(57)【要約】【課題】医薬品有効成分は、長期間安定であることが重要であるが、賦形剤と配合されて安定でないことがあり、酸素の存在下で不安定となり、分解する場合もある。よって、酸素感受性APIなどを含有する安定な組成物、およびそれを提供する方法を提供するのが望ましいと思われる。【解決手段】本発明は、不安定な医薬品有効成分を有する安定な医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定な医薬組成物において、
薬学的に有効な量の、少なくとも1種類の医薬品有効成分、および、
安定化有効量のケイ化結晶セルロース、
を含む、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物において、
前記ケイ化結晶セルロースが、前記組成物の約0.1重量％から約99.5重量％の量で存在する、
組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物において、
前記ケイ化結晶セルロースが、前記組成物の約25重量％から約95重量％の量で存在する、
組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物において、
前記ケイ化結晶セルロースが、前記組成物の約50重量％から約85重量％の量で存在する、
組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物において、
前記少なくとも1種類の医薬品有効成分が、フェニレフリンを含む、
組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物において、
前記フェニレフリンが、約1ミリグラムから約60ミリグラムの量で存在する、
組成物。
【請求項７】
請求項５に記載の組成物において、
前記フェニレフリンが、約1ミリグラムから約15ミリグラムの量で存在する、
組成物。
【請求項８】
請求項５に記載の組成物において、
前記フェニレフリンが、約10ミリグラムの量で存在する、
組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物において、
前記少なくとも1種類の医薬品有効成分が、抗菌剤、非ステロイド抗炎症剤、疼痛緩和剤、充血除去剤、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、去痰剤、鎮痛剤、解熱剤、解熱剤およびそれらの配合物から成る群から選択される、
組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物において、
前記少なくとも1種類の医薬品有効成分が、アセトアミノフェン、フェニレフリン、デキストロメトルファン、ガイフェネシン、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、イブプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、クロルフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ロラタジン、エレトリプタン、ケトプロフェン、およびそれらの配合物から成る群から選択される、
組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の組成物において、
前記少なくとも1種類の医薬品有効成分が、アセトアミノフェン、フェニレフリン、デキストロメトルファン、ガイフェネシン、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、イブプロフェン、セチリジン、およびそれらの配合物から成る群から選択される、
組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の組成物において、
前記組成物が、固体剤形である、
組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物において、
前記剤形が、錠剤、カプセル、カプレット、フィルム、ウェハー、顆粒、粉末、ガム、または、口内の唾液で崩壊するチュアブル錠剤から成る群から選択される、
組成物。
【請求項１４】
少なくとも1種類の医薬品有効成分を安定化する方法において、
安定化有効量の前記ケイ化結晶セルロースを、薬学的に有効な量の前記少なくとも1種類の医薬品有効成分へ配合する段階、
を含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、
前記医薬品有効成分が、酸素感受性である、
方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法において、
前記医薬品有効成分が、フェニレフリンである、
方法。
【請求項１７】
請求項１４に記載の方法において、
前記配合物が、固体剤形で存在する、
方法。
【請求項１８】
方法において、
前記方法は、
少なくとも1種類の不安定な医薬品有効成分の安定化にケイ化結晶セルロースを使用する方法であり、
安定化有効量の前記ケイ化結晶セルロースを、薬学的に有効な量で存在する前記少なくとも1種類の医薬品有効成分に配合する段階、
を含む、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法において、
前記医薬品有効成分が、フェニレフリンである、
方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法において、
前記配合物が、固体剤形で存在する、
方法。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、不安定な医薬品有効成分を有する安定な医薬組成物に関する。
【０００２】
〔関連技術〕
医薬品有効成分(active pharmaceutical ingredient)(API)は、長期間安定であることが重要である。一般に、少なくとも2年間の保存期間が望ましい。不運なことに、APIは、しばしば、単独で、または、錠剤、カプセル、フィルムなどの剤形に使用される賦形剤と配合された状態では、安定でないことが多い。
【０００３】
