(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のペリンドプリルおよびその薬学的に許容される塩の合成方法に関するものである。
2008502587.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008502587.tif 000010
の化合物およびその薬学的に許容される塩の合成方法であって、立体配置（Ｓ）の式（ＩＩ）：
【化２】
2008502587.tif 000011
（式中、Ｒは、水素原子または酸官能の保護基を表す）の化合物を、立体配置（Ｒ）の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008502587.tif 000012
（式中、Ｇは、塩素または臭素原子、またはヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）の化合物と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
2008502587.tif 000013
（式中、ＲおよびＧは、前記定義のとおりである）の化合物を得て、これを、分子内カップリング反応に付して、式（Ｖ）：
【化５】
2008502587.tif 000014
（式中、ＲおよびＧは、前記定義のとおりである）の化合物を得て、これを、式（ＶＩ）：
【化６】
2008502587.tif 000015
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2008502587.tif 000016
（式中、Ｒは、前記定義のとおりである）の化合物を得て、これを接触水素化反応に付して、適切な場合には、脱保護化の後に、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする合成方法。
【請求項２】
Ｒが、ベンジルまたは直鎖状もしくは分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
分子内カップリング反応を、塩基およびパラジウムをベースとする触媒の存在下で、または水素化ナトリウムおよびヨウ化銅（Ｉ）もしくは臭化銅（Ｉ）を用いてのいずれかで行うことを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項４】
分子内カップリング反応を、塩基ならびにパラジウムおよびアリールホスフィンまたはビスホスフィンをベースとする触媒の存在下で行うことを特徴とする、請求項３記載の合成方法。
【請求項５】
分子内カップリング反応に用いられる塩基が、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯｔＢｕ、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＯＡｃおよびＫＯＡｃから選択されることを特徴とする、請求項４記載の合成方法。
【請求項６】
パラジウムおよびアリールホスフィンまたはビスホスフィンをベースとする触媒が、Ｐｄ（０）／ＰＰｈ3、Ｐｄ（０）／Ｐ（ｏ−トリル）3、Ｐｄ（０）／Ｐ（１−ナフチル）3、Ｐｄ（０）／Ｐ（ｏ−メトキシフェニル）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／ＰＰｈ3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−トリル）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（１−ナフチル）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−メトキシフェニル）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（２−フリル）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／ｄｐｐｐ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／（±）−ＢＩＮＡＰおよび（ＤＰＰＦ）ＰｄＣｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＰＰＦ（ここで、ＢＩＮＡＰは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンであり、ＤＰＰＦは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、そしてｄｐｐｐは、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンであることが理解される）から選択されることを特徴とする、請求項４または５記載の合成方法。
【請求項７】
Ｇが、塩素または臭素原子、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表すことを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項８】
式（Ｖ）の化合物と（ＶＩ）の化合物との間の反応を、トリエチルアミン、ピリジンおよびジイソプロピルエチルアミンから選択される有機アミン、またはＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3およびＫＨＣＯ3から選択される無機塩基の存在下で行うことを特徴とする、請求項７記載の合成方法。
【請求項９】
Ｇがヒドロキシル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）の化合物と（ＶＩ）の化合物との間の反応を、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノトリフェニルホスホニウム  ヨージドの存在下、または、Ｒが水素原子以外である場合は、Mitsunobu反応により行うことを特徴とする、請求項９記載の合成方法。
【請求項１１】
式（ＩＶ）：
【化８】
2008502587.tif 000017
（式中、ＲおよびＧは、請求項１定義の通りである）の化合物。
【請求項１２】
そのｔ−ブチルアミン塩の形態でのペリンドプリルの合成のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化９】
2008502587.tif 000003
【０００３】
のペリンドプリルおよびその薬学的に許容される塩の合成方法に関するものである。
【０００４】
ペリンドプリルおよびその薬学的に許容される塩、さらに特に、そのｔ−ブチルアミン塩は、有用な薬理学性質を有する。
【０００５】
その重要な性質は、一方では、デカペプチドアンギオテンシンＩのオクタペプチドアンギオテンシンＩＩ（血管収縮剤）への転換を防止し、また他方では、ブラジキニン（血管拡張剤）の不活性ペプチドへの分解を防止すること可能にする、アンギオテンシンＩ変換酵素（またはキニナーゼＩＩ）を阻害することである。
【０００６】
これら２つの作用は、心臓血管の疾患における、さらに特に、動脈高血圧症および心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【０００７】
