(57)【要約】  式(I)【化１】2008513454.tif 000033の化合物を調製するための高度に集中的な方法が開示され、これらの化合物はＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための強力な活性薬剤である。
2008513454.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008513454.tif 000024
〔式中、
Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、前記複素環はその複素環のあらゆる利用できる位置でR1で置換されており、
R1はR20、-NR22COR20、-NR22COOR20、-NR22R21及び-NR22CONR21R23から選ばれ、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル(C1-4)アルキルから選ばれ、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨであり、又は先に定義されたR20の意味の一つを有し、
R22及びR23は独立にＨ及びメチルから選ばれ、
夫々のAlkは独立にC1-C6アルキル基であり、
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R9の基であり、R9はC6又はC10アリール、ヘテロアリール、-C(O)-R10、-C(O)-NHR10又は-C(O)-OR10であり、R10はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
Ｄは３〜７原子飽和アルキレン鎖であり、
R4はＨ、又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれ、かつ
Ａは式-C(O)-NH-R11のアミドであり、R11はC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6又はC10アリール、C7-16アラルキル及びSO2R11A（式中、R11AはC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル又はC1-6アルキル-C3-7シクロアルキルである）からなる群から選ばれ、又は
Ａはカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである〕
の化合物の調製方法であって、
前記方法が式(IX)の大環状化合物を式QUINの化合物と反応させて式(I)の化合物を得、
【化２】
2008513454.tif 000025
そしてＡが式(I)の得られる化合物中のカルボン酸エステル基である場合には、必要により式(I)の化合物を加水分解条件に暴露して式(I)の化合物（式中、Ａがカルボン酸基である）を得てもよく、
またＡが式(I)の得られる化合物中のカルボン酸基である場合には、必要によりこの化合物を好適なカップリング剤、例えば、TBTU又はHATUの存在下で式R11ASO2NH2のスルホンアミドとカップリングして式(I)の化合物（式中、Ａが-C(O)-NH-SO2R11Aである）を得てもよいことを特徴とする前記化合物の調製方法。
【請求項２】
式(IX)の化合物及び式QUINの化合物を極性非プロトン性有機溶媒中で無機又は有機塩基の存在下で40℃〜100℃の温度で混合する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒がTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン及びメチルイソブチルケトンから選ばれる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
塩基が炭酸セシウム及びDBUから選ばれる、請求項２又は３記載の方法。
【請求項５】
Het-R1が下記の基：
【化３】
2008513454.tif 000026
（式中、R1がＨ、C1-6アルキル、NH-R21、NH-C(O)-R20、NH-C(O)-NH-R21であり、夫々のR20及びR21が独立にC1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルであり、又はR1がNH-C(O)-OR20であり、R20がC1-6アルキルである）
から選ばれ、
夫々のAlkが独立にC1-C4アルキル基であり、
R3がNH-C(O)-R10、NH-C(O)-OR10又はNH-C(O)-NR10であり、夫々の場合にR10がC1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり、かつ
Ｄが４〜６原子飽和アルキレン鎖であり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、かつ
Ａがカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
オレフィン基が下記の構造：
【化４】
2008513454.tif 000027
により表わされるようにＡ基に対しsyn配置であり、
Het-R1が
【化５】
2008513454.tif 000028
（式中、R1がNH-R21又はNH-C(O)-R20であり、R20及びR21が独立にC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）
であり、
夫々のAlkが独立にC1-C3アルキル基であり、
R3がNH-C(O)-OR10であり、R10がC1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、
