(57)【要約】  下記式を有する化合物（式中、変数Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ４、Ｌ、Ｑ、Ｘ、及び下付き文字ｎは、本明細書に記載する通りである）を提供する。主題の化合物は、炎症性及び免疫性の状態及び疾患の治療に有用である。主題の化合物を使用する、組成物及び治療方法も提供する。例えば、主題の方法は、多発性硬化症、リウマチ様疾患、乾癬、及び炎症性腸疾患など、炎症性及び免疫性の障害及び疾患の治療に有用である。【選択図】図１
2008504301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
2008504301.tif 000055
又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグ
（式中、
Ａ１及びＡ４は独立に、Ｃ（Ｒｂ）又はＮであり、
Ｑは、結合、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＳＯ−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｌは、結合又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、ＳＯ２、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒａは、水素、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され、
下付き文字ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールであり、
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリールであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、及び（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキルアリールからなる群から選択されたメンバーであり、あるいは任意に、Ｒ２をＬと組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５員、６員、７員、又は８員環を形成することができ、
Ｒ３は、不存在であるか、又は−Ｈ、−ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ１０、
【化２】
2008504301.tif 000056
からなる群から選択されたメンバーであり、あるいは任意に、Ｒ３をＲ２と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、７員、又は８員環を形成することができ、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールであり、
Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１０はアリールであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｘ１は、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキレンであり、
Ｙ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、
下付き文字ｍは、０、１、又は２である）。
【請求項２】
Ｒ３が、
【化３】
2008504301.tif 000057
からなる群から選択されたメンバーである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）を有する請求項１記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグ：
【化４】
2008504301.tif 000058
。
【請求項４】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａ４がＮである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ａ４がＣ（Ｒｂ）である、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、非置換フェニル、又はメタ−若しくはパラ−置換フェニル（ここで、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルコキシである）である、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化５】
2008504301.tif 000059
からなる群から選択されたメンバーである、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが、結合、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｌ−Ｒ３は一緒になって、
【化６】
2008504301.tif 000060
となる、請求項３記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｑ−Ｒ４は、
【化７】
2008504301.tif 000061
である、請求項３記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がパラ−シアノフェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）を有する請求項３記載の化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグ：
【化８】
2008504301.tif 000062
（式中、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルである）。
【請求項１５】
Ｒ１１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がメチルであり、−Ｌ−Ｒ３が
【化９】
2008504301.tif 000063
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、
【化１０】
2008504301.tif 000064
からなる群から選択されたメンバーである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｑ−Ｒ４が
【化１１】
2008504301.tif 000065
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、
【化１２】
2008504301.tif 000066
からなる群から選択されたメンバーである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグ：
【化１３】
2008504301.tif 000067
（式中、
Ａ１及びＡ４は独立に、Ｃ（Ｒｂ）又はＮであり、
Ｑは、結合、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＳＯ−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｗ及びＹはそれぞれ独立に、炭素又はヘテロ原子であり、かつＷとＹは結合して、５員又は６員のシクロアルキル又はシクロヘテロアルキル環を形成し（ここで、該５員又は６員の環は非置換であり、あるいはハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルで置換されている）、
Ｘは、−ＣＨ２−、ＳＯ２、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒａは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒｂは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され、
下付き文字ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールであり、
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリールであり、
Ｒ３は、不存在であるか、又は−Ｈ、−ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ１０、
【化１４】
2008504301.tif 000068
からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールであり、
Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１０はアリールである）。
【請求項２２】
Ａ１がＣ（Ｒｂ）である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ４がＮである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
ＸがＣ（Ｏ）である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がパラ−シアノフェニルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＩＶ）を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩若しくはプロドラッグ：
【化１５】
2008504301.tif 000069
（式中、
Ｗ１は、不存在であるか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、又は−ＮＲ１１−からなる群から選択され、
Ｗ２及びＹは独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１２−、−ＣＨ＝、−ＣＲ１２＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝、又は−ＮＲ１２−であり、
Ｗ３は、不存在であるか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１３−、−ＣＨ＝、−ＣＲ１３＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝、又は−ＮＲ１３−であり、
Ａ１及びＡ４は独立に、Ｃ（Ｒｂ）又はＮであり、
Ｑは、結合、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＳＯ−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｘは、−ＣＨ２−、ＳＯ２、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒａは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒｂは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され、
下付き文字ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールであり、
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリールであり、
Ｒ３は、不存在であるか、又は−Ｈ、−ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ１０、
【化１６】
2008504301.tif 000070
からなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーであり、
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールであり、
Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ１０はアリールであり、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１２及びＲ１３は独立に、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルである）。
【請求項２７】
Ａ１がＣ（Ｒｂ）である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ４がＮである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ４がＣ（Ｒｂ）である、請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２７記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、非置換フェニル、又はメタ−若しくはパラ−置換フェニル（ここで、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルコキシである）である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、
【化１７】
2008504301.tif 000071
である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１がパラ−シアノフェニルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３５】
−Ｑ−Ｒ４が、
【化１８】
2008504301.tif 000072
である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗ１が−ＣＨ２−である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗ２が、−Ｎ＝、−ＮＨ−、又は−Ｎ（ＣＨ３）−である、請求項３０又は請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｗ１、Ｗ３、及びＹがそれぞれ、−ＣＨ２−である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３９】
Ｗ１が−ＣＨ２−であり、Ｗ２が−Ｎ＝であり、Ｗ３が不存在であり、かつＹが、−ＣＨ＝又は−ＣＲ１２−である、請求項３０記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗ２が−Ｎ（ＣＨ３）−又は−ＮＨ−である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】
−Ｑ−Ｒ４が、
【化１９】
2008504301.tif 000073
である、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ４が−ＣＨ２−である、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
式（Ｖ）を有する請求項２２記載の化合物
【化２０】
2008504301.tif 000074
。
【請求項４４】
【化２１】
2008504301.tif 000075
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
請求項１又は請求項２１記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４６】
対象において炎症性又は免疫性の状態又は疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項４７】
前記炎症性又は免疫性の状態又は疾患が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器移植状態、皮膚移植状態、及び移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物を第２の治療剤と組み合わせて投与し、前記第２の治療剤が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器移植状態、皮膚移植状態、又は移植片対宿主病を治療するのに有用である、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記炎症性又は免疫性の状態又は疾患が、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、臓器移植状態、及び皮膚移植状態からなる群から選択される、請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物がＣＸＣＲ３を調節する、請求項４６記載の方法。
【請求項５１】
細胞におけるＣＸＣＲ３機能の調節方法であって、前記細胞を、請求項１記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５２】
ＣＸＣＲ３機能の調節方法であって、ＣＸＣＲ３タンパク質を、請求項１記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．関連出願の相互参照）
本願は、参照によりその開示がその全体で本明細書に組み込まれる、２００４年６月２８日出願の米国特許仮出願第６０／５８３，９０１号の利益を主張する。
【０００２】
（２．本発明の分野）
本発明は、ＣＸＣＲ３受容体の新規モジュレーター、該新規化合物を含む組成物、並びに例えば、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化症など、喘息、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患を含む、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の治療のためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（３．本発明の背景）
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、及び好中球を炎症部位に誘引するため広範囲の細胞から放出される化学走性サイトカインである(Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991)、Schallら、Curr. Opin. Immunol, 6:865-873 (1994)、及びMurphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)に概説されている）。化学走性の刺激に加えて、応答細胞のケモカインにより、細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン（［Ｃａ２＋］）ｉ濃度の一時的上昇、顆粒の開口分泌、インテグリンのアップレギュレーション、生物活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成、及び呼吸バーストを含む、白血球活性化を伴う他の変化が選択的に誘導される恐れがある。したがって、ケモカインは、感染又は炎症の部位への炎症性メディエータの放出、化学走化、及び血管外遊走を引き起こす、炎症反応の早期トリガーである。
【０００４】
最初の２つのシステインが、唯一のアミノ酸によって分離されている（Ｃ−Ｘ−Ｃ）、隣接している（Ｃ−Ｃ）、欠損したシステイン対を有する（Ｃ）、あるいは３つのアミノ酸で分離されている（ＣＸ３Ｃ）かどうかに応じて、ケモカインにはＣＸＣ（α）、ＣＣ（β）、Ｃ（γ）、及びＣＸ３Ｃ（δ）の４つのクラスがある。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、メラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）、及びストロマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）などのα−ケモカインは、主に好中球及びリンパ球に対して化学走性であるが、一方ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、及びエオタキシンなどのβ−ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、及び好塩基球に対して化学走性である(Dengら、Nature, 381 :661-666 (1996))。Ｃケモカインリンホタクチンは、リンパ球に特異性を示す(Kelnerら、Science, 266: 1395-1399 (1994))が、ＣＸ３Ｃケモカインフラクタルカインは、リンパ球及び単球に特異性を示す(Bazanら、Nature, 385:640-644 (1997))。
