(57)【要約】  本発明は、Ｂ−Ｒａｆ抑制活性を有し、したがって、それらの抗癌活性について有用であり、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法において有用である式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それら化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。2008511600.tif 000033
2008511600.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008511600.tif 000022
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ７−またはヘテロシクリル−Ｒ８−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１０より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜４より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１１−またはヘテロシクリル−Ｒ１２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１３で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１４より選択される基で置換されていてもよく；
Ａ、Ｅ、ＧおよびＪの一つは、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣであり；他の三つは、独立して、ＣＲ１５またはＮより選択され；
Ｒ３およびＲ１５は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１６−またはヘテロシクリル−Ｒ１７−より選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ１５は、互いに独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１８で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【化２】
2008511600.tif 000023
は、（ｉ）Ｒ５が上に定義の通りである単結合であるかまたは、（ii）Ｒ５が不存在である二重結合であり；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１８およびＲ２０は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２１−またはヘテロシクリル−Ｒ２２−より選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１８およびＲ２０は、互いに独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２３で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２４より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）−または−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９およびＲ２４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物であって、但し、該化合物は、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドではないという条件付きである化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
環Ａがフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてハロ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ９は、ハロまたはシアノより選択される、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
ｎが、０〜２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｇが、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣであり；Ａ、ＥおよびＪが、ＣＲ１５であり；ここにおいて、Ｒ１５は水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【化３】
2008511600.tif 000024
が単結合であり且つＲ５が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【化４】
2008511600.tif 000025
が、Ｒ５が不存在である二重結合である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化５】
2008511600.tif 000026
（式中、環Ａはフェニルであり；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてクロロ、トリフルオロメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルまたは１−メチル−１−シアノエチルより選択され；
ｎは、１〜２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２は、水素より選択され；
Ｇは、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣであり；Ａ、ＥおよびＪは、ＣＲ１５であり；ここにおいて、Ｒ１５は水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ５は水素であり；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【化６】
2008511600.tif 000027
は、（ｉ）Ｒ５が上に定義の通りである単結合であるか、または、（ii）Ｒ５が不存在である二重結合である）
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化７】
2008511600.tif 000028
を有する化合物であって、
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ベンゾイル｝アミノ）−２−メチルフェニル］−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
より選択される化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
方法（ａ）式（II）：
【化８】
2008511600.tif 000029
を有するアミンと、式（III）：
【化９】
2008511600.tif 000030
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｂ）式（IV）：
【化１０】
2008511600.tif 000031
を有するアミンと、式（Ｖ）：
【化１１】
2008511600.tif 000032
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｃ）Ｒ４が水素ではない式（Ｉ）の化合物について、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物と、式（VI）：
Ｒ４−Ｌ          （VI）
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてＲ４は水素ではない）
を有する化合物とを反応させること；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含んで成り、ここにおいて、可変基は、特に断らない限り、請求項１に定義の通りである方法。
【請求項１４】
医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として用いるための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ抑制作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１７】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１８】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１９】
Ｂ−Ｒａｆ抑制作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物でＢ−Ｒａｆ抑制作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で抗癌作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置を必要としているヒトなどの温血動物でこれらを処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ抑制作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２３】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトなどの温血動物の黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｂ−Ｒａｆ抑制活性を有し、したがって、それらの抗癌活性について有用であり、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法において有用である化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それら化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
