(57)【要約】  本発明は錠剤、とりわけジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤化合物の直接圧縮により形成される錠剤、それらの製造法、新規医薬製剤および錠剤内に直接圧縮することができるＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を含む新規打錠用粉末に関する。本発明はさらに新規製剤内に活性成分および特定の賦形剤を混合し、次いで直接圧縮錠剤内に製剤を直接圧縮することによる錠剤の製造法に関する。本発明はまたビルダグリプチンの粒径分布および改良錠剤および他の医薬組成物を製造するために特に適用されるビルダグリプチンの新規結晶形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む粒子を含み、そして錠剤中の少なくとも４０％、好ましくは６０％または８０％の粒径分布が２５０μｍ未満である、圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項２】
分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む粒子を含み、そして錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇ、好ましくは０．０１から０．０３ｍｍ／ｍｇである、圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項３】
分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む粒子を含み、そして；
ｉ）少なくとも錠剤中の４０％、好ましくは６０％の粒径分布が１０から２５０μｍであり、そして
ｉｉ）錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇまたは０．０１から０．０３ｍｍ／ｍｇである、圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項４】
分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンを含む粒子を含み、そして；
ｉ）少なくとも錠剤中の４０％、好ましくは６０％の粒径分布が１０から２５０μｍであり、
ｉｉ）錠剤の含水率が２５℃および６０％のＲＨで１週間後に１０％未満であり、そして
ｉｉｉ）錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇである圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項５】
錠剤の粒径分布が５０から１５０μｍである請求項１から４のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項６】
錠剤の含水率が２５℃および６０％のＲＨで１週間後に５％未満である請求項１から５のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項７】
錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．０１から０．０３ｍｍ／ｍｇである請求項１から６のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項８】
錠剤中の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％または９０％の粒径分布が１０から２５０μｍである請求項１から７のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項９】
錠剤中の少なくとも２５％または少なくとも３５％の粒径分布が５０から１５０μｍである請求項１から７のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項１０】
錠剤がさらなる治療剤、好ましくはメトホルミン、グリタゾンまたはバルサルタンを含む請求項１から９のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤であって、
ｉ）０から１０分に８５から９９．５％の活性成分を放出し、そして
ｉｉ）１０から１５分に９０から９９．５％の活性成分を放出する錠剤。
【請求項１２】
錠剤中の医薬賦形剤の粒径分布が５から４００μｍである請求項１から１０のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項１３】
分散体がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはそれらの医薬塩を含む粒子を含み、そして；
ｉ）製剤中の少なくとも４０％、好ましくは６０％の粒径分布が２５０μｍ未満であり、そして／または
ｉｉ）製剤中の少なくとも４０％、好ましくは６０％の粒径分布が１０から２５０μｍであり、そして／または
ｉｉｉ）製剤中の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％の粒径分布が１０から２５０μｍであり、そして／または
ｉｖ）製剤中の少なくとも２５％もしくは少なくとも３５％の粒径分布が５０から１５０μｍである医薬組成物。
【請求項１４】
製剤中の医薬賦形剤の粒径分布が５から４００μｍである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン二塩酸塩、ビルダグリプチン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドならびに所望によりすべての場合においてそれらの医薬塩から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤もしくは直接圧縮医薬錠剤または請求項１３から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチン、ビルダグリプチンの結晶形もしくはビルダグリプチンの結晶“Ａ形”またはそれらの医薬塩から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤もしくは直接圧縮医薬錠剤または請求項１３から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
直接圧縮錠剤である請求項１から１２または請求項１５から１６のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤。
【請求項１８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはすべての場合においてそれらの医薬塩を含む圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤。
【請求項１９】
ビルダグリプチン、ビルダグリプチンの結晶形もしくはビルダグリプチンの結晶“Ａ形”またはすべての場合においてそれらの医薬塩を含む圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤。
【請求項２０】
請求項１から１２または請求項１５から１９のいずれかに記載の単位投与形の圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤の製造法であって：
（ａ）錠剤に圧縮、好ましくは直接圧縮することができる打錠用(tableting)粉末形のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成するため乾燥重量基準で重量％として下記を混合し：
（ｉ）乾燥重量で５−６０重量％または乾燥重量基準で６−６０重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であって、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％の該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が２５０μｍ未満もしくは好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有するか、または少なくとも２５％または少なくとも３５％の粒径分布が５０から１５０μｍであるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；および
（ｉｉ）希釈剤、崩壊剤および滑剤から選択される少なくとも１種の賦形剤
；そして
（ｂ）単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤を形成するため段階（ａ）中に製造される製剤を圧縮することを含む方法。
【請求項２１】
請求項１から１２または請求項１５から１９のいずれかに記載の単位投与形の圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤の製造法であって：
（ａ）錠剤に圧縮、好ましくは直接圧縮することができる打錠用粉末形のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成するため乾燥重量基準で重量％として下記を混合し：
（ｉ）乾燥重量基準で２５−３５重量％、好ましくは２０−３５重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であって、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％の該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が２５０μｍ未満もしくは好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有するか、または少なくとも２５％または少なくとも３５％の粒径分布が５０から１５０μｍであるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｉｉ）乾燥重量基準で４０−９５重量％、好ましくは４０−８０重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｉｉｉ）乾燥重量基準で０−１０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および
（ｉｖ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％の薬学的に許容される滑剤
；そして
（ｂ）単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤を形成するため段階（ａ）中に製造される製剤を圧縮することを含む方法。
【請求項２２】
混合製剤が：
（ｉ）乾燥重量基準で２０−３５重量％または２５−３０重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｉｉ）乾燥重量基準で２５−７０重量％または好ましくは３５−５０重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２；
（ｉｉｉ）乾燥重量基準で５−４０重量％または好ましくは１８−３５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｉｖ）乾燥重量基準で０−１０重量％または好ましくは１−４重量％の薬学的に許容されるグリコール酸ナトリウムデンプン；および
（ｖ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％または好ましくは０．５−４重量％の薬学的に許容されるステアリン酸マグネシウムを含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
段階（ａ）において使用される混合組成物が；
（ａ）乾燥重量基準で５−６０重量％または好ましくは２０−３５重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）乾燥重量基準で４０−９５重量％もしくは４０−８０重量％または好ましくは６２−７８重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量基準で０−２０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および所望により
（ｄ）乾燥重量基準で０．１−１０重量％の薬学的に許容される滑剤を含む組成物から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
製剤が；
ｉ）微結晶セルロースおよびラクトースから選択される１種または２種の希釈剤
ｉｉ）微結晶セルロースおよびラクトースの２種の希釈剤、
ｉｉｉ）乾燥重量基準で２５−７０重量％、好ましくは３５−５５重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース、または
ｉｖ）乾燥重量基準で２５−７０重量％、好ましくは３５−５５重量％の薬学的に許容される微結晶セルロースおよび乾燥重量基準で５−４０重量％、好ましくは１８−３５重量％のラクトースを含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン二塩酸塩、ビルダグリプチン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドならびに所望によりすべての場合においてそれらの医薬塩から選択される、請求項２０から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチン、好ましくはビルダグリプチンの結晶形、もっとも好ましくはビルダグリプチン結晶形“Ａ”またはすべての場合においてそれらの医薬塩である請求項２０から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
ビルダグリプチンまたはその医薬塩が無定形状態または結晶形である、請求項１から２６のいずれかに記載の医薬組成物、圧縮医薬錠剤、直接圧縮医薬錠剤または方法。
【請求項２８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチン結晶“Ａ形”またはその医薬塩である、請求項１から２７のいずれかに記載の医薬組成物、圧縮医薬錠剤、直接圧縮医薬錠剤または方法。
【請求項２９】
ビルダグリプチンの結晶形またはその医薬塩。
【請求項３０】
ビルダグリプチンの熱力学的にもっとも安定な結晶形である、請求項２９に記載の結晶形。
【請求項３１】
約１６．６°、１７．１°、１７．２°＋／−０．３度  ２θのピークを有するＸ線回折パターンにより特徴づけられるビルダグリプチンの結晶形（結晶“Ａ形”）。
【請求項３２】
約１２．０°、１３．５°、１６．６°、１７．１°、１７．２°、２０．１°、２２．５°、２７．４°、２８．１°、＋／−０．３度  ２θのピークを有するＸ線回折パターンにより特徴づけられるビルダグリプチンの結晶形（結晶“Ａ形”）。
【請求項３３】
結晶形が実質的に図１に記載されているＸ線粉末パターンにより特徴づけられる請求項３２または請求項３１に記載の結晶形。
【請求項３４】
逆波数（ｃｍ−１）；約３２９３ｃｍ−１、２９２５-２８５３ｃｍ−１、２２３８ｃｍ−１、１６５８ｃｍ−１、１４５５／１３５４ｃｍ−１、１２５４ｃｍ−１、１１２１ｃｍ−１、１０５４−１０３５ｃｍ−１、＋／−２ｃｍ−１で示される顕著な吸収バンドを有する流動パラフィン中のＩＲスペクトルにより特徴づけられるビルダグリプチンの結晶形（結晶“Ａ形”）。
【請求項３５】
結晶形が実質的に図２に記載されている逆波数（ｃｍ−１）で示される吸収バンドを有する流動パラフィン中のＩＲスペクトルにより特徴づけられる請求項３４に記載の結晶形。
【請求項３６】
融点１４７℃＋／−４℃、好ましくは約１４９℃＋／−２℃により特徴づけられるビルダグリプチンの結晶形（結晶“Ａ形”）。
【請求項３７】
対応するビルダグリプチン非晶形を製造するための請求項２９から３６のいずれかに記載のビルダグリプチン結晶形の使用。
【請求項３８】
他の結晶（多形）形のビルダグリプチンを製造するためのまたは対応するビルダグリプチン非晶形またはすべての場合においてそれらの塩を製造するための請求項３０から３６のいずれかに記載のビルダグリプチン結晶形“Ａ”の使用。
【請求項３９】
ビルダグリプチン結晶形“Ａ形”が結晶化法における出発物質または中間体として使用されるビルダグリプチン多形の製造法。
【請求項４０】
ｉ）有機溶媒中のビルダグリプチンまたはその塩の溶液を加熱し、
ｉｉ）ビルダグリプチンの結晶化を誘導し、そして
ｉｉｉ）結晶ビルダグリプチンを回収する段階を含むビルダグリプチンの結晶形またはその塩の製造法。
【請求項４１】
ｉ）有機溶媒中のビルダグリプチンの溶液を加熱し、
ｉｉ）ビルダグリプチンの結晶化を誘導し、そして
ｉｉｉ）結晶ビルダグリプチンを回収する段階を含む１６．６°、１７．１°、１７．２°＋／−０．３度  ２θ、好ましくは１２．０°、１３．５°、１６．６°、１７．１°、１７．２°、２０．１°、２２．５°、２７．４°、２８．１°＋／−０．３度  ２θのピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶ビルダグリプチン“Ａ形”の製造法。
【請求項４２】
溶媒が２−ブタノン、２−プロパノール／酢酸エチル、２−プロパノール、アセトンから選択される請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
結晶化が；
ｉ）有機溶媒、好ましくは２−ブタノン、２−プロパノール／酢酸エチル、２−プロパノール、アセトンから選択される中のビルダグリプチンの溶液を加熱し、
ｉｉ）約−２０℃から約２０℃、好ましくは約−１０℃から約１０℃の温度に溶液を冷却し、結晶化を誘導し、そして
ｉｉｉ）好ましくは加熱することなしに結晶ビルダグリプチンを回収する段階を含む請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４４】
結晶化ｉｉ）が溶液に貧溶媒を添加することにより誘導することができる請求項４０から４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
得られたビルダグリプチン結晶“Ａ形”の少なくとも４０％、好ましくは６０％、より好ましくは８０％が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有する請求項４１から４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
ビルダグリプチン結晶形の少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有する請求項２９または３０に記載の結晶形。
【請求項４７】
ビルダグリプチン結晶“Ａ形”の少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有する請求項３１から３６のいずれかに記載の結晶形。
【請求項４８】
（ａ）遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、
（ｂ）薬学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物であって、
単位投与形において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の重量の希釈剤の重量に対する比が、０．５から０．２５、好ましくは０．４から０．２８であり；そして
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチン結晶形、好ましくはビルダグリプチンの結晶“Ａ形”またはすべての場合においてそれらの医薬塩である医薬組成物。
【請求項４９】
（ａ）遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、
（ｂ）薬学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物であって、
単位投与形において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の重量の希釈剤の重量に対する比が、０．５から０．２５、好ましくは０．４から０．２８であり；そして
組成物分散体がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤またはそれらの医薬塩を含む粒子を含み、そして；
ｉ）製剤中の少なくとも４０％、好ましくは６０％の粒径分布が２５０μｍ未満であり、そして／または
ｉｉ）製剤中の少なくとも４０％、好ましくは６０％の粒径分布が１０から２５０μｍであり、そして／または
ｉｉｉ）製剤中の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％の粒径分布が１０から２５０μｍであり、そして／または
ｉｖ）製剤中の少なくとも２５％もしくは少なくとも３５％の粒径分布が５０から１５０μｍである医薬組成物。
【請求項５０】
希釈剤が微結晶セルロースおよびラクトースから選択される請求項４８または４９に記載の組成物。
【請求項５１】
少なくとも１種の希釈剤が微結晶セルロースであり、そして単位投与形において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の重量の微結晶セルロースの重量に対する比が２から０．３３３、好ましくは１から０．３３３、もっとも好ましくは０．７から０．３３３である請求項４８から５０のいずれかに記載の組成物。
【請求項５２】
希釈剤としてラクトースに加えて希釈剤として微結晶セルロースを含む請求項４８から５１のいずれかに記載の組成物。
【請求項５３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン二塩酸塩、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドならびに所望によりすべての場合においてそれらの医薬塩から選択される請求項４９から５２のいずれかに記載の組成物。
【請求項５４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチンまたはその医薬塩である請求項４９から５２のいずれかに記載の組成物。
【請求項５５】
２０から１２０ｍｇ、好ましくは２５から１００ｍｇ、もしくは５０から１００ｍｇのビルダグリプチンまたはそれらの薬学的に許容される酸付加塩を含む請求項１から５４のいずれかに記載の医薬組成物、圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項５６】
（ｃ）乾燥重量基準で０−２０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；
（ｄ）乾燥重量基準で０．１−１０重量％の薬学的に許容される滑剤をさらに含む請求項４８から５５のいずれかに記載の組成物。
【請求項５７】
（ｃ）乾燥重量基準で１−６重量％の薬学的に許容される崩壊剤；
（ｄ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％の薬学的に許容される滑剤をさらに含む請求項４８から５６のいずれかに記載の組成物。
【請求項５８】
（ｃ）乾燥重量基準で１−４重量％の薬学的に許容されるデンプングリコール酸ナトリウム；および
（ｄ）乾燥重量基準で０．５−４重量％のステアリン酸マグネシウムをさらに含む請求項４８から５７のいずれかに記載の組成物。
【請求項５９】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチン結晶形、好ましくは“Ａ形”のビルダグリプチンまたはすべての場合においてその医薬塩である請求項４８から５８のいずれかに記載の組成物。
【請求項６０】
請求項４８から５９のいずれかに記載の組成物を含む請求項１から１２のいずれかに記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮錠剤。
【請求項６１】
遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む圧縮医薬錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤。
【請求項６２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン二塩酸塩、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドならびに所望によりすべての場合においてそれらの医薬塩から選択される請求項６１に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮錠剤。
【請求項６３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチン、ビルダグリプチン結晶形、好ましくは“Ａ形”のビルダグリプチンまたはそれらの医薬塩である請求項６１に記載の圧縮医薬錠剤または直接圧縮錠剤。
【請求項６４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤粒子、とりわけビルダグリプチン粒子が６０％を超えるＤＰＰＩＶ阻害剤、もっとも好ましくは９０％または９５％を超えるＤＰＰＩＶ阻害剤、さらにより好ましくは９８％を超えるＤＰＰＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンを含む請求項１から６３のいずれかに記載の方法、医薬組成物、圧縮医薬錠剤または直接圧縮錠剤。
【請求項６５】
少なくとも４０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有する圧縮錠剤または直接圧縮錠剤を製造するためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の使用。
【請求項６６】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン二塩酸塩、ビルダグリプチン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドならびに所望によりすべての場合においてそれらの医薬塩から選択される、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がビルダグリプチンもしくはビルダグリプチン結晶形、好ましくは“Ａ形”のビルダグリプチンまたはすべての場合においてそれらの医薬塩である請求項６５に記載の使用。
【請求項６８】
６０％、好ましくは８０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が１０から２５０μｍの粒径分布を有する請求項６５から６７のいずれかに記載の使用。
【請求項６９】
結晶形、好ましくは結晶形“Ａ”のビルダグリプチンを含む医薬組成物。
【請求項７０】
少なくとも１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％のビルダグリプチン化合物が結晶形、好ましくは結晶形Ａである請求項１から６９のいずれかに記載の医薬組成物、圧縮医薬錠剤または直接圧縮錠剤。
【請求項７１】
１％未満または０．４％未満のビルダグリプチンが“Ａ”結晶形であり、９９％または９９．６％を超えるビルダグリプチンが非晶形である医薬組成物。
【請求項７２】
１％未満または０．４％未満のビルダグリプチンが“Ａ”結晶形であり、９９％または９９．６％を超えるビルダグリプチンが非晶形である請求項１から７１のいずれかに記載の医薬組成物、圧縮医薬錠剤または直接圧縮錠剤。
