(57)【要約】  本発明は、４−（ビフェニリル）アゼチジン−２−オンホスホン酸誘導体の製造方法に関する。
2008545700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2008545700.tif 000106
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基であり；並びに
Ｑは、少なくとも１つのキラル中心を有するトリフェニルグリコール基並びに環状及び分岐状窒素含有部分の単一の鏡像体から選択されるキラル補助基である）
で表される化合物の製造方法であって、
式：
【化２】
2008545700.tif 000107
で表される化合物を、
式：
【化３】
2008545700.tif 000108
で表される化合物と反応させることを含む、前記化合物の製造方法。
【請求項２】
構造式：
【化４】
2008545700.tif 000109
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基であり；並びに
Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基である）
で表される化合物の製造方法であって、
式：
【化５】
2008545700.tif 000110
で表される化合物を、
式：
【化６】
2008545700.tif 000111
で表される化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
式：
【化７】
2008545700.tif 000112
（式中、
ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基である）
で表される化合物を、ルイス酸及び式：
【化８】
2008545700.tif 000113
で表される化合物と反応させることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
以下の連続的な工程： 
ａ．式：
【化９】
2008545700.tif 000114
で表される化合物を、塩基存在下にトリアルキルハロシランと反応させる工程、次いで
ｂ．ルイス酸と反応させる工程、次いで
ｃ．式：
【化１０】
2008545700.tif 000115
で表される化合物と反応させる工程を含む、請求項２に記載の前記方法。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ及びハロゲン原子から選択され；そして
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−が、メトキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、ベンジルエーテル基、トリメチルシリルエーテル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル基及びｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル基から選択される、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記ルイス酸が、第３、４、１３又は１４族金属のハロゲン化物である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記ルイス酸が四塩化チタンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ２がフッ素原子であり；
Ｘが臭素原子であり；及び
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−がベンジルエーテル基である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
ａ．式：
【化１１】
2008545700.tif 000116
で表される化合物を、第三級アミン存在下にトリメチルクロロシランと反応させて、シリル基で保護されたベンジルアルコールを得ること；及び
ｂ．前記シリル基で保護されたベンジルアルコールを、四塩化チタン及び
式：
【化１２】
2008545700.tif 000117
で表されるイミンと反応させて、
式：
【化１３】
2008545700.tif 000118
で表される化合物を得ることを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
構造式：
【化１４】
2008545700.tif 000119
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基である）
で表される化合物の製造方法であって、
式：
【化１５】
2008545700.tif 000120
（式中、
Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基であり；並びに
ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基である）
で表される化合物を環化すること、及びＰｒｏｔＢ−ＯがＯＨのとき、ＰｒｏｔＢ’−Ｏ−を開裂することを含む、前記方法。
【請求項１１】
式：
【化１６】
2008545700.tif 000121
で表される化合物を、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド及びフッ化物イオン供給源と反応させることを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記フッ化物イオン供給源がテトラブチルアンモニウムフルオリドである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ２がフッ素原子であり；
Ｘが臭素原子であり；
ＰｒｏｔＡがベンジル基であり；及び
ＰｒｏｔＢ’がシリル基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＰｒｏｔＢ’がｔ−ブチルジメチルシリル基及びトリメチルシリル基から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式：
【化１７】
2008545700.tif 000122
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基であり；並びに
ＰｒｏｔＤ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はアルキルエステル基、フェニルエステル基及びベンジルエステル基から選択されるホスホン酸のための保護基である）
で表される４−（ビフェニリル）イルアゼチジノンの製造方法であって、
式：
【化１８】
2008545700.tif 000123
（式中、
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
で表される４−フェニルアゼチジン−２−オンを、
式：
【化１９】
2008545700.tif 000124
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１が一緒に５〜６員環を形成する）
で表されるフェニル成分と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１６】
式：
【化２０】
2008545700.tif 000125
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基であり；並びに
ＰｒｏｔＤ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はアルキルエステル基、フェニルエステル基及びベンジルエステル基から選択されるホスホン酸のための保護基である）
で表される４−（ビフェニリル）アゼチジノンの製造方法であって、
式：
【化２１】
2008545700.tif 000126
（式中、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から独立して選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１が一緒に５〜６員環を形成する）
で表される４−フェニルアゼチジン−２−オンを、
式：
【化２２】
2008545700.tif 000127
（式中、
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
で表されるフェニル成分と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１７】
４−フェニルアゼチジン−２−オンとフェニル成分との前記反応が、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基を用いて行なう、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
式：
【化２３】
2008545700.tif 000128
（式中、
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基、及びベンジルエーテル基から選択され；並びに
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−及びシリルエーテル基から選択される）
で表される４−フェニルアゼチジン−２−オンを、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下で、
【化２４】
2008545700.tif 000129
と反応させることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
式：
【化２５】
2008545700.tif 000130
（式中、
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基、及びベンジルエーテル基から選択され；そして
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−及びシリルエーテル基から選択される）
で表される４−フェニルアゼチジン−２−オンを、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下で、
【化２６】
2008545700.tif 000131
と反応させることを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ホスフィン及びパラジウム塩がビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドであり、並びに前記塩基が水酸化若しくは炭酸アルカリ金属水溶液である、請求項１７、１８又は１９に記載の方法
【請求項２１】
Ｒ１が水素原子であり、及びＲ２がフッ素原子である、請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
式：
【化２７】
2008545700.tif 000132
で表される化合物の製造方法であって、
式：
【化２８】
2008545700.tif 000133
で表されるアゼチジノンを、
式：
【化２９】
2008545700.tif 000134
で表されるジオキサボロールと反応させること、及び脱保護することを含み、
ここで、
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘが、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−が、オキシメチルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−が、−ＯＨ又はシリルエーテル基であり；並びに
ＰｒｏｔＤ−Ｏ−が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３又は−ＯＣＨ２ＣＨ３である、前記方法。
【請求項２３】
【化３０】
2008545700.tif 000135
を製造する方法であって、
式：
【化３１】
2008545700.tif 000136
（式中、ＰｒｏｔＡ’は、ベンジル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基である）
で表されるアゼチジノンを、
式：
【化３２】
2008545700.tif 000137
で表されるジオキサボロールと反応させること、及び脱保護することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記アゼチジノンが、ホスフィン、パラジウム塩及び炭酸アルカリ金属の存在下に前記ジオキサボロールと反応し；
ＰｒｏｔＡ’がベンジル基であり、並びに前記脱保護が、水素ガス及びパラジウム炭素を用いる水素化分解により達成され；並びに
ＰｒｏｔＤがＨである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記アゼチジノンが、
式：   
【化３３】
2008545700.tif 000138
（式中、Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基である）
で表されるβ−アミノアシルオキサゾリノンの環化により得られる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記β−アミノアシルオキサゾリノンが、
式：
【化３４】
2008545700.tif 000139
で表される化合物と、
式：
【化３５】
2008545700.tif 000140
で表される化合物とを反応させることにより得られる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
式：
【化３６】
2008545700.tif 000141
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；そして
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基である）
で表されるイミンの製造方法であって、
式：
【化３７】
2008545700.tif 000142
で表されるフェノールを、ホルムアルデヒド供給源と反応させること、次いで
式：
【化３８】
2008545700.tif 000143
で表されるアニリンと反応させることによるシッフ塩基形成、次いで、ＰｒｏｔＡで保護することを含む、前記方法。
【請求項２８】
ＰｒｏｔＡがベンジル基であり、Ｘが臭素原子であり、及びＲ１が水素原子である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式：
【化３９】
2008545700.tif 000144
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；並びに
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり、
但しＰｒｏｔＡ−がベンジル基であり、Ｒ１がＨであり及びＸがＢｒであるとき、化合物は固体であり、及び純度９５％を超えるものである）
で表される化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がＨ又はフルオロ基であり；Ｘが臭素原子であり；及びＰｒｏｔＡ−Ｏ−がベンジルエーテル基又はシリルエーテル基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化４０】
2008545700.tif 000145
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基であり；並びに
Ｑは、窒素原子に結合するキラル補助基であり、前記キラル補助基は、少なくとも１つのキラル中心を有する環状及び分岐状窒素含有部分の単一の鏡像体から選択される）
で表される化合物。
【請求項３２】
式：
【化４１】
2008545700.tif 000146
（式中、Ｒ６はフェニル基又はベンジル基である）
で表される請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式：
【化４２】
2008545700.tif 000147
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基である）
で表される化合物。
【請求項３４】
式：
【化４３】
2008545700.tif 000148
で表される請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式：
【化４４】
2008545700.tif 000149
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基であり；並びに
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１が一緒に５〜６員環を形成する）
で表される化合物。
【請求項３６】
式：
【化４５】
2008545700.tif 000150
で表される請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
式：
【化４６】
2008545700.tif 000151
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択され；
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり；
ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基であり；並びに
ＰｒｏｔＤ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はアルキルエステル基、フェニルエステル基及びベンジルエステル基から選択されるホスホン酸のための保護基である）
で表される化合物。
【請求項３８】
【化４７】
2008545700.tif 000152
