(57)【要約】  流体試料の温度を制御するシステムが、相互に平行である第１の外表面および第２の外表面を有する装置を含む。本装置の内部は試料を収容するのに適切な２つ以上の導管を内蔵する。これらの導管は、第１および第２の外表面にも平行である共通平面上に位置する。温度センサが共通平面に沿って導管と導管との間に位置付けられる。加熱器は２つの外表面の一方に熱的に連結され、他方ではヒートシンクが２つの外表面の他方に熱的に連結され、それによって第１の外表面と第２の外表面との間に温度勾配を確立する。温度制御装置が、感知された温度入力を温度センサから受け取り、この入力に応答して加熱器を調整する。
2008529002.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
温度制御された流体試料システムであって、
流体試料装置と、
第１の外表面に熱的に連結された加熱器と、
第２の外表面に熱的に連結されたヒートシンクと、
温度制御装置と、を備え、
前記流体試料装置は、
第１の内表面および第１の外表面を有する第１の基板ブロックを備え、
第２の内表面および第２の外表面を有する第２の基板ブロックを備え、
前記第１の内表面の中に形成され、前記第１の基板ブロックの周辺端部に対して開く第１および第２の末端を有する第１の溝を備え、
前記第１および第２の基板ブロックの前記第１および第２の内表面は、前記第１の基板と前記第２の基板との間に第１の貫通導管を形成するように相互に対面しており、
前記第１の貫通導管は前記流体試料装置の周辺端部に対して開く第１および第２の末端を有し、
前記第１の貫通導管は前記第１の溝を組み込み、
前記第１の貫通導管は前記第１の貫通導管の高さ（ｈ）だけ離間される２つの仮想平面間に位置し、前記２つの仮想平面は相互に平行であり、かつこれらの平面の間で、前記第１の貫通導管が内部に存在する第１の容積を画定し、
前記第１の容積の内部の温度を測定するように構成された少なくとも１つの温度センサを備え、
前記温度制御装置は、
温度情報を前記温度センサから受け取り、
温度勾配が前記第１の外表面と前記第２の外表面との間に形成され、
所望の温度が前記第１の容積の内部で維持されるように、前記加熱器に加熱を行わせ、かつ前記ヒートシンクに冷却を行わせるように構成される、
ことを特徴とする温度制御された流体試料システム。
【請求項２】
前記流体試料装置の中に形成された第２の導管をさらに備えることを特徴とする請求項１に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項３】
前記第１の導管は第１の流体によって占められ、かつ前記第２の導管は第２の流体によって占められており、前記第１および第２の流体は異なる熱容量を有することを特徴とする請求項２に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項４】
前記第１の流体は液体であり、前記第２の流体はガスであることを特徴とする請求項３に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項５】
前記流体試料装置は少なくとも３つの端部表面が設けられた周辺端部を有し、
前記第１の導管の前記第１の末端は第１の端部表面の中に形成され、
前記第１の導管の前記第２の末端は第２の端部表面の中に形成され、
前記第２の導管の前記第１の末端は前記第１の端部表面の中に形成され、
前記第２の導管の前記第２の末端は第３の端部表面の中に形成されることを特徴とする請求項２に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項６】
前記周辺端部は二対の平行な端部表面を備え、
前記第２および第３の端部表面は相互に平行でありかつ反対方向へ向くことを特徴とする請求項５に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項７】
前記第１の導管の前記第１の末端と前記第２の末端との間の点で前記第１の導管と流体連通する第１のプローブと、
前記第２の導管の前記第１の末端と前記第２の末端との間の点で前記第２の導管と連通する第２のプローブとをさらに備えることを特徴とする請求項２に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項８】
請求項７に記載の温度制御された流体試料システムであって、
前記流体試料装置は少なくとも４つの端部表面が設けられた周辺端部を有し、
前記第１の導管の前記第１の末端は第１の端部表面の中に形成され、
前記第２の導管の前記第１の末端は前記第１の端部表面の中に形成され、
前記第１の導管の前記第２の末端は第２の端部表面の中に形成され、
前記第２の導管の前記第２の末端は第３の端部表面の中に形成され、
前記第２および第３の端部表面は相互に平行であり、かつ反対方向へ向き、
前記第１および第２のプローブは共に第４の端部表面を経由して前記流体試料装置に進入し、
前記第１および第４の端部表面は相互に平行であり、かつ反対方向へ向くことを特徴とする温度制御された流体試料システム。
【請求項９】
前記第１および第２のプローブは質量分析器に接続されることを特徴とする請求項８に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項１０】
血液試料が前記第１の導管を占め、
ガス試料が前記第２の導管を占めることを特徴とする請求項９に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項１１】
前記第１および第２の導管を占める管材料をさらに含むことを特徴とする請求項２に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項１２】
前記第１および第２の仮想平面は前記第１および第２の外表面に平行であることを特徴とする請求項１に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項１３】
前記加熱器は、均一の熱流束が前記第１および第２の仮想平面に直交する方向へ前記流体試料装置を通過するように、前記第１の外表面の表面にわたって均一の熱を供給することを特徴とする請求項１２に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項１４】
前記加熱器は第１の絶縁材料と前記第１の外表面との間に置かれることを特徴とする請求項１に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項１５】
請求項１に記載の温度制御された流体試料システムであって、
前記第２の内表面の中に形成された第２の溝をさらに備え、
前記第１および第２の溝はＬ字形状をなし、前記流体試料装置の中で前記第１の導管を共同して形成するように組み合うことを特徴とする温度制御された流体試料システム。
【請求項１６】
前記ヒートシンクは熱電素子であることを特徴とする請求項１に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項１７】
前記ヒートシンクは室温の空気であることを特徴とする請求項１に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項１８】
前記第２の外表面を通過して前記空気を送るためにファンをさらに備えることを特徴とする請求項１７に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項１９】
前記温度センサはサーミスタであることを特徴とする請求項１に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項２０】
前記温度制御装置は比例−積分−微分制御を利用することを特徴とする請求項１に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項２１】
温度制御された流体試料システムであって、
