(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩ）の３−フェニルウラシルと式（ＩＩＩ）のアルキル化剤を一緒に反応させることによる式（Ｉ）の１−アルキル−３−フェニルウラシル（式中、可変要素Ｒ１〜Ｒ７は、説明において示した意味を有する）の製造方法において、反応全体を通じて、塩基を少量ずつ加えることでｐＨを１〜６の範囲に維持することを特徴とする方法に関するものである。2008545674.tif 000025
2008545674.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシル：
【化１】
2008545674.tif 000022
［式中、
可変要素は下記で定義の通りであり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルケニル、フェニルまたはベンジルである。］の製造方法であって、反応全体を通じて１回あたり少量の塩基を加えることでｐＨを１〜６の範囲に維持しながら、下記式ＩＩの３−フェニルウラシル：
【化２】
2008545674.tif 000023
（式中、可変要素Ｒ２〜Ｒ７は上記で定義の通りである。）および下記式ＩＩＩのアルキル化剤：
【化３】
2008545674.tif 000024
（式中、Ｒ１は上記で定義の通りであり、
Ｌ１は、ハロゲン、ハイドロジェンサルフェート、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルサルフェート、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカーボネート、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシであり、
前記フェニル環はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからなる群からの１以上の置換基を有していても良い。）を互いに反応させることによる製造方法。
【請求項２】
前記アルキル化剤が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルハライド類、硫酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびフェニルスルホン酸Ｃ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造方法。
【請求項３】
前記アルキル化剤が硫酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである請求項１または２に記載の式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造方法。
【請求項４】
反応全体を通じて、塩基を１回に少量ずつ加えることで、ｐＨを３〜６の範囲に維持する請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造方法。
【請求項５】
前記反応開始時に、前記ｐＨを１〜６に調節し、前記反応中は開始時に調節した値で一定に維持する請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造方法。
【請求項６】
前記反応開始時に１〜６に調節した前記ｐＨを、反応中に、連続的に１〜６の範囲の別のｐＨに変える請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造方法。
【請求項７】
前記反応開始時に１〜６の一定値に調節した前記ｐＨを、各場合で反応が部分的に進行した後に、１回または複数回、１〜６の範囲の別のｐＨに変え、個々の変えたｐＨは次の変更まで一定に維持する請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造方法。
【請求項８】
前記反応を、相間移動触媒の存在下に水／有機多相系中で行う請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造方法。
【請求項９】
前記相間移動触媒が、４級アンモニウム塩類、ホスホニウム塩類、クラウンエーテル類およびポリグリコール類からなる群から選択される請求項８に記載の式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造方法。
【請求項１０】
前記水相が、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩の水溶液である請求項８または９に記載の式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造方法。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素またはフッ素であり；
Ｒ５が塩素であり；
Ｒ６およびＲ７がＣ１〜Ｃ６−アルキルである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシル：
【化１】
2008545674.tif 000003
【０００２】
［式中、
可変要素は下記で定義の通りであり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルケニル、フェニルまたはベンジルである。］の製造方法であって、反応全体を通じて１回あたり少量の塩基を加えることでｐＨを１〜６の範囲に維持しながら、下記式ＩＩの３−フェニルウラシル：
【化２】
2008545674.tif 000004
【０００３】
（式中、可変要素Ｒ２〜Ｒ７は上記で定義の通りである。）および下記式ＩＩＩのアルキル化剤：
【化３】
2008545674.tif 000005
【０００４】
（式中、Ｒ１は上記で定義の通りであり、
Ｌ１は、ハロゲン、ハイドロジェンサルフェート、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルサルフェート、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカーボネート、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシであり、
前記フェニル環はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからなる群からの１以上の置換基を有していても良い。）を反応させることによる製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００５】
一般式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルは、ほぼＷＯ０１／８３４５９から公知である。それらは、ＷＯ０１／８３４５９に記載の方法に従って製造することができる。
【０００６】
ウラシル化合物をアルキル化剤と反応させることによる、遊離ウラシル窒素原子でのＮ−アルキル化は、例えばＵＳ４９４３３０９に記載されている。
【０００７】
さらに、スルファミド側鎖を有する１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造が、ＰＣＴ／ＥＰ／０４／０１３６１５に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、これらの手順には、スルファミド側鎖が容易にアルキル化され得るために、例えばスルホンアミド窒素原子でのアルキル化またはジアルキル化生成物の形成などの副反応が起こるという欠点がある。それに対して、塩基存在下に硫酸ジエステルまたはアレンスルホン酸エステルを用いる簡単な方法で硫酸ジアミドをアルキル化することがすでに知られている（例えば、R. Sowada, J. Prakt. Chem. 25, 88, 1964）。
【０００９】
さらに、トリ置換硫酸ジアミドの場合、テトラ置換硫酸ジアミドの形成が知られている（例えば、B. Unterhalt, E. Seebach, Arch. Pharm. 314, 51, 1981）。
【００１０】
アミド官能基がアシル基をすでに有している硫酸ジアミドをアルキル化することも起こり得る（例えば、K. C. C. Bancroft et al., J. Heterocycl. Chem. 15, 1521, 1978; A. Martinez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 21, 3133, 1999）。
【００１１】
