(57)【要約】  本発明は低毒性ホウ素化化合物、並びに腫瘍の治療、視覚化及び診断におけるそれらの使用方法に関する。特に、本発明は低毒性カルボラン含有５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリン化合物、並びに特に脳部、頭部、首部及び周辺組織の腫瘍治療のためのホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）及び光線力学療法（ＰＤＴ）におけるそれらの使用方法に関する。また本発明は、ＭＲＩ、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴのような腫瘍の画像化及び／又は診断方法へのこれらのカルボラン含有テトラフェニルポルフィリン化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
2008504365.tif 000030
（式中、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、独立して、フェニル環のオルト、メタ又はパラ位にあり、そして独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9又はポリアルキレンオキシドから選択される１〜４個の親水基によって置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル又はヘテロアリール基；あるいは次式
【化２】
2008504365.tif 000031
によって表される置換基であり、式中、Ｄは、独立して、Ｚ、水素又は次式
【化３】
2008504365.tif 000032
によって表される置換基を表すが、ただし、Ｄの少なくとも１個がＺであるか、又は式（３）によって表され；
式中、Ｄ’は、独立して、Ｚ、水素又は次式
【化４】
2008504365.tif 000033
によって表される置換基を表すが、ただし、ｑが０である場合、又はｑがゼロではなく、そしてＤ’が単独で水素である場合、Ｄの少なくとも１個はＺによって表されるか、あるいはｑがゼロではなく、そしてＤ’が式（４）によって表され、そしてｒがゼロである場合、Ｄの少なくとも１個はＺによって表され；
Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8は、独立して、フェニル環のオルト、メタ又はパラ位にあり、そして次式
【化５】
2008504365.tif 000034
によって表され；
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5及びＷ6は、独立して、フェニル環のオルト、メタ又はパラ位にある親水基であり、そして独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9又はポリアルキレンオキシドから選択され；
Ｘa、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、独立して、酸素又は硫黄であり；
Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
Ｚは、かご型構造内に少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも３個のホウ素原子、又は少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも５個のホウ素原子を含んでなるカルボランクラスターであり；
ｎ、ｐ、ｓ、ｔ及びｖは、独立して、０、又は１〜２０の整数を表し；
ｍは、独立して、１、２又は３を表し；
ｑ及びｒは、独立して、０、１、２又は３を表し；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して、１又は２を表し；
ｋ、ｌ、ｕ及びｗは、独立して、０、１又は２を表し；
ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ及びｊは、独立して、０、又は１〜５の整数を表すが；
ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の少なくとも１個は式（２）を表し；ａ＋ｅ＋ｋ、ｂ＋ｆ＋ｌ、ｃ＋ｇ＋ｕ、ｈ＋ｄ＋ｗ、ｑ＋ｉ、ｒ＋ｊの各合計は、独立して、１〜５の整数を表し；ｋ、ｌ、ｕ又はｗのいずれかがゼロではない場合、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の少なくとも１個が式（２）を表し；そして
Ｍは、２個の水素イオン；単一の一価金属イオン；２個の一価金属イオン；二価金属イオン；三価金属イオン；四価金属イオン；五価金属イオン；六価金属イオン；ラジオアイソトープによって仲介される放射線療法において有用であるか、又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）若しくは陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）によって画像化可能な放射性金属イオン；磁気共鳴画像（ＭＲＩ）によって検出可能な常磁性金属イオン；ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）又は光線力学療法（ＰＤＴ）に適切な金属イオン；あるいはそれらの組み合わせであり；単一の一価金属イオンから誘導されたポルフィリン金属錯体は対カチオンによって荷電平衡化され、そして三価、四価、五価、六価金属イオンから誘導されたポルフィリン金属錯体は適切な数の対アニオン、ジアニオン又はトリアニオンによって荷電平衡化される）の化合物。
【請求項２】
Ｚがカルボラン−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10から選択され、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10がニド・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、そして−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10がクロソ・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｍがバナジウム、マンガン、鉄、ルテニウム、テクネチウム、クロム、白金、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ゲルマニウム、インジウム、スズ、イットリウム、金、バリウム、タングステン又はガドリニウムである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ａ、ｂ、ｃ及びｄが１であり、そしてＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が
【化６】
2008504365.tif 000035
によって表される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＤがＺであり、Ｚがカルボラン−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10から選択され、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10がニド・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、そして−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10がクロソ・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍがバナジウム、マンガン、鉄、ルテニウム、テクネチウム、クロム、白金、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ゲルマニウム、インジウム、スズ、イットリウム、金、バリウム、タングステン又はガドリニウムである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ1及びＸ2がＯであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり；ｎ及びｐが１であり；そしてｍが２である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が各フェニル環のメタ位にある請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基が各フェニル環の３位及び５位にある請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基がフェニル環の３位及び４位にある請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｋ、ｌ、ｕ及びｗが０である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ｅ、ｆ、ｇ及びｈが１であり、そしてｋ、ｌ、ｕ及びｗが０である請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4が、独立して、ヒドロキシ又はアルコキシである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4がアルコキシである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
アルコキシがメトキシである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が各フェニル環のパラ位にある請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4が各フェニル環のメタ位にある請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基が各フェニル環の３位及び５位にある請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基がフェニル環の３位及び４位にある請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
ｋ、ｌ、ｕ及びｗが１である請求項９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8が各フェニル環のパラ位にある請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
−Ｘa−（ＣＲaＲb）v−Ｚ置換基が各フェニル環の３位及び５位にある請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
−Ｘa−（ＣＲaＲb）v−Ｚ置換基がフェニル環の３位及び４位にある請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸaがＯであり；Ｒa及びＲbがＨであり；ｖが１であり、そしてＺがカルボラン−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10から選択され、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10がニド・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、そして−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10がクロソ・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランである請求項２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｅ、ｆ、ｇ及びｈが０である請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ａ、ｂ、ｃ及びｄが２であり、そしてＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が
【化７】
2008504365.tif 000036
によって表される請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ＤがＺであり、そしてＺがカルボラン−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10から選択され、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10がニド・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、そして−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10がクロソ・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｍがバナジウム、マンガン、鉄、ルテニウム、テクネチウム、クロム、白金、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ゲルマニウム、インジウム、スズ、イットリウム、金、バリウム、タングステン又はガドリニウムである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ1及びＸ2がＯであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり；ｎ及びｐが１であり；そしてｍが２である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が各フェニル環の２個のメタ位にある請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基が各フェニル環の３位及び５位にある請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基がフェニル環の３位及び４位にある請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
