(57)【要約】  本発明は、結腸直腸領域への白金錯体の標的輸送のための経口薬学的組成物に関し、当該経口薬学的組成物は、一般式Ｉ（式中、Ａはそれぞれ独立して、−ＮＨ３基又は炭素数１〜１８のアミノ基であり、Ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ独立して、水素原子又はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアミノ基若しくは炭素数１〜１０のアルコキシ基、或いはこれらの基の官能性誘導体である）であり、Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数１〜２０のモノカルボキシレート基であるか、或いはＸは共に炭素数２〜２０のジカルボキシレート基を形成する）を有する白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物を含み、当該混合物は任意に、錠剤へ圧縮されるか、或いはカプセル中に含まれ、この錠剤又はこのカプセルは任意に、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性結腸層でコーティングされることを特徴とする。また、本発明はこの組成物の製造方法及び結腸直腸癌の治療のためのそれらの使用に関する。【化１】2008513383.tif 000009
2008513383.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結腸直腸領域への白金錯体の標的輸送のための経口薬学的組成物であって、該経口薬学的組成物は、一般式Ｉ：
【化１】
2008513383.tif 000008
（式中、
Ａはそれぞれ独立して、−ＮＨ３基又は炭素数１〜１８のアミノ基であり、
Ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ独立して、水素原子又はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルキルアミノ基若しくは炭素数１〜１０のアルコキシ基、或いはこれらの基の官能性誘導体である）であり、
Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数１〜２０のモノカルボキシレート基であるか、或いはＸは共に炭素数２〜２０のジカルボキシレート基を形成する）
を有する白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物を含み、
該混合物は任意に、錠剤として圧縮されるか、或いはカプセル中に含まれ、該錠剤又は該カプセルは任意に、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性結腸層でコーティングされていることを特徴とし、
該組成物は、硬質ゼラチンカプセル中に一般式Ｉ（式中、一方のＡが−ＮＨ３であり、他方のＡが−Ｎ（Ｈ２）Ｃ６Ｈ５であり、Ｂは共に、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｘは共にＣｌである）を有する白金錯体、並びに微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びラクトースからなるかかる組成物を含まない、経口薬学的組成物。
【請求項２】
一般式Ｉを有する前記白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との前記混合物は、一般式Ｉを有する前記白金錯体と前記賦形剤の少なくとも１つとの水で湿潤された混合物の顆粒化により得られる顆粒状物質の形態であることを特徴とする請求項１に記載の経口薬学的組成物。
【請求項３】
前記経口薬学的組成物は、一般式Ｉを有する前記白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物を圧縮することにより得られる錠剤の形態であり、任意に生分解性層でコーティングされ、該錠剤は、外側のｐＨ感受性結腸層でコーティングされることを特徴とする請求項１又は２に記載の経口薬学的組成物。
【請求項４】
前記経口薬学的組成物は、一般式Ｉを有する前記白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物を含有するカプセルの形態であり、該カプセルは、大腸でのみ一般式Ｉを有する白金錯体の放出を可能にする材料から構成されることを特徴とする請求項１又は２に記載の経口薬学的組成物。
【請求項５】
前記経口薬学的組成物は、一般式Ｉを有する前記白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物を含有するカプセルの形態であり、該カプセルは、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性結腸層でコーティングされることを特徴とする請求項１又は２に記載の経口薬学的組成物。
【請求項６】
前記経口薬学的組成物は、一般式Ｉを有する前記白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物の形態であり、該混合物は、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性層でコーティングされることを特徴とする請求項１又は２に記載の経口薬学的組成物。
【請求項７】
