(57)【要約】本発明は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を動物に投与する段階を含む、動物における血栓性疾患を予防する、治療する、または改善する方法に関する。本発明にしたがって、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、高用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体が、重度の症候性高カルシウム血症を誘導することなく、動物に投与可能なようにHDPAによって投与されてもよい。本発明は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を1つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて動物に投与する段階を含む、動物における血栓性疾患を予防する、治療する、または改善する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の活性ビタミンD化合物、またはその模倣体を含む薬学的組成物を、治療を必要とする動物に高用量パルス投与(HDPA)によって投与する段階を含む、血栓性疾患を予防する、治療する、または改善する方法。
【請求項２】
活性ビタミンD化合物が、カルシトリオール、1α-カルシドール、およびカルシフェジオールからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
活性ビタミンD化合物がカルシトリオールである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
活性ビタミンD化合物が1α-カルシドールである、請求項1記載の方法。
【請求項５】
活性ビタミンD化合物がカルシフェジオールである、請求項1記載の方法。
【請求項６】
活性ビタミンD化合物が、約10μg〜約75μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、および約50%のコハク酸トコフェロールPEG-1000(ビタミンE TPGS)を含む単位投与剤形として投与される、請求項2記載の方法。
【請求項７】
活性ビタミンD化合物が、約45μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、約50%のビタミンE TPGS、BHA、およびBHTを含む単位投与剤形として投与される、請求項6記載の方法。
【請求項８】
単位投与剤形がカプセルであり、該カプセル内の内容物の総容量が約10μL〜約1000μLである、請求項6記載の方法。
【請求項９】
HDPAが、3日に1回までの頻度で実施される、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
活性ビタミンD化合物が、経口投与、静脈内投与、非経口投与、直腸内投与、舌下投与、筋肉内投与、局所投与、鼻内投与、または経皮投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
1つまたは複数の治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
1つまたは複数の治療剤が、血栓症の寄与要因である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
1つまたは複数の治療剤が、血管拡張剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、およびコラーゲン合成酵素阻害剤、アクチノマイシンD、イリノテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、SN-38、アザシチジン、サリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、マイトマイシン、ニトラート、カルシウムチャネルブロッカー、ヒルジン、イロプロスト、シロリムス、エベロリムス、A24、トラニラスト、デキサメタゾン、タクロリムス、ハロフジノン、プロピルヒドロキシラーゼ、C-プロテイナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、17β-エストラジオール、アンジオテンシン交換酵素阻害剤、コルヒチン、線維芽細胞成長因子拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、チオプロテアーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子拮抗薬、酸化窒素、アンギオペプチン、ならびにパクリタキセルおよびドセタキセルを含む抗腫瘍剤からなる群より選択される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
1つまたは複数の治療剤が抗血栓剤である、請求項11記載の方法。
【請求項１５】
1つまたは複数の治療剤が、抗凝血剤、抗血小板剤、抗トロンビン剤、ヘパリン、アスピリン、IIb/IIIa受容体ブロッカー、ヒルジン、血小板由来増殖因子拮抗薬、クマリン、ビスヒドロキシクマリン、ワルファリン、クエン酸デキストロース、レピルジン、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、アルガトロバン(argatroban)、およびエプチフィバチドからなる群より選択される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
1つまたは複数の治療剤がタキサンである、請求項11記載の方法。
【請求項１７】
タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
血栓性疾患が、静脈および動脈の血栓症、うっ血性心不全、一過性虚血性発作、脳卒中、肺塞栓症、動脈塞栓症、アテローム動脈硬化症、心筋虚血、心筋梗塞、脳の血栓症および虚血、アテローム動脈硬化症および動脈硬化症、アンギナ、末梢血管疾患、子癇前症、ならびに血管形成術、頚動脈内膜切除術、または血管移植片の吻合後の再狭窄からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、動物における血栓性疾患を、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を動物に投与することによって予防する、治療する、または改善する方法に関する。本発明はさらに、活性ビタミンD化合物、またはその模倣体を、他の治療剤と組み合わせて動物に投与することによって、動物における血栓性疾患を予防する、治療する、または改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術
血液凝固は、血液中の循環性物質が不溶性ゲルに変化する過程である。ゲル状の栓が血管中に漏れて血液の喪失が止まる。この過程には、肝臓で生合成され、かつ発見の順序に従って番号が付された凝固因子が必要である。番号は13まであるが、12種類の因子のみが存在する。第VI因子は後に別の因子の一部であることが判明した。凝固因子および個々の一般名を以下に示す。
第I因子-フィブリノーゲン
第II因子-プロトロンビン
第III因子-組織トロンボプラスチン(組織因子)
第IV因子-イオン化カルシウム(Ca++)
第V因子-不安定因子またはプロアクセレリン
第VI因子-欠番
第VII因子-安定因子またはプロコンバーチン(オートプロトロンビンI)
第VIII因子-抗血友病因子
第IX因子-血漿トロンボプラスチン成分、クリスマス因子
第X因子-スチュアート-プラウアー因子
第XI因子-血漿トロンボプラスチン前駆物質
第XII因子-ハーゲマン因子
第XIII因子-フィブリン安定化因子
【０００３】
正常な止血は、血管内皮細胞列の破壊の結果として、血液が内皮下の結合組織に曝された時に開始される。止血系の活性化の数秒以内に、損傷部位に血小板が動員され、毛細血管、細動脈、および細静脈からの血液の喪失を止める血小板血栓が形成される。動員された血小板は、血管内皮下層中のコラーゲン原繊維と、特異的な血小板コラーゲン受容体でありインテグリンファミリーの成員である糖タンパク質Ia/IIaを介して接着する。血小板は、フォンビルブラント因子と呼ばれる接着性糖タンパク質によって、血管内腔で生じる高いずり応力にかかわらず、血管壁に結合した状態を保つ。Sixma, F.F., 「Role of blood platelets, plasma proteins and the vessel wall in haemostasis 」、Haemostasis and Thrombosis, Bloom, A. L. and D. P. Thomas(編) Churchill Livingstone, Edinburgh, UK、第2版、1987（非特許文献1）。
【０００４】
内皮下の結合組織細胞上におけるタンパク質組織因子(「TF」)に対する血漿の暴露も、プロテアーゼチモーゲンである凝固因子を活性化させる事象のカスケードを開始させる。凝固カスケードは、トロンビンの形成に至る、プロトロンビンを活性化する第X因子の分子を活性化する第VII因子の数個の分子を活性化する組織因子によって開始される。セリンプロテアーゼであるトロンビンは、血小板形成の強力な生理的メディエーターであり、および血小板作用物質の作用開始に依存しない様式で生じる。さらに、血小板表面におけるトロンビンの生成は、酵素-補因子複合体によって触媒され、血小板受容体に対するこの作用には、酵素によるタンパク質分解が関与する。生じた個々のトロンビン分子に関しては、多数の血小板受容体が活性化されて、トロンビンが血小板依存性の動脈血栓形成過程の主要なメディエーターとなる。トロンビンは、フィブリノーゲンを活性化させるのに必要な特異的な切断も行う。活性化されたフィブリノーゲンは集合し、および重合して大きな繊維状の網になり、血液細胞を捕捉し、および損傷を抑制する暗赤色のかさぶたを形成する。
【０００５】
循環血液中のTFの存在も、血管に損傷を与えることなく、トロンビン活性化カスケードの引き金となる可能性がある。血栓形成性のTFは血液中を循環していることが報告されている。Giesen, P. L. et al., 「Blood-borne tissue factor: another view of thrombosis」、Proc. Natl. Acad. Sci. 96:2311-15 (1999)（非特許文献2）。血液中にTFが存在することを示す証拠は、TFに対する強い染色を示すが、基質のみでは示さない潅流ブタ(perfused pig)培地上における血栓の形成を含む。同様に、コラーゲンで覆われたスライド上に蓄積した血栓は、TFに対して強い染色を示すが、基質のみの場合は示さなかった。さらに、循環性TFの活性を阻害すると、いずれの培地中における血栓形成も減じる。加えてGiesenらは、全血からTFおよびTF陽性の好中球を単離している。したがって、血栓形成の危険性は、例え、内皮下の結合組織細胞に対する循環血液の暴露がなくとも常に存在する。
【０００６】
さらに、TF活性を有する物質は血液中に入って、後天性凝固異常症の一種である、播種性血管内凝固を引き起こす可能性がある。血中でTF活性を生じる可能性のある臨床状況は、TF活性を有する子宮内物質が母体の循環血に接触する、産科の合併症(例えば、常期胎盤早期剥離における、生食液誘発治療的流産(saline-induced therapeutic abortion)、遺残死亡胎児症候群(retained dead fetus syndrome)、および羊水塞栓症の初期相)を含む。感染症も、血中のグラム陰性のエンドトキシンが、単球の形質膜上におけるTF活性の出現を引き起こし得る、血中におけるTF活性に至る可能性がある。膵臓および前立腺の粘液分泌性の腺癌、ならびに顆粒球性白血病を含む一部の悪性腫瘍も、TF活性を有する物質を放出すると考えられている。
【０００７】
逆に、血液凝固を阻害する内因性物質が、凝固因子活性を中和する抗体(例えば第VIII因子または第V因子に対する抗体)の状態で血液中に存在する場合もある。例えば、多発性骨髄腫または他の血液悪性疾患の患者では、循環抗凝固因子は、ヘパリン様の抗凝血活性を有するグリコサミノグリカンを含む。
【０００８】
プロテインCは、凝固カスケードの第V因子および第VIII因子を不活性化することでホメオスタシスの調節に役割を果たす、ビタミンK依存性セリンプロテアーゼであり天然の抗凝血因子である。ヒトのプロテインCは、2本鎖のチモーゲン(2-chain zymogen)として循環しているが、トロンビン-トロンボモジュリン複合体による活性化プロテインCへの変換後に、内皮および血小板表面で機能する。活性化プロテインCは、血液凝固の重要な下方制御因子として機能し、最終的に血栓症を防ぐ。
【０００９】
後天性の凝固疾患の他の要因は、ビタミンK欠乏症、肝疾患、および一般的には止血因子に対する抗体である循環抗凝固因子の発生を含む。
【００１０】
血栓症と関連する最も頻度の高い血液疾患状態は、アテローム動脈硬化症および動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性虚血性発作および脳卒中、末梢血管疾患、静脈および動脈の血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術、頚動脈血管内膜切除術、血管移植片の吻合後の再狭窄などの、血液供給の血小板依存性を狭めることと関連する。これらの条件は、血管壁上における血小板の活性化によって開始されると考えられるさまざまな疾患である。
【００１１】
したがって、トロンビン作用の制御は、ホメオスタシスの促進に、および血栓症の抑制に重要である。さまざまな構造クラスの直接的なトロンビン阻害剤が最近同定されているが(Tapparelli, C., et al., 「Synthetic low-molecular weight thrombin inhibitors: molecular design and pharmacological profile」、Trends Pharmacol Sci. 14:366-376 (1993)（非特許文献3）；Claeson, G. 「Synthetic peptides and peptidomimetics as substrates and inhibitors of thrombin and other proteases in the blood coagulation system」、Blood Coagul. Fibrinolysis 5:411-436 (1994)（非特許文献4）；Lefkovits, J. and Topol, E. J. 「Direct thrombin inhibitors in cardiovascular medicine」、Circulation 90(3): 1522-1536 (1994)（非特許文献5）)、これまでに抗凝固療法に使用されているのは3クラスの化合物(ヘパリン、低分子量ヘパリン、およびワルファリンなどのクマリン)だけである。個々のクラスには厳しい制限および短所がある(Weitz, J. and Hirsh, J. 「New anticoagulant strategies」、J. Lab. Clin. Med. 122:364-373 (1993)（非特許文献6）)。全3クラスともトロンビンを間接的に阻害する。ヘパリンおよび低分子量ヘパリンは、抗トロンビンIIIおよび/またはヘパリン補因子IIによるトロンビンの阻害を増強し、クマリンは、ビタミンK依存性の翻訳後修飾を阻害する。これらの薬剤を使用する際には、患者のばらつきのために、治療的用量の詳細なモニタリングおよび調節が必要である。副作用には、出血によるに起因する出血合併症がある。実際に、出血は、長期の経口抗凝固療法に伴う依然として最も一般的な副作用である。ヘパリンの場合で動脈塞栓症における活性の欠乏は、トロンビンに結合する血餅を阻害できないことに起因する。ヘパリンおよび低分子量ヘパリンの場合、経口活性がないため、長期投与には使用できない。
【００１２】
ヘパリンは、血管手術において、ならびに術後の血栓症および塞栓症の治療において非経口的に投与される。ヘパリンの投与を受ける約1〜30%(平均5%)の患者が免疫応答を示し、ヘパリン誘発性血小板減少症(HIT)に至る(Phillips, D. E., et al., 「Heparin-induced thrombotic thrombocytopenia」、Ann. Pharmacother., 28: 43-45, (1994)（非特許文献7）)。このような有害作用は、血栓症症候群を伴うヘパリン起因性血小板減少症(HITTS)として知られる症候群を発症する場合がある。HITTSの患者は、下肢の腫脹もしくは虚血、脳卒中、または心筋梗塞などの、衰弱性または生命を脅かす静脈もしくは動脈の血栓症のリスクが高く、報告されている総死亡率および主要罹病率は25%〜37%である(Boshkov, L. K., et al., 「Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: clinical and laboratory studies」、Br. J. Haemat., 84:322-328, 1993（非特許文献8）)。
【００１３】
ビタミンDは、カルシウムホメオスタシスの正の調節因子として不可欠な脂溶性ビタミンである(Harrison's Principles of Internal Medicine: Part Thirteen, 「Disorders of Bone and Mineral Metabolism」、Chapter 353, pp.2214-2226, A.S. Fauci et al.,(編), McGraw-Hill, New York (1998)（非特許文献9）を参照)。ホルモン活性型のビタミンDは、カルシトリオールとしても知られる1α,25-ジヒドロキシビタミンD3である。カルシトリオールは、食物由来の前駆体から合成されるステロイドホルモンである。食物由来の7-デヒドロコレステロールは、皮膚を介して吸収される紫外光によってビタミンD3に変換される。ビタミンD3は、肝臓で25位がヒドロキシル化され、および腎臓で1位がヒドロキシル化され、生物学的に活性な型であるカルシトリオールに変換される。1α-カルシドールとしても知られる1α-ヒドロキシビタミンD3、およびカルシフェジオールとしても知られる25-ヒドロキシビタミンD3は、モノヒドロキシル化されたビタミンD3であり、ならびに、それぞれ肝臓および腎臓でヒドロキシル化されてカルシトリオールに変換される可能性がある。