Ｄが５原子飽和アルキレン鎖であり、かつ
Ａがカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式６の化合物。
【化６】
2008513454.tif 000029
〔式中、
夫々のAlkは独立にC1-C6アルキル基であり、
Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、前記複素環はその複素環のあらゆる利用できる位置でR1で置換されており、かつ
R1はR20、-NR22COR20、-NR22COOR20、-NR22R21及び-NR22CONR21R23から選ばれ、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル(C1-4)アルキルから選ばれ、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨであり、又は先に定義されたR20の意味の一つを有し、
R22及びR23は独立にＨ及びメチルから選ばれる〕
【請求項８】
請求項７記載の式６の化合物の調製方法であって、前記方法が式４の化合物を式５の化合物でアシル化して式６の化合物（式中、Alk、Het及びR1は請求項７に定義されたとおりである）を得ることを特徴とする前記化合物の調製方法。
【化７】
2008513454.tif 000030
【請求項９】
式QUINの化合物。
【化８】
2008513454.tif 000031
〔式中、
夫々のAlkは独立にC1-C6アルキル基であり、
Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、前記複素環はその複素環のあらゆる利用できる位置でR1で置換されており、かつ
R1はR20、-NR22COR20、-NR22COOR20、-NR22R21及び-NR22CONR21R23から選ばれ、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル(C1-4)アルキルから選ばれ、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨであり、又は先に定義されたR20の意味の一つを有し、
R22及びR23は独立にＨ及びメチルから選ばれる〕
【請求項１０】
請求項９記載の式QUINの化合物の調製方法であって、前記方法が式６の化合物を塩基の存在下で環化して式QUINの化合物（式中、Alk、Het及びR1は請求項９に定義されたとおりである）を得ることを特徴とする前記化合物の調製方法。
【化９】
2008513454.tif 000032
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は2004年９月17日に出願された、米国仮特許出願第60/610,709号の利益を主張する。
本発明はＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための薬剤として有益な大環状化合物の改良された調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式(I)の大環状化合物及びそれらの調製方法は下記の特許出願及び特許公開に開示されている：Llinas Brunetらの米国特許出願公開第2005/0080005A1号、Samstagらの米国特許出願公開第2004/0248779A1号及び2005年３月11日に出願された、Busaccaらの米国特許出願第11/078,074号。
【化１】
2008513454.tif 000003
【０００３】
式中、
Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、前記複素環はその複素環のあらゆる利用できる位置でR1で置換されており、
R1はR20、-NR22COR20、-NR22COOR20、-NR22R21及び-NR22CONR21R23から選ばれ、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル(C1-4)アルキルから選ばれ、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨであり、又は先に定義されたR20の意味の一つを有し、
R22及びR23は独立にＨ及びメチルから選ばれ、
夫々のAlkは独立にC1-C6アルキル基であり、
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R9の基であり、R9はC6又はC10アリール、ヘテロアリール、-C(O)-R10、-C(O)-NHR10又は-C(O)-OR10であり、R10はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
Ｄは３〜７原子飽和アルキレン鎖であり、
R4はＨ、又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれ、かつ
Ａは式-C(O)-NH-R11のアミドであり、R11はC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6又はC10アリール、C7-16アラルキル及びSO2R11A（式中、R11AはC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル又はC1-6アルキル-C3-7シクロアルキルである）からなる群から選ばれ、又は
Ａはカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである。