【請求項７３】
ビルダグリプチン結晶“Ａ形”および１種または２種の治療剤またはすべての場合においてそれらの医薬塩を含む組合せ剤。
【請求項７４】
ビルダグリプチン結晶“Ａ形”およびメトホルミン、グリタゾン、インスリン、スルホニルウレア、ナテグリニド、またはバルサルタンから選択される１種または２種の治療剤を含む組合せ剤。
【請求項７５】
グリタゾンがピオグリタゾンまたはロシグリタゾンである請求項７４に記載の組合せ剤。
【請求項７６】
活性成分が同じ医薬製剤または別々の投与単位で一緒に投与される請求項７３から７５のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項７７】
粒子が６０％を超えるビルダグリプチン、もっとも好ましくは９０％または９５％を超えるビルダグリプチン、さらにより好ましくは９８％を超えるビルダグリプチンを含む請求項１から７６のいずれかに記載のビルダグリプチンの粒子。
【請求項７８】
２０から１２０ｍｇ、好ましくは２５から１００ｍｇもしくは５０から１００ｍｇのビルダグリプチンまたはそれらの薬学的に許容される酸付加塩を含む請求項１から７７のいずれかに記載の医薬組成物、圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項７９】
５０または１００ｍｇのビルダグリプチンまたはそれらの薬学的に許容される酸付加塩を含む請求項１から７８のいずれかに記載の医薬組成物、圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項８０】
０．０１Ｎ  ＨＣｌ溶液中において
ｉ）０から１０分に８５から９９．５％の活性成分を放出し、そして
ｉｉ）１０から１５分に９０から９９．５％の活性成分を放出するか
または
ｉ）０から１０分に８８から９９．５％の活性成分を放出し、そして
ｉｉ）１０から１５分に９５から９９．５％の活性成分を放出するか
または
ｉ）０から１０分に８９から９４％の活性成分を放出し、そして
ｉｉ）１０から１５分に９６から９９％の活性成分を放出する請求項１から７９のいずれかに記載の医薬組成物、圧縮医薬錠剤または直接圧縮医薬錠剤。
【請求項８１】
組成物がさらなる治療剤、好ましくはメトホルミン、グリタゾンまたはバルサルタンを含む請求項１から８０のいずれかに記載の医薬組成物または圧縮錠剤。
【請求項８２】
２型糖尿病を有する患者への５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与１０．５時間後の平均ＤＰＰ−４阻害が少なくとも７９％、好ましくは少なくとも８３％または８３％から９４．５％、または８９．３４＋／−３．０２％である即時作用型投与形。
【請求項８３】
２型糖尿病を有する患者への５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後０．２５から１０．５時間の間の平均ＤＰＰ−４阻害が８４％から９８％である即時作用型投与形。
【請求項８４】
２型糖尿病を有する患者への５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後２４時間にわたって、平均ＤＰＰ−４阻害が６４．２％＋／−１２．７％である即時作用型投与形。
【請求項８５】
２型糖尿病を有する患者への５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後２４時間にわたって、平均ＤＰＰ−４阻害が実質的に図７に記載のとおりである即時作用型投与形。
【請求項８６】
投与形が請求項１から１９、２７、２８、４８から６４、６９から７２、または７８から８１の医薬製剤、錠剤またはカプセルのいずれかである請求項８２から８５のいずれかに記載の即時作用型投与形。
【請求項８７】
２型糖尿病を有する患者への１００ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与１０．５時間後の平均ＤＰＰ−４阻害が少なくとも８３％、好ましくは少なくとも９０％または９０％から９５．２％である即時作用型投与形。
【請求項８８】
２型糖尿病を有する患者への１００ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後０．２５から１０．５時間の間の平均ＤＰＰ−４阻害が８４％から９８．８％である即時作用型投与形。
【請求項８９】
２型糖尿病を有する患者への１００ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後２４時間にわたって、平均ＤＰＰ−４阻害が７６．３％＋／−１３．７％である即時作用型投与形。
【請求項９０】
２型糖尿病を有する患者への１００ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後２４時間にわたって、平均ＤＰＰ−４阻害が実質的に図７に記載のとおりである即時作用型投与形。
【請求項９１】
投与形が請求項１から１９、２７、２８、４８から６４、６９から７２、または７８から８１の医薬製剤、錠剤または圧縮錠剤のいずれかである請求項９７から９０のいずれかに記載の即時作用型投与形。
【請求項９２】
約５０ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって；
−５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約７７．３ｎｇ／ｍＬ＋／−２０．８ｎｇ／ｍＬから約１９５ｎｇ／ｍＬ＋／−８９．１ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度、および／または
−５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約８３９から約１２２１ｎｇ・ｈ／ｍＬすなわち１０３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−１９１ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）、および／または
−５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、２．１ｈｒ＋／−１．３ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【請求項９３】
約５０ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、実質的に図３または４に記載されている薬物動態プロファイルを提供する投与形。
【請求項９４】
約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって；
−５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約１８６ｎｇ／ｍＬ＋／−６４．９ｎｇ／ｍＬから約４２８ｎｇ／ｍＬ＋／−１６５ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度、および／または
−１００ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約２０７１から約２６２９ｎｇ・ｈ／ｍＬすなわち２３５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−２７９ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）、および／または
−１００ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、２．０ｈｒ＋／−１．４ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【請求項９５】
約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、実質的に図３または４に記載されている薬物動態プロファイルを提供する投与形。
【請求項９６】
経口投与を健康なヒト対象において行う請求項９２から９５のいずれかに記載の固体経口投与形。
【請求項９７】
約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって；
−１００ｍｇのビルダグリプチン、１０００ｍｇのメトホルミン同時の単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約１８８ｎｇ／ｍＬ＋／−１３２ｎｇ／ｍＬから約３２７ｎｇ／ｍＬ＋／−８７．６ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度、および／または
−１００ｍｇのビルダグリプチン、１０００ｍｇのメトホルミン同時の単回投与の経口投与後、１８４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−３６０ｎｇ・ｈ／ｍＬのビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）、および／または
−１００ｍｇのビルダグリプチン、１０００ｍｇのメトホルミン同時の単回投与の経口投与後、２．５ｈｒ＋／−１．３ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【請求項９８】
約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチン、１０００ｍｇのメトホルミン同時の単回投与の経口投与後、実質的に図５に記載されている薬物動態プロファイルを提供する投与形。
【請求項９９】
約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって：
−１００ｍｇのビルダグリプチン、４５ｍｇのピオグリタゾン同時の単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約１２３ｎｇ／ｍＬ＋／−５１．５ｎｇ／ｍＬから約４５５ｎｇ／ｍＬ＋／−２１７ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度、および／または、
−１００ｍｇのビルダグリプチン、４５ｍｇのピオグリタゾン同時の単回投与の経口投与後、２０９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−４４６ｎｇ・ｈ／ｍＬのビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）、および／または
−１００ｍｇのビルダグリプチン、４５ｍｇのピオグリタゾン同時の単回投与の経口投与後、１ｈｒ＋／−１．３ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【請求項１００】
約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチン、４５ｍｇのピオグリタゾン同時の単回投与の経口投与後、実質的に図６に記載されている薬物動態プロファイルを提供する投与形。
【請求項１０１】
経口投与を２型糖尿病を有するヒト対象において行う請求項９７から１００のいずれかに記載の固体経口投与形。
【請求項１０２】
投与形が請求項１から１９、２７、２８、４８から６４、６９から７２、または７８から８１の医薬製剤、錠剤または圧縮錠剤のいずれかである請求項９２から１０１のいずれかに記載の固体経口投与形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は錠剤、とりわけジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤化合物の直接圧縮により形成される錠剤、それらの製造法、新規医薬製剤および錠剤内に直接圧縮することができるＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を含む新規打錠用(tableting)粉末に関する。本発明はさらに新規製剤内に活性成分および特定の賦形剤を混合し、次いで直接圧縮錠剤内に製剤を直接圧縮することによる錠剤の製造法に関する。本発明はまたビルダグリプチンの粒径分布および改良錠剤および他の医薬組成物を製造するために特に適用されるビルダグリプチンの新規結晶形に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明で主に指示される好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物を下記する：
【０００３】
本出願において、“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤”はまた活性代謝物およびそのプロドラッグ、例えばＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性代謝物およびプロドラッグを含むことを意味する。“代謝物”はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が代謝されるとき製造されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性誘導体である。“プロドラッグ”はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に代謝されるか、またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と同じ代謝物（複数を含む）に代謝される化合物である。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は当分野で既知である。例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は例えばＷＯ  ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６  ４８６  Ａ１、ＷＯ  ００／３４２４１、ＷＯ  ９５／１５３０９、ＷＯ  ０１／７２２９０、ＷＯ  ０１／５２８２５、ＷＯ  ９３１０１２７、ＷＯ  ９９２５７１９、ＷＯ  ９９３８５０１、ＷＯ  ９９４６２７２、ＷＯ  ９９６７２７８およびＷＯ  ９９６７２７９においてそれぞれの場合に一般的におよび具体的に記載されている。
【０００５】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は下記特許出願に記載されている；ＷＯ  ０２０５３５４８とりわけ化合物１００１から１２９３および実施例１から１２４、ＷＯ  ０２０６７９１８とりわけ化合物１０００から１２７８および２００１から２１５９、ＷＯ  ０２０６６６２７とりわけ実施例に記載、ＷＯ  ０２／０６８４２０とりわけ実施例ＩからＬＸＩＩＩに具体的に記載されているすべての化合物および記載されている対応する類似体、さらに好ましい化合物はＩＣ５０を報告している表において記載されている２（２８）、２（８８）、２（１１９）、２（１３６）、ＷＯ  ０２０８３１２８とりわけ実施例１から１３、ＵＳ  ２００３０９６８４６とりわけ具体的に記載されている化合物、ＷＯ  ２００４／０３７１８１とりわけ実施例１から３３および請求項３から５の化合物、ＷＯ  ０１６８６０３とりわけ実施例１から１０９の化合物、ＥＰ１２５８４８０とりわけ実施例１から６０の化合物、ＷＯ  ０１８１３３７とりわけ実施例１から１１８、ＷＯ  ０２０８３１０９とりわけ実施例１Ａから１Ｄ、ＷＯ  ０３０００３２５０とりわけ実施例１から１６６、もっとも好ましくは１から８の化合物、ＷＯ  ０３０３５０６７とりわけ実施例において記載されている化合物、ＷＯ  ０３／０３５０５７とりわけ実施例において記載されている化合物、ＵＳ２００３２１６４５０とりわけ実施例１から４５０、ＷＯ  ９９／４６２７２とりわけ請求項１２、１４、１５および１７の化合物、ＷＯ  ０１９７８０８とりわけ請求項２の化合物、
【０００６】
ＷＯ  ０３００２５５３とりわけ実施例１から３３の化合物、ＷＯ  ０１／３４５９４とりわけ実施例１から４において記載されている化合物、ＷＯ  ０２０５１８３６とりわけ実施例１から７１２、ＥＰ１２４５５６８とりわけ実施例１から７、ＥＰ１２５８４７６とりわけ実施例１から３２、ＵＳ  ２００３０８７９５０とりわけ実施例において記載されているもの、ＷＯ  ０２／０７６４５０とりわけ実施例１から１２８、ＷＯ  ０３０００１８０とりわけ実施例１から１６２、ＷＯ  ０３０００１８１とりわけ実施例１から６６、ＷＯ  ０３００４４９８とりわけ実施例１から３３、ＷＯ  ０３０２９４２とりわけ実施例１から６８、ＵＳ  ６４８２８４４とりわけ実施例に記載されているもの、ＷＯ  ０１５５１０５とりわけ実施例１および２に記載されている化合物、ＷＯ  ０２０２５６０とりわけ実施例１から１６６、ＷＯ  ０３００４４９６とりわけ実施例１から１０３、ＷＯ  ０３／０２４９６５とりわけ実施例１から５４、ＷＯ  ０３０３７２７とりわけ実施例１から２０９、ＷＯ  ０３６８７５７とりわけ実施例１から８８、ＷＯ  ０３０７４５００とりわけ実施例１から７２、実施例４．１から４．２３、実施例５．１から５．１０、実施例６．１から６．３０、実施例７．１から７．２３、実施例８．１から８．１０、実施例９．１から９．３０、ＷＯ  ０２０３８５４１とりわけ実施例１から５３、ＷＯ  ０２０６２７６４とりわけ実施例１から２９３、好ましくは実施例９５の化合物（２−｛｛３−（アミノメチル）−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１，２  ジヒドロ−６−イソキノリニル｝オキシ｝アセトアミド塩酸塩）、ＷＯ  ０２３０８０９０とりわけ実施例１−１から１−１０９、実施例２−１から２−９、実施例３、実施例４−１から４−１９、実施例５−１から５−３９、実施例６−１から６−４、実施例７−１から７−１０、実施例８−１から８−８、９０ページの実施例７−１から７−７、９１から９５ページの実施例８−１から８−５９、実施例９−１から９−３３、実施例１０−１から１０−２０、
【０００７】
ＵＳ  ２００３２２５１０２とりわけ化合物１から１１５、実施例１から１２１の化合物、好ましくは化合物ａ）からｚ）、ａａ）からａｚ）、ｂａ）からｂｚ）、ｃａ）からｃｚ）およびｄａ）からｄｋ）、ＷＯ  ０２１４２７１とりわけ実施例１から３２０およびＵＳ  ２００３０９６８５７、ＷＯ  ２００４／０５２８５０とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば実施例１から４２および請求項１の化合物、ＤＥ  １０２  ５６  ２６４  Ａ１とりわけ記載されている化合物、例えば実施例１から１８１および請求項５の化合物、ＷＯ  ０４／０７６４３３とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば表Ａに記載されているもの、好ましくは表Ｂに記載されている化合物、好ましくは化合物ＩからＸＸＸＸＶＩＩ、または請求項６から４９の化合物、ＷＯ  ０４／０７１４５４とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば化合物１から５３または表ＩａからＩｆの化合物、または請求項２から５５の化合物、ＷＯ  ０２／０６８４２０とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば化合物ＩからＬＸＩＩＩまたは実施例Ｉおよび類似体１から１４０または実施例２および類似体１から１７４または実施例３および類似体１、または実施例４から５、または実施例６および類似体１から５、または実施例７および類似体１−３、または実施例８および類似体１、または実施例９、または実施例１０および類似体１から５３１、さらに好ましくは請求項１３の化合物、ＷＯ  ０３／０００２５０とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば化合物１から１６６、好ましくは実施例１から９の化合物、ＷＯ  ０３／０２４９４２とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば化合物１から５９、表１（１から６８）の化合物、請求項６、７、８、９の化合物、ＷＯ  ０３０２４９６５とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば化合物１から５４、ＷＯ  ０３００２５９３とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば表１のまたは請求項２から１５の化合物、
【０００８】
ＷＯ  ０３０３７３２７とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば実施例１から２０９の化合物、ＷＯ  ０３／０００２５０とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば化合物１から１６６、好ましくは実施例１から９の化合物、ＷＯ  ０３／０２４９４２とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば化合物１から５９、表１（１から６８）の化合物、請求項６、７、８、９の化合物、ＷＯ  ０３０２４９６５とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば化合物１から５４、ＷＯ  ０３００２５９３とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば表１のまたは請求項２から１５の化合物、ＷＯ０３０３７３２７とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば実施例１から２０９の化合物、ＷＯ  ０２３８５４１、ＷＯ  ０２３０８９０、米国出願番号第０９／７８８，１７３号  ２００１年２月１６日出願（代理人ファイルＬＡ５０）とりわけ実施例に記載されているもの、ＷＯ９９／３８５０１とりわけ実施例に記載されているもの、Ｗ０９９／４６２７２とりわけ実施例に記載されているものおよびＤＥ１９６１６  ４８６  Ａ１とりわけｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、ならびにイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリジドのフマル酸塩、ＷＯ  ０２３８５４１とりわけ具体的に記載されている化合物、例えば実施例１から５３の化合物、ＷＯ  ０３／００２５３１とりわけ具体的に記載されている化合物、好ましくは９から１３ページに記載されている化合物、もっとも好ましくは実施例１から４６の化合物、およびより好ましくは実施例９の化合物、米国特許第６，３９５，７６７号、好ましくは実施例１から１０９の化合物、もっとも好ましくは実施例６０の化合物。
【０００９】
さらに好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は米国特許第６１２４３０５号およびＵＳ  ６１０７３１７、国際特許出願、出願番号ＷＯ  ９８１９９９８、ＷＯ  ９５１５３  ０９およびＷＯ  ９８１８７６３に記載されている具体例；例えば１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノエチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジンおよび（２Ｓ）−Ｉ−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−２−ピロリジンカルボニトリルを含む。
【００１０】
ＷＯ  ９８１９９９８はＮ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、特に１−［２−［５−シアノピリジン−２−イル］アミノ］−エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジンを公開している。好ましいＷＯ０３／００２５５３に記載されている化合物は９から１１ページに記載されており、出典明示により本明細書に包含させる。公開特許出願ＷＯ  ００３４２４１および公開特許ＵＳ  ６１１０９４９はＮ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンおよびＮ−（置換グリシル）−４−シアノピロリジン各々を公開している。興味深いＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に請求項１から４に引用されているものである。特にこれらの出願は化合物１−［［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチンとしても既知である）を記載している。
【００１１】
ＷＯ  ９５１５３０９はＤＰＰ−ＩＶの阻害剤としてアミノ酸２−シアノピロリジンアミドを記載しており、そしてＷＯ  ９５２９６９１はα−アミノアルキルホスホン酸のジエステルのペプチジル誘導体、特にプロリンまたは関連構造を有するものを記載している。興味深いＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に表１から８に引用されているものである。ＷＯ  ０１／７２２９０において、興味深いＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に実施例１および請求項１、４および６に引用されているものである。ＷＯ  ９３１０１２７はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用なプロリンボロン酸エステルを記載している。興味深いＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に実施例１から１９に引用されているものである。公開特許出願ＷＯ  ９９２５７１９はストレプトミセス微生物を培養することにより製造されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である、サルホスチン（ｓｕｌｐｈｏｓｔｉｎ）を記載している。ＷＯ  ９９３８５０１はＮ−置換４−から８−員ヘテロ環式環を記載している。興味深いＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に請求項１５から２０に引用されているものである。
【００１２】
ＷＯ  ９９４６２７２はＤＰＰ−ＩＶの阻害剤としてリン化合物を記載している。興味深いＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に請求項１から２３に引用されているものである。
【００１３】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願ＷＯ  ０３／０５７２００  １４から２７ページにおいて記載されている式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物である。もっとも好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は２８および２９ページに具体的に記載されている化合物である。
【００１４】
公開特許出願ＷＯ  ９９６７２７８およびＷＯ  ９９６７２７９はＤＰＰ−ＩＶプロドラッグおよびＣが安定なまたは不安定なＤＰＰ−ＩＶの阻害剤であるＡ−Ｂ−Ｃ形の阻害剤を記載している。
【００１５】
好ましくは、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは式ＶＩＩ
【化１】
2008527004.tif 000002
