(57)【要約】  本発明は、抗細菌性アミド大員環に、そしてその製造方法に関する。本発明はまた、疾患の処置および／もしくは予防におけるその使用に、そして疾患、特に細菌感染の処置および／もしくは予防において使用する薬剤を製造するためのそれらの使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008502583.tif 000205
Ｒ７は式
【化２】
2008502583.tif 000206
ここで、
Ｒ１は水素もしくはヒドロキシであり、
＊は炭素原子への結合点である、
の基であり、
Ｒ２は水素、メチルもしくはエチルであり、
Ｒ３は式
【化３】
2008502583.tif 000207
ここで、
＊は窒素原子への結合点であり、
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ５およびＲ１５は相互に独立して水素、メチルもしくは式
【化４】
2008502583.tif 000208
ここで、
＊は窒素原子への結合点であり、
Ｒ８は水素もしくは＊−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨＲ１０であり、
ここで、Ｒ１０は水素もしくはメチルであり、そして
ｆは数１、２もしくは３であり、
Ｒ９は水素もしくはメチルであり、
ｄは数０、１、２もしくは３であり、そして
ｅは数１、２もしくは３である、
の基であり、
Ｒ６は水素もしくはアミノエチルであるか、または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジン環を形成し、
Ｒ１２およびＲ１４は相互に独立して式＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨもしくは＊−（ＣＨ２）Ｚ２−ＮＨＲ１３の基であり、
ここで、＊は炭素原子への結合点であり、
Ｚ１およびＺ２は相互に独立して数１、２、３もしくは４であり、
Ｒ１３は水素もしくはメチルであり、
ｋおよびｔは相互に独立して数０もしくは１であり、
ｌ、ｗおよびｙは相互に独立して数１、２、３もしくは４であり、
ｍ、ｒ、ｓおよびｖは相互に独立して数１もしくは２であり、
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは相互に独立して数０、１もしくは２であり、
ｕは数０、１、２もしくは３であり、
【化５】
2008502583.tif 000209
は相互に独立して、ｗもしくはｙが３である場合に３員鎖の真ん中の炭素原子上にヒドロキシ基を保有することができる、
の基である］
化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項２】
Ｒ７が式
【化６】
2008502583.tif 000210
ここで、
Ｒ１は水素もしくはヒドロキシであり、
＊は炭素原子への結合点である、
の基であり、
Ｒ２が水素、メチルもしくはエチルであり、
Ｒ３が式
【化７】
2008502583.tif 000211
ここで、
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ５は水素もしくはメチルであり、
Ｒ６は水素であるか、または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジン環を形成し、
ｋおよびｔは相互に独立して数０もしくは１であり、
ｌは数１、２、３もしくは４であり、
ｍ、ｒ、ｓおよびｖは相互に独立して数１もしくは２であり、
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは相互に独立して数０、１もしくは２であり、
ｕは数０、１、２もしくは３であり、
＊は窒素原子への結合点である、
の基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項３】
式
【化８】
2008502583.tif 000212
［式中、
Ｒ１は水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ２は水素もしくはメチルであり、
Ｒ３は式
【化９】
2008502583.tif 000213
ここで、
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ５は水素もしくはメチルであり、
ｋは数０もしくは１であり、
ｌ、ｍおよびｒは相互に独立して数１もしくは２であり、
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは相互に独立して数０、１もしくは２であり、
＊は窒素原子への結合点である、
の基である］
に相当することを特徴とする請求項１もしくは２に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項４】
Ｒ１が水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ２が水素もしくはメチルであり、
Ｒ３が式
【化１０】
2008502583.tif 000214
ここで、
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ５は水素もしくはメチルであり、
ｋは数０もしくは１であり、
ｌ、ｍおよびｒは相互に独立して数１もしくは２であり、
ｎおよびｑは相互に独立して数０、１もしくは２であり、
＊は窒素原子への結合点である、
の基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ２が水素もしくはメチルであり、
Ｒ３が式
【化１１】
2008502583.tif 000215
ここで、
＊は窒素原子への結合点である、
の基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式
【化１２】
2008502583.tif 000216
の（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドまたはその三塩酸塩、その塩の別のもの、その溶媒和物の一つもしくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項７】
式
【化１３】
2008502583.tif 000217
の（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドまたはその三塩酸塩、その塩の別のもの、その溶媒和物の一つもしくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項８】
式
【化１４】
2008502583.tif 000218
の（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛３−［（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドまたはその四塩酸塩、その塩の別のもの、その溶媒和物の一つもしくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項９】
式
【化１５】
2008502583.tif 000219
の（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛２−［ビス（２−アミノエチル）アミノ］エチル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドまたはその四塩酸塩、その塩の別のもの、その溶媒和物の一つもしくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項１０】
式
【化１６】
2008502583.tif 000220
の（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，５−ジアミノペンチル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドまたはその四塩酸塩、その塩の別のもの、その溶媒和物の一つもしくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項１１】
［Ａ］式
【化１７】
2008502583.tif 000221
〔式中、Ｒ２およびＲ７は請求項１に示す意味を有し、そしてｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである〕
の化合物を最初に１種もしくはそれ以上の脱水試薬の存在下で式
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ３は請求項１に示す意味を有する〕
の化合物と、そして次に酸との２段階方法で反応させるか、または
［Ｂ］式
【化１８】
2008502583.tif 000222
〔式中、Ｒ２およびＲ７は請求項１に示す意味を有し、そしてＺはベンジルオキシカルボニルである〕
の化合物を最初に１種もしくはそれ以上の脱水試薬の存在下で式
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ３は請求項１に示す意味を有する〕
の化合物と、そして次に酸ともしくは水素化分解により２段階方法で反応させる
ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の一つの製造方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩もしくは化合物の塩の溶媒和物を、塩基を添加したクロマトグラフィーにより請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に転化させることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその溶媒和物の一つを製造する方法。
【請求項１３】
疾患の処置および／もしくは予防のための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
疾患の処置および／もしくは予防用の薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
細菌性疾患の処置および／もしくは予防用の薬剤を製造するための請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
少なくとも１種の不活性の無毒の製薬学的に適する賦形剤と組み合わせて請求項１〜１０のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を含んでなる薬剤。
【請求項１７】
細菌感染の処置および／もしくは予防のための請求項１６に記載の薬剤。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物のまたは請求項１６もしくは１７に記載の薬剤の抗細菌的に有効な量を投与することによりヒトおよび動物における細菌感染を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗細菌性（ａｎｔｉ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ）アミド大員環およびそれらの製造方法、疾患の処置および／もしくは予防のためのそれらの使用に、そして疾患の、特に細菌感染（ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）の処置および／もしくは予防用の薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９は、天然物ビフェノマイシンＢ（ｂｉｐｈｅｎｏｍｙｃｉｎ  Ｂ）を抗細菌活性を有すると記述する。ビフェノマイシンＢの合成におけるいくつかの段階は、非特許文献１０に記述されている。
【０００３】
非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２は、構造的に関連する天然物ビフェノマイシンＡを記述し、それは大員環上にヒドロキシ基でのさらなる置換を有する。
【０００４】
これらの天然物は、それらの特性の点で抗細菌薬の必要条件を満たさない。抗細菌活性を有する構造的に異なる薬剤は市場に出ているが、耐性の発生は日常的な起こり得ることである。従って、優れたそしてより有効な治療のための新規な薬剤が望ましい。
【０００５】
従って、本発明の１種の目的は、ヒトおよび動物における細菌性疾患の処置のために同じかもしくは改善された抗細菌作用を有する新規なそして代わりの化合物を提供することである。
【０００６】
驚くべきことに、該天然物のカルボキシル基が、塩基性基を含んでなるアミド基で置換されるこれらの天然物のある種の誘導体は、ビフェノマイシンに耐性であるスタヒロコッカス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）株（ＲＮ４２２０ＢｉＲおよびＴ１７）に抗細菌活性を有することが見出された。
【０００７】
さらに、これらの誘導体は、スタヒロコッカス・アウレウス野生型株およびビフェノマイシン耐性スタヒロコッカス・アウレウス株に対して改善された自然耐性率を示す。
【特許文献１】ＵＳ３，４５２，１３６明細書
【非特許文献１】Ｒ．Ｕ．Ｍｅｙｅｒの学位論文、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ  １９９１
【非特許文献２】Ｖ．Ｌｅｉｔｅｎｂｅｒｇｅｒの学位論文、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ  １９９１
【非特許文献３】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９２），（１０），１０２５−３０
【非特許文献４】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９２），（１），１２３−１３０
【非特許文献５】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９１），（１０），７４４
【非特許文献６】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），（５），４０９−１３
【非特許文献７】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９１），（５），２７５−７
【非特許文献８】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９８５），３８（１１），１４６２−８
【非特許文献９】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９８５），３８（１１），１４５３−６１
【非特許文献１０】Ｓｙｎｌｅｔｔ  （２００３），４，５２２−５２６
【非特許文献１１】Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（１９９５），７（４），１８１−９２
【非特許文献１２】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９１），４４（６），６７４−７
【非特許文献１３】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８９），１１１（１９），７３２３−７
【非特許文献１４】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８９），１１１（１９），７３２８−３３
【非特許文献１５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８７），５２（５４），５４３５−７
【非特許文献１６】Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８７），１６５（１），１０８−１３
【非特許文献１７】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８５）５０（８），１３４１−２
【非特許文献１８】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９３），４６（３），Ｃ−２
【非特許文献１９】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（１９９３），４６（１），１３５−４０
【非特許文献２０】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９２），（１２），１２４８−５４
【非特許文献２１】Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（１９９２），５８（１２），３８７９−８
【非特許文献２２】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９２），（１３），９５１−３
【発明の開示】
【０００８】
本発明は式
【０００９】
【化１】
2008502583.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒ７は式
【００１１】
【化２】
2008502583.tif 000003
【００１２】
ここで、
Ｒ１は水素もしくはヒドロキシであり、
＊は炭素原子への結合点である、
の基であり、
Ｒ２は水素、メチルもしくはエチルであり、
Ｒ３は式
【００１３】
【化３】
2008502583.tif 000004
【００１４】
ここで、
＊は窒素原子への結合点であり、
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ５およびＲ１５は相互に独立して水素、メチルもしくは式
【００１５】
【化４】
2008502583.tif 000005
【００１６】
ここで、
＊は窒素原子への結合点であり、
Ｒ８は水素もしくは＊−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨＲ１０であり、
ここで、Ｒ１０は水素もしくはメチルであり、そして
ｆは数１、２もしくは３であり、
Ｒ９は水素もしくはメチルであり、
ｄは数０、１、２もしくは３であり、そして
ｅは数１、２もしくは３である、
の基であり、
Ｒ６は水素もしくはアミノエチルであるか、または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジン環を形成し
、
Ｒ１２およびＲ１４は相互に独立して式＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨもしくは＊−（ＣＨ２）Ｚ２−ＮＨＲ１３の基であり、
ここで、＊は炭素原子への結合点であり、
Ｚ１およびＺ２は相互に独立して数１、２、３もしくは４であり、
Ｒ１３は水素もしくはメチルであり、
ｋおよびｔは相互に独立して数０もしくは１であり、
ｌ、ｗおよびｙは相互に独立して数１、２、３もしくは４であり、
ｍ、ｒ、ｓおよびｖは相互に独立して数１もしくは２であり、
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは相互に独立して数０、１もしくは２であり、
ｕは数０、１、２もしくは３であり、
【００１７】
【化５】
2008502583.tif 000006
【００１８】
は相互に独立して、ｗもしくはｙが３である場合に３員鎖の真ん中の炭素原子上にヒドロキシ基を保有することができる、
の基である］
の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
【００１９】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）により包含されそして典型的な態様（１種もしくは複数）として以下に記載される化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ここで、式（Ｉ）により包含されそして以下に記載される化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
【００２０】
本発明の化合物は、それらの構造により、立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）で存在する。従って、本発明は、これらの鏡像異性体もしくはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に純粋な成分は、キラル相上でのクロマトグラフィーまたはキラルアミンもしくはキラル酸を用いる結晶化のような既知の方法により鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。
【００２１】
本発明はまた、化合物の構造により、化合物の互変異性体にも関する。
【００２２】
本発明の目的のために好ましい「塩」は、本発明の化合物の生理的に許容しうる塩である。
【００２３】
化合物（Ｉ）の生理的に許容しうる塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸の塩が包含される。
【００２４】
化合物（Ｉ）の生理的に許容しうる塩にはまた、一例としてそして好ましくはアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは一例としてそして好ましくはエチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンのような１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから得られるアンモニウム塩のような通常の塩基の塩も包含される。
【００２５】
「溶媒和物」は、本発明の目的のためには、溶媒分子との配位によって固体もしくは液体状態で錯体を形成する化合物の形態をさす。水和物は、配位が水と行われる溶媒和物の特定の形態である。
【００２６】
炭素原子上の＃記号は、該化合物がこの炭素原子での立体配置に関してエナンチオ純粋形態（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ  ｆｏｒｍ）であることを意味し、それは本発明の目的のためには９０％より大きい鏡像異性体過剰率（＞９０％  ｅｅ）を意味する。
【００２７】
Ｒ３が表すことができる基の式において、いずれの場合にもそばに＊が存在する線の末端は、炭素原子もしくはＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ３が結合している窒素原子への結合の一部である。従って、Ｒ３は、例えば、ｋ＝０、ｌ＝１およびＲ５＝Ｈの場合には２−アミノエチル、ｋ＝１、Ｒ４＝ＯＨ、ｌ＝１およびＲ５＝Ｈの場合には３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル、ｑ＝１およびｒ＝１の場合にはピペリジン−４−イルメチルもしくはｑ＝０およびｒ＝１の場合にはピペリジン−４−イルである。
【００２８】
Ｒ７が表すことができる基の式において、いずれの場合にもそばに＊が存在する線の末端は、炭素原子もしくはＣＨ２基を表すのではなく、Ｒ７が結合している炭素原子への結合の一部である。
【００２９】
本発明の目的のためには、
Ｒ７が式
【００３０】
【化６】
2008502583.tif 000007
【００３１】
ここで、
Ｒ１は水素もしくはヒドロキシであり、
＊は炭素原子への結合点である、
の基であり、
Ｒ２が水素、メチルもしくはエチルであり、
Ｒ３が式
【００３２】
【化７】
2008502583.tif 000008
【００３３】
ここで、
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ５は水素もしくはメチルであり、
Ｒ６は水素であるか、または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジン環を形成し、
ｋおよびｔは相互に独立して数０もしくは１であり、
ｌは数１、２、３もしくは４であり、
ｍ、ｒ、ｓおよびｖは相互に独立して数１もしくは２であり、
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは相互に独立して数０、１もしくは２であり、
ｕは数０、１、２もしくは３であり、
＊は窒素原子への結合点である、
の基である式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が好ましい。
【００３４】
本発明の目的のためには、また、式
【００３５】
【化８】
2008502583.tif 000009
【００３６】
［式中、
Ｒ１は水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ２は水素もしくはメチルであり、
Ｒ３は式
【００３７】
【化９】
2008502583.tif 000010
【００３８】
ここで、
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ５は水素もしくはメチルであり、
ｋは数０もしくは１であり、
ｌ、ｍおよびｒは相互に独立して数１もしくは２であり、
ｎ、ｏ、ｐおよびｑは相互に独立して数０、１もしくは２であり、
＊は窒素原子への結合点である、
の基である］
の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も好ましい。
【００３９】
本発明の目的のためには、また、
Ｒ１が水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ２が水素もしくはメチルであり、
Ｒ３が式
【００４０】
【化１０】
2008502583.tif 000011
【００４１】
ここで、
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ５は水素もしくはメチルであり、
ｋは数０もしくは１であり、
ｌ、ｍおよびｒは相互に独立して数１もしくは２であり、
ｎおよびｑは相互に独立して数０、１もしくは２であり、
＊は窒素原子への結合点である、
の基である式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も好ましい。
【００４２】
本発明の目的のためには、また、
Ｒ１が水素もしくはヒドロキシであり、
Ｒ２が水素もしくはメチルであり、
Ｒ３が式
【００４３】
【化１１】
2008502583.tif 000012
【００４４】
ここで、
＊は窒素原子への結合点である、
の基である式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も好ましい。
【００４５】
本発明の目的のためには、また、
Ｒ７が式
【００４６】
【化１２】
2008502583.tif 000013
【００４７】
ここで、
Ｒ１は水素もしくはヒドロキシであり、
＊は炭素原子への結合点である、
の基であり、
Ｒ２が水素、メチルもしくはエチルであり、
Ｒ３が式
【００４８】
【化１３】
2008502583.tif 000014
【００４９】
ここで、
＊は窒素原子への結合点であり、
Ｒ１５は水素、メチルもしくは式
【００５０】
【化１４】
2008502583.tif 000015
【００５１】
ここで、
＊は窒素原子への結合点であり、
Ｒ８は水素もしくは＊−（ＣＨ２）ｆ−ＮＨＲ１０であり、
ここで、Ｒ１０は水素もしくはメチルであり、そして
ｆは数１、２もしくは３であり、
Ｒ９は水素もしくはメチルであり、
ｄは数０、１、２もしくは３であり、そして
ｅは数１、２もしくは３である、
の基であり、
Ｒ１２およびＲ１４は相互に独立して式＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨもしくは＊−（ＣＨ２）Ｚ２−ＮＨＲ１３の基であり
ここで、＊は炭素原子への結合点であり、
Ｚ１およびＺ２は相互に独立して数１、２、３もしくは４であり、
Ｒ１３は水素もしくはメチルであり、
ｗおよびｙは相互に独立して数１、２、３もしくは４である、
の基である式（Ｉ）化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も好ましい。
【００５２】
本発明の目的のためには、また、Ｒ３が２−アミノエト−１−イル、３−アミノプロプ−１−イル、４−アミノブト−１−イル、５−アミノペント−１−イル、２−（メチルアミノ）エト−１−イル、３−アミノ−２−ヒドロキシプロプ−１−イル、３−アミノ−２，２−ジメチルプロプ−１−イル、２−アミノ−１−（アミノメチル）エト−１−イル、３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロプ−１−イル、４−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ブト−１−イル、４−アミノ−１−（ヒドロキシエチル）ブト−１−イル、２，３−ジアミノプロプ−１−イル、２，４−ジアミノブト−１−イル、２，５−ジアミノペント−１−イル、２，６−ジアミノヘキシ−１−イル、３−アミノ−４−ヒドロキシブト−１−イル、４−アミノ−５−ヒドロキシペント−１−イル、４−アミノ−６−ヒドロキシヘキシ−１−イル、５−アミノ−６−ヒドロキシヘキシ−１−イル、２−（アミノエチルアミノ）エト−１−イル、３−（３−アミノプロプ−１−イルアミノ）プロプ−１−イル、３−（１，３−ジアミノプロプ−２−イルアミノ）プロプ−１−イル、（ジアミノエチルアミノ）エト−１−イル、２−（ピペラジン−１−イル）エト−１−イル、３−（ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロプ−１−イル、（ピロリジン−２−イル）メチル、ピペリジン−４−イル、（ピペリジン−２−イル）メチル、（ピペリジン−３−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）メチル、２−（ピペリジン−２−イル）エチル、（アゼパン−２−イル）メチル、２−アミノシクロプロプ−１−イル、２−アミノシクロヘキシ−１−イル、３−アミノシクロヘキシ−１−イルもしくは（１，４−ジアゼパン−６−イル）メチルである式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【００５３】
本発明の目的のためには、また、Ｒ３が２−アミノエト−１−イル、３−（３−アミノプロプ−１−イルアミノ）プロプ−１−イル、（ジアミノエチルアミノ）エト−１−イル
もしくは２，５−ジアミノペント−１−イルである式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物も特に好ましい。
【００５４】
本発明の目的のためには、また、Ｒ３が２−アミノエト−１−イルである式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物も非常に特に好ましい。
【００５５】
式
【００５６】
【化１５】
2008502583.tif 000016
【００５７】
の化合物（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドならびにその三塩酸塩およびその他の塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物は特に好ましい。三塩酸塩は、実施例１に記述されている。
【００５８】
また、式
【００５９】
【化１６】
2008502583.tif 000017
【００６０】
の化合物（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−
ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドならびにその三塩酸塩およびその他の塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に好ましい。該化合物は実施例１４に、そしてその三塩酸塩は実施例６に記述されている。
【００６１】
また、式
【００６２】
【化１７】
2008502583.tif 000018
【００６３】
の化合物（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛３−［（３−アミノプロピル）アミノ］プロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドならびにその四塩酸塩およびその他の塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に好ましい。四塩酸塩は、実施例４２に記述されている。
【００６４】
また、式
【００６５】
【化１８】
2008502583.tif 000019
【００６６】
の化合物（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛２−［ビス（２−アミノエチル）アミノ］エチル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドならびにその四塩酸塩およびその他の塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に好ましい
。四塩酸塩は、実施例４３に記述されている。
【００６７】
また、式
【００６８】
【化１９】
2008502583.tif 000020
【００６９】
の化合物（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，５−ジアミノペンチル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドならびにその四塩酸塩およびその他の塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に好ましい。四塩酸塩は、実施例４５に記述されている。
【００７０】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物を製造する方法に関し、該方法において、
［Ａ］式
【００７１】
【化２０】
2008502583.tif 000021
【００７２】
〔式中、Ｒ２およびＲ７は上記に示す意味を有し、そしてｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである〕
の化合物を最初に１種もしくはそれ以上の脱水試薬の存在下で式
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ３は上記に示す意味を有する〕
の化合物と、そして次に酸との２段階方法で反応させるか、または
［Ｂ］式
【００７３】
【化２１】
2008502583.tif 000022
【００７４】
〔式中、Ｒ２およびＲ７は上記に示す意味を有し、そしてＺはベンジルオキシカルボニルである〕
の化合物を最初に１種もしくはそれ以上の脱水試薬の存在下で式
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ３は上記に示す意味を有する〕
の化合物とそして次に酸ともしくは水素化分解により２段階方法で反応させる。
【００７５】
塩の遊離塩基は、例えば、塩基を添加したアセトニトリル／水勾配で逆相カラム上でクロマトグラフィーにより、特にＲＰ１８  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）カラムおよび塩基としてジエチルアミンを用いて得ることができる。
【００７６】
本発明はさらに、化合物の塩もしくは化合物の塩の溶媒和物が、塩基を添加したクロマトグラフィーにより化合物に転化される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの溶媒和物を製造する方法に関する。
【００７７】
Ｒ１上のヒドロキシ基は、必要に応じて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で式（ＩＩＩ）の化合物との反応の間保護され、それは第二の反応段階において除去される。
【００７８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）の化合物の基Ｒ３およびＲ７における反応性官能基は、合成にすでに保護されて導入され、酸に不安定な保護基（例えばｂｏｃもしくはＺ）が好ましい。式（Ｉ）の化合物を生成せしめるために反応が行われた後に、保護基を脱保護反応により除去することができる。これは、保護基化学の標準方法により行われる。酸性条件下でのもしくは水素化分解による脱保護反応が好ましい。
