(57)【要約】本発明は、トピラメート徐放性製剤およびその製造方法に関するものである。    即ち、本発明はトピラメート又はその薬剤学的に許容可能な塩を固体分散添加剤を使用して固体分散法によって1次顆粒化させ、得られた顆粒を徐放化物質で乾式或いは湿式顆粒法によって2次顆粒化して得た二重顆粒を利用して製造されることを特徴とする徐放性製剤に関するものである。【選択図】なし
2008507508.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トピラメート又はその薬剤学的に許容可能な塩を、固体分散添加剤を使用して固体分散法によって1次顆粒化させ、得られた顆粒を徐放化物質で乾式或いは湿式顆粒法によって2次顆粒化して得た二重顆粒を利用して製造されることを特徴とするトピラメート徐放性製剤。
【請求項２】
前記二重顆粒の総重量に対して、トピラメート又はその薬剤学的に許容可能な塩が0.5
〜80重量%、固体分散添加剤が1〜65重量%、徐放化物質が1〜55重量%含有されたことを特
徴とする請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
前記固体分散添加剤が、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロースフタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、セルロースアセチルフタレート、セルロースエーテルフタレート、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル又はエチルエステルとの陰イオン性共重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルフタル酸セルロース、界面活性剤からなる群から選ばれた一つ以上の成分であることを特徴とする請求項1又は2に記載の製剤。
【請求項４】
前記界面活性剤が、ポリ(オキシエチレン)ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ(オキシエ
チレン)ステアレート、ポリ(オキシエチレン)アルキルエーテル、ポリグリコール化グリ
セリド、ポリ(オキシエチレン)ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、脂肪酸塩、胆汁酸塩、アルキルスルフェート、レシチン、胆汁酸塩とレシチンの混合ミセル、糖エステルビタミンE(ポリエチレングリコール1000)スクシネート(TPGS)、ラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選ばれた一つ以上の成分である請求項3に記載の製剤。
【請求項５】
前記の徐放化物質が、脂肪酸アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、ワックス類、水素化ヒマシ油、水素化植物油、アルキルセルロース、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アンモニオメタクリレート共重合体、メタクリル酸とメタクリル酸メチル又はエチルエステルの陰イオン性共重合体、アセチルコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボポルからなる群から選ばれた一つ以上の成分であることを特徴とする請求項1又は2に記載の製剤。
【請求項６】
希釈剤、結合剤、膨潤剤、滑沢剤等の薬剤学的添加剤が更に含まれることを特徴とする請求項1又は2に記載の製剤。
【請求項７】
前記膨潤剤物質が、アルギン酸ナトリウム、架橋されたポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(CMC-Na)、カルシ
ウムカボキシメチルセルロース(CMC-Ca)、澱粉、ゼラチン、シェラック、甘草粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベントナイト、ナトリウムスターチグリコレート、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれた一つ以上の成分であることを特徴とする請求項6に記載の製剤。
【請求項８】
造膜剤を含むコーティング層を更に含むことを特徴とする請求項1又は2に記載の製剤。
【請求項９】
コーティング層内に放出調節物質を更に含み、放出調節物質が、糖質、無機塩類、有機
塩類、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、そしてトピラメート及びその薬剤学的に許容可能な塩からなる群から選ばれた一つ以上の成分を含むことを特徴とする請求項8に記載の製剤。
【請求項１０】
前記コーティング層内に、製剤中の総薬物含量の1〜50%の薬物を含むことを特徴とする請求項8に記載の製剤。
【請求項１１】