前記経口薬学的組成物は、一般式Ｉを有する前記白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物の形態であり、該混合物は、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性層でコーティングされ、且つカプセル中に含まれることを特徴とする請求項６に記載の経口薬学的組成物。
【請求項８】
一般式Ｉを有する前記白金錯体を、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、また任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤と混合し、それにより、得られた混合物を任意に水で湿潤し、顆粒状物質の形成下で顆粒化し、得られた混合物又は得られた顆粒状物質を、潤滑剤及び／又は崩壊剤を任意に添加した後に、任意に錠剤として圧縮するか、或いはカプセルへ充填し、得られた該混合物又は得られた該顆粒状物質又は得られた該錠剤又は得られた該カプセルに対して、任意に、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性結腸層をコーティングすることを特徴とする請求項１に記載の経口薬学的組成物を製造する方法。
【請求項９】
前記水で湿潤した混合物の顆粒化が、顆粒化される混合物と接触する表面が該混合物に対して不活性である装置中で実施されることを特徴とする請求項８に記載の経口薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１０】
前記混合物又は前記顆粒状物質の錠剤としての圧縮或いはカプセルへの充填が、圧縮又は充填される混合物と、或いは圧縮又は充填される顆粒状物質と接触する表面が該混合物又は該顆粒状物質に対して不活性である装置中で実施されることを特徴とする請求項８又は９に記載の経口薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１１】
前記混合物又は前記顆粒状物質又は前記錠剤のコーティングが、コーティングされる混合物と、又はコーティングされる顆粒状物質と、又はコーティングされる錠剤と接触する表面が不活性ポリマーでコーティングされる装置中で実施されることを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の経口薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１２】
結腸直腸癌の治療用の薬剤として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口薬学的組成物又は請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法により製造される経口薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、結腸直腸領域への白金錯体の標的輸送(targeted transport)のための経口薬学的組成物、その製造方法及びその薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
結腸直腸癌は、結腸の悪性腫瘍であり、欧州では、腫瘍疾患の最も広範囲に及ぶタイプに属する。１年間に、この疾患の約７，５００件の新規症例が診断され、毎年４，０００人を超える患者がこの疾患で死亡している。これらの腫瘍の５０％以上が、直腸に局在しており、それらの２０％がＳ状結腸を攻撃する。腫瘍の約１５％のみが固有の結腸(colon proper)に見られ、それらのうち約６〜８％が横行結腸に見られ、約６〜７％が下行結腸に見られた。それらの解剖学的位置の相違にもかかわらず、上記の腫瘍は、１つの臓器の障害とみなされ、結腸直腸癌と診断される。女性は、結腸領域で結腸直腸癌を患うことが多いのに対して、男性は、直腸領域で冒されることが多い。結腸直腸癌の臨床的な症状は、その局在性、機械的閉塞の規模及び生物の全体的な応答により示される。腸狭窄は、鼓腸、排便習慣の変化、結腸動脈疼痛により、及び場合によっては突発性腸閉塞により、現れる。腫瘍の潰瘍形成は、顕微鏡的又は肉眼的な出血、続く貧血を示す。
【０００３】
多くの腫瘍疾患の治療で白金錯体を使用している。これまでは、治療業務は、二価の白金錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン等）のみを使用している。しかしながら、これらの二価の白金錯体は、胃腸管で不安定であり、且つ／又はこれらの二価の白金錯体は、生物により吸収されにくい。二価の白金錯体のこれらの特性は、経口投薬形態でのそれらの使用を不可能にしている。近年、四価の白金の新たに調製された錯体の幾つかが、経口投与される場合でも、それらの抗腫瘍活性を保持することが見出されている。かかる錯体は、経口投与に関する新たな物質として特許文献である欧州特許第０  ３２８  ２７４号、同第０  ４２３  ７０７号及び国際出願番号ＰＣＴ／ＣＺ９９／０００１５で記載されている。
【０００４】
白金錯体の別の考え得る投与は、白金錯体が胃腸管の攻撃的な媒体を回避する直腸投与であり、直腸粘膜による吸収後に、この白金錯体は、門脈系を介して全身の血液循環へ直接進む。四価の白金錯体の直腸投与の可能性は、米国特許第６  ０３３  ６８３号に記載されている。
【０００５】
