(57)【要約】  本発明は、矯味システム、矯味調合物、それらの調合物から作成した製剤、そしてｐＨ依存性ポリマーおよび非可塑性活性製薬成分を溶媒に溶解または分散させるステップと、その材料を使用して造粒するステップ、またはそれを用いて固体支持体上に層を形成するステップとを含む、それらの調合物を製造する方法に関する。これに矯味オーバーコート層の使用を続けることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体支持体と、前記固体支持体の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのＡＰＩ含有層と、前記ＡＰＩ含有層の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのオーバーコート層と、少なくとも１つの追加の成分とを含む嬌味調合物であって、前記ＡＰＩ含有層が少なくとも１つのＡＰＩと少なくとも１つの第１の矯味材料とを含む矯味調合物。
【請求項２】
前記少なくとも１つの追加の成分がバインダ、流動促進剤、崩壊剤、発泡対、着色料、香料、コーティング、潤滑剤およびキャリアからなる群より選択される請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項３】
前記固体支持体が粒子、結晶、顆粒、カプセル、微粒子、微顆粒、微結晶、またはマイクロカプセルである請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項４】
前記固体支持体が糖を含む請求項３に記載の矯味調合物。
【請求項５】
前記固体支持体が約１０ミクロン〜約１，０００ミクロンの平均粒径を有する請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項６】
前記固体支持体が約２０ミクロン〜約６００ミクロンの平均粒径を有する請求項５に記載の矯味調合物。
【請求項７】
前記オーバーコート層が第２の矯味材料を含み、前記第１および前記第２の矯味材料が同じ材料である、請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項８】
前記オーバーコート層が第２の矯味材料を含み、前記第１および前記第２の矯味材料がユードライトＥ１００である請求項７に記載の矯味調合物。
【請求項９】
前記少なくとも１つのＡＰＩ含有層が前記固体支持体の実質的にすべてを被覆し、前記少なくとも１つのオーバーコート層が前記ＡＰＩ含有層の実質的にすべてを被覆する、請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項１０】
前記固体支持体上をコーディングするのに使用される前記ＡＰＩ及び前記第１の嬌味材料のうち少なくとも約８５重量％の量が前記固体支持体上に前記ＡＰＩ含有コーティング材料として存在する請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項１１】
前記ＡＰＩ含有層をコーティングするのに使用される前記第２の矯味材料のうちの少なくとも約８５重量％の量が前記オーバーコート層として存在する請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項１２】
前記第１の矯味材料がｐＨ依存性であり、ｐＨ約６．５以下で溶解性となる請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項１３】
前記オーバーコート層がｐＨ依存性であり、ｐＨ約６．５以下で溶解性となる請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項１４】
前記オーバーコート層が前記ＡＰＩを実質的に含まない請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項１５】
前記ＡＰＩが約０．１マイクログラム〜約２グラムの量で供給される請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項１６】
前記ＡＰＩが約１０マイクログラム〜約０．５グラムの量で供給される請求項１５に記載の矯味調合物。
【請求項１７】
複数のＡＰＩ含有層をさらに含み、少なくとも１つのＡＰＩ含有層が少なくとも１つのＡＰＩと少なくとも１つの第１の矯味材料とを含む請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項１８】
複数のオーバーコート層をさらに含む請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項１９】
前記オーバーコート層が少なくとも１つの第２の矯味材料を含む請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項２０】
固体支持体と、前記固体支持体の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのＡＰＩ含有層と、前記ＡＰＩ含有層の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのオーバーコート層とを含む医薬製剤であって、前記ＡＰＩ含有層が少なくとも１つのＡＰＩと少なくとも１つの第１の矯味材料とを含み、前記オーバーコート層が少なくとも１つの第２の矯味材料と、バインダ、流動促進剤、崩壊剤、発泡対、着色料、香料、コーティング、潤滑剤およびキャリアからなる群より選択される少なくとも１つの追加の成分とを含むものであり、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカプセル剤、粉剤、ガム、フィルム、液剤、シロップ剤、または懸濁剤の形である医薬製剤。
【請求項２１】
前記固体支持体が粒子、結晶、顆粒、カプセル剤、微粒子、微顆粒、微結晶、またはマイクロカプセルである、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記固体支持体が糖を含む、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記固体支持体が約１０ミクロン〜約１，０００ミクロンの平均粒径を有する、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記固体支持体が約２０ミクロン〜約６００ミクロンの平均粒径を有する、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記第１および前記第２の矯味材料が同じ材料である、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記第１および前記第２の矯味材料がユードライトＥ１００である、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記ＡＰＩが約０．１マイクログラム〜約２グラムの量で提供される、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記ＡＰＩが約１０マイクログラム〜約０．５グラムの量で提供される、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
少なくとも１つの固体支持体と、前記少なくとも１つの固体支持体の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのＡＰＩ含有層と、前記ＡＰＩ含有層の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのオーバーコート層とを含んだ傾向崩壊性錠剤であって、前記ＡＰＩ含有層が少なくとも１つのＡＰＩと少なくとも１つの第１の矯味材料とを含み、前記オーバーコート層が少なくとも１つの第２の矯味材料と、バインダ、流動促進剤、崩壊剤、発泡対、着色料、香料、コーティング、潤滑剤およびキャリアからなる群より選択される少なくとも１つの追加の成分とを含むものであり、患者の口内で約６０秒以内に崩壊できる圧縮錠剤の形である経口崩壊性錠剤。
【請求項３０】
前記固体支持体が糖を含む、請求項２９に記載の経口崩壊性錠剤。
【請求項３１】
前記第１および前記第２の矯味材料が同じ材料である、請求項２９に記載の経口崩壊性錠剤。
【請求項３２】
前記第１および前記第２の矯味材料がユードライトＥ１００である請求項３１に記載の経口崩壊性錠剤。
【請求項３３】
前記ＡＰＩが約０．１マイクログラム〜約２グラムの量で提供される請求項２９に記載の経口崩壊性錠剤。
【請求項３４】
前記ＡＰＩが約１０マイクログラム〜約０．５グラムの量で提供される請求項３０に記載の経口崩壊性錠剤。
【請求項３５】
前記錠剤が前記対象の前記口内に投与されたときに約４５秒未満で崩壊する請求項２９に記載の経口崩壊性錠剤。
【請求項３６】
ＵＳＰ２装置内のｐＨ約６．８を有する媒質に前記矯味調合物を添加するステップと、ＵＳＰ２試験を約５分間施すステップと、前記媒質に溶解された前記ＡＰＩ含有量を測定するステップとを含む請求項１に記載の矯味調合物の矯味有効性を測定する方法。
【請求項３７】