から選択される請求項３７に記載の化合物並びにその塩及び溶媒和物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ、３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩。
【請求項４０】
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホン酸：
【化４８】
2008545700.tif 000153
を製造する方法であって、
（１）４−ブロモ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンを、触媒量のラジカル開始剤存在下で、トリメチルホスフィンと反応させ、次いで、還元して、ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネートを得ること；
（２）ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネートを、ブロモトリメチルシランで処理し、次いで、水で処理することにより加水分解すること；及び
（３）［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホン酸を単離すること、
を含む、前記方法。
【請求項４１】
前記ラジカル開始剤が、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）であり、及び前記還元が水素化トリブチルスズ又はトリス（トリメチルシリル）シランで処理することにより達成される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
９９％を超えるジアステレオマー純度、１１３℃を超える融点を有する結晶性固体としての請求項３４に記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が、イソプロピルアルコール／水からの結晶化工程によって得られることを特徴とする請求項３４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、４−（ビフェニリル）アゼチジン−２−オンホスホン酸誘導体の製造方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホン酸（４−ＢＰＡ）：
【化１】
2008545700.tif 000003
及びその異性体、（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ホスホン酸（３−ＢＰＡ）：
【化２】
2008545700.tif 000004
は、コレステロール吸収阻害剤であることが示されている。（同時係属中の米国出願１０／９８６，５７０（その全内容が参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照のこと。９０〜９３及び１１９頁の実施例６０、６１及び１２７に注意が向けられる）
【０００３】
４−ＢＰＡ及び３−ＢＰＡは、アゼチジノンコレステロール吸収阻害剤ファミリーのメンバーである。１，４−ジフェニルアゼチジン−２−オン類及びその脂質代謝障害治療用途が、米国特許第６，４９８，１５６号明細書及びＰＣＴ出願ＷＯ０２／５００２７に記載されており、それらの開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。１，４−ジフェニルアゼチジン−２−オンコレステロール低化剤クラスのうち最もよく知られているメンバーは恐らく、エゼチマイブであり、これはＺＥＴＩＡ（商品名）として販売されている。
【０００４】
例えば、米国特許第５，６３１，３６５号；第６，０９３，８１２号；第５，３０６，８１７号及び第６，６２７，７５７号明細書は、エゼチマイブに関連するアゼチジノン誘導体の製造方法を開示して、クレームしている。
【０００５】
本発明は、４−（ビフェニリル）アゼチジン−２−オンホスホン酸類の製造方法を対象としている。
【発明の要約】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【化３】
2008545700.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択される）で表される化合物を製造する方法に関する。
【０００７】
第１の観点においては、本発明は、Ｉａ：
【化４】
2008545700.tif 000006
（式中、ＰｒｏｔＡ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基であり；ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はオキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基であり；並びにＰｒｏｔＤ−Ｏ−は、ＨＯ−、又はアルキルエステル基、フェニルエステル基及びベンジルエステル基から選択されるホスホン酸のための保護基である）を製造する方法に関する。本方法は、式ＩＩａ：
【化５】
2008545700.tif 000007
（式中、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される）
で表される化合物を、式ＩＩＩ：
【化６】
2008545700.tif 000008
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１が一緒に５〜６員環を形成する）
で表される化合物と反応させることを含む。
【０００８】
逆に、式ＩＩｂ：
【化７】
2008545700.tif 000009
で表される化合物を、式ＩＩＩａ：
【化８】
2008545700.tif 000010
で表される化合物と反応させることができる。
【０００９】
第２の観点においては、本発明は、
構造式ＩＩ：
【化９】
2008545700.tif 000011
（式中、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、第三級アルキルエーテル基、ベンジルエーテル基及びシリルエーテル基から選択されるフェノールのための保護基である）
で表される化合物を製造する方法に関する。本方法は、式ＩＶａ：
【化１０】
2008545700.tif 000012
（式中、Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基であり、及びＰｒｏｔＢ’−Ｏ−は、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基から選択されるベンジル型アルコールのための保護基である）
で表される化合物を環化することを含む。
【００１０】
第３の方法の観点においては、本発明は、構造式ＩＶ：
【化１１】
2008545700.tif 000013
（式中、Ｑは、キラル補助基である）
で表される化合物を製造する方法に関する。キラル補助基は、少なくとも１つのキラル中心を有するトリフェニルグリコール基並びに環状及び分岐状窒素含有部分の単一の鏡像体から選択される。本方法は、式Ｖ：
【化１２】
2008545700.tif 000014
で表される化合物を、式ＶＩ：
【化１３】
2008545700.tif 000015
で表される化合物と反応させることを含む。
【００１１】
第４の方法の観点においては、本発明は、式ＶＩ：
【化１４】
2008545700.tif 000016
で表されるイミンを製造する方法に関する。
【００１２】
本方法は、（１）式：
【化１５】
2008545700.tif 000017
で表されるフェノールを、ホルムアルデヒド供給源と反応させること、次いで（２）式：
【化１６】
2008545700.tif 000018
で表されるアニリンと反応させることによるシッフ塩基形成、次いで
（３）ＰｒｏｔＡで保護することを含む。
【００１３】
組み合わせにおいては、本発明の方法は、４−ＢＰＡ：
【化１７】
2008545700.tif 000019
及び関連ビフェニルホスホン酸類を、
【化１８】
2008545700.tif 000020
から製造する全工程を提供する。
【００１４】
生成物の観点においては、本発明は、本方法の中間体として有用な化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
本出願の全体にわたり、様々な引用文献が引用される。これらの刊行物のそれぞれの開示が、その全体において、あたかも本明細書に書かれているかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００１６】
定義
本明細書においては、用語及び置換基は、導入時に定義され、その定義を全体にわたって保持する。
【００１７】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。他に限定がないとき、その用語は炭素数２０個又はそれ未満のアルキル基を指す。低級アルキル基は、炭素原子１、２、３、４、５及び６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などが含まれる。好ましいアルキル基及びアルキレン基は、Ｃ２０又はそれ未満（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０）のものである。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基には炭素原子３、４、５、６、７、及び８個の環状炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ノルボルニル基、及びアダマンチル基などが含まれる。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０）には、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせが含まれる。例には、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基が含まれる。用語「フェニレン基」は、式：
【化１９】
2008545700.tif 000021
で表されるオルト、メタ又はパラの残基を指す。
【００１９】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素原子を介して親構造に結合した炭素原子１、２、３、４、５、６、７又は８個の直鎖状、分岐状、環状構造、及びその組み合わせの基を指す。例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが含まれる。低級アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。
【００２０】
オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子（及びそれに結合する水素原子）を酸素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例には、メトキシプロポキシ基、３，６，９−トリオキサデシル基などが含まれる。用語のオキサアルキル基は、それが技術的に理解されているような意味である［Ｎａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，¶１９６を参照のこと。但し¶１２７（ａ）の限定はしない］。すなわち化合物中の酸素原子がその隣接する原子に単結合で結合（エーテル結合を形成）している化合物を指す。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子をそれぞれ硫黄原子又は窒素原子で置き換えたアルキル残基を指す。例には、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基が含まれる。
【００２１】
アシル基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合した炭素原子１、２、３、４、５、６、７及び８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族、並びにその組み合わせの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えることができる。例には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基などが含まれる。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。
【００２２】
アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ、置換基としての芳香環基又は複素芳香環基を指す。ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を１、２又は３個含有する。両方とも単環式５又は６員の芳香環基又は複素芳香環基、二環式９又は１０員の芳香環基又は複素芳香環基、及び三環式１３又は１４員の芳香環基又は複素芳香環基を指す。芳香族６、７、８、９、１０、１１、１２、１３及び１４員の炭素環式環には、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが含まれ、５、６、７、８、９及び１０員の芳香族複素環式環には、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾ―ル及びピラゾールが含まれる。
【００２３】
アリールアルキル基は、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。例は、ベンジル基、フェネチル基などである。
【００２４】
置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基などは、各残基における３個までのＨ原子を、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で、置き換えられているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。
【００２５】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２６】
「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、本出願中至る所に出てくる。そのような用語は、当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含む工程の文脈において使用される。その文脈において、保護基は、そうしないと反応してしまうがその反応が望ましくないようなプロセス工程において、官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その工程の反応が起こらないようにするが、その後で除去して元の官能基を露出することができる。その除去、すなわち「脱保護」は、官能基が妨害となる反応（単数）又は反応（複数）の完結後に行なわれるものである。従って、本発明の方法におけるように一連の試薬が指定されるとき、当業者は「保護基」として適した基を容易に想定できる。その目的に適した基は、化学のその分野の標準的教科書［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）を参照のこと］において議論されている。当業者により理解されるように、用語「イソプロパノール」、「イソプロピルアルコール」及び「２−プロパノール」は等価なものであり、ＣＡＳ登録番号：６７−６３−０によって表される。
【００２７】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ及びＭｓという略語は、それぞれメチル基、エチル基、フェニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、トルエンスルホニル基及びメタンスルホニル基を表す。有機化学者（すなわち当業者）により使用される略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」という表題の表に典型的に提示されているリストは、参照することにより本明細書に組み込まれる。当業者により理解されるように、用語「イソプロパノール」、「イソプロピルアルコール」及び「２−プロパノール」は等価なものであり、ＣＡＳ登録番号：６７−６３−０によって表される。
【００２８】
本明細書で使用されるラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物又は鏡像体的に純粋な化合物の図式的表現は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）を引用している：楔形の実線及び破線は、キラル要素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；並びに楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像体的に純粋な化合物を示す。
【００２９】
従って、式ＸＩ： 
【化２０】
2008545700.tif 000022
は、一対の純粋な鏡像体の両方を包含することを意味し、
純粋な３Ｒ，４Ｓ： 
【化２１】
2008545700.tif 000023
を意味するか、又は純粋な３Ｓ，４Ｒ： 
【化２２】
2008545700.tif 000024
を意味するかいずれかであるが、一方、
【化２３】
2008545700.tif 000025
は、Ｒ，Ｓ及びＳ，Ｒの、すなわちβ―ラクタム環に付くトランス相対配置を有する、ラセミ体混合物を指す。
【００３０】
用語「鏡像体過剰率」は、技術的によく知られており、ａｂのａ＋ｂへの分割に対して次のように定義される。
《式》
2008545700.tif 000026
【００３１】
用語「鏡像体過剰率」は、旧来の用語「光学純度」に関連するものであり、両方とも同じ現象の指標である。ｅｅの値は、０から１００までの数であり、０はラセミ体であり、１００は純粋な単一の鏡像体である。過去において９８％光学的に純粋と呼ばれた化合物は、今はより精密に９６％ｅｅと記載される。換言すれば、９０％ｅｅは、問題の物質において、一方の鏡像体９５％及び他方の鏡像体５％の存在を表す。
【００３２】
式Ｉａ：
【化２４】
2008545700.tif 000027