【００７９】
方法［Ａ］および［Ｂ］の第一段階における反応は、一般に不活性溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下で、好ましくは大気圧下で０℃〜４０℃の温度範囲において行われる。
【００８０】
例えば、これに関して適当な脱水試薬は、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）のようなカルボジイミドもしくはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３’−スルホン酸塩もしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩のような１，２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、または無水プロパンホスホン酸、またはクロロギ酸イソブチル、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドもしくはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホス
ホニウムヘキサフルオロリン酸塩、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＰＴＵ）もしくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、または後者の混合物、または塩基と一緒の後者の混合物である。
【００８１】
例えば、塩基は、例えば炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基である。
【００８２】
縮合は、好ましくは、塩基、特にジイソプロピルエチルアミンの存在下でＨＡＴＵで、もしくはＨＯＢｔおよびＥＤＣで行われる。
【００８３】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンのようなハロ炭化水素、ベンゼンのような炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルである。これらの溶媒の混合物を用いることは同様に可能である。ジメチルホルムアミドは、特に好ましい。
【００８４】
方法［Ａ］および［Ｂ］の第二段階における酸との反応は、好ましくは、大気圧下で０℃〜４０℃の温度範囲において行われる。
【００８５】
これに関して適当な酸は、ジオキサン中の塩化水素、酢酸中の臭化水素もしくは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸である。
【００８６】
方法［Ｂ］の第二段階における水素化分解は、一般に、水素および活性炭上パラジウムの存在下で溶媒中で、好ましくは大気圧下で０℃〜４０℃の温度範囲において行われる。
【００８７】
溶媒は、例えば、水および氷酢酸との混合物における、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはイソプロパノールのようなアルコールであり、エタノール、水および氷酢酸の混合物が好ましい。
【００８８】
式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、もしくは既知の方法と同様にして製造することができる。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物は既知であるか、もしくは式
【００９０】
【化２２】
2008502583.tif 000023
【００９１】
（式中、Ｒ２およびＲ７は上記に示す意味を有する）
の化合物を塩基の存在下でジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネートと反応させることにより製造することができる。
【００９２】
反応は、一般に溶媒中で、好ましくは大気圧下で０℃〜４０℃の温度範囲において行われる。
【００９３】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはＤＢＵ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基であり、水酸化ナトリウムもしくは炭酸ナトリウムが好ましい。
【００９４】
溶媒は、例えば、塩化メチレンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロ炭化水素、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、または水である。
【００９５】
反応は、好ましくは、水において水酸化ナトリウムもしくはメタノールにおいて炭酸ナトリウムで行われる。
【００９６】
式（Ｖ）の化合物は既知であるか、または式
【００９７】
【化２３】
2008502583.tif 000024
【００９８】
（式中、Ｒ２およびＲ７は上記に示す意味を有し、そして
Ｒ１１はベンジル、メチルもしくはエチルである）
の化合物を方法［Ｂ］の第二段階について記述するように酸ともしくは水素化分解により反応させ、必要に応じて、次に塩基と反応させてメチルもしくはエチルエステルを加水分解することにより製造することができる。
【００９９】
加水分解は、例えば、式（ＩＶ）の化合物を生成せしめるために式（ＶＩ）の化合物の反応について記述するように行うことができる。
【０１００】
式（ＩＶ）の化合物は既知であるか、もしくは式（ＶＩ）の化合物におけるベンジル、メチルもしくはエチルエステルを加水分解することにより製造することができる。
【０１０１】
反応は、一般に、塩基の存在下で溶媒中で、好ましくは大気圧下で０℃〜４０℃の温度範囲において行われる。
【０１０２】
塩基は、例えば、水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物であり、水酸化リチウムが好ましい。
【０１０３】
溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはトリクロロメタンのようなハロ炭化水素、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル、またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、またはジメチルホルムアミドである。溶媒の混合物もしくは水と溶媒との混合物を用いることは同様に可能である。テトラヒドロフランもしくはメタノールと水との混合物が特に好ましい。
【０１０４】
式（ＶＩ）の化合物は既知であるか、もしくは式
【０１０５】
【化２４】
2008502583.tif 000025
【０１０６】
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ１１は上記に示す意味を有する）
の化合物を第一段階において方法［Ａ］および［Ｂ］の第二段階について記述するように酸と、そして第二段階において塩基と反応させることにより製造することができる。
【０１０７】
第二段階における塩基との反応は、一般に溶媒中で、好ましくは大気圧下で０℃〜４０℃の温度範囲において行われる。
【０１０８】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはＤＢＵ、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基であり、トリエチルアミンが好ましい。
【０１０９】
溶媒は、例えば、クロロホルム、塩化メチレンもしくは１，２−ジクロロエタンのようなハロ炭化水素、またはテトラヒドロフラン、またはこれらの溶媒の混合物であり、塩化メチレンもしくはテトラヒドロフランが好ましい。
【０１１０】
式（ＶＩＩ）の化合物は既知であるか、もしくは式
【０１１１】
【化２５】
2008502583.tif 000026
【０１１２】
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ１１は上記に示す意味を有する）
の化合物を方法［Ａ］および［Ｂ］の第一段階について記述するように脱水試薬の存在下でペンタフルオロフェノールと反応させることにより製造することができる。
【０１１３】
反応は、好ましくは、大気圧下で−４０℃〜４０℃の温度範囲においてジクロロメタン中でＤＭＡＰおよびＥＤＣで行われる。
【０１１４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は既知であるか、もしくは式
【０１１５】
【化２６】
2008502583.tif 000027
【０１１６】
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ１１は上記に示す意味を有する）
の化合物をフッ化物と、特にフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることにより製造することができる。
【０１１７】
反応は、一般に溶媒中で、好ましくは大気圧下で−１０℃〜３０℃の温度範囲において行われる。
【０１１８】
不活性溶媒の例は、ジクロロメタンのようなハロ炭化水素、またはベンゼンもしくはトルエンのような炭化水素、またはテトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル、またはジメチルホルムアミドである。これらの溶媒の混合物を用いることは同様に可能である。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドである。
【０１１９】
式（ＩＸ）の化合物は既知であるか、もしくは式
【０１２０】
【化２７】
2008502583.tif 000028
【０１２１】
（式中、Ｒ２およびＲ１１は上記に示す意味を有する）
の化合物を式
【０１２２】
【化２８】
2008502583.tif 000029
【０１２３】
（式中、Ｒ７は上記に示す意味を有する）
の化合物と方法［Ａ］および［Ｂ］の第一段階について記述するように脱水試薬の存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１２４】
式（Ｘ）の化合物は既知であるか、もしくは実施例の節に記述する方法と同様にして製造することができる。
【０１２５】
式（ＸＩ）の化合物は既知であるか、もしくは既知の方法と同様にして製造することができる。
【０１２６】
本発明の化合物は、予測されることができなかった有益な一連の薬理学的および薬物動態学的作用を示す。
【０１２７】
従って、それらはヒトおよび動物における疾患の処置および／もしくは予防のための薬剤としての使用に適している。
【０１２８】
本発明の化合物は、それらの薬理学的特性のために、感染症の、特に細菌感染の処置および／もしくは予防のために単独でもしくは他の有効成分と組み合わせて用いることができる。
【０１２９】
例えば、以下の病原体によりもしくは以下の病原体の混合物により引き起こされる局所的および／もしくは全身性疾患を処置しそして／もしくは予防することが可能である：
グラム陽性球菌、例えばブドウ球菌（スタヒロコッカス・アウレウス、スタヒロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））および連鎖球菌（ストレプトコッカス・アガラクチエ（Ｓｔｒｅｐｔ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・フェカリス（Ｓｔｒｅｐｔ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ））；グラム陰性球菌（ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ））および腸内細菌科、例えば、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ヘモフィラス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、シトロバクター属（シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂ．ｆｒｅｕｎｄｉｉ、シトロバクター・ディバーサス（Ｃｉｔｒｏｂ．ｄｉｖｅｒｓｕｓ））、サルモネラ属および赤痢菌属のようなグラム陰性桿菌；また、クレブシエラ属（クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓ．ｏｘｙｔｏｃａ））、エンテロバクター属（エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔ．ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ））、ハフニア属、セラチア属（セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ））、プロテウス属（プロテウス・ミラビリス（Ｐｒ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・レットゲリ（Ｐｒ．ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒ．ｖｕｌｇａｒｉｓ））、プロビデンシア属、エルジニア属およびアシネトバクター属。抗細菌範囲には、さらにシュードモナス属（シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・マルトフィリア（Ｐｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ））ならびにバクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ペプトコッカス、ペプトストレプトコッカス属の代表、およびクロストリジウム属のような偏性嫌気性細菌；またマイコプラズマ属（マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍ．ｈｏｍｉｎｉｓ）、マイコプラズマ・ウレアリティカム（Ｍ．ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ））およびマイコバクテリウム属、例えばマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）が包含される。
【０１３０】
病原体の上記のリストは単に一例であり、そして決して制限的に解釈されるべきではない。記載する病原体もしくは混合感染により引き起こされそして局所的に用いることができる本発明の製剤により予防するか、改善するかもしくは治すことができる疾患の挙げることができる例は、下記のとおりである：
例えば、敗血症性感染、骨および関節感染、皮膚感染、術後創傷感染、膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、感染熱傷、熱傷創傷、口部における感染、歯科手術後の感染、敗血症性関節炎、乳腺炎、扁桃炎、生殖器感染および眼感染のようなヒトにおける感染症。
【０１３１】
ヒトの他に、細菌感染はまた他の種において処置することもできる。挙げることができる例は、下記のとおりである：
ブタ：大腸菌性下痢（ｃｏｌｉ  ｄｉａｒｒｈｏｅａ）、腸性毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、乳腺炎−子宮筋層炎−アガラクシア症候群、乳腺炎；
反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、マイコプラズマ症、生殖器感染；
ウマ：気管支肺炎、関節症、産褥および産褥後感染、サルモネラ症；
イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿路感染、前立腺炎；
家禽（ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、観賞用のトリなど）：マイコプラズマ症、大腸菌感染、慢性気道疾患、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。
【０１３２】
生産的および観賞用のサカナの飼育および管理における細菌性疾患を処置することは同様に可能であり、この場合に抗細菌スペクトルは上記の病原体を越えて例えばパスツレラ属、ブルセラ属、カンピロバクター属、リステリア属、エリシペロスリックス属、コリネバクテリア属、ボレリア属、トレポネ−マ属、ノカルジア属、リケッチア属、エルジニア属のようなさらなる病原体まで拡張される。
【０１３３】
本発明はさらに、疾患の、好ましくは細菌性疾患の、特に細菌感染の処置および／もしくは予防のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３４】
本発明はさらに、疾患の、特に上記の疾患の処置および／もしくは予防のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３５】
本発明はさらに、疾患の、特に上記の疾患の処置および／もしくは予防用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３６】
本発明はさらに、本発明の化合物の抗細菌的に有効な量を用いる、疾患の、特に上記の疾患の処置および／もしくは予防の方法に関する。
【０１３７】
本発明の化合物は、全身的にそして／もしくは局所的に作用することができる。この目的のために、それらは、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、経結膜（ｃｏｎｊｕｃｔｉｖａｌ）もしくは耳経路によるかまたはインプラントもしくはステントとしてのような適当な方法で投与することができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適当な投与形態で投与することができる。
【０１３９】
経口投与に適当であるのは、先行技術に従って機能しそして本発明の化合物を迅速にそして／もしくは改変した方法で送達し、そして例えば錠剤（素錠または例えば胃液に耐性であるかもしくは不溶性であるかもしくは遅れて溶解しそして本発明の化合物の放出を制御するコーティングを有するコート錠）、口内で迅速に崩壊する錠剤、もしくはフィルム／カシェ剤、フィルム／凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅｓ）、カプセル剤（例えば、ハードもしくはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、エマルジョン、懸濁剤、エアロゾルもしくは液剤のような、結晶質および／もしくは非晶質および／もしくは溶解形態の本発明の化合物を含有する投与形態である。
【０１４０】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内）もしくは吸収を含んで（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）行われることができる。非経口投与に適当な投与形態は、とりわけ、液剤、懸濁剤、エマルジョン、凍結乾燥物もしくは滅菌粉末の形態の注射および注入用製剤である。
【０１４１】
他の投与経路に適当であるのは、例えば、吸入（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー）用の製薬学的形態、点鼻薬、液剤、スプレー；舌、舌下もしくは口腔投与用錠剤、フィルム／カシェ剤もしくはカプセル剤、座薬、耳もしくは眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、パッチのような）、乳剤、パスタ剤、フォーム、散布剤、インプラントまたはステントである。
【０１４２】
本発明の化合物は、記載する投与形態に転化することができる。これは、不活性の無毒の製薬学的に適当な賦形剤と混合することによりそれ自体既知の方法で行われることができる。これらの賦形剤には、とりわけ、担体（例えば、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液状ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤もしくは湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えばアスコルビン酸のような例えば酸化防止剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような例えば無機色素）ならびにマスキング風味および／もしくは香料が包含される。
【０１４３】
本発明はさらに、通常は１種もしくはそれ以上の不活性の無毒の製薬学的に適当な賦形剤と一緒に、本発明の少なくとも１種の化合物を含んでなる薬剤に、そして上記の目的のためのその使用に関する。
【０１４４】
一般に、有効な結果を得るためには２４ｈ当たり約５〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが非経口投与で都合がよいと判明している。経口投与での量は、２４ｈ当たり約５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１４５】
それにもかかわらず、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の反応、製剤の性質および投与が行われる時間もしくは間隔の関数として、記載する量から逸脱することが、適切な場合に、必要であり得る。従って、ある場合には上記の最小量より少なくてすませることが十分である可能性があり、一方、ある場合には記載する上限を越えなければならない。より多くの量を投与する場合、これらを一日にわたって複数の単一用量に分割することが望ましい可能性がある。
【０１４６】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、他に示されない限り重量パーセンテージであり；割合は重量割合である。液体／液体溶液の溶媒比率、希釈比率および濃度データは、いずれの場合にも容量に基づく。
Ａ．［実施例］
使用する略語：
ａｂｓ．      無水
ａｑ．        水性
Ｂｎ          ベンジル
ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３    ジュウテリオクロロホルム（ｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）
ＣＨ          シクロヘキサン
ｃｏｎｃ．    濃
ｄ            ダブレット（１Ｈ  ＮＭＲにおける）
ｄｄ          ダブレットのダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ）                （１Ｈ  ＮＭＲにおける）
ＤＣＣ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ        ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ      ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＥＡ          酢酸エチル（酢酸エチルエステル）
ＥＤＣ        Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ
ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化（ＭＳにおける）
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−              テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ              チルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールｘＨ２Ｏ
ｈ            時間
ＨＰＬＣ      高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ    連結した（ｃｏｕｐｌｅｄ）液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ            マルチプレット（１Ｈ  ＮＭＲにおける）
ｍｉｎ        分
ＭＳ          質量分析
ＮＭＲ        核磁気共鳴分光法
ＭＴＢＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム／炭素
ｑ            カルテット（１Ｈ  ＮＭＲにおける）
Ｒｆ          保持指数（ＴＬＣにおける）
ＲＰ          逆相（ＨＰＬＣにおける）
ＲＴ          室温
Ｒｔ          保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ｓ            シングレット（１Ｈ  ＮＭＲにおける）
ｓａｔ        飽和した
ｔ            トリプレット（１Ｈ  ＮＭＲにおける）
ＴＢＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＥ      ２−（トリメチルシリル）エチル
ＴＰＴＵ      ２−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメ              チルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
Ｚ            ベンジルオキシカルボニル
【０１４７】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：機器：ＤＡ検出を有するＨＰ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８、６０ｍｍｘ２ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：５ｍｌの過塩素酸／ｌの水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分  ２％Ｂ、０．５分  ２％Ｂ、４．５分  ９０％Ｂ、６．５分  ９０％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ；温度：４０℃；流速：０．５ｍｌ／分；溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸、溶離剤Ｂ：水＋０．１％ギ酸、勾配：０．０分  １０％Ａ→４分  ９０％Ａ→６分  ９０％Ａ。
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ；カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；勾配：０．０分  ５％Ｂ→５．０分  １０％Ｂ→６．０分  １０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：ＺＭＤ  Ｗａｔｅｒｓ；カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  ５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、３μｍ；温度：４０℃；流速：０．５ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸、勾配：０．０分  ５％Ｂ→１２分→１００％Ｂ→１５分  １００％Ｂ。
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＡＴ  ９００、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ、Ｂｒｅｍｅｎ；カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、２．５μｍ；温度：２５℃；流速：０．５ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水＋０．０１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０１％ギ酸、勾配：０．０分  １０％Ｂ→１５分→９０％Ｂ→３０分  ９０％Ｂ。
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：ＴＳＱ  ７０００、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ、Ｂｒｅｍｅｎ；カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  ５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、３μｍ；温度：２５℃；流速：０．５ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸、勾配：０．０分  １５％Ｂ→１５分→１００％Ｂ→３０分  １００％Ｂ。方法７（ＬＣ−ＭＳ）：外部エレクトロスプレーイオン源を有する７  Ｔｅｓｌａ  Ａｐｅｘ  ＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｒｏｎｉｃｓ；カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  Ｃ１８  ５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、２．５μｍ；温度：２５℃；流速：０．５ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸、勾配：０．０分  ５％Ｂ→１３分→１００％Ｂ→１５分  １００％Ｂ。
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０ｘ４．６ｍｍ；溶離剤Ａ：水＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；勾配：０．０分  １０％Ｂ→２．０分  ９５％Ｂ→４．０分  ９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０．０分  １．０ｍｌ／分→２．０分  ３．０ｍｌ／分→４．０分  ３．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｇｒｏｍ−ＳＩＬ１２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ、５０ｍｍｘ２．０ｍｍ、３μｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋１ｍｌの５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋１ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０ｘ４．６ｍｍ；溶離剤Ａ：水＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；勾配：０．０分  １０％Ｂ→３．０分  ９５％Ｂ→４．０分  ９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０．０分  １．０ｍｌ／分→３．０分  ３．０ｍｌ／分→４．０分  ３．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０；カラム：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８、５０ｍｍｘ２．０ｍｍ、３．０μｍ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸、溶離剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸；勾配：０．０分  ５％Ｂ→２．０分  ４０％Ｂ→４．５分  ９０％Ｂ→５．５分  ９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０．０分  ０．７５ｍｌ／分→４．５分  ０．７５ｍｌ／分→５．５分  １．２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ（流速：１ｍｌ／分）→２．５分  ３０％Ａ（流速：２ｍｌ／分）→３．０分  ５％Ａ（流速：２ｍｌ／分）→４．５分  ５％Ａ（流速２ｍｌ／分）；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：ＨＰ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ  ５０ｘ２ｍｍ、３．０μｍ；溶離剤Ａ：水＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；勾配：０．０分  ７０％Ｂ→４．５分  ９０％Ｂ；オーブン：５０℃、流速：０．８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１４（ＬＣ−ＭＳ）：機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｇｒｏｍ−ＳＩＬ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ、５０ｍｍｘ２．０ｍｍ、３μｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋１ｍｌの５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋１ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
方法１５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０
ＯＤＳ−４  ＨＥ  ５０ｘ２ｍｍ、３．０μｍ；溶離剤Ａ：水＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％ギ酸／ｌ；勾配：０．０分  ５
％Ｂ→２．０分  ４０％Ｂ→４．５分  ９０％Ｂ→５．５分  ９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０．０分  ０．７５ｍｌ／分→４．５分  ０．７５ｍｌ  ５．５分→５．５分
１．２５ｍｌ；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１６（ＨＰＬＣ）：機器：ＤＡ検出を有するＨＰ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８、６０ｍｍｘ２ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：５ｍｌの過塩素酸／ｌの水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分  ２％Ｂ、０．５分  ２％Ｂ、４．５分  ９０％Ｂ、１５分  ９０％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器タイプ：ＨＰ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２．５分  ３０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．５分
５％Ａ；流速：０．０分  １ｍｌ／分、２．５分／３．０分／４．５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１８（ＬＣ−ＭＳ）：機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２．５分  ３０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．５分
