(57)【要約】  本発明は、ヒトカゼイン・キナーゼＩε阻害剤としての式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、並びに式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の該化合物を使って気分障害及び睡眠障害を含む中枢神経系の病気及び障害を治療する方法を開示し請求する。該式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物も開示し請求する。    【化１】2008510017.tif 000023
2008510017.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ又は式II：
【化１】
2008510017.tif 000020
［式中、
Ｘは、Ｓ又はＳ（Ｏ）nであり；
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ3は、アリール又はヘテロシクルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ5は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ7は、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ジアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ヘテロシクル、  ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ジヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、アシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル、カルバモイル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はＰであり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）若しくはヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）であり；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクルを形成し；ここで、
Ｐは、Ｇｌｙ、又は、Ｌ−若しくはＤ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ又はＧｌｎであり；
ｍは、０、１又は２であり；そして、
ｎは、１又は２である］
の化合物、又は該化合物の立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体若しくは互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＸがＳである、請求項１に記載の式Ｉ又は式IIの化合物。
【請求項３】
Ｒ2がＮＨ2である、請求項２に記載の式Ｉ又は式IIの化合物。
【請求項４】
ｍが０であり、そしてＲ7がＣＨ2ＮＲ8Ｒ9である、請求項３に記載の式Ｉ又は式IIの化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項４に記載の式Ｉ又は式IIの化合物。
【請求項６】
化合物が１−メチル−５−メチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドである、請求項５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ1がＨである、請求項４に記載の式Ｉ又は式IIの化合物。
【請求項８】
Ｒ8がＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ジヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6アルキル）又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルであり、そしてＲ9がＨである、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の式Ｉの化合物であって、以下の化合物：
５−アミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−メチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−（３−クロロフェニルスルファニル）−５−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−（３−フルオロフェニルスルファニル）−５−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−プロピルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−ブチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−ペンチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−ヘプチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−エチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−プロピルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
５−（イソプロピルアミノメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
から成るグループから選択される化合物。
【請求項１０】
Ｒ8がアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロシクル又はカルバモイル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そしてＲ9がＨである、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の式Ｉの化合物であって、以下の化合物：
５−（ベンジルアミノメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−（キノリン−６−イルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（２−シアノ−４,５−ジメトキシフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−［（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（１−カルバモイルエチルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（３−メトキシフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（４−ブチルフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
５−［（２−フルオロフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
から成るグループから選択される化合物。
【請求項１２】
Ｒ8及びＲ9が、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクルを形成する、請求項７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の式Ｉの化合物であって、以下の化合物：
５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−モルホリン−４−イルメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−（３−カルバモイルピペリジン−１−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［４−（３−フェニルプロペニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
４−（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−［１,４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−［１,４］ジアゼパン−１−イルメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４,５］デカ−８−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
から成るグループから選択される化合物。
【請求項１４】
Ｒ8がＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルであり、そしてＲ9がＨ又はヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である、請求項７に記載の式IIの化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の式IIの化合物であって、以下の化合物：
６−アミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−（ベンジルアミノメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−ニトロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−ジメチルアミノベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−メチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−ブロモベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−クロロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−ニトロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−ニトロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−６−［（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）アミノ］−メチル｝｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２,４−ジメトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−フェノキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−メチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−メチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［（１０−クロロ−アントラセン−９−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−ブロモ−４,５−ジメトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［（５−ニトロチオフェン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
４−｛［（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチルエステル；
３−フェニルスルファニル−６−［（４−スチリルベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−（｛［５−（２−クロロフェニル）−フラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［ビス−（５−ニトロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
６−｛［（５−ニトロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
から成るグループから選択される化合物。
【請求項１６】
Ｒ8がＰであり、そしてＲ9がＨである、請求項７に記載の式IIの化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の式IIの化合物であって、以下の化合物：
６−［（２−アミノプロピオニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−アミノアセチルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−アミノ−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
２−アミノペンタン二酸５−アミド１−［（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミド］；
６−｛［（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−アミノ−４−メチルスルファニルブチリルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２,６−ジアミノヘキサノイルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
３−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）スクシンアミド酸；
から成るグループ選択される化合物。
【請求項１８】
Ｒ8がアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ジアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）又はヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）であり、そしてＲ9がＨ又はヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）である、請求項７に記載の式IIの化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の式IIの化合物であって、以下の化合物：
６−｛［（ビス−（３−フラン−２−イル−アリル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３,３−ジフェニルアリルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
６−｛［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アリルアミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
から成るグループから選択される化合物。
【請求項２０】
薬学的に許容される担体、及び請求項１に記載の式Ｉ又は式IIの化合物又は該化合物の立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体若しくは互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２１】
患者においてカゼイン・キナーゼＩε活性を阻害する方法であって、カゼイン・キナーゼＩε阻害剤の治療的有効量を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
カゼイン・キナーゼＩε活性の阻害が概日リズム周期を延長させる結果をもたらす、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者においてカゼインＩε活性を阻害する方法であって、式Ｉ又は式II：
【化２】
2008510017.tif 000021
［式中、
Ｘは、Ｓ又はＳ（Ｏ）nであり；
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ3は、アリール又はヘテロシクルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ5は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ7は、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ジアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ヘテロシクル、ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ジヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、アシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル、カルバモイル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はＰであり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）であり；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクルを形成し；ここで、
Ｐは、Ｇｌｙ、又はＬ−若しくはＤ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ又はＧｌｎであり；
ｍは、０、１又は２であり；そして、
ｎは、１又は２である］
の化合物又は該化合物の立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を、該患者に投与することを含む上記方法。
【請求項２４】
カゼイン・キナーゼＩε活性の阻害が概日リズム周期を延長させる結果をもたらす、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
カゼイン・キナーゼＩε活性を阻害することにより改善される病気又は障害を患う患者を治療する方法であって、式（Ｉ）又は式（II）：
【化３】
2008510017.tif 000022
［式中、
Ｘは、Ｓ又はＳ（Ｏ）nであり；
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ3は、アリール又はヘテロシクルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ5は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ7は、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ジアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ヘテロシクル、ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ジヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、アシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル、カルバモイル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はＰであり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）であり；又は
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクルを形成し；ここで、
Ｐは、Ｇｌｙ、又はＬ−若しくはＤ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ又はＧｌｎであり；
ｍは、０、１又は２であり；そして、
ｎは、１又は２である］
の化合物又は該化合物の立体異性体、エナンチオマー若しくは互変異性体、又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を該患者に投与することを含む上記方法。
【請求項２６】
カゼイン・キナーゼＩε活性阻害が概日リズム周期を延長させる結果をもたらす、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
病気又は障害が気分障害又は睡眠障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
障害が気分障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
気分障害が抑うつ障害又は双極性障害から成るグループから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
抑うつ障害が大うつ病性障害である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
気分障害が双極性障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
双極性障害が双極Ｉ型障害及び双極II型障害から成るグループから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
障害が睡眠障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
睡眠障害が概日リズム性睡眠障害である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
概日リズム性睡眠障害が交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群から成るグループから選択される、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換５−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド及び６−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドに関する。より具体的には、本発明は、３−アリールチオ−置換及び３−ヘテロ環チオ−置換５−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド及び６−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、並びに関連する類似化合物に関する。本発明化合物は、ヒト時計タンパク質であるピリオド（ｈＰＥＲ）をリン酸化するヒトカゼイン・キナーゼＩεの阻害剤であり、従って、医薬品として、特に中枢神経系に関連する病気及び障害の治療及び／又は予防における医薬品として有用である。
【背景技術】
【０００２】
行動におけるリズム的な変化は、単細胞生物からヒトに至る多くの生物で見られる。リズムが恒常的な条件下に持続され、僅かに温度に依存するが、その周期が約1日である場合、そのリズムは「概日性（circadian）」と呼ばれる（Konopka, R.J. and Benzer, S. (1971) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 68, 2112-2116）。
【０００３】
概日リズムは、内因性の生物学的ペースメーカー（概日時計）によって発生するもので、ヒト、カビ、昆虫及び細菌を含めた殆どの生命体に存在する (Dunlap, J.C. (1999) Cell 96, 271-290; Hastings, J.W. et al. Circadian Rhythms, The Physiology of Biological Timing.  In: Prosser, C.L. ed. Neural and Integrative Animal Physiology, New York: Wiley-Liss (1991) 435-546; Allada, R. et al. (1998) Cell 93, 791-804; Kondo et al. (1994) Science 266, 1233-1236; Crosthwaite, S.K. et al. (1997) Science 276, 763-769; Shearman, L.P. et al. (1997) Neuron, 19, 1261-1269)。概日リズムは、完全な暗闇の条件下でも自立的で恒常的であるが、光や温度周期などの環境シグナルによって新たな昼／夜の一定の型に同調（synchronized）（同調(entrained)）させることが出来る（Pittendrigh, C.S. (1993) Annu. Rev. Physiol., 55, 16-54; Takahashi, J.S. (1995) Annu. Rev. Neurosci. 18, 531-553; Albrecht, U. et al. (1997) Cell, 91, 1055-1064）。概日時計は、生物リズムを維持するために重要であり、日周変動の行動、食物摂取及び睡眠／覚醒周期などの様々な概日行動、及びホルモン分泌や体温変動などの生理学的な変化を制御している（Hastings, M. (1997) Trends Neurosci. 20, 459-464; Reppert, S.M. and Weaver, D.R. (1997) Cell 89, 487-490）。
【０００４】
ショウジョウバエ、Drosophila melanogaster、の分子遺伝学的研究から、概日周期性に関与するいくつかの遺伝子が解明された。これらの研究により、厳密に自己制御された、転写／翻訳に基づいた負のフィードバックループを含む経路が解明された（Dunlap, J.C. (1999) Cell, 96, 271-290; Dunlap, J.C. (1996) Annu. Rev. Genet. 30, 579-601; Hall, J.C. (1996) Neuron, 17, 799-802）。ショウジョウバエの概日振動体の中核成分は、２種の刺激タンパク質ｄＣＬＯＣＫ／ｄＢＭＡＬ（ＣＹＣＬＥ）、並びに２種の阻害タンパク質のｄＰＥＲＩＯＤ（ｄＰＥＲ）及びｄＴＩＭＥＬＥＳＳ（ｄＴＩＭ）から成る。ｄＣＬＯＣＫ及びｄＢＭＡＬはヘテロダイマー体になって転写因子のｄＣＬＯＣＫ／ｄＢＭＡＬを形成し、Drosophila Period (ｄｐｅｒ) 及び Drosophila Timeless (ｄｔｉｍ)と呼ばれる２つの遺伝子の発現を促進する。最終的に、これらの遺伝子からのｍＲＮＡが転写され、それぞれのタンパク質ｄＰＥＲ及びｄＴＩＭが産出される。数時間で、タンパク質産物のｄＰＥＲ及びｄＴＩＭが細胞質で合成されそしてリン酸化され、臨界レベルに達すると、ヘテロダイマー体を形成して核内に移行する。一旦、核内において、ｄＰＥＲ及びｄＴＩＭが自己の転写の負の調節因子として機能すると、ｄＰＥＲ及びｄＴＩＭの蓄積は減少し、そしてｄＣＬＯＣＫ／ｄＢＭＡＬによるｄｐｅｒ及びｄｔｉｍ遺伝子の活性化が再開する（Zylka, M.J. et al. (1998) Neuron 20, 1103-1110; Lowrey, P.L. et al. (2000) 288, 483-491）。ｄｐｅｒ遺伝子は、羽化行動（蛹から成虫ハエの出現）及び自発運動の概日リズムを制御するのに必要な要素であることが示されている（Konopka, R.J., & Benzer, S. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 68, 2112-2116）。ｐｅｒ遺伝子のミスセンス変異は、概日リズムの周期を短縮（perS）させるか又は延長（perL）させることができるが、一方ナンセンス突然変異（pero）は、その行動を無周期性にする（Hall, J.C. (1995) Trends Neurosci. 18, 230-240）。
【０００５】
哺乳類においては、前視床下部の視交叉上核（ＳＣＮ）が主体内時計の部位である（概説は、Panda et al, (2002) Nature 417, 329 - 335; Reppert, S.M. 及びWeaver, D.R. (1997) Cell, 89, 487-490を参照のこと）。ＳＣＮ時計は、網膜からＳＣＮに至る直接的及び間接的な経路を経由して作用する光の１日の明−暗周期によって、２４時間日に同調されている（Klein, D.C. et al. (1991) Suprachiasmatic Nuclei: The Mind's Clock, Oxford University Press, New York）。  げっ歯類のＳＣＮでは、３種のＰｅｒ遺伝子が確認されてクローン化されており、それらはマウスＰｅｒ１（ｍＰｅｒ１）、ｍＰｅｒ２及びｍＰｅｒ３と表記される。これら哺乳類遺伝子（ｍＰＥＲ１、ｍＰＥＲ２，ｍＰＥＲ３）のタンパク質産物は、数個の互いに相同な領域を共有しており、哺乳類の各Ｐｅｒ遺伝子は、ＰＡＳ（ＰＡＳは、機能的に重要なこの二量体化ドメインの共有が見出された最初の３種のタンパク質ＰＥＲ、ＡＲＮＴ及びＳＩＭの頭文字である）と表記されるタンパク質二量体化ドメインを持ち、昆虫ＰＥＲのＰＡＳドメインと相同性が高いタンパク質をコードする。全てのＰｅｒ遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）及びタンパク質レベルは概日日の期間に振動し、それらは体内時計の正の制御及び負の制御の両者に密接に関与するが、ｍＰＥＲ１及びｍＰＥＲ２だけは光に応答して振動する（Zylka, M.J. et al. (1998) Neuron 20, 1103-1110.; Albrecht, U. et al., (1997) Cell 91, 1055-1064; Shearman, L.P. et al. (1997) Neuron 19, 1261-1269）。ショウジョウバエｔｉｍ遺伝子の哺乳類同族体がクローン化され、ｍＴｉｍと表記された。しかし、ショウジョウバエで観察されたのと類似のｍＰＥＲ−ｍＴＩＭ相互作用を示す証拠がなく、哺乳類概日時計の分子的な働きにおいて、ＰＥＲ−ＰＥＲ相互作用がＰＥＲ−ＴＩＭ二量体の機能にとって代わっているかもしれないことが示唆された（Zylka, M.J. et al., (1998) Neuron 21, 1115-1122）。別の可能性は、ＰＥＲ１及びＰＥＲ２のリズムが、（そのＰＡＳドメインを介して）Ｃｌｏｃｋタンパク質の転写活性を制限する負のフィードバックループを形成し、順繰りに、２種のＰｅｒ遺伝子の１つ又は両者の発現を駆動することである（Shearman, L.P. et al. (1997) Neuron 19, 1261-1269）。
【０００６】
哺乳類の時計仕掛けにおける３種のｍＰｅｒ遺伝子の役割を解明することは、大きな研究課題となっている。ｄＰＥＲタンパク質とｍＰＥＲタンパク質の構造的相同性から、ｍＰＥＲタンパク質は、哺乳類のフィードバックループにおいて負の要素として機能することが予想された。ＰＥＲ１は、フィードバックループにおいて自らの転写の負の制御に関与すると考えられているが、最近示された証拠は、それが入力経路に関与していることを指摘している（Hastings, M.H. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 26, 15211-15216）。ＰＥＲ２は最も特性が解析されたタンパク質であり、ＰＡＳ二量体化ドメインのカルボキシル部分の８７残基が欠損したｍＰＥＲ２変異マウス（ｍＰｅｒ２BrdmI）は、正常な明−暗設定では短縮した概日周期を有しているが、完全な暗闇では無周期性を示す。同様に、変異がＳＣＮ内のｍＰｅｒ１及びｍＰｅｒ２両者の振動発現を減少させており、そのことは、ｍＰｅｒ２が生体内でｍＰｅｒ１を制御し得ていることを示す（Zheng,
