(57)【要約】【課題】オキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその使用の提供。【解決手段】ヒストンジアセチラーゼ阻害剤として、オキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩を提供する。本発明に従って製造されるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩は、ヒストンジアセチラーゼによってもたらされる様々なガン及び炎症性疾患を治療及び／又は予防し得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2008526957.tif 000050
（式中、
Ｒ1は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
Ｒ2は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
ｎは、４乃至８の整数を表わし、
Ｘは、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わす。）で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩。
【請求項２】
前記オキサゾールヒドロキサム酸誘導体が、７−（５−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（３−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−（４−フェニル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド又は７−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドである請求項１に記載のオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩。
【請求項３】
式１
【化２】
2008526957.tif 000051
（式中、
Ｒ1は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
Ｒ2は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
ｎは、４乃至８の整数を表わし、
Ｘは、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わす。）で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体又はその薬学的に有用な塩、及び、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
前記式１で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体が、７−（５−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（３−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−（４−フェニル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド又は７−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドである請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
有効成分として、式１
【化３】
2008526957.tif 000052
（式中、
Ｒ1は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
Ｒ2は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
ｎは、４乃至８の整数を表わし、
Ｘは、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わす。）
で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体又はその薬学的に有用な塩を含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項６】
前記オキサゾールヒドロキサム酸誘導体が、７−（５−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（３−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−（４−フェニル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド又は７−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドである請求項５に記載の阻害剤。
【請求項７】
前記阻害剤が、抗ガン剤、抗増殖剤、抗炎症剤又は自己免疫疾患治療剤である請求項５又は６に記載の阻害剤。
【請求項８】
オキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩の製造方法であって、該方法は、以下の工程、
（ｉ）塩化メチレン溶液中で、ヨウ化亜鉛触媒の存在下において、アルデヒド化合物１をシアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）と反応させて化合物２を得る工程、
（ｉｉ）該化合物２をＲ2ＭｇＢｒと反応させて化合物３を得る工程、
（ｉｉｉ）該化合物３を９０％のトリフルオロ酢酸水溶液と反応させてＯ−保護基を除去した化合物４を得る工程、
（ｉｖ）アミンの存在下で、該化合物４を様々な長さのメチレン鎖を有する塩化アシルと反応させて化合物５を得る工程、
（ｖ）酢酸溶液中で、該化合物５を酢酸アンモニウムと反応させてオキサゾール化合物６を得る工程、及び、
（ｖｉ）該オキサゾール化合物６をアンモニア、ヒドラジン又はヒドロキシルアミン等のアミンと反応させて最終化合物７を得る工程、
を含む方法：
【化４】
2008526957.tif 000053
（式中、
Ｒ1は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
Ｒ2は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
ｎは、４乃至８の整数を表わし、
Ｘは、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わす。）。
【請求項９】
前記アルデヒド化合物１が、２−メトキシベンズアルデヒド、３−メトキシベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、２−メチルベンズアルデヒド、３−メチルベンズアルデヒド、４−メチルベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、２−ブロモベンズアルデヒド、３−ブロモベンズアルデヒド、４−ブロモベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド、３，５−ジブロモベンズアルデヒド、２，３−ジ
クロロベンズアルデヒド、２，４−ジクロロベンズアルデヒド、２，５−ジクロロベンズアルデヒド、２，６−ジクロロベンズアルデヒド、３，４−ジクロロベンズアルデヒド及び３，５−ジクロロベンズアルデヒドからなる群から選択される一置換ベンズアルデヒド又は二置換ベンズアルデヒドである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記メチレン鎖の導入のために使用される塩化アシル化合物が、３−（カルボメトキシ）プロピオニルクロリド、メチル４−（クロロホルミル）ブチレート、メチル（クロロホルミル）ペンタノエート、６−（クロロホルミル）ヘキサン酸エチルエステル、メチル８−クロロ−８−オキソオクタノエート、メチル９−クロロ−９−オキソノナノエート及びメチル１０−クロロ−１０−オキソデカノエートからなる群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
オキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩の製造方法であって、該方法は、以下の工程、
（ｉ）ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド触媒の存在下において、アルデヒド化合物１をシアン化ナトリウム及び塩化ベンゾイルと反応させて化合物８を得る工程、
（ｉｉ）該化合物８を水素化ナトリウム及びアルデヒド化合物２と反応させて化合物９を得る工程、
（ｉｉｉ）該化合物９を１．０Ｍのカリウム第三ブトキシド溶液と反応させてＯ−保護基を除去した化合物４を得る工程、
（ｉｖ）アミンの存在下で、該化合物４を様々な長さのメチレン鎖を有する塩化アシルと反応させて化合物５を得る工程、
（ｖ）酢酸溶液中で、該化合物５を酢酸アンモニウムと反応させてオキサゾール化合物６を得る工程、及び
（ｖｉ）オキサゾール化合物６をアンモニア、ヒドラジン又はヒドロキシルアミン等のアミンと反応させて最終化合物７を得る工程
を含む方法：
【化５】
2008526957.tif 000054
（式中、
Ｒ1は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
Ｒ2は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
ｎは、４乃至８の整数を表わし、
Ｘは、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（
−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わす。）。
【請求項１２】
前記アルデヒド化合物１が、２−メトキシベンズアルデヒド、３−メトキシベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、２−メチルベンズアルデヒド、３−メチルベンズアルデヒド、４−メチルベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、２−ブロモベンズアルデヒド、３−ブロモベンズアルデヒド、４−ブロモベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド、３，５−ジブロモベンズアルデヒド、２，３−ジクロロベンズアルデヒド、２，４−ジクロロベンズアルデヒド、２，５−ジクロロベンズアルデヒド、２，６−ジクロロベンズアルデヒド、３，４−ジクロロベンズアルデヒド及び３，５−ジクロロベンズアルデヒドからなる群から選択される一置換ベンズアルデヒド又は二置換ベンズアルデヒドである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記メチレン鎖の導入のために使用される塩化アシル化合物が、３−（カルボメトキシ）プロピオニルクロリド、メチル４−（クロロホルミル）ブチレート、メチル（クロロホルミル）ペンタノエート、６−（クロロホルミル）ヘキサン酸エチルエステル、メチル８−クロロ−８−オキソオクタノエート、メチル９−クロロ−９−オキソノナノエート及びメチル１０−クロロ−１０−オキソデカノエートからなる群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
オキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩の製造方法であって、該方法は、以下の工程、
（ｉ）メタノール誘導体化合物１０をテトラブチルジメチルシリルクロリド及びイミダゾールと反応させてＯ−保護化合物１１を得る工程、
（ｉｉ）該化合物１１をリチウムジイソプロピルアミド及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド誘導体と反応させて化合物１２を得る工程、
（ｉｉｉ）該化合物１２をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して化合物４を得る工程、
（ｉｖ）アミンの存在下において、該化合物４を様々な長さのメチレン鎖を有する塩化アシルと反応させて化合物５を得る工程、
（ｖ）酢酸溶液中で、該化合物５を酢酸アンモニウムと反応させてオキサゾール化合物６を得る工程、及び
（ｖｉ）オキサゾール化合物６をアンモニア、ヒドラジン又はヒドロキシルアミン等のアミンと反応させて最終化合物７を得る工程、
を含む方法：
【化６】
2008526957.tif 000055
（式中、
Ｒ1は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
Ｒ2は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
ｎは、４乃至８の整数を表わし、
Ｘは、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わす。）。
【請求項１５】
前記メタノール誘導体化合物１０が、４−ピリジンカルビノールである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
オキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩の製造方法であって、該方法は、以下の工程、
（ｉ）メタン誘導体化合物１３をリチウムビストリメチルシリルアミド及び置換Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドと反応させて化合物１４を得る工程、
（ｉｉ）該化合物１４を亜硝酸ナトリウム及び酸で処理してオキシム化合物１５を得る工程、
（ｉｉｉ）パラジウム触媒を用いて該オキシム化合物１５を水素化して化合物１６を得る工程、
（ｉｖ）アミンの存在下において、該化合物１６を様々な長さのメチレン鎖を有する塩化アシルと反応させて化合物１７を得る工程、
（ｖ）スワン酸化によって化合物１７を酸化して化合物１８を得る工程、
（ｖｉ）該化合物１８をトリフェニルホスフィン、ヨウ素及びトリエチルアミンと反応させてオキサゾール化合物６を得る工程、及び
（ｖｉｉ）該オキサゾール化合物６とアンモニア、ヒドラジン又はヒドロキシルアミン等のアミンと反応させて最終化合物７を得る工程、
を含む方法：
【化７】
2008526957.tif 000056
（式中、
Ｒ1は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
Ｒ2は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
