(57)【要約】  本発明は、炎症性及び免疫媒介炎症性状態、特に敗血症、急性肺損傷及び関節リウマチの治療のための、また同様に脳障害、有利には双極性障害、特に双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態、例えば躁病、急性躁病、重症躁病、軽躁、うつ病、中等度うつ病、気分変調、重症うつ病、躁及び／又はうつのエピソード、精神病／精神病性症状（例えば、幻覚、妄想）、混合した双極性状態、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び／又は急速交代型双極性障害の治療又は予防のための、医薬組成物の製造におけるボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの使用に関する。特に、ボンベシン又はボンベシン様ペプチド、例えばガストリン放出ペプチドに対するアンタゴニスト特性を有する特定のノナペプチドが、炎症性及び免疫媒介炎症性状態、また同様に脳障害の治療において使用されてよい。
2008538098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性及び免疫媒介炎症性状態の治療のための医薬組成物の製造における、ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの使用。
【請求項２】
敗血症、急性肺損傷、敗血性ショック、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、腫瘍学的炎症性浸潤、乾癬性関節炎の治療のための、請求項１記載の使用。
【請求項３】
脳障害、特に双極性障害及び／又はこの異なる形態及び／又は亜種形態の治療又は予防のための、医薬組成物の製造におけるボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの使用。
【請求項４】
躁病、急性躁病、重症躁病、軽躁、うつ病、中等度うつ病、気分変調、重症うつ病、躁及び／又はうつのエピソード、精神病／精神病性症状（例えば、幻覚、妄想）、混合した双極性状態、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び／又は急速交代型双極性障害の治療又は予防のための請求項３記載の使用。
【請求項５】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストが、一般式（Ｉ）
【化１】
2008538098.tif 000011
［前記式中、
Ｑは、ＮＨ2又はＯＱ1であり、その際Ｑ1が水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキルである；
Ｘは、水素、Ａ1のアルファアミノ基を側鎖カルボキシル基（Ａ2に存在する）に連結する単結合、又は式Ｒ1ＣＯ−の基であり、その際Ｒ1は次のものからなる群から選択される、（ａ）水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキル；（ｂ）Ｒ2（Ｒ3）Ｎ−、その際Ｒ2は水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキルであり、Ｒ3は水素又はＣ1〜10−アルキルである；（ｃ）Ｒ4−Ｏ−、その際Ｒ4は、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキルである；
Ａ1は、Ｄ−、Ｌ−又はＤＬ−ｐＧｌｕ、Ｎａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｈｉ、Ｔｙｒ、Ｔｐｉ、Ｈｃａ、Ｈｐｐ、Ｍｐｐ、Ｔｒｐ又はベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜3−アルキル及びＣ1〜3−アルコキシからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換されたＴｒｐである、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である；
Ａ2は、Ａｓｎ、Ｄｐａ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（Ｂｚ）、Ｈｉｓ（Ｚ）又は式Ｄｐａ（Ｘ）、Ａｓｐ（Ｙ）、Ｇｌｕ［-］及びＧｌｕ［Ｙ］の基である、その際
Ｘは上述のとおりである、
Ｙは、−ＯＲ5又は−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7である、その際
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜3−アルキル又はフェニルである；
Ｒ6は、水素又はＣ1〜3−アルキルである；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜3−アルキル又は−ＮＨＣＯＮＨ2である、及び
［-］は、カルボキシル側基（Ａ2に存在する）をＡ1のアルファアミノ基と連結する単結合であり、その際Ｘは単結合である；
Ａ3は、Ｎａｌ、Ｐａｌ、Ｔｐｉ、Ｔｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）又はＴｒｐであり、これはベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜3−アルキル及びＣ1〜3−アルコキシからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換され、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である；
Ａ4は、Ａｌａ、ＭｅＡｌａ又はＧｌｎである；
Ａ5は、Ｖａｌ又はＭｅＶａｌである；
Ａ6は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ又はＤ−Ａｌａである；
Ａ7は、Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（Ｂｚ）、Ｈｉｓ（Ｚ）、Ｌｙｓ（Ｚ）又はＰａｌである；
Ａ8は、Ｌｅｕ又はＰｈｅの還元されたアイソスターである；
Ａ9は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｐｉ、Ｔｒｐ又は、ベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜3−アルキル及びＣ1〜3−アルコキシからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換されたＴｒｐであり、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である；
但し、Ａ9がＬｅｕ又はＰｈｅである場合には、Ａ1はＤ−Ｎａｌ又はＤＬ−Ｐｈｅ以外のものであり、かつＡ1がＤ−Ｎａｌ又はＤＬ−Ｐｈｅである場合には、Ａ9はＬｅｕ又はＰｈｅ以外のものであるとの条件付きである；］の化合物及び
製薬的に許容可能な酸とのこの塩であることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
前記アンタゴニストが、Ｈ−Ｄ−Ｔｐｉ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｌｅｕ−ＮＨ2（ＲＣ−３０９５）である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストが、一般式（ＩＩ）
【化２】
2008538098.tif 000012
［前記式中、
Ｑは、ＮＨ2又は−ＯＱ1であり、その際Ｑ1が水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１〜10−アルキルである；
Ｘは、水素、又はＡ1のアルファアミノ基をＡ2の３−プロピオニル部分上のガンマカルボキシル部分（Ａ2がＧｌｕ［-］の場合に）に連結する単結合、又は式Ｒ1ＣＯ−の基であり、その際Ｒ1は次のものからなる群から選択される、（ａ）水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜10−アルキル、ｐ−ＨＩ−フェニル、ｐ−ＨＩ−フェニル−Ｃ1〜10−アルキル、ナフチル、ナフチル−Ｃ1〜10−アルキル、インドリル、インドリル−Ｃ1〜10−アルキル、ピリジル、ピリジル−Ｃ1〜10−アルキル、チエニル、チエニル−Ｃ1〜10−アルキル、シクロヘキシル又はシクロヘキシル−Ｃ1〜10−アルキル、その際ＨＩは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ3又はＯＣＨ3である；（ｂ）Ｒ2（Ｒ3）Ｎ−、その際Ｒ2は水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1〜10−アルキルであり、Ｒ3は水素又はＣ1〜10−アルキルである；（ｃ）Ｒ4−Ｏ−、その際Ｒ4は、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1〜10−アルキルである；
Ａ1は、Ｐｈｅ、ｐ−ＨＩ−Ｐｈｅ、ｐＧｌｕ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、Ｔｐｉ、Ｔｒｐ又は、ベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＨ2又はＣ1〜3−アルキルからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換されたＴｒｐからなる群から選択されるＤ−又はＬ−アミノ酸残基である；又は、Ａ1は、Ｒ1ＣＯ−のアシル部分をＡ2のアルファアミノ部分に連結するペプチド結合である、但しＸ＝Ｒ1ＣＯ−；
Ａ2は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ［-］、Ｇｌｕ（Ｙ）又はＨｉｓであり、その際［-］は単結合であり、Ｘが単結合かつＡ2がＧｌｕ［-］である場合には、前記［-］は、前記Ａ2の３−プロピオニル部分上のガンマカルボキシル部分をＡ1のアルファアミノ基と連結し、Ｙは、（ａ）−ＯＲ5（その際Ｒ5は水素、Ｃ1〜10−アルキル又はフェニルである）；又は（ｂ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7（その際Ｒ6は水素又はＣ1〜3−アルキル、Ｒ7は水素、Ｃ1〜3−アルキル又は−ＮＨＣＯＮＨ2である）である、及び
Ｌｅｕ−ｐｓｉ−は、Ｌｅｕの還元型であり、その際このＣ＝Ｏ部分は代わりに、−ＣＨ2−であり、この結果この−ＣＨ2−部分の、隣接するＡ9残基のアルファアミノ基との結合が、偽ペプチド結合であるようになっている；
Ａ9は、Ｔａｃ、ＭＴａｃ又はＤＭＴａｃである；］の化合物及び
製薬的に許容可能な酸とのこの塩であることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記アンタゴニストが、３−フェニル−プロピオニル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｈｚ−ＮＨ2（ＲＣ−３９４０−ＩＩ）である、請求項７記載の使用。
【請求項９】
医薬組成物が、２つ以上の異なるボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストを含有することを特徴とする、請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストが、製薬的キットとして適用されることを特徴とする、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストが、ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストを用いた治療の前、及び／又は間、及び／又は後に、その他の薬物と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
前記薬物が次のもの：
−非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）であって、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン及びＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ及びバルデコキシブから選択される非ステロイド性抗炎症薬、
−鎮痛薬であって、アセトアミノフェン、プロポキシフェン、メペイジン、モルフィンから選択される鎮痛薬、
−グルココルチコイド又はプレドニゾン、
−疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）であって、アザチオプリン、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、メトトレキセート、注射及び経口用金剤から選択される疾患修飾性抗リウマチ薬、
−生体応答調節剤であって、アナキンラ、アダリウムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブから選択される生体応答調節剤、
であることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記薬物が次のもの：
−気分安定剤、
−リチウム、
−抗痙攣医薬、例えばバルプロアート、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、及び／又はトピラメイト、
