(57)【要約】  室温で安定なカンナビノイド製剤を開示した。好ましい実施形態においては、上記カンナビノイド製剤は硬ゼラチンカプセル内に含有される油系担体中のドロナビノールである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬上許容される油系担体中に分散した有効量の製薬上許容されるカンナビノイド；および該カンナビノイドと油系担体の混合物を封入する硬ゼラチンカプセルを含むカンナビノイド投与剤形であって、室温にて少なくとも1年間安定である上記カンナビノイド投与剤形。
【請求項２】
(i)40℃／75％相対湿度（RH）の高温および湿度条件で6ヶ月；(ii)55℃の高温条件で2週間；室温（25℃）で2年間；およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される貯蔵条件に上記製剤を曝露した後、少なくとも約80％（重量／重量）のカンナビノイドを未分解型で含有する、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３】
(i)40℃／75％相対湿度（RH）の高温および湿度条件で6ヶ月；(ii)55℃の高温条件で2週間；室温（25℃）で2年間；およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される貯蔵条件に上記製剤を曝露した時、少なくとも約90％（重量／重量）の未分解カンナビノイドを含有する、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項４】
上記カンナビノイドがドロナビノールを含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項５】
上記油系担体がアーモンド油；ババス油；ルリヂサ油；ブラックカラント種子油；アブラナ油；ヒマシ油；ヤシ油；トウモロコシ油；綿実油；月見草油；ブドウ種油；ラッカセイ油；カラシ種油；オリーブ油；パーム油；パーム核油；ピーナッツ油；ナタネ油；サフラワー油；ゴマ油；サメ肝油；ダイズ油；ヒマワリ油；硬化ヒマシ油；硬化ヤシ油；硬化パーム油；硬化ダイズ油；硬化植物油；硬化綿実およびヒマシ油；部分硬化ダイズ油；大豆油；トリカプロン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリン酸グリセリル；トリウンデカン酸グリセリル；トリラウリン酸グリセリル；トリオレイン酸グリセリル；トリリノール酸グリセリル；トリリノレン酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸/ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸／リノール酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸グリセリル；飽和ポリグリコール化グリセリド；リノール酸グリセリド；カプリル酸／カプリン酸グリセリド；変性トリグリセリド；分留トリグリセリド；およびそれらの混合物からなる群より選択されるトリグリセリドである、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項６】
上記油系担体がゴマ油を含む、請求項４に記載の投与剤形。
【請求項７】
上記ゴマ油が食品グレードゴマ油またはNFグレードゴマ油からなる群より選択される、請求項６に記載の投与剤形。
【請求項８】
上記油系担体がダイズ油、オリーブ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ヒマシ油、および以上のいずれかの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項９】
約0.05〜約90重量％カンナビノイドを含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１０】
約0.1〜約50重量％カンナビノイドを含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１１】
約1.5〜約6重量％カンナビノイドを含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１２】
約2.5〜約4.5重量％カンナビノイドを含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１３】
上記ゴマ油がセサミン、セサモール、セサモリン、レシチンおよび以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される有効量の抗酸化剤を含む、請求項６に記載の投与剤形。
【請求項１４】
許容されない分解に対してカンナビノイドの安定性を増強するために有効量の１種以上の抗酸化剤を含有する、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１５】
約0.001〜約10重量％の抗酸化剤を含む、請求項１４に記載の投与剤形。
【請求項１６】
カンナビノイドがドロナビノールでありかつその投与剤形中に2％超のδ-8テトラヒドロカンナビノール（D8THC）、2％超のカンナビノール（CBN）、2％超のカンナビジオール（CBD）、およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される許容されないレベルのドロナビノール分解物を含有しない、請求項２に記載の投与剤形。
【請求項１７】
許容されない分解に対してカンナビノイドの安定性を増強するために有効量の１種以上の有機塩基を含有する、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１８】
約0.001〜約5重量％の有機塩基を含有する、請求項１７に記載の投与剤形。
【請求項１９】
約0.007〜約2重量％の有機塩基を含有する、請求項１７に記載の投与剤形。
【請求項２０】
上記有機塩基がエタノールアミン、メタノールアミン、メグルミンおよび以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される、請求項１７に記載の投与剤形。
【請求項２１】
上記硬ゼラチンカプセルが約85〜約100重量％のゼラチンおよび約1〜約15重量％の水を含有する、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項２２】
上記抗酸化剤がレシチンを含む請求項１４に記載の投与剤形であって、約0.1〜約10重量％のレシチンを含有する上記投与剤形。
【請求項２３】
約0.3〜約8.25重量％の量の上記レシチンが含まれる、請求項２２に記載の投与剤形。
【請求項２４】
上記抗酸化剤が約0.001〜約1重量％の量のL-アスコルビン酸-6-パルミテートである、請求項１２に記載の投与剤形。
【請求項２５】
上記L-アスコルビン酸-6-パルミテートが約0.01〜約0.1重量％の量である、請求項２４に記載の投与剤形。
【請求項２６】
抗酸化剤がブチルヒドロキシルアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシルトルエン（BHT）、没食子酸プロピル、レシチン、ビタミンEトコフェロール、セサミン、セサモール、セサモリン、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウムおよびメタ亜硫酸水素ナトリウム、EDTA二ナトリウム、および以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項２７】
さらに１種以上のさらなる治療活性薬を含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項２８】
上記さらなる治療活性薬が麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、抗催吐薬、ステロイド、および以上のいずれかの混合物からなる群より選択される、請求項２７に記載の投与剤形。
【請求項２９】
カンナビノイドが約0.05〜約20mgの量のドロナビノールである、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３０】
活性成分としてドロナビノールを含有する投与剤形であって、その主張する有効期間にわたって（i）初期含量の90％以上のドロナビノール；（ii）約2％以下のカンナビノール；（iii）約2％以下のカンナビジオール；（iv）約2％以下のδ-8-THC；（v）約0.5％以下のexo-THC；および（vi）以上のいずれかの組み合わせから選択されるレベルの成分を含有する、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３１】
油系担体がゴマ油である、請求項３０に記載の投与剤形。
【請求項３２】
油系担体がラッカセイ油 （Groundnut 36）；ヒマシ油（Cutina HR）；綿実油（Sterotex）；パーム油（Softisan 154）；ダイズ油（Alkosol 407）からなる群より選択される半固体親油性材料を含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３３】
さらに、油系担体中に分散したカンナビノイドに製薬上許容される粘度を与える有効量の粘度改変剤を含む投与剤形であって、上記粘度改変剤がAerosil（二酸化ケイ素）；セトステアリルアルコール；セチルアルコール；ステアリルアルコール；Gelucire 33/01；Gelucire 39/01；Gelucire 43/01；ベヘン酸グリセリル（Compritol 888 ATO）；パルミトステアリン酸グリセリル（Precirol AT05）；Softisan 100；Softisan 142；Softisan 378；Softisan 649；およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３２に記載の投与剤形。
【請求項３４】
さらに有効量の上記カンナビノイドに対する可溶化剤を含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３５】
さらに乳濁化剤を含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３６】
さらに吸収促進剤を含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３７】
さらに界面活性剤を含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３８】
さらに、許容されない分解に対してカンナビノイドを安定化する安定剤を含む、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項３９】
ゴマ油がNFグレードゴマ油である、請求項６に記載の投与剤形。
【請求項４０】
ゴマ油がセサミン、セサモール、セサモリン、レシチンおよび以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される抗酸化剤を含有する、請求項６に記載の投与剤形。
【請求項４１】
ゴマ油が精製グレードでありかつそのゴマ油に投与剤形中のカンナビノイドの安定性を増強するために十分な量の抗酸化剤が加えられている、請求項６に記載の投与剤形。
【請求項４２】
ドロナビノールが天然供給源、合成供給源、半合成供給源、および以上のいずれかの混合物からなる群より選択される供給源由来である、請求項４に記載の投与剤形。
【請求項４３】
カンナビノイドが遊離型、塩、エステル、プロドラッグ、複合物、および以上のいずれかの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項４４】
許容されない分解に対してカンナビノイドの安定性を増強するために有効量の１種以上の有機塩基を含有する、請求項１４に記載の投与剤形。
【請求項４５】
上記製剤が均質でありかつ熱力学的に安定である、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項４６】
製剤を(i)40℃／75％相対湿度（RH）の高温および湿度条件で6ヶ月；(ii)55℃の高温条件で2週間；(iii)室温（25℃）で2年間；およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される貯蔵条件に曝露した後に、少なくとも約90重量％のカンナビノイドを未分解型で含有する、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項４７】
単位用量封入体中に含有される、油系担体中に分散した治療上有効な量のカンナビノイドを含む室温で安定なカンナビノイドの製剤であって、上記単位用量封入体がカンナビノイドと反応しないか、または実質的な酸素の透過を許さないかつカンナビノイドを水分から効果的にシールする１種以上の材料からなり、製剤中のカンナビノイドを許容されない分解に対して保護しかつ（i）25℃／60％相対湿度（RH）の調節された温度および湿度条件、（ii）30℃／60％相対湿度の調節された温度および湿度条件、（iii）40℃／75％相対湿度（RH）の高温および湿度条件で6ヶ月；（iv）55℃の高温条件で2週間；室温（25℃）で2年間；およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される貯蔵条件に製剤を曝露した後に、少なくとも約80重量％のカンナビノイドを未分解で維持する上記製剤。
【請求項４８】
カンナビノイドが天然供給源、合成供給源、半合成供給源、および以上のいずれかの混合物からなる群より選択される供給源由来であるドロナビノールである、請求項４７に記載の製剤。
【請求項４９】
油系担体がゴマ油である、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５０】
ゴマ油がセサミン、セサモール、セサモリン、レシチンおよび以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される抗酸化剤を含有する、請求項４９に記載の製剤。
【請求項５１】
ゴマ油が精製グレードであって該ゴマ油には投与剤形中のカンナビノイドの安定性を増強するために十分な量の抗酸化剤が加えられている、請求項４９に記載の製剤。
【請求項５２】
油系担体がラッカセイ油 （Groundnut 36）；ヒマシ油（Cutina HR）；綿実油（Sterotex）；パーム油（Softisan 154）；ダイズ油（Alkosol 407）からなる群より選択される半固体親油性材料を含む、請求項４７に記載の製剤。
【請求項５３】
油系担体中に分散したカンナビノイドに製薬上許容される粘度を与える有効量の粘度改変剤をさらに含む製剤であって、上記粘度改変剤がAerosil（二酸化ケイ素）；セトステアリルアルコール；セチルアルコール；ステアリルアルコール；Gelucire 33/01；Gelucire 39/01；Gelucire 43/01；ベヘン酸グリセリル（Compritol 888 ATO）；パルミトステアリン酸グリセリル（Precirol AT05）；Softisan 100；Softisan 142；Softisan 378；Softisan 649；およびそれらの混合物からなる群より選択される請求項５２に記載の製剤。
【請求項５４】
さらに、粘度改変剤；可溶化剤；安定剤；界面活性剤；乳濁化剤、吸収促進剤、およびそれらの混合物からなる群より選択される製薬賦形剤を含む、請求項４７に記載の製剤。
【請求項５５】
油系担体がラッカセイ油；ヒマシ油；綿実油；トウモロコシ油；オリーブ油；ゴマ油；ダイズ油；ヒマワリ油；Alkomed EおよびAlkomed R；Captex 355；Labrafac CCおよびLabrafac PG；Lauroglycol FCC；Miglyol 810；Miglyol 812；Miglyol 829；Miglyol 840；Softisan 645；およびそれらの混合物からなる群より選択される親油性の液である、請求項４７に記載の製剤。
【請求項５６】
カンナビノイドが約2.5mg〜約20mgの量のドロナビノールである、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５７】
単位用量封入体がその表面に腸溶性コーティング、シールコーティング、またはそれらの両方からなる群より選択されるコーティングを有するカプセルである、請求項４７に記載の製剤。
【請求項５８】
単位用量封入体がデンプンカプセル；セルロースカプセル；ι（イオタ）カラゲナン、増量剤およびκ（カパー）カラゲナンの混合物を含む親水コロイドフィルム形成組成物；ならびに硬ゼラチンカプセルからなる群より選択される、請求項４７に記載の製剤。
【請求項５９】
単位用量封入体がシールされた硬ゼラチンカプセルである、請求項５０に記載の製剤。
【請求項６０】
治療上有効な量のカプセルとして封入されたカンナビノイドの製剤、ならびに上記製剤を(i)40℃／75％相対湿度（RH）の高温および湿度条件で6ヶ月；(ii)55℃の高温条件で2週間；室温（25℃）で少なくとも1年間；およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される貯蔵条件に曝露した後、少なくとも約80％の未分解型のカンナビノイドを含有するようにカンナビノイドを安定化する手段。
【請求項６１】
カンナビノイドを安定化する上記手段が硬ゼラチンカプセルを含む、請求項６０に記載の製剤。
【請求項６２】
カンナビノイドを安定化する上記手段が有効量の抗酸化剤を含む、請求項６０に記載の製剤。
【請求項６３】
カンナビノイドを安定化する上記手段が有効量の有機塩基を含む、請求項６０に記載の製剤。
【請求項６４】
カンナビノイドを安定化する上記手段が有効量の少なくとも1種の抗酸化剤と一緒に有効量の有機塩基を含む、請求項６０に記載の製剤。
【請求項６５】
カンナビノイドを安定化する上記手段がデンプンカプセルを含む、請求項６０に記載の製剤。
【請求項６６】
カンナビノイドを安定化する上記手段がさらに有効量の少なくとも1種の抗酸化剤、有効量の有機塩基、またはそれらの両方を含む、請求項６５に記載の製剤。
【請求項６７】
カンナビノイドを安定化する上記手段がセルロースカプセルを含む、請求項６０に記載の製剤。
【請求項６８】
カンナビノイドを安定化する上記手段がさらに有効量の少なくとも1種の抗酸化剤、有効量の有機塩基、またはそれらの両方を含む、請求項６７に記載の製剤。
【請求項６９】
カンナビノイドを安定化する上記手段が封入された製剤の製造に用いる非動物系親水コロイドフィルム形成組成物を含む、請求項６０に記載の製剤。
【請求項７０】
カンナビノイドを安定化する上記手段がさらに有効量の少なくとも1種の抗酸化剤、有効量の有機塩基、またはそれらの両方を含む、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７１】
上記親水コロイドフィルム形成組成物がι（イオタ）カラゲナン、増量剤およびκ（カパー）カラゲナンの混合物を含む、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７２】
カンナビノイドを安定化する上記手段が少なくとも1種の有効量の抗酸化剤を含有する油系担体を含む、請求項６０に記載の製剤。
【請求項７３】
カンナビノイドを安定化する上記手段がさらに、カンナビノイドと反応しないか、または実質的な酸素の透過を許さないかつカンナビノイドを水分から効果的にシールする１種以上の材料からなるカプセルに封入することを含む、請求項７２に記載の製剤。
【請求項７４】
上記カンナビノイドがドロナビノールであり、そして室温における2年間の貯蔵後に製剤が（i）最初のドロナビノール含量の90％以上；（ii）約2％以下のカンナビノール；（iii）約2％以下のカンナビジオール；（iv）約2％以下のδ-8-THC；および（v）以上のいずれかの組み合わせを含有する、請求項６０に記載の製剤。
【請求項７５】
カンナビノイドがドロナビノールである、請求項７３に記載の製剤。
【請求項７６】
ドロナビノールを活性成分として含有し、表示した有効期間中は（i）最初のドロナビノール含量の90％以上；（ii）約2％以下のカンナビノール；（iii）約2％以下のカンナビジオール；（iv）約2％以下のδ-8-THC；および以上のいずれかの組み合わせから選択されるレベルの成分を含有する、請求項６０に記載の製剤。
【請求項７７】
カンナビノイドが約2.5mg〜約20mgの量のドロナビノールである、請求項７６に記載の製剤。
【請求項７８】
治療上有効な量の製薬上許容されるカンナビノイドを油系担体中に含有するシールされた硬ゼラチンカプセルを含む、室温で安定なカンナビノイド製剤
【請求項７９】
カンナビノイドが天然供給源、合成供給源、半合成供給源、および以上のいずれかの混合物からなる群より選択される供給源由来のドロナビノールである、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８０】
油系担体がゴマ油である、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８１】
ゴマ油がセサミン、セサモール、セサモリン、レシチンおよび以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される抗酸化剤を含有する、請求項８０に記載の製剤。
【請求項８２】
油系担体がさらにエタノールアミン、メタノールアミン、メグルミン、および以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される有機塩基を含む、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８３】
カンナビノイドがドロナビノールでありかつ製剤が室温にて2年間貯蔵されたときに製剤中に2％超のδ-8テトラヒドロカンナビノール（D8THC）、2％超のカンナビノール（CBN）、2％超のカンナビジオール（CBD）およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される許容されない量のドロナビノール分解物を含有しない、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８４】
約1.5〜約6重量％のドロナビノールを含む、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８５】
ドロナビノールが塩、エステル、プロドラッグ、複合物、および以上のいずれかの混合物からなる群より選択される剤形である、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８６】
硬ゼラチンカプセル、セルロースカプセル、デンプンカプセル、および非動物系親水コロイドフィルム形成組成物から選択される単位投与剤形に含有される、油系担体中に分散した治療上有効な量のカンナビノイドの混合物を含むカンナビノイドの安定化された経口投与剤形。
【請求項８７】
上記油系担体がさらにカンナビノイドの安定剤を含む、請求項８６に記載の安定化された経口投与剤形。
【請求項８８】
液充填硬ゼラチンの技法を利用することにより調製してカンナビノイドが製造後少なくとも約2年間、投与剤形中に組み込まれた初期量の約90％〜約110％以内で残存する投与剤形を提供する、安定化されたカンナビノイド投与剤形。
【請求項８９】
油系担体中に分散した治療上有効な量のカンナビノイドを含みかつ軟ゼラチンカプセル内に封入された安定化されたカンナビノイドの経口投与剤形であって、上記油系担体が有効量のカンナビノイドに対する安定剤を含有して製造後少なくとも1年間室温で安定であり、カンナビノイドが製造後少なくとも1年間投与剤形中に組み込まれた初期量の約90％〜約110％以内で残存する製剤を提供する上記剤形。
【請求項９０】
カンナビノイドを含有する経口投与剤形を安定化する方法であって；油系担体中に分散した治療上有効な量のカンナビノイドを経口投与に好適な単位投与剤形中に組み込むことを含み、上記単位投与剤形が硬ゼラチンカプセル、セルロースカプセル、デンプンカプセル、および非動物系親水コロイドフィルム形成組成物から選択される材料からなる上記方法。
【請求項９１】
カンナビノイドを活性医薬成分として含有する投与剤形を安定化する方法であって、治療上有効な量のカンナビノイドを液充填硬ゼラチンカプセル中に封入することを含む上記方法。
【請求項９２】
上記液が、有効量の１種以上の抗酸化剤、１種以上の有機塩基、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるカンナビノイドの安定性を増強する安定剤を含む製薬上許容される油系担体である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
油系担体がレシチンである、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
カンナビノイドを活性医薬成分として含有する投与剤形を安定化する方法であって、有効な量の１種以上の抗酸化剤を含む製薬上許容される油系担体中の治療上有効な量のカンナビノイドをカプセルに封入することを含む上記方法。
【請求項９５】
抗酸化剤がセサミン、セサモール、セサモリン、レシチンおよび以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
さらに有効量の１種以上の有機塩基を上記油系担体に添加することを含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
有機塩基がエタノールアミン、メタノールアミン、メグルミン、および以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される、請求項９６に記載の製剤。
【請求項９８】
カンナビノイドを活性医薬成分として含有する投与剤形を安定化する方法であって、カンナビノイドを安定化するために有効である量の１種以上の有機塩基を含有する製薬上許容される油系担体中の治療上有効な量のカンナビノイドをカプセルに封入するステップを含む上記方法。
【請求項９９】
カンナビノイドを活性医薬成分として含有する投与剤形を安定化する方法であって、カンナビノイドの溶液を油系担体と混合して流動性混合物を得るステップ；適当なサイズの硬ゼラチンカプセルを、所望の治療上有効な量の上記カンナビノイドを含有する量の上記混合物を用いて充填するステップ；および硬ゼラチンカプセルをシールするステップを含む上記方法。
【請求項１００】
さらに、硬ゼラチンカプセルに充填する前に有効量の１種以上の安定剤を混合物中に添加するステップを含み、上記安定剤が安定化された投与剤形の主張する有効期間にわたってカンナビノイドの分解に対する安定性を増強する、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
さらに、安定化された製剤に対して（i）40℃/75％相対湿度（RH）の高温および湿度条件で6ヶ月；（ii）55℃の高温条件で2週間；室温（25℃）で2年間；およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される安定性試験を行うステップを含む、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
さらに、硬ゼラチンカプセルに充填する前に有効量の１種以上の安定剤を混合物中に添加するステップを含み、上記安定剤が安定化された投与剤形の主張する有効期間にわたってカンナビノイドの分解に対する安定性を増強する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
少なくとも1種の安定剤が抗酸化剤、有機塩基、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
さらに、安定化された製剤を試験して室温における2年間の貯蔵後に上記投与剤形が（i）最初のドロナビノール含量の90％以上；（ii）約2％以下のカンナビノール；（iii）約2％以下のカンナビジオール；（iv）約2％以下のδ-8-THC；および（v）以上のいずれかの組み合わせを含有することを保証することを含む、カンナビノイドがドロナビノールである請求項９９に記載の方法。
【請求項１０５】
カンナビノイドを活性医薬成分として含有する安定化された投与剤形を調製する方法であって、カンナビノイドの溶液を油系担体と混合して流動性混合物を得るステップ；所望の治療上有効な量の上記カンナビノイドを含有する混合物のある量を、カンナビノイドと反応しないまたは酸素の実質的な透過を許さないかつカンナビノイドを水分から効果的にシールする1種以上の材料から構成される非グリセリン系組成物内にカプセルとして封入するステップを含む上記方法。
【請求項１０６】
ゴマ油中に分散した約0.05〜約20mgドロナビノールを含む安定化されたドロナビノールの経口投与剤形であって、ゴマ油中のドロナビノールの濃度は約1.5〜約6重量％であり、シールされた硬ゼラチンカプセル中に封入された上記剤形。
【請求項１０７】
(i)40℃／75％相対湿度（RH）の高温および湿度条件で6ヶ月；(ii)55℃の高温条件で2週間；室温（25℃）で2年間；および(iii)それらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される貯蔵条件に上記製剤が曝露された時に、少なくとも約90％の未分解カンナビノイドを含有する、請求項１０５に記載の安定化された経口投与剤形。
【請求項１０８】
ゴマ油が有効量の安定剤を含有してドロナビノールの安定性を増強する、請求項１０７に記載の安定化された経口投与剤形。
【請求項１０９】
安定剤が約0.001〜約10重量％の量の抗酸化剤である、請求項１０８に記載の安定化された経口投与剤形。
【請求項１１０】
抗酸化剤がセサミン、セサモール、セサモリン、レシチンおよび以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される、請求項１０９に記載の安定化された経口投与剤形。
【請求項１１１】
抗酸化剤が約0.3〜約8.25重量％の量のレシチンを含む、請求項１１０に記載の安定化された経口投与剤形。
【請求項１１２】
安定剤が約0.001〜約5重量％の有機塩基を含む、請求項１０８に記載の安定化された経口投与剤形。
【請求項１１３】
有機塩基がエタノールアミン、メタノールアミン、メグルミン、および以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される、請求項１１２に記載の安定化された経口投与剤形。