【００１４】
活性ビタミンD化合物の特異的な核受容体は、カルシウムホメオスタシスに関与しない、さまざまな臓器の細胞で発見されている(Koyama, T., et al., 「Anticoagulant effects of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 on human myelogenous leukemia cells and monocytes」、Blood, 92:160-167 (1998)（非特許文献10）)。したがって、活性ビタミンD化合物は、カルシウムホメオスタシスに影響することに加えて、骨形成、免疫応答の調節、膵臓B細胞によるインスリン分泌過程の調節、筋肉細胞の機能、ならびに表皮組織および造血組織の分化および成長を含む、さまざまな生物学的過程に関連づけられている。
【００１５】
ホルモン活性型のビタミンDであるカルシトリオールは、ヒト末梢単球を含む培養単球における抗凝固因子トロンボモジュリン(「TM」)の発現の上方制御によって、およびTFの発現の下方制御によって、抗凝固作用をインビトロで生じることが報告されている。Koyama, T., et al., Blood, 92:160-167 (1998)（非特許文献11）；Ohsawa, M., et al., 「1α,25-Dihydroxyvitamin D3 and its potent synthetic analogs downregulate tissue factor and upregulate thrombomodulin expression in monocytic cells, counteracting the effects of tumor necrosis factor and oxidized LDL」、Circulation, 102:2867-72 (2000)（非特許文献12）)。
【００１６】
活性ビタミンD化合物の投与は実質的な治療効果をもたらす可能性があるが、このような化合物によるインビボでの血栓性疾患の治療は、これらの化合物がカルシウム代謝に及ぼす作用によって制限されていると予想されている。抗血栓剤としての有効な使用にインビボで示されるレベルでは、活性ビタミンD化合物は、その固有の血漿カルシウム上昇活性によって、著しく高く潜在的に危険な血中カルシウムレベルを誘導する恐れがある。すなわち、抗血栓剤としてのカルシトリオールおよび他の活性ビタミンD化合物の臨床使用は、高カルシウム血症のリスクによって大きく制限されている。
【００１７】
過剰増殖性疾患の治療に関連して、全身性の高カルシウム血症の問題が、重度の症候性高カルシウム血症の発生を避けながら抗増殖作用を与える十分な用量の活性ビタミンD化合物の「高用量パルス投与」(HDPA)によって克服可能なことが報告されている。米国特許第6,521,608号（特許文献1）によれば、活性ビタミンD化合物は、3日毎まで、例えば週に1回、1日あたり少なくとも0.12μg/kg(70 kgのヒトに8.4μg)の用量で投与可能である。米国特許第6,521,608号（特許文献1）のHDPA療法に使用される薬学的組成物は、5〜100μgの活性ビタミンD化合物を含み、および経口用、静脈内用、筋肉内用、局所用、経皮用、舌下用、鼻腔内用、腫瘍内用の調製物、または他の調製物の形状で投与することができる。
【００１８】
【特許文献１】米国特許第6,521,608号
【非特許文献１】Sixma, F.F., 「Role of blood platelets, plasma proteins and the vessel wall in haemostasis 」、Haemostasis and Thrombosis, Bloom, A. L. and D. P. Thomas(編) Churchill Livingstone, Edinburgh, UK、第2版、1987
【非特許文献２】Giesen, P. L. et al., 「Blood-borne tissue factor: another view of thrombosis」、Proc. Natl. Acad. Sci. 96:2311-15 (1999)
【非特許文献３】Tapparelli, C., et al., 「Synthetic low-molecular weight thrombin inhibitors: molecular design and pharmacological profile」、Trends Pharmacol Sci. 14:366-376 (1993)
【非特許文献４】Claeson, G. 「Synthetic peptides and peptidomimetics as substrates and inhibitors of thrombin and other proteases in the blood coagulation system」、Blood Coagul. Fibrinolysis 5:411-436 (1994)
【非特許文献５】Lefkovits, J. and Topol, E. J. 「Direct thrombin inhibitors in cardiovascular medicine」、Circulation 90(3): 1522-1536 (1994)
【非特許文献６】Weitz, J. and Hirsh, J. 「New anticoagulant strategies」、J. Lab. Clin. Med. 122:364-373 (1993)
【非特許文献７】Phillips, D. E., et al., 「Heparin-induced thrombotic thrombocytopenia」、Ann. Pharmacother., 28: 43-45, (1994)
【非特許文献８】Boshkov, L. K., et al., 「Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: clinical and laboratory studies」、Br. J. Haemat., 84:322-328, 1993
【非特許文献９】Harrison's Principles of Internal Medicine: Part Thirteen, 「Disorders of Bone and Mineral Metabolism」、Chapter 353, pp.2214-2226, A.S. Fauci et al.,(編), McGraw-Hill, New York
【非特許文献１０】Koyama, T., et al., 「Anticoagulant effects of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 on human myelogenous leukemia cells and monocytes」、Blood, 92:160-167 (1998)
【非特許文献１１】Koyama, T., et al., Blood, 92:160-167 (1998)
【非特許文献１２】Ohsawa, M., et al., 「1α,25-Dihydroxyvitamin D3 and its potent synthetic analogs downregulate tissue factor and upregulate thrombomodulin expression in monocytic cells, counteracting the effects of tumor necrosis factor and oxidized LDL」、Circulation, 102:2867-72 (2000)
【発明の開示】
【００１９】
発明の概要
本発明の1つの局面は、活性ビタミンD化合物、またはその模倣体を動物に投与する段階を含む、動物における動脈または静脈の血栓症を予防、治療、または改善する方法である。本発明の別の態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、高用量の活性ビタミンD化合物または模倣体を、重度の症候性高カルシウム血症を誘導することなく動物に投与することができるように、HDPAによって投与される。1つの局面では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、約0.5μg〜約300μg、好ましくは約15μg〜約260μg、より好ましくは約30μg〜約240μg、さらにより好ましくは約45μg〜約220μg、最も好ましくは約45μg〜約200μgの用量で投与される。本発明の別の局面では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、少なくとも0.5 nMの活性ビタミンD化合物またはその模倣体のピーク血漿濃度を得るのに十分な用量で投与される。本発明のさらに別の局面では、活性ビタミンD化合物は、約10μg〜約75μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、および約50%のコハク酸トコフェロールPEG-1000(ビタミンE TPGS)を含む単位投与剤形として投与される。より好ましくは、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、約45μgを含む単位投与剤形として投与される。活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、経口投与、静脈内投与、非経口投与、直腸内投与、局所投与、鼻内投与、舌下投与、筋肉内投与、または経皮投与することが可能である。「約50%のMIGLYOL 812」、および「約50%のコハク酸トコフェロールPEG-1000(ビタミンE TPGS)」という表現は、それぞれが、組成物の成分が合計で100%を上回ることなく組成物中に存在しうるように、1つもしくは複数の活性成分、または他の添加物が、50%未満の量を含むと理解される。
【００２０】
本発明の別の局面は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を、血栓症の寄与要因である薬剤、およびそれ自体が抗血栓作用を有する薬剤を含む1つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて動物に投与する段階を含む、動物における血栓性疾患を予防する、治療する、または改善する方法である。1つの態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体とともに投与される1つまたは複数の治療剤は、アクチノマイシンD、イリノテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、SN-38、アザシチジン(5-アザシチジン、5AzaC)、サリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、マイトマイシン、ニトラート、カルシウムチャネルブロッカー、ヘパリン、アスピリン、クマリン、ビスヒドロキシクマリン、ワルファリン、クエン酸デキストロース、レピルジン、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、アルガトロバン、およびエピチフィバチド、IIb/IIIa受容体のブロッカー、ヒルジン、イロプロスト、シロリムス、エベロリムス、A24、トラニラスト、デキサメタゾン、タクロリムス、ハロフジノン、プロピルヒドロキシラーゼ、C-プロテイナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、17β-エストラジオール、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、コルヒチン、線維芽細胞成長因子拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、チオプロテアーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子拮抗薬、酸化窒素、またはアンギオペプチンの場合がある。別の態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体とともに投与される1つまたは複数の治療剤は、タキサンなどの抗腫瘍薬、血管拡張剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗トロンビン、免疫抑制剤、抗炎症剤、およびコラーゲン合成酵素阻害剤の場合がある。本発明で有用なタキサンの例は、パクリタキセルおよびドセタキセルを含む。本発明の1つの局面では、ビタミンD、またはその模倣体の投与は、1つもしくは複数の治療剤の投与前に開始可能であるか、および/または1つもしくは複数の治療剤の投与中および投与後に継続可能である。本発明の別の局面では、活性ビタミンD化合物、またはその模倣体を、1つまたは複数の治療剤と組み合わせて投与する方法が複数回繰り返される。
【００２１】
本発明のさらに別の局面は、有効量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を含む薬学的組成物を動物に投与する段階を含む、ヒトまたは非ヒト動物における血栓性疾患を予防する、治療する、または改善する方法に関する。1つの局面では、血栓性疾患は、静脈もしくは動脈の血栓症、うっ血性心不全、一過性虚血性発作、脳卒中、肺塞栓症、動脈塞栓症、アテローム動脈硬化症、心筋虚血、心筋梗塞、脳血栓症および虚血、アテローム動脈硬化症および動脈硬化症、アンギナ、末梢血管疾患、子癇前症、または血管形成術、頚動脈血管内膜切除術、もしくは血管移植片の吻合後の再狭窄の場合がある。別の局面では、活性ビタミンD化合物は、約10μg〜約75μgのカルシトリオール、約50%のMIGLYOL 812、および約50%のコハク酸トコフェロールPEG-1000(ビタミンE TPGS)を含む単位投与剤形として投与される。より好ましくは、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、約45μgを含む単位投与剤形として投与される。本発明の好ましい態様では、治療剤が組み合わせて投与される。本発明の1つの態様では、ビタミンDまたはその模倣体の投与は、1種類もしくは複数の治療剤の投与前に開始可能であり、および/または1種類もしくは複数の治療剤の投与中および投与後に継続可能である。本発明の別の態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を、1つまたは複数の治療剤と組み合わせて投与する方法が、複数回繰り返される。
【００２２】
本発明の1つもしくは複数の治療剤と活性ビタミンD化合物もしくはその模倣体の組み合わせは、相加的な効力または相加的な治療効果をもたらす場合がある。本発明は、治療効果が、相加的な場合を上回ると予想される相乗的な組み合わせも含む。好ましくは、このような組み合わせはまた、望ましくない作用もしくは有害な作用を減じるか、または回避すると考えられる。ある態様では、本発明に含まれる併用療法は、活性ビタミンD化合物もしくはその模倣体、または任意の治療剤の単独の投与と比べて、改善された総合的治療法を提供すると予想される。ある態様では、既存または実験用の治療剤の用量を減じるか、または低頻度で投与することができ（患者のコンプライアンスを高める）、それによって治療法を改善し、かつ望ましくない作用もしくは有害な作用を減じることができる。
【００２３】
さらに本発明の別の方法は、血栓性疾患の予防、治療、もしくは改善に関して、過去に未治療の患者に有用なだけでなく、現行の標準的および/または実験的な治療法に部分的もしくは完全に抵抗性を示す患者の治療にも有用である。好ましい態様では、本発明は、他の治療法に抵抗性を示すことが明らかにされているか、または抵抗性を示すか、もしくは非反応性である可能性がある、血栓性疾患の予防、治療、もしくは改善のための治療法を提供する。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明は、Taxotere(登録商標)、および間欠的に高用量のカルシトリオールが投与された後期段階の前立腺癌患者(すなわちアンドロゲン非依存性前立腺癌の患者)では、プラセボまたはTaxotere(登録商標)単独の投与を受けた患者と比較して、重篤な心血管系有害事象が少なかったという驚くべき発見を含む。
【００２５】
本発明の1つの局面では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、深部静脈血栓症または血栓性静脈炎が予防される、治療される、または改善されるように動物に投与される。
【００２６】
本発明の別の局面では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、低減された高カルシウム血症作用を有するので、重度の症候性高カルシウム血症を誘導することなく、動物への、より高用量の同化合物の投与が可能となる。
【００２７】
本発明の別の局面は、活性ビタミンD化合物、またはその模倣体をHDPAによって、高用量の活性ビタミンD化合物、またはその模倣体が、重度の症候性高カルシウム血症を誘導することなく動物に投与可能なように投与する段階を含む、動物の深部静脈血栓症または血栓性静脈炎を予防する、治療する、または改善する方法である。
【００２８】
本発明の別の局面では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、血栓性疾患を予防する、治療する、または改善するように動物に投与される。血栓性疾患は、うっ血性心不全、一過性虚血性発作、脳卒中、肺塞栓症、動脈塞栓症、アテローム動脈硬化症、心筋虚血、心筋梗塞、脳の血栓症および虚血、アテローム動脈硬化症および動脈硬化症、アンギナ、末梢血管疾患、子癇前症、または血管形成術、頚動脈血管内膜切除術、もしくは血管移植片の吻合後の再狭窄を含むが、これらに限定されない。したがって、本発明の1つの局面は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を動物に投与する段階を含む、動物の脳血管障害(脳卒中など)を予防する、治療する、または改善する方法である。本発明の別の局面は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を治療を必要とする動物に投与することによって、心筋梗塞または心筋虚血を予防する、治療する、または改善する方法である。