前記造膜剤が、エチルセルロース、シェラック、アンモニオメタクリレート共重合体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースフタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、セルロースアセチルフタレート、セルロースエーテルフタレート、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル又はエチルエステルとの陰イオン性共重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルフタル酸セルロース及びオパドライ(Colorcon Co.)からなる群より選ばれた一つ以上の成分であることを特徴とする請求項8に記載の製剤。
【請求項１２】
(1)トピラメート又は薬剤学的に許容可能なその塩の有効量を固体分散添加剤と混合した
後、固体分散法によって1次顆粒を製造する段階、及び
(2)前記で得られた顆粒を徐放化物質と混合した後、乾式又は湿式顆粒法によって2次顆粒を製造する段階
を含む、請求項1に記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項１３】
前記2次顆粒に、又はこの顆粒を圧縮して得られた錠剤に、造膜剤を含むコーティング
液でコーティングする段階を更に含むことを特徴とする請求項12に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トピラメート徐放性製剤及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
トピラメートは、抗てんかん剤であり薬物の溶解度が9.8mg/mLと比較的低い薬物として知られている。市販中のトピラメート製剤の場合、服用後に迅速に崩解するため薬物の溶解および吸収には大きな問題はなかったが、急激な薬物の吸収および血中薬物濃度の上昇に起因する副作用の発生、及び1日2回の服用による不便さはトピラメートの徐放性製剤化の必要性を示している。
【０００３】
徐放性製剤は、服用して直ちに薬理的な効果が得られる速放性製剤とは異なり、その効果が長時間に亘って得られる製剤である。特に、長期間の治療を要する抗精神疾患薬物の場合、精神疾患患者の過半数以上が頻繁な服用に対する不便さを感じており治療中断の主要原因になっている。トピラメートの市販中の製剤の場合、反復的な投与が不可避であることが患者をより不便にさせていたため、徐放性製剤化によって1日の服用回数を減らす
ことにより、服用の便宜性を提供することができる。
【０００４】
一般的に、薬物の胃腸管内での溶解及び吸収について何ら他に制約がない場合、血中薬物濃度の制御は製剤からの薬物放出の制御を介した薬物吸収の遅延を通して実現される。即ち、水に対する溶解度が高い薬物の場合は、薬物を含有したペレットを放出遅延層でコーティングしたり、疎水性物質と混合してマトリックス錠剤を製造することにより、剤形内で溶解された薬物の拡散を調節して徐放性を付与することとなる。典型的な徐放性製剤は、コーティングされたペレット、コーティングされた錠剤とカプセルを含み、このような製剤からの薬物の放出は、コーティング層の選択的崩解や内部マトリックスの膨潤等のような特別な性質に依る。
【０００５】
単純なマトリックス錠剤において、水に対する溶解度が高い薬物を適用する場合は、相対的に多量の疎水性放出遅延添加剤が必要となり、錠剤の大きさもそれに比例して増加するという問題点がある。よって、近年は固体分散法を活用して分子レベルで薬物の表面性質を改質しようとする研究がされている。固体分散法による粒子は、溶融性添加剤と薬物の混合物に熱を加えたり、二つの物質を同時に溶解させることができる溶媒を使用して製造される。即ち、難溶性薬物の場合はポリエチレングリコールやポリビニルアルコール等の親水性添加剤を使用することにより、薬物の濡れ性質の向上を通して溶解度を増加させて生体利用率を高める。他方、水溶性薬物の場合は疎水性添加剤を使用することにより薬物の濡れ性質を低下させて徐放性を付与するようになる。このような固体分散法は、分子レベルで薬物の表面性質が改質されるため、最少量の添加剤を用いて最大限の効果を得ることができ、特に製造方法が単純で実際の生産が容易であるという長所がある。
【０００６】
固体分散法に基づく製造工程としては、溶融押出し法(melt-extrusion)と溶融顆粒法(melt-granulation)とがあり、このうち溶融顆粒法は徐放化製剤の製造技術として知られてきた。溶融顆粒法は、薬物、一種以上の結合剤、添加剤の混合物に物理的作用を加えて薬物粒子の表面に結合剤の溶融物が付着するようにして顆粒を形成する方法である。これを具体的に説明すると次の通りである。薬物、一種以上の結合剤、添加剤を物理的に混合し、結合剤又は添加剤が溶融されるまでエネルギーを加える。その後、これを冷却して固体の塊を製造し、これを粉砕して所望の大きさのペレットを製造する。引き続きカプセルに充填したり添加剤と混合し、打錠過程を経て徐放性製剤を製造する。前記技術を利用したトラマドールを含んだ徐放性製剤の製造方法は、既にUSP5,591,452に開示されている。他方、溶融押出し法は、溶融顆粒法と製造原理は類似しているが、溶融、押出、冷却、粉砕の工程が連続工程で行われているという点に違いがある。前記技術を利用した薬物含有徐放性ペレットの製造方法はWO93/15753に開示されている。
【０００７】