ｋ、ｌ、ｕ及びｗが０である請求項３１又は３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ｅ、ｆ、ｇ及びｈが０である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘ1及びＸ2がＯであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がＨであり；ｎ及びｐが１であり；ｍが２であり、そしてＤが
【化８】
2008504365.tif 000037
によって表される請求項４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ3がＯであり、Ｒ10及びＲ11がＨであり、ｓが１であり、Ｄ’がＺであり、ｑが２であり、そしてｉが０であり、Ｚがカルボラン−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10から選択され、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10がニド・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、そして−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10がクロソ・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の画像化とを含んでなる患者の腫瘍及び周辺組織の画像化法。
【請求項３８】
請求項１１に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の画像化とを含んでなる患者の腫瘍及び周辺組織の画像化法。
【請求項３９】
請求項１８に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の画像化とを含んでなる患者の腫瘍及び周辺組織の画像化法。
【請求項４０】
請求項２５に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の画像化とを含んでなる患者の腫瘍及び周辺組織の画像化法。
【請求項４１】
請求項３４に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の画像化とを含んでなる患者の腫瘍及び周辺組織の画像化法。
【請求項４２】
請求項３６に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の画像化とを含んでなる患者の腫瘍及び周辺組織の画像化法。
【請求項４３】
前記画像化が磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）法から選択される方法による請求項３７、３８、３９、４０、４１又は４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の照射とを含んでなる患者の二項性の癌治療法。
【請求項４５】
請求項１１に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の照射とを含んでなる患者の二項性の癌治療法。
【請求項４６】
請求項１８に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の照射とを含んでなる患者の二項性の癌治療法。
【請求項４７】
請求項２５に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の照射とを含んでなる患者の二項性の癌治療法。
【請求項４８】
請求項３４に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の照射とを含んでなる患者の二項性の癌治療法。
【請求項４９】
請求項３６に記載の化合物を含んでなる組成物の患者への投与と、前記患者の照射とを含んでなる患者の二項性の癌治療法。
【請求項５０】
前記照射が熱中性子若しくは熱外中性子、又はレーザー赤色光を利用する方法による請求項４４、４５、４６、４７、４８又は４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記二項性の癌治療がホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）を含んでなる請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記二項性の癌治療が光線力学療法（ＰＤＴ）を含んでなる請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記二項性の癌治療が単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）を利用し、ＭがＳＰＥＣＴ−及び／又はＰＥＴ−画像化可能な放射性金属イオンである請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
前記二項性の癌治療が磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を利用し、Ｍが常磁性金属イオンである請求項４４に記載の方法。
【請求項５５】
対ジアミンが二価負電荷を含有するポルフィリン化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
二価負電荷を含有するポルフィリン化合物が請求項１に記載の化合物であるが、ただし、Ｍが存在しない請求項５５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、米国エネルギー省（Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｎｅｒｇｙ）によって与えられた認可番号ＤＥ−ＡＣ０２−９８ＣＨ１０８８６の政府支援によってなされた。米国政府は本発明に関して一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
癌治療における放射法及び化学療法の有効性は、治療薬による腫瘍細胞の選択的ターゲティングの不足によって制限されている。正常細胞に損傷を与えないために、現在の腫瘍治療法では、放射線治療量及び／又は化学的治療量は最適又は臨床上適切なレベルよりかなり低いレベルにまで制限される。従って、単独で、又は治療法の一部として、選択的ターゲティング及び腫瘍細胞の破壊が可能である化合物の設計は精力的に研究される分野である。
【０００３】
新生物組織へのポルフィリンの親和性が既知であるため、脳部、頭部及び首部に存在する新生物並びに関連腫瘍の治療において送達剤としてポルフィリンを使用することに強い関心が持たれてきた。ポルフィリンは、一般的に着色した芳香族テトラピロール化合物の種類に属し、それらのいくつかは天然に植物及び動物、例えば、それぞれ葉緑素及びヘムにおいて見出される。
【０００４】
ポルフィリン及び比較的長い一重項期間を有する他のテトラピロールは、光線力学療法（ＰＤＴ）の使用による悪性腫瘍の治療において既に使用されている。ＰＤＴでは、最初に患者に光増感性薬剤、典型的にポルフィリンを注射する。光増感された腫瘍細胞はレーザー赤色光の強力ビームへの暴露時に破壊を引き起こし得る。ＰＤＴにおける細胞損傷の生化学的メカニズムは主として、光励起されたポルフィリン分子から酸素分子へのエネルギー移動によって生産された一重項酸素によって仲介されるものとして考えられる。しかしながら、ＰＤＴは主として、腫瘍細胞に対して適切より低い選択性及び正常細胞に対して最適より高い毒性を有する光増感性化合物によって制限されている。
【０００５】
癌療法の有望な新形態はホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）である。ＢＮＣＴは、ホウ素−１０又は10Ｂとして既知のホウ素の安定核種の選択的蓄積と、それに続く熱化中性子による腫瘍の照射をベースとする二項性の癌治療である。熱化中性子はホウ素−１０に衝突し、核分裂（減衰反応）を引き起こす。核分裂反応によって高い線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射の形態で多量のエネルギーの高局在性放出が引き起こされ、これによってＸ線のような低ＬＥＴ放射よりも有効に細胞を殺すことが可能である（より高い生物学的効果比）。
【０００６】
ＢＮＣＴにおいて、ホウ素含有化合物は治療有効量での投与時に非毒性であるか、又は低毒性でなければならず、また癌組織において選択的累積が可能でなければならない。例えば、ブルックヘブン国立研究所医療部（Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ）において、ホウ素担体としてｐ−ボロノフェニルアラミン（ＢＰＡ）を使用して悪性脳腫瘍の臨床ＢＮＣＴを実行した（チャナナ（Ｃｈａｎａｎａ）ら、ニューロサージェリー（Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ）、４４、１１８２−１１９２、１９９９）。ＢＰＡは低化学毒性という利点を有するが、望ましいよりも低いレベルで臨界正常組織において蓄積する。特に腫瘍−正常脳及び腫瘍−血液ホウ素濃度は約３：１の比率である。正常組織への許容用量が制限要因であるため、かかる低い特異性によって腫瘍へのＢＰＡの最大用量は制限される。
【０００７】
テトラフェニルポルフィリンとして既知の特定の種類の合成ポルフィリンは、ＢＮＣＴ用の新規ホウ素担体化合物の設計において強い関心を集めている。テトラフェニルポルフィリン（ＴＰＰ）は、典型的にポルフィリン環の５位、１０位、１５位及び２０位に４個のフェニル基を含有する。ＴＰＰの利点は合成の容易さである。
【０００８】
ＴＰＰの溶解性は一般的にフェニル位の置換基によって制御可能である。スルホネート又はカルボキシレート含有のＴＰＰは水溶性である。しかしながら、カルボラン含有ＴＰＰのいくつかは高い親油性を有し、これによって動物への投与の前に多量の非水性賦形剤が必要となる可能性がある。多量の賦形剤は、例えば、細胞中に均質に分散される代わりに膜に結合するように腫瘍細胞内の微小局在を変化させることによってポルフィリンの生物学的効果を減少し得る。加えて、アミド、エステル又は尿素結合のようなより親水性の結合の使用は、炭素−炭素結合よりも著しく親水性であるが、多くの種類の状況下で加水分解することが既知である。カルボラニル基をポルフィリン分子に結合させるためにかかる親水性結合が利用される場合、標的に到達する前に加水分解がカルボニル基の損失を引き起こすため、かかる加水分解は特に問題となる。
【０００９】
従って、化学安定性を損なうことなくＴＴＰの親油性を減少させる努力が続いている。例えば、ビセンテ（Ｖｉｃｅｎｔｅ）らによる国際公開第０１／８５７３６号パンフレットには、親水基を含有するテトラフェニルポルフィリン化合物の合成及び使用が記載されている。ビセンテ（Ｖｉｃｅｎｔｅ）の化合物の顕著な特徴は、炭素−炭素結合のみによるフェニル基へのカルボラニル基の結合である。かかる炭素−炭素結合は加水分解又は他の化学的攻撃の傾向がないが、かかる結合は著しく疎水性である。
【００１０】
またポルフィリンはその内部で金属イオンをキレート化する能力を有するという利点も有する。かかるキレート化ポルフィリンは付加的に、ポルフィリン濃度のリアルタイム監視用の視覚化手段及び／又は診断用薬剤として機能する。例えば、常磁性金属イオンにキレート化された場合、ポルフィリンは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）においてコントラスト剤として機能し得、そして放射性金属イオンにキレート化された場合、ポルフィリンは単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）用の画像化剤として機能し得る。
【００１１】