【請求項１１４】
さらに１種以上の追加の治療活性薬を含む、請求項１０６に記載の安定化された経口投与剤形。
【請求項１１５】
ドロナビノールが天然供給源、合成供給源、半合成供給源、および以上のいずれかの混合物からなる群より選択される供給源由来である、請求項１０６に記載の安定化された経口投与剤形。
【請求項１１６】
ドロナビノールが遊離型、塩、エステル、プロドラッグ、複合物、および以上のいずれかの混合物からなる群より選択される、請求項１０６に記載の投与剤形。
【請求項１１７】
油系担体がレシチンである、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１１８】
さらに製剤中のカンナビノイドの安定性を増強するための有効量の安定剤を含み、上記安定剤が１種以上の抗酸化剤、１種以上の有機塩基、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の投与剤形。
【請求項１１９】
油系担体がレシチンである、請求項４７に記載の投与剤形。
【請求項１２０】
さらに製剤中のカンナビノイドの安定性を増強するための有効量の安定剤を含み、上記安定剤が１種以上の抗酸化剤、１種以上の有機塩基、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４７に記載の投与剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国予備特許出願第60/634,474号（2004年12月9日出願）の優先権を主張し、上記出願は本明細書に参照によりその全文が組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、室温で長期間、例えば2年以上安定であるカンナビノイド類の製剤に関する。本発明はさらに、ヒト患者に経口投与したときに速やかに崩壊する経口カンナビノイド製剤に関する。本発明は医薬品製剤、薬理学および医学の分野において有用である。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
δ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC、ドロナビノールおよびD9THCとしても知られる）は天然の化合物でありかつ規制物質マリファナの主要な活性成分である。マリファナは大麻（Cannabis Sativa、アサ植物）の乾燥した花および葉を意味する。上記植物のこれらの部分は、ある特定の病状の患者を助けることができるカンナビノイド類と呼ばれる複数の化合物（ドロナビノールを含む）を含有する。ドロナビノールはFood and Drug Administration（FDA）により、化学療法に関連する吐き気および嘔吐の抑制用および、さらに最近は、消耗性症候群を患うAIDS患者の食欲刺激用に認可されている。合成ドロナビノールは製薬上の活性成分として利用されているが、合成THCよりむしろ植物源を用いる大麻系医薬品も当技術分野では知られている。
【０００４】
現在、ドロナビノールは米国において軟ゼラチンカプセル中の溶液として商品名Marinol(登録商標)のもとでUnimed Pharmaceuticals, Inc.から市販され、そして経口投与されている。経口投与されるとゼラチンは溶解して薬物を放出する。次いで、ゴマ油に溶解しているドロナビノールは胃腸管を通過する間に吸収される。Marinolの適応症は、1）AIDS患者における体重損失に関連する摂食障害および2）通常の制吐薬治療に十分反応できない患者における癌化学療法関連の吐き気および嘔吐の治療である。Marinolカプセルは2.5mg、5mg、または10mg投与量で販売され、そして次の不活性成分：ゴマ油、ゼラチン、グリセリン、（グリセロール）、メチルパラベン、プロピルパラベン、および二酸化チタンを用いて製剤される。ドロナビノールのMarinol軟ゼラチンカプセル剤形は室温で非常に不安定であり、従って、製品を冷蔵（2〜8℃）または冷涼（8〜15℃）条件で貯蔵することが推奨される（Marinol包装表示、Physicians Desk Reference(登録商標)、2003年版）。さらにMarinolは密閉容器中に包装しかつ8〜15℃（46〜59°F）の冷涼環境で貯蔵しなければならない。現在、ドロナビノールは市販される唯一の認可されたカンナビノイド薬である。
【０００５】
ドロナビノールを含有する他の製剤が当技術分野で見受けられる。1976年に、Olsenらはクロロフルオロカーボン（CFC）で噴霧するドロナビノールのMDI製剤を記載している。Olsen, J. L., Lodge, J. W., Shapiro, B. J.およびTashkin, D. P. (1976) 「D9THCの吸入エーロゾル（An Inhalation aerozol of D9THC）」, J. Pharmacy and Pharmacol. 28:86。しかし、ドロナビノールは貯蔵中に分解することがわかってるので、この製剤におけるドロナビノールの安定性は疑わしい。さらに、この製剤中のエタノール含量は非常に高い（約23％）ので、生成するエーロゾルの液滴は効率的に吸入されるには大き過ぎる。Dalby, R. N.およびByron、P. R. (1988) 「溶液または懸濁液として製剤した加圧エーロゾルから生成される出力粒子サイズ分布の比較（Comparison of output particle size distributions from pressurized aerosols formulated as solutions or suspensions）」, Pharm. Res. 5:36-39を参照されたい。ドロナビノールCFC製剤は喘息治療用に試験されたが、軽度の効果しか示さなかった。Tashkin, D. P., Reiss, S., Shapiro, B. J., Calvarese, B., Olsen, J. L.およびLidgek, J. W. (1977) 「健常および喘息被験者におけるエーロゾル化D9THCの気管支への効果（Bronchial effects of aerosolized D9THC in healthy and asthmatic subjects）」, Amer. Rev. of Resp. Disease, 115:57-65；Williams, S. J., Hartley, J. P. R.およびGraham, J. D. P. (1976) 「エーロゾルにより喘息患者に投与されたD9THCの気管支拡張効果（Bronchodilator effect of D9THC administered by aerosol to asthmatic patients）」. Thorax. 31:720-723を参照されたい。さらに、CFC噴霧剤は規制されているので、かかる製剤は現在無用である。
【０００６】
米国特許第6,509,005号は、ヒドロフルオロアルカン噴霧剤（例えば、HFA227またはHFA134a）およびドロナビノール（D9THC）を含むエーロゾルを供給する医薬製剤を記載し、この製剤は安定であると言っている。噴霧剤はほぼ78〜100重量％の範囲で存在し、そしてさらに特に噴霧剤はほぼ85〜100重量％の範囲で存在する。エタノールなどの有機溶媒を用いてドロナビノールを噴霧剤に可溶化するのを助けることはできるが、その必要はないと説明している。溶媒を用いる場合、好ましくは20重量％未満が必要であり、そして最も好ましくは15重量％未満が必要である。製薬上有効なドロナビノールの濃度は好ましくは0.05〜10重量％の範囲である。
【０００７】
米国特許第6,747,058号および米国特許出願公開第2004/0162336号は、35：10：55のアルコール：水：プロピレングリコール（v/v）などの半水溶媒中のδ-9-テトラヒドロカンナビノールを送達するエーロゾル製剤を記載し、この製剤は薬物の溶解点近くで安定かつ透明な溶液を生成すると言っている。
【０００８】
米国特許第6,383,513号は、カンナビノイドを二相送達系中に含む経鼻送達を記載し、その場合、二相送達系は水中油エマルジョンである。
【０００９】
米国特許出願公開第2003/0229027号はδ-9-テトラヒドロカンナビノールなどの天然カンナビノイド化合物を含む医薬組成物を調製する方法を記載し、この医薬組成物は安定化されていて、上記化合物および糖、糖アルコール、糖の混合物または糖アルコールの混合物のガラスを含むと言う。天然カンナビノイド化合物を水溶性の有機溶媒に溶解し、糖、糖アルコール、糖の混合物または糖アルコールの混合物を水に溶解し；溶解したカンナビノイド化合物と溶解した糖類を混合し；その混合液を次いで凍結乾燥、スプレー乾燥、真空乾燥、または超臨界乾燥により乾燥する。
【００１０】
米国特許第5,508,037号および第5,389,375号は、治療上有効な量の少なくとも1種のドロナビノールプロドラッグエステル誘導体に坐剤基剤を加えて混合することにより調製した坐剤製剤を記載し、これは坐剤製剤に長期安定性を与えると言う。
【００１１】
ドロナビノールは癌化学療法を受けた患者における吐き気および嘔吐を軽減する制吐薬として使用されている。さらに米国特許第6,703,418号は、患者の体重増加を生じるのに十分な量のドロナビノールを含む医薬組成物を患者に投与することを含む、HIV感染の症候を有する患者を治療して患者の体重取得を刺激する方法を記載する。
【００１２】
以上概説したおよび色々と行われた研究の全てにも関わらず、今まで、カプセル中のドロナビノールなどのカンナビノイドの室温で安定な経口投与剤形は達成されてない。
【発明の開示】
【００１３】
発明の目的と概要
本発明の目的は、室温で安定なカンナビノイド医薬品を提供することである。
【００１４】
他の本発明の目的は、哺乳動物に経口投与できるドロナビノール（δ-9テトラヒドロカンナビノール）などのカンナビノイドの室温で安定な製剤を提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、哺乳動物、例えば、ヒト被験者または患者の胃腸管のいずれかの部分の吸収に容易に利用しうるドロナビノールなどのカンナビノイドの室温で安定な製剤を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、均質かつ熱力学的に安定であるドロナビノールなどのカンナビノイドの室温で安定な製剤を提供することである。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、液充填硬ゼラチン技法を利用することにより室温で安定なカンナビノイド製剤を提供することである。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、カンナビノイドが油などの親油性媒質中に含有される安定化されたカンナビノイド製剤を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、含有されるカンナビノイドの不安定性の原因となる含有物または添加物を含まない油などの親油性媒質中に製剤された安定化カンナビノイドを提供することである。
【００２０】
これらおよびその他の目的と特徴によって、本発明は、部分的に、治療上有効な量の製薬上許容されるカンナビノイドを油系担体中に含有する硬ゼラチンカプセルを含む、室温で安定なカンナビノイド製剤に関する。
【００２１】
本発明はさらに、治療上有効な量の製薬上許容されるカンナビノイドと製薬上許容される油系担体の混合物ならびに上記カンナビノイドと油系担体の混合物を封入した硬ゼラチンカプセルを含む、カンナビノイド投与剤形に関する。
【００２２】
本発明はさらに部分的に、単位用量封入体中に含有される油系担体中に分散した治療上有効な量のカンナビノイドを含む室温で安定なカンナビノイド製剤であって、上記単位用量封入体はカンナビノイドと反応しないまたは酸素の実質的な透過を許さないかつカンナビノイドを水分から効果的にシールする1種以上の材料からなり、製剤中のカンナビノイドを許容されない分解に対して保護する上記製剤に関する。
【００２３】
本発明はさらに部分的に、治療上有効な量のカプセルとして封入されたカンナビノイドの製剤およびカンナビノイドを安定化する手段に関する。
【００２４】
本発明はさらに部分的にカンナビノイドの安定化された経口投与剤形であって、硬ゼラチンカプセル、セルロースカプセル、デンプンカプセル、および非動物系親水コロイドフィルム形成組成物から選択される単位投与剤形中に含有される油系担体中に分散した治療上有効な量のカンナビノイドの混合物を含む上記剤形に関する。
【００２５】
本発明はさらに部分的に、液充填硬ゼラチンカプセル技法を利用して投与剤形を得ることにより調製した、安定化されたカンナビノイド投与剤形に関する。
【００２６】
本発明はさらに部分的に、油系担体中に分散しかつ軟ゼラチンカプセル内に封入された治療上有効な量のカンナビノイドを含む安定化されたカンナビノイドの経口投与剤形であって、上記油系担体は有効な量のカンナビノイドに対する安定剤を含有して室温で少なくとも1年間、安定な製剤を提供する上記剤形に関する。
【００２７】
さらなる好ましい本発明の実施形態においては、製剤はドロナビノールを活性成分として含有し、投与剤形は、その主張する有効期間にわたって、該成分を(i)最初のドロナビノール含量の90％以上；(ii)約2％以下のカンナビノール；(iii)約2％以下のδ-8-THC；ならびに以上のいずれかの組み合わせから選択されるレベルで含有する。
【００２８】
ある特定の好ましい実施形態においては、本発明は冷蔵、冷涼および室温（2〜8℃、25℃／60％RH、30℃／60％RH）の全条件で安定であるカンナビノイド製剤（例えば、ドロナビノール）を提供する。言い換えれば、ある特定の好ましい実施形態においては、安定化されたカンナビノイド製剤は患者が周囲温度および湿度においてまたは冷蔵庫中で貯蔵することができる。
【００２９】
ある特定の好ましい実施形態においては、カンナビノイドはドロナビノールであり、ゴマ油を含有するカプセル中に製剤される。しかし、本発明のカンナビノイド製剤はまた、液（懸濁液および乳濁液を含む）、錠剤、座剤、経皮製剤および舌下製剤、ならびに注入可能な製剤の剤形であってもよい。
【００３０】
ある特定の好ましい実施形態においては、本発明は、ドロナビノールの安定化された経口投与剤形であって、ゴマ油中に分散した約0.05mg〜約20mgドロナビノールを含み、ゴマ油中のドロナビノールの濃度は約1.5〜約6重量％であり、シールされた硬ゼラチンカプセルに封入された上記剤形に関する。
【００３１】
本発明はさらに部分的に、カンナビノイドを含有する経口投与剤形を安定化する方法であって、油系担体中に分散した治療上有効な量のカンナビノイドを経口投与用に好適な単位投与剤形に組み込むことを含み、上記単位投与剤形が硬ゼラチンカプセル、セルロースカプセル、デンプンカプセル、および非動物系親水コロイドフィルム形成組成物から選択される材料からなる上記方法に関する。
【００３２】
本発明はさらに部分的に、カンナビノイドを活性医薬成分として含有する投与剤形を安定化する方法であって、有効な量の1種以上の抗酸化剤を含有する製薬上許容される油系担体中の治療上有効な量のカンナビノイドをカプセルに封入することを含む上記方法に関する。
【００３３】
本発明はさらに部分的に、カンナビノイドを活性医薬成分として含有する投与剤形を安定化する方法であって、カンナビノイドを安定化するのに有効である1種以上の有機塩基の量を含有する製薬上許容される油系担体中の治療上有効な量のカンナビノイドをカプセルとして封入することを含む上記方法に関する。
【００３４】
本発明はさらに部分的に、カンナビノイドを活性医薬成分として含有する安定化された投与剤形を調製する方法であって、カンナビノイドの溶液を油系担体と混合して流動性混合物を得るステップ；適当なサイズの硬ゼラチンカプセルを、所望の治療上有効な量のカンナビノイドを含有する量の上記混合物を用いて充填するステップ；および硬ゼラチンカプセルをシールするステップを含む上記方法に関する。
【００３５】
本発明はさらに部分的に、カンナビノイドを活性医薬成分として含有する安定化された投与剤形を調製する方法であって、カンナビノイドの溶液を油系担体と混合して流動性混合物を得るステップ；所望の治療上有効な量の上記カンナビノイドを含有する量の混合物を、カンナビノイドと反応しないまたは酸素の実質的な透過を許さないかつカンナビノイドを水分から効果的にシールする1種以上の材料から構成される非グリセリン系組成物内にカプセルとして封入するステップを含む上記方法に関する。
【００３６】
ある特定の好ましい実施形態においては、本発明の製剤は、(i)2〜8℃、(ii)25℃／60％相対湿度（RH）で6ヶ月；(iii)30℃／60％相対湿度（RH）で6ヶ月；(iv)40℃／75％相対湿度（RH）の高温および湿度条件で6ヶ月；(v)55℃の高温条件で2週間；(vi)室温（25℃）で2年間；および(vii)それらのいずれかの組み合わせ；からなる群より選択される貯蔵条件に上記製剤を曝露した後、少なくとも約80％w/wの未分解型のカンナビノイドを含有する。
【００３７】
ある特定の実施形態においては、本発明の製剤および方法は、製造後少なくとも1年間、そして好ましくは少なくとも約2年間、投与剤形中に含まれる元来の量の約90〜約110％内が残存する活性医薬品カンナビノイド成分を提供する。
【００３８】
ある特定の好ましい実施形態においては、本発明の製剤は均質でありかつ熱力学的に安定である。
【００３９】
ある特定の実施形態においては、本発明のカンナビノイド製剤は、カンナビノイドの許容されない分解に対する安定性を増強するために有効な量の1種以上の安定剤を含む。安定剤としては、1種以上の抗酸化剤、1種以上の有機塩基および／または当業者に公知のカンナビノイドの他の安定剤が挙げられる。
【００４０】
本発明はさらに部分的に、カンナビノイドを活性医薬成分として含有する投与剤形を安定化する方法であって、液充填硬ゼラチンカプセル中に治療上有効な量のカンナビノイドを封入することを含む上記方法に関する。ある特定の実施形態においては、上記液は油系担体を含む。ある特定の実施形態においては、油系担体はさらに1種以上のカンナビノイドに対する安定剤（本明細書にさらに具体的に説明されたように、例えば、抗酸化剤、有機塩基、または両方）を含む。
【００４１】
ある特定の実施形態においては、油系担体は、アーモンド油；ババス油；ルリヂサ油；ブラックカラント種子油；アブラナ油；ヒマシ油；ヤシ油；トウモロコシ油；綿実油；月見草油；ブドウ種油；ラッカセイ油；カラシ種油；オリーブ油；パーム油；パーム核油；ピーナッツ油；ナタネ油；サフラワー油；ゴマ油；サメ肝油；ダイズ油；ヒマワリ油；硬化ヒマシ油；硬化ヤシ油；硬化パーム油；硬化ダイズ油；硬化植物油；硬化綿実油およびヒマシ油；部分硬化ダイズ油；ダイズ油；トリカプロン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリン酸グリセリル；トリウンデカン酸グリセリル；トリラウリン酸グリセリル；トリオレイン酸グリセリル；トリリノール酸グリセリル；トリリノレン酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸／リノール酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸グリセリル；飽和ポリグリコール化グリセリド；リノール酸グリセリド；カプリル酸／カプリン酸グリセリド；変性トリグリセリド；分留トリグリセリド；およびそれらの混合物からなる群より選択されるトリグリセリドである。
【００４２】
ある特定の実施形態においては、油系担体は、ダイズ油、オリーブ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ヒマシ油、および以上のいずれかの混合物からなる群より選択される。ある特定の好ましい実施形態においては、油系担体はゴマ油（例えば、食品グレードゴマ油またはNFグレードゴマ油）を含む。
【００４３】
ある特定の実施形態においては、油系担体はゴマ油であり、ゴマ油は、セサミン、セサモール、セサモリン、レシチン、および以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される有効量の抗酸化剤（(未精製)ゴマ油に既に存在したまたは精製ゴマ油に添加された）を含む。
【００４４】
ある特定の実施形態においては、油系担体はラッカセイ油（Groundnut 36）；ヒマシ油（Cutina HR）；綿実油 （Sterotex）；パーム油 （Softisan 154）；ダイズ油 （Alkosol 407）からなる群より選択される半固体親油性材料を含んでもよい。ある特定のかかる実施形態においては、有効量の粘度改変剤を含ませて、製薬上許容される粘度を油系担体に分散したカンナビノイドに与えることができる。かかる粘度改変剤は、例えば、Aerosil（二酸化珪素）；セトステアリルアルコール；セチルアルコール；ステアリルアルコール；Gelucire 33/01；Gelucire 39/01；Gelucire 43/01；ベヘン酸グリセリル（Compritol 888 ATO）；パルミトステアリン酸グリセリル（Precirol AT05）；Softisan 100；Softisan 142；Softisan 378；Softisan 649；およびそれらの混合物であってもよい。
【００４５】
本発明はさらに、上記カンナビノイドがドロナビノールでありかつ2％超のδ-8テトラヒドロカンナビノール（D8THC）、2％超のカンナビノール（CBN）、2％超のカンナビジオール（CBD）、およびそれらのいずれかの組み合わせからなる群より選択される許容されないレベルのドロナビノール分解物を投与剤形中に含有しない投与剤形に関する。
【００４６】
安定剤が有機塩基を含むある特定の好ましい実施形態においては、投与剤形は重量基準で、約0.001％〜約5％w/w有機塩基、好ましくは約0.007％〜約2％w/w有機塩基を含んでもよい。ある特定の好ましい実施形態においては、有機塩基はエタノールアミン、メタノールアミン、メグルミン、および以上のいずれかの組み合わせからなる群より選択される。
【００４７】
ある特定の実施形態においては、安定剤は抗酸化剤（レシチンなど）であり、投与剤形は重量基準で、約0.001％〜約10％、そしてより好ましくは約0.3％〜約8.25％抗酸化剤を含んでもよい。他の実施形態においては、抗酸化剤はL-アスコルビン酸-6-パルミテートであり、約0.001％〜約15％、そして好ましくは約0.01％〜約1重量％の量が含まれてもよい。
【００４８】
本発明の製剤に含まれる抗酸化剤はさらに、例えば、ブチルヒドロキシルアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシルトルエン（BHT）、没食子酸プロピル、レシチン、ビタミンEトコフェロール、セサミン、セサモール、セサモリン、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウムおよびメタ亜硫酸水素ナトリウム、EDTA二ナトリウム、および以上のいずれかの組み合わせから選択することができる。
【００４９】
ある特定の好ましい実施形態においては、本発明の投与剤形は、重量基準で、約0.05％〜約90％のカンナビノイド、好ましくは約0.1％〜約50％のカンナビノイド、より好ましくは約1.5％〜約6％のカンナビノイド、そして最も好ましくは約2.5％〜約4.5％のカンナビノイドを含む。
【００５０】
ある特定の実施形態においては、単位用量封入体は硬ゼラチンカプセルであり、そしてカプセルは、重量基準で、好ましくは約85％〜約100％のゼラチンおよび約1％〜約15％の水を含有する。
【００５１】
本発明はさらに、1種以上の追加の治療活性薬をさらに含む投与剤形に関する。かかる追加の治療活性薬の限定されない例としては、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、抗催吐薬、ステロイド、および以上のいずれかの混合物が挙げられる。
【００５２】
ある特定の実施形態においては、本発明の製剤はさらに製薬上許容される賦形剤を含む。かかる製薬上許容される賦形剤の限定されない例としては、上記カンナビノイドの可溶化剤、乳濁化剤、吸収促進剤、界面活性剤などが挙げられる。
【００５３】
ある特定の好ましい実施形態においては、カンナビノイド製剤は、活性医薬品成分としてドロナビノールを、好ましくは約0.05mg〜約20mgの量を含む。他の実施形態においては、上記製剤は約2.5mg〜約20mgドロナビノールを含む。
【００５４】
本発明の目的に対して定義される用語「製薬上許容される」は、特定の成分（例えば、製薬担体、賦形剤）が生物学的にまたは別な見方で、経口投与剤形において望ましくないものではない、すなわち、経口投与される組成物または投与剤形中の上記化合物の量は患者に対して望ましくない効果を引き起こさないことを意味する。
【００５５】
安定性に対する試験（例えば、2年間安定性の確認）は、本発明の投与剤形を40℃／75％相対湿度（RH）の高温および高湿の貯蔵条件下で6ヶ月間置く、および／または本発明の投与剤形を55℃の高温条件下で2週間置く；および／または本発明の投与剤形を室温（25℃）で環境相対湿度条件下の貯蔵条件に2年間置くことにより実施することができる。
【００５６】
本発明のカンナビノイド製剤に適用される表現「許容できない程度まで分解しない」および用語「安定な」は、本発明の目的に対して上記製剤が上記製剤を(i)2〜8℃、(ii)25℃／60％相対湿度（RH）；(iii)30℃/60％相対湿度（RH）で6ヶ月間；(iv)40℃/75％相対湿度（RH）で6ヶ月間；(v)55℃の高温条件で2週間；(vi)室温（25℃）で少なくとも1年間（そして好ましくは少なくとも約2年間）；および(vii)それらのいずれかの組み合わせから選択される貯蔵条件に曝した後に、カンナビノイドの少なくとも約80％、そして好ましくは少なくとも約90％w/wを未分解の形態で含有することを意味する。好ましい実施形態においては、表現「許容できない程度まで分解しない」は、投与剤形内に含有される製薬上許容される活性カンナビノイド成分（例えば、ドロナビノール）は、投与剤形の所望される（例えば、表示された）有効期間（例えば、投与剤形の製造日後、最小限2年間）に、好ましくはその最初の（組み込まれた）量の90〜110％が維持されることを意味する。
【００５７】
本発明の目的に対して、油系担体中のカンナビノイドの存在を記載するために使用される用語「分散した」は、カンナビノイドが完全にもしくは部分的に溶解しているまたはカンナビノイドが部分的にもしくは完全に固体粒子形態で存在している、カンナビノイドと油系担体の混合物を包含することを意味する。
【００５８】
本発明の目的に対して、用語「許容できない分解」は投与剤形内のカンナビノイドの分解であって、投与剤形が本明細書に記載した許容しうる範囲外のレベルの投与剤形中のカンナビノイドを有する原因となる、および／または上記製剤が本明細書に記載した量を超えるレベルのカンナビノイド分解物を含む原因となる、および／または製剤が表示で主張する有効期間に適合しなくなる原因となる程度の上記分解を意味する。ある特定の好ましい実施形態においては、本発明のカンナビノイド製剤は2年の期限に対するFDAガイダンスに従って安定であるとみなされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
詳細な説明
親油性化合物（例えば、ドロナビノールなど）はグリセロール中の溶解度が高いので、これらの化合物は軟ゼラチンカプセルのシェル中に移動して不安定性を誘導することが報じられている（Armstrongら、1984）。軟ゼラチン中に存在する多量のグリセロールはゼラチンシェルの酸素に対する透過性を増加することが報じられている（Cadeら、1987；Homら、1975）。ドロナビノールは酸素の存在で容易に分解してカンナビノールおよびカンナビジオールを生じることも公知である（Mechoulam、1981）。また軟ゼラチン中の多量のグリセロールも、製剤の熱および湿度に対する感受性を増加することが報じられている（Bauer、1983）。ドロナビノールは熱に曝されると速やかに分解してδ-8-テトラヒドロカンナビノールを生じることが報じられている（Mechoulam、1981）。ドロナビノールはまた、水分または高湿条件に曝されると速やかに分解すると思われる。グリセリンまたはグリセロールは軟ゼラチンカプセルを含むゼラチンシェルの主要成分である。グリセリンは軟ゼラチンの可塑剤として機能し、それ故に、軟ゼラチンカプセルの製造にとってきわめて重要である。グリセリンは軟ゼラチンカプセルシェルのほぼ30％を構成する（Ewart T. Cole、2002）。
【００６０】
添付した実施例に実証したように、ドロナビノールはグリセリンの存在のもとでは非常に不安定である。実際、添付した実施例に実証したように、55℃にてごく小量のグリセリン（0.002％）に曝されると、3分の1を超える活性成分ドロナビノールが、2週間で分解して消失する。軟ゼラチンカプセルの公知の特性を照らし合わせると、軟ゼラチンカプセルの製造方法がドロナビノールのような水分とグリセロール感受性化合物の分解に寄与しうると思われる。硬ゼラチンカプセルの方法では、カプセルは予め製作されそして空で供給されるが、軟ゼラチンカプセルの方法では、薬物製剤のカプセル作製と充填は同時に行われる。充填段階のゼラチン／可塑剤マスの水分含量は50％付近であり、平衡水分レベルは数日間のトレイでの貯蔵後に到達しうる。この最も重要な期間において、グリセロールに容易に溶解するドロナビノールのような水分感受性薬物の移動と分解が起こりうることが考えられる。市販ドロナビノール製品（軟ゼラチンカプセルに封入されたゴマ油中の薬物からなるMarinol）はかなりの量のグリセロールを軟ゼラチンシェル内に含有するので、本発明者らは、これが本質的に不安定な医薬品であると考える。
【００６１】
従来のドロナビノール製剤の不安定性は本発明の長所により克服された。すなわち、本発明は、ある特定の実施形態において、(i)例えば、ドロナビノール製剤の硬ゼラチンカプセル中への封入を介して、ドロナビノール製剤のカプセルシェルからのグリセリンの含有を排除する方法および製剤を提供する；(ii)ドロナビノール製剤が貯蔵中に水分に曝される可能性を有意に低減する；(iii)製剤中のドロナビノールの酸化を阻止または遅延するのに有効な量の抗酸化剤を含む方法と製剤を提供して、例えば、製剤が少なくとも2年間の有効期間を有するようにする；(iv)製剤中のドロナビノールが分解しないよう安定化するのに有効な量の有機塩基（アミン類）を含む方法と製剤を提供して、例えば、製剤が少なくとも2年間の有効期間を有するようにする；または上記(i)〜(iv)のいずれかの組み合わせを提供する。
