(57)【要約】【課題】免疫抑制、及び／又は炎症疾患や免疫疾患の治療又は予防に有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）（ＶＩＩ）及び（ＸＩ）の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグであって、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１８及びｎが本明細書で定義される。これらの化合物は免疫抑制剤として、並びに炎症性疾患、アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療及び予防に有用である。【選択図】なし
2008526866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物
【化１】
2008526866.tif 000133
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
（式中、Ｌは共有結合、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｘ１及びＸ３は各々独立にＣＨ又はＮであり、
Ｘ２はＣＨ、ＣＲ１０又はＮであり、
Ｚは各々独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒは各々独立に、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から選択され、
Ｒ１及びＲ２は各々独立に、ハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
Ｒ３はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ１８はハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、任意に置換されてもよい５員環若しくは６員環のヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい５員環若しくは６員環のヘテロシクリル又は５員環若しくは６員環の、任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ５は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ８は各々独立に、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ１０は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、
ｎは０又は１から４までの整数であり、
ｐは各々独立に１又は２である。）
【請求項２】
Ｌが−ＮＲＣ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１８が、任意に置換されてもよいピリジニル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいモルホリニル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル又は任意に置換されてもよいテトラゾリル基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１８が、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、アミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ及び低級アルキルスルファニル基からなる群から選択される１種類以上の置換基によって置換されている、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（ピリジン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（ピリジン−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（モルホリノ−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛２’−メチル−５’−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛２’−メチル−５’−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−ベンズアミド、
並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物及びプロドラッグから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１８がエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１８が、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
化合物が式（ＩＩ）によって表される、請求項１に記載の化合物
【化２】
2008526866.tif 000134
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
（式中、Ｒ４はハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、又はエステル、アミド若しくはカルボン酸の生物等配体である。）
【請求項９】
ｎが０である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚは各々独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ハロ、シアノ又はハロアルキル基であり、ｎは１又は２である、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が式（ＩＩＩ）によって表される、請求項１１記載の化合物
【化３】
2008526866.tif 000135
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が各々独立にハロ基である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はハロ基である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４がエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が５員環のヘテロアリール基である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２である、請求項１４記載の化合物。
（式中Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
Ｒ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。）
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２が各々フルオロ基である、請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が式（ＩＶ）によって表される、請求項１１に記載の化合物
【化４】
2008526866.tif 000136
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２が各々独立にハロ基である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はハロ基である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が５員環のヘテロアリール基である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２である、請求項２２記載の化合物。
（式中、Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
及びＲ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。）
【請求項２７】
Ｒ１及びＲ２が各々フルオロ基である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が式（Ｖ）によって表される、請求項１１記載の化合物
【化５】
2008526866.tif 000137
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ１及びＲ２が各々独立にハロ基である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はハロ基である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４がエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が５員環のヘテロアリール基である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２である、請求項３０記載の化合物。
（式中、Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
及びＲ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。）
【請求項３５】
Ｒ１及びＲ２が各々フルオロ基である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が式（ＶＩ）によって表される、請求項１１記載の化合物
【化６】
2008526866.tif 000138
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項３７】
Ｒ１及びＲ２が各々独立にハロ基である、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はハロ基である、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４がエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が５員環のヘテロアリール基である、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４がハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２である、請求項３８記載の化合物。
（式中、Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
及びＲ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。）
【請求項４３】
Ｒ１及びＲ２が各々フルオロ基である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、
４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、
６−クロロ−４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−３−（カルボン酸２−メトキシエチルエステル）、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド、
４’−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−クロロ−５’−（オキサゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−クロロ−５’−（チアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
からなる群から選択される請求項８に記載の化合物、並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項４５】
式（ＶＩＩ）によって表される化合物
【化７】
2008526866.tif 000139
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
（式中、Ｌは共有結合、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されたリンカーであり、
Ｘ１はＣＨ又はＮであり、
各Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から独立に選択され、
Ｒは各々独立に−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、
Ｒ１はハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
Ｒ３はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ１８はハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、任意に置換されてもよい５若しくは６員環のヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい５若しくは６員環のヘテロシクリル、又は任意に置換されてもよい５若しくは６員環のヘテロアリール基であり、
Ｒ５は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はＲ６及びＲ７はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ８は各々独立に−Ｈ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
ｎは０又は１から４までの整数であり、
及びｐは各々独立に１又は２である。）
【請求項４６】
Ｌが−ＮＲＣ（Ｏ）−である、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１８が、任意に置換されてもよいピリジニル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいモルホリニル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル又は任意に置換されてもよいテトラゾリル基である、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１８が非置換であるか、又は低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、アミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ及び低級アルキルスルファニル基からなる群から選択される１種以上の置換基によって置換されている、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
化合物が、
３−メチル−Ｎ−［５’−（ピリジン−３−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（イソオキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（イソオキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メトキシ−５’−（フラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（チエン−２−イル）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
からなる群から選択された請求項４５に記載の化合物、並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項５０】
Ｒ１８がエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である、請求項４６記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１８が、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
化合物が式（ＶＩ）によって表される、請求項４５記載の化合物
【化８】
2008526866.tif 000140
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
（式中、Ｒ４はハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、又はエステル、アミド若しくはカルボン酸の生物等配体である）。
【請求項５３】
ｎが０である、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｚが各々独立に低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ハロ、シアノ又はハロアルキル基であり、ｎが１又は２である、請求項５２記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項５２記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が式（ＩＸ）によって表される請求項５５記載の化合物
【化９】
2008526866.tif 000141
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項５７】
Ｒ１が低級アルキル又はハロ基である、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はハロ基である、請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３が低級アルキル基である請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ４がエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である、請求項５８記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ４が５員環のヘテロアリール基である、請求項６０記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ４が、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である、請求項６１記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ４がハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２である、請求項５８記載の化合物。
（式中、Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
Ｒ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。）
【請求項６４】
Ｒ１がフルオロ又はメチル基である、請求項５８記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物が式（Ｘ）によって表される、請求項５５記載の化合物
【化１０】
2008526866.tif 000142
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項６６】
Ｒ１が低級アルキル又はハロ基である、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はハロ基である、請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ３が低級アルキル基である、請求項６７記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ４がエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である、請求項６７記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ４が５員環ヘテロアリール基である、請求項６９記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ４が、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である、請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ４が、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２である、請求項６７記載の化合物。
（式中、Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
Ｒ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。）
【請求項７３】
Ｒ１がフルオロ又はメチル基である、請求項６７記載の化合物。
【請求項７４】
請求項３８記載の化合物が、
３−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−チアゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド、
４’−［（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、
３−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−チアゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−（２’−クロロ−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
からなる群から選択される請求項３８記載の化合物、並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項７５】
式（ＸＩ）によって表される化合物
【化１１】
2008526866.tif 000143
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
（式中、Ｙは任意に置換されてもよい５又は６員環のヘテロアリール基であり、
Ｌは共有結合−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｚは各々低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から独立に選択され、
Ｒは各々独立に−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から選択され、
Ｒ３はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ１８はハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、任意に置換されてもよい５員環若しくは６員環のヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい５員環若しくは６員環のヘテロシクリル又は５員環若しくは６員環の、任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ５は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立に、水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
あるいはＲ６及びＲ７はそれらが取り付けられる窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ８は各々独立に、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又はＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
ｎは０又は１から４までの整数であり、
ｐは各々独立に１又は２である。）
【請求項７６】
Ｙが、任意に置換されてもよい５員環のヘテロアリール基である、請求項７５記載の化合物。
【請求項７７】
Ｙが、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル又は任意に置換されてもよいテトラゾリル基からなる群から選択される、請求項７６記載の化合物。
【請求項７８】
前記化合物が式（ＸＩＩ）によって表される、請求項７７記載の化合物
【化１２】
2008526866.tif 000144
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
（式中、Ｒ１９は水素原子、ハロ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシ又は任意に置換されてもよいアルキルスルファニル基である。）
【請求項７９】
Ｒ１９がハロ又は低級アルキル基である、請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
ｎが０である、請求項７８記載の化合物。
【請求項８１】
Ｌが−ＮＨＣ（Ｏ）−である、請求項７８記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はハロ基である、請求項８１記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１８が、任意に置換されてもよいピリジニル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいモルホリニル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル又は任意に置換されてもよいテトラゾリル基である、請求項８１記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１８が非置換であるか、又は低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、アミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ及び低級アルキルスルファニル基からなる群から選択される１種以上の置換基で置換されている、請求項８３記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ１８がエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である、請求項８１記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１８が５員環のヘテロアリール基である、請求項８５記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１８が、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である、請求項８６記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１８がハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２である、請求項８１記載の化合物。
（式中、Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
Ｒ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。）
【請求項８９】
前記化合物が、
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（ピリジン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド、
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド、
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２’−メトキシ−５’−（オキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド、
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド、
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（チアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド、
からなる群から選択される請求項７８に記載の化合物、並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【請求項９０】
細胞に請求項１、請求項４５又は請求項７５記載の化合物を投与することを含んでなる、免疫細胞活性化の阻害方法。
【請求項９１】
前記化合物を患者に投与することによって、患者の体内での免疫細胞活性化を阻害する、請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
前記患者がヒトである、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
細胞に請求項１、請求項４５又は請求項７５の化合物を投与することを含む、細胞内でのサイトカインの産生の阻害方法。
【請求項９４】
前記患者に前記化合物を投与することによって、患者の体内でのサイトカインの産生を阻害する、請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
前記患者がヒトである、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
前記サイトカインがＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９４記載の方法。
【請求項９７】
前記サイトカインがＩＬ−２である、請求項９６記載の方法。
【請求項９８】
イオンチャネルが免疫細胞活性化に関与する場合における、細胞内の前記イオンチャネルの調節方法であって、請求項１、請求項４５又は請求項７５記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項９９】
前記イオンチャネルが患者体内に存在し、患者に前記化合物を投与することによってそれが調節される、請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
前記患者がヒトである、請求項９９記載の方法。
【請求項１０１】
前記イオンチャネルがＣａ２＋放出活性化型Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項９９記載の方法。
【請求項１０２】
抗原に反応したＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害方法であって、細胞に請求項１、請求項４５又は請求項７５記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０３】
患者に前記化合物を投与することで、患者体内でＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖が阻害される、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０４】
前記患者がヒトである、請求項１０３記載の方法。
【請求項１０５】
