(57)【要約】新規なラノラジン処方製処方物が、開示される。本発明は、哺乳動物に投与された際に、治療血漿レベルのラノラジンを少なくとも１２時間にわたって提供する経口ラノラジン徐放性処方物に関連する。第１の局面において、この処方物は、５０％未満のラノラジン（例えば、約３５〜５０％、好ましくは約４０〜４５％のラノラジン）を含有する処方物を含む。第２の局面において、この処方物は、少なくとも約３５％のラノラジン（好ましくは約４０〜８０％のラノラジン）、ｐＨ非依存的結合剤、および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む処方物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性薬学的処方物であって、該処方物は、以下：
約３５〜４９％のラノラジン；
ｐＨ依存的結合剤；
ｐＨ非依存的結合剤；
および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、処方物。
【請求項２】
前記ｐＨ依存的結合剤は、塩基によって部分的に中性化されたメタクリル酸コポリマーである、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記ｐＨ非依存的結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の処方物。
【請求項４】
前記薬学的に受容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースである、請求項１に記載の処方物。
【請求項５】
前記塩基は、前記メタクリル酸コポリマーを約１〜１０％の程度中性化するために十分な量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化アンモニウムであり、かつラノラジンは約３５〜４５％の量で存在する、請求項１に記載の処方物。
【請求項６】
単一の錠剤である請求項１に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ４５０〜５５０ｍｇ；
メタクリル酸コポリマー  ４００〜４５０ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １０〜１５ｍｇ
微結晶性セルロース  ２４０〜３００ｍｇ；
水酸化ナトリウム  ２〜５ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  ２０〜３０ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項７】
単一の錠剤である請求項６に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ５００ｍｇ；
メタクリル酸コポリマー  ４３７．５ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １３．３８ｍｇ
微結晶性セルロース  ２７１．５ｍｇ；
水酸化ナトリウム  ２．６３ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  ２５ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項８】
徐放性薬学的処方物であって、該処方物は、以下：
約３５〜８０％のラノラジン；
ｐＨ非依存的結合剤；
および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、処方物。
【請求項９】
前記ｐＨ非依存的結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項８に記載の処方物。
【請求項１０】
前記薬学的に受容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項９に記載の処方物。
【請求項１１】
前記薬学的に受容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースである、請求項９に記載の処方物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ４５０〜５５０ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １３８〜１７０ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  １２〜１５ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ５００ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １５３．３ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  １３．３３ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項１４】
前記ｐＨ非依存的結合剤は、約４，０００〜１２，０００ｃＰの粘度を有する、請求項８に記載の徐放性薬学的処方物。
【請求項１５】
前記ｐＨ非依存的結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１４に記載の処方物。
【請求項１６】
前記薬学的に受容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１５に記載の処方物。
【請求項１７】
前記薬学的に受容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースである、請求項１６に記載の処方物。
【請求項１８】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ｇｒａｄｅ  ＨＰＭＣもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＨＰＭＣである、請求項１７に記載の処方物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ４５０〜５５０ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １３８〜１７０ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  １２〜１５ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ５００ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １５３．３ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  １３．３３ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項２１】
心臓血管疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項１に記載の徐放性薬学的処方物を、治療有効量で投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
前記心臓血管疾患は、うっ血性心不全、急性心不全および心筋梗塞を含む心不全、不整脈、運動によって誘導されるアンギナ、異型アンギナ、安定アンギナ、不安定アンギナおよび急性冠動脈症候群を含むアンギナ、糖尿病ならびに間欠性跛行から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
心臓血管疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項８に記載の徐放性薬学的処方物を、治療有効量で投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
前記心臓血管疾患は、うっ血性心不全、急性心不全および心筋梗塞を含む心不全、不整脈、運動によって誘導されるアンギナ、異型アンギナ、安定アンギナ、不安定アンギナおよび急性冠動脈症候群を含むアンギナ、糖尿病ならびに間欠性跛行から選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
米国仮特許出願第６０／６４２，１６８号（２００５年、１月６日出願）に対する優先権が主張され、この仮特許出願の完全な開示は、本明細書によって参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
ラノラジン（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド）は、多くの疾患状態を処置するために有用であることが見出されており、これらの疾患状態としては、心不全、不整脈、アンギナ、糖尿病、心筋梗塞、間欠性跛行などが挙げられる。ラノラジンは、これらの疾患状態（アンギナ、特に慢性アンギナを含む）のいくつかの処置のための臨床試験に供されている。
【０００３】
