(57)【要約】ヒト被験体における胃、腸または十二指腸の障害を処置する方法が開示されている。この方法は、この被験体に、（例えば、腸筋層間神経の活性を調節することにより）胃腸の運動を高めるかおよび／または成長ホルモンの分泌または産生を誘発する化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。化合物（例えば、ＧＨの生成もしくは分泌および／または腸間膜神経活性（例えば、腸筋層間神経活性）の調節を誘導する化合物）を用いて、胃および腸の障害および不全、悪液質およびリポジストロフィを処置または予防するための方法が、本明細書に記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体における胃、腸または十二指腸の障害を処置する方法であって、該被験体に、成長ホルモンの分泌もしくは産生、腸筋層間神経活性の調節またはそれらの両方を誘発する化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記障害がイレウスである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記障害が術後イレウスである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記障害が胃不全麻痺である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、以下：（ａ）該化合物が、ソマトスタチンレセプターをアゴナイズすること、および（ｂ）該化合物が、グレリンレセプターをアゴナイズすることの１つまたはそれ以上の特性を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
被験体における悪液質を処置する方法であって、該被験体に、成長ホルモンの分泌または産生を誘発する化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７】
被験体におけるリポジストロフィを処置する方法であって、該被験体に、成長ホルモンの分泌または産生を誘発する化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項８】
前記リポジストロフィが、ＨＩＶリポジストロフィである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、以下：（ａ）該化合物が、グレリンレセプターをアゴナイズすること、（ｂ）該化合物が、ＧＨレセプターをアゴナイズすること、（ｃ）該化合物が、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）レセプターに結合すること、（ｄ）該化合物が、ＧＨＲＨレセプターをアゴナイズすること、および（ｅ）該化合物が、ソマトスタチンをアンタゴナイズすることの１つまたはそれ以上の特性を有する、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が成長ホルモンの放出を増大または誘発する、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物がグレリンである、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が化合物１である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が化合物２である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が化合物３である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が化合物４である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が化合物５である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が化合物６である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が化合物７である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１または化合物１２である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
さらに、前記被験体に、第二の化合物を投与する工程を包含する、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記第二の化合物が、ｍｕオピオイドアンタゴニスト、グレリンアゴニストまたはモチリンレセプターアゴニストである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第二の化合物が、ｍｕオピオイドアンタゴニストであり、そして該ｍｕオピオイドアンタゴニストが、アルビモパンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記第二の化合物が、モチリンレセプターアゴニストであり、該モチリンレセプターアゴニストが、エリスロマイシンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
さらに、前記被験体に、第二の化合物を投与する工程を包含する、請求項６に記載の方法。
【請求項２５】
前記第二の化合物が、グルココルチコイド、黄体ホルモン薬、ドロナビノールおよびシプロヘプタジンのうちの１種またはそれ以上であり得る、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第二の化合物が、黄体ホルモン薬であり、そして該黄体ホルモン薬が、メゲースである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
さらに、前記被験体に、第二の化合物を投与する工程を包含する、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記第二の化合物が、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、Ｂ−ＨＴ９２０、ＧＨＲＰ−２、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、ＧＲＦとも称される）、ＩＧＦ−１、またはＩＧＦ−２である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記第二の化合物が、クロニジン、スミトリプタン、フィゾスチグミンまたはピリドスチグミンである、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国出願番号第６０／６０２，７１３号（これは、２００４年８月１８日に出願された）および米国出願番号第６０／６２１，３４３号（これは、２００４年１０月２２日に出願された）から優先権を主張しており、両方の内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【背景技術】
【０００２】
グレリンは、多くの生理学的効果（食欲の増進、成長ホルモン放出の刺激、および胃の運動性の増大が挙げられる）を有する。したがって、グレリンレセプターアゴニストは、種々の臨床適用（悪液質、イレウス、胃不全麻痺およびＨＩＶリポジストロフィが挙げられる）において有用である。
【０００３】
ヒトでは、成長ホルモン（ＧＨ）は、乳児、小児、および青年の線形成長に不可欠であり、また、代謝の調節において重要な役割を果たす。成長ホルモンは、２２ｋＤａで２つのジスルフィド結合を含む１９１アミノ酸の単鎖ペプチドであり、より長い前駆体から生成される。ＧＨ分泌は、例えば、脳および視床下部における種々の神経伝達系を刺激または阻害することによって増大され得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
化合物（例えば、ＧＨの生成もしくは分泌および／または腸間膜神経活性（例えば、腸筋層間神経活性）の調節を誘導する化合物）を用いて、胃および腸の障害および不全、悪液質およびリポジストロフィを処置または予防するための方法が、本明細書に記載される。一局面において、上記方法は、胃もしくは腸の障害を有するかまたはその障害の危険性がある被験体に、その被験体において腸間膜神経活性（例えば、腸筋層間神経活性）を調節する化合物（例えば、本明細書に記載される化合物）を投与する工程を包含する。その化合物は、その障害を処置または予防するのに有効な量で投与され得る。別の局面において、上記方法は、悪液質またはリポジストロフィを有するかまたはその危険性がある被験体に、その被験体においてＧＨおよびＩＧＦ−１の生成および分泌を誘導する化合物（例えば、本明細書に記載される化合物）を投与する工程を包含する。その化合物は、その障害を処置または予防するのに有効な量で投与される。例えば、上記化合物は、薬学的組成物として投与され得る。
【０００５】
一局面において、本発明は、胃、腸（例えば、小腸または大腸）または十二指腸の障害、あるいは一般に消化系（例えば、胃または小腸）を通した通過が損なわれる障害を処置または予防する方法を包含する。その障害は、例えば、胃または小腸の収縮に寄与する神経（例えば、迷走神経）の損傷によって引き起こされ得る。さらに、上記障害は、慢性または急性であり得る。障害の処置は、その原因に限定されない。いくつかの実施形態において、機能不全は、例えば、外科的介入により胃または結腸の運動性障害が生じた場合、術後の患者で生じる。他の実施形態において、機能不全は、腹腔内感染または腹膜後感染、腸間膜虚血、動脈損傷もしくは静脈損傷、腹膜後血腫もしくは腹腔内血腫、腹腔内手術、腎疾患もしくは胸部疾患、または代謝障害（例えば、低カリウム血症）に関連する。いくつかの実施形態において、機能不全は、胃または腸に対して神経損傷を生じ得る慢性状態（例えば、糖尿病）の結果として生じる。障害の代表的な例としては、イレウス（例えば、オピオイド誘発性イレウスおよび／または術後イレウス）ならびに胃不全麻痺（例えば、外科的誘発性胃不全麻痺、感染性胃不全麻痺、薬物誘発性胃不全麻痺、特発性胃不全麻痺、中枢神経系胃不全麻痺、および代謝性胃不全麻痺（例えば、１型もしくは２型糖尿病のいずれかを有する被験体で生じるものを含む糖尿病性胃不全麻痺））が挙げられる。
【０００６】
一局面において、本発明は、悪液質（例えば、癌悪液質）を処置または予防する方法を包含する。悪液質は、例えば、慢性疾病（例えば、癌、ＡＩＤＳまたは食欲不振）、あるいは処置養生法（例えば、癌またはＡＩＤＳ処置養生法）から生じ得る。
【０００７】
一局面において、本発明は、リポジストロフィ（例えば、ＨＩＶリポジストロフィ）を処置または予防する方法を包含する。リポジストロフィは、例えば、ＨＩＶ治療に関連する後天性のリポジストロフィであり得るか、またはリポジストロフィは、家族性もしくは遺伝的であり得る。リポジストロフィの処置は、その原因に限定されない。いくつかの実施形態において、リポジストロフィは、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（ＰＩ）治療および／またはヌクレオシドインヒビター治療に関連する。リポジストロフィの他の代表的な例としては、先天性全身性リポジストロフィ（ＣＧＬ）、家族性部分的リポジストロフィＤｕｎｎｉｇａｎ種（Ｆａｍｉｌｉａｌ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｌｉｐｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ  Ｄｕｎｎｉｇａｎ  ｖａｒｉｅｔｙ）（ＦＰＬＤ）、ＦＰＬ下顎骨肢端骨形成不全（ＦＰＬ  Ｍａｎｄｉｂｕｌｏａｃｒａｌ  Ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、コベリング、多発性対称性脂肪腫症（ＭＳＬ、マーデルング病）、ＳＨＯＲＴ症候群、および新生児早老性症候群（Ｎｅｏｎａｔａｌ  Ｐｒｏｇｅｒｏｉｄ  Ｓｙｎｄｏｒｏｍｅ）（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ−Ｒａｕｔｅｎｓｔｒａｕｃｈ症候群）が挙げられる。
【０００８】
グレリンレセプター（これは、例えば、ＧＨの産生／分泌を刺激する）をアゴナイズする（例えば、活性化する）化合物、ＧＨレセプターをアゴナイズする化合物、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）レセプターに結合する化合物、ＧＨＲＨレセプターをアゴナイズする化合物、ソマトスタチンアンタゴニストとして機能する化合物、およびＧＨ分泌促進物質アゴニストとして機能する化合物。このような化合物の例には、表１で描写された構造を有する化合物（例えば、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、および化合物１２）が挙げられる。これらの化合物には、対応する塩、プロドラッグ（プロドラッグエステルを含めて）、立体異性体、および溶媒和物が挙げられる。
【０００９】
（表１：処置に有用な例示的な化合物（化合物１〜化合物１２））
【００１０】
【化１】
2008510706.tif 000002
【００１１】
【化２】
2008510706.tif 000003
【００１２】
【化３】
2008510706.tif 000004
【００１３】
【化４】
2008510706.tif 000005
【００１４】
【化５】
2008510706.tif 000006
表１の化合物が好ましいものの、関連化合物もまた、本明細書で記載した障害（例えば、イレウスまたは胃不全麻痺）を治療または予防するのに使用できる。
【００１５】
関連化合物には、米国特許第５，５７８，５９３号で記載されたもの（特に、２欄、２０行目〜１３欄、２４行目で記載されたもの）、米国特許第５，６５２，２３５で記載されたもの（特に、２欄、１６行目〜１０欄、２０行目で記載されたもの）、および米国特許第６，４２０，３７６号で記載されたもの（特に、２欄、２６行目〜２１欄、４５行目で記載されたもの）が挙げられる。これらの特許の内容は、そこで引用された部分を含めて、本明細書中で参考として援用されている。これらの化合物は、表１の化合物１に関連している。
【００１６】
関連化合物には、米国特許第６，５７６，６５６号で記載されたもの（特に、２欄、５行目〜４欄、４２行目で記載されたもの）が挙げられる。この特許の内容は、そこで引用された部分を含めて、本明細書中で参考として援用されている。これらの化合物は、表１の化合物２に関連している。
【００１７】
関連化合物には、米国特許公報第ＵＳ２００４／００６３６３６号で記載されたもの（特に、ｐ．５、［００８６］〜ｐ．６で記載されたもの（例えば、ＮＮＣ  ２６−１２９１、ＮＮＣ  ２６−１１８７、ＮＮ  ７０３を含めて））、および米国特許第６，３５０，７６７号で記載されたもの（特に、２欄、１行目〜８欄、６５行目で記載されたもの）が挙げられる。これらの特許参考文献の内容は、そこで引用された部分を含めて、本明細書中で参考として援用されている。これらの化合物は、表１の化合物３に関連している。
【００１８】
関連化合物には、米国特許第６，４８２，８２５号で記載されたもの（特に、３欄、２行目〜２０欄、１５行目で記載されたもの）が挙げられる。この特許の内容は、そこで引用された部分を含めて、本明細書中で参考として援用されている。これらの化合物は、表１の化合物４および５に関連している。