式(I)の化合物は上記特許書類にＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための活性薬剤であるとして開示されており、それらに記載された前記治療指示に使用し得る。本発明により取り組まれた問題はこれらの化合物の製造を最小数の工程で、かつ充分な総収率で可能にする高度に集中的な方法を提供することである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に記載される、本発明により提供された方法は、高度に集中的であり、この集中は式(I)の化合物をもたらす極めて短い合成順序として現れる。本発明の方法は式(IX)の最新大環状中間体化合物と式QUINの化合物の間のカップリング反応により式(I)の調製を提供する。
【化２】
2008513454.tif 000004
【０００５】
それ故、本発明は本明細書に記載される合成順序を使用する式(I)の化合物を調製するための多工程合成方法、この多工程方法の特別な個々の工程、及びこの多工程方法に使用される特別な個々の中間体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
定義及び使用した慣例
本明細書で特別に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される下記の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の慣例が従われる。
以下に定義される基、又は部分中で、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、(C1-8)アルキルは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、(C3-7)シクロアルキルは環中に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に命名された基は基結合位置であり、例えば、“シクロアルキルアルキル”は式シクロアルキル-アルキル-の１価の基を意味し、フェニルアルキルは式フェニル-アルキル-の１価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語支配の通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、得られる。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“アルキル”という用語は、明記された数の炭素原子を含む非環式の、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“アルコキシ”という用語は、酸素原子により置換基として結合された先に定義されたアルキル基：アルキル-O-を意味する。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造中に明示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物（個々の幾何異性体、立体異性体、光学異性体又は異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図されている。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は医薬上許される塩基から誘導されたものを含む。好適な塩基の例として、コリン、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。Na+塩、K+塩、及びCa++塩がまた本発明の範囲内であることが意図されている（また、Pharmaceutical Salts, Birge, S.M.ら, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19（参考として本明細書に含まれる）を参照のこと）。
本明細書に単独で、又は別の置換基と組み合わせて使用される“医薬上許されるエステル”という用語は、その分子のカルボン酸官能基のいずれかがアルコキシカルボニル官能基：
【０００７】
【化３】
2008513454.tif 000005
（式中、そのエステルのＲ部分はアルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）；アルコキシアシル（例えば、アセトキシメチル）；アラルキル（例えば、ベンジル）；アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）；必要によりハロゲン、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシで置換されていてもよい、アリール（例えば、フェニル）から選ばれる）
により置換されている式Ｉの化合物のエステルを意味する。その他の好適なプロドラッグエステルがDesign of Prodrugs, Bundgaard, H.編集, Elsevier (1985)（参考として本明細書に含まれる）に見られる。このような医薬上許されるエステルは哺乳類に注射された場合にin vivoで通常加水分解され、式Ｉの化合物の酸形態に変換される。上記エステルに関して、特に明記されない限り、アルキル部分は１〜16個の炭素原子、特に１〜６個の炭素原子を有利に含む。このようなエステル中に存在するアリール部分はフェニル基を有利に含む。特に、エステルはC1-16アルキルエステル、未置換ベンジルエステル又は少なくとも一つのハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンジルエステルであってもよい。
下記の薬品がこれらの略号により称されてもよい。
【０００８】
2008513454.tif 000006
【０００９】
本発明の実施態様
