(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、医薬組成物、哺乳動物におけるＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾患の治療方法、および少なくとも２種の治療活性成分を含む治療用の組合せに関し、Ｒ１、Ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ２ａ、Ｌ１およびＲ３、医薬組成物、治療方法、ならびに治療用の組合せは本明細書に定義の通りである。    【化１】2008523043.tif 000013
2008523043.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
2008523043.tif 000012
［式中、
Ｒ１はフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールは置換されていないか、または炭素原子上で１〜３個の置換基Ｔ１で置換されており、
Ｑは−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｗ１およびＷ２は独立にＮまたはＣ−Ｒ２ｂであり、
Ｒ２ａおよび各Ｒ２ｂは独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであるか、あるいは
Ｒ２ａと１個のＲ２ｂは一緒になってジラジカル−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは独立にＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｌ１は存在しないか、あるいはＬ１はＣ１〜Ｃ３アルキレンまたは１〜３員ヘテロアルキレンであり、ここでＣ１〜Ｃ３アルキレンまたは１〜３員ヘテロアルキレンは置換されていないか、または炭素原子上でＣＨ３、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＦおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、１〜３員ヘテロアルキレンは窒素原子がＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｒ５）−［（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｎ−ＮＨ２］−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は独立にＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ｎ−Ｒ５ａであり、ここでＣ１〜Ｃ５アルキレンは置換されていないか、またはオキソまたは１もしくは２個の置換基Ｔ１で置換されており、
各Ｒ５ａは独立にＨ、ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、９員縮合ヘテロビアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここでＣＨ３、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、９員縮合ヘテロビアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、または炭素原子上で１〜３個の置換基Ｔ１で置換されており、５員ヘテロアリール、９員縮合ヘテロビアリールまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルは窒素原子がＣＨ３で置換されていてもよく、
任意の２個のジェミナルなＲ５または任意の２個のＲ４とＲ５は一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレンを形成してもよく、
各Ｔ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であるか、あるいは
ＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６員ヘテロシクロアルキルの炭素原子に結合している各Ｔ１はさらに独立にオキソであってもよく、
各ｎは独立に０または１である。］
【請求項２】
Ｒ１がＦ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３およびＣＨ３からなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル、または炭素原子上でＯＣＨ３で置換されているピリジニルである６員ヘテロアリールであり、Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ２ａがＣＨ３であり、Ｒ２ｂがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１がＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１がＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ４と１個のＲ５が一緒になってＣ３アルキレンを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１がＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１が存在せず、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１が存在せず、Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｗ１およびＷ２が独立にＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１がＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ４と１個のＲ５が一緒になってＣ３アルキレンを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−酢酸、
３−（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−プロピオン酸、
１−（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル｝−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸、
１−［３−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸、
２−（２−｛５−［２−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、
２−（２−｛５−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−コハク酸、
３−ヒドロキシ−２−［２−｛５−（２−メチル−６−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸、
２−（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−エチルアミノ）−プロピオン酸、
（３−｛５−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−プロピルアミノ）−酢酸、
２−アミノ−４−（｛５−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−アミノ）−酪酸、
２−アミノ−３−（２−｛５−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−エトキシ）−プロピオン酸および
２−アミノ−３−（２−｛５−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−エトキシ）−プロピオン酸からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物の変形性関節症の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物の関節リウマチの治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
哺乳動物の変形性関節症または関節リウマチの治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、テトラゾリル−メチレンアミノ酸誘導体である化合物、細胞外マトリックス組織のＭＭＰ−１３媒介性分解に関連する疾患および状態を治療するための該化合物の使用方法、医薬組成物、ならびに該化合物および他の治療薬を含む組合せに関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテアーゼ−１３（“ＭＭＰ−１３”）の過剰活性は、変形性関節症および関節リウマチにおける関節のコラーゲンおよび骨の分解、歯周病における軟骨および骨の分解、心不全における心臓マトリックス組織分解、ならびに浸潤性乳癌腫瘍増殖中の組織分解と結びついてきた。ＭＭＰ−１３の過剰発現は、喉頭、頭および頸のヒト扁平細胞癌、ヒト腹部大動脈瘤組織、ならびにアテローム硬化性大動脈組織にみられた。
【０００３】
強力かつ特異的なＭＭＰ−１３阻害剤は、約２５の他のＭＭＰ酵素のうち１種または複数の正常な活性に依存する有益な生物プロセスを停止させることなくＭＭＰ−１３媒介性疾患を治療するその能力のため望ましい。非特異的ＭＭＰ阻害剤による治験中に観察された筋骨格症候群（“ＭＳＳ”）という副作用を考慮すると、この目的は特に重要であった。ＭＭＰ−８およびＭＭＰ１３の産生を抑制する経口用活性化合物であるペリオスタット（登録商標）（ドキシサイクリンハイクレート、Ｃｏｌｌａｇｅｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ペンシルバニア州ニュータウン１８９４０）が、歯肉疾患の治療用に２００３年、米国食品医薬品局により承認された。
【０００４】
米国特許出願公開第２００２／０１６１０００Ａ１号、第２００３／０１４４２７４Ａ１号、第２００３／０２２９１０３Ａ１号および第２００４／００４８８６３Ａ１号ではある種のＭＭＰ−１３阻害剤が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＭＭＰ−１３の過剰活性により少なくとも部分的に媒介される変形性関節症、関節リウマチ、心不全、乳癌転移および他の疾患を治療するためのＭＭＰ−１３阻害剤が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【０００７】
【化１】
2008523043.tif 000003
（式中、Ｒ１はフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールは置換されていないか、または炭素原子上で１〜３個の置換基Ｔ１で置換されており、Ｑは−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｗ１およびＷ２は独立にＮまたはＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ２ａおよび各Ｒ２ｂは独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３または−ＮＲ２ｃＲ２ｄであるか、あるいはＲ２ａと１個のＲ２ｂは一緒になってジラジカル−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは独立にＨ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、Ｌ１は存在しないか、あるいはＬ１はＣ１〜Ｃ３アルキレンまたは１〜３員ヘテロアルキレンであり、ここでＣ１〜Ｃ３アルキレンまたは１〜３員ヘテロアルキレンは置換されていないか、または炭素原子上でＣＨ３、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＦおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、１〜３員ヘテロアルキレンは窒素原子がＣＨ３で置換されていてもよく、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｒ５）−［（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｎ−ＮＨ２］−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒ５は独立にＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ｎ−Ｒ５ａであり、ここでＣ１〜Ｃ５アルキレンは置換されていないか、またはオキソまたは１もしくは２個の置換基Ｔ１で置換されており、各Ｒ５ａは独立にＨ、ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、９員縮合ヘテロビアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここでＣＨ３、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、９員縮合ヘテロビアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、または炭素原子上で１〜３個の置換基Ｔ１で置換されており、５員ヘテロアリール、９員縮合ヘテロビアリールまたは３〜６員ヘテロシクロアルキルは窒素原子がＣＨ３で置換されていてもよく、任意の２個のジェミナルなＲ５または任意の２個のＲ４とＲ５は一緒になってＣ１〜Ｃ３アルキレンを形成してもよく、各Ｔ１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２であるか、あるいはＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６員ヘテロシクロアルキルの炭素原子に結合している各Ｔ１はさらに独立にオキソであってもよく、各ｎは独立に０または１である。）
【０００８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。
【０００９】
本発明の別の態様は、哺乳動物の変形性関節症または関節リウマチの治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法である。
【００１０】
本発明の別の態様は、哺乳動物の変形性関節症または関節リウマチの治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の記述に使用される用語を下記に定義する。