顆粒を含む嬌味調合物であって、前記顆粒は第１の嬌味混合物を含み、前記第１の嬌味混合物は、少なくとも１つの第１の矯味材料に分散または溶解させた少なくとも１つのＡＰＩと、少なくとも１つの追加の成分とを含む矯味調合物。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの追加の成分が固体支持体である請求項３７に記載の矯味調合物。
【請求項３９】
少なくとも１つのオーバーコート層をさらに含み、前記オーバーコート層が前記顆粒の少なくとも一部を被覆する請求項３７に記載の矯味調合物。
【請求項４０】
前記オーバーコート層が、少なくとも１つの第２の矯味材料を含む第２の矯味混合物を含む請求項３９に記載の矯味調合物。
【請求項４１】
前記オーバーコート層が、少なくとも１つのＡＰＩと少なくとも１つの第３の矯味材料とを含む第３の矯味混合物を含む請求項３９に記載の矯味調合物。
【請求項４２】
請求項３７に記載の矯味調合物と、少なくとも第２の追加の成分とを含む医薬製剤であって、錠剤の形である医薬製剤。
【請求項４３】
前記第２の追加の成分がバインダ、流動促進剤、崩壊剤、発泡対、着色料、香料、コーティング、潤滑剤およびキャリアからなる群より選択される請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
請求項３７に記載の矯味造粒調合物と、少なくとも第２の追加の成分とを含む医薬製剤であって、カプセルの形である医薬製剤。
【請求項４５】
すべてのコーティング材料の前記全量が、固体支持体の初期重量に基きその約０．２〜約１２００重量％の範囲である請求項１に記載の矯味調合物。
【請求項４６】
すべてのコーティング材料の前記全量が、固体支持体の初期重量に基きその約０．２〜約１２００重量％の範囲である請求項２０に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み入れられている２００５年１月６日に出願された米国特許仮出願番号第６０／６４１８０７号および２００５年１月１０日に出願された米国特許仮出願番号第６０／６４２，６１９号の出願日の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
確立された薬物の送達システムおよび形式の変更には多くの利点がある。嚥下錠剤にのみ見出される一部の薬物は、患者、特に高齢者および小児が嚥下するのは困難なことがある。患者の口内で直ちに崩壊できる製剤の開発は、可能であれば大きな恩恵である。しかしながら、このような製剤は感覚器的に快い、すなわちその摂取を不快にするような比較的ザラザラする感覚を与えないことが重要である。その上、口内で崩壊する錠剤は、時々、不快である活性成分の味を患者に触れさせることが多い。
【０００３】
矯味技術は既知である。しかしながらすべての矯味技術がどの薬物とも作用できるわけではない。各種の矯味技術はある例において崩壊を妨害し、所与の活性について不十分な矯味を与え、嚥下錠剤に関連する薬物の生物学的利用能または薬物動態学的特性を妨害することがある。加えて、矯味される崩壊性製剤の設計および作製は、錠剤を単に直接圧縮するときと比較して、製剤の費用を増加させることが多い。これらのシステムはコーティング操作、そして時には困難で費用がかかり得る複数回のコーティング操作を必要とすることが多い。連続コーティング操作の間にコーティング装置を清掃すること、または２台以上のコーティング装置を購入するために多額の資本的出資を行うことも必要となり得る。
【０００４】
複数のコーティング装置または複数の装置の清掃の必要をなくすシステムは、大きな利点である。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の１つの態様は、非可塑性活性製薬成分（「ＡＰＩ」）を直接、矯味材料との、または矯味材料中への混合、溶解または分散と、生じた材料の矯味コーティングとしての使用である。生じたコーティングも考慮される。
【０００６】
本発明の別の態様は、固体支持体と、固体支持体の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのＡＰＩ含有層と、ＡＰＩ含有層の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのオーバーコート層とを含む矯味製薬調合物である。固体支持体は、上にＡＰＩ含有層がコーティングされる１つ以上の層によってプレコーティングできる。ＡＰＩ含有層は少なくとも１つのＡＰＩと、少なくとも１つの第１の矯味材料とを含む。オーバーコート層は、いずれの材料でもよいが、少なくとも１つの第２の矯味材料またはｐＨ依存性であり、約６．５以下のｐＨで溶解性となる材料の好ましくは少なくとも１つである。矯味コーティングおよびオーバーコーティングは同じ材料から作製でき、後者はＡＰＩを含まない。
【０００７】
１つの態様において、そこから作製された調合物または製剤も一般に矯味粒子と混合された、または矯味粒子と共に造粒された少なくとも１つの追加の成分を含む。追加の成分は、バインダ、流動促進剤、崩壊剤、発泡対、着色料、香料、コーティング、潤滑剤およびキャリアからなる群より選択される。
【０００８】
１つの実施形態において、ＡＰＩ含有層およびオーバーコート層でそれぞれ使用される第１および第２の矯味材料は、同じ材料で構成されている。１つの実施形態において、どちらも溶解度がｐＨ依存性であり、約６．５以下の、さらに好ましくは約６．０以下のｐＨで溶解性となるポリマーまたはコポリマー、そして最も好ましくはアクリルポリマーまたはコポリマーより構成される。
【０００９】
本発明の別の態様において、オーバーコート層は、オーバーコーティングとＡＰＩ含有層との接合部に浸出し得る、または配置される、あるいはＡＰＩ全量の３％未満で存在するような偶発的な量の活性製薬成分を除いて、いずれの活性製薬成分も含まない。
【００１０】
本発明による別の実施形態において、矯味調合物は１つを超えるＡＰＩ含有層および／または１つを超えるオーバーコート層を含むことができる。複数のこのような層が存在するとき、それらはいずれの順序で積層されてもよい。例えば固体支持体はＡＰＩ含有層でコーティングでき、ＡＰＩ含有層は次にオーバーコート層でコーティングでき、オーバーコート層は次にＡＰＩ含有層でコーティングでき、それは次に第２のＡＰＩ含有層で、そして最終的に第２のオーバーコート層でコーティングできる。別の実施形態として、固体支持体は、第１のＡＰＩ含有層と、第２のＡＰＩ含有層と、前記第２のＡＰＩ含有層の少なくとも一部をコーティングしているオーバーコート層とでコーティングされる。複数のＡＰＩ含有層が存在する場合、前記層は、同じまたは異なるＡＰＩおよび／または矯味材料を含有できる。上述したように、固体支持体は、ＡＰＩ含有層の適用前に１つ以上のアンダーコート層でコーティングできる。
【００１１】
本発明の別の態様は、口内に入れられ、嚥下される前に口内で崩壊／溶解させるための製剤である。本発明の本態様による製剤は、固体支持体と、固体支持体の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのＡＰＩ含有層と、ＡＰＩ含有層の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのオーバーコート層とを含む本明細書で開示された矯味調合物を含むか、または上述した複数の層を含有できる。製剤は、少なくとも１つの追加の成分も充填剤、潤滑剤、崩壊剤、バインダ、流動促進剤、発泡対、着色料、香料、潤滑剤、コーティングおよび／またはキャリアの形で含む。生じた製剤は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ、粉剤、ガム、フィルム、シロップ剤、液剤または懸濁剤の形である。
【００１２】
好ましい実施形態において、投薬は患者の口内で、好ましくは２分以下、さらに好ましくは９０秒以下、そしてなおさらに好ましくは６０秒以下の期間で崩壊および／または溶解するための固体製剤である。この製剤は錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ガムおよびフィルムから選択されることが多い。
【００１３】
本発明の別の態様において、患者の口内で、好ましくは２分以下、さらに好ましくは９０秒以下、そしてなおさらに好ましくは６０秒以下の期間で崩壊するための固体製剤が提供される。この投薬形は錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ガムおよびフィルムから選択されることが多い。特に好ましい実施形態において、この迅速な崩壊は矯味の消失なしに達成される。矯味は、ｐＨ約６．８を有する媒体中で行われる本明細書で述べるＵＳＰ２パドル試験により検査され、投薬用製薬が約５分以内に放出するＡＰＩについて、その含有量の約４５％を超えないことを示すことによって評価される。
【００１４】
本発明は、矯味調合物および／または製剤を製造する各種の方法も提供する。１つのこのような方法は、少なくとも１つの非可塑性ＡＰＩを少なくとも１つの第１の矯味材料および少なくとも１つの溶媒と混合するステップを含む。これは第１の矯味混合物を形成する。次に固体支持体は、ＡＰＩ含有層を形成するために少なくとも一部を第１の矯味混合物によってコーティングして、好ましくは乾燥させる。ＡＰＩ含有層でコーティングした固体支持体は、次に、第２の矯味混合物から成るオーバーコーティング層でコーティングされ、第２の嬌味混合物はオーバーコーティング層を形成するために、それ自体が少なくとも１つの嬌味材料及び少なくとも１つの溶媒から構成される。先と同様に、第１の矯味材料および第２の矯味材料は同じでもよく、または異なっていてもよい。本プロセスは、上述したように各層に１つ以上の適用を含むように改良できる。生じた矯味材料は次に、１つ以上の追加の成分と混合されて製剤に形成され、例えば錠剤に圧縮できる。
