(57)【要約】  本発明は、一般式（１）の化合物に関連し、式中Ｒ1〜Ｒ3は請求項１で言及されるとおりである。前記化合物は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適する。本発明はまた、前述の特性を有する薬剤を製造するための前記化合物の使用にも関連する。【化１】2008544972.tif 000084
2008544972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物であって、その互変異性体形態、そのラセミ化合物形態、そのエナンチオマー形態、そのジアステレオマー形態又はそれらの混合物形態であってもよく、さらに医薬的に許容されるそれらの酸付加塩形態であってもよい、前記化合物。
【化１】
2008544972.tif 000082
（式中、
Ｒ1は、Ｃ3-10-シクロアルキル及び３員〜８員のヘテロシクロアルキルのうちから選択される基を意味し、Ｒ5を置換基として有しており、さらに１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよく；
Ｒ2は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-10-シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-15-アリール及び５員〜12員のヘテロアリールのうちから選択される基を意味し、１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよく；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-ハロアルキル、Ｃ3-10-シクロアルキル、Ｃ4-16-シクロアルキルアルキル及びＣ7-16-アリールアルキルのうちから選択される基を意味し；
Ｒ4は、Ｒa、Ｒb並びに同一の又は異なるＲc及び/又はＲbの１つ以上を置換基として有するＲaのうちから選択される基を意味し；
Ｒ5は、-Ｃ(Ｏ)Ｒc、-Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲc、-Ｓ(Ｏ)2Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｓ(Ｏ)2Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)ＯＲc及び-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲcのうちから選択される基を意味し；
Ｒaのそれぞれは、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-10-シクロアルキル、Ｃ4-16-シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10-アリール、Ｃ7-16-アリールアルキル、２員〜６員のヘテロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、４員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、５員〜12員のヘテロアリール及び６員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから互いに独立して選択され；
Ｒbのそれぞれは適切な基であって、＝Ｏ、-ＯＲc、Ｃ1-3-ハロアルキルオキシ、-ＯＣＦ3、＝Ｓ、-ＳＲc、＝ＮＲc、＝ＮＯＲc、-ＮＲcＲc、ハロゲン、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＮＣ、-ＯＣＮ、-ＳＣＮ、-ＮＯ2、-Ｓ(Ｏ)Ｒc、-Ｓ(Ｏ)2Ｒc、-Ｓ(Ｏ)2ＯＲc、-Ｓ(Ｏ)ＮＲcＲc、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲcＲc、-ＯＳ(Ｏ)Ｒc、-ＯＳ(Ｏ)2Ｒc、-ＯＳ(Ｏ)2ＯＲc、-ＯＳ(Ｏ)2ＮＲcＲc、-Ｃ(Ｏ)Ｒc、-Ｃ(Ｏ)ＯＲc、-Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲc、-ＣＮ(Ｒf)ＮＲcＲc、-ＣＮ(ＯＨ)Ｒc、-ＣＮ(ＯＨ)ＮＲcＲc、-ＯＣ(Ｏ)Ｒc、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲc、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲcＲc、-ＯＣＮ(Ｒf)ＮＲcＲc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｓ)Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｓ(Ｏ)2Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)ＯＲc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲc、-[Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)]2Ｒc、-Ｎ[Ｃ(Ｏ)]2Ｒc、-Ｎ[Ｃ(Ｏ)]2ＯＲc、-[Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)]2ＯＲc及び-Ｎ(Ｒf)ＣＮ(Ｒf)ＮＲcＲcのうちから互いに独立して選択され；
Ｒcのそれぞれは互いに独立して、水素又はＣ1-6-アルキル、Ｃ3-10-シクロアルキル、Ｃ4-11-シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10-アリール、Ｃ7-16-アリールアルキル、２員〜６員のヘテロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、４員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、５員〜12員のヘテロアリール及び６員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるＲd及び/又はＲeの１つ以上を置換基として有していてもよく；
Ｒdのそれぞれは互いに独立して、水素又はＣ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｃ4-11-シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10-アリール、Ｃ7-16-アリールアルキル、２員〜６員のヘテロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、４員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、５員〜12員のヘテロアリール及び６員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるＲe及び/又はＲfの１つ以上を置換基として有していてもよく；
Ｒeのそれぞれは適切な基であって、＝Ｏ、-ＯＲf、Ｃ1-3-ハロアルキルオキシ、-ＯＣＦ3、＝Ｓ、-ＳＲf、＝ＮＲf、＝ＮＯＲf、-ＮＲfＲf、ハロゲン、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＮＣ、-ＯＣＮ、-ＳＣＮ、-ＮＯ2、-Ｓ(Ｏ)Ｒf、-Ｓ(Ｏ)2Ｒf、-Ｓ(Ｏ)2ＯＲf、-Ｓ(Ｏ)ＮＲfＲf、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲfＲf、-ＯＳ(Ｏ)Ｒf、-ＯＳ(Ｏ)2Ｒf、-ＯＳ(Ｏ)2ＯＲf、-ＯＳ(Ｏ)2ＮＲfＲf、-Ｃ(Ｏ)Ｒf、-Ｃ(Ｏ)ＯＲf、-Ｃ(Ｏ)ＮＲfＲf、-ＣＮ(Ｒg)ＮＲfＲf、-ＣＮ(ＯＨ)Ｒf、-Ｃ(ＮＯＨ)ＮＲfＲf、-ＯＣ(Ｏ)Ｒf、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲf、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲfＲf、-ＯＣＮ(Ｒg)ＮＲfＲf、-Ｎ(Ｒg)Ｃ(Ｏ)Ｒf、-Ｎ(Ｒg)Ｃ(Ｓ)Ｒf、-Ｎ(Ｒg)Ｓ(Ｏ)2Ｒf、-Ｎ(Ｒd)Ｃ(Ｏ)ＯＲf、-Ｎ(Ｒg)Ｃ(Ｏ)ＮＲfＲf及び-Ｎ(Ｒg)ＣＮ(Ｒf)ＮＲfＲfのうちから各々互いに独立して選択され；
Ｒfのそれぞれは互いに独立して、水素又はＣ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｃ4-11-シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10-アリール、Ｃ7-16-アリールアルキル、２員〜６員のヘテロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、４員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、５員〜12員のヘテロアリール及び６員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるＲgの１つ以上を置換基として有していてもよく；
Ｒgのそれぞれは互いに独立して、水素、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｃ4-11-シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10-アリール、Ｃ7-16-アリールアルキル、２員〜６員のヘテロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、４員〜14員のヘテロシクロアルキル、５員〜12員のヘテロアリール又は６員〜18員のヘテロアリールアルキルである。）
【請求項２】
Ｒ3がハロゲン及びＣ1-4-ハロアルキルのうちから選択される基を意味する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が-ＣＦ3を意味する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよいＣ6-10-アリール又は５員〜12員のヘテロアリールを意味する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよいフェニルを意味する、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
一般式（１Ａ）の化合物。
【化２】
2008544972.tif 000083
（式中、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、１〜５であり、
ｙは、０〜６であり、
残りの基は請求項１で定義されるとおりである。）
【請求項７】
Ｒ3がハロゲン及びＣ1-4-ハロアルキルのうちから選択される基を意味する、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が-ＣＦ3を意味する、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよいＣ6-10-アリール又は５員〜12員のヘテロアリールを意味する、請求項６〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよいフェニルを意味する、請求項６〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
医薬組成物として使用するための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物又はそれらの医薬的活性塩。
【請求項１２】
抗増殖性活性を有する医薬組成物を調製するための請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物又はそれらの医薬的活性塩。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（１）若しくは（１Ａ）の化合物又はそれらの生理的に許容される塩の１つ以上を活性物質として含み、必要に応じて従来の賦形剤及び/又はキャリアを含んでいてもよい医薬品。
【請求項１４】
癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための請求項１〜１０のいずれか１項記載の一般式（１）又は（１Ａ）の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の一般式（１）又は（１Ａ）の化合物であって、その互変異性体形態、そのラセミ化合物形態、そのエナンチオマー形態、そのジアステレオマー形態又はそれらの混合物形態であってもよく、さらに医薬的に許容されるそれらの酸付加塩形態であってもよい、前記化合物並びに式（１）又は（１Ａ）と異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞障害性活性物質を含む医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）の新規の2,4-ジアミノ-ピリミジン、それらの異性体、これらのピリミジンの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
【化１】
2008544972.tif 000003
【０００２】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は、特許請求の範囲及び本明細書で与えられる意味を有する。）
【背景技術】
【０００３】
腫瘍細胞は、完全に又は部分的に身体による調節及び制御を回避し、制御されない増殖を特徴とする。これは、一方においては例えば、Ｒｂ、ｐ１６、ｐ２１及びｐ５３のような制御タンパクの損失に起因し、またいわゆる細胞周期促進因子と呼ばれるサイクリン依存性キナーゼの活性化に起因する。
【０００４】
シゾサッカロミセスポンベ（Schizosaccharomyces pombe）、キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）又はゼノパス（Xenopus）のようなモデル生物体における研究及びヒト細胞における検討は、Ｇ２期から有糸分裂への移行がＣＤＫ１/サイクリンＢキナーゼによって調節されることを明らかにした（Nurse, 1990）。このキナーゼは、“有糸分裂促進因子”（ＭＰＦ）としても知られており、例えば、核ラミナ、キネシン様モータータンパク、コンデンシン及びゴルジマトリクスタンパク（Golgi Matrix Protein）のような核被膜の分解、中心体分離、紡錘体装置の構造体、染色体凝縮及びゴルジ体の分解において重要な役割を担う多数のタンパクをリン酸化し調節する（Nigg, 2001）。例えば、ブチロラクトンのようなＣＤＫ１/サイクリンＢに対する阻害剤でのヒト腫瘍細胞の処理は、結果としてＧ２/Ｍ期での停止をもたらし、それに続くアポトーシスをもたらす（Nishio, et al. 1996）。
【０００５】
サイクリン依存性キナーゼに加えて、いわゆるポロ様セリン/スレオニンキナーゼ（ＰＬＫ−１、ＰＬＫ−２、ＰＬＫ−３及びＰＬＫ−４）は、真核生物の細胞周期の調節において重要な役割を担う。とりわけＰＬＫ−１は、有糸分裂期の調節において中心的な役割を担うことが明らかとなっている。ＰＬＫ−１は、Ｃｄｃ２５Ｃホスファターゼの活性化のため及び後期促進複合体の活性化のための中心体の成熟に関与する（Glover et al., 1998, Qian et al., 2001）。ＰＬＫ−１抗体の注入は、有糸分裂期間での腫瘍細胞停止をもたらす一方で、非形質転換細胞においてはＧ２停止をもたらす（Lane and Nigg, 1996）。
さらに、Ｇ２/Ｍ期での停止はまた、例えば、Ｅｇ５のようなキネシンと呼ばれる特異的なモータータンパクの阻害によって（Mayer et al., 1999）又は微小管安定化剤若しくは微小管不安定化剤（例えば、コルヒチン、タキソール、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン）によって（Schiff and Horwitz, 1980）惹起され得る。
【０００６】
オーロラ（Aurora）ファミリーのセリン/スレオニンキナーゼは、細胞分裂の種々のプロセスを調節する。これらには、染色体凝縮、紡錘体動力学、動原体-微小管相互作用、染色体配向、骨幹端（metaphasis）プレートのアライメント及び細胞質分裂が含まれる（Meraldi et al., 2004; Carmena and Earnshaw, 2003; Andrews et al., 2003）。当該ファミリーの３つのメンバーであるオーロラＡ、Ｂ及びＣが哺乳類において記述されてきた。酵母がＩＰＬ１（サッカロミセスセレビシア（S cerevisiae）において）という名前又はＡＲＫ１（シゾサッカロミセスポンベ（S. pombe）において）という名前で知られるたった１つのオーロラ遺伝子を含む一方で、線虫（Caenorhabditis elegans）及びキイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）においてはＡ型及びＢ型のオーロラキナーゼもまた存在する。全てのオーロラタンパクは、可変性のＮ末端、よく保存された中心のキナーゼ領域及び短いＣ末端部分を含む同様の全体構造を共有する。それらの配列類似性にもかかわらず、オーロラファミリーのキナーゼは、特殊化された機能に関連する異なる細胞内局在を示す。
【０００７】
従って、オーロラＡは、極に近い中心体上及び紡錘体微小管上の両方において、中心体の間期（interphase）において及び有糸分裂の間に発見され得る。従って、ＲＮＡ干渉実験によって確認されるとおり、オーロラＡが失われる際には中心体成熟及び中心体分離が生じ得ないので、オーロラＡは有糸分裂を始めるために必須である。例えば、TPX2、Ajuba又はタンパクホスファターゼ阻害剤２のようなオーロラＡに関する種々の活性化因子が存在する。TPX2は、時を違えずかつ極に近い紡錘体微小管上のスペースでのオーロラＡの正しい活性化に関与すると思われる（Hirota et al., 2003; Bayliss et al., 2003; Eyers and Maller, 2004; Kufer et al., 2002; Satinover et al., 2004）。
【０００８】
オーロラＢは、初期の分裂前期において凝縮染色体と結合し、分裂中期において動原体上に位置し、中心紡錘体の中心地帯にその後再配置し、次に最終的に、細胞質分裂の時に娘細胞の間の狭く定義された（narrowly defined）領域であるいわゆるフレミング又は中心体上に集中する。有糸分裂の間のこれらの特徴的な空間的変化は、オーロラＢをいわゆる“染色体パッセンジャー”タンパクと呼ぶのを正当化する。オーロラＢと共に複合体を形成する少なくとも３つの他の“染色体パッセンジャー”タンパクが知られる。それらはINCENP（内側動原体タンパク（inner centromere protein））のサバイビン及びボレアリン（borealin）である（Andrews et al., 2003; Carmena and Earnshaw, 2003; Meraldi et al., 2004）。オーロラＢとこの複合体との間の接触の重要な点は、INCENPのＣ末端、いわゆる“INボックス”によって提供される。当該“INボックス”は、INCENPの最も高度に保存された領域である。“INボックス”は、オーロラＢを結合し活性化し、このキナーゼによってリン酸化される（Adams et al., 2000; Bishop and Schumacher, 2002; Kaitna et al., 2000; Bolton et al., 2002; Honda et al., 2003）。
【０００９】