以下の合成スキームにおいて、特に明記されない限り、化学式中の全ての置換基は式(I)中と同じ意味を有するべきである。以下に記載される合成スキームに使用される反応体は本明細書に記載されるように得られてもよく、又は本明細書に記載されない場合には、それら自体市販されており、もしくは当業界で知られている方法により市販の物質から調製されてもよい。或る種の出発物質は、例えば、国際特許出願WO 00/09543、WO 00/09558、WO 00/59929、米国特許第6,323,180B1号及び米国特許第6,608,027B1号に記載された方法により得られてもよい。
最適反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選ばれてもよい。特別な操作が合成実施例の節に示される。典型的には、反応進行が所望により高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により監視されてもよく、中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。
I.QUIN出発物質の調製
一実施態様において、本発明は下記のスキームＩに示されるような、式QUINの中間体を調製するための下記の一般多工程合成方法だけでなく、そこに示される個々の工程及び中間体に関する。
スキームＩ−１からQUINへ
【００１０】
【化４】
2008513454.tif 000007
【００１１】
（式中、夫々のAlkは独立にC1-C6アルキル基であり、Ｚはtert-ブチル又はt-ブチル-オキシであり、かつこのスキーム及びその後のスキーム中のR1及びHetは式Ｉについて定義されたとおりである）
最初の工程では、式１の化合物が塩基及びアルキル化剤で処理されて化合物２を得る。この工程についての一般要件は所望のジアニオンを生成するのに充分な強さの塩基の使用である。これはあらゆるアルキルリチウム、メタロアミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムテトラメチルピペリジド(LiTMP)、メタロヘキサメチルジシラジド、例えば、KHMDS、LiHMDS又はNaHMDS、有機ジンケート、陽イオン溶媒和溶媒、例えば、DMSO中の金属アルコキシド、マグネシウム塩基、例えば、グリニヤール試薬等であってもよい。好ましい塩基はn-ブチルリチウム及びLDAであろう。その他の保護アニシジン、例えば、N-BOC誘導体、又はその他のアミド、例えば、N-メチル、N-エチル等がおそらく使用し得る。ジアニオン生成を妨害しないあらゆる有機溶媒、例えば、THF、アルキル-THF、ジオキサン、アルカン、シクロアルカン、ジアルキルエーテル、例えば、MTBE、シクロペンチルメチルエーテル、ジブチルエーテル等が使用し得る。好ましい溶媒はTHF、アルキル-THF及びアルカンであろう。ジアニオン生成のための温度は-100℃〜25℃であってもよく、好ましい範囲は-30℃〜25℃である。また、誘導金属化（例えば、Pdによる）がアニリンを三置換芳香族環に官能化するのに使用し得る。このような場合、アニリンが先のように保護でき、又は保護されずに残されてもよい。温度範囲は100℃まで増大し得る。
アルキル化剤はあらゆる好適なアルキル求電子試薬、例えば、臭化メチル、塩化メチル、ヨウ化メチル、スルホン酸メチル、硫酸ジメチル、メチルカーボネートであってもよい。ジアニオンが好適な溶媒中で一旦生成されると、アルキル化剤がニート又は溶液中で添加でき、又はジアニオンがニート又は溶液中でアルキル化剤に添加し得る。好ましい様式はジアニオンを溶液中のアルキル化剤に徐々に添加することであろう。アルキル化についての温度は-100℃〜25℃であってもよく、好ましい範囲は-30℃〜25℃である。
【００１２】
次の工程では、化合物２が水性酸混合物による処理により加水分解されて３を得る。あらゆる水性酸混合物、例えば、水とトリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、例えば、トリクロロ酢酸、スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、強酸樹脂、例えば、ダウエックス50等が使用し得る。好ましい酸は2-12Mの濃度、好ましくは少なくとも6Mの塩酸及び硫酸であろう。水と混和性である補助溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール、又はエーテル、例えば、DME、ダイグライム等がまた使用し得る。加水分解は０℃〜200℃で行なうことができ、好ましい温度は０℃〜100℃である。
次の工程では、化合物３がアルキル化ニトリル（Alk-CN）及びルイス酸で処理（スガサワアシル化）されて化合物４を得る。３から４への変換のために、ルイス酸、例えば、AlCl3、BCl3、GaCl3、FeCl3、及びこれらの混合物がそれら自体で、又は組み合わせて使用し得る。好ましい方法はBCl3とAlCl3を使用することであろう。容易にアシル化されないあらゆる溶媒、例えば、ハロカーボン、ハロベンゼン、アルキルベンゼン、例えば、トルエン、及びアルキルニトリル、例えば、アセトニトリルが使用でき、好ましい溶媒は1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン及びトルエンである。反応温度は０℃〜150℃、好ましくは25℃〜75℃であってもよい。スガサワアシル化はアニリン３の遊離塩基又はHCl塩を使用して行ない得る。フリーデル-クラフツ反応がまたケトアミドを調製するのに使用されてもよい。別の合成は最初にピバルアミドを水性酸で加水分解し、次いでスガサワアシル化を行なって四置換アニリンを完成することであろう。
【００１３】