【００１５】
本発明は症状を処置または防止するための矯味調合物に関する。非可塑性として見なされるいずれの活性製薬成分も、本発明による調合物に包含させることができる。そのようなＡＰＩは、ＡＰＩが一般に使用されるまたは医師が適切と見なすような患者の症状に対して、処置、防止または影響を及ぼす本発明の調合物および製剤として使用され得る。該方法は、症状の処置または防止が必要な対象に対して、経口崩壊性製剤を投与するものであり、該製剤は少なくとも１つの固体支持体と、少なくとも１つの固体支持体の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのＡＰＩ含有層と、少なくとも１つのＡＰＩ含有層の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのオーバーコート層から成り、対象の口内に入れられるものであり、さらに製剤、またはその一部が崩壊および／または溶解されるのに十分な時間に亘り製剤が口内で保持され、生じた崩壊および／または溶解された物質が嚥下されるものである。好ましい実施形態において、少なくとも１つのＡＰＩ含有層はアルプラゾラムおよび少なくとも１つの第１の矯味材料を含み、オーバーコート層は少なくとも１つの第２の矯味材料を含む。
【００１６】
製剤は好ましくは、バインダ、流動促進剤、発泡対、着色料、香料、コーティング、潤滑剤およびキャリアからなる群より選択される少なくとも１つの追加の成分も含む。特に好ましい実施形態において経口崩壊性製剤は、患者の口内で約２分以内に崩壊／溶解できる、または好ましくは９０秒以下、および最も好ましくは６０秒以下を有することができる圧縮錠剤の形である。
【００１７】
別の実施形態において、患者を処置するプロセスは、患者が嚥下した製剤の崩壊を確実にするのに十分な期間に亘って患者を監視することも含み、これにより患者が彼／彼女の口内の製剤を隠し、医療従事者が背を向けたときに結局吐き出すという結果になる可能性を低下させることとなる。すべての例で患者を監視する必要があるというわけではない。実際に別の態様により、患者の口内に本発明による錠剤を置いて、それを少なくとも部分的に崩壊および／または溶解させて、唾液で嚥下させることによって、その必要がある患者を処置する方法も提供される。好ましい実施形態では、それを舌の先端に置くと、それは２、３秒以内に溶解／崩壊してから嚥下される。
【００１８】
本発明の投薬形は、水で嚥下することができる。しかしながらそれらは好ましくは経口崩壊性であり、水を摂取する必要はない。
【００１９】
本発明は多数の利点を提供する。例えばユードライトＥ１００（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００）は、アルコールまたは水などの多数の溶媒中で溶解または分散できる。これによって例えば水不溶性または不適合性である薬物を溶解または懸濁させることができる。生じた混合物を固体支持体の表面にスプレーすることは、露出された薬物の表面積全体を縮小するのに役立ち、露出度を縮小することにより矯味を支援する。加えてＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００は、矯味それ自体を提供できる。これは本発明によって達成された矯味全体をさらに向上させる。
【００２０】
この種の調合物で使用されたＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００は優れた矯味を提供するだけでなく、良好なバインダとして作用して、比較的非粘着性で容易に処理できる。これは加工性、含量均一性などを改善する。その上、オーバーコート層で使用した矯味コーティングおよびＡＰＩ層に含有された矯味コーティングは同じ材料から作製できるため、第２のコーティング装置を使用する必要がなく、または独立した材料を使用するコーティングの清掃および再構成のためにプロセスを必ずしも中断する必要がない。実際に大規模に中断せずに、そして乾燥さえせずに、ＡＰＩ含有材料の供給を停止して、オーバーコーティング材料の供給を開始できる。これは性能を犠牲にせずにかなりの処理時間を短縮することができる。
【００２１】
なお別の実施形態において、制限なく、固体支持体と、ＡＰＩ含有層と、オーバーコート層とを含む本明細書で述べた製剤を含む、口内で約９０秒以内に崩壊でき、そしてｐＨ約６．８を有する媒体中で、本明細書で述べるＵＳＰ２パドル試験を使用して、ＵＳＰ２装置によって試験したときに、約５分以内に約４５％を超えないＡＰＩのその含有量の放出を提供する経口崩壊性錠剤が提供される。なお別の実施形態において、約９０秒以内で口内にて崩壊でき、そしてｐＨ約６．０を有する媒体中で、本明細書で述べるＵＳＰ２パドル試験を使用してＵＳＰ２装置によって試験したときに、約５分以内に約８５％を超えないＡＰＩのその含有量の放出を提供する経口崩壊性錠剤が提供される。別の実施形態では、上記基準の両方を満たす。
【００２２】
これに限定されるわけではないが経口崩壊性および／または溶解性調合物を含む調合物の矯味能力を評価する方法も提供される。１つの実施形態において、本方法は、ＵＳＰ２装置およびＵＳＰ２パドル試験を使用してｐＨ約６．８を有する媒体中で製剤を試験するステップと、約４５％を超えるＡＰＩの含有量が約５分以内に放出されるかどうかを判定するステップとを含む。
【００２３】
別の実施形態において、ＡＰＩ含有層材料、例えばＡＰＩおよび第１の矯味材料の組合せは造粒バインダとして使用できる。生じた粒は１つ以上のオーバーコート層によって直接コーティングできるか、または１つ以上のオーバーコート層の適用前に１つ以上のＡＰＩ含有層によって最初にコーティングできる。この調合物を次に上述したように１つ以上の追加の成分と混合して、製剤に調合できる。
【００２４】
別の実施形態において、苦味分析によって測定されるような適当な矯味を提供するＡＰＩ含有経口崩壊性／溶解性錠剤（「ＯＤＴ」）錠剤が提供される。
【００２５】
別の実施形態において、固体支持体と、固体支持体の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つの非可塑性ＡＰＩ含有層と、非可塑性ＡＰＩ含有層の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのオーバーコート層とを含む矯味調合物が提供される。非可塑性ＡＰＩ含有層は、非可塑性ＡＰＩおよび少なくとも１つの第１の矯味材料を含み、オーバーコート層は少なくとも１つの第２の矯味材料を含む。本実施形態の１つの態様において、第１のおよび／または第２の矯味材料はｐＨ依存性であり、ｐＨ約６．５以下で溶解するようになる。
【００２６】
そしてなお別の実施形態において、非可塑性ＡＰＩおよび少なくとも第１の矯味材料を含む製剤が提供される。製剤は口内で約９０秒以内に崩壊して、ｐＨ約６．８を有する媒質中でのＵＳＰ２パドル試験によって試験したときに約５分以内に約４５％以下の非可塑性ＡＰＩのその含有量の放出を提供して、ｐＨ約６．０を有する媒質中でのＵＳＰ２パドル試験によって試験したときに約５分以内に約８５％以上の非可塑性ＡＰＩのその含有量の放出を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、非可塑性ＡＰＩおよび少なくとも第１の矯味材料を含む製剤が提供される。経口崩壊性投薬形は約９０秒以内に口内で崩壊できる。少なくとも１つの第１の矯味材料はｐＨ依存性であり、ｐＨ約６．５以下で溶解性となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
請求項を含む明細書全体を通じて、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」という用語およびその用語の変形、例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」は、「ｈａｖｅ（有する）」、「ｈａｖｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」および「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」およびその変形と同様に、それが指す挙げられたステップ、要素または材料が必須であるが、他のステップ、要素または材料を添加でき、なお請求項または開示の範囲と共に構造を形成することを意味する。本発明および請求項を説明するのに挙げるとき、それは本発明および請求されることが次に続くこと、そして潜在的にそれ以上のことであると考えられることを意味する。これらの用語は特に、請求項に利用するときに包括的（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）または非制限的（ｏｐｅｎ  ｅｎｄｅｄ）であり、追加の引用されていない要素および方法ステップを除外しない。「ｂｅｔｗｅｅｎ」という用語は、範囲と関連して使用されるように、文脈が別途示唆しない限り終点を含む。試験へのすべての言及は別途規定しない限り室温（２０〜２５℃）においてであり、温度へのすべての言及は別途規定しない限り摂氏温度である。
