(57)【要約】  １）物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害、及び鎮静剤、催眠剤又は抗不安薬関連障害を包含するが、これらには限定されない、物質関連障害；２）注意欠陥及び破壊的行動障害；３）摂食障害；４）強迫性人格障害を包含するがこれに限定されない人格障害；５）衝動制御障害；に関連するが、これらに限定されない、少なくとも１つの症状又は状態を治療する方法であって、式Ｉ：    【化１】2008526839.tif 000017又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法。  本発明の別の態様において、式Ｉ又はその薬学的に許容される塩の有効量、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。【選択図】  図１
2008526839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける物質関連障害に関連する少なくとも１つの症状又は状態を治療する方法であって、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩を含む経口医薬組成物を、該障害に関連する症状又は状態を治療するのに有効な量をヒトに投与することを含む方法。
【請求項２】
障害が、物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害、及び鎮静剤、催眠剤又は抗不安薬関連障害からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒトにおける、１）注意欠陥及び破壊的行動障害；２）摂食障害；３）強迫性人格障害を含む人格障害；又は４）衝動制御障害；に関連する少なくとも１つの症状又は状態を治療する方法であって、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩を、該障害に関連する状態又は症状を治療するのに有効な量をヒトに投与することを含む方法。
【請求項４】
組成物が固体の剤形である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが遊離塩基を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
投与量が１日当たり約７５０ｍｇまでを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
投与量が１日当たり約７５ｍｇから約７５０ｍｇを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
投与量が１日当たり約１ｍｇから約６００ｍｇを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
投与量が１日当たり約１００ｍｇから約４００ｍｇを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化１】
2008526839.tif 000013
の化合物又はその薬学的に許容される塩と共に少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む経口医薬組成物であって、上記式Ｉの化合物が、薬物関連障害に関連する少なくとも１つの症状又は状態を治療するのに有効な量で該経口組成物中に存在する、経口医薬組成物。
【請求項１１】
障害が、物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害、及び鎮静剤、催眠剤又は抗不安薬関連障害からなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
式Ｉ：
【化２】
2008526839.tif 000014
の化合物又はその薬学的に許容される塩と共に少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む経口医薬組成物であって、上記式Ｉの化合物が、１）注意欠陥及び破壊的行動障害；２）摂食障害；３）人格障害（強迫性人格障害を含むがこれに限定されない）；又は４）衝動制御障害、物質関連障害から選択される障害に関連する少なくとも１つの症状又は状態を治療するのに有効な量で該経口組成物中に存在する、経口医薬組成物。
【請求項１３】
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが遊離塩基を含む、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物が固体の剤形である、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
投与量が約７５０ｍｇまでである、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
投与量が約７５ｍｇから約７５０ｍｇである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
投与量が約１ｍｇから約６００ｍｇである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
投与量が約１００ｍｇから約４００ｍｇである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
ヒトにおける睡眠障害に関連する少なくとも１つの症状又は状態を治療する方法であって、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩を含む経口医薬組成物を、該障害に関連した症状又は状態を治療するのに有効な量をヒトに投与することを含む方法。
【請求項２０】
障害が、睡眠不全障害及び睡眠時随伴障害からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
睡眠不全障害が、原発性不眠症、原発性過眠症及びナルコレプシーからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
睡眠時随伴障害が、悪夢障害、睡眠驚愕障害及び夢中遊行障害からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
組成物が固体剤形である、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが遊離塩基を含む、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
投与量が１日当たり約７５０ｍｇまでを含む、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
