(57)【要約】本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストとして、新規のジアリールエーテル誘導体を提供する。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、そのような化合物を用いてβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連する疾患を処置する方法およびそのような化合物を調製するための有用な製法および中間体を提供する。改良した作用の持続時間、効力、選択性および／または開始のような改良した特性を有する新たなβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって：
【化１】
2008507532.tif 000027
ここで：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＮＨＣＨＯから独立して選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ；
−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６が両方水素でないならば；ここで各フェニルは必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換され；各ヘテロアリールは必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換され；そして各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲ９はＲ１０と一緒になって−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいはＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは４〜７個の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒｆはヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；そして
ＲｇはＣ１〜６アルキルまたはオキソであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される；
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である、請求項２に記載の化合物であって：
【化２】
2008507532.tif 000028
ここで：
Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、Ｒ２は水素であるか；あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｃＲｄ、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６が両方水素でないならば；ここで各フェニルは必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換され；各ヘテロアリールは必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換され；そして各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいはＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは４〜７個の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒｆはヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；そして
ＲｇはＣ１〜６アルキルから選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される；
請求項２に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＮＨＣＨＯであり、Ｒ２が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲｃＲｄから独立して選択され；Ｒ５およびＲ６の各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６の一方が−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−モルホリニルエトキシおよび４−ピペラジニルエトキシから選択され；
そしてＲ５およびＲ６の他方が水素、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３およびメチルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルおよびエチルから選択され；そして
Ｒ６がフェニル、フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルから選択され；ここでフェニルが必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基と置換され；そしてフリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルが必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換さる請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素、メトキシまたはエトキシであり；
そしてＲ６が必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換されるフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が以下：
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（３−アミノプロピル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノエトキシ）−３−トリフルオロメチルフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（３−アミノプロポキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−｛（Ｒ）−２−［２−（４−｛４−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］フェノキシ｝フェニル）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェノキシ］−フェニル｝エチルアミノ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（４’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３’−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イルフェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３’−（２−アミノエチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−３’−モルホリン−４−イルメチルビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノエトキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
４−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；
４−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（２’−アミノ−３’−エチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；  
２−ヒドロキシメチル−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イルフェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝エチル）フェノール；
５−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；  
５’−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）−２’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル；
５−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；  
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−シアノ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；  
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
４−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；
５’−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチルアミノ］−エチル｝フェノキシ）−２’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル；
４−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；  および
４−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、さらに１つ以上の他の治療薬物の治療有効量を含有する、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物および１つ以上の他の治療薬物を含有する、組合せ。
【請求項１５】
治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または請求項１４に記載の組合せの使用。
【請求項１７】
前記医薬が、β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態を有する哺乳動物の処置のための請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患または状態が、肺疾患または肺の状態である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記医薬が、吸入により投与に適している、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態を有する哺乳動物の処置のための１つ以上の治療薬物との組合せた投与のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
式（ＩＩＩ）の化合物
【化１３】
2008507532.tif 000029
を提供するために
（ａ）式（ｉ）の化合物：
【化３】
2008507532.tif 000030
と式（ｉｉ）の化合物：
【化４】
2008507532.tif 000031
とを反応させる工程；
（ｂ）Ｒ６がフェニルまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物のために、式（ｖｉｉｉ）の化合物：
【化５】
2008507532.tif 000032
と式（ｉｘ）の化合物：
【化６】
2008507532.tif 000033
とを遷移金属触媒の存在下で反応させる工程；
（ｃ）Ｒ５がフェニルまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物のために、式（ｘ）の化合物：
【化７】
2008507532.tif 000034
と式（ｘｉ）の化合物：
【化８】
2008507532.tif 000035
とを遷移金属触媒存在下で反応させる工程；
（ｄ）式（ｘｖ）の化合物：
【化９】
2008507532.tif 000036
と式（ｘｖｉ）の化合物
【化１０】
2008507532.tif 000037
とを反応させる工程；または
（ｅ）式（ｘｖｉｉ）の化合物：
【化１１】
2008507532.tif 000038
と式（ｘｖｉｉｉ）の化合物
【化１２】
2008507532.tif 000039
とを反応させる工程であって
ここで：
Ｐ１はヒドロキシ−保護基であり；  
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａのそれぞれがＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同じであるか、またはＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの１つ以上が独立して−ＯＰ２であり、ここでＰ２はヒドロキシ−保護基であり；
Ｌ１が脱離基であり；
Ｌ３が脱離基であり；
Ｌ５が脱離基であり；
ＵおよびＶの一方が脱離基であり、そしてＵおよびＶの他方がヒドロキシ基であり；
そしてＹ１−Ｒ６およびＹ２−Ｒ５がフェニル−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸、フェニル−トリアルキル−スズまたはヘテロアリール−トリアルキル−スズ、フェニルハロゲン化亜鉛またはヘテロアリールハロゲン化亜鉛、およびフェニルハロゲン化マグネシウムまたはヘテロアリールハロゲン化マグネシウムから独立して選択される工程；および
式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供するために存在する保護基Ｐ１および任意のＰ２保護基を除く工程；
を包含する、プロセス。
【請求項２２】
請求項１の前記化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは：
式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供するために、保護基Ｐ２を除去することにより；
式（ＩＶ）の化合物を脱保護する工程であって：
【化１４】
2008507532.tif 000040
ここでＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの少なくとも１つ以上が−ＯＰ２であり、ここでＰ２はヒドロキシ−保護基であり；そして他のＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４である；
を包含する、プロセス。
【請求項２３】
請求項２１のプロセスにより調製される、生成物。
【請求項２４】
請求項２２のプロセスにより調製される、生成物。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩または溶媒和物または立体異性体であって：
【化１５】
2008507532.tif 000041
ここでＰ１がヒドロキシ−保護基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａのそれぞれが、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨＯおよび−ＯＰ２から独立して選択され、Ｐ２がヒドロキシ−保護基であるか；あるいはＲ１ａおよびＲ２ａは一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ５およびＲ６が水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；Ｒ５およびＲ６が両方水素でないならば；ここで各フェニルは必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換され；各ヘテロアリールは必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換され；そして各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲ９はＲ１０と一緒に−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいはＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは４〜７個の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、；
Ｒｆは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；そして
ＲｇはＣ１〜６アルキルまたはオキソであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される；
化合物またはそれらの塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項２６】
式（ＩＶ）の化合物またはそれらの塩または溶媒和物または立体異性体であって：
【化１６】
2008507532.tif 000042
ここでＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａのそれぞれが、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨＯおよび−ＯＰ２から独立して選択され、Ｐ２がヒドロキシ−保護基であるか；あるいはＲ１ａおよびＲ２ａは一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ５およびＲ６が水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ；−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；Ｒ５およびＲ６が両方水素でないならば；ここで各フェニルは必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換され；各ヘテロアリールは必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換され；そして各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択されるか；あるいはＲ９はＲ１０と一緒に−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいはＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは４〜７個の環原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環を形成し；