で表される４−ＢＰＡ関連化合物は、
式ＩＩａ：
【化２５】
2008545700.tif 000028
で表される化合物を、式ＩＩＩ：
【化２６】
2008545700.tif 000029
で表される化合物と反応させることにより製造される。前記式中、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択されるか、又はＲ１０及びＲ１１が一緒に５〜６員環を形成する。あるいは、式ＩＩｂ：
【化２７】
2008545700.tif 000030
で表される化合物を、式ＩＩＩａ：
【化２８】
2008545700.tif 000031
で表される化合物と反応させることができる。
【００３３】
これらの方法及び化合物においては、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、ハロゲン原子、−ＯＨ、及びメトキシ基から選択される。Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に５〜６員環、例えば：
【化２９】
2008545700.tif 000032
を形成することができる。
【００３４】
特定の実施態様においては、Ｒ１は水素原子であり、及びＲ２はフッ素原子であり、並びにＲ１０及びＲ１１は、一緒にジオキサボロールを形成する。４−ＢＰＡ用の方法は、そのような実施態様の一例である。
【００３５】
ＰｒｏｔＡ−は、フェノールのための保護基であり、そしてＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、保護基がそれに結合しているフェノールの酸素原子と一緒になった保護基を示す。それはＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓの第３章にある保護基から選択されるものであり、強酸又は強塩基による除去を必要としない。そのような基の例には、オキシメチルエーテル基［例えばＭＯＭ及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基］、アリルエーテル基［例えばアリルエーテル基及び２−メチルアリルエーテル基］、第三級アルキルエーテル基［例えばｔ−ブチルエーテル基］、ベンジルエーテル基［例えばベンジルエーテル基及びフェニル環に置換基を有する様々なベンジルエーテル誘導体基］並びにシリルエーテル基［例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、及びｔ−ブチルジフェニルシリル基］が含まれる。
【００３６】
ＰｒｏｔＢ−は、水素原子、又はベンジル型アルコールのための保護基であり；ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、保護基がそれに結合するベンジル型アルコールの酸素原子と一緒になった水素原子又は保護基を示す。多くの反応（下に説明されるいくつかのものを含む）に対しては、ヒドロキシル基を保護することが必要ではなく、これらの場合には、ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−である。保護基が望ましいときは、それは、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓの第１章、１７〜８６頁にある保護基から選択され、保護基の除去は強酸又は強塩基を必要としない。例には、オキシメチルエーテル基、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフラニルエーテル基、メトキシシクロヘキシルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、シリルエーテル基及びエステル基［例えばアセチル基又はベンゾイル基］が含まれる。
【００３７】
ＰｒｏｔＤ−は、水素原子、又はホスホン酸のための保護基であり；ＰｒｏｔＤ−Ｏ−は、保護基がそれに結合するホスホン酸の酸素原子と一緒になった水素原子又は保護基を示す。保護基は、任意の技術的に既知のものから選択することができる。例には、アルキルエステル基、フェニルエステル基及びベンジルエステル基が含まれる。
【００３８】
Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基及びトリフルオロメタンスルホニル基から選択される。
【００３９】
特定の実施態様においては、ＰｒｏｔＡ−Ｏ−は、メトキシメチルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基及びベンジルエーテル基から選択され；ＰｒｏｔＢ−Ｏ−は、ＨＯ−、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル基及びテトラヒドロピラニルエーテル基から選択され；並びにＩＩＩは、
【化３０】
2008545700.tif 000033
である。
【００４０】
反応は、ホスフィン、パラジウム塩及び塩基の存在下に、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド及び水酸化若しくは炭酸アルカリ金属水溶液の存在下に惹起される。或る実施態様においては、Ｒ１は水素原子であり；Ｒ２はフッ素原子であり；Ｘは臭素原子であり；ＰｒｏｔＡ−Ｏ−はベンジルエーテル基であり；及びＰｒｏｔＢ−Ｏ−はＨＯ−である。
【００４１】
式Ｉで表される化合物を合成した後、保護基を、適当な条件下に開裂して、遊離のフェノール基、遊離のアルコール基及び／又は遊離のホスホン酸基を有する対応化合物を得る。保護基が例えばベンジル基であるときは、脱保護のために水素化分解を用いることができ；保護基が例えばｔ−ブチルジメチルシリル基であるときは、脱保護のためにテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いることができ；リン原子上の保護基が例えばメチルエステル基であるときは、脱保護のためにトリアルキルシリルハロゲン化物との処理を用いることができる。
【００４２】
従って、例えば、
【化３１】
2008545700.tif 000034
は、式：
【化３２】
2008545700.tif 000035
で表されるアゼチジノンを、式：
【化３３】
2008545700.tif 000036
で表されるジオキサボロールと反応させて、脱保護することにより製造することができる。この例においては、ＰｒｏｔＤ−Ｏ−は、−ＯＨ又はメトキシ基である。特別な実施態様においては、式：
【化３４】
2008545700.tif 000037
（式中、ＰｒｏｔＡ’は、ベンジル基又はＴＢＤＭＳ基である）で表されるアゼチジノンを、式：
【化３５】
2008545700.tif 000038
で表されるジオキサボロールと反応させて、脱保護することができる。ＰｒｏｔＡ’＝ベンジル基のとき、脱保護は接触水素化分解により達成される。ＰｒｏｔＡ’＝ＴＢＤＭＳ基のとき、脱保護はフッ化物との処理により達成される。
【００４３】
構造式ＩＩ：
【化３６】
2008545700.tif 000039
で表される化合物は、
式ＩＶ：
【化３７】
2008545700.tif 000040
（式中、Ｑは、窒素原子において結合されるキラル補助基である）
で表される化合物を環化することにより合成することができる。キラル補助基は、少なくとも１つのキラル中心を有するトリフェニルグリコール基並びに環状及び分岐状窒素含有部分の単一の鏡像体から選択することができる。或る実施態様においては、キラル補助基は、窒素原子において結合される環状及び分岐状窒素含有部分の単一の鏡像体から選択することができる。キラル補助基の例には、トリフェニルグリコール基：
【化３８】
2008545700.tif 000041
［Ｂｒａｕｎ  ａｎｄ  Ｇａｌｌｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，８１９−８２０を参照のこと］、並びにキラルな窒素複素環基のクラス：
【化３９】
2008545700.tif 000042
が含まれる。
【００４４】
これらの化合物においては、Ｒ１０は、フェニル基、ベンジル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基であり；Ｒ１１は、水素原子、メチル基又はエチル基であり；又はＲ１０及びＲ１１は一緒に環を形成することができ；Ｒ１２は、水素原子、メチル基又はエチル基であり；Ｒ１３は、水素原子又はメチル基であり；Ｒ１４は、メチル基、ベンジル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基であり；ＰｒｏｔＣは、メトキシオキシメチル（ＭＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基、アリル基又はシリル基［例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基］であり；並びに波線は、補助基がそれにより親構造のカルボニル基に連結する結合を示す。一つの実施態様ＩＶａ：
【化４０】
2008545700.tif 000043
において、キラル補助基は、
【化４１】
2008545700.tif 000044
であり、Ｒ６は、フェニル基又はベンジル基である。
【００４５】
ＰｒｏｔＡ−Ｏ−が、メトキシメチルエーテル基、アリルエーテル基、ｔ−ブチルエーテル基、シリルエーテル基又はベンジルエーテル基であり、及びＰｒｏｔＢ−Ｏ−が、シリルエーテル基又はテトラヒドロピラニルエーテル基で、或る実施態様においては、環化は、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド及びフッ化物イオン供給源、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて達成される。環化は、強塩基、例えば水素化金属（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム）を用いて行なうこともできる。
【００４６】
式ＩＶ：
【化４２】
2008545700.tif 000045
で表される化合物は、
式Ｖ：
【化４３】
2008545700.tif 000046
で表される化合物を、
式ＶＩ：
【化４４】
2008545700.tif 000047
で表される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００４７】
或る実施態様においては、構造式ＩＶａ：
【化４５】
2008545700.tif 000048
で表される化合物は、次の逐次工程により製造される。すなわち、
ａ．式Ｖａ：
【化４６】
2008545700.tif 000049
で表される化合物を、有機第三級アミンなどの塩基存在下に、トリアルキルハロシランと反応させる工程、次いで
ｂ．ルイス酸、特に３、４、１３又は１４族金属のハロゲン化物、例えば四塩化チタンと反応させる工程；次いで
ｃ．式ＶＩ：
【化４７】
2008545700.tif 000050
で表される化合物と反応させる工程である。β−アミノアシルオキサゾリノン成分が保護されている場合（すなわち、ＰｒｏｔＢ−ＯがＯＨ以外のものである式Ｖで表される化合物）、「工程ａ」は省略することができる。
【００４８】
その他の実施態様においては、式：
【化４８】
2008545700.tif 000051
で表される化合物を、第三級アミン存在下にトリメチルクロロシランと反応させて、シリル基で保護されたベンジルアルコールを得、そしてシリル基で保護されたベンジルアルコールを、四塩化チタン及び式：
【化４９】
2008545700.tif 000052
で表されるイミンと反応させて、式：
【化５０】
2008545700.tif 000053
で表される化合物を得る。シリル基で保護されたベンジルアルコールの四塩化チタン及びイミンとの反応後に、生成物は、ベンジルアルコールが部分的にはトリメチルシリルエーテルとして保護されたままであり、部分的には脱保護されてヒドロキシル基になっている混合物として単離される。混合物は、トリメチルシリル基の酸加水分解により上記構造に示されるベンジルアルコールに完全に変換して、次の工程に使用することができる。又は別法として、次の工程の最初の部分がＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアミドを用いるベンジルアルコールのシリル化を含むので、混合物を環化まで進めることができる。β−アミノアシルオキサゾリノンがクロマトグラフィーにより精製されるときは、酸加水分解が好ましい。
【００４９】
式Ｖで表される化合物は、米国特許第６，６２７，７５７号明細書に記載されている方法により製造することができる。その場合、Ｑは、
【化５１】
2008545700.tif 000054
式中、Ｒ１０はフェニル基であり、Ｒ１１は水素原子である）
である。他のキラル補助基は、Ｎ−Ｈ成分：
【化５２】
2008545700.tif 000055
を、上記別の適当なＱ基のいずれかに置き換えることにより、同じやり方で用いることができる。
【００５０】
式ＶＩで表される化合物は、メタ置換フェノールをホルムアルデヒド供給源と反応させ、次いで式：
【化５３】
2008545700.tif 000056
で表されるアニリンを用いるシッフ塩基形成により、ＶＩに至るフェノール性イミン前駆体を製造することにより得ることができる。次いで前記フェノールは、選択されたＰｒｏｔＡに対して適当な標準条件下に保護される。例えば、ＰｒｏｔＡがベンジル基である場合には、条件は、臭化ベンジル及び塩基である。ホルムアルデヒド供給源には、すべて技術的によく知られているパラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド、トリオキサンなどが含まれる。第１工程においては、フェノールが塩化マグネシウム、臭化マグネシウム又はヨウ化マグネシウムなどのマグネシウム塩及び塩基の存在下に、ホルムアルデヒドと反応する。第２工程においては、ホルミル化されたフェノールがアニリンと反応して、シッフ塩基ＶＩを与える。
【００５１】
サリチルアルデヒドに至る別の経路も用いることができる。塩基性媒質中、適当に置換されたフェノールのホルムアルデヒド（又は化学的等価物）との反応では、対応するサリチルアルデヒドを生じる。中間体のオルト−ヒドロキシメチルフェノールは、インシトゥーでサリチルアルデヒドまで酸化される。反応は通常、塩基として臭化エチルマグネシウム又はマグネシウムメトキシド（１当量）、溶媒としてトルエン、ホルムアルデヒド供給源としてパラホルムアルデヒド（２又は３当量）を用い、そしてヘキサメチルホラミド（ＨＭＰＡ）又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を用いる［Ｃａｓｉｒａｇｈｉ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，１９７８，３１８−３２１を参照のこと］。別法として、適当に置換されたフェノールは、水性塩基性条件下にホルムアルデヒドと反応して、置換されたオルト−ヒドロキシベンジルアルコールを形成することができ［ａ）Ｊ．Ｌｅｒｏｙ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗａｋｓｅｌｍａｎ，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，４０，２３−３２（１９８８）；ｂ）Ａ．Ａ．Ｍｏｓｈｆｅｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６５，１２２９−１２３２（１９８２）を参照のこと］、得られたオルト−ヒドロキシベンジルアルコールは、塩化メチレン又はクロロホルムなどの溶媒中、二酸化マンガン（ＩＶ）などの酸化剤によりサリチルアルデヒドに変換することができる［Ｒ−Ｇ．Ｘｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．２４，５３−５８（１９９４）を参照のこと］。
【００５２】
適当に置換されたフェノールを、酸性条件下に、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）と処理して、サリチルアルデヒドを製造することができる。これは、ダフ反応としてよく知られている。［Ｙ．Ｓｕｚｕｋｉ，ａｎｄ  Ｈ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３１，１７５１−１７５３（１９８３）を参照のこと］。ダフ反応は通常、酢酸、ホウ酸、メタンスルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸などの酸を用いる。通常使用されるホルムアルデヒド供給源は、ヘキサメチレンテトラミンである。
【００５３】
更に、ライマー−ティーマン反応を用いることもできる。この場合、適当に置換されたフェノールは、塩基性条件下にクロロホルムと反応して、置換されたサリチルアルデヒドを生じる。［Ｃｒａｇｏｅ，Ｅ．Ｊ．，Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｅ．Ｍ．，米国特許第３，７９４，７３４号明細書（１９７４）を参照のこと］．
【００５４】
フェノール二リチウム塩のホルムアミドを用いるホルミル化［Ｔａｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｅｖａｎｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９，５２６７−５２６９（１９８４）を参照のこと］もまた、サリチルアルデヒド類を与える。全ての前記サリチルアルデヒド合成の開示は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５５】
式ＩＩＩ：
【化５４】
2008545700.tif 000057
で表される化合物は、下記の方法に従って製造することができる。
【００５６】
更に本発明の範囲内には、本明細書に記載する方法の中間体として有用な化合物が存在する。これら化合物のうち第１のものは、式：
【化５５】
2008545700.tif 000058
で表される中間体のクラスである。
【００５７】
前記中間体の具体的実施態様には、
【化５６】
2008545700.tif 000059