投与量が１日当たり約７５ｍｇから約７５０ｍｇを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
投与量が１日当たり約１ｍｇから約６００ｍｇを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
投与量が１日当たり約１００ｍｇから約４００ｍｇを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉ：
【化３】
2008526839.tif 000015
の化合物又はその薬学的に許容される塩と共に少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む経口医薬組成物であって、上記式Ｉの化合物が、睡眠障害に関連する少なくとも１つの症状又は状態を治療するのに有効な量で該経口組成物中に存在する、経口医薬組成物。
【請求項３０】
障害が、睡眠不全障害及び睡眠随伴障害からなる群から選択される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
睡眠不全障害が、原発性不眠症、原発性過眠症及びナルコレプシーからなる群から選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
睡眠時随伴障害が、悪夢障害、睡眠驚愕障害及び夢中遊行障害からなる群から選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが遊離塩基を含む、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
組成物が固体の剤形である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
存在する量が約７５０ｍｇまでである、請求項２９〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
存在する量が約７５ｍｇから約７５０ｍｇである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
存在する量が約１ｍｇから約６００ｍｇである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
存在する量が約１００ｍｇから約４００ｍｇである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
ヒトにおける幼児期、小児期、又は青年期に通常初めて診断される障害に関連する少なくとも１つの症状又は状態を治療する方法であって、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩を含む経口医薬組成物を、該障害に関連する症状又は状態を治療するのに有効な量でヒトに投与することを含む方法。
【請求項４０】
組成物が固体剤形である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが遊離塩基を含む、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
投与量が約７５０ｍｇまでを含む、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
投与量が約７５ｍｇから約７５０ｍｇを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
投与量が約１ｍｇから約６００ｍｇを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
投与量が約１００ｍｇから約４００ｍｇを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
式Ｉ：
【化４】
2008526839.tif 000016
の化合物又はその薬学的に許容される塩と共に少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む経口医薬組成物であって、上記式Ｉの化合物が、幼児期、小児期、又は青年期に通常初めて診断される障害に関連する少なくとも１つの症状又は状態を治療するのに有効な量で該経口組成物中に存在する、経口医薬組成物。
【請求項４７】
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが遊離塩基を含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
組成物が固体の剤形である、請求項４６又は４７に記載の組成物。
【請求項４９】
投与量が約７５０ｍｇまでである、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
投与量が約７５ｍｇから約７５０ｍｇである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
投与量が約１ｍｇから約６００ｍｇである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
投与量が約１００ｍｇから約４００ｍｇである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
ヒトにおける物質関連障害の治療における、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、該障害に関連する症状又は状態を治療するのに有効な量の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む使用。
【請求項５４】
障害が、物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害、及び鎮静剤、催眠剤又は抗不安薬関連障害からなる群から選択される、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
ヒトにおける、１）注意欠陥及び破壊的行動障害；２）摂食障害；３）強迫性人格障害を含む人格障害；又は４）衝動制御障害；に関連する少なくとも１つの症状又は状態の治療における、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、該障害に関連する状態又は症状を治療するのに有効な量の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む使用。
【請求項５６】
ヒトにおける睡眠障害関連する少なくとも１つの症状又は状態の治療における、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、該障害に関連する状態又は症状を治療するのに有効な量の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを含む使用。
