／３まで溶媒を蒸発させた。得られる沈殿を濾過し、洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発乾固し、残留物を５０℃で乾燥し（真空）、０．００４ｇ（０．８％）の中間体（４１）を与えた。
ｈ）中間体（４２）の製造
【０１８５】
【化５３】
2008523034.tif 000055
【０１８６】
水（５．５ｍｌ）中の臭化水素の４８％溶液を、Ｎ２流下に室温で攪拌されるＤＭＡ（５５ｍｌ）中の中間体（４１）（０．００５８モル）及びヨウ化カリウム（０．０４４モル）の懸濁液に加えた。反応混合物を１３０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を氷水上に注いだ。層を分離した。水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で中和し、得られる沈殿を濾過し、次いでＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄し、分離し、有機相を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水中で攪拌し、濾過し、ＴＨＦ中に溶解し、溶媒を蒸発させ（トルエンを加えて回転蒸発器上で共沸させ）、１．５８ｇ（６１％）の中間体（４２）を与えた。
ｉ）中間体（４３）の製造
【０１８７】
【化５４】
2008523034.tif 000056
【０１８８】
室温で攪拌されるＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の中間体（４２）（０．００７８９５モル）、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（０．０６３１モル）及びトリフェニルホスフィン（０．０１５８モル）の懸濁液に、ビス（１−メチルエチル）エステルジアゼンジカルボン酸（０．０１５８モル）を滴下した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を室温においてＣＨ３ＣＮ中で１０分間攪拌した。沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥し、３．３７ｇ（７８％）の中間体（４３）を与えた。
ｊ）中間体（４４）の製造
【０１８９】
【化５５】
2008523034.tif 000057
【０１９０】
中間体（４３）（０．０００９１６６モル）をピロリジン（１０ｍｌ）中で攪拌した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００４５８３モル）を加え、続いてヨウ化銅（触媒量）を加えた。混合物を７０℃に加熱した。エチニルトリメチルシラン（０．００２２９２モル）を加え、反応混合物を７０℃で４．７５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジカライトを介して濾過し、フィルター残留物をＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。濃縮液をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、次いで水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ中に再溶解し、残留Ｐｄの掃去のためにＭＰ−ＴＭＴ樹脂（０．００２２９２モル）で処理した。混合物を週末に及んでゆっくり攪拌した。混合物を濾過した。樹脂をＣＨ３ＯＨで洗浄し、濾液の溶媒を蒸発させ、０．４００ｇの中間体（４４）を与えた。
【０１９１】
実施例Ａ７
ａ）中間体（４５）の製造
【０１９２】
【化５６】
2008523034.tif 000058
【０１９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍｌ）中の２−（メチルアミノ）エタノール（０．０７７モル）の溶液を室温で攪拌した。テトラキス（２−メチル−２−プロパノラート）チタネート（１−）（０．０７７モル）を加え、続いてトリエチルアミン（０．０７７モル）を加えた。４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０７７モル）を加え、混合物を９０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０８４７モル）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液中に注いだ。沈殿を濾過した。層を分離した。有機相を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９９／１から９９／２）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、１８ｇの中間体（４５）を与えた。
ｂ）中間体（４６）の製造
【０１９４】
【化５７】
2008523034.tif 000059
【０１９５】
ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）中の中間体（４５）（０．０５９モル）の混合物を、室温及び大気圧において、酸化バナジウム（０．５ｇ）及びＤＩＰＥ（２ｍｌ）中の４％チオフェン溶液の存在下に、触媒として５％Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（３当量）の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、中間体（４６）（定量的収量）を与えた。
ｃ）中間体（４７）の製造
【０１９６】
【化５８】
2008523034.tif 000060
【０１９７】
２−プロパノール（３００ｍｌ）中の中間体（４６）（０．０３９６モル）及び４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（０．０３９６モル）の混合物を７５℃で１日間攪拌した。さらなる４−クロロ−７−メトキシ−６−キナゾリノールアセテートエステル（５ｇ）を加え、反応混合物を再び７５℃で１日間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、中間体（４７）（定量的収量）を与えた。
ｄ）中間体（４８）の製造
【０１９８】
【化５９】
2008523034.tif 000061
【０１９９】
ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）及びＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体（４７）（０．０３９６モル）の混合物を室温で終夜攪拌した。得られる沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥し（真空，６０℃）、１５．７ｇの中間体（４８）を与えた。
ｅ）中間体（４９）の製造
【０２００】
【化６０】
2008523034.tif 000062
【０２０１】
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（４８）（０．０３４７モル）の溶液を室温で攪拌し、Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（０．１６モル）で処理した。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。１，３−ジブロモプロパン（０．３１モル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を氷／水上に注ぎ、１０分間攪拌し、得られる沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥した（真空，６０℃）。固体をＤＩＰＥ中で攪拌し、濾過し、洗浄し、次いで６０℃において真空中で再び乾燥し、１９．２ｇ（９７％）の中間体（４９）を与えた。
