(57)【要約】  高められた湿度における貯蔵中においてＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定な塩酸バラシクロビル、及びかかる塩酸バラシクロビルを含む医薬組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高められた湿度における貯蔵中においてＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定な塩酸バラシクロビル。
【請求項２】
高められた湿度における貯蔵が、約２５℃及び６０％ＲＨにある、請求項１に記載の塩酸バラシクロビル。
【請求項３】
貯蔵時間が約３ヶ月であり、そしてバラシクロビル中のＮ′−ホルミルバラシクロビルの量がこの貯蔵時間中本質的に変わらない、請求項２に記載の塩酸バラシクロビル。
【請求項４】
高められた湿度における貯蔵が、約４０℃及び約７５％ＲＨにある、請求項１に記載の塩酸バラシクロビル。
【請求項５】
高められた湿度における貯蔵が約３ヶ月の貯蔵時間であり、そしてバラシクロビル中のＮ′−ホルミルバラシクロビルの量がこの貯蔵時間中においてこの貯蔵時間中のその初期値の約１６６％より大までは増加しない、請求項１に記載の塩酸バラシクロビル。
【請求項６】
貯蔵後のＮ′−ホルミルバラシクロビルの量が、約０．１％以下である、請求項１又は２に記載の塩酸バラシクロビル。
【請求項７】
貯蔵後のＮ′−ホルミルバラシクロビルの量が、約０．０７％以下である、請求項１又は６に記載の塩酸バラシクロビル。
【請求項８】
高められた湿度における貯蔵中においてＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定な塩酸バラシクロビルを製造する方法であって、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルを周囲圧にて湿り気体と接触させる工程を含む方法。
【請求項９】
湿り気体が湿り空気である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
湿り気体が、少なくとも約１５％の相対湿度を有する、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
湿り気体が、少なくとも約５０％の相対湿度を有する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
湿り気体が、少なくとも約７５％の相対湿度を有する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
接触が静的である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
接触が動的である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
接触が、流動床装置においてである、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
医薬組成物であって、高められた湿度における貯蔵中においてＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定な塩酸バラシクロビル及び少なくとも１種の医薬的に受容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
高められた湿度における貯蔵が、約２５℃及び６０％ＲＨにある、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
高められた湿度における貯蔵が、約４５℃及び約７５％ＲＨにある、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物であって、少なくとも１種の医薬的に受容され得る賦形剤、及び請求項１〜７のいずれか一項に記載の塩酸バラシクロビルを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
バラシクロビルは、アシクロビルのＬ−バリルエステルプロドラッグである。アシクロビルは、高い抗ウイルス活性を有することが見出された天然ヌクレオシドの非環式類似体である。アシクロビルは、ヒトにおけるウイルス性感染症、特にヘルペスグループのウイルスにより引き起こされる感染症の処置及び予防において広く用いられる。Goodman及びGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics，１１９３〜１１９８（第９版，１９９６）が参照される。
【０００２】