流体試料装置と、
少なくとも１つの温度センサと、
第１の外表面に熱的に連結された加熱器と、
第２の外表面に熱的に連結されたヒートシンクと、
温度制御装置と、を備え、
前記流体試料装置は、
第１および第２の外表面と流体試料を収容するように構成された少なくとも１つの内部隔室とを有する流体試料装置であって、前記隔室は前記隔室の高さ（ｈ）だけ離間される２つの仮想平面間に位置し、前記２つの仮想平面は相互に平行でありかつ前記第１および第２の外表面にも平行であり、前記２つの仮想平面はこれらの間で、前記隔室が内部に存在する第１の容積を画定し、
前記温度センサは前記第１の容積の内部の温度を測定するように構成され、
前記温度制御装置は温度情報を前記温度センサから受け取り、
温度勾配が前記第１の外表面と前記第２の外表面との間に形成され、
所望の温度が前記第１の容積の内部で維持されるように、前記加熱器に加熱を行わせかつ前記ヒートシンクに冷却を行わせるように構成されること
を特徴とする温度制御された流体試料システム。
【請求項２２】
前記温度制御装置は比例−積分−微分制御を実施するように構成されることを特徴とする請求項２１に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項２３】
異なる熱容量を有する少なくとも２つの流体試料の温度を制御する方法であって、
第１および第２の流体試料を共通の装置の中に形成された第１および第２の経路に沿って通過させるステップであって、前記第１の流体試料は第１の熱容量を有しかつ前記第２の流体試料は第２の熱容量を有し、前記第１および第２の経路は実質的に前記装置内部の共通平面に沿っている、通過させるステップと、
均一の熱流束が前記平面を通過するように前記平面に直交する方向へ温度勾配を形成するステップであって、前記温度勾配は、前記装置に熱的に連結されかつ前記平面の一方の側で加熱を行う加熱器と、前記装置に熱的に連結されかつ前記平面の反対側で冷却を行うヒートシンクとの間に形成される、形成するステップと、
前記第１の経路と前記第２の経路との間にある、前記平面内の点で前記装置の温度を測定するステップと、
前記加熱器および前記ヒートシンクの少なくとも一方を前記装置の前記測定温度に基づいて調整するステップと
を含むことを特徴とする少なくとも２つの流体試料の温度を制御する方法。
【請求項２４】
前記第１および第２の流体試料は、各々の第１および第２の経路に沿って異なる流量を有することを特徴とする請求項２３に記載の少なくとも２つの流体試料の温度を制御する方法。
【請求項２５】
前記加熱器を調整するために比例−積分−微分制御を利用するステップを含むことを特徴とする請求項２３に記載の少なくとも２つの流体試料の温度を制御する方法。
【請求項２６】
少なくとも２つの流体試料の温度を制御する方法であって、
第１および第２の流体試料を共通の装置の中に形成された第１および第２の経路に沿って通過させるステップであって、前記第１の流体試料は前記装置を通過する第１の流量を有し、かつ前記第２の流体試料は前記装置を通過する第２の流量を有し、前記第１および第２の経路は実質的に前記装置内部の共通平面に沿っている、通過させるステップと、
均一の熱流束が前記平面を通過するように、前記平面に直交する方向へ温度勾配を形成するステップであって、前記温度勾配は、前記装置に熱的に連結されかつ前記平面の一方の側で加熱を行う加熱器と、前記装置に熱的に連結されかつ前記平面の反対側で冷却を行うヒートシンクとの間に形成される、形成するステップと、
前記第１の経路と前記第２の経路との間にある、前記平面内の点で前記装置の温度を測定するステップと、
前記加熱器および前記ヒートシンクの少なくとも一方を前記装置の前記測定温度に基づいて調整するステップと
を含むことを特徴とする少なくとも２つの流体試料の温度を制御する方法。
【請求項２７】
前記加熱器を調整するために比例−積分−微分制御を利用するステップを含むことを特徴とする請求項２６に記載の少なくとも２つの流体試料の温度を制御する方法。
【請求項２８】
前記容積が維持される前記所望の温度は、所定値の０．１℃以内であることを特徴とする請求項１に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項２９】
前記容積が維持される前記所望の温度は、所定値の０．１℃以内であることを特徴とする請求項２１に記載の温度制御された流体試料システム。
【請求項３０】
前記加熱器および前記ヒートシンクの少なくとも一方を調整するステップは、前記点における温度を所定値の０．１℃以内に維持することを特徴とする請求項２３に記載の少なくとも２つの流体試料の温度を制御する方法。
【請求項３１】
前記加熱器および前記ヒートシンクの少なくとも一方を調整するステップは、前記点における温度を所定値の０．１℃以内に維持することを特徴とする請求項２６に記載の少なくとも２つの流体試料の温度を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年１月２５日出願の米国特許仮出願第６０／６４６５１４号の優先権を主張するものである。上記仮出願の内容は、その全体が参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は、流体試料の温度を維持するために使用される温度制御装置に関する。さらに詳細には、本発明は、異なる熱容量を有する試料に適切である当該装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
ある特定の種類の分析手順は多種の流体試料の分析を必要とするが、そこでは試料が顕著に異なる熱特性、例えば、異なる熱容量を有する。特定の例が、ＭＭＩＭＳによるＭＩＧＥＴ（マイクロポア膜インレット質量分析法による多種の不活性ガス排出技法）（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｉｎｅｒｔ  Ｇａｓ  Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｂｙ  Ｍｉｃｒｏｐｏｒｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｉｎｌｅｔ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）分析であり、そこでは不活性ガス分圧が２つの血液試料および１つのガス試料で測定される（例えば、非特許文献１参照）。分析当初、血液試料およびガス試料は室温（典型的には２２℃）にあり、試料は加熱されて体温（典型的には３７℃）で分析されねばならない。しかし、これらの血液試料およびガス試料は非常に異なる熱容量を有する。流体試料は、試料中の不活性ガス分圧を測定するために、それらの個々のセンサを通過して流れる。試料の異なる熱容量に加えて、ガス試料および血液試料の最適流量が異なる。これらの２つの異なる熱特性（熱容量および試料流量）にも関わらず、両試料は、同一のかつ厳密な温度で分析されねばならない。
【０００４】
多種の流体試料間で異なり得る熱特性には、熱容量（ＭＭＩＭＳによるＭＩＧＥＴにおけるように）、試料流量（ＭＭＩＭＳによるＭＩＧＥＴにおけるように）、試料容積（例えば、各試料が異なる容積を有する多種の動脈血ガス試料）、および最初の試料温度（例えば、供給源を異にし、すべてが同じ温度で分析される必要がある試料）が含まれる。さらには、試料を分析するために使用されるマルチプルセンサの熱特性が異なり得るが、幾つかの場合では、各センサを使って同じ温度で分析を行うことが所望されることがある。
【０００５】
分析用途において多種の試料の温度を制御する必要があることに加えて、２つ以上の流体相の化学反応を実行し、これらの並列反応を同じ温度に維持することもしばしば所望される。反応間の熱特性において可能性のある差異には、異なる反応物質送り温度、異なる反応物質送り流量、反応物質の異なる容積、および反応の異なる比熱が含まれる。反応の熱的要件におけるこれらの差異にも関わらず、並列反応を厳密に同じ温度で実行することが所望され得る。