他の投与方法と比較して、白金錯体の経口投与は、患者にとって最も快適な方法、したがって白金錯体の固体投薬形態での経口投与を表し、結腸領域のみで白金錯体の放出を可能にすることが、非常に見込みがあり、且つ前途有望であるようである。薬物のかかる経口結腸投与は、抗リウマチ薬の投与において、或いはペプチド及びタンパク質の投与による胃腸管の粘膜の保護においてそのような経歴を有する。上記の場合、薬物又は保護用物質は、補助物質とのそれらの複合体の形態、特にアゾ抱合体、シクロデキストリン抱合体、グリコシド抱合体、グルクロン酸抱合体、デキストラン抱合体、ポリペプチド抱合体及びポリマーとの抱合体の形態で、或いは分解性ポリマーコーティング、特にｐＨ感受性ポリマーコーティング又は生分解性ポリマーコーティングにより保護される形態で、或いは生分解性ポリマーのカプセル中に密封された形態、好ましくは硬質カプセル中に密封された形態で、或いは係留された薬物又は保護用物質の系の形態、好ましくは生分解性ポリマー及びヒドロゲルマトリックスの形態、或いはｐＨ感受性ポリマーマトリックスの形態で経口的に投与される。これらの系はすべて、経口的に投与される薬物又は保護用物質が大腸へ進入する前に、経口的に投与される薬物又は保護用物質を胃腸管の攻撃的な媒体から保護する。
【０００６】
概して、四価の白金錯体は、水中での非常な難溶性、低かさ密度、低タップ密度及び非常に高い静電荷を示す。これらの特性は、経口固体投薬形態の調製において深刻な問題を示す。さらに、四価の白金錯体は、金属と或いは現在使用されている多くの薬学的賦形剤と接触すると化学的に不安定になり、これは、経口投薬形態での活性物質の安定性を維持するのに大きな問題を引き起こす。これらの問題は、シクロデキストリンとのその可溶性の包接錯体の形態で四価の白金錯体を含有する経口固体投薬形態の調製、続く凍結乾燥を与える、国際出願番号ＰＣＴ／ＣＺ９９／０００１５に記載される四価の白金錯体の経口投薬形態により部分的には解決されている。しかしながら、この調製方法は、複雑且つ高価であり、シクロデキストリンの制限された容量により、シクロデキストリン包接錯体中に存在する四価の白金錯体の含有量が著しく制限される。四価の白金錯体を含有する安定な経口投薬形態を製造する可能性は、四価の白金錯体と適合性のある賦形剤を明示しているチェコ特許出願第２００４−２３５号に開示されている。
【０００７】
経口投与における白金錯体の腸溶性(enterosolvent)投与、すなわち小腸の領域におけるそれらの標的投与及びこの領域におけるそれらの考え得る制御放出の可能性は、国際出願番号ＰＣＴ／ＣＺ２００４／００００１７に記載されている。しかしながら、結腸放出を可能にする白金錯体の固体投薬形態の経口投与の可能性は、これまで記載されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明は、結腸直腸領域への白金錯体の標的輸送のための経口薬学的組成物を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の目的は、結腸直腸領域への白金錯体の標的輸送のための経口薬学的組成物によって達成され、この経口薬学的組成物は、一般式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2008513383.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ａはそれぞれ独立して、−ＮＨ３基又は炭素数１〜１８のアミノ基であり、
Ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣＯＯＲ基（ここで、Ｒはそれぞれ独立して、水素原子又はアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルアミノ若しくは炭素数１〜１０のアルコキシ基、或いはこれらの基の官能性誘導体である）であり、
Ｘはそれぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素数１〜２０のモノカルボキシレート基であるか、或いはＸは一緒に炭素数２〜２０のジカルボキシレート基を形成する）
を有する白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物を含み、この混合物は任意に、錠剤へ圧縮されるか、或いはカプセル中に含まれ、この錠剤又はこのカプセルは任意に、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性結腸層でコーティングされることを特徴とする。
【００１２】
一般式Ｉを有する白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物は、一般式Ｉを有する上記白金錯体と上記賦形剤の少なくとも１つとの水湿潤混合物の顆粒化により得られる顆粒状物質の形態で有利に調製される。
【００１３】
この経口薬学的組成物は、一般式Ｉを有する白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物の圧縮により得られる錠剤の形態で有利に提供され、任意に生分解性層でコーティングされ、この錠剤は、外側のｐＨ感受性結腸層でコーティングされる。
【００１４】
この経口薬学的組成物は、一般式Ｉを有する白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物を含有するカプセルの形態で有利に提供され、このカプセルは、大腸でのみ一般式Ｉを有する白金錯体の放出を可能にする材料から構成される。
【００１５】