【０００５】
ケモカインは、「ケモカイン受容体」と名付けられているＧタンパク質共役型７回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特定の細胞表面受容体に結合する(Horuk, Trends Pharm. Sci., 15: 159-165 (1994)に概説されている）。ケモカイン受容体は、その同族のリガンドと結合すると、会合したヘテロ三量体Ｇタンパク質により細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度の急増が生じる。下記の特徴的なパターンを有するβ−ケモカインに結合又は応答するヒトケモカイン受容体が、少なくとも１２個ある：ＣＣＲ１（又は「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ(Ben-Barruchら、J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995)；Neoteら、Cell, 72:415-425 (1993))；ＣＣＲ２Ａ及びＣＣＲ２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ２Ａ」）ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４；ＣＣＲ３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ；(Ponathら、J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996))；ＣＣＲ４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）ＴＡＲＣ、ＭＤＣ(Imaiら、J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998))；ＣＣＲ５（又は「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β(Sansonら、Biochemistry, 35:3362-3367 (1996))；ＣＣＲ６  ＭＩＰ−３α(Greavesら、J. Exp. Med, 186:837-844 (1997))；ＣＣＲ７  ＭＩＰ−３β及び６Ｃｋｉｎｅ(Campbellら、J. Cell. Biol., 141:1053-1059(1998))；ＣＣＲ８  Ｉ−３０９、ＨＨＶ８  ｖＭＩＰ−Ｉ、ＨＨＶ−８  ｖＭＩＰ−ＩＩ、ＭＣＶ  ｖＭＣＣ−Ｉ(Dairaghiら、J. Biol. Chem., 274:21569-21574 (1999))；ＣＣＲ９  ＴＥＣＫ(Zaballosら、J. Immunol., 162:5671-5675 (1999))、Ｄ６  ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３(Nibbsら、J. Biol. Chem., 272:32078-32083 (1997))、並びにダフィ式血液型抗原ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１(Chaudhunら、J. Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994))。
【０００６】
ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸ３ＣＲ１、及びＸＣＲ１などのケモカイン受容体は、リウマチ様関節炎やアテローム性動脈硬化症など、喘息、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患を含む、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の重要なメディエータであると意味付けられている。
【０００７】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体は、主にＴリンパ球で発現され、その機能活性は細胞質カルシウム上昇又は化学走性により測定することができる。この受容体は、以前にはＧＰＲ９又はＣＫＲ−Ｌ２と呼ばれていた。その染色体位置はＸｑ１３に局在しているという点で、ケモカイン受容体の間では異常である。選択的でかつ親和性が高いと特定されたリガンドは、ＣＸＣケモカイン、ＩＰ１０、ＭＩＧ、及びＩＴＡＣである。
【０００８】
ＣＸＣＲ３は、高選択的に発現することにより、不適切なＴ細胞輸送を中断するためのインターベンションの理想的な標的になる。このようなインターベンションの臨床的適応症は、例えば多発性硬化症、リウマチ様関節炎、及びＩ型糖尿病などのＴ細胞媒介性自己免疫疾患である。乾癬及び他の病原性皮膚炎症状態は真性の自己免疫疾患とされない可能性があるが、これらの疾患においても不適切なＴ細胞浸潤が生じる。これに関連して、ケラチノサイトにおけるＩＰ−１０発現のアップレギュレーションは、皮膚免疫疾患における共通の特徴である。ＣＸＣＲ３の阻害は、臓器移植拒絶を低減するするのに有益であり得る。ある種の腫瘍、特にＢ細胞悪性腫瘍のサブセットにおけるＣＸＣＲ３の異所発現から、ＣＸＣＲ３の選択的阻害剤は腫瘍免疫療法、具体的には転移の減弱において価値があることが示唆される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＣＸＣＲ３が臨床上重要であることを考えると、ＣＸＣＲ３機能を調節する化合物を、新規な治療剤の開発に使用することができる。このような化合物を本明細書に記載する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（４．本発明の要旨）
本発明は、喘息、乾癬、炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、及びリウマチ様関節炎や多発性硬化症などの自己免疫疾患を含む、いくつかの炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患の治療又は予防に有用である化合物を提供する。一態様では、提供される化合物は一般式（Ｉ）を有する：
【化１】
2008504301.tif 000003
（式中、Ａ１及びＡ４は独立に、Ｃ（Ｒｂ）又はＮであり；Ｑは、結合、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＳＯ−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択されたメンバーであり；Ｌは、結合又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンであり；Ｘは、−ＣＨ２−、ＳＯ２、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒａは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され；Ｒｂは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され；下付き文字ｎは、０、１、２、又は３であり；Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールであり；Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリールであり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、及び（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキルアリールからなる群から選択されたメンバーであり、あるいは任意に、Ｒ２をＬと組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５員、６員、７員、又は８員環を形成することができ；Ｒ３は、不存在であるか、又は−Ｈ、−ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ１０、
【化２】
2008504301.tif 000004
からなる群から選択されたメンバーであり、あるいは任意に、Ｒ３をＲ２と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、７員、又は８員環を形成することができ；Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーであり；Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールであり、Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；Ｒ１０は、アリールであり；Ｚは、ＣＨ又はＮであり；Ｘ１は、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキレンであり；Ｙ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり；下付き文字ｍは、０、１、又は２である）。
【００１１】
別の態様では、提供される化合物は式（ＩＩＩ）を有する：
【化３】
2008504301.tif 000005
（式中、Ａ１及びＡ４は独立に、Ｃ（Ｒｂ）又はＮであり；Ｑは、結合、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＳＯ−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択されたメンバーであり；Ｗ及びＹはそれぞれ独立に、炭素又はヘテロ原子であり、かつＷとＹは結合して、５員又は６員のシクロアルキル又はシクロヘテロアルキル環を形成し（ここで、５員又は６員の環は非置換であり、あるいはハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルで置換されている）；Ｘは、−ＣＨ２−、ＳＯ２、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒａは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され；Ｒｂは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択され；下付き文字ｎは、０、１、２、又は３であり；Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールであり；Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリールであり；Ｒ３は、不存在であるか、又は
【化４】
2008504301.tif 000006
からなる群から選択されたメンバーであり、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーであり；Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり；Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールであり、Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；Ｒ１０はアリールである）。
【００１２】
本発明の化合物には、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれる。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、炎症性又は免疫性の状態又は障害の治療又は予防のための方法であって、このような治療又は予防を必要とする対象に治療上有効量の式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。本発明の方法のための好ましい対象には、ヒトなどの哺乳類が含まれる。
【００１３】
また、本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体によって媒介された状態又は障害の治療又は予防のための方法であって、このような治療又は予防を必要とする対象に治療上有効量の式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
また、本発明は、ＣＸＣＲ３の調節のための方法であって、細胞を式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
本発明は、ＣＸＣＲ３の調節のための方法であって、ＣＸＣＲ３タンパク質を式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物と接触させることを含む、前記方法をさらに提供する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（６．本発明の詳細な説明）
（６．１  定義）
別段の記述のない限り、用語「アルキル」は単独で又は別の置換基の一部分として、完全飽和、モノ若しくはポリ不飽和とすることができ、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）２価及び多価の基を含むことができる、直鎖若しくは分枝鎖、又は環状炭化水素基、あるいはその組合せを意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル；例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体及び異性体などの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びに高級の同族体及び異性体が挙げられる。
【００１５】
用語「アルキレン」は単独で又は別の置換基の一部分として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルカンから誘導された２価の基を意味し、さらに、下記で「ヘテロアルキレン」と記述されるそれらの基が含まれる。通常は、アルキル（又は、アルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が本発明で好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基である。
【００１６】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、及び「アルキルチオ」（又は、チオアルコキシ）は、その通常の意味で使用され、分子の残部にそれぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して結合されたそのアルキル基を指す。同様に、用語のジアルキルアミノは、同じでも異なってもよい２つの結合されたアルキル基を有するアミノ基を指す。
【００１７】
別段の記述のない限り、用語「ヘテロアルキル」は単独で又は別の用語と組み合わせて、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子とからなり、かつ窒素及び硫黄原子を任意に酸化することができ、窒素のヘテロ原子を任意に四級化することができる、安定な直鎖若しくは分枝鎖、又は環状炭化水素基、又はその組合せを意味する。ヘテロ原子のＯ、Ｎ、及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合されている位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置することができる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３−）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最高２個のヘテロ原子が連続していてよい。（Ｃ２〜Ｃ８）などの接頭辞を使用して、ヘテロアルキル基を指す場合、炭素数（この例の場合、２〜８個）はヘテロ原子も含むように意図されている。例えば、Ｃ２−ヘテロアルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子、及び炭素原子に置換している１個のヘテロ原子）及び−ＣＨ２ＳＨを含むように意図されている。用語「ヘテロアルキレン」は単独で又は別の置換基の一部分として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるように、ヘテロアルキルから誘導された２価の基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖の一端又は両端を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレンの連結基の場合、連結基の配向は示唆されていない。
【００１８】
別段の記述のない限り、用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状体を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残部に結合されている位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００１９】
別段の記述のない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は単独で又は別の置換基の一部分として、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むように意図されている。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むように意図されている。
【００２０】
別段の記述のない限り、用語「アリール」は、単環、又は縮合若しくは共有結合している複数環（最高３環）とすることができる、多不飽和の、通常は芳香族の炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択された０〜４個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄の原子が任意に酸化され、窒素原子が任意に四級化されているアリール基（又は環）を指す。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合させることができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上記のアリール及びヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、下記で記載する、許容できる置換基の群から選択される。
【００２１】
簡潔のため、用語「アリール」は他の用語と組み合わせて使用する場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は、上記で規定するようにアリール環とヘテロアリール環を包含する。したがって、用語「アリールアルキル」は、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば酸素原子で置換されているそれらのアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むアルキル基に、アリール基が結合しているそれらの基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むように意図されている。
【００２２】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）はそれぞれ、表示された基の置換形と非置換形とを含むように意図されている。各タイプの基に好ましい置換基を下記で記載する。
【００２３】
