(57)【要約】  本発明は、下記の一般式(１)(式中、X-は、特許請求の範囲および明細書において示した意味を有し得る)のチオトロピウム塩の新規な製造方法に関する。【化１】2008510774.tif 000018
2008510774.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式１：
【化１】
2008510774.tif 000011
(式中、X-は、一価の負電荷を有するアニオン、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートの中から選ばれたアニオンを示し得る)
のチオトロピウム塩の製造方法であって、下記の式２：
【化２】
2008510774.tif 000012
(式中、X-は、前記で示した意味を有し得る)
の化合物を、現場生成させた下記の式３：
【化３】
2008510774.tif 000013
(式中、Rは、N-イミダゾリル、N-トリアゾリル、-O-C(=NR')-NHR”、-O-SO2-フェニル、-O-SO2-フェニル-メチル、-O-SO2-R'-O-CO-C(メチル)3、-O-CO-フェニル-NO2、塩素、臭素、-N3および-O-(P=O)R'''の中から選ばれた基であり；また、R'は、C1〜C4-アルキルまたはC3〜C6-シクロアルキルを示し；R”は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C4-アルキレン-N(C1〜C4-アルキル)2示し；R'''は、C1〜C4-アルキル、-O-C1〜C4-アルキル、フェニルまたは-O-フェニルを示し；
R1およびR2は、同一または異なるものであり得、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニルを示し得、また、フェニルは、1個以上のC1〜C4-アルキル基で置換されていてもよい)
の化合物と、適切な溶媒中で、適切な塩基を添加することによってワンステップで反応させて、下記の式４：
【化４】
2008510774.tif 000014
(式中、基X-、R1およびR2は、前記で示した意味を有し得る)
の化合物を得、該式４の化合物を、単離することなく、適切な酸または適切な脱シリル化試薬によるシリル基を開裂させながらの反応によって式１の化合物に転換することを特徴とする前記製造方法。
【請求項２】
X-が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート、好ましくは塩化物、臭化物またはメタンスルホネート、とりわけ好ましくは臭化物の中から選ばれる一価の負電荷を有するアニオンである、請求項１記載の式１のチオトロピウム塩の製造方法。
【請求項３】
前記反応を、現場生成させた式３の化合物によって実施し；Rが、N-イミダゾリル、N-トリアゾリル、-O-C(=NR')-NHR”、-O-SO2-フェニル-メチル、-O-CO-C(メチル)3および塩素の中から選ばれた基であり；また、R'は、メチル、エチルまたはシクロヘキシルを示し；R”は、メチル、エチル、シクロヘキシル、C2〜C3-アルキレン-N(メチル)2またはC2〜C3-アルキレン-N(エチル)2示し；そして、R1およびR2が、同一または異なるものであり得、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを示す、請求項１または２記載の式１のチオトロピウム塩の製造方法。
【請求項４】
前記反応を、現場生成させた式３の化合物によって実施し；Rが、N-イミダゾリル、N-トリアゾリル、-O-C(=N-シクロヘキシル)-NHシクロヘキシル、-O-C(N=-エチル)-NH-CH2-CH2-CH2-NMe2および-O-CO-C(メチル)3、好ましくはN-イミダゾリルまたはN-トリアゾリル、とりわけ好ましくはN-イミダゾリルの中から選ばれた基であり；そして、R1およびR2が、同一または異なるものであり得、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、好ましくはメチルまたはエチル、とりわけ好ましくはメチルを示し；R2が、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示す、請求項１、２または３記載の式１のチオトロピウム塩の製造方法。
【請求項５】
前記式３の化合物を、ジチエニルグリコール酸またはジチエニルグリコール酸のアルカリ金属塩をカルボニルジイミダゾール、カルボニル-ジ1,2,4-トリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、エチル-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、トルエン塩化スルホニル、塩化ピバロイル、無水ニトロ安息香酸、塩化オキサリル、ホスゲン、塩化スルホニルおよび塩化リンの中から選ばれたカップリング試薬と反応させ、その後、下記の式５：