Ｒｆは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；そして
ＲｇはＣ１〜６アルキルまたはオキソであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される；
化合物またはそれらの塩または溶媒和物または立体異性体。
【請求項２７】
β２アドレナリン作用性レセプター活性と関連した疾患または状態を有する哺乳動物を処置する方法であって、該方法は請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
さらに１つ以上の他の治療薬物の治療有効量を投与する工程を包含する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
β２アドレナリン作用性レセプターを含む生物学的システムまたは生物学的サンプルを研究する方法であって、該方法は：
（ａ）該生物学的システムまたは生物学的サンプルを請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程；および
（ｂ）生物学的システムまたは生物学的サンプルに対して該化合物により引き起こされる効果を決定する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストに関する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、このような化合物を使用してβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患を処置する方法、およびこのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストは喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）のような肺疾患の処置のための効果的な薬物として認識されている。β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストはまた、早産を処置するために有用であり、そして神経障害および心臓障害の治療に有用である可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
あるβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストにより達成されている成功にも関わらず、現在の薬剤は、所望の作用の持続時間、効力、選択性および／または開始（ｏｎｓｅｔ）を有してはいない。従って、改良した作用の持続時間、効力、選択性および／または開始のような改良した特性を有する新たなβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストに対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性を有する新規の化合物を提供する。他の特性のなかで、本発明の化合物は、強力かつ選択的なβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストである。
【０００５】
従って本発明は式（Ｉ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供し：
【０００６】
【化１７】
2008507532.tif 000002
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＮＨＣＨＯから独立して選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−および−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ５およびＲ６は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ；
−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、フェニルおよびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ５およびＲ６が両方水素でないならば；ここで各フェニルは必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換され；各ヘテロアリールは必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換され；そして各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキル；
Ｒ８は水素またはＣ１〜６アルキル；
Ｒ９は水素またはＣ１〜６アルキル；
Ｒ１０は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択されるか；
あるいはＲ９はＲ１０と一緒になって−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して水素またはＣ１〜６アルキルであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいはＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは４〜７個の環原子を有する複素環を形成し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒｆはヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；そして
ＲｇはＣ１〜６アルキルまたはオキソであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【０００７】
本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含有する薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物はさらに必要に応じて治療有効量の１つ以上の他の治療薬剤を含有する。適した付加的な薬剤は、抗炎症薬（例えばコルチコステロイドおよび非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ））、抗コリン薬（特にムスカリンレセプターアンタゴニスト）、他のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、抗感染症薬（例えば、抗生物質または抗ウイルス薬）、抗ヒスタミン薬およびホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターが挙げられる。
【０００８】
さらに本発明は、本発明の化合物および１つ以上の他の治療薬剤を含有する組合せ、ならびにそのような組合せおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、神経障害、心臓障害または炎症）を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を哺乳動物に投与する工程を包含する。さらに本発明は、治療有効量の本発明の化合物を治療有効量の他の１つ以上の治療薬剤とともに投与する工程を包含する処置の方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、治療有効量の本発明の薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明の化合物はまた研究ツールとして、すなわち生物学的システムまたは生物学的サンプルを研究するため、あるいは他の化学化合物の活性を研究するためにも用いられ得る。従って、本方法の別の局面では、本発明は、生物学的システムまたは生物学的サンプルを研究するため、あるいは新たなβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストを発見するための研究ツールとして式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を用いる方法を提供する。
【００１２】
別の異なる局面では、本発明はまた、合成プロセスおよび新規中間体を提供し、本明細書中に記載される式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物が挙げられ、これらの化合物は、本発明の化合物を調製するのに有用である。
【００１３】
本発明はまた、医学的な治療において使用するための本明細書に記載される本発明の化合物およびβ２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、神経障害、心臓障害または炎症）を有する哺乳動物を処置するための処方物または医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の新規のジアリールエーテルβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。以下の置換基および値は、本発明の種々の局面の代表的な例を提供することを意図する。これらの代表的な値はさらにそのような局面を定義することを意図し、他の値を排除するかあるいは本発明の範囲を限定すること意図するものではない。
【００１５】
本発明の特定の局面では、Ｒ１は、ハロ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであるか；あるいはＲ１はクロロ、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯである。
【００１６】
別の特定の局面では、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯである。
【００１７】
ある特定の局面では、Ｒ２は水素である。
【００１８】
ある特定の局面では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−；または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨである。
【００１９】
別の特定の局面では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００２０】
ある特定の局面では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ２は水素であるか；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００２１】
ある特定の局面では、Ｒ３はヒドロキシまたはアミノである。
【００２２】
別の特定の局面では、Ｒ３はヒドロキシである。
【００２３】
ある特定の局面では、Ｒ４は水素またはハロであるか；あるいはＲ４は水素またはクロロである。別の特定の局面では、Ｒ４は水素である。
【００２４】
特定の局面では、Ｒ１は−ＮＨＣＨＯであり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ２およびＲ４はそれぞれ水素である。
【００２５】
別の特定の局面では、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ２およびＲ４はそれぞれ水素である。
【００２６】
別の特定の局面では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４は水素である。
【００２７】
別の特定の局面では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；Ｒ３はヒドロキシであり、そしてＲ４は水素である。
【００２８】
さらに別の特定の局面では、Ｒ１およびＲ４はクロロであり、Ｒ３はアミノであり、そしてＲ２は水素である。
【００２９】
ある特定の局面では、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂおよび−ＮＲｃＲｄであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００３０】
別の特定の局面では、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂおよび−ＮＲｃＲｄから選択される。
【００３１】
さらに別の特定の局面では、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、４−モルホリニルエトキシおよび４−ピペラジニルエトキシから選択される。
【００３２】
ある特定の局面では、Ｒ６はヘテロアリールであり、必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換される。別の特定の局面では、Ｒ６はフリル、チエニル、ピロリルまたはピリジルであり、必要に応じて１または２個のメチル置換基で置換される。
【００３３】
別の特定の局面では、Ｒ６はフェニルであり、必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換される。
【００３４】
別の特定の局面では、Ｒ６は水素である。
【００３５】
さらに別の特定の局面では、Ｒ６は−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２または−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００３６】
本発明のある特定の局面では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｃＲｄ、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；Ｒ５およびＲ６が両方水素でないならば；ここで各フェニルは必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換され；各ヘテロアリールは必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換され；そして各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００３７】
別の局面ではＲ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−ＮＲｃＲｄから選択され；Ｒ５およびＲ６が両方水素でないならば；ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００３８】
別の特定の局面では、Ｒ５およびＲ６の一方がフリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルから選択され；ここでフリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルは必要に応じて、１または２個のメチル置換基で置換され；そしてＲ５およびＲ６の他方が水素またはＣ１〜６アルコキシである。
【００３９】
さらに別の局面では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−モルホリニルエトキシ、４−ピペラジニルエトキシ、フェニル、フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルから選択され；Ｒ５およびＲ６が両方水素でないならば；ここで各フェニルは必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換され；そして各フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルは必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換される。
【００４０】
別の局面では、、Ｒ５およびＲ６の一方が−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−モルホリニルエトキシおよび４−ピペラジニルエトキシから選択され；そしてＲ５およびＲ６の他方が、水素、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３およびメチルから選択される。
【００４１】
別の特定の局面では、Ｒ５は−Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−モルホリニルエトキシおよび４−ピペラジニルエトキシから選択され；そしてＲ６は水素、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３およびメチルである。
【００４２】
別の特定の局面では、Ｒ５は水素であり；そしてＲ６は、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２および−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【００４３】
さらに別の特定の局面では、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂから選択され；ここで各Ｃ１〜６アルキルは必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；そしてＲ６は必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルおよびＲｇから選択される１または２個の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択される。本化合物群のなかで、Ｒ６に関する特定の値は、必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。
【００４４】
別の特定の局面では、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルおよびエチルから選択され；そしてＲ６はフェニル、フリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルから選択され；ここでフェニルは必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換され、そしてフリル、チエニル、ピロリルおよびピリジルは必要に応じてＲｇから選択される１または２個の置換基で置換される。例えば、Ｒ５は、水素、メトキシおよびエトキシから選択され、そしてＲ６は、必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。
【００４５】
ある特定の局面では、Ｒ７は水素またはＣ１〜３アルキルである。別の特定の局面では、Ｒ７は水素である。
【００４６】
ある特定の局面では、Ｒ８は水素またはＣ１〜３アルキルである。別の特定の局面では、Ｒ８は水素である。
【００４７】
ある特定の局面では、Ｒ９は水素またはメチルのようなＣ１〜３アルキルである。別の特定の局面では、Ｒ９は水素である。
【００４８】
