(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力且つ選択的なアンタゴニストであり、このため、中枢神経系の様々な有害な症状の治療において有用である。2008510785.tif 000057
2008510785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体中に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を含む薬学的組成物。
【化１】
2008510785.tif 000055
（式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｔは、１又は２であり；
Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ及びＣ１−４アルキル（このＣ１−４アルキルはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ又はＮＲａＲｂで場合によっては置換される。）から選択される最大２個の追加の置換基を場合によって保持するフェニル又は５員若しくは６員の複素芳香環の残基を表し；
Ｗは、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６、−ＣＲ３＝ＣＲ５−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＯＨ及びＦから選択されるが、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１以下がＨ以外であり；又はＲ３及びＲ４は一緒に若しくはＲ５及びＲ６は一緒に、ケト基を完結し；又はＲ４及びＲ６は一緒にシクロプロピル環を完結し；
Ｅは、化学結合を表し、又は場合によっては酸素原子を取り込んでエーテル結合を形成する及び場合によってはヒドロキシ置換基を含む、１から４個までの炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン鎖を表し；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯＲｂ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＮＯＲａから選択され、又は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択される最高２個の置換基を場合によっては保持する５員若しくは６員の複素芳香環から選択され；
又は部分−Ｅ−Ｚは、以下に定義されている隣接するＲ２基と組み合わされてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立に、Ｈを表し、又は最大３個のハロゲン原子で若しくはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノで場合によって置換される最大７個の炭素原子の炭化水素基を表し；又はＲａ及びＲｂは、窒素原子を通じて連結される場合、一緒に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される最大３個の置換基を場合によって保持する、４、５又は６員の複素環の残基を表し；
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ベンジルチオ、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシメチルを表し；及び
各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシを表し；又はＲ２基及び部分―Ｅ−Ｚは、隣接する環の位置に結合された場合に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、Ｒａ及びアミノから選択される最大３個の置換基を場合によっては保持してもよい５員若しくは６員の縮合炭素環若しくは複素環を完結し得る。）
【請求項２】
Ａがフェニル環の残基を表す場合には、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、ｍはゼロではなく、及び少なくとも１つのＲ１はＦを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物。
【請求項３】
Ａがフェニル又は６員の複素芳香環の残基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＦＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−及びシクロプロパン−１，２−ジイルから選択される、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
（Ｒ１）ｍが、Ｗに結合した４−フルオロフェニル又は２，４−ジフルオロフェニル基を完結する、請求項２ないし４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩの請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
【化２】
2008510785.tif 000056
（式中、
各Ａ１は、ＣＨ又はＮを表し（但し、少なくとも１つのＡ１はＣＨである。）；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂを表し、又はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ若しくはＮＲａＲｂで場合によっては置換されるＣ１−４アルキルを表し；
及び全ての他の可変要素は請求項１に定義されているとおりである。）
【請求項７】
ＺがヒドロキシＣ１−６アルキルを表す、請求項２ないし６の何れかに記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒａ又はＣＯ２Ｒａを表し、及びＲａがＣ１−６アルキルを表す、請求項２ないし６の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、場合によってはメチルで置換される、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール又はテトラゾールから選択される５員の複素芳香環を表す、請求項２ないし６の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅが結合を表す、請求項２ないし９の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
ヒトの身体の治療方法において使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物。
【請求項１２】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載されている式Ｉに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物の有効量を対象に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状に罹患している又は罹患しやすい対象の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン受容体（５−ヒドロキシトリプタミン又は５−ＨＴ受容体としても知られる。）に対して作用するスルホニル誘導体のクラスに関する。より具体的には、本発明は、アリールスルホニルスチルベン及びその誘導体に関する。これらの化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力且つ選択的なアンタゴニストであり、従って、特に、不眠症などの睡眠疾患、統合失調症などの精神疾患及び不安などの精神的障害を含む中枢神経系の有害な症状の治療及び／又は予防において、薬剤として有用である。
【０００２】
本発明の化合物は、典型的には、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体へ、Ｄ２、５ＨＴ２Ｃ及びＩＫｒ受容体などの他のヒト受容体より、より効果的な結合を示す。本発明の化合物は、従って、このような受容体間の結合親和性に差がない化合物より少ない副作用を示すと予想することができる。特に、これらの化合物は、ＩＫｒ受容体に対してより低い効果を有し、心臓効果などの副作用から所望の効果の分離が存在する。
【背景技術】
【０００３】
これらの強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト活性のために、本発明の化合物は、不眠症などの睡眠疾患、統合失調症及びうつ病、不安などの精神疾患、パニック障害、強迫性疾患、疼痛、神経性拒食症などの摂食障害、ならびにＬＳＤ又はＭＤＭＡなどの麻薬に伴う依存性又は急性毒性を含む神経学的症状の治療において有効であり、さらに、神経弛緩剤の投与に伴う錐体外路症候を調節する上で有益である。これらは、さらに、眼内圧の低下において有効であり得、閉経症候、特に体のほてりを治療する上でも有効であり得る（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍａｔｕｒｉａｔａｓ，２０００，３６，１６５−８）。
【０００４】
特に、スルホニル部分を含有する化合物の様々なクラスが、ＷＯ００／４３３６２、ＷＯ９６／３５６６６、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８、ＥＰ−０３０４８８８及び米国特許第４，２１８，４５５号及び４，１２８，５５２号、ＤＥ−Ａ−３９０１７３５及びＦｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  ４５，  ４９２−５０３に記載されている。しかしながら、これらの公報は、本発明によって提供される化合物の具体的なクラスを開示又は示唆していない。
【０００５】
ある種のフェニルスルホニルスチルベン誘導体が、非薬学的な文脈で開示されている（米国特許第３，２５６，３４０号；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６２，８４，２６５２−３）。
【０００６】
本発明の化合物は、適切には１００ｎＭ以下、典型的には５０ｎＭ以下、好ましくは１０ｎＭ以下のヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和性（Ｋｉ）を有する強力且つ選択的５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストである。本発明の化合物は、ヒトドーパミンＤ２受容体及び／又はヒトＩｋｒ及び／又は５−ＨＴ２ｃ受容体に比して、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対して、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を有し得る。好ましい化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に比して少なくとも１００倍の選択性を示す。
【０００７】
本発明は、薬学的に許容される担体中に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を含む薬学的組成物を提供する。
【０００８】
【化３】
2008510785.tif 000003
【０００９】
（式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｔは、１又は２であり；
Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ及びＣ１−４アルキル（このＣ１−４アルキルはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ又はＮＲａＲｂで場合によっては置換される。）から選択される最大２個の追加の置換基を場合によって保持するフェニル又は５員若しくは６員の複素芳香環の残基を表し；
Ｗは、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６、−ＣＲ３＝ＣＲ５−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＯＨ及びＦから選択されるが、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１以下がＨ以外であり；又はＲ３及びＲ４は一緒に若しくはＲ５及びＲ６は一緒に、ケト基を完結し；又はＲ４及びＲ６は一緒にシクロプロピル環を完結し；
Ｅは、化学結合を表し、又は場合によっては酸素原子を取り込んでエーテル結合を形成する及び場合によってはヒドロキシ置換基を含む、１から４個までの炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン鎖を表し；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯＲｂ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＮＯＲａから選択され、又は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択される最高２個の置換基を場合によっては保持する５員若しくは６員の複素芳香環から選択され；
又は部分−Ｅ−Ｚは、以下に定義されている隣接するＲ２基と組み合わされてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立に、Ｈを表し、又は最大３個のハロゲン原子で若しくはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノで場合によって置換される最大７個の炭素原子の炭化水素基を表し；又はＲａ及びＲｂは、窒素原子を通じて連結される場合、一緒に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される最大３個の置換基を場合によって保持する、４、５又は６員の複素環の残基を表し；
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ベンジルチオ、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシメチルを表し；及び
各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシを表し；又はＲ２基及び部分―Ｅ−Ｚは、隣接する環の位置に結合された場合に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、Ｒａ及びアミノから選択される最大３個の置換基を場合によっては保持してもよい５員若しくは６員の縮合炭素環若しくは複素環を完結し得る。）
【００１０】
具体的な実施形態において、Ｅは、化学結合を表し、又は場合によっては酸素原子を取り込んでエーテル結合を形成する、１から４個までの炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン鎖を表し；Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＮＯＲａから選択され、又は、５員若しくは６員の複素芳香環（この複素芳香環はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択される最高２個の置換基を場合によっては保持する。）から選択される。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、Ａがフェニル環の残基を表す場合には、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、ｍはゼロではなく、及び少なくとも１つのＲ１はＦを表す、上記式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物を提供する。
【００１２】
式Ｉ又はその置換基中に可変要素が２回以上出現する場合、別段の記載がなければ、その可変要素の各出現は互いに独立している。
【００１３】
本明細書において使用される「炭化水素基」という表現は、炭素および水素原子のみからなる基を表す。このような基は、単一に、又は炭素原子の表記最大数と合致するあらゆる組み合わせで、直鎖、分岐又は環状構造を含むことができ、飽和又は不飽和であり得る（別段の記載がなければ、炭素原子の表記最大数が許容する場合には、芳香族を含む。）。
【００１４】
本明細書において使用される「Ｃ１−Ｘアルキル」という表現（ｘは、１より大きな整数である。）は、直鎖及び分岐アルキル基を表し、構成要素である炭素原子の数は１ないしｘの範囲にある。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」及び「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生的表現は、同様に解釈されるべきである。最も適切には、このような基の中の炭素原子の数は６以下である。
【００１５】
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、このうちフッ素及び塩素が好ましく、フッ素が特に好ましい。
【００１６】
本明細書において使用される「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、３から６個の環原子を含む非芳香族単環式炭化水素環系を表す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００１７】
本明細書において使用される「複素芳香族」という用語は、少なくとも１つがＮ、Ｏ又はＳであり、残りが炭素原子である原子の表記数を有する芳香環を表す。６員の複素芳香環の場合には、環原子の１、２又は３個（好ましくは１又は２個）が窒素原子である。５員の複素芳香環の場合には、環原子の１、２、３又は４個がＮ、Ｏ及びＳから選択されるが、但し、１以下の環原子がＯ又はＳである。
【００１８】
医薬中で使用する場合、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。しかしながら、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩の調製において、他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの、薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、薬学的に許容される塩は、適切な塩基による前記酸性部分の中和によって形成され得る。このようにして形成された薬学的に許容される塩の例には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアミン塩（ピリジニウム塩を含む。）及び四級アンモニウム塩などの適切な有機塩基とともに形成される塩が含まれる。
【００１９】
本発明の化合物が１以上の不斉中心を有する場合には、本発明の化合物は鏡像異性として存在する。本発明の化合物が２以上の不斉中心を有する場合には、本発明の化合物は、さらにジアステレオ異性体として存在し得る。このような異性体及びあらゆる割合でのこれらの混合物は全て、本発明の範囲の中に包含されると理解されるべきである。
【００２０】
式Ｉの化合物において、ｔは、１又は２である。好ましい実施形態では、ｔは２である。
【００２１】
Ａは、フェニル又は５員若しくは６員複素芳香環の残基を表し、この環の何れも、場合によっては、前記定義のさらなる置換を保持することができる。適切な５員の複素芳香環は、典型的には、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール及びピラゾールなど、２以下の複素原子（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。）を含む。適切な６員の複素芳香環は、典型的には、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン及びトリアジンなどの最大３個の窒素原子を含む。Ａは、好ましくは、フェニル又は６員の複素芳香環、最も好ましくは、フェニル又はピリジルの残基を表す。Ａによって完結される環は、好ましくは、１個以下のさらなる置換基を保持する。典型的な置換基には、（Ｂｒ及びＣｌなどの）ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ（ＣＯＮＨ２など）、ＮＲａＲｂ（ジメチルアミノなど）及びＯＲａ又はＮＲａＲｂで場合によって置換されるＣ１−６アルキル（ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又はジメチルアミノメチルなど）が含まれる。
【００２２】
Ａによって完結される環が６員である場合には、Ｗ及びＥは、好ましくは、１，４−配置であり、Ａによって完結される環が５員である場合には、Ｗ及びＥは、好ましくは、１，３−配置である。
【００２３】
Ｗは、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ３＝ＣＲ５−又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記定義のとおりである。）を表す。Ｗの適切な属性には、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＦＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−及びシクロプロパン−１，２−ジイルが含まれる。Ｗが−ＣＯＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＯ−である式Ｉの化合物は、Ｗが（それぞれ）−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−である式Ｉの対応する化合物と互変異性であることは自明であろう。単独又はあらゆる割合の混合物であれ、何れの形態も、本発明の範囲に属する。１つの好ましい実施形態において、Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。別の好ましい実施形態において、Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す場合には、オレフィン二重結合は、幾何配置の何れであってもよいが、好ましくはＥ配置である。
【００２４】
Ｅが直鎖又は分岐アルキレン鎖を表す場合には、これは、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン又はブチレンであり得る。アルキレン鎖Ｅは、場合によって、酸素原子を取り込むことができ、これによって、−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−などのエーテル結合を形成する。Ｅによって表されるアルキレン鎖は、場合によって、ヒドロキシル置換基を含み得る。すなわち、Ｅによって表されるアルキレン鎖は、−ＣＨ（ＯＨ）−部分を取り込み得る。さらに、Ｅは、部分Ｚが上記式Ｉに図示されている当該フェニル環に直接結合されるように化学結合を含み得る。
【００２５】
好ましくは、Ｅは、化学結合又はメチレン結合を表す。
【００２６】
具体的な実施形態において、Ｅは化学結合を表す。
【００２７】
別の具体的な実施形態において、Ｅはメチレン結合を表す。
【００２８】
Ｚは、好ましくは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ又は前記定義の最大２個の置換基を場合によっては保持する５員若しくは６員の複素芳香環を表す。又は、部分−Ｅ−Ｚは、隣接するＲ２基と結合して、前記定義の縮合環を完結する。Ｚに対してさらに適切な属性には、ＮＲａＳＯＲｂ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒａ及びＮＨＣＨ２ＣＯＮＲａＲｂが含まれる。
【００２９】
基Ｚが、場合によっては置換される５員複素芳香環を表す場合、これは、適切には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール又はテトラゾールなどの含窒素環であり、これらの何れも、典型的には、メチルによって、場合によって置換される。このような環は、炭素原子又は窒素原子を介して結合され得る。具体的な例には、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル及び２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルが含まれる。
【００３０】
基Ｚが、場合によって置換される６員の複素芳香環を表す場合には、これは、適切には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環であり、これらの何れも、典型的には、メチル又はハロゲンによって、場合によって置換される。具体的な例は、２−ピリジルである。
【００３１】
Ｒａ及びＲｂは、典型的には、独立に、Ｈ、場合によって置換されるＣ１−６アルキル（メチル、エチル、プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シアノエチル、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルなど）、Ｃ３−６シクロアルキル（シクロプロピルなど）若しくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル（シクロプロピルメチルなど）を表し、又は、Ｒａ及びＲｂは、窒素原子を通じて連結される場合には、両者で、前記定義の置換基を最大３個場合によって保持する４、５又は６員の複素環式環の残基を表し得る。このような環は、典型的には、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大２個の複素原子（ＲａとＲｂを接続する窒素原子を含む。）を含み、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンを含む。ＮＲａＲｂによって表される環状基の典型例には、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルが含まれる。
【００３２】
ＺがＲａを表す場合には、Ｒａは、極めて適切には、置換されたＣ１−６アルキル、特に、ヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシＣ１−６アルキルを表し、Ｅは、適切には、化学結合を表す。
【００３３】
ＺがＯＲａ又はＳＲａを表す場合には、Ｒａは、典型的には、場合によってはハロゲン置換基を保持する、Ｃ１−６アルキル又はフェニルを表す。
【００３４】
ＺがＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ８又はＣＯ２Ｒａを表す場合には、Ｒａは、典型的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルを表す。
【００３５】
ＺがＣＯＲａ又はＣＨ＝ＮＯＲａを表す場合には、Ｒａは、典型的には、Ｈ又はメチル若しくはエチルなどのＣ１−６アルキルを表す。
【００３６】
ＺがＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯＲｂ又はＮＲａＳＯ２Ｒｂを表す場合には、典型的には、ＲａはＨを表し、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、特にメチルを表す。
【００３７】
ＺがＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ又はＣＯＮＲａＲｂを表し、典型的には、ＲａはＨを表し、ＲｂはＨ又はＣ１−６アルキルを表し、好ましくは、Ｒａ及びＲｂはともにＨを表す。部分−Ｅ−Ｚは、利用可能な環の位置の何れにおいて結合されることができるが、好ましくは、スルホン部分に対してオルト又はメタ位置に、最も好ましくはオルト位置にある。
【００３８】
部分−Ｅ−Ｚが結合されるフェニル環は、場合によって、前記定義の最大２個のさらなる置換基Ｒ２を保持する。典型的には、ｎが０又は１であり、このため、１以下のＲ２基が存在する。存在する場合、Ｒ２に対する好ましい属性には、ハロゲン（特にＦ）、ＣＮ及びＣＯＮＨ２が含まれる。
【００３９】
具体的な実施形態において、部分−Ｅ−Ｚ及びＲ２置換基は、隣接する環位置に付着し、組み合わされて５員又は６員の縮合環を完結する。前記環は、炭素環又は複素環であり得、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、Ｒａ及びアミノから選択される最大３個の置換基を場合によっては保持する。複素環の実施形態は、典型的には、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大２個の環原子を含み、残りは炭素である。両タイプの縮合環は、飽和又は不飽和であり得、芳香族を含む。好ましい置換基は、存在する場合、オキソ及びＣ１−４アルキル（メチルなど）が含まれる。適切な環の例には、フェニル（ナフタレン系を完結する。）、シクロヘキサノン（α−テトラロン又はβ−テトラロン系を完結する。）、シクロペンタノン（インダン−１−オン又はインダン−２−オン系を完結する。）、δ−バレロラクタム（テトラヒドロキノロン又はテトラヒドロイソキノロン系を完結する。）、ピロリドン（インドリノン又はテトラヒドロイソキノロン系を完結する。）、スクシンイミド（フタルイミド系を完結する。）、イミダゾール（ベンゾイミダゾール系を完結する。）、ピラゾール（インダゾール系を完結する。）及び１，４−ジオキサンが含まれる。
【００４０】
式Ｉでは、ｍは、０、１、２又は３を表すが、好ましくは１又は２を表す。各Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ、最も好ましくはＦ）、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）、ヒドロキシメチル、ＯＨ及びＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される。（Ｒ１）ｍの具体的な実施形態には、Ｈ、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、３−シアノ、４−シアノ、２−クロロ−４−フルオロ、４−フルオロ−２−メチル、４−フルオロ−２−ヒドロキシ、４−クロロ、２−ヒドロキシ、２−シアノ−４−フルオロ、４−フルオロ−２−メトキシ、４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル及び２−メチルが含まれる。特定の実施形態において、（Ｒ１）ｍは、フェニル環の４−フルオロ又は２，４−ジフルオロ置換を表す。
【００４１】
特定の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物を提供する。
【００４２】
【化４】
2008510785.tif 000004
（式中、各Ａ１は、ＣＨ又はＮを表し（但し、少なくとも１つのＡ１はＣＨである。）；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂを表し、又はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ若しくはＮＲａＲｂで場合によって置換されるＣ１−４アルキルを表し；
及び他の全ての可変要素は、前記と同じ定義及び好ましい属性を有する。）
【００４３】