【００６２】
カンナビノイド類
本明細書のある特定のセクションはドロナビノールに特に重点をおくが、当業者は本発明が製薬上許容されるカンナビノイド類のクラスに適用しうることを理解するであろう。本発明の目的に対して、用語「カンナビノイド」は天然のもの、および天然カンナビノイド類の誘導体化により得ることができかつ天然カンナビノイド類の様に不安定であるカンナビノイド類の非天然誘導体を含む。言い換えれば、本発明の製剤に使用されるカンナビノイドは天然、半合成、または合成であってもよい。カンナビノイドで、その遊離形態、または塩の形態；エステルの酸付加塩；アミド；エナンチオマー；異性体；互変異性体；プロドラッグ；本発明の活性薬の誘導体；色々な異性体の形態（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）、純粋な形態およびラセミ混合物を含む混合物の形態の両方；エノール型のものが含まれうる。用語「カンナビノイド」はまた、類似構造の他の化合物から、置換、例えば、1個の原子、分子または基の他のそれらによる置換により作られる誘導体を包含することも意味する。本発明に使用される用語「カンナビノイド」は、とりわけ、δ-8-テトラヒドロカンナビノール、δ-9-テトラヒドロカンナビノール、カンナビドール、オリベトール、カンナビノール、カンナビゲロール、ナビロン、δ-9-テトラヒドロカンナビノン酸（cannabinotic acid）、非向精神性カンナビノイド3-ジメチルネプティ11カルボン酸ホモロジン8、δ-8-テトラヒドロカンナビノール（J. Med. Chem. 35, 3135, 1992）、カンナビノイドのプロドラッグ、ならびに製薬上許容されるカンナビノイドの塩および複合物を含む。好適なプロドラッグの一例はTHCヘミコハク酸エステルである。
【００６３】
用語「カンナビノイド」はさらに天然カンナビノイド、精製もしくは変性した天然カンナビノイド、および合成によって誘導されたカンナビノイドを包含し、例えば、米国特許出願公開第2005/0266108号（本明細書に参照によりその全文が組み入れられる）は植物材料から得たカンナビノイドを精製する方法を記載している。
【００６４】
本発明のある特定の好ましい実施形態においては、活性成分（カンナビノイド）は本質的にドロナビノールとしても知られる（そして本明細書で呼ばれる）δ-9-テトラヒドロカンナビノールを含む。ドロナビノールは天然産でありかつCannnabis saliva（マリファナ）から抽出されている。ドロナビノールはまた米国特許第3,668,224号に記載のように化学的に製造されている。ドロナビノールは淡黄色の樹脂状の油であって、室温にて粘着性であるが、冷蔵すると硬化する。ドロナビノールは高温に加熱されると流動性の液体に転じる。ドロナビノールは水に不溶であって典型的にはゴマ油で製剤される。ドロナビノールは10.6のpKaでありかつpH 7にてオクタノール-水の分配係数として6,000：1を有する。ドロナビノールは天然（植物から抽出される）および合成の形態で入手することができる。他方、合成ドロナビノールを利用することができ、出発材料、オリベトールおよびp-2,8-メンタジエン-2-オール（PMD）を用いて合成することができる。
【００６５】
用語「ドロナビノール」はさらに、天然ドロナビノール、合成的手法で誘導されたドロナビノール、および天然供給源から得た分子を用いて出発し合成的手法で変性したドロナビノールを包含することを意味し、例えば、米国特許出願公開第2005/0171361号（本明細書に参照によりその全文が組み入れられる）は、δ-9-THC酸を植物材料からクロマトグラフィにより抽出し、次いで合成的手法でそれをドロナビノールに変換する方法を記載している。
【００６６】
本発明に有用な製薬上許容されるカンナビノイドの調製は当業者に公知のいずれかの手順を介して実施することができる。一般に、天然材料（例えば、大麻）から得られるTHCおよび他のカンナビノイドの単離においては、植物のアルコールまたは石油エーテルまたはベンゼンまたはヘキサン抽出物を中性および酸性画分に分離し、次いでこれらをさらに繰返しのカラムクロマトグラフィおよび／または向流分配により精製する。カラムクロマトグラフィでは、様々な吸着剤、とりわけシリカゲル、ケイ酸、ケイ酸-硝酸銀、フロリジル、酸洗浄したアルミナ、および酸洗浄したアルミナ-硝酸銀が使用される。米国特許第6,365,416号および第6,730,519号は、大麻植物材料を非極性有機溶媒を用いて抽出してTHCを含有する抽出液を得て、その抽出液を減圧下で分別蒸留して高含量のTHCを有する蒸留画分（留分）を得ることを特徴とする改良を記載している。上記方法はさらに植物材料から得た抽出液をカラムクロマトグラフィで処理した後に分別蒸留するステップを含む。上記方法のなおさらなる態様は、分別蒸留からの蒸留液をカラムクロマトグラフィで処理するステップを含む。さらに、上記方法は高圧液体クロマトグラフィ（HPLC）を植物材料から得た抽出液の精製に用いる。本発明に有用なカンナビノイドを得るための他の製造方法は、米国特許第6,730,519号および第6,365,416号に記載された方法（両方ともElsohlyらに与えられた特許であって、共に本明細書に参照によりその全文が組み入れられる）を含む。上記特許では、δ-9-THC酸およびTHCを別々に得ることを特徴とする大麻植物材料からδ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）を単離する方法であって、大麻植物材料を抽出するステップ、δ-9-THC酸を上記酸の濃厚な大麻抽出液からアルミナ固体支持体上にキレート化するステップ、抽出液の非酸成分を有機溶媒を用いて洗浄するステップ、およびδ-9-THC酸を強い極性溶媒により溶出するステップを含む上記方法が記載されている。
【００６７】
本発明のある特定の好ましい実施形態においては、製剤に使用されるカンナビノイドはエステル化される。THCのエステル化型は米国特許第4,933,368号および米国特許第5,389,375号に記載されている。他の有用な極性エステルはマロン酸のヘミエステルおよびアラニンのアラニン酸エステルである。例えば、米国特許第5,508,051号および第5,389,375号には、エステルの末端カルボン酸基の塩、例えば、N-メチルグルタミン塩ならびにナトリウムおよびカリウム塩も有用であることが報じられている。米国特許第4,933,368号；第5,508,037号；および第5,389,375号の記載は本明細書に参照により組み入れられる。これらのエステル化合物は血流中で加水分解されてTHCを遊離し、患者状態および異常に関係なくTHCの高度のバイオアベイラビリティを与える。
【００６８】
経口THCは胃腸管からの異常な吸収があることが公知であり、高レベルの11-OH-THCと望ましくない副作用を産生する重い代謝をもたらす第1通過効果を受ける。この問題を避けるために、プロドラグTHCヘミコハク酸エステル（THC-HS）は米国特許第5,508,037号および第5,389,375号（両方とも参照により本明細書に組み入れられる）に記載のように坐剤基剤で製剤されている。予備臨床研究は、この製剤に期待がもてることを示している（Mattes, R. D.; Shaw, L. M.; Edling-Owens, J., Engleman, K.; および ElSohly, M. A.; 「カンナビノイドを治療に利用するための第1通過効果のバイパス（Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids）」; Pharm., Biochem., Behav., 44(3):745-747, 1991；Mattes, R. D.; Engelman, K.; Shaw, L. M.; および ElSohly, M. A.; 「カンナビノイドを治療利用するための第1通過効果のバイパス（Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids）」, Pharmacol., Biochem., Behav., 49(1)：187-195, 1994；Brenneisen, R.; Egli, A.; ElSohly, M. A.; Henn, V.; および Speiss, Y.; 「経口および直腸投与したδ-9-テトラヒドロカンナビノールの痙縮に対する効果：2患者についてのパイロット研究（The effect of orally and rectally administered delta-9-tetrahydrocannabinol on spasticity: A pilot study with 2 patients）」; Inter. J. Clin. Pharmacol. and Therapeutics, 34(10)：446-452、1996； これらは全て参照により本明細書に組み入れられる）。
【００６９】
いずれの手段により得たTHCも、4-アミノ-置換されたピリジン単独の存在のもとでまたは有機アミンとの混合物でまたは当業者に公知のいずれか他の方式で、THCの有機酸、有機酸ハロゲン化物または好ましくは有機酸無水物との反応によりエステル化することができる。米国特許第6,008,383号（Elsohlyら）（参照により本明細書に組み入れられる）は、ドロナビノールを様々なエステル類似体に変換する方法を記載し、この方法は経済的でかつ効率的であると述べている。ここで、ドロナビノールは、4-アミノピリジン単独の存在のもとでまたはモノ-、ジ-、または トリ-アルキル アミンなどの有機アミンとの混合物で、カルボン酸、酸ハロゲン化物または酸無水物との反応によりエステル化される。
【００７０】
ある特定の好ましい実施形態においては、カンナビノイドはドロナビノールヘミコハク酸エステル（THC-HS）を含む。
【００７１】
製剤
カンナビノイドは一般的にそしてドロナビノールは特異的に水に不溶である。本発明の製剤はそれ故に、好ましくは1種以上の製薬上許容される油系化合物、すなわち、トリグリセリドをカンナビノイドの担体として含む。ある特定の実施形態においては、油系化合物は室温で液体である。ある特定の他の実施形態においては、油系化合物は室温にて半固体である。
【００７２】
かかる油系化合物の市販品は容易に入手することができる。好適な油系化合物の例としては、限定されるものでないが、樹木Aceitunoの油、アーモンド油、ラッカセイ油、ババス油、ブラックカラント種油、ルリヂサ油、Buffaloグラウンドオイル（ground oil）、ククイノキ油、アブラナ油、Lipex108（Abitec）、ヒマシ油、チンゲンサイ・タロー油、ココアバター、ヤシ油Pureco76（Abitec）、コーヒー種油、トウモロコシ油、綿実油、ハマナ油、クフェア種油、月見草油、ブドウ種油、ラッカセイ油、アサ種油、イリッペ脂（Illipe butter）、カポック種油、亜麻仁油、メンハーデン（Menhaden）油、モーラー脂（Mowrah butter）、カラシ種油、オイチシカ（Oiticica）油、オリーブ油、パーム油、パーム核油、ピーナッツ油、ケシ種油、ナタネ油、米ヌカ油、サフラワー油、サラノキの脂肪（Sal fat）、ゴマ油、サメ肝油、シアバターノキ実油（Shea nut oil）、ダイズ油、植物Stillingiaの油、ヒマワリ油、トール油、茶種油、タバコ種油、桐油、（Chinawood oil）、樹木Ucuhubaの油、植物Vernoniaの油、コムギ胚油、上記のいずれかの混合物などが挙げられる。分留トリグリセリド、変性トリグリセリド、合成トリグリセリドおよびトリグリセリド類の混合物も本発明の範囲に包含される。
【００７３】
カンナビノイド類の担体としてのレシチンおよびレシチンの成分
本発明のある特定の実施形態においては、レシチンを油系担体の一部または全てとして利用することができる。カンナビノイド類はレシチン中で分散する（溶解する）。レシチンはリン脂質、糖脂質、トリグリセリド、ステロール、小量の脂肪酸、炭水化物およびスフィンゴ脂質の複雑な混合物である。レシチンの主要リン脂質成分は、(i)ホスファチジルコリン（13〜18％）；(ii)ホスファチジルエタノールアミン（10〜15％）；(iii)ホスファチジルイノシトール（10〜15％）および(iv)ホスファチジン酸（5〜12％）である。
【００７４】
本明細書に記載した実験は、エタノールアミンのような塩基はドロナビノールの分解を防止することを示す。アミン官能基を含有するレシチンの成分（例えば、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルコリン）はドロナビノールを分解から保護することが示唆される。それ故に、レシチンは、カンナビノイドに安定性を与える抗酸化剤および有機塩基の両方を含みうる。レシチンに加えて、市販されるリン脂質も油系担体として好適でありうる。
【００７５】
経口投与剤形用に好適なリン脂質の例としては：Phosal(登録商標)50PG；Phosal(登録商標)53MCT；Phosal(登録商標)75SA、Phospholipon(登録商標)80；Phospholipon(登録商標)80H；Phospholipon(登録商標)85G；Phospholipon(登録商標)90G；Phospholipon(登録商標)90H；およびPhospholipon(登録商標)90NGが挙げられる。経皮投与剤形用に好適なリン脂質の例としては：Phosal(登録商標)50PG；Phosal(登録商標)50SA；Phosal(登録商標)53MCT；Phosal(登録商標)75SA；Phospholipon(登録商標)80；Phospholipon(登録商標)80H；Phospholipon(登録商標)85G；Phospholipon(登録商標)90NG；Phospholipon(登録商標)90G；Phospholipon(登録商標)90H；およびPhospholipon(登録商標)100Hが挙げられる。非経口投与剤形用に好適なリン脂質の例としては：Phospholipon(登録商標)90G；Phospholipon(登録商標)90H；およびPhospholipon(登録商標)100Hが挙げられる。経肺薬物製剤用に好適なリン脂質としては：Phospholipon(登録商標) 90G； Phospholipon(登録商標) 90H および Phospholipon(登録商標)が挙げられる。
【００７６】
好ましいトリグリセリドとしては、植物油、魚油、動物脂肪、硬化植物油、部分硬化植物油、中鎖および長鎖トリグリセリド、および構造化トリグリセリドが挙げられる。好ましい油はダイズ油、オリーブ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油およびヒマシ油などの植物油であり、ゴマ油およびヒマシ油が好ましい。ビタミンE（トコフェロール）も油相として用いることができる。この材料はまた抗酸化剤でもあって、（酸化しやすい傾向があるクラスとして）選ばれたカンナビノイドを安定化するのを助けることができる。
【００７７】
ある特定の好ましい実施形態においては、本発明の製剤に利用される油系担体は、ゴマ油または綿実油、最も好ましくはゴマ油を含む。ゴマ油の抗酸化特性は従来から文献に報じられている（Katoら、1998）。ゴマ油はMarinolカプセルの主要成分であって最終製品の90％超を占める。ゴマ油の抗酸化効果はゴマ油中の複数の抗酸化化学品の存在に起因する。これらの抗酸化剤にはセサミン、セサモール、セサモリンおよびレシチンが含まれる（Bradley Morris、2002； Sirato-Yasumoto ら、2001）。本発明の製剤に用いられるゴマ油は1種以上のこれらの抗酸化剤を含有する。
【００７８】
ある特定の実施形態においては、製剤は、重量／重量（w/w）で約0.05〜約90％カンナビノイドを含有し、残りは油系担体である。好ましい実施形態においては、製剤は約0.1〜約50重量％カンナビノイド、そしてある特定の好ましい実施形態においては約1.5〜約6重量％カンナビノイドを含有し、残りは油系担体であり、そしてある特定の好ましい実施形態においては約2.5〜約4..5重量％カンナビノイドを含有し、残りは油系担体である。
【００７９】
好ましい実施形態においては、本発明のカンナビノイド製剤は許容されない程度まで分解することがなく、最終製品（カンナビノイド投与剤形）は少なくとも約2年間の有効期間を有する。先に述べたように、これは、投与剤形内の活性成分（例えば、ドロナビノール）が、投与剤形の所望の（例えば表示した）有効期間中に（例えば、投与剤形の製造日後、最小限で2年間）、投与剤形中の最初の量の90〜110％の範囲内で残存することを意味する。さらなる実施形態においては、投与剤形は活性成分としてドロナビノールを含有し、投与剤形の表示有効期間の間、2％以下のD8THCを含有しうる。さらなる好ましい実施形態においては、投与剤形はドロナビノールを含有し、投与剤形は投与剤形の表示有効期間の間、2％以下のカンナビジオールを含有しうる。さらなる好ましい実施形態においては、投与剤形はドロナビノールを含有し、投与剤形は投与剤形の表示有効期間の間、1％以下のexo-THCを含有しうる。ある特定のとりわけ好ましい実施形態においては、投与剤形は活性成分としてドロナビノールを含有し、投与剤形は投与剤形の表示有効期間の間：（i）最初のドロナビノール含量の90％以上；（ii）約2％以下のカンナビノール；（iii）約2％以下のδ-8-THC；（iv）2％以下のカンナビジオール；（v）約0.5％以下のexo-THC；または上記のいずれかの組み合わせを含有しうる。exo-THCはドロナビノールの分解物でないが、ドロナビノールの合成中に生成する不純物である。特定の分解物／不純物のこれらの範囲は他のカンナビノイド類に対しても適用しうる。
【００８０】
硬ゼラチンカプセル
一実施形態においては、本発明は従来技術の軟ゼラチンカプセルの代わりに硬ゼラチンカプセルを利用することによって、従来技術のドロナビノール経口投与剤形の欠点を克服する。液充填用に好適な硬ゼラチンカプセルは粉末用に使用される硬ゼラチンカプセルと同じ組成である。軟ゼラチンカプセルシェルとは対照的に、硬ゼラチンカプセルシェルはグリセロールを含有しない、それ故に活性医薬品成分の不安定性の主な原因が排除される。硬ゼラチンカプセルシェルはまた、軟ゼラチンカプセルより水分含量も低い。グリセロールを用いて可塑化した軟ゼラチンカプセルに対する水分取込みは硬ゼラチンカプセルのそれよりかなり高い［Bauer KH, 「硬および軟ゼラチンカプセルの製造（Die Herstellung von Hart - und Weichgelatinekapseln）」, In Die Kapsel. W Fahrig および UH Hofer, 編, Wissenschaftliche Verlags GmbH, Stuttgart, pp. 58-82 (1983)］。それ故に、本発明の実施形態に使用される硬ゼラチンカプセルシェルは軟ゼラチンシェルと比較して水分含量が低いであろうと思われる。硬ゼラチンカプセル中の液および半固体製剤は、水分または酸素感受性薬物のバイオアベイラビリティおよび安定性を改善しうることが報じられている。（Shahら、2003）。また、カンナビノイド（例えば、ドロナビノール）溶液をカプセルとして封入するために硬ゼラチンカプセルを利用することにより、可塑剤グリセリンの必要性が排除される。
【００８１】
あるいは、油系担体中のカンナビノイド溶液を、軟ゼラチンカプセル、セルロースカプセル、デンプンカプセル、および非ゼラチンカプセルシェル中に当業者に公知のいずれかの方式で組み込むことができる。非ゼラチンカプセルシェルの例には、米国特許第6,949,256号（本明細書に参照により組み入れられる）に記載された親水コロイドフィルム形成組成物が含まれる。米国特許第6,949,256号に記載のように、非動物系組成物（例えば、非グリセリンを含有する）を用いて本発明の油系組成物をカプセル化することができる。上記特許には、全カプセル封入（フィルム形成）組成物中の約1〜15％の量のι（イオタ）-カラゲナン；50重量％以下の量のκ-カラゲナン；増量剤:全カラゲナンの比が約1:1〜約20:1の増量剤；約10〜50％の量の可塑剤；および組成が100重量％になるまでの水を含むような非動物系組成物が記載されている。κ-カラゲナンは組成物にゲル強度を与える一方、ι-カラゲナンは柔軟性を与える。米国特許第6,949,256号に記載の組成物において、κ-カラゲナンとコンニャク小麦粉などのグルコマンナンの混合物をいくらかのまたは全てのκ-カラゲナンの代わりに用いることができる。さらに、当業者は、医薬品および／または食品に用いられる他の天然または合成ガムと置き換えて類似の結果を得ることが可能でありうることを理解するであろう。増量剤は、例えば、変性したデンプンであってもよい。有用な可塑剤は、例えば、ソルビトールおよびマルチトールの組み合わせであってもよい。簡単に説明すると、米国特許第6,949,256号に詳しく考察されているように、かかる組成物を利用するカプセルは、回転ダイプロセスを用いることにより調製することができて、このプロセスにおいては組成物の溶融塊を冷却したドラム上へ供給して、半溶融状態で2枚の隔たったシートまたはリボンを形成させる。これらのシートをローラーの周りに供給し、一緒に収斂角で、向き合った空洞を有する一対のローラーダイのニップ中に送る。投与剤形（例えば、油系担体に分散したカンナビノイド）をダイ空洞内部のシート間に閉じ込められるように楔形状のシート接合器中に送りこむ。次いでシートを一緒にプレスして囲まれた製剤をカプセルとして封入するように切断する。
【００８２】
あるいは、油系担体中のカンナビノイド溶液を、当業者に公知のいずれかの方式で非反応性の容器（例えば、ガラスバイアル）中に組み込むことができる。
【００８３】
本発明により硬ゼラチンカプセル内に封入されたカンナビノイド製剤は、市販される軟ゼラチンカプセル（例えば、Marinol）内に含有される製剤より有意により安定であると思われる。これは次のように説明することができる：軟ゼラチンカプセルシェルの高い水分含量とグリセロールの組み合わせは、活性成分ドロナビノールの移動を誘発して、その著しい不安定性の原因となる（例えば、現在市販されているドロナビノール製品におけるように）。それ故に、活性医薬品成分ドロナビノールの不安定性の主な原因は、製剤を硬ゼラチンカプセル中にカプセル化することにより排除することができる。添付した実施例に説明した安定性研究は、硬ゼラチンカプセルを利用してカンナビノイド溶液をカプセル化しそしてグリセリン／グリセロールの封入を排除することにより、少なくとも2年間、室温にて安定である経口カンナビノイド薬品が得られることを確証すると思われる。
【００８４】
表１は本発明によるカンナビノイド製剤の例を与える。本表から確認しうるように、硬ゼラチンカプセルは約85％〜約100％ゼラチンおよび約1％〜約15％水を含有する。
【表１】
2008523078.tif 000003
【００８５】
硬ゼラチンカプセルは長年、医薬品化合物の経口送達に使用されている。粉末または顆粒型の薬物製剤は通常、硬ゼラチンカプセル中に充填され、いくつかの薬物の苦味を効果的に隠す単位用量を提供する。さらに最近、液を硬ゼラチンカプセル中に正確に投薬しかつシールする新しい技法が開発されている（Shahら、2003）。
【００８６】
液充填硬ゼラチンカプセルを調製するには、基本的に硬ゼラチンカプセルを（適合しうる）薬物／担体を用いて充満し、次いでカプセルを、例えば、小量の水／エタノール混合物をキャップと本体界面にスプレーしてシールし、その後に、静かに暖めて（場合により）2つのカプセル部品を一緒に融合させる。
【００８７】
さらなる実施形態においては、硬ゼラチンカプセルシェルと適合しうるさらなる賦形剤を、必要であれば、液薬物製剤中に組み込むことができ、かかる賦形剤としては、親油性液ビヒクル用の公知の粘度改変剤（例えば、Aerosil、セトステアリルアルコール、Gelucires 33／01、39／01および43／01、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、Softisans 100、142、378および649、およびステアリルアルコール）；ならびに可溶化剤（界面活性剤）（例えば、Capryo l90、Gelucire 44／14、50／13、Cremophor  RH40、Imitor 191.308、742、780K、928および988、Labrafil M 1994CS、M 2125CS、Lauroglyco l90、PEGMW>4000、Plurol Oleique CC 497、Poloxamer 124および188、Softigen 701、767、Tagat TO、およびTween 80）が挙げられる。
【００８８】
安定剤
ある特定の好ましい実施形態においては、油系担体は含有されるカンナビノイドを安定化するために有効な量の１種以上の製薬上許容される抗酸化剤を含有し、そしてカンナビノイドは許容されない程度まで分解することがなく、その製剤はFDAガイダンスの2年間の期限に従い、すなわち、(i)40℃／75％相対湿度（RH）の高温および湿度の加速された貯蔵条件下に6ヶ月置かれたとき；(ii)55℃の高温条件下に2週間置かれたとき；および／または(iii)室温（25℃）で2年間置かれたときに安定であるとみなされるようにする。
【００８９】
ある特定の好ましい実施形態においては、油系担体はゴマ油であり、そして製剤はそこに含有されるカンナビノイド（例えば、ドロナビノール）を安定化するために有効な量の1種以上の抗酸化剤（例えば、セサミン、セサモール、セサモリン、レシチン、および上記のいずれかの組み合わせ）を含有する。レシチンは一般に軟化剤、乳濁化剤、および可溶化剤として認識されているが、レシチンが抗酸化剤と同じようにカンナビノイドを保護することが観察されたのは注目される。レシチンも文献（例えば、Featured Excipient：Antioxidants、1999、Bradley Morris、2002；Sirato-Yasumotoら、2001）では抗酸化剤と呼ばれている。
【００９０】
ある特定の好ましい実施形態においては、製剤は、セサミン、セサモール、セサモリン、レシチン、および上記のいずれかの組み合せから選択される全部で約0.001％〜約50％の抗酸化剤を含有する。ある特定の好ましい実施形態においては、製剤中の油系担体は、セサミン、セサモール、セサモリン、レシチン、および上記のいずれかの組み合せから選択される約0.001％〜約10％の抗酸化剤を含む。他の好ましい実施形態においては、製剤中の油系担体は、セサミン、セサモール、セサモリン、レシチン、および上記のいずれかの組み合せから選択される約0.01％〜約10％の抗酸化剤を含む。
【００９１】
本発明の他の実施形態においては、油系担体は固有にセサミン、セサモール、セサモリン、またはレシチンなどの抗酸化剤を含有しない、そしてある特定の好ましい実施形態においては、含有されるカンナビノイドを安定化する目的で有効な量の1種以上のこれらの抗酸化剤を製剤に加える。
【００９２】
本発明のさらなる実施形態においては、有効な（安定化する）量の１種以上の製薬上許容される抗酸化剤を油系担体に加える。本明細書では、用語「抗酸化剤」を本発明の投与剤形に含まれるカンナビノイド化合物より容易に酸化される化合物を記載するために使用する。いずれの公知の抗酸化剤を使用してもよく、限定されるものでないが、ブチルヒドロキシルアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシルトルエン（BHT）、没食子酸プロピル、レシチン、ビタミンEトコフェロール、セサミン、セサモール、セサモリン、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウムおよびメタ亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤が含まれるとともに、EDTA二ナトリウムなどのキレート剤も本発明のカンナビノイド製剤を安定化するために用いることができる。
【００９３】
調製物はまた、酸化分解を防止するために抗酸化協力剤を含有してもよい。公知のいずれの抗酸化協力剤、例えばエデト酸二ナトリウムの有効量を用いてもよい。
【００９４】
使用しうる抗酸化剤のレベルは、所望の有効期間を有する安定な製品（投与剤形）を得るためにそれぞれの製剤に対して最適化することができる。一般的に言えば、抗酸化剤が含まれる実施形態において、好適な製剤は約0.001％〜約50％w/wの製薬上許容される抗酸化剤を含んでもよい。例えば、ある特定の好ましい実施形態においては、カンナビノイド投与剤形に含まれるレシチンの量は約0.1〜約10％w/wの範囲であり、そして、ある特定の実施形態においては、より好ましくは約0.3％〜約8.25％w/wである。他の好ましい実施形態においては、L-アスコルビン酸-6-パルミテートの量は約0.001〜約1％w/wであり、そしてある特定の実施形態においては、より好ましくは約0.01％〜約0.1％w/wの範囲である。抗酸化剤は好ましくは、投与剤形中の分解物、例えば上記の分解物、すなわちδ-8テトラヒドロカンナビノール（D8THC）、カンナビノール（CBN）、またはカンナビジオール（CBD）の（例えば、本明細書に先に記載した）許容されないレベルへの生成を阻止する。
【００９５】
ある特定の他の実施形態においては、製剤は1種以上の次の安定剤を含有する：リゾレシチン；ホスファチジルコリン；ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルグリセロール；ホスファチジン酸；ホスファチジルセリン；リソホスファチジルコリン；リソホスファチジルエタノールアミン；リソホスファチジルグリセロール；リソホスファチジン酸；リソホスファチジルセリン；PEG-ホスファチジルエタノールアミン；PVP-ホスファチジルエタノールアミン；それらの混合物；およびいずれかの上記化合物のレシチンとの混合物。
【００９６】
有機塩基
本発明のさらなる実施形態においては、望ましくない分解レベルからカンナビノイドを安定化するために、有効な量の1種以上の製薬上許容される有機塩基をカンナビノイドと油系担体の混合物に加える。ある特定の好ましい実施形態においては、油系担体は含有されるカンナビノイドを安定化するために有効な量の１種以上の製薬上許容される有機塩基を含有し、そしてカンナビノイドは許容されない程度まで分解することがなく、その製剤はFDAガイダンスの2年間の期限に従い、すなわち、(i)40℃／75％相対湿度（RH）の高温および湿度の加速された貯蔵条件下に6ヶ月置かれたとき；(ii)55℃の高温条件下に2週間置かれたとき；および／または(iii)室温（25℃）で2年間置かれたときに安定であるとみなされるようにする。
【００９７】