B. et al. (1999) Nature 400, 169-173）。ＰＥＲ２は、中枢時計の「歯車」の調整において、二重機能を有することが示されている（Shearman, L.P. et al. (2000) Science 288, 1013-1018）。その研究で、ＰＥＲ２は、クリプトクローム（ＣＲＹ）タンパク質と結合して核に移行し、そこでＣＲＹが、ＣＬＯＣＫ及びＢＭＡＬ１の正の転写複合体によって駆動される転写を負に制御することが示された。核に入るやいなや、ＰＥＲ２は、未確認のメカニズムによるＢＭＡＬ１転写を正に制御することによって、時計の正のアームを始動させた。ＰＥＲ３の機能は殆ど解明されていない；しかし、ｍＰｅｒ３ノックアウトマウスでは、概日活動に対する僅かな影響が観測され、従って、ＰＥＲ３は概日性が制御される出力経路に関与することが示唆されている（Shearman, L.P. et al. (2000) Mol. Cell. Biol. 17, 6269-6275）。ｍＰＥＲタンパク質類は相互に作用し合い、ｍＰＥＲ３はｍＰＥＲ１及びｍＰＥＲ２の運搬体として働き、それらをＳＣＮ内の概日シグナルを発生させるのに重要な核に運ぶことが報告されている（Kume, K. et al. (1999) Cell 98, 193-205; Takano, A. et al. (2000), FEBS Letters, 477, 106-112）。
【０００７】
概日時計の成分のリン酸化が、周期の長さを調整すると想定されている。特異的なプロテイン・キナーゼがショウジョウバエの概日リズムを調整するという最初の遺伝学的証拠は、タンパク質のセリン／スレオニン・キナーゼをコードする新規な遺伝子doubletime（ｄｂｔ）の発見であった（Price J.L. et al. (1998) Cell 94, 83-95; Kloss B. et al. (1998) Cell 94, 97-107）。ｄｂｔ遺伝子のミスセンス変異は、概日リズムを変える。ｄｂｔのヌル対立遺伝子は、ｄＰＥＲの低リン酸化をもたらし無周期性にする。
【０００８】
ＤＢＴに最も密接に関係する哺乳類のキナーゼは、カゼイン・キナーゼＩε（ＣＫＩε）及びカゼイン・キナーゼＩδ（ＣＫＩδ）である。両キナーゼはｍＰＥＲ１に結合することが示されており、いくつかの研究はＣＫＩεがマウス及びヒトの両方のＰＥＲ１をリン酸化することを示している（Price J.L. et al. (1998) Cell 94, 83-95; Kloss B. et al. (1998) Cell 94, 97-107）。野生型ｈＣＫＩεを同時トランスフェクション（co-transfected）したヒト胎児腎２９３Ｔ細胞を用いた研究で、ｈＰＥＲ１はリン酸化の顕著な増加を示した（分子質量の変位で証明）。この研究で、リン酸化したｈＰＥＲ１は概略１２時間の半減期を有したのに対し、リン酸化されていないｈＰＥＲ１は２４時間以上安定に細胞内に残存しており、このことは、ｈＰＥＲ１のリン酸化がタンパク質の安定性を低下させることを示唆した（Kessler, G.A. et al. (2000) NeuroReport, 11, 951-955）。別の研究でも、ｈＣＫＩεによるＰＥＲ１のリン酸化の帰結には、細胞質内保持性及びタンパク質の不安定性の両者が含まれることが示された（Vielhaber, E. et al. (2000) Mol. Cell. Biol. 13, 4888-4899; Takano, A. et al. (2000) FEBS Letters 477, 106-112）。
【０００９】
Loweryら（Lowery et al. (2000) Science 288, 483-491）がシリアンゴールデンハムスターでＣＫＩεの半優性変異（ｔａｕ変異、Ralph, M.R. and Menaker, M. (1988) Science 241, 1225-1227）が異型接合動物（２２時間）及び同型接合動物（２０時間）の両者で概日日の短縮を起こすことを見出すまでは、哺乳類における可能性のある調節因子としてＣＫＩεを選択するかＣＫＩδを選択するかの生化学的根拠はなかった。この例において、ＣＫＩε活性の低下がＰＥＲリン酸化を弱め、それに伴い、恐らく、高い濃度の細胞質内ＰＥＲタンパク質が核内移入を促進し概日周期を変えた。更に最近、ＣＫＩδも、哺乳類時計タンパク質ｈＰＥＲ１及びｈＰＥＲ２の翻訳後修飾によって、概日リズムの調整に関与することが示唆されている（Camacho, F. et al., (2001) FEBS Letters 489(2,3), 159-165）。従って、低分子阻害剤を含めた哺乳類又はヒトＣＫＩε及び／又はＣＫＩδの阻害剤は、概日時計を位相シフトさせるかリセットさせるための新たな方法を提供する。以下に考察するように、概日リズムを変えることにより、睡眠障害又は気分障害の治療への使い道を見出すことができる。
米国特許第６,５５５,３２８Ｂ１号は、試験化合物がヒト時計タンパク質のｈＰＥＲ１、ｈＰＥＲ２及びｈＰＥＲ３をリン酸化するヒトカゼイン・キナーゼ１ε及び／又はヒトカゼイン・キナーゼ１δの能力を変えることに基づいて、概日リズムを変える化合物を同定する細胞内スクリーニング法を開示している。例えば、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ｈＣＫＩε及びＰｅｒ１又はＰｅｒ２で同時トランスフェクションさせる。ＣＫＩε阻害及びＣＫＩε阻害剤と概日生物学との関連性を評価する目的で、概日リズムが日常的な方法で観察できるハイスループットの細胞アッセイ法が開発された（33rd Annual Meeting, Soc. for Neurosci., November 8-12, 2003, Abstract numbers 284.1, 284.2, and 284.3）。このアッセイは、Mper1-luc構築物を安定的に発現するＲａｔ−１線維芽細胞から成り、それ故、数日に亘る光出力を観察してルシフェラーゼ活性を繰り返し測定することにより、生細胞内のMper1プロモータの周期的活性化の検出が可能となる。アッセイの繰り返し測定形式は、概日リズムに及ぼすＣＫＩε阻害剤の濃度依存的効果を正確且つ再現性良く評価でき、ＣＫＩε阻害を概日周期の変化に関連付けるための絆を提供する。
【００１０】
睡眠障害は４つの主要な区分に分類されており、一次睡眠障害（睡眠異常及び睡眠時異常行動(parasomnias））、内科／精神科的障害に伴う睡眠障害、及びデータ不足で分類できない提案中の睡眠障害の区分が含まれる。一次睡眠障害は、睡眠−覚醒発生（恒常性維持システム）、又は適時性（概日システム）に関与する内因性のシステムの異常から起こると考えられている。睡眠異常は、睡眠の開始又は維持の障害であり、一次性不眠、睡眠過剰（過剰の眠気）、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害及び特定不能の睡眠異常が挙げられる。一次性不眠は、睡眠の開始及び維持の困難又は非回復性睡眠が（１ヶ月以上）持続することを特徴とする。一次性不眠に伴う睡眠困難は、昼間過敏性、注意及び集中力の喪失、疲労及び倦怠感、並びに気分及び意欲の低下を含む深刻な窮迫（distress）又は障害(impairment)に至らしめる。概日リズム睡眠障害には、ジェットラグ症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群が挙げられる（J. Wagner, M.L. Wagner and W.A. Hening, Annals of Pharmacotherapy (1998) 32, 680-691）。典型的な強制睡眠にある個体は、概日日の或る周期に、睡眠時間のパーセントとして、より大きな覚醒状態を示す（Dijk and Lockley, J. Appl. Physiol. (2002) 92, 852-862）。加齢に伴って我々の睡眠概日リズムが進行し、しばしば質の劣る睡眠になることは一般に認められている（Am J Physiol Endocrinol Metab. (2002) 282, E297-E303）。従って、概日相から起こる睡眠は、交代勤務及びジェットラグによる睡眠の変化で更に例示されるように、質的及び量的に損なわれ得る。ヒト概日時計の撹乱は睡眠障害を起こし、そしてＣＫＩε阻害剤及び／又はＣＫＩδ阻害剤のような概日周期性を調節する薬剤は、睡眠障害、特に概日リズム睡眠障害の治療に有用になる可能性がある。
【００１１】
気分障害は、抑うつ障害（「単極性うつ病」）、双極性障害、並びに、一般身体疾患による気分障害及び物質誘発性気分障害を含む病因に基づく２つの障害に分けられる。抑うつ障害は、大うつ病性障害、気分変調性障害及び他に特定されない抑うつ障害に亜分類される。双極性障害は、双極Ｉ型障害及び双極ＩＩ型障害に亜分類される。反復性の大うつ病性障害並びに双極Ｉ型障害及び双極ＩＩ型障害における大うつ病エピソードのパターンに対して、指定子の「季節性パターン」を適用しうることが確認されている。顕著なアレルギー、睡眠過剰、過食、体重増加及び炭水化物渇望は、しばしば、季節性パターンで起こる大うつ病エピソードを特徴付ける。季節性パターンが、反復性の大うつ病性障害又は双極性障害のどちらに可能性が高いかは明確ではない。しかし、双極性障害の中でも、季節性パターンは双極Ｉ型障害よりも双極ＩＩ型障害に現れ易い。或る個体では、躁病エピソード又は軽躁病エピソードの発症が特定の季節に結びつくこともある。冬型の季節性パターンは、緯度、年齢及び性差によって変るように見受けられる。有病率は高緯度で増加し、若い人に冬季うつ病エピソードの危険性が高く、そして季節性パターンを持つ人の６０％から９０％が女性である。文献に一般的に使われる用語の季節性情動障害（ＳＡＤ）は、気分障害の亜型であり、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV (DSM-IV) (American Psychiatric Association:“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000)では、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害又は反復性大うつ病性障害における大うつ病エピソードの季節性パターンを説明する場合、「季節性パターンを有する」という用語で表示されている（E. M. Tam et al., Can. J. Psychiatry (1995) 40, 457-466）。抑うつ障害、大うつ病性障害、大うつ病性エピソード、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び季節的影響の特性及び診断は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されている。
【００１２】
冬に典型的で反復性のうつ病性エピソードが特徴的なＳＡＤを含む大うつ病性障害に罹った患者は、光線療法に対して明らかに応答することが示されている（Kripke, Journal of Affective Disorders (1998) 49(2), 109-117）。ＳＡＤ及び大うつ病の患者に対する明るい光線療法の成功は、光線の治療効果の根本的な作用メカニズムを説明するいくつかの仮説の提唱を生んだ。それらの仮説には、明るい光線の抗うつ作用が、睡眠に関連する概日ペースメーカーの相移行に関係することを示唆する「概日リズム仮説」が含まれる（E. M. Tam et al., Can. J. Psychiatry (1995) 40, 457-466）。光線療法と概日リズムとの関連性の支持として、大うつ病性障害の臨床的に有効な光線療法は同時に概日リズムの変位を引き起こし、そして光線療法の臨床的有効性が、光線療法の位相変位能力に依存するように見えることである（Czeisler et al., The Journal of Physiology (2000) 526 (Part 3), 683-694; Terman et al., Arch. Gen. Psychiatry (2001) 58, 69-75）。また、光線療法は、大うつ病性障害の薬理学的治療の効果を促進及び増強させることが示されている（Benedetti et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 64, 648-653）。従って、カゼイン・キナーゼＩε及び／又はカゼイン・キナーゼＩδの阻害は、概日相の変位を生じさせることが期待され、それらの阻害は、気分障害のための臨床的に有効な単一療法又は併用療法になる可能性を示す。
【００１３】
睡眠障害は、多くの精神疾患の基準症状の一つであることに注意しなければならない（W.V. McCall, J. Clin. Psychiatry (2001) 62 (suppl 10), 27-32）。睡眠障害は抑うつ障害に共通する様態であり、そして不眠はうつ病において頻繁に報告され、うつ状態の患者の９０％以上に起きる睡眠障害である（M.E. Thase, J. Clin. Psychiatry (1999) 60 (suppl 17), 28-31）。一次性不眠及び大うつ病性障害に対して、共通の病因論を支持する証拠が蓄積されている。副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）の（遺伝的素因或いは初期ストレスによる）機能亢進及びストレスは、睡眠障害の悪化及び長期化、そして最終的に一次性不眠症への進展を誘導するという仮説がなされている。非ストレス条件下でのＣＲＦ分泌の概日周期性は、正常な睡眠−覚醒の発現に重要な役割りを果たしている（G.S. Richardson and T. Roth, J. Clin Psychiatry (2001) 62 (suppl 10), 39-45）。従って、概日周期性を、例えば、カゼイン・キナーゼＩε及び／又はカゼイン・キナーゼＩδの阻害によって調節する薬剤は、ＣＦＲ分泌に作用するため、抑うつ障害の治療に有用である可能性がある。
【００１４】
上記で言及した全ての文献は、その全文が参照することによって本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
従って、本発明は、カゼイン・キナーゼＩεの阻害剤である一連の置換５−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド及び６−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、並びに関連する類似化合物を提供することを目的とする。本発明のこの目的及び他の目的は、以下の本発明の詳細な考察から明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ヒトカゼイン・キナーゼＩεの阻害剤としての、式Ｉの置換５−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド及び式ＩＩの置換６−アミノアルキル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、及び前記化合物の立体異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物及び互変異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩；並びに、例えば、大うつ病性障害、双極Ｉ型傷害及び双極ＩＩ型傷害を含む気分傷害、及び例えば、交代勤務睡眠傷害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群などの概日リズム性睡眠障害を含む睡眠障害などの中枢神経系の病気及び障害を治療するための医薬品としての、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の使用方法を提供する。
【００１７】
従って、本発明の幅広い実施態様は、式Ｉ又は式ＩＩ：
【化１】
2008510017.tif 000003
［ここで、
Ｘは、Ｓ又はＳ（Ｏ）nであり；
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ3は、アリール又はヘテロシクルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ5は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ7は、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ジアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ヘテロシクル、ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ジヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、アシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル、カルバモイル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はＰであり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）であり；又は、
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクルを形成し；
Ｐは、Ｇｌｙ、又はＬ−若しくはＤ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ又はＧｌｎであり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、１又は２である］
の化合物；又は該化合物の立体異性体、エナンチオマー体、ラセミ体若しくは互変異性体；又は薬学的に許容されるその塩；を対象とする。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、患者におけるカゼイン・キナーゼＩεの活性を阻害する方法であって、カゼイン・キナーゼＩεの活性阻害剤の治療的有効量を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、患者におけるカゼイン・キナーゼＩεの活性を阻害する方法であって、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療的有効量を該患者に投与することを含む方法に関する。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、カゼイン・キナーゼＩε活性を阻害することにより改善する病気又は障害を患う患者を治療するための方法であって、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を治療上有効な量を、該患者に投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書で使われる「立体異性体」は、空間における原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対して使われる一般的用語である。立体異性体という用語には、鏡像異性体（エナンチオマー）、鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ又はＥ／Ｚ）異性体、互いに鏡像異性体でない１つを超えるキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が挙げられる。本発明の化合物は不斉中心を含み、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーとして存在してもよく、又は本発明に含まれる該化合物のあらゆる異性体の形態を有する、幾何異性体として存在してもよい。
【００２２】
本明細書で使われる「Ｒ」及び「Ｓ」は、通常有機化学で使われているキラル中心の特定の立体配置を意味する。用語「Ｒ」(rectus)は、最低優先順位の基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先順位が時計回りの関係（最高順位から２番目に最低の順位へ向かって）であるキラル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」(sinister)は、最低優先順位の基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先順位が反時計回りの関係（最高順位から２番目に最低の順位へ向かって）であるキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、第一に原子番号（原子番号が減少する順番）に基づく序列則を基本にしている。優先順位に関するリストと考察は、Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に含まれている。
【００２３】
（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、旧来のＤ−Ｌ系もまた、特にアミノ酸に関連して絶対配置を表示するために、本明細書で使われる。この系においては、主鎖の番号１の炭素が最上部に位置する様に、Fischerの投影式を配置する。接頭辞「Ｄ」は、官能基（決定基）がキラル中心の炭素の右側に位置する異性体の絶対配置を表すために使われ、そして、「Ｌ」は、左側に位置する異性体の絶対配置を表すために使われる。
【００２４】
本明細書で使われる「互変異性体」又は「互変異性」は、１つ（又はそれ以上）の移動性の原子の位置及び電子分布においてのみ互いに異なる２つ（又はそれ以上の）化合物の共存を意味し、例えば、ケト−エノール互変異性体又は互変異性がある。
【００２５】
本明細書で使われる「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和の直鎖状又は分枝状脂肪族炭化水素基を意味し、ここで、該アルキルは、場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換される。「アルキル」の意味の中には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、クロロメチル、クロロジフルオロメチル、ブロモメチルなどの基が含まれる。又、「アルキル」の意味の中には、単体として使用され、又は、例えば、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）若しくはヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の様な別の部分との組み合わせで現れる、本明細書で以下に定義される「アルキレン」又は「アルキレニル」が含まれる。
【００２６】
本明細書で使われる「アルキレン」又は「アルキレニル」は、１〜６個の炭素を有する直鎖状又は分枝鎖状の二価の飽和脂肪族鎖を意味し、メチレニル、エチレニル、プロピレニル、イソプロピレニル、ブチレニル、イソブチレニル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル、イソペンチレニル、ヘキシレニルなどの基が挙げられる。
【００２７】
本明細書で使われる「アルケニル」は、２〜６個の炭素を有する直鎖状又は分枝鎖状の一価の不飽和脂肪族鎖を意味し、エテニル（また、ビニルとしても知られている）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、２,４−ヘキサジエニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどの基が挙げられる。
【００２８】
本明細書で使われる「アルキニル」は、２〜６個の炭素を有する直鎖状又は分枝鎖状の、少なくとも１つの三重結合を有する一価の不飽和脂肪族鎖を意味し、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ヘキシニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニルなどの基が挙げられる。
【００２９】
本明細書で使われる「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、エーテル酸素原子を通して結合した１〜６個の炭素原子を有し、且つ、エーテル酸素からの自由原子価結合を有する、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル鎖より成る一価の置換基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの基が挙げられる。
【００３０】
本明細書で使われる「アルキルチオ」は、硫黄原子を通して結合した１〜６個の炭素原子を有し、且つ、硫黄原子からの自由原子価結合を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル鎖より成る一価の置換基を意味し、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどの基が挙げられる。
【００３１】
本明細書で使われる「アルケニルオキシ」は、エーテル酸素原子を通して結合した２〜６個の炭素原子を有し、且つ、エーテル酸素からの自由原子価結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の一価の不飽和脂肪族鎖を意味し、エテニルオキシ（また、ビニルオキシとしても知られる）、１−メチルエテニルオキシ、１−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、２−メチル−２−プロペニルオキシ、２,４−ヘキサジエニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシなどが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使われる「アルキニルオキシ」は、エーテル酸素原子を通して結合した少なくとも１つの三重結合を有する２〜６個の炭素原子、且つ、エーテル酸素からの自由原子価結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の一価の不飽和脂肪族鎖を意味し、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシなどの基が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使われる用語「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和の単環又は二環式炭化水素環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどの基が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使われる用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の一価の飽和脂肪族鎖であって、該炭素原子の１つが、ヒドロキシアルキル基で置換されている鎖を意味する。ヒドロキシルアルキルの意味の中に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルなどの基が含まれる。
【００３５】
本明細書で使われる用語「ジヒドロキシアルキル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の一価の飽和脂肪族鎖であって、該炭素原子の２個が、各々ヒドロキシル基で置換されている鎖を意味する。ジヒドロキシアルキル基の意味の中に、１,２−ジヒドロキシエチル、１,２−ジヒドロキシプロピル、１,３−ジヒドロキシプロピルなどの基が含まれる。
【００３６】
本明細書で使われる用語「カルバモイルアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の一価の飽和脂肪族鎖であって、該炭素原子の１つが、アミノカルボニル（Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ））で置換された鎖を意味する。カルバモイルアルキルの意味の中に、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルプロピルが含まれる。
【００３７】
本明細書で使われる「アリール」又は「Ａｒ」は、安定な単環式、二環式又は三環式炭素環で、各々の環が７員環までの環基を意味し、ここで、少なくとも１つの環が芳香族性で、且つ、無置換、又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＮＨ−アシル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アシル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ジヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＣＮ、  Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ6アルケニル）、フェノキシ  及びフェニル（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）から成るグループから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。「アリール」又は「Ａｒ」の意味の中には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メチルアミノフェニル、３−メチルアミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、３,５−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、２‐フェノキシフェニル、３‐フェノキシフェニル、４‐フェノキシフェニル、２‐ベンジルオキシフェニル、３‐ベンジルオキシフェニル、４‐ベンジルオキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−シアノ−４,５−ジメトキシフェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロフェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２,４−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−４,５−ジメトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メチルフェニル、４−スチリルフェニル、９−アントリル、１０−クロロ−９−アントリルなどの基が含まれる。
【００３８】
本明細書で使われる用語「アリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）」は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン鎖で、１〜６個の炭素原子を含み、且つ、アルキレン鎖炭素の１つからの自由原子価結合を有するアルキレン鎖により結合された、上記で定義したアリール基を意味する。アリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の意味の中に、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−ジメチルアミノベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−ベンジルオキシベンジル、３−ベンジルオキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロベンジル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジル、３−ブロモ−４,５−ジメトキシベンジル、４−ベンジルオキシ−３−メチルベンジル、３−ベンジルオキシ−４−メチル、４−フェニルベンジルなどの基が含まれる。
【００３９】
本明細書で使われる用語「アリール−（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）」は、直鎖状又は分枝鎖状の一価の不飽和の脂肪族鎖で、１〜６個の炭素原子を含み、且つ、アルキレン鎖炭素の１つからの自由原子価結合を有する脂肪族鎖により結合された、上記で定義したアリール基を意味する。アリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）の意味の中に、３−フェニル−プロペン−１−イル、２−フェニルエテニル、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル、４−フェニル−３−ブテニル、３−フェニル−３−ブテニルなどの基が含まれる。
【００４０】
本明細書で使われる用語「ジアリール−（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）」は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状の不飽和の脂肪族鎖であって、該鎖は２個の上記で定義された通りのアリール基で置換され、且つ、該アリール基は、該脂肪族炭素原子の１つに同時に結合しても良く、又は該アリール基は、該脂肪族鎖の２〜６個の炭素原子の任意の２つに独立して結合しても良く、これらはアルキレン鎖炭素の１つからの自由原子価結合を有する。ジアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）の意味の中に、３,３−ジフェニル−２−プロペン−１−イルなどの基が含まれる。