ｆ）中間体（５０）の製造
【０２０２】
【化６１】
2008523034.tif 000063
【０２０３】
ＴＨＦ（７００ｍｌ）中の中間体（４９）（０．０３３モル）、２−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．１０モル）及びトリフェニルホスフィン（０．０４９５モル）の溶液を室温で攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のビス（１−メチルエチル）エステルジアゼンジカルボン酸（０．０４９５モル）の溶液を滴下し、反応混合物を終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、中間体（５０）（定量的収量）を与えた。
【０２０４】
実施例Ａ８
ａ）中間体（５１）の製造
【０２０５】
【化６２】
2008523034.tif 000064
【０２０６】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体（４２）（０．００１７モル）、（２Ｒ）−キシランメタノール（０．０１０５モル）及びトリフェニルホスフィン（０．００５モル）の混合物にＤＩＡＤ（０．００５モル）を滴下し、室温で５時間攪拌した。沈殿を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥し、０．５４５ｇ（６４％）の中間体（５１）（Ｒ−立体配置）を与えた。
【０２０７】
実施例Ａ９
ａ）中間体（５２）の製造
【０２０８】
【化６３】
2008523034.tif 000065
【０２０９】
室温で攪拌されるＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体（４２）（０．０００１３８モル）、３−ブロモ−１−プロパノール（０．０００５５モル）及びトリフェニルホスフィン（０．０００３モル）の溶液にＤＩＡＤ（０．０００３モル）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。Ｎ２の穏やかな流れの下で溶媒を蒸発させ、中間体（５２）（定量的収量）を与えた。
【０２１０】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物（１）の製造
【０２１１】
【化６４】
2008523034.tif 000066
【０２１２】
室温でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）中の中間体（６）（０．０００６９モル）及びＤＩＰＥＡ（０．００３２４モル）の攪拌された溶液にＨＢＴＵ（０．００１９５モル）を加え、次いで反応混合物を３時間攪拌し、減圧下で溶媒をトルエンと共−蒸発させた。得られる残留物を逆−相高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤１：ＮＨ４ＯＡｃ；溶離剤２：ＮＨ４ＨＣＯ３）。純粋な生成物画分を集め、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残留物（０．０３０ｇ）を２−プロパノールから結晶化させ、次いで得られる沈殿を濾過し、乾燥し（真空）、０．０１６５ｇの化合物（１）を与えた。
【０２１３】
実施例Ｂ２
化合物（２）及び化合物（３）の製造
【０２１４】
【化６５】
2008523034.tif 000067
【０２１５】
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０００２モル）、２−（メチルアミノ）エタノール（０．０００５モル）及びＫ２ＣＯ３（水溶液）（０．０００２モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．１６ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９／１／０．０５から８８／１２／１．２；５μｍ）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．００９ｇ（６％）の化合物（３）（Ｓ−立体配置）及び０．０５ｇ（３１％）の化合物（２）（Ｓ−立体配置）を与えた。
【０２１６】
実施例Ｂ３
化合物（４）の製造
【０２１７】
【化６６】
2008523034.tif 000068
【０２１８】
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０００２モル）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（０．０００５モル）及びＫ２ＣＯ３（水溶液）（０．０００２モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させた。Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド及びＫ２ＣＯ３（水溶液）を再び加えた。混合物を５時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．１４６ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９９／１／０．０５から７５／２５／１；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０４２ｇ，２７％）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０３４ｇ（２２％）の化合物（４）（Ｓ−立体配置；融点：１１２℃）を与えた。
【０２１９】
実施例Ｂ４
化合物（５）の製造
【０２２０】
【化６７】
2008523034.tif 000069
【０２２１】
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０００２モル）、エタノールアミン（０．０００５モル）及びＫ２ＣＯ３（水溶液）（０．０００２モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させた。ＣＨ３ＯＨを加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．１２ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６／４／０．４から８６／４／１．４；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０４８ｇ（３３％）の化合物（５）（Ｓ−立体配置）を与えた。
【０２２２】
実施例Ｂ５
化合物（６）の製造
【０２２３】
【化６８】
2008523034.tif 000070
【０２２４】
エタノール（３ｍｌ）中の中間体（１７）（０．０００１モル）、Ｎ−（２−クロロエチル）アセトアミド（０．０００１モル）、Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（０．０００３モル）及びヨウ化カリウム（０．００４ｇ）の混合物を３日間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（０．０９７ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６／４／０．５から９０／１０／０．５；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０４２ｇ，４２％）をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０３２ｇ（３２％）の化合物（６）（Ｓ−立体配置；融点：１３６℃）を与えた。