【００１９】
関連化合物には、米国特許第５，７７３，４４１号で記載されたもの（特に、２欄、６５行目〜４欄、５５行目で記載されたもの）で記載されたもの、米国特許第６，６３９，０７６号で記載されたもの（特に、３欄、２８行目〜１５欄、１９行目で記載されたもの）、およびＷＯ  ０３／０８７０７０で記載されたもの（特に、ｐ．３、３３行目〜ｐ．７、３３行目で記載されたもの）が挙げられる。これらの特許参考文献の内容は、そこで引用された部分を含めて、本明細書中で参考として援用されている。これらの化合物は、表１の化合物６に関連している。
【００２０】
化合物７〜化合物１２に関連化合物は、ＷＯ  ２００４／０２１９８４で記載されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている
他の化合物は、本明細書で記載した１種またはそれ以上の障害（特に、イレウスまたは胃不全麻痺）を治療するのに使用でき、これらには、ＷＯ  ２００４／０２１９８４で記載された化合物（特に、ｐ．２、１３行目〜ｐ．１６、２行目で記載されたもの）、ＷＯ  ２０００／５４７２９で記載されたもの（特に、ｐ．２、２行目〜６ページ、１２行目で記載されたもの）、ＷＯ  ２００１／８５６９５で記載されたもの（特に、ｐ．３、６行目〜ｐ．６、９行目で記載されたもの）、ＷＯ  ２０００／２４３９８で記載されたもの（特に、ｐ．２、１行目〜ｐ．６、９行目で記載されたもの）、ＷＯ  ２００３／１０４２５５で記載されたもの（特に、ｐ．２、１５行目〜ｐ．７、１０行目で記載されたもの）、ＷＯ  ０３／０８１２５８で記載されたもの（特に、ｐ．２、１３行目〜ｐ．５、２８行目で記載されたもの）が挙げられる。これらの特許参考文献の内容は、そこで引用された部分を含めて、本明細書中で参考として援用されている。
【００２１】
本明細書で記載した１種またはそれ以上の（特に、イレウスまたは胃不全麻痺）を治療するのに使用できるさらに他の化合物には、ＷＯ  ２００１／２５２５７で開示された化合物（特に、ｐ．４、１５行目〜ｐ．９、７行目で記載されたもの）が挙げられる。この特許参考文献の内容は、そこで引用された部分を含めて、本明細書中で参考として援用されている。
【００２２】
これらの化合物は、この化合物が、その適当な投薬量で与えられるとき、被験体において、ＧＨ、ＩＧＦ−１レベルおよび／またはＩＧＦ−１レセプターシグナル伝達を、少なくとも３０％（例えば、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０％）高めるいずれかの様式で、例えば、グレリンレセプター（これは、例えば、ＧＨの産生／放出を刺激する）またはＧＨレセプターに結合してアゴナイズできＧＨＲＨレセプターに結合してアゴナイズ（例えば、活性化）でき、ソマトスタチンアンタゴニストとして機能でき、ＧＨ分泌促進物質アゴニストとして機能できるか、あるいはＧＨ／ＩＧＦ−１軸に影響を与えることができる。別の実施形態では、この化合物は、規則的な間隔（例えば、毎日、毎週、隔週または毎月）で投与され、さらに別の実施形態では、この化合物は、少なくとも２ヶ月間の規則的な間隔（例えば、少なくとも６または９ヶ月間、あるいは少なくとも１、２、５、１０、２０、２５または３０年間）で、投与される。この方法は、本明細書で記載した他の特徴を含むことができる。
【００２３】
他の実施形態では、これらの化合物は、悪液質（特に、癌関連悪液質）を治療するのに使用できる。本明細書で記載または言及した化合物の有効量は、悪液質の治療または予防において、悪液質に罹患しているかまたはその危険性がある被験体に、投与できる。
【００２４】
さらに他の実施形態において、上記化合物は、以下のとおり使用され得る：高齢のヒトにおいて成長ホルモン放出を刺激する；成長ホルモン欠乏性の成人を処置する；グルココルチコイドの異化副作用の予防；骨粗鬆症の処置；免疫系の刺激、創傷治癒の促進；骨折修復を促進する；成長遅延の処置；急性もしくは慢性腎不全もしくは腎機能不全を処置する；生理学的低身長（成長ホルモン欠乏性の小児を含む）の処置；慢性疾病に関連する低身長を処置する；肥満に関連する成長遅延を処置する；プラダー−ウィリ症候群およびターナー症候群に関連する成長遅延を処置する；火傷患者または消化管手術のような主要な手術後の回復および入院の短縮を促進する；子宮内成長遅延および骨格異形成の処置；副腎皮質亢進およびクッシング症候群の処置；末梢ニューロパシーの処置；ストレスのかかった患者における成長ホルモンの置換；骨軟骨異形成症ヌーナン症候群、睡眠障害、精神分裂病、アルツハイマー病、遅延創傷治癒および心理社会的剥脱の処置；肺機能不全および人工呼吸器依存の処置；うっ血性心不全の予防または処置、肺機能を改善する、収縮機能および拡張機能を回復する、心筋収縮性を増大する、末梢全血管抵抗を減少させる、体重の喪失を減少もしくは予防する、およびうっ血性心不全後の回復を促進する；食欲を増進させる；主要な手術後のタンパク質異化応答の減衰；吸収不良症候群を処置する；癌もしくはＡＩＤＳのような慢性疾病に起因するタンパク質損失を減少させる；ＴＰＮ（完全非経口栄養法）における患者の体重増加およびタンパク質増大を促進する；高インスリン血症（島細胞症を含む）の処置；排卵誘発のためそして胃潰瘍および十二指腸潰瘍を予防および処置するためのアジュバント処置；胸腺発達の刺激および胸腺機能の年齢関連性衰退の予防；慢性血液透析における患者に対する補助療法；免疫抑制患者およびワクチン接種後の抗体応答を増強するための処置；ヒトの全リンパ球数を増加させる、特に、感染（例えば、細菌感染またはウイルス感染（特に、ヒト免疫不全ウイルスによる感染））から生じる低下したＴ４／Ｔ８細胞比を有するヒトにおけるＴ４／Ｔ８細胞比を増加させる；非回復性睡眠および筋骨格疼痛により現れた症候群（線維筋痛症候群または慢性疲労症候群が挙げられる）の処置；虚弱な高齢者における筋力、可動性、皮膚厚みの維持、代謝ホメオスタシス、腎ホメオスタシスの改善；骨芽細胞、骨再形成および軟骨成長の刺激；うっ血性心不全の予防および処置；心構造および／または心機能の保護；うっ血性心不全後の哺乳動物の回復を増強する；睡眠の質を増強および／または改善する、ならびに睡眠障害の予防および処置；睡眠効率を増大し睡眠維持を増強することによって睡眠の質を増強または改善する；気分障害（特に、抑うつ）の予防および処置；抑うつに罹患している被験体において気分および福利を改善する；コンパニオンアニマルにおける免疫系の刺激およびコンパニオンアニマルにおける加齢障害の処置；家畜における成長促進；ならびにヒツジにおける羊毛成長の刺激。さらに、本明細書に記載される化合物は、飼料効率を増大させる、成長を促進させる、乳生成を増大させる、および家畜の死体の質を改善するのに有用である。一般に、本明細書に記載される化合物は、（例えば、腸筋層間神経活性の調節によって）増強された成長ホルモンレベルの同化効果によって利益を得、そして／または増大された消化管運動性によって利益を得る疾患または状態の処置方法において有用であり、その方法は、本明細書に記載される化合物の投与を包含する。
【００２５】
特に、上記化合物は、以下：骨粗鬆症；異化疾病；免疫不全（低下したＴ４／Ｔ８細胞比を有する個体における免疫不全を含む）；骨折（股関節の骨折を含む）；高齢者における筋骨格欠陥；成人または小児における成長ホルモン欠乏；小児における低身長；肥満；睡眠障害；ＡＩＤＳもしくは癌のような慢性疾病に起因するタンパク質損失；ならびに処置を必要とする患者における主要な手術、創傷または火傷から回復中の患者の処置、からなる群より選択される状態の予防または処置に有用である。
【００２６】
さらに、上記化合物は、コルチコトロピン放出因子またはストレス関連疾患および不安関連疾患（ストレス誘発性抑うつおよび頭痛を含む）、腹部腸症候群（ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、免疫抑制、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物およびアルコール離脱症候群、薬物嗜癖、ならびに受精能の問題によって誘発または促進される疾病の処置に有用であり得る。
【００２７】
本明細書で記載される他の局面は、本明細書に記載されるかもしくは本明細書で言及される化合物および薬学的に受容可能なキャリア；あるいは本明細書に記載されるかもしくは本明細書で言及される化合物、追加の治療化合物（例えば、ｍｕオピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、アルビモパンもしくはメチルナルトレキサン）またはモチリンアゴニスト（例えば、エリスロマイシン））、および薬学的に受容可能なキャリア、を有する組成物に関する。いくつかの例において、腸筋層間神経および／または腸間膜神経系を調節する化合物（例えば、表１に列挙される化合物）は、ｍｕオピオイドレセプターアンタゴニストと相乗効果を有し、したがって、治療効果の増大のために同時投与され得る。本明細書に記載されるかもしくは本明細書で言及される化合物と組み合わせて使用され得る追加の治療化合物の例は、以下が挙げられる：ｍｕオピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、アルビモパンおよびメチルナルトレキサン）、モチリンレセプターアゴニスト（例えば、エリスロマイシン）、ＣＩＣ−２クロライドチャネル活性化因子（例えば、Ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、メトクロプラミド）、興奮薬（例えば、グルココルチコイド、黄体ホルモン薬（例えば、メゲース）、ドロナビノール、および塩酸シプロヘプタジン）、ならびにサイトカイン遮断薬（例えば、硫酸ヒドラジン、ペントキシフリン、サリドマイド、メラトニン、エイコサペンタエン酸およびＮＳＡＩＤＳ）。
【００２８】
本発明の１つまたはそれ以上の実施形態の詳細は、以下の記述において説明する。本発明の他の特徴、目的および利点は、本文および請求の範囲から明らかとなる。本明細書中で言及した全ての特許、特許出願および参考文献の内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている
本明細書で記載した化合物は、種々の目的（例えば、治療目的および診断目的）に使用できる。これらの化合物の多くは、例えば、被験体において、ＧＨの産生または分泌を誘発することにより、ＧＨを高める。いくつかの場合、この化合物は、このグレリンレセプターをアゴナイズする。
【００２９】
本発明の代表的な化合物は、表１で描写されており、また、その内容が援用された特許文献で記載された他の化合物である。
【００３０】
化合物は、好都合には、成長ホルモン分泌促進物質の活性について、スクリーニングされ得る。代表的なアッセイは、培養液に固定された下垂体細胞（例えば、ラットの下垂体細胞）を使用し得る。これらの細胞は、種々の化合物と接触され、それに従って、これらの細胞から分泌された成長ホルモンのレベルが測定される。成長ホルモンのレベルは、当業者に公知の種々のラジオイミュノアッセイ技術を使用して、計算され得る。成長ホルモン分泌促進物質の活性についての化合物のスクリーニングは、好都合には、高処理能力スクリーニングのために、拡大され得る。ＧＨＳ−Ｒ結合のための代表的なアッセイは、例えば、Ｈａｎｓｅｎら、（１９９９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４１：１８０−１８９で記載されている。
【００３１】
化合物はまた、それらが神経ネットワーク標本のエクスビボ電気生理学的モニタリングによって腸筋層間および／または筋層（ｍｙｓｅｎｔｅｒｉｃ）神経の活性を調節する性能について、スクリーニングされ得る。例えば、アセチルコリンまたは他の神経伝達物質放出のシナプス前増強の対する推定アゴニストの効果がモニターできる。
【００３２】
本明細書で記載した化合物は、本明細書で記載した式の化合物を含めて、それらの薬学的に受容可能な誘導体およびプロドラッグを含むように規定されている。「薬学的に受容可能な誘導体およびプロドラッグ」とは、本明細書で記載した化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体（例えば、アミドのイミデートエステル）であって、レシピエントに投与するとすぐに、（直接的または間接的に）本明細書で記載した化合物の治療活性を提供できるものを意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグには、本明細書で記載した化合物を（例えば、経口投与した化合物を血液中にさらに容易に吸収させることにより）哺乳動物に投与したとき、このような化合物のバイオアベイラビリティーを高めるもの、あるいは親種と比べて、親化合物の生体隔室（例えば、脳またはリンパ系）への送達を向上させるものがある。好ましいプロドラッグには、水溶性または腸膜を通る活性輸送を向上させる基が本明細書で記載した式の構造に付加された誘導体が挙げられる。
【００３３】
本明細書で記載した化合物は、選択的な生体特性を向上させるために、適当な官能基を付加することにより、変性され得る。このような変性は、当該技術分野で公知であり、これには、所定生体隔室（例えば、脳、リンパ系、中枢神経系）への生体貫入を高めること、経口アベイラビリティーを高めること、溶解性を高めて注射による投与を可能にすること、代謝を変えること、および排泄速度を変えることが挙げられる。
【００３４】
本明細書で記載した化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機酸および塩基から誘導されたものが挙げられる。適当な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。適当な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウムおよびＮ−（アルキル）４＋塩が挙げられる。本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基は、四級化を受けることができる。このような四級化により、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【００３５】
（化合物の合成）
これらの化合物は、当業者に公知の方法を含めて、任意の適当な方法（例えば、本明細書中で言及した特許参考文献で記載された方法）により、製造できる。本明細書で記載した化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で公知であり、これらには、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにそれらの次の版で記載されたものが挙げられる。さらに、本明細書中で開示した化合物は、固体支持体上で、または固相ペプチド合成を使用して、調製できる。
【００３６】
