(57)【要約】  ５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（５−アミノサリチル酸、メサラミン）及び還元糖、例えばラクトースを含む組成物は、メイラード反応及び他の化学反応を受け、ラクトースの場合には、分解物、５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸（5-[2-Formyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrrol-1-y]-2-hydroxybenzoic acid）を生成する。本発明者らは５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸の分解物の形成を阻止し及び／又は減少させるための手段を開発している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（ｉ）安全且つ有効な量の５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸；
（ｉｉ）還元糖；
を含む少なくとも１つの単位剤形、及び
（ｂ）予め定められた量の乾燥剤
を含むことを特徴とするキット。
【請求項２】
前記単位剤形において貯蔵中に蓄積する可能性がある分解物の濃度が０．１５％を超えない、請求項１に記載のキット。
【請求項３】
前記単位剤形は水を用いる湿式造粒によって製造される、請求項１又は２に記載のキット。
【請求項４】
前記分解物は、５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸である、請求項２に記載のキット。
【請求項５】
少なくとも１つの単位剤形及び前記乾燥剤が再密閉可能な又は再閉鎖可能な容器中に配置されている、請求項１から４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項６】
少なくとも１つの単位剤形は１つまたは複数の空洞中に配置され、一方で前記乾燥剤は前記単位剤形と同じ環境を共有する、別個ではあるが連結された空洞中に配置されている、請求項１から５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項７】
前記還元糖は、ラクトース、グルコース、ガラクトース、及びスクロースから成る群から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項８】
前記乾燥剤が活性化された乾燥剤である、請求項１から７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項９】
前記活性化された乾燥剤は、シリカゲル、指示薬入りシリカゲル、モレキュラーシーブ、粘土、モンモリロナイト、炭素、アルミナ、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項８に記載のキット。
【請求項１０】
組成物の提案された貯蔵寿命中に約０．１５％を超える分解物、５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸を蓄積しない、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸と還元糖とを含む前記組成物を製造するための方法であって、
（ａ）無水溶媒を用いるプロセスによって５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及び還元糖を湿式造粒する工程；
（ｂ）前記湿式造粒された混合物を乾燥する工程；
（ｃ）乾燥された造粒混合物（ｂ）と他の賦形剤とを組み合わせて前記組成物を製造する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
前記無水溶媒はイソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、及びエタノールから成る群から選択される、請求項１０の方法。
【請求項１２】
組成物の約２５℃／相対湿度６０％の貯蔵寿命中に約０．１５％を超える分解物、５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸を蓄積しない、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸と還元糖とを含む前記組成物を製造するための方法であって、
（ａ）５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸と還元糖とを組み合わせ、乾式造粒プロセスによってそれらを造粒する工程；並びに
（ｂ）造粒された成分とその他の好適な賦形剤とを組み合わせて前記組成物を製造する工程
を含むこと特徴とする方法。
【請求項１３】
５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸と還元糖とを含む組成物中における５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸の形成を防止するための乾燥剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貯蔵中に形成される可能性のある、関連分解生成物を減少させた組成物の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