多くのAPIは、酸素の存在下で不安定となり、分解する可能性がある。酸素感受性APIは、複数の異なる方法で安定化されることができる。例えば、製剤およびAPIは、不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素ガスのブランケット下で処理されることができるが、これは、特殊な製造条件を必要とし、製剤の製造コストを上昇させる。抗酸化剤が使用され、酸素感受性APIの安定化を助けることができる。有用な抗酸化剤は、重亜硫酸塩（bi-sulfite）およびアスコルビン酸（ascorbic acid）を含むが、一部の抗酸化剤の使用に安全性の問題が伴っている。特に、亜硫酸塩は、有害であることが確認されている。よって、抗酸化剤の使用は、安全性の問題上、望ましいことではなく、一般に、不活性条件下での鼻内スプレー溶液の調製よりもコストがかかる。従って、酸素感受性APIなどの不安定APIを含有する安定な組成物、および、このように安定な組成物を提供する方法を、提供するのが望ましいと思われる。
【０００４】
〔発明の概要〕
本発明の実施態様は、少なくとも1種類の薬学的に有効な量の医薬品有効成分、および、安定化有効量のケイ化結晶セルロース（silicified microcrystalline cellulose）を含む、安定な医薬組成物を提供する。本発明の別の実施態様は、少なくとも1種類の薬学的に有効な量の医薬品有効成分を含む安定な医薬組成物を提供するもので、少なくとも1種類の医薬品有効成分は、フェニレフリン（phenylephrine）、および、フェニレフリンを安定化するのに十分な安定化有効量のケイ化結晶セルロースを含む。本発明のさらなる実施態様は、少なくとも1種類の医薬品有効成分を安定化する方法であって、安定化有効量のケイ化結晶セルロースを、薬学的に有効な量で存在する少なくとも1種類の医薬品有効成分に配合する段階を含む方法を提供する。ある実施態様では、医薬品有効成分は、酸素感受性のために不安定である。
【０００５】
本発明の別の実施態様は、少なくとも1種類の不安定な医薬品有効成分の安定化にケイ化結晶セルロースを使用する方法であって、安定化有効量のケイ化結晶セルロースを、薬学的に有効な量で存在する少なくとも1種類の医薬品有効成分と配合する段階を含む方法を提供する。ある実施態様では、医薬品有効成分は、酸素感受性であり、フェニレフリンを含む。
【０００６】
〔発明の詳細な説明〕
ケイ化結晶セルロース(silicified microcrystalline cellulose)(SMCC)および結晶セルロースは、医薬調合物に、結合剤として、および／または、調合物の加工性を高める手段として使用されることができる、周知の賦形剤である。SMCCおよび結晶セルロースは、互いと配合して、または、交互に使用されることが多い。しかし、本発明は、SMCCと結晶セルロースとの間の、明白で驚くべき差を発見した。驚くべきことに、ケイ化結晶セルロースは、不安定な医薬品有効成分(API)を安定化できることが認められた。結晶セルロース、ラクトースなどの還元糖、リン酸二カルシウムなどを含めた他の代表的な結合剤は、このようなAPIを安定化せず、および／または、含量不均一性または加工性の問題を含む他の望ましくない特性を提供する。
【０００７】
ケイ化MCCは、結晶セルロースと、結晶セルロースの約0.1重量％〜約20重量％の二酸化ケイ素とを混合処理した微粒子凝集体であって、結晶セルロースと二酸化ケイ素とは、互いに強固な結合状態にあり、凝集体の二酸化ケイ素部分は、平均一次粒径に基づいて約1ナノメーター(nm)〜約100ミクロン(μm)の粒径を有する二酸化ケイ素から誘導される。「強固な結合（intimate association）」とは、二酸化ケイ素が、2つの成分の化学相互作用とは反対に、例えば微結晶粒子の部分コーティングなどの方法によって、結晶セルロース粒子と統合されていることを意味する。そのため、用語「強固な結合」とは、本説明の目的上、「統合される（integrated）」または「合体される（united）」と同義語であるとみなされる。混合処理粒子は、必ずしも均一または均質ではない。むしろ、例えば、500倍の走査電子顕微鏡で拡大すると、好ましいパーセンテージで添加された二酸化ケイ素は、「エッジコーティング剤（edge-coating）」である。好ましくは、二酸化ケイ素は、結晶セルロースに対して、ケイ化MCCの約0.5重量％〜約10重量％、最も好ましくは約1.25重量％〜約5重量％を構成する。さらに、二酸化ケイ素は、好ましくは、約5nm〜約40μm、最も好ましくは約5nm〜約50μmの粒径を有する。さらに、二酸化ケイ素は、好ましくは、約10 m2／g〜約500 m2／g、好ましくは約50 m2／g〜約500 m2／g、さらに好ましくは約175 m2／g〜約350 m2／gの表面積を有する。ケイ化MCCおよびその製造法は、米国特許第5,585,115号に記述されており、その全開示内容は、参照することによって本明細書に組み入れられている。ケイ化結晶セルロースは、プロソルブ（Prosolv (登録商標)）の商標で、ペンウェスト・ファーマシューティカルズ社（Penwest Pharmaceuticals, Inc．）から市販されている。プロソルブは、例えば、それぞれ、結晶セルロースに対して2重量％のコロイド二酸化ケイ素を含有する、プロソルブSMCC 50、プロソルブSMCC 90、およびプロソルブHD を含めて、多数の等級が入手できる。
【０００８】
SMCCは、全調合物の約0.1重量％〜約99.5％、約25重量％〜約95重量％、または約50重量％〜約85重量％の量で組成物中に存在することができる。
【０００９】
本発明のある実施態様は、APIとケイ化結晶セルロース(SMCC)とを有する安定調合物を提供する。本発明のある実施態様は、薬学的に有効な量の不安定APIと安定化有効量のケイ化結晶セルロース(SMCC)とを有する安定調合物を提供する。SMCCは、望ましくは、APIを安定化するのに十分な量である。APIは、感受性を含むがそれに限定されない様々な理由で不安定なことがある。例えば、湿気、熱、酸素、または組成物中の他の化合物への曝露によって分解が引き起こされる。別の実施態様は、酸素感受性APIとケイ化結晶セルロースを有する安定な調合物を提供する。酸素感受性APIは、酸素の存在下で不安定な医薬有効物質である。
【００１０】
用語「不安定な」は、室温で2年間保存すると10％以上分解するAPIを指し、「安定な」は、室温で2年間保存すると10％以上分解しないAPIを指す。API化合物の分解は、物理的、化学的、構造的、またはそれらの組合せであることができる。
【００１１】
本発明の実施態様のうちの数件において、酸素感受性APIの安定性は、APIをケイ化結晶セルロース(SMCC)と配合または混合することによって、増加および／または強化される。
【００１２】