本発明のカンナビノイド製剤に有効に使用することができる好適な有機塩基の例としては、限定されるものでないが、GRAS成分（一般に安全とみなされる）であるいずれかの製薬上許容される一級有機アミン類、例えば、メタノールアミン、エタノールアミン、メグルミン、他のアルキルアミン類（例えばジアルキルアミン類およびトリアルキルアミン類）、およびそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【００９８】
ある特定の好ましい実施形態においては、カンナビノイド／油系担体混合物中の有機塩基の量は約0.001〜約5％w/w、そしてより好ましくは約0.007〜約2％w/wである。
【００９９】
他の好ましい実施形態においては、カンナビノイド／油系担体混合物は、安定化する量の1種以上の抗酸化剤と1種以上の有機塩基の両方を含む。
【０１００】
さらなる代わりの実施形態においては、本発明による室温で安定な軟ゼラチンカンナビノイドカプセルを提供するために、油系担体中のカンナビノイド溶液を抗酸化剤、有機塩基、またはそれらの組み合わせが含まれている軟ゼラチンカプセル中に組み込むことができる。ある特定の好ましい実施形態においては、カンナビノイドはドロナビノールである。
【０１０１】
軟ゼラチンカプセル
ある特定の実施形態においては、本発明の液製剤（例えば、油系担体中のカンナビノイド）を有効量の(i)抗酸化剤；(ii)有機塩基；または(iii)抗酸化剤と有機塩基の組み合わせを利用して安定化し、上記液製剤が軟ゼラチンカプセル内に封入されそして所望の期間、安定に存続できるようにする（例えば、カンナビノイドは許容されない程度まで分解することがなく、その製剤はFDAガイダンスの2年の期限に従い、すなわち、(i)40℃／75％相対湿度（RH）の高温および湿度条件で6ヶ月；および／または(ii)55℃の高温条件で2週間；および／または(iii)室温（25℃）で2年間の加速された貯蔵条件下に置かれたときに、安定であるとみなされるようにする）。
【０１０２】
さらなる成分
本発明の製剤はまた、必要であれば、製剤中に組み込まれた1種以上のさらなる賦形剤を含むことができる。例示の賦形剤は次のとおりである：
親油性ビヒクルに対する粘度改変剤（例えば、Aerosil、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、Gelucires 33/01、39/01および43/01、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、Softisans 100、142、378および649、およびステアリルアルコール）；
可溶化剤（例えば、Capryol 90；Cremophor RH40；Labrafil M 1944 CS；Labrafil M 2125 CS；Lauroglycol 90；PEG MW>4000；Plurol Oleique CC 497；poloxamer 124；poloxamer 188；Softigen 701；Softigen 767；Tagat TO；Tween 80；トリアセチン；クエン酸トリエチル；クエン酸トリブチル；クエン酸アセチルトリエチル；クエン酸アセチルトリブチル；クエン酸トリエチル；オレイン酸エチル；カプリル酸エチル；酪酸エチル；トリアセチン；2-ピロリドン；2-ピペリドン；N-メチルピロリドン；N-エチルピロリドン；N-ヒドロキシエチルピロリドン；N-オクチルピロリドン；N-ラウリルピロリドン；ジメチルアセトアミド；およびそれらの混合物）；
界面活性剤（例えば、Capryol 90；Cremophor RH40；Gelucire 44/14；Gelucire 50/13；Imwitor 91；Imwitor 308；Imwitor 380；Imwitor 742；Imwitor 780K；Imwitor 928；Imwitor 988；Labrafil M 1944 CS；Labrafil M 2125 CS；Lauroglycol 90；Tagat TO；Tween 80；およびそれらの混合物）；乳濁化剤（例えば、Gelucire 44/14；Gelucire 50/13；Imwitor 91；Imwitor 308；Imwitor 380；Imwitor 742；Imwitor 780K；Imwitor 928；Imwitor 988；poloxamer 124；poloxamer 188；Tagat TO；Tween 80；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルコリン；ホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルグリセロール；ホスファチジン酸；ホスファチジルセリン；リソホスファチジルコリン；リソホスファチジルエタノールアミン；リソホスファチジルグリセロール；リソホスファチジン酸；リソホスファチジルセリン；PEG-ホスファチジルエタノールアミン；PVP-ホスファチジルエタノールアミン；およびそれらの混合物）；ならびに
吸収促進剤（例えば、Gelucire 44/14；Gelucire 50/13；Tagat TO；Tween 80；およびそれらの混合物）。
【０１０３】
製薬賦形剤が1以上の機能を遂行しうることは認識されていて、それ故に、特定の応用に応じて色々な用途を有するものとして特徴付けられる。特定の製剤の環境における賦形剤の利用が賦形剤の機能を決定する一方、いずれかの特定の賦形剤のいずれか1種以上の上記カテゴリーへの編入はその賦形剤の機能を限定することを意味しない。
【０１０４】
シールコーティング
本発明によれば、投与剤形はさらに、単独でまたは他のコーティングに加えて、シールコーティングでコートすることができる。一実施形態においては、シールコーティングはコアと腸溶コーティングの間に行われる。シールコーティングは親水性ポリマーを含んでもよい。例としては、限定されるものでないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メトキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルヘキシルセルロースおよびそれらのいずれかの混合物が挙げられる。シールコーティングはまた、ポリビニルアルコールなどのポリマーであってもよい。
【０１０５】
シールコーティングはプレスコート、モールド、スプレー、浸漬および／または気中懸濁または気中転動の方法により適用することができる。シールコーティングを適用する好ましい方法はパンコーティングによるものであって、その場合、シールコーティングは、回転皿内で転動させながら付随するコア上にスプレーすることにより適用される。シールコーティング材料は、例えば、有機溶媒、水溶媒、または有機と水の混合溶媒を用いることにより懸濁液として、投与剤形に適用することができる。シールコーティング材料および溶媒は、投与剤形のカプセル化材料、活性医薬成分、および他のコーティングと適合しうるものでなければならない。シールコーティングに適用するのに好適な溶媒の例としては、水性溶液、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環族溶媒、芳香族、ヘテロ環式、水溶媒、およびそれらの混合物が挙げられる。ある好ましい実施形態においては、シールコーティングは、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものであって、例えば、エタノールまたは水などの好適な溶媒を用いて懸濁液として供給される。
【０１０６】
腸溶コーティング
本発明の投与剤形はまた、単独で、または他のコーティングに加えて、腸溶層を用いてコーティングすることもできる。腸溶層に用いる腸溶材料は、好ましくは胃液の作用に耐性があり、好ましくは腸管における活性薬の放出を可能にする。
【０１０７】
好適な腸溶コーティングには、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、Eudragit L(登録商標)などのアクリル樹脂、シェラック、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの組み合わせが含まれる。
【０１０８】
腸溶コーティングに使用するのに好適なさらなる材料としては、アセチルフタル酸セルロース、トリアセチルフタル酸セルロース、酢酸テトラヒドロフタル酸セルロース、酢酸塩トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸セルロースナトリウム、フタル酸セルロースエステル、フタル酸セルロースエーテル、フタル酸メチルセルロース、フタル酸セルロースエステル-エーテル、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロースのアルカリ塩、酢酸フタル酸セルロースのアルカリ土類塩、酢酸フタル酸セルロースのカルシウム塩、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアンモニウム塩、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、ヘキサヒドロフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸フタル酸ポリビニルを含むフタル酸エステルが挙げられ、これらは本発明の製剤用の胃耐性、腸溶性コーティングとして使用することができる。胃の胃液中に容易に溶解または分散しないが腸の腸液に溶解または分散する限り、他の腸溶コーティングを用いることもできる。Acryl-EZE(登録商標)としてColorcon（West Point、Va）により市販されるアクリル系フィルムコーティングシステムは好ましい腸溶コーティングである。腸溶材料はまた、胃内の胃液により与えられる低pHで容易に溶解または分散しないであろう非透過性バリアーを形成するので特に好ましい。腸溶材料はRemington's Pharmaceutical Sciences, 第17版., 1637頁 (1985)に考察されている。
【０１０９】
腸溶コーティングはプレスコート、モールド、スプレー、浸漬および／または気中懸濁または気中転動の方法により適用することができる。腸溶コーティングを適用する好ましい方法は、パンコーティングによるものであって、その場合、腸溶コーティングは、回転皿内で転動させながら付随するコア上にスプレーすることにより適用される。腸溶コーティング材料は、有機溶媒、水溶媒、または有機と水の混合溶媒を用いることにより懸濁液として、投与剤形に適用することができる。腸溶コーティング材料および溶媒は、投与剤形のカプセル化材料、活性医薬成分、および他のコーティングと適合しうるものでなければならない。腸溶コーティングに応用するのに好適な溶媒の例としては、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環族溶媒、芳香族、ヘテロ環式、水溶媒、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１０】
徐放性コーティング
本発明の他の実施形態においては、製剤を、投与剤形の他の成分と適合しうる徐放性コーティングを用いてコートする。徐放性コーティングは、(i)アルキルセルロース；(ii)アクリルポリマー；または(iii)それらの混合物から選択される疎水性徐放性材料を含んでもよい。コーティングは有機もしくは水溶液または分散液の形態で適用することができる。
【０１１１】
ある特定の実施形態においては、徐放性コーティングは本明細書に記載した可塑剤を含む。
【０１１２】
ある特定の実施形態においては、徐放性製剤を得るために、活性医薬成分を含む基質を、例えば、アルキルセルロースまたはアクリルポリマーの水分散液を用いてオーバーコートする必要がある。オーバーコートの量は、例えば、活性医薬成分の物理的特性および所望の放出速度、水分散液中の可塑剤の含有、ならびにそれらの組込みの方法に応じて変わりうる。
【０１１３】
アルキルセルロースポリマー
アルキルセルロースを含むセルロース材料およびポリマーは、本発明の活性医薬成分を含有するコーティング基質に好適な徐放性材料である。単に例としてあげれば、1つの好ましいアルキルセルロースポリマーの1つはエチルセルロースであるが、当業者はその他のセルロースおよび／またはアルキルセルロースポリマーを単独でまたはいずれかの組み合わせで、本発明による疎水性コーティングの全てまたは部分として容易に採用できることを理解するであろう。
【０１１４】
1つの市販されているエチルセルロースの水分散液はAquacoat(登録商標)（FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.）である。Aquacoat(登録商標)は、エチルセルロースを水非混和性有機溶媒に溶解して次いでこれを界面活性剤および安定剤の存在のもとで水に乳濁化することにより調製する。ホモジナイズしてサブミクロン液滴を作製した後に、有機溶媒を真空下で蒸発させて偽ラテックスを形成させる。製造段階で偽ラテックスに可塑剤を組み込まれてない。従って、上記をコーティングとして用いる前に、Aquacoat(登録商標)を好適な可塑剤と使用前に緊密に混合することが必要である。
【０１１５】
他のエチルセルロースの水分散液がSurelease（登録商標）として市販されている（Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.）。この製品は製造プロセス中に可塑剤を組み込んで調製される。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）、および安定剤（オレイン酸）のホットメルトを均質な混合物として調製し、次いでこれをアルカリ溶液を用いて希釈して水分散液を得る。この分散液は基質上に直接適用することができる。
【０１１６】
アクリルポリマー
本発明の他の好ましい実施形態において、徐放性材料は、製薬上許容されるアクリルポリマーを含むものであって、上記アクリルポリマーとしては、限定されるものでないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（無水メタクリル酸）、およびメタクリル酸グリシジルコポリマーが挙げられる。
【０１１７】
ある特定の好ましい実施形態においては、アクリルポリマーは1以上のメタクリル酸アンモニウムコポリマーを含む。メタクリル酸アンモニウムコポリマーは当技術分野では周知であって、NF XVIIにおいてアクリルおよびメタクリル酸エステルと低含量の四級アンモニウム基の全重合したコポリマーとして記載されている。
【０１１８】
所望の溶解プロファイルを得るためには、色々な物理特性、例えば、色々なモル比の四級アンモニウム基対中性(メタ)アクリルエステルを有する2種以上のメタクリル酸アンモニウムコポリマーを組み込むことが必要でありうる。
【０１１９】
ある特定のメタクリル酸エステル型ポリマーは、本発明によって使用しうるpH依存性コーティングを調製するために有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリレートと他の中性のメタクリルエステルから合成されるコポリマーのファミリーがあって、メタクリル酸コポリマーまたは重合体メタクリレート（polymeric methacrylates）（Eudragit(登録商標)としてRohm Tech, Incから市販されている）としても知られている。いくつかの異なる型のEudragit(登録商標)がある。例えば、Eudragit Eは酸媒質中で膨潤しかつ溶解するメタクリル酸コポリマーの一例である。Eudragit Lは約pH<5.7にて膨潤せずかつ約pH>6にて溶解するメタクリル酸コポリマーである。Eudragit Sは約pH<6.5にて膨潤せずかつ約pH>7にて溶解する。Eudragit RLおよびEudragit RSは水膨潤性であり、そしてこれらのポリマーにより吸収される水の量はpH依存性であるが、Eudragit RLおよびRSによりコートされた投与剤形はpH非依存性である。
【０１２０】
ある特定の好ましい実施形態においては、アクリルコーティングは、Rohm Pharmaから商標名Eudragit(登録商標) RL30DおよびEudragit(登録商標) RS30Dのもとでそれぞれ市販される2種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Eudragit(登録商標) RL30DおよびEudragit(登録商標) RS30Dは低含量のアンモニウム基をもつアクリルおよびメタクリルエステルのコポリマーであって、そのアンモニウム基-対-残りの中性(メタ)アクリルエステルのモル比はEudragit(登録商標) RL30Dにおいて1：20、およびEudragit(登録商標) RS30Dにおいて1：40である。平均分子量は約150,000である。コード表記RL（高透過性）およびRS（低透過性）はこれらの薬剤の透過特性を意味する。Eudragit(登録商標) RL／RS混合物は水および消化液に不溶である。しかし、上記混合物から形成されるコーティングは水溶液および消化液中で膨潤性がありかつ透過性である。
【０１２１】
最終的に所望の溶解プロファイルを有する徐放性製剤を得るために、本発明のEudragit(登録商標) RL／RSの分散液をいずれかの所望の比で一緒に混合することができる。所望の徐放性製剤は、例えば、100％Eudragit(登録商標) RL、50％Eudragit(登録商標) RLと50％Eudragit(登録商標) RS、および10％Eudragit(登録商標) RL：Eudragit(登録商標)90％RSから誘導される遅延性コーティングから得ることができる。勿論、当業者は、例えば、Eudragit(登録商標) Lなどの他のアクリルポリマーを使用できることも認識するであろう。
【０１２２】
徐放性コーティング中の可塑剤
本発明の実施形態において、コーティングが疎水性徐放性材料の水分散液を含む場合、有効量の可塑剤を疎水性材料の水分散液中に封入することにより、徐放性コーティングの物理特性をさらに改善しうる。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有しかつ通常のコーティング条件下で柔軟性フィルムを形成しないので、エチルセルロースコーティングを含有する徐放性コーティング中に可塑剤を組み込んだ後にこれをコーティング材料として使用することが好ましい。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度に基づいて、例えば、フィルム形成剤の約1〜約50重量％であることが最も多い。しかし、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および適用の方法について注意深い実験を行った後にのみ、適当に決定することができる。
【０１２３】
エチルセルロース用に好適な可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンなどの水不溶性可塑剤が挙げられるが、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油など）を使用することもできる。クエン酸トリエチルはとりわけ、本発明のエチルセルロースの水分散液に対する好ましい可塑剤である。
【０１２４】
本発明のアクリルポリマー用に好適な可塑剤の例としては、限定されるものでないがクエン酸トリエチルNF XVI、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチルなどのクエン酸エステル、および恐らく1,2-プロピレングリコールが挙げられる。Eudragit(登録商標)RL／RSラッカー溶液などのアクリルフィルムから形成されるフィルムの弾性を向上するために好適であることが確かめられている他の可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、およびトリアセチンが挙げられる。クエン酸トリエチルは本発明のエチルセルロースの水分散液に対してとりわけ好ましい可塑剤である。
【０１２５】
ある特定の実施形態においては、小量のタルクの徐放性コーティングへの添加は、水分散液が加工中に粘着する傾向を低下させて磨き剤（polishing agent）として作用する。
【０１２６】
追加の薬物
ドロナビノールなどのカンナビノイド類は単独でまたは他の医薬と組み合せて使用することができる。当業者は例えば、AIDS消耗性症候群の場合、患者は恐らくAIDSウイルスと闘う薬物も摂取していることを容易に認識しうる。同様に、当業者は癌の化学療法を受けている患者は他の制吐剤も受給すること、および疼痛の緩和を求める癌患者は恐らくオピオイドならびに非ステロイド抗炎症薬を受給することも容易に認識しうる。本発明の製剤および方法はさらに1種以上の追加の治療活性薬、例えば、非麻薬性鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェンまたはアスピリン、オピオイドまたはオピエート鎮痛薬）、非ステロイド抗炎症性薬物（NSAID、例えば、非選択的なシクロオキシゲナーゼインヒビターおよびCOX-2インヒビター）、抗催吐剤（例えば、オンダンセトロン）、およびステロイド（例えばメゲストロール酢酸塩、オキサンドロロン、オキシメトロン）などを含む。本発明のある特定の実施形態においては、限定されるものでないが、上記薬物を含む第2の治療活性薬が経口カンナビノイド投与剤形中に組み込まれる。さらに他の実施形態においては、第2の治療活性薬を別に、経口カンナビノイド投与剤形と一緒に患者に投与する。治療薬を投与する順序は厳格に重要なものではない。「併用療法」は上記治療薬のさらなる他の生物学的活性成分、限定されるものでないが、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症性薬などの疼痛緩和薬または、例えば、胃運動性を改善する薬剤の投与との、および、限定されるものでないが、外科などの非薬物療法との併用を包含する。
【０１２７】
併用療法を構成する治療化合物はまた、2段階投与を要求する治療体制によりいずれかの治療化合物を投与することによって、逐次投与することもできる。従って、治療体制は、別の、活性薬の間隔をおいた投与による治療化合物の逐次投与を要求してもよい。複数の投与ステップの間の時間は、それぞれの治療化合物の特性（例えば、治療化合物の効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿中の半減期、および動力学的プロファイル）に応じて、ならびに、食品摂取の効果および被験者の年齢および状態に応じて、例えば、数分〜数時間〜数日の範囲であってもよい。標的分子濃度の日周変動もまた、最適用量間隔を決定しうる。
【０１２８】
併用療法の治療化合物は、同時に、実質的に同時に、または逐次に投与されるかどうかを問わず、経口経路による1種の治療化合物と、例えば、経口経路、経皮経路、静脈内経路、筋肉内経路によるかまたは粘液膜組織を介する直接吸収による他の治療化合物の投与を要求する治療体制に関わりうる。併用療法の治療化合物を経口で、直腸に、局所に、頬側に、舌下に、または非経口で（例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内注射で、または輸液技法で）、別にまたは一緒に投与するかどうかに関わらず、それぞれのかかる治療化合物は製薬上許容される賦形剤、希釈剤または他の製剤成分からなる好適な医薬製剤中に含有されるであろう。
【０１２９】
医薬組成物には通常使用される他の添加剤が含まれてもよく、そしてこれらの添加剤は当技術分野では周知である。かかる添加剤としては、製薬上許容される脱粘着剤、消泡剤、緩衝化剤、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、張力強化剤、香料、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、バインダー、フィラー、可塑剤、滑沢剤、およびそれらの混合物が挙げられる。かかる添加剤の量は、当業者によって所望される特定の特性に従い、かかる添加剤が好ましくは最終製剤の安定性に悪影響を与えるべきでない可能性を心に留めて、容易に決定されうる。
【０１３０】
投与経路
本発明の製剤は好ましくは経口投与される。しかし当業者は、本発明の安定化されたカンナビノイド製剤が、経口経路による投与に限定されず、経鼻胃経路、経皮経路、静脈内経路、筋肉内経路を経由して、または粘膜組織（例えば、頬側にまたは直腸に）を介する直接吸収により投与しうることを理解するであろう。具体的には経口投与に適した製剤が今のところ好ましいが、本発明の組成物はまた、経口投与と同様に、局所、経皮、頬側、眼、肺、膣、直腸、経粘膜または非経口投与用に製剤することができる。従って、投与剤形は、所望により、溶液、懸濁液、乳濁液、坐剤、スプレー、エーロゾル、ゲル、ドロップ、シロップ、エリキシル、または他の投与剤形であってもよい。
【０１３１】
投与量
ドロナビノールの投与量範囲は、1回もしくは分割した用量で毎日2.5mg〜20mgの範囲で広く変わりうる、あるいは治療上等価量の1種以上のカンナビノイドを利用してもよい（当業者が決定することができる）。
【０１３２】
カプセルの製造
本発明の一実施形態において、カンナビノイド製剤は液充填硬カプセルである。液充填操作の本質的な部分はカプセルを効果的にシールする能力にある。硬ゼラチンカプセルをシールするために利用しうる方法は、ゼラチンバンドを用いてバンドを当てかつアルコール水溶液を用いてシールする方法である。カプセルシーリングの方法は、カプセル本体とキャップの間の領域に水分を適用することによりゼラチンの融点を低下させる原理を利用する。工業的に硬ゼラチンカプセルをシールする機械の1つは市販されていて、LEMSTM30（マイクロスプレーによる液のカプセル封入）の名前で販売されている。この機械をカプセル充填機の出口にコンベヤーによって接続する。
【０１３３】
カンナビノイド（例えば、ドロナビノール）硬ゼラチン室温安定カプセルは、Capsugel LEMSシステムおよびカプセル充填機（Bosch、Zanazziなど）を用いて製造することができる。代わりに、これらはまた、硬ゼラチンカプセルの半分の2つをシールするバンディング方法（例えば、Shionogi HGカプセルバンディング機械）を用いて製造することもできる。さらなる（任意の）方法が当業者に公知であり、かつ様々な工業刊行物で説明されている（例えば、Cole、E.T.、「液充填しかつシールした硬ゼラチンカプセル、Capsugelライブラリー（Liquid Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules, Capsugel Library）」 （原典、Gattefosse Bulletin nr 92 (1992)）を参照、本文献は参照により本明細書に組み入れられる）。
【０１３４】
本発明の利点
製品Marinol(登録商標)（ドロナビノール溶液を含有する軟ゼラチン カプセル）は室温で非常に不安定である。それ故に、Marinolの製造業者（Unimed Pharmaceuticals Inc.）は上記製品を冷蔵（2〜8℃）または冷涼条件（8〜15℃）で貯蔵することを推奨している（Marinol包装表示、Physicians Desk Reference(登録商標)、2003年版）。製品Marinolと異なり、本発明は好ましくは全条件、すなわち、冷蔵、冷涼および室温（25℃/60％ RH）で安定であるカンナビノイド（例えば、ドロナビノール）製剤の医薬品を提供する。特に室温において、本発明の安定性改良に寄与する因子としては、硬ゼラチンシェル実施形態におけるグリセリン（グリセロール）の非存在；硬ゼラチンシェル実施形態における低水分量；硬ゼラチンカプセルのシェルを介する酸素の低透過性；硬ゼラチンカプセルの熱および水分に対する低感受性；ならびに、製剤中のセサミンおよび／または他の抗酸化剤の存在が挙げられる。ある特定の実施形態においては、本発明のカンナビノイド投与剤形の安定性の改良に寄与するさらなる因子としては、効果的に安定化する量の有機塩基（例えば、エタノールアミンおよびメグルミン）の添加；および／またはさらなる効果的に安定化する量の、油系担体中に固有に見出し得るまたは得ない抗酸化剤（例えば、セサミン、レシチンおよび／またはL-アスコルビン酸-6-パルミテート）の添加が挙げられる。
【０１３５】
ある特定の好ましい実施形態においては、本発明のカンナビノイド製剤は胃腸器官からの吸収の程度、速度、および／または一貫性について、カンナビノイドの送達を改善することができる。
【０１３６】
本発明の用途
本発明の製剤は、非常に広範囲の障害の治療および予防に有用であり、それらの障害としては、例えば、吐き気、嘔吐、摂食障害、悪疫質、疼痛、胃腸管不調（例えば、胸焼け、消化不良、胃痛、胃酸過多）、炎症性腸疾患、クローン疾患、胃炎、刺激性腸症候群、潰瘍性大腸炎、片頭痛、月経後の症候群、アルツハイマー痴呆、激越、筋肉痙縮および他の不随意性運動障害、パーキンソン病およびパーキンソン型症候群、多発性硬化症の結果としての痙縮、緑内障、不安障害が挙げられる。ドロナビノールなどのカンナビノイドはまた、それら自体が治療上の応用において、例えば、片頭痛、脊椎損傷、不安、および鎮痛薬（例えば、神経障害疼痛を治療するための）の治療において役立ちうる他の生物学的活性を示すことが報じられている。ドロナビノールなどのカンナビノイド類はオピオイド鎮痛薬と一緒に疼痛を緩和する相乗的方法で用いることができ；この組み合わせの利点はオピオイド類の投与の低減（副作用を低下させる）を含み、従ってオピオイド節約となりうる（すなわち、同等の効果を得るためにオピオイドの用量の低減を可能にする）。ドロナビノールはまた、癌性悪疫質（その場合、食欲不振が癌患者の栄養失調を誘発する）の治療に使用することもできる。ドロナビノールはまた、筋緊張異常、ハンチントン病、パーキンソン病およびツレット症候群を含む運動障害；癲癇を治療するために、そしてアルツハイマー病の食欲刺激用に使用されている。本発明に従い調製したカンナビノイド製剤の使用は、上記の使用のいずれかおよび全て、ならびに当業者に公知であるまたは公知になるいずれの他の使用についても意図されている。
【０１３７】
本明細書に記載される特定の実施形態の全ては、カンナビノイド、ドロナビノール、担体、油系化合物、油系担体、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、乳濁化剤、吸収促進剤、成分のパーセント、安定性条件、安定性プロファイル、分解物のパーセント、不純物のパーセントなどの用語について、本明細書の発明の概要のセクションおよび添付せる請求の範囲に記載される一般的発明に適用しうることを意味する。