【００４１】
本明細書で使われる用語「アリール−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）」は、上記で定義された通りの１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ部分により結合された、上記で定義された通りのアリール基であり、そしてエーテル酸素からの自由原子価結合を有する基を意味する。アリール（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）の意味の中に、フェニルメトキシ（ベンジルオキシ）、フェニルエトキシなどの基が含まれる。
【００４２】
本明細書で使われる用語「アリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ）」は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン鎖で、１つの窒素原子に対して１〜６個の炭素原子を含み、且つ、窒素（ここで、該窒素は場合により水素又はＣ1−Ｃ6アルキルにより置換される）からの自由原子価結合を有するアルキレン鎖により結合された、上記で定義した通りのアリール基を意味する。アリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ）の意味の中に、フェニルメチルアミノ（ベンジルアミノ）、フェニルエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノなどの基が含まれる。
【００４３】
本明細書で使われる用語「アリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ）」は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン鎖で、１つの硫黄原子に対して１〜６個の炭素原子を含み、且つ、硫黄からの自由原子価結合を有するアルキレン鎖により結合された、上記で定義した通りのアリール基を意味する。アリール−（Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ）の意味の中に、フェニルメチルチオ（ベンジルチオ）、フェニルエチルチオなどの基が含まれる。
【００４４】
本明細書で使われる用語「アシル」は、Ｈ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ1−Ｃ6アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクル−（Ｃ＝Ｏ）−又はヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、アルキル、アリール及びヘテロシクルは、本明細書で定義した通りである）であって、且つ、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）部分からの自由原子価結合を有する基を意味する。アシルの意味の中に、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイルなどの基が含まれる。
【００４５】
本明細書で使われる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル部分に対してエーテル酸素を通して結合された、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル鎖を含み、且つ、カルボニル部分からの自由原子価結合を有する一価の置換基を意味する。アルコキシカルボニルの意味の中に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ又はＢｏｃ）などの基が含まれる。
【００４６】
本明細書で使われる用語「アリール（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル」は、カルボニル部分に対して、エーテル酸素を通して結合した、上記で定義したアリール（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）基を含み、且つ、カルボニル基からの自由原子価結合を有する一価の置換基を意味する。「アリール（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル」の意味の中に、フェニルメトキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル又はカルボベンジルオキシ又はＣＢＺとしても知られている）、フェニルエトキシカルボニル、フェニルプロポキシカルボニルなどの基が含まれる。
【００４７】
本明細書で使われる「ヘテロシクル」又は「ヘテロ環式」は、安定な５〜７員環の単環式又は安定な８〜１１員環の二環式へテロ環を意味し、それらは、飽和又は不飽和であり、そして炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１〜３個のヘテロ原子から成り（ここで、窒素及び硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されても良い）、そして、窒素へテロ原子は場合により四級化されても良く、上記で定義した全てのヘテロ環が、ベンゼン環と縮合した二環式の基を含む。ヘテロ環は、安定な構造を創るいかなるヘテロ原子又は炭素原子で結合されても良い。ヘテロ環は、無置換、又は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＮＨ−アシル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アシル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ジヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、アリールスルホニル及びピリミジン−２−イルから成るグループから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されても良い。ヘテロシクル又はヘテロ環式の意味の中に、ピペリジニル、４−ヒドロキシメチル−ピペリジニル、３−カルバモイルピペリジニル、１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４,５］デカニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、４−フルオロフェニルピペラジニル、１,４−ジアゼピニル又はホモピペラジニル、４−ｔ−ブトキシカルボニル−１,４−ジアゼピニル、４−ピリミジン−２−イルピペラジニル、４−（３−フェニルプロペニル）−ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、  モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、２−ニトロフリル、テトラヒドロフリル、２−（２−クロロフェニル）フリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、２−ニトロチエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリリル及び１−フェニルスルホニルピロリルなどの基が含まれる。
【００４８】
本明細書で使われる用語「ヘテロシクル−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）」又は「ヘテロ環−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）」は、炭素原子に対して、又はＯ、Ｎ及びＳから成るグループから選択されるヘテロ原子に対して、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン鎖により結合された、上記で定義したヘテロシクル又はヘテロ環基を意味する。ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はヘテロ環（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の意味の中に、２−フランメチル、２−テニル（２−チオフェンメチル）、５−ニトロ−２−テニル、５−（２−クロロフェニル）−２−フランメチル、１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−メチルなどの基が含まれる。
【００４９】
本明細書で使われる用語「ヘテロシクル−（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）」又は「ヘテロ環−（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）」は、２個から６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の不飽和の脂肪族鎖により結合された、上記で定義したヘテロシクル又はヘテロ環式を意味し、そして、３−（２−フラニル）−２−プロペン−１−イル、３−（３−フラニル）−２−プロペン−１−イル、３−（２−チエニル）−２−プロペン−１−イル、３−（３−チエニル）−２−プロペン−１−イル、３−（４−ピリジニル）−２−プロペン−１−イル、３−（３−ピリジニル）−２−プロペン−１−イルなどの基が挙げられる。
【００５０】
本明細書で使われる用語「ヘテロシクル−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）」又は「ヘテロ環−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）」は、直鎖状又は分枝鎖状の、エーテル酸素原子を通して結合した１〜６個の炭素原子を含み、且つ、エーテル酸素からの自由原子価結合を有するアルキレン鎖により結合された、上記で定義したヘテロシクル又はヘテロ環基を意味する。「ヘテロシクル−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）」又は「ヘテロ環−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）」の意味の中に、２−チエニルメトキシ、３−チエニルメトキシ、２−フランメトキシ、３−フランメトキシ、４−ピリジニルメトキシ、３−ピリジニルメトキシ、２−ピリジニルメトキシなどの基が含まれる。
【００５１】
本明細書で使われる用語「ヘテロシクル−（Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ）」又は「ヘテロ環−（Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ）」は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン鎖で、窒素原子に対して結合した１〜６個の炭素原子を含み、そして、該窒素原子（ここで、該窒素原子は場合により水素又はＣ1−Ｃ6アルキルにより置換される）、からの自由原子価結合を有するアルキレン鎖により結合された、上記で定義したヘテロシクル又はヘテロ環基を意味する。「ヘテロシクル−（Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ）」又は「ヘテロ環−（Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ）」の意味の中に、２−チエニルメチルアミノ、３−チエニルメチルアミノ、２−フランメチルアミノ、３−フランメチルアミノ、４−ピリジニルメチルアミノ、３−ピリジニルメチルアミノ、２−ピリジニルメチルアミノなどの基が含まれる。
【００５２】
本明細書で使われる用語「ヘテロシクル−（Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ）」又は「ヘテロ環−（Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ）」は、直鎖状又は分枝鎖状の、硫黄原子に結合した１〜６個の炭素原子を含み、該硫黄原子からの自由原子価結合を有するアルキレン鎖により結合された、上記で定義したヘテロシクル又はヘテロ環基を意味する。「ヘテロシクル−（Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ）」または「ヘテロ環−（Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ）」の意味の中に、２−チエニルメチルチオ、３−チエニルメチルチオ、２−フランメチルチオ、３−フランメチルチオ、４−ピリジニルメチルチオ、３−ピリジニルメチルチオ、２−ピリジニルメチルチオなどの基が含まれる。
【００５３】
本明細書で使われる「ハロゲン」、「ハル」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のグループのメンバーを意味する。
【００５４】
本明細書で使われる「Ｐ」は、Ｌ−若しくはＤ−立体配置のα−アミノ酸又はラセミ体混合物を含む、Ｌ−及びＤ−立体配置の混合物で、且つ、アミノ酸のＣ−１カルボニル炭素原子からの自由原子価結合を有するα−アミノ酸を意味する。α−アミノ酸（及びその一般に認められた略号）は、Ｐの定義の中に含まれ、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン、（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、セリン（Ｓｅｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン（Ａｓｎ）及びグルタミン（Ｇｌｎ）が挙げられる。
【００５５】
変動因子（例、アリール、ヘテロシクル、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ）が、任意の構成要素、又は本発明の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物において、一回を超えて出現する場合、特に指示のない限り、それぞれの出現における定義は、他のそれぞれの場合の定義から独立している。また、置換基及び／又は変動因子の組合せは、安定した化合物を生成する場合においてのみ許容される。
【００５６】
本明細書で使われる「治療する」、「治療すること」又は「治療」は：
（ｉ）病気、障害及び／又は状態になりやすいが、未だそれと診断されていない患者に、病気、障害又は状態が起こることを防止すること；
（ii）病気、障害又は状態を阻害すること、即ちその進行を阻止すること；又は
（iii）病気、障害又は状態を軽減すること、即ち、病気、障害及び／又は状態の退行を起こさせること；
をいう。
【００５７】
本明細書で使われる用語「患者」は、特定の病気、障害又は状態に苦しむ哺乳類のような温血動物をいう。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ及びヒトは、用語の意味の範囲に入る動物の例であることが明確に理解される。
【００５８】
本明細書で使われる「病気」は、疾患、疾病、又は身体の機能、系若しくは器官の中断、停止若しくは障害をいう。
【００５９】
本明細書で使われる「障害」とは、遺伝的又は発生学的な発育不全から生じる、又は毒物、傷害若しくは病気等の外因から生じる、機能、構造又はその両者の正常状態の妨害をいう。
【００６０】
本明細書で使われる「状態」とは、存在、健康又は体力の状態をいう。
【００６１】
本明細書で使われる「予防」とは、病気を防止することをいう。
【００６２】
本明細書で使われる「睡眠障害」、「睡眠障害類」又は「睡眠妨害」は、不眠を意味する。
【００６３】
本明細書で使われる用語「不眠」は、騒音、明るい光線など外部の妨害物が無い中で、睡眠が正常に起こるべき期間に眠れないことを意味し、そしてその眠れないことは、落ち着かない又は妨げられた眠りから正常な長さが縮小した睡眠又は完全な覚醒状態まで、程度の変動にわたるものである。用語「不眠」には、一次性不眠、精神障害に関連する不眠、物質誘発性不眠及び正常な睡眠−覚醒スケジュールの変更による不眠（変位変化、交代勤務睡眠障害、ジェットラグ又はジェットラグ症候群）である概日リズム性不眠が含まれる。
【００６４】
本明細書で使われる用語「一次性不眠」は、睡眠開始、睡眠維持又は回復性睡眠をとることの困難性であって、精神障害又は或る物質の摂取若しくは使用中止の生理学的な影響（物質誘発性不眠）を起因としないものを意味する。
【００６５】
本明細書で使われる用語「概日リズム性睡眠障害」には、ジェットラグ又はジェットラグ症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群が含まれる。
【００６６】
本明細書で使われる用語「化合物の有効阻害量」又は「化合物のカゼイン・キナーゼＩε阻害有効量」は、その治療ができる病気、障害又は状態の患者を治療するための、適切な投与経路を経て生物学的に利用されるようになる化合物の十分量を意味する。
【００６７】
本明細書で使われる用語「治療的有効量」は、その指名された病気、障害又は状態の治療に効果的である化合物の量を意味する。
本明細書で使われる用語「薬学的に許容される塩」は、それが既知であっても又は将来発見される塩であっても、当業者によって使われ、医薬品としての使用に好適である非毒性有機又は無機の付加塩であれば、どのような塩にでも適用される。好適な塩を形成する塩基の実例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムの水酸化物などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；アンモニア及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン、ピリジン及びピコリンなどの脂肪族、環状又は芳香族アミンが挙げられる。好適な塩を形成する酸の実例として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸；例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸及びジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデル酸などの有機カルボン酸；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸が挙げられる。
【００６８】
本明細書で使われる語句「概日リズム周期の長期化」とは、概略２４時間に１度の頻度で定期的に起こる一つのプロセス内の、影響力の大きい事象の間隔を長くすることをいう。
【００６９】
本明細書で使われる語句「概日リズム周期の短縮」とは、概略２４時間に１度の頻度で定期的に起こる一つのプロセス内の、影響力の大きい事象の間隔を減少させることをいう。
【００７０】
本明細書で使われる「医薬用担体」又は「薬学的に許容される担体」とは、薬学的に活性な化合物を投与するための製剤化に有用であって、使用条件下で実質的な非毒性及び非感作性の、既知の医薬用賦形剤をいう。それら賦形剤の実際の割合は、活性化合物の溶解性及び化学的特性、選択された投与経路、並びに標準的な製薬の実施基準によって決められる。本発明の方法の実施においては、化合物は、それ自体で効果があり、それ自体の投与が出来るが、活性成分は医薬用担体を含む組成物中に組み入れられるのが好ましい。とは言っても、活性成分の割合は約１質量％から約９０質量％まで変動する。
【００７１】
本出願に出て来る更なる略語は、以下のような意味を有する：
Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、Ｐｈ（フェニル）、Ｅｔ3Ｎ(トリエチルアミン)、ｐ−ＴｓＯＨ（パラトルエンスルホン酸）、ＴｓＣｌ（塩化パラトルエンスルホン酸）、ｈｅｐｔ(ヘプタン)、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン又はＮ−メチル−２−ピロリジノン）、ＩＰＡ（イソプロパノール又はイソプロピルアルコール）、ＤＢＵ（１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン）、ｒｔ又はｒ.ｔ.（室温又は環境温度）、ｍｉｎ又はｍｉｎ.（分）、ｈ（時間）、ＵＶ（紫外線）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー・マススペクトロメトリー）、ｔ−Ｂｏｃ又はＢｏｃ（第三級ブトキシカルボニル）、Ｂｎ（ベンジル）、ｔ−Ｂｕ（第三級ブチル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）；ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、μｇ（マイクログラム）、ｎｇ（ナノグラム）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、 Ｌ（リットル）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＴＬＣ、ｔｌｃ又はＴｌｃ（薄層クロマトグラフィー）、ｇ／Ｌ（１リットル当たりのグラム数）、ＳｉＯ2（シリカゲル）、Ｌ／ｍｉｎ（１分当たりのリットル数）、ｍＬ／ｍｉｎ（１分当たりのミリリットル数）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、Ｍ（モル）、ｍＭ（ミリモル）、μＭ（マイクロモル）、ｎＭ（ナノモル）、μＣｉ（マイクロキュリー）、ＣＰＭ（１分間当たりのカウント数）、ｒｐｍ（１分間当たりの回転数）、ｍｍ（ミリメートル）、μｍ（マイクロメートル）、μ（ミクロン）、ｎｍ（ナノメートル）、ｐｐｍ（１００万分の１）、ｐｓｉ（１平方インチ当たりのポンド数）、ｅｑ.又はｅｑｕｉｖ.（当量）、ＲT（保持時間）、℃（セ氏温度）及びＫ（ケルビン）。
【００７２】
従って、本発明の幅広い実施態様は、式Ｉ又は式ＩＩ：
【化２】
2008510017.tif 000004
［ここで、
Ｘは、Ｓ又はＳ（Ｏ）nであり；
Ｒ1は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ3は、アリール又はヘテロシクルであり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ5は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ7は、ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、ここで、
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、アリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ジアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ヘテロシクル、ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ジヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6アルキル）、アシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル、カルバモイル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はＰであり；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）であり；又は、
Ｒ8及びＲ9は、それらが結合している窒素と一緒になりヘテロシクルを形成し；
Ｐは、Ｇｌｙ、又はＬ−若しくはＤ−Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ又はＧｌｎであり；
ｍは、０、１又は２であり；そして、
ｎは、１若しくは２である］
の化合物、又は該化合物の立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、若しくは互変異性体；又は薬学的に許容されるその塩；を対象とする。
【００７３】
本発明の１つの実施態様は、ＸがＳである式Ｉ又は式ＩＩの化合物に関する。
【００７４】
本発明の別の実施態様は、ＸがＳであり、そしてＲ2がＮＨ2である、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に関する。
【００７５】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物であって、ＸがＳであり、Ｒ2がＮＨ2であり、ｍが０であり、そしてＲ7がＣＨ2ＮＲ8Ｒ9である化合物に関する。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物であって、ＸがＳであり、Ｒ2がＮＨ2であり、ｍが０であり、Ｒ7がＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、そしてＲ1が、Ｃ1−Ｃ6アルキルである化合物に関する。化合物、１−メチル−５−メチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドは、本実施態様の範囲内の式Ｉの化合物の代表的な例である。
【００７７】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物であって、ＸがＳであり、Ｒ2がＮＨ2であり、ｍが０であり、Ｒ7がＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、そしてＲ1がＨである化合物に関する。
【００７８】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉの化合物であって、ＸがＳであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＮＨ2であり、ｍが０であり、Ｒ7がＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8がＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ジヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6アルキル）又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルであり、そしてＲ9がＨである化合物に関する。以下の化合物：
５−アミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−メチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−（３−クロロフェニルスルファニル）−５−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−（３−フルオロフェニルスルファニル）−５−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−プロピルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−ブチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−ペンチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−ヘプチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−エチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−プロピルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
５−（イソプロピルアミノメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
は、本実施態様の範囲内の式Ｉの化合物の代表的な例である。
【００７９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ＸがＳであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＮＨ2であり、ｍが０であり、Ｒ7がＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8がアリール、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロシクル又はカルバモイル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり、そしてＲ9がＨである化合物に関する。以下の化合物：
５−（ベンジルアミノメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−（キノリン−６−イルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（２−シアノ−４,５−ジメトキシフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−［（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（１−カルバモイルエチルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（３−メトキシフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［（４−ブチルフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
５−［（２−フルオロフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
は、本実施態様の範囲内の化合物の代表的な例である。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ＸがＳであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＮＨ2であり、ｍが０であり、Ｒ7がＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、そしてＲ8及びＲ9はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクルを形成する化合物に関する。以下の化合物：
５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−モルホリン−４−イルメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−（３−カルバモイルピペリジン−１−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−［４−（３−フェニルプロペニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
４−（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−［１,４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−［１,４］ジアゼパン−１−イルメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４,５］デカ−８−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
は、本実施態様の範囲内の化合物の代表的な例である。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、式ＩＩの化合物であって、ＸがＳであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＮＨ2であり、ｍが０であり、Ｒ7がＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8がＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルであり、そしてＲ9がＨ又はヘテロシクル（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である化合物に関する。以下の化合物：