古典的Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＡＰプロテインキナーゼ／細胞外シグナル制御キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）経路は、細胞の増殖、分化、生存、不死化および血管新生を含めた細胞状況に依存した種々の細胞機能の調節において中心的な役割を果たしている（Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93,3-62 に概説される）。この経路において、Ｒａｆファミリーメンバーは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）を負荷したＲａｓへの結合で原形質膜に補充されて、Ｒａｆタンパク質のリン酸化および活性化を引き起こす。次に、活性化したＲａｆは、ＭＥＫをリン酸化し且つ活性化させ、順次、それらがＥＲＫをリン酸化し且つ活性化させる。活性化すると、ＥＲＫは、細胞質から核へと移行して、Ｅｌｋ−１およびＭｙｃなどの転写因子の活性の調節およびリン酸化を引き起こす。
【０００３】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子に依存しない増殖、増殖抑制シグナルへの不感性、浸潤能および転移を誘発することによって腫瘍形成性表現型の原因となり、血管新生およびアポトーシス抑制を刺激することが報告された（Kolch et al., Exp.Rev. Mol. Med., 2002, 25 April, http://www.expertreviews.org/02004386h.htm に概説される）。実際に、ＥＲＫリン酸化は、全てのヒト腫瘍の約３０％で増大する（Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822）。これは、その経路の不可欠なメンバーの過発現および／または突然変異の結果であるかもしれない。
【０００４】
３種類のＲａｆセリン／トレオニンプロテインキナーゼイソ型、すなわち、Ｒａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆが報告されたが（Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40 に概説される）、それらの遺伝子は、遺伝子重複によって生じたと考えられる。３種類のＲａｆ遺伝子は全て、大部分の組織中で発現されるが、神経組織中のＢ−Ｒａｆおよび泌尿生殖器組織中のＡ−Ｒａｆが高レベルで発現される。きわめて相同のＲａｆファミリーメンバーは、オーバーラップを有するが、異なった生化学活性および生物学的機能を有する（Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46）。全３種類のＲａｆ遺伝子の発現は、正常なネズミ発生に必要であるが、しかしながら、ｃ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆは双方とも、妊娠に成功するのに必要である。Ｂ−Ｒａｆ−／−マウスは、内皮細胞の増加したアポトーシスによって引き起こされる血管出血のためにＥ１２．５で死滅する（Wojnowski et al., Nature Genet., 1997, 16, 293-297）。Ｂ−Ｒａｆは、報告によれば、細胞増殖に関与する主要なイソ型であり且つ癌遺伝子Ｒａｓの主な標的である。活性化している体細胞ミスセンス突然変異は、もっぱらＢ−Ｒａｆについて識別されていて、悪性皮膚黒色腫において６６％の頻度で生じ（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954）、そして更に、乳頭状甲状腺腫瘍（Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627）、胆管癌（Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712）、結腸癌および卵巣癌（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954）が含まれるがこれに制限されるわけではない広範囲のヒト癌に存在している。Ｂ−Ｒａｆの最も頻繁な突然変異（８０％）は、６００位におけるバリンのグルタミン酸置換である。これら突然変異は、Ｂ−Ｒａｆの基底キナーゼ活性を増加させるので、ＥＲＫの構成的活性化を引き起こすＲａｓおよび増殖因子受容体活性化を含めた上流の増殖推進力によるＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナリングを解離すると考えられる。突然変異したＢ−Ｒａｆタンパク質は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（Davies et al., Nature, 2002, 417, 949-954）およびメラノサイト（Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342）中で形質転換しているし、そして更に、黒色腫細胞の生存能力および形質転換に不可欠であることが分かった（Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナリングカスケードの不可欠な推進物質として、Ｂ−Ｒａｆは、この経路に依存した腫瘍における可能性のある介入点である。
【０００５】
アストラゼネカの出願ＷＯ００／０７９９１号は、ある種のベンゼン−１，３−アミノカルボニル化合物を開示しているが、それらは、ＴＮＦなどのサイトカイン、具体的には、ＴＮＦα。および種々のインターロイキン、具体的には、ＩＬ−１の生産の抑制剤である。本発明者は、驚くべきことに、ある種のベンゼン−１，３−アミノカルボニル化合物が、強力なＢ−Ｒａｆ抑制剤であり、したがって、腫瘍疾患の処置に有用であると考えられるということを発見した。
【０００６】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2008511600.tif 000003
【０００８】
［式中、環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ７−またはヘテロシクリル−Ｒ８−より選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１０より選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、０〜４より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１１−またはヘテロシクリル−Ｒ１２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１３で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１４より選択される基で置換されていてもよく；
Ａ、Ｅ、ＧおよびＪの一つは、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣであり；他の三つは、独立して、ＣＲ１５またはＮより選択され；
Ｒ３およびＲ１５は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１６−またはヘテロシクリル−Ｒ１７−より選択され；ここにおいて、Ｒ３およびＲ１５は、互いに独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ１８で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルより選択され；ここにおいて、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【０００９】
【化２】
2008511600.tif 000004
【００１０】
は、（ｉ）Ｒ５が上に定義の通りである単結合であるかまたは、（ii）Ｒ５が不存在である二重結合であり；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１８およびＲ２０は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２１−またはヘテロシクリル−Ｒ２２−より選択され；ここにおいて、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１８およびＲ２０は、互いに独立して、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２３で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２４より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）−または−Ｎ（Ｒ２９）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてｓは、０〜２であり；
Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１９およびＲ２４は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ２３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物であって、但し、この化合物は、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドではないという条件付きである化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１１】
本明細書中において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。同様の慣例が他の基に当てはまり、例えば、「フェニルＣ１−６アルキル」には、フェニルＣ１−４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１２】
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義は、明記された基の一つより選択される全ての置換基、または２個またはそれを超える明記された基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。
【００１３】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素より選択される、４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素連結または窒素連結していてよく、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。「ヘテロシクリル」という用語の具体的な例は、ピラゾリルである。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素連結または窒素連結していてよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。
【００１４】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうる。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」に適する意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の具体的な例は、フェニルである。
【００１５】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニルおよびイソプロピルスルホニルである。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノおよびイソプロピルスルホニルアミノである。
【００１６】
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１７】
式（Ｉ）の若干の化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有することがあるので、本発明が、Ｂ−Ｒａｆ抑制活性を有するこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を全て包含するということは理解されるはずである。本発明は、更に、Ｂ−Ｒａｆ抑制活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかおよび全ての互変異性体に関する。
【００１８】
更に、式（Ｉ）のある種の化合物が、非溶媒和の形、および、溶媒和の形、例えば、水和した形などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、Ｂ−Ｒａｆ抑制活性を有するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００１９】
可変基の具体的な意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に記載の定義、請求の範囲または態様のいずれについても、適所に用いることができる。
【００２０】
環Ａは、カルボシクリルである。
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ６より選択される基で置換されていてもよい。
【００２１】
環Ａは、フェニル、チエニル、ピリジルまたはチアゾリルである。
環Ａは、フェニルである。
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルコキシカルボニルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ９は、ハロ、シアノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノまたはヘテロシクリル−Ｒ２２−より選択され；そして
Ｒ２２は、直接結合より選択される。
【００２２】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてハロ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ９は、ハロまたはシアノより選択される。
【００２３】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてハロまたはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ９は、ハロまたはシアノより選択される。
【００２４】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてクロロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシまたはメトキシカルボニルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ９は、フルオロ、シアノ、ジメチルアミノまたはピロリジニルより選択される。
【００２５】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてクロロ、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルまたはイソプロピルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ９は、フルオロまたはシアノより選択される。
【００２６】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてクロロ、メチルまたはイソプロピルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ９は、フルオロまたはシアノより選択される。
【００２７】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そして１−メチル−１−シアノエチル、トリフルオロメチル、クロロ、メトキシカルボニル、２−ジメチルアミノエトキシ、メトキシ、ヒドロキシおよび２−ピロリジン−１−イルエトキシより選択される。
【００２８】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてクロロ、トリフルオロメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルまたは１−メチル−１−シアノエチルより選択される。
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、そしてクロロ、トリフルオロメチルまたは１−メチル−１−シアノエチルより選択される。
【００２９】
ｎは、０〜２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
ｎは、１〜２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００３０】
ｎは１である。
ｎは２であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００３１】
Ｒ２は、水素より選択される。
Ａ、Ｅ、ＧおよびＪの一つは、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣであり；他の三つは、全てＣＲ１６である、または二つはＣＲ１６であり、一つはＮである。
【００３２】
Ａ、Ｅ、ＧおよびＪの一つは、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣであり；他の三つは、ＣＲ１５であり；ここにおいて、Ｒ１５は水素である。
Ｇは、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣであり；Ａ、ＥおよびＪは、ＣＲ１５であり；ここにおいて、Ｒ１５は水素である。
【００３３】
Ｇは、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣである。
Ｅは、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣである。
ＡおよびＪは、ＣＲ１５であり、ここにおいて、Ｒ１５は水素である。
【００３４】
Ｒ１５は、水素である。
Ｅは、ＣＲ１５である。
Ｅは、Ｎである。
【００３５】
Ｇは、ＣＲ１５である。
Ｒ３は、水素またはＣ１−６アルキルである。
Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００３６】
Ｒ３は、水素である。
