(57)【要約】本発明は、プリン誘導体、有効量のプリン誘導体を含む組成物、ならびにそれを必要とする対象に有効量のプリン誘導体を投与することを含む虚血状態、再灌流障害、細胞増殖性障害、心臓血管疾患、神経障害、皮膚障害、放射線誘発障害、創傷または炎症性疾患を治療または予防する方法に関する。
2008513492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2008513492.tif 000073
上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化２】
2008513492.tif 000074
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、３員〜７員単環式複素環または８員〜１２員二環式複素環であり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
【化３】
2008513492.tif 000075
上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化４】
2008513492.tif 000076
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリールまたは３員〜７員単環式複素環であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ９は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｐ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン基を形成し、
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｐ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、１から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数であり、
ｐはそれぞれ独立に、０から５の範囲の整数である、化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
【化５】
2008513492.tif 000077
上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化６】
2008513492.tif 000078
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル、３員〜７員単環式複素環または８員〜１２員二環式複素環であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｈである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ２が−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ２が−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、Ｒ１０が−Ｈであり、Ｒ９が３員〜７員複素環である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ９が−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ３がエチルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩および生理学的に許容できる媒体からなる組成物。
【請求項１１】
有効量の請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩および生理学的に許容できる媒体からなる組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩および生理学的に許容できる媒体からなる組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、神経障害を治療する方法。
【請求項１４】
有効量の請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、神経障害を治療する方法。
【請求項１５】
有効量の請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、神経障害を治療する方法。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、心臓血管疾患を治療する方法。
【請求項１７】
有効量の請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、心臓血管疾患を治療する方法。
【請求項１８】
有効量の請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、心臓血管疾患を治療する方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、虚血状態を治療する方法。
【請求項２０】
有効量の請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、虚血状態を治療する方法。
【請求項２１】
有効量の請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、虚血状態を治療する方法。
【請求項２２】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、炎症性疾患を治療する方法。
【請求項２３】
有効量の請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、炎症性疾患を治療する方法。
【請求項２４】
有効量の請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、炎症性疾患を治療する方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、再灌流障害を治療する方法。
【請求項２６】
有効量の請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、再灌流障害を治療する方法。
【請求項２７】
有効量の請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、再灌流障害を治療する方法。
【請求項２８】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項２９】
有効量の請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項３０】
有効量の請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項３１】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、癌を治療する方法。
【請求項３２】
有効量の請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、癌を治療する方法。
【請求項３３】
有効量の請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、癌を治療する方法。
【請求項３４】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、皮膚障害を治療する方法。
【請求項３５】
有効量の請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、皮膚障害を治療する方法。
【請求項３６】
有効量の請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、皮膚障害を治療する方法。
【請求項３７】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、創傷を治療する方法。
【請求項３８】
有効量の請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、創傷を治療する方法。
【請求項３９】
有効量の請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、創傷を治療する方法。
【請求項４０】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、放射線誘発障害を治療する方法。
【請求項４１】
有効量の請求項２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、放射線誘発障害を治療する方法。
【請求項４２】
有効量の請求項３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、放射線誘発障害を治療する方法。
【請求項４３】
【化７】
2008513492.tif 000079
有効量の上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、心臓血管疾患を治療する方法であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化８】
2008513492.tif 000080
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、心臓血管疾患を治療する方法。
【請求項４４】
【化９】
2008513492.tif 000081
有効量の上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、神経障害を治療する方法であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化１０】
2008513492.tif 000082
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、神経障害を治療する方法。
【請求項４５】
【化１１】
2008513492.tif 000083
有効量の上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、虚血状態を治療する方法であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化１２】
2008513492.tif 000084
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、虚血状態を治療する方法。
【請求項４６】
【化１３】
2008513492.tif 000085
有効量の上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、炎症性疾患を治療する方法であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化１４】
2008513492.tif 000086
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、炎症性疾患を治療する方法。
【請求項４７】
【化１５】
2008513492.tif 000087
有効量の上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、再灌流障害を治療する方法であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化１６】
2008513492.tif 000088
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、再灌流障害を治療する方法。
【請求項４８】
【化１７】
2008513492.tif 000089
有効量の上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、細胞増殖性障害を治療する方法であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化１８】
2008513492.tif 000090
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項４９】
【化１９】
2008513492.tif 000091
有効量の上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、癌を治療する方法であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化２０】
2008513492.tif 000092
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、癌を治療する方法。
【請求項５０】
【化２１】
2008513492.tif 000093
有効量の上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、皮膚障害を治療する方法であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化２２】
2008513492.tif 000094
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、皮膚障害を治療する方法。
【請求項５１】
【化２３】
2008513492.tif 000095
有効量の上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、創傷を治療する方法であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化２４】
2008513492.tif 000096
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、創傷を治療する方法。
【請求項５２】
【化２５】
2008513492.tif 000097
有効量の上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することからなる、放射線誘発障害を治療する方法であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【化２６】
2008513492.tif 000098
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、放射線誘発障害を治療する方法。
【請求項５３】
前記の化合物は、
【化２７】
2008513492.tif 000099
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
前記の化合物は、
【化２８】
2008513492.tif 000100
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５５】
前記の化合物は、
【化２９】
2008513492.tif 000101
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５６】
前記の化合物は、
【化３０】
2008513492.tif 000102
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項４６に記載の方法。
【請求項５７】
前記の化合物は、
【化３１】
2008513492.tif 000103
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
前記の化合物は、
【化３２】
2008513492.tif 000104
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
前記の化合物は、
【化３３】
2008513492.tif 000105
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項４９に記載の方法。
【請求項６０】
前記の化合物は、
【化３４】
2008513492.tif 000106
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項６１】
前記の化合物は、
【化３５】
2008513492.tif 000107
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
前記の化合物は、
【化３６】
2008513492.tif 000108
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項５２に記載の方法。
【請求項６３】
【化３７】
2008513492.tif 000109
上式を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項６４】
有効量の請求項６３に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩および生理学的に許容できる媒体からなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本願明細書に援用される２００４年９月２０日提出の米国特許仮出願第６０／６１１６６９号明細書による権益を主張する。
セクション１．発明分野
本発明は、プリン誘導体、有効量のプリン誘導体を含む組成物、ならびに有効量のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む虚血状態、再灌流障害、細胞増殖性障害、心臓血管疾患、神経障害、皮膚障害、放射線誘発障害、創傷または炎症性疾患を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セクション２．発明の背景
アデノシンは、天然に生じるプリンヌクレオシドであり、哺乳動物細胞種に遍在している。アデノシンは、Ａ１、Ａ２（さらにＡ２ＡおよびＡ２Ｂに再分類される）およびＡ３細胞表面受容体との相互作用によりその生物学的作用を発揮し、重要な生理学的過程を調整する。
【０００３】
Ａ１およびＡ２Ａ受容体サブタイプは、細胞エネルギー供給のアデノシン調節において相補的役割を果たすと考えられている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から広がり、Ａ１受容体を局所的に活性化して、酸素要求量を低減するか、Ａ２Ａ受容体を活性化して、酸素供給を増大させ、そのことにより、組織内でのエネルギーの供給および要求のバランスを復旧させる。Ａ１およびＡ２サブタイプの総合作用により、組織が利用可能な酸素の量が増大し、酸素の短期不均衡により誘発される損傷に対して細胞が守られる。内生アデノシンの重要な機能の１つは、低酸素、虚血錠剤、低血圧および発作活動などの外傷の間に組織損傷を防ぐことである。
【０００４】
加えて、Ａ２Ａ受容体の調整は、冠状血管拡張を調節し、Ａ２Ａアゴニストは、複数の炎症媒介物質の産生をダウンレギュレーションすることが知られており、炎症の様々な動物モデルにおいて有利である。
【０００５】
アデノシンは、神経修飾物質でもあり、これは、中枢抑制作用を媒介することにより、様々な局面の生理学的脳機能のベースである分子メカニズムを調整する。低酸素、虚血および発作などの外傷の後には、神経伝達物質の放出が増大する。神経伝達物質は最終的には、脳損傷または死をもたらしうる神経変性および神経死の原因となる。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出およびニューロン発火を阻害する内生抗痙攣薬であると考えられる。したがって、アデノシンアゴニストは、抗てんかん薬として有用である。
【０００６】
アデノシンは、心臓保護薬として重要な役割を果たす。内生アデノシンのレベルは、虚血および低酸素に応答して上昇し、外傷の間およびその後に心臓組織を保護する（予備調整）。したがって、アデノシンアゴニストは、心臓保護薬として有用である。
【０００７】
アデノシンＡ２Ｂ受容体は、遍在していて、複数の生物学的活性を調節している。Ａ２Ｂ受容体は、肥満細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞成長の調節、腸管機能および神経分泌の調整に関与している。例えば、アデノシンは、内皮細胞上のＡ２Ｂ受容体に結合して、血管新生を刺激する。さらにアデノシンは、血管中の平滑筋細胞集団の成長を調節し、肥満細胞上のＡ２Ｂ受容体を刺激して、Ｉ型過敏性反応を調整する。加えて、アデノシンは、腸管内でＡ２Ｂと連結することにより、胃分泌活性を刺激する。
【０００８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究により、アデノシン受容体アゴニストは、内皮細胞および線維芽細胞の移動を促進することが判明しており、アデノシン受容体アゴニストは、創傷を治療し、創傷治癒を促進するために有用であることが証明されている。
【０００９】
アデノシンＡ３受容体は、細胞増殖過程を調整する。ブラッドリー（Ｂｒａｄｌｅｙ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｌ．Ｅｘｐｅ．１  Ｔｈｅｒ．２００１年、２９９巻：７４８〜５２ページを参照されたい。
【００１０】
国際公開第９５／０２６０４号パンフレットには、Ａ３アデノシン受容体アゴニストならびに運動抑制薬、降圧剤、穏和安定薬、脳保護薬および抗発作薬としてのその使用が開示されている。ドーニー（Ｄｏｗｎｅｙ）らに付与された米国特許第５４４３８３６号明細書に、虚血性心臓損傷を予防するためのアデノシンＡ３アゴニストの使用が開示されている。国際公開第９８／５００４７号パンフレットおよび国際公開第９９／２０２８４号パンフレットも、虚血保護に関している。
【００１１】
国際公開第０１／１９３６０号パンフレットには、Ｇ−ＣＳＦ分泌を誘発し、骨髄または白血球細胞の増殖または分化を誘発し、白血病を治療または予防し、一定の薬物の毒性副作用を治療または予防し、異常な細胞成長を阻害し、癌を治療するためのＡ３アゴニストの使用が開示されている。
【００１２】
国際公開第０１／０８３１５２号パンフレットには、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を活性化するためのアデノシンＡ３受容体アゴニストの使用が開示されている。
国際公開第０２／０５５０８５号パンフレットには、ウイルス複製を阻害するためのアデノシンＡ３アゴニストの使用が開示されている。
【００１３】
アデノシン受容体アゴニストの分野における最近の開発の概要に関しては、Ｃ．Ｅ．ミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ）、「Ａｄｅｎｏｓｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ−Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  Ｐａｒｔ  Ｉ．Ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００年、７巻、１２６９〜１２８８ページを参照されたい。
【００１４】
２−（Ｎ’−アルキリデンヒドラジノ）アデノシンおよびその５’−Ｓ−アルキル−５’−チオ誘導体が、オルソン（Ｏｌｓｓｏｎ）らに付与された米国特許第５２７８１５０号明細書；ディ・アイレス（Ｄｉ  Ａｙｒｅｓ）に付与された国際公開第９６０２５５３号パンフレット；ニイヤ（Ｎｉｉｙａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４５５７〜４５６１ページ（１９９２年）；ニイヤ（Ｎｉｉｙａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４５６２〜４５６６ページ（１９９２年）；マジェット（Ｍａｇｅｔ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：１５〜２５ページ；ビジアーノ（Ｖｉｚｉａｎｏ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：３５８１〜３５８５ページ（１９９５年）およびティルブルク（Ｔｉｌｂｕｒｇ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４２０〜４２９ページ（２００２年）に報告されている。
【００１５】
２−シアノアデノシン誘導体は、ナイル（Ｎａｉｒ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：８５０２〜８５０４ページ（１９８９）およびオオノ（Ｏｈｎｏ）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２：２９９５〜３００７ページ（２００４年）に報告されている。
【００１６】
２−シアノ−６−置換プリンは、ガーディエント（Ｇａｄｉｅｎｔ）らに付与された米国特許第５２１９８４０号明細書；モナガン（Ｍｏｎａｇｈａｎ）に付与された米国特許第６４４８２３６号明細書；フィッシュマン（Ｆｉｓｈｍａｎ）らに付与された米国特許第６６３８９１４号明細書；マンデル（Ｍａｎｄｅｌｌ）らに付与された米国特許第６９２１７５３号明細書；マンテル（Ｍａｎｔｅｌｌ）らに付与された米国特許出願公開第２００２／００３２１６８号明細書；およびマンテル（Ｍａｎｔｅｌｌ）らに付与された米国特許出願公開第２００２／００５８６４１号明細書に開示されている。
【００１７】
２−アミノ置換アデノシンおよびその５’−アミド誘導体は、フランシス（Ｆｒａｎｃｉｓ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：２５７０〜２５７９ページ（１９９１年）；ハッチソン（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：１９１９〜１９２４ページ（１９９０年）；ハッチソン（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ）らに付与された米国特許第４９６８６９７号明細書；ヤコブソン（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）らに付与された米国特許第５２８００１５号明細書；およびロイン（Ｌｅｕｎｇ）らに付与された米国特許第６３６８５７３号明細書に報告されている。
