(57)【要約】  本発明は二重活性方式であるセロトニン再吸収阻害性およびドーパミン−Ｄ２受容体に関する親和力を有する新規な３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール誘導体の群並びにこれらの化合物の製造方法に関する。本発明はまた有利な効果を与える薬品の製造のためのここに開示された化合物の使用にも関する。化合物は一般式（１）を有し、ここで記号は明細書に示された意味を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2008523028.tif 000009
［式中、
−ＹはＣＨ２、ＯまたはＳであり、
−ＸはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
−ｍは１、３、５または６であり、
−ｎは０、１、２または３であり、
−Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
−Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはアルキル（Ｃ１−３）であり、或いはＲ２＋Ｒ３は基−（ＣＨ２）ｐ−を表わし、ここでｐは値３、４または５を有し、そして
−Ｒ１はアルキル（Ｃ１−３）、アルコキシ（Ｃ１−３）、ハロゲンまたはシアノであり、或いは、Ｒ１がインドール基の位置７にある時には、Ｒ１＋Ｒ３は基−（ＣＨ２）ｑ−を表わすことができ、ここでｑは値２、３または４を有する］
の化合物、並びにそれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、並びに式（１）の該化合物並びにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
ＹがＯであり、ＸがＣＨ２またはＯであり、ｍが１、３、または５であり、ｎが１であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、そしてＲ１が水素、メチル、フッ素、塩素またはメトキシである一般式（１）の請求項１に記載の化合物、並びにそれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、並びに式（１）の該化合物並びにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【請求項３】
群：
【表１】
2008523028.tif 000010
［ここで、記号は式（１）：
【化２】
2008523028.tif 000011
におけるものを表わす］
から選択される、請求項１に記載の化合物、並びにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、並びに式（１）の該化合物並びにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【請求項４】
製薬学的に許容可能な担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容可能な補助物質に加えて、活性成分として、薬理学的に活性な量の少なくとも１種の請求項１〜３の１項の化合物またはその塩を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５】
少なくとも１種の請求項１〜３の１項の化合物またはその塩を投与に適する形態にすることを特徴とする、請求項４に記載の組成物の製造方法。
【請求項６】
薬品としての使用のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
ＣＮＳ障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
該障害が攻撃性、不安障害、自閉症、眩暈、鬱病、認識または記憶の混乱、パーキンソン病、統合失調症および他の精神障害であることを特徴とする、請求項７に記載された使用。
【請求項９】
該障害が鬱病であることを特徴とする、請求項７に記載された使用。
【請求項１０】
該障害が統合失調症および他の精神障害であることを特徴とする、請求項７に記載された使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二重活性方式であるセロトニン再吸収阻害性およびドーパミン−Ｄ２受容体に関する親和力を有する新規なフェニルベンズジオキサンピペラジン誘導体の群並びにこれらの化合物の製造方法に関する。本発明はまた有利な効果を与える薬品の製造のためのここに開示された化合物の使用にも関する。有利な効果はここに開示されるかまたは明細書および当該技術の一般的知識から当業者に明らかである。本発明はまた疾病または障害を処置または予防するための薬品の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。より特に、本発明はここに開示されるかまたは明細書および当該技術の一般的知識から当業者に明らかな疾病または症状の処置のための新規な使用に関する。本発明の態様では、ここに開示されている具体的な化合物がドーパミン−Ｄ２受容体およびセロトニン再吸収部位が関係する障害またはこれらの標的の操作により処置できるものの処置において有用な薬品の製造のために使用される。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン−Ｄ２拮抗物質およびセロトニン再吸収阻害剤としての二重活性を有するフェニルピペラジン誘導体は特許文献１から知られている。この組み合わせは統合失調症および他の精神障害の処置に有用であり、これは全ての疾病徴候（例えば正の徴候および負の徴候）のより完全な処置を可能にする。ドーパミン−Ｄ２拮抗物質およびセロトニン再吸収阻害剤としての二重活性を有するテトラヒドロピリジン−４−イルインドール誘導体は特許文献２および特許文献３から知られており、そしてこれらの特許出願に開示された見込みのある臨床候補はさらに非特許文献１に開示されている。
【０００３】
ピペラジニルブチルインドール類、−インダゾリン類、対応する２，３−ジヒドロ誘導体および２−インドロン類は特許文献４に開示されている。これらの化合物はセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体配位子として特徴づけられた。特許文献５にはセロトニン再吸収阻害剤および５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗物質としての二重活性機構を有するインドールおよび２，３−ジヒドロインドール誘導体が記載されているが、特許文献６には一連のＮ−（インドールエチル−）シクロアミン誘導体がセロトニン再吸収阻害剤並びに５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２Ａ受容体における活性化剤として記載されていた。後者の３つの特許出願には、ドーパミン−Ｄ２受容体の拮抗作用は開示されていなかった。