ｎは、４乃至８の整数を表わし、
Ｘは、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わす。）。
【請求項１７】
前記メタン誘導体化合物１３が、４−メチルピリジン及び４−エトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドからなる群から選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
出発物質としてメトキシフェニル基で置換された化合物１９、及びトリブロモボラン溶液を使用して最終化合物２０を得る工程を含むオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩の製造方法：
【化８】
2008526957.tif 000057
（式中、
Ｒ2は、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、
ｎは、４乃至８の整数を表わし、
Ｘは、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（−ＳＡＣ）又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わす。）。
【請求項１９】
前記メトキシフェニル基で置換された化合物１９が、７−（５−４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾール−２−イル）ヘプタン酸ヒドロキシアミドである請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に有用なオキサゾール誘導体に関する。より詳細には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害に有用なオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
ヒストンは、真核細胞の核内ＤＮＡと結合している塩基性タンパク質であり、ヒストン分子の特定の位置においてリシン残基の可逆的なアセチル化が起きる。このようなヒストンタンパク質のアセチル化はクロマチンの高次構造形成に関係し、非ヒストンタンパク質と共に遺伝子情報の発現の調節という役割を果たすと考えられている。
【０００３】
転写の調節は細胞の分化、増殖及び死滅における重要因子であり、このような細胞過程はヌクレオソームヒストンのアセチル化度により調節される。ヒストンデアセチラーゼ（以下、ＨＤＡＣとする）及びヒストントランスフェラーゼ（以下、ＨＡＴとする）は、遺伝子発現を調節する役割を果たすヒストンのアセチル化に関係する。特に、様々な核過程の内、転写の調節は細胞周期の調節に重要であり、細胞周期の調節における疾患又は機能障害の発生は、ガンや炎症等の疾患をもたらし得る。
【０００４】
最近、ＨＤＡＣ阻害剤が様々な種類のガン細胞の成長を阻害するか又はそのアポトーシスを誘導するという事実が明らかになった（Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４、７７０６−７７１０）。現在、多数のＨＤＡＣ阻害剤が血液ガン及び固形ガンの治療を目的に臨床試験中である。更に、ＨＤＡＣ阻害剤が細胞の増殖及び分化に関係するため、関節炎、狼瘡等の自己免疫疾患及び及び同様の疾患に対して抗自己免疫性を示し、かつ神経保護作用及び抗炎症作用を有することも報告されている（Ｓｐｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３、３３８−３４３、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗ  ｃａｎｃｅｒ、１、１９４−２０２）。更に、最近発表された論文には、ＨＤＡＣ阻害剤が肥満や糖尿にも治療効果があり得るという可能性が報告されている（Ｐｉｃａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）、Ｎａｔｕｒｅ、４２９、７７１−７７６）。更に、ＨＤＡＣ阻害剤は、その抗ガン効果のために、化学療法や放射線治療における増感物質として利用され得る。最近、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＩＶ等のウィルス誘発性疾患の治療に使用され得ることが知られている（Ｃｏｈｅｎ
Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１２、９９９−１０００）。
【非特許文献１】Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４、７７０６−７７１０。
【非特許文献２】Ｓｐｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３、３３８−３４３、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗ  ｃａｎｃｅｒ、１、１９４−２０２。
【非特許文献３】Ｐｉｃａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）、Ｎａｔｕｒｅ、４２９、７７１−７７６。
【非特許文献４】Ｃｏｈｅｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１２、９９９−１０００。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の開示
技術問題
大規模かつ徹底的な研究の結果として、本発明者達は、ヒストンデアセチラーゼの活性を阻害することができるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩を合成し、このようなオキサゾール誘導体が抗ガン活性並びに様々な疾患に対する治療効果及び予防効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
従って、本発明の目的は、ヒストンデアセチラーゼの活性を阻害することができるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用なオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩の製造方法を提供することである。
【０００８】
本発明の他の目的は、有効成分としてヒストンデアセチラーゼの活性を阻害することができるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体、及び、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、有効成分としてオキサゾールヒドロキサム酸誘導体を含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤における、オキサゾールヒドロキサム酸誘導体の使用を提供することである。
【００１０】
図面の簡単な説明
本発明の上記目的及び他の目的、特徴及び他の利点は、添付した図面を参照して、以下の詳細な説明からより明確に理解され得る。
図１は、実験例３のヒストンＨ３抗体及びＨ４抗体のウェスタンブロットパターンを示す写真である。
図２は、実験例６の本発明に従ったオキサゾールヒドロキサム酸誘導体による治療と放射線治療を併用した場合のガン細胞に対する改善されたアポトーシス効果を示す棒グラフである。
図３は、実験例６の本発明に従ったオキサゾールヒドロキサム酸誘導体による治療と放射線治療を併用した場合のガン細胞のコロニー形成能に対する改善された阻害を示すグラフである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明を行うための最良の形態
本発明の１つの観点に従って、上記目的及び他の目的は、式１
【化１】
2008526957.tif 000002
（式中、
Ｒ1は、アルキル基（−ＳＡＣ（飽和炭素））を表わすか、又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、好ましくはアリール基（−Ａｒ）を表わし、
Ｒ2は、アルキル基（−ＳＡＣ）を表わすか、又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、好ましくはアリール基（−Ａｒ）を表わし、
ｎは、４乃至８の整数を表わし、
Ｘは、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（−ＳＡＣ）を表わすか、又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、好ましくはヒドロキシ基を表わす。）で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩の提供によって達成され得る。
【００１２】
本発明の他の観点に従って、オキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩の製造方法が提供される。
【００１３】
本発明の更なる観点に従って、有効成分としてオキサゾールヒドロキサム酸誘導体、及び、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１４】
また、本発明の更なる観点に従って、有効成分としてオキサゾールヒドロキサム酸誘導体又はその薬学的に有用な塩を含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての、オキサゾールヒドロキサム酸誘導体の使用が提供される。
【００１５】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
ＨＤＡＣは、遺伝子発現に重要なヒストンのアセチル化を触媒することを介して、遺伝子の発現を調節する転写メカニズムにおいて重要な役割を果たす。従って、本願明細書で使用される用語‘‘ＨＤＡＣ阻害剤’’は、ＨＤＡＣ阻害剤が異常な遺伝子発現により発生する疾患の治療及び予防のために使用され得ることを意味する。ＨＤＡＣ阻害剤により効果的に治療又は予防され得る疾患の例は、血液ガン及び固形ガン等の様々なガン、炎症、糖尿病、ホモ接合型サラセミア、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、線維症、器官移植拒否（ｏｒｇａｎ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、自己免疫疾患、感染性疾患、老年性認知症、ハンチントン病（ＨＤ）及び精神分裂症等の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、心臓肥大症及び心血管再狭窄症のような心臓血管疾患、骨粗鬆症（Ｖｅｇａ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）、Ｃｅｌｌ、１１９、５５５−５６６）、インフルエンザ又は様々なウィルス感染に係わる疾患及び症状、下腹痛及び頸痛、頭痛、歯痛、捻挫及び筋炎、リューマチ性関節炎を含む関節炎、退行性関節疾患、痛風及び強直性脊椎炎、腱炎、乾癬等の疾患を含む。
【００１６】
本発明に従って、上記疾患、特に、ガン又は炎症の治療及び予防に効果的なヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用なオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩が提供される。
本発明に従ったオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩は、以下の式１
【化２】
2008526957.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、アルキル基（−ＳＡＣ）を表わすか、又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、好ましくはアリール基（−Ａｒ）を表わし、
Ｒ2は、アルキル基（−ＳＡＣ）を表わすか、又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、好ましくはアリー
ル基（−Ａｒ）を表わし、
ｎは、４乃至８の整数を表わし、
Ｘは、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基（−ＳＡＣ）を表わすか、又はアリル基を含む二重結合が置換されているところのアルキル基、シクロアルキル基（−ＳＣＡＣ）、アリール基（−Ａｒ）、又はアリール基で置換されたアルキル基（−ＳＡＣ−Ａｒ）を表わし、好ましくはヒドロキシ基を表わす。）で表わされる。
【００１７】
本発明に従った化合物１の置換基Ｒ1及びＲ2において、アルキル基、シクロアルキル基及びアリール基は、更に具体的に以下のように定義され得る。
【００１８】
本願明細書において、用語‘‘アルキル基’’は、１ないし１０個の炭素原子を含む、飽和又は不飽和の、直鎖の又は枝分かれした炭化水素基を言及する。ここで、アルキル基中の１つ以上の水素原子が、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、シアノ基、ハロ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、スルホキシ基及びグアニド基からなる群から選択される置換基の少なくとも１つ以上で置換され得る（ここで、水素原子は、置換基の順番及び種類に関わらず、置換可能な最大数まで置換され得る。）。
【００１９】
本願明細書において、用語‘‘シクロアルキル基’’は、飽和又は部分的に不飽和の炭化水素基を含み、かつ酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等のヘテロ原子
を０ないし５つ含み得る３ないし１２員環構造のアルキル基を言及する（ここで、該環は、３ないし１２員の単環又は縮合環化合物である。）。ここで、シクロアルキル基中の１つ以上の水素原子は、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、シアノ基、ハロ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリルオキシ基、スルホキシ基及びグアニド基からなる群から選択される置換基の少なくとも１つ以上で置換され得る（ここで、水素原子は、置換基の順番及び種類に関わらず、置換可能な最大数まで置換され得る。）。
【００２０】