【００１２】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、炭素数がそれぞれ１〜３または１〜６の直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキル基としては例えばメチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基の例および３−ペンチル、１−ヘキシル、２，２−ジメチルブト−１−イルなどが挙げられる。
【００１３】
「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン」および「Ｃ１〜Ｃ５アルキレン」とは、炭素数がそれぞれ１〜３および１〜５の直鎖または分岐炭化水素鎖ジラジカルを意味する。Ｃ１〜Ｃ３アルキレンとしては例えばＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｈ）ＣＨ３などが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ５アルキレンとしては例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンの例およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２などが挙げられる。
【００１４】
「Ｃ３アルキレン」とはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）２である。ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２が好ましい。
【００１５】
「１〜３員ヘテロアルキレン」とは、１個のヘテロ原子およびそれぞれ０、１または２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖である。ヘテロ原子はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）およびＮ（ＣＨ３）からなる群から選択される。１〜３員ヘテロアルキレンとしては例えばＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２などが挙げられる。
【００１６】
「オキソ」はカルボニル基（すなわち“＝Ｏ”）を意味する。
【００１７】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は独立に、飽和しているかまたは１個の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよい、それぞれ炭素数３〜６の単環式基炭化水素環である。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルとしては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがそれぞれ挙げられる。シクロプロピルが好ましい。
【００１８】
「３〜６員ヘテロシクロアルキル」は独立に、それぞれ３〜６個の環原子を含む単環式基環であって、環原子が炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）およびＮ（ＣＨ３）からなる群から独立に選択される１または２個のヘテロ原子であり、２個のヘテロ原子が存在する場合、２個のヘテロ原子は互いに結合しておらず、環が飽和しているかまたは１個の炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含んでいてもよい環である。３〜６員ヘテロシクロアルキルとしては例えば、アジリジン−１−イル、２−オキサブチル、テトラヒドロフラン−４−イル、モルホリン−２−イル、チアシクロヘキス−２−イル、２−オキソ−チアシクロヘキス−２−イル、２，２−ジオキソ−チアシクロヘキス−２−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イルなどが挙げられる。
【００１９】
「５員ヘテロアリール」は独立に、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（ＣＨ３）からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式芳香族複素環基である。５員ヘテロアリールとしては例えば、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、イソチアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イルなどが挙げられる。イソキサゾリルおよびオキサゾリルが好ましい。
【００２０】
「６員ヘテロアリール」は独立に、炭素原子および１または２個の窒素原子を含む単環式芳香族複素環基である。６員ヘテロアリールとしては例えば、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イルなどが挙げられる。ピリジニルが好ましい。
【００２１】
「９員縮合ヘテロビアリール」は独立に、炭素原子ならびにＯ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（ＣＨ３）からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む縮合二環式芳香族複素環基である。９員縮合ヘテロビアリールは、シクロペンタジエニルまたは５員ヘテロアリールである５原子環と縮合した、フェニルまたは６員ヘテロアリールである６原子環から構成される。この基は５原子環または６原子環のいずれかと結合する。環縮合は、２個の隣接する炭素原子で行われるか（例えばベンゾ［ｄ］イソキサゾールなどのように）、または窒素原子に隣接する炭素原子で行われる（例えばインドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、２Ｈ−イソキサゾロ［２，３−ａ］ピリジニルなどのように）。９員縮合ヘテロビアリールは、５原子環が１個の炭素−炭素または１個の炭素−窒素二重結合を含むシクロペンテニルまたは５員ヘテロシクロアルキル環などのジヒドロ環である環を含んでいてもよい。９員縮合ヘテロビアリールとしては例えば、５員ヘテロアリールの上記例と縮合したベンゾ、ピリドおよびピリミド環などが挙げられる。５および６原子環が２個の隣接した炭素原子で縮合した９員縮合ヘテロビアリールが好ましい。インドール−３−イルがより好ましい。
【００２２】
例えば、ｎが０の場合、−Ｃ（Ｒ５）［（−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｎ−ＮＨ２］−ＣＯ２Ｈは−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）−ＣＯ２Ｈを意味し、ｎが１の場合、−Ｃ（Ｒ５）［（−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｎ−ＮＨ２］−ＣＯ２Ｈは−Ｃ（Ｒ５）［（−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−ＮＨ２］−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００２３】
また例えば、Ｌ１が存在しない場合、式（Ｉ）の−ＣＨ２−Ｌ１−Ｒ３基は−ＣＨ２−Ｒ３基になる。
【００２４】
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる賦形剤との均一および不均一混合物を含む。実質的に均一な混合物が好ましい。薬学的に許容できる賦形剤としては例えば、薬学的に許容できる希釈剤、担体および安定化剤が挙げられる。活性成分および賦形剤以外に、本発明の医薬組成物はカプセルシェル、例えばゼラチンカプセルシェルなどの他の成分を含むことができる。
【００２５】
「哺乳動物」という用語は、ヒト、ネコおよびイヌなどのコンパニオン・アニマル、サルおよびチンパンジーなどの霊長類、ウマ、雌ウシ、ブタおよびヒツジなどの家畜動物、ならびにラット、マウス、モルモット、ウサギ、ハムスター、サル、イヌ、ネコおよびトランスジェニックマウスなどの実験動物を含む。好ましい動物はヒト、イヌまたはネコである。ヒトが最も好ましい。哺乳動物は本明細書では「患者」と呼ぶこともある。
【００２６】
本発明の化合物による治療を必要とする患者は、ＭＭＰ−１３媒介性疾患に罹患する危険性のある患者、またはＭＭＰ−１３媒介性疾患に罹患している患者である。ＭＭＰ−１３媒介性疾患に罹患している患者は、疾患の臨床診断；疾患を証明するバイオマーカーのレベルに関する血液または他の液体（例えば関節液またはリンパ液）のアッセイ；疾患が疑われる器官、関節または他の身体部分の生検組織の肉眼または病理組織学的検査；核磁気共鳴またはＸ線イメージングなどのイメージング技術；あるいは、疼痛もしくは炎症を含む場合がある疾患の徴候もしくは症状に関する患者評価、または関節運動もしくは心臓ストレス検査などの機能評価などの多くの方法のいずれかにより同定することができる。
【００２７】
ＭＭＰ−１３媒介性疾患に罹患する危険性のある患者は、組織内のＭＭＰ−１３の発現上昇、疾患の家族歴、疾患発症の素因の遺伝子マーカー、または患者が疾患を発症する素因となる生活様式として特徴付けることができる。
【００２８】
例えば、変形性関節症に罹患する危険性のある患者は、関節内のＭＭＰ−１３の発現上昇、変形性関節症の家族歴、変形性関節症発症の素因の遺伝子マーカー、エリート運動競技もしくは鋳物工場労働者などの重労働に携わっているか、携わっていたか、携わるであろう人、または７０歳を超える人として特徴付けることができる。米国では、７０歳を超える人が約７０％の確率で少なくとも１つの関節において変形性関節症のＸ線撮影による証拠を示し、７５歳を超える実質的にすべての個人が少なくとも１つの関節において変形性関節症に罹患している。
【００２９】
臨床的に測定可能な変形性関節症の改善は、ＷＯＭＡＣ、ルケンヌの機能指標、ＰＧＩＣ、リッカートまたはＶＡＳ臨床評価のスコアの上昇を伴うかまたは伴わない、例えば膝あるいは腰関節の関節腔狭小化の緩徐化または停止のＸ線撮影による証拠を含む。ヒトおよび他の哺乳動物患者におけるインビボでの改善は、対照（関節または動物）と比較した疾患進行の緩徐化、疾患進行の停止、および変形性関節症に罹患する危険性のある患者における疾患進行の開始の予防の、Ｘ線撮影による、バイオマーカーによる、または病理組織学的証拠を含む。
【００３０】
「治療する」（“ｔｒｅａｔ”）および「治療される」（“ｔｒｅａｔｅｄ”）という用語に関連する「治療」（“ｔｒｅａｔｉｎｇ”）という用語は、本発明の関連性のある方法に従って疾患の改善に成功することを意味する。そのような改善は、治療される疾患の予防、阻害、緩徐化、発症遅延、停止または進行逆転を含み、疼痛などの症状の重症度の低下および細胞外マトリックス分解の阻害などを含む。治療は対症および予防作用を含む。
【００３１】
疾患の進行は、変形性関節症における軟骨分解、不全心筋における細胞外マトリックス分解、または原発腫瘍の近位にあるかもしくは原発腫瘍の遠位にあり、続発腫瘍の潜在部位の近位にある血管壁における細胞外マトリックス分解などの疾患の病態に関する。疾患の進行はまた、関節痛、関節機能、心機能または腫瘍侵入などの症状に関する。
【００３２】
「治療有効量」という用語は、本発明の関連性のある方法に従って疾患の治療に成功するのに十分な本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩の量を意味する。
【００３３】
「治療薬」、「治療上活性成分」、「活性成分」（“ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ（ｓ）”）、「活性化合物」および「活性成分」（“ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ｓ）”）という用語と同義である「薬物」という用語は、例えば式（Ｉ）の化合物、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ＮＳＡＩＤｓなど、およびその薬学的に許容できる塩を含む。
【００３４】
「本発明化合物」、「本発明の化合物」、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩」などという用語は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物、互変異性体、同位体、幾何異性体もしくは立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩を意味する。
【００３５】
本発明の化合物のすべてが有用であるが、ある種の本発明化合物が特に関心を引くものであり、好ましい。本発明の化合物の個々の好ましい態様は、以下の限定のいずれか１つを有する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む。
Ｒ１は１〜３個の置換基Ｔ１で置換されているフェニルであり、ここでＴ１は式（Ｉ）について上記定義の通りであり；Ｒ１は１個のＦ、ＣＦ３またはＯＣＨ３で置換されているフェニルであり；Ｒ１は炭素原子が１〜３個の置換基Ｔ１で置換されている６員ヘテロアリールであり、ここでＴ１は式（Ｉ）について上記定義の通りであり；Ｒ１はピリジニルまたは炭素原子がＯＣＨ３で置換されているピリジニルである６員ヘテロアリールであり；Ｑは−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｑは−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｗ１はＮであり、かつＷ２はＣ−Ｒ２ｂであり；Ｗ１およびＷ２はそれぞれＣ−Ｒ２ｂであり；Ｗ１およびＷ２はそれぞれＮであり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれＨであり；Ｒ２ａはＣＨ３であり；Ｌ１は存在せず；Ｌ１はＣＨ２であり；Ｌ１はＮ（Ｈ）またはＮ（ＣＨ３）であり；Ｌ１はＣＨ２ＣＨ２であり；Ｌ１はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；Ｒ３は−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ３は−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ３は−Ｃ（Ｒ５）［（−Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｎ−ＮＨ２］−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ４はＨであり；Ｒ４はＣＨ３であり；Ｒ５はＨであり；Ｒ５は−（Ｃ１〜Ｃ５アルキレン）ｎ−Ｒ５ａであり、ここでＣ１〜Ｃ５アルキレンは置換されておらず；Ｒ５ａはＣＨ３であり；Ｒ５ａは１〜３個の置換基Ｔ１で置換されているフェニルであり、ここでＴ１は式（Ｉ）について上記定義の通りであり；Ｒ５ａは置換されていない５員ヘテロアリールであり；Ｒ５ａは置換されていない６員ヘテロアリールであり；Ｔ１はＦ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３であり；あるいは少なくとも１個のｎは０である。