これらの化合物はまた、種々の天然および非天然置換アミノ酸から調製され得る。これらの酸の多くの調製は、米国特許第５，２０６，２３７号で記載されている。ラセミ形状でのこれらの中間体の調製は、当業者によく知られた古典的な方法により、達成される（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ」  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９；Ｖｏｌ．７）。アミノ酸を分割するには、いくつかの方法がある。一般的な方法の１つには、光学活性酸またはアミンから誘導された塩の結晶化により、アミノまたはカルボキシル保護中間体を分割することがある。あるいは、カルボキシル保護中間体のアミノ基は、光学活性酸にカップリングされ得る。クロマトグラフィー技術または結晶化技術のいずれかにより、個々のジアステレオマーが分離され、続いて、そのキラルアミドが加水分解されて、分割されたアミノ酸が得られる。同様に、アミノ保護中間体は、キラルジアステレオマーエステルおよびアミドの混合物に変換され得る。上記方法および個々のジアステレオマーの加水分解を使用して、この混合物を分離すると、（Ｄ）および（Ｌ）アミノ酸が得られた。最後に、（ＤＬ）−アミノ酸のＮ−アセチル誘導体を分割するための酵素方法は、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｗｏｒｋｅｒｓにより、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，６３５４−６３６４で報告されている。
【００３７】
これらの中間体を光学的に純粋な形状で合成することが望ましいとき、定評のある方法には、以下が挙げられる：（１）キラルエノラートの非対称求電子アミノ化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，６３９４−６３９５，６３９５−６３９７，ａｎｄ  ６３９７−６３９９）、（２）光学活性カルボニル誘導体の非対称求核アミノ化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，１９０６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７，２８，３２），（３）キラルグリシンエノラートシントンのジアステレオ選択的アルキル化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，９２７６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，３９１６）、（４）キラル求電子グリシネートシントンのジアステレオ選択的求核付加（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，１１０３）、（５）プロキラルデヒドロアミノ酸誘導体の非対称水素化（「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈｉｒａｌ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ」；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｄ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｒｌａｎｄｏ，ＦＩａ．，１９８５；ＶｏＩ  ５）；および（６）酵素合成（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９７８，１７，１７６）。
【００３８】
（化合物および処方物の投与）
これらの化合物は、（例えば、筋層間神経の活性を調節することにより）、例えば、胃腸の運動を高めるために、成長ホルモンを放出するために、あるいはインビボでの成長ホルモンの活動を高めるために、投与できる。それに加えて、これらの化合物は、下垂体が成長ホルモンを放出できるかどうかを決定する診断ツールとして、インビボで、ヒトに投与できる。この投与の前後に取り出した血清試料は、成長ホルモンについてアッセイできる。これらの試料り各々における成長ホルモンの量の比較は、患者の下垂体が成長ホルモンを放出する能力を直接決定する手段となる。成長ホルモンの分析を補完するために、患者のＩＧＦ−１レベルもまた、モニターできる。ＩＧＦ−１レベルは、ＧＨ軸に対するグレリンアゴニストの効果の一時的に統合された評価を与える。
【００３９】
本明細書で記載した式の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または経皮、経口、舌下、鼻腔内、経粘膜または吸入投与できる。一般に、用量は、特定の化合物および特定の障害の要求に従って、４〜１２０時間ごと（例えば、約６、８、１２、２４、４８または７２時間ごと）に、約０．００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、例えば、０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、または０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの間の範囲である。いくつかの好ましい実施形態では、これらの化合物は、悪液質（例えば、癌の悪液質）、胃不全麻痺、イレウスまたはリポジストロフィ（例えば、ＨＩＶリポジストロフィ）の治療で投与される場合、鼻腔内または皮下的に、送達される。
【００４０】
さらに、本明細書で記載した化合物は、徐放剤形としての処方に、よく適している。これらの処方は、活性成分のみを放出するか、あるいは、好ましくは、可能な限り、一定時間にわたって、腸管の特定の部分において放出するように、構成できる。このような処方は、高分子物質またはワックスから製造され得る被覆、エンベロープ、または保護マトリックスを含む。
【００４１】
典型的には、本明細書で記載した薬学的組成物は、１日あたり、約１回〜約６回投与され、例えば、これらの化合物は、食事の約１〜約４時間（例えば、１、２、３または４時間）前に、投与できる。あるいは、これらの化合物は、連続注入として、投与できる。このような投与は、長期的または短期的な治療法として、使用できる。単一剤形を製造するためにキャリア物質と配合され得る活性成分の量は、治療する被験体および特定の投与様式に依存して、変わる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。あるいは、このような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【００４２】
上で列挙した用量よりも少ない用量または多い用量が必要な場合がある。任意の特定の患者に対する特定の投薬量および治療レジメンは、種々の要因に依存しており、これらには、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、常食、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、疾患、病態または症状の重症度および経過、疾患、病態または症状に対する患者の気質、および治療する医師の判断に依存している。
【００４３】
本明細書中の方法は、治療または予防効果を達成する（例えば、術後イレウスを予防するかその症状を軽くする）のに有効な量の化合物または化合物組成物の投与を包含でき、いくつかの場合には、この化合物は、外科的処置の前、処置の最中または処置後に、例えば、外科的処置の前後の１２、２４または４８時間以内に、投与される。この化合物は、いくつかの場合には、予防的効果を与えることができ、また、術後障害（例えば、術後イレウス）の発症率を下げるかその重症度を軽くでき、この化合物が急性障害を治療するために投与される場合、その投薬レジメンは、一般に、その障害の長さにわたる。例えば、患者が術後イレウスを治療する場合、この化合物は、外科的処置に続いて、約２４時間〜約４日間にわたって、投与できる。上記のように、いくつかの場合には、この化合物はまた、外科的処置の前に投与でき、患者に対して、予防的な利点がある。
【００４４】
いくつかの場合では、これらの化合物は、手術または化学療法の前に体重不足である患者に対して、特に有益であり得る。従って、手術前に神経伝達物質（例えば、ＧＨ）の産生または放出を誘発する化合物の投与はまた、外科的処置に対する患者の許容度およびそれからの回復を改善できる。
【００４５】
いくつかの場合には、この化合物は、慢性的な障害（例えば、糖尿病性胃不全麻痺）の治療において、投与される。この化合物は、例えば、グレリンの食前上昇に似せた投薬量および処方を使用して、投与できる。例えば、患者は、食事前、例えば、食事の約３時間〜約５分間前（例えば、約２．５時間、２時間、約１．５時間、１時間、４５分間、３０分間、１５分間前など）に、ＧＨの産生または分泌を誘発する化合物が投与できる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、これらの化合物は、他の治療化合物と共に、投与できる。例えば、ＨＩＶリポジストロフィの場合、この化合物は、ＨＩＶ治療レジメンの一部として、共に投与できる。いくつかの場合には、これらの化合物は、１種またはそれ以上の治療化合物（例えば、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤など）と共に、処方できる。他の場合には、これらの化合物は、別個に、処方できる。いくつかの場合には、これらの化合物は、例えば、ＬＤＬまたはＶＬＤＬが高い患者において、１種またはそれ以上の脂質低下剤と配合できる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、これらの化合物は、腸吸収に対して胃吸収を高めるために、処方および／または投与される。例えば、悪液質に罹っている患者には、腸吸収と対比して胃吸収を高める化合物を投与できる。いくつかの実施形態では、投与経路および／または投薬レジメンはまた、胃吸収および腸吸収に影響を与え得る。いくつかの場合には、これらの化合物は、１種またはそれ以上の食欲刺激薬と共に、投与できる。
【００４８】
患者の状態が改善されるとすぐに、もし必要なら、本明細書で記載した化合物、組成物または配合の維持用量が投与され得る。引き続いて、投与の用量または頻度あるいはそれらの両方は、症状の関数として、改善された状態が維持されるレベルまで、減らされ得る。しかしながら、患者は、症状が再発すると、長期的なベースで、断続的な治療を必要とする場合がある。
【００４９】
薬学的組成物は、本明細書で記載した式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有し得る。いくつかの場合には、これらの組成物は、追加治療薬（例えば、ｍｕオピオイドレセプターアンタゴニストまたは本明細書で記載した他の治療薬）を含有できる。別の組成物は、本明細書で記載または言及した化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する。これらの組成物は、例えば、本明細書中で描写した１種またはそれ以上の化合物と、１種またはそれ以上のキャリアと、必要に応じて、本明細書中で描写した１種またはそれ以上の追加治療化合物とを配合することにより、製造できる。
【００５０】
別の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、他の成長ホルモン分泌促進物質、例えば、米国特許第４，４１１，８９０号および公報ＷＯ  ８９／０７１１０、ＷＯ  ８９／０７１１１で記載されているような成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１、およびＷＯ  ９３／０４０８１で記載されているようなＢ−ＨＴ９２０だけでなくヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）およびＧＨＲＰ−２、あるいは成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、これはまた、ＧＲＦと命名されている）およびその類似物または成長ホルモンおよびその類似物あるいはソマトメジン（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２またはａ−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、クロニジンまたはセロトニン５ＨＴＩＤアゴニスト（例えば、スミトリプタン（ｓｕｍｉｔｒｉｐｔａｎ）））あるいはソマトスタチンまたはその放出を阻害する薬剤（例えば、フィゾスチグミンまたはピリドスチグミン）を含めて）と組み合わせて、投与できる。いくつかの実施形態では、これらの化合物は、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子類似物、ＩＧＦ−１、またはＩＧＦ−２と併用され得る。
【００５１】
本明細書で記載した組成物が、本明細書で記載または言及した化合物と、１種またはそれ以上の追加治療薬または予防薬との組み合わせを含有するとき、この化合物と追加化合物の両方は、単独療法レジメンで通常投与される投薬量の約１〜１００％の間、さらに好ましくは、約５〜９５％の間の投薬レベルで、存在すべきである。さらに、本明細書で記載または言及した複数の化合物の組み合わせもまた、想定される。上述のように、これらの追加化合物は、複数の投薬レジメンの一部として、本明細書で記載した化合物から別々に、投与され得る。あるいは、これらの化合物は、単一剤形の一部であり得、単一組成物中で本明細書で記載した化合物と共に混合され得る。
【００５２】
「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」との用語は、本明細書で記載した化合物と共に、患者に投与され得るキャリアまたはアジュバントであって、それらの薬理学的な活性を破壊しないものであって、その化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与したときに、非毒性であるものを意味する。
【００５３】
本明細書で記載した薬学的組成物で使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよび媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）（ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート医薬剤形で使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓまたは他の類似の重合体送達マトリックス）、血清タンパク質（ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン）、リン酸二ナトリウム水素、リン酸カリウム水素、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂肪が挙げられるが、これらに限定されない。シクロデキストリン（例えば、α−、β−およびγ−シクロデキストリン）もまた、有利には、本明細書で記載した式の化合物の送達を高めるのに、使用され得る。
【００５４】
いくつかの場合には、この処方のｐＨは、処方された化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に受容可能な塩、塩基または緩衝液で調整され得縷々
（化合物１および関連化合物）
一実施形態では、この化合物は、表１の化合物１または関連化合物である。例えば、この化合物は、スピロピペリジン、すなわち、以下の構造式ＩおよびＩＩの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および個々のジアステレオマーである：
【００５５】
【化６】
2008510706.tif 000007
