(57)【要約】本発明は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニスト活性を有する式（Ｉ）の新規なアリールオキサゾール化合物又はその薬剤的に許容される塩、及びその化合物の製造方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物と、この医薬組成物を使用して、肥満症、認知障害、睡眠発作、及びヒスタミンＨ３受容体に関連する他の疾患を治療する方法を開示する。式（Ｉ）で示される化合物またはその薬剤的に許容される塩（式中、ｍはそれぞれにおいて独立して１、２、又は３であり、Ｚは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｚが窒素の場合、Ｒ６はＺに付着されず、Ｒ１及びＲ２は、独立して−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）を示し、又は、Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換から三置換されてよく、Ｒ６は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−ＣＨ３である）。
2008507579.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで構造的に表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【化１】
2008507579.tif 000247
（Ｉ）
［式中、ｍはそれぞれにおいて独立して１、２、又は３であり、
形成される−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の１又は２個の水素は、独立してハロゲンで置換されてよく、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の水素の１個は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）で任意に置換されてもよく、
Ｚは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｚが窒素の場合、Ｒ６はＺに付着されず、
Ｒ１及びＲ２は、独立して−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）を示し、
又は、Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換から三置換されてよく、
Ｒ３は、独立して−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ４は、独立して−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｏ−フェニル（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−ヘテロアリール−Ｒ９、−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール−Ｒ９、又は、
【化２】
2008507579.tif 000248
であり、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｙに付着されず、
或いは、
【化３】
2008507579.tif 000249
であり、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｙに付着されず、
Ｒ５は独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ６は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−ＣＨ３であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又はＮＲ７Ｒ８は結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ９は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ＣＮ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＯＨ（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ヘテロアリール−Ｒ９であり、
或いは、Ｒ１０及びＲ１１が互いに隣接する場合、付着される各原子と共に結合して、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１個以上２個以下の原子を含む５員又は６員のヘテロ炭素環を形成し、但し、ヘテロ原子は互いに隣接せず、そして、任意に前記５員又は６員のヘテロ炭素環は、１〜３個の二重結合を含んでもよい。］
【請求項２】
Ｚは窒素であり、Ｒ６はＺに付着されない請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚは、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍは、それぞれにおいて独立して１又は２であり、形成される−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−の１又は２個の水素は、独立してハロゲンで置換され、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−ＣＨ２−ＣＨ２−の水素の１個は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）で任意に置換されてもよく、
Ｚは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）を示し、
Ｒ１及びＲ２は、独立して−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）を示し、
又は、Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換され、
Ｒ３は、独立して−Ｈ又は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ５は、独立して−Ｈ、−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ６は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−ＣＨ３であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又はＮＲ７Ｒ８は結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ９は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ＣＮ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＯＨ（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ヘテロアリール−Ｒ９であり、
或いは、Ｒ１０及びＲ１１が互いに隣接する場合、付着される各原子と共に結合して、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１個以上２個以下の原子を含む５員又は６員のヘテロ炭素環を形成し、但し、ヘテロ原子は互いに隣接せず、そして、任意に前記５員又は６員のヘテロ炭素環は、１〜３個の二重結合を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは、それぞれにおいて独立して２であり、形成される−ＣＨ２−ＣＨ２−の１又は２個の水素は、独立してハロゲンで置換され、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−ＣＨ２−ＣＨ２−の水素の１個は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）で任意に置換されてもよく、
Ｚは、独立して炭素（水素によって置換される）を示し、
Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着される窒素は、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるピロリジニル又はピペリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換され、
Ｒ３は、独立して−Ｈ又は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ５は、独立して−Ｈ又は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ６は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ又は−ハロゲンであり、但し、Ｒ６の少なくとも１つは、−Ｈであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、又はＮＲ７Ｒ８は結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ９は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ＣＮ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＯＨ（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ヘテロアリール−Ｒ９であり、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうち１つ以下は、−ヘテロアリール−Ｒ９である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍは、それぞれにおいて独立して２であり、Ｚは、独立して炭素（水素によって置換される）を示し、Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着する窒素は、ピロリジニル環を形成し、形成される該ピロリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換されてもよく、Ｒ３は、独立して−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ５は、独立して−Ｈ又は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ６は、それぞれにおいて独立して−Ｈであり、Ｒ７及びＲ８は、それぞれにおいて独立して−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ９は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ＣＮ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＯＨ（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ヘテロアリール−Ｒ９であり、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうち１つ以下は、−ヘテロアリール−Ｒ９である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は独立して−Ｏ−フェニル（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ヘテロアリール−Ｒ９、−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール−Ｒ９、若しくは、
【化４】
2008507579.tif 000250
ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｙに付着されず、
又は、
【化５】
2008507579.tif 000251
であり、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｙに付着されない請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３は独立して−ＣＨ３であり、かつ、Ｒ５は−ＣＨ３である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｔは窒素であり、Ｑ、Ｄ、Ｘ及びＹは、水素又は本願明細書に記載の任意の置換基で置換される炭素である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ及びＴは窒素であり、Ｄ、Ｘ及びＹは、水素又は本願明細書に記載の任意の置換基で置換される炭素である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔ及びＸ、並びに、Ｑ、Ｄ、及びＹは、水素又は本願明細書に記載の任意の置換基で置換される炭素である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
−（ＣＨ２）ｍ−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、窒素に隣接しない炭素における水素の１個は、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３で置換されてもよく、Ｚは炭素（水素で置換又はフッ素で任意に置換される）又は窒素であり、但し、Ｚが窒素である場合、Ｒ６はＺに付着されず、Ｒ１及びＲ２は、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ここで、Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピペリジニル環、又はピロリジニル環を任意に形成してもよく、ここで、形成されるアゼチジニル、ピペリジニル、又はピロリジニル環は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｆ、又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３で任意に一置換されてもよく、Ｒ３は、水素又は−ＣＨ３であり、Ｒ４は、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−フェニル、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−ＯＣＨ２−Ｒ１４、−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリル、−フェニル、−２−チオフェニル、又は−ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、ここで、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリル、−フェニル、又は−２−チオフェニルは、Ｒ７で任意に一置換から二置換されてもよく、但し、Ｒ７は、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリルの窒素、又は−２−チオフェニルの硫黄に直接付着せず、Ｒ６は、水素又は−Ｆであり、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−［１，３，４］オキサジアゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ１４は−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−フェニル、−チアゾリル、４−メタンスルホニル−フェニル、−５−チオフェニル−２−カルボニトリル、−２−メチルチアゾール−４−イル、−２−メトキシ−ピリジン−５−イル、２−メチル−ピリジン−６−イルであり、Ｒ９は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、又は−Ｎ（ＣＨ３）２である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ４は、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−フェニル、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−２−オキシメチルピリジニル、３−オキシメチルピリジニル、−４−オキシメチルピリジニル、−オキシメチルベンゼン、−４−オキシメチル−２−メチルチアゾリル、−４−オキシメチルチアゾリル、−ベンジルオキシ−４−メタンスルホニル、−５−オキシメチル−チオフェン−２−カルボニトリル、−５−オキシメチル−２−メトキシ−ピリジル、−２−オキシメチル−６−メチル−ピリジニル−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリル、−フェニル、−２−チオフェニル、又は−ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、ここで、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリル、−フェニル、−２−チオフェニルは、Ｒ７で任意に一置換から二置換され、但し、Ｒ７は、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリルの窒素、又は−２−チオフェニルの硫黄に直接付着されない請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール、
２−（４−ブロモ−フェニル−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール塩酸塩、
３−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル］−ピリジン二塩酸塩、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール、
（＋／−）−２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール塩酸塩、
（＋／−）−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール、
Ｎ−［４’−（４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド、
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
４−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン、
４−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン二塩酸塩、
３−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン、
３−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン二塩酸塩、
（＋／−）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
（＋／−）−４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン二塩酸塩、
２−メチル−５−｛４’−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール塩酸塩、
４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン二塩酸塩、
６−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ニコチノントリル二塩酸塩、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
３−（４−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン二塩酸塩、
（＋／−）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−ピペリジン、
（＋／−）−３−｛４−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン、
（＋／−）−３−｛４−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン二塩酸塩、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
４’−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド、
５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボニトリル、
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（Ｓ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（Ｓ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール、
３−（４−｛４−［２−（Ｓ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン二塩酸塩、
４−（４−｛４−［２−（Ｓ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン二塩酸塩、
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（Ｒ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（Ｒ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール、
（＋／−）−２−（４−ブトキシ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール二塩酸塩、
１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン、
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール、
２−（３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール、
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール、
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
２−（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
３−メトキシ−５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン、
２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
２−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン、
２−メトキシ−５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン、
５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール、
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール、
１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン塩酸塩、
（＋／−）−１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピペリジン塩酸塩、
１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２Ｓ−メチル−ピペリジン塩酸塩、
２−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−ピリジン、
（＋／−）−２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、  ２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン、
２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
２−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ピリジン、
２−エタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
４−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール、
１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン、
（＋／−）−１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピペリジン、
１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２Ｓ−メチル−ピペリジン、
４−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール塩酸塩、
２−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール塩酸塩、
４−［２−（２Ｒ−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール塩酸塩、
（４’−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−イル）−メタノール塩酸塩、
（４’−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−３−イル）−メタノール塩酸塩、
５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４’−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−オキサゾール塩酸塩、
４−［２−（２Ｓ−フルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール塩酸塩、
イソプロピル−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン塩酸塩、
４’−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル、
（２−｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン、
３−メトキシ−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン、
３−エタンスルホニル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン、
２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
３−メタンスルホニル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン、
２−エタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン二塩酸塩、
２−メタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
２−メタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン二塩酸塩、
２−（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール塩酸塩、
５−メタンスルホニル−２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリミジン、
５−メタンスルホニル−２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリミジン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド、
４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン塩酸塩、
ジエチル−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−アミントリフルオロアセテート、
１−（４’−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−３−イル）−エタノン塩酸塩、
２−［４’−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール塩酸塩、
５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール塩酸塩、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［３−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−オキサゾール塩酸塩、
１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２Ｒ−メチル−ピペリジン塩酸塩、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−オキサゾール塩酸塩、
１−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノール塩酸塩、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［１−メトキシ−２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール塩酸塩、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２Ｓ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール塩酸塩、
３−メチル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール、
５−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−２−フェノキシ−ピリジン、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール、
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチル｝ピロリジン−３−オール、
４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール  アセテート（塩）、
（３Ｓ）−１−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチル｝ピロリジン−３−オール、
４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール  アセテート（塩）、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛２−［（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール、
３−［４−（５−｛２−［（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピリジン  Ｌ−酒石酸塩、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
３−メトキシ−５−［４−（５−メチル−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピリジン、
５−［４−（５−メチル−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボニトリル、
２−メトキシ−５−［４−（５−メチル−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピリミジン、
５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール、
３−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
２−メトキシ−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
２−メチル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール、
２−（４−｛４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
１−（４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−イル）−エタノン、
１−（４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−２−イル）−エタノン、
４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル、
４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
４’−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリル、
２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
５−メチル−２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］オキサゾール、
３−（４−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
５−（４−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリミジン、
４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド、
（４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸アミド、
４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−スルホン酸  ジメチルアミド、及び
５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−オキサゾールからなる群から選択される式Ｉの化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物と、薬理学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体を阻害する方法であって、その必要がある哺乳動物に、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の請求項１記載の式Ｉの化合物又はその塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
神経系障害を治療する方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
アゴニスト又はインバースアゴニストは、請求項１５記載の医薬組成物である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
肥満症を治療する方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
アンタゴニストは、請求項１４記載の医薬組成物である請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
ヒスタミンＨ３受容体を阻害が有利な効果をもたらす障害又は疾病を治療又は予防する方法であって、その必要がある哺乳動物に、有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
神経系障害の治療において使用される請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩。
【請求項２３】
神経系障害の治療用医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年７月２６日に出願された米国特許仮出願第６０／５９１，１９１号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、新規なアリール化合物、これら化合物の医薬組成物としての使用、該化合物を含有する医薬組成物、これら化合物及び組成物を使用した治療方法、並びに中間体及びこれら化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、比較的にニューロン特異的であり、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害する。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢及び抹消神経系の双方に位置するシナプス前自己受容体及びヘテロ受容体である。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン並びに例えばセロトニン及びアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出を制御する。ヒスタミンＨ３受容体により仲介される応答の例が存在する。最近のエビデンスにより、Ｈ３受容体は、インビトロ及びインビボにて、固有の、構成的な活性を示す（即ち、アゴニストの不在下で活性である）ことが示唆されている。この活性は、インバースアゴニストとして作用する化合物により阻害することができる。従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳内でＨ３受容体により制御される神経伝達物質の放出を増大させることが期待できる。それに対して、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストは、ヒスタミン生合成の阻害、並びにヒスタミン及び例えばセロトニン及びアセチルコリン等の他の神経伝達物質の放出の阻害を招く。これらの発見は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストが、ニューロンの活性、及びヒスタミンＨ３受容体を発現し得る他の細胞の活性の重要なメディエータであることを示唆している。ヒスタミンＨ３受容体の逆作動又は選択的拮抗は、脳内のヒスタミン及び他のモノアミンの濃度を上昇させ、例えば食物消費のような活動を阻害すると共に、非特異的な末梢的結果を最小限にする。この機構を介して、Ｈ３Ｒのアゴニスト又はアンタゴニストは、覚醒の延長、認知機能の改善、食物摂取の低下、及び前庭反射の正常化を引き起こす。従って、ヒスタミンＨ３受容体は、アルツハイマー病、気分及び注意力の調整、認知欠損、肥満症、めまい、統合失調症、てんかん、睡眠障害、睡眠発作及び動揺病の新しい治療法のための重要なターゲットである。
【０００４】
ヒスタミンは、４種の受容体サブタイプ、Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３Ｒ、及びＧＰＲｖ５３と指定された新たに確認された受容体［（ＯｄａＴ．等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（４７）：３６７８１−６（２０００）］を介してその活性を仲介する。ここで、ＧＰＲｖ５３受容体の別名はＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。Ｈ１Ｒ、Ｈ２Ｒ及びＨ３Ｒに関しては比較的選択性を有するリガンドが開発されているが、Ｈ３ＲをＨ４Ｒから区別できる特異的リガンドは殆ど開発されていない。Ｈ４Ｒは、ヒトの白血球中に高いレベルで発見される、広く分布した受容体である。Ｈ３Ｒ受容体の拮抗をターゲットとした場合、ＧＰＲｖ５３受容体の活性化又は阻害によって望ましくない副作用を生じる。Ｈ４Ｒ受容体の確認は、ヒスタミンの生物学を根本的に変えるものであり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの開発においてこの問題を考慮する必要がある。
【０００５】
数種のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストが作成されており、これらは概ね４（５）位が置換されたイミダゾール環を有する点で、ヒスタミンと類似している（Ｇａｎｅｌｌｉｎ等、ＡｒｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ、１９９５、３６：３、４５５−４６８）。このような構造を有するアンタゴニスト及びアゴニストに関する様々な特許及び特許出願には、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、及び特許文献５がある。これらのイミダゾール含有化合物は、血液脳関門の通過が乏しく、チトクロムＰ−４５０タンパクと相互作用し、また肝臓毒性及び眼毒性を有するという欠点がある。最近、ヒスタミンＨ３受容体の他のイミダゾール及び非イミダゾールリガンドが開示されている。本発明の化合物は、当該技術分野にて開示されている化合物とは異なる構造を有する。
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとして作用してＨ３受容体の活性を調節し、Ｈ３受容体の調節により利益を受け得る疾病を治療する代替的な又は改良された医薬を使用した、改良された治療法が今もなお必要とされている。本発明は、ヒスタミンＨ３受容体にて高い親和性、選択性及び強力な活性を有するアリールオキサゾール化合物の新規なクラスの発見に基づいて、当該技術分野に貢献するものである。本発明は独特の構造、及びその活性において他の化合物と異なっている。
【特許文献１】欧州特許第ＥＰ１９７８４０号明細書
【特許文献２】欧州特許第ＥＰ４９４０１０号明細書
【特許文献３】国際公開第９７／２９０９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／３８１４１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９６／３８１４２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、式Ｉによって構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【化１】
2008507579.tif 000003
（Ｉ）
式中、ｍはそれぞれにおいて独立して１、２、又は３であり、
形成される−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の１又は２個の水素は、独立してハロゲンで置換されてよく、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の水素の１個は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）で任意に置換されてもよく、
Ｚは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｚが窒素の場合、Ｒ６はＺに付着されず、
Ｒ１及びＲ２は、独立して−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）を示し、
又は、Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換から三置換されてよく、
Ｒ３は、独立して−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ４は、独立して−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｏ−フェニル（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−ヘテロアリール−Ｒ９、−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール−Ｒ９、又は、
【化２】
2008507579.tif 000004
であり、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｙに付着されず、
或いは、
【化３】
2008507579.tif 000005
であり、ここで、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｙに付着されず、
Ｒ５は独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、
Ｒ６は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−ＣＨ３であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又はＮＲ７Ｒ８は結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ９は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ＣＮ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＯＨ（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ヘテロアリール−Ｒ９であり、
或いは、Ｒ１０及びＲ１１が互いに隣接する場合、付着される各原子と共に結合して、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１個以上２個以下の原子を含む５員又は６員のヘテロ炭素環を形成し、但し、ヘテロ原子は互いに隣接せず、そして、任意に前記５員又は６員のヘテロ炭素環は、１〜３個の二重結合を含んでもよい。
【０００８】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に対する選択性及び高い親和性を示し、従ってヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有用な化合物を提供する。他の一態様において、本発明はヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有用であるが、ＧＰＲｖ５３に対しては殆ど又は全く結合親和性を有さない化合物を提供する。更に、本発明は、神経系疾患の治療方法であって、該治療を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。本発明は更に、肥満症又は認知障害の治療方法であって、該治療を必要とする患者に対して、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。また更に別の一態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストを含有する医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本願明細書で化合物、組成物、及び方法の説明に使用する一般的な用語は、通常の意味を有する。本願明細書全体を通して、以下の用語は指定した意味を有する。
用語「ＧＰＲｖ５３」は、Ｏｄａ等（前出）に記載されているような最近確認された新規なヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名は、ＰＯＲＴ３又はＨ４Ｒである。
【００１０】
用語「Ｈ３Ｒ」は、ヒスタミンを含む多数のモノアミンの放出を阻害するヒスタミンＨ３受容体を意味する。
【００１１】
用語「Ｈ１Ｒ」は、ヒスタミンＨ１受容体サブタイプを意味する。
【００１２】
用語「Ｈ２Ｒ」は、ヒスタミンＨ２受容体サブタイプを意味する。
【００１３】
用語「Ｈ３Ｒアンタゴニスト」は、アゴニストＲ−（−）αメチルヒスタミンに応答したホルスコリン刺激によるｃＡＭＰ産生を遮断する能力を有する化合物として定義する。用語「Ｈ３Ｒインバースアゴニスト」は、Ｈ３Ｒの構成的活性を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義する。用語「選択的Ｈ３Ｒアンタゴニスト又は逆作動薬」は、ＧＰＲｖ５３ヒスタミン受容体  との親和性より大きなＨ３ヒスタミン受容体  との親和性を有する本発明の化合物を意味する。
【００１４】
本明細書の一般式において、一般的な化学用語はそれらの通常の意味を有する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、メチル、エチル、プロピルなどの１〜３個の炭素原子であり、１〜３個のハロゲンで任意に置換され、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどの４個の炭素原子であり、１〜３個のハロゲンで任意に置換され、並びに、「（Ｃ１−Ｃ７）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどの１〜７個の炭素原子であり、１〜３個のハロゲンで任意に置換され、本願明細書で定義されるように「アルキル」は、分枝又は異性体の形状を含む。
【００１５】
「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、５個の原子を含み、かつＮ、Ｏ及びＳ（ＳＯ及びＳＯ２を含む）から選択された少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む単環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、チオフェニル等が含まれる。
【００１７】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００１８】
本願明細書で使用される場合、「任意に置換される」という用語は、対象となる基が、特定した１又は複数の置換基で置換される、或いは、置換されないという意味である。対象となる基が１又は複数の置換基で置換される場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００１９】
更に、「独立して」、「独立して〜である」、及び「〜から独立して選択される」が用いられる場合、対象とする基が同一又は異なっていてもよいと理解される。
【００２０】
用語「患者」は、ヒト及び非ヒト動物（例えば、伴侶動物（イヌ、及び、ネコなど）及び家畜動物）を含む。家畜動物は、食糧生産のために育てられる動物である。ウシ、雄牛、雌牛、食用牛、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ、及びレイヨウのような反芻類又は「反芻動物」動物は、家畜の例である。家畜の他の例は、ブタ、及び、鶏、カモ、シチメンチョウ、及びガチョウなどのトリ（家禽）を含む。家畜動物の他の例は、水産養殖で育てられる魚、甲殻動物、及び甲殻綱を含む。ワニ、水牛、及び走鳥類（例えば、エミュー、レア、又はダチョウ）など、食糧生産における珍しい動物も含まれる。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【００２１】
本願明細書に使用されているように、用語「治療」「処置」及び「治療する」は、それらが一般に認知されている意味、即ち本願明細書に記載する疾患、障害、又は病的状態の進行又は重症度を予防、制止、阻害、緩和、改善、遅延、停止、又は逆行するように患者の管理又は治療することであり、症状又は複雑化の緩和又は軽減、或いは、疾患、障害、症状の治療又は除去を含む。
【００２２】
「組成物」は医薬組成物を意味し、式Ｉの活性成分（１つ又は複数）と、担体を構成する不活性成分（１つ又は複数）とを含有する医薬製品を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬理学的に許容できる担体を混合して形成された任意の組成物を包含する。
【００２３】
用語「適切な溶媒」はあらゆる溶媒又はこれらの混合物に言及し、所望の反応をもたらす媒体を与える反応物を可溶化する反応において不活発である。
【００２４】
用語「単位剤形」は、ヒト被験者及びヒトではない他の動物のための単位用量に適した、物理的に分離した単位を意味し、各単位は適切な医薬担体に関連して所望の治療効果を出すように計算された所定量の活性物質を含有する。
【００２５】