好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、（Ｂｒ又はＣｌなどの）ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ（ＣＯＮＨ２など）、ＮＲａＲｂ（ジメチルアミノなど）を表し又はＯＲａ若しくはＮＲａＲｂで場合によって置換されるＣ１−６アルキル（ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又はジメチルアミノメチルなど）を表す。
【００４４】
式ＩＩの化合物のサブセットにおいて、Ａ１基の両方がＣＨである。このサブセットのうち、Ｒ７は好ましくはＨである。同じサブセットにおいて、Ｗは、好ましくは、ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＯ−である。同じサブセットにおいて、部分Ｚ−Ｅは、極めて適切に、ヒドロキシＣ１−６アルキルを表す。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物を提供する。
【００４６】
【化５】
2008510785.tif 000005
（式中、
ｘは０又は１であり；
Ｂ１及びＢ２のうち一方がＣ＝Ｏであり、他方がＮ−Ｒａであり；
並びに他の全ての可変要素は前記と同じ定義及び好ましい属性を有する。）
【００４７】
この態様の中で、Ｒａは、好ましくは、Ｈ又はＣ１−４アルキル（メチルなど）である。
【００４８】
特定の実施形態において、Ｂ１はＣ＝Ｏであり、Ｂ２はＮ−Ｒａである。
【００４９】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＶの化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を提供する。
【００５０】
【化６】
2008510785.tif 000006
【００５１】
（式中、
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１１は、Ｈ又はＦを表し；
Ｒ２２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシを表し；
Ｒ７７は、Ｈ又Ｃ１−４アルキルを表し；及び
Ｚ１は、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシカルボニル又は場合によってはメチル置換基を保持する５員若しくは６員の複素芳香環を表す。）
【００５２】
式ＩＶにおいて、Ｒ１１は、Ｈ又はＦを表す。特定の実施形態において、Ｒ１１はＨを表す。
【００５３】
式ＩＶにおいて、ｎは、０又は１である。特定の実施形態において、ｎは０である。存在する場合、Ｒ２２は、利用可能な環の位置の何れにおいて結合されることができるが、好ましくは、スルホン部分に対してオルト又はメタ位置に、最も好ましくはオルト位置にある。Ｒ２２に対する適切な属性には、ハロゲン（特にフッ素）、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）、Ｃ１−４アルコキシ（メトキシなど）、ＣＮ及びＣＯＮＨ２が含まれる。好ましい実施形態において、Ｒ２２は、不存在であるか、又はメチルを表す。
【００５４】
式ＩＶにおいて、Ｒ７７は、Ｈ又はＣ１−４アルキルを表し、Ｒ７７がＣ１−４アルキルを表す場合には、前記アルキル基は、利用可能な環の位置のいずれに結合することもできるが、最も適切には、オレフィン部分に対してオルト位置に結合される。好ましくは、Ｒ７７は、Ｈ又はメチルを表し、最も好ましくはＨを表す。
【００５５】
式ＩＶ中のオレフィン二重結合は、何れの幾何配置であってもよいが、好ましくはＥ配置である。
【００５６】
基Ｚ１は、利用可能な環の位置の何れにおいて結合してもよいが、好ましくは、スルホン部分に対してオルト又はメタ位置に、最も好ましくはオルト位置にある。
【００５７】
本発明の本態様の一実施形態において、Ｚ１は、ヒドロキシＣ１−６アルキル基を表す。本実施形態において、アルキル基は直鎖又は分岐であることができ、好ましくは、最大４個の炭素原子を含有する。ヒドロキシル基は、前記アルキル基上のあらゆる利用可能な位置に結合して、第一級、第二級又は第三級アルカノールを形成することができる。適切なヒドロキシＣ１−６アルキル基の例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシ−２−プロピルが含まれ、これらのうち、１−ヒドロキシエチルが特に適切である。前記１−ヒドロキシエチル基は、極めて適切には、Ｓ配置である。
【００５８】
本発明の本実施形態に属する化合物の具体例には、以下のものが含まれる。
（１Ｓ）−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］エタノール；
（１Ｓ）−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］エタノール；
（１Ｓ）−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−３メチルフェニル｝スルホニル）フェニル］エタノール；
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］メタノール；
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］メタノール；
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］プロパン−２−オール；
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］プロパン−２−オール；及び
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］エタノール。
【００５９】
本発明の本態様の第二の実施形態において、Ｚ１は、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、特に、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ及びＣＯ２ｉＰｒなどのＣ１−４アルコキシカルボニルを表す。本発明の本実施形態に属する化合物の具体例には、以下のものが含まれる。
【００６０】
メチル［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾアート；
メチル［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾアート；
メチル［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾアート；及び
メチル［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３−メチルベンゾアート；及び
【００６１】
本発明の本態様の第三の実施形態において、Ｚ１は、場合によってはメチル置換基を保持する５員又は６員の複素芳香環を表す。基Ｚ１が、場合によっては置換される５員複素芳香環を表す場合、これは、好ましくは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール又はテトラゾールなどの含窒素環であり、これらの何れも、メチルによって、場合によって置換される。このような環は、炭素原子又は（化学的に実行可能な場合）窒素原子を介して結合され得るが、炭素を介する結合が好ましい。適切な例には、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル及び１，３，４−オキサジアゾール−２−イルが含まれ、これらのうち、イミダゾール−２−イル及び１，３，４−オキサジアゾール−２−イルが特に適切である。
【００６２】
基Ｚ１が、場合によって置換される６員の複素芳香環を表す場合には、これは、適切には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環であり、これらの何れも、メチルによって、場合によって置換される。好ましくは、Ｚ１によって表される６員の複素芳香環は、最大２個の窒素原子を含有し、最も好ましくはピリジルである。Ｚ１によって表される６員の複素芳香環の具体例には、２−ピリジル及び３−ピリジルが含まれる。
【００６３】
本発明の本実施形態に属する化合物の具体例には、以下のものが含まれる。
【００６４】
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール；及び
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール。
【００６５】
本発明の具体的な化合物には、以下に例示されている化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストとして活性を有し、このため、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される疾患の治療又は予防に用途を見出す。
【００６７】
本発明は、本発明の化合物の１つ以上と薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下若しくは直腸投与又は吸引若しくは吸入投与用の、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置、坐薬などの単位剤形である。主活性成分は、典型的には、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する均一な前製剤組成物を形成するために、薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム又はガムなどの慣用の錠剤成分、ソルビタンモノオレアート及びポリエチレングリコールなどの分散剤、懸濁剤若しくは界面活性剤、及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合される。これらの前製剤組成物を均一と称する場合、錠剤、丸薬及びカプセルなど、等しく有効な単位剤形に組成物が容易に細分割され得るように、活性成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。この前製剤組成物は、次いで、本発明の活性成分を０．１から約５００ｍｇを含有する上記タイプの単位剤形へ細分割される。典型的な単位剤形は、活性成分１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含有する。持続的な作用という利点を与える剤形を提供するために、新規組成物の錠剤又は丸薬は、被覆し、又はその他の方法で配合することが可能である。例えば、錠剤又は丸薬は、内側投薬成分と外側投薬成分とを含むことができ、後者は、前者を覆う包装の形態である。２つの成分は、胃内での崩壊に耐える役割を果たし、及び内側成分が十二指腸内に無傷のまま移行できるようにし、又は放出を遅延させるようにする腸溶層によって隔てることができる。腸溶層又はコーティングなどのために、様々な材料を使用することが可能であり、このような材料には、数多くのポリマー性の酸並びにポリマー性の酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【００６８】
経口投与のために、又は注射による投与のために、本発明の新規組成物がその中に取り込まれ得る液体形態には、水溶液、液体又はゲル充填カプセル、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油又はココナツ油などの食用油で着香されたエマルジョン並びにエリキシル及び類似の薬学的ビヒクルが含まれる。水性懸濁用の適切な分散剤又は懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンなどの合成及び天然ゴムが含まれる。
【００６９】
本発明は、ヒトの身体の治療方法において使用するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物も提供する。好ましくは、治療は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状に対する。
【００７０】
本発明は、さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状を治療又は予防するための医薬の製造における、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物の使用を提供する。
【００７１】
式Ｉに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物の有効量を対象に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状に罹患している又は罹患しやすい対象の治療方法も開示されている。
【００７２】
本発明の一態様において、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状は、睡眠疾患、特に不眠症である。本発明のさらなる態様において、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状は、精神疾患（統合失調症など）、うつ病、不安、パニック障害、強迫性疾患、疼痛、摂食障害（神経性拒食症など）、ＬＳＤ又はＭＤＭＡなどの麻薬に関連する依存又は急性毒性、及び閉経に伴う体のほてりから選択される。
【００７３】
本明細書において想定される、例えば、不眠症又は統合失調症の治療において、適切な投薬レベルは、約０．０１ないし約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５ないし５ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は、１から４回／日、好ましくは１回（例えば、就寝前）の投与計画で投与することができる。
【００７４】
所望であれば、本発明の化合物は、別の催眠薬又は抗統合失調症薬又は不安抑制薬と同時投与され得る。他の慣用の医薬を伴う催眠治療計画又は抗統合失調症治療計画又は不安抑制治療計画に対して患者が既に確立されている場合には、このような同時投与は望ましいものであり得る。特に、睡眠疾患の治療の場合、本発明の化合物は、ガボキサドールなどのＧＡＢＡＡ受容体アゴニストとともに、又はゾルピデム、又はベンゾジアゼピン、バルビツレート、プロキネチシン調節物質、抗ヒスタミン、トラゾドン又はＷＯ０３／０６８１４８号に開示されているようなトラゾドンの誘導体などの短期及び／又は即効性睡眠薬とともに同時投与され得る。
【００７５】
本発明のさらなる態様によれば、睡眠疾患、統合失調症又はうつ病の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物とガボキサドールの組み合わせが提供される。
【００７６】
また、本発明によれば、睡眠疾患、統合失調症又はうつ病の治療又は予防を必要としている対象に、ガボキサドールと組み合わせて、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物を投与することを含む、睡眠疾患、統合失調症又はうつ病の治療又は予防の方法が提供される。
【００７７】
本明細書において使用される、「と組み合わせて」という表現は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物とガボキサドールの両方の治療的有効量が対象に投与されることを要求するが、これを達成する様式について制約を課するものではない。このため、２つの種は、対象へ同時投与するために単一の剤形中に組み合わせてもよく、又は、対象に同時若しくは順次投与するために、別個の剤形中に提供してもよい。順次投与は、時間的に近接してもよく、又は時間的に離隔してもよい（例えば、一方の種を朝に投与し、他方を晩に投与する。）。別個の種は、同じ頻度又は異なる頻度（例えば、一方の種は１日１回、他方は１日２回以上）で投与され得る。別個の種は、同一経路によって、又は異なる経路によって（例えば、一方の種は経口的に、他方は非経口的に）投与され得るが、可能な場合には、両方の種の経口投与が好ましい。
【００７８】
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される担体中に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物とガボキサドールを含む薬学的組成物が提供される。
【００７９】
本発明は、さらに、睡眠疾患、統合失調症又はうつ病の治療又は予防用医薬の製造のための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物およびガボキサドールの使用を提供する。
【００８０】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物を含む第一の医薬及びガボキサドール含む第二の医薬を、睡眠疾患、統合失調症又はうつ病に罹患している患者に順次又は同時に前記医薬を投与するための指示書とともに含むキットを提供する。
【００８１】
本明細書において使用される「ガボキサドール」という用語は、遊離塩基形態又は双性イオン形態の４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール及び塩酸塩などの薬学的に許容されるその酸付加塩も含む。最も適切には、ガボキサドールは、ＧＢ２，４１０，４３４号（この内容は、その全体が本明細書中に組み込まれる。）に開示されているような双性イオン形態の結晶一水和物の形態である。
【００８２】
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物は、式（Ｉａ）の化合物を、式（２ａ）のスチレンと反応させることによって取得され得る。
【００８３】
【化７】
2008510785.tif 000007
【００８４】
（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒ又はＩを表し、他の全ての可変要素は前記と同じ意味を有する。）本反応は、酢酸パラジウム及び酢酸ナトリウムの存在下、１−メチルピロリドン中で、上昇した温度（例えば、１３０℃）で起こる。「Ｈａｌ」は、好ましくはＢｒである。
【００８５】
あるいは、式（１ａ）の化合物は、典型的にはＴＨＦ溶液中、加熱しながら（例えば、マイクロ波照射を介して１５０℃まで）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ［０］及び炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、ボロン酸誘導体（２ｂ）と反応され得る。
【００８６】
さらなる代替法では、式（１ｂ）のアルデヒドは、（３ａ）などのベンジルホスホナート又は（３ｂ）などのベンジルホスホニウム塩と結合される。
【００８７】
【化８】
2008510785.tif 000008
【００８８】
（Ｒ１及びｍは、前記と同じ意味を有する。）反応は、ＢｕＬｉ又は水素化ナトリウムとクラウンエーテルの組み合わせなどの強塩基の存在下、ＴＨＦ中で行われ得る。
【００８９】
さらなる代替法では、式（１ａ）の化合物は、トリブチル（ビニル）スズで処理されて、アルキン（４）を与えることができ、アルキン（４）は、ブロモベンゼン（又はヨードベンゼン）（５）と結合され得る。
【００９０】
【化９】
2008510785.tif 000009
【００９１】
（式中、Ｘ１は、Ｂｒ又はＩを表し、他の全ての可変要素は前記と同じ意味を有する。）結合は、（１ａ）の（２ａ）との結合と類似の条件下で起こる。
【００９２】
式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物は、化合物（６）の化合物（７）との反応の後、得られたチオエーテル（８）の酸化によって取得することが可能である。
【００９３】
【化１０】
2008510785.tif 000010
【００９４】
（Ｙ１はＩであり、及びＹ２はＳＨであるか、又はＹ１はＳＨであり、及びＹ２はＩであり、並びに全ての他の可変要素は前記と同じ意味を有する。）チオエーテル（８）の形成は、イソプロパノールなどの溶媒中、ＣｕＩ及びエチレングリコール並びに炭酸カリウムなどの塩基の存在下で起こる。酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過酸化安息香酸）の１当量によるチオエーテル（８）の酸化は、ｔ＝１であるスルホキシド（１ａ）を与える。過剰な酸化剤又はオキソンなどのより激しい酸化剤の使用は、ｔ＝２であるスルホン（１ａ）を与える。
【００９５】
上記スルホンは、式（６）の化合物と式（７）の化合物間の反応によって直接取得することもでき、Ｙ１及びＹ２の一方はＩ又はＢｒ（好ましくはＩ）であり、他方はＳＯ２−Ｎａ＋である。本反応は、ヨウ化物又はトリフラートなどのＣｕ（Ｉ）塩の存在下、上昇した温度で（例えば、約１１０℃で）、ＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中で実施され得る。好ましくは、Ｃｕ（Ｉ）塩の約３モル当量が使用される。
【００９６】
Ｗが−ＣＨ２ＣＯ−又はその互変異性形態−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−である式Ｉの化合物は、式（１ａ）の化合物を、アセトフェノン（９）：
【００９７】
【化１１】
2008510785.tif 000011
（Ｒ１及びｍは、前記と同じ意味を有する。）
と反応させることによって取得することが可能である。反応は、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で、Ｎ２下、還流しているＴＨＦ中において実施され得る。
【００９８】
Ｗが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、アルデヒド（１ｂ）を、ジエチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナートと反応させ、得られたアルキンを適切なヨードベンゼンと結合させることによって取得され得る。第一の段階は、アルカノール中の炭酸カリウムの存在下で起こり、結合反応は、ＣｕＩ及び（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２などのＰｄ（ＩＩ）触媒の存在下で起こる。
【００９９】
Ｗが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２である式Ｉの化合物は、アルデヒド（１ｂ）を、適切なハロゲン化ベンジル亜鉛と反応させることによって取得され得る。反応は、Ｃｕ（Ｉ）塩およびＢＦ３エーテラートの存在下、−７８℃で、ＴＨＦ中において実施され得る。
【０１００】
Ｗが−ＣＨ２ＣＨ２−である式Ｉの化合物は、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である対応する化合物を、例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｔＯ２上で水素添加することによって取得され得る。
【０１０１】
上記に概説されている反応段階が実施される順序は変更可能であることが自明であろう。例えば、式（９）、（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）又は（３ｂ）の化合物を、式（７）の化合物（適宜、Ｘ＝Ｈａｌ又はＣＨＯ）と結合し、生成物を、上で概説されている条件と類似の条件下で、式（６）の化合物と反応させることが可能である。このように、式ＩＶの化合物の好ましい合成は、ブロモ又はヨードベンゼン誘導体（１０）を、スチルベンゼンスルフィン酸塩（１１）：
【０１０２】
【化１２】
2008510785.tif 000012
（式中、Ｘ２は、Ｂｒ又はＩを表し、他の全ての可変要素は前記と同じ意味を有する。）と反応させることを含む。好ましくは、Ｘ２はＩを表し、反応は、ＣｕＩの存在下、約１１０℃で、ＤＭＳＯ中において実施される。スチルベン誘導体（１１）は、化合物（２ａ）、（２ｂ）、（３ａ）又は（３ｂ）を、Ｙ２がＳＯ２−Ｎａ＋を表し、Ｘが適宜Ｈａｌ又はＣＨＯを表す式（７）の化合物と結合することによって調製され得る。前記結合の間、ＳＯ２−Ｎａ＋基は、好ましくは、アクリロニトリルとの付加物として保護される。これは、１００℃で、酢酸と水の混合物中のアクリロニトリルの２当量と、式（７）の適切な化合物（Ｙ２＝ＳＯ２−Ｎａ＋）を反応させて、対応するアリールスルホニルプロパンニトリルを形成することによって達成され得る。結合の後、ＳＯ２−Ｎａ＋官能基は、アルコール溶媒（例えば、メタノール／ＴＨＦ混合物）中、周囲温度で、アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）での処理によって再生され得る。
【０１０３】
これら自体が市販されていない場合には、上記出発材料及び試薬は、周知の合成手順及び／又は本明細書の実施例の部に開示されている方法を用いて、市販の前駆体から取得され得る。
【０１０４】
上記工程の何れかから得られた最初に得られた式Ｉのあらゆる化合物は、適切な場合には、続いて、本分野で公知の技術を用いて、式Ｉのさらなる所望の化合物へと加工され得ることが理解されるであろう。例えば、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下でのシアン化銅（Ｉ）での処理又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でのシアン化亜鉛での処理によって、部分Ｚ−Ｅ−がブロモを表す最初に得られた式Ｉの化合物は、部分Ｚ−Ｅ−がシアノを表す式Ｉの対応する化合物へと変換され得る。部分Ｚ−Ｅ−が、これによって得られたシアノを表す式Ｉの得られた化合物は、次いで、例えば、１００℃で、無機酸（例えば、８５％硫酸）中において加熱することによって、又は還流しながら、典型的にはテトラヒドロフラン中で、トリメチルシラノール酸カリウムでの処理によって、部分Ｚ−Ｅ−がカルボキサミドを表す式Ｉの対応する化合物へと変換され得る。あるいは、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、ジイソプロピルアミン、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下、一酸化炭素雰囲気下で加熱することによって、部分Ｚ−Ｅ−がブロモを表す最初に得られた式Ｉの化合物は、部分Ｚ−Ｅ−がカルボキサミドを表す式Ｉの対応する化合物へと直接変換され得る。例えば、式Ｉの化合物中の部分Ｚ−Ｅ−が、場合によって置換されるＮ結合された複素環部分、例えば、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたはアゼチジン−１−イルを表す場合には、これらの化合物は、Ｚ−Ｅ−がフルオロを表す式Ｉの対応する化合物を、典型的にはＤＭＳＯ中で加熱しながら、場合によって置換される適切なＮ−複素環で処理することによって調製され得る。例えば、式Ｉの化合物中の部分Ｚ−Ｅ−が、場合によって置換されるＣ結合された５員の複素芳香環、例えば、２−メチルテトラゾール−５−イル又は１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルを表す場合には、これらの化合物は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下で、Ｚ−Ｅ−がブロモを表す式Ｉの対応する化合物を、適切な複素芳香族化合物のトリブチルスタンニル誘導体（例えば、２−メチル−５−トリブチルスタンニルテトラゾール又は１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１，２，４−トリアゾール）と反応させることによって調製され得る。あるいは、Ｚによって表される５員又は６員の複素芳香環は、複素環合成の慣用技術を用いて構築され得る。例えば、Ｚによって表されるメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基は、ヒドラジン水和物及びトリエチルオルトホルマートで順次処理することによって、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基へと変換され得る。同様に、Ｚが１，２，３−トリアゾール−４−イルを表す化合物は、Ｚがエチニルである対応する化合物を、アジドトリメチルシランで処理（例えば、密閉されたチューブ中、１５０℃で一晩）することによって取得し得る。同様に、Ｚが１，２，４−トリアゾール−３−イルを表す化合物は、ＺがＣＮである対応する化合物を、還流するエタノール中で、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン及びナトリウムエトキシドで処理した後、得られたＮ’−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルカルボキシイミダミドを、クロロギ酸エチル（例えば、還流するアセトニトリル中）と反応させることによって取得され得る。同様に、Ｚがチアゾール−２−イルを表す化合物は、ＺがＣ（Ｓ）ＮＨ２である対応する化合物を、ブロモアセトアルデヒド又はそのジエチルアセタールで処理（例えば、還流しているエタノール中）することによって取得し得る。同様に、Ｚ−Ｅ−が２−ピリジルを表す化合物は、Ｚ−Ｅ−がＮＨ２である対応する化合物のジアゾ化及び得られたジアゾニウム塩の過剰ピリジンでの処理（例えば、８０℃で）によって取得され得る。Ｚ−Ｅ−がヒドロキシＣ１−６アルキルを表す式Ｉの化合物は、対応するアルデヒド又はケトンの、水素化ホウ素ナトリウムでの還元によって、又は適切なアルデヒド又はケトンの、適切なアルキルグリニャール試薬との反応によって調製され得る。ＺがＮＲａＲｂを表し、及びＥがメチレンである式Ｉの化合物は、ＨＮＲａＲｂ及び水素化トリアセチルオキシオキシホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムでの処理によって、部分Ｚ−Ｅ−がＣＨＯを表す式の対応する化合物から調製され得る。Ｚ−Ｅ−がＣＨＯを表す式Ｉの化合物は、適切には、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）還元及びＺ−Ｅ−がＣＮを表す式Ｉの対応する化合物の加水分解によって調製され得る。Ｚ−Ｅ−が形態Ｚ−（ＣＨ２）ｙ−Ｏ−（ｙは、１、２、３又は４である。）を採る化合物は、Ｚ−Ｅ−がＦである対応する化合物を、強塩基の存在下で、Ｚ−（ＣＨ２）ｙ−ＯＨで処理することによって形成され得る。
【０１０５】
このような工程は、（６）又は（１０）などの式Ｉの化合物の適切に置換された前駆体を調製するために、及び／又は環Ａへ置換基を導入するためにも使用され得る。
【０１０６】
同様にＷがＣＯを含む化合物は、還元されて（例えば、ＮａＢＨ４を使用して）、ＷがＣＨ（ＯＨ）を含む対応する化合物を与え得る。これらは、順次、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄で処理されて、ＷがＣＨＦを含む化合物を与え得る。
【０１０７】
本発明において使用する化合物を調製するための上記工程が立体異性体の混合物を生じる場合には、これらの異性体は、調製用クロマトグラフィーなどの慣用技術によって分離され得る。化合物は、ラセミ形態で、又は各鏡像異性体で調製することができ、胸像特異的合成によって、又は分割によって調製することができる。化合物は、例えば、調製用ＨＰＬＣなどの標準的技術によって、又はジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又はジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性な酸との塩形成後に、分別結晶及び遊離塩基の再生を行うことによるジアステレオマー対の形成によって、それらの成分鏡像異性体へと分割され得る。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成後に、クロマトグラフィー分離及びキラル補助物を除去することによっても分割され得る。
【０１０８】
