(57)【要約】  低分解能ラマン分光法を使用して体液試料中の分析物をインビトロで検出するための方法及び装置が開示される。体液分析器が、表面増強ラマン散乱を提供するために金ゾルゲルを含む目標領域上に体液の試料を受け取るための使い捨てストリップを含む。光源が、目標領域を照射して、散乱された電磁放射からなるラマン・スペクトルを発生し、このスペクトルが、分散要素によって様々な波長の成分に分離される。検出アレイが、散乱光の波長成分の少なくともいくつかを検出して、データを処理するためのプロセッサにデータを提供する。処理されたデータの結果が画面上に表示されて、体液試料中の分析物に関してユーザに情報提供する。
2008529006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低分解能ラマン分光法を使用して体液試料中の分析物をインビトロで検出するためのシステムであって、
目標領域上に体液の試料を受け取るための使い捨てストリップと、
散乱された電磁放射からなるラマン・スペクトルを発生するために前記目標領域を照射するための光源と、
前記散乱された放射を受け取って、様々な波長成分に分離するように配置された低分解能分散要素と、
前記分散要素と光学的に位置合わせされた、前記散乱光の前記波長成分の少なくともいくつかを検出するための検出アレイと、
前記検出器アレイからのデータを処理し、前記体液試料中の分析物に関する情報を計算するためのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項２】
前記プロセッサが、前記体液試料中の複数の分析物に関する情報を計算する請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記複数の分析物が、さらに、少なくとも１つの体液成分を備える請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記複数の分析物が、さらに、少なくとも１つの薬物を備える請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記複数の分析物が、さらに、少なくとも１つの疾患マーカーを備える請求項２に記載のシステム。
【請求項６】
前記複数の分析物が、さらに、少なくとも１つの毒物を備える請求項２に記載のシステム。
【請求項７】
前記体液試料中の前記分析物の濃度が計算される請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記使い捨てストリップが、ＳＥＲＳ活性材料を備える請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記使い捨てストリップが、表面増強ラマン散乱を提供するために金ゾルゲル・ストリップを備える請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記光源が、マルチモード・レーザである請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記プロセッサが、前記体液試料から得られるスペクトル情報と比較するための、分析物のスペクトル性質のライブラリを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記体液試料中で検出された前記分析物に関係する情報を表示するための画面を含む請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記分析物が、尿素ベースの化合物、アンモニアベースの化合物、尿酸ベースの化合物、窒素ベースの化合物、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記体液試料中の前記検出された分析物が、心臓酵素、心臓血管ステント・コーティング、毒物、治療薬物、乱用薬物、ホルモン、ステロイド、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
患者の皮膚を穿刺するためにランセットを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
低分解能ラマン分光法を使用して体液試料中の分析物をインビトロで検出するためのシステムであって、
表面増強ラマン散乱を提供するための材料を含む目標領域上に体液の試料を受け取るためのストリップと、
散乱された電磁放射からなるラマン・スペクトルを発生させるために前記目標領域を照射するためのレーザと、
前記散乱された放射を受け取って、様々な波長成分に分離するように配置された低分解能分散要素と、
前記分散要素と光学的に位置合わせされた、前記散乱光の前記波長成分の少なくともいくつかを検出するための検出アレイと、
前記検出器アレイからのデータを処理し、グルコース濃度を計算し、前記体液試料中の少なくとも１つの他の分析物に関する情報を計算するためのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの他の分析物が、ヘモグロビンＡ１ｃを含む請求項１２に記載のシステム。
【請求項１８】