シクロアルキル基の具体的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、モルホリニル基、ホモモルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモチオモルホリニル基、チオモルホリニルＳ−オキシド基、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、オキサゾリジノニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基等を含み得る。
【００２１】
本願明細書において、用語‘‘アリール基’’は、単環又は縮合環構造を有する５ないし１５員の不飽和炭化水素基からなる芳香族基及び酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等のヘテロ原子を１ないし５つ含むヘテロ芳香族基の両方を含むことを意図する。ここで、アリール基中の１つ以上の水素原子は、アシル基、アミノ基、カルボアルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシアミノ基、シアノ基、ハロ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、チオ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリルオキシ基、スルホキシ基及びグアニド基からなる群から選択される置換基の少なくとも１つ以上で置換され得る（ここで、水素原子は、置換基の順番及び種類に関わらず、置換可能な最大数まで置換され得る。）。
【００２２】
アリール基の具体的な例は、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、キノリニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ピラジニル基、イソインドリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニ
ル基、イミダゾリニル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ピロリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾロピリジニル基、イミダゾピリジニル基、イソチアゾリル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、イソクロマニル基、クロマニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、イソインドリニル基、イソベンゾテトラヒドロフラニル基、イソベンゾテトラヒドロチエニル基、イソベンゾチエニル基、ベンゾキサゾリル基、ピリドピリジニル基、ベンゾテトラヒドロフラニル基、ベンゾテトラヒドロチエニル基、プリニル基、ベンゾジオキソリル基、トリアジニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、プテリジニル基、ベンゾチアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾチアゾリル基、ジヒドロベンズイソキサジニル基、ベンズイソキサジニル基、ベンズオキサジニル基、ジヒドロベンズイソチオピラニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチオピラニル基、クマリニル基、イソクマリニル基、クロモニル基、クロマノニル基、ピリジニル−Ｎ−オキシド基、テトラヒドロキノリニル−Ｎ−オキシド基、ジヒドロキノリニル基、ジヒドロキノリノニル基、ジヒドロイソキノリノニル基、ジヒドロクマリニル基、ジヒドロイソクマリニル基、イソインドリノニル基、ベンゾジオキサニル基、ベンズオキサゾリノニル基、ピロリル−Ｎ−オキシド基、ピリミジニル−Ｎ−オキシド基、ピラジニル−Ｎ−オキシド基、キノリニル−Ｎ−オキシド基、インドリル−Ｎ−オキシド基、インドリニル−Ｎ−オキシド基、ピラジニル−Ｎ−オキシド基、イソキノリル−Ｎ−オキシド基、クナゾリニル−Ｎ−オキシド基、キノキサリニル−Ｎ−オキシド基、フタラジニル−Ｎ−オキシド基、イミダゾリニル−Ｎ−オキシド基、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド基、オキサゾリル−Ｎ−オキシド基、チアゾリル−Ｎ−オキシド基、インドリジニル−Ｎ−オキシド基、インダゾリル−Ｎ−オキシド基、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド基、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシド基、ピロリル−Ｎ−オキシド基、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド基、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド基、トリアゾリル−Ｎ−オキシド基、テトラゾリル−Ｎ−オキシド基等を含み得る。
【００２３】
本願明細書において、用語‘‘ハロ基’’は、一般にフルオロ基、クロロ基、ブロモ基及びヨード基を総称する。
【００２４】
一方、本明細書では説明の便宜のため、以下の化合物を略称することにする。
−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
−テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
−トリエチルアミン：ＴＥＡ
−メチル：Ｍｅ
−エチル：Ｅｔ
【００２５】
式１で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体の内、特に好ましい例としては下記の（１）乃至（２０）の化合物が挙げられる。
（１）７−（５−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（２）７−［５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（３）７−［５−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（４）７−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（５）７−［５−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（６）７−［５−（３−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル
］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（７）７−（４−フェニル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（８）７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（９）７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（１０）７−［４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（１１）７−［４−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（１２）７−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（１３）７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（１４）７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（１５）７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（１６）７−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（１７）７−（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（１８）７−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（１９）７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
（２０）７−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド。
【００２６】
更に、本発明は、化学式１で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩の製造方法も提供する。
【００２７】
本発明が属する技術分野において化合物の合成に関する通常の知識を有する者であれば、公知の化合物又は該公知の化合物から容易に製造され得る化合物を用いて、本発明に従った式１で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体を製造することが可能であると理解し得る。従って、本発明に従った式１で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体の製造方法に関する以下の記載は、その製造方法の説明に役立つ実例のみを示したものであり、単位操作の順序、工程等の修正及び変更を含み得、そして、該記載は、本発明の範囲を制限しないと理解されるべきである。
【００２８】
本発明に従った式１で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体は、出発物質によって、以下の反応スキーム１ないし５のいずれか１つを参照して製造され得る。
【００２９】
以下、反応スキーム１に従ったオキサゾールヒドロキサム酸誘導体の製造方法を各工程毎に具体的に説明し得る。
［スキーム１］
【化３】
2008526957.tif 000004
【００３０】
塩化メチレン溶液中で、ヨウ化亜鉛触媒の存在下において、アルデヒド化合物１をシアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）と反応させて化合物２を得る。本発明において出発物質として使用され得るアルデヒド化合物の例は、２−メトキシベンズアルデヒド、３−メトキシベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、２−メチルベンズアルデヒド、３−メチルベンズアルデヒド、４−メチルベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、３−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド、２−ブロモベンズアルデヒド、３−ブロモベンズアルデヒド、４−ブロモベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド、３，５−ジブロモベンズアルデヒド、２，３−ジクロロベンズアルデヒド、２，４−ジクロロベンズアルデヒド、２，５−ジクロロベンズアルデヒド、２，６−ジクロロベンズアルデヒド、３，４−ジクロロベンズアルデヒド及び３，５−ジクロロベンズアルデヒドからなる群から選択される一置換ベンズアルデヒド又は二置換ベンズアルデヒドを含むが、これらに制限されない。
【００３１】
このようにして得られた化合物２をＲ2ＭｇＢｒ（式中、Ｒ2は、アリール基、最も好ましくはフェニル基を表わす。）と反応させて化合物３を得る。９０％のトリフルオロ酢酸水溶液を該化合物３に添加してＯ−保護基を除去した化合物４を得、該化合物４を、トリエチルアミン等のアミン塩基の存在下で、様々な長さのメチレン鎖を有するメトキシカルボニルアシルクロライドと反応させて化合物５を得る。この際、様々な長さのメチレン鎖（ｎ）の導入のために使用される塩化アシル化合物の例は、３−（カルボメトキシ）プロピオニルクロライド、メチル４−（クロロホルミル）ブチレート、メチル（クロロホルミル）ペンタノエート、６−（クロロホルミル）ヘキサン酸エチルエステル、メチル８−クロロ−８−オキソオクタノエート、メチル９−クロロ−９−オキソノナノエート及びメチル１０−クロロ−１０−オキソデカノエートからなる群から選択されるものを含むが、これらに制限されない。
【００３２】
その後、酢酸溶液中で、このようにして得られた化合物５を酢酸アンモニウムと反応させてオキサゾール化合物６を得る。このようにして得られたオキサゾール化合物６をアンモニア、ヒドラジン又はヒドロキシルアミン等の適当なアミンと反応させて最終化合物７（式１で表わされる化合物）を得る。
【００３３】
以下、反応スキーム２に従ったオキサゾールヒドロキサム酸誘導体の製造方法を各工程毎に具体的に説明し得る。
［スキーム２］
【化４】
2008526957.tif 000005
【００３４】
まず、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド触媒の存在下において、アルデヒド化合物１をシアン化ナトリウム及び塩化ベンゾイルと反応させて化合物８を得る。該化合物８を水素化ナトリウム及びアルデヒドと反応させて化合物９を得、その後化合物９を、１．０Ｍのカリウム第三ブトキシド溶液に添加してＯ−保護基を除去した化合物４を得る。その後の工程は、スキーム１と同様の方法を行う。
【００３５】
以下、反応スキーム３に従ったオキサゾールヒドロキサム酸誘導体の製造方法を各工程毎に説明し得る。
［スキーム３］
【化５】
2008526957.tif 000006
【００３６】
まず、出発物質として、メタノール誘導体化合物１０、例えば４−ピリジンカルビノールをテトラブチルジメチルシリルクロライド及びイミダゾールと反応させてＯ−保護化合物１１を得る。該化合物１１をリチウムジイソプロピルアミド及びＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド誘導体、例えばＮ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドと反応させて化合物１２を得る。該化合物１２をテトラブチルアンモニウムフルオライドで処理して中間体化合物４を得る。その後の工程は、スキーム１と同様である。
【００３７】
以下、反応スキーム４に従ったオキサゾールヒドロキサム酸誘導体の製造方法を各工程毎に説明し得る。
［スキーム４］
【化６】
2008526957.tif 000007
【００３８】
まず、出発物質として、メタン誘導体化合物１３、例えば４−メチルピリジン又は４−エトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドをリチウムビストリメチルシリルアミド及び置換Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドと反応させて化合物１４を得る。該該化合物１４を亜硝酸ナトリウム及び酸、例えば塩酸で処理してオキシム化合物１５を得る。結果として生じたオキシム化合物１５を、パラジウム触媒を用いて水素化して化合物１６を得る。その後、反応スキーム１の化合物５の合成工程と同様の反応により、メチレン鎖がアミン基に導入された化合物１７を合成し得る。該化合物１７にスワン酸化を受けさせ、その後、トリフェニルホスフィン、ヨウ素及びトリエチルアミンと反応させて中間体化合物６を得る。その後の工程は、スキーム１と同様である。