【請求項５７】
障害が、睡眠不全障害及び睡眠随伴障害からなる群から選択される、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
睡眠不全障害が、原発性不眠症、原発性過眠症及びナルコレプシーからなる群から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
睡眠時随伴障害が、悪夢障害、睡眠驚愕障害及び夢中遊行障害からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
ヒトにおける幼児期、小児期、又は青年期に通常初めて診断される障害に関連する少なくとも１つの症状又は状態の治療における１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩を、該障害に関連する症状又は状態を治療するのに有効な量においてヒトに投与することを含む使用。
【請求項６１】
ヒトにおける物質関連障害を治療するための医薬の製造における、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６２】
障害が、物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害、及び鎮静剤、催眠剤又は抗不安薬関連障害からなる群から選択されるものである、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
ヒトにおける、１）注意欠陥及び破壊的行動障害；２）摂食障害；３）強迫性人格障害を含む人格障害；又は４）衝動制御障害；に関連する少なくとも１つの症状又は状態を治療するための医薬の製造における、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６４】
ヒトにおける睡眠障害に関連する少なくとも１つの症状又は状態を治療するための医薬の製造における、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６５】
障害が、睡眠不全障害及び睡眠随伴障害からなる群から選択される、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
睡眠不全障害が、原発性不眠症、原発性過眠症及びナルコレプシーからなる群から選択される、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
睡眠時随伴障害が、悪夢障害、睡眠驚愕障害及び夢中遊行障害からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
障害に関連する少なくとも１つの症状又は状態を治療するための医薬の製造における、請求項１０〜１８、２９〜３８、４６〜５２のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンに関する医薬組成物及び方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
抗精神病薬開発の目標は、古い抗精神病薬に一般的に伴う副作用が、より少ないことと有効性及び安全性が増した薬剤を開発することである。フマル酸クエチアピンは、米国特許第４,８７９,２８８号（参照により本明細書に組み入れる）に記載されている。フマル酸クエチアピンは、精神病の陽性症状（幻覚、妄想）及び陰性症状（感情的引きこもり、無気力）の両者を治療することができ、古い薬剤と比較すると、神経学的及び内分泌的関連副作用がより少ないことと関連する。フマル酸クエチアピンは、反抗及び攻撃性の減少にも関連している。フマル酸クエチアピンは、ＥＰＳ、急性ジストニー、急性ジスキネジー、及び遅発性ジスキネジーのような副作用が少ない。フマル酸クエチアピンは、また、患者の治療のコンプライアンス、機能能力及び全体的な生活の質を増強するのを助け、常習的な悪行を減少させる。P. Weiden et al., Atypical antipsychotic drugs and long-term outcome in schizophrenia, 11 J. Clin. Psychiatry, 53-60, 57 (1996)。フマル酸クエチアピンの忍容性プロフィールの増強により、抗精神病薬の副作用に敏感な（高齢患者のような）患者の治療において、その使用は特に有利である。
【０００３】
１１−（ピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの誘導体及びクエチアピンの代謝物を含む関連化合物が、E. Warawa et al. Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists: identification of Seroquel, 44, J. Med. Chem., 372-389 (2001) において製造され、評価された。クエチアピンの代謝については、C. L. Devane et al. Clin. Pharmacokinet., 40(7), 509-522 (2001) に報告されており、その中で１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（下記式Ｉを参照）の構造が、図１に示された。この化合物は、Schmutzらにより米国特許第３,５３９,５７３号で報告された。この化合物は、また、米国特許第４,８７９,２８８号に報告されているようにクエチアピンの製造方法においても使用されていた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
今や１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが、ヒトにおける、クエチアピンの血中代謝物であることが、見出された。
【０００５】
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、式Ｉにより示される構造を有する。
【化１】
2008526839.tif 000003
【０００６】
本発明において提供されるのは、式Ｉ又はその薬学的に許容される塩の有効量の哺乳類への投与を含む、１）睡眠障害｛（ａ）睡眠不全障害［（ｉ）原発性不眠症、（ｉｉ）原発性過眠症、及び（ｉｉｉ）ナルコレプシーを包含するが、これらには限定されない］、及び（ｂ）睡眠時随伴障害［（ｉ）悪夢障害、睡眠驚愕障害及び夢中遊行障害、（ｉｉ）幼児期、小児期、又は青年期に通常初めて診断される障害（精神遅滞、学習障害、運動能力障害、コミュニケーション障害、広汎性発達障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、幼児期又は小児期早期の哺育・摂食障害、チック障害、及び排泄障害を包含するが、これらに限定されない）を包含するがこれらに限定されない］｝；２）物質関連障害｛物質依存、物質乱用、物質中毒、薬物離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害、及び鎮静剤、催眠剤又は抗不安薬関連障害を包含するがこれらに限定されない｝；３）注意欠陥及び破壊的行動障害；４）摂食障害；５）人格障害｛強迫性人格障害を包含するが、これに限定されない｝；及び６）衝動制御障害、に関連するがこれらに限定されない、少なくとも１つの症状又は状態を治療する方法である。