加えて、ＢＮＣＴにおいてキレート化されたホウ素含有ポルフィリンを使用することによって、照射治療容積内の腫瘍及び全組織中及びその周囲のホウ素濃度及び分布は、照射前及び間に非侵襲的に正確かつ迅速に決定することが可能である。かかる診断情報は、高レベルのホウ素を含有することが知られている組織領域における熱外中性子の暴露を低下することによって、ＢＮＣＴ治療をより迅速、正確かつ安全に実行することを可能にする。短時間の照射によって、リアクターポートにおいて長時間及びしばしば不恰好な頭部位置決めをする患者の不自由及び不快が取り除かれるだろう。しかしながら、加速器によって発生した中性子の予期された使用によって著しく低い線束を生じ、従ってより長い照射時間をもたらし、従ってより長い腫瘍保持時間を有する化合物が重要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、腫瘍中で長期保持時間を有し、そして正常組織に対しては最小の損傷をもたらすが、腫瘍細胞を選択的にターゲティングし及び破壊する新規化合物、特にホウ素含有ポルフィリンに関する要求が存在する。加えて、脳部、頭部及び首部並びに関連腫瘍のより有効な治療法、特により有効なＢＮＣＴ治療及びそこで使用されるホウ素送達化合物に関する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は低毒性ホウ素化化合物、並びに腫瘍の治療、視覚化及び診断におけるそれらの使用法に関する。より特に、本発明は低毒性ホウ素化５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリン化合物、並びに特に脳部、頭部及び首部とその周辺組織の腫瘍の治療のためのホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）又は光線力学療法（ＰＤＴ）におけるそれらの使用法に関する。
【００１４】
特に、本発明は次式
【化１】
2008504365.tif 000002
（式中、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、独立して、フェニル環のオルト、メタ又はパラ位にあり、そして独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9又はポリアルキレンオキシドから選択される１〜４個の親水基によって置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル又はヘテロアリール基；あるいは次式
【化２】
2008504365.tif 000003
によって表される置換基であり、式中、Ｄは、独立して、Ｚ、水素又は次式
【化３】
2008504365.tif 000004
によって表される置換基を表すが、ただし、Ｄの少なくとも１個がＺであるか、又は式（３）によって表され；
式中、Ｄ’は、独立して、Ｚ、水素又は次式
【化４】
2008504365.tif 000005
によって表される置換基を表すが、ただし、ｑが０である場合、又はｑがゼロではなく、そしてＤ’が単独で水素である場合、Ｄの少なくとも１個はＺによって表されるか、あるいはｑがゼロではなく、そしてＤ’が式（４）によって表され、そしてｒがゼロである場合、Ｄの少なくとも１個はＺによって表され；
Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8は、独立して、フェニル環のオルト、メタ又はパラ位にあり、そして次式
【化５】
2008504365.tif 000006
によって表され；
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5及びＷ6は、独立して、フェニル環のオルト、メタ又はパラ位にある親水基であり、そして独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9又はポリアルキレンオキシドから選択され；
Ｘa、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、独立して、酸素又は硫黄であり；
Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、独立して、水素及びＣ1〜Ｃ4アルキルから選択され；
Ｚは、かご型構造内に少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも３個のホウ素原子、又は少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも５個のホウ素原子を含んでなるカルボランクラスターであり；
ｎ、ｐ、ｓ、ｔ及びｖは、独立して、０、又は１〜２０の整数を表し；
ｍは、独立して、１、２又は３を表し；
ｑ及びｒは、独立して、０、１、２又は３を表し；
ａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して、１又は２を表し；
ｋ、ｌ、ｕ及びｗは、独立して、０、１又は２を表し；
ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ及びｊは、独立して、０、又は１〜５の整数を表すが；
ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の少なくとも１個は式（２）を表し；ａ＋ｅ＋ｋ、ｂ＋ｆ＋ｌ、ｃ＋ｇ＋ｕ、ｈ＋ｄ＋ｗ、ｑ＋ｉ、ｒ＋ｊの各合計は、独立して、１〜５の整数を表し；ｋ、ｌ、ｕ又はｗのいずれかがゼロではない場合、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の少なくとも１個が式（２）を表し；そして
Ｍは、２個の水素イオン；単一の一価金属イオン；２個の一価金属イオン；二価金属イオン；三価金属イオン；四価金属イオン；五価金属イオン；六価金属イオン；ラジオアイソトープによって仲介される放射線療法において有用であるか、又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）若しくは陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）によって画像化可能な放射性金属イオン；磁気共鳴画像（ＭＲＩ）によって検出可能な常磁性金属イオン；ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）又は光線力学療法（ＰＤＴ）に適切な金属イオン；あるいはそれらの組み合わせであり；単一の一価金属イオンから誘導されたポルフィリン金属錯体は対カチオンによって荷電平衡化され、そして三価、四価、五価、六価金属イオンから誘導されたポルフィリン金属錯体は適切な数の対アニオン、ジアニオン又はトリアニオンによって荷電平衡化される）のホウ素含有５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリンに関する。
【００１５】
Ｚは、好ましくは、カルボラン−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10から選択され、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10はニド・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、そして−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10はクロソ・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランである。
【００１６】
Ｍは、好ましくは、バナジウム（Ｖ）、マンガン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、ルテニウム（Ｒｕ）、テクネチウム（Ｔｃ）、クロム（Ｃｒ）、白金（Ｐｔ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、銅（Ｃｕ）、亜鉛（Ｚｎ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、インジウム（Ｉｎ）、スズ（Ｓｎ）、イットリウム（Ｙ）、金（Ａｕ）、バリウム（Ｂａ）、タングステン（Ｗ）又はガドリニウム（Ｇｄ）である。もう１つの好ましい実施形態において、Ｍは銅（Ｃｕ）又はニッケル（Ｎｉ）である。
【００１７】
一実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄは１であり、そしてＹ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は式（２）によって表され；ＤはＺであり；Ｘ1及びＸ2はＯであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＨであり；ｎ及びｐは１であり；そしてｍは２であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は各フェニル環のメタ位にあり；−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基は各フェニル環の３位及び５位又は３位及び４位にあり、そしてｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｋ、ｌ、ｕ及びｗは０である。
【００１８】
もう１つの実施形態において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ及びｈは１であり；ｋ、ｌ、ｕ及びｗは０であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は各フェニル環のパラ位にあり、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4は各フェニル環のメタ位にあり、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4は、独立して、ヒドロキシ又はアルコキシであり、そして−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基は各フェニル環の３位及び５位又は３位及び４位にあり、そしてＤはＺである。好ましくは、アルコキシはメトキシである。
【００１９】
もう１つの実施形態において、ｋ、ｌ、ｕ及びｗは１であり；ａ、ｂ、ｃ及びｄは１であり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は式（２）によって表され；Ｘ1及びＸ2はＯであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＨであり；ｎ及びｐは１であり；そしてｍは２であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4はフェニル環のメタ位にあり；Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8はフェニル環のパラ位にあり；−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基はフェニル環の３位及び５位又は３位及び４位にあり；ＤはＺであり；ＸaはＯであり；Ｒa及びＲbはＨであり；ｖは１であり、そしてｅ、ｆ、ｇ及びｈは０である。
【００２０】
なおもう１つの実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄは２であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は式（２）によって表され；Ｘ1及びＸ2はＯであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＨであり；ｎ及びｐは１であり；ｍは２であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は各フェニル環のメタ位にあり；−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基はフェニル環の３位及び５位又は３位及び４位にあり；ＤはＺであり；ｋ、ｌ、ｕ及びｗは０であり；そしてｅ、ｆ、ｇ及びｈは０である。
【００２１】
なおもう１つの実施形態において、ａ、ｂ、ｃ及びｄは１であり；ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｋ、ｌ、ｕ及びｗは０であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は式（２）によって表され；Ｘ1及びＸ2はＯであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＨであり；ｎ及びｐは１であり；ｍは２であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は各フェニル環のメタ位にあり；−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基はフェニル環の３位及び５位又は３位及び４位にあり；Ｄは式（３）によって表され、Ｘ3はＯであり、Ｒ10及びＲ11はＨであり、ｓは１であり、Ｄ’はＺであり、ｑは２であり、そしてｉは０でありる。ｉが０であるため、Ｗ5は存在しない。
【００２２】
なおもう１つの実施形態において、ポルフィリン化合物が対ジアニオンを必要とする場合、対ジアニオンは二価負電荷を含有するポルフィリン化合物である。二価負電荷を含有するポルフィリン化合物は本発明のカルボラン含有ポルフィリン化合物であり得るが、ただし、Ｍが存在しない。
【００２３】
また本発明は、一種以上の上記ポルフィリン化合物を含んでなる組成物の患者への投与を必要とするＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ又はＭＲＩによる腫瘍の画像化法、並びにＢＮＣＴ及びＰＤＴのような二項性の癌治療法も含む。好ましい実施形態において、組成物は本質的に一種以上の上記ポルフィリン化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は次式
【化６】
2008504365.tif 000007
を有するホウ素含有５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリンに関する。