【化５】
2008510774.tif 000015
(式中、基R1およびR2は、前記で示した意味を有し得；Lは、好ましくは、ハライド、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートおよびパラ-トルエンスルホネートから選ばれた離脱基である)
のシリル化合物を添加することによって適切な溶媒中で現場生成させる、請求項１〜４の１項記載の式１のチオトロピウム塩の製造方法。
【請求項６】
前記溶媒を、アセトニトリル、ニトロメタン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびスルホランの中から選択する、請求項５記載の式１のチオトロピウム塩の製造方法。
【請求項７】
下記の式３の化合物：
【化６】
2008510774.tif 000016
(式中、R、R1およびR2は、請求項１〜５において示した意味を有し得る)。
【請求項８】
下記の式４の化合物：
【化７】
2008510774.tif 000017
(式中、X-、R1およびR2は、請求項１〜５において示した意味を有し得る)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の一般式１のチオトロピウム塩の新規な製造方法に関する：
【化１】
2008510774.tif 000003
(式中、X-は、特許請求の範囲および本明細書において示した意味を有し得る)。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
抗コリン作用薬は、多くの疾患を治療するのに有利に使用し得る。例えば、喘息またはCOPD (慢性閉塞性肺疾患)の治療をとりわけ挙げることができる。スコピン、トロペノールまたはトロピンの基本構造を有する抗コリン作用薬は、これらの疾患の治療用に、例えば、WO 02/03289号によって提案されている。さらにまた、臭化チオトロピウムは、高効能性の抗コリン作用薬として、従来技術において詳細に開示されている。臭化チオトロピウムは、例えば、EP 418 716 A1号から公知である。
上述の従来技術に開示されているスコピンエステル類の製造のための合成方法以外に、スコピンエステル類の製造方法は、WO 03/057694号に詳細に開示されている。
本発明の目的は、一般式１の化合物を、従来技術に対する改良である方法において、より容易に合成することを可能にする改良された工業的合成方法を提供することである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の詳細な説明
本発明は、下記の式１：
【化２】
2008510774.tif 000004
(式中、X-は、一価の負電荷を有するアニオン、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートの中から選ばれたアニオンを示し得る)
のチオトロピウム塩の製造方法に関し、下記の式２：
【化３】
2008510774.tif 000005
(式中、X-は、前記で示した意味を有し得る)
の化合物を、現場生成させた下記の式３：
【化４】
2008510774.tif 000006
(式中、Rは、N-イミダゾリル、N-トリアゾリル、-O-C(=NR')-NHR”、-O-SO2-フェニル、-O-SO2-フェニル-メチル、-O-SO2-R'-O-CO-C(メチル)3、-O-CO-フェニル-NO2、塩素、臭素、-N3および-O-(P=O)R'''の中から選ばれた基であり；また、R'は、C1〜C4-アルキルまたはC3〜C6-シクロアルキルを示し；R”は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C1〜C4-アルキレン-N(C1〜C4-アルキル)2を示し；R'''は、C1〜C4-アルキル、-O-C1〜C4-アルキル、フェニルまたは-O-フェニルを示し；
R1およびR2は、同一または異なるものであり得、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはフェニルを示し得、また、フェニルは、1個以上のC1〜C4-アルキル基で置換されていてもよい)
の化合物と、適切な溶媒中で、適切な塩基を添加することによってワンステップで反応させて、下記の式４：
【化５】
2008510774.tif 000007
(式中、基X-、R1およびR2は、前記で示した意味を有し得る)
の化合物を得、該式４の化合物を、単離することなく、適切な酸または適切な脱シリル化試薬によるシリル基を開裂させる反応によって式１の化合物に転換することを特徴とする。
【０００４】
好ましくは、本発明は、X-が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート、好ましくは塩化物、臭化物またはメタンスルホネート、とりわけ好ましくは臭化物の中から選ばれる一価の負電荷を有するアニオンである、式１のチオトロピウム塩の製造方法に関する。