ある特定の局面では、Ｒ１０が、フェニル環を結合する酸素原子に関してフェニル環の３位である場合、Ｒ９はＲ１０と一緒になって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００４９】
ある特定の局面では、Ｒ１０は、水素、クロロ、ブロモ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシであるか、あるいはＲ９はＲ１０と一緒になって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００５０】
別の特定の局面では、Ｒ１０は水素である。
【００５１】
ある特定の局面では、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは水素である。
【００５２】
ある特定の局面では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、ここで各Ｃ１〜４アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００５３】
別の特定の局面では、ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは４〜７個の環原子を有する複素環を形成し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００５４】
さらに別の特定の局面では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して、水素、メチルまたはエチルであるか；あるいはＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピペラジン、モリホリン、ピロリジンまたはピリジンを形成する。  
【００５５】
ある特定の局面では、Ｒｆはヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００５６】
別の特定の局面では、Ｒｆはヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、４−モルホリニルメチル、４−ピペラジニルメチル、１−ピペリジニルメチルおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【００５７】
ある特定の局面では、ＲｇはＣ１〜４アルキルまたはオキソであり、ここで各Ｃ１〜４アルキルは、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００５８】
別の特定の局面では、Ｒｇはメチルまたはオキソである。さらに別の特定の局面では、Ｒｇはメチルである。
【００５９】
１つの局面では、本発明は式（ＩＩ）の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供し：
【００６０】
【化１８】
2008507532.tif 000003
ここで：
Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ２は水素であるか；あるいはＲ１およびＲ２は一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｓ−または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；そして
Ｒ５およびＲ６は明細書中に定義されたとおりである。
【００６１】
別の局面では、本発明は式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここで：
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｃＲｄ、フェニル、およびヘテロアリールから独立して選択され；Ｒ５およびＲ６が両方水素でないならば；ここで各フェニルが必要に応じてＲｆから選択される１〜２個の置換基と置換され；各ヘテロアリールは必要に応じてＲｇから選択される１〜２個の置換基と置換され；そして各Ｃ１〜６アルキルは、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して水素またはＣ１〜６  アルキルであり、ここで各Ｃ１〜６アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で選択されるか；あるいはＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロアリールまたは４〜７個の環原子を有する複素環を形成し、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒｆはヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ１〜６アルキレニル−ＮＲａＲｂおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換され；そして
ＲｇはＣ１〜６アルキルから選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは、必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびアミノから選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００６２】
本局面の中のある特定の化合物群は、式（ＩＩ）の化合物群であり、ここでＲ１は−ＣＨ２ＯＨであり、そしてＲ２は水素である。
【００６３】
本局面の中の別の特定の化合物群は、式（ＩＩ）の化合物群であり、ここでＲ１は−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ２は水素である。
【００６４】
本局面の中のさらに別の特定の化合物群は、式（ＩＩ）の化合物群であり、ここでＲ１およびＲ２は一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【００６５】
さらに式（ＩＩ）の化合物の別の特定の化合物群は、Ｒ１およびＲ２が一緒になって−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−である群であり；Ｒ５は水素、メトキシまたはエトキシであり；そしてＲ６は、必要に応じてＲｆから選択される１または２個の置換基で置換されるフェニルである。
【００６６】
特定の言及は以下の化合物からなり得る：
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（３−アミノプロピル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノエトキシ）−３−トリフルオロメチルフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（３−アミノプロポキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−｛（Ｒ）−２−［２−（４−｛４−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］フェノキシ｝フェニル）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェノキシ］−フェニル｝エチルアミノ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（４’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
３’−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３’−（２−アミノエチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−３’−モルホリン−４−イルメチルビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノエトキシ）フェノキシ］フェニル｝エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
Ｎ−｛５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェノキシ］フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
４−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；
４−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（２’−アミノ−３’−エチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；  
２−ヒドロキシメチル−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（４−モルホリン−４−イルフェノキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）フェノール；
ここで化学的な命名法は、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、  ＧｍｂＨ  （Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、  Ｇｅｒｍａｎｙ）により提供される自動ネーミングプログラムＡｕｔｏＮｏｍの命名法に従う。
【００６７】
特定の言及はまた、以下の化合物からなり得る：
５−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；  
５’−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１、２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェノキシ）−２’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル；
５−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
５−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；  
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−シアノ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；  
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
Ｎ−［５−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］−エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；
４−（２−｛２−［４−（３’−クロロ−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；  
５’−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチルアミノ］−エチル｝フェノキシ）−２’−メトキシビフェニル−３−カルボニトリル；
４−（２−｛２−［４−（３’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール；および
４−（２−｛２−［４−（４’−アミノメチル−６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシメチルフェノール。
【００６８】
上記に例証したように、本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を含む。従って、本発明は別に記載されない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（すなわち、個々の光学異性体またはジアステレオマー）、およびそのような異性体の立体異性体に富んだ混合物を含む。特定の立体異性体が示される場合、その全体として組成物の有用性が、他の異性体の存在により排除されないならば、別に記載されない限り、少量の他の立体異性体は、本発明の組成物中に存在し得ることが、当業者に理解される。
【００６９】
特に、本発明の化合物は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）において水酸基が結合するアルキレン炭素でキラル中心を含む。立体異性体の混合物が使用される場合、水酸基を有するキラル中心で（Ｒ）配向性を備えた立体異性体の量が、対応する（Ｓ）立体異性体の量よりも多いことが有利である。同じ化合物の立体異性体を比較する場合、（Ｒ）立体異性体は、（Ｓ）立体異性体よりも好ましい。
【００７０】
（定義）
本発明の化合物、組成物および方法を記載する場合、以下の用語は、他に記載しない限り、以下の意味を有する。
【００７１】
用語「アルキル」は、一価の飽和炭化水素基であり、直鎖または分枝鎖あるいはそれらの組合せであり得るものを意味する。代表的なアルキル基は、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００７２】
ある特定の炭素原子数が本明細書中に用いられるある特定の用語を意味する場合、炭素原子数は用語のすぐ前に示される。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００７３】
用語「アルコキシ」は、一価の−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上記のように定義される。代表的なアルコキシ基は、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。
【００７４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、代表的には１または２個の炭素−炭素二重結合を含む一価の不飽和炭化水素基を意味し、それらは直鎖または分枝鎖あるいはそれらの組合せであり得る。代表的なアルケニル基としては、例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブト−２−エニル、ｎ−ペント−２−エニルおよびｎ−へキセ−２−エニルなどが挙げられる。
【００７５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つ炭素−炭素三重結合、代表的には１個の炭素−炭素三重結合を含む一価の不飽和炭化水素基を意味し、それらは直鎖または分枝鎖あるいはそれらの組合せであり得る。代表的なアルキニル基としては、例として、エチニル、プロパルギル、ブト−２−イニルなどが挙げられる。
【００７６】
用語「アルキレニル」は、二価の不飽和炭化水素基を意味し、それらは直鎖または分枝鎖あるいはそれらの組合せであり得る。代表的なアルキレニル基としては、例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、プロパン−１，２−ジイル（１−メチルエチレン）、２−メチルプロパン−１，２−ジイル（１，１−ジメチルエチレン）などが挙げられる。
【００７７】
用語「シクロアルキル」は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、そのようなシクロアルキル基は代表的に３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００７８】
用語「アリール」は、単環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。他に定義されない限り、そのようなアリール基としては、代表的に６〜１０個の炭素環原子を含む。代表的なアリール基としては、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。
【００７９】
用語「ヘテロアリール」は、単環または２つの縮合環を有し、その環に窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（代表的には１〜３個のへテロ原子）を含む一価の芳香族基を意味する。他に定義されない限り、そのようなヘテロアリール基は、代表的には５〜１０原子の総環原子を含む。代表的なヘテロアリール基としては、例として、ピロイル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル（または、等価に、ピリジニル）、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられ、そこで結合部位は任意の利用可能な炭素環原子または窒素環原子である。
【００８０】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、一価の飽和または部分的に不飽和の環状非芳香族基を意味し、これは一環式または多環式（すなわち、縮合または架橋した）で有り得、そしてこれは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（代表的には１〜３個のへテロ原子）を含む。他に定義されない限り、そのようなヘテロシクリル基は代表的に５〜１０個の総環原子を含む。代表的なヘテロシクリル基としては、例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
【００８１】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００８２】
用語「オキソ」は、（＝Ｏ）を意味する。
【００８３】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００８４】
用語「化合物」は、合成的に調製されたか、あるいは代謝のような任意の他の方法で調製された化合物を意味する。
【００８５】
用語「治療的有効量」は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置の効果を得るのに十分な量を意味する。
【００８６】
用語「処置」は、本明細書中で用いられる場合、哺乳動物（特にヒト）のような患者における、疾患または病状の処置を意味し、これには以下が挙げられる：
（ａ）疾患または病状が起こるのを防ぐこと、すなわち患者の予防的処置；
（ｂ）疾患または病状を改善すること、すなわち患者において疾患または病状を排除するかまたは疾患または病状の後退を引き起こすこと；
（ｃ）疾患または病状を抑制すること、すなわち患者において疾患または病状の進行を遅くするか阻止すること；あるいは
（ｄ）患者において疾患または病状の徴候を緩和すること。
【００８７】