【００２９】
本明細書で用いる「治療的有効量」という表現は、血栓症の予防、血栓症の1つもしくは複数の症状の改善、または血栓症の進行の予防を十分可能とする治療剤の量を意味する。例えば、血栓症または血栓性疾患の治療に関して、治療的有効量は好ましくは、血栓症または血栓性疾患の規模を少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも100%減じる治療剤の量を意味する。例えば、血栓症の規模は、血流を画像化する当技術分野で既知の任意の方法で、例えば造影剤使用の血管造影で決定することができる。血栓性疾患の規模は、影響を受ける器官における組織の血流を測定する当技術分野で既知の任意の方法で同様に決定されうる。
【００３０】
本明細書で用いる、「予防する(prevent、preventing)、および予防(prevention)」という表現は、血栓症の発生率の低下を意味する。予防は完全であってよく、例えば、血栓症が全く存在しなくてよい。予防はまた、血栓症の量が、本発明なしの場合に生じたであろう量に満たないような部分的なものであってもよい。例えば、本発明の方法を用いたときの血栓症の規模は、本発明なしの場合に生じたであろう血栓症の量の少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、もしくは少なくとも100%小さくてもよい。
【００３１】
本明細書で用いる「血栓症」という表現は、血栓もしくは血餅が、血管内でまたは心臓で生じる任意の条件を意味する。
【００３２】
本明細書で用いる「静脈血栓症」という表現は、静脈の事前の炎症を伴う場合もあれば伴わない場合もある静脈の血栓症を意味する。例えば血栓症は、血管形成術後に生じる場合がある。血管形成術部位における血栓症の再発は再狭窄を引き起こす。血栓症のリスクは、血液凝固を引き起こす傾向のある、結果として生じる組織外傷のために、血管形成術直後に極めて高いことが多い。静脈血栓症は、そのような組織損傷なしに生じる場合もある。例えば、血栓症は緩慢な血流をまたは血液の速やかな凝固を伴う場合がある。本発明によれば、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、静脈血栓症を予防する、改善する、治療するために、静脈血栓症の高いリスクを有する動物に投与することができる。
【００３３】
本明細書で用いる「深部静脈血栓症」という表現は、深部静脈(動脈に付随する静脈)に血餅(または血栓)が存在する条件を意味する。深部静脈血栓症(「DVT」)は主に下肢および大腿の静脈に影響し、ならびに同領域の血行に干渉する可能性がある。血餅は裂けて血流を通じて移動し(塞栓を生じ)、および脳、肺、心臓または他の領域に留まって、冒された臓器に重度の損傷を引き起こす場合がある。深部静脈血栓症のリスクは、座位を長時間続けると上昇する(航空機や車による長距離の旅)ほか、床上安静もしくは不動化(immobilization)、最近の手術経験、または外傷(特に腰、膝、もしくは婦人科の手術)、骨折、過去6か月間における出産時に、ならびにエストロゲンや経口避妊薬などの薬物の使用時に生じる。リスクの上昇は、真性赤血球増加症、悪性腫瘍、および遺伝性または後天性の凝固異常症(血液をより凝固しやすくする血液凝固因子のレベルの変化)の臨床歴とも関連する。深部静脈血栓症は60歳以上の成人に一般的に見られるが、どの年齢でも生じ得る。本発明によれば、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、DVTを予防する、改善する、または治療する目的でDVTの高いリスクを有する動物に投与可能である。
【００３４】
本明細書で用いる「腸間膜静脈血栓症」という表現は、血液を腸から排出させる主要静脈である腸間膜静脈の静脈血栓症を意味する。腸間膜静脈血栓症では、腸への血液供給が損なわれ、ならびに腸管の壊疽および組織死を生じることがある。
【００３５】
本明細書で用いる「血栓性疾患」という表現は、血管における、または心臓における血栓形成の結果である任意の疾患条件を意味する。本明細書で言及する血栓性疾患は、静脈および動脈の血栓症、冠不全、心疾患、うっ血性心不全、一過性虚血性発作、脳卒中、肺塞栓症、動脈塞栓症、アテローム動脈硬化症、心筋虚血、心筋梗塞、脳の血栓症および虚血、アテローム動脈硬化症および動脈硬化症、アンギナ、末梢血管疾患、子癇前症、ならびに血管形成術、頚動脈血管内膜切除術、または血管移植片の吻合後の再狭窄を含むが、これらに限定されない。動脈塞栓症は四肢、特に脚および足に影響を及ぼす恐れがある。同疾患は、脳に関して脳卒中を引き起こす可能性があるほか、心臓に関して心発作を引き起こす可能性がある。動脈塞栓症のより起りにくい部位は、腎臓、腸(intestines)、および眼を含む。活性ビタミンD化合物またはその模倣体をヒトもしくは非ヒト動物に投与すると、これらの血栓性疾患を生じるリスクが低くなる。
【００３６】
本発明によると補助療法として有用な治療剤は、小分子、合成薬、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸(例えばアンチセンスヌクレオチド配列、3本鎖、ならびに生物学的に活性のあるタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、これらに限定されないDNAおよびRNAのポリヌクレオチド)、抗体、合成または天然の無機分子、模倣薬剤(mimetic agent)、ならびに合成もしくは天然の有機分子を含むが、これらに限定されない。血栓症の予防、治療、もしくは改善に、有用であることが既知であるか、または使用されたことがあるか、もしくは現在使用されている任意の薬剤を、本明細書に記載された本発明によって、活性ビタミンD化合物またはその模倣体と組み合わせて使用することができる。
【００３７】
本発明の方法および組成物に有用な治療剤は、抗腫瘍剤(例えばアクチノマイシンD、イリノテカン、ビンクリスチン、ビノレルビン、SN-38、アザシチジン（5−アザシチジン、5AzaC）、サリドマイド、ビンブラスチン、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、マイトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル)、血管拡張剤(例えばニトラート、カルシウムチャネルブロッカー)、抗凝固剤(例えばヘパリン）、抗血小板剤(例えばアスピリン、IIb/IIIa受容体ブロッカー、クロピドグレル)、抗トロンビン剤(例えばヒルジン、イロプロスト)、免疫抑制剤(例えばシロリムス、トラニラスト、デキサメタゾン、タクロリムス、エベロリムス、A24)、コラーゲン合成酵素阻害剤(例えばハロフジノン、プロピルヒドロキシラーゼ、C-プロテイナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤)、抗炎症剤(例えばコルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬)、17β-エストラジオール、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、コルヒチン、線維芽細胞成長因子拮抗薬、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、チオプロテアーゼ阻害剤、血小板由来増殖因子拮抗薬、酸化窒素、およびアンギオペプチンを含む。1つの態様では、治療剤はタキサン、例えばパクリタキセルまたはドセタキセルである。
【００３８】
肺疾患に関連する炎症の改善に適切な抗炎症薬は、サリチル酸塩(アスピリン、コリントリサリチル酸マグネシウム、サリチル酸メチル、サルサレート(salsalte)、およびジフルニサルなど)、酢酸(インドメタシン、スリンダク、トルメチン、アセクロフェナク、およびジクロフェナクなど)、2-アリールプロピオン酸またはプロフェン(イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、およびオキサプロジンなど)、N-アリールアントラニル酸またはフェナム酸(メフェナム酸、フルフェナム酸、およびメクロフェナム酸など)、エノール酸またはオキシカム(ピロキシカムおよびメロキシカムなど)、cox阻害剤(セレコクシブ、ロフェコキシブ(市場から撤退)、バルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブなど)、ニメスリドなどのスルフォンアニリド；ナフチルアルカノン(ナブトメンなど)、ピラノカルボン酸(エトドラクなど)、およびピロール(ケトロラクなど)を含む。
【００３９】
本明細書で用いる「免疫調節物質(immunomodulatory agent)」という表現、および免疫調節物質群、イムノモジュラント(immunomodulant)、免疫調節剤(immunomodulator)、または免疫調節性薬物(immunomodulatory drug)を含むが、これらに限定されない類似表現は、宿主の免疫系を調節する薬剤を意味する。特に免疫調節物質は、対象の免疫系が1つまたは複数の外来抗原に反応する能力を変化させる薬剤である。特定の態様では、免疫調節物質は、対象の免疫応答の1つの局面を変化させる薬剤であり、例えば同薬剤は、免疫応答をTh1応答からTh2応答へ変化させる。ある態様では、免疫調節物質は、対象の免疫系を阻害するか、または低下させる薬剤(すなわち免疫抑制剤)である。他の特定の態様では、免疫調節物質は、対象の免疫系を活性化するか、または高める薬剤(すなわち免疫刺激剤)である。
【００４０】
本発明に有用な免疫調節物質は、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸(例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、3本鎖、または生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むがこれらに限定されないDNAおよびRNAのヌクレオチド)、抗体、合成もしくは天然の無機分子、模倣体、ならびに合成もしくは天然の有機分子を含むが、これらに限定されない。本発明に有用な、特に有用な免疫調節物質はサリドマイドである。
【００４１】
免疫抑制剤は、慢性関節リウマチやクローン病などの自己免疫疾患を改善するために、および免疫系が身体の健康な部分を攻撃するのを防ぐために有用である。いくつかの態様では、本発明に有用な免疫抑制剤は、グルココルチコイド受容体作用薬(例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン)、カルシニューリン阻害剤(例えば、タクロリムスやピメクロルリムスなどのマクロライド)、イムノフィリン(例えばシクロスポリンA)、およびmTOR阻害剤(例えばWyethがRAPAMUNE(登録商標)として販売するシロリムス)を含む。他の態様では、本発明に有用な免疫調節物質は、抗増殖剤(例えば、メトトレキセート、レフルノマイド、シスプラチン、イホスファミド、パクリタキソール(paclitaxol)、タキサン、トポイソメラーゼI阻害剤(例えば、CPT-11、トポテカン、9-AC、およびGG-211)、ゲムシタビン、ビノレルビン、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル(5-FU)、ロイコボリン、ビノレルビン、テモダル、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン(anthracin dione)、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、メルファラン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン相同物、ならびにサイトキサンをさらに含む。
【００４２】
免疫賦活剤(immunostimulant agent)は、免疫系の効率を高めるために、および免疫不全疾患を治療するために有用である。本発明に有用な免疫賦活剤は、インターフェロンおよびジドブジン(AZT)を含む。
【００４３】
本明細書で用いる、「1つまたは複数の治療剤を組み合わせた活性ビタミンD化合物またはその模倣体」という表現は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体と、1つまたは複数の治療剤の併用投与を意味する(活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、治療剤の投与前、投与時、投与後に投与可能である)。活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、治療剤の投与前または投与後の最長3か月間、投与することが可能であり、この場合でも併用療法であると見なされる。
【００４４】
本明細書で用いる「活性ビタミンD化合物」という表現は、対象に投与時に、または細胞への接触時に、生物学的に活性のあるもしくは活性を有するようになるビタミンD化合物を意味する。ビタミンD化合物の生物学的活性は、例えばビタミンDによって調節される遺伝子の発現を測定する免疫アッセイ法などの、当業者に周知のアッセイ法で評価することができる。ビタミンD化合物は、体内でさまざまなレベルの活性を有する複数の形状で存在する。例えばビタミンD化合物は、最初に肝臓内で炭素25位に水酸化を受けることで部分的に活性化され、および次に腎臓内でさらに炭素1位が水酸化を受けて完全に活性化されうる。原型の活性ビタミンD化合物は、カルシトリオールとしても知られる1α,25-ヒドロキシビタミンD3である。本発明の活性ビタミンD化合物はまた、1α-カルシドールとしても知られる、1α-ヒドロキシビタミンD3などの部分的に加水分解されたビタミンDであってもよく、およびカルシフェジオールとしても知られる25-ヒドロキシビタミンD3であってもよい。多数の他の活性ビタミンD化合物が知られており、かつ本発明の実施に使用可能である。本発明の活性ビタミンD化合物は、それぞれが参照により本明細書に組み入れられる、以下の特許に記載されたビタミンD化合物の類似体、相同体、および誘導体を含むが、これらに限定されない：米国特許第4,391,802号(1α-ヒドロキシビタミンD誘導体)；第4,717,721号(コレステロールより17残基長い側鎖すなわちエルゴステロール側鎖を有する1α-ヒドロキシ誘導体)；第4,851,401号(シクロペンタノ-ビタミンD類似体)；第4,866,048号および第5,145,846号(アルキニル側鎖、アルケニル側鎖、およびアルカニル側鎖を有するビタミンD3類似体)；第5,120,722号(トリヒドロキシカルシフェロール)；第5,547,947号(フルオロ-コレカルシフェロール化合物)：第5,446,035号(メチル置換ビタミンD)；第5,411,949号(23-オキサ-誘導体)；第5,237,110号(19-ノル-ビタミンD化合物)；第4,857,518号(水酸化24-ホモ-ビタミンD誘導体)。特定の例は、ROCALTROL(Roche Laboratories)；CALCIJEXカルシトリオール注射液；EB 1089(24a,26a,27a-トリホモ-22,24-ジエン-1αa,25-(OH)2-D3、KH 1060(20-エピ-22-オキサ-24a,26a,27a-トリホモ-1α,25-(OH)2-D3)、MC 1288(1,25-(OH)2-20-エピ-D3)、およびMC 903(カルシポトリオール、1α24s-(OH)2-22-エン-26,27-デヒドロ-D3)を含むLeo Pharmaceuticalsの試験用薬剤；1,25-(OH)2-16-エン-D3、1,25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3、および25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3を含むRoche Pharmaceuticalの薬剤；Chugai Pharmaceuticalsの22-オキサカルシトリオール(22-オキサ-1α,25-(OH)2-D3；イリノイ大学の1α-(OH)-D5；ならびにZK 161422(20-メチル-1,25-(OH)2-D3)およびZK 157202(20-メチル-23-エン-1,25-(OH)2-D3)を含む、Institute of Medical Chemistry-Schering AGの薬剤；1α-(OH)-D2；1α-(OH)-D3および1α-(OH)-D4を含む。他の例は、1α,25-(OH)2-26,27-d6-D3；1α,25-(OH)2-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-D3；1α,25-(OH)2-D2；1α,25-(OH)2-D4；1α,24,25-(OH)3-D3；1α,24,25-(OH)3-D2；1α,24,25-(OH)3-D4；1α-(OH)-25-FD3；1α-(OH)-25-FD4；1α-(OH)-25-FD2；1α,24-(OH)2-D4；1α,24-(OH)2-D3；1α,24-(OH)2-D2；1α,24-(OH)2-25-FD4；1α,24-(OH)2-25-FD3；1α,24-(OH)2-25-FD2；1α,25-(OH)2-26,27-F6-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-D3；1α,25S-(OH)2-26-F3-D3；1α,25-(OH)2-24-F2-D3；1α,25S,26-(OH)2-22-エン-D3；1α,25R,26-(OH)2-22-エン-D3；1α,25-(OH)2-D2；1α,25-(OH)2-24-エピ-D3；1α,25-(OH)2-23-イン-D3；1α,25-(OH)2-24R-F-D3；1α,25S,26-(OH)2-D3；1α,24R-(OH)2-25F-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-イン-D3；1α,25R-(OH)2-26-F3-D3；1α,25,28-(OH)3-D2；1α,25-(OH)2-16-エン-23-イン-D3；1α,24R,25-(OH)3-D3；1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-エン-D3；1α,25R-(OH)2-22-エン-26-F3-D3；1α,25S-(OH)2-22-エン-26-F3-D3；1α,25R-(OH)2-D3-26,26,26-d3；1α,25S-(OH)2-D3-26,26,26-d3；および1α,25R-(OH)2-22-エン-D3-26,26,26-d3を含む。