【０００６】
多種流体試料の分析が同じ温度で実行されるべきとき、測定に要する時間全体を通じて当該温度を厳密に調節することがしばしば所望される。例えば、ＭＭＩＭＳによるＭＩＧＥＴでは、不活性ガス分圧の分析に数分掛かり、当該時間を通じて分析温度を厳密に０．１℃以内に制御することにより、不活性ガス測定の精度を高めることができる。同様に、幾つもの並列流体相反応では、反応経過全体を通じて反応温度を厳密に制御することが所望され得る。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）では、伸展反応を通じて約２０秒間、反応温度を７２℃に厳密に制御すると、ＤＮＡ試料倍加の効率全体を高めることができる（非特許文献２参照）。
【０００７】
ある一定の時間を通じて、多種の試料を同一の一定温度に維持する要件に加えて、試料セット間で、分析温度を急速に変化させることもしばしば望ましい。例えば、ＭＭＩＭＳによるＭＩＧＥＴ分析および動脈血ガス（ＡＢＧ）分析では共に、異なる体温にある患者または被験者から、異なる試料がしばしば抽出され、かつこれらの試料セットが順次に処理されるように、制御された分析器温度を体温からもう一方に変更できることが大いに望ましい。同様に、多種の並列反応を実行する目的のためには、制御温度からもう一方に反応温度を急速に変化させること、例えば、ＰＣＲの変性反応とアニーリング反応と伸展反応との間に望まれる急速な温度変化がしばしば望ましい（非特許文献３参照）。
【０００８】
したがって、分析用途および流体相反応器用途では共に、温度制御の工程全体に関する多種の要件、すなわち、（１）個々の試料、センサ、または反応が広範に異なる熱特性を有するときに、多種の流体試料、センサ、または流体相反応の温度調節を行うこと、（２）特定の時間にわたって高度に厳密で均一な温度調節を行うこと（３）試料、センサ、および反応のすべてに関して、多種の試料、センサ、および反応間において高度に厳密で均一な温度調節を行うこと、ならびに（４）制御温度の急速かつ予測可能な変化をもたらすこと、が存在する。温度制御装置の設計では、これらの競合する要件がしばしば対立する。特に、ある時間にわたってかつ試料間において、厳密で均一な温度調節が可能である制御装置も、急速な温度変化では適切に機能するものではない。逆に言えば、急速な温度変化が実施可能な温度制御装置はしばしば厳密ではなくかつ均一ではない。したがって、従来技術は、これらの問題に様々な取り組みで対処してきた。
【０００９】
１つの取り組みは、試料、センサ、または反応物質を高い熱伝導性材料のブロック、例えば、アルミニウム加熱器ブロックの中に配置するものであった。例えば、ショーダー（Ｓｈｏｄｅｒ）らは、すべてが熱伝導性ブロック設計に基づく６つの市販されているＰＣＲ用熱サイクラ（ｃｙｃｌｅｒ）の性能に関して報告した（非特許文献４参照）。このブロックは、高い熱伝導性の故に等温になりやすい。その場合に、ブロック内部の試料の温度を制御することは、ブロックの温度制御という相対的に単純な問題である。ブロック温度を測定するのに使用された装置のサイズに対する制約がほとんど存在しないので、ブロック温度は、サーミスタ、すなわち、集積回路型センサなどの高度に精密なセンサを使って測定され得る。ブロック温度のフィードバック制御は、ブロック加熱器の出力を調節する１つの制御ループのみで済む。伝導性加熱器ブロックの取り組みでは、通常、温度制御の精度が非常に適正であり、しかも、その熱特性が均一である試料は同じ温度に均一に制御される。しかし、この取り組みは幾つかの欠点を有する。第１に、試料が広範に異なる熱特性を有する場合には、ブロック内部の局部的なばらつきは監視されないかまたは別個に調節されないので、それらの温度は常に均一であるとは限らない。第２に、ブロックの熱質量は、通常、微小な液体試料の熱質量よりも実質的に大きい。ブロックの大きな熱質量は、試料温度を急速に変化させることを困難にする。新たな温度への階段状変化などの急速な温度変化が所望されるとき、当業者によく知られているＰＩＤ（比例−積分−微分）などの制御アルゴリズムにより、典型的には、急速な変化対目標温度のオーバーシュートの間でトレードオフされる。（非特許文献４参照。）
【００１０】
多種の試料、センサ、または反応の温度制御に対する第２の取り組みは、各試料を個々にかつ別々に加熱するものであった。例えば、フリードマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ）およびメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）が、ＰＣＲ用の個々の毛細管を熱制御する新規の被膜抵抗器の取り組みを報告した（非特許文献５参照）。この取り組みでは、それぞれの試料、センサ、または反応の温度が別々に測定され、かつその温度は、個々に調節される加熱器の出力を制御するために使用される。この取り組みは、各試料が別々に調節されるので、広範に異なる熱特性を有する多種の試料に容易に適応する。しかも、個々に加熱される部分の熱容量は典型的に小さく、急速な温度変化を可能にする。しかし、この取り組みは、幾つかの欠点を有する。それは、非常に微小な流体試料では、非常に微小な試料中の温度を測定するという複雑さを導入する。熱電対などの小型化に適している温度センサは、サーミスタなどのより大型のセンサに比べて精度がない。しかも、流体試料の温度を直接測定することはしばしば実際的ではなく、直接測定しないで、代理温度（例えば、毛細管（この毛細管は試料を含む）の表面上の温度）が測定される（非特許文献５参照）。しかし、伝導性ブロックによって設けられた本質的に等温の温度域がないと、これは試料温度の測定誤差につながる恐れがある。その結果として、少量の流体試料の温度を個々に制御することにより、急速な温度変化が可能となるが、通常は、伝導性ブロックによってもたらされる温度制御の精度または均一性（ある時間にわたっておよび試料間において）は得られない。
【００１１】
したがって、ある一定の種類の用途、特に、ＭＭＩＭＳによるＭＩＧＥＴ分析は、従来技術によって完全には適合されていない多種の性能要件を提示する。従来技術は、これらの性能要件に個々に適合する設計を提示するが、これらの性能要件のすべてに適合する従来技術の取り組みは存在しない。
【００１２】
幾つもの米国特許が試料温度制御の一般的な分野に関する。
【００１３】
特許文献１には、試料管の中の個別（すなわち、非流動性の）試料でＰＣＲを実行するための従来の加熱器組立体は各試料管キャップと均一な熱的接触をもたらさず、試料間の温度制御を非均一とし、ＰＣＲ反応の効率低下につながることが教示されている。この特許は、各試料管キャップと均一に熱的接触をもたらす柔軟な加熱カバー組立体の使用を教示する。この装置は試料管を保持する熱的加熱ブロックと併用されることが好ましい。熱的加熱ブロックは、熱電性および抵抗性などの様々な加熱器要素、ならびに強制対流および熱電性などのヒートシンクの使用を教示するが、熱源とヒートシンクとの間に位置付けられる本質的に単一の平面に試料を限定することを教示しない。この装置はまた、試料を加熱器ブロックに通して流す導管の使用を論じていない。
【００１４】
特許文献２には、ＰＣＲ反応用の個別試料用の以前の熱伝導性ブロックでは、試料間の温度の非均一性がより低い効率につながる問題であったことも教示されている。そこでは熱ブロックの使用が教示され、加熱は、抵抗性加熱器によって行われ、冷却は、液体冷媒をブロックの中に機械加工された流れ導管に通して流すことによって行われる。この冷却導管は加熱器要素と試料との間に置かれる。
【００１５】
特許文献３には、微小流体装置中の抵抗性加熱器に達する大径のリード線の使用が開示されており、これらのリード線が装置を通過しながら、リード線が望ましくなく加熱するのを低減するようになっている。この特許では微小流体装置を冷却するために熱電チップの使用も教示されている。
【００１６】