【０２２５】
実施例Ｂ６
化合物（７）の製造
【０２２６】
【化６９】
2008523034.tif 000071
【０２２７】
飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（６０ｍｌ）及びＣＨ３ＯＨ（６０ｍｌ）中の中間体（２６）（０．０００６８４８モル）の混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に溶解した。層を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９９／１から９５／５；カラムをＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５でストリッピングした）。所望の画分を再びシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）１００／０から９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（酢酸アンモニウム緩衝液）。生成物画分を集め、ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、水層をアルカリ性（ｐＨ＝１０）とした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離された有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、０．４１９ｇの化合物（７）（Ｓ−立体配置）を与えた。
【０２２８】
実施例Ｂ７
化合物（８）の製造
【０２２９】
【化７０】
2008523034.tif 000072
【０２３０】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＨＢＴＵ（過剰）及びＤＩＰＥＡ（３当量）の溶液を室温で攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体（３４）（粗）の溶液を滴下した（Ｚｙｍａｒｋ）。得られる反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０１６ｇの化合物（８）（Ｓ−立体配置）を与えた。
【０２３１】
実施例Ｂ８
化合物（９）の製造
【０２３２】
【化７１】
2008523034.tif 000073
【０２３３】
室温で攪拌されたＣＨ３ＯＨ（２５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍｌ）中の中間体（４４）（
０．０００６モル）の混合物に水酸化リチウム（０．３４０ｇ，０．００８１モル）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。減圧下で混合物を最初の体積の５分の１に濃縮した。濃縮液を水中に注いだ。混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿を濾過し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中で１時間攪拌し、次いで沈殿を再び濾過した。固体をＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ１／１（２００ｍｌ）中に溶解した。全体を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を乾燥し、次いでＣＨ３ＣＮ中で１時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１４２ｇ（４８％）の化合物（９）を与えた。
【０２３４】
実施例Ｂ９
化合物（１０）の製造
【０２３５】
【化７２】
2008523034.tif 000074
【０２３６】
Ｃｓ２ＣＯ３（０．０１８モル）、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムヨーダイド（０．００７２モル）の攪拌された混合物にＣＨ３ＣＮ（３００ｍｌ）中の中間体（５０）（０．００３６モル）の溶液を６０℃で加えた。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．４ｇの化合物（１０）を与えた。
【０２３７】
実施例Ｂ３１０
化合物（１１）の製造
【０２３８】
【化７３】
2008523034.tif 000075
【０２３９】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体（４２）（０．００１７モル）、（３−ヒドロキシプロピル）−１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸（０．００４１モル）及びトリフェニルホスフィン（０．００３８モル）の混合物を室温で攪拌した。ＤＩＡＤ（０．００４モル）を滴下し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中で攪拌した。沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、乾燥し、０．８１５ｇ（８０％）の化合物（１１）を与えた。
【０２４０】
実施例Ｂ１１
化合物（１２）の製造
【０２４１】
【化７４】
2008523034.tif 000076
【０２４２】
２−プロパノール（２ｍｌ）中の中間体（５１）（０．０００３２モル）及び１，１−ジオキシドチオモルホリン（０．００１８５モル）の混合物を７０℃で２時間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、得られる反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温でゆっくり冷ました。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１０８ｇ（５３％）の化合物（１２）（Ｒ−立体配置）を与えた。
【０２４３】
実施例Ｂ１２
化合物（１３）の製造
【０２４４】
【化７５】
2008523034.tif 000077
【０２４５】
中間体（５２）（０．００３１９０モル）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中で攪拌した。Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（２ｍｌ）を加え、得られる反応混合物を室温で終夜攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（０．００９５６９モル）を加え、反応混合物を２時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物に水を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌した。黄色の沈殿を濾過し、乾燥した。この画分をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５から８０／２０まで）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．９４ｇの化合物（１３）を与えた。
【０２４６】
実施例Ｂ１３