最初に、アンギナを罹患するヒトにおけるラノラジンの臨床試験は、失敗であると考えられた。なぜなら、毎日３回行われた１２０ｍｇの用量レベルでの即時放出のラノラジン処方物の使用が、有効でなかったからである。その後、ラノラジンを用いて行われた臨床研究は、ラノラジンの比較的短い半減期の結果として、アンギナの有効な処置のために、より長い期間にわたってラノラジンの十分な血漿レベルを維持する送達系を提供する（すなわち、徐放性処方物を介する）必要があることを明らかに示した。
【０００４】
ラノラジン徐放性処方物は、以前に開示されている。例えば、特許文献１を参照のこと。この文献において、放出制御性ポリマーでコーティングされた、ラノラジンのミクロスフェアおよび微結晶性セルロースを含むカプセル形態の制御放出処方物が、開示される。臨床試験において、このような処方物は、より長い期間にわたってラノラジンの十分な血漿レベルを首尾よく提供しなかった。特許文献２は、ラノラジンの十分な血漿レベルを与えるという問題を克服した徐放性処方物を開示した。この処方物は、胃における酸性の環境および腸を通るより塩基性の環境の両方を通って移動し、アンギナおよび他の心臓血管疾患の処置に必要な血漿レベルを提供するために非常に有効であることが証明された。しかし、このような処方物は、成分の比較的複雑な混合物からなる。そして、より少ない成分を使用しかつより製造が単純であり、なおかつ長期間にわたって（特に、２４時間を超えて）アンギナおよび他の心臓血管疾患の処置のために有効な血漿レベルを提供する、ラノラジン徐放性処方物を提供することが所望される。
【０００５】
特許文献２の徐放性ラノラジン処方物は、ラノラジンと部分的に中性化されたｐＨ依存的結合剤との混合物を含むことが開示され、このｐＨ結合剤は、胃におけるｐＨ（代表的に約１〜２）および腸におけるｐＨ（代表的に約５．５）の範囲にわたって、水性媒体中へのラノラジンの溶解の速度を制御する。この発明の投薬形態は、少なくとも１種のｐＨ依存的結合剤を、好ましくはｐＨ非依存的結合剤と組み合わせて必要とし、そしてこの処方物のラノラジン含量は、約５０重量％から約９５重量％以上までの範囲にわたり、より好ましくは約７０重量％〜約９０重量％の間の範囲にわたり、最も好ましくは約７０重量％〜約８０重量％の間の範囲にわたることが記載されていた。
【特許文献１】米国特許第５，５０６，２２９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０３，９１１号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、ラノラジン徐放性処方物は、アンギナおよび他の心臓血管疾患の処置のために必要である適切な血漿レベルのラノラジンを提供するように調製され得るが、米国特許第６，５０３，９１１号において開示されるＳＲ処方物の成分の全てを必要としないことが、見出された。特に、ラノラジンＳＲ処方物は、長期間にわたってアンギナおよび他の心臓血管疾患の処置のために有効なレベルのラノラジンを提供するように調製され得、ｐＨ依存的結合剤を必要としないことが見出された。有効なラノラジンＳＲ処方物は、５０％未満のラノラジン含量で調製され得ることもまた、見出された。
【０００７】
（発明の要旨）
第１の局面において、本発明は、哺乳動物に投与された際に、治療血漿レベルのラノラジンを少なくとも１２時間にわたって提供する経口ラノラジン徐放性処方物に関連し、この処方物は、５０％未満のラノラジン（例えば、約３５〜５０％、好ましくは約４０〜４５％のラノラジン）を含有する処方物を含む。
【０００８】
１つの実施形態において、本発明のラノラジン徐放性処方物は、ｐＨ依存的結合剤；ｐＨ非依存的結合剤；および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する。適切なｐＨ依存的結合剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５の偽ラテックス（ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ）など）であって、このメタクリル酸コポリマーは、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化アンモニウム）で部分的に中性化されており、この強塩基は、このメタクリル酸コポリマーを約１〜２０％、例えば約３０６％程度中性化するために十分な量である。適切なｐＨ非依存的結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ｇｒａｄｅ  ＨＰＭＣもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＨＰＭＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な薬学的に受容可能な賦形剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０１）が挙げられる。
【０００９】
第２の局面において、本発明は、投与される際、治療的に有効な血漿レベルのラノラジンを少なくとも１２時間にわたって提供する、経口ラノラジン徐放性処方物に関し、この処方物は、少なくとも約３５％のラノラジン（好ましくは約４０〜８０％のラノラジン）、ｐＨ非依存的結合剤、および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する処方物を含む。好ましくは、このｐＨ非依存的結合剤は、約４，０００〜１２，０００ｃＰの粘度を有する。適切なｐＨ非依存的結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ｇｒａｄｅ  ＨＰＭＣもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＨＰＭＣ）が挙げられる。薬学的に受容可能な賦形剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、アルギン酸ナトリウム、ラクトースなどが挙げられる。
【００１０】
第３の局面において、本発明は、種々の疾患（特に心臓血管疾患、例えば、うっ血性心不全、急性心不全および心筋梗塞などを含む心不全、不整脈、運動によって誘導されるアンギナ、異型アンギナ、安定アンギナ、不安定アンギナおよび急性冠動脈症候群などを含むアンギナ、糖尿病ならびに間欠性跛行）の処置のための、経口ラノラジン徐放性処方物の使用に関する。このような疾患状態の処置は、種々の米国特許および米国特許出願に開示されており、これらとしては、以下が挙げられる：米国特許第６，５０３，９１１号、米国特許出願第２００３−０２２０３４４号および同第２００４−００６３７１７号、これらの完全な開示は、本明細書によって参考として援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（定義および一般的パラメータ）
本明細書中で使用される場合、以下の語および語句は、これらの語および語句が使用される文脈がそうでないことを示す場合を除き、一般に、以下で示す意味を有することが意図される。
【００１２】
本発明のために適切なｐＨ依存的結合剤材料の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ビニルポリマーおよびビニルコポリマーのフタル酸誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、酢酸アルキルセルロースおよびこれらの部分エステル、ならびに低級アルキルアクリル酸と低級アルキルアクリレートとのコポリマーおよびこれらの部分エステル。
【００１３】
特に適切なものは、メタクリル酸コポリマーＣ型、ＵＳＰ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５の偽ラテックス（ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ））であり、これは、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーであり、４６．０％〜５０．６％のメタクリル酸単位を有する。このようなコポリマーは、Ｒｏｈｍ  ＰｈａｒｍａからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＴＭ．Ｌ  １００−５５（粉末として）もしくはＬ３０Ｄ−５５（水中の３０％分散液として）として市販されている。徐放性ラノラジン投薬剤において単独でもしくは組み合わせて使用され得るｐＨ依存的結合剤材料の他の例は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリビニルピロリドンフタレートなど。
【００１４】