【０１３８】
好ましい実施形態の詳細な説明
以下の実施例は、本発明の様々な態様を説明し、かつ本発明を理解するのを支援するために記載した。これらの実施例は、本明細書で説明しかつ請求の範囲で請求した本発明を具体的に限定すると類推してはならない。当業者の視野内にありうる現在公知のまたは今後開発される全ての相当物の置き換えおよび製剤の変化または実験設計の小さい変化を含む、本発明の変法は本発明および添付せる請求項の範囲に包含されると考えられる。
【０１３９】
以下の設備および方法を用いて、室温で安定なドロナビノール製剤を開発しかつ分析した。
【０１４０】
設備
Agilent 1100 HPLC
Agilent 6890 GC
MaximaTMデジタルミキサー（Fischer Scientific）
Isotempデジタルホットプレート攪拌機
ガラスビーカー
容積測定フラスコ
オーブン
溶解／崩壊手順
正確に測定した体積（500mL）の溶解媒質を6個のUSP溶解装置2のガラス製円筒状容器のそれぞれに移した。装置を37℃にて1時間平衡化した。1つのカプセルをそれぞれの容器中に置いて、カプセルを容器の底に沈ませた後、羽根の回転を開始した。羽根の回転速度は崩壊試験中、50rpmに維持した。カプセルを観察してそれぞれのカプセルシェルが破壊する時間を記録した。カプセルの破壊は、カプセルの完全性が失われるのを目視検査により確認する。
【０１４１】
実施例1：製造手順
δ-9-テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール）を、当業者に公知の手順に従い化学的に合成し、そして室温にて粘着性がありかつ冷蔵時は硬化する淡黄色の樹脂状油として供給する。化学的に合成したドロナビノールを24/40 Ｏ-リングシール接手およびブレーカブルPTFEプラグ付き高真空アダプターを備えた丸底フラスコに供給する。
【０１４２】
ゴマ油中のドロナビノールは次の通り調製した：油浴（真空ポンプ油、Fisher CAS # 72623-87-1）を90〜95℃に加熱した。ドロナビノールを含有するフラスコを予熱した油浴（ほぼ10分間）中で、ドロナビノールが流動性の液に変わるまで加温した。フラスコの真空アダプターを取外した後にフラスコを加温した。ドロナビノールをガラスピペットを用いてガラス容器に移し、移した正確な量を記した。必要な濃度のドロナビノールを得るために混合物に加えるべきゴマ油の実量を計算した。室温で貯蔵したゴマ油（NF、RBDWグレード（RBDW = Refined, Bleached, Deodorized and Winterized、すなわち精製、漂白、脱臭および防寒化した））を、ドロナビノール容器に移し、そして移した実量を記した。ドロナビノールとゴマ油を含有する混合物を再び油浴中でほぼ5分間加熱し、その後に攪拌機により5分間よく混合した。得られる溶液を室温に冷却し、サンプルを分析に提出した。
【０１４３】
実施例2：硬ゼラチンカプセルの充填
硬ゼラチンカプセルをシールするための溶媒溶液（1：1エタノール対DI水）を、等量のアルコールとDI水を混合することにより調製した。キャップをカプセルから取外した。実施例1に従い調製した184μLの製剤（165mgの体積に相当）をカプセル本体にDISTRIMAN(登録商標)、反復ピペットを用いて充填した。小さいリップ・ブラシをシーリング溶液中に漬けそしてキャップの内壁に塗布した。本体を直ぐキャップで閉じた。充填したカプセルを乾燥し、透明なガラス瓶へ移し、そして色々な温度条件（25℃/60％RH、40℃/75％RHおよび55℃）で貯蔵して安定性を研究した（下記実施例13の安定性研究を参照されたい）。この手順で利用したカプセルはサイズ3カプセルであり、全165mg溶液中に5gドロナビノールを含有した（ほぼ3.03％のカプセル中の薬物濃度を与える）であった。
【０１４４】
実施例3：商業製造
利用しうる可能性のある商業製造手順の例は次の通りである：
1  所要量のゴマ油（例えば、全バッチ重量のほぼ50％）を清浄なステンレススチールタンク中に秤量する。
【０１４５】
2  ゴマ油をほぼ55±5℃に加温する。油を加温する間、不活性雰囲気（いずれかの貴ガス、例えば、窒素、ヘリウム、アルゴン）を維持して酸化を防止する。
【０１４６】
3  ドロナビノールを含有するフラスコを秤量して総重量を記す。容器を真空下、対流オーブンまたは油浴または水浴中でほぼ95±5℃にて原料が融解して容易に流動性の液になるまで加熱する。加熱が均一であることを確かめる。加熱時間を記録する。
【０１４７】
4  フラスコ上のアダプターを徐々に取外して、ドロナビノールを攪拌しながら予熱したゴマ油へ移す。原料フラスコを2〜3回暖かいゴマ油の一部分を用いて漱ぐ。漱いだ液をゴマ油容器に加える。適当な工業用ミキサーを用いて10〜15分間混合する。混合時間を記録する。
【０１４８】
5  原料フラスコを秤量して風袋重量を得る。総重量と風袋重量の差がゴマ油中に移した実量であろう。
【０１４９】
6  原料容器を好適な有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン）を用いて洗浄する。洗浄液を回収して分析する。
【０１５０】
7  原料容器を再秤量して洗浄後の容器重量を得る。ほぼ50％ドロナビノール溶液を製剤するのに使用したドロナビノールの重量を計算する。
【０１５１】
8  50％ドロナビノール溶液のHPLCアッセイを実施する。正確な希釈ファクタ（例えば49.85％ドロナビノール）を決定する。
【０１５２】
9  ドロナビノールの所要濃度（例えば12％、6％、3％、1.5％w/w）を得るために必要な、混合物に加えるべきさらなるゴマ油の量を計算する。
【０１５３】
10  攪拌しながら、計算量の加温ゴマ油を混合物に徐々に加える。鋼製スパチュラまたは適当なブレンド装置を用いて15〜20分間よく混合する。
【０１５４】
11  ドロナビノール溶液を室温に冷却する。冷却時間を記録する。
【０１５５】
12  サンプルを分析用に提出する。
【０１５６】
実施例4：硬ゼラチンカプセルの商業充填
液充填操作の重要な態様はカプセルを効果的にシールする能力である。硬ゼラチンカプセルをシールするために利用しうる方法は、例えば、ゼラチンバンドを用いてバンドを当てかつアルコール水溶液を用いてシールする方法である。カプセルシーリングの方法は、カプセル本体とキャップの間の領域に水分を適用することによりゼラチンの融点を低下させる原理を利用する。工業的に硬ゼラチンカプセルをシールする機械の1つは市販されていて、LEMSTM30（マイクロスプレーによる液のカプセル封入）の名前で販売されている。この機械をカプセル充填機の出口にコンベヤーによって接続する。
【０１５７】
ドロナビノール硬ゼラチン室温（「HGRT」）カプセルはCapsugelLEMSシステムおよびカプセル充填機（Bosch、Zanazziなど）を用いて製造することができる。あるいは、それらはまた、硬ゼラチンカプセルの半分の2つをシールするバンディング方法（例えば、Shionogi HGカプセルバンディング機械）を用いて製造することもできる。
【０１５８】
実施例5：崩壊研究
崩壊研究を、以下に記載した方法に従って調製したドロナビノール-ゴマ油製剤を充填した硬ゼラチンカプセルについて実施した。実施例5で試験した製剤は、超精製ゴマ油（Croda）中のδ-9-THCの5mgカプセル（3.03％）である。製剤は全165mgであって、サイズ3のカプセルに封入した。
【０１５９】
in vivo性能の評価に最もしばしば関連する試験は溶解試験である。製剤を開発する際、溶解は適当な製剤用賦形剤を選択するための試験手段として利用される。米国薬局方（USP）は、製品、Marinol、液充填軟ゼラチンカプセルに対して、溶解試験を要求するが、この溶解試験は現実的には崩壊試験である。本研究においては、USP 溶解装置2を用いて全ての崩壊試験を実施した。上記装置はUSPのセクション711に記載されている。
【０１６０】
崩壊媒質：水と以下に掲げたバッファー溶液を崩壊媒質として使用し、pHは規定値の±0.05ユニット内に調節した。
【０１６１】
1  ナノ純水
2  リン酸バッファー（pH 1.2）
3  酢酸バッファー（pH 4.5）
4  リン酸バッファー（pH 6.8）
正確に測定した体積（500mL）の溶解媒質を6個のUSP溶解装置2の円筒状容器にそれぞれ移した。装置を37℃にて1時間平衡化した。1つのカプセルをそれぞれの容器に置いてカプセルを容器の底に沈ませた後、羽根の回転を開始した。羽根の回転速度は崩壊試験中、50rpmに維持した。カプセルを観察し、そしてそれぞれのカプセルシェルが破壊する時間を記録した。カプセルの破壊は、カプセルの完全性が失われるのを目視検査により確認する。
【０１６２】
実施例5で使用した6個のドロナビノールUSP 5mgカプセルの、水およびpH 1.2、4.5および6.8バッファー溶液（先に記載の通り）中の崩壊時間を表2に与える。使用した崩壊媒質に関係なく、全てのカプセルは2分未満に崩壊した（15分間のUSPモノグラフ規定内に十分入っている）。これらの結果は、実施例5のドロナビノールカプセルは試験した全ての媒質中で速やかに崩壊し、従って、ドロナビノールは胃腸管のいずれかの部分で速やかに吸収されて利用されるに違いないことを示す。
【表２】
2008523078.tif 000004
【０１６３】
これらのカプセルの崩壊時間は、それ故に、ドロナビノールに対する30分間を超えないUSP規定に適合する。
【０１６４】
実施例6：安定性結果−水分の存在
実施例６において、実施例１に従い調製されかつ5mgドロナビノール3.03％ w/wを含む超精製ゴマ油（Croda）を含有するドロナビノール製剤を調製した。水を上記製剤に加え、そして製剤を数時間攪拌した。それから、遠心分離した後に、製剤を残りの水から分離した。製剤中の水の量を計算するために測定／計算を行わなかったが、製剤を数時間混合したので、水と飽和していると思われる。製剤を琥珀色のガラスバイアル中で55℃にて2週間貯蔵し、その間の安定性を試験した。55℃にて2週間の安定性研究を行った理論的根拠は、得られるデータが室温貯蔵した該製品の2年有効期間の良い指標でありうるという仮説に基づく。
【０１６５】
実施例6の安定性試験の結果を以下の表3に掲げる。
【表３】
2008523078.tif 000005
【０１６６】
ゴマ油中のドロナビノール溶液で実施した水分飽和研究は、活性成分ドロナビノールの有意な不安定性を示す。特に、このアッセイは、活性薬物のレベルが55℃における1週間以内の貯蔵でその初期量の90％未満に低下し、有意な量の不純物が存在することを示した。分解物D8THC、CBNおよびCBDのレベルは貯蔵期間中に有意に上昇し続けた。安定性結果に基づくと、実施例6の製剤は、例えば、2年間の有効期間を得るのに十分な安定性を欠くことが確認された。この安定性の欠落の原因は、製剤中の水分の存在およびこの環境におけるドロナビノールの分解を防止するのに十分な抗酸化剤の欠落によると仮定される（超精製ゴマ油はかかる成分を欠くことがわかった；下記参照）。
【０１６７】
長期安定性研究−水分の存在
水分の存在および十分な抗酸化剤の欠落が、安定性の欠落およびドロナビノールに関係するδ-8-THC、CBDおよびCBNなどの不純物の増加の原因であるかどうかを確かめるために、室温におけるおよび加速条件における長期間にわたる安定性研究を、Arista、CrodaおよびDipasa製のゴマ油を用いて実施した。
【０１６８】
実施例6A：Arista製ゴマ油中のドロナビノール溶液-カプセル
実施例6Aにおいては、ドロナビノール製剤を実施例6に従いArista製ゴマ油を用いて調製した。実施例6Aの製剤を実施例6の方法に従い水分に曝した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０１６９】
実施例6Aの25℃における安定性試験の結果を以下の表4に掲げる。
【表４】
2008523078.tif 000006
【０１７０】
実施例6Aの40℃における安定性試験の結果を以下の表5に掲げる。
【表５】
2008523078.tif 000007
【０１７１】
実施例6Aの55℃における安定性試験の結果を以下の表6に掲げる。
【表６】
2008523078.tif 000008
【０１７２】
実施例6B：Croda製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例6Bにおいては、ドロナビノール製剤を実施例6に従いCroda製ゴマ油を用いて調製した。実施例6Bの製剤は実施例6の方法に従い水分に曝した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０１７３】
実施例6Bの25℃℃における安定性試験の結果を以下の表7に掲げる：
【表７】
2008523078.tif 000009
【０１７４】
実施例6Bの40℃における安定性試験の結果を以下の表8に掲げる：
【表８】
2008523078.tif 000010
【０１７５】
実施例6Bの55℃における安定性試験の結果を以下の表9に掲げる：
【表９】
2008523078.tif 000011
【０１７６】
実施例6C：Dipasa製ゴマ油
実施例6Cにおいては、ドロナビノール製剤を実施例6に従いDipasa製ゴマ油を用いて調製した。実施例6Cの製剤を実施例6の方法に従い水分に曝した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０１７７】
実施例6Cの25℃における安定性試験の結果を以下の表10に掲げる：
【表１０】
2008523078.tif 000012
実施例6Cの40℃における安定性試験の結果を以下の表11に掲げる。
【表１１】
2008523078.tif 000013
実施例6Cの55℃における安定性試験の結果を以下の表12に掲げる。
【表１２】
2008523078.tif 000014
実施例6D：
実施例6Dにおいては、ドロナビノール製剤を実施例6に従いArista製ゴマ油を用いて調製した。実施例6Dの製剤を実施例6の方法に従い水分に曝した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０１７８】
実施例6Dの25℃における安定性試験の結果を以下の表13に掲げる。
【表１３】
2008523078.tif 000015
実施例6Dの40℃における安定性試験の結果を以下の表14に掲げる：
【表１４】
2008523078.tif 000016
実施例6Dの55℃における安定性試験の結果を以下の表15に掲げる。
【表１５】
2008523078.tif 000017
実施例6E：
実施例6Eにおいては、ドロナビノール製剤を実施例6に従いCroda製ゴマ油を用いて調製した。実施例6Eの製剤を実施例6の方法に従い水分に曝した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０１７９】
実施例6Eの25℃における安定性試験の結果を以下の表16に掲げる。
【表１６】
2008523078.tif 000018
実施例6Eの40℃における安定性試験の結果を以下の表17に掲げる：
【表１７】
2008523078.tif 000019
実施例6Eの55℃における安定性試験の結果を以下の表18に掲げる。
【表１８】
2008523078.tif 000020
実施例6F：
実施例6Fにおいては、ドロナビノール製剤を実施例6に従いDipasa製ゴマ油を用いて調製した。実施例6Fの製剤を実施例6の方法に従い水分に曝した。次いでその製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０１８０】
実施例6Fの25℃における安定性試験の結果を以下の表19に掲げる。
【表１９】
2008523078.tif 000021
実施例6Fの40℃における安定性試験の結果を以下の表20に掲げる
【表２０】
2008523078.tif 000022
実施例6Fの55℃における安定性試験の結果を以下の表21に掲げる。
【表２１】
2008523078.tif 000023
判るように、ドロナビノール製剤は水分の存在のもとでは不安定である。しかし、Dipasa製のゴマ油を用いるドロナビノール製剤は、水分の存在による分解に対してある程度耐性がある。この安定性はDipasa製ゴマ油中の抗酸化剤レシチンの高レベルの存在に帰することができる。
【０１８１】
実施例7：安定性結果−グリセリン／グリセロールの添加
実施例7においては、ゴマ油溶液中に製剤したドロナビノールに添加したグリセリンの効果を評価した。実施例7-i〜7-vのそれぞれにおいて、記載した量のグリセリンを、実施例1に従い調製した製剤に加えた。その製剤をHPLCアンバーガラスバイアル中で貯蔵した。
【０１８２】
実施例7-iはゴマ油、超精製NF（Croda製）中に5mgドロナビノール溶液（3.03％w/w）および1％（w/v）グリセリンを含有する。
【０１８３】
実施例7-iiはゴマ油、超精製NF（Croda製）中に5mgドロナビノール溶液（3.03％w/w）および0.2％（w/v）グリセリンを含有する。
【０１８４】
実施例7-iiiはゴマ油、超精製NF（Croda製）中に5mgドロナビノール溶液（3.03％w/w）および0.1％（w/v）グリセリンを含有する。
【０１８５】
実施例7-ivはゴマ油、超精製NF（Croda製）中に5mgドロナビノール溶液（3.03％w/w）および0.02％（w/v）グリセリンを含有する。
【０１８６】
実施例7-vはゴマ油、超精製NF（Croda製）中に5mgドロナビノール溶液（3.03％w/w）および0.002％（w/v）グリセリンを含有する。
【０１８７】
以上示したように、実施例7で試験した製剤はそれぞれゴマ油中に5mgドロナビノール（3.03％）を含み、1サンプル当たり全165mgを有する上記製剤をアンバーガラスバイアルに移して貯蔵した。比較実施例9-iiは、実施例9-iiでグリセリンを加えなかったことを除くと、実施例7-i〜7-vと同じ方法で調製した製剤である。
【０１８８】
実施例 7-i〜7-vの組成物のまとめを以下の表22に掲げる：
【表２２】
2008523078.tif 000024
次いで実施例7の製剤を、55℃にて1週間および55℃にて2週間の条件のもとでそれぞれ安定性研究を行った。結果を以下の表23に掲げる。
【表２３】
2008523078.tif 000025
表23に掲げた結果に基づくと、ドロナビノールがグリセリンの存在のもとで極めて不安定であることは明らかである。実際、小量のグリセリン（0.002％）に曝されたときですら、55℃にて2週間で活性成分ドロナビノールの3分の1が分解して失われる。
【０１８９】
長期安定性研究−グリセリン／グリセロールの添加
ドロナビノール製剤中の様々な量のグリセリンの添加が、安定性の欠落ならびにδ-8-THC、CBD、およびCBNなどのドロナビノールに関係する不純物の増加を生じるかどうかを確かめるために、室温にておよび加速条件において長期間にわたる安定性研究を、Arista、CrodaおよびDipasa製のゴマ油を用いて実施した。
【０１９０】
実施例7A：様々な量のグリセリンを加えたArista製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例7Aにおいては、ドロナビノール製剤中の様々な量のグリセリンの与える効果をArista製ゴマ油を用いて評価した。実施例7A-i〜7A-vのそれぞれにおいて、記載した量の添加グリセリンは実施例7に従い調製した。次いでその製剤を用いて実施例2に従い硬ゼラチンカプセルを充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０１９１】
実施例7A-i〜7A-vの25℃における安定性試験の結果を以下の表24に掲げる。
【表２４】
2008523078.tif 000026
実施例7A-i〜7A-vの40℃における安定性試験の結果を以下の表25に掲げる。
【表２５】
2008523078.tif 000027
実施例7A-i〜7A-vの55℃における安定性試験の結果を以下の表26に掲げる。
【表２６】
2008523078.tif 000028
実施例7B：様々な量のグリセリンを加えたCroda製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例7Bにおいては、ドロナビノール製剤中の様々な量のグリセリンの与える効果をCroda製ゴマ油を用いて評価した。実施例7B-i〜7B-vのそれぞれにおいて、記載した量の添加グリセリンは実施例7に従い調製した。次いでその製剤を用いて実施例2に従い硬ゼラチンカプセルを充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０１９２】
実施例7B-i〜7B-vの25℃における安定性試験の結果を以下の表27に掲げる。
【表２７】
2008523078.tif 000029
実施例7B-i〜7B-vの40℃における安定性試験の結果を以下の表28に掲げる。
【表２８】
2008523078.tif 000030
実施例7B-i〜7B-vの55℃における安定性試験の結果を以下の表29に掲げる。
【表２９】
2008523078.tif 000031
実施例7C：様々な量のグリセリンを加えたDipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例7Cにおいては、ドロナビノール製剤中の様々な量のグリセリンの与える効果をDipasa製ゴマ油を用いて評価した。実施例7C-i〜7C-vのそれぞれにおいて、記載した量の添加グリセリンは実施例7に従い調製した。次いでその製剤を用いて実施例2に従い硬ゼラチンカプセルを充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０１９３】
実施例7C-i〜7C-vの25℃における安定性試験の結果を以下の表30に掲げる。
【表３０】
2008523078.tif 000032
実施例7C-i〜7C-vの40℃における安定性試験の結果を以下の表31に掲げる。
【表３１】
2008523078.tif 000033
実施例7C-i〜7C-vの55℃における安定性試験の結果を以下の表32に掲げる。
【表３２】
2008523078.tif 000034
実施例7D：様々な量のグリセリンを加えたArista製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例7Dにおいては、ドロナビノール製剤中の様々な量のグリセリンの与える効果をArista製ゴマ油を用いて評価した。実施例7D-i〜7D-vのそれぞれにおいて、記載した量の添加グリセリンは実施例7に従い調製した。次いでその製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０１９４】
実施例7D-i〜7D-vの25℃における安定性試験の結果を以下の表33に掲げる。
【表３３】
2008523078.tif 000035
実施例7D-i〜7D-vの40℃における安定性試験の結果を以下の表34に掲げる。
【表３４】
2008523078.tif 000036
2008523078.tif 000037
実施例7D-i〜7D-vの55℃における安定性試験の結果を以下の表35に掲げる。
【表３５】
2008523078.tif 000038
実施例7E：様々な量のグリセリンを加えたCroda製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例7Eにおいては、ドロナビノール製剤中の様々な量のグリセリンの与える効果をCroda製ゴマ油を用いて評価した。実施例7E-i〜7E-vのそれぞれにおいて、記載した量の添加グリセリンは実施例7に従い調製した。次いでその製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０１９５】
実施例7E-i〜7E-vの25℃における安定性試験の結果を以下の表36に掲げる。
【表３６】
2008523078.tif 000039
実施例7E-i〜7E-vの40℃における安定性試験の結果を以下の表37に掲げる。
【表３７】
2008523078.tif 000040
2008523078.tif 000041
実施例7E-i〜7E-vの55℃における安定性試験の結果を以下の表38に掲げる。
【表３８】
2008523078.tif 000042
実施例7F：様々な量のグリセリンを加えたDipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例7Fにおいては、ドロナビノール製剤中の様々な量のグリセリンの与える効果をDipasa製ゴマ油を用いて評価した。実施例7F-i〜7F-vのそれぞれにおいて、記載した量の添加グリセリンは実施例7に従い調製した。次いでその製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０１９６】
実施例7F-i〜7F-vの25℃における安定性試験の結果を以下の表39に掲げる。
【表３９】
2008523078.tif 000043
実施例7F-i〜7F-vの40℃における安定性試験の結果を以下の表40に掲げる。
【表４０】
2008523078.tif 000044
2008523078.tif 000045
実施例7F-i〜7F-vの55℃における安定性試験の結果を以下の表41に掲げる。
【表４１】
2008523078.tif 000046
以上の結果からわかるように、グリセリンの添加はドロナビノールを非常に不安定にする。化学的に分解されたドロナビノールの量は添加したグリセリン濃度に比例する。ドロナビノール分解は貯蔵期間の増加とともに継続する。しかし、Dipasa製ゴマ油中のドロナビノールはグリセリンにより誘導される分解に対して非常に耐性がある。この安定性は、Dipasa製ゴマ油中の高い抗酸化剤、最も顕著なのはレシチンの含量に起因すると思われる。
【０１９７】
実施例8：安定性研究
ヒト用医薬品の登録に対する技術的要件の調和に関する国際会議（ICH）は安定性試験に対する科学的標準を採択した。これらの標準はFDAが刊行している規制ガイダンスの基礎である（Guidance for Industry, Q1A）。安定性試験の目的は製品の品質と安全が時間とともにどう変化するかについての確証を提供することにある。FDAガイダンスによると、製品は、もしその製品が加速試験条件40℃（指定された長期貯蔵温度より15℃高い）にて6ヶ月安定であれば、室温（25℃）で暫定的な2年間の有効期間が割り当てられる。実施例8においては、ゴマ油（超精製品、Croda製）中のドロナビノール製剤を実施例1に従って調製し、そして丸いアンバーガラス瓶に包装し、これを高温および湿度レベル、40℃／75％相対湿度（RH）にて貯蔵して製剤の室温での安定性を実証した。製剤をまた、2〜8℃、25℃／60％相対湿度および30℃／60％相対湿度でも試験した。
【０１９８】
ドロナビノールおよび不純物／分解物［D8THC、カンナビノール（CBN）およびカンナビジオール（CBD）］の濃度は、表42に掲げた予め定めた時間および条件で貯蔵した後に補償（USP）HPLC法を用いて決定した。実施例8の安定性試験の結果を以下の表42に掲げる。
【表４２】
2008523078.tif 000047
上記安定性研究は、グリセリン／グリセロールを除去することにより、2年間室温にて安定であるドロナビノール経口薬製品が得られることを実証すると思われる。
【０１９９】
硬ゼラチンカプセルシェルはグリセロールを含有しないので、活性医薬成分ドロナビノールに対する不安定性の主な原因が排除される（対照標準製品、軟ゼラチンカプセル中に封入されたMarinolと比較して）と仮定される。また、硬ゼラチンカプセルを利用してドロナビノール溶液をカプセル化することにより、可塑剤（グリセリン）の必要性も排除される。
【０２００】
実施例9：色々な銘柄のゴマ油の安定性に与える効果
活性成分ドロナビノールの安定性に与えるゴマ油のタイプと供給源の効果を研究するために、色々な供給源のゴマ油を次の販売業者から入手した：超精製NFグレードをCrodaから；NFグレードをAristaおよびDipasaから；ならびに食品グレードをColumbusから。様々な量の活性成分（ドロナビノール）とゴマ油の製剤を、実施例1に記載の方法に従い調製した。
【０２０１】
実施例9-iはゴマ油、NF（Arista製）中の5mgドロナビノール（3.03％w/w）溶液である。
【０２０２】
実施例9-iiはゴマ油（超精製NF、Croda製）中の5mgドロナビノール（3.03％w/w）溶液である。
【０２０３】
実施例9-iiiはゴマ油、NF（Dipasa製）中の10mgドロナビノール（6.06％w/w）溶液である。
【０２０４】
実施例9-ivは食品グレードゴマ油（Columbus製入手）中の10mgドロナビノール（6.06％w/w）溶液である。
【０２０５】
実施例9-i〜9-ivの組成物のまとめを以下の表43に掲げる：
【表４３】
2008523078.tif 000048
製剤をアンバーガラスバイアル中で55℃にて貯蔵して、高温条件下で安定性を試験した（それぞれ、最初（「ゼロ時」）、55℃にて1週間および2週間）。結果を表44に示す。
【表４４】
2008523078.tif 000049
以上の表44に基づくと、使用したゴマ油のタイプ（および供給源）が活性成分ドロナビノールを安定化する上で大きな役割を果たす。NFグレード Dipasa製のゴマ油から調製したドロナビノール製剤は、CrodaおよびAristaから供給されたNFグレードゴマ油およびColumbusから供給された食品グレードのゴマ油から調製した類似の製剤と比較すると、安定性の増加を示した。
【０２０６】
長期間安定性結果−安定性に与える色々な銘柄のゴマ油の効果
ドロナビノール製剤に使用されるゴマ油の供給源が製剤の安定性にとって重要であると考えられた。ある特定な銘柄のゴマ油における十分な抗酸化剤の欠落が安定性の欠落ならびにδ-8-THC、CBDおよびCBNなどのドロナビノール関係不純物の増加の原因であるかどうかを確かめるために、室温および加速条件において長期間にわたる安定性研究を、Arista、CrodaおよびDipasa製のゴマ油を用いて実施した。
【０２０７】
実施例9A：安定性に与えるArista銘柄ゴマ油の効果
実施例9Aにおいては、ドロナビノール製剤に使用したArista銘柄のゴマ油の効果を評価した。製剤は、実施例9-iに記載の方法に従って調製した。次いで上記製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２０８】
実施例9Aの25℃における安定性試験の結果を以下の表45に掲げる。
【表４５】
2008523078.tif 000050