【００２９】
本文脈では、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（〜から本質的になる）」は、いずれの賦形剤または賦形剤の組合せ、または、それぞれに対して、いずれの賦形剤または賦形剤の組合せのいずれの量も、本発明の基本的および新規な特徴を変化させるいずれのｐＨ調節物質またはｐＨ調節物質のいずれの量と同様に除外することを意味する。
【００３０】
本発明による固体支持体は、これによる積層化および他の従来製剤用途に有用ないずれの材料より構成することができる。これらは制限なく、粒子、結晶、グラニュレート、カプセル、微粒子、微顆粒、微結晶またはマイクロカプセルを含むことができる。粒子、顆粒および結晶は、その従来の意味を有する。本発明による「カプセル」は一般に中空の球形容器、例えばリポソーム、ミセルなどを含む。これらは乾燥させることができる。固体支持体は、矯味材料、ポリマー、固体ジカルシウムホスフェートなどの１つ以上から作製された粒子を含む、いくつもの材料またはその混合物より構成することができる。しかしながら好ましい実施形態において、固体支持体は糖より作製できる。本発明による「糖」は一般に、炭水化物の他の形、例えば糖、糖アルコール、ケトース、サッカライド、ポリサッカライド、オリゴサッカライドなどを、セルロースおよび修飾セルロースと同様に含む。これらは制限なく、スクロース、マンニトール（スプレー乾燥および粒状）ラクトース、および微結晶性セルロースを含む。本発明によって最も好ましいのは、スクロースおよび微結晶性セルロースである。有用なセルロース球は、Ｐａｕｌａｕｒ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１０５  Ｍｅｌｒｉｃｈ  Ｒｏａｄ，Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ  ０８５１２から入手できる。有用な微結晶性球は、次の住所の旭化成ケミカルズ株式会社：１００−８４４０東京都千代田区有楽町１丁目1番2号日比谷三井ビルによって、ＣＥＬＰＨＥＲＥＳという名称で販売されている。
【００３１】
固体支持体のサイズは特に用途、調合物で使用される固体支持体の体積、それが含まれる製剤の種類、それをコーティングする層の厚さと共に大幅に変わり得る。小さすぎる固体支持体はコーティングが困難なことがある。大きすぎる固体支持体は、作用が困難となり、含量均一性に影響を及ぼし、口内に不快な感覚を与え得る。もちろん粒径が大きくなればなるほど、口内に与えられるＡＰＩの表面積は小さくなり、したがって口内の味蕾および他の感覚器官への潜在的な露出を減少させ、さらに矯味を向上させる。サイズはアンダーコーティングの使用によっても変化し得る。したがってＥ  １００のアンダーコーティング層をＡＰＩ含有層の適用前に固体支持体に適用することができる。
【００３２】
本発明により、固体支持体サイズは好ましくは約１０ミクロン〜約１，０００ミクロン、さらに好ましくは２０ミクロン〜６００ミクロンである。これは固体支持体の少なくとも約９０重量％がふるい分けに基づいてこれらの範囲内に含まれることを意味する。さらに好ましい実施形態において、固体支持体は主に、５０％超が６０〜８０メッシュスクリーンカット内に含まれる。さらに詳細には、３００μｍを超える重量による量は約０％であり、２５０μｍを超える重量による量は約１０％未満であり、約１８０〜約２５０μｍの量は約９０％以上であり、１８０μｍ未満の重量による量は約１０％以下である。
【００３３】
同様のパーセンテージを有する４５〜６０メッシュスクリーンカットも好ましい。同様に、粒子の約９０％が約２５０ミクロン〜約３５０ミクロンであるべきである。これは以前のように測定される。固体支持体の文脈での「マイクロ」は、約５０ミクロン以下の粒径を有する固体支持体を意味する。好ましくは、固体支持体は実質的に球形であるが、粒子寸法は変化することがあり、制限なく楕円形、一般に卵形、ロッド形状、規則的および／または不規則形状であり得る。
【００３４】
固体支持体の少なくとも一部の被覆は、少なくとも１つのＡＰＩ含有層である。ＡＰＩ含有層の文脈において「少なくとも一部の被覆」は、固体支持体としての各粒子の完全な表面積を被覆する必要がないことと理解される。実際に、実質的に完全および均質なコーティングの使用によって系の効率がかなり改善され、したがって所与の量のＡＰＩを送達するために必要な固体支持体粒子の数が減少するが、ＡＰＩ含有材料のコーティングは固体支持体の粒子の大部分または固体支持体の表面の大部分さえ被覆する必要はない。しかしながら好ましくは、ＡＰＩ含有層はそれが適用される固体支持体の実質的にすべてを被覆する（所望ならば多少のコーティング済みまたは未コーティング固体支持体を混合することが可能である）。「実質的にすべて」とは、一般的に言えば、コーティングプロセスの開始時に使用されるコーティング材料（ＡＰＩおよび第１の矯味材料）の少なくとも約８５重量％が固体支持体上に実際にコーティングされることが理解される。したがって適用されたＡＰＩコーティング層材料（ＡＰＩおよび第１の矯味材料）の少なくとも約８５％が固体支持体を実際にコーティングする。したがって比較的ごく少量が無駄になる。
【００３５】
ＡＰＩ含有層、そして実際にオーバーコート層も同様に、コーティング材料がリアクタの底部から入るＷｕｒｓｔｅｒ流動層の使用などのいずれかの通常のプロセスによって適用できる。このプロセスを使用したとき、ＡＰＩ含有コーティングの８５重量％以上が固体支持体に適用されることが見出された。例えばプロセスでコーティング１キログラムを調製および使用する場合、少なくとも８５０グラムが固体支持体粒子上に実際に行き着く。ＡＰＩ含有コーティング材料の量は、固体支持体の重量増加（存在する場合には、アンダーコーティングも含む）に基づいて計算することもできる。したがってコーティングの量は、固体支持体の重量に対して約０．１〜約３００重量％の、さらに好ましくは約１．０〜約２００重量％のＡＰＩ含有コーティングの重量増加をもたらすことができる。これはＡＰＩおよび第１の矯味材料の全量に基づいており、溶媒または他のコーティング添加剤を含まない。
【００３６】
本発明により有用な少なくとも１つの第１の矯味材料は一般に、ｐＨ約６．５以下、さらに好ましくは約６．０以下で溶解性となるｐＨ依存性材料である、アクリルポリマー、修飾セルロースなどを含むいずれかの天然または合成ポリマーを含む。これらのポリマーおよびコポリマーは、好ましくは薬理学的に許容され、適切な放出および有効な矯味を提供できると同時に、処理に好都合であるべきである。これらは例えばアミノアルキルアクリレートコポリマー、例えばメチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびジメチルアミノエチルメタクリレートのコポリマーを含む。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ４．４（０４／２００３：１９７５）の３３８５を参照。１つの特に好ましい実施形態では、コポリマーは約１５０，０００の相対分子量であり、ジメチルアミノエチルメタクリレート基のブチルメタクリレート基およびメチルメタクリレート基に対する比は約２：１：１であり、ジメチルアミノエチル基の含有率は存在する乾燥物質の量に基づいて約２０．８％〜２５．５％である。
【００３７】
特に好ましい材料は商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００で入手でき、通常の形態または微粉化Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １００およびその混合物で使用できる。Ｅｕｄｒａｇｉｔはアクリルポリマーの群のための、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｆａｂｒｉｋ，Ｋｉｒｓｃｈｅｎａｌｌｅｅ，Ｄ−６４２９３，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙの登録商標である。
【００３８】
これらの材料は一般に室温にて固体である。しかしながらそれらは溶媒または溶媒系への溶解、懸濁、乳化、分散などにより固体支持体に適用され、ＡＰＩと混合される。本発明による好ましい溶媒は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００を実質的に溶解または分散させることができる溶媒、例えば水、直鎖Ｃ1〜Ｃ5アルコール、分岐Ｃ1〜Ｃ5アルコール、変性Ｃ1〜Ｃ5アルコール、および低分子量ケトン、例えばアセトンおよびＭＥＫを含む。（ＳＤＡ−３Ａ）および変性エタノールを含むエタノールが最も好ましい。
【００３９】
本発明による有用な活性製薬成分は、「非可塑化性」であることが見出された成分である。これは、相対的に非粘性なものであり、第１の嬌味材料と合わせたときに、従来の粘着防止剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムを約２５重量％まで添加するかどうかに関わらず、コーティングした固体支持体を加工できるように、大抵において相対的非粘着性を維持できる製薬活性材料である。「可塑性」活性製薬成分はこの要件を満たすことができない。それらは２５％の粘着防止剤を用いても、活性製薬成分含有層において比較的粘着性で加工不可能となる。本発明での使用に特によく適している特に好ましいＡＰＩは、アルプラゾラムである。