前記試験ストリップ目標領域が、金を含む請求項１１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記試験ストリップ目標領域が、ゾルゲルを含む請求項１１に記載のシステム。
【請求項２０】
低分解能ラマン分光法を使用して体液試料中の分析物をインビトロで検出するための方法であって、
目標領域上に体液の試料を受け取るための使い捨てストリップを提供するステップと、
前記使い捨てストリップの前記目標領域上に体液の試料を付着するステップと、
散乱された電磁放射からなるラマン・スペクトルを発生するために、レーザを用いて前記目標領域を照射するステップと、
低分解能分散要素を使用して、前記散乱された放射を受け取って、様々な波長成分に分離するステップと、
検出アレイを使用して、前記散乱光の前記波長成分の少なくともいくつかを検出するステップと、
プロセッサを用いて、前記検出器アレイからのデータを処理し、前記体液試料中の分析物に関する情報を計算するステップと、
前記体液試料中で検出された前記分析物に関係する情報を画面上に表示するステップと
を含む方法。
【請求項２１】
前記複数の分析物が、単一の事前選択された状態に関係する少なくとも２つの分析物を備える請求項２に記載のシステム。
【請求項２２】
前記単一の事前選択された状態が、単一の事前選択された健康状態である請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記複数の分析物が、心臓の健康に関係する少なくとも２つの分析物を備える請求項２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記分析物が、治療薬物である請求項１に記載のシステム。
【請求項２５】
前記分析物が、治療薬物の代謝産物である請求項１に記載のシステム。
【請求項２６】
前記複数の分析物が、治療薬物と、前記薬物の１つ又は複数の代謝産物とを備える請求項２に記載のシステム。
【請求項２７】
被験者の薬物療法を監視するための方法であって、
被験者から体液の試料を得るステップと、
散乱された電磁放射からなるラマン・スペクトルを発生するために、単色光を用いて前記試料の少なくとも一部分を照射するステップと、
治療薬物及び／又は前記薬物の１つ又は複数の代謝産物に関連する前記ラマン・スペクトルの前記波長成分の少なくともいくつかを検出するステップと、
前記検出された波長成分に基づいて、前記体液中の前記薬物及び／又は１つ又は複数の代謝産物の濃度を求めるステップと
を含む方法。
【請求項２８】
前記被験者が、少なくとも１度、投与経路を介して前記薬物を事前に摂取している請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
さらに、
前記薬物によって治療される病気の状態に関連する１つ又は複数の分析物に関するラマン・スペクトルの前記波長成分の少なくともいくつかを検出するステップと、
前記１つ又は複数の分析物に関する前記ラマン・スペクトルの前記検出された波長成分に基づいて、前記体液中の前記１つ又は複数の分析物の濃度を求めるステップと
を含む請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記検出するステップが、前記治療薬物及び前記薬物の少なくとも１つの代謝産物に関連する前記ラマン・スペクトルの前記波長成分の少なくともいくつかを検出するステップを含み、
前記求めるステップが、前記検出された波長成分に基づいて、前記体液中の前記薬物及び前記薬物の少なくとも１つの代謝産物の濃度を求めるステップを含む
請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１月２７日出願の米国特許出願第１０／９０５９５６号に対する優先権を主張するものであり、その特許出願の全体を参照として本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、一般に、生体試料を試験するための方法及び装置に関し、特に、分析物に関して体液試料をインビトロで試験するためのシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
血液試料中の分析物を監視できることが、糖尿病などの病気の診断及び治療を大幅に改善している。例えば、家庭用モニタは、糖尿病患者が、自分の指を穿刺して、試験ストリップに少量の血液試料を付着することによって、グルコース・レベルを試験できるようにする。グルコース読取値に基づいて、食事及び／又はインシュリン投与量を調節することができる。
【０００４】
一般に、これらの家庭用グルコース・モニタ・システムは、グルコースオキシダーゼ反応に基づく電気化学検出技法を使用する。このシステムは、電極と、グルコースオキシダーゼ酵素とを有する使い捨てストリップを含むことができる。血液滴が電極の目標領域に付着されるとき、グルコースオキシダーゼが血液滴中のグルコースの酸化を触媒して、グルコン酸を生成する。反応中、電子が、電気化学媒介物質によって電極表面に伝達される。次いで、これが電流を発生し、電流がセンサによって測定される。発生される電流の量は、血液滴中に存在するグルコースの量に比例し、したがって血中グルコース濃度の正確な読取値を与える。
【０００５】