免疫不全の治療又は予防を必要とする患者における、免疫疾患の治療又は予防方法であって、患者に有効量の請求項１、請求項４５又は請求項７５記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０６】
前記患者がヒトである、請求項１０５記載の方法。
【請求項１０７】
前記疾患が多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ヴェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡及び白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、１型又は免疫性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、副腎自己免疫不全、慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、硬皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎及びシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項１０５記載の方法。
【請求項１０８】
患者に有効量の請求項１、請求項４５又は請求項７５記載の化合物を投与することを含んでなる、患者の炎症性疾患の治療又は予防方法。
【請求項１０９】
前記患者がヒトである、請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
前記疾患が、移植拒否、皮膚移植拒否、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎及び骨吸収増加に関連する骨疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群及びクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎、歯肉炎、歯周炎、結核、ハンセン病、尿毒合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ、硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹、神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連の神経変性、アルツハイマー病、伝染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性又は自己免疫性脳炎自己免疫疾患、免疫複合体脈管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌から選択される、請求項１０８記載の方法。
【請求項１１１】
患者に有効量の請求項１、請求項４５又は請求項７５記載の化合物を投与することを含んでなる、患者の免疫系の抑制方法。
【請求項１１２】
前記患者がヒトである、請求項１１１記載の方法。
【請求項１１３】
アレルギー性疾患の治療又は予防を必要とする患者におけるアレルギー性疾患の治療又は予防方法であって、患者に有効量の請求項１、請求項４５又は請求項７５記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１４】
前記患者がヒトである、請求項１１３記載の方法。
【請求項１１５】
前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシーとアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息又は食物アレルギーである、請求項１１３記載の方法。
【請求項１１６】
薬理学的に許容できる担体、及び請求項１、請求項４５又は請求項７５記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１７】
１種以上の付加的な治療薬を更に含んでなる、請求項１１６記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記付加的な治療薬が、免疫抑制剤、消炎剤及びそれらの適切な混合物からなる群から選択される、請求項１１７記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
前記付加的な治療薬が、ステロイド、非ステロイド系消炎剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤及びそれらの適切な混合物からなる群から選択される、請求項１１８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は２００５年１月７日に出願の米国仮特許出願番号第６０／６４２１７９号及び２００５年８月１２日に出願の米国仮特許出願番号第６０／７０７８４５号の優先権を主張する。これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【０００２】
（技術分野）
本発明は免疫抑制の用途に、又は炎症疾患、免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防の用途に使用可能な生物活性を有する化合物、即ちビフェニル及びピリジルフェニル誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症とは病原体の侵入から哺乳動物を保護する機構である。一過性の炎症は哺乳動物を感染から守るために必要であるものの、制御されざる炎症は組織の損傷を生じさせ、多くの疾病の潜在的な要因ともなりうる。炎症反応は一般に抗原がＴ細胞の抗原受容体に結合することによって開始される。Ｔ細胞と抗原との結合により、例えばＣａ２＋放出活性化型Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）などの、カルシウムイオンチャネル介した細胞へのカルシウム流入が誘導される。カルシウムイオンの流入は次にこれらＴ細胞の活性化に繋がるシグナル伝達カスケードを開始させ、またサイトカイン産生を特徴とする炎症応答を引き起こす。
【０００４】
インターロイキン２（ＩＬ−２）はＴ細胞内へのカルシウムイオン流入に応答してＴ細胞から分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は免疫系における多くの細胞の免疫効果を調節する。例えば強力なＴ細胞マイトジェンは、Ｔ細胞の増殖に必要とされ、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を促進し、ＮＫ細胞の増殖を刺激し、また成長因子としてＢ細胞に作用し、抗体の合成を刺激する。
【０００５】
ＩＬ−２は免疫応答にて有用であるが、様々な問題を発生させ得る。ＩＬ−２は血液脳関門及び脳血管の内皮細胞を損傷する。これらの作用は、ＩＬ−２による療法の実施中に観察される神経精神病的な副作用、例えば疲労感、見当識障害及び鬱病の原因となる可能性がある。ＩＬ−２はまたニューロンの電気生理学的挙動を変化させ得る。
【０００６】
ＩＬ−２はそのＴ細胞及びＢ細胞の両方に対する効果ゆえに、免疫応答における中心的な調節因子といえる。ＩＬ−２は炎症反応腫瘍の監視及び造血に関与する。更には他のサイトカインの産生、ＩＬ−１の誘導、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−βの分泌に影響を与え、並びに末梢血白血球におけるインターフェロンγの合成も刺激する。
【０００７】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は不活性（アネルギー）となる。これは、後で受容することとなるいずれの抗原の刺激に対してＴ細胞を潜在的に不活性にするものである。したがって、ＩＬ−２産生を抑制する薬剤は、免疫抑制又は炎症及び免疫疾患の治療若しくは予防に使用できる。このアプローチは、シクロスポリンＦＫ５０６及びＲＳ６１４４３のような免疫抑制剤により臨床的に有効であることが証明されている。概念的には立証されているにも関わらず、ＩＬ−２産生を抑制する薬剤は理想的なものとは言い難い。とりわけ有効性の限界、及び望ましくない副作用（用量依存性の腎毒性及び高血圧を含む）がそれら薬剤の使用を妨げている。
【０００８】
ＩＬ−２以外の炎症性サイトカインの過剰産生もまた、多数の自己免疫疾患に関与する。例えば喘息の場合、好酸球の産生を増大させるサイトカインであるインターロイキン５（ＩＬ−５）が増加する。ＩＬ−５の過剰産生は喘息を発症した気管支粘膜における好酸球の蓄積に関与し、これはアレルギー性炎症における顕著な特徴となっている。したがって好酸球の蓄積を伴う喘息及び他の炎症性障害の患者は、ＩＬ−５の産生を阻害する新薬の開発により恩恵を受けると考えられる。
【０００９】
インターロイキン４（ＩＬ−４）及びインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性腸疾患及び喘息時に見られる平滑筋の過収縮の調節物質であることが明らかとされている。したがって喘息及び炎症性腸疾患に罹患する患者はＩＬ−４及びＩＬ−１３の産生を抑制する新しい薬物の開発により恩恵を受けると考えられる。
【００１０】
顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は顆粒球及びマクロファージ系の成熟の制御因子であり、炎症疾患及び自己免疫疾患における重要な因子として関与する。抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体の遮断によって自己免疫疾患が改善することが明らかとされている。したがって、炎症疾患又は自己免疫疾患を罹患する患者はＧＭ−ＣＳＦ産生を抑制する新しい薬物の開発により恩恵を受けると考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
以上より、現在炎症性疾患アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療又は予防に使用されている薬物の、１つ以上の欠点を克服する、新薬に対するニーズが存在する。新薬の望ましい特性としては、現在治療できない若しくはほとんど治療できない疾患又は障害に対して有効であること、新しい作用機序であること、経口的に使用可能で、及び／若しくは副作用が少ないこと、が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＣＲＡＣのイオンチャネル活性を抑制する、並びにＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及びＩＦＮγの産生を抑制する、特定のビフェニル誘導体及びフェニルピリジル誘導体を提供することにより、上記の課題を解決するものである。これらの化合物は免疫抑制、及び／又は炎症疾患や免疫疾患の治療若しくは予防に特に有用である。
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008526866.tif 000003
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中、Ｌは共有結合、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立にＣＨ又はＮであり、Ｘ２はＣＨ、ＣＲ１０又はＮであり、
各Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、低級ハロアルコキシ基からなる群から独立に選択され、
Ｒは各々独立に水素原子、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５から選択され、
Ｒ１及びＲ２は各々独立にハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロアルコキシ基であり、
Ｒ３はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ１８はハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、５員環若しくは６員環の任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、５員環若しくは６員環の任意に置換されてもよいヘテロシクリル、又は５員環若しくは６員環の任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ５は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ８は各々独立に水素原子、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ１０は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、
ｎは０又は１から４までの整数であり、
ｐは各々独立に１又は２である。）
【００１３】
本発明は式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2008526866.tif 000004
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中、Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは式（Ｉ）により定義され、
Ｒ４はハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、又はエステル、アミド若しくはカルボン酸の生物等配体である。）
【００１４】
他の実施形態では、本発明は式（ＶＩＩ）の化合物
【化３】
2008526866.tif 000005
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中、Ｘ１、Ｌ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１８及びｎは式（Ｉ）で定義した通りである。）
【００１５】
他の実施形態では、本発明は式（ＶＩＩＩ）で表される化合物
【化４】
2008526866.tif 000006
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中Ｌ、Ｘ１、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｎは式（Ｉ）により定義される。）
【００１６】
他の実施形態では、本発明は式（ＸＩ）の化合物、
【化５】
2008526866.tif 000007
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ１８及びｎは式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｙは、任意に置換されてもよい５員環又は６員環のヘテロアリール基である。）
【００１７】
他の実施形態では、本発明は式（ＸＩＩ）の化合物、
【化６】
2008526866.tif 000008
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ１８及びｎは式（Ｉ）に定義した通りであり、
Ｒ１９は水素原子、ハロ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシ又は任意に置換されてもよいアルキルスルファニル基である。）
【００１８】
本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは特に免疫細胞（例えばＴ細胞Ｂ細胞及び／又は肥満細胞）の活性（例えば抗原に応答する活性）の抑制に有用である。より詳細には、本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは免疫細胞の活性化を調節する特定のサイトカインの産生を抑制することができる。例えば本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ又はそれらの組み合わせの産生を阻害できる。更に本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、免疫細胞の活性化に関連する１つ以上のイオンチャネル（例えばＣＲＡＣイオンチャネル）の活性を制御できる。
【００１９】
本発明の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグは、免疫抑制、又は炎症疾患、アレルギー性障害及び免疫疾患の治療若しくは予防に特に有用である。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、並びに薬理学的に許容できる担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は更なる薬剤を含有してもよい。これらの組成物は免疫抑制、並びに炎症、アレルギー性障害及び免疫疾患の治療又は予防に有用である。
【００２１】
本発明は更に、炎症アレルギー性障害及び免疫疾患の治療又は予防方法であって、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。これらの方法にはまた、更に他の薬剤を本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグとは別に、又はそれらと組み合わせた組成物として患者に投与することも含まれる。
【００２２】
本発明は更に、患者の免疫系の抑制方法であって、有効量の本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。一実施態様では、免疫系抑制を必要とする患者は臓器移植受容者（例えば心臓、腎臓、肺、肝臓、皮膚、ランゲルハンス島などの移植受容者）である。これらの方法にはまた更に、他の薬剤を本発明の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグとは別に、又はそれらと組み合わせた組成物として患者に投与することも含まれる。
【００２３】
本発明には更に、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにて免疫細胞の活性化を抑制する方法が包含され、同方法には有効量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は有効量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含有する薬剤組成物を使用して、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を抑制することが含まれる。
【００２４】
本発明は更に、マスト細胞の脱顆粒の抑制方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにて本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、細胞に投与することを含む方法に関する。
【００２５】
本発明には更に、サイトカイン産生（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及び／又はＩＮＦ−γ産生）の阻害方法であって、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにて本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量、又は本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を使用する方法が含まれる。
【００２６】
本発明には更に、有効量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含有する医薬組成物を使用した、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるイオンチャネル（例ＣＲＡＣ）活性化の調節方法が包含される。
【００２７】
本発明の全ての方法は、本発明の化合物単独で、又は他の薬剤（例えば他の免疫抑制剤、抗炎症剤、アレルギー性障害の治療のための薬剤、又は免疫疾患の治療のための薬剤等）と組み合わせて実施できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
定義
特に明記しない限り、本願明細書で使用する以下の用語は以下のように定義される。本発明の「芳香環」又は「アリール」という用語は、炭素及び水素原子を有する、単環又は多環の芳香族環又は環基を意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル基、並びに５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基のようなベンゼン環の融合した炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は非置換であるか、又は１つ以上の置換基（アルキル（好ましくは低級アルキル又は１つ以上のハロ基で置換されたアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノ及びニトロ基が含まれるがこれらに限定されない）で置換してもよい。特定の実施形態では、アリール基は６個の炭素原子からなる単環式の環である。
【００２９】
本願明細書の用語「アルキル」は通常、１〜１０個の炭素原子を有する飽和の直鎖状又は分岐鎖状の非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和の直鎖アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシル基が含まれる。一方、飽和分枝アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル基等が挙げられる。本発明の化合物に包含されるアルキル基は１つ以上の置換基、例えばアミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオ基等により任意に置換されてもよい。更にアルキル部分の任意の炭素原子は酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）又は窒素（＝ＮＲ２３（Ｒ２３は−Ｈ、アルキル、アセチル又はアラルキル基））で置換されてもよい。本発明の化合物にとり、一般に低級アルキル基が好ましい。
【００３０】
用語アルキレンは２つの部分に２点で結合するアルキル基（例えば｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、
【化７】
2008526866.tif 000009
、その他（ブラケットは結合の位置を示す））を指す。アルキレン基は置換型又は非置換型であってよい。
【００３１】
アラルキル基とはアルキレンリンカーを介して他の一部分と結合したアリール基を意味する。アラルキル基は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。
【００３２】
本発明における「アルコキシ」の用語は酸素原子を介して他の部分と結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。
【００３３】
本発明の用語「アルコキシアルコキシ」はアルキル部が他のアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を指す。
【００３４】
本発明における用語「アルキルスルファニル」とは二価の硫黄原子で他の部分と結合したアルキル基をいう。アルキルスルファニル基とは置換型又は非置換型のいずれであってもよい。
【００３５】
本発明における用語「アルキルアミノ」とは窒素に結合する１つの水素原子がアルキル基と置換されたアミノ基を指す。
【００３６】
本発明における用語「ジアルキルアミノ」とは窒素と結合する２個の水素原子がアルキル基で置換されたアミノ基を指し、そのアルキル基は同じでも異なっていてもよい。アルキルアミノ基は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。
【００３７】
本発明における「アルケニル」の用語は典型的には２個〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素を意味する。代表的な直鎖及び分枝アルケニルとしては、ビニル、アリル、１−ブチル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、３−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、３−デシニル基等が挙げられる。アルケニル基は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。
【００３８】
本発明における「アルキニル」の用語は典型的には、２個〜１０個の炭素原子を有して少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素を意味する。代表的な直鎖状又は分岐鎖状のアルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル−１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル基等が挙げられる。アルキニル基は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。
【００３９】
本発明において用語「シクロアルキル」は典型的には３個〜１０個の炭素原子を有する、飽和単環式又は飽和多環式アルキル基を意味する。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、デカハイドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル基などが挙げられる。シクロアルキル基は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。
【００４０】
本発明において用語「シクロアルケニル」とは環系内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、通常５〜１０個の炭素原子を有する環状の非芳香族のアルケニル基を意味する。代表的なシクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロへキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。
【００４１】
本発明における用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」とは、単環又は多環式の複素環（典型的には３員環〜１４員環を有する）であって、飽和又は不飽和の非芳香族環を意味する。３員環の複素環は３個までのヘテロ原子を有してもよく、４員環〜１４員環の複素環は１個〜約８個までのヘテロ原子を有してもよい。各ヘテロ原子は窒素（第四級であってよい）、酸素並びに硫黄（スルホキシド及びスルホン酸を含む）から独立して選択される。複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合されていてもよい。代表的なヘテロ環としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル基などが挙げられる。ヘテロ原子は当業者に周知の保護基で置換してもよく、例えば窒素原子上の水素はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換される。更にヘテロシクリル基は１つ以上の置換基（ハロゲン原子、アルキル基又はアリール基を含むがこれらに限定されない）で任意に置換されてもよい。この定義のうちには、これらの置換された複素環式基の安定な異性体のみが包含される。ヘテロシクリル基は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。
【００４２】
本願明細書における「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子環員及び１個以上の異種原子環員（例えば酸素、硫黄又は窒素原子）からなる、単環式又は多環式のヘテロ芳香環（又はその環基）を意味する。典型的には、芳香族複素環は少なくとも１個の環員が酸素硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子である、５〜約１４環員を有する。他の実施形態では、芳香族複素環は５又は６員環であって１個から約４個のヘテロ原子を含んでもよい。他の実施形態では、複素芳香族環構造は７〜１４環員を有し、１個から約７個のヘテロ原子を含んでもよい。代表的なヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キノキサリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル又はベンゾ（ｂ）チエニル基などが挙げられる。これらのヘテロアリール基は１つ以上の置換基で任意に置換してもよい。
【００４３】
ヘテロアラルキル基とはアルキレンリンカーを介して他の一部分と結合したヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキル基は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。
【００４４】
本発明における「ハロゲン」又は「ハロ」の用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【００４５】
本発明における「ハロアルキル」の用語は１つ以上の−Ｈがハロ基で置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３などが挙げられる。
【００４６】
本発明における用語「ハロアルコキシ」は１個以上の−Ｈがハロ基で置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００４７】
用語「生物等配体」および「生物等配体による置換」とは、通常当業者によって認識されているものと同様の意味を有する。生物等配体とは電子外殻が実質的に同一であるとみなすことができる原子、イオン又は分子を指す。生物等配体という用語は通常、分子全体というよりは分子全体の一部を指すときに用いる。生物等配体による置換としては、当初の生物等配体の生物学的活性を維持するか又はわずかな変化に留めることを期待しつつ、１個の生物等配体を使用して他の生物等配体と置換することが挙げられる。したがって生物等配体はこの場合、同程度の大きさ、形状及び電子密度を有する原子又は原子団である。エステルアミド又はカルボン酸の好適な生物等配体は、２つの水素結合部位を有する化合物である。一実施形態では、エステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体は５員環の単環式ヘテロアリール環（例えば、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル［１，２，４］トリアゾリル又は任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル基）である。
【００４８】
本明細書で使用する用語「被験者」、「患者」及び「動物」は相互に交換して用いてもよく、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒトが含まれるがこれらに限定されない。好ましい被験者、患者又は動物はヒトである。
【００４９】
本発明における用語「低級」は４個までの炭素原子を含む基を意味する。例えば「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は各々２〜４個の炭素原子を含むアルケニル又はアルキニル基を意味する。低級アルコキシ又は低級アルキルスルファニル基とは、１個〜４個の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルスルファニル基を意味する。低級置換基が通常好ましい。