本発明のために適切なｐＨ非依存的結合剤材料の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、天然のポリメタクリル酸エステル、など。特に適切なものは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり、これは、例えば、ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから種々の等級で市販されている。例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ  ＪＰ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ｇｒａｄｅ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ  ＥＰ  ＪＰなど。約４，０００〜１２，０００ｃＰの濃度を有するこれらのｐＨ非依存的結合剤が、好ましい（粘度は、結合剤の水中２％溶液として２０℃で測定される）。このようなｐＨ依存的結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ｇｒａｄｅ  ＨＰＭＣもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＨＰＭＣ（ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入され得る）が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００１５】
（実施例１）
（４０％ラノラジンＳＲ処方物の調製）
（手順：）
ラノラジン（４００ｇ）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（２１２．３ｇ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（３５０ｇ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ（１０．７ｇ）を、造粒機（ＫＧ−５高剪断ミキサー）中で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間混合して一緒にした。
【００１６】
水酸化ナトリウム（６．６７ｇ）を、２３０ｍｌの水中に溶解し、そしてこの溶液を、上記粉末混合物に、５０ｍｌ／分、５００ｒｐｍのインペラー速度および１００００ｒｐｍのチョッパー速度で、加えた。
【００１７】
さらなる量の水（３０ｍｌ）を、１００ｍｌ／分の速度で、５００ｒｐｍのインペラー速度および１００００ｒｐｍのチョッパー速度を用いて加えた。
【００１８】
粉末を、凝集を容易にするために、２５０ｒｐｍのインペラー速度および５０００ｒｐｍのチョッパー速度で１５分間にわたって集めた。
【００１９】
前の工程で調製した顆粒を、流動床乾燥機中で２５分間、６０℃の入口空気温度および正常空気流（８の設定）で乾燥させた。
【００２０】
乾燥した顆粒を、適切なスクリーン（０．０８３インチのスクリーン）を用いるスクリーンミルに通した。
【００２１】
得られた顆粒を取り出し、秤量し、そしてブレンダーを用いて、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ、４０メッシュでプレシフト（ｐｒｅｓｉｆｔ）させた）と３分間混合した。
【００２２】
１２５０ｍｇの重さの顆粒を、半自動化Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓを用いて２５００〜３５００Ｉｂの圧縮圧力で圧縮し、４０％の薬物荷重を有するラノラジンＳＲ錠剤を得た。
【００２３】
（５０％未満のラノラジンを有する他のＳＲ処方物の調製）
同様に、３５〜５０％の範囲のラノラジンの量を有する他の徐放性処方物が、調製される。
【００２４】
（溶解試験）
錠剤を、米国薬局方溶解装置ＩＩ型（試験する溶解速度について標準的な装置である）を用いて、５０ｒｐｍで撹拌して試験した。９００ｍｌの０．１Ｎ塩酸を、３７℃の温度で溶解媒体に加えた。３ｍｌのサンプルを、異なる間隔で採取し、そして新鮮な媒体に置き換えた。サンプルを、２７２ｎｍで分析した。
【００２５】
（結果：）
【００２６】
【表１】
2008526879.tif 000002
（結論）
上記表は、４０％  ＳＲラノラジンと、ラノラジンの臨床試験において使用された処方物である７５％  ＳＲラノラジンとを比較する。Ｆ値は、Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｗ，およびＨ．Ｈ．Ｆｌａｎｎｅｒ，１９９６，「Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０（６）：６４−７４（その完全な開示は、本明細書中で参考として援用される）に開示される「適合値（ｆｉｔ  ｆａｃｔｏｒ）」として公知である。その溶解プロフィールに関して適合性であると考えられる処方物について、Ｆ１は、１５未満の数値を有するべきであり、そしてＦ２は、５０を超える数値を有するべきである。上の表から理解され得るように、４０％処方物および７５％処方物は、これらの基準を用いて適合性である。
【００２７】
（実施例２）
（ｐＨ非依存的ポリマーを有するラノラジンＳＲ処方物の調製）
（手順：）
ラノラジン（７５０ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ，２３０ｇ）を、造粒機（ＫＧ−５高剪断ミキサー）中で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間混合して一緒にした。
【００２８】
２６０ｍｌの水を、１００ｍｌ／分の速度で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００のチョッパー速度で、粉末混合物に添加した。
【００２９】
粉末を、凝集を容易にするために、２５０ｒｐｍのインペラー速度および５０００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間にわたって集めた。
【００３０】
工程３で調製した顆粒を、流動床乾燥機中で２５分間、６０℃の入口空気温度および正常空気流（８の設定）で乾燥させた。
【００３１】
乾燥した顆粒を、適切なスクリーン（０．０８３インチのスクリーン）を用いるスクリーンミルに通した。
【００３２】
得られた顆粒を取り出し、秤量し、そしてブレンダー（例えば、Ｖ−ブレンダー）を用いて、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ、４０メッシュでプレシフトさせた）と３分間混合した。
【００３３】
６６６．７ｍｇの重さの顆粒を、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓを用いて圧縮し、次いで、４パンチ設定でＳｔｏｋｅｓ  １６−Ｓｔａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓを用いて圧縮した。
【００３４】
同様に、他のラノラジンＳＲ処方物を、ｐＨ非依存的ポリマーを用い、ラノラジンおよび／またはｐＨ非依存的結合剤の量を変えて、調製する。
【００３５】
（溶解試験）
錠剤を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩを用い、５０ｒｐｍで撹拌して試験した。９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを、溶解媒体として用いた。設定温度は、３７℃であった。３ｍｌのサンプルを、種々の間隔で採取し、そして新鮮な媒体と置き換えた。サンプルを、２７２ｎｍで分析した。
【００３６】
（結果：）
【００３７】
【表２】
2008526879.tif 000003
（結論）
上の表は、ｐＨ依存的結合剤を有さない徐放性７５％ＳＲラノラジンの溶解プロフィールと、ラノラジンの臨床試験において使用された処方物であるｐＨ依存的結合剤を含む７５％ＳＲラノラジンとを比較する。Ｆ値は、Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｗ，およびＨ．Ｈ．Ｆｌａｎｎｅｒ，１９９６，「Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０（６）：６４−７４（その完全な開示は、本明細書中で参考として援用される）に開示される「適合値」として公知である。その溶解プロフィールに関して適合性であると考えられる処方物について、Ｆ１は、１５未満の数値を有するべきであり、そしてＦ２は、５０を超える数値を有するべきである。上の表から理解され得るように、この２種の処方物は、これらの基準を用いて適合性である。
【００３８】
（実施例３）
（ｐＨ非依存的ポリマーを有するラノラジンＳＲ処方物の調製）
（手順：）
ラノラジン（７５０ｇ）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（７５ｇ）、およびＨＰＭＣ  Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ（１５５ｇ）を、造粒機（ＫＧ−５高剪断ミキサー）中で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間混合して一緒にした。
【００３９】
２６０ｍｌの水を、１００ｍｌ／分の速度で、５００ｒｐｍのインペラー速度および１００００ｒｐｍのチョッパー速度でこの粉末混合物に加えた。