本発明に従うとりわけ好ましい方法は、上記反応を、現場生成させた式３の化合物によって実施し；Rが、N-イミダゾリル、N-トリアゾリル、-O-C(=NR')-NHR”、-O-SO2-フェニル-メチル、-O-CO-C(メチル)3および塩素の中から選ばれた基であり；また、R'は、メチル、エチルまたはシクロヘキシルを示し；R”は、メチル、エチル、シクロヘキシル、C2〜C3-アルキレン-N(メチル)2またはC2〜C3-アルキレン-N(エチル)2示し；そして、R1およびR2が、同一または異なるものであり得、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを示すことを特徴とする。
本発明に従うとりわけ好ましい方法は、上記反応を、現場生成させた式３の化合物によって実施し；Rが、N-イミダゾリル、N-トリアゾリル、-O-C(=N-シクロヘキシル)-NHシクロヘキシル、-O-C(N=-エチル)-NH-CH2-CH2-CH2-NMe2および-O-CO-C(メチル)3、好ましくはN-イミダゾリルまたはN-トリアゾリル、とりわけ好ましくはN-イミダゾリルの中から選ばれた基であり；そして、R1およびR2が、同一または異なるものであり得、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、好ましくはメチルまたはエチル、とりわけ好ましくはメチルを示し；R2が、メチルまたはエチル、好ましくはメチルを示すことを特徴とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
アルキル基なる用語は、他の基の一部であるものを含み、1〜4個の炭素原子を有する枝分れおよび枝分れしていないアルキル基を称する。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチルがある。特に断らない限り、上記で使用する用語プロピルまたはブチルは、可能性あるその異性体形のすべてを含む。例えば、用語プロピルは、２つの異性体基n-プロピルおよびイソ-プロピルを含み；一方、用語ブチルは、n-ブチル、イソ-ブチル、sec.-ブチルおよびtert.-ブチルを含む。
アルキレンブリッジまたはアルキレン基なる用語は、特に断らない限り、1〜4個の炭素原子を有する枝分れおよび枝分れしていないアルキル基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンブリッジを称する。とりわけ好ましいのは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンブリッジである。特に断らない限り、上記で使用する用語エチレン、プロピレン、ブチレンは、可能性ある異性体形の全てを含む。
フェニル-メチルおよびフェニル-NO2なる用語は、メチルまたはNO2で置換されているフェニル環を示す。全ての可能性ある異性体(オルソ、メタまたはパラ)が含まれるが、パラ-またはメタ-置換体がとりわけ好ましい。
シクロアルキル基なる用語は、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを称する。
【０００６】
本方法は、以下に説明するようにして実施し得る。まず、式３の化合物は、適切な溶媒中で現場生成させる。用語“現場(in situ)”とは、式３の化合物を、その後単離することなく調製することを示す。式３の化合物は、ジチエニルグリコール酸、好ましくはジチエニルグリコール酸のアルカリ金属塩、とりわけ好ましくはジチエニルグリコール酸ナトリウムを、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジ-1,2,4-トリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、エチル-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、トルエン塩化スルホニル、塩化ピバロイル、無水ニトロ安息香酸、塩化オキサリル、ホスゲン、塩化スルホニルおよび塩化リンの中から選ばれたカップリング試薬、好ましくはカルボニルジイミダゾール、カルボニルジ-1,2,4-トリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、エチル-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、とりわけ好ましくはカルボニルジイミダゾールと、適切な溶媒中で、好ましくは極性非プロトン有機溶媒中で、とりわけ好ましくはアセトニトリル、ニトロメタン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびスルホラン、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはN-メチルピロリドンの中から選ばれた溶媒中で、-20℃〜-60℃、好ましくは-10℃〜-45℃、とりわけ好ましくは-10℃〜-25℃の温度で反応させ、その後、下記の式５：