溶媒を活用した固体分散法は、薬物が熱によって簡単に分離したり、比較的水に対する溶解度が低い薬物の可溶化に主に用いられてきた。KR10-0396443の場合、水に対する溶解度が低いフェロジピンを可溶化剤と共に共溶媒に溶解させた後、スプレー、乾燥することにより、水に対する溶解度が向上した分散体粒子を得、これを徐放化基剤と混合することにより、徐放性フェロジピン製剤を得る製造方法を開示している。
【０００８】
現在まで、徐放性薬物粒子を製造する方法は、固体分散法を活用して分子レベルで薬物粒子自体に徐放性を付与したり、薬物を不活性ビーズにコーティングした後、徐放性コーティング物質でコーティングして製造する方法に大別できる。USP5,849,240、USP5,891,471、USP6,162,467、USP5,965,163には溶融顆粒法により徐放性顆粒を製造した後、これを錠剤やカプセルの形態に製造する方法が開示されている。また、USP6,261,599、USP6,290,990、USP6,335,033には溶融押出し法により徐放性ペレットを製造した後、これを錠剤の形態に製造する方法が開示されている。一方、USP6,254,887、USP6,306,438には溶融顆粒法及び溶融押出し法以外の徐放性ペレットを製造する方法が開示されている。即ち、不活性ビーズに薬物層をコーティングし、その後連続的に徐放性コーティング層を形成したり、ワックス類のような結合剤を使用してマトリックスペレットを製造した後に、徐放性コーティング層を形成する方法、疎水性高分子の溶融物に薬物を分散した後に、スプレーしてペレットを製造する方法、疎水性高分子と薬物のマトリックス顆粒に溶融されたワックス類でコーティングする方法が記載されている。
【０００９】
前記製造方法によると、分子レベルで薬物の表面を疎水性物質で包むことができるため、少量の疎水性添加剤の使用だけでも効果的に放出遅延作用を誘導することができ、製造方法が単純となるという利点がある。しかし、溶融顆粒法と溶融押出し法に用いられる疎水性添加剤の大部分は、ワックス類の性質を有しているため、溶融後冷却して製造された粒子の表面は別の表面への付着性を有するようになる。よって、錠剤の打錠時にホッパーでの粒子の流動性が低下し、パンチやダイへの深刻な表面付着現象、打錠機からの錠剤除去時の抵抗性の増大等が発生し、実際の生産の場においては問題になる。このような表面付着性は滑沢剤を添加することによりある程度遮蔽できるが、その遮蔽力には限界があるため、結果的に疎水性添加剤の使用量が制限される。滑沢剤は顆粒重量の0.1%から最大5%程度で使用されることが一般的である。滑沢剤をその上限を超えて過剰に用いる場合は、放出速度の遅延及び錠剤製造時の砕け(capping)とラミネーティング(laminating)現象が発生する。反対に足りない場合はチッピング(chipping)及びピッキング(picking)等の現象が発生する。
【００１０】
USP5,955,104、USP5,968,551、USP6,159,501、USP6,143,322、PCT/EP1997/03934には、多単位剤形の徐放性製剤として不活性なビーズ上に薬物層をコーティングし、その上に更にアルキルセルロースとアクリル系高分子から構成されたコーティング層を形成して徐放性ペレットを製造する方法が開示されている。製造されたペレットはこの後カプセルに充填される。アヘン系鎮痛剤の有効血中濃度が24時間維持されることを観察した。特にUSP6,159,501には、速放性の非コーティングペレットと徐放性ペレットを混合して一つのカプセルに充填することにより、放出速度を調節することが開示されている。一方、USP6,103,261、USP6,249,195には24時間以上の鎮痛効果を得るために、ガム、アルキルセルロース、アクリル樹脂及び薬物から構成されたマトリックスペレットを、アクリル系高分子及びエチルセルロースでコーティングして徐放性ペレットを製造する方法が開示されている。しかし、この方法の場合、2回以上のコーティングと後々での薬物の放出、及び含量を調節するための粒子の配合工程を必要とするという煩わしさがあり、多量の含量が要求される製剤については粒子総体の体積が大きくなるだけでなく、薬物放出面積の増加により圧縮形態の錠剤よりも徐放性が低下するという問題点がある。
【００１１】
トピラメートの徐放性或いは制御放出製剤に関する特許としては、USP2004/0115262及
びUSP6,699,840がある。USP2004/0115262の場合は、浸透圧システムを適用し、薬物の溶
解度を増進させるために薬物層に薬物の溶解度増進のために界面活性剤を含むことを特徴とする。このような場合、薬物及び界面活性剤を含む薬物層と、その下の薬物層を押し出して排出させる膨脹層が存在するが、1日の服用量が大きいトピラメートの場合、界面活