オーロラＣは、最も特徴付けされていないオーロラファミリーのメンバーである。オーロラＣはオーロラＢの次に最も高い発現レベルを有しているが、オーロラＣもまたINCENPへ結合し“染色体パッセンジャー”タンパクとして振る舞う。例えば、多核表現型オーロラＢを枯渇した細胞がオーロラＣの発現によって正常化され得るので、オーロラＣはおそらくオーロラＢからいくつかの機能を継承し得る（Sasai et al., 2004; Li et al., 2004）。
オーロラＢは、セリン10及びセリン28でヒストンＨ３をリン酸化する。このリン酸化は染色体凝縮の時と当時に起こるが、このイベントの効果は細胞周期の後期で関係するだけである。これは、ヒストンＨ３が動原体近くのヘテロクロマチン上でのセリン10のリン酸化及び同時に起こるリジン９のトリプルメチル化（triple methylation）で有糸分裂染色体に集中させられるという事実によって確認される。このようにして修飾されたヒストンＨ３は、ヘテロクロマチンタンパク１（ＨＰ１）の結合を抑制し、“染色体パッセンジャー”タンパク複合体によって動原体性動原体領域（centromeric kinetochore regions）への接近を可能にする（Hirota T. et al., Manuscript in Preparation）。
【００１０】
オーロラＢの阻害によって明らかにされるオーロラＢの１つの機能は、分裂中期の間の動原体上での種々のタンパクの結合に存在する（Ditchfield et al., 2003; Hauf et al., 2003; Murata-Hori and Wang, 2002; Vigneron et al., 2004）。オーロラＢは、シンテリックな（syntelic）（それらがたった１つの紡錘極を発端としているという理由で、欠陥のある）微小管の動原体付着（attachment）を検出し修正するシグナル経路における中心的な役割を担う（Andrews et al., 2003; Carmena and Earnshaw, 2003; Meraldi et al., 2004）。付着の当該状態が修正されない場合には、染色体分離においてエラーが生じる。微小管解重合酵素ＭＣＡＫのオーロラＢ介在性リン酸化は、この修正機構と関係がある（Gorbsky, 2004）。
【００１１】
オーロラＢはまた、例えば、MgcRacGAP、ミオシンII調節軽鎖、ビメンチン、デスミン、GFAP（グリア線維性酸性タンパク質）及びキネシンMKLP1及びMKLP2のような複製フォームの形成のため及び細胞質分裂のために重要なタンパクをリン酸化し、中でもMKLP2はおそらく、“染色体パッセンジャー”タンパク複合体の動原体から中心体への伝達を成し遂げることに関与する（Gruneberg et al., 2004）。
細胞周期におけるオーロラＢの種々の機能を考慮して、腫瘍細胞においてオーロラＢを阻害することが有糸分裂を起こさず、むしろ細胞質分裂せずに細胞周期の継続を起こすことが見出されたことは驚くべきことであった（Hauf et al., 2003）。シンテリックな（syntelic）微小管-動原体付着の蓄積及びそれによる欠陥のある染色体分離の結果として、大量の倍数性が生じ、最終的にアポトーシスをもたらす。同等のオーロラＡの同時の阻害は、この表現型に作用することができない（Keen and Taylor, 2004）。
最初は、オーロラＡの発癌活性の徴候（例えば、過剰発現後のマウス繊維芽細胞の形質転換）が主に存在していたが、一方でオーロラＢに関して、当該徴候は間接的に存在するにすぎなかった（Zhou et al., 1998; Bischoff et al., 1998; Katayama et al., 1999）。これは、胚性ハムスター細胞におけるオーロラＢの過剰発現及びその異種移植実験における使用が腫瘍の発生率、サイズ及び侵襲性を直接的に上昇させるという発見によって変化した。相当する腫瘍は、染色体の不安定性を示し、ヒストンＨ３のセリン10のリン酸化を上昇させた（Ota et al., 2002）。これらの結果は、腫瘍発生の間のオーロラＢの重要性を実証する。
ピリミジンは、キナーゼの阻害剤として一般に知られる。従って例えば、抗癌作用を有する活性成分としての４位における非芳香族基での置換型ピリミジンが、国際特許出願 WO 02/096888 及び WO 03/032997 において記載される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び/又は治療のために使用することができる新規の活性物質を提示することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、特異的細胞周期キナーゼの阻害剤として働き、式中、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は本明細書の下記で定義されるとおりである一般式（１）の化合物がここに見出された。従って、本発明の当該化合物は、例えば、特異的細胞周期キナーゼの仮性に関連する疾患及び過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために用いられてもよい。
本発明は、一般式（１）の化合物であって、その互変異性体形態、そのラセミ化合物形態、そのエナンチオマー形態、そのジアステレオマー形態又はそれらの混合物形態であってもよく、さらに医薬的に許容されるそれらの酸付加塩形態であってもよい、前記化合物に関する。
【化２】
2008544972.tif 000004
【００１４】
（式中、
Ｒ1は、Ｃ3-10-シクロアルキル及び３員〜８員のヘテロシクロアルキルのうちから選択される基を意味し、Ｒ5を置換基として有しており、さらに１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよく；
Ｒ2は、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-10-シクロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-15-アリール及び５員〜12員のヘテロアリールのうちから選択される基を意味し、１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよく；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-ハロアルキル、Ｃ3-10-シクロアルキル、Ｃ4-16-シクロアルキルアルキル及びＣ7-16-アリールアルキルのうちから選択される基を意味し；
Ｒ4は、Ｒa、Ｒb並びに同一の又は異なるＲc及び/又はＲbの１つ以上を置換基として有するＲaのうちから選択される基を意味し；
Ｒ5は、-Ｃ(Ｏ)Ｒc、-Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲc、-Ｓ(Ｏ)2Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｓ(Ｏ)2Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)ＯＲc及び-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲcのうちから選択される適切な基を意味し；
Ｒaのそれぞれは、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-10-シクロアルキル、Ｃ4-16-シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10-アリール、Ｃ7-16-アリールアルキル、２員〜６員のヘテロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、４員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、５員〜12員のヘテロアリール及び６員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから互いに独立して選択され；
Ｒbのそれぞれは適切な基であって、＝Ｏ、-ＯＲc、Ｃ1-3-ハロアルキルオキシ、-ＯＣＦ3、＝Ｓ、-ＳＲc、＝ＮＲc、＝ＮＯＲc、-ＮＲcＲc、ハロゲン、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＮＣ、-ＯＣＮ、-ＳＣＮ、-ＮＯ2、-Ｓ(Ｏ)Ｒc、-Ｓ(Ｏ)2Ｒc、-Ｓ(Ｏ)2ＯＲc、-Ｓ(Ｏ)ＮＲcＲc、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲcＲc、-ＯＳ(Ｏ)Ｒc、-ＯＳ(Ｏ)2Ｒc、-ＯＳ(Ｏ)2ＯＲc、-ＯＳ(Ｏ)2ＮＲcＲc、-Ｃ(Ｏ)Ｒc、-Ｃ(Ｏ)ＯＲc、-Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲc、-ＣＮ(Ｒf)ＮＲcＲc、-ＣＮ(ＯＨ)Ｒc、-ＣＮ(ＯＨ)ＮＲcＲc、-ＯＣ(Ｏ)Ｒc、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲc、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲcＲc、-ＯＣＮ(Ｒf)ＮＲcＲc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｓ)Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｓ(Ｏ)2Ｒc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)ＯＲc、-Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)ＮＲcＲc、-[Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)]2Ｒc、-Ｎ[Ｃ(Ｏ)]2Ｒc、-Ｎ[Ｃ(Ｏ)]2ＯＲc、-[Ｎ(Ｒf)Ｃ(Ｏ)]2ＯＲc及び-Ｎ(Ｒf)ＣＮ(Ｒf)ＮＲcＲcのうちからその都度互いに独立して選択され；
Ｒcのそれぞれは互いに独立して、水素又はＣ1-6-アルキル、Ｃ3-10-シクロアルキル、Ｃ4-11-シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10-アリール、Ｃ7-16-アリールアルキル、２員〜６員のヘテロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、４員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、５員〜12員のヘテロアリール及び６員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるＲd及び/又はＲeの１つ以上を置換基として有していてもよく；
Ｒdのそれぞれは互いに独立して、水素又はＣ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｃ4-11-シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10-アリール、Ｃ7-16-アリールアルキル、２員〜６員のヘテロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、４員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、５員〜12員のヘテロアリール及び６員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるＲe及び/又はＲfの１つ以上を置換基として有していてもよく；
Ｒeのそれぞれは適切な基であって、＝Ｏ、-ＯＲf、Ｃ1-3-ハロアルキルオキシ、-ＯＣＦ3、＝Ｓ、-ＳＲf、＝ＮＲf、＝ＮＯＲf、-ＮＲfＲf、ハロゲン、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＮＣ、-ＯＣＮ、-ＳＣＮ、-ＮＯ2、-Ｓ(Ｏ)Ｒf、-Ｓ(Ｏ)2Ｒf、-Ｓ(Ｏ)2ＯＲf、-Ｓ(Ｏ)ＮＲfＲf、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲfＲf、-ＯＳ(Ｏ)Ｒf、-ＯＳ(Ｏ)2Ｒf、-ＯＳ(Ｏ)2ＯＲf、-ＯＳ(Ｏ)2ＮＲfＲf、-Ｃ(Ｏ)Ｒf、-Ｃ(Ｏ)ＯＲf、-Ｃ(Ｏ)ＮＲfＲf、-ＣＮ(Ｒg)ＮＲfＲf、-ＣＮ(ＯＨ)Ｒf、-Ｃ(ＮＯＨ)ＮＲfＲf、-ＯＣ(Ｏ)Ｒf、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲf、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲfＲf、-ＯＣＮ(Ｒg)ＮＲfＲf、-Ｎ(Ｒg)Ｃ(Ｏ)Ｒf、-Ｎ(Ｒg)Ｃ(Ｓ)Ｒf、-Ｎ(Ｒg)Ｓ(Ｏ)2Ｒf、-Ｎ(Ｒd)Ｃ(Ｏ)ＯＲf、-Ｎ(Ｒg)Ｃ(Ｏ)ＮＲfＲf及び-Ｎ(Ｒg)ＣＮ(Ｒf)ＮＲfＲfのうちから互いに独立して選択され；
Ｒfのそれぞれは互いに独立して、水素又はＣ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｃ4-11-シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10-アリール、Ｃ7-16-アリールアルキル、２員〜６員のヘテロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、４員〜14員のヘテロシクロアルキルアルキル、５員〜12員のヘテロアリール及び６員〜18員のヘテロアリールアルキルのうちから選択される基であって同一の又は異なるＲgの１つ以上を置換基として有していてもよく；
Ｒgのそれぞれは互いに独立して、水素、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｃ4-11-シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10-アリール、Ｃ7-16-アリールアルキル、２員〜６員のヘテロアルキル、３員〜８員のヘテロシクロアルキル、４員〜14員のヘテロシクロアルキル、５員〜12員のヘテロアリール又は６員〜18員のヘテロアリールアルキルである。）
【００１５】
本発明のある側面は、Ｒ3がハロゲン及びＣ1-4-ハロアルキルのうちから選択される基を意味する一般式（１）の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、Ｒ3が、-ＣＦ3を意味する一般式（１）の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、Ｒ2が、１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよいＣ6-10-アリール又は５員〜12員のヘテロアリールを意味する一般式（１）の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、Ｒ2が、１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよいフェニルを意味する一般式（１）の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、一般式（１Ａ）の化合物に関する。
【化３】
2008544972.tif 000005
【００１６】
（式中、
ｎは、０又は１であり、
ｍは、１〜５であり、
ｙは、０〜６であり、
残りの基は上記で定義されるとおりである。）
【００１７】
他の側面において、本発明は、Ｒ3がハロゲン及びＣ1-4-ハロアルキルのうちから選択される基を意味する一般式（１Ａ）の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、Ｒ3がＣＦ3を意味する一般式（１Ａ）の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、Ｒ2が、１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよいＣ6-10-アリール又は５員〜12員のヘテロアリールを意味する一般式（１Ａ）の化合物に関する。
他の側面において、本発明は、Ｒ2が、１つ以上のＲ4を置換基として有していてもよいフェニルを意味する一般式（１Ａ）の化合物に関する。
【００１８】
他の側面において、本発明は、医薬組成物として使用するための一般式（１）又は（１Ａ）の化合物又はそれらの医薬的活性塩（pharmaceutically active salt）に関する。
他の側面において、本発明は、抗増殖性活性を有する医薬組成物を調製するための一般式（１）又は（１Ａ）の化合物はそれらの医薬的活性塩に関する。
他の側面において、本発明は、一般式（１）若しくは（１Ａ）の化合物又はそれらの生理的に許容される塩の１つ以上を活性物質として含み必要に応じて従来の賦形剤及び/又はキャリアを含んでいてもよい医薬品に関する。
【００１９】
他の側面において、本発明は、癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための一般式（１）又は（１Ａ）の化合物の使用に関する。
他の側面において、本発明は、一般式（１）又は（１Ａ）の化合物であって、その互変異性体形態、そのラセミ化合物形態、そのエナンチオマー形態、そのジアステレオマー形態又はそれらの混合物形態であってもよく、さらに医薬的に許容されるそれらの酸付加塩形態であってもよい、前記化合物並びに式（１）又は（１Ａ）と異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞障害性活性物質を含む医薬品に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（定義）
本明細書で用いられるとおり、特に明記しない限り、以下の定義が適用される。
アルキル置換基とは、各々の場合において、飽和、不飽和、直鎖又は分枝の脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味し、当該定義には飽和のアルキル基並びに不飽和のアルケニル基及びアルキニル基の両方が含まれる。アルケニル置換基は、各々の場合において、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分枝の不飽和のアルキル基である。アルキニル置換基とは、各々の場合において、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分枝の不飽和のアルキル基を意味する。
【００２１】
ヘテロアルキルは、１個〜３個のヘテロ原子を含む直鎖又は分枝の脂肪族炭化水素鎖を意味し、当該ヘテロアルキル鎖中の利用可能な炭素及びヘテロ原子の各々はそれぞれ互いに独立して置換されていてもよく、当該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｐ、ＰＯ、ＰＯ2、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からなる群より互いに独立して選択される（例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、2-ジイソプロピルアミノエチル、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル）。
【００２２】
ハロアルキルは、１つ以上の水素原子がハロゲン原子に置換されるアルキル基に言及する。ハロアルキルには、例えば、-ＣＦ3、-ＣＨＦ2、-ＣＨ2Ｆ、-ＣＦ2ＣＦ3、-ＣＨＦＣＦ3、-ＣＨ2ＣＦ3、-ＣＦ2ＣＨ3、-ＣＨＦＣＦ3、-ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、-ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＦ＝ＣＦ2、-ＣＣｌ＝ＣＨ2、-ＣＢｒ＝ＣＨ2、-ＣＪ＝ＣＨ2、-Ｃ≡Ｃ-ＣＦ3、-ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3及び-ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3のような飽和のアルキル基並びに不飽和のアルケニル基及びアルキニル基の両方が含まれる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素に言及する。