【化６】
2008510774.tif 000008
(式中、基R1およびR2は、上記で示した意味を有し得；Lは、好ましくは、ハライド、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートおよびパラ-トルエンスルホネートの中から選ばれた離脱基、とりわけ好ましくはメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、臭素または塩素であり、また、臭素または塩素も好ましく、塩素は本発明に従ってとりわけ重要である)
のシリル化合物を添加することによって調製する。
【０００７】
シリル化合物５は、上述の溶媒中のジチエニルグリコール酸またはジチエニルグリコール酸塩とカップリング試薬との混合物に、必要に応じて、例えば、ピリジン、イミダゾールまたはN-アルキルアミンのような塩基の存在下に添加するかまたは先ず上述のジチエニルグリコール酸またはジチエニルグリコール酸塩と一緒に上述の溶媒中に、必要に応じて、例えば、ピリジン、イミダゾールまたはN-アルキルアミンのような塩基の存在下に入れ、次いで上述のカップリング試薬と混合するかのいずれかによって添加し得る。
好ましくは、式３の化合物を形成させるための上述の３つの成分は、化学量論量で添加するが、所望であれば、反応を過剰に存在する３つの成分の１つ(例えば、1.1〜1.5当量)によって実施してもよい。この時点で、現場生成させる式３の化合物１モル当り、好ましくは0.2〜1.5L、とりわけ好ましくは0.3〜1Lの特定の溶媒が使用される。
上記３つの成分の全てを添加した後、得られた溶液を、上記の温度で、約5分〜2時間、好ましくは10分〜1時間、とりわけ好ましくは20〜40分間、例えば、撹拌することによって混合して一般式３の化合物を形成させる。
その後、式２の化合物をそのようにして得られた溶液に添加する。この添加は、１種以上の上述の溶媒中の式２の化合物の溶液または懸濁液を添加するか、または、好ましくはバッチ法式で、実際の式２の化合物を添加するかのいずれかによってなし得る。式２の化合物を１種以上の溶媒中に溶解または懸濁させた後に添加する場合は、式３の化合物の現場調製において使用するのと同じ溶媒を使用するのが好都合である。
式２の化合物を添加する量は、現場生成させた式３の化合物の量によって決定する。上記３成分のジチエニルグリコール酸またはジチエニルグリコール酸塩、カップリング試薬および式５の化合物を化学量論量で使用して式３の化合物を形成させる場合、式３の化合物は、上記３成分のジチエニルグリコール酸またはジチエニルグリコール酸塩、カップリング試薬および式５の化合物において使用するモル量で存在する。上記３成分のジチエニルグリコール酸またはジチエニルグリコール酸塩、カップリング試薬および式５の化合物を化学量論量で使用しないで式３の化合物を形成させる場合、式３の化合物は、上記３つの出発化合物のジチエニルグリコール酸またはジチエニルグリコール酸塩、カップリング試薬および式５の化合物のうちの最少量で存在する特定の１つのモル量で存在する。
式２の化合物の現場生成させた式３の化合物に対するモル比は、好ましくは、2：1〜1：5、好ましくは1.5：1〜1：3、とりわけ好ましくは1.1〜1：2の範囲内に維持するが、本発明に従う1：1〜1：1.5の比は、とりわけ重要である。
【０００８】
式３の化合物の添加後、得られた反応混合物を、適切な溶媒中に取込ませた塩基と混合する。本発明に従う適切な溶媒は、上述した溶媒である。好ましくは、この場合に使用する溶媒は、式３の化合物を形成させるのに使用する溶媒でもある。使用する塩基は、有機または無機塩基であり得る。使用する有機塩基は、好ましくは、例えばアルカリ金属とイミダゾールまたは水素化アルカリ金属とイミダゾールから現場生成させ得るアルカリ金属イミダゾリドであり得る。好ましいアルカリ金属イミダゾリドとしては、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのイミダゾリドがあり、ナトリウムまたはリチウムイミダゾリドが本発明に従って好ましい。とりわけ好ましいのは、立体障害性アルコールのアルカリ金属アルコシドである(例えば、カリウムtert.ブトキシド)。本発明に従う他の好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDSまたはNaHMDS)の中から選ばれる。適切な無機塩基としては、好ましくは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの水素化物がある。水素化ナトリウムは、無機塩基としてとりわけ好ましく使用される。
好ましくは、使用する式２の化合物１モル当り、0.5〜2モル、とりわけ好ましくは1〜1.5モルの塩基が添加される。しかしながら、本発明に従う方法の範囲内においては、使用する式２の化合物１モル当り、僅かに1〜1.1モルの塩基が添加されれば一般に十分である。