性剤の含有及び別の膨脹層の付与は製剤全体の大きさが大きくなり実質的に服用が困難になるという短所がある。また、固体状態で薬物層内に存在するトピラメートは、薬物の排出口を塞いで不規則な薬物の放出を誘発する可能性があり、薬物層内のトピラメートの円滑な放出のために半固形或いは液状に転換する場合に相当な量の界面活性剤が要求されたり、製剤の体積が大きくなるという短所がある。USP6,699,840では薬物の溶解度を増進させるためにトピラメート塩を適用することをその特徴としている。しかし、薬物の溶解度を増加させる場合、薬物放出の調節は容易であり得るが、同等な放出遅延効果を誘導するためには以前よりも更に多い徐放化基材物質を使用することにより全体の製剤の重量が増加するという短所があり、特に、トピラメートのように1日の維持服用量が200mg以上の場合は溶解度の向上以後、徐放化により総製剤の重量増加によって服用回数が減少するという長所よりは患者が飲み込み難いという短所がより大きい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、前記従来技術の問題点を解決するために考案されたものであり、溶解度が低い薬物の濡れ性質を向上させ薬物放出の制御を容易にすると同時に、徐放性を付与するための徐放化物質の添加量を最小化して1回の服用量が多い薬物の総製剤重量を減らして服
用回数及び服用便宜性を増進するようにすることことにその目的がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、トピラメート徐放性製剤及びその製造方法に関するものである。
即ち、本発明はトピラメート又はその薬剤学的に許容可能な塩を固体分散添加剤を使用して固体分散法によって1次顆粒化させ、得られた顆粒を徐放化物質で乾式或いは湿式顆
粒法によって2次顆粒化して得た二重顆粒を利用して製造されることを特徴とする徐放性
製剤に関するものである。
[発明の詳細な説明]
前記徐放性製剤は、前記二重顆粒の総重量に対して、薬物が0.5〜80重量%、固体分散添加剤が1〜65重量%、徐放化物質が1〜55重量%含有されることが好ましい。
【００１４】
前記固体分散添加剤としては、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロースフタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、セルロースアセチルフタレート、セルロースエーテルフタレート、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル又はエチルエステルとの陰イオン性共重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルフタル酸セルロース、界面活性剤からなる群から選ばれた一つ以上の成分を使用することができる。前記の固体分散添加剤は親水性の物質が好ましい。
【００１５】
前記界面活性剤は、特に制限はされていないが、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤及びその混合物を含む。好ましくは界面活性剤はポリ(
オキシエチレン)ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ(オキシエチレン)ステアレート、ポリ(オキシエチレン)アルキルエーテル、ポリグリコール化グリセリド、ポリ(オキシエチレン)ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、脂肪酸塩、胆汁酸塩、アルキルスルフェート、レシチン、胆汁酸塩とレシチンの混合ミセル、糖エステルビタミンE(ポリエチレングリコール1000)スクシネート(TPGS)、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物からなる群から選ぶことができる。
【００１６】
前記の固体分散添加剤中、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセチルフタレート、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロースフタレート、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物が好ましく適用でき、更に好ましくは、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物が適用できる。
【００１７】
前記固体分散添加剤は、薬物を均一に包む役割をするため、少量の使用だけでも効果的に徐放性又は薬物の溶解度増進効果を得ることができる。本発明の製剤に使用される固体分散添加剤は、その溶融点が30〜150℃であることが好ましく、50〜100℃であることがより好ましい。
【００１８】
前記の徐放化物質としては、脂肪酸アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、ワックス類、水素化ヒマシ油、水素化植物油、アルキルセルロース、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アンモニオメタクリレート共重合体、メタクリル酸とメタクリル酸メチル又はエチルエステルの陰イオン性共重合体、アセチルコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボポルからなる群から選ばれた一つ以上の成分を使用することができる。前記の徐放化物質は、固体分散法により得られた1次顆粒の表面に付着してワックスのような表面性質を遮蔽し、放出の遅延を誘導する役
割をする。
【００１９】
前記の脂肪酸アルコールは、特に制限はされていないが、例えば、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコールを含み、