【００５０】
個々の置換基（例えばアルキル置換基）が一定の構造又は部分において複数個存在する場合、それらの置換基の同一性は個々の場合独立したものであり、前記一定の構造又は部分内のそれらの置換基が他の置換基と同一の場合もあり、また相違する場合もある。更に特定の実施形態の、本発明の例示的化合物の個々の置換基は、たとえ個々の置換基が好ましいと明白に記載されていなくとも、又は他の置換基と明白に組み合わせて示されていなくとも、本発明の化合物中の他のこれらの置換基と組み合わせることが好ましい。
【００５１】
本発明の化合物は本明細書にて、化学構造式及び／又は化合物名により定義される。化合物が化学構造式と化合物名の双方で言及され、その構造式と化合物名とが一致しない場合は、その化合物は構造式によって特定されるものとする。
【００５２】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基のための適切な置換基としては、安定な本発明の化合物を形成すると想定される任意の置換基が挙げられる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル基の置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ハロ、−ＯＲ１５、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１３Ｒ１４が挙げられ、
式中、Ｒ１３及びＲ１４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はＲ１３及びＲ１４が窒素原子を伴って結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ１５及びＲ１６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基である。
【００５３】
更にアルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、並びにアルケニル、シクロアルケニル、アルキニルアラルキル及びヘテロアラルキル基のいかなる飽和部分も＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１５で置換してもよい。
【００５４】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含む場合、その窒素は置換型又は非置換型のいずれであってもよい。ヘテロアリール基の芳香環内の窒素原子が置換基を有する場合、その窒素は第四級窒素であってもよい。
【００５５】
本発明にて想定される置換基及び変数の選択及び組み合わせは、安定化合物を形成する態様に限定される。本発明における「安定な」という用語は、(化合物が)製造工程に耐える程の安定性を有し、十分な期間にわたり本明細書において詳述される目的（例えば患者に対する治療又は予防のための投与）に使用できる程の化合物の完全性を維持できることを意味する。一般にそのような化合物は、過湿でない限り４０℃以下の温度で少なくとも一週間安定である。そのような選択及び組み合わせは当業者に明らかであり、過度な実験を行うことなく決定できる。
【００５６】
明記されない限り、反応性の官能基（例えば限定されないがカルボキシ、ヒドロキシ及びアミノ部分）を含む本発明の化合物には、それらの保護誘導体も含まれる。「保護誘導体」とは、１つ以上の反応部位が１つ以上の保護基でブロックされている化合物を意味する。カルボキシ部分の適切な保護基としてはベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。アミノ及びアミド基の適切な保護基としてはアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。ヒドロキシ基の適切な保護基としてはベンジル基などが挙げられる。他の適切な保護基は当業者に周知であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１」に記載のものが挙げられ、その全開示容は参照により本明細書に援用される。
【００５７】
本発明における「本発明の化合物」及びそれと同様の用語は、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１個の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、更にはそれらの被保護誘導体を意味する。
【００５８】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、特に明記しない限り、生物学的な条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解、酸化又はその他の反応により本発明の化合物を提供し得る、誘導体化合物を意味する。プロドラッグは生物学的条件下での上記のような反応によってのみ活性化され得るが、その未反応形態で活性を有する場合もある。本発明において考察されるプロドラッグの例としては、限定されないが、生分解性部分（例えば生分解性アミド、生分解性エステル、生分解性カルバメート、生分解性カーボネート、生分解性ウレイド及び生分解性ホスフェートの類似体）を含んでなる、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１記載のいずれか１個の化合物の類似体又は誘導体が挙げられる。その他のプロドラッグの例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ又は−ＯＮＯ２部分を含む、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）又は表１記載のいずれか１つの化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは典型的には「１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ」（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、第５版）に記載の方法（その全開示内容が本明細書に援用される）など、公知の方法で調製できる。
【００５９】
本発明において特に明記しない限り、「生分解性アミド」、「生分解性エステル」、「生分解性カルバメート」、「生分解性カーボネート」、「生分解性ウレイド」及び「生分解性ホスフェートの類似体」は各々、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド又はホスフェートの類似体であって、
１）化合物の生物学的活性を損なわずに、化合物に有利な取り込み作用、持続時間又は活性化などのｉｎ  ｖｉｖｏ特性を付与するものであるか、又は
２）それ自体は生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換されるものを意味する。生分解性アミドの例としては、限定されないが低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。生分解性エステルの例としては、限定されないが低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルが挙げられる。生分解性カルバメートの例としては、限定されないが低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及びヘテロ芳香族アミン及びポリエーテルアミンが挙げられる。
【００６０】
本発明における「薬理学的に許容できる塩」の用語は、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）又は表１記載のいずれか１個の化合物に含まれる一種の酸性基及び塩基性基から形成される塩を意味する。例示的な塩類としては、限定されないが硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩が挙げられる。「薬理学的に許容できる塩」の用語はまた、酸性官能基（例えばカルボン酸官能基）を有する式（Ｉ）から（ＸＩＩ）又は表１記載のいずれか１つの化合物と、薬理学的に許容できる無機塩基又は有機塩基とから調製される塩を指す。好適な塩基としては、限定されないがナトリウム、カリウム及びリチウムのようなアルカリ金属の水酸化物、カルシウム及びマグネシウムようなアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物、アンモニア、及び非置換又はヒドロキシ置換のモノ−、ジ−若しくはトリ−アルキルアミン等の有機アミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ低級アルキルアミン）（例えばモノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン（例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアルギニン、リシンのようなアミノ酸等が挙げられる。「薬理学的に許容できる塩」の用語はまた、塩基性官能基（例えばアミノ官能基）を有する式（Ｉ）から（ＸＩＩ）又は表１記載のいずれか１つの化合物と、薬理学的に許容できる無機酸又は有機酸とから調製される塩を指す。好適な酸としては、限定されないが硫酸、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタン硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００６１】
本発明における「薬理学的に許容できる溶媒和化合物」の用語は、１個以上の溶媒分子が式（Ｉ）から（ＸＩＩ）の又は表１記載のいずれか１個の化合物の１個以上の分子に結合して形成される溶媒和化合物を意味する。溶媒和化合物という用語には、水和物（例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が含まれる。
【００６２】
本発明における「包接化合物」の用語は、結晶格子の形を有する本発明の化合物又はその塩であって、自身が有する空間（例えばチャネル）に外部分子（例えば溶媒又は水）をトラップしているものを意味する。
【００６３】
本明細書で使用する用語「喘息」は、可逆的な気道閉塞、気道炎症及び様々な刺激に対する気道応答性の増大を特徴とする、肺の疾病、疾患又は症状を指す。
【００６４】
「免疫抑制」とは、免疫系のいずれかの構成要素を妨害することであって、免疫機能の低下に繋がるものを指す。この妨害はリンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出及びＴ細胞表面抗原の発現の評価等、従来の任意の手段を用いて測定できる。抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）の初期（ＩｇＭ）抗体応答アッセイ（通常プラークアッセイと称される）が１つの具体的な方法である。この方法及び他の方法は、Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ、Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ、Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ、Ｗｈｉｔｅ、Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．、Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ、Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．及びＲｏｓｅｎｔｈａｌ．Ｇ．Ｊ．（１９９２）による「Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．」Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１８，２００−２１０．に記載されている。免疫原によるＴ細胞依存性の免疫応答の測定もまた、他の有用な分析法である（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．、Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．及びＬｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．（２００１）、「Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ，Ｅｄ．），ｐｐ．１４１５−１４５０，Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）．」）。
【００６５】
本発明における免疫抑制を必要とする患者は、臓器移植を受けようとしている若しくは臓器移植を受けた患者、又は炎症性障害、免疫不全若しくはアレルギー性障害の患者、又は炎症性障害、免疫不全若しくはアレルギー性障害の再発生の危険性がある患者である。一実施形態では、免疫抑制を必要とする患者は、例えば患者の病歴又は遺伝的バックグラウンドに基づいて、炎症性障害、免疫不全又はアレルギー性障害を発症又は進行させる危険性がある患者である。炎症性障害、免疫不全、又はアレルギー性障害の再発、発症若しくは進行の危険性は、当分野の医師の判断の範囲内である。
【００６６】
本発明の化合物は免疫疾患に罹患する被験者の治療に使用できる。本明細書で使用する用語「免疫疾患」及びそれに類似する用語は、自己免疫疾患などの、動物の免疫系に起因して発症する疾病、疾患又は症状を意味する。免疫疾患には、免疫構成要素に係る疾病、疾患又は症状と、実質的に免疫系全体に係る疾病、疾患又は症状とが含まれる。自己免疫疾患とは、動物の免疫系が誤って自身の細胞、組織、臓器を標的として攻撃してしまう疾患である。例えば自己免疫反応は、多発性硬化症では神経が標的とされ、クローン病では消化管が標的とされる。全身性エリトマトーデス（狼瘡）などの他の自己免疫疾患では、同一の疾病でも罹患する組織及び臓器は個人間で異なる。狼瘡を有する人の中には、皮膚及び関節が冒される人や、皮膚、腎臓及び肺が冒される人などが存在し得る。結果的には、１型真性糖尿病における膵臓のインスリン生産細胞の破壊と同様、免疫系による組織の損傷は恒久的なものであり得る。本発明の方法及び化合物を使用して改善できる特定の自己免疫疾患としては、限定されないが、神経系における自己免疫疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害（例えばギラン−バレー症候群）及び自己免疫性ブドウ膜炎）、血液における自己免疫疾患（例えば自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血及び自己免疫性血小板減少症）、血管における自己免疫疾患（例えば側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎（例えばウェゲナー肉芽腫症）及びベーチェット病）、皮膚における自己免疫疾患（例えば乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡及び白斑）、胃腸系における自己免疫疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症及び自己免疫肝炎）、内分泌腺における自己免疫疾患（例えば１型又は免疫性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、副腎自己免疫不全）、及び複数組織の自己免疫疾患（結合組織及び筋骨格系の疾患（例えば関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症及びシェーグレン症候群））が挙げられる。更に他の免疫系により媒介される疾病、例えば移植片対宿主病及びアレルギー性疾患も、本明細書の免疫疾患の定義に含まれる。炎症を原因として多くの免疫疾患が生じるため、免疫疾患として考えられる疾患と、炎症性疾患として考えられる疾患には、重複するものも存在する。本発明の目的において、かかる重複疾患の場合、その疾患は免疫疾患又は炎症性疾患のいずれかとして考慮してもよい。本明細書の「免疫疾患の治療」とは、自己免疫疾患、該疾患の症状又は該疾患の素因を治癒、改善、変化、作用又は予防を目的として、免疫疾患、該疾患の症状又は素因を有する被験者に対して本発明の化合物又は組成物を投与することを指す。
【００６７】
本明細書で使用する用語「アレルギー性疾患」は、通常無害の物質に対するアレルギー応答を伴う疾病、疾患又は症状を意味する。これらの物質は環境に存在（例えば屋内空気汚染物質及び空気中アレルゲン）する場合もあり、又は環境中に存在しない（皮膚アレルギー又は食物アレルギーの誘導物質）場合もある。アレルゲンは吸引、消化、皮膚接触又は注入（虫刺されを含む）などの多数の経路を介して体内に入り込みうる。多くのアレルギー性疾患はアレルギー抗体ＩｇＥを生成する素因であるアトピーと関連する。ＩｇＥは体中のマスト細胞を感作できるため、アトピーの個体は一箇所以上の組織で疾病を発現させることが多い。本発明の目的に鑑み、アレルギー性疾患とは感作アレルゲンに対して再度曝露されると発症し、続いて炎症性メディエータの放出を引き起こす、全ての過敏症を意味する。アレルギー性疾患には、限定されないが、アレルギー性鼻炎（例えば花粉症）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシーとアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息及び食物アレルギーが含まれる。
【００６８】
本発明の化合物は、炎症性疾患の予防、又は炎症性疾患に罹患した被験者の治療に使用できる。本明細書の「炎症性疾患」とは、身体組織の炎症により、又は炎症要素を有することにより特徴付けられる疾病、疾患又は症状を意味する。これらには局所的な炎症反応及び全身性の炎症反応が含まれる。この種の炎症性障害の例としては、皮膚移植拒絶反応などの移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症及び骨吸収増加に関連した骨疾患などの慢性炎症性関節疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群及びクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎などの炎症性眼疾患、歯肉炎及び歯周炎などの慢性炎症性歯周疾患、結核、ハンセン病、尿毒症合併症、糸球体腎炎及びネフローゼなどの炎症性腎疾患、硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹などの炎症性皮膚疾患、神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又は自己免疫性脳炎などの炎症性中枢神経疾患、自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡及び紅斑症、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの炎症性心疾患、並びに子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、癌などの重大な炎症要素を有する他の様々な疾患が挙げられる。あるいはグラム陽性又はグラム陰性細菌ショック、出血性若しくはアナフィラキシーショック、又は前炎症性サイトカインに応答する癌化学療法によって誘発されたショック（例えば前炎症性サイトカイン関連ショック）などの全身性の炎症も挙げられる。かかるショックは、例えば癌化学療法に用いられる化学療法剤によって誘発されうる。本明細書にて「炎症性疾患の治療」とは、炎症性疾患、炎症性疾患の徴候又は炎症性疾患の素因を有する被験者に対して、炎症性疾患、炎症性疾患の症状又は炎症性疾患の素因を治癒、緩和、変化、作用又は予防することを目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することを意味する。
【００６９】
「有効量」とは、被験者に投与した際に有益な効果を生じさせるだけの化合物量、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける所望の活性を有する化合物量を意味する。炎症性疾患及び免疫疾患における有益な臨床効果には、治療しない場合と比較した、その疾病又は疾患に関連した症状の程度又は重症度の軽減、及び／又は被験者の寿命の延長、及び／又は生活の質の向上などが含まれる。被験者に投与される化合物の正確な量は、疾病若しくは症状の種類及び重症度、並びに全身の健康状態、年齢、性別、体重及び薬物耐性に依存する。また炎症性障害若しくは免疫障害の程度、重症度及び種類、又は必要とする免疫抑制の程度にも依存する。当業者はこれら及び他の要素に応じて適切な用量を決定できる。本明細書に開示されている化合物の有効量は、通常１日当たり約１ｍｇ／ｍｍ２〜約１０ｇ／ｍｍ２、好ましくは１日当たり１０ｍｇ／ｍｍ２〜約１ｇ／ｍｍ２である。
【００７０】
本発明の化合物は１個以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでもよく、それにより立体異性体、例えば二重結合による異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在してもよい。本発明で表される化学構造には、本発明の化合物も当然含まれるが、その化合物の全ての対応するエナンチオマー及び立体異性体（すなわち立体異性的に純粋な形態（例えば幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、ジアステレオ的に純粋）、並びに鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体の混合物）も含まれる。場合によっては、１つのエナンチオマー、ジアステレオマー又は幾何異性体は、他と比較して優れた活性、又は改善された毒性若しくは動的プロファイルを有する。その場合には、かかる本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体が好ましい。
【００７１】
「ＩＬ−２産生阻害」などの用語は、ＩＬ−２合成の阻害（例えば転写（ｍＲＮＡ発現）又は翻訳（タンパク質発現）の阻害による）、及び／又はＩＬ−２を産生及び／又分泌する細胞（例えばＴリンパ球）からのＩＬ−２分泌の阻害を意味する。同様に「ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α又はＩＮＦ−γの産生抑制」の用語は、それらの合成阻害（例えば転写又は翻訳の阻害による）、及び／又はこれらのサイトカインを産生及び／又分泌する細胞からのそれらの分泌阻害を意味する。
【００７２】
本明細書で使用する化合物を「実質的に」含有する組成物とは、該化合物を約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、更に好ましくは約９５重量％超、最も好ましくは約９７重量％超で含有する組成物を意味する。
【００７３】
本明細書で使用する化合物を「実質的に含まない」組成物とは、該化合物を約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、更に好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは約３重量％未満で含有する組成物を意味する。
【００７４】
本明細書で使用する反応「実質的に完了する」とは、反応物中に約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、更に好ましくは約９５重量％超、最も好ましくは約９７重量％超の所望の生成物が含まれることを意味する。
【００７５】
本明細書で使用するラセミ混合物とは、分子の全キラル中心に関して、１つのエナンチオマー約５０％に対して、対応するエナンチオマーが約５０％含まれることを意味する。本発明には、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）又は表１記載のいずれか１つの化合物に係る全ての鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に富化された、ジアステレオ的に純粋な、ジアステレオ的に富化された、及びラセミ化された混合物が含まれる。
【００７６】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩複合体としての結晶化、化合物のキラル溶媒中での結晶化等の周知の方法で処理し、その構成要素であるエナンチオマー又は立体異性体に分割できる。周知の不斉合成法によって、ジアステレオ的又はエナンチオ的に純粋な中間体、試薬及び触媒からエナンチオマー及びジアステレオマーを得ることができる。
【００７７】
本発明の化合物は、例えばヒトでない動物に獣医学的な目的若しくは家畜類の疾病の改善目的で、又はヒトに対する診療目的で、患者に投与する場合、典型的には単離された形態又は医薬組成物中に単離された形態で投与する。本明細書の「単離された」の用語は、本発明の化合物が
（ａ）植物又は細胞のような天然源好ましくは細胞培養物、又は
（ｂ）合成有機化合物の反応混合物、
のいずれかの他成分から分離されている状態を意味する。本発明の化合物は従来の技術を使用して精製するのが好ましい。本明細書の「精製された」の用語は、単離された際その単離物が、本発明の１つの化合物をその単離物中に少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％含んでいる状態を意味する。
【００７８】
安定な構造が形成される置換基の選択及び組み合わせのみが想定される。かかる選択及び組み合わせは当業者に明らかであり、過度な実験を行うことなく決定できる。
【００７９】
本発明は以下の詳細な説明及び例示的な実施例の参照により更に完全に理解できるが、それらは本発明の実施形態の非限定的な例示を目的とするものである。
【００８０】
＜具体的実施態様＞
本発明は免疫抑制、又は炎症疾患、免疫疾患及びアレルギー性障害の治療若しくは予防に特に有用である化合物及び医薬組成物に関する。
【００８１】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）の化合物
【化８】
2008526866.tif 000010
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグである。
（式中、Ｌは共有結合−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり、
Ｘ１及びＸ３は各々独立にＣＨ又はＮであり、
Ｘ２はＣＨ、ＣＲ１０又はＮであり、
各Ｚは独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒは各々独立に水素原子、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５基から選択され、
Ｒ１及びＲ２は各々独立してハロ、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロアルコキシ基であり、
Ｒ３はアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５又は−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ１８はハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、５員環若しくは６員環を有する任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、５員環若しくは６員環を有する任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は５員環若しくは６員環を有する任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ５は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
Ｒ６及びＲ７は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素と共に結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ８は各々独立に水素原子、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ１０は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２であり、
ｎは０又は１から４までの整数であり、
ｐは各々独立に１又は２である）。
【００８２】
式（Ｉ）によって表される化合物の一実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換されてもよいピリジニル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいモルホリニル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル又は任意に置換されてもよいテトラゾリル基である。好ましくはＲ１８は非置換であるか、又は低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、アミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ及び低級アルキルスルファニル基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００８３】
式（Ｉ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１８はエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である。好ましくは、Ｒ１８は、それがエステル、アミド又はカルボン酸生物等配体であるときは、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である。
【００８４】
式（Ｉ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１８はハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２であって、
式中Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
Ｒ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。
【００８５】
他の実施形態では、本発明は以下からなる群から選択される化合物に関する。
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（ピリジン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（ピリジン−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（モルホリノ−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛２’−メチル−５’−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−Ｎメチル−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛２’−メチル−５’−［５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−ビフェニル−４−イル｝−ベンズアミド、
及びその薬理学的に許容できる塩類、溶媒和化合物、包接化合物及びプロドラッグに関する。