（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多いそれらの基を含む）アルキル及びヘテロアルキル基の置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択された、０〜（２ｍ＋１）（式中、ｍは、このような基中の炭素原子の総数である）の数の様々な基とすることができる。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲン、アルコキシ、若しくはチオアルコキシ基で置換されているアリール、又はアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’及びＲ’’は、同じ窒素原子に結合している場合、窒素原子と組み合わせて、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むように意図されている。置換基の上記の考察から、当業者は、用語「アルキル」が最も広い意味で、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）やアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの基を含むように意図されていることを理解するであろう。別段の指定のない限り、アルキル基は、好ましくは０〜３個の置換基、より好ましくは０、１、又は２個の置換基を有する。
【００２４】
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は様々であり、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及びパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されている）から、０から芳香族環系の開かれた価数の総数までの数で選択される。
【００２５】
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基（式中、Ｔ及びＵは独立に、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は単結合であり、ｑは、０〜２の整数である）で置換されていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基（式中、Ａ及びＢは独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、又は単結合であり、ｒは、１〜３の整数である）で置換されていてもよい。そのように形成された新しい環の単結合のうちの１つは、任意に、二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基（式中、ｓ及びｔは独立に、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）で置換されていてもよい。−ＮＲ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−の置換基Ｒ’は、水素又は非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００２６】
本明細書では、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むように意図されている。
本明細書では、略語「Ｍｅ」は、メチル（すなわち、−ＣＨ３）であるように意図され、略語「Ｅｔ」は、エチルであるように意図され、略語「Ｐｈ」は、フェニルであるように意図されている。
【００２７】
用語「医薬として許容し得る塩」は、本明細書に記載する化合物上にある特定の置換基に応じて、比較的無毒性の酸又は塩基を用いて調製された化合物の塩を含むように意図されている。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形を、無溶媒で又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。医薬として許容し得る塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウムの塩、又は同様な塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、このような化合物の中性形を、無溶媒で又は適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。医薬として許容し得る酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸など、無機酸から誘導されたもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など、比較的無毒性の有機酸から誘導された塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツノリック酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Bergeら(1977) J. Pharm. Sci 66:1-19を参照のこと）。本発明のいくつかの特有の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩に変換することが可能になる塩基性及び酸性の両方の官能基を含む。
【００２８】
化合物の中性形は、塩と塩基又は酸を接触させ、親化合物を通常の方式で単離することによって再生することができる。親化合物の形と様々なその塩の形は、極性溶媒での溶解性など、いくつかの物理的諸特性が異なるが、本発明の目的にとって、塩は、その他の点では親化合物の形と等価である。
塩の形に加えて、本発明は、プロドラッグの形の化合物を提供する。本明細書に記載する活性化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の活性化合物を提供する不活性化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境で化学的又は生化学的な方法によって、本発明の活性化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを適切な酵素又は化学試薬を含む経皮パッチレザバーに配置すると、ゆっくりと本発明の活性化合物に変換され得る。プロドラッグは、状況によっては活性化合物より投与しやすいことがあるので、有用である場合が多い。これらは、例えば経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、活性化合物はそうではない。また、プロドラッグは、活性化合物より改善された薬理学的組成物中での溶解性を有することができる。プロドラッグの加水分解開裂又は酸化的活性化に頼るものなど、広範囲のプロドラッグ誘導体が当技術分野で知られている。プロドラッグの例は、制限なく、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで活性体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される本発明の化合物であろう。追加の例としては、本発明の活性化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【００２９】
本発明のいくつかの化合物は、非溶媒和の形、及び水和の形を含む溶媒和の形で存在することができる。一般に、溶媒和の形は、非溶媒和の形と等価であり、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。本発明のいくつかの化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在することができる。一般に、物理的な形はすべて、本発明によって考えられる使用において等価であり、本発明の範囲内に入るものである。
本発明のいくつかの化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有する。ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。
【００３０】
本明細書では、別段の示唆のない限り、用語「立体異性体」又は「立体異性体として純粋な」は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、その化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、キラル中心を１つ有する立体異性体として純粋な化合物は、化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を２つ有する立体異性体として純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。立体異性体として純粋な典型的化合物は、化合物の１つの立体異性体約８０重量％超、及びその化合物の他の立体異性体約２０重量％未満、より好ましくは、化合物の１つの立体異性体約９０重量％超、及びその化合物の他の立体異性体約１０重量％未満、さらにより好ましくは、化合物の１つの立体異性体約９５重量％超、及びその化合物の他の立体異性体約５重量％未満、最も好ましくは、化合物の１つの立体異性体約９７重量％超、及びその化合物の他の立体異性体約３重量％未満を含む。構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部分は、その立体異性体のすべてを包含するように解釈されるべきであることに留意されたい。
【００３１】
本発明の様々な化合物は、１以上のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、又はエナンチオマーとして純粋な若しくは光学的に純粋な化合物として存在することができる。本発明は、このような化合物の立体異性体として純粋な形の使用、及びこれらの形の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物のエナンチオマーを等量又は非等量含む混合物を、本発明の方法及び組成物で使用することができる。これらの異性体は、キラムカラムやキラル分割剤などの標準的な技法を使用して、不斉合成又は分割することができる。例えば、Jacques, J.ら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 198l); Wilen, S. H.ら、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);及びWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照のこと。
【００３２】
また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子のうちの１以上において、不自然な比率の原子同位体を含有することができる。例えば、化合物を、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識することができる。放射標識された化合物は、治療剤、例えば癌治療剤、研究用試薬、例えば結合アッセイ試薬、及び診断剤、例えばインビボイメージング剤として有用である。本発明の化合物の同位体変形はすべて、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。
【００３３】
本明細書では、用語「活性な」は、ＣＸＣＲ３機能を調節する、例えば阻害するのに有効であることを意味する。
本明細書では、用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、疾患及び／又はその付帯症状を軽減又は抑止する方法を指す。本明細書では、用語「予防する」、「予防している」、又は「予防」は、対象が疾患を獲得するのを防止する方法を指す。
【００３４】
（６．２  本発明の実施態様）
本発明は、ケモカイン受容体活性、具体的にはＣＸＣＲ３の調節に有用である化合物、組成物、及び方法を対象とする。本発明の化合物は、例えば炎症性及び免疫調節性の障害の治療に有用であり、製剤化された薬剤として対象、例えばヒトに直接投与することができる。また、本発明の化合物は、ＣＸＣＲ３機能を調節する化合物、例えばＣＸＣＲ３アンタゴニスト、及びＣＸＣＲ３機能を生理的条件下で調節する１以上の化合物に変換される化合物を特定し、かつ／又は設計することに有用である。
【００３５】
本発明の化合物は、哺乳類のＣＸＣＲ３タンパク質、例えばヒトＣＸＣＲ３タンパク質の少なくとも１つの機能又は特性を阻害するものである。このような機能を阻害する化合物の能力は、結合アッセイ（例えば、リガンド結合又はアゴニスト結合）、シグナル伝達アッセイ（例えば、哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウム濃度の急速で一過性の上昇の誘導）、及び／又は細胞応答機能（例えば、白血球による化学走性、開口分泌、又は炎症性メディエータ放出の刺激）で実証することができる。例示的なアッセイは、米国特許出願公開第２００２／０１６９１５９  Ａ１号、及び第２００３／００５５０５４  Ａ１号に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３６】
（６．３  化合物）
本発明は、炎症性又は免疫性の状態状態又は障害の治療又は予防に特定の有用性を有する、ＣＸＣＲ３のアンタゴニストとして有用な化合物を提供する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を提供する：
【化５】
2008504301.tif 000007
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ４、Ｌ、Ｑ、Ｘ、及び下付き文字ｎは、下記で規定する通りである）。別段の示唆のない限り、上記の式で提供される化合物には、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれる。
【００３７】
Ａ１及びＡ４は独立に、Ｃ（Ｒｂ）又はＮである。
いくつかの実施態様では、Ａ４はＮである。
いくつかの実施態様では、Ａ４はＣ（Ｒｂ）である。
いくつかの実施態様では、Ａ１はＣＨである。
いくつかの実施態様では、Ａ４はＣＨである。
【００３８】
Ｑは、結合、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＳＯ−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択されたメンバーである。
いくつかの実施態様では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｌは、結合又は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキレンである。
いくつかの実施態様では、Ｌは、結合、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３９】
Ｘは、−ＣＨ２−、ＳＯ２、又は−Ｃ（Ｏ）−である。
いくつかの実施態様では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｒａは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００４０】
Ｒｂは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００４１】
下付き文字ｎは、０、１、２、又は３である。
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールである。
Ｒ１は、ヘテロアリール又はアリールである。
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、非置換フェニル、又はメタ−若しくはパラ−置換フェニル（ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルコキシである）である。
【００４２】
いくつかの実施態様では、Ｒ１はパラ−シアノフェニルである。
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキル、ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアリール、及び（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアルキルアリールからなる群から選択されたメンバーであり、あるいは任意に、Ｒ２をＬと組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５員、６員、７員、又は８員環を形成することができる。
【００４３】
いくつかの実施態様では、Ｒ２は、
【化６】
2008504301.tif 000008
からなる群から選択されたメンバーである。
【００４４】
Ｒ３は、不存在であるか、又は−Ｈ、−ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ１０、
【化７】
2008504301.tif 000009
からなる群から選択されたメンバーであり、あるいは任意に、Ｒ３をＲ２と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、７員、又は８員環を形成することができる。
【００４５】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、
【化８】
2008504301.tif 000010
からなる群から選択されたメンバーである。
【００４６】
いくつかの実施態様では、−Ｌ−Ｒ３は一緒になって、
【化９】
2008504301.tif 000011
となる。
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーである。
【００４７】
いくつかの実施態様では、−Ｑ−Ｒ４は、
【化１０】
2008504301.tif 000012
である。
【００４８】
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルである。
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。
【００４９】
Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
Ｒ１０はアリールである。
ＺはＣＨ又はＮである。
Ｘ１は、結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキレンである。
Ｙ１は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである。
下付き文字ｍは、０、１、又は２である。
【００５０】
いくつかの実施態様では、該化合物は式（ＩＩ）を有する：
【化１１】
2008504301.tif 000013
（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ４、Ｌ、Ｑ、Ｘ、及び下付き文字ｎは、式Ｉで上記に記載する通りであり、Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルである）。
いくつかの実施態様では、Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００５１】
いくつかの実施態様では、Ｒ２はメチルであり、−Ｌ−Ｒ３は、
【化１２】
2008504301.tif 000014
である。
【００５２】
いくつかの実施態様では、Ｒ３は、
【化１３】
2008504301.tif 000015
からなる群から選択されたメンバーである。
【００５３】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は式（ＩＩＩ）を有する：
【化１４】
2008504301.tif 000016
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ４、Ｙ、Ｑ、Ｘ、及び下付き文字ｎは、下記で規定する通りである。別段の示唆のない限り、上記の式で提供される化合物には、医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又はプロドラッグが含まれる。
【００５４】
Ａ１及びＡ４は独立に、Ｃ（Ｒｂ）又はＮである。
いくつかの実施態様では、Ａ４はＮである。
いくつかの実施態様では、Ａ１はＣ（Ｒｂ）である。
いくつかの実施態様では、Ａ４はＣ（Ｒｂ）である。
いくつかの実施態様では、Ａ４は−ＣＨ２−である。
Ｑは、結合、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＳＯ−、及び−ＣＨ２ＳＯ２−からなる群から選択されたメンバーである。
【００５５】