そこで本発明の目的は、例えばジアルキル化副生成物の形成などの望ましくない副反応を抑制し、同時に高収率および高純度の価値ある生成物を与え得る式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの簡単かつ経済的な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、上記の目的は、反応全体を通じて、１回あたり少量の塩基を加えることでｐＨを１〜６の範囲に維持しながら、下記式ＩＩの３−フェニルウラシル：
【化４】
2008545674.tif 000006
【００１３】
（式中、可変要素Ｒ２〜Ｒ７は上記で定義の通りである）および下記式ＩＩＩのアルキル化剤：
【化５】
2008545674.tif 000007
【００１４】
（式中、Ｒ１は上記で定義の通りであり、
Ｌ１は求核的に置き換え可能な脱離基である）を互いに反応させる方法によって達成されることが見出された。
【００１５】
従って本発明は、反応全体を通じて、１回あたり少量の塩基を加えることでｐＨを１〜６の範囲に維持しながら、式ＩＩの３−フェニルウラシルおよび式ＩＩＩのアルキル化剤を反応させる段階を有する式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの製造方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明による方法は、高収率および高純度で式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルを与える。
【００１７】
これは、用いられる式ＩＩの３−フェニルウラシルが、アルキル化され得るウラシル環と側鎖における反応性ＮＨ基の両方を有することを考慮すると驚くべきことである。
【００１８】
従って、当業者であれば、例えばオリゴマーもしくはポリマーを含む相当するＮ−アルキルスルホンアミドまたはＮ−アルキルスルホンアミドもしくはＮ−アルキル置換ウラシルの混合物の形成などの非常に多数の副反応を予想するものと考えられる。
【００１９】
置換パターンに応じて、式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルは、１以上のキラリティ中心を有する可能性があり、その場合にはそれらはエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物として存在する。従って本発明は、純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物の両方を製造する方法を提供するものである。
【００２０】
式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルは、それの農業的に有用な塩の形態で存在することもができ、塩の種類はあまり重要ではない。好適なものは、それらのカチオンの塩またはその酸の酸付加塩であって、カチオンおよびアニオンのそれぞれが化合物Ｉの除草採用に対して有害な効果を持たないものである。
【００２１】
好適なカチオンは特には、アルカリ金属、好ましくはリチウム、ナトリウムおよびカリウムのイオン、アルカリ土類金属、好ましくはカルシウムおよびマグネシウムのイオン、そして遷移金属、好ましくはマンガン、銅、亜鉛および鉄のイオン、ならびに所望に応じて２〜４個の水素原子がＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニルもしくはベンジルによって置き換わっていても良いアンモニウム、好ましくはアンモニウム、ジメチルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、２−（２−ヒドロキシエト−１−オキシ）エト−１−イルアンモニウム、ジ（２−ヒドロキシエト−１−イル）アンモニウム、トリメチルベンジルアンモニウム、さらにはホスホニウムイオン、スルホニウムイオン、好ましくはトリ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）スルホニウム、およびスルホキソニウムイオン、好ましくはトリ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）スルホキソニウムである。
【００２２】
有用な酸付加塩のアニオンは特には、塩素イオン、臭素イオン、フッ素イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸二水素イオン、リン酸水素イオン、硝酸イオン、炭酸水素イオン、炭酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、安息香酸イオンおよびＣ１〜Ｃ４−アルカン酸のアニオン、好ましくはギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオンおよび酪酸イオンである。
【００２３】
置換基Ｒ１〜Ｒ７について言及された有機部分またはフェニル環上の基としての有機部分は、個々の基の構成員の個々の列挙物についての総称である。あらゆる炭化水素鎖、すなわち全てのアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルおよびアルキニル部分は、直鎖もしくは分岐であることができる。別段の断りがない限り、ハロゲン化置換基は好ましくは、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲン原子を有する。ハロゲンは、各場合でフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２４】
他の意味の例としては、
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル：例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチル；
−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル：上記で言及したＣ１〜Ｃ４−アルキルならびに例えばｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−３−メチルプロピル；
−Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル：フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素によって部分置換もしくは完全置換された上記で言及したＣ１〜Ｃ４−アルキル基、すなわち例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨ−ドエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、１−（クロロメチル）−２−クロロエチル、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチルおよびノナフルオロブチル；
−Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル：上記で言及したＣ１〜Ｃ４−ハロアルキルならびに例えば５−フルオロペンチル、５−クロロペンチル、５−ブロモペンチル、５−ヨードペンチル、ウンデカフルオロペンチル、６−フルオロヘキシル、６−クロロヘキシル、６−ブロモヘキシル、６−ヨードヘキシルおよびトリデカフルオロヘキシル；
−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル：例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの３〜７環員を有する単環式飽和炭化水素；
−Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルケニル：例えばシクロプロプ−１−エニル、シクロプロプ−２−エニル、シクロブト−１−エニル、シクロブト−２−エニル、シクロブト−１，３−ジエニル、シクロペント−１−エニル、シクロペント−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロペント−２，４−ジエニル、シクロヘキス−１−エニル、シクロヘキス−２−エニル、シクロヘキス−３−エニル、シクロヘキス−１，３−ジエニル、シクロヘキス−１，５−ジエニル、シクロヘキス−２，４−ジエニルまたはシクロヘキス−２，５−ジエニルなどの３〜７環員を有する単環式部分不飽和炭化水素；
−Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル：例えば１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル；
−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル：例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニルおよび１−エチル−１−メチル−２−プロピニル；