【００４０】
実際に、あるＡＰＩをＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００と混合して糖球に適用したときに、粘着性のネバネバした流動体となり、乾燥させたとき、所望の組成、性質および特性を持つ均一粒子へ適正に処理することができなかった。この材料の加工性は乏しかった。可塑化活性製薬成分は、本発明の好ましい非可塑性活性製薬成分の場合のように、いくらかの中断なしにはオーバーコーティングできないことが多い。
【００４１】
あるＡＰＩ、例えばアルプラゾラムは、エタノール中での作用濃度においてわずかに溶解性であるが、非常に申し分なくコーティングすることが見出され、コーティング材料の供給材料を交換するために必要な中断以上遮ることなく、同じ機器でのオーバーコート層の適用を可能にした。生じた粒子はそれぞれ離れて、非粘着性であり、並外れて加工性がよい。各種の材料を処理することにより、そして特定の理論によって縛られたくはないが、ある薬物が矯味コーティング材料中のポリマー材料と反応および／または相互作用して、その個々の特徴を変化させて、材料をより粘着性にすることが確認された。本発明は、さらにコーティングできる別個の、好ましくは自由流動性で、十分にコーティングされ、特徴がはっきりした固体支持体を形成するときに、その有効な使用を防止するように加工性に悪影響を及ぼさない活性製薬成分（「ＡＰＩ」）のみを含むものである。本発明による使用できる活性製薬成分は制限なく、鎮痛薬、抗炎症薬、解熱剤、抗生剤、抗菌剤、抗不安薬、下剤、食欲抑制薬、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬、抗ぜんそく薬、抗利尿薬、抗膨満薬、片頭痛剤、鎮痙剤、鎮静薬、抗過活動薬、降圧薬、精神安定薬、うっ血除去薬、βブロッカー、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドおよび生物起源の他の物質、ならびにその組合せを含み得る。Ｍａｎｔｅｌｌｅ，米国特許第５２３４９５７号明細書中１８〜２１列で述べられている薬物および製薬活性成分も検討される。Ｍａｎｔｅｌｌｅのそのテキストは参照により本明細書に組み入れられている。しかしながら上で確認したＡＰＩは、本明細書で定義されるように実質的に非可塑性であるＡＰＩに限定される。
【００４２】
ＡＰＩ含有コーティングを形成するのに使用した溶媒の量は特に、使用した矯味コーティング材料によって変わる。その上、例えば分散よりも溶解を達成するためにはより多くの溶媒が必要となり得る。しかしながら溶媒は一般に乾燥によって除去されるので、最終生成物のかなりの部分（一般に全体で５％未満、好ましくは３％未満、さらに好ましくは全体で１％未満）を構成すべきでなく、したがって溶媒の量は一般に、ＡＰＩ含有層、またはさらに詳しくはオーバーコート層の組成全体について説明する場合には考慮されない。ＡＰＩ含有層中のＡＰＩの量は、前記ＡＰＩ含有層の約０．１％〜約９０重量％で変化し得る。さらに好ましくは、量は約１％〜約７５重量％の範囲で変化する。ＡＰＩ含有層は粘着防止剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、そしてコポリマー、例えばＨＰＭＣ、ＥＣ、ＨＰＣおよびＰＶＰをそのコーティングの約２５重量％までの量で含むことができる。
【００４３】
本発明による各製剤で使用したＡＰＩの量は変化する。しかしながら一般に、本発明による矯味製剤は、製剤（例えば錠剤、茶さじ１杯など）当り約０．１０マイクログラム〜約２グラムの、好ましくは約０．５０マイクログラム〜約１グラムの、最も好ましくは約１０マイクログラム〜約０．５グラムのＡＰＩ用量を提供する。
【００４４】
オーバーコート層は、本発明の基準を満足するいずれかの材料であり得る。しかしながら好ましい実施形態において、ｐＨ約６．５以下で溶解性となるか、または少なくとも第２の矯味材料を含むどちらかの材料である。この材料が両者であることが可能であり、実際にそのようであることが多い。実際にこの矯味材料は第１の矯味材料と同様に、一般にＡＰＩを効果的に矯味でき、上述したようにｐＨ約６．５以下、さらに好ましくは６．０以下で溶解性となるいずれのポリマー材料でもよい。さらに好ましくは第２の矯味材料は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００を含む第１の矯味材料について上で確認された材料の同じ群から選択される。特に好ましい実施形態において、第２の矯味材料は第１の矯味材料と同一である。したがってＡＰＩ含有層およびオーバーコート層の両方を同じポリマー材料から作製できる。
【００４５】
オーバーコート層はＡＰＩ含有層の少なくとも一部を被覆する。オーバーコート層の文脈において「少なくとも一部を被覆すること」は、矯味を効果的に提供するために、ＡＰＩ含有層によってコーティングされた固体支持体の表面積の有効な部分がそれ自体被覆されることを意味する。コーティングの妥当性および完全性は、生じた材料が十分な矯味を提供する限り、本明細書で前に示唆したように重量増加によって測定することができる。制限なく、調合物が十分な矯味を持ちやすいかどうかをインビトロで試験する１つの方法は、溶解によって測定することである。ｐＨ６．８での５分間で４５％以下の溶解は本明細書で述べるように、一部の例で実行可能なモデルとして作用できる。実際に、これらの条件下のみで放出が４５％未満であるという事実はＡＰＩ含有コーティングおよびオーバーコーティングの両方の全体的な妥当性を示唆している。好ましくはＡＰＩ含有層の「実質的にすべて」は、オーバーコーティングによってコーティングされ、オーバーコート層の文脈では、使用したコーティング材料、第２の矯味材料の少なくとも約８５％（いずれかの溶媒または添加剤を考慮せずに）がＡＰＩ含有層コーティング済み固体支持体を実際にコーティングすることを意味する。オーバーコーティング材料の量は、第１の矯味コーティングによってコーティングされた固体支持体の重量増加に基づいて計算することもできる。したがってコーティングの量は、固体支持体および第１の矯味コーティングの重量に対してオーバーコーティングの約０．１〜約３００重量％の、さらに好ましくは約１．０〜約２００重量％の重量増加をもたらすことができる。これはオーバーコーティング材料の全量に基づき、溶媒または他のコーティング添加剤を含まない。特に好ましい実施形態において、各コーティング層の量は、必要に応じて固体支持体または固体支持体および第１の矯味層の重量に基づいて約１〜約５０％の範囲で変化する。
【００４６】
あるいは使用したすべてのコーティング材料の全量は、固体支持体の初期重量に基づいて約０．２〜約１２００重量％、さらに好ましくは１〜約７００重量％、ましてさらに好ましくは約１〜約５００重量％、なおさらに好ましくは約１〜約６００重量％、最も好ましくは約２〜約４００％の範囲で変化し得る。
【００４７】
別の実施形態において、アルプラゾラム含有層およびオーバーコート層の組合せは、規定した条件下での薬物放出によって矯味作用を提供することが可能である。特に本発明の矯味調合物から作製した固体製剤は、ｐＨ６．８および３７℃のリン酸緩衝水５００ｍＬ中でのＵＳＰ２パドル法（５０ｒ．ｐ．ｍ．）を使用して試験できる。これは本明細書で「ＵＳＰ２パドル試験」と呼ばれる。一般にこれらの条件下で５分後に放出された薬物の量が４５％以下である場合、適切な矯味が達成されている。下の表１および２を参照。好ましくは、放出は５分間で３５％未満である。特に味の悪い薬物では、５分後の薬物放出はアルプラゾラムの約３０重量％を超えるべきではない。実際に一部の実施形態では、ｐＨ６．８における５分後の放出パーセントが約２５重量％を超えない、そしてなお別の実施形態において、約２０重量％を超えないことが必要または望ましい。
【００４８】
【表１】
2008526853.tif 000002
【００４９】
【表２】
2008526853.tif 000003
すべての溶解サンプルは、プラスチック注射器、予備処理ＰＥフィルタチップ、および直径１３ｍｍ、０．４５μｍ、ＧＨＰ注射器フィルタを使用して調製した。ＨＰＬＣバイアルへ収集する前に、サンプル分割量約２ｍＬをＧＨＰ注射器フィルタで濾過した。
【００５０】
【表３】
2008526853.tif 000004
【００５１】
【表４】
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【００５２】
【表５】
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【００５３】
【表６】
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【００５４】
１つの好ましい実施形態において、ＡＰＩ含有層およびオーバーコート層のどちらも両方に共通である少なくとも１つのポリマー材料を含む。最も好ましい実施形態において、オーバーコート層で使用した少なくとも１つの第２の矯味材料は、ＡＰＩ含有層で使用した少なくとも１つの第１の矯味材料と同じである。１つの実施形態において、どちらもＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １００である。別の最も好ましい実施形態において、ＡＰＩはアルプラゾラムである。
