(57)【要約】  抗寄生虫剤としての、また、寄生虫によって引き起こされる疾患の治療のための治療薬としての、ボリン酸複合体、特に、ヒドロキシキノリン、イミダゾール、およびピコリン酸誘導体の組成物および使用方法を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物における寄生虫疾患の治療のための方法であって、こうした動物に、以下の構造
【化１】
2008502702.tif 000021
（ここで、
Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換された複素環からなる群から独立して選択され、
Ｒ２３〜Ｒ２８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、およびジアリールアミノである（ここで、前述のアルキル−、アリール−、およびヘテロアリール−含有部分はそれぞれ、任意選択で置換される）からなる群から独立して選択される）をもつ治療有効量の化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与する工程を含む方法。
【請求項２】
Ｒ２１が、任意選択で置換されたアルケニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２１が、任意選択で置換されたビニルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２２が、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２２が、任意選択で置換されたアリールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２２が、シアノ、ハロ、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換された複素環からなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記部分が、シアノ、フルオロ、クロロ、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、および４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ２３〜Ｒ２８が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロ、アルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２３〜Ｒ２７が水素である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２８がヒドロキシである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、表１の化合物２１、２３、２４、３６〜３９、および４８からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２２が、任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２２が、任意選択で置換されたピリジルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２２が、３−ピリジルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２３〜Ｒ２８が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロ、アルキル、およびシアノからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２３〜Ｒ２７が水素である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２８が、ヒドロキシである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２１が、任意選択で置換されたシクロアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ２１が、任意選択で置換されたシクロプロピルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２２が、任意選択で置換されたアリールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ２２が、任意選択で置換されたフェニルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ２２が、シアノ、ハロ、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された複素環からなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記部分が、シアノ、フルオロ、クロロ、４，４−ジメチル−４，５ジヒドロオキサゾール−２−イル、および４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２３〜Ｒ２８が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロ、アルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ２３〜Ｒ２７が、水素である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２８が、ヒドロキシである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２１とＲ２２の両方が独立して、任意選択で置換されたアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ２１とＲ２２の両方が独立して、任意選択で置換されたフェニルである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２１とＲ２２の両方が独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびシクロヘテロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つの部分で任意選択で置換されたフェニルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２３〜Ｒ２８が独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロ、アルキル、およびシアノからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２８が、ヒドロキシである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２３〜Ｒ２７が、水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が、表１の化合物１０〜１５、１７〜１９、２０、２２、２５〜３５、および４０〜４７からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ２５が、シアノであり、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２７が、水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物が表１の化合物番号１６である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記寄生虫疾患が、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、ネズミマラリア原虫（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ）、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、小児リーシュマニア（Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ）、シャーガスリーシュマニア（Ｌ．ｃｈａｇａｓｉ）、メキシコリーシュマニア（Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ）、アマゾンリーシュマニア（Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）、ベネズエラリーシュマニア（Ｌ．ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ）、熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ）、森林型熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｍａｊｏｒ）、マイナーリーシュマニア（Ｌ．ｍｉｎｏｒ）、エチオピアリーシュマニア（Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）、ビアナブラジリエンシスリーシュマニア（Ｌ．Ｂｉａｎａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ガイアナリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ）、パナマリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）、ペリヴィアナリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｐｅｒｉｖｉａｎａ）、ローデシアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）、ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ランブル鞭毛虫（Ｇ．  ｌａｍｂｌｉａ）、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ニューモシスチスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、およびクリプトスポリジウム原虫（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）からなる群から選択される寄生虫と関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
動物における寄生虫疾患の治療のための方法であって、こうした動物に、以下の構造
【化２】
2008502702.tif 000022
（ここで、
Ｒ３１およびＲ３２は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、アラルキル、および任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Ｒ３３〜Ｒ３６は、水素、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルボキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、スルファモイル、スルホニル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルキルカルバモイルアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルカノイルアミノ、アルキル、スルファモイルオキシからなる群から独立して選択され、ここで、前述のアルキル−、アリール−、およびヘテロアリール−含有部分はそれぞれ、任意選択で置換されており、
Ｒ３５およびＲ３６は、それらが付着される環原子と一緒になって、任意選択で置換された芳香環を形成する）をもつ治療有効量の化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与する工程を含む方法。
【請求項３８】
Ｒ３１とＲ３２のうちの１つが、任意選択で置換されたアリールである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ３１とＲ３２のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記任意選択で置換されたヘテロアリールが、任意選択で置換されたピリジルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ３１とＲ３２のうちの１つが、任意選択で置換されたフェニルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記任意選択で置換されたフェニルが、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここでｋ＝１、２、または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換されたアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イル、およびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ３１とＲ３２が両方とも、任意選択で置換されたアリールである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ３１とＲ３２が両方とも、任意選択で置換されたフェニルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ３３が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはカルボキシである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記任意選択で置換されたフェニルが、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここでｋ＝１、２、または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換されたアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イル、アルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ３３が、ヒドロキシまたはカルボキシである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が、表１から選択される化合物である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ３３が、ヒドロキシである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記任意選択で置換されたフェニルが、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ハロゲンが、クロロである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記アルキルが、メチルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が、（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、前記（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの溶媒和物である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物が、前記（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンの水和物である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記寄生虫疾患が、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、ネズミマラリア原虫（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ）、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、小児リーシュマニア（Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ）、シャーガスリーシュマニア（Ｌ．ｃｈａｇａｓｉ）、メキシコリーシュマニア（Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ）、アマゾンリーシュマニア（Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）、ベネズエラリーシュマニア（Ｌ．ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ）、熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ）、森林型熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｍａｊｏｒ）、マイナーリーシュマニア（Ｌ．  ｍｉｎｏｒ）、エチオピアリーシュマニア（Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）、ビアナブラジリエンシスリーシュマニア（Ｌ．Ｂｉａｎａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ガイアナリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ）、パナマリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）、ペリヴィアナリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｐｅｒｉｖｉａｎａ）、ローデシアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）、ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ランブル鞭毛虫（Ｇ．ｌａｍｂｌｉａ）、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ニューモシスチスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、およびクリプトスポリジウム原虫（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）からなる群から選択される寄生虫と関連する請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１  関連米国特許出願の相互参照
本出願は、２００４年６月１４日に出願の米国特許仮出願第６０／５７９，４７６号（その内容全体をあらゆる目的のために参照により本明細書に援用する）の米国特許法第１１９条（ｅ）項下での利益を主張する。
【０００２】
２  発明の背景
２．１  発明の分野
本発明は、抗寄生虫性のボリン酸エステル化合物およびその使用の分野に関する。これらの化合物およびその薬剤組成物を調製および使用するための方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
２．２  関連技術
現代の医学の１つの特徴は、細菌および菌類による感染症に関連する罹患率および死亡率の低下であった。しかし、寄生虫による感染症の分野はそれほど進歩していない。世界保健機構（ＷＨＯ）によれば、毎年約３億〜５億人は、病因となる寄生虫（最も一般的には熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）または三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、時として四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ））に感染しており、１年につき１００万〜３００万の死亡は、この疾患に起因する。この疾患による罹患率が、かなりの割合であることは、それが風土病である地域の経済に影響を及ぼしてきており、さらなる経済的発展に対する障害である。マラリア発生率は、化学的予防法および殺虫剤の出現および普及に伴い、１９５０年代および１９６０年代に一時的に横ばいになったが、この数十年で増大している。薬物および殺虫剤への耐性が、主としてこの復活の原因である。先進工業国と、マラリアが風土病であるサハラ以南のアフリカや他の地域との間の移動が増加したり、ＨＩＶ−１（マラリアと相互に悪化させ合う）の有病率が増大したりすることによって、問題が悪化してきている。
【０００４】
かつてはマラリアの予防および治療の頼みの綱であったクロロキンは、サハラ以南のアフリカ、インド、および南アメリカの大部分を含めてマラリアが風土病である多くの地域に耐性が広がったことによって、損なわれている。メフロキンは、クロロキン耐性の熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）および三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）に対する有効性を維持しているが、消化管の不調、めまい、および神経心理学的副作用を伴い、許容性が十分でない。これは、ある種の心臓異常患者、また、同時にキニーネ様薬物を使用している人々については、妊娠第１三半期において禁忌である。アトバクオン−プログアニル（マラローン（ＭＡＬＡＲＯＮＥ）（商標））（２０００年中頃中にＦＤＡによって承認された）は、より容易に許容され、そのより短い投薬レジメンのため、予防用の他の薬物よりも、より優れた服薬遵守を導き出す。しかし、アトバクオン−プログアニルに対する耐性は、既に観察されている。
【０００５】
リーシュマニア症は、皮膚の潰瘍化から全身性感染症にまで及ぶ臨床的症候群を引き起こす可能性がある原虫性の寄生虫疾患である。世界の皮膚リーシュマニア症の新規の患者の数が、毎年約１５０万であると考えられるのに対して、内臓リーシュマニア症について相当する数字は、５０万である。内臓リーシュマニア症は、死亡率が７５〜９５％に及ぶ進行性の疾患である。治療の選択肢は限られる。頼みの綱は、五価のアンチモン化合物であり、これは、１９３０年代に最初に導入されたが、高い副作用があった。アンホテリシンＢなどの抗真菌性化合物、およびケトコナゾールなどの様々なアゾールが使用されたが、五価のアンチモン化合物ほど有効ではなかった。ミルテフォシン（ホスホコリンの類似体）は、現在第２相試験中の実験薬物である。
【０００６】