【００２３】
シクロアルキルは単環式又は多環式の環を意味し、当該環系は飽和の環であってもよいがまた不飽和の非芳香族環又はスピロ化合物であってもよく、さらにまた二重結合を含んでいてもよく、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、インダニル、アダマンチル、スピロヘプタニル及びスピロ[4.2]ヘプタニルのようなものが挙げられる。
【００２４】
シクロアルキルアルキルには、炭素原子へ結合される水素原子がシクロアルキル基に置換される非環状のアルキル基が含まれる。
アリールは、例えば、フェニル及びナフチルのような６個〜12個の炭素原子を有する単環式又は二環式の環に関する。
アリールアルキルには、炭素原子へ結合される水素原子が、アリール基に置換される非環状のアルキル基が含まれる。
【００２５】
ヘテロアリールは、１つ以上の炭素原子の代わりに、同じであっても異なっていてもよい例えば、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子のような１つ以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式の環を意味する。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式のヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、インドリニル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソオキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンゾイミダゾリル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、ベンゾチオピラニル-S-オキシド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシドが挙げられる。
【００２６】
ヘテロアリールアルキルは、炭素原子へ結合される水素原子が、ヘテロアリール基に置換される非環状のアルキル基を包含する。
ヘテロシクリルは、１つ以上の炭素原子の代わりに、窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子を有し３個〜12個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族の単環式、二環式若しくは架橋多環式の環又はスピロ化合物に関する。当該ヘテロシクリル基の例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル, ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル-S-オキシド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン及び2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナンが挙げられる。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、炭素原子へ結合される水素原子が、ヘテロシクロアルキル基に置換される非環状のアルキル基に関する。
【表１】
2008544972.tif 000006
【００２７】
下記の実施例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例証する。
（総則）
特に記述されない限り、全ての反応は、化学実験室において慣習的に用いられる方法により市販で入手可能な器具を使用して行った。使用した溶媒は分析用グレードで購入し、さらに精製することなく使用した。全ての試薬を、精製することなく合成に直接使用した。空気及び/又は湿気に敏感な出発物質はアルゴン下で保管し、それらを使用する相当する反応及び操作を、保護ガス（窒素又はアルゴン）下で行った。
【００２８】
（クロマトグラフィー）
調製用中圧クロマトグラフィー（MPLC、順相）用に、Millipore 製のシリカゲル（名称：Granula Silica Si-60A 35〜70μm）又は Macherey Nagel 製のC-18 RP-シリカゲル（RP-相）（名称：Polygoprep 100-50 C18）を用いた。
薄層クロマトグラフィーは、Merck 製の既製品のガラス製シリカゲル60TLCプレートで行った。
調製用高圧クロマトグラフィー（HPLC）用に、Wasters 製のカラムを使用し（名称：XTerra Prep. MS C18、５μM、30×100 mm 又は XTerra Prep. MS C18、５μm、50×100 mm OBD 又は Symmetry C18、５μm、19×100 mm）、分析用HPLC（反応制御）は、Agilent 製のカラム（名称：Zorbax SB-C8、５μm、21.2×50 mm）で行った。
キラル高圧クロマトグラフィー（HPLC）用に、Daicel Chemical Industries, Ltd.製のカラムを使用した（名称：種々のサイズ及び５μm の材料（material）の Chiralpak AD-H 又は Chiralpak AS 又は Chiracel OD-RH 又は Chiracel OD-H 又は Chiracel OJ-H in various sizes and 5 μm material）。
【００２９】
（核共鳴分光法）
核共鳴スペクトルは、重水素化したジメチルスルホキシド-ｄ６を溶媒として取得した。他の溶媒を使用した場合には、実施例において又は方法において明確にこれらを記述する。化学シフトは、標準的なテトラメチルシラン（δ＝0.00 ppm）に関して特定した。当該測定値は、Bruker Biospin GmbH 製のAvance 400（400 MHz-NMR分光計）又はAvance 500（500 MHz-NMR分光計）を用いて獲得した。
【００３０】
（HPLC-質量分析/UV分光法）
実施例を特性化するための保持時間/MS-ESI+は、Agilent 製のHPLC-MS装置（質量検出器を備える高速液体クロマトグラフィー）を用いて生成した。当該装置は、ダイオードアレイ検出器（Agilent 製のG1315B）及び質量検出器（1100 LS-MSD SL；G1946D；Agilent）をクロマトグラフィー装置（カラム：XTerra MS C18、2.5 μm、2.1×30 mm、Waters 又は Synergi POLAR-RP 80A；４ μm、Phenomenex）の下流に直列に連結するように構築した。当該装置は、1.1 mL/分間 の流速で運転させた。分離プロセス用に、グラジエントを3.1分間以内に流し通した（グラジエントの最初の部分：95 % の水及び５%のアセトニトリル；グラジエントの終点：５%の水及び 95 % のアセトニトリル；いずれの場合にも当該２つの溶媒へ 0.1 % のギ酸を加えた）。
【００３１】
（融点）
融点は、Buchi 製の型式B-540装置を用いて獲得し、補正しなかった。
【００３２】
出発化合物の調製が記載されない場合には、それらは市販で入手可能であるか又は本明細書に記載される既知の化合物若しくはプロセスと同じように調製されてもよい。
【００３３】
（本発明の化合物の調製）
本発明の化合物は、本明細書の下記に記載される合成方法によって調製されてもよく、当該一般式の置換基は上記で与えられる意味を有する。これらのプロセスは、その主題及び特許を請求する化合物の範囲をこれらの実施例の内容へ限定することなく本発明を説明することを目的とする。
【化４】
2008544972.tif 000007
【化５】
2008544972.tif 000008
【００３４】
必要に応じて、ジアミノピリミジンの形成の後に、１つ以上の官能基の変換もまた可能である。
【化６】
2008544972.tif 000009
【００３５】
必要に応じて、ジアミノピリミジンの形成の後に、１つ以上の官能基（FG）の変換もまた可能である。これは、関連性がある実施例に記載される。
【化７】
2008544972.tif 000010
【化８】
2008544972.tif 000011
【００３６】
（出発化合物の調製）
特に明記しない限り、全ての出発物質は、営利的な供給業者から購入し、合成に直接的に使用した。文献に記載される物質は、公開される合成方法に従って調製した。
Ａ−１）2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
【化９】
2008544972.tif 000012
【００３７】
湿気を排除しながら、48ｇ（267 mmol）の5-トリフルオロメチルウラシルを 210 mL のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）中に懸濁させた。47.7ｇ（320 mmol、1.2 eq）のジエチルアニリンを、温度が25℃〜30℃のままであるように当該懸濁液にゆっくりと液滴で加えた。当該添加が終了した後、当該混合物をウォーターバス中でさらに５分間〜10分間撹拌し、当該混合物を、湿気を排除しながら80℃〜90℃で５時間〜６時間加熱した。過剰なＰＯＣｌ3を約1200ｇの硫酸含有氷水中で撹拌することによって無効化し、当該水相を直ちにその都度 500 mL のエーテル又はt-ブチル-メチル-エーテルで３回抽出した。当該混合性のエーテル含有抽出物を 300 mL の硫酸含有氷水（約 0.1 M）で２回及び冷たい生理食塩水で１回洗浄し、直ちに硫酸ナトリウム上で乾燥させた。当該乾燥剤をフィルターで除去し、当該溶媒を減圧中で除去した。当該残留物を短いカラム（20 cm）（ヘッド温度：65℃〜70℃）を通して減圧中で蒸留して、35.3ｇの無色の液体を獲得し、これを注ぎ出してアルゴン下で保管した。DC：Rf＝0.83（cHex：EE＝３：１）
Ａ−２）2-クロロ-4-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
及び
Ａ−３）4-クロロ-2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン
【化１０】
2008544972.tif 000013
【００３８】
５ｇ（23 mmol）の2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジンを 40 mL のTHFに溶解し、当該溶液を−25℃に調節し、1.8ｇ（25.3 mmol、1.1 eq）のナトリウムチオメトキシドを加えた。当該混合物を−25℃で１時間撹拌し、次に、冷却せずに室温で一晩撹拌した。次に、それをジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌで３回洗浄した。当該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧中で蒸発させた。当該未精製の生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン/ジクロロメタン；約20分間で 90 %/10 % から 80 %/20 % まで）によって精製した。1.56ｇ（6.8 mmol、30 %）の生成物Ａ−３及び1.46ｇ（6.4 mmol、28 %）の生成物Ａ−２を、無色のオイルとして分離した。さらに、0.24ｇ（４%）の2,4-ビス-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジンを無色の固体として分離した。
生成物Ａ−３ 生成物Ａ−２
Rf（cHex：ＣＨ2Ｃｌ2＝１：１）            0.48                0.40
【００３９】
構造解析は、化学誘導体化及びそれに続くNMR分光法によって行った。これに関して、A-2及びA-3を、別々にまず、いずれの場合にもTHF中、100℃、５×102kPa（５bar）、１：１の割合のＰｄ／Ｃ及びＰｄ(ＯＨ)2で脱ハロゲン化した。形成される当該生成物の異なる対称性特性のおかげで、当該位置異性体をはっきりと識別することが可能である。
4-アミノ-N-メチル-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド（実施例１における抽出物（educt））
【化１１】
2008544972.tif 000014
【００４０】
9.5 mL（85.7 mmol、98 %）のN-メチルアニリンを100mLのジクロロメタン中に溶解し、０℃で、150 mL びジクロロメタン中に溶解したl20ｇ（85.7 mmol、95 %）の4-ニトロベンゾールスルホニルクロリドを液滴で加え、当該混合物をさらに1.5時間撹拌した。有機層を飽和した水溶性炭水ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。最後に、それをシリカゲルを通して濾過し、一度全ての揮発性成分を減圧して除去し、24.6ｇの未精製のN-メチル-4-ニトロ-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミドを得た。
【００４１】
14.6ｇ（49.9 mmol）のニトロスルホン酸アミドを、100 mLのＴＨＦ/ＭｅＯＨ 1/1 中に溶解した。Ｐｄ/Ｃ（10 %）を加えた後、当該混合物を５×102kPa（５bar）Ｈ2下で50℃において16時間撹拌した。水を拘束するために分子ふるいを加えた後、Ｐｄ/Ｃをさらに加え、水素付加条件下（５×102kPa（５bar）Ｈ2、60℃）で16時間さらに撹拌して、13.1ｇ（48.9 mmol、100 %）の未精製のA-4aをベージュ固体として得た。当該未精製生成物を、いずれの更なる精製を行わずに合成に使用した。
【００４２】
4-アミノ-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド及び4-アミノ-N,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミドを、同じように調製した（実施例２及び３における抽出物（educt））。記載される方法は、対応するニトロベンゼンスルホン酸クロリドから置換型又は非置換型のアミノベンゼンスルホン酸アミドを調製するために一般的に適用できるプロセスであった。
【００４３】
タイプＢ−２の化合物の合成のために規定される基本手順
相当するＲ3-置換型2,4-ジクロロピリミジンＢ−１（商業的に入手可能又は対応するウラシルを記載されるとおりA-1に関する実施例により塩素処理することによって調製される）を、THF（又はジオキサン、DMA、NMP、アセトン）（約２〜５ mL/mmol）中に溶解し、１〜1.6 eq のヒューニッヒ塩基（又はトリエチルアミン、炭酸カリウム又は他の適切な塩基）を加え、当該反応混合物の温度を調節した（極めて反応性の高いピリミジンに関して-78℃、どちらかと言えば非反応性のピリミジンに関してRT又は高温）。次に、対応する溶媒（上記を参照）に溶解した0.75〜１eq のアミンを加え、当該反応混合物を、使用するピリミジンの反応性に応じて、対応する温度で指定時間撹拌するか又は指定時間解凍若しくは加熱した。当該反応が終結した後（HPLC又はDCによって反応をモニターした）、当該反応混合物をシリカゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい置換生成物を生じさせた。ピリミジンの基Ｒ3に応じて、当該２つの見込まれる位置異性体を異なる割合で得た。それらは通常、クロマトグラフィーによって分離することができる。
Ｂ−２ａ）(±)-(1S*,2R*)-2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタン-カルボキサミド
【化１２】
2008544972.tif 000015
【００４４】
500 mg（2.3 mmol）のA-1及び 636 mg（4.6 mmol、２eq）の炭酸カリウムを 11 mL のアセトン中に懸濁し、-70℃まで冷却し、次に、cis-(±)-(1S.2R)-2-アミノ-シクロペンタンカルボキサミドを加えた。当該反応を放置してRTで撹拌しながら一晩解凍し、次に、周囲温度でさらに24時間撹拌した。次に、40 mL のシリカゲルを加え、全ての揮発性成分を減圧して除去した。望ましい位置異性体は最初に溶離される生成物であったが（シリカゲル、cHex/EE 40/60）、当該２つの位置異性体生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離した。218 mg（0.71 mmol、31 %）のB-2a及び297 mg（0.96 mmol、42 %）の位置異性体生成物B-2'aを分離した。
Rf（B-2a）＝0.51（シリカゲル、EE）、[Rf（B-2a'）＝0.34]
MS-ESI+：309 (Ｍ＋Ｈ)+
【００４５】
当該２つの位置異性体の構造を、当該生成物の還元条件下での分離脱ハロゲン化及びそれに続く１Ｈ-NMR分光法（Ａ−２及びＡ−３対してと同じように）によって、浄化し、類別した。
【化１３】
2008544972.tif 000016
【００４６】
以下の実施例のタイプＢ−２の化合物を、同じように合成した。
【化１４】
2008544972.tif 000017
【表２】
2008544972.tif 000018
【００４７】
タイプＢ−４の化合物の合成のために規定される基本手順
抽出物（educt）Ｂ−２を1-ブタノール（又はジオキサン、DMA、NMP）（約0.5〜４mL/mmol）中に溶解し、ジオキサン中の0.1〜１eqのＨＣｌを加え、１eqのアニリン及び当該反応混合物を還流した。当該反応が終結した後、当該反応混合物をシリカゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。次に、当該混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。多くの場合、当該生成物は当該反応が終結した直後に当該反応溶液から沈殿させて、直接的に吸引濾過して1-ブタノールで洗浄することができた。
【化１５】
2008544972.tif 000019
【表３】
2008544972.tif 000020
【００４８】
(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン（実施例７０における抽出物（educt））
【化１６】
2008544972.tif 000021
【００４９】
１mL（8.84 mmol、1.3 eq）のN-メチルピペラジンを40 mLのジクロロメタン中に溶解し、この溶液を 1.5 mL（8.84 mmol、1.3 eq）のヒューニッヒ塩基と混合した。次に、10  mL のジクロロメタン中に溶解した１〜５ｇ（6.82 mol、１eq）の4-ニトロ-2-クロルベンゾイルクロリドを、冷却しながら液滴でゆっくりと加えた。２時間後、９mLの飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液を撹拌しながらゆっくりと加え、当該有機相を分離し、溶媒を減圧して除去した。当該生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ/ＭｅＯＨ/ＮＨ3 ９/１/01）により精製し、1.83ｇ（6.45 mmol、95 %）のニトロ安息香酸アミドを得た。後者を２LのTHF中に溶解し、300 mg のレーニーニッケルを加え、当該混合物を３×102 kPa（３bar）のＨ2圧力で室温において16時間撹拌した。レーニーニッケルを濾過した後、当該揮発性成分を減圧して除去し、1.2ｇ（4.73 mmol、73 %）の(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンを得た。