−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ：例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシおよび１，１−ジメチルエトキシ；
−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ：上記で言及したＣ１〜Ｃ４−アルコキシならびに例えばペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メトキシルブトキシ、１，１−ジメチル−プロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ，１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシがある。
【００２５】
本発明による方法の特に好ましい実施形態では、可変要素Ｒ１〜Ｒ６は、各場合において単独でまたは組み合わせで下記の意味を有する。
【００２６】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル；
好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル；
非常に好ましくはメチルである。
【００２７】
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−ハロアルキル；
好ましくは水素、メチルまたはＣ１〜Ｃ４−ハロアルキル；
非常に好ましくはＣ１〜Ｃ４−ハロアルキル；
特に好ましくはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル；
最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００２８】
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−ハロアルキル；
好ましくは水素、メチルまたはトリフルオロメチル；
非常に好ましくは水素である。
【００２９】
Ｒ４は、水素またはハロゲン；
好ましくは水素、フッ素または塩素；
非常に好ましくは水素またはフッ素；
特に好ましくはフッ素である。
【００３０】
Ｒ５は、ハロゲン、シアノまたはＣ１〜Ｃ４−ハロアルキル；
好ましくはフッ素、塩素、シアノまたはトリフルオロメチル；
やはり好ましくはハロゲンまたはシアノ；
非常に好ましくはフッ素、塩素またはシアノ；
特に好ましくは塩素またはシアノ；
最も好ましくは塩素である。
【００３１】
Ｒ６は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル；
やはり好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
非常に好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル；
特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、
最も好ましくはイソプロピルである。
【００３２】
Ｒ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル；
やはり好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキル；
非常に好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル；
特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、
最も好ましくはメチルである。
【００３３】
本発明による方法の同様に好ましい実施形態では、Ｒ２は下記の意味を有する。
【００３４】
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
好ましくはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
非常に好ましくはＣ１〜Ｃ４−ハロアルキル、
特に好ましくはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、
最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００３５】
本発明による方法の同様に好ましい実施形態では、Ｒ２は下記の意味を有する。
【００３６】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ６−ハロアルキル、
非常に好ましくはＣ１〜Ｃ４−ハロアルキル、
特に好ましくはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、
最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【００３７】
本発明による方法の同様に好ましい実施形態では、Ｒ４は、下記の意味を有する。
【００３８】
Ｒ４は、水素またはハロゲン、
好ましくは水素、
同様に好ましくはハロゲン、
非常に好ましくはフッ素または塩素である。
【００３９】
本発明による方法の特に好ましい実施形態では、式Ｉ．ａの１−アルキル−３−フェニルウラシル（Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ３＝ＨおよびＲ７＝ＣＨ３である式Ｉに相当）、特には表１の１−アルキル−３−フェニルウラシルＩ．ａ．１〜Ｉ．ａ．２４が製造され、その場合に互いの組み合わせだけでなく、可変要素Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の定義が各場合で単独でも本発明による方法において特に重要である。
【化６】
2008545674.tif 000008
【表１】
2008545674.tif 000009
【００４０】
本発明による方法は、反応全体を通じて、１回あたり少量の塩基を加えることでｐＨを１〜６の範囲に維持しながら、式ＩＩの３−フェニルウラシルと式ＩＩＩのアルキル化剤を反応させる段階を有する。
【化７】
2008545674.tif 000010
【００４１】
式ＩＩＩのアルキル化剤における基Ｌ１は、求核的に置き換え可能な脱離基、
好ましくはハロゲン、ハイドロジェンサルフェート、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルサルフェート、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカーボネート、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシであり、
前記フェニル環はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからなる群からの１以上の置換基を有することができ；
非常に好ましくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルサルフェート、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−クロロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシまたはｐ−ニトロフェニルスルホニルオキシであり；
特に好ましくはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルサルフェート、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシであり；
非常に好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキルサルフェートであり；
最も好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキルサルフェートであり；
やはり特に好ましくは塩素、臭素またはヨウ素、メチルサルフェート、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはフェニルスルホニルオキシである。
【００４２】
式ＩＩの３−フェニルウラシルは、ＷＯ０１／８３４５９およびＷＯ０４／３９７６８から公知であり、引用の文献に従って製造することができる。
【００４３】