いくつかの実施態様では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｗ及びＹはそれぞれ独立に、炭素又はヘテロ原子であり、かつＷとＹは結合して、５員又は６員のシクロアルキル又はシクロヘテロアルキル環を形成する（式中、５員又は６員の環は非置換であり、あるいはハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルで置換されている）。
【００５６】
Ｘは、−ＣＨ２−、ＳＯ２、又は−Ｃ（Ｏ）−である。
いくつかの実施態様では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｒａは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００５７】
Ｒｂは、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００５８】
下付き文字ｎは、０、１、２、又は３である。
Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアルキル、非置換アリール、又は置換アリールである。
Ｒ１はヘテロアリール又はアリールである。
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、非置換フェニル、又はメタ−若しくはパラ−置換フェニル（ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルコキシである）である。
【００５９】
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、
【化１５】
2008504301.tif 000017
である。
いくつかの実施態様では、Ｒ１はパラ−シアノフェニルである。
【００６０】
Ｒ３は、不存在であるか、又は−Ｈ、−ＣＨＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ５、−Ｎ（Ｒ８）ＣＨ２Ｒ１０、
【化１６】
2008504301.tif 000018
からなる群から選択されたメンバーである。
【００６１】
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルからなる群から選択されたメンバーである。
【００６２】
いくつかの実施態様では、−Ｑ−Ｒ４は、
【化１７】
2008504301.tif 000019
である。
【００６３】
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキルである。
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。
Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
Ｒ１０はアリールである。
【００６４】
いくつかの実施態様では、該化合物は式（ＩＶ）を有する：
【化１８】
2008504301.tif 000020
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ４、Ｙ、Ｑ、Ｘ、及び下付き文字ｎは、式ＩＩＩで上記に規定する通りであり、Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、下記で規定する通りである）。
【００６５】
Ｗ１は、不存在であるか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、又は−ＮＲ１１−からなる群から選択される。
いくつかの実施態様では、Ｗ１は−ＣＨ２−である。
Ｗ２及びＹは独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１２−、−ＣＨ＝、−ＣＲ１２＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝、又は−ＮＲ１２−である。
いくつかの実施態様では、Ｗ２は、−Ｎ＝、−ＮＨ−、又は−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００６６】
Ｗ３は、不存在であるか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ１３−、−ＣＨ＝、−ＣＲ１３＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝、又は−ＮＲ１３−である。
いくつかの実施態様では、Ｗ１、Ｗ３、及びＹはそれぞれ、−ＣＨ２−である。
いくつかの実施態様では、Ｗ１は−ＣＨ２−であり、Ｗ２は−Ｎ＝であり、Ｗ３は不存在であり、、Ｙは−ＣＨ＝又は−ＣＲ１２−である。
いくつかの実施態様では、Ｗ２は−Ｎ（ＣＨ３）−又は−ＮＨ−である。
【００６７】
Ａ１及びＡ４は独立に、Ｃ（Ｒｂ）又はＮである。
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
Ｒ１２及びＲ１３は独立に、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２０）ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びアリール（Ｃ２〜Ｃ６）ヘテロアルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ１はパラ−シアノフェニルである。
【００６８】
いくつかの実施態様では、該化合物は式（Ｖ）を有する：
【化１９】
2008504301.tif 000021
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、Ｑ、Ｗ２、Ｗ３、及び下付き文字ｎは、上記で提供されている通り規定される）。
本発明の化合物は立体異性体が存在することが容易に理解され得る。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物はラセミ化合物である。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）及び（Ｒ）のエナンチオマーの混合物を含む。
【００６９】
いくつかの実施態様では、該化合物は式（Ｉａ）を有する：
【化２０】
2008504301.tif 000022
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ４、Ｌ、Ｑ、Ｘ、及び下付き文字ｎは、式Ｉで上記に規定する通りである）。
【００７０】
他の実施態様では、該化合物は式（Ｉｂ）を有する：
【化２１】
2008504301.tif 000023
（式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ４、Ｌ、Ｑ、Ｘ、及び下付き文字ｎは、式Ｉについて上記で規定する通りである）。
さらなる実施態様では、本発明は、化合物Ｉａ及びＩｂのラセミ混合物を提供する。
【００７１】
いくつかの実施態様では、該化合物は式（ＩＩａ）を有する：
【化２２】
2008504301.tif 000024
（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ａ１、Ａ４、Ｌ、Ｑ、Ｘ、及び下付き文字ｎは、式ＩＩで上記に記載する通りである）。
【００７２】
他の実施態様では、該化合物は式（ＩＩｂ）を有する：
【化２３】
2008504301.tif 000025
（式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ａ１、Ａ４、Ｌ、Ｑ、Ｘ、及び下付き文字ｎは、式ＩＩで上記に記載する通りである）。
【００７３】
さらなる実施態様では、本発明は、化合物ＩＩａ及びＩＩｂのラセミ混合物を提供する。
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は固体の形である。例えば、いくつかの実施態様では、本発明の化合物は結晶形である。いくつかの実施態様では、該化合物は非晶形である。
いくつかの実施態様では、結晶形の本発明の化合物は、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、又は少なくとも９８％の純度を有する。
【００７４】
（６．４  化合物の調製）
本発明の化合物は、様々な合成又は半合成技法で調製することができる。図１〜３及び下記の第７節の実施例は、本明細書に提供される化合物への様々な合成経路を提供する。適切な出発材料の合成は、当業者に公知の又は自明の技法で調製することができ、あるいは出発材料は市販の物とすることができる。例えば、それぞれ内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００２／０１６０１５９  Ａ１号及び第２００３／００５５０５４  Ａ１号、並びに国際公開第０２／８３１４３号の方法に従って、このような材料を調製することができる。
【００７５】
例えば、本発明の化合物は、当業者に自明の下記のスキーム又はその修正版に従って調製することができる。
【化２４】
2008504301.tif 000026
上記のスキームでは、生成物ｃは、当業者に自明な技法及び反応物質を使用して、例えば国際公開第０２／８３１４３号に従って調製して、出発材料ａから調製することができる。例えば、中間体ｂを作製するために、出発材料ａを（−Ｙ−Ｒ３）の活性化誘導体と反応させることができる。次に、生成物ｃを作製するために、中間体ｂを（Ｑ−Ｒ４）の活性化誘導体と反応させることができる。出発材料、反応物質、反応条件、中間体、及び生成物を含む、本発明の化合物の多数の例示的な合成を、下記の実施例で提供する。本発明の化合物を調製する別の方法は、上記のスキーム、下記の実施例の例示的スキーム、及び本明細書の教示から自明である。
【００７６】
ヘテロ環骨格の調製の前、その最中、又はその後に、置換基を加え、又は変更できること、条件（例えば、温度、溶媒など）を適切に調整できることを当業者は理解されよう。さらに、当業者は、いくつかの化合物の調製には保護基が必要であり得ることを理解し、選択された保護基に適合可能なそれらの条件を認識しているであろう。
本明細書に記載する例示的な方法及び実施例は、本発明を例示するものであって、その範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【００７７】
（６．５  組成物）
別の態様では、本発明は、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節するための医薬組成物を提供する。該組成物は、本発明の化合物を、医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に含む。
本明細書でその様々な形で使用されているケモカイン受容体活性の「調節」又はそれを調節することは、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＸＣＲ３受容体を伴う活性のアンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、及び／又は部分アゴニズムを包含するよう意図されている。本明細書では、用語「組成物」は、指定材料を（さらに指示されている場合は、指定量で）含む生成物、及び指定量の指定材料の組合せに直接又は間接に由来する生成物を包含するよう意図されている。「医薬として許容し得る」は、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の材料と適合可能でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００７８】
本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、単位用量形態で存在できることが好都合であり、薬学の技術分野でよく知られている方法のいずれかで調製することができる。すべての方法は、活性成分を１以上の副成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般には、活性成分を、液体担体若しくは微細化された固体担体又は両方と均一に及び密接に結合させ、次いで、必要なら生成物を所望の製剤に造形することによって、医薬組成物を調製する。医薬組成物では、該化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【００７９】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質のカプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤として、経口使用に適した形とすることができる。経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造のための技術に知られている任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬剤として優雅で美味な製剤を提供するために甘味剤、矯味剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選択された１以上の作用剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の医薬として許容し得る賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクとすることができる。錠剤は、素錠とすることができ、又は消化管での崩壊及び吸収を遅延させる公知の技法によりコートし、それによってより長い期間にわたって持続作用がもたらされることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号、及び第４，２６５，８７４号に記載の技法によりコートして、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成することもできる。
【００８０】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル剤、あるいは活性成分を水又はオイル媒体、例えば落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
水性懸濁剤は、活性材料を水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合して含有する。
このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムである。分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど、エチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンとすることができる。水性懸濁剤は、１以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１以上の着色剤、１以上の矯味剤、及びショ糖やサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。
【００８１】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油に、又は流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、粘稠化剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有することができる。上記で記載したものなどの甘味剤、及び矯味剤を添加して、美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
水を添加することにより水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１以上の防腐剤と混合して提供する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に上記で記載したものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、矯味剤、及び着色剤も存在することができる。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとすることができる。乳剤は、甘味剤及び矯味剤を含有することもできる。
【００８３】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤、及び矯味剤及び着色剤を含有することもできる。
医薬組成物は、水性又は油脂性の無菌懸濁注射剤の形とすることができる。この懸濁剤は、上記で記載した適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射製剤は、非経口的に許容できる非毒性希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオールの溶液剤とすることもできる。使用することができる許容できるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張食塩水が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として一般的に使用する。このために、合成のモノ又はジグリセリドを含む、無刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【００８４】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
局所使用の場合、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤、又は懸濁剤などを使用する。本明細書では、局所塗布は、洗口剤及び含嗽剤の使用も含むように意図されている。
本発明の医薬組成物及び方法は、本明細書で指摘したように、上記の病理学的状態の治療又は予防において通常適用される他の治療上有効な化合物をさらに含むことができる。
【００８６】
（６．６  使用方法）
別の態様では、本発明は、ＣＸＣＲ３によって媒介された状態又は疾患を有する対象に、治療上有効量の本発明の化合物又は組成物を投与することによってこのような状態又は疾患を治療する方法を提供する。本明細書では、「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む、哺乳類などの動物を含むように規定されるが、これらに限定されない。
【００８７】
本明細書では、フレーズ「ＣＸＣＲ３によって媒介された状態又は疾患」及び関連フレーズ及び用語は、不適切な、例えば正常より低い又は高いＣＸＣＲ３活性を特徴とする状態を指す。ＣＸＣＲ３発現が増大し（例えば、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患に導く）、又はＣＸＣＲ３発現が低減して（例えば、ある種の癌、並びに血管新生及び脈管形成に関連した障害に導く）、正常にはＣＸＣＲ３を発現しない細胞におけるＣＸＣＲ３発現の結果として、不適切なＣＸＣＲ３活性が生じる可能性がある。ＣＸＣＲ３発現が増大し（例えば、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患に導く）、又はＣＸＣＲ３発現が低減して、正常にはＣＸＣＲ３を発現しない細胞におけるＣＸＣＲ３発現の結果として、不適切なＣＸＣＲ３機能活性が生じる可能性がある。ケモカイン発現が増大し（例えば、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患に導く）、又はケモカイン発現が低減して、正常にはＣＸＣケモカインを分泌しない細胞によるケモカイン分泌の結果として、不適切なＣＸＣＲ３機能活性が生じる可能性もあるＣＸＣＲ３によって媒介された状態又は疾患は、不適切なＣＸＣＲ３機能活性によって完全に又は部分的に媒介され得る。しかし、ＣＸＣＲ３によって媒介された状態又は疾患は、ＣＸＣＲ３の調節が、根底にある状態又は疾患に何らかの効果をもたらすものである（例えば、ＣＸＣＲ３アンタゴニストは、少なくとも複数の患者において患者の幸福の改善をもたらす）。
【００８８】
用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な応答を誘発し、あるいは治療対象の疾患の症状のうちの１以上の発生を予防し、又はそれをある程度軽減するのに十分である量の主題の化合物を意味する。
【００８９】