アシクロビルは、側鎖における３′−ヒドロキシルを欠く非環式グアニンヌクレオシド類似体である。アシクロビルは、化学名６Ｈ−プリン−６−オン−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］を有する（ＣＡＳ登録番号５９２７７−８９−３）。ナトリウム塩としてのアシクロビルは、現在ZOVIRAX（商標）として市販されている。アシクロビルの化学構造は、式Ｉとして示される。
【０００３】
バラシクロビルは、化学名ｌ−バリン２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メトキシ］エチルエステルを有する（ＣＡＳ登録番号１２４８３２−２６−４）。バラシクロビルは、現在VALTREX（商標）として市販されている。バラシクロビルの化学構造は、構造Ｉとして示される。
【０００４】
【化１】
2008504255.tif 000002
【０００５】
経口投与については、アシクロビルよりもむしろバラシクロビルを投与することが有利であり、何故ならアシクロビルは動物及びヒトの両方において経口投与後に胃腸管から十分に吸収されないからである。対照的に、バラシクロビルは、経口投与後に胃腸管から急速に吸収される。更に、バラシクロビルは、健康な成人において、経口投与後に急速に且つ実質的に完全にアシクロビルに転化される。バラシクロビルの転化は、酵素的加水分解による初回通過腸・肝代謝から生じると考えられる。
【０００６】
塩酸バラシクロビルについての仕上げ、単離及び精製操作は、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールのようなアルコールである又はかかるアルコールを含有する溶媒を用い得そしてしばしばかかる溶媒を用いる。米国特許４，９５７，９２４は、エタノールを用いる一つのかかる結晶化操作を開示する。かかる場合において、アルコールが仕上げ又は他の操作において用いられるとき、塩酸バラシクロビルは５０００ｐｐｍ又はそれ以上の過剰の残留プロセスアルコールを含有し得る。いかなる活性医薬成分（ＡＰＩ）中においても、不必要な異物たとえば過剰の残留プロセスアルコールの存在は望ましくない。これらの過剰の残留プロセスアルコールは、ＡＰＩ塩酸バラシクロビルの効力に必要でない。該溶媒は毒性であり得、また塩酸バラシクロビルを受容する患者に望ましくない影響をもたらし得る。残留プロセス溶媒からの治療的利益はないので、品質に基づいた要件を満たすために、すべての残留溶媒はできる限り除去されるべきである。
【０００７】
実際に、多くの国における健康規制行政機関は活性医薬成分中の異物について限度を規定しており、またそれらを低減する又は除去するよう製造操作を適合させるように製造業者に要求し得る。たとえば、米国食品医薬品局は、薬物物質及び薬物製品中の残留溶媒に適用されるガイドライン（Ｑ３Ｃ）を公表している。
【０００８】
ヒトに使用するための製薬を登録するための技術的要件のハーモナイゼーションに関する国際会議もまた、製薬中の残留溶媒についてドラフトガイドラインを公表している。Step 4 Draft，１９９７年７月１６日，報告担当者Dr. Shigeo Kojima（以後ＩＣＨガイドライン）が参照される。このドラフトは、３クラスの溶媒及びそれらの許容レベルの量を定めるためのいくつかの選択肢を提案する。クラス３の溶媒は、総１日投薬量が５０ｍｇ未満であるという条件で５０００ｐｐｍに制限される（選択肢１）べきである（錠剤中の濃度は５０００ｐｐｍを超えるべきでない）。エタノール及びプロパノール類は、適正な製造操作（ＧＭＰ）により制限されるべきであるクラス３の溶媒のなかにある。
【０００９】
また、残留プロセス溶媒は、不所望不純物の蓄積に因る活性医薬成分（バラシクロビル及びその塩のような）の「貯蔵寿命」に対する悪影響と関係し得る。バラシクロビル及びその塩の場合において、Ｎ′−ホルミルバラシクロビル（すなわち、９−（２−（Ｎ′−ホルミル）バレリルオキシ）エトキシメチル−２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン）が不純物であり、この不純物は残留溶媒を有するバラシクロビルの貯蔵中より容易に形成し得る。
【００１０】
ＡＰＩ又は薬物製品中のいくらかの残留プロセス溶媒は製造過程の不可避な帰結であり得るけれども、残留プロセス溶媒のレベルは最小限度まで低減されるべきである。明らかに、塩酸バラシクロビル中のアルコールのような過剰のプロセス溶媒を５０００ｐｐｍ未満のレベルに低減する方法が必要とされる。
【００１１】
発明の概要
一つの観点において、本発明は、過剰の残留プロセス溶媒を有する塩酸バラシクロビル中の過剰の残留プロセス溶媒（＞５０００ｐｐｍ）、特に過剰の残留プロセスアルコールを低減する方法であって、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルを湿り気体、特に湿り空気と静的に又は動的に接触させる工程を含む方法に関する。
【００１２】