及び３−ＢＰＡシリーズの対応化合物が含まれる。本明細書に使用されているとおり、及び当業者により理解されているように、「化合物」の詳述は、その化合物の塩、溶媒和物及び包接錯体を含むことを意味している。従って、例えば、上の第１の例のようなホスホン酸に対する請求の範囲には、遊離酸及びその酸の塩が含まれる。本発明の酸に対する塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られる金属塩又はジシクロヘキシルアミン、リシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られる有機塩が含まれる。
【００５８】
本明細書に記載する方法の中間体として有用な第２の新規なクラスの化合物は、式ＶＩ：
【化５７】
2008545700.tif 000060
で表されるイミン類である。
【００５９】
ＰｒｏｔＡ−がベンジル基であり、Ｘが臭素原子であり、及びＲ１がＨであるとき、化合物は固体であり、純度９５％を超えるものである。
【００６０】
本明細書に記載する方法の中間体として有用な第３の新規なクラスの化合物は、式：
【化５８】
2008545700.tif 000061
で表される鈴木前駆体（Suzuki precursors）である。
【００６１】
そのようなものの例には、
【化５９】
2008545700.tif 000062
が含まれる。
【００６２】
本明細書に記載する方法の中間体として有用な第４の新規なクラスの化合物は、式：
【化６０】
2008545700.tif 000063
で表されるβ−ラクタムに対する前駆体である。
【００６３】
本発明の範囲に入る例示的方法が下の反応工程式において説明される。これらの反応工程式はまた、本方法と中間体の相互関係をも説明する。反応工程式５、６及び７は、４−ＢＰＡに至る代替ルートを示す。
【化６１】
2008545700.tif 000064
【化６２】
2008545700.tif 000065
【化６３】
2008545700.tif 000066
【化６４】
2008545700.tif 000067
【化６５】
2008545700.tif 000068
【化６６】
2008545700.tif 000069
【化６７】
2008545700.tif 000070
【００６４】
工程１．（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）の製造
【化６８】
2008545700.tif 000071
５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（３７２．０ｇ，１．７７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノ−ピリジン（２８６．９ｇ，２．３５ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７７０ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解して、溶液中に懸濁した大量の白色沈殿を得た。反応物を６℃（氷／水浴）まで冷却し、トリメチルアセチルクロリド（２９０ｍＬ，２．３５ｍｏｌ）を１７分間にわたり速やかに滴下して、淡黄色混合物を得た。温度を８．５℃より低く保つために、添加速度を制御した。混合物を、９℃（氷／水浴）で１時間撹拌し、次いで２０℃で２時間撹拌した（大量の白色膿密沈殿を有する無色溶液）。混合物に、（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３１３．５ｇ，１．７７ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２１６．４ｇ，１．７７ｍｏｌ）を両方とも固体のまま加えて、鮮黄色着色懸濁液を得た。反応物を２７℃で３．３時間撹拌した。薄いオリーブ色の溶液を、激しく撹拌しながら水（４３００ｍＬ）中に注ぎ入れ（３９℃までの発熱を認めた）、水（１０００ｍＬ）で移し入れ、室温で２時間撹拌して、灰色がかった白色沈殿を有する淡橙褐色溶液を得た。化合物を濾過し、水（２×３００ｍＬ）で移し入れ、水（４００ｍＬ）で洗浄し、１．５時間風乾して、灰色がかった白色の湿った塊状粉末を得た。物質をイソプロパノール（２６００ｍＬ，４．０ｍＬ／ｇ理論収量）から結晶化するために、還流付近まで加熱して暗黄橙色着色溶液を得た。混合物をゆっくり８１℃から７４℃まで２０分間で冷却し、種結晶を添加して、結晶の沈殿を開始させた。混合物をゆっくり室温まで１１時間にわたり冷却し、氷／水浴中で２℃まで冷却して、３時間撹拌した。結晶を濾過し、冷母液（３５０ｍＬ）とともに移し入れ、冷イソプロパノール（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、風乾し、恒量まで真空乾燥して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）（５１０．６ｇ，収率７８％）を白色結晶性固体として得た。ｍ．ｐ．１１３．４±１．２℃；Ｒｆ０．３７（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度９９．７Ａ％（ＮＭＲにより９６．４Ａ％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【００６５】
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）の合成においては、２つの副生物：
【化６９】
2008545700.tif 000072
が形成される。
【００６６】
これらのうち第１のもの、ＡＩ１を、キラル触媒存在下に水素で還元して、ＡＩ４：
【化７０】
2008545700.tif 000073
を得ることができ、これを、ＰＣＴＷＯ２００４０９９１３２に記載されている手法を用いて、Ｄ２の合成において使用することができる。ＡＩ１及びＡＩ２は、上記の反応からクロマトグラフィーにより単離されたけれども、直接にＡＩ１を作ることを希望する場合は、５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸を塩化オキサリルと反応させることができる。第２の副生成物、ＡＩ２は、除去されない場合は、そのあとで次の工程において、ＡＩ３：
【化７１】
2008545700.tif 000074
まで還元される。次いで、それは、トルエン／アルカン溶媒からＡ２とともに共結晶化し、Ａ２中に不純物の状態で残る。それは、イソプロパノール／アルカンからの結晶化により、Ａ２から除去することができる。生成物の分析評価は、ＴＬＣ又はＨＰＬＣによるものであり、次の結果を得る。
Ａ０−Ｒｆ０．０８（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ＲＴ３．７ｍｉｎ；
Ａ１−Ｒｆ０．３７（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ＲＴ７．４ｍｉｎ；
Ａ２−Ｒｆ０．１４（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ＲＴ６．５ｍｉｎ；
ＡＩ１−Ｒｆ０．５０（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ＲＴ５．５ｍｉｎ；
ＡＩ２−Ｒｆ０．３８（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ＲＴ７．６ｍｉｎ；
ＡＩ３−Ｒｆ０．４３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ＲＴ５．４ｍｉｎ．
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ（商標）  ＭＳＣ１８（３．０×１５０ｍｍ），５μｍ，３５℃
移動相（Ａ）：０．１％ギ酸／水（ＨＰＬＣグレード）
移動相（Ｂ）：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
勾配プログラム：２５％Ｂ−初期条件
２５％〜１００％Ｂ−１１ｍｉｎ
１００％〜２５％Ｂ−０．４ｍｉｎ
２５％Ｂ−３．６ｍｉｎ（１．７５ｍＬ／ｍｉｎまで流量増加）
検出：２５４ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ランタイム：１５ｍｉｎ
【００６７】
ＡＩ１  ６−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．５４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１，９．０Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル，Ｍ＋Ｈ＝１９３．
【００６８】
ＡＩ２  １，９−ビス（４−フルオロフェニル）ノナン−１，５，９−トリオン，ｍｐ９７．１±０．７℃．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．９２（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），２．９２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９５（ｓｅｐｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．質量スペクトル，Ｍ＋Ｈ＝３５９．
ＡＩ３  （１Ｓ，９Ｓ）−１，９−ビス（４−フルオロフェニル）ノナン−１，５，９−トリオール．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００ＭＨｚ）７．２４（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），４．６０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．２０（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル，Ｍ＋Ｈ＝３６５
【００６９】
工程２．（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２）の製造
【化７２】
2008545700.tif 000075
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ１）（５００．０ｇ，１．３５ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２７００ｍＬ，０．５Ｍ）に溶解した。混合物を、−４℃（氷／ブライン浴）まで冷却し、４０分間撹拌して、１．０Ｍ（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサアザボロール／トルエン（６８ｍＬ，０．０６８ｍｏｌ）を加えた。１０分後に、ボラン−硫化メチル錯体（１３２ｍＬ，１．３９ｍｏｌ）を、滴下漏斗により２５分間にわたり滴下した（−２．７℃までの発熱を認めた）。反応を、撹拌とともに３．０時間、０〜−６℃に維持した。それぞれ滴下漏斗により、メタノール（２７５ｍＬ，６．７９ｍｏｌ）を１５分間にわたりゆっくり添加し（１０℃までの発熱を認めた）、６％過酸化水素水溶液（１１５０ｍＬ，２．０２ｍｏｌ）を５分間にわたりゆっくり添加し、更に１．０Ｍ硫酸水溶液（８１０ｍＬ，０．８１ｍｏｌ）を１５分間にわたりゆっくり添加して（１７℃までの発熱を認めた）、反応をクエンチした。反応物を室温で６０分間撹拌し、分液漏斗に注ぎ入れ、有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２０００ｍＬ）で抽出した。第１の有機層を水（１５００ｍＬ）及びブライン（１５００ｍＬ）で洗浄した。これらの水層を、第２の有機層で逆抽出した。合わせた有機層を部分的に濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、濃縮して、イソプロパノール−ヘプタン（２０００ｍＬ，１：１イソプロパノール−ヘプタン；４．０ｍＬ／ｇ理論収量）から結晶化させた。透明な粘稠残渣を（均質溶液にするために）４２℃まで加温し、ゆっくり３５℃まで冷却し、この温度で１２時間保持し、ゆっくり室温まで３時間にわたり冷却し、０〜−５℃まで冷却して（氷／ブライン浴）、２時間撹拌した。結晶を濾過し、冷母液（２５０ｍＬ）とともに移し入れ、冷１：２イソプロパノール−ヘプタン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、恒量まで真空乾燥して、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ａ２）（４４５．８ｇ，収率８９％）を白色結晶性固体として得た。ｍ．ｐ．７５．４±０．６℃；Ｒｆ０．１２（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度９８．９Ａ％；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２３＋７２．９°（ｃ７．０，メタノール）．
【００７０】
工程３．５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノール（Ｂ２）の製造
【化７３】
2008545700.tif 000076
３−ブロモフェノール（４９８．５ｇ，２．８８ｍｏｌ）を、２：１トルエン−アセトニトリル混合物（３０００ｍＬ，０．９６Ｍ）に溶解した。この溶液に、漏斗によりトリエチルアミン（１２００ｍＬ，８．６１ｍｏｌ）を添加した。塩化マグネシウム（４１２．７ｇ，４．３３ｍｏｌ）を、固体のまま一度に添加して（５５℃までの発熱を認めた）、大量の白色沈殿を有する鮮黄色溶液を得た。パラホルムアルデヒド（３４５ｇ，１１．５ｍｏｌ）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の懸濁液として添加した。この間、溶液の温度は４５℃であった（７８．６℃までの発熱を認めた）。黄橙色スラリーの温度を１．５時間、８０±３℃に維持した。この間、副生成物（メタノール）を留去した（蒸留装置及び還流冷却器中に白色沈殿の析出が観察された）。パラホルムアルデヒドの第２の部分（１００ｇ，３．３３ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の懸濁液として添加した。混合物を２時間加熱してから、パラホルムアルデヒドのもう一つの部分（１０７ｇ，３．５６ｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の懸濁液として添加した。混合物を２．５時間、８０±４℃で撹拌した。全６時間後、６．４当量のパラホルムアルデヒド全量を添加終了後に、冷２．５Ｎ塩酸水溶液（６０００ｍＬ，１５ｍｏｌ）を５分間にわたり添加して、混合物をクエンチした。混合物を室温で６０分間撹拌して、くすんだ黄色の上層と暗橙色の底層を有する二相性溶液を得た。溶液を４：１ヘプタン−酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、撹拌して、層を分離した。水層を４：１ヘプタン−酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。それぞれの有機層を、同じ分量の水（１８００ｍＬ）とブライン（１８００ｍＬ）で洗浄した。全有機層を合わせ、部分的に濃縮し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、濃縮して、２−ヒドロキシ−４−ブロモベンズアルデヒドを暗鮮橙色粘稠油状物として得た。Ｒｆ０．５４（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度６０Ａ％．
【００７１】
粗製２−ヒドロキシ−４−ブロモベンズアルデヒドを、イソプロパノール（１０００ｍＬ，１．２６ｍＬ／ｇ理論収量，２．５Ｍ）に溶解して、混合物を７５℃まで加熱した。アニリン（１５７ｍＬ，１．７２ｍｏｌ）を添加して、鮮橙色溶液を得て、混合物をゆっくり室温まで放冷した（イミンが溶液から結晶化するにつれて、８３℃までの発熱を認めた）。混合物を室温で１２時間撹拌した。結晶を濾過し、イソプロパノール（５００ｍＬ）とともに移し入れ、イソプロパノール（５００ｍＬ）で洗浄し、大量の乾燥窒素気流下に風乾し、恒量まで真空乾燥して、５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノール（Ｂ２）（３４７．４ｇ，２工程にわたる収率４４％）を鮮黄色結晶性固体として得た。ｍ．ｐ．１２９．１±０．１℃；Ｒｆ０．６５（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＮＭＲ純度＞９９Ａ％；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【００７２】
工程４．Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（Ｂ３）の製造
【化７４】
2008545700.tif 000077
５−ブロモ−２−［（Ｅ）−（フェニルイミノ）メチル］フェノール（Ｂ２）（３１０．９ｇ，１．１３ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１００ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解した。固体炭酸カリウム（１８６．７ｇ，１．３５ｍｏｌ）を添加し、そのあと注射器により臭化ベンジル（１４７．１ｍＬ，２１１．５ｇ，１．２４ｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素下に室温で４時間撹拌してから、水（２０００ｍＬ）でクエンチした（４０℃までの発熱を認めた）。黄色沈殿が生じ、そして混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を濾過し、水（５００ｍＬ）で移し入れ、大量の乾燥窒素気流下に１５分間風乾した。粗製固体をイソプロパノール（１２５０ｍＬ，３．０ｍＬ／ｇ理論収量，０．９Ｍ）に溶解し、混合物を８３℃まで加熱して、透明な暗黄色溶液を得て、これをゆっくり室温まで冷却した。混合物を室温で１２時間撹拌した。結晶を濾過し、冷イソプロパノール（２５０ｍＬ）で移し入れ、冷イソプロパノール（２５０ｍＬ）で洗浄し、大量の乾燥窒素気流下に風乾し、恒量まで真空乾燥して、Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（Ｂ３）（３７５．２ｇ，収率９１％）を淡黄色結晶性固体として得た。ｍ．ｐ．１００．２±０．２℃；Ｒｆ０．５９（１：４酢酸エチル−ヘキサン）；ＮＭＲ純度＞９９Ａ％；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