アフリカヒトトリパノソーマ症（アフリカ睡眠病）は、トリパノソーマ属の原虫寄生体による感染によって引き起こされる。２つの主な亜種は、ローデシアトリパノソーマとガンビアトリパノソーマである。この疾患は、破壊的な流行病の潜在的可能性、また、処置しなかった場合の死に至る結果について知られている。トリパノソーマ症のための現在の治療は、使用される薬物が、重大な副作用を有する可能性があるので、患者にいくつかの問題を与える可能性がある。疾患の遅いステージでは、ヒ素を含有する化合物を使用しなければならないが、これによって、患者のうちの５〜１０％が死亡する。アメリカトリパノソーマ症（シャガス病）は、寄生虫クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）による感染によって引き起こされる。シャガス病は、ラテンアメリカ全体を通して約１６００万〜１８００万人が冒されている心臓病の主因である。現在の治療はまた、非常に毒性が高く、しかも、約６０％の患者が回復するに過ぎない。ある地域では、クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）は、一般的に用いられる薬物に対して耐性であると考えられている。
【０００７】
ランブル鞭毛虫症は、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）（人間および動物の腸内で生きる単細胞の寄生虫）によって引き起こされる下痢症である。過去２０年の間、ランブル鞭毛虫症は、米国および世界中の人における水系感染性疾患の最も一般的な原因の１つとして認識されていた。大人では、ランブル鞭毛虫症は一般に、メトロニダゾールを用いて治療され、５歳未満の小児では、フラゾリドンで治療される。しかし、これらの薬物には、この疾患と類似の副作用がある。別の寄生虫疾患は、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）によって引き起こされるトキソプラズマ症である。この単細胞の寄生虫は、世界中で、鳥や、人間を含めた哺乳類を感染させる。トキソプラズマ症は、大抵の人々に対しては危険ではないが、免疫系が激しく弱められた胎児および人に対しては、生命の脅威となる可能性がある。リンパ腫、ＨＩＶを患う人々、あるいは臓器移植を受けた人は、脳、心臓、目、または肺の、生命にかかわる感染を発症する可能性がある。サルファダイアジンとピリメタミン（時としてスピロマイシンと交替）の組み合わせは、妊娠中の胎児のトキソプラズマ症のための唯一の知られている治療である。治療は、胎児のトキソプラズマ感染の治療を保証するものではないが、脳および目の損傷のリスクおよび重症度を低下させる可能性がある。
【０００８】
アメーバ症は、エントアメーバヒストリティカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）と呼ばれる単細胞の寄生虫によって引き起こされる疾患である。アメーバ赤痢は、胃痛、血便、および熱を伴うアメーバ症の重症型である。エントアメーバヒストリティカ（Ｅ．ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）は、肝臓に侵入して膿瘍を形成することは稀である。世界の約４億８０００万人の人々は、アメーバをその腸内に持っているが、わずか約５０００万人のみが、アメーバ症の症状を呈し、抗生物質で治療される。クリプトスポリジウム症は、クリプトスポリジウム原虫（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）と呼ばれる寄生虫によって引き起こされる下痢症である。寄生虫は、米国のあらゆる地域、および世界中に見られる。エイズを患う人々、また、免疫系が弱められたそれ以外の人では、クリプトスポリジウム症は、深刻で、長く継続し、時として致死性である可能性がある。しかし、一貫して有効な治療は存在しない。
【０００９】
したがって、医療分野では、特に、現在利用できる治療に対して耐性である感染を治療するための、新規の、より有効な抗寄生虫化合物の必要性が存在し続けている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
３  発明の要約
一の態様では、本発明は、抗寄生虫ホウ酸エステル化合物を記載する。この化合物は、ボリナート誘導体、特にボリン酸複合体であり、これには、ヒドロキシキノリン、ピコリン酸、およびイミダゾールの誘導体などの化合物が含まれる。
【００１１】
また、本発明の抗寄生虫ホウ素化合物は、寄生虫が原因である疾患、あるいは健康の状態が免疫学的に悪化または衰弱した動物、最も好ましくはヒトにおける寄生虫による日和見感染症の治療のための、動物、最も好ましくはヒトに投与することができる薬剤組成物として提供される。
【００１２】
好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物に有用な抗寄生虫ボリン酸エステル化合物は、本明細書に開示される通りの好ましい置換基をもつ以下に示す構造を有する。
【００１３】
また、本発明は、抗寄生虫化合物およびその薬剤組成物を調製するための方法、ならびに、前記化合物を治療的に使用する方法を提供する。寄生虫感染症の治療のための化合物および薬剤組成物のキットおよびパッケージ化された実施形態も提供される。
【００１４】
また、本発明は、本明細書で提供される化合物、組成物、および方法を使用して、感染症、好ましくは、マラリア、アフリカヒトトリパノソーマ症、アメリカトリパノソーマ症、リーシュマニア症、ランブル鞭毛虫症、トキソプラズマ症、アメーバ症、およびクリプトスポリジウム症などの寄生虫感染症を治療する方法にも関する。
【００１５】
以下の説明を精読することにより、これらの態様および利点、ならびに他の態様および利点は明白になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
４  発明のいくつかの実施形態の説明
本発明は、寄生虫によって引き起こされる感染症を治療および／または予防するのに有用な、抗寄生虫ホウ素化合物の抗寄生虫剤および使用方法を提供する。
【００１７】
この方法で有用なボリン酸エステル化合物および本発明の組成物は、構造式１および２：
【化１】
2008502702.tif 000002
（式中、Ｂはホウ素であり、Ｏは酸素であり；
Ｒ＊およびＲ＊＊は、任意選択で置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、任意選択で置換されたシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、アラルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換された複素環からそれぞれ独立して選択され；
ｚは、ゼロまたは１であり、ｚが１である場合、Ａは、ＣＨ、ＣＲ１０、またはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１４であり；
Ｅは、水素、−ＯＨ、アルコキシ、２−（モルホリニル）エトキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１〜３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＨ、アミノ、または−ＣＦ３であり；
ｍは、ゼロまたは２であり；
ｒは、１または２であり、ここで、ｒが１である場合、Ｇは＝Ｏ（二重結合した酸素）であり、ｒが２である場合、各Ｇは独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり；
Ｒ１４は、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここでｋ＝１、２、または３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換されたアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、および−ＣＯＮＨ２から選択され；
Ｊは、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎ＝１〜３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、ハロゲン、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＮＯＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−Ｓ−アリール、アミノ、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈ、および−ＯＨからなる群から選択される）を有し、その塩、特にすべての薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を含む。
【００１８】
式１または２の好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は、同じまたは異なり、Ｒ＊とＲ＊＊のうちの１つが、任意選択で置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である、あるいは、Ｒ＊およびＲ＊＊がそれぞれ任意選択で置換されたアルキル（Ｃ１−Ｃ６）である。
【００１９】
式１または２の好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は、同じまたは異なり、Ｒ＊とＲ＊＊のうちの１つが、任意選択で置換されたシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）である、あるいは、Ｒ＊およびＲ＊＊がそれぞれ、任意選択で置換されたシクロアルキル（Ｃ３−Ｃ７）である。
【００２０】
式１または２の好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は、同じまたは異なり、Ｒ＊とＲ＊＊のうちの１つが、任意選択で置換されたアルケニルである、あるいは、Ｒ＊およびＲ＊＊がそれぞれ、任意選択で置換されたアルケニルである。そのさらなる好ましい実施形態では、アルケニルは、以下の構造：
【化２】
2008502702.tif 000003
（式中、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここでｋ＝１、２、または３）、−ＣＨ２ＳＯ２アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、およびＮＯ２からなる群から選択される）を有する任意選択で置換されたビニル基である。
【００２１】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｒ＊およびＲ＊＊が、同じまたは異なり、Ｒ＊とＲ＊＊のうちの１つが、任意選択で置換されたアルキニルであるか、Ｒ＊およびＲ＊＊がそれぞれ、任意選択で置換されたアルキニルである式１または２の化合物を利用する。そのさらなる好ましい実施形態では、アルキニルは、以下の構造：
【化３】
2008502702.tif 000004
【００２２】
（式中、Ｒ４９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここでｋ＝１、２、または３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、および−ＮＯ２からなる群から選択される）を有する。
【００２３】
式１または２の好ましい実施形態では、Ｒ＊および／またはＲ＊＊は、同じまたは異なり、Ｒ＊とＲ＊＊のうちの１つが、任意選択で置換されたアリールである、あるいは、Ｒ＊およびＲ＊＊がそれぞれ、任意選択で置換されたアリールである。そのさらなる好ましい実施形態では、アリールは、以下の構造：
【化４】
2008502702.tif 000005
（式中、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここで、ｋ＝１、２、または３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換されたアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される）を有するフェニルである。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｒ＊およびＲ＊＊が、同じまたは異なり、Ｒ＊とＲ＊＊のうちの１つが、任意選択で置換されたベンジルであるか、Ｒ＊およびＲ＊＊がそれぞれ、任意選択で置換されたベンジルである式１または２の化合物を利用する。そのさらなる好ましい実施形態では、ベンジルは、以下の構造：
【化５】
2008502702.tif 000006
（式中、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８は、上で定義した通りである）を有する。
【００２５】
好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｒ＊およびＲ＊＊が、同じまたは異なり、Ｒ＊とＲ＊＊のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロアリールであるか、
Ｒ＊およびＲ＊＊がそれぞれ、任意選択で置換されたヘテロアリールである式１の化合物を利用する。そのさらなる好ましい実施形態では、ヘテロアリールは、以下の構造：
【化６】
2008502702.tif 000007
（式中、
Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ５３（ここで、Ｒ５３＝Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル）、Ｏ、またはＳであり；
ＸがＯ、Ｎ、またはＳである場合、ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ５１およびＲ５２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここで、ｋ＝１、２、または）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＳＯ２−アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキサゾリジン−２−イル、またはアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される）を有する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、動物における寄生虫感染症を治療するための方法であって、かかる動物に式３
【化７】
2008502702.tif 000008
（式中、Ｂはホウ素であり、Ｏは酸素であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換された複素環からなる群から独立して選択され；
Ｒ２３〜Ｒ２８は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、チオアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルオキシ、ホルミル、カルボキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、およびジアリールアミノからなる群から独立して選択される）に示される構造を有する治療有効量の化合物、あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。さらに、各々の前述のアルキル−、アリール−、およびヘテロアリール−含有部分は、任意選択で置換される。
【００２７】
一の実施形態では、本発明の方法は、Ｒ２１が、任意選択で置換されたアルケニルである、より詳細には、Ｒ２１が、任意選択で置換されたビニルである式３の化合物を投与することを含む。さらに詳細な実施形態は、Ｒ２１が、任意選択で置換されたビニルであり、Ｒ２２が、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、または任意選択で置換された複素環である式３の化合物が、治療を必要とする動物に投与されるものである。
【００２８】
本発明の方法のより詳細な実施形態は、式３の化合物を含む。Ｒ２１は、任意選択で置換されたビニルであり、Ｒ２２は、任意選択で置換されたアリールである、さらに詳細には、Ｒ２２は、シアノ、ハロ、任意選択で置換されたヘテロアリール、および任意選択で置換された複素環からなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルである。さらに詳細な実施形態では、この部分は、シアノ、フルオロ、クロロ、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、および４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルからなる群から選択される。
【００２９】
他の特定の実施形態は、Ｒ２１が、任意選択で置換されたビニルであり、Ｒ２２が、シアノ、フルオロ、クロロ、４，４−ジメチル−４、５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、および４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されたフェニルであり、さらに、Ｒ２３〜Ｒ２８が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロ、アルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される式３の化合物、より詳細には、Ｒ２３〜Ｒ２７が水素であるもの、さらに詳細には、Ｒ２３〜Ｒ２７が水素であり、Ｒ２８はヒドロキシであるものである。
【００３０】
本発明の方法の他の実施形態では、Ｒ２２が、任意選択で置換されたヘテロアリールである、より詳細には、Ｒ２２が任意選択で置換されたピリジルである、さらに詳細には、Ｒ２２が、３−ピリジルである式３の化合物が投与される。先ほど述べた実施形態のうち、Ｒ２２が、任意選択で置換されたピリジルであり、Ｒ２３〜Ｒ２８が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロ、アルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される、より詳細にはＲ２３〜Ｒ２７が水素である、さらに詳細には、Ｒ２３〜Ｒ２７が水素であり、かつＲ２８がヒドロキシであるものが有用である。
【００３１】
本発明の方法のさらに他の実施形態は、Ｒ２１が、任意選択で置換されたシクロアルキルである、より詳細には、Ｒ２１が、任意選択で置換されたシクロプロピルである式３の化合物を含む。後者の化合物のうち、Ｒ２２が任意選択で置換されたアリールであるもの、より詳細には、Ｒ２２が任意選択で置換されたフェニルであるものが有用である。Ｒ２１が任意選択で置換されたシクロプロピルであり、Ｒ２２が任意選択で置換されたフェニルである化合物のうち、Ｒ２２が、シアノ、ハロ、任意選択で置換された複素環、および任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択される少なくとも１つの部分で置換されるフェニルである化合物、より詳細にはその部分が、シアノ、フルオロ、クロロ、４，４−ジメチル−４，５ジヒドロオキサゾール−２−イル、および４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルからなる群から選択されるものが、有用な特性をもつ。これらのＲ２１とＲ２２の後者の組み合わせの中では、有用な化合物として、Ｒ２３〜Ｒ２８が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロ、アルキル、およびシアノからなる群から独立して選択され、より詳細にはＲ２３〜Ｒ２７が水素であり、さらに詳細にはＲ２３〜Ｒ２７が水素であり、かつＲ２８がヒドロキシであるものが挙げられる。
【００３２】
本発明の方法の他の実施形態には、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、任意選択で置換されたアリールである、より詳細には、Ｒ２１およびＲ２２は独立して、任意選択で置換されたフェニルである式３の化合物が含まれる。後者の実施形態の中では、Ｒ２１およびＲ２２が独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、およびシクロヘテロアルキルからなる群から選択される少なくとも１つの部分で、任意選択で置換されたフェニルであるものには、特に有用な特性を有する化合物が含まれる。後者の一連の化合物の中では、Ｒ２３〜Ｒ２８が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロ、アルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される、より詳細には、Ｒ２８がヒドロキシであり、さらに詳細には、Ｒ２８がヒドロキシであり、かつ、Ｒ２３〜Ｒ２７が水素である、あるいは、Ｒ２８がヒドロキシであり、かつ、Ｒ２５がシアノであり、かつＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２６、およびＲ２７が水素であるものに、有用な化合物が含まれる。
【００３３】
別の態様では、本発明の方法は、以下の構造（式４）
【化８】
2008502702.tif 000009
【００３４】
あるいは、その薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物
【００３５】
（式中、
Ｒ３１およびＲ３２は、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、アラルキル、および任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される）を有する化合物を投与することを含む。Ｒ３３〜Ｒ３６は、水素、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルボキシアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルファモイル、スルファモイル、スルホニル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルカノイルアミノ、アルキル、スルファモイルオキシ（ここで、前述のアルキル−、アリール−、およびヘテロアリール−含有部分はそれぞれ、任意選択で置換される）からなる群から選択される。
【００３６】
Ｒ３５とＲ３６は、それらが付着される環原子と一緒になって、任意選択で置換された芳香環を形成する。
【００３７】
より詳細な実施形態には、Ｒ３１とＲ３２のうちの１つが任意選択で置換されたアリールである式４の化合物が含まれる。より詳細な実施形態は、Ｒ３１とＲ３２のうちの１つが任意選択で置換されたアリールであり、Ｒ３１とＲ３２のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロアリールである式４のものである。Ｒ３１とＲ３２のうちの１つが、任意選択で置換されたアリールであり、かつＲ３１とＲ３２のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロアリールである式４の化合物には、Ｒ３１とＲ３２のうちの１つが、任意選択で置換されたアリールであり、かつＲ３１とＲ３２のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロアリールである（ここで、任意選択で置換されたヘテロアリールが、任意選択で置換されたピリジルである）ものが含まれる。さらに詳細な実施形態は、Ｒ３１とＲ３２のうちの１つが、任意選択で置換されたヘテロアリールであり（ここで、任意選択で置換されたヘテロアリールが、任意選択で置換されたピリジルであり）、かつＲ３１とＲ３２のうちの１つが、任意選択で置換されたフェニルである式４の化合物である。