語句「β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連した疾患または状態」は、β２アドレナリン作用性レセプター活性に関連していることが現在知られているかまたは将来発見されるであろうすべての疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｔａｔｅ）および／または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を含む。そのような疾患状態としては、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）のような肺疾患、ならびに神経障害および心臓障害が挙げられるが、これらに限定されない。β２アドレナリン作用性レセプター活性はまた、早産（米国特許第５，８７２，１２６号を参照のこと）およびある種の炎症（国際特許出願公開ＷＯ  ９９／３０７０３および米国特許第５，２９０，８１５号を参照のこと）に関連していることが知られている。
【００８８】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、哺乳動物のような患者に投与することが許容できる塩基または酸から調製される塩を意味する。そのような塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基および薬学的に受容可能な無機酸または有機酸から誘導され得る。
【００８９】
薬学的に受容可能な酸から誘導される塩としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）などが挙げられるが、これらに限定されない。フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キナホイック酸および酒石酸から誘導される塩が特に関心をもたれる。
【００９０】
薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に関心をもたれる。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含めて第一級、第二級および第三級のアミンの塩が挙げられる。
【００９１】
用語「それらの塩」は、ある酸の水素が、金属陽イオンまたは有機陽イオンなどのような陽イオンで置換される場合に形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は薬学的に受容可能な塩であるが、中間体化合物の塩を必要とせず、患者への投与を目的とするものではない。
【００９２】
用語「溶媒和物」は、１分子以上の溶質（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）および１分子以上の溶媒により形成される錯体または凝集体を意味する。そのような溶媒和物は、代表的には、実質的に一定のモル比の溶質および溶媒を有する結晶固体である。代表的な溶媒としては、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
【００９３】
用語「あるいは薬学的に受容可能な塩またはそれらの立体異性体の溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物のような塩、溶媒和物および立体異性体のすべての置換を含むことを意図すると理解される。
【００９４】
用語「脱離基」は、求核置換反応のような置換反応において別の官能基または原子で置換され得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、クロロ基、ブロモおよびヨード基が挙げられ；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのようなスルホン酸エステル基；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシ基が挙げられる。
【００９５】
用語「アミノ−保護基」は、アミノ窒素での所望されない反応を防ぐために適した保護基を意味する。代表的なアミノ−保護基としては、ホルミル；アシル基（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチルのようなアルカノイル基）；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
用語「ヒドロキシ−保護基」は、ヒドロキシ基での所望されない反応を防ぐために適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ−保護基としては、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基；アシル基（例えば、アセチルのようなアルカノイル基）；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
（一般的合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得る。本発明のある特定の局面は、以下のスキームに図示されるが、本発明のすべての局面は、本明細書中に記載される方法または他の方法を用いて調製され得ることは当業者において認知されており、試薬および出発物質は当業者に公知である。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、その他に記載されないかぎり、他のプロセス条件もまた用いられ得ると理解される。最適反応条件は、用いられる特定の反応物また溶媒で変化し得るが、そのような条件は従来の最適化手順によって当業者により決定され得る。
【００９８】
さらに、当業者により明らかなように、従来の保護基はある官能基を所望されない反応が起こることから防ぐために必要であり得る。例えば、Ｒ５またはＲ６が、アミノ基またはヒドロキシ基を含む場合、付加的な保護基は、これら官能基を所望されない反応が起こることから防ぐために必要であり得る。ある特定の官能基のための適した保護基の選択ならびに保護および脱保護のための適した条件は、当該分野において周知である。例えば、多くの保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびその中に引用される参考文献に記載される。
【００９９】
保護基の除去は、従来の技術を用いて達成され得る。アミノ保護基およびヒドロキシ−保護基の除去のための代表的な手順を以下に挙げる。ベンジル保護基のようなアリールメチル基は、炭素担持パラジウムのようなグループＶＩＩＩの金属触媒の存在下、触媒水素化により、都合よく除去される。トリエチルアミン三フッ化水素酸のような、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基は、フッ化水素での処理により都合よく除去される。
【０１００】
以下の合成工程または合成スキームに示される置換基および可変物は、他に記載されない限り、上記に与えられる定義を有する。
【０１０１】
合成の１つの方法において、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、スキームＡに図示されるように調製される。（以下のスキームに示される置換基および可変物は、他に示さない限り、本明細書中に与えられる定義を有する。）
【０１０２】
【化１９】
2008507532.tif 000004
スキームＡに示されるように、式１の化合物は（ここでＰ１およびＰ２は、ヒドロキシ−保護基であり；そしてＬ１は、臭化物のような脱離基である）、式２のアミン化合物と反応して、式３の中間化合物を提供する。代表的に、本反応は、塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒中で行われる。適した溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。本反応は、代表的には約６０℃と約１４０℃との間の温度で、約０．２５時間と約７時間との間で加熱される。
【０１０３】
保護基Ｐ１は、代表的にはシリル保護基であり、代表的にはフッ化物試薬（例えばトリエチルアミン三フッ化水素酸またはある酸）用いて式３の中間体から除去され、式４の中間体を提供する。
【０１０４】
保護基Ｐ２は、代表的にはベンジル保護基であり、代表的にはルイス酸（例えばボロン三塩化物を用いて、または炭素担持パラジウム触媒を用いる水素化により式４の中間体から除去される。
【０１０５】
式１の化合物は、当該分野で公知の手順により容易に調製され、例えば米国特許第６，６５３，３２３号Ｂ２および同第６，６７０，３７６号Ｂ１およびその中の参考文献に記載され、それらは参考として本明細書中に援用される。
【０１０６】
式２の中間体は容易に入手可能な出発物質から、例えばスキームＢに図示される手順により調製され得る：
【０１０７】
【化２０】
2008507532.tif 000005
ここでＰ３およびＰ４の一方はアミノ保護基であり、そしてＰ３およびＰ４の他方は水素であるか、またはＰ３およびＰ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になってアミノ保護基を形成し；そしてＬ２はハロのような脱離基である。保護基は、中間体７から除去され、式２の化合物を提供する。
【０１０８】
保護されたアミン５は、代表的には炭酸セシウムおよび銅（Ｉ）塩化物のような塩基および触媒の存在下で置換したフェノール６と結合され、式７の中間体を提供する。それから、アミノ保護基は式７の中間体から除去され式２の化合物を提供する。例えば、Ｐ３およびＰ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になってフタルイミド基を形成し、化合物７はアミノ保護基を除去するためにジクロロメタン中で、室温でヒドラジンと反応され得、式２の化合物を提供する。
【０１０９】
別の方法において、例えばＲ５およびＲ６の一方がフェニルまたはヘテロアリールである場合、式３の化合物は以下のスキームＣおよびスキームＤで図示されるように合成され得る：
【０１１０】
【化２１】
2008507532.tif 000006
ここでＬ３はハロのような脱離基であり、そしてＹ１およびＹ２は金属結合試薬である。化合物Ｙ１−Ｒ６またはＹ２−Ｒ５は、例えば、フェニル−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸；フェニル−トリアルキル−スズまたはヘテロアリール−トリアルキル−スズ；フェニルハロゲン化亜鉛またはヘテロアリールハロゲン化亜鉛；およびフェニルハロゲン化マグネシウムまたはヘテロアリールハロゲン化マグネシウムなどである。これらの反応は、代表的には白金、パラジウムまたはニッケルの可溶性または不溶性の複合体のような、遷移金属触媒のような触媒を利用する。例えば、スキームＣにおいてＹ１−Ｒ６が、フェニルボロン酸である場合、Ｌ３はヨード、ブロモまたはクロロのようなハロであり得、そしてパラジウム触媒が用いられ得る。スキームＣおよびスキームＤに類似の反応は、例えば米国特許第６，３９５，９１６号に記載され、これは参考として本明細書中に援用される。
【０１１１】
式８の化合物は、式１２の化合物を反応させることにより調製され得る：
【０１１２】
【化２２】
2008507532.tif 000007
ここでＬ３はブロモのような脱離基であり、式１の化合物を持っている。式１０の化合物は同様の様式で作られ得る。
【０１１３】
式１２の化合物は、式５の化合物から従来の手順により調製され得る。例えば、Ｒ５が水素であり、Ｌ３がクロロである式１２の化合物は、式５の化合物を３−クロロフェノールと反応させ、それから式１２の化合物を提供するために生じる生成物からアミノ保護基を除去することにより調製され得る。
【０１１４】
従って、本発明は式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは：
（ａ）式（ｉ）の化合物：
【０１１５】
【化２３】
2008507532.tif 000008
を式（ｉｉ）の化合物：
【０１１６】
【化２４】
2008507532.tif 000009
と反応させる工程；または
（ｂ）Ｒ６がフェニルまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関して、式（ｖｉｉｉ）の化合物：
【０１１７】
【化２５】
2008507532.tif 000010
を式（ｉｘ）の化合物：
【０１１８】
【化２６】
2008507532.tif 000011
とを遷移金属触媒の存在下で反応させる工程を包含し；
ここで：
Ｐ１はヒドロキシ−保護基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａのそれぞれは、式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同じであるか、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの１つ以上が独立して−ＯＰ２であり、ここでＰ２は、ヒドロキシ−保護基であるように規定され；
Ｌ１は脱離基であり；
Ｌ３は脱離基であり；
Ｙ１−Ｒ６は、フェニル−ボロン酸またはヘテロアリール−ボロン酸、フェニル−トリアルキル−スズまたはヘテロアリール−トリアルキル−スズ、フェニルハロゲン化亜鉛またはヘテロアリールハロゲン化亜鉛、およびフェニルハロゲン化マグネシウムまたはヘテロアリールハロゲン化マグネシウムから選択され；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）の化合物で定義されたとおりであり；
式（ＩＩＩ）の化合物を提供し：
【０１１９】
【化２７】
2008507532.tif 000012
式（ＩＶ）の化合物を提供するために保護基Ｐ１を除去し：
【０１２０】
【化２８】
2008507532.tif 000013
そしてＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの１つ以上が−ＯＰ２である場合、保護基Ｐ２は除去され；
式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する別の方法は、スキームＥに図示される。
【０１２２】
【化２９】
2008507532.tif 000014
ここでＬ５は、脱離基である。
【０１２３】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物は、スキームＦで図示されるように、式（ｘｖｉｉ）の化合物を式（ｘｖｉｉｉ）の化合物と反応させることにより調製され得：
【０１２４】
【化３０】
2008507532.tif 000015
ここでＵおよびＶの一方は、クロロまたはフルオロのような脱離基であり、そしてＵおよびＶの他方は、ヒドロキシ基である。スキームＦに関して、フェノールのヒドロキシ基は、塩基の存在下でフェノキシ陰イオンになる。
【０１２５】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは以下を含む：
（ａ）式（ｉ）の化合物を式（ｉｉ）の化合物と反応させる工程；
（ｂ）Ｒ６がフェニルまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関して、式（ｖｉｉｉ）の化合物を遷移金属触媒の存在下、式（ｉｘ）の化合物と反応させる工程；
（ｃ）Ｒ５がフェニルまたはヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関して、式（ｘ）の化合物：
【０１２６】
【化３１】
2008507532.tif 000016
を式（ｘｉ）の化合物：
【０１２７】
【化３２】
2008507532.tif 000017
と遷移金属触媒の存在下、反応させる工程、
（ｄ）式（ｘｖ）の化合物：
【０１２８】
【化３３】
2008507532.tif 000018
を式（ｘｖｉ）の化合物：
【０１２９】
【化３４】
2008507532.tif 000019
と反応させる工程；または
（ｅ）式（ｘｖｉｉ）の化合物：
【０１３０】
【化３５】
2008507532.tif 000020
を式（ｘｖｉｉｉ）の化合物：
【０１３１】
【化３６】
2008507532.tif 000021
と反応させる工程であって、ここで：
Ｐ１はヒドロキシ−保護基であり；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａはそれぞれ、式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同じであると定義され、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの１つ以上が独立して−ＯＰ２であり、ここでＰ２はヒドロキシ−保護基であり；
Ｌ１は脱離基であり；
Ｌ３は脱離基であり；
Ｌ５は脱離基であり；
ＵおよびＶの一方が脱離基であり、そしてＵおよびＶの他方がヒドロキシ基であり；
Ｙ１−Ｒ６およびＹ２−Ｒ５はフェニル−ブロン酸またはヘテロアリール−ブロン酸、フェニル−トリアルキル−スズまたはヘテロアリール−トリアルキル−スズ、フェニルハロゲン化亜鉛またはヘテロアリールハロゲン化亜鉛およびフェニルハロゲン化マグネシウムまたはヘテロアリールハロゲン化マグネシウムから独立して選択され；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は式（Ｉ）の化合物で定義されたとおりであり；
式（ＩＩＩ）の化合物を提供し；そして
保護基Ｐ１および存在する任意のＰ２保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは式（ＩＩＩ）の化合物を脱保護する工程を含み、保護基Ｐ１および存在する任意のＰ２保護基を除去することにより、式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１３３】
式（ＩＶ）の化合物はまた、式（ｉｉ）のアミンを式（ｘｉｉｉ）または式（ｘｉｖ）の化合物と反応させることにより調製され得：
【０１３４】
【化３７】
2008507532.tif 000022
ここで、Ｌ４はブロモのような脱離基である。
【０１３５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは式（ＩＶ）の化合物を脱保護する工程を含み、ここでＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ４ａの少なくとも１つ以上は−ＯＰ２であり、保護基Ｐ２を除去することにより式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０１３６】
本明細書中に記載されるプロセスにおいて他に示されない限り、保護基Ｐ１および存在する任意のＰ２は、同時にまたは任意の順序で除去され得る。
【０１３７】
本発明の１つの実施形態において、本明細書中に記載されるプロセスはさらに式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を含む。
【０１３８】
本発明の別に実施形態において、本明細書中に記載されるプロセスはさらに任意の順序で以下の工程を含む：
（ｉ）必要に応じてエナンチオマーの混合物からあるエナンチオマーを分離する工程；および
（ｉｉ）必要に応じて生成物を対応する塩またはその溶媒和物に変換する工程。
【０１３９】
他の実施形態において、本発明は本明細書中に記載される他のプロセスに関し；そして本明細書中に記載されるいずれかのプロセスにより調製される生成物に関する。
【０１４０】