塩基の溶液または懸濁液を調製するには、塩基１モル当り0.2〜1.5L、とりわけ好ましくは0.3〜1Lの特定の溶媒を使用する。
塩基は、好ましくは、-20℃〜60℃、好ましくは0〜45℃、とりわけ好ましくは0〜25℃の温度で添加する。塩基の添加後、得られた混合物を約10分〜6時間、好ましくは30分〜3時間、とりわけ好ましくは45分〜1.5時間一定温度で撹拌して式４の化合物を形成させる。
【０００９】
現場生成させた式４の化合物から式１の化合物を遊離させるには、適切な酸H-Xを、好ましくは、10℃よりも低い温度、とりわけ好ましくは約0℃で添加する。好ましくは、酸の選択は、所望する一般式１の最終生成物中のアニオンX-に依存する。必要に応じて、本発明の範囲内においては、酸H-X以外に、好ましくはフッ化アンモニウム類、とりわけ好ましくはテトラブチルフッ化アンモニウム、テトラエチルフッ化アンモニウム、ベンジルトリメチルフッ化アンモニウム、テトラヘキシルフッ化アンモニウム、テトラオクチルフッ化アンモニウム；または、遊離の、または、例えばフッ化ピリジニウムもしくはトリエチルアミン-HFのような複合体化したフッ化水素の中から選ばれた適切な脱シリル化試薬も添加し得る。
上述の酸の１つを使用する別法として、式１の化合物は、専ら上記の脱シリル化試薬を使用して遊離させてもよい。
X-が臭素である一般式１の化合物を本発明の範囲内で好ましく合成する限りにおいて、本発明に従う好ましい下記の臭化チオトロピウムの調製手順を説明する。当業者にとっては、試薬H-XまたはY-F [Yは、プロトンまたは金属カチオンのようなカチオン；または、アンモニウム、アルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウムまたはピリジニウム、または、例えば三フッ化アンモニウム-HFのような複合体；または、例えば、ジエチルアミノイオウトリフルオライド(DAST)のような他の幾つかのフッ化物供与体]を適切に選択することによって、相応する手順を使用してX-が臭素を示さない化合物を同様にして調製し得ることは明白であろう。
X- = 臭素である式１の化合物(= 臭化チオトロピウム)を調製するには、使用する式２の化合物基準で、好ましくは0.2〜20モル、好ましくは0.5〜15モル、とりわけ好ましくは1〜14モルの臭化水素を一定温度で添加する。使用する臭化水素は、ガス状または好ましくは飽和溶液の形のいずれかで添加し得る。好ましくは、本発明によれば、臭化水素は、氷酢酸または水中に溶解させた後に添加する。とりわけ好ましくは、氷酢酸中33%臭化水素溶液を使用するか、または、とりわけ好ましくは、臭化水素を水性62%臭化水素酸として使用する。この酸は、好ましくは、反応混合物の温度が20℃を越えないように十分にゆっくり添加する。添加を終えた後、混合物を、一定温度で、必要に応じて氷により冷却しながら撹拌する(0.5〜6時間)。
【００１０】
操作は、とりわけ実施例において詳細しているようにして、それ自体は公知の方法によって実施し得る。例えば、反応混合物を、プロトン溶媒、好ましくはアルコール、とりわけ好ましくはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールと混合する。本発明によれば、使用する式２の化合物１モル当り、好ましくは0.5〜20L、とりわけ好ましくは0.7〜13Lのアルコールを添加し、得られた混合物を、0〜60℃、好ましくは10〜45℃、とりわけ好ましくは15〜25℃の温度で約0.5〜6時間、好ましくは0.5〜5時間、とりわけ好ましくは0.5〜4時間撹拌する。
最後に、得られた溶液を、より非極性の有機溶媒、好ましくはケントン(例えば、アセトンまたはメチルエチルケトンのような)、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールまたはアミルアルコールのような)、トルエン、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メチル-tert.-ブチル-エーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンの中から選ばれた溶媒、とりわけ好ましくはイソプロパノール、トルエンまたはアセトンと混合する。
十分に混合した後、晶出する生成物を分別し、上述の溶媒で洗浄する。存在し得る水溶性不純物を分別するには、粗生成物を、水または臭化物水溶液、例えば、臭化ナトリウムまたはカリウム溶液で処理し得る。
そのようにして得られた式１の化合物のより広範な精製は、必要に応じて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、或いは、例えば、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような適切な溶媒からの、必要に応じての活性炭による前処理と一緒の再結晶化によって実施し得る。