６−アミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−（ベンジルアミノメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−ニトロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−ジメチルアミノベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−メチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−ブロモベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−クロロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−ニトロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−ニトロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
３−フェニルスルファニル−６−［（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）アミノ］−メチル｝｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２,４−ジメトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−フェノキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−メチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−メチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［（１０−クロロ−アントラセン−９−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−ブロモ−４,５−ジメトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［（５−ニトロチオフェン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
４−｛［（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチルエステル；
３−フェニルスルファニル−６−［（４−スチリルベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−（｛［５−（２−クロロフェニル）−フラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［ビス−（５−ニトロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
６−｛［（５−ニトロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
は、本実施態様の範囲内の化合物の代表的な例である。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、式ＩＩの化合物であって、ＸがＳであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＮＨ2であり、ｍが０であり、Ｒ7がＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8がＰであり、そしてＲ9がＨである化合物に関する。以下の化合物：
６−［（２−アミノプロピオニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−アミノアセチルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−アミノ−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
２−アミノペンタン二酸５−アミド１−［（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミド］；
６−｛［（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２−アミノ−４−メチルスルファニルブチリルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−［（２,６−ジアミノヘキサノイルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
３−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）スクシンアミド酸；
は、本実施態様の範囲内の化合物の代表的な例である。
【００８３】
本発明の更なる実施態様は、式ＩＩの化合物であって、ＸがＳであり、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＮＨ2であり、ｍが０であり、Ｒ7がＣＨ2ＮＲ8Ｒ9であり、Ｒ8がアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）、ジアリール（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）又はヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）であり、そしてＲ9がＨ又はヘテロシクル（Ｃ2−Ｃ6アルケニル）である化合物に関する。以下の化合物：
６−｛［（ビス−（３−フラン−２−イル−アリル）アミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
６−｛［（３,３−ジフェニルアリルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；及び
６−｛［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アリルアミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
は、本実施態様の範囲内の化合物の代表的な例である。
【００８４】
本発明の化合物は、当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造することができる。反応スキーム１、２、３、４及び５、並びにそれに対応する説明文は、本発明の種々の化合物の製造を記述している。開示される方法及び実施例は、例示目的のために提示され、決して本発明の範囲を限定するものではない。代替試薬、反応条件、及び本明細書に記載された個々の化合物に到達するための工程の組合せ及び順序の入れ替えは、当業者には、容易に理解されることである。表１及び２は、本明細書に記載された合成法に従って製造される、具体的な本発明の化合物の要約を提供するものであり、本発明の化合物の生物学的データを、表３に要約する。
【００８５】
化学合成
【化３】
2008510017.tif 000005
【００８６】
スキーム１に記載する様に、場合により置換される５−シアノインドール−２−カルボン酸エチル（３）及び６−シアノインドール−２−カルボン酸エチル（５）の出発物質は、当業者によく知られている方法で、公知の又は市販されている、場合により置換される３−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（１ａ）又は４−メチル−３−ニトロベンゾニトリル（１ｂ）からそれぞれ製造される。スキーム１、工程ａで示す様に、シュウ酸ジエステル、例えば、シュウ酸ジエチルを好適な塩基の溶液、例えば、無水エタノール中のナトリウムエトキシドに、約０℃から略室温までの温度で加え、次いで、出発物のベンゾニトリル１ａ又は１ｂを約０℃から略室温までの温度で加える。混合物を略室温で、約８時間から約２４時間撹拌した後、反応溶液を好適な酸、例えば、塩酸、硫酸などを加えて中和し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水及び好適な有機溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチルなどの溶媒間で分配する。有機相を乾燥し、濃縮し、残留物を当業者によく知られたクロマトグラフィー法で精製し、オキソプロピオン酸エステル２又は４をそれぞれ得る。オキソプロピオン酸エステル２又は４を、水素で、好適な触媒、例えば、炭素上パラジウムの存在下、好適な溶媒、例えば、エタノール中で、理論量の水素が吸収されるまで還元する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製のインドールを得、それを当業者によく知られたクロマトグラフィー法で精製し、場合により置換される５−シアノインドール−２−カルボン酸エチル（３ａ）又は６−シアノインドール−２−カルボン酸エチル（５ａ）をそれぞれ得る。スキーム１、工程ｃで示す様に、場合により置換される５−シアノインドール−２−カルボン酸エチル（３ａ）又は６−シアノインドール−２−カルボン酸エチル（５ａ）の出発エステルは、当業者によく知られた方法で、場合によりメチルエステル（３ｂ）又は（５ｂ）にエステル交換され、例えば、メタノール、炭酸カリウム、及びエチルエステル３ａ又は５ａの混合物を、略室温から溶媒の還流温度までの温度において撹拌し、冷却し、単離し、そして当業者によく知られた方法で精製し、対応するメチルエステル（３ｂ）又は（５ｂ）をそれぞれ得る。或いは、メチルエステル３ｂ又は５ｂは、シュウ酸ジエチルの代わりにシュウ酸ジメチルを、無水エタノール中のナトリウムエトキシドの代わりにメタノール中のナトリウムメトキシドを用いて、上記に記載の合成法に基づき容易に製造することができる。
【００８７】
【化４】
2008510017.tif 000006
【００８８】
スキーム２は、場合により置換される中間体、３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−５−アミノメチルインドール−２−カルボキサミド、８ｂ、及び３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−６−アミノメチルインドール−２−カルボキサミド、１１ｂ、の製造を記載している。スキーム２に示す様に、５−シアノエステル３ａ／３ｂ及び６−シアノエステル５ａ／５ｂは、当業者によく知られた方法により、第一級アミド６及び９へそれぞれ転換される。７Ｍのアンモニア及びエステル３ａ若しくは３ｂ、又はエステル５ａ若しくは５ｂの混合物を、好適な溶媒中で、例えば、メタノール又はエタノール中の一片の水酸化リチウムで処理し、得られた混合物を圧力容器中で、約１００℃で約１６時間加熱し、当業者によく知られたクロマトグラフィーによる精製の後、第一級アミド６又は９がそれぞれ得られる。或いは、当業者によく知られた他の反応条件も採用できる。例えば、適切なエステル溶液を、好適な極性溶媒中、例えば、メタノール又はエタノール中、約５Ｍ〜約７Ｍのアンモニア溶液で、約１日〜約３日間環境温度で処理することにより、又は溶液を約５５℃で、約１０時間加熱することにより、第一級アミド６又は９を当業者によく知られた方法により単離した後、それぞれ得ることができる。或いは、適切なエステルを、濃水酸化アンモニウム溶液及び塩化リチウムの混合物中で、環境温度、約３日から約５日間、当業者によく知られた薄層クロマトグラフィー分析又は他の好適なクロマトグラフィー分析で、反応が実質的に完結したことが確認されるまで懸濁する。第一級アミド６又は９を当業者によく知られた方法により反応混合物から単離する。
【００８９】
本発明のアミドを製造するための他の方法は、当業者により容易に理解されるものである。例えば、スキーム１の化合物３又は５に対応するカルボン酸（ここで、ＲはＨである）は、対応するエステル３ａ及び３ｂ、又は５ａ及び５ｂを当業者によく知られた方法で加水分解することにより製造することができる。例えば、好適な塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの塩基を、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及び水の混合物中のエステル３ａ若しくは３ｂ、又は５ａ若しくは５ｂの混合物に加える。混合物を約９０℃から約１１０℃で、約０.５時間から約２時間加熱する。生成物を濾過により塩として回収し、そして濾液を濃縮して、追加の物質を残留物として得る。フィルターケーキ及び残留物を集め、当業者によく知られた方法により、例えば、酢酸の様な好適な酸で、好適な溶媒中、例えば、メタノール、エタノールなどの溶媒中で酸性にし、化合物３又は５の対応するカルボン酸（ここで、ＲはＨである）をそれぞれ得る。これらのカルボン酸は、当業者によく知られた手順により、例えば、カルボン酸３又は５の溶液を、ジメチルホルムアミドの様な好適な溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンの様な塩基、カルボジイミド（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び塩化アンモニウムで処理することにより、本発明のアミドに容易に転換される。薄層クロマトグラフィー又は当業者によく知られた他の好適なクロマトグラフィー分析により反応の完結を確認したら、混合物を好適な溶媒で希釈し、そして生成物を単離し、当業者によく知られた方法によりクロマトグラフィーで精製し、第一級アミド６又は９（ここで、Ｒ2はＮＨ2である）をそれぞれ得る。第一級又は第二級Ｃ1−Ｃ6アルキルアミンを、塩化アンモニウムの代わりに用いた場合には、化合物６又は９に対応するＣ1−Ｃ6アルキル第二級及び第三級アミド（ここで、ＮＨ2がＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）又はＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2で置き換わる）をそれぞれ製造することができる。
【００９０】
スキーム２、工程ｅに示す様に、場合により置換される５−シアノインドール−２−カルボキサミド６及び６−シアノインドール−２−カルボキサミド９のニトリル部分を、対応する第一級アミンに各々還元し、それを同時にＢｏｃで保護し、中間体第一級アミド７及び１０を、当業者によく知られた方法により得る。例えば、５−シアノインドール−２−カルボキシアミド、６、又は６−シアノインドール−２−カルボキサミド、９、の溶液を、好適な溶媒中で、例えば、メタノール中で、塩化ニッケル及びＢｏｃ−無水物で処理する。次いで、混合物を約０℃から約１５℃で、好適な還元剤、例えば、ナトリウムボロヒドリドで処理し、そして略室温で、約８時間から約２４時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、抽出し、そして生成物を当業者によく知られた方法で単離し、対応する５−又は６−Ｂｏｃ保護アミノメチルインドール−２−カルボキサミド７又は１０をそれぞれ得る。
【００９１】
スキーム２、工程ｆに示す様に、中間体７及び１０は、各々対応する３−アリールチオ又は３−ヘテロシクルチオ化合物８ａ及び１１ａに、当業者によく知られた方法により転換される。例えば、中間体アミド７又は１０の好適な溶媒中、例えば、ジメチルホルムアミド又はＮＭＰ中の懸濁液を、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム又は水素化リチウムで、環境温度において処理し、その後、ジアリールジスルフィド又はジヘテロシクルジスルフィドで処理し、次いで、混合物を環境温度から約１００℃において、約１２時間から約２０時間撹拌する。反応の過程は、薄層クロマトグラフィー分析又は当業者によく知られた他のクロマトグラフィー法により追跡する。反応が完結したら、反応溶液を当業者によく知られた抽出法で処理する。所望の中間体、５−Ｂｏｃ−保護−アミノメチルインドール−２−カルボキサミド、８ａ及び６−Ｂｏｃ−保護−アミノメチルインドール−２−カルボキサミド、１１ａを各々、当業者によく知られたクロマトグラフィー法で精製し、化合物８ａ及び１１ａ（ここで、Ｒ3はアリール又はヘテロシクルである）を得る。スキーム２、工程ｇに示す様に、Ｂｏｃ−保護基の酸性加水分解は、当業者によく知られた手順により行われ、例えば、化合物８ａ又は１１ａを過剰のトリフルオロ酢酸で、略室温において、約５分間から約３０分間処理し、混合物を濃縮し、対応する第一級アミン８ｂ又は１１ｂを、トリフルオロ酢酸塩として単離する。
【００９２】
或いは、スキーム２、工程ｆに示す様に、ジアリールジスルフィド又はジヘテロシクルジスルフィド及び約１当量の炭酸セシウムの混合物を好適な溶媒中で、例えば、ジメチルホルムアミド又はＮＭＰ中で、場合により置換される中間体アミド７又は１０で処理し、そしてその混合物を約８０℃から約１２０℃で、約１時間から約６時間加熱する。反応を薄層クロマトグラフィー又は当業者によく知られた他のクロマトグラフィー法で監視する。所望の、場合により置換される３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクロチオ−５−Ｂｏｃ−保護−アミノメチルインドール−２−カルボキサミド、８ａ、及び３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−６−Ｂｏｃ−保護−アミノメチルインドール−２−カルボキサミド、１１ａ、を各々当業者によく知られたクロマトグラフィー法で精製し、化合物８ａ及び１１ａ（ここで、Ｒ3はアリール又はヘテロシクルである）を得る。化合物８ａ及び１１ａのＢｏｃ−保護基は、上記で記載した様に酸加水分解により脱離され、対応する第一級アミン８ｂ又は１１ｂを、それぞれトリフルオロ酢酸塩として得る。
【００９３】
【化５】
2008510017.tif 000007
【００９４】
スキーム３に記載する様に、場合により置換される中間体１３、１４及び１５は、各々場合により置換される５−シアノインドール−２−カルボン酸アミド、６から製造される。スキーム３、工程ｈに示す様に、５−シアノインドール−２−カルボン酸アミド、６を、対応する３−アリールチオ又は３−ヘテロシクルチオ化合物１２へ、上記のスキーム２、工程ｆに記載された様に転換し、当業者によく知られた方法で単離及び精製した後、３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−５−シアノインドール−２−カルボン酸アミド、１２を得る。スキーム３、工程ｉに示す様に、中間体１２のニトリル部分は、当業者によく知られた方法で、例えば、ピリジン及び水中の中間体１２及びＮａＨ2ＰＯ2の懸濁液をRaneyニッケルのスラリーで処理し、そして約９５℃で、約４時間から約５時間加熱することにより還元される。反応混合物を濾過し、濾液を最小体積になるまで濃縮し、氷水で処理し、単離し、当業者によく知られた手順で乾燥した後、中間体、５−ホルミル−３−置換−インドール−２−カルボン酸アミド、１３を得る。
【００９５】
スキーム３、工程ｊに示す様に、場合により置換される３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−５−ホルミルインドール−２−カルボキサミド、１３におけるインドールの窒素は、当業者によく知られた方法によりＮ−アルキル化され、化合物１４（ここで、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルである）を得る。中間体１３の、好適な極性溶媒中の、例えば、ジメチルホルムアミド又はＮＭＰ中の溶液を、略環境温度で、好適な塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシドで処理し、次いで、Ｃ1−Ｃ6−アルキルハライドで、好適な極性溶媒中、例えば、ジメチルホルムアミド又はＮＭＰ中において処理する。反応溶液を約２４時間から約７２時間、室温で撹拌し、そして好適な溶媒、例えば、酢酸エチルで希釈する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、Ｎ−アルキル化化合物１４（ここで、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルである）を得る。当業者ならば、インドール窒素のＮ−アルキル化のためには、別の条件、例えば、式１３の化合物及び好適な溶媒、例えば、１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンの溶液を、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルスルフェート及び好適な塩基、例えば、炭酸セシウムと、環境温度で好適な時間処理することの条件を採用できることを理解する。或いは、インドール環の窒素は、また、式１３の化合物のピリジン溶液を、Ｃ1−Ｃ6−アルキルハライドで、好適な塩基の存在下、例えば、炭酸セシウムの存在下で処理し、好適な時間加熱することでＮ−アルキル化される。更に、インドール窒素のＮ−アルキル化は、スキーム１から４において開示した合成工程の他のポイントにおいても行い得ることは、当業者には理解できることである。
【００９６】
また、スキーム３において記載する様に、場合により置換される中間体６は、Raneyニッケルを用いて、中間体１２から１３の還元で記載した工程ｉ条件下で還元され、場合により置換される５−ホルミルインドール−２−カルボン酸アミド１５を得る。アルデヒド１５は、還元的アミノ化により、場合に置換される５−アルキルアミノメチルインドール−２−カルボン酸アミド、１６、に当業者によく知られた方法に転換される。例えば、場合により置換されるアルデヒド１５の好適な溶媒、例えば、酢酸及びテトラヒドロフランの混合物中、アルキルアミンで処理し、次いで好適な塩基、例えば、炭酸カリウム又はナトリウムと、そして好適な還元剤、例えば、ナトリウム・シアノボロヒドリドを略室温で加える。反応を、当業者によく知られた、薄層クロマトグラフィーの様なクロマトグラフィー法で監視し、反応が完結したら、反応溶液を好適な溶媒で希釈し、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムで洗浄し、そして、乾燥した有機相を濃縮し、場合により置換される５−アルキルアミノメチルインドール−２−カルボン酸アミド、１６を得る。
【００９７】
【化６】
2008510017.tif 000008
【００９８】
スキーム４では、場合により置換される８ｂ、１１ｂ、１３、１４及び１６を、当業者によく知られた方法で、本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物に転換する方法を記載している。当業者は、これらの方法がスキーム４には具体的に示されていない前駆化合物からの式Ｉ及びＩＩの化合物の製造に、一般に適用可能であること、及び示された方法が例示目的のものであり、本発明の範囲を限定するものでないことを、容易に理解するであろう。一級アミン８ｂ及び１１ｂは、それぞれ、本発明の式Ｉ及びＩＩの化合物である。
【００９９】
スキーム４、手順ＶＩＩＩに示す様に、前駆体化合物８ａ又は１１ａのＢｏｃ−保護基の脱離からの、第一級アミン８ｂ又は１１ｂの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩、及び炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの様な好適な塩基、及びジメチルホルムアミドの様な極性溶媒の混合物を、アルキルハライドと略室温で処理する。反応を当業者によく知られた、例えば、薄層クロマトグラフィーの様なクロマトグラフィー法で監視し、反応が完結したら、反応溶液を好適な溶媒、例えば、酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、それぞれ式Ｉ又はＩＩのアルキルアミノメチルインドールを得る。
【０１００】
スキーム４、手順ＩＸに示す様に、場合により置換される第一級アミン８ｂ又は１１ｂの溶液は、塩として、例えば、中間体８ａ又は１１ａのＢｏｃ−保護基の加水分解から得られるトリフルオロ酢酸塩として、それぞれ好適な溶媒、例えば、酢酸及びテトラヒドロフラン中で、炭酸カリウムにより中和され、その混合物を所望のアルデヒドで処理し、室温で約１０分間撹拌する。次いで、混合物に好適な還元剤、例えば、ＭＰ−ＣＮＢＨ3レジンを略室温で加え、そして、攪拌する。反応を当業者によく知られたクロマトグラフィー法で、例えば、薄層クロマトグラフィーで監視する。反応が完結したら混合物をレジンから分離し、そのレジンを好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランで洗浄する。集めた反応濾液及び洗浄液を濃縮し、それぞれ、所望の式Ｉ又はＩＩのＮ−置換アミノメチルインドールを得る。
【０１０１】
スキーム４、手順ＸＩＩに示す様に、塩としての、例えば、それぞれ中間体８ａ又は１１ａのＢｏｃ−保護基の加水分解から得られるトリフルオロ酢酸塩としての、場合により置換される第一級アミン８ｂ又は１１ｂの、好適な溶媒、例えば、酢酸及びテトラヒドロフラン中の溶液を、炭酸カリウムにより中和し、次いで、所望のアルデヒド及びナトリウムシアノボロヒドリドを略室温で加える。反応を当業者によく知られたクロマトグラフィー法で、例えば、薄層クロマトグラフィーで監視する。反応が完結したら、酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望の式Ｉ又はＩＩのＮ−置換アミノメチルインドールをそれぞれ得る。
【０１０２】
スキーム４、手順ＸＶに示す様に、場合により置換される第一級アミン８ｂ又は１１ｂの、好適な溶媒中、例えば、ジメチルホルムアミド又はＮＭＰ中の溶液は、好適な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの水溶液により処理し、そして、Ｎ−Ｂｏｃ−保護−α−アミノ酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルにより略室温で処理する。反応を当業者によく知られたクロマトグラフィー法で、例えば、薄層クロマトグラフィーで監視する。反応が完結したら、酢酸エチルを加え、有機相を重炭酸塩溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、式Ｉ又はＩＩのアミノメチルインドール（ここで、Ｒ8はＮ−Ｂｏｃ−保護−α−アミノ酸部分であり、Ｒ9は水素である）を得る。Ｂｏｃ−保護基は、約５分間から約１５分間、トリフルオロ酢酸で処理して脱離し、次いで、エーテルを加え、所望の式Ｉ又はＩＩのアミノ酸アミド誘導体のトリフルオロ酢酸塩をそれぞれ沈殿させる。
【０１０３】
スキーム４、手順Ｘに示す様に、場合により置換される３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−５−ホルミル−インドール−２−カルボン酸アミド１３又は１４の、好適な溶媒中、例えば、酢酸及びテトラヒドロフラン中の溶液を、第一級アミンで、室温で処理する。約４０分後、反応溶液に、好適な還元剤、例えば、ＭＰ−ＣＮＢＨ3レジンを略室温で加える。反応を当業者によく知られたクロマトグラフィー法で、例えば、薄層クロマトグラフィーで監視する。反応が完結したら混合物をレジンから分離し、そのレジンを好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランで洗浄する。集めた反応濾液及び洗浄液を濃縮し、所望の式Ｉの３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−５−Ｎ−置換−アミノメチルインドール−インドール−２−カルボン酸を得る。
【０１０４】
スキーム４、手順ＸＩＩＩに示す様に、場合により置換される３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−５−ホルミルインドール−２−カルボン酸アミド１３又は１４の、好適な溶媒中、例えば、酢酸及びテトラヒドロフラン中の溶液を、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、好適な第一級又は第二級アミン、次いで、ナトリウムシアノボロヒドリドにより、略室温で処理する。反応を当業者によく知られたクロマトグラフィー法で、例えば、薄層クロマトグラフィーで監視する。反応が完結したら、酢酸エチルを加え、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、式Ｉの所望の５−Ｎ−置換アミノメチルインドールを得る。
【０１０５】
スキーム４、手順Ｉａに示す様に、水素化ナトリウムを用いてアミド７又は１０から化合物８ａ及び１１ａをそれぞれ製造した上記のスキーム２、工程ｆに記載した様に、場合により置換される５−Ｎ−置換−アミノメチルインドール−２−カルボン酸アミド、１６をジアリールジスルフィド又はジヘテロシクルジスルフィドにより処理して、式Ｉの３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−５−置換−アミノメチルインドール−２−カルボキサミドを得る。
【０１０６】
スキーム４、手順Ｉｂに示す様に、炭酸セシウムを用いて化合物７又は１０から化合物８ａ及び１１ａをそれぞれ製造した上記のスキーム２、工程ｆに記載した様に、場合により置換される５−Ｎ−置換−アミノメチルインドール−２−カルボン酸アミド１６を、ジアリールジスルフィド又はジヘテロシクルジスルフィドにより処理し、式Ｉの３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−５−置換−アミノメチルインドール−２−カルボキサミドを得る。
【０１０７】
更に、式Ｉ又はＩＩの化合物（ここで、ＸはＳ（Ｏ）nであり、そしてｎは１又は２である）を場合により当業者によく知られた方法で、例えば、Ｂｏｃ−保護化合物８ａ又は１１ａ（スキーム２）の溶液を、Ｈ2Ｏ2及びＮａ2ＣＯ3で処理することにより製造することができる。或いは、Ｂｏｃ保護化合物７又は１０（スキーム２）を、好適な塩基、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムを用いて処理し、次いで、上記のスキーム２、工程ｆに記載した様に、アリールスルホニルクロリド、アリールスルフィニルクロリド、ヘテロシクルスルホニルクロリド又はヘテロシクルスルフィニルクロリド（ジアリールジスルフィド又はジヘテロシクルジスルフィドの代替として使用される）で処理することができる。この反応からのスルフィニル及びスルホニル中間体は、加水分解され、Ｂｏｃ保護基を脱離することができ、そして得られた脱保護中間体は式Ｉ又はＩＩの化合物（ここで、ＸはＳ（Ｏ）nであり、ｎは１又は２であり、そしてＲ3はアリール又はヘテロシクルである）へ、本明細書に開示された方法により転換することができる。
【０１０８】
【化７】
2008510017.tif 000009
【０１０９】
スキーム５に示す様に、ジアリールジスルフィドは、アリールスルフィドの好適な溶媒中、例えば、メタノール中の溶液を、過ホウ酸ナトリウムの水溶液で処理し、混合物を約１２時間から約２４時間環境温度で放置する。ジアリールジスルフィドを単離し、当業者によく知られた方法で精製する。ジヘテロシクルジスルフィド、例えば、ビス（２−ピリジニル）ジスルフィドは、同様の方法で製造される。アリールスルフィド及びヘテロシクルスルフィドは、「アリール」及び「ヘテロシクル」につき上記で定義したように場合により置換される。
【０１１０】
本明細書に開示した本発明化合物の種々の実施態様は、全て、本明細書に記載した様々な病気及び障害を治療するための方法に使用することが出来る。本明細書に述べるように、本発明の方法に使われる化合物は、カゼイン・キナーゼＩεの作用を阻害する能力を有する。
【０１１１】
本発明の１つの実施態様は、カゼイン・キナーゼＩε阻害剤の治療的有効量を患者に投与することによって、該患者のカゼイン・キナーゼＩε活性を阻害する方法であって、該カゼイン・キナーゼＩε活性の阻害が概日リズム周期を延長させる結果をもたらす方法に関する。
【０１１２】
本発明の別の実施態様は、患者においてカゼイン・キナーゼＩε活性を阻害し概日リズム周期を延長させる結果をもたらす方法であって、本発明の式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療的有効量を該患者に投与することを含む方法に関する。本発明の別の実施態様は、カゼイン・キナーゼＩε活性の阻害によって改善される病気又は障害を患う患者を治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の治療的有効量を該患者に投与し、概日リズム周期を延長させる結果をもたらすことを含む方法に関する。
【０１１３】