【００２５】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、独立して、フェニル環のオルト、メタ又はパラ位にあり、そしてａ、ｂ、ｃ及びｄは、独立して、１又は２を表す。Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、あるいはヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9又はポリアルキレンオキシドから選択される１〜４個の親水基によって置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル又はヘテロアリール基；あるいは次式
【化７】
2008504365.tif 000008
によって表される置換基であるが、ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の少なくとも１個は式（２）を表す。
【００２６】
式（２）中、Ｘ1及びＸ2は、独立して、酸素又は硫黄であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4に関するアルキル基が１〜４個の炭素原子を含有することを除き、水素及び以下に定義されるアルキル基から選択される。下付き文字ｎ及びｐは、独立して、０、又は１〜２０の整数を表し、そしてｍは、独立して、１、２又は３を表す。
【００２７】
Ｄ’は、独立して、Ｚ、水素又は次式
【化８】
2008504365.tif 000009
によって表される置換基を表すが、ただし、Ｄの少なくとも１個はＺであるか、又は式（３）によって表される。
【００２８】
式（３）中、Ｘ3は、独立して、酸素又は硫黄であり；Ｒ10及びＲ11は、独立して、Ｒ10及びＲ11に関するアルキル基が１〜４個の炭素原子を含有することを除き、水素及び以下に定義されるアルキル基から選択され；ｓは、独立して、０、又は１〜２０の整数を表し；そしてｑは、独立して、０、１、２又は３を表すが、ただし、ｑが０である場合、又はｑがゼロではなく、そしてＤ’が単独で水素である場合、Ｄの少なくとも１個はＺによって表されるか、あるいはｑがゼロではなく、そしてＤ’が式（４）によって表され、そしてｒがゼロである場合、Ｄの少なくとも１個はＺによって表される。
【００２９】
Ｄ’は、独立して、Ｚ、水素又は次式
【化９】
2008504365.tif 000010
によって表される置換基を表す。
【００３０】
式（４）中、Ｘ4は、独立して、酸素又は硫黄であり；Ｒ12及びＲ13は、独立して、Ｒ12及びＲ13に関するアルキル基が１〜４個の炭素原子を含有することを除き、水素及び以下に定義されるアルキル基から選択され；ｔは、独立して、０、又は１〜２０の整数を表し；そしてｒは、独立して、０、１、２又は３を表す。
【００３１】
Ｚは、かご型構造内に少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも３個のホウ素原子、又は少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも５個のホウ素原子を含んでなるカルボランクラスターである。カルボランクラスターのいくつかの例としては、クロソ構造としても既知である正多面体カルボランクラスター、並びにニド構造としても既知である多面クラスターのイオン化フラグメントが挙げられる。本発明の好ましいカルボランのいくつかの例としては−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10が挙げられ、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10がニド・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、そして−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10がクロソ・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランである。
【００３２】
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5及びＷ6は、独立して、フェニル環のオルト、メタ又はパラ位にある親水基である。Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5及びＷ6は、独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9又はポリアルキレンオキシドから選択される。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9は、独立して、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9に関するアルキル基が１〜４個の炭素原子を含有することを除き、水素及び以下に定義されるアルキル基から選択される。ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ及びｊは、独立して、０、又は１〜５の整数を表す。
【００３３】
Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8は、独立して、フェニル環のオルト、メタ又はパラ位にあり、そして次式
【化１０】
2008504365.tif 000011
によって表される。式（５）中、Ｘaは、独立して、酸素又は硫黄であり；Ｒa及びＲbは、独立して、Ｒa及びＲbに関するアルキル基が１〜４個の炭素原子を含有することを除き、水素及び以下に定義されるアルキル基から選択され；ｖは、独立して、０、又は１〜２０の整数を表し；そしてｋ、ｌ、ｕ及びｗは、独立して、０、１又は２を表すが；ただし、ａ＋ｅ＋ｋ、ｂ＋ｆ＋ｌ、ｃ＋ｇ＋ｕ、ｈ＋ｄ＋ｗ、ｑ＋ｉ、ｒ＋ｊの各合計は、独立して、１〜５の整数を表し；ｋ、ｌ、ｕ又はｗのいずれかがゼロではない場合、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4の少なくとも１個が式（２）を表す。
【００３４】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3又はＹ4のいずれかがアルキルである場合、アルキルは、任意に３個までの二重又は三重結合を含む１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である。アルキル基のいくつかの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−ブチニル、２−メチル−２−ブテニル、ｎ−ペンチル、ドデシル、ヘキサデシル、オクタデシル及びエイコシルが挙げられる。
【００３５】
アルキル基は未置換であっても、又は１〜４個の置換基によって置換されていてもよい。適切な親水基のいくつかの例としては、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＳＯＲ6、−ＳＯ2Ｒ6、ニトロ、アミド、ウレイド、カルバマト、−ＳＲ7、−ＮＲ8Ｒ9及びポリアルキレンオキシドが挙げられる。Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、独立して、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8に関するアルキル基が１〜４個の炭素原子を含有することを除き、水素及び以下に定義されるアルキル基から選択される。
【００３６】
アルキル基の炭素原子は１〜４個のヘテロ原子によって置換されていてもよい。本明細書中、ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳである。ヘテロ原子は隣接せず、そして少なくとも１個の炭素原子によって分離されている。
【００３７】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3又はＹ4のいずれかがシクロアルキルである場合、シクロアルキル環は４員、５員、６員又は７員シクロアルキル環である。環が置換されていてもよく、又は１〜４個の不飽和（すなわち、二重又は三重）結合を含有してもよい。飽和シクロアルキル環のいくつかの例としては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロペンタン環が挙げられる。不飽和シクロアルキル環のいくつかの例としては、シクロペンテン、シクロヘキセン及び１，３−シクロヘプタジエン環が挙げられる。
【００３８】
シクロアルキル環は、任意に１〜４個のＯ、Ｎ又はＳのヘテロ原子によって置換されていてもよい。ヘテロ原子によって置換されたシクロアルキル環のいくつかの例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、１，３−オキサゾリジン、イミダゾール及びピロール環が挙げられる。シクロアルキル環は任意に上記で定義されたアルキル又は上記で定義された１〜４個の親水基によって置換されていてもよい。
【００３９】
シクロアルキル環は、１〜３個の追加の４員、５員、６員又は７員シクロアルキル又はフェニル環に縮合されてもよい。縮合シクロアルキル環のいくつかの例は、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、トリフェニレン及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン環である。
【００４０】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3又はＹ4のいずれかがアリールである場合、アリールは５員、６員又は７員芳香族環、好ましくはフェニル環である。アリール環は、任意に上記で定義されたアルキルによって置換されて、アルキルアリール又はアリールアルキル基を生成してもよい。アリール、アルキルアリール及びアリールアルキル基は、上記で定義された１〜４個の親水基によって置換されていてもよい。
【００４１】
アリール環は、任意に１〜４個のＯ、Ｎ又はＳのヘテロ原子によって置換されていてもよく、この場合、ヘテロアリール環が得られる。ヘテロアリール環のいくつかの例としては、チオフェン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン及びピラジン環が挙げられる。ヘテロアリール環は、上記で定義された１〜４個の親水基によって置換されていてもよい。
【００４２】
またアリール環又はヘテロアリール環は、１〜３個の追加の５員、６員若しくは７員アリール環又はヘテロアリール環に縮合されてもよい。縮合アリール環及び縮合ヘテロアリール環のいくつかの例としては、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、トリフェニレン、クリセン、インドリン、キノリン及びテトラアザナフタレン（プテリジン）環が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、アルコキシ基は、上記で定義されたアルキル部分を含有する。アルコキシ基のいくつかの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ及びドデシルオキシが挙げられる。
【００４４】
ポリアルキレンオキシドは、式−（ＣＨ2）d−Ｏ−［（ＣＨ2）e−Ｏ−］x−［（ＣＨ2）f−Ｏ−］y−（ＣＨ2）g−ＯＲ’によって定義され、式中、独立して、ｄは、０、又は１〜１０の整数であり、ｅは、０、又は１〜１０の整数であり、ｆは１〜１０であり、ｇは１〜１０であり、ｘ及びｙは、それぞれ独立して１又は０であり、そしてＲ’はＨ又は上記で定義されたアルキル基であるが、ただし、ｅが０である場合、ｘは０であり；ｆが０である場合、ｙは０であり；ｅが０でない場合、ｘは１であり；そしてｆが０でない場合、ｙは１である。
【００４５】
本発明の好ましいポリアルキレンオキシドはポリエチレンオキシドである。ポリエチレンオキシドは、式−（ＣＨ2）d−Ｏ−［（ＣＨ2）e−Ｏ−］x−［（ＣＨ2）f−Ｏ−］y−（ＣＨ2）g−ＯＲ’によって定義され、式中、独立して、ｄは０又は２であり、ｅは０又は２であり、ｆは０又は２であり、ｇは２であり、ｘ及びｙは、それぞれ独立して１又は０であり、そしてＲ’はＨ又はエチル基であるが、ただし、ｅが０である場合、ｘは０であり；ｆが０である場合、ｙは０であり；ｅが０でない場合、ｘは１であり；そしてｆが０でない場合、ｙは１である。
【００４６】
式（１）中、Ｍは、２個の水素イオン、単一の一価金属イオン又は２個の一価金属イオンであってよい。適切な一価金属イオンのいくつかの例としては、Ｌｉ+1、Ｎａ+1、Ｋ+1、Ｃｕ+1、Ａｇ+1、Ａｕ+1及びＴｌ+1が挙げられる。Ｍが単一の一価金属イオンである場合、得られるポルフィリン金属錯体アニオンは対カチオンによって荷電平衡化される。対カチオンのいくつかの例としては、上記一価金属イオン、並びにアンモニウム及びホスホニウムカチオン、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム及びテトラフェニルアルソニウムが挙げられる。対カチオンはポルフィリン金属錯体と何らかの形態で結合又は会合していてもよい。
【００４７】
またＭは二価金属イオンであってもよい。適切な二価金属イオンのいくつかの例としては、Ｖ+2、Ｍｎ+2、Ｆｅ+2、Ｒｕ+2、Ｃｏ+2、Ｎｉ+2、Ｃｕ+2、Ｐｄ+2、Ｐｔ+2、Ｚｎ+2、Ｃａ+2、Ｍｇ+2、Ｓｒ+2及びＢａ+2が挙げられる。
【００４８】