【００１１】
式１の化合物の本発明に従う製造方法における中間体としてのその中心的重要性に鑑み、本発明は、さらに、下記の式３の化合物にも関する：
【化７】
2008510774.tif 000009
(式中、R、R1およびR2は、それら自体、上記で示した意味を有し得る)。
【００１２】
式１の化合物の本発明に従う製造方法における中間体としてのその中心的重要性に鑑み、本発明は、さらに、下記の式４の化合物にも関する：
【化８】
2008510774.tif 000010
(式中、X-、R1およびR2は、それら自体、上記で示した意味を有し得る)。
【００１３】
また、本発明は、式１の化合物の製造における上述の式３の化合物の使用にも関する。
また、本発明は、式１の化合物の製造における上述の式４の化合物の使用にも関する。
以下の実施例は、例として実施する可能性ある合成方法を例示する。これらの実施例は、単なる例として説明する可能性ある方法として解釈すべきであり、本発明をこれら実施例の内容に限定するものではない。
【実施例】
【００１４】
合成例１
5.43g (50ミリモル)のクロロトリメチルシランを、25mlのN-メチルピロリドン(NMP)中の13.1g (50ミリモル)のジチエニルグリコール酸ナトリウムと8.1g (50ミリモル)のカルボニルジイミダゾールの混合物に20℃で滴下により添加する。
30分間の撹拌後、9.38g (37.5ミリモル)のスコピンメソブロマイドを添加し、15mlのNMP中の2.59g (38ミリモル)のイミダゾールと1.52g (38ミリモル)の水素化ナトリウム(60%)の溶液を20℃で滴下により添加し、混合物を20℃で1時間撹拌する。
0℃に冷却した後、50mlの氷酢酸中33%臭化水素溶液を、温度が20℃を越えないようにしなから、滴下により添加する。その後、50mlのメタノールを添加し、混合物を20℃で1時間撹拌する。反応混合物を200mlのトルエンで2回抽出し、トルエン相を分離した後、150mlのイソプロパノールから0℃で結晶化させる。粗生成物を濾別し、30mlの冷イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥させる。
収量：15.0g (85%、スコピンメソブロマイド基準で)。
【００１５】
合成例２
5.43g (50ミリモル)のクロロトリメチルシランを、25mlのジメチルアセトアミド中の13.1g (50ミリモル)のジチエニルグリコール酸ナトリウムと8.1g (50ミリモル)のカルボニルジイミダゾールの混合物に20℃で滴下により添加する。
30分間の撹拌後、9.38g (37.5ミリモル)のスコピンメソブロマイドを添加し、30mlのジメチルアセトアミド中の2.59g (38ミリモル)のイミダゾールと1.52g (38ミリモル)の水素化ナトリウム(60%)の溶液を20℃で滴下により添加し、混合物を20℃で1時間撹拌する。
-4℃に冷却した後、50mlの氷酢酸中33%臭化水素溶液を、温度が20℃を越えないようにしなから、滴下により添加する。その後、50mlのメタノールを添加し、混合物を20℃で3時間撹拌する。反応混合物を500mlのトルエンで抽出し、トルエン相を分離した後、0℃の150mlのイソプロパノールから結晶化させる。粗生成物を濾別し、30mlの冷イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥させる。
収量：14.1g (80％、スコピンメソブロマイド基準で)。
【００１６】
合成例３
5.43g (50ミリモル)のクロロトリメチルシランを、25mlのジメチルホルムアミド(DMF)中の13.1g (50ミリモル)のジチエニルグリコール酸ナトリウムと8.1g (50ミリモル)のカルボニルジイミダゾールの溶液に20℃で滴下により添加する。
30分間の撹拌後、12.5g (50ミリモル)のスコピンメソブロマイドを添加し、15mlのジメチルホルムアミド中の2.59g (38ミリモル)のイミダゾールと1.52g (38ミリモル)の水素化ナトリウム(60%)の溶液を20℃で滴下により添加し、混合物を20℃で1時間撹拌する。
-5℃に冷却した後、50mlの氷酢酸中33%臭化水素溶液を、温度が20℃を越えないようにしなから、滴下により添加する。その後、20mlのメタノールを添加し、混合物を20℃で1時間撹拌する。反応混合物を200mlのトルエンで2回抽出し、トルエン相を分離した後、5℃の150mlのイソプロパノールから結晶化させる。粗生成物を濾別し、120mlのメタノールから5gの活性炭を添加して再結晶化させる。0℃に冷却した後、得られた臭化チオトロピウムを濾別し、5mlの冷メタノールで洗浄し、真空乾燥させる。
収量：15.0g (64％、スコピンメソブロマイド基準で)。
【００１７】
合成例４