特許文献４には、微小流体装置中に熱を適用するための内蔵型半導体加熱器の使用が開示されている。
【００１７】
特許文献５には、ガスクロマトグラフィのカラムと接触する薄膜抵抗器の使用が教示されており、そこでは抵抗器がカラムを直接加熱するために使用され、抵抗は一体温度検知を行うように監視される。この装置はＧＣ分析用の温度プログラミングに対する微小流体学的取り組みを提供する。
【００１８】
特許文献６には、ＰＣＲのすべての試料を均一に温度調節することが大いに望ましいことが教示され、液体試料を均一に加熱するための伝導性ブロックが教示されている。この特許では、抵抗性および熱電性加熱要素ならびに自然対流ヒートシンクを備え、加熱器が試料とヒートシンクとの間に位置付けられた、ＰＣＲ試料管を加熱する熱伝導性ブロックが教示される。
【００１９】
特許文献７には、温度プログラミングのために、ガスクロマトグラフィ用の毛細管カラムを直接加熱することが教示されている。この特許では、急速な温度変化に関する要件が厳密な温度調節に関する要件と対立することが教示され、より従来型のフィードバック制御アルゴリズムと連動して使用するために、予測フィードフォワード制御アルゴリズムの使用が教示されている。
【００２０】
特許文献８には、ＰＣＲ試料管を保持する特殊なスリーブの使用が教示されており、そこでは各スリーブが個々に加熱され、かつ各スリーブが熱をヒートシンクに伝導する。各試料ウェルには温度モニタが装備されており、各試料管の温度が別々に調節される。
【００２１】
特許文献９には、反応温度を制御するために、微小流体容器の中へ挿入された熱交換機の使用が教示されている。
【００２２】
特許文献１０には、好ましくはＰＣＲ反応用に使用される、多種の試料を均一に温度調節するために液体金属の使用が教示されている。
【００２３】
特許文献１１には、微小血液試料を３７．０℃の固定制御温度で分析する装置が教示されている。試料は、伝導性加熱器ブロック（それぞれが３７．０℃に維持されている）と両側が熱接触している試料セルを通って流れる。加熱器ブロックは抵抗型加熱器で加熱され、ブロックは自然対流によって熱を環境に失う幾つかの露出表面を有する。
【００２４】
特許文献１２には、微小血液試料を３７．０℃の固定制御温度で分析する装置が教示されている。血液試料は、伝導性測定ブロックを通って流れるが、このブロックは様々な分析用の電極センサを内蔵する。伝導性測定ブロックは伝導性熱遮蔽によって包囲されており、伝導性基部部材における測定ブロックと熱遮蔽との間に適切な熱接触が存在する。測定ブロックおよび熱遮蔽は共に、パワートランジスタによって供給された熱で３７．０℃に維持される。
【００２５】
【特許文献１】米国特許第６７３０８８３号明細書
【特許文献２】米国特許第６７０３２３６号明細書
【特許文献３】米国特許第６６９２７００号明細書
【特許文献４】米国特許第６６７３５９３号明細書
【特許文献５】米国特許第６６６６９０７号明細書
【特許文献６】米国特許第６６５７１６９号明細書
【特許文献７】米国特許第６５７９３４５号明細書
【特許文献８】米国特許第６５５８９４７号明細書
【特許文献９】米国特許第６５４１２７４号明細書
【特許文献１０】米国特許第６５３３２５５号明細書
【特許文献１１】米国特許第４４４３４０７号明細書
【特許文献１２】米国特許第４４１５５３４号明細書
【特許文献１３】米国特許第５８３４７２２号明細書
【特許文献１４】米国特許第６１３３５６７号明細書
【非特許文献１】Baumgardner JE, Choi I-C, Vonk-Noordegraaf A, Frasch HF, Neufeld GR, Marshall BE. Sequential VA/Q distributions in the normal rabbit by micropore membrane inlet mass spectrometry. J Appl Physiol 2000; 89:1699-1708
【非特許文献２】Chiou J, Matsudaira P, Sonin A, Ehrlich D. A closed-cycle capillary polymerase chain reaction machine. Analytical Chemistry 2001; 73:2018-2021
【非特許文献３】Nagai H, Murakami Y, Yokoyama K, Tamiya E. High throughput PCR in silicon based microchamber array. Biosensors and Bioelectronics 2001; 16:1015-1019
【非特許文献４】Schoder D, Schmalwieser A, Schauberger G, Kuhn M, Hoorfar J, Wagner M. Physical Characteristics of Six New Thermocyclers. Clinical Chemistry 2003; 49:960-963
【非特許文献５】Friedman NA, Meldrum DR. Capillary tube resistive thermal cycling. Analytical Chemistry 1998; 79:2997-3002
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明によれば、好ましくは温度制御された流体試料システムが提供される。本システムは、第１の内表面および第１の外表面を有する第１の基板ブロックを備え、第２の内表面および第２の外表面を有する第２の基板ブロックを備え、第１の内表面の中に形成され、第１の基板ブロックの周辺端部に対して開く第１および第２の末端を有する第１の溝を備え、第１および第２の基板ブロックの第１および第２の内表面は、第１の基板と第２の基板との間に第１の貫通導管を形成するように相互に対面しており、該第１の貫通導管は流体試料装置の周辺端部に対して開く第１および第２の末端を有し、第１の貫通導管は該第１の溝を組み込み、第１の貫通導管は第１の貫通導管の高さ（ｈ）だけ離間される２つの仮想平面間に位置し、該２つの仮想平面は相互に平行であり、かつ該平面の間で、第１の貫通導管が内部に存在する第１の容積を画定し、該第１の容積内部の温度を測定するように構成された少なくとも１つの温度センサを備える流体試料装置を含む。本システムはまた、該第１および第２の外表面の一方に熱的に連結された加熱器と、該第１および第２の外表面の他方に熱的に連結されたヒートシンクと、温度情報を該温度センサから受け取り、温度勾配が該第１および第２の外表面の該一方と該第１および第２の外表面の該他方との間に形成され、かつ所望の温度が該第１の容積の内部で維持されるように、この温度情報に応答して加熱器およびヒートシンクの少なくとも一方を制御するために信号を出力するように構成された温度制御装置とを含む。
【００２７】
別の態様では、本発明は、第１および第２の外表面と流体試料を収容するように構成された少なくとも１つの内部隔室とを有する流体試料装置であって、該隔室は該隔室の高さ（ｈ）だけ離間される２つの仮想平面間に位置し、該２つの仮想平面は相互に平行であり、かつ第１および第２の外表面にも平行であり、２つの仮想平面はこれらの間で、隔室が内部に存在する第１の容積を画定する、流体試料装置と；第１の容積内の温度を測定するように構成された少なくとも１つの温度センサと；該第１および第２の外表面の一方に熱的に連結された加熱器と；該第１および第２の外表面の他方に熱的に連結されたヒートシンクと；温度情報を該温度センサから受け取り、温度勾配が該第１および第２の外表面の該一方と該第１および第２の外表面の該他方との間に形成され、かつ所望の温度が該第１の容積の内部で維持されるように、この温度情報に応答して加熱器を制御するために信号を出力するように構成された温度制御装置；とを備える温度制御された流体試料システムに関する。
【００２８】