ペリンドプリル、その製造および治療におけるその使用は、欧州特許明細書EP 0 049 658に記載されている。
【０００８】
この化合物の薬学的価値の点から見て、あまり高くない価格の出発物質から出発して、良好な収率で優れた純度のペリンドプリルに導く、工業規模に容易に置き換え可能な、効果的な合成方法によりそれを得ることができることが重要である。
【０００９】
特許明細書EP 0 308 341は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルとＮ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］−（Ｓ）−アラニンエチルエステルのカップリング、それに続く、接触水素化による複素環のカルボキシル基の脱保護による、ペリンドプリルの工業合成を記載する。
【００１０】
出願人は、容易に入手できる出発物質を用いる、ペリンドプリルの新規な合成方法を今や開発した。
【００１１】
より具体的には、本発明は、ペリンドプリルおよびその薬学的に許容される塩の合成方法に関し、この方法は、立体配置（Ｓ）の式（ＩＩ）：
【００１２】
【化１０】
2008502587.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒは、水素原子または酸官能の保護基を表す）の化合物と、立体配置（Ｒ）の式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化１１】
2008502587.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｇは、塩素または臭素原子、またはヒドロキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す）の化合物を、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＶ）：
【００１６】
【化１２】
2008502587.tif 000006
【００１７】
（式中、ＲおよびＧは、前記定義のとおりである）の化合物を得て、これを、分子内カップリング反応に付して、式（Ｖ）：
【００１８】
【化１３】
2008502587.tif 000007
【００１９】
（式中、ＲおよびＧは、前記定義のとおりである）の化合物を得て、これを、式（ＶＩ）：
【００２０】
【化１４】
2008502587.tif 000008
【００２１】
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）：
【００２２】
【化１５】
2008502587.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒは、前記定義のとおりである）の化合物を得て、これを接触水素化反応に付して、適切な場合には、脱保護化の後に、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
【００２４】
酸官能の保護基の中で、非限定的に、ベンジルおよび直鎖状または分岐状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基が挙げられる。
【００２５】
式（ＩＩ）の化合物と（ＩＩＩ）の化合物との間の反応に用いることができる塩基の中で、非限定的に、有機アミン、たとえば、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン、および無機塩基、たとえば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＫＨＣＯ3が挙げられる。
【００２６】
分子内カップリング反応は、好ましくは、塩基およびパラジウムをベースとする触媒の存在下で、または水素化ナトリウムおよびヨウ化銅（Ｉ）もしくは臭化銅（Ｉ）を用いてのいづれかで行われる。
【００２７】
カップリング反応において、好ましく使用される、パラジウムをベースとする触媒は、パラジウムおよびアリールホスフィンまたはビスホスフィンをベースとする触媒である。
【００２８】
それらの触媒の中で、非限定的に、Ｐｄ（０）／ＰＰｈ3、Ｐｄ（０）／Ｐ（ｐ−トリル）3、Ｐｄ（０）／Ｐ（１−ナフチル）3、Ｐｄ（０）／Ｐ（ｏ−メトキシフェニル）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／ＰＰｈ3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−トリル）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（１−ナフチル）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（ｏ−メトキシフェニル）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／Ｐ（２−フリル）3、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／ｄｐｐｐ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3／（±）−ＢＩＮＡＰおよび（ＤＰＰＦ）ＰｄＣｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＰＰＦ（ここで、ＢＩＮＡＰは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンであり、ＤＰＰＦは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、そしてｄｐｐｐは、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンであることが理解される）が挙げられる。
【００２９】
パラジウムをベースとする触媒の存在下、カップリング反応に用いられ得る塩基の中で、非限定的に、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯｔＢｕ、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＯＡｃおよびＫＯＡｃが挙げられる。
【００３０】
Ｇが、塩素または臭素原子、またはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す場合、式（Ｖ）の化合物と（ＶＩ）の化合物との間の反応は、塩基、好ましくは、有機アミン、たとえば、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン、または無機塩基、たとえば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3またはＫＨＣＯ3の存在下で、好ましくは、行われる。
【００３１】
Ｇがヒドロキシ基を表す場合、式（Ｖ）の化合物と（ＶＩ）の化合物との間の反応は、好ましくは、活性化試薬、たとえば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノトリフェニルホスホニウムヨージドの存在下で行われるか、または、Ｒが水素原子以外である場合は、Mitsunobu 反応により行われる。