5.43g (50ミリモル)のクロロトリメチルシランを、25mlのジメチルホルムアミド中の13.1g (50ミリモル)のジチエニルグリコール酸ナトリウムと8.1g (50ミリモル)のカルボニルジイミダゾールの溶液に20℃で滴下により添加する。
30分間の撹拌後、12.5g (50ミリモル)のスコピンメソブロマイドを添加し、15mlのDMF中の2.59g (38ミリモル)のイミダゾールと1.52g (38ミリモル)の水素化ナトリウム(60%)の溶液を20℃で滴下により添加し、混合物を20℃で1時間撹拌する。
-5℃に冷却した後、50mlの氷酢酸中33%臭化水素溶液を、温度が20℃を越えないようにしなから、滴下により添加する。その後、20mlのメタノールを添加し、混合物を20℃で1時間撹拌する。反応混合物を200mlのトルエンで2回抽出し、トルエン相を分離した後、5℃の150mlのイソプロパノールから結晶化させる。粗生成物を濾別し、120mlのメタノールから5gの活性炭を添加して再結晶化させる。0℃に冷却した後、得られた臭化チオトロピウムを濾別し、5mlの冷メタノールで洗浄し、真空乾燥させる。そのようにして得られた結晶を20mlの水に90℃で溶解し、臭化チオトロピウムの一水和物を15℃に冷却することによって結晶化させる。生成物を濾別し、7mlの水と8mlのアセトンで洗浄し、吸引濾過により乾燥させる。
収量：9.8g (40％、スコピンメソブロマイド基準で)。
【００１８】
合成例５
5.43g (50ミリモル)のクロロトリメチルシランを、25mlのジメチルホルムアミド中の13.1g (50ミリモル)のジチエニルグリコール酸ナトリウムと8.1g (50ミリモル)のカルボニルジイミダゾールの混合物に20℃で滴下により添加する。
30分間の撹拌後、12.5g (50ミリモル)のスコピンメソブロマイドを添加し、15mlのジメチルホルムアミド中の2.59g (38ミリモル)のイミダゾールと1.52g (38ミリモル)の水素化ナトリウム(60%)の溶液を20℃で滴下により添加し、混合物を20℃で1時間撹拌する。
0℃に冷却した後、5mlの氷酢酸中33%臭化水素溶液を、温度が20℃を越えないようにしなから、滴下により添加する。その後、120mlのTHF中1M テトラブチルフッ化アンモニウム(0.12ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌する。反応混合物を800mlのジクロロメタンと混合し、周囲温度で1時間撹拌する。結晶化粗生成物を濾別し、120mlのメタノールから5gの活性炭を添加して再結晶化させる。0℃に冷却した後、得られた臭化チオトロピウムを濾別し、冷メタノールで洗浄し、真空乾燥させる。
収量：9.5g (44％、スコピンメソブロマイド基準で)。
【００１９】
合成例６
5.43g (50ミリモル)のクロロトリメチルシランを、25mlのジメチルホルムアミド中の13.1g (50ミリモル)のジチエニルグリコール酸ナトリウムの溶液に20℃で滴下により添加する。周囲温度で30分間の撹拌後、8.1g (50ミリモル)のカルボニルジイミダゾールをバッチ方式で添加し、混合物をさらに10分間撹拌する。その後、10g (40ミリモル)のスコピンメソブロマイドを添加し、15mlのジメチルホルムアミド中の2.59g (38ミリモル)のイミダゾールと1.52g (38ミリモル)の水素化ナトリウム(60%)の溶液を20℃で滴下により添加し、混合物を20℃で1時間撹拌する。
-5℃に冷却した後、50mlの氷酢酸中33%臭化水素溶液を、温度が20℃を越えないようにしなから、滴下により添加する。その後、20mlのメタノールを添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌する。反応混合物を200mlのトルエンで抽出し、150mlのイソプロパノールから、5℃に冷却することによって結晶化させる。結晶化させた粗生成物を濾別し、120mlのメタノールから5gの活性炭を添加して再結晶化させる。0℃に冷却した後、得られた臭化チオトロピウムを濾別し、冷メタノールで洗浄し、真空乾燥させる。生成物を24mlの水に90℃で溶解し、臭化チオトロピウムの一水和物を15℃に冷却することによって結晶化させる。生成物を濾別し、6.5mlの水と10.5mlのアセトンで洗浄し、乾燥させる。
収量：8.1g (42％、スコピンメソブロマイド基準で)。
【００２０】
合成例７
5.43g (50ミリモル)のクロロトリメチルシランを、25mlのジメチルホルムアミド中の13.1g (50ミリモル)のジチエニルグリコール酸ナトリウムの溶液に20℃で滴下により添加する。周囲温度で30分間の撹拌後、8.1g (50ミリモル)のカルボニルジイミダゾールをバッチ方式で添加し、混合物をさらに10分間撹拌する。その後、10g (40ミリモル)のスコピンメソブロマイドを添加し、15mlのジメチルホルムアミド中の2.59g (38ミリモル)のイミダゾールと1.52g (38ミリモル)の水素化ナトリウム(60%)の溶液を20℃で滴下により添加し、混合物を20℃で1時間撹拌する。