【００７３】
工程５．（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１）の製造
【化７５】
2008545700.tif 000078
５Ｌの三口フラスコに、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０３．２ｇ，０．５４７ｍｏｌ）を入れ、そのあと漏斗により無水ジクロロメタン（５５０ｍＬ，１．０Ｍ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２００ｍＬ，１４８．４ｇ，１．１４８ｍｏｌ）を添加した。反応物を−１５℃まで冷却して、カニューレによりトリメチルクロロシラン（７３．０ｍＬ，６２．５ｇ，０．５７５ｍｏｌ）を１０分間にわたり添加した（−８℃までの発熱を認めた）。反応物を−２５℃〜−１５℃で１時間撹拌した。滴下漏斗により四塩化チタン（６３．０ｍＬ，１０９．０ｇ，０．５７５ｍｏｌ）を３５分間にわたり滴下して、濃い赤味がかった紫色溶液を得た（−１０℃までの発熱を認めた）。混合物を−２０±４℃で４０分間撹拌し、−４０℃まで冷却して、滴下漏斗によりジクロロメタン（５１０ｍＬ，２．０Ｍ）中のＮ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（３７５．２ｇ，１．０２４ｍｏｌ）を２．５時間にわたりゆっくり滴下した。反応温度を−４５℃〜−３１℃に維持した。混合物を更に３．５時間撹拌し、氷酢酸（１２５ｍＬ，２．１９ｍｏｌ）を１５分間にわたりゆっくり添加してクエンチして（反応温度を−３３℃〜−３１℃に維持した）、冷（１０℃）１５％ｄｌ−酒石酸水溶液（２２００ｍＬ）で希釈した（０℃までの発熱を認めた）。この混合物を１７℃まで２時間にわたり撹拌し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に注ぎ入れて、層を分離した。有機層を１０％飽和ブライン溶液（２０００ｍＬ）及びブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。水層を、続けて１：１酢酸エチル−ヘプタン（２×１５００ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を濃縮して粘稠な赤味がかった残渣及び大量の黄色沈殿を得た。混合物を１：４ジクロロメタン−ヘプタン（１０００ｍＬ）で希釈し、濾過して、固体を１：４ジクロロメタン−ヘプタン（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈して、シリカゲル（７００ｍＬ）上にのせた。混合物をパッド濾過（３００ｍＬシリカゲル，ジクロロメタン（３００ｍＬ）及び１５％酢酸エチル−ジクロロメタン（４０００ｍＬ））により精製して、（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｄ１）を粘稠な暗黄色油状物として得、これをそのまま工程４に使用した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６−６．９８（ｍ，１２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ���７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．５１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
【００７４】
工程６．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）の製造
【化７６】
2008545700.tif 000079
３Ｌの三口フラスコに半純粋な（４Ｓ）−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−｛（Ｓ）−アニリノ［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチル｝−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．５４７ｍｏｌ）／無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１００ｍＬ，０．５Ｍ）を入れて、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（２５０ｍＬ，１．０１２ｍｏｌ，クロロトリメチルシランを含まない）を添加した。混合物を５５℃で１５時間撹拌し、次いでＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（３２０ｍＬ，１．２９４ｍｏｌ）を添加し、そのあと触媒量のテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（４．６２ｇ，０．０１７７ｍｏｌ）を添加して、鮮黄色から淡黄橙色への色変化を生じた。反応物を室温で６時間撹拌して、氷酢酸（１．０ｍＬ，０．０１８ｍｏｌ）でクエンチした。シリル保護基の加水分解は、発熱を避けるために滴下された１．０Ｎ塩酸水溶液（１１００ｍＬ）を用いて達成される（酸水溶液を用いるＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドの分解は、反応性であり得る）。鮮黄色二相性混合物を１．５時間撹拌し、分液漏斗に注ぎ入れ、１：１酢酸エチル−ヘプタン（１０００ｍＬ）及び水（１０００ｍＬ）で希釈し、撹拌し、層を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。あるいは有機層を５〜２５％重亜硫酸ナトリウム、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄することができる。２つの水層を、１：１酢酸エチル−ヘプタン（１０００ｍＬ）の一部を用いて続けて逆抽出して、合わせた有機層を濃縮した。残渣を１：１ヘプタン−ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（１０００ｍＬ）とともにスラリーにし、パッド濾過（２０００ｍＬシリカゲル，１０％（８０００ｍＬ），２０％（８０００ｍＬ），３０％（６０００ｍＬ）及び４０％（４０００ｍＬ）酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）（２５１．２ｇ，８２％）を薄いくすんだ黄色泡状物として得た。ＨＰＬＣ純度８９Ａ％；ＮＭＲ純度８５Ａ％．残渣の一部（１２４．２ｇ）を温８％水−メタノール（５００ｍＬ，４．０ｍＬ／ｇ，理論収量）からの結晶化により精製した。結晶を濾過し、冷１０％水−メタノール（２００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、恒量まで真空乾燥して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）（８５．９ｇ，粗製出発物質中の所望化合物量に基づく回収率７７％）を白色結晶性針状晶として得た。ｍ．ｐ．１１３±-０．５-℃；Ｒｆ０．３２（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ純度＞９９％；ＮＭＲ純度＞９９％；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｂｒｓ，５Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２３−１２．３°（ｃ６．５，酢酸エチル）．
【００７５】
（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）に至る代替ルート：
【化７７】
2008545700.tif 000080
【００７６】
工程１Ａ．（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４位置換基がベンジル基の代わりにフェニル基である化合物Ａ１類似体、すなわちＲ６がフェニル基であるＶａに至る前駆体）の製造
【化７８】
2008545700.tif 000081
５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸（２１．０２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）及び４ジメチルアミノ−ピリジン（１６．２５ｇ，１３３．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ，１．０Ｍ）に溶解して、溶液に懸濁した大量の白色沈殿を生じた。反応物を２℃（氷／水浴）まで冷却し、トリメチルアセチルクロリド（１６．４０ｍＬ，１６．０４ｇ，１３３．０ｍｍｏｌ）を滴下して、淡黄色混合物を得た。温度を５℃又はそれより低く保つために、添加速度を制御した。大量の白色沈殿が形成された。混合物を室温まで温まるままにして、１．５時間撹拌した。混合物に（Ｓ）−（＋）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１６．３２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２．２２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を両方とも固体のまま加えて、黄色着色懸濁液を得た。反応物を３０℃〜３５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣによる分析のために一部分を取り出した。激しく撹拌しながら、そして混合物を氷−ブライン浴中で冷却しながら、薄いオリーブ色の懸濁液を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、水（１５０ｍＬ）で移し入れ、氷冷しながら１．５時間撹拌して、灰色がかった白色沈殿を有する溶液を得た。化合物を濾過し、水（２×２５ｍＬ）で移し入れ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、１５分間風乾して、灰色がかった白色の湿った塊状粉末を得た。物質をイソプロパノール（５８．０ｍＬ；１．６ｍＬ／ｇ理論収量）から結晶化するために、還流付近まで加熱することにより黄橙色着色溶液を得た。溶液をゆっくり室温まで１２時間にわたり冷却し、種結晶を添加して、結晶の沈殿を開始させた。混合物を氷／水浴中で冷却して、１時間撹拌した。結晶を濾過し、冷イソプロパノール（２×１０ｍＬ）で移し入れ、冷イソプロパノール（２５ｍＬ）で洗浄し、風乾し、恒量まで真空乾燥して、（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３０．４６ｇ，収率８５．７％）を白色結晶性固体として得た。ｍ．ｐ．９１．０℃；Ｒｆ０．４０（１：２酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ＲＴ７．０２ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９４％．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），ｐｐｍ．
【００７７】
工程２Ａ．（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４位置換基がベンジル基の代わりにフェニル基である化合物Ａ２類似体、すなわちＲ６がフェニル基であるＶａに至る前駆体）の製造
【化７９】
2008545700.tif 000082
（４Ｓ）−４−フェニル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２８．４３ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６０．０ｍＬ；０．５Ｍ）に溶解した。混合物を、−１０℃（氷／ブライン浴）まで冷却し、１０分間撹拌し、１．０Ｍ（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサアザボロール／トルエン（４．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、そのあとボラン−硫化メチル錯体（７．８０ｍＬ，６．２６ｇ，８２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。温度を−８℃に保つために、添加速度を調節した。撹拌しながら３．０時間、反応温度を−５〜−８℃に維持した。氷浴で冷却しながら、メタノール（１６．３ｍＬ，４０２．４ｍｍｏｌ）、６％過酸化水素水溶液（６８．２ｍＬ，１２０．０ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍ硫酸水溶液（４８．０ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）をそれぞれゆっくり添加して、反応をクエンチした。次いで冷却浴を取り外して、反応物を室温で撹拌した。室温で４５分間撹拌後、混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、有機層を分離して、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。第１の有機層を水（１２５ｍＬ）及びブライン（１２５ｍＬ）で洗浄した。水層を第２の有機層で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、濃縮して、透明な粘稠フィルム状物３１．９ｇを粗生成物として得た。このフィルム状物を、５０℃でトルエン６０ｍｌに溶解し、室温まで冷却して、−１５℃で１２時間にわたり結晶化させた。白色結晶性固体を濾過し、移し入れ、冷トルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、真空乾燥して、白色固体２４．４５ｇを得た。ＮＭＲ分析は、生成物がトルエン６％を含有することを示した。固体を再び５０℃でトルエン（５０ｍＬ）に溶解して、ヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。撹拌しながら溶液を室温まで冷却し、次いで氷浴中１時間撹拌した。白色固体を濾過し、移し入れ、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、恒量まで真空乾燥して、（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２２．５６ｇ，収率７９％）を白色結晶性固体として得た。ｍ．ｐ．３９．７℃；Ｒｆ０．２１（２：３酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ＲＴ６．０９ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９６．５％；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．８０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００７８】
工程５Ａ．３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノ−メチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オンの製造
【化８０】
2008545700.tif 000083
（４Ｓ）−４−フェニル−３−［（５Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２１．４ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ，０．６Ｍ）に溶解して、−４５℃まで冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２１．９ｍＬ，１６．３ｇ，１２５．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、そのあとクロロトリメチルシラン（８．０ｍＬ，６．８３ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌して、温度を−２０〜−３０℃に維持した。四塩化チタン（６．９０ｍＬ，１１．９ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下して、濃い赤味がかった紫色溶液を得た。温度を−３０〜−３５℃に保持して、撹拌を４５分間継続した。次いで混合物を−４５℃まで冷却して、Ｎ−｛（１Ｅ）−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］メチレン｝−Ｎ−フェニルアミン（Ｂ３）（３７．３ｇ，１０１．８ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（１００ｍＬ，１．０Ｍ）溶液を３０分間にわたり滴下した。添加の間中、反応温度を−４０℃〜−４５℃に維持した。混合物を−４０℃〜−４５℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣによる分析のために一部分を取り出した。氷酢酸（１３．７ｍＬ，１４．４ｇ，２４０．０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたりゆっくり添加し、そのあと冷（１０℃）１５％ｄｌ−酒石酸水溶液（２４０．０ｍＬ，３６．０ｇ，２４０．０ｍｍｏｌ）を添加して、反応をクエンチした。酒石酸添加完了後に、反応混合物を−５℃まで加温し、更に室温まで温まるままに放置した。混合物を室温で次の１．５時間にわたり撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に注ぎ入れて、層を分離した。有機層を希薄なブライン溶液（９：１水／ブライン，２５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を１：１酢酸エチル−ヘキサン（２００ｍＬ，１５０ｍＬ）で続けて再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙赤色粘稠油状物５９．４ｇを得た。粗生成物をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解して、−１５℃で１２時間保存した。得られたスラリーを濾過して、白色固体（２７．７ｇ）を得、５５℃でメタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、氷浴中３０分間撹拌しながら冷却して、白色固体を得、濾過し、移し入れ、冷メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、風乾し、高真空乾燥して、３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノメチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（２２．１ｇ，収率５１％）を白色粉末として得た。Ｒｆ０．３２（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＨＰＬＣ  ＲＴ１０．２４ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度?９９％；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６７−７．４０（ｍ，１７Ｈ），６．５９（ｔｔ，Ｊ＝１．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３１−５．４２（ｍ．２Ｈ），５．０４−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，���３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．８４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ
【００７９】
工程６Ａ．（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２）の製造
【化８１】
2008545700.tif 000084
１００ｍＬのフラスコに、３−［２−［（２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−フェニル）−フェニルアミノ−メチル］−５−（４−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−４−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（１．４５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）／無水ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ，０．２Ｍ）を入れて、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（１．０ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液を撹拌しながら２時間加熱還流した。加熱浴を取り外し、触媒量のテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（．０５０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、無色から淡黄色への色変化を生じた。追加のＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（０．５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで反応物を氷上で冷却し、氷酢酸（０．０１ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そのあと１．０Ｎ塩酸水溶液（３．５ｍＬ）を添加したが、これは発熱を避けるために滴下した（酸水溶液を用いるＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドの分解は、反応性であり得る）。鮮黄色二相性混合物を０．５時間撹拌し、分液漏斗に注ぎ入れ、１：１酢酸エチル−ヘキサン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、撹拌し、層を分離して、有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。２つの水層を１：１酢酸エチル−ヘキサン（２×３０ｍＬ）で続けて逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状物１．６０ｇを得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配１：９〜１：１）により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンＤ２（０．６８７ｇ，６１％）を白色固体として得た（ＬＣ−ＭＳによる純度≧９９％，Ｒｆ＝０．３０［２：１ヘキサン／酢酸エチル］，Ｍ（−ＯＨ−）：５４２．４ｍ／ｚ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ），１．９７−１．７４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；［α］Ｄ２３−１２．３°（ｃ６．５，酢酸エチル）．
【００８０】
Ｄ２を結晶化するために用いる代替手法は次のとおりであった：
Ｄ１出発物質のジアステレオマー比は、７９：２１［トランス（全量）：シス（全量）］であった。環化反応処理後の粗製Ｄ２は、全量１３５ｇになった（理論量：Ｄ２ジアステレオマー１１７ｇ及び開裂ベンジルオキサゾリジノン３７ｇ以下）が、これをメタノール（７００ｍＬ）中６５℃まで加熱した。撹拌した溶液に１０分間にわたり水（９０ｍＬ）を滴下した。ジアステレオマー的に純粋なＤ２の種をときどき溶液に添加しながら、ゆっくり４７℃まで冷却し、４７℃で一晩保持し、次いで最後に室温まで５時間にわたり冷却した。固体を濾過により集め、次いで氷冷メタノール／水（８９：１１）で洗浄し、真空下に乾燥して、灰色がかった白色固体（Ｄ２，５４．０ｇ）を得た。シスジアステレオマーは、１Ｈ−ＮＭＲにより検出することができなかった。固体をメタノールとイソプロピルアルコールの混合物中５０℃まで加熱して、木炭を添加した。溶液を濾過し、濃縮乾固して、白色固体４３．９ｇを得た。この物質をイソプロピルアルコール（２２８ｍＬ）中７３℃まで加熱して、イソプロピルアルコール／水（２７：７３，１０４ｍＬ）混合物を４５分間にわたり添加した。溶液を６５℃まで冷却し、ジアステレオマー的に純粋なＤ２の種結晶を添加して、溶液をゆっくり室温まで放冷した。固体を濾過により集め、イソプロピルアルコール／水（７５：２５，８０ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥して、純粋な（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｄ２，４０．７ｇ，Ｄ１からの収率４４％）を白色針状晶（ｍｐ１１３．９℃）として得た。キラルｈｐｌｃ分析により、ジアステレオマー純度は９９．９％であると決定された。
【００８１】
３−ＢＰＡのための工程７〜９．（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ホスホン酸（３−ＢＰＡ）の製造
【化８２】
2008545700.tif 000085
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．０８０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、粗製ジメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（全量０．０５４ｇ，計算量０．０３０ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．１２ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０ｍＬ）及びトルエン（３．０ｍＬ）中で混合した。撹拌しながら混合物を通して５分間窒素をバブリングすることにより溶液から酸素を除去した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｇ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に７０℃で３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから、ロータリーエバポレーターにより減圧下に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配：１０％酢酸エチル〜８０％）を用いて精製して、ジメチル（３’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホネートを無色シロップ（０．０６５ｇ，８４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９−８．０（ｍ，１６Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．３６（ｓ，３Ｈ），０．３３（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【００８２】
ジメチル（３’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−３−イル）ホスホネート（０．０４７ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（２ｍＬ）中、窒素雰囲気下に室温で撹拌した。フッ化カリウム（０．０２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ入れて、水（２×）及びブラインで続けて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去した。ジメチル（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ホスホネートを、無色ガラス状物（０．０４１ｇ，１００％）として得て、これを更に精製することなく次の反応に直接使用した。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋６８８．
【００８３】
ジメチル（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ホスホネート（０．０４１ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）／乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、窒素下に、氷中で冷却し、ブロモトリメチルシラン（０．０３０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでメタノール（１ｍＬ）を添加し、反応物を水と酢酸エチルに分配した。有機溶液を水（２×）及びブラインで続けて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０×２１．２ｍｍカラム，３０％〜５９％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）ホスホン酸を白色粉末（０．０１４ｇ，４４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．８（ｍ，１５Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋５４６，［２Ｍ−Ｈ］＋１０９３．
【００８４】
工程７．ジメチル（３’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホネート（Ｊ１）の製造
【化８３】
2008545700.tif 000086
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（５．１０ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）、ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（２．４０ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（６．５ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）及びトルエン（９０ｍＬ）中で混合した。撹拌しながら混合物を通して４５分間窒素をバブリングすることにより、溶液から酸素を除去した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に７５℃で６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターにより減圧下に濃縮して、粗製ジメチル（３’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホネートを得た。
【００８５】
工程８．ジメチル（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホネート（Ｊ２）の製造
【化８４】
2008545700.tif 000087
【００８６】
粗製ジメチル（３’−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホネートを、乾燥メタノール（２０ｍＬ）中で窒素雰囲気下に室温で撹拌した。フッ化カリウム（０．８４ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルに注ぎ入れて、水（３×）、及びブラインで続けて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル−ヘキサン（勾配：４０％酢酸エチル〜１００％）を用いて精製して、ジメチル（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホネート（３．１０ｇ，２工程に対する全収率６２％）を白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，７Ｈ），６．９２−７．０６（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），−０．１５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
【００８７】
工程９．（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホン酸（４−ＢＰＡ-）の製造
【化８５】
2008545700.tif 000088
窒素下でのジメチル（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホネート（０．２６ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）／乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、氷中で冷却して、ブロモトリメチルシラン（０．３０ｍＬ，２．２７ｍｍｏｌ）を３分間にわたり滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでメタノール（１ｍＬ）を添加して、反応物を水と酢酸エチルに分配した。有機溶液を水（３×）及びブラインで続けて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０×２１．２ｍｍカラム，３０％〜５９％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸／水）により精製して、（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホン酸（０．１１７ｇ，収率５６％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．４（ｍ，１４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
４−ＢＰＡのための代替工程７〜９（反応工程式５に示す）。
【００８８】
工程Ａｌｔ−７．（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−［ベンジルオキシ］フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（Ｉ１）の製造
【化８６】
2008545700.tif 000089