【００３６】
実施例の下記化合物の官能基および下記で好ましい種として指名される化合物が好ましい。７個の基Ｒ１、Ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ２ａ、Ｌ１およびＲ３のうち１個の定義が実施例の下記化合物および下記で好ましい種として指名される化合物において例示されるものからなる群から選択され、７個の基Ｒ１、Ｑ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ２ａ、Ｌ１およびＲ３のうち残り６個の定義が式（Ｉ）について上記定義の通りである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
【００３７】
Ｒ１がＦ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３およびＣＨ３からなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されているフェニル、または炭素原子上でＯＣＨ３で置換されているピリジニルである６員ヘテロアリールであり、Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｒ２ａがＣＨ３であり、Ｒ２ｂがＨである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩がより好ましい。
【００３８】
Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１がＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００３９】
Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１がＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ４と１個のＲ５が一緒になってＣ３アルキレンを形成する、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００４０】
Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１がＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００４１】
Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１が存在せず、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００４２】
Ｑが−（Ｈ）Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１が存在せず、Ｒ３が−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００４３】
Ｑが−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣ−Ｒ２ｂである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００４４】
Ｑが−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｗ１およびＷ２が独立にＣ−Ｒ２ｂであり、Ｌ１がＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）２−Ｃ（Ｒ５）２−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ４と１個のＲ５が一緒になってＣ３アルキレンを形成する、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もより好ましい。
【００４５】
下記実施例の化合物またはその薬学的に許容できる塩がさらに好ましい。
【００４６】
２−（２−｛５−［２−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸、
２−（２−｛５−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−コハク酸、
３−ヒドロキシ−２−［２−｛５−（２−メチル−６−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−４−イル）−アセチルアミノ］−プロピオン酸、
２−（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−エチルアミノ）−プロピオン酸、
（３−｛５−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−プロピルアミノ）−酢酸、
２−アミノ−４−（｛５−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−アミノ）−酪酸、
２−アミノ−３−（２−｛５−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−エトキシ）−プロピオン酸および
２−アミノ−３−（２−｛５−［２−（４−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−エトキシ）−プロピオン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
【００４７】
５−アミノ−２−｛５−［２−ジメチルアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ピリミジン−４−イル］−テトラゾール−２−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−ペンタン酸、
３−（５−｛６−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−テトラゾール−２−イルメタンスルホニルアミノ）−プロピオン酸および
２−［２−（５−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル｝−テトラゾール−２−イル）−アセチルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
【００４８】
２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−｛５−［７−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル］−テトラゾール−２−イルメタンスルホニルアミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［２−（５−｛２，４−ジフルオロ−５−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イル）−エトキシカルボニル］−メチル−アミノ｝−マロンアミド酸および
３−カルバムイミドイル−３−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−５−メチル−フェニル｝−テトラゾール−２−イルメチルスルファニルカルボニルアミノ）−プロピオン酸からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩も好ましい。
【００４９】
本発明化合物のいくつかは、酸付加および／または塩基塩を含むがそれだけに限定されない薬学的に許容できる塩を形成することができる。酸付加塩は塩基性の本発明化合物から形成される一方、塩基付加塩は酸性の本発明化合物から形成される。すべての薬学的に許容できる塩は本発明において有用な化合物の範囲内である。
【００５０】
塩基性の本発明化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する塩を含む。したがって、そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。アルギン酸塩などのアミノ酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も想定される（例えばＢｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１を参照）。
【００５１】
酸性の本発明化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、ナトリウムカチオン（Ｎａ＋）、カリウムカチオン（Ｋ＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ２＋）、カルシウムカチオン（Ｃａ２＋）などの好適な金属カチオン、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインなどの好適なアミンに由来する塩を含む（例えばＢｅｒｇｅ前掲論文、１９７７を参照）。
【００５２】
本発明化合物の遊離塩基形態は、溶解度、結晶構造、吸湿性などのある種の物性において、その各々の酸付加塩の形態と多少異なるが、本発明化合物の遊離塩基形態およびその各々の酸付加塩の形態はすべて本発明のために有用である。
【００５３】
本発明化合物の遊離酸形態は、溶解度、結晶構造、吸湿性などのある種の物性において、その各々の塩の形態と多少異なるが、塩の形態およびその各々の遊離酸形態はすべて本発明のために有用である。
【００５４】
本発明化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、塩基性の本発明化合物の薬学的に許容できる酸付加塩より好ましい。
【００５５】
本発明化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態および部分溶媒和形態（すなわち化合物と溶媒のモル比が１：１ではない形態）を含む溶媒和形態で存在することができる。溶媒和形態および非溶媒和形態はすべて本発明の範囲内に含まれ、本発明において有用である。
【００５６】
ある種の本発明化合物は１個または複数のキラル中心を有し、各キラル中心は（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在することができる。本発明化合物は、化合物の任意の立体異性形態およびその混合物を含む。
【００５７】
さらに、ある種の本発明化合物は、アルケニル基のエントゲーゲン（Ｅ）およびツザンメン（Ｚ）異性体、またはシクロアルキル基のシスおよびトランス異性体などの幾何異性体として存在することができる。本発明は、本発明化合物の任意のシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）異性体およびその任意の混合物を含む。
【００５８】
ある種の本発明化合物は２種以上の互変異性形態として存在することができる。本発明化合物の互変異性形態は、例えばエノール化／脱エノール化、１，２−ヒドリド、１，３−ヒドリドまたは１，４−ヒドリドシフトなどにより相互交換することができる。本発明は、本発明化合物の任意の互変異性形態およびその任意の混合物を含む。
【００５９】
本発明化合物はまた、１個または複数の原子が、自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる（すなわち、自然界において豊富である原子質量または質量数と異なる）原子質量または質量数を有する原子で置換されているという事実を除けば上記化合物と同一である、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物および該化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ同位体、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体が、調製が容易であり、検出可能であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の減少をもたらすことができるため、ある状況では好ましい可能性がある。一般に、本発明における上記同位体標識化合物は、上記で参照により組み込まれるかまたは下記スキームおよび／または実施例で開示されている手順を行い、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
【００６０】
上記定義の式（Ｉ）の化合物は、ｓｐ３−ｓｐ３酸素−酸素、酸素−窒素、酸素−硫黄、窒素−窒素、窒素−硫黄または硫黄−硫黄結合を含むある種の化合物を含むことができる。ｓｐ３−ｓｐ３結合が窒素または硫黄元素に対するものであり、窒素または硫黄元素が、窒素原子と二重結合している炭素原子を含む官能基（例えば＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）または硫黄原子と二重結合している酸素原子を含む官能基（例えば−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−）の一部である、化合物の第１のサブセットは、これらのある種の化合物の範囲内である。この第１のサブセットのある種の化合物は化学的および物理的に安定であり、本発明の範囲内である。しかし、第１のサブセットの一部ではないすべてのこのある種の化合物である化合物の第２のサブセットも、これらのある種の化合物の範囲内である。ある種の化合物の第２のサブセットは、そのような結合が例えば酸素もしくは水の存在下で、または加熱もしくは衝撃時にそれぞれ切断されるという当技術分野で認識されている傾向により、化学的または物理的に不安定である場合がある。したがって、化合物の第２のサブセットに属するそのような式（Ｉ）のある種の化合物は本発明から除外される。
【００６１】
本発明の化合物は、生物学的実施例４で測定されるような薬物動態特性および化学的方法１で測定されるような水溶解度が下記の通りである場合に特に有用である。薬物動態特性は、血漿薬物濃度−時間曲線下の面積により測定される経口血液曝露（“ＡＵＣ”）、血液からの化合物の静脈内クリアランス速度（“ＩＶ  ＣＬ”）または血液中の化合物の半減期（“Ｔ１／２”）を含む。
【００６２】