好ましいアルキル化剤は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルハライド、硫酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、炭酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホン酸、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホン酸Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルホン酸、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキルスルホン酸Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルスルホン酸Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
前記フェニル環は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよびＣ１〜Ｃ６−ハロアルキルからなる群からの１以上の置換基を有することができる。
【００４４】
非常に好ましいアルキル化剤は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルハライド、硫酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホン酸Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルスルホン酸Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。
【００４５】
同様に、非常に好ましいアルキル化剤は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルハライド、硫酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、炭酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホン酸Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニルスルホン酸Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。
【００４６】
特に好ましいアルキル化剤は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルハライドおよび硫酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；最も好ましくは硫酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００４７】
同様に、特に好ましいアルキル化剤は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルハライド、硫酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルおよび炭酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；非常に好ましくはＣ１〜Ｃ６−アルキルハライドおよび硫酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり；最も好ましくは硫酸ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００４８】
特に好ましいアルキル化剤は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化メチル、塩化メチル、臭化エチル、塩化エチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホン酸メチルもしくはエチルまたは上記フェニルスルホン酸のメチルもしくはエチルエステルなどのメチル化剤またはエチル化剤である。
【００４９】
同様に、特に好ましいアルキル化剤は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化メチル、塩化メチル、臭化エチル、塩化エチル、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、硫酸ジエチル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホン酸メチルもしくはエチルまたは上記フェニルスルホン酸のメチルもしくはエチルエステルなどのメチル化剤またはエチル化剤である。
【００５０】
非常に好ましいメチル化剤は硫酸ジメチルである。
【００５１】
本発明による方法では、前記アルキル化剤は、式ＩＩの３−フェニルウラシルに基づいて等モル量でと、化学量論量より少ない量もしくは化学量論量より多い量の両方で用いることができる。
【００５２】
通常は、式ＩＩの３−フェニルウラシルに基づいて少なくとも等モル量のアルキル化剤ＩＩＩを用いる。
【００５３】
式ＩＩの３−フェニルウラシルのアルキル化剤ＩＩＩに対する比に関するモル比は、１：１〜１：３、好ましくは１：１〜１：１．３である。
【００５４】
本発明による反応に好適な塩基は、いずれも通常の有機および無機塩基である。
【００５５】
好適な塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウムおよび酸化マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物、フッ化セシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属のフッ化物、リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、ならびに重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩のような無機化合物、有機金属化合物、特にはメチルリチウム、ブチルリチウムおよびフェニルリチウムなどのアルカリ金属アルキル、メチルマグネシウムクロライドなどのアルキルマグネシウムハライド、そしてナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドおよびジメトキシマグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属アルコキシド、さらには有機塩基、例えばアンモニア、例えばメチルアミン、エチルアミン、ヘキシルアミン、アニリンのような１級アミン、例えばジメチルアミン、ジエチルアミンのような２級アミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンのような３級アミン、そしてＮ−メチルピペリジン、ピリジン、コリジン、ルチジンおよび４−ジメチルアミノピリジンなどの置換ピリジン類、さらには１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノン−５−エン（ＤＢＮ）または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの二環式アミンである。
【００５６】
好ましい塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、そしてアンモニアまたはトリエチルアミンなどの３級アミンからなる群から選択され；
特に好ましくは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、アンモニアおよび３級アミンからなる群から選択される。
【００５７】
特に好ましいものは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、そして重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩からなる群から選択される塩基である。
【００５８】
本発明による方法の特に好ましい実施形態では、使用される塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムである。
【００５９】
本発明による方法の非常に好ましい実施形態では、使用される塩基は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物である。
【００６０】
前記塩基は通常、式ＩＩの３−フェニルウラシルに基づいて等モル量で用いられる。しかしながら、それらを、触媒量で、過剰量でまたは適切であれば溶媒として用いることも可能である。
【００６１】
好ましくは、化合物ＩＩに基づいて少なくとも等モル量の塩基を用いる。塩基の量は、通常は化合物ＩＩの１モル当たり１．３モル以下である。
【００６２】
本発明による反応では、ｐＨは、反応全体を通じて、１回あたり少量の塩基を加えることで１〜６の範囲に維持される。
【００６３】
反応全体にわたり、ｐＨは、１回あたり少量の塩基を加えることで、好ましくは２〜６；