【特許文献１】国際公開第０１／０１４３３０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／０２３４４１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／０６９４２４号パンフレット
【特許文献４】欧州特許第０  ３７６  ６０７Ａ１号明細書
【特許文献５】国際公開第９９／０５１４０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／０５４９７２号パンフレット
【非特許文献１】Ｖａｎ  Ｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３（３），４０５−４０８，２００３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、ドーパミン−Ｄ２拮抗物質およびセロトニン再吸収阻害剤としての二重活性を有する別の化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（１）：
【０００６】
【化１】
2008523028.tif 000002
【０００７】
［式中、
−ＹはＣＨ２、ＯまたはＳであり、
−ＸはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、
−ｍは１、３、５または６であり、
−ｎは０、１、２または３であり、
−Ｒ４は水素またはハロゲンであり、
−Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはアルキル（Ｃ１−３）であり、或いはＲ２＋Ｒ３は基−（ＣＨ２）ｐ−を表わし、ここでｐは値３、４または５を有し、そして
−Ｒ１はアルキル（Ｃ１−３）、アルコキシ（Ｃ１−３）、ハロゲンまたはシアノであり、或いは、Ｒ１がインドール基の位置７にある時には、Ｒ１＋Ｒ３は基−（ＣＨ２）ｑを表わすことができ、ここでｑは値２、３または４を有する］
の新規なベンズジオキサンピペラジン誘導体、並びにそれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、並びに式（１）の該化合物並びにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物の群に関する。
【０００８】
置換基の記述において、略語「アルキル（Ｃ１−３）」は「メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル」を意味する。
【０００９】
上記化合物のプロドラッグは本発明の範囲内である。プロドラッグは、それ自体では不活性であるが１種もしくはそれ以上の活性な代謝産物に転換される治療剤である。プロドラッグは、親薬品分子の有用性に対する何らかの妨げを克服するために使用される薬品分子の生可逆的誘導体である。これらの妨げは可溶性、透過性、安定性、前全身的代謝性および目標設定の制限を包含するが、それらに限定されない（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ
０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４）。プロドラッグ、すなわち人間に何らかの経路により投与される時に代謝されて式（１）を有する化合物になる化合物は本発明に属する。特にこれは第一級もしくは第二級アミノまたはヒドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物は有機酸と反応して、例えばアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンを包含するがそれらに限定されない投与後に容易に除去される追加の基が存在する式（１）を有する化合物を生成することができる。
【００１０】
上記化合物のＮ−オキシドは本発明の範囲内である。第三級アミン類はＮ−オキシド代謝産物を与えることもまたは与えないこともありうる。Ｎ−酸化が起きる程度は痕跡量から定量的転化近くまで変動する。Ｎ−オキシドはそれらの対応する第三級アミン類より活性が大きいかまたは活性が小さくなりうる。Ｎ−オキシドは化学的手段によりそれらの対応する第三級アミン類に容易に還元されるが、人間の体内ではこれは種々の程度で起きる。ある種のＮ−オキシドは対応する第三級アミン類へのほぼ定量的な還元的転化を受け、他の場合には転化はわずかだけの反応であるかまたは全く存在しない（Ｍ．Ｈ．Ｂｉｃｋｅｌ：“Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏ−ｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５−３５５，１９６９）。
【００１１】
本発明は特に、ＹがＯであり、ＸがＣＨ２またはＯであり、ｍが１、３、または５であり、ｎが１であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、そしてＲ１が水素、メチル、フッ素、塩素またはメトキシである一般式（１）の化合物、並びにそれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、並びに式（１）の該化合物並びにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物に関する。
【００１２】
本発明に従う化合物はドーパミンＤ２受容体およびセロトニン再吸収部位の両方に関する高い親和力を示すことが見出された。化合物はマウスにおけるアポモルフィン−誘発性登攀行動を拮抗可能にするため、それらはドーパミンＤ２受容体における拮抗物質としての活性を示す。化合物はマウスにおいて５−ＨＴＰ誘発性行動を可能にするため、それらはセロトニン再吸収の阻害剤としての活性も示す。化合物は臨床関連抗精神病薬（例えば、回避条件づけ応答；Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｙｄｅｎ  ＆  Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９８８，３１：６１−６７）および抗鬱剤または抗不安症剤（例えばストレス−誘発性発声；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｏｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８９，９７：１４７−１４８）に敏感な治療モデルにおいて活性である。臨床関連ドーパミンＤ２受容体拮抗物質とは対照的に、記載された化合物はげっ歯動物におけるカタレプシーを誘発する低い傾向を示しそしてそのままで現存する抗精神病剤より少ない錐体外路副作用を誘発するようである。これらの化合物に固有のセロトニン再吸収の阻害活性は抗鬱剤または抗不安症剤のいずれかに敏感な行動モデルにおいて観察される治療効果の原因となりうる。化合物はドーパミンまたはセロトニン系統のいずれかにおける混乱により引き起こされる中枢神経系の障害または疾病、例えば、攻撃性、不安障害、自閉症、眩暈、鬱病、認識または記憶の混乱、パーキンソン病、および特に統合失調症並びに他の精神障害の処置のために使用することができる。