したがって、本発明の別の態様は、単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後の１ミリリットル当たりナノグラム−時間（“ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ”）で表されるＡＵＣが１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超える、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後のＡＵＣは２０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超え、５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超え、１００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを超えることがさらに好ましい。
【００６３】
本発明の別の態様は、単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後のラット体重１キログラム当たり、１分当たりのミリリットル（“ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ”）で表されるＩＶ  ＣＬが５０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ未満であるが０．５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇを超える、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後のＩＶ  ＣＬは、４０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ未満であるが０．５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇを超えることがさらに好ましい。
【００６４】
本発明の別の態様は、単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後の時間で表されるＴ１／２が１時間を超えるが４０時間未満である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。単回５ｍｇ／ｋｇ経口投与後のＴ１／２は、２時間を超えるが４０時間未満である、７時間を超えるが４０時間未満である、１５時間を超えるが４０時間未満であることがさらに好ましい。
【００６５】
本発明の別の態様は、溶液１ミリリットル当たりの化合物のミリグラム（“ｍｇ／ｍＬ”）で表される水溶解度が０．１ｍｇ／ｍＬを超える、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。水溶解度は０．２ｍｇ／ｍＬを超え、０．５ｍｇ／ｍＬを超え、０．７５ｍｇ／ｍＬを超え、または１．０ｍｇ／ｍＬを超えることがさらに好ましい。
【００６６】
本発明の別の態様は、酵素ＭＭＰ−１３の特異的阻害剤である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。本発明で使用されるＭＭＰ−１３の特異的阻害剤は、ＭＭＰ−１３に対するインビトロでの作用強度がＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４に対するインビトロでの作用強度の５倍以上である化合物であり、作用強度は生物学的方法１の方法に従って測定される。ＭＭＰ−１３に対するインビトロでの作用強度がＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４に対するインビトロでの作用強度の１０倍以上、１００倍以上である化合物がさらに好ましい。
【００６７】
本発明のさらなる態様は、疾患を治療するための個々の方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含み、疾患がそれぞれ軟骨損傷、心不全、歯周病、乳癌、喉頭扁平上皮癌、頭部扁平上皮癌、頸部扁平上皮癌、腹部大動脈瘤またはアテローム性動脈硬化症である方法を含む。
【００６８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を少なくとも１つの追加の治療薬と共に含む、少なくとも２つの治療上活性成分を含む組合せである。２つのみの治療上活性成分を含む組合せが好ましい。本発明の別の態様は、本発明の組合せを少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物である。本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＭＭＰ−１３媒介性疾患の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に本発明の組合せまたは本発明の医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【００６９】
本発明の化合物は、上記で開示されている疾患と同一の疾患を治療することが知られている各種の既存の治療薬のうち少なくとも１種と併用することができる。関節リウマチを治療するため、本発明の化合物をＣＰ−８７０、腫瘍壊死因子α（“ＴＮＦ−α”）受容体免疫グロブリン分子であるエタネルセプト、抗ＴＮＦ−αキメラＩｇＧ  １Ｋモノクローナル抗体であるインフリキシマブ、またはヒトモノクローナル抗ＴＮＦ−α抗体であるアダリムマブなどの少なくとも１種の生物学的治療薬と好ましく併用することができる。また好ましくは、本発明の化合物を低用量メトトレキサート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤と併用して関節リウマチを治療することができる。
【００７０】
本発明の化合物は、変形性関節症または関節リウマチを治療することが知られている既存の治療薬のうち少なくとも１種と併用することもできる。そのような組合せで使用される好ましい既存の治療薬としては、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸、メフェナム酸などのフェナム酸系、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチル酸系などの非ステロイド性抗炎症薬（以下ＮＳＡＩＤ’ｓ）、副腎皮質ステロイド、ヒアルガンおよびシンビスクなどのヒアルロン酸などの鎮痛薬ならびに関節内治療薬、ならびにバルデコキシブ、セレコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、チラコキシブ、ＢＭＳ−３４７０７０（ケミカルアブストラクツサービス登録番号（“ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．”）［１９７４３８−４８−５］）、ＬＡＳ−３４４７５（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．［４８５３９７−２６−０］）、ＵＲ−８８８０（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．［２６５１１４−２３−６］）、ＡＢＴ−９６３（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．［２６６３２０−８３−６］）、ＣＳ−５０２［１７６４２９−８２−６］、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルフェニルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸（“ＣＴ−３”）、ＣＶ−２４７（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．［６６５０２６−４３−７］）、２（５Ｈ）−フラノン、５，５−ジメチル−３−（１−メチルエトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−（“ＤＦＰ”）、ＧＷ−４０６３８１（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．［４７８７０２−５７−７］）、チラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、２−（アセチルオキシ）安息香酸３−［（ニトロオキシ）メチル］フェニルエステル（“ＮＣＸ−４０１６”）、Ｐ５４（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１３０９９６−２８−０）、レブリミド（ＲｅｖｌＭｉＤ）、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキソ−５−イソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール（“Ｓ−２４７４”）、５（Ｒ）−チオ−６−スルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（“ＳＶＴ−２０１６”）およびＮ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド（“Ｔ−６１４”）などのシクロオキシゲナーゼ−２（“ＣＯＸ−２”）阻害剤が挙げられる。好ましいＣＯＸ−２阻害剤としてはバルデコキシブ、セレコキシブおよびパレコキシブが挙げられる。
【００７１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および下記のクラスの少なくとも１種の治療上活性な薬剤を下記条件下で含む組合せである。
Ａ．）関節が深刻な炎症を起こしていると同時に細菌、真菌、原虫および／またはウイルスに感染している場合、本発明化合物を１種または複数の抗生物質、抗真菌、抗原虫および／または抗ウイルス治療薬と併用投与する。
Ｂ．）疼痛および炎症の治療が望ましい場合、本発明化合物を、下記から本質的になる群から独立に選択される１種または複数を含む炎症のメディエーターの阻害剤と併用投与する。
（１）ＮＳＡＩＤｓ；（２）Ｈ１受容体アンタゴニスト；（３）キニンＢ１およびＢ２受容体アンタゴニスト；（４）ＰＧＤ、ＰＧＦ、ＰＧＩ２およびＰＧＥ受容体アンタゴニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻害剤；（５）トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）阻害剤；（６）５−、１２−および１５−リポキシゲナーゼ阻害剤；（７）ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４およびＬＴＢ４阻害剤；（８）ＰＡＦ受容体アンタゴニスト；（９）１個または複数の親水基と一緒になった金チオ基の形態の金剤；（１０）シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサートからなる群から選択される免疫抑制薬；（１１）抗炎症性糖質コルチコイド；（１２）ペニシラミン；（１３）ヒドロキシクロロキン；（１４）コルヒチン；アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤；ならびにプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄促進薬を含む抗痛風薬。
【００７２】
本発明の化合物は、炎症の１つまたは複数のメディエーターの阻害剤である少なくとも１種の治療薬と併用投与することができる。阻害剤は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、アグリカナーゼ阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１処理および放出阻害剤、ＩＬｒａ、Ｈ１受容体アンタゴニスト；キニンＢ１およびＢ２受容体アンタゴニスト；ＰＧＤ、ＰＧＦ、ＰＧＩ２およびＰＧＥ受容体アンタゴニストなどのプロスタグランジン阻害剤；トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）阻害剤；５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４およびＬＴＢ４阻害剤；ＰＡＦ受容体アンタゴニスト；各種親水基と一緒になった金チオ基の形態の金剤；免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキサート；抗炎症性糖質コルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風薬、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール、ならびに尿酸排泄促進薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから本質的になる群から選択される化合物のクラス内である。
【００７３】
患者が心不全、アテローム硬化性大動脈または腹部大動脈瘤などの循環器疾患の治療中である場合、本発明化合物を、下記からなる群から選択される、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、アンギナ、うっ血性心不全および心筋梗塞の結果をオフセットすることを意図する降圧薬および他の循環器薬から本質的になる群から独立に選択される１種または複数と併用投与することができる。
（１）ａ．利尿薬；ｂ．血管拡張薬；ｃ．β−アドレナリン受容体アンタゴニスト；ｄ．単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と併用されるアンジオテンシンＩＩ変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）；ｅ．アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト；ｆ．レニン阻害剤；ｇ．カルシウムチャンネルブロッカー；ｈ．交感神経遮断薬；ｉ．α２−アドレナリン作用薬；ｊ．α−アドレナリン受容体アンタゴニスト；およびｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（抗高コレステロール血症薬）；（２）［１］ビンブラスチンおよび［２］ビンクリスチンから選択されるｉ．ビンカアルカロイドから選択されるａ．有糸分裂阻害剤から選択される抗悪性腫瘍薬；（３）成長ホルモン分泌促進物質；（４）強力鎮痛薬；（５）局所および全身鎮痛薬；（６）Ｈ２受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤および他の胃保護薬；（７）ヒドララジンなどの血管拡張薬；（８）プロプラノロールなどのβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト；（９）ニフェジピンなどのカルシウムチャンネルブロッカー；（１０）クロニジンなどのα２−アドレナリン作用薬；（１１）プラゾシンなどのα−アドレナリン受容体アンタゴニスト；（１２）ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンまたはアトルバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（抗高コレステロール血症薬）；（１３）ＪＴＴ−７０５またはＣＰ−５２９，４１４などのコレステロールエステル転移タンパク質（“ＣＥＴＰ”）阻害剤；（１４）エゼチミベまたはアバシミベなどのアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（“ＡＣＡＴ”）阻害剤；あるいは（１５）インプリタピドなどのミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（“ＭＴＴＰ”）。