この経口薬学的組成物は、一般式Ｉを有する白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物を含有するカプセルの形態で有利に提供され、このカプセルは、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性結腸層でコーティングされる。
【００１６】
この経口薬学的組成物は、一般式Ｉを有する白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物の形態で有利に提供され、この混合物は、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性層でコーティングされる。
【００１７】
さらに有利には、この経口薬学的組成物は、一般式Ｉを有する白金錯体と、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤との混合物の形態で有利に提供され、この混合物は、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性層でコーティングされ、且つカプセル中に含まれる。
【００１８】
本発明はまた、上記の経口薬学組成物を製造する方法に関し、一般式Ｉを有する白金錯体を、単糖、オリゴ糖、多糖、変性多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群から選択される少なくとも１つの賦形剤と、また任意に潤滑剤及び／又は崩壊剤と混合し、それにより、得られた混合物を任意に水で湿潤し、顆粒状物質へ顆粒化し、得られた混合物又は得られた顆粒状物質を、潤滑剤及び／又は崩壊剤を任意に添加した後に、任意に錠剤として圧縮するか、或いはカプセルへ充填し、得られた混合物又は得られた顆粒状物質又は得られた錠剤又は得られたカプセルにたいして、任意に、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性結腸層によりコーティングすることを特徴とする。
【００１９】
上記水湿潤混合物の顆粒化は、顆粒化される混合物と接触する表面がこの混合物に対して不活性である装置中で有利に実施される。
【００２０】
この混合物又はこの顆粒状物質の錠剤への圧縮或いはカプセルへの充填は、圧縮又は充填される混合物と、或いは圧縮又は充填される顆粒状物質と接触する表面がこの混合物又はこの顆粒状物質に対して不活性である装置中で有利に実施される。
【００２１】
この混合物又は顆粒状物質又は錠剤のコーティングは、コーティングされる混合物と、又はコーティングされる顆粒状物質と、又はコーティングされる錠剤と接触する表面が不活性ポリマーでコーティングされる装置中で有利に実施される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明はまた、結腸直腸癌の治療用の薬剤として使用するための上記の経口薬学的組成物又は上記の様式により調製されるこの組成物に関する。
【００２３】
本発明による経口薬学的組成物の組成は、個体の投薬形態の経口投与で、四価の白金錯体の優れた安定性並びにその結腸放出を保証し、すなわち結腸領域でののみ放出する。文献(Pharma Polymers, Vol. 7, October 2000)によれば、消化管の通過中に、理想的な結腸投与では、活性物質の５０〜６５％が６時間後に放出され、活性物質の８５〜１００％が１２時間後に放出される。この経路は、ｐＨ１〜５の胃の中では約２〜４時間、続いてｐＨ５．５〜７の小腸では約３〜５時間、最終的にはｐＨ約６〜７．５の大腸で続く。活性物質の放出を持続的に行うために、ｐＨ１．２で０．１Ｍ  ＨＣｌを９００ｍｌ含有する溶解装置ＵＳＰタイプＩＩにおいて５０ｒｐｍでのパドル攪拌下で投薬形態が試験される方法が開発されている（ｐＨ６．８への移行は、Ｎａ３ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏを２０．７ｇ添加することにより達成される）。本発明による経口薬学的組成物は、白金錯体の全く同じような理想的な結腸放出を可能にする。
【００２４】
一般式Ｉを有する白金錯体と共に本発明による薬学的組成物中に存在し、且つこの錯体との包接体を形成する保護用賦形剤は、それ自体は胃及び小腸の領域において酵素分解に対して耐性であり、したがって保護用賦形剤は、これらの領域でのその早期放出から白金錯体を保護する。これは、多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドに関係する。これらの保護用賦形剤の含有量は、白金錯体との混合物の総重量に基づいて、少なくとも５重量％である。本発明による薬学的組成物において白金錯体と共に含有され得る別の賦形剤は、変性多糖である。この賦形剤は、任意の有効な保護機能を伴わずに結合剤のみを表す。この使用の場合、この結合剤の含有量は、白金錯体との混合物の総重量に基づいて、少なくとも２重量％である。この結合剤は、水との混合における上記の保護用賦形剤の結合特性が利用される場合には必ずしも存在する必要はない。他方で、上記の混合物は、変性多糖により形成される上記の結合用賦形剤のみと共に白金錯体を含有する場合、白金錯体の標的結腸放出は、生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性結腸層で上記の混合物をコーティングすることにより確実に行われなくてはならない。薬学的組成物が充填剤として単糖及び／又はオリゴ糖を含有し、且つ薬学的組成物が上記の保護用賦形剤のいずれも含有しない場合では、同じ方法を行わなくてはならない。白金錯体の混合物が、多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドのような上記の保護用賦形剤の少なくとも１つを含有する場合でさえ、生分解性層で及び／又は外側のｐＨ感受性結腸層により混合物をコーティングすることにより、錯体をより強烈な放出から保護することが可能である。