他の例は、米国特許第6,521,608号に記載されている。例えば米国特許第6,503,893号、第6,482,812号、第6,441,207号、第6,410,523号、第6,399,797号、第6,392,071号、第6,376,480号、第6,372,926号、第6,372,731号、第6,359,152号、第6,329,357号、第6,326,503号、第6,310,226号、第6,288,249号、第6,281,249号、第6,277,837号、第6,218,430号、第6,207,656号、第6,197,982号、第6,127,559号、第6,103,709号、第6,080,878号、第6,075,015号、第6,072,062号、第6,043,385号、第6,017,908号、第6,017,907号、第6,013,814号、第5,994,332号、第5,976,784号、第5,972,917号、第5,945,410号、第5,939,406号、第5,936,105号、第5,932,565号、第5,929,056号、第5,919,986号、第5,905,074号、第5,883,271号、第5,880,113号、第5,877,168号、第5,872,140号、第5,847,173号、第5,843,927号、第5,840,938号、第5,830,885号、第5,824,811号、第5,811,562号、第5,786,347号、第5,767,111号、第5,756,733号、第5,716,945号、第5,710,142号、第5,700,791号、第5,665,716号、第5,663,157号、第5,637,742号、第5,612,325号、第5,589,471号、第5,585,368号、第5,583,125号、第5,565,589号、第5,565,442号、第5,554,599号、第5,545,633号、第5,532,228号、第5,508,392号、第5,508,274号、第5,478,955号、第5,457,217号、第5,447,924号、第5,446,034号、第5,414,098号、第5,403,940号、第5,384,313号、第5,374,629号、第5,373,004号、第5,371,249号、第5,430,196号、第5,260,290号、第5,393,749号、第5,395,830号、第5,250,523号、第5,247,104号、第5,397,775号、第5,194,431号、第5,281,731号、第5,254,538号、第5,232,836号、第5,185,150号、第5,321,018号、第5,086,191号、第5,036,061号、第5,030,772号、第5,246,925号、第4,973,584号、第5,354,744号、第4,927,815号、第4,804,502号、第4,857,518号、第4,851,401号、第4,851,400号、第4,847,012号、第4,755,329号、第4,940,700号、第4,619,920号、第4,594,192号、第4,588,716号、第4,564,474号、第4,552,698号、第4,588,528号、第4,719,204号、第4,719,205号、第4,689,180号、第4,505,906号、第4,769,181号、第4,502,991号、第4,481,198号、第4,448,726号、第4,448,721号、第4,428,946号、第4,411,833号、第4,367,177号、第4,336,193号、第4,360,472号、第4,360,471号、第4,307,231号、第4,307,025号、第4,358,406号、第4,305,880号、第4,279,826号、および第4,248,791号も参照されたい。
【００４５】
本明細書で用いる「模倣体」という表現は、非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を意味することが意図される。一般に、このような非セコステロイド型ビタミンD模倣体は、ビタミンD化合物として一般に知られるが、ビタミンDの核受容体の活性を調節する化合物のクラスに構造的に含まれない化合物である。このようなビタミンD模倣体の例は、米国特許第6,218,430号、および国際公開公報第2005/037755号に開示されたビス-アリール誘導体を含む。本発明に適切な非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物の他の例は、米国特許第6,831,106号；第6,706,725号；第6,689,922号；第6,548,715号；第6,288,249号；第6,184,422号；第6,017,907号；第6,858,595号；および第6,358,939号に記載されている。
【００４６】
1つの局面では、本発明は、1つの異性体、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として；溶媒和化合物もしくは多形として；またはプロドラッグもしくは代謝物として；または薬学的に許容されるそれらの塩として、以下の式Iを有する非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を使用する方法に関する：
2008526856.tif 000002
上式でR1およびR2は、それぞれ独立に、ハロ、ハロアルキル、シュードハロ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、もしくは任意で置換されたヘテロアリールであるか；または
R1およびR2は、これらが結合する炭素原子とともに、以下からなる、kが1〜6の整数である、任意で置換されたシクロアルキルを形成するか：
2008526856.tif 000003
；または
R1およびR2は、これらが結合する炭素原子とともに、以下からなる群より選択される、任意で置換されたヘテロシクリルを形成し：
2008526856.tif 000004
上式でAは、-O-、-NRX-、-S-、-S(O)-、もしくは-S(O)2-であり、RXは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-R14-C(J)R15、-R14-C(J)OR15、-R14-C(J)R16OR15、-R14-C(J)SR16、-R14-C(J)N(R18)R19、-R14-C(J)N(R17)N(R18)R19、-R14-C(J)N(R17)S(O)pR20、-R14-S(O)PN(R18)R19、または-R14-S(O)pR20であり；およびBは、-O-、-S-、または-NRyであり、Ryは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり；ならびに、個々のpは独立に0〜2であり；
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、シュードハロ、ニトロ、シアノ、アジド、-R14-OR15、-R14-N(R18)R19、-R14-SR15、-R14-OC(J)R15、-R14-NR17C(J)R15、-R14-OC(J)N(R18)R19、-R14-NR17C(J)N(R18)R19、-R14-NR17C(J)OR15、-R14-C(J)R15、-R14-C(J)OR15、-R14-C(J)SR15、-R14-C(J)N(R18)R19、または-R14-C(J)N(R17)N(R18)R19であり；
R5、R6、R7、R8、R9、R10は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シュードハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
XはR25であり；
Yは独立に、R30、-OR31、-SR32、または-N(R33)(R34)であり；
R25およびR30は、それぞれ独立に、以下のように(i)または(ii)から選択され：
(i)それぞれが、ハロ、シュードハロ、ニトロ、シアノ、チオキソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたシクロアルキルアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたヘテロシクリルアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたアラルキル、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたヘテロアラルキル、-OR15、-OR16OR15、-N(R18)R19、-N(R17)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-N(R17)N(R17)S(O)PR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(O)(R21)2、-OP(O)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R17)S(O)pR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)=NN(R18)R19、および-C(=NR17)N(R18)R19からなる群より選択される、1〜10個の置換基と置換され得る、任意で置換されたアルキル；または
(ii)いずれもそれぞれが、オキソ、チオキソ、ハロ、シュードハロ、ニトロ、シアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、-OR15、-OR16OR15、-N(R18)R19、-N(R17)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-S(O)PR20、-N(R17)S(O)PR20、-N(R17)N(R17)S(O)pR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(O)(R21)2、-OP(O)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)S(O)pR20、-C(J)N(R17)N(R17)S(O)PR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)=NN(R18)R19、-C(=NR17)N(R18)R19、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立に選択される、1〜10個の置換基と置換され得る、任意で置換されたアルケニル、または任意で置換されたアルキニル；
R31、R32、R33、およびR34はそれぞれ独立に、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意でされた置換アルキニル、もしくは任意で置換されたシクロアルキルであり；これらの全ては、オキソ、ハロ、シュードハロ、ニトロシアノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、-OR15、-OR16OR15、-N(R18)R19、-N(R17)N(R18)R19、-SR15、-SR16SR15、-S(O)pPR20、-N(R17)S(O)pR20、-N(R17)N(R17)S(O)PR20、-OC(J)R15、-NR17C(J)R15、-OC(J)N(R18)R19、-NR17C(J)N(R18)R19、-NR17C(J)OR15、-OC(J)OR15、-P(R21)2、-P(O)(R21)2、-OP(O)(R21)2、-C(J)R15、-C(J)OR15、-C(J)SR16、-C(J)N(R18)R19、-C(J)N(R17)N(R18)R19、-C(J)N(R17)S(O)PR20、-C(J)N(R17)N(R17)S(O)pR20、-C(R17)=NOR15、-C(R17)=NR17、-C(R17)=NN(R18)R19、-C(=NR17)N(R18)R19、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より、それぞれ独立に選択される1〜10個の置換基と任意で置換可能であり、ならびにR34は追加的に水素である場合があり；
個々のR14は独立に、直接結合(direct bond)もしくはアルキレンであり；
個々のR15およびR17は独立に、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、もしくは任意で置換されたヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換される場合には、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、およびアミノからそれぞれ独立に選択される1〜5個の置換基と置換され；
個々のR16およびR20は独立に、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、もしくは任意で置換されたヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換される場合は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノから選択される1〜5個の置換基と置換され；ならびに
個々のR18およびR19は独立に、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリール、もしくは任意で置換されたヘテロアリールであり、これらのいずれも、置換される場合は、それぞれがハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノから独立に選択される1〜5個の置換基と置換されるか；または
R18およびR19は、これらが結合する窒素原子とともに、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
個々のR21は独立に、アルキル、-OR22、もしくは-N(R23)R24であり；
R22は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアラルキルであり；
R23およびR24はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはシクロアルキルであるか；または
R23およびR24は、これらが結合する窒素原子とともに、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し；
個々のJは独立にOもしくはSである。
【００４７】
1つの態様では、R1およびR2は、置換シクロヘキシルを形成する可能性があり、該シクロヘキシルは、gem-diaryl置換基に対して4位が置換される場合には、ハロ、シアノ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルケニル、任意で置換されたアルキニル、任意で置換されたアリール、および任意で置換されたヘテロアリールからなる群より選択される置換基と置換される場合がある。
【００４８】
別の態様では、R25およびR30は、-CH2COOH；-CH2-5-テトラゾリル；-CH2COOMe；-CH2COOEt；-CH2NH(CH2COOH)；-CH2N(C(O)Me)(CH2COOH)；-CH2-N-ピロリジン-2-オン；-CH2-(1-メチルピロリジン-2-オン-3-イル)；-CH2C(O)NH2；-CH2C(O)NMe2；-CH2C(O)NHMe；-CH2C(O)-N-ピロリドン；-CH(OH)COOH；-CH(OH)C(O)NH2；-CH(OH)C(O)NHMe；-CH(OH)C(O)NMe2；-CH(OH)C(O)NEt2；-CH2CH2COOH；-CH2CH2COOMe；-CH2CH2COOEt；-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NHMe；-CH2CH2C(O)NMe2；または-CH2CH2-5-テトラゾリルではない。
【００４９】
別の局面では、本発明は、以下の非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を使用する方法に関する：
3-(2-メチル-4-{2,2,2-トリフルオロ-1-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-1-フェニル-エチル}-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール；
3-(4-{4-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2-ジオール；
3-(4-{4-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
1-{4-[4-(2(S),3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-3-メチル-フェニル]-4-[4-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン；