【００１８】
２−アルキリデンアデノシン、２−アルキレンアデノシンおよびそれらの５’−カルボキサミドは、クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８：１４６２〜１４７２ページ（１９９５年）；クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３７：１７２０〜１７２６ページ（１９９４年）；ホンマ（Ｈｏｍｍａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２８８１〜２８９０（１９９２年）；マツダ（Ｍａｔｓｕｄａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２４１〜２５２ページ（１９９２年）；リーガー（Ｒｉｅｇｅｒ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：５３１〜５３９ページ（２００１年）；ベラルディ（Ｂｅｒａｌｄｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３１７４〜３１８５ページ（１９９８年）；ヴィットリ（Ｖｉｔｔｏｒｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４２１１〜４２１７ページ；リンデン（Ｌｉｎｄｅｎ）らに付与された米国特許第６５３１４５７号明細書およびザブロッキ（Ｚａｂｌｏｃｋｉ）らに付与された米国特許第６１８０６１５号明細書に報告されている。
【００１９】
２−クロロおよび５’−置換アデノシンは、ラウ（Ｌａｕ）らに付与された米国特許第５５８９４６７号明細書に開示されている。
２−ピラゾールおよびチオフェン誘導体は、ザブロッキ（Ｚａｂｌｏｃｋｉ）らに付与された米国特許第６４０３５６７号明細書；ザブロッキ（Ｚａｂｌｏｃｋｉ）らに付与された米国特許第６２１４８０７号明細書およびザブロッキ（Ｚａｂｌｏｃｋｉ）らに付与された米国特許第６４４０９４８号明細書に開示されている。
【００２０】
２−カルボキサミドおよびアミノメチレンアデノシン誘導体は、マンテル（Ｍａｎｔｅｌｌ）らに付与された米国特許第６５２５０３２号明細書；マンテル（Ｍａｎｔｅｌｌ）らに付与された米国特許出願公開第２００２／００３２１６８号明細書；およびマンテル（Ｍａｎｔｅｌｌ）らに付与された米国特許出願公開第２００２／００５８６４１号明細書に開示されている。
【００２１】
２−アルキルおよびアミノアルキルアデノシンは、モナガン（Ｍｏｎａｇｈａｎ）らに付与された米国特許第６３２６３５９号明細書；モナガン（Ｍｏｎａｇｈａｎ）らに付与された米国特許第６４４８２３６号明細書；およびイードン（Ｙｅａｄｏｎ）らに付与された米国特許出願公開第２００３／００１３６７５号明細書に開示されている。
【００２２】
２−チオエーテルヌクレオシドは、クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）に付与された米国特許出願公開第２００１／００５１６１２号明細書に報告されている。
２−アミノアルキルおよび５’−複素環式ヌクレオシドは、コックス（Ｃｏｘ）らに付与された米国特許第６４２６３３７号明細書；アレン（Ａｌｌｅｎ）らに付与された米国特許第６５３４４８６号明細書；およびコックス（Ｃｏｘ）らに付与された米国特許第６５２８４９４号明細書に開示されている。
【００２３】
２−アルコキシアデノシンは、オルソン（Ｏｌｓｓｏｎ）らに付与された米国特許第５１４００１５号明細書に報告されている。
ディニノ（ＤｉＮｉｎｎｏ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４６：３５３〜３５５ページ（２００３年）およびディニノ（ＤｉＮｉｎｎｏ）らに付与された米国特許出願公開第２００３／００５５０２１号明細書に、３’−アミノアデノシン誘導体が、高度に選択的なＡ３アゴニストとして報告されている。
【００２４】
非アデノシンアデノシンＡ２Ｂ受容体アゴニストは、ビューカース（Ｂｅｕｋｅｒｓ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：３７０７〜３７０９ページ（２００４年）に報告されている。
【００２５】
本出願のセクション２における参考文献の列挙は、それらの参考文献が本出願の先行技術であることを認めるものではない。
【非特許文献１】ブラッドリー（Ｂｒａｄｌｅｙ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｌ．Ｅｘｐｅ．１  Ｔｈｅｒ．２００１年、２９９巻：７４８〜５２ページ
【特許文献１】国際公開第９５／０２６０４号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５４４３８３６号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／５００４７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／２０２８４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／１９３６０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／０８３１５２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０５５０８５号パンフレット
【非特許文献２】Ｃ．Ｅ．ミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ）、「Ａｄｅｎｏｓｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ−Ｒｅｃｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  Ｐａｒｔ  Ｉ．Ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００年、７巻、１２６９〜１２８８ページ
【特許文献８】米国特許第５２７８１５０号明細書
【特許文献９】国際公開第９６０２５５３号パンフレット
【非特許文献３】ニイヤ（Ｎｉｉｙａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４５５７〜４５６１ページ（１９９２年）
【非特許文献４】ニイヤ（Ｎｉｉｙａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４５６２〜４５６６ページ（１９９２年）
【非特許文献５】マジェット（Ｍａｇｅｔ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：１５〜２５ページ）
【非特許文献６】ビジアーノ（Ｖｉｚｉａｎｏ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：３５８１〜３５８５ページ（１９９５年）
【非特許文献７】ティルブルク（Ｔｉｌｂｕｒｇ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：４２０〜４２９ページ（２００２年）
【非特許文献８】ナイル（Ｎａｉｒ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：８５０２〜８５０４ページ（１９８９）
【非特許文献９】オオノ（Ｏｈｎｏ）ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２：２９９５〜３００７ページ（２００４年）
【特許文献１０】米国特許第５２１９８４０号明細書
【特許文献１１】米国特許第６４４８２３６号明細書
【特許文献１２】米国特許第６６３８９１４号明細書
【特許文献１３】米国特許第６９２１７５３号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００２／００３２１６８号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００２／００５８６４１号明細書
【非特許文献１０】フランシス（Ｆｒａｎｃｉｓ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：２５７０〜２５７９ページ（１９９１年）
【非特許文献１１】ハッチソン（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：１９１９〜１９２４ページ（１９９０年）
【特許文献１６】米国特許第４９６８６９７号明細書
【特許文献１７】米国特許第５２８００１５号明細書
【特許文献１８】米国特許第６３６８５７３号明細書
【非特許文献１２】クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８：１４６２〜１４７２ページ（１９９５年）
【非特許文献１３】クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３７：１７２０〜１７２６ページ（１９９４年）
【非特許文献１４】ホンマ（Ｈｏｍｍａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２８８１〜２８９０（１９９２年）
【非特許文献１５】マツダ（Ｍａｔｓｕｄａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２４１〜２５２ページ（１９９２年）
【非特許文献１６】リーガー（Ｒｉｅｇｅｒ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：５３１〜５３９ページ（２００１年）
【非特許文献１７】ベラルディ（Ｂｅｒａｌｄｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３１７４〜３１８５ページ（１９９８年）
【非特許文献１８】ヴィットリ（Ｖｉｔｔｏｒｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４２１１〜４２１７ページ
【特許文献１９】米国特許第６５３１４５７号明細書
【特許文献２０】米国特許第６１８０６１５号明細書
【特許文献２１】米国特許第５５８９４６７号明細書
【特許文献２２】米国特許第６４０３５６７号明細書
【特許文献２３】米国特許第６２１４８０７号明細書
【特許文献２４】米国特許第６４４０９４８号明細書
【特許文献２５】米国特許第６５２５０３２号明細書
【特許文献２６】米国特許出願公開第２００２／００３２１６８号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第２００２／００５８６４１号明細書
【特許文献２８】米国特許第６３２６３５９号明細書
【特許文献２９】米国特許第６４４８２３６号明細書
【特許文献３０】米国特許出願公開第２００３／００１３６７５号明細書
【特許文献３１】米国特許出願公開第２００１／００５１６１２号明細書
【特許文献３２】米国特許第６４２６３３７号明細書
【特許文献３３】米国特許第６５３４４８６号明細書
【特許文献３４】米国特許第６５２８４９４号明細書
【特許文献３５】米国特許第５１４００１５号明細書
【非特許文献１９】ディニノ（ＤｉＮｉｎｎｏ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４６：３５３〜３５５ページ（２００３年）
【特許文献３６】米国特許出願公開第２００３／００５５０２１号明細書
【非特許文献２０】ビューカース（Ｂｅｕｋｅｒｓ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：３７０７〜３７０９ページ（２００４年）
【００２６】
セクション３．発明の概要
一実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）：
【００２７】
【化１】
2008513492.tif 000003
を有する化合物およびその薬学的に許容できる塩であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【００２８】
【化２】
2008513492.tif 000004
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、３員〜７員単環式複素環または８員〜１２員二環式複素環であり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）：
【００３０】
【化３】
2008513492.tif 000005
を有する化合物およびその薬学的に許容できる塩であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【００３１】
【化４】
2008513492.tif 000006
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリールまたは３員〜７員単環式複素環であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ９は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｐ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン基を形成し、
Ｒ１０は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｐ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｐ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、１から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数であり、
ｐはそれぞれ独立に、０から５の範囲の整数である、化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３２】
さらに他の実施形態では、本発明は、式（Ｉｃ）：
【００３３】
【化５】
2008513492.tif 000007
を有する化合物およびその薬学的に許容できる塩であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【００３４】
【化６】
2008513492.tif 000008
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル、３員〜７員単環式複素環または８員〜１２員二環式複素環であり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３５】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉｄ）：
【００３６】
【化７】
2008513492.tif 000009
を有する化合物およびその薬学的に許容できる塩であって、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３であり、
ＢおよびＣは、−ＯＨであり、
Ｄは、
【００３７】
【化８】
2008513492.tif 000010
であり、
ＡおよびＢは互いにトランスであり、
ＢおよびＣは互いにシスであり、
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ４、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６、−ＮＲ５−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６または−ＮＲ５−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、
Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、３員〜７員単環式複素環、８員〜１２員二環式複素環、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）であり、
Ｒ５は存在する場合、それぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニルまたは３−シクロヘキセニル環を形成し、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
Ｒ７は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−（ＣＨ２）ｍ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜７員窒素含有単環式複素環または８員〜１２員窒素含有二環式複素環を形成し、
Ｒ８は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ２）ｎ−（８員〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−（３員〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であり、
ｍはそれぞれ独立に、０から４の範囲の整数であり、
ｎはそれぞれ独立に、１から５の範囲の整数である、化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３８】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩（「プリン誘導体」）は、心臓血管疾患、神経障害、皮膚障害、虚血状態、再灌流障害、創傷、放射線誘発障害、炎症性疾患または細胞増殖性障害（それぞれ「状態」）を治療または予防するために有用である。
【００３９】
さらに本発明は、有効量のプリン誘導体および生理学的に許容できる媒体からなる組成物を提供する。該組成物は、前記状態を治療または予防するために有用である。
さらに本発明は、前記状態を治療または予防する方法を提供するが、この方法は、有効量のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００４０】
本発明の詳細を、下記の付属説明に記載する。本発明の他の形態、目的および利点は、この説明および請求項から明らかであろう。本明細書に列挙されている特許、特許出願および刊行物は全て、あらゆる目的のために参照により本願明細書に援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
セクション５．本発明の詳細な説明
セクション５．１  定義
本願明細書で使用する場合、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」との用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指している。代表的なＣ１〜Ｃ６アルキル基には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。一実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。記載のない限り、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、非置換である。
【００４２】
本願明細書で使用する場合、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」との用語は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指している。代表的なＣ１〜Ｃ１０アルキル基には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシルおよびネオデシルが含まれる。一実施形態では、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。記載のない限り、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、非置換である。
【００４３】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指している。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基の例には、これらに限られないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシンおよびイソヘキシンが含まれる。
【００４４】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指している。Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基の例には、これらに限られないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、イソヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、イソヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、４−オクチン、イソオクチン、１−ノニン、２−ノニン、３−ノニン、４−ノニン、イソノニン、１−デシン、２−デシン、３−デシン、４−デシン、５−デシンおよびイソデシンが含まれる。
【００４５】
本願明細書で使用する場合、「アリール」との用語は、フェニル基またはナフチル基を指している。一実施形態では、アリール基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。記載のない限り、アリール基は、非置換である。
【００４６】
本願明細書で使用する場合、「Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル」との用語は、３員、４員、５員、６員、７員または８員飽和非芳香族単環式シクロアルキル環である。代表的なＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル基には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。一実施形態では、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルは、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。記載のない限り、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル基は、非置換である。
【００４７】
本願明細書で使用する場合、「Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル」との用語は、少なくとも１個の環内二重結合を有するが、芳香族ではない３員、４員、５員、６員、７員または８員飽和非芳香族炭素環である。任意の２個の基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル基を形成する場合、２個の基が結合している炭素原子は、四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル基には、これらに限られないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、−１，３，５−シクロオクタトリエニルが含まれる。一実施形態では、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換基Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。記載のない限り、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル基は、非置換である。
【００４８】
本願明細書で使用する場合、用語「Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル」は、８員、９員、１０員、１１員または１２員飽和非芳香族二環式シクロアルキル環系である。代表的なＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル基には、これらに限られないが、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテンおよびドデカヒドロハプタレンが含まれる。一実施形態では、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。記載のない限り、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル基は、非置換である。
【００４９】
本願明細書で使用する場合、「Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル」との用語は、少なくとも１個の環内二重結合を有する８員、９員、１０員、１１員または１２員芳香族または非芳香族二環式シクロアルキル環系である。任意の２個の基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル基を形成する場合、２個の基が結合している炭素原子は、四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル基には、これらに限られないが、テトラヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレンおよびテトラヒドロヘプタレンが含まれる。一実施形態では、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。記載のない限り、Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニル基は、非置換である。
【００５０】
本願明細書で使用される場合、「２−シクロペンテニル」との用語は、次の化学基を指している。