【００１３】
合成の一般的局面
式（１）を有する化合物は、塩基性条件下における式（２）：
【００１４】
【化２】
2008523028.tif 000003
【００１５】
の化合物と式（３）：
【００１６】
【化３】
2008523028.tif 000004
【００１７】
の化合物との反応により、製造することができ、これらの式において記号は以上で示された意味を有し、そしてＬは脱離基、例えばハロゲン原子またはメシレート基である（以下のスキーム１、経路Ｂ参照）。式（１）を有する化合物への別の経路はスキーム１に経路Ａ（以下参照）として示され、ここで化合物（２）は化合物（４）と二段階工程により反応する。式（３）および（４）を有する出発化合物は同様な化合物に関して既知でありそして例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．ａｎｄ  Ｄｅｖ．１９９７（１），３００−３１０に記載されている通りの方法に従い製造することができる。式（２）を有するピペラジン化合物は欧州特許第０１３８２８０号明細書、欧州特許第０１８９６１２号明細書および／もしくは欧州特許第０９００７９２号明細書に記載された通りにして、または同様な方法で得られうる。
【００１８】
特定の合成工程の選択は当業者に既知である因子、例えば官能基と使用される試薬との相容性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、並びに製造される最終化合物内に存在する最終的な構造特徴に依存する。
【００１９】
製薬学的に許容可能な塩は当該技術で既知である標準工程を用いて、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸、例えば塩酸、または有機酸と混合することにより得られうる。
【００２０】
製薬学的調合物
本発明の化合物は、補助物質、例えば液体または固体の担体物質を用いる一般的な方法により投与に適する形態にすることができる。本発明の製薬学的組成物は、腸内に、経口的に、非経口的に（筋肉内もしくは静脈内）、直腸にまたは局部的に（局所的に）投与することができる。それらは、液剤、散剤、錠剤、カプセル剤（マイクロカプセル剤を包含する）、軟膏剤（クリーム剤もしくはゲル剤）または坐剤の形態で投与することができる。そのような調合物に適する賦形剤は、製薬学的に普遍的な液体または固体の充填剤および延展剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香味剤、着色剤および／または緩衝物質である。挙げられうるしばしば使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳汁蛋白質、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ、塊茎またはゴマ油、ポリエチレングリコール、並びに溶媒、例えば、殺菌水および一価もしくは多価アルコール類、例えばグリセロールである。
【００２１】
本発明の化合物は一般的には、化合物、より特にここに開示された特定化合物の存在のために本発明の重要で且つ新規な態様である製薬学的組成物として投与される。使用できる製薬学的組成物のタイプは、錠剤、噛むことができる錠剤、カプセル剤、液剤、非経口液剤、坐剤、懸濁剤、およびここに開示されるかまたは明細書および当該技術の一般的知識から当業者に明らかである他のタイプを包含するが、それらに限定されない。本発明の態様では、本発明の製薬学的組成物の１種もしくはそれ以上の成分が充填されている１個もしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的パックまたはキットが提供される。そのような１個もしくは複数の容器は種々の文書資料、例えば使用に関する仕様書、または製薬学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府機関により規定された形式の注意書に関連づけられており、その注意書は人間または動物投与のための製造、使用、または販売機関による認可を反映している。
【００２２】
薬理学的方法
ドーパミン−Ｄ２受容体に関するインビトロ親和力
ドーパミン−Ｄ２受容体に関する化合物の親和力は、Ｉ．Ｃｒｅｅｓｅ，Ｒ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｓｎｙｄｅｒ：“［３Ｈ］−Ｓｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ  ｌａｂｅｌｓ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４６，３７７−３８１，１９７７により記載された受容体結合検定法を用いて測定された。
【００２３】
セロトニン再吸収部位に関するインビトロ親和力
セロトニン再吸収部位に関する化合物の親和力は、Ｅ．Ｈａｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，：“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ［３Ｈ］−ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｒａｔ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１８，１０７−１１４，１９８５により記載された受容体結合検定法を用いて測定された。
【００２４】
薬用量
ドーパミン−Ｄ２受容体およびセロトニン再吸収部位に関する本発明の化合物の親和力を以上で記載された通りにして測定した。式（１）の特定化合物に関して測定された結合親和力から、理論的に最少の有効服用量を推定することができる。測定されたＫ１−値の２倍に相当する化合物の濃度では、受容体の１００％が化合物により占められるようである。この濃度を１ｋｇの患者当たりの化合物のｍｇに変換して、理想的なバイオアベイラビリティーと仮定して、理論的に最少の有効服用量を生ずる。薬物動力学的、薬力学的、およびその他の考察が実際に投与される服用量をより高いまたはより低い値に変えうる。便宜的に投与される薬用量は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの患者体重である。