1-(4-{1-アセチル-4-[4-(3,3-ジメチル-2-オキソ-ブトキシ)-3-メチル-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-2-メチル-フェノキシ)-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチルフェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-エチル-3-ヒドロキシペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(2-エチル-4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-3-メチルフェニル]-プロピル}-2-メチル-フェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-[4-(1-エチル-1-{4-[3(S)-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル]-3-メチルフェニル}-プロピル)-2-メチル-フェノキシ]-プロパン-1,2(S)-ジオール；
3-[4-(1-エチル-1-{4-[3(R)-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル]-3-メチルフェニル}-プロピル)-2-メチル-フェノキシ]-プロパン-1,2(S)-ジオール；および
3-(4-{1-エチル-1-[4-(3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-フェニル]-プロピル}-2-メチルフェノキシ)-プロパン-1,2(S)-ジオール。
【００５０】
別の局面では、本発明は、以下の式IIを有する非セコステロイド型ビタミンD模倣化合物を使用する方法に関する：
2008526856.tif 000005
上式で、EおよびFはそれぞれ独立に、O、S、ならびにNR41からなる群より選択され；
Gは、C=O、CH(OR42)、およびCH(NR43R44)からなる群より選択され；
R35およびR36は独立に、任意でフッ素化されたアルキル基からなる群より選択されるか；またはR35とR36が一体となって、任意でフッ素化された、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキリデンを形成し；
R37およびR38は独立に、ハロゲン；任意でフッ素化された低級n-アルキル；ならびに任意でフッ素化された低級アルコキシからなる群より選択され；
R39は、H；任意で置換されたアルキル基；任意で置換されたアルケニル基；任意で置換されたアルキニル基；任意で置換されたアリール基；OR45；NR46R47からなる群より選択されるか；またはR42、R43、もしくはR44が一体となって、3〜12員の環状基を形成し、該環状基は、アミジン、アミン、エーテル、ラクタム、ラクトン、ケタール、ヘミケタール、アミナール、ヘミアミナール、炭酸塩、カルバミン酸塩、尿素、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；
R40は、H、およびアルキル基からなる群より選択され、任意に置換されてもよく；
R41は、H、およびアルキル基からなる群より選択され、任意で置換されてもよく；
R42は、H、任意で置換されたアルキル基、任意で置換されたアルケニル基、任意で置換されたアルキニル基、任意で置換されたアリール基、および任意で置換されたアシル基からなる群より選択され；
R43およびR44は独立に、H、任意で置換されたアルキル基、任意で置換されたアルケニル基、任意で置換されたアルキニル基、任意で置換されたアリール基、ならびに任意で置換されたアシル基からなる群より選択され；
R45は、H、任意で置換されたアルキル基、任意で置換されたアルケニル基、任意で置換されたアルキニル基、任意で置換されたアリール基、および任意で置換されたアシル基からなる群より選択され；ならびに
R46およびR47は独立に、H、任意で置換されたアルキル基、任意で置換されたアルケニル基、任意で置換されたアルキニル基、任意で置換されたアリール基、および任意でされた置換アシル基、ならびに薬学的に許容されるこれらの塩からなる群より選択される。
【００５１】
第1の態様では、KおよびLがいずれもOであり、MがC=Oであり、ならびにR45が、OHおよびC1-C4アルコキシからなる群より選択される場合、R46は、カルボキシメチル、およびこのアルキルエステルではない。第2の態様では、KおよびLがいずれもOであり、ならびにMが、CH(OR48)およびCH(NR49R50)からなる群より選択される場合、R45は、Hまたは1級アルキルではない。第3の態様では、KおよびLがいずれもOであり、ならびにMがCH(OR48)である場合、R46およびR48は、いずれもアジリジンを含まない。第4の態様では、KおよびLがいずれもOであり、ならびにMがCH(OR48)である場合、R45、R46、およびR48は、アルケニルエーテルを同時に含まない。第5の態様では、KおよびLがいずれもOであり、ならびにMがCH(OR48)である場合、R45およびR46はいずれもグリシジルエーテルを含まない。
【００５２】
本明細書で用いる「高用量パルス投与」(HDPA)という表現は、例えば、少なくとも0.5μgを3日毎に1回未満の用量による、重度の症候性高カルシウム血症を誘導することなく動物で抗トロンビン作用を生じる、動物への活性ビタミンD化合物またはその模倣体の投与法を意味することが意図される。
【００５３】
本明細書で用いる「高カルシウム血症」という表現は、血漿中のカルシウムイオン濃度が、ヒトで約10.5 mg/dLを上回る医学的状態を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる「症候性高カルシウム血症」という表現は、高カルシウム血症の多くの徴候または症状の1つと関連する症状を意味する。高カルシウム血症の初期症状は、脱力感、頭痛、不眠、悪心、嘔吐、口渇、便秘、筋肉痛、骨痛、または金属性味覚を含む。後期症状は、多飲、多尿、体重減少、膵炎、羞明、かゆみ、腎機能不全、アミノトランスフェラーゼ上昇、高血圧、心不整脈、精神症状、昏迷、または昏睡を含む。血漿中のカルシウムイオン濃度を決定する方法は一般に、当業者の能力の範囲内にある。
【００５５】
本明細書で用いる「重度の症候性高カルシウム血症」という表現は、全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,521,608号で定義される、グレード3またはグレード4の毒性レベルの高カルシウム血症を意味する。グレード4の毒性は、WBC、血小板、ヘモグロビン、好中球、およびリンパ球の減少数；大規模な出血；胃腸の異常(1日に10回を超える嘔吐、下痢(1日に10回を超える)、および静脈内栄養法を必要とする口内炎)；肝不全(ビリルビン高値および肝性昏睡など)、腎臓/膀胱の機能不全；心血管系イベント(難治性うっ血性心不全、急性心筋梗塞、安静時の呼吸困難、および心タンポナーデなど)；神経障害(麻痺、昏睡、発作、小脳の壊死、激しい頭痛、失明、治療不能の難聴、および自殺傾向(suicidal mood)など)、ならびに代謝障害(ケトアシドーシスを伴う高血糖(血中グルコース>500 mg/dL)など)と関連する。グレード3の毒性はグレード4の毒性より軽度であるが、生命を脅かす恐れがあり、ならびにWBC、血小板、ヘモグロビン、好中球、およびリンパ球の減少数；大出血(gross hemorrhage)；胃腸の異常(1日に6〜10回の嘔吐、下痢(1日に7〜9回)、および有痛性潰瘍(患者は食事を摂れない場合がある)など)；肝不全(前昏睡およびビリルビン上昇など)；心血管系イベント(治療に反応する軽度のうっ血性心不全、梗塞および症候性胸水を伴わないアンギナ)；神経障害(感覚神経の重度の喪失または異常、重度の皮質の挫傷(cortical contusion)、頑固な頭痛、および治療可能な難聴など)、ならびに体重変化と関連する。
【００５６】
本発明の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、ビタミンDと比較して減少した高カルシウム血症作用を有するので、高用量の化合物を、動物に高カルシウム血症を誘導することなく投与することができる。減少した高カルシウム血症作用は、等量の1α,25-ヒドロキシビタミンD3(カルシトリオール)の投与によって誘導される高カルシウム血症作用より小さい作用であると定義される。一例としてEB 1089は、カルシトリオールの高カルシウム血症作用の50%の高カルシウム血症作用を有する。減少した高カルシウム血症作用を有する他の活性ビタミンD化合物は、Hoffmann La Rocheから入手可能なRo23-7553およびRo24-5531を含む。減少した高カルシウム血症作用を有する活性ビタミンD化合物の他の例は米国特許第4,717,721号に記載されている。活性ビタミンD化合物の高カルシウム血症作用の判定は、当技術分野で一般的に行われており、およびHansen et al, Curr: Pharm. Des. 6: 803-828(2000)に記載された手順で実施することができる。
【００５７】
本発明の1つの態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、動物に、血管形成術もしくはバイパス術の術前、術中、および/または術後に投与される。活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、血管形成術またはバイパス術の1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、6時間前、12時間前、1日前、2日前、3日前、4日前、5日前、6日前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、またはこれ以上の期間の前に投与することができる。活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、血管形成術またはバイパス術の施行の1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、12時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、またはこれ以上の期間の後に投与し、かつ最長6か月間まで継続することができる。ある態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、血管形成術またはバイパス術の術前、術中、および術後に投与される。
【００５８】
本発明の1つの局面では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体に加えて1つまたは複数の治療剤が動物に投与される。活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、1つもしくは複数の治療剤の投与前(例えば0.5時間前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、36時間前、2日前、3日前、4日前、5日前、6日前、7日前、2週間前、3週間前、4週間前、もしくはこれ以上の期間の前)に、投与と同時に、または投与後(例えば0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、36時間後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、2週間後、3週間後、4週間後、もしくはこれ以上の期間の後)に投与することができる。
【００５９】
ある態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を、1つまたは複数の治療剤と組み合わせて投与する方法を少なくとも1回繰り返すことができる。方法は、治療反応を達成または維持するために、必要に応じて数回、例えば1回〜約10回繰り返すことができる。方法の各反復について、活性ビタミンD化合物、もしくはその模倣体、および1つもしくは複数の治療剤は、先立つ回の反復に使用されたものと同じか、または異なる場合がある。加えて、活性ビタミンD化合物の投与の期間、および投与される様式(すなわち毎日またはHDPA)は反復毎に変動可能である。
【００６０】
使用時には、1つもしくは複数の治療剤が、血栓症を予防、治療、もしくは改善するために、当業者に既知の用量で投与される。1つまたは複数の治療剤が、薬学的組成物に含まれる状態で、かつ有効であることが既知の方法で投与される。例えば治療剤は全身投与(例えば静脈内、経口)、または局所投与することができる。
【００６１】
ビタミンD類似体およびビタミンD模倣体の用量は、以下の式に従って、血漿カルシウム上昇性指標に対する有効性指標の比に対して比例的に調整可能である。
用量＝カルシトリオール用量×(EI÷CI)
上式で、用量は、類似体または模倣体の用量であり、カルシトリオール用量は、カルシトリオールの用量であり、EIは、類似体または模倣体の有効性指標であり、およびCIは、類似体または模倣体の血漿カルシウム上昇性指標である。ここで、「有効性指標」という表現は、同等の力価におけるカルシトリオールの濃度に対するビタミンDの類似体または模倣体の濃度の比である。したがって有効性指標は、ビタミンDの類似体または模倣体がカルシトリオールより強力でない場合は1に満たない比率である。EIは、カルシトリオールがビタミンDの類似体または模倣体より強力でない場合に1より大きい数である。薬剤の「血漿カルシウム上昇性指標」は、Bouillon et al., Endocrine Reviews 16:200-257, 1995で報告された、血漿カルシウム上昇性反応を生じるための薬剤の相対能力の指標である。血漿カルシウム上昇性指標が1とは、カルシトリオールの相対的な血漿カルシウム上昇性活性に相当する。血漿カルシウム上昇性指標が約0.01とは、カルシトリオールより約100倍低い血漿カルシウム上昇性活性を有する薬剤の血漿カルシウム上昇性活性に相当する。血漿カルシウム上昇性指標が0.5とは、カルシトリオールの血漿カルシウム上昇性活性の約半分を有する薬剤に対応する。薬剤の血漿カルシウム上昇性指標は、実施されるアッセイ法に依存して変動し得る：例えば、腸へのカルシウム吸収の促進の測定(食物由来のカルシウムが生理的過程に入って、生物体の骨格成長に、およびカルシウムホメオスタシスに寄与する過程)、または骨カルシウムの動員活性(骨基質がカルシウムの交換可能なリザーバーとして作用する過程)の測定。詳細については、米国特許第6,521,608号を参照されたい。
【００６２】
活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、好ましくは、約0.5μg〜約300μg、より好ましくは約15μg〜約200μgの用量で投与される。特定の態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の有効量は、3μg、4μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、もしくは300μg、またはこれ以上である。ある態様では、有効用量の活性ビタミンD化合物は、約3μg〜約300μg、より好ましくは約15μg〜約260μg、より好ましくは約30μg〜約240μg、より好ましくは約50μg〜約220μg、より好ましくは約75μg〜約200μgである。別の態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の有効量は、約300μg、約400μg、約500μg、約600μg、約700μg、約800μg、約900μg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、または約5mgである。ある態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の有効用量は、約300μg〜約5mg、より好ましくは約500μgと約4mgの間、より好ましくは約800μgと約3mgの間、より好ましくは約1mgと約3mgの間である。ある態様では、本発明の方法は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を、約0.12μg/kg体重〜約3μg/kg体重の用量で投与する段階を含む。同化合物は、経口、筋肉内、静脈内、非経口、直腸内、鼻内、局所、または経皮を含む任意の経路で投与することができる。
【００６３】
仮に活性ビタミンD化合物またはその模倣体が毎日投与される場合は、高カルシウム血症の誘導を回避するか、または弱めるために、その用量は低く、例えば約0.5μg〜約5μgに維持することができる。仮に活性ビタミンD化合物またはその模倣体が、減少した高カルシウム血症作用を有する場合、より高用量、例えば約10μg〜約20μg、またはこれ以上(最大約50μg〜約100μg)を、高カルシウム血症を引き起こすことなく投与することができる。
【００６４】
本発明の好ましい態様では、高用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を高カルシウム血症を誘導することなく投与することができるように、HDPAによって活性ビタミンD化合物またはその模倣体が投与される。HDPAは、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を間欠的に、連続的な間欠投与スケジュールか、または非連続的な間欠投与スケジュールのいずれかのスケジュールで投与することを意味する。高用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、上記のセクションに記載された約3μgを上回る用量を含む。したがって本発明のある態様では、血栓症を予防、治療、もしくは改善する方法は、高用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を間欠投与する段階を含む。HDPAの頻度は、化合物または製剤の薬物動態学的パラメータ、および活性ビタミンD化合物またはその模倣体が動物に及ぼす薬力学的作用を含むが、これらに限定されない、いくつかの因子の制限を受ける場合がある。例えば、腎機能が損なわれた動物は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の低頻度の投与を必要とする場合がある。なぜなら、このような動物では、カルシウムを排出する能力が低下しているからである。