【００８６】
他の実施形態では本発明は式（ＩＩ）の化合物
【化９】
2008526866.tif 000011
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグである。
（式中Ｌ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは式（Ｉ）で定義されたとおりであり、
Ｒ４はハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２又はエステル、アミド又はカルボン酸生物等配体である）。
【００８７】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物の一実施形態では、ｎは０である。他の実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。
【００８８】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｚは各々独立に低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ハロ、シアノ又はハロアルキル基であり、ｎは１又は２である。
【００８９】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００９０】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｌは−ＮＨＣＨ２である。
【００９１】
他の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物
【化１０】
2008526866.tif 000012
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の定義どおりである）。
【００９２】
他の実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物
【化１１】
2008526866.tif 000013
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の定義どおりである）。
【００９３】
他の実施形態では、本発明は式（Ｖ）の化合物
【化１２】
2008526866.tif 000014
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の定義どおりである）。
【００９４】
他の実施形態では、本発明は式（ＶＩ）の化合物
【化１３】
2008526866.tif 000015
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１０は上記の定義どおりである）。
【００９５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々独立にハロ基である。
【００９６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（Ｖｌ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ３は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はハロ基である。
【００９７】
式（ＩＩ）（ＩＩＩ）（ＩＶ）（Ｖ）又は（ＶＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ４はエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である。例えば、Ｒ４は５員環ヘテロアリール（例えば、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基）である。
【００９８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ４はハロ−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２であって、
式中Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
Ｒ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。
【００９９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は各々フルオロ基である。
【０１００】
他の実施形態では、本発明は以下からなる群から選択される化合物に関する。
４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、
６−クロロ−４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−３−（カルボン酸２−メトキシエチルエステル）、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド、
４’−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−クロロ−５’−（オキサゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’’−メチル−５’−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−クロロ−５’−（チアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド、
並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【０１０１】
他の実施形態では、本発明は式（ＶＩＩ）の化合物
【化１４】
2008526866.tif 000016
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中、Ｘ、Ｌ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１８及びｎは式（Ｉ）と同様に定義される）。
【０１０２】
式（ＶＩＩ）によって表される化合物の一実施形態ではＲ１８は、任意に置換されてもよいピリジニル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいモルホリニル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル又は任意に置換されてもよいテトラゾリル基である。好ましくはＲ１８は非置換、又は低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、アミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ及び低級アルキルスルファニル基からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【０１０３】
式（ＶＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１８はエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である。好ましくは、Ｒ１８は、それがエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体であるときは、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である。
【０１０４】
式（ＶＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１８はハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２である。
（式中、Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
Ｒ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である）。
【０１０５】
他の実施形態では、本発明は以下からなる群から選択される化合物に関する。
３−メチル−Ｎ−［５’−（ピリジン−３−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（イソオキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（イソオキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メトキシ−５’−（フラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（チエン−２−イル）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【０１０６】
他の実施形態では本発明は式（ＶＩＩＩ）の化合物、
【化１５】
2008526866.tif 000017
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中、Ｘ、Ｌ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びｎは式（Ｉ）と同様に定義される。）
【０１０７】
式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、ｎは０である。
【０１０８】
式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｘ１はＣＨである。
【０１０９】
式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｘ１はＮである。
【０１１０】
式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｚは各々独立して低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ハロ、シアノ又はハロアルキル基であり、ｎは１又は２である。
【０１１１】
式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１１２】
他の実施形態では、本発明は式（ＩＸ）の化合物、
【化１６】
2008526866.tif 000018
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は上記の定義どおりである。）
【０１１３】
他の実施形態では、本発明は式（Ｘ）の化合物、
【化１７】
2008526866.tif 000019
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は上記の定義どおりである。）
【０１１４】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１は低級アルキル又はハロ基である。
【０１１５】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ３は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はハロ基である。
【０１１６】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ３は低級アルキル基である。
【０１１７】
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ４はエステル、アミド又はカルボン酸の生物等配体である。
【０１１８】
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ４は５員環ヘテロアリールである。
【０１１９】
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である。
【０１２０】
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ４はハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２であって、
式中、Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
Ｒ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。
【０１２１】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）又は（Ｘ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１はフルオロ又はメチル基である。
【０１２２】
他の実施形態では、本発明は以下からなる群から選択される化合物に関する。
３−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−チアゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド、
４’−［（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、
３−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−チアゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチン−アミド、
３−メチル−Ｎ−（２’−クロロ−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチン−アミド、
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
３−フルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド、
並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【０１２３】
他の実施形態では、本発明は式（ＸＩ）の化合物
【化１８】
2008526866.tif 000020
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中、Ｚ、Ｒ３、Ｒ１８及びｎが式（Ｉ）と同様に定義され、
Ｙは、任意に置換されてもよい５員環又は６員環を有するヘテロアリール基である。）
【０１２４】
式（ＸＩ）によって表される化合物の一実施態様では、Ｙは、任意に置換されてもよい５員環ヘテロアリール基である。例えば、Ｙは、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル又は任意に置換されてもよいテトラゾリル基であってもよい。好ましくは、Ｙは、任意に置換されてもよい［１，２，３］チアジアゾリル基である。
【０１２５】
他の実施形態では、本発明は式（ＸＩＩ）の化合物、
【化１９】
2008526866.tif 000021
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
（式中Ｚ、Ｒ３、Ｒ１８及びｎが式（Ｉ）と同様に定義され、
Ｒ１９は水素原子、ハロ、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシ又は任意に置換されてもよいアルキルスルファニル基である。）
【０１２６】
式（ＸＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１９はハロ又は低級アルキル基である。好ましくは、Ｒ１９は低級アルキル基である。
【０１２７】
式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、ｎは０である。
【０１２８】
式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｚは各々独立に低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、ハロ、シアノ又はハロアルキル基であり、ｎは１又は２である。
【０１２９】
式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１３０】
式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ３は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ又はハロ基である。
【０１３１】
式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ３は低級アルキル基である。
【０１３２】
式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）によって表される化合物の一実施態様では、Ｒ１８は、任意に置換されてもよいピリジニル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいモルホリニル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル又は任意に置換されてもよいテトラゾリル基である。好ましくは、Ｒ１８は非置換、又は低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、アミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ及び低級アルキルスルファニル基からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【０１３３】
式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１８はエステルアミド又はカルボン酸の生物等配体である。
【０１３４】
式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１８は５員環ヘテロアリールである。
【０１３５】
式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−テトラゾリル、任意に置換されてもよい１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されてもよい［１，２，４］オキサジアゾリル又は任意に置換されてもよい４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル基である。
【０１３６】
式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）によって表される化合物の他の実施形態では、Ｒ１８はハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１１）２であって、
式中、Ｒ９は低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル又はアルコキシアルコキシ基であり、
Ｒ１１は各々独立に低級アルキル基であり、
Ｒ１２は各々独立に水素原子又は低級アルキル基である。
【０１３７】
他の実施形態では、本発明は以下からなる群から選択される化合物に関する。
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（ピリジン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド、
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド、
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２’−メトキシ−５’−（オキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド、
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド、
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（チアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド、
並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ。
【０１３８】
本明細書において開示される全ての特徴、特定の実施態様及び特定の置換基は、いかなる態様で組み合わせてもよい。本明細書において開示される各特徴、実施態様又は置換基は、同一、均等若しくは類似の目的にかなう他の特徴、実施態様若しくは置換基で交換してもよい。化合物の場合、本明細書において開示されるいかなる化学式の変数（例えば本明細書において開示される例示的な化合物に示される値）の特定の値を任意の組み合わせで組み込んで、結果として安定な構造としてもよい。更に１種類の化学構造中の置換基の特定の値（好ましい場合もそうでない場合も）は、他の同じ又は異なるタイプの化学構造中の置換基の値（好ましい場合もそうでない場合も）と組み合わせてもよい。すなわち、特に明記されない限り、開示される各特徴、実施態様又は置換基は、単に一般的な一連の均等又は類似の特徴、実施例又は置換基における一例に過ぎない。
【０１３９】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）のいずれか１つの化合物若しくは表１に示される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを有効成分として含み、並びに薬理学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含む、医薬組成物に関する。該組成物は免疫抑制、又は炎症アレルギー性障害及び免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【０１４０】
他の実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１によって表されるいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することを含む、免疫抑制方法、又は炎症、免疫疾患若しくはアレルギー性障害の治療若しくは予防方法に関する。
【０１４１】
他の実施形態では、本発明は、有効量の式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１によって表されるいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、免疫抑制方法、又は炎症、免疫疾患若しくはアレルギー性障害の治療若しくは予防方法に関する。
【０１４２】
他の実施形態では、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１によって表されるいずれか１つの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグは、特に免疫細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞及び／又はマスト細胞）の活性化（例えば抗原への応答活性化）の阻害、及び／又はＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖阻害に有効である。免疫細胞活性化の指標としては、Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖等が存在する。本発明の化合物は、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞からのＩＬ−２分泌を阻害する。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１個の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）において免疫細胞の活性化の阻害、及び／又はＴ細胞及び／又はＢ細胞増殖の阻害をする。他の実施形態では、本発明の化合物は抗原に応答するマスト細胞での脱顆粒を阻害する。
【０１４３】
他の実施形態では、式（Ｉ）から式（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１個の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグは、免疫細胞活性化を調節する特定のサイトカインの産生を阻害できる。例えば式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１個の化合物、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはそのプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α及びそれらの組み合わせの産生を阻害できる。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）又は表１のいずれか１つの化合物は、哺乳類（例えばヒト）のサイトカイン産生を阻害する。
【０１４４】
他の実施形態では、式（Ｉ）〜式（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれかの化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、抱接化合物又はプロドラッグは、免疫細胞の活性化に関係する１つ以上のイオンチャネル（例えばＣＲＡＣイオンチャンネル）の活性化を調節できる。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１個の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の阻害によって、免疫細胞（例えばＴ細胞、Ｂ細胞及び／又はマスト細胞）へのカルシウムイオンの流入を阻害できる。ＣＲＡＣチャネルの抑制は、チャネル活性の直接的な又は間接的な抑制であってもよい。一般に化合物の細胞への接触によるＩＣＲＡＣ電流の減少は、化合物によるＣＲＡＣイオンチャネル阻害の１つの指標となる。ＩＣＲＡＣ電流は、例えば以下に詳細に説明するパッチクランプ法を用いて測定できる。一実施態様では、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１つの化合物は、哺乳類（例えば人間）のイオンチャネル（例えばＣＲＡＣチャネル）を調節する。
【０１４５】
＜本発明の例示的な化合物＞
本発明の例示的な化合物を下記の表１に表す。
【表１】
2008526866.tif 000022
2008526866.tif 000023
2008526866.tif 000024
2008526866.tif 000025
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2008526866.tif 000029
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2008526866.tif 000039
2008526866.tif 000040
2008526866.tif 000041
2008526866.tif 000042
2008526866.tif 000043
【０１４６】
＜作用機構＞
抗原に応答したＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオンの変動に依存する。Ｔリンパ球中のカルシウム変動は、Ｔ細胞上の抗原受容体に対する刺激をきっかけとして生じ、ストア作動性ＣＲＡＣ（Ｃａ２＋−ｒｅｌｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ−Ｃａ２＋）チャネルを通ってカルシウムイオンが流入する。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は未だ同定されていないが、その詳細な電気生理学的プロファイルについては公知である。すなわち、ＩＣＲＡＣ電流の抑制の測定によりＣＲＡＣイオンチャネルの抑制を定量できる。Ｔ細胞中のカルシウムイオン変動は、Ｔ細胞活性化に必要である幾つかの転写因子（例えばＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／Ｏａｐ及びＮＦκＢ）の活性化に関与すると言われている（「ＬｅｗｉｓＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３）３１：９２５−９２９」、その全内容が参照により本明細書に援用される）。いかなる理論であれ、本発明の化合物によりＣＲＡＣイオンチャネルの活動が阻害され、それにより免疫細胞の活性化が阻害されると考えられる。
【０１４７】
＜治療及び予防方法＞
本発明では、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１つの化合物又は薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグ、又は式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１つの化合物又は薬剤的に許容される塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬品組成物を、免疫抑制を必要とする患者、又は炎症症状、免疫不全若しくはアレルギー性障害の治療若しくは予防を必要とする患者に有効量投与する。該患者は、治療を未だ受けていない者、又は従来の治療を一部受けたか若しくはそれに反応を示さなかった者であってもよい。
【０１４８】
患者における特定の炎症症状、免疫不全又はアレルギー性障害の反応は、例えば本発明の化合物投与後の炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γなど）の血中濃度の測定などにより直接測定してもよく、又は疾患病因及び進行の解析に基づいて推定してもよい。ヒトへの使用前に、所望の治療又は予防効果を得るため、式（Ｉ）から式（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１個の化合物又はそれらの薬剤的に許容できる塩、溶媒和化合物、抱接化合物及びプロドラッグを用い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで試験してもよい。例えば、炎症疾患、免疫疾患又はアレルギー障害を示す周知のモデル動物を用いて、本発明の化合物の安全性及び効果を実証できる。
【０１４９】
＜本発明の化合物の合成＞
通常、アミドリンカーを有する本発明の化合物はアミドカップリング反応、それに続くスズキカップリング反応（反応式Ａ参照）を通じて調製できる。
【化２０】
2008526866.tif 000044
【化２１】
2008526866.tif 000045
Ｘはハロ基である。
【０１５０】
またスズキカップリング反応を最初に行い、アミドカップリングをその後行ってもよい（反応式Ｂを参照）。
【化２２】
2008526866.tif 000046
【０１５１】
アミドカップリングは、反応式Ａで示す塩基の存在下でアミンと酸塩化物を接触させることによって、又は反応式Ｂで示すジアルキルカルボジイミド（例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ））の存在下でアミンとカルボン酸を接触させることによって実施できる。
【０１５２】
アミド基を逆方向に有する（すなわちアミドのカルボニル部分がビフェニル又はピリジニル−フェニル基に結合する）化合物は、反応式Ａ及びＢに示す方法と同様の方法によって合成できる。
【０１５３】