【００７４】
哺乳動物が癌の治療中の場合、本発明の化合物を、エンドスタチンもしくはアンジオスタチン、あるいはアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソールもしくはタキソテールなどの細胞毒性薬、ビンクリスチンなどのアルカロイド、またはメトトレキサートなどの代謝拮抗剤などの少なくとも１種の抗癌剤と併用することもできる。
【００７５】
本発明の化合物をラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェンもしくはフォサマックスなどの抗骨粗鬆症薬、またはＦＫ−５０６もしくはラパマイシンなどの免疫抑制剤と併用して骨分解を治療することもできる。
【００７６】
本発明化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または本発明の組合せの任意の治療薬は、薬学的に許容できる賦形剤を有する単位剤形として調剤することができる。単位剤形のいくつかの例は、１つまたはそれより多少は多い数の投与単位を含む容器に包装され、個々の用量に細分化されることが可能な錠剤、カプセル、丸剤、粉末、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ならびに非経口溶液である。
【００７７】
本発明の組合せの２種以上の活性成分を、１つのカプセル、錠剤、静脈内溶液などの中で一緒に、または独立した別々の製剤中で、あるいはそれらの任意の組合せで調剤することができる。
【００７８】
製剤は、本発明の化合物を単独で、または本明細書に記載の他の治療薬との組合せで含むことができる制御放出形態を含む。制御放出形態は、本発明の化合物、および本発明の組合せを形成するための１種または複数の他の治療薬を含み、化合物と治療薬の半減期が異なる本発明の組合せを調剤する場合、特に有用であることがある。比較的均一な投与を実現する、活性成分の放出回数が異なる制御放出形態を調製することができる。非ヒト患者の場合、組合せにおいて使用される活性成分が摂食組成物中で混合されて存在する薬用摂食剤形を調製することができる。
【００７９】
本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の割合は広い制限内で変動可能であるが、実際上は固体組成物中に少なくとも５重量％、一次液体組成物中に少なくとも２重量％であることが好ましい。最も良好な組成物は、活性成分がはるかに大きい割合、例えば最大約９５重量％で存在する組成物である。本発明組成物の錠剤、粉末などは通常、活性成分を錠剤、粉末などの全重量の約５重量％〜約９５重量％、好ましくは約５重量％〜約７０重量％含む。
【００８０】
異なる投与経路は異なる用量を必要とすることがある。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の有用な静脈内（“ＩＶ”）用量は５〜５０ｍｇ、有用な経口用量は２０〜８００ｍｇである。用量は、本明細書に記載の疾患の治療に使用される投与範囲内であるか、患者の必要に応じて医師により日常的に決定されるであろう。
【００８１】
本明細書に列挙した疾患を治療する薬剤としての治療的用途では、本発明の化合物を患者に、疾患の少なくとも１つの症状または病態を治療するのに有効な用量で投与する。活性成分約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇという初回１日量が、正常体重の成人対象には通常有効である。活性成分の１日量範囲は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであることが好ましく、１日当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇであることがより好ましい。
【００８２】
本発明の化合物の治療有効量は、正常体重の成人対象当たり一般に約０．０２ｍｇ／ｋｇ／用量〜約３０ｍｇ／ｋｇ／用量、好ましくは約０．０２ｍｇ／ｋｇ／用量〜約１５ｍｇ／ｋｇ／用量である。
【００８３】
治療有効量を構成するものを決定する上で、医師または獣医師は一般に、彼または彼女の経験に基づいて多くの要因を検討する。これらの要因としては例えば、食品医薬品局ガイドラインまたは同等の機関のガイドラインを含む規制ガイドライン、刊行された臨床研究の結果、治療される特定の哺乳動物、患者の年齢、性別、体重および全般的な健康状態、ならびに治療される疾患の種類および程度、および存在すれば患者による他の投薬の使用が挙げられる。したがって、投与される用量は、本明細書に記載の範囲または濃度内にあってもよく、例えば個別の患者の要求、治療される状態の重症度および使用される特定の治療製剤に応じてそれらの外側、すなわちそれらの範囲の上側または下側で変動してもよい。特定の状況に適当な用量の決定は日常的であり、医師または獣医師の通常の技術の範囲内である。
【００８４】
一般に、治療は特定の患者に最適な用量未満である、治療薬のより少ない用量により開始することができる。その後、現状での許容できる効果が得られるまで、用量を少しずつ増加させることができる。便宜上、所望であれば、全１日量を１日の間で複数回に分けて投与することもできる。
【００８５】
医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に許容できる賦形剤と共に調剤することにより製造することができる。ある量の治療薬を有する各種医薬組成物の調製方法は、当業者に公知であるか、または本開示を踏まえれば当業者には明らかであり、日常的に決定することができる。例えば、本発明の医薬組成物の調製方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）および６巻シリーズのＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（２００４）に記載の方法から改変することができる。製剤が本発明化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む場合、治療される疾患または状態に関して治療有効量の本発明化合物を含むことができる。
【００８６】
医薬組成物は、単位剤形であってもよく、そうでなくてもよい。単位剤形のいくつかの例は、１つまたはそれより多少は多い数の投与単位を含む容器に包装され、個々の用量に細分化されることが可能な錠剤、カプセル、丸剤、粉末、水性および非水性経口溶液および懸濁液、ならびに非経口溶液である。そのような組成物は単位剤形であることが好ましい。
【００８７】
単位剤形では、医薬製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は包装製剤であることができ、包装は、小包装錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの分離量の製剤を含む。また、単位剤形はそれ自体カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジであることができ、あるいは包装形態における適切な数のこれらのいずれかであることができる。
【００８８】
医薬組成物または「製剤」は、活性成分とカプセルシェルなどのカプセル化材料との製剤を含み、カプセル化材料は、他の担体を有するかまたは有さない活性成分がカプセルシェルに取り囲まれることによりそれと結合するカプセルを与える。
【００８９】
薬学的に許容できる賦形剤としては、ラクトースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレートなどのセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール；グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張生理食塩水；ならびにリン酸緩衝液；ならびに医薬製剤中に通常使用される他の適合性のある物質が挙げられる。
【００９０】
本発明で使用される組成物は、着色剤、着香料および／または防腐剤などの他の成分を含んでいてもよい。これらの材料が存在する場合は通常、比較的少量で使用される。
【００９１】
好適な薬学的に許容できる担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバターなどが挙げられる。
【００９２】
以下の調剤実施形態は本発明の医薬組成物を例示する。この実施形態は代表的なものに過ぎず、いかなる点でも本発明を限定すると解釈すべきではない。
【００９３】
【表１】
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【００９４】
本発明化合物、ラクトースおよびコーンスターチ（混合用）を均一に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍｌに懸濁させ、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを使用して混合粉末を造粒する。湿潤顆粒をＮｏ．８ハンドスクリーンに通過させ、８０℃で乾燥させる。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑させ、錠剤に圧縮する。そのような錠剤をヒトに１日１〜４回投与してＭＭＰ−１３媒介性疾患を治療することができる。
【００９５】
本発明の化合物は、本発明の方法に従い、各種の経口および非経口医薬剤形で調製および投与することができる。したがって、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、粉末、溶液などの経口摂取により投与することができ、または注射投与、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内投与することができる。本発明の化合物は吸入投与、例えば経鼻投与することもできる。さらに、本発明の化合物は経皮投与することができ、または経膣もしくは直腸投与向けに改変した坐薬により投与することができる。下記の剤形が活性成分として本発明の化合物を含むことができることは当業者には自明であろう。
【００９６】
本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口または関節注射などの注射である。しかし、治療される特定の状態によっては他の投与形態が好ましいことがある。皮膚に局在している状態を治療するには局所投与が好ましいことがある。例えば持続的全身投与を行うことが望ましい場合、経皮パッチによる局所投与が好ましいこともある。
【００９７】
固形製剤が好ましい。固形製剤としては粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐薬および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料の役割を果たすこともできる１種または複数の物質であることができる。
【００９８】
粉末では、担体は微粉化した固体であり、微粉化した活性成分と混合される。静脈内投与または注射投与に適した粉末は凍結乾燥させることができる。
【００９９】
錠剤では、活性成分は必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０１００】
錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０１０１】
坐薬を調製するには、脂肪酸グリセリド混合物などの低融点ろうまたはカカオバターを最初に融解させ、活性成分を撹拌によってその中に均一に分散させる。次に融解した均一混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ、放冷することにより凝固させる。
【０１０２】
液体形製剤としては溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射用に液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調剤することができる。
【０１０３】
経口用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、好適な着色料、香料、安定化剤および増粘剤を所望に応じて加えることで調製することができる。
【０１０４】
経口用に好適な水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料および他の公知の懸濁化剤と共に水に分散させることで製造することができる。
【０１０５】
使用直前に経口投与または注射用の液体形製剤に変換されることが意図される固形製剤も含まれる。そのような液体形態としては溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、活性成分以外に、着色剤、香料、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【０１０６】
ヒト患者に好ましい組成物は、経口投与に適した錠剤またはカプセル形態である。ヒト患者に対する他の好ましい組成物は、活性成分を遅延、持続および／または制御放出させる。そのような遅延、持続および／または制御放出組成物は、疾患の徴候もしくは症状または病理学的結果を４０％以上阻害し、活性成分の血漿濃度を少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、さらに好ましくは少なくとも２４時間、患者の４０％における活性成分の有効量（“ＥＤ４０”）の少なくとも２倍にする、すべてのそのような剤形を含む。
【０１０７】
獣医学的用途で、イヌ用の好ましい組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、逆乳濁液、エリキシル、抽出液、チンキおよび濃縮物からなる群から選択され、治療されるイヌの食物または飲用水に加えてもよい、摂取可能な液体経口剤形を含む。当技術分野で公知の方法に従って調剤されるこれらの液体剤形のいずれかは、治療されるイヌに直接投与することもでき、あるいは治療されるイヌの食物または飲用水に加えることもできる。一方、濃縮液体形態は、所与の量の水に溶解させるために調剤され、その溶液から一定分量を取り除いてイヌに直接投与するか、あるいはイヌの食物または飲用水に加えることができる。
【０１０８】