本発明の更なる実施態様は、気分障害又は睡眠障害を治療する方法を提供する。本発明の別の実施態様は、気分障害を治療する方法であって、気分障害が抑うつ障害又は双極性障害である方法を提供する。本発明の更なる実施態様は、抑うつ障害を治療する方法であって、抑うつ障害が大うつ病性障害である方法を提供する。本発明の別の実施態様は、気分障害を治療する方法であって、気分障害が双極性障害である方法を提供する。本発明の更なる実施態様は、双極性障害を治療する方法であって、双極性障害が双極Ｉ型障害及び双極ＩＩ型障害から成るグループから選択される方法を提供する。本発明の別の実施態様は、睡眠障害を治療する方法を提供する。本発明の更なる実施態様は、睡眠障害を治療する方法であって、睡眠障害が概日リズム性睡眠障害である方法を提供する。本発明の更なる実施態様は、概日リズム性睡眠障害を治療する方法であって、概日リズム性睡眠障害が交代勤務睡眠障害、ジェットラグ症候群、睡眠相前進症候群及び睡眠相遅延症候群から成るグループから選択される方法を提供する。本明細書に明示的に述べられた病気及び障害は、それを限定することを意図するものではなく、むしろ本発明化合物の有効性を説明することを意図したものであることを、当業者は容易に理解する。従って、本発明化合物は、カゼイン・キナーゼＩεの阻害によって改善される如何なる病気又は障害の治療にも使うことができると理解すべきである。
【０１１４】
本発明の別の実施態様において、薬学的に許容される担体及び式Ｉ又は式ＩＩの化合物、又はその化合物の立体異性体、エナンチオマー、ラセミ化合物若しくは互変異性体；又は薬学的に許容されるそれらの塩を含む医薬組成物は、製薬技術の当業者が熟知する方法で製造される。担体、又は、賦形剤は、固体の、半固体の又は活性成分のビヒクル又は媒体として働く液体の物質であっても良い。好適な担体、又は、賦形剤は当該技術分野でよく知られている。医薬組成物は、経口、吸入、非経口又は局所使用に適合させ、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ剤、エアゾール剤、吸入剤、坐剤、軟膏剤、散剤、液剤などの形態で患者に投与することができる。本明細書で使われる用語「医薬用担体」又は「薬学的に許容される担体」は１種又はそれ以上の賦形剤を意味する。本明細書に記載したように、本発明の医薬組成物は、カゼイン・キナーゼＩεを阻害し、従って、カゼイン・キナーゼＩεの阻害によって改善される病気又は障害の治療に有用である。
【０１１５】
本発明化合物の医薬組成物又は製剤の製造に当たって、経口、非経口及び皮下経路を含む選択した投与経路による、１種又は複数の活性化合物の有効治療量の生物学的利用能を確実にする必要がある。例えば、効果的な投与経路には、埋入剤からの放出を含めた皮下、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸内、膣内などの経路、並びに活性成分及び／又は組成物を組織に直接注射することを含む経路が挙げられる。
【０１１６】
経口投与のためには、本発明の化合物は、不活性な稀釈剤又は可食性担体を含む又は含まない、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、散剤、液剤、懸濁剤若しくは乳剤のような固形又は液体の製剤に製剤化することが出来る。カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤等には、１種又はそれ以上の以下の補助剤：微結晶セルロース、トラガント・ゴムなどの結合剤；澱粉又は乳糖などの賦形剤；アルギン酸、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はSterotex（Ｒ）（Stokely-Van Camp Inc., Indianapolis, Indiana）、コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤、などの滑沢剤；ショ糖、サッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル又は果実着香料などの着香料が含まれても良い。単位投与形態がカプセルの場合、ポリエチレングリコール又は脂肪油などの液体の担体を含んでも良い。使用する材料は、薬学的に純粋であり、使用量において非毒性のものでなければならない。或いはまた、医薬組成物は、当業者によく知られた方法を用いて、持続放出に好適な形態に製造し、１日１回、１週間に１回又は１か月に１回の好適な形で、本発明の式（Ｉ）の化合物の治療量を供給することができる。例えば、活性成分を含んだ浸食され得るポリマーを想定することができる。
【０１１７】
非経口投与のためには、本発明の化合物は、油中水のような滅菌液体であり得る、又は界面活性剤を添加しない医薬用担体、及び他の薬学的に許容される賦形剤と共に、生理学的に許容される稀釈剤中の本発明化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な製剤として投与される。製剤中に使うことが出来るオイルの具体例は、例えば、ピーナツ油、大豆油及び鉱油などの、石油、動物、植物起源又は合成起原のオイルである。一般に、水、生理食塩水、ブドウ糖水性液及び関連糖溶液、エタノール及びプロピレングリコールなどのグリコールは好ましい液体担体であり、特に注射用溶液に好ましい液体担体である。非経口製剤は、不活性なプラスチック又はガラス製の、アンプル、使い捨ての注射器又は反復投与用バイアルに封入することができる。
【０１１８】
上記の溶液又は懸濁液は、１種又はそれ以上の以下に示す補助剤：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤などの滅菌稀釈剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗菌剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤及び食塩又はブドウ糖などの等張化剤、を含むことができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、活性成分を持続放出させる様式に製剤化された、皮膚パッチ、蓄積注射又は埋め込み製剤の形態で投与することができる。活性成分は小粒又は小さな円筒内に圧縮され、蓄積注射剤又はインプラント剤として、皮下又は筋肉内に埋め込まれる。インプラント剤には、生分解性のポリマー及び合成シリコーンなどの不活性物質が使用される。好適な医薬用担体及び製剤化技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Volumes 1 and 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, U.S.A.などの標準的な教科書に記載されており、上記文献は、参照することにより本明細書に組み入れられる。
【０１２０】
本明細書に記載した様々な病気、障害及び状態の治療において、好適な投与量水準は約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０.０５ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、とりわけ約０.０５ｍｇ／ｋｇ／日から約４０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましい。本発明の化合物は、治療しようとする病気、障害及び状態の性質により、１日１〜４回の用法で投与することができる。
【実施例】
【０１２１】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するためのものであり、決して本発明の範囲を制限するものではない。表１及び２に、以下に記載するようにして製造された実施例化合物の要約を提示する。
【０１２２】
特に指示のない限り、物質は、市販の業者から購入し、更なる精製を行わずに用いた。全ての反応は、不活性雰囲気下で、乾燥試薬及び溶媒を用いて行われた。フラッシュクロマトグラフィーは、事前に包装されたシリカゲルカートリッジ Advantage FlashReadyTM を用いて、Isco CombiFlash companionTM で行った。薄層クロマトグラフィーは、０.２５ｍｍ厚でコートしたシリカゲル６０Ｆ−２５４プレート（ＥＭ）を用いて行われ、ヨウ素蒸気、ＵＶ光、又はＫＭｎＯ4溶液の様な染色試薬で可視化した。
【０１２３】
赤外（ＩＲ）スペクトルは、Nexus 670 FTIR (Nicolet ) スペクトロメータで、示された通りに準備した試料を用いて測定し、波数（ｃｍ-1）で報告した。1ＨＮＭＲスペクトルは、Varian Gemin及び／又はmercury 300, Unity 400又は Unity plus及び／又はInova 500 MHzスペクトロメータを用いて、テトラメチルシラン（０.００ｐｐｍ）又はクロロホルム（７.２６ｐｐｍ）を基準とする相対値をｐｐｍで報告するケミカルシフト（δ）で記録した。13ＣＮＭＲスペクトルは、特に指示のない限り、Varian Unity instrument (100.57 MHz, 13C frequency) を用いて、ＣＤＣｌ3（７７.０ｐｐｍ）を基準とする相対値をｐｐｍで報告するケミカルシフト（δ）で記録した。
【０１２４】
質量スペクトル（ＭＳ）は、Finnigan MAT Model TSQ 700 Mass Spectrometer Systemで、メタン（ＣＩ、１２０ｅＶ）を用いてケミカルイオン化を１２０ｅＶで行って得られた。液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析法（ＬＣＭＳ）は、Gilson 215 液体操作装置を結合したMicromass LCTを用いて測定した。高分解能質量スペクトル分析（精密ＭＳ）は、Micromass QTOF質量分析計を用い、１０,０００の質量分解能でのＥＳＩモードにおいて測定した。正確な質量値は、プロトン化分子イオン（Ｍ＋１）（ここで、Ｍは分子イオンを意味する）で測定された。レジンに結合した還元剤を用いた還元的アミノ化は、Argonaut Macroporous (MP)ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体（polystyrene-co-divinylbenzene）を用いて行った。ＭＰ−シアノボロヒドリド試薬は、ロット番号０１６１７で、負荷量２.５５ｍｍｏｌ／ｇであった。
【０１２５】
一般的合成手順
一般的合成手順Ｉａ（ＮａＨを用いた３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−インドール−２−カルボン酸アミドの製造）
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％油分散液、１.２当量、９.８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しつつ、Ｎ2雰囲気下、室温において、インドール−２−カルボキサミド（８.１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液として加えた。５分後、ジアリールジスルフィド又はジヘテロシクルジスルフィド（１.０当量、８.１８ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして反応溶液を９５℃で、１６時間撹拌しつつ加熱した。次いで、反応をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ間でアリコートを分配して、追跡し、そのアリコートを薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で監視した。反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、３０分間撹拌し、濾過し、風乾した。粗製の固体をＳｉＯ2のクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９／１で溶離し、３−アリールチオ、又は３−ヘテロシクルチオ−インドール−２−カルボン酸アミドを得た。（参照文献：Atkinson et al. Syn. Comm. 1988, 480.）
【０１２６】
一般的合成手順Ｉｂ（Ｃｓ2ＣＯ3を用いた、３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−インドール−２−カルボン酸アミドの製造）
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解したインドール−２−カルボキサミド（１.０６ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジアリールジスルフィド又はジヘテロシクルジスルフィド（０.６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素雰囲気下、１００℃で、２.５時間加熱した（反応の完了を薄層クロマトグラフィー／ＬＣ−ＭＳで監視した）。反応溶液を室温に冷まし、最小体積まで濃縮し、ブライン（６ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）間で分配した。ＥｔＯＡｃで抽出し、集めた抽出物を（ＭｇＳＯ4）乾燥し、そして、濃縮し、粗生成物を得た。ISCO（４.０ｇ、ＳｉＯ2）カラム上で粗生成物を精製し、３−アリールチオ又は３−ヘテロシクルチオ−インドール−２−カルボン酸アミドを得た。
【０１２７】
一般的合成手順ＩＩ（エステル交換）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のインドール−２−カルボン酸エチル（４２.３ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（１.２０当量、５０.７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を５５℃で、１時間加熱しつつ撹拌した。薄層クロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ／ヘプタン）により監視し、反応の完了後、減圧下で濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、１５分間撹拌した。固体を濾過して集め、真空オーブン中、６５℃で３時間乾燥し、インドール−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１２８】
一般的合成手順ＩＩＩ（ＮＨ4ＯＨを用いたアミド化）
インドール−２−カルボン酸エチル又はメチルエステル（４０.０ｍｍｏｌ）をＮＨ4ＯＨ（１００ｍＬ）及びＬｉＣｌ（１.０当量）中の懸濁液として、室温で１６時間撹拌した。反応溶液から濾過で固体を集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、風乾し、インドール−２−カルボン酸アミドを得た。
【０１２９】
一般的合成手順ＩＶ（ＮＨ3／ＭｅＯＨを用いたアミド化）
７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、インドール−２−カルボン酸エチル又はメチルエステル（４.６７ｍｍｏｌ）を撹拌し、ＬｉＣｌ（１.０当量、４.６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で５日間撹拌し、薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により監視した。沈澱物がこの間生成した。混合物を、最小体積まで濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、固体を濾別した。固体を追加のＨ2Ｏで洗浄し、減圧下６０℃で乾燥し、インドール−２−カルボン酸アミドを固体として得た。
【０１３０】
一般的合成手順Ｖ（２−インドールカルボン酸のエチル又はメチルエステルからの製法）
インドール−２−カルボン酸エチル又はメチルエステル（２７.０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：１、１６０ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＯＨ（８２.０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、ＨＣｌで酸性にし、そして、濾過により沈澱物を集めた。フィルターケーキを追加のＨ2Ｏで洗浄し、真空オーブンで乾燥し、２−インドールカルボン酸を得た。
【０１３１】
一般的合成手順ＶＩ（２−インドールカルボン酸のアミド化）
無水のＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した２−インドールカルボン酸（３１.０ｍｍｏｌ）に、カルボニルジイミダゾール（１.１０当量、５.５ｇ、３４.０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。次いで、濃ＮＨ4ＯＨ（５０ｍＬ）を一度に加え、そして、室温で反応溶液を撹拌した。１６時間後、濾過で分離した固体を集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧下４０℃で乾燥し、所望の２−インドールカルボキサミドを得た。
【０１３２】
一般的合成手順ＶＩＩ（第一級及び第二級アミンを用いた、２−インドールカルボン酸のアミド化）
無水のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−インドールカルボン酸（１２.４ｍｍｏｌ）に、カルボニルジイミダゾール（１.５当量、１８.６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。所望のアミン［例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン（３.０当量、３７.２ｍｍｏｌ）］を一度に加え、室温で反応溶液を撹拌した。１６時間後、反応溶液をＨ2Ｏでクエンチし、生成した沈澱物を濾過して集め、減圧下で乾燥し、所望の２−インドールカルボキサミドを得た。
【０１３３】
一般的合成手順ＶＩＩＩ（アミノメチルインドールのＮ−アルキル化）
５−又は６−Ｂｏｃ−アミノメチルインドール（０.５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０.２５ｍＬ）で処理し、１０分間室温で撹拌した（ＬＣ−ＭＳで監視）。トリフルオロ酢酸塩を、Ｅｔ2Ｏを加えて沈澱させ、濾過して塩を集め、減圧下７０℃で乾燥した。ＴＦＡ塩（０.２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３.０ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（０.４８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、所望のアルキルハライド（０.５０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、又は薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）により反応が完結したら、ＥｔＯＡｃで反応溶液を希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、所望の５−又は６−アルキルアミノメチルインドールを得た。
【０１３４】
一般的合成手順ＩＸ（５−又は６−アミノメチルインドールのＭＰ−ＣＮＢＨ3による還元的アミノ化）
５−又は６−アミノメチルインドールＴＦＡ塩（０.０６１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ／ＴＨＦ（１／４、２.５ｍＬ）溶液を、Ｋ2ＣＯ3（１.０当量、０.０６１ｍｍｏｌ）を加えて中和した。この混合物に所望のアルデヒド（１.０当量、０.０６１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をポリプロピレン隔膜及びキャップの付いたポリプロピレン製の使い捨てシリンジ（５ｍＬ、ＨＳＷ）に注入し、ＭＰ−ＣＮＢＨ3レジン（２.５当量）を装填した。シリンジをLabQuakeシェーカー上に置き、１６時間回転した。反応を薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で監視し、反応が完結したら、反応混合物をドラムバイアルに注入し、レジンのＴＨＦ洗浄液を集め、減圧下で濃縮した。いくつかのケースでは結晶性物質を得るために、非晶性固体をＨＣｌ（１.０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯ2（１.０ｍＬ）で沈澱させ、ＨＣｌ塩を得た。
【０１３５】
一般的合成手順Ｘ（５−及び６−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドのＭＰ−ＣＮＢＨ3による還元的アミノ化）
ＡｃＯＨ／ＴＨＦ（１／４、２.５ｍＬ）中の５−又は６−インドールアルデヒド（０.０７７ｍｍｏｌ）に、所望の第一級又は第二級アミン（２当量、０.１５２ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応溶液を室温で放置した。４０分後、反応混合物をポリプロピレン隔膜及びキャップの付いたポリプロピレン製の使い捨てシリンジ（５ｍＬ、ＨＳＷ）に注入し、ＭＰ−ＣＮＢＨ3レジン（２.０当量）を装填した。シリンジをLabQuakeシェーカー上に置き、１６時間回転した。アミンＨＣｌ塩を使用する場合、Ｅｔ3Ｎ（１.１当量）を加え、塩を中和した。反応を薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で監視し、反応が完結したら、反応混合物をドラムバイアルに注入し、レジンのＴＨＦ洗浄液を集め、減圧下で濃縮し、生成物を得た。
【０１３６】
一般的合成手順ＸＩ（ニトリルのRaneyニッケルによる還元）
５−又は６−インドールニトリルを、Sundberg, R. J.; Dalhausen, D. J.; Manikumar, G.; Mavunkel, B.; Biswas, A. et al. J. Heterocyclic Chem. 1988, 25, 129-137に記載の通りに還元した。即ち、５−又は６−シアノ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド（４.５９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ2ＰＯ2（３.０当量、１３.７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）の溶液中に懸濁させた。この混合物に、Raney Ｎｉ（１.０ｍＬ）の水スラリー液を加え、そして、反応溶液を９５℃で、４.５時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celite(R)（珪藻土）（Celite Corporation, 137 West Central Avenue, Lompor, California 93436）を通して、窒素雰囲気下で濾過し、少量のピリジン及び水で洗浄した。濾液を減圧下で最小体積まで濃縮し、暗緑色の油状物を氷水で希釈し、５分間撹拌し、その間沈殿物が生成した。濾過により沈澱物を集め、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、風乾し、５−又は６−ホルミル生成物をそれぞれ得た。
【０１３７】
一般的合成手順ＸＩＩ（５−又は６−アミノメチルインドールのＮａＢＨ3ＣＮによる還元的アミノ化）
５−又は６−アミノメチルインドールＴＦＡ塩（０.１２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ／ＴＨＦ（１／４、５.０ｍＬ）の溶液に、所望のアルデヒド（０.１０８ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｋ2ＣＯ3（１.０当量、０.１２ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ3（２.５当量、０.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で撹拌し、薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により監視した。反応が完結したら、ＥｔＯＡｃで反応溶液を希釈し、飽和のＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を得た。
【０１３８】
一般的合成手順ＸＩＩＩ（５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドのＮａＢＨ3ＣＮを用いた還元的アミノ化）
アルデヒド１３又はＮ−アルキル化アルデヒド１４（０.２６  ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ／ＴＨＦ（１／４、５.０ｍＬ）の溶液に、所望のアミン（０.５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｅｔ3Ｎ（１.０当量、０.２６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＮａＣＮＢＨ3（２.５当量、０.６５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で反応溶液を撹拌し、薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で監視した。反応が完結したら、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和のＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を精製し、所望の化合物を得た。少量のビスアルキル化生成物が副生成物として生じた。
【０１３９】
一般的合成手順ＸＩＶ（５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドのＮ−メチル化）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解したインドールアルデヒド１３（４００ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ（１.２当量、９１.０ｍｇ）を水溶液（３.０ｍＬ、Ｈ2Ｏ）として加えた。反応溶液に、ＭｅＩ（１０１μＬ）及びＤＭＦ（１.０ｍＬ）を滴下しながら加えた。反応溶液を室温で４８時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を飽和のＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。有機相を濃縮し、粗生成物１４を得た。
【０１４０】
一般的合成手順ＸＶ（アミノ酸の５−又は６−アミノメチルインドールとのカップリング）
５−又は６−アミノメチルインドール（０.２４２ｍｍｏｌ、８ｂ又は１１ｂ、トリフルオロ酢酸塩として）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１.０ｍＬ）を加え、次いで、Ｎ−Ｂｏｃ−保護アミノ酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１.１０当量、０.２６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌し、反応をＬＣ／ＭＳで監視した。反応が完結したら、反応溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和のＮａＨＣＯ3（３×）及びブライン（１×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。粗製のアミノ酸誘導体を９９％ＴＦＡで１０分間処理して脱保護し、濃縮し、そしてＥｔ2Ｏを加えることにより、生成物をＴＦＡ塩として沈殿させた。
【０１４１】
５−及び６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル  及びメチルエステルの製造（スキーム１）
３−（５−シアノ−２−ニトロフェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル、２（ｍ＝０）：
無水のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中にナトリウム金属（０.３４５ｇ）を溶解し、シュウ酸ジエチル（１０ｍＬ）を加え、次いで、３−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（１ａ、ｍ＝０、１.６ｇ、Aldrich）をＥｔＯＨ溶液（２５ｍＬ）として加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加えて反応溶液を中和し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を連続してＨ2Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮して粗製の油状物質を得た。油状物質をＳｉＯ2（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０：体積比）を用いたクロマトグラフィーで精製し、乾燥（４０℃、減圧下）後、標題の化合物（１.２ｇ）を黄色の結晶として得た。
【０１４２】
５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、３ａ（ｍ＝０）：
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の３−（５−シアノ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロピオン酸エチルエステル２（ｍ＝０）（１.２ｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.４０ｇ）を加え、水素雰囲気下で理論量の水素が吸収されるまで撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物（１.１ｇ）を得た。ＳｉＯ2を用い、ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、残留物を終夜減圧乾燥（４０℃）し、標題の化合物（０.５ｇ）を白色結晶として得た。Ｒｆ＝０.９（シリカゲル、１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１４３】
３−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル、４（ｍ＝０）
無水のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中にナトリウム金属（０.３４５ｇ）を溶解し、シュウ酸ジエチル（１０ｍＬ）を加え、次いで、４−メチル−３−ニトロベンゾニトリル（１ｂ、ｍ＝０、１.６ｇ、Aldrich）をＥｔＯＨ溶液（２５ｍＬ）として加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加えて反応溶液を中和し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５０ｍＬ）間で分配した。有機相を連続してＨ2Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして濃縮して粗製の油状物質を得た。油状物質をＳｉＯ2（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０：体積比で溶離）を用いたクロマトグラフィーで精製し、乾燥（４０℃、減圧下）後、標題の化合物（１.５ｇ）を黄色の結晶、融点１１８℃、として得た。
【０１４４】
６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、５ａ（ｍ＝０）
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の３−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロピオン酸エチルエステル（１.５ｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.４５ｇ）を加え、水素雰囲気下で理論量の水素が吸収されるまで撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物（１.１ｇ）を得た。ＳｉＯ2を用い、ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮し、残留物を終夜減圧乾燥（４０℃）し、標題の化合物（０.８ｇ）を白色結晶、融点１７６℃、として得た。
【０１４５】