【００３８】
本発明のさらに詳細な実施形態は、最後に述べた置換パターンを有し、任意選択で置換されたフェニルが、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここで、ｋ＝１、２または３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、ＮＯ２、アミノ、置換されたアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イル、およびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルであるものである。
【００３９】
本発明のさらに他の実施形態は、Ｒ３１とＲ３２が両方とも、任意選択で置換されたアリールである、より詳細には、Ｒ３１とＲ３２が両方とも、任意選択で置換されたフェニルである式４の化合物を利用する。Ｒ３１とＲ３２が両方とも、任意選択で置換されたフェニルである式４の化合物の１つは、Ｒ３３が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはカルボキシであるものである。この置換基パターンを有する、より詳細な実施形態では、任意選択で置換されたフェニルは、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここで、ｋ＝１、２、または３である）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、ＮＯ２、アミノ、置換されたアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イル、およびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルである。
【００４０】
式４のさらに詳細な実施形態には、Ｒ３１とＲ３２が両方とも、任意選択で置換されたフェニルであり（ここで、任意選択で置換されたフェニルが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、−（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここで、ｋ＝１、２または３）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−アルキル、−ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮ（アルキル）２、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、アミノ、置換されたアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イル、およびオキサゾリジン−２−イルで置換されたアルキルからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルであり）、Ｒ３３が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはカルボキシであり、Ｒ３４がヒドロキシまたはカルボキシであるものが含まれる。
【００４１】
式４の他のより具体的な実施形態は、Ｒ３１とＲ３２が両方とも、任意選択で置換されたフェニルであり（ここで、任意選択で置換されたフェニルが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アラルキル、（ＣＨ２）ｋＯＨ（ここで、ｋ＝１、２、または３）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ−アルキル、ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）アリール、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２Ｎ（アルキル）２、ＳＯ２ＮＨアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、アミノ、置換されたアミノ、ＮＨ２ＳＯ２アルキル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨアルキル、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２、オキサゾリジン−２−イルおよびアルキル置換オキサゾリジン−２−イルからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルであり）、Ｒ３３が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、またはカルボキシであり、Ｒ３４が、ヒドロキシであるものである。これらの化合物には、任意選択で置換されたフェニルが、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から選択される部分によって置換されたフェニルである、より具体的な化合物が含まれる。ここで述べた化合物の群のさらに詳細な実施形態は、ハロゲンがクロロであるものである。他のより詳細な実施形態は、ハロゲンがクロロであり、かつアルキルがメチルであるものである。
【００４２】
最も有用な化合物の１つは、その薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物を含めて、（ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリルオキシ）（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）メタノンである。
【００４３】
本発明の構造はまた、合成の手順および治療使用中に本発明の化合物が遭遇する溶媒から得られる原子を含む（式３および４などの）構造をもたらす可能性がある溶媒相互作用を可能にする。したがって、こうした溶媒構造は特に、本発明の化合物のうちの少なくともいくつかに、特にホウ素および窒素原子との間にうまく入り込み、１または２原子によって、こうした化合物の環サイズを増大することができる。例えば、本発明の構造のホウ素環が、（例えば、ホウ素、窒素、酸素、および２つの炭素を含む）５つの原子を含む場合、ホウ素と窒素間への溶媒原子の入り込みによって、６−または７−員環がもたらされるであろう。一例では、ヒドロキシルおよびアミノ溶媒の使用によって、環のホウ素と窒素原子との間に酸素または窒素を含有する構造がもたらされ、環のサイズを増大させることができる。こうした構造（好ましくは、Ｒ＊＊＊が、Ｈまたはアルキルである）は、本発明によって明確に意図される。
【化９】
2008502702.tif 000010
【００４４】
本明細書では、以下の用語は、本出願において別に定義されない限り、所定の意味を有する。
【００４５】
本発明における「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。用語「低級アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」はどちらも、炭素原子が１〜６個のアルキル基を指す。こうしたアルキル基の例には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが含まれる。
【００４６】
「置換されたアルキル」は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２アミノ、−ＳＯ２置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアノ、ハロ、ニトロ、および−ＮＨＳＯ２アルキルから選択される、１〜５、好ましくは１〜３、より好ましくは１個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００４７】
「置換された低級アルキル」は、置換されたアルキルについて上で定義した通りの、１〜５、好ましくは１〜３、より好ましくは、１個の置換基で置換された低級アルキル基を意味する。
【００４８】
「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する二価のアルキル基を意味する。この用語は、メチレン、１，２−エチレン、１，３−ｎ−プロピレン、１，４−ｎ−ブチレン、２−メチル−１，４−プロピレンなどの基によって例示される。
【００４９】
「置換されたアルキレン」は、置換されたアルキルについて上で定義した通りの、１〜５、好ましくは１〜３、より好ましくは１個の置換基を有するアルキレン基を意味する。
【００５０】
「アルコキシ」、「低級アルコキシ」、および「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシなどを意味する。
【００５１】
「置換されたアルコキシ」は、−Ｏ−置換アルキルを意味する。
【００５２】
「置換された低級アルコキシ」は、置換されたアルキルについて上で定義した通りの、１〜５、好ましくは１〜３、より好ましくは１個の置換基で置換された−Ｏ−低級アルキル基を意味する。
【００５３】
「アルキルカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
【００５４】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されたアルキルを意味する。
【００５５】
「ヒドロキシアルコキシ」は、ヒドロキシで置換されたアルコキシを意味する。
【００５６】
「カルボキシアルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル−ＣＯＯＨおよびその塩を意味する。
【００５７】
「アルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。
【００５８】
本発明における「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、アルケニル不飽和を少なくとも１、好ましくは１部位有するアルケニル基を意味する。アルケニル基の例には、例えば、ビニル、アリル、ｎ−ブト−２−エン−１−イルなどが含まれる。
【００５９】
「置換されたアルケニル」は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２アミノ、−ＳＯ２置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２−アルキルから選択される、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基を有する（ここで、いずれのヒドロキシルまたはチオール置換も、ビニル炭素原子上でない）アルケニル基を意味する。
【００６０】
用語アルケニルおよび置換されたアルケニルは、シスおよびトランス異性体ならびにそれらの混合物を包含する。
【００６１】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、アルキニル不飽和を少なくとも１、好ましくは１部位有するアルキニル基を意味する。アルキニル基の例には、例えば、アセチレニル、プロパルギル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルなどが含まれる。
【００６２】
「置換されたアルキニル」は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２−アルキルから選択される、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基を有する（ここで、いずれのヒドロキシルまたはチオール置換も、アセチレン炭素原子上でない）アルキニル基を意味する。
【００６３】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００６４】
「置換されたアミノ」は、Ｒ’およびＲ’’が、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、および置換された複素環から独立して選択される、あるいは、Ｒ’およびＲ’’と窒素原子が結合して、複素環または置換された複素環基を形成するような−ＮＲ’Ｒ’’基（ここで、Ｒ’とＲ’’が両方とも水素であることはない）を意味する。
【００６５】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨ−アルキルを意味する。
【００６６】
「アミノアルキル」は、−アルキレン−ＮＨ２を意味する。
【００６７】
「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、各アルキルは、同じであっても異なっていてもよい）を意味する。
【００６８】
「（アルキルアミノ）アルキル」は、−アルキレン−ＮＨ−アルキル（ここで、各アルキルは、同じであっても異なっていてもよい）を意味する。
【００６９】
「（ジアルキルアミノ）アルキル」は、−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、各アルキルは、同じであっても異なっていてもよい）を意味する。
【００７０】
「アリールアミノ」は、−ＮＨ−アリール（ここで、アリールは、以下で定義される）を意味する。
【００７１】
「アルキルスルホニルアミノ」は、−ＮＨ−ＳＯ２アルキルを意味する。
【００７２】
「アリールスルホニルアミノ」は、−ＮＨ−ＳＯ２アリール（ここで、アリールは、以下で定義される）を意味する。
【００７３】
「ジアリールアミノ」は、−Ｎ（アリール）（アリール）（ここで、各アリールは、同じであっても異なっていてもよく、アリールは、以下で定義される）を意味する。
【００７４】
「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）アルキル基、−Ｏ（Ｃ）置換アルキル基、−ＯＣ（Ｏ）アルケニル基、−ＯＣ（Ｏ）置換アルケニル基、−ＯＣ（Ｏ）アルキニル基、−ＯＣ（Ｏ）置換アルキニル基、−ＯＣ（Ｏ）アリール基、−ＯＣ（Ｏ）置換アリール基、−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル基、−Ｏ（ＣＯ）置換シクロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＯＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール基、−ＯＣ（Ｏ）複素環基、および−ＯＣ（Ｏ）置換複素環基を意味する。
【００７５】
「アルキルオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルを意味する。
【００７６】
「アミド」または「カルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）アミノおよび−Ｃ（Ｏ）置換アミノを意味する。
【００７７】
「アルキルカルバモイル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキルを意味する。
【００７８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を意味する。
【００７９】
「シクロアルキル」（例えばＣ３−Ｃ７シクロアルキル）は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなど、３〜７個の原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００８０】
「置換されたシクロアルキル」は、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２アミノ、−ＳＯ２置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２−アルキル、ケト（Ｃ＝Ｏ）、およびチオケト（Ｃ＝Ｓ）から選択される１〜３個、好ましくは１個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。
【００８１】
用語「シクロアルキルオキシ」または「置換されたシクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル、および−Ｏ置換シクロアルキルを意味する。
【００８２】
「アリール」は、単環（例えばフェニル）、多環（例えばビフェニル）、または多環の縮合環（これらのうちの少なくとも１つは芳香族である）（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、またはフェナントリル）を有する芳香族炭素環式基（ここで、付着の位置が芳香族炭素原子である）を意味する。
【００８３】
「置換されたアリール」は、アシルオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、置換された複素環、ヒドロキシル、アミノ、置換されたアミノ、カルボキシル、−カルボキシル−アルキル、アミド、チオール、アルキルチオ、置換されたアルキルチオ、アリールチオ、置換されたアリールチオ、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２アミノ、−ＳＯ２置換アミノ、−ＳＯ２−ＯＨ、−ＳＣＦ３、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＮＨＳＯ２アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＳＯ２−アルキルから選択される、１〜３個、好ましくは１個の置換基を有するアリール基を意味する。一の実施形態では、置換されたアリール基は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシで、モノ−、ジ−、またはトリ−置換されている。好ましいアリール基には、フェニルおよびナフチル（これらはそれぞれ、本明細書で定義する通りに任意選択で置換される）が含まれる。
【００８４】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールを意味する。
【００８５】
「置換されたアリールオキシ」は、−Ｏ置換アリールを意味する。
【００８６】
「アリールカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）アリールを意味する。
【００８７】
「アラルキル」は、−アルキレン−アリール基、−アルキレン置換アリール基、−置換されたアルキレン−アリール基、および−置換されたアルキレン置換アリール基を意味する。
【００８８】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨおよびその塩を意味する。
【００８９】
「アルカノイル」または「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリールＣ（Ｏ）−、置換されたアリールＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換されたヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換された複素環−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、複素環、および置換された複素環は、本明細書で定義する通りである）を指す。
【００９０】
用語「アルカノイルアミノ」は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル基を指し、好ましくは、アルカノイルアミノは、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルである。
【００９１】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、または硫黄から選択される、少なくとも１個、最高４個のヘテロ原子を含有する、５−、６−、または７員環の１つまたは複数の芳香環構造を意味する。かかるヘテロアリール基には、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル（（ｉｓ）ｏｘａｚｏｌｙｌ）、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾオキサゾリルが含まれる。好ましいヘテロアリールは、チアゾリル、ピリミジニル、好ましくはピリミジン−２−イルおよびピリジルである。他の好ましいヘテロアリール基には、１−イミダゾリル、２−チエニル、１−（または２−）キノリニル、１−（または２−）イソキノリニル、１−（または２−）テトラヒドロイソキノリニル、２−（または３−）フラニル、および２−テトラヒドロフラニルが含まれる。
【００９２】
「置換されたヘテロアリール」は、置換されたアリールについて上で定義した通りの、１〜３個、好ましくは１個が置換されたヘテロアリール基を意味する。
【００９３】
「ヘテロアリールオキシ」および「置換されたヘテロアリールオキシ」は、それぞれ、−Ｏ−ヘテロアリールおよび−Ｏ−置換ヘテロアリールを意味する。
【００９４】
「ヘテロアラルキル」は、−アルキレン−ヘテロアリール基、−アルキレン置換ヘテロアリール基、−置換されたアルキレン−ヘテロアリール基、および−置換されたアルキレン−置換ヘテロアリール基を意味する。
【００９５】
「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「シクロヘテロアルキル」は、単環または多環の縮合環を有し、環内に、１〜１０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和基を意味する。ただし、縮合環構造においては、付着の位置が複素環原子であるという条件で、１つまたは複数の環はアリールまたはヘテロアリールであり得る。
【００９６】
「置換された複素環」は、置換されたシクロアルキルについて定義したのと同じ置換基である、１〜３個、好ましくは１個の置換基で置換された複素環基を意味する。
【００９７】
「ヘテロシクリルオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）」は、−Ｏ−ヘテロシクリルを意味する。
【００９８】
「チオール」または「チオ」は、−ＳＨを意味する。
【００９９】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキルを意味する。
【０１００】
「置換されたアルキルチオ」は、−Ｓ置換アルキルを意味する。
【０１０１】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリールを意味する。
【０１０２】
「置換されたアリールチオ」は、−Ｓ−置換アリールを意味する。
【０１０３】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリールを意味する。
【０１０４】
「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【０１０５】
「ホルミル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨＯを意味する。
【０１０６】