メイラード（Maillard）反応又は褐変反応は、グルコース又はガラクトース（二糖であるラクトースの構成要素）のような還元糖とタンパク質のような一級アミン群との非酵素的な縮合によって開始され、シッフ塩基（Schiff base）を形成し、シッフ塩基は次に、アマドリ転位（Amadori rearrangement）を受けてカルボニル活性を再生する。脱水、転位、フラグメント化（fragmentation）、及び更なる縮合反応を包含するがこれらに限定されない後続反応は、種々の更に進んだメイラード（Maillard）反応生成物を生ずる可能性がある（スミス（Smith）ら、（１９９３年）、米国科学アカデミー紀要（Proc. Natl. Acad. Sci. USA）９１、５７１０〜５７１４）。
【０００３】
多くの医薬組成物は一級アミンと還元糖の両方を含有する。水の存在はメイラード反応（Maillard reaction）が起こるために不可欠であると提言されてきた（ネルソン（Nelson）及びラブザ（Labuza）（１９９４年）、食品工学会誌（J. Food Eng.）、２２、２７１〜２８９）ため、多くの医薬製品の粉末形態が構成成分の分解を制限することがあり得る。アサコール（Asacol）（商標）（５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、５−アミノサリチル酸、又はメサラミンとしても知られる）は、潰瘍性大腸炎、直腸炎、及び直腸Ｓ状結腸炎を治療するために使用される。アサコール（Asacol）（商標）はまた、潰瘍性大腸炎症状の再発を予防するためにも使用される。５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸の分解生成物は、ジャンセン（Jensen）らによって報告されている（国際薬剤学会誌（Int. J. Pharmaceutics）８８、１７７〜１８７（１９９２年））。ジャンセン（Jensen）らは、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸の酸化的自己カップリング（oxidative self-coupling）により形成される４つの高分子種について記載した。日本特許出願番号、平８［１９９８］−１５０３２は、高温貯蔵時における５−アミノサリチル酸の褐変は錠剤に用いられている添加剤の含有水分の蒸発に起因し、及び褐変は水蒸気によって加速されると報告した。また、５−アミノサリチル酸の褐変は、剤形を空気透過性のラッピング材内に収容させ、その外側を気体不透過性のラッピング材で少なくとも吸水剤又は吸湿剤と共に包装して密封することにより、水分を連続的に除去することによって防止可能であると報告した。しかし、本発明者らは今般、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及びラクトース糖を含むアサコール（Asacol）（商標）錠剤がジャンセン（Jensen）らによって記載された高分子種とは異なる分解物を生ずることを発見した。様々な政府規制機関が、医薬製品中に蓄積する場合がある不純物量を特定の閾値よりも低くするように規定している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸を含む組成物中における不純物の形成を制限する組成物及びプロトコルを設計することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及び還元糖、例えばラクトース、を含む医薬組成物は分解を受け、ラクトースの場合には、５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸を生成するということを、本発明者らは発見した。本発明者らは５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸の分解を阻止し又は減少させるための手段を開発した。
【０００６】
一実施形態では、本発明は
（ａ）安全且つ有効な量の５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸と還元糖とを含む少なくとも１つの単位剤形；及び
（ｂ）予め定められた量の乾燥剤
を含むキットを提供する。
【０００７】
キットの別の実施形態では、本発明により、貯蔵中に蓄積する可能性のある単位剤形中の分解物の濃度が、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（International Conference on Harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals）によって認められた安定性試験方法に従って測定された場合に、約０．１５％を超えない。
【０００８】
キットの別の実施形態では、剤形は水を用いる湿式造粒によって製造される。
キットの別の実施形態では、貯蔵中に０．１５％（ｗｔ／ｗｔ）を超えて蓄積しない分解物は５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸である。
