(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩ）：【化１】2008545782.tif 000012の置換ピリミジニルアミノベンズアミドの製造のための中間体である５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを製造するための効率よい、安全なおよびコスト効率の良い方法を提供する。
2008545782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）カップリング反応で化合物
【化１】
2008545782.tif 000010
を４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（ＩＩＩａ）と反応させ、４−メチル−１−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（ＩＩＩ）を製造し；そして
ｂ）得られた４−メチル−１−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールを還元し、式（Ｉ）の化合物を製造する
工程を含む、５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（Ｉ）の製造法。
【請求項２】
工程ａ）が８０−１５０℃の範囲の温度で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）が９０−１４０℃の範囲の温度で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
還元反応工程ｂ）がＶＩＩＩ属の金属触媒、水素ガスまたは水素移動剤を含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
触媒がパラジウム、白金またはラネーニッケルまたはそれらの組合せである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ａ）適当な溶媒を使用する適当な塩基中で、化合物
【化２】
2008545782.tif 000011
を４−メチル−１Ｈ−イミダゾールと反応させ、４−メチル−１−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（ＩＩＩ）を製造し；そして
ｂ）得られた４−メチル−１−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（ＩＩＩ）を水素ガスおよび適当な溶媒を使用する適当な触媒で水素化し、式（Ｉ）の化合物を製造する
工程を含む５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（Ｉ）の製造法。
【請求項７】
塩基がアルコキシド、水素化物、炭酸またはリン酸である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程ａ）でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジグライム、ＴＨＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）から選択される極性非プロトン溶媒を使用する請求項１または６に記載の方法。
【請求項９】
マイクロウェーブが使用される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
高い選択性を得るために速い加熱および冷却サイクルをバッチ容器における付加的な熱交換機能力によりまたは連続反応装置を使用することにより達成する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の式（Ｉ）：
【化１】
2008545782.tif 000003
の５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンを製造するための効率よい、安全なおよびコスト効率の良い方法を提供する。
【０００２】
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
【化２】
2008545782.tif 000004
の置換ピリミジニルアミノベンズアミドの製造のための中間体である。
【背景技術】
【０００３】
式（ＩＩ）の化合物はW. Breitenstein et al., WO 04/005281 A1に記載されており、これを出典明示により本明細書に包含させる。これらの化合物が１種またはそれ以上のチロシンキナーゼ、例えば、ｃ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、受容体チロシンキナーゼ  ＰＤＧＦ−Ｒ、Ｆｌｔ３、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＥＧＦ−Ｒおよびｃ−Ｋｉｔを阻害することが示されている。式（ＩＩ）の化合物それ自体は、ある腫瘍性疾患、例えば、白血病の処置のために使用できる。
【発明の開示】