−非定型向精神医薬、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、及び／又はジプラシドン、
−ベンゾジアゼピン医薬、例えばクロナゼパム及び／又はロラゼパム、
−鎮静薬、例えばゾルピデム、
であることを特徴とする、請求項１１記載の使用。
【請求項１４】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニスト及び前記薬物が、製薬的キットとして適用されることを特徴とする、請求項１１から１３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニスト又はこの製薬的に許容可能な塩が、体重ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇ、有利には体重ｋｇあたり０．０１５〜１．５ｍｇ、より有利には体重ｋｇあたり０．０３〜０．３ｍｇの一日量で投与されることを特徴とする、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニスト組成物が、皮下投与されることを特徴とする、請求項１から１５までのいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、炎症性及び免疫媒介炎症性状態、特に敗血症及び急性肺損傷、また同様に双極性障害の、ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの投与を用いた治療のための、新規の治療戦略に関する。
【０００２】
背景技術
ボンベシン／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）レセプター系、即ちボンベシン／ガストリン、これらのレセプター及び前記レセプター媒介シグナリング経路のための構成要素は、ＣＮＳ機能の幾つかの観点の制御（Yamada et al., Mol. Psychiatry 7, 113-117 (2002))において、神経精神医学的疾患、例えば、精神分裂病(Mellar et al., Peptides 25, 585-588 (2004))及び自閉症(Ishikawa-Brush et al., Hum. Mol. Genet. 6, 1241-1250 (1997))において、癌の発達(Schwarts-mann, G., Lung Cancer 46, 129 (2004); Szepeshazi et al., Proc. Natf. Acad. Sci. U.S.A. 94,10913 (1997))において、及び慢性気管支炎(Meloni et al., Int. J. Tissue React. 14, 195-201 (1992))及び肺線維症 (Lemaire et al., Neuropeptides 20, 63-72 (1991)）の病原論において関連していることが公知である。
【０００３】
更に、ボンベシン／ＧＲＰ系が免疫系に幾つかの影響を有することが公知である。例えば、ＧＲＰは、マスト細胞増殖及びｉｎ  ｖｉｔｒｏでの走化性を誘発すること(Genton et al., American Journal of Surgery 186, 253-258 (2003);Subramaniam et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168, 601-611 (2003))そして、興奮薬又は阻害剤としてリンパ球、食細胞及びナチュラルキラー細胞の機能を調節すること (Medina et al., Mechanisms of Ageing and Development 102, 249-261 (1998); Medina et al., Neuropeptides 33,173-179 (1999); De la Fuente et al.. Immunology 73, 205-211 (1991); Medina et al., Neuropeptides 32, 549-555 (1998))が報告されている。更に、ＧＲＰは、可動性、摂食及び成体マウスからのマクロファージ中での過酸化物の産生に刺激性の影響を有するようであり、この際リポ多糖（ＬＰＳ）で活性化した肺胞マクロファージによるＩＬ−１放出を増強している(De la Fuente et al., Life Sciences 67, 2125-2135 (2000); De la Fuente et al., Immunology 73, 205-211 (1991); Lemaire et al., Neuropeptides 20, 217-223 (1991))。
【０００４】
上述したＧＲＰに関連した影響に関係する正確な細胞内経路はいまだ同定されていないものの、マウスの腹膜の白血球に対する特定のＧＲＰの影響が、プロテインキナーゼＣの活性化を介して媒介されることが報告されている（Del Rio et al., Regul. Pept. 49, 185-193 (1994)）。更に、ボンベシン、ＧＲＰのホモログが、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）発現を、腸管上皮細胞系中で刺激することが公知である。ボンベシンにより刺激されるＣＯＸ−２発現は、［Ｃａ2+］の増加、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）−１及び−２及びｐ３８ＭＡＰＫの活性化、及び転写因子Ｅｌｋ−１、ＡＴＦ−２、ｃ−Ｆｏｓ、及びｃ−Ｊｕｎの増加した活性化及び発現を必要とする（Guo Y.-S. et al., J. Biol. Chem. 276, 22941-22947 (2001)）。
【０００５】
過去数年間の間に、ボンベシン／ＧＲＰレセプター系は、抗癌療法（Schwartsmann, G., Lung Cancer 46, 129 (2004); Szepeshazi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94, 10913 (1997), U.S.特許5,244,883及び5,369,094）及び神経精神医学的疾患（Ishikawa-Brush et al., Hum. Mol. Genet. 6,1241-1250 (1997);及びMellar et al., Peptides 25, 585-588 (2004)）のための見込みのある薬剤標的として現れ、ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストの開発に対して尽力されている。今日では、幾つかの種類のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストが公知であり、これらは主としてポリペプチド化合物の分類に属する。これらの例は、U.S.特許5,244,883に開示されているノナペプチド化合物、U.S.特許5,369,094に開示されているノナペプチド化合物、サブスタンスＰのアナログ(Coy et al., J. Biol. Chem. 263, 5056 (1988))、及びＧＲＰ（２０−２７）のアナログ(Heimbrook et al., J. Biol. Chem. 264, 11258 (1989))を含む。
【０００６】
しかしながら、炎症性及び免疫媒介炎症性状態、特に敗血性ショック及び急性肺損傷を改善するためのボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストの治療的潜在力は未知である。（全身性）炎症の発症は、多数の医薬的状態に関連した深刻な問題であり、多くの場合に死の原因となると仮定されている。今日、使用可能である抗炎症性戦略はしかしながら、致死的に重症な患者においてわずかな臨床上の効果しか生み出さない（BLUE Journal）。これはこれらの状態に関連した不均質な炎症応答（Hotchkiss & Karl, New Engl. J. Med. 348, 138-150 (2003)）及び前臨床試験の誤解を生じるような設計（Ritter et al., Lancet 364, 498-499 (2004); Polderman et al.. Lancet 363, 1721-1723 (2004)）を含む、幾つかの因子に二次性である可能性がある。
【０００７】
例えば敗血性ショックは、集中治療室中での発病率及び死亡率の最も頻繁な原因の１つとなっている（Sands et al., JAMA 278, 234-240 (1997)）。感染により普通は開始されるものの、敗血症の病因は、致死的な多臓器不全を生じる可能性のある、甚だしい全身性炎症応答により特徴付けられている（Hotchkiss & Karl, New Engl. J. Med. 348, 138-150 (2003)）。敗血症の慣用の治療は、抗生物質及び感染源の撲滅が重視されると共に、血圧、臓器の血流及び換気の維持からなる。敗血症の病原及びこの取り扱いの理解の点での著しい進展にもかかわらず、敗血性ショックからの死亡率は、ここ数十年にわたり、ほとんど改善していない（Friedman et al., Crit. Care Med. 26, 2078-2086 (1998)）。
【０００８】
双極性障害は、躁うつ病としても知られているが、人の気分、エネルギー及び機能するための能力に普通でない推移を生じる脳障害である。誰もが経験する通常の浮き沈みとは異なり、双極性障害の症状は深刻である。これにより、損なわれた関係性、職場又は学校での芳しくない振る舞い、そして自殺すら生じる可能性がある。双極性障害に対する総括的な概略及び更なる参考資料は、National Institute of Mental Health (NIMH) 刊行物 "Bipolar disorder", NIH 刊行 No. 02-3679（2001年刊, 2002年9月再版）において見出されることができ、これはまたhttp://www.nimh.nih.gov/publicat/NIMHbipolar.pdfでも入手可能である。
【０００９】
２百万人を超えるアメリカ人の成人、又は１８歳以上の人口の１％が、毎年双極性障害を有する。双極性障害は一般的には、青春期後半又は成人期初期に発達する。しかしながら、いくらかの人々は、最初の症状を子供時代の間に有し、そしていくらかの人々では人生の後半に発達させる。双極背障害は、しばしば病気としては認識されず、人々は、適切に診断かつ治療される前に数年もの間苦しむ可能性がある。糖尿病又は心臓病と同様に、双極性障害は、人生を通じて注意深く取り扱われなくてはならない長期間の病である。
【００１０】
双極性障害は、劇的な気分の振れを引き起こし、−過剰に"高い"及び／又は短気な気分から、悲しく絶望的に、そしてまた元にもどり、しばしばこの間に通常の気分の期間を有する。
【００１１】
エネルギー及び挙動における深刻な変化は、気分におけるこれらの変化と共に生じる。高低の期間は、躁及びうつのエピソードと呼ばれる。
【００１２】
躁（又は躁エピソード）の徴候及び症状は次のものを含む；"増加したエネルギー、活動、及び落ち着きのなさ；過剰に"高い"、過度に良好な、多幸気分；極度の過敏性；人種差別的思考及び非常に早い喋り、１つの考えから別のへと飛び移る；転導性、集中できない；睡眠をほとんど必要としない；能力及び力における現実的でない信念；貧困な判断力；散財；普通とは違う挙動の持続する期間；増加した性的衝動；薬物、特にコカイン、アルコール及び睡眠薬の乱用；挑発的な、邪魔となるような、又は攻撃的な挙動；全てを誤りとする否認"。
【００１３】
大抵の日に、ほぼ毎日、１週間以上の間に、向上した気分がこのその他の症状３つ以上と一緒に生じる場合に、躁エピソードと診断される。気分が過敏性である場合には、４つの更なる症状が存在しなくてはならない。
【００１４】
うつ（又はうつエピソード）の徴候及び症状は次のものを含む；"持続性の、悲しい、不安な、又は空虚な気分；絶望感又は悲観；罪悪感、無価値感、又は無希望感；かつて楽しんだ行動（性行為を含む）に対する興味又は喜びの喪失；エネルギーの減退、疲労感又は"目立っていない"との感覚；集中、記憶、判断に困難性；落ち着きのなさ又は過敏性；過眠又は不眠；食欲の変化及び／又は意図しなかった体重減少又は増加；慢性疼痛又は、物理的な病気又は損傷により引き起こされないその他の持続的な身体症状；死又は自殺の思考、又は自殺企図"。
【００１５】
これらの症状の５つ以上が、大抵の日に、ほぼ毎日、２週間以上の間に持続する場合に、うつエピソードと診断される。
【００１６】
軽度から中程度のレベルのうつは、軽躁と呼ばれる。軽躁は、これを体験する者は気持ちよく感じ、かつ良好な機能及び向上した生産性と関連している可能性すらある。従って、家族及び友人がこの気分の振れを可能性のある双極性障害として認識するようになった場合ですらも、当人は何もおかしいことはないと否認する可能性がある。適切な治療無しでは、しかしながら、軽躁は、いくらかの人々では深刻な躁となるか、又はうつに移行する可能性がある。
【００１７】
時折、躁又はうつの深刻なエピソードは、精神病の症状（又は精神病性症状）を含む。一般的な精神病性症状は、幻覚（幻聴、幻視、又はさもなければ、実際には存在しないものの存在の知覚）及び妄想（論理的な理由付けにより影響されない、又は、人の通常の文化的概念により説明されない、誤った、強力に維持される信念）である。双極性障害における精神病性症状は、その時の極端な気分状態を反映する傾向にある。例えば、誇張の妄想、例えば大統領と信じるか、又は特殊な権力又は富を有すると信じる誇張の妄想が、躁の間に現れる可能性があり、罪悪感又は無価値感の妄想、例えば零落しかつ文無しであると信じるか、又は何らかの恐ろしい犯罪を犯したという罪悪感又は無価値感の妄想が、うつの間に現れる可能性がある。これらの症状を有する双極性障害を有する人々は、時折、また別の深刻な精神病である精神分裂症を有すると不正確に診断される。