【００２５】
処置
ここで使用される用語「処置」は哺乳動物、好ましくは人間の症状または疾病のいずれかの処置をさし、そして（１）疾病に罹りやすいがそれに罹っているとまだ診断されていない患者における疾病もしくは症状の発生の予防、（２）疾病もしくは症状の抑制、すなわちその進行の阻止、（３）疾病もしくは症状の緩和、すなわち症状の退行の発生、または（４）疾病により引き起こされる症状の緩和、すなわち疾病の徴候の停止を包含する。
【００２６】
略語
この出願において当業者に全く明確な幾つかの略語が使用される。それらは
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分光法
５−ＨＴＰ＝５−ヒドロキシトリプトファン
ＯＭｅｓ＝−Ｏ−メシレート（脱離基の１種）
ＲＴ＝室温
である。
【００２７】
式（１）を有する化合物の製造を次にさらに詳細に以下の実施例に記載する。
【実施例】
【００２８】
実施例１：物質および方法
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルはブルーカー・アバンス（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）ＤＲＸ６００機器（６００ＭＨｚ）、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＵＮ４００機器（４００ＭＨｚ）またはバリアンＶＸＲ２００機器（２００ＭＨｚ）上で溶媒としてのＤＭＳＯ−Ｄ６またはＣＤＣｌ３を内部標準としてのテトラメチルシランと共に用いて記録された。化学シフトはテトラメチルシランからのｐｐｍ（δ目盛り）ダウンフィールドで示される。ＮＭＲスペクトルにおけるピーク形状は記号「ｑ」（四重項）、「ｄｑ」（二重の四重項）、「ｔ」（三重項）、「ｄｔ」（二重の四重項）、「ｄ」（二重項）、「ｄｄ」（二重の二重項）、「ｓ」（一重項）、「ｂｓ」（広い二重項）および「ｍ」（多重項）で示される。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ、メルク（Ｍｅｒｃｋ））を用いて行われた。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ、メルク）を用いて行われた。質量スペクトルはデータの取得および再構成用のマスリンクス（Ｍａｓｓｌｙｎｘ）応用ソフトウエアの付いたマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＴＯＦ−２機器上で記録された。擬分子イオン［Ｍ＋Ｈ］＋の正確な質量測定が行われた。融点はビュッチ（Ｂｕｅｃｈｉ）Ｂ−５４５融点装置上で記録された。収量は単離された純粋な生成物に言及する。
【００２９】
実施例２：特定化合物の合成
スキーム１（以下参照）に記載された通りにして製造された化合物
３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１Ｈ−インドール（化合物５ａ）。化合物２ａ（２．２ｇ、８．５ミリモル）、インドール（１ｇ、８．５ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７％、０．７ｍｌ）のエタノール（３０ｍｌ）中溶液を１８時間にわたり還流した。混合物を室温に放冷しそして真空中で濃縮して粗製化合物５ａを褐色油として与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／メタノール、９５／５、ｖ／ｖ）により精製した。化合物５ａが白色固体（８５０ｍｇ、３３％）として得られた；融点８５−８６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；７．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．９８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．４−６．４８（２×ｄ、２Ｈ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．７（ｂｓ、２Ｈ、ＣＨ２）；３．０、２．５５（２×ｂｓ、８Ｈ、ピペラジン）。ＨＲＭＳ（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋：実測値ｍ／ｚ３５０．１８９９、計算値３５０．１８６９。
化合物５ｂ−ｎの合成に関する一般的工程
【００３０】
【化４】
2008523028.tif 000005
【００３１】
経路Ａ）。化合物２ａの乾燥ＴＨＦ中溶液（５ｍｌ／ミリモル）に３−（ω−アルキル−カルボン酸）−１Ｈ−インドール（化合物４）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１当量）を加えそして混合物を一晩にわたり窒素下で撹拌した。反応混合物を濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗製化合物６を与えた。生じた油を乾燥ＴＨＦ中に溶解させ（５ｍｌ／ミリモル）、０℃に冷却しそしてこの混合物にＬｉＡｌＨ４（１．５当量）の乾燥ＴＨＦ中溶液（１０ｍｌ／ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間にわたり還流しそして室温に放冷した。冷却された混合物に１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍｌ／ミリモル）を加えそして混合物を１時間にわたり撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×）で抽出しそして一緒にした有機層を水で洗浄しそしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５を与えた。断らない限り、０．５当量のフマル酸の添加により化合物をフマル酸塩に転化した。
【００３２】
経路Ｂ）。化合物２ａの乾燥アセトニトリル中溶液（１０ｍｌ／ミリモル）にメタンスルホン酸（１Ｈ−インドール−３−イル）アルカン酸エステル（化合物３、Ｌ＝ＯＭｅｓ）（１当量）、ヨウ化カリウム（１当量）およびＤＩＰＥＡ（３当量）を加えた。反応混合
物を１８時間にわたり還流し、その時間後にＴＬＣ分析は化合物３の完全な転化を示した。混合物を真空中で濃縮しそして粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５を与えた。断らない限り、０．５当量のフマル酸の添加により化合物をフマル酸塩に転化した。