【０００７】
上記の状態及び障害の定義の例としては、例えば、American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000に見出すことができる。物質乱用及び物質依存、及び関連障害もまたこの中に定義されている。また、このマニュアルは、物質の使用、乱用及び依存に関連した症状及び診断の特徴に関するより詳細について参照することができる。物質乱用及び物質依存をもたらす典型的な物質としては、アンフェタミン、大麻、コカイン、クラック、幻覚薬、吸入剤、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬及びアルコール、のような薬物が挙げられる。
【０００８】
本発明の別の態様において提供されるのは、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。更に提供されるものとしては、上記の医薬組成物を哺乳類に投与することを含む、本明細書に提供されている症状又は状態を治療する方法である。更に提供されるものとしては、哺乳類における、本明細書に提供されている症状又は状態の治療における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び／又は上記医薬組成物の使用である。更に提供されるものとしては、１つ又はそれ以上の治療的に活性な薬剤と組み合わせて投与される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。更に提供されるものとしては、哺乳類における、本明細書に提供されている症状又は状態の治療において使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩及び／又は医薬組成物の使用である。
【０００９】
式Ｉの化合物は、抗ドーパミン活性を示しているジベンゾチアゼピンである。それは広範囲な神経伝達物質受容体と相互作用するが、脳のドーパミン（Ｄ2）受容体と比較してセロトニン（５−ＨＴ2）受容体に高い親和性を有することが示されている。霊長類対象の予備的陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）走査では、式Ｉの化合物が、脳に到達し、Ｄ１、Ｄ2、５−ＨＴ2A、及び５−ＨＴ1A受容体、並びに５ＨＴ輸送体を占有することを示した。しかしながら、式Ｉの化合物は、マウスの標準的アポモルヒネ水泳試験（経口投与）及びラットのＤ−アンフェタミン自発運動試験（皮下注射）において、有効であるとは示されなかった。
【００１０】
式Ｉの化合物は、５−ＨＴ1Aの部分アゴニスト活性を有することも示されており、うつ病のマウス及びラットモデルでインビボでの有効性が示されている。式Ｉの化合物は、抗精神病薬で典型的に見られる急性ジストニー、急性ジスキネジー、及び遅発性ジスキネジーのような副作用の原因となる潜在性が減少した抗精神病薬として使用することができる。α受容体結合データから生じた結果により、式Ｉの化合物は、クエチアピンの忍容性を越えた改善された忍容性を有しているであろうということが更に示唆され、観察される低血圧の出現が減少することになると示唆される。更に、式Ｉの化合物は、全ての年齢の患者の治療に使用することができ、高齢患者の治療に有利である。
【００１１】
用語「哺乳類」は、温血動物、好ましくはヒトを意味する。
【００１２】
式Ｉの化合物は、化学技術分野で公知の種々の方法によって製造することができる。式Ｉの化合物は、公知の化合物、又は例えば、式ＩＩのラクタム：
【化２】
2008526839.tif 000004
ここで、上記ラクタムは、例えばJ. Schmutz et al. Helv. Chim. Acta., 48:336 (1965)によって記載されているような文献で公知の方法によって製造することができる；
を取得することを含む、容易に製造できる中間体から出発することによって製造することができる。式ＩＩのラクタムは、塩化リンで処理して式ＩＩＩ：
【化３】
2008526839.tif 000005
のイミノクロリドを生成する。
【００１３】
式ＩＩＩのイミノクロリドは、また、塩化チオニル又は五塩化リンのような他の試薬で生成させることもできる。上記イミノクロリドは、次いで、ピペラジンと反応させて、式Ｉの化合物を得る。
【００１４】
本明細書で提供される式Ｉの化合物は、遊離の塩基として有用であるが、薬学的に許容される塩の形態で、及び／又は薬学的に許容される溶媒和物（水和物も含む）の形態で提供してもよい。例えば、式Ｉの薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、及び亜リン酸のような鉱酸から誘導されるものを含む。薬学的に許容される塩は、脂肪族モノ及びジカルボキシレート及び芳香族酸を含む有機酸を用いて作成してもよい。他の薬学的に許容される式Ｉの塩は、塩酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００１５】
臨床医は、当技術分野で公知の種々の方法を使用することにより有効量を決定することができる。本発明の文脈内での用語「治療する」は、既存の病態、急性の又は慢性の、又は再発する症状又は状態のいずれかを緩和するために、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義は、また、再発する状態を予防するための予防治療及び慢性障害の継続治療を包含する。
【００１６】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の量は、１日当たり約７５０ｍｇまでの量、特に、１日当たり約７５ｍｇから約７５０ｍｇの量で投与することができる。本発明の別の特定の態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、１日当たり約１ｍｇから約６００ｍｇ投与することができる。本発明の別の態様において、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日当たり約１００ｍｇから約４００ｍｇ投与することができる。
【００１７】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、哺乳類に対して式Ｉの化合物の所定の投与量を、１日当たり１回から４回の間で投与してもよく、前記所定投与量は、約１ｍｇから約６００ｍｇである。