酸素曝露によって分解される酸素感受性材料の一部の例は、塩または遊離塩基のいずれかとしてのアミン、硫化物、アリルアルコール、フェノールなどを含むが、それらに限定されない。しばしば、酸素感受性APIは、約1〜約10の範囲、さらに詳しくは約5〜約9の範囲のpKa値を有することができる。また、酸素感受性APIは、Ag／Ag+に対して約1300 mV未満、または、Ag／Ag+に対して1000 mV未満の酸化還元電位を有することができる。一部の具体的な酸素感受性APIの例は、フェニレフリン、シュードエフェドリン（pseudoephedrine）、チアガビン（tiagabine）、アシトレチン（acitretin）、レシナミン（rescinnamine）、ロバスタチン（lovastatin）、トレチノイン（tretinoin）、イソトレチノイン（isotretinoin）、シムバスタチン（simvastatin）、イベルメクチン（ivermectin）、ベラパミル（verapamil）、オキシブチニン（oxybutynin）、ヒドロキシウレア（hydroxyurea）、セレギリン（selegiline）、エステル化エストロジェン（esterified estrogens）、トラニルシプロミン（tranylcypromine）、カルバマゼピン（carbamazepine）、チクロピジン（ticlopidine）、メチイドパヒドロ（methyidopahydro）、クロロチアジド（chlorothiazide）、メチルドーパ（methyldopa）、ナプロキセン（naproxen）、アセトミノフェン（acetominophen）、エリスロマイシン（erythromycin）、ブプロピオン（ bupropion）、リファペンチン（rifapentine）、ペニシラミン（penicillamine）、メキシレチン（mexiletine）、ベラパミル（verapamil）、ジルチアゼム（diltiazem）、イブプロフェン（ibuprofen）、サイクロスポリン（cyclosporine）、サキナビール（saquinavir）、モルフィン（morphine）、セルトラリン（sertraline）、セチリジン（cetirizine）、N-[[2-メトキシ-5-(1-メチル)フェニル]メチル]-2-(ジフェニルメチル)-1-アザビシクロ[2,2,2]オクタン-3-アミン（N-[[2-methoxy-5- ( 1 -methyl) phenyl]methyl]-2-(diphenylmethyl)- 1 -azabicylco[2.2.2]octan-3-amine）などを含むが、それらに限定されない。
【００１３】
本発明の各種実施態様では、酸素感受性APIは、フェニレフリンである。フェニレフリンは、物理的分解および化学分解を受けることが知られている。フェニレフリンの分解は、酸素、湿気、還元糖、塩基、高温などを含むが、それらに限定されない様々な要因によって引き起こされることができる。フェニレフリンの分解は、色の変化、例えば、白みがかった（whitish）色から濃い黒味を帯びた（darker blackish）色への変化によって感知されることができる。さらに、フェニレフリンは、HPLC分析などの分析中の分解ピークによって記録されるように、化学的に分解する可能性がある。フェニレフリンの分解を、防止、低減、または最小化するのが望ましい。本発明の実施態様は、治療有効量のフェニレフリンと、フェニレフリンを安定化するのに十分な量のケイ化結晶セルロースとを有する安定な医薬組成物を提供する。
【００１４】
フェニレフリンは、鼻充血除去剤として使用されることができ、酸素感受性APIの一例である。フェニレフリンを含有する鼻充血の治療用鼻内スプレー剤は数種類ある。販売されているフェニレフリン含有鼻内スプレーは、不活性雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素ガスのブランケット下でのスプレーの製造によって安定化されることができ、これは、特殊な製造条件を必要とし、コストがかかる。興味深いことに、現在、市販中のフェニレフリン含有固体剤形はない。これに関する理由の一つは、酸素の存在下でのフェニレフリンの不安定性によると思われる。驚くべきことに、SMCCは、固体調合物中では、フェニレフリンの安定性を高めることが認められているが、結晶セルロースは、酸素感受性APIの安定性を増強しない。よって、SMCCは、有利なことに、フェニレフリンに対する結合剤、加工助剤、および安定化剤などの既知性状を得るために同時に使用されることができる。
【００１５】
フェニレフリンの有用量は、約1mg〜約60 mg、または約1 mg〜約15 mg、または約5 mg〜約10 mgを含む。
【００１６】
本発明の各種実施態様は、少なくとも2種類のAPIを有する組成物を提供する。さらなる実施態様は、3 種類のAPIを有する組成物を提供し、ここではAPIのうちの少なくとも1種類のAPIは、酸素感受性APIである。有用な追加のAPIは、
(a)トリクロサン（triclosan）、塩化セチルピリジウム（cetylpyridium chloride）、臭化ドミフェン（domiphen bromide）、4級アンモニウム塩、亜鉛化合物、サンギナリン（sanguinarine）、フッ化物、アレキシジン（alexidine）、オクトニジン（octonidine）、EDTAなどの抗菌剤、
(b)アスピリン（aspirin）、アセトアミノフェン（acetaminophen）、イブプロフェン（ibuprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、ジフルニサル（diflunisal）、フェノプロフェンカルシウム（fenoprofen calcium）、フルルビプロフェンナトリウム（flurbiprofen sodium）、ナプロキセン（naproxen）、トルメチンナトリウム（tolmetin sodium）、インドメタシン（indomethacin）、セレコキシブ（celecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）などの非ステロイド抗炎症疼痛緩和剤、
(c)ベンゾナテート（benzonatate）、エジシル酸カラミフェン（caramiphen edisylate）、メンソール、臭化水素酸デキストロメトルファン（dextromethorphan hydrobromide）、塩酸クロフェジアノール（chlophedianol hydrochloride）などの鎮咳剤、