「チオホルミル」は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｈまたは−ＣＨＳを意味する。
【０１０７】
「スルホニル」は、−ＳＯ３Ｈを意味する。
【０１０８】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２アルキルを意味する。
【０１０９】
「アリールスルホニル」は、−ＳＯ２アリールを意味する。
【０１１０】
「ヘテロアリールスルホニル」は、ＳＯ２ヘテロアリールを意味する。
【０１１１】
「アルキルスルフィニル」は、−ＳＯアルキルを意味する。
【０１１２】
「アリールスルフィニル」は、−ＳＯアリールを意味する。
【０１１３】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、−ＳＯヘテロアリールを意味する。
【０１１４】
「スルファモイル」は、−ＳＯ２−ＮＨ２を意味する。
【０１１５】
「スルファモイルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２−ＮＨ２を意味する。
【０１１６】
「アルキルスルファモイル」は、−ＳＯ２−ＮＨ−アルキルを意味する。
【０１１７】
「ジアルキルスルファモイル」は、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）（アルキル）（ここで、各アルキルは、同じであっても異なっていてもよい）を意味する。
【０１１８】
「チオカルボキシル」は、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、または−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨを意味する。
【０１１９】
「チオカルバモイル」は、−Ｃ（＝Ｓ）アミノおよび−Ｃ（＝Ｓ）置換アミノを意味する。
【０１２０】
用語「芳香環」は、任意選択で置換されたアリール基および任意選択で置換されたヘテロアリール基を指す。
【０１２１】
上で定義されたすべての置換基において、それ自体に対してさらなる置換基をもつ置換基を定義することによって生じるポリマー（例えば、置換されたアリール基でそれ自体が置換される置換基として、置換されたアリール基を有する置換されたアリールなど）は、本明細書に包含されることを意図されないことを理解されたい。そのような場合、こうした置換基の最大数は３である。すなわち、上の定義は、それぞれ、例えば、置換されたアリール基は、−置換されたアリール−（置換されたアリール）−置換されたアリールに限られるという制限によって制約される。容認できない置換は、本発明では想定されない。
【０１２２】
「リガンド」は、ルイス酸のホウ素中心との供与結合を形成することが可能であり、ボリナートエステル部分として付加される、窒素を含有する芳香族構造を意味する。こうしたリガンドは、当業者に知られている。その例を、以下の構造で示す。
【化１０】
2008502702.tif 000011
【０１２３】
経口投与のためには、該化合物は、当分野でよく知られた薬学的に許容される担体と、活性な化合物を組み合わせることによって、容易に調製することができる。こうした担体によって、治療対象となる患者が経口摂取するための錠剤、ピル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして、本発明の化合物を調製できるようになる。経口的使用のための製剤は、固体の賦形剤を用い、所望される場合、錠剤を得るために、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、適切な添加剤を加えた後、粉末の混合物を加工して得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調合物などの賦形剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることもできる。
【０１２４】
経口的に使用することができる製剤には、ゼラチンでできているプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールやソルビトールなど）でできている柔らかい、密閉されるカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの賦形剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意選択で安定剤との混合物中に、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、活性な化合物を、適切な液体（脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなど）中に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤も加えることができる。経口投与のためのすべての調合物が、こうした投与に適切な投薬量であるべきである。口腔内投与については、組成物は、従来の方式で調製される錠剤またはトローチ剤という形をとることができる。
【０１２５】
吸入による投与については、本発明に従って使用するための化合物は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体）を備える、加圧されたパックまたはネブライザーからエアゾールスプレーの形で好都合に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は、定量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。化合物および適切な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含有する、吸入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよび薬包も、調製することができる。
【０１２６】
該化合物を、注射による、例えば、大量瞬時投与または連続注入による非経口的投与用に調製することもできる。注射用の調合物は、防腐剤を添加して単位剤形で、例えば、アンプル中にあるいは複数回投与容器中に提供することができる。組成物は、油性または水性の賦形剤中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンとしての形を取ることができ、また、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの調製用薬剤を含有することもできる。
【０１２７】
非経口的投与のための薬剤調合物には、水溶性の形の活性な化合物の水溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射懸濁液として、活性な化合物の懸濁液を調製することもできる。適切な親油性溶媒または賦形剤には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームがある。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘性を増大させる物質を含有することができる。任意選択で、懸濁液はまた、適切な安定剤、あるいは、非常に濃縮された溶液の調合を可能にするための、化合物の可溶性を増大させる薬剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用する前に、例えば滅菌発熱性物質除去水などの適切な賦形剤を用いる構成物のための粉末形であってもよい。該化合物はまた、例えば、従来の座薬基剤（カカオバターまたは他のグリセリドなど）を含有する直腸組成物（例えば、座薬または保留浣腸）に調製することもできる。
【０１２８】
上で述べた製剤に加えて、該化合物はまた、デポー製剤として調製することもできる。こうした長時間作用性の調合物は、植え込みによって（例えば、皮下または筋肉内に）、あるいは筋内注射によって投与することができる。したがって、例えば、該化合物は、（例えば許容される油中のエマルジョンとして）適切な高分子材料または疎水性材料またはイオン交換樹脂と一緒になって、あるいは、やや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として調製することができる。
【０１２９】
本発明の疎水性化合物のための薬剤担体は、ベンジルアルコール、非極性の界面活性剤、水溶性有機ポリマー，および水性相を含む共溶媒システムである。共溶媒システムは、ＶＰＤ共溶媒システムであり得る。ＶＰＤは、無水エタノールで体積を調整した３％  ｗ／ｖベンジルアルコール、８％  ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％  ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒システム（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒システムは、疎水性化合物を十分に溶解し、それ自体、全身的投与時に生じる毒性が低い。当然、共溶媒システムの割合は、その可溶性および毒性特性を破壊せずに、かなり変化させることができる。さらに、共溶媒成分の本質も変化させることができる：例えば、ポリソルベート８０の代わりに、他の毒性の低い非極性の界面活性剤を使用することができる；ポリエチレングリコール分の大きさを変化させることができる；ポリエチレングリコールと、他の生物学的適合性のポリマー（例えばポリビニルピロリドン）を置き換えることができる；デキストロースを、他の糖またはポリサッカリドと置換することができる。
【０１３０】
あるいは、疎水性医薬品化合物のための他の送達システムを用いることもできる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物のための送達賦形剤または担体のよく知られた例である。より大きな毒性という犠牲があるとはいえ、通常、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶剤も用いることができる。さらに、化合物は、例えば治療薬を含有する固体状疎水性ポリマーの半透性の基材などの、持続放出システムを使用して送達することもできる。様々な持続放出材料は、確立されており、当業者によってよく知られている。持続的放出カプセルは、その化学的な性質に応じて、２、３週間から１００日を超えるまでの間、化合物を放出することができる。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質および核酸安定化のためのさらなる戦略を行使することもできる。
【０１３１】
また、薬剤組成物は、適切な固形状またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。こうした担体または賦形剤の例には、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれる。
【０１３２】
該化合物は、薬学的に適合性のある対イオンをもつ塩として提供することができる。薬学的に適合性のある塩は、これに限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、リン酸、臭化水素酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタン硫酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ３（ここで、ｒは０〜４である）などのアルカン酸などを含めて多くの酸を用いて形成することができる。遊離塩基形に相当する塩は、水性または他のプロトン性溶媒中に、より溶けやすい傾向がある。非毒性の製薬用塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムなどの塩基の塩が含まれる。当業者であれば、非常に様々な非毒性の薬学的に許容される付加塩を認識するであろう。
【０１３３】
該化合物の薬剤組成物を調製し、全身的、部分的、または局所的投与を含めた様々な手段を介して投与することができる。
【０１３４】
局所的投与については、該化合物は、活性な化合物を当分野でよく知られた薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、容易に調製することができる。こうした担体により、本発明の化合物が、局処適用のためのゲル、スラリー、懸濁液、クリーム、および軟膏として調製できるようになる。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。
【０１３５】
調合および投与のための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、ペンシルベニア州イーストンのマックパブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見ることができる。投与様式は、所望の標的部位に対する送達を最大にするように選択することができる。適切な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、経皮、または腸内投与を含まれ得る。筋肉内、皮下、および脊髄内注射、ならびにクモ膜下腔内、直接的な心室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射を含めた非経口的送達も考えられる。
【０１３６】
あるいは、全身的ではなく局所的な方式で、例えば、デポーまたは持続的放出製剤ではしばしば、直接的に特定の組織に化合物を注射することによって、化合物を投与することもできる。
【０１３７】
使用に適した薬剤組成物には、活性成分が、その意図される目的を達成するために有効な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、発症を予防する、あるいは治療を受けている被検者の既存の症状を軽減するのに有効な量を意味する。有効な量の決定は、特に、本明細書で提供される詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１３８】
本発明の方法で使用されるいかなる化合物についても、治療有効量は、本明細書で開示する通りの細胞培養アッセイから、まず推定することができる。例えば、投与量（細胞培養物において決定される通りのＥＤ５０（５０％増加のための有効な投与量）、すなわち、細菌の細胞増殖の最大の２分の１の抑制を達成する試験化合物の濃度を含む）は、循環濃度範囲を達成するように、動物モデル中で定式化することができる。こうした情報を使用して、ヒトにおける有用な投与量を、より正確に決定することができる。
【０１３９】
しかし、いかなる特定の患者のための特定の投与量レベルも、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の時刻、投与経路、および排出速度、薬物の組み合わせ、治療を受ける特定の疾患の重症度および薬を処方する医師の判断を含めた様々な因子によって変わることとなることが理解されよう。
【０１４０】
ヒト以外の動物に対する投与については、薬物または薬物を含有する薬剤組成物を、動物飼料または飲料水に加えることも可能である。動物が、その食事に加えて適切な量の薬物を摂取するように、予め定められた用量の薬物を含む動物飼料および飲料水生成物を調製することが好都合となるであろう。動物が摂取するほぼ直前に、飼料または飲料水に、薬物を含有するプレミックスを加えることも、好都合となるであろう。
【０１４１】
本発明の抗寄生虫的使用のための好ましい化合物は、ある種の薬理学的特性を有する。こうした特性には、これらに限定されないが、経口生体利用効率、低毒性、低い血清タンパク質結合、および望ましいｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期が含まれる。これらの望ましい薬理学的特性を予測するために、分析を使用することができる。生体利用効率を予測するために使用される分析には、Ｃａｗ−２細胞単分子層を含めたヒト腸管細胞単分子層を横断する輸送（ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｃｒｏｓｓ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ）が含まれる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合分析から予測することができる。こうした分析は、オラヴコヴァ（Ｏｒａｖｃｏｖａ）らによる総説に述べられている（１９９６年、「Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．」Ｂ  ６７７：１〜２７）。化合物の半減期は、化合物の投薬の頻度に反比例する。化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏの半減期は、クンツ（Ｋｕｈｎｚ）およびギエシェン（Ｇｉｅｓｃｈｅｎ）によって述べられる通りのミクロソームの半減期の分析から予測することができる（「Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ」、（１９９８年）第２６巻、１１２０〜１１２７頁）。
【０１４２】
こうした化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養物または実験動物において、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％における治療的に有効な用量）を決定するための、標準の薬学的手順によって決定することができる。毒性の影響と治療的効果との間の用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養分析および動物研究から得られるデータを、ヒトに使用するための投薬量の範囲の定式化に使用することができる。こうした化合物の投薬量が、ほとんどまたは全く毒性を持たないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲の中で変化させることができる。厳密な処方、投与経路、および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師が選択することができる（例えばフィングル（Ｆｉｎｇｌ）ら、１９７５年、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１章、１頁を参照のこと）。
【０１４３】
細菌の細胞増殖抑制効果を保持するのに十分な血漿レベルの活性な部分を提供するように、投薬量および間隔を個々に調節することができる。全身的投与のための通常の患者の投薬量は、１００〜２０００ｍｇ／日の範囲である。患者の体表面積について述べると、通常の投薬量は、５０〜９１０ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。通常の平均血漿レベルは、０．１〜１０００Ｍ以内に保たれるべきである。局所投与または選択的取り込みの場合、化合物の有効な局所的な濃度は、血漿濃度には関連しなくてもよい。
【０１４４】
本発明は、病原性寄生体によって引き起こされる動物およびヒトの疾患の治療のための組成物および方法に関する。本発明の抗寄生虫化合物は、これに限定されないが、マラリア、シャガス病、リーシュマニア症、アフリカ睡眠病（アフリカヒトトリパノソーマ症）、ランブル鞭毛虫症、トキソプラズマ症、アメーバ症、およびクリプトスポリジウム症を含めた動物およびヒトの疾患の治療に有用である。
【０１４５】
特許および特許出願を含めて、本出願中の、すべての論文および参考文献の開示を、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０１４６】
本発明の化合物は、新規のクラスの抗寄生虫剤を含む。これらの薬剤に対して感受性である医学的に重要な寄生虫の種には、これに限定されないが、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、ネズミマラリア原虫（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ）、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、小児リーシュマニア（Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ）、シャーガスリーシュマニア（Ｌ．ｃｈａｇａｓｉ）、メキシコリーシュマニア（Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ）、アマゾンリーシュマニア（Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）、ベネズエラリーシュマニア（Ｌ．ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ）、Ｌ．ｔｒｏｐｉｃｓ、森林型熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｍａｊｏｒ）、マイナーリーシュマニア（Ｌ．ｍｉｎｏｒ）、エチオピアリーシュマニア（Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）、ビアナブラジリエンシスリーシュマニア（Ｌ．Ｂｉａｎａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ガイアナリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ）、パナマリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）、ペルビアナリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｐｅｒｕｖｉａｎａ）、ローデシアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）、ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ランブル鞭毛虫（Ｇ．ｌａｍｂｄａ）、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ニューモシスチスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、およびクリプトスポリジウム原虫（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）が含まれる。
【実施例】
【０１４７】
５  実施例
５．１  概論
本発明の手順を実施する際には、特定のバッファー、培地、試薬、細胞、培養株条件などに対する参考文献は、制限するためのものではなく、当業者は、その議論が提示される特定の場面において関心または価値があるものであると認識されるであろうすべての関連する材料を含むように読み取るべきであることは当然理解されるべきである。例えば、ある緩衝系または培地を、別のものに置換し、同一でなくとも類似の結果を達成することが、しばしば可能である。当業者は、本明細書で開示する方法および手順を使用する際に、過度の実験をしなくとも、その目的を最適に叶えるような置換を行うことが可能であるような、こうしたシステムおよび手順についての十分な知識を有するであろう。
【０１４８】
本発明を、以下の非限定的な実施例中で、より詳細に述べる。こうした方法および実施例が、本発明を、本明細書に記載される実施形態に決して制限しないこと、また、他の実施形態および使用が、当業者に想起されることを理解するべきである。