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＣ１〜Ｃ５アルキル−Ｋ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリール（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）−Ｋ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ５アルキル）−Ｋ−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）であり、ここで、Ｋは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＲ２＝ＣＲ２または−Ｃ≡Ｃ−であり、ここで、アリール基は、以下で定義されており、そしてＲ２およびアルキル基は、１個〜５個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ２ａ、１個〜３個のＯＲ２ａまたはＣ（Ｏ）ＯＲ２ａでさらに置換され得、そしてアリール基は、フェニル、フェノキシ、ハロフェニル、１個〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル、１個〜３個のハロゲン、１個〜２個のＯＲ２、メチレンジオキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、１個〜２個のＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトロ、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２アリールまたはＮ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２でさらに置換され得る；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基は、１個の原子上に存在している場合、必要に応じて、結合して、Ｃ３〜Ｃ８環状環を形成し得、この環は、酸素、イオウまたはＮＲ２ａを含む；Ｒ２ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ２、シアノ、ＯＣＦ３、メチレンジオキシ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ、ＣＦ３またはＣ（Ｏ）ＯＲ２であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、オルト配置である場合、結合して、Ｃ５〜Ｃ８脂肪環または芳香環を形成でき、この環は、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を含み、このヘテロ原子は、酸素、イオウまたは窒素から選択される；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、これらの置換基は、１個〜５個のハロ、１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個のＣ１〜Ｃ１０アルカノイルオキシ、１個〜３個のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２−フリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり得る；あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｒＬａ（ＣＨ２）ｓ−を形成でき、ここで、Ｌａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ（Ｒ２）であり、ｒおよびｓは、別個に、１〜３であり、そしてＲ２は、上で定義したとおりである；Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである；Ａは、以下である：
【００５６】
【化７】
2008510706.tif 000008
ここで、ｘおよびｙは、別個に、０〜３である；Ｚは、Ｎ−Ｒ２またはＯである；Ｒ７およびＲ７ａは、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、これらの置換基は、イミダゾリル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）である；あるいはＲ７およびＲ７ａは、別個に、Ｒ４基およびＲ５基の一方または両方と結合して、末端窒素とＲ７基またはＲ７ａ基のアルキル部分との間でアルキレン架橋を形成でき、ここで、この架橋は、１個〜５個の炭素原子を含有する；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＦの１個または２個が、必要に応じて、欠けており得、５員、６員または７員環を形成し得るように、別個に、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ１０）、またはＣ＝Ｏである；あるいはＢとＤまたはＤとＥは、一緒になって、ＣＲ８＝Ｒ１０であり、ここで、ＣＲ８＝Ｒ１０は、ベンゾ縮合を含み得、ここで、Ｒ８およびＲ１０エチレン単位は、連結されて、フェニル環を形成する；Ｒ８およびＲ１０は、別個に、水素、Ｒ２、（ＣＨ２）ｑアリール、（ＣＨ２）ｑＯ（Ｒ２）、（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｔアリール、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔアリール、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（ＣＨ２）ｔアリール、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔアリール、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ２、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔアリール、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（ＣＨ２）ｔアリール、（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ２）（Ｒ２）、（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ２）（Ｒ９）、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｔアリール、（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｎ（Ｒ２）（ＣＨ２）ｔアリール、（ＣＨ２）ｑ（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｔアリール、（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔアリール、（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｔアリール、（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨ−Ｃ≡Ｎであり、そして（ＣＨ２）ｔは、１個〜２個のＣ１〜４アルキルで置換され得、そしてＲ２基、（ＣＨ２）ｑ基およびアリール基は、必要に応じて、１個〜５個のハロゲン、１個〜３０個のＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔアリール、１個〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ａ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ａ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ａ）、１個〜２個のＣＦ３、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換され得る；Ｒ９は、Ｒ２、（ＣＨ２）ｑアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（ＣＨ２）ｔアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔアリール、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）（ＣＨ２）ｔアリール、ＳＯ２Ｒ２またはＳＯ２（ＣＨ２）ｔアリールであり、そして（ＣＨ２）ｔは、１個〜２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換され得、そしてＲ２基、（ＣＨ２）ｑ基およびアリール基は、必要に応じて、１個〜５個のハロゲン、１個〜３個のＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔアリール、１個〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ａ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ａ）、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２ａ、Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ａ）または１個〜２個のＣＦ３で置換され得る；ｍは、０〜２である；ｎは、１または２である；ｑは、０〜３である；ｔは、０〜３である；そしてＧ、Ｈ、ＩおよびＪは、少なくとも１個がヘテロ原子であるように、炭素原子、窒素原子、イオウ原子または酸素原子であり、そしてＧ、Ｈ、ＩまたはＪの１個は、必要に応じて、欠けており得、５員〜６員複素芳香環が得られる。
【００５７】
代表的な化合物には、以下が挙げられる：Ｎ−［１（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（ＲＳ）−［（２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（ＲＳ）−［（２，３−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（ＲＳ）−［（２，３−ジヒドロ−３（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロ−６−フルオロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロ−３（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（２’，６’−ジフルオロフェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（ＲＳ）−［（２，３−ジヒドロ−３（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−フェニルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロ−３−（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−３−シクロヘキシルプロピル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４−フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；Ｎ−［１（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロ−３（ＲＳ）−ヒドロキシスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−４−フェニルブチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸；１’［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（Ｒ）−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（Ｓ）−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（Ｒ）−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−ｌ、４ｌ−ピペリジン］−３（Ｓ）−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（５−フルオロインドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４−ピペリジン］−３−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（５−フルオロインドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４−ピペリジン］−３（Ｒ）−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（５−フルオロインドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（Ｓ）−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（５−フルオロインドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（５−フルオロインドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（Ｒ）−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（５−フルオロインドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（Ｓ）−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（フェニルメトキシ）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（フェニルメトキシ）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（２，６−ジフルオロフェニルメトキシ）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（２，６−ジフルオロフェニルメトキシ）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（５−フルオロインドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−６−フルオロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（５−フルオロインドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−６−フルオロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−プロパン酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−プロピオン酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（Ｓ）−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（Ｒ）−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（Ｓ）−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（Ｒ）−酢酸エチルエステル；Ｎ−エチル−１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−アセトアミド；Ｎ−エチル−１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３（Ｓ）−アセトアミド；Ｎ−エチル−１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−アセトアミド；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロ−６−フルオロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル−２，３−ジヒドロ−６−フルオロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ
）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−プロパン酸；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−５−フェニル−１−オキソペンチル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−プロパン酸エチルエステル；１’−［２（Ｒ）−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−（インドール−３−イル）−１−オキソプロピル］−２，３−ジヒドロ−６−フルオロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４’−ピペリジン］−３−酢酸；ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および個々のジアステレオマー（特定されていない場合）。
【００５８】
（化合物２および関連化合物）
一実施形態では、この化合物は、表１の化合物２または関連化合物である。化合物２に関連化合物には、式ＩＩＩ［１］のオキシンドール誘導体、またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【００５９】
【化８】
2008510706.tif 000009
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、そして各々は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、必要に応じて置換したアミノ、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、必要に応じて置換したスルファモイル、必要に応じて置換したカルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはアルカノイルアミノであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全ては、同時には水素にならない；
Ｒ５は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである；Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−である；Ｗ１およびＷ２の一方は、水素、アルキルまたは−Ｙ−ＣＯＮ（Ｒ１０）Ｒ１１である；Ｗ１およびＷ２の他方は、
【００６０】
【化９】
2008510706.tif 000010
である；ｎは、１、２または３である；ｍは、０、１、２または３である；Ｙは、単結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである；
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、そして各々は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルである；あるいはＲ６およびＲ７は、隣接窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した飽和複素環を形成する；
Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、そして各々は、別個に、水素または必要に応じて置換したアルキル；あるいはＲ８およびＲ９は、隣接炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルカンまたは必要に応じて置換した飽和複素環を形成する；
Ｒ８およびＲ６は、一緒になって、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンを形成し得、この場合、Ｒ７は、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルであり、そしてＲ９は、水素または必要に応じて置換したアルキルである；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、そして各々は、別個に、水素またはアルキルである；あるいはＲ１０およびＲ１１は、隣接窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した飽和複素環を形成する。
【００６１】
第二の例［２］は、［１］に従ったオキシンドール誘導体、またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ハロゲンで必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したカルバモイル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全ては、同時には水素にならない。
【００６２】
第三の例［３］は、［１］に従ったオキシンドール誘導体、またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、トリフルオロメチル、カルバモイル、ハロゲン、４−カルバモイル−１−ブチニル、４−アルキルカルバモイル−１−ブチニル、４−ジアルキルカルバモイル−１−ブチニル、４−モルホリノカルボニル−１−ブチリル、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｋ−Ｑ（ここで、ｋは、１または２である；Ｑは、ヒドロキシ、アルキルスルホニル、アルカノイルアミノ、アルキルウレイド、２−オキソ−１−イミダゾリジニルまたは２−オキソ−１，３−オキサゾリン−３−イルである）であるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の全ては、同時には水素にならない。
【００６３】
第四の例［４］は、［３］に従ったオキシンドール誘導体、またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ２およびＲ４の両方は、水素である。
【００６４】
第五の例［５］は、［１］に従ったオキシンドール誘導体、またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ２およびＲ４の両方は、水素である；Ｒ１は、トリフルオロメチル、塩素または臭素である；そしてＲ３は、カルバモイル、ハロゲン、４−カルバモイル−１−ブチニル、４−アルキルカルバモイル−１−ブチニル、４−ジアルキルカルバモイル−１−ブチニル、４−モルホリノカルボニル−１−ブチニル、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｋ−Ｑ（ここで、ｋおよびＱは、上で定義したとおりである）である。
【００６５】
第六の例［６］は、［１］に従ったオキシンドール誘導体、またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ２およびＲ４の両方は、水素である；Ｒ１は、トリフルオロメチル、塩素または臭素である；そしてＲ３は、カルバモイルである。オキシンドール誘導体の光学異性体を使用することも可能であり、そのＣ−３位置での立体配置は、（＋）−１−ジエチルアミノエチル−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−（２−クロロフェニル）オキシンドール、またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩のものに等しい。
【００６６】
オキシンドール誘導体の具体例には、以下が挙げられる：オキシンドール誘導体の特に好ましい例には、以下がある：１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−３−ピリジル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−３−チエニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（５−インドール）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−［３−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１−プロピニル］−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１−ブチニル］−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−［４−ジメチルカルバモイル−１−ブチニル］−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−［５−ジメチルカルバモイル−１−ペンチニル］−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−ジメチルカルバモイルエチニル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイルエチニル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−（２−カルバモイルエテニル）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−（２−カルバモイルエチル）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−（４−アミノ−１−ブチニル）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−（４−アセトアミノ−１−ブチニル）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−（５−カルボキシ−１−ペンチニル）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−スルファモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−メチルスルファモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−ジメチルスルファモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−（４−スルファモイル−１−ブチニル）−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（ｌ−ナフチル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−７−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−メトキシ−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−フルオロ−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−シアノ−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−ヒドロキシ−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−５−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−５−クロロ−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−５−クロロ−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−（２−ピペリジニル）エチル−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−（２−ピロリジニル）エチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−（Ｎ−メチル−２−ピロリジニル）エチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ピペリジニルメチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（３−アミノブチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（４−ジメチルアミノ−３，３−ジメチルブチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２，３−ジクロロフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）オキシンドール、１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）オキシンドール、および１−（２−ジエチルアミノエチル）−４−トリフルオロメチル−６−カルバモイル−３−ヒドロキシ−３−（２，３，４−トリクロロフェニル）オキシンドール。
【００６７】
（化合物３および関連化合物）