Ｒf＝0.38（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９：１：0.1）
MS-ESI+：254 (Ｍ＋Ｈ)+
【００５０】
当該方法は、例えば、実施例７１〜７５の合成において用いられるとおり、置換型及び非置換型のアミノ安息香酸アミドの合成にも同じように適切である。これらの実施例を、実施例７０と同じように調製した。実施例１０６、１０７及び１４４の合成において、同一の方法によって調製したm-アミノ安息香酸アミドを用いた。
cis-(±)-2-アミノ-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
【化１７】
2008544972.tif 000022
【００５１】
55 mg（0.43 mmol）のcis-(±)-2-アミノ-シクロペンタンカルボン酸を、900μL（25 eq）のイソプロピルアミン中に懸濁させ、205 mg（0.064 mmol、1.5 eq）のTBTU及び550μLのDMFをこの懸濁液へ加えた。これを16時間撹拌し、当該反応混合物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９：１：0.1 中へ移し、７mL のシリカゲルと混合した。全ての揮発性成分を下減圧して除去した後、当該混合物をクロマトグラフした（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９：１：0.1）。63 mg（0.37 mmol、86 %）の無色固体が得られた。
Ｒf＝0.33（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝85：15：1.5）
Ｂ−２ｇ) (±)-(1S*,2R*)-2-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタン-カルボン酸イソプロピルアミド
【化１８】
2008544972.tif 000023
【００５２】
２ｇ（9.2 mmol）のＡ−１及び 1.8 mL（11.2 mmol、1.2 eq）のヒューニッヒ塩基を 60 mL のTHF中に溶解し、当該混合物を-78℃まで冷却し、次に、60 mL のTHF中に溶解したcis-(±)-2-アミノ-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミドを、-78℃において液滴でゆっくりと加えた。当該反応物を、撹拌しながら室温で一晩放置して解凍した。次に、40 mL のシリカゲルを加え、全ての揮発性成分を減圧して除去した。当該２つの位置異性体生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離し、好ましい位置異性体は初めに溶離する生成物であった（シリカゲル、cHex/EE 30分間の間に85/15〜80/20）。590 mg（1.68 mmol、24 %）のＢ−２ｇと 690 mg（1.97 mmol、28 %）の位置異性体生成物Ｂ−２ｇ'を単離した。
Ｒf(Ｂ−２ｇ)＝0.21（シリカゲル、cHex：EE＝３：１）、[Ｒf(Ｂ−２ｇ')＝0.10]
MS-ESI+：351 (Ｍ＋Ｈ)+
ＵＶmax＝246 nm
3-フルオロ-4-(4-メチル-[1.4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルアミン
【化１９】
2008544972.tif 000024
【００５３】
２ｇ（12.6 mmol）の3,4-ジフルオロニトロベンゼンを 1.6 mL のエタノール中に溶解し、2.4 mL（15.1 mmol、1.2 eq）のヒューニッヒ塩基を加え、次に、1.44 g（12.6 mmol、１eq）のヘキサヒドロ-1-メチル-1H-1.4-ジアゼピンを氷で冷却しながら液滴で加えた。室温で約12時間撹拌した後、当該反応を完結した。次に、メタノールと 50 mL のシリカゲルを加え、当該揮発性成分を減圧して除去し、当該混合物をカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH 35分間で97/3〜85/15）により精製した。３ｇ（11.9 mmol、94 %）のニトロ化合物を得た。
Ｒf＝0.39（シリカゲル、DCM：MeOH:NH3＝９：１：0.1）
MS-ESI+：253 (Ｍ＋Ｈ)+
【００５４】
当該ニトロ化合物を、600 mL のTHF中に溶解し、約300 mg のレーニーニッケルと混合した。当該混合物を３×102 kPa（３bar）のＨ2圧で３時間水素付加した。レーニーニッケルを濾過し、当該溶液から減圧して全ての揮発性成分を取り除いた。2.15 g（9.6 mmol、81 %）の3-フルオロ-4-(4-メチル-[1.4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルアミンを得た。
Ｒf＝0.48（シリカゲル、DCM：MeOH：NH3 ４：１：0.1）
MS-ESI+：224 (Ｍ＋Ｈ)+
実施例１４２〜１４３における抽出物（educt）として用いるアニリンを、同じように調製した。
ベンジル4-アミノ-ベンゾアート
【化２０】
2008544972.tif 000025
【００５５】
11.01ｇの4-ニトロ安息香酸を 500 mL のアセトニトリル中に懸濁し、次に、15.03ｇ（108.7 mmol、1.2 eq）の炭酸カリウムと混合した。15.40ｇ（171.0 mmol、１eq）のベンジルブロミドアイス（benzylbromide ais）を撹拌しながら液滴で加え、次に、当該反応混合物を撹拌しながら５時間、60℃まで加熱した。これを 750 mL の蒸留水と混合し、４×250 mL のEEで抽出し、当該有機相を混合した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧して全ての揮発性成分を除去した後、当該未精製の生成物をトルエン中に２回連続して懸濁し、減圧して全ての揮発性成分を除去した（過剰なベンジルブロミドの除去）。20.60ｇ（80.1 mmol）のベンジル4-ニトロ-ベンゾアートを無色の固体として獲得し、さらなる精製をすることなく次のステップにおいて用いた。20.6ｇのベンジル4-ニトロ-ベンゾアートを 350 mL のジオキサン中に溶解し、当該溶液を6.9ｇ（49.9 mmol、0.61 eq）のレーニーニッケルと混合した。当該混合物を撹拌しながら５×102 kPa（５bar）のＨ2圧で16時間水素付加した。触媒を濾過し、減圧して全ての揮発性成分を除去した。17.0ｇ（74.8 mmol、93 %）のベンジル4-アミノベンゾアートを無色の固体の形態で獲得した。
Ｃ−１ａ）ベンジル4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゾアート
【化２１】
2008544972.tif 000026
【００５６】
10ｇ（44 mmol）のベンジル4-アミノベンゾアートを 200 mL のDMA中に溶解し、８mLのヒューニッヒ塩基（0.79 eq）を加え、50 mL のDMA中に溶解した10.4ｇ（48.21 mmol）の2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンを室温で当該透明な溶液に液滴で加えた。当該反応溶液を60℃で一晩撹拌し、次に、300 mL のジクロロメタンと混合し、蒸留水（３×300 mL）で抽出した。当該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧して除去した。当該未精製の生成物を 100 mL のMeOHと混合し、温浸し（digested）、２時間静置した。次に、当該混合物を10分間撹拌し、当該沈殿物を濾過し、メタノール（メタノール性濾液は、不要な求核性置換の位置異性体を含んでいた。）で洗浄した。最後に、当該未精製の生成物をもう一度メタノール中に懸濁させ、濾過し、少量のメタノールで洗浄し、真空乾燥機中で60℃において乾燥した。8.5ｇ（20.7 mmol、43 %）のＣ−１ａを淡黄色の固体の形態で得た。
Ｒf＝0.71（シリカゲル、cHex：EE １：２）
MS-RSI+：408 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｃ−２ａ) [4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化２２】
2008544972.tif 000027
【００５７】
2.74ｇ（6.71 mmol）のＣ−１ａを 120 mL のジオキサン中に溶解し、300 mg の水酸化パラジウム（20 % w/w Ｐｄ、2.14 mmol、0.32 eq）を加え、当該混合物を３×102 kPa（３bar）のＨ2圧で室温において16時間撹拌した。当該反応混合物をセライト（Celite）を通して濾過し、溶媒を減圧して除去し、1.87ｇ（5.89 mmol、88 %）の4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸を無色の固体として獲得し、さらなる精製をせずに用いた。1.1ｇ（3.46 mmol）の安息香酸を 20 mL のトルエン及び 301μL（4.16 mmol、1.2 eq）の塩化チオニルと混合し、1.5時間還流した。全ての揮発性成分を減圧して除去し、当該未精製の安息香酸クロリドをさらに直接的に反応させた
【００５８】
その 536 mg（1.6 mmol）を４mLのTHF中に溶解し、410μL（1.5 eq）のヒューニッヒ塩基と混合した。179μL（１eq）のN-メチルピペラジンを加えた後、当該溶液を室温で16時間撹拌した。当該反応混合物を約40mLの蒸留水中へ注ぎ入れ、30分間撹拌し、水相を３回、50 mL のエチルアセタートで抽出した。当該有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧して揮発性成分を濾過及び除去して 645 mg（1.5 mmol、94 %）のＣ−２ａを固体として得た。
Ｒf＝0.69（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ3 ５：１：0.1）
MS-ESI+：400 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｃ−２ｂ) 4-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
【化２３】
2008544972.tif 000028
【００５９】
Ｒf＝0.30（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ3 ５：１：0.1）
MS-ESI+：428 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｃ−２ｂをメチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-アミンを用いてＣ−２ａと同じように調製した。
ベンジル(±)-((1S*,2R*)-2-アミノ-シクロヘキシル)-カルバマート
【化２４】
2008544972.tif 000029
【００６０】
２mL（16.2 mmol）のcis-1,2-ジアミノシクロヘキサン及び 2.42ｇ（19.4 mmol、1.2 eq）の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（9-BBN）を８mLのTHF/NMP １/１中に溶解し、室温で45分間撹拌した。2.4 mL（16.2 mmol、１eq）のベンジルクロロホルマート（Cbz-クロリド）を当該わずかに濁った溶液へ加えた。約１時間後、当該反応混合物を蒸留水と混合し、数分間撹拌した。次に、当該水溶液をエチルアセタートと混合し、水相を３回、約50mLのエチルアセタートで洗浄した。当該水相をＮａＨＣＯ3（pH８）でアルカリ性にし、ジクロロメタンと混合し、３回、10 mL のジクロロメタンで抽出し、当該混合性有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧して除去した。2.29ｇ（9.22 mmol、57 %）のベンジル(±)-((1S*,2R*)-2-アミノ-シクロヘキシル)-カルバマートを無色の油性液体として得た。
Ｒf＝0.45（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ3 9：1：0.1）
MS-ESI+：249 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｃ−３ａ) ベンジル(±)-((1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバマート
【化２５】
2008544972.tif 000030
【００６１】
800 mg（２mmol）のＣ−２ａを１mL のNMP中に、569 mg（2.4 mmol、1.2 eq）のベンジル(±)-((1S*,2R*)-2-アミノ-シクロヘキシル)-カルバマートと共に溶解し、次に、521μL（３mmol、1.5 eq）のヒューニッヒ塩基を加えた。70℃で48時間後、当該反応を終了させた。減圧して溶媒を除去した後、当該未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH/NH3 19/１/0.1〜９/１/0.1）により精製し、826 mg（1.35 mmol、68 %）の生成物を無色の樹脂の形態で得た。
MS-ESI+：612 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｃ−３ｂ) (±)-{4-[4-((1R*,2S*)-2-アミノ-シクロヘキシルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化２６】
2008544972.tif 000031
【００６２】
112 mg（0.18 mmol）のＣ−３ａをDMF（10 mL）中に溶解し、蒸留水（１mL）と混合した。次に、さらに９mL のDMFを加え、当該溶液を水和装置（hydration apparatus）へ移し、Ｐｄ/Ｃ（200 mg、５% Ｐｄ）と混合した。当該反応溶液を４×102 kPa（４bar）のＨ2圧で12時間撹拌した。当該反応混合物をジクロロメタン中に移し入れ、10 mL のRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。カラムクロマトグラフィー（RP-相、アセトニトリル/水 20分間で５/95〜95/５）により精製を行った。当該生成物フラクションを混合した後、凍結乾燥し、27 mg（0.06 mmol、30 %）の好ましい生成物を無色の固体として得た。
MS-ESI+：478 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｃ−３ｃ) (±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘプタンカルボン酸
【化２７】
2008544972.tif 000032
【００６３】
440 mg（1.1 mmol）のＣ−２ａを500μLのNMP中に溶解し、565μLのヒューニッヒ塩基（3.3 mmol、３eq）及び256 mg のcis-2-アミノシクロヘプタンカルボン酸（ラセミ）と混合した。当該反応混合物を100℃で維持した油浴中に入れ、撹拌しながらこの温度まで８時間加熱した。当該反応の終結後、反応混合物をメタノール中に取り入れ、20 mL のRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。逆相（溶離液：アセトニトリル/水 15分間で15/85〜35/65）により精製を行った。当該生成物フラクションを混合して凍結乾燥した後、160 mg（0.31 mmol、28 %）の好ましい生成物を無色の固体として得た。
MS-ESI+：521 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｃ−３ｄ) (±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸
【化２８】
2008544972.tif 000033
【００６４】
563 mg（1.13 mmol）のＣ−２ａを５mLの1-ブタノール中に溶解し、これに 163 mg のcis-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸（ラセミ）を加えた。540μLのヒューニッヒ塩基を加えた後、当該混合物を約60分間、110℃まで加熱した（マイクロ波、CEM、100W）。当該反応混合物を減圧して蒸発させ、約100mLの水と共に撹拌し、３回、50 mL のエチルアセタートで抽出した。当該混合性有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧して除去した。530 mg（1.08 mmol、96 %）のＣ−３ｄを得た。
MS-ESI+：493 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｃ−３ｅを溶媒としてのＤＭＡ及び出発物質としてのＣ−２ｂを用いて同じように調製した。
【化２９】
2008544972.tif 000034
【００６５】
MS-ESI+：521 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｃ−３ｆ) (1S,3R)-3-(2-{4-[メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-カルバモイル]-フェニルアミノ}-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタンカルボン酸
【化３０】
2008544972.tif 000035
【００６６】
200 mg のＣ−２ｂを750μLのDMA中に溶解し、160μL（0.93 mmol、２eq）のヒューニッヒ塩基を加えた。次に、72 mg（0.56 mmol、1.2 eq）の(1S,3R)-3-アミノシクロペンタン-カルボン酸を加え、当該反応混合物を40分間、120℃まで加熱した。当該反応混合物をRP-ゲルと混合し、揮発性成分を減圧して除去し、当該生成物をRP-相を通してカラムクロマトグラフィーにより精製して単離した（20分間で、85 % の水（+0.2 % HCOOH）及び 15 % のアセトニトリル（+ 0.2 % HCOOH）〜76 % の水及び 24 % のアセトニトリル）。相当する生成物フラクションを混合し、凍結乾燥により溶媒を取り除き、150 mg（0.29 mmol、62 %）のＣ−３ｆを無色のフィルムとして得た。
(±)-trans-2-アミノシクロペンタンカルボキサミド
【化３１】
2008544972.tif 000036
【００６７】
当該化合物を文献（Csomos et al., 2002）に従って調製した。
Ｄ−２ａ) ベンジル4-[4-((1R.2S)-2-カルボキシ-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾアート
【化３２】
2008544972.tif 000037
【００６８】
2.05ｇ（５mmol）のＣ−１ａ及び１ｇの(1S.2R)-(+)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸ヒドロクロリド（６mmol、1.2 eq）を 18 mL のエタノール中に入れた。7.3 mL（42.5 mmol、3.4 eq）のヒューニッヒ塩基を加え、当該混合物を70℃で４時間撹拌した。当該反応混合物を 275 mL の水中で撹拌し、濾過して溶け残った物質を除去し、当該濾液を飽和したＫＨＳＯ4水溶液でpH２まで調整し、５分間撹拌して、形成された沈殿物を吸引濾過した。当該未精製の生成物を水で剪除うし、減圧して乾燥し、2.37ｇ（4.74 mmol、94 %）のＤ−２ａを明るいベージュ色の固体の形態で得た。