［式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒε１は天然アミノ酸の側鎖を示し；そして
Ｒε２は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロを示す。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
本発明の非常に好ましい態様において、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは式ＶＩＩａ
【化２】
2008527004.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
例えば式ＶＩＩまたはＶＩＩａのＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンおよびそれらの製造はH.U. Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2, １２９−１４２ページ、とりわけ１３０−１３２ページに記載されている。
【００１８】
もっとも好ましくは該阻害剤は遊離形または酸付加塩形の式（Ｉ）
【化３】
2008527004.tif 000004
［式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
ｎは０から３である。］
のＮ−（置換グリシル）−２−シアノピロリジンである。
【００１９】
“置換アダマンチル”なる用語はアルキル、−ＯＲ１または−ＮＲ２Ｒ３（ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、アルキル、（Ｃ１−Ｃ８アルカノイル）、カルバミル、または−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５（ここでＲ４およびＲ５は独立してアルキル、非置換または置換アリールであり、そして加えてＲ４およびＲ５の１つが水素であるか、またはＲ４およびＲ５が一緒にＣ２−Ｃ７アルキレンを示す））から選択される１個またはそれ以上の、例えば、２個の置換基により置換されているアダマンチル、すなわち、１−または２−アダマンチルを示す。
【００２０】
“アリール”なる用語は好ましくはフェニルを示す。置換フェニルは好ましくは例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１個またはそれ以上の、例えば２個の置換基により置換されているフェニルである。
【００２１】
“アルコキシ”なる用語はアルキル−Ｏ−を示す。
【００２２】
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【００２３】
“アルキレン”なる用語は２から７個の炭素原子、好ましくは３から６個の炭素原子、もっとも好ましくは５個の炭素原子の直鎖架橋を示す。
【００２４】
本発明の化合物の好ましい群はアダマンチルにおける置換基が橋頭位または橋頭位に隣接したメチレンにおいて結合している式（Ｉ）の化合物である。グリシル−２−シアノピロリジン部分が橋頭位に結合しており、アダマンチルにおけるＲ’置換基が好ましくは３ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物。グリシル−２−シアノピロリジン部分が橋頭位に隣接するメチレンで結合しており、アダマンチルにおけるＲ’置換基が好ましくは５−ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物。
【００２５】
本発明は、とりわけ遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式（ＩＡ）または（ＩＢ）
【化４】
2008527004.tif 000005
［式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイルオキシまたはＲ５Ｒ４Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（ここでＲ４およびＲ５は独立して非置換またはＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される置換基により置換されているＣ１−Ｃ７アルキルまたはフェニルであり、そして加えてＲ４が水素であるか；またはＲ４およびＲ５が一緒にＣ３−Ｃ６アルキレンを示す）を示し；そして
Ｒ’’は水素を示すか；または
Ｒ’およびＲ’’は独立してＣ１−Ｃ７アルキルを示す。］
の化合物に関する。
【００２６】
式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）のこれらのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物は既知であり、２０００年１２月２６日発行の米国特許第６，１６６，０６３号、およびＷＯ  ０１／５２８２５に記載されている。特に記載されているものは（Ｓ）−１−｛２−［５−シアノピリジン−２イル）アミノ］エチル−アミノアセチル）−２−シアノ−ピロリジンまたは（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン）である。それらは遊離形または酸付加塩形で存在できる。薬学的に許容される、すなわち、非毒性のおよび生理学的に許容される塩が好ましいが、他の塩も、例えば本発明の化合物の単離または精製において有用である。好ましい酸付加塩は塩酸塩であるが、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、乳酸および酢酸の塩も利用され得る。
【００２７】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はMona Patel and col. (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33)（出典明示によりとりわけ記載されているＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を本明細書に包含させる）の第５段落に記載されているもの、とりわけＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８および他のものである。
【００２８】
ＦＥ−９９９０１１は化合物番号１８として特許出願ＷＯ  ９５／１５３０９の１４ページに記載されている。
【００２９】
他の好ましい阻害剤は特許出願ＷＯ  ２００４／０５２８５０の２ページの式Ｍに記載されている（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１−オキソエチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル、安息香酸エステル（１：１）、ならびに対応する遊離塩基、特許出願ＷＯ  ２００４／０５２８５０の３ページの式Ｍに記載されている（ｌＳ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）−１−オキソエチル］−２−アザビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（Ｍ’）およびその一水和物（Ｍ’’）としても既知である米国特許第６，３９５，７６７号（実施例６０の化合物）に記載されている化合物ＢＭＳ−４７７１１８である。
【００３０】
他の好ましい阻害剤は（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−３−メチルブタノイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩としても既知であるＷＯ  ０３／００２５３１（実施例９）に記載されている化合物ＧＳＫ２３Ａである。
【００３１】
本発明の他の特に好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は国際特許出願ＷＯ  ０２／０７６４５０（とりわけ実施例１から１２８）およびWallace T. Ashton(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 859-863)に記載されており、とりわけ化合物１ならびに表１および２に記載されている化合物である。好ましい化合物は式
【化５】
2008527004.tif 000006
の化合物２１ｅ（表１）、Ｐ３２／９８またはＰ３２９８（ＣＡＳ番号：２５１５７２−８６−８）であって、３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル］チアゾリジンと（２Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）混合物、例えば下記
【化６】
2008527004.tif 000007
として使用される３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル］チアゾリジンとしても既知であるもの、および化合物Ｐ９３／０１の名においてＷＯ  ９９／６１４３１に記載されているものである。
【００３２】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願ＷＯ  ０２／０８３１２８、例えば請求項１から５に記載されている化合物である。もっとも好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は実施例１から１３および請求項６から１０に具体的に記載されている化合物である。
【００３３】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願ＷＯ  ２００４／０３７１６９、とりわけ実施例１から４８、およびＷＯ  ０２／０６２７６４、とりわけ実施例１から２９３に記載されており、より好ましくは７ページに記載されている化合物３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドならびにまた特許出願ＷＯ  ２００４／０２４１８４、とりわけ参考例１から４のものである。
【００３４】
他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願ＷＯ  ０３／００４４９８、とりわけ実施例１から３３に記載されており、もっとも好ましくはＭＫ−０４３１としても既知の実施例７に記載されている式
【化７】
2008527004.tif 000008
の化合物である。
【００３５】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた特許出願ＷＯ  ２００４／０３７１８１、とりわけ実施例１から３３に記載されており、もっとも好ましくは請求項３から５に記載されている化合物である。
【００３６】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＮ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ（置換グリシル）−４−シアノピロリジン、Ｎ−（Ｎ’−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジンならびにそれらの医薬塩である。
【００３７】
式
【化８】
2008527004.tif 000009
の１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン二塩酸塩（ＤＰＰ７２８）とりわけその二塩酸塩、
および式
【化９】
2008527004.tif 000010
の（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン（ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン（非商標名−ＩＮＮ））およびＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇの化合物番号：上記のとおりのＰ３２／９８）、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドおよび所望によりすべての場合においてそれらの医薬塩がとりわけ好ましい。
【００３８】
ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は非常に好ましい化合物であり、ＷＯ  ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ  ００／３４２４１の実施例１、各々に具体的に記載されている。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤Ｐ３２／９８（上記参照）はDiabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７はＷＯ  ９８／１９９９８の２０ページまたはＷＯ  ００／３４２４１に記載されているとおりに製造される。ＬＡＦ２３７の投与のための好ましい製剤は米国仮出願第６０／６０４２７４号に記載されている。本出願において、“ビルダグリプチン”なる用語はビルダグリプチンのいずれかの形、例えば無定形ビルダグリプチン、ビルダグリプチンの結晶形、ビルダグリプチンの結晶形“Ａ”、ビルダグリプチンの部分結晶形、ビルダグリプチンの多様形、ビルダグリプチンの溶媒和物形もしくはビルダグリプチンの水和物形、またはそれらのいずれかの塩を示す。
【００３９】
経口活性ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がとりわけ好ましい。
【００４０】
特に請求項の化合物および実施例の最終産物それぞれの場合において、最終産物の、医薬品のおよび請求項の対象は本明細書に記載されている出版物または特許出願を出典明示により本明細書に包含させる。
【００４１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式（Ｉ）のもの、およびそれらの対応する薬学的に許容される酸付加塩は、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体および所望により、１種またはそれ以上の他の慣用の医薬アジュバントと組合せてよく、錠剤形、カプセル形、カプレット形などで経腸的に、例えば経口的に、または滅菌注射溶液形または懸濁液形で非経腸的に、例えば静脈内に投与され得る。該経腸組成物および該非経腸組成物は慣用の方法により製造され得る。
【００４２】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式（Ｉ）のもの、およびそれらの対応する薬学的に許容される酸付加塩は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害が介在する状態を処置するために有効量の活性物質を含む経腸および非経腸医薬組成物に製剤でき、このような組成物は単位投与形であり、そしてこのような組成物は薬学的に許容される担体を含む。
【００４３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式（Ｉ）のものは、それらの狭い範囲のいずれかのものおよび実施例のいずれかのものを含み、光学異性的に純粋な形、例えば＞９８％、好ましくは＞９９％で；またはＲ光学異性体と共に、例えばラセミ形で投与し得る。上記投与範囲はＲ光学異性体の量を除いた式（Ｉ）の化合物に基づく。
【００４４】
ＤＰＰ−ＩＶを阻害する能力を考慮して、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式（Ｉ）のもの、およびそれらの対応する薬学的に許容される酸付加塩は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害が介在する状態の処置において有用である。上記および文献の結果に基づいて、本明細書に記載されている化合物は状態、例えば非インスリン依存性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植およびカルシトニン骨粗鬆症の処置において有用であることが期待される。加えて、グルカゴン様ペプチド、例えばＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の役割、ならびにＤＰＰ−ＩＶ阻害とのそれらの関連に基づいて、本明細書に記載されている化合物は例えば、鎮痛作用または抗不安作用を引き起こすために、または手術後の異化変化およびストレスのためのホルモン応答を軽減するために、または心筋梗塞後の死亡率および罹病率を減少させるために、またはＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルが介在し得る上記作用に関連する状態の処置において有用であることが期待される。
【００４５】
より具体的に、例えばＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式（Ｉ）のもの、およびそれらの対応する薬学的に許容される酸付加塩は、経口グルコース投与に対して初期インスリン応答を改善し、したがって、非インスリン依存性糖尿病の処置において有用である。
【００４６】
本発明において有用であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、とりわけ式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物は吸湿性であり、安定性の問題が存在し、本質的に圧縮可能でない。結果として、インビトロにおいて許容される溶解プロファイルを有する強い錠剤内に直接圧縮することができる自由流動性および凝集性組成物を提供する必要性がある。錠剤は適当な増量剤を有するまたは有さない薬剤を含む固体投与医薬形として定義され得る。それらは活性成分および処理の助けのためおよび生成物の特性を改善するために選択されるある賦形剤を含む製剤の圧縮または圧密により製造される。錠剤は被覆または非被覆であり得、粉末の結晶物質から作られる。それらは様々な希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤および多くの場合着色剤を含み得る。使用される賦形剤はそれらが行う機能にしたがって分類される。例えば、流動促進剤はホッパーおよび錠剤臼における粉末混合物の流動を改善するために使用され得る。
【００４７】
錠剤の使用が広範であり、医薬投与形の大多数は錠剤として販売されている。投与形としての錠剤普及の主な理由は簡単さ、低コストおよび生産速度である。他の理由は薬剤生成物の安定性、パッケージング、輸送および調剤の便利さを含む。患者または消費者のために、錠剤は投与の便利さ、正確な投与の容易さ、小ささ、携帯できること、味の刺激性の低さ、投与の容易さおよび洗練された独特の外観を提供する。
【００４８】
錠剤は装飾がない、膜または糖被覆された、二分された、型押しした、重層されたまたは持続放出のものであり得る。それらは様々なサイズ、形状および色で作ることができる。錠剤は嚥下され、噛まれまたは口腔もしくは舌下で溶かされ得る。それらは局部または局所適用のために水に溶解され得る。滅菌錠剤は通常非経腸溶液のためおよび皮下埋め込みのために使用される。
【００４９】
活性成分または治療成分に加えて、錠剤は賦形剤として既知である多くの不活性物質を含み得る。それらはそれらが最終錠剤において果たす役割にしたがって分類され得る。主な組成物は増量剤、結合剤、滑剤および流動促進剤を含む。完成した錠剤に対する物理的特性を与える他の賦形剤はチュアブル錠の場合、着色剤および香味剤である。賦形剤なしに、ほとんどの薬剤および医薬成分は錠剤に直接圧縮できない。これは主にほとんどの薬剤の乏しい流動性および凝集性特性のためである。一般的に、賦形剤は圧縮される物質に対して良い流動および圧縮特性を与えるために製剤に加える。このような特性は前処理段階、例えば湿式造粒法、スラギング、スプレー乾燥球形化または結晶化を介してこれらの賦形剤に与えられる。
【００５０】
滑剤は一般的に打錠用物質が杵に付着するのを防ぐため、錠剤圧縮中、摩擦を最小化するため、そして臼から圧縮錠剤の除去を可能にするために加える。このような滑剤は一般に最終錠剤混合物に通常１重量％未満の量で含まれる。
【００５１】
加えて、錠剤はしばしば圧縮のために実用的なサイズをもたらす混合物の原体重量を増加するために加えられる希釈剤を含む。これはしばしば薬剤の用量が比較的少ないとき必要である。
【００５２】
錠剤における賦形剤の他の有用なクラスは一般に結合剤である。結合剤は粉末物質に凝集性特性を与える薬剤である。一般に使用される結合剤はデンプン、および糖、例えばスクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む。
【００５３】
崩壊剤はしばしば錠剤が許容される割合の崩壊を有することを保証するために含まれる。典型的な崩壊剤はデンプン誘導体およびカルボキシメチルセルロースの塩を含む。
【００５４】
賦形剤の他の望ましい特性は下記を含む：
・低い圧縮力で作られるべき強い錠剤ができる高圧縮性；
・製剤中の他の賦形剤の流動を改善することができる良い流動特性；および
・凝集性（加工、輸送および取り扱い中、崩壊から錠剤を防ぐため）。
【００５５】
圧縮錠剤を作るために３つの商業的に重要な方法がある：湿式造粒法、直接圧縮および乾式造粒（スラギングまたはローラー圧密）。製造法および賦形剤のタイプは錠剤の急速圧縮を可能にさせる望ましい物理的特性を錠剤製剤に与えるために選択される。圧縮後、該錠剤は多くのさらなる特性、例えば外観、硬度、崩壊能力および許容される溶解プロファイルを有さなければならない。増量剤および他の賦形剤の選択は薬剤の化学的特性および物理的特性、処理中の混合物の性質および最終錠剤の特性に依存する。前製剤試験は活性成分と提案される賦形剤の化学的適合性および物理的適合性を決定するために行う。
【００５６】
薬剤の特性、その投与形および操作の経済学が打錠のための最善の方法の選択を決定する。一般に、湿式造粒および直接圧縮は錠剤を構築することにおいて使用される。
【００５７】
構成要素の１つ、薬剤または希釈剤のいずれかが打錠するために十分な凝集性特性を有するとき該乾式造粒法は使用され得る。該方法は混合、成分のスラギング、乾燥スクリーニング、潤滑および圧縮からなる。
【００５８】
該湿式造粒法は粉末混合物を打錠のための適当な流動および凝集特性を有する顆粒に変換するために使用される。手順は適当なミキサーにおいて粉末を混合し、次いでせん断下、混合粉末に造粒溶液を加え、顆粒を得ることからなる。次いで湿った塊を適当なふるいを通してスクリーニングし、トレイ乾燥機または流動層乾燥機により乾燥させる。あるいは、湿った塊を乾燥させ、製粉機に通す。該全方法は計量、乾燥粉末混合、湿式造粒、乾燥、製粉、混合、潤滑および圧縮を含む。
【００５９】
一般に、粉末は硬い、強い顆粒を形成するための十分な粘着特性または凝集特性を有さない。結合剤は、ほとんどの粉末が乏しい凝集特性のため、粉末粒子を互いに結合するために通常必要である。熱および湿気感受性薬剤は、通常湿式造粒法を使用し製造できない。多くの処理段階および処理時間が高い製造コストのため問題である。湿式造粒法はまたいくつかの医薬賦形剤、例えば微結晶セルロースの圧縮性を減少することが既知である。
【００６０】
直接圧縮は粉末物質が物理的および化学的薬剤の特性を変化することなく直接圧縮する比較的速い方法とされている。活性成分（複数を含む）、直接圧縮賦形剤および他の補助剤、例えば流動促進剤および滑剤は錠剤に圧縮する前にツインシェルミキサーまたは同様の低せん断装置において混合される。この型の混合は“薬学的に許容される”投与形を製造するために必須であると信じられていた。医薬科学者の中には滑剤を製剤に加える方法は注意深く制御すべきであると信じている。したがって、滑剤は通常、穏やかな混合により顆粒に加えられる。滑剤と顆粒の長期の混合は得られる錠剤に対する硬度および崩壊時間に著しく影響することも信じられている。滑剤と造粒成分の過度の混合は顆粒の防水の原因となり、圧縮錠剤の錠剤硬度または強度を減少し得る。これらの理由のため、高せん断混合条件は直接圧縮投与形を製造するために使用されない。
【００６１】
直接圧縮の利点は混合物の均一性、含まれる少ない製造段階、すなわち、全方法は粉末の計量、混合および圧縮を含み、したがって低コスト；熱および水分の除去、主用な粒子の解離および物理的安定性を含む。
【００６２】
医薬製造業者は速い処理時間およびコストの利点のために湿式造粒法または乾式造粒法よりも直接圧縮技術を使用することを好むであろう。しかし、直接圧縮は通常、薬剤または活性成分が薬学的に許容される錠剤を形成するために必要な物理的特性を有する条件に限定される。しかし、多数の成分が必要な特性を有さないため、しばしば１種またはそれ以上の賦形剤を直接圧縮法を使用する前に活性成分と混合しなければならない。製剤に加えられる各賦形剤が最終産物の錠剤サイズを増加するため、製造業者はしばしば圧縮錠剤あたり低用量の活性成分を含む製剤において直接圧縮法を使用することに限定される。
【００６３】
薬剤それ自体が直接圧縮される成分に対して十分な物理的特性、例えば凝集性を有するときのみ、高用量薬剤を含む固体投与形（すなわち薬剤それ自体が圧縮錠剤全重量の大部分を構成する）に直接圧縮され得る。
【００６４】
例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば式（Ｉ）のものは高用量薬剤と考慮される。ほとんどの錠剤製剤は錠剤あたり７０−８５重量％の範囲のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む。この高用量薬剤は、直接圧縮に対するかなり乏しい物理的特性と一緒になって、最終錠剤を製造するための方法として直接圧縮を可能にしない。加えて、活性成分は湿式造粒法の使用に対して影響する別の要素である水の存在下での乏しい安定性を有する。
【００６５】
錠剤の製造法として直接圧縮の別の制限は圧縮錠剤の可能なサイズである。活性成分の量が多いとき、医薬製剤者は望ましい量の活性成分を有する許容されるサイズの錠剤を達成するため、活性成分と他の賦形剤の湿式造粒を選択し得る。湿式造粒法が錠剤の望ましい物理的特性に対して寄与するため、湿式造粒法において必要である増量剤、結合剤または他の賦形剤の量は直接圧縮に対して必要である量より少ない。
【００６６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは固体投与形用の直接圧縮賦形剤として医薬産業において利用されている。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは処理されたセルロースであり、固体投与形からの薬剤放出を制御する。
【００６７】
直接圧縮の利点、例えば処理時間およびコストの減少にもかかわらず、湿式造粒法は固体投与形を製造するため産業において広く使用されている。湿式造粒法が製剤における様々な成分の物理的特性と関連するなんらかの問題を克服する可能性が高いため、湿式造粒法はしばしば直接圧縮よりも好ましい。これは許容される固体投与形を得るために必須である流動特性および凝集特性を有する物質を提供する。
【００６８】
直接圧縮と比較して湿式造粒法の普及は少なくとも３つの利点に基づく。第１に、特に疎水性薬剤の場合、湿式造粒法はより良い湿潤特性で圧縮される物質を提供する。親水性賦形剤の添加が崩壊および溶解問題を減少し、より親水性を有する疎水性薬剤の表面を作る。第２に、すべての顆粒が通常、同量の薬剤を含むため、固体投与形の含有量の均一性が一般に湿式造粒法で改良される。最後に、賦形剤からの薬剤（複数を含む）の分離が回避される。
【００６９】