５％Ａ；流速：０．０分  １ｍｌ／分、２．５分／３．０分／４．５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１９（ＬＣ−ＭＳ）：機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分  ９０％Ａ→２．５分  ３０％Ａ→３．０分  ５％Ａ→４．５分  ５％Ａ；流速：０．０分  １ｍｌ／分、２．５分／３．０分／４．５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８〜４００ｎｍ。
方法２０（ＬＣ−ＭＳ）：機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  ＨｙＰｕｒｉｔｙ  Ａｑｕａｓｔａｒ、５０ｍｍｘ２．１ｍｍ、３μｍ、３μｍ；溶離剤Ａ：１ｌの水＋１ｍｌの５０％ギ酸、溶離剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋１ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法２１（分取ＨＰＬＣ／ＲＰ−ＨＰＬＣ）：カラム：ＲＰ１８  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）（Ｎｅｗ  Ｃｏｌｕｍｎ）、２５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ、５μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ａｓｃｈａｆｆｅｎｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから）、溶離剤：０．２％のジエチルアミンを添加したアセトニトリル−水勾配。
方法２２（ＨＰＬＣ）：機器：ＤＡ検出を有するＨＰ  １１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８、６０ｍｍｘ２ｍｍ、３．５μｍ；溶離剤Ａ：５ｍｌの過塩素酸／ｌの水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分  ２％Ｂ、０．５分  ２％Ｂ、４．５分  ９０％Ｂ、９分  ９０％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４８】
実施例の化学合成
出発化合物の合成：
（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸［（−）−６Ａ］を例とする置換されたフェニルア
ラニン誘導体の合成
【０１４９】
【化２９】
2008502583.tif 000030
【０１５０】
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン酸（１４Ａ）を例とする保護されたヒドロキシオルニチン誘導体の合成
【０１５１】
【化３０】
2008502583.tif 000031
【０１５２】
メチル２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニネート］（５６Ａ）を例とする置換されたフェニルアラニン誘導体の合成
【０１５３】
【化３１】
2008502583.tif 000032
【０１５４】
２（Ｓ）−トリメチルシラニルエチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート（１２Ａ）を例とする保護されたビフェニル−ビスアミノ酸の合成
【０１５５】
【化３２】
2008502583.tif 000033
【０１５６】
ビフェニル−ビスアミノ酸の環化
【０１５７】
【化３３】
2008502583.tif 000034
【０１５８】
出発化合物
［実施例１Ａ］
２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド
【０１５９】
【化３４】
2008502583.tif 000035
【０１６０】
６００ｍｌの無水ジクロロメタン中２５０ｇ（１．５４ｍｏｌ）の塩化ヨウ素の溶液をアルゴン下で熱乾燥フラスコにおける１ｌの無水ジクロロメタン中１８８ｇ（１．５４ｍｏｌ）のサリチルアルデヒドの溶液に２ｈの間にわたって滴下して加える。ＲＴで３日間攪拌した後に、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を強く攪拌しながら加える。有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルから再結晶化させる。２１６ｇ（理論の５７％）の生成物が得られる。
【０１６１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法４）：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。［実施例２Ａ］
２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンズアルデヒド
【０１６３】
【化３５】
2008502583.tif 000036
【０１６４】
６７．２ｇ（０．４８ｍｏｌ）の炭酸カリウムを１．５ｌのジメチルホルムアミド中１００ｇ（０．４０ｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（実施例１Ａ）の溶液に加え、そして数分後に、５１ｍｌ（０．４４ｍｏｌ）の塩化ベンジルを加える。反応混合物を還流下で１２０℃で２４ｈ攪拌する。ＲＴでさらに２４ｈ攪拌し、そして１．５ｌの水を加えた後に、固体が結晶化して出てくる。沈殿物を吸引でろ過して分離し、水で２回洗浄し、そして真空中で乾燥させる。固体を２３０ｍｌのエタノールから再結晶化させる。１２２．９ｇ（理論の９０％）の生成物が得られる。
【０１６５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法４）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．１８（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）。
［実施例３Ａ］
（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）メタノール
【０１６７】
【化３６】
2008502583.tif 000037
【０１６８】
１００ｍｌのジクロロメタン中１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液を２００ｍｌのジクロロメタン中３３．９８ｇ（１００．５ｍｍｏｌ）の２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（実施例２Ａ）の０℃に冷却した溶液に加える。０℃で２ｈ攪拌した後に、冷却しながら（非常に発熱を伴う反応）飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液を加え、そして反応混合物をさらに２ｈ攪拌する。相の分離後に、有機相を水で２回そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を真空中で蒸発させて除く。３１．８ｇ（理論の９３％）の生成物が得られる。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．１７（ｔ，１Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ）。
［実施例４Ａ］
１−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−４−ヨードベンゼン
【０１７０】
【化３７】
2008502583.tif 000038
【０１７１】
３．３ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）の三臭化リンを４０℃で３５０ｍｌのトルエン中３５ｇ（１０３ｍｍｏｌ）の（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）メタノール（実施例３Ａ）の溶液に滴下して加える。反応混合物の温度を１５分の間にわたって１００℃に上昇させ、そしてこの温度でさらに１０分間攪拌する。冷却した後に、２相を分離する。有機相を蒸留水で２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。収量は、合計４１ｇ（理論の９９％）になる。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．４５（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，８Ｈ）。
［実施例５Ａ］
ジエチル２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノマロネート
【０１７３】
【化３８】
2008502583.tif 000039
【０１７４】
４１ｇ（１０１．７ｍｍｏｌ）の１−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−４−ヨードベンゼン（実施例４Ａ）を３００ｍｌのエタノール中２８ｇ（１０１．７ｍｍｏｌ）のジエチル２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］マロネートおよび７．９ｍｌ（１０１．７ｍｍｏｌ）のナトリウムエトキシドの溶液に加える。ＲＴで３ｈ攪拌した後に、沈殿した生成物を吸引で濾過して分離する。真空中で乾燥させた後に、５５ｇ（理論の９０％）の生成物が単離される。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１２（ｔ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．４（ｍ，６Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ）。
［実施例６Ａ］
（＋／−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
【０１７６】
【化３９】
2008502583.tif 000040
【０１７７】
４００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を８００ｍｌのエタノールと水（７：３）の混合物中５８ｇ（９７ｍｍｏｌ）のジエチル２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノマロネート（実施例５Ａ）の懸濁液に加える。還流下で３ｈ後に、そして室温に冷却した後に、反応混合物のｐＨを濃塩酸で約ｐＨ２に調整する。反応混合物を蒸発させる。残留物をＭＴＢＥおよび水に溶解する。水相をＭＴＢＥで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。真空中で乾燥させることにより４７ｇ（理論の９７％）の生成物がもたらされる。
【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３２（ｓ，９Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ）
，７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ）。
［実施例（−）−６Ａ］
３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
【０１７９】
【化４０】
2008502583.tif 000041
【０１８０】
実施例６Ａからのラセミ化合物［（＋／−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸］を溶離剤としてｉ−ヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシンジシクロプロピルメチルアミド）からのセレクター（ｓｅｌｅｃｔｏｒ）に基づいてキラル固定シリカゲル相上で分離する。第一に溶出される鏡像異性体（９８．９％ｅｅ）は、ジクロロメタンにおいて右旋性であり（［α］Ｄ２１：＋３．０°、ｃ＝０．５４、ジクロロメタン）、そして単結晶Ｘ線構造解析により決定した場合に、（Ｒ）鏡像異性体実施例（＋）−６Ａに対応する。第二の、左旋性鏡像異性体実施例（−）−６Ａ、すなわち、（Ｓ）鏡像異性体の純度は９９％ｅｅである。
［実施例７Ａ］
ベンジル３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート
【０１８１】
【化４１】
2008502583.tif 000042
【０１８２】
アルゴン下で、１０ｇ（２０．１１ｍｍｏｌ）の（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（実施例（−）−６Ａ）を２００ｍｌのアセトニトリルに溶解する。これに２４６ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび４．１６ｍｌ（４０．２２ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールを加える。混合物を−１０℃に冷却し、そして４．６３ｇ（２４．１３ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加える。混合物をゆっくりとＲＴに到達させ、そして一晩攪拌する。約１６ｈ後に、混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相：ジクロロメタン）。収量：１０．６５ｇ（理論の８８％）。
【０１８３】
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝６．０３分；ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４．７０分。
【０１８４】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３８（ｓ，９Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．５０−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．００−５．１０（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，５Ｈ）。
［実施例８Ａ］
ベンジル３−［２−ベンジルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート
【０１８６】
【化４２】
2008502583.tif 000043
【０１８７】
５．１５ｇ（５２．６０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを７０ｍｌのＤＭＳＯ中１０．３０ｇ（１７．５３ｍｏｌ）のベンジル３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート（実施例７Ａ）の溶液に加える。強く攪拌した溶液にアルゴンを１５分間通すことにより混合物から酸素を除去する。次に、５．１７ｇ（２０．１６ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランおよび５１５ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドを加える。次に、混合物をアルゴンの緩流下で８０℃に加熱し、そして６ｈ後に再び冷却する。混合物をシリカゲルを通して濾過する（移動相：ジクロロメタン）。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル４：１）。
【０１８８】
収量：８．１５ｇ（理論の７９％）。
【０１８９】
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝６．２６分。
【０１９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝５．９３および６．０９分。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２６（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），２．９１−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．６８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，２Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ）。
［実施例９Ａ］
２（Ｓ）−アミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸塩酸塩
【０１９３】
【化４３】
2008502583.tif 000044
【０１９４】
１２ｇ（２４．１３ｍｍｏｌ）の３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（実施例（−）−６Ａ）を６０ｍｌのジオキサン中４Ｍ塩酸溶液にアルゴン下で入れ、そしてＲＴで２ｈ攪拌する。反応溶液を濃縮し、そして高真空下で乾燥させる。
【０１９５】
収量：１０．４７ｇ（理論の１００％）。
【０１９６】
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝４．１０分。
【０１９７】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ＋ＨＣｌ）＋。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．１７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
［実施例１０Ａ］
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸
【０１９９】
【化４４】
2008502583.tif 000045
【０２００】
９．２５ｍｌ（５３．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンをＤＭＦ中１０．４６ｇ（２４．１３ｍｍｏｌ）の２（Ｓ）−アミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸塩酸塩（実施例９Ａ）の溶液に加える。６．６１５
ｇ（２６．５４ｍｍｏｌ）のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（Ｚ−ＯＳｕｃ）をそれに加える。得られる溶液を一晩攪拌し、そして次に真空中で蒸発させる。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして０．１Ｎの塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で各々２回抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。混合物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／ジエチルエーテル  ９：１〜８：２）。
【０２０１】
収量：８．３０ｇ（理論の６５％）。
【０２０２】
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．０１分。
【０２０３】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．１４−３．３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．５６（ｍ，１２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
［実施例１１Ａ］
（２−トリメチルシリル）エチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオネート
【０２０５】
【化４５】
2008502583.tif 000046
【０２０６】
８．３５ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸（実施例１０Ａ）を１５０ｍｌのＴＨＦに導入し、そして２．１４ｇ（１８．０７ｍｍｏｌ）の２−トリメチルシリルエタノールおよび２５０ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを加える。混合物を０℃に冷却し、そして４０ｍｌのＴＨＦに溶解した２．３８ｇ（２．９５ｍｌ、１８．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを加える。混合物をＲＴで一晩攪拌し、そしてワークアップのために真空中で蒸発させる。残留物をジクロロメタンに溶解し、そして０．１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で各々２回抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／ジエチルエーテル  ９：１〜８：２）。
【０２０７】
収量：８．２ｇ（理論の８３％）。
【０２０８】
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝６．４２分。
【０２０９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．０１（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．０４−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，４Ｈ），５．４４（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３７（ｄｄ，４Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ）。
［実施例１２Ａ］
２−（トリメチルシリル）エチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート
【０２１１】
【化４６】
2008502583.tif 000047
【０２１２】
４５．８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））および０．３２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムをＲＴでアルゴン下で２．５ｍｌの脱気ＤＭＦ中０．３１６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（２−トリメチルシリル）エチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオネート（実施例１１Ａ）の溶液に加える。反応混合物を４０℃に加熱する。３０分の間にわたって、２．５ｍｌの脱気ＤＭＦ中０．２９４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のベンジル３−［２−ベンジルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオネート（実施例８Ａ）の溶液を滴下して加える。反応混合物を４０℃で４ｈ、そして５０℃でさらに２ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルに溶解する。有機相を水で２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物をジクロロメタン／酢酸エチル（３０／１）でシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する。０．３２０ｇ（理論の６６％）の生成物が得られる。
【０２１３】
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝７．６５分。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９８７（Ｍ＋Ｎａ）、９６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．００（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｔ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），３．０２−３．３５（ｍ，４Ｈ），４．０６−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．１８（ｍ，８Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，２０Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，４Ｈ）。
［実施例１３Ａ］
ベンジル（｛（２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）カルバメート
【０２１６】
【化４７】
2008502583.tif 000048
【０２１７】
５１６ｍｌのジクロロメタンおよび５１６ｍｌのトリフルオロ酢酸中７．６０ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノエート（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，２０，３１５３−３１５５）の溶液をＲＴで２ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させる。残留粗生成物を２．６ｌの無水メタノールに溶解し、そして０℃で攪拌しながら、６．３ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートおよび７．３ｍｌ（５２．４３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。１５ｈ後に、反応溶液を蒸発させ、そして残留物を１ｌの酢酸エチルに溶解する。相を分離した後に、有機相を５％濃度のクエン酸溶液で２回、水で２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物をトルエン／アセトン（５／１）でシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する。４．９２ｇ（理論の７８％）の生成物が得られる。
【０２１８】
ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ（方法７）：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ３Ｏ６の計算値（Ｍ＋ＮＨ４）＋  ３８２．１９７２６  実測値  ３８２．１９７０３。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４５（ｓ，９Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ），３．５−３．６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７−４．８（ｍ，１Ｈ），５．０−５．１５（ｍ，４Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ）。
［実施例１４Ａ］
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ペンタン酸
【０２２０】
【化４８】
2008502583.tif 000049
【０２２１】
方法Ａ：
２ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を０℃で５０ｍｌの１，４−ジオキサン中の実施例１３Ａからの０．７３ｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応溶液を２ｈ攪拌し、そして次に蒸発させる。残留物を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。１．１２ｍｌ（８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをこの溶液に加え、そしてしばらくしてから、１．３８ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを滴下して加える。ＲＴで３ｈ攪拌した後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈する。有機相を１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物を７．４ｍｌの１．４−ジオキサンに溶解し、そして３６．２ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。ＲＴで３ｈ攪拌した後に、反応溶液を蒸発させ、そして残留物を水および酢酸エチルに溶解する。有機相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。０．９０ｇ（理論の９０％）の生成物が得られる。
【０２２２】
方法Ｂ：
８４０ｍｌのエタノール／水  ９／１中１４．０ｇ（３８ｍｍｏｌ）のベンジル２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−５−ニトロペンタノエート（実施例２２Ａ）の溶液を１．９６ｇの炭素上パラジウム（１０％）と混合し、そしてＲＴで大気圧下で２４ｈ水素化する。混合物を珪藻土を通して濾過し、そして濾液を１４．７ｇ（１１４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンと混合する。次に、１１．４ｇ（４５．６ｍｍｏｌ）のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを加え、そして混合物をＲＴで４ｈ攪拌する。溶液を濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解し、そして０．１Ｎ塩酸で２回抽出する。有機相を分離し、そして１４．７ｇ（１１４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンでアルカリ性にする。溶液を０℃に冷却し、３０．１ｇ（１１４ｍｍｏｌ）のジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加え、そして混合物をＲＴで２．５ｈ攪拌する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を５０ｍｌのジオキサンに溶解し、２００ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合し、そしてＲＴで３ｈ攪拌する。酢酸エチルで数回抽出した後に、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける（移動相：ジクロロメタン／エタノール  ２０／１、９／１）。８．１１ｇ（理論の４３％）の生成物が得られる。
【０２２３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．００（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），１２．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
［実施例１５Ａ］
２−（トリメチルシリル）エチル３−［３’−２（Ｓ）−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−４，４’−ビスベンジルオキシビフェニル−３−イル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート塩酸塩
【０２２５】
【化４９】
2008502583.tif 000050
【０２２６】
５０ｍｌの４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液を５０ｍｌの無水ジオキサン中２．６５ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート（実施例１２Ａ）の０℃に冷却した溶液に約２０分の間にわたって加える。３ｈ攪拌した後に、反応溶液を蒸発させ、そして高真空下で乾燥させる。
【０２２７】
収率：理論の１００％。
【０２２８】
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．９６分。
【０２２９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１６Ａ］
ベンジル２（Ｓ）−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイルアミノ］−３−｛４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオネート
【０２３０】
【化５０】
2008502583.tif 000051
【０２３１】
０．２１９ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．０８２ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを７．３ｍｌの無水ＤＭＦ中０．５２０ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の（２−トリメチルシリル）エチル３−［３’−２（Ｓ）−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−４，４’−ビスベンジルオキシビフェニル−３−イル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート塩酸塩（実施例１５
Ａ）および０．２８７ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン酸（実施例１４Ａ）の０℃に冷却した溶液に加える。０℃で３０分間攪拌した後に、追加の０．１６４ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加える。反応混合物をＲＴで１５ｈ攪拌する。次に、溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルに溶解する。有機相を水で３回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。粗生成物をジクロロメタン／酢酸エチル（勾配３０／１→２０／１→１０／１）でシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する。５３３ｍｇ（理論の６６％）の生成物が得られる。
【０２３２】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法６）：ｍ／ｚ＝１３４２（Ｍ＋Ｈ）＋、１３６５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例１７Ａ］
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオン酸
【０２３３】
【化５１】
2008502583.tif 000052
【０２３４】
１．８ｍｌのＴＨＦ中１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムをＲＴで２６ｍｌの無水ＤＭＦ中８００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のベンジル２（Ｓ）−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイルアミノ］−３−｛４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオネート（実施例１６Ａ）の溶液に滴下して加える。ＲＴで２５分後に、混合物を０℃に冷却し、そして大量の氷水を加える。酢酸エチルおよびいくらかの１Ｎ塩酸をすぐに加える。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、そして高真空下で１ｈ乾燥させる。粗生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０２３５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法４）：ｍ／ｚ＝１１２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ：Ｃ６５Ｈ６９Ｎ４Ｏ１４の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋  １１２９．４８０４８  実測値  １１２９．４８１２３。