次の工程では、化合物４が化合物５でアシル化されて化合物６を得る。４から６への変換のために、アシル化が最初に好適な活性化剤を使用してカルボン酸５を活性化形態、例えば、酸塩化物に変換することにより、又は通常のペプチドカップリングプロトコルを使用することにより達成し得る。好ましい方法は塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用して化合物５の酸塩化物を生じることであろう。次いでこの活性化種が、添加された塩基を使用して、あらゆる有機溶媒又は水中でアニリン４とカップリングされるであろう。好ましい溶媒はTHFであり、好ましい塩基はトリエチルアミンであろう。反応温度は-30℃〜150℃、好ましくは-20℃〜50℃であってもよい。
次の工程では、化合物６が塩基の存在下で環化されて化合物QUINを得る。スキームＩに示されたような６からQUINへの変換のために、エノレートを生成し得るあらゆる塩基、例えば、t-BuOK、t-BuONa、t-BuOLi、t-BuOCs、KDMO、LDA等が使用でき、t-BuOK及びKDMOが好ましい。エノレートと反応しないあらゆる有機溶媒、例えば、THF、ジオキサン、DMSO、DME、NMP等が使用でき、DME、DMSO及びNMPが好ましい。環化が25℃〜150℃のいずれかの温度で行なわれてもよく、50℃〜100℃が好ましい。
II．式IX出発物質の調製
式IXの大環状出発物質は、また米国特許出願公開第2005/0049187A1号に記載されたように、以下に示される多工程順序により調製される。
工程(i)
この工程は式(IV)
【００１４】
【化５】
2008513454.tif 000008
の化合物の調製方法に関するものであり、
前記方法は式(II)の化合物、又はその塩を式(III)の化合物と反応させることを含む。
【００１５】
【化６】
2008513454.tif 000009
式(II)の化合物と式(III)の化合物の間のペプチドカップリングは非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF、NMP、DMSO中で通常のペプチドカップリング試薬、例えば、DCC、EDC、TBTU、HBTU、HATU、DMTMM、HOBT、又はHOATを使用して当業界で知られている種々の好適なカップリング条件下で得ることができた。
特別な実施態様において、式(II)の化合物はそのメシレート塩の形態で使用される。
出発物質として使用される、式(II)の環状ラクトンは下記の一般スキームに概説されるような通常の技術を使用して式(XI)の市販の4-ヒドロキシプロリン化合物から得ることができる。
【００１６】
【化７】
2008513454.tif 000010
【００１７】
第一工程では、適当なアミノ保護基(PG)が通常の操作を使用して式(XI)の4-ヒドロキシプロリン化合物の環窒素原子に導入される。例えば、式(XI)の化合物が好適な溶媒に溶解され、適当なアミノ保護基導入試薬と反応させられてもよい。例えば、その範囲を限定されることを目的としないで、Boc（tert-ブチルオキシカルボニル）が所望の保護基である場合には、化合物(XI)が溶媒混合物、例えば、アセトン／水、MIBK／水、THF／水（これに塩基、例えば、NaOH、KOH、LiOH、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はN-メチル-ピロリジンが添加される）中で無水Boc2O（又はBoc-ON）と反応させられ、その反応は20-60℃の温度で行なわれる。
第二工程では、式(XII)の保護された4-ヒドロキシプロリン化合物が好適な溶媒中で適当な環化試薬との反応により式(XIII)の環状ラクトン化合物に変換される。一実施態様において、式(XII)の化合物のOH官能基が最初に非プロトン性溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、又はメチルイソブチルケトン）中で三級アミン塩基（例えば、N-メチル-ピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）の存在下でスルホニルクロリド（例えば、メタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、又はトリフルオロメタンスルホニルクロリド）と反応させられて化合物に好適な脱離基をもたせ、続いて得られた化合物が極性非プロトン性溶媒（例えば、ジオキサン）中で三級アミン塩基の存在下で環化されて式(XIII)の所望の環状ラクトンを得る。
第三工程では、式(XIII)の環状ラクトン化合物が通常の脱保護技術を使用して、例えば、BOCが保護基である場合、式(XIII、PG=BOC)の化合物を好適な溶媒中で酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、HCl、HBr、HI、HF、H2SO4、H3PO4、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸の存在下で加熱することにより脱保護されて式(II)の化合物を得る。
式(II)の化合物は必要により適当な酸との反応により塩形態に変換されてもよい。式(XI)の適当な4-ヒドロキシプロリン化合物から出発する式(II)の化合物のメシレート塩の調製の特別な例が下記の合成実施例の節に見られる。
出発物質として使用される式(III)の置換酸化合物は国際特許出願WO 00/59929に記載された技術を使用して市販物質から得られてもよい。
工程(ii)
工程(ii)は式(VI)：
【００１８】
【化８】
2008513454.tif 000011
の化合物の調製方法に関するものであり、
前記方法は式(IV)の化合物を式(V)の化合物と反応させることを含む。