非常に好ましくは３〜６；
特に好ましくは４〜６
の範囲に維持される。
【００６４】
「１回あたり少量の塩基を加える」とは、反応時の塩基の添加が小分けで行われること、すなわち少なくとも２回に分けて、または２回より多くに分けて、または連続的に行われることを意味する。
【００６５】
本発明による方法の特定の実施形態では、反応中にｐＨは、１回あたり少量の塩基を加えることで、各種手段で１〜６の範囲に維持することができ、これらの実施形態は、単独および組み合わせの両方で本発明による方法の特定の実施形態である：
本発明による方法の好ましい実施形態では、反応開始時に、ｐＨを１〜６に調節し、その後反応中は、開始時に調節した値で一定に維持する。
【００６６】
本発明による方法の別の好ましい実施形態では、反応開始時に１〜６に調節したｐＨを、反応中には１〜６の範囲の別のｐＨに連続的に変える。
【００６７】
本発明による方法のさらに別の好ましい実施形態では、反応中のｐＨの連続変化を繰り返し行い、その繰り返しは所望の回数行うことができる。
【００６８】
本発明による方法のさらに別の好ましい実施形態では、ｐＨは、最初、反応開始時には１〜６に調節し、最初はその調節値で一定に維持する。反応が部分的に進んだ後、これを１〜６の範囲の異なるｐＨに変え、次に再度その新たに調節された値で一定に維持する。そして、この新たに調節されたｐＨを、反応が部分的に進んだ後、１〜６の範囲の異なるｐＨに変えることができる、すなわち１〜６の範囲で調節されたｐＨを、部分的に反応が進行した後に、所望の回数変えることができる。これは、反応開始時に１〜６に調節されたｐＨを、各場合で反応が部分的に進行した後に、１〜６の範囲の異なるｐＨに１回以上変え、個々の変更されたｐＨは次の変更まで一定に維持されることを意味する。
【００６９】
本発明による方法の特に好ましい実施形態では、反応開始時に１〜６に調節したｐＨを、反応が部分的に進行した後に、１〜６の範囲の異なるｐＨに１回変更する。
【００７０】
別の可能な好ましい実施形態は、上記の好ましい実施形態の中間的形態である全ての変形形態であり、従ってｐＨを１〜６の範囲で異なる値に一気に変えることも可能である。
【００７１】
これらの好ましい実施形態はいずれも、所望の回数で互いに組み合わせたり、ないしは所望の回数繰り返すことが可能である。
【００７２】
反応開始時に１〜６に調節されたｐＨは、ｐＨ変更によって調節されたｐＨ値や複数回のｐＨ変更によって調節された複数のｐＨ値より高いものであることができる。
【００７３】
さらに、反応開始時に１〜６に調節されたｐＨは、ｐＨ変更によって調節されたｐＨ値や複数回のｐＨ変更によって調節された複数のｐＨ値より低いものであることができる。
【００７４】
さらに、反応開始時に１〜６に調節されたｐＨは、複数回のｐＨ変更によって調節されたｐＨ値の中間であることができる。
【００７５】
特に好ましくは、反応開始時に１〜６に調節されたｐＨは、ｐＨ変更によって調節されたｐＨ値や複数回のｐＨ変更によって調節された複数のｐＨ値より高い。
【００７６】
当業者であれば、標準的な方法によって、例えばｐＨの定期的もしくは連続的測定によってｐＨを測定することができる。
【００７７】
この反応の場合、式ＩＩの３−フェニルウラシル、式ＩＩＩのアルキル化剤および塩基を、いずれかの方法で接触させることができ、塩基は１回で少量ずつ加える。
【００７８】
これは、反応相手と塩基を、別個、同時または順次反応容器に導入し、反応させることが可能であって、塩基は１回で少量ずつを加えることを意味する。
【００７９】
好ましくは、式ＩＩの３−フェニルウラシルおよび式ＩＩＩのアルキル化剤を、適切であれば溶媒とともに最初に反応容器に入れ、次に、塩基を１回で少量ずつ加えることで所望の反応条件を確立する。
【００８０】
しかしながら、適切であれば溶媒中で、大半の量もしくは全量の式ＩＩの３−フェニルウラシルおよび式ＩＩＩのアルキル化剤を反応容器に導入し、塩基を１回で少量ずつ加えることで所望の反応条件を確立することも可能である。
【００８１】
３−フェニルウラシルＩＩのアルキル化剤ＩＩＩとの反応は有利には、溶媒の存在下に行う。
【００８２】
これらの反応に好適な溶媒は、温度範囲によって決まるが、ペンタン、ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンなどの脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素類、塩化メチレン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、クロロベンゼン、１，２−、１，３−または１，４−ジクロロベンゼン、クロロトルエン類、ジクロロトルエン類などの塩素化脂肪族および芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどの鎖式ジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アニソールなどの環状エーテル類、ジメチルグリコールエーテル、ジエチルグリコールエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルなどのグリコールエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのＣ１〜Ｃ４−アルコール類、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸ｎ−ブチルなどの脂肪族Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボン酸類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、ブタノンなどのケトン類、炭酸ジエチルおよび炭酸エチレンなどの炭酸エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのＮ，Ｎ−ジアルキルアミド類、Ｎ−メチルピロリドンなどのＮ−アルキルラクタム類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、テトラメチル尿素、テトラエチル尿素、テトラブチル尿素類テトラアルキル尿素類、ジメチルエチレン尿素、ジメチルプロピレン尿素またはこれら溶媒の混合物である。
【００８３】
好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロベンゼン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルまたはこれら溶媒の混合物である。
【００８４】
好ましくは、式ＩＩの３−フェニルウラシルのアルキル化は、−５℃〜１００℃の温度、好ましくは０℃〜８０℃の温度、特には２０℃〜７０℃の温度、非常に好ましくは２０℃〜６０℃の温度で行う。反応時間は、自体が一般的な方法で、薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどの標準的な方法によって当業者が決めることができる。
【００８５】
その反応は、適切であれば不活性ガス下に、連続的またはバッチ式で、大気圧下、減圧下または加圧下で行うことができる。
【００８６】
反応混合物の後処理による式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシルの取得は、その目的に一般的な方法によって行うことができる。一般的に、使用した溶媒は、例えば蒸留などの一般的な方法によって除去される。次に、１−アルキル−３−フェニルウラシルＩを水と非混和性である有機溶媒に取ることができ、次に適切であれば酸性とした水を用いて不純物を抽出し、生成物を脱水し、溶媒を減圧下に除去する。さらに精製するために、結晶化、沈澱またはクロマトグラフィーなどの一般的な方法を用いることが可能である。
【００８７】
本発明による方法の別の形態では、反応は多相系で行うこともできる。
【００８８】
本発明による方法のこの形態が好ましい。
【００８９】
アルキル化剤、ｐＨ、塩基、温度、圧力および後処理に関しては、上記で言及したものが適用される。通常は、２相系を用いる場合、後処理には、相を分離し、公知の方法によって互いに別個に後処理を行う。
【００９０】
好ましくは、前記反応は、相間移動触媒の存在下に、水／有機多相系で行う。
【００９１】
相間移動触媒の例には、４級アンモニウム塩類、ホスホニウム塩類、クラウンエーテル類またはポリグリコール類がある。
【００９２】