５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、３ｂ（ｍ＝０）及び６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、５ｂ（ｍ＝０）
標題のエステル３ｂ及び５ｂを対応するエチルエステル３ａ及び５ａから、一般的合成手順ＩＩに記載の通りのエステル交換反応により、それぞれ製造することができた。
【０１４６】
３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−５−アミノメチルインドール−２−カルボン酸アミド、８ｂ及び３−アリールチオ−又は３−ヘテロシクルチオ−６−アミノメチルインドール−２−カルボン酸アミド、１１ｂの製造
（スキーム２）
【０１４７】
５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、６（ｍ＝０）
５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、３ａ（ｍ＝０、１.０ｇ、４.６７ｍｍｏｌ）を、７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ溶液を用いて、一般的手順ＩＶに記載の通りに処理し、標題の化合物をアイボリー色の固体（７２０ｍｇ、８３.３％）として得た：融点：＞３００℃；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.０（ｂｒｓ，１Ｈ），８.２１（ｓ，１Ｈ），８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７.５１（ｍ，３Ｈ），７.２５（ｓ，１Ｈ）；薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒｆ＝０.４０、ｍ／ｚ：実測値＝１８６（Ｍ＋１）。
【０１４８】
（２−カルバモイル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７（ｍ＝０）
インドール６（ｍ＝０、９.５ｇ、５１.３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、ＮｉＣｌ2（７.３ｇ、１.１当量、５６.４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ2Ｏ（２２.４ｇ、２.０当量、１０２.６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴の温度で冷却し、次いで、ＮａＢＨ4（１３.６ｇ、７.０当量、０.３６ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温において、窒素雰囲気下で撹拌した。１６時間後、反応溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。抽出物を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、標題の化合物７（ｍ＝０）を得、それを更なる精製なしに使用した。Ｒｆ＝０.３０、ｍ／ｚ：実測値＝２９０（Ｍ＋１）。（参照：Caddick, S, et al. Tet. Lett. 2000, 41, 3513-16）。
【０１４９】
（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、８ａ（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）
アミド７（ｍ＝０、４.０ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）を、フェニルジスルフィド（１.０当量、３.０２ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）により、一般的手順Ｉに記載の通りに処理し、標題の化合物８ａ（ｍ＝０の化合物Ｉｂ）を淡黄色の固体（２.３６ｇ、４２.９％）として得た；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.２（ｂｒｓ，１Ｈ），７.９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７.７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７.５−６.９（ｍ，９Ｈ），４.１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.０  Ｈｚ），１.４０（ｓ，９Ｈ）。薄層クロマトグラフィー（５％：  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒｆ＝０.２５、ｍ／ｚ：実測値＝３９８（Ｍ＋１）。
【０１５０】
５−アミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、８ｂ（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）
５−Ｂｏｃ−アミノメチル化合物８ａ（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ；Ｉｂ）（１.６ｇ）を、ＴＦＡ（９９％、１０ｍＬ）で処理し、そして室温で１０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、生成物をＥｔ2Ｏを加えて沈殿させ、標題の化合物８ｂ（化合物Ｉａ、ここで、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）のＴＦＡ塩を白色固体（１.６ｇ）として得た：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.５（ｂｒｓ，１Ｈ），７.９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７.７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７.５−６.９（ｍ，１０Ｈ），４.１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）。
【０１５１】
６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、９（ｍ＝０）
６−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５ａ（ｍ＝０、１.０ｇ、４.６７ｍｍｏｌ）を、７ＮのＮＨ3／ＭｅＯＨ溶液を用いて、一般的手順ＩＶに記載の通りに処理し、標題の化合物をアイボリー色の固体（７６６ｍｇ、８８.６％）、融点：２４１〜２４２℃、として得た；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１.５（ｂｒｓ，１Ｈ），８.１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ），７.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７.３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.２３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
（２−カルバモイル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１０（ｍ＝０）
インドール９（ｍ＝０、０.５６ｇ、３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で撹拌し、ＮｉＣｌ2（０.３６ｇ、１.０当量、３.０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ2Ｏ（１.３１ｇ、２.０当量、６.０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴温度で冷却し、次いで、ＮａＢＨ4（０.７９ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温において、窒素雰囲気下で撹拌した。１６時間後、反応溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。抽出物を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、標題の化合物（４３３ｍｇ、４９.５％）を黄色の結晶性固体として得、それを更なる精製なしに使用した、融点：２０９〜２０９.５℃；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１.４（ｂｒｓ，１Ｈ），７.８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.２７（ｓ／ｂｒｓ重なり，３Ｈ），７.０６（ｓ，１Ｈ），６.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），４.１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），１.４０（ｓ，９Ｈ）。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒｆ＝０.３５、ｍ／ｚ：実測値＝２９０（Ｍ＋１）。
【０１５３】
（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１１ａ（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）
アミド１０（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ；４１１ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）を、フェニルジスルフィド（３１０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｉに記載の通りに処理し、標題の化合物１１ａ（化合物ＩＩｂ、ここで、ｍ＝０で、且つ、Ｒ3はＰｈ）を黄褐色の固体（６０ｍｇ、１０.６％）として得た、融点：１１８〜１２１℃；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７.９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７.７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７.５２（ｍ，２Ｈ），７.４０（ｍ，３Ｈ），７.３７−７.０（ｍ，４Ｈ），４.１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），１.４０（ｓ，９Ｈ）。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒｆ＝０.５５、ｍ／ｚ：実測値＝３９８（Ｍ＋１）。
【０１５４】
６−アミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド・ＴＦＡ塩、１１ｂ（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）
６−Ｂｏｃ−アミノメチル化合物１１ａ（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ；１.６ｇ）をＴＦＡ（９９％、１０ｍＬ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、Ｅｔ2Ｏを加えて生成物を沈殿させ、標題の化合物１１ｂ（化合物ＩＩａ、ｍ＝０であり、且つ、Ｒ3はＰｈである）を白色固体（１.６ｇ）として得た：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２.５５（ｓ，１Ｈ），８.１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８.０５（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７.６４（ｓ，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ），７.３−７.０（ｍ，６Ｈ），４.１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５.８Ｈｚ）。薄層クロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）：Ｒｆ＝０.５５、ｍ／ｚ：実測値＝３９８（Ｍ＋１）。
【０１５５】
３−アリールチオ−及び３−ヘテロシクルチオ−５−ホルミルインドール−２−カルボン酸アミド、１３及び１４及び５−Ｎ−置換−アミノメチルインドール−２−カルボン酸アミド、１６の製造
（スキーム３）
【０１５６】
５−シアノ−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１２（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）
化合物６（ｍ＝０、６.０ｇ、３２.４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルジスルフィド（１.１０当量、７.７８ｇ）を用いて、一般的合成手順Ｉに記載の通りに処理し、標題の化合物１２（６.５ｇ、６８.４％）をアイボリー色の固体として得た。それを更なる精製なしに使用した。Ｒｆ＝０.５（５％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１５７】
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）
化合物１２（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ；１.１３ｇ、３.８６ｍｍｏｌ）をRaneyニッケル（９０.７ｇ）を用いて、一般的合成手順ＸＩに記載の通りに還元し、ＳｉＯ2（２％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を用いたクロマトグラフィーで精製した後、標題の化合物１３（０.６９ｇ、６０％）を淡黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０.４５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０１５８】
５−ホルミル−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１４（ｍ＝０、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ3＝Ｐｈ）
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ；４００ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＩ（１０１μｌ）を用いて、一般的手順ＸＩＶに記載の通りに処理し、標題の化合物１４、５−ホルミル−１−メチルインドール（２８０ｍｇ、６７％）を得た。Ｒｆ（５％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）＝０.７５。
【０１５９】
５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１５  （ｍ＝０）
５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、６（ｍ＝０、５００ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）を、Raneyニッケルを用いて、一般的手順ＸＩに記載の通りに処理し、標題の化合物１５（２３０ｍｇ、４５.４％）を黄色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、Ｒｆ＝０.７５。
【０１６０】
５−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１６（ｍ＝０、Ｒ8＝ＣＨ3）
アルデヒド１５（ｍ＝０、２３０ｍｇ、１.２２  ｍｍｏｌ）を、メチルアミン・塩酸塩（２.０当量、１６５  ｍｇ、２.４４  ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ3ＣＮ（３当量、２３９ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順ＸＩＩに記載の通りに処理し、標題の化合物１６（２３０ｍｇ、９２.７％）を黄褐色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２％：Ｅｔ3Ｎ）：Ｒｆ＝０.２５、ｍ／ｚ：実測値＝２０４（Ｍ＋１）。
【０１６１】
５−置換−３−アリールチオインドール−２−カルボン酸アミドＩの８ｂ、１３、１４及び１６からの製造
（スキーム２及び４）
【０１６２】
５−アミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉａ及び（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｉｂ
標題の化合物Ｉａ及びＩｂを、スキーム２に基づき化合物８ａ及び８ｂの合成のために上記に記載された通りに製造した。
【０１６３】
５−メチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｃ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）をメチルアミン・ＨＣｌ（２.０当量、２３ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、５−メチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｃ（１８ｍｇ、３４.６％）を黄色の固体として得た、薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.２（１５％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、ｍ／ｚ：実測値＝３１２（Ｍ＋１）。
【０１６４】
３−（３−クロロフェニルスルファニル）−５−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｄ
５−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１６（ｍ＝０、Ｒ8＝ＣＨ3）（５０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を  ３−クロロフェニルジスルフィド（７７.８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｉｂに記載の通りに処理し、Ｉｄをアイボリー色の固体（２２ｍｇ、２５.８％）として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.１５（５０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.５％：Ｅｔ3Ｎ）。
【０１６５】
３−（３−フルオロフェニルスルファニル）−５−メチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｅ
５−メチルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１６（ｍ＝０、Ｒ8＝ＣＨ3）（６５ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）を、３−フルオロフェニルジスルフィド（８９.５ｍｇ、０.３５２ｍｍｏｌ）を用いて一般的手順Ｉｂに記載の通りに処理し、Ｉｅをアイボリー色の固体（４２ｍｇ、４０％）として得た、薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.１５（５０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.５％：Ｅｔ3Ｎ）。
【０１６６】
５−（ベンジルアミノメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｆ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（６０ｍｇ、０.２０３ｍｍｏｌ）をベンジルアミン（４３.５ｍｇ、０.４０６  ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｆ（４５ｍｇ、５２.９％）をＨＣｌ塩として単離した。ｍ／ｚ：実測値＝３８８（Ｍ＋１）。
【０１６７】
１−メチル−５−メチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｇ
５−ホルミル−１−メチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１４（ｍ＝０、Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ3＝Ｐｈ）（８０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、メチルアミン・塩酸塩を用いて一般的手順ＸＩＩＩに記載の通りに処理し、Ｉｇ（３７ｍｇ、４４.２％）をＨＣｌ塩として単離した。ｍ／ｚ：実測値＝３２６（Ｍ＋１）。
【０１６８】
５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｈ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を、４−ピペリジンメタノール（４３.６ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｈ（３２ｍｇ、４３.９％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.２５（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３９６（Ｍ＋１）。
【０１６９】
５−モルホリン−４−イルメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｉ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）をモルホリン（２９.４５ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｉ（３４ｍｇ、５０.０％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.８０（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３６８（Ｍ＋１）。
【０１７０】
３−フェニルスルファニル−５−プロピルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｊ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）をプロピルアミン・塩酸塩（３２.３ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｊ（２７ｍｇ、４７.３％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.４０（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３６２［Ｍ＋２３（Ｎａ）］。
【０１７１】
５−ブチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｋ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）をブチルアミン（１５.９μＬ、０.１６１ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｋ（２４ｍｇ、４０.３％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.２０（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３７６［Ｍ＋２３（Ｎａ）］、３５４（Ｍ＋１）。
【０１７２】
３−フェニルスルファニル−５−ピペリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｌ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）をピペリジン（３３.５μＬ、０.３３８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｌ（３０.０ｍｇ、４８.７％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.２０（１０％：７ＮＮＨ3のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液）、ｍ／ｚ：実測値＝３６６.２（Ｍ＋１）。
【０１７３】
５−ペンチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｍ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）をペンチルアミン（１９.６μＬ、０.３３８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｍ（２０.０ｍｇ、３２.２％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.２０（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３６８（Ｍ＋１）。
【０１７４】
５−ヘプチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｎ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）をヘプチルアミン（２２.３μＬ、０.３３８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｎ（２０.０ｍｇ、３１.１％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.２０（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.５％Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３８２（Ｍ＋１）。
【０１７５】
５−（３−カルバモイルピペリジン−１−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｏ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）をピペリジン−３−カルボキサミド（６４.１  ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｏ（３２.０ｍｇ、４６.４％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.１０（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝４０９（Ｍ＋１）。
【０１７６】
３−フェニルスルファニル−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｐ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（１０１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｐ（１７.０ｍｇ、２２.６％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.４０（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.５％
Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝４４５（Ｍ＋１）。
【０１７７】
５−［４−（３−フェニルプロペニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｑ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を１−（３−フェニル−プロペニル）ピペラジン（１１８.６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｑ（１６.０ｍｇ、１９.７％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.３５（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝４８３（Ｍ＋１）。
【０１７８】
４−（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｉｒ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１００ｍｇ、０.３３８ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−１,４−ジアゼピン（９３ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、
Ｉｒ（９６ｍｇ、５９.３％）を得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.４５（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝４８１（Ｍ＋１）。
【０１７９】
５−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｓ
Ｂｏｃ−保護インドールＩｒ（６２ｍｇ、０.１２９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２.０ｍＬ）を用いて、室温で１０分間処理し、Ｉｓ（５３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ｍ／ｚ：実測値＝３８１（Ｍ＋１）。
【０１８０】
５−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｔ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を２−アミノノルボルナン・塩酸塩（１８.８  ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｔ（２７ｍｇ、４０.９％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.８（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３９２（Ｍ＋１）、４１４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８１】
３−フェニルスルファニル−５−（キノリン−６−イルアミノメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｕ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を６−アミノキノリン（２４.４ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｕ（６.０ｍｇ、８.４％）をＨＣｌ塩として単離した。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ（遊離塩基）＝０.５（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝４２５（Ｍ＋１）。
【０１８２】
５−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルアミノ）メチル］−  ３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｖ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオール（５０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｖ（２１.０ｍｇ、３２.３％）を黄褐色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.１５（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３８６（Ｍ＋１）。