【００３３】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１Ｈ−インドール（化合物５ｂ）。化合物５ｂを経路Ｂ）により製造しそして遊離塩基として白色固体状で７％の収率で単離した。ＴＬＣ分析およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー：ＤＭＡ０．２５、Ｒｆ０．４；融点１５０−１５２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０（ｂｓ、４Ｈ、ピペラジン）；２．７２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．５５（ｂｓ、４Ｈ、ピペラジン）、２．４（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）；１．８５（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４４．１、１４１．９、１３６．６、１３６．４、１２７．５、１１４．８（６×Ｃ−四重項）；１２２．７、１２１．０、１２０．５、１１８．６、１１８．３、１１１．６、１１１．３、１１０．４（８×ＣＨ−原子）；６４．１、６４．０（２×Ｃ−Ｏ）；５０．５、５３．４（Ｃ−ピペラジン）；５８．０、２７．５、２２．８（３×ＣＨ２−プロピル）。
【００３４】
３−｛５−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−１Ｈ−インドール（化合物５ｃ）。化合物５ｃを経路Ａにより製造した。化合物２は化合物５ｃに４５％の収率で転化された。ＴＬＣ分析およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー：溶離剤ＤＭＡ０．５、Ｒｆ０．５。化合物５ｃが３当量のフマル酸で白色固体を与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．０４（ｍ、２Ｈ、Ｈ２−インドール、Ｈ−原子）；６．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．６（３当量フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０、２．７（２×ｂｓ、８Ｈ、ピペラジン）；２．７（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；１．７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；１．５８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；１．４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【００３５】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（化合物５ｄ）フマル酸。化合物５ｄを経路Ｂにより０．５フマル酸塩として３０％の最適化されない収率で製造した。ＴＬＣ分析：溶離剤ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．１；融点２０７−２０８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；７．０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−原子）；６．６２−６．７２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、０．５当量フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０、２．６（２×ｂｓ、８Ｈ、ピペラジン）；２．８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；２．５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；１．９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【００３６】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（化合物５ｅ）０．５フマル酸。化合物５ｅを経路Ｂにより０．５フマル酸塩として７０％の収率で製造した。ＴＬＣ分析：溶離剤ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；６．８５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、０．５当量フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０、２．６（２×ｄ、８Ｈ、ピペラジン）；２．７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；２．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；１．８４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【００３７】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（化合物５ｆ）０．５フマル酸塩。化合物５ｆを経路Ｂにより５６％の収率で製造した。ＴＬＣ分析およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー：溶離剤ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．３；融点２０５−２０６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．０８（ｍ、２Ｈ、Ｈ２−インドール、Ｈ−原子）；６．８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−原子）；６．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、０．５当量フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０、２．６（２×ｂｓ、８Ｈ、ピペラジン）；２．７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；２．４７（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）；１．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【００３８】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（化合物５ｇ）０．