【００２５】
代表的な好ましい多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドとしては、例えば、アミロース、キシラン、イヌリン、デキストリン、シクロデキストリン、デキストリン、デキストランエステル、キトサン、アラビノガラクタン、グアーガム、グルクロン酸塩、ペクチン、アミロペクチン、ポリアスパルテーム(polyaspartam)、硫酸コンドロイチン、ヒアルロン酸及びコラーゲンが挙げられる。変性多糖は、例えば変性デンプンであり得る。
【００２６】
薬学的組成物の粒子の凝集を防止するために、またそのさらなるカプセルへの充填又は錠剤への圧縮を可能にするために、本発明による経口薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な潤滑剤を含有してもよい。適切な潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウムは、薬学的組成物の混合物の総重量に基づいて、少なくとも０．１重量％に等しい量で好適に使用される。薬学的組成物の混合物の最適な崩壊を達成するために、したがって同様に白金錯体の放出を増大及び促進するために、本発明による経口薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な崩壊剤、有利には変性多糖を含有してもよい。かかる崩壊剤は、有利にはトウモロコシ及び／又はコムギ及び／又はイネ及び／又はジャガイモデンプンであり、薬学的組成物混合物の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも３重量％、より好ましくは３〜２０重量％の量で使用される。
【００２７】
経口組成物混合物自体を任意にコーティングするか、或いはこの混合物が圧縮される錠剤を任意にコーティングするか、或いはこの混合物を含有するカプセルを任意にコーティングする生分解性層は、大腸に進入する前に消化管の酵素に抵抗するが、その後大腸に存在する細菌微生物叢の作用による分裂を受ける多糖又はタンパク質及びそれらの誘導体から構成される。小腸領域では、主として好気性微生物叢のコロニーが存在するのに対して、大腸は、嫌気性細菌微生物叢を含有する。大腸におけるこの特定の微生物叢は、加水分解及び還元を誘導する。この領域で分解を受ける物質としては、例えば、アミロース、キシラン、イヌリン、デキストリン、シクロデキストリン、デキストリン、デキストランエステル、キトサン、アラビノガラクタン、グアーガム、グルクロン酸塩、ペクチン、アミロペクチン、ポリアスパルテーム、硫酸コンドロイチン、ヒアルロン酸及びコラーゲンが挙げられる。これらの物質は、例えばエチルセルロース、ＨＥＣ、ＭＰＣ、ＭＣ及びＨＰＭＣのような合成ポリマーと組み合わせて使用される場合が多い。
【００２８】
経口組成物の混合物自体を任意にコーティングするか、或いはこの混合物が圧縮される錠剤を任意にコーティングするか、或いはこの混合物を含有するカプセルを任意にコーティングする外部のｐＨ感受性結腸層は、胃腸管でのｐＨ値に抵抗する膜を形成するが、６〜７のｐＨ値で溶解するｐＨ感受性ポリマーから構成される。かかるポリマーは、例えばアクリレート又はメタクリレートポリマー、並びにオイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）  Ｓ及びオイドラギット  ＦＳタイプの共重合体又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、さらに適切な試薬（例えば、湿潤剤及び軟化剤、顔料及び潤滑剤）とのそれらの組合せでもある。これらのポリマー又はそれらの組合せは、結腸領域の相当する６〜７の領域のｐＨで溶解し、約３〜５時間後にのみ白金錯体放出を可能にし得る。
【００２９】
有利には、白金錯体と上記の群からの少なくとも１つの賦形剤との混合物を含む顆粒状物質の場合、この顆粒状物質は、潤滑剤と崩壊剤とを混合した後、この場合はゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセルを使用して、後に外側のｐＨ感受性結腸層でコーティングされ得るカプセルへ充填されるか、或いは予め結腸投与用に修飾されているカプセルへ充填される。かかる修飾は、カプセルが結腸中の酵素作用によってのみ分解を受ける材料（例えば、キトサン）から作製されること、或いはカプセル体が、胃及び小腸の媒体に抵抗する材料から作製されるが、カプセルのキャップは、結腸領域において微生物叢の作用により且つｐＨ６〜７で溶解又は分解される材料から作製され、かかる材料は、様々に置換されるセルロースポリマー又はアクリレートポリマーであることから特に成る。
【００３０】