上記合成系列の何れの間においても、関連する分子の何れかの上に存在する感受性又は反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましい場合があり得る。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｅｄ．  Ｊ．Ｆ．Ｗ，  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３」及び「Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９１」に記載されているものなどの、慣用の保護基を用いることによって達成することができる。保護基は、本分野で公知の方法を用いて、便利な後続の段階において除去することができる。化合物は、「Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００２，  ４５，  ４９２−５０３」に記載されている方法を用いて、５−ＨＴ２Ａ受容体への並びに５−ＨＴ２ｃ及びＩＫｒなどの他の受容体への結合について検査された。
【０１０９】
中間体１
ナトリウム４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナート
段階１
水（６００ｍＬ）中のナトリウム４−ブロモフェニルスリフィナート二水和物（１３０ｇ、０．５３ｍｏｌ）の懸濁液へ、アクリロニトリル（７０ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）及び酢酸（６２ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。固体をろ別し、水で十分洗浄して、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］プロパンニトリル（１２５ｇ）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．２７−７．２２（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．６）。
【０１１０】
段階２
１−メチル−２−ピロリジノン（５００ｍＬ）中の、酢酸ナトリウム（５４ｇ、０．６６ｍｏｌ）及び４−フルオロスチレン（９０ｇ、０．７４ｍｏｌ）の懸濁液へ、３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］プロパンニトリル（段階１、９０ｇ、０．３３ｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃にて油浴中へ入れ、１３５℃に２０分間加熱した。冷却した反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈｙｆｌｏ（Ｒ）を通してろ過した。ろ液の有機層を水（×３）で洗浄し、次いで真空中で濃縮した。残留物をイソヘキサンで倍散し、３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）プロパンニトリル（７３ｇ）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．６，８．３），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．０），７．１０−７．０２（３Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．７），２．８３（２Ｈ，５，Ｊ７．７）。
【０１１１】
段階３
ＴＨＦ（１Ｌ）及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）プロパンニトリル（段階２、７５ｇ、０．２４ｍｏｌ）の混合物へ、ナトリウムメトキシド（１３ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでイソヘキサン及びＥｔ２Ｏで希釈した。固体をろ別して、イソヘキサンで倍散し、真空乾燥させ、４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（６６ｇ）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．８），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），７．２６−７．１８（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ）２６１［（Ｍ−Ｎａ）−］。
【０１１２】
中間体２
ナトリウム４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィナート
段階２の４−フルオロスチレンの代わりに２，４−ジフルオロスチレンを使用し、中間体１と同様の方法で調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．８４（１Ｈ，ｑ，Ｊ８．１），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．３２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．１１（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ−）２７９［（Ｍ−Ｎａ−）］。
【実施例】
【０１１３】
（実施例１）
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン
段階１
２−クロロ−５−ヨードピリジン（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンチオール（１．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．５５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、還流中のイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）中で４０時間撹拌した。室温にし、水を添加して、生成物を酢酸エチル（×２）中に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上に負荷しながら真空中で濃縮した。イソヘキサン−２％酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）チオ］ピリジンを、淡黄色の油状物（２．０ｇ、６７％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４０，２４２（ＭＨ＋）。
【０１１４】
段階２
段階１からの生成物（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びＯＸＯＮＥ（Ｒ）（７．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、室温にて６日間、メタノール（５０ｍＬ）中で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、懸濁液を１５分間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチル（×２）中に抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上に負荷しながら真空中で濃縮した。１０−３０％酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジンを、白い固体（１．９５ｇ、８６％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．４５−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），８．３７−８．４１（１Ｈ，ｍ）．８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７２，２７４［ＭＨ＋］。
【０１１５】
段階３
１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼン（９．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を４０℃まで温め、カテコールボラン（８．３ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を添加した。暗色の反応混合物を４０℃で３時間撹拌した後、８０℃で２４時間撹拌した。室温にして、混合物を２日間放置した。水を添加し、生じた暗色の固体をろ過により収集した。前記固体を、シンター上にてトルエンで洗浄すると、ベージュ色の固体が残存し、［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ボロン酸及び無水物の混合物（３．８ｇ）として同定された。
【０１１６】
段階４
段階３からの生成物（０．３３ｇ）、２−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン（段階２、０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ）を、５ｍＬのマイクロ波バイアル内のテトラヒドロフラン／２Ｎ炭酸ナトリウム（３ｍＬ／１ｍＬ）中に溶解した。Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器中で、バイアルを１５０℃まで１０分間加熱した。飽和塩化アンモニウムを添加し、生成物を酢酸エチル（×２）中に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上に負荷しながら真空中で濃縮した。１０−２５％の酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物をベージュ色の固体（０．３７ｇ、６６％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．２０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．９４−７．９９（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６［ＭＨ＋］。
【０１１７】
（実施例２−５）
段階３の１−エチニル−４−フルオロベンゼンを使用し、実施例１の方法に従い、次の４つの実施例を調製した。（実施例５の段階４で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の代わりに［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを使用した。）：
【０１１８】
【化１３】
2008510785.tif 000013
【０１１９】
【表１】
2008510785.tif 000014
【０１２０】
（実施例６）
２−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）ビニル］−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン
段階１
２−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン（実施例１、段階１及び段階２、４１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（５３５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７ｍｇ）を、５ｍＬのマイクロ波バイアル中、３つのバッチで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で混合した。前記バイアルを、Ｓｍｉｔｈ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ反応器中で、１５０℃に１０分間加熱した。混合した反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上に負荷しながら真空中で濃縮した。１０−２０％酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２−ビニル−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピラジンを無色の固体（２６５ｍｇ、６６％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．０３（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，０．８５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１０．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．４Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１７．４Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４［ＭＨ＋］。
【０１２１】
段階２
２−ビニル−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン（段階１、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−フルオロヨードベンゼン（４６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／トリエチルアミン（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中に採取し、Ｓｍｉｔｈ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ反応器内で、反応物を１７０℃に２０分間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。質量誘導された調製用ＨＰＬＣ（Ｎｅｂｕｌａ）により残留物を精製し、表題化合物をベージュ色の固体（３９ｍｇ、５７％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ），７．８０−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．４２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２１（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８［ＭＨ＋］。
【０１２２】
（実施例７−１２）
実施例６の方法に従い、段階２で適切なヨードベンゼンを使用し、次の６つの実施例を調製した。
【０１２３】
【化１４】
2008510785.tif 000015
【０１２４】
【表２】
2008510785.tif 000016
【０１２５】
（実施例１３）
（Ｚ）−１−（２−ベンジルチオ−４−フルオロフェニル）−２−［５−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］エチルエノール
段階１
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中で溶解し、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のベンジルチオール（７．５２ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって、シリンジを通して添加した。濃い懸濁液を１５分間撹拌した後、２，４−ジフルオロアセトフェノン（１０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、深紅色の溶液を得た。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル（×２）中に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をメタノールで倍散し、１−［２−（ベンジルチオ）−４−フルオロフェニル］エタノン（１０．１３ｇ、６１％）を得た。
【０１２６】
段階２
１−［２−（ベンジルチオ）−４−フルオロフェニル］エタノン（段階１、０．８４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．２８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で５分間撹拌し、次いで６０℃まで温め、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン（実施例１、段階１、２．０８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。反応物を窒素下にて６０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。エタノールからの再結晶により、表題化合物を黄色の固体（０．４１ｇ、２８％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９６［ＭＨ＋］。
【０１２７】
（実施例１４−１５）
２，４−ジフルオロアセトフェノン及び関連の５−アリールスルホニル−２−クロロピリジンを使用し、実施例１３の段階２の方法に従って、次の２つの実施例を調製した：
【０１２８】
【化１５】
2008510785.tif 000017
【０１２９】
【表３】
2008510785.tif 000018
【０１３０】
（実施例１６）
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（２−フルオロフェニル）スルフィニル］ピリジン
段階１
２−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）チオ］ピリジン（実施例１、段階１、１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（５０％、１．４４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）中に採取した。反応物を窒素下にて室温で１時間撹拌した。４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタン（×２）中に抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル上に負荷しながら真空中で濃縮した。トルエン、続いて１０％酢酸エチル／トルエンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）スルフィニル］ピリジン（０．６５ｇ、６１％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７１（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．７），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．６３−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．３），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５６，２５８［ＭＨ＋］。
【０１３１】
段階２
実施例１の段階４に関し、段階１からの２−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）スルフィニル］ピリジンを使用し、続いて、イソプロピルアルコールから再結晶化した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０［ＭＨ＋］。
【０１３２】
（実施例１７−２０）
実施例１６と同様にして、次の４つの実施例を調製した。
【０１３３】
【化１６】
2008510785.tif 000019
【０１３４】
【表４】
2008510785.tif 000020
【０１３５】
（実施例２１及び２２）
（Ｒ）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−（フェニルスルフィニル）ピリジン及び（Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−（フェニルスルフィニル）ピリジン
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−（フェニルスルフィニル）ピリジン（実施例１９）を、キラルＳＦＣにより、その鏡像異性体へと分離した。Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０×１０ｍｍ、５ミクロン）、移動相ＣＯ２／ＭｅＯＨ  ５５／４５、流速１０ｍｌ／分。ピーク１の保持時間３．０４分（実施例２１）。ピーク２の保持時間３．６１分（実施例２２）。実施例２１  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２［ＭＨ＋］。実施例２２  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２［ＭＨ＋］。
【０１３６】
（実施例２３）
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル］ピリジン
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン（実施例１、３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（２２μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中で混合し、１００℃に５分間、Ｓｍｉｔｈ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒマイクロ波反応器内で加熱した。追加の１−メチルピペラジン（４４μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１５０℃まで１０分間加熱して、次いで１７０℃まで１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発して、表題化合物を取得し、化合物を酢酸エチル中で溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理して、塩酸塩（１０ｍｇ、２５％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．８４−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．０７−７．０３（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．２１−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５６［ＭＨ＋］。
【０１３７】
（実施例２４−２５）
実施例２３と同様に、次の２つの実施例を調製した。
【０１３８】
【化１７】
2008510785.tif 000021
【０１３９】
【表５】
2008510785.tif 000022
【０１４０】
（実施例２６−２８）
順次、実施例１の段階１（適切なチオフェノールを使用）、実施例１６の段階１（３−クロロペルオキシ安息香酸２−２．５当量を使用）及び実施例１の段階４の方法に従い、次の３つの実施例を調製した。
【０１４１】
【化１８】
2008510785.tif 000023
【０１４２】
【表６】
2008510785.tif 000024
【０１４３】
（実施例２９）
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−６−クロロピリジン
段階１
過酸化尿素（０．３６ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に懸濁し、トリフルオロ酢酸無水物（０．７７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加して、透明の溶液を形成した。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン（実施例１の段階１、２．０５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、窒素下にて室温で７時間撹拌した。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（×３）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出し、次いで合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウムで再度洗浄し、続いて塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン１−オキシドを、淡黄色の固体（０．５３ｇ、定量的）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８８［ＭＨ＋］。
【０１４４】
段階２
段階１からの２−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン１−オキシド（０．２７ｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中に懸濁し、１２０℃で一晩撹拌した。冷却した溶液を水中へ注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上に負荷しながら真空中で濃縮した。１０−２０％酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物の２，６−ジクロロ−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン（１１５ｍｇ）及び純粋でない生成物（１００ｍｇ）を得た。後者の物質をエタノールから再結晶化し、更に透明の生成物（４２ｍｇ、合計収率５５％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ），７．４８−７．４４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０６，３０８［ＭＨ＋］。
【０１４５】
段階３
実施例１の段階４に関し、質量誘導された調製用ＨＰＬＣ（Ｎｅｂｕｌａ）に続いて、標題化合物を白い固体（１８ｍｇ、４５％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．１），８．２５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１），７．６８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．４２−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２），６．９５−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．８６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０，４１２（ＭＨ＋）。
【０１４６】
（実施例３０）
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）ピリジン
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン（実施例１、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸塩（４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５２ｍＬ）を、ジクロロメタン（０．５２ｍＬ）中で混合し、室温で４時間激しく撹拌して、次いで５０℃で３時間撹拌した。更に試薬を添加し（合計１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノールの４当量及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸塩０．３当量まで）、５０℃で更に２１時間加熱を続行した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、酢酸エチルで溶出するシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物（８ｍｇ、１３％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ，），７．９３−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．６１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．１３（３Ｈ，ｍ），６．９３−６．８３（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６９［ＭＨ＋］。
【０１４７】
（実施例３１）
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−（２−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロポキシ］フェニルスルホニル）ピリジン
３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール（１７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下にて室温で１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン（実施例１、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を窒素下にて室温で３．５日間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（×４）及び塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。５％メタノール／０．５％アンモニア／ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を取得して、この化合物を酢酸エチル中で溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理し、塩酸塩（４２ｍｇ、６６％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８−７．０２（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９７（６Ｈ，ｓ），２．２８−２．２２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５９［ＭＨ＋］。
【０１４８】
（実施例３２）
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（４−カルボキシアミドフェニル）スルホニル］ピリジン
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（４−シアノフェニル）スルホニル］ピリジン（実施例２８、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びカリウムトリメチルシラノラート（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中で混合し、窒素下で２．５時間加熱還流した。ろ過により生じた沈殿物を収集し、水及びジクロロメタン間に分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。イソプロピルアルコールで倍散し、続いて３％メタノール／ジクロロメタンで溶出する乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物をベージュ色の固体（２０ｍｇ、１９％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ）。