これらの家庭用モニタ・システムの使いやすさ及び低価格は、通常の血糖監視に役立つことが分かっているが、それらは、グルコースオキシダーゼ反応を使用して提供することができる情報の量によって制限される。血液中の他の物質に関する情報は、追加の試薬及びアッセイの組込みなしでは容易には利用可能でない。
【０００６】
また、グルコース監視に対する分光手法も提案されている。１つのそのような手法では、レーザ光が、患者の皮膚の一部を通るように、又はその中に向けられ、反射又は散乱光が検出器によって捕捉される。次いで、検出された光から、血中グルコース・レベルの分光測定値が得られる。この方法は、経皮監視のコスト、複雑さ、及び難解さのために、成果が限られている。
【０００７】
これらの理由から、当技術分野において、血液及び他の体液の試料を試験するためのより良いデバイス及び方法の必要性が引き続き存在している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、低分解能ラマン分光法などラマン分光法を使用して、体液試料中の分析物をインビトロで検出するための方法及び装置を提供する。装置は、例えば低分解能ラマン分光法システムであってよく、このシステムは、試料を照射するため、及び散乱された電磁放射からなるラマン・スペクトルを発生するためのマルチモード・レーザ源を採用する。次いで、放射は、低分解能分散要素によって様々な波長成分に分離され、検出アレイによって検出される。アレイからのデータがプロセッサによって処理されて、１つ又は複数の分析物に関する情報を提供する。
【０００９】
本発明の一態様では、ラマン分析器が、複数の分析物に関する情報を提供することができる。例えば、分析物は、グルコースと、インシュリン、ヘモグロビン、コレステロール、電解質、抗酸化剤、栄養素、及び他の体液成分からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる分析物とを含むことができる。本発明を用いて検出及び／又は監視することができる他の分析物は、治療薬物（処方薬、又は売薬）又は乱用薬物（不法薬物など）などの薬物、薬物（治療薬物や乱用薬物など）の代謝産物、アルコール、毒物、酵素、ホルモン（天然ホルモン、又はペプチドホルモン及びステロイドなどの合成／人工ホルモン）、サイトカイン、腫瘍マーカー又は癌マーカーなどの、しかしそれらに限定されない疾患マーカー、並びに他の体液成分を含み、しかしそれらに限定されない。
【００１０】
別の態様では、表面増強ラマン散乱（ＳＥＲＳ）を提供する使い捨て試験ストリップを含むシステムが開示される。一実施例では、試験ストリップは、金属表面、又は金属（例えば銀又は金）粒子を含む表面を含むことができる。一実施例は、有孔ゾルゲル珪酸塩中で安定化された金ナノ粒子を含む試料受取り領域を有する試験ストリップである。
【００１１】
別の態様では、本発明は、体液試料を分析するための方法であって、目標領域上に体液の試料を受け取るための使い捨てストリップを提供するステップと、使い捨てストリップの目標領域上に試料を付着するステップとを含む方法を含む。次いで、目標領域がレーザを用いて照射されて、散乱された電磁放射からなるラマン・スペクトルを発生し、このスペクトルが、低分解能分散要素を使用して様々な波長成分に分離される。波長成分の少なくともいくつかが、検出アレイを使用して検出され、得られたデータがプロセッサによって処理されて、体液試料中の分析物が評価される。プロセッサからの結果は、任意選択で画面上に表示されることがある。
【００１２】
本発明は、添付図面に関連して述べられる以下の詳細な説明から、より十分に理解されよう。
【実施例】
【００１３】
本発明は、一般に、低分解能ラマン分光法などラマン分光法を使用して、血液、尿、又は唾液など体液試料中の１つ又は複数の分析物をインビトロで検出するためのシステムに関する。システムは、目標領域上に体液の試料を受け取るための使い捨てストリップと、散乱された電磁放射からなるラマン・スペクトルを発生するために目標領域を照射するためのレーザとを含むことがある。低分解能ラマン分光法では、好ましくは、散乱された放射を受け取るように配置された低分解能分散要素が、放射を様々な波長成分に分離し、次いで、波長成分の少なくともいくつかが、検出アレイによって検出される。検出アレイからのデータが、データを処理するためのプロセッサに渡されて、体液試料中の分析物が評価される。また、システムは、体液試料中の複数の分析物を評価することもできる。
【００１４】
従来のグルコース・モニタは、血中グルコース・レベルの家庭での監視を改善したが、そのような電気化学デバイスは、血液中の他の重要な物質に関してユーザに情報提供することができない。他の分析物の試験は、医療研究所内で行うことができるが、かなりの時間及びコストを伴う。本発明は、体液試料中の分析物を検出するために、ハンドヘルド・デバイスなど携帯型装置において低分解能ラマン分光法などラマン分光法を使用することによって、これらの欠点を克服する。本発明のデバイスは、単一試料中の複数の分析物を試験するための費用効率の良い方法を提供する。
【００１５】
図１は、体液試料を受け取るための試験ストリップ１４上の目標領域１６を含む試料採取領域１２を含む本発明によるハンドヘルド・ラマン・デバイス１０の一実施例を示す。好ましくはデバイス１０内部に配置された分光構成要素１８が、放射を発生し、体液試料の分光測定値を提供する。分光分析からの結果は、画面２０上に示すことができる。