【００５１】
【化９】
2008513492.tif 000011
本願明細書で使用される場合、「３−シクロペンテニル」との用語は、次の化学基を指している。
【００５２】
【化１０】
2008513492.tif 000012
本願明細書で使用される場合、「２−シクロヘキセニル」との用語は、次の化学基を指している。
【００５３】
【化１１】
2008513492.tif 000013
本願明細書で使用される場合、「３−シクロヘキセニル」との用語は、次の化学基を指している。
【００５４】
【化１２】
2008513492.tif 000014
本願明細書で使用される場合、「４−シクロヘキセニル」との用語は、次の化学基を指している。
【００５５】
【化１３】
2008513492.tif 000015
本願明細書で使用される場合、「有効量」との用語は、前記状態を治療または予防するために有効なプリン誘導体の量を指している。
【００５６】
本願明細書で使用される場合、「ハロ」との用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指している。
「３員〜７員単環式複素環」との用語は、（ｉ）環炭素原子のうちの１個がＮ、ＯまたはＳ原子で置換されている３員または４員非芳香族単環式シクロアルキル；または（ｉｉ）環炭素原子のうちの１〜４個が独立に、Ｎ、ＯまたはＳ原子で置換されている５員、６員または７員芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルを指している。非芳香族３員〜７員単環式複素環は、環の窒素、イオウまたは炭素原子を介して結合していてもよい。芳香族３員〜７員単環式複素環は、環の炭素原子を介して結合している。３員〜７員単環式複素環基の代表的な例には、これらに限られないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジンル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが含まれる。一実施形態では、３員〜７員単環式複素環基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。記載のない限り、３員〜７員単環式複素環基は、非置換である。
【００５７】
「８員〜１２員二環式複素環」との用語は、二環式環系の環のうちの一方または両方において、その環炭素原子のうちの１から４個が独立にＮ、ＯまたはＳ原子で置換されている二環式８員〜１２員芳香族または非芳香族二環式シクロアルキルを指している。この群には、ベンゼン環に縮合している３員〜７員単環式複素環が含まれる。８員〜１２員単環式複素環の非芳香族環は、環の窒素、イオウまたは炭素原子を介して結合している。芳香族８員〜１２員単環式複素環は、環の炭素原子を介して結合している。８員〜１２員二環式複素環基の例には、これらに限られないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびキサンテニルが含まれる。一実施形態では、８員〜１２員二環式複素環の各環基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されていてもよく、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。記載のない限り、８員〜１２員二環式複素環基は、非置換である。
【００５８】
「３員〜７員窒素含有単環式複素環」との用語は、（ｉ）環炭素原子のうちの１個がＮ原子で置換されている３員または４員非芳香族単環式シクロアルキル；または（ｉｉ）環炭素原子のうちの１個がＮ原子で置換されていて、残りの環炭素原子のうちの０〜３個が独立に、Ｎ、ＯまたはＳ原子で置換されている５員、６員または７員芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルを指している。非芳香族３員〜７員窒素含有単環式複素環は、環の窒素、イオウまたは炭素原子を介して結合していてもよい。芳香族３員〜７員窒素含有単環式複素環は、環の炭素原子を介して結合している。非芳香族３員〜７員窒素含有単環式複素環基の代表的な例には、これらに限られないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、トリアジニルまたはトリアゾリルが含まれる。一実施形態では、３員〜７員窒素含有単環式複素環基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。記載のない限り、３員〜７員窒素含有単環式複素環基は、非置換である。
【００５９】
「８員〜１２員窒素含有二環式複素環」との用語は、環炭素原子のうちの１個がＮ原子で置換されていて、残りの環炭素原子のうちの０から３個が独立にＮ、ＯまたはＳ原子で置換されている８員〜１２員芳香族または非芳香族二環式シクロアルキルを指している。この群には、ベンゼン環に縮合している３員〜７員窒素含有単環式複素環が含まれる。８員〜１２員窒素含有単環式複素環の非芳香族環は、環の窒素、イオウまたは炭素原子を介して結合している。芳香族８員〜１２員窒素含有単環式複素環は、環炭素原子を介して結合している。８員〜１２員窒素含有二環式複素環基の例には、これらに限られないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびキサンテニルが含まれる。一実施形態では、８員〜１２員窒素含有二環式複素環基の各環は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されていてもよく、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。記載のない限り、８員〜１２員窒素含有二環式複素環基は、非置換である。
【００６０】
本願明細書で使用する場合、「フェニレン」との用語は、ベンゼン環の水素原子のうちの２個が、単結合で置換されているベンゼン環を指している。「フェニレン基」の代表的な例を以下に示す。
【００６１】
【化１４】
2008513492.tif 000016
本願明細書で使用される場合、語句「薬学的に許容できる塩」は、プリン誘導体の酸性および塩基性窒素原子原子の塩である。個々の塩には、これらに限られないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）が含まれる。さらに「薬学的に許容できる塩」との用語は、カルボン酸官能基などの酸性官能基および塩基を有するプリン誘導体の塩を指している。適切な塩基には、これらに限られないが、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチルアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−またはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸が含まれる。さらに「薬学的に許容できる塩」との用語には、プリン誘導体の水和物も含まれる。
【００６２】
「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタまたはサル、チンパンジーもしくはヒヒなどの非ヒト霊長類である。一実施形態では、サルはアカゲザルである。一実施形態では、対象はヒトである。
【００６３】
本願明細書で使用する場合、「単離および精製された」との用語は、反応混合物または天然供給源の他の成分からの分離を意味する。一定の実施形態では、単離物は、その単離物の重量に対して少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％のプリン誘導体を含有する。一実施形態では、単離物は、その単離物の重量に対して少なくとも９５％のプリン誘導体を含有する。
【００６４】
本願明細書で使用する場合、「対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない」との用語は、プリン誘導体が、約１０重量％以下のその対応する逆の鏡像異性体を含有することを意味する。一実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン誘導体は、対応する逆の鏡像異性体約５重量％以下を含有する。さらなる実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン誘導体は、対応する逆の鏡像異性体約１重量％以下を含有する。他の実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン誘導体は、対応する逆の鏡像異性体約０．５重量％以下を含有する。さらに他の実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン誘導体は、対応する逆の鏡像異性体約０．１重量％以下を含有する。
【００６５】
本願明細書で使用する場合、「対応する他のアノマーを実質的に含まない」との用語は、プリン誘導体が、約１０重量％以下のその対応する他のアノマーを含有することを意味する。一実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、対応する他のアノマー約５重量％以下を含有する。さらなる実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、対応する他のアノマー約１重量％以下を含有する。他の実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、対応する他のアノマー約０．５重量％以下を含有する。さらに他の実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、対応する他のアノマー約０．１重量％以下を含有する。
【００６６】
セクション５．２  プリン誘導体
セクション５．２．１  式（Ｉａ）のプリン誘導体
前記したように、本発明は、式（Ｉａ）： 
【００６７】
【化１５】
2008513492.tif 000017
を有するプリン誘導体を包含する。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉａ）のプリン誘導体に関して前記と同様に定義され、ＡおよびＢは互いにトランスであり、ＢおよびＣは互いにシスであり、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
【００６８】
一実施形態では、Ｒ１は、３員〜７員単環式複素環である。
他の実施形態では、Ｒ１は、８員〜１２員二環式複素環である。
一実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮである。
【００６９】
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
【００７０】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６である。
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３は、−アリールである。
【００７１】
他の実施形態では、Ｒ３は、３員〜７員単環式複素環または８員〜１２員二環式複素環である。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニル、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルである。
【００７２】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
他の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランスである。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉａ）のプリン誘導体および生理学的に許容できる媒体からなる組成物を提供する。
【００７３】
本発明はさらに、単離および精製された形態の式（Ｉａ）のプリン誘導体を提供する。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉａ）のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記状態を治療または予防する方法を提供する。
【００７４】
式（Ｉａ）のプリン誘導体は、例えば、式（Ｉａ’）または式（Ｉａ”）： 
【００７５】
【化１６】
2008513492.tif 000018
により示される単一の鏡像異性体の形態で存在しうる。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉａ）のプリン誘導体に関する前記と同様に定義される。
【００７６】
式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａ’）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【００７７】
式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａ”）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【００７８】
一実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉａ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａ’）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉａ’）を有する。
【００７９】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉａ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａ”）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉａ”）を有する。
【００８０】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【００８１】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【００８２】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、例えば、式（Ｉａａ’）または式（Ｉａａ”）：
【００８３】
【化１７】
2008513492.tif 000019
により示される単一の鏡像異性体の形態で存在しうる。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉａ）のプリン誘導体に関する前記と同様に定義される。
【００８４】
式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【００８５】
式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【００８６】
一実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉａ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉａａ’）を有する。
【００８７】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉａ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉａａ”）を有する。
【００８８】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【００８９】
さらなる実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【００９０】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【００９１】
式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａ’）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【００９２】
式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【００９３】
式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａ”）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【００９４】
一実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉａ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉａａ’）を有する。
【００９５】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉａ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉａａ”）を有する。
【００９６】
一実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉａ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａ’）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉａ’）を有する。
【００９７】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉａ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａ”）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉａ”）を有する。
【００９８】
一実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【００９９】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１００】
さらなる実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の等モル混合物として存在する。
一実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１０１】
他の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１０２】
さらなる実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の等モル混合物として存在する。
セクション５．２．２  式（Ｉｂ）のプリン誘導体
前記したように、本発明は、式（Ｉｂ）：
【０１０３】
【化１８】
2008513492.tif 000020
を有するプリン誘導体を包含する。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関する前記と同様に定義され、ＡおよびＢは互いにトランスであり、ＢおよびＣは互いにシスであり、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
【０１０４】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【０１０５】
他の実施形態では、Ｒ１は、−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
【０１０６】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルである。
一実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
【０１０７】
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０である。
【０１０８】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨである。
【０１０９】
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）である。
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（３員〜７員単環式複素環）である。
【０１１０】
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
他の実施形態では、Ｒ３は、−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ３は、３員〜７員単環式複素環である。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
他の特定の実施形態では、Ｒ３は、エチルである。
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０１１２】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ３は、エチルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ、エチルである。
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０であり、Ｒ３は、エチルである。
他の特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈであり、Ｒ３は、エチルである。
【０１１５】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
他の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランスである。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉｂ）のプリン誘導体および生理学的に許容できる媒体からなる組成物を提供する。
【０１１６】
本発明はさらに、単離および精製された形態の式（Ｉｂ）のプリン誘導体を提供する。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉｂ）のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記状態を治療または予防する方法を提供する。
【０１１７】
式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、例えば、式（Ｉｂ’）または式（Ｉｂ”）：
【０１１８】
【化１９】
2008513492.tif 000021
により示される単一の鏡像異性体の形態で存在しうる。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関する前記と同様に定義される。
【０１１９】
式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０１２０】
式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０１２１】
一実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｂ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体が、式（Ｉｂ”）により表されるその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｂ’）を有する。
【０１２２】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｂ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体が、式（Ｉｂ’）により表されるその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｂ”）を有する。
【０１２３】
一実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１２４】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１２５】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、例えば、式（Ｉｂｂ’）または式（Ｉｂｂ”）：
【０１２６】
【化２０】
2008513492.tif 000022
により示される単一の鏡像異性体の形態で存在しうる。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｂ）のプリン誘導体に関する前記と同様に定義される。
【０１２７】
式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０１２８】
式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０１２９】
一実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｂ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｂｂ’）を有する。
【０１３０】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｂ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｂｂ”）を有する。
【０１３１】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１３２】
さらなる実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１３３】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０１３４】