［実施例１８Ａ］
ベンジル２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタ
フルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート
【０２３７】
【化５２】
2008502583.tif 000053
【０２３８】
６９１ｍｇ（粗混合物、約０．６ｍｍｏｌ）の２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオン酸（実施例１７Ａ）を２５ｍｌのジクロロメタンに導入し、そして６ｍｌのジクロロメタンに溶解した５４７．６ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）のペンタフルオロフェノールを加える。７．３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを加え、そして混合物を−２５℃に冷却する（エタノール／二酸化炭素浴）。−２５℃で、１４８ｍｇ（０．７７４ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加える。混合物は一晩ＲＴまでゆっくりと温まる。反応混合物を真空中で濃縮し、そして高真空下で短時間乾燥させる。粗生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０２３９】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法５）：ｍ／ｚ＝１３１７（Ｍ＋Ｎａ）＋、１２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ：Ｃ７１Ｈ６８Ｆ５Ｎ４Ｏ１４の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋
１２９５．４６４６７  実測値１２９５．４６４３０。
［実施例１９Ａ］
ベンジル５，１７−ビスベンジルオキシ−１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１１（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボキシレート
【０２４１】
【化５３】
2008502583.tif 000054
【０２４２】
方法Ａ：
４ｍｌのジオキサン中４Ｍ塩酸溶液を２．７ｍｌの１，４−ジオキサン中１１９．３ｍｇのベンジル２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート（実施例１８Ａ）の溶液に加える。反応が完了するまで、追加の１．５ｍｌのジオキサン中４Ｍ塩酸溶液を加える。反応溶液を蒸発させ、そしてクロロホルムで２回共蒸留する（ｃｏｄｉｓｔｉｌｌ）。粗生成物（ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ、方法７：Ｃ６６Ｈ６０Ｆ５Ｎ４Ｏ１２の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋  １１９５．４１２２４、実測値１１９５．４１４１９）を１００ｍｌのクロロホルムに溶解し、そして２００ｍｌのクロロホルムおよび１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液の非常に効率よく攪拌した懸濁液に３ｈの間にわたって滴下して加える。反応混合物を２ｈ強く攪拌する。２相を分離した後に、水相をクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を５％濃度のクエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発乾固させる。粗生成物をアセトニトリルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させる。
【０２４３】
収量：６０．５ｍｇ（理論の６５％）。
【０２４４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、方法５）：ｍ／ｚ＝１０１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
方法Ｂ：
７７１ｍｇ（０．５９５ｍｍｏｌ）のベンジル２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート（実施例１８Ａ）を８ｍｌのジオキサンに溶解し、そして次に０℃で、１６ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩酸溶液を滴下して加える。４５分後に、６ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩酸溶液を再び加え、そして１５分後に追加の８ｍｌを加える。混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後で反応溶液を穏やかな条件下で濃縮し、クロロホルムで共蒸留し（２回）、そして高真空下で短時間乾燥させる。粗生成物（７３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１０００ｍｌのクロロホルムに溶解し、そして５０ｍｌのクロロホルム中６ｍｌのトリエチルアミンの溶液を滴下して加える。混合物をＲＴで一晩攪拌する。混合物を真空中で穏やかな条件下で蒸発させそして残留物をアセトニトリル中で攪拌することにより処理する（ｗｏｒｋｅｄ  ｕｐ）。得られる結晶を吸引で濾過して分離し、アセトニトリルで洗浄し、そして高真空下で乾燥させる。
【０２４６】
収量：３６０ｍｇ（理論の６０％）。
【０２４７】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１０１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝５．５９分。
【０２４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．８８−５．００（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．１４−５．２０（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，２０Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，９Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ）。
［実施例２０Ａ］
１４（Ｓ）−アミノ−１１（Ｓ）−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボン酸２塩酸塩（ビフェノマイシンＢ）
【０２５０】
【化５４】
2008502583.tif 000055
【０２５１】
２００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のベンジル５，１７−ビスベンジルオキシ−１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１１（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボキシレート
（実施例１９Ａ）を２２０ｍｌの酢酸／水／エタノール  ４：１：１混合物（エタノールは、ＴＨＦで置き換えることができる）に入れる。７３ｍｇの１０％パラジウム／炭素（１０％  Ｐｄ／Ｃ）を加え、そして次に水素化を大気圧下で１５ｈ実施する。反応混合物を予洗した珪藻土を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮する。残留物を４．９５ｍｌの０．１Ｎ塩酸と混合し、そして濃縮する。残留物を１０ｍｌのジエチルエーテルと攪拌し、そしてデカンテーションする。残留固体を高真空下で乾燥させる。
【０２５２】
収量：１０３ｍｇ（理論の９５％）。
【０２５３】
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ＝３．０４分。
【０２５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．３８分。
【０２５５】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．７６−４．９１（ｍ，１２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ）。
［実施例２１Ａ］
ベンジル２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ニトロ−４−オキソペンタノエート
【０２５７】
【化５５】
2008502583.tif 000056
【０２５８】
１００ｍｌのテトラヒドロフラン中１０ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）の２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノコハク酸１−ベンジルエステルおよび５．２７ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールの溶液ＡをＲＴで５ｈ攪拌する。１８．８ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）のニトロメタンを０℃で１００ｍｌのテトラヒドロフラン中３．２ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液Ｂに滴下して加える。溶液ＢをＲＴまで温めながら攪拌し、そして次に溶液ＡをＲＴで滴下して加える。得られる混合物をＲＴで１６ｈ攪拌し、そして２０％濃度の塩酸でｐＨ２に調整する。溶媒を蒸発させる。残留粗生成物を酢酸エチル／水に溶解する。相の分離後に、有機相を水で２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮する。１３ｇ（理論の９９％）の生成物が得られる。
【０２５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３７（ｓ，９Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｍ，２Ｈ），７．２−７．５（ｍ，５Ｈ）。
［実施例２２Ａ］
べンジル２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−５−ニトロペンタノエート
【０２６１】
【化５６】
2008502583.tif 000057
【０２６２】
３００ｍｌのテトラヒドロフラン中１１．３ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）のベンジル２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ニトロ−４−オキソペンタノエートの溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のＬ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄＲの１Ｍ溶液３０．８ｍｌを滴下して加え、そして混合物を−７８℃で１ｈ攪拌する。ＲＴに温まった後に、溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を注意深く加える。反応溶液を濃縮し、そして残留物を水および酢酸エチルに溶解する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲル６０上で事前精製し（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  １０／１）、そして集めた画分を濃縮し、そしてシクロヘキサン／酢酸エチル  ５／１と攪拌する。残留結晶を吸引で濾過して分離し、そして乾燥させる。２．３４ｇ（理論の２１％）の所望のジアステレオマーが得られる。Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  Ｄｉｏｌ  １０μｍ（移動相：エタノール／イソヘキサン  ５／９５）上での母液のクロマトグラフィー分離により、追加の０．８ｇ（理論の６．７％）の生成物がもたらされる。
【０２６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３８（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ）。
［実施例２３Ａ］
ベンジル２（Ｓ）−［Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ］−３−｛４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオネート
【０２６５】
【化５７】
2008502583.tif 000058
【０２６６】
製造は、５．５５ｍｌの乾式ＤＭＦ中０．１９ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．３５ｍｌ（１．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで０．４７ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の実施例１５Ａからの化合物および０．１９ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチンから実施例１６Ａと同様にして行われる。
【０２６７】
収量：０．５８ｇ（理論の９２％）。
【０２６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝３．４６分。
【０２６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２４Ａ］
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸
【０２７０】
【化５８】
2008502583.tif 000059
【０２７１】
製造は、３０ｍｌの乾式ＤＭＦ中２当量（１．３ｍｌ）のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）で０．８２ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の実施例２３Ａからの化合物から実施例１７Ａと同様にして行われる。
【０２７２】
収量：７７２ｍｇ（理論の９４％）。
【０２７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝１．６２分。
【０２７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１１１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２５Ａ］
ベンジル２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ）−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート
【０２７５】
【化５９】
2008502583.tif 000060
【０２７６】
製造は、４ｍｌのジクロロメタン中８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび４．６３ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰで４２２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の実施例２４からの化合物および３４９ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のペンタフルオロフェノールから実施例１８Ａと同様にして行われる。
【０２７７】
収量：５０２ｍｇ（理論の９５％）。
【０２７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝３．１３分。
【０２７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２６Ａ］
ベンジル２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−アミノペンタノイルアミノ）−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート塩酸塩
【０２８０】
【化６０】
2008502583.tif 000061
【０２８１】
ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌを氷浴中で攪拌しながら２１５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の実施例２５Ａからの化合物に加える。混合物を１時間
攪拌し、そして真空中で恒量まで蒸発させる。
【０２８２】
収量：２００ｍｇ（理論の９２％）。
【０２８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝４．２５分。
【０２８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１１７８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例２７Ａ］
ベンジル５，１７−ビスベンジルオキシ−１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１１（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボキシレート
【０２８５】
【化６１】
2008502583.tif 000062
【０２８６】
１．３５ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の実施例２６Ａからの化合物を３ｌのクロロホルムに導入し、そして強く攪拌しながら、５０ｍｌのクロロホルム中２．５４ｍｌ（１８．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをＲＴで２０分の間にわたって加える。混合物を一晩攪拌したままにし、そして真空中で蒸発乾固させる。残留物を５ｍｌのアセトニトリルと攪拌し、そして濾過し、そして残留物を恒量まで乾燥させる。
【０２８７】
収量：８９０ｍｇ（理論の９３％）。
【０２８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝５．１０分。
【０２８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例２８Ａ］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸２塩酸塩
【０２９０】
【化６２】
2008502583.tif 000063
【０２９１】
５０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の実施例２７Ａからの化合物を５０ｍｌの氷酢酸／水／エタノール（４／１／１）に懸濁し、３０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）触媒を加え、そして混合物をＲＴで２０時間水素化する。珪藻土を通した濾過による触媒の除去後に、濾液を真空中で蒸発乾固させ、そして攪拌しながら、２．５ｍｌの０．１Ｎ塩酸を加える。混合物を真空中で蒸発乾固させ、そして恒量まで乾燥させる。
【０２９２】
収量：１７ｍｇ（理論の６３％）。
【０２９３】
ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン／２５％アンモニア＝５／３／２）：Ｒｆ＝０．６。
【０２９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．２８分。
【０２９５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例２９Ａ］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【０２９６】
【化６３】
2008502583.tif 000064
【０２９７】
６００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の実施例２８Ａからの化合物を６ｍｌ（５．６６ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そして室温で攪拌しながら、５ｍｌのメタ
ノールに溶解した７４０．８ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加える。反応は１時間後に完了する（ＴＬＣチェック、移動相：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア＝８０／２０／２）。０．１Ｎ塩酸を滴下して加えることによりｐＨを３に調整する。毎回２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、真空中で恒量まで蒸発させる。
【０２９８】
収量：６２２ｍｇ（理論の８４％）。
【０２９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝１．９６分。
【０３００】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３０Ａ］
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン
【０３０１】
【化６４】
2008502583.tif 000065
【０３０２】
アルゴン雰囲気下で、５００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の実施例（−）−６Ａからの化合物を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、９０．５ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムおよび０．５１ｍｌ（１１４１．６ｍｇ；８．０４ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル（８０％純粋）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌する。それを２５ｍｌの酢酸エチルおよび２５ｍｌの水で希釈し、そして０．１Ｎ塩酸でｐＨ＝９に調整する。混合物を真空中で少容量に濃縮する。１０ｍｌの酢酸エチルおよび１０ｍｌの水を加え、そして混合物を強く振盪し、そして有機相を分離する。硫酸ナトリウムでの乾燥および真空中での濃縮により１４０ｍｇの生成物（理論の１９％）がもたらされる。水相を酸性化し（ｐＨ＝３）、そして２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。真空中での濃縮および真空中での乾燥により３５１ｍｇの生成物（理論の６８％）がもたらされる。
【０３０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．９分。
【０３０４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３１Ａ］
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニネート
【０３０５】
【化６５】
2008502583.tif 000066
【０３０６】
製造は、３ｍｌのアセトニトリル中３５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の実施例３０Ａからの化合物、８．２９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、１４８ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールおよび１５７．４６ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）のＥＤＣから実施例７Ａと同様にして行われる。
【０３０７】
収量：３８２ｍｇ（理論の９３％）。
【０３０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．８分。
【０３０９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３２Ａ］
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニネート
【０３１０】
【化６６】
2008502583.tif 000067
【０３１１】
実施例８Ａと同様にして、３８０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の実施例３１Ａからの化合物を熱乾燥フラスコにおいて４ｍｌのＤＭＦに導入し、そして室温で攪拌しながら、１８４．５ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、１８６ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび２３．１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドを加える。反応を８０℃で４ｈ行わせる。ワークアップおよびクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）後に生成物が得られる。
【０３１２】
収量：１９６ｍｇ。
【０３１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．９分。
【０３１４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３３Ａ］
２−（トリメチルシリル）エチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル）アミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート
【０３１５】
【化６７】
2008502583.tif 000068
【０３１６】
製造は、アルゴン雰囲気下で１．５ｍｌのＤＭＦ中１９０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の実施例３２Ａからの化合物、１９９．５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の実施例１１Ａからの化合物、１９５．５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび２３．１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドから実施例１２Ａと同様にして行われる。
【０３１７】
収量：２１２ｍｇ（理論の６６％）。
【０３１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝４．８６分。
【０３１９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３４Ａ］
２−（トリメチルシリル）エチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルアミノエチルビフェニル−３−イル］プロピオネート塩酸塩
【０３２０】
【化６８】
2008502583.tif 000069
【０３２１】
製造は、１５ｍｌのジオキサン中９３０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の実施例３３Ａからの化合物およびジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液２２．１４ｍｌから実施例１５Ａと同様にして行われる。
【０３２２】
収量：９１５ｍｇ（理論の７８％）。
【０３２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝２．５３分。
【０３２４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８７８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例３５Ａ］
ベンジル２（Ｓ）−｛メチル−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイル］アミノ｝−３−｛４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル］プロピオネート
【０３２５】
【化６９】
2008502583.tif 000070
【０３２６】
製造は、４．２ｍｌのＤＭＦ中９２２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の実施例３４Ａからの化合物、０．５ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の実施例１４Ａからの化合物、４２１ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび０．７ｍｌ（５１８ｍｇ；３．２７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡから実施例１６Ａと同様にして行われる。
【０３２７】
収量：７０３ｍｇ（理論の５１％）。
【０３２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．１７分。
【０３２９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３６Ａ］
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−｛メチル−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイル）アミノ｝エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオン酸
【０３３０】
【化７０】
2008502583.tif 000071
【０３３１】
製造は、２０ｍｌのＤＭＦ中３６０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の実施例３５Ａからの化合物および０．８ｍｌ（３当量）の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ）から実施例１７Ａと同様にして行われる。
【０３３２】
収量：１５９ｍｇ（理論の５３％）。
【０３３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３．１９分。
【０３３４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１１４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３７Ａ］
ベンジル２（Ｓ）−［メチル−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイル］アミノ−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート
【０３３５】
【化７１】
2008502583.tif 000072
【０３３６】
製造は、１０ｍｌのジクロロメタン中３３０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の実施例３６Ａからの化合物、２６５．６ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のペンタフルオロフェノール、３．
５３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび６０．８７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＥＤＣから実施例１８Ａと同様にして行われる。
【０３３７】
収量：２７１ｍｇ（理論の６９％）。
【０３３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３．３８分。
【０３３９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例３８Ａ］
ベンジル２（Ｓ）−［メチル−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイル］アミノ−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート塩酸塩
【０３４０】
【化７２】
2008502583.tif 000073
【０３４１】
１３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の実施例３７Ａからの化合物を０．５ｍｌのジオキサンに溶解し、そしてジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌを注意深く加える（氷浴）。３０分後に、反応を室温でさらに２ｈ続けさせる。混合物を真空中で蒸発乾固させ、そして高真空下で恒量まで乾燥させる。
【０３４２】
収量：１３０ｍｇ（理論の７０％）。
【０３４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒｔ＝２．６８分。
【０３４４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１２０８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例３９Ａ］
ベンジル（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキシレート
【０３４５】
【化７３】
2008502583.tif 000074
【０３４６】
１３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の実施例３８Ａからの化合物を２２０ｍｌの乾式クロロホルムに導入する。室温で攪拌しながら、５ｍｌのジクロロメタン中２３ｍｌ（２０ｅｑ．）のトリエチルアミンを２０分の間にわたって加える。混合物を一晩攪拌する。次に、それを真空中で蒸発乾固させる。残留物をアセトニトリルと攪拌する。残留物の乾燥により４４ｍｇの生成物がもたらされる。ＲＰ−ＨＰＬＣにより母液から追加の生成物（３０ｍｇ）が得られる。
【０３４７】
収量：７４ｍｇ（理論の６９％）。
【０３４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒｔ＝３．１３分。
【０３４９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１０２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例４０Ａ］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸２トリフルオロ酢酸塩
【０３５０】
【化７４】
2008502583.tif 000075
【０３５１】
３３ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の実施例３９Ａからの化合物を希トリフルオロ酢酸で