前記脂肪酸は、特に制限はされていないが、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、リノレン酸、ステアリン酸を含み、
前記脂肪酸エステルは、特に制限はされていないが、グリセリルモノステアレート、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネートを含み、
前記脂肪酸グリセリドは、特に制限はされていないが、リノール酸とオレイン酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリド、パルミチン酸及びステアリン酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドを含み、
前記ワックス類は、特に制限はされていないが、例えば蜜蝋、カルナウバワックス、グリコワックス、キャスターワックスを含む。
【００２０】
前記徐放化物質のうち、アルキルセルロース、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アンモニオメタクリレート共重合体及びその混合物が好ましく適用でき、より好ましくはポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ローカストビーンガム及びその混合物が適用できる。
【００２１】
また、本発明の徐放性製剤には、希釈剤、結合剤、膨潤剤、滑沢剤等の薬剤学的添加剤が更に含まれ得る。前記の添加剤は、1次顆粒化段階又は2次顆粒化段階に、或いは2つの
段階にそれぞれ全て添加することができ、特に滑沢剤の場合、2次顆粒化段階後に最終単
位製剤としての成形化又は充填段階で添加することができる。
【００２２】
前記希釈剤は、特に制限されないが、例えばラクトース、デキストリン、澱粉、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類等を含む。
【００２３】
前記結合剤は、特に制限されないが、例えばポリビニルピロリドン、コポビドン、ゼラチン、澱粉、スクロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース等を含む。
【００２４】
前記膨潤剤は、特に制限されないが、例えばアルギン酸ナトリウム、架橋されたポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース(CMC-Na)、カルシウムカボキシメチルセルロース(CMC-Ca)、澱粉、ゼラチン、シェラック、甘草粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベントナイト、ナトリウムスターチグリコレート、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含む。
【００２５】
前記滑沢剤は、特に制限されないが、例えばステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、コーンスターチ、カルナウバワックス、硬質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、硬化油、白蝋、酸化チタン、微結晶セルロース、マクロゴール4000及び6000、ミリスチン酸イソプロピル、リン酸水素カルシウム、タルク等を含む。
【００２６】
また、本発明の徐放性製剤には造膜剤(film forming agent)を含むコーティング層を更に含むことができる。前記コーティング層を導入することにより、薬物放出パターンの調節をより容易に行うことができる。薬物放出パターンの調節は、コーティング層の厚さの調節及び造膜剤内に放出調節物質を含ませることにより更にもう一度行うことができ、このような放出調節物質としては、糖類、無機塩類、有機塩類、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、そしてトピラメート及びその薬剤学的に許容可能な塩より選ばれた一つ以上の成分を使用することができる。コーティング層を導入した徐放性製剤において、服用後、急速に有効血中濃度へ到達するためにコーティング層にトピラメート及びその薬剤学的に許容可能な塩を含ませることができる。コーティング層内の薬物の含量は、製剤中の総薬物含量の1〜50%、好ましくは1〜20%である。
【００２７】
前記造膜剤としては、エチルセルロース、シェラック、アンモニオメタクリレート共重合体、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースフタレート、ナトリウムセルロースアセテートフタレート、セルロースアセチルフタレート、セルロースエーテルフタレート、メタクリル酸及びメタクリル酸メチル又はエチルエステルとの陰イオン性共重合体、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルフタル酸セルロース及びオパドライ(Opadry)(Colorcon Co.)中から選ばれた一つ以上の成分を使用することができる。前記アンモニオメタクリレート共重合体としては、例えば、オイドラギット(Eudragit)RSTM又はオイドラギットRLTMを使用することができる。造膜剤でコーティングすることにより、色付け、安定性の付与、溶出調節、初期薬物の過多放出抑制及び薬剤の呈味を遮蔽するという効果を得ることができる。