式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０１３５】
式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０１３６】
式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０１３７】
一実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｂ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｂｂ’）を有する。
【０１３８】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｂ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｂｂ”）を有する。
【０１３９】
一実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｂ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｂ’）を有する。
【０１４０】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｂ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｂ”）を有する。
【０１４１】
一実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１４２】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１４３】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ’）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ’）のプリン誘導体の等モル混合物として存在する。
一実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１４４】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１４５】
他の実施形態では、式（Ｉｂ）のプリン誘導体は、式（Ｉｂ”）のプリン誘導体および式（Ｉｂｂ”）のプリン誘導体の等モル混合物として存在する。
式（Ｉｂ’）の化合物の具体例には、以下に列挙される化合物およびその薬学的に許容できる塩が含まれる。
【０１４６】
【化２１】
2008513492.tif 000023
式３４の化合物は、ラセミ体であり、下式を有する。
【０１４７】
【化２２】
2008513492.tif 000024
セクション５．２．３  式（Ｉｃ）のプリン誘導体
前記したように、本発明は、式（Ｉｃ）：
【０１４８】
【化２３】
2008513492.tif 000025
を有するプリン誘導体を包含する。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関して前記と同様に定義され、ＡおよびＢは互いにトランスであり、ＢおよびＣは互いにシスであり、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
【０１４９】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【０１５０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
一実施形態では、Ｒ１は、−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルである。
【０１５１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルである。
【０１５２】
一実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮである。
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
【０１５３】
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
【０１５４】
他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルである。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は、３員〜７員単環式複素環または８員〜１２員二環式複素環である。
【０１５５】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
他の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランスである。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉｃ）のプリン誘導体および生理学的に許容できる媒体からなる組成物を提供する。
【０１５６】
本発明はさらに、単離および精製された形態の式（Ｉｃ）のプリン誘導体を提供する。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉｃ）のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記状態を治療または予防する方法を提供する。
【０１５７】
式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、例えば、式（Ｉｃ’）または式（Ｉｃ”）：
【０１５８】
【化２４】
2008513492.tif 000026
により示される単一の鏡像異性体の形態で存在しうる。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関する前記と同様に定義される。
【０１５９】
式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０１６０】
式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０１６１】
一実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｃ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体が、式（Ｉｃ”）により表されるその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｃ’）を有する。
【０１６２】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｃ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体が、式（Ｉｃ’）により表されるその対応する鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｃ”）を有する。
【０１６３】
一実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１６４】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１６５】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、例えば、式（Ｉｃｃ’）または式（Ｉｃｃ”）：
【０１６６】
【化２５】
2008513492.tif 000027
により示される単一の鏡像異性体の形態で存在しうる。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｃ）のプリン誘導体に関する前記と同様に定義される。
【０１６７】
式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０１６８】
式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０１６９】
一実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｃ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｃｃ’）を有する。
【０１７０】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｃ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｃｃ”）を有する。
【０１７１】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１７２】
さらなる実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１７３】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０１７４】
式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０１７５】
式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０１７６】
式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０１７７】
一実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｃ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｃｃ’）を有する。
【０１７８】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｃ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｃｃ”）を有する。
【０１７９】
一実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｃ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｃ’）を有する。
【０１８０】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｃ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｃ”）を有する。
【０１８１】
一実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１８２】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１８３】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ’）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ’）のプリン誘導体の等モル混合物として存在する。
一実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１８４】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０１８５】
他の実施形態では、式（Ｉｃ）のプリン誘導体は、式（Ｉｃ”）のプリン誘導体および式（Ｉｃｃ”）のプリン誘導体の等モル混合物として存在する。
セクション５．２．４  式（Ｉｄ）のプリン誘導体
前記したように、本発明は、式（Ｉｄ）：
【０１８６】
【化２６】
2008513492.tif 000028
を有するプリン誘導体を包含する。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関して前記と同様に定義され、ＡおよびＢは互いにトランスであり、ＢおよびＣは互いにシスであり、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
【０１８７】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
【０１８８】
他の実施形態では、Ｒ１は、−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
【０１８９】
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルである。
一実施形態では、Ｒ２は、−ＣＮである。
【０１９０】
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４である。
【０１９１】
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６である。
さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルケニルである。
【０１９２】
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨである。
さらなる実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）である。
【０１９３】
他の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯ−（３員〜７員単環式複素環）である。
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０１９４】
他の実施形態では、Ｒ３は、−アリールである。
他の実施形態では、Ｒ３は、３員〜７員単環式複素環である。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は、８員〜１２員二環式複素環である。
【０１９５】
さらに他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルである。
さらなる実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルキルまたは−Ｃ８〜Ｃ１２二環式シクロアルケニルである。
【０１９６】
特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
他の特定の実施形態では、Ｒ３は、エチルである。
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０１９７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ３は、エチルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０１９８】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれエチルである。
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０１９９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６であり、Ｒ３は、エチルである。
他の特定の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈであり、Ｒ３は、エチルである。
【０２００】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ２は、−ＣＮであり、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＮであり、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０２０１】
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２は、−ＣＮであり、Ｒ３は、−メチルである。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、−メチルであり、Ｒ２は、−ＣＮであり、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである。
【０２０２】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
他の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランスである。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉｄ）のプリン誘導体および生理学的に許容できる媒体からなる組成物を提供する。
【０２０３】
本発明はさらに、単離および精製された形態の式（Ｉｄ）のプリン誘導体を提供する。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉｄ）のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記状態を治療または予防する方法を提供する。
【０２０４】
式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、例えば、式（Ｉｄ’）または式（Ｉｄ”）：
【０２０５】
【化２７】
2008513492.tif 000029
により示される単一の鏡像異性体の形態で存在しうる。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関する前記と同様に定義される。
【０２０６】
式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０２０７】
式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０２０８】
一実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｄ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体が、式（Ｉｄ”）により表されるその対応する鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｄ’）を有する。
【０２０９】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｄ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体が、式（Ｉｄ’）により表されるその対応する鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｄ”）を有する。
【０２１０】
一実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０２１１】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０２１２】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、例えば、式（Ｉｄｄ’）または式（Ｉｄｄ”）：
【０２１３】
【化２８】
2008513492.tif 000030
により示される単一の鏡像異性体の形態で存在しうる。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉｄ）のプリン誘導体に関する前記と同様に定義される。
【０２１４】
式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０２１５】
式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。
【０２１６】
一実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｄ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｄｄ’）を有する。
【０２１７】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｄ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉｄｄ”）を有する。
【０２１８】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０２１９】
さらなる実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０２２０】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｂ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０２２１】
式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０２２２】
式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０２２３】
式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体は、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。
【０２２４】
一実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｄ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｄｄ’）を有する。
【０２２５】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｄ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｄｄ”）を有する。
【０２２６】
一実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｄ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｄ’）を有する。
【０２２７】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｄ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２が−ＣＮであり、Ｒ３が−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｄ’）を有する。
【０２２８】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉｄ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉｄ”）を有する。
【０２２９】
一実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０２３０】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０２３１】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ’）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ’）のプリン誘導体の等モル混合物として存在する。
一実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０２３２】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体の量を上回っている。
【０２３３】
他の実施形態では、式（Ｉｄ）のプリン誘導体は、式（Ｉｄ”）のプリン誘導体および式（Ｉｄｄ”）のプリン誘導体の等モル混合物として存在する。
式（Ｉｄ’）の化合物の具体例には、以下に列挙される化合物およびその薬学的に許容できる塩が含まれる。
【０２３４】
【化２９】
2008513492.tif 000031
式（Ｉｄ’）の化合物のその他の具体例は、次の化合物およびその薬学的に許容できる塩である。
【０２３５】
【化３０】
2008513492.tif 000032
プリン誘導体は、１個または複数のキラル中心を含むことがある。化学構造または名称に立体化学が示されていない場合、それらの構造または名称は、両方の鏡像異性体、そのラセミ体およびそれらの全ての混合物を包含する。
【０２３６】
加えて、プリン誘導体は、１個または複数の二重結合を含むことがある。化学構造または名称に、二重結合の特定の幾何異性体が示されていない場合、その構造または名称は、二重結合のシス異性体、トランス異性体およびそれらの全ての混合物を包含する。
【０２３７】
セクション５．３  プリン誘導体の製法
有機化学分野の当業者によく知られている方法に従うか、下記のスキーム１〜６に概説されている合成手順を使用することにより、プリン誘導体を製造することができる。
【０２３８】
スキーム１は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）のプリン誘導体を製造するために有用なヌクレオシド中間体を製造する方法を示している。
【０２３９】
【化３１】
2008513492.tif 000033
リチウムヘキサメチルジシラジドおよびＴＭＳトリフラートを使用して、式１の保護リボース化合物を、式２のプリン化合物とカップリングさせ、続いて、ＴＦＡを使用して、アセトニドを除去すると、式３のヌクレオシド中間体および式４のその対応する他のアノマーを得ることができる。同様に、式５の保護リボーステトラ酢酸エステルを式２の化合物とカップリングさせると、式６の保護アセチルヌクレオシド中間体および式７のその対応する他のアノマーを得ることができる。
【０２４０】
スキーム２は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）のプリン誘導体を製造するために有用な式８のアデノシン中間体を製造するために有用な方法を示している。
【０２４１】
【化３２】
2008513492.tif 000034