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−［ベンジルオキシ］フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−［ヒドロキシ］−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（７０．０ｇ，１２４．９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）に溶解して、窒素雰囲気下に室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロリド（２２．２ｇ，１４７．４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０．６ｇ，１５６．１ｍｍｏｌ）を続けて添加した。溶液を５０ｏＣで１９時間加熱し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチル−ヘキサンで希釈して、水と混合した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去して、白色泡状物を得た。粗生成物を、シリカゲルを通して酢酸エチル−ヘキサンで溶離するパッド濾過により精製して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−［ベンジルオキシ］フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（８３．４ｇ，収率９９％）を白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．００−７．５０（ｍ，１６Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｔＪ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．０４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００８９】
工程Ａｌｔ−８．ジメチル（３’−［ベンジルオキシ］−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホネート（Ｉ２）の製造
【化８７】
2008545700.tif 000090
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−［ベンジルオキシ］フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（６０．０ｇ，８８．９ｍｍｏｌ）、ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（３４．０ｇ，１０８．９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（９２ｍＬ，１８４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）及びトルエン（４５０ｍＬ）中で混合した。撹拌しながら混合物を通して窒素を１時間バブリングすることにより溶液から酸素を除去した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を窒素雰囲気下に７５℃で４．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、層を分離した。有機相を水で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ロータリーエバポレーターにより減圧下に濃縮した。残渣を厚いシリカゲルパッド上に吸着させ、生成物を酢酸エチル／ヘキサン勾配（１：９，１：３，１：１，３：１）を用いて溶出させて、ジメチル（３’−［ベンジルオキシ］−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホネート（６１．８ｇ，収率８９％）を黄褐色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．４５（ｍ，１６Ｈ），６．９０ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），−０．０３（ｓ，３Ｈ），−０．１９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００９０】
工程Ａｌｔ−９．ジメチル（３’−［ヒドロキシ］−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホネート（Ｉ３）の製造
【化８８】
2008545700.tif 000091
ジメチル（３’−［ベンジルオキシ］−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホネート（５５．４ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）を、室温で圧力容器中２００−ｐｒｏｏｆエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素スラリー（１２．０ｇ，水含量：５２．７６％）を添加し、溶液を通して５分間水素をバブリングした。容器を封じて、交互に、水素ガス（１２ｐｓｉ）で加圧し、真空にした（３×）。反応混合物を急速撹拌しながら、水素ガス圧１２ｐｓｉを一晩維持した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去して、ジメチル（３’−［ヒドロキシ］−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホネート（４７．８ｇ，収率９９％）を白色泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，７Ｈ），６．９２−７．０６（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），−０．１５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００９１】
工程Ａｌｔ−１０．（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホン酸（４−ＢＰＡ）の製造
【化８９】
2008545700.tif 000092
窒素下でのジメチル（３’−［ヒドロキシ］−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホネート（８．９５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）／乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）を、氷中で冷却して、ブロモトリメチルシラン（１０．０ｍＬ，７５．８ｍｍｏｌ）を３分間にわたり滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターにより減圧下に濃縮乾固して、白色泡状物（１１．８ｇ）を得た。この残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中２０分間急速撹拌してから、層を分離した。有機相を水（４×）で洗浄し、ロータリーエバポレーターにより濃縮乾固して、白色泡状物（８．７ｇ）を得た。この泡状物のうちの２．５ｇ部分を逆相ＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａ×圧縮モジュール，Ｐｏｌａｒｉｓ  １０Ｃ１８−Ａ  １０μ  ２５０×４１．４ｍｍカラム，勾配実行：３５％から６０％までのメタノール−水）により精製して、（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホン酸（１．４５ｇ（これは全物質を精製した場合５．０４ｇを表す），収率７１％）を白色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．４（ｍ，１４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
４−ＢＰＡに至る代替合成ルート（反応工程式７に示す）。
【００９２】
工程７−１．（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホン酸（Ｈ１）の製造
【化９０】
2008545700.tif 000093
５００ｍＬの三口フラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）−４−ブロモフェニル］−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（３０．０ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホン酸（１６．０ｇ，５６．３ｍｍｏｌ）及び脱気した２００−ｐｒｏｏｆエタノール（５４ｍＬ，１．０Ｍ）を入れた。混合物を４５℃まで加温して、流動性のスラリーを得た。リン酸カリウム（３４．１ｇ，１６０．６ｍｍｏｌ）を、加熱しながら脱気した水（３６ｍＬ，４．５Ｍ）に溶解して、反応フラスコに添加した。ｔｒａｎｓ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．８８ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を、２００−ｐｒｏｏｆエタノール（２×９ｍＬ）中のスラリーとして添加し、混合物を４５℃で撹拌した。この間、酸素を置き換えるために、溶液中に直接バブリングした窒素ガスで１０分間脱気した。溶液は、１０分後に７２℃に達したと同時に錆び色に変化した。混合物を８０℃まで加熱することで、溶液は均質な暗褐色に変化した。反応物を８０℃で２時間撹拌し、３５℃まで冷却し、２．５Ｎ塩酸水溶液（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）でクエンチし、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過して、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を撹拌し、層を分離して、有機層を０．０５Ｎ塩酸水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で続けて逆抽出し、透明な暗褐色有機層を合わせて、３００ｍＬまで部分的に濃縮し、溶媒量を減少させ、残存塩酸の除去も行なった。ジシクロヘキシルアミン（１１．４ｍＬ，５７．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル溶液に添加して、ホスホネート塩を沈殿させた。６０℃まで３０分間加温しながら、混合物を激しく撹拌し、温濾過して、濾過ケーキを温酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。風乾し、真空乾燥して、（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（Ｈ１・ＤＣＨＡ）（３９．７ｇ，収率９１％）を灰色がかった黄褐色に着色したふんわりした固体として得た。ＨＰＬＣ  ＲＴ６．９ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９０．９Ａ％；ｍ．ｐ．２３５℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，８Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．７５−１．６９（Ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１５（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；���ＲＭＳ［Ｍ−ＯＨ］＋＝６２０．６．
【００９３】
（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（３９．５ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）に懸濁して、１．０Ｎ塩酸水溶液（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間激しく撹拌し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。層を分離して、有機層を０．０５Ｎ塩酸水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で続けて逆抽出し、有機層を合わせて、濃縮した。物質を２００−ｐｒｏｏｆエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、脱色炭（４．０ｇ）及びセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）（４．０ｇ）で処理し、５０℃で３０分間加温し、室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過し、２００−ｐｒｏｏｆエタノール（１２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホン酸（Ｈ１）（〜３５．０ｇ，トラップした溶媒による収率＞１００％）を淡暗黄緑色泡状物として得た。これを更に精製することなく直接に水素化分解に使用する。；ＨＰＬＣＲＴ６．７ｍｉｎ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，９Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【００９４】
工程７−２．（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホン酸（４−ＢＰＡ）の製造
【化９１】
2008545700.tif 000094
４００ｍＬの水素化用圧力フラスコに、（３’−（ベンジルオキシ）−４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝ビフェニル−４−イル）ホスホン酸（Ｈ１）（９．２ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）／２００−ｐｒｏｏｆエタノール（７２ｍＬ；０．２Ｍ）を入れた。湿った１０％パラジウム炭素（５７．７６重量％水，３．６３ｇ，１．４４ｍｍｏｌＰｄ）を固体のまま添加し、フラスコを水素ガスで１４ｐｓｉまで加圧し、パージし（１０回繰り返し）、黒色溶液を１４ｐｓｉで激しく撹拌した。反応は３０時間後に完結し、圧力を解除して、溶液を窒素ガスで１５分間パージした。窒素ガス層で覆ってセライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して混合物を濾過し、温（６０℃）２００−ｐｒｏｏｆエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下に濃縮して、（４’−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４−オキソ−１−フェニルアゼチジン−２−イル｝−３’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）ホスホン酸（４−ＢＰＡ）（７．１ｇ，収率９０％）を灰色がかった白色の硬い泡状物として得た。ＨＰＬＣ  ＲＴ５．０ｍｉｎ；ＨＰＬＣ純度９４．３Ａ％．
【００９５】
その他の中間体の合成
（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンの製造
【化９２】
2008545700.tif 000095
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１−フェニルアゼチジン−２−オン（０．４２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、封管中、ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１８ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１４．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで脱気して、２４時間８５℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、１：１酢酸エチル−ヘキサン５０ｍＬで希釈し、０．１Ｎ塩酸１００ｍＬ及びブライン２×１００ｍＬで洗浄した。有機層を集め、容積の半分まで部分的に濃縮し、シリカゲル１０ｇを通して濾過し、酢酸エチル５０ｍＬで洗浄し、真空下に濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−フェニルアゼチジン−２−オンを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１８（ｍ，９Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｂｒｓ，１２Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．３５（ｓ，３Ｈ），０．３２（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【００９６】
ジエチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネートの製造
【化９３】
2008545700.tif 000096
マグネシウムとパラジブロモベンゼンとの反応から得るグリニャール試薬を、Ｅｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，１８７９−１８８２］の手法に従い、ジエチルクロロホスフェートと反応させて、ジエチル４−ブロモフェニルホスホネートを得る。ジエチル４−ブロモフェニルホスホネートの対応するピナコールボロネートエステルへの変換は、本質的にＩｓｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８−７５１０］の手法に従い、パラジウム触媒の影響下に、ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応により達成される。（パラジウム触媒による交差カップリングに関する更なる引用文献については、Ａ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒ，Ｇ．ＳｅｉｄｅｌＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，５４１−５４３及びＴ．Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．Ｍｕｒａｔａ，Ｔ．Ａｈｉｋｏ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ  Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２０００，７７，１７６−１８５を参照のこと）。