(d)マレイン酸ブロムフェニラミン（brompheniramine maleate）、マレイン酸クロルフェニラミン（chlorpheniramine maleate）、マレイン酸カルビノキサミン（carbinoxamine maleate）、フマル酸クレマスチン（clemastine fumarate）、マレイン酸デキスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine maleate）、塩酸ジフェニルヒドラミン（diphenylhydramine hydrochloride）、マレイン酸アザタジン（azatadine maleate）、クエン酸ジフェンヒドラミン（diphenhydramine citrate）、塩酸ジフェンヒドラミン（diphenhydramine hydrochloride）、塩酸ジフェニルピラリン（diphenylpyraline hydrochloride）、コハク酸ドキシラミン（doxylamine succinate）、塩酸プロメタジン（promethazine hydrochloride）、マレイン酸ピリラミン（pyrilamine maleate）、クエン酸トリペレナミン（tripelennamine citrate）、塩酸トリプロリジン（triprolidine hydrochloride）、アクリバスチン（acrivastine）、ロラタジン（loratadine）、デスロラタジン（desloratadine）、ブロムフェニラミン（brompheniramine）、デキスブロフェニラミン（dexbropheniramine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、セチリジン（cetirizine）、モンテルカストナトリウム（montelukast sodium）などの抗ヒスタミン剤、
(e)ガイフェネシン（guaifenesin）、イペカーク（ipecac）、ヨウ化ナトリウム、テルピン水和物（terpin hydrate）などの去痰剤、
(f)サリシレート（salicylates）、フェニルブタゾン（phenylbutazone）、インドメタシン（indomethacin）、フェナセチン（phenacetin）などの鎮痛解熱剤、
(g)コハク酸スミトリプタン（sumitriptan succinate）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、バルプロ酸（valproic acid）、臭化水素酸エレトリプタン（eletriptan hydrobromide）などの偏頭痛治療薬を含むが、それらに限定されない。
【００１７】
調合物中の追加のAPIの量は、所定の時間に亘って活性物質の所定用量を送達するように調整されることができ、所定の時間は、概して、4時間から24時間まで変動することができる。特定の医薬有効物質を含有する用量の例は、表1に示される。
【表１】
2008523044.tif 000002
【００１８】
別途、記述される場合以外、API量は、剤形1個当りの重量％と指定されている。概して、使用されるAPI量は、約0.01重量％〜約80重量％、または約0.1重量％〜約40重量％、または約1重量％〜約30重量％、または約1重量％〜約10重量％であることができる。
【００１９】
活性成分の「有効量」または「治療有効量」は、無毒だが、所望の効果を提供するのに十分な薬剤量を指す。「有効な」活性物質量は、個人の年令および全身状態、特定の活性物質または活性物質群などに応じて、対象者毎に変動する。よって、正確な「有効量」を特定するのは、常に可能というわけではない。しかし、個々の症例の適切な「有効」量は、通常の実験を使って、当業者によって決定されることができる。
【００２０】
「薬理活性な」(または、単に「活性な」)は、薬理活性を有する化合物、および、活性物質の「薬理活性な」誘導体を指し、親化合物と同種の薬理活性を有し、程度がほぼ等しい誘導体を指す。用語「薬学的に許容可能な」が活性物質の誘導体(例、塩)を指すために使用される場合、当然、化合物は、薬理活性でもある。用語「薬学的に許容可能な」が賦形剤を指すために使用される場合、それは、賦形剤が、毒性試験および製造検査の所要基準を満たしていること、あるいは、賦形剤が、食品医薬品局によって作成された非活性成分ガイド（Inactive Ingredient Guide）に収載されていることを意味する。
【００２１】
「薬学的に許容可能な賦形剤」または「薬学的に許容可能な添加剤」の列挙にあるような「薬学的に許容可能な」は、生物学的にまたはその他の意味で望ましくないものではない材料を意味し、即ち、材料は、患者に投与される医薬組成物に組み入れられることができ、望ましくない生物学的作用を引き起こさず、材料が含有される組成物の他の成分のいずれとも有害な相互作用を起こさない。
【００２２】
本発明の各種実施態様では、剤形は、経口投与される。経口投与は、APIを有する組成物が消化管に進入する嚥下、および／または、APIが口内から血流に直接進入する口内、舌上、または舌下投与を含むことができる。
【００２３】
経口投与に適した調合物は、固体系、半固体系、および液体系を含み、例えば、錠剤、カプセルであって、多粒子またはナノ粒子、液体、もしくは粉末を含有する軟カプセルまたは硬カプセル、トローチ（lozenge）(液体充填を含む)、チュアブル錠剤（chewable tablet）、速崩壊錠または速溶解錠（fast disintegrating or fast dissolving tablet）、ゲル、速分散剤形（fast dispersing dosage form）、フィルム、オブール(ovule)、顆粒、ウェハース、ガム、カプセル、カプレット、粉末、スプレー、および口腔／粘膜付着パッチなどである。ある実施態様では、速崩壊剤形は、本発明の成分の乾燥混合物が、直接圧縮時、口腔内で崩壊時間約60秒未満、または約30秒未満、または約15秒未満である、速崩壊錠を生じるように意図されている。
【００２４】
液体調合物は、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシル（elixir）を含む。調合物は、軟カプセルまたは硬カプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcellulose）製)のフィラーとして用いられることができ、典型的には、キャリア、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当なオイルなどのキャリア、および、1種類以上の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体調合物は、固体、例えばサシェット（sachet）、からの溶解によっても調製されることができる。
【００２５】
本発明の化合物は、治療についての特許に対する鑑定（Expert Opinion in Therapeutic Patents),11 (6), 981-986において、リャン（Liang）およびチェン（Chen）(2001)によって記述されている剤形などの速溶解、速崩壊剤形で使用されることもできる。
【００２６】