【００１８】
本発明は、また、式Ｉの化合物の初回の所定投与量を、ヒトの患者に１日２回投与する工程を含む、本明細書に記載されている症状又は状態の治療方法であって、所定投与量が１ｍｇと３０ｍｇの間であり、耐えられるなら第２日及び第３日に、１日に２回、１〜５０ｍｇの増分で増加させる方法を提供する。その後、更に投与量調節は、２日以上の間隔で行うことができる。
【００１９】
本発明の１つの実施態様において、前記医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の約７５０ｍｇまでを、特に約７５ｍｇから約７５０ｍｇを含む。
【００２０】
本発明の別の実施態様において、前記医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の約１ｍｇから約６００ｍｇを含むことができる。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、前記医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の約１００ｍｇから約４００ｍｇを含んでもよい。
【００２２】
本発明の医薬組成物は、従って、通常の医薬賦形剤を使用する通常の手順によって得ることができる。それ故、経口使用を目的とする医薬組成物は、例えば、１つ又はそれ以上の着色料、甘味料、着香料及び／又は保存料を含有してもよい。
【００２３】
本発明の式Ｉの化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含む。
【００２４】
本発明の組成物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、脳室内を含むいずれの経路によっても、そして関節内注射によって投与することができる。
【００２５】
経口投与剤形のような単一剤形を製造するための１つ又はそれ以上の賦形剤と組み合わせた有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与経路に依存して必然的に変化する。式Ｉの化合物の治療又は予防目的の投与量のサイズは、症状又は状態の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、及び投与経路によって、医薬のよく知られた原則によって、当然変化するであろう。
【００２６】
本発明の別の態様は、本明細書に提供される症状又は状態の治療において使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を提供する。
【００２７】
更なる態様において、本発明は、本明細書に提供される症状又は状態の治療において使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の使用を提供する。
【００２８】
更なる態様において、本発明は、上記の症状又は状態の少なくとも１つを治療する方法であって、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量、及び同じ医薬組成物の一部として組み合わせて投与される、１つ又はそれ以上の治療的に活性な薬剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ1Aリガンド、５−ＨＴ1Bリガンド、５−ＨＴ1Dリガンド、ｍＧｌｕＲ２Ａ作動薬、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、抗精神病薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、抗うつ薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ＧＡＢＡＩＩリガンド、又は気分安定剤を哺乳類に投与することを含む方法、並びに併用療法の利点を得るために設計された適切な用法の一部として、そのような有効成分が別々に投与される、方法に関する。適切な用法、投与される有効成分の各用量、及び各有効成分の特定の投与間隔は、治療されている対象、投与されている特定の有効成分及び治療されている特定の障害又は状態の性質及び重症度に依存する。一般的に、単独の有効成分で使用する場合、又は別の有効成分と組合せて使用する場合のいずれにおいても、本発明の化合物は、単回又は分割投与で、１日当たり約７５０ｍｇまでの量で、対象に投与されるであろう。そのような化合物は、１日当たり６回まで、好ましくは１日当たり１〜４回の投薬計画で投与される。治療されている対象及び治療に対する個々の反応、及び選択された医薬処方の型及びそのような投与が実施される期間及び間隔に依存して、いずれにせよ変動が起こり得る。ある例においては、上記範囲の下限未満の投与量水準でも十分であろうし、一方別の場合においては、所望の効果を達成するのに上記より多い用量が採用されてもよい。但し、そのような多量の投与は、１日を通して投与するために数回の小投与量に初めに分割される。
【００２９】
典型的なベンゾジアゼピンは、アジナゾラム、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、バレゼパム（ｂａｌｅｚｅｐａｍ）、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム及びこれらの同等物を包含するが、これらに限定されない。
【００３０】
典型的な５−ＨＴ1A 及び／又は５−ＨＴ1Bリガンドは、ブスピロン、アルネスピロン（ａｌｎｅｓｐｉｒｏｎｅ）、エルザソナン（ｅｌｚａｓｏｎａｎ）、イプサピロン、ゲピロン、ゾピクロン及びこれらの同等物を包含するが、これらに限定されない。
【００３１】
典型的なｍＧｌｕＲ２作動薬は、（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）α−（カルボキシシクロプロピル）グリシン、及び３，５−ジヒドロキシフェニルグリシンを包含する。
【００３２】
典型的な抗うつ薬は、マプロチリン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｇｐｔｙｌｉｎｅ）、プロトリプチリン、トリミプラミン、ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩ（例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エシタロプラム、セルトラリン、ベンラファキシン、フルオキサミン及びレボキセチン）を包含するが、これらに限定されない。
【００３３】
典型的な抗精神病薬は、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、スルピリド、ゾテピン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ジプラシドン及びセルチンドールを包含するが、これらに限定されない。