【００４０】
粉末を、凝集を容易にするために、２５０ｒｐｍのインペラー速度および５０００ｒｐｍのチョッパー速度で１５分間にわたって集めた。
【００４１】
調製した顆粒を、流動床乾燥機中で２５分間、６０℃の入口空気温度および正常空気流（８の設定）で乾燥させた。
【００４２】
乾燥した顆粒を、適切なスクリーン（０．０８３インチのスクリーン）を用いるスクリーンミルに通した。
【００４３】
得られた顆粒を取り出し、秤量し、そしてブレンダー（例えば、Ｖ−ブレンダー）を用いて、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ、４０メッシュでプレシフトさせた）と３分間混合した。
【００４４】
６６６．７ｍｇの重さの顆粒を、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓを用いて圧縮し、次いで、４パンチ設定でＳｔｏｋｅｓ  １６−Ｓｔａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓを用いて圧縮した。
【００４５】
同様に、他のラノラジンＳＲ処方物を、ｐＨ非依存的ポリマーを用い、ラノラジン、ｐＨ非依存的結合剤およびＡｖｉｃｅｌの量を変えて、調製する。
【００４６】
（溶解試験）
錠剤を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩを用い、５０ｒｐｍで撹拌して試験した。９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを、溶解媒体として用いた。設定温度は、３７℃であった。３ｍｌのサンプルを、種々の間隔で採取し、そして新鮮な媒体と置き換えた。サンプルを、２７２ｎｍで分析した。
【００４７】
（結果）
【００４８】
【表３】
2008526879.tif 000004
（結論）
上の表は、ｐＨ依存的結合剤を有さない（しかしＡｖｉｃｅｌ（登録商標）は存在する）徐放性７５％ＳＲラノラジンの溶解プロフィールと、ラノラジンの臨床試験において使用された処方物であるｐＨ依存的結合剤を含む７５％ＳＲラノラジンとを比較する。Ｆ値は、Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｗ，およびＨ．Ｈ．Ｆｌａｎｎｅｒ，１９９６，「Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０（６）：６４−７４（その完全な開示は、本明細書中で参考として援用される）に開示される「適合値」として公知である。その溶解プロフィールに関して適合性であると考えられる処方物について、Ｆ１は、１５未満の数値を有するべきであり、そしてＦ２は、５０を超える数値を有するべきである。上の表から理解され得るように、この２種の処方物は、これらの基準を用いて適合性である。
【００４９】
（実施例４）
（ｐＨ非依存的ポリマーを有するラノラジンＳＲ処方物の調製）
（手順）
ラノラジン（７５０ｇ）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（３０ｇ）およびＨＰＭＣ  Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ（１５５ｇ）を、造粒機（ＫＧ−５高剪断ミキサー）中で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間混合して一緒にした。
【００５０】
２６０ｍｌの水を、１００ｍｌ／分の速度で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で、粉末混合物に添加した。
【００５１】
粉末を、凝集を容易にするために、２５０ｒｐｍのインペラー速度および５０００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間にわたって集めた。
【００５２】
調製した顆粒を、流動床乾燥機中で２５分間、６０℃の入口空気温度および正常空気流（８の設定）で乾燥させた。
【００５３】
乾燥した顆粒を、適切なスクリーン（０．０８３インチのスクリーン）を用いるスクリーンミルに通した。
【００５４】
得られた顆粒を取り出し、秤量し、そしてブレンダー（例えば、Ｖ−ブレンダー）を用いて、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ、４０メッシュでプレシフトさせた）と３分間混合した。
【００５５】
６６６．７ｍｇの重さの顆粒を、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓを用いて圧縮し、次いで、４パンチ設定でＳｔｏｋｅｓ  １６−Ｓｔａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓを用いて圧縮した。
【００５６】
同様に、他のラノラジンＳＲ処方物を、ｐＨ非依存的ポリマーを用い、ラノラジン、ｐＨ非依存的結合剤および／またはＡｖｉｃｅｌの量を変えて、調製する。
【００５７】
（溶解試験）
錠剤を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩを用い、５０ｒｐｍで撹拌して試験した。９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを、溶解媒体として用いた。設定温度は、３７℃であった。３ｍｌのサンプルを、種々の間隔で採取し、そして新鮮な媒体と置き換えた。サンプルを、２７２ｎｍで分析した。
【００５８】
（結果）
【００５９】
【表４】
2008526879.tif 000005
（結論）
上の表は、ｐＨ依存的結合剤を有さない（しかしＡｖｉｃｅｌ（登録商標）は存在する）徐放性７５％ＳＲラノラジンの溶解プロフィールと、ラノラジンの臨床試験において使用された標準的処方物であるｐＨ依存的結合剤を含む標準的７５％ＳＲラノラジンとを比較する。Ｆ値は、Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｗ，およびＨ．Ｈ．Ｆｌａｎｎｅｒ，１９９６，「Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０（６）：６４−７４（その完全な開示は、本明細書中で参考として援用される）に開示される「適合値」として公知である。その溶解プロフィールに関して適合性であると考えられる処方物について、Ｆ１は、１５未満の数値を有するべきであり、そしてＦ２は、５０を超える数値を有するべきである。上の表から理解され得るように、この２種の処方物は、これらの基準を用いて適合性である。
【００６０】
（実施例５）
（押し出し調製方法による造粒を用いる、ラノラジンＳＲ処方物の調製）
（手順）
ラノラジン（７５０ｇ）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（１０５．６）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（１００ｇ）、およびＨＰＭＣ（２０ｇ）を、造粒機（ＫＧ−５高剪断ミキサー）中で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間混合して一緒にした。
【００６１】
水酸化ナトリウム（４．４ｇ）を２３０ｍｌの水中に溶解し、そして、１００ｍｌ／分の速度で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で、粉末混合物に添加した。
【００６２】
残りの量の水を、水酸化ナトリウムと同じ速度（１００ｍｌ／分）で、かつ同じインペラー速度（２５０ｒｐｍ）およびチョッパー速度（２５００ｒｐｍ）で、添加した。
【００６３】
粉末を、凝集を容易にするために、２５０ｒｐｍのインペラー速度および５０００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間にわたって集めた。
【００６４】
この塊を、次いで、Ｋｅｎｗｏｏｄ  Ｍａｊｏｒ  Ｃｌａｓｓｉｃ  ＫＭ８００に移し、そして押し出して、小片に切断した（スフェロニゼーション（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ））。
【００６５】
調製した顆粒を、流動床乾燥機中で２５分間、６０℃の入口空気温度および正常空気流（８の設定）で乾燥させた。
【００６６】
乾燥した顆粒を、０．０８３インチのスクリーンを備えたＣｏＭｉｌｌ中で粉砕した。
【００６７】
得られた顆粒を取り出し、秤量し、そしてブレンダー（例えば、Ｖ−ブレンダー）を用いて、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ、４０メッシュでプレシフトさせた）と３分間混合した。
【００６８】
６６６．７ｍｇの重さの顆粒を、Ｓｔｏｋｅｓ  １６−Ｓｔａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓにおいて３パンチ設定を用いて圧縮した。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月24日(2007.7.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性薬学的処方物であって、該処方物は、以下：