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ２０は、ヒドロキシ、カルボシクリル−Ｒ２１−またはヘテロシクリル−Ｒ２２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２０は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２３で置換されていてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は、直接結合であり；
Ｒ２３はメチルである。
【００３７】
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルである。
Ｒ４は、水素、メチル、エチルまたはプロピルより選択され；ここにおいて、Ｒ４は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２０で置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ２０は、ヒドロキシ、シクロプロピル、１，３−ジオキソラニルまたはモルホリノより選択され；ここにおいて、Ｒ２０は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ２３で置換されていてもよく；
Ｒ２３はメチルである。
【００３８】
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、３−モルホリノプロピル、シクロプロピルメチル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル、２，３−ジヒドロキシプロピルまたは２−ヒドロキシエチルである。
【００３９】
Ｒ４は、水素またはメチルである。
Ｒ５は、水素である。
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【００４０】
【化３】
2008511600.tif 000005
【００４１】
は、単結合である。
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【００４２】
【化４】
2008511600.tif 000006
【００４３】
は、単結合であり、そしてＲ５は水素である。
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【００４４】
【化５】
2008511600.tif 000007
【００４５】
は、Ｒ５が不存在である二重結合である。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａがカルボシクリルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてハロ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；
ｎが、１〜２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、水素より選択され；
Ａ、Ｅ、ＧおよびＪの一つが、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣであり；他の三つが、ＣＲ１５であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【００４６】
【化６】
2008511600.tif 000008
【００４７】
が、（ｉ）Ｒ５が上に定義の通りである単結合であるかまたは、（ii）Ｒ５が不存在である二重結合であり；
Ｒ９が、ハロまたはシアノより選択され；
Ｒ１５が水素である、式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４８】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａがカルボシクリルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてハロまたはＣ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＲ９で置換されていてもよく；
ｎが、１〜２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、水素より選択され；
Ａ、Ｅ、ＧおよびＪの一つが、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣであり；他の三つが、ＣＲ１５であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５が水素であり；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【００４９】
【化７】
2008511600.tif 000009
【００５０】
が、（ｉ）Ｒ５が上に定義の通りである単結合であるかまたは、（ii）Ｒ５が不存在である二重結合であり；
Ｒ９が、ハロまたはシアノより選択され；
Ｒ１５が水素である、式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５１】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａがフェニルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてクロロ、トリフルオロメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルまたは１−メチル−１−シアノエチルより選択され；
ｎが、１〜２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、水素より選択され；
Ｇが、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣであり；Ａ、ＥおよびＪが、ＣＲ１５であり；ここにおいて、Ｒ１５が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素またはメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【００５２】
【化８】
2008511600.tif 000010
【００５３】
が、（ｉ）Ｒ５が上に定義の通りである単結合であるかまたは、（ii）Ｒ５が不存在である二重結合である、式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａがフェニルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、そしてクロロ、トリフルオロメチルまたは１−メチル−１−シアノエチルより選択され；
ｎが、１〜２より選択され；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、水素より選択され；
Ｇが、式（Ｉ）の−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−に結合しているＣであり；Ａ、ＥおよびＪが、ＣＲ１５であり；ここにおいて、Ｒ１５が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素またはメチルであり；
Ｒ５が水素であり；
式（Ｉ）の−ＮＲ５−と−ＣＲ３−との間の結合：
【００５４】
【化９】
2008511600.tif 000011
【００５５】
が、（ｉ）Ｒ５が上に定義の通りである単結合であるかまたは、（ii）Ｒ５が不存在である二重結合である、式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５６】
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
方法（ａ）式（II）：
【００５７】
【化１０】
2008511600.tif 000012
【００５８】
を有するアミンと、式（III）：
【００５９】
【化１１】
2008511600.tif 000013
【００６０】
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｂ）式（IV）：
【００６１】
【化１２】
2008511600.tif 000014
【００６２】
を有するアミンと、式（Ｖ）：
【００６３】
【化１３】
2008511600.tif 000015
【００６４】
を有する酸またはその活性酸誘導体とを反応させること；
方法（ｃ）Ｒ４が水素ではない式（Ｉ）の化合物について、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物と、式（VI）：
Ｒ４−Ｌ          （VI）
（式中、Ｌは、置換可能な基であり、そしてＲ４は水素ではない）
を有する化合物とを反応させること；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）保護基を全て除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含んで成る（ここにおいて、可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）方法を提供する。
【００６５】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌに適する意味は、例えば、ハロ、例えば、クロロまたはブロモである。
上の反応のための具体的な反応条件は、次の通りである。
【００６６】
方法（ａ）および方法（ｂ）  式（II）のアミンと式（III）の酸、および式（IV）のアミンと式（Ｖ）の酸は、適するカップリング試薬の存在下において互いにカップリングすることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適するカップリング試薬として用いることができるし、または例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下において、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下で用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００６７】