【００６５】
以下は単なる例であり、かつHDPAという用語が、当業者によって設計される任意の不連続な投与レジメンを含む場合があることを説明するに過ぎない。
【００６６】
一例では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、7日毎、8日毎、9日毎、または10日毎に1回まで投与することができる。投与は1週間、2週間、3週間、もしくは4週間、または1か月間、2か月間、もしくは3か月間、またはこれ以上の期間、継続することができる。任意で、休止期間後に、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を同じスケジュールまたは異なるスケジュールで投与することができる。休止期間は、動物に対する活性ビタミンD化合物またはその模倣体の薬力学的作用に従って、1週間、2週間、3週間、もしくは4週間、またはこれ以上の場合がある。
【００６７】
別の例では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、週に1回、3か月にわたって投与することができる。
【００６８】
好ましい態様では、ビタミンD化合物またはその模倣体を、4週間のサイクルのうち3週間、週に1回投与することができる。1週間の休止期間後に活性ビタミンD化合物またはその模倣体を同じスケジュールまたは異なるスケジュールで投与することができる。
【００６９】
本発明の方法に使用可能な投与スケジュールの他の例は、参照として全体が本明細書に組み入れられる米国特許第号6,521,608号に記載されている。
【００７０】
上記の投与スケジュールは説明目的でのみ提供されており、制限すると見なされるべきではない。当業者であれば、あらゆる活性ビタミンD化合物またはその模倣体が本発明の範囲内にあること、ならびに活性ビタミンD化合物またはその模倣体の正確な投与量および投与スケジュールが多くの因子によって変動し得ることを容易に理解するであろう。
【００７１】
疾患または障害の急性期もしくは慢性期の管理における薬物の治療的有効用量は、治療対象の疾患または障害、薬物の種類、および投与経路を含むが、これらに限定されない因子に依存して異なる場合がある。本発明の方法によれば、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の有効用量は、血栓症を予防、治療、または改善するために有効な任意の用量の化合物である。高用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、上述したように、約3μg〜約300μgの用量、またはこの範囲内の任意の用量とすることができる。用量、投与頻度、期間、または任意のこれらの組み合わせも、動物の年齢、体重、反応、および既往歴、ならびに薬物の投与経路、薬物動態、および薬力学的作用によって変動する場合がある。これらの因子は、当業者によって日常的に考慮されている。
【００７２】
ビタミンD化合物またはその模倣体の吸収およびクリアランスの速度は、当業者に周知のさまざまな因子の影響を受ける。上述したように、活性ビタミンD化合物の薬物動態学的な特性は、高カルシウム血症の発症を誘導することなく血中に得られる可能性のあるビタミンD化合物のピーク濃度を制限する。活性ビタミンD化合物の、組織における吸収、分布、結合、または局在、生体内変換、および排出の速度および規模はいずれも、薬物を投与可能な頻度に影響し得る。
【００７３】
本発明の1つの態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、約0.1 nM〜約25 nMの活性ビタミンD化合物またはその模倣体のピーク血漿濃度を達成するために十分な用量で投与される。ある態様では、本発明の方法は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を、0.1 nM、0.2 nM、0.3 nM、0.4 nM、0.5 nM、0.6 nM、0.7 nM、0.8 nM、0.9 nM、1 nM、2 nM、3 nM、4 nM、5 nM、6 nM、7 nM、8 nM、9 nM、10 nM、12.5 nM、15 nM、17.5 nM、20 nM、22.5 nM、もしくは25 nM、またはこれらの任意の範囲の濃度のピーク血漿濃度を達成する用量で投与する段階を含む。他の態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、約0.5 nMを超える、好ましくは約0.5 nM〜約25 nM、より好ましくは約5 nM〜約20 nM、およびさらにより好ましくは約10 nM〜約15 nMの活性ビタミンD化合物またはその模倣体のピーク血漿濃度を達成する用量で投与される。
【００７４】
別の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、少なくとも約0.12μg/kg体重の用量で、より好ましくは少なくとも約0.5μg/kg体重の用量で投与される。
【００７５】
当業者であれば、これらの標準的な用量が、約70 kgの平均的な大きさの成人に対するものであり、かつ上述したように、日常的に考慮される因子に関して調節可能なことを理解するであろう。
【００７６】
ある態様では、本発明の方法は、ピーク血漿濃度を速やかに、例えば4時間以内に達成する用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を投与する段階をさらに含む。別の態様では、本発明の方法は、速やかに、例えば12時間未満の消失半減期で除去される用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を投与する段階を含む。
【００７７】
高濃度の活性ビタミンD化合物またはその模倣体が得られることが有益である一方で、臨床安全性、例えば高カルシウム血症とのバランスをとる必要がある。したがって本発明の1つの局面では、本発明の方法は、血管形成術またはバイパス術の術前、術中、もしくは術後における動物への活性ビタミンD化合物またはその模倣体のHDPA、および高カルシウム血症に関連する症状に関する動物のモニタリングを含む。このような症状は、軟組織(例えば心臓組織)の石灰化、骨密度の増加、および高カルシウム腎症を含む。さらに別の態様では、本発明の方法は、血管形成術またはバイパス術の術前、術中、もしくは術後における動物への活性ビタミンD化合物またはその模倣体のHDPA、およびカルシウム血漿濃度が約10.2 mg/dL未満であることを確認するための動物のカルシウム血漿濃度のモニタリングを含む。 
【００７８】
ある態様では、ビタミンD化合物またはその模倣体の高い血中レベルは、血中へのカルシウム輸送の低下とともに安全に得ることができる。1つの態様において、より高い濃度の活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、減カルシウム食とともに投与した時に、高カルシウム血症を発症することなく安全に得ることができる。一例では、カルシウムは、小腸を介して血液中に輸送されない吸着剤、吸収剤、リガンド、キレート、または他の結合部分に捕捉される可能性がある。別の例では、溶骨細胞の活性化の速度は例えば、例えばゾレドロン酸塩、パミドロン酸塩、もしくはアレンドロン酸などのビスホスホネート、または例えばデキサメタゾンもしくはプレドニゾンなどのコルチコステロイドを、活性ビタミンD化合物またはその模倣体とともに投与することによって阻害され得る。
【００７９】
ある態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の高い血中レベルは、カルシウムのクリアランス速度の最大化とともに安全に得ることができる。一例では、カルシウムの排出は、適切な水分補給および塩類摂取を確保することで高めることができる。別の例では、カルシウムの排出を高めるために利尿療法を用いることができる。
【００８０】
活性ビタミンD化合物またはその模倣体が、例えばステントのコーティング剤として局所的に輸送される場合、活性ビタミンD化合物またはカルシウムの血中レベルは、局所的送達が活性ビタミンD化合物の全身的に検出可能なレベルをもたらす可能性、または全身のカルシウムレベルに影響する可能性が低いことから、モニタリングされる必要はない。
【００８１】
活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の一部として投与することが可能であり、このような活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、意図した目的を達成するために、すなわち抗血栓作用を有するのに有効な量で存在する。薬学的組成物は、当業者に既知かつ本発明の製剤化の方法に関する1つもしくは複数の賦形剤、希釈剤、または任意の他の成分をさらに含んでよい。薬学的組成物は、追加的に血栓症の予防、治療、もしくは改善における補助剤として典型的に使用される他の化合物を含んでよい。
【００８２】
本明細書で用いる「薬学的組成物」という用語は、個々の構成要素もしくは成分がそれだけで薬学的に許容される、例えば経口投与が考慮される場合には経口使用に許容され、局所投与が考慮される場合には局所的に許容される組成物を定義するものと理解される。
【００８３】
薬学的組成物は、単独の単位投与剤形に調製することができる。投与剤形は、経口的、経粘膜的(経鼻、舌下、経膣、口腔、直腸内)、非経口的(静脈内、筋肉内、動脈内)、または局所的な投与に適している。本発明の好ましい投与剤形は、経口投与剤形および静脈内投与剤形を含む。
【００８４】
静脈内剤形は、ボーラス注入および点滴注入を含むが、これらに限定されない。好ましい態様において、静脈内投与剤形は典型的に混入物に対する対象の天然の防御を回避することから、無菌であるか、または対象に投与する前に無菌化することができる。静脈内投与剤形の例は、USPの注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンガー注射液を含むが、これらに限定されない水性溶媒；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない水混和性溶媒；ならびにコーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルを含むが、これらに限定されない非水性溶媒を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
本発明の好ましい態様では、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を含む薬学的組成物はエマルジョンプレ濃縮物製剤である。本発明の組成物は、患者への投与時に化合物の望ましくない薬物動態学的パラメータを特に含む、当技術分野で遭遇する活性ビタミンD化合物を使用する療法に関連する問題に対処するか、または、こうした問題を実質的に小さくする。
【００８６】
本発明の1つの局面によれば、(a)親油性の相成分、(b)1つまたは複数の界面活性剤、(c)活性ビタミンD化合物またはその模倣体、を含む薬学的組成物が提供され；このような組成物は、水による、水と組成物の比が約1:1またはこれ以上での希釈時に400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンを生成するエマルジョンプレ濃縮物である。本発明の薬学的組成物は、親水性の相成分をさらに含む場合がある。
【００８７】
本発明の別の局面では、水(または他の水溶液)およびエマルジョンプレ濃縮物を含む薬学的エマルジョン組成物が提供される。
【００８８】
本明細書で用いる「エマルジョンプレ濃縮物」という表現は、例えば水との接触時にエマルジョンを提供することを可能とする系を意味する。本明細書で用いる「エマルジョン」という表現は、水および疎水性(親油性)有機成分を含む有機成分を含むコロイド状の分散物を意味する。「エマルジョン」という表現は、当業者に理解される従来のエマルジョン、および以下に定義する「サブミクロン液滴エマルジョン」の両方を含むことが意図される。
【００８９】
本明細書で用いる「サブミクロン液滴エマルジョン」という表現は、水および疎水性(親油性)有機成分を含む有機成分を含む分散液を意味し、このような有機成分から形成される液滴または粒子は、約1000 nm未満の平均最大直径を有する。
【００９０】
サブミクロン液滴エマルジョンは、以下の1つまたは複数の特徴を有するものとして同定され得る。サブミクロン液滴エマルジョンは、その成分が接触時に、実質的なエネルギーの供給なしに、例えば、加熱なしに、または高剪断装置(high shear equipment)の使用もしくは他の実質的な攪拌なしに、自然または実質的に自然に生成される。サブミクロン液滴エマルジョンは、熱力学的な安定性を示し、かつ単相である。
【００９１】
サブミクロン液滴エマルジョンの粒子は球状の場合があるが、他の構造、例えば層状、六方晶系、または等方性の対称性を有する液晶が可能である。一般にサブミクロン液滴エマルジョンは、最大寸法(例えば平均直径)が約50 nm〜約1000 nm、および好ましくは約200 nm〜約300 nmである液滴または粒子を含む。
【００９２】
本発明の薬学的組成物は一般に、水で希釈するとエマルジョンを生成する。エマルジョンは、本発明に従って、エマルジョンプレ濃縮物を水と、水と組成物の比が約1:1またはこれ以上で希釈すると生成する。本発明によれば、水と組成物の比は例えば1:1〜5000:1の場合がある。例えば、水と組成物の比は、約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、200:1、300:1、500:1、1000:1、または5000:1の場合がある。当業者であれば、任意の状況または環境に適した水と組成物の特定の比を容易に確認することができるであろう。
【００９３】
本発明によれば、エマルジョンプレ濃縮物を水で希釈すると、400 nmにおける吸光度が0.3を上回るエマルジョンが生成する。本発明のエマルジョンプレ濃縮物の1:100の希釈で生成するエマルジョンの400 nmにおける吸光度は例えば0.3〜4.0の場合がある。例えば400 nmにおける吸光度は、約0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0、または4.0の場合がある。溶液の吸光度を決定する方法は当業者に周知である。当業者であれば、水による希釈によって、本発明の範囲に含まれる任意の特定の吸光度を有するエマルジョンを得るために、本発明のエマルジョンプレ濃縮物の内容物の相対的な割合を調べ、および調節することができるであろう。
【００９４】
本発明の薬学的組成物は例えば、固体状、半固体状、または液体状の剤形の場合がある。本発明の半固体状剤形は、例えばゲル、ペースト、クリーム、および軟膏を含む、当業者に既知である任意の半固体状剤形の場合がある。
【００９５】
本発明の薬学的組成物は、親油性の相成分を含む。親油性の相成分として使用される適切な成分は、水と非混和性の任意の薬学的に許容される溶媒を含む。このような溶媒は適切であれば、界面活性剤の機能を有しないか、または実質的に有しない。
【００９６】
親油性の相成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む場合がある。本発明の範囲で使用可能なモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドは、C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20、およびC22の脂肪酸に由来するグリセリドを含む。例示的なジグリセリドは特に、ジオレイン、ジパルミトレイン、および混合型のカプリリン-カプリン(caprylin-caprin)ジグリセリドを含む。好ましいトリグリセリドは、植物油、魚油、動物性油脂、水素添加植物油、部分水素添加植物油、合成トリグリセリド、改変トリグリセリド、分画した(fractionated)トリグリセリド、中鎖および長鎖のトリグリセリド、構造トリグリセリド、ならびにこれらの混合物を含む。
【００９７】
上述のトリグリセリドの中で、好ましいトリグリセリドは、アーモンドオイル；ババスオイル；ルリヂサオイル；クロフサスグリ種子油；カノーラ油；ヒマシ油；ヤシ油；コーン油；綿実油；オオマツヨイグサオイル；ブドウ種子油；ラッカセイ油；カラシ種子油；オリーブオイル；パーム油；パーム核油；ピーナッツ油；菜種油；ベニバナ油；ゴマ油；サメ肝臓オイル；ダイズ油；ヒマワリオイル；水素添加ヒマシ油；水素添加ヤシ油；水素添加パーム油；水素添加ダイズ油；水素添加植物油；水素添加綿実油および水素添加ヒマシ油；部分水素添加ダイズ油；水素添加ダイズ油および水素添加綿実油；トリカプロン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル；トリカプリン酸グリセリル；トリウンデカン酸グリセリル；トリラウリン酸グリセリル；トリオレイン酸グリセリル；トリリノール酸グリセリル；トリリノレン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸/ラウリン酸グリセリル；トリカプリル酸/カプリン酸/リノレン酸グリセリル；ならびにトリカプリル酸/カプリン酸/ステアリン酸グリセリルを含む。
【００９８】
好ましいトリグリセリドは、商品名LABRAFAC CCとして入手可能な中鎖トリグリセリドである。他の好ましいトリグリセリドは、中性油、例えば中性植物油、特に製品：MIGLYOL 810；MIGLYOL 812；MIGLYOL 818；およびCAPTEX 355を含む、既知の、およびMIGLYOLの商品名で市販されているような分画されたヤシ油を含む。
【００９９】
製品MYRITOL 813を含む、既知の、およびMYRITOLの商品名で市販されているものなどのカプリル酸-カプリン酸のトリグリセリドも適切である。このクラスの他の適切な製品は、CAPMUL MCT、CAPTEX 200、CAPTEX 300、CAPTEX 800、NEOBEE M5、およびMAZOL 1400である。
【０１００】
親油性の相成分として特に好ましいのは製品MIGLYOL 812である(米国特許第5,342,625号参照)。
【０１０１】