【００３４】
典型的な気分安定薬は、バルプロ酸（バルプロエート）及びその誘導体（例えば、ディバルプレックス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ））、ラモトリギン、リチウム、ベラパミル、カルバマゼピン及びガバペンチンを包含するが、これらに限定されない。
【００３５】
提供される以下の実施例は、決して本発明を限定することを意味するものではなく、例示的な目的のみを意図するものである。
【実施例】
【００３６】
〔実施例１〕
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造
【化４】
2008526839.tif 000006
磁気撹拌子及び窒素注入口付き還流冷却器を装着した１,０００ｍＬ丸底フラスコに、乾燥固体のジベンゾ［ｂ、ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０−Ｈ）−オン（J. Schmutz et al. Helv. Chim. Acta., 48: 336 (1965)により開示された方法により製造）（２５.０ｇ、０.１１０モル）を投入し、次いで、ＰＯＣｌ3（３１０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３ｍＬ）を投入した。反応混合物を、６時間加熱還流（１０６℃）し、透明な橙色溶液を得た。反応混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターでＰＯＣｌ3を除去し、橙色オイルを得た。この残渣を、氷水（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（８００ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。酢酸エチル抽出物を併せてＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、次いでロータリーエバポレーターで酢酸エチルを除去して、未精製のイミノクロリドを淡黄色固体（２６.２６ｇ、収率９７％）として得た。化学構造は、ＮＭＲ及びマススペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3；ＥＳ＋、Ｍ＋１＝２４６.７）により確認した。磁気撹拌子及び窒素注入口付き還流冷却器を装備した２,０００ｍＬ丸底フラスコ中のｏ−キシレン（１,０００ｍＬ）に、未精製のイミノクロリド（２７.３５ｇ、０.１１１モル）を加えた。この溶液に、市販のピペラジン（４７.９５ｇ、０.５５７モル）を、室温にて、乾燥固体として一度に加えた。混合物を全てのピペラジンが殆ど溶解するまで撹拌した。次いで、反応混合物を還流下（１４２℃）、４０時間（便宜上）加熱した。次いで、反応混合物を放置して室温に冷却し、一定分量を１Ｎ・ＮａＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2間で分配した。有機相をＴＬＣでチェックしたところ（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール＝９０：１０、ヨードプラチネートで可視化）、１つの主要生成物（Ｒｆ＝０.４５）へのきれいな変換を示した。反応溶液１滴をＣＨ3ＣＮで希釈し、ＬＣ／ＭＳ分析用試料を調製し、これにより所望の生成物の存在を確認した（Ｍ＋１＝２９６.４）。反応混合物を高真空下でロータリーエバポレーターで処理し、キシレンを除去した。残留物を１Ｎ／ＮａＯＨ（４００ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）間で分配した。層を分離し、水相を更にＣＨ2Ｃｌ2（３×２００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出液を併せ食塩水（２００ｍＬ）で洗滌し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで処理して、標題の未精製化合物を黄色ゴム状物（３５.３ｇ）として得た。この未精製の遊離塩基を、シリカゲル（６００ｇ）を用い、０〜２０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離液で溶離するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を併せ、ロータリーエバポレーターで処理し、精製遊離塩基を淡黄色泡状物（ｆｏａｍ）（２５.６７ｇ、収率７８％）として得た。
【００３７】
〔実施例２〕
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・二塩酸塩の製造
前記の遊離塩基を、メタノール（１２５ｍＬ）及びジエチルエーテル（１２５ｍＬ）の混合液中に溶解し、次いで１.０Ｍ・ＨＣｌ／エーテル（２５０ｍＬ、Aldrich）で処理することによって、二塩酸塩に変換した。オフホワイト色のゴム状固体が最初分離し、混合物を更にエーテル５００ｍＬで希釈した。ゴム状固体は、長期間の撹拌で固化しなかった。溶媒をゴム状物からデカンテーションにより除いた。ゴム状物を無水エタノール（２００ｍＬ）で処理し、次いで、結晶化が起こるまで撹拌して、濃厚な結晶の白色懸濁液を得た。次いで、この混合物をエーテル（８００ｍＬ）でゆっくりと希釈し、一夜撹拌して、完全に結晶化させた。結晶の二塩酸塩を濾過によって単離し、エーテルで洗滌し（３×５０ｍＬ）、次いで、６０℃で減圧乾燥して、標題化合物の二塩酸塩を、白色結晶性固体（３１.６４ｇ、変換率９８.８％）として得た。
分析：
生成物の特性をＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳによって分析した（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3；ＡＰ＋、Ｍ＋１＝２９６.４）
【００３８】
〔実施例３〕
結晶性１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの製造
製造Ａ
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン塩酸塩を含有する水溶液（５８４ｍＬ；例えば、下記の製造Ｂに記載したようなトルエン溶液から、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを、水／ＨＣｌに抽出することによって調製した）を、ジャケット付き１Ｌフラスコに投入した。次いで、このフラスコに、トルエン（５００ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（４８質量％、３３.０ｇ）を投入した。混合物を７０℃で３０分間撹拌したところ白濁した。混合物を３０分間放置して沈降させ、相を分離させた。トルエン層を水２×１００ｍＬで７０℃で洗滌した（１回目の洗滌：ｐＨ１０.３；２回目の洗滌：ｐＨ８.０）。最終的なトルエンの容積は５６０ｍＬであり、約７４ｇの１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを良好な純度で含有していた。