約３５〜４９％のラノラジン；
ｐＨ依存的結合剤；
ｐＨ非依存的結合剤；
および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、処方物。
【請求項２】
前記ｐＨ依存的結合剤は、塩基によって部分的に中性化されたメタクリル酸コポリマーである、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記ｐＨ非依存的結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の処方物。
【請求項４】
前記薬学的に受容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースである、請求項１に記載の処方物。
【請求項５】
前記塩基は、前記メタクリル酸コポリマーを約１〜１０％の程度中性化するために十分な量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化アンモニウムであり、かつラノラジンは約３５〜４５％の量で存在する、請求項２に記載の処方物。
【請求項６】
単一の錠剤である請求項１に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ４５０〜５５０ｍｇ；
メタクリル酸コポリマー  ４００〜４５０ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １０〜１５ｍｇ
微結晶性セルロース  ２４０〜３００ｍｇ；
水酸化ナトリウム  ２〜５ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  ２０〜３０ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項７】
単一の錠剤である請求項６に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ５００ｍｇ；
メタクリル酸コポリマー  ４３７．５ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １３．３８ｍｇ
微結晶性セルロース  ２７１．５ｍｇ；
水酸化ナトリウム  ２．６３ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  ２５ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項８】
徐放性薬学的処方物であって、該処方物は、以下：
約３５〜８０％のラノラジン；
ｐＨ非依存的結合剤；
および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、処方物。
【請求項９】
前記ｐＨ非依存的結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項８に記載の処方物。
【請求項１０】
前記薬学的に受容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項９に記載の処方物。
【請求項１１】
前記薬学的に受容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースである、請求項９に記載の処方物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ４５０〜５５０ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １３８〜１７０ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  １２〜１５ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ５００ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １５３．３ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  １３．３３ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項１４】
前記ｐＨ非依存的結合剤は、約４，０００〜１２，０００ｃＰの粘度を有する、請求項８に記載の徐放性薬学的処方物。
【請求項１５】
前記ｐＨ非依存的結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１４に記載の処方物。
【請求項１６】
前記薬学的に受容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１５に記載の処方物。
【請求項１７】
前記薬学的に受容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースである、請求項１６に記載の処方物。
【請求項１８】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ｇｒａｄｅ  ＨＰＭＣもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ
ＨＰＭＣである、請求項１７に記載の処方物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ４５０〜５５０ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １３８〜１７０ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  １２〜１５ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の処方物であって、該処方物は、以下：
ラノラジン  ５００ｍｇ；
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  １５３．３ｍｇ；および
ステアリン酸マグネシウム  １３．３３ｍｇ
を含有する、処方物。
【請求項２１】
心臓血管疾患を処置するための処方物であって、該処方物は、請求項１に記載の徐放性薬学的処方物を、治療有効量で含有する、処方物。
【請求項２２】
前記心臓血管疾患は、うっ血性心不全、急性心不全および心筋梗塞を含む心不全、不整脈、運動によって誘導されるアンギナ、異型アンギナ、安定アンギナ、不安定アンギナおよび急性冠動脈症候群を含むアンギナ、糖尿病ならびに間欠性跛行から選択される、請求項２１に記載の処方物。
【請求項２３】
心臓血管疾患を処置するための処方物であって、該処方物は、請求項８に記載の徐放性薬学的処方物を、治療有効量で含有する、処方物。
【請求項２４】
前記心臓血管疾患は、うっ血性心不全、急性心不全および心筋梗塞を含む心不全、不整脈、運動によって誘導されるアンギナ、異型アンギナ、安定アンギナ、不安定アンギナおよび急性冠動脈症候群を含むアンギナ、糖尿病ならびに間欠性跛行から選択される、請求項２３に記載の処方物。
【請求項２５】
心臓血管疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１に記載の徐放性薬学的処方物の使用であって、該処方物は、治療有効量で存在する、使用。
【請求項２６】
前記心臓血管疾患は、うっ血性心不全、急性心不全および心筋梗塞を含む心不全、不整脈、運動によって誘導されるアンギナ、異型アンギナ、安定アンギナ、不安定アンギナおよび急性冠動脈症候群を含むアンギナ、糖尿病ならびに間欠性跛行から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
心臓血管疾患を処置するための医薬の製造における、請求項８に記載の徐放性薬学的処方物の使用であって、該処方物は、治療有効量で存在する、使用。
【請求項２８】
前記心臓血管疾患は、うっ血性心不全、急性心不全および心筋梗塞を含む心不全、不整脈、運動によって誘導されるアンギナ、異型アンギナ、安定アンギナ、不安定アンギナおよび急性冠動脈症候群を含むアンギナ、糖尿病ならびに間欠性跛行から選択される、請求項２７に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
米国仮特許出願第６０／６４２，１６８号（２００５年、１月６日出願）に対する優先権が主張され、この仮特許出願の完全な開示は、本明細書によって参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
ラノラジン（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミド）は、多くの疾患状態を処置するために有用であることが見出されており、これらの疾患状態としては、心不全、不整脈、アンギナ、糖尿病、心筋梗塞、間欠性跛行などが挙げられる。ラノラジンは、これらの疾患状態（アンギナ、特に慢性アンギナを含む）のいくつかの処置のための臨床試験に供されている。