キットの別の実施形態では、少なくとも１つの単位剤形及び乾燥剤は、再密閉可能な又は再閉鎖可能な容器中に配置されている。
キットの別の実施形態では、少なくとも１つの単位剤形が１以上の空洞中に配置され、一方乾燥剤はこの単位剤形と同じ環境を共有する１以上の別個であるが連結された空洞中に配置されている。
キットの別の実施形態では、還元糖はラクトース、グルコース、ガラクトース、及びスクロースから成る群から選択される。
キットの別の実施形態では、還元糖はラクトースである。
キットの別の実施形態では、乾燥剤は活性化された乾燥剤である。
キットの別の実施形態では、活性化された乾燥剤はシリカゲル、指示薬入りシリカゲル、モレキュラーシーブ、粘土、モンモリロナイト、活性炭、アルミナ、及びこれらの混合物から成る群から選択される。
キットの別の実施形態では、乾燥剤はシリカゲル又は指示薬入りシリカゲルである。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物の約２５℃／相対湿度６０％での貯蔵寿命中に約０．１５％を超える量で分解物を蓄積しない、安全且つ有効な量の５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及び還元糖を含む前記医薬組成物を製造するために、無水溶媒を使用して５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸を湿式造粒する方法、無水溶媒を使用して還元糖を湿式造粒する方法、並びに、前記湿式造粒された５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、湿式造粒された還元糖、及びその他の好適な成分を組み合わせて医薬組成物を製造する方法を提供する。上述の方法の一実施形態では、貯蔵中に０．１５％（ｗｔ／ｗｔ）を超えて蓄積しない分解物は５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸である。
【００１０】
上述の方法の別の実施形態では、無水溶媒はイソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、及びエタノールから成る群から選択される。上述の方法の別の実施形態では、無水溶媒はイソプロピルアルコールである。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物の約２５℃／相対湿度６０％での貯蔵寿命中に約０．１５％を超える分解物を蓄積しない、安全且つ有効な量の５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及び還元糖を含む前記医薬組成物を製造するために、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及び還元糖を共に乾式造粒プロセスによって乾式造粒する方法と、この際、各構成成分は混合されローラー圧縮機又は他の重質圧縮装置のいずれかによって圧縮され、そして結果として得られる圧縮された材料を所望の粒径まで小さくする方法と、該造粒された成分と他の好適な成分とを医薬組成物を製造するために組み合わせる方法、とを提供する。上述の方法の別の実施形態では、貯蔵中に０．１５％（ｗｔ／ｗｔ）を超えて蓄積しない分解物は５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸である。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸と還元糖とを含む組成物中における５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸の形成防止の乾燥剤の使用を提供する。上述の使用での別の実施形態では、還元糖はラクトースである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明者らは今般、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及びラクトース糖を含むアサコール（Asacol）（商標）錠剤が分解物を生ずることを発見した。本発明者らは、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及び還元糖、例えばラクトースを含む医薬組成物が分解を受けて、ラクトースの場合、５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸を生成することを発見した。本発明者らは５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸の分解を阻止し及び／又は減少させるための様々な手段を開発している。
【００１４】
新原薬及び製剤の安定性試験
日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（The International Conference on Harmonization (ICH) of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use）が、新原薬及び製剤の安定性試験（stability testing of new drug substances and products）に関するガイドラインを発行している。アメリカ合衆国、欧州連合、及び日本の規制機関は、これらのガイドラインに従ってすべての新原薬及び製剤について安定性試験を実施し報告することを義務づけている。ガイドラインの関連部分を下記に再現する。