所望の投薬形態への最終加工処理前に、顆粒状物質又は錠剤はまた、胃及び小腸の媒体から白金錯体を直接保護するか、或いは白金錯体の特定の結腸放出を可能にするが、白金錯体と適合性がないｐＨ感受性ポリマーコーティングから白金錯体を保護する層により保護され得る。この場合、ｐＨ感受性コーティングによる耐酸性保護と胃中又は小腸中の消化酵素からの保護との間に相乗作用が存在する。かかる保護用コーティングは、多糖、ムコ多糖、タンパク質、オリゴタンパク質、ポリタンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、オリゴペプチド及びポリペプチドを含む群からの少なくとも１つの物質の層により形成されてもよく、それらの例は、アミロース、イヌリン、デキストリン、シクロデキストリン、デキストリン、デキストランエステル、キトサン、アラビノガラクタン、グアーガム、グルクロン酸塩、ペクチン、アミロペクチン、ポリアスパルテーム、硫酸コンドロイチン、ヒアルロン酸及びコラーゲンであり、これらの層は、水溶液又は水性アルコール性ヒドロゲルの形態で塗布され、胃及び小腸の通過中に白金錯体の保護を可能にするか、或いは続いて塗布されるｐＨ感受性ポリマーとの直接的な接触から白金触媒を保護する。塗布される保護用コーティングの材料の乾燥重量は、顆粒状物質又は錠剤の総重量に基づいて最大５０重量％に達する。このようにしてコーティングされた顆粒状物質又は錠剤は、すでに特殊な修飾を必要としないか、或いは続いて別の保護用層でコーティングされ得るゼラチンカプセルへ充填され得る。かかる場合、硬質ゼラチンカプセル、又は好適にはＨＰＭＣカプセルを使用することが可能である。
【００３１】
白金錯体の特に有効な保護、したがって標的結腸投与は、胃又は小腸中での酵素分解から保護する層でコーティングされた顆粒状物質、或いは硬質ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセルへ充填される非コーティング顆粒状物質がｐＨ６〜７．５でのみ、即ち結腸領域において溶解する外側のｐＨ感受性層でコーティングされる場合に達成することができる。かかるコーティングを可能にする好ましい薬学的に許容可能な物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、メタクリル酸及びその誘導体、好ましくはそのポリマー及び共重合体（例えばそれらの可塑化された(plastified)水性分散液オイラギット  Ｓ  ３０Ｄ又はオイラギット  ＦＳ  ３０Ｄの形態で、或いは例えば有機溶液又は水性アルコール溶液オイラギット  Ｓ  １２．５の形態でのオイラギット  Ｓ及びオイラギット  ＦＳ等）、任意に所望の比でのそれらの混合物であり、コート乾燥物質は、顆粒状物質の総重量に基づいて、１５重量％以下、好ましくは４〜１０重量％である。
【００３２】
代替的には、カプセル体はまた、他のポリマーとの混合物で使用される、胃又は小腸における消化酵素から保護する保護用層の材料によりコーティングされてもよい。
【００３３】
コーティングを促進し、且つ所定の抗酵素保護を助長するポリマーは、ＥＣ及び／又はＭＣ及び／又はＨＥＣ及び／又はＨＰＣ及び／又はＥＰＭＣ、或いは所望の比でのそれらの混合物であり得る。これらの混合物は、水性分散液又は水性アルコール性分散液として塗布され、コート乾燥物質の重量は、コートの総重量に基づいて、３０重量％以下、好ましくは１０〜１５重量％である。
【００３４】
生分解性層及び／又は外側のｐＨ感受性層でコーティングする前に、混合物（特に顆粒状物質）の形態での又は錠剤での形態での投薬形態は、生分解性層から、或いは生分解性層が塗布されなかった場合には外側のｐＨ感受性結腸層から投薬形態を保護するはずである不活性分離用層でコーティングされ得る。分離用層は、例えば、可塑剤としてのグリセロールの任意の添加を伴って、デキストランの溶解により調製されるヒドロゲルの投薬形態の総重量の基づいて１５重量％のヒドロゲルを噴霧することにより形成され得る。代替的には、１０重量％のコラーゲン又は５重量％のグアーガムヒドロゲルを、可塑剤としてのグリセロールの任意の添加を伴って使用してもよい。
【００３５】
本発明による経口薬学的組成物の形態の１つを表す湿潤顆粒状物質の調製において、驚くべきことに、湿潤顆粒状物質は、固体投薬形態を加工処理及び製造するための従来の薬学的技術装置の金属表面と接触すると、望ましくない化学反応を受けることが見出されている。この事実は、問題となる金属部品の表面修飾なしでの顆粒状物質の調製における圧縮又は錠剤への圧縮のような標準的な製造技術の使用を妨害する。したがって、本発明による経口薬学的組成物の形態の１つを表す湿潤顆粒状物質は有利に、顆粒化される混合物と接触する表面がこの混合物に関して不活性である装置で加工処理されるべきである。良好な不活性材料は、例えば、ガラス、磁器、テフロン又はエナメルであることが判明した。
【００３６】
本発明による薬物形態のコーティング中に、上記の不活性分離用層は、損傷を受ける場合があり、したがって白金錯体は、コーティング装置の金属部品と接触する可能性がある。このことは、特にコーティングが、例えばドラム型コーティング機械、トップスプレー流動床乾燥機、ウルスター(Wusters)又はロートプロセッサ(Rotoprocessors)のような金属表面を伴う現行のコーティング装置で実施される場合に起こり得る。しかしながら、驚くべきことに、この状況は、同時に不活性分離用層を形成する不活性材料のフィルムで、投薬形態と接触する装置表面をコーティングすることにより回避することができる。
【００３７】
本発明による経口薬学的組成物は、一般式Ｉを有する白金錯体の５〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜３５０ｍｇの１回の用量の投与を可能にする。本発明による経口薬学的組成物は安定であり、容易に調製することができ、その組成は単純である。
【００３８】
以下の部分では、本発明は、本発明の実施の個々の実施例を使用して、より詳細に説明されるが、この実施例は、単なる説明であり、本発明の範囲を限定しない。これらの実施例の構成内では、使用される一般式Ｉを有する白金錯体は、式ＩＩを有するａｆ−ビス（アセタト）−ｂ−（１−アダマンチルアミン）−ｃ−アンミン−デ−ジクロロ白金（ＩＶ）錯体である：