分離は直接圧縮で起こり得る問題である。圧縮される顆粒を含む粒子のサイズおよび形は湿式造粒法により最適化される。これは球形の顆粒に凝集できるように、乾燥固体が結合剤“接着剤”粒子と互いに湿式造粒されるからである。
【００７０】
一般に湿式造粒法により得られる利点にもかかわらず、水の存在下での化合物の不安定性のため、高用量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば式（Ｉ）で定義されるものを含む錠剤を直接圧縮することが望ましい。製造業者が直接圧縮により高用量のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤を製造することを可能にし得る技術および医薬賦形剤に対して該産業において必要性がある。
【００７１】
錠剤に直接圧縮することができる自由流動性の凝集性打錠用粉末形のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を提供することが本発明の目的である。
【００７２】
許容される溶解プロファイルならびに許容される程度の硬度およびチッピング耐性、ならびに短い崩壊時間を有する単位投与形の直接圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害錠剤を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００７３】
単位投与形における直接圧縮による圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害錠剤の製造法を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００７４】
本発明は、適当な硬度、速い崩壊時間および許容される溶解パターンを有する錠剤に直接圧縮することができる、打錠用粉末形の直接打錠する、自由流動性粒子のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を提供する。
【００７５】
活性成分に加えて、打錠用粉末は賦形剤として既知である多くの不活性物質を含む。それらはそれらが最終錠剤において果たす役割にしたがって分類され得る。主な組成物は増量剤、結合剤または希釈剤、滑剤、崩壊剤および流動促進剤を含む。完成した錠剤に物理的特性を与える他の賦形剤はチュアブル錠の場合、着色剤および香味剤である。一般的に、賦形剤は圧縮される物質に対して良い流動および圧縮特性を与えるために製剤に加える。
【００７６】
本発明の好ましい製剤は下記を含む：ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物である活性成分、微結晶セルロースおよびラクトースである結合剤または希釈剤、グリコール酸ナトリウムデンプンである崩壊剤ならびにステアリン酸マグネシウムである滑剤。
【００７７】
１種、２種、３種またはそれ以上の希釈剤が選択できる。薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例は、限定すべきではないが、粉砂糖、圧縮可能な糖、デキストレート(dextrate)、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクを含む。増量剤および／または希釈剤は、例えば組成物の約１５重量％から約４０重量％の量で存在し得る。好ましい希釈剤は繊維状の植物物質と希釈鉱酸溶液からパルプとして得られるαセルロースの制御された加水分解により製造される微結晶セルロースを含む。加水分解後、水和セルロースを濾過により精製し、水性スラリーをスプレー乾燥し、広いサイズ分布の乾燥多孔質粒子を形成する。適当な微結晶セルロースは約２０ｎｍから約２００ｎｍの平均粒子サイズを有し得る。微結晶セルロースはいくつかの供給業者から入手できる。適当な微結晶セルロースはＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されるＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０３、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０５およびＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００を含む。本発明の実施において、最小表面積および細孔構造を有するＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２が特に好ましい。好ましくは、微結晶セルロースが錠剤製剤中に約２５重量％から約７０重量％の量で存在する。この物質の他の好ましい範囲は約３０重量％から約３５重量％；さらに他の好ましい範囲は約３０重量％から約３２重量％である。
【００７８】
他の希釈剤はラクトースである。好ましくは、製剤化前に約５０μｍから約５００μｍの平均粒子サイズを有するためにラクトースを粉砕する。該ラクトースは錠剤製剤中に約５重量％から約４０重量％、約１８重量％から約３５重量％、もっとも好ましくは約２０重量％から約２５重量％の量で存在する。
【００７９】
１種、２種、３種またはそれ以上の崩壊剤が選択できる。薬学的に許容される崩壊剤の例は、限定すべきではないが、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸エステル；ゴム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルシウムカルボキシメチルセルロースおよび架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース；大豆多糖；ならびにグアーガムを含む。例えば、崩壊剤は組成物の約２重量％から約２００重量％、例えば、約５重量％から約１００重量％、例えば、約７０重量％の量で存在し得る。崩壊剤はまた錠剤製剤の任意であるが有用な成分である。崩壊剤は錠剤が許容される割合の崩壊を有することを保証するために含まれる。典型的な崩壊剤はデンプン誘導体およびカルボキシメチルセルロースの塩である。グリコール酸ナトリウムデンプンはこの製剤に対して好ましい崩壊剤である。好ましくは該崩壊剤は錠剤製剤中に約０重量％から約１０重量％、約１重量％から約４重量％、もっとも好ましくは約１．５重量％から約２．５重量％の量で存在する。
【００８０】
１種、２種、３種またはそれ以上の滑剤が選択できる。薬学的に許容される滑剤および薬学的に許容される流動促進剤の例は、限定すべきではないが、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶セルロースを含む。滑剤は、例えば組成物の約０．１重量％から約５重量％の量で存在し得るが；一方、流動促進剤は、例えば約０．１重量％から約１０重量％で存在し得る。滑剤は一般的に打錠用物質が杵に付着するのを防ぐため、錠剤圧縮中、摩擦を最小化するため、そして臼からの圧縮錠剤の除去を可能にするために加える。このような滑剤は一般に最終錠剤混合物に通常１重量％未満の量で含まれる。滑剤成分は疎水性または親水性であり得る。このような滑剤の例はステアリン酸、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含む。ステアリン酸マグネシウムは錠剤の圧縮および放出中の臼壁と錠剤混合物の摩擦を減少する。それは杵および臼への錠剤の付着を防ぐ。ステアリン酸マグネシウムはまたホッパーおよび臼への粉末混合物の流動を助ける。それは４５０−５５０ミクロンの粒子サイズ範囲および１．００−１．８０ｇ／ｍＬの密度範囲を有する。それは安定であり、錠剤混合物内で重合しない。好ましい滑剤、ステアリン酸マグネシウムはまた製剤において使用される。好ましくは、滑剤は錠剤製剤中に約０．２５重量％から約６重量％；好ましくは約０．５重量％から約４重量％；もっとも好ましくは約０．１重量％から約２重量％の量で存在する。他の可能性のある滑剤はタルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油を含む。本発明の任意の態様において、滑剤は製剤中に存在しないが、製剤に直接加えるよりもむしろ臼または杵上にスプレーされる。
【００８１】
他の慣用の固体増量剤または担体、例えばコーンデンプン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、モノ−およびジステアリン酸グリセリル、ソルビトール、マンニトール、ゼラチン、天然または合成ゴム、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸エステル、デキストラン、アカシアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントなど、希釈剤、結合剤、滑剤、崩壊剤、着色剤および香味剤は所望により使用できる。
【００８２】
薬学的に許容される結合剤の例は、限定すべきではないが、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖；およびゼラチンを含む。例えば、結合剤は組成物の約１０重量％から約４０重量％の量で存在し得る。
【００８３】
有用な賦形剤のさらなる例はHandbook of pharmaceuticals,3rd edition, Edited by A.H.Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC,ISBN: 0-917330-96-X, or Handbook of pharmaceuticals (4th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practice（出典明示により本明細書に包含させる）において記載されている。
【００８４】
したがって、第１の態様において、本発明は、下記のものを含む医薬組成物に関する；
（ａ）遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）薬学的に許容される希釈剤
ここで単位投与形において、乾燥重量基準でＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７の重量の希釈剤の重量に対する比が０．５から０．２５、好ましくは０．４から０．２８である。
【００８５】
言い換えれば、本発明は、下記のものを含む医薬組成物に関する；
（ａ）遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）薬学的に許容される希釈剤
ここで単位投与形において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７の重量の希釈剤の重量に対する比が０．５から０．２５、好ましくは０．４から０．２８である。
【００８６】
少なくとも１種の希釈剤が微結晶セルロースであり、そして単位投与形において、乾燥重量基準でＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７の重量の微結晶セルロースの重量に対する比が２から０．３３３、好ましくは１から０．３３３、もっとも好ましくは０．７から０．３３３である上記組成物。言い換えれば、少なくとも１種の希釈剤が微結晶セルロースであり、そして単位投与形において、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７の重量の微結晶セルロースの重量に対する比が２から０．３３３、好ましくは１から０．３３３、もっとも好ましくは０．７から０．３３３である上記組成物。
【００８７】
２０から１２０ｍｇのＬＡＦ２３７、好ましくは２５から１００ｍｇのＬＡＦ２３７またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩を含む上記組成物。
【００８８】
希釈剤が微結晶セルロースおよびラクトースから選択される上記組成物、好ましくは微結晶セルロースおよびラクトースである組成物。
【００８９】
（ｃ）乾燥重量基準で０−２０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；
（ｄ）乾燥重量基準で０．１−１０重量％の薬学的に許容される滑剤をさらに含む上記の組成物。
【００９０】
好ましくは
（ｃ）乾燥重量基準で１−６重量％の薬学的に許容される崩壊剤；
（ｄ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％の薬学的に許容される滑剤をさらに含む上記の組成物。
【００９１】
上記比率は乾燥重量基準でＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および希釈剤に対して得られる。
【００９２】
単位投与形はすべての種類の医薬投与形、例えばカプセル、錠剤、造粒、チュアブル錠などである。
【００９３】
さらなる態様において、本発明は；
（ａ）乾燥重量基準で５−６０重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で４０−９５重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量基準で０−２０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および所望により
（ｄ）乾燥重量基準で０．１−１０重量％の薬学的に許容される滑剤を含む医薬組成物に関する。
【００９４】
好ましくは本発明は；
（ａ）乾燥重量基準で２０−４０重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で４０−９５重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量基準で０−１０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および所望により
（ｄ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％の薬学的に許容される滑剤を含む医薬組成物に関する。
【００９５】
好ましくは本発明は；
（ａ）乾燥重量基準で２０−４０重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で４０−８０重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量基準で０−１０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および所望により
（ｄ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％の薬学的に許容される滑剤を含む医薬組成物に関する。
【００９６】
もっとも好ましくは本発明は；
（ａ）乾燥重量基準で２０−３５重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で４０−９５重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量基準で０−１０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および所望により
（ｄ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％の薬学的に許容される滑剤を含む医薬組成物に関する。
【００９７】
もっとも好ましくは本発明は；
（ａ）乾燥重量基準で２０−３５重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で６２−７８重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量基準で０−１０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および所望により
（ｄ）乾燥重量基準で０．１−１０重量％の薬学的に許容される滑剤を含む医薬組成物に関する。
【００９８】
もっとも好ましくは本発明は；
（ａ）乾燥重量基準で２０−３５重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で６２−７８重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量基準で１−６重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および所望により
（ｄ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％の薬学的に許容される滑剤を含む医薬組成物に関する。
【００９９】
もっとも好ましくは本発明は；
（ａ）乾燥重量基準で２２−２８重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で６６−７６重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量基準で０−６重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および所望により
（ｄ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％の薬学的に許容される滑剤を含む医薬組成物に関する。
【０１００】
もっとも好ましくは本発明は；
（ａ）乾燥重量基準で２２−２８重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で６６−７６重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量基準で１−６重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および所望により
（ｄ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％の薬学的に許容される滑剤を含む医薬組成物に関する。
【０１０１】
（ｃ）乾燥重量基準で１−６重量％の薬学的に許容される崩壊剤；
（ｄ）乾燥重量基準で０．１−１０重量％の薬学的に許容される滑剤をさらに含む上記の組成物。
【０１０２】
本出願において、“薬学的に許容される希釈剤”なる用語は少なくとも１種の希釈剤を意味し、例えば２種または３種の希釈剤の混合物も含む。
【０１０３】
好ましくは上記組成物は；
ｉ）微結晶セルロースおよびラクトースから選択される１種または２種の希釈剤
ｉｉ）微結晶セルロースおよびラクトースの２種の希釈剤、
ｉｉｉ）乾燥重量基準で２５−７０重量％、好ましくは３５−５５重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース、または
ｉｖ）乾燥重量基準で２５−７０重量％、好ましくは３５−５５重量％の薬学的に許容される微結晶セルロースおよび乾燥重量基準で５−４０重量％、好ましくは１８−３５重量％のラクトースを含む。
【０１０４】
もっとも好ましくは上記組成物は微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、およびラクトースから選択される１種または２種の希釈剤を含む。
【０１０５】
もっとも好ましくは該医薬組成物は薬学的に許容される滑剤（ｄ）を含む。
【０１０６】
本出願において、薬学的に許容される崩壊剤なる用語は少なくとも１種の崩壊剤を意味し、例えば２種または３種の崩壊剤の混合物も含む。
【０１０７】
本出願において、薬学的に許容される滑剤なる用語は少なくとも１種の滑剤を意味し、例えば２種または３種の滑剤の混合物も含む。
【０１０８】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＬＡＦ２３７であり、好ましい希釈剤は微結晶セルロースもしくはラクトース、または好ましくは微結晶セルロースおよびラクトースの組合せ剤、好ましい崩壊剤はグリコール酸ナトリウムデンプンであり、そして好ましい滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１０９】
好ましい組成物における特定の成分は下記のものである：
（ａ）乾燥重量基準で２０−３５重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で２５−７０重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量基準で５−４０重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量基準で０−１０重量％の薬学的に許容されるグリコール酸ナトリウムデンプン；
（ｅ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％のステアリン酸マグネシウム。
【０１１０】
好ましい組成物における特定の成分は下記のものである：
（ａ）乾燥重量基準で２５−３５重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で２５−７０重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量基準で５−４０重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量基準で０−１０重量％の薬学的に許容されるグリコール酸ナトリウムデンプン；
（ｅ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％のステアリン酸マグネシウム。
【０１１１】
他の好ましい組成物は下記のものである：
（ａ）乾燥重量基準で約３０％から約３２重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または式（Ｉ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）乾燥重量基準で約４０％から約４５重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量基準で約２０％から約２５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量基準で約１．５％から約２．５重量％の薬学的に許容されるグリコール酸ナトリウムデンプン；および
（ｅ）乾燥重量基準で約０．１％から約２重量％のステアリン酸マグネシウム。
【０１１２】
他の好ましい組成物は下記のものである：
（ａ）乾燥重量基準で２０−３５％、好ましくは２２−２８重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤例えばＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で３５−５５重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量基準で１８−３５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量基準で１−４重量％の薬学的に許容されるグリコール酸ナトリウムデンプン；および
（ｅ）乾燥重量基準で０．５−４重量％のステアリン酸マグネシウム。
【０１１３】
さらに他の好ましい組成物は下記のものである：
（ａ）乾燥重量基準で約２２％から約２８重量％、好ましくは２４−２６重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または式（Ｉ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）乾燥重量基準で約４５％から約５０重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量基準で約２０％から約２５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量基準で約１．５％から約２．５重量％の薬学的に許容されるグリコール酸ナトリウムデンプン；および
（ｅ）乾燥重量基準で約０．１％から約２重量％のステアリン酸マグネシウム。
【０１１４】
さらに他の好ましい組成物は下記のものである：
（ａ）乾燥重量基準で２４−２６重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤または式（Ｉ）のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）乾燥重量基準で約４６％から約４８重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量基準で約２３％から約２４．５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量基準で約１．５％から約２．５重量％の薬学的に許容されるグリコール酸ナトリウムデンプン；および
（ｅ）乾燥重量基準で約０．１％から約２重量％のステアリン酸マグネシウム。
【０１１５】
さらに他の好ましい組成物は下記のものである：
（ａ）乾燥重量基準で３０−３５重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で３５−５０重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース；
（ｃ）乾燥重量基準で１８−３５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｄ）乾燥重量基準で１−４重量％の薬学的に許容されるグリコール酸ナトリウムデンプン；および
（ｅ）乾燥重量基準で０．５−４重量％のステアリン酸マグネシウム。
【０１１６】
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される滑剤（ｄ）のみが所望により製剤中に含まれるいずれか１種の上記組成物に関する。しかし、好ましくは該薬学的に許容される滑剤（ｄ）が組成物中に含まれる。
【０１１７】
好ましくは圧縮錠剤、とりわけ直接圧縮錠剤に関して、上記組成物は乾燥重量基準で２０から３５重量％、もっとも好ましくは２２から２８重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけＬＡＦ２３７を含む。
【０１１８】
本出願において、組成物および製剤なる用語は同じ意味を有する。
【０１１９】
さらなる慣用の賦形剤を所望により本明細書に記載されている製剤、例えば上記慣用の固体増量剤または担体に加えることができる。
【０１２０】
上記組成物は、特に医薬錠剤、例えば圧縮錠剤または好ましくは直接圧縮錠剤、カプレットまたはカプセルの生産のために適合し、そして必要な物理学の当業者の要求に応じて、必要な物理的特性、溶解および薬物放出プロファイルを提供する。したがってさらなる態様において、本発明は、医薬錠剤、カプレットまたはカプセル、特に造粒、直接圧縮および乾式造粒（スラギングまたはローラー圧密）の製造のための上記製剤のいずれかの使用に関する。
【０１２１】
上記組成物はまた特に錠剤、とりわけ圧縮錠剤、さらに好ましくは直接圧縮錠剤の生産のために有用である。
【０１２２】
特に、上記製剤で得られる錠剤は、とりわけ直接圧縮錠剤形または下記直接圧縮錠剤形に加工されたとき、非常に低い破砕度問題、非常に良好な破壊強度、改良された製造ロバスト性、最適な錠剤の厚さ対錠剤重量比（直接圧縮錠剤）、製剤、とりわけ直接圧縮錠剤における少量の水、英国薬局方 1988, good Dispersion Qualityの良い分散体崩壊時間ＤＴを有する。