【００５５】
いずれの層も嬌味材料の混合物から作成できるが、各層で使用される材料の一部または全てが同じかまたは異なっていてよく、また、同じ材料がなくても異なる材料がなくてもよい。本発明の矯味調合物のオーバーコート層は、第２の矯味混合物を形成するために第１の矯味混合物の文脈で上述したように、第２の矯味材料を少なくとも１つの溶媒に溶解または分散させることによって作製できる。少なくとも１つの溶媒は好ましくは、ＡＰＩ含有層に関連して上述した溶媒と同じである。次にこの材料を、オーバーコート層を形成するために少なくとも１つの第１のＡＰＩ含有層の上にコーティングする。適用後はさらに、少なくとも１つの溶媒を、好ましくは乾燥によって除去されることが望ましい。しかしながら１つの好ましい実施形態において、オーバーコート層の適用前にＡＰＩ含有層を乾燥させる必要はない。実際に最も好ましくは、コーティングプロセスを中断する必要はなく、あるいは装置の清掃または交換でさえ必要としない。第１の矯味材料およびＡＰＩの適用を中断することのみが必要であり、所望ならば第２の矯味材料の適用を直ちに開始できる。
【００５６】
代わりの実施形態において、ＡＰＩ含有層を構成する材料（少なくとも１つのＡＰＩおよび少なくとも１つの第１の矯味材料）は、湿式造粒法のバインダとして作用できる。したがって上述したように、少なくとも１つのＡＰＩを少なくとも１つの第１の矯味材料と混合して第１の矯味混合物を生成する。次にこの第１の矯味混合物を１つの実施形態において、支持体として作用する少なくとも１つの追加の成分と混合またはブレンドする。好ましくは、少なくとも１つの追加の成分が前記の固体支持体群または前記定義による「糖」の中から選択される。第１の矯味混合物および少なくとも１つの追加の成分の組合せをブレンドすることによって、顆粒が生成される。
【００５７】
前記顆粒は、少なくとも１つの第２の矯味材料を含む第２の矯味混合物を含むオーバーコート層によってコーティングできる。あるいは、またはさらなる別個のオーバーコート層として、オーバーコート層は、少なくとも１つのＡＰＩおよび少なくとも１つの第３の矯味材料を含む第３の矯味混合物を含むことができる。第２または第３の矯味材料のいずれかの組合せと、ＡＰＩのいずれかの組合せを使用することによる多様なオーバーコート層が、顆粒をコーティングするのに利用できることが理解される。したがって、例示のみを目的とするが、顆粒を最初に第２の矯味混合物でコーティングして、次に第３の矯味混合物でコーティングできる。あるいは、再度例示のみを目的とするが、顆粒を最初に第３の矯味混合物でコーティングして、２回目に第３の矯味混合物でコーティングして、３回目に第２の矯味混合物でコーティングして、４回目に第３の矯味混合物でコーティングできる。少なくとも１つの第２のおよび／または第３の矯味材料が少なくとも１つの第１の矯味材料と同じであることが好ましい。溶媒は、第１の、第２のおよび／または第３の矯味混合物のいずれかに含まれていてもよい。そのような溶媒を使用する場合、第２のおよび／または第３の矯味混合物で使用する溶媒が第１の矯味混合物で使用する溶媒と同じであることが好ましい。前記顆粒が第２のおよび／または第３の矯味混合物でコーティングされる場合、それらが実質的にコーティングされることと、理想的にはそれらが完全にコーティングされることが好ましい。顆粒をコーティングした後、溶媒が第１の、第２のおよび／または第３の矯味混合物のいずれかで使用される場合、溶媒を乾燥によって除去することが好ましい。しかしながら溶媒を使用しない場合、乾燥は不要である。この方式で形成された顆粒は、本明細書で述べるような製剤に包含させることができる。
【００５８】
本発明による製剤は好ましくは、患者の口内に配置されると患者の口内で迅速に崩壊および／または溶解するように設計されている固体製剤である。「迅速に」とは、これらの製剤が好ましくは口内にて１２０秒未満で、さらに好ましくは９０秒以内に、ましてさらに好ましくは６０秒以内に、最も好ましくは４５秒で崩壊することが理解される。本文脈での「崩壊」は、錠剤の構成要素粒子への分解を指す。本発明による矯味調合物（矯味ビーズまたは粒）はそれらが口内にある期間には、個別の単位として、識別可能な程度にまで（苦味試験または別の方法で確立されたように）溶解または崩壊すべきでないことに注目する。すなわち、口内で製剤が崩壊する、および／またはその一部が溶解する間に、矯味粒子は口中で大部分は原型のままであるべきである。製剤に含有されている追加の成分の一部または全部もまた、規定の期間内に崩壊および／または溶解することが可能である。本発明による溶解とは、単に構成要素粒子に分解することに対して、材料が唾液に実際に溶解することを意味する。
【００５９】
本発明による固体製剤は、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲル剤およびフィルムはもちろんのこと、粉剤も含む。本発明により経口崩壊性固体製剤が好ましいが、本発明は本発明による矯味調合物の液剤、シロップ剤および懸濁剤での使用も含む。もちろんそうするためには、少なくともオーバーコート層が、調合物に使用された液体担体に不溶性でなければならない。
【００６０】
製剤は、追加の成分として、賦形剤、流動促進剤、充填剤、潤滑剤、バインダ、甘味料、崩壊剤、着香および着色成分を含むことができる。いずれの従来の甘味料または着香成分も使用できる。甘味料、着香成分、または甘味料および着香成分の組合せは同様に使用できる。
【００６１】
発泡対は、単独でまたは他の成分と組合せて、製剤の崩壊プロフィールおよび感覚受容性特性を改善するために使用できる。発泡対は溶解性酸源と金属炭酸塩および重炭酸塩との反応から作製される。酸源または酸は、ヒトが消費しても安全であるいずれのものでもよく、一般に食用酸、酸無水物および酸塩であり得る。食物酸は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸などを含む。これらの酸は直接摂取されるので、水中でのその全体の溶解度は、本発明の発泡性錠剤調合物をコップ１杯の水に溶解させる場合ほどには重要でない。上述の酸の酸無水物および酸塩も使用できる。酸塩はリン酸２水素ナトリウム、ピロリン酸２水素２ナトリウム、クエン酸塩および重亜硫酸ナトリウムを含むことができる。
【００６２】
炭酸塩源は、無水固体炭酸塩および重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよびセスキ炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸Ｌ−リジン、炭酸アルギニンおよびアモルファス炭酸カルシウムを含む。これらの発泡対は、製剤の約３％〜約２５重量％の量で提供できる。
【００６３】
発泡剤に加えて、本発明による製剤は、その代わりに、またはそれに加えて、適切な非発泡性崩壊剤も含むことができる。非発泡性崩壊剤の非制限的な例は、微結晶性、セルロース、クロスカラメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびその修飾デンプン、粘土、例えばベントナイト、アルギネート、ガム、例えば寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントを含む。これらの非発泡性崩壊剤は製剤の全重量の最大約２０重量パーセントを、そして好ましくは約２％〜約１０％を構成できる。
【００６４】
使用できるバインダの例は、これに限定されるわけではないが、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、デンプン、セルロース材料、例えばメチルセルロース、微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸およびその塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコール、ＰＶＰ、グアーガム、ポリサッカライド酸、ベントナイト、糖、転化糖などを含む。バインダは、全製剤の最大６０重量パーセントの、そして好ましくは約１０〜約４０重量パーセントの量で使用できる。
【００６５】
着色剤は、これに限定されるわけではないが、二酸化チタン、およびＦ．Ｄ．＆  Ｃ．染料として知られるような食品に適した染料ならびに天然着色剤、例えばブドウ皮抽出物、ビートレッド粉、βカロチン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカなどを含み得る。着色剤の量は、全製剤の約０．１〜約３．５重量パーセントの範囲で変わり得る。
【００６６】
流動促進剤の例は、これに限定されるわけではないが、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ｓｔｅａｒｏｗｅｔ  Ｃ、ステアリン酸亜鉛、ケイ酸カルシウム、デンプン、アルファ化でんぷん、ラウリル硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、およびその他を含む。これらは製剤の約０．１〜約５重量％の量で使用できる。
【００６７】