【０１４９】
これらの化合物を、マラリア、睡眠病、リーシュマニア症（無菌性とマクロファージ内の両方）、およびシャガス病のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングモデルにおいて、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、ローデシアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｅ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）、およびクルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）に対するその抗寄生虫活性について評価する。以下、こうしたモデルのためのプロトコルについて説明する。
【０１５０】
５．２  ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗寄生虫活性のためのプロトコル：マラリア：ｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングモデル
５．２．１  寄生虫培養株
この研究では、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）Ｋｌの２つの株を使用する。Ｋｌ（タイに起源をもつクローン）は、クロロキンおよびピリメタミンに対して耐性である。この株を、０．３６ｍＭヒポキサンチンと共にＲＰＭＩ  １６４０培地に保持し、５％洗浄ヒトＡ＋赤血球と共に、２５ｍＭ  Ｎ２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、ネオマイシン（１００Ｕ／ｍｌ）、および５ｇ／ＬのＡＬＢＵＭＡＸ（登録商標）ＩＩ（脂質豊富なウシ血清アルブミン、ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ニューヨーク州、米国）を追加する。すべての培養および分析は、４％  ＣＯ２、３％  Ｏ２、および９３％  Ｎ２の雰囲気下で、３７℃で実施する。培養株は、気体混合物で満たされた保温チャンバー中に保持する。継代培養株を希釈して、０．１〜０．５％の間の寄生虫血とし、培地は、毎日変える。
【０１５１】
５．２．２  薬物感受性分析
抗マラリア性活性は、デジャルダン（Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ）ら（「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．」１６：７１０〜７１８、１９７９年）、およびマタイル（Ｍａｔｉｌｅ）およびピンク（Ｐｉｎｋ）（Ｉｎ：レコヴィッツ，Ｉ（Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ，Ｉ．）およびパーニス、Ｂ．（Ｐｅｒｎｉｓ，Ｂ．）（編）、「Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」第ＩＶ巻、アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、２２１〜２３４頁、１９９０年）によって記載された手順の改作を使用して評価する。
【０１５２】
ストック薬液を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍｇ／ｍＬで調製し、サンプルを溶解するために、必要に応じて加熱または超音波処理する。使用後、ストックは−２０℃に保つ。この分析については、この化合物を、無血清培地でさらに希釈し、ヒポキサンチンを含まない完全培地で最終的に適切な濃度にする。最も高い薬剤濃度のウェル内ＤＭＳＯ濃度も、１％を超えない。
【０１５３】
分析は、無菌の９６ウェル・マイクロタイタープレートで実施し、各ウェルは、一連の薬液の有無にかかわらず、２００μｌの寄生虫培養物（０．１５％寄生虫血、２．５％ヘマトクリット）を含有していた。５μｌ／ｍＬから０．０７８μｇ／ｍＬまでの範囲をカバーする７つの２倍希釈物を使用する。活性な化合物について、最も高い濃度は、（例えば、１００μｇ／ｍＬまで）下げられ；植物エキスについては、最も高い濃度は、５０ｇ／ｍＬに上げられる。各薬物は、二重に試験し、１．０μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０濃度を示す活性な化合物について、分析を繰り返す。３７℃での保温の４８時間後に、各ウェルに０．５μＣｉ  ３Ｈ−ヒポキサンチンを加える。培養物を、さらに２４時間保温し、その後、グラスファイバーフィルタ上に採取し、蒸留水で洗浄する。放射能はＢｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンタを使用して計数する（ウォレス（Ｗａｌｌａｃ）、Ｚｕｒｉｃｈ、スイス）。結果は、各薬剤濃度のウェルごとに毎分放射能数として記録し、無処置の対照に対する割合として表す。ＩＣ５０値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用してＳ字状の阻害曲線から算出する。
【０１５４】
５．３  アフリカ睡眠病：ｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングモデル
５．３．１  寄生虫培養株
ブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）種の３つの株を、この研究で使用することができる：（ａ）ローデシアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）ＳＴＩＢ  ９００（タンザニアの患者から１９８２年に単離された集団のクローン）（これは、現在使用されるすべての薬物に対して感受性であることが知られている）；（ｂ）ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）ＳＴＩＢ  ９３０（Ｉｖｏｒｙ  Ｃｏａｓｔの患者から１９７８年に単離された、１７８Ｅ（０３１）株ＴＨｌの誘導体）（これは、使用されるすべての薬物に対して感受性があることが知られている）；および（ｃ）ブルセイトリパノソーマ（Ｔ．ｂ．ｂｒｕｃｅｉ）  ＳＴＩＢ  ９５０（ソマリアのウシから１９８５年に単離された集団のクローン）（これは、ジミナゼン、イソメタミジウム、およびキナピラミンに対して薬物耐性を示す）。
【０１５５】
株（ａ）および（ｃ）の錐鞭毛体からの血流（ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍ）を、２５ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｇ／Ｌ  追加のグルコース、１％  ＭＥＭ非必須アミノ酸（１００×）、０．２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、２ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭヒポキサンチン、および１５％  熱不活性化ウマ血清と共に、ボルツ（Ｂａｌｔｚ）ら、（「ＥＭＢＯ  Ｊ．」４：１２７３〜１２７７、１９８５年）に従ってアール塩が追加された最小必須培地（ＭＥＭ）中に保持する。
【０１５６】
株（ｂ）の錐鞭毛体からの血流を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｇ／Ｌ  追加のグルコース、１％  ＭＥＭ  非必須アミノ酸（１００×）、０．２ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、２ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ  ヒポキサンチン、０．０５ｍＭ  バトクプロイン二スルホン酸、０．１５ｍＭ  Ｌ−システイン、および１５％  熱不活性化されたヒト・プール血清と共に、Ｅａｒｌｅの塩が追加されたＭＥＭ中に保持する。
【０１５７】
すべての培養および分析は、空気中、５％  ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で実施する。
【０１５８】
５．３．２  薬物感受性分析
ストック薬液は、（供給元によって別に示されない限り）１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に、１０ｍｇ／ｍｌで調製し、サンプルを溶解するために、必要に応じて加熱または超音波処理する。使用後、ストックを−２０℃に保つ。この分析については、化合物を、無血清培地でさらに希釈し、ヒポキサンチンを含まない完全培地で最終的に適切な濃度にする。最も高い薬剤濃度のウェル内ＤＭＳＯ濃度も、１％を超えない。
【０１５９】
分析は、９６ウェル・マイクロタイタープレートで実施し、各ウェルは、一連の薬物希釈の有無にかかわらず、８×１０３  血流型（ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍ  ｆｏｒｍ）と共に１００μＬの培地を含有していた。試験化合物の最高濃度は、９０μｇ／ｍＬである。９０μｇ／ｍＬ〜０．１２３μｇ／ｍＬまでの範囲をカバーする７つの３倍薬物希釈物を使用する。各薬物は、二重に試験する。活性な化合物は、確認のために２回試験する。最終結果は、４つの個々のＩＣ５０値の平均である。保温の７２時間後、プレートを、対照および無菌条件の成長を、倒立顕微鏡下で検査して確かめる。
【０１６０】
次に、１０μＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（１００ｍｌの蒸留水に１２．５ｍｇのレサズリンを溶解したもの）を各ウェルに加え、プレートを、さらに２時間保温する。続いて、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＧＥＭＩＮＩ  ＸＳマイクロプレート蛍光測定器（米国カリフォルニア州サニーベールのモレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ））を用いて、５３６ｎｍの励起波長と５８８ｎｍの放出波長を使用して、プレートを読み取る。
【０１６１】
マイクロプレートリーダー・ソフトウェアＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ（米国カリフォルニア州サニーベールのモレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ））を使用して、ＩＣ５０値を決定する。
【０１６２】
５．４  シャガス病：ｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングモデル寄生虫および細胞培養
この研究には、β−ガラクトシダーゼ（ｌａｃ  Ｚ）遺伝子を含有するクルーズトリパノソーマＴｕｌａｈｕｅｎ  Ｃ２Ｃ４株（バックナーら、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ」４０：２５９２〜２５９７、１９９６年）を使用した。
【０１６３】
感染性の無鞭毛および錐鞭毛体を、１２．５ｃｍ２の組織培養フラスコ内の、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１０％熱不活性化されたウシ胎児血清を追加したＲＰＭＩ  １６４０培地で、Ｌ−６細胞（ラット骨格の筋芽細胞細胞系）中で培養する。無鞭毛体は細胞内に出現し、錐鞭毛体に分化し、宿主細胞から離れる。これらの錐鞭毛体は、新しいＬ−６細胞を感染させ、また、これは、分析において感染を開始するために使用される段階である。すべての培養および分析は、空気中、５％  ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で実施する。
【０１６４】
５．４．１  薬物感受性分析
ストック薬液は、（供給元によって別に示されない限り）１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に、１０ｍｇ／ｍｌで調製し、サンプルを溶解するために、必要に応じて加熱または超音波処理する。使用後、ストックを−２０℃に保つ。この分析については、化合物を、完全培地を使用して、適切な濃度にさらに希釈する。最も高い薬剤濃度のウェル内ＤＭＳＯ濃度も、１％を超えない。
【０１６５】
分析は、滅菌の９６ウェル・マイクロタイタープレートで実施し、各ウェルは、２×１０３  Ｌ−６細胞と共に１００μＬの培地を含有していた。２４時間後、培養物からの５×１０３錐鞭毛体血流型を含有するトリパノソーマ属懸濁液５０ｍｌを、ウェルに加える。４８時間後、一連の薬物希釈の有無にかかわらず、培地をウェルから除去し、１００Ｌの新しい培地で置き換える。この時点で、Ｌ−６細胞は、無鞭毛体に感染しているべきであり、遊離の錐鞭毛体が、培地中にあるべきではない。９０μｇ／ｍＬ〜０．１２３μｇ／ｍＬまでの範囲をカバーする７つの３倍薬物希釈物を使用する。各薬物は、二重に試験する。活性な化合物は、確認のために２回試験する。保温の９６時間後、プレートを、対照および無菌のものの成長を、倒立顕微鏡下で検査して確かめる。
【０１６６】
次に、基質ＣＰＲＧ／ノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）（５０μｌ）を、すべてのウェルに加える。色の反応は、２〜６時間以内に見えるようになり、５４０ｎｍで光度分析的に読み取ることができる。データを、グラフィックス・プログラム（例えばＥｘｃｅｌ）に移し、Ｓ字状の阻害曲線を決定し、ＩＣ５０値を算出する。
【０１６７】
５．５  リーシュマニア症：無菌性ｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングモデル
５．５．１  寄生虫および細胞培養
ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）株ＭＨＯＭ／ＥＴ１６７１Ｌ８２（Ｓ．クロフト博士（Ｄｒ．Ｓ．Ｃｒｏｆｔ）、Ｌｏｎｄｏｎ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｈｙｇｉｅｎｅ  ａｎｄ  Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）から得られる）を使用する。この株を、Ｓｙｒｉａｎ  Ｇｏｌｄｅｎハムスター内で維持する。感染したハムスターの脾臓から無鞭毛体を収集する。無鞭毛体は、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を追加したｐＨ５．４のＳＭ培地（カニングハム  Ｉ．（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  Ｉ．）、「Ｊ．Ｐｒｏｔｏｚｏａｌ．」２４：３２５〜３２９、１９７７年）で、空気中、５％  ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で、無菌培養で増殖させる。
【０１６８】
５．５．２  薬物感受性分析
ストック薬液は、（供給元によって別に示されない限り）１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍｇ／ｍｌで調製し、サンプルを溶解するために、必要に応じて加熱または超音波処理する。使用後、ストックは−２０℃に保つ。この分析については、化合物を、完全培地を使用して、適切な濃度にさらに希釈する。最も高い薬剤濃度のウェル内ＤＭＳＯ濃度も、１％を超えない。
【０１６９】
分析は、９６ウェル平底マイクロタイタープレート（コスター、コーニング社（Ｃｏｓｔａｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．））で実施し、各ウェルは一連の薬物希釈の有無にかかわらず、無菌培養物からの１０５の無鞭毛体と共に１００μＬの培地を含有していた。無鞭毛体の濃度は、ＣＡＳＹ細胞分析システム（Ｓｃｈａｒｆｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎ、ドイツ）で決定する無鞭毛体を計数する前に、無鞭毛体のクラスターを破壊するために、寄生虫培養物を、２２−ゲージ注射針を２回通過させる。
【０１７０】
試験化合物の最高濃度は、９０μｇ／ｍＬである。３０μｇ／ｍＬから０．０４１μｇ／ｍＬまでの範囲をカバーする７つの３倍薬物希釈物を使用する。各薬物は、二重に試験する。活性な化合物は、確認のために２回試験する。保温の７２時間後、プレートを、対照および無菌条件の成長を、倒立顕微鏡下で検査して確かめる。
【０１７１】
１０μＬのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ（１００ｍｌの蒸留水に１２．５ｍｇのレサズリンを溶解したもの）を各ウェルに加え、プレートを、さらに２時間保温する。続いて、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＧＥＭＩＮＩ  ＸＳマイクロプレート蛍光測定器（モレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、カリフォルニア州、米国）を用いて、５３６ｎｍの励起波長と５８８ｎｍの放出波長を使用して、プレートを読み取る。
【０１７２】
データは、マイクロプレートリーダー・ソフトウェアＳｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ（モレキュラーデバイス社（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、カリフォルニア州、米国）を使用して分析する。蛍光の減少（すなわち阻害）を、対照培養に対する蛍光の割合として表し、薬剤濃度に対してプロットする。ＩＣ５０値は、ソフトウェアプログラムによってＳ字状の阻害曲線から算出する。
【０１７３】
５．６  リーシュマニア症：マクロファージｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングモデル
５．６．１  寄生虫および細胞培養
ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）株ＭＨＯＭ／ＥＴ／６７／Ｌ８２（Ｓ．クロフト博士（Ｄｒ．Ｓ．Ｃｒｏｆｔ）、Ｌｏｎｄｏｎ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｈｙｇｉｅｎｅ  ａｎｄ  Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）から得られる）を使用する。この株を、Ｓｙｒｉａｎ  Ｇｏｌｄｅｎハムスター内で維持する。感染したハムスターの脾臓から無鞭毛体を収集する。無鞭毛体は、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を追加したｐＨ５．４のＳＭ培地（カニングハム  Ｌ．（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  Ｌ．）、「Ｊ．Ｐｒｏｔｏｚｏｏｌ．」２４：３２５〜３２９、１９７７年）で、空気中、５％  ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で無菌培養で増殖させる。
【０１７４】
２ｍｌの２％ジャガイモデンプン懸濁液（ＦＬＵＫＡ、スイス）の腹腔内注射を用いるマクロファージ産生の刺激の１日後、ＮＭＲＩマウスから最初の腹膜マクロファージを収集する。すべての培養および分析は、空気中、５％  ＣＯ２雰囲気下で、３７℃で実施する。
【０１７５】
５．６．２  薬物感受性分析
ストック薬液は、（供給元によって別に示されない限り）１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍｇ／ｍｌで調製し、サンプルを溶解するために、必要に応じて加熱または超音波処理する。使用後、ストックは−２０℃に保つ。この分析については、化合物を、完全培地を使用して、適切な濃度にさらに希釈する。最も高い薬剤濃度のウェル内ＤＭＳＯ濃度も、１％を超えない。
【０１７６】
分析は、滅菌の１６ウェルチャンバースライド（ＬａｂＴｅｋ、ナルジェヌンク社（Ｎａｌｇｅｎｅ／Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔ．））で実施する。各ウェルに、炭酸水素塩およびＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含有するＲＰＭＩ  １６４０培地内のネズミマクロファージ懸濁液（４×１０５／ｍＬ）１００μＬを加え、１０％熱不活性化ＦＢＳ（ＲＰＭＩ／ＦＢＳ）を追加する。２４時間後、無鞭毛体（１．２×１０６／ｍＬ）を含有する懸濁液１００μＬを、各ウェルに加え、無鞭毛体とマクロファージの比を３：１にする。無菌性無鞭毛体培養物から無鞭毛体を採取し、ＲＰＭＩ／ＦＢＳ中に懸濁させる。２４時間後、遊離の無鞭毛体を含有する培地を除去し、細胞を、培地で１回洗浄し、薬物希釈物（各化合物の４つの３倍希釈物）を含有する新しい培地を加える。このようにして、４つの化合物を、１つの１６ウェル組織培養スライド上で試験することができる。未処理のウェルは、対照の役割をする。薬物の存在下での寄生虫成長を、対照ウェルに対して比較する。保温の４日後、培地を除去し、スライドを１０分間、メタノールを用いて固定し、その後、１０％ギムザ（Ｇｉｅｍｓａ）溶液で染色する。対照培養物、および一連の薬物希釈物に暴露されたものにおいて、感染したおよび感染していないマクロファージを計数する。感染率を決定する。結果は、対照ウェルと比較した寄生虫負荷（ｐａｒａｓｉｔｅ  ｂｕｒｄｅｎ）の低下割合として表し、ＩＣ５０を、線状回帰分析（Ｅｘｃｅｌ  Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）によって算出する。
【０１７７】
５．７  ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性  マウスマラリアモデル［ネズミマラリア原虫（Ｐ．Ｂｅｒｇｈｅｉ）（アンク株（Ａｎｋｈ  Ｓｔｒａｉｎ））］
試験化合物は、以下の通りにクロロキン、アルテミシニン、メフロキンに対して比較される：
ＮＭＲＩマウス、ＳＰＦ、雌、２ｇ
【０１７８】
５．７．１  第０日
寄生虫血がほぼ３０％である供与体マウスから、ヘパリン添加血を、採取し、生理食塩水中で希釈して、寄生された赤血球を１ｍｌにつき１０８にする。この懸濁液の０．２ｍｌ（＝２×１０７  寄生された赤血球）の一定分量を、４匹のマウスの実験グループに静脈内注射（ｉ．ｖ．）する。
【０１７９】
感染後２ないし４時間後、実験グループを、皮下または経口経路による単回投与で治療する。化合物は、３％エタノールおよび７％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含有する溶液または懸濁液として、あるいは、またはＳＳＶ（標準の懸濁する賦形剤）中に、適切な濃度で調製する：
Ｎａ−ＣＭＣ  ５ｇ
（カルボキシメチルセルロース）
ベンジルアルコール  ５．０ｍｌ
Ｔｗｅｅｎ  ８０  ４．０ｍｌ
０．９％  ＮａＣｌ水溶液  １．０Ｌ
【０１８０】
５．７．２  第１日〜第３日
感染の２４、４８、７２時間後、マウスの実験グループを、第０日と同じ経路によって、同じ投与で再び治療する。
【０１８１】
５．７．３  第４日