MS-ESI+：501 (Ｍ＋Ｈ)+
(1R,2S)-(-)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸誘導体又は(1R*,2S*)-(±)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸誘導体での合成を同じように行った。対応する生成物は、Ｄ−２ｂ（キラル、Ｄ−２ａのエナンチオマー）及びＤ−２ｃ（ラセミ）である。
(1S,2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸ヒドロクロリドの調製
【化３３】
2008544972.tif 000038
【００６９】
22.64 mL（0.26 mmol、0.95 eq）のCSIを 23 mL（0.273 mol、１eq）のシクロペンタンにアルゴン下、−75℃で液滴で加えた。当該添加の間、反応温度は常に−65℃未満を維持した。当該反応物を２時間の間に室温まで上昇させ、さらに一晩撹拌した。当該還元性のワーキングアップ（working up）は、60ｇの亜硫酸ナトリウム及び180ｇのＮａＨＣＯ3を含む 600 mL の氷/水の溶液へ当該反応物を液滴で加えることにより行った。当該水相を４回、200 mL のジクロロメタンで抽出し、有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧して全ての揮発成分を除去した。25.75ｇ（85 % ）のわずかに黄色がかった結晶を得た。
これらを 400 mL のジイソプロピルエーテル中に溶解し、1.6 mL の水及び20ｇの樹脂結合型リポラーゼ（lipolase）（カンジダアンタルティカ（candida antartica）からのリパーゼアクリル樹脂、Sigma-Aldrich）を加え、当該混合物を60℃で11日間振盪した。当該反応懸濁液をセライト（Celite）を通して濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた黄色がかったオイルを 200 mL のジクロロメタン中に取り入れ、約150mLの飽和したＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。当該水相を３回、ジクロロメタンで抽出し、有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧して全ての揮発性成分を除去した後、8.93ｇのキラルなラクタムを黄色がかったオイルの形態で得た。
当該後者の生成物を 10 mL の水中に溶解し、10 mL の37 % ＨＣｌ（aq）を氷浴で冷却して撹拌しながら加えた。０℃で10分間撹拌した後、当該反応溶液を室温で一晩静置した。沈殿した結晶を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥した。当該母液（mother liquor）をほとんど乾燥するまで蒸発させ、沈殿した結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高圧下でさらに乾燥した。11.74ｇ（70.9 mmol、ラセミのラクタムを基準として 31 %）の無色の結晶である(1S,2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸のヒドロクロリドを得た（当該エナンチオマーの酸を速度論的分割のステップの間に沈殿させ、セライト（Celite）を通した濾過によって分離した沈殿物中に含まれていた）。当該合成の順序は、文献（Forro and Fueloep, 2003）に記載される。
Ｄ−３ａ) ベンジル4-[4-((1R,2S)-2-イソプロピルカルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾアート
【化３４】
2008544972.tif 000039
【００７０】
2.59ｇ（4.9 mmol）のＤ−２ａ、2.21ｇ（6.9 mmol、1.4 eq）のTBTU及び 4.21 mL（24.6 mmol、５eq）のヒューニッヒ塩基を 75 mL のDMF中に溶解し、室温で20分間撹拌した。次に、0.63 mL（7.38 mmol、1.5 eq）のイソプロピルアミンを加え、当該混合物を室温で一晩撹拌した。それを塩基性酸化アルミニウムを通して吸引濾過し、DMFで洗浄し、当該母液を 400 mL の水中で撹拌し、さらに30分間撹拌し、当該沈殿物を吸引濾過した。当該未精製の生成物を水で洗浄し、減圧して乾燥した。精製のために、それを 50 mL のアセトニトリルと共に５℃で30分間撹拌し、吸引濾過し、いくらかの冷たいアセトニトリルで洗浄し、当該残留物を減圧して乾燥した。2.13ｇ（3.9 mmol、80 %）のＤ−３ａを明るいベージュ色の固体の形態で得た。
Ｒf＝0.53（シリカゲル、cHx：EE １：１）
MS-ESI+：542 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｄ−４ａ) 4-[4-((1R,2S)-2-イソプロピルカルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
【化３５】
2008544972.tif 000040
【００７１】
2.13ｇ（3.9 mmol）のＤ−３ａを 150 mL のTHF中に溶解し、250 mgの水酸化パラジウム/Ｃ-触媒（木炭上の 20wt.% Ｐｄ）を加えた。当該混合物を室温で撹拌しながら６×102 kPa（６bar）のＨ2圧で16時間水素付加した。次に、30 mL のメタノールを加え、触媒を珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、当該濾液を蒸発させた。当該残留物を 45 mL のエタノールと共にボイルし、５℃までゆっくりと冷却し、さらに１時間撹拌し、次に吸引濾過し、冷たいエタノールで洗浄した。2.46ｇ（3.2 mmol、82 %）のＤ−４ａの酸を得た。
Ｒf＝0.46（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ５：１：0.1）
MS-ESI+：452 (Ｍ＋Ｈ)+
エナンチオマー化合物及びラセミ化合物を同じように合成した。
【化３６】
2008544972.tif 000041
【００７２】
Ｄ−５ｃ) t-ブチル(±)-{4-[4-((1R*,2S*)-2-イソプロピルカルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-カルバマート
【化３７】
2008544972.tif 000042
【００７３】
450 mg（１mmol）のＤ−４ｃを 1.8 mL の乾燥トルエン中に溶解し、222μL（1.3 mmol、1.3 eq）のヒューニッヒ塩基及び 940μL のt-ブタノールを逐次的に加えた。次に、258μL のジフェニルホスホリルアジドを加え、当該混合物を80℃まで16時間加熱した。当該反応混合物を 20 mL のエチルアセタートと混合し、20 mL の0.5M ＮａＯＨ溶液で２回洗浄し、水相を 20 mL のエチルアセタートで２回カウンター洗浄した（counter-washed）。当該混合性有機相を飽和した塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、不溶性成分を濾過し、当該濾液を塩化マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧して除去した。461 mg（0.88 mmol、89 %）のＤ−５ｃを黄色がかった固体の形態として得た。
MS-ESI+：523 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｄ−６ｃ) (±)-(1S*,2R*)-2-[2-(4-アミノ-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド
【化３８】
2008544972.tif 000043
【００７４】
461 mg（0.88 mmol）のＤ−５ｃを５ mL のジクロロメタン中に溶解し、２mL のトリフルオロ酢酸を加え、当該混合物を室温で１時間撹拌した。当該反応混合物を 50 mL の水中で撹拌し、水相を 50 mL のエチルアセタートで洗浄した。当該有機相を 30 mL の 10 % 塩酸でさらに２回抽出し、水相を混合し、10 % 水酸化ナトリウム溶液でpH10に調整し、50 mL のエチルアセタートで３回抽出した。当該混合性有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性成分を減圧して除去し、243 mg（0.58 mmol、65 %）のＤ−６ｃを無色の固体として得た。
Ｒf＝0.08（シリカゲル、cHex：EE １：１）
MS-ESI+：423 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｅ−１) 2-メチルスルファニル-1H-ピリミジン-4-オン
【化３９】
2008544972.tif 000044
【００７５】
20ｇ（153 mmol）の2-チオウラシルを 250 mL のメタノール中に懸濁し、次に、837ｇ（152.9 mmol、１eq）のナトリウムメトキシドを加えた。当該溶液を室温で５分間撹拌し、次に、12.4 mL（198.8 mmol、1.3 eq）のヨウ化メチルを液滴で加えた。当該反応混合物を一晩撹拌し、次に、水に注ぎ、約150mLのクロロホルムで３回抽出した。当該混合性有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧して除去し、16ｇ（121.5 mmol、74 %）のＥ−１を無色の固体の形態として得た。
Ｅ−２) 4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
【化４０】
2008544972.tif 000045
【００７６】
4.1ｇ（28.8 mmol）のＥ−１を 10 mL のジグライム（diglyme）（ジエチレングリコールジメチルエーテル）中に溶解し、この溶液を4.79ｇ（34.6mmol、1.2eq）の4-アミノ安息香酸と混合した。当該反応混合物を16時間還流した。室温まで冷却した後、当該沈殿物を吸引濾過し、少量のジグライム、続いてジエチルエーテルで洗浄し、減圧して乾燥した。5.27ｇ（22.8 mmol、79 %）のＥ−２を無色の固体として得た。
MS-ESI+：232 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｅ−３ａ) 4-(5-ヨウ素-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
【化４１】
2008544972.tif 000046
【００７７】
９ｇ（38.9 mmol）のＥ−２を 100 mL の水中に入れ、2.18ｇのＮａＯＨ（54.5 mmol、1.4 eq）を加えた。当該溶液を 11.9ｇ（46.7 mol、1.2 eq）のヨウ素と混合し、65℃で３時間撹拌した。50℃まで冷却した後、ナトリウムチオスルファート五水和物を加えて過剰なヨウ素を除去し、次に、当該混合物をさらに１時間撹拌し、室温まで冷却した。当該茶色がかった沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧して乾燥した。13.7ｇ（38.4 mmol、82 %）のＥ−３ａを得た。
MS-ESI+：358 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｅ−３ｂ) 4-(5-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
【化４２】
2008544972.tif 000047
【００７８】
９ｇ（38.9 mmol）のＥ−２を 10 mL の酢酸中に入れ、これに、50 mL 酢酸中の 2.1 mL（40.9 mmol、1.05 eq）の臭素の溶液を液滴で加え、当該混合物を室温で約１時間撹拌した。当該反応混合物を 800 mL の水中で撹拌し、当該沈殿物を吸引濾過し、得られた茶色がかった沈殿物を水で洗浄し、減圧して乾燥した。11.5ｇ（37.1 mmol、95 %）のＥ−３ｂを無色の固体として得た。
Ｒf＝0.27（シリカゲル、EE：MeOH ７：３）
MS-ESI+：309/311 (Ｍ＋Ｈ)+ (１×Ｂｒ)
Ｅ−４ａ）4-(4-クロロ-5-ヨード-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド 及び
Ｅ−５ａ）4-(4-クロロ-5-ヨード-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
【化４３】
2008544972.tif 000048
【００７９】
6.5ｇ（18.2 mmol）のＥ−３ａを 80 mL のオキシ塩化鈴中に懸濁し、当該混合物を撹拌しながら３時間還流した。当該反応混合物を 800 mL の水/氷に活発に撹拌しながら液滴で加え、さらに30分間撹拌し、当該未精製の酸塩化物Ｅ−４ａを濾過した。これを減圧して乾燥し、いずれの精製もせずにさらに用いた。
酸を調製するために、当該未精製の酸塩化物を 200 mL のTHF中に溶解し、200 mL の 20 % ＮａＨＣａＯ3水溶液を加えた。当該反応混合物を室温で16時間撹拌した。THFを減圧して除去し、水相を高濃度のＨＣｌでpH２に調節し、10分間撹拌し、形成された残留物を吸引濾過し、水で洗浄した。減圧して乾燥した後、6.3ｇ（16.7 mmol、92 %）のＥ−５ａを無色の固体として得た。
Ｒf＝0.24（シリカゲル、エチルアセタート）
MS-ESI+：427 (Ｍ＋Ｈ)+
Ｅ−４ｂ）4-(4-クロロ-5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンゾイルクロリド 及び
Ｅ−５ｂ）4-(4-クロロ-5-ブロモ-ピリミジン-2-イルアミノ)-安息香酸
【化４４】
2008544972.tif 000049
【００８０】
Ｅ−４ａ及びＥ−５ａの誘導体と同じように、Ｅ−３ｂから調製した。
Ｅ−６ｂ）[4-(5-ブロモ-4-クロロ-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
【化４５】
2008544972.tif 000050
【００８１】
559 mg（1.6 mmol）のＥ−４ｂを５mLのTHF中に溶解し、414μL（2.4 mmol、1.5 eq）のヒューニッヒ塩基と混合した。181μL（1.6 mmol、１eq）のN-メチルピペラジンをこの溶液へ液滴で加え、当該混合物を室温で90分間撹拌した。次に、100 mL の水を加え、当該混合物を 50 mL のエチルアセタートで３回抽出した。当該混合性有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧して除去した。566 mg（1.4 mmol、86 %）のＥ−６ｂを無色の樹脂の形態で得た。
MS-ESI+：410/412 (Ｍ＋Ｈ)+(１×Ｂｒ)
Ｅ−７ｂ）(±)-(1S*,2R*)-2-{5-ブロモ-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸
【化４６】
2008544972.tif 000051
【００８２】
459 mg（1.1 mmol）のＥ−６ｂを５mLの1-ブタノール中に溶解し、536μL（3.1 mmol、2.8 eq）のヒューニッヒ塩基と混合した。162 mg のcis-2-アミノシクロペンタン-カルボン酸（ラセミ）を当該溶液へ加え、当該反応混合物を110℃で100分間撹拌した（CEM マイクロ波、100W）。当該反応混合物を蒸発させ、約200mLの水中で撹拌し、50 mL のエチルアセタートで３回抽出した。当該混合性有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧して除去した。321 mg（0.64 mmol、57 %）のＥ−７ｂを無色の樹脂の形態で得た。
MS-ESI+：503/505 (Ｍ＋Ｈ)+(１×Ｂｒ)
Ｅ−８ｂ）(±)-4-[5-ブロモ-4-((1R*,2S*)-2-カルバモイル-シクロペンチルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
【化４７】
2008544972.tif 000052
【００８３】
１ｇ（3.04 mmol）のＥ−５ｂを 3.9 mL のDMA中に溶解し、1.3μL（7.6 mmol、1.5 eq）のヒューニッヒ塩基と根号した。390 mg（3.04 mmol、１eq）のcis-2-アミノシクロペンタンカルボキサミド（ラセミ）を当該溶液へ加え、当該反応混合物を120℃で60分間撹拌した。当該反応混合物を蒸発させ、残留物を５mLの1-ブタノール中に取り入れ、当該沈殿物を吸引濾過した。５mLの冷たい1-ブタノールで洗浄し減圧して乾燥した後、935 mL（2.2 mmol、73 %）のＥ−８ｂをベージュ色の固体の形態で得た。
MS-ESI+：420/422 (Ｍ＋Ｈ)+(１×Ｂｒ)
ヨウ素誘導体Ｅ−８ａを同じようにＥ−５ａから調製した。しかしながら、反応温度は80℃であった。
Ｅ−９ｂ）(±)-4-[4-((1R*,2S*)-2-カルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-シアノ-ピリミジン-2-イルアミノ]-安息香酸
【化４８】
2008544972.tif 000053
【００８４】
935 mg（2.23 mmol）のＥ−８ｂを８mLのDMF中に溶解し、403 mg（4.45 mmol、２eq）のシアン化銅（I）をアルゴン下で加えた。当該黄色の溶液を 80 mg（0.067 mmol、３mol%）のパラジウム-テトラキストリフェニルホスフィンと混合し、145℃まで24時間加熱し、この間に、約50%の当該抽出物（educt）を反応させた。同量の触媒を再び加え、当該混合物をさらに５時間加熱し、次に、当該反応を完結させた（worked up）。当該反応混合物をシリカゲルで満たしたフリットを通して（溶媒：DMF）濾過し、当該濾液を約５mLまで蒸発させ、約400mLの蒸留水中に注ぎ入れた。形成された沈殿物を濾過し、100 mL の水で洗浄し、メタノール中に溶解した。RP-ゲルを加え、溶媒を減圧して除去した。当該混合物を逆相（５% のアセトニトリル（＋0.2% のHCOOH）及び 95 % の水（＋0.2% のHCOOH）〜 50 % のアセトニトリル（＋0.2% のHCOOH）及び 50 % の水（＋0.2% のHCOOH））を用いてクロマトグラフィーにより精製した。160 mg（0.44 mmol、20 %）のＥ−９ｂをベージュ色の固体として単離した。
Ｒf＝0.30（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ ５：１：0.1）
MS-ESI+：367 (Ｍ＋Ｈ)+
【実施例】
【００８５】
（実施例１）
(±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(メチル-フェニル-スルファモイル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボンアミド（合成スキームＡ）
150 mg（0.6 mmol）のＡ−２、519 mg（1.98 mmol、３eq）の4-アミノ-N-メチル-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド及び130μL（0.76 mmol、1.15 eq）のN-エチルジイソプロピルアミンを、３mLのN,N-ジメチルアセトアミド中に溶解し、当該溶液を180℃で（マイクロ波中で加熱）10分間撹拌した。当該溶液を 30 mL の水中で撹拌し、0.1 N ＨＣｌ（aq）でpH3に調節し、10 mL のエチルアセタートで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性成分を減圧して除去した。当該残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン/エチルアセタート ２/１）により精製した。92 mg（0.2 mmol）のN-メチル-4-(4-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミドを薄茶色の固体として得た。