上記で定義された用語のいくつかは、構造式において２回以上現れてもよく、その各用語は、互いに独立して定義される。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、上記にて詳細に説明したような式Ｉの化合物を提供する。本発明の全化合物が有用であるが、特定の化合物は特に興味深く、また好ましい。以下に好ましい化合物のいくつかの群を列挙する。列挙された各群と組み合わせて、好ましい実施形態の更なる群を形成し得ることが理解されよう。
【００２７】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
ｍは、それぞれにおいて独立して１又は２であり、
形成される−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−の１又は２個の水素は、独立してハロゲンで置換され、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−ＣＨ２−ＣＨ２−の水素の１個は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）で任意に置換されてもよく、
Ｚは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）を示し、
Ｒ１及びＲ２は、独立して−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）を示し、
又は、Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換され、
Ｒ３は、独立して−Ｈ又は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ５は、独立して−Ｈ、−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ６は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、又は−ＣＨ３であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又はＮＲ７Ｒ８は結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ９は、それぞれにおいて（ａｔ  ｅａｃｈ  ｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）独立して、−Ｈ、−ＣＮ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＯＨ（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ヘテロアリール−Ｒ９であり、
或いは、Ｒ１０及びＲ１１が互いに隣接する場合、付着される各原子と共に結合して、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１個以上２個以下の原子を含む５員又は６員のヘテロ炭素環を形成し、但し、ヘテロ原子は互いに隣接せず、そして、任意に前記５員又は６員のヘテロ炭素環は、１〜３個の二重結合を含んでもよい。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
ｍは、それぞれにおいて独立して２であり、形成される−ＣＨ２−ＣＨ２−の１又は２個の水素は、独立してハロゲンで置換され、或いは窒素に隣接しない炭素において、形成される−ＣＨ２−ＣＨ２−の水素の１個は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）で任意に置換されてもよく、
Ｚは、独立して炭素（水素によって置換される）を示し、
Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着される窒素は、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を形成し、ここで、形成されるピロリジニル又はピペリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換され、
Ｒ３は、独立して−Ｈ又は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ５は、独立して−Ｈ又は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ６は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ又は−ハロゲンであり、但し、Ｒ６の少なくとも１つは、−Ｈであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、又はＮＲ７Ｒ８は結合して４〜７員環を形成し、
Ｒ９は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ＣＮ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＯＨ（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ヘテロアリール−Ｒ９であり、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうち１つ以下は、−ヘテロアリール−Ｒ９である。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
ｍは、それぞれにおいて独立して２であり、Ｚは、独立して炭素（水素によって置換される）を示し、Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着する窒素は、ピロリジニル環を形成し、形成される該ピロリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換されてもよく、Ｒ３は、独立して−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ５は、独立して−Ｈ又は−ＣＨ３（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ６は、それぞれにおいて独立して−Ｈであり、Ｒ７及びＲ８は、それぞれにおいて独立して−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ９は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ＣＮ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれにおいて独立して、−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＯＨ（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ヘテロアリール−Ｒ９であり、但し、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２のうち１つ以下は、−ヘテロアリール−Ｒ９である。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
Ｒ４は独立して−Ｏ−フェニル（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ヘテロアリール−Ｒ９、−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール−Ｒ９、若しくは、
【化４】
2008507579.tif 000006
ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｙに付着されず、
又は、
【化５】
2008507579.tif 000007
であり、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、Ｙに付着されない。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉで構造的に示される化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供し、
−（ＣＨ２）ｍ−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、ここで、窒素に隣接しない炭素における水素の１個は、−ＯＨ又は−ＯＣＨ３で置換されてもよく、Ｚは炭素（水素で置換又はフッ素で任意に置換される）又は窒素であり、但し、Ｚが窒素である場合、Ｒ６はＺに付着されず、Ｒ１及びＲ２は、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、ここで、Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピペリジニル環、又はピロリジニル環を任意に形成してもよく、ここで、形成されるアゼチジニル、ピペリジニル、又はピロリジニル環は、−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｆ、又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３で任意に一置換されてもよい。Ｒ３は、水素又は−ＣＨ３であり、Ｒ４は、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−フェニル、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−ＯＣＨ２−Ｒ１４、−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリル、−フェニル、−２−チオフェニル、又は−ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、ここで、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリル、−フェニル、又は−２−チオフェニルは、Ｒ７で任意に一置換から二置換されてもよく、但し、Ｒ７は、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリルの窒素、又は−２−チオフェニルの硫黄に直接付着せず、Ｒ６は、水素又は−Ｆであり、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、２−メチル−［１，３，４］オキサジアゾリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ１４は−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−フェニル、−チアゾリル、４−メタンスルホニル−フェニル、−５−チオフェニル−２−カルボニトリル、−２−メチルチアゾール−４−イル、−２−メトキシ−ピリジン−５−イル、２−メチル−ピリジン−６−イルであり、及び、Ｒ９は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｆ、又は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００３２】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−フェニル、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−２−オキシメチルピリジニル、３−オキシメチルピリジニル、−４−オキシメチルピリジニル、−オキシメチルベンゼン、−４−オキシメチル−２−メチルチアゾリル、−４−オキシメチルチアゾリル、−ベンジルオキシ−４−メタンスルホニル、−５−オキシメチル−チオフェン−２−カルボニトリル、−５−オキシメチル−２−メトキシ−ピリジル、−２−オキシメチル−６−メチル−ピリジニル−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリル、−フェニル、−２−チオフェニル、又は−ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、ここで、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリル、−フェニル、−２−チオフェニルは、Ｒ７で任意に一置換から二置換され、但し、Ｒ７は、−２−ピリジニル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピリダジニル、−１Ｈ−インドリルの窒素、又は−２−チオフェニルの硫黄に直接付着されない。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を提供し、Ｚは窒素で、かつ、Ｒ６はＺに付着されない。
本発明の別の好ましい実施形態は、
１．ｍは１であり、
２．ｍは２であり、
３．ｍは３であり、
４．Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着する窒素は、アゼチジニル環を形成し、形成される該アゼチニル環は、Ｒ５で任意に一置換されてもよく、
５．Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着する窒素は、ピロリジニル環を形成し、形成される該ピロリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換されてもよく、
６．Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着する窒素は、ピペリジニル環を形成し、形成される該ピペリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換されてもよく、
７．Ｒ５はＨであり、
８．Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
９．Ｒ５は−ＣＨ３であり、
１０．Ｒ５はハロゲンであり、
１１．Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）であり、
９．Ｒ３は−ＣＨ３であり、
１３．Ｒ３はハロゲンであり、
１４．Ｚは炭素（水素又は本願明細書において示される任意の置換基で置換される）であり、
１５．Ｚは、窒素であり、
１６．Ｒ６は、ハロゲンであり、
１７．Ｒ６は、水素であり、
１８．Ｒ６は、−ＣＨ３であり、
１９．Ｒ４は、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、又は−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８であり、
２０．Ｒ４は、−Ｏ−フェニル（Ｒ１０）（Ｒ１１）であり、
２１．Ｒ４は、−ヘテロアリール−Ｒ９であり、
２２．Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ２−ヘテロアリール−Ｒ９であり、
２３．Ｒ４は、
【化６】
2008507579.tif 000008
であり、ここで、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、
但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｙに付着されず、
２４．Ｒ４は、
【化７】
2008507579.tif 000009
であり、ここで、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、
但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｙに付着されず、
２５．Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及び、Ｙは、炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）であり、
２６．Ｘは炭素であり、Ｒ１０はＸに付着し、
２７．Ｄは炭素であり、Ｒ１０はＤに付着し、
２８．Ｔは炭素であり、Ｒ１０はＴに付着し、
２９．Ｄは炭素であり、Ｒ１０はＤに付着し、かつ、Ｒ１０は、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、及び−Ｓ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、
３０．Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、又はＹのうち１個は窒素であり、
３１．ここで、Ｑは窒素であり、
３２．Ｔは窒素であり、
３３．Ｄは窒素であり、
３４．Ｘは窒素であり、
３５．Ｙは窒素であり、
３６．Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、又はＹのうち２個は窒素であり、
３７．ここで、Ｄ及びＱは窒素であり、
３８．Ｔ及びＸは窒素であり、
３９．Ｄ及びＹは窒素であり、
４０．Ｄ及びＱは窒素であり、
４１．Ｑ及びＹは窒素であり、
４２．Ｒ１０は、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＯＨ（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（１〜３個のハロゲンで任意に置換される）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、及び−Ｓ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、
４３．Ｒ１０は−ヘテロアリール−Ｒ９であり、
４４．Ｒ１０及びＲ１１が互いに隣接する場合、付着される各原子と共に結合して、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１個以上２個以下の原子を含む飽和又は非飽和の５員又は６員のヘテロ炭素環を形成する。
【００３４】
本発明による別の実施形態において、式Ｉによって構造的に示される化合物又はその薬理学的に許容できる塩が提供される。
ｍは、１、２又は３であり、
形成される−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の水素の１又は２個は、ハロゲン、又は−ＯＨ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで置換されてもよく、
Ｚは、炭素又は窒素を独立して示し、Ｚが窒素の場合、Ｒ６はＺに付着せず、
Ｒ１及びＲ２は、独立して−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、
ここで、Ｒ１及びＲ２並びにこれらが付着される窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を任意に形成してもよく、但し、Ｒ１及びＲ２の組合せは、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成する充分な（ｓｕｆｆｃｉｅｉｎｔ）数の炭素原子を示し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、Ｒ５で任意に一置換から三置換されてもよく、
Ｒ３は、独立して−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ４は、独立して−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、−ヘテロアリール−Ｒ９、
【化８】
2008507579.tif 000010
であり、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、
但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｙに付着されず、
或いは、
【化９】
2008507579.tif 000011
であり、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹは、独立して、炭素又は窒素を示し、但し、Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ、及びＹのうち２つ以下が窒素であり、
但し、Ｄが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｄに付着されず、Ｘが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｘに付着されず、Ｔが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｔに付着されず、Ｑが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｑに付着されず、Ｙが窒素の場合、Ｒ１０、Ｒ１１、又はＲ１２は、Ｙに付着されず、
Ｒ５は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ６は、それぞれにおいて独立して、−ハロゲン、又は−ＣＨ３であり、
Ｒ７、及び、Ｒ８はそれぞれにおいて独立して−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、ここで、Ｒ７及びＲ８は付着される原子と結合して、３〜７員環を形成し、但し、Ｒ７及びＲ８は同一の原子に付着され、
Ｒ９は、それぞれにおいて独立して−Ｈ、−ＣＮ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、及び、Ｒ１２は、それぞれにおいて独立して−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ（Ｏ）Ｌｉ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ２ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１４、−ヘテロアリール−Ｒ９、−ピリジル、又は−ピリミジルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は付着される各原子と共に結合して、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１個以上２個以下の原子を含む飽和又は非飽和の５員又は６員のヘテロ炭素環を形成し、
Ｒ１４は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、又は−フェニルである。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【化１０】
2008507579.tif 000012
（ＩＩ）
式中、ｍは１又は２であり、
形成されるＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２の水素の１個又は２個は、ハロゲンで置換してもよく、
Ｒ１’及びＲ２’は、独立して−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、
ここで、Ｒ１’及びＲ２’かつ、これらが付着する窒素は、アゼチジニル環、ピロリジニル環、又はピペリジニル環を任意に形成してもよく、但し、Ｒ１’及びＲ２’の組合せは、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成する充分な（ｓｕｆｆｃｉｅｉｎｔ）数の炭素原子を示し、ここで、形成されるアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環は、Ｒ５’で任意に一置換から三置換されてもよく、
Ｒ３’は独立して−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲＲ４’は独立して−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７’、−ＮＯ２、−ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＲ７’ＳＯ２Ｒ７’、−ＮＲ７’Ｃ（Ｏ）Ｒ７’、−ＮＲ７’ＣＯ２Ｒ７’、−ＮＲ７’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＳＲ７’、−ＳＯ２Ｒ７’、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７’Ｒ８’、−ヘテロアリール−Ｒ９’、
【化１１】
2008507579.tif 000013
であり、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ’、Ｔ’、Ｄ’、Ｘ’、及びＹは、独立して、炭素又は窒素を示し、但し、Ｑ’、Ｔ’、Ｄ’、Ｘ’、及びＹ’のうち２つ以下が窒素であり、
但し、Ｄ’が窒素の場合、Ｒ１０’、Ｒ１１’、又はＲ１２’は、Ｄに付着されず、Ｘ’が窒素の場合、Ｒ１０’、Ｒ１１’、又はＲ１２’は、Ｘ’に付着されず、Ｔ’が窒素の場合、Ｒ１０’、Ｒ１１’、又はＲ１２’は、Ｔ’に付着されず、Ｑ’が窒素の場合、Ｒ１０’、Ｒ１１’、又はＲ１２’は、Ｑ’に付着されず、Ｙ’が窒素の場合、Ｒ１０’、Ｒ１１’、又はＲ１２’は、Ｙ’に付着されず、
或いは、
【化１２】
2008507579.tif 000014
であり、ジグザグラインは付着位置を示し、Ｑ’、Ｔ’、Ｄ’、Ｘ’、及びＹは、独立して、炭素又は窒素を示し、但し、Ｑ’、Ｔ’、Ｄ’、Ｘ’、及びＹ’のうち２つ以下が窒素であり、
但し、Ｄ’が窒素の場合、Ｒ１０’、Ｒ１１’、又はＲ１２’は、Ｄに付着されず、Ｘ’が窒素の場合、Ｒ１０’、Ｒ１１’、又はＲ１２’は、Ｘ’に付着されず、Ｔ’が窒素の場合、Ｒ１０’、Ｒ１１’、又はＲ１２’は、Ｔ’に付着されず、Ｑ’が窒素の場合、Ｒ１０’、Ｒ１１’、又はＲ１２’は、Ｑ’に付着されず、Ｙ’が窒素の場合、Ｒ１０’、Ｒ１１’、又はＲ１２’は、Ｙ’に付着されず、
Ｒ５’は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ７’、及び、Ｒ８’はそれぞれにおいて（ａｔ  ｅａｃｈ  ｏｃｃｕｒｅｎｃｅ）独立して−Ｈ、又は−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、ここで、Ｒ７’及びＲ８’は付着される原子と結合して、３〜７員環を形成し、但し、Ｒ７’及びＲ８’は同一の原子に付着され、
Ｒ９’は、それぞれにおいて（ａｔ  ｅａｃｈ  ｏｃｃｕｒｅｎｃｅ）独立して−Ｈ、−ＣＮ、又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ１０’、Ｒ１１’、及びＲ１２’は、それぞれにおいて独立して−Ｈ、−ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４’、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ７’、−ＣＯ（Ｏ）Ｌｉ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７’、−ＮＲ７’Ｒ８’、−ＮＨ２ＳＯ２Ｒ７’、−ＮＲ９’ＳＯ２Ｒ７’、−ＮＲ９’Ｃ（Ｏ）Ｒ７’、−ＮＲ９’ＣＯ２Ｒ７’、−ＮＲ９’Ｃ（Ｏ）ＮＲ７’Ｒ８’、−ＳＲ７’、−ＳＯ２Ｒ７’、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２  ＮＲ７’Ｒ８’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７’、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒ１４’、−ヘテロアリール−Ｒ９’、−ピリジニル、−ピリミジニルであり、
Ｒ１０’及びＲ１１’は付着される各原子と共に結合して、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１個以上２個以下の原子を含む飽和又は非飽和の５員又は６員のヘテロ炭素環を形成し、
Ｒ１４’は、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、又は−フェニルである。
【００３６】
ヒスタミンＨ３受容体との相互作用のため、本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体との相互作用が有益である幅広い症状及び疾患の治療に有用である。従って、本発明の化合物は、例えば中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺系、胃腸系及び内分泌系の疾病又は症状の予防、治療及び／又は緩和に用途を有し得ると共に、現在の治療に関連した望ましくない副作用の１つ又は２つ以上を軽減及び／又は除去する。これらの疾病又は症状には、例えば肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害（ｍｅｍｏｒｙｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化（ｍｏｏｄａｎｄａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまいなどを含むがこれらに限定されない神経系疾患、並びに例えば急性心筋梗塞のような心血管疾患、例えば皮膚癌、甲状腺髄様癌及び黒色腫のような癌、例えば喘息のような呼吸器疾患、胃腸疾患、炎症、及び感染性ショック、糖尿病、２型糖尿病、インシュリン抵抗性症候群、メタボリック症候群、多嚢胞性卵巣症候群、症候群Ｘなどのような、ヒスタミンＨ３受容体の調節に反応するものが含まれる。
【００３７】
本発明はまた、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、及び薬理学的に許容できる担体を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉ又は式ＩＩの医薬製剤は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物であるヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストと細胞を接触させることによって、細胞中のヒスタミンレベルを選択的に上昇させるか、又は細胞によって放出されるヒスタミンを選択的に増加させる方法を提供することができる。従って、本発明の方法は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の予防的及び治療的投与を包含する。
【００３８】
本発明は、更に、ヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３に対する結合親和性を殆ど又は全くないことを特徴とする式Ｉ又は式ＩＩのアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。
【００３９】
従って、式Ｉ又は式ＩＩの医薬製剤は、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知機能の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、めまいなどの治療又は予防に有用であり、該治療又は予防は、そのような治療又は予防を必要とする被験者に対して、治療的有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含む。更に、式Ｉ又は式ＩＩの医薬製剤は、ヒスタミンＨ３受容体の活性の調節が、摂食障害の治療又は予防に有利な効果を奏する疾患又は疾病の治療又は予防に有用であり得、該治療又は予防は、そのような治療又は予防を必要とする被験者に対して、有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含む。また別の一態様において、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体に関連した神経系疾患及び他の疾患の治療に有用な化合物、医薬組成物、及び方法を提供する。
【００４０】
更に、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体を阻害するために使用される、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答の阻害に使用される、哺乳動物においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出を増大させるために使用される、ヒスタミンＨ３受容体の過剰活性化から生じる疾病の治療に使用される、並びに肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、及びめまいを含むがこれらに限定されない、哺乳動物における神経系疾患の治療に使用される式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的な塩、又は式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物若しくはその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物に関する。従って、本発明の使用及び方法は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の予防的及び治療的な投与を包含する。
【００４１】
本発明は更に、ヒスタミンＨ３受容体を阻害するための医薬品の製造、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答を阻害するための医薬品の製造、哺乳動物の脳内においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出を増大させるための医薬品の製造、ヒスタミンＨ３受容体の過剰活性化から生じる疾病を治療するための医薬品の製造、哺乳動物における認知障害の治療用医薬品の製造、並びに肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥多動性障害のような痴呆症及び認知障害、双極性障害、認知能力の向上、精神疾患における認知欠損、記憶欠損、学習障害、痴呆症、軽度認知機能障害、偏頭痛、気分及び注意力の変化、動揺病、睡眠発作、神経原性炎症、強迫性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作、例えば睡眠発作のような睡眠障害、例えばメニエール病のような前庭機能障害、偏頭痛、動揺病、疼痛、薬物乱用、鬱病、てんかん、時差ぼけ、覚醒、トゥーレット症候群、及びめまいを含むがこれらに限定されない、哺乳動物における神経系疾患を治療するための医薬品の製造における式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的な塩、又は式Ｉ若しくはＩＩの化合物若しくはその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物の使用に関する。
【００４２】
本発明は更に、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体の活性を阻害する方法、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体により仲介される細胞応答を阻害する方法、哺乳動物の脳内においてＨ３受容体により調節される神経伝達物質の放出を増大させる方法、哺乳動物における認知障害の治療方法、肥満症、認知障害、注意力欠如障害、記憶障害、学習、痴呆症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、てんかん、及び発作又はてんかん性発作を含むがこれらに限定されない、哺乳動物における神経系疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、又は式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物若しくはその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４３】
本発明は更に、哺乳動物においてヒスタミンＨ３受容体の過剰な活性化より生じる症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、ヒスタミンＨ３受容体阻害量の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬理学的な塩、及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。また、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の医薬組成物は、ヒスタミンＨ３受容体の活性の調節が有利な効果を奏する疾患又は疾病の治療又は予防に有用である。本発明は更に、ヒスタミンＨ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、又はＨ４Ｒ受容体に対する親和性と比較して、ヒスタミンＨ３受容体に対して高い親和性を有することを特徴とする式Ｉ若しくは式ＩＩのアンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。更に、本発明の実施形態は、本願明細書に記載されている方法、及び、ヒスタミンＨ３受容体に結合してＰＥＴ撮像に有用なポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）のリガンドを形成する、当該技術分野にて周知の方法による本願明細書で列挙される化合物例の合成を含む。
【００４４】
本発明は、本発明の化合物の互変異性体、エナンチオマー、及び他の立体異性体も含む。このように、当業者に周知のように、特定のアリールは互変異性体形態で存在し得る。このような変形物は、本発明の範囲に含まれるものとする。本願明細書で使用されるように、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の引用は、その薬理学的な塩、そのエナンチオマー及びラセミ混合物も含むことを意味するものと理解されたい。
【００４５】
本願明細書で使用されるように、用語「立体異性体」は、同一の原子から構成され、同一の結合で結合されているが、置き換えできない異なる三次元構造を有する化合物を指す。三次元構造は、立体配置と称される。本願明細書で使用されるように、用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像体である２つの立体異性体を指す。用語「キラル中心」は、異なる４個の基が結合した炭素原子を指す。本願明細書で使用されるように、用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を指す。また、１つのキラル中心においてのみ異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、本願明細書にて「エピマー」と称する。用語「ラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）、」「ラセミ混合物」又は「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」は、等しい割合のエナンチオマーからなる混合物を指す。
【００４６】
本発明の化合物は、キラル体であってもよく、分離した、純粋又は部分的に純粋な鏡像異性体、或いはそのラセミ混合物としてのあらゆる鏡像異性体が、本発明の範囲内に含まれることを意図される。更に、二重結合又は完全或いは部分的に飽和した環構造、非対称な１つ以上の不斉中心、又は制限された回転可能性を有する結合が分子内に存在する場合、ジアステレオマーは形成される。分離した、純粋又は部分的に純粋なジアステレオマー、或いはその混合物としての、あらゆるジアステレオマーが、本発明の範囲内に含まれることを意図される。更にまた、本発明の化合物のいくつかは、異なる互変異性型の中に存在し、化合物が形成することができるあらゆる互変異性型は、本発明の範囲内に含まれるということが意図される。このように、当業者に周知のように、特定のアリールは互変異性体形態で存在し得る。本発明も、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の互変異性体、鏡像異性体、及び他の立体異性体を含む。このような変形物は、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００４７】
用語「Ｒ」及び「Ｓ」は、有機化学にて通常使用されているように、本願明細書ではキラル中心の特定の立体配置を示すものとして使用する。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、最も優先度の低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優先度が反時計回り（優先度の最も高いものから、２番目に低いものへ）であるキラル中心の立体配置を指す。基の優先度は、その原子番号に基づく（原子番号が減少する順）。優先度の部分的な一覧、及び立体化学についての説明は、「ＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ」、（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等、ｅｄｓ．，１９７４）、１０３〜１２０ページに収録されている。
【００４８】
記号
【化１３】
2008507579.tif 000015
は、頁の平面から前方に突き出る結合を指す。記号
【化１４】
2008507579.tif 000016
は、頁の平面から後方に突き出る結合を指す。記号
【化１５】
2008507579.tif 000017
は、立体化学が規定されない結合を指す。
【００４９】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、ジアステレオマー混合物として存在する場合、例えばメタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物などの適切な溶媒から分別再結晶することにより、ジアステレオ異性のエナンチオマー対に分離することができる。このように得られたエナンチオマー対は、例えば分割剤として光学活性酸を使用する従来の手段により、個々の立体異性体に分離される。代替的に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のいずれかのエナンチオマーは、周知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体特異的な合成、又はエナンチオ選択的な合成によって得ることができる。
【００５０】
本願明細書で使用される用語「エナンチオマー濃縮」は、一方のエナンチオマーの量を他方と比較して増大させることを意味する。達成されるエナンチオマー濃縮を表現する便利な方法は、以下の方程式により求められるエナンチオマー過剰率、又は「ｅｅ」の概念である。
ｅｅ＝（Ｅ１−Ｅ２）／（Ｅ１＋Ｅ２）×１００
式中、Ｅ１は、第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマーの量である。従って、例えばラセミ混合物中に存在する２種のエナンチオマーの最初の比が５０：５０から最終の比が７０：３０をとなるように十分なエナンチオマー濃縮を行なう場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは４０％である。しかしながら、最終の比が９０：１０である場合、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％である。９０％を越えるｅｅが好ましく、９５％を越えるｅｅが最も好ましく、また９９％を越えるｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、例えばキラルカラムを用いたガス又は高速液体クロマトグラフィのような標準的な手順を用いて、当業者により容易に測定される。エナンチオマー対の分離に必須である適切なキラルカラム、溶離液、及び条件の選択は、当業者の知識の範囲内にある。更に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の特定の立体異性体及びエナンチオマーは、例えばＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ等、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、Ｉｎｃ．，１９８１、並びにＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ１９９４）、及び１９９８年４月２９日に発行された欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されている当業者周知の技術及び工程を用いて製造することができる。分割法の例には、再結晶法やキラルクロマトグラフィが含まれる。
【００５１】
一般に、用語「薬理学的な」は、形容詞として使用される場合、生体にとって実質的に無毒であることを意味する。例えば、本願明細書で使用されるように、用語「薬理学的な塩」は、生体にとって実質的に無毒な式Ｉ又は式ＩＩの化合物の塩を指す。例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．，「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１、１９７７を参照されたい。本発明は、本化合物の薬学的に許容できる塩を包含する。このような塩は、薬学的に許容できる酸付加塩、薬学的に許容できる金属塩、アンモニウム、及び、アルキル化されたアンモニウム塩を含む。また、薬学的に許容できる酸付加塩として、本化合物が形成することができるあらゆる水和物が意図される。更にまた、薬学的に許容できる塩は、リシン、アルギニン、及びオルニチンなどの塩基性アミノ酸塩からなる。典型的な薬理学的な塩には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を無機又は有機の酸又は塩基と反応させることにより製造される塩が含まれる。このような塩はそれぞれ、酸付加塩又は塩基付加塩として周知である。これら薬理学的な塩は、これらの塩が誘導される化合物と比較して高い溶解性があり、従って、液剤又は乳剤としての製剤により適している場合が多い。
【００５２】
用語「酸付加塩」は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を無機酸又は有機酸と反応させることにより製造される式Ｉ又は式ＩＩの化合物の塩を指す。薬理学的な酸付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１、１９７７を参照されたい。本発明の化合物は本来塩基性であるため、多数の無機酸及び有機酸のいずれとも反応して、薬理学的な酸付加塩を形成する。
【００５３】
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得てもよい。択一的に、適切な酸を含む適切な溶媒、及び、溶媒を蒸発、又は塩及び溶媒を分離して単離される塩に、遊離塩基を溶解してもよい。
【００５４】
酸付加塩の形成に通常使用される酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸、並びに例えばｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。好ましい薬理学的な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸及び硫酸のような鉱酸と共に形成された塩、並びに例えばマレイン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸のような有機酸と共に形成された塩である。従って、そのような薬理学的に許容できる塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などがある。
【００５５】
当業者は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のいくつかは本来酸性であるため、多数の無機及び有機塩基のいずれとも反応して薬理学的な塩基付加塩を形成することが理解されるであろう。用語「塩基付加塩」は、式Ｉ又式ＩＩの化合物を無機又は有機塩基と反応させることにより製造される、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の塩を指す。薬理学的な塩基付加塩の例としては、例えばＢｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、Ｌ．Ｄ．，及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１、１９７７を参照されたい。薬理学的な塩基付加塩の形成に通常使用される塩基は、例えばアンモニウム又はアルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などのような無機塩基である。従って、本発明の塩を製造するに有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。薬理学的な塩基付加塩の例には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のアンモニウム塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、メチルアミノ塩、ジエチルアミノ塩、エチレンジアミノ塩、シクロヘキシルアミノ塩、及びエタノールアミノ塩などがある。カリウム塩及びナトリウム塩の形態が特に好ましい。本発明は式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬理学的な塩基付加塩も意図する。
【００５６】
本発明の薬理学的な塩は、一般に式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、等モル又は過剰量の酸又は塩基と反応させて形成される。反応物質は一般に、共溶媒、例えば酸付加塩の場合、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼンなど、又は塩基付加塩の場合、水、アルコール、若しくは例えばジクロロメタンのようなクロロ化溶媒中で混合される。通常、約１時間〜約１０日以内に溶液から沈殿し、濾過又は従来の他の方法により塩を単離することができる。
【００５７】
本発明の化合物は、当業者にとって周知の方法を使用し、標準の低分子量の溶媒を有する溶媒和化合物を形成してもよい。このような溶媒和化合物も、本発明の範囲内であることが意図される。
【００５８】
また、本発明は、本化合物のプロドラッグを包含し、投与においては、薬理学的な作用物質になる前に代謝プロセスによって化成処理される。一般に、このようなプロドラッグは、本化合物の機能性誘導体であり、インビボで本発明の化合物に容易に変換される。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製する従来の方法は、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記述される。
【００５９】
更にまた、ヒスタミンＨ３受容体が欠損する患者を特定する診断薬としてそれらのプロドラッグ誘導体を適用することができる。更に、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗作用が有益である、障害又は疾患の治療用医薬を調製するための、混合物又はその薬学的に許容できる塩を含む、一般式Ｉの化合物Ｉ、及びジアステレオマー又は鏡像異性体又は互変異性体の使用に関する。
【００６０】
また、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗作用が有益である、障害又は疾患の治療用医薬を調製する方法に関し、該方法は、本発明による効果的な化合物を、これらの治療を必要とする被験者に投与する方法を含む。本発明の別の実施形態において、本化合物は、ヒスタミンＨ３受容体  が媒介する状態及び疾患の治療用医薬の調製に使用される。本発明の更に別の実施形態において、本化合物は、食欲調節又はエネルギー消費障害の治療用医薬組成物の調製に使用される。本発明の別の形態において、本化合物による患者の治療は、食事及び／又は運動と組み合わせられる。別の実施形態において、中間体化合物は、本発明の最終化合物を調製するために有用であるか、又は中間体化合物においてＨ３拮抗薬又は逆作動薬の活性を保有する。
【００６１】
当業者により様々な手順に従って、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を製造することができ、そのいくつかは以下に示す手順及びスキームにて説明する。式Ｉ又は式ＩＩの化合物の製造に必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換された部分の相対的な障害性に依存する。試薬又は出発物質は当業者により容易に入手可能であり、商業的に入手が不可能なものについては、当該技術分野で通常使用されている標準的な手順、かつ、以下に示す手順及びスキームに従って、当業者によって容易に合成される。
【００６２】
以下のスキーム、手順、調製、及び実施例は、本発明の実施をより詳細に説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。当業者は本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに、様々な変更を為し得ることを認識するであろう。明細書中に言及する全刊行物は、本発明が属する技術分野の当業者の水準を表すものである。