カンフルスルホン酸の存在下に、アセトンおよび２，２−ジメトキシプロパンを使用して、式３ａの６−クロロアデノシン誘導体を、その２’，３’−アセトニドに変換する。次いで、塩基の存在下に、式Ｒ１−ＮＨ２のアミンを使用して、このアセトニドをさらに誘導体化すると、式８の化合物を得ることができる。
【０２４２】
あるいは、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびＴＭＳトリフラートを使用して、式２のプリン化合物を、式Ｚのテトラアセテート保護されているリボース化合物とカップリングさせることができる。カンフルスルホン酸の存在下にアセトンおよび２，２−ジメトキシプロパンを使用して、生じた付加生成物をそのアセトニド誘導体として保護すると、式８の化合物を得ることができる。
【０２４３】
スキーム３は、Ｒ２が−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｒ６であるプリン誘導体を製造するために有用な方法を示している。
【０２４４】
【化３３】
2008513492.tif 000035
カンフルスルホン酸の存在下に２，２−ジメトキシプロパンで処理するか、あるいは、過塩素酸の存在下にアセトンで処理することにより、式９の２−クロロアデノシンまたは２−ヨードアデノシン誘導体を、式１０のそのアセトニド誘導体に変換する。次いで、３工程手順を使用して、式１０の化合物のヒドロキシメチル基を、式１１のアミドに変換する。１０のヒドロキシル基を初めに、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基）を使用して酸化させて、対応するカルボン酸中間体を得て、次いでこれを、メタノール中で塩化チオニルを使用して、対応する酸塩化物またはエステル中間体に変換する。次いで、この酸塩化物中間体を、式Ｒ３ＮＨ２のアミンとカップリングさせて、式１１のアミド化合物を得る。次いで、式１１の化合物のＮＨ２基を、塩基の存在下に式Ｒ１−Ｚの求電子体と反応させることにより誘導体化することもできるし、ターゲット化合物がＲ１＝Ｈを有する場合には、そのまま次の工程で使用することもできる。次いで、ＴＦＡを使用して、式１１の化合物のアセトニド保護基を離脱させて、式１２の２’，３’−ジヒドロキシ化合物を得て、これを、２位で誘導体化させると、数多くの化合物群を得ることができる。スキーム１に特に示されているように、式１２の化合物をヒドラジン水和物で処理すると、式１３のヒドラジンが得られ、これを続いて、式Ｒ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６を有するケトンまたはアルデヒドとカップリングさせると、Ｒ２が−ＮＨ−Ｎ＝ＣＲ５（Ｒ６）であるプリン誘導体が得られる。
【０２４５】
スキーム４は、式中のＲ２が−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４であるプリン誘導体を製造するための方法を示している。
【０２４６】
【化３４】
2008513492.tif 000036
式１１の２−クロロアデノシンまたは２−ヨードアデノシン誘導体をヒドラジン水和物と反応させて、式１４のヒドラジン化合物を得る。次いで、式１４の化合物のヒドラジン基を式Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｚの化合物とカップリングさせ、次いで、ＴＦＡで処理すると、式中のＲ２が−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４であるプリン誘導体を得ることができる。
【０２４７】
スキーム５は、式中のＲ２が−ＣＮであるプリン誘導体を製造するために有用な方法を示している。
【０２４８】
【化３５】
2008513492.tif 000037
式１５の酢酸２−アミノプリニルをその２−ヨード類似体に変換させ、次いでこれを、式Ｒ１ＮＨ２のアミンと反応させて、式１６の２−ヨードアデノシン誘導体を得る。次いで、式１６の化合物を、式１６の化合物の芳香族ヨージド成分のＰｄ触媒によるシアン化により、その２−シアノ誘導体（１７）に変換する。ＴＥＭＰＯを使用して、式１７の化合物の遊離ヒドロキシル基を酸化させて、式１８の対応するカルボン酸にすることができる。次いで、ＥＤＡＣ（塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）の存在下に、カルボン酸１８を式Ｒ３ＮＨ２を有するアミンとカップリングさせると、式１９のアミドが得られ、次いでこれを、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌ）を用いて処理して、アセトニド基を脱離させ、式中のＲ２が−ＣＮであるプリン誘導体を得る。
【０２４９】
スキーム６は、Ｒ２が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４であるプリン誘導体を製造する方法を示している。
【０２５０】
【化３６】
2008513492.tif 000038
式１５の酢酸プリニルの２−アミノ基を、式ＲｂＣ（Ｏ）−Ｘのアシルハロゲン化物、ハロギ酸エステルまたはハロカルバミルとカップリングさせ、次いで、メタノール中で炭酸カリウムで処理して、式２０のヒドロキシ化合物を得る。次いで、化合物２０のクロロ基を式Ｒ１−ＮＨ２のアミンと反応させて、式２１の化合物を得て、これを、ＴＥＭＰＯを使用して酸化させて、式２２のカルボン酸中間体を得る。次いで、式２２のカルボン酸を式Ｒ３ＮＨ２のアミンとカップリングさせて、式２３のカルボキサミド化合物を得て、次いで、酸で処理して、アセトニド基を脱離させ、式中のＲ２が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４であるプリン誘導体を得る。
【０２５１】
スキーム７は、Ｒ２が−ＣＮであるプリン誘導体を製造するために有用な他の方法を示している。
【０２５２】
【化３７】
2008513492.tif 000039
２，６−ジクロロプリン（Ａ）を式Ｒ１ＮＨ２のアミンと反応させて、式Ｂの対応するアミノ化合物を得る。次いで、例えばザップ（Ｚａｐｆ）ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，４：４３１〜４４０ページ（２００５年）に記載されているようなパラジウム触媒によるカップリング反応を使用して、Ｂの２−クロロ基をニトリルに変換して、式Ｃの２−シアノプリニル化合物を得る。次いで、式Ｃの化合物を四酢酸リボフラノースとカップリングさせて、式Ｄの三酢酸ヌクレオシド化合物を得る。次いで、例えば炭酸カリウムを使用して、Ｄのアセテート基を加水分解し、アセトンの存在下に、２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）およびカンフルスルホン酸（ＣＳＡ）を使用して、生じた２’，３’−ジオールをそのアセトニドとして保護して、式１７の化合物を得て、これをさらに、前記のスキーム５に記載されているように処理すると、式中のＲ２が−ＣＮであるプリン誘導体を得ることができる。
【０２５３】
スキーム８は、式中のＲ２が−ＣＮであり、Ｒ１およびＲ３が同一であるプリン誘導体を製造するために有用な方法を示している。
【０２５４】
【化３８】
2008513492.tif 000040
例えば、亜硝酸またはアルキル亜硝酸エステルを使用して、式Ｆのプリニル化合物の２−アミノ基をジアゾ化し、次いで、生じたジアゾニウム塩をＣｕＣＮと反応させると、式Ｇの２−シアノプリニル化合物を得ることができる。次いで、ＴＥＭＰＯを使用して、Ｇの５’−ヒドロキシ基を酸化させて、対応するカルボン酸Ｈにする。次いで、式Ｈの化合物を塩化チオニルと反応させて、式Ｊの中間体５’，６’−ジクロロ化合物を得て、次いでこれを、化学量論的に過剰の式ＲＮＨ２のアミンと反応させて、式Ｋのプリニル化合物を得る。次いで、ＴＦＡを使用して、式Ｋの化合物のアセトニド基を脱離させると、式中のＲ２が−ＣＮであり、Ｒ１およびＲ３が同一であるプリン誘導体を得ることができる。
【０２５５】
セクション５．４  本発明の治療的／予防的投与および組成物
その活性により、プリン誘導体は、獣医学およびヒト医学において有利に使用することができる。前記したように、プリン誘導体は、それを必要とする対象における前記状態を治療または予防するために有用である。
【０２５６】
対象に投与する場合、プリン誘導体を、生理学的に許容できる担体または媒体を含む組成物の一成分として投与することができる。プリン誘導体を含む本組成物は、経口で投与することができる。さらにプリン誘導体を、他の簡便な任意の経路、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮（例えば皮膚）または粘膜層（例えば口腔、直腸および胃腸粘膜など）を介しての吸収により、または吸入により投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することもできる。投与は、全身でも局所でもよい。リポソーム、微粒子、マイクロカプセルおよびカプセルへのカプセル封入を含む様々な既知の送達系を使用することができる。
【０２５７】
投与方法には、これらに限られないが、真皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸で、注入により、もしくは、特に耳、鼻、眼または皮膚への局所が含まれる。場合によっては、投与により、血流へのプリン誘導体の放出が生じる。投与方法は、従事者の裁量に任されうる。
【０２５８】
一実施形態では、プリン誘導体を経口投与する。
他の実施形態では、プリン誘導体を静脈内投与する。
他の実施形態では、プリン誘導体を局所投与する。
【０２５９】
他の実施形態では、プリン誘導体を局所投与することが望ましい。これは例えば、限定ではないが、手術中の局所注入、局所塗布（例えば創傷に直接か、創傷用包帯と共に）により、注射により、カテーテルを用いて、座薬または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができるが、前記のインプラントは、シラスティック膜などの膜または繊維を含む多孔性、非多孔性またはゼラチン性の材料からなってよい。
【０２６０】
特定の実施形態では、心室内、クモ膜下注射、脊髄周囲注射、硬膜外注射、浣腸を含む任意の適切な経路により、さらに末梢神経近隣での注射により、プリン誘導体を中枢神経系、循環系または胃腸管に導入することが望ましい。例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに装着された心室内カテーテルにより、心室内注射を容易にすることができる。
【０２６１】
例えば、ネブライザーの吸入器およびアエロゾル化剤を伴う処方物を使用することにより、またはフルオロカーボンもしくは合成肺表面活性物質への灌流を介して、肺投与を使用することもできる。一定の実施形態では、プリン誘導体を、慣用の結合剤およびトリグリセリドなどの賦形剤と共に座薬として製剤することもできる。
【０２６２】
他の実施形態では、プリン誘導体を、ベシクル、特にリポソーム中に輸送することもできる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）およびトリートら（Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．），Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７〜３２７ページおよび３５３〜３６５ページ（１９８９年）参照）。
【０２６３】
さらに他の実施形態では、プリン誘導体を、制御放出系または持続放出系に送達することもできる（例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（前記）、２巻、１１５〜１３８ページ（１９８４年）参照）。ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）により総説で検討されている他の制御または持続放出系を使用することもできる。一実施形態では、ポンプを使用することもできる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ）、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１ページ（１９８７年）；ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８巻：５０７ページ（１９８０年）およびソーデク（Ｓａｕｄｅｋ）ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３２１巻：５７４ページ（１９８９年））。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することもできる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）およびワイズ（Ｗｉｓｅ）編、１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（スモレン（Ｓｍｏｌｅｎ）およびバル（Ｂａｌｌ）編、１９８４年）；ランガー（Ｒａｎｇｅｒ）およびペパス（Ｐｅｐｐａｓ）、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２巻：６１ページ（１９８３年）；レビ（Ｌｅｖｙ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８巻：１９０ページ（１９３５年）；デュリング（Ｄｕｒｉｎｇ）ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５巻：３５１ページ（１９８９）；およびハワード（Ｈｏｗａｒｄ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１巻：１０５ページ（１９８９年）参照）。
【０２６４】
さらに他の実施形態では、制御または持続放出系を、プリン誘導体のターゲットの近傍、例えば、脊柱、脳、結腸、皮膚、心臓、肺または胃腸管に設置すると、全身用量のうちの一部のみを必要とすることができる。
【０２６５】
本組成物は、適切な量の生理学的に許容できる賦形剤を場合によっては含んでもよい。
このような生理学的に許容可能な賦形剤は、水ならびに、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成由来のものを含むオイルなどの液体であってよい。生理学的に許容できる賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑剤および着色剤を使用することもできる。一実施形態では、対象に投与する場合、生理学的に許容できる賦形剤は無菌である。プリン誘導体を静脈内投与する場合には、水が特に有用な賦形剤である。生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセリン水溶液を、特に注射可能な溶液では、液体賦形剤として使用することもできる。適切な生理学的に許容できる賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。所望の場合には、本組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含んでもよい。
【０２６６】
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出性処方物、座薬、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態または使用に適した任意の他の形態をとることができる。一実施形態では、組成物は、カプセルの形態である。適切な生理学的に許容できる賦形剤の任意の他の例は、本願明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７〜１６７６ページ（アルフォンソ（Ａｌｆｏｎｓｏ）Ｒ．ゲナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編、１９版、１９９５年）に記載されている。
【０２６７】
一実施形態では、プリン誘導体を、慣用の手順に従い、ヒトに経口投与するために適した組成物として製剤する。経口送達のための組成物は例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒、粉剤、エマルション、カプセル、シロップまたはエリキシルの形態であってよい。経口投与される組成物は、薬学的に口に合う製剤を提供するために、一種または複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウインターグリーンまたはサクラのオイルなどの香料；着色剤；および防腐剤を含んでもよい。さらに、錠剤または丸薬の形態では、組成物を、胃腸管での消化および吸収を遅延させて、長期間にわたる持続作用を提供するためにコーティングすることもできる。浸透活性駆動性プリン誘導体を取り囲む選択的透過膜も、経口投与組成物には適している。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルの周囲環境からの液体を、駆動性化合物が吸収することができ、駆動性化合物は膨潤して、薬剤または薬剤組成物を開口部を介して放出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出処方物のスパイク形プロファイルとは逆に、基本的にゼロ次輸送プロファイルをもたらしうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含んでもよい。一実施形態では、賦形剤は、医薬品レベルを有する。
【０２６８】
他の実施形態では、プリン誘導体を静脈内投与のために処方することができる。通常、静脈内投与するための組成物は、無菌等張性水性緩衝液を含む。必要な場合には、組成物は、可溶化剤も含有してよい。静脈内投与するための組成物は場合によって、注射位置での疼痛を低減するために、リグノカインなどの局所麻酔剤を含んでもよい。通常、成分は別々にか、単位投与形態中に一緒に混合して、例えば、凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、活性剤の量が示されているアンプルまたはサシェなどの気密封止容器中で供給される。プリン誘導体を注入により投与すべき場合には、これらを、例えば、無菌の製剤レベルの水または生理食塩水を含む注入ボトルを用いて分配することができる。プリン誘導体を注射により投与する場合には、注射用の無菌水または生理食塩水のアンプルを用意して、成分を、投与前に混合することができるようにする。
【０２６９】
プリン誘導体は、当業者によく知られている制御放出または持続放出手段または輸送装置により投与することもできる。このような投与形態を使用すると、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、超微粒子、リポソーム、微小球またはこれらの組合せを使用して、一種または複数の活性成分の制御または持続放出を得ることができ、様々な割合での所望の放出プロファイルを得ることができる。本願明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている適切な制御または持続放出処方物を、本発明の活性成分で使用するために容易に選択することができる。したがって本発明は、これらに限られないが、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ゲルキャップおよびカプレットなどの経口投与に適した単一の単位投与形態を包含する。
【０２７０】
制御または持続放出組成物は初めは、所望の治療的または予防的効果を即座にもたらす量のプリン誘導体を放出し、徐々に、そして持続的に、長期間にわたってこのレベルの治療的または予防的効果を維持するさらなる量のプリン誘導体を放出することができる。体内に一定レベルのプリン誘導体を維持するために、代謝されて、体から排出されたプリン誘導体の量に取って代わるような速度で、プリン誘導体を投与形態から放出することもできる。活性成分の制御または持続放出は、これらに限られないが、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度もしくは有効性、水の濃度もしくは有効性または他の生理学的条件または化合物を含む様々な条件により刺激されうる。
【０２７１】
前記状態を治療または予防するために有効なプリン誘導体の量は、標準的な臨床技術により決定することができる。加えて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを場合によって使用して、最適な投与範囲の確定に役立てることができる。使用される正確な用量は、投与経路、治療される状態の重度にも左右され、健康管理従事者の判断に従って決定することができる。しかしながら、適切な有効投与量は、ほぼ４時間毎に約１０マイクログラムから約５グラムであるが、これらは通常、４時間毎に約５００ｍｇ以下である。一実施形態では、有効用量は、４時間毎に約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇおよび約５．０ｇである。同等の用量を、これらに限られないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、ほぼ毎週、約２週毎、約３週毎、ほぼ１カ月毎、約２カ月毎を含む様々な期間にわたって投与することができる。治療の完了経過に対応する投与回数および頻度は、健康管理従事者の判断に従って決定することができる。本願明細書に記載されている有効用量は、投与される全量を指しており、すなわち、一種を上回るプリン誘導体を投与する場合には、有効用量は、投与される全量に対応している。
【０２７２】
前記状態を治療または予防するために有効なプリン誘導体の量は通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、一実施形態では、約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、他の実施形態では、１日当たり約１ｍｇ／体重ｋｇから約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。
【０２７３】
プリン誘導体を、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防活性に関してｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイすることができる。
前記状態を治療または予防するための本発明の方法はさらに、プリン誘導体を投与される対象に他の治療薬を投与することを含む。一実施形態では、他の治療薬を、有効量で投与する。
【０２７４】
他の治療薬の有効量は、当業者にはよく知られている。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは、十分に当業者の権限の範囲内である。本発明の一実施形態では、他の治療薬を対象に投与する場合、プリン誘導体の有効量は、他の治療薬を投与しない場合の有効量未満である。この場合、理論には結びつけられないが、プリン誘導体および他の治療薬は、相乗的に作用すると考えられる。
【０２７５】
一実施形態では、他の治療薬は、抗炎症薬である。有用な抗炎症薬の例には、これらに限られないが、コルチゾル、コルチゾン、フルオロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６ａ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンなどのアドレノコルチコステロイド；ならびにアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクおよびニメスリドなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
【０２７６】
さらなる実施形態では、他の治療薬は、抗心臓血管疾患薬である。有用な抗心臓血管疾患薬の例には、これらに限られないが、カルニチン；チアミン；ならびにアトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、ピレンジピン、イプラトロピウム、チオトロピウムおよびトルテロジンなどのムスカリン様受容体アンタゴニストが含まれる。
【０２７７】
他の実施形態では、他の治療薬は、抗嘔吐薬である。適切な抗嘔吐薬には、これらに限られないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（ｂｉｅｔａｎａｕｔｉｎｅ）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（ｍｅｔｈａｌｌａｔａｌ）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（ｏｘｙｐｅｒｎｄｙｌ）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロンが含まれる。
【０２７８】
他の実施形態では、他の治療薬は、造血コロニー刺激因子であってよい。適切な造血コロニー刺激因子には、これらに限られないが、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチムおよびエポエチンアルファが含まれる。
【０２７９】
さらに他の実施形態では、他の治療薬は、鎮痛薬である。一実施形態では、鎮痛薬は、オピオイド鎮痛薬である。他の実施形態では、鎮痛薬は、非オピオイド鎮痛薬である。適切なオピオイド鎮痛薬には、これらに限られないが、モルヒネ、ヘロイン、コデイン、ナルブフィン、ブトルファノール、キシラジン、メテドミジン（ｍｅｔｅｄｏｍｉｄｉｎｅ）、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド（ｌｏｐｅｒｍｉｄｅ）、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン（ｐｉｍｉｎｉｄｉｎｅ）、ベタプロジン（ｂｅｔａｐｒｏｄｉｎｅ）、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドン、イソメタドンおよびプロポキシフェンが含まれる。適切な非オピオイド鎮痛薬には、これらに限られないが、アセトアミノフェン、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフィナク（ｄｉｃｌｏｆｉｎａｃ）、ジフルシナル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メクロフェナメート、メファナム酸、ナブメトン、ナプロシン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダクが含まれる。