【００１５】
製剤の正式な安定性試験は、原薬の挙動及び特性の知識、及び原薬の安定性試験の成績、並びに治験薬の処方検討から得られる経験に基づいて計画すべきである。
【００１６】
長期保存試験における測定時期は、製剤の安定性の特性を十分に把握できるものとするべきである。１２カ月以上の有効期間を設定する製剤については、長期保存試験における測定時期は通常、１年目は３カ月毎、２年目は６カ月毎、その後は有効期限を通じて１年毎とすべきである。
【００１７】
加速試験にあっては試験開始時と終了時を含めて、６カ月の試験につき３回以上（例えば０、３、６カ月）行うことが望ましい。（開発時の経験に基づいて）加速試験の結果が品質の明確な変化の基準に達することが予想される場合には、測定終了時において検体数を増やして試験を行うか、又は試験計画に４番目の測定時点を加えることにより、増強した試験を行わなければならない。
【００１８】
加速試験において、品質の明確な変化が示されたために中間的な保存条件での試験が必要になった場合には、試験開始時と終了時を含めて、１２カ月の試験につき４回以上（例えば、０、６、９、１２カ月）行うことが望ましい。一般に、製剤は、熱安定性、必要であれば、湿度に対する安定性、また溶媒の損失の可能性について試験する、（適当な許容度を有する）保存条件において評価されるべきである。選択される保存条件及び試験期間は、貯蔵、流通及びそれに続く使用を十分考慮にいれたものとすべきである。
【００１９】
製剤の長期保存試験、中間的試験、及び加速試験の保存条件の詳細を下記に示すが、ここでＲＨは相対湿度を意味する。
【００２０】
【表１】
2008511658.tif 000002
【００２１】
２５℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨで長期保存試験を行い、加速試験において、６カ月の試験のいずれかの時点で、「明確な品質の変化」が認められた場合、中間的な保存条件で追加の試験を実施し、「明確な品質の変化」の基準に対して評価しなければならない。承認申請時には、中間的な保存条件で実施された１２カ月の試験より、６カ月以上の試験成績を提出する。
【００２２】
一般に、製剤に関する「明確な品質の変化」とは、次に挙げる場合である：
１．試験開始時から含量が５％以上変化した場合、あるいは生物学的又は免疫学的方法を用いる時は、力価が判定基準から逸脱した場合；
２．特定の分解生成物が判定基準を超えた場合；
３．外観、物理的項目及び機能性試験が判定基準から逸脱した場合（例えば、色、相分離、再懸濁性、ケーキング、硬度、１回当りの投与量）、しかし、加速試験条件下では、物理的特性の変化（例えば、坐剤の軟化、クリームの融解）が予想されることもある；
さらに、剤型により必要に応じて
４．ｐＨが判定基準を逸脱した場合；又は
５．溶出試験（１２投与単位）で判定基準を逸脱した場合
【００２３】
安定性に関する情報は、物理的、化学的、生物学的及び微生物学的試験結果、さらには剤型に特有な項目（例えば、経口固形製剤の溶出時間）を適切に含めて、系統的に記載し、評価しなければならない。安定性試験の主要目的のひとつは、３ロット以上の製剤試験に基づき、同様の条件で将来にわたって製造及び包装されるすべてのロットに適用できる有効期間及び取扱い上の注意を設定することである。将来生産されるロットが有効期間を通じて規格に適合する確かさは、各ロットのばらつきの程度に影響される。得られたデータから製剤が有効期間中ほとんど分解せず、変動もほとんどないことが示され、申請する有効期間が十分保証される場合は、通常正式な統計解析を実施する必要はないが、解析を省略する正当性を記載しなければならない。
【００２４】
含量のみならず、分解生成物やその他の適切な測定項目についても評価する必要がある。必要に応じて、物質収支の妥当性や異なる安定性及び分解挙動についても注意を払うべきである。
【００２５】
ＩＣＨガイドラインによって提供される、関連用語の定義は以下の通りである：
原薬（Drug substance）：未処方の医薬品有効成分であり、製剤を製造するためには添加剤とともに処方され得るもの。
剤型（Dosage form）：医薬品製剤の種類をいい（例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、クリーム等）、一般に、原薬と添加剤を含有するが、必ずしも添加剤が含まれるとは限らない。
製剤（Drug product）：市販されるための最終的な直接包装に容れられた剤形。
【００２６】
同様に、新製剤における不純物の報告に関するＩＣＨガイドラインでは、原薬の分解生成物又は原薬の添加剤及び／若しくは直接容器施栓系との反応生成物として分類される新製剤における不純物（当ガイドラインではそれらを合わせて「分解生成物」という）のみを対象とすると記載されている。一般に、新原薬中に存在する不純物については、その不純物も分解生成物である場合を除いて、新製剤において管理され又は規格設定される必要はない（明細中のＩＣＨ  Ｑ６Ａガイドラインを参照）。