希釈剤または充填剤は、これに限定されるわけではないがスプレー乾燥１水和または無水ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、糖アルコール、ソルビトール、デンプン、セルロース（例えば微結晶性セルロース）２水和または無水２塩基リン酸カルシウム、リン酸３カルシウム、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムおよびその他を含む。これらは製剤の約１０〜約９０重量％の量で使用できる。
【００６８】
キャリアの例は、液糖、シロップ、水などを含む。崩壊剤の例は、これに限定されるわけではないが、デンプン、粘土、微結晶性セルロース、セルロース、アルギン、ゴムまたは架橋ポリマー、ＰＶＰ−ＸＬ、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびクロスカルメロースナトリウム、ならびに発泡剤を含む。発泡剤は、これに限定されるわけではないが、次を含む。酸源および酸は、ヒトが消費しても安全であるいずれのものでもよく、一般に食用酸、酸無水物および酸塩であり得る。食物酸は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸などを含む。上述の酸の酸無水物および酸も使用できる。酸塩はリン酸２水素ナトリウム、ピロリン酸２水素２ナトリウム、クエン酸塩および重亜硫酸ナトリウムを含むことができる。炭酸塩源は、無水固体炭酸塩および重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよびセスキ炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸Ｌ−リジン、炭酸アルギニンおよびアモルファス炭酸カルシウムを含む。
【００６９】
組成物に組み入れられる香料は、合成香油および着香芳香族化合物および／または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物などならびにその組合せから選択できる。これらは桂皮油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、セダーリーフ油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油およびカッシア油を含み得る。バニラと、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む柑橘油と、リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アンズなどを含むフルーツエッセンスも香料として有用である。特に有用であることが見出された香料は、市販のオレンジ、ブドウ、サクランボおよびフウセンガム香料およびその混合物を含む。香料の量は、所望の感覚受容性効果等の多数の因子によって変わることがある。香料は、投薬形の重量に基づいて約０．０５％〜約３重量％の範囲の量で存在できる。
【００７０】
潤滑剤もまた使用することができる。疎水性潤滑剤が好ましい。疎水性潤滑剤はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ｓｔｅａｒｏｗｅｔ  Ｃ、鉱油、植物油、ベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、デンプン、およびその他を含み、これらに制限されない。親水性潤滑剤は、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、およびその他を含み、これらに制限されない。ステアリン酸マグネシウムが好ましい。これらは製剤の約０．５％〜約５重量％の、さらに好ましくは０．５％〜約２．５重量％の量で使用できる。所望ならば製剤は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性物質、例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルも含有できる。
【００７１】
本発明による製剤は好ましくは、少なくとも約５ニュートンの硬度を有し、患者の口内にて約２分未満、好ましくは９０秒未満で迅速に崩壊して、それにより本発明の矯味調合物を遊離するように設計されている。好ましくは製剤が６０秒未満、ましてさらに好ましくは４５秒未満で崩壊する。この硬度の測定は、直径約０．２５インチ未満の小型錠剤の使用に基づいている。より大型の錠剤には少なくとも約１０ニュートンの硬度が好ましい。しかしながら最も好ましくは、本発明による製剤は約１０〜約１５０ニュートンの、さらに好ましくは約１０〜約１２０ニュートンの硬度を有する。各種のサイズの錠剤に適した硬度が期待される。
【００７２】
本発明による製剤が錠剤であるとき、これまでの多錠剤ボトルで包装されるのと同様に、従来の打錠処理装置を使用してそれらを打錠できるよう十分に頑丈であることが望ましい。米国特許第６０２４９８１号明細書を参照。これらの錠剤は好ましくは、少なくとも約１５ニュートンの硬度、そして最も好ましくは米国特許によって測定したときに２％未満の、さらに好ましくは米国特許によって測定したときに１％未満の破砕性を有する。最も好ましくは、本発明の本態様による錠剤は、約１５〜約１００ニュートンの硬度および米国特許によって測定したときに１％以下の破砕性を有する。再度米国特許第６０２４９８１号明細書を参照。
【００７３】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒法、乾式造粒法または他のいずれかの錠剤製造技法によって製造できる。例えば引用することにより本明細書の一部をなすものとする米国特許第５１７８８７８号および第５２２３２６４号明細書を参照。本発明による他の製剤は、矯味調合物をその成分の一部として使用することで、従来からの方式で作製できる。液体の形態は、１つ以上の従来の送達ビヒクルで本発明の矯味調合物の粒子のコロイドを分散、懸濁、乳化、または形成することによって作製できる。
【００７４】
本発明の調合物および製剤は、その中に含まれるＡＰＩの投与が適切な処置または防止手段と見なされる、いずれかの症状を処置または防止するために有用である。したがって本発明は、対象の症状を処置する方法を含み、前記症状はＡＰＩによって処置できるものである。本方法は、次のステップ、対象に少なくとも１つの固体支持体と、少なくとも１つの固体支持体を被覆する少なくとも１つのＡＰＩ含有層と、少なくとも１つのＡＰＩ含有層の少なくとも一部を被覆する少なくとも１つのオーバーコート層とを含む経口崩壊性錠剤を投与するステップと、前記経口崩壊性錠剤を対象の口内に配置するステップと、錠剤を崩壊および／または溶解させるのに十分な時間に亘って錠剤を対象の口内で保持するステップと、生じた崩壊および／または溶解錠剤を嚥下するステップとを含む。使用した調合物は、それが処方または投与される症状を処置または防止するのに有効であるＡＰＩの量を含むべきである。少なくとも１つのＡＰＩ含有層がＡＰＩおよび少なくとも１つの第１の矯味材料を含むことと、少なくとも１つのオーバーコート層が少なくとも１つの第２の矯味材料を含むこととが好ましい。製剤はバインダ、流動促進剤、発泡対、着色料、香料、コーティング、潤滑剤、およびキャリアからなる群より選択される少なくとも１つの追加の成分も含み得る。経口崩壊性製剤は、患者の口内で６０秒以内に崩壊できる圧縮錠剤の形であることも好ましい。好ましい実施形態において、錠剤は舌の先端に置かれ、崩壊／溶解させられて、次に嚥下される。錠剤が溶解および嚥下されるのに十分な時間に亘って患者を監視することもできる。
【００７５】
本発明の製剤は水によって嚥下できる。しかしながらそれらは好ましくは経口崩壊性であり、水を摂取する必要はない。
【００７６】
なお別の実施形態において、少なくとも１つのＡＰＩと、好ましい実施形態において、少なくとも１つの矯味材料（第１の矯味材料）とを含み、口内で約９０秒以内に崩壊でき、ｐＨ６．８を有する媒質中での本明細書で述べるようなＵＳＰ２パドル試験を使用して、ＵＳＰ２装置によって試験したときに、５分以内に４５％を超えないＡＰＩのその含有量の放出を提供する経口崩壊性製剤が提供される。これは本明細書で述べた多層製剤または造粒製剤によって達成できる。しかしながら他の技法も、それらが同じ結果を提供する限り検討される。
【００７７】
なお別の実施形態において、約９０秒以内に口内で崩壊でき、そしてｐＨ６．０を有する媒体中にて本明細書で述べるＵＳＰ２パドル試験を使用して試験したときに、５分以内に８５％以上のＡＰＩのその含有量の放出を提供する経口崩壊性錠剤が提供される。なおさらなる実施形態において、約９０秒以内で口内にて崩壊でき、そしてｐＨ６．０を有する媒体中にて本明細書で述べるＵＳＰ２パドル試験を使用して試験したときに、５分以内に９０％以上のＡＰＩのその含有量の放出を提供する経口崩壊性錠剤が提供される。ｐＨ６でのｐＨ試験は、複数の試験の平均に基づいている。再度、これは本明細書で述べた多層製剤または造粒製剤によって達成できる。しかしながら他の技法も、それらが同じ結果を提供する限り検討される。
【００７８】
特に好ましい実施形態において、約９０秒以内に口内で崩壊でき、そして述べたようなＵＳＰ２パドル試験を使用して試験したときに、ｐＨ６．８を有する媒体中で５分以内に３５％を超えないＡＰＩのその含有量の放出を提供する経口崩壊性錠剤が提供される。再度、これは本明細書で述べた多層製剤または造粒製剤によって達成できる。しかしながら他の技法も、それらが同じ結果を提供する限り検討される。
【００７９】