さらに別の態様では、本発明は、異なる熱容量を有する少なくとも２つの流体試料の温度を制御する方法に関する。本発明の方法は、第１および第２の流体試料を共通の装置の中に形成された第１および第２の経路に沿って通過させるステップであって、第１の流体試料は第１の熱容量を有しかつ第２の流体試料は第２の熱容量を有し、該第１および第２の経路は実質的に該装置内部の共通平面に沿って存在するステップと；均一の熱流束が該平面を通過するように、熱勾配を該平面に直交する方向へ適用するステップと；第１の経路と第２の経路との間にある、該平面内の点で装置の温度を測定するステップと；該装置に熱的に連結された加熱器を、該装置の測定温度に基づいて調整するステップ；とを含む。
【００２９】
ＰＩＤ制御を利用して以上のいずれかで温度を制御してもよい。
【００３０】
本発明のより適切な理解にかつ本発明がどのように実施され得るかを示すために、ここで添付の図面が参照される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
図１は、本発明に基づくシステム１００の実施形態を示す。本システムは、流体チップ組立体１１０および温度制御装置１５０を含む。流体チップ組立体１１０は、第１の基板ブロック１２０および第２の基板ブロック１３０を含む。第１の基板ブロック１２０は第１の内表面１２２および第１の外表面１２４を有し、他方で第２の基板ブロック１３０は第２の内表面１３２および第２の外表面１３４を有する。第１および第２の基板ブロック１２０、１３０は、組み立てられた状態および使用中には、第１の内表面１２２、１３２は、相互に対向、すなわち、対面し、より好ましくは相互に当接するようになっている。また、第１および第２の基板ブロック１２０、１３０は、組み立てられた状態および使用中には、第１および第２の外表面１２４、１３４は、好ましくは平面でありかつ相互に平行であるようになっている。
【００３２】
当業者には知られているように、第１および第２の基板ブロックは、通常個々に形成され、一方または両方には、しばしばエッチングまたは穿孔によって形成された、ウェル、溝、隔室、容器、貫通路、および他の構成が設けられている。さらには、一方の基板ブロックは他方の鏡像であってもよい。別法として、一方の基板ブロックは、相補的である何らかの構成および他方の基板ブロック上の構成と同一である他の構成を有してもよく、さらに他の変形であってもよい。一般に、２つの基板ブロックは、組み立てられた流体チップを形成するために、一体にされかつ相互に固定される。その場合に、当業者にはすべて知られているように、１対の溝（片方が各基板ブロック上に形成される）が、組み立てられた流体チップの中に導管を形成し得るが、このような導管の中へ流体が導入されてもよい。
【００３３】
第１および第２の基板ブロック１２０、１３０は、熱伝導性の材料から形成される。よって、これらは、とりわけ、アルミニウム、銅、シリコン、またはガラスのような材料を含んでもよい。第１の基板ブロック１２０の第１の外表面１２４は、第１の温度で加熱器１４０に熱的に連結される。好ましくは、第１の外表面１２４の有効面積全体が加熱器１４０によって覆われている。よって、加熱器１４０は、単位面積当たり均一の熱量を第１の外表面１２４に与えるように構成されている。加熱器１４０の他方の面は、周囲への熱損失が無視できる程であることを保証する絶縁層１４６によって覆われている。加熱器１４０自体は、抵抗加熱によって、熱電チップによって、流動性の被加熱流体によって、または当業者に知られているような他の手段によって実施され得る。
【００３４】
第２の基板ブロック１３０の第２の外表面１３４は、第１の温度よりも低い第２の温度でヒートシンク１４８に熱的に連結される。好ましくは、第２の外表面１３４の有効面積全体がヒートシンクによって覆われており、したがって熱は第２の外表面１３４に渡って均一に放散され得る。１つの実施形態では、ヒートシンク１４８は熱電チップである。別の実施形態では、ヒートシンク１４８は、加熱器１４０の温度よりも低い温度にある流動する流体を含む。さらに別の実施形態では、シートシンク１４８は単なる室温にすぎず、恐らくは空気を循環させるためにファンが第２の基板ブロックの第２の外表面１３４に送風する。幾つかの実施形態では、絶縁体（図示せず）などの保護材料層を使用してヒートシンク１４８を覆ってもよい。
【００３５】
第１および第２の仮想平面１２６、１３６は、それぞれがチップ組立体１１０の内部に画定される。図１の実施形態で分かるように、第１の仮想平面は、第１の基板ブロック１２０を切り通し、第２の仮想平面１３６は第２の基板ブロック１３０を切り通す。仮想平面１２６、１３６は相互に平行である。好ましくは、仮想平面１２６、１３６も、組み立てられた状態では、第１および第２の基板ブロック１２０、１３０の第１および第２の外表面１２２、１３２の両方にそれぞれに平行である。
【００３６】
仮想平面１２６、１３６は距離ｈだけ離間され、かつこれらの間に、組み立てられたチップ内部の第１の容積スライスＶを画定する。このような第１の容積スライスは第１の仮想平面１２６と第２の仮想平面１３６との間に存在する、２つの基板ブロック１２０、１３０の当該部分によって画定されることが理解される。図１は比例図面ではないこと、および距離ｈは通常は非常に小さい、約１０〜５０ミクロンほどであり得る導管直径ほどの大きさであることがさらに理解される。よって、２つの仮想平面間の間隔ｈは非常に小さいので、第１の容積スライスは、熱用途では、事実上単一の平面領域であると考えてもよい。本発明では、好ましくは流体試料を装置１１０の内部に収容するためのウェル、導管、および他の隔室が、容積スライスＶの内部のみに見いだされる。
【００３７】
熱源１４０およびヒートシンク１４８に基づいて、矢印Ｈで示した温度勾配が第１の外表面１２４と第２の外表面１３４との間に創出されることが理解される。平行な第１および第２の外表面１２４、１３４、加熱器１４０と第１の外表面１２４との間の均一な熱伝達、および第２の外表面１３４とヒートシンクとの間の均一な熱伝達が存在すれば、熱流束は２つの仮想平面１２６、１３６に直交する。
【００３８】
温度センサ１５８が第１の容積Ｖの内部に設けられる。よって、このような第１の容積の内部にウェル、導管、または他の空隙を有する組み立てられた流体チップでは、温度センサ１５８は、このような隔室の中に存在する流体の温度を確かめるのに適切な位置にある。さらには、１つの実施形態では、温度センサは、両方の隔室からほぼ等距離の空間位置に対応する、このような２つ以上の隔室の間に位置決めされ、単一の温度を出力するようにするのが好ましい。他の実施形態では、このような温度センサが２つ以上設けられてもよいことが理解される。
【００３９】
図１で分かるように、温度センサリード線１５４が、温度センサ１５８を温度制御装置１５０に接続する。温度制御装置１５０は、ユーザインターフェース、プロセッサ、温度制御アルゴリズム、および同様物を含み得ることが理解される。温度制御装置１５０は、温度センサ１５８から温度読出し値を受け取り、第１の温度制御信号１５２を加熱器１４０に出力する。第１の温度制御信号１５２は、加熱器１４０の温度を調整することが好ましい。幾つかの実施形態では、温度制御装置１５０は、第２の温度制御信号１５６をヒートシンク１４８に出力し得る。第２の温度制御信号１５６は、設けられたヒートシンクの性質に応じて、熱電素子の温度、流体の流量、ファンの速度、または同様のものを調整し得る。
【００４０】
図２Ａは第１の基板ブロック２２０を示し、図示のように、その第１の内表面２２２がｙ−ｚ平面内に位置する。内表面２２２には、液体を収容するのに適切な複数のウェル２２８が設けられている。この内表面には温度センサ２５８も設けられている。温度センサ２５８が第１の内表面の中央にあるように図示されているが、これは要件ではない。しかしながら、温度センサ２５８はｙ−方向およびｚ−方向でウェルとウェルとの間に位置付けられることが好ましい。さらには、この実施形態では４つのウェルのみのウェルのアレイが示されているが、４×８、８×１２のアレイまたはさらに多くのアレイなど、より大きな数のウェルが設けられてもよいことが理解される。