【００３９】
以下、反応スキーム５に従ったオキサゾールヒドロキサム酸誘導体の製造方法を各工程毎に具体的に説明し得る。
［スキーム５］
【化７】
2008526957.tif 000008
本発明に従った式１のＲ1がヒドロキシフェニル基を表わす場合、最終化合物２０は、置換基としてメトキシフェニル基を有する出発物質１９、例えば７−（５−４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾール−２−イル）ヘプタン酸ヒドロキシアミド、及び１．０Ｍ  トリブロモボラン溶液を使用して得ることができる。
【００４０】
本発明に従って、式１で表されるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体の治療有効量及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
【００４１】
本発明に従って、ヒストンデアセチラーゼの阻害において有用なオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩を製造することができる。更に、このようにして製造された化合物は、以下の実験例の臨床試験によって説明され得るように、ヒストンによる遺伝子の発現異常によりもたらされる様々な疾患の治療及び予防に効果的であることが分かり得る。ヒストンデアセチラーゼの阻害により治療又は予防され得る疾患の例は、
血液ガン及び固形ガン等の様々なガン、炎症、糖尿病、ホモ接合型サラセミア、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、線維症、器官移植拒否、自己免疫疾患、感染性疾患、ハンチントン病（ＨＤ）及び精神分裂症等の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、心臓肥大症及び心血管再狭窄症のような心臓血管疾患、インフルエンザ又は様々なウィルス感染に係わる疾患及び症状、痛み、頭痛、歯痛、捻挫及び筋炎、リューマチ性関節炎を含む関節炎、退行性関節疾患、痛風及び強直性脊椎炎、腱炎及び乾癬を含む。
【００４２】
本発明に従った式１で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体は、目的に応じて様々な薬剤投与形態に製剤化され得る。本発明に従った医薬組成物の製造において、有効成分、具体的には式１で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体は、製造される所望の製剤に基づき選択され得る様々な薬学的に許容可能な担体と混合される。
【００４３】
有効成分は、所望の目的に応じて、注射製剤、経皮製剤又は経口製剤に製剤化され得、投与の容易さ及び容量の均一性のために、好ましくは単位投与形態で製造される。
【００４４】
経口投与用製剤の製造において、慣用の薬学的に許容可能な担体が使用され得る。例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液等の液状経口製剤の場合、水、グリコール、オイル及びアルコールが担体として使用され得る。粉末、錠剤、カプセル及びタブレット等の固体形態の製剤の場合、澱粉、スクロース、カオリン、潤滑剤、結合剤及び崩解剤等が担体として使用され得る。投与の容易さのため、最も慣用の投与形態はタブレット及びカプセルであり、タブレット及び錠剤は、好ましくは腸溶コーティングで製造される。
【００４５】
非経口製剤の場合、通常、滅菌水が担体として使用され、溶解補助剤等の他の成分も含められ得る。注射製剤、例えば、滅菌注射のための水性または油性懸濁液は、公知の技術によって適当な分散剤、湿潤剤又は懸濁剤を用いて製造され得る。これに使用される溶媒は、水、リンガー溶液及び等浸透圧のＮａＣｌ溶液を含み、滅菌固定オイルも通常、溶媒又は懸濁化媒体として使用される。モノ−及びジ−グリセリドを含む如何なる無刺激性固定オイルもこのような目的のために使用され得、更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射製剤において使用され得る。
【００４６】
経皮製剤の場合、担体として、浸透促進剤及び／又は適当な湿潤剤が、所望により皮膚に刺激のない適当な添加剤と共に使用され得る。添加剤は、肌を通した投与を促進させ、かつ、所望の組成物の製造に役立つものから選択される。経皮製剤は、経皮貼付剤、クリーム又は軟膏等の様々な方式で投与され得る。
【００４７】
有効成分が体内から急速に除去されることを防止するために、本発明に従った組成物は、徐放性製剤の形態で製剤化され得る。これに関連して、使用可能な担体は、技術的に既知のインプラント、マイクロカプセル化供給系（ｍｉｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）及び生分解性／生体適合性ポリマーを含むが、これらに制限されない。
【００４８】
本願明細書で使用される用語‘‘治療有効量’’は、治療を要する疾患の症状を緩和又は軽減するために、又は、予防を要する疾患の臨床的指標又は症状の開始を軽減又は遅延するために効果的な有効成分の量を意味する。治療有効量は、治療を要する疾患のビボ（生体内）及びビトロ（生体外）モデル系において公知の興味深い化合物を用いて実験することにより経験的に定められ得る。
【００４９】
有効成分、具体的に本発明に従った式１で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体が臨床目的で投与される場合、単回投与又は分割投与においてホストに投与され得る１
日の総投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．１ないし１００ｍｇの範囲であるが、特定の患者に対する固有の投与レベルは、使用される化合物の種類、患者の体重、年齢、性別及び状態、食事療法、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤の混合及び疾患の重症度等によって変わり得る。
【００５０】
必要に応じて、本発明に従った式１で表わされるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体は、そのプロドラックの形態において効果的な医薬組成物の製剤化のために使用され得る。
【００５１】
上記で討論したように、式１で表されるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体は、その薬学的に許容可能な塩を含む。このような薬学的に許容可能な塩は、投与される対象内で親化合物の活性を維持し、かつ望ましくない効果を引き起こさない限りは特に制限はされない。このような塩は、無機塩及び有機塩を含み、好ましくは、以下の酸の塩を含み得るが、これらに制限されない：酢酸、硝酸、アスパラギン酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、グルタミン酸、蟻酸、琥珀酸、リン酸、フタル酸、タンニン酸、酒石酸、臭化水素酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ステアリン酸、エシル酸（ｅｓｙｌ  ａｃｉｄ）、乳酸、重炭酸、二硫酸、二酒石酸、蓚酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸（ｃａｍｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、トルエンスルホン酸、エジシル酸、エシル酸、フマル酸、グルセプト酸、パモン酸、グルコン酸、グリコリルアルサニル酸、硝酸メチル、ポリガラクツロン酸、ヘキシルレゾルシノ酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）、マロン酸、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフト酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、エストル酸、メチル硫酸、粘液酸、ナプシル酸、ムコン酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、ヘキサミン酸、パントテン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、サリシル酸、スルファミン酸、スルファニル酸、メタンスルホン酸及びテオクル酸。
【００５２】
本発明に従ったＨＤＡＣ阻害剤組成物は、更に、有効成分の作用を阻害しないか、又は有効成分の作用を補助する他の成分を含み得、技術的に公知の様々な形態に製剤化され得る。
【実施例】
【００５３】
本発明の態様
実施例
本発明を、以下の実施例を参照してより詳細に説明し得る。これらの実施例は、本発明を説明するためのみに与えられ、本発明の範囲及び精神を制限するように解釈されるべきではない。
実施例１：７−（５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾール−２−イル）ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
上記標題の化合物を以下の反応スキーム６に従って製造した。
［スキーム６］
【化８】
2008526957.tif 000009
【００５４】
工程１：（４−メトキシフェニル）−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリルの製造
塩化メチレン（５０ｍＬ）中シアン化トリメチルシリル（２９．２ｇ、０．２９４ｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（２００ｍＬ）中４−メトキシベンズアルデヒド（３８．９４ｇ、０．２８６ｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（０．９２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。上記反応溶液を室温で２時間攪拌した後、更なる塩化メチレン（４００ｍＬ）で希釈した。反応終了後、有機層を１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、その後、１００ｍＬのブライン（食塩水）溶液で２回連続して洗浄した。このようにして得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色オイル状の所望の生成物（４−メトキシフェニル）−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル６９．６５ｇ（収率：９５％）を得た。
【００５５】
工程２：２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−２−トリメチルシラニルオキシ−エタノンの製造
無水ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中３．０Ｍのフェニルマグネシウムブロミド（アルドリッチ社製品、３９ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）の希釈溶液に、無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中上記工程１から得られた（４−メトキシフェニル）−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル（３６．１３ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を４℃においてゆっくりと添加した。添加完了後、反応溶液の温度を室温まで上げ、２時間攪拌した。３Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと添加することによって、反応を終了させた。有機層と水層を分離した後、得られた有機層を１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、その後、１００ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。このようにして得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物である２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−２−トリメチルシラニルオキシ−エタノンを３０．５４ｇ（収率：８５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：０．２１（ｓ，
９Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）。
【００５６】
工程３：２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−エタノンの製造
９０％トリフルオロ酢酸水溶液５０ｍＬに工程２で製造した２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−２−トリメチルシラニルオキシ−エタノン３０ｇ（０．０９１ｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応溶液を室温で２時間攪拌した。氷槽を設け、結果として生じた反応液に炭酸ナトリウムを添加して中和した。その後、２００ｍＬの酢酸エチル及び１００ｍＬの水を添加して該溶液を希釈した後、層を分離した。得られた有機層を１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、その後、１００ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。このようにして得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して最終生成物１７．２５ｇを得、その後、酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化して純粋な２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−エタノン１４．３８ｇ（収率：６５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：４．０４（ｓ，
３Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６１−８．１３（ｍ，５Ｈ）。
【００５７】
工程４：オクタン二酸１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−フェニルエチルエステルメチルエステルの製造
塩化メチレン（１００ｍＬ）中工程３で製造した２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−エタノン（８．２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．２１ｇ、０．０５１ｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中７−クロロカルボニルヘプタン酸メチルエステル（５．６４ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。最終反応溶液を室温で１２時間攪拌し、その後、２００ｍＬの塩化メチレンで希釈した。得られた有機層を１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、その後、１００ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してオクタン二酸１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−フェニルエチルエステルメチルエステル１２．９０ｇ（収率：９２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．３４（ｍ，
４Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８９−７．９３（ｍ，９Ｈ）。
【００５８】
工程５：７−［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸メチルエステルの製造
工程４によって製造されたオクタン二酸１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−２−フェニルエチルエステル メチルエステル１０ｇ（２４．２４ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの酢酸を添加して希釈し、その後、７．５６ｇ（９６．９６ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを添加し、結果として生じた混合物を１００℃で４時間加熱した。減圧下で、過剰に添加した酢酸を除去した後、濃縮生成物を酢酸エチル４００ｍＬで希釈し、２００ｍＬの水を添加して塩を溶解し、その後、層を分離した。このようにして得られた有機層を２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、その後、２００ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒（移動相）：酢酸エチル：ヘキサンの比が１：９の混合物）で精製して７−［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸メチルエステル４．７６ｇ（収率：５０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．８９−７．９３（ｍ，９Ｈ）。
【００５９】
工程６：７−［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イ
ル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
工程５で製造した、４．７６ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の７−［５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸メチルエステルを、テトラヒドロフランとメタノールの比が１：１の溶液２０ｍＬに溶解し、３ｇの５０％Ｎ−ヒドロキシルアミン水溶液を添加した。反応溶液を室温で２４時間攪拌し、その後、８ｇの５０％Ｎ−ヒドロキシルアミン水溶液を更に添加し、更に、室温において４８時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、結果として生じた溶液に１００ｍＬの酢酸エチル及び１００ｍＬの水を添加し、その後、短時間攪拌した。結果として生じた固体物質をろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄して表題の化合物０．１９ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．４２（ｍ，
４Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．８５−８．２５（ｍ，４Ｈ）。
【００６０】
実施例１の製造方法に従って、以下の実施例２ないし１２の化合物を製造した。
実施例２：７−［５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質として２−メトキシベンズアルデヒドを使用したことを以外は、実施例１と同様の方法で、以下の式で表される７−［５−（２−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化９】
2008526957.tif 000010
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．１９−１．
５３（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、６．９１−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．６２（ｍ，７Ｈ）、９．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６１】
実施例３：７−［５−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質として３−メトキシベンズアルデヒドを使用したこと以外は実施例１と同様の方法で、以下の式で表される７−［５−（３−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化１０】
2008526957.tif 000011
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．
３０−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、６
．９２−７．７１（ｍ，９Ｈ）、９．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６２】
実施例４：７−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質としてベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で、以下の式で表される７−（４，５−ジフェニル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化１１】
2008526957.tif 000012
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．
２８−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、７．３０−７．６９（ｍ，９Ｈ）、９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６３】
実施例５：７−［５−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質として２−フルオロベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で、以下の式で表される７−［５−（２−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化１２】
2008526957.tif 000013
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．
２４−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、７．２７−７．６５（ｍ，９Ｈ）、８．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６４】
実施例６：７−［５−（３−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質として３−フルオロベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で、以下の式で表される７−［５−（３−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化１３】
2008526957.tif 000014
1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２８−１．５７（
ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、７．０９−７．７６（ｍ，９Ｈ）、１０．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６５】
実施例７：７−（４−フェニル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質として４−メチルベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で、以下の式で表される７−（４−フェニル−５−ｐ−トリル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化１４】
2008526957.tif 000015
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２１−１．
５８（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、７．１５−７．６５（ｍ，９Ｈ）、１０．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６６】
実施例８：７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質として４−エトキシベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で、以下の式で表される７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化１５】
2008526957.tif 000016
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２２−１．
５８（ｍ，７Ｈ）、１．５９−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、７．２９−７．６４（ｍ，７Ｈ）、９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６７】
実施例９：７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質として４−フルオロベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で、以下の式で表される７−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化１６】
2008526957.tif 000017
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２１−１．
４８（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、６．９９−７．０８（ｍ，
２Ｈ）、７．２９−７．６１（ｍ，７Ｈ）、１０．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００６８】
実施例１０：７−［４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質として４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、かつ工程２で４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で、以下の式で表される７−［４，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化１７】
2008526957.tif 000018
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２１−１．
５１（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．９８−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、３、８３（ｓ，６Ｈ）、６．８７−６．９３（ｍ，４Ｈ）、７．４７−７．５６（ｍ，４Ｈ）。
【００６９】
実施例１１：７−［４−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質として４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、かつ工程２において２−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で、以下の式で表される７−［４−（２−メトキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化１８】
2008526957.tif 000019
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２４−１．
４６（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．９８−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．