【００６３】
本願明細書において用いられる用語及び略語は、指定されない限り、一般的な意味を有する。例えば、本願明細書において使用されるように、用語及びその意味を以下に示す。  
【００６４】
「Ｂｏｃ」又は「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルカルボニルを指す。「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロベンゾトリアゾールである。「ＨＡＴＵ」は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−Ｎ−Ｎ’−Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。「ＤＣＣ」は、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。「ＥＤＣ」は、１（３ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。「Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）」は、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドの６５＋重量％溶液である。「ＤＭＡＰ」は、４ジメチルアミノピリジンである。「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンである。「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」は、ヒドリドアルミン酸ジイソブチルである。「ＮＢＳ」は、Ｎ‐ブロモスクシンイミドである。「ＤＭＥＡ」は、ジメチルエチルアミンである。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランである。「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドである。「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルである。「エタノール」は、エチルアルコール又はエタノールである。「メタノール」は、メタノール又はメタノールである。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドである。「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムである。「ＤＭＥ」は、エチレングリコールジメチルエーテルである。
【００６５】
「ＰＳ−トリスアミン」は、トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンである。「ＰＳ−カルボジイミド」又は「ＰＳ−ＣＤＩ」は、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンである。「ＰＳ−ＤＩＥＡ」は、Ｎ、Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン（１％無機帯電防止剤）である。「ＰＳ−ＤＭＡＰ」は、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジンである。
【００６６】
「Ｒｐｍ」は毎分回転数に言及し、「Ｗ」はワットに言及し、「ｍｍＨｇ」はミリメートル水銀柱に言及し、「ＣＡＳ」又は「ＣＡＳ＃」はケミカルアブストラクツサービス登録番号に言及し、「ＳＣＸ」は強力な陽イオン交換に言及し、「ｅｑ」は等量に言及し、「Ｎ」は規定又は規定度に言及し、「Ｍ」はモル又はモル濃度に言及し、「モル」はモルに言及し、「ｍｍｏｌ」はミリモルに言及し、「ｐｓｉ」は平方インチあたりのポンドに言及し、「ｍｉｎ」は分に言及し、「ｈ」又は「ｈｒ」は時間に言及し、「℃」は摂氏温度に言及し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィに言及し、「Ｒｆ」は保持因子に言及し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィに言及し、「Ｒｔ」は保持時間に言及し、「ＭＳ」は質量分析法に言及し、指定されない限り、実測質量（Ｍ＋１）を示す。「ｍ／ｅ」は、質量電荷比に言及する。「ＭＳ（ＦＤ）」は、フィールドディソープション質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＩＳ）」はイオンスプレー質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＦＩＡ）」はフローインジェクション分析質量分析法に言及し、「ＭＳ（ＦＡＢ）」は高速原子衝撃質量分析に言及し、「ＭＳ（ＥＩ）」は質量分析計に言及し、「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析法に言及し、「ＵＶ」は、紫外線分光法に言及し、「１Ｈ  ＮＭＲ」は、プロトン核磁気共鳴分光法に言及する。「δ」は、テトラメチルシランから低磁場側での百万分の１に言及する。「ｓ」、「ｄ」、「ｔ」、「ｑ」、「ｄｄ」、及び、「ｍ」は、それぞれ、一重項、二重項、三重項、四重項、二重項の二重項、及び多重項に言及し、更に、「ＩＲ」は赤外分光法を指し、ＩＲスペクトルについて列挙した吸収極大は対象とする吸収極大のみであり、観測された全吸収極大ではない。「ＲＴ」は、室温に言及する。
【００６７】
一般スキーム：
実施例において特定して記載されるように、本発明の化合物は形成される。更なる、多くの化合物は、後述する一般スキームを使用して調製される。特に明記しない限り、全ての変数は、発明の開示及び本願明細書において定義されるように、定義される。また、代替的な合成法は、有効であり、当業者に公知である。
スキームＡ
【化１６】
2008507579.tif 000018
【００６８】
スキームＡ中、Ａｒは、本願明細書において記述されるＲ４において同様である、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンに限定されない任意の一、二又は三置換の６員環芳香族又はヘテロ芳香族環である。Ｚは、独立して炭素（水素又は本願明細書で示される任意の置換基で置換される）又は窒素を示し、（工程１）において、化合物１［Ｄ．  Ｂｒｏｏｋｓ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２００１、４４、２０６１−２０６４又は国際公開第０１１６１２０号パンフレットの方法で得られる］の水酸基は、標準の文献に記述される方法を使用して、適切な脱離基（すなわちメシラート、トシレート、ヨウ化物（Ｒａ＝ＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｉ）などに転換することができる。例えば、２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール及び適切な塩基、この場合トリエチルアミンの非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中の混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニルで処理する。混合物を、１〜４時間室温で撹拌する。反応物を当業者周知の方法により濃縮精製するか、又はそのままで次の反応に使用する。
【００６９】
スキームＡ（工程２）において、この活性化アルコールを適切な溶媒中で過剰のアミン（Ｒｂ＝ピロリジン、２−メチルピロリジン、ピペリジン、２−メチルピペリジンなど）で処理して、所望のアミンを与える。（例えば、粗メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステルを、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中に溶解し、２〜１０等量のメチルピロリジンを加える。この混合物を室温で撹拌するか、又は７０℃で８〜４８時間加熱する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。工程３において、ハロゲンＸ（Ｘはアリールボロン酸（Ｒｃ＝Ｈ）又はエステル（Ｒｃ＝ピナコール）と結合するＣｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換した工程２から得られるアミンを、対応するトリアリール類に変換する。このトリアリール類は、以下の概説のセクションＩＶ−１４に説明されるパラジウム触媒による様々なスズキ反応法によって得られる（Ｈａｓｓａｎ、Ｊｗａｎｒｏ、Ｓｅｖｉｇｎｏｎ、Ｍａｒｃ、Ｇｏｚｚｉ、Ｃｈｒｉｓｔｅｌ、Ｓｃｈｕｌｚ、Ｅｍｍａｎｕｅｌｌｅ、Ｌｅｍａｉｒｅ、Ｍａｒｃ、Ａｒｙｌ−ＡｒｙｌＢｏｎｄＦｏｒｍａｔｉｏｎＯｎｅＣｅｎｔｕｒｙａｆｔｅｒｔｈｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｔｈｅＵｌｌｍａｎｎＲｅａｃｔｉｏｎ．ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．）（２００２）、１０２（５）、１３５９−１４６９）。例えば、２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール及び４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を、適切な有機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、又はそれらの混合物に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウム又はフッ化カリウム無水物、炭酸カリウム又は炭酸セシウム無水物等を加える。反応物を７０〜１００℃の温度範囲で４〜２４時間加熱する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７０】
または、トリアリール形成（工程３）は、マイクロ波補助スズキカップリングによって得られる。例えば、２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール及びピリジン  ３−ボロン酸を、適切な有機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、又はそれらの混合物に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウム又はフッ化カリウム無水物、炭酸カリウム又は炭酸セシウム無水物等を加える。ＣＥＭ又はＭＡＲＳマイクロ波反応器内で１０〜４０分間、９０〜１２０℃、７５Ｗで反応させ、冷却制御して温度範囲を維持する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７１】
スキームＢ
【化１７】
2008507579.tif 000019
スキームＢにおいて、化合物１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ、及びＡｒは、上記で定義される。スキームＢ（工程１）において、化合物１とアリールボロン酸（Ｒｃ＝Ｈ）を結合させるか、或いは、エステル（Ｒｃ＝ピナコール）を対応するトリアリールアルコールに変換する。トリアリールアルコール類は、スキームＡ（工程３）に関して上述された概説の方法で生成することができる。例えば、２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール及び４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を、適切な有機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、又はそれらの混合物に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウム又はフッ化カリウム無水物、炭酸カリウム又は炭酸セシウム無水物等を加える。反応物を７０〜１００℃の温度範囲で４〜２４時間加熱する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７２】
あるいは、スキームＢ（工程１）において、塩化アリール、臭化アリール、又はヨウ化アリールを、化合物２［化合物１を使用して、Ｔ．  Ｉｓｈｉｙａｍａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５７、９８１３−９８１６、２００１の方法で得られる］と結合させて、対応するトリアリールアルコール類が得られる。例えば、２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール及び２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾールを、適切な有機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、又はそれらの混合物に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウム又はフッ化カリウム無水物、炭酸カリウム又は炭酸セシウム無水物等を加える。ＣＥＭ又はＭＡＲＳマイクロ波反応器内で２〜４時間、９０〜１２０℃、７５Ｗで、及び温度範囲を維持するための冷却制御下で、反応を進行させる。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７３】
スキームＢ（工程２）において、得られるトリアリールアルコールを、標準の文献に記述される方法を使用して、脱離基（すなわちメシラート、トシレート、ヨウ化物（Ｒａ＝ＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｉ）などに転換することができる。例えば、２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール及び適切な塩基、この場合トリエチルアミンの非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中の混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニルで処理する。混合物を、１〜４時間室温で撹拌する。反応物を当業者周知の方法により濃縮精製するか、又はそのままで次の反応に使用する。
【００７４】
スキームＢ（工程３）において、この活性化アルコールを適切な溶媒中で過剰のアミンで処理して、所望のアミンを得る。
【００７５】
スキームＣ
【化１８】
2008507579.tif 000020
スキームＣにおいて、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ及び、Ａｒは、上記で定義される。スキームＣ（工程１）において、化合物３［ＣＡＳ＃４７８５４０−９５−３］は、前述のスズキの条件下でアリールボロン酸（Ｒｃ＝Ｈ）又はエステル（Ｒｃ＝ピナコール）と結合させ、対応するトリアリールカルボン酸エステルを得る。例えば、［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル及び４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を、適切な有機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、又はそれらの混合物に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウム又はフッ化カリウム無水物、炭酸カリウム又は炭酸セシウム無水物等を加える。反応物を７０〜１００℃の温度範囲で４〜２４時間加熱する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７６】
スキームＣ（工程２）において、エステルを標準的条件により鹸化して、対応するトリアリールカルボン酸、又はリチウム、ナトリウム若しくはカリウムのトリアリール酸塩（ＲｂはＨ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫでもよい）を得ることができる。例えば、［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル及びＮａＯＨを、メタノール／テトラヒドロフランにおいて結合させ、１時間加熱還流する。反応物を濃縮し、得られたナトリウム塩をジクロロメタンで洗浄し、乾燥して精製する。
【００７７】
スキームＣ、工程３において、トリアリールカルボン酸又はリチウム、ナトリウム又はカリウムのトリアリールカルボン酸塩（ここでＲｂはＨ、Ｌｉ、Ｎａ又はＫであってよい）を文献にて周知の多数の異なる方法を用いて、対応するアミドに転換する。これらの方法のいくつかは、Ｋｌａｕｓｎｅｒ＆Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７２、９、４５３−４６３によるペプチド合成のカップリング試薬に関する概説において見られる。例えばナトリウム｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−アセテート、塩化オキサリル、及び触媒性のジメチルホルムアミドを、ジオキサン又はアセトニトリルなどの適切な溶媒に溶解し、０．５〜１．０時間加熱還流した。この溶媒をジクロロメタンに交換後、得られた酸塩化物をｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジンなどの酸補足剤、及びピロリジン、２−メチルピロリジン、ピペリジンなどの脱アルキル化アミン結合させ、混合物を１〜４時間撹拌する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００７８】
スキームＣ（工程４）において、得られるトリアリールカルボキサミドを、標準の文献に記載の還元法を使用して、対応するアミンに転換する。これらの方法のいくつかは、Ｋｌａｕｓｎｅｒ  ＆  Ｂｏｄａｎｓｋｙ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９７２，  ９，  ４５３−４６３によるペプチド合成におけるカップリング試薬の概要に記述されている。例えば、２−｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノンをテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの適した溶媒においてＬＡＨ又はＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）などの適した還元剤と−７８〜０℃で結合させ、４〜８時間、室温まで温める。反応は、標準の文献に記載の方法（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ）に従ってクエンチし、公知技術の技術に従って濃縮後に精製される。
【００７９】
スキームＤ
【化１９】
2008507579.tif 000021
スキームＤにおいて、Ｒａ、Ｒｂ、及びＡｒは、上記に定義される。スキームＤ（工程１）において、化合物４［ＣＡＳ＃４０３６１１−９１−６，２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール］の水酸基を、標準の文献に記載の方法を使用してシリル基で保護する。例えば、２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノールをトリエチルアミン、イミダゾール、ジメチルアミノピリジンなどの塩基、及びジクロロメタン又はジメチホルムアミドなどの適した溶媒と結合させ、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン又はｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランなどのシリル化剤で０℃から室温で６〜１８時間処理する。酸性の水性処理によって抽出される粗物質を、公知技術の技術に従って精製する。
【００８０】
スキームＤ（工程２）において、標準の文献に記載の方法を使用して触媒水素化し、ベンジル保護を除去する。例えば、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−オキサゾールを炭素上で５〜１０％のパラジウムと結合させ、例えば、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、エタノールなどの適した溶媒、又はこれらの混合物に１〜６０ｍｍＨｇの水素雰囲気下で２４〜４８時間溶解させる。濾過後、反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００８１】
スキームＤ（工程３）において、得られたフェノールは、標準の文献に記載の条件下で、様々な塩化アリール類、臭化アリール類、及びヨウ化アリール類でアルキル化する。例えば、４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェノール及び２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩を、例えば、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの適した溶媒、又はこれらの混合物において、２０〜１００℃で１２〜２４時間、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどの塩基と結合させる。水性処理によって抽出される粗物質を、公知技術の技術に従って精製する。
【００８２】
スキームＤ（工程４）において、標準の文献に記載の方法を使用して得られたアリールエーテルのシリル保護基を除去する。例えば、２−（４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン及びフッ化テトラブチルアンモニウムを、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの適した溶媒、又はこれらの混合物において、−１０〜４０℃で２〜８時間、結合させる。水性処理によって抽出される粗物質を、公知技術の技術に従って精製する。
【００８３】
スキームＤ（工程５）において、得られるアルコールを、標準の文献に記述される方法を使用して、脱離基（すなわちメシラート、トシレート、ヨウ化物（Ｒａ＝ＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｉ）などに転換することができる。例えば、２−｛５−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール及び適切な塩基、この場合トリエチルアミンの非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中の混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニルで処理する。混合物を、１〜４時間室温で撹拌する。反応物を当業者周知の方法により濃縮精製するか、又はそのままで次の反応に使用する。スキームＤ（工程６）において、この活性化アルコールを適切な溶媒中で過剰のアミンで処理して、所望のアミンを得る。
【００８４】
スキームＥ
【化２０】
2008507579.tif 000022
スキームＥにおいて、Ｒｂ、及び、Ａｒは、上記で定義される。スキームＥ、工程１において、化合物５のカルボン酸［ＣＡＳ  ４０３６１１−８９−２、［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−酢酸］を文献にて周知の多数の異なる方法を用いて、対応するアミドに転換する。これらの方法のいくつかは、Ｋｌａｕｓｎｅｒ＆Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７２、９、４５３−４６３によるペプチド合成のカップリング試薬に関する概説において見られる。例えば、［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−酢酸を、適切な有機溶媒、例えば、ＤＭＦ又はその混合物に溶解する。適切なアミドカップリング試薬、即ちＥＤＣ、ＤＣＣ等を室温で加え、続いてＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ等を加える。ジイソプロピルエチルアミン、及びこの場合において適切なアミン、ピロリジン、又は例えば（２Ｒ）−メチルピロリジンを、混合物に加える。この混合物を室温で８〜４８時間撹拌する。水を加えて反応をクエンチする。得られた混合物を、周知の技術によって抽出、濃縮及び精製し得る。
【００８５】
スキームＥ（工程２）において、このアミドを、スキームＣ（工程４）に類似の手順を使用して対応するアミンに還元する。例えば、２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノンとＬＡＨ又はＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）などの適切な還元剤をテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの適した溶媒において−７８〜０℃で結合させ、４〜８時間室温まで暖める。反応は、標準の文献に記載の方法（Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ）に従ってクエンチし、公知技術の技術に従って濃縮後に精製される。
【００８６】
スキームＥ（工程３）において、この得られたアミンを、スキームＤ（工程２）の方法に類似の手順を使用して対応するフェノールに脱保護する。例えば、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾールを炭素上で５〜１０％のパラジウムと結合させ、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、エタノールなどの溶媒又はこれらの混合物に１〜６０ｍｍの水素雰囲気下で２４〜４８時間溶解させる。濾過後、反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００８７】
スキームＥ（工程４）において、得られたフェノールを、スキームＤ（工程３）の方法に類似の手順を使用してアルキル化する。例えば、２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン及び２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩を、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの適した溶媒において、２０〜１００℃で１２〜２４時間、炭酸カリウム、炭酸セシウムと結合させる。水性処理によって抽出される粗物質を、公知技術の技術に従って精製する。
【００８８】
スキームＦ
【化２１】
2008507579.tif 000023
スキームＦにおいて、Ｒｂ、Ｘ、及びＡｒは、上記で定義される。スキームＦ（工程１）において、フェニルカルボキサミドで置換したハロを、ジハロケトンで濃縮して、ハロメチルオキサゾールを生成する。例えば、４−ブロモ−ベンズアミド及び１，３  ジクロロアセトン又はジブロモアセトンをイソプロパノール、エタノールなどの溶媒又はこれらの混合物に溶解し、６０〜８０℃の温度で５〜１０時間加熱した。反応液を濃縮し、公知技術の技術に従って、粗物質を使用して生成した。
スキームＦ（工程２）において、得られるハロメチルオキサゾールは、スキームＡ（工程２）に類似の手順で、アミノメチルオキサゾールに転換する。例えば、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロメチル−オキサゾールを、ＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解し、２〜１０等量のピロリジンを追加する。この混合物を室温で撹拌するか、又は７０℃で８〜４８時間加熱する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００８９】
スキームＦ（工程３）において、得られたアミノメチルオキサゾールをスキームＡ（工程３）に類似の手順を使用して、トリアリールアミンに転換することができる。例えば、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール及びピリジン３−ボロン酸を、適切な有機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、又はそれらの混合物に溶解する。適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、二塩化パラジウム（ＩＩ）（ｄｐｐｆ）のジクロロメタン複合体、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン等を加えた後、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム水溶液、フッ化セシウム又はフッ化カリウム無水物、炭酸カリウム又は炭酸セシウム無水物等を加える。ＣＥＭ又はＭＡＲＳマイクロ波反応器内で１０〜４０分間、９０〜１２０℃、７５Ｗで反応させ、冷却制御して温度範囲を維持する。この反応物を当業者周知の方法により濃縮精製する。
【００９０】
製造及び実施例
中間体１
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロメチル−オキサゾール
【化２２】
2008507579.tif 000024
４−ブロモ−ベンズアミド（４．０３ｇ，２０．１１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジクロロ−アセトン（３．８３ｇ，３０．１７ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに入れ、１５０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解する。混合物を５時間加熱還流し、大気温度まで冷却する。反応液を濃縮乾燥する。得られた固体をジエチルエーテルで滴定して濾過し、未反応の４−ブロモ−ベンズアミドを除去する。濾液を濃縮し、油状の固体として標記化合物（３．１ｇ）を得る。更なる精製には使用されない。ＭＳ（ｍ／ｅ）２７３．９（Ｍ＋１）。
【００９１】
中間体２
２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル｝−エタノール
【化２３】
2008507579.tif 000025
２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−オキサゾールエタノール（０．４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）［Ｄ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２０６１−２０６４の方法によって得られる、又は国際公開第０１１６１２０号パンフレットを参照］、３−ピリジルボロン酸（０．５１６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２３５ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００９４ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．１６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＥＭマイクロ波管に入れる。この混合物に８．０ｍＬのエタノールを追加する。ＣＥＭマイクロ波管にふたをし、マイクロ波反応器において、４時間、９０℃，６５ｐｓｉで、７０Ｗの電力で反応を行ない、冷却しながら温度を保つ。反応物を冷却し、３０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌに溶解し、酢酸エチルで洗浄した濃い色の残渣に濃縮する。水相を、炭酸ナトリウムでｐＨ９に調整し、１５％イソプロピルアルコール／８５％ジクロロメタンで抽出する。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、純粋な標記化合物（収量０．３７７ｇ，７１．５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）２８１．１（Ｍ＋１）。
【００９２】
中間体３
２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール
【化２４】
2008507579.tif 000026
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−オキサゾールエタノール（ＣＡＳ＃３２８９１８−８４−９）（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコレート）ジボロン（１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．１５Ｍ）撹拌溶液に、［１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ−クロロパラジウム（ＩＩ）とＣＨ２Ｃｌ２の複合体（１：１）（０．０３ｍｍｏｌ）を追加し、１．５時間を加熱還流する。次に反応物を室温まで冷却し、真空濃縮する。ジクロロメタンで抽出しながら、粗混合物を水で洗浄する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過及び真空濃縮する。ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーシステムにおいて酢酸エチル及びヘキサンで溶離して精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）３３０．２（Ｍ＋１）。
【００９３】
中間体４
２−｛５−メチル−２−［４’−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール
【化２５】
2008507579.tif 000027
１０ｍＬのＣＥＭマイクロ波管に２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体３を参照）（０．１２５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール（０．０６１ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）［Ｂ．Ｒｉｇｏ，ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍ．，１９，２３２１−２３３５，１９８９，ＣＡＳ＃２２８１５−９８−１の方法によって得られる］、トリシクロヘキシルホスフィン（０．００４４ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００１８ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１０５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、及び８．０ｍＬのエタノールを入れる。混合物をＣＥＭ波式反応炉に９０℃、６５ｐｓｉ、７０Ｗの電力において４時間置き、冷却しながら温度を保つ。反応物を冷却し、全ての固体を濾過して回収する。その固体を１５％メタノール／ジクロロメタンで洗浄し、洗浄液を濃縮して純粋な４９ｍｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３６２．２（Ｍ＋１）。
【００９４】
中間体５
２Ｓ−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2008507579.tif 000028
（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１１．４９ｇ，５７．０９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８．６４ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）を１Ｌフラスコに入れ、１５０ｍＬのジクロロメタンに溶解する。塩化メタンスルホニル（４．８ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）追加し、混合物を２時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機物を分離する。有機物は、０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液で飽和し、硫酸ナトリウムで分離及び乾燥し、濾過及び濃縮して純粋な標記化合物（１５．９５ｇ，１００％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）２２４．１（Ｍ＋１，−ｔ−ブチル）
【００９５】
中間体６
２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2008507579.tif 000029
１０００ｍＬフラスコに、１５ｍＬのテトラヒドロフラン中の２Ｓ−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５を参照）（８．１３ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却する。フラスコに水素化トリエチルホウ素リチウム（１Ｍ，９０ｍＬ）を２０分にわたって追加する。混合物を大気温度に暖め、１６時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ，飽和重炭酸ナトリウム溶液、及びブラインの順で洗浄する。有機相は分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、油状となるまで濃縮する。この油状のものをジエチルエーテルに溶解し、全ての粒子状物質を濾過で除去する。濾液を濃縮し、５．４ｇの純粋な標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）１３０．１（Ｍ＋１−ｔ−ブチル）。４００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）、及び１．２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）
【００９６】
中間体７
２Ｒ−メチル−ピロリジン；塩酸塩
【化２８】
2008507579.tif 000030
大気温度で、５００ｍＬフラスコに２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６を参照）（５．４ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／酢酸（１Ｍ，４５ｍＬ）を入れる。混合物を１時間撹拌し、油状の固体に濃縮する。その固体を２：１ジエチルエーテル／ヘキサンで練和し、３．０２ｇの乾燥した純粋な標記化合物を得る。４００ＭＨｚＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）２．１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）、及び１．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９７】
中間体８
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール
【化２９】
2008507579.tif 000031
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール（実施例８を参照）を使用し、２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体３を参照）の手順に実質的に従って、標準化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）３８３．３（Ｍ＋１）。
【００９８】
中間体９
２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール
【化３０】
2008507579.tif 000032
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−オキサゾールエタノール（４．０ｇ，１４．１８ｍｍｏｌ）［Ｄ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２０６１−２０６４の方法によって得られる、又は国際公開第０１１６１２０号パンフレットを参照］、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（３．９７ｇ，１９．８５ｍｍｏｌ）、［１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＣＨ２Ｃｌ２の複合体（１：１）（０．３４７ｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２２．１５ｍＬ）を１５０ｍＬジオキサンと共に５００ｍＬフラスコに入れ、２時間加熱還流する。反応液を約１００ｍＬに濃縮し、氷浴で冷却する。その固体を濾過し、濾液を除去し、２００ｍＬの１５％メタノール／ジクロロメタンで撹拌する。このスラリーを濾過して、濾液を濃縮し、４．０ｇの純粋な標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３５８．１（Ｍ＋１）。
【００９９】
中間体１０
（１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2008507579.tif 000033
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−オキサゾールエタノール［Ｄ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２０６１−２０６４の方法によって得られる、又は国際公開第０１１６１２０号パンフレットを参照］、及び３−（Ｂｏｃ−メチルアミノ）ピロリジンを使用して、実施例８の手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ラジアルクロマトグラフィーにおいてメタノールとジクロロメタンで溶離し、精製して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：４６４．１／４６６．０（Ｍ＋１）。
【０１００】
中間体１１
（１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン
【化３２】
2008507579.tif 000034
（１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１０を参照）をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの１：１溶液（０．３０Ｍ）で３０分間室温において撹拌する。次に反応物を１Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンを抽出する。油層から１Ｎ塩酸で抽出する。水相を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンを抽出する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空濃縮して、純粋な標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３６４．１／３６６．０（Ｍ＋１）。
（本発明では、中間体１２を有しない。）
【０１０１】
中間体１３
メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル
【化３３】
2008507579.tif 000035
０℃の氷浴において、２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（１．０ｍｍｏｌ）［Ｄ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２０６１−２０６４の方法によって得られる、又は国際公開第０１１６１２０号パンフレットを参照］、及びトリエチルアミン（１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２５Ｍ）撹拌溶液に、メチルスルホニル塩化物（１．０５ｍｍｏｌ）を追加し、氷浴から除去する。室温で１時間撹拌し、真空濃縮して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（８１Ｂｒ）：３６２．３（Ｍ＋１）。
【０１０２】
中間体１４
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−オキサゾール
【化３４】
2008507579.tif 000036
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール［ＣＡＳ４０３６１１−９１−６］（４．０４ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．６ｍＬ，２５ｍｍｏｌ、及びＤＭＡＰ（０．１６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃において、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３．９５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に滴下する。混合物を室温まで暖め、６時間撹拌する。混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）で洗浄し、油相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させる。溶媒を除去した後、真空で残渣をフラッシュフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、７．０９ｇの白色固体の標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）５４８
【０１０３】
中間体１５
４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェノール
【化３５】
2008507579.tif 000037
ＥｔＯＡｃ（１０５ｍＬ）において、２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−オキサゾール（７．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（１．７５ｇ）の混合物を水素雰囲気下（バルーン）で１８時間撹拌する。その混合物を濾過し、濃縮する。再び２４時間、残渣をＴＨＦ及びＥｔＯＨの混合物において５％Ｐｄ／Ｃ（１．７５ｇ）の反応状態にする。その混合物を濾過し、濃縮する。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、３．２５ｇの標記化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｄ，２Ｈ），７．６（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，６Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），１．０（ｓ，９Ｈ）。
【０１０４】
中間体１６
２−（４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン
【化３６】
2008507579.tif 000038
アセトン（２０ｍＬ）中の４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェノール（１．０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（０．８５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間加熱還流する。混合物を濾過し、溶媒は真空で除去する。残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分離する。油相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇＳｉＯ２，１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、０．９７ｇの標記化合物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）５４９．３
【０１０５】
中間体１７
２−｛５−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール
【化３７】
2008507579.tif 000039
２−（４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン（０．９７ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を、ＴＢＡＦ中のＴＨＦ（１．０Ｍ，１．７６ｍＬ）溶液に０℃にて追加する。その混合物を室温まで暖め、２時間撹拌する。混合物ＥｔＯＡｃと水の間に分離する。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出する。混合した油相をブライン（２×）洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。残渣をフラッシュフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製し、０．５３ｇの標記化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６（ｄｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｅ）３１１．１（Ｍ＋１）。
【０１０６】
中間体１８
２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン
【化３８】
2008507579.tif 000040
［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−酢酸［ＣＡＳ４０３６１１−８９−２］（２．２ｇ，６．８ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣ（１．５７ｇ，８．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１．１１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を追加する。数分後、（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩［ＣＡＳ４１７２０−９８−３］（１．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）を追加する。その混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃと水の間に分離する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、混合した油相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。残渣をフラッシュフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇＳｉＯ２，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ変化させながら溶離］で精製し、１．２５ｇの黄色の油状の標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．２（Ｍ＋１）。
【０１０７】
中間体１９
｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
【化３９】
2008507579.tif 000041
４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸及び［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ４７８５４０−９５−３］を使用し、実施例４の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．３（Ｍ＋１）。
【０１０８】
中間体２０
ナトリウム｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−アセテート
【化４０】
2008507579.tif 000042
｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル（中間体１９を参照）（１．０ｍｍｏｌ）の１：１メタノール／テトラヒドロフラン（０．１０Ｍ）撹拌溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．２ｍｍｏｌ）を追加し、１時間加熱還流する。次に反応物を真空濃縮する。得られた固体をジクロロメタンで２回洗浄し、全ての不純物を取り除く。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．３（Ｍ＋１）。
【０１０９】
中間体２１
２−｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン
【化４１】
2008507579.tif 000043
ナトリウム｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−アセテート（中間体２０を参照）（１．０ｍｍｏｌ）及びオキサリル塩化物（３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．１０Ｍ）撹拌溶液に触媒量のジメチルホルムアミドを追加し、３０分を加熱還流する。次に加熱をやめ、真空濃縮する。得られた固体をジクロロメタン（０．１０Ｍ）に入れ、（Ｒ）−メチル−ピロリジン塩酸塩（１．０ｍｍｏｌ）のｎ−メチルモルホリン（２．０ｍｍｏｌ）溶液をジクロロメタンにゆっくり追加する。室温で１時間撹拌する。次に反応が完了となる。ジクロロメタンで抽出しながら反応物を１Ｎ塩酸で洗浄する。油層を真空濃縮し、ラジアルクロマトグラフィーにおいてメタノール及びジクロロメタンで溶離して精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０．２（Ｍ＋１）。
【０１１０】
中間体２２
２−エタンスルホニル−５−ヨード−ピリジン
【化４２】
2008507579.tif 000044
２−クロロ−５−ヨードピリジン（１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．３３Ｍ）溶液に、ナトリウムエタンチオラート（０．９５ｍｍｏｌ）を追加し、２４時間加熱還流する。次に加熱をやめ、真空濃縮する。ジクロロメタンで抽出しながら水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。油層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過及び真空濃縮して粗残渣を得る。エタノール（０．２Ｍ）中のこの粗物質（１．０ｍｍｏｌ）の一部に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２．９５ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１８時間撹拌する。次に反応物を真空濃縮する。酢酸エチルにおいて希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄する。油層を真空濃縮し、シリカカラムにおいて酢酸エチル及びヘキサンで溶離して精製する。４００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１１】
中間体２３
２−｛２−［４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エタノール
【化４３】
2008507579.tif 000045
２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体３を参照）及び２−エタンスルホニル−５−ヨード−ピリジン（中間体２２を参照）を使用し、中間体９の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）３７３．３（Ｍ＋１）。
【０１１２】
中間体２４
２Ｓ−フルオロメチル−ピロリジン塩酸塩
【化４４】
2008507579.tif 000046
２Ｓ−フルオロメチル−ピロリジン塩酸塩をＭ．Ｃｏｗａｒｔ（国際公開第２００２０７４７５８号パンフレットを参照）の方法で調製する。
【０１１３】
中間体２５
２Ｒ−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
2008507579.tif 000047
塩化メタンスルホニル（２．３０ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）を、５分かけて２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．６０ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）と乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）の冷たい（０℃）撹拌溶液に追加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を追加する前に０℃で９０分間撹拌する。層を分離し、油層を水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、更なる精製を行なわず、次の工程で使用される粗メシル酸塩を得る。
【０１１４】
分離フラスコ（ｓｅｐａｒａｔｅ  ｆｌａｓｋ）において、充分な量のメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．４〜１．６Ｍ，２５０ｍｍｏｌ以下）を、乾燥ジエチルエーテル中で撹拌しているヨウ化銅（Ｉ）（２３．８４ｇ，１２５．２ｍｍｏｌ）の冷たい（−２０℃）懸濁液に追加し、鮮黄色の懸濁液が淡黄色の均質な混合物に変化する。乾燥ジエチルエーテル（４５ｍＬ）を溶液として使用して、この混合物を上述のように調整された粗メシル酸塩に追加する。反応混合物を冷凍庫に−１５℃で一晩保存し、飽和塩化アンモニウム水溶液（水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整）追加し、水相が濃い青色となるまで激しく撹拌しながら室温まで暖める。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して混合物を濾過すし、ジエチルエーテル及び水で濾過ケーキを洗浄する。層を分離し、ジエチルエーテルで水相を抽出し、混合した有機抽出物をブライン及び２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣をフラッシュフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、２．４４５ｇの無色の油状の標記化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９８（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１５】
中間体２６
２Ｒ−エチル−ピロリジン塩酸塩
【化４６】
2008507579.tif 000048
ＨＣｌ（２３ｍＬ，４Ｎｉｎ１，４−ジオキサン，９２ｍｍｏｌ）を、２Ｒ−エチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に追加し、室温で３日間撹拌する。減圧濃縮して無色固体の標記化合物を得る（１．６ｇ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２５−３．５３（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．２１（ｍ，６Ｈ），１．０３−１．１０（ｍ，３Ｈ）
【０１１６】
中間体２７
１−ブロモ−４−プロピルスルファニル−ベンゼン
【化４７】
2008507579.tif 000049
水素化ナトリウム（６２５ｍｇ，６０％油中，１５．６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−ベンゼンチオール（２．３０５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に追加し、ＤＭＦ（５ｍＬ）でフラスコの側面を洗う。室温で１時間撹拌し、１−ヨードプロパンを追加し、室温で２．５時間撹拌する。水、１Ｎ水酸化ナトリウム及び酢酸エチルを追加し、層を分離する。酢酸エチルで水相を２回抽出し、油層を順に１Ｎ水酸化ナトリウムで１回、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣をフラッシュフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、２．５３ｇの無色の油状の標記化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，７．２，６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１７】
中間体２８
１−ブロモ−４−（プロパン−１−スルホニル）−ベンゼン
【化４８】
2008507579.tif 000050
一部のオキソン（モノ過硫酸カリウム，１５．０３ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）メタノール（１０ｍＬ）、及び１−ブロモ−４−プロピルスルファニル−ベンゼン（１．８８１ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）と水（１０ｍＬ）の冷たい（０℃）撹拌溶液を追加し、ゆっくり一晩かけて室温まで暖める。溶媒を減圧除去し、残渣にジクロロメタン及び水を追加する。層を分離し、ジクロロメタンで水層を抽出し、油層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、１．９６ｇの無色の油状の標記化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１８】
中間体２９
４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化４９】
2008507579.tif 000051
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（３７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−（プロパン−１−スルホニル）−ベンゼン（２３８ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコレート）ジボロン（ＩＩ）（３５５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に追加し、１００℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、酢酸エチル、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を追加し、層を分離する。酢酸エチルで水相を２回抽出し、水で油層を４回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣をおよそ２４０℃で真空過熱し、未反応のビス（ピナコレート）ジボロン（ＩＩ）を昇華させて除去する。その残渣を酢酸エチルに溶解し、ジクロロメタン脱色炭を追加し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧濃縮して２５６ｍｇの茶色の固体の標記化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１９】
中間体３０
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２−ヨード−エチル）−５−メチル−オキサゾール
【化５０】
2008507579.tif 000052
ヨード（１．９０ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）を、トルエン（４８ｍＬ）中で撹拌している２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（１．５０３ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１０１ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．４ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）の混合物に追加し、１００℃で４５分加熱する。室温まで冷却し、酢酸エチル及び水を追加し、層を分離する。酢酸エチルで水相を２回抽出し、０．１Ｎ  ＨＣｌで油層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、１．８０４ｇの無色固体の標記化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
【０１２０】
中間体３１
２−｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化５１】
2008507579.tif 000053
中間体２１を生成反応において、中間体３１を更に生成する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．３（Ｍ＋１）。
【０１２１】
中間体３２
メタンスルホン酸２−｛２−［４−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エチルエステル
【化５２】
2008507579.tif 000054
２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体３を参照）及び３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン［ＣＡＳ：１７２２−１０−７］を使用し、実施例４及び中間体１３の手順に実質的に従って標記化合物を調製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．３（Ｍ＋１）。
【０１２２】
中間体３３
２−メタンスルホニル−５−ヨード−ピリジン
【化５３】
2008507579.tif 000055
ナトリウムエタンチオラートの代わりにナトリウムメタンチオラートを使用し、中間体２２の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．０（Ｍ＋１）。
【０１２３】
中間体３４
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−酪酸塩酸塩
【化５４】
2008507579.tif 000056
４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸（１．０ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコにおいて、１Ｍ塩酸エーテル（１．７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で二日間撹拌する。生成物を塩酸塩として沈殿させる。遠心分離によって収集して母液を生成物からデカントする。エーテルで２回洗浄し、その固体フラスコに移して真空濃縮する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１０．２（Ｍ＋１）。
【０１２４】
中間体３５
４−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−酪酸
【化５５】
2008507579.tif 000057
０℃の氷浴において、２−アミノ−４−ベンジルオキシ−酪酸塩酸塩（１．０ｍｍｏｌ）（中間体３４を参照）及び炭酸ナトリウム（３．０ｍｍｏｌ）の１：１アセトン／水（０．５Ｍ）撹拌溶液に、アセトン（触媒性のジメチルホルムアミドを使用して、ジクロロメタン中の４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（１．０ｍｍｏｌ）及びオキサリル塩化物（１．０ｍｍｏｌ）から調製される）に希釈された４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイル塩化物（１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり追加する。０℃で３０分間撹拌する。次に、酢酸エチルで抽出しながら１Ｎ塩酸で反応物を洗浄する。有機物を真空濃縮する。ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーシステムにおいて酢酸エチル及びヘキサン中の１％酢酸で溶離して精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：４１０．３／４１２．３（Ｍ＋１）。
【０１２５】
中間体３６
【化５６】
2008507579.tif 000058
Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−プロピル］−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミド
無水酢酸（０．９７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５８ｍｍｏｌ）を、４−ベンジルオキシ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−酪酸（１．０ｍｍｏｌ）（中間体３５を参照）を含む丸底フラスコに追加し、２時間９０℃で加熱する。次に、加熱をやめ、真空濃縮する。粗物質をジエチルエーテルで抽出しながら、１Ｎ塩酸及び水で洗浄する。有機物を真空濃縮し、ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーシステムにおいて酢酸エチル及びヘキサンで溶離して精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：４０８．３／４１０．３（Ｍ＋１）。
【０１２６】
中間体３７
４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール
【化５７】
2008507579.tif 000059
Ｎ−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−オキソ−プロピル］−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミド（１．０ｍｍｏｌ）（中間体３６を参照）のジメチルホルムアミド（０．２５Ｍ）撹拌溶液に、リンオキシ塩化（３．０ｍｍｏｌ）をゆっくり追加し、２．５時間９０℃で加熱する。次に、加熱をやめ、水を注意深く追加（ＤＭＦと同量）し、反応物を室温まで冷却してエーテルで抽出する。有機物を水及びブラインで洗浄する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過及び真空濃縮する。ラジアルクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル及びヘキサンで溶離して精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３９０．２／３９２．２（Ｍ＋１）。
【０１２７】
中間体３８
２−［２−（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール
【化５８】
2008507579.tif 000060
４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（中間体３７を参照）及び４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を使用して、実施例４において記述される手順に実施的に従って、テトラヒドロフラン中の炭素上にこの生成物をとり、２０％パラジウム水酸化物を使用して３６時間、４０℃及び６０ｐｓｉで水素化する。次に反応物を濾過し、真空濃縮する。ラジアルクロマトグラフィーにおいてメタノール及びジクロロメタンで溶離して精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６．２（Ｍ＋１）。
【０１２８】
中間体３９
２−［４−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化５９】
2008507579.tif 000061
１−ブロモ−４−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ベンゼン（０．３３０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピノコラート（ｐｉｎｏｃｏｌａｔｏ））ジボロン（０．３１８ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４５ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３４６ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＭＳＯ（６ｍＬ）を入れた丸底フラスコを火炎乾燥する。８０〜１００℃で一晩加熱する。冷却し、酢酸エチル及び水を追加して層を分離する。粗有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、脱色炭を追加してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して標記化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ）：（ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５１（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４７，５，５Ｈｚ），３．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，８Ｈｚ），２．０４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）
【０１２９】
中間体４０
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化６０】
2008507579.tif 000062
１−ブロモ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン（１．０１ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ｐｉｎｏｃｏｌａｔｏ）ジボロン（１．３３ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１４７ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）を入れた丸底フラスコを火炎乾燥する。８０〜１００℃で一晩加熱する。冷却し、酢酸エチル及び水を追加し、層を分離する。有機の粗物質を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、脱色炭を追加し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過する。濾液を濃縮して、シリカゲル（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、標記化合物（０．４１６ｇ，３５％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ）：（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）
【０１３０】
中間体４１
３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オール
【化６１】
2008507579.tif 000063
ａ）２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２−ヨード−エチル）−５−メチル−オキサゾール（中間体３０を参照）（１．０５ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬＴＨＦ溶液を、ジチアンアニオン［調製：ｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，１．６Ｍ）を、１，３−ジチアン（ヘキサン中１．９２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）と２５ｍＬＴＨＦの−２０℃の溶液に追加する。２０分間−７８℃で撹拌し、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ，４．０３ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を追加する。］の冷たい（−７８℃）溶液に追加する。−７８℃で１５分間、反応混合物を撹拌する。水を追加し、室温まで暖める。ジクロロメタン追加し、層を分離する。粗有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。シリカゲル０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２−［１，３］ジチアン−２−イル−エチル）−５−メチル−オキサゾール（０．６７２ｇ，６６％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４（Ｍ＋１）。
ｂ）ＨｇＣｌＯ４・４Ｈ２Ｏ（１．４９ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２−［１，３］ジチアン−２−イル−エチル）−５−メチル−オキサゾール（０．６７２ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）溶液に追加する。６時間後、固体をジクロロメタンで濾過及び洗浄する。濃縮して３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−プロピオンアルデヒド（０．４４５ｇ，８６％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ＋１）。
ｄ）ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ，２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を、３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−プロピオンアルデヒド（０．３９５ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタンの０℃の溶液に追加する。１５分後、１Ｎ  ＨＣｌを追加し、室温まで暖める。５Ｎ  ＨＣｌを追加し、２層の均質な層が形成されるまで撹拌する。層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。粗有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲル（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標記化合物（０．３１５ｇ，７９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６（Ｍ＋１）。
【０１３１】
中間体４２
２−ブロモ−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール
【化６２】
2008507579.tif 000064
ａ）溶液としてアセトニトリル（１０ｍＬ）を使用し、２，８，９−トリメチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（３．１７ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２−ヨード−エチル）−５−メチル−オキサゾール（中間体３０を参照）（４．３８ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の２．８：１アセトニトリル：ＴＨＦ（１９０ｍＬ）溶液に追加する。４時間後、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水を残渣に追加する。層を分離し、水性物質をＥｔＯＡｃで抽出する。粗有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。７％ＥｔＯＡｃで溶離し、シリカゲルで精製して２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−ビニル−オキサゾール（２．３１ｇ，８３％）を得る。１ＨＮＭＲ（４００Ｈｚ）：（ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７，１１Ｈｚ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７，２Ｈｚ），５．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，２Ｈｚ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
ｂ）ＮＢＳ（１．４４ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）を、２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−ビニル−オキサゾール（１．０１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）の水（０．１８０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に追加する。１０分後、水及びＥｔＯＡｃを追加する。層を分離し、水性物質をＥｔＯＡｃで抽出し、水で粗有機抽出物を洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過及び濃縮する。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離し、シリカゲルで精製して標記化合物（１．０８ｇ，７４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２（Ｍ＋１）。
【０１３２】
中間体４３
（Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2008507579.tif 000065
ピロリジン−２−イル−メタノール（１．２０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を含むジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩（５．２ｇ，２４ｍｍｏｌ）を１０％トリエチルアミンメタノール（１５ｍＬ）溶液に追加する。反応混合物を３０分間加熱還流し、その後、溶媒を減圧除去し、標記化合物（２．９６ｇ，定量）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４６（Ｍ＋２，−ｔｅｒｔ−ブチル）
【０１３３】
中間体４４
２Ｒ−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2008507579.tif 000066
塩化メタンスルホニル（０．９３７ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の冷たい（０℃）溶液に追加する。反応混合物を室温までゆっくり暖め、一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタン及び飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、層を分離する。粗有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮して粗標記化合物（１．５５ｇ，定量）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．１（Ｍ＋２−ｔｅｒｔ−ブチル）。
【０１３４】
中間体４５
２Ｓ−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６５】
2008507579.tif 000067
水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中１Ｍ，１７ｍＬ，１７．ｍｍｏｌ）を２Ｒ−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬテトラヒドロフランの０℃の溶液にゆっくり追加する。反応混合物を大気温度まで暖め、１６時間撹拌する。酢酸エチル及び水で反応混合物を希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで順に洗浄する。粗有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮し、透明な油状の標記化合物（０．９３０ｇ，８８％）を得る。４００ＭＨｚＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）、及び１．２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１３５】
中間体４６
２Ｓ−メチル−ピロリジン；塩酸塩
【化６６】
2008507579.tif 000068
エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌを、２Ｓ−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９３０ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）に大気温度で追加する。混合物を１時間撹拌し、次に濃縮して油状の固体を得る。その固体をジエチルエーテルで練和して乾燥し、標記化合物（０．１０９ｇ，１８％）を得る。４００ＭＨｚＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）２．１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）、及び１．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）
【０１３６】
中間体４７
２−｛５−メチル−２−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール
【化６７】
2008507579.tif 000069
２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（０．３１４ｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）（中間体３を参照）、３−ヨード−６−メチル−ピリダジン（０．１７８ｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ＃１６１８−４７−９］及び［１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＣＨ２Ｃｌ２の複合体（１：１）（０．０２ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬジオキサン撹拌溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，１．２２ｍＬ）及び反応物を追加し、実施例９の手順に実質的に従って反応を実施し、精製後にラジアルクロマトグラフィーで純粋な標記化合物（０．２０８ｇ，８７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６．３（Ｍ＋１）。
【０１３７】
中間体４８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩
【化６８】
2008507579.tif 000070
［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（２．４０ｍＬ，１３．０３ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−（−）−３−ピロリジオール（２．００ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃の窒素下においてゆっくり追加する。反応混合物を室温まで暖め、一晩撹拌する。炭酸水素ナトリウム（飽和，２０ｍＬ）水溶液を注意深く追加し、ジクロロメタンで抽出する。混合した有機抽出物を、自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）システムを使用して真空濃縮し，１２０ｇＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）ＳｉＯ２カラム；シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルで３０分以上、８５ｍＬ／分において勾配溶離）を使用して精製し、淡黄色の液体の標記化合物（１．６７ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２（Ｍ＋２３）
【０１３８】
中間体４９
（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）
【化６９】
2008507579.tif 000071
エタノール（５ｍＬ）においてｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．５０ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（中間体４８を参照）（０．５０ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を室温で追加する。得られた溶液を一晩撹拌する。反応混合物を真空濃縮して溶媒及び副生成物を除去して白色固体の標記化合物（０．６５ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：９０（Ｍ＋１）。
【０１３９】
中間体５０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩
【化７０】
2008507579.tif 000072
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジオール（０．５０ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（０．５９ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）、及び無水ジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて中間体４８の方法を使用して調製し、無色油状の標記化合物（０．３６ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２（Ｍ＋２３）
【０１４０】
中間体５１
（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）
【化７１】
2008507579.tif 000073
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３５６ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（中間体５０を参照）（０．３５３ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２ｍＬ）を用いて中間体４９の方法を使用して調製し、白色固体の標記化合物（０．４７８ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：９０（Ｍ＋１）。
【０１４１】
中間体５２
（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール４−メチルベンゼンスルホナート（塩）
【化７２】
2008507579.tif 000074
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２５５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−（−）−３−ピロリジオール（０．２５１ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５ｍＬ）を用いて中間体４９の方法を使用して調製し、淡黄色の油状の標記化合物（０．３４ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：８８（Ｍ＋１）。
【０１４２】
中間体５３
（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール４−メチルベンゼンスルホナート（塩）
【化７３】
2008507579.tif 000075
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２５４ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジオール（０．２５０ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２ｍＬ）を用いて中間体４９の方法を使用して調製し、白色固体の標記化合物（０．３５ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：８８（Ｍ＋１）。
【０１４３】
中間体５４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
【化７４】
2008507579.tif 000076
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ピロリジン−３−メタノール（０．５０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（０．５５ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）、及び無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）を用いて中間体４８の方法を使用して調製し、無色油状の標記化合物（０．１７ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２６（Ｍ＋２３）
【０１４４】
中間体５５
（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）
【化７５】
2008507579.tif 000077
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（中間体５４を参照）（０．１５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２ｍＬ）を用いて中間体４９の方法を使用して調製し、白色固体の標記化合物（０．２０ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１０４（Ｍ＋１）。
【０１４５】
中間体５６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
【化７６】
2008507579.tif 000078
（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−メタノール（０．５０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（０．５５ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）、及び無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）を用いて中間体４８の方法を使用して調製し、無色油状の標記化合物（０．３４ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２６（Ｍ＋２３）
【０１４６】
中間体５７
（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）
【化７７】
2008507579.tif 000079
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．３０４ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（中間体５６を参照）（０．３２５ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２ｍＬ）を用いて中間体４９の方法を使用して調製し、白色固体の標記化合物（０．４２１ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１０４（Ｍ＋１）。
【０１４７】
中間体５８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボン酸塩及び（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン
【化７８】
2008507579.tif 000080
水素化ナトリウム（油中６０％の分散液，０．０４８ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−（−）−３−ピロリジオール（０．２０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下で追加する。室温で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．１０ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を追加する。混合物を２日間撹拌し、メタノール（１０ｍＬ）を追加する。メタノール溶液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２（５ｇ）カラムに配置する。カラムをメタノールで洗浄し、このメタノール画分を真空濃縮して水素化ナトリウム分散液及び標記化合物から橙赤色の油（０．４２ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１０２（Ｍ＋１）。
【０１４８】
中間体５９
（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）
【化７９】
2008507579.tif 000081
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．２０７ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、粗ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボン酸塩及び（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン（中間体５８を参照）（０．４２ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２ｍＬ）を用いて中間体４９の方法を使用して調製し、赤い色の固体の標記化合物（０．４２ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１０２（Ｍ＋１）。
【０１４９】
中間体６０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボン酸塩及び（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン
【化８０】
2008507579.tif 000082
水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．０４８ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−３−ピロリジオール（０．２０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（０．１０ｍＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を用いて中間体５８の方法を使用して調製し、水素化ナトリウム分散液及び標記化合物から濃いオレンジ色の油（０．５０ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１０２（Ｍ＋１）。
【０１５０】
中間体６１
（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）
【化８１】
2008507579.tif 000083
ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．２０７ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、粗ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−カルボン酸塩（中間体６０を参照）（０．５０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２ｍＬ）を用いて中間体４９の方法を使用して調製し、濃いオレンジ色の油状の標記化合物（０．４２ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１０２（Ｍ＋１）。
【０１５１】
中間体６２
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン
【化８２】
2008507579.tif 000084
２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（中間体１８を参照）から実施例５６に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．２
【０１５２】
中間体６３
１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−｛５−メチル−２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノン
【化８３】
2008507579.tif 000085
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（中間体６２を参照）から中間体１６に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整し、ＫＩ（１．５等量）を除く４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩も追加する。ＭＳ（ＥＳ＋）３９８．３
【０１５３】
中間体６４
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
【化８４】
2008507579.tif 000086
４−ヒドロキシベンズアミド（２５．２ｇ，０．１８ｍｏｌ）及びエチルクロロアセトアセテート（９０ｍＬ）の混合物を１１０℃に加熱する。１時間後、更にエチルクロロアセトアセテート（３０ｍＬ）を追加し、３時間加熱する。その混合物をおよそ６０℃に冷却し、ＭｅＯＨを追加する。その混合物を濾過して乾燥し、白色固体の標記化合物（３６．６ｇ，８０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．３（Ｍ＋１）。
【０１５４】
中間体６５
｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
【化８５】
2008507579.tif 000087
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（中間体６４を参照）及び２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．２（Ｍ＋１）。
【０１５５】
中間体６６
２−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール
【化８６】
2008507579.tif 000088
｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（中間体６５を参照）から実施例５５に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ２，１％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．２（Ｍ＋１）。