【０１４９】
（実施例３３）
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（３−シアノフェニル）スルホニル］ピリジン
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］ピリジン（実施例２７、３４０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で混合し、脱気した。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下にて１００℃で６時間撹拌した。更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ）を添加し、加熱を１８時間続行した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。質量誘導された調製用ＨＰＬＣ（Ｎｅｂｕｌａ）により残留物を精製し、表題化合物をベージュ色の固体（５６ｍｇ、１９％）として得た。イソプロピルアルコール／ジクロロメタンからの再結晶化により、この固体を更に精製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．１６（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３［ＭＨ＋］。
【０１５０】
（実施例３４）
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（３−カルボキシアミドフェニル）スルホニル］ピリジン
実施例３３の生成物を使用し、実施例３２の方法に従って調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１［ＭＨ＋］。
【０１５１】
（実施例３５）
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（３−（モルホリノメチル）フェニル）スルホニル］ピリジン
段階１
ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）中の２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−［（３−シアノフェニル）−スルホニル］ピリジン（実施例３３、２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で撹拌しながら氷浴中で冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、０．３８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で撹拌し、次いで室温に３時間温めた。メタノールを添加し、次いで１Ｎ塩酸水溶液を添加し、混合物を一晩放置した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。３％メタノール／ジクロロメタンを使用する乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィー、次いでメタノールからの再結晶により、３−（｛６−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（９３ｍｇ、４６％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２３−８．０９（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．７４−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．１６（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．８３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８６［ＭＨ＋］。
【０１５２】
段階２
３−（｛６−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（段階１、９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）及び酢酸（７０μＬ）中に懸濁した。モルホリン（２８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下にて室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２日間続行した。５Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、生成物をジクロロメタン中に抽出して、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（９０％酢酸エチル／イソヘキサン）、表題化合物を黄色の泡状物として取得し、この泡状物をエーテル性ＨＣｌで処理して、塩酸塩（８ｍｇ、７％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１１．２４（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．７６−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．１２−３．０６（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５７［ＭＨ＋］。
【０１５３】
（実施例３６及び３７）
２−［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピリジン及び２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピリジン
段階１
４−フルオロベンゼンチオール（０．３２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中に採取し、１５分間脱気した。２−クロロ−５−ヨードピリジン（０．６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上に装填中に真空中で濃縮した。イソヘキサン−２％酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２−［（４−フルオロフェニル）チオ］−５−ヨードピリジン：２−クロロ−５−ヨードピリジン（０．７ｇ）の３：１の混合物を得た。この混合物をメタノール（１０ｍＬ）中に採取し、ＯＸＯＮＥ（Ｒ）（１．０４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。懸濁液を室温で５日間撹拌した。追加分のＯＸＯＮＥ（Ｒ）（０．５１ｇ）を添加し、撹拌を一晩続行した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、懸濁液を４５分間撹拌した後、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上に装填中に真空中で濃縮した。５−１５％酢酸エチル／イソヘキサンを使用する乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ヨードピリジン（０．１７ｇ）、２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ヨードピリジン：２−［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］−５−ヨードピリジンの３．６：１の混合物（０．２ｇ）及び２−［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］−５−ヨードピリジン：２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ヨード−ピリジンの１．１５：１の混合物（０．１４ｇ）を得た。
【０１５４】
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ヨードピリジン：δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ），８．０４−８．００（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，８．２Ｈｚ），７．５１−７．４５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４［ＭＨ＋］。
【０１５５】
段階２
（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸を使用し、実施例１の段階４に従って、２−［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］−５−ヨードピリジン：２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ヨード−ピリジンの１．１５：１の混合物（段階１、０．１４ｇ）を処理し、表題化合物を取得して、１０−２０％酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、前記化合物を分離した。
【０１５６】
２−［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピリジン：δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７９−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２０（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２［ＭＨ＋］。
【０１５７】
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピリジン：δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．５０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５８［ＭＨ＋］。
【０１５８】
（実施例３８）
２−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ピリジン
（２−フルオロフェニル）ビニルボロン酸を使用し、実施例３７の方法に従って調製した。最終段階で。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６［ＭＨ＋］。
【０１５９】
（実施例３９）
２−［２−（４−フルオロフェニル］エチル］−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン
５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−ピリジン（実施例２、０．４２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中に採取し、パラジウム（活性炭上１０％重量、６０ｍｇ）を添加した。２０ｐｓｉの水素にて６時間、Ｐａｒｒ装置中で懸濁液を振盪し、次いで４０ｐｓｉの水素にて３日間振盪した。ろ過により、触媒を除去し、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸（２５ｍＬ）中に採取し、酸化白金（ＩＶ）を添加した。懸濁液を水素のバルーン下で２０時間撹拌した。追加の酸化白金（ＩＶ）（２０ｍｇ）を添加し、水素下で撹拌を２４時間続行した。ろ過により、触媒を除去し、大部分の溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル及び４Ｎ水酸化ナトリウム溶液間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。２０％酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、シリカのプラグを通して溶出し、表題化合物を黄色の固体（０．２６ｇ、６１％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），８．０９−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１１−３．０９（２Ｈ，ｍ），．２．９８−２．９５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０［ＭＨ＋］。
【０１６０】
（実施例４０）
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン
２−ビニル−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン（実施例６の段階１、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムダイマー（Ｉ）（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）中に採取し、１５０℃にて１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。暗色の懸濁液を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。２０％酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、シリカのプラグを通して溶出し、続いて質量誘導された調製用ＨＰＬＣにより、表題化合物を淡黄色の固体（１０ｍｇ、１４％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．９９（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），７．８４−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，９．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），３．１２−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．０１−２．９８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７８［ＭＨ＋］。
【０１６１】
（実施例４１）
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］エタノール
（Ｚ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［５−（フェニルスルホニル）ピリジン−２−イル］エチルエノール（実施例１４、５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）中で、室温にて６時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチル（×２）中に抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。２０−４０％酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を白い固体（４０ｍｇ、８０％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ），８．００−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０３（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．２３−５．２０（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．０５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６［ＭＨ＋］。
【０１６２】
（実施例４２）
２−［２−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン
２−［（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）ビニル］−５−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン（実施例９、５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３ｍＬ）中で溶解し、脱気した。パラジウム（活性炭上１０％重量、１５ｍｇ）を添加し、反応物を水素のバルーン下にて一晩撹拌し、次いで、新しいバルーン下で３日間撹拌した。ろ過により、触媒を除去し、溶媒を真空除去した。２：１のイソヘキサン：酢酸エチルで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物（８ｍｇ、１４％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．６７（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．００（１Ｈ，ｍ），６．５８−６．５０（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６［ＭＨ＋］。
【０１６３】
（実施例４３）
２−［１−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５−（フェニルスルホニル）ピリジン
段階１
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−（フェニルスルホニル）ピリジン（実施例２６、０．５２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム（Ｐｄ担持炭素２０％重量、１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、水素バルーン下にて３時間、酢酸（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中で撹拌した。ろ過により、触媒を除去し、ろ液を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（×２）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５−（フェニルスルホニル）ピリジンを淡黄色の固体（０．４９ｇ、９４％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．０２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，９．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０［ＭＨ＋］。
【０１６４】
段階２
実施例２９の段階１の方法に従い、２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５−（フェニルスルホニル）ピリジン（段階１）から２−［２−（２，４−フルオロフェニル）エチル］−５−（フェニルスルホニル）ピリジン１−オキシドを調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６［ＭＨ＋］。
【０１６５】
段階３
実施例２９の段階２の方法に従い、２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−５−（フェニルスルホニル）ピリジン１−オキシドから２−クロロ−６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−（フェニルスルホニル）ピリジン及び表題化合物を調製し、トルエン−５％酢酸エチル／トルエンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を分離した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４，３９６［ＭＨ＋］。
【０１６６】
（実施例４４）
６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−２−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）ピリジン
２−クロロ−６−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−３−（フェニルスルホニル）ピリジン（実施例４３の段階３、０．２１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、還流中のメタノール（１０ｍＬ）中で６時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。１０−１５％酢酸エチル／イソヘキサンを使用する乾燥フラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色のゴム状物（１５０ｍｇ、７２％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．９９−２．５９（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０［ＭＨ＋］。
【０１６７】
（実施例４５）
５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピリジン
２−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ピリジン（実施例３７、０．１１ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びパラジウム（活性炭上１０％重量、３２ｍｇ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）及び酢酸（５ｍＬ）中で懸濁し、Ｐａｒｒ装置中で５０ｐｓｉの水素にて２日間振盪した。ろ過により、触媒を除去し、新しい触媒（８０ｍｇ）を添加して、５０ｐｓｉの水素にて振盪を１０日間続行した。ろ過により、触媒を除去し、溶媒を真空除去した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチル間に分配した。水相を追加分の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。質量誘導された調製用ＨＰＬＣ（Ｎｅｂｕｌａ）により残留物を精製し、表題化合物をベージュ色の固体（１９ｍｇ、１７％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．５２（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），２．９７−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．８５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０［ＭＨ＋］。
【０１６８】
（実施例４６）
１−（（Ｅ）−２−｛４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝ビニル）−２，４−ジフルオロベンゼン
段階１
４−フルオロベンズアルデヒド（１０ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゼンチオール（１２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中で混合し、１２０℃に加熱した。２時間後、温度が２１０℃に達し、反応を停止した。冷却した反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、４−［（２−ブロモフェニル）チオ］ベンズアルデヒド（２３．８３ｇ、８７％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．９７（１Ｈ，ｓ）、７．８９−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．３３（５Ｈ，ｍ）。
【０１６９】
段階２
窒素下のエタノール（６３ｍＬ）中の４−［（２−ブロモフェニル）チオ］ベンズアルデヒド（段階１、１．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、｛４−［（２−ブロモフェニル）チオ］フェニル｝メタノールを無色の油状物（５．０ｇ、９９％）として生成した。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．６５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．４１（４Ｈ，ｓ），７．２７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ），５．３２−５．２８（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．５３（２Ｈ，ｍ）。
【０１７０】
段階３
酢酸（３２ｍＬ）中の｛４−［（２−ブロモフェニル）チオ］フェニル｝メタノール（段階２、５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、過酸化水素（４．２ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。追加分の過酸化水素（４．２ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）及び触媒のタングステン酸ナトリウムを添加し、反応物を一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、水層を酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。６０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、｛４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝メタノールを白い固体（４．０ｇ、８０％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．０，７．７Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２７，３２９［ＭＨ＋］。
【０１７１】
段階４
窒素下にて−７８℃で、ジクロロメタン（７３ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．７ｍＬ、３０．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジメチルスルホキシド（４．４ｍＬ、５６．８８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり添加した。混合物を更に３０分間激しく撹拌し、続いて、ジクロロメタン（２４ｍＬ）中の｛４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝メタノール（段階３、４．０ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分にわたり添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１１．９９ｍＬ、８５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で撹拌を１時間続行して、次いで反応物を室温に温めた。淡黄色の溶液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］ベンズアルデヒド（３．４１ｇ、８５％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１０．０９（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），８．１０（４Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．４，７．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ）。
【０１７２】
段階５
４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］ベンズアルデヒド（段階４、３．４ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、（２，４−ジフルオロベンジル）ホスホン酸ジメチル（２．３６ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５（０．２３ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２７６ｍｇ）を添加し、反応物を室温までゆっくりと温めた。飽和炭酸ナトリウム及び酢酸エチルを添加した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、１−（（Ｅ）−２−｛４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝ビニル）−２，４−ジフルオロベンゼンを白い固体（３．１ｇ、６９％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ），７．８９−７．８１（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ），７．４５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ）。
【０１７３】
（実施例４７）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
実施例３３の方法に従って、１−（（Ｅ）−２−｛４−［（２−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝ビニル）−２，４−ジフルオロベンゼン（実施例４６、１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、８５℃で３時間加熱して、３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、続いて４０％酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶化し、７００ｍｇ（５３％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０２−７．９７（３Ｈ，ｍ），７．９０−７．８３（４Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），７．３２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ）。
【０１７４】