８１（ｓ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．８６−７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ，４Ｈ）。
【００７０】
実施例１２：７−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質として４−ジメチルアミノベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で、以下の式で表わされる７−［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化１９】
2008526957.tif 000020
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２１−１．
５８（ｍ，４Ｈ）、１．５９−２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．４３（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｓ，６Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、７．１５−７．６５（ｍ，７Ｈ）。
【００７１】
実施例１３：７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
上記表題の化合物を以下の反応スキーム７に従って製造した。
［反応スキーム７］
【化２０】
2008526957.tif 000021
【００７２】
工程１：安息香酸シアノ−ピリジン−３−イル−メチルエステルの製造
水７．５ｍＬ中シアン化ナトリウム（１．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びベンジルトリジメチルアンモニウムクロライド（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン１５ｍＬ中３−ピリジンカルボキサルデヒド（０．８８ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃においてゆっくり添加した。結果により生じた反応溶液を０℃で１５分間攪拌し、その後、塩化ベンゾイル（１．１６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を更に添加した。添加完了後、反応溶液の温度を室温まで上げ、更に３時間攪拌した。反応終了後、反応物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、５０ｍＬの水を添加して塩を溶解し、その後、層を分離した。このようにして得られた有機層を５０ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の式で表わされる安息香酸シアノ−ピリジン−３−イル−メチルエステル（１．９５ｇ、収率：９５％）を得た。
【化２１】
2008526957.tif 000022
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：６．７５（ｓ，
１Ｈ）、７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ）、８．００−８．１１（ｍ，３Ｈ）、８．７６−８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）。
【００７３】
工程２：安息香酸２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−エチルエステルの製造
テトラヒドロフラン  １０ｍＬ中水素化ナトリウム（０．２７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に工程１で製造した安息香酸シアノ−ピリジン−３−イル−メチルエステル（１．２４ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加完了後、反応溶液の温度を室温まで上げ、３時間攪拌した。その後、４−メトキシベンズアルデヒド（０．８４ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を該溶液に更に添加し、その後３時間攪拌した。反応終了後、反応物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、５０ｍＬの水を添加して塩を溶解し、その後、層を分離した。得られた有機層を５０ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の式で表わされる安息香酸２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−エチルエステル１．２１ｇ（収率：６０％）を得た。
【化２２】
2008526957.tif 000023
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：３．７７（ｓ，
３Ｈ）、６．９１−７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．８２−８．０１（ｍ，１Ｈ）、８．０９−８．１８（ｍ，４Ｈ）、８．６９−８．７７（ｍ，１Ｈ）、９．２０−９．２２（ｍ，１Ｈ）。
【００７４】
工程３：２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−エタノンの製造
第三ブタノール３ｍＬ中工程２で製造した安息香酸２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−エチルエステル（１．２１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に１．０Ｍのカリウム第三ブトキシド（６．５ｍＬ）を窒素雰囲気下でゆっくり添加した。結果として生じた混合物を１日攪拌した後、減圧下で濃縮して溶媒を除去した。濃縮液を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、５０ｍＬの水を添加して塩を溶解し、その後、層を分離した。得られた有機層を５０ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の式で表わされる２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−エタノン３５６ｍｇ（収率：４９％）を得た。
【化２３】
2008526957.tif 000024
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：３．７９（ｓ，
３Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ，４Ｈ）、８．３４（ｄ，２Ｈ）。
【００７５】
工程４ないし６：７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
以後の工程は、実施例１に記載した工程４ないし６の方法に従って行い、それによって以下の式で表わされる７−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化２４】
2008526957.tif 000025
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２４−１．
３８（ｍ，４Ｈ）、１．４３−１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．０６−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、３、８３（ｓ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．４９−８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．８２−８．８３（ｍ，１Ｈ）、９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【００７６】
実施例１３の方法を使用して、以下の実施例１４ないし１６の化合物を製造した。
実施例１４：７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
工程２の反応物質として４−ジメチルアミノベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１３と同様の方法で、以下の式で表わされる７−［４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化２５】
2008526957.tif 000026
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２８−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．４２−１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ）、８．５１−８．５５（ｍ，１Ｈ）、８．８２−８．９０（ｍ，１Ｈ）。
【００７７】
実施例１５：７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
工程２の反応物質として４−フルオロベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１３と同様の方法で、以下の式で表わされる７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化２６】
2008526957.tif 000027
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２４−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．７９
−２．９８（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）。
【００７８】
実施例１６：７−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
工程２の反応物質として３−フルオロベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１３と同様の方法で、以下の式で表わされる７−［４−（３−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−３−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化２７】
2008526957.tif 000028
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２４−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．９８（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
実施例１７：７−（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
上記標題の化合物を以下の反応スキーム８に従って製造した。
反応スキーム８
【化２８】
2008526957.tif 000029
【００８０】
工程１：４−（第三ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジンの製造
ＤＭＦ２０ｍＬ中４−ピリジンカルビノール（１．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルジメチルシリルクロライド（１．８１ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．７０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を０℃において添加した。添加完了後、反応溶液の温度を
室温まで上げ、１日間攪拌した。反応終了後、反応物を酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、１００ｍＬの水を添加して塩を溶解し、層を分離した。得られた有機層を１００ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。有機層の硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の式で表わされる４−（第三ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン１．６５ｇ（収率：７４％）を得た。
【化２９】
2008526957.tif 000030
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：０．１３（ｓ，６Ｈ）、１．９８（ｓ，９Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ）、８．５５−８．５８（ｍ，２Ｈ）。
【００８１】
工程２：２−（第三ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−フェニル−２−ピリジン−４−イル−エタノンの製造
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中工程１で製造した４−（第三ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン（１．１２ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０ＭのリチウムジイソプロピルアミドＴＨＦ溶液２．６３ｍＬを−７８℃でゆっくり添加した。結果として生じた混合物を１時間攪拌し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．８７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を更に添加した。その後、反応溶液を０℃で１時間攪拌し、該反応溶液の温度を室温までに上げ、１日攪拌した。反応終了後、反応物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、５０ｍＬの水を添加して塩を溶解し、層を分離した。得られた有機層を５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で２回連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して以下の式で表わされる２−（第三ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−フェニル−２−ピリジン−４−イル−エタノン０．８１ｇ（収率：４９％）を得た。