【００２８】
前記コーティング層には、可塑剤を更に含むことができ、その他に色素、抗酸化剤、タルク、二酸化チタン、香味剤等を更に含むことができる。前記可塑剤としては、ヒマシ油、脂肪酸、置換トリグリセリド及びグリセリド、トリエチルシトレート、分子量が300〜50,000のポリエチレングリコール及びこの誘導体からなる群より選ばれた一つ以上の成分を使用することができる。
【００２９】
トピラメートは、低い溶解度に加えて1日の服用量が100mg以上であり、薬物自体の服用量が多い場合、効果的な徐放化により製剤全体の大きさを服用し易いようにしなければならないと同時に、薬物の放出が目的とする期間中持続的に放出されなければならない。通常の徐放性マトリックスに適用する場合、マトリックス内部薬物周辺に浸透された外部流体の量が、薬物の溶解されて放出されるレベルに及ばなく、胃腸管を通過する間、薬物がそこまで放出できない場合があり、徐放化物質を少量使用する場合は、胃腸管運動等のような外部の影響により製剤が崩解しやすくなり徐放化の機能を発揮できない場合がある。
【００３０】
本発明の製剤は、トピラメートの徐放化のために使用する製剤化用添加剤であり、固体分散添加剤および徐放化物質を併せて使用しただけでなく、先に固体分散添加剤を利用してトピラメートを1次顆粒化させた後、再度徐放化物質を使用して2次顆粒化して薬物の分子状態及び粒子状態修飾を2段階に亘り行うことにより、製剤化用添加剤、即ち固体分散
添加剤および徐放化物質の総使用量を著しく減少させることができた。
【００３１】
また、一般的な溶解度が低い薬物の徐放性製剤化時に、製剤内部薬物の溶解度が急激に低下し薬物の放出が目的とする期間内に十分に行われないという困難があったが、本発明では1次顆粒化により薬物の濡れ性質を向上させて製剤からの円滑な放出を誘導すると同
時に、2次顆粒化によりその放出速度を調節することにより、放出速度の低下現象と製剤
の大きさが大きくなるという問題を同時に解消することができた。
【００３２】
本発明の他の態様は、(1)トピラメート又はその薬剤学的に許容可能な塩を固体分散添
加剤と混合した後、固体分散法によって1次顆粒を製造する段階、及び(2)前記で得られた顆粒を徐放化物質と混合した後、乾式又は湿式顆粒法によって2次顆粒を製造する段階を
含む本発明の徐放性製剤の製造方法に関するものである。
【００３３】
これをより具体的に説明すると次の通りである。先ず、固体分散添加剤と薬物の混合物にエネルギー(熱)或いは共溶媒を加えて均一に混合させる。混合物を固体分散添加剤の溶融或いは柔軟になる温度以下に冷却させたり、スプレー乾燥機、流動層スプレーコーティング機又は減圧濃縮機を使用して溶媒を揮発させることにより、固形の1次顆粒を形成さ
せる。必要に応じて1次顆粒過程中に希釈剤、結合剤、膨潤剤等の薬剤学的添加剤を更に
添加することができる。形成された顆粒を均一な大きさに粉砕し篩にかけた後、徐放化物質を加えて2次顆粒過程を経て徐放性製剤を製造する。前記2次顆粒過程中には希釈剤、結合剤、滑沢剤等の薬剤学的添加剤を更に添加することができる。前記徐放性製剤は、カプセルに充填したり、錠剤に圧縮して製造することができる。
【００３４】
また、前記製造方法は前記2次顆粒に、又はこの顆粒を圧縮して得られた錠剤に、造膜
剤を含むコーティング液でコーティングする段階を更に含んで行うことができる。コーティング層を製造するためのコーティング液の溶媒としては水或いは有機溶媒を使用することができ、前記有機溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン又はその混合物を使用することが好ましい。
【発明の効果】
【００３５】
本発明に係るトピラメート徐放性製剤は、トピラメートを12時間以上持続的に放出して長時間薬物の有効血中濃度を維持させることができるだけでなく、1日の投与量が多いト
ピラメートだが、服用し易いように小さく徐放性製剤化されているため患者に便宜性を提供することができ、製造方法もまた簡単で顆粒の表面付着現象が著しく減り容易に生産することができる。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例又は実験例を挙げて本発明をより詳しく説明する。しかし、本発明の範囲がその具体例に限定されるのではない。
実施例1〜3：トピラメートを含むマトリックス錠剤の製造
グリセリルベヘネートとトピラメートの混合物をグリセリルベヘネートが溶融或いは軟化するまで70℃に加温して混合した。その後、常温に冷却して固体の塊を形成させ、その塊を砕いて20メッシュの篩を通過させた。メッシュを通過した粒子に下記表1に示した他
の添加剤を混合し、次いで2次湿式顆粒過程を経た。製造された顆粒を乾燥させ、ステア
リン酸マグネシウムを添加して混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。得られたマトリックス錠剤の組成を下記表1に示した。
比較例1