注意深く処理する。次に、得られる清澄溶液を凍結乾燥する。
【０３５２】
収量：２３ｍｇ（定量的）。
【０３５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒｔ＝０．９２分。
【０３５４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ−２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ＋Ｈ）＋。
［実施例４１Ａ］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−１１−（２Ｒ）−３−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【０３５５】
【化７５】
2008502583.tif 000076
【０３５６】
３７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の実施例３９Ａからの化合物を２ｍｌのＴＨＦに溶解し、０．１４ｍｌの１Ｎ水酸化リチウム溶液を加え、そして混合物を室温で３ｈ攪拌する。次に、それを１Ｎ塩酸で酸性化し、そして高真空下で蒸発乾固させる。
【０３５７】
収量：３３ｍｇ（理論の７１％）。
【０３５８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．９０分。
【０３５９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
以下の表に記載する実施例４２Ａ〜４８Ａは、上記に詳述する方法と同様にして適切な出発化合物から製造する。
【０３６１】
【表１】
2008502583.tif 000077
【０３６２】
【表２】
2008502583.tif 000078
【０３６３】
［実施例４９Ａ］
２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２−｛［（ベンジルオキシ）−カルボニル］アミノ｝アクリレート
【０３６４】
【化７６】
2008502583.tif 000079
【０３６５】
７．５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアルデヒド（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，１０，１０２５−３０）および１１．８ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エチル｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（ジメトキシホスホリル）アセテート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１０５２７−３６）を１５０ｍｌのＴＨＦに導入し、そしてアセトン／ドライアイスにおいて−７８℃で冷却しながら、３．２６ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンを加える。混合物をＲＴまでゆっくりと温め、そしてＲＴでさらに１２ｈ攪拌する。溶媒を真空中で蒸留して除き、そして粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で各々１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮乾固させる。粗生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２０）から再結晶化させる。
【０３６６】
収量：１３ｇ（理論の８８％）。
【０３６７】
ＨＰＬＣ（方法１６）：Ｒｔ＝６．０６分。
【０３６８】
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ３））：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
［実施例５０Ａ］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【０３６９】
【化７７】
2008502583.tif 000080
【０３７０】
２００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の実施例２７Ａからの化合物を８ｍｌのＴＨＦおよび４ｍｌのＤＭＦに導入し、そして攪拌しながら、０．８ｍｌの１Ｍ水酸化リチウム水溶液（４当量）を加える。室温で２ｈ攪拌した後にゲルが生成される。０．８ｍｌの１Ｎ塩酸および少量の水を加える。次に、混合物を真空中で蒸発乾固させ、水と攪拌し、そして沈殿物を濾過し、そして乾燥させる。
【０３７１】
収量：１４０ｍｇ（理論の７７％）。
【０３７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２．８３分。
【０３７３】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５１Ａ］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【０３７４】
【化７８】
2008502583.tif 000081
【０３７５】
１１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の実施例４７Ａからの化合物を０．５ｍｌの水に溶解し、１２．２７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを加え、混合物を氷浴中で冷却し、そして攪拌しながら、０．２ｍｌのメタノール中１３．２５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加える。混合物をＲＴで一晩攪拌し、真空中で蒸発乾固させ、０．５ｍｌの水に溶解し、そして１Ｎ塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、そして得られる懸濁液を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムでの乾燥後に真空中で蒸発乾固させる。
【０３７６】
収量：１０ｍｇ（理論の５１％）。
【０３７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９２分。
【０３７８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５２Ａ］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【０３７９】
【化７９】
2008502583.tif 000082
【０３８０】
９０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の実施例４０Ａからの化合物を２．５ｍｌの水に溶解し、８５．３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを加え、混合物を氷浴中で冷却し、そして１．２ｍｌのメタノール中１０５．３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネートを加える。混合物を室温で一晩攪拌し、少容量に真空中で濃縮し、そして１Ｎ塩酸でｐＨ＝２に酸性化する。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させる。
【０３８１】
収量：８９ｍｇ（理論の７３％）。
【０３８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８分。
【０３８３】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例５３Ａ］
２−（トリメチルシリル）エチル２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニネート
【０３８４】
【化８０】
2008502583.tif 000083
【０３８５】
９３０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の実施例４９Ａからの化合物を１００ｍｌのエタノールおよび１０ｍｌのジオキサンに溶解する。アルゴン雰囲気下で、２０ｍｇの（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートを加え、そして溶液を超音波浴中に１５分間置いておく。次に、水素化を３ｂａｒの水素圧下で５日間実施する。混合物をシリカゲルを通して濾過し、そしてエタノールで注意深く洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、そして粗生成物を高真空下で乾燥させる。
【０３８６】
収量：９００ｍｇ（理論の９６％）。
【０３８７】
ｅｅ＝９８．８％（分析ＨＰＬＣにより決定：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（Ｄａｉｃｅｌ）；溶離剤：０．２容量％のジエチルアミンを添加したｉ−ヘキサンおよびエタノール（５／１  ｖｏｌ／ｖｏｌ））。
【０３８８】
ＨＰＬＣ（方法１６）：Ｒｔ＝６．０８分。
【０３８９】
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ３））：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
［実施例５４Ａ］
メチル（２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２−｛［（ベ
ンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−アクリレート
【０３９０】
【化８１】
2008502583.tif 000084
【０３９１】
製造は、１５０ｍｌのＴＨＦ中３．３ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）の１，１，３，３−テトラメチルグアニジンで７．５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアルデヒドおよび８．４ｇ（２８．３ｍｍｏｌ）の２−（トリメチルシリル）エチル｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（ジメトキシホスホリル）アセテート（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，２０００，３４２，７３６−４４）から実施例４９Ａと同様にして行われる。
【０３９２】
収量：１０ｇ（理論の８７％）。
【０３９３】
ＨＰＬＣ（方法１６）：Ｒｔ＝５．４２分。
【０３９４】
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ３））：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
［実施例５５Ａ］
メチル２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニネート
【０３９５】
【化８２】
2008502583.tif 000085
【０３９６】
製造は、１００ｍｌのエタノールおよび２０ｍｌのジオキサン中１．９６ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の実施例５４Ａからの化合物および１５ｍｇの（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートから実施例５３Ａと同様にして行われる。
【０３９７】
収量：１．９６ｇ（理論の９９％）。
【０３９８】
ｅｅ＝９７．６％（分析ＨＰＬＣにより決定：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ（Ｄａｉｃｅｌ）；溶離剤：０．２容量％のジエチルアミンを添加したｉ−ヘキサンおよびエタノール（５／１  ｖｏｌ／ｖｏｌ））。
【０３９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝３．０５分。
【０４００】
ＭＳ（ＤＣＩ（ＮＨ３））：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３２（ｓ，９Ｈ），２．７２（ｍｃ，１Ｈ），３．１７（ｍｃ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｍｃ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｍｃ，１Ｈ），７．２２（ｍｃ，１Ｈ），７．２８−７．５８（ｍｃ，６Ｈ）。
［実施例５６Ａ］
メチル２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニネート
【０４０２】
【化８３】
2008502583.tif 000086
【０４０３】
０．２３ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを５ｍｌのＤＭＦ中０．３６ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の実施例５５Ａからの化合物の溶液に加える。強く攪拌した溶液にアルゴンを１５分間通すことにより混合物から酸素を除去する。次に、０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランおよび０．０２３ｇ（０．０３ｍｍｏｌ、０．０４当量）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドを加える。混合物をアルゴンの緩流下で６０℃に加熱し、そしてこの温度で１．５ｈ攪拌する。次に、それを８０℃で３０分間攪拌し、そして次にＲＴに冷却する。溶媒を真空中で蒸留して除き、そして粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で蒸発乾固させる。残留物をクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−ＨＰＬＣ、アセトニトリル、水）。
【０４０４】
収量：０．２１９ｇ（理論の５６％）。
【０４０５】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２７（ｍｃ，１２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），２．７５（ｍｃ，１Ｈ），３．１９（ｍｃ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍｃ，１Ｈ），５．１９（ｍｃ，２Ｈ），７．０４（ｍｃ，１Ｈ），７．２４（ｍｃ，１Ｈ），７．２８−７．５８（ｍ，６Ｈ）。
［実施例５７Ａ］
２−（トリメチルシリル）エチル２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニネート
【０４０７】
【化８４】
2008502583.tif 000087
【０４０８】
製造は、３０ｍｌのジメチルスルホキシド中２．０ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）の実施例１１Ａからの化合物、０．９２４ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、０．９３２ｇ（９．５０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび０．１１６ｇ（０．１６０ｍｍｏｌ、０．０５当量）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドから実施例８Ａと同様にして行われる。
【０４０９】
収量：１．１２ｇ（理論の５６％）。
【０４１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝４．５０分。
【０４１１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９２（ｄｄ，２Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ），２．９５−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍｃ，２Ｈ），４．５５（１１（ｍｃ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．４７（ｍ，１０Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ）。
［実施例５８Ａ］
２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４，４’−ビス（ベンジルオキシ）−３’−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝ビフェニル−３−イル）プロパノエート
【０４１３】
【化８５】
2008502583.tif 000088
【０４１４】
方法Ａ：
製造は、１２ｍｌのＤＭＦ中０．４６ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の実施例５３Ａからの化合物、０．４１ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の実施例５６Ａからの化合物、０．５２ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび０．０２３ｇ（０．０３２ｍｍｏｌ、０．０４当量）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドから実施例１２Ａと同様にして行われる。
【０４１５】
収量：０．３４ｇ（理論の４８％）。
【０４１６】
方法Ｂ：
製造は、１００ｍｌのエタノールおよび３０ｍｌのジオキサン中０．５９ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の実施例７８Ａからの化合物および１０ｍｇの（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートから実施例５３Ａと同様にして行われる。
【０４１７】
収量：０．６０ｇ（理論の９９％）。
【０４１８】
ｅｅ＝９９．５％（分析ＨＰＬＣにより決定：セレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン１−メンチルアミド）に基づくキラルシリカゲルセレクター充填剤ＫＢＤ  ８３６１（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）；温度：２３℃；流速：１ｍｌ／分；溶離剤：ｉ−ヘキサンおよび酢酸エチル（２／１  ｖｏｌ／ｖｏｌ））。
【０４１９】
ＨＰＬＣ（方法１６）：Ｒｔ＝６．５４分。
【０４２０】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．００（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｍｃ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍｃ，１Ｈ），４．９８（ｍｃ，２Ｈ），５．２２（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．５９（ｍ，２０Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）。
【０４２２】
以下の表に記載する実施例５９Ａ〜６４Ａは、適切な出発化合物から上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０４２３】
【表３】
2008502583.tif 000089
【０４２４】
【表４】
2008502583.tif 000090
【０４２５】
［実施例６５Ａ］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【０４２６】
【化８６】
2008502583.tif 000091
【０４２７】
５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の実施例２０Ａからの化合物を８ｍｌのメタノール／水（９：１）混合物に導入する。１ｍｌの１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液、そして次に２ｍｌのメタノール／水（９：１）中８０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加える。混合物をＲＴで一晩攪拌する。６０ｍｌの酢酸エチルおよび３０ｍｌの水を加えることにより溶液にワークアップを行う。有機相を０．１Ｎ塩酸で１回洗浄し、乾燥させ、そして真空中で濃縮する。
【０４２８】
収量：４９ｍｇ（理論の７９％）。
【０４２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２．５６分。
【０４３０】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４４Ｎ４Ｏ１１の計算値（Ｍ＋Ｈ）＋  ６７３．３０７９  実測値  ６７３．３０８２。
［実施例６６Ａ］
ベンジル（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキシレート
【０４３２】
【化８７】
2008502583.tif 000092
【０４３３】
２００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の実施例１９Ａからの化合物を５０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、そして０℃で、２１０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、０．１１ｍｌ（０．７９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを加える。混合物をＲＴで２日間攪拌する。２０ｍｌの塩化メチレンの添加後に、溶液を１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および１０ｍｌの水で注意深く洗浄する。有機相を濃縮乾固させ、そして残留物を高真空下で乾燥させる。
【０４３４】
収量：２１５ｍｇ（理論の９６％）。
【０４３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３．４３分。
【０４３６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１１２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６７Ａ］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【０４３７】
【化８８】
2008502583.tif 000093
【０４３８】
２００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の実施例６６Ａからの化合物を２ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして各々１ｍｌの水およびメタノールを加える。１３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムの添加後にＲＴで１２ｈ攪拌する。次に、反応溶液を３０ｍｌの水で希釈し、そして１Ｎ塩酸を加えることによりｐＨ＝３に調整する。沈殿物を濾過して分離し、そして高真空下で乾燥させる。
【０４３９】
収量：１９２ｍｇ（理論の９９％）。
【０４４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３．２４分。
【０４４１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１１３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６８Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ）−３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメート
【０４４２】
【化８９】
2008502583.tif 000094
【０４４３】
６５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の実施例５２Ａからの化合物および１８．２ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメートを２ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、そして氷浴中で冷却し、そして４３．１９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１６．３１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を加える。次に、混合物をＲＴで３０分間攪拌し、追加の３６．６２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基を加え、そして反応を一晩攪拌しながら続けさせる。混合物を真空中で蒸発乾固させ、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル、水）によりクロマトグラフィーにかける。
【０４４４】
収量：４２ｍｇ（理論の５４％）。
【０４４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝２．３１分。
【０４４６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例６９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４４７】
【化９０】
2008502583.tif 000095
【０４４８】
製造は、合計１５．０６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および１３．２９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで１ｍｌの無水ＤＭＦ中２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の実施例５２Ａからの化合物および７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから実施例６８Ａと同様にして行われる。
【０４４９】
収量：１４ｍｇ（理論の５５％）。
【０４５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．２４分。
【０４５１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−［（｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート
【０４５２】
【化９１】
2008502583.tif 000096
【０４５３】
製造は、合計７．７１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および４．４３ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで１ｍｌの無水ＤＭＦ中１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の実施例５１Ａからの化合物および２．８７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−（２−アミノエチル）カルバメートから実施例６８Ａと同様にして行われる。
【０４５４】
収量：３．５ｍｇ（理論の２９％）。
【０４５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝２．３７分。
【０４５６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７１Ａ］
メチル（２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリレート
【０４５７】
【化９２】
2008502583.tif 000097
【０４５８】
製造は、１４ｍｌのジメチルスルホキシド中１．０ｇ（２．１６ｍｍｏｌ）の実施例５４Ａからの化合物、０．６３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、０．６４ｇ（６．５０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび０．０６３ｇ（０．０８７ｍｍｏｌ、０．０４当量）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドから実施例８Ａと同様にして行われる。
【０４５９】
収量：０．８３２ｇ（理論の７６％）。
【０４６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．９６分。
【０４６１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（｛［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４６２】
【化９３】
2008502583.tif 000098
【０４６３】
製造は、合計１０．３３ｍｇ（０．０１ｍｌ；０．０８ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および１０．４２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで１ｍｌの無水ＤＭＦ中１５ｍｇ
（０．０２ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａからの化合物および５．８７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートから実施例６８Ａと同様にして行われる。
【０４６４】
収量：８ｍｇ（理論の３８％）。
【０４６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．２７分。
【０４６６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４６７】
【化９４】
2008502583.tif 000099
【０４６８】
製造は、合計１０．３３ｍｇ（０．０１ｍｌ；０．０８ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および１０．４２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで１ｍｌの無水ＤＭＦ中１５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａからの化合物および５．４９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートから実施例６８Ａと同様にして行われる。
【０４６９】
収量：１２ｍｇ（理論の５６％）。
【０４７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１８）：Ｒｔ＝２．４０分。
【０４７１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７４Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート
【０４７２】
【化９５】
2008502583.tif 000100
【０４７３】
６２０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａからの化合物および２４４．３ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメートを１０．５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、そして氷浴中で冷却し、そして攪拌しながら、２９２．３ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび４０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加える。反応混合物を室温まで温めておき、そして２ｈ後に、２００ｍｌの水を加える（強く攪拌する）ことにより生成物を沈殿させる。３０分間攪拌した後に、沈殿物を濾過して分離する。生成物を高真空下で乾燥させる。
【０４７４】
収量：６７５ｍｇ（理論の８５％）。
【０４７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１２分。
【０４７６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝７９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート
【０４７７】
【化９６】
2008502583.tif 000101
【０４７８】
製造は、合計１０．３３ｍｇ（０．０１ｍｌ；０．０８ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および１０．４２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで１ｍｌの無水ＤＭＦ中１５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａからの化合物および５．２１ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートから実施例６８Ａと同様にして行われる。
【０４７９】
収量：１０ｍｇ（理論の５３％）。
【０４８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１９）：Ｒｔ＝２．２３分。
【０４８１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７６Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート
【０４８２】
【化９７】
2008502583.tif 000102
【０４８３】
製造は、合計１０．３３ｍｇ（０．０１ｍｌ；０．０８ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および１０．４２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで１ｍｌの無水ＤＭＦ中１５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａからの化合物および４．７８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメートから実施例６８Ａと同様にして行われる。
【０４８４】
収量：７．２ｍｇ（理論の３７％）。
【０４８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１６分。
【０４８６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］メチルカルバメート
【０４８７】
【化９８】
2008502583.tif 000103
【０４８８】
製造は、合計１０．３３ｍｇ（０．０１ｍｌ；０．０８ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および１０．４２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで１ｍｌの無水ＤＭＦ中１５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａからの化合物および４．７８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）メチルカルバメートから実施例６８Ａと同様にして行われる。