別の観点において、本発明は、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビル中の過剰の残留プロセスアルコール、特に過剰の残留プロセスイソプロパノールを低減する方法であって、流動床装置においてかかる塩酸バラシクロビルを湿り空気、特に≧５０％相対湿度、一層特には≧７５％相対湿度の湿り空気と動的に接触させる工程を含む方法に関する。
【００１３】
別の観点において、本発明は、Ｎ′−ホルミルバラシクロビルを実質的に含まない塩酸バラシクロビル、そして特に０．１％未満そして最も特には約０．０３％又はそれ以下のＮ′−ホルミルバラシクロビルを有するバラシクロビルに関する。
【００１４】
更なる観点において、本発明は、過剰の残留プロセスアルコールを有さず、しかも高められた湿度において特に２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）において撹拌される場合にそして最も特には４０℃及び７５％相対湿度において貯蔵される場合に不純物、特にＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定である（すなわち、不純物の形成に抵抗する）塩酸バラシクロビルに関する。
【００１５】
更なる観点において、本発明は、過剰の残留プロセスアルコールを有さず、しかも塩酸バラシクロビルが高められた湿度において、特に２５℃及び６０％相対湿度（ＲＨ）において貯蔵される場合に塩酸バラシクロビル中の塩酸Ｎ′−ホルミルバラシクロビルの量が本質的に変わらないままにあるように、並びに塩酸バラシクロビルが４０℃及び７５％相対湿度（ＲＨ）の高められた湿度条件下で貯蔵される場合に塩酸バラシクロビル中の塩酸Ｎ′−ホルミルバラシクロビルの量が約１６６％（初期量を基準として）より大までは増加しないように不純物、特に塩酸Ｎ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して十分に安定である（すなわち、不純物の形成に対して抵抗性である）塩酸バラシクロビルに関する。
【００１６】
更に別の観点において、本発明は、高められた湿度において、特に２５℃及び６０％ＲＨにおいて、一層特には４０℃及び７５％ＲＨにおいて貯蔵される場合に塩酸Ｎ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定である塩酸バラシクロビルを製造する方法であって、塩酸バラシクロビル、特に過剰の残留プロセス溶媒（特に、アルコールプロセス溶媒）を有する塩酸バラシクロビルを少なくとも１５％ＲＨ、特に少なくとも５０％ＲＨ、最も特には少なくとも７５％ＲＨの湿り気体、特に湿り空気と静的に又は動的に接触させる工程を含む方法に関する。
【００１７】
発明の詳細な説明
有機化合物の合成の当業者は、溶媒たとえばアルコールが合成操作においてしばしば用いられること、並びにこれらの溶媒のほんのわずかな量（時には、かなりわずかな量）が合成化合物中に残存し得ることを理解する。かかる残存溶媒（残留プロセス溶媒と称され得る）は、除去するのが困難であり得る。バラシクロビル及びその塩酸塩の場合において、これらの残留プロセス溶媒、特に残留プロセスアルコールは、生成物についての化学不安定性と関係し得る、ということを本発明者は見出した。特定的には、塩酸バラシクロビル中の残留プロセスアルコールは、貯蔵、特に高められた湿度においての貯蔵中における不純物９−（２−（Ｎ′−ホルミル）バレリルオキシ）エトキシメチル−２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリン（Ｎ′−ホルミルバラシクロビル，構造ＩＩ）又はその塩酸塩の形成への増加傾向と相関され得る、ということを本発明者は見出した。
【００１８】
不純物の絶対量に関して本明細書において用いられる場合、パーセントは、高圧液体クロマトグラフィーにより得られるクロマトグラムにおける相当する不純物ピークの面積パーセントを指す。
【００１９】
【化２】
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【００２０】
医薬化合物（及び究極的にはそれらから調製された任意の医薬組成物）中の残留プロセス溶媒は治療目的に全く役立たず、また患者に有害であり得る。上記に論考されたように、政府の規制行政機関及び国際的な勧告機関は、医薬化合物中の残留（プロセス）溶媒について規定及びガイドラインを公表している。更に、上記に論考されたように、ＡＰＩ中の残留プロセス溶媒は、貯蔵、特に高められた湿度における貯蔵中において不純物を形成するＡＰＩの増加傾向と相関され得る。
【００２１】
