(57)【要約】本明細書中の式（Ｉ）〜（ＸＸＶＩ）の少なくとも１つの化合物および徐放担体を含む徐放投薬処方物ならびにそれを使用する方法が、提供される。本発明は、被験体においてＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を変調するための徐放投薬処方物を提供し、該徐放投薬処方物は、少なくとも１つＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよび該少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビターの放出を制御する徐放担体を含み、該被験体に、下に示される種々の構造式の少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物の有効量を投与する工程を包含する。本明細書中に開示されるＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物はまた、カテプシンインヒビターであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ〜式ＸＸＶＩ：
【化１】
2008545748.tif 000443
［前記式Ｉ中、
Ｙは以下の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、但し、Ｙは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ１１は加えて所望によりＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、加えて所望により独立してＸ１２から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｒ１はＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、ここに、Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６またはＣＯＲ７であり、ここに、Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０、またはＮＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＯＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＯＮＲ１２Ｒ１３、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＳＯ２Ｒ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＯＲ１１、およびＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され、ここに、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択され；
ＺはＯ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され、
Ｗは存在しても存在しなくてもよく、もし、Ｗが存在すれば、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳＯ２から選択され；
Ｑは存在しても存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、ＱはＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在しても存在しなくてもよく；ＱおよびＭが存在しないの場合、ＡはＬ直接連結し；
ＡはＯ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２または結合であり；
ＥはＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在しても存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、およびＥは、Ｇが連結されているように、式Ｉにおける炭素原子に直接的に連結され、
Ｊは存在するか、または存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、かつＥはＪに連結するように式Ｉに示されるＮに直接的に連結され；
Ｌは存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもしなくてもよく；もしＭが存在し、Ｌが存在しない場合、Ｍは直接的かつ独立してＥに連結され、およびＪはＥに直接的かつ独立して連結され；
Ｍは存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；
ｐは０ないし６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子および、０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子からなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子であり；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されていてもよく、該用語「置換された」はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートよりなる群から選択される１以上の部分での所望による化学的に適切な置換をいうか；あるいは
さらに、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは５員または６員の環状環構造を表し、但し、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員の環状環構造を表す場合、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉ中の二環構造が５員の環状環構造を表す場合、該５員の環状環構造は環状環の一部としてのカルボニル基を欠如する］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化２】
2008545748.tif 000444
［前記式ＩＩ中、
ＺはＯ、ＮＨまたはＮＲ１２であり；
Ｘはアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、但し、Ｘは加えて所望により、Ｒ１２またはＲ１３で置換されていてもよく、
Ｘ１はＨ；Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル；Ｃ１−Ｃ４分岐鎖アルキルまたは；ＣＨ２−アリール（置換または非置換）で置換されていてもよく；
Ｒ１２はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分であり、但し、Ｒ１２は加えて、所望によりＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ１３はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロ部分であり、但し、該アルキル、アルコキシおよびアリールは加えて、所望により、独立してＲ１３から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０の直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル；Ｃ２−Ｃ１０の直鎖アルケニルまたは分岐鎖アルケニルであり；
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８複素環；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子からなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル、ここに、該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；
ここに、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は所望によりＲ１３で置換されていてもよく、さらに、ここに、該Ｐ１ａおよびＰ１ｂは所望により相互に連結されて、スピロ環状またはスピロ複素環の環を形成してもよく、該スピロ環状またはスピロ複素環の環は０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含有し、かつ加えて所望によりＲ１３で置換されていてもよく；そして
Ｐ１’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキルであり；但し、該Ｐ１’は加えて所望によりＲ１３で置換されていてもよい］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化３】
2008545748.tif 000445
［前記式ＩＩＩ中、
Ｇ、ＪおよびＹは同一かまたは異なってもよく、独立して、部分：Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、但し、Ｙは加えて所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分よりなる群から選択され、但し、Ｘ１１は加えて所望によりＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシおよびアリールは加えて、所望により、独立してＸ１２から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｒ１はＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、ここに、Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６およびＣＯＲ７よりなる群から選択され、ここに、Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０、およびＮＲ９Ｒ１０よりなる群から選択され、ここに、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってもよく、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＯＲ１１、およびＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３より群から選択され、ここに、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は同一かまたは異なってもよく、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択され；
ＺはＯ、Ｎ、またはＣＨから選択され；
Ｗは存在してもしなくてもよく、もしＷが存在すれば、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２から選択され；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；酸素、窒素、硫黄またはリン原子（該酸素、窒素、硫黄またはリン原子は０ないし６の数であり）；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子よりなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望により置換されていてもよく、該用語「置換された」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートよりなる群から選択される１以上の部分での所望による化学的に適当な置換をいう］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化４】
2008545748.tif 000446
［前記式ＩＶ中、
Ｙは以下の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、但し、Ｙは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ１１は加えて所望によりＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、所望により、独立してＸ１２から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｒ１は以下の構造：
【化５】
2008545748.tif 000447
から選択され；
ここに、ｋは０ないし５の数であり、これは同一かまたは異なってもよく、Ｒ１１は所望による置換基を示し、該置換基の各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミド、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から選択され、但し、Ｒ１１は、Ｒ１１≠Ｈの場合、所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
ＺはＯ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは存在してもしなくてもよく、もしＷが存在すれば、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）から選択され；
Ｑは存在してもしなくてもよく、Ｑが存在する場合、ＱはＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在してもしなくてもよく；ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接的に連結されており；
ＡはＯ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）または結合であり；
ＥはＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在してもしなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、かつＥは、Ｇが連結するように式Ｉにおける炭素原子に直接的に連結され；
Ｊは存在してもしなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、かつＥは、Ｊに連結するように式Ｉに示されるＮに直接的に連結され；
Ｌは存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもしなくてもよく；もしＭが存在し、かつＬが存在しなければ、Ｍは直接的にかつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接的にかつ独立してＥに連結され；
Ｍは存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；
ｐは０ないし６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子からなり、かつ該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望により置換されていてもよく、該用語「置換された」とは、同一かまたは異なってもよく、各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメードよりなる群から選択される１以上の部分での置換をいい；
さらに、ここに、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは５員の環状の環構造または６員の環状の環構造を表し、但し、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員の環状の環構造を表す場合、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉにおける二環構造が５員の環状の環構造を表す場合、該５員の環状の環構造は該５員の環状の環の部分としてのカルボニル部分を欠如する］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６】
2008545748.tif 000448
［前記式Ｖ中、
（１）Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２であり；
（２）Ｒ５はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８であり；
（３）Ｒ７はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ８、または−ＣＨＲ９Ｒ１０であり；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ：アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｒ１４、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＳ（Ｏ２）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣ（Ｏ）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、―［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、Ｃ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３’）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、およびＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は一緒に連結し、ここに、該組合せはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択され；
（５）ＲおよびＲ’は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、同一かまたは異なってもよく、各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルよりなる群から選択され、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子よりなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；
（６）Ｌ’はＨ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
（７）Ｍ’はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖であるか；
あるいはＬ’およびＭ’は一緒に結合して、
【化７】
2008545748.tif 000449
によって表される構造式１の部分が構造式２：
【化８】
2008545748.tif 000450
によって表される環構造を形成し、
ここに、式２においては、
Ｅは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
Ｊは存在するか、または存在せず、Ｊが存在しない場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、かつＧは存在する場合、Ｌは位置２でマークされる窒素原子に直接的に連結され；
ｐは０ないし６の数であり；
Ｌは存在するか、または存在せず、Ｌが存在する場合、ＬはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するか、または存在せず；もしＭが存在し、かつＬが不存在であれば、Ｍは、直接的にかつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接的かつ独立してＥに連結され；
Ｇは存在するか、または存在せず、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐまたは（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、かつＥは位置１でマークされる炭素原子に直接的に連結され；
Ｑは存在するか、または存在せず、Ｑが存在する場合、ＱはＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは（ｉ）Ａに直接的に連結されているか、あるいは（ｉｉ）Ｌ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択されるか、あるいは（ｉｉｉ）存在せず；ＱおよびＭが共に存在しない場合、ＡはＬに直接的に連結されているか、またはＡはＥ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択されるか、あるいはＡは存在せず；
Ａは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、ＡはＯ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｎ（Ｒ），ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２），−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）またはＮＲＲ’であるか；あるいはＡはＭに連結されて、脂環式、脂肪族またはヘテロ脂環式ブリッジを形成し；
Ｍは存在するか、または存在せず、Ｍが存在する場合、Ｍはハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；あるいはＭはＡに連結されて、脂環式、脂肪族またはヘテロ脂環式ブリッジを形成し；
（８）Ｚ’は構造式３：
【化９】
2008545748.tif 000451
によって表され、
ここに、式３において、ＹはＨ、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、そしてＹは置換されていないか、あるいは所望により同一かまたは異なって、独立してＸ１１またはＸ１２から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１１は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して選択されるＸ１２部分の１以上で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニル尿素、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、該アルキル、アルコキシおよびアリールは置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される１以上の部分で独立して置換されていてもよく；
ＺはＯ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｒ３１はＨ、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり、そしてＲ３１は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立してＸ１３またはＸ１４から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１３はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１３は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して選択される１以上のＸ１４部分で置換されていてもよく；
Ｘ１４はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、そして該アルキル、アルコキシ、およびアリールは置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される１以上の部分で置換されていてもよく；
Ｗは存在しても存在しなくてもよく、もしＷが存在すれば、ＷはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）であり；
（９）Ｘは構造式４：
【化１０】
2008545748.tif 000452
によって表され、
ここに、式４においては、ａは２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは０、１、２、３、４または５であり；
ＡはＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ２９およびＲ２９’は、独立して、存在するか、または存在せず、もし存在すれば、同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−よりなる群から選択される１または２の置換基であり、ここに、Ｙ１およびＹ２は同一かまたは異なってもよく、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ２９およびＲ２９’は、該組み合わせが０ないし６の炭素原子の脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であるように一緒に連結され；
Ｒ３０は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルよりなる群から独立して選択される１または２の置換基であり；
（１０）Ｄは構造式５：
【化１１】
2008545748.tif 000453
によって表され、
ここに、式５においては、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−よりなる群から独立して選択される１または２の置換基であり、ここに、Ｙ１およびＹ２は同一かまたは異なってもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３２およびＲ３４は、該組合せがシクロアルキル基の部分を形成するように一緒に連結され；
ｇは１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０、１、２、３、４または５であり；そして
ＡはＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり、
（１１）但し、構造式２：
【化１２】
2008545748.tif 000454
が、
【化１３】
2008545748.tif 000455
であって、Ｗ’がＣＨまたはＮである場合、以下の条件排除（ｉ）および（ｉｉ）が共に適用される：
条件排除（ｉ）：Ｚ’は、Ｒ３６はＨ、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリールである−ＮＨ−Ｒ３６、−Ｒ３７がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７ではなく：および
条件排除（ｉｉ）：Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの医薬上許容される塩、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステル、またはＲ３８がＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６ないし１０アリールまたはＣ７−１６アラルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８ではない］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化１４】
2008545748.tif 000456
［前記式ＶＩ中、
ＣａｐおよびＰ’は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノであり、ここに、該アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノの各々は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なってよく、かつ独立してＸ１およびＸ２から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、およびＸ１は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なってもよく、かつ独立して選択される１以上のＸ２部分で独立して置換されていてもよく；
Ｘ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここに、該アルキル、アルコキシ、およびアリールの各々は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なってよく、かつ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される１以上の部分で独立して置換されていてもよく；
Ｗは存在してもしなくてもよく、Ｗが存在する場合、ＷはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは存在してもしなくてもよく、Ｑが存在する場合、ＱはＮ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは（ｉ）直接的にＡに連結されているか、あるいは（ｉｉ）ＭはＬ上の独立した置換基であり、そしてＡはＥ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；ＱおよびＭが共に存在しない場合、ＡはＬに直接的に連結されるか、あるいはＡは、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択される、Ｅ上の独立した置換基であり；
Ａは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ａは−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ２−、−（ＣＨＲ）Ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ−、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり、Ｑが存在しない場合、Ａは−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；Ａが存在しない場合、ＱおよびＥは結合によって連結されているか、あるいはＱはＭ上の独立した置換基であり；
Ｅは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは存在してもしなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、そしてＥは位置１でマークされる炭素原子に直接的に連結され；
Ｊは存在してもしなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、かつＧが存在する場合、Ｌは位置２でマークされる窒素原子に直接的に連結され；
Ｌは存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するか、または存在せず；もしＭが存在し、かつＬが存在しない場合、Ｍは直接的かつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接的かつ独立してＥに連結され；
Ｍは存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；
ｐは０ないし６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルよりなる群から選択され；
（ＣＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、該組合せがシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成するように一緒に連結でき；そして
Ｒ１はＮ（Ｒ）またはＯである］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化１５】
2008545748.tif 000457
［前記式ＶＩＩ中、
ＭはＯ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは０ないし４であり；
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【化１６】
2008545748.tif 000458
であり；
ここに、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノよりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｒ４およびＲ５は、部分
【化１７】
2008545748.tif 000459
が、ｋが０ないし２である
【化１８】
2008545748.tif 000460
によって表されるように、環状の５員ないし７員の環の部分を一緒に形成し；
Ｘは：
【化１９】
2008545748.tif 000461
よりなる群から選択され；
ここに、ｐは１ないし２であり、ｑは１ないし３であり、そしてＰ２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３はアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化２０】
2008545748.tif 000462
よりなる群から選択され；
ここに、ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺはＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は同一かまたは異なってよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシよりなる群から選択される］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化２１】
2008545748.tif 000463
［前記式ＶＩＩＩ中、
ＭはＯ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は−ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７または
【化２２】
2008545748.tif 000464
であり；
ここに、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノよりなる群から選択され；
Ｐ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｐ３はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールと縮合したシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｒ４およびＲ５は、部分
【化２３】
2008545748.tif 000465
が、ｋが０ないし２である
【化２４】
2008545748.tif 000466
によって表されるように、環状の５員ないし７員の環の一部を一緒に形成し；
Ｘは：
【化２５】
2008545748.tif 000467
よりなる群から選択され；
ここに、ｐは１ないし２であり、ｑは１ないし３であり、そしてＰ２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３はアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化２６】
2008545748.tif 000468
よりなる群から選択され；
ここに、ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺはＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は同一かまたは異なってよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシよりなる群から選択される］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化２７】
2008545748.tif 000469
［前記式ＩＸ中、
ＭはＯ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは０ないし４であり；
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【化２８】
2008545748.tif 000470
であり；
ここに、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノよりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｒ４およびＲ５は、部分
【化２９】
2008545748.tif 000471
が、ｋが０ないし２である
【化３０】
2008545748.tif 000472
によって表されるように、環状の５員ないし７員の環の一部を一緒に形成し；
Ｘは
【化３１】
2008545748.tif 000473
よりなる群から選択され；
ここに、ｐは１ないし２であり、ｑは１ないし３であり、そしてＰ２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３はアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化３２】
2008545748.tif 000474
よりなる群から選択され；
ここに、ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺはＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は同一かまたは異なってよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシよりなる群から選択される］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化３３】
2008545748.tif 000475
［前記式Ｘ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示される部分：
【化３４】
2008545748.tif 000476
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ），またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【化３５】
2008545748.tif 000477
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキル構造を形成し、同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結されて、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、所望により、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で独立して置換されていてもよい］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化３６】
2008545748.tif 000478
［前記式ＸＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示された部分：
【化３７】
2008545748.tif 000479
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に連結され、換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になる；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
Ｙは以下の部分：
【化３８】
2008545748.tif 000480
から選択され、ここに、Ｙ３０およびＹ３１は
【化３９】
2008545748.tif 000481
から選択され、ここに、ｕは０ないし６の数であり；
ＸはＯ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
ＧはＮＨまたはＯであり；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結されて、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換されていてもよい］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化４０】
2008545748.tif 000482
［前記式ＸＩＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【化４１】
2008545748.tif 000483
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【化４２】
2008545748.tif 000484
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員の環状構造を形成するか、あるいはＲ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員の環状構造を形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換されていてもよい］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化４３】
2008545748.tif 000485
［前記式ＸＩＩＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【化４４】
2008545748.tif 000486
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され、換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【化４５】
2008545748.tif 000487
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり、そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいは代替的に：（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成できるか、またはＲ１５およびＲ１９は相互に連結して、５員ないし８員のヘテロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、あるいはＲ１５およびＲ２０は相互に連結して、５員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択される１以上の基で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化４６】
2008545748.tif 000488
［前記式ＸＩＶ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；
あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【化４７】
2008545748.tif 000489
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、あるいは６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’はＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【化４８】
2008545748.tif 000490
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員の環状構造を形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化４９】
2008545748.tif 000491
［前記式ＸＶ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；ＥおよびＪは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ７、ＳＲ、ハロ、およびＳ（Ｏ２）Ｒよりなる群から選択されるか、あるいはＥおよびＪは相互に直接的に連結して、３員ないし８員のシクロアルキル、または３員ないし８員のヘテロシクリル部分を形成でき；
ＺはＮ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、またはＯであり、但し、ＺがＯである場合、Ｇは存在するか、または存在せず、もしＧが存在し、ＺがＯであれば、ＧはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｇは存在してもしなくてもよく、もしＧが存在すれば、ＧはＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり、Ｇが存在しない場合、Ｚは直接的にＹに連結され；
Ｙは：
【化５０】
2008545748.tif 000492
よりなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択され、ここに、該ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々が、独立して、１ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有し；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分の各々は置換されていないか、または所望により、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化５１】
2008545748.tif 000493
［前記式ＸＶＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、ＮＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＮＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され、そして同様に、独立して、代替的に、ＣＨＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＣＨＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のシクロアルキルを形成するように相互に連結され；
Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｙは以下の部分：
【化５２】
2008545748.tif 000494
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｖ）同様に、独立して、Ｒ２２およびＲ２３は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたは４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｖｉ）同様に、独立して、Ｒ２４およびＲ２５は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたは４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の基で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化５３】
2008545748.tif 000495
［前記式ＸＶＩＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記に示した部分：
【化５４】
2008545748.tif 000496
が、３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、あるいは６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；または代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
Ｙは以下の部分から選択され：
【化５５】
2008545748.tif 000497
ここに、Ｙ３０は
【化５６】
2008545748.tif 000498
から選択され、
ここに、ｕは０ないし１であり；
ＸはＯ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
ＧはＮＨまたはＯであり；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は同一かまたは異なってよく、各々、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、または所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化５７】
2008545748.tif 000499
［前記式ＸＶＩＩＩ中、
Ｒ８はアルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ９はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ、およびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【化５８】
2008545748.tif 000500
が、３員、４員、５員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され、換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
ＲおよびＲ’は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−、アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｎ（ＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、Ｎ（ＲＲ’）が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ−連結シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｙは以下の部分：
【化５９】
2008545748.tif 000501
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は独立して相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ−連結シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は置換されていないか、または所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６０】
2008545748.tif 000502
［前記式ＸＩＸ中、
Ｚはヘテロシクリル部分、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）２よりなる群から選択され；
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、ＮＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＮＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され、同様に、独立して、代替的に、ＣＨＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＣＨＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のシクロアルキルを形成するように相互に連結され；
Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｙは以下の部分：
【化６１】
2008545748.tif 000503
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は独立して相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、または所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
【化６２】
2008545748.tif 000504
［前記式ＸＸ中、
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ＹはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＢはＨ、式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体、または式Ｒ７−ＳＯ２のスルホニルであり、ここに、
Ｒ７は（ｉ）所望によりカルボキシル、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；
（ｉｉ）所望によりカルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（ｉｉｉ）所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、あるいは所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキル；あるいは
（ｉｖ）所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ、または所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミドで置換されていてもよいＨｅｔ；
であり；
Ｒ６は、存在する場合、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、存在する場合、所望によりカルボキシル置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ３はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ２はＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０であり、ここに、Ｒ２０は、所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい飽和または不飽和のＣ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であるか、あるいはＲ２０は、所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよいＣ６またはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであるか、
あるいはＲ２０は所望によりＲ２１で一置換、二置換、または三置換されていてもよいＨｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、ここに、各Ｒ２１は独立してＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；所望によりＣ１−６アルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６またはＣ１０のアリール、Ｃ７−１６アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換されていてもよいアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６またはＣ１０のアリール、Ｃ７−１６アラルキルあるいはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは所望によりＲ２２で置換されていてもよく；
ここに、Ｒ２２はＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；所望によりＣ１−６アルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミドまたは（低級アルキル）アミドであり；
Ｒ１は所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；そして
ＷはヒドロキシまたはＮ置換アミノである］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６３】
2008545748.tif 000505
［前記式ＸＸＩ中、
ＢはＨ、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１６アラルキル；その全てが所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＨｅｔもしくは（低級アルキル）−Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミドであるか；
あるいはＢは式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体；式Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のカルボキシル；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−のアミド；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド；または式Ｒ４−ＳＯ２のスルホニルであり、ここに、
Ｒ４は（ｉ）所望によりカルボキシル、Ｃ１−６アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、アミド、または低級アルキルアミドで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；
（ｉｉ）全てが、所望により、ヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、もしくはＣ４−１０アルキルシクロアルキル；
（ｉｉｉ）所望によりＣ１−６アルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミド；
（ｉｖ）全てが、所望により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、または所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい、Ｃ６もしくはＣ１０のアリールもしくはＣ７−１６アラルキル；あるいは
（ｖ）共に所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、またはＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい、Ｈｅｔもしくは（低級アルキル）−Ｈｅｔ；
であり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
但し、Ｒ４がアミドまたはチオアミドである場合、Ｒ４は（ｉｉ）シクロアルコキシではなく；
ＹはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、全て所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、またはＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−１０アルキルシクロアルキルであり；
Ｒ２はＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０であり、ここに、Ｒ２０は、その全てが所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい、飽和または不飽和のＣ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であるか、あるいはＲ２０は、全てが所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい、Ｃ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１４アラルキルであり、
あるいはＲ２０は、共に所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、
ここに、各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；低級チオアルキル；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換または二置換されていてもよいアミノ；所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換されていてもよいアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１４アラルキルまたはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは所望によりＲ２２で置換されていてもよく；
ここに、Ｒ２２はＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；または所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＨｅｔであり；
Ｒ１はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、全て、所望によりハロゲンで置換されていてもよい］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６４】
2008545748.tif 000506
［前記式ＸＸＩＩ中、
ＷはＣＨまたはＮであり、
Ｒ２１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒ２３）２であり、ここに、各Ｒ２３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−７アルコキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６もしくは１０のアリールまたはＨｅｔであり、ここに、Ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員の飽和または不飽和の複素環であり；
該シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔはＲ２４で置換されており、ここに、Ｒ２４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２５）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２５であり、ここに、各Ｒ２５は独立して：Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；あるいはＲ２４はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６であり、ここに、Ｒ２６はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３はヒドロキシ、ＮＨ２、または式−ＮＨ−Ｒ３１の基であり、ここに、Ｒ３１はＣ６もしくは１０のアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２であり、ここに、Ｒ３２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｄは、所望により：Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ４１から独立して選択される１ないし３のヘテロ原子を含有してもよい５原子ないし１０原子の飽和または不飽和のアルキレン鎖であり、ここに、Ｒ４１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４２であり、ここに、Ｒ４２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ６もしくは１０のアリールであり；
Ｒ４はＨ、または該鎖Ｄのいずれかの炭素原子における１ないし３の置換基であり、該置換基は、独立して：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびＣ１−６チオアルキルよりなる群から選択され、そして
Ａは式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５のアミドであり、ここに、Ｒ５は：Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６もしくは１０のアリールおよびＣ７−１６アラルキルよりなる群から選択されるか；
あるいはＡはカルボン酸である］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６５】
2008545748.tif 000507
［前記式ＸＸＩＩＩ中、
Ｒ０は結合またはジフルオロメチレンであり；