【０４８９】
収量：５．５ｍｇ（理論の２９％）。
【０４９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１８分。
【０４９１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７８Ａ］
２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４，４’−ビス（ベンジルオキシ）−３’−｛（１Ｚ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−
イル｝ビフェニル−３−イル）アクリレート
【０４９２】
【化９９】
2008502583.tif 000104
【０４９３】
製造は、１２ｍｌのＤＭＦ中０．４２ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の実施例７１Ａからの化合物、０．４８ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の実施例４９Ａからの化合物、０．５４ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび０．０２４ｇ（０．０３３ｍｍｏｌ、０．０４当量）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドから実施例１２Ａと同様にして行われる。
【０４９４】
収量：０．４７ｇ（理論の６４％）。
【０４９５】
ＨＰＬＣ（方法１６）：Ｒｔ＝６．５７分。
【０４９６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例７９Ａ］
ベンジル（（２Ｒ）−３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−８−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）カルバメート
【０４９７】
【化１００】
2008502583.tif 000105
【０４９８】
製造は、合計６０ｍｇ（０．０８ｍｌ；０．４６ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および２７．６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで４ｍｌの無水ＤＭＦ中６０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の実施例６７Ａからの化合物および１２．１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のｔ
ｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートから実施例６８Ａと同様にして行われる。
【０４９９】
収量：６９ｍｇ（理論の９８％）。
【０５００】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝３．４３分。
【０５０１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（｛［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（（２Ｒ）−３−アミノ−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート２酢酸塩
【０５０２】
【化１０１】
2008502583.tif 000106
【０５０３】
６９ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の実施例７９Ａからの化合物を３０ｍｌの氷酢酸／水／エタノール＝４／１／１に溶解し、そして２０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）触媒の添加後に、ＲＴで水素で水素化する。触媒を濾過により除いた後に、濾液を真空中で蒸発乾固させる。
【０５０４】
収量：５０ｍｇ（定量的）。
【０５０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝１．５８分。
【０５０６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ）−３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート
【０５０７】
【化１０２】
2008502583.tif 000107
【０５０８】
製造は、合計１５．３ｍｇ（０．０２ｍｌ；０．１２ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および１９．３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで３ｍｌの無水ＤＭＦ中３５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の実施例６５Ａからの化合物および１６．３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメートから実施例６８Ａと同様にして行われる。
【０５０９】
収量：８ｍｇ（理論の２９％）。
【０５１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１８）：Ｒｔ＝３．０５分。
【０５１１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１０１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（｛［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１２】
【化１０３】
2008502583.tif 000108
【０５１３】
製造は、合計５０．６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および２３．３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで５ｍｌの無水ＤＭＦ中４５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の実施例４８Ａからの化合物および１２．３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートから実施例６８Ａと同様にして行われる。
【０５１４】
収量：４６ｍｇ（理論の８３％）。
【０５１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３．２６分。
【０５１６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１１２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１７】
【化１０４】
2008502583.tif 000109
【０５１８】
製造は、合計５０．６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のヒューニッヒ塩基および２３．３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵで５ｍｌの無水ＤＭＦ中４５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の実施例４８Ａからの化合物および１１．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートから実施例６８Ａと同様にして行われる。
【０５１９】
収量：４８ｍｇ（理論の８８％）。
【０５２０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３．２２分。
【０５２１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１１１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８４Ａ］
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｎ−エチル−Ｌ−フェニルアラニン
【０５２２】
【化１０５】
2008502583.tif 000110
【０５２３】
アルゴン雰囲気下で、１．０ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の実施例（−）−６Ａからの化合物を４０ｍｌのＴＨＦに溶解し、２４１ｍｇ（６．０３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散）、１．０ｇ（６．０３ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび１．２９ｍｌ（２５０９ｍｇ；１６．１ｍｍｏｌ）のヨウ化エチルと混合し、そして室温で一晩攪拌する。混合物を真空中で濃縮する。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製する（移動相  アセトニトリル／水勾配）。
【０５２４】
収量：４７０ｍｇ（理論の４４％）。
【０５２５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．７９分。
【０５２６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例８５Ａ］
ベンジル２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｎ−エチル−Ｌ−フェニルアラニネート
【０５２７】
【化１０６】
2008502583.tif 000111
【０５２８】
製造は、８ｍｌのアセトニトリル中４２０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の実施例８４Ａからの化合物、９．７７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、１７３ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のベンジルアルコールおよび１８４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のＥＤＣから実施例７Ａと同様にして行われる。
【０５２９】
収量：３７５ｍｇ（理論の７６％）。
【０５３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３．２６分。
【０５３１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８０（ｍｃ，３Ｈ），１．４（ｍｃ，９Ｈ），２．７５（ｍｃ，１Ｈ），３．０７（ｍｃ，１Ｈ），３．２２（ｍｃ，１Ｈ），３．４７（ｍｃ，１Ｈ），４．２３（ｍｃ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｍｃ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．５（ｍ，１２Ｈ）。
［実施例８６Ａ］
２−（トリメチルシリル）エチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル）アミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオネート
【０５３３】
【化１０７】
2008502583.tif 000112
【０５３４】
製造は、アルゴン雰囲気下で８ｍｌのＤＭＦ中３４３ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の実施例５７Ａからの化合物、３３４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の実施例８５Ａからの化合物、３５４ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび４０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドから実施例１２Ａと同様にして行われる。
【０５３５】
収量：２１６ｍｇ（理論の４０％）。
【０５３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３．５４分。
【０５３７】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８９３（Ｍ−ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
［実施例８７Ａ］
２−（トリメチルシリル）エチル２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４，４’−ビスベンジルオキシ−３’−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−エチルアミノエチルビフェニル−３−イル］プロピオネート塩酸塩
【０５３８】
【化１０８】
2008502583.tif 000113
【０５３９】
製造は、４ｍｌのジオキサン中２１０ｍｇ（０．２１１ｍｍｏｌ）の実施例８６Ａからの化合物および１５ｍｌの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液から実施例１５Ａと同様にして行われる。
【０５４０】
収量：定量的。
【０５４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝３．０１分。
【０５４２】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８９３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
以下の表に記載する実施例８８Ａ〜９２Ａは、適切な出発化合物から上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０５４４】
【表５】
2008502583.tif 000114
【０５４５】
【表６】
2008502583.tif 000115
【０５４６】
［実施例９３Ａ］
ベンジル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−９−エチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート
【０５４７】
【化１０９】
2008502583.tif 000116
【０５４８】
１６．５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の実施例９２Ａからの化合物を２７０μｌのジエチルアミンに溶解する。０．１ｍｇ（１０ｍｏｌ％）のシアン化カリウムの添加の後にＲＴで３６ｈ攪拌する。次に、酢酸エチルを加え、そして有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮する。
【０５４９】
収量：１７．５ｍｇ（理論の８８％）。
【０５５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝２．３３分。
【０５５１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
以下の表に記載する実施例９４Ａ〜１０８Ａは、適切な出発化合物から上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０５５３】
【表７】
2008502583.tif 000117
【０５５４】
【表８】
2008502583.tif 000118
【０５５５】
【表９】
2008502583.tif 000119
【０５５６】
【表１０】
2008502583.tif 000120
【０５５７】
［実施例１０９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート
【０５５８】
【化１１０】
2008502583.tif 000121
【０５５９】
３０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の実施例１００Ａからの化合物および１１．９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメートをアルゴン下で２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次に、０℃（氷浴）で、１４．３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加える。混合物をＲＴまでゆっくりと温め、そしてＲＴで１２ｈ攪拌する。溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を水と攪拌する。残留固体を吸引で濾過して分離し、そして高真空下で乾燥させ
る。
【０５６０】
収量：３１．１ｍｇ（理論の６４％）。
【０５６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝３．５５分。
【０５６２】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
以下の表に記載する実施例１１０Ａ〜１１９Ａは、適切な出発化合物から上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０５６４】
【表１１】
2008502583.tif 000122
【０５６５】
【表１２】
2008502583.tif 000123
【０５６６】
【表１３】
2008502583.tif 000124
【０５６７】
［実施例１２０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−［（１，４−ジアゼパン−６−イルアミノ）カルボニル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート２塩酸塩
【０５６８】
【化１１１】
2008502583.tif 000125
【０５６９】
１９．９ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）の実施例１１７Ａからの化合物を４ｍｌの酢酸／エタノール／水（４：１：１）に懸濁し、１０ｍｇのＰｄ／Ｃ触媒（１０％）と混合し、そしてＲＴで大気圧下で１ｈ水素化する。触媒を膜フィルターを通して濾過して分離し、そして濾液を真空中で蒸発乾固させる。１ｍｌの０．１Ｎ塩酸を加え、そして蒸発乾固を繰り返す。
【０５７０】
収量：１２ｍｇ（理論の６８％）。
【０５７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．３１分。
【０５７２】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝７６７（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例１２１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル］アミノ｝カルボニル）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート
【０５７３】
【化１１２】
2008502583.tif 000126
【０５７４】
４０ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａからの化合物を５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、そして０℃に冷却する。３４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＩＰ）および１４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンを連続的に加える。３０分後に、４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび０．０５０ｍｌ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、そして次に粗溶液を真空中で濃縮する。残留物をＨＰＬＣにより精製する（移動相  アセトニトリル／水勾配）。
【０５７５】
収量：２ｍｇ（理論の４％）。
【０５７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝３．２７分。
【０５７７】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝７５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
以下の表に記載する実施例１２２Ａおよび１２３Ａは、適切な出発化合物から上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０５７９】
【表１４】
2008502583.tif 000127
【０５８０】
［実施例１２４Ａ］
ベンジル｛３−［（２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝エチル）アミノ］プロピル｝カルバメート
【０５８１】
【化１１３】
2008502583.tif 000128
【０５８２】
３１０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロパン−１，３−ジイル）ビスカルバメートおよび２２２ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のベンジル（３−オキソプロピル）カルバメートを１５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。３３４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、そして混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０５８３】
収量：１６８ｍｇ（理論の３８％）。
【０５８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．７６分。
【０５８５】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２５Ａ］
ベンジル｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ］−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝エチル）アミノ］プロピル｝カルバメート
【０５８６】
【化１１４】
2008502583.tif 000129
【０５８７】
アセトニトリル中１０％濃度のトリエチルアミン溶液０．５５ｍｌおよび１５４ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを２ｍｌのアセトニトリル中１６８ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のベンジル｛３−［（２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝エチル）アミノ］プロピル｝カルバメート（実施例１２４Ａ）の溶液に加える。反応混合物を６０℃で６時間攪拌する。溶液を濃縮し、そして粗生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０５８８】
収量：定量的。
【０５８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝２．８７分。
【０５９０】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１２６Ａ］
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−アミノプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−１，３−ジイル｝ビスカルバメート
【０５９１】
【化１１５】
2008502583.tif 000130
【０５９２】
５０ｍｌの氷酢酸／水／エタノール（４／１／１）中１９０ｍｇ（０．３２７ｍｍｏｌ）のベンジル｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝エチル）アミノ］プロピル｝カルバメート（実施例１２５Ａ）の溶液を２０ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）の添加後に室温で大気圧下で１２ｈ水素化する。混合物を珪藻土を通して濾過し、そして残留物をエタノールで洗浄する。濾液を真空中で蒸発乾固させる。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０５９３】
収量：定量的。
【０５９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝１．７１分。
【０５９５】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
以下の表に詳述する実施例１２７Ａは、適切な出発化合物から上記に詳述する実施例９３Ａの方法と同様にして製造する：
【０５９７】
【表１５】
2008502583.tif 000131
【０５９８】
以下の表に記載する実施例１２８Ａ〜１３４Ａは、適切な出発化合物から実施例１０９Ａの方法と同様にして製造する：
【０５９９】
【表１６】
2008502583.tif 000132
【０６００】
【表１７】
2008502583.tif 000133
【０６０１】
以下の表に詳述する実施例１３５Ａは、適切な出発化合物から実施例１２０Ａの方法と同様にして製造する：
【０６０２】
【表１８】
2008502583.tif 000134
【０６０３】
［実施例１３６Ａ］
ベンジル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−５，１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−８−［（｛２−［ビス（２−アミノエチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート
【０６０４】
【化１１６】
2008502583.tif 000135
【０６０５】
２０ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のベンジル５，１７−ビスベンジルオキシ−１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１１（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（１９），２，４，６（２１），１６（２０），１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボキシレート（実施例２７Ａ）を４８９ｍｇ（３．３４ｍｍｏｌ）のトリス（２−アミノメチル）アミンに溶解し、そして０．２ｍｇのシアン化カリウムを加える。得られる懸濁液を数滴のジメチルホルムアミドを加えることにより溶解する。混合物を室温で一晩攪拌し、１０ｍｌの水を加え、そして沈殿物を濾過して分離する。真空中で乾燥させることにより粗生成物が得られる。
【０６０６】
収量：１０ｍｇ（理論の４８％）。
【０６０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝２．１１分。
【０６０８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１０３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１３７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバメート
【０６０９】
【化１１７】
2008502583.tif 000136
【０６１０】
９１ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンおよび９８ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを−１０℃で１０ｍｌのテトラヒドロフラン中３００ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のＮ２，Ｎ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチンの溶液に加え、そして混合物を３０分間攪拌する。この温度で、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液１．８１ｍｌ（１．８１ｍｍｏｌ）を滴下してゆっくりと加える。混合物をＲＴまでゆっくりと温め、そしてＲＴで１２ｈ攪拌する。氷中で冷却しながら、０．１ｍｌの水および０．１５ｍｌの４．５％濃度の水酸化ナトリウム溶液を注意深く加え、そして混合物をＲＴでさらに３ｈ攪拌する。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして再び真空中で蒸発乾固させる。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６１１】
収量：２３９ｍｇ（理論の８３％）。
【０６１２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）＋；３４１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例１３８Ａ］
（２Ｓ）−２，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチルメタンスルホネート
【０６１３】
【化１１８】
2008502583.tif 000137
【０６１４】
２０ｍｌのジクロロメタン中２４０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバメート（実施例１３７Ａ）の溶液を１０３ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルおよび０．２１ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと混合し、そしてＲＴで１６ｈ攪拌する。それをジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｎ塩酸で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発乾固させる
。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６１５】
収量：２１８ｍｇ（理論の７３％）。
【０６１６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例１３９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛（４Ｓ）−５−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバメート
【０６１７】
【化１１９】
2008502583.tif 000138
【０６１８】
１５ｍｌのジメチルホルムアミド中２１８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチルメタンスルホネート（実施例１３８Ａ）の溶液を３６ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムと混合し、そして７０℃で１２ｈ攪拌する。溶媒の大部分を真空中で蒸留して除き、そして残留物を酢酸エチルで希釈する。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発乾固させる。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６１９】
収量：１８８ｍｇ（理論の９９％）。
【０６２０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバメート
【０６２１】
【化１２０】
2008502583.tif 000139
【０６２２】
エタノール中１８８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛（４Ｓ）−５−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバメート（実施例１３９Ａ）の溶液を２０ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）の添加後に大気圧下でＲＴで１２ｈ水素化する。混合物を珪藻土を通して濾過し、そして残留物をエタノールで洗浄する。濾液を真空中で蒸発乾固させる。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６２３】
収量：１０２ｍｇ（理論の５９％）。
【０６２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；３４０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例１４１Ａ］
ベンジル［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロ
キシメチル）ブチル｝カルバメート
【０６２５】
【化１２１】
2008502583.tif 000140
【０６２６】
製造は、１５７ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、１６９ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルおよびテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液３．１１ｍｌ（３．１１ｍｍｏｌ）で１０ｍｌのテトラヒドロフラン中５７０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）のＮ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチンから実施例１３７Ａと同様にして行われる。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（移動相  水／アセトニトリル勾配：９０：１０→５：９５）。
【０６２７】
収量：１７０ｍｇ（理論の３１％）。
【０６２８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８８分。
【０６２９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシペンチル］カルバメート
【０６３０】
【化１２２】
2008502583.tif 000141
【０６３１】
５０ｍｌのエタノール中１６９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のベンジル［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバメート（実施例１４１Ａ）の溶液を１７ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）の添加後に大気圧下でＲＴで４ｈ水素化する。混合物を珪藻土を通して濾過し、そして残留物をエタノールで洗浄する。濾液を真空中で蒸発乾固させる。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６３２】
収量：１０４ｍｇ（理論の９９％）。