【００１６】
分光構成要素１８のより詳細な例が図２に提供されており、図２は、マルチモード・レーザ源２２と、レーザ源に接続され、試料採取部位にレーザ光を伝搬するための光ファイバ２４とを含む低分解能ラマン分光法装置を示す。放射を合焦して指向するために、任意選択で、リレー光学系２６を光ファイバと共に使用することができる。光ファイバ２４は、放射を収集して指向することができる様々な光ファイバ及び光伝搬材料を含むことがあることを当業者は理解されよう。
【００１７】
光は、好ましくは、光ファイバ２４によって試料採取領域１２に向けられ、体液試料に当たった後、第２の光ファイバ２８に戻される。戻された放射は、分散要素３０を通るように向けられ、分散要素３０は、散乱光を様々な波長成分に分散する働きをする。分散された散乱光は、光検出器アレイ３２によって検出され、光検出器アレイ３２は、この場合、フォトダイオード・アレイ又は電荷結合素子（ＣＣＤ）アレイからなる。次いで、散乱光に応答して検出器アレイ３２によって発生された信号が、マイクロプロセッサ３４に送信されて、分析される。
【００１８】
本発明は、積分バンド強度を得るために、対象の特定のスペクトル・バンドを低分解能で測定することを可能にする。これらのバンドは、狭帯域にすることができる。分散デバイス３０の分解能は、ダイオード・アレイ内での特定波長の位置を決定し、アレイ内の特定のダイオードからの信号が、典型的には同じ（又は同様の）狭い波長範囲に対応するようにする。したがって、低分解能分散要素３０とダイオード・アレイ光検出器３２との組合せが、分光計を形成する。マイクロプロセッサ３４は、測定すべき性質に従って、アレイ３２の特定のダイオード（１つ又は複数）を選択する。２つの範囲における積分信号を算術的に除算して、強度比を生成することができる。マイクロプロセッサ３４は、これらの比を既知の値又は相関関数と比較して、対象の化学成分又は性質の評価を得る。さらに、マイクロプロセッサは、１回の試験で単一試料中の複数の分析物を分析することができる。一実施例では、この手順は、さらなる分析物に関して適切なダイオード（１つ又は複数）を選択することによって、第２の分析物について繰り返される。また、プロセッサは、ダイオードからの記憶情報を使用して、これらの計算を連続して実行することもできる。
【００１９】
本明細書では、用語「放射」、「レーザ」、及び「光」は、交換可能に使用される。特に、用語「光」は、電磁スペクトルの可視範囲内にある、又は電磁スペクトルの可視範囲外、例えば赤外又は紫外範囲にある波長成分を有する放射を表すことができる。ラマン分光法のいくつかの実施例では、好ましい励起波長は、約７００ナノメートル〜２．５マイクロメートルの範囲にある。電磁スペクトルのこの部分は、赤外（ＩＲ）放射として一般に知られているが、用語「光」は、この放射、及びラマン散乱によって誘発されて分析のために収集される様々な波長の放射の経路を説明する際の簡単な表現として使用される。
【００２０】
固体レーザの分野での進歩が、いくつかの重要なレーザ源をラマン分析にもたらした。高分解能ラマン・システムでは、レーザ線幅を厳密に制御しなければならず、しばしば励起源及びシステム全体のコストを増加させる。しかし、低分解能ラマン分光法（ＬＲＲＳ）では、重要な同定スペクトルの特徴を強調することを優先して分解能詳細を捨てる方策が、低コスト高エネルギー・マルチモード・レーザ及び低分解能分散要素の使用を可能にする。本発明の一実施例によるＬＲＲＳシステムと共に使用することができるマルチモード・レーザは、従来のシングルモード・レーザ（＜１５０ミリワット）で利用可能なよりも高い出力範囲（５０ｍＷ〜１０００ｍＷの間）で利用可能である。より高いマルチモード・レーザ出力は、分光計システムが利用可能な散乱放射の量を高め、ＬＲＲＳシステムの感度は、レーザ出力と共に少なくとも線形に増加する。
【００２１】
低分解能分散要素は、検出器アレイに散乱放射をより多く伝達することができる。例えば、典型的な回折格子よりも広いスリットを有する低分解能回折格子を使用することができ、検出器アレイに入射散乱放射をより多く伝達する。したがって、低コスト高エネルギー・マルチモード・レーザと低損失分散要素との組合せが、高強度信号を有する安価なＬＲＲＳシステムを提供する。
【００２２】
典型的なＬＲＲＳ用途では、特徴分離のための要件が、中赤外（ｍｉｄ−ＩＲ）分光法で生じるものと類似している。マルチモード・レーザの使用は、分光計の分解能の劣化を引き起こす。主に、試料を励起するために使用されるレーザ線の幅が、マルチモード・レーザの場合にシングルモード・レーザの場合よりもはるかに大きいという理由により、ＬＲＲＳシステムの分解能は減少する。マルチモード・レーザは、一般に１又は数ナノメートルのオーダで、約２〜３ナノメートルの線幅を有することがある。対照的に、シングルモード・レーザは、ナノメートルの数分の１の線幅を有する。しかし、分析下の試料の同定及び定量化を可能にするスペクトル・フィンガープリント特徴を見出すために単一波数分解能を必要とすることは滅多にない。同様に、ＬＲＲＳでは、その手法がスペクトル解析中に、完全に分解されないとしても基本周波数を使用するので、ラマン分析には、より広帯域のレーザ源で十分となることがある。この場合、安価なマルチモード固体レーザ源が、その作業に十分であり、且つ費用効果の高い高出力を提供する。