【０１２３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の直接圧縮の本発明は混合および圧縮を含む。賦形剤のグレードの選択は粉末混合物の均一性およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の内容物の均一性を可能にする範囲内に粒子サイズを維持することを考慮する。それは直接圧縮中、ホッパーにおける粉末の分離を防ぐ。これらの賦形剤を使用する利点は、それらが粉末混合物の圧縮性、凝集性および流動性を与えることである。加えて、直接圧縮の使用は競争力のある単位生産コスト、貯蔵期間、熱および含水を除去、主な粒子が解離できること、物理的安定性ならびに粒子サイズの均一性の保証を提供する。
【０１２４】
請求した組成物の記載されている利点はまた例えばローラー圧密もしくは湿式造粒法のため、またはカプセルを満たすために非常に有用である。
【０１２５】
本明細書に記載されている医薬組成物の開発において、本出願人は圧縮錠剤、とりわけ直接圧縮錠剤が下記のとき特に有利であることを発見した；
ｉ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む粒子が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有し、および／または
ｉｉ）錠剤の含水率が２５℃および６０％の室内湿度（ＲＨ）で１週間後１０％未満であり、および／または
ｉｉｉ）錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇである。
【０１２６】
本発明は、遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む圧縮医薬錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤であって、該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が圧縮医薬錠剤、好ましくは直接圧縮医薬錠剤への打錠が見込みがないまたは非常に難しいことを表す物理的特性を有する錠剤に関する。好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＬＡＦ２３７である。該物理的特性は例えばかさ高さ、柔軟性などであり得る。本明細書に記載されている医薬組成物のさらなる開発中、本出願人は製剤の処理特性または物理的特性、例えば吸湿度、流動性、かさ高さ、柔軟性が、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む粒子が２５０μｍ未満または１０から２５０μｍもしくは５０から１５０μｍの粒径分布を有するとき、驚くべきことに改良されることを発見した。本出願人はまた驚くべきことに、錠剤が上記基準ｉ）、ｉｉ）および／またはｉｉｉ）の少なくとも１つが満たされるとき改良された物理的特性、例えば溶解度、破砕度、吸湿度、硬度などを示すことを発見した。
【０１２７】
したがって第１の態様（ａ）において、本発明は、分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を有する粒子を含み、そして少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％の錠剤の粒径分布が２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍである圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮医薬錠剤に関する。
【０１２８】
本発明は、分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を有する粒子を含み、そして少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％の錠剤の粒径分布が１０μｍより大きい圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮医薬錠剤に関する。
【０１２９】
“少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％”なる用語は、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％、もっとも好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％を意味する。
【０１３０】
“少なくとも２５％、好ましくは３５％、もっとも好ましくは４５％”なる用語は、少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３５％、もっとも好ましくは少なくとも４５％を意味する。
【０１３１】
特に本発明は、分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を有する粒子を含み、そして少なくとも２５％、好ましくは３５％、もっとも好ましくは４５％の錠剤の粒径分布が５０から１５０μｍである圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮医薬錠剤に関する。
【０１３２】
第２の態様（ｂ）において、本発明は分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を有する粒子を含み、そして錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇ、好ましくは０．０１から０．０３ｍｍ／ｍｇである圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮医薬錠剤に関する。
【０１３３】
上記第１および第２の態様（ａ）および（ｂ）の組合せ剤は、良い圧密特性を有する圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤を提供する。
【０１３４】
したがって、本発明はまた、分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含み、そして；
ｉ）少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％の錠剤の粒径分布が１０から２５０μｍであり、そして
ｉｉ）錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇまたは０．０１から０．０３ｍｍ／ｍｇである圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤に関する。
【０１３５】
好ましくは；
ｉ）少なくとも２５％、好ましくは３５％、もっとも好ましくは４５％の錠剤の粒径分布が５０から１５０μｍであり、そして
ｉｉ）錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇまたは０．０１から０．０３ｍｍ／ｍｇである。
【０１３６】
第３の態様において、本発明は分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を有する粒子を含み、そして；
ｉ）少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％の錠剤の粒径分布が１０から２５０μｍであり、
ｉｉ）錠剤の含水率が２５℃および６０％のＲＨで１週間後に１０％未満であり、そして
ｉｉｉ）錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇである圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮医薬錠剤に関する。
【０１３７】
好ましくは、本発明は分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を有する粒子を含み、そして；
ｉ）少なくとも２５％、好ましくは３５％、もっとも好ましくは４５％の錠剤の粒径分布が５０から１５０μｍであり、
ｉｉ）錠剤の含水率が２５℃および６０％のＲＨで１週間後に１０％未満であり、そして
ｉｉｉ）錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇである圧縮錠剤、もっとも好ましくは直接圧縮錠剤に関する。
【０１３８】
好ましくは、本発明は分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を有する粒子を含み、そして；
ｉ）少なくとも２５％、好ましくは３５％、もっとも好ましくは４５％の錠剤の粒径分布が５０から１５０μｍであり、
ｉｉ）錠剤の含水率が２５℃および６０％のＲＨで１週間後に５％未満であり、そして
ｉｉｉ）錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍ／ｍｇである圧縮錠剤、もっとも好ましくは直接圧縮錠剤に関する。
【０１３９】
好ましくは、本発明は分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を有する粒子を含み、そして；
ｉ）少なくとも２５％、好ましくは３５％、もっとも好ましくは４５％の錠剤の粒径分布が５０から１５０μｍであり、
ｉｉ）錠剤の含水率が２５℃および６０％のＲＨで１週間後に５％未満であり、そして
ｉｉｉ）錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．０１から０．０３ｍｍ／ｍｇである圧縮錠剤、もっとも好ましくは直接圧縮錠剤に関する。
【０１４０】
非常に好ましい局面において、上記３つの態様、すなわち圧縮錠剤および直接圧縮錠剤は本明細書に記載されている組成物、例えば；
（ａ）乾燥重量基準で５−６０重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で４０−９５重量％または４０−８０重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量基準で０−２０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および所望により
（ｄ）乾燥重量基準で０．１−１０重量％の薬学的に許容される滑剤を含む医薬組成物、または
（ａ）乾燥重量基準で２０−３５重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｂ）乾燥重量基準で４０−９５重量％または４０−８０重量％、好ましくは６２−７８重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｃ）乾燥重量基準で０−１０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；
（ｄ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％の薬学的に許容される滑剤を含む医薬組成物を含む。
【０１４１】
好ましくは、ＤＰＰＩＶ粒子、とりわけＬＡＦ２３７粒子は６０％を超えるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、もっとも好ましくは９０％または９５％を超えるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、さらにより好ましくは９８％を超えるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む。あるいはＤＰＰＩＶ粒子、とりわけＬＡＦ２３７粒子は微造粒、当業者に既知の方法により形成され得、４０％までの薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１４２】
好ましくは、ＬＡＦ２３７粒子は６０％を超えるＬＡＦ２３７、もっとも好ましくは９０％または９５％を超えるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、さらにより好ましくは９８％を超えるＬＡＦ２３７を含む。
【０１４３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけＬＡＦ２３７の選択される粒径分布が特に錠剤の最善の圧密を提供するために重要であることを発見した。
【０１４４】
さらなる好ましい態様において、選択される賦形剤（ｂ）、（ｃ）および／または（ｄ）の粒径分布はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤粒子、好ましくはＬＡＦ２３７粒子の粒径分布と同様である。
【０１４５】
“同様”なる用語は、錠剤中の賦形剤の粒径分布が５から４００μｍまたは１０から３００μｍ、好ましくは１０から２５０μｍであることを意味する。
【０１４６】
適合した粒径分布である好ましい賦形剤は、例えばHandbook of Pharmaceuticals (4th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practiceから選択できる。
【０１４７】
薬剤の粒子サイズ、例えばＬＡＦ２３７粒子サイズは結晶化、乾燥および／または製粉／ふるいにより制御される（非限定的例を下記する）。粒子サイズはまたローラー圧密および製粉／ふるいを使用し粉砕され得る。適当な粒子サイズの生産は既知であり、例えば“Pharmaceutical dosages: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION)”に記載されている。望ましい粒径分布はいずれかのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤形、とりわけいずれかの形のＬＡＦ２３７、例えば無定形のＬＡＦ２３７、結晶形のＬＡＦ２３７、結晶形“Ａ”のＬＡＦ２３７、部分結晶形のＬＡＦ２３７、多様形のＬＡＦ２３７、溶媒和物形のＬＡＦ２３７もしくは水和物形のＬＡＦ２３７またはそれらの塩から得ることができる。好ましい粒子は結晶形“Ａ”のＬＡＦ２３７から得られる。
【０１４８】
多数の粒子サイズを試験し、本明細書に記載されている特定のサイズ範囲が直接圧密に対して予期されない良い結果を提供することを発見した。
【０１４９】
分析的ふるいによる粒径分布概算：粒径分布はふるい分析、光子相関分光法もしくはレーザー回折（国際規格ＩＳＯ  １３３２０−１）、または当業者に既知の製造法であるエレクトリック・センシング・ゾーン、光障害、沈降もしくは顕微鏡法を使用し測定される。ふるいは粒径分布により粉末を分類する最も古い方法の１つである。このような方法は既知であり、該分野、例えばいずれかの分析的化学テキストブックまたは米国食品医薬品局（ＦＤＡ）施行基準を記載している米国薬局方（ＵＳＰ）出版USP-NF (2004 - Chapter 786 - (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD))により記載されている。使用される技術は、例えばPharmaceutical dosages: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartzにおいて記載されており、良い例である。それはまたさらなる方法：エレクトリック・センシング・ゾーン、光障害、空気浸透、気体または液体の沈降を言及する（１８７ページ）。
【０１５０】
粒子サイズの空気ジェットふるい測定において、空気はふるい上の物質が流動化できるように、回転スリットからふるいを通して上向きに通風される。同時に陰圧を、回収装置に微粒子を取り除くふるいの底に使用する。サイズ分析および平均粒子サイズの測定は連続的に単一のふるいを使用することによる洗練された結果のサイズ分布から粒子を取ることにより行う。これに関するさらなる詳細は“Particle  Size Measurement”, 5th Ed. , p 178, vol. 1; T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997も参照のこと。したがって当業者に対して、このようなサイズ測定はそれ自体慣用的な性質のものである。
【０１５１】
錠剤の含水率は当業者に既知である乾燥減量法またはＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ法を使用し測定できる（例えば含水率は熱重量測定法(thermogrametry)による乾燥減量により測定できる）。このような方法は既知であり、例えば分析化学テキストブック(J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Section 19, McGraw-Hill, New York, 1995)または米国食品医薬品局（ＦＤＡ）施行基準((2004−USP−Chapter 921)を記載している米国薬局方（ＵＳＰ）出版物ＵＳＰ−ＮＦ（２００４）により記載されている。
【０１５２】
錠剤の厚さは寸法を測定するため、定規、ノギス、ねじゲージまたはなんらかの電子的方法を使用し測定できる。我々は錠剤の厚さをｍｍで測定し、ｍｇの錠剤重量で割り比率を得る。このような方法は既知であり、例えば分析化学テキストブックまたは米国食品医薬品局（ＦＤＡ）施行基準を記載している米国薬局方（ＵＳＰ）出版物ＵＳＰ−ＮＦ（２００４）により記載されている。
【０１５３】
本発明は分散性錠剤に対する本明細書に記載されている英国薬局方試験にしたがって７１０μｍのメッシュ開口であるふるいスクリーンを通過できる分散体を提供するために、５から１５分以内に水中に分散できる特に圧縮錠剤または直接圧縮錠剤を提供する。
【０１５４】
本発明の錠剤ならびに水中に速く分散できる錠剤は分散時間および分散質の点では、分散性錠剤に対する英国薬局方（Ｂ．Ｐ．）試験（すなわち７１０μｍふるいの通過）に合う追加された利点を有する。
【０１５５】
好ましくは本発明の錠剤の分散時間は１５分未満、より好ましくは１２分未満、もっとも好ましくは１０分未満である。
【０１５６】
本発明の錠剤のさらなる利点は、錠剤がより短い溶解時間を有し、したがって薬剤がより速く血流に吸収され得る相対的に細かい分散体を形成することである。本発明の錠剤で得られるさらに速い分散時間および相対的に細かい分散体はまた嚥下可能な錠剤に対して有利である。したがって本発明の錠剤は水中で分散用および直接嚥下用の両方のために提供される。嚥下用を意図する本発明のそれらの錠剤は、好ましくは嚥下を助けるために膜で被覆されたものである。
【０１５７】
さらなる態様において、本発明は、分散体が遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む、粒子、すなわちＤＰＰＩＶ粒子、とりわけＬＡＦ２３７粒子を含み、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％の錠剤の粒径分布が１０から２５０ｍｍであり、
そして
ｉ）０から１０分に８５から９９．５％の活性成分を放出し、そして
ｉｉ）１０から１５分に９０から９９．５％の活性成分を放出し、
好ましくは、
ｉ）０から１０分に８８から９９．５％の活性成分を放出し、そして
ｉｉ）１０から１５分に９５から９９．５％の活性成分を放出するか
または好ましくは
ｉ）０から１０分に８９から９４％の活性成分を放出し、そして
ｉｉ）１０から１５分に９６から９９％の活性成分を放出する改良された溶解（該薬剤の溶解）率を有する圧縮錠剤に関する。
【０１５８】
薬剤溶解率（放出％）を測定するためのパドル法は１０００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌで使用される。このような方法は既知であり、該分野、例えば何らかの分析的化学テキストブックまたは米国食品医薬品局（ＦＤＡ）施行基準を記載している米国薬局方（ＵＳＰ）出版USP-NF(2004 - Chapter 711)により記載されている。
【０１５９】
本発明はまた、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンが２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有する圧縮錠剤または直接圧縮錠剤の製造のためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンの使用に関する。
【０１６０】
さらなる態様において、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンまたはビルダグリプチン結晶“Ａ形”が上記圧縮錠剤に対して定義のとおりの粒径分布を有するいずれか１つの上記医薬組成物に関する。
【０１６１】
したがってさらなる態様において、本発明はまた分散体がＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンまたはビルダグリプチン結晶形もしくはビルダグリプチンの結晶“Ａ形”またはそれらの医薬塩を含む（例えば上記）粒子を含み、そして；
ｉ）少なくとも４０％、好ましくは６０％の製剤の粒径分布が２５０μｍ未満であり、そして／または
ｉｉ）少なくとも４０％、好ましくは６０％の製剤の粒径分布が１０から２５０μｍであり、そして／または
ｉｉｉ）少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％の製剤の粒径分布が１０から２５０μｍ、そして／または
ｉｖ）少なくとも２５％または少なくとも３５％の製剤の粒径分布が５０から１５０μｍである、例えば本明細書に記載されている医薬組成物に関する。
【０１６２】
さらなる態様において、上記製剤中の医薬賦形剤の粒径分布が５から４００μｍである。
【０１６３】
本発明はまた圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤の製造法であって、該方法において使用される少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンが２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有する方法を提供する。
【０１６４】
本発明はまた単位投与形の圧縮錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤の製造法であって；
（ａ）錠剤内に圧縮好ましくは直接圧縮することができる打錠用粉末形のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成するため乾燥重量基準で重量％として下記を混合し：
（ｉ）乾燥重量基準で５−６０重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンであって、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンが２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチン；および
（ｉｉ）希釈剤、崩壊剤および滑剤から選択される少なくとも１種の賦形剤；そして
（ｂ）単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤を形成するため段階（ａ）中に製造される製剤を圧縮することを含む方法を提供する。
【０１６５】
本発明はまた単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤の製造法であって；
ｉ）錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍであり
（ａ）錠剤内に圧縮好ましくは直接圧縮することができる打錠用粉末形のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成するため乾燥重量基準で重量％として下記を混合し：
（ｉ）乾燥重量基準で５−６０重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばビルダグリプチンであって、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンが２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチン；および
（ｉｉ）希釈剤、崩壊剤および滑剤から選択される少なくとも１種の賦形剤；そして
（ｂ）単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤を形成するため段階（ａ）中に製造される製剤を圧縮することを含む方法を提供する。
【０１６６】
本発明はまた単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤、好ましくは直接圧縮錠剤の製造法であって；
ｉ）錠剤中の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンを含む、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％の粒子が２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有し、
ｉｉ）錠剤の含水率が２５℃および６０％のＲＨで１週間後に１０％未満であり、そして
ｉｉｉ）錠剤の厚さの錠剤重量に対する比が０．００２から０．０６ｍｍであり
（ａ）錠剤内に圧縮好ましくは直接圧縮することができる打錠用粉末形のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成するため乾燥重量基準で重量％として下記を混合し：
（ｉ）乾燥重量基準で５−６０重量％または６−６０重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばビルダグリプチンであって、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンが２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチン；および
（ｉｉ）希釈剤、崩壊剤および滑剤から選択される少なくとも１種の賦形剤
；そして
（ｂ）単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤を形成するため段階（ａ）中に製造される製剤を圧縮することを含む方法を提供する。
【０１６７】
さらに好ましい態様において、少なくとも２５％、好ましくは３５％、もっとも好ましくは４５％の粒径分布の本明細書に記載されている方法において使用されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンが５０から１５０μｍである。
【０１６８】
好ましくは上記方法は：
（ａ）錠剤内に圧縮好ましくは直接圧縮することができる打錠用粉末形のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成するため乾燥重量基準で重量％として下記を混合し：
（ｉ）乾燥重量基準で５−６０重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ２３７であって、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンが２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有し；
（ｉｉ）乾燥重量基準で４０−９５重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｉｉｉ）乾燥重量基準で０−２０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および
（ｉｖ）乾燥重量基準で０．１−１０重量％の薬学的に許容される滑剤
；そして