塩酸バラシクロビル中の過剰の残留プロセス溶媒は、ＩＣＨガイドラインによってクラス３の溶媒（イソプロパノールはそれらの一例である）について定められた濃度限度に関連して定義される。従って、塩酸バラシクロビル中の過剰のプロセスアルコールは、重量基準で５０００ｐｐｍを超えるプロセスアルコール、特にエタノール及びイソプロパノールを指す。過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルは、重量基準で５０００ｐｐｍ又はそれ以上の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルを指す。過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルは、本発明の方法の実施において用いるための好ましい出発物質である。
【００２２】
アルコールは、塩酸バラシクロビルの合成、仕上げ及び精製において溶媒として用いられ得る。本発明は、過剰の残留プロセスアルコール、たとえばエタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール（たとえば、仕上げ、単離又は他の処理操作たとえば再結晶から残存する）を有する結晶塩酸バラシクロビルの過剰の残留プロセスアルコールの含有率を低減する方法を提供する。
【００２３】
塩酸バラシクロビルは、残留プロセスアルコールが重量基準で≧５０００ｐｐｍであるならば過剰の残留プロセスアルコールを有すると考えられる。残留プロセスアルコール、特に過剰の残留プロセスアルコール（５０００ｐｐｍ又はそれ以上の残留プロセスアルコール）を有する塩酸バラシクロビルは、いかなる源にも由来し得る。典型的には、かかる塩酸バラシクロビルは、アルコール又はアルコール含有溶媒が用いられる過程から、たとえばアルコールが用いられる結晶化操作から得られる。しかし、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルは、アルコールが用いられる合成過程から直接的に得られ得る。かかる場合において、過剰のプロセスアルコールは、５０００ｐｐｍより多くあり得る。
【００２４】
本方法は、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルの粒子（たとえば、個々の結晶）を湿り気体と好ましくは周囲の大気圧（約７５０から約７６５ｍｍＨｇ）にて接触させる（曝す）工程を含む。
【００２５】
接触過程中において塩酸バラシクロビルの化学分解を誘発又は促進しないいかなる気体も用いられ得る。空気が好ましい気体である。湿り気体は、少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％の相対湿度（ＲＨ）を有する。相対湿度は、特定の温度及び圧力において気体中の水の飽和蒸気圧に対する気体中の水の実際の蒸気圧の比率（１００を掛ける）を指す。
【００２６】
接触は、周囲圧及び約１０℃から約６０℃の温度にて行われる。接触は静的であり得、あるいはそれは動的であり得る。
【００２７】
静的接触において、塩酸バラシクロビルの粒子は静止状態にある。すなわち、それらは、機械式に又は別のやり方で掻き混ぜられない又は撹拌されない。静的接触は、たとえば、トレー上に好ましくは薄い層にて支持された過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルの粒子を適当な閉鎖容器（たとえば定湿度チャンバーのような）中で湿り気体と接触させることにより行われ得る。
【００２８】
動的接触において、塩酸バラシクロビルの粒子は、湿り気体と接触されている間、機械式又は他の掻混ぜにより引き起こされた運動状態にある。機械式掻混ぜは、たとえば、湿り気体が通されるところのリボン型ブレンダーにより与えられ得る。
【００２９】
好ましい具体的態様において、過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルは、塩酸バラシクロビルが湿り気体でもって流動化される流動床装置において湿り気体と接触される。流動床装置は、当業界において周知である。適当な流動床装置の一例は、レッチュ（Retsch）型式ＴＧ−１００である。
【００３０】
残留プロセスアルコール、特に過剰の残留プロセスアルコールを有する塩酸バラシクロビルは、残留プロセスアルコールを５０００ｐｐｍ未満に、好ましくは約１０００ｐｐｍ又はそれ以下に低減するのに十分な接触時間、湿り空気と接触される。当業者は、残留プロセスアルコール又は初期に存在する残留プロセスアルコールの量、塩酸バラシクロビルの粒子のサイズ及び湿り気体の湿度のような因子を考慮に入れて、常用実験により接触時間を最適にすることを知っているであろう。過剰の残留プロセスアルコールの初期量が高ければ高いほど、塩酸バラシクロビルの粒子が多ければ多いほど、及び湿り気体の湿度が低ければ低いほど、接触時間は一般により長くなる。過剰の残留プロセスアルコールの初期量が低ければ低いほど、及び湿り気体の湿度が高ければ高いほど、接触時間は一般により短くなる。
【００３１】