本発明によれば、異なる剤形および投与経路による同時投与を含む、併用される薬物の同時または連続投与による薬物の組合せの同時投与、および異なるが規則的かつ連続的な投与スケジュールに従った組合せの使用がさらに提供され、それにより、組合せを構成する個々の薬物が患者に同時に投与されないとしても、治療される患者において関与する薬物の所望の血漿濃度が維持される。
【０１０９】
式（Ｉ）の本発明化合物またはその薬学的に許容できる塩、およびその合成における中間体は、日常的な合成化学の方法論を用いて当業者により調製することができる。
【０１１０】
いくつかの本発明化合物の合成は、２個以上の反応性官能基を含む出発原料、中間体または反応生成物を使用することができる。化学反応中に、反応性官能基を望ましくない副反応から、使用する反応条件に対して反応性官能基を実質的に不活性にする保護基により保護することができる。保護基は、保護基を必要とする反応ステップを行う前に、出発原料上に選択的に導入する。保護基がもはや必要でなくなれば、保護基を除去することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の合成時に保護基を導入した後、それを除去することは、十分に当技術分野における通常の技術の範囲内である。保護基を導入および除去する手順は公知であり、例えば参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９などの参考文献に記載されている。
【０１１１】
したがって、例えばホルミル、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどのカルボン酸アシル基；例えばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）およびβ−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのトリアルキルシリル基；ならびに例えばトリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルなどの他の基などの保護基を例えば使用してアミノ基、水酸基および他の基を保護することができる。例えば、保護基の除去手順としては、例えば５０ｐｓｉの水素ガスを１０％パラジウム−炭素などの水素化触媒の存在下で用いるＣＢＺ基の水素化分解、例えばジクロロメタン中塩化水素、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを用いるＢＯＣ基の酸分解、シリル基とフッ化物イオンの反応、および亜鉛金属を用いるＴＣＥＣ基の還元開裂が挙げられる。
【０１１２】
式（Ｉ）のある種の化合物は、米国特許出願第１０／６３４，７０９号に記載され、米国特許出願公開第２００４−００４８８６３号で公開されている方法に従って調製することができる。
【０１１３】
例示的方法では、式（Ｉ）の化合物を下記スキーム１〜４で概説する合成経路に従って日常的に調製することができる。スキーム１では、市販の２−クロロイソニコチノニトリル（ケミカルアブストラクツサービス登録番号（“ＣＡＳ  ＲｅｇＮｏ”）［０３３２５２−３０−１］）、４−シアノ−２，６−ルチジン（Ｃｈｅｍｓｅｒｖ，Ｉｎｃ．カタログ番号３２５８Ｋ、ミネソタ州ミネアポリス）、４−シアノピリジン（ＣＡＳ  ＲｅｇＮｏ．［０００１００−４８−１］）またはピリジン−２，４−ジカルボニトリル（ＣＡＳ  ＲｅｇＮｏ．［０２９１８１−５０−８］）を使用してシアノ−カルボン酸（１）を調製することができる。例えば、２−クロロシオニコチノニトリルとＣＯをメタノール中、酢酸パラジウム（ＩＩ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（“ＤＰＰＰ”）の存在下で反応させた後、対応するメチルエステルを加水分解して化合物（１）を得る。化合物（１）を、アジ化ナトリウム、アジ化トリブチルスズまたはアジ化トリメチルシリルから選択されるアジ化物と、トルエンまたはｐ−ジオキサンなどの好適な溶媒中、トリエチルアミン塩酸塩または塩化アンモニウムの存在下で３＋２環化付加反応させて対応するテトラゾール−カルボン酸誘導体を形成し、ＨＣｌとメタノール中で室温または還流条件下で反応させて式（２）のテトラゾール−カルボン酸エステルを得る。式（２）の化合物を、従来の手段により市販のアルコールから調製可能な各種の式（Ｃ）のハロゲン化物、メシレートなどと、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムなどの非求核性塩基の存在下、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で反応させて得たそれぞれ式（４）および（３）の１−および２−置換位置異性体を、シリカゲルクロマトグラフィーまたはヘキサン／酢酸エチルもしくは石油エーテル／ジエチルエーテルなどの溶媒からの再結晶などの当技術分野で公知の精製方法を用いて分析的に純粋に分離する。式（３）の化合物を、対応する式（５）の酸に、水酸化ナトリウムまたはリチウムなどの塩基の存在下、エタノール、メタノールまたは水などのプロトン性溶媒中で変換する。塩酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を用いてカルボン酸塩を酸性化することで式（５）の酸中間体を得る。酸を、ＨＯＢＴの存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、塩化オキサリルまたは塩化チオニルにより酸塩化物に変換するか、ＤＣＣまたはＥＤＣなどのカップリング剤と反応させる。これらの反応中間体を各種の一級または一級アミン求核剤とカップリングさせて式（６）の化合物を得る。
【０１１４】
スキーム１の式（３）の中間体は下記スキーム２に示すように調製することもできる。スキーム２では、式（１）の３−ブロモ−ベンゾニトリルを式（２）のテトラゾールに変換した後、式（Ｃ）の化合物でアルキル化して式（３）および（４）の位置異性体化合物を得る。式（３）および（４）の化合物は従来の手段で分離することができ、式（３）（または所望であれば式（４））の化合物を、塩化ビス（トリフェニルホスフィニル）、酢酸パラジウムまたはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを含むパラジウム触媒などの好適なカップリング試薬の存在下、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含む三級有機アミンなどの塩基の存在下、メタノールなどのプロトン性溶媒中、圧力および温度が５００ｐｓｉおよび１００℃程度に高い必要があることがある一酸化炭素雰囲気下でカルボニル化して、スキーム１の式（３）の化合物を得ることができる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の他の例示的合成をスキーム３で概説する。スキーム３では、メチルエステル（１）を式Ｒ１ＣＨ２ＮＨ２のアミンと、トリメチルアルミニウムの存在下、ＴＨＦ中で反応させてアミド（２）を得る。アミド（２）のテトラゾールをアルキル化して得たｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）をトリフルオロ酢酸（“ＴＦＡ”）で脱保護してカルボン酸（４）を得る。カルボン酸（４）を式ＮＨ２−（ＣＨ２）０または１−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＯ２ＲＰＧの天然または非天然アミノ酸エステル（式中、Ｒ５およびＲＰＧは上記定義の通りである）とカップリングさせて得たカルボン酸エステル（５）を本発明の方法に従って脱保護して、式（Ｉ）の化合物であるカルボン酸（６）を得る。
【０１１６】
あるいは、スキーム３のｔｅｒｔ−ブチルエステル（３）をＮａＢＨ４により対応するアルコールに還元することができ、アルコールを例えばＣｌＳ（Ｏ）２ＣＨ３との反応により、スキーム３の式ＮＨ２−（ＣＨ２）０または１−ＣＨ（Ｒ５）−ＣＯ２ＲＰＧの天然または非天然アミノ酸エステルとカップリングしたメタンスルホン酸エステルに変換することで求核置換のための活性化を行ってスキーム３のカルボン酸エステル（５）のデオキソ類似体を得ることができ、それを本発明の方法に従って脱保護してスキーム３のカルボン酸（６）のデオキソ類似体を得る。
【０１１７】
あるいは、上記メタンスルホン酸エステルを、式Ｈ２Ｎ−Ｌ１−Ｒ３のアミン、式ＨＯ−Ｌ１−Ｒ３のアルコールまたは式ＨＳ−Ｌ１−Ｒ３のチオールと反応させて、任意の必要な脱保護ステップの後に、Ｌ１が（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ＸがそれぞれＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、ＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３が式（Ｉ）について定義の通りである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。ＸがＳである場合、硫黄を次に１または２モル当量の例えばメタ−クロロ−過安息香酸（“ｍＣＰＢＡ”）で酸化してＸをそれぞれＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２にすることができる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の他の例示的合成をスキーム４で概説する。スキーム４では、スキーム３の手順に従って調製した化合物（１）のｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの保護されたカルボン酸を、水素化アルミニウムリチウム（“ＬＡＨ”）などの水素化物還元剤を用いて、テトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）などの非プロトン性溶媒中、約−２０℃〜約１２０℃で還元することで得た第一級アルコールを、塩化メシル（“ＭｓＣｌ”）を用いて、トリエチルアミン（“ＮＥｔ３”）または水素化ナトリウムなどの非求核性塩基の存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で誘導体化してスルホン酸塩（２）を得る。スルホン酸塩（２）を各種求核剤と、炭酸カリウムなどの非求核性塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）などの溶媒中、約−２０℃〜約１２０℃の温度でカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を得ることができる。例示的カップリングをスキーム４に示す。
【０１１９】
当業者であれば、スキーム１〜４に例示された方法を容易に改変することにより、例えばＷ１およびＷ２がそれぞれＮであるか、またはＷ１およびＷ２がそれぞれＣ−Ｒであるような式（Ｉ）の他の化合物をどのようにして日常的に調製するかを知っているであろう。スキーム１〜４の方法および関連する方法では、特記なき限り、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、エタノール、メタノール、酢酸エチル、トルエンなどの溶媒が好ましい。特記なき限り、反応温度は約−８０℃〜約１５０℃の範囲が好ましく、約−８０℃〜約１００℃がより好ましく、反応中の雰囲気は窒素またはヘリウムであることが好ましい。当業者であれば、特定の反応についてどの溶媒、反応温度などを使用するかを日常的に決定するであろう。溶媒、反応温度、雰囲気などは、ある所望の生成物がそれにより製造される限り重要ではない。
【０１２０】
【化２】
2008523043.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１およびＲ３は式（Ｉ）について上記定義の通りであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、トシレートなどの脱離基である。）
【０１２１】
【化３】
2008523043.tif 000006
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｌ１およびＲ３は式（Ｉ）について上記定義の通りであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、トシレートなどの脱離基である。）
【０１２２】
【化４】
2008523043.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ５は上記定義の通りであり、ＲＰＧは上記の基などのカルボン酸保護基である。）
【０１２３】
【化５】
2008523043.tif 000008
（式中、Ｌ１はＮ（Ｈ）（ＣＨ２）０または１、Ｏ（ＣＨ２）０または１あるいはＳ（ＣＨ２）０または１であり、ＲＰＧは上記参考文献のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ前掲書に記載されているｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、メチルなどのカルボン酸保護基である。）Ｌ１がＳ（ＣＨ２）０または１である場合、硫黄原子をメタ−クロロ−過−安息香酸などの酸化剤で酸化してＬ１をＳ（Ｏ）（ＣＨ２）０または１あるいはＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０または１にすることができる。
【０１２４】
塩基性の本発明化合物の酸付加塩は、化合物の遊離塩基形態と塩を生成するのに十分な量の所望の酸とを従来の方法で接触させることで調製することができる。化合物の遊離塩基形態は、酸付加塩と塩基を接触させ、化合物の遊離塩基形態を従来の方法で単離することで再生することができる。
【０１２５】
酸性の本発明化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態をアルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンなどの金属カチオンまたはアミン、特に有機アミンと接触させて従来の方法で塩を生成することにより調製することができる。化合物の遊離酸形態は、塩の形態と酸を接触させ、化合物の遊離酸を従来の方法で単離することで再生することができる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の合成を代表的化合物について下記実施例１〜３で詳述する。実施例の手順では、典型的な反応を出発原料の存在について薄層クロマトグラフィー（“ＴＬＣ”）、質量分析（“ＭＳ”）および高速液体クロマトグラフィー（“ＨＰＬＣ”）により監視する。
【実施例】
【０１２７】
（実施例１）
（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−酢酸の調製（スキーム３で例示）
ステップ（ａ）：６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミドの調製