（ｂ）単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤を形成するため段階（ａ）中に製造される製剤を圧縮することを含む。
【０１６９】
もっとも好ましくは該方法は：
（ａ）錠剤内に圧縮好ましくは直接圧縮することができる打錠用粉末形のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成するため乾燥重量基準で重量％として下記を混合し：
（ｉ）乾燥重量基準で２０−３５重量％または２５−３５重量％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ２３７であって、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンが２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有し；
（ｉｉ）乾燥重量基準で４０−８０重量％または４０−９５重量％の薬学的に許容される希釈剤；
（ｉｉｉ）乾燥重量基準で０−１０重量％の薬学的に許容される崩壊剤；および
（ｉｖ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％の薬学的に許容される滑剤
；そして
（ｂ）単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤を形成するため段階（ａ）中に製造される製剤を圧縮することを含む。
【０１７０】
好ましくは段階（ａ）において使用される混合組成物は本明細書に記載されている好ましい製剤から選択される。
【０１７１】
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＬＡＦ２３７であり、好ましい希釈剤は微結晶セルロースもしくはラクトースまたは好ましくは微結晶セルロースおよびラクトースの組合せ剤であり、好ましい崩壊剤はグリコール酸ナトリウムデンプンであり、そして好ましい滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１７２】
最善の態様において、該方法は：
（ａ）錠剤内に圧縮好ましくは直接圧縮することができる打錠用粉末形のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成するため乾燥重量基準で重量％として下記を混合し：
（ｉ）乾燥重量基準で２０−３５重量％または好ましくは２５−３０重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンであって、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンが２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチン；
（ｉｉ）乾燥重量基準で２５−７０重量％または好ましくは３５−５０重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２；
（ｉｉｉ）乾燥重量基準で５−４０重量％または好ましくは１８−３５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｉｖ）乾燥重量基準で０−１０重量％または好ましくは１−４重量％の薬学的に許容されるグリコール酸ナトリウムデンプン；および
（ｖ）乾燥重量基準で０．２５−６重量％または好ましくは０．５−４重量％の薬学的に許容されるステアリン酸マグネシウム；そして
（ｂ）単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤を形成するため段階（ａ）中に製造される製剤を圧縮することを含む。
【０１７３】
本発明はまた単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤の製造法であって：
（ａ）錠剤内に圧縮好ましくは直接圧縮することができる打錠用粉末形のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成するため乾燥重量基準で重量％として下記を混合し：
（ｉ）乾燥重量基準で３０−３２重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７であって、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンが２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｉｉ）乾燥重量基準で４０−４５重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）；
（ｉｉｉ）乾燥重量基準で２０−２５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｉｖ）乾燥重量基準で１．５−２重量％の薬学的に許容されるグリコール酸ナトリウムデンプン；および
（ｖ）乾燥重量基準で０．１−２重量％のステアリン酸マグネシウム
；そして
（ｂ）単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤を形成するため段階（ａ）中に製造される製剤を圧縮することを含む方法を提供する。
【０１７４】
本発明はまた単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤の製造法であって：
（ａ）錠剤内に圧縮好ましくは直接圧縮することができる打錠用粉末形のＤＰＰ−ＩＶ阻害製剤を形成するため乾燥重量基準で重量％として下記を混合し：
（ｉ）乾燥重量基準で２３−２８重量％の遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７であって、少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、とりわけビルダグリプチンが２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７；
（ｉｉ）乾燥重量基準で４５−５０重量％の薬学的に許容される微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）；
（ｉｉｉ）乾燥重量基準で２０−２５重量％の薬学的に許容されるラクトース；
（ｉｖ）乾燥重量基準で１．５−２重量％の薬学的に許容されるグリコール酸ナトリウムデンプン；および
（ｖ）乾燥重量基準で０．１−２重量％のステアリン酸マグネシウム
；そして
（ｂ）単位投与形の圧縮ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤錠剤を形成するため段階（ａ）中に製造される製剤を圧縮することを含む方法を提供する。
【０１７５】
圧縮段階（ｂ）の前に、ふるい段階は好ましくは基本のデラッピング（ｄｅｌｕｍｐｉｎｇ）のため、すなわちなんらかの凝集物／固体を取り除くために製剤に適用される。
【０１７６】
他の態様において、本発明は、医薬組成物、例えば上記医薬組成物を含むカプセルであって、好ましくは；
ｉ）カプセル中、遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む少なくとも６０％、好ましくは８０％、もっとも好ましくは９０％の粒子が１０から５００μｍの粒径分布を有し、
ｉｉ）錠剤の含水率が２５℃および６０％のＲＨで１週間後に１０％未満であるカプセルを含む。
【０１７７】
より好ましくは医薬組成物、例えば上記医薬組成物を含むカプセルであって、好ましくは；
ｉ）カプセル中、遊離形または酸付加塩形のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む少なくとも４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％、さらにより好ましくは９０％の粒子が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有し、
ｉｉ）錠剤の含水率が２５℃および６０％のＲＨで１週間後に５％未満であるカプセル。
【０１７８】
最終産物は慣用の打錠または同様の機構を使用することにより錠剤形、カプセル形などにおいて製造される。
【０１７９】
もっとも好ましくは、本明細書に記載されている製剤、カプセル、圧縮錠剤、使用または方法のためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−２（Ｓ）−シアノ−ピロリジン二塩酸塩、（Ｓ）−１−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル−２−シアノ−ピロリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−イソキノリル］オキシ｝アセトアミドならびに所望によりすべての場合においてそれらの医薬塩から選択される。
【０１８０】
もっとも好ましくは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば無定形状態の１−［３−ヒドロキシ−アダマンチル−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリル（ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン）またはビルダグリプチンの結晶形である。
【０１８１】
好ましくはビルダグリプチンを含む単位投与形、例えば錠剤またはカプセルは、１０から１５０ｍｇのビルダグリプチン、好ましくは２５から１００ｍｇ、もっとも好ましくは５０から１００ｍｇのビルダグリプチンまたはその結晶形Ａを含む。好ましくは５０ｍｇまたは１００ｍｇのビルダグリプチンまたはその結晶形Ａ。
【０１８２】
もっとも好ましくは本明細書に記載されている組成物、カプセル、圧縮錠剤または直接圧縮錠剤は下記結晶形、好ましくは結晶形“Ａ”のＬＡＦ２３７を含む。好ましくは少なくとも１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％のＬＡＦ２３７化合物は結晶形、好ましくは結晶形Ａであり得る。
【０１８３】
本発明はまた、下記結晶形、好ましくは結晶形“Ａ”のＬＡＦ２３７を含む本明細書に記載されている医薬組成物（医薬製剤）、カプセル、圧縮錠剤または直接圧縮錠剤に関する。製剤において、好ましくは少なくとも１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９８％のＬＡＦ２３７化合物は結晶形、好ましくは結晶形Ａであり得る。
【０１８４】
本発明はまた、例えば本明細書に記載されている組成物（医薬製剤）であって、１％未満または０．４％未満のＬＡＦ２３７は“Ａ”結晶形であり、９９％または９９．６％を超えるＬＡＦ２３７が非晶形である組成物に関する。
【０１８５】
好ましくは少なくとも２０または５０％、もっとも好ましくは少なくとも８０％の活性成分ＬＡＦ２３７は結晶形“Ａ”である。
【０１８６】
したがってさらなる局面において、本発明はＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）の固体状態物理的特性に関する。この特性はＬＡＦ２３７が固体形で得られる条件を制御することにより影響され得る。固体状態物理的特性は、例えば粉砕固体の流動性を含む。流動性は医薬生成物へ容易に物質を処理できることに影響する。粉末化合物の粒子が容易に互いを超えて流動しないとき、製剤専門家は流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプンまたは第三リン酸カルシウムの使用を必要とし得る錠剤またはカプセル製剤を構築すること考慮しなければならない。
【０１８７】
医薬化合物の他の重要な固体状態特性は液体への溶解率または薬剤のバイオアベイラビリティーである。経口投与された活性成分が患者の血流に到達することができる割合の上限値を押し上げるため、患者の胃液への活性成分の溶解率は治療結果に影響を与え得る。
【０１８８】
例えば、同じ薬剤の異なる結晶形または非晶形はこのような溶解率のような薬学的に重要な特性およびバイオアベイラビリティーにおいて本質的な相違を有し得る。同様に、異なる結晶形または非晶形は市販品の生産のための活性医薬としての適合に影響し得る異なる処理特性、例えば吸湿度、流動性などを有し得る。
【０１８９】
溶解率はまたシロップ剤、エリキシル剤および他の液状薬剤の形成において考慮する。化合物の固体状態形はまた圧密性および保存性に影響し得る。
【０１９０】
これらの実質的な物理的特性は物質の特定の多形を定義する単位格子における分子の構造および配向により影響される。多形は無定形物質または他の多形とで異なる熱特性を生じ得る。熱特性はキャピラリー融点測定法、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のようなこのような技術により実験室において測定され、いくつかの多形と他の形を区別するために使用できる。特定の多形はまた粉末Ｘ線結晶学、固体状態１３Ｃ  ＮＭＲ分析法および赤外分光光度法により検出され得る独特な分光学的特性を生じ得る。結晶形を特徴づけるために使用される方法：ＩＲ、Ｘ線粉末回折、融点測定。
【０１９１】
本明細書に記載されている製剤および粒径分布の開発中、本出願人はビルダグリプチンを含む医薬製剤の質および製造方法（処理、取り扱いおよび投与の容易さ）を改良するため、とりわけ圧縮錠剤のために適合した粒径分布を有する粒子を生産するための方法を改良するため、例えばビルダグリプチンの吸湿性特性を改良することにより製剤におけるビルダグリプチンの安定性を改良するため、そして他の特性、例えばバイオアベイラビリティー、溶解度を改良するために特に適合した、予期しない良い物理化学的特性を有するビルダグリプチンの新規結晶形を発見した。様々な医薬投与形の製造のために特に適当なこの新規結晶形は驚くべきことにこれらの良い物理化学的特性を表す。
【０１９２】
したがって、第１の局面において、本発明は：
ｉ）有機溶媒中のビルダグリプチンまたはその塩の溶液を加熱し、
ｉｉ）ビルダグリプチンの結晶化を誘導し、そして
ｉｉｉ）結晶ビルダグリプチンを回収する段階を含むビルダグリプチンの結晶形またはその塩の製造法を提供する。
【０１９３】
好ましい態様において、本発明は、
ｉ）有機溶媒中のビルダグリプチンの溶液を加熱し、
ｉｉ）ビルダグリプチンの結晶化を誘導し、そして
ｉｉｉ）結晶ビルダグリプチンを回収する段階を含む１６．６°、１７．１°、１７．２°＋／−０．３度  ２θ、好ましくは１２．０°、１３．５°、１６．６°、１７．１°、１７．２°、２０．１°、２２．５°、２７．４°、２８．１°＋／−０．３度  ２θのピークを有するＸ線回折パターンを有する結晶ビルダグリプチン“Ａ形”の製造法を提供する。
【０１９４】
好ましくは溶媒は２−ブタノン、２−プロパノール／酢酸エチル、２−プロパノール、アセトンから選択される。
【０１９５】
好ましくは結晶化が；
ｉ）有機溶媒、好ましくは２−ブタノン、２−プロパノール／酢酸エチル、２−プロパノール、アセトンから選択される中のＬＡＦ２３７を加熱し、
ｉｉ）約−２０℃から約２０℃、好ましくは約−１０℃から約１０℃の温度に溶液を冷却し、結晶化を誘導し、そして
ｉｉｉ）好ましくは加熱することなしに結晶ビルダグリプチンを回収する段階を含む。
【０１９６】
好ましくは上記のとおり、段階ｉ）で加熱後、溶液の温度を約−２０℃から約＋２０℃、好ましくは約−１０℃から約＋１０℃の温度範囲に冷却する段階で減少させる。
【０１９７】
他の態様において、結晶化ｉｉ）が溶液に貧溶媒を添加することにより誘導することができる（冷却有りまたは無し）。
【０１９８】
本明細書に使用されるとおり、貧溶媒は溶媒中に化合物Ｘ（すなわちビルダグリプチン）の溶液を加えるときＸの沈殿を誘導する液体である。貧溶媒の添加が同じ溶媒中に同じ濃度のＸを含む溶液からのＸの沈殿より速くまたは広い範囲で溶液からＸの沈殿を起こすとき、溶液が貧溶媒を加えることなしに同じ時間に対して同じ状態を維持するとき、Ｘの沈殿は貧溶媒により誘導される。沈殿は溶液の濁りもしくは溶液中に懸濁したＸの異なる粒子の形成として視覚的に起こり得、または溶液を含む容器の底で回収され得る。
【０１９９】
好ましくは、溶液を結晶化を誘導するために約−２０℃から約２０℃、好ましくは約−１０℃から約１０℃の温度に徐々に冷却する。
【０２００】
好ましくは、溶液を結晶化を誘導するために約−２０℃から約２０℃、好ましくは約−１０℃から約１０℃に徐々に冷却、例えば定義の時間内に５０℃に、次いで定義の時間内に３０℃に、次いで定義の時間内に０℃に冷却する。
【０２０１】
好ましくは、溶液を１００から５００分以内、好ましくは２５０から４５０分以内に約−１０℃から約１０℃に徐々に冷却する。
【０２０２】
好ましくは、溶液を１から３時間、好ましくは２時間以内に５０℃に、次いで４０から１２０分以内、好ましくは８０分で３０℃に、次いで３０から１２０分以内、好ましくは７２分で０℃に冷却する。
【０２０３】
得られた結晶を次いで当分野で既知である技術、例えば濾過、遠心分離、デカンテーションなどにより回収し得る。
【０２０４】
結晶を次いで乾燥させ得る。乾燥は周囲圧力下または減圧下で行われ得る。好ましくは、乾燥はより好ましくは約３０ｍｍＨｇ未満の圧力である組合せ剤中で約２０℃から約６０℃の温度で行われる。
【０２０５】
条件に依存する乾燥のわずかな時間は、例えば約２から約５時間で十分であり得る。
【０２０６】
本明細書で使用される、乾燥なる用語は好ましくは周囲圧力下または減圧下で行われる、熱の適用を介する溶媒の除去を示す。
【０２０７】
本明細書で使用される、減圧なる用語は１気圧未満の圧力、より好ましくは約１００ｍｍＨｇ未満を示す。
【０２０８】
本明細書で使用される、沈殿なる用語は混合物中の小固体粒子の懸濁の形成を示す。
【０２０９】
本明細書で使用される、結晶化なる用語は液体または気体から結晶を形成するための方法を示す。
【０２１０】
少なくとも４０％、好ましくは６０％、さらに好ましくは８０％の得られたビルダグリプチン結晶“Ａ形”が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有する上記方法。
【０２１１】
さらなる局面において、本発明は；
ｉ）自動撹拌を備えた１５００ｍｌの反応装置を１２０グラム（ｇ）のＬＡＦ２３７（１−［（３−ヒドロキシ−アダマンチル−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリル）、３．６ｇの活性炭素、２．４ｇのｃｅｌｌｆｌｏｃｋ  ４０、３．６ｇの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよび４８３ｇの２−ブタノンで充満し、
ｉｉ）混合物を還流温度（ジャケット温度（ＪＴ）：９５℃）に加熱し、３０分間撹拌し、
ｉｉｉ）混合物を温反応装置（ＪＴ：７５℃）中に濾過し、濾過ケーキを４８ｇの２−ブタノンで洗浄し；
ｉｖ）次いでＩＴを７０℃に調節し、１．１ｍｌの２−ブタノン中の０．１０２ｇの得られた再結晶ＬＡＦ２３７の懸濁液を溶液に加え、
ｖ）得られた懸濁液を３０分間撹拌し、２時間以内に内部温度（ＩＴ）５０℃に、次いで８０分以内に３０℃に冷却し、
ｖｉ）最後に懸濁液を７２分以内に０℃に冷却し、さらに１時間撹拌し、
ｖｉｉ）この後、懸濁液を濾過し、粗生成物を３７ｇの２−ブタノンおよび３４ｇのｔ−ブチルメチルエーテルの冷（０℃）混合物で２回洗浄し、
ｖｉｉｉ）粗生成物（ビルダグリプチン結晶形Ａ）を最後に減圧下約ＪＴ５５℃で乾燥させる方法により得ることができるビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）結晶“Ａ形”に関する。
【０２１２】
さらなる局面において、本発明は、ビルダグリプチンの結晶形に関する。
【０２１３】
本発明の“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の結晶形”なる用語、とりわけ“ビルダグリプチンの結晶形”なる用語はまた、無水結晶形、部分結晶形、いくつかの結晶形の混合物、水和物結晶形または溶媒和物結晶形を含む。
【０２１４】
−無定形状態：非結晶（原子または分子の不規則に配列された３次元配列）。ＬＡＦ２３７の非晶形は凍結乾燥により得られた。
【０２１５】
−結晶状態：結晶物質は原子または分子の正確な幾何学的配置の３次元周期的配列である。
【０２１６】
−無水結晶形：３次元周期的配列において溶媒または水分子を含まない結晶形。
【０２１７】
−水和物：３次元周期的配列において１個またはそれ以上の水分子を含む結晶形。
【０２１８】
−溶媒和物：３次元周期的配列において水以外の１個またはそれ以上の溶媒分子を含む結晶形。
【０２１９】
−半結晶形：固体状態において原子または分子の部分的にのみ配列された３次元配列。
【０２２０】
本発明において、“ピークを有する”なる用語は“ピークを含む”を意味し、制限されない。
【０２２１】
本発明において、“多形または多形性”なる用語は結晶形“Ａ”と異なる結晶形を示す。
【０２２２】
好ましくは、本発明は、ビルダグリプチンの熱力学的にもっとも安定な結晶形（高い物理化学的安定性）に関する。
【０２２３】
好ましくは、本発明は、４０％、好ましくは６０％、もっとも好ましくは８０％のビルダグリプチン結晶が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有するビルダグリプチンの結晶形に関する。
【０２２４】
好ましくは、本明細書に記載されているビルダグリプチン粒子は、好ましくは６０％を超える結晶ビルダグリプチン“Ａ形”、もっとも好ましくは９０％または９５％を超える、さらにより好ましくは９８％を超える結晶ビルダグリプチン“Ａ形”を含む結晶ビルダグリプチン“Ａ形”粒子である。
【０２２５】
“熱力学的にもっとも安定な”なる用語において、本出願人は異なるビルダグリプチン形を互いに対して例えば溶解度試験、溶液加熱、ＤＳＣなどにより調査し、異なる形と転移が起こる形との、本結晶形の熱力学的関係（単変、互変）を検出することを意味する。この分析に基づいて、例えば室温でまたは全温度範囲にわたって、もっとも安定な結晶形を決定できる。
【０２２６】
好ましい局面において、本発明は、約１６．６°、１７．１°、１７．２°＋／−０．３度  ２θまたは好ましくは約１２．０°、１３．５°、１６．６°、１７．１°、１７．２°、２０．１°、２２．５°、２７．４°、２８．１°、＋／−０．３度  ２θのピークを有するＸ線回折パターンにより特徴づけられる結晶ビルダグリプチン“Ａ形”に関する。
【０２２７】
さらなる局面において、本発明は、実質的に図１に記載されているＸ線粉末パターンにより特徴づけられる結晶ビルダグリプチン“Ａ形”に関する。
【０２２８】
Ｘ線データは下記実施例７．２．ｉに記載されている方法により得ることができる。
【０２２９】
さらなる局面において、本発明は、逆波数（ｃｍ−１）；約３２９３ｃｍ−１、２９２５−２８５３ｃｍ−１、２２３８ｃｍ−１、１６５８ｃｍ−１、１４５５／１３５４ｃｍ−１、１２５４ｃｍ−１、１１２１ｃｍ−１、１０５４−１０３５ｃｍ−１、＋／−２ｃｍ−１、ＦＴ−ＩＲ偏差：＋／−２ｃｍ−１で示される顕著な吸収バンドを有する流動パラフィンにおけるＩＲスペクトルにより特徴づけられる結晶ビルダグリプチン“Ａ形”に関する。
【０２３０】
さらなる局面において、本発明は、実質的に図２に記載されている逆波数（ｃｍ−１）で示される吸収バンドを有する流動パラフィンにおけるＩＲスペクトルにより特徴づけられる結晶ビルダグリプチン“Ａ形”に関する。
【０２３１】
ＩＲ（赤外線）データは実施例７．２．ｉｉに記載されている方法により得ることができる。
【０２３２】
さらなる局面において、本発明は、融点１４７℃＋／−４℃（例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法、１０Ｋ／分により得られる）により特徴づけられる結晶ビルダグリプチン“Ａ形”に関する。好ましくは約１４９℃＋／−２℃。
【０２３３】
さらなる局面において、本発明は、非晶形が２７℃でガラス遷移を示し（乾燥状態からペースト状にサンプルが変化）、その後再結晶発熱が５０℃で始まり１１０℃で終わり、次いで約１２７℃で融解転移する間の、２５℃から１４０℃で遷移しないＤＳＣサーモグラムにより特徴づけられる新規ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）結晶形“Ａ形”に関する。特に融点が約１４０℃から約１５０℃の領域において欠けている。
【０２３４】
好ましい態様において、ビルダグリプチン結晶形、とりわけ結晶“Ａ形”は２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの粒径分布を有する。
【０２３５】
本発明はまた、好ましくは対応するビルダグリプチン非晶形を製造するためビルダグリプチンの結晶形、Ａ形の使用または他の多形を製造するためビルダグリプチンの結晶形、好ましくはＡ形の使用に関する。
【０２３６】
本発明はまた、対応するビルダグリプチン非晶形を製造するためビルダグリプチン結晶形“Ａ形”の使用または他の多形を製造するためビルダグリプチン結晶形“Ａ形”の使用に関する。
【０２３７】
さらなる局面において、本発明は、ビルダグリプチン結晶形“Ａ形”が結晶化法において出発物質または中間体として使用されるビルダグリプチン多形の製造法に関する。
【０２３８】
新規結晶形ＡはＸ線回折および／または赤外分光法または当分野において既知の他の方法により同定および区別され得る。
【０２３９】
ビルダグリプチン結晶形“Ａ形”はＸ線粉末回折により特徴づけられれ得る。Ｘ線回折パターンは特定の結晶形に対して唯一のものである。各結晶形は２θ角度、格子面間隔値および相対的なピーク強度で示され得る回折ピークの唯一のセットを有する回折パターンを示す。２θ回折角および対応する格子面間隔値はＸ線粉末回折パターンにおいて様々なピークの位置からなる。格子面間隔値は当業者に既知のブラッグの式を使用し、観察される２θ角度およびcopper (Kal)波長で計算される。
【０２４０】
図Ｉはビルダグリプチンの結晶形ＡのＸ線粉末回折の例を示す。Ｘ線データは下記実施例１に記載されている方法により得られる。
【０２４１】
装置はＸ線源の角度に対する回折Ｘ線強度（カウント毎秒、ｃｐｓ）を測定する。結晶サンプルは定義されている角度でのみ回折し、したがって鋭いピークは結晶形の性質に依存して観察される。各形は唯一の回折パターンをもっている。ピークの強度は粒子サイズおよび形状に依存し、したがってそれは結晶形のバッチでない特性である。回折ピーク（パターン）は分子内の各原子の位置を明確にし、得られる結晶形の結晶対称性および空間群を明確にする。
【０２４２】
観察される２θ角度または格子面間隔値のわずかな変動が使用される特定の回折計、分析者およびサンプル製造技術に基づいて予期されることを考慮すべきである。さらに変動は相対的なピーク強度に対して予期される。
【０２４３】
化合物の結晶形の正確な同定は主に相対的なピーク強度のため重要でない観察される２θ角度に基づくべきである。
【０２４４】
２θ角度および格子面間隔値の割り当てにおける誤差の範囲を決定するため、特定の結晶形を同定するためのＸ線粉末回折パターンを含む好ましい方法は既知の形のＸ線粉末回折パターンの上に未知の形のＸ線粉末回折パターンを重ねることである。
【０２４５】
例えば、当業者は図Ｉの上に本明細書に記載されている方法を使用し得られるＬＡＦ２３７の未知の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンを重ね、容易に未知の形のＸ線回折パターンがＡ形のＸ線粉末回折パターンと実質的に同じであるかどうかを決定できる。Ｘ線粉末回折パターンが実質的に図Ｉと同じとき、以前に未知のＬＡＦ２３７の結晶形は容易におよび正確にＡ形として特定できる。２θ角度または格子面間隔値は結晶形を特定する主な方法であるが、相対的なピーク５つの強度を比較することもまた望ましいことであり得る。上記のとおり、相対的なピーク強度は使用される特定の回折計および分析者のサンプル製造技術に依存して変化し得る。ピーク強度はもっとも強力なピークのピーク強度に対する強度として記録される。ピーク強度は品質管理のために有用であるがしかし結晶形同定のために使用されるべきでない。