【００８６】
85 mg（0.19 mmol）のこの中間体を 7.5 mL のジクロロメタン中に溶解し、64 mg(0.285 mmol、1.5 eq、77 %)のm-クロロ過安息香酸を加え、当該混合物を室温で３時間撹拌した。当該有機相を 20 mL の飽和したＮａＨＣａＯ3水溶液で３回洗浄し、このようにして、3-クロロ安息香酸を除去した。当該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、83 mg（0.18 mmol、95 %）の4-(4-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-N-メチル-N-フェニル-ベンゼンスルホンアミド（Ａ−４ａ）を獲得し、これをさらなる精製をせずに次のステップで用いた。
83 mg（0.18 mmol）のＡ−４ａ、26 mg のcis-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボキサミド（0.2 mmol、1.1 eq、ラセミ）及び 35μL（0.2 mmol、1.1 eq）のヒューニッヒ塩基を、２mLのDMA中に溶解し、60℃で１時間撹拌した。当該反応混合物を 10 mL の 0.1 N ＨＣｌ（aq）中で撹拌し、当該混合物を30分間撹拌し、掲載された沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。最終的に、カラムクロマトグラフィー（20分間で、cHex/EE 60/40 〜 50/50）により精製を行った。43 mg（0.08 mmol、45 %）の化合物１を無色の固体として得た。
（実施例２及び３）を同じように調製した。
【００８７】
（実施例４）
(±)-N-((1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘキシル)-アセトアミド（合成スキームＣ）
38 mg（0.08 mmol）のＣ−３ｂを50μLのDMA中に溶解し、25μL（0.16 mol、２eq）のヒューニッヒ塩基を加え、室温で数分間溶解した。５μLのアセチルクロリド（１eq）を少量のDMA中に溶解し、当該反応混合物へ液滴で加えた。約10分後、当該反応混合物をジクロロメタン中に取り入れ、10 mL のRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。当該混合物をRP-相（20分間で、AcCN/水 5/95〜95/5 %）を通してクロマトグラフィーにより精製した。当該生成物フラクションを混合し、凍結乾燥した後、18 mg（0.034 mmol、42 %）の化合物４を無色の固体として得た。
（実施例５〜１２）を同じように調製した。
【００８８】
（実施例１３）
(±)-1-メチル-3-((1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘキシル)-尿素（合成スキームＣ）
50 mg（0.105 mmol）のＣ−３ｂを 50μL のDMF中に溶解し、55μL（0.315 mmol、３eq）のヒューニッヒ塩基と混合した。６μL のメチルイソシアナート（１eq）を室温でこの溶液へ加えた。約10分後、当該反応混合物をジクロロメタン中に取り入れ、10 mL のRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。当該混合物をRP-相（20分間で、AcCN/水 5/95 〜 95/5 %）を通してクロマトグラフィーにより精製した。当該生成物フラクションを混合し、凍結乾燥した後、24 mg（0.045 mmol、43 %）の化合物１３を無色の固体として得た。
（実施例１４〜１７）を同じように調製した。
【００８９】
（実施例１８）
メチル((±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘキシル)-カルバマート（合成スキームＣ）
30 mg（0.063 mmol）のＣ−３ｂを 50μL のDMF中に溶解し、22μL（0.126 mmol、２eq）のヒューニッヒ塩基と混合した。６μL のメチルクロロホルマート（1.2 eq）を室温でこの溶液へ加えた。約10分後、当該反応混合物をジクロロメタン中に取り入れ、10 mL のRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。当該混合物をRP-相（20分間で、AcCN/水 5/95 〜 95/5 %）を通してクロマトグラフィーにより精製した。当該生成物フラクションを混合し、凍結乾燥した後、13 mg（0.025 mmol、39 %）の化合物１３を無色の固体として得た。
（実施例１９及び２０）を同じように調製した。
【００９０】
（実施例２１）
[4-(4-シクロペンチルアミノ-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン(合成スキームＣ）
88 mg（0.22 mmol）のＣ−２ａを 290μL のDMA中に溶解し、26μL（0.26 mmol、1.2 eq）のシクロペンチルアミンと 75μL（0.44 mmol、２eq）のヒューニッヒ塩基を加え、当該反応混合物を120℃まで加熱した。約90分後、当該反応混合物を約10mLの蒸留水中に注ぎ入れ、形成された沈殿物を濾過した。当該懸濁液を 20 mL のエチルアセタートで３回抽出し、当該混合性有機相を飽和したＮａＣｌ水溶液及び硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、100μL のジオキサン酸ＨＣｌ（dioxanic ＨＣｌ）と混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。106 mg（0.219 mmol、99 %）の化合物２１を塩酸塩の形態で得た。
（実施例２２〜２６）を同じように調製した。
【００９１】
（実施例２７）
(±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロヘプタンカルボン酸ジメチルアミド（合成スキームＣ）
35 mg（0.067 mmol）のＣ−３ｄを 250μL のDMF中に溶解し、30μL（0.175 mmol、2.6 eq）のヒューニッヒ塩基、最後に 35 mg（0.11 mmol、1.6 eq）のTBTUを加えた。当該反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に、118μL のジメチルアミン（THF中の２M溶液、0.235 mmol、3.5 eq）と混合した。当該混合物を35℃で４時間振盪し、次に、当該反応混合物をアセトニトリル中に取り入れ、６mL のRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去した。RP-相（12分間で、アセトニトリル/水 12/88 〜 40/60）を通してカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。当該生成物フラクションを凍結乾燥し、19 mg（0.035 mmol、52 %）の化合物２７を得た。
（実施例２８〜３０）を同じように調製した。
【００９２】
（実施例３１）
(±)-4-[4-((1R*,2S*)-2-イソプロピルカルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-[2-(1-メチル-ピロリジン-2-イル)-エチル]-ベンズアミド（合成スキームＤ）
80 mg（0.18 mmol）のＤ−４ｃを 2.4 mL のDMF中に溶解し、179μL（1.03 mol、1.5 eq）のヒューニッヒ塩基を加え、当該溶液を 83 mg（0.25 mmol、1.4 eq）のTBTUと混合した。当該溶液を室温で40分間撹拌し、次に、38.5μL（0.27 mmol、1.5 eq）の2-(2-アミノエチル)-1-メチルピロリジンを加え、当該混合物を２日間撹拌した。次に、シリカゲルを当該反応混合物へ加え、揮発性成分を減圧して除去した。順相クロマトグラフィー（DCm/MeOH/NH3（aq）5/1/0.1）を通してカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。70 mg（0.125 mmol、70 %）の化合物３１を得た。
（実施例３２〜５８）を同じように調製した。
【００９３】
（実施例５９）
(±)-(1S*,2R*)-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド（合成スキームＣ）
88 mg（0.18 mmol）のＣ−３ｄを２mLのDMF中に溶解し、153μL（0.90 mmol、５eq）のヒューニッヒ塩基を加え、当該溶液を 81 mg（0.25 mmol、1.4 eq）のTBTUと混合した。当該溶液を室温で20分間撹拌し、次に、12μL（0.27 mmol、1.5 eq）のイソプロピルアミンを加え、当該混合物を16時間撹拌した。次に、それを塩基性酸化アルミニウムを通して濾過し、20 mL のメタノールで洗浄した。RPゲルを当該濾液へ加え、揮発性成分を減圧して除去した。当該RP-ゲル上に固定化された未精製の生成物を逆相（20分間で、95 % の水（＋0.2 % HCOOH）及び５%のアセトニトリル（＋0.2 % のHCOOH）〜 55 % の水及び 45 % のアセトニトリル）を通して精製した。相当する生成物フラクションを１eqの高濃度塩酸と混合し、凍結乾燥により溶媒を取り除いた。14 mg（0.025 mmol、14 %）の化合物５９の塩酸塩が無色のフィルムとして残存した。
（実施例６０〜６９）を同じように調製した。
実施例６８及び６９はキラルであり、Ｃ−２ａからcis-2-アミノシクロペンタンカルボン酸のエナンチオマーを用いて最終的にイソプロピルアミドを形成させて同じように調製した。あるいは、６８及び６９はまた、調製用のキラルHPLCにより５９から獲得してもよい。
【００９４】
（実施例７０）
(±)-(1S*,2R*)-2-{2-[3-クロロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド（合成スキームＢ）
30 mg（85.5 mmol）のＢ−２ａを 100 μL のNMP中に溶解し、35 mg（0.14 mmol、1.6 eq）の(4-アミノ-2-クロロ-フェニル)-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノンと混合した。107μL のジオキサン中の４M ＨＣｌ（0.43 mmol、５eq）をこの反応混合物へ加え、それを５℃で12時間撹拌した。当該反応混合物をDCM/MeOH/NH3 9/1/0.1中に取り入れ、６mL のRP-ゲルと混合し、揮発性成分を減圧して除去し、RP相（10分間で、５% アセトニトリル〜 95 % アセトニトリル）を通してクロマトグラフィーにより精製した。相当する生成物フラクションから凍結乾燥により溶媒を除去した。35 mg（0.06 mmol、72 %）の化合物７０が残存した。
（実施例７１〜７５）を同じように調製した。
【００９５】
（実施例７６〜１０５）（全般的な方法）
１eqの化合物Ｂ−４（実施例９８〜１０１に関する化合物Ｅ−８ｂ及び実施例１０２〜１０５に関する化合物Ｅ−８ａ）をDMF（１mmolあたり約１〜10 mL）中に溶解し、４〜６eqのヒューニッヒ塩基、次に1.3〜1.5eqのTBTUを加えた。当該反応混合物を室温で10〜30分間撹拌し、次に、１〜1.5 eq のアミン又はアニリンを加えた。当該反応が終結した後、当該反応混合物をシリカゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去し、当該生成物をカラムクロマトグラフィー（順相又はRP-相）により精製し、単離した。
【００９６】
（実施例１０６）
(±)-(3-[4-((1R*,2S*)-2-カルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-フェニルベンズアミド（合成スキームＡ）
700 mg（3.06 mmol）のＡ−３を６mLのDMA中に溶解した。800μL（4.6 mmol、1.5 eq）のヒューニッヒ塩基を加え、24 mL のDMA中に溶解した440 mg のcis-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボキサミドを液滴で加えた。当該反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、400 mL のジクロロメタンで希釈し、200 mL  の半飽和した（semi-saturated）塩化アンモニウム溶液で２回抽出し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧して除去した。1.1ｇの未精製の(±)-(1S*,2R*)-2-(2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタンカルボキサミドがベージュ色の固体として残った。これを精製することなくさらに反応させた。
【００９７】
このために、当該固体を 60 mL のTHF中に溶解し、1.31ｇ（5.5 mmol、77 % ２eq）のmCPBAをバッチ的に（batchwise）加え、当該混合物を室温で１時間撹拌した。当該有機相を 20 mL の飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、このようにして3-クロロ安息香酸を除去した。当該有機層を硫酸マグネシウムを通して乾燥した後、1.15ｇの未精製の(±)-(1S*,2R*)-2-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタンカルボキサミドを得て、これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
150 mg（0.45 mmol）の(±)-(1S*,2R*)-2-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-シクロペンタンカルボキサミドを 500μL のNMP中に溶解し、148 mg（0.68 mmol、1.5 eq）のm-アミノベンズアニリドを加えた。34μL の塩酸（ジオキサン中の４M溶液、0.3 eq）をこの溶液へ加え、それを50℃で16時間撹拌した。当該反応混合物を 30 mL  の水中で撹拌し、10 mL の 0.1 N ＨＣｌでpH3に調節し、15 mL のエチルアセタートで３回抽出した。当該混合性の有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、全ての揮発性成分を減圧して除去し、当該未精製の生成物をシクロヘキサン/エチルアセタート 60/40 中で撹拌し、当該沈殿物を吸引濾過紙、2-プロパノールで洗浄した。15 mg（0.03 mmol、７%）の化合物１０６を無色の固体として得た。
（実施例１０７〜１０９）を同じように調製した。ここで、当該精製は、カラムクロマトグラフィー（エチルアセタート/シクロヘキサン、シリカゲル）により行った。
【００９８】
（実施例１１０）
(±)-((1S,2R)-2-{5-ブロモ-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボン酸 シクロプロピルアミド（合成スキームＥ）
39 mg（0.077 mmol）のＥ−７ｂを 500μL のDMF中に溶解し、66μL（0.39 mmol、５eq）のヒューニッヒ塩基及び 35 mg（0.11 mmol
、1.4 eq）のTBTUを加えた。当該溶液を室温で20分間撹拌し、次に、８μL（0.116 mmol、1.5 eq）のシクロプロピルアミンを加え、当該混合物を室温で一晩置いた。それを塩基性酸化アルミニウムを通して濾過し、約20 mL のメタノールで洗浄し、当該濾液を８mLのRP-ゲルと混合した。減圧して揮発性成分を除去した後、当該混合物を逆相（20分間で、95 % の水（+0.2 % HCOOH）及び 5 % のアセトニトリル（+ 0.2 % HCOOH）〜 5 % の水及び 95 % のアセトニトリル）を通して精製した。相当する生成物フラクションから凍結乾燥により溶媒を除去した。化合物１１０を12 mg（0.021 mmol、27 %）の無色のフィルムとして得た。
MS-ESI+：542/544 (Ｍ＋Ｈ)+（１Ｂｒ）
（実施例１１１〜１２０）を同じように調製した。
【００９９】
（実施例１２１）
N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-4-{4-[(±)-(1R*,2S*)-2-(ピロリジン-1-カルボニル)-シクロペンチルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ}-ベンズアミド（合成スキームＣ）
80 mg（0.15 mmol）のＣ−３ｅを 1.4 mL のDMF中に溶解し、132μL（0.77 mmol、５eq）のヒューニッヒ塩基及び 69 mg（0.22 mmol、1.4 eq）のTBTUを加えた。当該反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に、119μL（0.144 mmol、9.4 eq）のピロリジンを加え、当該混合物を室温で16時間撹拌した。それを塩基性酸化アルミニウムを通して濾過し、約20 mL のメタノールで洗浄し、当該濾液をシリカゲルと混合した。減圧して揮発性成分を除去した後、当該混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1）。当該生成物フラクションを回収した後、100μL のＨＣｌ（ジオキサン中の４M溶液）と混合し、減圧して溶媒を除去し、化合物１２１の塩酸塩を 29 mg（0.048 mmol、31 %）の無色のフィルムとして得た。
MS-ESI+：574 (Ｍ＋Ｈ)+
（実施例１２２〜１２８）を同じように調製した。
【０１００】
（実施例１２９）
4-[4-((1R,3S)-3-カルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド（合成スキームＣ）
75 mg（0.14 mmol）のＣ−３ｆを１mLのDMF中に溶解し、123μL（0.7 mmol、５eq）のヒューニッヒ塩基を加え、当該反応混合物を30分間撹拌した。次に、14μL（0.22 mmol、1.5 eq）のアンモニア水溶液（28 %）を加え、当該混合物を室温で５時間撹拌した。当該溶液をRP-ゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去し、当該混合物をカラムクロマトグラフィー（12分間で、10 % のアセトニトリル（+0.2 % HCOOH）及び 90 % の水（+ 0.2 % HCOOH）〜 24 % のアセトニトリル及び 76 % の水）により精製した。当該生成物フラクションを 100μL のジオキサンＨＣｌと混合し、全ての揮発性成分を凍結乾燥により除去した。35 mg（0.063 mmol、44 %）の化合物１２９を塩酸塩の形態で得た。
（実施例１３０）を同じように調製した。
【０１０１】
（実施例１３１）
(±)-(1S*,2R*)-2-[2-(4-アセチルアミノ-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド（合成スキームＤ）