最後の治療の２４時間後（感染の７２時間後）、すべての動物からの血液塗抹標本を準備し、ギムザ（Ｇｉｅｍｓａ）で染色する。寄生虫血は、４００赤血球（「ｒｂｃ」）を計数することによって、顕微鏡的に決定され、低寄生虫血（＜１％）については、４，０００ｒｂｃを計数しなければならない。対照群（１００％とされる）の平均値と、実験グループの平均値との間の差を算出し、低下率（％）として表す：
【数１】
2008502702.tif 000012
【０１８２】
第５日および第６日に、さらなる塗抹標本を採取し、寄生虫血を決定し、活性を算出する。生存時間（日数）を記録し、平均生存時間を算出する。副作用を記録する。１化合物につき４マウス、１研究につき最低１２マウスを使用する（賦形剤および陽性対照を同時に実施する）。
【０１８３】
５．８  ボリナート複合体
上記の手順を用いて、以下の表中の結果を得た。化合物１０から４９に対する代表的な抗寄生虫データを、マイクログラム／ｍＬとして表される値で、ＩＣ５０（５０％抑制濃度）として表１に示す。選択された数種の化合物に対するｉｎ  ｖｉｖｏでの動物有効性データを、表２に示す。本発明の方法の好ましい実施形態は、表１および２の中の化合物のいずれか１つまたは複数を利用する。したがって、本発明は、最も好ましくは二置換ボリン酸から得られる、ボリン酸複合体またはエステルと一般的に呼ばれる抗寄生虫化合物を提供する。
【０１８４】
本発明の化合物の合成は、いくつかの形式で達成される。反応スキーム番号１は、中間のボリン酸の合成、およびその後の所望のボリン酸複合体への転換を示す。Ｒ＊とＲ＊＊が同一である場合、２当量のアリールマグネシウムハライド（またはアリールリチウム）の、ホウ酸トリアルキルとの反応、それに続く酸加水分解によって、所望のボリン酸５がもたらされる。Ｒ＊とＲ＊＊が同一でない場合、１当量のアリールマグネシウムハライド（またはアリールリチウム）の、適切なアリール（ジアルコキシ）ボラン（４）、ヘテロアリール（ジアルコキシ）ボラン、またはアルキル（ジアルコキシ）ボラン（メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはプロポキシ部分からなるアルコキシ基）との反応、それに続く、酸性の加水分解によって、優れた収率で非対称のボリン酸６がもたらされる。該当する場合、アルキレンエステル（３、Ｔ＝単結合、ＣＨ２、ＣＭｅ２）の、適切な有機セリウム、有機リチウム、有機マグネシウムまたは相当する反応物との反応が好都合である。
【０１８５】
スキーム１に示す通り、ボリン酸複合体は、適切な溶媒（すなわち、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、エーテル、トルエン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはテトラヒドロフラン）中での１当量の所望の複素環リガンドのとの反応によって、前駆体ボリン酸から得られる。
【化１１】
2008502702.tif 000013
【０１８６】
ある種の状況では、本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する可能性があり、その結果、化合物が、異なる立体異性形で存在する可能性がある。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形であり得る。こうした状況では、単一の鏡像異性体（すなわち光学活性形）は、不斉合成またはラセミ体の分離によって得ることができる。ラセミ体の分離は、例えば、分割剤が存在する場合には結晶化、あるいは例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来方法によって達成することができる。
【０１８７】
本発明の代表的な化合物には、これらに限定されないが、本明細書に開示される化合物、およびその薬学的に許容される酸および塩基付加塩が含まれる。さらに、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離の塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化させることによって得ることができる。逆に、産物が遊離の塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適切な有機溶剤中に遊離の塩基を溶解し、酸で溶液を処理することによって産生することができる。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、化合物１０〜１４４、特に化合物１０〜４９（表１）、およびそれらの変形のうちのいずれかを含む。縦列「Ｒ＊」、「Ｒ＊＊」、および「リガンド」は、下の構造に関して定義される。省略形「ＤＭＩＳＯ」は、４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルを表す。
【化１２】
2008502702.tif 000014
【０１８８】
【表１】
2008502702.tif 000015
【０１８９】
【表２】
2008502702.tif 000016
【０１９０】
【表３】
2008502702.tif 000017
【０１９１】
【表４】
2008502702.tif 000018
【０１９２】
【表５】
2008502702.tif 000019
【０１９３】
ＣＭＰＤ（化合物）は、下の実施例で使用される化合物番号であり、本出願において番号付けされた構造を指す。ＩＣ５０μｇ／ｍｌは、１ミリリットルあたりマイクログラムの抑制濃度である。Ｒ＊およびＲ＊＊は、式において図示するように、ホウ素原子に付着される置換基を指す。リガンドは、式内でホウ素原子に結合され、ホウ素原子を含有する環を構成する環構造を指す。
【０１９４】
【表６】
2008502702.tif 000020
【０１９５】
化合物番号は、本出願において番号付けされた構造を指し；ｍｇ／ｋｇは、マウスの体重１キログラムあたりに投与される化合物のミリグラム数である。
【０１９６】
本発明はまた、本明細書で述べる化合物のアシル化されたプロドラッグの抗寄生虫的使用も包含する。当業者であれば、寄生虫感染症の治療のための、非毒性の薬学的に許容される付加塩およびアシル化されたプロドラッグ化合物を調製するために用いることが可能な様々な合成の方法論を認識するであろう。
【０１９７】
５．９  合成例
５．９．１  全般
陽子ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ  ＡＳ  ４００分光計で記録し、化学シフトは、テトラメチルシランからのδ（ｐｐｍ）ダウンフィールド（ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）として記録する。質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＩＩおよびＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＡＰ３０００で決定する。化合物識別番号は、括弧中に表し、それらのうちのいくつかは、スキーム１、表１、および表２中の数に対応する。
【０１９８】
５．９．２  エチレングリコールボロナートエステル（３、Ｔ＝単結合）の形成  一般手順
ボロン酸を、窒素下で、無水ＴＨＦまたは無水ジエチルエーテル（約１０ｍＬ／ｇ）に溶解した。この反応物に、エチレングリコール（１モル当量）を加え、この反応物を、１〜４時間、加熱還流させた。反応物を、室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去すると、オイルまたは固体としてのエチレングリコールエステルが残った。オイルが得られた場合、あるいは、ヘキサンに溶解される固体が得られた場合、無水ヘキサンを加えて、減圧下で除去した。生成物を数時間、高真空下に置いた。ヘキサンに溶解しない固体が得られる場合、固体を、濾過によって収集し、冷ヘキサンで洗浄した。
【０１９９】
５．９．２．１  ３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（３ａ）
３−シアノフェニルボロン酸（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。エチレングリコール（３７９μＬ、４２２ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、４時間、加熱還流させ、その後、室温に冷却した。回転蒸発器によってＴＨＦを除去し、白色固体を生じた。冷ヘキサンを加え、濾過によって生成物を収集し、白色固体を生じた（１．１８ｇ、量子収量）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９２〜８．０１（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．６４（１Ｈ，ｍ），４．３５（４Ｈ，ｓ）
【０２００】
５．９．２．２  チオフェン３−ボロン酸エチレングリコールエステル（３ｂ）
チオフェン−３−ボロン酸（１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。エチレングリコール（４３５μＬ、４８４ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、１時間、加熱還流させ、その後、室温に冷却した。回転蒸発器によってＴＨＦを除去し、白色固体を生じた。ヘキサンを加えて固体を溶解し、回転蒸発によって除去した。生成物を、高真空下に置き、黄褐色の固体（１．１７ｇ、９７％）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００．０５８  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９３（１Ｈ，ｓ），７．３〜７．４（２Ｈ，ｍ），４．３５（４Ｈ，ｓ）。
５．９．３  ボロン酸エチレングリコールエステルからの非対称のボリン酸（６）の形成  通常の手順Ａ：グリニャール法
【０２０１】
ボロン酸エチレングリコールエステルを、窒素下で、無水ＴＨＦ（１０〜２０ｍｌ／ｇ）に溶解した。溶液は、アセトンドライアイスバスで−７８℃に、あるいはアイスウォーターバスで０℃に冷却した。冷却された溶液に、グリニャール試薬（０．９５〜１．２モル当量）を滴下した。反応物を、室温に暖め、３〜１８時間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ／ｇ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ／ｇ）で抽出し、水（３×等体積）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去し、粗生成物を生じさせ、これを、カラムクロマトグラフィによって精製した、あるいは精製をせずに次のステップへもっていった。代替の後処理：ボリン酸生成物が塩基性の基（アミンまたはピリジンなど）を含有する場合、その後、３〜１８時間室温で撹拌した後、水（２ｍｌ／ｇ）を加え、ｐＨを８に調節した。生成物は、最高３回（４０ｍｌ／ｇ）ジエチルエーテルまたは酢酸エチルまたはＴＨＦに抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去し、粗生成物を生じさせ、これを、カラムクロマトグラフィによって精製した、あるいは精製をせずに次のステップへもっていった。
【０２０２】
５．９．３．１  （４−シアノフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸（６ａ）
４−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステル（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＴＨＦ中に溶解した。溶液を、アセトン／ドライアイスバスで−７８℃に冷却し、冷却液に、３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（２．７４ｍｌ、２．７４ｍｍｏｌ、０．９５モル当量）を滴下した。反応物を、ゆっくりと室温に暖め、１８時間撹拌した。この反応物に、６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を加えると、濁った外観になり、回転蒸発器を使用して溶媒を除去した。生成物を、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）に抽出し、水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、回転蒸発器を使用して溶媒を除去して、オイル状の固体として粗生成物を生じさせた。これを、精製せずに次のステップにもっていった。
【０２０３】
５．９．４  通常の手順Ｂ：（ヘテロ）アリールリチウム法
（ヘテロ）アリールブロミドまたはヨージドを、窒素下で無水ＴＨＦ（２０〜３０ｍｌ／ｇ）に溶解し、脱気した。溶液を、アセトンドライアイスバスで−７８℃に冷却し、冷却した溶液に、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ＴＨＦの溶液）あるいは他の溶媒（１．２〜２．４モル当量）を滴下すると、一般に溶液が濃い黄色に変わった。ボロン酸エチレングリコールエステル（１モル当量）を、窒素下で無水ＴＨＦまたはジエチルエーテル（２〜１０ｍｌ／ｇ）に溶解した。ボロン酸エチレングリコールエステル（ＴＨＦの溶液）を、冷却したアリール−リチウム溶液に滴下すると、一般に溶液が淡黄色に変わった。反応物を、室温に暖め、１〜１８時間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（２〜４ｍｌ／ｇ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、ジエチルエーテル（４０ｍｌ／ｇ）で抽出し、水（３×等体積）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去し、粗生成物を生じさせ、これを、カラムクロマトグラフィによって精製した、あるいは精製をせずに次のステップへもっていった。代替の後処理：ボリン酸生成物が塩基性の基（アミンまたはピリジンなど）を含有する場合、その後、３〜１８時間室温で撹拌した後、水（２ｍｌ／ｇ）を加え、ｐＨを５〜７に調節した。生成物は、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルまたはＴＨＦ（４０ｍｌ／ｇ）に抽出し、水（３×等体積）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去し、粗生成物を生じさせ、これを、カラムクロマトグラフィによって精製した、あるいは精製をせずに次のステップへもっていった。
【０２０４】
５．９．４．１  （３−チエニル）（３−クロロフェニル）ボリン酸（６ｂ）
３−クロロ−ブロモベンゼン（４４７μＬ、７２８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液を、脱気し、アセトンドライアイスバスで−７８℃に冷却した。冷却した溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ＴＨＦの溶液、１．７Ｍ、４．４７ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ、２モル当量）を滴下すると、溶液が濃黄色に変わった。溶液を、−７８℃で撹拌する一方、３−チオフェンホウ酸エチレングリコールエステル（５８６ｍｇ）を、無水ジエチルエーテル（１ｍｌ）に溶解した。その後、冷却した溶液に、ホウ素のエステル溶液を滴下すると、その色が、淡黄色に変化した。この反応物を、室温に暖め、１８時間撹拌した。６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、この反応物を１時間撹拌した。回転蒸発器を使用して溶媒を除去した。生成物を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に抽出し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発器を使用して溶媒を除去し、オレンジ色のオイルとして粗生成物を生じた。この生成物を、溶出液としてシリカゲルおよび５：１のヘキサン：酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィによって精製すると、透明なオイル（６１４ｍｇ、７３％）としての純粋な生成物が生じた。
【０２０５】
５．９．４．２  （３−クロロフェニル）ビニルボリン酸（６ｃ）
これは、６ｂについて述べたのと同様の方法によって、３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルの、臭化ビニルマグネシウムとの反応によって調製した。
【０２０６】
５．９．４．３  （３−フルオロ−５−クロロフェニル）エチニルボリン酸（６ｄ）
これは、６ｂについて述べたのと同様の方法によって、３−フルオロ−５−クロロフェニルボロン酸エチレングリコールエステルの、エチニルマグネシウムブロミドとの反応によって調製した。
【０２０７】
５．９．４．４  （４−メチル−３−クロロフェニル）（２−チエニル）ボリン酸（６ｅ）
これは、６ｂについて述べたのと同様の方法によって、２−チエニルボロン酸エチレングリコールエステルの、４−メチル−３−クロロフェニルリチウムとの反応によって調製した。
【０２０８】
５．９．４．５  （４−シアノフェニル）エチニルボリン酸（６ｆ）
これは、６ｂについて述べたのと同様の方法によって、４−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルの、エチニルマグネシウムブロミドとの反応によって調製した。
【０２０９】
５．９．４．６  （３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸（６ｇ）
これは、６ｂについて述べたのと同様の方法によって、３−フルオロフェニルボロン酸エチレングリコールエステルの、シクロプロピルリチウムとの反応によって調製した。
【０２１０】
５．９．４．７  （３−チエニル）メチルボリン酸（６ｈ）
これは、６ｂについて述べたのと同様の方法によって、３−チエニルボロン酸エチレングリコールエステルの、メチルリチウムとの反応によって調製した。
【０２１１】
５．９．４．８  （４−ピリジル）フェニルボリン酸（６ｉ）
これは、６ｂについて述べたのと同様の方法によって、フェニルボロン酸エチレングリコールエステルの、４−ピリジルリチウムとの反応によって調製した。
【０２１２】
５．９．４．９  （３−シアノフェニル）（２−フルオロフェニル）ボリン酸（６ｊ）
これは、６ｂについて述べたのと同様の方法によって、３−シアノフェニルボロン酸エチレングリコールエステルの、２−フルオロフェニルリチウムとの反応によって調製した。
【０２１３】
５．９．５  有機金属化合物のホウ酸トリアルキルとの反応による、対称のボリン酸（５）の形成：ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸（５ａ）（手順Ｃ）
ホウ酸トリメチル（０．３７ｍｌ）の冷却溶液（−７８℃）（無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５ｍｌ）の溶液）を、４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（６．７５ｍｌ、エーテルの１Ｍ溶液）で滴下処理した。この反応混合物を１時間、−７８℃で攪拌し、その後、室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を、１００ｍｌのエーテルおよび１５ｍｌの６Ｎ塩酸と共に撹拌した。有機層を分離し、水層を、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせられた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去すると、黄色がかった固体が生じた。生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて（ヘキサン：エーテル＝１：１）、４２０ｍｇのボリン酸を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８４（ｓ，ＯＨ），７．４６（ｄ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｄ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
【０２１４】
５．９．５．１  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（５ｂ）
５ａと同様の方式で、３−クロロ−４−メチルフェニルマグネシウムブロミドの、ホウ酸トリメチルとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって得られた。
【０２１５】
５．９．５．２  ビス（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（５ｃ）
５ａと同様の方式で、３−フルオロ−４−メチルフェニルリチウムの、ホウ酸トリメチルとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって得られた。
【０２１６】
５．９．５．３  ビス（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸（５ｄ）
５ａと同様の方式で、３−クロロ−４−メトキシフェニルリチウムの、ホウ酸トリメチルとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって得られた。  
【０２１７】
５．９．５．４  ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸（５ｅ）
５ａと同様の方式で、３−フルオロ−４−メトキシフェニルリチウムの、ホウ酸トリメチルとの２５反応から、表題化合物を得た。生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって得られた。
【０２１８】
５．９．６  有機金属化合物のアルキル（アリール）ジアルコキシボランとの反応による非対称のボリン酸（６）の形成。（４−クロロフェニル）メチルボリン酸（６ｋ）（手順Ｄ）
４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（５．５ｍｌ、１Ｍ溶液、エーテルの溶液）に、−７８℃で、ジ（イソプロポキシ）メチルボラン（１ｍｌ、０．７８ｇ）を、シリンジを介して滴下した。この反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、その後、周囲温度で終夜撹拌した。この反応混合物を、１００ｍｌのエーテルおよび１５ｍｌの６Ｎ塩酸で滴下処理し、１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせられた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、１．１ｇのオイルが生じた。生成物の１Ｈ  ＮＭＲは、（４−クロロフェニル）メチルボリン酸と整合性があった。
【０２１９】
５．９．６．１  （４−フルオロフェニル）メチルボリン酸（６ｍ）