【０００３】
最初に、アンギナを罹患するヒトにおけるラノラジンの臨床試験は、失敗であると考えられた。なぜなら、毎日３回行われた１２０ｍｇの用量レベルでの即時放出のラノラジン処方物の使用が、有効でなかったからである。その後、ラノラジンを用いて行われた臨床研究は、ラノラジンの比較的短い半減期の結果として、アンギナの有効な処置のために、より長い期間にわたってラノラジンの十分な血漿レベルを維持する送達系を提供する（すなわち、徐放性処方物を介する）必要があることを明らかに示した。
【０００４】
ラノラジン徐放性処方物は、以前に開示されている。例えば、特許文献１を参照のこと。この文献において、放出制御性ポリマーでコーティングされた、ラノラジンのミクロスフェアおよび微結晶性セルロースを含むカプセル形態の制御放出処方物が、開示される。臨床試験において、このような処方物は、より長い期間にわたってラノラジンの十分な血漿レベルを首尾よく提供しなかった。特許文献２は、ラノラジンの十分な血漿レベルを与えるという問題を克服した徐放性処方物を開示した。この処方物は、胃における酸性の環境および腸を通るより塩基性の環境の両方を通って移動し、アンギナおよび他の心臓血管疾患の処置に必要な血漿レベルを提供するために非常に有効であることが証明された。しかし、このような処方物は、成分の比較的複雑な混合物からなる。そして、より少ない成分を使用しかつより製造が単純であり、なおかつ長期間にわたって（特に、２４時間を超えて）アンギナおよび他の心臓血管疾患の処置のために有効な血漿レベルを提供する、ラノラジン徐放性処方物を提供することが所望される。
【０００５】
特許文献２の徐放性ラノラジン処方物は、ラノラジンと部分的に中性化されたｐＨ依存的結合剤との混合物を含むことが開示され、このｐＨ結合剤は、胃におけるｐＨ（代表的に約１〜２）および腸におけるｐＨ（代表的に約５．５）の範囲にわたって、水性媒体中へのラノラジンの溶解の速度を制御する。この発明の投薬形態は、少なくとも１種のｐＨ依存的結合剤を、好ましくはｐＨ非依存的結合剤と組み合わせて必要とし、そしてこの処方物のラノラジン含量は、約５０重量％から約９５重量％以上までの範囲にわたり、より好ましくは約７０重量％〜約９０重量％の間の範囲にわたり、最も好ましくは約７０重量％〜約８０重量％の間の範囲にわたることが記載されていた。
【特許文献１】米国特許第５，５０６，２２９号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５０３，９１１号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、ラノラジン徐放性処方物は、アンギナおよび他の心臓血管疾患の処置のために必要である適切な血漿レベルのラノラジンを提供するように調製され得るが、米国特許第６，５０３，９１１号において開示されるＳＲ処方物の成分の全てを必要としないことが、見出された。特に、ラノラジンＳＲ処方物は、長期間にわたってアンギナおよび他の心臓血管疾患の処置のために有効なレベルのラノラジンを提供するように調製され得、ｐＨ依存的結合剤を必要としないことが見出された。有効なラノラジンＳＲ処方物は、５０％未満のラノラジン含量で調製され得ることもまた、見出された。
【０００７】
（発明の要旨）
第１の局面において、本発明は、哺乳動物に投与された際に、治療血漿レベルのラノラジンを少なくとも１２時間にわたって提供する経口ラノラジン徐放性処方物に関連し、この処方物は、５０％未満のラノラジン（例えば、約３５〜５０％、好ましくは約４０〜４５％のラノラジン）を含有する処方物を含む。
【０００８】
１つの実施形態において、本発明のラノラジン徐放性処方物は、ｐＨ依存的結合剤；ｐＨ非依存的結合剤；および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する。適切なｐＨ依存的結合剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５の偽ラテックス（ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ）など）であって、このメタクリル酸コポリマーは、強塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化アンモニウム）で部分的に中性化されており、この強塩基は、このメタクリル酸コポリマーを約１〜２０％、例えば約３〜６％程度中性化するために十分な量である。適切なｐＨ非依存的結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ｇｒａｄｅ  ＨＰＭＣもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＨＰＭＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な薬学的に受容可能な賦形剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ｐＨ１０１）が挙げられる。
【０００９】
第２の局面において、本発明は、投与される際、治療的に有効な血漿レベルのラノラジンを少なくとも１２時間にわたって提供する、経口ラノラジン徐放性処方物に関し、この処方物は、少なくとも約３５％のラノラジン（好ましくは約４０〜８０％のラノラジン）、ｐＨ非依存的結合剤、および１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含有する処方物を含む。好ましくは、このｐＨ非依存的結合剤は、約４，０００〜１２，０００ｃＰの粘度を有する。適切なｐＨ非依存的結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ｇｒａｄｅ  ＨＰＭＣもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＨＰＭＣ）が挙げられる。薬学的に受容可能な賦形剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、アルギン酸ナトリウム、ラクトースなどが挙げられる。
【００１０】
第３の局面において、本発明は、種々の疾患（特に心臓血管疾患、例えば、うっ血性心不全、急性心不全および心筋梗塞などを含む心不全、不整脈、運動によって誘導されるアンギナ、異型アンギナ、安定アンギナ、不安定アンギナおよび急性冠動脈症候群などを含むアンギナ、糖尿病ならびに間欠性跛行）の処置のための、経口ラノラジン徐放性処方物の使用に関する。このような疾患状態の処置は、種々の米国特許および米国特許出願に開示されており、これらとしては、以下が挙げられる：米国特許第６，５０３，９１１号、米国特許出願第２００３−０２２０３４４号および同第２００４−００６３７１７号、これらの完全な開示は、本明細書によって参考として援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（定義および一般的パラメータ）
本明細書中で使用される場合、以下の語および語句は、これらの語および語句が使用される文脈がそうでないことを示す場合を除き、一般に、以下で示す意味を有することが意図される。
【００１２】
本発明のために適切なｐＨ依存的結合剤材料の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ビニルポリマーおよびビニルコポリマーのフタル酸誘導体、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、酢酸アルキルセルロースおよびこれらの部分エステル、ならびに低級アルキルアクリル酸と低級アルキルアクリレートとのコポリマーおよびこれらの部分エステル。
【００１３】
特に適切なものは、メタクリル酸コポリマーＣ型、ＵＳＰ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５の偽ラテックス（ｐｓｅｕｄｏｌａｔｅｘ））であり、これは、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマーであり、４６．０％〜５０．６％のメタクリル酸単位を有する。このようなコポリマーは、Ｒｏｈｍ  ＰｈａｒｍａからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＴＭ．Ｌ  １００−５５（粉末として）もしくはＬ３０Ｄ−５５（水中の３０％分散液として）として市販されている。徐放性ラノラジン投薬剤において単独でもしくは組み合わせて使用され得るｐＨ依存的結合剤材料の他の例は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリビニルピロリドンフタレートなど。
【００１４】