炎症、感染、及び癌を伴う疾患及び状態は、本化合物及び組成物で治療することができる。実施態様の一群では、慢性疾患を含む、ヒト又は他の種の疾患又は状態をＣＸＣＲ３機能の阻害剤で治療することができる。これらの疾患又は状態には、（１）全身性のアナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、及び食物アレルギー；クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、及び腸炎などの炎症性腸疾患；腟炎；乾癬、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎；脊椎関節症；強皮症；喘息、及びアレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患などのアレルギー性呼吸器疾患など、炎症性又はアレルギー性の疾患、（２）関節炎（リウマチ様及び乾癬性）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、糸球体腎炎など、自己免疫疾患、（３）移植片拒絶（同種移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む）、及びそれを伴う状態、並びに（４）望ましくない炎症反応を阻害すべきである他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、筋炎、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、及びベーチェット症候群が含まれる。実施態様の別の一群では、疾患又は状態をＣＸＣＲ３機能のアゴニストで治療する。ＣＸＣＲ３アゴニストで治療すべき疾患の例としては、癌；血管新生又は新血管形成が役割を果たす疾患（新生物疾患、網膜症、及び黄斑変性症）；感染疾患、及び免疫抑制疾患が挙げられる。
【００９０】
好ましくは、本方法は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶ）、細菌感染症、及び臓器移植状態又は皮膚移植状態から選択された疾患又は状態の治療又は予防を対象とする。用語「臓器移植状態」は、骨髄移植状態及び実質臓器（例えば、腎臓、肝臓、肺、心臓、膵臓、又はその組合せ）移植状態を含むように意図されている。
【００９１】
本化合物及び組成物で治療することができる疾患又は状態には、（１）炎症性又はアレルギー性の疾患、（２）自己免疫疾患、（３）移植片拒絶、及び（４）上記で記載する通り、望ましくない炎症反応を阻害すべきである他の疾患を一般に伴う疾患が含まれる。例えば、バルーン血管形成などの手順に続く再狭窄は、アテローム性動脈硬化症を一般に伴うものであり、本化合物及び組成物で治療することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、治療対象の疾患及び対象の状態に応じて、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内の注射又は注入、皮下の注射又は埋込み）、吸入スプレー、鼻腔内、腟内、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した通常の非毒性の医薬として許容し得る担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤として、単独で又は一緒に製剤化することができる。
【００９３】
ケモカイン受容体調節を必要とする状態の治療又は予防では、単回又は複数回投与で投与することができる適切な用量レベルは、一般に約０．００１〜１００ｍｇ／患者体重ｋｇ／日である。用量レベルは、好ましくは約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内では、用量は、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、又は０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、組成物は、治療対象の患者の症状に応じて用量を調整するため、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、具体的には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供されることが好ましい。化合物は、１〜４回／日、好ましくは１回又は２回／日の用法で投与することができる。
【００９４】
しかし、特定の患者の特有の用量レベル及び投与頻度は、様々である可能性があり、特定の使用化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全体的健康、性別、食事、投与モード及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、及び治療を受ける宿主を含む様々な要因に依存することが理解されよう。
【００９５】
本発明の化合物は、リウマチ様関節炎、及びアテローム性動脈硬化症、及び上記で記載したそれらの疾患など、喘息、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患を含む、炎症性及び免疫性の障害及び疾患を治療又は予防する関連した有用性を有する他の化合物と組み合わせることができる。多くの場合、本発明の化合物、及び代替又は第２の治療剤を含む組成物は、投与された場合、添加効果又は相乗効果を有する。
【００９６】
例えば、炎症の治療又は予防では、本化合物を、オピエートアゴニストなどの抗炎症剤又は鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ（モルフィン）、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカムなどの化合物、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダク、テニダプなどと共に又は組み合わせて使用することができる。同様に、本化合物を、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウムなどの相乗剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又は左旋性−デゾキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファンなどの鎮咳剤；利尿剤；及び鎮静性又は非鎮静性の抗ヒスタミン剤と共に投与することができる。同様に、本発明の化合物を、本発明の化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は改善において使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、一般に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次に投与することができる。本発明の化合物を１以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。別々に投与されるか又は同じ医薬組成物で、本発明の化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例としては、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、及び他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、及びミコフェノラート、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、塩酸プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）などの抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、及びテノキシカン）、サリチラート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））やロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）オーラノフィンや金チオグルコースなどの金化合物；（ｊ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｋ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ８、及びＣＣＲ１０の他のアンタゴニスト；（ｌ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及び他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、及びプロブコールなどのコレステロール低下剤；（ｍ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアミド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）などの抗糖尿病剤；（ｎ）インターフェロンβ調製剤（インターフェロンβ−１α、インターフェロンβ−１β）；（Ｏ）エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、（ｐ）オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、���ンフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、及び抗ＣＤ４０リガンド抗体（例えば、ＭＲＰ−１）などの抗体療法剤；並びに（ｑ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、ヒドロキシクロロキン、Ｄ−ペニシラミン、アザチオプレンや６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗物質、及び細胞傷害性癌化学療法剤などの他の化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、様々である可能性があり、有効用量の各材料に依存する。一般に、有効用量の各材料を使用する。したがって、例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せも、一般に上記の範囲内であるが、いずれの場合にも、有効用量の各活性成分を使用するべきである。
【００９７】
本発明の範囲内の免疫抑制剤には、さらにレフルノミド、ＲＡＤ００１、ＥＲＬ０８０、ＦＴＹ７２０、ＣＴＬＡ−４；オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））及びバシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））などの抗体療法剤；並びに胸腺グロブリンなどの抗胸腺細胞グロブリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
特に好ましい実施態様では、本方法は、本発明の化合物を単独で、又はベタセロン、アボネックス、アザチオプレン（Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、カポクソン、プレドニゾロン、及びシクロホスファミドから選択された第２の治療剤と組み合わせて使用する、多発性硬化症の治療又は予防を対象とする。組合せで使用する場合、開業医は、治療剤の組合せを投与することができ、又は投与を順次行なうことができる。
【００９９】
さらに他の特に好ましい実施態様では、本方法は、本発明の化合物を単独で、又はメトトレキサート、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、オーラノフィン、及び金チオグルコースからなる群から選択された第２の治療剤と組み合わせて投与する、リウマチ様関節炎の治療又は予防を対象とする。
【０１００】
さらに他の特に好ましい実施態様では、本方法は、本発明の化合物を単独で、又はシクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、ミコフェノラート、プレドニゾロン、アザチオプレン、シクロホスファミド、及び抗リンパ球グロブリンからなる群から選択された第２の治療剤と組み合わせて使用する、臓器移植状態の治療又は予防を対象とする。
【実施例】
【０１０１】
（７．実施例）
下記で使用する試薬及び溶媒は、アルドリッチケミカル（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．，ＵＳＡ））などの商業的供給源から得ることができる。ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）５００  ＭＨＺ  ＮＭＲ分光計で、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。顕著なピークを次の順で一覧にする：プロトン数、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、広幅一重項）、及び結合定数（単位ヘルツ（Ｈｚ））。試料送達のためにＨＰ１  １００  ＨＰＬＣを使用して、ヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）１１００  ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析を実施した。質量分析結果を質量と電荷の比として報告する。各化合物をメタノールに０．１ｍｇ／ｍＬで溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒で質量分析計に注入し、１００から１５００ダルトンまで走査した。各化合物は、送達溶媒として１％酢酸を含む１：１のアセトニトリル／水を使用して、ＥＳＩポジティブモードで分析することができる。各化合物は、送達溶媒としてアセトニトリル／水中２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを使用して、ＥＳＩネガティブモードで分析することもできる。
【０１０２】
（７．１  実施例１）
【化２５】
2008504301.tif 000027
スキームＡで概略したように、化合物１をＡ１から２ステップで合成した。化合物Ａ１は、参照によりその全体がすべての場合において本明細書に組み込まれる国際公開第０２／８３１４３号の７７頁のスキーム３で概略されているように合成した。
【０１０３】
（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−｛１−［（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ａ２）。１８．７ｇの１−イソプロピル−ピペリジン−４−カルバルデヒド（０．１２ｍｏｌ、１．００当量）を３００ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解し、内部温度−４５℃に冷却した溶液に、３７．３ｇのＡｌ（０．１２ｍｏｌ、１．００当量）を３等分にして５分間の間隔で添加した。混合物を−４５℃で１５分間撹拌し、次いで３９ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｍｏｌ、１．５０当量）を３等分にして５分間の間隔で添加した。反応混合物をゆっくりと−４５℃から室温に終夜平衡化させておいた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、水層がｐΗ＝９〜１０になるまで添加した。分離した水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、ガラス質固体のＡ２が得られ、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz; CDCl3; T=298.1K) δ1.01 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.11-1.29 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.11-1.41 (m, 1H), 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.72 (dd, J=14.2, 33.2 Hz, 2H), 1.98-2.20 (m, 3H), 2.20-2.37 (m, 2H), 2.58-2.73 (m, 1H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.43 (dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.10 (qt, J=6.9 Hz, 2H), 6.97-7.08 (n, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.46 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.5 Hz, 1H) ppm.
【０１０４】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−アセトアミド（１）。１２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び４０ｍＬのジクロロメタン中、４９．３ｇのＡ２（０．１１ｍｏｌ、１．００当量）及び２９．３ｇの４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（０．１３ｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、室温で１２ｍＬのＮ−メチルモルホリン、ＮＭＭ（０．１１ｍｏｌ、１．００当量）及び１４．９ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＢＴ（０．１１ｍｏｌ、１．００当量）を添加した。溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＤＣ（０．２２ｍｏｌ、２．００当量）を２等分にして５分間の間隔で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで８００ｍＬの酢酸エチルで取り出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で６回洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、ガラス質固体を得た。生成物を、ジエチルエーテルでの再結晶により精製して、無色固体の１を４１ｇ得た。1H NMR (400 MHz; d6-DMSO; T=393K): δ0.92 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.95-1.20 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.58 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.85 (dd, J=10.3, 10.3 Hz, 1H), 1.99 (dd, J=11.4, 11.4 Hz, 1H), 2.54-2.68 (m, 2H), 2.75 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.88 (br s, 1H), 3.10 (dd, J=9.1, 14.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=9.1, 13.7 Hz, 1H), 3.52 (br s, 1H), 4.09 (qt, J=7.0 Hz, 2H), 5.12 (qt, J=9.12 Hz, 1H), 7.00-7.13 (m, 2H), 7.18 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=10.3, 10.3 Hz, 1H), 7.33-7.48 (m, 3H), 7.57 (dd, J=9.5, 9.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=9.5, 9.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H) ppm; MS (ESI+) m/z=653.3[M+H]+; 元素分析の計算値: 66.24% C, 6.18% H, 11.64% Fおよび8.58% N. 実測値: 66.17% C, 6.05% H, 8.56% N, 11.59% F.