【０２８０】
さらに他の実施形態では、他の治療薬は、抗不安薬であってよい。適切な抗不安薬には、これらに限られないが、ブスピロンならびにジアゼパム、ロラゼパム、オキサザパム、クロルアゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピンが含まれる。
【０２８１】
他の実施形態では、他の治療薬は、抗菌剤であってもよい。適切な抗菌剤には、これらに限られないが、ペニシリン、セファロスポリン、モキサラクタム、イミペネム／シラスタチンおよびアズトレオナムなどのβラクタム；アミカシン、ゲンタマイシン、ネチルマイシンおよびトブラマイシンなどのアミノグリコシド；エリスロマイシン、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンなどのマクロライド；フルオロキノリン；メトロニダゾール；スルホンアミド；テトラサイクリン；トリメトロプリム；およびバンコマイシンが含まれる。
【０２８２】
さらに他の実施形態では、他の治療薬は、抗ウイルス剤であってもよい。適切な抗ウイルス剤には、これらに限られないが、アシクロビル、アマンタジン、ジダノシン、ファミシクロビル、フォスカルネット、ガンシクロビル、リマタンジン（ｒｉｍａｔａｎｄｉｎｅ）、スタブジン、ザルシタビンおよびジトブジンが含まれる。
【０２８３】
さらに他の実施形態では、他の治療薬は、抗カビ剤であってもよい。適切な抗カビ剤には、これらに限られないが、ニスタチン、アムホテリシン、カンジシジンなどのポリエン系抗カビ剤；イトラコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾールおよびフルコナゾールなどのアゾール誘導体；エキノカンジン；５−フルオロシトシン；グリセオフルビン；アムホテリシンＢ；フルシトシン；トリアゾールおよびテルビナフィンが含まれる。
【０２８４】
さらなる実施形態では、他の治療薬は、抗寄生虫剤であってもよい。適切な抗寄生虫剤には、これらに限られないが、イベルメクチン、メベンダゾール、メフロキン、ペンタミジン、プラジカンテル、ピリメタミンおよびキニンが含まれる。
【０２８５】
他の実施形態では、他の治療薬は、鎮痒剤であってもよい。適切な鎮痒剤には、これらに限られないが、アラントイン、リグノカイン、メレロイカ油（ｍｅｌｅｌｅｕｃａ  ｏｉｌ）、パインタールおよびクロタミトンが含まれる。
【０２８６】
プリン誘導体および他の治療剤は、相加的に、または一実施形態では相乗的に作用しうる。一実施形態では、プリン誘導体を、他の治療剤と同時に投与する。一実施形態では、有効量のプリン誘導体および有効量の他の治療剤を含む組成物を投与することができる。あるいは、有効量のプリン誘導体を含む組成物と、有効量の他の治療剤を含む別の組成物とを同時に投与することができる。他の実施形態では、有効量のプリン誘導体を、有効量の他の治療薬を投与する前または後に投与する。この実施形態では、他の治療薬がその治療効果を発揮している間に、プリン誘導体を投与するか、プリン誘導体が前記状態を治療または予防するための予防的または治療的効果を発揮している間に、他の治療薬を投与する。
【０２８７】
プリン誘導体またはその薬学的に許容できる塩および生理学的に許容できる担体または賦形剤を混合することを含む方法を使用して、本発明の組成物を調製することができる。化合物（または塩）および生理学的に許容できる担体または賦形剤を混合するためによく知られている方法を使用して、混合を達成することができる。
【０２８８】
セクション５．６  プリン誘導体の治療的または予防的使用
セクション５．６．１  心臓血管疾患の治療または予防
有効量のプリン誘導体を投与することにより、心臓血管疾患を治療または予防することができる。
【０２８９】
有効量のプリン誘導体を投与することにより治療または予防することができる心臓血管疾患には、これらに限られないが、アテローム硬化症、高血圧、うっ血性心不全、循環器系ショック、心筋症、心臓移植、心臓虚血、心臓麻痺、心筋梗塞ならびに心房細動、上室性頻脈、心房粗動および発作性心房性頻拍などの心臓不整脈が含まれる。
【０２９０】
一実施形態では、心臓血管疾患は、心臓虚血、高血圧またはアテローム硬化症である。
セクション５．６．２  炎症性疾患の治療または予防
有効量のプリン誘導体を投与することにより、炎症性疾患を治療または予防することができる。
【０２９１】
有効量のプリン誘導体を投与することにより治療または予防することができる炎症性疾患には、これらに限られないが、臓器移植拒絶；これらに限られないが、次の臓器、すなわち、心臓、肺、肝臓および腎臓の移植を含む臓器移植が原因の再酸素化障害；全身炎症性反応症候群；関節炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症および高い骨吸収を伴う骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人型呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；関節炎および変形性関節症を含む関節の炎症性疾患；尿毒症合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症ならびにウイルスまたは自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型真性糖尿病を含む自己免疫疾患；これらに限られないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、マイクロアルミヌリア（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病性腎症などの腎症、多発性神経炎、四肢の壊疽、冠状動脈粥状硬化症、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖−高浸透圧性昏睡、モノニューロパシー、自律性ニューロパシー、足潰瘍、関節問題ならびに感染、脛のシミ、カンジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死などの皮膚または粘膜合併症を含む糖尿病性合併症；免疫複合体脈管炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心臓疾患高コレステロール血症およびアテローム硬化症などの心臓の炎症性疾患；さらに、子宮前症を含む重大な炎症成分を有しうる様々な他の疾患；慢性肝不全、脳および脊髄外傷および癌が含まれる。炎症性疾患は、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシーショックまたは前炎症性サイトカイン応答して癌化学療法により誘発されるショック、例えば、前炎症性サイトカインに関するショックにより例示される体の全身性炎症であってもよい。このようなショックは、例えば癌の治療として投与される化学療法薬により誘発されうる。
【０２９２】
一実施形態では、炎症性疾患は、炎症性肺疾患、自己免疫炎症性疾患、眼の炎症性疾患、歯肉の炎症性疾患、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の炎症性疾患、腸の炎症性疾患または関節の炎症性疾患である。
【０２９３】
一実施形態では、皮膚の炎症性疾患は、乾癬である。
他の実施形態では、炎症性肺疾患は、喘息である。
セクション５．６．３  神経障害の治療または予防
有効量のプリン誘導体を投与することにより、神経障害を治療または予防することができる。
【０２９４】
有効量のプリン誘導体を投与することにより治療または予防することができる神経障害には、これらに限られないが、てんかんなどの発作障害；急性術後疼痛、癌疼痛、神経障害性疼痛および心因性疼痛症候群を含む疼痛；レビ体認知症、アルツハイマー病、ピック病またはクロイツフェルト−ヤコブ病などの譫妄および認知症；不眠症、睡眠過剰症、睡眠時無呼吸症候群、レストレスレッグス症候群または錯睡眠などの睡眠障害；ベル麻痺などの脳神経障害；振戦、ジストニー、トゥーレット症候群、ミオクローヌス、ハンチントン病、コルチコ塩基変性、舞踏病、薬物誘発運動障害、進行性核上性麻痺、パーキンソン病または、多系統萎縮症、ウィルソン病もしくは多発梗塞状態などのパーキンソン症候群などの運動障害；多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患；筋ジストロフィなどの神経筋疾患；発作などの脳血管疾患；神経眼障害；ならびに統合失調症などの精神医学的障害が含まれる。
【０２９５】
一実施形態では、治療または予防される神経学的障害は、てんかん、疼痛または発作である。
セクション５．６．４  虚血状態の治療または予防
有効量のプリン誘導体を投与することにより、虚血状態を治療または予防することができる。
【０２９６】
有効量のプリン誘導体を投与することにより治療または予防することができる虚血状態には、これらに限られないが、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝性虚血、腸間膜動脈虚血、胃腸虚血、臨界肢虚血、慢性臨界肢虚血、脳虚血、急性心臓虚血ならびに脳卒中または脳虚血などの中枢神経系の虚血疾患が含まれる。
【０２９７】
一実施形態では、虚血状態は、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、脳卒中、虚血心疾患または脳虚血である。
セクション５．６．５  再灌流障害の治療または予防
有効量のプリン誘導体を投与することにより、再灌流障害を治療または予防することができる。心筋梗塞、脳卒中などの自然に生じる事象の後に、または血管での血流が意図的にまたは意図的でなく遮断される外科的手段の間に、再灌流障害は起こりうる。
【０２９８】
有効量のプリン誘導体を投与することにより治療または予防することができる再灌流障害には、これらに限られないが、胃腸再灌流障害、心筋再灌流障害；ならびに心肺バイパス手術、胸腹動脈瘤修復手術、頸動脈内膜切除手術または出血性ショックにより生じる再灌流障害が含まれる。
【０２９９】
一実施形態では、再灌流障害は、心肺バイパス手術、胸腹動脈瘤修復手術、頸動脈内膜切除手術または出血性ショックにより生じる。
セクション５．６．６  皮膚障害の治療または予防
有効量のプリン誘導体を投与することにより、皮膚障害を治療または予防することができる。
【０３００】
有効量のプリン誘導体を投与することにより治療または予防することができる皮膚障害には、これらに限られないが、掻痒；アクネ；乾癬、皮膚炎、酒さ、扁平苔癬、角化症、薬物発疹および環状肉芽種などの皮膚発疹；日焼けおよび皮膚日光過敏反応；足底いぼ、尋常性いぼ、糸状いぼ、扁平いぼ、陰部いぼおよび角質いぼなどのいぼ；ならびに白皮症、黒皮症および白斑などの皮膚色素障害が含まれる。
【０３０１】
一実施形態では、皮膚障害は、乾癬である。
セクション５．６．７  細胞増殖性障害の治療または予防
有効量のプリン誘導体を投与することにより、細胞増殖性障害を治療または予防することができる。
【０３０２】
有効量のプリン誘導体を投与することにより治療または予防することができる細胞増殖性障害のタイプには、これらに限られないが、癌、子宮筋腫、良性前立腺肥大、家族性アデノーマ症ポリープ症、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素ショック、心筋感染および欠損アポトーシス随伴状態が含まれる。
【０３０３】
一実施形態では、細胞増殖性障害は、癌である。
セクション５．６．７．１  癌の治療または予防
一実施形態では、プリン誘導体を、これらに限られないが、表１に列挙されている癌を含む新生物性または悪性状態への進行を予防するために投与することもできる。このような予防的使用は、特に過形成、新生物、化生または特には異形性からなる非新生物性細胞成長が生じている、新生物または癌に進行することが知られているか、疑われる状態で適用される（このような異常な成長状態の総説に関しては、ロビン（Ｒｏｂｂｉｎｓ）およびアンゲル（Ａｎｇｅｌｌ）、１９７６年、Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２版、Ｗ．Ｂ．サンダース（Ｓａｕｎｄｅｒｓ）社、フィラデルフィア所在、６８〜７９ページ参照）。過形成は、組織または器官における細胞数の増大を伴う制御細胞増殖の形態であり、構造または機能の著しい変化を伴わない。例えば、子宮内膜過形成は往々にして、子宮癌に進行し、前癌性大腸線腫は往々にして、癌病変へと移行する。化生は、ある種の成熟しているか、十分に分化した細胞が他のタイプの成熟細胞に変わる制御細胞成長の形態である。化生は、上皮または結合組織細胞で起こりうる。典型的な化生は、多少無秩序な化生性上皮を伴う。異形性は往々にして、癌の前兆であり、主に上皮で発見される；これは、非新生物性細胞成長の最も無秩序な形態であり、個々の細胞の均一性および細胞の構造的配向の喪失を伴う。異形性細胞は往々にして、異常に大きく、深く着色した核を有し、多形性を示す。異形性は特徴的には、慢性刺激または炎症が存在する場所で生じ、往々にして、子宮頚、気道、口腔および胆嚢で発見される。
【０３０４】
過形成、化生または異形性を特徴とする異常な細胞成長の存在に代わって、またはそれらに加えて、対象からの細胞試料によりｉｎ  ｖｉｖｏで示されるか、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで示される形質転換表現型または悪性表現型の１つまたは複数の特徴の存在によって、本発明の組成物を予防的／治療的投与することが望ましいことが示されうる。形質転換表現型のこのような特徴には、形態変化、ゆるい下層接着、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼ放出、高い糖輸送、低い血清要求、胎児性抗原の発現、２５００００ダルトン細胞表面タンパク質の消失などが含まれる（さらに、形質転換または悪性表現型に随伴する特徴に関しては同著、８４〜９０ページ参照）。
【０３０５】
特定の実施形態では、白板症、上皮の良性出現過形成もしくは異形性病変またはボウエン病、上皮内癌が、予防的介入が望まれることを示す前新生物病変である。
他の実施形態では、線維嚢胞病（嚢胞性過形成、乳腺異形性、特に腺疾患（良性上皮過形成））は、予防的介入が望まれることを示す。
【０３０６】
本発明の化合物および方法の予防的使用は、癌をもたらしうるいくつかのウイルス感染でも必要である。例えば、ヒトパピローマウイルスは、子宮頸癌をもたらすことができ（例えば、ヘルナンデス−アビラ（Ｈｅｒｎａｄｅｚ−Ａｖｉｌａ）ら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）２８：２６５〜２７１ページ参照）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）は、リンパ腫をもたらすことができ（例えばヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ）ら、Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ（２００３年）１９９（２）：１４０〜５ページ参照）、Ｂ型またはＣ型肝炎ウイルスは、肝癌をもたらすことができ（例えばエル−セラグ（Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００２）３５（５Ｓｕｐｐｌ２）：７２〜８ページ参照）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）−Ｉは、Ｔ細胞白血病をもたらすことができ（例えば、モルトー（Ｍｏｒｔｒｅｕｘ）ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３年）１７（１）：２６〜３８ページ参照）、ヒトヘルペスウイルス−８感染は、カポジ肉腫をもたらすことができ（例えば、カドー（Ｋａｄｏｗ）ら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２）３（１１）：１５７４〜９ページ参照）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染は、免疫不全の結果として、癌の発症に寄与する（例えば、ダルマソ（Ｄａｌ  Ｍａｓｏ）ら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ（２００３年、４（２）：１１０〜９）。
【０３０７】
他の実施形態では、悪性に関する次の素因のうちの１つまたは複数を示す対象は、本発明の化合物の投与または方法により治療することができる。すなわち、悪性腫瘍を随伴する染色体転座（例えば慢性骨髄性白血病ではフィラデルフィア染色体、ろ胞性リンパ腫ではｔ（１４；１８））、家族性ポリープ症またはガードナー症候群（結腸癌で起こりうる前兆）、良性単クローン性免疫グロブリン血症（多発性骨髄腫で起こりうる前兆）、メンデル（遺伝子的）遺伝パターンを示す癌または前癌性疾患（例えば、結腸の家族性ポリープ症、ガードナー症候群、遺伝性外骨症、多腺性内分泌腺腫症、アミロイド産生および褐色細胞腫を伴う延髄甲状腺癌、ポイツ・ジェガース症候群、フォン  レックリングハウゼン（Ｖｏｎ  Ｒｅｃｋｌｉｎｇｈａｕｓｅｎ）の神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頸動脈体腫瘍、皮膚色素癌、眼内色素癌、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調、チェデイアック・東症候群、白皮症、ファンコニ再生不良性貧血およびブルーム症候群など；ロビン（Ｒｏｂｂｉｎｓ）およびアンゲル（Ａｎｇｅｌｌ）、１９７６年、Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２版、Ｗ．Ｂ．サンダース社（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、フィラデルフィア所在、１１２〜１１３ページ参照）を有するヒトとの第一級血縁および発癌物質への曝露（例えば喫煙および一定の化学物質の吸入または接触）である。
【０３０８】
好ましい実施形態では、本発明は、これらに限られないが、癌細胞もしくは新生物細胞の撲滅；癌細胞もしくは新生物細胞の成長の阻害；癌細胞もしくは新生物細胞の複製の阻害；またはこれらの症状の緩和を含む癌を治療するための方法を提供するが、この方法は、癌を治療するために有効な量のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０３０９】
一実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を提供し、その際、この方法は、癌を治療するために有効な量のプリン誘導体またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０３１０】
他の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法を提供し、この際、前記の方法は、癌を治療するために有効な量のプリン誘導体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０３１１】
特定の実施形態では、治療を必要とする対象は、以前に癌治療を受けている。このような以前の治療には、これらに限られないが、先行する化学療法、放射線療法、外科手術または癌ワクチンなどの免疫療法が含まれる。
【０３１２】
本発明の化合物および方法で治療することができる癌には、これらに限られないが、下記の表１に開示する癌およびその転移が含まれる。
【０３１３】
【表１】
2008513492.tif 000041
一実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝癌、腎臓癌、副腎癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、骨癌、中枢神経系の癌または血液もしくはリンパ系の癌である。
【０３１４】
セクション５．６．７．２  癌の複合理学療法
これらに限られないが、化学療法、放射線療法、外科手術または癌ワクチンなどの免疫療法を含む一種または複数の付加的な抗癌治療法を受けていたか、現在受けている対象に、プリン誘導体を投与することもできる。
【０３１５】
一実施形態では、本発明は、（ａ）治療的有効量のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与する工程と；（ｂ）これらに限られないが、放射線療法、化学療法、外科手術または癌ワクチンなどの免疫療法を含む一種または複数の付加的な抗癌治療法を、前記の対象に適用する工程とを含む、癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、工程（ａ）の投与を、工程（ｂ）の適用前に行う。他の実施形態では、工程（ａ）の投与を、工程（ｂ）の適用後に行う。さらに他の実施形態では、工程（ａ）の投与を、工程（ｂ）の適用と同時に行う。
【０３１６】
一実施形態では、付加的な抗癌治療法は、化学療法である。
他の実施形態では、付加的な抗癌治療法は、外科手術である。
さらに他の実施形態では、付加的な抗癌治療法は、放射線療法である。
【０３１７】
さらに他の実施形態では、付加的な抗癌治療法は、癌ワクチンなどの免疫療法である。
本発明の併用療法のプリン誘導体および付加的な治療法は、相加的または相乗的に作用しうる。相乗的併用により、癌を伴う対象に、低用量のプリン誘導体および／または付加的治療法および／または低頻度のプリン誘導体投与および／または付加的治療法を使用することができる。低用量のプリン誘導体および／または付加的な治療法を使用することができることおよび／または低頻度でプリン誘導体および／または付加的治療法を適用することができることにより、対象へのプリン誘導体および／または付加的治療法の適用に伴う毒性を低減することができ、その際、癌の治療におけるプリン誘導体および／または付加的治療法の作用が低減することもない。加えて、相乗効果により、癌の治療効果の改善および／または、単独治療としてのプリン誘導体および／または付加的な抗癌治療法の適用に伴う有害または望ましくない副作用の低減がもたらされうる。
【０３１８】
プリン誘導体および付加的な抗癌治療法を患者に同時に投与する場合、「同時」との用語は、正確に同時のプリン誘導体および付加的な抗癌治療法の適用に限られず、むしろ、これらが、相乗的に作用して、それらを他の方法で投与した場合よりも高い利益が得られるような連続した時間間隔の範囲内で、投与することを意味している。例えば、プリン誘導体を、付加的な抗癌治療法と同時に、または別々の時点で任意の順番で連続して投与することができるが；同時に投与しない場合には、これらを、望ましい治療効果が、好ましくは相乗的に得られるような十分に近接した時間内で投与すべきである。プリン誘導体および付加的な抗癌治療法を別々に、適切な形態で任意の適切な経路で適用することもできる。プリン誘導体および付加的な抗癌治療法を、同時に適用しない場合には、これらを、それを必要とする対象に任意の順序で適用することができると理解される。例えば、プリン誘導体を付加的な抗癌治療法（例えば放射線療法）の適用の前（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）、または同時に、またはその後（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）に、それを必要とする対象に投与することができる。様々な実施形態では、プリン誘導体および付加的な抗癌治療法を、１分間隔で、１０分間隔で、３０分間隔で、１時間未満の間隔で、１時間間隔で、１時間から２時間間隔で、２時間から３時間間隔で、３時間から４時間間隔で、４時間から５時間間隔で、５時間から６時間間隔で、６時間から７時間間隔で、７時間から８時間間隔で、８時間から９時間間隔で、９時間から１０時間間隔で、１０時間から１１時間間隔で、１１時間から１２時間間隔で、２４時間以内の間隔で、または４８時間以内の間隔で適用する。一実施形態では、本発明の併用療法の成分を、同じ診療室または病院滞在中に適用する。他の実施形態では、プリン誘導体および付加的な抗癌治療法を、１分から２４時間間隔で適用する。
【０３１９】
一実施形態では、プリン誘導体を、付加的な抗癌治療法の前または後に投与するが、好ましくは、付加的な抗癌治療法の適用の少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週間、１カ月、さらに好ましくは数カ月（例えば３カ月まで）前または後に投与する。
【０３２０】
本発明の併用療法が、プリン誘導体を一種または複数の付加的な抗癌剤と共に投与することを含む場合、プリン誘導体および付加的な抗癌剤を対象に同時に、または連続して投与することができる。薬剤を循環的に投与することもできる。循環療法は、一種または複数の抗癌剤を一定期間投与し、続いて、一種または複数の別の抗癌剤を一定期間投与し、この連続投与を繰り返すことを伴う。すなわち、投与される一種または複数の抗癌剤に対する耐性の発症を低減し、投与される一種または複数の抗癌剤の副作用を回避または低減し、および／または治療の効果を改善する循環を伴う。
【０３２１】
付加的な抗癌剤を、一連の期間にわたって投与してもよい。下記に挙げられている付加的な抗癌剤のうちの一種またはそれらの組合せを投与することができる。
本発明は、プリン誘導体および一種または複数の付加的な抗癌剤またはそれらの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法を含む。プリン誘導体および付加的な抗癌剤は、相加的または相乗的に作用しうる。
【０３２２】
一実施形態では、付加的な抗癌剤は、これらに限られないが、表２に列挙されている薬物であってよい。
【０３２３】
【表２】
2008513492.tif 000042