【００１８】
双極性障害において様々の気分状態を、スペクトル又は連続的な範囲として考慮することは助力となる可能性がある。一端では深刻なうつであり、これを超える中等症のうつであり、次に軽度な暗い気分であり、これを多くの人々は、短期間の場合に"陰鬱（ブルー）"と、一方で慢性的な場合に"気分変調"と呼ぶ。次いで、通常の又は平衡のとれた気分があり、この上に軽躁（軽症から中等症の躁）、次いで深刻な躁がある。
【００１９】
いくらかの人々において、しかしながら、躁及びうつの症状は、混合した双極性状態と呼ばれる状態で一緒に生じる可能性がある。混合状態の症状はしばしば、興奮、睡眠障害、食欲の著しい変化、精神病、及び自殺思考を含む。極端に活気に満ちたように感じるのと同時に、非常に悲しい、希望のもてない気分を有する可能性がある。
【００２０】
双極性障害は、精神病以外の問題であるように見える可能性があり、−例えば、アルコール又は薬物乱用、学校又は職場での芳しくない振る舞い、又は緊迫した人間関係である。このような問題は実際には、根底にある気分障害の徴候である可能性がある。
【００２１】
有病数、自殺の高い危険性及び社会的及び経済的コストは、双極性障害が、主たる公衆衛生害であることを示す。
【００２２】
従って、炎症性及び免疫媒介炎症性状態、例えば敗血症及び急性肺損傷、また同様に双極性障害の治療のための代替医薬品に対して需要がある。
【００２３】
本発明の要約
本発明は、炎症性及び免疫媒介炎症性状態、また同様に脳障害、特に双極性障害の治療のための医薬組成物の製造に適した、ボンベシン／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）アンタゴニストを提供する。本発明のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは特に、敗血症及び急性肺損傷、及び双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態（subform）、例えば、躁、急性躁、重症躁、軽躁、うつ、中等症うつ、気分変調、重症うつ、躁及び／又はうつのエピソード、精神病／精神病性症状（例えば、幻覚、妄想）、混合した双極性状態、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び／又は急速交代型双極性障害の治療のために使用できる。
【００２４】
本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストを用いた治療が、この治療を前記疾患の発症後に開始するとしても、血清ＴＮＦ−α及びＩＬ−１β−レベルを減弱させ、炎症状態、特に"確立された"敗血症での生存率を改善するとの予期できない発見に基づく。加えて、本発明によるボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、急性肺損傷（ＡＬＩ）の確立されたモデルにおいて、リポ多糖（ＬＰＳ）の気管内点滴により誘導された肺障害を減少する。従って、本発明のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、炎症性及び免疫媒介炎症性状態、特に敗血症及び急性肺損傷の治療のための代替的な治療戦略を提供する。
【００２５】
本発明は更に、ｉｎ  ｖｉｖｏで、ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストを用いた治療が、急性躁／双極性障害の確立されたモデルにおいて、ｄ−アンフェタミンにより誘導される活動亢進を妨げるとの予期できない発見に基づく。従って、本発明のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、脳障害、有利には双極性障害、特に双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態、例えば躁、急性躁、重症躁、軽躁、うつ、中等症うつ、気分変調、重症うつ、躁及び／又はうつのエピソード、精神病／精神病性症状（例えば幻覚、妄想）、混合した双極性状態、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び／又は急速交代型双極性障害の治療又は予防のための代替的な治療戦略を提供する。
【００２６】
本発明によれば、使用されるボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、ポリペプチド化合物の分類に属し、有利にはU.S.特許No. 5,244,883及び5,369,094に開示されたノナペプチドである。最も有利には、本発明のアンタゴニストは、Ｈ−Ｄ−Ｔｐｉ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｌｅｕ−ＮＨ2（以下においては、ＲＣ−３０９５と呼称される）又は３−フェニル−プロピオニル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｈｚ−ＮＨ2（以下においては、ＲＣ−３９４０−ＩＩと呼称される）である。
【００２７】
本発明の有利な一実施態様において、２つ以上の異なるボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストが、炎症性及び免疫媒介炎症性状態の治療のための医薬組成物の製造において使用される。
【００２８】
本発明の別の有利な実施態様において、２つ以上の異なるボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストが、脳障害、有利には双極性障害、特に双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態の治療又は予防のための医薬組成物の製造において使用される。
【００２９】
更なる有利な一実施態様において、本発明のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニスト又はこの製薬的に許容可能な塩は、体重ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇの一日量で患者に投与され、その際投与の有利な経路は、皮下である。
【００３０】
更なる一実施態様において、本発明のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、炎症性及び免疫媒介炎症性状態の治療のためのその他の薬物と組み合わせた使用に適する。
【００３１】
また更なる一実施態様において、本発明のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、脳障害、有利には双極性障害、特に双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態の治療又は予防のためのその他の薬物と組み合わせた使用に適する。
【００３２】
この記載は、次の発明の詳細な説明、以下に説明する実施例及び添付した図を参照することでより十分に理解される可能性がある。
【００３３】
図の簡単な説明
図１は、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）レセプターアンタゴニストRC-3045の、確立された敗血症における生存率に対する影響を示す。成体の雄のウィスターラットを、盲腸結紮及び穿孔（盲腸結紮穿刺、ＣＬＰ）処理し、２つの群を二重盲検法で、ランダム化した設計で規定した：１）基本担体（セフトリアキソン  ３０．０ｍｇ／ｋｇ  ６時間毎＋クリンダマイシン  ２５．０ｍｇ／ｋｇ  ６時間毎、３日間、＋食塩水整復（saline reposition）３０ｍｌ／ｋｇ、１２時間毎、最初の日に）；２）基本担体＋ＲＣ−３０９５処理（５ｍｇ／ｋｇ、２日間の間１日１回）。全ての処理を、外科手術手法の６時間後に開始した。生存率を、１０日間の期間に記録した。生存する動物のパーセントとしてデータを示した（群１中でｎ＝３２及び群２中でｎ＝４０；*ｐ＜０．０１  Kaplan-Meier曲線；ｃｏｘ回帰分析）。
【００３４】
図２は、敗血性応答と関連した、主要な臓器中でのチオバルビツール酸活性種含有量を示す。ラットを偽手術するか、又は盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）処理した。ＣＬＰ動物を、実施例において説明するように、"基本担体"、"基本担体"とＲＣ−３０９５、又は食塩水のみを受容させるよう割り当てた。ＣＬＰの２４時間後に、心臓、回腸、肝臓、肺及び腎臓を除去し、実施例において説明するように、チオバルビツール酸活性種含有量を測定した。値を、平均値±Ｓ．Ｄ．として表した（ｎ＝６、各群）。
*  偽手術からの差、ｐ＜０．０５
**ＣＬＰからの差、ｐ＜０．０５。
【００３５】
図３は、敗血性応答と関連した、主要な臓器中でのタンパク質カルボニル含有量を示す。ラットを偽手術するか、又は盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）処理した。ＣＬＰ動物を、実施例において説明するように、"基本担体"、"基本担体"とＲＣ−３０９５、又は食塩水のみを受容させるよう割り当てた。ＣＬＰの２４時間後に、心臓、回腸、肝臓、肺及び腎臓を除去し、実施例において説明するように、タンパク質カルボニル含有量を測定した。値を、平均値±Ｓ．Ｄ．として表した（ｎ＝６、各群）。
*  偽手術からの差、ｐ＜０．０５
**ＣＬＰからの差、ｐ＜０．０５。
【００３６】
図４は、盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）２４時間後の病理組織学的知見を示す。ラットをＣＬＰ処理し、実施例において説明するように、"基本担体"又は"基本担体"とＲＣ−３０９５を受容させるよう割り当てた。ＣＬＰ２４時間後に、心臓（示さず）、回腸（Ａ及びＢ）、肝臓（示さず）、肺（Ｃ及びＤ）及び腎臓（Ｅ及びＦ）を、実施例において説明するように、病理組織学的分析のために除去した。代表的な図（ｎ＝３）。Ａ，Ｃ及びＥラットをＣＬＰ処理し、これらは"基本担体"を受容した。Ｂ，Ｄ及びＦをＣＬＰ処理し、これらは"基本担体"とＲＣ−３０９５（ヘマトキシリン及びeosin X 400）を受容した。
【００３７】
図５は、リポ多糖（ＬＰＳ）により誘導される急性肺損傷後の肺中のタンパク質カルボニル及びチオバルビツール酸活性種含有量を示す。実施例において説明されるように、ラットをＬＰＳ又は食塩水に暴露し、ＲＣ−３０９５で処理した。実施例において説明されるように、急性肺損傷誘導２４時間後に、肺を除去し、タンパク質カルボニル及びチオバルビツール酸活性種含有量を測定した。値を、平均値±Ｓ．Ｄ．として表した（ｎ＝６、各群）。
*食塩水からの差、ｐ＜０．０５
**ＬＰＳからの差、ｐ＜０．０５。
【００３８】
図６は、ラットでのアンフェタミン（ＡＭＰＨ）誘導性活動亢進のＲＣ−３０９５による予防を示す。データは、オープンフィールド検査の間に実施された、横切り（crossing）及び立ち上がり（rearing）の回数の平均値±ＳＥＭである。動物に、食塩水（ＳＡＬ、０．９％  ＮａＣｌ）又はＲＣ−３０９５（０．１、１．０又は１０．０ｍｇ／ｋｇ）の１０ｍｌ／ｋｇのｉ．ｐ．注射をし、この後にＳＡＬ又はアンフェタミン（ＡＭＰＨ、２ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射が引き続いた。*ｐ＜０．０５、ＳＡＬの２回の注射で処理した対照群からの有意差。
【００３９】
図面を通じて、同一又は類似の要素を、本発明の理解を容易にするために、同一の引用符号でもって示した。
【００４０】
本発明の詳細な説明
本発明は、炎症性及び免疫媒介炎症性状態、有利には敗血症及び急性肺損傷の治療のための医薬組成物の製造における、ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの使用に関する。
【００４１】
本発明は更に、脳障害、有利には双極性障害、特に双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態の治療又は予防のための、医薬組成物の製造におけるボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの使用に関する。
【００４２】
本発明に関連して、"炎症性状態"又は"免疫媒介炎症性状態"との用語はそれぞれ、本明細書において使用される場合には、炎症性の経過、即ち免疫系の細胞、例えばＴリンパ球及びＢリンパ球、マクロファージ、マスト細胞、ナチュラルキラー細胞その他に、インターロイキン及び／又はサイトカインの随伴性の産生有り又は無しで関与する経過に関与する、任意の疾病状態を意味する。従って、本発明の文脈において、医学的状態、"敗血症"及び"急性肺損傷"、また同様に"敗血性ショック"、"関節リウマチ"、"潰瘍性大腸炎"、"クローン病"、"腫瘍学的炎症性浸潤"、"乾癬性関節炎"、及びその他の疾病は、"炎症性状態"又は"免疫媒介炎症性状態"の定義のうちに属することが理解されるべきであり、というのもこれら全ては炎症性反応を伴うからである。敗血症の場合には、例えば、この病原論は、致命的な多臓器不全を生じる可能性のある、甚だしい全身性炎症応答により特徴付けられる。
【００４３】