【０００４】
化合物（Ｉ）の以前の合成は、高エネルギー（１５０℃）の使用を必要とする４−メチル−１Ｈ−イミダゾールである化合物（ＩＩＩａ）の化合物（ＩＶ）との芳香族置換反応で開始する４工程合成経路を含む（スキーム１）。
スキーム１
【化３】
2008545782.tif 000005
【０００５】
さらに、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位を介する化合物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）への変換は危険な試薬、ジフェニルホスホリルアジドを使用する。この反応は一貫性のない生成物の収率および質を生ずる。加えて、副産物である得られるジフェニルリン酸の除去が困難である。カルバメート生成物（ＶＩＩ）はクロマトグラフィーによる精製が必要であり、これは商業的事業のためには高価であり、時間がかかる。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物を効率よくおよび高収率で作るための別法を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
低コストの出発物質および試薬から式（Ｉ）の化合物を作ることが本発明のさらなる目的である。
【０００８】
安全な試薬を使用して式（Ｉ）の化合物を作る方法を提供することが本発明のさらなる目的である。
【０００９】
本発明は、上記スキーム１で示される反応の問題を克服する。
【００１０】
本発明の概要
本発明は、式（Ｉ）
【化４】
2008545782.tif 000006
を有する５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミンの製造のための新規合成法を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物はJanuary 15, 2004に出版されたW. Breitenstein et al, WO 04/005281に記載されている式（ＩＩ）の置換ピリミジニルアミノベンズアミドの製造のための中間体であり、この文献を出典明示により包含させる。式（ＩＩ）の好ましい化合物は４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドである。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明の一般的な反応スキームは下記の態様を説明において説明され得る：
【００１３】
第１の態様において、本発明は下記の化合物（Ｉ）の一般的な製造法を提供する：
【化５】
2008545782.tif 000007
【００１４】
工程Ａは４−メチル−１−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（ＩＩＩ）の合成のための塩基および求核芳香族置換を含む。工程Ｂは化合物（Ｉ）に至る還元である。
【００１５】
塩基はアルコキシド、水素化物、炭酸またはリン酸から選択され得る。好ましくは塩基はカリウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。工程Ａで使用される溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、または１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）またはそれらの混合物から選択される。
【００１６】
第２の態様はジニトロベンゾトリフロリドおよび４−メチル−１Ｈ−イミダゾールのカップリング、次いで水素化反応を含む。
【化６】
2008545782.tif 000008
【００１７】
加えて、第３の態様は下記のスキームにより説明される、所望により精製理由のための化合物（ＩＩＩ）の式（ＩＶ）の塩への変換を含む上記それぞれの方法に対するさらなる工程を含む：
スキーム７
【化７】
2008545782.tif 000009
【００１８】
ここで化合物（ＩＩＩ）の溶液を酸、または水溶液または有機溶媒で処理し、次いで塩（ＩＶ）の単離を、例えば、濾過により行う。
【００１９】
化合物（ＩＩＩ）を次いで塩（ＩＶ）を塩基、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液で処理し、抽出または結晶化により遊離塩基（ＩＩＩ）を単離することにより得ることができる。
【００２０】
カップリング反応はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ジグライム、ＴＨＦ、ＮＭＰおよびＤＭＡを含むいくつかの一般的な極性非プロトン溶媒中で実施される。
【００２１】
メチルイミダゾールおよびジニトロベンゾトリフロリドのカップリング反応が、溶媒としてのＤＭＡ中で、８０−１５０℃、好ましくは９０−１４０℃の範囲の温度でより良く進むことが本発明で見いだされた。Ｋ２ＣＯ３または他の塩基が存在するとき、分解がかなり急速に起こる。反応混合物が安定でないため、反応温度および時間は可能な限り減少させるべきである。例えば、マイクロウェーブを使用するまたはバッチ容器における付加的な熱交換機能力によるまたは連続反応装置を使用することによる速い加熱および冷却サイクルまたはより短い反応時間間隔は、少ない分解および綺麗な反応をもたらす。