有用な不活性成分は、結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料およびフレーバー増強剤、矯味剤、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、抗酸化剤、着色剤（colorants or coloring agent）、薬学的に許容可能なキャリア、崩壊剤、唾液分泌促進剤、冷却剤、補助溶媒(オイルを含む)、pH調整剤、発泡材、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、可溶性有機塩、透過剤、流動促進剤および他の賦形剤、およびそれらの配合物を含むが、それらに限定されない。望ましくは、物質は、APIと化学的、物理的に相溶性である。
【００２７】
有用なpH調整剤は、フマル酸、クエン酸、酢酸ナトリウムを含む。有用な界面活性剤は、ソルビタンエステル（sorbitan esters）、ドクセートナトリウム（docusate sodium）、ラウリル硫酸ナトリウム（sodium lauryl sulfate）、セトリリド（cetriride）を含む。有用な可溶性有機塩は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウムを含む。
【００２８】
有用な結合剤の例は、ポリエチレングリコール、可溶性ヒドロキシアルキルセルロース（soluble hydroxyalkylcelluloses）、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone）、ゼラチン、天然ゴム、各種セルロース、および架橋ポリビニルピロリドン（cross-linked polyvinylpyrrolidone）、アビセル（Avicel (登録商標)） PH101およびアビセル (登録商標) PH102などの結晶セルロースを含むが、それらに限定されない。
【００２９】
有用な実質的に水溶性のキャリアまたは充填剤の例は、各種デンプン、セルロース、炭水化物圧縮糖(carbohydrate compression sugar)、または可溶性フィラーを含むが、それらに限定されない。さらに具体的には、有用なフィラーは、ラクトース、ラクトースモノハイドレート（lactose monohydrate）、無水ラクトース（lactose anhydrous）、スクロース（sucrose）、アミロース（amylose）、デキストロース（dextrose）、マンニトール（mannitol）、イノシトール（inositol）、マルトース、マルチトール（maltitol）、ソルビトール（sorbitol）、グルコース、キシリトール、エリスリトール（erythritol）、フルクトース、マルトデキストリン（maltodextrins）；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（calcium carboxy methyl cellulose）、アルファ化デンプン（pregelatinized starch）、加工デンプン、ポテトデンプン、トウモロコシデンプン；カオリンを含むクレー（clays, including kaolin）、および、PEG 4000などのポリエチレングリコール(PEG)；または、それらの配合物を含むが、それらに限定されない。有用なフィラー量は、本発明の組成物の約1重量％〜約99重量％、または約25重量％〜約95重量％、または約40重量％〜約95重量％の範囲を含む。
【００３０】
本発明の組成物は、甘味料を含むことができる。有用な甘味料は、スクロース、グルコース（コーンシロップ)、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびそれらの混合物などの糖；酸サッカリン（acid saccharin）、およびそのナトリウム塩またはカルシウム塩などの各種塩；サイクラミン酸（cyclamic acid）、およびそのナトリウム塩などの各種塩；アスパルテーム（aspartame）およびアリテーム（alitame）などのジペプチド甘味料；ジヒドロカルコン化合物（dihydrochalcone compounds）などの天然甘味料；グリチルリチン（glycyrrhizin）；ステビアレバウジアナ（Stevia rebaudiana）(ステビノサイド（Stevioside))；ソルビトール、ソルビトールシロップ、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、アセスルファムK（acesulfame-K）ならびにそのナトリウムおよびカルシウム塩などの合成甘味料、および、他の合成甘味料、水添デンプン加水分解物（hydrogenated starch hydrolysate）(リカシン（lycasin）)；タリン（talin ）(タウマッコスダニエリ（thaumaoccous danielli）)などのタンパク系甘味料、および／または、あらゆる他の当業者に周知な薬理学的に許容可能な甘味料、および、それらの混合物などを含むが、それらに限定されない。
【００３１】
甘味料として有用な、適切な糖アルコールは、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、ガラクチトール（galactitol）、マルチトール、イソマルト（isomalt）(パラチニット（PALATINIT(商標)）)、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。用いられる糖アルコールの正確な量は、所望の冷却効果の程度などの要因に従った好みの問題である。よって、糖アルコール量は、最終製品に望ましい結果を得るために、変動されることができ、このような変動は、余計な実験の必要のない当業者の能力の範囲内である。
【００３２】
別の実施態様では、本発明に従った調合物は、無糖である。無糖調合物は、このような製剤を必要とする血糖疾患消費者または糖尿病患者に、容易に投与されることができるという利点を有する。このような甘味料は、苦味および金属性の後味がないなどの性質を有する、スクラロース（scralose）、アセスルファムカリウム（acesulfame potassium）、およびアスパルテームを含むが、それらに限定されない。
【００３３】
別の実施態様では、組成物は、アセスルファムK、アスパルテーム、スクラロース、およびそれらの配合物を含むことができる。アセスルファムKは、ニュートリノヴァ・ニュートリション・スペシャルティズ・アンド・フード・イングレディエント社（Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH）の市販品である。剤形1個中のスクラロースの有用な量は、FDDFの総重量の約0.002％〜約10％である。しかし、この量は、甘味付けされる組成物の性質に応じて、幅広く変動することができる。ある好ましい実施態様では、甘味料は、スクラロースとアセスルファムKとの混合物である。