５フマル酸塩。化合物５ｇを経路Ｂにより６８％の収率で製造した。ＴＬＣ分析およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー：溶離剤ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．２５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；６．９−６．９６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−原子）；６．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、０．５当量フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０、２．６（２×ｂｓ、８Ｈ、ピペラジン）；２．７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；２．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；１．８７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【００３９】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（化合物５ｈ）フマル酸塩。化合物５ｈを経路Ｂにより８３％の収率で製造した。ＴＬＣ分析およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー：溶離剤ジエチルエーテル、Ｒｆ０．１５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、２Ｈ、フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．７８（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）；３．０４、２．６３（２×ｂｓ、８Ｈ、ピペラジン）；２．７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；２．５（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）；１．８７（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２）。ＨＲＭＳ（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋：実測値ｍ／ｚ４０８．２２９２、計算値４０８．２２９２。
【００４０】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４−クロロ−１Ｈ−インドール（化合物５ｉ）０．５フマル酸。化合物５ｉを経路Ｂにより０．５フマル酸塩として８３％の収率で製造した。ＴＬＣ分析およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー：溶離剤ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．２５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；７．０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、１Ｈ、０．５当量フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０、２．６（２×ｂｓ、８Ｈ、ピペラジン）；２．９２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；２．５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；１．８７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【００４１】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール（化合物５ｊ）０．５フマル酸塩。化合物５ｊを経路Ｂにより０．５フマル酸塩として６２％の収率で製造した。融点６１−６３℃°（遊離塩基）；０．５当量フマル酸の融点２２０−２２２℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；７．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、１Ｈ、フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０６、２．７（２×ｍ、１０Ｈ、８Ｈピペラジン、ＣＨ２）；２．５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；１．８７（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。ＨＲＭＳ（Ｃ２３Ｈ２７ＣＩＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋：実測値ｍ／ｚ４１２．１７９８、計算値４１２．１７９２。
【００４２】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール（化合物５ｋ）０．５フマル酸。化合物５ｋを経路Ｂにより０．５フマル酸塩として６１％の収率で製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー：溶離剤ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．２５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；６．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、１Ｈ、０．５当量フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０、２．６（２×ｂｓ、８Ｈ、ピペラジン）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；２．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；１．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【００４３】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−７−クロロ−１Ｈ−インドール（化合物５ｌ）０．５フマル酸塩。化合物５ｌを経路Ｂにより７３％の収率で製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー：溶離剤ジエチルエーテル、Ｒｆ０．１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、１Ｈ、０．５当量フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０、２．６（２×ｂｓ、８Ｈ、ピペラジン）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；２．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；１．８６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。