化合物（１４）の製造
【０２４７】
【化７６】
2008523034.tif 000078
【０２４８】
中間体（５２）（０．００３５４４モル）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中で攪拌した。２−（メチルスルホニル）エタナミンヒドロクロリド（０．００７０８８モル）を加えた。Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（０．０１０６モル）を加え、反応混合物を終夜攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物に水を加え、この混合物を室温で１０分間攪拌した。黄色の沈殿を濾過し、乾燥した。この画分をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）１００／０から９４／６）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．２４ｇ（５８％）の化合物（１４）を与えた。
【０２４９】
表Ｆ−１は、上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げている。表中で以下の略語を用いた：Ｍ．Ｐ．は融点を示す。
【０２５０】
【表１】
2008523034.tif 000079
【０２５１】
化合物の同定
ＬＣＭＳ−法：
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定されたカラムヒーターを有するＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０システムにより供された。カラムからの流れはＷａｔｅｒｓ  
９９６ホトダイオードアレー（ＰＤＡ）検出器ならびに陽及び陰イオン化モードで運転される電子スプレーイオン化源を有するＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計に分けられた。
【０２５２】
方法１：
逆相ＨＰＬＣは１．６ｍｌ／分の流量でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上において行なわれた。３種の移動相（移動相Ａ９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、６．５分内に１００％Ａから５０％Ｂ及び５０％Ｃへ、１分内に１００％Ｂへ、１分間の１００％Ｂならびに１．５分間の１００％Ａを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。１０μＬの注入体積を用いた。
【０２５３】
方法２：
逆相ＨＰＬＣは３ｍｌ／分の流量でＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）上において行なわれた。３種の移動相（移動相Ａ９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、０．９分内に９６％Ａから２％Ｂ及び２％Ｃへ、０．３分内に４９％Ｂ及び４９％Ｃへ、０．２分間の１００％Ｂの勾配条件を実施した。２μＬの注入体積を用いた。
【０２５４】
方法３：
逆相ＨＰＬＣは１．６ｍｌ／分の流量でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上において行なわれた。２種の移動相（移動相Ａメタノール／Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ０．１％ギ酸）を用い、１２分内に１００％Ｂから５％Ｂへの勾配条件を実施した。１０μＬの注入体積を用いた。
【０２５５】
方法４：
逆相ＨＰＬＣは１．６ｍｌ／分の流量でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上において行なわれた。３種の移動相（移動相Ａ９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、３分内に１００％Ａから３０％Ａ，３５％Ｂ；３５％Ｃへ、３．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃへ、１．５分内に１００％Ｂへの勾配条件を実施した。１０μＬの注入体積を用いた。
【０２５６】
方法５：
逆相ＨＰＬＣは１ｍｌ／分の流量でＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上において行なわれた。３種の移動相（移動相Ａ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：ギ酸）を用い、１分間の３０％Ａ，４０％Ｂ，３０％Ｃから５分間の１００％Ｂへの勾配条件を実施した。１０μＬの注入体積を用いた。
【０２５７】
【表２】
2008523034.tif 000080
【０２５８】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ１キナーゼ描写（ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）
Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（２０００），３５１；ｐ．９５−１０５により記載されているガラス−繊維フィルター法を用い、キナーゼのパネルの試験管内阻害を評価した。
【０２５９】
ガラス−繊維フィルター法では、（３３Ｐ）放射性標識されたＡＴＰの存在下で問題のキナーゼタンパク質と一緒にインキュベーションされる適した基質を用いて、前記のキナーゼの活性を測定する。基質の（３３Ｐ）リン酸化は、続いてガラス繊維フィルター上に結合する放射性として測定される。
【０２６０】
詳細な記述
すべてのキナーゼは、アッセイ中に加える前に１０倍の使用濃度に予備−希釈される。各キナーゼに関する希釈緩衝液の組成を下記に詳述する。
【０２６１】
【表３】
2008523034.tif 000081
【０２６２】
すべての基質は脱−イオン水中に溶解され、使用倍液に希釈される。
【０２６３】
Ａｂｌヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ａｂｌ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０，０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ，５０μＭ  ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ，１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２６４】
Ｂｌｋマウス
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｂｌｋ（ｍ）（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１％  β−メルカプトエタノール、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２６５】
Ｂｍｘヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｂｍｘ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２６６】
ＣＤＫ５／ｐ３５ヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、ＣＤＫ５／ｐ３５（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２６７】