本発明はまたさらに、式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【０１４１】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下の実施例に記載される。
【０１４２】
（薬学的組成物）
本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。従ってその化合物は、好ましくは薬学的に受容可能な塩の形態において、経口投与または非経口投与あるいは吸入による投与のように任意の適した投与形態で処方され得る。
【０１４３】
例として、化合物は従来の薬学的キャリアおよび賦形剤と混合され得、そして粉末、錠剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハーなどの形態で用いられ得る。そのような薬学的組成物は、約０．０５〜約９０重量％の活性化合物を含有し、より一般的には約０．１〜約３０重量％の活性化合物を含有する。その薬学的組成物は、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、乳糖、硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸のような一般的なキャリアおよび賦形剤を含有し得る。本発明の処方物で一般的に用いられる崩壊剤としては、クロスカルメロース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびアルギン酸が挙げられる。
【０１４４】
溶液組成物は、一般的に、必要に応じて懸濁化剤、可溶化剤（シクロデキストリンのような）、防腐剤、界面活性剤、湿潤剤、香料または着色剤と共に、適した液体キャリア（例えばエタノール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコールのような非水溶性溶媒、油または水）中のこの化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。あるいは、液体処方物は再構成できる粉末から調製され得る。
【０１４５】
例えば、活性化合物、懸濁化剤、スクロースおよび甘味料を含有する粉末は、水で再構成され得、懸濁液を形成する；シロップは、活性成分、スクロースおよび甘味料を含有する粉末から調製され得る。
【０１４６】
錠剤の形態の組成物は、固形組成物を調製するのに通常使用される任意の適した薬学的キャリアを使用して調製され得る。このようなキャリアの例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、スクロース、微結晶性セルロースおよび結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）が挙げられる。この錠剤はまた、着色フィルムコーティングとともに提供され得るか、または色素がキャリアの一部として含有され得る。さらに、活性化合物は親水性または疎水性マトリックスを含有する錠剤として徐放性製剤で処方され得る。
【０１４７】
カプセルの形態の組成物は、例えば、活性化合物および賦形剤を硬質ゼラチンカプセルに組み込むことにより、通常のカプセル化手順を用いて調製され得る。あるいは、活性化合物および高分子量ポリエチレングリコールの半固形マトリックスが調製され得そして硬質ゼラチンカプセルに充填され得るか；あるいは活性化合物のポリエチレングリコール溶液または食用油（例えば流動パラフィンまたは分取やし油）懸濁液が調製され得そして軟質ゼラチンカプセルに充填され得る。
【０１４８】
含有され得る錠剤の結合剤は、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デンプンおよびエチルセルロースである。使用され得る滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸、シリコーン溶液、タルク、ワックス、油およびコロイド状シリカが挙げられる。
【０１４９】
ペパーミント、ウインターグリーン油、チェリー香料などのような香料もまた、用いられ得る。さらに、外観においてより魅力的な投薬形態にするためまたは製品の識別を助けるために着色剤を加えることが所望され得る。
【０１５０】
非経口的に投与される場合、活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、筋肉内投与、髄腔内投与または静脈内投与のために処方され得る。
【０１５１】
筋肉内投与または髄腔内投与のための代表的な組成物は、活性成分の油中（例えば、落花生油またはゴマ油）の懸濁液または溶液からなる。静脈内投与または髄腔内投与のための代表的な組成物は、例えば、活性成分およびブドウ糖または塩化ナトリウム、あるいはブドウ糖と塩化ナトリウムとの混合物を含有する無菌等張水溶液あらなる。他の例は、乳酸加リンゲル液、ブドウ糖を加えた乳酸加リンゲル液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよびブドウ糖、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅ、アシル化リンゲル液などである。必要に応じて、共溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）；および抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム）は、処方物中に含有され得る。あるいは、この溶液は凍結乾燥され得、それから投与直前に適した溶媒で再構成される。
【０１５２】
局所投与において活性である本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、経皮組成物または経皮送達デバイス（「パッチ」）として処方され得る。そのような組成物としては、例えば、支持体、活性化合物のリザーバ、制御膜、ライナーおよびコンタクト接着剤が挙げられる。そのような経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために用いられ得る。医薬品の送達のための経皮パッチの構成および使用は当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと。そのようなパッチは、医薬品の連続的な送達、拍動性の送達または需要送達のために構成され得る。
【０１５３】
本発明の化合物の投与のための１つの好ましい様式は吸入である。吸入は、因子を直接的に気道に送達するための効果的な手段である。以下の３つの一般的な型の薬剤吸入デバイスがある：ネブライザー吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）および定量吸入器（ＭＤＩ）。従来のネブライザーデバイスは、高速度の空気の流れを作り出し、ミストとして噴霧するための治療薬剤を生じ、患者の気道に運ばれる。治療薬剤は呼吸に適したサイズの微粉末粒子の溶液または懸濁液のような液体の形態に処方され、ここで微粉末化は、代表的にはその粒子の約９０％以上が、約１０μｍ未満の直径を有するとして定義される。
【０１５４】
従来のネブライザーのデバイスを用いるための代表的な処方は、約０．０５μｇ／ｍＬと約１ｍｇ／ｍＬとの間の活性薬剤濃度での、活性薬剤の薬剤塩の等張水溶液である。適したネブライザーデバイスは、例えばＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ  （Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ、  Ｇｅｒｍａｎｙ）により商業的に提供される。他のネブライザーデバイスは、例えば米国特許第６，１２３，０６８号に開示される。
【０１５５】
ＤＰＩは代表的に、呼吸の間に患者の気流に分散され得る自由流動性粉末の形態で治療薬剤を投与する。あるいは、粉末を分散させるために外部のエネルギー源を用いるＤＰＩデバイスがまた開発されている。自由流動性粉末を達成するために、治療薬剤は適した賦形剤（例えば乳糖またはデンプン）で処方され得る。乾燥粉末処方物は、例えば乾燥乳糖粒子を本発明の化合物（すなわち、活性物質）の適した形態（代表的には、薬学的に受容可能な塩）の微粉末化粒子と結合させ、乾式混合することにより作られ得る。あるいは、この薬剤は賦形剤なしで処方され得る。この処方物は、乾燥粉末ディスペンサに装填されるか、または乾燥粉末送達デバイスを用いる使用のために吸入カートリッジまたはカプセルに装填される。
【０１５６】
商業的に提供されるＤＰＩ送達デバイスの例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照のこと）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照のこと）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照のこと）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照のこと）が挙げられる。さらに適したＤＰＩデバイスの例は、米国特許第５，４１５，１６２号、同第５，２３９，９９３号および同第５，７１５，８１０号ならびにその中の参考文献に記載される。
【０１５７】
ＭＤＩは代表的には、圧縮した噴霧ガスを用いて測定した量の治療因子を放出する。ＭＤＩ投与のための処方物は、液化性の噴霧剤中の活性成分溶液または懸濁液を含有する。ＣＣｌ３Ｆのようなクロロフルオロカーボンが、従来噴霧剤として用いられていたが、そのような物質がオゾン層に悪影響を与える事に関する懸念のため、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ  ２２７）のようなヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を用いる処方が開発された。ＭＤＩ投与のためのＨＦＡ処方物の付加的な成分としては、エタノールまたはペンタンのような共溶媒およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンのような界面活性剤が挙げられる。（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ０７１７９８７  Ａ２およびＷＯ９２／２２２８６を参照のこと。）
従って、ＭＤＩ投与のための適した処方は、約０．００１〜約２重量％の本発明の化合物、約０〜約２０重量％のエタノールおよび約０〜約５重量％の界面活性剤を含有し、残部はＨＦＡ噴霧剤であり得る。１つのアプローチにおいて、この処方物を調製するために、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンが、本発明の化合物、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有するバイアルに加えられる。懸濁剤を調製するために、薬剤塩は微粉末化粒子として提供される。この処方物は、ＭＤＩデバイスの一部を形成するエアロゾールキャニスターに装填される。ＨＦＡ噴霧剤を用いるために特に開発されたＭＤＩデバイスの例は、米国特許第６，００６，７４５号および同第６，１４３，２２７号に提供される。
【０１５８】
別の調製物において、懸濁処方物は、活性化合物の薬剤塩の微粉末化粒子上に界面活性剤をコーティングする噴霧乾燥により調製される（例えば、ＷＯ９９／５３９０１およびＷＯ  ００／６１１０８を参照のこと）。呼吸に適した粒子を調製するプロセス、ならびに吸入用量に適した処方物およびデバイスのさらなる例については、米国特許第６，２６８，５３３号、同第５，９８３，９５６号、同第５，８７４，０６３号および同第６，２２１，３９８号ならびにＷＯ９９／５５３１９およびＷＯ００／３０６１４を参照のこと。
【０１５９】
特定の投与様式に適した本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、薬剤塩または溶媒和物）は、上記で考察される薬学的組成物に用いられ得ることが理解される。
【０１６０】
この活性化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストとして有用であるため、哺乳動物においてβ２アドレナリン作用性レセプターにより媒介されるかまたはβ２アドレナリン作用性レセプター活性と関連する医学的疾患または病状（すなわちβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストを用いる処置により改善される医学的状態）を処置するのに有用である。そのような医学的状態としては、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、神経障害、心臓障害または炎症があげられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
活性化合物は、広範な投与量範囲にわたり有効であり、一般的に治療的有効量が投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、年齢、体重ならびに個々の患者の応答、患者の症状の重篤度などを含む関連する状況を考慮して医師により決定されることは理解される。
【０１６２】
吸入投与のための治療薬剤の適した用量は、約０．１μｇ／日〜約５００μｇ／日を含む約０．０５μｇ／日〜約１０００μｇ／日の一般的範囲である。特定の送達デバイスに特有の肺へ送達される活性化合物のフラクションは、吸入投与のために適した用量を決定する過程で考慮されることが理解される。
【０１６３】
化合物は定期的な投薬：毎週、１週間につき複数回、毎日または１日に複数回により投与され得る。処置の処方計画は、長い期間（例えば数週間または数ヶ月間）にわたる投与が必要とされ得るかまたは処置の処方計画には慢性投与が必要とされ得る。経口投与に適した用量は、例えば約０．５μｇ／日〜約１０００μｇ／日であるように一般的に約０．０５μｇ／日〜約１００  ｍｇ／日の範囲である。
【０１６４】
他の特性のあいだで、本発明の化合物は、強力かつ選択的なβ２アドレナリン作用性レセプターのアゴニストである。特に、本発明の化合物は、β１およびβ３アドレナリン作用性レセプターに比較して、β２アドレナリン作用性レセプターに選択的である。
【０１６５】
従って、本発明は、β２アドレナリン作用性レセプター活性と関連する疾患または状態を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物の治療的有効量または本発明の化合物を含有する薬学的組成物の治療的有効量を哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０１６６】
本発明の活性薬剤はまた、１つ以上の他の治療薬剤とともに投与され得る。例えば、本発明の活性薬剤は、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、抗コリン薬（特にムスカリンレセプターアンタゴニスト）、他のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、抗感染症薬（例えば、抗生物質または抗ウイルス薬）または抗ヒスタミン薬から選択される１つ以上の治療薬剤との組合せで投与され得る。従って、本発明は、さらなる局面において、本発明の化合物を１つ以上の他の治療薬剤とともに含む組合せを提供する（例えば、コルチコステロイド、抗コリン薬またはＰＤＥ４インヒビターのような抗炎症薬、抗コリン薬、別のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、抗感染症薬または抗ヒスタミン薬）。
【０１６７】
他の治療薬剤は、薬学的に受容可能な塩または溶媒の形態で用いられ得る。それぞれに見合って、他の治療薬剤は必要に応じて純粋な立体異性体として用いられ得る。
【０１６８】
さらに本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の１つ以上の他の治療薬剤（すなわち、ここで他の治療薬剤は、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ））、抗コリン薬（特にムスカリンレセプターアンタゴニスト）、他のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、抗感染症薬（例えば、抗生物質または抗ウイルス薬）、抗ヒスタミン薬およびホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターから選択される）；例えば抗炎症薬、抗コリン薬、別のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、抗感染症薬または抗ヒスタミン薬を含有する薬学的組成物を提供する。
【０１６９】
適した抗炎症薬としては、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。本発明の化合物との組合せで用いられ得る適したコルチコステロイドは、経口および吸入コルチコステロイドならびに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ（ａｎｄｒｏｓｔａ）−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロエートエステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチクソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、ＲＰＲ-−１０６５４１およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチル  エステルおよび６α、９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１b−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチル  エステルが挙げられ、さらに好ましくは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。
【０１７０】
適したＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビター）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えばモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ））；ロイコトリエン合成インヒビター；ｉＮＯＳインヒビター；トリプターゼインヒビターおよびエラスターゼインヒビターのようなプロテアーゼインヒビター；β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）、特にαＩＬ−４治療、αＩＬ−１３治療またはそれらの組合せのようなケモカインアンタゴニスト）；またはサイトカイン合成のインヒビターが挙げられる。適した他のβ２−アドレナリン作用性アゴニストとしては、サルメテロール（例えば、キシナホ酸塩リアおよび治療的るかまたは処置の処方計画にとして）、サルブタモール（例えば、硫酸塩またはその遊離塩基として）、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩が挙げられる。