【０２４６】
Ｘ線回折は固体混合物中の結晶形および／または非晶形の相対量の定量のために好都合なおよび実用的な手段を提供する。混合物中の得られる化合物の回折ピークの強度は混合物中の対応する粉末の量に比例するためＸ線回折は定量的利用に適合している。結晶のＬＡＦ２３７の成分パーセントは未知の組成物において測定できる。
【０２４７】
好ましくは、測定は固体粉末ＬＡＦ２３７で行う。未知の組成物のＸ線粉末回折パターンは、ＬＡＦ２３７Ａ）形の純粋な結晶形を含む既知の量の基準と比較して、ＬＡＦ２３７のＡ結晶形の百分率を特定することができる。これは未知の固体粉末組成物の回折パターンからのピークの相対的強度と純粋な既知のサンプルのＸ線回折パターン由来較正曲線を比較することにより行う。曲線は結晶のＬＡＦ２３７の純粋なサンプルからのもっとも強力なピークに対するＸ線粉末回折パターンに基づいて作成することができる。較正曲線は当業者に既知の方法において作成され得る。例えば異なる量のＬＡＦ２３７の結晶形の５またはそれ以上の人工混合物を製造できる。非制限的例において、このような混合物は、各結晶形について２％、５％、７％、８％、および１０％のＬＡＦ２３７を含み得る。次いで、Ｘ線回折パターンを標準Ｘ線回折技術を使用して各人工混合物について得ることができる。ピーク位置のわずかな変化があるならば、測定されるピークの位置を調節することにより説明され得る。各人工混合物に対して選択される特徴的ピーク（複数を含む）の強度を次いで結晶形の既知の重量％に対してプロットする。得られたプロットは未知のサンプルの結晶ＬＡＦ２３７の量の決定ができる較正曲線である。結晶および無定形ＬＡＦ２３７の未知の混合物に対して、検定混合物の特徴的ピークの強度と比較して選択される混合物の特徴的ピーク（複数を含む）の強度は、無定形物質であることを決定した残りで組成物の得られる結晶形の割合を決定するために使用され得る。
【０２４８】
ビルダグリプチン結晶形“Ａ形”はまた赤外分光法により特徴づけられ得る。発明者により得られるビルダグリプチンの結晶形Ａの赤外線スペクトルは図２において示されている。本発明のＩＲ（赤外線）データは、実施例７．２．ｉｉに記載されている方法により得られた。
【０２４９】
さらなる局面において、本発明は、ビルダグリプチン結晶形“Ａ形”を含む医薬組成物に関する。
【０２５０】
好ましくは、製剤は１０から１５０ｍｇ、好ましくは２５から１００ｍｇ、もっとも好ましくは５０から１００ｍｇのビルダグリプチン、好ましくはビルダグリプチンの結晶形、もっとも好ましくはビルダグリプチン結晶形“Ａ形”またはそれらの医薬塩を含む。
【０２５１】
好ましくは、本発明は、ビルダグリプチン結晶形、好ましくはビルダグリプチン結晶“Ａ形”またはすべての場合においてそれらの医薬塩を含む本明細書に上記されている医薬組成物または圧縮錠剤に関する。
【０２５２】
好ましくはビルダグリプチン結晶形またはビルダグリプチン結晶“Ａ形”は本明細書に記載されている粒子形である。
【０２５３】
本発明のビルダグリプチン結晶形“Ａ形”を含む医薬組成物はＤＰＰ−４阻害剤が介在する状態の処置のためにヒトを含む哺乳類への経腸的、例えば経口的または経直腸的；経皮的および非経腸的投与に適当なものである。このような状態は、そのために本発明の化合物を使用できる処置に関して下記されている状態を含む。該医薬組成物は有効量の薬理学的に活性な本発明のビルダグリプチン結晶“Ａ形”を単独でまたは１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組合せて含む。
【０２５４】
本発明の薬理学的ビルダグリプチン結晶“Ａ形”は、経腸的または非経腸的適用のために適当である、賦形剤または担体と共にまたは混合されて、有効量の結晶“Ａ形”を含む医薬組成物の製造において使用され得る。該組成物は滅菌し得そして／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液助触媒、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含み得る。加えて、それらはまた、他の治療的に有用な物質を含み得る。該組成物は慣用の混合法、造粒法または被覆法各々にしたがって製造され、そして約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％のビルダグリプチン結晶“Ａ形”を含む。
【０２５５】
経皮的適用のための適当な製剤は治療有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利である担体は宿主の皮膚の通過を助けるための薬理学的に許容される吸収性溶媒を含む。特徴的に、経皮的デバイスは、裏打ち部分、化合物を所望により担体と含む貯蔵所、所望により長時間にわたって制御されたおよびあらかじめ決まられた速度で宿主の皮膚の化合物を送達するための速度制御バリアおよび皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージ形である。
【０２５６】
上記定義のビルダグリプチン結晶“Ａ形”またはビルダグリプチン結晶形“Ａ形”を含む医薬組成物は単独でまたは例えば当分野で報告されている各有効用量で他の（例えば１種もしくは２種の）治療剤（同じもしくは異なる投与単位）と組合せてのいずれかで投与することができる。本明細書に記載されている圧縮錠剤もしくは直接圧縮錠剤または製剤はさらなる治療剤をさらに含むことができる。このような治療剤はインスリン、インスリン誘導体および模倣体；インスリン分泌促進剤、例えばスルホニルウレア、例えばグリピザイドおよびアマリール；インスリン分泌促進スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＧＳＫ３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤またはＲＸＲリガンド；ビグアニド、例えばメトホルミン；グリタゾン、例えばピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアクラボス；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンディン−４、およびＧＬＰ−１模倣物；ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチンおよびリバスタチン、スクアレン合成阻害剤またはＦＸＲ（肝臓Ｘ受容体）およびＬＸＲ（核内受容体Ｘ受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブレート剤、ニコチン酸、バルサルタンおよびアスピリンを含む。本発明のＬＡＦ２３７結晶形Ａは、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、同じもしくは異なる投与形路により別々にまたは同じ医薬製剤（同じ投与単位）で一緒に投与され得る。
【０２５７】
ビルダグリプチン結晶“Ａ形”は好ましくはメトホルミン、グリタゾン（例えばピオグリタゾンまたはロシグリタゾン）、インスリン、スルホニルウレア、ナテグリニドまたはバルサルタンから選択される１種または２種の化合物との組合せ剤で投与される。
【０２５８】
さらなる局面において、本発明は、鎮痛作用または抗不安作用を引き起こすため、手術後ストレスによる異化変化およびホルモン応答を軽減するため、心筋梗塞、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルが介在し得る上記作用に関連する状態の処置後の死亡および発病を減少するため、状態、例えば非インスリン依存性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝の障害）、ＩＧＴ（耐糖能異常）、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病、高脂血症、高脂血症関連状態またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ（ａ）低レベル関連状態、心臓血管疾患または腎臓疾患、例えば糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、動脈および／または大血管の肥大性内側肥厚、腸間膜脈管構造肥厚、メサンギウム肥厚、神経変性疾患および認識障害の処置のための本明細書に記載されている製剤、カプセル、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤の使用に関する。
【０２５９】
さらなる局面において、本発明は、５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与１０．５時間後の平均ＤＰＰ−４阻害が少なくとも７９％、好ましくは少なくとも８３％または８３％から９４．５％、または８９．３４＋／−３．０２％である即時作用型投与形に関する。
【０２６０】
５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後０．２５から１０．５時間の間の平均ＤＰＰ−４阻害が８４％から９８％である即時作用型投与形。
【０２６１】
５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後２４時間にわたって、平均ＤＰＰ−４阻害が６４．２％＋／−１２．７％である即時作用型投与形。
【０２６２】
５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後２４時間にわたって、ＤＰＰ−４阻害が実質的に図７に記載のとおりである即時作用型投与形。
【０２６３】
投与形が本明細書および請求項に記載されている医薬組成物、錠剤、圧縮錠剤のいずれかである上記即時作用型投与形。
【０２６４】
本発明はまた、１００ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与１０．５時間後の平均ＤＰＰ−４阻害が少なくとも８３％、好ましくは少なくとも９０％または９０％から９５．２％である即時作用型投与形に関する。
【０２６５】
１００ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後０．２５から１０．５時間の間の平均ＤＰＰ−４阻害が８４％から９８．８％である即時作用型投与形。
【０２６６】
１００ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後２４時間にわたって、平均ＤＰＰ−４阻害が７６．３％＋／−１３．７％である即時作用型投与形。
【０２６７】
１００ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日１回の投与後２４時間にわたって、平均ＤＰＰ−４阻害が実質的に図７に記載のとおりである即時作用型投与形。
【０２６８】
投与形が本明細書に記載されている製剤、錠剤またはカプセルのいずれかである上記即時作用型投与形。
【０２６９】
２型糖尿病を有する患者へ投与される上記即時作用型投与形。
【０２７０】
５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日２回の投与後１０時間にわたって、平均ＤＰＰ−４阻害が少なくとも７５％、好ましくは８０％である即時作用型投与形。
【０２７１】
５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日２回の投与後１０時間にわたって、平均ＤＰＰ−４阻害が少なくとも５０％、好ましくは６０％または６４．２％である即時作用型投与形。
【０２７２】
５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日２回の投与後１０時間にわたって、平均ＤＰＰ−４阻害が少なくとも７０％、好ましくは８０％である即時作用型投与形。
【０２７３】
５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日２回の投与後１０時間にわたって、平均ＤＰＰ−４阻害が少なくとも６０％、好ましくは７０％または７６．３％である即時作用型投与形。
【０２７４】
投与形が本明細書および請求項に記載されている医薬組成物、錠剤、圧縮錠剤である即時作用型投与形。
【０２７５】
“５０ｍｇのビルダグリプチンまたはその塩の１日２回の投与”なる用語は、２回目の投与を１回目の投与８から１２時間後、好ましくは１回目の５０ｍｇの投与後９から１１時間後に与える、２回に分けたビルダグリプチンの投与を意味する。
【０２７６】
“即時作用型投与形”なる用語は投与形２５から２００ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、ビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘが２．０ｈｒ＋／−１．９ｈｒまたは＋／−１．４ｈｒであることを意味する。
【０２７７】
他の態様において、本発明は、下記を提供する；
ｉ）約５０ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約７７．３ｎｇ／ｍＬ＋／−２０．８ｎｇ／ｍＬから約１９５ｎｇ／ｍＬ＋／−８９．１ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度を提供する投与形。
【０２７８】
ｉｉ）約５０ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約８３９から約１２２１ｎｇ・ｈ／ｍＬすなわち１０３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−１９１ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）を提供する投与形。
【０２７９】
ｉｉｉ）約５０ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、２．１ｈｒ＋／−１．３ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【０２８０】
約５０ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって；
−５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約７７．３ｎｇ／ｍＬ＋／−２０．８ｎｇ／ｍＬから約１９５ｎｇ／ｍＬ＋／−８９．１ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度、および／または
−５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約８３９から約１２２１ｎｇ・ｈ／ｍＬすなわち１０３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−１９１ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）、および／または
−５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、２．１ｈｒ＋／−１．３ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【０２８１】
約５０ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、実質的に図３または４に記載されている薬物動態プロファイルを提供する投与形。
【０２８２】
好ましくは経口投与は健康なヒト対象において行う。
【０２８３】
他の態様において、本発明は下記を提供する；
ｉ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約１８６ｎｇ／ｍＬ＋／−６４．９ｎｇ／ｍＬから約４２８ｎｇ／ｍＬ＋／−１６５ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度を提供する投与形。
【０２８４】
ｉｉ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約２０７１から約２６２９ｎｇ・ｈ／ｍＬすなわち２３５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−２７９ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）を提供する投与形。
【０２８５】
ｉｉｉ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、２．０ｈｒ＋／−１．４ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【０２８６】
ｉｖ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって；
−５０ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約１８６ｎｇ／ｍＬ＋／−６４．９ｎｇ／ｍＬから約４２８ｎｇ／ｍＬ＋／−１６５ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度、および／または
−１００ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、約２０７１から約２６２９ｎｇ・ｈ／ｍＬすなわち２３５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−２７９ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）、および／または
−１００ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、２．０ｈｒ＋／−１．４ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【０２８７】
ｖ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチンの単回投与の経口投与後、実質的に図３または４に記載されている薬物動態プロファイルを提供する投与形。
【０２８８】
好ましくは経口投与は健康なヒト対象において行う。
【０２８９】
他の態様において、本発明は、下記を提供する；
ｉ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチン、１０００ｍｇのメトホルミン同時の単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約１８８ｎｇ／ｍＬ＋／−１３２ｎｇ／ｍＬから約３２７ｎｇ／ｍＬ＋／−８７．６ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度を提供する投与形。
【０２９０】
ｉｉ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチン、１０００ｍｇのメトホルミン同時の単回投与の経口投与後、１８４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−３６０ｎｇ・ｈ／ｍＬのビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）を提供する投与形。
【０２９１】
ｉｉｉ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチン、１０００ｍｇのメトホルミン同時の単回投与の経口投与後、２．５ｈｒ＋／−１．３ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【０２９２】
ｉｖ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって；
−１００ｍｇのビルダグリプチン、１０００ｍｇのメトホルミン同時の単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約１８８ｎｇ／ｍＬ＋／−１３２ｎｇ／ｍＬから約３２７ｎｇ／ｍＬ＋／−８７．６ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度、および／または
−１００ｍｇのビルダグリプチン、１０００ｍｇのメトホルミン同時の単回投与の経口投与後、１８４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−３６０ｎｇ・ｈ／ｍＬのビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）、および／または
−１００ｍｇのビルダグリプチン、１０００ｍｇのメトホルミン同時の単回投与の経口投与後、２．５ｈｒ＋／−１．３ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【０２９３】
ｖ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチン、１０００ｍｇのメトホルミン同時の単回投与の経口投与後、実質的に図５に記載されている薬物動態プロファイルを提供する投与形。
【０２９４】
好ましくは経口投与は２型糖尿病を有するヒト対象において行う。
【０２９５】
他の態様において、本発明は、下記を提供する；
ｉ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチン、４５ｍｇのピオグリタゾン同時の単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約１２３ｎｇ／ｍＬ＋／−５１．５ｎｇ／ｍＬから約４５５ｎｇ／ｍＬ＋／−２１７ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度を提供する投与形。
【０２９６】
ｉｉ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチン、４５ｍｇのピオグリタゾン同時の単回投与の経口投与後、２０９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−４４６ｎｇ・ｈ／ｍＬのビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）を提供する投与形。
【０２９７】
ｉｉｉ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチン、４５ｍｇのピオグリタゾン同時の単回投与の経口投与後、１ｈｒ＋／−１．３ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【０２９８】
ｉｖ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって：
−１００ｍｇのビルダグリプチン、４５ｍｇのピオグリタゾン同時の単回投与の経口投与後、約０．５から約６時間で約１２３ｎｇ／ｍＬ＋／−５１．５ｎｇ／ｍＬから約４５５ｎｇ／ｍＬ＋／−２１７ｎｇ／ｍＬの範囲であるビルダグリプチンの相加平均最大血漿濃度、および／または、
−１００ｍｇのビルダグリプチン、４５ｍｇのピオグリタゾン同時の単回投与の経口投与後、２０９０ｎｇ・ｈ／ｍＬ＋／−４４６ｎｇ・ｈ／ｍＬのビルダグリプチンの相加平均ＡＵＣ（０−∞）、および／または
−１００ｍｇのビルダグリプチン、４５ｍｇのピオグリタゾン同時の単回投与の経口投与後、１ｈｒ＋／−１．３ｈｒのビルダグリプチンの相加平均ｔｍａｘを提供する投与形。
【０２９９】
ｖ）約１００ｍｇのビルダグリプチン遊離塩基、または各量のその薬学的に許容される塩、および担体媒体を含む固体経口投与形であって、１００ｍｇのビルダグリプチン、４５ｍｇのピオグリタゾン同時の単回投与の経口投与後、実質的に図６に記載されている薬物動態プロファイルを提供する投与形。
【０３００】
好ましくは経口投与は２型糖尿病を有するヒト対象において行う。
【０３０１】
上記セクションｉ）からｖ）に記載されている約１００ｍｇまたは５０ｍｇのビルダグリプチンを含む固体経口投与形であって、本明細書および請求項に記載されている医薬組成物、錠剤、圧縮錠剤である投与形。
【０３０２】
それぞれの場合、特に特許請求の範囲の化合物、実施例の最終産物、最終産物の対象、分析および測定方法（例えばＵＳＰ文書）、正しい粒子サイズを得るための方法、医薬品、賦形剤および特許請求の範囲は出版物または特許出願の出典明示により本明細書に包含させる。
【０３０３】
本発明は特に実施例により説明され、また実施例において指定される新規化合物およびそれらの使用およびそれらの製造法に関する。
【０３０４】
下記実施例は決して本発明を制限することなく、説明するためである。
【実施例】
【０３０５】
実施例１
２５ｍｇの錠剤サイズ（直接圧縮錠剤）を製造するため、単位あたり下記に対応する量を使用して７ｋｇのバッチサイズを製造する：単位あたり２５ｍｇの化合物１−［３−ヒドロキシ−アダマンチル−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリルを３５．１ｍｇの微結晶セルロース、１７．５ｍｇの無水ラクトースおよび１．６ｍｇのグリコール酸ナトリウムデンプンを混合する。成分を市販のふた付きミキサー内で一緒にあらかじめ混合し、次いで５００μｍまたは８５０μｍスクリーンを通してふるいにかける。混合物を再びふた付きミキサー中で混合し、次いで２５ｍｇの錠剤サイズあたり０．８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを製造するために必要量のステアリン酸マグネシウムを加える。混合物の均一性を保証するために各段階において混合を約１５０−４５０回転行う。ふた付きミキサー中で再び混合後、混合物を慣用の打錠機で打錠できる。２５ｍｇの錠剤に対して個々の錠剤重量は８０ｍｇである。それぞれ５０ｍｇの活性成分を含む錠剤の重さは１６０ｍｇであり、１００ｍｇの活性成分を含む錠剤の重さは３２０ｍｇである。混合物は望ましい錠剤サイズへの圧縮性に優れた粉末である。
【０３０６】
実施例２
上記実施例１と同じ方法は、下記の好ましい５０ｍｇの（直接圧縮）錠剤を製造するために適用できる。
【表１】
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対応する１００ｍｇのＬＡＦ２３７の錠剤は、すなわち１００ｍｇのＬＡＦ２３７、１９１，３６ｍｇの微結晶セルロース、９５．６４ｍｇの無水ラクトース、８ｍｇのグリコール酸ナトリウムデンプン、５ｍｇのステアリン酸マグネシウムで製造される。
【０３０７】
実施例３：
上記および実施例にしたがって製造される錠剤は下記のとおり試験することができる。
錠剤評価方法
１．平均錠剤重量。２０個の錠剤を化学天秤で計量し、平均錠剤重量を計算する。
２．錠剤破壊強度（キロボンド−ｋｐ）。５個の錠剤をＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ破砕強度試験機を使用し個々に試験し、平均破壊強度を計算する。
３．破砕（％減少）。正確に計量された１０個の錠剤をＲｏｃｈｅ  Ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒを使用し破砕度試験に１０分付す。錠剤を脱粉塵し、再計量し、破砕に対しての重量の減少を最初の重量の割合として計算される。
４．分散体崩壊時間ＤＴ（英国薬局方、1988, Volume II、page 895 - BP 1988における規定の分散性錠剤に対する試験）。６個の錠剤を分散性錠剤に対する上記ＢＰ試験（ディスクなし）にしたがって試験する。これは１９℃−２１℃の温度で水を利用する。