【００２７】
推奨される保存条件で行われた安定性試験において認められた分解生成物が、下記に示す構造決定の閾値を超えて（＞）存在する場合は、その構造決定を行わなければならない：
【００２８】
【表２】
2008511658.tif 000003
【００２９】
分解生成物の含量は、種々の方法で測定することができるが、その一つとして、ある分析法における分解生成物のレスポンスを適切な標準物質又は新原薬自体のレスポンスと比較する方法がある。分解生成物を制御するための分析法に用いる標準物質は、その使用目的に従って評価され特徴づけされなければならない。分解生成物の含量を見積もるために原薬を用いてもよい。構造既知又は未知の分解生成物の評価に用いる判定基準及び分析法は、（例えば、感度係数が等しいといった）分析的仮定に基づく場合がよくある。
【００３０】
「製品水分」とは本明細書で使用するとき、組成物の固体剤形内に存在する水を意味する。
【００３１】
組成物の医薬品剤形又は製剤パッケージ内部における湿度の存在及び程度は、幾つかの方法で決定され得る。乾燥剤を含有するパッケージに関しては、乾燥剤が乾燥していることが明らかな場合、又は指示乾燥剤であってそれが過剰の水分を含有していることを示す色の変化を起こしていない場合、パッケージは乾燥されていると推測してよい。別の方法は、「結合（bound）」水に対立する製品内で「自由な」又は「利用可能な」水の量である平衡湿度を決定するために製品水分レベルを測定し、それを検量線と比較することである。検量線は、製品が対象となる範囲（例えば、２５℃で１０〜７５％ＲＨ）に亘る様々な湿度レベルにおいて平衡に達した後の製品水分レベルで構成されるべきである。製品の水分含有量が２５℃で３０％ＲＨ以下に対応する場合、製品は乾燥されたとみなしてよい。乾燥された貯蔵とは、剤形が２５℃で相対湿度約３０％以下又は空気１ｋｇ当り約６ｇの水以下の湿度に曝されることを意味する。
【００３２】
組成物中の水の重量／重量パーセントは、米国薬局方（US Pharmacopoeia）（例えば、セクション９２１、７３１）において言及されている、直接滴定法、例えばカール・フィッシャー滴定、又は重力測定法、例えば乾燥損失（ＬＯＤ）法が挙げられるがこれらに限定されない、種々の方法によって決定してよい。ＬＯＤ法は、例外はあるが一般に、サンプルを１０５℃に加熱して、加熱の前後の重量の差によって水分レベルを決定する。
【００３３】
５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸分解物である、５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸の量は、クロマトグラフィーによって決定してよい。好適なクロマトグラフィー法は、放出性改質メサラミン錠剤（Modified Release Mesalamine Tablets）に関するＵＳＰモノグラフに見出されるイオン対法である。不純物はメサラミンＵＳＰ法により検出されてもよい。しかし、ＵＳＰ法を用いて得られるクロマトグラムでは、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸の不純物であり分解物ではないサリチル酸が、分解物５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸と共溶出し、定量を更に困難にする。より好適な方法では、不純物はレイピド・レソリューション（Rapid Resolution）（商標）３．５μｍ×３０ｍｍ、Ｃ１８カートリッジカラムを用い、及び検体溶液濃度を２倍に増加させることにより検出されてもよい。
【００３４】
「乾燥」とは通常、水分を抽出するプロセスとして定義され、及び「乾燥された」とは、液体（特に水）を含まない又は液体（特に水）によって覆われていない状態として定義される。乾燥は種々の方法で達成されてよい。１つの方法は物理的、化学的、又は他の手段によって容器から空気及び／又は湿度を減少させることである。大量の成分を取り扱う場合には、容器を真空にして、それによって乾燥を達成するのが好適である場合がある。この手法は、容器が繰り返し開けられることが予想される、及び容器が開けられる毎の真空乾燥が可能でない場合には、、好適ではないことがある。真空乾燥の他の欠点は、乾燥されている製品からすべての水分を除去しない場合があり得るということである。
【００３５】
他の手法は乾燥剤を使用することである。乾燥剤は、物理的及び／又は化学的手段によって水分を吸収する物質である。活性化された乾燥剤は、水分及び特定の蒸気または気体が集合し得る内部表面を作り出すために、加熱及び通気、又は他の手段によって処理された乾燥剤である。一般的な乾燥剤としては、シリカゲル、指示薬入りシリカゲル、モレキュラーシーブ、粘土又はモンモリロナイト、活性炭、及びアルミナが挙げられるが、これらに限定されない。指示薬入りシリカゲルは水分を吸収する際に色を変化させる。多くの乾燥剤が、バルク品又は予め定められた量を含むパッケージとして市販されている。乾燥剤の量は適用の必要性に応じて調節してよい。例えば、バルク製品を好適な量の乾燥剤と共にドラム内で貯蔵してもよく、又は最初に小さなバッチへと分けて少量の乾燥剤と共に適切に貯蔵してもよい。原薬、賦形剤、充填剤からの最初のパッケージ内の水分、並びにその貯蔵寿命にわたるパッケージ内への水分透過が、所与のパッケージにおいて必要とされる乾燥剤の量を決定する。充填剤は、パッキング材として用いられることのある綿又は他の繊維を包含する。理想的な場合における乾燥剤の量は、少なくともこの水分を吸収してパッケージ内の乾燥された環境を製品の貯蔵寿命の間維持するのに十分であるべきである。