【０１７１】
好ましくはまた、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターと本活性薬剤との組合せの使用である。代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターとしては、シス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これに限定されない。他の代表的なＰＤＥ４または混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ３インヒビターとしては、ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６に開示されるベンゾジオキソール化合物（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５に開示されるフタラジノン化合物（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、ｎｏｗ  Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）が挙げられる。
【０１７２】
適した抗コリン薬としては、ムスカリンレセプターでアンタゴニストとして作用する化合物であり、特にＭ１、Ｍ２またはＭ３レセプターのアンタゴニストである化合物またはそれらの組合せである。例示的な化合物には、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどにより示されるようなベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられ；これら化合物は、通常三級アミンの塩として投与される。これら薬物、特に塩の形態は、容易に多くの商業的原料から入手可能であるか、または学術的な資料から作られるかまたは調製され得、すなわち：
アトロピン−ＣＡＳ−５１−５５−８またはＣＡＳ−５１−４８−１（無水の形態）、硫酸アトロピン−ＣＡＳ−５９０８−９９−６；酸化アトロピン−ＣＡＳ−４４３８−２２−６またはそのＨＣｌ塩−ＣＡＳ−４５７４−６０−１および硝酸メチルアトロピン−ＣＡＳ−５２−８８−０。
【０１７３】
ホマトロピン−ＣＡＳ−８７−００−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−５１−５６−９、臭化メチル塩−ＣＡＳ−８０−４９−９。
【０１７４】
ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）−ＣＡＳ−１０１−３１−５、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−３０６−０３−６および硫酸塩−ＣＡＳ−６８３５−１６−１。
【０１７５】
スコポラミン−ＣＡＳ−５１−３４−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−６５３３−６８−２、臭化メチル塩−ＣＡＳ−１５５−４１−９。
【０１７６】
好ましい抗コリン薬としては、Ａｔｒｏｖｅｎｔという名称で販売されているイプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が挙げられる。また好ましくは：メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、臭化アニソトロピンメチルまたはＶａｌｐｉｎ  ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリニジウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロラート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾラート（米国特許第２，９１８，４０８号）、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、およびメチル硫酸ヘキソシクリウム（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）が挙げられる。塩酸シクロペントレート（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、塩酸トリヘキシフェニジル（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ１１６、またはメトクラミン、ならびにＷＯ０１／０４１１８に開示される化合物もまた参照し、この開示は参考により本明細書中に援用される。
【０１７７】
適した抗ヒスタミン薬（Ｈ１−レセプターアンタゴニストとしても称される）としては、Ｈ１−レセプターを阻害し、人への使用が安全であることが公知の多くのアゴニストのいずれか１つ以上が挙げられる。すべてがＨ１−レセプターとヒスタミンとの相互作用に関して可逆的、競合的なインヒビターである。これらインヒビターの多くは、主に第一世代のアンタゴニストであり、エタノールアミン、エチレンジアミンおよびアルキルアミンのようなこれらのコア構造をベースに特徴づけられる。さらに、他の第一世代の抗ヒスタミン薬は、ピペラジンおよびフェノチアジンをベースに特徴づけられ得る化合物が挙げられる。第二世代のアンタゴニストは、非鎮静性であり、コアエチレン基（アルキルアミン類）を保持するか、またはピペラジンまたはピペリジンをともなう三級アミン基に似た同様な構造活性相関を有する。例示的なアンタゴニストは以下のようである：
エタノールアミン類：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）およびジメンヒドリナート。
【０１７８】
エチレンジアミン類：マレイン酸ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ  ａｍｌｅａｔｅ）、トリペレナミン  ＨＣｌおよびクエン酸トリペレナミン。
【０１７９】
アルキルアミン類：クロルフェニラミンおよびマレイン酸塩のようなその塩、ならびにアクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）。
【０１８０】
ピペラジン類：ヒドロキシジン  ＨＣｌ、ヒドロキシジンパモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、シクリジン  ＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジン  ＨＣｌおよびセチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）  ＨＣｌ。
【０１８１】
ピペリジン類：アステミゾール、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）  ＨＣｌ、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）またはその脱カルボエトキシアナログ、ならびにテルフェナジンおよび塩酸テルフェナジンまたは別の薬学的に受容可能な塩。
【０１８２】
塩酸アゼラスチンは、さらに別のＨ１レセプターアンタゴニストであり本発明の化合物との組合せで用いられ得る。
【０１８３】
好ましい抗ヒスタミン薬の例としては、メタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。
【０１８４】
従って本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩または溶媒またはその立体異性体およびコルチコステロイドを含む組合せを提供する。特に、本発明は、コルチコステロイドがプロピオン酸フルチカゾンであるか、またはコルチコステロイドが６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−フルオロメチル  エステルまたは６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アルドスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸  Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルである組合せを提供する。
【０１８５】
従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩または溶媒またはその立体異性体およびＰＤＥ４インヒビターを含む組合せを提供する。
【０１８６】
従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩または溶媒またはその立体異性体および抗コリン薬を含む組合せを提供する。
【０１８７】
従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩または溶媒またはその立体異性体および抗ヒスタミン薬を含む組合せを提供する。
【０１８８】
従って、本発明は、さらなる局面において、ＰＤＥ４インヒビターおよびコルチコステロイドと一緒に式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩または溶媒またはその立体異性体を含む組合せを提供する。
【０１８９】
従って、本発明は、さらなる局面において、抗コリン薬およびコルチコステロイドと一緒に式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩または溶媒またはその立体異性体を含む組合せを提供する。
【０１９０】
本明細書に記載される実施形態において用いられる場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、式（ＩＩ）の化合物および好ましいその群、ならびに任意の個々に開示した化合物または化合物を含む。
【０１９１】
従って、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて上記に記載されるように式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩または溶媒またはその立体異性体と１つ以上の他の治療薬剤との組合せを含有し得る。
【０１９２】
そのような組合せの個々の化合物は、連続的にまたは同時に、薬学的組成物で別々にまたは組み合せて投与され得る。公知の治療薬剤の適切な用量は、容易に当該分野の技術により理解される。そのため、本発明の処置方法は、そのような組合せの個々の化合物を連続的または同時のどちらかで、薬学的組成物で別々にまたは組み合せる投与を含む。
【０１９３】
従って、さらなる局面により、本発明は、β２アドレナリン作用性レセプター活性と関連する疾患または状態を有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に受容可能な塩または溶媒またはその立体異性体と１つ以上の他の治療薬剤との組合せの哺乳動物への投与を含む。
【０１９４】
本発明の化合物はβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストであるので、そのような化合物はまた、β２アドレナリン作用性レセプターを有する生物学的システムまたは生物学的サンプルを調査するまたは研究するため、あるいは新規のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストを発見するためのツールとして有用である。さらに、本発明の化合物は、他のβアドレナリン作用性のレセプターサブタイプで結合性および機能活性を比較してβ２アドレナリン作用性レセプターに選択性を示すので、そのような化合物はまた、生物学的システムまたは生物学的サンプルにおいて、β２アドレナリン作用性レセプターの選択的なアゴニズムの効果を研究するために有用である。β２アドレナリン作用性レセプターを有する任意の適した生物学的システムまたは生物学的サンプルは、インビトロまたはインビボで行われ得るそのような研究において使用され得る。
【０１９５】
そのような研究に適した代表的な生物学的システムまたは生物学的サンプルは、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなどのような）などがあげられるが、限定されない。β２アドレナリン作用性レセプターをアゴナイズする効果は、放射リガンド結合アッセイおよび機能アッセイ（例えば、以下に記載される細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性の変化、または同様な性質のアッセイ）のような従来の手順および装置を用いて決定される。本発明の化合物のβ２アドレナリン作用性レセプターをアゴナイズする量は、典型的に約１ナノモル〜約１０００ナノモルの範囲である。本発明の化合物が新規のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストを発見するための研究ツールとして用いられる場合、本発明はまた、別の実施形態として、興味のある試験化合物を同定するために、多数の比較データ（適切なアッセイを用いて）および試験データの解析の両方を含む。
【０１９６】
従って、本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターを含む生物学的システムまたは生物学的サンプルを研究するための方法を提供し、この方法は：（ａ）生物学的システムまたは生物学的サンプルを式（Ｉ）の化合物と接触させる工程；および（ｂ）生物学的システムまたは生物学的サンプルにおいて化合物により引き起こされる効果を決定する工程を包含する。
【０１９７】
以下の非限定的な実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を示す。本発明の活性化合物の処方のための付加的な適したキャリアはまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２０００において見い出され得る。
【０１９８】
（処方実施例Ａ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための代表的な薬学的組成物の調製を示す：
成分                                            錠剤１個あたりの量（ｍｇ）
活性成分                                            １
乳糖、噴霧乾燥                                      １４８
ステアリン酸マグネシウム                            ２
上記成分を混合し、硬質−殻（ｓｈｅｌｌ）ゼラチンカプセルに導入する。
【０１９９】
（処方実施例Ｂ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための別の代表的な薬学的組成物の調製を示す：
成分                                            錠剤１個あたりの量（ｍｇ）
活性成分                                            １
トウモロコシデンプン                                ５０
乳糖                                                １４５
ステアリン酸マグネシウム                            ５
上記成分を十分に混合し、単一の分割錠に圧縮する。
【０２００】
（処方実施例Ｃ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための代表的な薬学的組成物の調製を示す。
【０２０１】
以下の組成を有する経口懸濁剤を調製する。
成分
活性化合物                                          ３ｍｇ
フマル酸                                            ０．５ｇ
塩化ナトリウム                                      ２．０ｇ
メチルパラベン                                      ０．１ｇ
グラニュー糖                                        ２５．５ｇ
ソルビトール（７０％溶液）                          １２．８５ｇ
Ｖｅｅｇｕｍ  Ｋ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｃｏ．）      １．０ｇ
香料                                                ０．０３５ｍＬ
着色料                                              ０．５ｍｇ
蒸留水                                              適量  
全量１００ｍＬ
（処方実施例Ｄ）
本実施例は、本発明の化合物を含む代表的な薬学的組成物の調製を示す。
【０２０２】
以下の組成を有するｐＨ４に緩衝化される注射可能調製物を以下の組成物を用いて調製する：
成分
活性化合物                                          ０．１ｍｇ
酢酸ナトリウム緩衝溶液（０．４Ｍ）                  ２．０ｍＬ
ＨＣｌ（１Ｎ）                                      ｐＨ４まで適量
水（蒸留、滅菌）                                    適量  
全量２０ｍＬ
（処方実施例Ｅ）
本実施例は、本発明の化合物の注射のための代表的な薬学的組成物の調製を示す。
【０２０３】
再構成した溶液を、１ｍｇの本発明の化合物に２０ｍＬの滅菌水を加えることにより調製する。使用前に、この溶液を２００ｍＬの静脈内輸液で希釈すると活性化合物と化学反応を起こさず混合できる。そのような溶液を５％ブドウ糖溶液、０．９％塩化ナトリウム、または５％ブドウ糖溶液と０．９％塩化ナトリウムの混合物から選択する。他の例は、乳酸加リンガー液、５％ブドウ糖を加えた乳酸加リンゲル液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよび５％ブドウ糖、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅおよびアシル化リンゲル液である。
【０２０４】
（処方実施例Ｆ）
本実施例は、本発明の化合物の局所適用のための代表的な薬学的組成物の調製を示す。
成分                                                グラム
活性化合物                                          ０．２〜１０
Ｓｐａｎ  ６０                                      ２