一実施形態では、この化合物は、表１の化合物３または関連化合物である。化合物３に関連した代表的な化合物には、以下が挙げられる：３−アミノメチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｅ，４Ｓ）−４−カルバモイル−５−（２−ナフチル）−１−（２−ナフチル）メチルペンタ−２−エニル）ベンズアミド；ピペリジン−４−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｅ，４Ｓ）−４−カルバモイル−５−（２−ナフチル）−１−（２−ナフチル）メチルペンタ−２−エニル）アミド；Ｎ−（（１Ｒ）−１−（（１Ｒ）−１−（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチルカルバモイル）−２−フェニルエトキシ）メチル−２−（２−ナフチル）エチル）−３−アミノメチルベンズアミド；Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−１−（（２−ナフチル）メチル）−２−オキソ−５−フェニルペンチル）−３−アミノメチルベンズアミド；Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（（２−ナフチル）メチル）−５−フェニルペンチル）−３−アミノメチルベンズアミド：ピペリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル）カルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（２−ナフチル）メチル）−５−フェニルペンチル）アミド；５−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（２−ナフチル）−２−（ピペリジン−４−カルボニルアミノ）ピロピオニル）アミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル；５−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−（３−アミノメチルベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−（２−ナフチル）エチル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル；５−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−（２Ｒ）−２−（３−アミノメチルベンゾイルアミノ）−３−（２−ナフチル）プロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ）−２−フェニルエチル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸アミド。追加例には、以下が挙げられる：
【００６８】
【化１０】
2008510706.tif 000011
。
【００６９】
（化合物４および化合物５ならびに関連化合物）
一実施形態では、この化合物は、表１の化合物４または５あるいは関連化合物である。化合物４および５に関連した代表的な化合物には、次式の化合物、該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物および光学異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグが挙げられる：
【００７０】
【化１１】
2008510706.tif 000012
一般に、ｅは、０または１である；ｎおよびｗは、それぞれ別個に、０、１または２であるが、但し、ｗおよびｎは、両方共に同時に０にはなり得ない；Ｙは、酸素またはイオウである；Ｒ１は、水素、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）ＳＯ２−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）ＳＯ２Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｘ６、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｘ６、−ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｘ６）ＳＯ２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍＸ６、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−Ａ１または−（ＣＨ２）ｑ−Ｙ１−（ＣＨ２）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである；ここで、Ｒ１の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルあるいは１個、２個または３個フルオロで置換されている；Ｙ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ６−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ）Ｘ６−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）−または−ＯＣ（Ｏ）−である；ｑは、０、１、２、３または４である；ｔは、０、１、２または３である；該（ＣＨ２）ｑ基および（ＣＨ２）ｔ基は、それぞれ、必要に応じて、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１個、２個または３個のフルオロ、あるいは１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換され得る；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａ１またはＡ１である；ここで、Ｒ２の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ１、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、ＣＦ３、ＣＮあるいは１個、２個または３個のハロゲンで置換されている；
Ｒ３は、Ａ１、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ａ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ０〜Ｃ５）アルキル−Ａ１または−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｘ１−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである；ここで、Ｒ３の定義におけるアルキル基は、必要に応じて、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１個、２個、３個、４個または５個のハロゲン、あるいは１個、２個または３個のＯＸ３で置換されている；Ｘ１は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＸ２＝ＣＸ２−、−Ｎ（Ｘ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）−または−Ｃ≡Ｃ−である；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであるか、あるいはＲ４は、Ｒ３およびそれらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、部分飽和または完全飽和４員〜８員環（これは、１個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される）を形成するか、あるいは二環式環系（これは、部分飽和または完全飽和５員または６員環からなり、部分飽和、完全不飽和または完全飽和５員または６員環（これは、必要に応じて、１個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される）に縮合されている）である；Ｘ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、あるいはＸ４は、Ｒ４およびＸ４が結合する窒素原子ならびにＲ４が結合する炭素原子と一緒になって、５員〜７員環を形成する；
Ｒ６は、結合または以下である：
【００７１】
【化１２】
2008510706.tif 000013
ここで、ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３である；Ｘ５およびＸ５ａは、それぞれ別個に、水素、トリフルオロメチル、Ａ１および必要に応じて置換した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；Ｘ５およびＸ５ａの定義における必要に応じて置換した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、必要に応じて、置換基で置換されており、この置換基は、Ａ１、ＯＸ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ２、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ２）（Ｘ２）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ２）（Ｘ２）からなる群から選択される；あるいは炭素を持つＸ５またはＸ５ａは、窒素原子を持つＲ７およびＲ８と共に、１個または２個のアルキレン架橋を形成し、ここで、各アルキレン架橋は、１個〜５個の炭素原子を含有するが、但し、１個のアルキレン架橋が形成されるとき、Ｘ５またはＸ５ａ（しかし、両方ではない）は、炭素原子上にあり得、そしてＲ７またはＲ８（しかし、両方ではない）は、窒素原子上にあり得、さらに、但し、２個のアルキレン架橋が形成されるとき、Ｘ５およびＸ５ａは、炭素原子上にはあり得ず、そしてＲ７およびＲ８は、窒素原子上にはあり得ない；あるいは、Ｘ５は、Ｘ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和３員〜７員環、または部分飽和または完全飽和４員〜８員環（これは、１個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される）を形成する；あるいはＸ５は、Ｘ５ａおよびそれらが結合する炭素原子と一緒になって、二環式環系（これは、部分飽和または完全飽和５員または６員環（これは、必要に応じて、１個または２個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される）からなり、部分飽和、完全飽和または完全不飽和５員または６員環（これは、必要に応じて、１個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される）に縮合すされている）を形成する；Ｚ１は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ２であるが、但し、ａおよびｂが、両方共に、０であるとき、Ｚ１は、Ｎ−Ｘ２またはＯではない；Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素または必要に応じて置換した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；ここで、Ｒ７およびＲ８の定義における必要に応じて置換した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、必要に応じて、別個に、Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個〜５個のハロゲン、１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは１個〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されている；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ−（ＣＨ２）ｒ−を形成できる；ここで、Ｌは、Ｃ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ（Ｘ２）である；各存在についてのＡ１は、別個に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、フェニル、あるいは部分飽和、完全飽和または完全不飽和４員〜８員環（これは、必要に応じて、１個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される）、二環式環系（これは、部分飽和、完全不飽和または完全飽和５員または６員環（これは、必要に応じて、１個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される）からなり、部分飽和、完全飽和または完全不飽和５員または６員環（これは、必要に応じて、１個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される）に縮合されている）である；各存在についてのＡ１は、別個に、必要に応じて、１個または必要に応じて両方の環（もしＡ１が二環式環系であるなら）において、３個までの置換基で置換されており、各置換基は、別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＯＸ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ６、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）Ｃ（Ｏ）（Ｘ６）、−ＳＯ２Ｎ（Ｘ６）（Ｘ６）、−Ｎ（Ｘ６）ＳＯ２−フェニル、−Ｎ（Ｘ６）ＳＯ２Ｘ６、−ＣＯＮＸ１１Ｘ１２、−ＳＯ２ＮＸ１１Ｘ１２、−ＮＸ６ＳＯ２Ｘ１２、−ＮＸ６ＣＯＮＸ１１イミダゾリル、チアゾリルまたはテトラゾリルからなる群から選択されるが、但し、もしＡ１が、必要に応じて、メチレンジオキシで置換されているなら、それは、１個のメチレンジオキシで置換され得るにすぎない；ここで、Ｘ１１は、水素または必要に応じて置換した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；Ｘ１１の定義における必要に応じて置換した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、必要に応じて、別個に、フェニル、フェノキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、１個〜５個のハロゲン、１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルオキシあるいは１個〜３個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換されている；Ｘ１２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであるが、但し、Ｘ１２が水素ではないとき、Ｘ１２は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されてあり、この置換基は、別個に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群から選択される；あるいはＸ１１およびＸ１２は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ１−（ＣＨ２）ｒ−を形成する；Ｌ１は、Ｃ（Ｘ２）（Ｘ２）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＮ（Ｘ２）である；各存在についてのｒは、別個に、１、２または３である；各存在についてのＸ２は、別個に、水素、必要に応じて置換した