【０１０５】
【表１】
2008504301.tif 000028
【０１０６】
（７．２  実施例２）
【化２６】
2008504301.tif 000029
化合物Ｂ１は、第３ステップでｐ−フェネチジンの代わりに４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリンを使用して、国際公開第０２／８３１４３号の９１頁のスキーム９で概略されているように合成した。スキームＢに示したように、化合物２をＢ１から２ステップで合成した。
【０１０７】
（Ｒ）−２−［１−（２−エタンスルホニル−エチルアミノ）−エチル］−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｂ２）。１０ｍＬのメタノール中、２．１８ｇのＢ１（５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６８７μＬのエチルビニルスルホン（６．５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物を、５０℃の油浴中で終夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。生成物Ｂ２をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Η］＋。
【０１０８】
（Ｒ）−Ｎ−（２−エタンスルホニル−エチル）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（１−｛４−オキソ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド（２）。酸塩化物の（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）塩化アセチルは、２．０６ｇの（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）酢酸（９．２７ｍｍｏｌ、１．７０当量）及び０．８１ｍＬの塩化オキサリル（９．２７ｍｍｏｌ、１．７０当量）を１５ｍＬのジクロロメタンに溶解した氷冷溶液に、数滴のＤＭＦを添加することにより調製した。ガス発生が生じ、反応を室温に平衡化させて、ガス発生が止むまで２時間撹拌した。この溶液を、２．６ｇのＢ２（５．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２．２４ｍＬのトリエチルアミン（１６．１ｍｍｏｌ、３．００当量）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、アセトン−ドライアイス浴で冷却した溶液に、１５分かけて滴下した。得られた混合物を低温で２０分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。有機分離物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、ガラス質固体を得た。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルのグラジエントで溶離して精製した。次いで、クロマトグラフにかけた生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再結晶して、無色結晶の２を得た。ｍ．ｐ．＝１５７〜１５９℃。1H NMR (400 MHz; CDCl3; T=300K) {S-cis:S-transアミド回転異性体が約2.3:1の比の混合物} δ1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 6.5H), 1.46 (d, J=7.2 Hz, 6.5H), 2.48 (d, J=16 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J=2.8, 7.6, 16.0 Hz, 2H), 2.94 (d, J=16 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J=3.6, 7.2, 14.8 Hz, 4.6H), 3.22 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J=5.2, 10.6, 13.3 Hz, 2.3H), 3.67 (ddd, J=8.0, 8.0, 13.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 4.6H), 3.90 (ddd, J=4.8, 10, 14.8 Hz, 2.3H), 4.02 (ddd, J=8.0, 8.0, 13.3 Hz, 1H), 4.06-4.27 (m, 4.6H), 4.42 (qt, J=8 Hz, 6.6H), 5.01 (qt, J=6.8 Hz, 1H), 5.16 (qt, J=7.2 Hz, 2.3H), 7.09-7.19 (m, 10H), 7.21-7.28 (m, 5H), 7.33-7.50 (m, 8.9H), 7.53 (dd, J=4.6, 9.1 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2.3H), 8.58 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 2.3H), 8.61 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.96 (dd, J=2.0, 4.4 Hz, 2.3H), 9.06 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI+) m/z=688.9[M+H]+. 元素分析の計算値: 52.33% C, 3.95% H, 19.31% F, 8.14% N. 実測値: 52.29% C, 3.97% H, 19.40% F, 8.12% N.
【０１０９】
（７．３  実施例３）
【化２７】
2008504301.tif 000030
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（２−メタンスルホニル−エチル）−Ｎ−（１−｛４−オキソ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド（３）。第１ステップでエチルビニルスルホンの代わりにメチルビニルスルホンを使用して、上記で記載した２の合成順序に従って、化合物３をＢ１から２ステップで合成した。1H NMR: cis/transアミド回転異性体が約2.0:1の比の混合物 (400 MHz; CDCl3; T=298K) δ主  8.98 (dd, J=4.46, 1.78 Hz, 1H), 8.62 (dd, 7.69, 1.78 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.71, 3.33 Hz, 1H), 7.10-7.46 (m, 7H), 5.14 (q, J=7.26 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.94 Hz, 2H), 3.64-4.24 (m, 5H), 3.10 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.46 (d, J=7.2 Hz, 3H) およびδ副  9.06 (m, 1H), 8.63 (不明瞭なdd, J=7.28, 1.63 Hz, 1H), 5.01 (q, J=6.64 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.71 Hz, 3H) ppm. MS (ESI+) 675[M+H]+.
【０１１０】
（７．４  実施例４及び５）
【化２８】
2008504301.tif 000031
スキームＤに示したように、化合物４及び５を、上記で記載したＢ１からそれぞれ２ステップ及び３ステップで合成した。
【０１１１】
（Ｒ）−２−｛１−［（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｄ１）。上記で記載したＢ１（１５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロチオピラニル−４−カルボキサルデヒド（７０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン中、室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、２０８ｍｇのＤ１が得られ、精製することなく先に進めた。
【０１１２】
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（１−｛４−オキソ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−エチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−アセトアミド（４）。化合物の４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１６４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。塩化オキサリル（６４μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．７μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間、さらに室温で１時間撹拌した。この溶液を、ジクロロメタン中、Ｄ１（２０８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８２μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で徐々に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２％メタノール及び０．１％水酸化アンモニウム）で精製し、２６５ｍｇの４を得た。
【０１１３】
（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌλ６−チオピラン−４−イルメチル）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（１−｛４−オキソ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド（５）。化合物４（２６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、３−クロロ過安息香酸（７７％、１７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜室温に平衡化した。反応物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、さらに塩水で１回洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、３％メタノール及び０．１％水酸化アンモニウム）で精製し、１３６ｍｇの５を回収した。ＭＳ（ＭＨ＋）：６８８．２。1H NMR (500 MHz; CDCl3; T=298K): δ8.30 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.69-7.35 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 5.23-4.93 (dq, 1H, J=7.2, 143 Hz), 4.43 (五重線, 2H, J=8.0 Hz), 4.22-3.58 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 3H), 1.55 (d, 2H, J=6.7 Hz), 1.43 (dt, 3H, J=7.6, 2.0 Hz), 1.32 (t, 3H, J=7.5 Hz) ppm.
【０１１４】
（７．５  実施例６）
【化２９】
2008504301.tif 000032
化合物Ｅ１の合成は、国際公開第０２／８３１４３号の９１頁のスキーム９に記載されている。化合物６をＥ１から２ステップで合成した。
【０１１５】
（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−Ｎ−｛１−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（６）。第１ステップでエチルビニルスルホンの代わりにフェニルビニルスルホンを使用して、２の合成順序に従って、化合物６をＥ１から２ステップで合成した。1H NMR: cis/transアミド回転異性体が約2.0:1の比の混合物 (400 MHz, CDCl3; T=25℃) δ主  8.98 (dd, J=4.63, 1.94 Hz, 1H), 8.61 (d, J=7.97, 1.80 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.43 Hz, 1H), 7.01-7.75 (m, 12H), 5.14 (q, J=7.20 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.86-3.90 (m, 6H), 1.45 (不明瞭なt, J=6.93 Hz, 3H), 1.34 (d, J=7.23 Hz, 3H) およびδ副  9.09 (dd, J=4.3, 1.84 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=7.88, 1.87 Hz, 1H), 1.54 (d, J=6.73 Hz, 3H), 1.44 (不明瞭なt, J=6.74 Hz, 3H). MS (ESI+) 683[M+H]+.
【０１１６】
（７．６  実施例７及び８）
【化３０】
2008504301.tif 000033
化合物７及び８を、上記で記載したＥ１からそれぞれ２ステップ及び３ステップで合成した。
【０１１７】
（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−｛１−［（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（Ｆ１）。９ｍＬの１，２−ジクロロエタン中、Ｅ１（５３１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−チオピラン−４−カルバルデヒド（２３４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、１．０９ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌させておいた。終了時に、２５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣を真空乾燥すると、５５０ｍｇの所望の生成物Ｆ１が得られ、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４２５［Ｍ＋Η］＋。
【０１１８】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−アセトアミド（７）。１３ｍＬのジクロロメタン中、Ｆ１（５５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（３７４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３７１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、及び３００μＬ（２．５８ｍｍｏｌ）のＮＭＭの混合物を、室温で３日間撹拌させておいた。終了時に、混合物を濃縮し、１５ｍＬの水を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーで、溶離液として５０％及び８０％の酢酸エチル／ヘキサンを順次使用して、材料を精製して、５３１ｍｇの生成物７を得た。1H NMR: cis/transアミド回転異性体が約2:1の比の混合物 (400 MHz, CDCl3; T=25℃) δ主  8.96 (dd, J=4.58, 2.01 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=7.87, 2.02 Hz, 1H), 7.0-7.55 (m, 8H), 5.16 (q, J=7.21 Hz, 1H), 4.05 (q, J=6.92 Hz, 2H), 1.44 (不明瞭なd, J=7.19 Hz, 3H), 1.43 (不明瞭なt, J=6.96 Hz, 3H) およびδ副  9.06 (dd, J=4.56, 1.96 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=7.90, 1.96 Hz, 1H), 5.02 (q, J=6.81 Hz, 1H), 1.58 (d, J=6.74 Hz, 3H). MS (ESI+) 629[M+H]+.
【０１１９】
（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルメチル−Ｎ−｛１−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（８）。８ｍＬのジクロロメタン中７（５３１ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の溶液に、３７９ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸（７７％）を徐々に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌させておいた。終了時に、３０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで、溶離液として５０％及び１００％の酢酸エチル／ヘキサンを順次使用して、生成物を精製して、４８４ｍｇの８を得た。1H NMR: cis/transアミド回転異性体が約4:1の比の混合物 (400 MHz, CDCl3; T=25℃) δ主  3.60 (d, J=3.60 Hz, 1H), 8.85 (d, J=6.64 Hz, 1H), 7.04-7.68 (m, 8H), 5.13 (q, J=7.29 Hz, 1H), 4.10 (q, J=6.97 Hz, 2H), 3.90 (ABd, JAB=16.3 Hz, 1H), 3.59-3.75 (m, 3H), 2.85-3.17 (m, 4H), 1.80-2.35 (m, 5H), 1.46 (J=6.95 Hz, 3H), 1.43 (d, J=7.43 Hz, 3H) およびδ副  9.10 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.74 Hz, 3H). MS (ESI+) 661[M+H]+.
【０１２０】
（７．７  実施例９）
【化３１】
2008504301.tif 000034
（Ｒ）−Ｎ−（２−エタンスルホニル−エチル）−Ｎ−｛１−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（９）。２の合成の順序に従って、化合物９をＥ１から２ステップで合成した。1H NMR, 9: cis/transアミド回転異性体が約1.2:1の比の混合物 (400 MHz, CDCl3; T=25℃) δ主  8.94 (dd, J=4.60, 2.00 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=7.87, 1.99 Hz, 1H), 7.02-7.55 (m, 8H), 5.21 (m, 1H), 3.82-4.19 (m, 5H), 3.48 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 1.41-1.47 (m, 9H) およびδ副  9.05 (dd, J=4.60, 2.02 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=7.89, 1.98 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.43 (ABd, JAB=16.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J=6.89 Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.45 Hz, 3H). MS (ESI+) 635[M+H]+.