Ｌが−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−である化合物を調製する一般的方法は当業者に周知であり、例えば「Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３版）（１９８５）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ」に記載されており、これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。この種の方法の例を下記に簡潔に記載する。
【０１５４】
Ｌが−ＮＲＣＨ２−又は−ＣＨ２ＮＲ−である化合物は、水素化ホウ素ナトリウムでアミド基を還元することによって、アミドリンカーを有する化合物から調製できる。
【０１５５】
一般的に、化学反応はアルコール溶媒（例えばエタノール）中で、加熱により行う。
【０１５６】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−である化合物は、−ＮＨ２基の代わりにヒドロキシル基であることを除き、アミドカップリングに類似の方法によって調製できる。
【０１５７】
Ｌが−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−又は−ＮＲＣ（Ｓ）−である化合物は、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｐｅｄｅｒｓｅｎその他ＢｕＩ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｉｇｅｓ（１９７８）８７：２２３これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。）でアミドリンカーを有する化合物を処理することによって調製できる。Ｌが−Ｃ（Ｓ）−である化合物は、類似の方法によって−Ｃ（Ｏ）−リンカーを有する化合物から調製できる。
【０１５８】
本発明の化合物の調製方法を実施例で下記に更に詳細に記載する。本発明の化合物を調製する他の方法は、２００４年７月２２日に出願の米国特許出願番号第１０／８９７６８１号明細書に記載されており、これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【０１５９】
＜医薬組成物及び剤形＞
本発明の医薬組成物及び剤形は、医薬組成物又は剤形が炎症疾患、免疫疾患及びアレルギー性障害の治療又は予防に使用し得る態様で、１つ以上の活性成分を相対量含み、かつ調製される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式（Ｉ）〜式（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１つの化合物又はその薬剤的に許容できるプロドラッグ、塩、溶媒和化合物又は包接化合物を、１つ以上の付加的な活性薬剤との組み合わせで含有する。
【０１６０】
本発明における単回投与型の剤形は、患者への経口、経粘膜（例えば経鼻、舌下、経膣、経頬、経直腸）、非経口的（例えば皮下、静脈内、ボーラス注射、粘膜内若しくは動脈内）又は経皮投与に適する。剤形の例としては、限定されないが、錠剤、カプレット、弾性を有するソフトカプセルのようなカプセル、カシェ、トローチ、ロゼンジ、分散剤、坐剤、軟膏、パップ剤（湿布）、パスタ剤、散剤、被覆剤、クリーム、硬剤、溶液、貼剤、エアゾル（例えば鼻スプレー又は吸入）、ゲル、懸濁液（例えば水溶性又は非水溶性液体懸濁液、Ｏ／Ｗ型乳剤若しくはＷ／Ｏ型液体乳剤）、溶液及びエリキシルを含めた患者への経口又は経粘膜投与に適した液体剤形、患者への非経口的投与に適した液体剤形、及び患者への非経口的投与に適した液体剤形調製の際に溶解して使用できる、滅菌済の固形状の医薬組成物（例えば結晶又は無定形固体）が挙げられる。
【０１６１】
一般に本発明の剤形の組成、形状及び種類は、その用途に依存して変化する。例えば経粘膜投与に適した製剤は、同じ適応症の治療に用いる経口投与向けの製剤と比較して有効成分の量が少ないと考えられる。当業者であれば本発明のかかる一態様を容易に理解できる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照。
【０１６２】
典型的な医薬組成物及び剤形は、１つ以上の賦形剤を含有する。適切な賦形剤は薬学分野の当業者に周知であり、その非限定的な例は本明細書に記載されている。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組み込みに適するか否かは、患者への剤形の投与方法等、当業者に周知の様々な要因に依存する。例えば錠剤等の経口用剤形は、非経口用剤形での使用に適さない賦形剤を含有し得る。
【０１６３】
特定の賦形剤が適切か否かは、剤形中に含まれる特定の活性成分に依存し得る。例えば幾つかの活性成分の分解は、乳糖などの幾つかの賦形剤、又は水への曝露によって促進されうる。第一級又は第二級アミン（例えばＮ−デスメチルベンラファキシン及びＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン）を含む有効成分は特に、かかる分解促進の影響を受けやすい。したがって、本発明は存在するとしても極微量でしか乳糖を含まない医薬組成物及び剤形に関する。本発明における「乳糖を含まない」という用語は、含まれる乳糖の量が、有効成分の分解速度を顕著に増大させるのには不十分であることを意味する。本発明の乳糖を含まない医薬組成物には、当業者に公知の、また例えば米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙された添加物が含めてもよい。一般に、乳糖が存在しない組成物は、活性成分、結合剤／充填剤及び滑沢剤を、薬理学的に適合し、かつ薬理学的に許容できる量で含有する。乳糖を含まない好ましい剤形は、活性成分、微結晶セルロース、ゼラチン化前の澱粉及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
【０１６４】
幾つかの化合物では水により分解が促進される場合があるため、本発明には更に、活性成分を含有する無水物としての医薬組成物及び剤形も包含される。例えば、水の添加（例えば５％）は、製剤の寿命又は経時的な安定性などの特徴を解析するための、長期保存性に関する模擬実験法として、製薬業界の当業者により一般に行われている。Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，３７９−８０を参照。実際、幾つかの化合物は水及び熱で分解が促進される。したがって、製剤においては通常その製造、取扱い、包装、保管、輸送及び使用中に水分及び／又は湿気と接触することから、製剤に与える水の影響は非常に重要な事項となりうる。
【０１６５】
本発明の医薬組成物及び剤形の無水物は、無水物の又は少量の水分を含む成分を用いて、低水分又は低湿度の条件下で製造できる。乳糖、及び第一級又は第二級アミンからなる少なくとも一種の活性成分を含有する医薬組成物及び剤形は、その製造、包装及び／又は保管中に水分及び／又は湿気と相当な頻度で接触することが考えられる場合、無水物であることが好ましい。
【０１６６】
医薬組成物の無水物はその無水物の性質が維持されるよう製造及び保管される必要がある。したがって無水の医薬組成物は医薬組成物を公知の包材を用いて適切にキット化した状態で包装し、水に対する曝露を防ぐのが好ましい。適する包装の例としては、限定されないが密封ホイル、プラスチック、投薬単位ごとの容器（例えばバイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられる。
【０１６７】
本発明には更に、活性成分の分解速度を遅延させる１つ以上の化合物を含有する医薬組成物及び剤形が包含される。本明細書で「安定剤」と称されるその化合物には、例えばアスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤又は緩衝塩が含まれるがこれらに限定されない。
【０１６８】
剤形中に含まれる賦形剤の量及び種類と同様に、活性成分の量及び特定の種類は、限定されないが、患者への投与経路等の要因に依存しうる。しかしながら本発明の製剤は、典型的には式（Ｉ）から式（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１個の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇ含有する。典型的な１日当たりの投与量は、式（Ｉ）から式（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１個の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇである。所定の患者に対する適切な投与量及び剤形の決定は、当分野の医師の技量の範囲内である。
【０１６９】
＜経口用剤形＞
本発明の医薬組成物は、限定されないが錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体剤形（フレーバー入りシロップ）など適切な剤形で供給できる。これらの剤形は予め決められた量の活性成分を含有し、当業者に周知の製剤法により製造できる。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）  １８ｔｈ  ｅｄ．Ｍａｃｋ  ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＥａｓｔｏｎ  ＰＡ．」を参照されたい。
【０１７０】
本発明の典型的な経口用製剤は、従来の製剤法にしたがって、有効成分を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせて混合して調製する。賦形剤は、所望の投与剤形に応じて、様々な形態をとり得る。例えば経口的な液体剤形又はエアロゾル剤形への使用に適した賦形剤には、水、グリコール、油脂、アルコール、風味剤、保存料及び着色料が含まれるが、これらに限定されない。固形の経口用製剤（例えば散剤、錠剤、カプセル及びカプレット）に適する賦形剤には、限定されないがデンプン、砂糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤及び崩壊剤が含まれる。
【０１７１】
錠剤とカプセルは、投与が容易なため、最も好適な経口投与単位形態であり、この場合固体の賦形剤が使用される。必要に応じ、標準的な水性コーティング又は非水性コーティング技術により錠剤をコーティングしてもよい。かかる剤形は任意の製剤法により製造できる。一般的には、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体の担体、微細に分割された固体の担体又はその双方と共に均一かつ完全に混合した後、必要に応じて所望の形態に成型することにより製造する。
【０１７２】
例えば、錠剤は圧縮又は成型により製造できる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合し、適切な機械内で圧縮することにより製造できる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物を、適切な機械内で成型することにより製造できる。
【０１７３】
本発明の経口用剤形に使用できる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、錠剤、崩壊剤及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び製剤への使用に適する結合剤としては、限定されないが、コーンスターチ、バレイショデンプン又はその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸又はその他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアガム、セルロース及びその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＮｏ．２２０８、２９０６、２９１０）、微晶質セルロース並びにそれらの混合物が挙げられる。
【０１７４】
微結晶セルロースの適切な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として市販されている材料（「ＦＭＣ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  ＤｉｖｉｓｉｏｎＡｖｉｃｅｌ  ＳａｌｅｓＭａｒｃｕｓ  ＨｏｏｋＰＡ」から入手可能）及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤の具体的な一例としては、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースの混合物が挙げられる。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３Ｊ及びＳｔａｒｃｈ１５００ＬＭが挙げられる。
【０１７５】
本発明で開示する医薬組成物及び製剤への使用に適する充填材の例としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビット、澱粉、ゼラチン化前澱粉及びそれらの混合物が挙げられる。本明細書の医薬組成物では通常、結合剤又は充填剤は、医薬組成物又は剤形の約５０〜約９９重量％を占める。
【０１７６】
本発明の組成物中に崩壊剤を使用することにより、水性環境に晒された際に崩壊する錠剤が提供される。錠剤中の崩壊剤の量が多すぎると保管中に錠剤が崩壊する場合があり、一方崩壊剤の量が少なすぎると所望の速度又は所望の条件下で崩壊しないことがある。したがって、本発明の固体経口用剤形を形成する際には、活性成分の放出を不都合に変化させない程度に、過不足のない量で、崩壊剤を使用する必要がある。使用する崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変動し、当業者であれば容易に認識できる。典型的な医薬組成物では、約０．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約１重量％〜約５重量％の崩壊剤を含有する。
【０１７７】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用可能な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、馬鈴薯若しくはタピオカ澱粉、他の澱粉、非ゼラチン化澱粉、他の澱粉、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム及びそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７８】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用できる潤滑剤にはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加した植物油（例えばピーナッツオイル、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。その他の潤滑剤としては、例えばシロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社製））、合成シリカの凝固エアゾール（Ｄｅｇｕｓｓａ社より市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（発熱原性シリカ製品、Ｃａｂｏｔ社より市販）及びそれらの混合物が挙げられる。一般に、潤滑剤を使用する場合、それを添加した医薬組成物又は剤形の約１重量％未満で使用する。
【０１７９】
＜制御放出型剤形＞
本発明の活性成分は、制御放出手段又は当業者に周知の輸送手段により投与してもよい。例えば限定されないが、米国特許第３８４５７７０号、第３９１６８９９号、第３５３６８０９号、第３５９８１２３号、第４００８７１９号、第５６７４５３３号、第５０５９５９５号、第５５９１７６７号、第５１２０５４８号、第５０７３５４３号、第５６３９４７６号、第５３５４５５６号及び第５７３３５６６号（本明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。これらの剤形では、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ジェル、浸透性薄膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球又はこれらの組み合わせを用いて１つ以上の活性成分を遅延放出又は制御放出することによって、様々な速度における所望の放出プロファイルが提供される。当業者に周知の適切な制御放出型製剤は、本明細書に記載されているものも含めて容易に選択でき、本発明の活性成分と共に使用できる。したがって本発明には、制御放出に適合する錠剤、カプセル、ジェルカップ及びカプレットなどの、経口投与用の適切な単位投与形態が含まれる。
【０１８０】
制御放出型の医薬品は、非制御型のそれにより達成される薬物治療効果を向上させるという共通の目的を有している。理想的には、医学的治療における制御放出型製剤の最適な使用は、最小量の薬物により最小時間で症状を治癒又は制御することを特徴とする。制御放出型製剤の利点としては、薬物活性の長期化、投与頻度の減少、患者のコンプライアンス向上が挙げられる。更に、徐放性医薬組成物の使用により、作用の開始時期、又は薬剤の血中濃度などの他の特徴に対して影響を及ぼし、それにより副作用（有害作用）の出現率に影響を及ぼすこともできる。
【０１８１】
殆どの制御放出型製剤は、所望の治療的効果を急速に達成する量の薬物（活性成分）を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の薬物を放出し、長期間に亘ってこの治療又は予防効果のレベルを維持できるように調合されている。体内でこの薬物の一定のレベルを維持するために、薬物が代謝されて身体から排出される量を補う速度で、剤形から放出される必要がある。活性成分の放出制御は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水又は他の生理的条件・物質などの様々な条件によって影響を受けうる。
【０１８２】
本発明の具体的な持続性の徐放性製剤は、治療又は予防にとり有効量の、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、水和物、包接化合物若しくはそのプロドラッグを、スフェロイドの形で含み、更に微結晶性セルロース、及び任意にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、またエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物でコーティングされている。この種の長期放出型の製剤は、米国特許第６２７４１７１号にしたがって調製でき、これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【０１８３】
本発明の具体的な徐放性製剤は、式（Ｉ）から（ＸＩＩ）若しくは表１のいずれか１個の化合物を約６重量％〜約４０重量％、約５０重量％〜約９４重量％の微結晶性セルロース（ＮＦ）、任意に約０．２５重量％〜約１重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ）を含み、該スフェロイドはエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムコーティングで被覆されている。
【０１８４】
＜非経口用剤形＞
非経口用剤形は経皮、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋内及び動脈内など、様々な経路を介して患者に投与できるが、これらに限定されない。それらの投与法は通常、異物に対する患者の自然防御機能を回避するものであるため、非経口投与用製剤は滅菌されているか、又は患者への投与前に滅菌できるものが好ましい。非経口投与用製剤の例としては、限定されないが、注射液、医薬的に許容可能な注射用賦形剤中に溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射用懸濁液及びエマルジョンが含まれる。
【０１８５】
本発明の非経口用剤形の調製の際に使用できる適当な賦形剤は当業者に周知である。例としては、注射用ＵＳＰ用の水、水溶液状賦形剤（限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム注射液及び乳酸化リンガー液等）、水溶性賦形剤（限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等）、及び非水性賦形剤（限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等）が挙げられる。
【０１８６】
本明細書で開示する１つ以上の活性成分の溶解度を増加させる化合物を、本発明の非経口用剤形中に添加してもよい。
【０１８７】
＜経皮、局所及び粘膜投与用剤形＞
本発明の経皮、局所及び粘膜投与用剤形には、点眼剤、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ジェル、溶液、乳剤、懸濁液又は当業者に周知の他の形態が含まれるが、これらに限定されない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０＆１９９０）１６版・１８版Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９８５）４版Ｌｅａ＆ＦｅｂｉｇｅｒＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照のこと。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形として、口内洗浄剤又は経口ジェルを調製してもよい。更に経皮投与用の製剤には「リザーバー型」又は「マトリックス型」パッチなどの、適切な量の有効成分を浸透させるのに必要な一定時間、皮膚に適用できるものが含まれる。
【０１８８】
本発明に含まれる経皮、局所及び経粘膜投与用製剤の調製に使用可能な最適な賦形剤（例えば担体剤及び希釈剤）及び他の物質は、医薬分野の当業者に公知であり、またその医薬組成物又は剤形を処方する個々の組織にも依存する。この点を考慮すると、無毒性で医薬的に許容可能なローション、チンキ、クリーム、乳剤、ゲル又は軟膏の形状を調製するための望ましい添加物としては、限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びそれらの混合物が挙げられる。必要に応じて医薬組成物及び剤形に保湿剤又は湿潤剤を添加してもよい。かかる添加剤は当業者に公知である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０＆１９９０）１６版と１８版Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照のこと。
【０１８９】
治療対象となる特定の組織によっては、追加的な成分を本発明の活性成分による治療の前、治療と共に、又は治療の後に使用してもよい。例えば、組織への活性成分の輸送を補助するために浸透促進剤を使用してもよい。適切な浸透促進剤としては、アセトン、エタノール、オレインアルコール及びテトラヒドロフリル等の様々なアルコール、ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等のピロリドン、コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）、尿素及びＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）等の様々な水溶性又は非水溶性の糖エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
医薬組成物又は剤形のｐＨ、又は医薬組成物又は剤形が適用される組織のｐＨを調整して、１つ以上の活性成分の輸送を改善してもよい。同様に、溶媒担体の極性、イオン強度又は毒性を調節して薬物輸送を改善してもよい。医薬組成物又は剤形にステアレート等の化合物を添加し、１つ以上の活性成分の親水性又は親油性を好適に変更してもよい。その意味では、ステアレートは脂質性の製剤用賦形剤として、乳化剤若しくは界面活性剤として、並びに輸送促進剤若しくは浸透促進剤として機能しうる。活性成分を含む様々な塩、水和物又は溶媒和化合物を使用することで、得られる組成物の性質を更に調整できる。
【０１９１】
＜併用療法＞
免疫抑制、又は炎症疾患及び免疫疾患の治療若しくは予防が必要な患者における、免疫抑制、又は炎症疾患及び免疫疾患を治療若しくは予防する方法では更に、本発明の化合物を投与されている患者に、有効量の１つ以上の他の活性薬剤の投与を含めてもよい。かかる活性薬剤は従来から免疫抑制、又は炎症疾患若しくは免疫疾患に使用されている薬剤であってもよい。またかかる他の活性薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与された場合に他の効果を与える薬剤であってもよい。例えばかかる他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、免疫抑制剤及びこれらの適当な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。かかる併用療法では、本発明の化合物と他の薬剤を共に、従来法により被験者（例えばヒト男性又は女性）に投与できる。薬剤を単一剤形又は別個の剤形で投与してもよい。他の治療薬及び剤形の有効量は当業者に周知である。かかる他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の技量の範囲内である。
【０１９２】
被験者に他の治療薬を投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量と比較して少ない。他の一実施形態では、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量と比較して少ない。この方法によれば、高用量による望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的な利点（限定されないが投与計画の改善及び／又は薬剤コストの減少など）は当業者に周知である。
【０１９３】
自己免疫疾患及び炎症疾患と関連する一実施形態では、他の治療薬はステロイド系又は非ステロイド系抗炎症剤であってもよい。特に有利な非ステロイド系抗炎症剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミック酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、サリチル酸誘導体（アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリントリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン及びオルサラジンを含む）、パラアミノフェノール誘導体（アセトアミノフェン及びフェナセチンを含む）、インドール及びインデン酢酸類（インドメタシン、スリンダク及びエトドラクを含む）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクを含む）、アントラニル酸（フェナム酸類）（メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含む）、エノール酸（オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジンジオン類（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含む）、及びナブメトンを含むアルカノン類、並びにそれらの医薬的に許容可能な塩、並びにそれらの混合物。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明は、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌの「Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ」（Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ  １９９６）、及びＧｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎの「Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｖｏｌ．ＩＩ、１１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）に存在し、これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。
【０１９４】
アレルギー性疾患との具体的な関連では、他の治療薬は抗ヒスタミン剤であってもよい。有用な抗ヒスタミン剤としては、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミン、クロロシクリジン（ｃｈｌｏｒｃｙｃｌｉｚｉｎｅ）、ピリラミン、プロメタジン、ターフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロモフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。抗ヒスタミン剤のより詳細な説明については「Ｇｏｏｄｍａｎ＆ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１−５７１０ｔｈ  ｅｄ）」を参照されたい。
【０１９５】
免疫抑制剤としては、グルココルチコイド、コルチコステロイド（例：プレドニゾン又はソルメドロール）、Ｔ細胞遮断薬（例：シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６）、プリンアナログ（例：アザチオプリン（イムラン））、ピリミジンアナログ（例：シトシンアラビノシド）、アルキル化剤（例：ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファン及びシクロホスファミド）、葉酸アンタゴニスト（例：アミノプテリン及びメトトレキセート）、抗生物質（例：ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ピューロマイシン及びクロラムフェニコール）、ヒトＩｇＧ抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）及び抗体（抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗α／β  ＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２及び免疫毒素類に対する抗体）が挙げられる。
【０１９６】
前述の及び他の有利な併用療法は、当業者であれば想起及び評価できる。かかる併用療法の潜在的な利点としては、異なる有効性プロファイル、用いる個々の活性成分の量を減少させ毒性や副作用を最小限にできること、有効性の相乗的な改善、投与又は使用の簡便性の向上、及び／又は化合物調剤又は製剤の総費用の減少が挙げられる。
【０１９７】
＜他の実施形態＞
本発明の化合物は、例えば他の潜在的ＣＲＡＣインヒビター又はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及び／又はＩＮＦ−γのインヒビターの解析に使用する陽性コントロールなどの、リサーチツールとしても使用できる。本発明の化合物及び組成物のこれらの及び他の用途及び態様は、当業者には明らかであろう。
【０１９８】
本発明は、本発明の化合物の詳細な調製法を記載している以下の実施例を参照することで、更に明確となる。材料及び方法に関し、本発明の目的及び課題から逸脱することなく様々な変更を加えることは、当業者にとり自明であると考えられる。以下の実施例は本発明の理解の補助のみを目的として記載され、本明細書の記載及び特許請求の範囲を特に限定するものと解釈すべきでない。現在公知の技術又は今後開発されるいかなる均等物との置換を含む本発明の各種のバリエーションは、当業者の創意工夫の範囲内であり、また製剤又は試験計画における軽微な変更は、本明細書に記載の本発明の範囲内と考えられる。