22 mg のＤ−６ｃを１mLのTHF中に溶解し、14μL（0.075 mmol、1.5 eq）のヒューニッヒ塩基と根号し、次に、500μL のTHF中に溶解した３μL のアセチルクロリドを加えた。約90分後、当該反応溶液を 10 mL のメタノールで希釈し、８mL のRP-ゲルを加えた。クロマトグラフィー精製を逆相（15分間で、78 % の水（+0.2 % HCOOH）及び 22 % のアセトニトリル（+ 0.2 % HCOOH）〜 51 % の水及び 49 % のアセトニトリル）を通して行った。相当する生成物フラクションを混合し、凍結乾燥により溶媒を除去した。14 mg（0.028 mmol、54 %）の化合物１３１を得た。
（実施例１３２〜１３３）を同じように調製した。
【０１０２】
（実施例１３４）
(±)-(1S*,2R*)-2-{5-シアノ-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボキサミド（合成スキームＥ）
40 mg（0.11 mmol）のＥ−９ｂを 1.5 mL のDMF中に溶解し、110μL（0.63 mmol、5.8 eq）のヒューニッヒ塩基を加え、当該反応混合物を40分間撹拌した。次に、18μL（0.16 mmol、1.5 eq）のN-メチルピペラジンを加え、当該混合物を室温で48時間撹拌した。当該溶液をシリカゲルと混合し、全ての揮発性成分を減圧して除去し、当該混合物をカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH 9/1）により精製した。33 mg（0.07 mmol、67 %）の化合物１３４を得た。
（実施例１３５〜１３６）を同じように調製した。
【０１０３】
（実施例１３７）
(±)-(1S*,2R*)-2-{5-シクロプロピルエチニル-2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボキサミド（合成スキームＥ）
50 mg（ 0．09 mmol）の１０５を 220μL のDMF中に溶解し、次に、15 mg のジクロロ-ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0.021 mmol、23 mol%）及び 10 mg（0.03 mmol、0.58 eq）のヨウ化銅（I)を加えた。当該溶液を 320μL のヒューニッヒ塩基、次に 18 mg（0.27 mmol、３eq）のエチルシクロプロパンと混合した。当該反応混合物をDCM/MeOH/NH3 4/1/0.1の混合物と共にシリカゲルを通して濾過し、次に、６mL のRP-ゲルを加えた。揮発性成分を除去した後、RP-相（20分間で、95 % の水（+0.2 % HCOOH）及び 5 % のアセトニトリル（+ 0.2 % HCOOH）〜 50 % の水及び 50 % のアセトニトリル）を通してカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。相当する生成物フラクションを混合し、凍結乾燥により溶媒を除去した。32 mg（0.065 mmol、71 %）の化合物１３７を得た。
（実施例１３８〜１３９）を同じように調製したが、実施例１３８において当該反応は40℃で窒素フラスコ中のプロピン雰囲気下で行った。
【０１０４】
（実施例１４０）
(±)-4-[4-((1R*,2S*)-2-カルバモイル-シクロペンチルアミノ)-5-シクロプロピル-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド（合成スキームＥ）
100 mg（0.15 mmol）の１０４を 1.4 mL のジオキサン中に懸濁し、13 mg（0.15 mmol、１eq）のシクロプロピルホウ酸を加えた。当該溶液を減圧して脱気し、3.5 mg（0.004 mmol、３mol%）のジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)-ジクロロメタン付加物（adduct）（ＰｄＣｌ2dppf DCM)及び２mLの炭酸ナトリウム溶液（水中の２M）をアルゴン下で加えた。当該２相の混合物を130℃まで５分間加熱した（CEM マイクロ波、100W）。当該有機相を分離し、メタノールで希釈し、６mLのRP-ゲルと混合した。揮発性成分を除去した後、逆相（12分間で、97 % の水（+0.2 % HCOOH）及び 3 % のアセトニトリル（+ 0.2 % HCOOH）〜 70 % の水及び 30 % のアセトニトリル）を通してカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。相当する生成物フラクションを混合し、溶媒を凍結乾燥により除去した。２mg（0.003 mmol、２%）の化合物１４０を得た。
【０１０５】
（実施例１４１）
(±)-(1S*,2R*)-2-[2-(4-[1.4]ジアゼパン-1-イル-3-フルオロ-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド（合成スキームＢ）
23 mg（0.066 mmol）のＢ−２ａを 100μL のNMP中に溶解し、17 mg（0.079 mmol、1.2 eq）の3-フルオロ-4-(4-メチル-[1.4]ジアゼパン-1-イル)-フェニルアミン及び最終的に 46μL のＨＣｌ（0.18 mmol、2.8 eq、ジオキサン中の４M溶液）を加えた。当該反応混合物を90℃まで12時間加熱し、６mL のRP-ゲルと混合し、揮発性成分を減圧して除去した。逆相（25分間で、95 % の水（+0.2 % HCOOH）及び 5 % のアセトニトリル（+ 0.2 % HCOOH）〜 55 % の水及び 45% のアセトニトリル）を通してクロマトグラフィー精製を行った。相当する生成物フラクションを混合し、凍結乾燥により溶媒を除去した。３mg（0.005 mmol、８%）の化合物１４１を得た。
（実施例１４２〜１４４）を同じように調製した。
【０１０６】
（実施例１４５）
(±)-(1R*,2R*)-2-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニルアミノ]-5-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-シクロペンタンカルボキサミド（合成スキームＣ）
100 mg（0.25 mmol）のＣ−２ａを１mLの1-ブタノール中に溶解し、この溶液を 35 mg（0.275 mmol、1.1 eq）のラセミのtrans-2-アミノシクロペンタンカルボキサミド及び60μL（0.35 mmol、1.4 eq）のヒューニッヒ塩基と混合した。110℃（100W、マイクロ波CEM）で、当該混合物を完全な変換が得られるまで30分間撹拌した。約20 mL のメタノールを当該反応混合物へ加え、これをRP-ゲルと混合し（約８mL）、全ての揮発性成分を減圧して除去した。当該混合物をRPカラム（20分間で、95 % の水（+0.2 % HCOOH）及び 5 % のアセトニトリル（+ 0.2 % HCOOH）〜 55 % の水及び 45% のアセトニトリル）を通して濾過した。相当する生成物フラクションを高濃度の塩酸と根号し、凍結乾燥により溶媒を除去した。77 mg（0.146 mmol、58 %）の化合物１４５を無色の固体として得た。
（実施例１４６〜１４７）を同じように調製し、実施例１４８を実施例１２９と同じように（Ｃ−２ａから出発して、β-アミノ酸での求核置換及び最終的にアンモニアとのアミド結合）調製した。
【化４９】
2008544972.tif 000054
【化５０】
2008544972.tif 000055
【化５１】
2008544972.tif 000056
【化５２】
2008544972.tif 000057
【化５３】
2008544972.tif 000058
【化５４】
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【化５５】
2008544972.tif 000060
【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
2008544972.tif 000064
【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
2008544972.tif 000067
【化６３】
2008544972.tif 000068
【化６４】
2008544972.tif 000069
【化６５】
2008544972.tif 000070
【化６６】
2008544972.tif 000071
【化６７】
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【化６８】
2008544972.tif 000073
【化６９】
2008544972.tif 000074
【化７０】
2008544972.tif 000075
【化７１】
2008544972.tif 000076
【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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【化７５】
2008544972.tif 000080
【化７６】
2008544972.tif 000081
【０１０７】
当該実施例において、これらの実施例に本発明を限定することなく、本発明の化合物の生物活性を記載する。
ＤＮＡ染色、それに続くＦＡＣＳ分析又はCellomics Array Scan分析により実証されるとおり、本発明の化合物によりもたらされる増殖の阻害は、とりわけ染色体分離におけるエラーにより仲介される。不完全な分離の蓄積が原因で、大量の倍数性が起こり、これが最終的に増殖の阻害又はアポトーシスすら起こし得る。それらの生物学的特性に基づき、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及びそれらの生理的に許容される塩は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
【０１０８】
（実施例：オーロラＢキナーゼアッセイ）
Ｎ末端位置にヒスチジン（６）エピトープ（His-）を備えるバキュロウイルス発現型組み換えヒトオーロラＢ野生型タンパクを用いて、放射活性酵素阻害アッセイを構築し、当該タンパクは感染させた昆虫細胞（ＳＦ２１）から獲得し、精製した。
発現及び精製
このために、SF-900II昆虫細胞培養液（Invitrogen）中で300×106 個のＳＦ２１細胞を適切な量のバキュロウイルス溶液と共に、実施例用に27℃で１時間インキュベートした（ファーンバックフラスコ攪拌機（Fernbach flask agitator）、50 rpm）。次に、250 mL のSF-900II培養液を加え、３日間撹拌した（100 rpm、27℃）。回収の３時間前に、オカダ酸（Ｃ44Ｈ68Ｏ13、Calbiochem #495604）を加えて（最終濃度 0.1μM）、組み換えオーロラＢのリン酸化部位を安定化した。当該細胞を遠心分離（1000 rpm、５分間、４℃）によりペレットにし、上清を捨て、当該ペレットを液体窒素中で凍結させた。当該ペレットを解凍し（37℃、５分間）、溶解バッファー中に懸濁させた。200 mL の当該出発培養物に関して 40 mL の溶解バッファー（25 mM Tris/Cl、10 mM ＭｇＣｌ2、300 mM ＮａＣｌ、20 mM イミダゾール、pH 8.0、0.07 % 2-メルカプトエタノール及びRoche Diagnosticsのプロテアーゼ阻害剤コンプリート（Protease-Inhibitor-Complete））を用いた。２回の急速な凍結/解凍サイクル（37℃で液体窒素）の後、当該可溶化液を氷状に30分間保持し、次に、洗浄したNi-NTAビーズ（Ni-NTA Superflow Beads、200 mL の出発培養物あたり４mL）と共にインキュベートし（２時間、４℃）、Econo-Pacカラム（Biorad #732-1010）中に入れた。いずれの場合にもカラムの10倍の体積の洗浄バッファー（25 mM Tris/Cl、10 mM ＭｇＣｌ2、1000 mM ＮａＣｌ、20 mM イミダゾール、pH 8.0、0.07 % 2-メルカプトエタノール及びRoche Diagnosticsのプロテアーゼ阻害剤コンプリート（Protease-Inhibitor-Complete））で５回洗浄した後、８ mL（200 mL の出発培養物あたり）の溶出バッファー（25 mM Tris/Cl pH 8.0、300 mM ＮａＣｌ、10 mM ＭｇＣｌ2、0.03 % Brij-35、10 % グリセロール、0.07 % 2-メルカプトエタノール、400 mM イミダゾール）で溶出した。当該混合性の溶出液フラクションをセファデックスG25カラムを用いて脱塩し、凍結バッファー（50 mM Tris/Cl pH 8.0、150 mM NaCl、0.1 mM EDTA、0.03 % Brij-35、10 % グリセロール、１mM DTT）中に移した。
【０１０９】
（キナーゼアッセイ）
試験物質を、10μM〜0.0001μM の濃度枠を網羅するようにポリプロピレンディッシュ（96ウェル、Greiner #655 201）中に置いた。当該アッセイにおけるDMSOの最終濃度は、５%であった。30μL のタンパク混合物（mix）（50 mM Tris/Cl pH 7.5、25 mM ＭｇＣｌ2、25 mM、ＮａＣｌ、167μL ATP、凍結バッファー中の 200 ng His-オーロラＢ）を、25 % DMSO 中に提供される 10μL の試験物質中へピペットで移し、これを室温で15分間インキュベートした。次に、10μL のペプチド混合物（mix）（100 mM Tris/Cl pH 7.5、50 mM ＭｇＣｌ2、50 mM ＮａＣｌ、５μM ＮａＦ、５μM DTT、１μCi γ-Ｐ33-ATP[Amersham]、50μM 基質ペプチド[ビオチン-EPLERRLSLVPDS若しくはその多量体（multimer）、又はビオチン-EPLERRLSLVPKM若しくはその多量体、又はビオチン-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]）を加えた。当該反応物を75分間（周囲温度（ambient temperature））インキュベートし、180μL の 6.4 % トリクロロ酢酸を加えることにより反応を停止させ、20分間氷上でインキュベートした。マルチスクリーン濾過プレート（multiscreen filtration plate）（Millipore、MAIP NOB10）を、まず初めに 100μL の 70 % エタノール、次に 180μL のトリクロロ酢酸で平衡化し、液体を適切な吸引器具を用いて除去した。次に、当該反応を停止させたキナーゼ反応物を適用した（apply）。その都度 180μL の１% トリクロロ酢酸で５回洗浄した後、当該ディッシュの下半分を乾燥し（55℃で10〜20分間）、25μL のシンチレーションカクテル（Microscint、Packard # 6013611）を加えた。取り込まれたγ-リン酸（phosphate）をWallac 1450 マイクロベータ液体シンチレーションカウンタ（Microbeta Liquid Scintillation Counter）を用いて定量化した。試験物質なし又は基質ペプチドなしのサンプルをコントロールとして用いた。ＩＣ50値をGraph Pad Prismソフトウェアを用いて取得した。
本発明の化合物の抗増殖活性を、培養ヒト腫瘍細胞、例えばNCI-H460腫瘍細胞を用いた増殖試験及び/又は細胞周期解析で測定した。両方の試験方法において、当該化合物は、良好〜極めて良好な活性、つまり、例えば、NCI-H460増殖試験におけるＥＣ50値で５μmol/L 未満、概して１μmol/L 未満を示した。
【０１１０】
（培養ヒト腫瘍細胞における増殖阻害の測定）
培養ヒト腫瘍細胞における増殖を測定するために、肺腫瘍細胞株 NCI-H460（American Type Culture Collection（ATCC）から入手した）をRPMI 1640培養液（Gibco）及び 10 % ウシ胎仔血清（Gibco）中で培養し、対数増殖期において回収した。次に、当該NCI-H460細胞を、96ウェル平底プレート（Falcon）にRPMI 1640培養液中の1000個/ウェルの密度で蒔き、インキュベーター（37℃、５% ＣＯ2）で一晩インキュベートした。当該活性物質を種々の濃度（DMSO中に溶解；DMSO最終濃度：0.1 %）で当該細胞へ加えた。72時間のインキュベーションの後、20μL のAlamarBlue試薬（AccuMed International）を各々のウェルへ加え、当該細胞をさらに５〜７時間インキュベートした。インキュベーションの後、AlamarBlue試薬の色の変化をWallac Microbeta蛍光分光光度計で測定した。ＥＣ50値をStandard Levenburg Marquardアルゴリズム（GraphPadPrizm）を用いて計算した。細胞周期解析は、例えばFACS解析（蛍光標示式細胞分取器）を用いて又はセロミクスアレイスキャン（Cellomics Array Scan）（細胞周期解析（CellCycle Analysis））によって行った。
【０１１１】
（FACS解析）
ヨウ化プロピジウム（PI）は、化学量論的に二本鎖ＤＮＡへ結合し、従って、細胞ＤＮＡ含有量を基に細胞周期のＧ１期、Ｓ期及びＧ２/Ｍ期の細胞の割合を測定するのに適している。Ｇ０期及びＧ１期の細胞は二倍体のＤＮＡ含有量（２Ｎ）を有し、一方で、Ｇ２又は有糸分裂期の細胞は４ＮのＤＮＡ含有量を有する。
PI染色のために、例えば、1.75×106のNCI-H460細胞を 75 cm2 の細胞培養フラスコ上に播種し、24時間後、0.1 % DMSOをコントロールとして加えるか又は当該物質を種々の濃度で（0.1 % DMSO中）で加えた。当該細胞を当該物質又はDMSOと共に42時間インキュベートした。次に、当該細胞をトリプシンで剥離し、遠心分離した。当該細胞ペレットを緩衝生理食塩溶液（PBS）で洗浄し、次に当該細胞を氷上で５分間、Triton-X 100（Sigma；PBS中の 0.25 %）で透過性にし、次に９：１の割合のヨウ化プロピジウム（Sigma；10μg/mL）及びＲＮＡ分解酵素（ＲＮＡｓｅ）（Serva；１mg/mL）と共に暗所で少なくとも20分間インキュベートした。当該ＤＮＡ測定をアルゴンレーザー（500 mW、発光 488 nm）を備えるBecton Dickinson FACSアナライザーで行い、データをDNA Cell Quest Programme（BD）を用いて取得し、評価した。
【０１１２】
（セロミクスアレイスキャン（Cellomics Array Scan）
NCI-H460細胞を96ウェル平底ディッシュ（Falcon）中に、10 % ウシ胎仔血清（Gibco）を含有するRPMI 1640培養液（Gibco)中の2000個/ウェルの密度で播種し、インキュベーター（37℃、５% ＣＯ2）中で一晩インキュベートした。当該活性物質を当該細胞へ種々の濃度で加えた（DMSO中に溶解；DMSO最終濃度：0.1 %）。42時間のインキュベーションの後、培養液を吸引濾過し、当該細胞を４% ホルムアルデヒド及びTriton X-100（PBS中の１：200）で周囲温度において10分間固定し、同時に透過性にし、次に 0.3 % BSA溶液（Calbiochem）で２回洗浄した。次に、当該ＤＮＡを 50μL/ウェルの4',6-ジアミジノ-2-フェニルヨードール（DAPI；Molecular Probes）を 300 nM の最終濃度で、環境温度において暗所で１時間加えることにより染色した。次に当該調製物を注意深くPBSで２回洗浄し、当該プレートを黒い付着性のフィルムと共に下に置き、CellCycle BioApplicationプログラムを用いてセロミクスアレイスキャン（Cellomics ArrayScan）で解析し、Spotfireを用いて可視化し、評価した。