【００３９】
【化２】
2008513383.tif 000004
【００４０】
概略的な式Ｃ１４Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｐｔ及び分子量５５２．３５を有するこの錯体は、主要な検出可能な不純物として構造式Ｐｔ（ａｃ）（ａｍ）（ＮＨ３）Ｃｌ３を有する（アセタト）−（１−アダマンチルアミン）−アンミン−トリクロロ白金（ＩＶ）錯体を含有する。式ＩＩを有する上記の具体的な白金（ＩＶ）錯体は、その抗腫瘍効果と共に、特許文献である国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＺ９９／０００１５号で記載されており、ここでは、式ＩＩを有する上記の具体的な白金（ＩＶ）錯体は、ＬＡ１２として示されている。式ＩＩを有する上記の具体的な白金（ＩＶ）錯体は、水に難溶性であり、その溶解度は、０．０３ｇ／１００ｍｌであり、０．２１ｇ／ｍｌに達する低かさ密度及び０．４２ｇ／ｍｌに達する低タップ密度、並びに極めて高い静電荷を有する。
【実施例１】
【００４１】
式ＩＩを有する白金錯体を含有する薬学的組成物の組成及びその顆粒状物質を製造する方法
実施例で明記される重量は、重量部で付与される。
【００４２】
【表１】
2008513383.tif 000005
【００４３】
調製手順
・化合物１〜化合物３を高速ミキサーで混合する。
・水（７０〜９０重量部）を添加する。
・混合物を高速ミキサーで混合する。
・顆粒状物質を、７０℃で湿度２〜４％にまで乾燥させる。
・乾燥した顆粒状物質を、例えば磁器ボールミル中で粉砕して、所望の粒子径の材料を得る。
・化合物４及び化合物５を添加して、混合物をキューブミキサー中で１５分間混合する。
【実施例２】
【００４４】
実施例１に従って調製された式ＩＩを有する白金錯体を含有する薬学的組成物の顆粒状物質を充填する方法
実施例１に従って得られた顆粒状物質を、活性成分５０ｍｇ〜３５０ｍｇの投薬を可能にする顆粒状物質重量１１６．５５ｍｇ〜８１５．８５ｍｇの範囲に相当する５〜０００の範囲のサイズの硬質ゼラチンカプセル、結腸カプセル、キトサンカプセル又はＨＰＭＣカプセルへ充填するか、或いは実施例１に従って得られた顆粒状物質を、類似した重量に相当する錠剤として圧縮させる。
【実施例３】
【００４５】
式ＩＩを有する白金錯体を含有する薬学的組成物の組成及びその顆粒状物質を製造する方法
実施例で明記される重量は、重量部で付与される。
【００４６】
【表２】
2008513383.tif 000006
【００４７】
調製手順
・化合物１〜化合物３を高速ミキサーで混合する。
・水（８０〜１６０重量部）を添加する。
・混合物を高速ミキサーで混合する。
・顆粒状物質を、７０℃で湿度２〜４％にまで乾燥させる。
・乾燥した顆粒状物質を、例えば磁器ボールミル中で粉砕して、所望の粒子径の材料を得る。
・化合物４を添加して、混合物をキューブミキサー中で１５分間混合する。
【実施例４】
【００４８】
実施例３に従って調製された式ＩＩを有する白金錯体を含有する薬学的組成物の顆粒状物質を充填する方法
実施例３に従って得られた顆粒状物質を、活性成分５０ｍｇ〜３５０ｍｇの投薬を可能にする顆粒状物質重量１１６．５５ｍｇ〜８１５．８５ｍｇの範囲に相当する５〜０００の範囲のサイズの硬質ゼラチンカプセル、結腸カプセル、キトサンカプセル又はＨＰＭＣカプセルへ充填するか、或いは実施例３に従って得られた顆粒状物質を、類似した重量に相当する錠剤として圧縮させる。
【実施例５】
【００４９】
式ＩＩを有する白金錯体を含有する薬学的組成物の組成及びその顆粒状物質を製造する方法
実施例で明記される重量は、重量部で付与される。
【００５０】
【表３】
2008513383.tif 000007
【００５１】
調製手順
・化合物１〜化合物３を高速ミキサーで混合する。
・水（８０〜１６０重量部）を添加する。
・混合物を高速ミキサーで混合する。
・顆粒状物質を、７０℃で湿度２〜４％にまで乾燥させる。
・乾燥した顆粒状物質を、例えば磁器ボールミル中で粉砕して、所望の粒子径の材料を得る。
【実施例６】
【００５２】
実施例５に従って調製された式ＩＩを有する白金錯体を含有する薬学的組成物の顆粒状物質上への分離用層の流動床塗布の方法
装置：                          ウルスター
顆粒状物質の投入量：            ０．５０ｋｇ
吸気温度：                      ５０〜７０℃
排気温度：                      ３０〜５０℃
噴霧速度：                      ６〜２５ｇ／分
ノズル直径：                    ０．８ｍｍ
コーティング層重量：            ４〜３０重量％
【００５３】
コーティング層の所望の重量に相当する顆粒状物質の目標重量獲得を達成するまで、噴霧を実施する。
【００５４】
噴霧は、可塑剤としてのグリセロールの考え得る添加を伴って、デキストランの溶解により調製される１％（重量％）ヒドロゲルを使用して実施される。代替的には、１０％（重量％）コラーゲン、又は５％（重量％）グアーガムヒドロゲルを、可塑剤としてのグリセロールの考え得る添加を伴って使用してもよい。
【００５５】
コーティングはまた、従来のドラム型コーティング装置で実施されてもよい。
【実施例７】
【００５６】