本発明のさらなる態様では、プリン誘導体を、放射線療法の効果を模倣すると理解されているか、かつ／またはＤＮＡとの直接的な接触により作用する化学薬剤と組み合わせて投与することもできる。癌を治療するためにプリン誘導体と組み合わせて使用するために好ましい薬剤には、これらに限られないが、シス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、タキソールならびにエトポシド、テニポシド、イリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【０３２４】
加えて、本発明は、化学療法または放射線療法が、毒性が強すぎると証明されているか、証明されうる、例えば、治療される対象が許容できないか、我慢できない副作用をもたらす場合に、化学療法の代わりに単独で、または放射線療法の代わりに単独でプリン誘導体を使用して、癌を治療する方法を提供する。いずれの治療が許容できるか、我慢できるかに応じて、治療される対象を場合によって、化学療法、外科手術または免疫療法などの他の抗癌治療法で治療することもできる。
【０３２５】
これらに限られないが、白血病およびリンパ腫を含む一定の癌の治療などのために、プリン誘導体をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで使用することもでき、このような治療は、自己幹細胞移植を伴う。これは、対象の自己造血幹細胞を収穫し、全ての癌細胞を除去し、次いで、対象の残りの骨髄細胞集団を撲滅するために有効な量のプリン誘導体を対象に投与し、次いで、幹細胞移植を、対象に戻し注入する、多段階方法を伴ってよい。次いで、骨髄機能が戻り、対象が回復する間、支持的療養を提供することができる。
【０３２６】
セクション５．６．８  創傷の治療
創傷を治療するための方法も包含され、これは、それを必要とする対象に、有効量のプリン誘導体を投与することを含む。
【０３２７】
有効量のプリン誘導体を投与することにより治療することができる創傷には、これらに限られないが、摘出、切開、挫傷、裂傷、切断、刺創、擦過傷、虚血性潰瘍、褥瘡性潰瘍、感染過程による潰瘍、炎症性過程による潰瘍および火傷により生じた創傷が含まれる。
【０３２８】
創傷は偶然に生じていてもよいし、外科手術または他の医学的手順の間に加えられたものなどのように、意図的に加えられていてもよい。
一実施形態では、創傷を治療する方法は、創傷治癒を促進させる。
【０３２９】
他の実施形態では、創傷を治療する方法は、有効量の他の治療剤を投与することをさらに含んでもよい。創傷を治療するための方法で有用な他の治療剤には、これらに限られないが、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗炎症剤、鎮痛剤、鎮痒剤または例えば本願明細書に記載されているこれらの任意の組合せが含まれる。
【０３３０】
他の実施形態では、本発明は、線維芽細胞、血管内皮細胞または上皮細胞の創傷への流入を刺激する方法を提供し、これは、それを必要とする対象に、有効量のプリン誘導体を投与することを含む。
【０３３１】
セクション５．６．９  放射線誘発障害の治療または予防
有効量のプリン誘導体を対象に投与することにより、放射線誘発障害を治療または予防することができる。
【０３３２】
本発明の方法を使用して治療または予防することができる放射線誘発障害の例には、これらに限られないが、脳症候群などの急性放射線症候群；胃腸管症候群；造血症候群；急性放射線疾患；肺線維症；放射線直腸炎；神経障害；悪心；嘔吐；脱毛；疼痛；頭痛；食道狭窄；胃潰瘍；放射線肺実質炎；心筋症；局所的に強い着色、弛緩、細線、しわ、拡大した毛穴および皮脂腺内の黒ずんだ栓の発生を特徴とする光損傷皮膚；皮膚癌；火傷；日光皮膚炎；光アレルギー性皮膚炎；そばかす；加齢性しみ；および日光中毒が含まれる。
【０３３３】
一実施形態では、放射線誘発障害の治療は、放射線に曝露した後の、対象の生存期間の延長が含まれる。
他の実施形態では、本発明により予防できる放射線誘発障害の１例は、死亡である。
【０３３４】
プリン誘導体は、治療用放射線を適用する間に、第三者的な健康な組織を放射線誘発障害から保護するためにも有用である。
放射線誘発障害は、これらに限られないが、原子爆弾、中性子爆弾または「汚い爆弾」などの核兵器；原子力発電所、原子力潜水艦または原子力廃棄物処理施設などの工業源；日光；またはＸ線、ＣＴスキャン、外部放射線療法、内部放射線療法（例えば癌治療で使用される放射性「種」移植）などの診断または治療用医学的または歯学的用途を含む数多くの源からの電離放射線に対する対象の曝露から生じうる。障害は、事故、戦争またはテロリズム行為、自宅または職場での累積的曝露、医学的診断または治療の間の意図的曝露または日光などからの紫外線曝露によっても生じうる。
【０３３５】
日光への曝露により生じる放射線誘発障害の例には、これらに限られないが、局所的に強い着色、弛緩、細線、しわ、拡大した毛穴および皮脂腺内の黒ずんだ栓の発生を特徴とする光損傷皮膚；皮膚癌；火傷；日光皮膚炎；光アレルギー性皮膚炎；そばかす；加齢性しみ；および日光中毒が含まれる。一実施形態では、日光への曝露により生じた放射線誘発障害を治療される対象は、疾患または投薬（薬物誘発過敏性）にり、日光に対して感作されている。
【０３３６】
一実施形態では、障害は、核兵器からの放射線により誘発される。
他の実施形態では、障害は、原子力発電所からの放射線により誘発される。
さらに他の実施形態では、障害は、非放射線関連障害を治療するために対象が受けている放射線療法からの放射線により誘発される。
【０３３７】
さらに他の実施形態では、障害は、癌を治療するために対象が受けている放射線療法からの放射線により誘発される。
一実施形態では、障害は、対象が摂取した放射性物質からの放射線により誘発される。
【０３３８】
他の実施形態では、障害は、日光への曝露により誘発される。
一実施形態では、放射線誘発障害は、放射線種に曝露された細胞または組織に存在する。
【０３３９】
セクション５．７  キット
本発明は、本発明のプリン誘導体または組成物の対象への投与を簡略にすることができるキットを包含する。
【０３４０】
本発明の典型的なキットは、単位剤形のプリン誘導体を含む。一実施形態では、単位剤形は、有効量のプリン誘導体および薬学的に許容できる媒体を含む無菌であってよい容器内にある。他の実施形態では、単位剤形は、凍結乾燥物としての有効量のプリン誘導体および薬学的に許容できる塩を含有する容器内にある。この場合には、キットはさらに、凍結乾燥物を再構成するか、塩を溶解するために有用な溶液を含む他の容器を含んでもよい。キットはさらに、プリン誘導体を使用するためのラベルまたは印刷された指示を含んでもよい。
【０３４１】
さらなる実施形態では、キットは、本発明の組成物の単位剤形を含む。
本発明のキットはさらに、本発明のプリン誘導体または組成物の単位剤形を投与するために有用な１個または複数のデバイスを含んでもよい。このようなデバイスの例には、これらに限られないが、場合によって単位剤形を含むシリンジ、ドリップバッグ、パッチまたは浣腸剤が含まれる。
【０３４２】
本発明の範囲内ではあるが、本発明のいくつかの態様を詳述することを目的として実施例に開示されている特定の実施形態および機能的に同様である任意の実施形態により、本発明はその範囲を限定されない。
【０３４３】
セクション６．実施例
材料：  ［３Ｈ］ＮＥＣＡをデュポンＮＥＮ社（ドイツ、ドライアイヒ所在）から得た。他の全ての未標識アデノシン受容体アゴニストおよびアンタゴニストは、ＲＢＩ社（米国マサチューセッツ州ナティック所在）から得ることができる。９６ウェルマイクロプレート濾過系（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＭＡＦＣ）を、ミリポア社（ドイツ、エッシュボルン所在）から得た。ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミンおよびＧ−４１８は、ギブコ−ライフ  テクノロジー社（ドイツ、エッゲンスタイン所在）から得た。グアノシンおよび２’，３’−イソプロピリデングアノシンは、シグマアルドリッチケミカル社（米国所在）から購入した。２−クロロ−ＮＥＣＡは、ハッチソン（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：１９１９〜１９２４ページ（１９９０年）に記載の方法を使用して調製した。２−ヨード−ＮＥＣＡは、クリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２３６３〜２３６８ページ（１９９２年）およびクリスタリ（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４６２〜１４７２ページ（１９９５年）に従って調製した。他の材料は全て、クロッツ（Ｋｌｏｔｚ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０：１４６５９〜１４６６４ページ（１９８５年）；ロース（Ｌｏｈｓｅ）ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３３６：２０４〜２１０ページ（１９８７年）およびクロッツ（Ｋｌｏｔｚ）ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５７：１〜９（１９９８年）に記載されているように得ることができる。
【０３４４】
一般的方法：  陽子核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ３００ＭＨｚ分光光度計から得て、化学シフトを百万分率で記録する。化合物を、ＮＭＲおよび質量スペクトル（ＭＳ）データに基づいて特徴付けた。
【実施例１】
【０３４５】
セクション６．１  化合物２４〜３１、３３、３４、３８〜４０、４５、４７および４８の合成
工程Ａ  ２−Ｎ−ヒドラジノアデノシン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドの合成：  ２−クロロ−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（１１０ｍｇ、ハッチソン（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：１９１９〜１９２４ページ（１９９０年）の記載と同様に調製）のヒドラジン一水和物（２ｍＬ）中の混合物を約２５℃で約２４時間攪拌し続けた。次いで、反応混合物を濃縮し、真空乾燥させた。生じた残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に懸濁させ、分離された固体を濾過し、メタノールを使用して洗浄し、真空乾燥させると、２−Ｎ−ヒドラジノアデノシン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミド（１００ｍｇ）が得られた。
【０３４６】
【化３９】
2008513492.tif 000043
工程Ｂ  化合物２４〜３１、３３、３４、３８〜４０、４５、４７および４８を合成するための一般的手順：  ２−Ｎ−ヒドラジノアデノシン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミド（前記と同様に調製）のメタノール溶液（約０．５から約１．０Ｍ溶液）を対応するアルデヒド（２〜５当量）で処理し、生じた反応を環流で加熱し、２−Ｎ−ヒドラジノアデノシン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドが消費されるまで、薄層クロマトグラフィーを使用して、反応を監視した。反応が完了したら、生じた反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として約１％から約２５％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して、生じた残留物を精製すると、実施例のプリン誘導体が得られる。
【０３４７】
【化４０】
2008513492.tif 000044
【０３４８】
【化４１】
2008513492.tif 000045
【０３４９】
【化４２】
2008513492.tif 000046
【０３５０】
【化４３】
2008513492.tif 000047
【実施例２】
【０３５１】
セクション６．２  化合物４２の合成
工程Ａ  ２−Ｎ−ヒドラジノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドの合成：  実施例１、工程Ａに記載の方法を使用するが、工程Ａにおいて、２−クロロ−ＮＥＣＡを、２−クロロ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドに代えて、２−Ｎ−ヒドラジノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドを調製した。
【０３５２】
【化４４】
2008513492.tif 000048
工程Ｂ  化合物４２の合成：  実施例１、工程Ｂに記載の方法を使用するが、２−Ｎ−ヒドラジノアデノシン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドを２−Ｎ−ヒドラジノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドに代えて、化合物４２を調製した。ＭＳｍ／ｚ４２１．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
【化４５】
2008513492.tif 000049
【実施例３】
【０３５４】
セクション６．３  （Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒドの合成
【０３５５】
【化４６】
2008513492.tif 000050
（±）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−メタノール（５１４ｇ、４．５１モル、１当量）および酢酸無水物（６２１ｇ、６．０９モル、１．３５当量）の混合物を０℃に冷却した。生じた混合物に、ピリジン（３５．６ｇ、０．４５モル、０．１当量）を加え、生じた反応混合物を、攪拌しながら室温まで加温した。室温に達した後、生じた反応混合物をさらに８時間攪拌し続けると、薄層クロマトグラフィー（２：１のヘキサン：酢酸エチル、Ｉ２染色）により、完了が判明した。反応混合物を３５℃で真空濃縮し、生じた残留物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈した。生じた混合物を分液漏斗に移し、続いて、脱イオン水（３×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０Ｌ）およびブライン（１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、３５℃で真空濃縮すると、酢酸（±）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−メチルが澄明な液体（６０５．９ｇ、収率８６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６〜２．２（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｍ，３Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｍ，１Ｈ）。
【０３５６】
ｐＨ７．４緩衝液（４７Ｌ）を０℃に冷却し、酢酸（±）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−メチル（６０５．９ｇ、３．８８モル、１当量）のアセトン（２１５ｍＬ）溶液を冷却された緩衝液に加えた。生じた混合物に、リパーゼ（５６．８ｇ、アセトン１３８０ｍＬ中に懸濁、ブタ膵臓ＩＩ型から入手）を加えた。生じた反応混合物を０℃で攪拌し続け、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を使用して、反応混合物のｐＨを７．４０±０．２０に維持した。キラルＨＰＬＣを使用して、反応を監視すると、４０時間後に完了が判明した。酢酸エチル（６×２．５Ｌ）を使用して、生じた反応混合物を抽出した。有機層を合わせ、セライト（２００ｇ）を合わせた有機層に懸濁させた。次いで、生じた混合物を濾過し、濾液を分液漏斗に移した。酢酸エチル層を集め、０℃未満に冷却して、残留水を凍結させた。生じた氷晶を濾過し、酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、３５℃で真空濃縮すると、淡黄色の液体残留物３６８．７ｇが得られた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中でスラリー化されたシリカゲル１．８ｋｇ（残留物に対して５ｇ／ｇ負荷）を充填された直径１０．１６センチ（４インチ）カラム）を使用して、残留物を精製した。続いて、カラムをヘキサン（２Ｌ）、９０％ヘキサン／酢酸エチル（２Ｌ）、７５％ヘキサン／酢酸エチル（８Ｌ）および５０％ヘキサン／酢酸エチル（２Ｌ）２Ｌで溶離すると、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒドが淡黄色の液体（２０８ｇ、収率６９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６〜２．２（ｍ，４Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｍ，３Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０３５７】
セクション６．４  化合物４３の合成
工程Ａ  ２−Ｎ−ヒドラジノアデノシン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドの合成：  実施例１、工程Ａに記載の方法を使用して、２−Ｎ−ヒドラジノ−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドを調製した。
【０３５８】
【化４７】
2008513492.tif 000051
工程Ｂ  化合物４３の合成：  実施例１、工程２に記載の方法に従うが、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒド（実施例３の記載と同様に製造）をアルデヒド反応成分として使用して、化合物４３を調製した。ＭＳｍ／ｚ４３３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
【化４８】
2008513492.tif 000052
【実施例５】
【０３６０】
セクション６．５  化合物４４の合成
工程Ａ  ２−Ｎ−ヒドラジノアデノシン−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドの合成：  実施例１、工程Ａに記載の方法を使用して、２−Ｎ−ヒドラジノ−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドを調製した。
【０３６１】
【化４９】
2008513492.tif 000053
工程Ｂ  化合物４４の合成：  実施例１、工程Ｂに記載の方法に従い、（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボアルデヒドをアルデヒド反応成分として使用して、化合物４４を調製した。ＭＳｍ／ｚ４３３．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
【化５０】
2008513492.tif 000054
【実施例６】
【０３６３】
セクション６．６  化合物５０の合成
工程Ａ  ２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボン酸の合成：  ２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン（６７０ｍｇ、ナイル（Ｎａｉｒ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：８５０２〜８５０４ページ（１９８９年）に記載の手順を使用して調製）、二酢酸ヨードベンゼン（１．４１８ｇ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシニトロキシド（６４ｍｇ）の混合物をアセトニトリルと水の１：１混合物（８ｍＬ）で希釈し、生じた反応を約２５℃で約１８時間攪拌して続けた。酢酸エチルを使用して、反応混合物を抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生じた残留物をメタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、生じた溶液を濾過し、集めた固体を真空乾燥させると、２’、３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボン酸（３４０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、４．０４〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．４３〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、１２．８５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
【化５１】
2008513492.tif 000055
工程Ｂ  Ｎ−エチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボキサミドの合成：  ２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボン酸（１５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中の塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．５当量）および塩化メチレン（５ｍＬ）の混合物を室温で攪拌し、エチルアミンの溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍの溶液、１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し続け、濃縮した。水性後処理の後に、有機層を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール−塩化メチレン溶離剤）を使用して、生じた残留物を精製すると、Ｎ−エチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボキサミド（３５ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，１Ｈ）、５．２５〜５．２９（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、６２２（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
【化５２】
2008513492.tif 000056
工程Ｃ  化合物５０の合成：  Ｎ−エチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボキサミド（３４ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液を室温で１．５時間攪拌し続け、回転蒸発器上で濃縮した。濃縮の後に得られた残留物を酢酸エチルから再結晶化させると、化合物５０（２４ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．．３．１５〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、４  １７〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．５６〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ．１Ｈ）、８．０６（ｓ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
【化５３】
2008513492.tif 000057
【実施例７】
【０３６７】
セクション６．７  化合物５２の合成
工程Ａ  ２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−カルボン酸の合成：  実施例６、工程Ａに記載の方法を使用して、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシンを、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチルアデノシン（ナイル（Ｎａｉｒ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：８５０２〜８５０４ページ（１９８９年）に記載の手順を使用して調製）に代えて、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−カルボン酸を調製した。
【０３６８】
【化５４】
2008513492.tif 000058
工程Ｂ  Ｎ−エチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−カルボキサミドの合成：  実施例６、工程Ｂに記載の方法を使用して、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボン酸を２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−カルボン酸に代えて、Ｎ−エチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−カルボキサミドを調製した。ＭＳｍ／ｚ  ４０２．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
【化５５】
2008513492.tif 000059