本発明の薬学的組成物は、親水性の相成分をさらに含む場合がある。親水性の相成分は例えば、薬学的に許容される、低分子量のモノ-もしくはポリ-オキシ-アルカンジオールのC1-5アルキルもしくはテトラヒドロフルフリルジエーテルまたは部分エーテルを含みうる。適切な親水性の相成分は例えば、2〜12個、特に4個の炭素原子を含むモノ-またはポリ-、特にモノ-もしくはジ-オキシ-アルカンジオールのジエーテルまたは部分エーテル、特に部分エーテルを含む。好ましくは、モノ-またはポリ-オキシ-アルカンジオール部分は直鎖状である。本発明に関連して使用される例示的な親水性の相成分は、既知の、ならびにTRANSCUTOLおよびCOLYCOFUROLの商品名で市販されているものである(米国特許第5,342,625号参照)。
【０１０２】
特に好ましい態様では、親水性の相成分は1,2-プロピレングリコールを含む。
【０１０３】
本発明の親水性の相成分が、追加的に1つまたは複数の追加的な内容物を含む場合があることは言うまでもない。しかしながら好ましくは、任意の追加的成分は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体のための担体媒体(carrier medium)としての親水性相の有効性が大きく損なわれないように、活性ビタミンD化合物またはその模倣体が十分に溶解できる材料を含む。可能な他の親水性の相成分の例は、低級(例えばC1-5)アルカノール、特にエタノールを含む。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物は、1つまたは複数の界面活性剤も含む。本発明とともに使用可能な界面活性剤は、親水性もしくは親油性の界面活性剤、またはこれらの混合物を含む。特に好ましい界面活性剤は、非イオン性の親水性の界面活性剤、および非イオン性の親油性の界面活性剤である。
【０１０５】
適切な親水性界面活性剤は、天然植物油または水素添加植物油とエチレングリコールの反応生成物、すなわちポリオキシエチレングリコール化された天然植物油もしくは水素添加植物油、例えばポリオキシエチレングリコール化された天然ヒマシ油もしくは水素添加ヒマシ油を含む。このような生成物は既知の手順で、例えば天然ヒマシ油もしくは水素添加ヒマシ油、またはこのフラクションと酸化エチレンとの例えば約1:35〜約1:60のモル比による反応(任意で生成物から遊離のポリエチレングリコール成分を除去する)によって、例えばGerman Auslegeschriften第1,182,388号および第1,518,819号に開示された方法に従って得られる場合がある。
【０１０６】
本発明の薬学的化合物に使用される適切な親水性界面活性剤は、以下の製品を含むポリオキシエチレン-ソルビタン-脂肪酸エステル、例えば既知の、およびTWEENの商品名で市販されているタイプのモノラウリルエステルおよびトリラウリルエステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、およびオレイル酸エステルも含む：
TWEEN 20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)、
TWEEN 40(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート)、
TWEEN 60(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート)、
TWEEN 80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート)、
TWEEN 65(ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリステアレート)、
TWEEN 85(ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレエート)、
TWEEN 21(ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノラウレート)、
TWEEN 61(ポリオキシエチレン(4)ソルビタンモノステアレート)、ならびに
TWEEN 81(ポリオキシエチレン(5)ソルビタンモノオレエート)。
【０１０７】
本発明の組成物に使用される、このクラスの特に好ましい製品は、上記製品のTWEEN 40およびTWEEN 80である(Hauer, et al.、米国特許第5,342,625号参照)。
【０１０８】
加えて本発明の薬学的化合物に使用される親水性界面活性剤として適しているのは、ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールの反応混合物、および例えば脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロール；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体；コハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、コハク酸ジ-[2-エチルヘキシル]、またはラウリル硫酸ナトリウム；リン脂質、特に例えばダイズレシチンなどのレシチン；例えばジカプリル酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコールなどのプロピレングリコールのモノ脂肪酸およびジ脂肪酸のエステル、特に好ましくはプロピレングリコールとカプリル・カプリン酸のジエステル；ならびに胆汁酸塩、例えばアルカリ金属塩、例えばタウロコール酸ナトリウムである。
【０１０９】
適切な親油性界面活性剤は、アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；胆汁酸；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノ/ジグリセリドの乳酸エステル；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体；トランスエステル化植物油；ステロール；糖エステル；糖エーテル；ショ糖グリセリド；ポリオキシエチレン植物油；ポリオキシエチレン水素添加植物油；ポリオールの反応混合物、および脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、およびステロールからなる群の少なくとも1つのメンバー；ならびにこれらの混合物を含む。
【０１１０】
本発明の薬学的化合物に使用される適切な親油性界面活性剤は、天然の植物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールのトランス-エステル化生成物も含む。このようなトランス-エステル化生成物は当技術分野で既知であり、かつ例えば米国特許第3,288,824号に記載された一般的な手順に準じて得られる場合がある。これらは、さまざまな天然の(例えば非水素添加)植物油、例えばコーン油、核油、アーモンドオイル、ラッカセイ油、オリーブオイル、およびパーム油、ならびにこれらの混合物の、ポリエチレングリコール、特に平均分子量が200〜800のポリエチレングリコールによるトランス-エステル化生成物を含む。好ましい生成物は、2モル部の天然植物油トリグリセリドと、1モル部のポリエチレングリコール(例えば平均分子量が200〜800)のトランス-エステル化によって得られる生成物である。特定のクラスの、さまざまな形状のトランス-エステル化生成物は既知であり、かつLABRAFILの商品名で市販されている。
【０１１１】
本発明の薬学的組成物中における使用に適した他の親油性界面活性剤は、脂溶性ビタミンの誘導体、例えばコハク酸トコフェロールPEG-1000(「ビタミンE TPGS」)を含む。
【０１１２】
モノ-グリセリド、ジ-グリセリド、およびモノ/ジ-グリセリド、特にカプリル酸もしくはカプリン酸とグリセロールのエステル化生成物；ソルビタン脂肪酸エステル；ペンタエリスリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル、例えば、ペンタエリスリトール-ジオレエート、-ジステアレート、-モノラウレート、-ポリグリコールエーテル、および-モノステアレート、ならびにペンタエリスリト-脂肪酸エステル；モノグリセリド、例えばモノオレイン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロール、およびモノステアリン酸グリセロール；トリ酢酸グリセロール、または(1,2,3)-トリアセチン；およびステロールおよびこの誘導体、例えばコレステロールおよびこの誘導体、特に植物ステロール、例えばシトステロール、カンペステロール、またはスティグマステロール、ならびに、これらの酸化エチレン付加物、例えばダイズステロールおよびこの誘導体を含む生成物も、本発明の薬学的化合物に使用される適切な親油性界面活性剤である。
【０１１３】
複数の市販の界面活性剤組成物が、典型的に、例えばトランス-エステル化反応におけるトリグリセリド開始材料の不完全な反応の結果である少量〜中量のトリグリセリドを含むことは、当業者であれば理解する。したがって、本発明の薬学的組成物における使用に適した界面活性剤は、トリグリセリドを含む、このような界面活性剤を含む。トリグリセリドを含む市販の界面活性剤組成物の例は、界面活性剤ファミリーメンバーの一部であるGELUCIRE、MAISINE、およびIMWITORを含む。このような化合物の具体的な例は、GELUCIRE 44/14(飽和ポリグリコール化グリセリド)；GELUCIRE 50/13(飽和ポリグリコール化グリセリド)；GELUCIRE 53/10(飽和ポリグリコール化グリセリド)；GELUCIRE 33/01(C8-C18飽和脂肪酸の半合成トリグリセリド)；GELUCIRE 39/01(半合成グリセリド)；37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05などの他のGELUCIRE；MAISINE 35-I(リノール酸グリセリド)；ならびにIMWITOR 742(カプリル酸/カプリン酸のグリセリド)(米国特許第6,267,985号参照)である。
【０１１４】
有意なトリグリセリド量を有する、さらに他の市販の界面活性剤の組成物が当業者に既知である。トリグリセリドならびに界面活性剤を含む、このような組成物が、本発明の親油性の相成分の全体または一部、ならびに界面活性剤の全体または一部を提供するのに適している可能性があると理解されるべきである。
【０１１５】
本発明の組成物中の内容物の相対的な割合が、考慮される特定のタイプの組成物に依存して大きく変動することは言うまでもない。相対的な割合は、組成物の内容物の特定の機能によっても変動する。相対的な割合は、使用される特定の内容物、および生成物の組成物の望ましい物理的特性によっても変動する。例えば、局所投与用の組成物の場合、遊離の流動性の液体またはペーストのいずれかの場合がある。任意の特定の状況における機能し得る割合の決定は一般に当業者の能力の範囲内にある。したがって、後述する全ての割合および相対的な重量範囲は、好ましいか、または個別に本発明の内容を示すだけであって、本発明を、その極めて広い局面に制限しないと理解される。
【０１１６】
本発明の親油性の相成分は適切には、組成物の総重量を元に約30%〜約90%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは親油性の相成分は、組成物の総重量を元に約50%〜約85%(重量%)の量で存在すると考えられる。
【０１１７】
本発明の界面活性剤または界面活性剤群は適切には、組成物の総重量を元に約1%〜50%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは界面活性剤(群)は、組成物の総重量を元に約5%〜約40%(重量%)の量で存在する。
【０１１８】
本発明の組成物中の活性ビタミンD化合物またはその模倣体の量が、例えば意図される投与経路、および他の成分が存在する規模に依存して変動することは言うまでもない。しかしながら一般に、本発明の活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、適切には、組成物の総重量を元に約0.005%〜20%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、組成物の総重量を元に約0.01%〜15%(重量%)の量で存在する。
【０１１９】
本発明の親水性の相成分は適切には、組成物の総重量を元に約2%〜約20%(重量%)の量で存在すると考えられる。好ましくは、親水性の相成分は、組成物の総重量を元に約5%〜15%(重量%)の量で存在する。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物は、半固体状の製剤である場合がある。本発明の範囲に含まれる可能性のある半固体製剤は例えば、組成物の総重量を元に約60%〜約80%(重量%)の量で存在する親油性の相成分、組成物の総重量を元に約5%〜約35%(重量%)の量で存在する界面活性剤、および組成物の総重量を元に約0.01%〜約15%(重量%)の量で存在する活性ビタミンD化合物またはその模倣体を含む場合がある。
【０１２１】
本発明の薬学的組成物は、液体の製剤である場合がある。本発明の範囲内の液体製剤は例えば、組成物の総重量を元に約50%〜約60%(重量%)の量で存在する親油性の相成分、組成物の総重量を元に約4%〜約25%(重量%)の量で存在する界面活性剤、組成物の総重量を元に約0.01%〜約15%(重量%)の量で存在する活性ビタミンD化合物またはその模倣体、および組成物の総重量を元に約5%〜約10%(重量%)の量で存在する親水性の相成分を含む場合がある。
【０１２２】
使用可能な他の組成物は以下を含む。各成分のパーセンテージは、活性ビタミンD化合物またはその模倣体を除く組成物の総重量に基づく重量パーセントである：
a.  Gelucire 44/14  約50%
Miglyol 812    約50%；
b.  Gelucire 44/14  約50%
ビタミンE TPGS    約10%
Miglyol 812    約40%；
c.  Gelucire 44/14  約50%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約30%；
d.  Gelucire 44/14  約40%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約30%；
e.  Gelucire 44/14  約40%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約40%；
f.  Gelucire 44/14  約30%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約40%；
g.  Gelucire 44/14  約20%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約50%；
h.  ビタミンE TPGS      約50%
Miglyol 812      約50%；
i.  Gelucire 44/14  約60%
ビタミンE TPGS      約25%
Miglyol 812      約15%；
j.  Gelucire 50/13  約30%
ビタミンE TPGS    約5%
Miglyol 812    約65%；
k.  Gelucire 50/13  約50%
Miglyol 812  約50%；
l.  Gelucire 50/13  約50%
ビタミンE TPGS    約10%
Miglyol 812    約40%；
m.  Gelucire 50/13  約50%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約30%；
n.  Gelucire 50/13  約40%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約30%；
o.  Gelucire 50/13  約40%
ビタミンE TPGS    約20%
Miglyol 812    約40%；
p.  Gelucire 50/13  約30%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約40%；
q.  Gelucire 50/13  約20%
ビタミンE TPGS    約30%
Miglyol 812    約50%；
r.  Gelucire 50/13    約60%
ビタミンE TPGS      約25%
Miglyol 812      約15%；
s.  Gelucire 44/14    約50%
PEG 4000          約50%；
t.  Gelucire 50/13    約50%
PEG 4000          約50%；
u.  ビタミンE TPGS      約50%
PEG 4000          約50%；
v.  Gelucire 44/14  約33.3%
ビタミンE TPGS    約33.3%
PEG 4000        約33.3%；
w.  Gelucire 50/13  約33.3%
ビタミンE TPGS    約33.3%
PEG 4000        約33.3%；
x.  Gelucire 44/14  約50%
ビタミンE TPGS    約50%；
y.  Gelucire 50/13  約50%
ビタミンE TPGS    約50%；
z.  ビタミンE TPGS    約5%
Miglyol 812    約95%；
aa. ビタミンE TPGS  約5%
Miglyol 812   約65%
PEG 4000      約30%；
ab.ビタミンE TPGS  約10%
Miglyol 812  約90%；
ac.  ビタミンE TPGS  約5%
Miglyol 812  約85%
PEG 4000    約10%；および
ad.  ビタミンE TPGS  約10%
Miglyol 812  約80%
PEG 4000      約10%。
【０１２３】