５．分散体質。分散性錠剤に対するＢＰの一様な分散体試験にしたがって（BP 1988 Volume II page 895）、２個の錠剤は１９℃−２１℃で１００ｍｌの水に入れ、分散させる。
【０３０８】
造粒評価方法
１．乾燥減量（ＬＯＤ）。造粒の残った含水量（ＬＯＤ）を製造業者の製造法にしたがって操作される９０℃でセットされるＣｏｍｐｕｔｒａｃ水分分析器を使用し３−４ｇのサンプルにおいて測定することができる。
２．中央直径の重量（ＷＭＤ）。製造業者の指示にしたがってＡｌｌｅｎ  Ｂｒａｄｌｅｙ音波ふるいで１０ｇの造粒サンプルを適当なパルスおよび振幅で２分間ふるいにかける。３００μｍ、２５０μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、５３μｍおよび４０μｍのふるいを使用する。ＷＭＤはコンピュータプログラムを使用しサイズ分布の累積率から計算される。
【０３０９】
実施例４：
改良された製造物のロバスト性
予備的な適合性評価を異なる製剤ならびにＬＡＦ  ２３７と異なる賦形剤、例えば微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２）の２成分の混合物を使用しＣａｒｖｅｒ圧縮機上で行う。
データは高いレベルの圧力（圧縮力）で圧縮される我々の請求する組成物が錠剤強度において実質的に有用性の増加を示すことを説明する。特に、例えばＬＡＦ２３７とＡｖｉｃｅｌの混合物は錠剤強度において実質的に有用性の増加を示す。これらの結果は適合性の観点から、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌはＬＡＦ２３７と混合される好ましい賦形剤であろうことを示した。高い圧力（圧縮力）で、我々の請求する製剤および選択される範囲は錠剤強度において実質的に有用性の増加を示す。
適合性試験は力で器具を備えたＫｏｒｓｃｈ１点圧縮機および杵の上下両方の変位センサーで行う。
ＬＡＦ２３７錠剤が優れた適合性を有する十分な増量剤を使用し希釈しない限り、乏しい錠剤硬度／破砕強度を大抵有することを、これらのデータから明らかな兆候が得られる。我々の請求項の製剤および選択される範囲は必要な適合性を提供するように特に適合している。微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌはこの点において増量剤のための良い選択である。
【０３１０】
実施例５：破砕度
評価は６つの異なる設定：６６−９０ｒｐｍ（６３，０００−８６，０００ＴＰＨ）のひずみ速度設定および７．５−１５ｋＮの力でＭａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａｐｒｅｓｓを使用し行う。該試験は２５０ｍｇの錠剤に対して９ｍｍの直径および３１０ｍｇの錠剤に対して１０ｍｍの直径（試験される錠剤の重量に依存して異なった直径が使用される）に細工するＦｌａｔ−ｆａｃｅｄ  Ｂｅｖｅｌｅｄ−ｅｄｇｅ（ＦＦＢＥ）を使用する。錠剤総重量を９および１０ｍｍのＦＦＢＥ錠剤両方が１００ｍｇのＬＡＦ２３７および同一の錠剤の厚さを有するように選択した。破砕度、圧縮プロファイル、ひずみ速度プロファイルおよび重量偏差は測定された結果である。試験デザインおよび試験から得られる破砕度結果は硬度結果に影響を与える変量（製剤の粒径分布、錠剤重量、錠剤の厚さおよび重量、錠剤中の含水率など）を決定するために使用される。
【０３１１】
実施例７：粒径分布および結晶形Ａ（非制限的例）
本明細書に記載されている製剤、とりわけ圧縮錠剤を製造するために特に適合したビルダグリプチンの粒径分布１０から２５０μｍは下記のとおりに製造することができる。
１．直接圧縮錠剤のために適用されるビルダグリプチンの結晶形を介する粒径分布の製造法
本出願人は直接圧縮錠剤のために特に適当である粒径分布（１０から２５０μｍ）のビルダグリプチンを発見した。
レーザー光回折または同様の方法により測定される粒径分布は下記のとおりに示される：×１０以上５μｍ、×５０以上３５μｍおよび×９０以下３８０μｍ。
粒子サイズはＦｒａｕｎｈｏｆｅｒ光回折により測定された。
使用される試薬：
分散補助剤：例えばヘキサン中の約１％のＡｎｔｉｓｔａｔｉｃ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ  ＡＡ３，  Ｓｈｅｌｌ
分散液：例えば約１ｍｌの分散補助剤とイソヘキサン、Ｍｅｒｃｋ  ｃａｔ．  ｎｏ．  １．０４３３３。
装置：
測定デバイス：例えばＳｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ，  Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ，  Ｇｅｒｍａｎｙ
分散体デバイス：懸濁液細胞、例えばＱＵＩＸＥＬ，  Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ，  Ｇｅｒｍａｎｙ。
条件
焦点距離：１０００ｍｍ；光学濃度：＞５％；測定の継続時間：６０秒；キュベットを介する流量：６ｍｍ；ポンプ速度：１５−３０％；超音波処理時間：３０秒。
【０３１２】
製造法：
貯蔵分散体：約０．５ｇの試験物質に数滴の分散補助剤を加える。徹底的に物質を湿らすため、なめらかなおよび同種のペーストを形成するため、例えばボルテックスミキサーで激しく混合する。分散体液体を有するペーストを３−６ｍｌの最終容量に希釈し、再び分散体を混合する。
測定：試験分散体を準備し、マニュアルにしたがってレーザー光回折器具を使用し累積容量分布を測定する。
パラメータは試験分散体が代表的であり、均質でありそして良く分散するものであるように調節され得る。
評価／査定：累積容量分布から１０％、５０％および９０％の小さい値（ｘ１０、ｘ５０、ｘ９０）、および問題のさらなる値での粒子サイズを決定する。
【０３１３】
この粒径分布は下記方法により得ることができる。この粒径分布はビルダグリプチンのなんらかの形、例えば無定形ビルダグリプチン、またはビルダグリプチンの結晶形、好ましくはビルダグリプチンの結晶形Ａで得ることができる。
【０３１４】
下記非制限的実施例はビルダグリプチン結晶形Ａの製造法と下記機械的圧力を組み合わせる。
【０３１５】
Ａ．ビルダグリプチン結晶形Ａの製造法
自動撹拌を備えた１５００ｍｌの反応装置を、１２０グラム（ｇ）のビルダグリプチン（１−［（３−ヒドロキシ−アダマンチル−１−イルアミノ）−アセチル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリル）、３．６ｇの活性炭素、２．４ｇのｃｅｌｌｆｌｏｃｋ  ４０、３．６ｇの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンおよび４８３ｇの２−ブタノンで充満させる。
混合物を還流温度（ジャケット温度（ＪＴ）：９５℃）に加熱し、３０分間撹拌する。混合物を温（ＪＴ：７５℃）反応装置中に濾過し、濾過ケーキを４８ｇの２−ブタノンで洗浄する。
【０３１６】
次いでＩＴを７０℃に調節し、１．１ｍｌの２−ブタノン中の０．１０２ｇの得られた再結晶ビルダグリプチンの懸濁液を溶液に加える。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、２時間以内に内部温度（ＩＴ）５０℃に、次いで８０分以内に３０℃に冷却する。最後に懸濁液を７２分以内に０℃に冷却し、さらに１時間撹拌する。この後、懸濁液を濾過し、粗生成物を３７ｇの２−ブタノンおよび３４ｇのｔ−ブチルメチルエーテルの冷（０℃）混合物で２回洗浄する。
粗生成物（結晶形Ａ）を最後に減圧下約ＪＴ５５℃で乾燥させる。
ビルダグリプチン結晶形“Ａ”の得られた粒径分布は続く製粉段階により望ましい粒径分布を得ることができる特に適合した物理的特性を有する。得られた物質は白色からオフホワイト色の結晶粉末である。
【０３１７】
Ｂ．機械的圧力
望ましい粒子サイズ範囲の物質を機械的圧力により無定形ビルダグリプチン、ビルダグリプチンの複数の結晶形、ビルダグリプチンの一つの結晶形、ビルダグリプチンの結晶形“Ａ”、ビルダグリプチンの部分結晶形、ビルダグリプチンの多形、ビルダグリプチンの溶媒和物形、またはビルダグリプチンの水和物形から製造できる。この圧力は衝撃、せん断または圧縮が介在し得る。好ましくはビルダグリプチンの結晶形“Ａ”が使用されている。
【０３１８】
もっとも商業的に利用されている破砕装置において、これらの原理の組合せが起こる。上記結晶化法、好ましくは機械的衝撃またはジェット粉砕により得られるＬＡＦ２３７結晶に対して使用される。もっとも好ましい機械的衝撃粉砕機は様々な刃、ついたて、裏当てまたはピン付きのプレートを備えることができる。我々の方法に関して、好ましくはプレートビーターおよびスリットのついたて５＊２．５ｃｍを有する衝撃粉砕機を使用する。衝撃スピードはバッチが変化する任意のバッチに適合するため２０から１００ｍ／ｓ（末端の速度で）で変化すべきである。我々の場合は、約４０−５０ｍ／ｓの回転刃の速度を使用する。
【０３１９】
ビルダグリプチンの結晶形、好ましくは“Ａ”形の製造と続く機械的圧力、例えばローラー圧密、製粉および／またはふるいを結合することにより得られる最善の結果（粒径分布）。
【０３２０】
２．結晶形Ａの特徴付け：
ｉ）Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
使用される粉末回折計はＴｙｐｅ  ＸＤＳ  ２０００またはＸ１，  Ｓｃｉｎｔａｇ，  Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，  ＵＳＡである。
製造法：試験物質を試料ケース上に置く。Ｘ線回折パターンはＣｕ  Ｋ  放射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）で２°から３５°（２θ）で記録される。
【０３２１】
測定は下記の条件下約４５ｋＶおよび４０ｍＡで行う：
【表２】
2008527004.tif 000012
試験物質のＸ線回折パターンの線と参照物質のＸ線回折パターンの線のすべての位置を比較する。
【０３２２】
試験物質のＸ線回折パターンは、強力および中強力バンドの位置および相対的強度が一致しており、そしてさらなるピークおよび無定形のバックグラウンドが参照物質と比較して現れないとき参照物質と一致している。
顕著なバンドのリスト：約１２．０°、１３．５°、１６．６°、１７．１°、１７．２°、２０．１°、２２．５°、２７．４°、２８．１°。
【０３２３】
さらなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）をＬＡＦ２３７結晶形Ａの他のバッチで行った。
【表３】
2008527004.tif 000013
【０３２４】
結晶Ａのもっとも顕著な回折ピークおよび単結晶構造からの計算値のリスト。
【表４】
2008527004.tif 000014
【０３２５】
ｉｉ）流動パラフィンにおけるＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ）
使用される試薬：分光法のための流動パラフィン（Ｎｕｊｏｌ）、例えばＵｖａｓｏｌ  Ｍｅｒｃｋ  Ｎｏ．  １０７１６１、ＫＢｒまたはＮａＣｌプレート。
装置：ＩＲ分光光度計、例えばＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  １７２５−ＸまたはＢｒｕｋｅｒ  ＩＦＳ−５５。
方法：試験物質（必要に応じ参照物質）と流動パラフィンを混合し、４０００−６００ｃｍ−１の最低範囲のスペクトルを記録する。
過剰光散乱のため、主な吸収バンドがあまりに強いときまたはベースラインがあまりに傾いているとき、該方法を低濃度で繰り返すべきである。
評価／査定：試験物質のスペクトルのバンドの位置および相対的強度と参照物質のスペクトルのバンドの位置および相対的強度を比較する。
バンドの位置および相対的強度が一致するとき、試験物質のスペクトルは参照物質のスペクトルと一致する。
【０３２６】
顕著なバンドのリスト：
【表５】
2008527004.tif 000015
【０３２７】
ＬＡＦ２３７結晶形Ａの他のバッチの分析は顕著なバンドが下記リストにおいて得られた。
【表６】
2008527004.tif 000016
【０３２８】
ｉｉｉ）結晶学的解析
ＬＡＦ２３７−ＮＸＡ、修飾体Ａの単結晶構造は、首尾よく標準結晶学的解析により解明した。
Ｎｏｎｉｕｓ  ＣＡＤ４自動回折計をＣｕＫα放射およびグラファイト単色光分光器でデータ回収するために使用した。構造は直接法（ＳＨＥＬＸＳ）により解決した。パラメータをすべての非Ｈ原子に対して異方性変位パラメータで全マトッリクス最小二乗計算（ＳＨＥＬＸＬ）により精密化した。次いで異なるＦｏｕｒｉｅｒマップに２５個すべての水素原子の位置を示した。Ｈ原子のパラメータを相違のマップから取り、確定しておく。他のすべての水素原子パラメータは理想化し、精密化しなかった。絶対配置は統合により得られた。
【０３２９】
ＬＡＦ２３７修飾体Ａの結晶データおよびの精製の詳細
【表７】
2008527004.tif 000017
【０３３０】
分子内の３つの異なる型のＣ−Ｎ結合を区別できる：１．４６２Åから１．４７５Åの長さを有するＣ−Ｎ単結合、１．３５２ÅのアミドＣ−Ｎ結合および１．１２９ÅのＣ−Ｎ三重結合。窒素原子Ｎ４はｓｐ３混成である。その孤立電子対はプロトン受容体として分子間水素結合に含まれる。
【０３３１】
アダマンタン部分の６員環はほぼ完全な椅子形配座である。ピロリジン環は他の４個の環原子を介して水平面から８．５８５ÅにＣがあるわずかにゆがんだ封筒形を有する。
【表８】
2008527004.tif 000018
【０３３２】
ＬＡＦ２３７ベースの結晶格子は２つがほとんど等しい約１０Åのａおよびｂ軸、空間群がＰ２１２１２１を有する斜方晶系単位格子により特徴づけられる。結合距離および角度は基準値以内である。アミノＮＨ基は隣接するカルボニル酸素と一緒になって短い分子内水素結合に係わる、Ｎ…ＯおよびＮ−Ｈ…Ｏ値に関して上記表参照のこと。この窒素原子はｓｐ３混成であるため、その孤立電子対は［００１］結晶学的方向に並んでいるＯ−Ｈ…Ｎ分子間接触（Ｏ…Ｎ＝３．１３４Å、Ｏ−Ｈ…Ｎ＝１７５°）の水素結合受容体である。固体状態の２個の他の弱い相互作用、ｃ軸に沿ってＣ−Ｈ…Ｎ接触、および該方向の分子に結合するＣ−Ｈ…Ｏの水素結合がある。分子間接触のこのような等方分布はＬＡＦ２３７ベースが固体状態で非常に安定であることを示す。
【０３３３】
この化合物は結晶格子において水素結合の３次元ネットワークを形成し、それはこの化合物が結晶相として非常に安定であることを示す。模擬パターンおよび実験的粉末パターンの比較は本バッチが純粋な相であることを示すことができる。ＳＥＭによる形態予測および実験的特性評価はいくつかの矛盾を得、それは溶媒作用に関して合理的に説明されている。ＬＡＦ２３７ベースが２−プロパノールからなるとき、（０１１）面に対して（００２）面の良い安定化のため、該最終形態は六方晶系（２−ブタノンのような）よりむしろ斜方晶系である。
【０３３４】
３．水分収着／脱着等温線
収着／脱着等温線はＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ動的蒸気収着装置（ＤＶＳ−１）を使用し測定された。測定は２５℃で行った。この技術は相対湿度（ＲＨ）の相関関係としてサンプル重量を測定する。無定形サンプルは吸湿性であり、８５％のＲＨで４．２％の水分を有するが、結晶ビルダグリプチン形Ａは８５％のＲＨで０．９％だけの水分を有するためほんの少し吸湿性である。吸湿性である形態は湿気を吸収しないように空気から保護する必要がある。湿気は製剤、安定性および分析での問題の原因と成り得る。したがって、我々の新規結晶ビルダグリプチン形Ａは既知のビルダグリプチン非晶形を超えるさらなる利点を示す。ビルダグリプチンが高い水溶性を示すとき、結晶ビルダグリプチン“Ａ形”の使用はガレヌス製剤において活性成分の改良された安定性を提供する。
【０３３５】
【表９】
2008527004.tif 000019
【０３３６】
実施例８：ＤＰＰ−４阻害活性は下記臨床試験から得られた。
試験名：７５ｇｍの経口グルコース負荷試験に挑戦している２型糖尿病患者における１０、２５、５０、１００、２００、および４００ｍｇのビルダグリプチン製剤の一回経口投与後、用量反応関係を評価するために無作為、オープンラベル、プラセボ対照、７期間、交差試験。ビルダグリプチンは本明細書に記載されている投与形、すなわち製剤、錠剤およびカプセルで投与される。
【０３３７】
目標：
・７５ｇｍの経口グルコース負荷試験中の２型糖尿病対象におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害のビルダグリプチンの用量依存効果を評価するため。
【０３３８】
設計：これは無作為、オープンラベル、プラセボ対照、７期間、交差試験であった。４０人の２型糖尿病対象が試験を終了した。血糖降下薬投与前の２１日のウォッシュアウト期間を含む２９日スクリーニング期間があった。以前にメトホルミン治療した対象は２８日のウォッシュアウトをうける必要があった。対象は、投与前最後の２週間で別々の３日間に測定した３回の平均が７．０−１０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６−１８０ｍｇ／ｄｌ）の平均空腹時血漿グルコースを有した。スクリーニング時のＨｂＡ１ｃは７．５−１０％であった。
【０３３９】
適格の対象を１４群(sequence)の１つに無作為化した。最初の投与前３６時間の基準期間、７処置期間の完了のために最低３週間指定の場所での滞在、最後の薬力学評価後の試験比較評価があった。対象は標準ＢＤＡ食を食べ、１日目に基準評価した。
【０３４０】
投与間隔は７２時間だった。投与日に、対象は一晩絶食後割り当てられた用量を投与された。投与３０分後、対象は７５ｇｍの経口グルコース負荷を消費した。薬物動態および薬力学サンプリングを特定の時間で行った。
【０３４１】
投与日に、対象は朝食を抜いた。標準昼食および夕食はそれぞれ投与後５．５時間および１０時間に取った。滞在期間の残りの間、対象は標準ＢＤＡ食を維持した。最後の試験評価を処置期間７についての最後の薬力学評価の完了後に行った。
【０３４２】
対象の数：
１４人の対象が試験を完了した。全部で１６人の対象がこの試験において投与された。そのうち、２人の対象が中断し、１４人の対象が試験を完了した。
【０３４３】
含有物に対する基準：
罹病期間少なくとも３月で２型糖尿病を有する、３０から７０歳、そして３週間の低血糖ウォッシュアウトをうける意志のある男性および妊娠しない女性（すなわち、更年期後の、子宮摘出後の、または卵管結紮により不妊の女性）。ウォッシュアウトの最後２週間に完了した３回の評価からの平均空腹時血漿グルコースは、７．５−１０％のスクリーニングで７．０から１０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６−１８０ｍｇ／ｄＬ）のＨｂＡ１ｃ、Ｃ−ペプチド＞０．３ｎｍｏｌ／Ｌ、および肥満度指数＜４０ｋｇ／ｍ２であるべきである。
【０３４４】
治験薬：ビルダグリプチン
処置の期間：対象を処置期間あたり各１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇのビルダグリプチン、およびプラセボの一回投与をうけるために無作為化した。連続的処置中の投与間隔は７２時間であった。
【０３４５】
評価のための基準：
安全性および耐用性：下記のとおりバイタルサイン、ＥＣＧ、生化学、血液学、および検尿からなる安全性および耐用性評価。
・血液学；血液化学；検尿：スクリーニング、基準値、３および５期間投与前、および評価比較試験
・潜血：スクリーニング、基準値、３および５期間、および試験完了
・有害事象；同時薬物療法／顕著な非薬剤治療：最初の試験薬剤の投与時から試験終了まで
【０３４６】
薬物動態：
ＯＧＴＴの時間は０時と考慮される
・ＬＡＦ２３７測定のための血液回収［サンプルあたり１ｍＬの血液、ヘパリンチューブ（血漿）］：−０．５時（ビルダグリプチン投与前）、ＯＧＴＴ後０．５、１．５、５、および８時
・検体、媒体および方法：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる血漿中のビルダグリプチン；約２ｎｇ／ｍＬのＬＯＱ
・ＬＡＦ２３７に対するＰＫパラメータ：ＡＵＣ、ＡＵＣ０−ｔ、ｔ１／２、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＣＬ／Ｆ
【０３４７】
薬力学：
午前の投与は〜０８００時
午前のＯＧＴＴは投与後〜０８３０時
注意：下記のすべてのＰＤ時はｗ．ｒ．ｔ．  ＯＧＴＴである
血漿ＤＰＰ−ＩＶペプチダーゼ活性（１ｍＬの血液サンプル）
各処置日：
ＯＧＴＴ１時間前および０．７５時間前
ＯＧＴＴ後：−０．２５、０（ＯＧＴＴ前）、０．２５、０．５、１、１．５、２、４、６、８、１０、１２、１６および２４時間
【０３４８】
統計的方法：
グルコース、インスリン、グルカゴンおよびＧＩＰに関する薬力学パラメータＡＵＥおよびＥｍａｘの統計的比較は分散分析に基づいて行う。両方のパラメータに関して、対数変換データを固定の要素として処置、期間および群ならびに無作為な要素として群内の患者を含む線形混合効果モデルを使用して分析する。最初のスケールにおける処置平均値の割合から推定値および９０％の信頼区間が各比較について提供される。処置群とプラセボ群間の比較が主な分析である。さらなる分析をまた活性処置群中で比較するために行う。
【０３４９】
データ分析
ＤＰＰ−４活性はビルダグリプチン投与前および投与後２４時間までの様々な時間で測定される。図７はＤＰＰ−４阻害％を説明する。ＤＰＰ−４阻害％は下記式により測定されたＤＰＰ−４活性から計算される：
【数１】
2008527004.tif 000020
式中、ＤＰＰ−４活性（ｔ）は時間ｔで測定されるＤＰＰ−４活性であり、ＤＰＰ−４活性（０）はビルダグリプチンの投与前に測定される基準ＤＰＰ−４活性である。
【０３５０】
ＤＰＰ−４阻害の平均滞留時間（ＭＲＴ）はＷｉｎＮｏｎｌｉｎ(ver 4.1, Pharsight, CA)を使用し非コンパートメント分析に基づく各投与レジメン後のＤＰＰ−４阻害％対時間プロフィールから概算される。ＤＰＰ−４阻害の平均滞留時間は下記式で概算した：
【数２】
2008527004.tif 000021
【０３５１】
２４時間間隔の平均ＤＰＰ−４阻害はＤＰＰ−４％対時間プロファイル下の範囲を時間間隔で割ることにより概算される。下記式は２４時間の平均ＤＰＰ−４阻害を計算するために使用した：
【数３】
2008527004.tif 000022
【０３５２】
実施例９：
健康なボランティアにおける（本明細書に記載されている製剤、錠剤およびカプセルで）２５、５０、１００および２００ｍｇのビルダグリプチンの血漿濃度を比較するため、各期間の間に２日ウォッシュアウトを伴うオープンラベル、単回投与、４期間、４処置、無作為交差試験を行う。全２０名の健康な対象を記録し、２０名が全試験手順および処置を完了した。対象を２１日間スクリーニングし、そして所望により、各処置前の基準値（合計で４つの基準評価）を得た。試験場所から出る前に最後の試験評価がある。対象を群あたり５人の対象で４個の投与群に無作為化する。対象は基準評価のために各期間最初の投与少なくとも１２時間前に試験センターに入り、各期間少なくとも２４時間後まで入院させた。最初の投与後少なくとも２日の間隔を開けて、各対象は無作為化スケジュールに従い、別の処置をうけるため試験場所に戻った。すべての対象は無作為化スケジュールに従い、試験中２５、５０、１００および２００ｍｇ処置を各１回うける。
【０３５３】
ビルダグリプチンの測定のための血漿サンプルを各処置分の投与後、２４時間にわたって得る。すべての処置期間について、対象は最低投与前１０時間から投与後４時間まで絶食した。対象はすべての安全性および薬物動態評価が完了したとき試験を完了したと見なす。
【０３５４】
血液サンプルを２５、５０、１００または２００ｍｇのビルダグリプチンの一回経口投与後、薬物動態を測定するため回収する。ビルダグリプチンの血漿濃度は非コンパートメント方法を使用して薬物動態パラメータを測定するために使用し、データは図３および４、ならびに表１において要約される。
【０３５５】
表１．２５、５０、１００および２００ｍｇのＦＭＩ錠剤の一回経口投与後のビルダグリプチンの薬物動態パラメータの相加平均
【表１０】
2008527004.tif 000023
【０３５６】
実施例１０：
ビルダグリプチン１００ｍｇ  ｑｄおよびメトホルミン１０００ｍｇ  ｑｄを５日間単独でまたは組合せて与えたときの薬物動態薬剤−薬剤相互作用を評価するため、２型糖尿病を有する患者におけるオープンラベル、３期間試験を行う。全１７名の患者が参加し、全員全試験過程および処置を完了した。対象は基準評価のために最初の投与少なくとも１２時間前に試験センターに入り、全試験のために入院させた。対象を２期間の最後の日（２０日）に試験最後の評価をする。全処置期間について、対象は最低投与前１０時間から投与後４時間まで絶食した。対象はすべての安全性および薬物動態評価が完了したとき試験を完了したと見なす。
【０３５７】
ビルダグリプチンおよびメトホルミンのための薬物動態血液サンプルを薬物動態評価のために２４時間にわたって回収する。薬物動態プロファイルは図５に説明する。薬物動態パラメータは非コンパートメント方法を使用し測定される、表２に示されたデータ参照のこと。
【０３５８】
表２．ビルダグリプチン１００ｍｇ  ｑｄ  ＦＭＩ錠剤の多回投与後、２型糖尿病を有する患者における定常状態の薬物動態パラメータ
【表１１】
2008527004.tif 000024
【０３５９】
実施例１１：
試験は２型糖尿病を有する患者にビルダグリプチン１００ｍｇ  ｑｄおよびピオグリタゾン４５ｍｇ  ｑｄを単独でまたは組合せて２８または７日間の多回投与したときの薬物動態薬剤−薬剤相互作用を評価するため、オープンラベル、３期間、多回投与デザインである。スクリーニング後、全１５名の患者が参加し、全員試験を完了した。対象は基準評価のために最初の投与少なくとも１２時間前に試験センターに入る。対象が基準ですべての適格基準に合うとき、対象は試験のために無作為化される。すべての治験薬は朝食３０分前に摂取する。試験は処置期間の最後の日における最後の試験評価で完了する。
【０３６０】
単独でまたはピオグリタゾンと組合せで投与したときのビルダグリプチンのための薬物動態血液サンプルを７日および２８日各々２４時間にわたって回収する。単独でまたはピオグリタゾンと組合せて与えたときのビルダグリプチンの薬物動態プロファイルは図６に説明する。薬物動態パラメータは非コンパートメント方法を使用し測定される、表３に示されたデータ参照のこと。
【０３６１】
表３  単独でまたはピオグリタゾンと組合せて与えるときのビルダグリプチンの定常状態の薬物動態パラメータ
【表１２】
2008527004.tif 000025
【図面の簡単な説明】
【０３６２】
（原文に記載なし）
【図１】
2008527004.tif 000026
【図２】
2008527004.tif 000027
【図３】
2008527004.tif 000028
【図４】
2008527004.tif 000029
【図５】
2008527004.tif 000030
【図６】
2008527004.tif 000031
【図７】
2008527004.tif 000032
【国際調査報告】
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2008527004.tif 000034
2008527004.tif 000035
2008527004.tif 000036
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