【０１８３】
５−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｗ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシメチルピロリジン（４６ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｗ（４２.０ｍｇ、６５.６％）を黄褐色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.１５（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３８２（Ｍ＋１）。
【０１８４】
５−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｘ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を２−アミノ−２−プロパノール（２２.３ｍｇ、０.２９７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｘ（３１.０ｍｇ、３２.３％）をアイボリー色の固体として得た。融点＝１９２.７〜１９３.６℃、薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.１０（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２０％Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３５６（Ｍ＋１）。
【０１８５】
５−［（２,３−ジヒドロキシプロピルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｙ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を１−アミノ−２,３−プロピレンジオール（２７.１ｍｇ、０.２９７ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｙ（３１.０ｍｇ、３２.３％）を無色の針状体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.３０（５０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２０％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３７２（Ｍ＋１）、３９４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８６】
５−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４,５］デカ−８−イルメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉｚ  
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４,５］デカン（７１.６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉｚ（５１.０ｍｇ、４４.７％）を黄褐色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.３５  （１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２０％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝４２４（Ｍ＋１）。
【０１８７】
５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉａａ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（９０  ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉａａ（６９.０ｍｇ、５５.６％）をアイボリー色の固体として得た、薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.４（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２０％Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝４６１（Ｍ＋１）。
【０１８８】
５−［（２−シアノ−４,５−ジメトキシフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉａｂ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を２−アミノ−４,５−ジメトキシベンゾニトリル（８９ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉａｂ（２８ｍｇ、３６.４％）をアイボリー色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.１（２％７ＮのＮＨ3−ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、ｍ／ｚ：実測値＝４８１（Ｍ＋Ｎａ。
【０１８９】
３−フェニルスルファニル−５−［（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉａｃ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を３−トリフルオロメチルアニリン（８０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉａｃ（３６ｍｇ、４８.３％）をアイボリー色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.５（５％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、ｍ／ｚ：実測値＝４４２（Ｍ＋１）。
【０１９０】
５−エチルアミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉａｄ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）をエチルアミン・塩酸塩（２３.９ｍｇ、０.３０  ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉａｄ（５３.０ｍｇ、６０.４％）をアイボリー色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.１（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３２６（Ｍ＋１）。
【０１９１】
３−フェニルスルファニル−５−プロピルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉａｅ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を、プロピルアミン・塩酸塩（２８ｍｇ、０.３０  ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉａｅ（４１.０ｍｇ、４４.８％）をアイボリー色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.１（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３４０（Ｍ＋１）。
【０１９２】
５−［（１−カルバモイルエチルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉａｆ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を、２−アミノプロピオンアミド（６２.３ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉａｆ（３９ｍｇ、６２.９％）をアイボリー色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.５（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２％ Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３６９（Ｍ＋１）。
【０１９３】
５−［（３−メトキシフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉａｇ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を、３−メトキシアニリン（６１.６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉａｇ（２６ｍｇ、３７.７％）をアイボリー色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.６（５％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２％Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝４０４（Ｍ＋１）。
【０１９４】
５−［（４−ブチルフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉａｈ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を４−ブチルアニリン（７４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉａｈ（１７ｍｇ、２３.４％）をアイボリー色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.８（５％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２％Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝４３０（Ｍ＋１）。
【０１９５】
５−［（２−フルオロフェニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉａｉ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を２−フルオロアニリン（５５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉａｉ（１２ｍｇ、１８.２％）をアイボリー色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.８（５％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２％Ｅｔ3Ｎ）、ｍ／ｚ：実測値＝３９２（Ｍ＋１）。
【０１９６】
５−（イソプロピルアミノメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、Ｉａｊ
５−ホルミル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、１３（ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）をイソプロピルアミン（１９.２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を用いて、一般的手順Ｘに記載の通りに処理し、Ｉａｊ（１７ｍｇ、１８.６％）をアイボリー色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０.３（１０％：７ＮのＮＨ3−ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、ｍ／ｚ：実測値＝３６２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９７】
【表１】
2008510017.tif 000010
【０１９８】
【表２】
2008510017.tif 000011
【０１９９】
【表３】
2008510017.tif 000012
【０２００】
６−置換−３−アリールチオインドール−２−カルボン酸アミドの製造ＩＩ
（スキーム２及び４）
【０２０１】
６−アミノメチル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａ及び（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＩＩｂ
標題の化合物ＩＩａ及びＩＩｂを、スキーム２に基づき化合物１１ａ及び１１ｂの合成のために上記に記載した通りに製造した。
【０２０２】
６−（ベンジルアミノメチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｃ
インドール１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１００  ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）をベンズアルデヒド（０.８当量、２０.４ｍｇ、０.１９８ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｃ（８０ｍｇ、５６.３％）をＴＦＡ塩として得た。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１２％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−１.０％ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.４０、ｍ／ｚ：実測値＝３８８（Ｍ＋１）。
【０２０３】
６−［（４−ニトロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｄ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１７５ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を４−ニトロベンズアルデヒド（０.８当量、５０.８ｍｇ、０.３３６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｄ（７９ｍｇ、２８.７％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１２％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−１.０％ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.４５、ｍ／ｚ：実測値＝４３３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
６−［（４−ジメチルアミノベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｅ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（７５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を４−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（０.８当量、２１.５ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｅ（３５ｍｇ、２７.６％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−１.０％ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.４５、ｍ／ｚ：実測値＝４３１（Ｍ＋１）。
【０２０５】
６−［（４−メチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｆ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）をトルアルデヒド（０.８当量、２３.８ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｆ（４４ｍｇ、２９.９％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−１.０％ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.４０、ｍ／ｚ：実測値＝４０２（Ｍ＋１）。
【０２０６】
６−［（４−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｇ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、ｐ−アニスアルデヒド（０.８当量、２６.７ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｇ（４２ｍｇ、２７.５％）をＨＣｌ塩として単離した。ｍ／ｚ：実測値＝４１８（Ｍ＋１）。
【０２０７】
６−［（４−ブロモベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｈ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモベンズアルデヒド（０.８当量、３５.９ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｈ（５４ｍｇ、３４.５％）をＨＣｌ塩として単離し、黄色の粉末として得た。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５０、ｍ／ｚ：実測値＝４６６（Ｍ＋１）。
【０２０８】
６−［（４−クロロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｉ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を４−クロロベンズアルデヒド（０.８当量、３０.４ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｉ（４７ｍｇ、２７.７％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.６０、ｍ／ｚ：実測値＝４２２（Ｍ＋１）。
【０２０９】
６−｛［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｊ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を４−フェニルベンズアルデヒド（０.８当量、３９.２ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｊ（４０ｍｇ、２１.６％）をＨＣｌ塩として単離した、遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（５％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.２０、ｍ／ｚ：実測値＝４６４（Ｍ＋１）。
【０２１０】
６−［（３−ニトロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｋ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を３−ニトロベンズアルデヒド（０.８当量、３２.５ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｋ（４８ｍｇ、２７.７％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５５、ｍ／ｚ：実測値＝４３３（Ｍ＋１）。
【０２１１】
６−［（２−ニトロベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｌ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を２−ニトロベンズアルデヒド（０.８当量、３２.５ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩＩ（３６ｍｇ、２０.８％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５５、ｍ／ｚ：実測値＝４３３（Ｍ＋１）。
【０２１２】
３−フェニルスルファニル−６−［（４−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｍ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（０.８当量、３７.８ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｍ（５０ｍｇ、２７.５％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）Ｒｆ＝０.４０、ｍ／ｚ：実測値＝４５６（Ｍ＋１）。
【０２１３】
６−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｎ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（０.８当量、４２.２ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｎ（３８ｍｇ、２０.２％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.２５，ｍ／ｚ：実測値＝４７４（Ｍ＋１）。
【０２１４】
６−［（２−アミノプロピオニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｏ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ａｌａ−ＯＳｕ（１.１０当量、７６.２ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＸＶに記載の通りに処理し、Ｂｏｃ保護生成物を得、次いで、ＴＦＡ（５.０ｍＬ、９９％）で処理し、ＩＩｏ（７８ｍｇ、４８.２％）をＴＦＡ塩として得た。ｍ／ｚ：実測値＝３６９（Ｍ＋１）、３９１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１５】
６−［（２−アミノアセチルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｐ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（６０ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＳｕ（１.１０当量、４３.５  ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＸＶに記載の通りに処理し、Ｂｏｃ保護生成物を得、次いで、ＴＦＡ（５.０ｍＬ、９９％）で処理し、ＩＩｐ（５６ｍｇ、８２.３％）をＴＦＡ塩として得た。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.２０、ｍ／ｚ：実測値＝３５５（Ｍ＋１）。
【０２１６】
６−［（２−アミノ−３−メチルペンタノイルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｑ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（６０ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＳｕ（１.１０当量、５２.５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＶＩＩＩに記載の通りに処理し、Ｂｏｃ保護生成物を得、次いで、ＴＦＡ（５.０ｍＬ、９９％）で処理し、ＩＩｑ（４１ｍｇ、５３.９％）をＴＦＡ塩として得た。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.２５、ｍ／ｚ：実測値＝４１１（Ｍ＋１）。
【０２１７】
２−アミノペンタン二酸５−アミド１−［（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミド］、ＩＩｒ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（６０ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＳｕ（１.１０当量、５４.９ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＸＶに記載の通りに処理し、Ｂｏｃ保護生成物を得、次いで、ＴＦＡ（５.０ｍＬ、９９％）で処理し、ＩＩｒ（４２ｍｇ、５３.８％）をＴＦＡ塩として得た。ｍ／ｚ：実測値＝４２６（Ｍ＋１）。
【０２１８】
６−｛［（２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｓ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（６０ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＳｕ（１.１０当量、６４.２ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＶＩＩＩに記載の通りに処理し、Ｂｏｃ保護生成物を得、次いで、ＴＦＡ（５.０ｍＬ、９９％）で処理し、ＩＩｓ（６４ｍｇ、７３.８％）をＴＦＡ塩として得た。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.１５、ｍ／ｚ：実測値＝４８４（Ｍ＋１）。
【０２１９】
６−［（２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｔ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（６０ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕ（１.１０当量、５８ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＸＶに記載の通りに処理し、Ｂｏｃ保護生成物を得、次いで、ＴＦＡ（５.０ｍＬ、９９％）で処理し、ＩＩｔ（５９ｍｇ、７２.８％）をＴＦＡ塩として得た。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.２０、ｍ／ｚ：実測値＝４４５（Ｍ＋１）。
【０２２０】
６−［（２−アミノ−４−メチルスルファニルブチリルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｕ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（６０ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＳｕ（１.１０当量、５５.４ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＸＶに記載の通りに処理し、Ｂｏｃ保護生成物を得、次いで、ＴＦＡ（５.０ｍＬ、９９％）で処理し、ＩＩｕ（５８ｍｇ、７３.７％）をＴＦＡ塩として得た。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５５、ｍ／ｚ：実測値＝４２９（Ｍ＋１）。
【０２２１】
６−｛［（２−メトキシナフタレン−１−イルメチル）アミノ］−メチル］｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｖ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−１−ナフアルデヒド（０.８  当量、４０.０ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｖ（４８ｍｇ、３５.８％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１５％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−
０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.１５、ｍ／ｚ：実測値＝４６８（Ｍ＋１）。
【０２２２】
６−［（２,４−ジメトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｗ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を２,４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０.８当量、３６.１ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｗ（５８ｍｇ、４５％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１５％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.１５ｍ／ｚ：実測値＝４４８（Ｍ＋１）。
【０２２３】
６−［（３−フェノキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｘ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を、３−フェノキシ−ベンズアルデヒド（０.８  当量、４４.４ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｘ（４６ｍｇ、３３.６％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.４、ｍ／ｚ：実測値＝４８０（Ｍ＋１）。
【０２２４】
６−［（３−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｙ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を３−メトキシベンズアルデヒド（０.８当量、２９.９ｍｇ、０.２１３  ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｙ（４２ｍｇ、３４.８％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.２５、ｍ／ｚ：実測値＝４１８（Ｍ＋１）。
【０２２５】
６−［（２−メチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩｚ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を２−メチル−ベンズアルデヒド（０.８当量、２７.７ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩｚ（３２ｍｇ、２７.６％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.３５、ｍ／ｚ：実測値＝４０２（Ｍ＋１）。
【０２２６】
６−［（３−メチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａａ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１１０ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を３−メチル−ベンズアルデヒド（０.８当量、２７.７ｍｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａａ（５３ｍｇ、４５.７％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.４、ｍ／ｚ：実測値＝４０２（Ｍ＋１）。
【０２２７】