本発明の物質は、オーロラキナーゼ阻害剤であった。それらの生物学的特性を基に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物、それらの異性体及びそれらの生理学的に許容される塩は、過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適していた。
【０１１３】
そのような疾患としては例えば、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ及びカポジ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎（colitis）、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒）；細菌感染症、真菌感染症及び/又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍（例えば、癌腫（carcinoma）及び肉腫）、皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞の数の増加を特徴とする過形成を基盤とする疾患（例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨細胞、骨髄細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞又は上皮細胞（例えば、子宮内膜過形成））；骨疾患及び心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）等が挙げられる。
例えば、それらに限定されないが、以下の癌を本発明の化合物で治療してもよい：例えば脳腫瘍（例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、繊維性星状細胞腫、原形質星状細胞腫（protoplasmic astrocytoma）、大円形細胞性星状細胞腫（gemistocytary astrocytoma）、未分化星状細胞腫及びグリオブラストーマのような）、脳リンパ腫、脳転移（brain metastases）、下垂体性腫瘍（hypophyseal tumor）（例えば、プロラクチノーマ、HGH（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びACTH産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）のような）、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫及び乏突起膠腫のような）；神経腫瘍（新生物（neoplasm））（例えば、自律神経系の腫瘍（例えば、交感神経芽細胞腫（neuroblastoma sympathicum）、神経節腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫）及び悪性シュワン腫のような）及び中枢神経系の腫瘍（例えば、脳腫瘍及び骨髄腫瘍のような）のような）；腸癌（例えば、直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌腫（carcinoma）のような）；眼瞼腫瘍（例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌のような）；膵癌又は膵臓の癌腫（carcinoma）；膀胱癌又は膀胱の癌腫（carcinoma）；肺癌（気管支癌）（例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌（例えば、扁平上皮癌（plate epithelial carcinoma）、腺癌及び大細胞癌のような））；乳癌（breast cancer）（例えば、乳癌（mammary carcinoma）（例えば、浸潤性乳管癌 、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状腺癌、腺様嚢胞癌及び乳頭癌のような））；非ホジキンリンパ腫（NHL）（例えば、バーキットリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫（NHL）及び菌状息肉腫のような）；子宮癌、子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群（未知の原発性癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫（ovarian carcinoma）（例えば、クラッツキン腫瘍のような）；精巣癌（例えば、セミノーマ及び非セミノーマのような）；リンパ腫（リンパ肉腫）（例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（NHL）（慢性リンパ性白血病、白血性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫）、免疫芽細胞腫（immunoblastoma）、バーキットリンパ腫、Ｔゾーン菌状息肉腫（T-zone mycosis fungoides）、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球種のような））；喉頭癌（例えば、声帯、声門上部、声門及び声門下部の喉頭腫瘍のような）；骨癌（例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、巨細胞腫、線維性骨異形成、若年性骨嚢胞及び動脈瘤骨嚢胞のような）；頭頚部腫瘍（例えば、唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍のような）；肝臓癌（例えば、肝臓細胞癌（liver cell carcinoma）又は肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）（HCC）のような）；白血病（例えば、急性白血病（例えば、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）のような）のような）；慢性白血病（例えば、慢性リンパ性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）のような）；胃癌（stomach cancer）又は胃癌（gastric carcinoma）（例えば、乳頭腺癌、管状腺癌及び粘液腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌のような）；メラノーマ（例えば、表��的に（superficially）伝播性（spreading）の結節性の悪性黒子型メラノーマ及び末端性黒子性メラノーマのような）；腎臓癌（例えば、腎細胞癌又は副腎腫若しくはグラヴィッツ腫瘍（Grawitz's tumor）のような）；食道癌又は食道の癌（carcinoma）；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌又は咽頭の癌（carcinoma）（例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌のような）；網膜芽細胞腫；例えば、膣癌又は膣癌腫（vaginal carcinoma）；扁平上皮癌（plate epithelial carcinoma）、腺癌、上皮内癌（in situ carcinoma）、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌及び退形成癌（anaplastic carcinoma）のような）；棘細胞癌、皮膚の類表皮癌（epidormoid carcinoma）及び扁平上皮癌（plate epithelial carcinoma）；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌などが挙げられる。
【０１１４】
当該新規の化合物は、上述の疾患の予防又は短期間若しくは長期間の治療に用いてもよく、さらに放射線治療又は他の最新の化合物、例えば、細胞分裂抑制性若しくは細胞障害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて用いてもよい。
一般式（Ｉ）の化合物は、それら単独で用いてもよいし、又は本発明の他の活性物質と組み合わせて用いてもよく、必要であれば、他の薬理学的な活性を有する活性物質と組み合わせて用いてもよい。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせ投与してもよい化学療法剤のとしては、ホルモン、ホルモンアナログ及び抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド）、増殖因子の阻害剤（例えば、“血小板由来増殖因子”及び“肝細胞増殖因子”ような増殖因子。阻害剤は、例えば、“増殖因子”の抗体、“増殖因子レセプター”の抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブなどである。）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、ラルチトレキセドのような葉酸代謝拮抗薬、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビンのようなピリミジンアナログ、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビンのようなプリン及びアデノシンアナログ）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアンスラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（platinum derivative）（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、例えば、カルムスチン及びロムスチンのようなニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチンのようなビンカアルカロイド等；及びパクリタキセル、ドセタキセルのようなタキサン）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びエトポフォス（etopophos）のようなエピポドフィロトキシン、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）並びに例えば、アミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーなどの種々の化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
適切な製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤（solution）、特に注入用（皮下投与（s.c.）、静脈内投与（i.v.）、筋肉内投与（i.m.））及び点滴用の液剤、エリキシル剤、乳剤（emulsion）又は分散可能な散剤（dispersible powder）が挙げられる。医薬的に活性な化合物（単数又は複数）の含有量は、全体として当該組成物の 0.1〜90wt.%、好ましくは 0.5〜50wt.% の範囲、言い換えれば、以下に明記する投与量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。明記する投与量を、必要ならば、１日に数回与えてもよい。
適切な錠剤は、例えば、当該活性物質（単数又は複数）を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトースのような不活性な希釈剤類、コーンスターチ若しくはアルギン酸のような錠剤分解物質類、デンプン若しくはゼラチンのような結合剤類、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤滑剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース若しくは酢酸ポリビニルのような放出を遅延させる物質類等と混合することによって獲得してもよい。当該錠剤はまた、複数の層を含んでいてもよい。
【０１１７】
被覆錠剤は、当該錠剤と同様に、調製される中心を通常錠剤被覆用に用いられる物質、例えば、コリドン若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖などで被覆することによって調製してもよい。遅延放出を達成するため又は不適合性を防ぐために、当該中心はいくつかの層から構成されていてもよい。同様に、当該錠剤被覆は、いくつかの層から構成されていてもよく、それにより遅延放出を達成し、場合により当該錠剤に上述の賦形剤を使用してもよい。
【０１１８】
本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、サイクラミン酸、グリセロール又は糖のような甘味料及び例えば、バニリン又はオレンジ抽出物といった香料（flavouring）のような香味料（flavour enhancer）を含んでいてもよい。それらはまた、懸濁アジュバント（suspension adjuvant）若しくはナトリウムカルボキシメチルセルロースのような増粘剤、例えば、脂肪アルコールのエチレンオキシドとの縮合物のような湿潤剤、又はp-ヒドロキシベンゾアートのような保存料を含んでいてもよい。
注射用及び点滴用の液剤は、通常の方法、例えば、等張剤、p-ヒドロキシベンゾアートのような保存料、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加し、必要に応じて乳化剤及び/又は分散剤を用いてもよく、一方で、水を希釈剤として用いる場合には、例えば、有機溶媒を溶媒和剤（solvating agent）又は溶解剤として用い、注射バイアル又はアンプル又は点滴ボトルへ移して調製する。
【０１１９】
１つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセル剤は、例えば、ラクトース又はソルビトールのような不活性キャリアと当該活性物質を混合し、それらをゼラチンカプセルへ詰めることにより調製してもよい。
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体のような、この目的のために提供されるキャリアと共に混合することにより調製してもよい。
用いてもよい賦形剤の例としては、水、パラフィン（例えば、石油フラクション）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、単官能性若しくは多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）のような医薬的に許容される有機溶媒、天然ミネラル粉末（例えば、カオリン、粘土（clay）、タルク、胡粉（chalk））、合成ミネラル粉末（例えば、高度に分散したケイ酸及びシリカート）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）などのキャリア、乳化剤（例えば、リグニン、使用済亜硫酸塩溶液（spent sulphite liquor）、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）などが挙げられる。
【０１２０】
当該製剤は、通常の方法により、好ましくは経口経路又は経皮経路により、最も好ましくは経口経路により投与される。経口投与用に、当該錠剤はもちろん、上述のキャリアは別として、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ジカルシウムのような添加物を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどのような種々の添加物と共に含んでいてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤を、錠剤製造プロセス用に同時に用いてもよい。水性懸濁液の場合には、当該活性物質を、上述の賦形剤に加え、種々の香味料（flavour enhancer）又は着色料と共に混合してもよい。
非経口的用途用には、当該活性物質の溶液を適切な液体キャリアと共に用いてもよい。
静脈内投与用の投与量は、１時間あたり１〜1000 mg、好ましくは１時間あたり５〜500 mgである。
しかしながら、投与量は、体重、投与経路、当該薬剤に対する個々の反応性、その配合物の性質及び当該薬剤を投与する時間又は間隔に応じて、明記した量から時折外れる必要があってもよい。従って、ある場合においては、上述の最小投与量未満を用いることが十分であってもよいし、一方で、他の場合において、当該上限値を超える必要があってもよい。大量に投与する場合には、当該一日にまたがるいくつかのより少ない投与量に分割することが望ましいだろう。
【０１２１】
以下の当該配合物の例は、その発明の範囲を限定することなく、本発明を例証する。
（医薬配合物の例）
Ａ）            錠剤 １錠あたり
活性物質                        100 mg
ラクトース                      140 mg
コーンスターチ                  240 mg
ポリビニルピロリドン             15 mg
ステアリン酸マグネシウム          5 mg

500 mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを共に混合した。当該混合物をふるいにかけ、次に水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿潤させ、練って、湿潤状態で顆粒化し、乾燥した。当該顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、共に混合した。当該混合物を加圧して適切な形状及びサイズの錠剤を製造した。
【０１２２】
Ｂ）            錠剤 １錠あたり
活性物質                              80 mg
ラクトース                            55 mg
コーンスターチ                       190 mg
微結晶性セルロース                    35 mg
ポリビニルピロリドン                  15 mg
ナトリウム-カルボキシメチルスターチ   23 mg
ステアリン酸マグネシウム               2 mg

400 mg
微細に粉砕した活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを共に混合し、当該混合物をふるいにかけ、残りのコーンスターチ及び水で仕上げ（worked）て顆粒を形成させ、これを乾燥し、ふるいにかけた。ナトリウムカルボキシメチルスターチ及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、当該混合物を加圧して適切なサイズの錠剤を形成させた。
【０１２３】
Ｃ）          アンプル溶液
活性物質                        50 mg
塩化ナトリウム                  50 mg
注射用水（water for inj.）       5 ml
当該活性物質を、それ自身の pH 又は必要に応じて pH 5.5〜6.5 で水中に溶解し、塩化ナトリウムを加えて溶液を等張性にした。得られた溶液を濾過して発熱物質非存在とし、当該濾液を無菌状態でアンプルへ移し、次にこれを殺菌し、融解物（fusion）により密封した。当該アンプルは、５mg、25 mg 及び 50 mg の活性物質を含んでいた。
【０１２４】
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【国際調査報告】
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