適する活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下においておよび上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【００６８】
式（II）のアミンは、スキーム１にしたがって製造することができる。
【００６９】
【化１４】
2008511600.tif 000016
【００７０】
式（IV）のアミンは、スキーム２にしたがって製造することができる。
【００７１】
【化１５】
2008511600.tif 000017
【００７２】
式（IIａ）、式（III）、式（IVａ）および式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、参考文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。
【００７３】
方法（ｃ）  式（Ｉ）および式（VI）の化合物は、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮなどの溶媒中において、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で互いに反応させることができる。反応は、通常は、５０℃〜１００℃の範囲内の熱条件を必要とする。
【００７４】
式（VI）の化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、参考文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準的な方法によって製造することができる。
【００７５】
本発明の化合物中のある種のいろいろな環置換基は、上述の方法の前にかまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、それ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、ハロゲン化アシルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてハロゲン化アルキルおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素化、または塩酸の存在下において加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００７６】
更に、本明細書中に述べられた若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況、および適する保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（実例については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、本明細書中に述べられた若干の反応において、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を包含する場合、その基を保護することは望まれることがありうる。
【００７７】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適する酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、それは、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができる。
【００７８】
ヒドロキシ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる。
【００７９】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【００８０】
それら保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて除去することができる。
本明細書中の前に述べられたように、本発明に定義の化合物は、その化合物のＢ−Ｒａｆ抑制活性によると考えられる抗癌活性を有する。これら性質は、例えば、下記の手順を用いて評価することができる。
【００８１】
Ｂ−Ｒａｆ in vitro ＥＬＩＳＡ検定
精製された野生型ヒトリコンビナントＨｉｓ−Ｂ−Ｒａｆプロテインキナーゼの活性は、Ｂ−Ｒａｆ基質である精製されたヒトリコンビナントＨｉｓ由来（脱標識）ＭＥＫ１のリン酸化を測定する固相酵素免疫検定法（ＥＬＩＳＡ）検定形式を用いてin vitroで決定した。反応は、４０ｍＭ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸半ナトリウム塩（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭ  １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および０．２Ｍ  ＮａＣｌ（１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液）中の２．５ｎＭ  Ｂ−Ｒａｆ、０．１５μＭ  ＭＥＫ１および１０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を、いろいろな濃度の化合物を含んでまたは含むことなく、３８４ウェルプレート中に２５μｌの全反応容量で用いた。Ｂ−Ｒａｆおよび化合物を、１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中において２５℃で１時間プレインキュベートした。反応を、１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中のＭＥＫ１およびＡＴＰの添加で開始し、２５℃で５０分間インキュベートし、そして１０μｌの１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中の１７５ｍＭ  ＥＤＴＡ（最終濃度５０ｍＭ）の添加によって反応を止めた。次に、５μｌの検定混合物を、１ｘＨＥＰＥＳ緩衝液中の５０ｍＭ  ＥＤＴＡ中に１：２０に希釈し、３８４ウェル黒色の高タンパク質結合プレート（black high protein binding plates）に移し、４℃で一晩インキュベートした。プレートを、０．１％ Tween ２０を含有するトリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳＴ）中で洗浄し、５０μｌの Superblock（Pierce）で２５℃において１時間ブロックし、ＴＢＳＴ中で洗浄し、ＴＢＳ中で１：１０００に希釈された５０μｌのウサギ多クローン性抗ホスホＭＥＫ抗体（Cell Signaling）と一緒に２５℃で２時間インキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳ中で１：２０００に希釈された５０μｌのヤギ抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗体（Cell Signaling）と一緒に２５℃で１時間インキュベートし、そしてＴＢＳＴで洗浄した。５０μｌの蛍光ペルオキシダーゼ基質（Quantablu - Pierce）を加え、４５〜６０分間インキュベーション後、５０μｌの QuantabluＳＴＯＰ（Pierce）を加えた。青色蛍光生成物を、ＴＥＣＡＮ Ultra プレートリーダーを用いて３２５ｎｍ励起および４２０ｎｍ発光で検出した。データをグラフで示し、そして Excel Fit（Microsoft）を用いてＩＣ５０を計算した。
【００８２】
上のin vitro検定で調べた場合、本発明の化合物は、３０μＭ未満の活性を示した。例えば、次の結果を得た。
【００８３】
【表１】
2008511600.tif 000018
【００８４】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００８５】
その組成物は、経口投与用に、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含めた）に滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤として適する形であってよい。
【００８６】
概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常は、温血動物に、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されるであろうが、これは、通常は、治療的有効量を与える。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家が決定することができる。
【００８７】
本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００８８】
本発明者は、本発明に定義の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が、有効な抗癌薬であり、その性質は、それらのＢ−Ｒａｆ抑制性によると考えられるということを発見した。したがって、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆによって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物にＢ−Ｒａｆ抑制作用を生じるのに用いることができる。
【００８９】