あるいは、Ｍは、三価、四価、五価又は六価金属イオンであってもよい。適切な三価金属イオンのいくつかの例としては、Ｇｄ+3、Ｙ+3、Ｉｎ+3、Ｃｒ+3、Ｇａ+3、Ａｌ+3、Ｅｕ+3及びＤｙ+3が挙げられる。適切な四価金属イオンのいくつかの例としては、Ｔｃ+4、Ｇｅ+4、Ｓｎ+4及びＰｔ+4が挙げられる。適切な五価金属イオンの例はＴｃ+5である。適切な六価金属イオンのいくつかの例としては、Ｗ+6、Ｔｃ+6及びＭｏ+6が挙げられる。得られるポルフィリン金属錯体カチオンは適切な数の対アニオン、ジアニオン又はトリアニオンによって荷電平衡化される。例えば、三価金属イオンから誘導されるポルフィリン金属錯体カチオンは単一の対アニオンによって荷電平衡化されてよく、そして四価金属イオンから誘導されたかかる錯体は、例えば、単一の対ジアニオン又は２個の対アニオンによって荷電平衡化されてよい。
【００４９】
適切な対アニオンのいくつかの例としては、クロリド、ペルクロレート、スルフェート、ニトレート及びテトラフルオロボレートが挙げられる。適切な対ジアニオンのいくつかの例としては、オキシド、スルフィド又は二価負電荷を含有するポルフィリン化合物が挙げられる。二価負電荷を含有するポルフィリン化合物は本発明のポルフィリン化合物であってよいが、ただし、Ｍが存在しない。適切な対トリアニオンの例としてはホスフェートが挙げられる。
【００５０】
対アニオン、ジアニオン又はトリアニオンは、本発明のカルボラン含有ポルフィリン化合物と何らかの形態で結合又は会合していてもよい。またカルボラン含有ポルフィリン化合物は、溶媒、例えば水、アセトニトリル、メタノール等の分子のような中性電荷の分子と結合又は会合していてもよい。
【００５１】
加えて、Ｍは、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）によって画像化可能な放射性金属イオンであってもよい。ＳＰＥＣＴに適切な放射性金属のいくつかの例は、67Ｃｕ、99mＴｃ、111Ｉｎであり、そしてＰＥＴに関しては64Ｃｕ、55Ｃｏが挙げられる。またＭは治療用放射性薬品として有用な放射性金属であってもよい。かかる治療に適切な放射性金属のいくつかの例としては、90Ｙ、188Ｒｅ、67Ｃｕが挙げられる。
【００５２】
またＭは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）によって検出可能な常磁性金属イオンであってもよい。かかる金属のいくつかの例としては、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ及びＧｄが挙げられる。
【００５３】
加えて、Ｍは、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）又は光線力学療法（ＰＤＴ）に適切な金属イオン；あるいはそれらの組み合わせであってもよい。ＢＮＣＴに適切な金属イオンとしては上記で記載されたものが挙げられるが、ただし、Ｚｎ及びＳｎのような光活性であるものを除く。かかる光活性金属及び特に永続的三重項状態を有するものは、ＰＤＴに関して望ましい。ＢＮＣＴに関する適用量がＰＤＴに関する適用量より１００倍〜１０００倍大きいため、ＢＮＣＴ中でかかる光活性金属が使用される場合、皮膚中の光活性金属の著しい蓄積が結果として生じ得る。光活性金属のかかる蓄積は生物学的損傷を引き起こし得る。
【００５４】
本発明は腫瘍の治療法にも関する。好ましい実施形態において、悪性腫瘍、特に脳腫瘍の治療法はＢＮＣＴを介する。ＢＮＣＴは、ホウ素−１０又は10Ｂとして既知のホウ素の安定核種の腫瘍中での選択的蓄積と、それに続く熱化中性子による腫瘍の照射をベースとする二項性の癌治療である。熱化中性子はホウ素−１０に衝突し、核分裂反応を引き起こす。核分裂によって高い線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射の形態で多量のエネルギーの高局在性放出が引き起こされ、これによってＸ線のような低ＬＥＴ放射よりも有効に細胞を殺すことが可能である。
【００５５】
ホウ素−１０は、熱中性子によって捕捉された時、以下の核反応をもたらす。
10Ｂ＋ｎ  →  11Ｂ
11Ｂ  →  7Ｌｉ＋4Ｈｅ＋γ（４７８ｋｅＶ）
【００５６】
この核反応において、ホウ素−１０核は、２．３４ＭｅＶの平均の全運動エネルギーを一緒にを有する4Ｈｅ及び7Ｌｉ粒子へと自発的及びほぼ即座に分解する準安定核種11Ｂを形成する中性子を捕捉する。これらの２個のイオン化粒子は、軟組織中の反対方向でそれぞれ約９μｍ及び５μｍ（７±２μｍ）移動する。
【００５７】
4Ｈｅ及び7Ｌｉ粒子が移動する距離は、多くの腫瘍及び腫瘍関連細胞の直径に相当する。従ってＢＮＣＴの有効性は、腫瘍内での高局在化、高ＬＥＴ電離性放射線の生成にある。従ってターゲティングされた腫瘍は多量の放射線を受けるが、周囲の正常組織には損傷を与えない。
【００５８】
脳腫瘍の場合、ホウ素化合物の投与後、患者の頭部は、入射光線又は熱外（０．５ｅＶ〜１０ｋｅＶ）中性子の場によって脳腫瘍の一般領域で照射を受ける。中性子が頭部中により深く貫通すると、それらは次第に熱化される（平均エネルギー約０．０４ｅＶ）。中性子が熱化されると、捕捉横断面は中性子の速度に逆比例するため、それらは腫瘍細胞及び／又は腫瘍支持組織において濃縮したホウ素−１０によってより容易に捕捉される。
【００５９】
本発明の方法に従う悪性脳腫瘍のＢＮＣＴにおいて、患者は最初に、ホウ素−１０が高度に濃縮された式（１）のカルボラン含有ポルフィリンの注入を受ける。次いでカルボラン含有ポルフィリンは、有効照射容積内で脳腫瘍において優先的に濃縮される。有効照射容積は、脳腫瘍に関して、脳の実質的な部分であり得る。例えば、脳の一半球のほとんど、又は全て、及び対側半球のいくらか、又は全てに位置する腫瘍は、ホウ素化ポルフィリンを蓄積可能である。
【００６０】
次いで、腫瘍領域を熱化中性子で照射する（一次照射）。熱化中性子のいくつかは、腫瘍中で濃縮されたホウ素−１０によって捕捉される。動きの遅い熱中性子がホウ素−１０核種によって捕捉されることの条件つき確率は、腫瘍組織中のホウ素−１０濃度が３０μｇ／ｇより高いことを条件として、哺乳類の組織中に通常存在する他の核種の全てによる捕捉の確率と比較して高い。
【００６１】
中性子の捕捉直後に腫瘍中及び周辺のホウ素−１０核のごく少量の割合が核反応を受けるため、ＢＮＣＴに関して臨床的に有効となるように、ターゲティングされた組織中で高濃度のホウ素−１０が必要である。したがって、ターゲティングされた組織中でのホウ素−１０の濃度を最大化するために、カルボランクラスターはホウ素−１０において高度に濃縮される。具体的には、カルボランクラスター中のホウ素は、ホウ素−１０中で少なくとも９５原子％まで濃縮される。
【００６２】
癌治療に関する従来技術以上の本発明の利点は、本発明のホウ素含有ポルフィリンは他の既知のホウ素含有化合物よりも好ましい比率で腫瘍中に選択的に蓄積するということである。
【００６３】
加えて、生体内で試験された本発明のポルフィリン化合物は、理論上の治療有効量では非毒性である。本発明のカルボラン含有ポルフィリンのより高い選択性及びより低い毒性によって、照射時に正常組織及び組織機能の破壊が最小でありながら、腫瘍組織の選択的破壊が可能である。
【００６４】
本発明のカルボラン含有ポルフィリンのもう１つの利点は、それらの増加する極性であり、これは、親水基Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4、Ｗ5及びＷ6及び／又はエーテル結合によって与えられる。かかる基のより高い極性によって、テトラフェニルポルフィリン化合物はより親油性が低くなり、それによって投与間の乳化補助溶媒の量の減少が生じる。従って、腫瘍細胞内の微小局在が改善され、より高い生物学的効果比を生じ得る。
【００６５】
加えて、本発明のカルボラン含有ポルフィリンにおけるエーテル結合は、例えば、より容易に加水分解してホウ素官能性の喪失を引き起し得るエステル又はアミド結合よりも化学的安定性を提供する。実際に、エーテル結合は、炭素−炭素結合とほぼ同様の加水分解及び他の形式の化学的攻撃に対する耐性を有する。
【００６６】
本発明の好ましいカルボラン含有ポルフィリンのいくつかが８個のカルボランクラスター（８０個のホウ素原子）より多くを含有することは重要である。実際に、本発明は１６個、３２個又は６４個のカルボランクラスターを含有するカルボラン含有ポルフィリン分子を提供する。これは、現在既知のいずれのカルボラン含有ポルフィリンよりも高い。
【００６７】
かかる高いカルボラン含有ポルフィリン分子がより多くのホウ素を標的に送達し、すなわち、より有効であるため、それらは従来技術のポルフィリン化合物と比較して、ポルフィリンのより低い必要モル用量を可能にする。カルボラン含有ポルフィリンのより低いモル用量は、血液ポルフィリン濃度を中毒性閾値下に保ちながら、標的におけるホウ素量を著しく増加させる。
【００６８】
腫瘍中で本発明の化合物の必要量を蓄積するため、一般的に製薬上許容できる担体中で、体重ｋｇあたり約１０〜５０ミリグラムのホウ素−１０の全身注射又は注入量を患者に投与する。担体としては、クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、プロピレングリコール、トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０、ポリエチレングリコール又はリポソームのような市販品として入手可能な溶媒が挙げられる。化合物は１以上の用量で投与され、最終用量は熱外中性子照射の約１時間前と１週間前との間で投与される。
【００６９】
中性子暴露のタイミングは血液中ポルフィリン濃度に依存し、これは時間が経つとともに腫瘍中のポルフィリン濃度よりも迅速に低下する。また中性子暴露のタイミングは、臨床ＢＮＣＴの当業者に周知である他の要因にも依存する。これらの他の要因としては、化合物の薬物動態学的挙動、（例えば、腫瘍及び腫瘍脈管構造中への化合物の吸収速度）、並びに化合物を吸収する腫瘍及び様々な他の組織における化合物の排出速度及び／又は代謝が挙げられる。
【００７０】
もう１つの好ましい実施形態において、本発明の悪性腫瘍の治療法はＰＤＴを介する。ＰＤＴは、腫瘍中のポルフィリンの選択的蓄積と、それに続くレーザー赤色光による腫瘍の照射をベースとする二項性の癌治療である。光による活性化時、ポルフィリンの電子は一重項基底状態から一重項励起状態まで励起する。次いで電子は一重項基底状態に戻り、光の放射によって蛍光を生じるか、又は三重項状態への項間交差を介してスピンを変化することが可能である。基底状態一重項まで戻る三重項の減衰において、高度に反応性の一重項酸素を形成する基底状態三重項ジオキシゲンへとエネルギーを転送することが可能である。一重項酸素と最も容易に反応する生体分子としては、不飽和脂質及びアルファ−アミノ酸残基が挙げられる。これらは両方とも生物膜の主要構成要素である。特定の可逆性又は修正可能な閾値を越えて、膜、特に内皮細胞膜への損傷は、局所性脈管血栓症及び血液循環の閉鎖を導き得る。
【００７１】
本発明におけるＰＤＴの使用に関して、最初に、式（１）の光増感性カルボラン含有ポルフィリンの注射又は注入が患者に与えられる。次いで腫瘍組織を照射するために、光ファイバー調査が使用される。悪性腫瘍に関して、ＰＤＴ光増感剤が、腫瘍の深さに対して最大貫通のために十分に長い波長において光吸収ピークを有することが好ましい。
【００７２】
好ましい実施形態において、悪性腫瘍の治療はＳＰＥＣＴ又はＰＥＴの使用によって拡張される。ＳＰＥＣＴにおいて、最初に、Ｍがガンマ−放射性の放射性金属イオンである式（１）の化合物の注入又は注射が患者に与えられる。次いで患者の頭部を非観血的にスキャンし、そして脳又は脳腫瘍組織を表示する各ピクセル又はボクセルで、放射性核種濃度、従って間接的に平均ホウ素濃度が画像化される。それによって脳の各画像上で、等しいホウ素−１０濃度の領域を表す等高線を描写可能である。
【００７３】
脳のＳＰＥＣＴは、従来のＸ線撮影又はコンピュータ化されたＸ線断層撮影よりも少なくとも１桁の大きさで同位体トレーサーに対して感度が高い。加えて、ＳＰＥＣＴの結果は、従来のＸ線撮影からの結果とは反対に、ＢＮＣＴ治療計画及び実施に関連するホウ素の濃度について、脳像の画定された容積又はボクセルの量的情報を提供するために分析可能である。ＳＰＥＣＴスキャンは患者における腫瘍の存在、並びに脳中又は身体のいずれかの他の部分におけるその場所を示すことができる。ＳＰＥＣＴスキャンは非観血的であり、迅速で都合がいい。
【００７４】
しかしながら、ＰＥＴ画像化可能なラジオアイソトープＣｕ−６４を放射する陽電子は、ＳＰＥＣＴで使用されるＣｕ−６７よりも容易に入手可能である。Ｃｕ−６４のより高い入手可能性のため、Ｃｕ−６４で標識されたポルフィリンを使用して前臨床ＰＥＴ研究を実行した。
【００７５】
もう１つの好ましい実施形態において、悪性腫瘍の治療はＭＲＩの使用によって拡張される。ＭＲＩにおいて、最初に、適切な常磁性金属イオンにキレート化された式（Ｉ）のカルボラン含有ポルフィリンを含有する溶液の注入又は注射が患者に与えられる。脳腫瘍に関して、次いで患者の頭部をスキャンし、そして脳中の常磁性金属イオン濃度、従ってホウ素濃度は画像化され、そして定量される。本発明の化合物を利用するＭＲＩは、ホウ素化化合物が血液、腫瘍及び健康な組織において再分配される場合、注入前、間及び後のＢＮＣＴにおける中性子照射に関して急速に増加されたターゲティング及び治療計画を可能にする。
【００７６】
本発明のカルボラン含有ポルフィリンは、一連の別々の工程を通して合成される。以下に提供されるものは、本発明の好ましいカルボラン含有ポルフィリンの調製に必要とされる第１の合成工程の要約である。合成の要約は、本発明の化合物の合成に関する一般的な方法を提供し、従って各化合物の合成に関する多数の方法を包含する。例えば、同一生成物を合成するために異なる出発材料が使用されてもよく、そして各出発材料が、温度、反応時間、溶媒及び抽出及び精製手順のような反応条件の異なる組み合わせを必要としてもよい。