本発明に関連して、"双極性障害"又は"双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態"との用語はそれぞれ、本明細書において使用される場合に、双極性障害及びその異なる形態及び／又は亜種形態の一部であること、関連すること、症状を示すこと等が知られている任意の状況又は状態を含むことが理解されるべきである。従って、本発明の文脈において、医学的状態"躁病、急性躁病、重症躁病、軽躁、うつ病、中等度うつ病、気分変調、重症うつ病、躁及び／又はうつのエピソード、精神病／精神病性症状（例えば、幻覚、妄想）、混合した双極性状態、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び／又は急速交代型双極性障害"及びその他の状況又は状態は、"双極性障害"又は"双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態"との定義に属することが理解されるべきであり、というのもこれら全ては、双極性障害に関与するか、又は双極性障害の特定の形態であるからである。
【００４４】
更に、本発明は、"状態、状況、疾病又は障害の治療"との用語は、本明細書において使用される場合には、実際的な治療法も、また同様に、ヒトまた同様に哺乳類の再発に対する維持療法及び予防もカバーすることを提供する。
【００４５】
本発明の有利な実施態様によれば、ボンベシン又はボンベシン様ペプチド、例えばＧＲＰ、ニューロメジンＣ及びこの類似物に対するアンタゴニスト特性を有する、U.S.特許5,244,883, CA 2,097,192又はWO 92/09626に開示されたポリペプチド化合物は、ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストとして使用されてよい。本発明のこれらのボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、次の一般式（Ｉ）：
【化１】
2008538098.tif 000003
［前記式中、
Ｑは、ＮＨ2又はＯＱ1であり、その際Ｑ1が水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキルである；
Ｘは、水素、Ａ1のアルファアミノ基を側鎖カルボキシル基（Ａ2に存在する）に連結する単結合、又は式Ｒ1ＣＯ−の基であり、その際Ｒ1は次のものからなる群から選択される、（ａ）水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキル；（ｂ）Ｒ2（Ｒ3）Ｎ−、その際Ｒ2は水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキルであり、Ｒ3は水素又はＣ1〜10−アルキルである；及び（ｃ）Ｒ4−Ｏ−、その際Ｒ4は、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキルである；
Ａ1は、Ｄ−、Ｌ−又はＤＬ−ｐＧｌｕ、Ｎａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｈｉ、Ｔｙｒ、Ｔｐｉ、Ｈｃａ、Ｈｐｐ、Ｍｐｐ、Ｔｒｐ又はベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜3−アルキル及びＣ1〜3−アルコキシからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換されたＴｒｐであり、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である；
Ａ2は、Ａｓｎ、Ｄｐａ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（Ｂｚ）、Ｈｉｓ（Ｚ）又は式Ｄｐａ（Ｘ）、Ａｓｐ（Ｙ）、Ｇｌｕ［-］及びＧｌｕ［Ｙ］の基である、その際
Ｘは上述のとおりである、
Ｙは、−ＯＲ5又は−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7である、その際
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜3−アルキル又はフェニルである；
Ｒ6は、水素又はＣ1〜3−アルキルである；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜3−アルキル又は−ＮＨＣＯＮＨ2である、及び
［-］は、カルボキシル側基（Ａ2に存在する）をＡ1のアルファアミノ基と連結する単結合であり、その際Ｘは単結合である；
Ａ3は、Ｎａｌ、Ｐａｌ、Ｔｐｉ、Ｔｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）又はＴｒｐであり、これはベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜3−アルキル及びＣ1〜3−アルコキシからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換され、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である；
Ａ4は、Ａｌａ、ＭｅＡｌａ又はＧｌｎである；
Ａ5は、Ｖａｌ又はＭｅＶａｌである；
Ａ6は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ又はＤ−Ａｌａである；
Ａ7は、Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（Ｂｚ）、Ｈｉｓ（Ｚ）、Ｌｙｓ（Ｚ）又はＰａｌである；
Ａ8は、Ｌｅｕ又はＰｈｅの還元されたアイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）である；
Ａ9は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｐｉ、Ｔｒｐ又は、ベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜3−アルキル及びＣ1〜3−アルコキシからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換されたＴｒｐであり、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である；
但し、Ａ9がＬｅｕ又はＰｈｅである場合には、Ａ1はＤ−Ｎａｌ又はＤＬ−Ｐｈｅ以外のものであり、かつＡ1がＤ−Ｎａｌ又はＤＬ−Ｐｈｅである場合には、Ａ9はＬｅｕ又はＰｈｅ以外のものであるとの条件付きである；］及び
製薬的に許容可能な酸とのこの塩により示される。
【００４６】
式（Ｉ）の上述の化合物のうち、化合物Ｈ−Ｄ−Ｔｐｉ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｌｅｕ−ＮＨ2 （ＲＣ−３０９５）が最も有利に、本発明の文脈内において使用される。
【００４７】
本発明のその他の有利な実施態様によれば、U.S.特許 5,369,094に開示されたポリペプチド化合物は、ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストとして使用されてよい。これらの本発明のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、次の一般式（ＩＩ）：
【化２】
2008538098.tif 000004
［前記式中、
Ｑは、ＮＨ2又は−ＯＱ1であり、その際Ｑ1が水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１〜10−アルキルである；
Ｘは、水素、又はＡ1のアルファアミノ基をＡ2の３−プロピオニル部分上のガンマカルボキシル部分（Ａ2がＧｌｕ［-］の場合に）に連結する単結合、又は式Ｒ1ＣＯ−の基であり、その際Ｒ1は次のものからなる群から選択される、（ａ）水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜10−アルキル、ｐ−ＨＩ−フェニル、ｐ−ＨＩ−フェニル−Ｃ1〜10−アルキル、ナフチル、ナフチル−Ｃ1〜10−アルキル、インドリル、インドリル−Ｃ1〜10−アルキル、ピリジル、ピリジル−Ｃ1〜10−アルキル、チエニル、チエニル−Ｃ1〜10−アルキル、シクロヘキシル又はシクロヘキシル−Ｃ1〜10−アルキル、その際ＨＩは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ3又はＯＣＨ3である；（ｂ）Ｒ2（Ｒ3）Ｎ−、その際Ｒ2は水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1〜10−アルキルであり、Ｒ3は水素又はＣ1〜10−アルキルである；（ｃ）Ｒ4−Ｏ−、その際Ｒ4は、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1〜10−アルキルである；
Ａ1は、Ｐｈｅ、ｐ−ＨＩ−Ｐｈｅ、ｐＧｌｕ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、Ｔｐｉ、Ｔｒｐ又は、ベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＨ2又はＣ1〜3−アルキルからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換されたＴｒｐからなる群から選択されるＤ−又はＬ−アミノ酸残基である；又は、Ａ1は、Ｒ1ＣＯ−のアシル部分をＡ2のアルファアミノ部分に連結するペプチド結合である、但しＸ＝Ｒ1ＣＯ−；
Ａ2は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ［-］、Ｇｌｕ（Ｙ）又はＨｉｓであり、その際［-］は単結合であり、Ｘが単結合かつＡ2がＧｌｕ［-］である場合には、前記［-］は、前記Ａ2の３−プロピオニル部分上のガンマカルボキシル部分をＡ1のアルファアミノ基と連結し、Ｙは、
（ａ）−ＯＲ5（その際Ｒ5は水素、Ｃ1〜10−アルキル又はフェニルである）；又は
（ｂ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7（その際Ｒ6は水素又はＣ1〜3−アルキルであり、Ｒ7は水素、Ｃ1〜3−アルキル又は−ＮＨＣＯＮＨ2である）である、及び
Ｌｅｕ−ｐｓｉ−は、Ｌｅｕの還元型であり、その際このＣ＝Ｏ部分は代わりに、−ＣＨ2−であり、この結果この−ＣＨ2−部分の、隣接するＡ9残基のアルファアミノ基との結合が、偽ペプチド結合であるようになっている；
Ａ9は、Ｔａｃ、ＭＴａｃ又はＤＭＴａｃである；］及び
製薬的に許容可能な酸とのこの塩により示される。
【００４８】
式（ＩＩ）の上述の化合物のうち、化合物３−フェニル−プロピオニル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｈｚ−ＮＨ2（ＲＣ−３９４０−ＩＩ）が、本発明の文脈内において最も有利に使用される。
【００４９】
本発明によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）による化合物は、製薬的に許容可能な塩又は酸の形で存在してよい。このための例は、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及びこの類似物から選択される酸付加塩を含み、有利には酢酸塩、エンボン酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００５０】
本発明の更なる有利な一実施態様において、上記で定義したボンベシン／ＧＲＰアンタゴニスト１つ以上、特にＲＣ−３０９５が、脳障害、有利には双極性障害、及び特に双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態、例えば、躁病、急性躁病、重症躁病、軽躁、うつ病、中等度うつ病、気分変調、重症うつ病、躁及び／又はうつのエピソード、精神病／精神病性症状（例えば、幻覚、妄想）、混合した双極性状態、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び／又は急速交代型双極性障害の予防のための医薬組成物の製造のために使用され、その際ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニスト、特にＲＣ−３０９５は、気分安定剤、特に抗躁剤として作用し、前記剤はまた、双極性障害の新規のエピソード、例えば躁及び／又はうつ及び／又はこれらの異なる亜種形態を予防することもできる。
【００５１】
本発明の更なる有利な一実施態様において、上記で定義した、２つ以上の異なるボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストの混合物は、炎症性及び免疫媒介炎症性状態及び／又は脳障害、有利には双極性障害、及び／又は特に双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態を撲滅するための医薬組成物の製造のために使用されてよい。例えば、炎症性及び免疫媒介炎症性状態の治療及び／又は脳障害、有利には双極性障害、及び／又は特に双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態の治療又は予防において、適用されるボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、１種以上の本発明によるその他のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニスト有り又は無しでのＲＣ−３０９５又はＲＣ−３９４０−ＩＩであってよく、その際前記アンタゴニストは、製薬的キットとして適用可能であってもよい。本発明の医薬組成物はまた、治療されるべき炎症性状態及び／又は脳障害に依存して、更なる活性成分／医薬品を、同一の又は異なる疾病のために含有してもよい。