Ｒ１は水素、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ９は、各々、独立して、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、各々、独立して、所望により置換されていてもよい（１，１−または１，２−）シクロアルキレン；または所望により置換されていてもよい（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレン；または所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基よりなる群から選択される１つの置換基で置換されたメチレンまたはエチレンであり、ここに、該メチレンまたはエチレンはさらに所望により脂肪族基置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、各々、独立して、水素または所望により置換されていてもよい脂肪族基であり；
【化６６】
2008545748.tif 000508
は置換された単環アザ複素環または所望により置換されていてもよい多環アザヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよい多環アザヘテロシクレニルであり、ここに、該不飽和は、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を有する環に対して末端側の環にあり、かつ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分が結合した環におけるものであり；Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−であり；そしてｎは０または１であり、
但し、
【化６７】
2008545748.tif 000509
が置換された
【化６８】
2008545748.tif 000510
である場合、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）−であって、Ｒ９は所望により置換されていてもよい脂肪族であるか；あるいはＲ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つは、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基よりなる群から選択される１つの置換基で置換されたエチレンであり、ここに、該エチレンはさらに所望により脂肪族基置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ４は所望により置換されていてもよい脂肪族である］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６９】
2008545748.tif 000511
［前記式ＸＸＩＶ中、
Ｗは
【化７０】
2008545748.tif 000512
であり；
ｍは０または１であり；
各Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか、あるいは各Ｒ１は酸素原子であって、それらが各々結合するホウ素と一緒になって、５員ないし７員の環を形成し、ここに、該環原子は炭素、窒素または酸素であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、あるいは同一の窒素原子に結合した２つのＲ２基はその窒素原子と一緒になって、５員ないし７員の単環複素環系を形成し；ここに、任意のＲ２炭素原子は所望によりＪで置換されていてもよく；
Ｊはアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、所望により１ないし３のＪ１基で置換されていてもよく；
Ｊ１はアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌはアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここに、任意の水素は所望によりハロゲンで置換されていてよく、ここに、任意の末端炭素原子に結合した任意の水素またはハロゲン原子は所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ａ１は結合であり；
Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｘは結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＮ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｒ８は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４またはカルボキサミドであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよいか；あるいはＲ８およびＺは、それらが結合する原子と一緒になって、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよい窒素含有単環系または窒素含有二環系を形成し；
Ｒ１４はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）−であり、ここに、Ｒ７は前記定義に同じであり；
Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ（Ｒ２）２であり、ここに、任意の炭素原子は所望によりＪで置換されていてもよく、ここに、Ｒ２は上で定義した通りであり；
Ａ２は結合または
【化７１】
2008545748.tif 000513
であり；
Ｒ９はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｍは、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここに、任意のアルキル炭素原子はヘテロ原子によって置換されていてもよく；
Ｖは結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｋは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１１）−であり、ここに、Ｒ１１は上で定義した通りであり；
Ｔは−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、―ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１２、または
【化７２】
2008545748.tif 000514
であり；
Ｒ１２は水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、これは所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよいか、あるいは第一のＲ１２および第二のＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよい単環系または二環系を形成し；
Ｒ１０はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、これは所望により１ないし３の水素Ｊ基で置換されていてもよく；
Ｒ１５はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、これは、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１６は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化７３】
2008545748.tif 000515
［前記式ＸＸＶ中、
ＥはＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）２であり；
Ｒ１は低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し；
Ｒ２は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキルまたは低級シクロアルキル−低級アルキルを表し；そして
Ｒ３は水素または低級アルキルを表すか；
あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、所望によりヒドロキシによって置換されていてもよいジメチレンまたはトリメチレンを表し；
Ｒ４は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ５は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ６は水素または低級アルキルを表し；
Ｒ７は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ８は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表し；
Ｒ９は低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを表す］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化７４】
2008545748.tif 000516
［前記式ＸＸＶＩ中、
Ｂは式Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体であり、ここに、Ｒ１１は所望によりカルボキシルで置換されていてもよいＣｌ−１０アルキルであるか；あるいはＲ１１は所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであり；
ａは０または１であり；
Ｒ６は存在する場合、カルボキシ（低級）アルキルであり；
ｂは０または１であり；
Ｒ５は、存在する場合、Ｃ１−６アルキル、またはカルボキシ（低級）アルキルであり；
ＹはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキルであり
Ｒ３はＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｗは式：
【化７５】
2008545748.tif 000517
の基であり；
ここに、Ｒ２は所望によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル；Ｃ６もしくはＣ１０のアリール；またはＣ７−１６アラルキルであるか；あるいは
Ｗは式：
【化７６】
2008545748.tif 000518
の基であり、
ここに、ＸはＣＨまたはＮであり；そして
Ｒ２’は、Ｘと連結して５員または６員の環を形成するＣ３−４アルキレンであり、該環は所望によりＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；カルボキシル；Ｒ１２；ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２’で置換されていてもよく、ここに、Ｒ１２およびＲ１２’は独立して：環状Ｃ３−１６アルキルまたは非環状Ｃ１−１６アルキルまたは環状Ｃ３−１６アルケニルまたは非環状Ｃ２−１６アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよく；該アルキルまたはアルケニルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよいか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、所望によりＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであり；該アリールまたはアラルキルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよく；
該環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは所望により第二の５員、６員または７員の環と縮合して、環状系または複素環を形成してもよく、該第二の環は所望によりＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０のアリールまたは複素環で置換されていてもよく；該第二の環は、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し；
Ｑは式：
【化７７】
2008545748.tif 000519
の基であり；
ここに、ＺはＣＨまたはＮであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＨ、共に所望によりチオまたはハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルケニルであり；そして
ＺがＣＨである場合、Ｒ１３はＨ；ＣＦ３；ＣＦ２ＣＦ３；ＣＨ２−Ｒ１４；ＣＨ（Ｆ）−Ｒ１４；ＣＨ２−Ｒ１４；ＮＲ１４Ｒ１４’；Ｓ−Ｒ１４；またはＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であり、ここに、Ｒ１４およびＲ１４’は独立して水素、環状Ｃ３−１０アルキルまたは非環状Ｃ１−１０アルキルまたは環状Ｃ３−１０アルケニルまたは非環状Ｃ２−１０アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよく；該アルキルまたはアルケニルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよいか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１４’は、独立して、所望によりＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよいか、あるいはさらなるＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、または複素環で置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであり、該アリールまたはアラルキルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよく；
該環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは所望により第二の５員、６員または７員の環と縮合して、環状系または複素環を形成してもよく、該第二の環は、所望により、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよいか、あるいはさらなるＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、または複素環で置換されていてもよく；該第二の環は、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよいか；
あるいはＲ１４およびＲ１４’は、独立して、Ｎと一緒に結合した場合に、所望によりさらなるＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリールまたは複素環と縮合してもよい３員ないし６員の窒素含有環を形成するＣ１−４アルキルであり；
但し、ＺがＣＨである場合、Ｒ１３はα−アミノ酸またはそのエステルではなく；ＺがＮである場合、Ｒ１３はＨ；カルボキシ；所望によりカルボキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ＣＨ２−Ｒ１４；ＣＨＲ１４Ｒ１４’；ＣＨ（Ｆ）−Ｒ１４；Ｏ−Ｒ１４；ＮＲ１４Ｒ１４’またはＳ−Ｒ１４であり、ここに、Ｒ１４およびＲ１４’は上で定義した通りであるか；あるいは
Ｑは式：
【化７８】
2008545748.tif 000520
のホスホネート基であり；
ここに、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＣ６−２０アリールオキシであり；そしてＲ１は上で定義した通りである］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル；
のうちの少なくとも１つの化合物と、式Ｉ〜式ＸＸＶＩのうちの少なくとも１つ化合物の放出を制御する徐放担体とを含む、徐放投薬処方物。
【請求項２】
被験体においてＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を変調するための方法であって、該方法は、そのような処置が必要な被験体に、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビターを、請求項１に記載の徐放処方物においてその医薬上有効な量で投与する工程を包含する、方法。
【請求項３】
被験体においてカテプシン活性に関連する疾患もしくは障害を処置するためおよび／または被験体においてカテプシン活性を阻害するための方法であって、該方法は、そのような処置が必要な被験体に、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビターを、請求項１に記載の徐放処方物においてその医薬上有効な量で投与する工程を包含する、方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの化合物は、ＨＣＶに関連する障害を処置、予防、および／または改善する、請求項１または２のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの化合物は、ＨＣＶに関連する徴候および／または症状を処置および／または軽減する、請求項１または２のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項６】
前記化合物は、
【化７９−１】
2008545748.tif 000521
【化７９−２】
2008545748.tif 000522
【化７９−３】
2008545748.tif 000523
【化７９−４】
2008545748.tif 000524
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルよりなる群から選択される、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項７】
前記化合物は、
【化８０】
2008545748.tif 000525
およびその医薬上許容される塩または溶媒和物よりなる群から選択される、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項８】
前記化合物は、
【化８１】
2008545748.tif 000526
およびその医薬上許容される塩または溶媒和物よりなる群から選択される、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項９】
前記投薬処方物は、少なくとも１つの投薬単位を含む、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項１０】
前記投薬処方物は、複数の投薬単位を含む、請求項９に記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項１１】
前記投薬処方物は、２投薬単位〜１００投薬単位を含む、請求項１０に記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項１２】
前記投薬処方物は、前記少なくとも１つの化合物の適切な治療上効果的な平均Ｃｍｉｎ血漿濃度を維持し得る、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項１３】
前記投薬処方物は、前記少なくとも１つの化合物の平均Ｃｍｉｎ血漿濃度を、約１０ｎｇ／ｍｌ以上に維持し得る、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項１４】
前記投薬処方物は、前記少なくとも１つの化合物の平均Ｃｍｉｎ血漿濃度を、約５０ｎｇ／ｍｌ以上に維持し得る、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項１５】
前記投薬処方物は、前記少なくとも１つの化合物の平均Ｃｍｉｎ血漿濃度を、約１００ｎｇ／ｍｌ以上に維持し得る、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項１６】
前記投薬処方物は、前記少なくとも１つの化合物の平均Ｃｍｉｎ血漿濃度を、約１５０ｎｇ／ｍｌ以上に維持し得る、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項１７】
前記投薬処方物は、前記少なくとも１つの化合物の平均Ｃｍｉｎ血漿濃度を、約２００ｎｇ／ｍｌ以上に維持し得る、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項１８】
前記投薬処方物は、経口投薬処方物である、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項１９】
前記経口投薬処方物は、錠剤、カプセル、およびカプレットよりからなる群から選択される、請求項１８に記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項２０】
前記投薬処方物は、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの前記少なくとも１つの化合物を含む、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項２１】
前記徐放投薬処方物は、概日リズムと一致するように非対称パターンで投与される、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの化合物は、前記少なくとも１つの化合物および／または免疫変調剤と異なる少なくとも１つの抗ウイルス剤との組合せ療法として投与される、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの化合物および／または免疫変調剤と異なる少なくとも１つの抗ウイルス剤は、該少なくとも１つの化合物と同時か、または連続して投与される、請求項２２に記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの化合物および／または免疫変調剤と異なる少なくとも１つの抗ウイルス剤は、前記徐放投薬処方物の一部である、請求項２２に記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの化合物および／または免疫変調剤と異なる少なくとも１つの抗ウイルス剤は、リバビリン、レボビリン、ＶＰ  ５０４０６、ＩＳＩＳ  １４８０３、ヘプタザイム、ＶＸ  ４９７、サイモシン、マキサミン、マイコフェノレートモヘチル、インターフェロン、およびそれらの混合物よりからなる群から選択される、請求項２２に記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項２６】
前記インターフェロンは、インターフェロン−アルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートおよびコンセンサスインターフェロンよりからなる群から選択される、請求項２５に記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの抗癌剤をさらに含む、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項２８】
前記徐放担体は、イオン交換樹脂、および膨潤性ポリマーよりからなる群から選択される、請求項１ないし５のいずれかに記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項２９】
前記膨潤性ポリマーは、生体適合性の親水性ポリマーである、請求項２８に記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項３０】
前記生体適合性の親水性ポリマーは、セルロース系ポリマーである、請求項２９に記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項３１】
前記セルロース系ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの混合物よりからなる群から選択される、請求項３０に記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項３２】
前記膨潤性ポリマーの十分量は、約２％〜約５０％の前記投薬処方物の重量増加レベルを得るように存在する、請求項２８に記載の徐放投薬処方物または方法。
【請求項３３】
前記膨潤性ポリマーは、約１０重量％（ｗｔ．％）〜７５重量％（ｗｔ．％）で存在する、請求項２８に記載の徐放投薬処方物または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼ）を阻害することによるＣ型肝炎ウイルスに関連する広く種々の疾患または障害、および／またはカテプシン活性およびカテプシン活性阻害に関連する病気または障害を治療するのに有用な徐放投薬処方物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌腫の誘導に関連付けられてきた。ＨＣＶ感染を罹った患者のに対する予後は現在芳しくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関する免疫または緩解の欠如のため、肝炎の他の形態より治療するのが困難である。現在のデータは、硬変診断から４年後において５０％未満の生存率を示す。局所化された切除可能な肝細胞癌腫と診断された患者は１０〜３０％の５年生存率を有し、他方、局所化された切除不能肝細胞癌腫を持つ患者は１％未満の５年生存率を有する。
【０００３】
Ｃ型肝炎のための現在の療法はインターフェロン−α（ＩＮＦα）、およびリバビリンおよびインターフェロンとの組み合わせ療法を含む。例えば、Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  １１０（２）：９８−１１２参照。これらの療法は低い維持応答率および頻繁な副作用に悩んでいる。例えば、Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：３４７参照。現在、ＨＣＶ感染に対してワクチンは入手できない。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非−Ａ、非−Ｂ肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液−関連ＮＡＭＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主な病因として関連付けられている（＋）−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ  ８９／０４６６９および欧州特許出願公開  Ｎｏ．ＥＰ  ３８１  ２１６参照）。ＮＡＮＢＨは、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）のような、他のタイプのウイルス−誘導肝臓病、ならびにアルコール依存症および原発性胆嚢硬変のような他の形態の肝臓病から区別されるべきである。
【０００５】
最近、ポリペプチドプロセッシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現されている（例えば、米国特許第５，７１２，１４５号参照）。このほぼ３０００アミノ酸ポリプロテインは、アミノ末端からカルボキシ末端までに、ヌクレオキャプシド蛋白質（Ｃ）、エンペロープ蛋白質（Ｅ１およびＥ２）およびいくつかの非−構造蛋白質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含有する。ＮＳ３はＨＣＶゲノムのほぼ１８９３ヌクレオチドによってコードされるほぼ６８ｋｄａ蛋白質であり、２つの区別されるドメイン：（ａ）ほぼ２００のＮ−末端アミノ酸よりなる群から選択されるセリンプロテアーゼドメイン：および（ｂ）蛋白質のＣ−末端におけるＲＮＡ−依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、蛋白質配列における同様性、総じての三次元構造および触媒のメカニズムのため、キモトリプシンファミリーのメンバーと考えられる。他のキモトリプシン−様酵素はエラスターゼ第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼはＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合におけるポリペプチド（ポリプロテイン）の蛋白質分解を担い、かくして、ウイルス複製の間における４つのウイルス蛋白質を生じさせることを担う。これはＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼを抗ウイルス化学療法についての魅力的な標的とした。
【０００６】
ほぼ６ｋｄａポリペプチドであるＮＳ４ａ蛋白質はＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性についての補因子であると判断されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合の自動切断は分子内で起こり（すなわち、シス）、他方、他の切断部位は分子間で処理される（すなわち、トランス）。
【０００７】
ＨＣＶプロテアーゼに対する天然切断部位の分析はＰ１におけるシステインＰ１’におけるセリンの存在を明らかとし、およびこれらの残基はＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合において厳格に保存されていることを明らかとした。ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合はＰ１におけるスレオニンおよびＰ１’におけるセリンを含有する。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は、接合におけるトランスプロセッシングよりもむしろシスプロセッシングの要件を説明すると仮定されている。例えば、Ｐｉｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）９１：８８８−８９２、Ｆａｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｆｏｌｄｉｎｇ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ  １：３５−４２参照。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位は他の部位よりも突然変異誘発により許容性である。例えば、Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：７５２５−７５３３参照。また、切断部位の上流の領域における酸性残基が効果的な切断に必要であることも見出されている。例えば、Ｋｏｍｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：７３５１−７３５７参照。
【０００８】
報告されているＨＣＶプロテアーゼの阻害剤は抗酸化剤（国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ  ９８／１４１８１参照。ある種のペプチドおよびペプチドアナログ（国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ  ９８／１７６７９，Ｌａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３６：９３４０−９３４８，Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７：８９０６−８９１４，Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：１７１３−１７１８）、７０−アミノ酸ポリペプチドエグリンｃ（Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７：１１４５９−１１４６８）、ヒト膵臓分泌トリプシン阻害剤（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディレパートリー（ＭＢｉｐ）（Ｄｉｍａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１：７４６１−７４６９）、ｃＶＨＥ２（「カメライズド」可変ドメイン抗体断片）（Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１０：６０７−６１４）、およびα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（Ｅｌｚｏｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）（１９９７）Ｊ．Ｈｅｐａｔ．２７：４２−２８）を含む。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが最近開示されている（ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ  ９（２１７）：４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １０，１９９８）参照）。
【０００９】
また、１９９８年４月３０日に公開されたＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ  ９８／１７６７９（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；１９９８年５月２８日に公開されたＷＯ  ９８／２２４９６（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）；および１９９９年２月１８日に公開されたＷＯ  ９９／０７７３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．）を参照されたし。
【００１０】
係属するおよび同時係属する、２０００年４月５日に出願された米国特許出願第６０／１９４，６０７号、２０００年４月１９日に出願された第６０／１９８，２０４号、２０００年７月２１日に出願された第６０／２２０，１１０号、２０００年７月２１日に出願された第６０／２２０，１０９号、２０００年７月２１日に出願された第６０／２２０，１０７号、２０００年１２月１２日に出願された第６０／２５４，８６９号、２０００年７月２１日に出願された第６０／２２０，１０１号、２００４年５月６日に出願された第６０／５６８，７２１号、およびＷＯ  ２００３／０６２２６５は、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼ阻害剤としての種々のタイプのペプチド、および／または他の化合物を開示する。
【００１１】
Ｃ型肝炎の１以上の徴候を治療し、または予防し、または軽減するためのＨＣＶ感染についての新しい治療および療法、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を変調する方法、およびここに提供する化合物を用いてＨＣＶポリペプチドのプロセッシングを変調する方法に対して要望が存在する。
【００１２】
本発明のもう１つの態様はカテプシン活性の阻害に向けられる。カテプシン（Ｃａｔｓ）はリソソームシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。カテプシンは正常な蛋白質分解および標的蛋白質および組織の代謝回転、ならびにプロ酵素活性化による蛋白質分解カスケードの阻害、およびＭＨＣクラスＩＩ分子発現への参画に関与する。Ｂａｌｄｗｉｎ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：６７９６−６８００；Ｍｉｘｕｏｃｈｉ（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．，４３：１８９−１９３。
【００１３】
従って、異常なカテプシン発現もまたいくつかの深刻なヒト病気状態に関連付けられてきた。カテプシンは乳房、肺、前立腺、神経膠芽細胞腫および頭部／首部癌細胞を含めた癌細胞で豊富に発現することが示されており（Ｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，５：１３４９−１３６１；Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３７９：１１３−１２３；Ｍｏｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｉｎｔ．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，２９：７１５−７２０；Ｆｒｉｅｄｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｅｕｒ．Ｊ  Ｃｎａｃｅｒ，３５：１３８−１４４）、乳癌、肺癌、脳腫瘍および頭部／首部癌を持つ患者の貧弱な治療結果に関連付けられている。Ｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ。加えて、カテプシンの異常な発現は、慢性関節リウマチおよび変形性関節症を含めたいくつかの炎症病状態で明らかである。Ｋｅｙｓｚｅｒ  （１９９５）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３８：９７６−９８４。
【００１４】
カテプシン活性の分子メカニズムは完全には理解されていない。最近、カテプシンＢの強制的発現が細胞を血清略奪−誘導アポトーシス死滅から救済し（Ｓｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２５１：１９９−２０３）、およびカテプシンＢのアンチセンスオリゴヌクレオチドでの細胞の処理はアポトーシスを誘導したことが示されている。Ｉｓａｈａｒａ  ｅｔ  ａｔ．（１９９９）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，９１：２３３−２４９。これらの報告は、カテプシンはアポトーシスのメディエーターであるという初期の報告とは対照的にカテプシンに対する抗−アポトーシス役割を示唆する。Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９７）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１１３：１７１４−１７２６；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ａｍ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７５：Ｇ７２３−７３０。
【００１５】
カテプシンＫは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの一部である酵素のファミリーのメンバーである。カテプシンＢ、Ｈ、Ｌ、ＮおよびＳは文献に記載されている。最近、カテプシンＫポリペプチドおよびそのようなポリペプチドをコードするｃＤＮＡは米国特許第５，５０１，９６９号に開示された（そこではカテプシンＯと呼ばれる）。カテプシンＫは最近発現され、精製され、特徴付けられている。Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１２５１７−１２５２４；Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，１２５１１−１２５１６；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，２１２６−２１３２。
【００１６】
カテプシンＫは文献においてはカテプシンＯ、カテプシンＸまたはカテプシンＯ２と種々に示されてきた。命名カテプシンＫは、より適切なものであると考えられる（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙによって割り当てられた名称）。
【００１７】
システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーのカテプシンは、ヒトを含めた動物での蛋白質分解の正常な生理学的プロセスにおいて、例えば、結合組織の分解において機能する。しかしながら、身体でのこれらの酵素の上昇したレベルの結果、病気に導く病理学的状態がもたらされかねない。かくして、カテプシンは、限定されるものではないが、Ｐａｎｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、およびＣｒｉｔｈｉｄｉａ  ｆｕｓｉｃｕｌａｔａによる感染を含めた種々の病気状態；ならびに住血吸虫症マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮症などに関連付けられている。１９９４年３月３日に公開された国際公開番号ＷＯ  ９４／０４１７２、およびそこに引用された文献参照。また、欧州特許出願ＥＰ  ０  ６０３  ８７３  Ａ１およびそこに引用された文献参照。ジンギパインと呼ばれるＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｌｉａからの２つの細菌システインプロテアーゼは、歯肉炎の病因に関連付けられている。Ｐｏｔｅｍｐａ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ，２，４４５−４５８。
【００１８】
カテプシンＫは、過剰な骨および軟骨の喪失の病気において原因となる役割を演じると考えられる。骨は、ヒドロキシアパタイトの紡錘−またはプレート形状結晶が取り込まれた蛋白質マトリックスから構成される。Ｉ型コラーゲンは、構造蛋白質の保護９０％を含む骨の主要構造蛋白質を表す。マトリックスの残りの１０％は多数の非−コラーゲン性蛋白質から構成され、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステオポンチン、オステオネクチン、トロンボストンチン、フィブロネクチンおよび骨シアロ蛋白質を含む。骨格骨は生涯を通じて区別される病巣における再形成を受ける。これらの病巣または再形成ユニットは、骨再吸収相、続いて、骨置換の相からなるサイクルを受ける。骨再吸収は、造血系の多核細胞である破骨細胞によって行われる。骨粗鬆症およびパジェット病のようないくつかの病気状態において、骨再吸収および形成の間の正常なバランスが破壊され、各サイクルにおいて骨の正味の喪失が存在する。結局は、これは骨の弱化を導き、最小の外傷での骨折危険性の増大をもたらし得る。
【００１９】
破骨細胞におけるカテプシンＫの豊富な選択的発現は、この酵素が骨再吸収で必須であることを強く示唆する。かくして、カテプシンＫの選択的阻害は、限定されるものではないが、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎のような歯肉病、パジェット病、悪性疾患の高カルシウム結晶もおよび代謝骨病を含めた過剰な骨喪失の病気のための効果的な治療を供することができる。カテプシンＫのレベルもまた、変形性関節症滑膜の軟骨吸収細胞において上昇していることも示されている。かくして、カテプシンＫの選択的阻害もまた、限定されるものではないが、変形性関節症および慢性関節リウマチを含めた過剰軟骨またはマトリックス分解の病気を治療するのに有用であり得る。転移性新形成もまた、典型的には、周囲のマトリックスを分解する高レベルの蛋白質分解酵素を発現する。かくして、カテプシンＫの選択的阻害もまたある種の新形成病を治療するのに有用であろう。
【００２０】
カテプシンＢおよびＬ抗原の発現の文献において報告があり、その活性は初期結直腸癌の進行に関連付けられる。Ｔｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，４０（１０）：１６１０−６。該治験は、システインプロテアーゼが結直腸癌進行において重要な役割を演じることを示唆する。
【００２１】
カテプシンＬは神経膠細胞腫の悪性疾患を媒介する重要な蛋白質であることが示されており、また、その阻害はそれらの侵入を減少させることができ、アポトーシス閾値を低下されることによって腫瘍細胞アポトーシス増大を導くことが示唆されている。非特許文献１。
【００２２】
非特許文献２は、カテプシンＬの特異的阻害剤であるＣＬＩＫ−１４８のイン・ビボでの抗高カルシウム血症および抗転移効果について報告している。この文献は、ＣＬＩＫ−１４８処理が、心臓の左心室へ移植されたメラノーマＡ３７５腫瘍の大腿骨および脛骨への遠隔骨転移を低下させたことも報告する。
【００２３】
非特許文献３は抗−カテプシンＬ一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）を用いて、プロカテプシンＬ分泌、および治療細胞アプローチにおける分子ツールとしての抗−カテプシンＬ  ＳｃＦｖの可能な使用に応じて、ヒトメラノーマの腫瘍形成および転移表現型を阻害することができようと報告する。
【００２４】
非特許文献４は、システインプロテインナーゼカテプシンＬおよびＢが、ＰＣ３前立腺癌細胞系の侵入能力および抗転移剤としてのシスタチンのようなシステインプロテアーゼ阻害剤を用いる可能性に参画すると報告する。
【００２５】
非特許文献５は、ヒト骨肉腫細胞系ＭＮＮＧ／ＨＯＳにおいて、カテプシンＬが、移動および基底膜分解を促進することによって、細胞悪性疾患に影響すると報告する。
【００２６】
非特許文献６は、カテプシンＢおよびＬが基底細胞癌腫（ＢＣＣ）細胞に関与すると報告する。
【００２７】
２００５年４月２０日に出願された「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｉｂｉｔｉｎｇ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ」と題された、また願番が付与されていない米国仮特許出願は、カテプシンの阻害剤としての種々のタイプのペプチドおよび／または他の化合物を開示する。
【００２８】
カテプシンは、従って、新規な化学療法剤の発見、および種々の病気に対して効果的な治療方法のための魅力的な標的である。カテプシン活性の阻害、およびこれらの障害の治療において有用な化合物および関連処方に対する要望が存在する。
【００２９】
阻害剤の吸収を促進するための良好な溶解性を有するＨＣＶプロテアーゼまたはカテプシンの阻害剤を含めた医薬処方物に対する要望が存在する。
【非特許文献１】Ｌｅｖｉｃａｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，１０（２）：１４１−５１。
【非特許文献２】Ｋａｔｕｎａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．，３９７（２）：３０５−１１
【非特許文献３】Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６４（１）：１４６−５１
【非特許文献４】Ｃｏｌｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．，７８（２）：１０１−８
【非特許文献５】Ｋｒｕｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，８（７）：５２２−８
【非特許文献６】Ｆｒｏｈｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（２２０４）Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．，２９５（１０）：４１１−２１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３０】
（発明の要旨）
本発明は、被験体においてＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を変調するための徐放投薬処方物を提供し、該徐放投薬処方物は、少なくとも１つＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよび該少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビターの放出を制御する徐放担体を含み、該被験体に、下に示される種々の構造式の少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物の有効量を投与する工程を包含する。本明細書中に開示されるＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物はまた、カテプシンインヒビターであり得る。
【００３１】
本発明は、被験体においてＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を変調するための方法を提供し、該方法は、そのような処置の必要がある被験体に、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含む投薬形態を、下に示される種々の構造式の少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビター化合物の徐放処方物によってその医薬上有効な量で投与する工程を包含する。
【００３２】
１つの実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼまたはカテプシンインヒビターは、構造式Ｉ
【００３３】
【化８２】
2008545748.tif 000002
［前記式Ｉ中、
Ｙは以下の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、但し、Ｙは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ１１は加えて所望によりＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、加えて所望により独立してＸ１２から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｒ１はＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、ここに、Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６またはＣＯＲ７であり、ここに、Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０、またはＮＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＯＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＯＮＲ１２Ｒ１３、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＳＯ２Ｒ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＯＲ１１、およびＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され、ここに、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択され；
ＺはＯ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され、
Ｗは存在しても存在しなくてもよく、もし、Ｗが存在すれば、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳＯ２から選択され；
Ｑは存在しても存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、ＱはＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在しても存在しなくてもよく；ＱおよびＭが存在しないの場合、ＡはＬ直接連結し；
ＡはＯ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２または結合であり；
ＥはＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在しても存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、およびＥは、Ｇが連結されているように、式Ｉにおける炭素原子に直接的に連結され、
Ｊは存在するか、または存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、かつＥはＪに連結するように式Ｉに示されるＮに直接的に連結され；
Ｌは存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもしなくてもよく；もしＭが存在し、Ｌが存在しない場合、Ｍは直接的かつ独立してＥに連結され、およびＪはＥに直接的かつ独立して連結され；
Ｍは存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；
ｐは０ないし６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子および、０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子からなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子であり；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されていてもよく、該用語「置換された」はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートよりなる群から選択される１以上の部分での所望による化学的に適切な置換をいうか；あるいは
さらに、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは５員または６員の環状環構造を表し、但し、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員の環状環構造を表す場合、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉ中の二環構造が５員の環状環構造を表す場合、該５員の環状環構造は環状環の一部としてのカルボニル基を欠如する］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００３４】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＩＩ
【００３５】
【化８３】
2008545748.tif 000003
［前記式ＩＩ中、
ＺはＯ、ＮＨまたはＮＲ１２であり；
Ｘはアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、但し、Ｘは加えて所望により、Ｒ１２またはＲ１３で置換されていてもよく、
Ｘ１はＨ；Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル；Ｃ１−Ｃ４分岐鎖アルキルまたは；ＣＨ２−アリール（置換または非置換）で置換されていてもよく；
Ｒ１２はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分であり、但し、Ｒ１２は加えて、所望によりＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ１３はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロ部分であり、但し、該アルキル、アルコキシおよびアリールは加えて、所望により、独立してＲ１３から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０の直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル；Ｃ２−Ｃ１０の直鎖アルケニルまたは分岐鎖アルケニルであり；
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８複素環；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子からなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル、ここに、該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；
ここに、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は所望によりＲ１３で置換されていてもよく、さらに、ここに、該Ｐ１ａおよびＰ１ｂは所望により相互に連結されて、スピロ環状またはスピロ複素環の環を形成してもよく、該スピロ環状またはスピロ複素環の環は０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含有し、かつ加えて所望によりＲ１３で置換されていてもよく；そして
Ｐ１’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキルであり；但し、該Ｐ１’は加えて所望によりＲ１３で置換されていてもよい］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００３６】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＩＩＩ
【００３７】
【化８４】
2008545748.tif 000004
［前記式ＩＩＩ中、
Ｇ、ＪおよびＹは同一かまたは異なってもよく、独立して、部分：Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、但し、Ｙは加えて所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分よりなる群から選択され、但し、Ｘ１１は加えて所望によりＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシおよびアリールは加えて、所望により、独立してＸ１２から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｒ１はＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、ここに、Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６およびＣＯＲ７よりなる群から選択され、ここに、Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０、およびＮＲ９Ｒ１０よりなる群から選択され、ここに、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってもよく、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＯＲ１１、およびＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３より群から選択され、ここに、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は同一かまたは異なってもよく、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択され；
ＺはＯ、Ｎ、またはＣＨから選択され；
Ｗは存在してもしなくてもよく、もしＷが存在すれば、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２から選択され；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；酸素、窒素、硫黄またはリン原子（該酸素、窒素、硫黄またはリン原子は０ないし６の数であり）；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子よりなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望により置換されていてもよく、該用語「置換された」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートよりなる群から選択される１以上の部分での所望による化学的に適当な置換をいう］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００３８】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＩＶ
【００３９】
【化８５】
2008545748.tif 000005
［前記式ＩＶ中、
Ｙは以下の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、但し、Ｙは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ１１は加えて所望によりＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、所望により、独立してＸ１２から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｒ１は以下の構造：
【００４０】
【化８６】
2008545748.tif 000006
から選択され；
ここに、ｋは０ないし５の数であり、これは同一かまたは異なってもよく、Ｒ１１は所望による置換基を示し、該置換基の各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミド、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から選択され、但し、Ｒ１１は、Ｒ１１≠Ｈの場合、所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
ＺはＯ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは存在してもしなくてもよく、もしＷが存在すれば、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）から選択され；
Ｑは存在してもしなくてもよく、Ｑが存在する場合、ＱはＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在してもしなくてもよく；ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接的に連結されており；
ＡはＯ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）または結合であり；
ＥはＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在してもしなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、かつＥは、Ｇが連結するように式Ｉにおける炭素原子に直接的に連結され；
Ｊは存在してもしなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、かつＥは、Ｊに連結するように式Ｉに示されるＮに直接的に連結され；
Ｌは存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもしなくてもよく；もしＭが存在し、かつＬが存在しなければ、Ｍは直接的にかつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接的にかつ独立してＥに連結され；
Ｍは存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；
ｐは０ないし６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子からなり、かつ該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望により置換されていてもよく、該用語「置換された」とは、同一かまたは異なってもよく、各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメードよりなる群から選択される１以上の部分での置換をいい；
さらに、ここに、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは５員の環状の環構造または６員の環状の環構造を表し、但し、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員の環状の環構造を表す場合、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉにおける二環構造が５員の環状の環構造を表す場合、該５員の環状の環構造は該５員の環状の環の部分としてのカルボニル部分を欠如する］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００４１】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式Ｖ
【００４２】
【化８７】
2008545748.tif 000007
［前記式Ｖ中、
（１）Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２であり；
（２）Ｒ５はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８であり；