【０６３３】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４３Ａ］
ベンジル［（１Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）プロピル｝カルバメート
【０６３４】
【化１２３】
2008502583.tif 000142
【０６３５】
製造は、８６ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、９２ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルおよびテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液１．７ｍｌ（１．７０ｍｍｏｌ）で１０ｍｌのテトラヒドロフラン中３００ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタンカルボン酸から実施例１３７Ａと同様にして行われる。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６３６】
収量：２２９ｍｇ（理論の８０％）。
【０６３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８３分。
【０６３８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；２３９（Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ）＋。
［実施例１４４Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］カルバメート塩酸塩
【０６３９】
【化１２４】
2008502583.tif 000143
【０６４０】
製造は、２３ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）を添加して５０ｍｌのエタノール中２２９ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のベンジル［（１Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）プロピル｝カルバメート（実施例１４３Ａ）から実施例１４２Ａと同様にして行われる。粗生成物を１ｍｌの１Ｎ塩酸において攪拌し、そして真空中で蒸発させ、そして高真空下で恒量まで乾燥させる。
【０６４１】
収量：１８３ｍｇ（理論の９０％）。
【０６４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例１４５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝カルバメート
【０６４３】
【化１２５】
2008502583.tif 000144
【０６４４】
製造は、６１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリン、６５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルおよびテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液１．２ｍｌ（１．２０ｍｍｏｌ）で１０ｍｌのテトラヒドロフラン中３００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２，４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸／Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（１：１）から実施例１３７Ａと同様にして行われる。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６４５】
収量：１７４ｍｇ（理論の９５％）。
【０６４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１４６Ａ］
（２Ｓ）−２，４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチルメタンスルホネート
【０６４７】
【化１２６】
2008502583.tif 000145
【０６４８】
製造は、１１０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルおよび０．２３ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで２０ｍｌのジクロロメタン中２５０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝カルバメート（実施例１４５Ａ）から実施例１３８Ａと同様にして行われる。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６４９】
収量：２００ｍｇ（理論の６４％）。
【０６５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；４００（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例１４７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−４−アジド−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバメート
【０６５１】
【化１２７】
2008502583.tif 000146
【０６５２】
製造は、３４ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムで１５ｍｌのジメチルホルムアミド中２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２，４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチルメタンスルホネート（実施例１４６Ａ）から実施例１３９Ａと同様にして行われる。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６５３】
収量：１７１ｍｇ（理論の９９％）。
［実施例１４８Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバメート
【０６５４】
【化１２８】
2008502583.tif 000147
【０６５５】
製造は、２０ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）を添加して１０ｍｌのエタノール中１７１ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｓ）−４−アジド−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバメート（実施例１４７Ａ）から実施例１４０Ａと同様にして行われる。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６５６】
収量：１１７ｍｇ（理論の７５％）。
【０６５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋；３２６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
［実施例１４９Ａ］
（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイルメチルカーボネート
【０６５８】
【化１２９】
2008502583.tif 000148
【０６５９】
２ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸および０．５６ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをアルゴン下で３０ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして０℃に冷却する。０．５９ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルを加え、そして混合物を０℃で３時間攪拌する。反応混合物を珪藻土を通して濾過する。濾液を直接反応
させる。
［実施例１５０Ａ］
ベンジル［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）ブチル］カルバメート
【０６６０】
【化１３０】
2008502583.tif 000149
【０６６１】
（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイルメチルカーボネート（実施例１４９Ａ）の濾液を０℃で０．６ｍｌの水中０．４９ｇ（１３．１４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムの懸濁液に滴下して加える。混合物は室温までゆっくりと温まり、そして一晩攪拌する。反応溶液を真空中で濃縮し、そして残留物をワークアップのために酢酸エチルおよび水と混合する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして高真空下で乾燥させる。粗生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６６２】
収量：５７０ｍｇ（理論の３０％）。
【０６６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１９）：Ｒｔ＝２．０９分。
【０６６４】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ）−４−アミノ−６−ヒドロキシヘキシル］カルバメート
【０６６５】
【化１３１】
2008502583.tif 000150
【０６６６】
製造は、１００ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）を添加して６０ｍｌのエタノール中６２０ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）のベンジル［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（２−ヒドロキシエチル）ブチル］カルバメート（実施例１５０Ａ）から実施例１４２Ａと同様にして行われる。生成物をさらに精製せずに反応させる。
【０６６７】
収量：３７０ｍｇ（理論の９５％）。
【０６６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．２−１．６（ｍ，６Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），２．６−３．０（ｍ，１Ｈ），３．０−３．２（ｍ，２Ｈ），３．７−３．９（ｍ，２Ｈ），４．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
［実施例１５２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−（｛［（１Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝カルボニル）−５，１７−ジヒドロ
キシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート
【０６６９】
【化１３２】
2008502583.tif 000151
【０６７０】
５０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａからの化合物および２２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシペンチル］カルバメート（実施例１４２Ａ）をアルゴン下で１．０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次に、０℃（氷浴）で、１９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび３．１ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加える。混合物をＲＴまでゆっくりと温め、そしてＲＴで１２ｈ攪拌する。溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を水と攪拌する。残留固体を吸引で濾過して分離し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する（移動相  ジクロロメタン／イソプロパノール  ３０：１〜１０：１）。
【０６７１】
収量：３０ｍｇ（理論の４７％）。
【０６７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０９分。
【０６７３】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−［（｛（２Ｓ）−２，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）カルボニル］−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート
【０６７４】
【化１３３】
2008502583.tif 000152
【０６７５】
５０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）の実施例２９Ａからの化合物および３２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバメート（実施例１４０Ａ）をアルゴン下で１．７ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次に、０℃（氷浴）で、１９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび３．１ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔを加える。混合物をＲＴまでゆっくりと温め、そしてＲＴで１２ｈ攪拌する。溶液を真空中で濃縮し、そして残留物を水と攪拌する。残留固体を吸引で濾過して分離し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製する（移動相  ジクロロメタン／イソプロパノール  ３０：１〜１０：１）。
【０６７６】
収量：２２ｍｇ（理論の３０％）。
【０６７７】
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．３６分。
【０６７８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝９５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
［実施例１５４Ａ］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−９−エチル−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸２塩酸塩
【０６７９】
【化１３４】
2008502583.tif 000153
【０６８０】
９３０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の実施例９２Ａからの化合物を２６０ｍｌの氷酢酸／水／エタノール（４／１／１）に懸濁し、２７０ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）を加え、そして混合物を室温で大気圧下で２４ｈ水素化する。珪藻土を通した濾過による触媒の除去後に濾液を真空中で蒸発乾固させ、そして攪拌しながら、３６．５ｍｌの０．１Ｎ塩酸を加える。混合物を真空中で蒸発乾固させ、そして恒量まで乾燥させる。
【０６８１】
収量：５００ｍｇ（理論の９８％）。
【０６８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝２．４５分。
【０６８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例１５５Ａ］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−エチル−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【０６８４】
【化１３５】
2008502583.tif 000154
【０６８５】
７１０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の実施例１５４Ａからの化合物を１５ｍｌの水および６．５ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、そして室温で攪拌しながら、５．５ｍｌのメタノールに溶解した８３４ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加える。反応は、１時間後に完了する（分析ＲＰ−ＨＰＬＣにより調べる、移動相：アセトニトリル／水）。０．１Ｎ塩酸を滴下して添加することによりｐＨを３に調整する。各々２０ｍｌの酢酸エチルでの３回の抽出の後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空中で恒量まで蒸発させる。
【０６８６】
収量：７７０ｍｇ（理論の８８％）。
【０６８７】
ＨＰＬＣ（方法１９）：Ｒｔ＝２．１６分。
【０６８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
以下の表に記載する実施例１５６Ａ〜１６２Ａは、適切な出発化合物から実施例１３７Ａについて上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０６９０】
【表１９】
2008502583.tif 000155
【０６９１】
【表２０】
2008502583.tif 000156
【０６９２】
以下の表に記載する実施例１６５Ａおよび１６６Ａは、適切な出発化合物から実施例１３９Ａについて上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０６９３】
【表２１】
2008502583.tif 000157
【０６９４】
以下の表に記載する実施例１６７Ａおよび１６８Ａは、適切な出発化合物から実施例１４０Ａについて上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０６９５】
【表２２】
2008502583.tif 000158
【０６９６】
以下の表に記載する実施例１６９Ａ〜１７３Ａは、適切な出発化合物から実施例１４２Ａについて上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０６９７】
【表２３】
2008502583.tif 000159
【０６９８】
以下の表に記載する実施例１７４Ａ〜１８５Ａは、適切な出発化合物から実施例１５２Ａの方法と同様にして製造する：
【０６９９】
【表２４】
2008502583.tif 000160
【０７００】
【表２５】
2008502583.tif 000161
【０７０１】
【表２６】
2008502583.tif 000162
【０７０２】
【表２７】
2008502583.tif 000163
【０７０３】
以下の表に詳述する実施例１８６Ａは、適切な出発化合物から実施例１２０Ａの方法と同様にして製造する：
【０７０４】
【表２８】
2008502583.tif 000164
【０７０５】
以下の表に記載する実施例１８７Ａ〜１９１Ａは、適切な出発化合物から記載する方法と同様にして製造する：
【０７０６】
【表２９】
2008502583.tif 000165
【０７０７】
以下の表に詳述する実施例１９２Ａは、適切な出発化合物から実施例１５２Ａの方法と同様にして製造する：
【０７０８】
【表３０】
2008502583.tif 000166
【０７０９】
典型的な態様
典型的な態様は、部分的に保護されたビフェノマイシン誘導体（例えば、２９Ａのような）から出発して合成することができる。
【０７１０】
【化１３６】
2008502583.tif 000167
【０７１１】
［実施例１］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド三塩
酸塩
【０７１２】
【化１３７】
2008502583.tif 000168
【０７１３】
１ｍｌの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液を氷浴中で冷却し、そして攪拌しながら、１５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の実施例６８Ａからの化合物を加える。しばらくすると、氷浴を取り除き、そして混合物をＲＴで１時間攪拌する。真空中で蒸発乾固させることにより生成物が得られる。
【０７１４】
収量：１１ｍｇ（理論の９４％）。
【０７１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝０．２４分。
【０７１６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０７１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．９７（ｍｃ，２Ｈ），２．８５（ｍｃ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．３２（ｍ，６Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍｃ，１Ｈ），３．７３（ｍｃ，１Ｈ），３．９４（ｍｃ，１Ｈ），４．４２（ｍｃ，１Ｈ），５．０８（ｍｃ，１Ｈ），５．６２（ｍｃ，１Ｈ），６．８８（ｍｃ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍｃ，１Ｈ），７．４８（ｍｃ，１Ｈ）。
［実施例２］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド三塩酸塩
【０７１８】
【化１３８】
2008502583.tif 000169
【０７１９】
製造は、１ｍｌの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液で１４ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の実施例６９Ａからの化合物から実施例１と同様にして行われる。
【０７２０】
収量：１０ｍｇ（理論の９２％）。
【０７２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝０．２８分。
【０７２２】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例３］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド三塩酸塩
【０７２３】
【化１３９】
2008502583.tif 000170
【０７２４】
１ｍｌのよく冷えた４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液を４ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の実施例７０Ａからの化合物上に注ぎ、そして１時間攪拌し、その間に温度はＲＴまで上昇する。重量が一定になるまで混合物を真空中で蒸発乾固させる。
【０７２５】
収量：３ｍｇ（理論の９８％）。
【０７２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝０．２８分。
【０７２７】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例４］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド三塩酸塩
【０７２８】
【化１４０】
2008502583.tif 000171
【０７２９】
製造は、１ｍｌの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液で８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の実施例７２Ａからの化合物から実施例１と同様にして行われる。
【０７３０】
収量：５ｍｇ（理論の７３％）。
【０７３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．２２分。
【０７３２】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝８３８（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例５］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド三塩酸塩
【０７３３】
【化１４１】
2008502583.tif 000172
【０７３４】
製造は、１ｍｌの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液で１１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の実施例７３Ａからの化合物から実施例１と同様にして行われる。
【０７３５】
収量：８．４ｍｇ（理論の９９％）。
【０７３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１９）：Ｒｔ＝０．２４分。
【０７３７】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例６］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド三塩酸塩
【０７３８】
【化１４２】
2008502583.tif 000173
【０７３９】
３６．８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の実施例７４Ａからの化合物を２ｍｌのよく冷えた４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液に加え、そしてＲＴで１時間攪拌する。次に、混合物を真空中で蒸発乾固させ、そしてデシケーター（五酸化二リン）において恒量まで乾燥させる。
【０７４０】
収量：２９ｍｇ（理論の９８％）。
【０７４１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝２．０１分。
【０７４２】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．５２−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍｃ，１Ｈ），２．９３（ｍｃ，２Ｈ），３．０３（ｍｃ，１Ｈ），３．１１（ｍｃ，２Ｈ），３．２３（ｍｃ，１Ｈ），３．４２−３．６２（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍｃ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ下），４．７７（ｍｃ，１Ｈ），６．８８（ｍｃ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍｃ，１Ｈ），７．４２（ｍｃ，１Ｈ）。
［実施例７］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド三塩酸塩
【０７４４】
【化１４３】
2008502583.tif 000174
【０７４５】
製造は、１．０５ｍｌの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液で１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の実施例７５Ａからの化合物から実施例１と同様にして行われる。
【０７４６】
収量：８ｍｇ（定量的）。
【０７４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．２３分。
【０７４８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例８］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ，１１−ビス（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド三塩酸塩
【０７４９】
【化１４４】
2008502583.tif 000175
【０７５０】
製造は、１ｍｌの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液で７．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の実施例７６Ａからの化合物から実施例１と同様にして行われる。
【０７５１】
収量：５．８ｍｇ（定量的）。
【０７５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．２２分。
【０７５３】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例９］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド三塩酸塩
【０７５４】
【化１４５】
2008502583.tif 000176
【０７５５】
製造は、１ｍｌの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液で６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の実施例７７Ａからの化合物から実施例１と同様にして行われる。
【０７５６】
収量：５ｍｇ（定量的）。
【０７５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．２２分。
【０７５８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例１０］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド三塩酸塩
【０７５９】
【化１４６】
2008502583.tif 000177
【０７６０】
製造は、１ｍｌの４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液で５０ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）の実施例８０Ａからの化合物から実施例１と同様にして行われる。
【０７６１】
収量：３８ｍｇ（理論の９９％）。
【０７６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１７）：Ｒｔ＝０．２２分。
【０７６３】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例１１］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド三塩酸塩
【０７６４】
【化１４７】
2008502583.tif 000178
【０７６５】
４．１ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の実施例８１Ａからの化合物を２ｍｌのよく冷えた４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液に入れ、そしてＲＴで１時間攪拌する。真空中での溶媒の蒸発およびデシケーター（五酸化二リン）における乾燥により無色の残留物がもたらされる。
【０７６６】
収量：３．５ｍｇ（理論の９９％）。
【０７６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．２２分。
【０７６８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例１２］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−２−イルエチル）−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド３臭化水素酸塩
【０７６９】
【化１４８】
2008502583.tif 000179
【０７７０】
４６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の実施例８２Ａからの化合物を酢酸中３３％濃度の臭化水素酸溶液１ｍｌに溶解し、そしてＲＴで４５分間攪拌する。次に、溶媒を真空中で除き、そして粗生成物をメタノールにおいて攪拌し、そして溶媒を再び真空中で除く。
【０７７１】
収量：３３ｍｇ（理論の９８％）。
【０７７２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．２７分。
【０７７３】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ−３ＨＢｒ＋Ｈ）＋。
【０７７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．０５−１．９５（ｍ，１２Ｈ），２．７５−３．４５（ｍ，１３Ｈ），３．５５（ｍｃ，１Ｈ），４．４５（ｍｃ，１Ｈ），４．９２（ｍｃ，１Ｈ），５．６０（ｍｃ，１Ｈ），６．８８（ｍｃ，２Ｈ），６．９５（ｍｃ，１Ｈ），７．０４（ｍｃ，１Ｈ），７．３８（ｍｃ，１Ｈ），７．４８（ｍｃ，１Ｈ）。
［実施例１３］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−Ｎ−（ピペリジン−２−イルメチル）−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド３臭化水素酸塩
【０７７５】
【化１４９】
2008502583.tif 000180
【０７７６】
製造は、酢酸中３３％濃度の臭化水素酸溶液１ｍｌで４８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）の実施例８３Ａからの化合物から実施例１４と同様にして行われる。
【０７７７】
収量：３０ｍｇ（理論の８６％）。
【０７７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．２７分。
【０７７９】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ−３ＨＢｒ＋Ｈ）＋。
【０７８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．３５−１．９５（ｍ，１０Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８−３．５（ｍ，１０Ｈ），３．５５（ｍｃ，１Ｈ），４．４７（ｍｃ，１Ｈ），４．９０（ｍｃ，１Ｈ），５．６５（ｍｃ，１Ｈ），６．８８（ｍｃ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍｃ，１Ｈ），７．４８（ｍｃ，１Ｈ）。
［実施例１４］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド
【０７８１】
【化１５０】
2008502583.tif 000181
【０７８２】
５５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の実施例６からの化合物を１ｍｌの水および０．１ｍｌ
のジエチルアミンに溶解し、そして分取ＨＰＬＣにより遊離塩基に転化する（方法２１）。
【０７８３】
収量：２８ｍｇ（理論の６２％）。
【０７８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝２．０１分。
【０７８５】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８６】