【００５２】
本発明のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、炎症性及び免疫媒介炎症性状態の治療のためのその他の薬物と組み合わせた使用に適する。このような薬物は、本発明のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストを用いた治療の前及び／又は間及び／又は後に適用される。前記薬物は、製薬的キットとしてボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストと一緒に適用可能でもある。
【００５３】
このようなその他の薬物は、次のものであってよい：
−非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）。非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン及びＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ及びバルデコキシブから選択されてよいが、これらに限定されない。
−鎮痛薬。鎮痛薬は、アセトアミノフェン、プロポキシフェン、メペイジン、モルフィンから選択されてよいが、これらに限定されない。
−グルココルチコイド又はプレドニゾン。
−疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）。疾患修飾性抗リウマチ薬は、アザチオプリン、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、メトトレキセート、注射及び経口用金剤から選択されてよいが、これらに限定されない。
−生体応答調節剤。生体応答調節剤は、アナキンラ、アダリウムマブ（adaliumumab）、エタネルセプト、インフリキシマブから選択されてよいが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは更に、脳障害、有利には双極性障害、及び／又は特に双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態の治療又は予防のためのその他の薬物と組み合わせた使用に適する。このような薬物は、本発明のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストを用いた治療の前及び／又は間及び／又は後に適用される。前記薬物は、製薬的キットとしてボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストと一緒に適用可能でもある。
【００５５】
この観点において、このようなその他の薬物は、例えば"気分安定剤"であってよく、通常双極性障害の制御を助けるために処方される。気分安定剤のいくつかの異なるタイプが使用可能である。一般的に、双極性障害を有する人々は、延長された期間（数年）の間気分安定剤を用いた治療を継続させる。その他の医薬品は必要であれば、典型的にはより短い期間の間、気分安定剤にもかかわらず現れる躁又はうつのエピソードを治療するために追加される。
【００５６】
このような気分安定剤の限定するものでない例は次のものである：
・リチウム
・抗痙攣医薬、例えばバルプロアート（Depakote(R)）又はカルバマゼピン（Tegretol(R)）
・より新しい抗痙攣医薬であって、ラモトリギン（Lamictal(R)）、ガバペンチン（Neurontin(R)）、及びトピラメイト（Topamax(R)）を含むより新しい抗痙攣医薬
・非定型向精神医薬であって、クロザピン（Clozaril(R)）、オランザピン（Zyprexa(R)）、リスペリドン（Risperdal(R)）、クエチアピン（Seroquel(R)）、及び／又はジプラシドン（Geodon(R)）を含む非定型向精神医薬
・ベンゾジアゼピン医薬、例えばクロナゼパム（Klonopin(R)）又はロラゼパム（Ativan(R)）
・鎮静薬、例えばゾルピデム（Ambien(R)）。
【００５７】
炎症性及び免疫媒介炎症性状態、例えば敗血症、急性肺損傷、敗血性ショック、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、腫瘍学的炎症性浸潤、乾癬性関節炎の治療、及び／又は脳障害、有利には双極性障害、特に双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態、例えば躁病、急性躁病、重症躁病、軽躁、うつ病、中等度うつ病、気分変調、重症うつ病、躁及び／又はうつのエピソード、精神病／精神病性症状（例えば、幻覚、妄想）、混合した双極性状態、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び／又は急速交代型双極性障害の治療又は予防に適した本発明の医薬組成物は、活性成分として上述したとおり少なくとも１つのボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストを含有する。少なくとも１つのボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストに加えて、本発明の医薬組成物は、適した医薬的に許容可能なキャリアー、希釈剤及び／又は補助薬を含有してよく、これらは前記活性成分の調製物中への処理を容易にし、かつ／又はファーマコキネティックスを決定する。医薬調製物の処方のための更なる詳細は、当業者に公知である。
【００５８】
ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、炎症性及び免疫媒介炎症性疾病及び／又は脳障害の治療に適した本発明の医薬組成物中に、意図する目的を達成するための治療的有効量で含有される。治療のために投与されるべき医薬組成物中に含有されるそれぞれのボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストの実際の合計用量は、例えば、前述の疾病の性質及び段階、患者の年齢及び性別、投与の性質及び治療期間に依存する。本発明の医薬組成物のためには、少なくとも１つのボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストの、体重ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇ、有利には体重ｋｇあたり０．０１５〜１．５ｍｇ、より有利には体重ｋｇあたり０．０３〜０．３ｍｇの一日量が適していて、その際ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストの一日量は、１回で又は２回以上の部分用量で投与されてよい。
【００５９】
本発明による医薬組成物は、液体、半固形、又は溶液、懸濁体、エマルション、ゲル、軟膏、フォーム、ペースト、エアロゾル、粉末及びその他としての固体の薬物形態として投与されてよい。適した投与経路は、例えば、経皮的、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、及びこの類似の投与を含んでよい。投与の有利な経路は、皮下である。有利には、処置される被験体は、動物、有利には哺乳類、最も有利にはヒトである。
【００６０】
本発明の化合物、例えば一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）による化合物の作用期間は、適した手段により、実際上の療法上での必要性の観点で、延長されてよい。この目標は、化学的又は製薬的手段により達成されてよい。作用期間の延長を達成する例は、植え込み体及びリポソームの使用、低溶解性の塩及び複合体の形成、結晶性懸濁体の使用である。
【００６１】
本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明されるが、これらの実施例に制限されるものではない。
【００６２】
実施例
Ｉ）
ここでは、本発明の発明者は、炎症性状態の関節リウマチの治療のための、ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストＲＣ−３０９５の治療的潜在能力を実証する。
【００６３】
彼らは更に、２つの炎症性状態、即ち敗血症及び急性肺損傷の治療のためのボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストＲＣ−３０９５の治療的潜在能力を実証する。マクロファージに対するＲＣ−３０９５の効果に対する実験は、ＲＣ−３０９５が、マクロファージにより活性化される、炎症性サイトカイン、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βの放出を減弱させることを明らかにした。
【００６４】
ｉｎ  ｖｉｖｏでは、ボンベシン／ＧＲＰレセプターアンタゴニストＲＣ−３０９５を用いた治療は、治療を疾病の発症後に開始させた場合にも、血清ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βレベルを、実験的敗血症のための十分確立されたモデルにおいて減弱し、かつ炎症性状態における、特に"確立された"敗血症における生存率を改善する。更に、ボンベシン／ＧＲＰレセプターアンタゴニストＲＣ−３０９５は、リポ多糖（ＬＰＳ）の気管内点滴注入により誘導される肺傷害を、急性肺損傷（ＡＬＩ）の確立されたモデルにおいて減少させる。
【００６５】
加えて、ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストＲＣ−３０９５は、敗血性応答と関連した幾つかの臓器中での酸化ダメージ及びＡＬＩにおける肺の酸化ダメージを減弱することが示された。活性酸素種（ＲＯＳ）が、敗血性ショックに関係した幾つかの炎症性特性を示すことは良く知られている（Salvemini et al., Br. J. Pharmacol. 127, 685-692 (1999); Fantone & Ward, Am. J. Pathol. 107, 395-418 (1982); Ritter et al., Oxidative parameters and mortality in sepsis induced by cecal ligation and perforation, Int. Care Med. (2003)）。この炎症性作用の他に、ＲＯＳは、数々の細胞毒性機構を有し、かつ核の酵素ポリ（アデノシン５′−ジホスファート−リボース）ポリメラーゼの活性化、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）及びアデノシントリフォスファート（ＡＴＰ）の枯渇を誘発し、これは敗血性ショックにおいて明らかであるように不可逆的な細胞ダメージを生じる（Szabo et al., Trends Pharmacol. Sci. 19,287-298 (1999)）。酸化防止剤は、ＴＮＦの放出、炎症性サイトカイン、細胞内アポトーシス及びネクローシスの活性化を妨げる（Peristeris et al., Cell Immunol. 140, 390-399(1992)）。
【００６６】
更に、ＲＣ−３０９５は、炎症性浸潤、腸管バクテリアルトランスロケーションを減弱でき、かつこれらの作用は、部分的に、実証される保護作用を担うことができる。この実験データは、ＲＣ−３０９５が、直接的な抗酸化作用又は抗生物質作用を示さないことを示唆する。
【００６７】
従って、以下の実験結果は、炎症性及び免疫媒介炎症性疾病、特に敗血症、急性肺損傷、敗血性ショック、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、腫瘍学的炎症性浸潤、乾癬性関節炎及びその他の疾病の治療のための新規の治療上の戦略の同定を提示する。
【００６８】
Ｉ．１例示的な実施態様
ＲＣ−３０９５組成物
【表１】
2008538098.tif 000005
【００６９】
この組成物は、４ｍｌの注射バイアル中での白色の凍結乾燥ケークからなる。１つの注射バイアルは、２ｍｌの水でもって注射用に再構成されるものである。
【００７０】
投与
関節リウマチを有する４９歳の女性患者に、ＲＣ−３０９５  ６ｍｇを１日２回、３月２２日に開始した。皮下適用。
【００７１】
ベースライン来院時には、この患者は関節痛グレード３、関節炎症グレード２、及びうつグレード２を示した。
【００７２】
ＲＣ−３０９５を用いた開始前に、彼女は既にメトトレキセートを皮下に、週に１回、そしてコルチコステロイドを摂取していた。
【００７３】
彼女は、２週間毎に、理学的検査及び実験室的試験により追跡調査された。
【００７４】
約１週間のＲＣ−３０９５の使用の後に、彼女の症状及び生活の質は改善した。副作用は局所的なもののみであった（結節及びかゆみ症）。
【００７５】
疾患活動性スコア（Disease activity score）ＤＡＳ：
３月２２日来院        ＤＡＳ＝６．６９
３月２９日来院        ＤＡＳ＝７．２０
Ｉ．２  実験的手法
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験を、National Institutes of Healthの指針に従って及びthe local ethics committee of Brazilの承認を伴って実施した。全ての実験を、ラットにおいて実験モデルを用いて実施した。
【００７６】