６−［（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｂ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１.０当量、４８.５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｂ（７４ｍｇ、６０.２％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（２％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.３、ｍ／ｚ：実測値＝４７４（Ｍ＋１）。
【０２２８】
６−［（２−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｃ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−ベンズアルデヒド（１.０当量、３３.４ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｃ（４８ｍｇ、４３.８％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.４０、ｍ／ｚ：実測値＝４１８（Ｍ＋１）。
【０２２９】
６−［（２,６−ジアミノヘキサノイルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｄ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（１００ｍｇ、０.２４２ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＳｕ（即ち、二重保護のＮ−Ｂｏｃ−保護リシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）（１.１０当量、１１８ｍｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＸＶに記載の通りに処理し、Ｂｏｃ保護生成物を得、次いで、ＴＦＡ（５.０ｍＬ、９９％）で処理し、ＩＩａｄ（７２ｍｇ、４５.６％）をＴＦＡ塩として得た。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％  ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.３５、ｍ／ｚ：実測値＝４２６（Ｍ＋１）。
【０２３０】
３−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）スクシンアミド酸、ＩＩａｅ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（６０ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ）をＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕ（１.１０当量、６１.８ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＸＶに記載の通りに処理し、Ｂｏｃ保護生成物を得、次いで、ＴＦＡ（５.０ｍＬ、９９％）で処理し、ＩＩａｅ（５２ｍｇ、６８.１％）をＴＦＡ塩として得た。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５５、ｍ／ｚ：実測値＝４１３（Ｍ＋１）。
【０２３１】
６−｛［（１０−クロロ−アントラセン−９−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｆ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を１０−クロロ−９−アントラアルデヒド（１.０当量、５２.５ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｆ（５３ｍｇ、４３.６％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.４０、ｍ／ｚ：実測値＝５２２（Ｍ＋１）。
【０２３２】
６−｛［（ビス−（３−フラン−２−イル−アリル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｇ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を、ｔｒａｎｓ−３−（２−フリル）アクロレイン（２.０当量、５３.２ｍｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｇ（２８ｍｇ、２３.５％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.６５、ｍ／ｚ：実測値＝５１０（Ｍ＋１）。
【０２３３】
６−［（３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｈ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロベンズアルデヒド（１.０当量、４１.６ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｈ（３７ｍｇ、３３.４％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５、ｍ／ｚ：実測値＝５０９（Ｍ＋１）。
【０２３４】
６−［（３−ブロモ−４,５−ジメトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｉ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を３,４−ジメトキシ−５−ブロモベンズアルデヒド（１.０当量、５４ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｉ（６３ｍｇ、５１.４％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５、ｍ／ｚ：実測値＝５２６（Ｍ＋１）。
【０２３５】
６−［（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｊ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−４−フェノキシベンズアルデヒド（１.０当量、５３ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｊ（６０ｍｇ、４９.２％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５、ｍ／ｚ：実測値＝５２４（Ｍ＋１）。
【０２３６】
６−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｋ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１.０当量、５３ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｋ（６２ｍｇ、５０.８％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５、ｍ／ｚ：実測値＝５２４（Ｍ＋１）。
【０２３７】
６−｛［（５−ニトロチオフェン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｌ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１.０当量、３４.３ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｌ（３６ｍｇ、３５％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５５、ｍ／ｚ：実測値＝４３９（Ｍ＋１）。
【０２３８】
４−｛［（２−カルバモイル−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチルエステル、ＩＩａｍ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（８０ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）を４−ホルミル安息香酸メチル（１.０当量、３１.８５ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｍ（３９ｍｇ、４１.９％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５０、ｍ／ｚ：実測値＝４４６（Ｍ＋１）。
【０２３９】
６−｛［（３,３−ジフェニルアリルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｎ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（８０ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）を、β−フェニル−シンナムアルデヒド（１.０当量、４０.４ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｎ（２８ｍｇ、２７.５％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５０、ｍ／ｚ：実測値＝４９０（Ｍ＋１）。
【０２４０】
３−フェニルスルファニル−６−［（４−スチリルベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｏ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を、ｔｒａｎｓ−４−スチルベン−カルボキシアルデヒド（１.０当量、４５.４ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を用いて、  手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｏ（２５ｍｇ、２１.８％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.６、ｍ／ｚ：実測値＝４９０（Ｍ＋１）。
【０２４１】
６−［（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンジルアミノ）メチル］−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｐ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を２−トリフルオロメチル−６−フルオロベンズアルデヒド（１.０当量、４１.０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｐ（２２ｍｇ、１９.８％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.６、ｍ／ｚ：実測値＝４７４（Ｍ＋１）。
【０２４２】
６−｛［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アリルアミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｑ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナムアルデヒド（１.０当量、３８.８ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｑ（２０ｍｇ、１８.５％）をＨＣｌ塩として単離した。ｍ／ｚ：実測値＝４９０（Ｍ＋１）。
【０２４３】
６−（｛［５−（２−クロロフェニル）−フラン−２−イルメチル］アミノ｝メチル）−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｒ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を５−（２−クロロ−フェニル）フルフラール（１.０当量、４５ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｒ（２８ｍｇ、２４.６％）をＨＣｌ塩として単離した。ｍ／ｚ：実測値＝４８８（Ｍ＋１）。
【０２４４】
６−｛［（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｓ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を１−（フェニルスルホニル）−２−ピロールカルボキシアルデヒド（１.０当量、５１.３ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｓ（５３ｍｇ、４４％）をＨＣｌ塩として単離した。ｍ／ｚ：実測値＝５１７（Ｍ＋１）。
【０２４５】
６−｛［ビス−（５−ニトロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｔ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を５−ニトロ−２−フルアルデヒド（２.０当量、６１.５ｍｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｔ（２２ｍｇ、１７.３％）をＨＣｌ塩として単離した。ｍ／ｚ：実測値＝５４８（Ｍ＋１）。
【０２４６】
６−｛［（５−ニトロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−３−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド、ＩＩａｕ
１１ｂ（スキーム４、ｍ＝０、Ｒ3＝Ｐｈ）（９０ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を５−ニトロ−２−フルアルデヒド（１.０当量、３１ｍｇ、０.２１８ｍｍｏｌ）を用いて、手順ＩＸに記載の通りに処理し、ＩＩａｕ（４３ｍｇ、４３.１％）をＨＣｌ塩として単離した。遊離塩基の薄層クロマトグラフィー（１０％：ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2−０.２５％：ＮＨ3）：Ｒｆ＝０.５、ｍ／ｚ：実測値＝４２３（Ｍ＋１）。
【０２４７】
【表４】
2008510017.tif 000013
【０２４８】
【表５】
2008510017.tif 000014
【０２４９】
【表６】
2008510017.tif 000015
【０２５０】
【表７】
2008510017.tif 000016
【０２５１】
〔生物学的実施例〕
ＣＫ１ε阻害剤スクリーニングのための、カゼイン・キナーゼ・イプシロン33Ｐ−ＡＴＰフィルタープレート・アッセイ：
目的：本アッセイは、酵素のカゼイン・キナーゼ１εによる基質カゼインのリン酸化を阻害する化合物の能力を、インビトロ33Ｐ−ＡＴＰろ過アッセイを用いて測定する。化合物は、１０マイクロモル濃度におけるＩＣ50値又は％阻害を出すために５種類の濃度で２連で試験し、表３に纏めた。
【０２５２】
材料：
機器：
Beckman社製Biomek 2000 Liquid Handling Robot、
Beckman社製Multimek 96 Automated 96 Channel Pipettor、
Millipore社製Vacuum Manifold Basic Kit # MAVM0960R、
Titertek社製Multidrop Liquid Dispenser、及び
Packard社製TopCount NXT Liquid Scintillation Counter。
プレート：
Costar社製 EIA/RIA Plate #9018、
Falcon社製 96 well U bottom Polystyrene Plate #353910、
Millipore社製 Multiscreen 96 well Filtration Plates #MAPHNOB50、及び
Millipore社製 Multiscreen TopCount Adapter Plates #SE3M203V6。
薬品：
ＥＧＴＡ：SIGMA社製、#E-3889、
カゼイン（脱リン酸化）：SIGMA社製、#C-4032、
ＡＴＰ：SIGMA社製、#A-7699、
ＤＴＴ：Fisher Biotech社製、#BP1725、
トリクロロ酢酸：SIGMA社製、#T-6399、及び
γ−33Ｐ−ＡＴＰ、１ｍＣｉ／３７ＭＢｑ：Perkin Elmer Life Sciences社製、#NEG-602H。
酵素：
当業者によく知られた発酵及び精製方法で得た最終濃度が０.５８ｍｇ／ｍＬのカゼイン・キナーゼ１ε。上記の酵素は、１００μＬずつに等分して−８０℃に保存した。
化合物：
供試化合物は、１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭに溶解した化合物の凍結保存品。
【０２５３】
アッセイ条件：
ウェル当たりの最終の全アッセイ体積は５０μＬに相当し、次のように調製する：
５μＬの希釈した保存化合物（１０、１、０.１、０.０１又は０.００１μＭ）、
５μＬの最終濃度が０.２μｇ／μＬの脱リン酸化カゼイン、
２０μＬの最終濃度が３ｎｇ／μＬのＣＫ１ε、及び
２０μＬの非放射性ＡＴＰ（最終１０μＭ）と混合した最終濃度が０．０２μＣｉ／μＬのγ−33Ｐ−ＡＴＰ。
【０２５４】
手順：
１．５００ｍＬの新鮮な次のアッセイ緩衝液を調製した：Ｔｒｉｓ（５０ｍＭ，ｐＨ７.５）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ），ＤＴＴ（２ｍＭ）及びＥＧＴＡ（１ｍＭ）。
２．１００％ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭの保存品１０μＬとして評価する化合物を得た。液体処理ロボットBiomek 2000を用いて連続希釈を行い、１０、１、０.１、０.０１及び０.００１μＭの最終化合物希釈液を作り、５μＬをFalconＵ底プレートに添加した。標準的には、９６ウェル・プレート当たり８種の化合物を試験し、１列及び１２列目のウェルをコントロールに使った。日常のスクリーニング・アッセイは、３２種の化合物から成り、４枚のアッセイ・プレートに相当した。
３.アッセイ・プレート地図は、図１に示すＣＫ１ｅＰｌａｔｅＭａｐ. ｘｌｓパターンに従って設定した。
４．上記のように５μＬの化合物を添加し、次に５μＬの脱リン酸化カゼイン（蒸留水に溶解）（０.２μｇ／μＬ）及び２０μＬのＣＫ１ε（３ｎｇ／μＬ）を適切なウェルに添加した。
５．最後に２０μＬのγ−33Ｐ−ＡＴＰ（０.０２μＣｉ／μＬ）／１０μＭ非放射性ＡＴＰ（ウェル当たり概略２×１０6ＣＰＭ相当）を添加した。
６．上記の５０μＬの反応液が入ったFalcon U-Bottomアッセイ・プレートをボルテックス攪拌し、次に室温で２時間インキュベートした。
７．２時間後に、６５μＬの氷冷した２ｍＭの非放射性ＡＴＰ（アッセイ緩衝液で調製）を、Beckman Multimekを用いてアッセイ・プレートに添加して反応を停止させた。
８．同時に、蒸留水で調製し氷冷した１００％ＴＣＡ２５μＬを、番号が一致するMillipore MAPHろ過プレートに添加した。
９．手操作の８チャンネルピペッターを用いて、１００μＬの反応混合物を、Falcon U-Bottomプレートから予めＴＣＡに浸漬させたMillipore MAPHろ過プレートに移した。
１０．Millipore MAPHろ過プレートを緩やかに攪拌し、少なくとも３０分間室温に静置してタンパク質を沈殿させた。
１１．３０分後、ろ過プレートをMillipore製減圧マニホルド上に置き、高い真空度設定ではMAPHろ過器がエアーロックを起こしやすいので、８ｍｍＨｇ以下でろ過した。
１２．ろ過プレートを、順次、２×１５０μＬの２０％ＴＣＡ、２×１５０μＬの１０％ＴＣＡ及び２×１５０μＬの５％ＴＣＡ（プレート当たり全６回洗浄、ウェル当たり９００μＬ）を洗浄してろ過した。
１３．プレートを乾燥させるために室温に１晩放置した。翌日、Titertek Multidropディスペンサーを用いてウェル当たり４０μＬのPackard Microscint-20 Scintillation Fluidを添加し；プレートを密封しPackard Topcount NXT Scintillation Counter内で２分間／ウェルをカウントした（ＣＰＭ値／ウェルを出すため）。
【０２５５】
計算：
１．１分間当たりのカウント（ＣＰＭ）データを専用データ計算及びアーカイブ保管のデータベース（Activity Base by IDBS version 5.0）に取り込んだ    。
２．各プレートの第１列は、阻害化合物不在における酵素の全リン酸化活性を反映し、従って１００％を示す。第１２列は、阻害化合物及び酵素不在における非特異的なリン酸化／残存放射活性を反映する。一般に、概略全ＣＰＭの１％は「非特異的」であることが認められる。
３．各プレートの「全体」及び「非特異的」ＣＰＭを測定する事により、各濃度の試験化合物について、基質をリン酸化する酵素活性の％阻害を測定する事ができる。この％阻害データを、活性基準の計算プロトコルを含む非線形曲線適合プログラム（DG0027-CK1-D-BL）を用いて化合物のＩＣ50値（酵素活性を５０％阻害する化合物の濃度）を計算するために使用した。
４．速度論的研究から、本アッセイ系におけるＡＴＰのＫｍ値は２１μＭと測定された。
【０２５６】
ＣＫＩδ阻害剤のためのカゼイン・キナーゼ１δストレプトアビジン親和性メンブランプレート・アッセイ
目的：ストレプトアビジン親和性メンブラン（ＳＡＭ）ビオチン捕捉プレート（Promega V7542）で試験化合物のＣＫＩδ活性を評価する。
用品及び試薬：
ＨＥＰＥＳ（Sigma社製 # H3375、MW = 238.3）；β−グリセリンリン酸（Sigma社製 #
G-9891、MW = 216.0）；ＥＤＴＡ（0.5M, pH 8.0 GibcoBRL社製）；オルトバナジウム酸ナトリウム（ACROS社製 # 205330500、MW = 183.9）；ＤＴＴ（ＤＬ−ジチオスレイトール）（Sigma社製 # D-5545、MW = 154.2）；塩化マグネシウム（ACROS社製 # 41341-5000、MW = 203.3）；ＡＴＰ（Sigma社製 # A-7699、MW = 551.1）；γ−33Ｐ−ＡＴＰ（NEN社製 # NEG602H）；カゼイン・キナーゼ１δ（Sigma社製 # C4455）；カゼイン・キナーゼ１基質（New England Peptide社製 Biotin-RRKDLHDDEEDEAMSITA、MW = 2470）。
【０２５７】
キナーゼ緩衝液（ＫＢ、１００ｍＬ）を次のように調製した：
ＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ、ｐＨ８.０）：５ｍＬの１Ｍ保存液、
ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）：１ｍＬの１Ｍ保存液、
β−グリセリンリン酸（１０ｍＭ）：１ｍＬの１Ｍ保存液、
ＥＤＴＡ（２.５ｍＭ）：５００μＬの５００ｍＭ保存液、
オルトバナジウム酸ナトリウム（１ｍＭ）：１００μＬの１Ｍ保存液、
ＤＴＴ（１ｍＭ）：１００μＬの１Ｍ保存液、及び
水：９２.３ｍＬ。
ＡＴＰマスターミックスを次のように調製した：
１ＭのＡＴＰ水溶液を１ｍＬ調製しＡＴＰ保存液（１Ｍ）とした。
１２ｍＬのＫＢに：
１２μＬのＡＴＰ保存液（１Ｍ）を加え、そして
１２μＬの33Ｐ−ＡＴＰ（１０μＣｉ／μＬ）（NEG602H、Perkin Elmer社製）を加えた。
反応プレートを調製しアッセイを次のように行った：
１．ウェル当たり１０μＬの試験化合物阻害剤含有又は不含のＫＢを、反応プレートのウェルに添加した。
２．ウェル当たり６０μＬのＫＢを添加した。
３．ウェル当たり１０μＬのペプチド基質（５００μＭ）を添加した。
４．プレートを３７℃に加温した。
５．ウェル当たり１０μＬの１：１０希釈のＣＫ１δ（＝０.４２μｇ又は０.６８単位）を添加した。
６．ウェル当たり１０μＬのＡＴＰマスターミックスを添加して反応を開始した。
７．反応プレートを３７℃のインキュベータに１０分間置いた。
８．１０μＬのＡＴＰ（１Ｍ）を添加して反応を停止させた。２０μＬをＳＡＭプレートに移し、１０分間室温に置いた。
９．減圧マニホルド上で、２ＭのＮａＣｌ溶液１００μＬで３回、次に２ＭのＮａＣｌ及び１％のＨ3ＰＯ4溶液１００μＬで３回そして次に１００μＬの水で３回洗浄した。
１０．ろ過プレートをランプの下で３０分間乾燥させた。
１１．プレートの底をシールし、２０μＬのMicroScint 20を添加した。
１２．TOPCOUNTで読み取った。
【０２５８】
細胞性概日アッセイ実験方法
細胞培養：  Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃ  Ｒａｔ−１線維芽細胞（Ｐ２Ｃ４）の培養物を３〜４日毎(約１０〜２０％集密に)に、１５０ｃｍ2通気ポリスチレン組織培養フラスコ（Falcon社製 # 35-5001）に分割し、増殖培地［ＥＭＥＭ（Cellgro社製 #10-010-CV）；１０％牛胎児血清（ＦＢＳ；Gibco社製 #16000-044）；及び５０ＩＵ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン（Cellgro社製 #30-001-C1）］中で、５％ＣＯ2雰囲気下、３７℃で培養した。データを表３に示す。
【０２５９】
安定的トランスフェクション：  ３０〜５０％集密の培養Ｒａｔ−１線維芽細胞に、安定したトランスフェクションのためのゼオシン耐性選択マーカーを含むベクター及びｍＰｅｒ−１プロモータ駆動のルシフェラーゼ・レポーター遺伝子を含むベクターを同時トランスフェクションさせた。２４〜４８時間後、培養物を９６ウェル・プレートに分注し、５０〜１００μｇ／ｍＬのゼオシン（Invitrogen社製 #45-0430）を補填した増殖培地で１０〜１４日間培養した。ゼオシン耐性でレポーター発現が安定したトランスフェクタントは、１００μＭのルシフェリン（Promega社製 #E1603）を増殖培地に添加し、ルシフェラーゼ活性をTopCountシンチレーション・カウンター（Packard Model #C384V00)でア
ッセイすることによって評価した。ゼオシン耐性及びｍＰｅｒ１駆動ルシフェラーゼ活性の両者を発現するＲａｔ−１クローン細胞を、５０％馬血清［ＨＳ（Gibco社製 #16050-122）］の血清ショックによって同調化させ、概日性のレポーター活性を評価した。Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃ  Ｒａｔ−１線維芽細胞クローンＰ２Ｃ４を、化合物の試験用に選択した。
【０２６０】
同調化プロトコル：  Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃ  Ｒａｔ−１線維芽細胞（Ｐ２Ｃ４）を不透明な９６ウェル組織培養プレート（PerkinElmer社製 #6005680）に（４０〜５０％飽和に）播種し、１００μｇ／ｍＬのゼオシン（Invitrogen社製 #45-0430）を補填した増殖培地で培養物が１００％集密に達するまで（４８〜７２時間）培養した。培養物を１００μＬの同調化培地［ＥＭＥＭ（Cellgro社製 #10-010-CV）；１００ＩＵ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン（Cellgro社製 #30-001-C1）；５０％ＨＳ（Gibco社製 #16050-122）］で、５％ＣＯ2存在下、３７℃で２時間同調化した。同調化後、培養物を、１００μＬのＥＭＥＭ（Cellgro社製 #10-010-CV）を用いて室温で１０分間すすぎ洗いした。すすぎ洗いした後、培地を、３００μＬのＣＯ2非依存性培地［ＣＯ2Ｉ（Gibco社製 #18045-088）；２ｍＭのＬ−グルタミン（Cellgro社製 #25-005-C1）；１００ＩＵ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン（Cellgro社製 #30-001-C1）；１００μＭルシフェリン（Promega社製 #E1603）］に置き換えた。概日効果を試験しようとする化合物を、０.３％ＤＭＳＯ（最終濃度）中のＣＯ2非依存性培地に添加した。直ちに培養物をTopSeal-Aフィルム（Packard社製 #6005185）でシールし、ルシフェラーゼ活性測定に移した。
【０２６１】
概日レポーターの自動測定：  同調化した後、アッセイ・プレートを３７℃の組織培養インキュベータ（Forma Scientific社製 Model #3914）内に置いた。インビボルシフェラーゼ活性は、相対的な光出力をTopCountシンチレーション・カウンター（Packard社製 Model #C384V00）で測定する事により評価した。プレートをＯＲＣＡロボティックアーム（Beckman Instruments社製）及びＳＡＭＩ−ＮＴ自動スケジューリング・ソフトウェアー（Version 3.3; SAGIAN/Beckman Instruments社製）を用いて、インキュベータから読み取り装置に移した。
【０２６２】
データ解析：  データの取り込み、操作及びグラフ作成のために、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＸＬｆｉｔ（Version 2.0.9; IDBS社製）を用いた。周期分析は、相対的光出力の極小点の間隔を数日間にわたって測定するか又はフーリエ変換の何れかによって行った。両方法とも、概日周期の範囲にわたってほぼ同じ周期評価であった。周期を１時間延長させるのに有効なマイクロモル濃度であるＥＣΔτ+1hとして力価を報告した。周期変化（Ｙ軸）に対する試験化合物の濃度（Ｘ軸）として表したデータに、ＸＬｆｉｔで双曲線を当てはめてデータを解析し、この曲線からＥＣΔτ+1hを内挿した。
【０２６３】
ラット概日周期アッセイ
本アッセイは、試験化合物がインビボで概日周期に及ぼす作用をアッセイするための手段を提供する。開始時の体質量が２００〜２５０ｇの雄性ウィスターラット（Charles River社）を使用した。試験に先立ち、各動物をコントロールされた環境で個別に飼育し、１２／１２時間（ｈ）明／暗周期（０６：００時に点灯）の下で２４〜２８℃の温熱中間の環境温度に維持し、実験動物飼料及び水は自由に与えた。中核体温及び一般活動性を観察するために、各ラットに腹腔内バイオテレメトリー（Minnimitter-VMFH, series 4000, Sunriver, OR）を埋め込んだ。製造元の忠告により、各送信器はケタミン／キシラジン（７８／１３ｍｇ・ｋｇ-1、ｉｐ）の全身麻酔下で埋め込み、動物を７〜１０日間で回復させた。回復期間の後、試験化合物投与に先立ち、各動物の内的な概日周期を設定するため、動物を恒常的な暗周期（０／２４ｈの明／暗周期）に置き、７〜１０日間自由に走らせて置いた。投与計画の期間中に、４８時間を越す周期の特定のＣＴｓ（概日時間）で、ビヒクル又は化合物を動物に投与（ｉｐ、ｓｃ又はｐｏ）した。投与計画の終了後、恒常的な暗周期（０／２４ｈの明／暗周期）の中で５〜７日間動物を観察した。各実験について、腹部温度及び一般活動性のデータを５分間隔で採取した。解析には、Minimitter社より供給されたVitalView及びActiviewソフトウェアを使用した。各ラットで観測した第１日目の腹部温度を横線上にプロットした。観測した腹部温度の線を、概日時間の横座標（Ｘ軸）の線の下に並べた。連続したそれぞれの日について、観測した腹部温度を個別の線として同じ様式でプロットし、縦座標（Ｙ軸、日）を与えた。毎日起こる中核体温の立ち上がりを直線で結び、複数日を利用して、既定日の各個別ラットの概日相を概算した。位相に及ぼす処置の効果は、投与前後の位相の複数日概算直線を使って測定した。活性化合物による処置により、化合物処置前の中核体温の日々の立ち上がりを結ぶ直線と化合物処置後の中核体温の日々の立ち上がりを結ぶ直線との間の変位は、コントロールのビヒクルによる処置前後の直線の変位と対比して、より大きく起こった。処置された動物について、その日の投与前に投影したこれらの位相間の差を計算した。グループ間の平均体温概日変位を分単位で比較するために、スチューデントｔ−検定と共にＡＮＯＶＡを使用した。
【０２６４】
【表８】
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【０２６５】
【表９】
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【０２６６】
【表１０】
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【図面の簡単な説明】
【０２６７】
【図１】ＣＫＩεろ過アッセイ・プレート地図を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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