（実施例４８）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（実施例４７、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．２６ｍＬ）中で溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム（０．１１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７８℃に１２時間加熱した。冷却後、水及び酢酸エチルを添加した。水層をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチルで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体（５４ｍｇ、５２％）とし得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００［ＭＨ＋］，３８３［（ＭＨ＋）−１７］。
【０１７５】
（実施例４９）
３−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズニトリル
実施例３３の方法に従い、実施例１０９から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２［ＭＨ＋］。
【０１７６】
（実施例５０）
４−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］モルホリン
段階１
−７８℃にて、ジクロロメタン（２．１ｍＬ）中の３−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（実施例４９、４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ、１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を４５分間撹拌した。溶液を０℃に温め、ＨＣｌ（２．２ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を室温に温め、水及び酢酸エチルを添加した。有機層を炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。加水分解が不十分ではあるが、残留物をトルエン（１０ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中に採取し、５Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加して、溶液を２時間撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層を分解して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発して、３−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（３２３ｍｇ、８０％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１０．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．１６（１Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９−７．８３（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ）。
【０１７７】
段階２
実施例３５の段階２の方法により、段階１の生成物から表題化合物を調製し、９０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出して、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。エーテル性ＨＣｌで処理して、塩酸塩を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１１．５４（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．８９−７．８３（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．０６（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５６［ＭＨ＋］。
【０１７８】
（実施例５１−５５）
実施例４６の方法に従って、段階１の適切なチオフェノール及びベンズアルデヒドを使用し、次の５つの実施例を調製した。
【０１７９】
【化１９】
2008510785.tif 000025
【０１８０】
【表７】
2008510785.tif 000026
【０１８１】
（実施例５６）
２，４−フルオロ−１−（（Ｅ）−２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］フェニル｝ビニル）ベンゼン
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．３５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の冷却した（０℃）（２，４−ジフルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ滴下した。オレンジ色の懸濁液を室温に１時間温めた。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ベンズアルデヒド（実施例４６の段階１−４に従い、段階１の４−フルオロベンゼンチオールを使用して調製、１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを添加し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いて調製用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４６ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：８．０１−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．１７（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）。
【０１８２】
（実施例５７）
４−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
ジメチルスルホキシド（１．３ｍＬ）中の４−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（実施例５３、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（０．６５ｍＬ）中の炭酸カリウム（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌した。過酸化水素（０．０６ｍＬ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をＮａ２Ｓｏ４上で乾燥させ、真空蒸発した。酢酸エチルで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体（５１ｍｇ、９８％）として得た。（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０３（４Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ）。
【０１８３】
（実施例５８）
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−２−（フェニルスルホニル）ベンゾニトリル
２−ブロモ−４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−１−（フェニルスルホニル）ベンゼン（実施例５５、１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中で混合し、１３０℃に３時間加熱した。追加のシアン化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を一晩続行した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（×３）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。２０−３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、続いてジエチルエーテルで倍散し、表題化合物（５０ｍｇ、４４％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８，４Ｈｚ），８．０１−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．３２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ）。
【０１８４】
（実施例５９）
１−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］ビニル｝ベンゼン
段階１
４−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（Ｕｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８９）、５４（１９）、４６９１−２の方法に従って調製、１２．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中で溶解し、メタノールを添加して、続いて水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応物を１時間撹拌した後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発し、［４−（フェニルスルホニル）フェニル］メタノールを得た。この生じた物質を三臭化リンで処理し、１６時間加熱還流した。冷却した反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、１−（ブロモメチル）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（１０．１ｇ、６５％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９６−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４９（４Ｈ，ｍ）。
【０１８５】
段階２
１−（ブロモメチル）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（段階１、１０．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、トリメチルホスフィト（４０ｍＬ）中で１６時間加熱還流した。冷却した反応物をキシレンで共沸し、次いで酢酸エチルで溶出するシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］亜リン酸ジメチル（９．５ｇ、８６％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９２−７．８４（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．３９（５Ｈ，ｍ），３．６４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ）。
【０１８６】
段階３
実施例４６の段階５の方法に従い、［４−（フェニルスルホニル）ベンジル］亜リン酸ジメチル（段階２）及び２−フルオロベンズアルデヒドから、表題化合物を調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９７−７．９２（４Ｈ，ｍ），７．６３−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．５２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．０６（１Ｈ，ｍ）。
【０１８７】
（実施例６０−６２）
実施例５９の方法に従い、最終段階で適切なベンズアルデヒドを使用し、次の３つの実施例を調製した。
【０１８８】
【化２０】
2008510785.tif 000027
【０１８９】
【表８】
2008510785.tif 000028
【０１９０】
（実施例６３）
５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−２−（フェニルスルホニル）ベンズアミド
実施例５７の方法に従い、実施例５８から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００［ＭＨ＋］。
【０１９１】
（実施例６４）
１−｛５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−２−（フェニルスルホニル）フェニル｝エタノール
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−２−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（実施例５０の段階１の方法に従い、実施例５８から調製、７４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌して、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体（５６ｍｇ、７２％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５−７．５９（８Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
【０１９２】
（実施例６５）
［５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−２−（フェニルスルホニル）ベンジル］ジメチルアミン
エタノール（２ｍＬ）中の［５−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−２−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（実施例５０の段階１の方法に従い、実施例５８から調製、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、チタンイソプロポキシド（ＩＶ）（０．２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。シアノ水素化ホウナトリウム（３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。０−３％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３−７．８１（５Ｈ，ｍ），７．６８−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），１．８８（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４［ＭＨ＋］。
【０１９３】
（実施例６６）
２−ブロモ−１−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン
実施例４６から類推して調製した。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．１９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．９５−６．８１（２Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
（実施例６７）
２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−５−（フェニルスルホニル）ベンゾニトリル
実施例３３の方法に従い、実施例６６から調製した。δＨ（３６０ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），７．９７−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．３７（６Ｈ，ｍ），６．９６−６．８２（２Ｈ，ｍ）。
【０１９５】
（実施例６８）
３−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
実施例５７の方法に従い、実施例４９から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００［ＭＨ＋］。
【０１９６】
（実施例６９）
４−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）安息香酸
実施例４８の条件下の４−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（実施例５３）の加水分解により調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１３．５１（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．０８（４Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．３，８．５Ｈｚ）。
【０１９７】
（実施例７０−７３）
実施例４７から開始して実施例５０の方法に従い、最終段階で適切なアミンを使用し、次の４つの実施例を調製した。
【０１９８】
【化２１】
2008510785.tif 000029
【０１９９】
【表９】
2008510785.tif 000030
【０２００】
（実施例７４）
１−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（実施例５０の段階１、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化トリアセトキシホウ素（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。４Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を油性固体として生成して、エーテル性ＨＣｌで処理し、塩酸塩（９６ｍｇ、６６％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．２６（１Ｈ，ｓ，），８．０３−７．９５（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．８３（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．４３−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．００−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．８０（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２２［ＭＨ＋］。
【０２０１】
（実施例７５）
４−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］モルホリン
段階１
２−ブロモベンズアルデヒド（１．５５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウム（２．７９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中で混合し、脱気した。懸濁液を１１０℃まで加熱し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。色が透明及び淡黄色になるまで反応物を加熱し、次いで冷却して、水中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水：塩水（１：１、×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物をイソヘキサンで倍散し、２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ベンズアルデヒド（１．５ｇ、５５％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．７６（１Ｈ，ｓ），８．１４−８．１２（１Ｈ，ｍ），７．９８−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．６２（２Ｈ，ｍ）。
【０２０２】
段階２
２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ベンズアルデヒド（３ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、１−エテニル−４−フルオロベンゼン（１．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．５２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を混合し、脱気した。試薬が窒素下にある間、１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）を添加した。反応物を１３０℃に２時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル中に抽出した。有機層を水：塩水（１：１、×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（１．７ｇ、５０％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．８９（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．４Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）。
【０２０３】
段階３
実施例７４の方法に従い、２−（｛４−（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（段階２）及びモルホリンから表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３８［ＭＨ＋］。
【０２０４】
（実施例７６−８１）
実施例７５の方法に従って、最終段階で適切なアミンを使用し、次の６つの実施例を調製した。
【０２０５】
【化２２】
2008510785.tif 000031
【０２０６】
【表１０】
2008510785.tif 000032
【０２０７】
（実施例８２−９８）
実施例７４から類推して、次の１７の実施例を調製した。
【０２０８】
【化２３】
2008510785.tif 000033
【０２０９】
【表１１】
2008510785.tif 000034
2008510785.tif 000035
2008510785.tif 000036
【０２１０】
４つの置換生成物（実施例９５−９８）については、実施例５０の段階１の方法により、実施例５３から必要なアルデヒドを調製した。
【０２１１】
（実施例９９）
３−（｛４−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
実施例４９の方法に従って調製し、更に連続した再結晶化（４０％酢酸エチル／イソヘキサン）及びカラムクロマトグラフィー（１０−４０％酢酸エチル／イソヘキサン）により、母液を精製して、１０％トランス−異性体を含有するシス−異性体を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２［ＭＨ＋］。
【０２１２】
（実施例１００）
４−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］モルホリン
段階１
３−ヨードベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウム（１．５５ｇｍ、５．５９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（８．６ｍＬ）中で混合し、１１０℃に４時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈｙｆｌｏ（Ｒ）を通してろ過した。ろ液を水（×２）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空除去して、２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ベンズアルデヒド（０．５ｇ、３５％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１０．０９（１Ｈ．ｓ），８．４７−８．４４（１Ｈ，ｍ），８．２９−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．８４（３Ｈ，ｍ）。
【０２１３】
段階２
実施例５０の段階２の方法に従い、３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ベンズアルデヒドから４−｛３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ベンジル｝モルホリンを調製した。
【０２１４】
段階３
実施例１の段階４の方法に従い、４−｛３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ベンジル｝モルホリン及びベンゼンボロン酸から、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２０［ＭＨ＋］。
【０２１５】
（実施例１０１、１０２）
実施例１００の方法に従って、段階３で適切なボロン酸を使用し、次の２つの実施例を調製した：
【０２１６】
【化２４】
2008510785.tif 000037
【０２１７】
【表１２】
2008510785.tif 000038
【０２１８】
（実施例１０３）
２−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］ピリジン
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中の迅速に撹拌した２−ブロモピリジン（４４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。４５分後、塩化亜鉛（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、１．３８ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ）及び１−（（Ｅ）−２−｛４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝ビニル）−２，４−ジフルオロベンゼン（実施例１０９、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び二ナトリウム塩の１０％エチレンジアミン四酢酸水溶液間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。３５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体（１０ｍｇ、１０％）として生成した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９８−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．９０−６．８０（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４［ＭＨ＋］。
【０２１９】
（実施例１０４）
３，３−ジフルオロ−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］ピロリジン
実施例７５から類推して、最終段階で３，３−ジフルオロピロリジンを使用し調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５８［ＭＨ＋］。
【０２２０】
（実施例１０５）
（３Ｒ）−３−フルオロ−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］ピロリジン
実施例７５から類推して、最終段階で（３Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用し調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４０［ＭＨ＋］。
【０２２１】
（実施例１０６）
３−フルオロ−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］ピペリジン
順次に、実施例７５の段階１、３−フルオロピペリジンを使用する実施例７４及び実施例１の段階４の方法に従い調製した。
【０２２２】
（実施例１０７）
３−フルオロ−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］ピペリジン
１−｛２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ベンジル｝−３−フルオロピペリジン（実施例７５の段階１、続いて３−フルオロピペリジンを使用する実施例７４の方法に従い調製、６３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、２−フルオロスチレン（３６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍＬ）中で混合し、１３０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び塩水間に分配した。有機層を塩水で更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。３０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．００−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７７（４Ｈ，ｓ），７．４８−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．１９（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４９Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．４５−４．４０（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．１４（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５４［ＭＨ＋］。
【０２２３】
（実施例１０８）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン
実施例７５から類推して、最終段階で２−（トリフルオロメチル）ピロリジンを使用し調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９０［ＭＨ＋］。
【０２２４】
（実施例１０９）
１−（（Ｅ）−２−｛４−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝ビニル）−２，４−ジフルオロベンゼン