別の実施形態において、ＡＰＩ含有層材料、例えばＡＰＩおよび第１の矯味材料の組合せは、造粒バインダとして使用できる。造粒は湿式または乾式造粒が可能であり、いずれかの既知の造粒技法を使用して達成できる。ＡＰＩを直接造粒することが可能であるが、通例、支持体または充填剤、例えば微結晶性セルロースまたはマンニトール、あるいは本明細書で述べるような充填剤および賦形剤の組合せを、バインダ／造粒液として作用するポリマー／ＡＰＩ溶液と共に造粒プロセスで使用できる。適正な粒径分布および含量均一性を確実にするために、各成分の十分な量を使用すべきである。生じた粒は、１つ以上のオーバーコート層で直接コーティングできるか、または本発明の非造粒態様での固体支持体について上述したように、１つ以上のオーバーコート層の適用前に最初に１つ以上のＡＰＩ含有層でコーティングできる。生じた粒および／またはコーティング済み粒は、次に直接打錠するか、本明細書で述べるような他の追加の成分と混合するか、またはそうでなければ本明細書で述べるような製剤に形成することができる。カプセル内へ計量されることか、または乾燥粒として直接錠剤へ圧縮されることが好ましい。
【００８０】
造粒における非可塑性ＡＰＩおよび第１の矯味材料の相対比は、本明細書で述べた層状化個体支持体実施形態について上述した比と同じである。
【００８１】
［実施例］
【実施例１】
【００８２】
コーティング済みアルプラゾラム２．５７％
【表７】
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【実施例２】
【００８３】
０．２５ｍｇアルプラゾラム、１／４”、オレンジ香料、黄色錠剤
【表８】
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【実施例３】
【００８４】
０．５ｍｇアルプラゾラム、５／１６”、オレンジ香料、黄色錠剤
【表９】
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【実施例４】
【００８５】
１．０ｍｇアルプラゾラム、５／１６”、凸形、オレンジ香料、白色錠剤
【表１０】
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【実施例５】
【００８６】
２．０ｍｇアルプラゾラム、３／８”、凸形、オレンジ香料、白色錠剤
【表１１】
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【実施例６】
【００８７】
実施例１〜５に従って一般に生成された錠剤の溶解は、標準ＵＳＰ溶解装置２をパドル速度５０ｒｐｍで使用して、７０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７．４、２５０ｍＬ中で試験できる。分析はＨＰＬＣによって実施する。
（結果）
【表１２】
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注記：これらの試験は、実施例２〜５で示された調合物に一般に含まれる錠剤よりなるバッチを示す。各強度について１つの容器のみを試験した。これは矯味に関して上述した試験ではなかった。それは本発明による錠剤の放出プロフィールを示す。
【実施例７】
【００８８】
０．２５ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
（放出試験）
【表１３】
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溶解は次の装置および手順を使用して試験した。この試験手順は、実施例８〜２０にも使用した。実施例７〜２０で報告した錠剤の溶解は、一般に実施例１〜５に従って生成された錠剤を使用した。これらは上述した矯味のための試験の試験ではなかった。
パラメータ：
１．器具類：溶解システム。
装置：ＵＳＰ２、パドル。
媒質：７０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．０。
媒質体積：５００ｍＬ。
媒質温度：３７．０*Ｃ*０．５*Ｃ。
パドル速度：５０ｒｐｍ。
２．器具類：ＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣシステム。
分離：逆相、ｐＨ３．０緩衝液およびアセトニトリル。
検出：２５４ｎｍ。
【実施例８】
【００８９】
０．２５ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
（放出試験）
【表１４】
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【実施例９】
【００９０】
０．５ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
（放出試験）
【表１５】
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【実施例１０】
【００９１】
０．５ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
（放出試験）
【表１６】
2008526853.tif 000017
【実施例１１】
【００９２】
０．２５ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
【表１７】
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【実施例１２】
【００９３】
０．２５ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
（放出試験）
【表１８】
2008526853.tif 000019
【実施例１３】
【００９４】
０．５ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
（放出試験）
【表１９】
2008526853.tif 000020
【実施例１４】
【００９５】
０．５ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
（放出試験）
【表２０】
2008526853.tif 000021
【実施例１５】
【００９６】
１ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
（放出試験）
【表２１】
2008526853.tif 000022
【実施例１６】
【００９７】
１ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
（放出試験）
【表２２】
2008526853.tif 000023
【実施例１７】
【００９８】
２ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
（放出試験）
【表２３】
2008526853.tif 000024
【実施例１８】
【００９９】
２ｍｇアルプラゾラム錠剤分析
（放出試験）
【表２４】
2008526853.tif 000025
【実施例１９】
【０１００】
０．５ｍｇアルプラゾラムフラットフェース錠剤分析
（試験）
【表２５】
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【実施例２０】
【０１０１】
０．５ｍｇアルプラゾラムフラットフェース錠剤分析
（試験）
【表２６】
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【実施例２１】
【０１０２】
（２．５ｍｇ／ｇバッチ製造）
本プロセスは、実施例１および２で述べた調合物によって使用される。
同じプロセスが実施例１〜５の調合物のすべてで一般に使用される。
エタノールを使用してＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００を溶解させて、溶解が完了するまでこれを混合する。ステアリン酸マグネシウムを均質になるまで混入して、アルプラゾラムの添加を続ける。均質になるまで混合を続ける。スクロース球をＷｕｒｔｚｅｒ流動床リアクタに注入し、アルプラゾラムを含む均質混合物でコーティングしてアルプラゾラム含有層を形成させる。オーバーコート層では、エタノールを使用してＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００を溶解させて、溶解が完了するまでこれを混合する。ステアリン酸マグネシウムを均質になるまで混入する。これを糖球のアルプラゾラム含有コーティング上に、リアクタを空にすることなく同じリアクタを用いてコーティングする。粒子をふるいにかけ、他の材料と混合して、次に潤滑剤を添加する。
【０１０３】
本発明を本明細書で特定の実施形態を参照して説明したが、これらの実施形態が本発明の原理および利用を単に例示しているものと理解されるべきである。したがって添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、例示的な実施形態に多数の改良を行えることや、他の機構を考案できることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
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