本発明の方法により、塩酸バラシクロビル中の過剰の残留プロセスアルコールは、＜５０００ｐｐｍに、好ましくは約１０００ｐｐｍ又はそれ以下に低減される。塩酸バラシクロビル中のアルコールは、当業界において公知の方法により、たとえばガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により測定され得る。
【００３２】
本発明の方法により処理された塩酸バラシクロビルは、高められた湿度（＞５０％ＲＨ）における貯蔵中において、そして特に２５℃及び６０％ＲＨ又は一層特には４０℃及び７５％ＲＨにおいて約３ヶ月又はそれ以上貯蔵される場合、塩酸Ｎ′−ホルミルバラシクロビル（以後単にＮ′−ホルミルバラシクロビル）の形成又は蓄積に抗して安定である（すなわち、形成に対して比較的抵抗性である）。塩酸バラシクロビルは、Ｎ′−ホルミルバラシクロビルの量（ＨＰＬＣにより測定して）が約３ヶ月間の貯蔵中本質的に変わらないままにあるか又はその初期値の１７５％超、好ましくは約１６６％超、までは増加しないで、いずれにしても約０．１面積％未満、好ましくは約０．０７面積％未満のままにあるならば、高められた湿度における貯蔵中においてＮ′−ホルミルバラシクロビルの形成に抗して安定である。塩酸バラシクロビルは、それが約０．１面積％未満のＮ′−ホルミルバラシクロビルを有するならば、Ｎ′−ホルミルバラシクロビルを実質的に含まないと考えられる。
【００３３】
バラシクロビル中の不純物、特にＮ′−ホルミルバラシクロビルは、高圧液体クロマトグラフィーにより測定され得る。クロマトグラフィー法は、イナートシル（Inertsil）ＯＤＳ−３Ｖ ５μｍ １５０×４．６ｍｍ（GL Sciences，カタログ番号５０２０−０１７３１）逆相カラムのような適当なクロマトグラフィーカラムを利用する。溶離剤は、好ましくは、アセトニトリル（２７％）及び０．０５％リン酸（１Ｌの水中０．５ｇの８５％Ｈ3ＰＯ4）を含有する水（７３％）である。約１．０ｍＬ／分の流速が、分離のために適当である。カラム温度は、周囲温度、好ましくは約２５℃にあり得る。検出器は、２００〜６００ｎｍ、好ましくは約２１０ｎｍの範囲にて動作するＵＶ分光光度計であり得る。注入（試料）容量は約５０μＬである。カラム上に試料を装填するために用いられる希釈剤は、たとえば、溶離剤であり得る。
【００３４】
塩酸バラシクロビルは、ウイルス性感染症、特にヘルペスグループのウイルスによって引き起こされた感染症に罹患した患者を処置する際に有用である様々な医薬組成物及び投薬形態に処方され得る。
【００３５】
一つの具体的態様において、本発明は、塩酸バラシクロビルを形態Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ又はＶＩＩの少なくとも一つにて含む医薬組成物に関する。活性成分に加えて、本発明の塩酸バラシクロビル医薬組成物は、１種又はそれ以上の賦形剤を含有し得る。賦形剤は、様々な目的のために該組成物に添加される。
【００３６】
希釈剤は固体医薬組成物の嵩を増加し、また該組成物を含有する医薬投薬形態を患者及び医療従事者が取り扱うのをより容易にし得る。固体組成物用希釈剤は、たとえば、微結晶セルロース（たとえば、AVICEL（商標））、極微小セルロース、ラクトース、デンプン、α化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（たとえば、Eudragit（商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００３７】
錠剤のような投薬形態に圧縮される固体医薬組成物は、機能が活性成分と他の賦形剤を圧縮後に一緒に結合するのを助けることを含む賦形剤を含み得る。固体医薬組成物用結合剤は、アラビアガム、アルギン酸、カルボマー（たとえば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（たとえば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（たとえば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（たとえば、KOLLIDON（商標）、PLASDONE（商標））、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンを包含する。
【００３８】
患者の胃中における圧縮固体医薬組成物の溶解速度は、該組成物への崩壊剤の添加により増加され得る。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（たとえば、Ac-DI-SOL（商標）、PRIMELLOSE（商標））、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（たとえば、KOLLIDON（商標）、POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート（たとえば、EXPLOTAB（商標））及びデンプンを包含する。