したがって、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆの抑制を特徴とする、癌を処置する方法を提供する、すなわち、それら化合物は、Ｂ−Ｒａｆの抑制によって単独でまたは一部分媒介される抗癌作用を生じるのに用いることができる。
【００９０】
Ｂ−Ｒａｆにおいて活性化している突然変異は、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌および肺癌が含まれるがこれに制限されるわけではない多数のヒト癌において認められたので、本発明のこのような化合物は、広範囲の抗癌性を有すると考えられる。したがって、本発明の化合物は、これら癌に対して抗癌活性を有するであろうと考えられる。更に、本発明の化合物は、一定範囲の白血病、リンパ性悪性疾患、および肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓などの組織中の癌腫および肉腫のような充実性腫瘍に対して活性を有するであろうと考えられる。具体的には、本発明のこのような化合物は、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅らせると考えられる。より具体的には、本発明のこのような化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、Ｂ−Ｒａｆに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＢ−Ｒａｆに有意に依存している腫瘍であって、例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣のある種の腫瘍を含めた腫瘍の成長を抑制すると考えられる。具体的には、本発明の化合物は、黒色腫の処置に有用である。
【００９１】
したがって、本発明のこの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ抑制作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９２】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９３】
本発明のもう一つの特徴により、黒色腫；乳頭状甲状腺腫瘍；胆管癌；結腸癌；卵巣癌；肺癌；白血病；リンパ性悪性疾患；肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫；および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍、の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００９４】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、Ｂ−Ｒａｆ抑制作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物でＢ−Ｒａｆ抑制作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で抗癌作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
本発明のこの側面の更にもう一つの特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置を必要としているヒトなどの温血動物でこれらを処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ抑制作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００９８】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１００】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ抑制作用の生成に用いるための薬剤の製造における、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０１】
本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０２】
本発明のもう一つの特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置に用いるための薬剤の製造における、Ｎ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１０３】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、Ｂ−Ｒａｆ抑制作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物でＢ−Ｒａｆ抑制作用を生じる方法であって、その動物に、有効量のＮ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、抗癌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物で抗癌作用を生じる方法であって、その動物に、有効量のＮ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
本発明のこの側面の更にもう一つの特徴により、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置を必要としているヒトなどの温血動物でこれらを処置する方法であって、その動物に、有効量のＮ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物でのＢ−Ｒａｆ抑制作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義のＮ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０７】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義のＮ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０８】
本発明のもう一つの側面において、ヒトなどの温血動物の黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の癌腫および肉腫、および皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義のＮ−（５−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミドまたはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
本明細書中の前に定義のＢ−Ｒａｆ抑制処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を伴ってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍物質が含まれてよい。
【０１１０】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、葉酸拮抗薬であって、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素のようなもの；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））；およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤のようなもの；
（iii）癌細胞浸潤を抑制する物質（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を抑制するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物）および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin））のようなもの；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物のようなもの；
（vii）アンチセンス療法薬、例えば、抗ｒａｓアンチセンスであるＩＳＩＳ２５０３などの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex-vivoおよびin-vivoアプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの；
（ｘ）細胞周期阻害剤であって、例えば、ＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール（flavopiridol））および細胞周期チェックポイント（例えば、チェックポイントキナーゼ）の他の阻害剤；オーロラキナーゼ（aurora kinase）、および有糸分裂および細胞質分裂の調節に関与する他のキナーゼ（例えば、有糸分裂キネシン）の阻害剤；およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含めたもの；および
（xi）エンドセリンアンタゴニストであって、エンドセリンＡアンタゴニスト、エンドセリンＢアンタゴニストおよびエンドセリンＡ・Ｂアンタゴニストを含めたもの；例えば、ＺＤ４０５４およびＺＤ１６１１（ＷＯ９６４０６８１号）、アトラセンタン（atrasentan）およびＹＭ５９８。
【０１１１】
このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内の他の薬学的に活性な物質を用いる。
【０１１２】