（３）Ｒ７はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ８、または−ＣＨＲ９Ｒ１０であり；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ：アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｒ１４、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＳ（Ｏ２）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣ（Ｏ）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、―［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、Ｃ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３’）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、およびＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は一緒に連結し、ここに、該組合せはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択され；
（５）ＲおよびＲ’は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、同一かまたは異なってもよく、各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルよりなる群から選択され、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子よりなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；
（６）Ｌ’はＨ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
（７）Ｍ’はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖であるか；
あるいはＬ’およびＭ’は一緒に結合して、
【００４３】
【化８８】
2008545748.tif 000008
によって表される構造式１の部分が構造式２：
【００４４】
【化８９】
2008545748.tif 000009
によって表される環構造を形成し、
ここに、式２においては、
Ｅは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
Ｊは存在するか、または存在せず、Ｊが存在しない場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、かつＧは存在する場合、Ｌは位置２でマークされる窒素原子に直接的に連結され；
ｐは０ないし６の数であり；
Ｌは存在するか、または存在せず、Ｌが存在する場合、ＬはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するか、または存在せず；もしＭが存在し、かつＬが不存在であれば、Ｍは、直接的にかつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接的かつ独立してＥに連結され；
Ｇは存在するか、または存在せず、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐまたは（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、かつＥは位置１でマークされる炭素原子に直接的に連結され；
Ｑは存在するか、または存在せず、Ｑが存在する場合、ＱはＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは（ｉ）Ａに直接的に連結されているか、あるいは（ｉｉ）Ｌ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択されるか、あるいは（ｉｉｉ）存在せず；ＱおよびＭが共に存在しない場合、ＡはＬに直接的に連結されているか、またはＡはＥ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択されるか、あるいはＡは存在せず；
Ａは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、ＡはＯ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｎ（Ｒ），ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２），−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）またはＮＲＲ’であるか；あるいはＡはＭに連結されて、脂環式、脂肪族またはヘテロ脂環式ブリッジを形成し；
Ｍは存在するか、または存在せず、Ｍが存在する場合、Ｍはハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；あるいはＭはＡに連結されて、脂環式、脂肪族またはヘテロ脂環式ブリッジを形成し；
（８）Ｚ’は構造式３：
【００４５】
【化９０】
2008545748.tif 000010
によって表され、
ここに、式３において、ＹはＨ、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、そしてＹは置換されていないか、あるいは所望により同一かまたは異なって、独立してＸ１１またはＸ１２から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１１は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して選択されるＸ１２部分の１以上で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニル尿素、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、該アルキル、アルコキシおよびアリールは置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される１以上の部分で独立して置換されていてもよく；
ＺはＯ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｒ３１はＨ、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり、そしてＲ３１は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立してＸ１３またはＸ１４から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１３はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１３は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して選択される１以上のＸ１４部分で置換されていてもよく；
Ｘ１４はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、そして該アルキル、アルコキシ、およびアリールは置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される１以上の部分で置換されていてもよく；
Ｗは存在しても存在しなくてもよく、もしＷが存在すれば、ＷはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）であり；
（９）Ｘは構造式４：
【００４６】
【化９１】
2008545748.tif 000011
によって表され、
ここに、式４においては、ａは２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは０、１、２、３、４または５であり；
ＡはＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ２９およびＲ２９’は、独立して、存在するか、または存在せず、もし存在すれば、同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−よりなる群から選択される１または２の置換基であり、ここに、Ｙ１およびＹ２は同一かまたは異なってもよく、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ２９およびＲ２９’は、該組み合わせが０ないし６の炭素原子の脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であるように一緒に連結され；
Ｒ３０は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルよりなる群から独立して選択される１または２の置換基であり；
（１０）Ｄは構造式５：
【００４７】
【化９２】
2008545748.tif 000012
によって表され、
ここに、式５においては、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−よりなる群から独立して選択される１または２の置換基であり、ここに、Ｙ１およびＹ２は同一かまたは異なってもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３２およびＲ３４は、該組合せがシクロアルキル基の部分を形成するように一緒に連結され；
ｇは１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０、１、２、３、４または５であり；そして
ＡはＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり、
（１１）但し、構造式２：
【００４８】
【化９３】
2008545748.tif 000013
が、
【００４９】
【化９４】
2008545748.tif 000014
であって、Ｗ’がＣＨまたはＮである場合、以下の条件排除（ｉ）および（ｉｉ）が共に適用される：
条件排除（ｉ）：Ｚ’は、Ｒ３６はＨ、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリールである−ＮＨ−Ｒ３６、−Ｒ３７がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７ではなく：および
条件排除（ｉｉ）：Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの医薬上許容される塩、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステル、またはＲ３８がＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６ないし１０アリールまたはＣ７−１６アラルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８ではない］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００５０】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＶＩ
【００５１】
【化９５】
2008545748.tif 000015
［前記式ＶＩ中、
ＣａｐおよびＰ’は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノであり、ここに、該アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノの各々は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なってよく、かつ独立してＸ１およびＸ２から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、およびＸ１は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なってもよく、かつ独立して選択される１以上のＸ２部分で独立して置換されていてもよく；
Ｘ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここに、該アルキル、アルコキシ、およびアリールの各々は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なってよく、かつ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される１以上の部分で独立して置換されていてもよく；
Ｗは存在してもしなくてもよく、Ｗが存在する場合、ＷはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは存在してもしなくてもよく、Ｑが存在する場合、ＱはＮ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは（ｉ）直接的にＡに連結されているか、あるいは（ｉｉ）ＭはＬ上の独立した置換基であり、そしてＡはＥ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；ＱおよびＭが共に存在しない場合、ＡはＬに直接的に連結されるか、あるいはＡは、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択される、Ｅ上の独立した置換基であり；
Ａは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ａは−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ２−、−（ＣＨＲ）Ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ−、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり、Ｑが存在しない場合、Ａは−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；Ａが存在しない場合、ＱおよびＥは結合によって連結されているか、あるいはＱはＭ上の独立した置換基であり；
Ｅは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは存在してもしなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、そしてＥは位置１でマークされる炭素原子に直接的に連結され；
Ｊは存在してもしなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、かつＧが存在する場合、Ｌは位置２でマークされる窒素原子に直接的に連結され；
Ｌは存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するか、または存在せず；もしＭが存在し、かつＬが存在しない場合、Ｍは直接的かつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接的かつ独立してＥに連結され；
Ｍは存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；
ｐは０ないし６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルよりなる群から選択され；
（ＣＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、該組合せがシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成するように一緒に連結でき；そして
Ｒ１はＮ（Ｒ）またはＯである］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００５２】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＶＩＩ
【００５３】
【化９６】
2008545748.tif 000016
［前記式ＶＩＩ中、
ＭはＯ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは０ないし４であり；
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【００５４】
【化９７】
2008545748.tif 000017
であり；
ここに、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノよりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｒ４およびＲ５は、部分
【００５５】
【化９８】
2008545748.tif 000018
が、ｋが０ないし２である
【００５６】
【化９９】
2008545748.tif 000019
によって表されるように、環状の５員ないし７員の環の部分を一緒に形成し；
Ｘは：
【００５７】
【化１００】
2008545748.tif 000020
よりなる群から選択され；
ここに、ｐは１ないし２であり、ｑは１ないし３であり、そしてＰ２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３はアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００５８】
【化１０１】
2008545748.tif 000021
よりなる群から選択され；
ここに、ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺはＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は同一かまたは異なってよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシよりなる群から選択される］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００５９】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＶＩＩＩ
【００６０】
【化１０２】
2008545748.tif 000022
［前記式ＶＩＩＩ中、
ＭはＯ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は−ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７または
【００６１】
【化１０３】
2008545748.tif 000023
であり；
ここに、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノよりなる群から選択され；
Ｐ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｐ３はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールと縮合したシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｒ４およびＲ５は、部分
【００６２】
【化１０４】
2008545748.tif 000024
が、ｋが０ないし２である
【００６３】
【化１０５】
2008545748.tif 000025
によって表されるように、環状の５員ないし７員の環の一部を一緒に形成し；
Ｘは：
【００６４】
【化１０６】
2008545748.tif 000026
よりなる群から選択され；
ここに、ｐは１ないし２であり、ｑは１ないし３であり、そしてＰ２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３はアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００６５】
【化１０７】
2008545748.tif 000027
よりなる群から選択され；
ここに、ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺはＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は同一かまたは異なってよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシよりなる群から選択される］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００６６】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＩＸ
【００６７】
【化１０８】
2008545748.tif 000028
［前記式ＩＸ中、
ＭはＯ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは０ないし４であり；
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【００６８】
【化１０９】
2008545748.tif 000029
であり；
ここに、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノよりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｒ４およびＲ５は、部分
【００６９】
【化１１０】
2008545748.tif 000030
が、ｋが０ないし２である
【００７０】
【化１１１】
2008545748.tif 000031
によって表されるように、環状の５員ないし７員の環の一部を一緒に形成し；
Ｘは
【００７１】
【化１１２】
2008545748.tif 000032
よりなる群から選択され；
ここに、ｐは１ないし２であり、ｑは１ないし３であり、そしてＰ２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３はアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【００７２】
【化１１３】
2008545748.tif 000033
よりなる群から選択され；
ここに、ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺはＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は同一かまたは異なってよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシよりなる群から選択される］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００７３】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式Ｘ
【００７４】
【化１１４】
2008545748.tif 000034
［前記式Ｘ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示される部分：
【００７５】
【化１１５】
2008545748.tif 000035
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ），またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【００７６】
【化１１６】
2008545748.tif 000036
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキル構造を形成し、同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結されて、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、所望により、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で独立して置換されていてもよい］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００７７】
１つの実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＩ
【００７８】
【化１１７】
2008545748.tif 000037
［前記式ＸＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示された部分：
【００７９】
【化１１８】
2008545748.tif 000038
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に連結され、換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になる；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
Ｙは以下の部分：
【００８０】
【化１１９】
2008545748.tif 000039
から選択され、ここに、Ｙ３０およびＹ３１は
【００８１】
【化１２０】
2008545748.tif 000040
から選択され、ここに、ｕは０ないし６の数であり；
ＸはＯ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
ＧはＮＨまたはＯであり；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結されて、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換されていてもよい］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００８２】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＩＩ
【００８３】
【化１２１】
2008545748.tif 000041
［前記式ＸＩＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【００８４】
【化１２２】
2008545748.tif 000042
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【００８５】
【化１２３】
2008545748.tif 000043
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員の環状構造を形成するか、あるいはＲ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員の環状構造を形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換されていてもよい］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００８６】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＩＩＩ
【００８７】
【化１２４】
2008545748.tif 000044
［前記式ＸＩＩＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【００８８】
【化１２５】
2008545748.tif 000045
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され、換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【００８９】
【化１２６】
2008545748.tif 000046
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり、そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいは代替的に：（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成できるか、またはＲ１５およびＲ１９は相互に連結して、５員ないし８員のヘテロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、あるいはＲ１５およびＲ２０は相互に連結して、５員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択される１以上の基で置換できる］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００９０】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＩＶ
【００９１】
【化１２７】
2008545748.tif 000047
［前記式ＸＩＶ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；
あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【００９２】
【化１２８】
2008545748.tif 000048
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、あるいは６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’はＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【００９３】
【化１２９】
2008545748.tif 000049
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員の環状構造を形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００９４】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＶ
【００９５】
【化１３０】
2008545748.tif 000050
［前記式ＸＶ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；ＥおよびＪは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ７、ＳＲ、ハロ、およびＳ（Ｏ２）Ｒよりなる群から選択されるか、あるいはＥおよびＪは相互に直接的に連結して、３員ないし８員のシクロアルキル、または３員ないし８員のヘテロシクリル部分を形成でき；
ＺはＮ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、またはＯであり、但し、ＺがＯである場合、Ｇは存在するか、または存在せず、もしＧが存在し、ＺがＯであれば、ＧはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｇは存在してもしなくてもよく、もしＧが存在すれば、ＧはＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり、Ｇが存在しない場合、Ｚは直接的にＹに連結され；
Ｙは：
【００９６】
【化１３１】
2008545748.tif 000051
よりなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択され、ここに、該ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々が、独立して、１ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有し；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分の各々は置換されていないか、または所望により、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【００９７】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＶＩ
【００９８】
【化１３２】
2008545748.tif 000052
［前記式ＸＶＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、ＮＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＮＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され、そして同様に、独立して、代替的に、ＣＨＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＣＨＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のシクロアルキルを形成するように相互に連結され；
Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｙは以下の部分：
【００９９】
【化１３３】
2008545748.tif 000053
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｖ）同様に、独立して、Ｒ２２およびＲ２３は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたは４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｖｉ）同様に、独立して、Ｒ２４およびＲ２５は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたは４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の基で置換できる］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１００】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＶＩＩ
【０１０１】
【化１３４】
2008545748.tif 000054
［前記式ＸＶＩＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記に示した部分：
【０１０２】
【化１３５】
2008545748.tif 000055
が、３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、あるいは６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；または代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
Ｙは以下の部分から選択され：
【０１０３】
【化１３６】
2008545748.tif 000056
ここに、Ｙ３０は
【０１０４】
【化１３７】
2008545748.tif 000057
から選択され、
ここに、ｕは０ないし１であり；
ＸはＯ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
ＧはＮＨまたはＯであり；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は同一かまたは異なってよく、各々、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、または所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１０５】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＶＩＩＩ
【０１０６】
【化１３８】
2008545748.tif 000058
［前記式ＸＶＩＩＩ中、
Ｒ８はアルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ９はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ、およびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【０１０７】
【化１３９】
2008545748.tif 000059
が、３員、４員、５員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され、換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
ＲおよびＲ’は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−、アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｎ（ＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、Ｎ（ＲＲ’）が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ−連結シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｙは以下の部分：
【０１０８】
【化１４０】
2008545748.tif 000060
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は独立して相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ−連結シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は置換されていないか、または所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１０９】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＩＸ
【０１１０】
【化１４１】
2008545748.tif 000061
［前記式ＸＩＸ中、
Ｚはヘテロシクリル部分、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）２よりなる群から選択され；
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、ＮＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＮＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され、同様に、独立して、代替的に、ＣＨＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＣＨＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のシクロアルキルを形成するように相互に連結され；
Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｙは以下の部分：
【０１１１】
【化１４２】
2008545748.tif 000062
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は独立して相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、または所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
の化合物である。
【０１１２】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＸ
【０１１３】
【化１４３】
2008545748.tif 000063
［前記式ＸＸ中、
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ＹはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＢはＨ、式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体、または式Ｒ７−ＳＯ２のスルホニルであり、ここに、
Ｒ７は（ｉ）所望によりカルボキシル、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；
（ｉｉ）所望によりカルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（ｉｉｉ）所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、あるいは所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキル；あるいは
（ｉｖ）所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ、または所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミドで置換されていてもよいＨｅｔ；
であり；
Ｒ６は、存在する場合、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、存在する場合、所望によりカルボキシル置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ３はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ２はＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０であり、ここに、Ｒ２０は、所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい飽和または不飽和のＣ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であるか、あるいはＲ２０は、所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよいＣ６またはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであるか、
あるいはＲ２０は所望によりＲ２１で一置換、二置換、または三置換されていてもよいＨｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、ここに、各Ｒ２１は独立してＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；所望によりＣ１−６アルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６またはＣ１０のアリール、Ｃ７−１６アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換されていてもよいアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６またはＣ１０のアリール、Ｃ７−１６アラルキルあるいはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは所望によりＲ２２で置換されていてもよく；
ここに、Ｒ２２はＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；所望によりＣ１−６アルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミドまたは（低級アルキル）アミドであり；
Ｒ１は所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；そして
ＷはヒドロキシまたはＮ置換アミノである］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１１４】
式ＸＸの化合物の上記に示した構造において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に広く公知であるように、それぞれのアミノ酸部分を示す。
【０１１５】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＸＩ
【０１１６】
【化１４４】
2008545748.tif 000064
［前記式ＸＸＩ中、
ＢはＨ、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１６アラルキル；その全てが所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＨｅｔもしくは（低級アルキル）−Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミドであるか；
あるいはＢは式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体；式Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のカルボキシル；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−のアミド；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド；または式Ｒ４−ＳＯ２のスルホニルであり、ここに、
Ｒ４は（ｉ）所望によりカルボキシル、Ｃ１−６アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、アミド、または低級アルキルアミドで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；
（ｉｉ）全てが、所望により、ヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、もしくはＣ４−１０アルキルシクロアルキル；
（ｉｉｉ）所望によりＣ１−６アルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミド；
（ｉｖ）全てが、所望により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、または所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい、Ｃ６もしくはＣ１０のアリールもしくはＣ７−１６アラルキル；あるいは
（ｖ）共に所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、またはＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい、Ｈｅｔもしくは（低級アルキル）−Ｈｅｔ；
であり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
但し、Ｒ４がアミドまたはチオアミドである場合、Ｒ４は（ｉｉ）シクロアルコキシではなく；
ＹはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、全て所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、またはＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−１０アルキルシクロアルキルであり；
Ｒ２はＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０であり、ここに、Ｒ２０は、その全てが所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい、飽和または不飽和のＣ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であるか、あるいはＲ２０は、全てが所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい、Ｃ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１４アラルキルであり、
あるいはＲ２０は、共に所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、
ここに、各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；低級チオアルキル；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換または二置換されていてもよいアミノ；所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換されていてもよいアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１４アラルキルまたはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは所望によりＲ２２で置換されていてもよく；
ここに、Ｒ２２はＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；または所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＨｅｔであり；
Ｒ１はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、全て、所望によりハロゲンで置換されていてもよい］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１１７】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＸＩＩ
【０１１８】
【化１４５】
2008545748.tif 000065
［前記式ＸＸＩＩ中、
ＷはＣＨまたはＮであり、
Ｒ２１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒ２３）２であり、ここに、各Ｒ２３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−７アルコキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６もしくは１０のアリールまたはＨｅｔであり、ここに、Ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員の飽和または不飽和の複素環であり；
該シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔはＲ２４で置換されており、ここに、Ｒ２４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２５）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２５であり、ここに、各Ｒ２５は独立して：Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；あるいはＲ２４はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６であり、ここに、Ｒ２６はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３はヒドロキシ、ＮＨ２、または式−ＮＨ−Ｒ３１の基であり、ここに、Ｒ３１はＣ６もしくは１０のアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２であり、ここに、Ｒ３２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｄは、所望により：Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ４１から独立して選択される１ないし３のヘテロ原子を含有してもよい５原子ないし１０原子の飽和または不飽和のアルキレン鎖であり、ここに、Ｒ４１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４２であり、ここに、Ｒ４２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ６もしくは１０のアリールであり；
Ｒ４はＨ、または該鎖Ｄのいずれかの炭素原子における１ないし３の置換基であり、該置換基は、独立して：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびＣ１−６チオアルキルよりなる群から選択され、そして
Ａは式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５のアミドであり、ここに、Ｒ５は：Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６もしくは１０のアリールおよびＣ７−１６アラルキルよりなる群から選択されるか；
あるいはＡはカルボン酸である］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１１９】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＸＩＩＩ
【０１２０】
【化１４６】
2008545748.tif 000066
［前記式ＸＸＩＩＩ中、
Ｒ０は結合またはジフルオロメチレンであり；
Ｒ１は水素、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ９は、各々、独立して、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、各々、独立して、所望により置換されていてもよい（１，１−または１，２−）シクロアルキレン；または所望により置換されていてもよい（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレン；または所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基よりなる群から選択される１つの置換基で置換されたメチレンまたはエチレンであり、ここに、該メチレンまたはエチレンはさらに所望により脂肪族基置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、各々、独立して、水素または所望により置換されていてもよい脂肪族基であり；
【０１２１】
【化１４７】
2008545748.tif 000067
は置換された単環アザ複素環または所望により置換されていてもよい多環アザヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよい多環アザヘテロシクレニルであり、ここに、該不飽和は、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を有する環に対して末端側の環にあり、かつ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分が結合した環におけるものであり；Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−であり；そしてｎは０または１であり、
但し、
【０１２２】
【化１４８】
2008545748.tif 000068
が置換された
【０１２３】
【化１４９】
2008545748.tif 000069
である場合、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）−であって、Ｒ９は所望により置換されていてもよい脂肪族であるか；あるいはＲ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つは、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基よりなる群から選択される１つの置換基で置換されたエチレンであり、ここに、該エチレンはさらに所望により脂肪族基置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ４は所望により置換されていてもよい脂肪族である］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１２４】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式（ＸＸＩＶ）
【０１２５】
【化１５０】
2008545748.tif 000070
［前記式ＸＸＩＶ中、
Ｗは
【０１２６】
【化１５１】
2008545748.tif 000071
であり；
ｍは０または１であり；
各Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか、あるいは各Ｒ１は酸素原子であって、それらが各々結合するホウ素と一緒になって、５員ないし７員の環を形成し、ここに、該環原子は炭素、窒素または酸素であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、あるいは同一の窒素原子に結合した２つのＲ２基はその窒素原子と一緒になって、５員ないし７員の単環複素環系を形成し；ここに、任意のＲ２炭素原子は所望によりＪで置換されていてもよく；
Ｊはアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、所望により１ないし３のＪ１基で置換されていてもよく；
Ｊ１はアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌはアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここに、任意の水素は所望によりハロゲンで置換されていてよく、ここに、任意の末端炭素原子に結合した任意の水素またはハロゲン原子は所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ａ１は結合であり；
Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｘは結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＮ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｒ８は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４またはカルボキサミドであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよいか；あるいはＲ８およびＺは、それらが結合する原子と一緒になって、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよい窒素含有単環系または窒素含有二環系を形成し；
Ｒ１４はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）−であり、ここに、Ｒ７は前記定義に同じであり；
Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ（Ｒ２）２であり、ここに、任意の炭素原子は所望によりＪで置換されていてもよく、ここに、Ｒ２は上で定義した通りであり；
Ａ２は結合または
【０１２７】
【化１５２】
2008545748.tif 000072
であり；
Ｒ９はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｍは、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここに、任意のアルキル炭素原子はヘテロ原子によって置換されていてもよく；
Ｖは結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｋは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１１）−であり、ここに、Ｒ１１は上で定義した通りであり；
Ｔは−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、―ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１２、または
【０１２８】
【化１５３】
2008545748.tif 000073
であり；
Ｒ１２は水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、これは所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよいか、あるいは第一のＲ１２および第二のＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよい単環系または二環系を形成し；
Ｒ１０はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、これは所望により１ないし３の水素Ｊ基で置換されていてもよく；
Ｒ１５はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、これは、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１６は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１２９】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＸＶ
【０１３０】
【化１５４】
2008545748.tif 000074
［前記式ＸＸＶ中、
ＥはＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）２であり；
Ｒ１は低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し；
Ｒ２は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキルまたは低級シクロアルキル−低級アルキルを表し；そして
Ｒ３は水素または低級アルキルを表すか；
あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、所望によりヒドロキシによって置換されていてもよいジメチレンまたはトリメチレンを表し；
Ｒ４は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ５は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ６は水素または低級アルキルを表し；
Ｒ７は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ８は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表し；
Ｒ９は低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを表す］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１３１】
別の実施形態において、前記インヒビターは、式ＸＸＶＩ
【０１３２】
【化１５５】
2008545748.tif 000075
［前記式ＸＸＶＩ中、
Ｂは式Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体であり、ここに、Ｒ１１は所望によりカルボキシルで置換されていてもよいＣｌ−１０アルキルであるか；あるいはＲ１１は所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであり；
ａは０または１であり；
Ｒ６は存在する場合、カルボキシ（低級）アルキルであり；
ｂは０または１であり；
Ｒ５は、存在する場合、Ｃ１−６アルキル、またはカルボキシ（低級）アルキルであり；
ＹはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキルであり
Ｒ３はＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｗは式：
【０１３３】
【化１５６】
2008545748.tif 000076
の基であり；
ここに、Ｒ２は所望によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル；Ｃ６もしくはＣ１０のアリール；またはＣ７−１６アラルキルであるか；あるいは
Ｗは式：
【０１３４】
【化１５７】
2008545748.tif 000077
の基であり、
ここに、ＸはＣＨまたはＮであり；そして
Ｒ２’は、Ｘと連結して５員または６員の環を形成するＣ３−４アルキレンであり、該環は所望によりＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；カルボキシル；Ｒ１２；ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２’で置換されていてもよく、ここに、Ｒ１２およびＲ１２’は独立して：環状Ｃ３−１６アルキルまたは非環状Ｃ１−１６アルキルまたは環状Ｃ３−１６アルケニルまたは非環状Ｃ２−１６アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよく；該アルキルまたはアルケニルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよいか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、所望によりＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであり；該アリールまたはアラルキルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよく；
該環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは所望により第二の５員、６員または７員の環と縮合して、環状系または複素環を形成してもよく、該第二の環は所望によりＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０のアリールまたは複素環で置換されていてもよく；該第二の環は、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し；
Ｑは式：
【０１３５】
【化１５８】
2008545748.tif 000078
の基であり；
ここに、ＺはＣＨまたはＮであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＨ、共に所望によりチオまたはハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルケニルであり；そして