【００３２】
式（ＩＶ）の化合物は、化学または製薬工業における、特に、ペリンドプリルの合成における合成中間体として有用な新規生成物であり、これ自体が本発明の不可欠な部分を形成する。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物は、刊行物、J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10847-10848に記載されている手順にしたがって製造することができる。
【００３４】
実施例１：（２Ｓ，３ａＳ，ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ｔ−ブチルアミン塩
工程Ａ：ベンジル  （２Ｓ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−｛［（２Ｒ）−２−ブロモプロパノイル］アミノ｝−プロパノアート
ベンジル  （Ｓ）−２−ブロモフェニルアラニナート２５．７gおよびジクロロメタン１５０mLを、反応器に導入し、次に、反応混合物の温度を０℃にして、ジイソプロピルエチルアミン２０mL、続いて、（２Ｒ）−２−ブロモプロピオニルクロリド１３．２gを加える。次いで、混合物を周囲温度にする。その温度で、１時間攪拌した後、混合物を水、次に希酢酸溶液で洗浄し、溶剤を蒸発させて除去し、タイトルの化合物を得る。
【００３５】
工程Ｂ：ベンジル  （２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−ブロモプロパノイル］−２−インドリンカルボキシラート
トルエンに溶解される、前記工程で得られる化合物１５．５g、Ｐｄ2（ｄｂａ）3１．５７g、Ｐ（ｏ−トリル）3１．８３gおよびＣｓ2ＣＯ3２１．５gを、反応器に導入する。次に、反応混合物を１００℃にする。その温度で１５時間攪拌した後、混合物を周囲温度に戻し、シリカクロマトグラフィーにより精製して、タイトルの化合物を得る。
【００３６】
工程Ｃ：ベンジル  （２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル］アミノ｝−プロパノイル）−２−インドリンカルボキシラート
エチル  （２Ｓ）−２−アミノペンタノアート１２．３g、トリエチルアミン１６mL、およびアセトニトリル１６mLを、反応器に導入する。次に、混合物を６０℃にし、ジクロロメタンに溶解される、前記工程で得される化合物１９．４gの溶液をゆっくり加え、４時間還流する。周囲温度に戻した後、混合物を水および希酢酸溶液で洗浄し、次に、溶剤を蒸発させて除去して、タイトルの化合物を得る。
【００３７】
工程Ｄ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
酢酸に溶解される、前記工程で得られる化合物２０g、次に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．５gを水素化装置に導入する。圧力０．５bar、１５〜３０℃で、理論量の水素が吸収されるまで、水素化する。ろ過により触媒を除去し、次に、０〜５℃に冷却し、ろ過により、生じる固体を集める。ケークを洗浄し、それを一定の重量まで乾燥して、エナンチオマー純度９９％を有するタイトルの化合物を得る。
【００３８】
工程Ｅ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミノ｝｝｝−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ｔ−ブチルアミン塩
前記工程で得られる沈殿（２０g）を酢酸エチル２８０mLに溶解し、次に、ｔ−ブチルアミン４gおよび酢酸エチル４０mLを加える。次に、得られる懸濁液を、溶解が完結するまで還流する。次に、攪拌しながら、１５〜２０℃の温度に加熱および冷却しながら、得られる溶液をろ過する。次に、得られる沈殿をろ別し、酢酸エチルを用いて再びペーストにし、乾燥し、次に粉砕して、予期される生成物を収率９５％で得る。
【００３９】
実施例２：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ｔ−ブチルアミン塩
工程Ａ：（２Ｓ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−｛［（２Ｒ）−２−ブロモプロパノイル］アミノ｝−プロパン酸
（Ｓ）−２−ブロモフェニルアラニン２８．８g、水７．５mLおよびトルエン１５mLを、反応器に導入する。次に、混合物を０〜５℃にし、５Mの水酸化ナトリウム溶液２５mLを加え、次に、温度を１０℃未満に保ち、５Mの水酸化ナトリウム溶液を加えることにより、混合物のｐＨを１０に維持しながら、トルエン中の（２Ｒ）−２−ブロモプロピオニルクロリド２０．２gの溶液を加える。１０℃でさらに１時間攪拌した後、濃塩酸を加えて、混合物のｐＨを６にする。トルエン相を分離し、次に、濃塩酸を水相に加えて、ｐＨを２にする。次に、形成される沈殿をろ別し、乾燥して、タイトルの化合物を得る。
【００４０】
工程Ｂ：実施例１の工程Ｂと同じ。
【００４１】
工程Ｃ：（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチル］−アミノ｝−プロピオニル）−２−インドリンカルボン酸
エチル  （２Ｓ）−２−アミノペンタノアート１０．５g、トリエチルアミン１３．５mLおよびアセトニトリル１３．５mLを反応器に導入する。次に、混合物を６０℃にし、ジクロロメタン１３０mL中の、前記工程で得される化合物１９．３gの溶液をゆっくり加え、次に、４時間還流する。周囲温度に戻した後、混合物を水および希酢酸溶液で洗浄する。次に、溶剤を蒸発させて除去して、タイトルの化合物を得る。
【００４２】
工程ＤおよびＥ：実施例１の工程ＤおよびＥと同じ。
【００４３】
実施例３：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−ブチルアミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  ｔ−ブチルアミン塩
工程Ａ：ベンジル  （２Ｓ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−｛［（２Ｒ）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−プロパノイル］−アミノ｝−プロパノアート
ベンジル  （Ｒ）−２−ブロモフェニルアラニナート２５．７gおよびジクロロメタン１５０mLを反応器に導入する。次に、反応混合物の温度を０℃にし、ジイソプロピルエチルアミン２０mL、次に、（１Ｒ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチル−ｐ−トルエンスルホなートクロリド２０．２gを加える。次に、混合物を周囲温度にする。その温度で１時間攪拌した後、混合物を水で洗浄する。次に、溶剤を蒸発させて除去して、タイトルの化合物を得る。
【００４４】
工程Ｂ〜Ｅ：実施例１の工程Ｂ〜Ｅと同じ。
【国際調査報告】
2008502587.tif 000018
2008502587.tif 000019
2008502587.tif 000020
2008502587.tif 000021