【００７７】
具体例によって、本発明の化合物を合成するための好ましい方法を説明する。本発明の範囲は、いずれの形態に関しても、本明細書で明らかにされる例によって限定されない。例えば、非対称カルボランを含有するテトラフェニルポルフィリン化合物は、異なるベンズアルデヒド又はジベンズアルデヒド出発材料の混合物を使用し、そして反応スキーム８に示されるものと同様の合成反応による手順によって合成可能である。
【００７８】
反応スキーム１
【化１１】
2008504365.tif 000012
式中、ＸはＯ又はＳであり、溶媒Ａは、好ましくはアセトンのような極性非プロトン性溶媒であり、そしてＲはハロゲン、好ましくはＣｌである。カップリング剤は、フェノール又はチオフェノールとハロゲン化アルキルとをカップリングしてエーテルを生成可能であるいずれかの化合物、混合物又は化合物の配列である。いくつかのカップリング剤は還流条件又は極性非プロトン性溶媒を必要としない。好ましくは、カップリング剤は炭酸カリウムとヨウ化カリウムとの混合物である（Ｋ2ＣＯ3／ＫＩ）。
【００７９】
反応スキーム２
【化１２】
2008504365.tif 000013
式中、ＸはＯ又はＳであり、そして無水物上のＲ基は同一であっても異なってもよく、アルキル、シクロアルキル又はアリールから選択される。好ましい無水物は、Ｒがメチルである酢酸無水物である。酸触媒はいずれのブロンステッド−ローリー（Ｂｒｏｎｓｔｅｄ−Ｌｏｗｒｙ）（プロトン供与）酸であってもよく、これはアルコールからエステル生成物への変換を干渉しない。好ましくは、酸触媒はスルホン酸、Ｈ2ＳＯ4である。
【００８０】
反応スキーム３
【化１３】
2008504365.tif 000014
式中、ＸはＯ又はＳであり、溶媒Ｂは、好ましくは極性非プロトン性溶媒、好ましくはアセトニトリルであり、そしてＲはスキーム２に定義された通りである。ボランクラスターは、かご型構造内に少なくとも３個のホウ素原子を含んでなるいずれかのクラスターである。例えば、ボランクラスターはデカボラン、Ｂ10Ｈ14であり得る。ボランクラスターはプロパルギル出発材料の三重結合と反応し、カルボラニル生成物を形成する。従って、デカボランの場合、Ｚはカルボラン−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10を表す。Ｚは、かご型構造内に少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも３個のホウ素原子、又は少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも５個のホウ素原子を含んでなるいずれかのカルボランクラスターを表す。例えば、カルボランクラスターは−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10又は−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10であり得、−Ｃ2ＨＢ9Ｈ10はニド・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランであり、そして−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10はクロソ・オルト−、メタ−又はパラ−カルボランである。
【００８１】
反応スキーム４
【化１４】
2008504365.tif 000015
式中、Ｘ、Ｒ及びＺは上記で定義された通りである。プロトン化剤は、エステルをアルコール生成物へと変換可能であるいずれかの酸、酸混合物又は酸付加物の配列である。好ましくは、プロトン化剤は濃ＨＣｌである。プロトン性溶媒は、例えばメタノールのようなアルコールであってよい。
【００８２】
反応スキーム５
【化１５】
2008504365.tif 000016
式中、Ｘ及びＺは上記で定義された通りであり、そしてＤはハロゲンである。ハロゲン化剤は出発材料のヒドロキシ置換基をハロゲンへと変換可能であるいずれかの試薬である。好ましくは、ハロゲン化剤は四臭化炭素とトリフェニルホスフィンとの１：１混合物であり、この場合、Ｄは臭化物となる。反応は、好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル溶媒中で実行される。
【００８３】
反応スキーム６
【化１６】
2008504365.tif 000017
式中、Ｘ、Ｚ及びＤは上記で定義された通りである。溶媒Ｃは、好ましくはアセトンのような極性非プロトン性溶媒である。カップリング剤は、フェノール又はチオフェノールとハロゲン化アルキルとをカップリングしてエーテルを生成可能であるいずれかの化合物、混合物又は化合物の配列である。いくつかのカップリング剤は還流条件又は極性非プロトン性溶媒を必要としない。好ましくは、カップリング剤は炭酸カリウムとヨウ化カリウムとの混合物である（Ｋ2ＣＯ3／ＫＩ）。
【００８４】
反応スキーム７
【化１７】
2008504365.tif 000018
式中、Ｘ及びＺは上記で定義された通りである。酸化剤は第一級アルコールをアルデヒド、好ましくは、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１．４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又はクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）へと選択的に変換可能であるいずれかの酸化化合物である。溶媒Ｄは非極性非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタンである。
【００８５】
反応スキーム８
【化１８】
2008504365.tif 000019
式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、それぞれ
【化１９】
2008504365.tif 000020
によって表される。Ｘ及びＺは上記で定義された通りである。カップリング系は、好ましくは、ピロールから中間体ポルフィリノゲンを形成する三フッ化ホウ素（ＢＦ3）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のようなルイス酸（電子受容体）、並びにポルフィリノゲンをポルフィリンへと酸化するベンズアルデヒド及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）のような酸化剤を含んでなる。溶媒Ｅは非極性非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタンである。
【００８６】
反応スキーム９
【化２０】
2008504365.tif 000021
式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は上記で定義された通りである。好ましい実施形態において、Ｍは、バナジウム（Ｖ）、マンガン（Ｍｎ）、鉄（Ｆｅ）、ルテニウム（Ｒｕ）、テクネチウム（Ｔｃ）、クロム（Ｃｒ）、白金（Ｐｔ）、コバルト（Ｃｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、銅（Ｃｕ）、亜鉛（Ｚｎ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、インジウム（Ｉｎ）、スズ（Ｓｎ）、イットリウム（Ｙ）、金（Ａｕ）、バリウム（Ｂａ）、タングステン（Ｗ）及びガドリニウム（Ｇｄ）よりなる群から選択される。より好ましい実施形態において、Ｍは銅（Ｃｕ）又はニッケル（Ｎｉ）である。使用される金属塩は、ポルフィリンにキレート化された金属イオンＭを含有する。例えば、Ｍが銅であることが望ましい化合物に関して、酢酸銅、すなわち、Ｃｕ（ＯＡｃ）2・Ｈ2Ｏが金属塩として使用されてよい。溶媒Ｆはポルフィリン及び金属塩を少なくとも部分的に可溶化可能であって、ポルフィリンへの金属の組み入れに干渉しないいずれかの溶媒又は溶媒混合物である。
【００８７】
例えばスキーム１〜８を使用して、そして例１〜８を参照し、８−カルボラン含有ポルフィリン、すなわち、ポルフィリン（ＶＩＩＩ）が調製される。ポルフィリンＶＩＩＩは以下の構造を有する。
【化２１】
2008504365.tif 000022
ポルフィリンＶＩＩＩは上記に示される。この場合、ａ、ｂ、ｃ及びｄは１であり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は式（２）によって表され；ＤはＺであり、Ｚは−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10カルボランであり；Ｘ1及びＸ2はＯであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＨであり；ｎ及びｐは１であり；ｍは２であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4はフェニル環のメタ位にあり；−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基はフェニル環の３位及び５位にあり、そしてｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｋ、ｌ、ｕ及びｗは０である。
【００８８】
上記で示されたものと同様の反応スキームを使用して、以下に示されるポルフィリンＡ、Ｂ、Ｃ及びＤの容易な合成が予想される。実際に、これらのポルフィリン化合物のそれぞれに関する出発材料は容易に合成されるか、又は合成の工程に存在する。
【００８９】
ポルフィリンＡ、親水基Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4を含有する８−カルボラン含有ポルフィリン：
【化２２】
2008504365.tif 000023
上記ポルフィリンＡの場合、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ及びｈは１であり；ｋ、ｌ、ｕ及びｗは０であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4（すなわち、Ｏ−Ａｒ）は各フェニル環のパラ位にあり、親水基Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4は各フェニル環のメタ位にあり、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4はメトキシであり；−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基はＡｒフェニル環の３位及び５位にあり；ＤはＺであり、Ｚは−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10カルボランである。
【００９０】
ポルフィリンＢ、１２−カルボラン含有ポルフィリン：
【化２３】
2008504365.tif 000024
上記ポルフィリンＢの場合、ｋ、ｌ、ｕ及びｗは１であり；ａ、ｂ、ｃ及びｄは１であり、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は式（２）によって表され；Ｘ1及びＸ2はＯであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＨであり；ｎ及びｐは１であり；ｍは２であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4（すなわち、Ｏ−Ａｒ）は各フェニル環のメタ位にあり；Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7及びＹ8（この場合、Ｏ−ＣＨ2−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10）は各フェニル環のパラ位にあり；−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基はＡｒフェニル環の３位及び５位にあり；ＤはＺであり、Ｚは−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10カルボランであり；ＸaはＯであり；Ｒa及びＲbはＨであり；ｖは１であり、そしてｅ、ｆ、ｇ及びｈは０である。
【００９１】
ポルフィリンＣ、８−カルボラン含有ポルフィリン：
【化２４】
2008504365.tif 000025
上記ポルフィリンＣの場合、ａ、ｂ、ｃ及びｄは２であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4（すなわち、Ｏ−Ａｒ）は式（２）によって表され；Ｘ1及びＸ2はＯであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＨであり；ｎ及びｐは１であり；ｍは２であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は各フェニル環の２個のメタ位にあり；−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基はＡｒフェニル環の３位及び５位にあり；ＤはＺであり、Ｚは−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10カルボランであり；ｋ、ｌ、ｕ及びｗは０であり；そしてｅ、ｆ、ｇ及びｈは０である。