【００３４】
錠剤は、コートされなくてもよいが、必要ならば、当業者に周知の適切なコーティング剤でコートされることができる。適切なコーティング剤は、迅速な放出の目的で使用されるコーティング剤であり、唾液中で崩壊する。コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulose）、またはメチルセルロース、またはオパドライ（OPADRY(商標)）など、およびそれらの配合物を含むが、それらに限定されない。
【００３５】
本発明のある実施態様は、SMCCを有する組成物の放出制御または長時間放出、および、フェニレフリンなどの治療上有効な医薬品成分の放出制御を提供する。
【００３６】
任意に、本明細書に組み入れられている米国特許第6,596,298号に記述されている香料などの、1種類以上の香料を用いることができる。医薬品有効成分の特性に応じて、任意の量の香料が使用されることができ、好ましい香料の濃度は、組成物の総重量の約0.01％〜約10％（w／w）である。
【００３７】
錠剤崩壊剤は、吸上げ(即ち、粒子が水を錠剤の細孔網に引き込む能力)および膨潤能を目的に直接圧縮プロセスに添加されることができる。一部の崩壊剤は、優れた結合剤としても働き、調合物の機械的強度を実質的に改良することができる。適切な崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム（carboxymethyl cellulose sodium）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（carboxymethyl cellulose calcium）、クロスポビドン（crospovidone）、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、ポリアクリリン（polyacrylin）などの不溶性陽イオン交換樹脂、結晶セルロース、クロスカルメロース（croscarmellose）である。崩壊剤は、約0.5％〜約30％の範囲の濃度で添加されることができる。クロスカルメロースナトリウム(架橋カルボキシメチルセルロース)は、約2％〜約10％の濃度で存在することができる。
【００３８】
錠剤の圧縮には、有効量の一般に許容される製錠潤滑剤（pharmaceutical tableting lubricant）が添加されることができる。約0.25重量％〜約6重量％、または0.5重量％〜約3重量％の範囲内の量が添加されることができる。有用な製錠潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム（magnesium stearate）、グリセリルモノステアレート（glyceryl monostearates）、パルミチン酸、タルク（talc）、カルナバワックス（carnauba wax）、ステアリン酸カルシウムナトリウム（calcium stearate sodium）、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウム（sodium or magnesium lauryl sulfate）、カルシウム石ケン、ステアリン酸亜鉛、ポリオキシエチレンモノステアレート（polyoxyethylene monostearates）、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水添植物油および脂肪、ステアリン酸、および、それらの配合物を含む。
【００３９】
粉末ブレンドの流動性を改良し、剤形の重量変動を最少化する1種類以上の流動促進材が使用されることができる。有用な流動促進剤は、二酸化ケイ素、タルク、およびそれらの配合物を含むが、それらに限定されない。
【００４０】
本発明は、さらに、全身性有効治療薬の適切なコーティング材でのコーティングまたはカプセル化を含めた矯味経口医薬組成物を提供できる。矯味用の適切なコーティング材の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcellulose）、エチルセルロース（ethylcellulose）、メタクリレート（methacrylates）、ユードラギット(Eudragit(登録商標))(ブチルメタクリレート-(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート-メチルメタクリレート-コポリマー(1：2：1) （Butylmethacrylat-(2- Dimethylaminoethyl)methacrylat-Methyhnethacrylat-Copolymer (1:2:1 ) ）などのメタクリレートコポリマー（methacrylate co-polymers)、コリコート（KOLLICOAT(登録商標)）、および、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone）などのポリマーを含む。医薬組成物は、全身性有効治療薬の物理的、化学的、または味覚的な特性を改良する目的で提示される、他の機能成分を含むことができる。例えば、全身性有効治療薬は、マイクロカプセル化、スルホン酸化ポリマーなどのイオン交換樹脂複合体、電気化学溶融塩（electro-chemical melt）、超臨界流体、三珪酸マグネシウム、コアセルベーション（coacervation）、またはサイクロデキストリン（環状結合オリゴサッカライド)複合体（cyclodextrin (cyclic-linked oligosaccharides) complexes）の形態であることができる。有用なスルホン酸化ポリマーは、8％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン、例えばアンバーライト（Amberlite (登録商標)）IRP-69およびIRP-64 （ローム・アンド・ハース社(Rohm and Haas)から入手)、ダウXYS-40010.00（Dow XYS-40010.00(登録商標)）、ダウXYS40013.00（Dow XYS40013.00(登録商標) ）（ダウ・ケミカル社(Dow Chemical Company)から入手)など、を含む。
【００４１】
薬剤分子の用量、pKa、および溶解度は、調合および矯味方法に影響を与える。当然、医薬品の経口投与を容易にするための矯味技術におけるあらゆる方法が使用されることができる。例えば、矯味は、他の賦形剤との単純湿式造粒または回転造粒(roller compaction)により、薬剤の提示表面積を最小化することによっても達成されることができる。全身性有効治療薬の矯味には、噴霧乾燥も使用されることができる。