【００２３】
ラマン測定値は、散乱光と励起線との波長の差であるので、より大きなスペクトルＦＷＨＭを有する励起線は、それに比例する、得られるラマン測定値での分解能損失を引き起こす。しかし、分解能のこの減少は、より低いコスト及び増大された信号強度という利点によって相殺される。増大された信号強度は、より高いエネルギーのレーザ源と、より多くの光が検出器アレイに進むのを可能にする回折格子でのより広いスリットとの結果である。分光計システム分解能は、マルチモード・レーザの使用によってかなり減少されるので、スリットの幅は、分解能に対する影響を無視して増大させることができる。さらに、ＣＣＤ検出器アレイは、アレイ内の素子の数を低減することによって、より低い分解能のレーザ源及び分散要素と適合させることができる。例えば、４０９６個のアレイ素子ではなく、２０４８個のより大きな素子を使用することができる。
【００２４】
したがって、完全なＬＲＲＳ分光システムは、簡単なＣＣＤ検出器に適合された、従来のシングルモード・ラマン源よりも高い出力（５０ｍＷ〜１０００ｍＷの間の出力）で動作する安価なマルチモード・レーザ・ダイオードと、低分解能モノクロメータとからなることがあり、励起源バックグラウンドを除去することができるエッジ又はノッチ・フィルタによって提供されるレイリー・フィルタリングを伴う。
【００２５】
様々なマルチモード・レーザ構成要素を、本発明のデバイスと共に使用することができる。例えば、Ｂ＆Ｗ  Ｔｅｋ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）から入手可能なＢ＆Ｗ  Ｔｅｋマルチモード・レーザＢＷＦ−ＯＥＭ−７８５−０．５を、マルチモード・レーザとして使用することができる。本発明の本願装置で利用される光ファイバは、好ましくはマルチモード・ファイバであり、これは、例えばＦｉｂｅｒｇｕｉｄｅ，Ｉｎｃ．（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，Ｎ．Ｊ）を含めたいくつかの発売元から入手できる。それらの直径は、１μｍ〜１０００μｍの範囲、好ましくは約１００μｍ〜約４００μｍ、より好ましくは約１００μｍ〜約２００μｍの範囲であってよい。単一ファイバ及びファイバ束も、本発明で利用することができる。さらに、様々な低分解能モノクロメータを、検出器アレイとして使用することができる。例えば、Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｓ−１０００及びＳ−２０００モノクロメータが、Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ（Ｄｕｎｅｄｉｎ，Ｆｌａ）から市販されている。光ファイバを使用して、レイリー線をなくすことができる。
【００２６】
本発明のデバイスと共に使用されるマイクロプロセッサは、突合せ及び定量のための体液成分のライブラリを収容するために十分な記憶容量及び処理能力を有する任意のコンピュータを含むことができる。例示のマイクロプロセッサとしては、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＣｏｍｐａｎｙからのＣｏｍｐａｑ  ｉＰＡＱである。
【００２７】
本発明のデバイスは、試料採取域内の試料の分析を手助けすることができるいくつかの他の機構を含むことができる。一実施例では、試料採取域１２は、図３に図式的に例示される光学アセンブリ４０を含む。光学アセンブリ４０は、分光構成要素１８から受け取った光を、試料に当たる位置に向け、散乱された放射を収集して、収集された放射を分析のために戻す。
【００２８】
励起放射は、光ファイバ２４を介して光学アセンブリ４０に入る。入力ファイバからのビームは、レンズ４２を通され、レンズ４２は、入射した放射を、ビーム経路４４に沿って最小の分散でコリメート又はその他の様式で投射する働きをする。次いで、レンズ４２からの放射は、チャンバ４６を含む任意選択の安全スイッチを通過し、さらに１つ又は複数の任意選択のフィルタ４８、例えば低域フィルタを通過する。
【００２９】
次いで、フィルタされた入射光が、ダイクロイック・ビーム・スプリッタ５０（励起光のほぼ全てを反射するように設計されている）によって反射され、目標領域１６に向けられる。励起放射を試料５４内の特定の点又は領域に合焦するために、第２のレンズ５２を配設することができる。好ましくは、レンズ５２は、光を目標領域１６に合焦する。
【００３０】
戻りの放射５６は、レンズ５２を通過し、このときレンズ５２は、散乱された放射をコリメートして、それを収集ファイバ２８に送る働きをする。収集された放射は、レンズ５２からビーム経路５８に沿って進み、ダイクロイック・ビーム・スプリッタ５０、並びに任意選択でミッドパス（ｍｉｄ−ｐａｓｓ）又はロングパス・フィルタ６０及びレンズ６２を通過する。レンズ６２は、収集された放射を出力ファイバ２８に合焦する働きをする（本発明のレンズ要素は、単純なレンズ・アセンブリであっても複合レンズ・アセンブリであってもよいこと、及びこれらの光学要素が行う機能−励起放射を試料に向ける機能、及び散乱された放射を分析のために収集する機能−は、当業者に知られているものなど様々な等価な構造によって実現することができることを理解すべきである）。