【００４１】
図２Ｂは、第１の基板ブロック２２０の上の第２の基板ブロック２３０を示す。この実施形態では、ウェル２２８は下方の第１の基板ブロック２２０の中に存在する。第１の仮想平面２２６が第１の基板ブロック２２０の中に形成され、他方で第２の仮想平面２３６が隣接する第１および第２の内表面２２２、２３２にそれぞれ一致し、また図２Ａのｙ−ｚ平面にも一致する。図２ｂで分かるように、２つの仮想平面２２６、２３６間の間隔は、ウェル２２８の深さとほぼ同じである。したがって、温度センサ２５８は、これら２つの仮想平面の間に画定された容積の内部にあり、したがってｘ−方向のウェルの位置にほぼ対応するｘ−方向の点における温度を測定するように位置付けられている。ウェル２２８、及びそしてウェル中の試料は、ウェルのｘ方向の寸法が熱源とヒートシンクとの間の距離に比べて小さいように構成される。
【００４２】
図１に見られる加熱器、絶縁体、温度制御装置、ヒートシンク、および他の要素は、図２Ｂでは簡略のために割愛されているが、存在している。図２Ｂの実施形態では、加熱器は第１の基板ブロック２２０の下方に配置されることが好ましく、第１の外表面２２４全体にわたって単位面積当たり均一な熱量を与えるような様態で構成される。よって、熱勾配はｘ−軸に沿ってページ上で上向きであり、熱流束は、本装置を通って第１および第２の外表面２２４、２３４、仮想平面２２６、２３６、およびｙ−ｚ平面に直交する方向へ伝導される。
【００４３】
ヒートシンクは、第２の外表面２３４にわたって単位面積当たり均一の熱吸収量をもたらすような様態で構成される。ヒートシンクは、熱を環境に伝達するための空気の強制対流によって、熱電チップによって、流動する被冷却流体によって、または調節されかつ冷却される熱電チップに対する強制的な空気対流伝達などのこれらの組合せによって設けられ得る。設計の１つの要素は、熱源からヒートシンクに至る最適の熱流束を選択することである。熱源からヒートシンクに至る熱流束は、ウェル２２８中の試料の平均面積に単位面積当たりの熱流束を乗じたものが、各試料を分析温度まで上昇させるのに必要な熱を上回るほどに大きくなければならない。他方で、熱流束は、ｘ方向の熱勾配が十分小さいほどに小さくなければならない。好ましくは、ｘ方向の温度勾配は、ｘ方向の試料の厚みにわたる温度変化が許容範囲内であるのに十分に小さくなければならない。
【００４４】
温度センサ２５８は、試料温度のフィードバック制御のために、２つの仮想平面２２６と２３６との間に配置される。温度センサは、サーミスタなど、ある時間にわたって最小限の較正で高精度を維持する装置が好ましい。この装置は、２つの制御様式のいずれかで、または２つの制御様式の組合せで動作可能である。ある時間にわたってｙ−ｚ平面を一定温度に制御するために、制御は、加熱器出力の従来的なＰＩＤ制御、ヒートシンクへの熱伝達、これらの何らかの組合せであり得る。階段状の上昇または降下など、プログラムされた急速な温度変化を通じてｙ−ｚ温度を制御するために、制御は、予測様態でｙ−ｚ温度を操作するために熱入力および熱出力の時間プロファイルを調整するスマート制御アルゴリズムによって実行されることが好ましい。
【００４５】
図３Ａおよび３Ｂは、本発明に係る基板ブロック３１０および装置３２０の別の実施形態を示す。本実施形態では、流体試料が、ウェルを占めるのではなく、流体チップの中に形成された１つまたは複数の貫通導管を通って流れる。同一の溝３０２、３０４、３０６が１対の基板ブロックのそれぞれの中に機械加工またはエッチングされており、それぞれの溝の各末端は基板ブロック３１０の周辺端部３３０Ａ、３３０Ｂ、３３０Ｃ、３３０Ｄと連通しており、図３Ａ中の矢印が流体の流れ方向を示す。その場合に、それぞれの導管は、基板ブロックが一体にされて２つの同一の溝が相互に対向するとき、これらの溝から創出されるが、各導管は流体チップの周辺端部と連通し、それによって流体が貫流し得る経路を画定する。
【００４６】
よって、各導管のｘ−方向の厚さは各溝の深さの２倍である。したがって、各導管は２つの仮想平面によって境が画定されており、各平面は片方の基板ブロックを切り通し、かつ対応する内表面（すなわち、ｙ−ｚ平面）に平行である。仮想平面間の間隔はｘ−方向の導管の厚さに対応する。
【００４７】
流体試料は導管３９０の中を流れてもよいし、または、別法として、導管の中に収容される管３０８を通って流れてもよく、かつ基板ブロック３１０Ａ、３１０Ｂと十分に熱的に連結している。一方の基板ブロック３１０Ａは、図１に関して上で論じた種類のヒートシンク３８０によって隣接され得る一方、他方の基板ブロック３１０Ｂは、上で論じた種類の加熱器３８２によって隣接され得る。絶縁材料３８４が加熱器３８２の他方の面に隣接し得る。図３Ａおよび３Ｂでは、温度制御装置およびセンサリード線が簡略のために割愛されていることが理解される。
【００４８】
複数の流体導管および温度センサが存在し得るが、すべて２つの仮想平面の間の同一の狭い容積スライスの中に配置されている。１つの実施形態では、複数の平行対の流体用貫通導管が設けられ、各対がそれ自体の温度センサを有する。別の実施形態では、単一の温度センサが、このような４つ以上の導管と併用される。さらに他の実施形態では、８、１６、３２、６４、９６、または１２８個もの微小導管が流体チップの中に形成され、かつすべての微小導管と共平面の単一の温度センサ３５０が使用される。
【００４９】
溝、したがって得られる導管は、これらの導管が単一の平面に（または、より正確に言えば、２つの仮想平面間の狭い容積スライスに）限定される限り、任意の複雑なまたは蛇行パターンを有するように形成されてもよい。図３Ａおよび３Ｂを比較すると、図３Ａは、形成され得る溝型の幾つか（直角３０２、蛇行３０４、および直線３０６）を示し、図３Ｂは、得られる導管（全体を３９０として示す）が２つの基板間の境界面に沿って延びるのを単に示すだけであることが理解される。
【００５０】
装置３２０は、温度センサに加えて非温度センサを有してもよい。流体特性を測定するための分析センサ３６０、３６２、３６４、３６６が試料と直接接触し得る。別法として、これらのセンサは、蛍光を光学的に測定するための光センサ３６８などの非接触測定に基づいてもよい。分析プローブは、そのｘ方向の厚さが基板ブロックの厚さに比べて小さいのに十分であるほどに小さいことが好ましい。このようなプローブは、異なる熱特性を有し得る。当該目的に特に適切なセンサには、ＰＯ2およびｐＨ電極などの針形状の電極、およびＭＭＩＭＳ用の針形状のセンサが含まれる。その設計もチップを用いたセンサ３７０などの平面形状を有するセンサに十分に適切なものである。
【００５１】
図４Ａおよび４Ｂは、本発明に係る基板ブロックおよび装置のさらに別の実施形態を示す。各基板ブロック４１０（片方のみが示されている）が、４つの周辺端部４５０Ａ、４５０Ｂ、４５０Ｃ、４５０Ｄを有し、２つのＬ字形の溝４２０、４３０が設けられている。各Ｌ字形溝は、第１の脚部４２２Ａ、４３２Ａおよび第２の脚部４２２Ｂ、４３２Ｂを備え、これらの２つが拡大されたカップ形状の肘形領域４２４、４３４で合流する。各溝の第１の脚部は、基板ブロックの第１の端部４５０Ｃと連通する第１の末端４２６Ａ、４３６Ａを有し、これらの２つの溝の第１の末端は、第１の距離ｄ１だけ相互から離間されている。一方のＬ字形溝４２０は第２の脚部４２２Ｂを有し、その脚部の第２の末端４２６Ｂが基板ブロックの第２の端部４５０Ｂと連通する一方、他方のＬ字形溝４３０は第２の脚部４３２Ｂを有し、その脚部の第２の末端４３６Ｂが第３の端部４５０Ｄと連通しており、第２および第３の端部４５０Ｂ、４５０Ｄは反対方向へ向いている。１対の離間された直線溝４２９、４３９が、それぞれの拡大された肘形領域を基板ブロックの第４の端部に連結する。これらの直線溝４２９、４３９は、対応するＬ字形溝の第１の脚部と同一線上であることが好ましい。
【００５２】