【０１９９】
＜実施例＞
（実験の妥当性）
理論的な点についてはともあれ、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害し、それによりＩＬ−２産生、及び炎症反応や免疫反応と関係するその他の主要なサイトカインを阻害すると考えられる。以下の実施例はこれらの特性を示すものである。
【０２００】
（材料及び方法）
以下で使用する試薬及び溶媒には、市販のもの（例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）が使用できる。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて記録した。顕著なピークを、以下の順に表す：δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重性（ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重線、ｂｒｓ：広い一重項，カップリング定数（ヘルツ（Ｈｚ））及び陽子数。
【０２０１】
パッチクランプ試験は２１〜２５℃にて密封した全細胞計測用の構成にて行った。高感度での電流の記録は、コンピュータを用いたｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒシステム（ＥＰＣ−９ＨＥＫＡ社Ｌａｍｂｒｅｃｈｔドイツ）を用いて行った。パッチピペットは標準細胞内液充填の後、２〜４ＭΩの抵抗値であった。ホールセルを構成した直後、−１００〜＋１００ｍＶの電圧、５０〜２００ｍｓの時間で、３００〜４００秒間にわたり０．５Ｈｚで電圧ランプを供給した。細胞内の陰イオンとしてグルタミン酸塩を使用するとき、全ての電圧を外部及び内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び連続抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補償を使用して、各電圧ランプの前に較正した。低解像度における膜電流の一時的な生成を、個々のランプ電流記録から−８０ｍＶ又は＋８０ｍＶで電流の振幅を抽出することにより解析した。
【実施例１】
【０２０２】
＜本発明の代表的な化合物の合成例＞
化合物１：
４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
反応式１：
【化２３】
2008526866.tif 000047
【０２０３】
工程Ａ：
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−フェニルアミン（５．２ｇ２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＥＡ（５ｍＬ）を滴下により２，６−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物（３．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥する前に混合液を室温で２時間以上インキュベートした。溶媒を除去し、白色固体として２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（８．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）７．７（ｂｒ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９）１．３５（ｓ，１２Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値：Ｃ１９Ｈ２０ＢＦ２ＮＯ３：３５９．１、実測値：３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
工程Ｂ：
１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（５ｍｌ）中の２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（３５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチルエステル（２２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液を真空状態で脱ガスし、１２０℃で１０時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２００ｍｌ）を添加し、混合液を水（６０ｍｌ×３）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で残留物を精製し、化合物１（２８６ｍｇ、収率７５％）を得た。
【０２０６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９６−６．９５（ｍ，１０Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３）：３８１．１２、実測値：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２０７】
化合物２：
６−クロロ−４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸  ２−メトキシ−エチルエステル
反応式２：
【化２４】
2008526866.tif 000048
【０２０８】
工程Ａ：
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−ヨード安息香酸（ｃ）（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素下で１３０℃で２４時間撹拌した。冷却後、混合液を氷水（５０ｍＬ）に注入した。得られた沈殿を濾過し、回収し、その後水で洗浄した。固体を乾燥し、ＤＣＭで分解し、不溶物質を濾過して除去した。純粋な製品の０．１２ｇ（３０％）の６−クロロ−４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で得た。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７），７．４０−８．１５（ｍ，９Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ２ＮＯ３：３８７．０、実測値：３８８．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２１０】
工程Ｂ：
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（８ｍｇ、３８μｍｏｌ）を、６−クロロ−４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸（１３ｍｇ、３６μｍｏｌ）、２−メトキシ−エタノール（２．６ｍｇ、３６μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（１０ｍｇ、３８μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。得られた黄色溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒の除去の後、粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン→３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、オフホワイトの粉末として所望の製品６−クロロ−４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−３−カルボン酸  ２−メトキシ−エチルエステル１３．４ｍｇ（収率９０％）を得た。
【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ３．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６），４．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６），７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８），７．３８−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８），８．０５（ｓ，１Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ２ＮＯ４：４４５．２、実測値：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２１２】
化合物３：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
反応式３：
【化２５】
2008526866.tif 000049
【０２１３】
化合物１をＬｉＯＨの溶液で加熱し、加水分解し４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸を得た。４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２，２−ジエトキシ−エチルアミン（０．３２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合液を室温で２４時間撹拌した。混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させた。有機層を濃縮して得た油状物をシリカゲル上でフラッシュクロマトで精製し、無色油状物（０．６８ｇ）として４’−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２，２−ジエトキシ−エチル）−アミドを得た。
【０２１４】
上記の油をＰ２Ｏ５（１ｇ）のＭｅＳＯ３Ｈ（６ｍＬ）中の溶液で処理し、１４０℃で４時間静置した。混合物を氷に注入し、Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層の濃度で得られた油状物をシリカゲル上でフラッシュクロマトで精製し、黄色がかった固体（０．５０ｇ）として２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミドを得た。
【０２１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ），１０．９６（ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２：３９０．１、実測値：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
化合物４：
４’−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
反応式４：
【化２６】
2008526866.tif 000050
【０２１７】
４’−アミノ−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ）、３，５−ジフルオロ−イソニコチニック及びＥＤＣ（０．８０ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）中の混合液を室温で３時間撹拌した。混合液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して得られた油状物をシリカゲル上でフラッシュクロマトし、白色固体として４’−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−６−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（０．４５ｇ）を得た。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．６（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｓ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８），７．４（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３：３８２．１、実測値：３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
化合物５：
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド
３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチルエステルが３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピロリジンと置き換えられたことを除いて、化合物１と類似の方法によって化合物５を調製した。
【０２２０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８８−６．９５（ｍ，７Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２）：３７４．０６、実測値：３７５．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２２１】
化合物６：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
反応式５：
【化２７】
2008526866.tif 000051
【０２２２】
３−ブロモ−４−メチル−安息香酸メチルエステルが２−ブロモ−４−シアノ−トルエンと置き換えられたことを除いて、化合物１と類似の方法によってＮ−（５’−シアノ−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（化合物Ａ）を調製した。化合物Ａ（３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）アジ化ナトリウム（７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合液を、１２０℃で１０時間撹拌及び加熱した。室温に反応混合物を冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加し、混合液を水（６０ｍｌ×３）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）に供し、オフホワイトの固体として生成物（２，６−ジフルオロ−Ｎ［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド）（３１３ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０２２３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９６−６．９７（ｍ，１０Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ）：３９１．１２、実測値：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２２４】
化合物１０：
３−フルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド
反応式６：
【化２８】
2008526866.tif 000052
トルエン（５ｍＬ）中でビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（０．０３ｍｍｏｌ）及び１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（ｄｐｐｂ，０．０３ｍｍｏｌ）を３０分間窒素下で撹拌した。２−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−オキサゾール（ａ、１．０ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド（ｂ、１．０ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム溶液（１Ｍ１．０ｍＬ）及びエタノール（０．２ｍＬ）に続いて添加し、混合液を９０℃で１２時間加熱した。混合液をシリカゲルに添加し、フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色固体（０．８ｍｍｏｌ）として３−フルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド（化合物１０）を得た。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．７（ｍ，２Ｈ），８．４（ｂｒ，１Ｈ），８．１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６），８．０（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，３Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２：３７３．１、実測値：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
化合物７：
３−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド塩酸塩
【化２９】
2008526866.tif 000053
【０２２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）δ１０．６５（ｂｒ，１Ｈ），８．６（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，４Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２：４０５．１、実測値：３７０．１（Ｍ−Ｃｌ）＋
【０２２８】
化合物１１：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド
【化３０】
2008526866.tif 000054
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．４７（ｓ，２Ｈ），８．２（ｂｒ，１Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，３Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２：３９１．１、実測値：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
化合物１５：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メチル−５’−チアゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
反応式７：
【化３１】
2008526866.tif 000055
ｌａｗｅｓｓｏｎ’試薬（２０ｇ）をベンゼン（７００ｍｌ）中の化合物ｄ（１０ｇ）の懸濁液に添加し、その反応物を１００℃の油浴で８分間還流した。混合液をシリカゲル漏斗で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（５：１  ヘキサン：エチルアセテート）に供し、化合物ｅ（５．３ｇ）を得た。
【０２３１】
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１０ｍｌ）を化合物ｅ（５．３ｇ）のＴＨＦ（無水）（５０ｍｌ）中の溶液に添加し、混合液を２４時間還流した（ＴＬＣでチェック）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ｆ（２．８ｇ）を得た。
【０２３２】
化合物ｈ（３６０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６０ｍｇ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（９００μｌ）及びエタノール（１５０μｌ）を、化合物ｆ（３００ｍｇ）のトルエン（１００ｍｌ）中の懸濁液に添加した。反応を１００℃で１０時間行った（ＴＬＣでチェック）。混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィに直接アプライし、化合物１５（３１５ｍｇ）を得た。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．７９−６．９２（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２ＯＳ：４０６．１０、実測値：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
化合物１４：
３−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−チアゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド
反応式８：
【化３２】
2008526866.tif 000056
ＮＨ３（３ｅｑ）を含むメタノール（１００ｍｌ）中のｈ（２ｇ）の溶液をＨ２Ｓと共に２時間バブリングし、その後１０時間静置し溶媒を蒸発させ、粗製ｊを得、それを次の工程に直接用いた。
【０２３５】
またｊは下記の通りに調製できる。ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（２０ｇ）をベンゼン（７００ｍｌ）中のｉ（１０ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。反応物を１００℃の油浴で８分間還流した。混合液をシリカゲル漏斗で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（５：１  ヘキサン：酢酸エチル）に供し、ｊ（５．３ｇ）を得た。
【０２３６】
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１０ｍｌ）をＴＨＦ（無水５０ｍｌ）中のｊ（５．３ｇ）の撹拌溶液に添加した。混合液を還流し、次いで反応完了後ＴＬＣでチェックした。２４時間後に溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ｋ（３．５ｇ）を得た。
【０２３７】
Ｉ（３．４ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１．６ｇ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（７．５ｍｌ）及びエタノール（１２．５ｍｌ）をトルエン（５００ｍｌ）中のｋ（２．５ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を１１５℃で１０時間撹拌した（ＴＬＣチェック）。室温に冷却した後、混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィに直接アプライし、化合物１４（３．１ｇ）を得た。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．２２（ｍ，１０Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３ＯＳ：３８５．１２、実測値：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
化合物８：
Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩
【化３３】
2008526866.tif 000057
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．８４−７．１３（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２：４１０．０４、実測値：３７５．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋．
【０２４１】
化合物１７：
３−メチル−Ｎ−（２’−クロロ−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチン−アミド塩酸塩
【化３４】
2008526866.tif 000058
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ），８．９５（ｓ（１Ｈ），８．８７−７．５１（ｍ，１０Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２：４２５．０７、実測値：３９０．１（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ（ｐｐｍ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．８７−８．７３（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．４２（ｍ，８Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
【０２４３】
化合物１６：
３−メチル−Ｎ−（２’−クロロ−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド
【化３５】
2008526866.tif 000059
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．６０−７．４３（ｍ，１０Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２：３８９．０９、実測値：３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．１，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．４２（ｍ，８Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２：３８９．０９、実測値：３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
化合物１９：
３−フルオロ−Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【化３６】
2008526866.tif 000060
【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ），８．６９−７．４０（ｍ，８Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ２：３５７．０７、実測値：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４８】
化合物１８：
３−メチル−Ｎ−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−イソニコチンアミド
【化３７】
2008526866.tif 000061
【０２４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ），８．５６９−７．２７（ｍ，８Ｈ），６．７６５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２：３５３．０９、実測値：３５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
化合物１３：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２’−メトキシ−５’−オキサゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−ベンズアミド
【化３８】
2008526866.tif 000062
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７３−６．９３（ｍ，１１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３：４０６．１１、実測値：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５２】
化合物２０：
３−メチル−Ｎ−［５’−（ピリジン−３−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
反応式９：
【化３９】
2008526866.tif 000063
【０２５３】
Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、１．０ｍＬ）及びエタノール（１．０ｍＬ）を２−ブロモ−４−ヨード−トルエン（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−ピリジンボロン酸（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の溶液に添加した。撹拌混合物を密封したチューブ内で８０℃で２４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濃縮し、クロマトを行い、純生成物ｍ（２６５ｍｇ、６４％）を得た。
【０２５４】
スズキカップリング反応：
Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、０．３ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）を、３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−ピリジンｍ（１４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液に添加した。撹拌混合物を８０℃で６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。
有機相をＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濃縮し、クロマトを行い、ｎ（９０ｍｇ、６０％）を得た。
【０２５５】
アミドカップリング反応：
ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び３−メチルイソニコチニック酸（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２’−メチル−５’−（ピリジン−３−イル）ビフェニル−４−アミンｎ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に添加した。水溶液を室温で６時間撹拌し、濃縮し、クロマトを行い、化合物２０（５０ｍｇ、８８％）を得た。
【０２５６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）８．７９−８．７７（ｍ，１Ｈ）８．４７−８．４１（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）１２．３４（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ）：３７９．１、実測値：３８０．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２５７】
化合物２１：