本発明のために適切なｐＨ非依存的結合剤材料の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、天然のポリメタクリル酸エステル、など。特に適切なものは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり、これは、例えば、ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから種々の等級で市販されている。例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ  ＪＰ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ｇｒａｄｅ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶ  ＥＰ  ＪＰなど。約４，０００〜１２，０００ｃＰの濃度を有するこれらのｐＨ非依存的結合剤が、好ましい（粘度は、結合剤の水中２％溶液として２０℃で測定される）。このようなｐＨ依存的結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ  ｇｒａｄｅ  ＨＰＭＣもしくはＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＨＰＭＣ（ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入され得る）が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００１５】
（実施例１）
（４０％ラノラジンＳＲ処方物の調製）
（手順：）
ラノラジン（４００ｇ）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（２１２．３ｇ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（３５０ｇ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ（１０．７ｇ）を、造粒機（ＫＧ−５高剪断ミキサー）中で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間混合して一緒にした。
【００１６】
水酸化ナトリウム（６．６７ｇ）を、２３０ｍｌの水中に溶解し、そしてこの溶液を、上記粉末混合物に、５０ｍｌ／分、５００ｒｐｍのインペラー速度および１００００ｒｐｍのチョッパー速度で、加えた。
【００１７】
さらなる量の水（３０ｍｌ）を、１００ｍｌ／分の速度で、５００ｒｐｍのインペラー速度および１００００ｒｐｍのチョッパー速度を用いて加えた。
【００１８】
粉末を、凝集を容易にするために、２５０ｒｐｍのインペラー速度および５０００ｒｐｍのチョッパー速度で１５分間にわたって集めた。
【００１９】
前の工程で調製した顆粒を、流動床乾燥機中で２５分間、６０℃の入口空気温度および正常空気流（８の設定）で乾燥させた。
【００２０】
乾燥した顆粒を、適切なスクリーン（０．０８３インチのスクリーン）を用いるスクリーンミルに通した。
【００２１】
得られた顆粒を取り出し、秤量し、そしてブレンダーを用いて、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ、４０メッシュでプレシフト（ｐｒｅｓｉｆｔ）させた）と３分間混合した。
【００２２】
１２５０ｍｇの重さの顆粒を、半自動化Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓを用いて２５００〜３５００Ｉｂの圧縮圧力で圧縮し、４０％の薬物荷重を有するラノラジンＳＲ錠剤を得た。
【００２３】
（５０％未満のラノラジンを有する他のＳＲ処方物の調製）
同様に、３５〜５０％の範囲のラノラジンの量を有する他の徐放性処方物が、調製される。
【００２４】
（溶解試験）
錠剤を、米国薬局方溶解装置ＩＩ型（試験する溶解速度について標準的な装置である）を用いて、５０ｒｐｍで撹拌して試験した。９００ｍｌの０．１Ｎ塩酸を、３７℃の温度で溶解媒体に加えた。３ｍｌのサンプルを、異なる間隔で採取し、そして新鮮な媒体に置き換えた。サンプルを、２７２ｎｍで分析した。
【００２５】
（結果：）
【００２６】
【表１】
2008526879.tif 000006
（結論）
上記表は、４０％  ＳＲラノラジンと、ラノラジンの臨床試験において使用された処方物である７５％  ＳＲラノラジンとを比較する。Ｆ値は、Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｗ，およびＨ．Ｈ．Ｆｌａｎｎｅｒ，１９９６，「Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０（６）：６４−７４（その完全な開示は、本明細書中で参考として援用される）に開示される「適合値（ｆｉｔ  ｆａｃｔｏｒ）」として公知である。その溶解プロフィールに関して適合性であると考えられる処方物について、Ｆ１は、１５未満の数値を有するべきであり、そしてＦ２は、５０を超える数値を有するべきである。上の表から理解され得るように、４０％処方物および７５％処方物は、これらの基準を用いて適合性である。
【００２７】
（実施例２）
（ｐＨ非依存的ポリマーを有するラノラジンＳＲ処方物の調製）
（手順：）
ラノラジン（７５０ｇ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ，２３０ｇ）を、造粒機（ＫＧ−５高剪断ミキサー）中で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間混合して一緒にした。
【００２８】
２６０ｍｌの水を、１００ｍｌ／分の速度で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００のチョッパー速度で、粉末混合物に添加した。
【００２９】
粉末を、凝集を容易にするために、２５０ｒｐｍのインペラー速度および５０００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間にわたって集めた。
【００３０】
工程３で調製した顆粒を、流動床乾燥機中で２５分間、６０℃の入口空気温度および正常空気流（８の設定）で乾燥させた。
【００３１】
乾燥した顆粒を、適切なスクリーン（０．０８３インチのスクリーン）を用いるスクリーンミルに通した。
【００３２】
得られた顆粒を取り出し、秤量し、そしてブレンダー（例えば、Ｖ−ブレンダー）を用いて、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ、４０メッシュでプレシフトさせた）と３分間混合した。
【００３３】
６６６．７ｍｇの重さの顆粒を、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓを用いて圧縮し、次いで、４パンチ設定でＳｔｏｋｅｓ  １６−Ｓｔａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓを用いて圧縮した。
【００３４】
同様に、他のラノラジンＳＲ処方物を、ｐＨ非依存的ポリマーを用い、ラノラジンおよび／またはｐＨ非依存的結合剤の量を変えて、調製する。
【００３５】
（溶解試験）
錠剤を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩを用い、５０ｒｐｍで撹拌して試験した。９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを、溶解媒体として用いた。設定温度は、３７℃であった。３ｍｌのサンプルを、種々の間隔で採取し、そして新鮮な媒体と置き換えた。サンプルを、２７２ｎｍで分析した。
【００３６】
（結果：）
【００３７】
【表２】
2008526879.tif 000007
（結論）
上の表は、ｐＨ依存的結合剤を有さない徐放性７５％ＳＲラノラジンの溶解プロフィールと、ラノラジンの臨床試験において使用された処方物であるｐＨ依存的結合剤を含む７５％ＳＲラノラジンとを比較する。Ｆ値は、Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｗ，およびＨ．Ｈ．Ｆｌａｎｎｅｒ，１９９６，「Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０（６）：６４−７４（その完全な開示は、本明細書中で参考として援用される）に開示される「適合値」として公知である。その溶解プロフィールに関して適合性であると考えられる処方物について、Ｆ１は、１５未満の数値を有するべきであり、そしてＦ２は、５０を超える数値を有するべきである。上の表から理解され得るように、この２種の処方物は、これらの基準を用いて適合性である。
【００３８】
（実施例３）
（ｐＨ非依存的ポリマーを有するラノラジンＳＲ処方物の調製）
（手順：）
ラノラジン（７５０ｇ）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（７５ｇ）、およびＨＰＭＣ  Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ（１５５ｇ）を、造粒機（ＫＧ−５高剪断ミキサー）中で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間混合して一緒にした。
【００３９】