Ｉ．２．１  盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）モデル
雄のウィスターラット２〜３ヶ月齢を、以前に説明されているとおり (Ritter et al., Crit. Care Med. 32, 342-349 (2004))、盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）処理し、この試験において使用した。このラットを、腹腔内投与した、ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の混合物を用いて麻酔処理した。無菌条件下で、３ｃｍの正中線開腹術を実施し、この盲腸を隣接する腸管と共に暴露させた。盲腸を、回盲弁の下のこの基底で３．０絹糸縫合を用いてしっかりと連結し、１４ゲージの針で１回穿刺した。盲腸を次いで、少量の糞を穿刺部位から押出するために緩やかに圧迫した。盲腸を次いで腹膜腔に戻し、開腹部を４．０絹糸縫合を用いて閉鎖した。このモデルにおける敗血性ラットは、グラム陰性腸内生物でもって菌血症になった（Roesler et al., Trends Pharmacol. Sci. 25, 241-242 (2004)）。
【００７７】
生化学的測定及び病理組織学的分析の目的のために（以下参照）、２４匹のラットをＣＬＰにより敗血性にした。この動物を４つの群に分けた；１−偽手術、又は２−ＣＬＰ、又は３−ＣＬＰ＋"基本担体"（食塩水ｓ．ｃ．５０ｍｌ／ｋｇで、ＣＬＰ６ｈ及び１２ｈ後＋セフトリアキソンｓ．ｃ．３０ｍｌ／ｋｇで、及びクリンダマイシンｓ．ｃ．２５ｍｌ／ｋｇで、６時間毎３日間の間、ＣＬＰ６ｈ後開始）、及び４−２日間の間１日１回、ＣＬＰ６ｈ後に開始したＲＣ−３０９５  ｓ．ｃ．５ｍｇ／ｋｇを用いて、群３と同様。血液を、生化学的血漿性マーカーの測定のために尾静脈からＣＬＰの３及び１２時間後に取り出した（以下参照）。処置投与２４時間後に、ラットを断頭により殺し、この後に血液（心臓穿刺により）、肺、肝臓、腎臓、心臓、回腸及び腸管膜リンパ節からの試料を回収し、これらを直ぐに−７０℃で、チオバルビツール酸活性種（ＴＢＡＲＳ）及びタンパク質カルボニル形成（酸化ダメージの指標として）のためにアッセイするまで保存するか、又は背部の病理組織学的分析のために固定した（以下参照）。
【００７８】
酸化ストレスの指標として、以前に説明されているとおり、酸加熱反応の間のチオバルビツール酸活性種（ＴＢＡＲＳ）の形成を使用した。簡潔にいうと、この試料をトリクロロ酢酸１０％及びチオバルビツール酸０．６７％（Sigma Chemical, St. Louis, MO）と混合し、次いで沸騰した水浴中で１５分間の間加熱した。ＴＢＡＲＳを、外部標準としての１，１，３，３，−テトラメトキシプロパンを用いて５３５ｎｍでの吸光度により測定した。結果を、タンパク質１ミリグラムあたりのマロンジアルデヒド当量として示した（Ｌｏｗｒｙアッセイ）。加えて、以前に説明されているとおり、タンパク質に対する酸化ダメージを測定した。簡潔にいうと、タンパク質を、２０％のトリクロロ酢酸の添加により沈殿させ、かつジニトロフェニルヒドラジン（Sigma Chemical, St. Louis, MO）中に再溶解させ、かつ３７０ｎｍでの吸光度を読み取った。
【００７９】
血清ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＬ−１０レベルをＣＬＰ２４時間後に、市販のキット（R&D systems, Minneapolis, MN）を用いたＥＬＩＳＡにより測定した。臓器ダメージの血清マーカー（アスパルギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）の同義語）、尿素、クレアチニン、アミラーゼ、リパーゼ）をＣＬＰ３ｈ、１２ｈ、２４ｈ後に市販のキット（Labtest, Sao Paulo, Brazil）により測定した。これら全ての分析を、処置に対してブラインドである検査官により実施した。固定後の病理組織学的分析のために、切り出された肝臓組織をパラフィン中に包理し、次いで慣例としてヘマトキシリン及びエオシンで染色した。ブラインドである経験のある病理学者が、病理組織学的分析を実施した。
【００８０】
腸管バクテリアルトランスロケーションのための指標として、それぞれの動物からの腸管膜リンパ節を回収かつホモジェナイズした。このホモジェナイズ物の１０倍の段階希釈物を、血液寒天プレート上に配置し、２４時間３７℃でインキュベーションした。現れたコロニーをカウントし、リンパ節１グラムあたりの細菌の数を測定すべくカウントした。
【００８１】
生存率を、動物の別々のコホート中で試験した。第一のプロトコルにおいて、ＣＬＰ処理した動物をランダムに、ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストＲＣ−３０９５を"基本担体"無しで、ＣＬＰの誘導１ｈ前（ｎ＝２２）又は１ｈ後（ｎ＝２５）を受容するよう割り当てた。実験の第二セットにおいて、"基本担体"を有するＲＣ−３０９５の作用を、臨床上の実施に密接に似せて分析した。動物をＣＬＰ処理し、かつ"基本担体"（ｎ＝３２）（食塩水ｓ．ｃ．５０ｍｇ／ｋｇで、ＣＬＰ６ｈ及び１２ｈ後に＋セフトリアキソンｓ．ｃ．３０ｍｇ／ｋｇで、及びクリンダマイシンｓ．ｃ．２５ｍｇ／ｋｇで、３日間の間６時間毎に、ＣＬＰ６時間後に開始）を用いて、又はＲＣ−３０９５（ｎ＝４０）（ｓ．ｃ．５ｍｇ／ｋｇで、２日間の間１日１回、ＣＬＰ６時間後に開始）を有する"基本担体"を用いて処理した。これら全ての実験において、偽手術群及び処理無しのＣＬＰ群を比較のために含めた。動物の死亡率を、１０日間にわたり記録した。
【００８２】
Ｉ．２．２  ＡＬＩ（急性肺損傷）モデル
約２５０〜３００ｇの重さの成体の雄のウィスターラットをこの検査のために使用した。このラットを、ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔処理し、かつ急性の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を、リポ多糖（ＬＰＳ）（Escherichia coli 055:B5; Sigma Chemical, St. Louis, MO）の、１００μｇ／１００ｇ体重の用量で気管内点滴注入により誘導した。
【００８３】
ＬＰＳ点滴注入２４時間後に、ラットを殺し、かつ気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を、以前説明されているとおりに実施した。ＢＡＬ液体（ＢＡＬＦ）を遠心分離（１０００ｇ、１０分間の間）し、この生じる細胞不含の上清を、異なる生化学的パラメーターに関して分析した（以下参照）。細胞ペレットを使用して、合計の細胞カウント及び差を決定した（以下参照）。動物の別々のコホート中で、ＡＲＤＳを上述したとおりに誘導し、肺組織を単離した。ＬＰＳ点滴注入２４時間後に、ラットを殺し、肺からの試料を単離し、上述したとおり、酸化ストレスパラメーターのためのアッセイ又は病理組織学的分析のための４％ホルマリン溶液中での固定まで−７０℃ですぐさま保存した。
【００８４】
動物を３つの群に分けた：群１−等張食塩水の点滴注入、群２−食塩水を用いたＡＬＩ処理、群３−ＲＣ−３０９５（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．、ＡＬＩ３時間後）を用いたＡＬＩ処理（ｎ＝３６）。肺胞細胞損傷及び肺胞毛細管膜傷害の程度を見積もるために、ＢＡＬＦ合計細胞カウント及び差、ＢＡＬＦタンパク質及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）含有量を測定した。ＢＡＬＦ細胞を、ギムザ又はトリパンブルー排除色素で染色した、Neubauerチャンバーを用いて評価した。ＢＡＬＦ合計タンパク質含有量を、Ｌｏｗｒｙアッセイにより測定した。ＢＡＬＦ合計ＬＤＨ含有量を、市販のキット（Lab-Trade, Brazil）により分光光度計を用いて測定した。
【００８５】
Ｉ．２．３  ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＬ−１０のマクロファージ放出
腹腔マクロファージを、ウィスターラット（通常ラット、又はＣＬＰ４時間後のラット）の、新鮮に単離した腹腔浸出液から調整した。マクロファージの単離のために、２％の熱不活性化ウシ胎児血清を補った、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Sigma Chemical, St. Louis, MO）１０ｍＬ中の２×１０7の腹腔浸出液細胞を、ペトリ皿で６０分間３７℃で培養した（ref CCM）。次いで、マクロファージを、１０％の熱不活性化ウシ胎児血清を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地中で更に４時間培養した。この時間の後に、通常のラットから単離したマクロファージをＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ、４ｈの間）に曝し、次いでボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストＲＣ−３０９５（１μｇ／ｍｌ又は１０μｇ／ｍｌ）に割り当てるか、又はこれに割り当てなかった。６ｈ後にこの培地を回収し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＬ−１０を測定した。ＣＬＰ処理した動物から単離したマクロファージを、上述したとおりに培養し、かつＲＣ−３０９５有り又は無しで６ｈの間処理した。この期間の後、培地を回収し、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＬ−１０を測定した。
【００８６】
Ｉ．３．結果及び考察
Ｉ．３．１  マクロファージからのＴＮＦ−α及びＩＬ−１β放出のボンベシン／ＧＲＰアンタゴニスト調節（但しＩＬ−１０はこれに当てはまらない）
ラット腹腔マクロファージの初代培養物を、エンドトキシンで刺激し、かつこれをボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストＲＣ−３０９５で処理した。ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、マクロファージの培地中でのＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α及びＩＬ−１β蓄積を減弱した。この作用は、１０μｇ／ｍｌ（表１）でより際だっていたが、１μｇ／ｍｌで明白であった（データ示さず）。ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、試験した両方の用量において抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の放出に干渉しなかった（データ示さず）。これらの結果は、ＣＬＰラットからの腹腔マクロファージが試験された場合に同様であった。ＣＬＰ活性化マクロファージによるＴＮＦ−α及びＩＬ−１β（但しＩＬ−１０は当てはまらない）の放出は、１０μｇ／ｍｌの濃度で５０％の最大阻害でもって減弱された（表１）。１μｇ／ｍｌでのＲＣ−３０９５はまた、ＣＬＰ活性化マクロファージから放出されるＴＮＦ−α及びＩＬ−１βをも減弱した（データ示さず）。
【００８７】
表１．ＲＣ−３０９５（１０μｇ／ｍｌ）を用いて処理又は未処理の、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）に曝した通常のラットから単離されたか、又はＣＬＰ処理した動物から単離された腹腔マクロファージにより放出されたＴＮＦ−α及びＩＬ−１β
【表２】
2008538098.tif 000006
Ｍ−ＬＰＳ  ＬＰＳに曝した通常のラットから単離された腹腔マクロファージ
Ｍ−ＬＰＳ＋ＲＣ  ＲＣ−３０９５で処理したＭ−ＬＰＳ
Ｍ−ＣＬＰ  ＣＬＰラットから単離された腹腔マクロファージ
Ｍ−ＣＬＰ＋ＲＣ  ＲＣ−３０９５で処理したＭ−ＣＬＰ
*  Ｍ−ＬＰＳ又はＭ−ＣＬＰからの差、ｐ＜０．０５。
【００８８】
これらのデータは、ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストＲＣ−３０９５が、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βのマクロファージ放出を阻害すること、そしてこれにより敗血症進行に関連する幾つかの過程を遮断できる可能性があることを実証した。興味深いことに、ＲＣ−３０９５は、抗炎症性ＩＬ−１０の放出を調節せず、このことはボンベシン／ＧＲＰにより調節される細胞内経路が、炎症性サイトカインに選択的であることを示唆する。
【００８９】
Ｉ．３．２  ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニスト処理は、実験的敗血症において生存率を改善する
ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストＲＣ−３０９５による処理が、敗血症の間の循環性ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βレベルを減弱できるかを測定するために、ＣＬＰを実施し、これはヒトの敗血症のための臨床上関連のある動物モデルであり、というのもＣＬＰは、複数菌感染症により産生される致命的な腹膜炎を引き起こすからである（Ritter et al., Crit. Care Med. 32, 342-349 (2004)）。処理を、敗血症誘導６ｈ後に開始し、この時間に、ラットは敗血症の徴候を明らかにする。ＲＣ−３０９５の遅延させたこの投与は、循環性ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βレベルを、敗血症誘導２４ｈ後に減弱させた（表２）。