【００９２】
ポルフィリンＤ、１６−カルボラン含有ポルフィリン：
【化２５】
2008504365.tif 000026
上記ポルフィリンＤの場合、ａ、ｂ、ｃ及びｄは１であり；ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｋ、ｌ、ｕ及びｗは０であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は式（２）によって表され；Ｘ1及びＸ2はＯであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はＨであり；ｎ及びｐは１であり；ｍは２であり；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4（すなわち、Ｏ−Ａｒ）は各フェニル環のメタ位にあり；−Ｘ2−（ＣＲ3Ｒ4）p−Ｄ置換基はフェニル環の３位及び５位にあり；Ｄは式（３）で表され、Ｘ3はＯであり、Ｒ10及びＲ11はＨであり、ｓは１であり、Ｄ’はＺであり、Ｚは−Ｃ2ＨＢ10Ｈ10カルボランであり；ｑは２であり、そしてｉは０である。
【００９３】
上記１６−カルボラン含有ポルフィリン（ポルフィリンＤ）の合成のために現在利用されている反応スキームを以下に示す。
【化２６】
2008504365.tif 000027
【００９４】
例示の目的のため、そして現時点での本発明の最良の形態を説明するために以下に例を明らかにする。本発明の範囲は、本明細書に明らかにされる例によっていずれかの様式に限定されない。
【００９５】
例１
３，５−ジプロパルギルオキシベンジルアルコール（Ｉ）の合成
微細粉末状のＫ2ＣＯ3、１４グラム（０．１０モル）及びＫｌ、１７グラム（０．１０モル）を５００ｍＬ丸底フラスコ中に加え、そして２００ｍＬアセトンを添加した。次いで、窒素雰囲気下、３，５−ジヒドロキシベンジルアルコール、４．２グラム（０．０３モル）及び塩化プロパルギル、５．３グラム（０．０７モル）を添加した。得られた混合物を一晩還流した。薄層クロマトグラフィの結果は、新たな化合物の存在と同様に出発材料（３，５−ジヒドロキシベンジルアルコール）を示さなかった。溶液を濾過し、そして濾過された固体をアセトンで洗浄した。得られた濾液のアセトンをロータリーエバポレーションによって除去し、そして有機残渣が残った。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加して有機残渣を溶解し、そしてこれを水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を濾過後、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去すると黄色油状物が残り、これは静置時に凝固した。６．３ｇの生成物が得られた。これは収率９７％と一致する。
【００９６】
この生成物は７９〜８０℃の融点を有し、そして（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルが得られた：２．５２（三重線，２Ｈ，アルキニル）；２．１５（広域一重線，１Ｈ，ヒドロキシル）；４．６５（二重線，４Ｈ，ＡｒＯＣＨ2）；４．６０（一重線，２Ｈ，ＡｒＣＨ2）；６．５２（一重線，１Ｈ，アリール）；６．６０（一重線，２Ｈ，アリール）。この生成物は（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトン−デカップルド（ｐｒｏｔｏｎ−ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ）炭素−１３核磁気共鳴（13Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルが得られた：５６．１（ＡｒＯＣＨ2）；６５．１（ＡｒＣＨ2）；７５．９（アルキニル）；７８．６（アルキニル）；１０１．６（アリール）；１０６．４（アリール）；１４３．８（アリール）；１５９．０（アリール）。質量スペクトル（ＦＡＢ）によって２１７．５の親イオンピークが示され、これは化合物の分子量に一致する。
【００９７】
例２
３，５−ジプロパルギルオキシベンジルアセテート（ＩＩ）の合成
３，５−ジプロパルギルオキシベンジルアルコール（Ｉ）、６．３グラム（０．０２９モル）を７ｍＬ（０．０７モル）の無水酢酸中で撹拌した。次いで、濃硫酸２滴を溶液に添加した。溶液を９０〜１００℃の温度範囲で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィの結果は、新たな化合物の存在と同様に出発材料（Ｉ）を示さなかった。次いで溶液を氷水５０ｍＬ中へ注入した。溶液のｐＨが少なくとも８となるまで、飽和炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加した。この時点で二酸化炭素物のさらなる放出はなかった。水溶液を５０ｍＬ×２のジクロロメタンで抽出し、そして有機相は水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。焼結ガラスロート中でシリカのパッドを使用して所望の生成物を精製し、次いでシリカのパッドを２００ｍＬジクロロメタンで洗浄した。濾液のジクロロメタンをロータリーエバポレーションによって除去すると黄色油状物が残り、これは静置時に凝固した。７．２ｇの生成物が得られた。これは収率９６％と一致する。
【００９８】
この生成物は６５〜６６℃の融点を有し、そして（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルが得られた：２．１１（一重線，３Ｈ，ＣＨ3）；２．５４（三重線，２Ｈ，アルキニル）；４．６７（二重線，４Ｈ，ＡｒＯＣＨ2）；５．０５（一重線，２Ｈ，ＡｒＣＨ2）；６．５８（一重線，１Ｈ，アリール）；６．６１（一重線，２Ｈ，アリール）。この生成物は（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトンデカップルド13Ｃ  ＮＭＲスペクトルが得られた：２１．３（ＣＨ3）；５６．０（ＡｒＯＣＨ2）；６６．２（ＡｒＣＨ2）；７６．２（アルキニル）；７８．６（アルキニル）；１０２．３（アリール）；１０８．０（アリール）；１３８．８（アリール）；１５９．０（アリール）；１７１．１（ＣＯ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）によって２５９．５の親イオンピークが示され、これは化合物の分子量に一致する。
【００９９】
例３
３，５−ｏ−ジカルボラニルメトキシルベンジルアセテート（ＩＩＩ）の合成
２００ｍＬ丸底フラスコ中で８０ｍＬの乾燥トルエン中にデカボラン、２．７０グラム（０．０２２モル）を溶解し、そして窒素雰囲気下の室温で撹拌した。アセトニトリル、１２ｍＬ（０．２２モル）をシリンジで溶液に添加した。次いで溶液を３時間撹拌した。次いで、８０ｍＬのトルエン中に２．８４グラム（０．０１１モル）の３，５−ジプロパルギルオキシベンジルアセテート（ＩＩ）からなる溶液をシリンジで溶液に添加した。得られた混合物を８０〜９０℃までゆっくり加熱し、そして２日間その温度範囲で撹拌した。薄層クロマトグラフィの結果は、新たな化合物の存在と同様に出発材料（ＩＩ）を示さなかった。次いで溶媒をロータリーエバポレーションによって除去すると、有機残渣が残った。有機残渣を約５０ｍＬのメタノールで溶解し、そして１時間還流下で撹拌して過剰量のデカボランを分解した。次いで、メタノールをロータリーエバポレーションによって除去した。有機残渣を５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、次いで焼結ガラスロート中のシリカのパッドを使用して精製した。シリカのパッドを２００ｍＬの追加のジクロロメタンで洗浄した。濾液のジクロロメタンをロータリーエバポレーションによって除去すると黄色油状物が残り、これは静置時に凝固した。４．４０グラムの生成物が得られた。これは収率８１％と一致する。
【０１００】
この生成物は１２２〜１２３℃の融点を有し、そして（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルが得られた：２．１２（一重線，３Ｈ，ＣＨ3）；４．０６（一重線，２Ｈ，ＣＣＨＢ10Ｈ10）；４．３９（一重線，４Ｈ，ＡｒＯＣＨ2）；５．０１（一重線，２Ｈ，ＡｒＣＨ2）；６．３２（一重線，１Ｈ，アリール）；６．５２（一重線，２Ｈ，アリール）。この生成物は（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトンデカップルド13Ｃ  ＮＭＲスペクトルが得られた：２１．４（ＣＨ3）；５８．３（ＡｒＯＣＨ2）；６５．８（ＡｒＣＨ2）；６９．６（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；７１．５（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；１０２．３（アリール）；１０８．５（アリール）；１３９．８（アリール）；１５８．６（アリール）；１７１．０（ＣＯ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）によって４９６．０の親イオンピークが示され、これは化合物の分子量に一致する。
【０１０１】
例４
３，５−ｏ−ジカルボラニルメトキシルベンジルアルコール（ＩＶ）の合成
濃塩酸、４．０ｍＬを、６０ｍＬのメタノール中の４．０グラム（８．０ミリモル）の３，５−ｏ−ジカルボラニルオキシメチルベンジルアセテート（ＩＩＩ）からなる溶液に添加した。混合物を２時間還流し、その後、薄層クロマトグラフィの結果は、新たな化合物の存在と同様に出発材料（ＩＩＩ）を示さなかった。次いで溶媒をロータリーエバポレーションによって除去すると黄色油状物が残った。３．４グラムの生成物が得られた。これは収率９３％と一致する。
【０１０２】
この生成物は２６７〜２６９℃の融点を有し、そして（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルが得られた：２．５４（広域一重線，１Ｈ，ヒドロキシル）；４．０４（一重線，２Ｈ，ＣＣＨＢ10Ｈ10）；４．４０（一重線，４Ｈ，ＡｒＯＣＨ2）；４．６５（一重線，２Ｈ，ＡｒＣＨ2）；６．２８（一重線，１Ｈ，アリール）；６．５４（一重線，２Ｈ，アリール）。この生成物は（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトンデカップルド13Ｃ  ＮＭＲスペクトルが得られた：５８．０（ＡｒＯＣＨ2）；６４．７（ＡｒＣＨ2）；６９．４（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；７１．３（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；１０１．５（アリール）；１０６．６（アリール）；１４４．７（アリール）；１５８．５（アリール）。質量スペクトル（ＦＡＢ）によって４５３．０の親イオンピークが示され、これは化合物の分子量に一致する。
【０１０３】
例５
３，５−ｏ−ジカルボラニルメトキシルベンジルブロミド（Ｖ）の合成
３．５−ジカルボラニルメトキシルベンジルアルコール（ＩＶ）、０．４５４グラム（１．０ミリモル）及び四臭化炭素、０．３９８グラム（１．２ミリモル）を約２ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解した。トリフェニルホスフィン、０．３１４グラム（１．２ミリモル）を混合物に添加し、そして得られた混合物をアルゴン雰囲気下で２０分間撹拌した。次いで混合物を水中に注入し、そして生成物をジクロロメタン（７ｍＬ×３）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を無水炭酸カリウムで乾燥させ、次いでシリカパッドを使用して精製した。追加のジクロロメタンでシリカパッドを洗浄した。ジクロロメタン濾液をエバポレーションして乾燥させると、白色固体が残った。０．４８５グラムの生成物が得られた。これは収率９２％と一致する。
【０１０４】
この生成物は２３０〜２３２℃の融点を有し、そして（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルが得られた：４．０２（一重線，２Ｈ，ＣＣＨＢ10Ｈ10）；４．３７（一重線，２Ｈ，ＣＨ2Ｂｒ）；４．３９（一重線，４Ｈ，ＡｒＯＣＨ2）；６．２６（一重線，１Ｈ，アリール）；６．５５（一重線，２Ｈ，アリール）。この生成物は（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトンデカップルド13Ｃ  ＮＭＲスペクトルが得られた：３２．４（ＣＨ2Ｂｒ）；５８．０（ＡｒＯＣＨ2）；６９．５（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；７１．１（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；１０２．３（アリール）；１０９．２（アリール）；１４１．２（アリール）；１５８．４（アリール）。質量スペクトル（ＦＡＢ）によって５１６．９の親イオンピークが示され、これは化合物の分子量に一致する。
【０１０５】
例６
３−［３，５−ｏ−ジカルボラニルメトキシベンジルオキシ］ベンジルアルコール（ＶＩ）の合成