【００３９】
上記の手順を、更に１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン塩酸塩の４つの水溶液について繰り返し、次いで、得られた５つのトルエン溶液を併せ、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発乾固した。得られた硬い固体を、ジャケット付き容器に投入し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５００ｍＬ）でスラリーとした。得られたスラリーを室温で一夜撹拌し、次いで５℃に冷却して４時間保持した。固体の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン生成物をＮｏ.３シンター上に単離し、冷ＭＴＢＥ２００ｍＬで洗滌した。ケーキを、真空オーブン中、６０℃にて一夜乾燥し、生成物（３７３ｇ）を得た。
【００４０】
製造Ｂ
トルエン中で、ピペラジンと１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンとの反応によって製造した（例えば、米国特許第４,８７９,２８８号を参照）、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンのトルエン溶液（１,５００ｍＬ、０.６８６モル）を、脱イオン水（１,５００ｍＬ）及びＨＣｌ（３２質量％、９０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を７０℃に加熱し、４５分間撹拌した。撹拌を止め、混合物を放置して沈降させ、３０分間相分離した。１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを含有する下層の水相を単離した。次いで、水相をトルエン（１,０００ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（４７質量％、９９ｇ）で処理した。得られた混合物を７０℃に加熱し、４５分間撹拌した。撹拌を止め、混合物を放置して沈降させ、相分離を３０分間行った。下層の水相を捨て、そして上層の有機相を保持し、これに脱イオン水（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで３０分間放置して沈降させた。水相を捨て、有機相を保持した。有機相を、もう一度脱イオン水（３００ｍＬ）で抽出した。有機相からトルエン約７５０ｍＬを留去した。得られた濃縮物を６０℃に冷却し、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を周囲温度に冷却し、フォームＡの種結晶を加えた。次いで、種を加えた混合物を１０℃に冷却し、ゆっくり撹拌しつつこの温度に３時間保持した。得られた固体をＮｏ.３シンターを通して吸引下に単離した。次いで、固体の生成物を、ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）で室温にて洗滌し、減圧下４０℃で乾燥し、結晶性の生成物（１７５ｇ、８６.４％）を得た。ＨＰＬＣ面積％による分析：９９.９質量％。
【００４１】
上に記載したようにして製造した、固体の１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（３０ｇ、０.１０１６モル）をイソプロパノール（１２０ｍＬ）中にスラリー化した。得られた混合物を、約６３〜６４℃に温め、固体を完全に溶解した。得られた溶液を、孔径６μｍの濾紙をつけた、予熱（約５５℃）したスプリットブフナー漏斗を通して濾過した。次いで、濾液を５５℃に調節し、フォームＡの種結晶（０.０２４ｇ）を加えた。種を入れた溶液を５５℃に約２時間保持し、次いで６時間かけて４０℃まで直線的に冷却、２時間かけて２０℃まで直線的に冷却、次いで１時間かけて０℃まで直線的に冷却した。得られたスラリーを０℃にて１２時間保持し、固体の生成物のケーキ（高さ１３ｍｍ×直径６８ｍｍ）を濾過によって単離した。生成物のケーキを、前もって０℃に冷却したイソプロパノール３０ｍＬで置換洗浄し、ケーキを放置し脱液した。次いで、生成物を減圧下に４０℃で乾燥し、フォームＡ（２４.９ｇ、８３％）を得た。ＮＭＲによる分析：９８.９質量％。
【００４２】
結晶フォームＡの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）ピークデータを、以下にチャートＡに提供する。以下の装置設定を使用した。
装置：            Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ
走査範囲：        ２−４０°２θ
ステップサイズ：  ０.００７°２θ
走査速度：        ０.２秒／ステップ
走査タイプ：      ２ＴＨ／Ｔ
ランプ強度：      ３５ｋＶ／４５ｍＡ
【００４３】
【表１】
2008526839.tif 000007
【００４４】
〔実施例４〕
脳セロトニン５−ＨＴ2、Ｄ１及びＤ２受容体についてのインビトロ結合データ及びインビボでのラット及びマウス試験
ドーパミン拮抗作用の評価を齧歯類モデルで行った。使用した方法及び手順は、J. Med. Chem., 44 (3), 372 -389, 2001に見出すことができ、参照によって本明細書に組み入れる。結果は以下の通りで、脳セロトニン５−ＨＴ2受容体に対する結合親和性は２７Ｋ1ｎＭであり、そしてドーパミンＤ1及びＤ2受容体に対する結合親和性は、それぞれ、１４８９及び２３４Ｋ1ｎＭであった。これらの結果は、二塩酸塩としての本発明の化合物は、神経伝達物質受容体と広範囲に相互作用することを示すが、しかし、アッセイでは、また、二塩酸塩としての本発明の化合物は、脳において、ドーパミン（Ｄ2）に比較して、セロトニン（５−ＨＴ2）受容体に対して、より高い親和性を有していることも明らかにしている。Ｄ2受容体親和性に対するより相対的に高い５−ＨＴ2受容体親和性を有している、このセロトニンとドーパミン受容体拮抗作用の組合せこそが、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が強力な非定型的抗精神薬として作用することになることを示している。J. Goldstein, Quetiapine Fumarate (Seroquel): a new atypical antipsychotic, 35(3) Drugs of Today 193-210 (1999).