【００１９】
【化９】
2008513454.tif 000012
好適な溶媒（例えば、水、トルエン、ピリジン、好適な溶媒混合物、例えば、トルエン／THF又は好適な２相溶媒系、例えば、水／トルエン）中の、式(IV)の化合物、式(V)の化合物及び好適な塩基、例えば、ナトリウム2-エチルヘキサノエート(SEH)の混合物が反応の完結まで約20℃〜約80℃の温度で撹拌される。処理のために、有機層が洗浄され、生成物が溶媒の除去後に単離されてもよい。
出発物質として使用される式(V)の化合物は国際特許出願WO 00/59929、WO 00/09543、WO 00/09558及び米国特許第6,323,180B1号に記載された技術を使用して市販物質から得られてもよい。
工程(iii)
工程(iii)は式(VIII)：
【００２０】
【化１０】
2008513454.tif 000013
の化合物の調製方法に関するものであり、
前記方法は式(VI)の化合物を式(VII)の化合物と反応させることを含む。
【００２１】
【化１１】
2008513454.tif 000014
（式中、Ｘは好適な脱離基を表わし、かつR12はp-トリル、p-ブロモフェニル、p-ニトロフェニル、メチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロブチル及び2,2,2-トリフルオロエチルから選ばれる）
有機溶媒（例えば、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム又はトルエン）中の式(VI)の化合物及び有機塩基（例えば、DABCO、トリエチルアミン、1-メチルピロリジン又はピリジン）の混合物に、式(VII)の化合物の溶液が添加され、得られる混合物が反応の完結まで周囲温度（15-25℃）で撹拌される。
工程(iv)
工程(iv)は式(IX)：
【００２２】
【化１２】
2008513454.tif 000015
の化合物の調製方法に関するものであり、
前記方法は式VIIIのジエン化合物を好適な触媒の存在下で環化することを含む。
【００２３】
【化１３】
2008513454.tif 000016
この工程に適した閉環触媒として、例えば、オレフィン複分解反応に使用されるルテニウムをベースとする触媒、例えば、WO 00/59929に記載された触媒が挙げられる。
好適なルテニウムをベースとする触媒の特別な例として、グラッブス触媒（第一世代及び第二世代）、ホベイダ触媒（第一世代及び第二世代）及びノーラン触媒が挙げられる。特別な実施態様において、この閉環工程に使用される触媒は式(XIV)の化合物である。
【００２４】
【化１４】
2008513454.tif 000017
（式中、
X1及びX2は夫々独立に共有結合されたリガンドを表わし、
L1はルテニウム原子に配位結合され、フェニル基に共有結合されてもよいリガンドを表わし、かつ
L2はルテニウム原子に配位結合されているリガンドを表わす）
この工程の特別な実施態様において、式(VIII)の化合物が約0.02M以下の濃度まで脱気された有機溶媒（例えば、トルエン又はジクロロメタン）に溶解され、次いで反応の完結まで約40℃から約110℃までの温度で、ルテニウムをベースとする触媒、例えば、式(XIV)の化合物で処理される。ルテニウム金属の一部又は全部が好適な重金属脱除剤、例えば、THP又は重金属を脱除することが知られているその他の薬剤による処理により反応混合物から除去されてもよい。反応混合物が水洗され、続いて有機溶液が部分濃縮される（例えば、蒸留方法により）。有機溶液は、例えば、活性炭の添加、続いて濾過により脱色されてもよく、次いで好適な温度で好適な溶媒、例えば、前冷却されたメチルシクロヘキサン（これは濾過により集められる式(IX)の生成物化合物の沈殿を生じる）に添加される。
III.式Ｉの生成物の調製
別の実施態様において、本発明は式(I)：
【００２５】
【化１５】
2008513454.tif 000018
の化合物の調製方法に関するものであり、
前記方法は式(IX)の大環状化合物を式QUINの化合物と反応させることを含み、
【００２６】
【化１６】
2008513454.tif 000019
Ａが式(I)の得られる化合物中のカルボン酸エステル基である場合には、必要により式(I)の化合物を加水分解条件に暴露して式(I)の化合物（式中、Ａはカルボン酸基である）を得てもよく、またＡが式(I)の得られる化合物中のカルボン酸基である場合には、必要によりこの化合物を好適なカップリング剤、例えば、TBTU又はHATUの存在下で式R11ASO2NH2のスルホンアミドとカップリングして式(I)の化合物（式中、Ａは-C(O)-NH-SO2R11Aである）を得てもよい。
式(IX)の化合物及び式QUINの化合物は極性非プロトン性有機溶媒（例えば、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、又はメチルイソブチルケトン）中で無機又は有機塩基（例えば、炭酸セシウム、又はDBU）の存在下で反応の完結まで40℃〜100℃で混合される。水処理、続いて好適な溶媒、例えば、酢酸エチル-ヘプタン又は酢酸エチル／メチルシクロヘキサンからの結晶化が式(I)の化合物を与える。
Ａが式(I)中のカルボン酸エステルである場合には、式(I)のエステル化化合物が必要により加水分解条件に暴露されて相当する遊離カルボン酸化合物を得てもよい。加水分解は当業界で知られている通常の加水分解条件を使用して行ない得る。特別な実施態様において、例えば、式(I)のエステル化化合物が有機溶媒、例えば、THFに溶解され、好適な加水分解剤、例えば、水酸化リチウム一水和物（LiOH・H2O）が添加され、続いて水が添加される。得られる溶液が約35℃から約50℃までの温度で撹拌される。反応の終了時に、溶液が冷却され、有機層が集められる。エタノールの如き好適な溶媒が有機層に添加され、pHがpH約５からpH約６までに調節される。次いでその混合物が約40℃から約50℃までの温度に温められ、その時点で水が添加され、溶液が撹拌され、その後に式(I)の化合物が沈殿し始める。沈殿の完結後に、溶液が周囲温度に冷却され、式(I)の化合物が濾過により集められ、洗浄され、乾燥させられる。