Ｋ2ＣＯ3、０．２１０グラム（１．５ミリモル）及びＫＩ、０．２５グラム（１．５ミリモル）を５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。次いで、３，５−ジカルボラニル−メトキシルベンジルブロミド（Ｖ）、０．４１０グラム（０．８０ミリモル）、３−ヒドロキシベンジルアルコール、０．１００グラム（０．８０ミリモル）及び２０ｍＬのアセトンを添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間還流した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去すると、有機残渣が残った。１０ｍＬのジクロロメタンで残渣を抽出し、そして分液ロート中で有機相を水で洗浄した。次いで有機相を無水炭酸カリウムで乾燥させた。ジクロロメタンをロータリーエバポレーションによって除去すると、白色固体が残った。０．４３０グラムの生成物が得られた。これは収率９６％と一致する。
【０１０６】
この生成物は２５９〜２６１℃の融点を有し、そして（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルが得られた：１．７０（一重線，１Ｈ，ヒドロキシル）；４．０４（一重線，２Ｈ，ＣＣＨＢ10Ｈ10）；４．４０（一重線，４Ｈ，ＣＨ2ＣＣＨＢ10Ｈ10）；４．６７（一重線，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＯＨ）；５．００（一重線，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＯＡｒ）；６．３１（一重線，１Ｈ，アリール）；６．６０（一重線，２Ｈ，アリール）；６．８７（多重線，１Ｈ，アリール）；７．００（多重線，２Ｈ，アリール）；７．２６（多重線，１Ｈ，アリール）。この生成物は（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトンデカップルド13Ｃ  ＮＭＲスペクトルが得られた：５８．２（ＣＨ2ＣＣＨＢ10Ｈ10）；６５．５（ＡｒＣＨ2ＯＨ）；６９．６（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；７１．４（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；１０２．０（アリール）；１０７．４（アリール）；１１３．６（アリール）；１１４．３（アリール）；１２０．２（アリール）；１３０．２（アリール）；１４１．２（アリール）；１４３．１（アリール）；１５８．７（アリール）；１５８．８（アリール）。質量スペクトル（ＦＡＢ）によって５５９．０の親イオンピークが示され、これは化合物の分子量に一致する。
【０１０７】
例７
３−［３，５−ｏ−ジカルボラニルメトキシベンジルオキシ］ベンズアルデヒド（ＶＩＩ）の合成
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、０．１７２グラム（０．８０ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。氷水浴中で得られた溶液を冷却した。１０ｍＬのジクロロメタン中に溶解された０．２２３グラム（０．４０ミリモル）の３−［３，５−ジカルボラニルメトキシベンジル］ベンジルアルコール（ＶＩ）の溶液をＰＣＣ溶液に滴下した。混合物を２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィの結果は、新たな化合物の存在と同様に出発材料（ＶＩ）を示さなかった。厚さ２センチメートルのシリカの層を含有する焼結ガラスロートを使用して、主生成物を精製した。フラスコ及びシリカの層を過剰量のジクロロメタンで完全に洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去すると白色固体が残った。０．２２０グラムの生成物が得られた。これは収率９９％と一致する。
【０１０８】
この生成物は２６３〜２６５℃の融点を有し、そして（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルが得られた：４．０４（一重線，２Ｈ，ＣＣＨＢ10Ｈ10）；４．４２（一重線，４Ｈ，ＡｒＯＣＨ2）；５．００（一重線，２Ｈ，ＡｒＣＨ2Ｏ）；６．３３（一重線，１Ｈ，アリール）；６．６１（一重線，２Ｈ，アリール）；７．２３（一重線，１Ｈ，アリール）；７．４４（多重線，１Ｈ，アリール）；７．５０（多重線，２Ｈ，アリール）；９．９８（一重線，１Ｈ，ＣＨＯ）。この生成物は（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトンデカップルド13Ｃ  ＮＭＲスペクトルが得られた：５８．０（ＣＨ2ＣＣＨＢ10Ｈ10）；６９．５（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；６９．７（ＡｒＣＨ2ＯＡｒ）；７１．２（−ＣＣＨＢ10Ｈ10）；１０２．０（アリール）；１０７．４（アリール）；１１２．８（アリール）；１２２．４（アリール）；１２４．８（アリール）；１３０．６（アリール）；１３８．１（アリール）；１３８．４（アリール）；１４０．３（アリール）；１５８．６（アリール）；１９２．１（ＣＨＯ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）によって５５８．０の親イオンピークが示され、これは化合物の分子量に一致する。
【０１０９】
例８
メソ−５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（３，５−ｏ−ジカルボラニルメトキシベンジルオキシ）フェニル］ポルフィリン（ＶＩＩＩ）の合成
３−［３，５−ｏ−ジカルボラニルメトキシベンジルオキシ］ベンズアルデヒド（ＶＩＩ）、３３７ミリグラム（０．６０ミリモル）、１００ｍＬのジクロロメタン及び４２０マイクロリットル（０．６０ミリモル）の新しい蒸留ピロールを連続的に乾燥３００ｍＬ丸底フラスコに移し入れた。１５〜２０分間撹拌しながら、溶液中にアルゴン気体を直接的にバブリングすることによって溶液を脱酸素した。次いで、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、７２マイクロリットルの１Ｍジクロロメタン溶液（０．０７２ミリモル）を添加した。溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌し、その後、溶液は赤茶色になった。次いで、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１．４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、１５０ミリグラム（０．６０ミリモル）を添加し、これは直後に非常に暗色の溶液へと変化した。この溶液を１時間還流下で撹拌した。次いで、約４０ｍＬのシリカを含有する６０ｍＬ焼結ガラスロートを使用して、溶液中の主生成物を精製した。得られた暗色の濾液をロータリーエバポレーションし、乾燥させた。薄層クロマトグラフィの結果によって、新たな紫色生成物並びにいくらかの汚染物質の存在を確認した。固体をジクロロメタン中に再溶解し、次いでもう１本の短いシリカカラムを使用して、ジクロロメタンとヘキサンとの１：１の溶媒混合物を使用して溶出させて再精製した。薄層クロマトグラフィの結果によって汚染物質が存在しないことを確認した。得られた暗色の濾液をロータリーエバポレーションし、乾燥させ、紫色生成物が得られた。７８ミリグラムの生成物が得られた。これは収率２２％と一致する。
【０１１０】
この生成物では（ＣＤＣｌ3溶媒中）ｐｐｍで以下のプロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルが得られた：−２．８４（一重線，２Ｈ，ＮＨ）；３．９７（一重線，８Ｈ，ＣＣＨＢ10Ｈ10）；４．３５（一重線，１６Ｈ，ＡｒＯＣＨ2）；５．１９（一重線，８Ｈ，ＡｒＣＨ2）；６．３１（一重線，４Ｈ，アリール）；６．６５（一重線，８Ｈ，アリール）；７．４０（一重線，４Ｈ，アリール）；７．７０（多重線，４Ｈ，アリール）；７．７９（多重線，４Ｈ，アリール）；７．８６（多重線，４Ｈ，アリール）；８．８４（一重線，８Ｈ，ピロール−Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ）によって２４１８．３の親イオンピークが示され、これは化合物の分子量に一致する。生成物の紫外−可視吸収スペクトル（ジクロロメタン）によってナノメートルで以下の波長ピークが示された：４２０、５１６、５５０、５８９及び６４５。
【０１１１】
例９
銅メソ−５，１０，１５，２０−テトラキス［３−（３，５−ｏ−ジカルボラニルメトキシベンジルオキシ）フェニル］ポルフィリン（ＩＸ）の合成
５ｍＬメタノール中のＣｕ（ＯＡｃ）2・Ｈ2Ｏ（６ミリグラム、０．０３０ミリモル）の溶液をポルフィリン化合物（ＶＩＩＩ）の溶液（６０ミリグラム、２０ｍＬジクロロメタン中０．０２５ミリモル）中に添加した。混合物を２０分間撹拌した。次いで溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。得られた残渣をジクロロメタン中で溶解し、水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過除去した。濾液の溶媒をロータリーエバポレーションによって除去すると、赤色固体残渣が残った。この固体をジクロロメタン中に再溶解し、そしてシリカパッドを使用し、ヘキサンとジクロロメタンとの１：１の溶媒混合物によって溶出して精製した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去すると赤色の銅ポルフィリン化合物、５７ミリグラムの生成物が残った。これは収率９２％と一致する。
【０１１２】
質量スペクトル（ＦＡＢ）によって２４７９．９の親イオンピークが示され、これは化合物の分子量に一致する。生成物の紫外−可視吸収スペクトルによってナノメートルで以下の波長ピークが示された（ジクロロメタン溶媒中）：４１６、５３９。
【０１１３】
例１０
ホウ素化ポルフィリン溶液の調製
食塩水中９％クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ及び１８％プロピレングリコールにポルフィリン化合物（ＩＸ）を乳化し、約２．９ｍｇ／ｍＬのポルフィリン化合物濃度を得た。９％クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（ＣＲＭ）及び１８％プロピレングリコール（ＰＲＧ）中で約２．９ｍｇ／ｍＬまでのポルフィリン溶液を調製するために、ポルフィリンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（総体積１．５％）に溶解し、次いで１５分間４０℃まで加熱した。次いでＣＲＭ（総体積９％）を添加し、そして混合物を２時間６０℃まで加熱することによって、ほとんどのＴＨＦを除去した。室温まで冷却後、ＰＲＧ（総体積１８％）を添加し、続いて急速に撹拌しながら食塩水（総体積７１．５％）をゆっくり滴下した。真空（約３０ｍｍＨｇ）下で３０〜６０分間撹拌することによって溶液を脱気し、次いで濾過した（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、８μｍ）。
【０１１４】
例１１
ＥＭＴ−６癌腫を有するマウスにおけるポルフィリンＩＸの生体分布
背側胸郭で皮下移植されたＥＭＴ−６乳癌を有するＢＡＬＢ／ｃマウスに、８時間かけて３回の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射で体重１キログラムあたり総用量８７ミリグラムのポルフィリン化合物（ＩＸ）（３０ｍｇ  Ｂ／ｋｇ）を与えた。最後の注射から２日及び４日後、マウスを安楽死させ、そして腫瘍、血液、脳及び肝臓を取り出してホウ素分析した。最初に、ホウ素に関して分析する前に血液学的パラメーターに関して血液を分析したところ、毒性が示された。以下の表１に、体重１キログラムあたりのポルフィリン化合物（ＩＸ）のミリグラムで、５個体のＢＡＬＢ／ｃマウスの異なる種類の組織に関する平均ホウ素濃度を示す。
【０１１５】
【表１】
2008504365.tif 000028
【０１１６】
例１２
ポルフィリン（ＩＸ）からの重量変化及び血液学的パラメーター
【０１１７】
【表２】
2008504365.tif 000029
【０１１８】
予備的な生体分布研究の結果から、腫瘍ホウ素濃度は特に２日の時点で治療に適切であることが示された。腫瘍対血液のホウ素比は極めて高くて８０：１以上より高く、そして腫瘍対脳の比率はさらに高い。血小板のデータは、溶媒のみが投与されたマウスと比較して、ポルフィリンが投与されたマウスにおいて２日の時点で小さいが著しい減少を示す。しかしながら、４日の時点までに、血小板の数は溶媒のみの群からのものよりも高いレベルまで回復している。体重のデータは、ポルフィリンが注射されたマウスと溶媒が注射されたマウスとの間では差異がないため、毒性のレベルが存在するとしても非常に低いことを示す。従って、毒性に影響することなく用量を著しく増加させることが可能である。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態が記載されているが、当業者は、本発明の趣旨から逸脱することなく、本明細書で明らかにされた請求の範囲内に入る全てのかかるさらなる変更及び変形を含む他の実施形態を実行することが可能であることを認識するであろう。
【国際調査報告】
2008504365.tif 000038