【０１５６】
中間体６７
｛２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
【化８７】
2008507579.tif 000089
［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（中間体６４を参照）から中間体１６に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整し、ＫＩ（２等量）を除く４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩も追加する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．２（Ｍ＋１）。
【０１５７】
中間体６８
２−｛２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール
【化８８】
2008507579.tif 000090
｛２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（中間体６７を参照）から実施例５５に実質的に同様の方法で標記化合物を調整する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ２，１％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．２（Ｍ＋１）。
【０１５８】
中間体６９
［２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
【化８９】
2008507579.tif 000091
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（中間体６４を参照）（１．０ｇ，４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６１ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）の混合物を無水トリフルオロメタンスルホンに０℃で追加する（０．７１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）。冷浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３の間に分離する。水相からＥｔＯＡｃを抽出し、混合した油相をブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ２，５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、０．８３ｇ（５５％）の標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０．２（Ｍ＋１）。
【０１５９】
中間体７０
［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル
【化９０】
2008507579.tif 000092
２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（中間体６９を参照）（０．８３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（０．４８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．６７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を１１０℃で２４時間加熱する。その懸濁液を室温まで冷却して濾過する。濾液はＥｔＯＡｃと水の間に分離する。水相からＥｔＯＡｃを抽出する。混合した油相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ２，２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製し、標記化合物（０．１０ｇ，１２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．２（Ｍ＋１）。
【０１６０】
中間体７１
２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール−４−イル］−エタノール
【化９１】
2008507579.tif 000093
［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（中間体７０を参照）から実施例５５に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．３（Ｍ＋１）。
【０１６１】
実施例１
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール
【化９２】
2008507579.tif 000094
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロメチル−オキサゾール（中間体１を参照）（０．３２１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．６３９ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、大気温度で１．５時間撹拌する。反応液を油状となるまで濃縮してジエチルエーテルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄して分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濾過し、濃い色の油となるまで濃縮する。その油をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中の２％２Ｍ  ＮＨ３）で精製し、０．１８５ｇの標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（８１Ｂｒ）：３０９．１（Ｍ＋１）。
【０１６２】
実施例２
２−（４−ブロモ−フェニル−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール；塩酸塩
【化９３】
2008507579.tif 000095
クロマトグラフィーを用いない以外は、実施例１の手順に実質的に従って標記化合物の遊離塩基を調製する。粗遊離塩基をジエチルエーテル中の１Ｍ  ＨＣｌで処理し、得られた固体を最少量のジクロロメタンに溶解する。ジエチルエーテルを追加し、茶色の沈殿物を濾過で除去する。濾液に１：１ジエチルエーテル／ヘキサンを追加し淡褐色の固体として標記化合物を沈殿させる。ＭＳ（ｍ／ｅ）（８１Ｂｒ）：３０９．１（Ｍ＋１）。
【０１６３】
実施例３
３−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル］−ピリジン；ジヒドロクロリド
【化９４】
2008507579.tif 000096
ステップＡ：２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール（実施例１を参照）（０．１７４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．１８４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウムジ−トリフェニルホスフィン（０．０６０ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．８６６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、及び６ｍＬアセトニトリルを１０ｍＬのＣＥＭマイクロ波管に入れる。そのＣＥＭマイクロ波管をＣＥＭマイクロ波反応器に３０分間１４０℃で、１２５ｐｓｉ、７５Ｗの電力で入れておく。混合物を冷却して濃い色の残渣に濃縮し、ラジアルシリカゲルクロマトグラフィーで精製（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中の１％２Ｍ  ＮＨ３）して、１５ｇの遊離塩基の標記化合物を得る。
工程Ｂ：遊離塩基を１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０．２０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌをジエチルエーテル溶液に追加し、０．０１８ｇの純粋な標記化合物を沈殿させる。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
実施例４
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール
【化９５】
2008507579.tif 000097
２−（４−ブロモ−フェニル−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール塩酸塩（実施例２を参照）（０．１５１ｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（０．１３２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１０ｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．８８ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）、及び７ｍＬのジオキサンを、１０ｍＬＣＥＭマイクロ波管に置く。そのＣＥＭマイクロ波管をＣＥＭマイクロ波反応器に３０分間９０℃において、２５ｐｓｉ及び４５Ｗの電力で入れる。混合物を冷却して濃い色の残渣に濃縮し、ラジアルシリカゲルクロマトグラフィーで精製（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中の１％の２Ｍ  ＮＨ３）して０．１２５ｇの標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．１（Ｍ＋１）。
【０１６５】
実施例５
（＋／−）−２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール；塩酸塩
【化９６】
2008507579.tif 000098
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロメチル−オキサゾール（中間体１を参照）及びラセミ２−メチルピロリジン［ＣＡＳ＃７６５−３８−８］を使用し、実施例１及び２の手順に実質的に従って標記化合物を調製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）（８１Ｂｒ）：３２３．１（Ｍ＋１）。
【０１６６】
実施例６
（＋／−）−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール
【化９７】
2008507579.tif 000099
４−メチルスルホニルフェニルボロン酸及び（＋／−）−２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール；塩酸塩（実施例５を参照）を使用し、実施例４の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）３９７．１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
実施例７
Ｎ−［４’−（４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド
【化９８】
2008507579.tif 000100
４−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール；塩酸塩（実施例２を参照）を使用し、実施例４の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）３９８．２（Ｍ＋１）。
【０１６８】
実施例８
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール
【化９９】
2008507579.tif 000101
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−オキサゾールエタノール（１０．０ｇ，３５．４４ｍｍｏｌ）［Ｄ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２０６１−２０６４の方法によって得られる、又は国際公開第０１１６１２０号パンフレットを参照］、トリエチルアミン（５．４ｍＬ，３８．６ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（３．０ｍＬ，３８．６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、大気温度で１時間撹拌する。混合物を黄褐色の残渣に濃縮し、１００ｍＬのテトラヒドロフランを再溶解する。ピロリジン（３２．２ｍＬ，３８６ｍｍｏｌ）追加し、混合物を４時間加熱還流する。反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水及び重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、標記化合物（１１．８７ｇ，９９．９％収量）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（８１Ｂｒ）：３３７．０（Ｍ＋１）。
【０１６９】
実施例９
４−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン
【化１００】
2008507579.tif 000102
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール（実施例８を参照）（７．２３ｇ，２１．５７ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（３．９８ｇ，３２．３５ｍｍｏｌ）、［１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＣＨ２Ｃｌ２の複合体（１：１）（０．６１６ｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，４０ｍＬ）を２００ｍＬのジオキサンに溶解し、１．５時間加熱還流する。混合物を濃い色の残渣に濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製（勾配：ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中の３〜６％２Ｍ  ＮＨ３）して標記化合物（５．９４ｇ，８２．５％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（Ｍ＋１）。
【０１７０】
実施例１０
４−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン：ジヒドロクロリド
【化１０１】
2008507579.tif 000103
４−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン（実施例９を参照）を使用し、実施例３，ステップＢの手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（Ｍ＋１）。
【０１７１】
実施例１１
３−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン
【化１０２】
2008507579.tif 000104
標記化合物を以下のどちらかの方法で調整する。
方法Ａ：２−［５−メチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体２を参照）を使用し、実施例８の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（Ｍ＋１）。
方法Ｂ：２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール（実施例８を参照）及び３−ピリジルボロン酸を使用し、実施例９の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（Ｍ＋１）。
【０１７２】
実施例１２
３−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン：ジヒドロクロリド（ｄｉｈｙｒｄｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
【化１０３】
2008507579.tif 000105
３−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン（実施例１１を参照）を使用し、実施例３，ステップＢの手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（Ｍ＋１）。
【０１７３】
実施例１３
（＋／−）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化１０４】
2008507579.tif 000106
ラセミ２−メチルピロリジンを使用し、実施例８の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（Ｍ＋１）。
【０１７４】
実施例１４
（＋／−）−４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン：ジヒドロクロリド
【化１０５】
2008507579.tif 000107
（＋／−）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（実施例１３を参照）及び４−ピリジルボロン酸を使用して実施例４の手順に実質的に従い、標記化合物の遊離塩基を調製した。実施例３、工程Ｂの手順に従って、遊離塩基を二塩酸塩に転換し、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３（Ｍ＋１）。
【０１７５】
実施例１５
２−メチル−５−｛４’−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール
【化１０６】
2008507579.tif 000108
２−｛５−メチル−２−［４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体４を参照）を使用し、実施例８の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．３（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例１６
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール；塩酸塩
【化１０７】
2008507579.tif 000109
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−オキサゾールエタノール（０．５９２ｇ，２．１ｍｍｏｌ）［Ｄ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２０６１−２０６４の方法によって得られる、又は国際公開第０１１６１２０号パンフレットを参照］、トリエチルアミン（０．３１６ｍＬ，２．２７ｍｍｏｌ）、及び塩化メタンスルホニル（０．１７６ｍＬ，２．２７ｍｍｏｌ）を１２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、大気温度で１時間撹拌する。混合物を黄褐色の残渣に濃縮し、４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解する。トリエチルアミン（０．５８５ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）、及び２Ｒ−メチル−ピロリジン；塩酸塩（中間体７を参照）（０．５１０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を４０時間加熱還流する。反応物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水及び重炭酸ナトリウム水溶液の順で洗浄する。有機相を分離して硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮し、標記化合物の遊離塩基（０．５８６ｇ）を得て、実施例２の手順に実質的に従って、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．１（Ｍ＋１）。
【０１７７】
実施例１７
４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン：ジヒドロクロリド
【化１０８】
2008507579.tif 000110
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール；塩酸塩（実施例１６を参照）及び４−ピリジルボロン酸を使用して実施例４の手順に実質的に従い、標記化合物の遊離塩基を調製した。実施例３，工程Ｂの手順に従って、遊離塩基を二塩酸塩に転換して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３（Ｍ＋１）。
【０１７８】
実施例１８
６−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ニコチノントリル：ジヒドロクロリド
【化１０９】
2008507579.tif 000111
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾール（中間体８を参照）及び６−クロロニコチノニトリル（ＡｌｆａＡｅｓａｒ，ＣＡＳ＃３３２５２−２８−７）を使用して実施例４の手順に実質的に従い、標記化合物の遊離塩基を調製した。実施例３、工程Ｂの手順に従って遊離塩基をジヒドロクロリ塩に転換し、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２（Ｍ＋１）。
【０１７９】
実施例１９
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化１１０】
2008507579.tif 000112
標記化合物を以下のどちらかの方法で調整する。
方法Ａ：２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（中間体９を参照）を使用し、実施例１６の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）４２５．２（Ｍ＋１）。
方法Ｂ：２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール；塩酸塩（実施例１６を参照）及び４−メチルスルホニルフェニルボロン酸標記化合物を、実施例４の手順に実質的に従って調製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．２（Ｍ＋１）。
【０１８０】
実施例２０
３−（４−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン：ジヒドロクロリド
【化１１１】
2008507579.tif 000113
（＋／−）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（実施例１３を参照）及び３−ピリジルボロン酸を使用して実施例９の手順に実質的に従い、標記化合物の遊離塩基を調製した。実施例３，工程Ｂの手順に従って、遊離塩基を二塩酸塩に転換して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３（Ｍ＋１）。
【０１８１】
実施例２１
（＋／−）−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−ピペリジン
【化１１２】
2008507579.tif 000114
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロメチル−オキサゾール（中間体１を参照）及び２−メチルピペリジンを使用し、実施例１６の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６．２（Ｍ＋１）。
【０１８２】
実施例２２
（＋／−）−３−｛４−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン
【化１１３】
2008507579.tif 000115
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−ピペリジン（実施例２１を参照）（１．０ｍｍｏｌ；Ｎ９６−Ａ０３８５８−１５４）、３−ピリジルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（０．１Ｍ）を撹拌棒つきのマイクロ波反応容器ＣＥＭに入れる。マイクロ波反応器内で、３０分冷却しながら、９０℃、３０Ｗの電力で反応させる。次に、水性処理を行い、ラジアルクロマトグラフィーにおいてメタノール及びジクロロメタン中の２Ｍアンモニアで溶離して精製し、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（Ｍ＋１）。
【０１８３】
実施例２３
（＋／−）−３−｛４−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジンジヒドロクロリド塩
【化１１４】
2008507579.tif 000116
３−｛４−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン（実施例２２を参照）を最少量ジクロロメタンに溶解し、溶液が濁るまで１Ｍ塩酸をジエチルエーテルに追加する。ヘキサンを追加し、真空濃縮して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．１（Ｍ＋１）。
【０１８４】
実施例２４
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール
【化１１５】
2008507579.tif 000117
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール（実施例８を参照）及び４−メチルスルホニルフェニルボロン酸から出発し、実施例２２に記述される実質的に類似の方法に従い、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．２（Ｍ＋１）。
【０１８５】
実施例２５
４’−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド
【化１１６】
2008507579.tif 000118
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール（実施例８を参照）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸から出発し、実施例２２に記述される実質的に類似の方法に従い、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．３（Ｍ＋１）。
【０１８６】
実施例２６
５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボニトリル
【化１１７】
2008507579.tif 000119
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール（実施例８を参照）及び４−シアノチオフェンボロン酸から出発し、実施例２２に記述される実質的に類似の方法に従い、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．２（Ｍ＋１）。
【０１８７】
実施例２７
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（Ｓ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール
【化１１８】
2008507579.tif 000120
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−オキサゾールエタノール［Ｄ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２０６１−２０６４の方法によって得られる、又は国際公開第０１１６１２０号パンフレットを参照］及び（Ｓ）−（＋）−２−メトキシメチルピロリジンを使用して、実施例８の手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３７９．２／３８１．２（Ｍ＋１）。
【０１８８】
実施例２８
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（Ｓ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール
【化１１９】
2008507579.tif 000121
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（Ｓ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール（実施例２７を参照）及び４−メチルスルホニルフェニルボロン酸から出発し、実施例２２に記述される実質的に類似の方法に従い、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．２（Ｍ＋１）。
【０１８９】
実施例２９
３−（４−｛４−［２−（Ｓ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジンジヒドロクロリド塩
【化１２０】
2008507579.tif 000122
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（Ｓ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール（実施例２７を参照）及び３−ピリジルボロン酸から出発し、実施例２２に記述される実質的に類似の方法に従い、標記化合物の遊離塩基を得る。実施例２３の手順に有意に従い、遊離基を標記化合物に変換する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例３０
４−（４−｛４−［２−（Ｓ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジンジヒドロクロリド塩
【化１２１】
2008507579.tif 000123
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（Ｓ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール（実施例２７を参照）及び４−ピリジルボロン酸から出発し、実施例２２に記述される実質的に類似の方法に従い、標記化合物の遊離塩基を得る。実施例２３の手順に有意に従い、遊離基を標記化合物に変換する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（Ｍ＋１）。
【０１９１】
実施例３１
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（Ｒ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール
【化１２２】
2008507579.tif 000124
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−オキサゾールエタノール［Ｄ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２０６１−２０６４の方法によって得られる、又は国際公開第０１１６１２０号パンフレットを参照］及び（Ｒ）−（−）−２−メトキシメチルピロリジンを使用して、実施例８の手順に実質的に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３７９．２／３８１．２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
実施例３２
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（Ｒ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール
【化１２３】
2008507579.tif 000125
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（Ｒ）−（＋）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール（実施例３１を参照）及び４−メチルスルホニルフェニルボロン酸から出発し、実施例２２に記述される実質的に類似の方法に従い、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．２（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例３３
（＋／−）−２−（４−ブトキシ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾールヒドロクロリド（ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｉｄｅ）塩
【化１２４】
2008507579.tif 000126
トルエン−４−スルホン酸２−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル［ＣＡＳ４７８５４０−９１−９］及びラセミ２−メチルピロリジンから出発し、実施例８に記述される実質的に類似の方法に従い、標記化合物遊離塩基を得る。実施例２３の手順に有意に従い、遊離基を標記化合物に変換する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３．３（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例３４
１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン
【化１２５】
2008507579.tif 000127
ａ）ピペリジン（３．０４ｇ，３６．１１ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（中間体１３を参照）（１．３ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に追加する。反応物を一晩還流冷却する。有機物質を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。５Ｎ  ＮａＯＨを水層（ｐＨ＞１０）に追加し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（２×５０ｍＬ）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で有機物を乾燥させ、濾過及び濃縮する。メタノール／ジクロロメタン中の５％の２Ｎ  ＮＨ３で溶離し、粗物質をシリカゲル上で精製して１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン（０．９４４ｇ，７５％）を得る。
【０１９５】
実施例３５
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール
【化１２６】
2008507579.tif 000128
窒素下において、２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９４．９ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）、及び３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（２８４ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びエタノール（１．５ｍＬ）の撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を追加する。反応物を４８時間加熱還流する。その反応物を冷却してＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に入れる。そのカートリッジをカートリッジの等量分のジメチルホルムアミド、及びカートリッジの２倍量のメタノールで洗浄する。その生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアを使用して溶離する。アンモニア／メタノール溶液をＧｅｎｅｖａｃ（登録商標）ＨＴ４上で蒸発させる。試料をｐｒｅｐ−ＬＣＭＳで更に精製する。得られたアセトニトリル／水画分を混合し、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）ＨＴ４上で蒸発させて７７．７ｍｇの無色の油（６５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．２（Ｍ＋１）。
【０１９６】
実施例３６
２−（３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール
【化１２７】
2008507579.tif 000129
３，４−ジメトキシベンゼンボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例３５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．２（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例３７
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール
【化１２８】
2008507579.tif 000130
３−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例３５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．１（Ｍ＋１）。
【０１９８】
実施例３８
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール
【化１２９】
2008507579.tif 000131
４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例３５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．１（Ｍ＋１）。
【０１９９】
実施例３９
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール
【化１３０】
2008507579.tif 000132
４−メトキシベンゼンボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例３５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３．２（Ｍ＋１）。
【０２００】
実施例４０
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール
【化１３１】
2008507579.tif 000133
３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例３５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．１（Ｍ＋１）。
【０２０１】
実施例４１
２−（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール
【化１３２】
2008507579.tif 000134
２，４−ジメトキシベンゼンボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例３５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．２（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例４２
３−メトキシ−５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン
【化１３３】
2008507579.tif 000135
３−メトキシピロリジン−５−ボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例３５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
実施例４３
２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール
【化１３４】
2008507579.tif 000136
３−メチルスルホニルベンゼンボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例３５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．１（Ｍ＋１）。
【０２０４】
実施例４４
２−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール
【化１３５】
2008507579.tif 000137
４−エチルスルホニルベンゼンボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例３５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．１（Ｍ＋１）。
【０２０５】
実施例４５
２−（４’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール
【化１３６】
2008507579.tif 000138
窒素下において、２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール（５０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７．５ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）、及び４−メチルスルフィニルベンゼンボロン酸（１３７．３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）、水（０．７５ｍＬ）、及びエタノール（１ｍＬ）の撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を追加する。その反応物を４８時間加熱する。その反応物を冷却し、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に入れる。そのカートリッジをカートリッジの等量分のジメチルホルムアミド、及びカートリッジの２倍量のメタノールで洗浄する。その生成物を、メタノール中の２Ｍアンモニアを使用して溶離する。アンモニア／メタノール溶液をＧｅｎｅｖａｃ（登録商標）ＨＴ４上で蒸発させる。試料をｐｒｅｐ−ＬＣＭＳで更に精製する。得られたアセトニトリル／水画分を混合し、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）ＨＴ４上で蒸発させて１７．８ｍｇの無色の油状の（３０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．２（Ｍ＋１）。
【０２０６】
実施例４６
５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン
【化１３７】
2008507579.tif 000139
５−ピリミジンボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例４５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．２（Ｍ＋１）。
【０２０７】
実施例４７
２−メトキシ−５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン
【化１３８】
2008507579.tif 000140
２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例４５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．２（Ｍ＋１）。
【０２０８】
実施例４８
５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール
【化１３９】
2008507579.tif 000141
５−インドールボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例４５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．２（Ｍ＋１）。
【０２０９】
実施例４９
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール
【化１４０】
2008507579.tif 000142
２−チオフェンボロン酸及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾールから開始し、実施例４５に実質的に類似の方法で標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．１（Ｍ＋１）。
【０２１０】
実施例５０
１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン
塩酸塩
【化１４１】
2008507579.tif 000143
ｂ）１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン（実施例３４を参照）（０．２９０ｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０４３ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸（０．２４９ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２．１ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。３０Ｗ、９０℃で３０〜４５分、レンジ加熱する。濃縮し、メタノール／ジクロロメタン中の１０％の２Ｎ  ＮＨ３で溶離し、シリカゲルで精製して１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン（０．３２３ｇ，９２％）を得る。
ｃ）再生された物質（０．２１１ｇ，０．４９９ｍｍｏｌ）を、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（５２３μＬ，０．５２３ｍｍｏｌ）で処理し、凍結乾燥して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１（Ｍ＋２）。
【０２１１】
実施例５１
（＋／−）−１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピペリジン塩酸塩
【化１４２】
2008507579.tif 000144
ａ）２−メチルピペリジン（３．５５ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（中間体１３を参照）（１．３ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に追加する。反応物を、一晩還流冷却する。１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で有機物質を洗浄し、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。５Ｎ  ＮａＯＨを水層（ｐＨ＞１０）に追加し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（２×５０ｍＬ）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で有機物を乾燥させ、濾過及び濃縮して１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチルピペリジン（１．３２ｇ，定量）を得る。
ｂ）１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチルピペリジン（０．２９０ｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０４１ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸（０．２４０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．９８ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。３０Ｗ、９０℃で３０−４５分、レンジ加熱する。濃縮し、メタノール／ジクロロメタン中の１０％の２Ｎ  ＮＨ３で溶離し、シリカゲルで精製して１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチルピペリジン（０．１２０ｇ，３４％）を得る。
ｃ）再生された物質（０．０９５ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（２２８μＬ，０．２８８ｍｍｏｌ）で処理し、凍結乾燥して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋２）。
【０２１２】
実施例５２
１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２Ｓ−メチル−ピペリジン塩酸塩
【化１４３】
2008507579.tif 000145
ａ）Ｓ−２−メチルピペリジン（１．０ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（中間体１３を参照）（１．２８ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に追加する。反応物を、一晩還流冷却する。有機物質を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。５Ｎ  ＮａＯＨを水層（ｐＨ＞１０）に追加し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（２×５０ｍＬ）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上で有機物を乾燥させ、濾過及び濃縮して１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−Ｓ−２−メチルピペリジン（０．３１５ｇ，２５％）を得る。
ｂ）１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−Ｓ−２−メチルピペリジン（０．３１５ｇ，０．８６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０４４ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸（０．２６０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２．２０ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。３０Ｗ、９０℃で３０−４５分、レンジ加熱する。ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を追加する。水溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出する。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンから沈殿させて１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−Ｓ−２−メチルピペリジン（０．２６４ｇ，６９％）を得る。
ｃ）再生された物質（０．２６４ｇ，０．６０５ｍｍｏｌエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（６３５μＬ，０．６３５ｍｍｏｌ）で処理し、凍結乾燥して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋２）。
【０２１３】
実施例５３