Ｔｗｅｅｎ  ６０                                    ２
鉱油                                                ５
ワセリン                                            １０
メチルパラベン                                      ０．１５
プロピルパラベン                                    ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）              ０．０１
水                                                  適量  
全量１００ｍＬ
水以外のすべての上記成分を混合し、撹拌しながら６０℃に加熱する。６０℃で十分な量の水を成分を乳化するために激しく撹拌しながら加え、それから水を適量１００ｇまで加える。
【０２０５】
（処方実施例Ｇ）
本実施例は、本発明の化合物を含む代表的な薬学的組成物の調製を示す。
【０２０６】
ネブライザーを使用するための水溶性エアロゾール処方をクエン酸で酸性化した０．９％塩化ナトリウム溶液に０．１ｍｇの活性化合物の薬剤塩を溶解することにより調製する。この混合物を撹拌し活性塩が溶解するまで超音波処理をする。この溶液のｐＨをゆっくりＮａＯＨを加えて、３〜８の範囲に調整する。
【０２０７】
（処方実施例Ｈ）
本実施例は、吸入カートリッジでの使用のための本発明の化合物を含む乾燥粉末処方の調製を示す。
【０２０８】
ゼラチン吸入カートリッジを以下の成分を有する薬学的組成物で充填する：
成分
ｍｇ／カートリッジ
活性化合物の薬剤塩                                ０．２
乳糖                                              ２５
活性化合物の薬剤塩を乳糖と混合する前に微粉末化する。カートリッジ内容物を粉末吸入器を用いて投与する。
【０２０９】
（処方実施例Ｉ）
本実施例は、乾燥粉末吸入デバイスでの使用のための本発明の化合物を含む乾燥粉末処方物の調製を示す。
【０２１０】
１：２００の微粉末化薬剤塩：乳糖のバルク処方比を有する薬学的組成物を調製する。この組成物を、１用量あたり、約１０μｇと約１００μｇの間の活性薬剤成分を送達できる乾燥粉末吸入デバイスに充填する。
【０２１１】
（処方実施例Ｊ）
本実施例は、定量吸入器での使用のための本発明の化合物を含む処方物の調製を示す。
【０２１２】
１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉末化粒子としての活性化合物５ｇを、脱塩処理した水１００ｍＬに溶解したトレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇから形成されるコロイド溶液に分散することにより、活性化合物の薬剤塩５％、レシチン０．５％およびトレハロース０．５％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉末化する。これらの粒子を加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンと共にキャニスターに装填する。
【０２１３】
（処方実施例Ｋ）
本実施例は、定量吸入器での使用のための本発明の化合物を含む処方物の調製を示す。
【０２１４】
１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉末化粒子としての活性化合物１０ｇを、脱塩処理した水２００ｍＬに溶解したレシチン０．２ｇから形成される溶液に分散することにより、活性化合物の薬剤塩５％およびレシチン０．１％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉末化する。これらの粒子を加圧１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンと共にキャニスターに装填する。
【０２１５】
以下の実施例は、本発明を示すために提案されたものであり、決して本発明の範囲を制限するように解釈されるものではない。
【０２１６】
（略語）
％Ｅｆｆ        ％効力
ＡＴＣＣ        Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ        アデノシン３’：５’−サイクリック一リン酸
ＤＭＥＭ        ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸
Ｅｍａｘ        最大効力
ＦＢＳ          胎児ウシ血清
Ｇｌｙ          グリシン
ＨＥＫ−２９３  ヒト胚性腎臓−２９３
ＰＢＳ          リン酸緩衝化生理食塩水
ｒｐｍ          １分間あたりの回転
Ｔｒｉｓ        トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（生物学的アッセイ）
本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は生物学的活性を示し、そして医学的処置のために有用である。この化合物のβ２アドレナリン作用性レセプターへの結合能力、およびその選択性、アゴニスト能力、および固有の活性は、以下の試験Ａ〜Ｃを用いて証明され得るか、または当該分野において公知の他の試験を用いて証明され得る。
【０２１７】
（ヒトβ１アドレナリン作用性レセプターまたはヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを発現する細胞からの膜調製）
クローン化したヒトβ１アドレナリン作用性レセプターまたはヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを安定して発現するＨＥＫ−２９３由来細胞株それぞれを、５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎの存在下、１０％の透析したＦＢＳを有するＤＭＥＭ中で、ほぼコンフルエンシーまで増殖させた。この細胞単層をスクレーパーを用いてＶｅｒｓｅｎｅ  １：５，０００  （ＰＢＳ中０．２ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ）で取り上げた。細胞を１，０００ｒｐｍでの遠心分離によりペレットにし、そして細胞ペレットを−８０℃で凍結貯蔵するか、または膜を直ちに調製した。調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液中（４℃の１０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣＬ  ｐＨ７．４、５０ｍＬあたり１錠の「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｗｉｔｈ  ２ｍＭ  ＥＤＴＡ」（Ｒｏｃｈｅカタログ番号１６９７４９８、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ））中に再懸濁し、そして氷上でタイトフィッティングＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザー（２０ストローク）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを２０，０００×ｇで遠心分離し、ペレットを上記のような再懸濁および遠心分離により溶解緩衝液を用いて一回洗浄した。最終ペレットを、膜緩衝液（２５℃の７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ＭＭ．、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７６、７２、２４８−５４）により決定した。膜を−８０℃で、アリコートで冷凍貯蔵した。
【０２１８】
（試験Ａ）
（ヒトβ１アドレナリン作用性レセプターまたはヒトβ２アドレナリン作用性レセプターにおける放射性リガンド結合アッセイ）
結合アッセイを、アッセイ緩衝液（２５℃の７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  ＢＳＡ）中に、ヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを含む膜について５μｇの膜タンパク質またはヒトβ１アドレナリン作用性レセプターを含む膜について２．５μｇの膜タンパク質を用いて１００μＬの総アッセイ容量で、９６ウェルマイクロプレート中で行った。放射性リガンドのＫｄ値を決定するための飽和結合実験を［３Ｈ］ジヒドロアルプレノール（ＮＥＴ−７２０、１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を０．０１ｎＭ〜２００ｎＭの範囲の１０の異なる濃度で実施した。化合物のｐＫｉ値を決定するための置換アッセイを、１ｎＭの［３Ｈ］ジヒドロアルプレノールおよび４０ｐＭ〜１０μＭの範囲の１０の異なる濃度の化合物を用いて行った。化合物を、溶解緩衝液（５０％ＤＭＳＯを有する２５ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ３．０）中に１０ｍＭの濃度まで溶解し、ついで５０ｍＭのＧｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ３．０中に１ｍＭまで希釈し、そして段階的にアッセイ緩衝液に希釈した。非特異的結合を１０μＭの非標識アルプレノールの存在下で決定した。アッセイを室温で、９０分間、インキュベートし、結合反応を、０．３％ポリエチレンイミン中にあらかじめ浸したＧＦ／Ｂガラス繊維濾過プレート（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を通す急速濾過により終結した。濾過プレートを、濾過緩衝液（４℃の７５ ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で３回洗浄し、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥し、５０mＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション溶液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を加え、そしてプレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）で計測した。結合データを、ワンサイト競合のための３パラメーターモデルを用いるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。曲線の最小値を、１０μＭアルプレノロール存在下で決定されるような非特異的結合の値に固定した。化合物のＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ、ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７３、２２、２３、３０９９−１０８）を用いて、放射性リガンドのＩＣ５０の測定値およびＫｄ値から算出した。レセプターサブタイプ選択性を、Ｋｉ（β１）／Ｋｉ（β２）の比として算出した。本発明の化合物は、β１アドレナリン作用性レセプターでの結合よりβ２アドレナリン作用性レセプターでの結合が高いことが証明された（すなわち、約１０倍高い選択性をもつＫｉ（β１）＞Ｋｉ（β２））。特に、実施例１の化合物は、β１アドレナリン作用性レセプターよりβ２アドレナリン作用性レセプターで高い結合が証明された（すなわち��約１８倍高い選択性をもつＫｉ（β１）＞Ｋｉ（β２））。
【０２１９】
（試験Ｂ）
（ヒトβ１アドレナリン作用性レセプター、ヒトβ２アドレナリン作用性レセプター、ヒトβ３アドレナリン作用性レセプターをそれぞれ異種発現する細胞株を用いる全細胞のｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
クローン化したヒトβ１アドレナリン作用性レセプター（クローン  Ｈ３４．１）を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞株を、１０％ＦＢＳおよび５００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを添加したＤＭＥＭからなる培地中で、約７０％〜９０％のコンフルエンシーまで増殖させた。クローン化したヒトβ２アドレナリン作用性レセプター（クローン  Ｈ２４．１４）を安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞株を、同様の培地中でフルコンフルエンシーまで増殖させた。ヒトβ３アドレナリン作用性レセプターを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株を、１０％ＦＢＳを添加し、５継代ごとに８００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを加えられたＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地中で約７０％〜９０％のコンフルエンシーまで増殖させた。アッセイ前日に、培養物を、抗生物質なしの同じ増殖培地に変えた。
【０２２０】
ｃＡＭＰアッセイを、製造者の指示に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを有するＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、  ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を用いて、放射性イムノアッセイフォーマットにおいて実施した。
【０２２１】
アッセイの日に、細胞をＰＢＳで一回リンスし、Ｖｅｒｓｅｎｅ  １：５，０００（ＰＢＳ中の０．２ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ）で取り上げ、そして計数した。細胞を１，０００ｒｐｍでの遠心分離によりペレット化し、あらかじめ３７℃に温めた刺激緩衝液中に再懸濁した。β１−アドレノセプターを発現する細胞に関して、１０ｎＭ  ＩＣＩ１１８，５５１を刺激緩衝液に加え、細胞を３７℃で１０分間、インキュベートした。細胞を、β１−アドレノセプター発現細胞、β２−アドレノセプター発現細胞およびβ３−アドレノセプター発現細胞それぞれについて、最終濃度３０，０００、４０，０００および７０，０００細胞／ウェルで用いた。化合物をＤＭＳＯ中、１０ｍＭの濃度で溶解し、５０ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ３．０中、１ｍＭまで希釈し、そしてアッセイ緩衝液中（２５℃の７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）に段階的に希釈した。化合物を、１０μＭ〜９．５ｐＭの範囲の１１の異なる濃度でのアッセイにおいて試験した。反応物を、３７℃で１０分間インキュベートし、そして１００μＬの氷冷検出緩衝液の添加により停止した。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートし、そして次の朝トップカウントシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）で計測した。反応物１ｍＬあたり生成されたｃＡＭＰの量を、製造者のユーザーマニュアルに記載されるようにサンプルおよびｃＡＭＰの標準品について観察されたカウントをベースに計測した。データを、シグモイド用量反応曲線についての３パラメーターモデル（ヒルスロープ＝１）を用いるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。アゴニストの能力を、ｐＥＣ５０値として表した。機能的β２／β１選択性をｐＥＣ５０（β１）／ＥＣ５０（β２）の比として定義し、相当する機能的β２／β３選択性をｐＥＣ５０（β３）／ＥＣ５０（β２）の比として定義した。
【０２２２】
本発明の化合物は、本アッセイにおいて、約７より大きいｐＥＣ５０値から明らかなように、β２アドレナリン作用性レセプターでの強力な活性が証明された。加えて、試験された化合物は、β１およびβ３レセプターでの機能的活性と比較してβ２レセプターでの機能的活性に選択性が証明された。特に、本アッセイにおいて試験された本発明の化合物は、約４０より大きいｐＥＣ５０（β２）／ｐＥＣ５０（β１）比および約３０より大きいｐＥＣ５０（β２）／ｐＥＣ５０（β３）比が証明された。
【０２２３】
（試験Ｃ）
（ヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを内因的に発現する肺上皮細胞株を用いる全細胞のｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
内因性レベルのβ２アドレナリン作用性レセプターを発現する細胞株におけるアゴニスト能力および効果（固有の活性）の決定に関して、ヒト肺上皮細胞株（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を用いた（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９６０９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）（Ｊａｎｕａｒｙ  Ｂら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８、１２３、４、７０１−１１）。細胞を、完全な無血清培地中（エピネフリンおよびレチノイン酸を含むＬＨＣ−９  ＭＥＤＩＵＭ、カタログ番号１８１−５００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）で、７５〜９０％コンフルエンシーまで増殖した。アッセイ前日に、培地をＬＨＣ−８（エピネフリンもレチノイン酸も含まない、カタログ番号１４１−５００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）に換えた。
【０２２４】
ｃＡＭＰアッセイを、製造者の指示に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを有するＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を用いて、放射性イムノアッセイフォーマットにおいて実施した。
【０２２５】
アッセイの日、細胞をＰＢＳでリンスし、ＰＢＳ中、５ｍＭ  ＥＤＴＡを用いてスクレープすることにより取り上げ、そして計数した。細胞を，１，０００ｒｐｍでの遠心分離によりペレット化し、３７℃に温めた刺激緩衝液中に最終濃度６００，０００細胞／ｍＬで再懸濁した。細胞を、アッセイ中、３０，０００細胞／ウェルの最終濃度で用いた。化合物を、溶解緩衝液中（５０％ＤＭＳＯを有する２５ｍＭ  Ｇｌｙ−ＨＣｌ  ｐＨ３．０）、１０ｍＭの濃度まで溶解し、アッセイ緩衝液（２５℃のＴｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中に段階的に希釈した。