【００４４】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール（化合物５ｍ）０．５フマル酸塩。化合物５ｍを経路Ｂにより６５％の収率で製造した。融点遊離塩基：６５−６７℃；フマル酸塩：融点２１５−２１７℃（分解）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．３１（ｂｓ、１Ｈ、Ｈ−原子）；７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；６．９０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ
−原子）；６．７４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、１Ｈ、０．５当量フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０６、２．７（２×ｍ、１０Ｈ、ＣＨ２、８−ピペラジン）；２．５７（ｂｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．４０（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；１．９０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。ＨＲＭＳ（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋：実測値ｍ／ｚ３９２．２３５６、計算値３９２．２３３８。
【００４５】
３−｛３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−７−メチル−１Ｈ−インドール（化合物５ｎ）０．５フマル酸塩。化合物５ｎを経路Ｂにより７８％の収率で製造した。ＴＬＣ分析およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー：溶離剤ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；６．８２−６．９２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−原子）；６．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、１Ｈ、０．５当量フマル酸）；６．４−６．５（２×ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．２（ｂｍ、４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．０、２．６（２×ｂｓ、８Ｈ、ピペラジン）；２．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；２．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ２）；２．４４（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；１．８６（ｑ、２Ｈ、ＣＨ２）。ＨＲＭＳ（Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋：実測値ｍ／ｚ３９２．２３６２、計算値３９２．２３３８。
【００４６】
化合物１４の合成（スキーム２に従う）
１−ベンジル−４−（３−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル）−ピペラジン（化合物１０）。化合物９（２７ｇ、９０ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中溶液にナトリウム（４．１５ｇ、１８０ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を３０分間にわたり室温において撹拌しそして引き続き真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２００ｍｌ）中に溶解させそして臭化プロパルギル（１１．３ｇ、９５ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。反応混合物を水でクエンチしそして生じた混合物をＤＣＭ（２×３００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して粗製化合物１０を黒色油として与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２、ｖ／ｖ）により精製して化合物１０（２０ｇ、６０％）を無色油として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０−７．４（ｍ、６Ｈ、Ｈ−原子）；６．４−６．６（ｍ、３Ｈ、Ｈ−原子）；４．７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｏ−ＣＨ２）；３．５（ｓ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２）；３．１、２．５（２×ｍ、８Ｈ、ピペラジン）；１．９８（ｓ、Ｈ、ＣＨ）。
【００４７】
【化５】
2008523028.tif 000006
【００４８】