２−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−ピリジン
【化１４４】
2008507579.tif 000146
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−｛５−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（０．２６４ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５４ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．０７７ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を追加する。その混合物を室温まで暖め、２時間撹拌する。混合物を濃縮して、精製には使用されないメタンスルホン酸２−｛５−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エチルエステルを得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９（Ｍ＋１）。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−｛５−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エチルエステル（０．８５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．７１ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流する。その混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間に分離する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、混合した油相をブラインで洗浄し、乾燥する（ＮａＳＯ４）。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュフラッシュクロマトグラフィー［４０ｇＳｉＯ２，２０％（ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％２Ｍ  ＮＨ３）：８０％ＣＨ２Ｃｌ２〜７０％（ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％２Ｍ  ＮＨ３）：３０％ＣＨ２Ｃｌ２で溶離］で精製して、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．２（Ｍ＋１）。
【０２１４】
実施例５４
（＋／−）−２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン
【化１４５】
2008507579.tif 000147
２−｛５−メチル−２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール及び２−メチルピロリジンから実施例５３に実質的に同様の方法で、２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジンを調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（Ｍ＋１）。
【０２１５】
実施例５５
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化１４６】
2008507579.tif 000148
２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（中間体１８を参照）（０．６２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（１Ｍ，１．６ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）溶液を０℃で追加する。冷浴を除去して、反応混合物を室温まで暖め、３．５時間撹拌する。水（０．０６ｍＬ）、５Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６ｍＬ）、及び水（０．１８ｍＬ）を順に追加して反応をクエンチする。混合物を室温で一晩撹拌して濾過する。溶媒を真空除去し、粗生成物（０．４９ｇ，８１％）得るが、精製には使用されない。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．２（Ｍ＋１）。
【０２１６】
実施例５６
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン
【化１４７】
2008507579.tif 000149
無水エタノール（２５ｍＬ）中の２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（実施例５５を参照）（０．４８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（０．０４６ｇ）の混合物を水素雰囲気下（６５ｐｓｉ）で１８時間撹拌する。混合物を濾過して濃縮し、黄色の油として標記化合物（０．３５ｇ，９４％）を得て、精製しないで使用される。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７．３（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例５７
２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン
【化１４８】
2008507579.tif 000150
ＤＭＦ（５ｍＬ）において、２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例５６を参照）（０．３５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（０．４０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間に分離する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、混合した油相をブラインで洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣をフラッシュフラッシュクロマトグラフィー［４０ｇＳｉＯ２，２０％（ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％の２Ｍ  ＮＨ３）：８０％ＣＨ２Ｃｌ２〜７０％（ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％の２Ｍ  ＮＨ３）：３０％ＣＨ２Ｃｌ２で溶離］で精製し、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例５８
２−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化１４９】
2008507579.tif 000151
ＤＭＦ（５ｍＬ）において、２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例５６を参照）（０．３２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルベンジルクロリド（０．２９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．２４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の混合物室温で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分離する。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、混合した油相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残渣をフラッシュフラッシュクロマトグラフィー［４０ｇＳｉＯ２，２０％（ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％の２Ｍ  ＮＨ３）：８０％ＣＨ２Ｃｌ２〜７０％（ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％の２Ｍ  ＮＨ３）：３０％ＣＨ２Ｃｌ２で溶離］で精製し、標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５５．３（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例５９
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ピリジン
【化１５０】
2008507579.tif 000152
０℃の氷浴において、２−｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（中間体２１を参照）（１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．１０Ｍ）の撹拌溶液に、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン（２．０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり追加する。氷浴を除去して４時間撹拌する。次に、水（使用されるＬＡＨ１グラムにつき１ｍＬ）、次に、５Ｎ水酸化ナトリウム（使用されるＬＡＨ１グラムにつき１ｍＬ）、そして再び、水（使用されるＬＡＨ１グラムにつき３ｍＬ）を追加して、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ処理を行なう。この混合物を１８時間撹拌して、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過する。１Ｎ塩酸で抽出しながら、濾液をジクロロメタンで洗浄する。水層を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。油層を濃縮し、ラジアルクロマトグラフィーにおいてメタノール及びジクロロメタン中の２Ｍアンモニアで溶離して精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６．２（Ｍ＋１）。
【０２２０】
実施例６０
２−エタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン
【化１５１】
2008507579.tif 000153
２−｛２−［４−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体２３を参照）を使用し、実施例１６の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）４４０．２（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例６１
４−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール
【化１５２】
2008507579.tif 000154
塩化メタンスルホニル（０．７４５ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を、２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（１．４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の冷たい（０℃）溶液に追加する。室温まで暖め、１時間撹拌する。溶媒を除去し、メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル残渣の粗物質を密閉管に移し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、アゼチジン（２．０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃で一晩加熱する。粗有機物質を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。層を分離し、塩基性となるまで５Ｎ  ＮａＯＨを水層に追加する。水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して４−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（１．２２ｇ，７２％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３２３（Ｍ＋１）。
【０２２２】
実施例６２
１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン
【化１５３】
2008507579.tif 000155
ピペリジン（１．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、密閉管に入れたメタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（０．５３１ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に追加し、６０℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、ジクロロメタンを追加する。粗有機物質を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン（０．４２１ｇ，８２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ＋１）。
【０２２３】
実施例６３
（＋／−）−１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピペリジン
【化１５４】
2008507579.tif 000156
２−メチルピペリジン（０．８７１ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）を、密閉管に入れたメタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（０．３１６ｇ，０．８７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を追加し、６０℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、ジクロロメタンを追加する。粗有機物質を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して（＋／−）−１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン（０．２１５ｇ，６７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ＋１）。
【０２２４】
実施例６４
１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２Ｓ−メチル−ピペリジン
【化１５５】
2008507579.tif 000157
２−Ｓ−メチルピペリジン（０．７３４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を、密閉管に入れたメタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（０．２６１ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の中のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に追加し、６０℃で一晩加熱する。冷却し、ジクロロメタンを追加する。粗有機物質を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２Ｓ−メチル−ピペリジン（０．１６６ｇ，６２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６３（Ｍ＋１）。
【０２２５】
実施例６５
４−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール塩酸塩
【化１５６】
2008507579.tif 000158
４−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール（０．６０６ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０８３ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルボロン酸（０．５６６ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（４．７ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。３０Ｗ、９０℃で６０分間、レンジ加熱する。ジクロロメタン及び水を追加する。油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して４−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール（０．３５０ｇ，４７％）：ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７（Ｍ＋１）を得る。エーテルにおいて１Ｎ  ＨＣｌ（９７１μＬ，０．９７１ｍｍｏｌ）で回収した物質（０．３５０ｇ，０．８８３ｍｍｏｌ）を処理し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７（Ｍ＋１）。
【０２２６】
実施例６６
２−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール塩酸塩
【化１５７】
2008507579.tif 000159
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（０．２２１ｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０３２ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、４−エタンスルホニルボロン酸（０．２０３ｇ，０．９５０ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。３０Ｗ、９０℃で６０分間、レンジ加熱する。ジクロロメタン及び水を追加する。油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して２−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（０．２３５ｇ，８５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋１）。
エーテルにおいて１Ｎ  ＨＣｌ（５８９μＬ，０．５８９ｍｍｏｌ）で回収した物質（０．２３５ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を処理し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（２２１ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋１）。
【０２２７】
実施例６７
４−［２−（２Ｒ−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール塩酸塩
【化１５８】
2008507579.tif 000160
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２−ヨード−エチル）−５−メチル−オキサゾール（０．３８５ｇ，０．９８３ｍｍｏｌ）（中間体３０を参照）、２Ｒ−エチル−ピロリジン塩酸塩（０．４００ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）（中間体２６を参照）、トリエチルアミン（０．３２９ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を密閉管に入れる。６０℃で一晩密閉加熱する。粗有機物質を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。層を分離し、塩基性となるまで、５Ｎ  ＮａＯＨを水層に追加する。水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の５％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（２Ｒ−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール（０．２４９ｇ，７０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋２）。
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（２Ｒ−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール（０．２４９ｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０３０ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルボロン酸（０．２０６ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．７ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。３０Ｗ、９０℃で６０分間、レンジ加熱する。ジクロロメタン及び水を追加する。油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して４−［２−（２Ｒ−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール（０．１７０ｇ，５５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋１）。
エーテルにおいて１Ｎ  ＨＣｌ（４２６μＬ，０．４２６ｍｍｏｌ）で回収した物質（０．１７０ｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を処理して濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（１７４ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋１）。
【０２２８】
実施例６８
（４’−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−イル）−メタノール塩酸塩
【化１５９】
2008507579.tif 000161
塩化メタンスルホニル（０．７４２ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を、２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（１．１ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９９９ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の冷たい（０℃）溶液に追加する。室温まで暖め、１時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を密閉管に移し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及び２Ｒ−メチルピロリジン塩酸塩（２．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃で一晩加熱する。ジクロロメタン及び水を追加する。粗有機物質を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の２％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（０．４７１ｇ，３４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９（Ｍ＋１）。
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（０．２００ｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０２５ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチルボロン酸（０．１３１ｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。３０Ｗ、９０℃で６０分間、レンジ加熱する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して（４’−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−イル）−メタノール（０．１８１ｇ，８４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ＋１）。
エーテルにおいて１Ｎ  ＨＣｌ（４２６μＬ，０．４２６ｍｍｏｌ）で回収した物質（０．１７０ｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）を処理して濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（１７３ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ＋１）。
【０２２９】
実施例６９
（４’−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−３−イル）−メタノール塩酸塩
【化１６０】
2008507579.tif 000162
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（０．２００ｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０２５ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシメチルボロン酸（０．１３１ｇ，０．８５９ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．４ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。３０Ｗ、９０℃で６０分間、レンジ加熱する。ジクロロメタン及び水を追加する。油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して（４’−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−３−イル）−メタノール（０．１３１ｇ，６１％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ＋１）。
エーテルにおいて１Ｎ  ＨＣｌ（３８３μＬ，０．３８３ｍｍｏｌ）で回収した物質（０．１３１ｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を処理し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（１４３ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ＋１）。
【０２３０】
実施例７０
５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４’−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−オキサゾール塩酸塩
【化１６１】
2008507579.tif 000163
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（０．０７０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．００８ｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．０９３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）（中間体２９を参照）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．５０ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。３０Ｗ、９０℃で６０分間、レンジ加熱する。ジクロロメタン及び水を追加する。油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４’−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−オキサゾール（０．０７５ｇ，８３％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３（Ｍ＋１）。
エーテルにおいて１Ｎ  ＨＣｌ（８６μＬ，０．０８６ｍｍｏｌ）で回収した物質（０．０３６ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を処理し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（３５ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例７１
４−［２−（２Ｓ−フルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール塩酸塩
【化１６２】
2008507579.tif 000164
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（０．２００ｇ，０．７０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０３１ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルボロン酸（０．２１３ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２５１ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。３０Ｗ、９０℃で６０分間、レンジ加熱する。ジクロロメタン及び水を追加する。油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の１０％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（０．１６７ｇ，６６％）を得る。
塩化メタンスルホニル（０．０８８ｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）を、２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（０．１６７ｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１８ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の冷たい（０℃）溶液に追加する。室温まで暖め、１時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を密閉管に移し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び２Ｓ−フルオロメチル−ピロリジン塩酸塩（ｌｉｔ．ｐｒｅｐ．Ｍ．Ｃｏｗａｒｔ，国際公開第２００２０７４７５８号パンフレット）（０．３２６ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８０ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃で一晩加熱する。ジクロロメタンを追加し、粗有機物質を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の５％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して４−［２−（２Ｓ−フルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール（０．０７７ｇ，３７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ＋１）。
エーテルにおいて１Ｎ  ＨＣｌ（１９２μＬ，０．１９２ｍｍｏｌ）で回収した物質（０．０７７ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を処理し、濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（７９ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ＋１）。
【０２３２】
実施例７２
イソプロピル−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン塩酸塩
【化１６３】
2008507579.tif 000165
塩化メタンスルホニル（０．１３５ｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）を、２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（０．２５７ｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８２ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の冷たい（０℃）溶液に追加する。室温まで暖め、１時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を密閉管に移し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びＮ−メチル−イソプロピルアミン（０．５２６ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃で一晩加熱する。ジクロロメタンを追加し、粗有機物質を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。油層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の５％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製してイソプロピル−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン（０．０５６ｇ，１８％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４１３（Ｍ＋１）。エーテルにおいて１Ｎ  ＨＣｌ（１４４μＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）で回収した物質（０．０５６ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を処理して濃縮し、凍結乾燥して標記化合物（１２．８ｍｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３（Ｍ＋１）。
【０２３３】
実施例７３
４’−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル
【化１６４】
2008507579.tif 000166
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール；塩酸塩（実施例１６を参照）及び４−シアノベンゼンボロン酸を使用し、実施例４の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．４（Ｍ＋１）。
【０２３４】
実施例７４
（２−｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン
【化１６５】
2008507579.tif 000167
２−｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（中間体３１を参照）を使用し、実施例５９の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．２（Ｍ＋１）。
【０２３５】
実施例７５
３−メトキシ−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン
【化１６６】
2008507579.tif 000168
２Ｒ−メチルピロリジン塩酸塩（１．８ｍｍｏｌ）（中間体７を参照）を、メタンスルホン酸２−｛２−［４−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エチルエステル（１．０ｍｍｏｌ）（中間体３２を参照）に、炭酸カリウム（３．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．１Ｍ）撹拌溶液を追加する。反応物を、１８時間弱めに加熱還流する。次に加熱をやめ、ジクロロメタンで洗浄しながら、生成物を１Ｎ  ＨＣｌに抽出する。水層を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。油層を真空濃縮し、ラジアルクロマトグラフィーにおいてメタノール及びジクロロメタン中の２Ｍアンモニアで溶離して精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．２（Ｍ＋１）。
【０２３６】
実施例７６
３−エタンスルホニル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン
【化１６７】
2008507579.tif 000169
２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体３を参照）及び３，６−ジクロロ−ピリダジンを使用し、実施例４，中間体２２，中間体１３、及び実施例７５で記述される手順に実質的に従って標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．３（Ｍ＋１）。
【０２３７】
実施例７７
２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン
【化１６８】
2008507579.tif 000170
２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体３を参照）及び２−ブロモピリジンを使用して、実施例４，中間体１３、及び実施例７５で記述される手順に実質的に従って標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８．３（Ｍ＋１）。
【０２３８】
実施例７８
３−メタンスルホニル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン
【化１６９】
2008507579.tif 000171
２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体３を参照）及び３，６−ジクロロ−ピリダジンを使用して、実施例４，中間体３３，中間体１３、及び実施例７５で記述される手順に実質的に従って標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．３（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例７９
２−エタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジンジヒドロクロリド塩
【化１７０】
2008507579.tif 000172
２−エタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン（実施例６０を参照）を使用し、実施例２３の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４０．４（Ｍ＋１）。
【０２４０】
実施例８０
２−メタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン
【化１７１】
2008507579.tif 000173
２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体３を参照）及び２−メタンスルホニル−５−ヨード−ピリジン（中間体３３を参照）を使用して、実施例４、中間体１３、及び７５実施例の手順に実質的に従って標記化合物を調製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６．３（Ｍ＋１）。
【０２４１】
実施例８１
２−メタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジンジヒドロクロリド塩
【化１７２】
2008507579.tif 000174
２−メタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン（実施例８０を参照）を使用し、実施例２３の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２６．３（Ｍ＋１）。
【０２４２】
実施例８２
２−（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化１７３】
2008507579.tif 000175
２−［２−（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（中間体３８を参照）を使用して、中間体１３及び実施例７５で記述される手順に実質的に従って標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．３（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例８３
２−（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール塩酸塩
【化１７４】
2008507579.tif 000176
２−（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（実施例８２を参照）を使用し、実施例２３の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．３（Ｍ＋１）。
【０２４４】
実施例８４
５−メタンスルホニル−２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリミジン
【化１７５】
2008507579.tif 000177
２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体３を参照）及び５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジンを使用して、実施例４，中間体３３，中間体１３、及び実施例７５で記述される手順に実質的に従って標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．３（Ｍ＋１）。
【０２４５】
実施例８５
５−メタンスルホニル−２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリミジン塩酸塩
【化１７６】
2008507579.tif 000178
５−メタンスルホニル−２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリミジン（実施例８４を参照）を使用し、実施例２３の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．３（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例８６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド
【化１７７】
2008507579.tif 000179
２−｛５−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体３を参照）及び６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド［ＣＡＳ：５４８６４−８３−４］を使用して、実施例４、中間体１３、及び実施例７５の手順に実質的に従って標記化合物を調製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．３（Ｍ＋１）。
【０２４７】
実施例８７
４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン塩酸塩
【化１７８】
2008507579.tif 000180
ａ）２−メチルピペリジン（３．５５ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（中間体１３を参照）（１．３ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に追加する。反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却する。有機物質を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出する。５Ｎ  ＮａＯＨを水層（ｐＨ＞１０）に追加し、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮して１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチルピペリジン（１．３２ｇ，定量）を得る。
ｂ）１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチルピペリジン（０．７２４ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．１０１ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（０．３６７ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。反応混合物に３０Ｗ，９０℃で３０〜４５分間、マイクロ波照射する。濃縮し、メタノール／ジクロロメタン中の１０％の２Ｎ  ＮＨ３で溶離し、シリカゲルで精製して４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン（０．０５９ｇ，１０％）を得る。
ｃ）再生成した物質（０．０５９ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）をエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（１７３μＬ，０．１７３ｍｍｏｌ）で処理し、凍結乾燥させて標記化合物（０．０７０ｇ，定量）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２（Ｍ＋１）。
【０２４８】
実施例８８
ジエチル−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−アミントリフルオロアセテート
【化１７９】
2008507579.tif 000181
ａ）ジエチルアミン（０．４８８ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）を、密閉管に入れた無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（中間体１３を参照）（０．２４０ｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）溶液に追加し、６０℃で一晩加熱する。ジクロロメタンを追加し、粗油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の５％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ジエチル−アミン（０．１５０ｇ，６７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３７（Ｍ＋１）。
ｂ）｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ジエチル−アミン（０．１５０ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０２３ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（０．１３３ｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する．３０Ｗ、９０℃で３０−４５分、レンジ加熱する。濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２０−７０％ＭｅＣＮ，０．１％ＴＦＡ；１００ｍＬ／分，３０分，５０×２５０ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８，７μｍ）で精製して標記化合物（０．０９２ｇ，５０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３（Ｍ＋１）。
【０２４９】
実施例８９
１−（４’−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−３−イル）−エタノン塩酸塩
【化１８０】
2008507579.tif 000182
ａ）２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（０．２００ｇ，７０９ｍｍｏｌ）［Ｄ．Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，２０６１−２０６４の方法によって得られる、又は国際公開第０１１６１２０号パンフレットを参照］、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０３６ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、３−アセチルフェニルボロン酸（０．１７４ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．８ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。反応混合物に３０Ｗ，９０℃で３０〜４５分間、マイクロ波照射する。濃縮し、メタノール／ジクロロメタン中の１０％の２Ｎ  ＮＨ３で溶離し、シリカゲルで精製して１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−ビフェニル−３−イル｝−エタノン（０．１８８ｇ，８３％）を得る。
ｂ）塩化メタンスルホニル（０．１１０ｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）を、１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−ビフェニル−３−イル｝−エタノン（０．１８８ｇ，０．５８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８９ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の冷たい（０℃）溶液に追加する。反応混合物を室温まで暖め、１時間撹拌する。ジクロロメタンを追加し、粗油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮して粗メタンスルホン酸２−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（０．２５６ｇ，＞１００％）を得る。