【００４５】
しかしながら、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン二塩酸塩のインビボ抗精神病活性を、標準的アポモルヒネよじ登りマウスアッセイに従ってマウス（経口）で、及びＤ−アンフェタミン自発運動試験をラットで試験したが、上記化合物はこれらのモデルで有効であることは見出されなかった。
【００４６】
〔実施例５〕
α１及びα２受容体のプロフィール
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンとクエチアピンの区別は、以下に示すα受容体結合データに基づく。
【表２】
2008526839.tif 000008
【００４７】
上記の親和性値は、以下の結果、方法及び判断基準から由来したものである。
【表３】
2008526839.tif 000009
【００４８】
受容体結合法、α−アドレナリンサブタイプ特異性を以下に挙げる。
【表４】
2008526839.tif 000010
【００４９】
【表５】
2008526839.tif 000011
【００５０】
受容体結合法、α−アドレナリン非選択性を以下に挙げる。
【表６】
2008526839.tif 000012
【００５１】
これらの結果は、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが、α１及びα２アドレナリン受容体に対してクエチアピンよりも低い親和性を有することを示す。
【００５２】
〔実施例６〕
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンによる５ＨＴ1A作動性のインビトロ・アッセイ
ヒト５ＨＴ1A受容体を発現するＣＨＯ膜（１０μｇタンパク質）を、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、ＮａＣｌ（１００ｍＭ）、ＢＳＡ（０.１％）、ＧＤＰ（２０μＭ）、ＷＧＡ−ＰＶＴビーズ（２００μｇ、Amersham RPNQ0001）、ＧＴＰ(35Ｓ（２００ｐＭ、Perkin Elmer NEG-030H）を含有する２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４アッセイバッファー（１００μｌ）でインキュベートした。１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを、上記と１０μＭから１７０μＭまで変化する１１の異なった濃度で、Packard OptiPlatesにて、１.５時間、室温で振盪しつつインキュベートした。アッセイにおいて、ＥＣ５０（１５.５ｎＭ）と共に、５−ＨＴを陽性対照として使用した。５−ＨＴ（１μＭ）を、化合物の有効性決定のための最大作動薬活性（１００％）として使用した。プレートを、ビーズを沈降させるために遠心分離し、Parkard TopCountで測定した。このアッセイを使用することによって、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンが、５−ＨＴ（１μＭ）と比較して６６％の最大効果で、ＥＣ５０が３１０ｎＭの５−ＨＴ1Aレセプターの部分作用薬であることが示された。
【００５３】
〔実施例７〕
経口による生物学的利用能
１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを、クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）製剤で、３頭のSprague-Dawleyラットに、静脈内又は経口のいずれかで、それぞれ投与量１０ｕモル／ｋｇ又は３０ｕモル／ｋｇで投与した。血液試料を、投与後数回の時間点で各動物から採取した。血液試料を遠心分離し、血漿を得た。各血漿試料の一定分量を、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを測定するために、マススペクトル検出付きＨＰＬＣ法によって分析した。静脈内投与又は経口投与後の試料測定から構築された血漿濃度曲線下の領域（ＡＵＣ）を、経口による生物学的利用能の計算に使用した。この試験の結果に基づいて計算された経口生物学的利用能は、ラットについて１１％であった。
【００５４】
類似の試験設計（経口及び静脈内投与について異なった投与量）を、ビーグル犬（４２％）及びカニクイザル（３７％）における、経口生物学的利用能の計算に使用した。それ故、１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンは、３つの種において、経口的に生物学的利用能があることが示された。
【００５５】
脳曝露をラットで測定した。脳における１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの濃度のために、ラットに経口又は静脈内のいずれかで投与した（１投与経路当たりｎ＝３）。化合物投与後１時間の時点で血液及び脳試料を採取し、次いで１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの濃度を測定するために、ＨＰＬＣ／ＭＳを使用する分析を進めた。３０ｕモル／ｋｇ経口投与後、１時間のラットにおける平均濃度は、６５８ｎモル／ｍｌ血漿及び２,２４０ｎモル／ｇ脳組織であって、脳／血漿曝露比は３.４であった。静脈内投与後の同様な分析では、脳：血漿濃度比は４.６と測定され、化合物のＣＮＳへの浸透が実証された。
【００５６】
〔実施例８〕
Ｈ１受容体結合データ
Ｈ１受容体結合法を、De Backer MD et al. Biochem. Biophys. Res Commun. 197(3); 1601, 1993.に記載された方法に従って実施した。化合物／代謝物は、Ｈ１受容体に、Ｋｉ（１.１５ｎＭ）で結合し、これは睡眠に対して効果を有することを示唆した。
【００５７】
本明細書に記載されたことに加えて、本発明の種々の変形が、前述の記載から当業者には明らかであろう。そのような変形もまた、添付する特許請求の範囲内にあることを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】結晶フォームＡを有する結晶性１１−ピペラジン−１−イルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンに合致する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。
【図１】
2008526839.tif 000018
【国際調査報告】
2008526839.tif 000019
2008526839.tif 000020
2008526839.tif 000021
2008526839.tif 000022
2008526839.tif 000023
2008526839.tif 000024
2008526839.tif 000025
2008526839.tif 000026