６ｋと同様の方式で、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの、ジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって得られた。
【０２２０】
５．９．６．２  （４−ビフェニル）メチルボリン酸（６ｎ）
６ｋと同様の方式で、４−ビフェニルリチウムの、ジ（イソプロポキシ）メチルボランとの２０反応から、表題化合物を得た。生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって得られた。
【０２２１】
５．９．６．３  （３−クロロ−４−メチルフェニル）メチルボリン酸（６０）
６ｋと同様の方式で、３−クロロ−４−メチルフェニルリチウムの、ジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって得られた。
【０２２２】
５．９．６．４  （３−クロロ−４−メトキシフェニル）メチルボリン酸（６ｐ）
６ｋと同様の方式で、３−クロロ−４−メトキシフェニルリチウムの、ジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって得られた。
【０２２３】
５．９．６．５  （４−ジメチルアミノフェニル）メチルボリン酸（６ｑ）
６ｋと同様の方式で、４−ジメチルアミノフェニルリチウムの、ジ（イソプロポキシ）メチルボランとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって得られた。
【０２２４】
５．９．６．６  （３−クロロ−４ジメチルアミノフェニル）ビニルボリン酸（６ｒ）
６ｋと同様の方式で、３−クロロ−４−ジメチルアミノフェニルリチウムの、ジ（ブトキシ）ビニルボランとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって得られた。
【０２２５】
５．９．６．７  ピリジルビニルボリン酸（６ｓ）
３−ブロモピリジン（１．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、の溶液（ＴＨＦ（１５ｍｌ）中）に、室温、窒素雰囲気下で、塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ、ＴＨＦ中）（５．０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。この混合物に、ビニルボロン酸ジブチルエステル（３．４ｍｌ）を滴下した。この混合物を、１８時間室温で撹拌した。水を加え、１Ｍの塩酸を用いてｐＨを７に調節した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、標題化合物（１．０４ｇ、７８％）生じさせた。
【０２２６】
５．９．６．８  ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸４−（ヒドロキシエチル）イミダゾールエステル（６０）
ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸（０．４ｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）の溶液（エタノール（１０ｍｌ）中）に、４−（ヒドロキシエチル）イミダゾール塩酸塩（０．１９１ｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．１８０ｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１８時間室温で撹拌した。濾過によって塩を除去した。濾液を濃縮し、ヘキサンで処理すると、固体としての生成物がもたらされ、これを濾過によって収集した。（４５０ｍｇ、収率８４．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ−−１）。
【０２２７】
５．９．６．９  ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６１）
実施例６０と同様の方式で、ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸の、４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール塩酸塩との反応から、表題化合物を得た。生成物は、白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ−−１）。
【０２２８】
５．９．６．１０  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６２）
１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（９６ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の溶液（メタノール（５ｍｌ）中）に、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１２１ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をヘキサンで処理すると、固体が生じた。この生成物を、濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄すると、生成物（１９３ｍｇ、８３％）が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３（ｓ，６Ｈ，２ＸＣＨ３），４．８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．９〜７．４（ｃｏｍｐｌｅｘ，１３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）（ｍ／ｚ）４４８．７８、ＭＦ  Ｃ２５Ｈ２３ＢＣｌ２Ｎ２Ｏ。
【０２２９】
５．９．６．１１  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６３）
セクション５．９．６．１０と同様の方式で、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸の、１−メチル−２（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩との反応から、表題化合物を得た。生成物は、白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋−１）。
【０２３０】
５．９．６．１２  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６４）
セクション５．９．６．１０と同様の方式で、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸の、１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩との反応から、表題化合物を得た。生成物は、白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋−１）。
【０２３１】
５．９．６．１３  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールエステル（６５）
セクション５．９．６．１０と同様の方式で、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸の、１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩との反応から、表題化合物を得た。生成物は、白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋−１）。
【０２３２】
５．９．６．１４  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸２−ピリジルエタノールエステル（６６）
セクション５．９．６．８と同様の方式で、ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸の、２−ピリジルエタノールとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋）。
【０２３３】
５．９．６．１５  ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸２−ピリジルメタノールエステル（６７）
セクション５．９．６．８と同様の方式で、ビス（４−クロロフェニル）ボリン酸の、２−ピリジルメタノールとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、白色の結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋＋１）。  
【０２３４】
５．９．６．１６  ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸２−ピリジルメタノールエステル（６８）
セクション５．９．６．８と同様の方式で、ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸の、２−ピリジルメタノールとの反応から、表題化合物を得た。５生成物は、白色の結晶として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５．３（ｓ，２Ｈ），６．９（ｔ，４Ｈ），７．３（ｔ，４Ｈ），７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ），８．１（ｔ，１Ｈ）および８．３（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
５．９．７  ヒドロキシキノリン誘導体
【０２３５】
５．９．７．１  ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸５−シアノ−８−キノリン−イルエステル（１６）
ビス（３−クロロフェニル）ボリン酸（０．２５ｇ）の溶液（エタノール（１０ｍｌ）中）を、５−シアノ−８−ヒドロキシキノリン（０．１５ｇ）の溶液（エタノール（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）中）と混合した。この混合物を、５℃で撹拌した。その後、この反応混合物を、周囲温度で撹拌すると、黄色の固体状沈殿物が生じた。この反応混合物を、さらに２１時間撹拌した。生成物を、濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄し、風乾させると、２７２ｍｇの複合体が生じた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ＝２５１、２４９、および１６９（ＥＳＩ−）。
【０２３６】
５．９．７．２  ビス（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１２）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、ビス（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボリン酸の、８−ヒドロキシキノリンとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、黄色結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２８７および２８５。
【０２３７】
５．９．７．３  （４−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１１）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸の、８−ヒドロキシキノリンとの反応から、表題化合物を得た（３０）。生成物は、黄色結晶として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ＝２３５および２３３（ＥＳＩ−）。
【０２３８】
５．９．７．４  （４−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１５）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−フルオロフェニル）（４−クロロフェニル）ボリン酸の、８−ヒドロキシキノリンとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、黄色結晶として得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４６（ＥＳＩ＋）；ｍ／ｚ＝２３５および２３３（ＥＳＩ−）。
５．９．７．５  （３−ピリジル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（４９）
【０２３９】
（３−ピリジル）ビニルボリン酸（１．０４ｇ）と８−ヒドロキシキノリン（０．９６１ｇ）（３０ｍｌエタノールの溶液）の混合物を、４０℃で２０分撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を、ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテル／ヘキサンで処理すると、黄色結晶としての所望の複合体がもたらされた。Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６〜７．８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）；Ｃ１６Ｈ１３ＢＮ２Ｏ＝２６０．１１
【０２４０】
５．９．７．６  （２−チエニルメチルボリン酸キノリン−８−イルエステル（５１）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（２−チエニル）メチルボリン酸の、８−ヒドロキシキノリンとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、黄色結晶として得られた。
【０２４１】
５．９．７．７  （３−クロロフェニル）（２−チエニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（５２）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−クロロフェニル）（２−チエニル）ボリン酸の、８−ヒドロキシキノリンとの反応から、表題化合物を得た（３０）。生成物は、黄色結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋＋１）。
【０２４２】
５．９．７．８  （３−シアノフェニル）ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（３７）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−シアノフェニル）ビニルボリン酸の８−ヒドロキシキノリンとの反応から、表題の化合物を得た（５）。生成物は、黄色結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋＋１）。
【０２４３】
５．９．７．９  （２−クロロフェニル）エチニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（５３）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（２−クロロフェニル）エチニルボリン酸の、８−ヒドロキシキノリンとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、黄色結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋）および２９２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：□８．８２（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３３〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）および３．０４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４４】
５．９．７．１０  ビス（エチニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（５４）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、ビス（エチニル）ボリン酸ＴＨＥ溶液の、８−ヒドロキシキノリンとの反応から、表題化合物を得た。ビス（エチニル）ボリン酸は、エチニルマグネシウムブロミドおよびホウ酸トリメチルから、（このボリン酸が非常に揮発性であるので）その後処理プロセス中にＴＨＦの回転蒸発を行わずに調製した。複合体生成物は、淡い黄色の結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋）および２０６（Ｍ＋ｌ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．０５（ｄｄ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）および２．９０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４５】
５．９．７．１１  （３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（５５）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−フルオロフェニル）シクロプロピルボリン酸の、８−ヒドロキシキノリンとの反応から表題化合物を得た。生成物は、淡い黄色の結晶として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．２５−０．２０（ｍ，１Ｈ），０．１０〜０．２５（ｍ，３Ｈ），０．３〜０．４（ｍ，１Ｈ），６．９〜７．０（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．２〜７．３（ｍ，３Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）および９．１（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４６】
５．９．７．１２  ジビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（７０）
標題化合物を、セクション５．９．７．１に述べた手順によって調製し、この化合物は、黄色結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋）および２１０（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．７５−８．６５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，２Ｈ），５．３６（ｄｄ，２Ｈ）  および５．２０（ｄｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４７】
５．９．７．１３  （３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（７１）
（３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸を、３，４−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミドおよび３−クロロフェニルボロン酸エチレングリコールエステルから、実施例６ａに述べた手順によって調製した。表題複合体の生成は、セクション５．９．７．１に述べた方法論によって行い、これは、黄色結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．１７（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３０〜７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８９〜６．８０（ｍ，３Ｈ），３，６６（ｓ，３Ｈ）および３．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４８】
５．９．７．１４  （２−クロロフェニル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（７２）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（２−クロロフェニル）（ビニル）ボリン酸の、８−ヒドロキシキノリンとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、黄色結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋）および２９４（Ｍ＋ｌ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，ｌＨ），．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５５〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，１Ｈ）および５．１２（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４９】
５．９．７．１５  （３−フルオロフェニル）ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（７３）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−フルオロフェニル）（ビニル）ボリン酸の、８−ヒドロキシキノリンとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、黄色結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋）および２７８（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），７．８７  ５（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２８〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９７〜６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ）および５．２１（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５０】