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または必要に応じて置換した（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、ここで、Ｘ２の定義における必要に応じて置換した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび必要に応じて置換した（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、必要に応じて、別個に、−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ３、１個〜５個のハロゲン、あるいは１個〜３個のＯＸ３で置換されている；各存在についてのＸ３は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；Ｘ６は、別個に、水素、必要に応じて置換した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ハロゲン化アルキル、必要に応じて置換した（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−ハロゲン化シクロアルキルであり、ここで、Ｘ６の定義における必要に応じて置換した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび必要に応じて置換した（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、必要に応じて、別個に、１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシレート（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエステル、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されている；または１個の原子上に２個のＸ６基が存在し、そして両方のＸ６が、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるとき、これらの２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、必要に応じて、２個のＸ６基が結合する原子と一緒になって結合され得、４員〜９員環（これは、必要に応じて、酸素、イオウまたはＮＸ７を有する）を形成する；Ｘ７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、これは、必要に応じて、ヒドロキシルで置換されている；そして各存在についてのｍは、別個に、０、１または２である；但し：Ｘ６およびＸ１２は、Ｃ（Ｏ）Ｘ６、Ｃ（Ｏ）Ｘ１２、ＳＯ２Ｘ６またはＳＯ２Ｘ１２の形状で、Ｃ（Ｏ）またはＳ２に結合するとき、水素ではあり得ない；そしてＲ６が結合であるとき、Ｌは、Ｎ（Ｘ２）であり、そして−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ−（ＣＨ２）ｒ−の定義における各ｒは、別個に、２または３である。
【００７２】
（化合物６および関連化合物）
一実施形態では、この化合物は、表１の化合物６または関連化合物（例えば、式ＩＶの化合物）、あるいは薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物である：
【００７３】
【化１３】
2008510706.tif 000014
ここで：Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アルカノイルである；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、別個に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、アミノ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
ＲａおよびＲｂは、それぞれ、水素、または一緒になって、オキソ基を形成する；ＲｃおよびＲｄは、それぞれ、水素、または一緒になって、オキソ基を形成する；Ｚは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデリルである；そしてＸは、
【００７４】
【化１４】
2008510706.tif 000015
Ｎ−Ｒ７、ＣＨ−ＮＲ８Ｒ９、またはＣＨ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、別個に、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
【００７５】
（化合物７〜１２および関連化合物）
一実施形態では、この化合物は、表１の化合物７、８、９、１０、１１または１２、あるいは式Ｖの構造式を有する複素環芳香族化合物である：
【００７６】
【化１５】
2008510706.tif 000016
ここで、Ｘａは、２個〜４個の縮合またはスピロシクロアルキル、複素環、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、該環の１個またはそれ以上は、必要に応じて、ＲａおよびＲｂからなる群から選択される１個〜５個の置換基で置換され得る；
Ｒ１は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される置換または非置換官能基である；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される置換または非置換官能基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、３員〜８員シクロアルキルまたは複素環を形成できるか、あるいはＲ３およびＲ４の１個またはそれ以上は、ＹおよびＺの１個またはそれ以上と一緒になって、単環式または二環式シクロアルキルまたは複素環を形成できる；
Ｒ１’は、置換または非置換官能基であり、これは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｙは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から選択される連結基であり、該連結基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の官能基で置換され得、これらの置換基は、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５’および−ＮＲ５Ｒ５’からなる群から選択される；
各存在についてのＲ５およびＲ５’は、それぞれ別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択され、ここで、各存在についてのＲ５およびＲ５’は、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲｂで置換され得る；
各存在についてのＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、カルボニル、−ＣＮ、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ５Ｒ５’、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ６’、−（ＣＨ２）ｍＲ８およびＲ９からなる群から選択される；
各存在についてのＲ６およびＲ６’は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各存在についてのＲ６およびＲ６’は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換され得、これらの置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、−ＣＮ、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５’、−ＳＯＲ７、−ＣＯＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択されるか、あるいはＲ６およびＲ６’は、一緒になって、環化でき、−（ＣＨ２）ｑＸ（ＣＨ２）ｓ−を形成する；
各存在についてのＲ７は、別個に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ７は、必要に応じて、−（ＣＨ２）ｗＯＨで置換され得る；
Ｒ８は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’および−Ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ｒ９は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、−（ＣＨ２）ｐＣＮ、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ６）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６’、−（ＣＨ２）ｐＯＲ６、−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍＯＨ（ＣＨ２）ｐＳＯＲ６および−（ＣＨ２）ｐＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍＯＨからなる群から選択される；
Ｘは、−ＣＲ５Ｒ５’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ７−、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ５−および−ＮＲ５−からなる群から選択される；
Ｚは、窒素である；ｍは、１と６の間の整数である；ｎは、１〜６の整数である；ｐは、０〜５の整数である；ｗは、０と５の間の整数である；そしてｑおよびｓは、それぞれ別個に、１と３の間の整数であるが、但し、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６またはＲ６’は、カルボニル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６）またはスルホン基（例えば、−ＳＯ２Ｒ６）のいずれかに連結しているとき、水素ではあり得ない。
【００７７】
（処置）
本明細書に記載される化合物は、培養物中の細胞に（例えば、インビトロもしくはエキソビボで）、または被験体（例えば、インビボで）、種々の疾患（本明細書に記載される疾患を含む）を処置、予防、および／または診断するために投与され得る。
【００７８】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」または「処置」は、障害、障害の１以上の症状、または障害に対する素因を治す（ｃｕｒｅ）、治癒する（ｈｅａｌ）、緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）、軽減する（ｒｅｌｉｅｖｅ）、変化させる（ａｌｔｅｒ）、治療する（ｒｅｍｅｄｙ）、寛解する（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、改善する（ｉｍｐｒｏｖｅ）または影響を及ぼす（ａｆｆｅｃｔ）目的で（例えば、障害の少なくとも１つの症状を予防するため、または障害の少なくとも１つの症状の発症を遅延させるために）、被験体（例えば、患者）に対するある化合物の単独または第二の化合物と組み合わせての適用または投与、あるいは障害（例えば、本明細書に記載されるような障害）、障害の症状、または障害に対する素因を有する被験体（例えば、患者）に由来する単離された組織または細胞（例えば、細胞株）に対する化合物の適用または投与、と定義される。
【００７９】
障害を処置するのに有効な化合物の量は、細胞を処置すること、または障害を有する被験体を治す、緩和する、軽減するもしくは改善することにおける被験体に対する単回用量投与または複数回用量投与の際にそのような処置の非存在下で予期される以上に有効である化合物の量が言及される。有効量は、例えば、問題の障害の動物モデルを用いて見積もられ得る。
【００８０】
障害を予防するのに有効な化合物の量、または化合物の「予防的に有効な量」とは、障害または障害の症状の発症または再発の出現を予防または遅延させることにおける被験体に対する単回用量投与または複数回用量投与の際に有効な量を指す。
【００８１】
いくつかの例において、本明細書に記載される化合物は、イレウスの処置または予防に使用される。イレウス（例えば、麻痺性イレウス（ｐａｒａｌｙｔｉｃ  ｉｌｅｕｓまたはａｄｙｎａｍｉｃ  ｉｌｅｕｓ））は、腸壁の正常な収縮運動が一時的に存在しない。腸の閉塞と同様に、イレウスは、胃の内容物の通過を妨げる。機械的な閉塞とは異なるが、イレウスは、めったに破裂をもたらさない。イレウスは、一般に、腹部手術の２４時間後〜７２時間後に起こる。イレウスの症状が約７２時間よりも長く続く場合、これは麻痺性術後イレウスと称される。例示的な原因としては、腹部の内側の感染もしくは血餅、腸への血液供給を減少させるアテローム性動脈硬化症、または腸の動脈もしくは静脈の損傷が挙げられる。腸の外側の障害（例えば、腎不全または血中電解質の異常なレベル、低いカリウムレベルまたは高いカルシウムレベル）は、イレウスを引き起こし得る。イレウスの他の原因は、特定の薬物（特に、オピオイド鎮痛剤および抗コリン作用薬）の使用および甲状腺の機能低下である。イレウスの症状は、腹部鼓脹、吐気、嘔吐、食道逆流、重篤な便秘、食欲の喪失、および痙攣である。イレウスの例示的な動物モデルとしては、以下が挙げられる：術後イレウスのイヌモデル（例えば、Ｆｕｒｕｔａら（２００２）Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．２５（８）：１０６３−７１を参照のこと）および術後イレウスのラットモデル（例えば、Ｄｅ  Ｗｉｎｔｅｒら（１９９８）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４４（１）：７１−６）。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、追加の治療剤（例えば、ｍｕオピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、アルビモパンおよびメチルナルトレキサン）、モチリンレセプターアゴニスト（例えば、エリスロマイシン）ならびにＣＩＣ−２クロライドチャネル活性化因子（例えば、ルビプロストン））と組み合わせて投与され得る。
【００８２】