IV．式(I)の化合物の好ましい実施態様
本発明の方法により調製し得る化合物は先に示された式(I)の化合物、即ち、下記の式の化合物である。
【００２７】
【化１７】
2008513454.tif 000020
式中、
Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、前記複素環はその複素環のあらゆる利用できる位置でR1で置換されており、
R1はR20、-NR22COR20、-NR22COOR20、-NR22R21及び-NR22CONR21R23から選ばれ、
R20は(C1-8)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル(C1-4)アルキルから選ばれ、前記シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは(C1-3)アルキルで一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21はＨであり、又は先に定義されたR20の意味の一つを有し、
R22及びR23は独立にＨ及びメチルから選ばれ、
夫々のAlkは独立にC1-C6アルキル基であり、
R3はヒドロキシ、NH2、又は式-NH-R9の基であり、R9はC6又はC10アリール、ヘテロアリール、-C(O)-R10、-C(O)-NHR10又は-C(O)-OR10であり、R10はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、
Ｄは３〜７原子飽和アルキレン鎖であり、
R4はＨ、又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ、又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれ、かつ
Ａは式-C(O)-NH-R11のアミドであり、R11はC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6又はC10アリール、C7-16アラルキル及びSO2R11A（式中、R11AはC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル又はC1-6アルキル-C3-7シクロアルキルである）からなる群から選ばれ、又は
Ａはカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである。
式(I)の化合物の特別な実施態様において、シクロプロピルの1-炭素中心が構造(i)及び(ii)：
【００２８】
【化１８】
2008513454.tif 000021
により表わされるようにＲ配置を有する場合、そのシクロプロピル部分が２種の異なるジアステレオ異性体から選ばれる。
式(I)の化合物の一つの特別な実施態様において、オレフィン基が上記構造(ii)により表わされるようにＡ基に対しsyn配置である。
式(I)の化合物の別の特別な実施態様において、
Het-R1が下記の基：
【００２９】
【化１９】
2008513454.tif 000022
【００３０】
（式中、R1がＨ、C1-6アルキル、NH-R21、NH-C(O)-R20、NH-C(O)-NH-R21であり、夫々のR20及びR21が独立にC1-6アルキル、もしくはC3-6シクロアルキルであり、又はR1がNH-C(O)-OR20であり、R20がC1-6アルキルである）
から選ばれ、
夫々のAlkが独立にC1-C4アルキル基であり、
R3がNH-C(O)-R10、NH-C(O)-OR10又はNH-C(O)-NR10であり、夫々の場合にR10がC1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり、かつ
Ｄが４〜６原子飽和アルキレン鎖であり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、かつ
Ａがカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである。
式(I)の化合物の別の特別な実施態様において、オレフィン基が上記構造(ii)により表わされるようにＡ基に対しsyn配置であり、
Het-R1が
【００３１】
【化２０】
2008513454.tif 000023
（式中、R1がNH-R21又はNH-C(O)-R20であり、R20及びR21が独立にC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）
であり、
夫々のAlkが独立にC1-C3アルキル基であり、
R3がNH-C(O)-OR10であり、R10がC1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、
Ｄが５原子飽和アルキレン鎖であり、かつ
Ａがカルボン酸又はその医薬上許される塩もしくはエステルである。
本発明の方法により調製し得る式(I)の範囲内に入る特別な化合物の例がLlinas Brunetらの米国特許出願公開第2005/0080005A1号及びSamstagらの米国特許出願公開第2004/0248779A1号（両方とも参考として本明細書に含まれる）に示されている。
【国際調査報告】
2008513454.tif 000034
2008513454.tif 000035
2008513454.tif 000036