【００３６】
乾燥剤の量の計算：
乾燥剤によって吸収されるべき水分の合計（ｇ）＝製品水分（ｇ）＋設計された貯蔵寿命にわたるパッケージ中の水分の透過量（ｇ）＋パッケージ充填剤からの水分量（ｇ）
吸収されるべき水分の合計（ｇ）が計算されると、必要とされる乾燥剤の量が以下のように計算される：
【００３７】
【数１】
2008511658.tif 000004
【００３８】
必要とされる乾燥剤の量は、容器当りに包装されるべき単位剤形の数量及び乾燥剤の能力によって決定され得る。この計算によって、提供されるべき乾燥剤の予め定められる量が決定される。通常、予め定められた乾燥剤の量は必要とされる乾燥剤を上回る。
【００３９】
製品中の水／水分含有量の減少を達成するための別の手法は、造粒プロセスにおいて水以外の溶媒を使用することによる。湿式造粒においては、水の替わりに無水の疎水性溶媒、例えば、イソプロピルアルコールを用いてもよい。原薬又は還元糖は、溶媒に可溶性であってはならず、及び溶媒は製品から効率よく乾燥されるように十分に低い沸点を有していなければならない。好適な溶媒の例としては、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、及びエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の医薬組成物は安全且つ有効な量の５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、還元糖；及び製薬上許容できるキャリア又は賦形剤を含む。
【００４１】
化合物の「安全且つ有効な量」とは、本明細書の様式で使用されるとき、（毒性、炎症、又はアレルギー反応のような）過度に有害な副作用を伴わずに病状を治療するために効果的な、妥当な利益／リスク比に見合った量である。具体的な「安全且つ有効な量」は、治療される特定の条件、患者の身体的条件、治療期間、併用療法（もしあれば）の性質、使用する具体的な剤形、採用する賦形剤、その中への主題化合物の溶解度、及び組成物に望ましい投与量計画といった要因によって変化する。
【００４２】
本明細書において使用するとき、「製薬上許容できるキャリア」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に好適な、１以上の適合性のある希釈剤又はカプセル化物質を意味する。
【００４３】
本明細書で使用するとき、「適合性のある」という用語は、当該組成物の構成成分が、通常の使用状況下で、組成物の薬学的有効性を実質的に減少させ得る相互作用が最小限であるような様式で、主題化合物と互いに混ざり合うことができることを意味する。製薬上許容できるキャリアは、それらが被験者、好ましくは哺乳動物、より好ましくは治療されているヒトに対する投与に好適になるように、十分に高純度で及び十分に低い毒性でなければならない。
【００４４】
製薬上許容できるキャリア又はそれらの構成成分として役立ち得る物質の例として以下のものがある：還元糖類及び非還元糖類；デンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースのようなセルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムのような固体潤滑剤類；硫酸カルシウム；ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及びカカオ油のような植物油類；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール類；アルギン酸；トウィーン（TWEEN）（商標）のような乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；着香剤；錠剤化剤、安定剤；酸化防止剤；防腐剤。
【００４５】
主題化合物と共に使用すべき製薬上許容できるキャリアの選択は、投与すべき化合物を考慮して決定され、当業者の既知の範囲内である。
【００４６】
本発明の組成物は、単位剤形で提供されてよい。本明細書で使用するとき、「単位剤形」とは、良質の医療行為による被験体への投与に適した主題化合物の量を含む、本発明の組成物である。これらの組成物は、好ましくは、約５ｍｇ（ミリグラム）〜約１０００ｍｇの本発明の組成物を含有している。
【００４７】
錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末のような固体形態を包含する、種々の経口剤形を使用してよい。錠剤は、圧縮、錠剤微粉化、腸溶剤化、糖衣化、フィルムコーティング、又は多重圧縮されてよく、これは、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動化剤（flow−inducing agents）及び溶融剤を含む。
【００４８】