実施例9Aの40℃における安定性試験の結果を以下の表46に掲げる。
【表４６】
2008523078.tif 000051
実施例9Aの55℃における安定性試験の結果を以下の表47に掲げる。
【表４７】
2008523078.tif 000052
実施例9B：Croda銘柄ゴマ油の安定性に与える効果
実施例9Bにおいては、ドロナビノール製剤に使用したCroda銘柄のゴマ油の効果を評価した。製剤は、実施例9-iiに記載の方法に従って調製した。次いで製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２０９】
実施例9Bの25℃における安定性試験の結果を以下の表48に掲げる。
【表４８】
2008523078.tif 000053
実施例9Bの40℃における安定性試験の結果を以下の表49に掲げる。
【表４９】
2008523078.tif 000054
実施例9Bの55℃における安定性試験の結果を以下の表50に掲げる。
【表５０】
2008523078.tif 000055
実施例9C：安定性に与えるDipasa銘柄ゴマ油の効果
実施例9Cにおいては、ドロナビノール製剤に使用したDipasa銘柄のゴマ油の効果を評価した。製剤は、実施例9-iiiに記載の方法に従って3.03％のドロナビノール濃度で調製した。次いで製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２１０】
実施例9Cの25℃における安定性試験の結果を以下の表51に掲げる。
【表５１】
2008523078.tif 000056
実施例9Cの40℃における安定性試験の結果を以下の表52に掲げる。
【表５２】
2008523078.tif 000057
実施例9Cの55℃における安定性試験の結果を以下の表53に掲げる。
【表５３】
2008523078.tif 000058
実施例9D：安定性に与えるArista銘柄ゴマ油の効果−バイアル
実施例9Dにおいては、ドロナビノール製剤に使用したArista銘柄のゴマ油の効果を評価した。製剤は、実施例9-iに記載の方法に従って調製した。次いで製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２１１】
実施例9Dの25℃における安定性試験の結果を以下の表54に掲げる。
【表５４】
2008523078.tif 000059
実施例9Dの40℃における安定性試験の結果を以下の表55に掲げる。
【表５５】
2008523078.tif 000060
実施例9Dの55℃における安定性試験の結果を以下の表56に掲げる。
【表５６】
2008523078.tif 000061
実施例9E：Croda銘柄ゴマ油の安定性に与える効果−バイアル
実施例9Eにおいては、ドロナビノール製剤に使用したCroda銘柄のゴマ油の効果を評価した。製剤は、実施例9-iiに記載の方法に従って調製した。次いで製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２１２】
実施例9Eの25℃における安定性試験の結果を以下の表57に掲げる。
【表５７】
2008523078.tif 000062
実施例9Eの40℃における安定性試験の結果を以下の表58に掲げる。
【表５８】
2008523078.tif 000063
実施例9Bの55℃における安定性試験の結果を以下の表59に掲げる。
【表５９】
2008523078.tif 000064
実施例9F：安定性に与えるDipasa銘柄ゴマ油の効果−バイアル
実施例9Fにおいては、ドロナビノール製剤に使用したDipasa銘柄のゴマ油の効果を評価した。製剤は、実施例9-iiiに記載の方法に従って調製した。次いで製剤を用いてアンバーガラスバイアルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２１３】
実施例9Fの25℃における安定性試験の結果を以下の表60に掲げる。
【表６０】
2008523078.tif 000065
実施例9Fの40℃における安定性試験の結果を以下の表61に掲げる。
【表６１】
2008523078.tif 000066
実施例9Fの55℃における安定性試験の結果を以下の表62に掲げる。
【表６２】
2008523078.tif 000067
以上の表に掲げた結果に基づくと、ゴマ油の供給源がドロナビノール製剤の安定性に対して非常に重要な役割を果たすことが明らかである。AristaおよびDipasaから供給されたNFグレードゴマ油を含有する製剤はCrodaから供給された超精製ゴマ油より高い安定性を示した。
【０２１４】
実施例10：製剤9-iiiのHPLC分析
実施例10において、実施例9-iiiのドロナビノール溶液をさらに分析した。実施例10aにおいては、実施例9-iiiの製剤を55℃にて2週間貯蔵し、次いでHPLC分析を行った。その結果を図1に与える。
【０２１５】
ドロナビノール薬品安定性サンプルの高速液体クロマトグラフィ（HPLC）分析により得たクロマトグラムはほぼ4.4分間にピークを示し、このピークはセサミン（ゴマ油中の主な抗酸化剤）に対応する（図1）。
【０２１６】
セサミンの存在をサンプル溶液にセサミンをスパイクすることにより確証した。特に、実施例10bにおいて、実施例9-iiiの製剤に1％w/wセサミン（純度：>95％；Industrial ResearchLtd.（LowerHutt, NewZealand）より得た）をスパイクした。実施例10bの製剤を55℃にて2週間貯蔵し、次いでHPLC分析を行った。その結果を図2に与える。
【０２１７】
全てのゴマ油抗酸化剤を含むほとんどの不純物は、NFグレードゴマ油の超精製NFグレードゴマ油への精製時に除去される（超精製油PN-25、Croda Inc.、データシート、本明細書に参照により組み入れられる）。それ故に、超精製Croda製のゴマ油を用いて調製したドロナビノール製剤の不安定性は抗酸化剤、特にセサミンの非存在に帰することができる。様々な販売業者（Arista、Dipasa、Croda、Columbus）から得たゴマ油の仕様は、セサミンが食品およびNFグレードゴマ油にだけ存在するが、超精製Croda製ゴマ油には存在しないことを示した。
【０２１８】
実施例11：安定性研究−遊離脂肪酸の添加
食品ゴマ油を用いて調製したドロナビノール製剤の不安定性の原因を確かめるために、本発明者らはさらにゴマ油中の他の不純物の効果（遊離脂肪酸のドロナビノール製剤に対する効果を含む）の研究を進めた。ゴマ油は1種以上の遊離脂肪酸を含有し、その中でもミリスチン酸が際立っている（Beckstrom-Sternberg ら、1994）。酸の存在がドロナビノールを酸化するかどうかを試験するために、ゴマ油溶液として製剤したドロナビノール中に添加した脂肪酸の効果を評価した。実施例11において、規定量の脂肪酸を実施例1に従い調製した製剤に加えた。
【０２１９】
実施例11-iは5mgドロナビノール（3.03％）と0.5％ミリスチン酸のゴマ油、NF（Arista製）溶液である。
【０２２０】
実施例11-iiは5mgドロナビノール（3.03％）と0.1％ミリスチン酸のゴマ油、NF（Arista製）溶液である。
【０２２１】
実施例11-iiiは5mgドロナビノール（3.03％）と0.05％ミリスチン酸のゴマ油、NF（Arista製）溶液である。
【０２２２】
実施例11-ivは5mgドロナビノール（3.03％）と0.007％ミリスチン酸のゴマ油、NF（Arista製）溶液である。
【０２２３】
実施例11-vは5mgドロナビノール（3.03％）と0.5％ミリスチン酸のゴマ油、超精製NF（Croda製）溶液である。
【０２２４】
実施例11-viは5mgドロナビノール（3.03％）と0.1％ミリスチン酸のゴマ油、超精製NF（Croda製）溶液である。
【０２２５】
実施例11-viiは5mgドロナビノール（3.03％）と0.05％ミリスチン酸のゴマ油、超精製NF（Croda製）溶液である。
【０２２６】
実施例11-viiiは5mgドロナビノール（3.03％）と0.007％ミリスチン酸のゴマ油、超精製NF（Croda製）溶液である。
【０２２７】
実施例11-i〜11-viiiの組成物のまとめを以下の表63に掲げる。
【表６３】
2008523078.tif 000068
上記製剤をアンバーガラスバイアル中で55℃にて1週間（表64）および2週間（表65）それぞれ貯蔵する間に、安定性について試験した。
【表６４】
2008523078.tif 000069
【表６５】
2008523078.tif 000070
表64と表65に掲げた結果から見られるように、ミリスチン酸のドロナビノール製剤への添加は活性成分ドロナビノールの分解をもたらした。この結果はまた、全体としてまたは部分的にCroda製ゴマ油がセサミンを有しない事実によっても説明することができる。
【０２２８】
長期安定性結果−遊離脂肪酸の添加
遊離脂肪酸ミリスチン酸のドロナビノール製剤への添加が、安定性の欠落ならびにδ-8-THC、CBDおよびCBNなどのドロナビノール関係不純物の増加の原因であるかどうかを確かめるために、室温および加速条件において長期間にわたる安定性研究を、Arista、CrodaおよびDipasa製のゴマ油を用いて実施した。
【０２２９】
実施例11A：Arista製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例11Aにおいて、ドロナビノール製剤11A-iおよび11A-iiを、実施例11-iおよび11-iiに従いArista製ゴマ油を用いて調製した。製剤11A-iは0.5％ミリスチン酸を含有し、そして製剤11A-iiは0.1％ミリスチン酸を含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２３０】
実施例11A-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表66に掲げる。
【表６６】
2008523078.tif 000071
実施例11A-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表67に掲げる。
【表６７】
2008523078.tif 000072
実施例11A-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表68に掲げる。
【表６８】
2008523078.tif 000073
実施例11B：Croda製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例11Bにおいて、ドロナビノール製剤11B-iおよび11B-iiを、実施例11-vおよび11-viに従いCroda製ゴマ油を用いて調製した。製剤11B-iは0.5％ミリスチン酸を含有し、そして製剤11B-iiは0.1％ミリスチン酸を含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２３１】
実施例11B-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表69に掲げる。
【表６９】
2008523078.tif 000074
実施例11B-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表70に掲げる。
【表７０】
2008523078.tif 000075
実施例11B-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表71に掲げる。
【表７１】
2008523078.tif 000076
実施例11C：Dipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例11Cにおいて、ドロナビノール製剤11C-iおよび11C-iiを、実施例11B-iおよび11B-iiに従いDipasa製ゴマ油を用いて調製した。製剤11C-iは0.5％ミリスチン酸を含有し、そして製剤11C-iiは0.1％ミリスチン酸を含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２３２】
実施例11C-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表72に掲げる。
【表７２】
2008523078.tif 000077
実施例11C-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表73に掲げる。
【表７３】
2008523078.tif 000078
実施例11C-i〜iiの55℃における安定性試験の結果 を以下の表74に掲げる。
【表７４】
2008523078.tif 000079
実施例11D：Arista製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例11Dにおいて、ドロナビノール製剤11D-iおよび11D-iiを、実施例11A-iおよび11A-iiに従いArista製ゴマ油を用いて調製した。製剤11A-iは0.5％ミリスチン酸を含有し、そして製剤11A-iiは0.1％ミリスチン酸を含有した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２３３】
実施例11D-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表75に掲げる。
【表７５】
2008523078.tif 000080
実施例11D-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表76に掲げる。
【表７６】
2008523078.tif 000081
実施例11D-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表77に掲げる。
【表７７】
2008523078.tif 000082
実施例11E：Croda製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例11Eにおいて、ドロナビノール製剤11E-iおよび11E-iiを、実施例11B-iおよび11B-iiに従いCroda製ゴマ油を用いて調製した。製剤11E-iは0.5％ミリスチン酸を含有し、そして製剤11E-iiは0.1％ミリスチン酸を含有した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２３４】
実施例11E-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表78に掲げる。
【表７８】
2008523078.tif 000083
実施例11E-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表79に掲げる。
【表７９】
2008523078.tif 000084
実施例11E-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表80に掲げる。
【表８０】
2008523078.tif 000085
実施例11F：Dipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例11Fにおいて、ドロナビノール製剤11F-iおよび11F-iiを、実施例11C-iおよび11C-iiに従いDipasa製ゴマ油を用いて調製した。製剤11F-iは0.5％ミリスチン酸を含有し、そして製剤11F-iiは0.1％ミリスチン酸を含有した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２３５】
実施例11F-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表81に掲げる。
【表８１】
2008523078.tif 000086
実施例11F-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表82に掲げる。
【表８２】
2008523078.tif 000087
実施例11F-i〜iiの55℃における安定性試験の結果 を以下の表83に掲げる。
【表８３】
2008523078.tif 000088
以上の結果から見られるように、ミリスチン酸は研究した全温度条件においてドロナビノール製剤に不安定性を与える。しかし、Dipasa製のゴマ油中のドロナビノールは、ミリスチン酸への曝露による分解に対してある程度の耐性を有する。この安定性は、Dipasa製のゴマ油中における高レベルの抗酸化剤レシチンの存在に帰することができる。
【０２３６】
実施例12：安定性結果−塩基の存在
実施例12において、ゴマ油溶液として製剤したドロナビノール中の添加塩基の効果を評価した。実施例12-i〜12-xivのそれぞれにおいて、規定した量の塩基を、実施例1に従い調製した製剤に加えた。
【０２３７】
実施例12-iはドロナビノール（3.03％w/w）および2％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、NF（Arista製）中の溶液である。
【０２３８】
実施例12-iiはドロナビノール（3.03％w/w）および1％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、NF（Arista製）中の溶液である。
【０２３９】
実施例12-iiiはドロナビノール（3.03％w/w）および0.5％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、NF（Arista製）中の溶液である。
【０２４０】
実施例12-ivはドロナビノール（3.03％w/w）および0.1％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、NF（Arista製）中の溶液である。
【０２４１】
実施例12-vはドロナビノール（3.03％w/w）および0.05％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、NF（Arista製）中の溶液である。
【０２４２】
実施例12-viはドロナビノール（3.03％w/w）および0.07％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、NF（Arista製）中の溶液である。
【０２４３】
実施例12-viiはドロナビノール（3.03％w/w）および2％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、超精製NF（Croda製）中の溶液である。
【０２４４】
実施例12-viiiはドロナビノール（3.03％w/w）および1％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、超精製NF（Croda製）中の溶液である。
【０２４５】
実施例12-ixはドロナビノール（3.03％w/w）および0.5％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、超精製NF（Croda製）中の溶液である。
【０２４６】
実施例12-xはドロナビノール（3.03％w/w）および0.1％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、超精製NF（Croda製）中の溶液である。
【０２４７】
実施例12-xiはドロナビノール（3.03％w/w）および0.05％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、超精製NF（Croda製）中の溶液である。
【０２４８】
実施例12-xiiはドロナビノール（3.03％w/w）および0.07％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、超精製NF（Croda製）中の溶液である。
【０２４９】
実施例12-xiiiはドロナビノール（3.03％w/w）および0.01％(w/v)メグルミンのゴマ油、NF（Arista製）中の溶液である。
【０２５０】
実施例12-xivはドロナビノール（3.03％w/w）および0.1％(w/v)エタノールアミンのゴマ油、NF（Arista製）中の溶液である。
【０２５１】
実施例12-i〜12-xivの組成物のまとめを以下の表84に掲げる：
【表８４】
2008523078.tif 000089
製剤をアンバーガラスバイアル中で55℃にて貯蔵し、55℃の加速安定性条件下においた。1週間後の安定性研究の結果を表85にそして2週間後の安定性研究の結果を表86に示した。
【０２５２】
表85は塩基の存在のもとで55℃にて1週間のドロナビノール製剤の安定性を示す。
【表８５】
2008523078.tif 000090
表86は塩基の存在のもとで55℃にて2週間のドロナビノール製剤の安定性を示す。
【表８６】
2008523078.tif 000091
ドロナビノール製剤の安定性の有意な改善が、研究した全塩基（アミン類）について観察された。
【０２５３】
長期安定性研究−塩基の添加
有機塩基モノエタノールアミンまたはメグルミンのドロナビノール製剤への添加がより安定な製剤を作製するかどうかを確かめるために、室温および加速条件における安定性研究を長期間にわたって、Arista、CrodaおよびDipasa製のゴマ油を用いて実施した。
【０２５４】
実施例12A：Arista製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例12Aにおいて、ドロナビノール製剤12A-i、12A-iiおよび12A-iiiを、実施例12-ii、12-iiiおよび12-ivに従い、それぞれArista製ゴマ油を用いて調製した。製剤12A-iは1％モノエタノールアミンを含有し、製剤12A-iiは0.5％モノエタノールアミンを含有しそして12A-iiiは0.01％モノエタノールアミンを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２５５】
実施例12A-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表87に掲げる。
【表８７】
2008523078.tif 000092
実施例12A-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表88に掲げる。
【表８８】
2008523078.tif 000093
実施例12A-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表89に掲げる
【表８９】
2008523078.tif 000094
実施例12B：Croda製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例12Bにおいて、ドロナビノール製剤12B-i、12B-iiおよび12B-iiiを、実施例12-viii、12-ixおよび12-xに従い、それぞれCroda製ゴマ油を用いて調製した。製剤12B-iは1％モノエタノールアミンを含有し、製剤12B-iiは0.5％モノエタノールアミンを含有しそして12B-iiiは0.01％モノエタノールアミンを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２５６】
実施例12B-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表90に掲げる。
【表９０】
2008523078.tif 000095
実施例12B-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表91に掲げる。
【表９１】
2008523078.tif 000096
実施例12B-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表92に掲げる。
【表９２】
2008523078.tif 000097
実施例12C：Dipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例12Cにおいて、ドロナビノール製剤12C-i、12C-iiおよび12C-iiiを、実施例12B-i〜iiiに従い、それぞれDipasa製ゴマ油を用いて調製した。製剤12C-iは1％モノエタノールアミンを含有し、製剤12C-iiは0.5％モノエタノールアミンを含有しそして12C-iiiは0.01％モノエタノールアミンを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２５７】
実施例12C-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表93に掲げる。
【表９３】
2008523078.tif 000098
実施例12C-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表94に掲げる。
【表９４】
2008523078.tif 000099
実施例12C-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表95に掲げる。
【表９５】
2008523078.tif 000100
実施例12D：Arista製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例12Dにおいて、ドロナビノール製剤12D-i、12D-iiおよび12D-iiiを、実施例12A-i、12A-iiおよび12A-iiiに従い、それぞれArista製ゴマ油を用いて調製した。製剤12A-iは1％モノエタノールアミンを含有し、製剤12A-iiは0.5％モノエタノールアミンを含有しそして12A-iiiは0.01％モノエタノールアミンを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２５８】
実施例12D-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表96に掲げる。
【表９６】
2008523078.tif 000101
実施例12D-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表97に掲げる。
【表９７】
2008523078.tif 000102
実施例12D-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表98に掲げる。
【表９８】
2008523078.tif 000103
実施例12E：Croda製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例12Eにおいて、ドロナビノール製剤12E-i、12E-iiおよび12E-iiiを、実施例12B-i、12B-iiおよび12B-iiiに従い、それぞれCroda製ゴマ油を用いて調製した。製剤12E-iは1％モノエタノールアミンを含有し、製剤12B-iiは0.5％モノエタノールアミンを含有しそして12B-iiiは0.01％モノエタノールアミンを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２５９】
実施例12E-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表99に掲げる。
【表９９】
2008523078.tif 000104
実施例12E-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表100に掲げる。
【表１００】
2008523078.tif 000105
実施例12E-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表101に掲げる。
【表１０１】
2008523078.tif 000106
実施例12F：Dipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例12Fにおいて、ドロナビノール製剤12F-i、12F-iiおよび12F-iiiを、実施例12C-i、12C-iiおよび12C-iiiに従い、それぞれDipasa製ゴマ油を用いて調製した。製剤12F-iは1％モノエタノールアミンを含有し、製剤12F-iiは0.5％モノエタノールアミンを含有しそして12F-iiiは0.01％モノエタノールアミンを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２６０】
実施例12F-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表102に掲げる。
【表１０２】
2008523078.tif 000107
実施例12F-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表103に掲げる。
【表１０３】
2008523078.tif 000108
実施例12F-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表104に掲げる。
【表１０４】
2008523078.tif 000109
実施例12G：Arista製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例12Gにおいて、ドロナビノール製剤を、実施例12-xiiiに従い、0.1％メグルミンを含有するArista製ゴマ油を用いて調製した。次いで、ドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２６１】
実施例12Gの25℃における安定性試験の結果を以下の表105に掲げる。
【表１０５】
2008523078.tif 000110
実施例12Gの40℃における安定性試験の結果を以下の表106に掲げる。
【表１０６】
2008523078.tif 000111
実施例12Gの55℃における安定性試験の結果を以下の表107に掲げる。
【表１０７】
2008523078.tif 000112
実施例12H：Croda製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例12Hにおいて、ドロナビノール製剤を、実施例12Gに従い、0.1％メグルミンを含有するCroda製ゴマ油を用いて調製した。次いで、ドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２６２】
実施例12Hの25℃における安定性試験の結果を以下の表108に掲げる。