組み立てられた装置では、２つの基板ブロックが一体にされるとき、Ｌ字形溝は２つのＬ字形の貫通導管を形成する。それに対して、直線溝は、ＭＭＩＭＳセンサ４４０、４４２を収容するための２つの通路を形成し、ＭＭＩＭＳセンサの感知端がカップ形状の肘形領域４２４、４３４の中にそれぞれ位置付けられる。このような配置は、本発明を活用して同じ温度にされた２つの流体が、ＭＭＩＭＳセンサ４４０、４４２を同時に通過して流れることを可能とする。
【００５３】
本実施形態の好ましい活用では、ガス試料が第２の溝４３０によって形成された第１の流れ導管の中へ導入され、他方で血液試料が第１の溝４２０によって形成された第２の流れ導管の中へ導入される。図４Ａで分かるように、ガス試料は血液試料の方向とは反対方向へ（すなわち、第２の端部４３６Ｂから第１の端部４３６Ａに向かって）流れるように示されているが、ガス試料は、そのようにではなく、逆の方向へ流れるように構成されてもよい。
【００５４】
これらの２つの流体試料は、これらの各々の流れ導管によって、流体試料を超高真空から分離する重合体膜が充填された多孔を有するＭＭＩＭＳセンサ４４０、４４２を超えて流れるように案内される。ガス試料または血液試料の中の不活性ガスは、重合体膜を通って超高真空システムの中へ透過し、そこから、矢印４６９、４７９によって図示したように、流体試料中の不活性ガス分圧を分析するために質量分光器のイオン源に進入する。とりわけ、特許文献１３および１４にその内容が開示され、かつ本明細書に参照により組み込まれているものなどのＭＭＩＭＳセンサが、当該目的に使用可能である。
【００５５】
図４Ｂは、図４Ａで見られる種類の２つの基板ブロック４１０Ａ、４１０Ｂから形成された装置４８０の側面図を示す。この側面図では、第１の管４８１が、ＭＭＩＭＳプローブによって獲得された試料を質量分光器に誘導しており、他方で、当ページから出て来る第２の管４８２が、退出していく血液試料を装置４８０から離れる方向へ誘導するのが見られる。本実施形態における基板ブロックは、ガス試料および血液試料の管およびＭＭＩＭＳプローブを収容するために、ブロックの嵌めあわせ面の中に機械加工された細孔を有する３／８インチの厚さのアルミニウム製ブロックであることが好ましい。本実施形態における熱源４６０は、単位面積当たり均一の熱を供給するように設計された市販のエッチングされたフォイル加熱器パッドであることが好ましい。絶縁材料４６２が、加熱器４６０の外表面上に位置付けられる。本実施形態におけるヒートシンクが、矢印４６６によって図示されたように、第２の基板ブロックの第２の外表面のヒートシンク表面上に強制空気対流をもたらすファン４６４を備え、熱伝達係数はファン速度を制御することによって制御される。しかし、熱電素子、流動液体、および同様物などの他の種類のヒートシンクも代用可能であることに留意されるべきである。
【００５６】
以上から、本発明は、異なる熱容量を有する多種の試料の一貫した温度調節を行い得ることが理解可能である。
【００５７】
異なる熱容量を有する多種の試料の一貫した温度調節は、流体チップの熱入力および熱出力を共に制御し、かつ流体チップを通過する設計された定常状態の熱流束を、微小流体試料の加熱に必要な熱よりも遙かに大きい値に調整することによって実現可能である。
【００５８】
アルミニウムなどの高い熱伝導率の材料を使用すると、相対的に大きな熱流束が、流体チップ中の最小限の温度勾配で、熱源から流体チップを通過してヒートシンクに達することが可能であり、よって流体チップをほとんど等温に維持しうる。流体試料を温めるのに必要な熱よりも遙かに大きい定常状態の熱流束を供給すると、流体チップ内部の任意の点における温度が、主として、流体チップ熱流束と、それに伴う流体チップ内部の小さい熱勾配とによって決まるという望ましい特性が得られる。よって、流体試料にまたはそこから伝達された熱が、局部温度に及ぼす影響は最小限である。
【００５９】
各試料が局部的な流体チップ温度に及ぼす影響は無視できるほどであるので、熱容量、試料流量、試料容積、および試料初期温度などの試料間の熱特性の差異も、これらが試料温度に及ぼす影響の観点では無視しうるものである。
【００６０】
以上から、本発明は、試料およびセンサの温度を急速に変化させる能力も与え得ることが理解可能である。
【００６１】
試料およびセンサの温度を急速に変化させる能力は、直行幾何学（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）の設計によって実現される。流体試料のすべては、２つの仮想平面間の狭い第１の容積の中に配置される。ウェルまたは導管の深さ、したがって第１の容積の厚さが非常に小さいので、これは、熱用途では、単一のｙ−ｚ試料平面として近似され得る。試料は、２つの伝導性基板ブロックまたはスラブの間に存在する。さらには、熱源およびヒートシンクは共に、ｙ−ｚ試料平面に平行な平面内の均一の加熱源および冷却源に近似するように配置される。したがって、基板ブロックを通る熱流束はｙ−ｚ試料平面に直交し、熱は熱源からヒートシンクに「ｘ」方向へ移動する。このような平面幾何学のためｙ−ｚ平面内の流体試料は等温であり、ｙ−ｚ平面内のこのような試料温度の制御は、ｘ方向の温度勾配における単一点で温度を制御することに縮小される。
【００６２】
そして、試料温度の急速な上昇は、熱源と試料との間の基板ブロックを一時的に過熱することによって容易にしうる。このような熱パルスの直後に、ｙ−ｚ平面内の温度オーバーシュートは、試料とヒートシンクとの間の基板ブロックからの熱損失を一時的に増大させることによって回避され得る。ｙ−ｚ平面の急速な温度変化が従来のＰＩＤ制御アルゴリズムでも実施可能であるけれども、スマート温度アルゴリズムを使用して熱源およびヒートシンクを共に制御するとき、オーバーシュートを伴わずに急速な温度変化を生み出す際に、直交する熱流束幾何学の利点が最も顕著である。
【００６３】
これによって、単一の温度センサだけでも、測定時間にわたる厳密でかつ均一の温度調節と、高精度の温度測定および制御とが可能となる。
【００６４】
本発明のシステムおよび方法は多様な設定で使用可能であることが当業者には明白であろう。
【００６５】
第１に、本発明は、ＭＭＩＭＳによるＭＩＧＥＴ分析における温度制御に関する４つの要件に適合するものと考えられる。これらの４つの要件には、（１）個々の試料が広範に異なる熱容量および流量を有するときの多種の流体試料（例えば、１つのガス試料および２つの血液試料）の温度調節を提供すること、（２）高度に精確（好ましくは０．１℃以内）であり、かつ数分にわたって均一である温度調節を提供すること、（３）高度に精確（好ましくは０．１℃以内）であり、かつガス試料と血液試料とそれらのセンサとの間で均一である、血液試料およびガス試料に対する定常状態の温度制御を提供すること、ならびに（４）試料セット間の制御温度の急速かつ予測可能な変化を提供することが含まれる。
【００６６】
ＭＭＩＭＳによるＭＩＧＥＴ分析では、第１の要件に関して、血液試料およびガス試料は共に室温から開始され、両方とも厳密に同じ体温で分析されるように加熱されねばならないが、血液試料を温めるのに必要な熱は、血液試料が遙かにより大きな熱容量を有するので、ガス試料を温めるのに必要な熱よりもかなり大きい。しかし、ｙ−ｚ平面（すなわち、より厳密に言えば、２つの仮想平面の間の狭い容積スライス）における温度の主要な決定要因は、加熱器からヒートシンクに至る熱流束である。このような熱流束は、血液試料を温めるのに必要な熱に比べて大きいので、血液試料およびガス試料は共に、試料注入および分析時における各試料の熱容量、流量、または開始／停止フローパターンに関わらず、ほとんど同一の温度に制御される。
【００６７】
第２の要件に関して、本発明では、伝導性の第２の基板ブロックからの熱損失が、自然対流の予測の立たない変化に委ねられるのではなく、熱損失は強制対流熱伝達を利用することによって厳密に制御される。その結果として、時間の経過に伴う温度設定点前後の変動が従来の加熱器ブロックに比べて低減される。
【００６８】