４−メチル−［１，２，３］チアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（ピリジン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド
【化４０】
2008526866.tif 000064
【０２５８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，６Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）１２．３３（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯＳ）：３８６．１、実測値：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２５９】
化合物２２：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（ピリジン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
反応式１０：
【化４１】
2008526866.tif 000065
化合物２０のアミドカップリングで記載したのと類似の方法で、化合物２２を調製した。
【０２６０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３１（ｍ，７Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２５Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ）：４００．１、実測値：４０１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２６１】
化合物２３：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
【化４２】
2008526866.tif 000066
【０２６２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．６４（ｍ，６Ｈ），７．４１−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９９−６．８６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２５Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ）：４００．１、実測値：４０１．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２６３】
化合物２４：
４−メチル−［１，２，３］チアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（ピリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド
【化４３】
2008526866.tif 000067
【０２６４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯＳ）：３８６．１、実測値：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２６５】
化合物３０：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（ピリジン−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
【化４４】
2008526866.tif 000068
【０２６６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２５Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ）：４００．１、実測値：４０１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２６７】
化合物２５：
４−メチル−［１，２，３］チアゾール−５−カルボン酸［２’−メトキシ−５’−（オキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド
反応式１１：
【化４５】
2008526866.tif 000069
メタノール（４ｍＬ）と３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合溶液に、シルメチルイソシアニド（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分撹拌し、反応物を密封チューブで８０℃で加熱した。３０分後に水溶液を室温に冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィを行い、５−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）オキサゾール（ｏ）（１９０ｍｇ、８０％）を得た。化合物２０で記載したスズキ及びアミドカップリング反応に類似した手順に従い、化合物２５を調製した。
【０２６８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ）：３９２．１、実測値：３９３．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２６９】
化合物２７：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
【化４６】
2008526866.tif 000070
【０２７０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．４０（ｍ，８Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：４０６．１、実測値：４０７．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２７１】
化合物２６：
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化４７】
2008526866.tif 000071
【０２７２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２）：３６９．１、実測値：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２７３】
化合物２９：
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド塩酸塩
【化４８】
2008526866.tif 000072
【０２７４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２）：３６９．１、実測値：３７０．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２７５】
化合物３５：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
反応式１２：
【化４９】
2008526866.tif 000073
３’−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（１ｇ、４．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２．５ｍｌ）中溶液を１００℃で１２時間還流した。溶媒を除去し、残留物及びヒドロキシルアミン塩酸（４９０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。濃縮前に水溶液を９０℃で２時間還流した。カラムクロマトグラフィを行い、全収率６５％で化合物ｑを得た。化合物２０における記載と同様にスズキカップリング及びアミドカップリングの操作を行い、化合物３５を得た。
【０２７６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２）：４０４．１、実測値：４０５．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２７７】
化合物３７：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−、−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
反応式１３：
【化５０】
2008526866.tif 000074
３’−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（１ｇ、４．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２．５ｍＬ）中溶液を１００℃で１２時間還流した。溶媒を除去し、残留物及びヒドラジン水和物（３５５ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を９０℃で１時間還流し、濃縮させた。カラムクロマトグラフィを行い、全収率７５％で化合物ｒを得た。化合物２０で記載したのと類似したスズキカップリング反応を行い、化合物３７を得た。
【０２７８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．２１（ｍ，１１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ）：４０３．１、実測値：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２７９】
化合物３６：
３−メチル−Ｎ−［５’−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化５１】
2008526866.tif 000075
【０２８０】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．２８（ｍ，８Ｈ），１６．６２（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２）：３８３．１、実測値：４８４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２８１】
化合物３２：
３−メチル−Ｎ−［５’−（イソオキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化５２】
2008526866.tif 000076
【０２８２】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２）：３６９．１、実測値：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２８３】
化合物３４：
３−メチル−Ｎ−［５’−（イソオキサゾール−５−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド塩酸塩
【化５３】
2008526866.tif 000077
【０２８４】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６４−８．６３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）； 
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２）：３６９．１、実測値：３７０．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２８５】
化合物３３：
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド
【化５４】
2008526866.tif 000078
【０２８６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ）：３７６．１、実測値：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２８７】
化合物３８：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
反応式１４：
【化５５】
2008526866.tif 000079
３−ブロモ−４−メチル−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の２Ｍアンモニア溶液（エタノール（１０ｍｌ）中）中の溶液を１時間Ｈ２Ｓガスで徐々にバブリングした。室温で３時間撹拌し、溶液を通じて窒素バブリングして溶液からＨ２Ｓを除去した。溶液を濃縮して次の反応に直接用い、粗生成物ｓ（４５０ｍｇ）を得た。
【０２８８】
ｓ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１−クロロプロパン−２−オン（２００μＬ、２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液を８５℃で１０時間還流した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィを行い、ｔ（６０ｍｇ、５２％）を得た。化合物２０に記載に方法に類似したスズキカップリング反応を行い、化合物３８を得た。
【０２８９】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２ＯＳ）：４２０．１、実測値：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２９０】
化合物３９：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−、−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
反応式１５：
【化５６】
2008526866.tif 000080
ｓ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（２７０μＬ、２．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中の溶液を８５℃で４時間還流した。溶媒を除去し、残留物をＴＥＡ（１２０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１２０μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた。反応物を３０分間室温で撹拌し、溶液を濃縮した。カラムクロマトグラフィを行い、ｔ（１００ｍｇ、６８％）を得た。化合物２０に記載の方法に類似したスズキカップリング反応を行い、化合物３９を得た。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．６４（ｍ，６Ｈ），１７．４８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ１５Ｆ５Ｎ２ＯＳ）：４７４．１、実測値：４７５．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２９２】
化合物４０：
３−メチル−Ｎ−［５’−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化５７】
2008526866.tif 000081
【０２９３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４−８．５１（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３ＯＳ）：３９９．１、実測値：４００．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２９４】
化合物４２：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
反応式１６：
【化５８】
2008526866.tif 000082
３−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％、０．４ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の混合溶液を８５℃で５時間密封チューブ中で還流した。溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（０．３１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及び２−エチルヘキシルクロロホルメート（０．７５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に添加し、この温度で１時間撹拌した。有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、濃縮し、残留物を得、キシレン（５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を１１０℃で１２時間還流し、濃縮し、水と酢酸エチルとに分割した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させた。濃縮してカラムクロマトグラフィを行い、ｕ（３５０ｍｇ）を得た。
【０２９５】
化合物２０に記載の方法と類似したスズキカップリング処理を行い、固体状の化合物４２を得た。
【０２９６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．１９（ｍ，１１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ３）：４０７．１、実測値：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２９７】
化合物９：
３−メチル−Ｎ−（２’−メチル−５’−チアゾール−２−イル−ビフェニル−４−イル）−イソニコチンアミド塩酸塩
【化５９】
2008526866.tif 000083
化合物４２（３ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ＨＣｌ（２当量）（メタノール（４０ｍＬ）中）を添加した。次いでエーテル（２００ｍＬ）を得られた溶液に室温で添加した。２時間後、沈殿物を回収し、乾燥し、固体（３．１ｇ）として標記化合物を得た。
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．９９−７．３７（ｍ，１２Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ３ＯＳ：４２１．１０、実測値：３８６．１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
【０２９９】
化合物４１、４３、４７及び５２の一般合成法
反応式１７：
【化６０】
2008526866.tif 000084
３−ヨード−４−メチルアニリン（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液にＨ２ＳＯ４（２５ｍＬ、０．５Ｍ）を添加した。固体の全てが溶解するまで溶液を８０℃に加熱した。次いで反応物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（４４４ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この温度で２時間経過後、尿素（１２６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。溶液を室温に加温し、Ｈ２ＳＯ４（０．５Ｍ、２５ｍｌ．）を添加した。反応物を３０分間還流し、室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏで抽出し、複合有機相をＮａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィを行い、純粋な生成物ｖ（８００ｍｇ、８０％）を得た。
【０３００】
化合物２０に記載のスズキカップリング処置にしたがって、ｖ及び２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミドから、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５’−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−４−イル）ベンズアミドｗを調製した。
【０３０１】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１１−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２ＮＯ２）：３３９．１、実測値：３４０．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３０２】
ｗ（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びピリジン（３５５μＬ、４．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５４５μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この温度で１０分後に溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィを行い、４’−（２，６−ジフルオロベンゼンアミド）−６−メチルビフェニル−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸ｘ（１．１７ｇ、８５％）を得た。
【０３０３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１４Ｆ５ＮＯ４Ｓ）：４７１．１、実測値：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３０４】
化合物２０に記載の方法と類似のスズキカップリング反応を行い、ｘから化合物４１、化合物４７及び化合物５２を合成した。モルホリノによる芳香族トリフラートの求核置換によって、化合物４３を調製した。
反応式１８：
【化６１】
2008526866.tif 000085
【０３０５】
化合物４１：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
【化６２】
2008526866.tif 000086
化合物２０に記載の方法に類似したスズキカップリング反応に従い、ｗから化合物４１を調製した。
【０３０６】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ）：３８８．１、実測値：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３０７】
化合物４３：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（モルホリノ−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
【化６３】
2008526866.tif 000087
【０３０８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２）：４０８．２、実測値：４０９．３（Ｍ＋Ｈ）
【０３０９】
化合物４７：
３−メチル−Ｎ−［２’−メトキシ−５’−（フラン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化６４】
2008526866.tif 000088
【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），７．９５−７．２８（ｍ，１１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３：３８４．１５、実測値：３８５．２．（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１１】
化合物５２：
３−メチル−Ｎ−［５’−（チエン−２−イル）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化６５】
2008526866.tif 000089
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．１，１Ｈ），７．７５−７．３５（ｍ，１１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓ：４００．１２、実測値：４０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１３】
化合物４６、６８、６９、７０及び７１の一般合成法
反応式１９：
【化６６】
2008526866.tif 000090
３−ヨード−４−メチル安息香酸メチルエステルをヒドラジンで処理し、３−ヨード−４−メチル安息香酸ヒドラジドを形成させた。Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１），４４（８）：１２６８−８５に記載の方法に類似の方法にしたがって、３−ヨード−４−メチル安息香酸性酸ヒドラジドから２−（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾールを調製した。これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。化合物１の合成工程Ａの記載に類似したアミドカップリング反応、化合物１の合成工程Ｂの記載に類似したスズキカップリング反応により、化合物４６、６８、６９、７０及び７１を調製した。アミドカップリング反応及びスズキカップリング反応を、化合物６９に関する下記の反応式２０で示す。
【０３１４】
反応式２０：
【化６７】
2008526866.tif 000091
【０３１５】
化合物４６：
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド塩酸塩
【化６８】
2008526866.tif 000092
【０３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２、１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２：４０６．１２、実測値：３７１．１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）＋
【０３１７】
化合物６８：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化６９】
2008526866.tif 000093
【０３１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ２：３９２．１１、実測値：３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
化合物６９：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
【化７０】
2008526866.tif 000094
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２：３９１．１１、実測値：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２１】
化合物７０：
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化７１】
2008526866.tif 000095
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）８．６０−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２：３７０．１４、実測値：３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
化合物７１：
３−フルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化７２】
2008526866.tif 000096
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７２−７．８４（ｍ，７Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２：３７４．１２、実測値：３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
化合物５３、５９、６０及び６１の一般合成法
反応式２１：
【化７３】
2008526866.tif 000097
２−ブロモ−４−シアノ−トルエン及びヒドラジンの溶液を硫化水素で処理し、２−３−ブロモ−４−メチル−チオ安息香酸ヒドラジドを形成させた。Ｊ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９５５），７７：１  １４８に記載の方法に類似の方法で、２−３−ブロモ−４−メチル−チオ安息香酸ヒドラジドから２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）［１，３，４］チアジアゾールを調製した。これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。化合物１の合成工程Ａの記載の方法に類似のアミドカップリング反応、それに続く上記反応式２０の化合物６９に関する記載の方法に類似のスズキカップリング反応（化合物１の合成工程Ｂを参照）により、化合物５３、５９、６０及び６１を調製した。
【０３２６】
化合物５３：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化７４】
2008526866.tif 000098
【０３２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ，９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），７．９３−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４ＯＳ：４０８．０９、実測値：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
化合物５９：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
【化７５】
2008526866.tif 000099
【０３２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．１５（ｍ，８Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ３ＯＳ：４０７．０９、実測値：４０８．１．（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３０】
化合物６０：
３−メチル−Ｎ−［５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化７６】
2008526866.tif 000100
【０３３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．３２（ｍ，８Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯＳ：３８６．１２、実測値：３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３２】