ＺがＣＨである場合、Ｒ１３はＨ；ＣＦ３；ＣＦ２ＣＦ３；ＣＨ２−Ｒ１４；ＣＨ（Ｆ）−Ｒ１４；ＣＨ２−Ｒ１４；ＮＲ１４Ｒ１４’；Ｓ−Ｒ１４；またはＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であり、ここに、Ｒ１４およびＲ１４’は独立して水素、環状Ｃ３−１０アルキルまたは非環状Ｃ１−１０アルキルまたは環状Ｃ３−１０アルケニルまたは非環状Ｃ２−１０アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよく；該アルキルまたはアルケニルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよいか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１４’は、独立して、所望によりＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよいか、あるいはさらなるＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、または複素環で置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであり、該アリールまたはアラルキルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよく；
該環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは所望により第二の５員、６員または７員の環と縮合して、環状系または複素環を形成してもよく、該第二の環は、所望により、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよいか、あるいはさらなるＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、または複素環で置換されていてもよく；該第二の環は、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよいか；
あるいはＲ１４およびＲ１４’は、独立して、Ｎと一緒に結合した場合に、所望によりさらなるＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリールまたは複素環と縮合してもよい３員ないし６員の窒素含有環を形成するＣ１−４アルキルであり；
但し、ＺがＣＨである場合、Ｒ１３はα−アミノ酸またはそのエステルではなく；ＺがＮである場合、Ｒ１３はＨ；カルボキシ；所望によりカルボキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ＣＨ２−Ｒ１４；ＣＨＲ１４Ｒ１４’；ＣＨ（Ｆ）−Ｒ１４；Ｏ−Ｒ１４；ＮＲ１４Ｒ１４’またはＳ−Ｒ１４であり、ここに、Ｒ１４およびＲ１４’は上で定義した通りであるか；あるいは
Ｑは式：
【０１３６】
【化１５９】
2008545748.tif 000079
のホスホネート基であり；
ここに、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＣ６−２０アリールオキシであり；そしてＲ１は上で定義した通りである］
の化合物あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０１３７】
式ＸＸＶＩの化合物の上記に示した構造において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に広く公知であるように、それぞれのアミノ酸部分を示す。したがって、式ＸＸＶＩの化合物の実際の構造は、
【０１３８】
【化１６０】
2008545748.tif 000080
である。
【０１３９】
別の実施形態において、前記化合物は、
【０１４０】
【化１６１−１】
2008545748.tif 000081
【０１４１】
【化１６１−２】
2008545748.tif 000082
【０１４２】
【化１６１−３】
2008545748.tif 000083
【０１４３】
【化１６１−４】
2008545748.tif 000084
【０１４４】
【化１６１−５】
2008545748.tif 000085
【０１４５】
【化１６１−６】
2008545748.tif 000086
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルよりなる群から選択される。
【０１４６】
被験体においてＨＣＶに関連する障害を処置、予防、および／または改善するための方法であって、そのような処置が必要な被験体に、有効量の「本発明の化合物」の少なくとも１つを投与する工程を包含する方法もまた、提供される。
【０１４７】
被験体においてＨＣＶに関連する徴候および／または症状を処置および／または軽減するための方法であって、そのような処置が必要な被験体に、有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを投与する工程を包含する方法もまた、提供される。
【０１４８】
被験体においてカテプシン活性に関連する疾患／障害を処置するためおよび／または被験体においてカテプシン活性を阻害するための方法であって、そのような処置が必要な被験体に、有効量の本発明の化合物の少なくとも１つを投与する工程を包含する方法もまた、提供される。
【０１４９】
そのような障害の１つの例は癌、自己免疫疾患、ウイルス病、真菌病、神経学的／神経変性障害、鼻炎、炎症、抗−増殖（例えば、目網膜障害）、ニューロン、脱毛症および心血管病のような増殖性病である。これらの疾患および障害の多くは、その開示をここに一体化させる米国特許第６，４１３，９７４号にリストされている。
【０１５０】
本発明の化合物を用いて処置することができる病気のもう１つの例は、器官移植拒絶、移植片−、対−宿主病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー、多発性硬化症、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性応答、類結核型ハンセン病、Ｉ型糖尿病、およびウイルス性髄膜炎のような炎症性疾患である。
【０１５１】
本発明の化合物を用いて処置することができる疾患のもう１つの例は心臓血管疾患である。
【０１５２】
本発明の医薬処方物を用いて治療することができる疾患のもう１つの例は抑うつ、認識機能障害のような中枢神経系疾患、パーキンソン病のような神経変性疾患、アルツハイマー病のような老年認知症、および器質因性の精神病である。
【０１５３】
本発明の化合物を用いて治療することができる疾患の他の例は、骨粗鬆症のような骨の喪失によって特徴付けられる病気；歯肉炎および歯周炎のような歯肉病；および変形性関節症および慢性関節リウマチのような過剰な軟骨またはマトリックス分解によって特徴付けられる疾患である。
【０１５４】
操作実施例における以外で、または特に断りのない限り、明細書または特許請求の範囲で用いる成分の量を示す全ての数、反応条件等は、用語「約」によって全ての場合に修飾されると理解されるべきである。
【０１５５】
本発明は、添付の図面によってさらに例示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、徐放投薬処方物およびそれを使用する処置方法に関する。上記処方物は、上で考察されるような式Ｉ〜ＸＸＶＩの少なくとも１つの（１つ以上の）化合物および徐放担体を含む。医薬分野の当業者は、徐放投薬処方物の潜在的な利点（すなわち、必要とされる部位に対する増強された送達、必要とされる速度における送達、患者のコンプライアンスを増大させるより少ない投与、過量投与または副作用の危険の減少）；およびまた、より効率的な投薬に起因する経済的利点（おそらくより複雑な製造の費用における）を容易に認識する。
【０１５７】
式Ｉの適当な化合物は、２００３年７月３１日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０６２２６５に開示されている。本公開で開示されたある種の化合物の非限定的例は以下のものを含む：
【０１５８】
【化１６２−１】
2008545748.tif 000087
【０１５９】
【化１６２−２】
2008545748.tif 000088
【０１６０】
【化１６２−３】
2008545748.tif 000089
【０１６１】
【化１６２−４】
2008545748.tif 000090
【０１６２】
【化１６２−５】
2008545748.tif 000091
【０１６３】
【化１６２−６】
2008545748.tif 000092
【０１６４】
【化１６２−７】
2008545748.tif 000093
【０１６５】
【化１６２−８】
2008545748.tif 000094
【０１６６】
【化１６２−９】
2008545748.tif 000095
【０１６７】
【化１６２−１０】
2008545748.tif 000096
【０１６８】
【化１６２−１１】
2008545748.tif 000097
【０１６９】
【化１６２−１２】
2008545748.tif 000098
【０１７０】
【化１６２−１３】
2008545748.tif 000099
【０１７１】
【化１６２−１４】
2008545748.tif 000100
【０１７２】
【化１６２−１５】
2008545748.tif 000101
【０１７３】
【化１６２−１６】
2008545748.tif 000102
【０１７４】
【化１６２−１７】
2008545748.tif 000103
【０１７５】
【化１６２−１８】
2008545748.tif 000104
【０１７６】
【化１６２−１９】
2008545748.tif 000105
【０１７７】
【化１６２−２０】
2008545748.tif 000106
【０１７８】
【化１６２−２１】
2008545748.tif 000107
【０１７９】
【化１６２−２２】
2008545748.tif 000108
【０１８０】
【化１６２−２３】
2008545748.tif 000109
【０１８１】
【化１６２−２４】
2008545748.tif 000110
【０１８２】
【化１６２−２５】
2008545748.tif 000111
【０１８３】
【化１６２−２６】
2008545748.tif 000112
【０１８４】
【化１６２−２７】
2008545748.tif 000113
【０１８５】
【化１６２−２８】
2008545748.tif 000114
【０１８６】
【化１６２−２９】
2008545748.tif 000115
【０１８７】
【化１６２−３０】
2008545748.tif 000116
【０１８８】
【化１６２−３１】
2008545748.tif 000117
【０１８９】
【化１６２−３２】
2008545748.tif 000118
【０１９０】
【化１６２−３３】
2008545748.tif 000119
【０１９１】
【化１６２−３４】
2008545748.tif 000120
【０１９２】
【化１６２−３５】
2008545748.tif 000121
【０１９３】
【化１６２−３６】
2008545748.tif 000122
【０１９４】
【化１６２−３７】
2008545748.tif 000123
【０１９５】
【化１６２−３８】
2008545748.tif 000124
【０１９６】
【化１６２−３９】
2008545748.tif 000125
【０１９７】
【化１６２−４０】
2008545748.tif 000126
【０１９８】
【化１６２−４１】
2008545748.tif 000127
【０１９９】
【化１６２−４２】
2008545748.tif 000128
【０２００】
【化１６２−４３】
2008545748.tif 000129
【０２０１】
【化１６２−４４】
2008545748.tif 000130
【０２０２】
【化１６２−４５】
2008545748.tif 000131
【０２０３】
【化１６２−４６】
2008545748.tif 000132
【０２０４】
【化１６２−４７】
2008545748.tif 000133
【０２０５】
【化１６２−４８】
2008545748.tif 000134
【０２０６】
【化１６２−４９】
2008545748.tif 000135
【０２０７】
【化１６２−５０】
2008545748.tif 000136
【０２０８】
【化１６２−５１】
2008545748.tif 000137
【０２０９】
【化１６２−５２】
2008545748.tif 000138
【０２１０】
【化１６２−５３】
2008545748.tif 000139
【０２１１】
【化１６２−５４】
2008545748.tif 000140
【０２１２】
【化１６２−５５】
2008545748.tif 000141
【０２１３】
【化１６２−５６】
2008545748.tif 000142
【０２１４】
【化１６３】
2008545748.tif 000143
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル。
【０２１５】
１つの実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは：
【０２１６】
【化１６４】
2008545748.tif 000144
およびその医薬上許容される塩または溶媒和物よりなる群から選択される。
【０２１７】
式Ｉａの化合物は、最近、式ＩｂおよびＩｃのその異性体／ジアステレオマーに分離されている。１つの実施形態において、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの優れたインヒビターとしての、式Ｉｃの化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物よりなる群から選択される。
【０２１８】
【化１６５】
2008545748.tif 000145
式Ｉａの化合物の化学的名称は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドである。
【０２１９】
式Ｉの化合物の製造方法は、本明細書中に参考として援用される米国特許公開番号２００５／００５９６４８、２００５／００２０６８９および２００５／００５９８００に開示されている。
【０２２０】
式ＩＩの適当な化合物およびその製造方法の非限定的例は、本明細書中に参考として援用される、ＷＯ  ０２／０８２５６および米国特許第６，８００，４３４号において、第５欄〜第２４７欄に開示されている。
【０２２１】
式ＩＩＩの適当な化合物およびその製造方法の非限定的例は、本明細書中に参考として援用される、国際特許公開ＷＯ  ０２／０８１８７および米国特許公開２００２／０１６０９６２において、３頁、パラグラフ２２〜１３２頁に開示されている。
【０２２２】
式ＩＶの適当な化合物およびその製造方法の非限定的例は、本明細書中に参考として援用される、国際特許公開ＷＯ  ０３／０６２２２８および米国特許公開２００３／０２０７８６１において３頁、パラグラフ２５〜２６頁において開示されている。
【０２２３】
式Ｖの適当な化合物およびその製造方法の非限定的例、およびその製造方法は、２００４年９月２３日に出願された米国特許出願第１０／９４８，３６７号に開示されており、化合物の調製は後に記載する本出願の実験セクションに詳細に記載されている。
【０２２４】
式ＶＩの適当な化合物およびその製造方法の非限定的例は、本明細書中に参考として援用される、米国特許公開番号２００５／００８５４２５において、３頁、パラグラフ００２３〜１３９頁に開示されている。
【０２２５】
式ＶＩＩ〜ＩＸの化合物は２００４年１１月１９日に出願された米国特許出願第１０／９９３，３９４号に開示されており、該化合物の調製は後に記載する本出願の実験セクションに詳細に記載されている。
【０２２６】
米国特許出願第１０／９９３，３９４号に開示されている式ＶＩＩのある種の化合物の非限定的例は：
【０２２７】
【化１６６−１】
2008545748.tif 000146
【０２２８】
【化１６６−２】
2008545748.tif 000147
【０２２９】
【化１６６−３】
2008545748.tif 000148
【０２３０】
【化１６６−４】
2008545748.tif 000149
【０２３１】
【化１６６−５】
2008545748.tif 000150
【０２３２】
【化１６６−６】
2008545748.tif 000151
【０２３３】
【化１６６−７】
2008545748.tif 000152
【０２３４】
【化１６６−８】
2008545748.tif 000153
【０２３５】
【化１６６−９】
2008545748.tif 000154
【０２３６】
【化１６６−１０】
2008545748.tif 000155
【０２３７】
【化１６６−１１】
2008545748.tif 000156
【０２３８】
【化１６６−１２】
2008545748.tif 000157
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０２３９】
米国特許出願第１０／９９３，３９４号に開示されている式ＶＩＩＩのある種の化合物の非限定的例は：
【０２４０】
【化１６７−１】
2008545748.tif 000158
【０２４１】
【化１６７−２】
2008545748.tif 000159
【０２４２】
【化１６７−３】
2008545748.tif 000160
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０２４３】
米国特許出願第１０／９９３，３９４号に開示されている式ＩＸのある種の化合物の非限定的例は：
【０２４４】
【化１６８−１】
2008545748.tif 000161
【０２４５】
【化１６８−２】
2008545748.tif 000162
【０２４６】
【化１６８−３】
2008545748.tif 000163
【０２４７】
【化１６８−４】
2008545748.tif 000164
【０２４８】
【化１６８−５】
2008545748.tif 000165
【０２４９】
【化１６８−６】
2008545748.tif 000166
【０２５０】
【化１６８−７】
2008545748.tif 000167
【０２５１】
【化１６８−８】
2008545748.tif 000168
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０２５２】
式Ｘの化合物は２００５年２月２４日に出願された米国特許出願第１１／０６５，５７２号に開示されており、該化合物の調製は後に記載される本出願の実験セクションに詳細に記載されている。
【０２５３】
２００５年２月２４日に出願された米国特許出願第１１／０６５，５７２号に開示されているある化合物の非限定的例は：
【０２５４】
【化１６９−１】
2008545748.tif 000169
【０２５５】
【化１６９−２】
2008545748.tif 000170
【０２５６】
【化１６９−３】
2008545748.tif 000171
【０２５７】
【化１６９−４】
2008545748.tif 000172
【０２５８】
【化１６９−５】
2008545748.tif 000173
【０２５９】
【化１６９−６】
2008545748.tif 000174
【０２６０】
【化１６９−７】
2008545748.tif 000175
【０２６１】
【化１６９−８】
2008545748.tif 000176
【０２６２】
【化１６９−９】
2008545748.tif 000177
【０２６３】
【化１６９−１０】
2008545748.tif 000178
【０２６４】
【化１６９−１１】
2008545748.tif 000179
【０２６５】
【化１６９−１２】
2008545748.tif 000180
【０２６６】
【化１６９−１３】
2008545748.tif 000181
【０２６７】
【化１６９−１４】
2008545748.tif 000182
【０２６８】
【化１６９−１５】
2008545748.tif 000183
【０２６９】
【化１６９−１６】
2008545748.tif 000184
【０２７０】
【化１６９−１７】
2008545748.tif 000185
【０２７１】
【化１６９−１８】
2008545748.tif 000186
【０２７２】
【化１６９−１９】
2008545748.tif 000187
【０２７３】
【化１６９−２０】
2008545748.tif 000188
【０２７４】
【化１６９−２１】
2008545748.tif 000189
【０２７５】
【化１６９−２２】
2008545748.tif 000190
【０２７６】
【化１６９−２３】
2008545748.tif 000191
【０２７７】
【化１６９−２４】
2008545748.tif 000192
【０２７８】
【化１６９−２５】
2008545748.tif 000193
【０２７９】
【化１６９−２６】
2008545748.tif 000194
【０２８０】
【化１６９−２７】
2008545748.tif 000195
【０２８１】
【化１６９−２８】
2008545748.tif 000196
【０２８２】
【化１６９−２９】
2008545748.tif 000197
【０２８３】
【化１６９−３０】
2008545748.tif 000198
【０２８４】
【化１６９−３１】
2008545748.tif 000199
【０２８５】
【化１６９−３２】
2008545748.tif 000200
【０２８６】
【化１６９−３３】
2008545748.tif 000201
【０２８７】
【化１６９−３４】
2008545748.tif 000202
【０２８８】
【化１６９−３５】
2008545748.tif 000203
【０２８９】
【化１６９−３６】
2008545748.tif 000204
【０２９０】
【化１６９−３７】
2008545748.tif 000205
【０２９１】
【化１６９−３８】
2008545748.tif 000206
【０２９２】
【化１６９−３９】
2008545748.tif 000207
【０２９３】
【化１６９−４０】
2008545748.tif 000208
【０２９４】
【化１６９−４１】
2008545748.tif 000209
【０２９５】
【化１６９−４２】
2008545748.tif 000210
【０２９６】
【化１６９−４３】
2008545748.tif 000211
【０２９７】
【化１６９−４４】
2008545748.tif 000212
【０２９８】
【化１６９−４５】
2008545748.tif 000213
【０２９９】
【化１６９−４６】
2008545748.tif 000214
【０３００】
【化１６９−４７】
2008545748.tif 000215
【０３０１】
【化１６９−４８】
2008545748.tif 000216
【０３０２】
【化１６９−４９】
2008545748.tif 000217
【０３０３】
【化１６９−５０】
2008545748.tif 000218
【０３０４】
【化１６９−５１】
2008545748.tif 000219
【０３０５】
【化１６９−５２】
2008545748.tif 000220
【０３０６】
【化１６９−５３】
2008545748.tif 000221
【０３０７】
【化１６９−５４】
2008545748.tif 000222
【０３０８】
【化１６９−５５】
2008545748.tif 000223
【０３０９】
【化１６９−５６】
2008545748.tif 000224
【０３１０】
【化１６９−５７】
2008545748.tif 000225
【０３１１】
【化１６９−５８】
2008545748.tif 000226
【０３１２】
【化１６９−５９】
2008545748.tif 000227
【０３１３】
【化１６９−６０】
2008545748.tif 000228
【０３１４】
【化１６９−６１】
2008545748.tif 000229
【０３１５】
【化１６９−６２】
2008545748.tif 000230
【０３１６】
【化１６９−６３】
2008545748.tif 000231
【０３１７】
【化１６９−６４】
2008545748.tif 000232
【０３１８】
【化１６９−６５】
2008545748.tif 000233
【０３１９】
【化１６９−６６】
2008545748.tif 000234
【０３２０】
【化１６９−６７】
2008545748.tif 000235
【０３２１】
【化１６９−６８】
2008545748.tif 000236
【０３２２】
【化１６９−６９】
2008545748.tif 000237
【０３２３】
【化１６９−７０】
2008545748.tif 000238
【０３２４】
【化１６９−７１】
2008545748.tif 000239
【０３２５】
【化１６９−７２】
2008545748.tif 000240
【０３２６】
【化１６９−７３】
2008545748.tif 000241
【０３２７】
【化１６９−７４】
2008545748.tif 000242
【０３２８】
【化１６９−７５】
2008545748.tif 000243
【０３２９】
【化１６９−７６】
2008545748.tif 000244
【０３３０】
【化１６９−７７】
2008545748.tif 000245
である。
【０３３１】
式ＸＩの化合物は、２００５年２月２４日に出願された米国特許出願第１１／０６５，５０９号に開示されている。これらの化合物の調製は後に記載される本出願の実験セクションに詳細に開示されている。
【０３３２】
米国特許出願第１１／０６５，５０９号に開示されたある化合物の非限定的例は：
【０３３３】
【化１７０−１】
2008545748.tif 000246
【０３３４】
【化１７０−２】
2008545748.tif 000247
【０３３５】
【化１７０−３】
2008545748.tif 000248
【０３３６】
【化１７０−４】
2008545748.tif 000249
【０３３７】
【化１７０−５】
2008545748.tif 000250
【０３３８】
【化１７０−６】
2008545748.tif 000251
【０３３９】
【化１７０−７】
2008545748.tif 000252
【０３４０】
【化１７０−８】
2008545748.tif 000253
【０３４１】
【化１７０−９】
2008545748.tif 000254
【０３４２】
【化１７０−１０】
2008545748.tif 000255
【０３４３】
【化１７０−１１】
2008545748.tif 000256
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０３４４】
式ＸＩＩの化合物は２００５年２月２４日に出願された米国特許出願第１１／０６５，５３１号に開示されている。これらの化合物の調製は後に記載される本出願の実験セクションに開示されている。
【０３４５】
米国特許出願第１１／０６５，５３１号に開示されたある化合物の非限定的例は：
【０３４６】
【化１７１−１】
2008545748.tif 000257
【０３４７】
【化１７１−２】
2008545748.tif 000258
【０３４８】
【化１７１−３】
2008545748.tif 000259
【０３４９】
【化１７１−４】
2008545748.tif 000260
【０３５０】
【化１７１−５】
2008545748.tif 000261
【０３５１】
【化１７１−６】
2008545748.tif 000262
【０３５２】
【化１７１−７】
2008545748.tif 000263
【０３５３】
【化１７１−８】
2008545748.tif 000264
【０３５４】
【化１７１−９】
2008545748.tif 000265
【０３５５】
【化１７１−１０】
2008545748.tif 000266
【０３５６】
【化１７１−１１】
2008545748.tif 000267
【０３５７】
【化１７１−１２】
2008545748.tif 000268
【０３５８】
【化１７１−１３】
2008545748.tif 000269
【０３５９】
【化１７１−１４】
2008545748.tif 000270
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０３６０】
式ＸＩＩＩの化合物は２００５年２月２４日に出願された米国特許出願第１１／０６５，６４７号に開示されている。これらの化合物の調製は、後に記載される本出願の実験セクションに開示されている。
【０３６１】
米国特許出願第１１／０６５，６４７号に開示されたある化合物の非限定的例は：
【０３６２】
【化１７２−１】
2008545748.tif 000271
【０３６３】
【化１７２−２】
2008545748.tif 000272
【０３６４】
【化１７２−３】
2008545748.tif 000273
【０３６５】
【化１７２−４】
2008545748.tif 000274
【０３６６】
【化１７２−５】
2008545748.tif 000275
【０３６７】
【化１７２−６】
2008545748.tif 000276
【０３６８】
【化１７２−７】
2008545748.tif 000277
【０３６９】
【化１７２−８】
2008545748.tif 000278
【０３７０】
【化１７２−９】
2008545748.tif 000279
【０３７１】
【化１７２−１０】
2008545748.tif 000280
【０３７２】
【化１７２−１１】
2008545748.tif 000281
【０３７３】
【化１７２−１２】
2008545748.tif 000282
【０３７４】
【化１７２−１３】
2008545748.tif 000283
【０３７５】
【化１７２−１４】
2008545748.tif 000284
【０３７６】
【化１７２−１５】
2008545748.tif 000285
【０３７７】
【化１７２−１６】
2008545748.tif 000286
【０３７８】
【化１７２−１７】
2008545748.tif 000287
【０３７９】
【化１７２−１８】
2008545748.tif 000288
【０３８０】
【化１７２−１９】
2008545748.tif 000289
【０３８１】
【化１７２−２０】
2008545748.tif 000290
【０３８２】
【化１７２−２１】
2008545748.tif 000291
【０３８３】
【化１７２−２２】
2008545748.tif 000292
【０３８４】
【化１７２−２３】
2008545748.tif 000293
【０３８５】
【化１７２−２４】
2008545748.tif 000294
【０３８６】
【化１７２−２５】
2008545748.tif 000295
【０３８７】
【化１７２−２６】
2008545748.tif 000296
【０３８８】
【化１７２−２７】
2008545748.tif 000297
【０３８９】
【化１７２−２８】
2008545748.tif 000298
【０３９０】
【化１７２−２９】
2008545748.tif 000299
【０３９１】
【化１７２−３０】
2008545748.tif 000300
【０３９２】
【化１７２−３１】
2008545748.tif 000301
【０３９３】
【化１７２−３２】
2008545748.tif 000302
【０３９４】
【化１７２−３３】
2008545748.tif 000303
【０３９５】
【化１７２−３４】
2008545748.tif 000304
【０３９６】
【化１７２−３５】
2008545748.tif 000305
【０３９７】
【化１７２−３６】
2008545748.tif 000306
【０３９８】
【化１７２−３７】
2008545748.tif 000307
【０３９９】
【化１７２−３８】
2008545748.tif 000308
【０４００】
【化１７２−３９】
2008545748.tif 000309
【０４０１】
【化１７２−４０】
2008545748.tif 000310
【０４０２】
【化１７２−４１】
2008545748.tif 000311
【０４０３】
【化１７２−４２】
2008545748.tif 000312
【０４０４】
【化１７２−４３】
2008545748.tif 000313
【０４０５】
【化１７２−４４】
2008545748.tif 000314
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０４０６】
式ＸＩＶの化合物は２００５年２月２４日に出願された米国特許出願第１１／０６４，６７３号に開示されている。これらの化合物の調製は、後に記載される本出願の実験セクションに開示されている。
【０４０７】
米国特許出願第１１／０６４，６７３号に開示されたある化合物の非限定的例は：
【０４０８】
【化１７３−１】
2008545748.tif 000315
【０４０９】
【化１７３−２】
2008545748.tif 000316
【０４１０】
【化１７３−３】
2008545748.tif 000317
【０４１１】
【化１７３−４】
2008545748.tif 000318
【０４１２】
【化１７３−５】
2008545748.tif 000319
【０４１３】
【化１７３−６】
2008545748.tif 000320
【０４１４】
【化１７３−７】
2008545748.tif 000321
【０４１５】
【化１７３−８】
2008545748.tif 000322
【０４１６】
【化１７３−９】
2008545748.tif 000323
【０４１７】
【化１７３−１０】
2008545748.tif 000324
【０４１８】
【化１７３−１１】
2008545748.tif 000325
【０４１９】
【化１７３−１２】
2008545748.tif 000326
【０４２０】
【化１７３−１３】
2008545748.tif 000327
【０４２１】
【化１７３−１４】
2008545748.tif 000328
【０４２２】
【化１７３−１５】
2008545748.tif 000329
【０４２３】
【化１７３−１６】
2008545748.tif 000330
【０４２４】
【化１７３−１７】
2008545748.tif 000331
【０４２５】
【化１７３−１８】
2008545748.tif 000332
【０４２６】
【化１７３−１９】
2008545748.tif 000333
【０４２７】
【化１７３−２０】
2008545748.tif 000334
【０４２８】
【化１７３−２１】
2008545748.tif 000335
【０４２９】
【化１７３−２２】
2008545748.tif 000336
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０４３０】
式ＸＶの化合物は、２００４年１２月９日に出願された米国特許出願第１１／００７，９１０号に開示されている。これらの化合物の調製は、後に記載される本出願の実験セクションに開示されている。
【０４３１】
米国特許出願第１１／００７，９１０号に開示されたある化合物の非限定的例は：
【０４３２】
【化１７４−１】
2008545748.tif 000337
【０４３３】
【化１７４−２】
2008545748.tif 000338
【０４３４】
【化１７４−３】
2008545748.tif 000339
【０４３５】
【化１７４−４】
2008545748.tif 000340
【０４３６】
【化１７４−５】
2008545748.tif 000341
【０４３７】
【化１７４−６】
2008545748.tif 000342
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０４３８】
式ＸＶＩの化合物は２００５年２月２４日に出願された米国特許出願第１１／０６４，７５７号に開示されている。これらの化合物の調製は、後に記載される本出願の実験セクションに開示されている。
【０４３９】
米国特許出願第１１／０６４，７５７号に開示されている非限定的例は：
【０４４０】
【化１７５−１】
2008545748.tif 000343
【０４４１】
【化１７５−２】
2008545748.tif 000344
【０４４２】
【化１７５−３】
2008545748.tif 000345
【０４４３】
【化１７５−４】
2008545748.tif 000346
【０４４４】
【化１７５−５】
2008545748.tif 000347
【０４４５】
【化１７５−６】
2008545748.tif 000348
【０４４６】
【化１７５−７】
2008545748.tif 000349
【０４４７】
【化１７５−８】
2008545748.tif 000350
【０４４８】
【化１７５−９】
2008545748.tif 000351
【０４４９】
【化１７５−１０】
2008545748.tif 000352
【０４５０】
【化１７５−１１】
2008545748.tif 000353
【０４５１】
【化１７５−１２】
2008545748.tif 000354
【０４５２】
【化１７５−１３】
2008545748.tif 000355
【０４５３】
【化１７５−１４】
2008545748.tif 000356
【０４５４】
【化１７５−１５】
2008545748.tif 000357
【０４５５】
【化１７５−１６】
2008545748.tif 000358
【０４５６】
【化１７５−１７】
2008545748.tif 000359
【０４５７】
【化１７５−１８】
2008545748.tif 000360
【０４５８】
【化１７５−１９】
2008545748.tif 000361
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０４５９】
式ＸＶＩＩの化合物は、２００５年２月２４日に出願された米国特許出願第１１／０６４，５７４号に開示されている。これらの化合物の調製は、後に記載される本出願の実験セクションに開示されている。
【０４６０】
米国特許出願第１１／０６４，５７４号に開示されているある化合物の非限定的例は：
【０４６１】
【化１７６−１】
2008545748.tif 000362
【０４６２】
【化１７６−２】
2008545748.tif 000363
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０４６３】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、２００４年８月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／６０５，２３４号に開示されている。これらの化合物の調製は、後に記載される本出願の実験セクションに開示されている。
【０４６４】
米国仮特許出願第６０／６０５，２３４号に開示されているある化合物の非限定的例は：
【０４６５】
【化１７７−１】
2008545748.tif 000364
【０４６６】
【化１７７−２】
2008545748.tif 000365
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０４６７】
式ＸＩＸの化合物は、２００４年５月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／５７３，１９１号に開示されている。これらの化合物の調製は、後に記載される本出願の実験セクションに開示されている。
【０４６８】
米国仮特許出願第６０／５７３，１９１号に開示されているある化合物の非限定的例は：
【０４６９】
【化１７８−１】
2008545748.tif 000366
【０４７０】
【化１７８−２】
2008545748.tif 000367
【０４７１】
【化１７８−３】
2008545748.tif 000368
【０４７２】
【化１７８−４】
2008545748.tif 000369
【０４７３】
【化１７８−５】
2008545748.tif 000370
【０４７４】
【化１７８−６】
2008545748.tif 000371
【０４７５】
【化１７８−７】
2008545748.tif 000372
【０４７６】
【化１７８−８】
2008545748.tif 000373
【０４７７】
【化１７８−９】
2008545748.tif 000374
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステルである。
【０４７８】
式（ＸＸ）の化合物は、本明細書中に参考として援用される、米国特許第６，７６７，９９１号において、第３欄、４８行〜第１４７欄に開示されている。
【０４７９】
式（ＸＸＩ）の化合物は、各々、本明細書中に参考として援用される、米国特許公開番号２００２／００１６４４２、２００２／００３７９９８、および米国特許第６，２６８，２０７号、第６，３２３，１８０号において、第３欄、２８行〜第１４１欄、６０行に、第６，３２９，３７９号において、第３欄、２８行〜第１４７欄、２７行に、第６，３２９，４１７号において、第３欄、２５行〜第１４７欄、３０行に、第６，４１０，５３１号において、第３欄、２８行〜第１４１行に、第６，５３４，５２３号において、第３欄、３４行〜第１３９欄、２９行に、および第６，４２０，３８０号において、第３欄、２８行〜第１４１欄、６５行に開示されている。
【０４８０】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、本明細書中に参考として援用される、２０００年１０月１２日に公開されたＰＣＴ国際特許公開ＷＯ  ００／５９９２９、米国特許公開番号２００４／０００２４４８、および米国特許第６，６０８，０２７号、第４欄〜第１３７欄に開示されている。
【０４８１】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、２００２年３月７日に公開されたＰＣＴ国際特許公開ＷＯ  ０２／１８３６９に開示されている。
【０４８２】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、各々、本明細書中に参考として援用される、米国特許公開番号２００２／００３２１７５、２００４／０２６６７３１、および米国特許第６，２６５，３８０号、第３欄、３５行〜第１２１欄、および第６，６１７，３０９号、第３欄、４０行〜第１２１欄に開示されている。
【０４８３】
式（ＸＸＶ）の化合物は、各々引用して援用する、米国特許第５，８６６，６８４号、第１欄〜第７２欄、および第６，０１８，０２０号、第１欄〜第７３欄に開示されている。
【０４８４】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、本明細書中に参考として援用される、米国特許第６，１４３，７１５号、第３欄、６行〜第６２欄、２０行に開示されている。
【０４８５】
エナンチオマー、立体異性体、ドタマー、互変異性体およびラセミ体を含めた種々の本発明の化合物の異性体（それらが存在する場合）もまた、本発明の一部と考えられる。本発明は、ラセミ混合物を含めた、純粋な形態および混合物双方のｄおよびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に豊富化された出発物質を反応させることによって、または本発明の化合物の異性体を分離することによって、慣用的な技術を用いて調製することができる。異性体は、例えば、二重結合が存在する場合、幾何異性体も含むことができる。本発明の化合物の多形は、結晶またはアモルファスにかかわらず、本発明の一部とやはり考えられる。本発明の化合物の（＋）異性体は本発明で用いる好ましい化合物である。
【０４８６】
特に断りのない限り、本明細書中に記載される構造は、１以上の同位体的に豊富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、ジューテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−豊富化炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物も本発明の範囲内にある。
【０４８７】
本発明の化合物のあるものは互変異性体形態で存在できることは当業者に明らかであろう。本発明の化合物の全てのそのような互変異性体形態は本発明の範囲内にある。特に断りのない限り、いずれかの互変異性体の表示は他方を含むことを意味する。例えば、異性体（１）および（２）双方が考えられる：
【０４８８】
【化１７９】
2008545748.tif 000375
［式中、Ｒ’はＨまたはＣ１−６非置換アルキルである］
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もここでは考えられる。プロドラッグの開示は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに供される。用語「プロドラッグ」は、イン・ビボで変換されて、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。該変換は、例えば、血液中での加水分解を介する等の、（例えば、代謝または化学的プロセスによる）種々のメカニズムによって起こり得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【０４８９】
例えば、もし式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有すれば、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルのような）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルボモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等のような基での、酸基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【０４９０】
同様に、もし式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含有すれば、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基でのアルコール基の水素原子の置換によって形成でき、ここで、各α−アミノアシル基は独立して天然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）等から選択される。
【０４９１】
もし式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を取り込めば、プロドラッグは、例えば、ＲおよびＲ’が各々独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、またはＲ−カルボニルが天然にα−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルであるＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨまたはメチルであって、Ｙ５がモノ−Ｎ−またはＧ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５等のような基でのアミン基中の水素原子の置換によって形成することができる。
【０４９２】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度の、水素結合を含めたイオンおよび共有結合を含む。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１以上の分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合、単離することができるであろう。「溶媒和物」は溶液−相および単離可能な溶媒和物双方を含む。適当な溶媒和物の非限定的例はエタノレート、メタノレート等を含む。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０４９３】
本発明の化合物の１以上は溶媒和物として存在することもでき、あるいは必要に応じて溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物の調製は一般に知られている。かくして、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチルにおける、ならびに水からの、抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様な調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的プロセスは、雰囲気温度よりも高い温度にて、所望の量の所望の溶媒（有機物または水、またはその混合物）に化合物を溶解させ、結晶を形成させるのに十分な速度にて該溶液を冷却し、次いで、標準的な方法によって結晶を単離する。例えば、Ｉ．Ｒ．分光分析のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中での溶媒（または水）の存在を示す。
【０４９４】
「有効量」または「治療上有効量」は、ＨＣＶプロテアーゼおよび／またはカテプシンを阻害し、かくして、適当な対象において所望の治療的、軽減的、阻害的または予防的効果を生じさせるのに有効な本発明で用いる化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０４９５】
本発明の化合物は、やはり本発明の範囲内にある塩を形成する。本明細書中における本発明の化合物への言及は、特に断りのない限り、その塩、エステルおよび溶媒和物への言及を含むと理解される。本明細書中で使用するように、用語「塩」は、無機および／または有機酸とで形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とで形成される塩基性塩を示す。加えて、式Ｉの化合物が限定されるものではないが、ピリジンまたはイミダゾールのような塩基性基、および限定されるものではないが、カルボン酸のような酸性基を共に含有する場合、双子イオン（「内部塩」）を形成することができ、これは本明細書中で用いる用語「塩」内に含まれる。医薬上許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。種々の式の本発明の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体において、または水性媒体において、当量のような量の酸または塩基と本発明の化合物を反応させ、続いて、凍結乾燥することによって形成できる。塩基性（または酸性）医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に適したと一般的に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；ａｎｄ  Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０４９６】
例示的な酸付加塩は、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレイト、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンフォールスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ハプタノエート、ヘキサノエート、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、ハイドロイオダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリシレート、スクシネート、スルフェート、（本明細書中で言及するもののような）スルホネート、タルタレート、チオシアネート、（トシレートとしても知られた）トルエンスルホネート、ウンデカノエート等を含む。
【０４９７】
例示的な塩基性塩はアンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンとで形成された）ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素−含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびイオダイド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびイオダイド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）その他のような剤で第４級化することができる。
【０４９８】
全てのそのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の医薬上許容される塩であることを意図する。全ての酸および塩基塩、ならびにエステルおよび溶媒和物は、本発明の目的での対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【０４９９】
本発明の医薬上許容されるエステルは以下の基：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非−カルボニル基は直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、必要に応じて例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択され；（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホネートエステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホネートエステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリホスホネートエステルを含む。ホスフェートエステルは、さらに、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化されていてもよい。
【０５００】
そのようなエステルにおいて、特に断りのない限り、存在するいずれのアルキル基も、好ましくは、１〜１８の炭素原子、特に１〜６の炭素原子、より特別には１〜４の炭素原子を含有する。そのようなエステルに存在するいずれのシクロアルキル基も好ましくは３〜６の炭素原子を含有する。そのようなエステルに存在するいずれのアリール基も好ましくはフェニル基を含む。
【０５０１】
本発明は、活性成分としての本発明のペプチドおよび徐放担体を含む徐放医薬処方物を提供する。それらのＨＣＶ阻害活性に起因して、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連した障害の処置における有用性を有する。
【０５０２】
本発明の別の実施形態は、例えば、Ｃ型肝炎などのような疾患の処置のための上で開示される医薬処方物の使用を開示する。上記方法は、治療上有効量の本発明の医薬処方物を、そのような疾患を有し、そしてそのような処置の必要がある患者に投与する工程を包含する。
【０５０３】
本発明の医薬処方物は、ＨＣＶの遺伝子型のいずれかに対して感染の治療に適する。ＨＣＶタイプおよびサブタイプはそれらの抗原性、ウイルス血症のレベル、生じた病気の重症度、およびインターフェロン療法に対する応答において異なり得る（Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｂｙ  ｄｉｒｅｃｔ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｒｏｃｈｅ  Ａｍｐｌｉｃｏｒ  Ｔｅｓｔ：ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａ  Ｓｏｕｔｈ  Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，”Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０：１９２−１９５，１９９８）。Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．の命名法（「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｔｏ  ｓｉｘ  ｍａｊｏｒ  ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｂｙ  ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＳ−５  ｒｅｇｉｏｎ，」Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，７４）２３９１−９，１９９３）は広く用いられており、単離体を、２以上の関連サブタイプ、例えば、１ａ、１ｂを持つ６つの主な遺伝子型１〜６に分類する。さらなる遺伝子型７〜１０および１１が提案されているが、この分類が基礎とする系統発生的基礎は疑問視されており、かくして、タイプ７、８、９および１１の単離体はタイプ６として再度割り当てられ、およびタイプ１０単離体はタイプ３として再度割り当てられている。（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｓｉｘ  ｍａｊｏｒ  ｔｙｐｅｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎｖｅｌｏｐｅ  １  ａｎｄ  ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ５Ｂ  ｇｅｎｏｍｅ  ｒｅｇｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ，」Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，７８：４５−５１，１９９７）。主な遺伝子型は、５５および７２％の間（平均６４．５％）の配列同様性を有するものとして定義されおり、サブタイプはＮＳ−５領域において配列決定した場合に７５％〜８６％の同様性（平均８０％）を有するものとして定義されている。（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｂｙ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｅ，Ｅ１  ａｎｄ  ＮＳ−５  ｒｅｇｉｏｎｓ，」Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，７５：１０５３−６１，１９９４）。
【０５０４】
代替的な実施形態において、本発明の徐放処方物は、カテプシン活性を阻害するため（例えば、癌および下で考察されるような他のカテプシン関連障害を処置するため）に有用であり得る。
【０５０５】
なお別の実施形態において、本発明の化合物は、単療法モードにて、あるいは例えば、抗ウイルスおよび／または免疫変調剤との組み合わせのような組み合わせ療法（例えば、二重組み合わせ、三重組み合わせ等）のモードでヒトにおいてＨＣＶの治療で用いることができる。そのような抗ウイルスおよび／または免疫変調剤の例は（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからの）リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、および（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａからの）レボビリン（Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）ＴＭ、（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａからの）ＶＰ  ５０４０６ＴＭ、（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａからの）ＩＳＩＳ  １４８０３ＴＭ、（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏからの）ヘプタザイム（Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ）ＴＭ、（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓからの）ＶＸ  ４９７ＴＭ、（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａからの）サイモシン（Ｔｈｙｍｏｓｉｎ）ＴＭ、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）ＴＭ（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからの）マイコフェノレートモヘチル、（例えば、インターフェロン−アルファ−ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートのような）インターフェロン等を含む。「ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンアルファ分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートは、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−２ａの形態の（例えば、商品名ＰｅｇａｓｙｓＴＭ下で販売されている）インターフェロンアルファ−２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙからの）ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）ＴＭ）、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−２ｂの形態の（例えば、商品名ＰＥＧ−ＩｎｔｒｏｎＴＭ下で販売されている）インターフェロンアルファ−２ａ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＩｎｔｒｏｎＴＭ）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，ＧｅｒｍａｎｙからのＢｅｒｏｆｏｒ  ＡｌｐｈａＴＭ）、または天然に生じるインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定によって定義されるコンセンサスインターフェロン（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣａｌｉｆｏｒｎｉａからのＩｎｆｅｒｇｅｎＴＭ）を含む。
【０５０６】
ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、本発明の方法に従って、インターフェロンアルファ、ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートまたはコンセンサスインターフェロンと組み合わせて、ＨＣＶ治療の持続の間に、推奨された用量で同時にまたは順次に投与することができる。インターフェロンアルファの商業的に入手可能な形態はインターフェロンアルファ２ａおよびインターフェロンアルファ２ｂおよび、また、双方の前記したインターフェロンアルファのＰＥＧ化形態を含む。３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍｌ／ＴＩＷにおいて皮下注射によって投与される（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐから商業的に入手可能な）ＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンアルファ２ｂの推奨される用量は、一回目の治療のための２４週間または４８週間のためのものである。４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内にある１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週にて皮下注射によって投与される（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐから商業的に入手可能な）ＰＥＧ化ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンアルファ２ｂの推奨される用量は少なくとも２４週間のためのものである。３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷにて皮下または筋肉内注射によって投与される（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから商業的に入手可能な）ＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンアルファ２ａの推奨される用量は少なくとも４８〜５２週間のためのものであり、あるいは代替的に１２週間の間の６ＭＩＵ／ＴＩＷ、続いての３６週間の間の３ＭＩＵ／ＴＩＷである。１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬにて皮下注射によって投与される（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから商業的に入手可能な）ＰＥＧ化ＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンアルファ２ａの推奨される用量は、少なくとも２４週間の間の１週間当たり１回である。９ｍｃｇ／ＴＩＷにて皮下注射によって投与される（Ａｍｇｅｎから商業的に入手可能な）ＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンアルファコン−１の推奨される用量は、１回目の治療については２４週間のためであり、非−応答性または再発治療については２４週間のためである。必要に応じて、ＨＣＶを含めたウイルスの広域スペクトルに対する活性を持つ合成ヌクレオシドアナログであるリバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）を、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼインヒビターと組み合わせて含めることができる。リバビリンの推奨される用量は、少なくとも２４週間の間の１日当たり６００〜１４００ｍｇの範囲にある（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンまたはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからのＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして商業的に入手可能）。