ｃ）メタンスルホン酸２−［２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（０．２３３ｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）の３ｍＬアセトニトリル溶液を、２Ｒ−メチルピロリジン酸塩中間体を参照）（０．１４２ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２８２ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（０．０１０ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を入れた密閉管に追加する。６０℃で一晩加熱する。ジクロロメタンを追加し、粗油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の８％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して１−（４’−｛５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−３−イル）−エタノン（０．２０１ｇ，８９％）を得る。
ｄ）再生成した物質（０．２０１ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）をエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（５６９μＬ，０．５６９ｍｍｏｌ）で処理し、凍結乾燥させて標記化合物（０．２０７ｇ，９４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９（Ｍ＋１）。
【０２５０】
実施例９０
２−［４’−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール塩酸塩
【化１８１】
2008507579.tif 000183
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール及び２−［４−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体３９を参照）を使用して、実施例８９に記載される方法と類似の方法で標記化合物の遊離塩基を調整する。実施例８９の手順に従って、遊離塩基を塩酸塩に転換して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１（Ｍ＋１）。
【０２５１】
実施例９１
５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール塩酸塩
【化１８２】
2008507579.tif 000184
２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（実施例１３を参照）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体４０を参照）を使用して、実施例８９に記載される方法と類似の方法で標記化合物の遊離塩基を調整する。実施例８９の手順に従って、遊離塩基を塩酸塩に転換して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９（Ｍ＋１）。
【０２５２】
実施例９２
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［３−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−オキサゾール塩酸塩
【化１８３】
2008507579.tif 000185
ａ）３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（中間体４１を参照）（０．１８９ｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０３８ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（０．１９２ｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）をマイクロ波容器に追加する。反応混合物に３０Ｗ，９０℃で３０〜４５分間、マイクロ波照射する。濃縮し、メタノール／ジクロロメタン中の８％２Ｎ  ＮＨ３で溶離し、シリカゲルで精製して３−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（０．１７０ｇ，７２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ＋１）。
ｂ）塩化メタンスルホニル（０．０８６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、３−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オール（０．１７０ｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）の冷たい（０℃）溶液に追加する。反応混合物を室温まで暖め、及び１時間撹拌する。ジクロロメタンを追加し、粗有機物質を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮して粗メタンスルホン酸３−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−プロピルエステル（０．２０６ｇ，１００％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０（Ｍ＋１）。
ｃ）メタンスルホン酸３−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−プロピルエステル（０．２０６ｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）の３ｍＬアセトニトリル溶液を、２Ｒ−メチル−ピロリジン塩酸塩（中間体７を参照）（０．１１１ｇ，０．９１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２１ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（０．００８ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を入れた密閉管に追加し、６０℃で一晩加熱する。ジクロロメタンを追加し、粗油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機物抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の８％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［３−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−オキサゾール（０．１３０ｇ，６５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋１）。
ｄ）再生成した物質（０．１３０ｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）をエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（３２６μＬ，０．３２６ｍｍｏｌ）で処理し、凍結乾燥させて標記化合物（０．１４４ｇ，１００％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋１）。
【０２５３】
実施例９３
１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２Ｒ−メチル−ピペリジン塩酸塩
【化１８４】
2008507579.tif 000186
ａ）１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチルピペリジンを、ＭｅＯＨｗ／０．２％ＤＭＥＡ（流量：０．６ｍＬ／分，ＵＶ：２９０ｎｍ）において０．４６×１５ｃｍＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム上で異性体に分離した。鏡像異性的に純粋で入手可能な２Ｓ−メチルピペリジンから調製される標準的な１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２Ｓ−メチルピペリジンと比較して、その異性体を決定する。
ｂ）１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２Ｒ−メチルピペリジン（０．０９４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０１３ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（０．０７２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６４ｍＬ）、及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）をマイクロ波容器追加する。３０Ｗ，９０℃で３０〜４５分間、反応混合物にマイクロ波照射する。ジクロロメタンを追加し、粗油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機物抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の８％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２Ｒ−メチル−ピペリジン（０．０９４ｇ，８４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋１）。
ｃ）再生成した物質を（０．０９４ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（２３７μＬ，０．２３７ｍｍｏｌ）で処理し、凍結乾燥させて標記化合物（７９ｍｇ，７７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋１）。
【０２５４】
実施例９４
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−オキサゾール塩酸塩
【化１８５】
2008507579.tif 000187
３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−プロパン−１−オール及びピロリジン実施例９２に記載される方法と類似の方法で標記化合物の遊離塩基を調整する。実施例９２に関して記述される手順に従って、遊離塩基を塩酸塩に転換して標記化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例９５
１−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノール塩酸塩
【化１８６】
2008507579.tif 000188
ａ）２−ブロモ−１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エタノール（０．５００ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の８ｍＬアセトニトリル溶液を、２Ｒ−メチル−ピロリジン塩酸塩（中間体７を参照）（０．５０７ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９５９ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（０．００２ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を入れた密閉管に追加し、６０℃で一晩加熱する。ジクロロメタンを追加し、粗油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で有機抽出物を乾燥し、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の５％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノール（０．２２１ｇ，４４％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：３６５（Ｍ＋１）。
ｂ）１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノール（０．２２０ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０３４ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（０．１０４ｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１２３ｇ，１．１６ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に追加する。反応混合物を３時間加熱還流する。ジクロロメタンを追加し、粗有機物質を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で有機抽出物を乾燥し、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の８％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して１−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノール（０．１８９ｇ，７２％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４４１（Ｍ＋１）。
ｃ）再生成した物質（０．１００ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）をエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（２５０μＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）で処理し、凍結乾燥して標記化合物（０．１０１ｇ）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４４１（Ｍ＋１）。
【０２５６】
実施例９６
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［１−メトキシ−２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール塩酸塩
【化１８７】
2008507579.tif 000189
ａ）ＭｅＩ（０．０３５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６０％，０．００６ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、１−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノール（実施例９５を参照）（０．０７８ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とＴＨＦの冷たい（０℃）溶液に追加し、この温度で２時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ及びジクロロメタンを数滴追加する。粗有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮する。ジクロロメタン中の７％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［１−メトキシ−２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール（０．０１０ｇ，１３％）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４５５（Ｍ＋１）。
ｂ）再生成した物質（０．０１０ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）をエーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（２４μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）で処理し、凍結乾燥して標記化合物（１１．２ｍｇ）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４５５（Ｍ＋１）。
【０２５７】
実施例９７
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２Ｓ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール塩酸塩
【化１８８】
2008507579.tif 000190
ａ）メタンスルホン酸２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル（ＴＰ１−Ａ０７４７５−０４）（０．１３９ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を２Ｓ−メチル−ピロリジン塩酸塩（中間体４６を参照）（０．１０９ｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２０６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（０．０００５ｇ，０．００３ｍｍｏｌ）の溶液に追加し、反応混合物を６時間加熱還流する。ジクロロメタンを追加し、粗油層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮する。ジクロロメタン中の５％アンモニアメタノールで溶離し、シリカゲルで精製して２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２Ｓ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（０．１４０ｇ，定量）：質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４２５（Ｍ＋１）。
ｂ）再生成した物質（０．１００ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌ（２５０μＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）で処理し、凍結乾燥して標記化合物（１１５ｍｇ）を得る。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：４２５（Ｍ＋１）。
【０２５８】
実施例９８
３−メチル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン
【化１８９】
2008507579.tif 000191
２−｛５−メチル−２−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体４７を参照）及び２Ｒ−メチルピロリジン塩酸塩（中間体７を参照）を使用し、中間体１３及び実施例７５の手順に実質的に従って標記化合物を調製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）３６３．３（Ｍ＋１）。
【０２５９】
実施例９９
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール
【化１９０】
2008507579.tif 000192
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロメチル−オキサゾール（中間体１を参照）及び２Ｒ−メチルピロリジン塩酸塩（中間体７を参照）を使用し、実施例７５の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）３３７．０（Ｍ＋１）。
【０２６０】
実施例１００
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール
【化１９１】
2008507579.tif 000193
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール（実施例９９を参照）及び４−メチルスルホニルフェニルボロン酸を使用し、実施例９の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）４１１．２（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例１０１
５−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−２−フェノキシ−ピリジン
【化１９２】
2008507579.tif 000194
トルエン−４−スルホン酸２−［５−メチル−２−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−オキサゾール−４−イル］−エチルエステル［Ｓ．Ｅ．Ｃｏｎｎｏｒ，国際公開第２００３０７２１０２号パンフレットの方法で調整される］及び２Ｒ−メチルピロリジン塩酸塩（中間体７を参照）を使用し、実施例７５の手順に実質的に従って、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）３６４．２（Ｍ＋１）。
【０２６２】
実施例１０２
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール
【化１９３】
2008507579.tif 000195
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸塩（中間体１３を参照）（０．１６ｇ，０．４４ｍｍｏｌｅ）の無水アセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．００７ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、次いで、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）（中間体４９を参照）（０．２１ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を追加する。反応混合物を６０℃（油浴の温度）で一晩加熱する。水を追加し、ジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウム上で混合した抽出物を乾燥させ、真空濃縮して油（０．１５ｇ）を得る。その油を５ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（メタノールで予め調製される）の上に置く。ＳＣＸ−２メタノールで洗浄し、標記化合物を２Ｎアンモニアのメタノール溶液で溶離する。アンモニア溶液を真空濃縮して、オレンジ色の油状の標記化合物（０．１４ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３５３，３５５（Ｍ＋１）。
【０２６３】
実施例１０３
４−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール
【化１９４】
2008507579.tif 000196
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（０．００８ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を追加し、窒素下において室温で１５分間撹拌し、蒸留水（１ｍＬ）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸（０．０８９ｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール（０．１４０ｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）（実施例１０２を参照）、及び炭酸カリウム（０．１６４ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を追加する。反応混合物７０℃で一晩加熱する。
室温まで冷却し、水に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、次に混合し抽出物を真空濃縮する。５ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（メタノールで予め調製される）に置く。ＳＣＸ−２をメタノールで洗浄し、メタノール溶液中の２Ｎアンモニア、次いで、メタノール中の７Ｎアンモニアで標記化合物を溶離する。混合したアンモニア溶液を真空で濃縮して淡黄色の固体（０．１６ｇ）を得る。自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）システム，１２ｇＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）ＳｉＯ２カラム；酢酸エチル中の０〜３０％メタノールで２０分以上３０ｍＬ／分において勾配溶離）を使用して精製し、淡黄色の固体の標記化合物（０．１３３ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９（Ｍ＋１）。
【０２６４】
実施例１０４
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール
【化１９５】
2008507579.tif 000197
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸塩（中間体１３を参照）（０．１６ｇ，０．４４ｍｍｏｌｅ）、無水アセトニトリル（２ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．００７ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、及び（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）（中間体５１を参照）（０．２１ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）で実施例１０２の方法を使用して調整し、薄いオレンジ色の標記化合物（０．１６ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３５３，３５５（Ｍ＋１）。
【０２６５】
実施例１０５
４−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール
【化１９６】
2008507579.tif 000198
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．００９ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、蒸留水（１ｍＬ）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸（０．０９６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール（実施例１０４を参照）（０．１５０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１７６ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）で実施例１０３の方法を使用して調整し、クリーム色の固体の標記化合物（０．１３３ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９（Ｍ＋１）。
【０２６６】
実施例１０６
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチル｝ピロリジン−３−オール
【化１９７】
2008507579.tif 000199
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸塩（中間体１３を参照）（０．１６ｇ，０．４４ｍｍｏｌｅ）、無水アセトニトリル（２ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．００７ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、及び（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール４−メチルベンゼンスルホナート（塩）（中間体５２を参照）（０．１３ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）で実施例１０２の方法を使用して調整し、薄いオレンジ色の標記化合物（０．１５ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３５１，３５３（Ｍ＋１）。
【０２６７】
実施例１０７
４−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾールアセテート（塩）
【化１９８】
2008507579.tif 000200
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．００９ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、蒸留水（１ｍＬ）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸（０．０９６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−１−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチル｝ピロリジン−３−オール（実施例１０６を参照）（０．１５０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１７７ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）で実施例１０３の方法を使用して調整する。更に質量誘導ＨＰＬＣを使用して精製し、クリーム色の固体の標記化合物（０．０３４ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７（Ｍ＋１）。
【０２６８】
実施例１０８
（３Ｓ）−１−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチル｝ピロリジン−３−オール
【化１９９】
2008507579.tif 000201
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸塩（中間体１３を参照）（０．１６ｇ，０．４４ｍｍｏｌｅ）、無水アセトニトリル（２ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．００７ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、及び（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール４−メチルベンゼンスルホナート（塩）（中間体５３を参照）（０．２１ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）で実施例１０２の方法を使用して調整し、薄いオレンジ色の標記化合物（０．１５ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３５１，３５３（Ｍ＋１）。
【０２６９】
実施例１０９
４−｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾールアセテート（塩）
【化２００】
2008507579.tif 000202
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．００９ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、蒸留水（１ｍＬ）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸（０．０９６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチル｝ピロリジン−３−オール（実施例１０８を参照）（０．１５０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１７７ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）で実施例１０３の方法を使用して調整する。更に質量誘導ＨＰＬＣを使用して精製してクリーム色の固体の標記化合物（０．０３５ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７（Ｍ＋１）。
【０２７０】
実施例１１０
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール
【化２０１】
2008507579.tif 000203
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸塩（中間体１３を参照）（０．１７ｇ，０．４６ｍｍｏｌｅ）、無水アセトニトリル（２ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．００８ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、及び（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）（中間体５５を参照）（０．１９ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）で実施例１０２の方法を使用して調整し、薄いオレンジ色の標記化合物（０．１７ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７，３６９（Ｍ＋１）。
【０２７１】
実施例１１１
４−｛２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール
【化２０２】
2008507579.tif 000204
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００２ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．０１０ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、蒸留水（１ｍＬ）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸（０．１０ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール（実施例１１０を参照）（０．１７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１９ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）で実施例１０３の方法を使用して調整する。更に得られた固体を２：１ジエチルエーテル：酢酸エチルで練和して黄色の固体の標記化合物（０．０７ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ＋１）。
【０２７２】
実施例１１２
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール
【化２０３】
2008507579.tif 000205
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸塩（中間体１３を参照）（０．３６ｇ，０．９９ｍｍｏｌｅ）、無水アセトニトリル（２ｍＬ）、炭酸カリウム（０．５５ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０１６ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、及び（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）（中間体５７を参照）（０．４１ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）で実施例１０２の方法を使用して調整し、薄いオレンジ色の標記化合物（０．３４ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３６７，３６９（Ｍ＋１）。
【０２７３】
実施例１１３
４−｛２−［（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール
【化２０４】
2008507579.tif 000206
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．０１４ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、蒸留水（１ｍＬ）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸（０．１５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール（実施例１１２を参照）（０．２５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２８ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）で実施例１０３の方法を使用して調整する。更に得られた固体を２：１ジエチルエーテル：酢酸エチルで練和して淡黄色の固体の標記化合物（０．１１ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例１１４
３−［４−（５−｛２−［（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピリジンＬ−酒石酸塩
【化２０５】
2008507579.tif 000207
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００１ｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．００６ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、蒸留水（１ｍＬ）、３−ピリジルボロン酸（０．０３５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール（実施例１１２を参照）（０．０９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１１ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）で実施例１０３の方法を使用して調整し、薄いオレンジ色の油（０．０６１ｇ）を得る。酢酸エチルに油を溶解する。溶液としてＬ−酒石酸（０．０２５ｇ，０．１７ｍｍｏｌｅ）をエタノールに追加する。溶媒を真空除去する。ジクロロメタンを追加し、真空濃縮し、淡黄色の泡状の標記化合物（０．０８６ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６６（Ｍ＋１）。
【０２７５】
実施例１１５
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール
【化２０６】
2008507579.tif 000208
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸塩（中間体１３を参照）（０．３２ｇ，０．８９ｍｍｏｌｅ）、無水アセトニトリル（４ｍＬ）、炭酸カリウム（０．４３ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０１５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、及び（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）（中間体５９を参照）（０．２５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）で実施例１０２の方法を使用して調整し、薄いオレンジ色の標記化合物（０．２５ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３６５，３６７（Ｍ＋１）。
【０２７６】
実施例１１６
４−｛２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール
【化２０７】
2008507579.tif 000209
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．０１４ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、蒸留水（１ｍＬ）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸（０．２２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール（実施例１１５を参照）（０．２５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２８ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）で実施例１０３の方法を使用して調整し、白色固体の標記化合物（０．１７ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１（Ｍ＋１）。
【０２７７】
実施例１１７
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール
【化２０８】
2008507579.tif 000210
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸塩（中間体１３を参照）（０．１６ｇ，０．４４ｍｍｏｌｅ）、無水アセトニトリル（２ｍＬ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．００７ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、及び（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン４−メチルベンゼンスルホナート（塩）（中間体６１を参照）（０．２２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）で実施例１０２の方法を使用して調整し、薄いオレンジ色の標記化合物（０．１０ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３７１，３７３（Ｍ＋１）。
【０２７８】
実施例１１８
４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール
【化２０９】
2008507579.tif 000211
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．０１６ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、蒸留水（１ｍＬ）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸（０．２４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール（実施１１７を参照（０．２７ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３１ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）で実施例１０３の方法を使用して調整し、白色固体の標記化合物（０．１２ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１（Ｍ＋１）。
【０２７９】
実施例１１９
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール
【化２１０】
2008507579.tif 000212
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸塩（中間体１３を参照）（０．６５ｇ，１．８０ｍｍｏｌｅ）、無水アセトニトリル（６ｍＬ）、炭酸カリウム（０．８７ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０３ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、及び（２Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（塩）（中間体７を参照）（０．２５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）で実施例１０２の方法を使用して調整し、薄いオレンジ色の標記化合物（０．６ｇ）を得る。Ｍ（ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３４９３５１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
実施例１２０
３−メトキシ−５−［４−（５−メチル−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピリジン
【化２１１】
2008507579.tif 000213
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０１９ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を追加し、窒素下及び室温で１５分間撹拌し、蒸留水（１．５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、３−メトキシピロリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．２６ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール（中間体７３を参照）（０．３２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３８ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を追加する。反応混合物を１１０℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、水に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、次に混合し抽出物を真空濃縮する。１０ｇのＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム（メタノールで予め調製される）に置く。ＳＣＸ−２をメタノールで洗浄し、２Ｎアンモニアのメタノール溶液、次いで、７Ｎアンモニアのメタノール溶液で標記化合物を溶離する。混合したアンモニア溶液を真空濃縮して淡黄色の固体（０．１６ｇ）を得る。自動化フラッシュカラマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）システム、１２ｇのＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）ＳｉＯ２カラム；０〜３０％メタノール中の酢酸エチルにおいて２０分以上３０ｍＬ／分で勾配溶離）を使用して精製し、淡黄色の固体の標記化合物（０．２３ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８（Ｍ＋１）。
【０２８１】
実施例１２１
５−［４−（５−メチル−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボニトリル
【化２１２】
2008507579.tif 000214
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、無水トルエン（５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．０３８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、蒸留水（１．５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、５−シアノチオフェン−２−ボロン酸（０．２１ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール（中間体７３を参照）（０．３２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．３８ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）で実施例１２０の方法を使用して調整する。更に酢酸エチルで滴定して精製し、クリーム色の固体の標記化合物（０．０３ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８（Ｍ＋１）。
【０２８２】
実施例１２２
２−メトキシ−５−［４−（５−メチル−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピリミジン
【化２１３】
2008507579.tif 000215
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、無水アセトニトリル（８ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．０５１ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、蒸留水（２ｍＬ）、２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸（０．７５ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール（中間体７３を参照）（０．８５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１．０１ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）で実施例１０３の方法を使用して調整する。更にアセトニトリル／酢酸エチルから再結晶させてクリーム色の固体の標記化合物（０．０１６ｇ）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９（Ｍ＋１）。
【０２８３】
実施例１２３
５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−チオフェン−２−カルボニトリル
【化２１４】
2008507579.tif 000216
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例５６を参照）及び５−ブロモメチル−チオフェン−２−カルボニトリル［ＣＡＳ１３４１３５−４１−４］から実施例５７に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．３（Ｍ＋１）。
【０２８４】
実施例１２４
５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール
【化２１５】
2008507579.tif 000217
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例５６を参照）及び４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール塩酸塩から実施例５８に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．３（Ｍ＋１）。
【０２８５】
実施例１２５
３−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン
【化２１６】
2008507579.tif 000218
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例５６を参照）及び３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から実施例５７に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（Ｍ＋１）。
【０２８６】
実施例１２６
４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン
【化２１７】
2008507579.tif 000219