現在市販中のトピラメートの一般製剤、トパマックスR錠(100mg、（株）韓国ジャンセ
ン)を比較例1とした。
比較例2
グリセリルベヘネートとトピラメートの混合物をグリセリルベヘネートが溶融或いは軟化するまで70℃に加温して混合した。その後、常温に冷却して固体の塊を形成させ、その塊を砕いて20メッシュの篩を通過させた。メッシュを通過した粒子に下記表1に示した他
の添加剤を混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。
比較例3
固体分散体形成段階を経ず、グリセリルベヘネートとトピラメートの混合物に下記表1
に示した他の添加剤を混合して湿式顆粒化過程を経た後、前記実施例1と同様の方法で錠
剤を製造した。得られたマトリックス錠剤の組成は下記表1に示した。
【００３７】
【表１】
2008507508.tif 000003
【００３８】
実験例1：表面付着性の効果の実験
実施例1と比較例2では同一量の固体分散物質を使用し、同一過程により固体分散体を製造した。実施例1の場合、2次顆粒化過程を通して1次顆粒表面の付着性を遮蔽することが
でき、打錠時に錠剤パンチやダイへの付着は認められなかったのに対し、比較例2で製造
された顆粒の場合は、滑沢剤を添加したにも関わらず、深刻な表面付着現象を示して錠剤の製造が不可能だった。
実験例2：溶出実験
前記実施例1〜3及び比較例3で製造されたマトリックス錠剤と市販製剤(比較例1)の放出傾向は、USP溶出試験装置を使用して観察した。pH6.8リン酸塩緩衝液、パドル法、50rpm/900mlの条件で経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表2に示した。
【００３９】
【表２】
2008507508.tif 000004
【００４０】
比較例1と実施例1〜3の溶出実験の結果から、二重顆粒化を通して24時間以上薬物が徐
々に放出されることが確認でき、比較例3と実施例3の溶出実験結果の比較からは、固体分散法を通して薬物の表面性質を変化させることにより効果的な放出遅延が誘導されることが確認できた。またこれは少量の固体分散添加剤或いは徐放化物質を使用して同等な放出遅延効果を得ることができるため、製剤の総錠剤重量を増加させず放出遅延を誘導することができることを意味する。他方、2次顆粒化によって固体分散体の表面付着現象が遮蔽
されるため錠剤の製造が容易であり、実施例1〜3の溶出実験結果からは、固体分散添加剤の量を調節することにより放出速度を調節できることが確認できた。
【００４１】
しかし、実施例1〜3の場合、24時間以後の薬物の放出が90%未満のレベルで効果的な徐
放化は誘導されたが、トピラメートの低い溶解度によりマトリックス内部から期間内に十分に放出できないことが確認できた。
実施例4〜7：トピラメートを含むマトリックス錠剤の製造
グリセリルベヘネートとトピラメートの混合物をグリセリルベヘネートが溶融或いは軟化するまで70℃に加温して混合した。その後、常温に冷却して固体の塊を形成させ、その塊を砕いて20メッシュの篩を通過させた。メッシュを通過した粒子に下記表3に示した他
の添加剤を混合し、次いで2次乾式顆粒過程を経た。製造された顆粒にステアリン酸マグ
ネシウムを添加して混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。得られたマトリックス錠剤の組成を下記表3に示した。
【００４２】
【表３】
2008507508.tif 000005
【００４３】
実験例3：溶出実験
実施例4〜7で製造されたマトリックス錠剤に対して前記実験例2と同様の方法で経時的
な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表4に示した。
【００４４】
【表４】
2008507508.tif 000006
【００４５】
前記実施例3、4、7の溶出実験結果から2次顆粒時の徐放化物質の量によってトピラメートの放出速度が調節できることが確認できた。実施例4〜6の溶出実験結果からは2次顆粒
時に含まれる親水性結合剤がマトリックス内の薬物放出のポアとして作用し、その含量の増加によって薬物放出が増加することが確認できた。
実施例8：トピラメートを含むコーティングされたマトリックス錠剤の製造
コポビドンとトピラメートの混合物に共溶媒である無水エタノールを加えて均一に混合した後、溶媒を揮発させ固体分散体を形成させた。固体分散体を20メッシュの篩を通過させた後、下記表5に示した他の添加剤を混合し、次いで2次乾式顆粒過程を経た。製造された顆粒にステアリン酸マグネシウムを添加して混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。得られたマトリックス錠剤に表5に示した組成のコーティング液でファンコー
ター(fan coater)にてスプレーコーティングした後、乾燥させてコーティングされたマトリックス錠剤を製造した。
【００４６】
【表５】
2008507508.tif 000007
【００４７】
実験例4：溶出実験
実施例8で製造されたマトリックス錠剤に対して前記実験例2と同様の方法で経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表6に示した。
【００４８】
【表６】