好適な４級アンモニウム塩類には、例えばフッ化、塩化、臭化、ヨウ化テトラ−（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキルアンモニウム、テトラフルオロボレート類、ジボレート類、硫酸水素塩、水酸化物、過塩素酸塩およびホウ酸塩、例を挙げるとフッ化テトラメチルアンモニウム・４水和物、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、塩化メチルトリカプリルアンモニウム；臭化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム水和物、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＢ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）、臭化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキシルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム・テトラフルオロボレート、Ｃ１２〜Ｃ１４−トリメチルアンモニウム・ジボレート、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＯＨ）、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、Ｃ１２〜Ｃ１４−アルキルトリメチルアンモニウム・ボレート、Ｃ１２〜Ｃ１４−アルキルトリメチルアンモニウム・ジボレート；
塩化、臭化またはフッ化Ｎ−ベンジルトリ−（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキルアンモニウム類、例としては塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（ＢＴＭＡＣ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（ＢＴＥＡＣ）、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム；
塩化、臭化またはフッ化フェニルトリ−（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキルアンモニウム類、例としては塩化フェニルトリメチルアンモニウム（ＰＴＭＡＣ）；
芳香族アンモニウム塩類、例えば塩化ヘキサデシルピリジニウム、水酸化Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジニウム、フッ化、塩化もしくは臭化ピリジニウム類、例えば塩化１−セチルピリジニウム・１水和物、臭化セチルピリジニウム；
好ましくは塩化テトラブチルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキシルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウムおよび水酸化テトラブチルアンモニウムなどがある。
【００９３】
好適なホスホニウム塩には、例えば塩化、臭化、酢酸Ｃ１〜Ｃ１８−アルキルトリフェニルホスホニウム類、例としては臭化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム、酢酸エチルトリフェニルホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、
塩化もしくは臭化テトラ−（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキルホスホニウム、例えば臭化テトラブチルホスホニウム、
塩化もしくは臭化テトラフェニルホスホニウム、塩化もしくは臭化ベンジルトリフェニルホスホニウムなどがある。
【００９４】
好適なクラウンエーテル類には、例えば１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６などがある。
【００９５】
好適なポリグリコール類には、例えばジエチレングリコールジブチルエーテル（＝ブチルジグライム）、テトラエチレングリコールジメチルエーテル（＝テトラグライム）、トリエチレングリコールジメチルエーテル（＝トリグライム）、ポリグリコールジメチルエーテルなどがある。
【００９６】
通常は、相間移動触媒は、３−フェニルウラシルＩＩ基準で２０モル％以下、好ましくは１〜１５モル％、特には２〜１２モル％の量で用いる。
【００９７】
多相系は、水相と少なくとも一つの有機液体相を含む。さらに、固相が存在していても良い。
【００９８】
水相は好ましくは、塩基の溶液である。
【００９９】
本発明による方法のこの好ましい形態に好適な塩基は、上記で言及した全ての一般的な有機および無機塩基、特には上記で好ましいまたは特にもしくは非常に好ましいものとして言及されている塩基である。
【０１００】
好ましい塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩、ならびに重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩である。
【０１０１】
特に好ましいのは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の使用、非常に好ましいのは例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の使用である。
【０１０２】
塩基は通常は、式ＩＩの３−フェニルウラシル基準で等モル量で用いる。しかしながら、それらは触媒量、過剰量で用いることもでき、または適切であれば溶媒として用いることもできる。
【０１０３】
好ましくは、化合物ＩＩ基準で少なくとも等モル量の塩基を用いる。塩基の量は通常、化合物ＩＩ  １モル当たり１．３モルを超えない。
【０１０４】
水相は特に好ましくは、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アンモニアまたは水溶性の１級、２級もしくは３級アミンの水溶液などの塩基の溶液である。
【０１０５】
水相は特に好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩の水溶液である。
【０１０６】
有機相に好ましい溶媒は、温度範囲に応じて、ペンタン、ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンなどの脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素類、塩化メチレン、トリクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、クロロベンゼン、１，２−、１，３−または１，４−ジクロロベンゼン、クロロトルエン類、ジクロロトルエン類などの塩素化脂肪族および芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどの鎖式ジアルキルエーテル類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびアニソールなどの環状エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸ｎ−ブチルなどのカルボン酸脂肪族Ｃ１〜Ｃ６−アルキル類、またはこれら溶媒の混合物である。
【０１０７】
有機相に好ましい溶媒は、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、クロロベンゼン、ＴＨＦ、トルエンまたはこれら溶媒の混合物であり；非常に好ましいものは、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、クロロベンゼンおよびこれら溶媒のＴＨＦ混合物、さらにはトルエンおよびトルエンのＴＨＦ混合物である。
【０１０８】
固相は、反応中に、例えば式Ｉの１−アルキル−３−フェニルウラシル、式ＩＩの３−フェニルウラシル、式ＩＩＩのアルキル化剤、塩基および／または相間移動触媒が完全に溶解しない場合に生じる可能性がある。
【０１０９】
本発明による方法の好ましい実施形態では、多相系は、水相としてアルカリ金属水酸化物水溶液、例えば水酸化ナトリウム溶液、および有機相として、トルエンおよびテトラヒドロフラン、または塩化メチレンおよびテトラヒドロフラン、クロロベンゼンおよびテトラヒドロフラン、または酢酸エチルもしくは酢酸ｎ−ブチルを含む。
【０１１０】
前記反応において、式ＩＩの３−フェニルウラシル、式ＩＩＩのアルキル化剤、塩基および適切な場合は相間移動触媒を、いずれかの方法で互いに接触させることができ、塩基は１回に少量ずつ加える。
【０１１１】
反応相手、塩基および適切な場合は相間移動触媒を、別個、同時または順次に反応容器に導入し、反応させることができ、塩基は１回に少量ずつ加える。
【０１１２】
例えば、式ＩＩの３−フェニルウラシルを最初に、上記の有機溶媒または溶媒混合物のいずれかに入れることができる。混合しながら、１回に少量ずつの塩基の水溶液、アルキル化剤ＩＩＩおよび適切であれば相間移動触媒を加える。
【０１１３】