【表１０８】
2008523078.tif 000113
実施例12Hの40℃における安定性試験の結果を以下の表109に掲げる。
【表１０９】
2008523078.tif 000114
実施例12Hの55℃における安定性試験の結果を以下の表110に掲げる。
【表１１０】
2008523078.tif 000115
実施例12I：Dipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例12Iにおいて、ドロナビノール製剤を、実施例12Gに従い、0.1％メグルミンを含有するDipasa製ゴマ油を用いて調製した。次いで、ドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２６３】
実施例12Iの25℃における安定性試験の結果を以下の表111に掲げる。
【表１１１】
2008523078.tif 000116
実施例12Iの40℃における安定性試験の結果を以下の表112に掲げる。
【表１１２】
2008523078.tif 000117
実施例12Iの55℃における安定性試験の結果を以下の表113に掲げる。
【表１１３】
2008523078.tif 000118
実施例12J：Arista製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例12Jにおいて、ドロナビノール製剤を、実施例12Gに従い、0.1％メグルミンを含有するArista製ゴマ油を用いて調製した。次いで、ドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２６４】
実施例12Jの25℃における安定性試験の結果を以下の表114に掲げる。
【表１１４】
2008523078.tif 000119
実施例12Jの40℃における安定性試験の結果を以下の表115に掲げる。
【表１１５】
2008523078.tif 000120
実施例12Jの55℃における安定性試験の結果を以下の表116に掲げる。
【表１１６】
2008523078.tif 000121
実施例12K：Croda製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例12Kにおいて、ドロナビノール製剤を、実施例12Gに従い、0.1％メグルミンを含有するCroda製ゴマ油を用いて調製した。次いで、ドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２６５】
実施例12Kの25℃における安定性試験の結果を以下の表117に掲げる。
【表１１７】
2008523078.tif 000122
実施例12Kの40℃における安定性試験の結果を以下の表118に掲げる。
【表１１８】
2008523078.tif 000123
実施例12Kの55℃における安定性試験の結果を以下の表119に掲げる。
【表１１９】
2008523078.tif 000124
実施例12L：Dipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例12Lにおいて、ドロナビノール製剤を、実施例12Gに従い、0.1％メグルミンを含有するDipasa製ゴマ油を用いて調製した。次いで、ドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２６６】
実施例12Lの25℃における安定性試験の結果を以下の表120に掲げる。
【表１２０】
2008523078.tif 000125
実施例12Lの40℃における安定性試験の結果を以下の表121に掲げる。
【表１２１】
2008523078.tif 000126
実施例12Lの55℃における安定性試験の結果を以下の表122に掲げる。
【表１２２】
2008523078.tif 000127
以上の結果から見られるように、有機塩基モノエタノールアミンまたはメグルミンの添加は特に高濃度においてドロナビノール製剤に安定性を与える。しかし、研究した全条件においてドロナビノール製剤を安定化する上で、モノエタノールアミンがメグルミンより優れている。
【０２６７】
実施例13：安定性研究−抗酸化剤の存在
前述したようにゴマ油の抗酸化効果は、セサミン、セサモール、セサモリンおよびレシチンを含むいくつかの抗酸化化学品がゴマ油中に存在することによる。実施例13において、ゴマ油溶液として製剤されたドロナビノールの硬ゼラチンカプセル中の添加抗酸化剤の効果を評価した。実施例13i〜13xiiのそれぞれにおいて、規定した量の抗酸化剤を、実施例1および2に従い調製した製剤に加えた（カプセル化しなかった13xを除く）。周知の抗酸化剤（「特徴のある賦形剤：抗酸化剤（Featured Excipients: Antioxidants）」, 1999）であるd-α-トコフェロール、ブチルヒドロキシルアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシルトルエン（BHT）、L-アスコルビン酸-6-パルミテート、レシチンおよび没食子酸プロピルをドロナビノールゴマ油製剤に加えた。
【０２６８】
実施例13-iはドロナビノール（3.03％w/w）および0.001％トコフェロール（w/w）を含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の5mgカプセルである。
【０２６９】
実施例13-iiはドロナビノール（3.03％w/w）および0.05％（w/w）トコフェロールを含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の5mgカプセルである。
【０２７０】
実施例13-iiiはドロナビノール（3.03％w/w）および0.001％ブチルヒドロキシアニソール（BH）（w/w）を含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の5mgカプセルである。
【０２７１】
実施例13-ivはドロナビノール（3.03％w/w）および0.01％ブチルヒドロキシルアニソール（w/w）を含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の5mgカプセルである。
【０２７２】
実施例13-vはカプセルドロナビノール（3.03％w/w）および0.001％ブチルヒドロキシルトルエン（w/w）を含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の5mgである。
【０２７３】
実施例13-viはドロナビノール（3.03％）および0.01％ブチルヒドロキシルトルエンを含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の5mgカプセルである。
【０２７４】
実施例13-viiはドロナビノール（3.03％w/w）および0.01％L-アスコルビン酸-6-パルミテート（w/w）を含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の5mgカプセルである。
【０２７５】
実施例13-viiiはドロナビノール（3.03％w/w）および0.1％L-アスコルビン酸-6-パルミテート（w/w）を含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の5mgカプセルである。
【０２７６】
実施例13-ixはドロナビノール（3.03％w/w）および0.3％レシチン（w/w）を含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の5mgカプセルである。
【０２７７】
実施例13-xはドロナビノール（3.03％w/w）および8.25％レシチン（w/w）を含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の溶液である。
【０２７８】
実施例13-xiはドロナビノール（3.03％w/w）および0.001％没食子酸プロピル（w/v）を含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の5mgカプセルである。
【０２７９】
実施例13-xiiはドロナビノール（3.03％w/w）および0.15％没食子酸プロピル（w/v）を含むゴマ油、超精製NF（Crod製）の5mgカプセルである。
【０２８０】
実施例13-i〜13-xiiの組成物のまとめを以下の表123に掲げた。
【表１２３】
2008523078.tif 000128
以上に掲げた抗酸化剤を含有する実施例13-i〜13-xiiのドロナビノール製剤を55℃の加速安定性試験のもとで2週間置いた。研究結果を表124に示した（実施例9ii（抗酸化剤無添加）の結果との比較を含む）。
【表１２４】
2008523078.tif 000129
結果が示すのは、レシチンおよびL-アスコルビン酸-6-パルミテートのこれらのドロナビノール製剤への添加は活性成分ドロナビノールの安定化を助ける。
【０２８１】
長期安定性結果−抗酸化剤の存在
抗酸化剤レシチンおよびL-アスコルビン酸-6-パルミテートのドロナビノール製剤への添加はさらに安定な製剤を作製するかどうかを研究するために、長期間にわたる室温および加速条件における安定性研究をArista、CrodaおよびDipasa製のゴマ油を用いて実施した。
【０２８２】
実施例13A：Arista製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例13Aにおいて、ドロナビノール製剤13A-i、および13A-iiを実施例13-xおよび13-ixに従いそれぞれArista製ゴマ油を用いて調製した。製剤13A-iは8.25％レシチンを含有しそして製剤13A-iiは0.3％レシチンを含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２８３】
実施例13A-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表125に掲げる。
【表１２５】
2008523078.tif 000130
実施例13A-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表126に掲げる。
【表１２６】
2008523078.tif 000131
実施例13A-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表127に掲げる。
【表１２７】
2008523078.tif 000132
実施例13B：Croda製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例13Bにおいて、ドロナビノール製剤13B-i、および13B-iiを、実施例13-xおよび13-ixに従い、それぞれCroda製ゴマ油を用いて調製した。製剤13B-iは8.25％レシチンを含有し、製剤13B-iiは0.3％レシチンを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２８４】
実施例13B-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表128に掲げる。
【表１２８】
2008523078.tif 000133
実施例13B-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表129に掲げる。
【表１２９】
2008523078.tif 000134
実施例13B-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表130に掲げる。
【表１３０】
2008523078.tif 000135
実施例13C：Dipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例13Cにおいて、ドロナビノール製剤13C-i、および13C-iiを、実施例13-x および 13-ixに従い、それぞれDipasa製ゴマ油を用いて調製した。製剤13C-iは8.25％ レシチンを含有し、製剤13C-iiは0.3％ レシチンを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２８５】
実施例13C-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表131に掲げる。
【表１３１】
2008523078.tif 000136
実施例13C-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表132に掲げる。
【表１３２】
2008523078.tif 000137
実施例13C-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表133に掲げる。
【表１３３】
2008523078.tif 000138
実施例13D：Arista製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例13Dにおいて、ドロナビノール製剤13D-i、および13D-iiを実施例13-xおよび13-ixに従いそれぞれArista製ゴマ油を用いて調製した。製剤13D-iは8.25％レシチンを含有しそして製剤13D-iiは0.3％レシチンを含有した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２８６】
実施例13D-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表134に掲げる。
【表１３４】
2008523078.tif 000139
実施例13D-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表135に掲げる。
【表１３５】
2008523078.tif 000140
実施例13D-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表136に掲げる。
【表１３６】
2008523078.tif 000141
実施例13E：Croda製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例13Eにおいて、ドロナビノール製剤13E-i、および13E-iiを、実施例13-xおよび13-ixに従い、それぞれCroda製ゴマ油を用いて調製した。製剤13E-iは8.25％レシチンを含有し、製剤13E-iiは0.3％レシチンを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２８７】
実施例13E-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表137に掲げる。
【表１３７】
2008523078.tif 000142
実施例13E-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表138に掲げる。
【表１３８】
2008523078.tif 000143
実施例13E-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表139に掲げる。
【表１３９】
2008523078.tif 000144
実施例13F：Dipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例13Fにおいて、ドロナビノール製剤13F-i、および13F-iiを、実施例13-x および 13-ixに従い、それぞれDipasa製ゴマ油を用いて調製した。製剤13F-iは8.25％レシチンを含有し、製剤13F-iiは0.3％レシチンを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２８８】
実施例13F-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表140に掲げる。
【表１４０】
2008523078.tif 000145
実施例13F-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表141に掲げる。
【表１４１】
2008523078.tif 000146
実施例13F-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表142に掲げる。
【表１４２】
2008523078.tif 000147
実施例13G：Arista製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例13Gにおいて、ドロナビノール製剤13G-i、および13G-iiを実施例13-viii および 13-viiに従いそれぞれArista製ゴマ油を用いて調製した。製剤13G-iは0.1％ L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有しそして製剤13G-iiは0.01％ L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２８９】
実施例13G-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表143に掲げる。
【表１４３】
2008523078.tif 000148
実施例13G-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表144に掲げる。
【表１４４】
2008523078.tif 000149
実施例13G-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表145に掲げる。
【表１４５】
2008523078.tif 000150
実施例13H：Croda製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例13Hにおいて、ドロナビノール製剤13H-i、および13H-iiを、実施例13-viiiおよび13-viiに従い、それぞれCroda製ゴマ油を用いて調製した。製剤13H-iは0.1％ L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有し、製剤13H-iiは0.01％ L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２９０】
実施例13H-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表146に掲げる。
【表１４６】
2008523078.tif 000151
実施例13H-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表147に掲げる。
【表１４７】
2008523078.tif 000152
実施例13H-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表148に掲げる。
【表１４８】
2008523078.tif 000153
実施例13I：Dipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液−カプセル
実施例13Iにおいて、ドロナビノール製剤13I-i、および13I-iiを、実施例13-viiiおよび13-viiに従い、それぞれDipasa製ゴマ油を用いて調製した。製剤13I-iは0.1％L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有し、製剤13I-iiは0.01％L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2および3ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２９１】
実施例13I-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表149に掲げる。
【表１４９】
2008523078.tif 000154
実施例13I-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表150に掲げる。
【表１５０】
2008523078.tif 000155
実施例13I-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表151に掲げる。
【表１５１】
2008523078.tif 000156
実施例13J：Arista製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例13Jにおいて、ドロナビノール製剤13J-i、および13J-iiを実施例13-viiiおよび13-viiに従いそれぞれArista製ゴマ油を用いて調製した。製剤13J-iは0.1％L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有しそして製剤13J-iiは0.01％L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２９２】
実施例13J-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表152に掲げる。
【表１５２】
2008523078.tif 000157
実施例13J-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表153に掲げる。
【表１５３】
2008523078.tif 000158
実施例13J-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表154に掲げる。
【表１５４】
2008523078.tif 000159
実施例13K：Croda製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例13Kにおいて、ドロナビノール製剤13K-i、および13K-iiを、実施例13-viiiおよび13-viiに従い、それぞれCroda製ゴマ油を用いて調製した。製剤13K-iは0.1％L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有し、製剤13K-iiは0.01％L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２９３】
実施例13K-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表155に掲げる。
【表１５５】
2008523078.tif 000160
実施例13K-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表156に掲げる。
【表１５６】
2008523078.tif 000161
実施例13K-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表157に掲げる。
【表１５７】
2008523078.tif 000162
実施例13L：Dipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液−バイアル
実施例13Lにおいて、ドロナビノール製剤13L-i、および13L-iiを、実施例13-viiiおよび13-viiに従い、それぞれDipasa製ゴマ油を用いて調製した。製剤13L-iは0.1％L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有し、製剤13L-iiは0.01％L-アスコルビン酸-6-パルミテートを含有した。次いで、ドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2および3ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０２９４】
実施例13L-i〜iiの25℃における安定性試験の結果を以下の表158に掲げる。
【表１５８】
2008523078.tif 000163
実施例13L-i〜iiの40℃における安定性試験の結果を以下の表159に掲げる。
【表１５９】
2008523078.tif 000164
実施例13L-i〜iiの55℃における安定性試験の結果を以下の表160に掲げる。
【表１６０】
2008523078.tif 000165
以上の結果が示すように、レシチンまたはL-アスコルビン酸-6-パルミテートのドロナビノール製剤への添加は製剤の安定化を助ける。抗酸化剤の濃度が高いほど、ドロナビノール製剤の安定性は優れる。使用するゴマ油の供給源に関わりなく、レシチンはドロナビノールの安定化にL-アスコルビン酸-6-パルミテートより優れている。しかし、両方の抗酸化剤は共にドロナビノール安定性を維持するのを助ける。
【０２９５】
長期安定性結果−ドロナビノール製剤中の分解促進因子とレシチンの組み合わせ
以上の実施例、特に13A〜Fに示したレシチンの安定化特性を考慮し、グリセリン、水分およびミリスチン酸などの分解促進因子を加えて、長期にわたる色々な温度条件で貯蔵したドロナビノール製剤へのレシチン添加の効果を評価するさらなる研究を行った。
【０２９６】
実施例14A：Arista製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例14Aにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例1に従いArista製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２９７】
実施例14Aの25℃における安定性試験の結果を以下の表161に掲げる。
【表１６１】
2008523078.tif 000166
実施例14Aの40℃における安定性試験の結果を以下の表162に掲げる。
【表１６２】
2008523078.tif 000167
実施例14Aの55℃における安定性試験の結果を以下の表163に掲げる。
【表１６３】
2008523078.tif 000168
実施例14B：Croda製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例14Bにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例1に従いCroda製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２９８】
実施例14Bの25℃における安定性試験の結果を以下の表164に掲げる。
【表１６４】
2008523078.tif 000169
実施例14Bの40℃における安定性試験の結果を以下の表165に掲げる。
【表１６５】
2008523078.tif 000170
実施例14Bの40℃における安定性試験の結果を以下の表166に掲げる。
【表１６６】
2008523078.tif 000171
実施例14C：Dipasa製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例14Cにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例1に従いDipasa製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０２９９】
実施例14Cの25℃における安定性試験の結果を以下の表167に掲げる。
【表１６７】
2008523078.tif 000172
実施例14Cの40℃における安定性試験の結果を以下の表168に掲げる。
【表１６８】
2008523078.tif 000173
実施例14Cの55℃における安定性試験の結果を以下の表169に掲げる。
【表１６９】
2008523078.tif 000174
実施例14D：Arista製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例14Dにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例14Aに従いArista製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３００】
実施例14Dの25℃における安定性試験の結果を以下の表170に掲げる。
【表１７０】
2008523078.tif 000175
実施例14Dの40℃における安定性試験の結果を以下の表171に掲げる。
【表１７１】
2008523078.tif 000176
実施例14Dの55℃における安定性試験の結果を以下の表172に掲げる。
【表１７２】
2008523078.tif 000177
実施例14E：Croda製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例14Eにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例14Bに従いCroda製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３０１】
実施例14Eの25℃における安定性試験の結果を以下の表173に掲げる。
【表１７３】
2008523078.tif 000178
実施例14Eの40℃における安定性試験の結果を以下の表174に掲げる。
【表１７４】
2008523078.tif 000179
実施例14Eの55℃における安定性試験の結果を以下の表175に掲げる。
【表１７５】
2008523078.tif 000180
実施例14F：Dipasa製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例14Fにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例14Cに従いDipasa製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３０２】
実施例14Fの25℃における安定性試験の結果を以下の表176に掲げる。
【表１７６】
2008523078.tif 000181
実施例14Fの40℃における安定性試験の結果を以下の表177に掲げる。
【表１７７】
2008523078.tif 000182
実施例14Fの55℃における安定性試験の結果を以下の表178に掲げる。
【表１７８】