【０２２６】
化合物を、１０μＭ〜４０ｐＭの範囲の１０の異なる濃度でのアッセイにおいて試験した。最大反応を、１０μＭ  イソプロテレノールの存在下で決定した。反応物を３７℃で１０分間、インキュベートし、そして１００μＬの氷冷検出緩衝液の添加により停止した。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートし、そして次の朝トップカウントシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）で計測した。反応物１ｍＬあたり生成されたｃＡＭＰの量を、製造者のユーザーマニュアルに記載されるようにサンプルおよびｃＡＭＰの標準品について観察されたカウントをベースに計測した。データを、変動可能なスロープを有するシグモイド用量反応曲線についての４パラメーターモデルを用いるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。化合物の効力（％Ｅｆｆ）をＥｍａｘ（フィットした曲線の最高点）測定値と１０μＭのイソプロテレノールについて得られる最大反応との比から算出し、そしてイソプロテレノールに対する％Ｅｆｆとして表した。本アッセイで試験した本発明の化合物は、約５０より大きい％Ｅｆｆを証明した。
【実施例】
【０２２７】
一般：その他に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）およびＨｏｎｅｙｗｅｌｌ  Ｂｕｒｄｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇｏｎ，ＭＩ）から購入し、さらに精製することなく使用した；反応は、質素雰囲気下にて実行した；反応混合物は、薄層クロマトグラフィー（シリカＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）または質量分析によりモニターした；反応混合物は、下記に記載される一般的なプロトコールを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、または分取ＨＰＬＣにより一般に精製した；ＮＭＲサンプルを重水素化溶媒（ＣＤ３ＯＤ、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、スペクトルを、標準的パラメーターの下、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００機器（３００ＭＨｚ）を用いて獲得した；そして質量スペクトルの同定を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ機器（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ）を用いる、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）により実行した。
【０２２８】
（実施例１：８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン）の合成
【０２２９】
【化３８】
2008507532.tif 000023
工程（ａ）．６−メトキシビフェニル−３−オールの調製
酢酸（６ｍＬ）中の６−メトキシビフェニル−３−イルアミン（３．４ｇ）の溶液を、濃硫酸（１．４ｍＬ）と氷（３０ｇ）の混合物に加えた。このスラリーを０℃に冷却し、水（９ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．２４ｇ）の溶液をゆっくり加え、５℃以下に維持した。混合物を、０．５時間、０℃で撹拌し、それからシリンジを介して還流している表面の下に、２Ｍ硫酸（１５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間還流し、室温まで冷却した。この溶液をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）により精製し、黒いオイルとして表題中間体（２．１ｇ）を得た。Ｃ１３Ｈ１２Ｏ２のｍ／ｚ：［Ｍ＋］計算値２００．１；実測値２００．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
工程（ｂ）．２−［２−（４−ヨードフェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
酢酸（１００ｍＬ）中の２−（４−ヨードフェニル）エチルアミン（７．０８ｇ）および無水フタル酸（４．２４ｇ）の溶液を、４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノール（１００ｍＬ）で粉砕した。固体を分離し、白色固体として表題中間体（７．０ｇ）を得た。
【０２３１】
工程（ｃ）．２−｛２−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオンの調製
Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（４００ｍｇ）および炭酸セシウム（６５２ｍｇ）のスラリーを、窒素ガス中に１０分間、通気することにより脱気した。このスラリーに塩化銅（Ｉ）（５０ｍｇ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（４５ｍｇ）および工程（ｂ）の生成物（３７７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を１２０℃まで温め、室温に冷却される前に４時間撹拌した。この溶液を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）、それから１Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、そして減圧下濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５０：１：０．５  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）で精製し、透明なオイルとして表題中間体（１７０ｍｇ）を得た。
【０２３２】
工程（ｄ）．２−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミンの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の工程（ｃ）の生成物（１７０ｍｇ）およびヒドラジン（２ｍＬ）の溶液を、３時間、室温で撹拌し、それから水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて表題中間体（１１０ｍｇ）を得た。Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ２のｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３２０．２；実測値３２０．３。
【０２３３】
工程（ｅ）．８−ベンジルオキシ−５−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−｛２−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
ＤＭＳＯ中の工程（ｄ）の生成物（９１９ｍｇ）、８−（ベンジルオキシ）−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（９０９ｍｇ）、炭酸カリウム（７７１ｍｇ）およびヨウ化ナトリム（４１８ｍｇ）のスラリーを、５時間、９０℃に加熱した。この混合物を冷却し、それから水（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を、減圧下除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０：２：１  ジクロロメタン：メタノール：酢酸）で精製し、透明なオイルとして表題中間体（１．０ｇ）を得た。Ｃ４５Ｈ５０Ｎ２Ｏ５Ｓｉのｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］計算値７２７．４；実測値７２７．８。
【０２３４】
工程（ｆ）．８−ベンジルオキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の工程（ｅ）（５００ｍｇ）の生成物およびトリエチルアミン三フッ化水素酸（０．３４ｍＬ）を、１６時間、室温で撹拌した。この溶液を酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１Ｍ、２０ｍＬ）で希釈した。この有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ透明なオイルとして表題中間体（２００ｍｇ）を得た。Ｃ３９Ｈ３６Ｎ２Ｏ５のｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］計算値６１３．３；実測値６１３．５。
【０２３５】
工程（ｇ）．８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
１：１のジクロロメタン：メタノール（１０ｍＬ）の溶液中の工程（ｇ）の生成物（２００ｍｇ）および水酸化パラジウム（２０％ｗ／ｗ炭素担持、５０ｍｇ）のスラリーを３時間、水素雰囲気下撹拌した。触媒を取り除き、濾過物を蒸発させ、そして残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸の塩として白色固体の形態で、表題中間体化合物（１１０ｍｇ）を得た。Ｃ３２Ｈ３０Ｎ２Ｏ５のｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５２３．２；実測値５２３．６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ）、８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、７．３５−７．１６（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８９−６．８１（ｍ，４Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．０７−２．７８（ｍ，７Ｈ）。
【０２３６】
（実施例２）
５−（（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０２３７】
【化３９】
2008507532.tif 000024
工程（ａ）．２−｛２−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］エチル｝イソインドール−１，３−ジオンの調製
Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）中の３−クロロフェノール（２．４ｍＬ）および炭酸セシウム（６．１ｇ）のスラリーを窒素ガス中に１０分間、通気することにより脱気した。塩化銅（Ｉ）（４６２ｍｇ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（４２５ｍｇ）および実施例１の工程（ｂ）の生成物、２−［２−（４−ヨードフェニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．５ｇ）をスラリーに加え、これを１２０℃まで温め、そして室温まで冷却される前に３時間撹拌した。この溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×５０ｍＬ）それからブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、透明なオイルとして表題中間体（９００ｍｇ）を得た。Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮＯ３のｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３７８．０９；実測値３７８．３。
【０２３８】
工程（ｂ）．２−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］エチルアミンの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の工程（ａ）の生成物（９００ｍｇ）およびヒドラジン（４ｍＬ）の溶液を、４時間、室温で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させてオイル／固体残留物を残した。この残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に取り出し、そして濾過し、固体物質を取り除いた。この濾過物を蒸発させ、透明なオイルとして表題中間体（４７０ｍｇ）を得た。
【０２３９】
工程（ｃ）．８−ベンジルオキシ−５−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−｛２−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
ＤＭＳＯ  （７ｍＬ）の工程（ｂ）の生成物（１．３９ｇ）、８−（ベンジルオキシ）−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．４９ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．１４ｇ）および炭酸カリウム（２．１１ｇ）のスラリーを５時間、９０℃に加熱した。この溶液を冷却し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、そして水（４×３０ｍＬ）それからブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、そして残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、透明なオイルとして表題中間体（１．８５ｇ）を得た。Ｃ３８Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓｉのｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］計算値６５５．３；実測値６５５．５。
【０２４０】
工程（ｄ）．８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
トルエン（２ｍＬ）中の工程（ｃ）の生成物（２００ｍｇ）、フェニルボロン酸（８４ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５４ｍｇ）および［（ｔｅｒｔ−ブチル）２Ｐ（ＯＨ）］２ＰｄＣｌ２（２２ｍｇ）のスラリーを、１６時間還流した。この混合物を冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１０ｍＬ）それからブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、表題中間体（２７５ｍｇ）を得、これを精製なしに直接次の工程に用いた。Ｃ４４Ｈ４８Ｎ２Ｏ４Ｓｉのｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］計算値６９７．４；実測値６９７．５。
【０２４１】
工程（ｅ）．８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの調製
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の工程（ｄ）の生成物（２７５ｍｇ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸（１．０ｍＬ）を、１６時間室温で撹拌した。この溶液を水酸化ナトリウム（０．５Ｍ、１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ表題中間体（１０５ｍｇ）を得、これをさらに精製なしで直接次の工程で用いた。
【０２４２】
工程（ｆ）．８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−２−｛２−［４−（ビフェニル−３−イルオキシ）フェニル］エチルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
１：１の酢酸：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液中の工程（ｅ）の生成物（１０５ｍｇ）および水酸化パラジウム（１００ｍｇ）のスラリーを、２４時間水素雰囲気下で撹拌した。触媒を取り除き、濾過物を蒸発させ、そして残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸の塩として白色固体の形態で、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。Ｃ３１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４のｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］計算値４９３．２；実測値４９３．５。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ）、８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１４−７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８６−６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、３．１９−２．８２（ｍ，６Ｈ）。
【０２４３】
本明細書中の実施例および一般合成手順の節に記載される同様の手順を用いて、そして適切な試薬で開始し、表Ａに列挙される以下の化合物が調製され得る：
【０２４４】
【表１−１】
2008507532.tif 000025
【０２４５】
【表１−２】
2008507532.tif 000026
本発明はその特定の実施形態を参照して記載されるが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、等価物が置換され得ることは、当業者に理解できるはずである。さらに、特定の状況、物質、組成物、製法、製法工程または工程を本発明の客観的精神および範囲に適合させるために、多くの改良がなされ得る。このような改良のすべては、添付の請求の範囲内であると解釈される。さらに、上記に引用した全ての出版物、特許および特許文献は、個々に本明細書中で参考として援用されるように、本明細書中で参考として詳細に援用される。
【国際調査報告】
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