【００９０】
マクロファージからのＩＬ−１０の放出に関して実証したように、ＲＣ−３０９５は、敗血症の間の循環性ＩＬ−１０レベルを調節しなかった（データ示さず）。この遅延させたＲＣ−３０９５投与は、基本担体と投与された場合に、生存率を著しく改善した（図１）。１日間の間１日１回の、ＣＬＰ６時間後のＲＣ−３０９５投与は、"基本担体"と比較した場合に死亡率を改善しなかった（データ示さず）が、この保護効果は、２日間の間１日１回のＲＣ−３０９５を受容した動物において顕著であった（図１）。基本担体無しでのＣＬＰの１ｈ前又は１ｈ後のＲＣ−３０９５投与は、約５０％だけ生存率を著しく改善した（データ示さず）。これらの保護作用はことによると、膵臓（循環性アミラーゼレベルにより評価して）、肝臓（循環性アルパルギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及び血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ）レベルにより評価して）中での、そしてより少ない程度で腎臓（尿素及びクレアチニン循環レベルにより評価して）中でのダメージの減弱化に関連していた（表２）。
【００９１】
ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストＲＣ−３０９５による処理は、ＴＢＡＲＳ及びタンパク質カルボニルレベルにより評価して、敗血性応答に関連した幾つかの臓器中での酸化ダメージを減弱化した（図２及び３）。この作用は、腎臓、回腸及び心臓でより顕著であった（図２及び３）。ＲＣ−３０９５処理は、光学顕微鏡観察下で観察された病理組織的変化の幾つかを減弱できた。ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、回腸の炎症性浸潤（図４Ａ及び４Ｂ）、肺胞水腫及び炎症性浸潤（図４Ｃ及び４Ｄ）及び腎細管ネクローシスの軽度の発症（図４Ｅ及び４Ｆ）を減少した。回腸ダメージに対する保護は更に、腸間膜リンパ節中の細菌カウントの３倍の減少により証拠付けられた（データ示さず）。
【００９２】
表２．ＣＬＰ後の臓器ダメージ及び炎症性応答の血清生化学的マーカー
【表３】
2008538098.tif 000007
ＣＬＰ  敗血性群（ｎ＝６）
ＢＳ  基本担体を有する敗血性群（ｎ＝６）
ＲＣ−３０９５  基本担体＋ＲＣ−３０９５を有する敗血性群（ｎ＝６）
*ＣＬＰ群からの差、ｐ＜０．０５
**ＢＳ群からの差、ｐ＜０．０５。
【００９３】
Ｉ．３．２．１  ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニスト処理は、実験的急性肺損傷におけるダメージを減弱化する
ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストＲＣ−３０９５の、炎症性疾病のその他の動物モデルにおける作用を測定するために、ＬＰＳにより誘導された急性肺損傷（ＡＬＩ）の実験モデルにおいて検査を実施した。急性肺損傷（ＡＬＩ）誘導後のＲＣ−３０９５処理は、部分的に、肺実質をＬＰＳ誘導性酸化ダメージから保護した（図５）。ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストは、ＬＰＳにより誘導された肺胞の炎症性浸潤及び肺胞の浸出を減弱した。これらの知見は、炎症性細胞のＢＡＬＦ含有量、ＬＤＨ及びタンパク質含有量により支持される（表３）。ＲＣ−３０９５投与は、ＢＡＬＦの合計の炎症性細胞含有量（表３）及びタンパク質浸出を減少した（表３）。加えて、ＲＣ−３０９５処理は、ＢＡＬＦ  ＬＤＨ含有量を減少した（肺胞の細胞損傷の指標として）（表３）。
【００９４】
表３．気管内のＬＰＳの１２時間後のラットのＢＡＬＦ中の細胞の及び生化学的パラメーター
【表４】
2008538098.tif 000008
対照  食塩水点滴注入（ｎ＝６）
ＬＰＳ  ＬＰＳ誘導性急性肺損傷（ｎ＝６）
ＬＰＳ＋ＲＣ  ＬＰＳ誘導性急性肺損傷＋ＲＣ−３０９５（ｎ＝６）
*対照からの差、ｐ＜０．０５
**ＬＰＳからの差、ｐ＜０．０５。
【００９５】
ＩＩ）
ここでは、本発明の発明者は、ボンベシン／ＧＲＰアンタゴニストＲＣ−３０９５の、脳障害、特に双極性障害の治療又は予防のための治療上の潜在能力を、躁病の齧歯類モデル（ラットにおけるアンフェタミン誘導性活動亢進）を用いて実証する。
【００９６】
現在では、双極性障害（ＢＤ）のために適した動物モデルは存在しないが、躁病の幾つかの単純な挙動モデルが提案されている。これらは活動亢進に基づいていて、活動亢進は、動物中で模倣できる躁病の主要な症状の１つである。ｄ−アンフェタミンにより誘発される活動亢進は、躁病のために使用可能なモデルであることが提案されてきていて、というのも顕現されるこの挙動は、運動活動自体を減少させない用量でのリチウム又は抗てんかん薬投与により減弱できるからである。アンフェタミンの低用量、例えば０．５〜４．０ｍｇ／ｋｇは、運動活動の増加を生じ、その一方でより高い用量、例えば５．０〜１０．０ｍｇ／ｋｇは、ステレオタイプな挙動を誘発する（Einat et al., 2000; Machado-Vieira et al., 2004; Frey et al., 2005）。症例報告は、ヒトにおいてアンフェタミンにより誘発される多幸性作用がリチウム投与により減弱できることを示唆した。事実、アンフェタミンにより誘発される腹側線条体のドパミン放出の大きさは、ヒト被験体中での快楽応答と正に相関した（Strakowski et al., 1998; Anand et al., 2000）。
【００９７】
ボンベシン（ＢＮ）は、両生類の皮膚から精製される活性ペプチドの１つである。このペプチドはまた、哺乳類においても活性であり、かつこの薬理作用は、様々な生理学的観点にまで及ぶ。ボンベシン様ペプチドのためのレセプターは、様々な脳の領域、肺中で及び消化路中で発現されるＧタンパク質共役レセプターである（最近の総説については、Moody and Merali, 2004を参照のこと）。ＢＮ様ペプチドが、幾つかの種類のヒトの癌の病原論においても関連しているとの証拠が、可能性のある抗ガン剤としてのＢＮ／ＧＲＰレセプターアンタゴニスト、例えばＲＣ−３０９５の開発を導いてきた（Radulovic et al., 1991）。ボンベシン様ペプチドは、ＣＮＳ機能のいくつかの観点を制御し、この観点は食物摂取、飽満、拒絶、報酬、不安、また同様に学習及び記憶プロセスを含む（Roesler et al., 2004）。
【００９８】
急性躁病／双極性障害の確立されたラットモデルにより、ＲＣ−３０９５が、脳障害、有利には双極性障害、及び特に双極性障害の異なる形態及び／又は亜種形態、例えば躁病、急性躁病、重症躁病、軽躁、うつ病、中等度うつ病、気分変調、重症うつ病、躁及び／又はうつのエピソード、精神病／精神病性症状（例えば、幻覚、妄想）、混合した双極性状態、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び／又は急速交代型双極性障害の治療又は予防のための代替的な治療戦略であってよいことが実証される。
【００９９】
ＩＩ．１材料及び方法
動物．  所内繁殖コロニーからの合計で１２０匹の雄のウィスターラット（２．５〜３ヶ月齢；２２０〜３４０ｇの重さ）を使用した。前記ラットをプラスチックケージ中に、１個のケージに付き５匹で、水及び食料を自由に摂取できる状態で、１２時間の明暗周期（７：００ｈに点灯）で居住させた。全ての実験手法を、the NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals及びthe Brazilian Society for Neuroscience and Behavior (SBNeC) recommendations for animal careに従って実施した。
【０１００】
薬物及び薬理学的手法．  ｄ−アンフェタミン（ＡＭＰＨ、２．０ｍｇ／ｋｇ）及びＲＣ−３０９５（Dr. J. Engel, Zentaris GmbH, Germanyからの提供）を、食塩水（ＳＡＬ，０．９％  ＮａＣｌ）中に溶解させた。全ての溶液を、投与直前に調整した。動物にＳＡＬ又はＲＣ−３０９５（０．１、１．０、又は１０．０ｍｇ／ｋｇ）の１０ｍｌ／ｋｇ  腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、この３０分間後に、ＳＡＬ又はＡＭＰＨ（１．０ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射が引き続いた。このようにして、生じる実験群は次のとおりであった：ＳＡＬ／ＳＡＬ；ＳＡＬ／ＡＭＰＨ，ＲＣ−３０９５  ０．１ｍｇ／ｋｇ／ＡＭＰＨ，ＲＣ−３０９５  １．０ｍｇ／ｋｇ／ＡＭＰＨ，ＲＣ−３０９５  １０．０ｍｇ／ｋｇ／ＡＭＰＨ，ＲＣ−３０９５  ０．１ｍｇ／ｋｇ／ＳＡＬ；ＲＣ−３０９５  １．０ｍｇ／ｋｇ／ＳＡＬ；及びＲＣ−３０９５  １０．０ｍｇ／ｋｇ／ＳＡＬ。
【０１０１】
活動亢進試験．  動物を、前方にガラス壁を有する褐色合板からなる５０ｃｍの高さの壁により囲まれた４０×６０ｃｍのオープンフィールド内に配置した。このオープンフィールドの床を、１２個の等しい長方形に黒い線で区分けした。動物をゆっくりと左側後方の四半分に配置し、５分間の間この区域を探索すべく放置させた。黒い線の横断及び実施した立ち上がりをカウントした。横断及び立ち上がりの回数を、活動亢進の尺度として考慮した（Frey et al., 2005）。
【０１０２】
統計学的分析．  全てのデータを平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍとして提示した。実験群内の差を、ＡＮＯＶＡにより決定した。多重比較をＴｕｋｅｙ検定により実施した。全ての実験において、０．０５より低いｐ値を、統計学的有意差を示すものとして考慮した。
【０１０３】
ＩＩ．２  結果及び考察
ＳＡＬ＋ＲＣ−３０９５で前処理したラットにおいて、ＡＭＰＨにより増加した運動及び立ち上がり挙動は、使用した全ての用量で、ＡＭＰＨに関連した活動亢進を妨げた（図６）。ＲＣ−３０９５の投与は、その他の挙動尺度を変更させず、このことはＡＭＰＨ処理したラット中でのＲＣ−３０９５の作用が鎮静作用と関連していないことを示唆する。
【０１０４】
この結果は、ＲＣ−３０９５の全身投与は、抗躁作用を示すことを示唆する。この作用は、アンフェタミンにより誘導された急性躁の動物モデル中で示された。表面的妥当性の観点で、双極性障害の動物モデルの十分に認識されている制限にもかかわらず（Frey et al., 2005: Machado-Vieira et al., 2004; Einat et al., 2000）、ＡＭＰＨが、ＢＤを有する患者において（Anand et al., 2000）、また同様に健康な志願者において（Strakowski and Sax., 1998）、躁症状を引き起こすことが良く知られている。
【０１０５】
ＢＤの正確な病態生理学が十分に解明されているとは全く言い難いにしても、最近の研究では、ＢＤが、神経可塑性及び生存性を調節する細胞内シグナリング経路中での変化に関連することが実証されている。ＢＤの病原論と関連した細胞内シグナリング経路は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路（Manji and Lenox, 2000; Manji and Chen, 2002）を含み、これはまた、ＢＮ／ＧＲＰレセプターより重要に制御されてもいる（Hellmich et al., 1999; Moody and Merali, 2004）。急性躁病のための数々の治療、例えばリチウム、バルプロアート及び非定型向精神薬はまた、双極性障害の新規のエピソードを妨げるためにも使用される。
【０１０６】
要約すると、この結果は、ＢＮ／ＧＰＲレセプターアンタゴニスト、例えばＲＣ−３０９５が、抗躁性及び気分安定性特性を示してよく、かつＢＤの治療又は予防において使用できるとの前臨床上の証拠を提供する。
【表５】
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【表６】
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【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】図１は、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）レセプターアンタゴニストＲＣ−３０４５の、確立された敗血症でも生存率に対する影響を示す。
【図２】図２は、敗血反応と関連した、主要な臓器中でのチオバルビツール酸活性種含有量を示す。
【図３】図３は、敗血反応と関連した、主要な臓器中でのタンパク質カルボニル含有量を示す。
【図４】図４は、盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）２４時間後の病理組織学的知見を示す。
【図５】図５は、リポ多糖（ＬＰＳ）により誘導される急性肺損傷後の肺中のタンパク質カルボニル及びチオバルビツール酸活性種含有量を示す。