【００４２】
さらに、医薬品有効成分は、カプセル化形態で添加されることができる、と考えられる。カプセル化は、慣用的な手順を使って達成されることができ、水不溶性物質ならびに水溶性物質を使って実施されることができる。別法として、放出制御物質を全身性有効治療薬とともに、カプセルシェル内でカプセル化し、矯味経口医薬組成物の放出制御を提供することが可能である。
【００４３】
本発明のある実施態様は、錠剤調合物を調製するプロセスを提供する。錠剤用ブレンドは、直接またはローラーによって圧縮され、錠剤を成形することができる。別法として、錠剤用ブレンドまたはブレンドの一部は、打錠前に、湿式、乾式、または溶融造粒され、溶融凝固され、あるいは、押出されることができる。最終調合物は、1層以上を含み、コートされてもよく、あるいは、コートされなくてもよい。最終調合物は、カプセル化されることもできる。凍結または噴霧乾燥も使用されることができる。錠剤調合物は、H・リーバーマン（H. Lieberman）およびL・ラックマン（L. Lachman）が編集した、医薬剤形：錠剤、第１巻（Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1）(マーセル・デッカー社（Marcel Dekker）、ニューヨーク、1980年)で論じられている。
【００４４】
直接圧縮は、比較的迅速なプロセスであり、その場合、粉末材料が直接圧縮され、薬剤の物理的および化学的性質を変化させない。直接圧縮賦形剤は、賦形剤が良好な流動性および圧縮特性を有し、ホッパー内での粉末の凝離を防止することにより、直接圧縮を補助するように選択される。例えば、錠剤は、医薬品有効成分とSMCC、任意の不活性成分、および、任意に、他の治療有効成分および賦形剤を合わせてブレンドし、均質混合物を形成し、合わせてブレンドし、混合物を直接圧縮することによって得ることができる。
【００４５】
別の実施態様では、剤形組成物は、本明細書に組み入れられている、レオン（Leung）らに付与された米国特許第6,596,298号に記述されている急速溶解フィルム生産方法のような、任意の適切な方法によって調製されるフィルムである。ヒトまたは家畜用消耗口腔フィルムは、典型的には、柔軟な、水溶性または水膨潤性薄膜の剤形で、急速に溶解し、または粘膜に付着することができ、典型的には、API、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定化剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。調合物の一部の成分は、1種類以上の機能を発揮することができる。フィルムは、それぞれ本明細書に組みいれられている米国特許第3,784,390号、同第4,927,636号、同第6,177,096号に開示されているプロセスなどの、慣用的なプロセスによって製造されることができる。フィルム形成ポリマーは、天然ポリサッカライド、タンパク質、または合成ハイドロコロイドから選択されることができ、典型的には、0.01重量％〜99重量％の範囲、さらに典型的には30重量％〜80重量％の範囲で存在する。有用な水溶性フィルム形成ポリマーは、レオンらに付与された米国特許第6,596,298号に記述されており、ポリビニルアルコール、プルラン（pullulan）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcellulose）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropylcellulose）、ポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone）、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンガム（xanthan gum）、トラガカントゴム（tragacanth gum）、グアガム（guar gum）、アカシアゴム、アラビアゴム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー（methylmethacrylate copolymer）、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロースデンプン、ハイドロキシプロピル化高アミロースデンプン（hydroxypropylated high amylose starch）、デキストリン（dextrin）、ペクチン、キチン（chitin）、キトサン（chitosan）、レバン（levan）、エルシナン（elsinan）、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン（zein）、グルテン、大豆タンパク質単離物、ホエータンパク質単離物（whey protein isolate）、カゼイン、およびそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。特に有用な水溶性ポリマーは、プルランである。ドライフィルムは、単位用量パウチに適したサイズと形状に切断されることができる。
【００４６】
経口投与用固体調合物は、迅速な放出および／または放出の調整制御を達成するように、調合されることができる。制御放出調合物（controlled release formulations）は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出を含めた、改良放出調合物（modified release formulations）を含む。
【００４７】
本発明の目的に適した改良放出調合物は、本明細書に組み入れられている米国特許第6,106,864号に記述されている。高エネルギー分散、浸透圧およびコーティング粒子などの、他の適切な放出技術の詳細は、本明細書に組み入れられた、ヴァーマ（Verma）ら(2001)による、薬学技術オンライン（Pharmaceutical Technology On-line）25(2)、1〜14で確認されることができる。制御放出を達成するチューインガムの使用は、本明細書に組み入れられたWO 00／35298に記述されている。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、APIとSMCCを有する2種類以上の個別の組成物を有するキット、および、容器、目盛り付きボトル（divided bottle）、または目盛り付きホイルパケット（divided foil packet）など、前述の組成物を個別に保持する手段を提供する。キットの例は、錠剤、カプセルなどの包装用として知られている、ブリスターパックである。他の実施態様は、投与単位ブリスターパック（unit dose blister pack）からボトルなどの反復投与パッケージ（multiple dose package）に及ぶ、各種の包装形態を含む製造品を意図している。服薬遵守を助けるために、キットは、投与指示書（directions）を有することができ、いわゆるのみ忘れ防止手段（memory aid）とともに提供されることができる。