主題化合物が所望する局所適用の近傍の消化管で放出されるように、又は所望の作用を延長するために様々な時間で放出されるように、こうした組成物は、従来の方法、好適にはｐＨ又は時間依存性のコーティングによって被覆されてもよい。このような剤形としては、好適には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユードラギット（Eudragit）（商標）コーティング類、ワックス類及びセラックのうちの１以上が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
また、安全且つ有効な量の５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及び還元糖を含み、少なくとも１つの単位剤形を含む、キットが開示され、ここで、貯蔵中にこの単位剤形中に蓄積する場合のある分解物の濃度が、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（The International Conference on Harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals）による安定性試験方法に従って測定した場合に約０．１５％を超えずに、更に予め定められた量の乾燥剤を含む。分解を抑制するために、乾燥剤と単位剤形とは同じ大気を共有する必要がある場合がある。このことは様々な包装の組み合わせを用いて達成され得る。一実施形態では、予め定められた量の乾燥剤が予め定められた量の単位剤形と共に瓶の内部に配置されている。瓶は、製剤の貯蔵寿命にわたる、又は瓶が開けられるまでの水分透過を制限するために、ホイルシールを含有していてよい。
【００５０】
別の実施形態では、多数の空洞でブリスターカードが形成されていてもよく、この際それらの空洞のうちの１つ以上が乾燥剤を含んでいてよい。小さな溝（channels）が乾燥剤を含む空洞と単位剤形を含む他の空洞の間に形成されて、それによって乾燥剤がブリスターカード上のそれぞれの空洞から湿分を吸収できるように形成され得る。ブリスターカードは、アルミニウムホイル又は他の好適なバリア材から作製し得る。
【００５１】
一実施形態では、ブリスターカードは、乾燥剤を含有し得る隣接した空洞を有する、単位剤形のための各空洞で形成され得る。ブリスターカードはアルミニウムホイルで作製されるのが理想的であるが、他のバリア材からも同様に作製することができる。
【００５２】
別の実施形態では、１以上の単位剤形及び乾燥剤を含むパウチが製造されてもよい。パウチはアルミニウムホイル又は他の好適なバリア材で作製されてよい。
【００５３】
一実施形態では、少なくとも１つの単位剤形及び乾燥剤を含有するために瓶を使用してもよい。乾燥剤は、サッシェ、内張り、又は他の好適な手段の形態で提供されてよい。瓶は金属又は他のバリア材の閉鎖部を有していてもよく、シール部を含有してもよい。瓶はガラス、プラスチック、金属、例えばアルミニウム、又は他の好適な材料で作製されてよい。
【実施例】
【００５４】
実施例１．  ５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸の生成に対する湿度の影響。５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及びラクトースの幾つかのバッチを３０℃及び周囲湿度（本実験の地理的位置によって様々であるが、通常は実験室の設定については３０℃で１０〜３５％ＲＨの範囲内）、並びに３０℃及び６０％ＲＨの条件で最長５４カ月間に亘り観測する。サンプル中の分解物５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸の濃度は、ＨＰＬＤを用いて種々の時点で測定される。６０％の高い方の相対湿度のときに、周囲湿度条件のときよりも、分解物５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸の生成が加速されることが図１において観測され得る。
【００５５】
実施例２．  ５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸の生成における、無水溶媒湿式造粒  対  水性湿式造粒の影響。湿式造粒において、イソプロピルアルコールのような溶媒を水に換えて使用してもよい。５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及びラクトースを含む２つの同一の処方を、水又はイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）のいずれかを用いて湿式造粒する。次に両方の造粒物を、ＬＯＤによって測定した場合に製品水分が＜１％となるまでオーブン乾燥させ、４０℃の一定温度及び７５％ＲＨ湿度の室内にて６カ月間貯蔵する。図２は、製品を水性湿式造粒を用いて合成した場合に分解物の生成が加速されることを示している。一方、ＩＰＡを用いて製造された造粒物は顕著に低い分解を示す。
【００５６】