４−フルオロベンジルアミン（２２．８４ｇ、０．１８３ｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４Ｌ、無水）溶液にＡｌ（ＣＨ３）３（１３．１５４ｇ、０．１８３ｍｏｌ、９１．２５ｍＬ）のトルエン中２Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その時点で得られた溶液を６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２０．０ｇ、０．０９１３ｍｏｌ、スキーム１により調製）のＴＨＦ（０．４Ｌ、無水）懸濁液にカニューレにより加えた。次に反応混合物を終夜撹拌した。混合物をメタノールでゆっくりとクエンチし、メタノール０．５Ｌを含む２Ｌエルレンマイヤーフラスコに注いだ。混合物を珪藻土で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。残った生成物を、溶離液としてジクロロメタン中１０％ＴＨＦを用いるシリカゲルカラムに通過させた。（ＴＬＣによる）望ましい画分を組み合わせ、一定の重量が得られるまでロータリーエバポレーターで減圧蒸発させて６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド２５．４ｇ（収率８９％）を得た。重水素化ジメチルスルホキシド（“ＤＭＳＯ−ｄ６”）中の１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）９．３３（ｔ，Ｊ＝６．３４，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
ステップ（ｂ）：｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
６−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド（１ｇ、３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に懸濁させた後、トリエチルアミン（０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌により溶解させた後、ブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。残った生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＴＨＦを用いて溶出）で精製して｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９８ｇ（７２％）を白色固体として得た。ＣＩ−ＭＳ  ４２６。
【０１２９】
ステップ（ｃ）：｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸の調製
５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）でそれぞれ希釈した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。残ったＴＦＡをヘキサン／酢酸エチルで共沸除去した。粗生成物をジエチルエーテルで研和して｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸０．７２ｇ（９２％）を白色固体として得た。ＣＩ−ＭＳ  ３７０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、５．８（ｓ，２Ｈ）、４．５（ｄ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３０】
ステップ（ｄ）：（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に取り込んだ後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（“ＨＯＢＴ”）（９１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（“ＥＤＣ”、“ＥＤＣＩ”または“ＥＤＡＣ”）（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相画分をジクロロメタン（１０ｍＬ）で１回洗浄した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。残った生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇ（５７％）を白色固体として得た。ＣＩ−ＭＳ：４８３
【０１３１】
ステップ（ｅ）：（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−酢酸の調製
（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）でそれぞれ希釈した。溶液を室温で終夜撹拌した後、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させた。残ったＴＦＡをヘキサン／酢酸エチルで共沸除去した。得られた生成物をジエチルエーテルで研和して（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）酢酸０．１２０ｍｇ（９０％）を白色固体として得た。ＣＩ−ＭＳ  ４２７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３（ｔ，１Ｈ）、８．９（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｓ，２Ｈ）、４．５（ｄ，２Ｈ）、３．８（ｄ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３２】
実施例１のステップ（ｄ）のグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、適切に置換されたアミノ酸エステルを使用することで、得られたカップリングしたエステル中間体を開裂させた後、実施例２および３の化合物が得られる。
【０１３３】
（実施例２）
３−（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−プロピオン酸
ＣＩ−ＭＳ  ４４１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３（ｔ，１Ｈ）、８．６（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｓ，２Ｈ）、４．５（ｄ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３４】
（実施例３）
１−（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル｝−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸
ＣＩ−ＭＳ  ４６７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３（ｔ，１Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．０（ｓ，２Ｈ）、４．５（ｄ，２Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３５】
（実施例４）
１−［３−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸の調製
ステップ（ａ）３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロパン−１−オールの調製
５−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．０５Ｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．４１ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。２分間以内の撹拌で懸濁液は完全溶液になった。３−ブロモプロパノール（０．７７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。溶液を焼結ガラス漏斗フィルターに通過させ、濾液をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中３０％ｖ／ｖ酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、一定重量になるまでロータリーエバポレーターで減圧蒸発させて得た３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロパン−１−オール０．８５ｇ（収率７０％）をさらなる特徴解析せずに次のステップで使用した。
【０１３６】
ステップ（ｂ）：メタンスルホン酸３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピルエステルの調製
３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロパン−１−オール（０．８５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．０５Ｌ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．４４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（０．０５Ｌ）で希釈後、水でクエンチした。有機層を単離し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン中３０％ｖ／ｖ酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、重量が一定になるまで濃縮してメタンスルホン酸３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピルエステル０．８ｇ（収率７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｑ，２Ｈ）。
【０１３７】
ステップ（ｃ）：１−｛３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．４６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．０５Ｌ）溶液にトリエチルアミン（０．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホン酸３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピルエステル（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３６時間還流させた。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧蒸発させ、残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中３％ｖ／ｖＴＨＦを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、一定重量になるまで減圧濃縮して得た１−｛３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル０．７ｇ（収率７６％）をさらなる特性解析せずに次のステップで使用した。
【０１３８】
ステップ（ｄ）：１−｛３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン−３−カルボン酸の調製
１−｛３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．０４Ｌ）および水（０．０２Ｌ）溶液にＮａＯＨ（０．２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。酢酸エチル（０．１Ｌ）および水（０．０３Ｌ）を加え、水相を単離した後、１Ｍ  ＨＣｌ溶液の滴下により酸性化してｐＨ４に達した。新しい酸性の水層をＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｌ）で洗浄し、有機層を単離し、乾燥させ、一定重量になるまでロータリーエバポレーターで減圧蒸発させて得た１−｛３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン−３−カルボン酸０．６５ｇ（収率９８％）をさらなる特徴解析せずに次のステップで使用した。
【０１３９】
ステップ（ｅ）：１−［３−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸の調製
１−｛３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（０．６５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．００４Ｌ）溶液に、１−フルオロ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼン（０．２３７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１７ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜６０℃で撹拌した。粗溶液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．０２Ｌ）に注いでオフホワイト固体懸濁液を形成し、氷浴中で冷却し、濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、溶液を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中３０％ｖ／ｖＴＨＦを用いるシリカゲルカラムに通過させた。生成物画分を組み合わせ、減圧濃縮した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィーでさらに精製して１−［３−（５−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−フェニル｝−テトラゾール−２−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−カルボン酸０．１２ｇ（収率１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）４．７５（ｂ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物の合成における、下記からなる群から選択される中間体である。
｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ１）、
｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−酢酸（Ｉ２）、
（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ３）、
３−（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル］−テトラゾール−２−イル｝−アセチルアミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ４）、
１−（２−｛５−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−４−イル｝−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ５）、
３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロパン−１−オール（Ｉ６）、
メタンスルホン酸３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピルエステル（Ｉ７）、
（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｉ８）、
１−｛３−［５−（３−ヨード−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−プロピル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（Ｉ９）またはその薬学的に許容できる塩。
【０１４１】
本発明化合物の溶解度を、下記化学的方法１に記載の手順に従って測定した。
【０１４２】
化学的方法１
本発明の試験化合物の溶解度は、エチレングリコールジメチルエーテル（「グライム」）およびｐＨ６．５水性リン酸緩衝液を含む溶媒混合物中の化合物の溶解度を意味する。溶解度の測定は、化合物の飽和溶液の紫外可視吸光度を測定し、この吸光度値を、４点紫外可視標準曲線上にプロットした既知濃度を有する化合物の４つの標準溶液について得た吸光度値と比較することにより行った。
【０１４３】
まず、化合物約２〜約５ｍｇを９６ウェルプレートに加え、ある量のｐＨ６．５水性リン酸緩衝液を加え、混合物を約１０分間超音波処理した後、それを終夜（通常は１２〜２４時間）平衡化することで本発明の試験化合物の飽和溶液を調製した。飽和溶液を目視で検査して粒子の存在を確認した後、濾過して飽和溶液の濾液を得た。次に、飽和溶液の濾液およびブランク（試験化合物を含まないｐＨ６．５水性リン酸緩衝液）を、９６ウェルＵＶ透過性使い捨てプレートの別々のウェルに移し、少量のグライムを各ウェルに加えてウェル当たりのグライム濃度を５％にした。
【０１４４】
既知量の試験化合物を既知量の７５／２５体積／体積（“ｖ／ｖ”）グライム／水に溶解させ、この溶液を９６ウェルプレート中で追加の７５／２５ｖ／ｖグライム／水により４つの異なる濃度に希釈することで試験化合物の標準溶液を調製した。次に、４つの各標準溶液からの一定分量を同様にｐＨ６．５水性リン酸緩衝液を含む９６ウェルＵＶ透過性使い捨てプレートに移して各ウェルのグライム濃度を５％にした。
【０１４５】
調製した９６ウェルプレートを、９６ウェル紫外可視プレートリーダーに移し、ウェルを波長２２０ｎｍ〜３５０ｎｍ、ステップサイズ２ｎｍでスキャンした。紫外可視データ（すなわち、同一波長で生成したデータ）を電子的にスプレッドシートにエクスポートし、１つの波長で測定した飽和溶液の濾液の吸光度データ（すなわち、最大回帰係数、通常は０．９８以上により計算した最良の線形フィットを有するデータ）および同一波長で測定した対応する標準吸光度データを、ランベルトベールの法則に基づく標準吸光度−濃度曲線としてプロットした。次に、飽和溶液の濾液の吸光度を、同一波長での既知濃度の標準溶液の吸光度と比較することで溶解度（すなわち飽和濃度）を逆算した。計算した溶解度は溶媒のミリリットル中の試験化合物のミリグラムとして表した。本発明の化合物の溶解度を、下記化学的方法表１の「ＰＤＳ溶解度（ｍｇ／ｍＬ）」という列に示す。
【０１４６】
【表２】
2008523043.tif 000009
【０１４７】
ＭＭＰ−１３の特異的阻害剤である本発明化合物は、試験本発明化合物をＭＭＰ−１３の全般的阻害について下記生物学的方法１に記載のようにアッセイすることで、医学および薬学分野での当業者により容易に同定することができる。また、本発明化合物を完全長ＭＭＰ−２、完全長ＭＭＰ−７、完全長ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４触媒ドメインでさらにスクリーニングして、阻害剤の有する他のＭＭＰ酵素に対するＭＭＰ−１３の選択性を測定することもできる。阻害剤の比較用ＭＭＰ酵素に関するＩＣ５０を阻害剤のＭＭＰ−１３触媒ドメインに関するＩＣ５０で割ることにより測定される、本発明化合物の有する他のＭＭＰ酵素（完全長または触媒ドメイン）に対するＭＭＰ−１３触媒ドメインの選択性は５〜５０，０００倍の範囲であると予測される。
【０１４８】
一般には、ＭＭＰ阻害アッセイでは、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素により触媒されるチオペプトリド基質の加水分解を減少させる試験化合物の量を測定する。そのようなアッセイは、参照により本明細書に組み込まれるＹｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２；３１（４５）：１１２３１−１１２３５に記載されている。
【０１４９】
下記の特定の方法のいくつかでは、対応する完全長酵素ＭＭＰ−１３ではなく、ＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメイン、すなわちマトリックスメタロプロテアーゼ１３触媒ドメイン（“ＭＭＰ−１３ＣＤ”）を使用する。Ｙｅ  Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ，Ｈｕｐｅ  Ｄ．，ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｌ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６；３：４０７−４１８）は既に、ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害剤の活性は、それぞれの完全長ＭＭＰ酵素に対する阻害剤の活性から予測されることを示している。
【０１５０】
生物学的方法１
チオペプトリド基質は、中性ｐＨ以下、マトリックスメタロプロテアーゼ酵素の非存在下では実質的に分解または加水分解を示さない。アッセイに一般的に使用される典型的なチオペプトリド基質はＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬアッセイ混合物は、５０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝液（“ＨＥＰＥＳ”、ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００μＭチオペプトリド基質および１ｍＭ  ５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含む。チオペプトリド基質濃度を例えば１０〜８００μＭの範囲で変動させてＫｍおよびＫｃａｔ値を得ることができる。４０５ｎｍでの吸光度の変化はＴｈｅｒｍｏ  Ｍａｘマイクロプレートリーダー（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州メンロパーク）上、室温（２２℃）で監視する。チオペプトリド基質の加水分解量の計算は、ＤＴＮＢ由来生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドについてＥ４１２＝１３６００Ｍ−１ｃｍ−１に基づく。アッセイはマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤化合物を使用してまたは使用せずに行い、加水分解量を比較することで試験化合物の阻害活性を測定する。
【０１５１】
試験化合物を様々な濃度で評価してそれらの各ＩＣ５０値、すなわち各酵素の触媒活性を５０％阻害するのに必要な化合物のマイクロモル濃度を測定した。
【０１５２】
ＭＭＰ−３ＣＤと共に使用したアッセイ緩衝液は、上記のｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ緩衝液ではなく、ｐＨ６．０の５０ｍＭ  Ｎ−モルホリノエタンスルホン酸（“ＭＥＳ”）であった。
【０１５３】
ＭＭＰ−１３の阻害に関する上記試験を改変および使用してマトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４およびＭＭＰ−１７を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を測定することもできる。
【０１５４】
実施例１〜３の化合物により例示される式（Ｉ）の化合物は、ＭＭＰ−１３触媒ドメインの強力な阻害剤であることがわかった。ＩＣ５０により測定される、本発明化合物のＭＭＰ−１３触媒ドメインに関する作用強度は、約０．０１μＭ〜約０．２μＭの範囲であると予測される。実施例１〜３の化合物および中間体Ｉ１のＭＭＰ−１３触媒ドメイン阻害データを下記生物学的データ表１の“ＭＭＰ−１３ＣＤ  ＩＣ５０（μＭ）”という列に示す。
【０１５５】
【表３】
2008523043.tif 000010
【０１５６】
ある種の式（Ｉ）の化合物を、ＭＭＰ−１完全長、ＭＭＰ−２完全長、ＭＭＰ−３触媒ドメイン、ＭＭＰ−７完全長、ＭＭＰ−８触媒ドメイン、ＭＭＰ−９完全長およびＭＭＰ−１２触媒ドメインについてアッセイした。実施例番号（“Ｅｘ．Ｎｏ．”）１〜４の化合物のマイクロモル濃度として表されるＩＣ５０は、下記生物学的データ表２の“ＭＭＰ−１ＦＬ  ＩＣ５０（μＭ）”、“ＭＭＰ−２ＦＬ  ＩＣ５０（μＭ）”、“ＭＭＰ−３ＣＤ  ＩＣ５０（μＭ）”、“ＭＭＰ−７ＦＬ  ＩＣ５０（μＭ）”、“ＭＭＰ−８ＣＤ  ＩＣ５０（μＭ）”、“ＭＭＰ−９ＦＬ  ＩＣ５０（μＭ）”および“ＭＭＰ−１２ＣＤ  ＩＣ５０（μＭ）”という列に示す通りである。
【０１５７】
【表４】
2008523043.tif 000011
【０１５８】
生物学的表１および２のデータに示すように、本発明の化合物はＭＭＰ−１３を特異的に阻害する。
【０１５９】
動物モデルを使用して、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩が、軟骨損傷の予防、治療および阻害に、したがって例えば変形性関節症の治療に有用であろうことを証明することができる。そのような動物モデルの例は下記生物学的方法２および３に記載されている。
【０１６０】
生物学的方法２
軟骨損傷のラットモデルにおけるヨード酢酸モノナトリウム誘発性変形性関節症（「ＭＩＡラット」）
このモデルは米国特許出願公開第２００４／００４８８６３Ａ１号の生物学的方法５から参照により組み込まれる。
【０１６１】
生物学的方法３
Ｎｅｕｈｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ−３（ＭＭＰ−１３）ｉｎｄｕｃｅｓ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００１；１０７（１）：３５−４４に記載のＭＭＰ−１３媒介性変形性関節症のトランスジェニックマウスモデルを使用して、変形性関節症を治療する上での本発明化合物のインビボ有効性を測定することができる。
【０１６２】
また同様に、抗炎症特性を有する本発明化合物を、炎症の数多くのインビボ動物モデルのうちいずれか１種を用いて同定することができる。例えば、炎症モデルの一例については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，３２９，４２９号を参照。
【０１６３】
また同様に、抗関節炎特性を有する本発明化合物を、関節炎の数多くのインビボ動物モデルのうちいずれか１種を用いて同定することができる。例えば、関節炎モデルの一例については、同じく米国特許第６，３２９，４２９号を参照。
【０１６４】
また同様に、心不全の治療に有用な本発明化合物を、心不全の数多くのインビボ動物モデルのうちいずれか１種を用いて同定することができる。例えばＪ．Ｔｈｏｍａｓ  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ｌｅｆｔ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ，”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００１；１０３：２３０３−２３０９を参照。
【０１６５】
本発明の化合物の薬物動態特性は生物学的方法４の方法に従って測定することができる。
【０１６６】
生物学的方法４
試験化合物の単一５ｍｇ／ｋｇ用量を５％Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／２５％プロピレングリコール／７０％  ５０ｍＭトリス塩基に溶解させ、３匹のＳＤラットの群に静脈内投与し、ラット体重１キログラム当たり、１分当たりのミリリットル（“ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ”）で表される化合物の平均クリアランス速度（“ＩＶ  ＣＬ”）、および時間で表される化合物の半減期（“Ｔ１／２”）を従来の手段で測定する。さらに、別の実験では試験化合物の単一５ｍｇ／ｋｇ経口用量を３匹のラットの群に投与し、化合物に対する血液の全曝露を従来の手段で測定し、１ミリリットル当たり、１時間当たりのナノグラム（“ｎｇ／ｈｒ／ｍＬ”）で表される時間−化合物濃度曲線下の面積（“ＡＵＣ”）として報告する。
【０１６７】
本発明を、そのある種の特定の実施形態を参照して説明および例示してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、手順およびプロトコルの様々な改変、変更、変形、置換、削除または追加を行うことができる。したがって、本発明は後続の特許請求の範囲により定義され、そのような特許請求の範囲は可能な限り広く解釈されるものとする。
【０１６８】
上記で引用された、特許、特許出願および特許出願公開を含むすべての文献および特許文献は、事実上その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2008523043.tif 000014
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