【０１２１】
（７．８  実施例１０）
【化３２】
2008504301.tif 000035
実施例１０を上記で記載したＡ１から２ステップで合成した。
【０１２２】
（Ｒ）−２−［１−（２−エタンスルホニル−エチルアミノ）−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｈ１）。５ｍＬのメタノール中、０．２ｇのＡ１（０．６４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチルビニルスルホン（０．８０９ｍｍｏｌ、１．２５当量）の混合物を、７０℃で５時間撹拌し、次いで溶液を真空で濃縮した。生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）４３０．１（ＭＨ＋）。
【０１２３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−エタンスルホニル−エチル）−Ｎ−｛１−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（１０）。５ｍＬのＤＭＦ中、化合物Ｈ１（１３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、白色固体（１６０ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) {cis:transアミド回転異性体が約2.57:1の比の混合物} 1.31 (t, 2.16H, J=7.5 Hz), 1.46 (m, 4.68H), 1.56 (d, 2.16H, J=7 Hz), 2.5 (d, 0.72H, J=16.5 Hz), 2.98 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.55 (m, 0.28H), 3.72 (m, 1H), 3.82 (m, 0.56H), 3.95 (m, 0.72H), 4.11 (m, 2.72H), 5.00 (q, 0.72H, J=7 Hz), 5.28 (q, 0.28H, J=7 Hz), 7.05 (m, 0.72H), 7.16 (m, 5.28H), 7.29 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.80 (m, 0.28H), 7.86 (m, 0.72H), 8.31 (d, 1H, J=7.5 Hz). MS (ESI+) 634.1 (MH+).
【０１２４】
（７．９  実施例１１）
【化３３】
2008504301.tif 000036
ステップｂでｐ−フェネチジンの代わりに４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニリンを使用した点以外は、国際公開第０２／８３１４３号の７７頁のスキーム３で概略されているように、化合物Ｉ１を合成した。スキームＩで示したように、化合物１１を、上記で記載したＩ１から２ステップで合成した。
【０１２５】
（Ｒ）−２−［１−（２−エタンスルホニル−エチルアミノ）−エチル］−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ２）。上記で記載したＩ１（１５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びエチルビニルスルホン（６８μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、６０℃で３時間撹拌した。メタノールを真空で除去し、２１０ｍｇのＩ２を得、直接先に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
（Ｒ）−Ｎ−（２−エタンスルホニル−エチル）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（１−｛４−オキソ−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド（１１）。４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１６４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。塩化オキサリル（６４μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．７μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃で３０分間、さらに室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンのＩ２（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８２μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で溶液を徐々に添加した。これを３０分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣで精製して、２５６ｍｇの無色固体１１を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz; CDCl3; T=298K): δ9.10-8.95 (m, 1H), 8.66-8.58 (m, 1H), 7.78-7.57 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 5.03 (q, 1H, J=7.4 Hz), 4.43 (五重線, 2H, J=8.0 Hz), 3.77 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.23-3.09 (m, 3H), 2.81 (d, 1H, J=12.9 Hz), 2.62-2.41 (m, 1H), 2.14-1.90 (m, 2H), 1.68 (広幅s, 2H), 1.64-1.45 (m, 3H) ppm.
【０１２７】
【表２】
2008504301.tif 000037
【０１２８】
（７．１０  実施例１２〜１４）
【化３４】
2008504301.tif 000038
スキームＪで示したように、中間体Ｊ３を市販のＪ１から２ステップで合成した。
【０１２９】
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−メタノール（Ｊ２）。市販のテトラヒドロフラン中１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（Ｊ１、３００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に、室温で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．７８ｍＬ）溶液を５分間かけて添加した。反応物を終夜撹拌した。次いで、水（６７μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２０２μＬ）、水（６７μＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、真空で乾燥し、次いでクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％から７％のメタノール）で精製して、１７５ｍｇの無色固体Ｊ２を得た。
【０１３０】
５−ブロモメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｊ３）。ジクロロメタン中臭素（２２９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、氷水浴で冷却しておいたトリフェニルホスフィン（３７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に添加した。反応物を１０分間撹拌し、次いでＪ２（１７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を一斉に添加し、それから溶液を２時間かけて室温に平衡化した。反応を水で止め、次いで水層をジクロロメタン（２５ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。クロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、１９５ｍｇの無色固体Ｊ３を得た。1H NMR (400 MHz; CDCl3; T=298K): δ6.07ppm (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm.
【０１３１】
【化３５】
2008504301.tif 000039
スキームＫで示したように、化合物１２をＥ１から２ステップで合成する。Ｅ１、Ｊ３、及び炭酸カリウムをジメチルホルムアミド中で反応させ、生成物を精製して、Ｋ５を得た。Ｋ５と、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び塩化オキサリルをトリエチルアミン、ジクロロメタン、及びＤＭＦ中で反応させる。化合物１４を濾過し、濃縮する。
【０１３２】
【化３６】
2008504301.tif 000040
スキームＬで示したように、化合物１３を上記で記載したＥ１から４ステップで合成する。Ｅ１及びメチルビニルケトンを反応させ、得られた生成物を単離して、Ｌ１を得る。Ｌ１を４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸と反応させ、得られた生成物を単離して、Ｌ２を得る。Ｌ２をシクロブチルアミン及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、得られた生成物を単離して、Ｌ３を得る。Ｌ３をホルムアルデヒド及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、得られた生成物を単離して、１３を得る。
【０１３３】
【化３７】
2008504301.tif 000041
スキームＭで示したように、化合物１４を上記で記載した化合物Ｅ１から合成する。化合物Ｅ１、１−イソプロピル−４−ピペリドン、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを反応させ、得られた生成物Ｍ１を単離する。Ｍ１、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸、及び塩化オキサリルを反応させ、得られた生成物を単離して、１４を得る。
【０１３４】
（７．１１  実施例１５）
【化３８】
2008504301.tif 000042
スキームＮで示したように、化合物１５を市販の出発材料から合成した。
【０１３５】
（Ｒ）−１−（３−（４−ヨードフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５）。ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中Ｂｏｃ−ｄ−アラニン、Ｎ１（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液を−２５℃に冷却した（内部を測定した）。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（１３．８ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）と、その後に続いてクロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）（１３．５ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を、内部温度が−２５℃未満に維持されるような速度で添加した。１．５時間後、混合物を、温度計を装備し、乾燥２−アミノニコチン酸（７．２８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を加えた２５０ｍＬの三口フラスコにカニューレによって移した。添加を終了した後（約１０分）、混合物の内部温度を−１０℃に調整した。反応混合物は、激しく撹拌されながら１７時間かけて暖まり、最終温度が１５℃に到達した。混合物を０℃に冷却し、氷冷１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ×２回）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた２の溶液を２５０ｍＬの三口フラスコに加え、−２５℃に冷却し、固体の４−ヨードアニリン（１１．６１ｇ、５３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた暗色混合物は、撹拌されながら１５℃になるまで１２時間かけて暖まった。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２回）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を−２５℃に冷却し、内部温度を−２５℃未満に維持しながら、ＮＭＭ（６．８ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）と、その後に続いてＩＢＣＦ（６．７ｍＬ、５６．１）で処理した。１２時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２回）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０×４００ｍｍカラム；５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２から２５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、１５（３．４１ｇ、１３％；純度９６％  ＡＵＣ）が得られた。Ｒｆ＝０．３７（１５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）。
【０１３６】
（７．１２  実施例１６）
【化３９】
2008504301.tif 000043
（Ｒ）−１−（３−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６）。第７．１１節に記載したように調製した化合物１５（２．０２ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を装備した２５ｍＬのナシ型フラスコ中で、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（４３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＮａＣＮ（４０６ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）と組み合わせた。混合物を高真空下にて排気し、乾燥Ｎ２を充填することを３回行なった。次いで、アセトニトリル（６ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を７０℃に３０分間加熱し、その時点でのＴＬＣ及びＨＰＬＣ分析により、１５がほぼ完全に消費されていることが示唆された。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を追加のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０×４００ｍｍカラム；８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製すると、１６（１．４２ｇ、８９％；純度９６％  ＡＵＣ；キラルＨＰＬＣ分析によって、９２％  ｅ．ｅ．）が得られた。Ｒｆ＝０．３５（８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０１３７】
（７．１３  実施例１７）
【化４０】
2008504301.tif 000044
（Ｒ）−４−（２−（１−アミノエチル）−４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（Ｐ１）。第７．１２節に記載したように調製した化合物１６（１．０５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１．５時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、高真空下にて１７時間乾燥すると、Ｐ１（７６７ｍｇ、９８％）が得られ、さらに精製することなく使用するのに適するものであった。
【０１３８】
（Ｒ）Ｎ−（１−（３−（４−シアノフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（２−（エチルスルホニル）エチル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトアミド（１７）。粗Ｐ１（５６７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びエチルビニルスルホン（０．２６ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中で組み合わせた。混合物を撹拌しながら５０℃（外部温度）に１７時間加熱し、その時点での反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析により、出発材料が完全に消費されていることが示唆された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ×２回）で洗浄した。合わせた洗液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（６８０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．９８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３７６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と組み合わせた。得られた混合物をヒューニッヒ塩基（１．３５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌させておいた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ×２回）で洗浄した。合わせた洗液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２回）で抽出する。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ×３回）、及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２から２０％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２から１００％ＴＨＦ）で精製して、白色非晶質固体の１７（７８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、６５％）を得た（２５４ｎＭにおいて、純度＞９７％  ＡＵＣ）。Ｒｆ＝０．２（１５％ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＤＳＣでは、１７９℃における吸熱事象しか示されなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋）６１６．６（ＭＨ＋）。
【０１３９】
（７．１４  実施例１８）
【化４１】
2008504301.tif 000045
スキームＱに示したように、化合物１８を市販の出発材料から４ステップで合成した。
【０１４０】
（Ｒ）−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｑ１）。２５ｍＬの無水ピリジン中、アントラニル酸（１．８６ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）及びＲ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（４．６ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜リン酸トリフェニル（８．４３ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を６０℃で１５時間撹拌した。ｐ−フェネチジン（１．８６ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。反応混合物を、６０℃でさらに３時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で蒸発させて、ピリジンの大部分を蒸発させた。エーテル中の残渣を、１Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、及び塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させると、茶色残渣が得られ、クロマトグラフィーで精製して、白色固体のＱ１（４．４８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５５９．２（ＭＨ＋）。
【０１４１】
（Ｒ）−｛２−アミノ−２−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｑ２）。３０ｍＬのエタノール中Ｑ１（１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサ−１，３−ジエン（２．８７ｇ、３５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（０．１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間還流した。混合物を濾過し、真空で蒸発させて、白色固体（０．５３ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) 1.35 (s, 9H), 1.48 (t, 3H, J=7 Hz), 3.42 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 4.11 (q, 2H, J=7 Hz), 5.09 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.29 (m, 1H), 7.50 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.30 (d, 1H, J=8.0 Hz) ppm. MS (ESI+) 425.2 (MH+).
【０１４２】
（Ｒ）−｛２−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）。化合物Ｑ２（０．４２４ｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、−１０℃でピリジン−３−カルバルデヒド（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、その後に続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）添加した。混合物をその温度で１．５時間維持し、次いで室温まで徐々に暖め、終夜撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、黄色固体の化合物１８（０．５０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５１６．２（ＭＨ＋）。
【０１４３】
【表３】
2008504301.tif 000046
【０１４４】
（７．１５  実施例１９）
【化４２】
2008504301.tif 000047
（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−３−ピリジン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾル−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１９）。トリフルオロ酢酸（０．３８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、化合物１５（０．１２ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に添加した。混合物を６０℃に１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムにかけて、白色固体（６７ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) 1.49 (t, 3H, J=6.96 Hz), 3.89-4.12 (m, 6H), 4.33 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.57 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.33-8.34 (m, 2H), 8.86 (m, 1H). MS (ESI+) 602.2 (MH+).