好ましくは、式ＩＩの３−フェニルウラシルおよび式ＩＩＩのアルキル化剤および相間移動触媒を、最初に所望の溶媒とともに反応容器に入れ、次に、塩基を１回で少量ずつ加えることで所望の反応条件を確立する。
【０１１４】
しかしながら、適切であれば溶媒中で、大半の量もしくは全量の式ＩＩの３−フェニルウラシルおよび式ＩＩＩのアルキル化剤および適切であれば相間移動触媒を反応容器に導入し、塩基を１回で少量ずつ加えることで所望の反応条件を確立することも可能である。
【０１１５】
下記に例は、本発明の説明するためのものである。
【０１１６】
とりわけ、所望の３−フェニルウラシルＩの相当するジアルキル化副生成物Ａの比を決定した。
【化８】
2008545674.tif 000011
【０１１７】
１．各種の一定のｐＨ値での本発明による反応
２−クロロ−５−［３，６−ジヒドロ−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−４−フルオロ−Ｎ−｛［メチル−（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド１２．５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（＝ＴＢＡＢ）０．８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル３．７ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）を最初に、トルエン、水およびＴＨＦの混合液に２５℃で入れ、混合物を４０℃で６時間加熱した。濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応混合物において所望のｐＨを確立した。
【０１１８】
その反応の全期間にわたり、追加の濃度１０％  ＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応の全経過期間にわたり、ｐＨを前もって確立されたｐＨとした。
【０１１９】
反応終了後、相を分液し、有機相を脱水し、溶媒を除去した。
【０１２０】
所望の３−フェニルウラシルＩの収率および望ましくないジアルキル化生成物Ａに対する比を、定量的ＨＰＬＣ（ウォーターズからのシンメトリーＣ１８  ５μｍ  ２５０×４．６ｍｍ；波長：２０５ｎｍ；移動相：Ａ（０．１体積％のＨ３ＰＯ４／Ｈ２Ｏ）およびＢ（０．１体積％のＨ３ＰＯ４／ＣＨ３ＣＮ）の勾配；２５分間かけて３５％から１００％までＢを増加させ、次に２分間かけて３５％に戻す；流量：１ｍＬ／分）によって、または定性的ＨＰＬＣ（ウォーターズからのシンメトリーＣ１８  ５μｍ  ２５０×４．６ｍｍ；波長：２２０ｎｍ；移動相：４０重量％のアセトニトリル／６０重量％の水／０．１重量％の濃度８５％Ｈ３ＰＯ４；流量：１．５ｍＬ／分）によって求めた。
【０１２１】
各種一定のｐＨ値での１−アルキル−３−フェニルウラシルＩ．ａ．２３（ＲＴ：１２．０分；ＲＴ原料：１０．０分）の収率および所望の３−フェニルウラシルＩの望ましくないジアルキル化生成物Ａ（Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＦ３、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｆ、Ｒ５＝Ｃｌ、Ｒ６＝ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ７＝ＣＨ３；以下、「ジアルキル化生成物Ａ．ａ．２３」（ＲＴ：１３．４分）に対する比を表２に示してある。
【表２】
2008545674.tif 000012
【０１２２】
２．ｐＨ可変での本発明による反応
２−クロロ−５−［３，６−ジヒドロ−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−４−フルオロ−Ｎ−｛［メチル−（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド４０．０ｇ（０．０７８５ｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（＝ＴＢＡＢ）２．５ｇ（０．００７８ｍｏｌ）および硫酸硫酸ジメチル１２．１ｇ（０．０９５７ｍｏｌ）を最初に２５℃でトルエン、水およびＴＨＦの混合液に入れ、混合物を４０℃で加熱した。次に、濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応混合物においてｐＨ５．３〜５．５を確立した。
【０１２３】
混合物を４０℃で１時間攪拌し、その間に、追加の濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、ｐＨを前記で確立したｐＨで一定とした。１時間後、濃度１０％のＮａＯＨ水溶液の添加を停止し、ｐＨは４．４〜４．５に下がった。追加の硫酸ジメチル０．９ｇ（０．００７１ｍｏｌ）を加え、混合物をｐＨ４．４〜４．５および４０℃でさらに１０時間攪拌した。
【０１２４】
反応終了後、相を分液し、有機相を脱水し、溶媒を除去した。
【０１２５】
可変ｐＨでの所望の１−アルキル−３−フェニルウラシルＩ．ａ．２３の収率と望ましくないジアルキル化生成物Ａ．ａ．２３に対する比を、実験１で言及した方法で測定し、表３に示した。
【表３】
2008545674.tif 000013
【０１２６】
３．比較実験：反応開始時の塩の単回添加
２−クロロ−５−［３，６−ジヒドロ−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−４−フルオロ−Ｎ−｛［メチル−（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド１２．５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（＝ＴＢＡＢ）０．８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル３．７ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ  １１．６ｇ（２．９ｍｍｏｌ）を最初に、２５℃でトルエン、水およびＴＨＦの混合液に入れ、混合物を４０℃で６時間加熱した。反応開始時、ｐＨは６．３であり、終了後は４．２であった。
【０１２７】
反応終了後、相を分離し、有機相を脱水し、溶媒を除去した。
【０１２８】
反応開始時の塩基単回投与の場合の所望の１−アルキル−３−フェニルウラシルＩ．ａ．２３の収率および望ましくないジアルキル化生成物Ａ．ａ．２３に対する比を、実験Ｉ下で言及した方法に従って測定し、表４に示した。
【表４】
2008545674.tif 000014
【０１２９】
４．各種溶媒を用いた本発明による反応
２−クロロ−５−［３，６−ジヒドロ−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−４−フルオロ−Ｎ−｛［メチル−（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド１２．５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（＝ＴＢＡＢ）０．８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル３．７ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）を最初に、２５℃で溶媒または溶媒混合物に入れ、混合物を４０℃で加熱した。次に、濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応混合物においてｐＨ５．３〜５．５を確立した。
【０１３０】
反応の全期間中において、追加の濃度１０％のＮａＯＨ溶液を加えることで、反応経過の全期間にわたり、ｐＨを前記で確立したｐＨとした。
【０１３１】
反応終了後、相を分離し、有機相を脱水し、溶媒を除去した。
【０１３２】
各種溶媒についての所望の１−アルキル−３−フェニルウラシルＩ．ａ．２３の望ましくないジアルキル化生成物Ａ．ａ．２３に対する比を、実験Ｉ下で言及した方法に従って測定し、表５に示した。
【表５】
2008545674.tif 000015
【０１３３】
５．各種アルキル化剤を用いた本発明による反応
２−クロロ−５−［３，６−ジヒドロ−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−４−フルオロ−Ｎ−｛［メチル−（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド１２．５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（＝ＴＢＡＢ）０．８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）および所望のアルキル化剤を最初に、２５℃でトルエン、水およびＴＨＦの混合液に入れ、混合物を指定の温度で加熱した。濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応混合物においてｐＨ５．３〜５．５を確立した。