実施例２と実施例４に従って調製された式ＩＩを有する白金錯体を含有する薬学的組成物の錠剤上への分離用層の流動床塗布の方法
装置：                          ウルスター
コアの投入量：                  ０．５０ｋｇ
吸気温度：                      ５０〜７０℃
排気温度：                      ４０〜６０℃
噴霧速度：                      ６〜１８ｇ／分
ノズル直径：                    ０．８ｍｍ
コーティング層重量：            ５〜３０重量％
【００５７】
コーティング層の所望の重量に相当する投薬形態の目標重量獲得を達成するまで、噴霧を実施する。
【００５８】
噴霧は、可塑剤としてのグリセロールの考え得る添加を伴って、デキストランの溶解により調製される１５％（重量％）ヒドロゲルを使用して実施される。代替的には、１０％（重量％）コラーゲン、又は５％（重量％）グアーガムヒドロゲルを、可塑剤としてのグリセロールの考え得る添加を伴って使用してもよい。
【００５９】
コーティングはまた、従来のドラム型コーティング装置で実施されてもよい。
【実施例８】
【００６０】
実施例６に従って調製された式ＩＩを有する白金錯体を含有する薬学的組成物の顆粒状物質上へのｐＨ感受性層の流動床塗布の方法
装置：                          ウルスター
顆粒状物質の投入量：            ０．５０ｋｇ
吸気温度：                      ５０〜７０℃
排気温度：                      ２４〜５０℃
噴霧速度：                      ６〜２５ｇ／分
ノズル直径：                    ０．８ｍｍ
コーティング層重量：            ８〜１２重量％又は６〜１０ｍｇ／ｃｍ２のコート乾燥物質
【００６１】
コーティング層の所望の重量に相当する顆粒状物質の目標重量獲得を達成するまで、噴霧を実施する。
【００６２】
噴霧は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）  Ｓ又はＦＳの２０％（重量％）水性分散液、或いはＨＰＭＣＡＳの１０％（重量％）水性分散液を使用して実施される。コーティングはまた、従来のドラム型コーティング装置で実施されてもよい。
【実施例９】
【００６３】
実施例２及び実施例４に従って調製された式ＩＩを有する白金錯体を含有するカプセル上への、及び実施例７に従って調製された式ＩＩを有する白金錯体を含有する錠剤へのｐＨ感受性層の流動床塗布の方法
装置：                          ウルスター
コアの投入量：                  ０．５０ｋｇ
吸気温度：                      ５０〜７０℃
排気温度：                      ２５〜６０℃
噴霧速度：                      ６〜１８ｇ／分
ノズル直径：                    ０．８ｍｍ
コーティング層重量：            ８〜１２重量％又は６〜１０ｍｇ／ｃｍ２のコート乾燥物質
【００６４】
コーティング層の所望の重量に相当する顆粒状物質の目標重量獲得を達成するまで、噴霧を実施する。
【００６５】
噴霧は、オイドラギット  Ｓ又はＦＳの２０％（重量％）水性分散液、或いはＨＰＭＣＡＳの１０％（重量％）水性分散液を使用して実施される。コーティングはまた、従来のドラム型コーティング装置で実施されてもよい。
【実施例１０】
【００６６】
実施例２及び実施例４に従って調製された式ＩＩを有する白金錯体を含有するゼラチンカプセル及びＨＰＭＣカプセル上への酵素分解性層の流動床塗布の方法
装置：                          ウルスター
顆粒状物質の投入量：            ０．５０ｋｇ
吸気温度：                      ５０〜７０℃
排気温度：                      ２４〜５０℃
噴霧速度：                      ６〜２５ｇ／分
ノズル直径：                    ０．８ｍｍ
コーティング層重量：            １０〜３０重量％
【００６７】
コーティング層の所望の重量に相当する顆粒状物質の目標重量獲得を達成するまで、噴霧を実施する。
【００６８】
噴霧は、アミロースの１０％（重量％）水性分散液と共にエチルセルロース（Ｓｕｒｒｅｌｅａｓｅ、又はＡｑｕａｃｏａｔ）の５％（重量％）水性分散液を使用して実施される。コーティングはまた、従来のドラム型コーティング装置で実施されてもよい。
【実施例１１】
【００６９】
パドル法による最終投薬形態の溶解試験
速度：                          ５０ｒｐｍ
温度：                          ３７＋０．５℃
容量：                          ９００ｍｌ
【００７０】
この試験は、０．１Ｍ  ＨＣｌ（ｐＨ１．２）中で２時間行い、続いてｐＨは、Ｎａ３ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ約２０．７ｇの添加により６．８へ調節された後、この試験をさらに８時間続ける。２時間の間に、投薬形態は、活性物質の５％より多く、６時間後には活性物質の６０％より多く放出してはならず、総計１２時間後には、活性物質の少なくとも８５％が放出されなくてはならない。
【国際調査報告】
2008513383.tif 000010