工程Ｃ  化合物５２の合成：  実施例６、工程Ｃに記載の方法を使用して、Ｎ−エチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボキサミドをＮ−エチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−カルボキサミドに代えて、化合物５２を調製した。ＭＳｍ／ｚ  ３６２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
【化５６】
2008513492.tif 000060
【実施例８】
【０３７１】
セクション６．８  化合物５３の合成
工程Ａ  ２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−カルボン酸の合成：  実施例６、工程Ａに記載の方法を使用して、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシンを、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチルアデノシン（ナイル（Ｎａｉｒ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：８５０２〜８５０４ページ（１９８９年）に記載の手順を使用して調製）に代えて、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−カルボン酸を調製した。
【０３７２】
【化５７】
2008513492.tif 000061
工程Ｂ  Ｎ−メチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチル−５’−Ｎ−カルボキサミドの合成：  実施例６、工程Ｂに記載の方法を使用して、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボン酸を２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチルアデノシン−５’−カルボン酸に代えて、Ｎ−メチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチル−５’−Ｎ−カルボキサミドを調製した。ＭＳｍ／ｚ  ３８８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
【化５８】
2008513492.tif 000062
工程Ｃ  化合物５３の合成：  実施例６、工程Ｃに記載の方法を使用して、Ｎ−エチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボキサミドをＮ−メチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−エチル−５’−Ｎ−カルボキサミドに代えて、化合物５３を調製した。ＭＳｍ／ｚ  ３４７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
【化５９】
2008513492.tif 000063
【実施例９】
【０３７５】
セクション６．９  化合物５４の合成
工程Ａ  ２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−メチルアデノシン−５’−カルボン酸の合成：  実施例６、工程Ａに記載の方法を使用して、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシンを、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−メチルアデノシン（ナイル（Ｎａｉｒ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：８５０２〜８５０４ページ（１９８９年）に記載の手順を使用して調製）に代えて、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−メチルアデノシン−５’−カルボン酸を調製した。
【０３７６】
【化６０】
2008513492.tif 000064
工程Ｂ  Ｎ−メチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−メチル−５’−Ｎ−カルボキサミドの合成：  実施例６、工程Ｂに記載の方法を使用して、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボン酸を２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−メチルアデノシン−５’−カルボン酸に代えて、Ｎ−エチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−メチル−５’−Ｎ−カルボキサミドを調製した。ＭＳｍ／ｚ  ３８８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
【化６１】
2008513492.tif 000065
工程Ｃ  化合物５４の合成：  実施例５、工程Ｃに記載の方法を使用して、Ｎ−エチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボキサミドをＮ−エチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ６−メチル−５’−Ｎ−カルボキサミドに代えて、化合物５４を調製した。ＭＳｍ／ｚ  ３４７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
【化６２】
2008513492.tif 000066
【実施例１０】
【０３７９】
セクション６．１０  ヒトアデノシンＡ２ＡまたはＡ３受容体結合研究のための細胞培養および膜調製
ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体またはヒトアデノシンＡ３受容体を安定に移入されているＣＨＯ細胞を成長させ、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）およびゲネシチン（Ｇ−４１８、０．２ｍｇ／ｍＬ；Ａ２Ｂ、０．５ｍｇ／ｍｌ）を含有する、栄養素混合物Ｆ１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）を伴うが、ヌクレオシドは伴わないダルベッコ変法イーグル培地に３７℃で、５％ＣＯ２／９５％空気中に保持する。次いで細胞を、１：５から１：２０の割合で毎週２回または３回分割する。
【０３８０】
クロッツ（Ｋｌｏｔｚ）ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５７：１〜９ページ（１９９８年）に記載されているように、放射リガンド結合実験のための膜を、新鮮な細胞または凍結細胞から調製する。次いで、細胞懸濁液を氷冷低張性緩衝液（５ｍＭのトリス／ＨＣｌ、２ｍＭのエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ−Ｎ’Ｎ’−テトラ酢酸、ｐＨ７．４）中で均質化し、そのホモジネートを１０００ｇで１０分間（４℃）で回転させる。次いで、膜を上澄みから１０００００ｇで３０分間沈殿させ、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４（Ａ３アデノシン受容体では：５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．２５）に再懸濁させ、１〜３ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で液体窒素中で凍結させ、−８０℃で貯蔵する。
【実施例１１】
【０３８１】
セクション６．１１  プリン誘導体の抗炎症作用
内毒素ショックの誘発に対するプリン誘導体の作用
サイトカイン産生のために、雄のＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢）を、胃管栄養法により、プリン誘導体（０．０３ｍｇ／ｋｇで経口投与）で経口により処理し、その３０分後に、ＬＰＳ（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）に９０分間掛ける。次いで、血液試料を採取し、血清を分析のために得た。血清を１：５に希釈して、その後、サイトカインに関して、種特異的ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ケモカインＭＩＰ−１αおよびサイトカインＴＮＦ−αレベルに関してアッセイし、これをｐｇ／ｍｌで表す。
【実施例１２】
【０３８２】
セクション６．１２  全身虚血／再灌流後の機能回復に対するプリン誘導体の作用
心臓灌流
雄のＳＤラット（それぞれ２５０から３００ｇの体重を有する）を、ヘパリンナトリウム（１０００Ｕ／ｋｇ、腹腔内）を使用してヘパリン化し、１０分後に、ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与を介して麻酔導入する。対象に麻酔を掛けたら、胸部を開き、心臓を迅速に除去し、ＮａＣｌ（１１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＫＣｌ（４．７５ｍｍｏｌ／リットル）、ＫＨ２ＰＯ４（１．１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＭｇＳＯ４（１．１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＣａＣｌ２（２．５ｍｍｏｌ／リットル）、ＮａＨＣＯ３（２５ｍｍｏｌ／リットル）およびグルコース（１１ｍｍｏｌ／リットル）からなるクレーブス−リンガー緩衝液を使用して、上行大動脈を介して灌流させる。次いで、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２からなる３７℃の混合物を灌流液を介して気泡導入する。心臓を初めは、７０ｍｍＨｇの一定の圧力で灌流させる。一定の圧力灌流の約１０分後に、灌流を、微小管ポンプを使用して達成される一定の流灌流に変える。流速を調整することにより、灌流圧力を、同一のレベルの一定圧力灌流に維持する。流速を決定したら、実験を通じて、これを維持する。刺激単離ユニット（ＡＤインスツルメント  リミテッド、オーストラリア所在）に由来する、５Ｈｚの速度および２ミリ秒間の矩形パルスにより拡張期閾値の２倍で、心臓を刺激する。
【０３８３】
虚血／再灌流後の機能回復に対するプリン誘導体の作用
ラットの心臓を、表題「心臓灌流」で前記した手順を使用して、７０ｍｍＨｇの一定の圧力で初めに灌流させる。２０分の安定化期間の後に、心臓を３０分無流虚血させ、続いて、４０分再灌流させる。プリン誘導体を心臓に１０分間注入し、その後、虚血を誘発させる。右外肢および心尖の表面に２個の電極を置くことにより、双極心外膜心電図（ＥＣＧ）を記録する。ステンレス鋼カニューレを、不関電極として使用する。２０分の平衡期間の後に、左前下行性（ＬＡＤ）冠状動脈を結紮することにより、局所虚血を誘発し、結紮を、閉塞の３０分後に解く。次いで、心臓を４０分再灌流させる。ＬＡＤ結紮の１０分前に、プリン誘導体を、灌流内で適用し、これを、ＬＡＤ結紮の間存在させる。プリン誘導体を通常、このモデルでは、１０、３０および１００ｐＭ濃度で試験する。
【０３８４】
収縮機能を評価するために、マイクロチップカテーテルトランスデューサ（ミラーインスツルメントインコーポレイテッド、テキサス州ヒューストン所在）を左心室腔に直接挿入し、ＰｏｗｅｒＬａｂデータ収集システム（ＡＤインスツルメントリミテッド、オーストラリア所在）と共にマッキントッシュコンピュータを使用して、データを集め、Ｃｈａｒｔ．３コンピューターパッケージを使用して分析する。この方法を使用して、冠灌流圧力（ＣＰＰ）、左心室収縮期圧（ＬＶＳＰ）、左心室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ）、左心室圧力の発生の最大速度（＋ｄＰ／ｄｔｍａｘ、−ｄｐ／ｄｔｍｉｎ）を測定することができ、左心室発生圧力（ＬＶＤＰ）を、心室収縮期圧と拡張期圧との差異として算出することができる。
【実施例１３】
【０３８５】
セクション６．１３  創傷治癒に対するプリン誘導体の作用
内皮細胞および線維芽細胞移動に対するプリン誘導体の作用
シュリーフ（Ｓｈｌｅｅｆ）ら、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｅｌｌ  １４：６２９〜６３６ページ（１９８２年）により記載されているように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ創傷アッセイを行うことができる。細胞、例えば、ヒト臍帯静脈または伏在静脈内皮細胞、真皮線維芽細胞などを、例えば１２ウェル培養プレート中で融合単層を形成するまで、１０％のウシ胎児血清を含有する培地１９９中で培養する。融合単層をマイトマイシンＣ（１０μｇ／ｍｌ）で処理し、６０分後に、カミソリ刃を使用して傷つける。傷つけた細胞を生理食塩水で複数回すすぎ、次いで、予め決定された量のプリン誘導体を重複ウェルに加える。その後、倒立顕微鏡を用いての位相差顕微鏡検査を使用して、創傷への細胞移動を様々な時点で評価する。創傷の元々の先端を１０×１０格子−焦点板上の「０」線に並べ、焦点板により規定される各１０列での細胞の数をカウントすることにより、定量することができる。
【実施例１４】
【０３８６】
セクション６．１４  炎症随伴喘息に対する化合物３４の作用
エアロゾル曝露および気管支肺胞洗浄
４週齢の雄のウイルス−抗体欠落ＢＡＬＢ／ｃマウス（ジャクソンラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、メイン州バーハーバー所在）を、０日および７日目に、リン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）０．５ｍｌ中のオボアルブミン１０μｇ（「ＯＶＡ」、ＩＩＩ等、シグマケミカルコーポレーション（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）ミズーリ州セントルイス所在）およびミョウバン１ｍ（アルヒドロゲル２％から希釈；アキュレイト（Ａｃｃｕｒａｔｅ）Ｓｃｉ．コーポレーション（Ｃｏｒｐ．）、ニューヨーク州ウェストバリー所在）で腹腔内免疫化した。対照マウスには、０日および７日目にミョウバン１ｍｇのＰＢＳ溶液を与えた。
【０３８７】
１４日目に、免疫マウスおよび対照マウスの両方を、３０分間、３％ＯＶＡ（ＰＢＳ中）に単一エアロゾル曝露し、続いて、化合物３４（緩衝溶液０．２ｍＬ中、マウス１匹当たり５μｇ）を腹腔内投与した。治療の約１８時間後に、マウスを屠殺し、その肺で、気管支肺胞洗浄（「ＢＡＬ」）を行った。ＢＡＬ手順を介してマウスから得られた液体を分析し、液体試料中の炎症細胞数および炎症媒介物質のレベルを、ヴィラグ（Ｖｉｒａｇ）ら、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．１０：ＢＲ７７〜８３ページ（２００４年）に記載されているように測定した。結果は、ＢＡＬ液への炎症性細胞侵入が、対照動物に対して治療動物では、７０±１９％（ｐ＜０．０１）低減したことを示している。表３のデータにより示されているように、化合物３４で治療された動物は、ＭＩＰ−１αレベルの低減（対照に対して７４％の低減）、ＴＮＦ−αレベルの低減（対照に対して３０％の低減）および白血球数の低減（対照に対して７０％の低減）も示している。
【０３８８】
【表３】
2008513492.tif 000067
したがって、プリン誘導体の具体例である化合物３４は、対象における炎症随伴喘息を治療するために有用である。
【実施例１５】
【０３８９】
セクション６．１５  炎症随伴喘息に対する化合物２４の作用
エアロゾル曝露および気管支肺胞洗浄
４週齢の雄のウイルス−抗体欠落ＢＡＬＢ／ｃマウス（ジャクソンラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、メイン州バーハーバー所在）を、０日および７日目に、リン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）０．５ｍｌ中のオボアルブミン１０μｇ（「ＯＶＡ」、ＩＩＩ等、シグマケミカルコーポレーション（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）ミズーリ州セントルイス所在）およびミョウバン１ｍ（アルヒドロゲル２％から希釈；アキュレイト（Ａｃｃｕｒａｔｅ）Ｓｃｉ．コーポレーション（Ｃｏｒｐ．）、ニューヨーク州ウェストバリー所在）で腹腔内免疫化した。対照マウスには、０日および７日目にミョウバン１ｍｇのＰＢＳ溶液を与えた。
【０３９０】
１４日目に、免疫マウスおよび対照マウスの両方を、３０分間、３％ＯＶＡ（ＰＢＳ中）に単一エアロゾル曝露し、続いて、化合物２４（緩衝溶液０．２ｍＬ中、マウス１匹当たり５μｇ）を腹腔内投与した。治療の約１８時間後に、マウスを屠殺し、その肺で、気管支肺胞洗浄（「ＢＡＬ」）を行った。ＢＡＬ手順を介してマウスから得られた液体を分析し、液体試料中の炎症細胞数および炎症媒介物質のレベルを、ヴィラグ（Ｖｉｒａｇ）ら、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．１０：ＢＲ７７〜８３ページ（２００４年）に記載されているように測定した。図１および図２に報告されている結果は、化合物２４で治療された動物は、対照動物に対してＭＩＰ−１αレベルの低減（図１参照）およびＴＮＦ−αレベルの低減（図２参照）を示している。
【０３９１】
したがって、プリン誘導体の具体例である化合物２４は、対象における炎症随伴喘息を治療するために有用である。
【実施例１６】
【０３９２】
セクション６．１６  ＴＰＡ誘発皮膚炎に対する化合物４３の作用
皮膚炎の誘発
右耳の内側および外側表面の両方に１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−酢酸エステル（ＴＰＡ）（１０μＬ、ＤＭＳＯ中１％）を局所塗布することにより、麻酔を掛けられていないマウスの右耳に皮膚炎を誘発させた。各マウスの左耳には、内側および外側表面の両面に、媒体（ＤＭＳＯ、１０μＬ）のみを局所塗布した。
【０３９３】
化合物４３での皮膚炎誘発耳の治療
ＴＰＡの塗布直後に、マウスを、（１）化合物４３（１０μＬ、通常生理食塩水中０．１％）、（２）化合物４３（１０μＬ、通常生理食塩水０．３％）または（３）通常生理食塩水（１０μＬ）のいずれかのみで、右耳の内側および外側表面で局所治療した。
【０３９４】
化合物４３または通常生理食塩水を塗布した６時間後に、ＣＯ２窒息を使用して、動物を安楽死させ、左右の耳両方の０．６３５センチ（１／４インチ）生検を採り、秤量した。次いで、標準的な方法を使用して、生検試料を、好中球浸潤のマーカーとしてのミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性に関して分析した。
【０３９５】
表４のデータは、ＴＰＡ誘発皮膚炎により誘発された右耳における重量増加が、対照動物（すなわち、通常生理食塩水のみを与えられた動物）に対して化合物４３で治療された動物では、用量依存的に低減したことが示されている。
【０３９６】
【表４】
2008513492.tif 000068
表５に記載のデータは、化合物４３の投与により、治療された右耳でのＭＰＯレベルが低下することを示している。これは、ＴＰＡおよび通常生理食塩水のみで治療された対照動物に比較して、化合物４３で治療された動物における炎症の低減を示している。
【０３９７】
【表５】
2008513492.tif 000069
したがって、プリン誘導体の具体例である化合物４３は、対象における皮膚炎を治療するために有用である。
【実施例１７】
【０３９８】
セクション６．１７  デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎に対する化合物５４の作用
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）（５％、蒸留水中に溶解、分子量３０〜４０ｋＤａ）を自由に、全部で７日間にわたって投与することにより、Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスに、大腸炎を誘発させた。この７日間の間に、ＤＳＳの投与と同時に、マウスに別に化合物５４を１日２回、胃管栄養により０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日または１ｍｇ／ｋｇ／日の全１日用量で投与した。ＤＳＳおよび化合物５４両方の投与の７日目が終了した時点で、マウスを安楽死させ、その結腸を除去し、測定し、視覚的に分析し、結腸生検試料をマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）およびミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルに関して分析した。
【０３９９】
表６に記載のデータは、化合物５４の投与（０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日または１ｍｇ／ｋｇ／日の用量で）は、媒体で治療された動物に比較して用量依存的に、結腸短縮に対して保護し、ＭＤＡおよびＭＰＯのレベルを低減したことを示している。ＭＤＡおよびＭＰＯレベルの低減は、動物における炎症および結腸損傷の低減を伴う。
【０４００】
【表６】
2008513492.tif 000070
したがって、プリン誘導体の具体例である化合物５４は、対象における大腸炎を治療するために有用である。
【実施例１８】
【０４０１】
セクション６．１８  ＬＰＳ誘発ケモカインおよびサイトカイン応答に対する化合物５４の作用
雄のＢＡＬＢ／ｃマウスに、化合物５４（０．３ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇの用量で）を３０分掛けて腹腔内投与した。次いで、リポ多糖類（ＬＰＳ）を１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。ＬＰＳ投与の９０分後に、血清を集め、特異的ＥＬＩＳＡを使用してＭＩＰ−１αおよびＴＮＦ−αのレベルを分析した。
【０４０２】
表７に記載のデータは、化合物５４が用量依存的に、ＴＮＦ−αおよびＭＩＰ−１αなどのＬＰＳ誘発上昇を低減することを示しており、化合物５４がＬＰＳ誘発炎症応答を減衰することを示している。
【０４０３】
【表７】
2008513492.tif 000071
したがって、プリン誘導体の具体例である化合物５４は、対象における炎症性疾患を治療するために有用である。
【実施例１９】
【０４０４】
セクション６．１９  ＬＰＳ誘発ケモカインおよびサイトカイン応答に対する化合物３４の作用
雄のＢＡＬＢ／ｃマウスに、化合物３４（０．０３ｍｇ／ｋｇまたは０．１ｍｇ／ｋｇの用量で）を３０分掛けて腹腔内投与した。次いで、リポ多糖類（ＬＰＳ）を１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。ＬＰＳ投与の９０分後に、血清を集め、特異的ＥＬＩＳＡを使用してＭＩＰ−１αおよびＴＮＦ−αのレベルを分析した。
【０４０５】
表８に記載のデータは、化合物３４が用量依存的に、ＴＮＦ−αおよびＭＩＰ−１αなどのＬＰＳ誘発上昇を低減することを示しており、化合物３４がＬＰＳ誘発炎症応答を減衰することを示している。
【０４０６】
【表８】
2008513492.tif 000072
したがって、プリン誘導体の具体例である化合物３４は、対象における炎症性疾患を治療するために有用である。
【０４０７】
本発明の範囲内ではあるが、本発明のいくつかの態様の詳述として意図されている実施例に開示されている特定の実施形態および機能的に等価な任意の実施形態により、本発明は、その範囲を限定されるべきではない。
【０４０８】
本願明細書に記載の参考文献は全て、そのまま参照により援用される。
【図面の簡単な説明】
【０４０９】
【図１】炎症随伴喘息のＢＡＬＢ−ＣマウスモデルにおけるＴＮＦ−αレベル（ｐｇ／ｍＬ）に対する化合物２４の作用を示すグラフ。一番左に位置する斜線のバーは、未治療の対照マウスにおけるＴＮＦ−αレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示している。中央のバーのグループは、用量０．０３ｍｇ／ｋｇ（黒色バー）、０．１ｍｇ／ｋｇ（灰色バー）および０．３ｍｇ／ｋｇ（白色バー）での化合物２４の経口投与を介して治療されたマウスにおけるＴＮＦ−αレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示している。一番右のバーのグループは、用量０．０３ｍｇ／ｋｇ（黒色バー）、０．１ｍｇ／ｋｇ（灰色バー）および０．３ｍｇ／ｋｇ（白色バー）での化合物２４の腹腔内投与を介して治療されたマウスにおけるＴＮＦ−αレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示している。
【図２】炎症随伴喘息のＢＡＬＢ−ＣマウスモデルにおけるＭＩＰ−１αレベル（ｐｇ／ｍＬ）に対する化合物２４の作用を示すグラフ。一番左に位置する斜線のバーは、未治療の対照マウスにおけるＭＩＰ−１αレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示している。中央のバーのグループは、用量０．０３ｍｇ／ｋｇ（黒色バー）、０．１ｍｇ／ｋｇ（灰色バー）および０．３ｍｇ／ｋｇ（白色バー）での化合物２４の経口投与を介して治療されたマウスにおけるＭＩＰ−１αレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示している。一番右のバーのグループは、用量０．０３ｍｇ／ｋｇ（黒色バー）、０．１ｍｇ／ｋｇ（灰色バー）および０．３ｍｇ／ｋｇ（白色バー）での化合物２４の腹腔内投与を介して治療されたマウスにおけるＭＩＰ−１αレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示している。
【図１】
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【図２】
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