実施例３．  異なる相対湿度で貯蔵した際の錠剤の分解。５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸及びラクトースを含む同一の錠剤を、乾燥された、又は７５％相対湿度下の４０℃の恒温室中に配置する。図３に示されるように、７５％ＲＨ（加湿）で貯蔵された錠剤は、９０日の貯蔵後顕著な分解を示すが、一方乾燥された容器中に貯蔵された錠剤は全く分解を示さない。乾燥された容器は実験の継続期間を通して約１．１％以下の製品水分レベルを維持する。乾燥されていない容器は環境から更なる湿分を吸収し、本調査を通して１．１％〜１．８％の範囲の製品水分を示す。
【００５７】
実施例４．  種々の平衡湿度で密閉されたパッケージ中の錠剤の分解。同一の剤形を、包装前に製品水分含有量を１５％ＲＨ及び５０％ＲＨに平衡化させた後、密閉された（水分不透過性の）ホイル（ホイルブリスターパッケージ）中に密封する。低い湿度で平衡化された製品は、高い湿度で平衡化された製品と比較すると低減された分解速度を示す（図４）。
【００５８】
実施例５．  ５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（アサコール（Asacol）（商標））を含むキット
各単位剤形は以下を含有する：
５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸    ４００ｍｇ
ラクトース顆粒                        ７６ｍｇ
及び他の好適な賦形剤。
【００５９】
組成物の単位剤形は以下の量の乾燥剤を含む好適な容器中に包装される：
１８０単位投与量（アサコール（Asacol）（商標））と約６ｇの乾燥用シリカゲル；
６０単位投与量（アサコール（Asacol）（商標））と約４ｇの乾燥用シリカゲル；及び
１２単位投与量（アサコール（Asacol）（商標））と約１．５ｇの乾燥用シリカゲル
【００６０】
実施例６．  ５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（アサコール（Asacol）（商標））を含むキット
各単位剤形は以下を含有する：
５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸    ８００ｍｇ
ラクトース顆粒                        ７６．４ｍｇ
及び他の好適な賦形剤。
【００６１】
組成物の単位剤形は以下の量の乾燥剤を含む好適な容器中に包装される：
１２単位投与量（アサコール（Asacol）（商標））と約４ｇの乾燥用シリカゲル；
１８０単位投与量（アサコール（Asacol）（商標））と約１０ｇの乾燥用シリカゲル；及び
３６単位投与量（アサコール（Asacol）（商標））と約４ｇの乾燥用シリカゲル；
【００６２】
実施例７．  好ましい数量の単位剤形を包装するための好適な瓶又は容器は以下の特性を示し得る：
未加工の（Natural)高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶；
閉鎖具：ポリプロピレン内部シェル及びホイル導入シール（foil induction seal）を有する、白色の小児用安全ＨＤＰＥ外部シェル。任意で綿を含有してもよい。
【００６３】
特に指摘される場合を除き、分量、百分率、部分、及び割合を包含するすべての量は、「約」という言葉により修正されると理解され、量は有効数字を示すことを意図しない。
特に指摘される場合を除き、冠詞「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は「１以上」を意味する。
【００６４】
「発明を実施するための最良の形態」で引用したすべての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に関して先行技術であることを容認するものとして解釈されるべきではない。この文書における用語のいずれかの意味又は定義が、参考として組み込まれた文献の用語のいずれかの意味又は定義と違う場合は、本文書における用語に与えられた意味又は定義が適用される。
【００６５】
本発明の特定の実施形態が説明及び記載されてきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を行い得ることが当業者には明白であろう。従って、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】分解物５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸の生成における相対湿度の影響を示している。
【図２】分解物５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸の生成における、水又はイソプロピルアルコールを用いた湿式造粒の影響を示している。
【図３】異なる相対湿度で貯蔵した期間の５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸の形成を示している。
【図４】種々の平衡湿度で密閉されたパッケージを貯蔵した期間の５−［２−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸の形成を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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