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例５６を参照）及び４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から実施例５７に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（Ｍ＋１）。
【０２８７】
実施例１２７
２−メトキシ−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン
【化２１８】
2008507579.tif 000220
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例５６を参照）及び５−クロロ−２−メトキシピロリジン塩酸塩［ＣＡＳ１２０２７６−３６−０］から実施例５８に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．３（Ｍ＋１）。
【０２８８】
実施例１２８
２−メチル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン
【化２１９】
2008507579.tif 000221
２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（実施例５６を参照）及び２−クロロメチル−６−メチル−ピリジン塩酸塩［ＣＡＳ３０９９−３０−７］から実施例５８に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．３（Ｍ＋１）。
【０２８９】
実施例１２９
５−メチル−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール
【化２２０】
2008507579.tif 000222
１−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−｛５−メチル−２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノン（中間体６３を参照）から実施例５５に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。フラッシュカラマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ２，２０％（ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％２Ｍ  ＮＨ３）／８０％ＣＨ２Ｃｌ２〜８０％（ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２）／２０％ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％２Ｍ  ＮＨ３で溶離）で粗物質を精製する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．２（Ｍ＋１）。
【０２９０】
実施例１３０
２−（４−｛４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン
【化２２１】
2008507579.tif 000223
２−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体６６を参照）及び（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩［ＣＡＳ４１７２０−９８−３］から実施例５３に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４．２（Ｍ＋１）。
【０２９１】
実施例１３１
４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール
【化２２２】
2008507579.tif 000224
２−｛２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール−４−イル｝−エタノール（中間体６８を参照）及び（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩［ＣＡＳ４１７２０−９８−３］から実施例５３に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．２（Ｍ＋１）。
【０２９２】
実施例１３２
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化２２３】
2008507579.tif 000225
２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール−４−イル］−エタノール（中間体７１を参照）及び（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩［ＣＡＳ４１７２０−９８−３］から実施例５３に実質的に同様の方法で、標記化合物を調整する。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１．２（Ｍ＋１）。
【０２９３】
実施例１３３
１−（４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−イル）−エタノン
【化２２４】
2008507579.tif 000226
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９１ｍｇ，０．８６０ｍｍｏｌ）、及び４−アセチルフェニルボロン酸（２３５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、及びエタノール（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３．１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を窒素下で追加する。反応物を４８時間加熱還流する。その反応物を冷却し、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）に入れる。そのカートリッジをカートリッジの等量分のジメチルホルムアミド、及びカートリッジの２倍量のメタノールで洗浄する。メタノール中２Ｍアンモニアを使用してその生成物を溶離する。アンモニア／メタノール溶液をＧｅｎｅｖａｃ（登録商標）ＨＴ４上で蒸発させる。試料をｐｒｅｐ−ＬＣＭＳで更に精製する。得られたアセトニトリル／水画分を混合し、Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標）ＨＴ４上で蒸発させて６２ｍｇの無色の油状の（５６％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３８９．２（Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例１３４
１−（４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−２−イル）−エタノン
【化２２５】
2008507579.tif 000227
２−アセチルフェニルボロン酸（２３５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物９４ｍｇ（８５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３８９．２（Ｍ＋１）。
【０２９５】
実施例１３５
４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化２２６】
2008507579.tif 000228
３−シアノベンゼンボロン酸（２１１ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物５０ｍｇ（４７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３７２．２（Ｍ＋１）。
【０２９６】
実施例１３６
４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−２−カルボニトリル
【化２２７】
2008507579.tif 000229
２−シアノベンゼンボロン酸（２１１ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物７０ｍｇ（６６％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３７２．２（Ｍ＋１）。
【０２９７】
実施例１３７
２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化２２８】
2008507579.tif 000230
４−フルオロベンゼンボロン酸（２０１ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物１０ｍｇ（１０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３６５．２（Ｍ＋１）。
【０２９８】
実施例１３８
２−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化２２９】
2008507579.tif 000231
３−フルオロベンゼンボロン酸（２０１ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物７０ｍｇ（６７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３６５．２（Ｍ＋１）。
【０２９９】
実施例１３９
２−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化２３０】
2008507579.tif 000232
２−フルオロベンゼンボロン酸（２０１ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物６１ｍｇ（５９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３６５．２（Ｍ＋１）。
【０３００】
実施例１４０
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化２３１】
2008507579.tif 000233
４−メトキシベンゼンボロン酸（２１８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物６１ｍｇ（５６％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３７７．２（Ｍ＋１）。
【０３０１】
実施例１４１
２−（３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化２３２】
2008507579.tif 000234
３−メトキシベンゼンボロン酸（２１８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物２１ｍｇ（１９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３７７．２（Ｍ＋１）。
【０３０２】
実施例１４２
２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化２３３】
2008507579.tif 000235
２−メトキシベンゼンボロン酸（２１８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物６７ｍｇ（６２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３７７．２（Ｍ＋１）。
【０３０３】
実施例１４３
４’−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリル
【化２３４】
2008507579.tif 000236
３−シアノベンゼンボロン酸（２１９ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物２１ｍｇ（２０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３５８．２（Ｍ＋１）。
【０３０４】
実施例１４４
２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール
【化２３５】
2008507579.tif 000237
フェニルボロン酸（１７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物１６ｍｇ（１６％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３４７．３（Ｍ＋１）。
【０３０５】
実施例１４５
５−メチル−２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］オキサゾール
【化２３６】
2008507579.tif 000238
トリルボロン酸（１９５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物３３ｍｇ（３２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３６１．３（Ｍ＋１）。
【０３０６】
実施例１４６
３−（４−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン
【化２３７】
2008507579.tif 000239
３−ピリジルボロン酸（１７６ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物４９ｍｇ（４９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３４８．３（Ｍ＋１）。
【０３０７】
実施例１４７
５−（４−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリミジン
【化２３８】
2008507579.tif 000240
５−ピリミジンボロン酸（１７８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物４０ｍｇ（４０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３４９．３（Ｍ＋１）。
【０３０８】
実施例１４８
４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド
【化２３９】
2008507579.tif 000241
４−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルエチルアミノカルボニルフェニルボロン酸（２７７ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物２６ｍｇ（２２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）４１８．５（Ｍ＋１）。
【０３０９】
実施例１４９
（４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化２４０】
2008507579.tif 000242
４−ピロリジン−１−カルボニルフェニルボロン酸（３１４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物５５ｍｇ（４３％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）４４４．４（Ｍ＋１）。
【０３１０】
実施例１５０
４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸アミド
【化２４１】
2008507579.tif 000243
４−アミノカルボニルフェニルボロン酸（２３６ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物１７ｍｇ（１５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）３９０．３（Ｍ＋１）。
【０３１１】
実施例１５１
４’−｛５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド
【化２４２】
2008507579.tif 000244
４−ジヒドロキシボランピノコール（ｐｉｎｏｃｏｌ）エステルジメチルスルホンアミド（４４６ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物を４５ｍｇ（３５％）得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）４５４．３（Ｍ＋１）。
【０３１２】
実施例１５２
５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール
【化２４３】
2008507579.tif 000245
４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（２９５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）から開始し、実施例１３３に実質的に類似の方法で標記化合物６３ｍｇ（５１％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）４３１．２（Ｍ＋１）。
【０３１３】
本発明の実施形態は、ラセミ体及び立体異性を含む以下の式の化合物、及び、その薬理学的に許容できる塩を含む。
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール、
３−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール−２−イル）−フェニル］−ピリジン、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール、
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール、
Ｎ−［４’−（４−ピロリジン−１−イルメチル−オキサゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド、
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
４−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン、
３−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
２−メチル−５−｛４’−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−［１，３，４］オキサジアゾール、
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
６−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ニコチノントリル、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
３−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−オキサゾール−４−イルメチル］−２−メチル−ピペリジン、
３−｛４−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン、
３−｛４−［４−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
４’−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド、
５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボニトリル、
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール、
３−（４−｛４−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
４−（４−｛４−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール、
２−（４−ブトキシ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン、
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール、
２−（３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール、
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール、
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
２−（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
３−メトキシ−５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリジン、
２−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
２−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルフィニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール、
５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン、
２−メトキシ−５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−ピリミジン、
５−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェニル｝−１Ｈ−インドール、
５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−オキサゾール、
１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン、
１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピペリジン、
１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピペリジン、
２−｛４−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−フェノキシメチル｝−ピリジン、
２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、  ２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−１−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン、
２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
２−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ピリジン、
２−エタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
４−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール、
１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−ピペリジン、
１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピペリジン、
１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２Ｓ−メチル−ピペリジン、
４−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール、
２−（４’−エタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
４−［２−（２Ｒ−エチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール、
（４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−イル）−メタノール、
（４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−３−イル）−メタノール、
５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４’−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−オキサゾール、
４−［２−（２−フルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール、
イソプロピル−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−メチル−アミン、
４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−カルボニトリル、
（２−｛２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−５−メチル−オキサゾール−４−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン、
３−メトキシ−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン、
３−エタンスルホニル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン、
２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
３−メタンスルホニル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン、
２−エタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
２−メタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
２−メタンスルホニル−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
２−（３−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
５−メタンスルホニル−２−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリミジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ニコチンアミド、
４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
ジエチル−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−アミン、
１−（４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−３−イル）−エタノン塩酸塩、
２−［４’−（３−フルオロ−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−トリフルオロメタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−オキサゾール、
１−｛２−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピペリジン、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−オキサゾール、
１−［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−オキサゾール−４−イル］−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタノール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［１−メトキシ−２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−５−メチル−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
３−メチル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリダジン、
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−オキサゾール、
５−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−２−フェノキシ−ピリジン、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛［（３）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛［（３）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール、
（３）−１−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチル｝ピロリジン−３−オール、
４−｛［（３）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール、
（３）−１−｛２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エチル｝ピロリジン−３−オール、
４−｛［（３）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛２−［（３）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛２−［（３）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール、
３−［４−（５−｛２−［（３）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピリジン、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛２−［（３）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（３）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
４−｛２−［（３）−３−メトキシピロリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−２−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］−１，３−オキサゾール、
２−（４−ブロモフェニル）−４−｛２−［（２）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール、
３−メトキシ−５−［４−（５−メチル−４−｛２−［（２）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピリジン、
５−［４−（５−メチル−４−｛２−［（２）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］チオフェン−２−カルボニトリル、
２−メトキシ−５−［４−（５−メチル−４−｛２−［（２）−２−メチルピリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）フェニル］ピリミジン、
５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール、
３−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
４−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
２−メトキシ−５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
２−メチル−６−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール、
２−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェノキシメチル）−ピリジン、
４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−［４−（チアゾール−４−イルメトキシ）−フェニル］−オキサゾール、
２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
１−（４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−イル）−エタノン、
１−（４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−２−イル）−エタノン、
４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−３−カルボニトリル、
４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−２−カルボニトリル、
２−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
４’−［５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−オキサゾール−２−イル］−ビフェニル−３−カルボニトリル、
２−ビフェニル−４−イル−５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール、
５−メチル−２−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］オキサゾール、
３−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリジン、
５−（４−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−フェニル）−ピリミジン、
４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド、
（４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−
ビフェニル−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸アミド、
４’−｛５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−オキサゾール−２−イル｝−ビフェニル−４−スルホン酸  ジメチルアミド、及び
５−メチル−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−オキサゾール。
【０３１４】
スキーム、製造及び手順の反応を実施する最適時間は、従来のクロマトグラフ技術により反応の進行を監視することによって決定される。更に、本発明の反応は、例えばアルゴン、又は特に窒素のような不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物を十分に溶解して所望の反応を達成させる限り、一般に重要ではない。化合物は、続く反応に使用する前に単離及び精製させることが好ましい。数種の化合物は、その形成中に反応溶液から結晶化する場合があり、その後濾過して収集するか、又は反応溶媒を抽出、蒸発若しくはデカンテーションさせて除去する。必要であれば、更に、例えば再結晶化、又は例えばシリカゲル若しくはアルミナ等の固体支持体上のクロマトグラフィのような通常の技術を用いて、式Ｉ又は式ＩＩの中間体及び最終生成物を精製してもよい。
【０３１５】
当業者は全ての置換基が全ての反応条件に適合するものではないことを理解するであろう。これらの化合物は、合成中、都合のよい時点で周知の方法により保護又は修飾される。
【０３１６】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、投与前に単位剤形に製剤化されることが好ましい。従って、本発明の更なる別の実施形態は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物と、１種又は２種以上の薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、周知かつ容易に入手可能な成分を使用して、周知の手順により製造される。化合物は、経口投与されることが好ましい。医薬製剤は、単位剤形にあることが好ましい。この形態にて、製剤は、適切な量、例えば所望の目的を達成するための有効量の活性成分を含有する適切な量の単位用量に更に分割される。一般に、製剤の単位用量中に含まれる  
【０３１７】
本発明の活性組成物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１、０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約９５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、一般には約１〜約２５０ｍｇの間で変化又は調整される。使用される実際の用量は、患者の年齢、性別、体重及び治療する症状の重篤さに応じて変更することができる。そのような技術は、当業者に周知である。一般的には、活性成分を含有するヒト用の経口剤形は、一日に１回又は２回投与される。
【０３１８】
式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有効であり、従ってＨ３受容体の活性を阻害する。より詳細には、これら化合物は、ヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストである。選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、肥満症及び他の摂食に関連した疾患、並びに認知障害を含むがこれらに限定されない、ヒスタミンＨ３受容体の不活性化に応答する疾病、疾患、又は症状の治療に有用である。Ｈ３Ｒの選択的アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、脳のヒスタミンレベル及びおそらく他のモノアミンのレベルを上昇させる結果、食物消費を阻害すると共に抹消的結果を最小限にすると仮定される。多数のＨ３Ｒアンタゴニストが公知であるが、肥満症又は認知障害の満足すべき薬として実績のあるものは存在しない。ヒスタミンがエネルギー恒常性に重要な役割を果たすとのエビデンスが増えている。視床下部内で神経伝達物質として作用するヒスタミンは、食欲を阻害した。ヒスタミンは、多数の細胞型で見られるほぼ普遍的なアミンであり、Ｇタンパク共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーと共役する。このファミリーは、それによりヒスタミンが受容体の分布に基づいて異なる細胞応答を誘導することができる機構を提供する。Ｈ１Ｒ及びＨ２Ｒは幅広く分布している。Ｈ３Ｒは、主に脳内、特に視床及び尾状核内に発現する。Ｈ３Ｒは、脳の摂食中枢内にて高密度で発現することが発見されている。最近では、新規なヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３が確認されている。ＧＰＲｖ５３は、末梢白血球中に高いレベルで見出されているが、ある研究者によって脳内において低いレベルでのみ確認されているが、他の研究者は脳内で確認することができない。しかしながら、Ｈ３Ｒの周囲で開始された薬の発見に関するいずれの取り組みにおいても、ＧＰＲｖ５３及び他のサブタイプを考慮する必要がある。
【０３１９】
本発明の化合物は、Ｒ−［３Ｈ］αメチルヒスタミンをリガンドとして使用するＨ３Ｒ結合アッセイに基づいた、競合的阻害シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて容易に評価され得る。ＨＥＫを含むがこれに限定されない安定な細胞株を、Ｈ３ＲをコードするｃＤＮＡでトランスフェクトして、結合アッセイに使用する膜を調製することができる。このヒスタミン受容体サブタイプに関する技術を、以下（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明する。
【０３２０】
（ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製）に説明されるように単離された膜を、［３５Ｓ］ＧＴＰχＳ機能アッセイに使用した。［３５Ｓ］ＧＴＰχＳの膜に対する結合は、アゴニスト活性を示す。式Ｉ又は式ＩＩの本発明の化合物について、アゴニストの存在下で結合阻害能を試験した。また、同一のトランスフェクト細胞株を、Ｈ３Ｒアゴニストがホルスコリン−活性化ｃＡＭＰ合成を阻害するｃＡＭＰアッセイにおいて使用した。式Ｉ又は式ＩＩの化合物について、アゴニストの存在下でホルスコリン刺激ｃＡＭＰ合成を行なう能力を試験した。
【０３２１】
ヒスタミン受容体サブタイプ膜の調製
Ａ．Ｈ１Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン１受容体（Ｈ１Ｒ）のためのｃＤＮＡを、ＣＭＶプロモーター（ｐｃＤＮＡ３．１（＋）、Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎ）を含む哺乳動物の発現ベクター内にクローン化し、ＦｕＧＥＮＥ  Ｔｒａｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用してＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。Ｇ４１８（５００μ／ｍｌ）を使用してトランスフェクト細胞を選択した。選択に耐えたコロニーを増殖させ、放射性リガンド結合アッセイに基づくシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて、９６−ウエル皿内で増殖した細胞に対するヒスタミン結合を試験した。即ち、個々の選択されたクローンを発現する細胞を、ウエルに２５、０００細胞にて播種し、４８時間増殖させることにより（３７℃、５％ＣＯ２）、９６−ウエル皿（Ｃｏｓｔａｒ  Ｃｌｅａｒ  Ｂｏｔｔｏｍ  Ｐｌａｔｅｓ、＃３６３２）内でコンフルエントな単層として増殖させた。増殖培地を除去し、ウエルをＰＢＳ（−Ｃａ２＋又はＭｇ２＋）で２回濯いだ。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び０．８ｎＭ３Ｈ−ピリラミン（Ｎｅｔ−５９４、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウエル当たり総容積＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。アステミゾール（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ａ６４２４）を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。プレートをＦａｓＣａｌでカバーし、室温で１２０分間インキュベートした。インキュベートの後、プレートを１、０００ｒｐｍ（〜８００ｇ）にて室温で１０分間、遠心分離した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター内で計数した。結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ１Ｒ４０）を用いて、結合試験のための膜を調製した。１０ｇ以下の細胞ペレットを３０ｍｌアッセイバッファに再懸濁させ、ボルテックスにより混合し、１０分間（４℃で、４０，０００ｇ）遠心分離した。ペレットの再懸濁、ボルテックス、及び遠心分離は、更に２回繰り返した。最終的な細胞ペレットを３０ｍｌに再懸濁し、ＰｏｌｙｔｒｏｎＴｉｓｓｕｅ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒでホモジナイズした。Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｐｌｕｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてタンパク質を決定した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０３２２】
Ｂ．Ｈ２Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン２受容体のためのｃＤＮＡを、上述したようにクローン化、発現及びＨＥＫ２９３細胞内にトランスフェクトした。細胞に結合しているヒスタミンを、上述したＳＰＡによりアッセイした。全結合のために、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び６．２ｎＭ３Ｈ−チオチジン（Ｎｅｔ−６８８、ＮＥＮ）を含有するＳＰＡ反応内（１ウエル当たり総容量＝２００μｌ）で細胞をアッセイした。シメチジン（１０μＭ、Ｓｉｇｍａ＃Ｃ４５２２）を適切なウエルに加えて、非特異的結合を測定した。
結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ２Ｒ１０）を用いて、結合試験のための膜を調製した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０３２３】
Ｃ．Ｈ３Ｒ膜の調製
ヒトヒスタミン３受容体のためのｃＤＮＡを、上記の（Ａ  Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化、及び発現させた。Ｇ４１８（５００μ／ｍｌ）を使用してトランスフェクト細胞を選択し、増殖させ、本願明細書で記述されるＳＰＡを用いてヒスタミン結合を試験した。全結合について、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ（アッセイバッファ）、ｐＨ７．６、１ｍｇ小麦胚芽レクチンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃ＲＰＮＱ０００１）、及び１ｎＭ（３Ｈ）−ｎ−α−メチルヒスタミン（ＮＥＮ、ＮＥＴ１０２７）（ウエル当たり総容量＝２００μｌ）を含有する、上述したＳＰＡ反応において細胞をアッセイした。チオペリミドを加えて、非特異的結合を測定した。結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン（Ｈ３Ｒ８）を用いて、本願明細書で記述される結合試験のために膜を調製した。ＳＰＡ受容体−結合アッセイにて、１ウエルにつき５μｇのタンパク質を使用した。
【０３２４】
Ｄ．ＧＰＲｖ５３膜の調製
ヒトＧＰＲｖ５３受容体のｃＤＮＡを、上記の（Ａ  Ｈ１Ｒ膜の調製）に説明したようにクローン化し、発現させた。トランスフェクト細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択した。ＨＥＫ２９３  ＧＰＲｖ５３５０細胞を、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌＧ４１８で補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）内でコンフルエントまで増殖させ、ＤｅｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄し、スクレーピングにより回収した。全細胞をＰｏｌｙｔｒｏｎ  ｔｉｓｓｕｅｍｉｚｅｒにより結合バッファ、５０ｍＭトリスｐＨ７．５中でホモジナイズした。細胞溶解物５０ｕｇを、９６ウエル皿内において、結合バッファ中で３ｎＭ（３Ｈ）ヒスタミン及び化合物と共に室温で２時間インキュベートした。Ａｔｏｍｔｅｃセルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を介して溶解物を濾過した。メルトオン（ｍｅｌｔ−ｏｎ）シンチレーターシート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、フィルターをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターにおいて５分間計数した。
【０３２５】
薬理学アッセイ
ｃＡＭＰ  ＥＬＩＳＡ
上述したように調製したＨＥＫ２９３  Ｈ３Ｒ８細胞を５０、０００細胞／ウエルの密度にて播種し、５％ＦＢＳ及び５００ｕｇ／ｍｌ  Ｇ４１８で補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）中で一夜増殖させた。翌日、組織培地を除去し、４ｍＭの３−イソブチル１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌ細胞培地で置き換え、室温で２０分間インキュベートした。５０μｌの細胞培地にアンタゴニストを加えて、室温で２０分間インキュベートした。次に、１×１０−１０〜１×１０−５Ｍの用量応答におけるＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ細胞培地中にてウエルに加え、室温で５分間インキュベートした。次いで、２０μＭホルスコリン（Ｓｉｇｍａ）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウエルに加え、室温で２０分間インキュベートした。組織培地を除去し、細胞を０．１ＭのＨＣｌに溶解し、ｃＡＭＰをＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ、Ｉｎｃ．）で測定した。
【０３２６】
［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合アッセイ
アゴニスト存在下でのＨ３Ｒ膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］結合の阻害に関して、選択された化合物のアンタゴニスト活性を試験した。９６−ウエルのＣｏｓｔａｒプレート内で、２００ｕｌの最終容積の２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１０ｕＭのＧＤＰ、ｐＨ７．４中にて室温でアッセイを実施した。Ｈ３Ｒ８を発現しているＨＥＫ２９３細胞株（２０ｕｇ／ウエル）から単離した膜及びＧＤＰを、５０μｌ容積のアッセイバッファにおいて各ウエルに加えた。次いで、アンタゴニストを５０μｌ容積のアッセイバッファにおいてウエルへ加え、室温で１５分間インキュベートした。次いで、用量応答１×１０−１０〜１×１０−５Ｍ又は１００ｎＭの固定濃度のいずれかのアゴニストＲ（−）αメチルヒスタミン（ＲＢＩ）を５０μｌ容積のアッセイバッファにおいてウエルに加え、室温で５分間インキュベートした。２００ｐＭの最終濃度のＧＴＰγ［３５Ｓ］を５０μｌ容積のアッセイバッファ中にて各ウエルに加えた後、２０ｍｇ／ｍｌのＷＧＡを被覆したＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）５０μｌを加えた。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターにおいて１分間計数した。放射性リガンドの受容体に対する特異的結合を５０％より大きく阻害した化合物を、連続的に希釈してＫ［ｉ］（ｎＭ）を決定した。
【０３２７】
本発明による化合物は、好ましくは、本願明細書において開示される「ヒスタミンＨ３受容体の結合アッセイ」によって測定されるように、５μＭ以下のＫｉ値を有する。本発明による化合物は、本願明細書において開示される「ヒスタミンＨ３受容体の結合アッセイ」によって測定されるように、好ましくは、１μＭ未満、及び、好ましくは５００ｎＭ未満、更に好ましくは、１００ｎＭ未満のＫｉ値を有する。本発明の最も好ましい化合物は、Ｈ３受容体に対して２０ｎＭを越える親和性を示した。更にまた、本発明による化合物は、好ましくは、ＧＰＲｖ５３レセプタとの結合能により高い結合能をヒスタミンＨ３受容体に対して有する。実施例に挙げた全化合物が、Ｈ３受容体に対して１ｕＭを越える親和性を示した。
ヒトＨ３ＲのＫｉ値は、対象とする化合物に対して、以下のように与えられる。
【表１】
2008507579.tif 000246
【０３２８】
前記された説明から、当業者は、本発明の基本的特性を確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、さまざまな使用及び症状に適合するように、本発明のさまざまな改変及び修正することができる。このように、他の実施形態も請求項の範囲内である。
【国際調査報告】
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