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．５２−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍｃ，１Ｈ），２．９３（ｍｃ，２Ｈ），３．０３（ｍｃ，１Ｈ），３．１１（ｍｃ，２Ｈ），３．２３（ｍｃ，１Ｈ），３．４２−３．６２（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍｃ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍｃ，１Ｈ），６．８８（ｍｃ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍｃ，１Ｈ），７．４２（ｍｃ，１Ｈ）。
［実施例１５］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）
【０７８７】
【化１５１】
2008502583.tif 000182
【０７８８】
１４ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の実施例１４からの化合物を０．５ｍｌのジオキサンに溶解し、１１μｌ（０．１４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸と混合し、そしてＲＴで２０分間攪拌する。次に、溶媒を真空中で除き、そして粗生成物をジオキサンにおいて攪拌し、そして溶媒を再び真空中で除く。
【０７８９】
収量：１８ｍｇ（理論の６２％）。
【０７９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝１．８９分。
【０７９１】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）＋。
［実施例１６］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ，１１−ビス（２−アミノエチル）−５，１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ
［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）
【０７９２】
【化１５２】
2008502583.tif 000183
【０７９３】
製造は、２ｍｌの４Ｎジオキサン／塩化水素溶液で２８ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）の実施例１０８Ａからの化合物から実施例３と同様にして行われる。粗生成物をＨＰＬＣにより精製する（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００Ｃ１８、移動相  アセトニトリル／０．２％水性トリフルオロ酢酸  １：３）。
【０７９４】
収量：１２ｍｇ（理論の３０％）。
【０７９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝１．９２分。
【０７９６】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）＋。
【０７９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝２．１３（ｍｃ，１Ｈ），２．２７（ｍｃ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．１−３．３３（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｍｃ，１Ｈ），３．６−３．７５（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｍｃ，１Ｈ），５．１３（ｍｃ，１Ｈ），５．７８（ｍｃ，１Ｈ），７．０３（ｍｃ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ）。
【０７９８】
以下の表に記載する実施例１７〜２８は、適切な出発化合物から上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０７９９】
【表３１】
2008502583.tif 000184
【０８００】
【表３２】
2008502583.tif 000185
【０８０１】
【表３３】
2008502583.tif 000186
【０８０２】
【表３４】
2008502583.tif 000187
【０８０３】
［実施例２９］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ，１１−ビス（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）
【０８０４】
【化１５３】
2008502583.tif 000188
【０８０５】
１６．３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の実施例８からの化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００Ｃ１８、移動相  アセトニトリル／０．２％水性トリフルオロ酢酸  １：３）によりトリス（トリフルオロ酢酸塩）に転化する。
【０８０６】
収量：１０．４ｍｇ（理論の４５％）。
【０８０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝１．９３分。
【０８０８】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）＋。
【０８０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．５−１．９（ｍｃ，６Ｈ），２．７−３．１（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍｃ，１Ｈ），３．５５（ｍｃ，１Ｈ），４．４２（ｍｃ，１Ｈ），４．７−４．８（ｍ，２Ｈ  Ｄ２Ｏシグナル下），６．８９（ｍｃ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ）。
【０８１０】
以下の表に記載する実施例３０および３１は、適切な出発化合物から上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０８１１】
【表３５】
2008502583.tif 000189
【０８１２】
［実施例３２］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−９−エチル−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミドトリス（トリフルオロ酢酸塩）
【０８１３】
【化１５４】
2008502583.tif 000190
【０８１４】
１７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の実施例９３Ａからの化合物を５ｍｌの氷酢酸／水／テトラヒドロフラン（４：１：１）に懸濁し、５ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）と混合し、そしてＲＴで大気圧下で１日間水素化する。触媒を膜フィルター上で除き、そして濾液を真空中で濃縮する。粗生成物をＨＰＬＣにより精製する（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００Ｃ１８、移動相  アセトニトリル／０．２％水性トリフルオロ酢酸  １：３）。
【０８１５】
収量：６ｍｇ（理論の３９％）。
【０８１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝２．０分。
【０８１７】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）＋。
【０８１８】
以下の表に記載する実施例３３および３４は、適切な出発化合物から上記に詳述する方法と同様にして製造する：
【０８１９】
【表３６】
2008502583.tif 000191
【０８２０】
以下の表に記載する実施例３５〜４１は、適切な出発化合物から実施例６もしくは１５の方法と同様にして製造する：
【０８２１】
【表３７】
2008502583.tif 000192
【０８２２】
【表３８】
2008502583.tif 000193
【０８２３】
以下の表に詳述する実施例４２は、実施例３２の方法と同様にして製造する。
【０８２４】
【表３９】
2008502583.tif 000194
【０８２５】
［実施例４３］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛２−［ビス（２−アミノエチル）アミノ］エチル｝−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド四塩酸塩
【０８２６】
【化１５５】
2008502583.tif 000195
【０８２７】
９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の実施例１３６Ａからの化合物を８ｍｌの氷酢酸／エタノール／水（４／１／１）に懸濁し、そして５ｍｇの活性炭上パラジウム（１０％）と混合する。水素化を大気圧下で一晩実施し、混合物を珪藻土を通して濾過し、そして母液を真空中で濃縮する。残留物を０．１Ｎ塩酸と混合し、そして再び濃縮する。真空中での乾燥により所望の表題化合物がもたらされる。
【０８２８】
収量：６．６ｍｇ（理論の１００％）。
【０８２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝１．３６分。
【０８３０】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ−４ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
［実施例４４］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］−１１−（３−アミノプロピル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド３トリフルオロ酢酸塩
【０８３１】
【化１５６】
2008502583.tif 000196
【０８３２】
６８ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８−（｛［（１Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］アミノ｝カルボニル）−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート（実施例１５２Ａ）を氷中で冷却しながら０．７ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液に入れる。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で２ｈ攪拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留固体を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ＯＤＳ−Ａ、移動相  アセトニトリル／０．２％水性トリフルオロ酢酸  ５：９５→９５：５）により３トリフルオロ酢酸塩に転化する。
【０８３３】
収量：３．４ｍｇ（理論の５％）。
【０８３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝１．９５分。
【０８３５】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）＋。
［実施例４５］
（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２，５−ジアミノペンチル］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド四塩酸塩
【０８３６】
【化１５７】
2008502583.tif 000197
【０８３７】
９５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ）−８−［（｛（２Ｓ）−２，５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）カルボニル］−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジオキソ−９，１２−ジアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘニコサ−１（２０），２（２１），３，５，１６，１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバメート（実施例１５３Ａ）を１２ｍｌのよく冷えた４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液に入れる。氷浴を取り除き、そして混合物を室温で１時間攪拌する。次に、それを真空中で蒸発乾固させ、そして恒量まで乾燥させる。
【０８３８】
収量：６１ｍｇ（理論の８８％）。
【０８３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２０）：Ｒｔ＝０．８５分。
【０８４０】
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ−４ＨＣｌ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．５５−１．９５（ｍ，８Ｈ），２．８２−３．０８（ｍ，６Ｈ），３．２２（ｍｃ，１Ｈ），３．３５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．３３（ｍｃ，１Ｈ），４．４２（ｍｃ，１Ｈ），４．７８（ｍｃ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０８４２】
以下の表に記載する実施例４６〜５８は、適切な出発化合物から実施例６もしくは１６の方法と同様にして製造する：
【０８４３】
【表４０】
2008502583.tif 000198
【０８４４】
【表４１】
2008502583.tif 000199
【０８４５】
【表４２】
2008502583.tif 000200
【０８４６】
【表４３】
2008502583.tif 000201
【０８４７】
Ｂ．生理学的活性の評価
使用する略語：
ＡＭＰ              アデノシン１リン酸
ＡＴＰ              アデノシン３リン酸
ＢＨＩ培地          ブレインハートインフュージョン培地
ＣｏＡ              補酵素Ａ
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ              ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸
ＫＣｌ              塩化カリウム
ＫＨ２ＰＯ４          リン酸二水素カリウム
ＭｇＳＯ４            硫酸マグネシウム
ＭＩＣ              最小阻害濃度
ＭＴＰ              マイクロタイタープレート
ＮａＣｌ            塩化ナトリウム
Ｎａ２ＨＰＯ４        リン酸１水素２ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ            塩化アンモニウム
ＮＴＰ              ヌクレオチド３リン酸
ＰＢＳ              リン酸緩衝食塩水
ＰＣＲ              ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＥＧ              ポリエチレングリコール
ＰＥＰ              ホスホエノールピルビン酸塩
Ｔｒｉｓ            トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン
本発明の化合物のインビトロ効果は、以下のアッセイにおいて示すことができる：
【０８４８】
エシェリキア・コリ抽出物でのインビトロ転写−翻訳
Ｓ３０抽出物は、インビトロ転写−翻訳アッセイについて記述されているように（Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｍ．ａｎｄ  Ｂｌｏｂｅｌ，Ｇ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ（１９８４）８１，ｐｐ．７４２１−７４２５）対数的に増殖するエシェリキア・コリＭＲＥ６００（Ｍ．Ｍｕｅｌｌｅｒ；Ｆｒｅｉｂｕｒｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）を採取し、洗浄しそして用いることにより調製する。
【０８４９】
インビトロ転写−翻訳アッセイ用の反応ミックスに５０μｌの反応ミックス当たり１μｌのｃＡＭＰ（１１．２５ｍｇ／ｍｌ）を追加的に加える。５μｌの試験する物質を５％
濃度のＤＭＳＯに導入して、アッセイ混合物は合計１０５μｌになる。１μｇ／１００μｌの混合物のプラスミドｐＢＥＳＴｌｕｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を転写鋳型として用いる。３０℃で６０分間のインキュベーション後に、５０μｌのルシフェリン溶液（２０ｍＭトリシン、２．６７ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３３．３ｍＭ  ＤＴＴ  ｐＨ７．８、２７０μＭ  ＣｏＡ、４７０μＭ  ルシフェリン、５３０μＭ  ＡＴＰ）を加え、そして得られる生物発光を照度計において１分間測定する。ＩＣ５０は、ホタルルシフェラーゼの翻訳の５０％の阻害をもたらすインヒビターの濃度により示される。
【０８５０】
スタヒロコッカス・アウレウス抽出物でのインビトロ転写−翻訳
スタヒロコッカス・アウレウスルシフェラーゼレポータープラスミドの構築
スタヒロコッカス・アウレウスからのインビトロ転写−翻訳アッセイにおいて用いることができるレポータープラスミドは、プラスミドｐＢＥＳＴｌｕｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）を用いることにより構築される。ホタルルシフェラーゼの前にこのプラスミドにおいて存在するエシェリキア・コリｔａｃプロモーターをスタヒロコッカス・アウレウスからの適切なシャイン・ダルガノ配列を有するｃａｐＡ１プロモーターで置き換える。プライマーＣＡＰＦｏｒ  ５’−ＣＧＧＣＣＡＡＧＣＴＴＡＣＴＣＧＧＡＴＣＣＡＧＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＡＴＡＴＡＣＡＧＧＧＧＡＴＴＡＴＡＴＡＴＡＡＴＧＧＡＡＡＡＣＡＡＧＡＡＡＧＧＡＡＡＡＴＡＧＧＡＧＧＴＴＴＡＴＡＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＡ−３’およびＣＡＰＲｅｖ  ５’−ＧＴＣＡＴＣＧＴＣＧＧＧＡＡＧＡＣＣＴＧ−３’をこのために使用する。プライマーＣＡＰＦｏｒは、ｃａｐＡ１プロモーター、リボソーム結合部位およびルシフェラーゼ遺伝子の５’領域を含有する。鋳型としてｐＢＥＳＴｌｕｃを用いるＰＣＲの後に、融合したｃａｐＡ１プロモーターを有するホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有するＰＣＲ生成物を単離することが可能である。これを、ＣｌａＩおよびＨｉｎｄＩＩＩでの制限後に、同様にＣａｌＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化されているベクターｐＢＥＳＴｌｕｃに連結する。得られるプラスミドｐ１ａは、エシェリキア・コリにおいて複製することができ、そしてスタヒロコッカス・アウレウスインビトロ転写−翻訳アッセイにおいて鋳型として用いることができる。
【０８５１】
スタヒロコッカス・アウレウスからのＳ３０抽出物の調製
６リットルのＢＨＩ培地にスタヒロコッカス・アウレウス株の２５０ｍｌの一晩培養物を接種し、そしてＯＤ６００ｎｍが２〜４になるまで３７℃で増殖させる。細胞を遠心分離により採取し、そして５００ｍｌの冷えたバッファーＡ（１０ｍＭトリス酢酸塩、ｐＨ８．０、１４ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭ  ＤＴＴ、１Ｍ  ＫＣｌ）において洗浄する。新たな遠心分離後に、細胞を５０ｍＭのＫＣｌを有する２５０ｍｌの冷えたバッファーＡにおいて洗浄し、そして得られるペレットを−２０℃で６０分間凍結させる。ペレットを３０〜６０分で氷上で融解し、そしてバッファーＢ（１０ｍＭトリス酢酸塩、ｐＨ８．０、２０ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＫＣｌ）において９９ｍｌの総容量に溶解する。１．５ｍｌずつのバッファーＢ中のリソスタフィン（０．８ｍｇ／ｍｌ）を３個の予冷した遠心分離カップに導入し、そして各々３３ｍｌの細胞懸濁液と混合する。サンプルを時々振盪しながら３７℃で４５〜６０分間インキュベーションし、その後で１５０μｌの０．５Ｍ  ＤＴＴ溶液を加える。溶解細胞を３００００ｘｇおよび４℃で３０分間遠心分離する。細胞ペレットをバッファーＢに溶解し、そして次に同じ条件下で再び遠心分離し、そして集めた上清を合わせる。上清を同じ条件下で再び遠心分離し、そして０．２５容量のバッファーＣ（６７０ｍＭトリス酢酸塩、ｐＨ８．０、２０ｍＭ酢酸マグネシウム、７ｍＭホスホエノールピルビン酸Ｎａ３、７ｍＭ  ＤＴＴ、５．５ｍＭ  ＡＴＰ、７０μＭアミノ酸（全てＰｒｏｍｅｇａから）、７５μｇのピルビン酸キナーゼ（Ｓｉｇｍａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）／ｍｌを上清の上側２／３に加える。サンプルを３７℃で３０分間インキュベーションする。上清を１回バッファー交換して４℃で一晩３５００Ｄａカットオフを有する透析チューブにおいて２ｌの透析バッファー（１０ｍＭトリ
ス酢酸塩、ｐＨ８．０、１４ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭ  ＤＴＴ、６０ｍＭ酢酸カリウム）に対して透析する。透析チューブを４℃で冷えたＰＥＧ８０００パウダー（Ｓｉｇｍａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で覆うことにより透析液を約１０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度に濃縮する。Ｓ３０抽出物は、−７０℃で等分して保存することができる。
【０８５２】
スタヒロコッカス・アウレウスインビトロ転写−翻訳アッセイにおけるＩＣ５０の決定
化合物のタンパク質生合成の阻害は、インビトロ転写−翻訳アッセイにおいて示すことができる。アッセイは、鋳型としてレポータープラスミドｐ１ａおよびスタヒロコッカス・アウレウスから得られる無細胞Ｓ３０抽出物を用いるホタルルシフェラーゼの無細胞転写および翻訳に基づく。得られるルシフェラーゼの活性は、発光測定により検出することができる。
【０８５３】
用いるＳ３０抽出物もしくはプラスミドｐ１ａの量は、アッセイにおける最適濃度を保証するために各調製物について新たに試験されなければならない。５％のＤＭＳＯに溶解した、３μｌの試験する物質をＭＴＰに導入する。次に、１０μｌの適当に濃縮したプラスミド溶液ｐ１ａを加える。次に、２３μｌのプレミックス（５００ｍＭ酢酸カリウム、８７．５ｍＭトリス酢酸塩、ｐＨ８．０、６７．５ｍＭ酢酸アンモニウム、５ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇの葉酸／ｍｌ、８７．５ｍｇのＰＥＧ  ８０００／ｍｌ、５ｍＭ  ＡＴＰ、１．２５ｍＭの各ＮＴＰ、２０μＭの各アミノ酸、５０ｍＭ  ＰＥＰ（Ｎａ３塩）、２．５ｍＭ  ｃＡＭＰ、２５０μｇの各エシェリキア・コリｔＲＮＡ／ｍｌ）および２３μｌの適当量のスタヒロコッカス・アウレウスＳ３０抽出物の４６μｌの混合物を加え、そして混合する。３０℃で６０分間のインキュベーション後に、５０μｌのルシフェリン溶液（２０ｍＭトリシン、２．６７ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３３．３ｍＭ
ＤＴＴ  ｐＨ７．８、２７０μＭ  ＣｏＡ、４７０μＭルシフェリン、５３０μＭ  ＡＴＰ）を加え、そして得られる生物発光を照度計において１分間測定する。ＩＣ５０は、ホタルルシフェラーゼの翻訳の５０％の阻害をもたらすインヒビターの濃度により示される。
【０８５４】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）の決定
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、試験微生物の増殖が１８〜２４ｈにわたって阻害される抗生物質の最小濃度である。インヒビター濃度は、これらの場合において標準的な微生物学的方法により決定することができる（例えば、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−第５版．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ５［ＩＳＢＮ  １−５６２３８−３９４−９］．ＮＣＣＬＳ，９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ，２０００を参照）。本発明の化合物のＭＩＣは、９６ウェルマイクロタイタープレート規模で液体希釈試験において決定される。細菌性微生物を０．４％のＢＨ培地を添加した最小培地（１８．５ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５．７ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、９．３ｍＭ  ＮＨ４Ｃｌ、２．８ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１７．１ｍＭ  ＮａＣｌ，０．０３３μｇ／ｍｌチアミン塩酸塩、１．２μｇ／ｍｌニコチン酸、０．００３μｇ／ｍｌビオチン、１％グルコース、フェニルアラニンを除く２５μｇ／ｍｌの各タンパク質新生アミノ酸；［Ｈ．−Ｐ．Ｋｒｏｌｌ；未発表］（試験培地）において培養する。エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）Ｌ４００１の場合には、熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；ＧｉｂｃｏＢＲＬ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を１０％の最終濃度において試験培地に加える。試験微生物の一晩培養物を新しい試験培地において０．００１のＯＤ５７８に（エンテロコッカスの場合には０．０１に）希釈し、そして試験培地（２００μｌの最終容量）において試験物質の希
釈物（１：２希釈段階）と１：１でインキュベーションする。培養物を３７℃で１８〜２４時間；エンテロコッカスは５％のＣＯ２の存在下でインキュベーションする。
【０８５５】
細菌増殖がもはや明確ではない各場合における最低物質濃度をＭＩＣと定義する。一連の試験微生物についての本発明のいくつかの化合物のμＭ単位のＭＩＣ値を以下の表に一例として記載する。該化合物は、試験微生物の大部分に対して段階的な（ｇｒａｄｅｄ）抗細菌作用を示す。
【０８５６】
【表４４】
2008502583.tif 000202
【０８５７】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定するための代わりの方法
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、試験微生物の増殖が１８〜２４ｈにわたって阻害される抗生物質の最小濃度である。インヒビター濃度は、寒天希釈試験において改変培地を用いて標準的な微生物学的方法により決定することができる（例えば、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ
ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−第５版．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ５［ＩＳＢＮ  １−５６２３８−３９４−９］．ＮＣＣＬＳ，９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ，２０００を参照）。細菌性微生物を２０％の脱線維素ウマ血液を含有する１．５％の寒天プレート上で培養する。コロンビア血液寒天プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で一晩インキュベーションする試験微生物をＰＢＳにおいて希釈し、約５ｘ１０５の微生物／ｍｌの微生物計数に調整し、そして試験プレート上に液滴（１〜３μｌ）として置く。試験物質は、試験物質の様々な希釈物を含有する（１：２希釈段階）。培養物を５％ＣＯ２の存在下で３７℃で１８〜２４時間インキュベーションする。
【０８５８】
明確な細菌増殖が起こらない各物質の最低濃度をＭＩＣと定義し、そしてμｇ／ｍｌ単位で報告する。
【０８５９】
【表４５】
2008502583.tif 000203
【０８６０】
スタヒロコッカス・アウレウス１３３での全身感染
細菌感染を処置するための本発明の化合物の適合性は、様々な動物モデルにおいて示すことができる。この目的のために、動物に適当な毒性微生物を全身的に感染させ、そして次に試験する化合物で処理し、それは特定の治療モデルに適合している製剤においてである。本発明の化合物の適合性は、スタヒロコッカス・アウレウスでの感染後にマウス敗血症モデルにおける細菌感染の処置について特に示すことができる。
【０８６１】
この目的のために、スタヒロコッカス・アウレウス１３３細胞をＢＨ培地（Ｏｘｏｉｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において一晩培養する。一晩培養物を新しいＢＨ培地において１：１００に希釈し、そして３時間増やす。増殖の対数期にある細菌を遠心分離し、そして緩衝生理食塩水溶液で２回洗浄する。次に、５０ユニットの吸光（ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ）を有する食塩水溶液中の細胞懸濁液を光度計（Ｄｒ  Ｌａｎｇｅ  ＬＰ２Ｗ）において調整する。希釈段階（１：１５）の後に、この懸濁液を１０％濃度のムチン（ｍｕｃｉｎｅ）懸濁液と１：１で混合する。２０ｇのマウス当たり０．２ｍｌのこの感染溶液をｉ．ｐ．投与する。これは、約１〜２ｘ１０６微生物／マウスの細胞計数に対応する。ｉ．ｖ．治療は、感染後３０分で行われる。メスのＣＦＷ１マウスを感染試験に用いる。動物の生存を６日間記録する。動物モデルは、未処置の動物が感染後２４ｈ以内に死亡するように調整する。実施例２の化合物についてＥＤ１００＝１．２５ｍｇ／ｋｇの治療効果をこのモデルにおいて示すことが可能であった。
【０８６２】
スタヒロコッカス・アウレウスへの自然耐性率の決定
本発明の化合物の自然耐性率は、以下のように決定される：細菌性微生物を３０ｍｌの最小培地（０．４％のＢＨ培地を添加した１８．５ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５．７ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、９．３ｍＭ  ＮＨ４Ｃｌ、２．８ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１７．１ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３３μｇ／ｍｌチアミン塩酸塩、１．２μｇ／ｍｌニコチン酸、０．００３μｇ／ｍｌビオチン、１％グルコース、２５μｇ／ｍｌの各タンパク質新生アミノ酸）において３７℃で一晩培養し、６０００ｘｇで１０分間遠心分離し、そして２ｍｌのリン酸緩衝生理ＮａＣｌ溶液に再懸濁する（約２ｘ１０９微生物／ｍｌ）。１００μｌのこの細胞懸濁液、ならびに１：１０および１：１００希釈物を５ｘＭＩＣもしくは１０ｘＭＩＣと同等である濃度で試験する本発明の化合物を含有する予備乾燥した寒天プレート（ＰＢ
Ｓで希釈した１／１０  Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地中１．５％の寒天、２０％の脱線維素ウマ血液、もしくは１．５％の寒天、２０％のウシ血清）上で平板培養し、そして３７℃で４８ｈインキュベーションする。得られるコロニー（ｃｆｕ）を計数する。
【０８６３】
【表４６】
2008502583.tif 000204
【０８６４】
ビフェノマイシン耐性スタヒロコッカス・アウレウス株ＲＮ４２２０ＢｉＲおよびＴ１７の単離
スタヒロコッカス・アウレウス株ＲＮ４２２０ＢｉＲは、インビトロで単離される。この目的のために、１００μｌずつのスタヒロコッカス・アウレウスＲＮ４２２０細胞懸濁液（約１．２ｘ１０８ｃｆｕ／ｍｌ）を抗生物質フリーの寒天プレート（０．４％のＢＨ培地および１％のアガロースを添加した１８．５ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５．７ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、９．３ｍＭ  ＮＨ４Ｃｌ、２．８ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１７．１ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３３μｇ／ｍｌチアミン塩酸塩、１．２μｇ／ｍｌニコチン酸、０．００３μｇ／ｍｌビオチン、１％グルコース、２５μｇ／ｍｌの各タンパク質新生アミノ酸）上でそして２μｇ／ｍｌのビフェノマイシンＢ（１０ｘＭＩＣ）を含有する寒天プレート上で平板培養し、そして３７℃で一晩インキュベーションする。約１ｘ１０７の細胞が抗生物質フリーのプレート上で増殖するが、約１００個のコロニーは抗生物質含有プレート上で増殖し、１ｘ１０−５の耐性率に対応する。抗生物質含有プレート上で増殖するコロニーのいくつかをビフェノマイシンＢ  ＭＩＣについて試験する。＞５０μＭのＭＩＣを有する１個のコロニーをさらなる使用に選択し、そして該株をＲＮ４２２０ＢｉＲと称する。
【０８６５】
スタヒロコッカス・アウレウス株Ｔ１７は、インビボで単離される。ＣＦＷ１マウスにマウス当たり４ｘ１０７のスタヒロコッカス・アウレウス１３３細胞を腹腔内に感染させる。感染後０．５ｈで、動物に５０ｍｇ／ｋｇのビフェノマイシンＢを静脈内に処置する。感染後３日目に生存動物から腎臓を取り除く。該臓器の均質化後に、ホモジネートを抗生物質フリーおよび抗生物質含有寒天プレート上でＲＮ４２２０ＢｉＲについて記述するように平板培養し、そして３７℃で一晩インキュベーションする。腎臓から単離されるコ
ロニーの約半分は、抗生物質含有プレート上で増殖を示し（２．２ｘ１０６コロニー）、処置動物の腎臓におけるビフェノマイシンＢ耐性スタヒロコッカス・アウレウス細胞の蓄積を示す。これらのコロニーのうち約２０個をビフェノマイシンＢ  ＭＩＣについて試験し、そして＞５０μＭのＭＩＣを有するコロニーをさらなる培養に選択し、そして該株をＴ１７と称する。
【０８６６】
Ｃ．製薬学的組成物の典型的態様
本発明の化合物は、以下のように製薬学的製剤に転化することができる：
【０８６７】
静脈内に投与することができる液剤：
【０８６８】
組成：
１ｍｇの実施例１の化合物、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの注射用水
【０８６９】
製造：
本発明の化合物を攪拌しながら水にポリエチレングリコール４００と一緒に溶解する。溶液を濾過（孔径０．２２μｍ）により滅菌し、そして加熱滅菌した注入ボトルに無菌条件下で分注する。これらを注入ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
【国際調査報告】
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