実施例４６の方法に従って、段階１で３−ブロモベンゼンチオールを使用し、調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．００−７．９６（３Ｈ，ｍ），７．９１−７．８３（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ）。
【０２２５】
（実施例１１０）
４−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
１−メチル−２−ピロリジノン（０．３ｍＬ）中の４−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）安息香酸（実施例６９、４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌した後、メチルアミン塩酸塩（８．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４時間撹拌した。混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０％エタノール／酢酸エチルで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．０４−７．９４（６Ｈ，ｍ），７．８８−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ），２．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４［ＭＨ＋］。
【０２２６】
（実施例１１１）
４−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例１１０の方法に従い、ジメチルアミンヒドロクロリドを使用し調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２８［ＭＨ＋］。
【０２２７】
（実施例１１２）
２−フルオロ−６−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
２−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンチオールから開始し、実施例４６及び実施例４７の方法に順次に従い調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０９−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２２８】
（実施例１１３）
１−（フェニルエチニル）−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン
段階１
フェニルスルフィン酸ナトリウム（１６．４ｇ、０．１ｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（１２．４ｇ、０．１ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中で混合し、１２０℃で４日間加熱した。冷却した反応物を水中に注いだ。生じた触媒をろ別し、水で洗浄して、次いで酢酸エチル／ジクロロメタン中で溶解し、乾燥させ、結晶化が起こるまで真空中で濃縮した。混合物をイソヘキサンで希釈し、触媒をろ別して、追加のイソヘキサンで洗浄し、４−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（１９．６ｇ、８０％）を生成した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１０．０６（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０２２９】
段階２
メタノール（４００ｍＬ）中の４−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．９７ｇ、６５ｍｍｏｌ）の混合物へ、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）亜リン酸ジエチル（８．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌し、次いで水（６００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発した。５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、１−エチニル−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（３．３ｇ、４２％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９４−７．８８（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．５０（５Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｓ）。
【０２３０】
段階３
トルエン（１ｍＬ）中の、１−エチニル−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物を脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。調製用ＨＰＬＣにより残留物を精製して、表題化合物（３５ｍｇ、２８％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．９７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），７．７７−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．４１（３Ｈ，ｍ）。
【０２３１】
（実施例１１４−１１６）
実施例１１３の方法に従って、段階３で適切なヨードベンゼン誘導体を使用し、次の３つの実施例を調製した。
【０２３２】
【化２５】
2008510785.tif 000039
【０２３３】
【表１３】
2008510785.tif 000040
【０２３４】
（実施例１１７）
２，４−ジフルオロ−１−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エチル｝ベンゼン
２，４−ジフルオロ−１−｛（Ｅ）−２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］ビニル｝ベンゼン（実施例５１、５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びパラジウム（活性炭上１０％重量、２０ｍｇ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中で混合し、Ｐａｒｒ装置内で２時間振盪した。ろ過により、触媒を除去し、ろ液を真空蒸発した。ＨＰＬＣにより残留物を精製し、標題化合物を白い固体（２３ｍｇ、４０％）として生成した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９３−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．００−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．７０（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８４（４Ｈ，ｍ）。
【０２３５】
（実施例１１８）
２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エタノール
塩化リチウム（０．５７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、真空下で１４０℃にて乾燥）及びシアン化銅（Ｉ）（０．６０５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、窒素下で−４０℃に冷却した。４−フルオロベンジル亜鉛クロリド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１５ｍＬ）を滴下し、溶液を−２０℃に５分間冷却し、次いで−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．７ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）及び４−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（実施例１１３の段階１、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌して、次いで２５℃に温め、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。酢酸エチルを添加し、混合物を１０分間撹拌して、次いで層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体（０．３８６ｇ、９０％）として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９４−７．８８（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．１０−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９９−６．９３（２Ｈ，ｍ），４．９２−４．８８（１Ｈ，ｍ），２．９９−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）。
【０２３６】
（実施例１１９）
１−フルオロ−４−｛２−フルオロ−２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エチル｝ベンゼン
２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エタノール（実施例１１８、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で溶解し、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（０．０５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。残留物をジエチルエーテル／イソヘキサンで倍散し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９４−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８−７．００（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．９０（２Ｈ，ｍ），５．６９−５．５３（１Ｈ，ｍ），３．２１−２．９９（２Ｈ，ｍ）。
【０２３７】
（実施例１２０−１２６）
実施例１１７から類推して、次の７つの実施例を調製した：
【０２３８】
【化２６】
2008510785.tif 000041
【０２３９】
【表１４】
2008510785.tif 000042
【０２４０】
（実施例１２７）
４−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
２，４−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］フェニル｝エチル）ベンゼン（実施例１２２、２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（０．１ｍＬ）中で溶解し、シアン化ナトリウム（５．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体（７ｍｇ、３６％）として生成した。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１０−８．０７（４Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．９４（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．８６（４Ｈ，ｍ）。
【０２４１】
（実施例１２８）
４−［３−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］モルホリン
段階１
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の［３−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］メタノール（実施例１１７の方法に従い、３−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（実施例５０の段階１）から調製した。）の溶液へ、４Å分子ふるい（０．１ｇ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（６８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１０分間撹拌して、次いで過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈して、シリカのパッドを通してろ過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空蒸発した。２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、３−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（１０３ｍｇ、６８％）を生成した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．０６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７９−６．７３（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８７（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８７［ＭＨ＋］。
【０２４２】
段階２
実施例３５の段階２の方法に従い、３−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（段階１）から表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５８［ＭＨ＋］。
【０２４３】
（実施例１２９）
１−［２−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
２，４−ジフルオロ−１−（２−｛４−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］フェニル｝エチル）ベンゼン（実施例１２４、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１．３ｍＬ）中で混合し、マイクロ波反応器内で１５０℃にて２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。５％エタノール／酢酸エチルで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、表題化合物を白い固体（８５ｍｇ、７７％）として生成した。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．３１−８．２９（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．１６−７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９９−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．９２−２．８４（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２５［ＭＨ＋］。
【０２４４】
（実施例１３０、１３１）
実施例１２９の方法に従い、次の２つの実施例を調製した。
【０２４５】
【化２７】
2008510785.tif 000043
【０２４６】
【表１５】
2008510785.tif 000044
【０２４７】
（実施例１３２）
２−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ベンゾニトリル（２−シアノベンゼンチオールを使用して、実施例１の段階１の方法、続いて実施例１６の段階１の方法に従って調製、０．３２ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）、２’，４’−ジフルオロアセトフェノン（０．３１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．４８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで窒素下にて８０℃で１４時間加熱した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をＮｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。２５−４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィー、続いてエタノールからの再結晶化により、表題化合物をベージュ色の固体（０．２２ｇ、５６％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００−６．９６（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．８８（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。
【０２４８】
（実施例１３３）
２−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
実施例４１の方法に従って実施例１３２から調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０−７．８６（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０２４９】
（実施例１３４）
２−（｛４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル
実施例１１９の方法に従い、実施例１３３から調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．０３−５．９１（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．２３（２Ｈ，ｍ）。
【０２５０】
（実施例１３５）
（１Ｓ）−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］エタノール
段階１
３つの同一の各Ｅｍｒｙｓマイクロ波反応容器へ、（Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エタノール（１．６７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１２．４ｍｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１８ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム二水和物（３．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。各容器を密閉し、１５０℃に２時間、Ｅｍｒｙｓマイクロ波反応器内で加熱した。冷却中、混合物を合わせ、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間に分配した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をイソヘキサン（５０ｍＬ）中に採取し、溶液を１６時間−１５℃で維持し、（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノールを白い結晶固体（４．９５ｇ）として得た。
【０２５１】
段階２
（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノール（段階１、４．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、中間体１（５．５４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．１ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（８０ｍＬ）の懸濁液を、繰り返し排気し、Ｎ２へさらすことにより脱気し、次いで油浴中で１１０℃にて７５分間加熱した。冷却した混合物を、濃水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）間に分配し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。混合有機物を水（２×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより（２５−３０−４５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの溶出剤）、粗生成物を精製し、次いで５％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２で再度精製した。生じた泡状物をペンタンで１時間撹拌し、純粋生成物を白い無定形固体（３．９７ｇ）として得た。約９０％ＭｅＯＨ／水の混合物から物質を再結晶化し、無色の結晶を得た。融点７５℃。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．３），７．８１−７．７８（５Ｈ，ｍ），７．７３−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．５），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．４），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．８），５．４４−５．４０（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．０），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０２５２】
（実施例１３６）
（１Ｓ）−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］エタノール
段階２で中間体１の代わりに中間体２を使用し、実施例１３５に記載どおり調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．９０−７．８０（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７，４），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７），７．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ１２．７），７．３４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．５），５．４３−５．３９（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．０），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．２）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０２５３】
（実施例１３７）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３−メチルベンズアミド
実施例１３５の方法により、段階２で中間体２を使用し、２−ブロモ−３−メチルベンズアミドから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９７［（Ｍ−ＮＨ２）＋］。
【０２５４】
（実施例１３８）
（１Ｓ）−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−３−メチルフェニル｝スルホニル）フェニル］エタノール
段階１
４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．１４５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、８０℃にて、水（１０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（０．５７８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（０．７４９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液へ少量ずつ添加した。反応物を９０℃に３時間加熱した。冷却した反応混合物を、沈殿物が出現する時点で半分の量に真空蒸発した。この沈殿物をろ過により除去した。ろ液を更に濃縮し、次いで５℃に冷却して、沈殿物をろ過により除去した。混合した残留物を水で洗浄し、乾燥させて、４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．５４ｇ）を得た。
【０２５５】
段階２
中間体１の代わりに４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウムを使用し、実施例１３５の段階２に記載どおり、（１Ｓ）−１−［２−（｛４−ブロモ−３−メチルフェニル｝スルホニル）フェニル］エタノールを調製した。
【０２５６】
段階３
（１Ｓ）−１−［２−（｛４−ブロモ−３−メチルフェニル｝スルホニル）フェニル］エタノール（７１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ボロン酸（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を含有するＥｍｒｙｓマイクロ波バイアルを、Ｅｍｒｙｓマイクロ波反応器内で１５０℃にて１０分間加熱した。冷却中、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）間に分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの溶出剤）により粗生成物を精製し、表題化合物を白い固体（４５ｍｇ）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．７３−７．６３（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．２），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．７），５．４５（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０２５７】
（実施例１３９）
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］メタノール
段階１
中間体１の代わりに中間体２、（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノールの代わりに２−ヨードベンズアルデヒドを使用し、実施例１３５の段階２の方法に従い、２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒドを調製した。
【０２５８】
段階２
水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（段階１、２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）間に分配し、相を分離して、水相部分を追加のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。次いで、混合有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの溶出剤）により精製し、表題化合物を白い固体（２０８ｍｇ）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），７．８９−７．８３（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），７．４２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ２．１，８．４），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．７），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６９［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０２５９】
（実施例１４０）
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］メタノール
中間体２の代わりに中間体１を使用し、実施例１３９の方法に従い調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．０，７．８），７．８６−７．６８（８Ｈ，ｍ），７．５７−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．５），７．３２−７．２２（３Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．７），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５１［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０２６０】
（実施例１４１）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］エタノン
（１Ｓ）−１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］エタノール（実施例１３５、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４Å活性分子ふるい１００ｍｇ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）をＮ２下で混合し、２０分間撹拌した後、テトラ（ｎ−プロピル）過ルテニウム酸アンモニウム（４．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。更に２０分後、フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの溶出剤）により混合物を精製して、１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］エタノンを白い固体（８４ｍｇ）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．８０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．０，８．７），７．７２−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．６），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．５），７．３２−７．２２（３Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０［ＭＨ＋］。