【化３０】
2008526957.tif 000031
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：０．０１（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．５９−８．６２（ｍ，２Ｈ）。
【００８２】
工程３：２−ヒドロキシ−１−フェニル−２−ピリジン−４−イル−エタノンの製造
テトラヒドロフラン５ｍＬ中工程２で製造した２−（第三ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−フェニル−２−ピリジン−４−イル−エタノン（０．８１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７．４ｍＬ）中１．０Ｍのフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの溶液を添加し、結果として生じた混合物を１時間攪拌した。反応終了後、反応物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、５０ｍＬの水を添加して塩を溶解し、層を分離した。得られた有機層を５０ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の式で表わされる２−ヒドロキシ−１−フェニル−２−ピリジン−４−イル−エタノン６８ｍｇ（収率：１３％）を得た。
【化３１】
2008526957.tif 000032
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：４．６５−５．２８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．３２（ｍ，
２Ｈ）、７．３３−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，２Ｈ）。
【００８３】
工程４ないし６：７−（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
以後の工程は、実施例１に記載した工程４ないし６の方法に従って行い、それによって、以下の式で表わされる７−（４−フェニル−５−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル）−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化３２】
2008526957.tif 000033
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２８−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．５９（ｍ，７Ｈ）、８．５５−８．５７（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
実施例１８：７−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
上記標題の化合物を以下の反応スキーム９に従って製造した。
［反応スキーム９］
【化３３】
2008526957.tif 000034
【００８５】
工程１：１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノンの製造
ＴＨＦ５ｍＬ中４−メチル−ピリジン（０．４９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．９８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５．５ｍＬ）中１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を０℃においてゆっくり添加し、結果として生じた混合物を１時間攪拌した。反応物の温度を室温まで上げ、４時間攪拌し、ヘキサン（１２ｍＬ）を添加してろ過した。濾過した固体を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。中和完了後、反応物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、５０ｍＬの水を添加して塩を溶解し、層を分離した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して以下の式で表わされる１−（４−メトキシ−フェニル）２−ピリジン−４−イル−エタノン０．７ｇ（収率：６２％）を得た。
【化３４】
2008526957.tif 000035
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９８−８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．５６−８．
５９（ｍ，２Ｈ）。
【００８６】
工程２：１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン−１，２−ジオン−２−オキシムの製造
塩化水素３ｍＬ中工程１で製造した１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（２２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）水溶液（３ｍＬ）を添加し、その後、３０分間攪拌した。反応終了後
、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を添加して反応溶液を中和し、沈殿物を形成させた。このようにして形成された沈殿物を水で数回洗浄し、減圧下で濃縮して以下の式で表わされる１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン−１，２−ジオン−２−オキシム１９０ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【化３５】
2008526957.tif 000036
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：３．８１（ｓ，３Ｈ）、７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．７６−７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．５７−８．５９（ｍ，２Ｈ）、１２．２７（ｓ，１Ｈ）。
【００８７】
工程３：２−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノールの製造
エタノール１．５ｍＬ中工程２で製造した１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン−１，２−ジオン−２−オキシム（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム／木炭（３８ｍｇ、３０質量％）を添加し、その後、水素雰囲気下で１日攪拌した。反応物をろ過して触媒を除去し、減圧下で濃縮して、以下の式で表わされる２−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノール５０ｍｇ（収率：４１％）を得た。
【化３６】
2008526957.tif 000037
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：２．７５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．３３（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｄ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．０２−７．０９（ｍ，４Ｈ）、８．３４（ｄ，２Ｈ）。
【００８８】
工程４：７−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−ヘプタン酸メチルエステルの製造
工程３で製造した２−アミノ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノールを使用して、実施例１に示した工程４を参照して、以下の式で表わされる７−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−ヘプタン酸メチルエステル２７７ｍｇ（収率：６１％）を製造した。
【化３７】
2008526957.tif 000038
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２７−１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．７１（ｍ，４Ｈ）、２．１７−２．３３（ｍ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、５．０３−５．１４（ｍ，２Ｈ）、６．７２−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．９１−６．９５（ｍ，４Ｈ）、８．２８−８．３１（ｍ，２Ｈ）。
【００８９】
工程５：７−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イ
ル−エチルカルバモイル］−ヘプタン酸メチルエステルの製造。
塩化メチレン１ｍＬ中ジメチルスルホキシド（０．１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１ｍＬ）中７−［２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−ヘプタン酸メチルエステル（２９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃において添加し、その後、２時間攪拌した。同じ温度でトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を更に添加し、反応物の温度を室温まで上げ、更に１日攪拌した。反応終了後、反応物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、５０ｍＬの水を添加して塩を溶解し、層を分離した。得られた有機層を５０ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の式で表わされる７−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−ヘプタン酸メチルエステル２１８ｍｇ（収率：７４％）を得た。
【化３８】
2008526957.tif 000039
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２８−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．７９（ｍ，４Ｈ）、２．２３−２．３２（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．４８−６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ）、８．５３−８．５６（ｍ，２Ｈ）。
【００９０】
工程６：７−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸メチルエステルの製造
工程５で製造した７−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−ヘプタン酸メチルエステル（２１８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬの塩化メチレンに溶解した溶液に、トリフェニルホスフィン（２７８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を０℃において添加し、結果として生じた混合物を３０分間攪拌した。反応物の温度を室温まで上げ、更に１日間攪拌した。反応終了後、反応物を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、５０ｍＬの水を添加して塩を溶解し、層を分離した。得られた有機層を５０ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の式で表わされる７−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸メチルエステルを得た。
【化３９】
2008526957.tif 000040
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．３８−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．７２（ｍ，４Ｈ）、８．５４−８．５７（ｍ，２Ｈ）。
【００９１】
工程７：７−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
以後の工程は、上記実施例１に記載した工程６の方法に従って行い、それによって、７−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド５３ｍｇ（収率：２５％）を製造した。
【化４０】
2008526957.tif 000041
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２８−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．８３（ｍ，４Ｈ）、２．１１−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，２Ｈ）。
【００９２】
実施例１９：７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
出発物質として４−エトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを使用したこと以外は、実施例１８と同様の方法で、以下の式で表わされる７−［５−（４−エトキシ−フェニル）−４−ピリジン−４−イル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドを製造した。