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３ヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３ヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌヒストンＨ１、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２６８】
ｃＳＲＣヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、ｃＳＲＣ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０μＭ  ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２６９】
ＥＧＦＲヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、ＥＧＦＲ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２７０】
ＥｒｂＢ４ヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、ＥｒｂＢ４（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノ
ール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２７１】
Ｆｇｒヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｆｇｒヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性  約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２７２】
Ｆｙｎヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｆｙｎヒト（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２５０μＭ  ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２７３】
Ｌｃｋヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｌｃｋ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２５０μＭ  ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２７４】
Ｌｙｎヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｌｙｎ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１％  β−メルカプトエタノール、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２７５】
Ｒｅｔヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｒｅｔヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０μＭ  ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開
始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２７６】
Ｙｅｓヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｙｅｓ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性  約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２７７】
Ｆｌｔ１ヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｆｌｔ１ヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０μＭ  ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２７８】
Ｈｃｋヒト
２５μｌの最終的な反応体積において、Ｈｃｋヒト（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０μＭ  ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ  酢酸Ｍｇ及び［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ピコモル，必要な濃度）と一緒にインキュベーションする。ＭｇＡＴＰミックスの添加により反応を開始させる。室温における４０分のインキュベーションの後、５μｌの３％リン酸溶液の添加により反応を停止させる。次いで１０μｌの反応物をＰ３０フィルターマット上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回及びメタノール中で１回洗浄してから乾燥し、シンチレーションカウンティングする。
【０２７９】
以下の表は、上記のキナーゼアッセイを用いて１０−６Ｍの試験濃度で得られた本発明に従う化合物に関する得点を示す。得点１＝１０〜３０％阻害、得点２＝３０〜６０％阻害、得点３＝６０〜８０％阻害及び得点４＝＞８０％阻害。
【０２８０】
【表４】
2008523034.tif 000082
【０２８１】
【表５】
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【０２８２】
Ｄ．組成物実施例
以下の調剤は、本発明に従って動物及び人間の患者に全身的に投与するのに適した典型的な製薬学的組成物を例示する。
【０２８３】
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」“Ａ．Ｉ．”は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る付加塩に関する。
【０２８４】
実施例Ｄ．１：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及びデンプン（２００ｇ）の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで微結晶性セルロース（１００ｇ）及び水素化植物油（１５ｇ）を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０．０００個の錠剤を与えた。
【０２８５】
コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次いでＤＣＭ（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解させ、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）及び濃厚染料懸濁液（３０ｍｌ）を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングした。
【国際調査報告】
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