２６０ｍｌの水を、１００ｍｌ／分の速度で、５００ｒｐｍのインペラー速度および１００００ｒｐｍのチョッパー速度でこの粉末混合物に加えた。
【００４０】
粉末を、凝集を容易にするために、２５０ｒｐｍのインペラー速度および５０００ｒｐｍのチョッパー速度で１５分間にわたって集めた。
【００４１】
調製した顆粒を、流動床乾燥機中で２５分間、６０℃の入口空気温度および正常空気流（８の設定）で乾燥させた。
【００４２】
乾燥した顆粒を、適切なスクリーン（０．０８３インチのスクリーン）を用いるスクリーンミルに通した。
【００４３】
得られた顆粒を取り出し、秤量し、そしてブレンダー（例えば、Ｖ−ブレンダー）を用いて、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ、４０メッシュでプレシフトさせた）と３分間混合した。
【００４４】
６６６．７ｍｇの重さの顆粒を、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓを用いて圧縮し、次いで、４パンチ設定でＳｔｏｋｅｓ  １６−Ｓｔａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓを用いて圧縮した。
【００４５】
同様に、他のラノラジンＳＲ処方物を、ｐＨ非依存的ポリマーを用い、ラノラジン、ｐＨ非依存的結合剤およびＡｖｉｃｅｌの量を変えて、調製する。
【００４６】
（溶解試験）
錠剤を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩを用い、５０ｒｐｍで撹拌して試験した。９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを、溶解媒体として用いた。設定温度は、３７℃であった。３ｍｌのサンプルを、種々の間隔で採取し、そして新鮮な媒体と置き換えた。サンプルを、２７２ｎｍで分析した。
【００４７】
（結果）
【００４８】
【表３】
2008526879.tif 000008
（結論）
上の表は、ｐＨ依存的結合剤を有さない（しかしＡｖｉｃｅｌ（登録商標）は存在する）徐放性７５％ＳＲラノラジンの溶解プロフィールと、ラノラジンの臨床試験において使用された処方物であるｐＨ依存的結合剤を含む７５％ＳＲラノラジンとを比較する。Ｆ値は、Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｗ，およびＨ．Ｈ．Ｆｌａｎｎｅｒ，１９９６，「Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０（６）：６４−７４（その完全な開示は、本明細書中で参考として援用される）に開示される「適合値」として公知である。その溶解プロフィールに関して適合性であると考えられる処方物について、Ｆ１は、１５未満の数値を有するべきであり、そしてＦ２は、５０を超える数値を有するべきである。上の表から理解され得るように、この２種の処方物は、これらの基準を用いて適合性である。
【００４９】
（実施例４）
（ｐＨ非依存的ポリマーを有するラノラジンＳＲ処方物の調製）
（手順）
ラノラジン（７５０ｇ）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（３０ｇ）およびＨＰＭＣ  Ｅ１０Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＣＲ（１５５ｇ）を、造粒機（ＫＧ−５高剪断ミキサー）中で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間混合して一緒にした。
【００５０】
２６０ｍｌの水を、１００ｍｌ／分の速度で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で、粉末混合物に添加した。
【００５１】
粉末を、凝集を容易にするために、２５０ｒｐｍのインペラー速度および５０００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間にわたって集めた。
【００５２】
調製した顆粒を、流動床乾燥機中で２５分間、６０℃の入口空気温度および正常空気流（８の設定）で乾燥させた。
【００５３】
乾燥した顆粒を、適切なスクリーン（０．０８３インチのスクリーン）を用いるスクリーンミルに通した。
【００５４】
得られた顆粒を取り出し、秤量し、そしてブレンダー（例えば、Ｖ−ブレンダー）を用いて、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ、４０メッシュでプレシフトさせた）と３分間混合した。
【００５５】
６６６．７ｍｇの重さの顆粒を、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓを用いて圧縮し、次いで、４パンチ設定でＳｔｏｋｅｓ  １６−Ｓｔａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓを用いて圧縮した。
【００５６】
同様に、他のラノラジンＳＲ処方物を、ｐＨ非依存的ポリマーを用い、ラノラジン、ｐＨ非依存的結合剤および／またはＡｖｉｃｅｌの量を変えて、調製する。
【００５７】
（溶解試験）
錠剤を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩを用い、５０ｒｐｍで撹拌して試験した。９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを、溶解媒体として用いた。設定温度は、３７℃であった。３ｍｌのサンプルを、種々の間隔で採取し、そして新鮮な媒体と置き換えた。サンプルを、２７２ｎｍで分析した。
【００５８】
（結果）
【００５９】
【表４】
2008526879.tif 000009
（結論）
上の表は、ｐＨ依存的結合剤を有さない（しかしＡｖｉｃｅｌ（登録商標）は存在する）徐放性７５％ＳＲラノラジンの溶解プロフィールと、ラノラジンの臨床試験において使用された標準的処方物であるｐＨ依存的結合剤を含む標準的７５％ＳＲラノラジンとを比較する。Ｆ値は、Ｍｏｏｒｅ，Ｊ．Ｗ，およびＨ．Ｈ．Ｆｌａｎｎｅｒ，１９９６，「Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ」，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０（６）：６４−７４（その完全な開示は、本明細書中で参考として援用される）に開示される「適合値」として公知である。その溶解プロフィールに関して適合性であると考えられる処方物について、Ｆ１は、１５未満の数値を有するべきであり、そしてＦ２は、５０を超える数値を有するべきである。上の表から理解され得るように、この２種の処方物は、これらの基準を用いて適合性である。
【００６０】
（実施例５）
（押し出し調製方法による造粒を用いる、ラノラジンＳＲ処方物の調製）
（手順）
ラノラジン（７５０ｇ）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（１０５．６）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（１００ｇ）、およびＨＰＭＣ（２０ｇ）を、造粒機（ＫＧ−５高剪断ミキサー）中で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間混合して一緒にした。
【００６１】
水酸化ナトリウム（４．４ｇ）を２３０ｍｌの水中に溶解し、そして、１００ｍｌ／分の速度で、２５０ｒｐｍのインペラー速度および２５００ｒｐｍのチョッパー速度で、粉末混合物に添加した。
【００６２】
残りの量の水を、水酸化ナトリウムと同じ速度（１００ｍｌ／分）で、かつ同じインペラー速度（２５０ｒｐｍ）およびチョッパー速度（２５００ｒｐｍ）で、添加した。
【００６３】
粉末を、凝集を容易にするために、２５０ｒｐｍのインペラー速度および５０００ｒｐｍのチョッパー速度で５分間にわたって集めた。
【００６４】
この塊を、次いで、Ｋｅｎｗｏｏｄ  Ｍａｊｏｒ  Ｃｌａｓｓｉｃ  ＫＭ８００に移し、そして押し出して、小片に切断した（スフェロニゼーション（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ））。
【００６５】
調製した顆粒を、流動床乾燥機中で２５分間、６０℃の入口空気温度および正常空気流（８の設定）で乾燥させた。
【００６６】
乾燥した顆粒を、０．０８３インチのスクリーンを備えたＣｏＭｉｌｌ中で粉砕した。
【００６７】
得られた顆粒を取り出し、秤量し、そしてブレンダー（例えば、Ｖ−ブレンダー）を用いて、ステアリン酸マグネシウム（２０ｇ、４０メッシュでプレシフトさせた）と３分間混合した。
【００６８】
６６６．７ｍｇの重さの顆粒を、Ｓｔｏｋｅｓ  １６−Ｓｔａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓにおいて３パンチ設定を用いて圧縮した。
【国際調査報告】
2008526879.tif 000010
2008526879.tif 000011
2008526879.tif 000012