１−ベンジル−４−（２Ｈ−クロメン−５−イル）−ピペラジン（化合物１２）。化合物１０をジエチルアニリン（４５ｍｌ）中に溶解させそして溶液を１時間にわたり２２０℃に加熱し、その時間後にＴＬＣ分析は化合物１０から２種の新規生成物への完全な転化を示した。反応混合物を室温に放冷しそして真空中で濃縮して褐色油を与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物１２（１０．６ｇ、６９％）および化合物１１（３．４ｇ、２２％）を無色油として与えた。化合物１１：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３−７．４（ｍ、５Ｈ、フェニル）；６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．３２−６．３８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−４、Ｈ−原子）；５．６（ｍ、１Ｈ、Ｈ３）；４．７６（ｄｄ、２Ｈ、Ｈ−２）；３．５４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｂｎ）；３．０、２．６（２×ｍ、８Ｈ、ピペラジン）。化合物１２：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２４−７．４（ｍ、５Ｈ、フェニル）；７．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．７（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−４）；６．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；５．７−５．８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−３）；４．６６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｈ−２）；３．６（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｂｎ）；３．０、２．６（２×ｍ、８Ｈ、ピペラジン）。
【００４９】
１−クロマン−５−イル−ピペラジン（化合物１３）。化合物１２（２．４ｇ、８ミリモル）を塩酸（２モル当量）を含有するエタノール中に溶解させそして触媒である木炭上Ｐｄ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を２時間にわたり水素の雰囲気下で振った。混合物を濾過しそして真空中で濃縮して粗製化合物１３を油として与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物１３（２ｇ、８５％）を塩酸塩として与えた；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−ｂ）；６．７−６．８（２×ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ５、Ｈ７）；４．２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｈ２）；３．４、３．２（２×ｍ、８Ｈ、ピペラジン）；２．８（ｔ、２Ｈ、Ｈ４）；２．０（ｍ、２Ｈ、Ｈ３）。
【００５０】
３−［３−（４−クロマン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−インドール（化合物１４）０．５フマル酸塩。化合物１３（１．７５ｇ、６ミリモル）を化合物３ｂを用いて経路Ｂにより転化して化合物１４（１．４ｇ、５０％）を白色固体とし
て与えた。ＴＬＣ分析およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー：溶離剤：ＤＭＡ０．５Ｒｆ０．７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ−インドール）；７．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｈ２−インドール）；７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．９−７．０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−原子）；６．６（ｓ、１Ｈ、０．５フマル酸）；６．５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｈ−原子）；４．１（ｔ、２Ｈ、ＯＣＨ２）；２．９、２．６（２×ｂｓ、８Ｈ、ピペラジン）；２．７２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．６４、２．５（２×ｔ、４Ｈ、ＣＨ２）；１．９（ｍ、４Ｈ、Ｈ−２、ＣＨ２）。
【００５１】
【表１】
2008523028.tif 000007
【００５２】
それらの合成が以上で記載されている特定化合物は本発明をより詳細にさらに説明する意図があり、従って本発明の範囲を何らかの方法で限定するとはみなされない。本発明の他の態様は当業者には明細書およびここに開示された発明の実施の考察から明らかになるであろう。それ故、明細書および実施例は例示としてだけ考えられ、発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲により指定される。
【００５３】
実施例２：生検において使用される化合物５ｅの調合物
経口（ｐ．ｏ．）投与用：ガラス管内の所望する量（０．５−５ｍｇ）の固体化合物５ｅに、幾つかのガラスビーズを加えそして固体を２分間にわたり撹拌することにより粉砕した。１ｍｌの１％のメチルセルロースおよび２％（ｖ／ｖ）のポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８（ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）Ｆ６８）の水中溶液の添加後に、化合
物を１０分間にわたり撹拌することにより懸濁させた。数滴の水性ＮａＯＨ（０．１Ｎ）を用いてｐＨを７に調節した。超音波浴を使用することにより懸濁液中の残存粒子をさらに懸濁させた。
【００５４】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与用：ガラス管内の所望する量（０．５−１５ｍｇ）の固体化合物５ｅに、幾つかのガラスビーズを加えそして固体を２分間にわたり撹拌することにより粉砕した。１ｍｌの１％のメチルセルロースおよび５％のマンニトールの水中溶液の添加後に、化合物を１０分間にわたり撹拌することにより懸濁させた。最後にｐＨを７に調節した。
【００５５】
実施例３：薬理学的試験結果
以下の表のある結果は以上で示された処方に従い得られた。結合データは３回の独立した実験からの平均値である。
【００５６】
【表２】
2008523028.tif 000008
【国際調査報告】
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