2008507508.tif 000008
【００４９】
前記実施例8の溶出実験の結果から、トピラメートの放出が24時間以上持続的に行われ
ることが確認できた。
実施例9〜13：トピラメートを含むマトリックス錠剤の製造
トピラメート、ラクトース、ポリビニルピロリドンの混合物に無水エタノールを加えて均一に混合した後、溶媒を揮発させて固体分散体を形成させた。実施例11〜13では、この
過程にラウリル硫酸ナトリウム或いはナトリウムカルボキシメチルセルロース(CMC-Na)を添加した。乾燥された1次顆粒を20メッシュの篩を通過させた後、下記表7に示した他の添加剤を混合し、次いで2次乾式顆粒過程を経た。製造された顆粒にステアリン酸マグネシ
ウムを添加して混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。
【００５０】
【表７】
2008507508.tif 000009
【００５１】
実験例5：溶出実験
実施例9〜13で製造されたマトリックス錠剤に対して前記実験例2と同様の方法で経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表8に示した。
【００５２】
【表８】
2008507508.tif 000010
【００５３】
前記実施例9と10の溶出実験結果から2次顆粒時に含まれる徐放化物質の含量によって薬物の放出速度が調節することができ、実施例11と12からは界面活性剤を含ませることにより、徐放性マトリックス内部のトピラメートの溶解速度を増加させて放出速度の向上が可能なことが確認できた。実施例11と13の溶出実験結果の比較からは膨潤剤を徐放性マトリ
ックス内に添加することにより、薬物のマトリックスを通した拡散放出速度の向上が可能なことが確認できた。
実施例14〜15：トピラメートを含むコーティングされたマトリックス錠剤の製造
実施例13で得られたマトリックス錠剤に表9に示した組成のコーティング液でファンコ
ーターにてスプレーコーティングした後、乾燥させてコーティングされたマトリックス錠剤を製造した。
【００５４】
【表９】
2008507508.tif 000011
【００５５】
実験例6：溶出実験
実施例14〜15で製造されたコーティングされたマトリックス錠剤に対して前記実験例2
と同様の方法で経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表10に示した。
【００５６】
【表１０】
2008507508.tif 000012
【００５７】
前記の実施例13及び実施例14〜15の溶出実験結果からコーティング層を導入して初期薬物の放出速度の遅延が可能なことが確認できた。
実施例16〜17：トピラメートを含むマトリックス錠剤の製造
実施例16の場合、トピラメート、ラクトース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム及び架橋されたポリビニルピロリドンの混合物に無水エタノールを加えて均一に混合した後、溶媒を揮発させて1次顆粒を形成させ、実施例17の場合はトピラメート、コ
ポビドン及び微結晶セルロースの混合物に無水エタノールを加えて1次顆粒を製造した。
乾燥された1次顆粒を20メッシュの篩を通過させた後、下記表11に示した他の添加剤を混
合し、次いで2次乾式顆粒過程を経た。製造された顆粒にステアリン酸マグネシウムを添
加して混合した後、適切な形態に圧縮して錠剤を製造した。
【００５８】
【表１１】
2008507508.tif 000013
【００５９】
実験例7：溶出実験
前記実施例16〜17で製造されたマトリックス錠剤の放出傾向は、USP溶出試験装置を利
用して観察した。pH6.8リン酸塩緩衝液、パドル法、75rpm/900mlの条件で経時的な薬物の溶出率を測定し、その結果を下記表12に示した。
【００６０】
【表１２】
2008507508.tif 000014
【００６１】
前記の結果から、実施例16及び実施例17でトピラメートの放出速度はそれぞれ放出時間の1次及び0次関数で表されることが分かり、溶出率と溶出時間との相関式は下記の通り表すことができる。このとき、各式の相関係数(R−二乗値)は98.4%と95.5%と評価された。
【００６２】
(1)  実施例16でのトピラメートの溶出率(%)
＝8.054＋12.53×(溶出時間)(hr)−0.4379×(溶出時間)2(hr2)
(2)  実施例17でのトピラメートの溶出率(%)
＝3.859＋5.375×(溶出時間)(hr) 
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図1は実施例1(□)、実施例3(■)、実施例5(▲)、実施例6(●)で製造された徐放性製剤と比較例1(◆)の溶出実験結果を表したものである。
【図１】
2008507508.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月12日(2006.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
【表１２】
2008507508.tif 000016
【国際調査報告】
2008507508.tif 000017
2008507508.tif 000018