【０５０７】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用され得る。本明細書において提供される化合物、組成物および方法によって治療され得るこのような疾患状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：癌（下記においてさらに議論される）、過形成、心臓肥大、自己免疫性疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、医学的処置（手術、血管形成術などが挙げられるが、これらに限定されない）後に誘発される細胞増殖。処置は、細胞増殖を阻害することを含む。場合によっては、細胞が高または低増殖状態（異常状態）でなくそして依然として処置を必要としてもよいことが理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「正常に」増殖しており得、しかし、増殖強化が望まれ得る。したがって、一実施形態において、本発明は、これらの障害または状態のいずれか１つを伴う差し迫った苦しみにさらされているかまたはこれに苦しんでいる被験体または細胞への適用を含む。
【０５０８】
本明細書において提供される化合物、組成物および方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、結腸癌、胆嚢癌、甲状腺癌、子宮頸癌、精巣癌などの固形腫瘍を含む癌の処置に特に有用である。より詳細には、本発明の化合物、組成物および方法によって治療され得る癌としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；
肺：気管支原生癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インシュリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、精上皮腫、奇形癌、絨毛膜癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；
神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形、オリゴデンデログリオーム、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫；
婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頚部（子宮頚癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類の癌腫）、果粒層−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピアン管（癌腫）；
血液性：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、急性および慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、前骨髄性白血病；
皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、モルズ（ｍｏｌｅｓ）異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；
副腎：神経芽腫；ならびに
他の腫瘍：キセノデローマ・ピグメントサム（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）および甲状腺濾胞癌を含む。
本明細書中で使用される場合、癌の治療は、上述の状態のいずれか１つによって苦しむ細胞を含む、癌性細胞の処理を含む。
【０５０９】
本発明の化合物はまた、癌の化学的予防において有用であり得る。化学的予防は、初期突然変異事象を遮断することによって、あるいは傷害を既に受けた前悪性細胞の進行を遮断するか、または腫瘍再発を阻害することによって、浸潤癌の進行を阻害することと定義される。
【０５１０】
本発明の化合物はまた、腫瘍血管新生および転移を阻害することにおいて有用であり得る。
【０５１１】
本発明の化合物はまた、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されるように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって、抗真菌剤として有用であり得る。
【０５１２】
本化合物はまた、１またはそれ以上の他の公知の治療剤および抗癌剤と組み合わせて有用である。本化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内にある。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，  ２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見られ得る。当業者は、関連する癌および薬物の特定の特徴に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用かを識別することができる。このような抗癌剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび他の血管新生インヒビター、細胞増殖および生存シグナリング（ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）のインヒビター、アポトーシス誘発剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本化合物はまた、放射線治療と共に共投与される場合に有用である。
【０５１３】
句「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、該受容体へのエストロゲンの結合を阻害するかまたはこれに干渉する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−イドラゾン、ａｉｄ  ＳＨ６４６が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１４】
句「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、該受容体へのアンドロゲンの結合を阻害するかまたはこれに干渉する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステライドおよび他の５α−レダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロンアセテートが挙げられる。
【０５１５】
句「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、該受容体へのレチノイドの結合を阻害するかまたはこれに干渉する化合物をいう。レチノイド受容体モジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３〜７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０５１６】
句「細胞毒性／細胞増殖抑制薬」は、主に細胞の機能に直接干渉することによって細胞死を生じさせるかまたは細胞増殖を阻害するか、あるいは細胞有糸分裂（ｍｙｃｏｓｉｓ）を阻害するかまたはこれに干渉する、化合物をいい、以下を含む：アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒｓ）、低酸素症活性化可能な化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンのインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗物質；生物反応改変物質；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療薬（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、モノクローナル抗体治療薬、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアソームインヒビター、およびユビキチンリガーゼインヒビター。
【０５１７】
細胞毒性薬の例としては、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、シクロホスファミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン、ポルフィロマイシン、シスプラチン、ドキソルビシン、イロフルベン、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアンシノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノムビシン（ｄａｕｎｏｍｂｉｃｉｎ）（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン、およびその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１８】
低酸素症活性化可能な化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０５１９】
プロテアソームインヒビターの例としては、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２０】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許６，２８４，７８１および６，２８８，２３７を参照のこと）およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０５２１】
トポイソメラーゼインヒビターのいくつかの例は、トポテカン、ヒカプトアミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（ｉｓｏｇｕｉｎｏｌｉｎｅ）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、ジメスナ、およびカンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）である。
【０５２２】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の有用な抗癌剤としては、チミジル酸シンターゼインヒビター、例えば、５−フルオロウラシルが挙げられる。
【０５２３】
一実施形態において、有糸分裂キネシンのインヒビターとしては、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビターおよびＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２４】
句「有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター」としては、オーロラキナーゼのインヒビター、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）のインヒビター（特に、ＰＬＫ−１のインヒビター）、ｂｕｂ−１のインヒビターおよびｂｕｂ−Ｒ１のインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５２５】
句「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン・ソディウム・ハイドレート（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド、パルチトレキセド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンならびに３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
【０５２６】
モノクローナル抗体標的化治療薬の例としては、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体へ結合された細胞毒性薬また放射性同位体を有する治療薬が挙げられる。例としてはＢｅｘｘａｒが挙げられる。
【０５２７】
癌を治療するために有用なモノクローナル抗体治療薬の例としては、Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）が挙げられる。
【０５２８】
句「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼのインヒビターをいう。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの例としては、ロバスタチン、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチンならびにアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。これらならびに本方法において使用され得る追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの構造式は、“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５〜８９（１９９６年２月５日）の第８７頁、ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書中で使用される用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、全ての薬学的に許容されるラクトンおよび開環された酸形態（即ち、ラクトン環が開環されて遊離酸を形成する場合）ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態を含み、そしてしたがって、このような塩、エステル、開環酸およびラクトン形態の使用は、本発明の範囲内に含まれる。
【０５２９】
句「プレニル−タンパク質転移酵素インヒビター」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質転移酵素のいずれか１つまたはいずれかの組み合わせを阻害する化合物をいう。
【０５３０】
プレニル−タンパク質転移酵素インヒビターの例は、以下の公開公報および特許公報に見られ得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、同第５，５２３，４３０号、同第５，５３２，３５９号、同第５，５１０，５１０号、同第５，５８９，４８５号、同第５，６０２，０９８号、欧州特許公報０  ６１８  ２２１、欧州特許公報０  ６７５  １１２、欧州特許公報０  ６０４１８１、欧州特許公報０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、および米国特許５，５３２，３５９。血管新生に対するプレニル−タンパク質転移酵素インヒビターの役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４〜１４０１（１９９９）を参照のこと。
【０５３１】
ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビターの例としては、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−  イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）、ＢＭＳ  ２１４６６２（ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製）が挙げられる。
【０５３２】
句「血管新生インヒビター」は、機構にかかわらず、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管新生インヒビターの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来成長因子、線維芽細胞由来成長因子、または血小板由来成長因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリクスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α（例えば、イントロンおよびＰｅｇ−イントロン）、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼインヒビター、以下を含む：非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリンおよびイブプロフェン、ならびに選択的シクロゲナーゼ−２インヒビター、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７  （１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５）を参照のこと）、ならびにＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３〜９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１〜８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６を参照のこと）。
【０５３３】
血管新生を調節するかまたは阻害しそしてまた本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい他の治療薬としては、凝固および線維素溶解システムを調節するかまたは阻害する薬剤（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２（２０００）中の概説を参照のこと）が挙げられる。凝固および線維素溶解経路を調節するかまたは阻害する薬剤の例としては、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリンおよびカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビン活性化性線維素溶解インヒビター（ａｃｔｉｖｅ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ  ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）［ＴＡＦＩａ］のインヒビターとしても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４（２００１）を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａインヒビターの例は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０３／０１３，５２６に記載された。
【０５３４】
句「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するタンパク質キナーゼを阻害する化合物をいい、それによってＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を敏感にする。このような薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼインヒビターを含み、そして特に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。
【０５３５】
句「細胞増殖および生存シグナリング経路のインヒビター」は、細胞表面受容体およびそれらの表面受容体の下流でのシグナルカスケードを阻害する薬剤をいう。このような薬剤としては、ＥＧＦＲのインヒビター（例えばゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えばＣ２２５）、ＥＲＢ−２のインヒビター（例えばトラスツズマブ）、ＩＧＦＲのインヒビター、サイトカイン受容体のインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、ＰＩ３Ｋのインヒビター（例えばＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼ（ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０およびＷＯ０２／０８３１３８に記載されるようなＡｋｔのインヒビターを含むが、これらに限定されない）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えばＢＡＹ−４３〜９００６）、ＭＥＥＫのインヒビター（例えばＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲのインヒビター（例えばＷｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）、ならびにＣ−ａｂｌキナーゼのインヒビター（例えばＧＬＥＥＶＥＣＴＭ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。このような薬剤は、小分子インヒビター化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【０５３６】
句「アポトーシス誘発剤」としては、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む）の活性化剤が挙げられる。
【０５３７】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組み合わせを含む。本明細書の目的のために、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０よりもＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率によって測定される場合に少なくとも１００倍、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義される。本治療法に特に有用であるＣＯＸ−２のインヒビターは、以下である：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５ピリジニル）ピリジン；あるいはそれらの薬学的に許容される塩。
【０５３８】
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載され、そしてしたがって本発明において有用である化合物としては、パレコキシブ、ＣＥＬＩＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３９】
血管新生インヒビターの他の例としては、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５４０】
上記で使用される場合、「インテグリン遮断薬」は、以下をいう：αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合を、選択的にアンタゴナイズするか、阻害するかまたは無効にする化合物；αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合を、選択的にアンタゴナイズするか、阻害するかまたは無効にする化合物；αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両方への生理学的リガンドの結合を、選択的にアンタゴナイズするか、阻害するかまたは無効にする化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性をアンタゴナイズするか、阻害するかまたは無効にする化合物。前記用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストをもいう。前記用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいかなる組み合わせのアンタゴニストをもいう。
【０５４１】
チロシンキナーゼインヒビターのいくつかの例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０５４２】
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせもまた、本方法に含まれる。例えば、本発明とＰＰＡＲ−γ（即ち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（即ち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、特定の悪性疾患（ｍａｌｉｎｇｎａｎｃｉｅｓ）の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上におけるＰＰＡＲ−γの発現およびその血管新生への関与は、文献（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９〜９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６〜９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９〜２３１７を参照のこと）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害し；トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレアートの両方が、マウスにおいて網膜新生血管形成の発達を阻害することが示された（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９〜７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸、ならびに２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５４３】
一実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る有用な抗癌（抗新生物）剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅ製）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シクロホスファミド（シトキサン）、ゲムシタビン、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）ならびにそれらの混合物。
【０５４４】
本発明の別の実施形態は、癌の治療のための遺伝子治療と組み合わせての本発明の化合物の使用である。癌を治療することへの総合戦略の概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５〜７８９，１９９７）およびＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６〜８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照のこと。遺伝子治療は、腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用され得る。このような遺伝子の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：組換えウイルス媒介遺伝子導入によって送達され得る、ｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５〜１３）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７〜２２２）。
【０５４５】
本化合物はまた、固有多剤耐性（ＭＤＲ）（特に、高レベルの発現の輸送蛋白質と関連するＭＤＲ）のインヒビターの１またはそれ以上と組み合わせて投与され得る。このようなＭＤＲインヒビターとしては、ｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４〜０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）が挙げられる。
【０５４６】
本化合物はまた、本発明の化合物（単独でまたは放射線治療と共の）の使用から生じ得る急性、遅延、晩期、および先行的嘔吐をを含む、吐き気または嘔吐を治療するための１以上の抗嘔吐薬と組み合わせて使用され得る。嘔吐の予防または治療のために、本発明の化合物が、以下の１またはそれ以上と組み合わせて使用されてもよい：他の抗嘔吐薬、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えばデカドロン（デキサメサゾン）、ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、あるいは米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号および同第３，７４９，７１２号に記載されるもの、抗ドーパミン作用、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノール。一実施形態において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐薬が、本化合物の投与時に生じ得る嘔吐の治療または予防のためにアジュバントとして投与される。
【０５４７】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るニューロキニン−１受容体アンタゴニストの例は、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号および同第５，７１９，１４７号に記載されており、これらの内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。ある実施形態において、本発明の化合物と組み合わせての使用のためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、以下から選択される：２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンあるいはその薬学的に許容される塩（これは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている）。
【０５４８】
本発明の化合物はまた、例えば、レバミソール、イソプリノシンおよびザダキシンなどの１またはそれ以上の免疫増強薬と共に投与され得る。
【０５４９】
したがって、本発明は、以下から選択される第２の化合物と組み合わせての（例えば、細胞増殖性疾患を治療または予防するための）本化合物の使用を含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性のインヒビター、抗嘔吐薬、免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナリングのインヒビター、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、ならびにアポトーシス誘発剤。
【０５５０】
一実施形態において、本発明は、以下から選択される第２の化合物と組み合わせての本化合物の使用および組成物を含む：細胞増殖抑制薬、細胞毒性薬、タキサン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビター、チューブリン相互作用剤（ｔｕｂｕｌｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ホルモン剤、チミジル酸シンターゼインヒビター、代謝拮抗物質、アルキル化剤、ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター、シグナル伝達インヒビター、ＥＧＦＲキナーゼインヒビター、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｃ−ａｂｌキナーゼインヒビター、ホルモン療法組み合わせおよびアロマターゼ組み合わせ。
【０５５１】
用語「癌を治療すること」または「癌の治療」は、癌性状態に苦しむ哺乳動物への投与をいい、そして癌性細胞を殺すことによって癌性状態を緩和する効果、ならびに癌の増殖および／または転移の阻害を生じさせる効果をいう。
【０５５２】
一実施形態において、第２の化合物として使用される血管新生インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、表皮由来成長因子のインヒビター、線維芽細胞由来成長因子のインヒビター、血小板由来成長因子のインヒビター、ＭＷ（マトリクスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼインヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。ある実施形態において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０５５３】
以下から選択される少なくとも１つの化合物および放射線治療と組み合わせて治療有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与することを含む癌を治療する方法も、本発明に含まれる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、血管新生インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性のインヒビター、抗嘔吐薬、および免疫増強薬、細胞増殖および生存シグナリングのインヒビター、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、およびアポトーシス誘発剤。
【０５５４】
本発明のなお別の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組み合わせて治療有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与することを含む癌を治療する方法である。
【０５５５】
本発明はまた、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉ〜ＩＶの化合物および以下から選択される少なくとも１つの化合物を含む、細胞増殖性疾患（例えば、癌、過形成、心臓肥大、自己免疫性疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、免疫障害、炎症、医学的処置後に誘発される細胞増殖）を治療または予防するために有用な薬学的組成物を含む：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性／細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、およびアポトーシス誘発剤。
【０５５６】
本発明のカテプシンインヒビター化合物により処置される疾患が炎症性疾患である場合、本発明の実施形態は：（ａ）治療上有効量の少なくとも１つの本カテプシンインヒビター（例えば式Ｉ−ＸＸＶＩＩによる化合物）またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制薬（非限定的な例にはメトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６が挙げられる）；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−アルファ転換酵素インヒビター、サイトカインインヒビター、ＭＭＰインヒビター、グルココルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答修飾物質：抗炎症薬および治療法：からなる群から選択される少なくとも１つの医薬品と同時かまたは連続して投与すること含んでなる。
【０５５７】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の、少なくとも１つの本カテプシンインヒビターの化合物（例えば式Ｉ−ＸＸＶＩＩによる化合物）またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含んでなる、かかる処置を必要とする患者においてＴ細胞媒介性の走化性を阻害または遮断する方法を対象とする。
【０５５８】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の、少なくとも１つの本カテプシンインヒビターによる化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含んでなる、かかる処置を必要とする患者において炎症性腸疾患を処置する方法を対象とする。
【０５５９】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の、少なくとも１つの本カテプシンインヒビターによる化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含んでなる、かかる処置を必要とする患者において移植片拒絶を処置または予防する方法を対象とする。
【０５６０】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の（ａ）少なくとも１つの本カテプシンインヒビターによる化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、ベータインターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される少なくとも１つの化合物と同時かまたは連続して患者に投与することを含んでなる方法を対象とする。
【０５６１】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の（ａ）少なくとも１つの本カテプシンインヒビターによる化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを（ｂ）ベータインターフェロン、酢酸グラチラマー、グルココルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４インヒビターおよび／またはＣＢ２選択的インヒビターからなる群から選択される少なくとも１つの化合物と同時かまたは連続して患者に投与することを含んでなる、かかる処置を必要とする患者において多発性硬化症を処置する方法を対象とする。
【０５６２】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の（ａ）少なくとも１つの本カテプシンインヒビターによる化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メサゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エトネルセプトおよびインフリキシマブからなる群から選択される少なくとも１つの化合物と同時かまたは連続して患者に投与することを含んでなる、かかる処置を必要とする患者において多発性硬化症を処置する方法を対象とする。
【０５６３】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の（ａ）少なくとも１つの本カテプシンインヒビターによる化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを（ｂ）ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制薬、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、グルココルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビターおよび関節リウマチの処置に適応される他のクラスの化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と同時かまたは連続して患者に投与することを含んでなる、かかる処置を必要とする患者において関節リウマチを処置する方法を対象とする。
【０５６４】
本発明の別の実施形態は、治療上有効量の（ａ）少なくとも１つの本カテプシンインヒビターによる化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを（ｂ）免疫抑制薬、ステロイドおよび抗ＴＮＦ−α化合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と同時かまたは連続して患者に投与することを含んでなる、かかる処置を必要とする患者において乾癬を処置する方法を対象とする。
【０５６５】
本発明の別の実施形態は、有効量の、少なくとも１つの本カテプシンインヒビターによる化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含んでなる、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性応答、類結核型ハンセン病、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および腫瘍からなる群から選択される疾患を処置する方法を対象とする。
【０５６６】
本発明の別の実施形態は、有効量の、少なくとも１つの本カテプシンインヒビターによる化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含んでなる、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性応答、類結核型ハンセン病および癌からなる群から選択される疾患を処置する方法を対象とする。
【０５６７】
本発明の別の実施形態は、有効量の（ａ）少なくとも１つの本カテプシンインヒビターによる化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制薬；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、グルココルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答修飾物質；抗炎症薬および治療法からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と同時かまたは連続して患者に投与することを含んでなる、かかる処置を必要とする患者において炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性応答および類結核型ハンセン病、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎ならびに癌からなる群から選択される疾患を処置する方法を対象とする。
【０５６８】
本発明が心臓血管疾患を処置する方法を含む場合、本発明のカテプシンインヒビターの投与に加えて、方法はさらに必要とする被験体に１つ以上の、以下で論じられるコレステロール生合成インヒビターおよび／または脂質低下薬などの薬理学的薬剤または治療用薬剤もしくは薬物を投与することを含んでなる。
【０５６９】
本発明の組成物、治療用組み合わせおよび方法に使用するためのコレステロール生合成インヒビターの非限定的な例には、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ（コレステロール生合成の律速段階）の競合インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビターおよびそれらの混合物が挙げられる。適当なＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターの非限定的な例にはロバスタチン（例えばＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社より入手可能）、プラバスタチン（例えばＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂより入手可能）、フルバスタチン、シンバスタチン（例えばＺＯＣＯＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社より入手可能）、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン（７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタン酸ナトリウム）、ＣＩ−９８１およびピタバスタチン（例えば日本ネグマ興和のＮＫ−１０４）などのスタチン；ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼインヒビター、例えばＬ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成インヒビター、例えばスクワレスタチン１；ならびにスクアレンエポキシダーゼインヒビター、例えばＮＢ−５９８（塩酸（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン）およびＤＭＰ−５６５などの他のステロール生合成インヒビターが挙げられる。好ましいＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターにはロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
【０５７０】
別の実施形態では、処置方法は１つ以上の心臓血管薬および１つ以上のコレステロール生合成インヒビターと組み合わせて本カテプシンインヒビターを投与することを含んでなる。
【０５７１】
別の代替の実施形態では、本発明の処置方法は、前記で論じた心臓血管薬およびステロール吸収インヒビターと同時投与か、または組み合わせてニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を投与することをさらに含んでなることができる。
【０５７２】
本明細書にて使用される際には、「ニコチン酸誘導体」は利用可能な場合、酸形態、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含むピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含んでなる化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例には、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体はＶＬＤＬおよびその代謝体ＬＤＬの肝臓での生成を阻害し、そしてＨＤＬおよびアポＡ−１レベルを上昇させる。適当なニコチン酸生成物の例はＫｏｓから入手可能なＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン徐放性錠剤）である。
【０５７３】
別の代替の実施形態では、本発明の処置方法は、前記で論じた心臓血管薬およびステロール吸収インヒビターと同時投与か、または組み合わせて１つ以上のアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）インヒビター（これはＬＤＬレベルおよびＶＬＤＬレベルを低下させることができる）を投与することをさらに含んでなることができる。ＡＣＡＴは過剰の細胞内コレステロールをエステル化するのに寄与し、そしてコレステロールエステル化の生成物であるＶＬＤＬの合成およびアポＢ−１００含有リポタンパク質の過剰生成を低下させることができる。
【０５７４】
有用なＡＣＡＴインヒビターの非限定的な例には、アバシミベ（以前ＣＩ−１０１１として公知であった［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸，２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル）、ＨＬ−００４、レシミビデ（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）が挙げられる。Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ６０（１）：５５−９３（２０００年７月）（それを参考により本明細書に援用する）を参照のこと。
【０５７５】
別の代替の実施形態では、本発明の処置方法は、前記で論じた心臓血管薬およびステロール吸収インヒビターと同時投与か、または組み合わせて、ＬＤＬレベルを低下させることができるプロブコールまたはその誘導体（例えば米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号で開示されるＡＧＩ−１０６７およびその他の誘導体）を投与することをさらに含んでなることができる。
【０５７６】
別の代替の実施形態では、本発明の処置方法は、前記で論じた心臓血管薬およびステロール吸収インヒビターと同時投与か、または組み合わせて、ＶＬＤＬレベルおよびトリグリセリドレベルを低下させることができるオメガ３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有する魚油を投与することをさらに含んでなることができる。一般に魚油またはオメガ３脂肪酸の全１日投薬量は、用量を１回か、または２〜４回に分けて、１日あたり約１ｇから約３０ｇの範囲であり得る。
【０５７７】
別の代替の実施形態では、本発明の処置方法は、前記で論じた心臓血管薬およびステロール吸収インヒビターと同時投与か、または組み合わせて、コレステロールレベルを低下させることができるオオバコ、グアー、オートムギおよびペクチンなどの天然水溶性繊維を投与することをさらに含んでなることができる。一般に天然水溶性繊維の全１日投薬量は、用量を１回かまたは２〜４回に分けて、１日あたり約０．１ｇから約１０ｇの範囲であり得る。
【０５７８】
別の代替の実施形態では、本発明の処置方法は、前記で論じた心臓血管薬およびステロール吸収インヒビターと同時投与か、または組み合わせて、コレステロールレベルを低下させることができる、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンにおいて使用されるシトスタノールエステルなどの植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルを投与することをさらに含んでなることができる。一般に植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの全１日投薬量は、用量を１回かまたは２〜４回に分けて、１日あたり約０．５ｇから約２０ｇの範囲であり得る。
【０５７９】
別の代替の実施形態では、本発明の処置方法は、前記で論じた心臓血管薬およびステロール吸収インヒビターと同時投与か、または組み合わせて、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレンなどの抗酸化剤、またはビタミンＢ６もしくはビタミンＢ１２などのビタミンを投与することをさらに含んでなることができる。一般に抗酸化剤またはビタミンの全１日投薬量は、用量を１回かまたは２〜４回に分けて、１日あたり約０．０５ｇから約１０ｇの範囲であり得る。
【０５８０】
別の代替の実施形態では、本発明の処置方法は、前記で論じた心臓血管薬およびステロール吸収インヒビターと同時投与か、または組み合わせて、１つ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（不溶性陰イオン交換樹脂）を投与することをさらに含んでなることができる。
【０５８１】
胆汁酸金属イオン封鎖剤は腸内の胆汁酸に結合して胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そしてステロイドの糞便排泄を増加させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤の使用はその作用の非全身的様式に起因して望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は肝臓内コレステロールを低下させ、そして血漿からのＬＤＬに結合するアポＢ／Ｅ（ＬＤＬ）受容体の合成を促進して血中のコレステロールレベルをさらに低下させることができる。
【０５８２】
適当な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例には、コレスチラミン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能であるＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミンなどの胆汁酸に結合できる四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー）、コレスチポール（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能であるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤などのジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー）、塩酸コレセベラム（例えば三共から入手可能であるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロヒドリンと架橋し、そして１−ブロモデカンおよび臭化（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムでアルキル化されたポリ（塩酸アリルアミン））、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサムなどの水溶性誘導体、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンならびにそれらの混合物が挙げられる。その他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤はＰＣＴ特許出願番号第ＷＯ９７／１１３４５号および同第ＷＯ９８／５７６５２号、ならびに米国特許第３，６９２，８９５号および同第５，７０３，１８８号（それらを参考により本明細書に援用する）に開示されている。適当な無機コレステロール金属イオン封鎖剤にはサリチル酸ビスマスを加えたモンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【０５８３】
少なくとも１つの（１つ以上の）ペルオキソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化剤を投与することをさらに含んでなることができる処置の方法もまた本発明で有用である。これらの活性化剤はペルオキソーム増殖因子活性化受容体のアゴニストとして作用する。ＰＰＡＲの三つのサブタイプが同定されており、そしてこれらはペルオキソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）と称される。ＰＰＡＲδはまた文献ではＰＰＡＲβ、およびＮＵＣ１として言及され、そしてこれらの名称の各々は同一受容体を指すことに留意すべきである。
【０５８４】
ＰＰＡＲαは脂質の代謝を調節する。ＰＰＡＲαはフィブラートならびに多くの中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸により活性化され、そして脂肪酸のβ−酸化の刺激に関与する。ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与し、そして肝臓におけるペルオキシソーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲδはヒトにおいて高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを増加させるのに有用であると同定されている。例えば第ＷＯ９７／２８１４９号を参照のこと。
【０５８５】
ＰＰＡＲα活性化化合物はとりわけトリグリセリドの低下、ＬＤＬレベルの穏やかな低下、およびＨＤＬレベルの上昇に有用である。ＰＰＡＲα活性化剤の有用な例には前記で論じたフィブラートが挙げられる。
【０５８６】
本発明の実施に有用なＰＰＡＲα活性化剤のその他の例には米国特許第６，０２８，１０９号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような適当なフルオロフェニル化合物；第ＷＯ００／７５１０３号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような特定の置換フェニルプロピオン酸化合物；および第ＷＯ９８／４３０８１号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなＰＰＡＲα活性化化合物が挙げられる。
【０５８７】
ＰＰＡＲγ活性化剤の非限定的な例にはトログリタゾン（例えばＰａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓから市販により入手可能なＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標）トログリタゾン（−５−［［４−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン））；ロシグリタゾン（例えばＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍから市販により入手可能なＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）マレイン酸ロシグリタゾン（−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン、（Ｚ）−２−ブテンジオアート）（１：１））およびピオグリタゾン（例えば武田薬品から市販により入手可能なＡＣＴＯＳ（商標）塩酸ピオグリタゾン（一塩酸５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チアゾリジンジオン））などのグリタゾンまたはチアゾリジンジオンの適当な誘導体が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンにはシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよび第ＷＯ９８／０５３３１号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなＢＲＬ  ４９６５３；第ＷＯ００／７６４８８号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなＰＰＡＲγ活性化化合物；ならびに米国特許第５，９９４，５５４号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなＰＰＡＲγ活性化化合物が挙げられる。
【０５８８】
他の有用なＰＰＡＲγ活性化化合物のクラスには米国特許第５，８５９，０５１号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような特定のアセチルフェノール；第ＷＯ９９／２０２７５号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような特定のキノリンフェニル化合物；第ＷＯ９９／３８８４５号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなアリール化合物；第ＷＯ００／６３１６１号に開示されるような特定の１，４−二置換フェニル化合物；第ＷＯ０１／００５７９号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような特定のアリール化合物；第ＷＯ０１／１２６１２号および第ＷＯ０１／１２１８７号（それらを参考により本明細書に援用する）に開示されるような安息香酸化合物；ならびに第ＷＯ９７／３１９０７号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸（ｐｈｅｎｙｌａｌｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）化合物が挙げられる。
【０５８９】
ＰＰＡＲδ化合物はとりわけトリグリセリドレベルの低下またはＨＤＬレベルの上昇に有用である。ＰＰＡＲδ活性化剤の非限定的な例には第ＷＯ０１／００６０３号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなＣＡＳ登録番号第３１７３１８−３２−４号などの適当なチアゾール誘導体およびオキサゾール誘導体；第ＷＯ９７／２８１４９号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような特定のフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような適当な非β−酸化性脂肪酸類似体；ならびに第ＷＯ９９／０４８１５号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０５９０】
さらにＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組み合わせを活性化するための複数の機能性を有する化合物もまた本発明の実施に有用である。非限定的な例には米国特許第６，２４８，７８１号；第ＷＯ００／２３４１６号；第ＷＯ００／２３４１５号；第ＷＯ００／２３４２５号；第ＷＯ００／２３４４５号；第ＷＯ００／２３４５１号；および第ＷＯ００／６３１５３号（それらの全てを参考により本明細書に援用する）に開示されるような特定の置換アリール化合物が挙げられ、有用なＰＰＡＲα活性化化合物および／またはＰＰＡＲγ活性化化合物であるとして記載されている。有用なＰＰＡＲα活性化化合物および／またはＰＰＡＲγ活性化化合物の他の非限定的な例には第ＷＯ９７／２５０４２号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような活性化化合物；第ＷＯ００／６３１９０号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような活性化化合物；第ＷＯ０１／２１１８１号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような活性化化合物；第ＷＯ０１／１６１２０号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；第ＷＯ００／６３１９６号および第ＷＯ００／６３２０９号（それらを参考により本明細書に援用する）に開示されるような化合物；米国特許第６，００８，２３７号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；第ＷＯ００／７８３１２号および第ＷＯ００／７８３１３Ｇ号（それらを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなアリールチアゾリジンジオン化合物およびアリールオキサゾリジンジオン化合物；第ＷＯ９８／０５３３１号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物；米国特許第６，１６６，０４９号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなアリール化合物；第ＷＯ０１／１７９９４号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなオキサゾール化合物；ならびに第ＷＯ０１／２５２２５号および第ＷＯ０１／２５２２６号（それらを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなジチオラン化合物が挙げられる。
【０５９１】
他の有用なＰＰＡＲ活性化化合物には第ＷＯ０１／１４３４９号、第ＷＯ０１／１４３５０号および第ＷＯ／０１／０４３５１号（それらを参考により本明細書に援用する）に開示されるような置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；第ＷＯ００／５０３９２号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなにメルカプトカルボキシル化合物；第ＷＯ００／５３５６３号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなアスコフラノン化合物；第ＷＯ９９／４６２３２号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなカルボキシル化合物；第ＷＯ９９／１２５３４号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるような化合物；第ＷＯ９９／１５５２０号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなベンゼン化合物；第ＷＯ０１／２１５７８号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなｏ−アニサミド化合物；ならびに第ＷＯ０１／４０１９２号（それを参考により本明細書に援用する）に開示されるようなＰＰＡＲ活性化化合物が挙げられる。
【０５９２】
ホルモン補充剤およびホルモン組成物を投与することをさらに含んでなる処置方法もまた本発明で有用である。本発明のホルモン補充療法に有用なホルモン剤およびホルモン組成物にはアンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、その医薬上許容される塩および誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組み合わせもまた有用である。
【０５９３】