治療薬におけるそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＢ−Ｒａｆ抑制剤の作用の評価のためのin vitroおよびin vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１１３】
上の他の医薬組成物、製法、方法、使用および薬剤製造の特徴には、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ好適な態様も当てはまる。
実施例
本発明を、ここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの浴温度で行った；
（iii）概して、反応経過は、ＴＬＣで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（iv）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（ｖ）収率は、単に例示のために与えられ、高度な方法開発によって得ることができるものでは必ずしもない；より多くの材料が必要な場合、製造を反復した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、特に断らない限り、溶媒としてペルデュテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて４００ＭＨｚで決定され、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる、主要な診断用プロトンのδ値の形である；
（vii）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号を用いている；
（viii）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられている；そして
（ix）質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）モードにおいて７０電子ボルトの電子エネルギーで実験した；示されている場合のイオン化は、電子衝撃法（ＥＩ）、高速原子衝撃法（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー法（ＥＳＰ）で行った；ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用される質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（ｘ）合成が、前の実施例に記載されたのに類似すると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量のミリモル比当量である；
（xi）次の略語を用いた：
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＥＤＣＩ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ    ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＭ      ジクロロメタン；および
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
（xii）「ＩＳＣＯ」は、ISCO, Inc, 4700 superior street Lincoln, NE, USA. より入手した、製造者取扱い説明書にしたがって用いられる１２ｇおよび４０ｇのプレパックシリカゲルカートリッジを用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する；そして
（xiii）「Gilson ＨＰＬＣ」は、Waters Corporation 34, Maple street, Milford MA,USA. より入手した、移動相としての０．１％  ＴＦＡを含む水／アセトニトリル中に２０ｍｍ／１００および５０ｍｍ／２５０の寸法を有するＹＭＣ−ＡＱＣ１８逆相ＨＰＬＣカラムを意味する。
【０１１４】
（xiv）Parr HydrogenatorまたはParrシェーカー型ヒドロジェネーターは、触媒の存在下の水素で、５気圧（６０ｐｓｉｇ）までの圧力および８０℃への温度において化学薬品を処理するシステムである。
【０１１５】
実施例１
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
２ｍｌのＤＭＦ中のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド（方法１１）（１２０ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（方法３）（７７ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１３μＬ，１．２２ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（１８６ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理した。反応を、５０℃で１２時間撹拌した。その反応を、Ｈ２Ｏでクエンチし（quenched）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＣｌ（ｓａｔ）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、減圧下で除去した。得られた固体を、Gilson ＨＰＬＣによって精製して、１６ｍｇの白色固体（８％）を得た。
【０１１６】
NMR (400 MHz): 10.32 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.74 (s, 6H)；  ｍ／ｚ  ４６６。
【０１１７】
実施例２〜４
次の化合物を、実施例１の手順により、示された出発物質を用いて製造した。
【０１１８】
【表２】
2008511600.tif 000019
【０１１９】
実施例６
Ｎ−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メチルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
２ｍｌのＤＭＦ中のＮ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法５）（１０２ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（方法６）（８４ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８２μＬ，１．０４ｍｍｏｌ，３．０当量）の撹拌混合物を、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理した。反応を、５０℃で１２時間撹拌した。その反応を、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＣｌ（ｓａｔ）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、減圧下で除去した。得られた固体を、ＩＳＣＯシステム（９：１のＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ）を利用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２８ｍｇの淡黄色固体（７７％）を得た。
【０１２０】
NMR (400 MHz): 10.34 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.74 (s, 6H)；  ｍ／ｚ  ４８０。
【０１２１】
出発物質の製造
方法１
３−シアノメチル安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（２５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のメチル−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１３．５ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（４．３３ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、７．２ｇ（７０％）の無色油状物を得た。
【０１２２】
NMR (400 MHz): 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)；  ｍ／ｚ  １７５。
方法２
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル
無水ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中の３−シアノメチル安息香酸メチルエステル（方法１；７．２ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（６０％，４．９ｇ，１２３．３ｍｍｏｌ，３当量）で処理した。次に、ヨウ化メチルを０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、５．５ｇ（６６％）の無色油状物を得た。
【０１２３】
NMR (400 MHz): 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)；  ｍ／ｚ  ２０３。
方法３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸
１００ｍｌのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル（方法２；５．５ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍｌの水中の水酸化リチウム（１．９５ｇ）で処理した。その混合物を２５℃で１２時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、そして得られた溶液を、水で希釈後、１０％ＨＣｌでｐＨ＝１〜３へと酸性にした。得られた白色固体（４．８３ｇ，９４％）を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
【０１２４】
NMR (400 MHz): 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H)；  ｍ／ｚ  １８９。
方法４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−メチル−３−ニトロアニリン（２．７４ｇ，１８ｍｍｏｌ）、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（方法３；３．４ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．９ｇ，３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．４３ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｇ，２７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで希釈後、水で洗浄した。有機相を、ＮａＣｌ（ｓａｔ）で、次にＮａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．４ｇ（５３％）を得た。
【０１２５】
NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40-7.95 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)；  ｍ／ｚ  ３２３。
方法５
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
ヒドラジン水和物（１００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）中の３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ベンズアミド（方法４；４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）および５％炭素上Ｐｄの懸濁液を、加熱して３時間還流後、８０℃で１２時間撹拌した。パラジウム／炭素を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。その残留物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．７ｇ（９１％）の橙色ガムを得た。
【０１２６】
NMR (400 MHz): 9.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (s, 6H)；  ｍ／ｚ  ２９３。
【０１２７】
方法６
３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
４−アミノイソフタル酸（１．００ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルホルムアミド（１５ｍｌ）と１８０℃で４時間反応させた。その反応を、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を、１０％ＨＣｌで酸性にし、得られた沈殿を真空濾過によって集めて、５０４ｍｇ（４５％）の黄〜白色固体を得た。
【０１２８】
ｍ／ｚ  ２０５。
方法７
次の化合物を、方法６の手順により、適当なアミノ安息香酸（特に断らない限り、商業的に入手可能な）および適当なホルムアミドを出発物質として用いて製造した。
【０１２９】
【表３】
2008511600.tif 000020
【０１３０】
方法８
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボニルクロリド
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（方法７）（５００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．３４３ｍｌ，３．９４ｍｍｏｌ，１．５当量）および触媒ＤＭＦ（５０ｍｌ）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物を、更に精製することなく使用した。
【０１３１】
ｍ／ｚ  ２０９。
方法９
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０２ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（０．５９ｍｌ，６．８１ｍｍｏｌ，１．５当量）および触媒ＤＭＦ（５０ｍｌ）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた生成物を、更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ  ２４４。
【０１３２】
方法１０
Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の４−メチル−３−ニトロフェニルアミン（３６５ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボニルクロリド（方法８）（５００ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応を１０％ＮａＯＨ（ａｑ）でクエンチした。得られた固体を真空濾過によって集めて、６３８ｇ（８２％）の淡黄色固体を得た。ｍ／ｚ  ３２５。
【０１３３】
方法１１
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド（方法１０）（６３８ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および３０％炭素上Ｐｄ（１００ｍｇ）の懸濁液（１００ｍｌ）を、Parrヒドロジェネーター（hydrogenator）に５０ｐｓｉで８時間入れた。パラジウム／炭素を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、４８５ｍｇ（８４％）を得た。ｍ／ｚ  ２９５。
【０１３４】
方法１２
次の化合物を、方法１１の手順により、適当な出発物質を用いて製造した。
【０１３５】
【表４】
2008511600.tif 000021
【０１３６】
方法１３
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボキサミド（方法１１）（２４０ｍｇ，１３．９ｍｍｏｌ）および３０％炭素上Ｐｄ（５０ｍｇ）の懸濁液（２０ｍｌ）を、Parrヒドロジェネーターに６０ｐｓｉで８時間入れた。パラジウム／炭素を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１００ｍｇ（４６％）を得た。ｍ／ｚ  ２９６。
【０１３７】
方法１４
３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］安息香酸
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（２．６０ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，２０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ，３．３当量）で処理した。３０分後、反応を１０％ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＣｌ（ｓａｔ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させた。次に、有機層を減圧下で除去して、１．８０ｇ，６５％を得た。ｍ／ｚ  ２２９。
【０１３８】
方法１５
３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ベンズアミド
１０ｍｌのＤＭＦ中の３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］安息香酸（方法１４）（１．００ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−ニトロアニリン（６６４ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍｌ，１３．０８ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液を、ＨＡＴＵ（２．００ｇ，５．２３ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理した。反応を５０℃で１２時間撹拌した。その反応を、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この工程中に沈殿が生じたので、その固体を真空濾過によって集めて、１．１４ｇ，７２％の所望の生成物を得た。ｍ／ｚ  ３６５。
【国際調査報告】
2008511600.tif 000034
2008511600.tif 000035
2008511600.tif 000036