【００９７】
ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネートの合成（反応工程式３ｂに示す）
【化９４】
2008545700.tif 000097
【００９８】
工程３ｂ−１．４−ブロモ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン（Ｇ１）の製造
【化９５】
2008545700.tif 000098
４−ブロモフェニルボロン酸（５２．６ｇ，２６２ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（１００ｍＬ）に懸濁した。ピナコール（２９．５ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温で３時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにより減圧下に、次いで高真空下に、溶媒を除去して、４−ブロモ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン（７４．３ｇ，収率１０５％）を灰色がかった白色固体として得、これを直接に次の反応において使用した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
【００９９】
工程３ｂ−２．ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（Ｇ２）の製造
【化９６】
2008545700.tif 000099
粗製４−ブロモ−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン（粗製７４．３ｇ，理論量０．２５ｍｏｌ）を、トルエン（３００ｍＬ，０．８２Ｍ）に溶解した。溶液に、漏斗により亜リン酸トリメチル（９４．０ｍＬ，０．７９７ｍｏｌ）を添加し、反応物を１０５℃まで加熱した。トルエン（２００ｍＬ）中の１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（９．８ｇ，０．０４ｍｏｌ）及びトリス（トリメチルシリル）シラン（９７．２ｍＬ，０．３１５ｍｏｌ）の溶液を、フラスコに、１ｍＬ／分の速度で４．５時間にわたり滴下した。トルエンを真空下に蒸留して除去し、ヘキサン（２００ｍｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで氷水浴中２時間撹拌した。固体を濾過し、冷ヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄し、風乾し、次いで恒量まで真空乾燥して、ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（４６．０ｇ，収率５６％）を淡クリーム色結晶性固体として得た。ｍｐ８４．２±０．８℃；Ｒｆ０．２９（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；ＮＭＲ純度＞９９Ａ％；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１２，［２Ｍ＋Ｈ］６２５．
【０１００】
ジメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネートの製造
【化９７】
2008545700.tif 000100
３−クロロフェノール（０．５０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、窒素雰囲気下に室温で撹拌した。フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．８０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を続けて添加して、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、１０％重炭酸ナトリウム及びブラインで続けて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（勾配：５％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な３−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを無色油状物（０．９２ｇ，９１％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６−７．５０（ｍ）ｐｐｍ．
【０１０１】
この反応は、ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＴＭマイクロ波機器セットを用いて、標準吸光度、固定保持時間及び３０秒間の前撹拌で行なった。１０ｍＬの反応バイアルに、トルエン（４ｍＬ）中の３−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．６０ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジメチル（０．４２ｍＬ，４．５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６４ｍＬ，４．５９ｍｍｏｌ）を入れた。撹拌した溶液を通して、５分間窒素をバブリングし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ）を添加し、溶液を窒素の層で覆い、封をした。反応混合物を１６０℃で１１分間加熱し、次いで室温まで冷却して、酢酸エチルで希釈した。黄色溶液を、水（３×）及びブラインで続けて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（勾配：酢酸エチル５％〜１００％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋なジメチル（３−クロロフェニル）ホスホネートを無色油状物（０．２７ｇ，５７％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２２１，［２Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０１０２】
ビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）（０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．１２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（１．０ｍＬ）中、窒素雰囲気下に室温で３０分間撹拌した。別のフラスコ中で、ジメチル（３−クロロフェニル）ホスホネート（０．５０ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．３０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（３．０ｍＬ）中、窒素雰囲気下に室温で混合した。パラジウム触媒溶液の一部（０．２０ｍＬ）を、クロロホスホネートを含有するフラスコ中に注入し、この混合物を８０℃で加熱した。８０℃での加熱４時間後及び８時間後に、反応混合物中に更に０．２ｍＬずつの触媒溶液を注入し、次いで加熱を８０℃で一晩継続した。反応混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過して、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（勾配：酢酸エチル０％〜８０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネートを無色油状物（０．４１ｇ）として得た。１ＨＮＭＲは、生成物と回収出発物質の６０：４０混合物を示した。この混合物を、更に精製することなくそのまま次の反応に使用した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２，［２Ｍ＋Ｈ］＋６２５．
【０１０３】
ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（Ｇ２）の合成（反応工程式３ａに示す）
【化９８】
2008545700.tif 000101
【０１０４】
工程３ａ−１．４−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（Ｋ１）の製造
【化９９】
2008545700.tif 000102
４−クロロフェノール（３．００ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、窒素雰囲気下に室温で撹拌した。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１０．００ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．１ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を続けて添加して、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を０．５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、１０％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで続けて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（勾配：５％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な４−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（５．６５ｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），ｐｐｍ．
【０１０５】
工程３ａ−２．ジメチル（４−クロロフェニル）ホスホネート（Ｋ２）の製造
【化１００】
2008545700.tif 000103
トルエン（２５ｍＬ）中の４−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．５０ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジメチル（０．９０ｍＬ，９．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６０ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコを、撹拌した溶液を通して窒素を１０分間バブリングすることにより脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を６時間加熱還流し、室温まで冷却して、酢酸エチルで希釈した。黄色溶液を水（２×）及びブラインで続けて洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（勾配：酢酸エチル５％〜１００％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋なジメチル（４−クロロフェニル）ホスホネート（１．０１ｇ，収率７９％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２２１，［２Ｍ＋Ｈ］＋４４１．
【０１０６】
工程３ａ−３．ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（Ｇ２）の製造
【化１０１】
2008545700.tif 000104
この反応は、ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（商品名）マイクロ波機器セットを用いて、標準吸光度、固定保持時間及び３０秒間の前撹拌で行なった。反応バイアルに、乾燥ジオキサン（１．０ｍＬ）中のビス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）（０．１３ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．１６ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を入れて、混合物を窒素雰囲気下に室温で３０分間撹拌した。ジメチル（４−クロロフェニル）ホスホネート（０．５０ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．２５ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのマイクロ波反応バイアル中で、乾燥ジオキサン（５．０ｍＬ）中、窒素雰囲気下に室温で混合して、撹拌した溶液を通して１０分間窒素をバブリングした。パラジウム触媒溶液を添加して、バイアルを封じた。上にリストアップした条件を用いて、マイクロ波機器中で、バイアルを１６０℃で２０分間加熱した。反応混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）を通して濾過して、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去した。酢酸エチル−ヘキサン（勾配：酢酸エチル０％〜８０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（０．３４ｇ，収率４８％）を無色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３１２，［２Ｍ＋Ｈ］＋６２５．
【０１０７】
工程３ｂ−３．［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホン酸（Ｇ３）の製造（反応工程式３ｂに示す）
【化１０２】
2008545700.tif 000105
ジメチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホネート（６．０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）／ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を、氷中で冷却した。ブロモトリメチルシラン（６．３ｍＬ，４７．８ｍｍｏｌ）を２分間にわたり滴下して、０℃で２時間撹拌した。水（１．０ｍＬ，５５．６ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温で１時間撹拌した。有機層をデカントして移し、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去した。粗生成物を１：３酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホン酸（４．９３ｇ，収率９０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５−７．８６（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
【０１０８】
Ｇ３の代替合成：
ピナコールエステルＧ１（２１０．０ｇ，０．７４２ｍｏｌ）を、クロロベンゼン（５００ｍＬ，１．４８Ｍ）に溶解し、亜リン酸トリメチル（２７０．７ｍＬ，２．２３ｍｏｌ）を漏斗により添加して、反応物を１１０℃まで加熱した。クロロベンゼン（２５０ｍＬ）中の１，１’−アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル（１９．９ｇ，０．０８２ｍｏｌ）及び水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（２３５．７ｍＬ，０．８５ｍｏｌ）の溶液を、４．５時間にわたりフラスコに滴下した。混合物を１１０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。フッ化カリウム（１７２．４ｇ，２．９７ｍｏｌ）及び水（５３．４２ｍｌ，２．９７ｍｏｌ）を添加して、反応は周囲温度で１８時間であった。硫酸ナトリウム（５０ｇ）を添加し、混合物を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ：商標）と硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（２×７５０ｍｌ）で洗浄し、真空下に濃縮して、ジメチルホスホネートＧ２を黄色固体として得た。
【０１０９】
３Ｌのフラスコに、Ｇ２（理論量０．７４２ｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（７４０ｍｌ，１．０Ｍ）を入れ、そのあと追加の漏斗によりブロモトリメチルシラン（２２５．２ｍｌ，１．７１ｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水（５３．２ｍｌ，３．３４ｍｏｌ）を添加して、混合物を追加の時間（単数）撹拌した。混合物を濃縮して、粗製ホスホン酸Ｇ３を黄色着色固体として得た。粗生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル７５０ｍｌ中６０℃で再結晶し、周囲温度まで一晩冷却した。懸濁液を氷水浴中２時間撹拌し、濾過して、純粋な［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホン酸（１３２．５ｇ，収率６３．１％）を得た。母液を濃縮し、次いでアセトニトリル（７５０ｍｌ）中６０℃で再結晶し、周囲温度まで冷却し、濾過して、純粋な［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ホスホン酸Ｇ３を３９．７ｇ（収率１８．９％，全収量１７２．２ｇ８２％）得た。
【国際調査報告】
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