本発明の1つの態様では、薬学的組成物は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体、親油性成分、および界面活性剤を含む。親油性成分は、約1%〜約100%の任意のパーセンテージで存在する可能性がある。親油性成分は、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%で存在する可能性がある。界面活性剤は、約1%〜約100%の任意のパーセンテージで存在する可能性がある。界面活性剤は、約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%で存在する可能性がある。1つの態様では、親油性成分はMIGLYOL 812であり、および界面活性剤はビタミンE TPGSである。好ましい態様では、薬学的組成物は、50%のMIGLYOL 812および50%のビタミンE TPGS、90%のMIGLYOL 812および10%のビタミンE TPGS、または95%のMIGLYOL 812および5%のビタミンE TPGSを含む。
【０１２４】
本発明の別の態様では、薬学的組成物は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体、および親油性成分を例えば、約100%のMIGLYOL 812を含む。
【０１２５】
好ましい態様では、薬学的組成物は、50%のMIGLYOL 812、50%のビタミンE TPGS、ならびに少量のBHAおよびBHTを含む。この製剤は、化学的かつ物理的に意外に安定であることが示されている(実施例3参照)。高められた安定性は、有効期間のより長い組成物を提供する。重要な点は、この安定性によって、組成物の室温保存が可能となることで、冷蔵保存にかかる複雑化および費用を避けられる点である。加えて、この組成物は経口投与に適しており、かつ高用量の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を可溶化可能なために、過剰増殖性疾患および他の障害の治療に、活性ビタミンD化合物またはその模倣体の高用量パルス投与が可能なことが明らかにされている。
【０１２６】
本発明の活性ビタミンD化合物またはその模倣体を含む薬学的組成物は、1つまたは複数の添加剤をさらに含む場合がある。当技術分野で周知の添加剤は例えば、粘着性除去剤(detackifier)、消泡剤、緩衝剤、酸化防止剤(例えばアスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、およびトコフェロール、例えばα-トコフェロール(ビタミンE))、保存剤、キレート化剤、粘性調節剤(viscomodulator)、等張剤(tonicifier)、着香剤(flavorant)、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびこれらの混合物を含む。このような添加剤の量は、当業者であれば、所望の特性に従って容易に決定することができる。例えば酸化防止剤は、組成物の総重量を元に約0.05%〜約0.35%(重量%)の量で存在させることができる。
【０１２７】
添加剤は濃化剤を含む場合もある。適切な濃化剤は、例えば薬学的に許容されるポリマー材料および無機濃化剤を含む、既知かつ当技術分野で利用されている濃化剤である。本発明の薬学的組成物に使用される例示的な濃化剤は、ポリアクリル酸およびポリアクリル酸の共重合体樹脂、例えばポリアクリル酸およびポリアクリル酸/メタクリル酸の樹脂；アルキルセルロース、例えばメチル-セルロース、エチル-セルロース、およびプロピル-セルロースを含むセルロースおよびセルロース誘導体；ヒドロキシアルキル-セルロース、例えばヒドロキシプロピル-セルロース、およびヒドロキシプロピル-メチル-セルロースなどのヒドロキシプロピルアルキル-セルロース；アシル化セルロース、例えばセルロース-アセテート、セルロース-アセテートフタレート、セルロース-アセテートサクシネート、およびヒドロキシプロピルメチル-セルロースフタレート；ならびにナトリウム-カルボキシメチル-セルロースなどのこれらの塩；例えばポリ-N-ビニルピロリドン、およびビニルピロリドン-ビニルアセテート共重合体などのビニルピロリドン共重合体を含むポリビニルピロリドン；例えばポリ酢酸ビニルを含むポリビニル樹脂、およびアルコール、ならびにトラガカントガム、アラビアゴム、アルギン酸塩、例えばアルギン酸およびこの塩、例えばアルギン酸ナトリウムを含む他のポリマー材料；ならびに、アタパルジャイト、ベントナイト、および親水性二酸化シリコン製品、例えばアルキル化(例えばメチル化)シリカゲル、特にコロイド状二酸化シリコン生成物を含むケイ酸塩などの無機濃化剤を含む。
【０１２８】
上記のような濃化剤は例えば、持続的な放出の作用を提供するために含めることができる。しかしながら、経口投与が意図される場合では、前述の濃化剤の使用は一般に必要とされず、かつ一般にそれほど好ましくない。濃化剤の使用は一方で、例えば、局所投与が想定される場合に指示される。
【０１２９】
本発明による組成物を、任意の適切な様式、例えば経口投与、例えば単位投与剤形、例えば溶液状、ゼラチンカプセルを含む硬カプセル状もしくは軟カプセル状での投与、非経口もしくは局所投与、例えばクリーム、ペースト、ローション、ゲル、軟膏、湿布、パップ剤、プラスター、皮膚パッチなどの状態での皮膚への塗布、医用装置、例えばステントのコーティング剤として、または、例えば点眼薬、点眼用ローション、または点眼用ゲル剤の状態での点眼投与に使用することができる。易流動性の形態、例えば溶液およびエマルジョンは、例えば病巣内への注入に使用すること、または例えば浣腸剤として直腸から投与することも可能である。
【０１３０】
本発明の組成物が単位投与剤形に製剤化される場合は、活性ビタミンD化合物またはその模倣体は、好ましくは、単位用量あたり1〜200μgの量で存在する。より好ましくは、単位用量あたりの活性ビタミンD化合物またはその模倣体の量は、約1μg、2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、もしくは200μg、またはこれらの間の任意の量である。好ましい態様では、単位用量あたりの活性ビタミンD化合物またはその模倣体の量は、約5μg〜約180μg、より好ましくは約10μg〜約135μg、より好ましくは約45μgである。1つの態様では、単位投与剤形は45μg、90μg、135μg、または180μgのカルシトリオールを含む。
【０１３１】
組成物の単位投与剤形がカプセルの場合、カプセル内に存在する内容物の総量は、好ましくは約10〜1000μLである。より好ましくは、カプセル内に存在する内容物の総量は約100〜300μLである。別の態様では、カプセル内に存在する内容物の総量は、好ましくは約10〜1500 mg、好ましくは約100〜1000 mgである。1つの態様では、総量は約225 mg、450 mg、675 mg、または900 mgである。1つの態様では、単位投与剤形は45μg、90μg、135μg、または180μgのカルシトリオールを含むカプセルである。
【０１３２】
本発明によって治療される可能性のある動物は、本発明の化合物の投与による利益が得られる可能性のある、あらゆる動物を含む。このような動物は、ヒト、イヌおよびネコなどのペット、ならびにウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどの獣医学的動物を含む。
【０１３３】
以下の実施例は、本発明の方法を説明する目的で示すものであり、制限するものではない。医学的治療および薬理学で一般的に遭遇し、かつ当業者に明らかな、さまざまな条件およびパラメータの他の適切な改変および応用は、本発明の意図および範囲内にある。
【０１３４】
実施例1
半固体状カルシトリオール製剤の調製
5種類の半固体状カルシトリオール製剤(SS1〜SS5)を、表1に記載された内容物を含むように調製した。最終的な製剤は、1 gの半固体状剤形あたり0.208 mgのカルシトリオールを含む。
【０１３５】
（表１）半固体状カルシトリオール製剤の組成
2008526856.tif 000006
量はグラムで示す。
【０１３６】
1．溶媒の調製
表1に列挙した100 g量の5種類の半固体状カルシトリオール製剤(SS1〜SS5)を以下の手順で調製した。
【０１３７】
カルシトリオールを除く、列挙された成分を、適切なガラス容器内で混ぜ、および均一になるまで混合した。ビタミンE TPGSおよびGELUCIRE 44/14を加熱し、および60℃でホモジナイズ後に秤量し、および製剤に添加した。
【０１３８】
2．活性製剤の調製
半固体状溶媒を加熱し、および60℃以下でホモジナイズした。弱い光の下で12±1 mgのカルシトリオールを秤量して、スクリューキャップ付の別のガラスボトルに、各製剤につき1本のボトルとなるように移した(カルシトリオールは光感受性であり；カルシトリオール/カルシトリオール製剤を扱う際には、弱い光/赤色光を使用すべきである)。正確な重量を0.1 mgと記録した。次に、カルシトリオールをボトル内に入れたら直ちにボトルにキャップをはめた。次に、濃度を0.208 mg/gとするために必要な各溶媒量を以下の式を用いて計算した：
Cw/0.208=溶媒の必要重量
上式でCwは、mgで表したカルシトリオールの重量であり、かつ
0.208は、カルシトリオールの最終濃度(mg/g)である。
【０１３９】
最後に、適量の各溶媒を、カルシトリオールを含む各ボトルに添加した。製剤を加熱しながら(60℃以下)、カルシトリオールが溶解するように混合した。
【０１４０】
実施例2
他の製剤の調製
実施例1記載の方法に続いて、カルシトリオールに関して12種類の異なる製剤を、表2に示す成分を含むように調製した。
【０１４１】
（表２）製剤の組成
2008526856.tif 000007
量はパーセンテージで示す。
【０１４２】
実施例3
安定な単位投与剤形
カルシトリオールの製剤を調製し、表3に示す組成物を得た。ビタミンE TPGSを約50℃に加温し、およびMIGLYOL 812と適切な比で混合した。BHAおよびBHTを各製剤に添加し、最終調製物中でそれぞれ0.35% w/wとした。
【０１４３】
（表３）カルシトリオール製剤
2008526856.tif 000008
【０１４４】
製剤の調製後に、製剤2〜4を約50℃に加熱し、およびカルシトリオールと混合して0.1μgカルシトリオール/mg全製剤を得た。次に、カルシトリオールを含む同製剤を25 mL容のメスフラスコに添加し(〜250μL)、および脱イオン水を25 mLの印の位置まで添加した。次に同溶液をボルテックスミキサーで激しく混合し、および混合後直ちに(初期)、および混合の10分後に、各製剤の400 nmにおける吸光度を測定した。表4に示すように、全3種類の製剤が水と混合時に乳白色の溶液となった。製剤番号4は、安定な懸濁物を形成したように観察され、10分後の時点で400 nmにおける吸光度に観察可能な変化は認められなかった。
【０１４５】
（表４）水に懸濁した製剤の吸光度
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【０１４６】
カルシトリオールの製剤をさらに評価するために、溶解性試験を行って、各製剤に溶解しているカルシトリオールの量を評価した。製剤を50℃に加熱後に適量のカルシトリオールを添加することで、0.1〜0.6μgカルシトリオール/mg製剤のカルシトリオール濃度を調製した。次に同製剤を室温まで冷却し、および不溶性のカルシトリオールの存在を、光学顕微鏡で偏光を使用して、および使用せずに決定した。各製剤に関してカルシトリオールは、検討した最高濃度である0.6μgカルシトリオール/mg製剤で溶解していた。
【０１４７】
45μgのカルシトリオール用量は現在、ヒトを対象とした第2相臨床試験に使用されている。この用量のカプセル剤を開発するために、0.2μgカルシトリオール/mg製剤、ならびにそれぞれ0.35% w/wのBHAおよびBHTとなるように各製剤を調製した。バルク製剤混合物でサイズ3を硬ゼラチンカプセルに、225 mg(45μgのカルシトリオール)の量となるように充填した。次にカプセルの安定性を5℃、25℃/60%相対湿度(RH)、30℃/65% RH、および40℃/75% RHで解析した。適切な時点において、安定性試料を、完全なカルシトリオールの含有量、およびカプセルの溶解性に関して解析した。カプセルのカルシトリオール量を、3個の開放カプセルを5 mLのメタノールに溶解し、および5℃に維持してから解析を行うことで決定した。次に、溶解試料を逆相HPLCで解析した。Phemonex Hypersil BDS C18カラムを30℃で、55%アセトニトリル(溶媒は水)〜95%アセトニトリルのアセトニトリル勾配で、溶出時の流速を1.0 mL/分として使用した。ピークが265 nmに検出され、および25μLの試料を、各試行において注入した。試料のピーク面積を参照対象の標準と比較し、カルシトリオール量を表5に示すように計算した。溶解性試験を、1個のカプセルを0.5%ドデシル硫酸ナトリウムを含む50 mLの脱イオン水を含む各6個の低容積溶解用容器中に入れることで実施した。75 rpmで37℃で混合した30分後、60分後、および90分後に試料を回収した。試料のカルシトリオール量を、100μLの試料を、アセトニトリル:水:テトラヒドロフランが50:40:10の移動相を使用して30℃で1 mL/分で操作したBetasil C18カラムに注入して決定した(265 nmでピークを検出)。6個のカプセルを対象とした90分間の溶解性試験の結果から得られた平均値を示す(表6)。
【０１４８】
化学的安定性の結果は、ビタミンE TPGS量の増加を伴うMIGLYOL 812の量の減少が、表5からわかるように、完全なカルシトリオールの回収率の上昇をもたらしたことを示していた。製剤4(50:50 MIGLYOL 812/ビタミンE TPGS)は、25℃/60% RHでの3か月後の時点における完全なカルシトリオールの回収率の低下がわずかしかない、最も化学的に安定な製剤であり、室温保存を可能とした。  
【０１４９】
（表５）硬ゼラチンカプセル内のカルシトリオール製剤の化学的安定性(カプセル1個あたり総重量225 mgを充填、カルシトリオールは45μg)
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a．アッセイ法の結果は、カプセル1個あたり45μgの量に基づく推定値に対するカルシトリオールの%を示す。値は、カルシトリオールの活性異性体であるプレ-カルシトリオールを含む。
【０１５０】
（表６）硬ゼラチンカプセル内のカルシトリオール製剤の物理的安定性(カプセル1個あたり総重量225 mgを充填、カルシトリオールは45μg)
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a．カプセルの溶解を上記の手順で実施し、および%カルシトリオールを、カプセル1個あたり45μgのカルシトリオールの標準量および推定量を元に計算する。活性異性体であるプレ-カルシトリオールは、溶解した%カルシトリオールの計算に含まれない。示した値は、90分の時点の試料のもの。
【０１５１】
製剤の物理的安定性は、各安定条件における保存後のカプセルの溶解挙動によって評価した。化学的安定性の場合と同様に、MIGLYOL 812量の減少およびビタミンE TPGS量の増加は、製剤の溶解特性を改善した(表6)。製剤4(50:50 MIGLYOL 812/ビタミンE TPGS)が、室温保存で適切な安定性を有する最高の溶解特性を示した。
【０１５２】
実施例4
第II相臨床試験
250人の前立腺癌患者が、米国およびカナダの58施設で登録された。試験に参加した全患者が、タキソイド類の化学療法剤の薬剤であるTaxotere(登録商標)による化学療法を受けていた。Taxotere(登録商標)は、前立腺癌および他の数種のタイプの癌用に承認されている。経口デキサメタゾンも、Taxotere(登録商標)に伴う一部の副作用(アレルギー反応および体液貯留)を抑えるためにTaxotere(登録商標)ともに投与される。
【０１５３】
Taxotere(登録商標)およびデキサメタゾンに加えて、患者の半数についてはランダムにカルシトリオールが投与され、ならびに残りの半分にはプラセボが投与された。カルシトリオールは、各15μgの3個のカプセルとして週に1回、化学療法に先立つ日に投与された。90人を上回る癌患者を対象とした過去の研究では、毎週の投与によって、患者が高用量のカルシトリオールの投与を受けながら、高血中カルシウム(高カルシウム血症)の副作用を最小限に抑えることが可能なことが示唆されている。75 mg/m2体表面積の同じTaxotere(登録商標)の用量が、Taxotere(登録商標)のみ、またはTaxotere(登録商標)とカルシトリオールが併用される患者に投与された。
【０１５４】
HDPAによる、Taxotere(登録商標)およびカルシトリオールの投与を受ける患者には、カルシトリオールを使用せずにTaxotere(登録商標)が投与された患者と比較して、少数の心血管系イベントが見られた。このような心血管系イベントは、脳血管系イベントまたは脳卒中を含み、Taxotere(登録商標)のみが投与された患者125人中2人に脳卒中を生じ、一方Taxotere(登録商標)およびカルシトリオールがHDPAによって投与された患者125人に脳卒中を生じた者はいなかった。さらに、、カルシトリオールの投与を受けなかった患者125人中6人に深部静脈血栓症または血栓性静脈炎が見られ、一方カルシトリオールがHDPAによって投与された患者には125人中2人にこの状態が見られた。加えて、Taxotere(登録商標)のみが投与された患者125人中2人が心筋梗塞または心筋虚血を生じ、Taxotere(登録商標)およびカルシトリオールがHDPAによって投与された125人の患者には、これらの症状を呈した者はいなかった。
【０１５５】
以上のように本発明を詳細に説明したが、本発明は、広範囲かつ等価な範囲の条件、剤形、および他のパラメータによって、本発明の範囲または本発明の任意の態様に影響を及ぼすことなく実施可能なことが当業者には理解されるであろう。本明細書に引用された全ての特許、特許出願、および出版物は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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