化合物６１：
３−フルオロ−Ｎ−［５’−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化７７】
2008526866.tif 000101
【０３３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）９．８１（ｓ，１Ｈ），８．７２−７．８６（ｍ，６Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ４ＯＳ：３９０．１０、実測値：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
化合物６２、６３及び６４の一般合成法
反応式２２：
【化７８】
2008526866.tif 000102
Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９２），４０：３５７−３６３に記載された方法と類似の方法にしたがって、２−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−５−アミノ［１，３，４］チアジアゾールを調製した。これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。化合物１の合成工程Ａの記載に類似したアミドカップリング反応、それに続く上記の反応式２０の化合物６９に関する記載に類似のスズキカップリング反応（化合物１の合成工程Ｂを参照）により、化合物６２、６３及び６４を調製した。
【表２】
2008526866.tif 000103
【０３３５】
化合物６６及び６７の一般合成法
反応式２３：
【化７９】
2008526866.tif 000104
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００４），６（７）：１１１１−１１１４、Ｊ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２），６７（１０）：３２６６−３２７１、欧州特許出願第６３６６２５号、又はＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９８８），２５（４）：１１５１−１１５４に記載された方法に類似の方法にしたがって、３−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾールを調製した。これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。化合物１の合成工程Ａの記載に類似したアミドカップリング反応、それに続く上記の反応式２０の化合物６９に関する記載の方法に類似のスズキカップリング反応（化合物１の合成の工程Ｂを参照）により、化合物６６及び６７を調製した。
【０３３６】
化合物７２、７３、７４及び７５の一般合成法
反応式２４：
【化８０】
2008526866.tif 000105
ヒドラジンと熱で３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチルエステルを処理し、３−ブロモ−４−メチル安息香酸ヒドラジドを調製した。次いで３−ブロモ−４−メチル−安息香酸ヒドラジドをエタノール中でイソチオシアン酸塩と共に加熱して調製し、中間体ｙを形成させた。中間体ｙを２モル当量のＮａＯＨを含む水溶液で加熱して環化させ、５−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを形成させた。次いでＣＨ２Ｎ２で５−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを処理することでメルカプト基をメチル化し、５−（３−ブロモ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを形成させた。化合物１の合成工程Ａの記載に類似したアミドカップリング反応、それに続く上記の反応式２０の化合物６９に関する記載に類似したスズキカップリング反応（化合物１の合成工程Ｂを参照）により、化合物７２、７３、７４及び７５を調製した。
【表３】
2008526866.tif 000106
【０３３７】
上記の記載に類似の処理を行い、以下に例示する化合物を調製した。
化合物７６：
４−メチル−［１，２，３］チアゾール−５−カルボン酸［２’−メチル−５’−（チアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−アミド
【化８１】
2008526866.tif 000107
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．８８−７．７２（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４ＯＳ２：３９２．０８、実測値：３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
化合物７７：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
【化８２】
2008526866.tif 000108
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．８８−７．７２（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ２：３９０．１２、実測値：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
化合物５６：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−クロロ−５’−（チアゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
【化８３】
2008526866.tif 000109
【０３４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）７．９９−７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ２ＯＳ：４２６．０４、実測値：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
化合物５５：
３−メチル−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化８４】
2008526866.tif 000110
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．３６（ｍ，１０Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ３ＯＳ：４０５．０７、実測値：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
化合物５０：
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化８５】
2008526866.tif 000111
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．０３（ｍ，１０Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３：３８５．１４、実測値：３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
化合物３１：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−クロロ−５’−（オキサゾール−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド
【化８６】
2008526866.tif 000112
【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ（ｐｐｍ）７．９８−７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２：４１０．０６、実測値：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
化合物４５：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化８７】
2008526866.tif 000113
【０３５０】
８．１１−７．２８（ｍ，９Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２：４１１．０６、実測値：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
化合物４８：
３−メチル−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化８８】
2008526866.tif 000114
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５−７．４０（ｍ，１２Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），７．９３−７．７９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２：３９８．１７、実測値：３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
化合物５１：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（オキサゾール−２−イル）−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化８９】
2008526866.tif 000115
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．４０（ｓ，２Ｈ），７．８１−７．３０（ｍ，９Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ４ＯＳ：４０７．１１、実測値：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５５】
化合物５４：
３−フルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化９０】
2008526866.tif 000116
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），７．９３−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ３ＯＳ：３８９．１０、実測値：３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
化合物５７：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化９１】
2008526866.tif 000117
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．９５−７．４１（ｍ，９Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２：４２７．０４、実測値：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
化合物５８：
３−フルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−クロロ−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化９２】
2008526866.tif 000118
【０３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ，８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．１，１Ｈ），７．９９−７．４２（ｍ，１０Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦＮ３ＯＳ：４０８．０９、実測値：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
化合物７８：
３−フルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化９３】
2008526866.tif 000119
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ，８．７３−７．２７（ｍ，１２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２：３７３．１２、実測値：３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
化合物７９：
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（オキサゾール−４−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化９４】
2008526866.tif 000120
【０３６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．２８（ｍ，１０Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１２．３６（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２：３６９．１５、実測値：３７０．１．（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６５】
化合物８１：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド塩酸塩
【化９５】
2008526866.tif 000121
【０３６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ：４２７．１０、実測値：３９２．１（Ｍ−ＨＣＨ−Ｈ）＋
【０３６７】
化合物６５：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−ベンズアミド  ナトリウム塩
【化９６】
2008526866.tif 000122
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ５ＮａＯ：４１３．１１、実測値：３９２．１．（Ｍ−Ｎａ＋Ｈ）＋
【０３６９】
化合物４４：
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化９７】
2008526866.tif 000123
【０３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８−７．３１（ｍ，１０Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ：３７０．１５、実測値：３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
化合物８０：
３−メチル−Ｎ−［２’−メチル−５’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド  ナトリウム塩
【化９８】
2008526866.tif 000124
【０３７２】
１（ｍ，１０Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２１Ｈ１７Ｎ６ＮａＯ：３９２．１４、実測値：３７１．１（Ｍ−Ｎａ＋Ｈ）＋
【０３７３】
化合物２８：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５’−（チアゾール−２−イル）−２’−メチル−ビフェニル−４−イル］−イソニコチンアミド
【化９９】
2008526866.tif 000125
【０３７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｓ，２Ｈ），７．９３−７．３１（ｍ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＭＳ計算値Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２Ｎ３ＯＳ：４０７．０９、実測値：４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７５】
他の実施形態を以下の表に記載する。
【表４】
2008526866.tif 000126
【実施例２】
【０３７６】
＜ＩＬ−２産生の阻害＞
Ｊｕｒｋａｔ細胞を９６ウェルプレート（１％ＦＢＳ入り培地中、５０万細胞／ウェル）に添加し、本発明の試験化合物を濃度を変化させて添加した。１０分後、細胞をＰＨＡ（最終濃度２．５μｇ／ｍＬ）で活性化し、ＣＯ２下で３７℃で２０時間インキュベートした。最終的な体積を２００μＬに調整した。インキュベート後に細胞を遠心分離し、ＩＬ−２産生の解析前に上澄みを回収し、−７０℃で保管した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、ベサンコン、フランス）を用いＩＬ−２の産生を検出し、それを用いて添加量による効果曲線を作成した。非刺激のコントロールに対する刺激後の最大ＩＬ−２産生の５０％が阻害される濃度をＩＣ５０値とし算出した。
【表５】
2008526866.tif 000127
2008526866.tif 000128
2008526866.tif 000129
2008526866.tif 000130
他のサイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及びＩＮＦ−γ）の抑制は、市販のＥＬＩＳＡキットを使用してサイトカインごとに同様の方法で試験できる。
【実施例３】
【０３７７】
＜ＩＣＲＡＣ電流の阻害による、ＲＢＬ細胞、Ｊｕｒｋａｔ細胞及び初期Ｔ細胞におけるパッチクランプ試験＞
一般に、全細胞パッチクランプ方法を用い、ＩＣＲＡＣを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を検討した。上記試験においては、パッチした細胞ごとにベースライン測定を行った。次いで試験化合物を外液中の細胞に注ぎ（又は吹き付け）、ＩＣＲＡＣに対する化合物の効果を測定した。ＩＣＲＡＣ（例えば阻害）を調節する化合物は、本発明に係る、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の調節に有用な化合物といえる。
【０３７８】
１）ＲＢＬ細胞
細胞
ラットの好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞を使用の１〜３日前にガラス製のシャーレに播種した。
【０３７９】
記録条件
ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、ランブレヒト、ドイツ）を使用し、パッチクランプ法のホールセルの構成にて各細胞の膜電流を記録した。ホウケイ酸ガラスキャピラリ（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｏｖａｔｏ，Ｃａ）を用いて電極（抵抗２〜５ＭΩ）を作製した。室温にて記録を行った。
【０３８０】
ピペット中の細胞内液
細胞内ピペット溶液は以下の組成である。
Ｃｓ−グルタミン酸塩  １２０ｍＭ
塩化セシウム  ２０ｍＭ
ＣｓＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ
ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ
ＮａＣｌ  ８ｍＭ
ＭｇＣｌ２  １ｍＭ
ＩＰ３  ０．０２ｍＭ
ＣｓＯＨによりｐＨを７．４に調整した。実験前に溶液を氷上で保管し、遮光した。
【０３８１】
細胞外液
細胞外液は以下の組成である。
ＮａＣｌ  １３８ｍＭ
ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ
ＣｓＣｌ  １０ｍＭ
ＣａＣｌ２  １０ｍＭ
グルコース  ５．５ｍＭ
ＫＣｌ  ５．４ｍＭ
ＫＨ２ＰＯ４  ０．４ｍＭ
Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ  ０．３ｍＭ
ＮａＯＨによりｐＨを７．４に調整した。
【０３８２】
化合物の処理
ＤＭＳＯを用い、各化合物を１０ｍＭのストックから希釈系列を作成した。最終的なＤＭＳＯ濃度を０．１％に維持した。
【０３８３】
実験手順
電圧勾配を−１００ｍＶから＋１００ｍＶとした５０ミリ秒のプロトコルを使用し、ＩＣＲＡＣ電流を２秒毎にモニターした。膜電位を試験ランプ間にて０ｍＶに維持した。通常の実験では、ピーク内部の電流は５０〜１００秒以内に生じる。ＩＣＲＡＣ電流を安定させた後、細胞に細胞外液中の試験化合物を注いだ。試験終了後、残留ＩＣＲＡＣ電流に更にコントロール化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）を添加し、電流がなおも阻害されうることを確認した。
【０３８４】
データ分析
ＭＡＴＬＡＢを使用したオフライン分析における電圧ランプの−８０ｍＶにおける内部電流の振幅を計測することにより、ＩＣＲＡＣ電流レベルを測定した。各濃度におけるＩＣＲＡＣ電流抑制は、同じ細胞における実験当初のピーク振幅より算出した。各化合物のＩＣ５０値及びヒル係数を、全ての個々のデータポイントを単一のヒル方程式に代入することによって推定した。
【０３８５】
結果
下表は、ＲＢＬ細胞中のＩＣＲＡＣ電流の５０％を阻害する本発明の化合物の濃度を示す。表のデータが示すように、本発明の代表的な化合物は３０ｎＭ以下の濃縮でＩＣＲＡＣ電流を阻害した。
【表６】
2008526866.tif 000131
【０３８６】
２）Ｊｕｒｋａｔ細胞
細胞
Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞をガラスシャーレで増殖させ、記録チャンバーに移し、以下の組成の標準の修飾リンガー液中で維持した。
１４５ｍＭ  ＮａＣｌ
２．８ｍＭ  ＫＣｌ
１０ｍＭ  ＣｓＣｌ
１０ｍＭ  ＣａＣｌ２
２ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１０ｍＭ  ブドウ糖
１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ
ｐＨ７．２
【０３８７】
細胞外液
外液には１０ｍＭのＣａＮａＲ、１１．５ｍＭのブドウ糖及び異なる濃度の試験化合物を含有させた。
【０３８８】
ピペットの細胞内溶液
標準のピペットの細胞内溶液を以下の組成とした。
１４５ｍＭ  Ｃｓ−グルタミン酸塩
８ｍＭ  ＮａＣｌ
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
０．５ｍＭ  ＡＴＰ
０．３ｍＭ  ＧＴＰ
ＣｓＯＨによりｐＨ７．２に調整した。溶液に１０ｍＭのＣｓ−ＢＡＰＴＡ及び４．３〜５．３ｍＭのＣａＣｌ２の混合液を補充し、１００〜１５０ｎＭのレベルで［Ｃａ２＋］ｉを緩衝させた。
【０３８９】
パッチクランプの記録
パッチクランプ試験を、２１〜２５℃で密封したホールセル計測用の構成にて行った。高感度での電流の記録は、コンピュータを用いたｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒシステム（ＥＰＣ−９ＨＥＫＡ社Ｌａｍｂｒｅｃｈｔドイツ）を用いて行った。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）被覆パッチピペットは、標準細胞内液で充填した後、２〜４ＭΩの抵抗を有した。ホールセル構成を形成した直後に、５０ｍｓでの−１００ｍＶ〜＋１００ｍＶの電圧範囲の電圧ランプを、３００〜４００秒間にわたり、０．５Ｈｚの周期で０ｍＶの保持電位から与えた。全ての電圧を、内外液間の液間電位差１０ｍＶで較正した。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１００μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び連続抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補償を使用して各電圧ランプの前に較正した。
【０３９０】
データ分析
Ｉｃｒａｃの活性化の前の最初のランプ（通常１〜３）を２ｋＨｚでフィルタリングしてデジタル化し、プールし、続く全ての電流記録のリークの減算に使用した。リーク修正した個々のランプ電流記録から−８０ｍＶ又は任意の電圧で電流の振幅を測定することにより、低解像度における内部電流の一時的な発生を導出した。
【０３９１】
化合物１はヒトＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞のＩＣＲＡＣの強い阻害剤であると判定された。
【０３９２】
３）初期Ｔ細胞
初期Ｔ細胞の調製
２ｍＬの全血に１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞富化カクテルを添加して、ヒト全血試料から初期Ｔ細胞を得た。混合液を室温で２０分間インキュベートし、次いで２％のＦＢＳを含む同じ体積のＰＢＳで希釈した。混合液をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭＬ濃厚培地の上に積層し、次いで室温で１２００ｇで２０分間遠心分離した。濃縮されたＴ細胞を血漿／濃厚培地の界面から回収し、次いで２％のＦＢＳを含むＰＢＳで２回洗浄し、ＲＢＬ細胞で記載した処置の後、パッチクランプ試験に使用した。
【実施例４】
【０３９３】
＜ヒトの初期ＰＢＭＣｓにおける異なるサイトカインの阻害＞
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）は、本発明の化合物又はシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）（周知のサイトカイン産生阻害剤）の様々な濃度下で、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）によって活性化される。市販のヒトＥＬＩＳＡ分析キット（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ社）を使用し、製造業者の指示に従い、サイトカイン産生を測定した。本発明の化合物は、初期ヒトＰＢＭ細胞中のＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ及びＴＮＦ−αの強力な阻害剤であると考えられる。さらに本発明の化合物は、抗炎症性サイトカイン（ＩＬ−１０）を阻害するとは考えられない。
【実施例５】
【０３９４】
＜本発明の化合物はＲＢＬ細胞中の脱顆粒の強力な阻害剤である＞
手順
解析を実施する前日に、ＲＢＬ細胞（９６ウエルプレート中でコンフルエンスとなるまで増殖）を少なくとも３７℃で２時間インキュベートした。各ウェルの培地を抗ＤＮＰ  ＩｇＥ抗体を２μＬｇ／ｍＬ含む１００μＬの新鮮な培地に交換した。
【０３９５】
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭのブドウ糖及び０．１％のＢＳＡ）で一度洗浄し、１６０μＬのＰＲＳを各ウエルに添加した。試験化合物を目的の１０倍の濃縮溶液として２０μＬずつウェルに添加し、３７℃で２０〜４０分間インキュベートした。２０μＬの１０×マウス抗IｇＥ抗体（１０μＬ／ｍＬ）を添加した。抗ＩｇＥ抗体の添加後、１５〜４０分で最大の脱顆粒が生じた。
【０３９６】
結果
下表はＲＢＬ細胞中の脱顆粒を５０％阻害する本発明の化合物の濃度を示す。下表のデータが示すように、本発明の代表的な化合物は４．５μＭ以下の濃度で脱顆粒を阻害する。ＳＫＦ９６３６５を陽性コントロールとして用いた。
【表７】
2008526866.tif 000132
【実施例６】
【０３９７】
＜本発明の化合物はＴ細胞の化学走性の強力な阻害剤である＞
Ｔ細胞の単離
ヘパリンで凝血防止した全血（ブタ２、ヒト１）の２０ｍＬアリコートをフィコールＨｙｐａｑｕｅによる密度勾配遠心に供した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）がリンパ球及び単球を含むことを表しているバッフィーコート層を一度洗浄し、１２ｍＬの不完全ＲＰＭＩ１６４０培地で再懸濁し、次いで３７℃で１時間ゼラチンコートのＴ７５培養フラスコに静置した。単球の減少した末梢血リンパ球（ＰＢＬｓ）を意味する非付着細を完全ＲＰＭＩ培地で再懸濁し、加温した培地で平衡化し、ゆるく圧縮させた活性ナイロンウールカラムに静置した。３７℃で１時間静置した後、更に培地により非付着性のＴ細胞集団をカラム中で洗浄し、溶出した。Ｔ細胞調製物を遠心分離し、５ｍｌの不完全ＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、血球計数盤を用いて計数した。
【０３９８】
細胞遊走分析
各Ｔ細胞調製物のアリコートをＣａｌｃｉｅｎ  ＡＭ（ＴｅｆＬａｂｓ）で標識し、１．８３ｍＭのＣａＣｌ２及び０．８ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４（ＨＨＢＳＳ））を含むＨＥＰＥＳで緩衝したハンクス液で、２．４×１０６／ｍｌの濃度となるように懸濁させた。０、２０ｎＭ、２００ｎＭ若しくは２０００ｎＭの化合物１を含む、又はＥＤＴＡを２０ｎＭ含むＨＨＢＳＳを等容添加し、次いで細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。細胞懸濁液（６０，０００細胞）の５０μｌアリコートを、ＨＨＢＳＳ中に１０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ−１αを含むウェル上に置いたＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  ＣｈｅｍｏＴｘ  ９６ウェルケモタキシス測定装置の膜上（細孔寸法５μｍ）に静置した。Ｔ細胞を３７℃で２時間移動させ、次いで膜の表層側に残留する細胞をきれいに除去した。ケモタキシス測定装置を次いでＣｙｔｏＦｌｏｕｒ  ４０００（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）に置き、各ウエルの蛍光を測定した（各々４５０及び５３０ｎｍの励起及び放出波長）。各ウエルの移動細胞数を、膜の設置前にケモタキシス測定装置の下部ウェルに添加した標識細胞の連続二倍の希釈系列における蛍光を測定して作成した標準曲線から算出した。
【０３９９】
結果
化合物１は、ブタＴ細胞では１０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ−１α（〜５ｎＭのＩＣ５０値）、及びヒトＴ細胞では１００ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ−１α（図１参照）まで走化性反応を抑制する。データは３回の平均値である。ＥＤＴＡをこの解析（データ表示せず）のコントロール化合物として使用した。
【０４００】
本発明において引用される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の文書はその全内容が援用される。齟齬が存在する場合には、定義を含め本明細書の記載が優先する。更に材料方法及び実施例は例示のみを目的として開示され、いかなる形であれ本発明を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０４０１】
【図１】化合物１への曝露後の、ヒト及びミニブタＴ細胞の走化性の抑制を示すグラフである。
【図１】
2008526866.tif 000145
【国際調査報告】
2008526866.tif 000146