【００３１】
さらに、光学アセンブリ４０は、ダイクロイック・ビーム・スプリッタ５０によって反射されない入射放射を捕捉して吸収するために、「ビーム・ダンプ」６４を含むことができる。ビーム・ダンプ６４は、チャンバを備えることができ、このチャンバは、適切な放射吸収材で被覆されており、又はその他の様式で、試料採取管内に向けられない放射が捕捉されて熱として放散されることを保証するように形成又は成形される。
【００３２】
安全スイッチ６６は、図３に示されるように、チャンバ４６内に配設された保護シャッタによって形成される。チャンバ４６は、入射ビーム経路４４を横切る。プランジャ６８が、チャンバ４６内部に配設され、ばね７０及びソレノイド７２に動作可能に接続される。作動された状態で、ソレノイド７２は、光ビーム経路４４の外にプランジャ６８を引っ張り、それにより、マルチモード放射が光学アセンブリ４０を通過して試料５４に進むことができるようにする。非作動状態（「レーザ妨害」位置）では、ソレノイドは、プランジャ６８を解放し、プランジャ６８は、光ビーム経路４４内に移動して、マルチモード放射が外部環境に進むのを防げる。したがって、安全スイッチ６６は、誤動作又は電力損失が生じた場合にプローブが「通常オフ（ｎｏｒｍａｌｌｙ−ｏｆｆ）」の状態にあることを保証する。
【００３３】
本発明によるハンドヘルド又はその他の様式での携帯型のラマン・デバイスは、さらに使い捨て試験ストリップ１４を含むことがある。図１に示される試験ストリップ１４は、好ましくは、レーザ放射が向けられる体液試料を付着するための領域を提供し、さらに好ましくは、分光法を増強するための機構を含む。一実施例では、試験ストリップは、粗い金属表面及び／又はＳＥＲＳ活性金属粒子など、表面増強ラマン分光法（ＳＥＲＳ）のための基板を含むことができる。ＳＥＲＳ活性金属粒子は、例えば、固体金属粒子、又はＳＥＲＳ活性金属で少なくとも部分的に被覆された粒子であってよい。
【００３４】
ＳＥＲＳ技法は、分析すべき試料をＳＥＲＳ材料（通常は、適切に準備された金属表面）と接触させて配置することによって、ラマン分光信号を増強し、分光シグナチャのより効果的な区別を可能にする。２つのメカニズムが、この改良に関与すると考えられる。第１の寄与は、局所化された表面プラズモンの励起による局所電磁場の拡大であり、もう一方のメカニズムは、吸着された分子の表面錯体と金属表面との間の電荷移動状態から生じるものである。
【００３５】
好ましくは、ＳＥＲＳ試験ストリップは、例えば銀、金、ニッケル、銅、及び／又はカドミウムなどのＳＥＲＳ活性材料を含む。図４は、支持基板８２と、ＳＥＲＳ効果を誘発するのに十分な粗さの度合いを有する粗い金属表面層８４とを含むＳＥＲＳ活性試験ストリップ８０の１つの例示実施例を示す。層８４は、支持基板８２の上面の上にある微小粒子又は微細構造層８６と、銀、金、ニッケル、銅、及び／又はカドミウムを含む金属層８８とを含むことがある。
【００３６】
一実施例では、コーティング９０を粗い表面層８４に塗布することができ、粗い表面によって簡単には吸着されず、且つコーティング内に貫入することができる、又はコーティングに付着させることができる分析物を収着する。それにより、分析物は「吸着」されて、粗い表面の近傍に配置され、ＳＥＲＳ効果を示す。
【００３７】
一実施例では、ＳＥＲＳ活性材料は、試験ストリップの目標領域１６内のみに配置される。使用時、試料は、目標領域内のＳＥＲＳ活性材料の上に付着され、分光分析のために光が試料に向けられる。ＳＥＲＳ活性材料の選択が、所望の分析物及び選択された放射スペクトルに依存することを当業者は理解されよう。一実施例では、ＳＥＲＳ活性材料は、有孔ゾルゲル含有金マイクロコロイド粒子を含み、その際、レーザ放射は約７８５ｎｍである。ＳＥＲＳ技法及び材料は、Ｖｏ−Ｄｉｎｈへの米国特許第５４００１３６号及び第５８６４３９７号に記載されており、これらの特許の全体を参照として本明細書に組み込む。
【００３８】
一実施例では、本発明のデバイスは、さらにランセットを含み、ランセットは、血液試料を採取するためにユーザの皮膚、典型的にはユーザの指に穿刺することができる。ランセットは、好ましくは、鋭利な先端と、その金属先端をユーザの皮膚内に進めるための機構とを含む。例示のランセットとしては、ＢＤ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）から入手できるＢＤ  Ｕｌｔｒａ−Ｆｉｎｅ（商標）ランセットである。
【００３９】
本発明のデバイスが、１回の分析中に単一試料中の複数の分析物を検査する場合、対象の単一の状態に関係する分析物を試験することが特に有利となることがある。例えば、患者が健康診断に訪れたときに、１つの状態に関係する２つの診断試験、例えば血糖のための試験とヘモグロビンＡ１ｃのための試験とを行う代わりに、本発明は、同時試験を可能にする。この結果、費用効果の高い、ほぼ即時の分析が行われる。したがって、本発明の一実施例は、単一の事前選択された状態に、又は事前選択された器官若しくは組織系の健康状態に関係する複数の分析物の分析を可能にする。