いくつかの例において、本明細書に記載される化合物は、胃不全麻痺の処置に使用される。胃不全麻痺（遅延型胃内容排出とも称される）は、胃がその内容物を腸に流すのが長すぎる障害である。これは、多くの場合、１型糖尿病または２型糖尿病を有する人に生じる。胃不全麻痺は、胃に通じる神経が損傷を受けるか働きを停止した場合に起こる。迷走神経は、消化管を通る食物の動きを制御する。迷走神経が損傷を受けた場合、胃および腸の筋肉は正常に働かず、食物の動きは遅くなるかまたは停止する。糖尿病は、血中グルコースレベが長期間にわたって高いままである場合に、迷走神経に損傷を与え得る。高い血中グルコースは、神経の化学的変化を引き起こし、神経に酸素および栄養を運搬する血管に損傷を与える。神経損傷に寄与し得る他の因子としては、手術、感染、および種々の薬物（例えば、オピオイド）が挙げられる。胃不全麻痺の症状としては、吐気、嘔吐、鼓脹、食欲の喪失、および体重減少が挙げられる。胃不全麻痺の例示的な動物モデルとしては、糖尿病性胃不全麻痺マウスモデル（例えば、Ｊａｍｅｓｒａ（２００４）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８７（３）：Ｇ６１２−９を参照のこと）および迷走神経切除動物（例えば、Ｏｕｙａｎｇ  Ｈ（２００４）Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ．４９（９）：１４１８−２４を参照のこと）が挙げられる。
【００８３】
一実施形態において、化合物（例えば、その特徴または適切な用量）は、例えば、胃の排出または胃不全麻痺を研究するために、インビボで腸の運動性を測定することによって評価される。これらの方法は、ａ）ＧＩ管を通る物質の通過時間、ｂ）腸から血液への物質の吸収、およびｃ）腸の電気的活動または収縮活動の測定の１以上を含み得る。
【００８４】
通過時間研究：これらの実験において、動物は、Ｇｉ管を通過する間に追跡され得る物質を与え／胃管により与えられる。そのような物質の例としては、以下が挙げられる：木炭、着色した食物、放射活性物質、キシロースまたはアセトアミノフェン。物質はＧＩ管に導入され、次いで、ＧＩ管が評価されて種々の時点でのＧＩに沿った物質の位置が決定される。各々の場合において、グレリンアゴニストが胃を通る物質の動きを促進することが予期される。木炭または着色した食物が使用され得る。木炭または色素で着色した食物のいずれかの位置は、視覚的に決定され得る。動物は物質を与えられ、異なる時点で屠殺される。次いで、種々のＧＩセグメント内の物質の位置および量が決定される。別のアッセイにおいて、動物は放射活性液体（例えば、テクネチウム−９９ｍを含むメチルセルロース）とともに経口投与される。実験操作後の種々の時点で動物は屠殺される。ＧＩ管が取り出され、解剖分割され（ｓｕｂｄｉｓｓｅｃｔ）そして種々の領域が放射能の存在についてアッセイされる。この方法は、ＧＩを通る物質の通過を決定する定量的な方法を提供する。
【００８５】
吸収研究：これらの研究において、動物は、物質を経口投与され、平均吸収時間（ＭＡＴ）が決定される。アセトアミノフェンおよびキシロースは、胃から吸収されず、それゆえ種々の時点で採取された血液サンプル中のそれらの存在は、胃が空であることを示す。
【００８６】
筋電／収縮活動の直接測定は、電気生理学およびマノメトリーを含む。電気生理学：記録電極が、ＧＩ管の平滑筋壁に直接挿入される。筋電位は、その領域の収縮活性を示す。活動電位もまた、ＧＩ管を補助する神経から記録され得、同様に領域活性の指標である。マノメトリー：特化されたマノメトリーカテーテルが、ＧＩ管の平滑筋壁に取り付けられ、収縮活性の記録のために圧力トランスデューサに接続される。グレリンアゴニストは、ＧＩ管の収縮活性を増大すると予期される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、胃不全麻痺を処置または予防するために、追加の治療剤（例えば、モチリンレセプターアゴニスト（例えば、エリスロマイシン）、およびドーパミンアンタゴニスト（例えば、メタクロプラミド））と組み合わせて投与され得る。
【００８８】
いくつかの例において、本明細書に記載される化合物は、悪液質の処置に使用される。悪液質は、慢性状態（例えば、嚢胞性線維症、脳性麻痺、癌、ＡＩＤＳ、うっ血性心不全、高齢の人々における成長障害、末期臓器不全、神経変性疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肝疾患、および慢性腎疾患）の結果として起こる、食欲不振、体重減少ならびに筋肉疲労および脂肪消耗によって特徴付けられる重篤な栄養失調の状態である。サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ１、ＩＬ６およびＴＧＦ−γ）の過剰生成は、この症候群の病因と関連している。悪液質の病因に関連する他の因子としては、ペプチド作用性回路（ｐｅｐｔｉｄｅｒｇｉｃ  ｃｉｒｃｕｉｔ）の機能不全および栄養素の吸収不良が挙げられ得る。悪液質は、有害な臨床転帰に繰り返し関連し、罹患率および死亡率が増加している。悪液質のいくつかの症状としては、身体の消耗の広範な出現、浅色、しわの寄った乾燥肌および精神の抑うつが挙げられ、これらは、慢性疾患（特に、癌）の臨床的徴候であり得る。数種の悪液質は、進行性の癌またはＡＩＤＳを有するほとんどの患者で生じる。悪液質における生理学的、代謝性、および行動性変化は、衰弱、疲労、抑うつ、倦怠、ならびに家族および友人の負担になることへの恐れに関する患者の不満に関連する。悪液質は、古典的には、慢性感染および悪性状態に関連しているが、これは、広範な外傷性傷害および敗血症後の患者、ならびに成長障害症候群を有する患者でも同定されている。
【００８９】
いくつかの例において、上記化合物は、悪液質の処置に有用な別の薬剤（例えば、コルチコステロイド、黄体ホルモン薬（例えば、メゲース）、食欲刺激薬（例えば、ドロナビノール）、運動促進剤（例えば、メトクロプラミド）、サイトカイン遮断薬（例えば、硫酸ヒドラジン、ペントキシフレン、サリドマイド、メラトニン、エイコサペンタエン酸およびＮＳＡＩＤＳ））とともに投与され得る。
【００９０】
いくつかの例において、本明細書に記載される化合物は、リポジストロフィの処置に使用される。リポジストロフィは、脂肪組織の複雑な障害であり、中心脂肪の増加および四肢の脂肪の萎縮を含み得る。リポジストロフィに関して２つの主なクラスが存在し、遺伝性リポジストロフィ（遺伝的に決定される）、および後天性リポジストロフィ（例えば、ＨＩＶ関連）である。リポジストロフィの例示的な動物モデルとしては、マウスモデル（例えば、Ｒｅｕｅら（２０００）Ｃｕｒｒ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ  Ｒｅｐ．２（５）：３９０−６）が挙げられる。
【００９１】
遺伝性リポジストロフィ（これは、非常にまれに（例えば、１０，０００人に１人未満に）生じる）の例としては、先天性全身性リポジストロフィ（ＣＧＬ）、家族性部分的リポジストロフィＤｕｎｎｉｇａｎ種（ＦＰＬＤ）、ＦＰＬ下顎骨肢端骨形成不全、コベリング、多発性対称性脂肪腫症（ＭＳＬ、マーデルング病）、ＳＨＯＲＴ症候群、および新生児早老性症候群（Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ−Ｒａｕｔｅｎｓｔｒａｕｃｈ症候群）が挙げられる。
【００９２】
一般に、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）におけるＨＩＶ患者のうちの約３０％〜約５０％が、リポジストロフィ障害のいくつかの形態を発症する。ＨＩＶ関連リポジストロフィは、一般にプロテアーゼインヒビターによる処置後のＨＩＶ陽性患者の顔および肢における皮下脂肪の損失を含む障害である。いくつかの例において、ＨＩＶリポジストロフィは、身体の種々の領域（大腿／脚、胸部、顔、腹部、および背部）において脂肪損失および脂肪蓄積の両方を含む。ＨＩＶ関連リポジストロフィ症候群を有する患者で観察される他の因子としては、上昇したトリグリセリドレベル、増大したＬＤＬコレステロールおよびＶＬＤＬコレステロール、低いＨＤＬコレステロールおよびインスリン抵抗性が挙げられる。一般に、プロテアーゼインヒビター（例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標）など）によるＨＩＶ処置は、ＨＩＶリポジストロフィの危険因子である。しかし、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、またはヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとプロテインキナーゼとの組み合わせもまたＨＩＶリポジストロフィの危険因子であることも決定されている。リポジストロフィ（例えば、ＨＩＶリポジストロフィ）に寄与し得る他の危険因子としては、年齢（例えば、高齢の患者はＨＩＶリポジストロフィを発症する傾向が強い）、性別（例えば、いくつかの例において、女性は男性よりもリポジストロフィを発症する可能性が強い）、家系、および食事療法の実践。
【００９３】
いくつかの例において、上記化合物は、例えば、ＨＩＶリポジストロフィまたは本明細書で記載される他の障害に対して、他の治療剤（例えば、麻薬、成長ホルモン、同化ステロイド、および／またはインスリン感作物質）との併用療法で使用され得る。組み合わせの成分は、一緒にまたは別々に投与され得る。
【００９４】
（典型的な患者）
いくつかの場合には、患者または被験体は、ＧＨの産生または放出を誘発する化合物を使用する治療が有益となる人かどうかについて、確認できる。例えば、被験体におけるグレリンおよび／またはＧＨの内生レベルが測定でき、治療の過程を決定するために評価できる。もし、患者が所定の標準（例えば、同じ年齢および性別の健康な人における内生グレリンまたはＧＨのレベル）よりも低いグレリンまたはＧＨレベルを有すると判定されたなら、その患者は、ＧＨの産生または放出を誘発する化合物を使用する治療に対して高い応答性を有する候補として、確認できる。グレリンまたはＧＨのようなホルモンの内生レベルは、治療または治療過程の前、最中または後で、モニターできる。
【００９５】
いくつかの場合には、高齢者被験体、例えば、少なくとも５５歳（例えば、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳、少なくとも７０歳、少なくとも７５歳、少なくとも８０歳、少なくとも８５歳、少なくとも９０歳、少なくとも９５歳、または少なくとも１００歳）は、いくつかの場合には、術後イレウスおよび悪液質に対して高い罹患率を有し得る。従って、このような患者は、ＧＨの産生または放出を誘発する化合物（例えば、表１で描写した化合物）を使用する治療について、確認できる。被験体の年齢を分析することに加えて、内生ＧＨレベルはまた、その被験体が、ＧＨの産生または分泌を誘発する化合物を使う治療から恩恵を受ける被験体かどうかをさらに確認するために、評価できる。
【００９６】
（キット）
本明細書で記載した化合物は、キットで、提供できる。このキットは、（ａ）本明細書で記載した化合物を含有する組成物、および、必要に応じて、（ｂ）情報資料を含む。この情報資料は、説明的、教授的、販売的、あるいは本明細書で記載した方法および／または本明細書で記載した方法のための本明細書で記載した化合物の使用に関する他の資料であり得る。
【００９７】
これらのキットの情報資料は、その形態で限定されない。一実施形態では、この情報資料は、化合物の生成、化合物の分子量、濃度、期限切れ日、バッチまたは生成場所などの情報を含み得る。一実施形態では、この情報資料は、本明細書で記載した障害を治療するための本明細書で記載した化合物の使用に関する。
【００９８】
一実施形態では、この情報資料は、（例えば、適当な用量、剤形、または投与様式（例えば、本明細書で記載した用量、剤形、または投与様式））で本明細書で記載した化合物を適当な様式で投与して本明細書で記載した方法を実行する使用説明書を含み得る。好ましい用量、剤形、または投与様式は、鼻腔内および皮下である。別の実施形態では、この情報資料は、化合物を適当な被験体（例えば、ヒト（例えば、本明細書で記載した障害に罹患しているかまたはその危険性があるヒト））に投与する使用説明書を含み得る。例えば、この資料は、本明細書で記載した化合物をこのようなヒトに投与する使用説明書を含み得る。
【００９９】
これらのキットの情報資料は、その形態で限定されない。多くの場合には、この情報資料（例えば、説明書）は、印刷物（例えば、印刷したテキスト、図および／または写真（例えば、ラベルまたは印刷したシート））で、提供される。しかしながら、この情報資料はまた、他のフォーマット（例えば、コンピューター読み取り可能資料、ビデオ記録、またはオーディオ記録）で、提供できる。別の実施形態では、このキットの情報資料は、連絡情報（例えば、住所、電子メールのアドレス、ウェブサイト、または電話番号であって、この場所で、このキットのユーザーは、本明細書で記載した化合物および／または本明細書で記載した方法でのその使用についての重要な情報を獲得できる）である。もちろん、この情報資料はまた、フォーマットの任意の組み合わせで、提供できる。
【０１００】
本明細書で記載または言及した化合物に加えて、このキットの組成物は、他の成分（例えば、溶媒または緩衝液、安定剤、防腐剤、および／または本明細書で記載した障害を治療するための第二の化合物）を含有できる。あるいは、これらの他の成分は、本明細書で記載した化合物とは異なる組成物または容器において、このキットに含有できる。このような実施形態では、このキットは、本明細書で記載した化合物と他の成分とを混合する使用説明書、または他の成分と共に化合物を使用する使用説明書を含み得る。
【０１０１】
この化合物は、任意の形態（例えば、液体、乾燥形態または凍結乾燥形態）で、提供できる。この化合物は、実質的に純粋および／または無菌であることが好ましい。この化合物が液体溶液で提供されるとき、この液体溶液は、好ましくは、水溶液であり、無菌水溶液が好ましい。この化合物が乾燥形態で提供されるとき、一般に、適当な溶媒を加えることにより、再構成される。その溶媒（例えば、滅菌水または緩衝液）は、必要に応じて、このキット内に提供される。
【０１０２】
このキットは、この化合物を含有する組成物のための１個またはそれ以上の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、このキットは、この組成物および情報資料のための別々の容器、仕切板または隔室を含む。例えば、この組成物は、ビン、バイアルまたは注射器に含有でき、この情報資料は、プラスチックスリーブまたはパケットに含有できる。他の実施形態では、このキットの別々の要素は、単一の仕切っていない容器内に含有される。例えば、この組成物は、ラベルの形状で情報資料を貼り付けたビン、バイアルまたは注射器に含有される。いくつかの実施形態では、このキットは、複数（例えば、一組）の個々の容器を含み、各々は、１個またはそれ以上の剤形（例えば、本明細書で記載した剤形）の本明細書で記載した化合物を含有する。例えば、このキットは、複数の注射器、アンプル、ホイルパケット、またはブリスターパックを含み、各々は、本明細書で記載した化合物の単一単位用量を含有する。これらのキットの容器は、気密、防水性（例えば、水分または蒸発の変化に不透過性である）、および／または耐光性（ｌｉｇｈｔ−ｔｉｇｈｔ）であり得る。
【０１０３】
このキットは、必要に応じて、この組成物の投与に適当な装置（例えば、注射器、吸入剤、ピペット、ピンセット、測定スプーン、点滴器（例えば、点眼器）、スワッブ（ｓｗａｂ）（例えば、綿棒または木棒））、あるいは任意のこのような送達装置を含む。好ましい実施形態では、この装置は、移植可能送達装置である。
【０１０４】
多数の本発明の実施形態が記述されている。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行い得ることが分かる。従って、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
2008510706.tif 000017
2008510706.tif 000018
2008510706.tif 000019