本発明のカテプシンインヒビターは抑うつなどの中枢神経系疾患、パーキンソン病などの認知機能疾患および神経変性疾患、アルツハイマー病におけるような老年認知症、ならびに器質因性の精神病の処置に有用である。とりわけ、本発明のカテプシンインヒビターはパーキンソン病などの神経変性疾患による運動機能障害を改善することができる。
【０５９４】
本発明のカテプシンインヒビターと組み合わせて投与することができるパーキンソン病の処置に有用であることが知られている他の薬剤には：Ｌ−ＤＯＰＡ；キンピロール、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリドおよびブロモクリプチンなどのドーパミン作動性アゴニスト；デプレニルおよびセレギリンなどのＭＡＯ−Ｂインヒビター；カルビドーパおよびベンセラジドなどのＤＯＰＡデカルボキシラーゼインヒビター；ならびにトルカポンおよびエンタカポンなどのＣＯＭＴインヒビターが挙げられる。
【０５９５】
本発明の化合物の投与に好ましい投薬量は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特に好ましい投薬量は本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０５９６】
語句「有効量」および「治療上有効量」は、処置されている状態または疾患の症状の緩和および１つ以上の本明細書にて特許請求される疾患の進行の予防、遅延または停止を含む、管理者（例えば研究者、医師または獣医師）により探求されている組織、系または被験体（例えば動物またはヒト）の生物学的応答または医学的応答を引き出す本発明の化合物、および本明細書に記載されるその他の薬理学的薬剤または治療用薬剤のその量を意味する。本発明の処方物または組成物、組み合わせおよび処置を、例えば哺乳動物またはヒトの身体における作用の部位とこれらの化合物との接触を生み出す任意の適当な手段により投与することができる。
【０５９７】
前記の化合物の医薬上許容される塩の投与のための前記で示した重量は塩から誘導される治療用化合物の酸当量または塩基当量の重量を指す。
【０５９８】
前記したように、本発明は本明細書にて特許請求される方法の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステルのある量、および前記で列挙される（一緒かまたは連続して投与される）１つ以上のさらなる治療剤のある量を含んでなる組み合わせを含み、ここで化合物／処置の量は結果として望ましい治療効果を生じる。
【０５９９】
かかる投与を必要とする患者に組合せ療法を投与する場合、組み合わせた治療剤または治療剤を含んでなる医薬組成物もしくは組成物を、例えば連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）等のような任意の順序で投与することができる。かかる組合せ療法における種々の活性物質の量は異なる量（異なる投薬量）または同一量（同一の投薬量）であってよい。したがって、説明の目的のために、本発明の化合物およびさらなる治療剤は単一投薬単位（例えばカプセル、錠剤等）において一定量（投薬量）で存在し得る。
【０６００】
一定用量として処方される場合、かかる組み合わせ生成物は、本明細書に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物およびその投薬量範囲内の他の医薬上活性な薬剤または処置を用いる。組み合わせ処方物が不適切である場合、本発明の化合物を公知の治療剤と連続して投与することもできる。投与の順序において本発明は限定されない；本発明の化合物を公知の治療剤の投与前または投与後のいずれかで投与することができる。かかる技術は当業者および担当医の技術範囲内である。
【０６０１】
本発明の化合物の薬理学的特性を、当業者に周知であるようなＨＣＶウイルス活性またはカテプシン活性を測定するための多くの薬理学的アッセイにより確認することができる。
【０６０２】
本発明の組成物は少なくとも１つの、前記で定義されるような式ＩからＸＸＶＩの化合物を、１つ以上の許容される徐放担体、他のその補助剤またはビヒクルおよび場合によっては他の治療剤と一緒に含んでなる。各担体、補助剤またはビヒクルは、組成物の他の成分と適合し、そして処置を必要とする哺乳動物に対して有害でないという意味で許容されなければならない。
【０６０３】
本発明の組成物を１つ以上の徐放担体と共に処方物して任意の１つ以上の構成成分または活性成分の徐放速度を提供し、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性等を最適化する。持続放出に適当な投薬処方物には、とりわけ活性構成成分を含浸し、そしてかかる含浸多孔性ポリマーマトリックスまたはカプセル化多孔性ポリマーマトリックスを含有する錠剤形態またはカプセルに成形された、様々な崩壊速度または徐放ポリマーマトリックスの層を含有する積層錠剤が挙げられる。
【０６０４】
徐放は医薬の分野で公知の用語であり、そして代表的には遅延放出、緩徐放出、利用能制御、遅効性、延長放出および定量放出と互換的に用いられる。徐放は一般には投薬処方物からの、数時間または数日間にもわたってなどの、ゆっくりと時間をかけた薬剤の放出として定義される。本発明では、徐放は少なくとも１つの式ＩからＸＸＶＩの化合物の予め決定された用量を予め決定された時間にわたって投与することとしてさらに定義される。
【０６０５】
本発明は、予め決定された用量の少なくとも１つの式ＩからＸＸＶＩの化合物が投与されて、投与間隔の間中、該１つの化合物の適当な治療上効果的なトラフレベルＣｍｉｎ血漿濃度を維持する投薬処方物およびそれを用いる方法を開示する。好ましくは、一実施形態では、本発明は、予め決定された用量の少なくとも１つの式ＩからＸＸＶＩの化合物が投与されて、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビターの平均Ｃｍｉｎ血漿濃度を約１０ｎｇ／ｍｌ以上で維持する投薬処方物および同一物を用いる方法を開示する。しかしながら、別の実施形態では、上記少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターの平均Ｃｍｉｎ血漿濃度を５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌまたは２００ｎｇ／ｍｌ以上で維持してよい。Ｃｍｉｎは一般に予め決定された応答の強度を得るための血漿中の薬物の最低濃度として定義される。Ｃｍｉｎは血液／血漿中の薬物の濃度の測定値であり、そして代表的には薬物濃度がその最低レベルに近づいたとき、すなわち次の予め決定された薬物の用量の前に定量される。徐放投薬処方物および方法はＨＣＶに関連する障害を処置、予防および／または改善することを意図している。徐放投薬処方物および方法はさらにＨＣＶに関連する徴候および／または症状を処置および／または軽減することを意図している。
【０６０６】
処方物の溶出速度は適当には一般に最初の６時間に薬物の約５％から最初の６時間に薬物の約８０％まで、好ましくは最初の６時間に薬物の約２０％から最初の６時間に薬物の約５０％までの溶出を可能にする範囲であり得る。当業者に周知の標準的な米国薬局方手順にしたがって溶出を決定することができる。溶出を決定するための適当な手順の非限定的な例を以下の表に記載する。
【０６０７】
【表１】
2008545748.tif 000376
徐放投薬処方物は少なくとも１つの投薬単位を有するが、２〜１００投薬単位の範囲にわたる複数の投薬単位を含有できる。以下の１つなどの経口投薬処方物を提供することができる：錠剤、カプセルまたはカプレット。医薬用パッチを介する経皮処置を徐放投薬処方物として用いることもできる。
【０６０８】
徐放投薬処方物は、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇの本明細書で論じた式ＩからＸＸＶＩの少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビターを含有する。投薬処方物を１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、またはそれより多い頻度で投与することができる。非限定的な実施形態では、４００ｍｇのＨＣＶプロテアーゼインヒビターを１日３回投与する。しかしながら投与スケジュールは、１日に約１００ｍｇ、１００ｍｇで１日２回、２００ｍｇで１日２回、４００ｍｇで１日２回、６００ｍｇで１日２回、または６００ｍｇで１日３回にできる。また、本明細書で論じたように、本発明の処方物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重篤度などの因子を考慮して担当医の判断にしたがって調節される。代表的な推奨される経口投与用の毎日の投薬計画は２〜４回に分割した用量で約５０ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０６０９】
調製物の単位用量における活性化合物の量を特定の適応にしたがって約１ｍｇから約１０００ｍｇ、または約５０ｍｇから約８００ｍｇ、または約５０ｍｇから約６００ｍｇ、または約５０ｍｇから約４００ｍｇ、または約５０ｍｇから約２００ｍｇに変化させるかまたは調整することができる。１つの実施形態では、投薬処方物は約２００ｍｇの活性化合物を含有する。
【０６１０】
徐放投薬処方物を処置される被験体の概日リズムと一致する時刻に投与することができる。概日リズムは約２４時間の周期性で生じる内因性の周期的変動であり、そして睡眠覚醒周期に関係する体内時計にしたがって同期化される。したがって徐放投薬処方物を１つ以上の別個の投薬で、２４時間間隔で、投薬量および／または投薬の時期に関して非対称的パターンで投与することができ、ここで少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビターは前記したような式ＩからＸＸＶＩの化合物からなる群から選択される。
【０６１１】
ＨＣＶ感染した患者におけるウイルス活性の研究により、ウイルス活性および結果として生じるウイルス負荷は患者の概日リズムにより影響されることが示される。図１に示されるように、本発明の化合物Ｉａで処置された患者において、ウイルス負荷の低下は周期的であり、肝臓における細胞分裂の間、ウイルス負荷は低下し、そして細胞分裂を生じないときに上昇する。細胞分裂の間、ウイルスは複製することができず、そしてウイルス負荷は低下する。したがって本発明の１つの局面では、１つ以上の別個の投薬を、Ｃ型肝炎ウイルスの複製が最高である時間間隔に相当する時間に、最高用量を提供する量に調整する。
【０６１２】
本発明の化合物の代謝もまた患者の概日リズムにより影響を受けることが決定されている。図２（右側の囲み）で示されるように、前の用量の８時間後であり、そして朝の用量が投与される前に測定されるときに、薬物の血漿レベルは朝に最高である。朝の用量の８時間後の血漿レベルはかなり低く、これは薬物の代謝が夜よりも日中に早いことを示唆している。
【０６１３】
したがって、本発明の別の局面では、１つ以上の別個の投薬を、プロテアーゼインヒビターの代謝が最高である時間間隔に相当する時間に、最高用量を提供する量に調整する。好ましい実施形態では、１つ以上の別個の投薬は３用量であり、３００ｍｇの１用量、４００ｍｇの１用量、および５００ｍｇの１用量として投与され、各用量は８時間毎に投与され、ここで５００ｍｇ用量は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製が最高であり、そして／またはプロテアーゼインヒビターの代謝が最高である時間間隔に相当する時間に投与される。最高のウイルス複製を生じる時間の長さ、プロテアーゼインヒビターの代謝および最高の耐用量などの考慮に依存して、限定されないが２００、３００、７００；または２００、２００、３００、５００；２００、２００、２００、６００または他の組み合わせなどの異なる投薬パターンを提供するのも望ましいかもしれない。当業者は過度な実験を行うことなく、適切な用量の数および量を決定することができる。
【０６１４】
これに代えて、およびさらなる実施形態では、１つ以上の別個の投薬を均等な量の用量で投与するが、投与の時期に関してずらして、ウイルス負荷および／または薬物代謝における変動に対応する。例えば２４時間にわたる望ましい全用量が１２００ｍｇである場合、それを３００ｍｇ／用量として午前８時、正午１２時、午後４時および午後８時に夕方の用量と朝の用量との間を１２時間間隔で投与することができる。この例は非限定的であり、そして当業者は適切な用量の数および投与の時期を容易に決定することができる。好ましい実施形態では、１つ以上の別個の投薬は均等量で少なくとも３用量であり、２４時間に不均等な時間間隔で投与される。投薬の時間間隔を調整してＣ型肝炎ウイルスの複製が最高である時間間隔に相当する時間における１つ以上の用量の投与を提供するか、またはそれらを調整してプロテアーゼインヒビターの代謝が最高である時間間隔における相当する時間に１つ以上の用量の投与を提供する。
【０６１５】
当業者には理解されるように、２４時間に対して与えられる投薬の量および投与の時期の双方を非対称パターンで変化させることができる。用量または投薬の時期の非対称パターンを調整して患者の概日リズムにより影響されるウイルス複製および／またはプロテアーゼインヒビターの代謝における変動に適応する。
【０６１６】
さらに、本明細書にて論じたように、徐放投薬処方物を、式ＩからＸＸＶＩで開示されたＨＣＶプロテアーゼインヒビターとは異なる少なくとも１つの抗ウイルス剤および／または少なくとも１つの免疫変調剤との組合せ療法として同時かまたは連続して投与することができる。さらに、異なる抗ウイルス剤および／または免疫変調剤を、式ＩからＸＸＶＩで開示されたＨＣＶプロテアーゼインヒビターと共に徐放投薬処方物内に含有することができる。本明細書にて論じたように、徐放投薬処方物は少なくとも１つの抗癌剤を含有できるか、または少なくとも１つの抗癌剤と同時かまたは連続して投与され得る。
【０６１７】
本発明の医薬組成物および方法では、代表的には意図される投与の形態、すなわち経口用錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用の粉末、経口用ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等に関して適当に選択され、そして従来の医薬的実施に合致する適当な担体材料と活性成分とを混合して投与する。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物構成成分をラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）等のような任意の経口用の無毒性の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに所望されるかまたは必要とされる場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。粉末および錠剤は約５％から約９５％の本発明の組成物からなってよい。
【０６１８】
適当な徐放担体形態には現在公知であるか、またはこれまでに当分野で開発された一般的な型が含まれる。例（それらを参考により本明細書に援用する）には、限定されないが米国特許出願公開番号第２００４／０１５６８９９号に開示されるような親水性ポリマー、米国特許第６６７３３６７号に開示されるような多層放出ビーズ、米国特許第６，７７０，２９５号に開示されるような徐放ビーズ、米国特許第４，９９０，５３５号および第５，１００，６７５号に開示されるような被覆錠剤、米国特許第５，３１４，６９７号に開示されるようなマトリックスコア錠剤、第ＷＯ０１／４５６７６号に開示されるような二層錠剤、米国特許第６，６３０，１６２号に開示されるような徐放ビーズ、ならびに米国特許第４，７７７，０４９号、同第４，８５１，２２９号および同第５，１７８，８６７号に開示されるような浸透圧性投薬処方物が挙げられる。
【０６１９】
１つの非限定的な実施形態では、徐放担体は膨潤性ポリマーである。膨潤性ポリマーは生体適合性または生浸食性の親水性ポリマー、好ましくはセルロース系ポリマーである。用語「親水性」は一般には分配係数Ｐに関して定義され、それは有機相における化合物の平衡濃度の、水相における平衡濃度に対する比率である。親水性化合物は１．０未満、代表的には約０．５未満のＰ値を有し、ここでＰはオクタノールと水との間の化合物の分配係数である。したがって親水性ポリマー担体はヒトの身体に存在するものなどの水性液体と適合する。
【０６２０】
本明細書にて使用される際には、用語「ポリマー」は複数の共有結合したモノマー単位を含有する分子を指し、そして分岐状ポリマー、樹状ポリマーおよび星状ポリマーならびに線状ポリマーを含む。用語は、ホモポリマーおよびコポリマーの双方、例えばランダムコポリマー、ブロックコポリマーおよびグラフトコポリマー、ならびに非架橋ポリマーおよびわずかから中程度までの実質的に架橋したポリマーも含む。
【０６２１】
用語「膨潤性」および「生浸食性」（または単に「浸食性」）を用いて本明細書で好ましいポリマーを指し、「膨潤性」ポリマーは、水分を吸収し、そして結果として生理学的に膨潤できるものであり、ポリマーが膨潤できる程度は架橋の程度により決定され、そして「生浸食性」ポリマーまたは「浸食性」ポリマーは、水性液体においてゆっくりと溶出し、そして／もしくは徐々に加水分解され、かつ／または胃もしくは消化管内での動きの結果として生理学的に浸食されるポリマーを指す。
【０６２２】
本発明の使用に適当なポリマーは、胃液の吸収時に膨潤するもの、および何時間もかけて徐々に浸食されるものの双方である。浸食は投薬処方物の表面と胃液との接触時に、膨潤過程と同時に開始される。浸食はポリマーゲル−溶液界面を超えるポリマーの溶出を反映し、ここでポリマーは、拡散または対流により投薬処方物からそれを輸送することができるように十分に希薄になっている。これはまた、消化過程中に消化管に存在する流体力学および機械的な力にも依存し得る。膨潤および浸食は同時に生じるが、本明細書では薬物放出が浸食制御されるべきであるのが好ましく、それは、完全な薬物放出が膨潤および溶出よりもむしろ浸食の結果として一次的に生じるようなポリマーが選択されるべきであることを意味している。しかしながら膨潤は、錠剤が胃に滞留することが可能になるように十分に早い速度で生じるべきである。最低でも、浸食性胃内滞留型投薬処方物に関して、投薬処方物が浸食により減少する前にその大きさを維持する間は、長期間であるべきである。
【０６２３】
本発明の投薬処方物において使用するための適当なポリマーは、直鎖状ポリマー、分岐状ポリマー、樹状ポリマーまたは星状ポリマーであってよく、そして合成親水性ポリマーならびに半合成親水性ポリマーおよび天然に存在する親水性ポリマーを含む。ポリマーはホモポリマーまたはコポリマーであってよく、コポリマーの場合、ランダムコポリマー、ブロックコポリマーまたはグラフトコポリマーのいずれかであってよい。本明細書にて有用な合成親水性ポリマーには以下が挙げられるが、限定されない：
ポリアルキレンオキシド、特にポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレングリコールおよびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマー；
セルロース系ポリマー；
アクリル酸ポリマーおよびメタクリル酸ポリマー、そのコポリマーおよびエステル、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチルおよびそのコポリマーから、互いにまたはアクリル酸アミノエチルなどのさらなるアクリル酸類と共に形成されたもの；
無水マレイン酸コポリマー；
ポリマレイン酸；
ポリアクリルアミド自体、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、およびポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド）などのポリ（アクリルアミド）；
ポリ（ビニルアルコール）などのポリ（オレフィンアルコール）；
ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）およびそのコポリマーなどのポリ（Ｎ−ビニルラクタム）；
１つ以上のポリアルキレンオキシドで置換されたグリセロール、ポリグリセロール（特に高度に分岐したポリグリセロール）、プロピレングリコールおよびトリメチレングリコール、例えばモノ−、ジ−およびトリ−ポリオキシエチル化グリセロール、モノ−およびジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール、ならびにモノ−およびジ−ポリオキシエチル化トリメチレングリコールなどのポリオール；
ポリオキシエチル化ソルビトールおよびポリオキシエチル化グルコース；
ポリ（メチルオキサゾリン）およびポリ（エチルオキサゾリン）を含むポリオキサゾリン；
ポリビニルアミン；
ポリ酢酸ビニル自体および酢酸エチレン−ビニルコポリマー、ポリ酢酸フタル酸ビニル等を含むポリ酢酸ビニル；
ポリエチレンイミンなどのポリイミン；
デンプンおよびデンプンベースのポリマー；
ポリウレタンヒドロゲル；
キトサン；
多糖類ガム；
ゼイン；ならびに
セラック、アンモニア処理セラック、セラック−アセチルアルコールおよびセラックステアリン酸ｎ−ブチル。
【０６２４】
本明細書では用語「セルロース系ポリマー」は、アンヒドログルコースの線状ポリマーを示す。本投薬処方物に有利に使用することができるセルロース系ポリマーには、限定されないが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、ヘキサヒドロフタル酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微結晶性セルロースが含まれる。好ましいセルロース系ポリマーは予想された遅延様式で消化管において最終的に溶出するアルキル置換セルロース系ポリマーである。好ましいアルキル置換セルロース誘導体は、それぞれ、１〜３個の炭素原子のアルキル基で置換されたものである。例としてはメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースならびにそれらの混合物である。その粘度に関して、好ましいアルキル置換セルロースの１つのクラスには、２０℃で２％水溶液としてその粘度が約５０〜約１１０，０００センチポアズであるものが含まれる。別のクラスには２０℃で１％水溶液としてその粘度が約８００から約６０００センチポアズの範囲内であるものが含まれる。特に好ましいアルキル置換セルロースはヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。現在好ましいヒドロキシエチルセルロースはＡｑｕａｌｏｎ社（ウィルミントン、デラウェア州、米国）から入手可能なＮＡＴＲＡＳＯＬ（登録商標）２５０ＨＸ  ＮＦ（国民医薬品集）である。
【０６２５】
適当なポリマーには、例としてはコラーゲン、フィブロネクチン、アルブミン、グロブリン、フィブリノーゲン、フィブリンおよびトロンビンなどのタンパク質；アミノ化多糖類、特にグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸、キチン、コンドロイチン硫酸Ａ、ＢまたはＣ、ケラチン硫酸、ケラト硫酸およびヘパリン；グアーガム；キサンタンガム；カラゲナン；アルギン酸塩；ペクチン；ならびにデキストランおよびデンプンなどの活性化多糖類；などの天然に存在する親水性ポリマーもまた含まれる。
【０６２６】
前記のポリマーのリストは包括的なものではなく、そして当業者により理解されるように、種々の他の合成親水性ポリマーを使用することができる。
【０６２７】
ポリマーは、ポリマーの分子構造の全体にわたって分配されるか、または単一のブロックとして、ブロックコポリマーに存在するかのいずれかの生分解性のセグメントおよびブロックを含むことができる。生分解性セグメントは共有結合を切断するように分解するものである。代表的には生分解性セグメントは、水の存在下で加水分解されるセグメントである。生分解性セグメントはエステル連結、無水物連結、オルトエステル連結、オルト炭酸連結、アミド連結、リン酸連結等の低分子セグメントから構成され得る。
【０６２８】
マトリックスの任意のポリマーを架橋させて、架橋の程度が直接的にポリマー膨潤の速度および浸食速度に影響を与えることもできる。すなわち高度な架橋を有するポリマーは低度な架橋を有するポリマーよりも少ない膨潤およびゆっくりとした浸食を呈する。前記のポリマーの例を用いて、従来の架橋手順（例えば架橋剤添加を伴う化学的架橋、光分解により誘導される架橋等）を用いて架橋ポリマーを調製することができるか、またはポリマーを架橋形態で市販により入手することができる。
【０６２９】
水膨潤性ポリマーを個別かまたは組み合わせで使用することができる。特定の組み合わせは、しばしば、個別に用いられる場合のその構成成分よりも、薬物のさらに制御された放出を提供する。例には、限定されないが以下のものが挙げられる：キサンタンガムと組み合わせたヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの、ガムと組み合わせたセルロース系ポリマー；キサンタンガムと組み合わせたポリ（エチレンオキシド）などの、ガムと組み合わせたポリアルキレンオキシド；およびヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースと組み合わせたポリ（エチレンオキシド）などの、セルロース系ポリマーと組み合わせたポリアルキレンオキシド。
【０６３０】
様々なポリ（エチレンオキシド）の組み合わせもまた企図され、様々な分子量のポリマーは様々な投薬処方物の特徴に寄与する。例えばＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３（数平均分子量７００万）またはＰｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｃｏａｇ（数平均分子量５００万）などの非常に高分子量のポリ（エチレンオキシド）を用いて、高膨潤性および錠剤強度を提供することにより、崩壊放出に相対して拡散を有意に強化することができる。低分子量ポリマーは膨潤性を低下させ、そして有効な錠剤崩壊剤として作用するので、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（数平均分子量およそ２００万）などの低分子量ポリ（エチレンオキシド）をＰｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３および／またはＰｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｃｏａｇと共に組み込むことにより、拡散速度に相対して崩壊速度を上昇させる。Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０（数平均分子量およそ２００，０００）などのさらに低分子量のポリ（エチレンオキシド）を組み込むことにより、崩壊速度をさらに上昇させる。
【０６３１】
これらのポリマーの親水性および水膨潤性は、食事が与えられる様式で導入される場合、胃に滞留する大きさを達成するために、薬物含有マトリックスに、水の移入による胃腔における大きさの膨潤を引き起こす。これらの性質はまた、マトリックスを滑りやすくし、それは蠕動に対する抵抗性を提供し、そしてさらに胃におけるその滞留を促進する。マトリックスからの薬物の放出速度は一次的には水分吸収の速度および、薬物が膨潤ポリマーから溶出し、そして拡散する速度に依存し、それは、次に、薬物の溶解性および溶出速度、薬物粒子サイズならびにマトリックス中の薬物濃度に関係する。
【０６３２】
望ましい薬物放出速度ならびにポリマー、その分子量および処方物中に存在し得る賦形剤に依存して、薬物に相対するポリマーの量を変えることができる。しかしながらポリマーの量は、摂取（または胃液中の浸漬）の１時間後にマトリックス内に少なくとも約４０％の化合物を保持するのに十分である。好ましくはポリマーの量は、摂取の１時間後に少なくとも５０％の薬物がマトリックスに残留するようなものである。さらに好ましくは摂取の１時間後に少なくとも６０％、および最も好ましくは少なくとも８０％の薬物がマトリックスに残留する。しかしながら、全ての場合において、実質的に全ての薬物が摂取後約８時間以内、および好ましくは約６時間以内にマトリックスから放出され、「実質的に全て」とは少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％を意味する。
【０６３３】
高分子量ポリマーは、本投薬処方物を用いて望ましい程度の放出プロフィールを提供するのが好ましいかもしれない。適当な分子量は一般に約５，０００から約２０，０００，０００の範囲である。難溶性薬物に関しては、ポリマーは好ましくは約５，０００から約８，０００，０００の範囲、さらに好ましくは約１０，０００から約５，０００，０００の範囲の分子量を有する。水溶性薬物に関しては、ポリマーは好ましくは少なくとも約１０，０００の分子量を有するが、用いられる分子量は選択されたポリマーで異なる。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースに関しては、最低分子量は１０，０００ほどの低さでよいが、ポリ（エチレンオキシド）に関しては、分子量はさらに高く、約２，０００，０００以上であってよい。
【０６３４】
徐放投薬処方物の担体として用いられる膨潤性ポリマーは、好ましくは約１〜９０％、または約２〜５０％、さらに好ましくは約２〜２５％の投薬処方物の重量増加レベルを得る量で存在する。徐放投薬処方物の担体として用いられる膨潤性ポリマーはまた、約１〜９９重量％（ｗｔ．％）、または約２〜９８重量％（ｗｔ．％）、またはさらに好ましくは約２０〜９０重量％（ｗｔ．％）で存在するのも好ましい。
【０６３５】
本発明の処方物は、前記で定義されるような少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビターを、１つ以上の医薬上許容される補助剤ならびに場合によっては他の治療剤および医薬上許容される担体および賦形剤と一緒に含んでなる。各賦形剤は処方物の他の成分と適合しており、そして処置を必要とする哺乳動物に対して有害でないという意味で許容されなければならない。
【０６３６】
さらに別の実施形態では、本発明は本発明の医薬処方物を調製する方法を開示する。医薬処方物では、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターは、代表的には、意図される投与の形態、すなわち経口用錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉末、経口用ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液等に関して適当に選択され、そして従来の医薬的実施に合致する適当な担体材料と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物構成成分をラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）等のような任意の経口用の無毒性の医薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉末および錠剤は約５〜約９５％のＨＣＶプロテアーゼインヒビターからなってよい。
【０６３７】
１つの実施形態において、補助剤は少なくとも１つの医薬上許容される界面活性剤または少なくとも１つの酸性化剤またはその双方である。所望されるかまたは必要な場合、（結合剤、グライデント、滑沢剤および崩壊剤のような）適当な担体および他の賦形剤も処方物に配合することができる。これらの補助剤、担体および賦形剤などは以下に記載する。
【０６３８】
本発明で用いる場合、「界面活性剤」とは、活性な薬物成分と哺乳動物におけるその使用の環境との間の接触角を低下させる補助剤物質をいい、湿潤剤ともいうことができる。ＨＣＶのような、本発明の化合物の高用量を必要とする病気の治療は、化合物の吸収速度を改良し、それにより、哺乳動物における化合物の吸収の程度を改良することによって増強される。本発明の医薬処方物における界面活性剤は、（哺乳動物におけるような）水性系による本発明の化合物の湿潤化を増強し、該化合物の溶解速度を改良して、より多くの量の化合物を、界面活性剤を含まない本発明の化合物の処方で利用できるよりも吸収が利用できるようにする。本発明の化合物の湿潤化を改良するいずれの医薬上許容される界面活性剤も使用することができる。特に適当な界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、モノエタノールアミン、ドクセートナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エトキシル化脂肪族アルコール、ポリプロピレングリコールモノカプリレート、グリセロールモノステアレート、中鎖トリグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびポリオキシエチレンステアレートを含む。１つの実施形態において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。もう１つの実施形態において、界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである。なおもう１つの実施形態において、界面活性剤はＰＥＧ−１−ＰＥＧ−９−ラウリルグリコールエーテルである。これらの界面活性剤は、単独で、あるいは約０．１〜約１０重量％または約１〜約５重量％の合計量にて、本発明の医薬処方物と組み合わせて用いることができる。
【０６３９】
酸性化剤とは、処方物のｐＨを低下させる補助剤物質をいう。酸性ｐＨ環境は本発明の化合物の安定性を改良することができる。本発明の化合物の安定性を改良するいずれの医薬上許容される酸性化剤も用いることができる。特に適当な酸性化剤としては、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸および琥珀酸が挙げられる。１つの実施形態において、酸性化剤は酒石酸である。これらの酸性化剤は単独で、あるいは約０．１〜約１０重量％または約１〜５重量％の合計量にて本発明の医薬処方物と組み合わせて用いることができる。
【０６４０】
担体とは、一般的に組成物または投与形態の主な部分を構成する物質をいう。適当な担体は微結晶性セルロースのようなセルロース；ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールのような糖類；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するような澱粉を含む。処方物中での担体の量は合計処方の約１０〜約９０重量％、または約２５〜約７５重量％、または約３０〜約６０重量％、または約１２〜約６０重量％の範囲とすることができる。１つの実施形態において、担体は微結晶性セルロースである。
【０６４１】
結合剤とは、粉末を一緒に結合しまたは「くっつけて離さず」、粒子を形成することによってそれらを粘着性とし、かくして、処方において「接着剤」として働く物質をいう。結合剤は希釈剤または増量剤において既に利用できる粘着性強度を加える。適当な結合剤はラクトース、スクロースおよびトウモロコシ甘味剤のような糖類；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来する澱粉；アカシア、ゼラチンおよびトラガカントのような天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウムのような海草の誘導体；メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース物質；ポリビニルピロリドン；ポリエチレングリコール；ワックス、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムのような無機物質を含む。処方中の結合剤の量は合計処方の約１０〜約９０重量％、または約２５〜約７５重量％、または約３０〜約６０重量％、または約１２〜約６０重量％の範囲とすることができる。１つの実施形態において、結合剤は無水ラクトースである。
【０６４２】
グライデントとは、流動がスムーズかつ均一となるように、ケーキングを防止し、造粒の流動特徴を改良する物質をいう。適当なグライデントは二酸化ケイ素およびタルクを含む。処方におけるグライデントの量は合計処方の約０．１重量％〜約５重量％、または約０．５〜約３重量％の範囲とできる。
【０６４３】
滑沢剤は、投与形態に加えて、錠剤、顆粒などを、それが圧縮された後に、摩擦または磨耗を低下させることによって金型またはダイから放出できるようにする物質である。適当な滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムのような金属ステアレート；ステアリン酸；高融点ワックス；およびホウ酸、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびＤ’Ｌ−ロイシンのような水溶性滑沢剤を含む。滑沢剤は、通常、圧縮前のまさに最後の工程に加える。というのは、滑沢剤は顆粒の表面において、およびそれらの間に存在し、錠剤の一部が圧縮されなければならないからである。処方における滑沢剤の量は処方物の約０．１〜約１０重量％、または約０．５〜約５重量％の範囲とすることができる。
【０６４４】
崩壊剤とは処方物に加えて、それが壊れる（崩壊する）のを助け、薬物を放出させる物質をいう。適当な崩壊剤は澱粉；ナトリウムカルボキシメチル澱粉のような「冷水に可溶性の」修飾された澱粉；ローカストビーン、カラヤ、グアガム、トラガカントおよび寒天のような天然および合成ガム；メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体；微結晶性セルロース、およびナトリウムクロスカルメロースのような架橋微結晶性セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムのようなアルギネート；ベントナイトのようなクレイ；および発泡性混合物を含む。処方物における崩壊剤の量は処方物の約２〜約１５重量％、または約２〜約１０重量％の範囲とすることができる。
【０６４５】
着色剤は処方物または投与形態に着色を供する。そのような賦形剤は食品グレードの色素、およびクレイまたは酸化アルミニウムのような適当な吸着剤に吸着された食品グレードの色素を含むことができる。着色剤の量は処方物の約０．１〜約５重量％、または約０．１〜約１重量％の範囲とすることができる。
【０６４６】
甘味剤、フレーバー剤、安定化剤、抗酸化剤および保存剤も適切な場合には含めることができる。
【０６４７】
用語医薬処方物はバルク処方物および個々の単位投薬処方物双方を含む。バルク組成物は、まだ個々の投薬単位に形成されていない物質である。例示的な投薬単位は錠剤、カプセルなどのような経口投薬単位である。
【０６４８】
本発明の処方物は経口または経皮投与することができる。好ましくは、医薬処方物は単位投薬処方物のものである。そのような形態においては、製剤は、適当な量の活性な成分、例えば、所望の目的を達成するための有効な量を含有する適当なサイズの単位ユニットに細分される。適当な単位投薬処方物は固体、ゲル、または流体である。固体形態調製物は粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐薬を含む。
【０６４９】
粉末、錠剤およびカプセルは約５〜約９５パーセントの有効成分を含むことができる。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体投薬処方物として用いることができる。医薬上許容される担体および種々の組成物のための製造方法の他の例はＡ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出すことができる。
【０６５０】
カプセルは、医薬処方物を保持しまたは含有するために、しばしばメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンまたは澱粉で作製された特殊な容器または封入物である。ハードシェルカプセルは、典型的には、比較的高ゲル強度の骨およびポークの皮膚ゼラチンのブレンドから作製される。カプセルそれ自体は少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含有することができる。
【０６５１】
錠剤とは、医薬処方物を含有する圧縮されたまたは成型された固体投薬処方物をいう。錠剤は、混合物、または湿式造粒、乾式造粒によって、またはコンパクト化によって得られた造粒の圧縮によって調製することができる。
【０６５２】
経口ゲルのようなゲルとは、親水性半固体マトリックスに分散された、または可溶化された処方物をいう。
【０６５３】
本発明の処方物を含有する坐薬は、カカオバターのような脂肪酸グリセリドの混合物のような低融解ワックスを融解させ、撹拌または同様な混合によって処方物の成分を均一にその中に分散させることによって調製することができる。次いで、融解した均質混合物を慣用的なサイズの金型に注ぎ、放冷し、それにより、固化させる。
【０６５４】
加えて、本発明の組成物は徐放形態に処方して、成分または有効成分のいずれかの１以上の速度制御放出を供して、治療効果、すなわち、ＨＣＶ阻害活性などを最適化することができる。徐放用の適当な投薬処方物は、種々の崩壊速度の層を含有する層状化錠剤、または有効成分を含浸し、かつそのような含浸されまたはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含有する錠剤形態またはカプセルに成型された制御放出ポリマーマトリックスを含む。
【０６５５】
液体形態は、処方物を含有する溶液、懸濁液およびエマルジョンを含めた液体であってよい。非限定的例は、非経口注射、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョン用の甘味剤および鎮静剤の添加のための水または水−プロピレングリコール溶液を含む。液体形態製剤は鼻投与用の溶液も含むことができる。
【０６５６】
また、吸入に適した本発明のエアロゾル製剤も含まれる。エアロゾルは、不活性圧縮ガス、例えば、窒素のような医薬上許容される担体と組み合わせることができる溶液、および粉末形態の固体を含むことができる。
【０６５７】
また、使用直前に経口または非経口投与用の液体形態製剤に変換されることを意図した固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。代替的に、本発明の処方物は、水またはジュースに懸濁させることができる粉末ブレンドに調製することができる。
【０６５８】
経皮処方物はクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を採ることができ、この目的で当該分野で慣用的なようにマトリックスの経皮パッチまたは貯蔵庫タイプに含めることができる。
【０６５９】
生物学的利用能とは、活性な薬物成分または治療部位が、標準または対照と比較して、投与された投薬処方物から全身循環に吸収される速度および程度をいう。
【０６６０】
錠剤およびカプセルを調製するための慣用的方法が知られている。そのような方法は、直接的圧縮、およびコンパクト化、または湿式方法または他の特殊な手法によって生産される造粒の圧縮のような乾式方法を含む。１つの実施形態において、本発明の医薬処方物を含有するカプセルは、活性な薬物成分をいくつかの賦形剤とブレンドし、ローラーコンパクターで混合物をコンパクト化し、コンパクト化された混合物を粉砕し、粉砕された物質をいずれかの残りの賦形剤とブレンドし、次いで、最終ブレンドをカプセルに充填することによって製造される。
【０６６１】
１つの実施形態において、本発明の医薬処方物は経口投与され、単位投薬処方物のものである。そのような形態においては、製剤は、適当な量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０６６２】
本発明の処方物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに治療すべき徴候の重症度のような因子を考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与用の典型的な推奨される日用量レジメンは、２〜４の分割用量において、約５０ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。
【０６６３】
製剤の単位用量における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約２００ｍｇに変更または調整することができる。１つの実施形態において、投与形態は約２００ｍｇの活性化合物を含有する。もう１つの実施形態において、投薬処方物は約２００ｍｇの活性化合物を含有する。
【０６６４】
使用される現実の用量は、患者の要件および治療すべき疾患の重症度に依存して変更することができる。特定の状況のための適切な用量レジメンの決定は当該分野における技量の範囲内のものである。便宜には、合計日用量を分割し、必要とされる日の間に何回かに分けて投与することができる。
【０６６５】
徐放担体によって長時間放出される薬物の量は、インビトロでの標準化されたＵＳＰ溶出試験のいずれかによって試験される。投薬処方物を１日２回投与すること、および１２時間にわたってＨＣＶプロテアーゼインヒビターの比較的一定の放出を有することが、望ましい。
【実施例】
【０６６６】
以下の処方は、本発明の投薬処方のいくつかを例示する。処方において、「活性化合物」は前記定義の式Ｉ〜ＸＸＶＩの化合物のいずれか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物たはエステルのいずれかを示す。
【０６６７】
仮定的実施例
錠剤
成分                              量
活性化合物                        ２００ｍｇ
膨潤性ポリマー                    ２〜７５％
微結晶性セルロース    ０〜６０重量％
ラクトース                        ０〜６０重量％
ナトリウムクロスカルメロース      ２〜１０重量％
ラウリル硫酸ナトリウム            ０〜１０重量％
酒石酸                            ０〜１０重量％
二酸化ケイ素                      ０〜３重量％
ステアリン酸マグネシウム          １〜１０重量％
カプセルシェル                    １単位
合計充填重量                      ３５０〜５００ｍｇ
粉末の活性化合物を成分のいくつかとブレンドし、ローラーコンパクターでコンパクト化して、粉末を高密度化される。得られたコンパクトを粉砕し、粉砕したコンパクトを残りの成分とブレンドし、カプセルに充填する。
【０６６８】
以下の実験セクションは式ＸＩの化合物の調製に適用される：
以下のスキーム、調製および例の記載で用いられる略語は以下の通りである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボビル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
ＭＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：ピリジニウムクロロクロメート
他の略語は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙによって好評されたガイドラインに従った通常に使用される略語である。
【０６６９】
標的化合物の調製のための一般的なスキーム
本発明の化合物は、以下に記載した一般的スキーム（方法Ａ〜Ｅ）を用いて合成した。
【０６７０】
方法Ａ
酸性条件下での１．０１のＮ−Ｂｏｃ官能性の脱保護により塩酸塩１．０２が供され、これを、引き続いて、ペプチドカップリング方法下でＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングさせて（Ｌｏｕｉｓ  Ａ  Ｃａｒｐｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｒｏｎｉｕｍ  ａｎｄ  ｉｍｍｏｎｉｕｍ  ｓａｌｔｓ  ｆｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ”，ＷＯ  ２００２０９４８２２，ｐｐ．７６）、１．０３を得た。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護、続いての、適当なイソシアネートでの処理により尿素１．０５を得た。メチルエステルの加水分解により酸１．０６を得た。酸１．０６と適当なＰ１−Ｐ’第一級アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０７を得た。酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ，またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ）の結果、標的化合物１．０８を得た。
【０６７１】
【化１８０】
2008545748.tif 000377
方法Ｂ
酸１．０６と適当なＰ１−Ｐ’第二級アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０９を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ）の結果、標的化合物１．１０を得た。
【０６７２】
方法Ｃ
もう１つの変形において、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐ２−Ｐ３−酸１．０３と適当なＰ１−Ｐ’アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．１１を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ）の結果、ケト−アミド１．１２を得た。ジオキサン中のギ酸または４  Ｍ  ＨＣｌを用いるＮ−Ｂｏｃの脱保護により、フォルメートまたは塩酸塩１．１３を得た。適当なイソシアネート（またはイソシアネート同等物）での処理の結果、標的化合物１．１４を得た。
【０６７３】
【化１８１】
2008545748.tif 000378
方法Ｄ
なおもう１つの変形において、塩酸塩１．１３を、クロロギ酸４−ニトロフェニルとの反応によってカルバミン酸４−ニトロフェニル１．１５に変換した。引き続いての選択されたアミン（またはアミン塩酸塩）での処理により、標的化合物１．１４を得た。
【０６７４】
【化１８２】
2008545748.tif 000379
方法Ｅ
なおもう１つの変形において、ジペプチド塩酸塩１．０４を上述のようにカルバミン酸４−ニトロフェニルに変換した。選択したアミン（またはアミン塩酸塩）での処理により、尿素誘導体１．０５を得た。加水分解および方法Ａ／Ｂに記載したさらなる技術により、標的化合物１．１４を得た。
【０６７５】
【化１８３】
2008545748.tif 000380
以下の実験セクションは式ＸＩＩの化合物の調製に適用される：
以下のスキーム、調製および例の記載で用いる略語である：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボビル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキソ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：ピリジニウムクロロクロメート
標的化合物の調製のための一般的スキーム
本発明の化合物は以下に記載する一般的スキーム（方法Ａ〜Ｅ）を用いて合成した。
方法Ａ
酸性条件下での１．０１のＮ−Ｂｏｃ官能性の脱保護により塩酸塩１．０２が得られ、これを、引き続いて、ペプチドカップリング方法下でＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングさせて、１．０３を得た。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護、続いての適当なイソシアネートでの処理により、尿素１．０５を得た。メチルエステルの加水分解により酸１．０６を得た。酸１．０６の適当なＰ１−Ｐ’第一級アミド基でのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０７を得た。酸化（Ｍｏｆｆａｔｔまたは関連プロセス−Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，８５７；ｏｒ  Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ  −Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，４１５５）の結果、標的化合物１．０８を得た。
【０６７６】
【化１８４】
2008545748.tif 000381
方法Ｂ
酸１．０６と適当なＰ１−Ｐ’第二級アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０９を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ）の結果、標的化合物１．１０を得た。
【０６７７】
【化１８５】
2008545748.tif 000382
方法Ｃ
もう１つの変形において、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐ２−Ｐ３−酸１．１７と適当なＰ１−Ｐ’アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．１１を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ）の結果、ケトアミド１．１２を得た。Ｎ−Ｂｏｃ官能性の脱保護により、塩酸塩１．１３を得た。適当なイソシアネート（またはイソシアネート同等物）での処理の結果、標的化合物１．１４を得た。
【０６７８】
【化１８６】
2008545748.tif 000383
方法Ｄ
なおもう１つの変形において、クロロギ酸４−ニトロフェニルとの反応によって、塩酸塩１．１３をカルバミン酸４−ニトロフェニル１．１５に変換した。引き続いての選択したアミン（またはアミン塩酸塩）での処理により、標的化合物１．１４を得た。
【０６７９】
【化１８７】
2008545748.tif 000384
方法Ｅ
なおもう１つの変形において、ジペプチド塩酸塩１．０３を上述のようにカルバミン酸４−ニトロフェニルに変換した。選択したアミン（またはアミン塩酸塩）での処理により、尿素誘導体１．０５を得た。加水分解、および方法Ａ／Ｂに記載したさらなる技術により、標的化合物１．１４を得た。
【０６８０】
【化１８８】
2008545748.tif 000385
以下の実験セクションは式ＸＩＩＩの化合物の調製に適用される：
以下のスキーム、調製および例で用いらる略語は以下の通りである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボビル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソブチル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＭｓまたはＭｅｓｙｌ：メタンスルホニル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：ピリジニウムクロクロメート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化アルミニウムジイソプロピル
ｒｔまたはＲＴ：室温
ｑｕａｎｔ．：定量的収率
ｈまたはｈｒ：時間
ｍｉｎ：分
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
標的化合物の調製のための一般的スキーム
本発明の化合物は以下に記載する一般的スキーム（方法Ａ〜Ｅ）を用いて合成した。
【０６８１】
方法Ａ
酸性条件下での１．０１のＮ−Ｂｏｃ官能性の脱保護により、塩酸塩１．０２が得られ、これを、引き続いて、ペプチドカップリング方法下でＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングさせて、１．０３を得た。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護、続いての適当なイソシアネートでの処理により、尿素１．０５を得た。メチルエステルの加水分解により、酸１．０６を得た。酸１．０６と適当なＰ１−Ｐ’第一級アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０７を得た。酸化（Ｍｏｆｆａｔｔまたは関連プロセス−Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，８５７；ｏｒ  Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，４１５５）の結果、標的化合物１．０８を得た。
【０６８２】
【化１８９】
2008545748.tif 000386
方法Ｂ
酸１．０６と適当なＰ１−Ｐ’第二級アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０９を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ）の結果、標的化合物１．１０を得た。
【０６８３】
【化１９０】
2008545748.tif 000387
方法Ｃ
もう１つの変形において、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐ２−Ｐ３−酸１．１７と適当なＰ１−Ｐ’アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．１１を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ）の結果、ケトアミド１．１２を得た。Ｎ−Ｂｏｃ官能性の脱保護により、塩酸塩１．１３を得た。適当なイソシアネート（またはイソシアネート同等物）での処理の結果、標的化合物１．１４を得た。
【０６８４】
【化１９１】
2008545748.tif 000388
方法Ｄ
なおもう１つの変形において、クロロギ酸４−ニトロフェニルとの反応によって、塩酸塩１．１３をカルバミン酸４−ニトロフェニル１．１５に変換した。選択したアミン（またはアミン塩酸塩）でのその後の処理により、標的化合物１．１４を得た。
【０６８５】
【化１９２】
2008545748.tif 000389
方法Ｅ
さらにもう１つの変形において、ジペプチド塩酸塩１．０３を上述のようにカルバミン酸４−ニトロフェニルに変換した。選択したアミン（またはアミン塩酸塩）での処理により、尿素誘導体１．０５を得た。加水分解および方法Ａ／Ｂに記載したさらなる技術により、標的化合物１．１４を得た。
【０６８６】
【化１９３】
2008545748.tif 000390
以下の実験セクションは式ＸＩＶの化合物の調製に適用される：
以下に記載した手法のために、以下の略語を用いる：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボビル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
Ｂｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：ピリジニウムクロロクロメート
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムビス（トリメチルシリルアミド）
１０％  Ｐｄ／Ｃ：炭素上の１０％パラジウム（重量）
ＴＧ：チオグリセロール
標的化合物の調製のための一般的スキーム
本発明の化合物は以下に記載する一般的スキーム（方法Ａ〜Ｅ）を用いて合成した。
【０６８７】
方法Ａ
酸性条件下での１．０１のＮ−Ｂｏｃ官能性の脱保護により塩酸塩１．０２が得られ、これを続いて、ペプチドカップリング方法下でＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングさせて、１．０３を得た。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護と、その後の適当なイソシアネートでの処理とにより、尿素１．０５を得た。メチルエステルの加水分解により、酸１．０６を得た。酸１．０６と適当なＰ１−Ｐ’第一級アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０７を得た。酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化または関連プロセス−Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，８５７；ｏｒ  Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８３）４８，４１５５参照）の結果、標的化合物１．０８を得た。
【０６８８】
【化１９４】
2008545748.tif 000391
方法Ｂ
酸１．０６と適当なＰ１−Ｐ’第二級アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０９を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ）の結果、標的化合物１．１０を得た。
【０６８９】
【化１９５】
2008545748.tif 000392
方法Ｃ
もう１つの変形において、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐ２−Ｐ３−酸１．１７と適当なＰ１−Ｐ’アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．１１を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）の結果、ケトアミド１．１２を得た。Ｎ−Ｂｏｃ官能性の脱保護により、塩酸塩１．１３を得た。適当なイソシアネート（またはイソシアネート同等物）での処理の結果、標的化合物１．１４を得た。
【０６９０】
【化１９６】
2008545748.tif 000393
方法Ｄ
なおさらなる変形において、クロロギ酸４−ニトロフェニルとの反応によって、塩酸塩１．１３をカルバミン酸４−ニトロフェニル１．１５に変換した。選択したアミン（またはアミン塩酸塩）でのその後の処理により標的化合物１．１４を得た。
【０６９１】
【化１９７】
2008545748.tif 000394
方法Ｅ
もう１つの変形において、ジペプチド塩酸塩１．０３を上述のようにカルバミン酸４−ニトロフェニルに変換した。選択されたアミン（またはアミン塩酸塩）での処理により尿素誘導体１．０５を得た。加水分解および方法Ａ／Ｂに記載されたさらなる技術により、標的化合物１．１４を得た。
【０６９２】
【化１９８】
2008545748.tif 000395
以下の実験セクションは式ＸＶの化合物の調製に適用される：
以下に記載する手法では、以下の略語を用いる：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボビル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：ピリジニウムクロロクロメート
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはなナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムビス（トリメチルシリルアミド）
１０％  Ｐｄ／Ｃ：炭素上の１０％パラジウム（重量）
調製例１：
【０６９３】
【化１９９】
2008545748.tif 000396
工程Ａ
【０６９４】
【化２００】
2008545748.tif 000397
１５０ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび１５０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のピラジンカルボン酸１ａ（３ｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４ｅｑ、６．０３ｇ）で処理した。Ｌ−シクロヘキシルグリシン塩酸塩１ｂ（１．２ｅｑ、６．０３ｇ）を少量ずつ加えた。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（４ｅｑ、１０ｍＬ、ｄ  ０．９２０）を滴下した。反応混合物を徐々に室温まで暖め、２０時間撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。有機相を水（１００ｍＬ）、水性１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（グラジエント：アセトン／ヘキサン；５：９５〜３：７上のクロマトグラフィーに供して、生成物１ｃを白色固体として得た。
【０６９５】
工程Ｂ
【０６９６】
【化２０１】
2008545748.tif 000398
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１：１：１混合物の２７０ｍＬ中のメチルエステル１ｃ（６．５ｇ）の溶液を０℃まで冷却し、水酸化リチウム一水和物（２．５ｅｑ，２．４５ｇ）で処理した。混合物を撹拌し、ＴＬＣ（アセトン／へキサン；２：８）によってモニターした。すべての出発物質が消費されたら、反応混合物を１００ｍＬの水性１Ｎ  ＨＣＬで処理し、混合物をロタバップで濃縮した。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物１ｄを白色固体として得た。
【０６９７】
工程Ｃ
【０６９８】
【化２０２】
2008545748.tif 000399
アミノエステル１ｅは、Ｂｏｃ基を、Ｂｏｃ−保護アミノ酸とメタノール性ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌも脱保護で使用した）での反応によって切断した以外は、Ｒ．Ｚｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）の方法に従って調製した。
（注記：報告された合成の変形において、スルホニウムイリドを対応するホスホニウムイリドで置き換えた）
工程Ｄ
【０６９９】
【化２０３】
2008545748.tif 000400