【図６】図６は、アンフェタミン（ＡＭＰＨ）誘導活動亢進のラットでのＲＣ−３０９５による予防を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年12月14日(2006.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
敗血症、急性肺損傷、敗血性ショック、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、腫瘍学的炎症性浸潤、乾癬性関節炎の治療のための医薬組成物の製造における、ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの使用において、前記ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストが、一般式（Ｉ）
【化１】
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［前記式中、
Ｑは、ＮＨ2又はＯＱ1であり、その際Ｑ1が水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキルである；
Ｘは、水素、Ａ1のアルファアミノ基を側鎖カルボキシル基（Ａ2に存在する）に連結する単結合、又は式Ｒ1ＣＯ−の基であり、その際Ｒ1は次のものからなる群から選択される、（ａ）水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキル；（ｂ）Ｒ2（Ｒ3）Ｎ−、その際Ｒ2は水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキルであり、Ｒ3は水素又はＣ1〜10−アルキルである；（ｃ）Ｒ4−Ｏ−、その際Ｒ4は、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ7〜10−アルキルである；
Ａ1は、Ｄ−、Ｌ−又はＤＬ−ｐＧｌｕ、Ｎａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｈｉ、Ｔｙｒ、Ｔｐｉ、Ｈｃａ、Ｈｐｐ、Ｍｐｐ、Ｔｒｐ又はベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜3−アルキル及びＣ1〜3−アルコキシからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換されたＴｒｐである、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である；
Ａ2は、Ａｓｎ、Ｄｐａ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（Ｂｚ）、Ｈｉｓ（Ｚ）又は式Ｄｐａ（Ｘ）、Ａｓｐ（Ｙ）、Ｇｌｕ［-］及びＧｌｕ［Ｙ］の基である、その際
Ｘは上述のとおりである、
Ｙは、−ＯＲ5又は−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7である、その際
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜3−アルキル又はフェニルである；
Ｒ6は、水素又はＣ1〜3−アルキルである；
Ｒ7は、水素、Ｃ1〜3−アルキル又は−ＮＨＣＯＮＨ2である、及び
［-］は、カルボキシル側基（Ａ2に存在する）をＡ1のアルファアミノ基と連結する単結合であり、その際Ｘは単結合である；
Ａ3は、Ｎａｌ、Ｐａｌ、Ｔｐｉ、Ｔｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｆｏｒ）又はＴｒｐであり、これはベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜3−アルキル及びＣ1〜3−アルコキシからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換され、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である；
Ａ4は、Ａｌａ、ＭｅＡｌａ又はＧｌｎである；
Ａ5は、Ｖａｌ又はＭｅＶａｌである；
Ａ6は、Ｇｌｙ、Ｐｈｅ又はＤ−Ａｌａである；
Ａ7は、Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（Ｂｚ）、Ｈｉｓ（Ｚ）、Ｌｙｓ（Ｚ）又はＰａｌである；
Ａ8は、Ｌｅｕ又はＰｈｅの還元されたアイソスターである；
Ａ9は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｐｉ、Ｔｒｐ又は、ベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜3−アルキル及びＣ1〜3−アルコキシからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換されたＴｒｐであり、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である；
但し、Ａ9がＬｅｕ又はＰｈｅである場合には、Ａ1はＤ−Ｎａｌ又はＤＬ−Ｐｈｅ以外のものであり、かつＡ1がＤ−Ｎａｌ又はＤＬ−Ｐｈｅである場合には、Ａ9はＬｅｕ又はＰｈｅ以外のものであるとの条件付きである；］の化合物及び
製薬的に許容可能な酸とのこの塩であることを特徴とする、ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの使用。
【請求項２】
前記アンタゴニストが、Ｈ−Ｄ−Ｔｐｉ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｌｅｕ−ＮＨ2（ＲＣ−３０９５）である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストが、一般式（ＩＩ）
【化２】
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［前記式中、
Ｑは、ＮＨ2又は−ＯＱ1であり、その際Ｑ1が水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１〜10−アルキルである；
Ｘは、水素、又はＡ1のアルファアミノ基をＡ2の３−プロピオニル部分上のガンマカルボキシル部分（Ａ2がＧｌｕ［-］の場合に）に連結する単結合、又は式Ｒ1ＣＯ−の基であり、その際Ｒ1は次のものからなる群から選択される、（ａ）水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1〜10−アルキル、ｐ−ＨＩ−フェニル、ｐ−ＨＩ−フェニル−Ｃ1〜10−アルキル、ナフチル、ナフチル−Ｃ1〜10−アルキル、インドリル、インドリル−Ｃ1〜10−アルキル、ピリジル、ピリジル−Ｃ1〜10−アルキル、チエニル、チエニル−Ｃ1〜10−アルキル、シクロヘキシル又はシクロヘキシル−Ｃ1〜10−アルキル、その際ＨＩは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ3又はＯＣＨ3である；（ｂ）Ｒ2（Ｒ3）Ｎ−、その際Ｒ2は水素、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1〜10−アルキルであり、Ｒ3は水素又はＣ1〜10−アルキルである；（ｃ）Ｒ4−Ｏ−、その際Ｒ4は、Ｃ1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1〜10−アルキルである；
Ａ1は、Ｐｈｅ、ｐ−ＨＩ−Ｐｈｅ、ｐＧｌｕ、Ｎａｌ、Ｐａｌ、Ｔｐｉ、Ｔｒｐ又は、ベンゼン環中で、ハロゲン、ＮＨ2又はＣ1〜3−アルキルからなる群から選択される１つ以上の構成要素により置換されたＴｒｐからなる群から選択されるＤ−又はＬ−アミノ酸残基である；又は、Ａ1は、Ｒ1ＣＯ−のアシル部分をＡ2のアルファアミノ部分に連結するペプチド結合である、但しＸ＝Ｒ1ＣＯ−；
Ａ2は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ［-］、Ｇｌｕ（Ｙ）又はＨｉｓであり、その際［-］は単結合であり、Ｘが単結合かつＡ2がＧｌｕ［-］である場合には、前記［-］は、前記Ａ2の３−プロピオニル部分上のガンマカルボキシル部分をＡ1のアルファアミノ基と連結し、Ｙは、（ａ）−ＯＲ5（その際Ｒ5は水素、Ｃ1〜10−アルキル又はフェニルである）；又は（ｂ）−Ｎ（Ｒ6）Ｒ7（その際Ｒ6は水素又はＣ1〜3−アルキル、Ｒ7は水素、Ｃ1〜3−アルキル又は−ＮＨＣＯＮＨ2である）である、及び
Ｌｅｕ−ｐｓｉ−は、Ｌｅｕの還元型であり、その際このＣ＝Ｏ部分は代わりに、−ＣＨ2−であり、この結果この−ＣＨ2−部分の、隣接するＡ9残基のアルファアミノ基との結合が、偽ペプチド結合であるようになっている；
Ａ9は、Ｔａｃ、ＭＴａｃ又はＤＭＴａｃである；］の化合物及び
製薬的に許容可能な酸とのこの塩であることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記アンタゴニストが、３−フェニル−プロピオニル−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｐｓｉ−Ｔｈｚ−ＮＨ2（ＲＣ−３９４０−ＩＩ）である、請求項３記載の使用。
【請求項５】
双極性障害及び／又はこの異なる形態及び／又は亜種形態、例えば躁病、急性躁病、重症躁病、軽躁、うつ病、中等度うつ病、気分変調、重症うつ病、躁及び／又はうつのエピソード、精神病／精神病性症状（例えば、幻覚、妄想）、混合した双極性状態、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び／又は急速交代型双極性障害の治療又は予防のための医薬組成物の製造における、請求項１から４までのいずれか1項記載のボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの使用。
【請求項６】
医薬組成物が、２つ以上の異なるボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストを含有することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストが、製薬的キットとして適用されることを特徴とする、請求項６記載の使用。
【請求項８】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストが、ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニストを用いた治療の前、及び／又は間、及び／又は後に、その他の薬物と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記薬物が次のもの：
−非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）であって、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン及びＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ及びバルデコキシブから選択される非ステロイド性抗炎症薬、
−鎮痛薬であって、アセトアミノフェン、プロポキシフェン、メペイジン、モルフィンから選択される鎮痛薬、
−グルココルチコイド又はプレドニゾン、
−疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）であって、アザチオプリン、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、メトトレキセート、注射及び経口用金剤から選択される疾患修飾性抗リウマチ薬、
−生体応答調節剤であって、アナキンラ、アダリウムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブから選択される生体応答調節剤、
であることを特徴とする、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記薬物が次のもの：
−気分安定剤、
−リチウム、
−抗痙攣医薬、例えばバルプロアート、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、及び／又はトピラメイト、
−非定型向精神医薬、例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、及び／又はジプラシドン、
−ベンゾジアゼピン医薬、例えばクロナゼパム及び／又はロラゼパム、
−鎮静薬、例えばゾルピデム、
であることを特徴とする、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニスト及び前記薬物が、製薬的キットとして適用されることを特徴とする、請求項８から１０までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニスト又はこの製薬的に許容可能な塩が、体重ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇ、有利には体重ｋｇあたり０．０１５〜１．５ｍｇ、より有利には体重ｋｇあたり０．０３〜０．３ｍｇの一日量で投与されることを特徴とする、請求項１から１１までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
ボンベシン／ガストリン放出ペプチドアンタゴニスト組成物が、皮下投与されることを特徴とする、請求項１から１２までのいずれか１項記載の使用。
【国際調査報告】
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