【００４０】
分析物の他の群は、血液生化学プロフィールを含むことができる。例えば、尿素、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、尿酸、ビリルビン（例えば、総ビリルビン及び／又は直接ビリルビン）、リン、アルカリフォスファターゼ（ａｌｋ．Ｐ−Ｔａｓｅ）、総たんぱく質、アルブミン、グロブリン、グルコース、カルシウム、イオン化カルシウム、マグネシウム、鉄、ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、Ｔ−３、Ｔ−３摂取率、Ｔ−４  ＲＩＡ、遊離サイロキシン指数、ＴＳＨ、遊離Ｔ−４、コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、鉄、鉄飽和、総鉄結合、及びフェリチンのうち２つ以上の成分のレベルに関する試験又は評価が行われることがある。
【００４１】
別の実施例では、有益要素と、ライフスタイル及び毒素曝露の結果としてヒトに一般に生じる毒素要素とのレベルを表すために、ミネラル及び重金属の評価が望ましいことがある。好ましい分析物は、水銀、鉄、カルシウム、リン、マグネシウム、及び鉛を含む。そのような試験は、生活空間又は仕事空間の中での健康被害が懸念される人に望ましいことがある。
【００４２】
さらに別の実施例では、特定の事前選択された健康状態に焦点を当てる分析物が選択されることがある。例えば、通常の健康診断中に、又は心臓健康検診の一部として、心臓の健康に関係する分析物に関する試験が望まれることがある。そのような分析物は、例えば、コレステロール（例えば、総コレステロール、ＬＤＬ、及び／又はＨＤＬ）、トリグリセリド、Ｃ−反応性たんぱく質（ＣＲＰ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、及びホモシステインのうち２つ以上を含むことがある。
【００４３】
追加の実施例では、一群の薬物、特に、麻薬、アンフェタミン、及び幻覚薬など、しかしそれらに限定されない不法薬物又は乱用薬物を検査することが望ましいことがある。一例として、分析物は、マリファナ（活性物質ＴＨＣを含み、しかしそれに限定されない）、アンフェタミン、メタンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、３，４−メチレンジオキシメチルアンフェタミン（ＭＤＭＡ）、オピオイド（モルフィネ、ヘロイン、及び合成オピオイドなど、しかしそれらに限定されない）、Ｄ−リゼルギン酸、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド（ＬＳＤ）、及び１−（１−フェニルシクロヘキシル）ピペリジン（ＰＣＰ）のうち２つ以上を含むことができる。
【００４４】
本発明のラマン方法及び装置は、被験者又は被験動物での薬物療法を監視するために使用されることもある。患者から得られた試料中の事前選択された薬物及び／又はその代謝産物の定量化を使用して、薬物の活性種が患者内で所望の濃度で存在するかどうかを判定することがあり、所望の濃度で存在していない場合には問題が生じる。多くの治療薬物の活性は、少なくとも一部は、体内における１つ又は複数の活性型への治療薬物の代謝に依存する。例えば、ブプロピオン（Ｚｙｂａｎ（商標）、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（商標））は、３つの活性代謝産物に高度に代謝される。抗高血圧性のアンジオテンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤ベナゼプリル、エナラプリル、モエキシプリル、及びキナプリルの活性は、それぞれ活性代謝産物ベナゼプリラート、エナラプリラート、モエキシプリラート、及びキナプリラートによるものである。抗ヒスタミン性のテルフェナジンは、活性代謝産物フェキソフェナジンに代謝される。本発明に従って、患者内の活性代謝産物（１つ又は複数）に対する親薬物の相対濃度を求めることが、薬物代謝が正常であるかどうかの指標、及び／又は薬物療法に干渉する代謝異常、例えば患者内の代謝不全によるものが存在することがあるかどうかの指標を提供する。患者内の親薬物及び／又はその代謝産物の濃度（１つ又は複数）を求めることは、所望の薬物又は代謝産物レベルに達していない場合に、薬物吸収／投与、又はそれに対する患者の適応性に問題があるかどうかに関する情報を提供することができる。本発明による代謝に関して監視及び／又は評価されることがある治療薬物は、ジゴキシン及びキニジンなどの抗不整脈剤、バンコマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、及びネチルマイシンなどの抗生物質、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、及びエトスクシミドなどの抗てんかん剤、テオフィリンなどの抗喘息剤、並びにシクロスポリンなどの抗拒絶剤を含み、しかしそれらに限定されない。
【００４５】