５．９．７．１６  （３−クロロフェニル）エチニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（７４）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−クロロフェニル）エチニルボリン酸の、８−ヒドロキシキノリンとの反応から、表題化合物を得た。生成物は、黄色結晶として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋）および２９２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．９３（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３５〜７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．２２（ｍ，１５  ２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ）および３．０５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２５１】
５．９．７．１７  （３−クロロ−４−メチルフェニル）フェニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（１０）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−クロロ−４−メチルフェニル）フェニルボリン酸および８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ１７Ｂ３５ＣｌＮＯ＝３５７。
【０２５２】
５．９．７．１８  ビス［３−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル］ボリン酸８−ヒドロキシキノリンエステル（１３）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、ビス［３−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２イル）フェニル］ボリン酸および８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３１Ｈ３０ＢＮ３Ｏ３＝５０３。
【０２５３】
５．９．７．１９  （３−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１４）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−クロロフェニル）（４−フルオロフェニル）ボリン酸および８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ１４Ｂ３５ＣｌＦＮＯ＝３６１。
【０２５４】
５．９．７．２０  （３−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１７）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸および８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ１４Ｂ３５ＣｌＦＮＯ＝３６１。
【０２５５】
５．９．７．２１  （３−クロロフェニル）［３−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２イル）フェニル］ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１８）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−クロロフェニル）［３−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２イル）フェニル］ボリン酸および８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２２Ｂ３５ＣｌＮ２Ｏ２＝４４０。
【０２５６】
５．９．７．２２  ［３−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２イル）フェニル］（３−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（１９）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、［３−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２イル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸および８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２２ＢＦＮ２Ｏ２＝４２４。
【０２５７】
５．９．７．２３  シクロプロピル［３−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２イル）フェニル］ボリン酸キノリン−８−イルエステル（２０）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、シクロプロピルから［３−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２イル）フェニル］ボリン酸および８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２３ＢＮ２Ｏ２＝３７０。
【０２５８】
５．９．７．２４  ［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２イル）フェニル］ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（２１）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール−２イル）ビニルボリン酸および８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２１ＢＮ２Ｏ２＝３５６。
【０２５９】
５．９．７．２５  （４−シアノフェニル）（４−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（２２）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−シアノフェニル）（４−フルオロフェニル）ボリン酸および８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。
【０２６０】
５．９．７．２６  ［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル］ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（２３）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、［４−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）フェニル］ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ１７ＢＮ２Ｏ２＝３２８。
【０２６１】
５．９．７．２７  （３−シアノ−４−フルオロフェニル）ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（２４）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１２ＢＦＮ２Ｏ＝３０２。
【０２６２】
５．９．７．２８  （３−クロロフェニル）（２−メチルフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（２５）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−クロロフェニル）（２−メチルフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ１７Ｂ３５ＣｌＮＯ＝３５７。
【０２６３】
５．９．７．２９  （３−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（２６）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−クロロフェニル）（４−シアノフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ１４Ｂ３５ＣｌＮ２Ｏ＝３６８。
【０２６４】
５．９．７．３０  （３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（２７）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−クロロフェニル）（３，４−ジメトキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ１９Ｂ３５ＣｌＮＯ３＝４０３。
【０２６５】
５．９．７．３１  （４−シアノフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（２８）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−シアノフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ１４ＢＦＮ２Ｏ＝３５２。
【０２６６】
５．９．７．３２  （３−シアノフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（２９）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−シアノフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈｌ４ＢＦＮ２Ｏ＝３５２。
【０２６７】
５．９．７．３３  （２−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（３０）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（２−クロロフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ１４Ｂ３５ＣｌＦＮＯ＝３６１。
【０２６８】
５．９．７．３４  （４−クロロ−３−メチルフェニル）（３−シアノフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（３１）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（３−シアノフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ１６Ｂ３５ＣｌＮ２Ｏ＝３８２。
【０２６９】
５．９．７．３５  （３−シアノフェニル）（２，５−ジフルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（３２）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−シアノフェニル）（２，５−ジフルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ１３ＢＦ２Ｎ２Ｏ＝３７０。
【０２７０】
５．９．７．３６  （３−シアノフェニル）（２−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（３３）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−シアノフェニル）（２−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈｌ４ＢＦＮ２Ｏ＝３５２。
【０２７１】
５．９．７．３７  （４−クロロ−３−メチルフェニル）（４−シアノフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（３４）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−クロロ−３−メチルフェニル）（４−シアノフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ１６Ｂ３５ＣｌＮ２Ｏ＝３８２。
【０２７２】
５．９．７．３８  （４−シアノフェニル）（２，５−ジフルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（３５）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−シアノフェニル）（２，５−ジフルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ１３ＢＦ２Ｎ２Ｏ＝３７０。
【０２７３】
５．９．７．３９  （２−クロロフェニル）ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（３６）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−クロロフェニル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１３Ｂ３５ＣｌＮＯ＝２９３。
【０２７４】
５．９．７．４０  （４−シアノフェニル）ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（３８）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−シアノフェニル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ１３Ｂ３５Ｎ２Ｏ＝２８４。
【０２７５】
５．９．７．４１  （３−フルオロフェニル）ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（３９）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（３−フルオロフェニル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１３Ｂ３５ＦＮＯ＝２７７。
【０２７６】
５．９．７．４２  （４−クロロフェニル）（２，５−ジフルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（４０）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−クロロフェニル）（２，５−ジフルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ１３Ｂ３５ＣｌＦ２ＮＯ＝３７９。
【０２７７】
５．９．７．４３  （４−クロロフェニル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（４１）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−クロロフェニル）（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈｌ６Ｂ３５ＣｌＦＮＯ２＝３９１。
【０２７８】
５．９．７．４４  （４−クロロフェニル）（２，３−ジフルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（４２）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−クロロフェニル）（２，３−ジフルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ１３Ｂ３５ＣｌＦ２ＮＯ＝３７９。
【０２７９】
５．９．７．４５  （４−クロロ−２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（４３）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ１３Ｂ３５ＣｌＦ２ＮＯ＝３７９。
【０２８０】
５．９．７．４６  （４−クロロフェニル）（３，５−ジフルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（４４）
セクション５．９．７．１と同様の方式で、（４−クロロフェニル）（３，５−ジフルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ１３Ｂ３５ＣｌＦ２ＮＯ＝３７９。
【０２８１】
５．９．７．４７  （４−クロロ−３−メトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（４５）
セクション５．９．７．１において見られるような方式で、（４−クロロ−３−メトキシフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ１６Ｂ３５ＣｌＦＮＯ２＝３９１。
【０２８２】
５．９．７．４８  （３，４−ジクロロフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（４６）
セクション５．９．７．１において見られるような方式で、（３，４−ジクロロフェニル）（３−フルオロフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ１３Ｂ３５Ｃｌ２ＦＮＯ＝３９５。
【０２８３】
５．９．７．４９  （４−クロロフェニル）（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ボリン酸キノリン−８−イルエステル（４７）
セクション５．９．７．１において見られるような方式で、（４−クロロフェニル）（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ１３Ｂ３５ＣｌＦ４ＮＯ＝４２９。
【０２８４】
５．９．７．５０  （３，５−ジフルオロフェニル）ビニルボリン酸キノリン−８−イルエステル（４８）
セクション５．９．７．１において見られるような方式で、（３，５−ジフルオロフェニル）ビニルボリン酸８−ヒドロキシキノリンから、表題化合物を調製すると、黄色の結晶状固体がもたらされた。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ１２Ｂ３５Ｆ２ＮＯ＝２９５。
【０２８５】
５．９．８  ヒドロキシピコリン酸誘導体
５．９．８．１  ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸３−ヒドロキシピコリネートエステル（６９）
ビス（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボリン酸（１４．６ｇ）を、エタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、加熱還流させた。３−ヒドロキシピコリン酸（５．８３ｇ）を、熱い溶液に、分けて加えた。３−ヒドロキシピコリン酸の最後の部分を加えた後、この反応物を、１５分間、還流撹拌し、室温に冷却した。この反応物を、いくらかのエタノールの除去によって濃縮した。濾過によって固体を除去した。エタノールから再結晶させると、白色の結晶（１３．４ｇ）として標記生成物がもたらされた。
ＭＰ＝１６５．０〜１６６．５℃。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋＋１）。
【０２８６】
好ましい実施形態では、本発明には、本明細書で詳細に述べた化合物、ならびに薬学的に許容される塩、水和物、およびそれらの溶媒和物；ならびに、薬学的に許容される担体を含む、こうした化合物のいずれの組成物の抗寄生虫的使用も含まれる。
【０２８７】
本発明は、微生物によって引き起こされる疾患を、それに悩まされる患者において治療する、および／または、感染する危険がある患者において、感染を予防するための方法であって、表１中に列挙した好ましくは１種または複数の治療有効量のいずれかの抗寄生虫的化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【０２８８】
好ましい実施形態では、微生物は、寄生虫であり、前記寄生虫は、（これに限定されないが）熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、ネズミマラリア原虫（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ）、ドノバンリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、小児リーシュマニア（Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ）、シャーガスリーシュマニア（Ｌ．ｃｈａｇａｓｉ）、メキシコリーシュマニア（Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ）、アマゾンリーシュマニア（Ｌ．ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）、ベネズエラリーシュマニア（Ｌ．ｖｅｎｅｚｕｅｌｅｎｓｉｓ）、熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ）、森林型熱帯リーシュマニア（Ｌ．ｍａｊｏｒ）、マイナーリーシュマニア（Ｌ．ｍｉｎｏｒ）、エチオピアリーシュマニア（Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）、ビアナブラジリエンシスリーシュマニア（Ｌ．Ｂｉａｎａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ガイアナリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｇｕｙａｎｅｎｓｉｓ）、パナマリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｐａｎａｍｅｎｓｉｓ）、ペリヴィアナリーシュマニア（Ｌ．（Ｖ．）ｐｅｒｉｖｉａｎａ）、ローデシアトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）、ガンビアトリパノソーマ（Ｔ．ｂｒｕｃｅｉ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、クルーズトリパノソーマ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、ランブル鞭毛虫（Ｇ．ｌａｍｂｌｉａ）、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、エントアメーバヒストリティカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ニューモシスチスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、およびクリプトスポリジウム原虫（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）からなる群から選択されるメンバーである。
【国際調査報告】
2008502702.tif 000023
2008502702.tif 000024
2008502702.tif 000025