2008523078.tif 000183
実施例14G：レシチンと色々な分解促進因子を加えたArista製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例14G-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例14Aに従い8.25％レシチンを加えたArista製ゴマ油を用いて調製した。式14G-iはまた0.2％グリセリンも含有し；式14G-iiはまた0.1％ミリスチン酸も含有し；そして式14G-iiiは実施例6に従い調製した100％水分を含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３０３】
実施例14G-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表179に掲げる。
【表１７９】
2008523078.tif 000184
実施例14G-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表180に掲げる。
【表１８０】
2008523078.tif 000185
実施例14G-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表181に掲げる。
【表１８１】
2008523078.tif 000186
実施例14H：レシチンと色々な分解促進因子を加えたCroda製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例14H-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例14Bに従い8.25％レシチンを加えたCroda製ゴマ油を用いて調製した。式14H-iはまた0.2％グリセリンも含有し；式14H-iiはまた0.1％ミリスチン酸も含有し；そして式14H-iiiは実施例6に従い調製した100％水分を含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３０４】
実施例14H-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表182に掲げる。
【表１８２】
2008523078.tif 000187
実施例14H-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表183に掲げる。
【表１８３】
2008523078.tif 000188
実施例14H-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表184に掲げる。
【表１８４】
2008523078.tif 000189
実施例14I：レシチンと色々な分解促進因子を加えたDipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例14I-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例14Cに従い8.25％レシチンを加えたDipasa製ゴマ油を用いて調製した。式14I-iはまた0.2％グリセリンも含有し；式14I-iiはまた0.1％ミリスチン酸も含有し；そして式14I-iiiは実施例6に従い調製した100％水分を含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３０５】
実施例14I-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表185に掲げる。
【表１８５】
2008523078.tif 000190
実施例14I-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表186に掲げる。
【表１８６】
2008523078.tif 000191
実施例14I-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表187に掲げる。
【表１８７】
2008523078.tif 000192
実施例14J：レシチンと色々な分解促進因子を加えたArista製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例14J-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例14G-i〜iiiに従いそれぞれ調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３０６】
実施例14J-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表188に掲げる。
【表１８８】
2008523078.tif 000193
実施例14J-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表189に掲げる。
【表１８９】
2008523078.tif 000194
実施例14J-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表190に掲げる。
【表１９０】
2008523078.tif 000195
実施例14K：レシチンと色々な分解促進因子を加えたCroda製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例14K-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例14H-i〜iiiに従いそれぞれ調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３０７】
実施例14K-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表191に掲げる。
【表１９１】
2008523078.tif 000196
実施例14K-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表192に掲げる。
【表１９２】
2008523078.tif 000197
実施例14K-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表193に掲げる。
【表１９３】
2008523078.tif 000198
実施例14L：レシチンと色々な分解促進因子を加えたDipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例14L-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例14I-i〜iiiに従いそれぞれ調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３０８】
実施例14L-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表194に掲げる。
【表１９４】
2008523078.tif 000199
実施例14L-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表195に掲げる。
【表１９５】
2008523078.tif 000200
実施例14L-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表196に掲げる。
【表１９６】
2008523078.tif 000201
以上の結果から見られるように、レシチンを加えると有意なドロナビノール製剤の安定性の改善が観察された。以上の結果は、レシチンがグリセリン、水分およびミリスチン酸などの賦形剤により誘発される分解を防止することによりドロナビノールに安定性を与えることを示す。
【０３０９】
長期安定性結果−塩基メグルミンおよびエタノールアミンのドロナビノール製剤の安定性に与える効果
以上の実施例、特に12A〜Kに示された遊離塩基メグルミンおよびモノエタノールアミンの安定化特性を考慮して、グリセリン、水分およびミリスチン酸などの分解促進因子を加えて、長期間にわたる色々な温度条件で貯蔵したドロナビノール製剤へのメグルミンおよびモノエタノールアミンの効果を評価するさらなる研究を行った。
【０３１０】
実施例15A：Arista製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例15Aにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例1に従いArista製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３１１】
実施例15Aの25℃における安定性試験の結果を以下の表197に掲げる。
【表１９７】
2008523078.tif 000202
実施例15Aの40℃における安定性試験の結果を以下の表198に掲げる。
【表１９８】
2008523078.tif 000203
実施例15Aの55℃における安定性試験の結果を以下の表199に掲げる。
【表１９９】
2008523078.tif 000204
実施例15B：Croda製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例15Bにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例1に従いCroda製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３１２】
実施例15Bの25℃における安定性試験の結果を以下の表200に掲げる。
【表２００】
2008523078.tif 000205
実施例15Bの40℃における安定性試験の結果を以下の表201に掲げる。
【表２０１】
2008523078.tif 000206
実施例15Bの55℃における安定性試験の結果を以下の表202に掲げる。
【表２０２】
2008523078.tif 000207
実施例15C：Dipasa製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例15Cにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例1に従いDipasa製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３１３】
実施例15Cの25℃における安定性試験の結果を以下の表203に掲げる。
【表２０３】
2008523078.tif 000208
実施例15Cの40℃における安定性試験の結果を以下の表204に掲げる。
【表２０４】
2008523078.tif 000209
実施例15Cの55℃における安定性試験の結果を以下の表205に掲げる。
【表２０５】
2008523078.tif 000210
実施例15D：Arista製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例15Dにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例15Aに従いArista製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３１４】
実施例15Dの25℃における安定性試験の結果を以下の表206に掲げる。
【表２０６】
2008523078.tif 000211
実施例15Dの40℃における安定性試験の結果を以下の表207に掲げる。
【表２０７】
2008523078.tif 000212
実施例15Dの55℃における安定性試験の結果を以下の表208に掲げる。
【表２０８】
2008523078.tif 000213
実施例15E：Croda製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例15Eにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例15Bに従いCroda製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３１５】
実施例15Eの25℃における安定性試験の結果を以下の表209に掲げる。
【表２０９】
2008523078.tif 000214
実施例15Eの40℃における安定性試験の結果を以下の表210に掲げる。
【表２１０】
2008523078.tif 000215
実施例15Eの55℃における安定性試験の結果を以下の表211に掲げる。
【表２１１】
2008523078.tif 000216
実施例15F：Dipasa製ゴマ油中の対照ドロナビノール溶液
実施例15Fにおいては、ドロナビノール対照製剤を実施例15Cに従いDipasa製ゴマ油を用いて調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３１６】
実施例15Fの25℃における安定性試験の結果を以下の表212に掲げる。
【表２１２】
2008523078.tif 000217
実施例15Fの40℃における安定性試験の結果を以下の表213に掲げる。
【表２１３】
2008523078.tif 000218
実施例15Fの55℃における安定性試験の結果を以下の表214に掲げる。
【表２１４】
2008523078.tif 000219
実施例15G：メグルミンと色々な分解促進因子を加えたArista製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15G-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例15Aに従いArista製ゴマ油を用いて調製した。式15G-iはまた1％メグルミンおよび0.2％グリセリンも含有し；式15G-iiはまた1％メグルミンおよび0.1％ミリスチン酸も含有し；そして式15G-iiiはまた0.5％メグルミンおよび実施例6に従い調製した100％水分も含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３１７】
実施例15G-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表215に掲げる。
【表２１５】
2008523078.tif 000220
実施例15G-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表216に掲げる。
【表２１６】
2008523078.tif 000221
実施例15G-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表217に掲げる。
【表２１７】
2008523078.tif 000222
実施例15H：メグルミンと色々な分解促進因子を加えたCroda製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15H-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例15Bに従いCroda製ゴマ油を用いて調製した。式15H-iはまた1％メグルミンおよび0.2％グリセリンも含有し；式15H-iiはまた1％メグルミンおよび0.1％ミリスチン酸も含有し；そして式15H-iiiはまた0.5％メグルミンおよび実施例6に従い調製した100％水分を含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３１８】
実施例15H-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表218に掲げる。
【表２１８】
2008523078.tif 000223
実施例15H-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表219に掲げる。
【表２１９】
2008523078.tif 000224
実施例15H-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表220に掲げる。
【表２２０】
2008523078.tif 000225
実施例15I：メグルミンと色々な分解促進因子を加えたDipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15I-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例15Cに従いDipasa製ゴマ油を用いて調製した。式15I-iはまた1％メグルミンおよび0.2％グリセリンも含有し；式15I-iiはまた1％メグルミンおよび0.1％ミリスチン酸も含有し；そして式15I-iiiはまた0.5％メグルミンおよび実施例6に従い調製した100％水分を含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３１９】
実施例15I-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表221に掲げる。
【表２２１】
2008523078.tif 000226
実施例15I-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表222に掲げる。
【表２２２】
2008523078.tif 000227
2008523078.tif 000228
実施例15I-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表223に掲げる。
【表２２３】
2008523078.tif 000229
実施例15J：メグルミンと色々な分解促進因子を加えたArista製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15J-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例15G-i〜iiiに従い、それぞれ調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３２０】
実施例15J-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表224に掲げる。
【表２２４】
2008523078.tif 000230
実施例15J-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表225に掲げる。
【表２２５】
2008523078.tif 000231
実施例15J-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表226に掲げる。
【表２２６】
2008523078.tif 000232
実施例15K：メグルミンと色々な分解促進因子を加えたCroda製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15K-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例15H-i〜iiiに従いそれぞれ調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３２１】
実施例15K-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表227に掲げる。
【表２２７】
2008523078.tif 000233
実施例15K-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表228に掲げる。
【表２２８】
2008523078.tif 000234
実施例15K-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表229に掲げる。
【表２２９】
2008523078.tif 000235
実施例15L：メグルミンと色々な分解促進因子を加えたDipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15L-i〜iiiにおいては、ドロナビノール 製剤を実施例15I-i〜iiiに従いそれぞれ調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３２２】
実施例15L-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表230に掲げる。
【表２３０】
2008523078.tif 000236
実施例15L-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表231に掲げる。
【表２３１】
2008523078.tif 000237
実施例15L-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表232に掲げる。
【表２３２】
2008523078.tif 000238
実施例15M：モノエタノールアミンと色々な分解促進因子を加えたArista製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15M-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例15Aに従い、0.5％モノエタノールアミンを加えたArista製ゴマ油を用いて調製した。式15M-iはまた0.2％グリセリンも含有し；式15M-iiはまた0.1％ミリスチン酸も含有し；そして式15M-iiiはまた実施例6に従い調製した100％水分も含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３２３】
実施例15M-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表233に掲げる。
【表２３３】
2008523078.tif 000239
実施例15M-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表234に掲げる。
【表２３４】
2008523078.tif 000240
実施例15M-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表235に掲げる。
【表２３５】
2008523078.tif 000241
実施例15N：モノエタノールアミンと色々な分解促進因子を加えたCroda製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15N-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例15Bに従い、0.5％モノエタノールアミンを加えたCroda製ゴマ油を用いて調製した。式15N-iはまた0.2％グリセリンも含有し；式15N-iiはまた0.1％ミリスチン酸も含有し；そして式15N-iiiはまた実施例6に従い調製した100％水分も含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３２４】
実施例15N-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表236に掲げる。
【表２３６】
2008523078.tif 000242
実施例15N-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表237に掲げる。
【表２３７】
2008523078.tif 000243
実施例15N-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表238に掲げる。
【表２３８】
2008523078.tif 000244
実施例15O：モノエタノールアミンと色々な分解促進因子を加えたDipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15O-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例15Cに従い、0.5％モノエタノールアミンを加えたDipasa製ゴマ油を用いて調製した。式15O-iはまた0.2％グリセリンも含有し；式15O-iiはまた0.1％ミリスチン酸も含有し；そして式15O-iiiはまた実施例6に従い調製した100％水分も含有した。次いでドロナビノール製剤を用いて硬ゼラチンカプセルを実施例2に従い充填した。カプセル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月に；40℃にて1、2、3および6ヶ月に；ならびに55℃にて1および2週間に試験した。
【０３２５】
実施例15O-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表239に掲げる。
【表２３９】
2008523078.tif 000245
実施例15O-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表240に掲げる。
【表２４０】
2008523078.tif 000246
実施例15O-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表241に掲げる。
【表２４１】
2008523078.tif 000247
実施例15P：モノエタノールアミンと色々な分解促進因子を加えたArista製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15P-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例15M-i〜iiiに従いそれぞれ調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３２６】
実施例15P-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表242に掲げる。
【表２４２】
2008523078.tif 000248
実施例15P-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表243に掲げる。
【表２４３】
2008523078.tif 000249
実施例15P-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表244に掲げる。
【表２４４】
2008523078.tif 000250
実施例15Q：モノエタノールアミンと色々な分解促進因子を加えたCroda製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15Q-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例15N-i〜iiiに従いそれぞれ調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３２７】
実施例15Q-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表245に掲げる。
【表２４５】
2008523078.tif 000251
実施例15Q-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表246に掲げる。
【表２４６】
2008523078.tif 000252
実施例15Q-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表247に掲げる。
【表２４７】
2008523078.tif 000253
実施例15R：モノエタノールアミンと色々な分解促進因子を加えたDipasa製ゴマ油中のドロナビノール溶液
実施例15R-i〜iiiにおいては、ドロナビノール製剤を実施例15O-i〜iiiに従いそれぞれ調製した。次いでドロナビノール製剤を用いてアンバーガラスバイアルを充填した。バイアル内の製剤を最初に試験し、次いで25℃にて3および6ヶ月；40℃にて1、2、3および6ヶ月ならびに55℃にて1および2週間試験した。
【０３２８】
実施例15R-i〜iiiの25℃における安定性試験の結果を以下の表248に掲げる。
【表２４８】
2008523078.tif 000254
実施例15R-i〜iiiの40℃における安定性試験の結果を以下の表249に掲げる。
【表２４９】
2008523078.tif 000255
実施例15R-i〜iiiの55℃における安定性試験の結果を以下の表250に掲げる。
【表２５０】
2008523078.tif 000256
以上の結果から見られるように、グリセリン、水分、およびミリスチン酸などの分解促進因子をドロナビノール製剤に加えることにより、塩基メグルミンおよびモノエタノールアミンの保護効果が確証された。以上の結果は、塩基メグルミンおよびモノエタノールアミンがグリセリン、水分およびミリスチン酸により誘発される分解からドロナビノール製剤を保護することを明らかに示す。
【０３２９】
結論
本発明の多数の変法が当業者には明らかであり、そしてこれらは添付した請求の範囲内にあることを意味する。以上の明細書は、本発明者の当技術分野での経験に基づく確信、仮説および結論を暗示し、他の報文（本明細書において確認した刊行物において確認された報文など）、ならびに実施されたおよび本明細書に報じられた実験は（可能な）説明を目的としてのみ提供されたものであって、いずれの方法であっても本発明を限定することを意味しない。
【０３３０】
参考文献
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以上の全ての参考文献（特許および非特許刊行物）は本明細書に参照により組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０３３１】
【図１】ゴマ油中の3.03％w/wドロナビノール製剤の、55℃にて2週間間貯蔵後のクロマトグラフである。
【図２】1％w/wセサミンをスパイクしたゴマ油中の3.03％w/wドロナビノール製剤の、55℃にて2週間間貯蔵後のクロマトグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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