本発明の一実施例は、被験者の薬物療法を監視するための方法であって、血液、尿、又は唾液など体液の試料を被験者から得るステップと、散乱された電磁放射からなるラマン・スペクトルを発生するために、単色光を用いて試料の少なくとも一部を照射するステップと、治療薬物など事前選択された薬物及び／又はその薬物の１つ又は複数の代謝産物に関連するラマン・スペクトルの波長成分の少なくともいくつかを検出するステップと、検出された波長成分に基づいて、体液中の薬物及び／又は１つ又は複数の代謝産物の濃度を求めるステップとを含む方法を提供する。１つの変形形態では、被験者は、少なくとも１度、投与経路を通して薬物を事前に摂取している。実施例の別の変形形態は、さらに、薬物によって治療される病気の状態に関連する１つ又は複数の分析物に関するラマン・スペクトルの波長成分の少なくともいくつかを検出するステップと、１つ又は複数の分析物に関するラマン・スペクトルの検出された波長成分に基づいて、体液中の１つ又は複数の分析物の濃度を求めるステップとを含む。例えば、本明細書で述べた試験ストリップ装置が、実施例及びその変形形態を実施するために使用されることがある。
【００４６】
本発明は、家庭で使用するのに十分に単純であり、且つ選択された分析物に関する有用な定量及び／又は定性情報を提供するのに十分に洗練された試験を使用して、様々な分析物を監視することができる能力を提供する。
【００４７】
プロセッサによって求められた結果は、画面２０上に表示することができる。表示される結果は、分析物及びユーザの要求の詳細に応じて様々な形態で提供することができる。例えば、グルコースが試験される場合、その結果は、定量的に（「１２０ｍｇ／ｄｌ」など）、又は相対的に（「正常」など）表示することができる。他の分析物の場合には、分析物の存在（又は不在）（例えば、毒物の存在）のみを示す結果を表示することが望ましい場合もある。
【００４８】
本明細書で使用される用語「体液」は、血液、尿、及び唾液を含み、しかしそれらに限定されない。他の体液は、例えば、リンパ液及び脳脊髄液を含む。本明細書で使用される用語「体液」は、未処理（「生」）及び処理済の体液を含む。例えば、血液及び血漿は、それぞれ体液である。
【００４９】
ラマン・スペクトル分析に関する一般的な背景情報は、Ｃｌａｒｋｅに付与された米国特許第５１３９３３４号で見ることができ、その全体を参照として本明細書に組み込み、その特許は、流体の炭化水素含有量に関係する特定の性質を求めるための低分解能ラマン分析システムを教示する。そのシステムは、炭化水素バンドのラマン分光測定値を利用し、特定のバンド・パターンを対象の性質に関係付ける。また、同じくＣｌａｒｋｅに付与され、全体を参照として本明細書に組み込む米国特許第６２０８８８７号も参照されたい。その特許は、被験者の体腔内の病変の存在又は不在時に発生されるラマン散乱放射の変化に基づく試料のインビボ検出に関係する性質を求めるための低分解能ラマン・スペクトル分析システムを教示する。さらに、「Ｐｒｏｂｅ  Ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｒａｍａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」という名称の米国特許出願第１０／３６７２３８号（米国特許公開第２００４０１６０６０１号）が、ラマン分光法を用いて試料を分析するためのデバイスを記載しており、その全体を参照として本明細書に組み込む。「Ｌｏｗ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｒａｍａｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｏｎ  ｓｏｌ−ｇｅｌ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ」という名称の米国特許公開第２００４０１７４５２０号、「Ｒａｍａｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ」という名称の米国特許公開第２００４０２０４６３４号、及び「Ｒａｍａｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ」という名称の米国特許公開第２００５０１７１４３６号も、それらの全体を参照として本明細書に組み込む。
【００５０】
当業者は、上述した実施例に基づく本発明のさらなる特徴及び利点を理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって示されていることを除き、特に図示して説明してきたことに限定されない。本明細書に引用した全ての刊行物及び参考文献は、それらの全体を参照として明確に本明細書に組み込む。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】本発明によるハンドヘルド・ラマン体液分析器の上面図である。
【図２】本発明の別の実施例の概略図である。
【図３】本発明のさらに別の実施例の概略図である。
【図４】表面増強ラマン分光法材料を含む本発明の試験ストリップである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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