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍＬ、１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ  １ｆ（Ｆｌｕｋａ，５．０ｇ、２１．６ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、アミン塩酸塩１ｅ（５．３ｇ、２５．７ミリモル）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ミリモル）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ミリモル）で処理した。反応を室温にて２４時間撹拌し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を水性１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーＳｉＯ２，アセトン／ヘキサン１：５によって精製して、１ｇを無色固体として得た。
【０７００】
工程Ｅ
【０７０１】
【化２０４】
2008545748.tif 000401
メチルエステル１ｇ（４．０ｇ、１０．４６ミリモル）の溶液をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解させ、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、アミン塩酸塩１ｈが得られ、これを精製することなく用いた。
【０７０２】
工程Ｆ
【０７０３】
【化２０５】
2008545748.tif 000402
５ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸１ｄ（１００ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４ｅｑ、２０２ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩１ｈ（１．２ｅｑ、１４６ｍｇ）を加えた。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（４ｅｑ、０．１７ｍＬ，ｄ  ０．９２０）も加えた。反応混合物を０℃で一晩撹拌した。すべての揮発物を真空下で除去し、残渣を８０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。有機層を水（１０ｍＬ）、水性１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（グラジエント：アセトン／ヘキサン；１：９〜４：６）上のクロマトグラフィーに供して、生成物１ｉの白色固体として得た。
【０７０４】
【化２０６】
2008545748.tif 000403
９ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１：１：１混合物中のメチルエステル１ｉ（１８０ｍｇ）の溶液を０℃まで冷却し、水酸化リチウム一水和物（２．５ｅｑ、３５ｍｇ）で処理した。混合物を撹拌し、ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン；３：７）によってモニターした。すべての出発物質が消費されたら、反応混合物を５０ｍＬの水性１Ｎ  ＨＣｌで処理し、混合物をロタバップ上で濃縮した。ジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物１ｊを白色固体として得た。
【０７０５】
工程Ｈ
【０７０６】
【化２０７】
2008545748.tif 000404
１００ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび５ｍＬのＤＭＦ中の酸１ｋ（２ｇ）の溶液をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｅｑ、９６８ｍｇ）、ＢＯＰ試薬（１．１ｅｑ、４．４７ｍｇ）、およびＮ−メチルモルホリン（３．３ｅｑ、３．３ｍＬ、ｄ  ０．９２０）でその順序で処理した。混合物を一晩で５０℃まで加熱した。反応混合物をその容量の半分まで濃縮し、４００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を水（８０ｍＬ）、水性１Ｍ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）、およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（グラジエント：アセトン／ヘキサン；５：９５〜３：７）上のクロマトグラフィーに供して、生成物１ｌを透明な油として得た。
【０７０７】
工程Ｈ
【０７０８】
【化２０８】
2008545748.tif 000405
１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のアミド１ｌ（２．２ｇ）の溶液を０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリウム溶液（１．３ｅｑ）を滴下した。冷却浴を５分後に取り除き、混合物を室温に到達させた。ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン；２：８）は、全ての物質が消費されたことを示した。過剰なＬＡＨを、水性飽和硫酸水素ナトリウムの液滴の添加によって注意深くクエンチした。混合物を２００ｍＬのエーテルで希釈し、水性飽和硫酸水素ナトリウムを白色固体が沈殿するまで少量ずつ添加した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（グラジエント：酢酸エチル／へキサン；５：９５〜４：６）上のクロマトグラフィーに供して、アルデヒド生成物１ｍを無色油として得た。
【０７０９】
工程Ｊ
【０７１０】
【化２０９】
2008545748.tif 000406
１００ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のアルデヒド１ｍ（１．８ｇ）の溶液をイソニトリル（１．１ｅｑ、６８０ｍｇ）および酢酸（２ｅｑ、１．０２ｍＬ、ｄ  １．０１４９）で処理した。混合物を一晩撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣をシリカゲル（グラジエント：酢酸エチル／ヘキサン；２：８〜６：４）上のクロマトグラフィーに供して生成物１ｎを白色固体として得た。
【０７１１】
工程Ｋ
【０７１２】
【化２１０】
2008545748.tif 000407
６０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の１：１：１混合物中のアセテート１ｎ（１．６ｇ）の溶液を水酸化リチウム一水和物で処理し、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／へキサン；１：１）によって判断して全ての出発物質が消費されるまでほぼ１時間撹拌した。揮発物をロタバップ中で除去し、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を３０ｍＬの水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物１ｐを白色固体として得た。
【０７１３】
工程Ｌ
【０７１４】
【化２１１】
2008545748.tif 000408
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミン１ｐ（１．５ｇ）を２０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解させた。反応混合物を、全ての出発物質が消費されるまで約１時間撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去して、生成物１ｑを白色固体として得た。
【０７１５】
工程Ｍ
【０７１６】
【化２１２】
2008545748.tif 000409
２ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび２ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸１ｊ（５０ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（１．４ｅｑ，５２ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩１ｑ（１．２ｅｑ、２６ｍｇ）を加えた。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（４ｅｑ、０．０４２ｍＬ，ｄ  ０．９２０）も加えた。反応混合物を０℃にて一晩撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣を８０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。有機層を水（１０ｍＬ）、水性１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物１ｒをさらに精製することなく使用した。
【０７１７】
工程Ｎ
【０７１８】
【化２１３】
2008545748.tif 000410
５ｍＬの乾燥ジクロロメタン中のアルコール１ｒ（６５ｍｇ）の溶液をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎぺリオジナン（３ｅｑ，１２１ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を水性１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（グラジエント：アセトン／へキサン；２：８〜５：５）上のクロマトグラフィーに供して生成物１を白色固体として得た。
【０７１９】
当業者であれば、式ＸＶの他の適当な化合物を前記開示と同様に調製することができるのを理解するであろう。
【０７２０】
以下の実験セクションは式ＸＶＩの化合物の調製に適用される：
調製例Ａ
【０７２１】
【化２１４】
2008545748.tif 000411
工程１
【０７２２】
【化２１５】
2008545748.tif 000412
５ｍＬの乾燥ジクロロメタンおよび５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の酸１（２５５ｍｇ）の溶液を０℃で撹拌し、ＨＡＴＵ（３６８ｍｇ）で処理した。アミン塩酸塩２（２０１ｍｇ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（０．４２ｍＬ）を加えた。反応混合物を徐々に室温まで暖め、一晩撹拌した。全ての揮発物を真空下で除去し、残渣を１００ｍＬの酢酸エチルにとった。有機層を水性１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、水性飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物Ａ１を得た。生成物についてさらなる精製を行わなかった。
【０７２３】
工程２
【０７２４】
【化２１６】
2008545748.tif 000413
２０ｍＬのトルエン／ＤＭＳＯの１：１混合物中のＡ１（３６０ｍｇ）の溶液をＥＤＣｌ（１．３ｇ）およびジクロロ酢酸（０．４２ｍＬ，ｄ  １．５６３）で処理した。反応混合物を室温にて約３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、水性１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（グラジエント：アセトン／へキサン；２：８〜５：５）上のクロマトグラフィーに供して、生成物Ａ２を８４％収率で得た。
【０７２５】
工程３
【０７２６】
【化２１７】
2008545748.tif 000414
Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンＡ２を１０ｍＬのギ酸で処理した。得られた溶液を２時間攪拌した。全ての揮発物を減圧下で除去した。生成物Ａ３についてさらなる精製を行わなかった。
【０７２７】
工程４
【０７２８】
【化２１８】
2008545748.tif 000415
１ｍＬの乾燥塩化メチレン中のアミン塩Ａ３の溶液にＮ−メチルモルホリン（０．０３７ｍＬ，ｄ  ０．９２０）を加えた。得られた溶液を氷−水浴中で冷却し、トルエン中のイソシアネート溶液（２．５ｍＬの０．１３５Ｍ溶液）をゆっくりと加えた。混合物を２時間攪拌した（温度０〜２５℃）。反応混合物を６０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、１５ｍＬの水性１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（グラジエント：アセトン／へキサン；１：９〜６：４）上のクロマトグラフィーに供して、生成物Ａ（１５ｍｇ）を２０％収率にて白色固体として得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）  Ｃ３７Ｈ５３Ｎ６Ｏ７  ［Ｍ＋Ｈ］として  計算値６９３．３９７６；実測値６９３．３９８７
当業者であれば、式ＸＶＩの他の適当な化合物を前記開示と同様にして調製することができるのを理解するであろう。
【０７２９】
以下の実験セクションは式ＸＶＩＩの化合物の調製に適用される：
以下のスキーム、調製および例の記載で用いられる略語は以下の通りである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボビル）ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
Ｐｈｇ：フェニルグリシン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｚｌ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
ＰＣＣ：ピリジニウムクロロクロメート
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジドまたはカリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムビス（トリメチルシリルアミド）
１０％  Ｐｄ／Ｃ：炭素上の１０％パラジウム（重量）
ＴＧ：チオグルセロール
標的化合物の調製のための一般的スキーム
本発明の化合物は以下に記載する一般的スキーム（方法Ａ〜Ｅ）を用いて合成した。
【０７３０】
方法Ａ
酸性条件下での１．０１のＮ−Ｂｏｃ官能性の脱保護により塩酸塩１．０２が得られ、これを、引き続いて、ペプチドカップリング方法下でＮ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングさせて、１．０３を得た。Ｎ−Ｂｏｃ脱保護、続いての適当なイソシアネートでの処理により、尿素１．０５を得た。生じたメチルエステルの加水分解により酸１．０６を得た。酸１．０６と適当なＰ１−Ｐ’第一級アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０７を得た。酸化（Ｍｏｆｆａｔｔ酸化または関連プロセス−Ｔ．Ｔ．Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，８５７，またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ−Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８３）４８，４１５５）の結果、標的化合物１．０８を得た。
【０７３１】
【化２１９】
2008545748.tif 000416
方法Ｂ
酸１．０６と適当なＰ１−Ｐ’第二級アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．０９を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ’ｓ）の結果、標的化合物１．１０を得た。
【０７３２】
【化２２０】
2008545748.tif 000417
方法Ｃ
もう１つの変形において、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐ２−Ｐ３−酸１．１７と適当なＰ１−Ｐ’アミド基とのペプチドカップリングにより、ヒドロキシルアミド１．１１を得た。酸化（ＭｏｆｆａｔｔまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）の結果、ケトアミド１．１２を得た。Ｎ−Ｂｏｃ官能性の脱保護により、塩酸塩１．１３を得た。適当なイソシアネート（またはイソシアネート同等物）での処理の結果、標的化合物１．１４を得た。
【０７３３】
【化２２１】
2008545748.tif 000418
方法Ｄ
さらにもう１つの変形において、クロロギ酸４−ニトロフェニルとの反応によって、塩酸塩１．１３をカルバミン酸４−ニトロフェニル１．１５に変換した。選択したアミン（またはアミン塩酸塩）でのその後の処理により、標的化合物１．１４を得た。
【０７３４】
【化２２２】
2008545748.tif 000419
方法Ｅ
さらにもう１つの変形において、ジペプチド塩酸塩１．０３を上述のようにカルバミン酸４−ニトロフェニルに変換した。選択したアミン（またはアミン塩酸塩）での処理により、尿素誘導体１．０５を得た。加水分解、および方法Ａ／Ｂに記載したさらなる技術により、標的化合物１．１４を得た。
【０７３５】
【化２２３】
2008545748.tif 000420
以下の実験セクションは式ＸＶＩＩＩの化合物の調製に適用される：
実施例３  式３の化合物の調製
【０７３６】
【化２２４】
2008545748.tif 000421
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の中間体１．０６（７５．０ｍｇ，０．２ミリモル）および
１．０９（１００．０ｍｇ，０．３６ミリモル）の冷却された溶液（０℃）にＨＡＴＵ（Ａｌｄｒｉｃｈ，７６．０５ｍｇ，０．２０ミリモル）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１０２ｍＬ，６ミリモル）を加えた。反応混合物を２日間攪拌し、室温まで暖め、酢酸エチル（４０．０ｍＬ）で希釈し、０．０５容量１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４を含有する５％ＫＨ２ＰＯ４、およびブラインで濃縮した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を、アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２（１：９〜１：１）を用いるシリカゲルで精製して、８．０ｍｇの式３の生成物（６．５％収率）を得た；ＬＣＭＳ：（５９０．１）。
【０７３７】
当業者であれば、式ＸＶＩＩＩの他の適当な化合物は前記開示と同様にして調製できることを理解するであろう。
【０７３８】
以下の実験セクションは式ＸＩＸの化合物の調製に適用される：
調製例の合成
実施例１０１の合成
工程１
【０７３９】
【化２２５】
2008545748.tif 000422
０℃のクロロフォルム（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中のプロリン誘導体１．０１（３．６６ミリモル），上述のように調製）の攪拌溶液にＬ−ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ロイシン（９３０ｍｇ，４．０３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ，１０．９８ミリモル）、ＨＡＴＵ（１．８ｇ，４．７６ミリモル）を加えた。その温度における１５分間の後、反応フラスコをフリーザー（−２０℃）中で一晩（１６時間）貯蔵した。反応混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）、１０％水性クエン酸溶液（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。２５／７５〜５０／５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、１．７７ｇの必要な物質１０１ａを得た。ＬＣ−ＭＳ：５１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４０】
工程２
【０７４１】
【化２２６】
2008545748.tif 000423
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチルエステル１０１ａ（１．２１ｇ，２．３４ミリモル）の溶液に水性１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、それを濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、白色固体物質が粉砕されると、固体クエン酸で酸性化した（ｐＨほぼ３）。この固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥して、９７０ｍｇの１０１ｂを得た。ＬＣ−ＭＳ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４２】
工程３
【０７４３】
【化２２７】
2008545748.tif 000424
実質的に前記した手法（工程１，１０１ａの調製）を用い、酸１０１ｂ（５０３ｍｇ，１ミリモル）を中間体１３．０６（３３４ｍｇ，１．５ミリモル）とカップリングさせて、１０１ｃが得られ、これを精製することなく用いた。ＭＳ：６７２．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４４】
工程４
【０７４５】
【化２２８】
2008545748.tif 000425
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の前記からのヒドロキシル化合物１０１ｃの溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのぺリオジナン（８４８ｍｇ，２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。この時点において、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水性１０％チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（各々２×２５ｍＬ）の１：１混合物、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１５／８５〜５０／５０アセトン／へキサンを用いるシリカクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、４１０ｍｇの必要な物質１０１ｄを得た。ＬＣ−ＭＳ：６７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
工程５
【０７４７】
【化２２９】
2008545748.tif 000426
必要な物質１０１ｅを供するための１０１ｄのＮ−ｂｏｃ官能性の脱保護を、中間体１．０１、工程３（反応時間＝２時間）について記載したように行った。ＬＣ−ＭＳ：５７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４８】
工程６
【０７４９】
【化２３０】
2008545748.tif 000427
０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中のアミン塩１０１ｅ（６０ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３ミリモル）、続いて、イソシアネート中間体６５．０１（トルエン中の０．２５Ｍ，０．８ｍＬ，０．２ミリモル）を加えた。その温度における１５分間の後、反応フラスコをフリーザー（−２０℃）で一晩（１６時間）貯蔵した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１５／８５〜５０／５０アセトン／へキサンを用いるシリカクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、必要な化合物１０１（５３ｍｇ）を得た；ＬＣ−ＭＳ：８７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５０】
当業者であれば、式ＸＩＸの他の適当な化合物を前記開示と同様にして調製できることを理解するであろう。
【０７５１】
以下の実験セクションは式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物の調製に適用される：
略語：
以下のスキーム、調製および例の記載で用いる略語は以下の通りである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＫｔＢｕＯ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン
Ｂｎ：ベンジル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕまたはＢｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テロラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ヘキサフルオロホスフェート
１０％Ｐｄ／Ｃ：炭素上の１０％パラジウム（重量）
実施例：
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［２（Ｓ）−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−２（Ｓ）−カルボキサミド（構造Ｉａ）の合成：
【０７５２】
【化２３１】
2008545748.tif 000428
工程１
【０７５３】
【化２３２】
2008545748.tif 000429
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、Ｎ２下で、ケチミン１ａ’（５０ｇ，１８７．１ミリモル，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから入手可能）の攪拌溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ中のＫ−ｔＢｕＯ（２２０ｍＬ，１．１５当量）の１Ｍ溶液で処理した。反応混合物を０℃まで温め、１時間攪拌し、ブロモメチルシクロブタン（２８ｍＬ，２４９ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解させ、水性ＨＣｌ（２Ｍ，３００ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温にて５時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出した。水性層を水性ＮａＯＨ（５０％）でｐＨ〜１２〜１４まで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、純粋なアミン（１ｂ’，１８ｇ）を無色油として得た。
【０７５４】
工程２
【０７５５】
【化２３３】
2008545748.tif 000430
ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中の０℃のアミン１ｂ’（１８ｇ，１０５．２ミリモル）の溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２３ｇ，１０５．４ミリモル）で処理し、室温で１２時間攪拌した。反応の完了（ＴＬＣ）の後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ，１：１）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．５ｇ，１５８．５ミリモル）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、塩基性水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。水性層を濃塩酸でｐＨ〜１〜２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１ｃ’が無色粘性油として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０７５６】
工程３
【０７５７】
【化２３４】
2008545748.tif 000431
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の酸１ｃ’（１５．０ｇ，６２ミリモル）の溶液をＢＯＰ試薬（４１．１ｇ，９３ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９，０７ｇ，９３ミリモル）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ２：３）によって精製して、アミド１ｄ（１５．０ｇ）を無色固体として得た。
【０７５８】
工程４
【０７５９】
【化２３５】
2008545748.tif 000432
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアミド１ｄ（１５ｇ，５２．１ミリモル）の溶液を０℃にてＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、９３ｍＬ，９３ミリモル）の溶液で滴下処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、０℃にてＫＨＳＯ４の溶液（１０％水性）で注意深くクエンチし、０．５時間攪拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ，１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水性ＨＣｌ（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）混合物を濾過し、真空中で濃縮して、１ｅを粘性無色油（１４ｇ）として得た。
【０７６０】
工程５
【０７６１】
【化２３６】
2008545748.tif 000433
ＣＨ２ＣＨ２（５０ｍＬ）中のアルデヒド１ｅ（１４ｇ，６１．６ミリモル）の溶液をＥｔ３Ｎ（１０．７３ｍＬ，７４．４ミリモル）、およびアセトンシアノヒドリン（１０．８６ｇ，１２７．５７ミリモル）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水性ＨＣｌ（１Ｍ，２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１：４）によって精製して、１ｆ（１０．３ｇ）をジアステレオマーの混合物としての無色液体として得た。
【０７６２】
工程６
【０７６３】
【化２３７】
2008545748.tif 000434
０℃でＨＣｌガスをＣＨ３ＯＨ（７００ｍｌ）に通気することによって調製した、ＨＣｌ＊で飽和したメタノールをシアノヒドリン１ｆで処理し、２４時間加熱還流した。反応を真空中で濃縮して１ｇが得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。
＊代替的に、ＡｃＣｌを乾燥メタノールに添加することによって調製された６Ｍ  ＨＣｌを用いることもできる。
【０７６４】
工程７
【０７６５】
【化２３８】
2008545748.tif 000435
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のアミン塩酸塩１ｇの溶液を、−７８℃にて、Ｅｔ３Ｎ（４５．０ｍＬ，３１５ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（４５．７ｇ，２０９ミリモル）で処理した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（２Ｍ，２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４）によって精製して、ヒドロキシエステル１ｈを得た。
【０７６６】
工程８
【０７６７】
【化２３９】
2008545748.tif 000436
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）中のメチルエステル１ｈ（３ｇ，１０．５ミリモル）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４５ｍｇ，１５．７５ミリモル）で処理し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ，１５ｍＬ）で酸性化し、真空中で濃縮した。残渣を真空中で乾燥した。
【０７６８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の溶液をＮＨ４Ｃｌ（２．９４ｇ，５．５ミリモル）、ＥＤＣｌ（３．１５ｇ，１６．５ミリモル）、ＨＯＯＢｔ（２．６９ｇ，１６．５ミリモル）、およびＮＭＭ（４．４ｇ，４４ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水性ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して１ｉが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。（代替的に、１ｉは、１ｆ（４．５ｇ，１７．７ミリモル）と水性Ｈ２Ｏ２（１０ｍＬ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２０ｍｇ，２０．８ミリモル）との、０℃における、５０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中での０．５時間の反応によって直接的に得ることもできる）。
【０７６９】
工程９
【０７７０】
【化２４０】
2008545748.tif 000437
先の工程で得られた１ｉの溶液をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１ｊが固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０７７１】
工程１０
【０７７２】
【化２４１】
2008545748.tif 000438
アミノエステル１ｌは、Ｂｏｃ基をＢｏｃ−保護アミノ酸とメタノール性ＨＣｌとの反応によって切断する以外は、Ｒ．Ｚｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，３３０）の方法に従って調製した。
【０７７３】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（５０ｍＬ，１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ  Ｌｕｅ  １ｋ（Ｆｌｕｋａ，５．０ｇ  ２１．６ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、アミン１ｌ（５．３ｇ，２５．７ミリモル）、ＮＭＭ（６．５ｇ，６４．８ミリモル）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ，２５．７ミリモル）で処理した。反応を室温にて２４時間攪拌し、水性ＨＣｌ（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（水性１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，アセトン／へキサン１：５）によって精製して、１ｍを無色固体として得た。
【０７７４】
工程１１
【０７７５】
【化２４２】
2008545748.tif 000439
メチルエステル１ｍ（４．０ｇ，１０．４６ミリモル）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液）に溶解させ、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらに精製することなく次の工程で用いるアミン塩酸塩を得た。
【０７７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアミン塩酸塩（３９７ｍｇ，１．２４ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２５０ｍｇ，２．５ミリモル）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水性ＨＣｌ（１Ｍ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水性ＨＣｌ（１Ｍ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，アセトン／へキサン１：４によって精製して、１ｎを無色固体として得た。
【０７７７】
工程１２
【０７７８】
【化２４３】
2008545748.tif 000440
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１，５ｍＬ）中のメチルエステル１ｎ（３８１ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２ｍｇ，１．５ミリモル）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水性ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮して、遊離酸を得た。
【０７７９】
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１，５．０ｍＬ）中の酸（２５４．９ｍｇ，０．６９ミリモル）の溶液をアミン１ｊ（１５９ｍｇ，０．７６３ミリモル）、ＥＤＣｌ（１９９ｍｇ，１．０４ミリモル）、ＨＯＯＢｔ（１６９．５ｍｇ，１．０４ミリモル）およびＮＭＭ（２８０ｍｇ，２．７７ミリモル）で−２０℃にて処理した。反応混合物を−２０℃で４８時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を水性１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ３、水性ＨＣｌ、ブラインで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して１ｏ（４７０ｍｇ）が黄褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の反応で用いた。
【０７８０】
工程１３
【０７８１】
【化２４４】
2008545748.tif 000441
０℃のトルエンおよびＤＭＳＯ（１：１  ２０ｍＬ）中のアミド１ｏ（４７０ｍｇ，０．９ミリモル）の溶液をＥＤＣｌ（１．７２ｇ，９．０ミリモル）およびジクロロ酢酸（０．３７ｍＬ，４．５ミリモル）で処理し、０℃にて４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，アセトン／へキサン３：７）によって精製して、１ａが無色固体として得た。
【０７８２】
式１の化合物の式ＩｂおよびＩｃのジアステレオマーへの分離：
【０７８３】
【化２４５】
2008545748.tif 000442
分離のための分取用ＨＰＬＣ条件
用いるカラム：ＮＯＲＭＡＬ  ＰＨＡＳＥ  ＹＭＣ  ＤＩＯＬ−ＮＰ  ＣＯＬＵＭＮ  １２０Å，Ｓ−１０／２０；５０ｍｍ×５００ｍｍ  Ｉ．Ｄ／長さ
溶媒Ａ：へキサン
溶媒Ｂ：４Ｌの溶媒を作製するためのもの（１．７Ｌイソプロパノール＋３００ｍＬのＣＨ３ＣＮ＋２ＬのＣＨ２Ｃｌ２）
ＨＰＬＣ条件：１２％の溶媒Ｂ／８８％の溶媒Ａ
液速：１２０ｍＬ／分
手法：１ｇの化合物１ａを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／２５ｍＬのヘキサンに溶解させ、カラムに注入した。それを１２０ｍＬ／分で溶出させ、２つのピークを独立して収集し、濃縮した。固体残渣を高真空中でさらに乾燥し、分析ＨＰＬＣによって分析した。極性の（第二の異性体）は２．６％の非極性ジアステレオマー（第一の異性体）を含有したので、それをもう１回精製して、純粋なジアステレオマーを単離した。
【０７８４】
ジアステレオマー純度の分析のための分析条件
用いるカラム：ＮＯＲＭＡＬ  ＰＨＡＳＥ  ＹＭＣ  ＤＩＯＬ−ＮＰ  ＣＯＬＵＭＮ  ２００Å，Ｓ−５μＭ；１５０ｍｍ×３ｍｍ長／Ｉ．Ｄ
溶媒Ａ：へキサン
溶媒Ｂ：４Ｌの溶媒を作製するためのもの（１．７Ｌイソプロパノール＋３００ｍＬのＣＨ３ＣＮ＋２ＬのＣＨ２Ｃｌ２）
ＨＰＬＣ条件：８．５％の溶媒Ｂ／９１．５％の溶媒Ａ
液速：０．７ｍＬ／分
保持時間      非極性異性体（化合物Ｉｂ）＝１３．２分
極性異性体（化合物Ｉｃ）＝１６．１分
１ｍＬ中の２．５ｍｇの化合物を用い、２０μＬを注入し、λ＝２５４ｎｍにおいてＵ．Ｖディテクターで分析した。
【０７８５】
化合物２および３についての分析データ
化合物３［極性ジアステレオマー］
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ、５００ＭＨｚ）：δ８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０＆５Ｈｚ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５＆５Ｈｚ）、１．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ、１２５ＭＨｚ）：δ１９７．８、１７０．９、１７０．８、１６２．８、１５７．４、５９．１、５６．８、５１．８、４８．９、４７．４、３６．７、３４．０、３２．０、３０．６、２９．１、２７．８、２７．３、２７．１、２６．４、２６，１、１８．５、１７．７、１２．５。ＭＳ［ＦＡＢ］５２０（５５）、４２１（１００）、３０８（７５）、２１３（９０）。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ４６Ｏ５Ｎ５［Ｍ＋１］＋として  計算値  ５２０．３４９９；実測値５２０．３５０５。
【０７８６】
化合物２［非極性ジアステレオマー］
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ、５００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０＆５Ｈｚ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５＆５Ｈｚ）、１．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ、１２５ＭＨｚ）：δ１９７．１、１７１．１、１７０．７、１６３．０、１５７．３、５９．４、５６．９、５２．１、４８．９、４７．４、３６．６、３４．０、３２．１、３０．５、２９．１、２７．９、２７．４、２６．８、２６．４、２６．１、１８．５、１７．８、１２．４、ＭＳ［ＦＡＳ］５２０（４０）、４２１（１００）、３０８（６０）、２１３（６５）。ＨＲＭＳ  Ｃ２７Ｈ４６Ｏ５Ｎ５［Ｍ＋１］＋として  計算値５２０．３４９９；実測値５２０．３５１４。
【０７８７】
その広範な発明の概念から逸脱することなく、上述の実施形態に対して変形を行うことができることが、当業者によって認識される。従って、本発明は開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される発明の精神および範囲内にある改変をカバーすることを意図することは理解される。
【０７８８】
本出願において引用した各文書（特許査定された特許、公開された特許出願、およびジャーナル論文のような非特許文献を含む）は、全ての目的について引用によりその全体を援用する。
【図面の簡単な説明】
【０７８９】
【図１】図１は、式Ｉａの化合物の種々の用量およびレジメンの投与を伴う時間にわたって測定された平均のウイルス負荷のグラフである。
【図２】図２は、式Ｉａの化合物が１日２回投与される場合（ｂｉｄ、左の囲み）および式Ｉａの化合物が１日３回投与される場合（ｔｉｄ、右の囲み）の種々の時間において１４日目に測定された式Ｉａの化合物の血清レベルを示すボックスプロットである。
【図１】
2008545748.tif 000527
【図２】
2008545748.tif 000528
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月30日(2008.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ〜式ＸＸＶＩ：
【化１】
2008545748.tif 000529
［前記式Ｉ中、
Ｙは以下の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、但し、Ｙは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ１１は加えて所望によりＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは、加えて所望により独立してＸ１２から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｒ１はＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、ここに、Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６またはＣＯＲ７であり、ここに、Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０、またはＮＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＯＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＯＮＲ１２Ｒ１３、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＳＯ２Ｒ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＯＲ１１、およびＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され、ここに、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択され；
ＺはＯ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され、
Ｗは存在しても存在しなくてもよく、もし、Ｗが存在すれば、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳＯ２から選択され；
Ｑは存在しても存在しなくてもよく、Ｑが存在する場合、ＱはＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在しても存在しなくてもよく；ＱおよびＭが存在しないの場合、ＡはＬ直接連結し；
ＡはＯ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２または結合であり；
ＥはＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在しても存在しなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、およびＥは、Ｇが連結されているように、式Ｉにおける炭素原子に直接的に連結され、
Ｊは存在するか、または存在しなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、かつＥはＪに連結するように式Ｉに示されるＮに直接的に連結され；
Ｌは存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもしなくてもよく；もしＭが存在し、Ｌが存在しない場合、Ｍは直接的かつ独立してＥに連結され、およびＪはＥに直接的かつ独立して連結され；
Ｍは存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；
ｐは０ないし６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子および、０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子からなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子であり；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により化学的に適切に置換されていてもよく、該用語「置換された」はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートよりなる群から選択される１以上の部分での所望による化学的に適切な置換をいうか；あるいは
さらに、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは５員または６員の環状環構造を表し、但し、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員の環状環構造を表す場合、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉ中の二環構造が５員の環状環構造を表す場合、該５員の環状環構造は環状環の一部としてのカルボニル基を欠如する］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化２】
2008545748.tif 000530
［前記式ＩＩ中、
ＺはＯ、ＮＨまたはＮＲ１２であり；
Ｘはアルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、但し、Ｘは加えて所望により、Ｒ１２またはＲ１３で置換されていてもよく、
Ｘ１はＨ；Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル；Ｃ１−Ｃ４分岐鎖アルキルまたは；ＣＨ２−アリール（置換または非置換）で置換されていてもよく；
Ｒ１２はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルへテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分であり、但し、Ｒ１２は加えて、所望によりＲ１３で置換されていてもよく；
Ｒ１３はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロ部分であり、但し、該アルキル、アルコキシおよびアリールは加えて、所望により、独立してＲ１３から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５、およびＰ６は独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０の直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル；Ｃ２−Ｃ１０の直鎖アルケニルまたは分岐鎖アルケニルであり；
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８複素環；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子からなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；
アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル、ここに、該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；
ここに、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は所望によりＲ１３で置換されていてもよく、さらに、ここに、該Ｐ１ａおよびＰ１ｂは所望により相互に連結されて、スピロ環状またはスピロ複素環の環を形成してもよく、該スピロ環状またはスピロ複素環の環は０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含有し、かつ加えて所望によりＲ１３で置換されていてもよく；そして
Ｐ１’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−アルキルであり；但し、該Ｐ１’は加えて所望によりＲ１３で置換されていてもよい］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化３】
2008545748.tif 000531
［前記式ＩＩＩ中、
Ｇ、ＪおよびＹは同一かまたは異なってもよく、独立して、部分：Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、但し、Ｙは加えて所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル部分よりなる群から選択され、但し、Ｘ１１は加えて所望によりＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシおよびアリールは加えて、所望により、独立してＸ１２から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｒ１はＣＯＲ５またはＢ（ＯＲ）２であり、ここに、Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６およびＣＯＲ７よりなる群から選択され、ここに、Ｒ７はＨ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０、およびＮＲ９Ｒ１０よりなる群から選択され、ここに、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってもよく、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＯＲ１１、およびＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３より群から選択され、ここに、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ’は同一かまたは異なってもよく、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択され；
ＺはＯ、Ｎ、またはＣＨから選択され；
Ｗは存在してもしなくてもよく、もしＷが存在すれば、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＳＯ２から選択され；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；酸素、窒素、硫黄またはリン原子（該酸素、窒素、硫黄またはリン原子は０ないし６の数であり）；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子よりなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望により置換されていてもよく、該用語「置換された」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメートよりなる群から選択される１以上の部分での所望による化学的に適当な置換をいう］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化４】
2008545748.tif 000532
［前記式ＩＶ中、
Ｙは以下の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、但し、Ｙは所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｘ１１は加えて所望によりＸ１２で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、但し、該アルキル、アルコキシ、およびアリールは加えて、所望により、独立してＸ１２から選択される部分で置換されていてもよく；
Ｒ１は以下の構造：
【化５】
2008545748.tif 000533
から選択され；
ここに、ｋは０ないし５の数であり、これは同一かまたは異なってもよく、Ｒ１１は所望による置換基を示し、該置換基の各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミド、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から選択され、但し、Ｒ１１は、Ｒ１１≠Ｈの場合、所望によりＸ１１またはＸ１２で置換されていてもよく；
ＺはＯ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは存在してもしなくてもよく、もしＷが存在すれば、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）から選択され；
Ｑは存在してもしなくてもよく、Ｑが存在する場合、ＱはＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは存在してもしなくてもよく；ＱおよびＭが存在しない場合、ＡはＬに直接的に連結されており；
ＡはＯ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）または結合であり；
ＥはＣＨ、Ｎ、ＣＲ、またはＡ、ＬもしくはＧに対する二重結合であり；
Ｇは存在してもしなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、かつＥは、Ｇが連結するように式Ｉにおける炭素原子に直接的に連結され；
Ｊは存在してもしなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇは存在し、かつＥは、Ｊに連結するように式Ｉに示されるＮに直接的に連結され；
Ｌは存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在してもしなくてもよく；もしＭが存在し、かつＬが存在しなければ、Ｍは直接的にかつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接的にかつ独立してＥに連結され；
Ｍは存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；
ｐは０ないし６の数であり；そして
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子からなり、かつ該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択され；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は所望により置換されていてもよく、該用語「置換された」とは、同一かまたは異なってもよく、各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジドおよびヒドロキサメードよりなる群から選択される１以上の部分での置換をいい；
さらに、ここに、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは５員の環状の環構造または６員の環状の環構造を表し、但し、該単位Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員の環状の環構造を表す場合、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、Ｑ、およびＭを含む式Ｉにおける二環構造が５員の環状の環構造を表す場合、該５員の環状の環構造は該５員の環状の環の部分としてのカルボニル部分を欠如する］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６】
2008545748.tif 000534
［前記式Ｖ中、
（１）Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２であり；
（２）Ｒ５はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８であり；
（３）Ｒ７はＨ、−ＯＨ、−ＯＲ８、または−ＣＨＲ９Ｒ１０であり；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ：アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｒ１４、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＳ（Ｏ２）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣ（Ｏ）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、―［ＣＨ（Ｒ１’）］ＰＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、Ｃ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３’）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、およびＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３よりなる群から選択され；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は一緒に連結し、ここに、該組合せはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１４は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリール−アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアラルキルよりなる群から選択され；
（５）ＲおよびＲ’は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、同一かまたは異なってもよく、各々、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルよりなる群から選択され、ここに、該シクロアルキルは３ないし８の炭素原子、および０ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子よりなり、そして該アルキルは１ないし６の炭素原子のものであり；
（６）Ｌ’はＨ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
（７）Ｍ’はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖であるか；
あるいはＬ’およびＭ’は一緒に結合して、
【化７】
2008545748.tif 000535
によって表される構造式１の部分が構造式２：
【化８】
2008545748.tif 000536
によって表される環構造を形成し、
ここに、式２においては、
Ｅは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
Ｊは存在するか、または存在せず、Ｊが存在しない場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、かつＧは存在する場合、Ｌは位置２でマークされる窒素原子に直接的に連結され；
ｐは０ないし６の数であり；
Ｌは存在するか、または存在せず、Ｌが存在する場合、ＬはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するか、または存在せず；もしＭが存在し、かつＬが不存在であれば、Ｍは、直接的にかつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接的かつ独立してＥに連結され；
Ｇは存在するか、または存在せず、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐまたは（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、かつＥは位置１でマークされる炭素原子に直接的に連結され；
Ｑは存在するか、または存在せず、Ｑが存在する場合、ＱはＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは（ｉ）Ａに直接的に連結されているか、あるいは（ｉｉ）Ｌ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択されるか、あるいは（ｉｉｉ）存在せず；ＱおよびＭが共に存在しない場合、ＡはＬに直接的に連結されているか、またはＡはＥ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択されるか、あるいはＡは存在せず；
Ａは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、ＡはＯ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｎ（Ｒ），ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２），−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）またはＮＲＲ’であるか；あるいはＡはＭに連結されて、脂環式、脂肪族またはヘテロ脂環式ブリッジを形成し；
Ｍは存在するか、または存在せず、Ｍが存在する場合、Ｍはハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；あるいはＭはＡに連結されて、脂環式、脂肪族またはヘテロ脂環式ブリッジを形成し；
（８）Ｚ’は構造式３：
【化９】
2008545748.tif 000537
によって表され、