【化４１】
2008526957.tif 000042
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．２８−１．５０（ｍ，７Ｈ）、１．６３−１．８３（ｍ，４Ｈ）、２．１１−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．８６（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，２Ｈ）。
【００９３】
実施例２０：７−［５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フェニル−オキサゾール−２−イル］−ヘプタン酸ヒドロキシアミドの製造
上記標題の化合物を以下の反応スキーム１０に従って製造した。
［反応スキーム１０］
【化４２】
2008526957.tif 000043
【００９４】
実施例１で製造した７−（５−４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾール−２−イル）ヘプタン酸ヒドロキシアミド（１９．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．２ｍＬに溶解した溶液に、１．０Ｍのトリブロモボラン溶液（０．１１ｍＬ）を−７８℃において添加し、その後、１．５時間攪拌した。反応温度を０℃まで上げ、更に
１時間攪拌し、２ｍＬの水を添加して反応を終了させた。１ＮのＮａＯＨ水溶液をゆっくりと反応液に添加し、その後、攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して中和した。中和が完了した後、酢酸エチル１０ｍＬを添加して有機層と水層を分離し、得られた有機層を１０ｍＬのブライン溶液で２回連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することにより生成物を精製し、標題の化合物１０ｍｇ（収率：５３％）を得た。
【化４３】
2008526957.tif 000044
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、５００ＭＨｚ）、ｐｐｍ（ｄ）：１．４０−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．３２−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）。
【００９５】
上記実施例１ないし２０で合成した本発明の化合物について、以下の方法に従って、ＨＤＡＣ阻害活性及びビトロでの毒性に関する試験を行った。
【００９６】
試験例１：ＨＤＡＣ活性の阻害
ＨＤＡＣに対する本発明に従った化合物の阻害活性を測定するために、酵素に対する基質としてω−アセチル化リシンのアミノクマリン誘導体を使用して評価を行った。酵素源として、ヒトの子宮頸ガン細胞株ＨｅＬａ細胞から得た核抽出物を使用した。上記評価は、Ｗｅｅｇｅｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２１、２０３−２０８に記載された事項に基づく方法の変法で行った。即ち、基質７５ｍＭ、核抽出物１０ｍｇ及び多様な濃度の実施例１の化合物を添加し、室温で３０分間維持した。トリプシン（１０ｍｇ／ｍｌ）及びトリコスタチン  Ａ（Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ）（最終濃度：２ｍＭ）を結果として生じた混合物に添加し、同一温度で２０分間反応させて反応を終了させた。添加した化合物の酵素活性阻害濃度は蛍光光度計を用いて測定した。対照化合物として、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を使用した。以下の表１のＩＣ５０は、ＨＤＡＣ活性の５０％の減少をもたらす化合物濃度を表わす。表１に示すように、本発明の化合物は低い濃度で用いてもＨＤＡＣ活性に対する優れた阻害効果を奏することが分かり得る。
【００９７】
試験例２：ビトロでの毒性測定
本発明に従った化合物のビトロでの毒性を測定するために、１８種のヒトガン細胞株（ＨｅＬａ、子宮頸ガン細胞株；ＨＣＴ１１６、ＳＷ４８０、ＳＷ６２０、ＲＫＯ、結腸ガン細胞株；Ｈ４６０、Ｈ１２９９、Ａ５４９、肺ガン細胞株；ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、ＭＤＡ−ＭＢ４５３、乳ガン細胞株；Ｊｕｒｋａｔ、Ｋ５６２、ＴＨＰ１、Ｒａｍｏｓ、Ｕ９３７、血液ガン細胞株；ＰＣ３、ＤＵ１４５、前立腺ガン細胞株）を使用した。細胞株はペニシリン−ストレプトマイシン（１００  単位／ｍＬ）及び熱処理で非活性化された５％のウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ  １６４０培養液中で標準培養条件下（Ｏ2
９５％、ＣＯ2  ５％及び相対湿度  １００％）で培養した。その後、トリプシン処理及びピペット解離方法を通して単一細胞懸濁液を得た。該懸濁液を、細胞密度が８×１０3ないし１．５×１０4細胞／ウェルの範囲となるように、同一の培養液で希釈し、９６−ウェルマイクロタイタープレートに移した。２４時間の培養後、細胞培養物を実施例の化合物を様々な濃度で用いて処理した。４８時間の培養後、細胞増殖阻害及び生体外毒性をセル  タイター−Ｇｌｏ  ルミネッセント  セル  バイアビリティー  アッセイ  キット（登録商標：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎ
ｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ）（プロメガ社製、米国）を用いて測定した。上記評価は、使用説明書に記載された方法に従って行った。以下の表１のＧＩ５０は、実施例の化合物が様々なガン細胞の５０％の成長阻害をもたらす濃度を表わす。
表１
【表１】
2008526957.tif 000045
【表２】
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【表３】
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【００９８】
試験例３：ヒストンデアセチラーゼのビトロでの活性阻害
ヒト結腸ガン細胞株（ＨＣＴ１１６）をペニシリン−ストレプトマイシン（１００単位／ｍＬ）及び熱処理で非活性化された５％のウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ  １６４０培養液中で標準培養条件下（Ｏ2  ９５％、ＣＯ2  ５％、３７℃及び相対湿度  １００％）で培養した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、１μＭの最終濃度で使用した。細胞（３ｘ１０7）を試験化合物（１μＭ、実施例１）の存在下及び不存在下で、各々、０時間、２時間及び５時間培養した。トリプシン処理及びピペット解離方法を通して得た細胞懸濁液を、２００ｇで１０分間遠心分離してペレットにした。このようにして形成したペレットを、１０倍量の生理食塩水で２回洗浄し、緩衝液［１０ｎＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．９、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、１．５ｍＭ  ＰＭＳＦ］中で再懸濁した。その後、塩酸を結果として生じた懸濁液に添加して最終濃度を０．２Ｍとし、その後、氷上で３０分間保管した。最終懸濁液を４℃において１０分間、１１，０００ｒｐｍで遠心分離した。上澄みに、４℃において０．１Ｍの酢酸で、２時間ずつ２回透析（ｄｉａｌｙｓｉｓ）を受けさせ、その後、４℃のいて生理食塩水で１時間、３時間及び１２時間以上透析を受けさせた。
１６％タンパク質ゲルを用いて、透析タンパク質にゲル電気泳動を受けさせ、アセチル化ヒストンＨ３抗体（Ａｃ−Ｈ３）又はＨ４抗体（Ａｃ−Ｈ４）（アップステート  バイオテクノロジー  インコーポレーテッド）を用いてプローブとした。プローブ化は化学発
光系（ＥＣＬ、アマーシャム）を用いて行った。同一量のタンパク質を比較するために、タンパク質定量及びタンパク質ゲルを平行して行い、クーマシーブルー染色を行った。その結果を図１に示す。図１から分かるように、時間経過に伴うアセチル化されたヒストンＨ３抗体（Ａｃ−Ｈ３）及びＨ４（Ａｃ−Ｈ４）抗体のアセチル化度は、ウェスタンブロット分析を通して確認された。
【００９９】
試験例４：ビボでの予備毒性（Ｐｒｅ−ｔｏｘｉｃｉｔｙ）
ビボでの急性毒性を確認するために、ロータロッド神経毒性試験（Ｒｏｔａｒｏｄ  Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｔｅｓｔ）をＩＣＲ−ＢＧマウス（Ｎ＝８）に対して実施した。３００ｍｇ／ｋｇの投与量で動物に投与した。動物に、７ｒｐｍで１０分間の訓練を２回受けさせ、１時間後、実施例１の化合物を、８匹のマウスの腹腔内（ｉｐ）に投与した。その後、３０分、１時間、２時間及び４時間毎に１分間、動物がロータロッドから落ちる回数及び投薬後の動物の死亡又は苦痛に係わる反応を持続的に観察した。マウスがロータロッドから１分間に３回以上落ちる場合を落ちたものとみなした。得られた結果を以下の表２に示す。
表２
【表４】
2008526957.tif 000048
【０１００】
表２に示すように、本発明に従った化合物の投与後、実質的に、８匹のマウスは、実験中にロータロッドから落ちなかったことが分かり得る。更に、動物の死亡又は苦痛に係わる反応は観察されなかった。
【０１０１】
従った、本発明に従ったＨＤＡＣ阻害化合物は、低濃度でもＨＤＡＣ活性に対する高い阻害効果を示すこと、特に、ガン細胞の成長を阻害し、かつ、更にビボにおいて急性毒性が生じないことが分かり得る。従って、本発明に従った化合物は、ガン細胞の成長に対する選択的阻害剤であり、かつそれによって優れた効果を奏する抗ガン剤組成物の製造において使用され得るところのＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１０２】
試験例５：細胞外ＬＰＳ誘導ＮＯ増加の阻害
抗炎症反応を確認する方法の一つとして、リポ多糖類（ＬＰＳ）による一酸化窒素（ＮＯ）増加の阻害を試験した。マウス細胞株（Ｒａｗ  ｃｅｌｌ）をペニシリン−ストレプトマイシン（１００単位／ｍＬ）及び熱処理で非活性化された５％のウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ  １６４０培養液中で標準培養条件下（Ｏ2  ９５％、ＣＯ2  ５％、３７℃、相対湿度  １００％）で培養した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１ないし４０μＭの最終濃度で使用した。細胞を、２４ウェルプレート上で５×１０3ないし２×１０4の細胞密度まで増殖させ、ＬＰＳ（１０μｇ／ｍＬ）で処理する１時間前に、各化合物（５μＭの同一量）で処理した。このように処理した細胞を１８時間培養し、その後、生成したＮＯの量をグリース試薬を使用して測定した。測定は、５４０ｎｍで分光光度計を使用して確認した。値はＬＰＳのみ処理した対照に対する百分率（％）で表わした。
表３
ＬＰＳ誘導ＮＯ増加の阻害
【表５】
2008526957.tif 000049
【０１０３】
実験例６：放射線増感効果（Ｒａｄｉｏ−Ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）
本発明に従って合成した化合物が、放射線治療との併用において抗ガン効果を更に向上させるか否かを確認するために、ヒト子宮頸ガン細胞株（ＨｅＬａ）を用いて実験を行った。細胞はペニシリン−ストレプトマイシン（１００単位／ｍＬ）及び熱処理で非活性化された５％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ  １６４０培養液中で標準培養条件下（Ｏ2  ９５％、ＣＯ2  ５％、３７℃、相対湿度  １００％）で培養した。実施例１の化合物（８ｕＭ）のみで治療した群又は放射線（４Ｇｙ）のみで治療した群と比較して、実施例１の化合物と放射線を併用した治療は、３ないし５倍高い抗ガン活性をもたらすことが分かり得る（図２及び３参照）。図２は、本発明の化合物による治療と放射線治療を同時に併用すると、アポトーシス細胞の数が増加することを示すグラフであり、図３は、本発明の化合物による治療と放射線治療を同時に併用した場合の、クローン形成法を通した腫瘍細胞のコロニー形成能に対する改善された阻害を示すグラフである。アポトーシスは、セル  タイター−Ｇｌｏ  ルミネッセント  セル  バイアビリティー  アッセイ  キット（登録商標：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）（プロメガ社製、米国）を用いて測定した。上記評価は、使用説明書に記載された方法に従って行った。結果として、抗ガン治療における本発明の化合物と放射線治療の併用は、抗ガン活性の増加をもたらす。
【０１０４】
産業上の利用可能性
本発明に従って、ヒストンデアセチラーゼによる異常発現によりもたらされる様々な疾患を治療及び／又は予防することができるオキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその薬学的に有用な塩が提供される。該化合物は低濃度でもＨＤＡＣ活性の高い阻害効果を示し、特にガン細胞の成長を阻害する。更に、他に慣用の放射線治療の放射線による副作用を最小化しつつ治療効果を高めることができる増感物質として効果的であり、かつ抗炎症剤
としても効果的な化合物を提供する。
【０１０５】
本発明の好ましい態様が説明目的で記載されているが、当業者は添付した特許請求の範囲に開示された本発明の範囲及び精神から外れることなく、様々な変更、追加及び置き換えが可能であることが分かり得る。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】図１は、実験例３のヒストンＨ３抗体及びＨ４抗体のウェスタンブロットパターンを示す写真である。
【図２】図２は、実験例６の本発明に従ったオキサゾールヒドロキサム酸誘導体による治療と放射線治療を併用した場合のガン細胞に対する改善されたアポトーシス効果を示す棒グラフである。
【図３】図３は、実験例６の本発明に従ったオキサゾールヒドロキサム酸誘導体による治療と放射線治療を併用した場合のガン細胞のコロニー形成能に対する改善された阻害を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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