【０１３４】
反応の全期間中において、追加の濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応経過の全期間にわたり、ｐＨを前記で確立したｐＨとした。
【０１３５】
反応終了後、相を分離し、有機相を脱水し、溶媒を除去した。
【０１３６】
各種アルキル化剤について、所望の１−アルキル−３−フェニルウラシルＩ．ａ．２３の望ましくないジアルキル化生成物Ａ．ａ．２３に対する比を実験１下で言及した方法に従って測定して、表６に示した。
【表６】
2008545674.tif 000016
【０１３７】
６．各種相間移動触媒を用いた本発明による反応
２−クロロ−５−［３，６−ジヒドロ−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−４−フルオロ−Ｎ−｛［メチル−（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド１２５ｇ（０．２４ｍｏｌ）、相間移動触媒（０．０２ｍｏｌ）および硫酸ジメチル３７ｇ（０．３０ｍｏｌ）を最初に、２５℃でトルエン、水およびＴＨＦの混合液に入れ、混合物を４０℃で加熱した。濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応混合物においてｐＨ５．０〜５．５を確立した。
【０１３８】
反応の全期間中において、追加の濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応経過の全期間にわたり、ｐＨを前記で確立したｐＨとした。
【０１３９】
反応終了後、相を分離し、有機相を脱水し、溶媒を除去した。
【０１４０】
各種相間移動触媒について、所望の１−アルキル−３−フェニルウラシルＩ．ａ．２３の望ましくないジアルキル化生成物Ａ．ａ．２３に対する比を実験１下で言及した方法に従って測定して、表７に示した。
【表７】
2008545674.tif 000017
【０１４１】
７．各種反応温度での本発明による反応
２−クロロ−５−［３，６−ジヒドロ−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−４−フルオロ−Ｎ−｛［メチル−（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド１２．５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（＝ＴＢＡＢ）０．８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル３．７ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）を最初に、２５℃でトルエン、水およびＴＨＦの混合液に入れ、混合物を指定の温度で加熱した。濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応混合物においてｐＨ５．３〜５．４を確立した。
【０１４２】
反応の全期間中において、追加の濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応経過の全期間にわたり、ｐＨを前記で確立したｐＨとした。
【０１４３】
反応終了後、相を分離し、有機相を脱水し、溶媒を除去した。
【０１４４】
所望の１−アルキル−３−フェニルウラシルＩ．ａ．２３の収率および望ましくないジアルキル化生成物Ａ．ａ．２３に対する比を実験１下で言及した方法に従って測定して、表８に示した。
【表８】
2008545674.tif 000018
【０１４５】
８．メチル化材添加の変更
８ａ．反応開始時のメチル化剤の添加
２−クロロ−５−［３，６−ジヒドロ−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−４−フルオロ−Ｎ−｛［メチル−（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド５０．０ｇ（０．９８ｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（＝ＴＢＡＢ）３．２ｇ（０．００８９ｍｏｌ）および硫酸ジメチル１５．１ｇ（０．１２ｍｏｌ）を最初に、２５℃でトルエン、水およびＴＨＦの混合液に入れ、混合物を４０℃で加熱した。濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応混合物においてｐＨ５．３〜５．５を確立した。
【０１４６】
反応の全期間中において、追加の濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応経過の全期間にわたり、ｐＨを前記で確立したｐＨとした。
【０１４７】
反応終了後、相を分離し、有機相を脱水し、溶媒を除去した。
【０１４８】
所望の１−アルキル−３−フェニルウラシルＩ．ａ．２３の望ましくないジアルキル化生成物Ａ．ａ．２３に対する比を実験１下で言及した方法に従って測定して、表９に示した。
【表９】
2008545674.tif 000019
【０１４９】
８ｂ．反応中での１回に少量ずつでのメチル化剤の添加
２−クロロ−５−［３，６−ジヒドロ−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−４−フルオロ−Ｎ−｛［メチル−（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド７０．０ｇ（０．１３２１ｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（＝ＴＢＡＢ）４．３ｇ（０．０１３２ｍｏｌ）を最初に、２５℃でトルエン、水およびＴＨＦの混合液に入れ、混合物を４０℃で加熱した。濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応混合物においてｐＨ５．３〜５．５を確立した。
【０１５０】
反応の全期間中において、追加の濃度１０％のＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応経過の全期間にわたり、ｐＨを前記で確立したｐＨとした。
【０１５１】
硫酸ジメチル２１．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）のトルエン溶液を、８時間かけて滴下した。
【０１５２】
反応終了後、相を分離し、有機相を脱水し、溶媒を除去した。
【０１５３】
所望の１−アルキル−３−フェニルウラシルＩ．ａ．２３の望ましくないジアルキル化生成物Ａ．ａ．２３に対する比を実験１下で言及した方法に従って測定して、表１０に示した。
【表１０】
2008545674.tif 000020
【０１５４】
９．各種塩基を用いての本発明による反応
２５℃で、２−クロロ−５−［３，６−ジヒドロ−２，６−ジオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−４−フルオロ−Ｎ−｛［メチル−（１−メチルエチル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミド３５．０ｇ（６８．６ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（＝ＴＢＡＢ）２．２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル１０．６ｇ（８５．１ｍｍｏｌ）を最初に、溶媒または溶媒混合物に入れ、混合物を昇温させて４０℃とした。濃度１０％の塩基水溶液を加えることで、反応混合物のｐＨを５．３〜５．５に調節した。反応時間全体において、追加の濃度１０％の塩基水溶液を加えることで、反応経過の全期間にわたり、ｐＨを前記で調節したｐＨとした。
【０１５５】
４時間後、相を分離し、有機相を脱水し、溶媒を除去した。
【０１５６】
各種塩基を用いての反応実施における所望の１−アルキル−３−フェニルウラシルＩ．ａ．２３の望ましくないジアルキル化生成物Ａ．ａ．２３に対する比を実験１下で言及した方法に従って測定して、表１１に示した。
【表１１】
2008545674.tif 000021
【国際調査報告】
2008545674.tif 000026
2008545674.tif 000027
2008545674.tif 000028
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