ここに、式３において、ＹはＨ、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノよりなる群から選択され、そしてＹは置換されていないか、あるいは所望により同一かまたは異なって、独立してＸ１１またはＸ１２から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１１は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して選択されるＸ１２部分の１以上で置換されていてもよく；
Ｘ１２はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニル尿素、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり、該アルキル、アルコキシおよびアリールは置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される１以上の部分で独立して置換されていてもよく；
ＺはＯ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｒ３１はＨ、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり、そしてＲ３１は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立してＸ１３またはＸ１４から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１３はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ１３は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して選択される１以上のＸ１４部分で置換されていてもよく；
Ｘ１４はヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、そして該アルキル、アルコキシ、およびアリールは置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なって、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される１以上の部分で置換されていてもよく；
Ｗは存在しても存在しなくてもよく、もしＷが存在すれば、ＷはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、またはＳ（Ｏ２）であり；
（９）Ｘは構造式４：
【化１０】
2008545748.tif 000538
によって表され、
ここに、式４においては、ａは２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは０、１、２、３、４または５であり；
ＡはＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ２９およびＲ２９’は、独立して、存在するか、または存在せず、もし存在すれば、同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−よりなる群から選択される１または２の置換基であり、ここに、Ｙ１およびＹ２は同一かまたは異なってもよく、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ２９およびＲ２９’は、該組み合わせが０ないし６の炭素原子の脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であるように一緒に連結され；
Ｒ３０は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルよりなる群から独立して選択される１または２の置換基であり；
（１０）Ｄは構造式５：
【化１１】
2008545748.tif 000539
によって表され、
ここに、式５においては、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−よりなる群から独立して選択される１または２の置換基であり、ここに、Ｙ１およびＹ２は同一かまたは異なってもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ３２およびＲ３４は、該組合せがシクロアルキル基の部分を形成するように一緒に連結され；
ｇは１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは０、１、２、３、４または５であり；そして
ＡはＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり、
（１１）但し、構造式２：
【化１２】
2008545748.tif 000540
が、
【化１３】
2008545748.tif 000541
であって、Ｗ’がＣＨまたはＮである場合、以下の条件排除（ｉ）および（ｉｉ）が共に適用される：
条件排除（ｉ）：Ｚ’は、Ｒ３６はＨ、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリールである−ＮＨ−Ｒ３６、−Ｒ３７がＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７ではなく：および
条件排除（ｉｉ）：Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの医薬上許容される塩、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステル、またはＲ３８がＣ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６ないし１０アリールまたはＣ７−１６アラルキルよりなる群から選択される−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８ではない］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化１４】
2008545748.tif 000542
［前記式ＶＩ中、
ＣａｐおよびＰ’は、独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノであり、ここに、該アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノの各々は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なってよく、かつ独立してＸ１およびＸ２から選択される１または２の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、およびＸ１は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なってもよく、かつ独立して選択される１以上のＸ２部分で独立して置換されていてもよく；
Ｘ２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここに、該アルキル、アルコキシ、およびアリールの各々は置換されていないか、あるいは所望により、同一かまたは異なってよく、かつ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される１以上の部分で独立して置換されていてもよく；
Ｗは存在してもしなくてもよく、Ｗが存在する場合、ＷはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは存在してもしなくてもよく、Ｑが存在する場合、ＱはＮ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合、Ｍは（ｉ）直接的にＡに連結されているか、あるいは（ｉｉ）ＭはＬ上の独立した置換基であり、そしてＡはＥ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；ＱおよびＭが共に存在しない場合、ＡはＬに直接的に連結されるか、あるいはＡは、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択される、Ｅ上の独立した置換基であり；
Ａは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、Ａは−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ２−、−（ＣＨＲ）Ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ−、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ２）であり、Ｑが存在しない場合、Ａは−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；Ａが存在しない場合、ＱおよびＥは結合によって連結されているか、あるいはＱはＭ上の独立した置換基であり；
Ｅは存在するか、または存在せず、もし存在すれば、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは存在してもしなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、そしてＥは位置１でマークされる炭素原子に直接的に連結され；
Ｊは存在してもしなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＲＲ’）Ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、かつＧが存在する場合、Ｌは位置２でマークされる窒素原子に直接的に連結され；
Ｌは存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するか、または存在せず；もしＭが存在し、かつＬが存在しない場合、Ｍは直接的かつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接的かつ独立してＥに連結され；
Ｍは存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）Ｐ、（ＣＨＲ）Ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）Ｐ、または（ＣＲＲ’）Ｐであり；
ｐは０ないし６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルよりなる群から選択され；
（ＣＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、該組合せがシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成するように一緒に連結でき；そして
Ｒ１はＮ（Ｒ）またはＯである］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化１５】
2008545748.tif 000543
［前記式ＶＩＩ中、
ＭはＯ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは０ないし４であり；
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【化１６】
2008545748.tif 000544
であり；
ここに、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノよりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｒ４およびＲ５は、部分
【化１７】
2008545748.tif 000545
が、ｋが０ないし２である
【化１８】
2008545748.tif 000546
によって表されるように、環状の５員ないし７員の環の部分を一緒に形成し；
Ｘは：
【化１９】
2008545748.tif 000547
よりなる群から選択され；
ここに、ｐは１ないし２であり、ｑは１ないし３であり、そしてＰ２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３はアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化２０】
2008545748.tif 000548
よりなる群から選択され；
ここに、ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺはＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は同一かまたは異なってよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシよりなる群から選択される］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化２１】
2008545748.tif 000549
［前記式ＶＩＩＩ中、
ＭはＯ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は−ＯＲ６、ＮＲ６Ｒ７または
【化２２】
2008545748.tif 000550
であり；
ここに、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノよりなる群から選択され；
Ｐ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｐ３はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールと縮合したシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｒ４およびＲ５は、部分
【化２３】
2008545748.tif 000551
が、ｋが０ないし２である
【化２４】
2008545748.tif 000552
によって表されるように、環状の５員ないし７員の環の一部を一緒に形成し；
Ｘは：
【化２５】
2008545748.tif 000553
よりなる群から選択され；
ここに、ｐは１ないし２であり、ｑは１ないし３であり、そしてＰ２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３はアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化２６】
2008545748.tif 000554
よりなる群から選択され；
ここに、ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺはＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は同一かまたは異なってよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシよりなる群から選択される］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化２７】
2008545748.tif 000555
［前記式ＩＸ中、
ＭはＯ、Ｎ（Ｈ）、またはＣＨ２であり；
ｎは０ないし４であり；
Ｒ１は−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【化２８】
2008545748.tif 000556
であり；
ここに、Ｒ６およびＲ７は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノよりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｒ４およびＲ５は、部分
【化２９】
2008545748.tif 000557
が、ｋが０ないし２である
【化３０】
2008545748.tif 000558
によって表されるように、環状の５員ないし７員の環の一部を一緒に形成し；
Ｘは
【化３１】
2008545748.tif 000559
よりなる群から選択され；
ここに、ｐは１ないし２であり、ｑは１ないし３であり、そしてＰ２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルアミノであり；そして
Ｒ３はアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化３２】
2008545748.tif 000560
よりなる群から選択され；
ここに、ＹはＯ、ＳまたはＮＨであり、そしてＺはＣＨまたはＮであり、そしてＲ８部分は同一かまたは異なってよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシよりなる群から選択される］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化３３】
2008545748.tif 000561
［前記式Ｘ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示される部分：
【化３４】
2008545748.tif 000562
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ），またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【化３５】
2008545748.tif 000563
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のシクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキル構造を形成し、同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結されて、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、所望により、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で独立して置換されていてもよい］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化３６】
2008545748.tif 000564
［前記式ＸＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示された部分：
【化３７】
2008545748.tif 000565
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールのいずれかを形成するように相互に連結され、換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になる；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
Ｙは以下の部分：
【化３８】
2008545748.tif 000566
から選択され、ここに、Ｙ３０およびＹ３１は
【化３９】
2008545748.tif 000567
から選択され、ここに、ｕは０ないし６の数であり；
ＸはＯ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
ＧはＮＨまたはＯであり；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結されて、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換されていてもよい］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化４０】
2008545748.tif 000568
［前記式ＸＩＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【化４１】
2008545748.tif 000569
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【化４２】
2008545748.tif 000570
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員の環状構造を形成するか、あるいはＲ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員の環状構造を形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換されていてもよい］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化４３】
2008545748.tif 000571
［前記式ＸＩＩＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【化４４】
2008545748.tif 000572
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され、換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【化４５】
2008545748.tif 000573
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり、そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいは代替的に：（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成できるか、またはＲ１５およびＲ１９は相互に連結して、５員ないし８員のヘテロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、あるいはＲ１５およびＲ２０は相互に連結して、５員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノ、およびニトロよりなる群から選択される１以上の基で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化４６】
2008545748.tif 000574
［前記式ＸＩＶ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、およびハロから選択されるか；
あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【化４７】
2008545748.tif 000575
が３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、あるいは６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’はＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
そしてＹは以下の部分：
【化４８】
2008545748.tif 000576
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員の環状構造を形成し、そして（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化４９】
2008545748.tif 000577
［前記式ＸＶ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；ＥおよびＪは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ７、ＳＲ、ハロ、およびＳ（Ｏ２）Ｒよりなる群から選択されるか、あるいはＥおよびＪは相互に直接的に連結して、３員ないし８員のシクロアルキル、または３員ないし８員のヘテロシクリル部分を形成でき；
ＺはＮ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、またはＯであり、但し、ＺがＯである場合、Ｇは存在するか、または存在せず、もしＧが存在し、ＺがＯであれば、ＧはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｇは存在してもしなくてもよく、もしＧが存在すれば、ＧはＣ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり、Ｇが存在しない場合、Ｚは直接的にＹに連結され；
Ｙは：
【化５０】
2008545748.tif 000578
よりなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択され、ここに、該ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々が、独立して、１ないし６の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有し；
ここに、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分の各々は置換されていないか、または所望により、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、ヒドラジド、およびヒドロキサメートよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化５１】
2008545748.tif 000579
［前記式ＸＶＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、ＮＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＮＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され、そして同様に、独立して、代替的に、ＣＨＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＣＨＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のシクロアルキルを形成するように相互に連結され；
Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｙは以下の部分：
【化５２】
2008545748.tif 000580
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｖ）同様に、独立して、Ｒ２２およびＲ２３は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたは４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｖｉ）同様に、独立して、Ｒ２４およびＲ２５は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたは４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、あるいは所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の基で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化５３】
2008545748.tif 000581
［前記式ＸＶＩＩ中、
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記に示した部分：
【化５４】
2008545748.tif 000582
が、３員、４員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、あるいは６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−アルキル−よりなる群から選択されるか；または代替的に、ＮＲＲ’におけるＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
Ｙは以下の部分から選択され：
【化５５】
2008545748.tif 000583
ここに、Ｙ３０は
【化５６】
2008545748.tif 000584
から選択され、
ここに、ｕは０ないし１であり；
ＸはＯ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
ＧはＮＨまたはＯであり；そして
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、およびＴ３は同一かまたは異なってよく、各々、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、あるいは代替的に、Ｒ１７およびＲ１８は相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、または所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化５７】
2008545748.tif 000585
［前記式ＸＶＩＩＩ中、
Ｒ８はアルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ９はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびシクロアルキルよりなる群から選択され；
ＡおよびＭは同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ２）Ｒ、およびハロから選択されるか；あるいはＡおよびＭは、式Ｉにおいて前記で示した部分：
【化５８】
2008545748.tif 000586
が、３員、４員、５員、６員、７員または８員のシクロアルキル、４員ないし８員のヘテロシクリル、６員ないし１０員のアリール、あるいは５員ないし１０員のヘテロアリールいずれかを形成するように相互に連結され、換言すれば、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍが一緒になり；
ＥはＣ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
ＬはＣ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
ＲおよびＲ’は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−、およびヘテロアリール−、アルキル−よりなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ｎ（ＲＲ’）におけるＲおよびＲ’は、Ｎ（ＲＲ’）が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され；
Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ−連結シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｙは以下の部分：
【化５９】
2008545748.tif 000587
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は同一かまたは異なってもよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は独立して相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ−連結シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は置換されていないか、または所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６０】
2008545748.tif 000588
［前記式ＸＩＸ中、
Ｚはヘテロシクリル部分、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）、および−Ｎ（ヘテロアリール）２よりなる群から選択され；
Ｒ１はＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一かまたは異なってよく、各々は、独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、ＮＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＮＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のヘテロシクリルを形成するように相互に連結され、同様に、独立して、代替的に、ＣＨＲ９Ｒ１０におけるＲ９およびＲ１０は、ＣＨＲ９Ｒ１０が４員ないし８員のシクロアルキルを形成するように相互に連結され；
Ｒ２およびＲ３は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；
Ｙは以下の部分：
【化６１】
2008545748.tif 000589
から選択され；
ここに、ＧはＮＨまたはＯであり；そしてＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は同一かまたは異なってよく、各々が、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルよりなる群から選択されるか、あるいは代替的に、（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は独立して相互に連結して、３員ないし８員のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１９は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ１６は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；そして（ｉｖ）同様に、独立して、Ｒ１５およびＲ２０は相互に連結して、４員ないし８員のヘテロシクリルを形成し；
ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は置換されていないか、または所望により、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロよりなる群から選択される１以上の部分で置換できる］
【化６２】
2008545748.tif 000590
［前記式ＸＸ中、
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ＹはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＢはＨ、式Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体、または式Ｒ７−ＳＯ２のスルホニルであり、ここに、
Ｒ７は（ｉ）所望によりカルボキシル、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；
（ｉｉ）所望によりカルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（ｉｉｉ）所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、あるいは所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキル；あるいは
（ｉｖ）所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ、または所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミドで置換されていてもよいＨｅｔ；
であり；
Ｒ６は、存在する場合、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、存在する場合、所望によりカルボキシル置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ３はＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ２はＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０であり、ここに、Ｒ２０は、所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい飽和または不飽和のＣ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であるか、あるいはＲ２０は、所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよいＣ６またはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであるか、
あるいはＲ２０は所望によりＲ２１で一置換、二置換、または三置換されていてもよいＨｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、ここに、各Ｒ２１は独立してＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；所望によりＣ１−６アルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６またはＣ１０のアリール、Ｃ７−１６アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換されていてもよいアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６またはＣ１０のアリール、Ｃ７−１６アラルキルあるいはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは所望によりＲ２２で置換されていてもよく；
ここに、Ｒ２２はＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；所望によりＣ１−６アルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミドまたは（低級アルキル）アミドであり；
Ｒ１は所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；そして
ＷはヒドロキシまたはＮ置換アミノである］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６３】
2008545748.tif 000591
［前記式ＸＸＩ中、
ＢはＨ、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１６アラルキル；その全てが所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＨｅｔもしくは（低級アルキル）−Ｈｅｔ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミドであるか；
あるいはＢは式Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体；式Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のカルボキシル；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−のアミド；式Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド；または式Ｒ４−ＳＯ２のスルホニルであり、ここに、
Ｒ４は（ｉ）所望によりカルボキシル、Ｃ１−６アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、アミド、または低級アルキルアミドで置換されていてもよいＣ１−１０アルキル；
（ｉｉ）全てが、所望により、ヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、アミド、または（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、もしくはＣ４−１０アルキルシクロアルキル；
（ｉｉｉ）所望によりＣ１−６アルキルで一置換または二置換されていてもよいアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミド；
（ｉｖ）全てが、所望により、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、または所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい、Ｃ６もしくはＣ１０のアリールもしくはＣ７−１６アラルキル；あるいは
（ｖ）共に所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、またはＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい、Ｈｅｔもしくは（低級アルキル）−Ｈｅｔ；
であり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
但し、Ｒ４がアミドまたはチオアミドである場合、Ｒ４は（ｉｉ）シクロアルコキシではなく；
ＹはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、全て所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、またはＣ７−１６アラルキルで置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ４−１０アルキルシクロアルキルであり；
Ｒ２はＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０であり、ここに、Ｒ２０は、その全てが所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい、飽和または不飽和のＣ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であるか、あるいはＲ２０は、全てが所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい、Ｃ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１４アラルキルであり、
あるいはＲ２０は、共に所望によりＲ２１で一置換、二置換または三置換されていてもよい、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、
ここに、各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；低級チオアルキル；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換または二置換されていてもよいアミノ；所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで一置換されていてもよいアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、Ｃ７−１４アラルキルまたはＨｅｔであり、該アリール、アラルキルまたはＨｅｔは所望によりＲ２２で置換されていてもよく；
ここに、Ｒ２２はＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；所望によりＣ１−６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；または所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＨｅｔであり；
Ｒ１はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ２−６アルキニルであり、全て、所望によりハロゲンで置換されていてもよい］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６４】
2008545748.tif 000592
［前記式ＸＸＩＩ中、
ＷはＣＨまたはＮであり、
Ｒ２１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはＮ（Ｒ２３）２であり、ここに、各Ｒ２３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２２はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−７アルコキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６もしくは１０のアリールまたはＨｅｔであり、ここに、Ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし４のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員の飽和または不飽和の複素環であり；
該シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔはＲ２４で置換されており、ここに、Ｒ２４はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２５）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２５であり、ここに、各Ｒ２５は独立して：Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであるか；あるいはＲ２４はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６であり、ここに、Ｒ２６はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３はヒドロキシ、ＮＨ２、または式−ＮＨ−Ｒ３１の基であり、ここに、Ｒ３１はＣ６もしくは１０のアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２であり、ここに、Ｒ３２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｄは、所望により：Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ｒ４１から独立して選択される１ないし３のヘテロ原子を含有してもよい５原子ないし１０原子の飽和または不飽和のアルキレン鎖であり、ここに、Ｒ４１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４２であり、ここに、Ｒ４２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ６もしくは１０のアリールであり；
Ｒ４はＨ、または該鎖Ｄのいずれかの炭素原子における１ないし３の置換基であり、該置換基は、独立して：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびＣ１−６チオアルキルよりなる群から選択され、そして
Ａは式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５のアミドであり、ここに、Ｒ５は：Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６もしくは１０のアリールおよびＣ７−１６アラルキルよりなる群から選択されるか；
あるいはＡはカルボン酸である］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６５】
2008545748.tif 000593
［前記式ＸＸＩＩＩ中、
Ｒ０は結合またはジフルオロメチレンであり；
Ｒ１は水素、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ２およびＲ９は、各々、独立して、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、各々、独立して、所望により置換されていてもよい（１，１−または１，２−）シクロアルキレン；または所望により置換されていてもよい（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレン；または所望により置換されていてもよい脂肪族、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基よりなる群から選択される１つの置換基で置換されたメチレンまたはエチレンであり、ここに、該メチレンまたはエチレンはさらに所望により脂肪族基置換基で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、各々、独立して、水素または所望により置換されていてもよい脂肪族基であり；
【化６６】
2008545748.tif 000594
は置換された単環アザ複素環または所望により置換されていてもよい多環アザヘテロシクリル、または所望により置換されていてもよい多環アザヘテロシクレニルであり、ここに、該不飽和は、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を有する環に対して末端側の環にあり、かつ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分が結合した環におけるものであり；Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−であり；そしてｎは０または１であり、
但し、
【化６７】
2008545748.tif 000595
が置換された
【化６８】
2008545748.tif 000596
である場合、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）−であって、Ｒ９は所望により置換されていてもよい脂肪族であるか；あるいはＲ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つは、所望により置換されていてもよい脂肪族基、所望により置換されていてもよい環状基または所望により置換されていてもよい芳香族基よりなる群から選択される１つの置換基で置換されたエチレンであり、ここに、該エチレンはさらに所望により脂肪族基置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ４は所望により置換されていてもよい脂肪族である］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化６９】
2008545748.tif 000597
［前記式ＸＸＩＶ中、
Ｗは
【化７０】
2008545748.tif 000598
であり；
ｍは０または１であり；
各Ｒ１はヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか、あるいは各Ｒ１は酸素原子であって、それらが各々結合するホウ素と一緒になって、５員ないし７員の環を形成し、ここに、該環原子は炭素、窒素または酸素であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、あるいは同一の窒素原子に結合した２つのＲ２基はその窒素原子と一緒になって、５員ないし７員の単環複素環系を形成し；ここに、任意のＲ２炭素原子は所望によりＪで置換されていてもよく；
Ｊはアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであり、所望により１ないし３のＪ１基で置換されていてもよく；
Ｊ１はアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌはアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、ここに、任意の水素は所望によりハロゲンで置換されていてよく、ここに、任意の末端炭素原子に結合した任意の水素またはハロゲン原子は所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ａ１は結合であり；
Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｘは結合、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＮ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｒ８は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４またはカルボキサミドであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよいか；あるいはＲ８およびＺは、それらが結合する原子と一緒になって、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよい窒素含有単環系または窒素含有二環系を形成し；
Ｒ１４はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）−であり、ここに、Ｒ７は前記定義に同じであり；
Ｚはアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ（Ｒ２）２であり、ここに、任意の炭素原子は所望によりＪで置換されていてもよく、ここに、Ｒ２は上で定義した通りであり；
Ａ２は結合または
【化７１】
2008545748.tif 000599
であり；
Ｒ９はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；
Ｍは、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここに、任意のアルキル炭素原子はヘテロ原子によって置換されていてもよく；
Ｖは結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｋは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１１）−であり、ここに、Ｒ１１は上で定義した通りであり；
Ｔは−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、―ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１２、または
【化７２】
2008545748.tif 000600
であり；
Ｒ１２は水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、これは所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよいか、あるいは第一のＲ１２および第二のＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよい単環系または二環系を形成し；
Ｒ１０はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、これは所望により１ないし３の水素Ｊ基で置換されていてもよく；
Ｒ１５はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、これは、所望により１ないし３のＪ基で置換されていてもよく；そして
Ｒ１６は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化７３】
2008545748.tif 000601
［前記式ＸＸＶ中、
ＥはＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）２であり；
Ｒ１は低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し；
Ｒ２は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキルまたは低級シクロアルキル−低級アルキルを表し；そして
Ｒ３は水素または低級アルキルを表すか；
あるいはＲ２およびＲ３は、一緒になって、所望によりヒドロキシによって置換されていてもよいジメチレンまたはトリメチレンを表し；
Ｒ４は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ５は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ６は水素または低級アルキルを表し；
Ｒ７は低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；
Ｒ８は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表し；
Ｒ９は低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを表す］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル、
【化７４】
2008545748.tif 000602
［前記式ＸＸＶＩ中、
Ｂは式Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体であり、ここに、Ｒ１１は所望によりカルボキシルで置換されていてもよいＣｌ−１０アルキルであるか；あるいはＲ１１は所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであり；
ａは０または１であり；
Ｒ６は存在する場合、カルボキシ（低級）アルキルであり；
ｂは０または１であり；
Ｒ５は、存在する場合、Ｃ１−６アルキル、またはカルボキシ（低級）アルキルであり；
ＹはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキルであり
Ｒ３はＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｗは式：
【化７５】
2008545748.tif 000603
の基であり；
ここに、Ｒ２は所望によりカルボキシルで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル；Ｃ６もしくはＣ１０のアリール；またはＣ７−１６アラルキルであるか；あるいは
Ｗは式：
【化７６】
2008545748.tif 000604
の基であり、
ここに、ＸはＣＨまたはＮであり；そして
Ｒ２’は、Ｘと連結して５員または６員の環を形成するＣ３−４アルキレンであり、該環は所望によりＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；カルボキシル；Ｒ１２；ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２’で置換されていてもよく、ここに、Ｒ１２およびＲ１２’は独立して：環状Ｃ３−１６アルキルまたは非環状Ｃ１−１６アルキルまたは環状Ｃ３−１６アルケニルまたは非環状Ｃ２−１６アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよく；該アルキルまたはアルケニルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよいか；あるいは
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、所望によりＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであり；該アリールまたはアラルキルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよく；
該環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは所望により第二の５員、６員または７員の環と縮合して、環状系または複素環を形成してもよく、該第二の環は所望によりＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０のアリールまたは複素環で置換されていてもよく；該第二の環は、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し；
Ｑは式：
【化７７】
2008545748.tif 000605
の基であり；
ここに、ＺはＣＨまたはＮであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＨ、共に所望によりチオまたはハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルケニルであり；そして
ＺがＣＨである場合、Ｒ１３はＨ；ＣＦ３；ＣＦ２ＣＦ３；ＣＨ２−Ｒ１４；ＣＨ（Ｆ）−Ｒ１４；ＣＨ２−Ｒ１４；ＮＲ１４Ｒ１４’；Ｓ−Ｒ１４；またはＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であり、ここに、Ｒ１４およびＲ１４’は独立して水素、環状Ｃ３−１０アルキルまたは非環状Ｃ１−１０アルキルまたは環状Ｃ３−１０アルケニルまたは非環状Ｃ２−１０アルケニルであり、該アルキルまたはアルケニルは所望によりＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロまたはカルボキシルで置換されていてもよく；該アルキルまたはアルケニルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよいか；あるいは
Ｒ１４およびＲ１４’は、独立して、所望によりＣ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよいか、あるいはさらなるＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、または複素環で置換されていてもよいＣ６もしくはＣ１０のアリールまたはＣ７−１６アラルキルであり、該アリールまたはアラルキルは、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよく；
該環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは所望により第二の５員、６員または７員の環と縮合して、環状系または複素環を形成してもよく、該第二の環は、所望により、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されていてもよいか、あるいはさらなるＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリール、または複素環で置換されていてもよく；該第二の環は、所望により、Ｏ、Ｓ、およびＮよりなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよいか；
あるいはＲ１４およびＲ１４’は、独立して、Ｎと一緒に結合した場合に、所望によりさらなるＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６もしくはＣ１０のアリールまたは複素環と縮合してもよい３員ないし６員の窒素含有環を形成するＣ１−４アルキルであり；
但し、ＺがＣＨである場合、Ｒ１３はα−アミノ酸またはそのエステルではなく；ＺがＮである場合、Ｒ１３はＨ；カルボキシ；所望によりカルボキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ＣＨ２−Ｒ１４；ＣＨＲ１４Ｒ１４’；ＣＨ（Ｆ）−Ｒ１４；Ｏ−Ｒ１４；ＮＲ１４Ｒ１４’またはＳ−Ｒ１４であり、ここに、Ｒ１４およびＲ１４’は上で定義した通りであるか；あるいは
Ｑは式：
【化７８】
2008545748.tif 000606
のホスホネート基であり；
ここに、Ｒ１５およびＲ１６は独立してＣ６−２０アリールオキシであり；そしてＲ１は上で定義した通りである］
あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物またはエステル；
のうちの少なくとも１つの化合物と、式Ｉ〜式ＸＸＶＩのうちの少なくとも１つ化合物の放出を制御する徐放担体とを含む、徐放投薬処方物。
【請求項２】
被験体においてＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を変調するための組成物であって、該組成物は、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼインヒビターを、請求項１に記載の徐放処方物において含む、組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの化合物は、ＨＣＶに関連する障害を処置、予防、および／または改善する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物は、
【化８０】
2008545748.tif 000607
およびその医薬上許容される塩または溶媒和物よりなる群から選択される、請求項１に記載の徐放投薬処方物。
【請求項５】
前記投薬処方物は、前記少なくとも１つの化合物の平均Ｃｍｉｎ血漿濃度を、約１５０ｎｇ／ｍｌ以上に維持し得る、請求項１に記載の徐放投薬処方物。
【請求項６】
前記徐放投薬処方物は、概日リズムと一致するように非対称パターンで投与されるのに適している、請求項１に記載の徐放投薬処方物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの化合物は、前記少なくとも１つの化合物および／または免疫変調剤と異なる少なくとも１つの抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１に記載の徐放投薬処方物。
【請求項８】
前記徐放担体は、イオン交換樹脂、および膨潤性ポリマーよりからなる群から選択される、請求項１に記載の徐放投薬処方物。
【国際調査報告】
2008545748.tif 000608
2008545748.tif 000609
2008545748.tif 000610
2008545748.tif 000611
2008545748.tif 000612
2008545748.tif 000613
2008545748.tif 000614
2008545748.tif 000615
2008545748.tif 000616
2008545748.tif 000617
2008545748.tif 000618
2008545748.tif 000619
2008545748.tif 000620
2008545748.tif 000621