【０１４５】
（７．１６  実施例２０）
【化４３】
2008504301.tif 000048
スキームＴに示すように、化合物２０を市販の出発材料から５ステップで合成した。
【０１４６】
（Ｒ）−２−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｔ１）。２５ｍＬの無水ピリジン中アントラニル酸（１．９１ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）及びピペラジン−ｌ，２，４−トリカルボン酸１−ベンジルエステル４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０８ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、亜リン酸トリフェニル（８．６６ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を７０℃で１５時間撹拌した。ｐ−フェネチジン（１．９１ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。反応混合物を６０℃でさらに３時間撹拌し、室温に冷却し、真空で蒸発させて、ピリジンの大部分を除去した。エーテル中の残渣を１Ｎ塩化水素酸水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、及び塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発させると、茶色残渣が得られ、クロマトグラフィーで精製して、白色固体（２．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）５８５．２（ＭＨ＋）。
【０１４７】
（Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｔ２）。６０ｍＬのエタノール中化合物Ｔ１（２．５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサ−ｌ，３−ジエン（６．８５ｇ、８５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（０．４５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間還流した。混合物を濾過し、真空で蒸発させて、白色固体（１．８５ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) 1.43 (s, 9H), 1.49 (t, 3H, J=7 Hz), 2.70 (m, 1H), 2.85 (br, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.15 (d, 1H, J=8 Hz), 3.59 (d, 1H, J=8 Hz), 3.95 (br, 1H), 4.13 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 8.30 (d, 1H, J=7.5 Hz). MS (ESI+) 451.2 (MH+).
【０１４８】
（Ｒ）−３−［３−（４−エトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−４−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｔ３）。１５ｍＬのＤＭＦ中化合物Ｔ２（１．２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（０．７１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．８１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（１．５３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、白色固体（１．４４ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) 1.08 (s, 9H), 1.47 (t, 3H, J=7 Hz), 3.05 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 4.10 (m, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.51 (m, 5H), 7.75 (m, 1H), 8.30 (d, 1H, J=7.65 Hz) MS (ESI+) 655.2 (MH+).
【０１４９】
（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−｛１−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−２−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０）。トリフルオロ酢酸（５．７ｇ、５０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物Ｔ３（１．６４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムにかけて、白色固体（１．２８ｇ）を得た。白色固体。1H NMR (CDCl3) 1.42 (t, 3H, J=7.04 Hz), 2.69-2.79 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 4.04 (q, 2H, J=7.04 Hz), 4.20 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 6.97-7.15 (m, 4H), 7.34-7.50 (m, 5H), 7.72 (m, 1H), 8.24 (d, 1H, J=7.76 Hz). MS (ESI+) 555.1 (MH+).
【０１５０】
（７．１７  実施例２１）
【化４４】
2008504301.tif 000049
（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−｛１−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチル］−４−メチル−ピペラジン−２−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２１）。２０（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％）（０．０１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、その後に続いてＮａ（ＯＡＣ）３ＢＨ（０．０５７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を終夜撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムで精製して、白色固体（４０ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3) 1.42 (t, 3H, J=7.0 Hz), 2.01-2.26 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 3.77 (m, 4H), 4.04 (q, 2H, J=7.0 Hz), 4.46 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.71 (m, 1H), 8.21 (d, 1H, J=8.08 Hz). MS (ESI+) 569.2 (MH+)
【０１５１】
（７．１８  実施例２２〜５２）
実施例２２〜５２は、例えば上記で記載した合成、及び国際公開第０２／０８３１４３号の図１、４、１３、１４、及び１６〜１８に提供されている合成スキームに、わずかに修正を加えて調製した。
【表４】
2008504301.tif 000050
2008504301.tif 000051
2008504301.tif 000052
2008504301.tif 000053
2008504301.tif 000054
【０１５２】
（７．１９  ＣＸＣＲ３−結合及び遊走アッセイ）
ＣＸＣＲ３−結合アッセイ：下記の実施例は、国際公開第０２／０８３１４３号の実施例１２に記載されているように、本発明の化合物を評価するために使用することができるＣＸＣＲ３結合アッセイを例示する。
【０１５３】
別段の注記のない限り、アッセイ用の試薬はすべて、商業的供給源（例えば、シグマ−アルドリッチ、米国ミズーリ州セントルイス（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ））から入手可能である。試験化合物を、意図した最終アッセイ濃度の４０倍の濃度にＤＭＳＯで希釈し、５μＬを９６ウェルのフラットボトムポリプロピレンプレート（例えば、グライナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｉｎｃ．））の各ウェルに移す。ＣＸＣ３を発現する細胞（国際公開第０２／０８３１４３号を参照のこと）を、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、８０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．１、４℃で貯蔵）に５００万個の細胞／ｍＬで懸濁する。この細胞懸濁液１００μＬを、希釈した試験化合物を含有する９６ウェルプレートの各ウェルに移す。１２５Ｉ標識ケモカイン（商業的供給源、例えばアマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、ピーイー・ライフサイエンス（ＰＥ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））から購入）を、アッセイ緩衝液で約６０ｐＭの濃度に希釈する。このケモカイン溶液１００μＬを、化合物及び細胞懸濁液を含む９６ウェルプレートの各ウェルに移す。プレートを、市販の（例えば、イーアンドケー・サイエンティフィック（Ｅ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の）フォイルプレートシールでシールし、４℃で２〜４時間貯蔵し、穏やかに振盪することができる。このインキュベーション期間の終わりに、セルハーベスター（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を使用して、アッセイプレートの内容物を、０．３％ポリエチレンイミン（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を含有する溶液に浸漬することによってプレコートされているＧＦ／Ｂフィルタープレート（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））に移し、洗浄緩衝液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ  ７．１、室温貯蔵）で２回洗浄することができる。プレートシール（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を用いて、フィルタープレートを底部でシールし、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液体（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））を各ウェルに添加し、プレートの上部を透明なプラスチック（ＴｏｐＳｅａｌ  Ａ、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））でシールする。プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔなどのシンチレーションカウンターで計数する。非特異的結合性を測定するために、非標識の「コールド」ケモカインを含有する４ウェルを各９６ウェルプレートに含めることができる。最大結合性を測定するために、５μＬのＤＭＳＯ、１００μＬの細胞懸濁液、及び１００μＬの１２５Ｉ−標識ケモカイン溶液を含有する４ウェルを、各９６ウェルプレートに含めることができる。データは、市販のソフトウェア（例えば、マイクロソフト（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）のＥｘｃｅｌ、グラフパッドソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）のＰｒｉｓｍ）を使用して、分析することができる。
【０１５４】
ＣＸＣＲ３プラズマ遊走アッセイ：下記の実施例は、本発明の化合物を評価するために使用することができるＣＸＣＲ３プラズマ遊走アッセイを提供する。
ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＯＫＴ３（ハイブリドーマ細胞系ＯＫＴ３（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−８００１）からのＡＢ溶液によって精製）及びＩＬ−２（ペプロテック、米国ニュージャージー州ロッキーヒル（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｙ  Ｈｉｌｌ，ＮＪ，ＵＳＡ））で活性化し、１４日に、活性化ＰＢＭＣを１ｎｇ／ｍＬのＣＭＦＤＡで、組織培養インキュベータ中で、３７℃で＞１．５時間インキュベートすることによって、細胞にクロロメチル−フルオレセイン−ジアセテート（ＣＭＦＤＡ）（モレキュラー・プローブズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．））をローディングする。細胞はローディングしながら、試験化合物を、意図した最終アッセイ濃度の１００倍の濃度にＤＭＳＯで希釈することができる。次に、ヒトプラズマ（ＥＤＴＡ、薬物を含まない、バイオロジカル・スペシャルティ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｒｐ））中１００ｎｇ／ｍＬのヒトＩＴＡＣ（ペプロテック（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ））を調製する。試験化合物をヒトＩＴＡＣ調製物に添加する。細胞を予熱した（３７℃）０．５％ＢＳＡ含有ＲＰＭＩ（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））培地で１回洗浄し、５００万個の細胞／ヒトプラズマ１ｍｌに再び懸濁する。試験化合物をＰＢＭＣに添加する。１ウェル当たり３０ｕＬのＩＴＡＣ／化合物混合物を下部のチャンバで添加し、不透過性膜をＩＴＡＣ／化合物ウェルの上に置き、５０ｕＬのＰＢＭＣ／化合物混合物をウェルに添加することによって、９６ウェル化学走性遊走プレート（ニューロプローブ（ＮｅｕｒｏＰｒｏｂｅ，Ｉｎｃ．））を組み立てる。プレートに蓋をし、加湿した組織培養インキュベータで２．５時間インキュベートすることができる。試験プレートの参照として使用するＣＭＦＤＡをローディングした細胞の検量線を作製することができる。遊走プレートを分解し、吸光については４７５ｎｍ、発光については５１７ｎｍに設定した蛍光プレートリーダーで読み取る。蛍光示度は、検量線を使用し、遊走細胞の百分率を算出して、細胞数に変換することができる。
【０１５５】
他のアッセイ、例えば結合アッセイ（例えば、Wengら、(1998) J. Biol. Chem. 273:18288-18291、Campbellら、(1998) J. Cell Biol. 141:1053-1059、Endresら、(1999) J. Exp. Med. 189:1993-1998、及びNgら、(1999) J. Med. Chem. 42:4680-4694を参照のこと）、カルシウム流アッセイ（例えば、Wangら、(2000) MoI. Pharm.. 57:1190-1198、及びRabinら、(1999) J. Immunol. 162:3840-3850を参照のこと）、及び化学走性アッセイ（例えば、Albanesiら、(2000) J. Immunol. 165:1395-1402、及びLoetscherら(1998; Eur. J. Immunol. 28:3696-3705を参照のこと）、及び当業者に公知の他のアッセイを使用して、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体活性を調節する化合物を特定することができる。
【０１５６】
本明細書に引用する刊行物、特許、及び特許出願はすべて、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ、参照により組み込まれるように特異的に及び個別に示唆されているように、参照により本明細書に組み込まれる。上記の発明を、理解しやすくするために例によって詳細に記述してきたが、本発明の教示を考慮に入れて、添付の特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなく、いくつかの変更及び修正をそれに対して行なえることは、当業者には自明であろう。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】本発明の化合物の調製の一般的合成スキームを示す図である。
【図２】本発明の化合物の調製の一般的合成スキームを示す図である。
【図３】本発明の化合物の調製の一般的合成スキームを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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