第３の要件に関して、たとえ定常状態温度調節であっても、多くの加熱器設計は、試料全体に高精度の均一性を与えないであろう。なぜなら単にすべての加熱器（またはヒートシンク）は、それらの単位面積当たりの熱生産（または単位面積当たりの熱吸収）に事実上多少の非均一性を有するからである。例えば、均一な熱流束に近似するように均一に分布された数多くの微細ワイヤから作製された抵抗性加熱器は、ワイヤ間のオープンスポット（ｏｐｅｎ  ｓｐｏｔ）におけるよりもワイヤ近傍における方が依然としてより多くの熱が生産される。伝導性基板ブロックを試料の両側に配置すると、これらのｙおよびｚ方向における潜在的な非均一性を平滑化する。
【００６９】
第４の要件に関して、ＭＭＩＭＳによるＭＩＧＥＴ分析では、異なる被験者からの一連の試料セットは、異なる体温での分析を必要とする。１つの試料セットの終了後の温度対時間に関する理想的なプロファイルは、最後の温度から新たな体温に至る瞬間的な階段状変化であろう。実際上、温度制御装置はこのような理想を実現することはできない。ＰＩＤ制御を利用する従来の伝導性加熱器ブロックは、熱ブロックの実質的な質量が加熱器出力の階段状変化に対する温度応答を遅らせる。ブロック温度のより急速な上昇は、加熱器からの熱出力を一時的にオーバーシュートさせることによって、しかしブロックにおける温度オーバーシュートという犠牲を払って実現され得る。本発明では、制御温度は基板温度全体ではなく、ｘ方向における温度勾配中の単一温度である。基板の他の部分の遷移温度における温度オーバーシュートおよびアンダーシュートは、ｙ−ｚ平面内の階段状変化のより適切な近似を実現するために意図的に操作され得る。これらの利点は、スマート制御アルゴリズムを使用して熱源およびヒートシンクを共に制御するときに最も顕著である。
【００７０】
第２の用途は、動脈血ガス（ＡＢＧ）分析におけるものであってもよい。ＡＢＧは、従来３７．０℃という単一温度で行われ、次いで、ＰＯ2、ＰＣＯ2、およびｐＨの測定値が患者の体温に対して補正される。これらの温度補正は、ある一定の患者人口における血液ガス値の平均挙動に基づいている。しかし、これらの平均値は、所与の個人に必ずしも適用可能であるわけではない。ＡＢＧ分析では、患者ごとに、電極を含む伝導性ブロックの温度を厳密な患者の温度に変化させることが望ましい。これを実行する能力がある温度制御装置の開発は、試料間で制御温度を急速に変化させる能力に対する、ＡＢＧ分析で要求される緊密に調節された温度制御の間の必然的な対立によって阻まれてきた。本発明を活用してこれらの要件の両方に適合することが可能となり得る。
【００７１】
第３に、化学反応は、しばしば、特定の反応に関してある一定の温度で特定的に制御する必要があるばかりでなく、これらの反応間において反応器の温度を急速に変化させる必要もある。一例がポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）であり、それはＤＮＡの変性（通常は９３℃）、プライマのアニーリング（通常は約５５℃）、および塩基対の伸展（通常は７２℃）に関する３つの異なる温度間における反復サイクルを必要とする。しかし、変性およびアニーリングに必要とされる時間は最小限であり、サイクルの時間全体は、これらの設定温度間における試料の温度変化の迅速性によって左右される。本発明は、異なるサイズの個別試料に適応し、これらを均一に調節し、これらを迅速にサイクルさせ、かつ厳密に目標設定温度に到達し得ることが可能である。本発明はまた、多種の試料流れ導管が平行に延び得るＰＣＲに対する微小流体学的取り組みにも適応し得る。
【００７２】
最後に、微小流体学的（しばしばラボオンチップ（ｌａｂ  ｏｎ  ａ  ｃｈｉｐ）と呼ばれる）取り組みは一般に、単一のチップ上での、試料精製および調製、分離（例えば、ＧＣカラムの温度プロファイリングを含む）、ならびに分析作業を微小化しかつ統合しようとするものである。幾つかの場合では、これらの工程のそれぞれが異なる最適温度を有し得る。本発明は、この場合に分析の部分ごとの厳密な温度制御およびこれらの部分間における迅速な切換えを伴う用途も有し得る。本発明の形状は、複雑なパターンにあるが、２次元平面に限定された流体導管を有しており、微小流体学で使用される平面微細製造技法に特に適切である。
【００７３】
本発明は一定程度の細部まで説明されているが、特許請求の範囲で請求された本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更および改造が実施され得ることが理解されるべきである。本出願は「流体チップ」および「流体試料装置」という用語を使用するが、これらの用語は当業で「微小流体装置」と一般的に呼ばれているものを包摂するものと解釈されるべきであることにも本明細書で留意されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】本発明に係るシステムを示す図であり、流体チップ組立体が側面図で示されている。
【図２Ａ】本発明に係る基板の第１の実施形態の斜視図である。
【図２Ｂ】図２Ａの基板を使用する流体チップの側面図である。
【図３Ａ】基板の第２の実施形態を示す図である。
【図３Ｂ】この基板によって形成された流体チップ組立体の側面図である。
【図４Ａ】基板の第３の実施形態を示す図である。
【図４Ｂ】この基板によって形成された流体チップ組立体の側面図である。
【符号の説明】
【００７５】
１００    システム
１１０    流体チップ組立体
１２０    第１の基板ブロック
１２２    第１の内表面
１２４    第１の外表面
１２６    第１の仮想平面
１３０    第２の基板ブロック
１３２    第２の内表面
１３４    第２の外表面
１３６    第２の仮想平面
１４０    加熱器
１４６    絶縁層
１４８    ヒートシンク
１５０    温度制御装置
１５２    第１の温度制御信号
１５４    温度センサリード線
１５６    第２の温度制御信号
１５８    温度センサ
２２０    第２の基板ブロック
２２２    第１の内表面
２２４    第１の外表面
２２６    第１の仮想平面
２２８    ウェル
２３０    第２の基板ブロック
２３２    第２の内表面
２３４    第２の外表面
２３６    第２の仮想平面
２５８    温度センサ
３０２    溝（直角）
３０４    溝（蛇行）
３０６    溝（直線）
３０８    管
３１０    基板ブロック
３１０Ａ  基板ブロック
３１０Ｂ  基板ブロック
３２０    装置
３３０Ａ  周辺端部
３３０Ｂ  周辺端部
３３０Ｃ  周辺端部
３３０Ｄ  周辺端部
３５０    温度センサ
３６０    分析センサ
３６２    分析センサ
３６４    分析センサ
３６６    分析センサ
３６８    光センサ
３７０    チップを用いたセンサ
３８０    ヒートシンク
３８２    加熱器
３８４    絶縁材料
３９０    導管
３９０    導管
４１０    基板ブロック
４２０    Ｌ字型の溝
４２２Ａ  第１の脚部
４２２Ｂ  第２の脚部
４２４    肘形領域
４２６Ａ  第１の末端
４２６Ｂ  第２の末端
４２９    溝
４３０    Ｌ字型の溝
４３２Ａ  第１の脚部
４３２Ｂ  第２の脚部
４３４    肘形領域
４３６Ａ  第１の末端
４３６Ｂ  第２の末端
４３９    溝
４４０    ＭＭＩＭＳセンサ
４４２    ＭＭＩＭＳセンサ
４５０Ａ  周辺端部
４５０Ｂ  周辺端部
４５０Ｃ  周辺端部
４５０Ｄ  周辺端部
４６０    熱源
４６２    絶縁材料
４６４    ファン
４６６    矢印
４６９    矢印
４７９    矢印
４８０    装置
４８１    第１の管
４８２    第２の管
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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