【０２６１】
（実施例１４２）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］プロパン−２−オール
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］エタノン（実施例１４１、６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｎ、０．１７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。７５分後、混合物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間に分配した。相を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーにより（３５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの溶出剤）粗製物質を精製した。こうして取得した物質をヘキサンで洗浄し、表題化合物を白い固体（５３ｍｇ）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．７１−７．６４（８Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．１），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．４），７．３０−７．２２（３Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓ），１．５６（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２６２】
（実施例１４３）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］エタノール
段階１
２つの各同一容器中で、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−（２−ブロモフェニル）エタノール（７５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム二水和物（１．３９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７１．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７９．４μＬ、６５．８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１５０℃に４時間加熱した。２つの反応混合物を混合し、水（９０ｍＬ）及び濃縮水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生じた淡黄色の油状物（１．６２ｇ）が、２−（２−ヨードフェニル）エタノール：２−（２−ブロモフェニル）エタノールの３：１の混合物であることが明らかとなり、更に精製することなく使用した。主な化合物に対するデータ：δＨ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．３２−７．２４（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．８６（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），１．４３（１Ｈ，ｓ）。
【０２６３】
段階２
２−（２−ヨードフェニル）エタノール：２−（２−ブロモフェニル）エタノールの３：１の混合物（段階１、２００ｍｇ）を、実施例１３５の段階２の方法により、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体１（２７５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（２５％、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの溶出剤）により粗生成物を精製して、表題化合物を白い固体（６５ｍｇ）として生成した：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．６１−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３），７．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．６），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３），３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．２），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５），１．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．７）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０２６４】
（実施例１４４）
メチル２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾアート
段階１
ＣＵＩ（１９ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４０ｍＬ）とともに、中間体１の代わりに４−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウムニ水和物（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノールの代わりに２−ブロモ安息香酸メチル（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１３５の段階２の方法に従って、メチル２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ベンゾアートを調製し、生成物を白い固体（３．８ｇ）として得た。
【０２６５】
段階２
１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼン（９．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を４０℃に温め、カテコールボラン（８．３ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を添加した。暗色の反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した後、８０℃で２４時間撹拌した。室温を維持し、混合物を２日間放置した。水を添加し、生じた暗色の固体をろ過により収集した。固体をシンター上にてトルエンで洗浄し、ベージュ色の固体を残し、［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ボロン酸及び無水物の混合物（３．８ｇ）として同定した。
【０２６６】
段階３
メチル（１Ｓ）−１−［２−（｛４−ブロモ−３−メチルフェニル｝スルホニル）フェニル］エタノールの代わりに２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ベンゾアート（段階１）及び［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ボロン酸の代わりに［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］安息香酸（段階２）を使用し、実施例１３８の段階３に記載の方法に従って、表題化合物を調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２−８．２０（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．８０（７Ｈ，ｍ），７．６９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．４），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．４），７．３５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．１５（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３［（Ｍ−ＭｅＯ）＋］。
【０２６７】
（実施例１４５）
メチル２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾアート
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の２−ヨード安息香酸メチル（８．８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）、中間体１（２０．４ｇ、７２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１７．１ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、繰り返し排気し、Ｎ２へさらすことにより脱気し、次いで油浴中で１００℃にて４時間加熱した。冷却した混合物を水（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）間に分配し、濃い懸濁液を１０分間撹拌した後、Ｈｙｆｌｏ（Ｒ）のプラグを通してろ過した。残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、水酸化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を含有する別の漏斗へ、ろ液を移動した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。混合有機画分を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカ上で装填中に、フラッシュクロマトグラフィー（１％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶出剤）により精製し、生じた物質を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、表題化合物を無色の結晶（１３．９ｇ）として得た；ｍ．ｐ．１２５℃．δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．２２−８．２０（１Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．８４−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．４），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．４），７．２７−７．２１（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５［（Ｍ−ＭｅＯ）＋］。
【０２６８】
（実施例１４６）
メチル３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾアート
２−ブロモ安息香酸メチルの代わりに３−ブロモ安息香酸メチル及び４−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウムニ水和物の代わりに中間体１を使用し、実施例１４４の段階１の方法に従って調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４２（１Ｈ，ｓ），８．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，１２．９），７．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．８３−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．７，８．７），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．４），７．３１−７．２３（３Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９７［ＭＨ＋］。
【０２６９】
（実施例１４７）
メチル２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３−メチルベンゾアート
２−ヨード安息香酸メチルの代わりに２−ヨード−３−メチル安息香酸メチルを使用し、実施例１４５の方法に従い調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．７１−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．４８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．７，１２．９），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．５），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．９），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３３［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。
【０２７０】
（実施例１４８）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
段階１
２−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ９４０７４８６、１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１１ｍＬ）及びＤＭＦ（１１ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１９７ｍｇ、４．９３ｍｏｌ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．７９ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＭｅＯＨで反応停止し、次いで水及びＥｔ２Ｏ間に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールをオフホワイトの固体（１．５ｇ）として得た。
【０２７１】
段階２
（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノールの代わりに２−（２−ブロモフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（段階１）及び中間体１の代わりに中間体２を使用し、実施例１３５の段階２の方法をに従って、２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールを調製した。
【０２７２】
段階３
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（段階２、１１０ｍｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、溶液を１６時間撹拌して、次いで真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間に分配した。相を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの溶出剤）により残留物を精製し、無色の油状物を取得して、Ｅｔ２Ｏで処理し凝固した。前記固体を５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白い固体（４７ｍｇ）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１２．１１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），７．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ８．１），７．７７−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ４．４），７．３９−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ２．５，８．５），６．９４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２２［ＭＨ＋］。
【０２７３】
（実施例１４９）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール
２−ヨード安息香酸メチルの代わりに２−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ９４０７４８６、１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１４５の方法に従って調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），７．６９−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７），７．４６−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．０３（４Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．３）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５［ＭＨ＋］。
【０２７４】
（実施例１５０）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール
段階１
メチル２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］ベンゾアート（実施例１４４の段階１、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．０６ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を、室温で１．５時間一緒に撹拌し、次いで９０℃で２時間撹拌した。過剰のヒドラジンを真空中で除去し、触媒性カンファースルホン酸を加えたオルトギ酸トリエチル（４．６ｍＬ）中で、残留物を溶解し、混合物を９０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間に分配し、有機層を塩水で洗浄して、真空蒸発した。シリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの溶出剤）により残留物を精製し、２−｛２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール（６０ｍｇ、３５％）を生成した。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．４２（１Ｈ，ｓ），８．３５−８．３３（１Ｈ，ｍ），７．９７−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８４（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．７８（２Ｈ，ｍ）。
【０２７５】
段階２
３−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］プロパンニトリルの代わりに２−｛２−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール（段階１）及び４−フルオロスチレンの代わりに２，４−ジフルオロスチレンを使用し、中間体１の段階２の調製方法に従って、表題化合物を調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．４５（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），７．９７−７．８５（８Ｈ，ｍ），７．４７−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．６）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２５［ＭＨ＋］。
【０２７６】
（実施例１５１）
２−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール
実施例１５０の段階１の方法に従い、２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル］ビニル］フェニル｝スルホニル）安息香酸メチル（実施例１４５）から調製した。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９，４８（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．３，８．０），８．００−７．８２（７Ｈ，ｍ），７．７４−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．５），７．３４−７．２４（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７［ＭＨ＋］。
（実施例１５２−１６１）
実施例１４８及び１４９と同様の方法により、次の実施例を調製した。
【０２７７】
【化２８】
2008510785.tif 000045
【０２７８】
【表１６】
2008510785.tif 000046
【０２７９】
（実施例１６２）
１−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−２−（メチルスルフィニル）ベンゼン
段階１
実施例１００の段階１の方法により、２−ヨードチオアニソールを４−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウムと反応させた。
【０２８０】
段階２
実施例１６の段階１の方法により、段階１から得たチオエーテルを対応するスルホキシドに酸化した。
【０２８１】
段階３
実施例１０７の方法により、段階２の生成物を４−フルオロスチレンと結合し、表題化合物を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ）。
【０２８２】
（実施例１６３）
１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−｛［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝フェニル）エタノン
実施例１１３の段階１の方法により、２−フルオロベンズアルデヒドを、４−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウムと反応させ、次いで、実施例４１の方法により、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルデヒド基を還元した。実施例１３２に記載どおり、生じたブロモフェニルスルホニルベンジルアルコールを２’，４’−ジフルオロアセトフェノンと反応させ、表題化合物を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｓ）。
【０２８３】
（実施例１６４）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルフィニル）ベンゼンスルホンアミド
溶媒として１−メチル−２−ピロリジノンを使用し、実施例４６の段階１の方法に従い、２−フルオロベンゼンスルホンアミドを、４−ブロモチオフェノールと反応させた。実施例１６の段階１の方法により、生じたチオエーテルを対応するスルホキシドに酸化した。実施例１０７の方法により、この物質を４−フルオロスチレンと結合し、表題化合物を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７１−７．６３（７Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２２−７．１８（３Ｈ，ｍ）。
【０２８４】
（実施例１６５）
６−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
段階１
濃縮硫酸（７５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−インダノン（１５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した。アジ化ナトリウム（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、１時間にわたり少量ずつ添加した。反応物を室温に温め、２４時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、４Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。５０−１００％酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．１ｇ、７％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），３．５７−３．５５（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２８５】
段階２
実施例１３５の段階１の方法により、６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（段階１）を、対応する６−ヨード−誘導体に変換した。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｓ），３．５６−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２８６】
段階３
実施例１００の段階１の方法により、６−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（段階２）を、４−ブロモフェニルスルフィン酸ナトリウムと反応させ、実施例１０７の方法により、生成物を４−フルオロスチレンと結合し、表題化合物を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９７−７．８９（４Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３８−３．３５（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２８７】
（実施例１６６）
７−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
段階１
濃塩酸（４０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（８．２８ｇ、３７ｍｍｏｌ）の撹拌中のスラリーへ、２−ブロモ−６−ニトロアニリン（ＷＯ０２／２２６００に記載どおり調製、１．９９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で５分間撹拌し、発熱を観察した。混合物を還流で３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。生じたスラリーを砕氷（〜１００ｍＬ）上に注ぎ、水酸化ナトリウムのペレットを添加することにより、ｐＨを１４に調節した。混合物をジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。２５Ｍシリカカラム上で、ジクロロメタン中の２％−２０％酢酸エチルの溶離系を使用し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１装置上にて粗生成物を精製して、１，２−ジアミノ−３−ブロモベンゼンを茶色の油状物として生成し、静置時に凝固した（１．５０ｇ、８７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８７，１８９［ＭＨ＋］。
【０２８８】
段階２
ギ酸（４ｍＬ）中の１，２−ジアミノ−３−ブロモベンゼン（７５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷まし、次いで４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することにより塩基性とした（ｐＨ〜１４）。生成物の４−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを灰白色の固体として沈殿し、ろ過により分離して、水で洗浄し、５０℃にて真空下で乾燥ピストル中で乾燥させた（６４５ｍｇ、８３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９７，１９９［ＭＨ＋］。
【０２８９】
段階３
実施例１３５の段階１の方法により、４−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾールに変換し、生成物を灰白色の固体（２９０ｍｇ、８２％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４５［ＭＨ＋］。
【０２９０】
段階４
３度の排気／窒素補給サイクルを通して、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の、４−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２４１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、中間体１（３０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５６４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで予め１１０℃に加熱した油浴中に入れ、窒素下で２時間撹拌した。生じた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、濃縮アンモニア（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた有機層を水（１×４０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン中の２．５％メタノールで溶出し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、続いて、まずはジクロロメタン中の５０％ジエチルエーテルで溶出し、次いで純粋なジエチルエーテルで溶出して、別のシリカゲルカラム上で更に精製し、表題化合物を白い固体（３７ｍｇ、１０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ６ＤＭＳＯ）：δＨ１２．９６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．７．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ），７．４５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２２（３Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９［ＭＨ］＋。