【００２２】
Ｋ３ＰＯ４はＫ２ＣＯ３と比較して同様の能力を有するが、反応は後者においてより速い。＞４０％の粗収率が、本明細書に記載の方法にしたがって得ることができる。
【００２３】
化合物（ＩＩＩ）であるニトロイミダゾール中間体の還元は、一般に支持されるＶＩＩＩ族の遷移金属触媒、例えば、パラジウム、白金、ニッケルまたは組合せの存在下で、水素ガスまたは水素移動剤、例えば、ギ酸またはギ酸アンモニウムを使用して実施され得る。金属は金属および支持体（support）の総重量に基づいて、０．１−２０重量％の量で支持体に組み込まれている。触媒の組合せがまた使用され得る。触媒はまたプロモーターまたはコプロモーターを含み得ることは本発明の範囲内である。好ましい還元法である水素化は水素ガスおよびパラジウム触媒を使用する。水素化は通常１−２０ｂａｒ、好ましくは５−１０ｂａｒの範囲の水素圧で実施される。粗生成物はまた塩酸塩として単離され得る。最終精製は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の結晶化により成し遂げられる。
【００２４】
下記実施例はさらに本発明を説明するが本発明をいかなる場合でも限定しない。
【実施例】
【００２５】
実施例１
２００Ｌ容器中に、９ｋｇのジニトロベンゾトリフルオリド、５．３ｋｇの炭酸カリウムおよび８４．６ｋｇのＤＭＡを入れる。良く混合されるまで撹拌し（暗赤色）、１０分後、３．８ｋｇの４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを加え、混合物を撹拌下で９５℃で１５−２０時間撹拌しながら、分析で出発物質がないことが示されるまで加熱する。暗赤−褐色混合物を３０℃に冷却し、良く撹拌しながら水に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、約５ｋｇの粗生成物を暗褐色の湿った固体として得る。分析は１：９の不適切な異性体を示す。この固体を加熱下でシクロヘキサンおよび炭で処理し、次いで混合物を浄化し、ケーキを熱シクロヘキサンで洗浄する。合わせた濾液を室温に冷却し、ベージュ色の固体が沈殿する。予想収量：２．６−３．６ｋｇ；２５−３５％。
【００２６】
実施例２  Ｐｄ／Ｃ触媒を使用する水素化
実施例１に従い製造した３４．４ｇのニトロ中間体（ＩＩＩ）、１．７２ｇ、５％のＰｄ／Ｃおよび２１７ｍＬのメタノールを水素化容器内に入れた。通常の不活性化後、水素化を７０−７５℃で４．２−７．５ｂａｒで２時間実施した。ガスクロマトグラフィー分析による反応完了後、触媒を濾取し、次いでメタノールで濯いだ。濾液を合わせ、ほとんどの溶媒を真空下で留去した。１７４ｍＬのメタノールおよび５２６ｍＬのアセトンを固体残渣に加えた。１７ｇの塩酸水溶液の添加後、塩酸塩が沈殿した。懸濁液を−１０℃から−５℃に冷却し、３０分間撹拌した。次いで、塩を濾過し、５８ｍＬのアセトンで洗浄した。３１９ｍＬのメタノールを湿った塩酸塩に加え、懸濁液を５８−６２℃に加熱した。１８ｇの重炭酸ナトリウムおよび７５６ｇの水を添加後、溶液を濾過し、３−７℃に冷却した。化合物（Ｉ）の結晶化生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で６０−７５℃で乾燥させた（収量：１９．１ｇ、理論値の６２％、純度＞９９％）。
【００２７】
実施例３
下記はラネーニッケル触媒を使用する水素化方法を含む。ニトロ中間体（ＩＩＩ）（７．５ｋｇ）、ラネーニッケル（０．３７５ｋｇ）およびメタノール（３２．５ｋｇ）を入れる；そして窒素パージおよび減圧を数回および次いで水素パージ＋減圧を３回行う。圧力を４ｂａｒに調節し、次いで７０℃に加熱する。圧力を水素が消費されるまで４ｂａｒで維持する；次いで、この温度でさらに２時間撹拌する。圧力およびサンプルは底弁により放出される。分析によって反応が完了しないとき、７０℃に４ｂａｒＨガス下でもう１時間撹拌しながら再加熱する。反応が完了したとき、反応混合物をカートリッジフィルターを介して浄化する。溶媒を真空蒸留により除去し（最高６０℃）、残渣にトルエン（４４ｋｇ）およびアセトン（１２１ｋｇ）を加える。この混合物に、塩酸（３．７ｋｇ）を滴下する。白色固体を遠心し、アセトンで洗浄する。この固体をメタノール（５５ｋｇ）中に６０℃で溶解し、この溶液にもう１回の水（１６５ｋｇ）中の重炭酸ナトリウム（３．９５ｋｇ）を６０℃以下の温度を維持しながら加える。０．７ｋｇの炭素を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌する。次いで浄化し、１５−２０℃に冷却する。１時間この温度で撹拌後、混合物を遠心し、２回水で洗浄する。固体を水含有率が０．５％以下になるまで乾燥させる。期待される量は５．５ｋｇ（８２．５％の収率）である。
【国際調査報告】
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