【００３９】
非圧縮固体組成物の流動特性を改善する及び計量供給の精度を改善するために、滑剤が添加され得る。滑剤として機能し得る賦形剤は、コロイド二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及び三塩基性リン酸カルシウムを包含する。
【００４０】
錠剤のような投薬形態が粉末化組成物の圧縮により作られる場合、該組成物は、パンチ−ダイからの圧力に付される。いくつかの賦形剤及び活性成分はパンチ−ダイの表面に付着する傾向を有し、これは生成物がピット及び他の表面不整を有する原因になり得る。付着性を低減する及び生成物のダイ離れを容易にするために、滑沢剤が該組成物に添加され得る。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ナトリウムラウリルサルフェート、ナトリウムステアリルフマレート(famarate)、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００４１】
香味剤及び香味向上剤は、投薬形態を患者に対してより口当たりよくする。本発明の組成物中に含められ得るところの医薬製品用の普通の香味剤及び香味向上剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
【００４２】
組成物はまた、それらの外観を改善するために並びに／あるいは患者に製品及び単位投薬量レベルの識別を容易にするために、いかなる医薬的に受容され得る着色剤を用いても着色され得る。
【００４３】
賦形剤の選定及びそれらの使用量は、経験並びに当該分野における標準的手法及び参考成果の考慮に基づいて、製剤学者により容易に決定され得る。
【００４４】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、集塊及び圧縮組成物を包含する。投薬量は、経口、バッカル、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含めて）、吸入及び眼投与に適した投薬量を包含する。任意の所定の場合における最も適した経路は処置される状態の特質及び重度に依存するけれども、本発明の最も好ましい経路は経口である。投薬量は好都合には単位投薬量形態で提供され得、また製薬業界において周知の方法のいずれかにより調製され得る。
【００４５】
投薬形態は、錠剤、粉末、カプセル、座剤、サッシェ、トローチ及びロゼンジのような固体投薬形態、並びに液状のシロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。本発明の特に好ましい投薬形態は錠剤である。
【００４６】
錠剤、カプセル、ロゼンジ及び他の単位投薬量形態は、好ましくは、モダフィニルを約５０から約３００ｍｇ、より好ましくは約１００ｍｇから約２００ｍｇの投薬量レベルにて含有する。
【００４７】
バラシクロビルの現在市販されている形態（VALTREX（商標））は、５００ｍｇバラシクロビルに等価の塩酸バラシクロビル、並びに不活性成分カルナウバロウ、コロイド二酸化ケイ素、クロスポビドン、ＦＤ ＆ ＣＢｌｕｅＮｏ．２Ｌａｋｅ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、ポビドン及び二酸化チタンを含有する。
【００４８】
本発明は、次の非制限的例でもって例示され得る。
【実施例１】
【００４９】
イソプロパノール／水から結晶化されそして約６０００ｐｐｍの過剰の残留プロセス溶媒を有する塩酸バラシクロビル（約１０ｇ）を、流動床乾燥機において湿り空気（約８０％ＲＨ）の流れ中で約４０℃にて約４時間乾燥した。乾燥後、このように処理された物質は、約３００ｐｐｍ未満の残留プロセス溶媒及び約９重量％の水を含有していた。
【実施例２】
【００５０】
約１７００ｐｐｍの残留溶媒イソプロパノールを有する塩酸バラシクロビルの試料（試料Ｘ）を、２つの部分に分けた。一方の部分を本発明の方法により処理し、処理後に５００ｐｐｍ未満の残留イソプロパノールを有していた（試料Ｙ）。試料Ｙ、及び試料Ｘの未処理部分を各々、２つのおおよそ等しい部分に分けた。各試料の一方の部分を２５℃及び６０％ＲＨにて３ヶ月間貯蔵し、そして各試料の他方の部分を４０℃及び７５％ＲＨにて３ヶ月間貯蔵した。貯蔵後のこれらの四つの部分の各々中のＮ′−ホルミルバラシクロビルの量を、ＨＰＬＣにより決定した。それらの結果は、下記に示される。
【表１】
2008504255.tif 000004
【国際調査報告】
2008504255.tif 000005
2008504255.tif 000006
2008504255.tif 000007
2008504255.tif 000008