【０２９１】
（実施例１６７）
１−［２（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシエタノン
段階１
ジメチルスルホキシド：水（４０ｍＬ：２ｍＬ）中の、２−ヨードアセトフェノン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼン（１．８６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、２−ヒドロキシ−１−（２−ヨードフェニル）エタノン（１２６ｍｇ、１２％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ），７．４９−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２１（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２９２】
段階２
実施例１３５の段階２の方法に従い、２−ヒドロキシ−１−（２−ヨードフェニル）エタノン（段階１）及び４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ベンゼンスルフィン酸ナトリウムから表題化合物を調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
【０２９３】
（実施例１６８）
１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］エタン−１，２−ジオール
メタノール（２ｍＬ）及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の１−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］−２−ヒドロキシエタノン（実施例１６７、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応物を水で反応停止し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８４−７．７９（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７０−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３６（２Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０２９４】
（実施例１６９−１７５）
【０２９５】
【化２９】
2008510785.tif 000047
【０２９６】
【表１７】
2008510785.tif 000048
2008510785.tif 000049
【０２９７】
実施例１３５の段階２の方法により、適切なヨードベンゼン誘導体及び中間体１又は中間体２から次の実施例を調製した。実施例１６９−１７４については、必要に応じ、ブロモアセトニトリル、ブロモアセトアミド又はブロモ酢酸メチルと２−ヨードアニリン又は２−ヨードフェノールのアルキル化により、関連のヨードベンゼン誘導体を取得した。
【０２９８】
（実施例１７６）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド
実施例１３９の段階１を参照。
【０２９９】
δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１０．６８（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８−７．８３（８Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），７．３２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１３（１Ｈ，ｍ）。
【０３００】
（実施例１７７）
２−メチル−Ｎ−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］プロパン−２−スルフィンアミド
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアルデヒド（実施例１７６、５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１９２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（ＩＶ）（０．６ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル及び塩水間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（３：１、１６ｍＬ）中に採取し、水素化ホウ素ナトリウム（４２４ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。室温で１０分間撹拌した後、水及びジクロロメタンを添加した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。５０−９０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、次いで再結晶化により、表題化合物を白い固体として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４−７．８０（４Ｈ，ｍ），７．７３−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４５−４．３５（２Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ）。
【０３０１】
（実施例１７８）
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］アミン
２−メチル−Ｎ−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］プロパン−２−スルフィンアミド（実施例１７７、２８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）及びジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中で溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで倍散して、表題化合物を塩酸塩（２２１ｍｇ、９０％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．４６−８．３８（３Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４−７．７８（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｓ）。
【０３０２】
（実施例１７９）
Ｎ−［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］メタンスルホンアミド
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンジル］アミンヒドロクロリド（実施例１７８、１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、迅速に撹拌した１Ｍ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。３０分後、追加のメタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び４Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。６０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を白い固体（３０ｍｇ、２２％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８，１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ）。
【０３０３】
（実施例１８０）
［２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］アミン
実施例１３５の段階２の方法に従い、２−ヨードニトロベンゼン及び中間体２を使用して、２，４−ジフルオロ−１−（（Ｅ）−２−｛４−［（２−ニトロフェニル）スルホニル］フェニル｝ビニル）ベンゼンを調製した。
【０３０４】
鉄粉（８０８ｍｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）を、酢酸（９ｍＬ）中のこの生成物（１．１６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液へ少量ずつ添加した。反応物を７０℃で３時間加熱し、次いで冷却し、窒素流下で一晩濃縮した。残留物を水及び酢酸エチル間に分配し、混合物をＨｙｆｌｏ（Ｒ）を通してろ過した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（９７７ｍｇ、９１％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．９０−７．７８（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４０−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．１４（２Ｈ，ｓ）。
【０３０５】
（実施例１８１）
１−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
実施例１３５の段階２の方法に従って、２−フルオロヨードベンゼンから１−フルオロ−２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゼンを調製した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）へ、２，２，２−トリフルオロエタノール（２３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を即座に添加した。試薬を密閉管内で５０℃に１時間加熱し、次いでフルオロフェニルスルホン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２４時間５０℃に加熱した。水及びジクロロメタンを添加し、有機層を窒素流下で蒸発した。残留物をジクロロメタン／イソプロピルアルコールから再結晶化し、表題化合物を無色の固体（３４ｍｇ、５６％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６−７．２０（３Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０３０６】
（実施例１８２−１８６）
実施例１８１の方法に従って、トリフルオロエタノールの代わりに適切なアルコールを使用し、次の５つの化合物を調製した。
【０３０７】
【表１８】
2008510785.tif 000050
2008510785.tif 000051
【０３０８】
（実施例１８７）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−３−メチルフェニル｝スルホニル）ベンズアミド
段階１
実施例１３５の段階２の方法に従って、４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（実施例１３９の段階１）及び２−ヨードベンズアミドから２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル］ベンズアミドを調製した。
【０３０９】
段階２
実施例１の段階４の方法に従い、２−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）スルホニル］ベンズアミド（段階１）及び［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］ボロン酸から表題化合物を調製した。
【０３１０】
（実施例１８８）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−３−メチルフェニル｝スルホニル）ベンズアミド
実施例１８７の方法に従って、段階２で［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］ボロン酸を使用し調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９［（Ｍ−ＮＨ２）＋］。
【０３１１】
（実施例１８９）
１−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルフィニル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼン
実施例１の段階１の方法により、１−ヨード−２−（メチルスルホニル）ベンゼンの４−クロロベンゼンチオールとの反応、続いて実施例１６の段階１に従って酸化及び実施例１０７の方法による４−フルオルスチレンとのカップリングから調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１［ＭＨ］＋。
【０３１２】
（実施例１９０−２０５）
実施例１３５の方法に従い、関連の臭化アリール及び必要に応じて中間体１又は中間体２から、次の化合物を調製した。
【０３１３】
【化３０】
2008510785.tif 000052
【０３１４】
【表１９】
2008510785.tif 000053
2008510785.tif 000054
【０３１５】
（実施例２０６）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３−メトキシベンズアミド
実施例１９８（中間体１の代わりに中間体２を使用）、続いて実施例１２７の方法に従い、フッ素置換基のＣＮでの置換、次いで実施例５７と同様にニトリル基の加水分解から類推して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２［（Ｍ−ＮＨ２）＋］。
【０３１６】
（実施例２０７）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
実施例１の段階１の方法による２−ヨード−ベンズアミドの４−クロロベンゼンチオールとの反応、続いて実施例６の段階１と同様にトリブチル（ビニル）スズとの反応及び実施例６の段階２の方法による２−クロロヨードベンゼンとのカップリングにより調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８［ＭＨ＋］。
【０３１７】
（実施例２０８）
２−（｛４−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド
最終段階で２−クロロ−４−フルオロヨードベンゼンを使用し、実施例２０７と同様に調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１６［ＭＨ＋］。
【０３１８】
（実施例２０９）
１−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−２，３−ジメトキシベンゼン
２−フルオロ−１−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−３−メトキシベンゼン（実施例１９２、４５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃に１０分間加熱した。追加のナトリウムメトキシド０．５ｍＬを添加し、１５０℃で３０分間加熱を続行した。冷却した反応混合物を、水及び酢酸エチル間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ）。
【０３１９】
（実施例２１０）
４−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
段階１
無水酢酸（５ｍＬ）中の３−ヨードフタル酸（０．９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で一晩加熱還流した。冷却後、溶媒を真空除去し、エタノールでの倍散により残留物を精製し、４−ヨード−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（０．５５ｇ、６５％）を得た。
【０３２０】
段階２
キシレン（５ｍＬ）中の、４−ヨード−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（０．５５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び尿素（０．２４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱還流した。冷却後、溶媒を真空除去し、残留物を水及び酢酸エチル間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカ上で装填中に真空中で濃縮した。５−１０％酢酸エチル／イソヘキサンを使用し、乾燥フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを薄黄色の固体（３３０ｍｇ、６０％）として得た。
【０３２１】
段階３
実施例１３５の段階２の方法に従い、４−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンから表題化合物を調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：１１．５５（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ），８．１３−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
【０３２２】
（実施例２１１）
７−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）イソインドリン−１−オン
メチル２−ブロモ−６−メチルベンゾアート（還流のＣＣｌ４中のＮ−ブロモスクシンイミド及び過酸化ベンゾイルを使用）の臭素化及び還流エタノール中でのアンモニアガスと生じた臭化ベンジルの処理により、７−ブロモイソインドリン−１−オンを調製した。実施例１３５の手順を用いた更なる合成により、表題化合物を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．６２（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９１−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ）。
【０３２３】
（実施例２１２）
［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］アミン塩酸塩
実施例１８０と同様にして調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．３４−７．１８（６Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４［ＭＨ＋］。
【０３２４】
（実施例２１３）
Ｎ−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］スルファミド
０℃にて、ジクロロメタン（１ｍＬ）へ、イソシアン酸クロロスルホニル（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］アミンヒドロクロリド（実施例２１２、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。残留物を酢酸で１５分間処理し、次いで蒸発した。残留物を酢酸エチル及び１Ｍ水酸化ナトリウム間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物（４０ｍｇ、３６％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：９．９４（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３１［ＭＨ＋］。
【０３２５】
（実施例２１４）
Ｎ−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］尿素
酢酸（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］アミン塩酸塩（実施例２１２、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びシアン酸カリウム（６３ｍｇ、０．７８ｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。酢酸を真空除去し、残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。２０％酢酸エチル／イソヘキサン、次いで４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．９６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ），７．５４−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ）。
【０３２６】
（実施例２１５）
Ｎ−エチル−Ｎ’−［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］尿素
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の［３−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）フェニル］アミンヒドロクロリド（実施例２１２、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却し、イソシアン酸エチル（０．０８ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いてジエチルエーテルで倍散して、表題化合物を白い固体（２７ｍｇ、２４％）として得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：８．８５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．５Ｈｚ），７．５０−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１２−３．０６（２Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３２７】
（実施例２１６）
４−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）−１，２−ベンズイソキサゾール−３−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のアセトヒドロキサム酸（７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと室温で処理し、３０分間撹拌した。２−フルオロ−６−（｛４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（実施例１１２、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水（×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物（３０ｍｇ、２９％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．８５Ｈｚ），７．６８−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）。
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月15日(2006.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体中に、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは水和物を含む薬学的組成物。
【化１】
2008510785.tif 000058
（式中、
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｔは、１又は２であり；
Ａは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ及びＣ１−４アルキル（このＣ１−４アルキルはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ又はＮＲａＲｂで場合によっては置換される。）から選択される最大２個の追加の置換基を場合によって保持するフェニル又は６員の複素芳香環の残基を表し；
Ｗは、−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ５Ｒ６、−ＣＲ３＝ＣＲ５−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ＯＨ及びＦから選択されるが、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１以下がＨ以外であり；又はＲ３及びＲ４は一緒に若しくはＲ５及びＲ６は一緒に、ケト基を完結し；又はＲ４及びＲ６は一緒にシクロプロピル環を完結し；
Ｅは、化学結合を表し、又は場合によっては酸素原子を取り込んでエーテル結合を形成する及び場合によってはヒドロキシ置換基を含む、１から４個までの炭素原子を含有する直鎖若しくは分岐アルキレン鎖を表し；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−Ｒａ、ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯＲｂ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＣＯＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＨ＝ＮＯＲａから選択され、又は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択される最高２個の置換基を場合によっては保持する５員若しくは６員の複素芳香環から選択され；
又は部分−Ｅ−Ｚは、以下に定義されている隣接するＲ２基と組み合わされてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、独立に、Ｈを表し、又は最大３個のハロゲン原子で若しくはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノで場合によって置換される最大７個の炭素原子の炭化水素基を表し；又はＲａ及びＲｂは、窒素原子を通じて連結される場合、一緒に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される最大３個の置換基を場合によって保持する、４、５又は６員の複素環の残基を表し；
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ベンジルチオ、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシメチルを表し；及び
各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルコキシを表し；又はＲ２基及び部分―Ｅ−Ｚは、隣接する環の位置に結合された場合に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、Ｒａ及びアミノから選択される最大３個の置換基を場合によっては保持してもよい、フェニル、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、δ−バレロラクタム、ピロリドン、スクシンイミド、イミダゾール、ピラゾール及び１，４−ジオキサンから選択される５員若しくは６員の縮合炭素環若しくは複素環を完結し得る。）
【請求項２】
Ｗが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨＦＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨＦ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−及びシクロプロパン−１，２−ジイルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、（Ｒ１）ｍがＷに結合した４−フルオロフェニル又は２，４−ジフルオロフェニル基を完結する、請求項１に記載の式１化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物。
【請求項４】
式ＩＩの請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩もしくは水和物。
【化２】
2008510785.tif 000059
（式中、
各Ａ１は、ＣＨ又はＮを表し（但し、少なくとも１つのＡ１はＣＨである。）；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂを表し、又はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ若しくはＮＲａＲｂで場合によっては置換されるＣ１−４アルキルを表す。）
【請求項５】
ＺがヒドロキシＣ１−６アルキルを表す、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＮＨＣＯＲａ、ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒａ又はＣＯ２Ｒａを表し、及びＲａがＣ１−６アルキルを表す、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、場合によってはメチルで置換される、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール又はテトラゾールから選択される５員の複素芳香環を表す、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが結合を表す、請求項３ないし７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
ヒトの身体の治療方法において使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物。
【請求項１０】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載されている式Ｉに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは水和物の有効量を対象に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状に罹患している又は罹患しやすい対象の治療方法。
【国際調査報告】
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