【００４９】
ある実施態様では、錠剤は、ブリスターパック包装で提供されるのが有利であり、ブリスターパック包装は、酸素感受性APIを含有する組成物と相互作用する可能性のある酸素の量を制限することができ、そのため、酸素感受性API含有製剤の安定性を高める、または、増強することもできる。別の実施態様は、ブリスターパック上のホイルパックから製剤を押出すことによって、ブリスターパックから組成物を提供する方法を意図している。
【００５０】
〔実施例〕
【表２】
2008523044.tif 000003
【００５１】
表2の調合物による錠剤が調製される。フェニレフリンは、ドラムミキサー中でケイ化結晶セルロースと混合され、次に、運搬容器に移される。追加APIが運搬容器に添加される。脱塊合クロスポビドン（De-lumped crospovidone）、デンプン、およびステアリン酸が、運搬容器に添加され、ブレンドされる。脱塊合ステアリン酸（De-lumped stearic acid）および／またはステアリン酸マグネシウムが、運搬容器に添加され、ブレンドされる。ブレンド粉末は、適切な打錠機を使って圧縮、錠剤化される。コーティング材が、精製水に分散され、混合される。表2に示されるとおりのコアが、フィルムコーターに装填され、コーティング材を連続噴霧される。精製水中のアセスルファムカリウム塩は、溶解され、オパドライIIが分散および混合され、均一な脱気懸濁液を生じる。このコーティング懸濁液は、錠剤に噴霧され、滑らかで均一なフィルムコーティングと、白色コート錠重量の4％という目標重量を達成する。
【００５２】
得られた錠剤は、外観、色、硬度などの許容可能な物理的特性を示す。得られた錠剤は、許容可能な安定性プロフィール（stability profile）を有する。
【００５３】
本発明は、詳細に、また、本発明の実施例を参照して説明されているが、本発明の精神および範囲を逸脱せずに、各種の変更および修正が加えられることができることが当業者に明らかになる。
【００５４】
〔実施の態様〕
（１）  安定な医薬組成物において、
薬学的に有効な量の、少なくとも1種類の医薬品有効成分、および、
安定化有効量のケイ化結晶セルロース、
を含む、組成物。
（２）  実施態様１に記載の組成物において、
前記ケイ化結晶セルロースが、前記組成物の約0.1重量％から約99.5重量％の量で存在する、
組成物。
（３）  実施態様１に記載の組成物において、
前記ケイ化結晶セルロースが、前記組成物の約25重量％から約95重量％の量で存在する、
組成物。
（４）  実施態様１に記載の組成物において、
前記ケイ化結晶セルロースが、前記組成物の約50重量％から約85重量％の量で存在する、
組成物。
（５）  実施態様１に記載の組成物において、
前記少なくとも1種類の医薬品有効成分が、フェニレフリンを含む、
組成物。
（６）  実施態様５に記載の組成物において、
前記フェニレフリンが、約1ミリグラムから約60ミリグラムの量で存在する、
組成物。
（７）  実施態様５に記載の組成物において、
前記フェニレフリンが、約1ミリグラムから約15ミリグラムの量で存在する、
組成物。
（８）  実施態様５に記載の組成物において、
前記フェニレフリンが、約10ミリグラムの量で存在する、
組成物。
（９）  実施態様１に記載の組成物において、
前記少なくとも1種類の医薬品有効成分が、抗菌剤、非ステロイド抗炎症剤、疼痛緩和剤、充血除去剤、鎮咳剤、抗ヒスタミン剤、去痰剤、鎮痛剤、解熱剤、解熱剤およびそれらの配合物から成る群から選択される、
組成物。
（１０）  実施態様１に記載の組成物において、
前記少なくとも1種類の医薬品有効成分が、アセトアミノフェン、フェニレフリン、デキストロメトルファン、ガイフェネシン、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、イブプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、クロルフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ロラタジン、エレトリプタン、ケトプロフェン、およびそれらの配合物から成る群から選択される、
組成物。
【００５５】
（１１）  実施態様１に記載の組成物において、
前記少なくとも1種類の医薬品有効成分が、アセトアミノフェン、フェニレフリン、デキストロメトルファン、ガイフェネシン、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、イブプロフェン、セチリジン、およびそれらの配合物から成る群から選択される、
組成物。
（１２）  実施態様１に記載の組成物において、
前記組成物が、固体剤形である、
組成物。
（１３）  実施態様１２に記載の組成物において、
前記剤形が、錠剤、カプセル、カプレット、フィルム、ウェハー、顆粒、粉末、ガム、または、口内の唾液で崩壊するチュアブル錠剤から成る群から選択される、
組成物。
（１４）  少なくとも1種類の医薬品有効成分を安定化する方法において、
安定化有効量の前記ケイ化結晶セルロースを、薬学的に有効な量の前記少なくとも1種類の医薬品有効成分へ配合する段階、
を含む、方法。
（１５）実施態様１４に記載の方法において、
前記医薬品有効成分が、酸素感受性である、
方法。
（１６）  実施態様１４に記載の方法において、
前記医薬品有効成分が、フェニレフリンである、
方法。
（１７）  実施態様１４に記載の方法において、
前記配合物が、固体剤形で存在する、
方法。
（１８）  方法において、
前記方法は、
少なくとも1種類の不安定な医薬品有効成分の安定化にケイ化結晶セルロースを使用する方法であり、
安定化有効量の前記ケイ化結晶セルロースを、薬学的に有効な量で存在する前記少なくとも1種類の医薬品有効成分と配合する段階、
を含む、方法。
（１９）  実施態様１８に記載の方法において、
前記医薬品有効成分が、フェニレフリンである、
方法。
（２０）  実施態様１８に記載の方法において、
前記配合物が、固体剤形で存在する、
方法。
【国際調査報告】
2008523044.tif 000004
2008523044.tif 000005
2008523044.tif 000006