10℃に冷却した後、6mlの氷酢酸中33%臭化水素溶液を、温度が20℃を越えないようにしなから、滴下により添加する。その後、120mlのTHF中1M テトラブチルフッ化アンモニウム(0.12ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌する。反応混合物を800mlのジクロロメタンと混合し、周囲温度で15分間撹拌する。結晶化させた粗生成物を濾別し、120mlのメタノールから2gの活性炭を添加して再結晶化させる。0℃に冷却した後、得られた臭化チオトロピウムを濾別し、冷メタノールで洗浄し、真空乾燥させる。生成物を18mlの水に90℃で溶解し、臭化チオトロピウムの一水和物を15℃に冷却することによって結晶化させる。生成物を濾別し、5mlの水と8mlのアセトンで洗浄し、乾燥させる。
収量：6.5g (34％、スコピンメソブロマイド基準で)。
【００２１】
合成例８
5.43g (50ミリモル)のクロロトリメチルシランを、25mlのテトラヒドロフラン中の13.1g (50ミリモル)のジチエニルグリコール酸ナトリウムの溶液に20〜30℃で滴下により添加する。
60分撹拌後8.1g (50ミリモル)のカルボニルジイミダゾールを、さらに30分間撹拌後10.01g (40ミリモル)のメソ臭化スコピンを添加し、混合物をさらに30分撹拌する。その後、25mlのジメチルホルムアミド中の2.60g (38ミリモル)のイミダゾールと1.65g (38ミリモル)の水素化ナトリウム(55%)の溶液を20℃で滴下により添加し、混合物を20℃で1時間撹拌する。
0℃に冷却した後、20mlの62％臭化水素酸を、温度が20℃を越えないようにしながら、滴下により添加する。40分間の撹拌後、反応混合物を、350mlの20℃のイソプロパノール中に撹拌しながら入れ、10℃に冷却する。粗生成物を濾別し、50mlの冷イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥させる。
収量：18.9g、赤褐色結晶。TLCは、比較に相応する。
粗生成物を、2.2gの活性炭を含む100mlのメタノール中に還流温度で溶解し、濾過する。次いで、溶液を30mlに蒸発濃縮し、3℃に冷却する。結晶を濾別し、5mlの冷メタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：12.1g、白っぽいベージュ色結晶。TLCは、比較に相応する。
そのようにして得られた結晶を、1.2gの活性炭を含む28mlの水中に80℃で溶解し、濾過する。15℃に冷却した後、晶出させた臭化チオトロピウム一水和物を濾別し、乾燥させる。
収量9.4g (48%、使用したスコピンメソブロマイド基準で)。
【００２２】
合成例９
17.9g (165ミリモル)のクロロトリメチルシランを、117mlのテトラヒドロフラン中の39.3g (150ミリモル)のジチエニルグリコール酸ナトリウムの溶液に0℃で滴下により添加する。
10〜20℃で60分間撹拌後、混合物を0℃に冷却し、105mlのジメチルホルムアミド中の24.3g (150ミリモル)カルボニルジイミダゾール溶液を滴下により添加する。さらに30分間撹拌後、30.3g (121ミリモル)のメソ臭化スコピンを添加し、混合物を10〜20℃でさらに60分間撹拌する。混合物を10℃に冷却し、90mlのテトラヒドロフラン中の16.8g (150ミリモル)カリウム tert.ブトキシド溶液を10〜20℃滴下により添加し、混合物を20℃で60分間撹拌する。
0℃に冷却した後、60mlの62％臭化水素酸を、温度が20℃を越えないようにしながら、滴下により添加する。40分間の撹拌後、反応混合物を、1150mlの20℃のイソプロパノール中に撹拌しながら入れ、10℃に冷却する。粗生成物を濾別し、70mlの冷イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥させる。
収量：61.5g、赤褐色結晶。TLCは、比較に相応する。
粗生成物を、6.15gの活性炭を含む615mlのメタノール中に還流温度で溶解し、濾過する。次いで、570mlのメタノールを留別し、溶液を10℃に冷却する。結晶を濾別し、35mlの冷メタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：40.9g、白っぽいベージュ色結晶。TLCは、比較に相応する。
そのようにして得られた結晶を、2.2gの活性炭を含む94mlの水中に80℃で溶解し、濾過し、次いで24mlの水で洗浄する。15℃に冷却した後、晶出させた臭化チオトロピウム一水和物を濾別し、25mlの水と35mlのアセトンで洗浄し、乾燥させる。
収量28.6g (48%、使用したスコピンメソブロマイド基準で)。
【国際調査報告】
2008510774.tif 000019
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