(57)【要約】  本発明は、キノリン環上に置換を有さず、且つＣＤＫ阻害剤として活性な式（Ｉ）のチアゾリノンキノン誘導体；前記化合物の製造方法並びに医薬の製造のための前記化合物の使用、について言及する。
2008504324.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008504324.tif 000117
［式中、
R1は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、及び
R2-（X）n-から選択され；
Xは、低級アルキレン、シクロアルキレン、アリール置換低級アルキレン、カルボキシ置換低級アルキレン、ヒドロキシ置換低級アルキレン、アミド置換低級アルキレン、モノ-又はジ-ハロ置換低級アルキレン、アミノ置換低級アルキレン、モノ-又はジ-低級アルキルアミノ置換低級アルキレン、及びイミド置換低級アルキレンから選択され；
R2は、以下の
【化２】
2008504324.tif 000118
（式中、
以下の：
【化３】
2008504324.tif 000119
が、環炭素原子によって連結した炭素含有環であって：
アリール環、
3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル環
3〜5個の炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル環、又は
酸素、硫黄、及び窒素から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員複素環式芳香環、
から成る群から選択される環であり；
R5、R6、及びR7が、ヒドロキシ、-SO2、ヒドロキシ-低級アルキル、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、及びモノ-又はジ-低級アルキルアミノから成る群から独立して選択されるか；あるいは
置換基、R5、R6、及びR7のうちの２つが、環
【化４】
2008504324.tif 000120
の隣接炭素原子上で置換される場合、これらの2つの置換基が、それらの隣接する結合した炭素原子と一緒に以下の：
アリール環、
3〜6員シクロアルキル環、
4〜6員ヘテロシクロアルキル環、又は
4〜6員複素環式芳香環、
を形成することができ、ここで、上記ヘテロシクロアルキル環及び上記複素環式芳香環は、酸素、窒素、又は硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み；そして
nが、0〜1の整数であり；
但し、
【化５】
2008504324.tif 000121
がアリール環である場合、nが1であり、そして更に、
【化６】
2008504324.tif 000122
がアリール環であり、nが1であり、且つ、Xが低級アルキレンである場合、R5、R6、及びR7の中の1つが、水素、ハロゲン、低級アルキル又はSO2以外のものであり、そして
より更に、但し、
【化７】
2008504324.tif 000123
がシクロアルキル環であり、且つ、nが0である場合、R5、R6、及びR7のうちの1つが、水素又は低級アルキル以外である。］；あるいは
R2が上記ヘテロシクロアルキル環又は上記複素環式芳香環の中に窒素を含む化合物のＮ−オキシド、R2がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含むスルホン
あるいは医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項２】
アリールがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式
【化８】
2008504324.tif 000124
｛式中、
R1’が、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、及びフェノキシ低級アルキルから選択される。｝を有する、請求項１又は２に記載の化合物；あるいは
医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
R1’が、低級アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
2-ペンチルアミノ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；及び
2-イソブチルアミノ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
R1’が、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシ低級アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
2-（1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-（1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-（1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；及び
2-（2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R1’がフェノキシ低級アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
2-（2-フェノキシ-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化９】
2008504324.tif 000125
（式中、
R10が：
【化１０】
2008504324.tif 000126
であり；ここで、
【化１１】
2008504324.tif 000127
が、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル環であり；
R5’が、ヒドロキシ、SO2、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ、ハロゲン、低級アルコキシ、及びモノ-又はジ-低級アルキルアミノから選択され；
R’6及びR’7が、ヒドロキシ、-SO2、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及び、モノ-又はジ-低級アルキルアミノから独立して選択されるか；あるいは
置換基R5'、R6’、及びR7’のうちの2つが、環：
【化１２】
2008504324.tif 000128
の隣接炭素原子上の置換基である場合、これらの2つの置換基は、それらの隣接する連結された炭素原子と一緒に以下の：
アリール環、
3〜6員シクロアルキル環、
4〜6員ヘテロシクロアルキル環、及び
4〜6員複素環式芳香環、
から選択される基を形成することができ、上記ヘテロシクロアルキル環及び上記複素環式芳香環が、酸素、窒素、及び硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む。）を有する、請求項１に記載の化合物；あるいは
R10がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に窒素を含む化合物のＮ−オキシド、及び
R10がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含むスルホン；あるいは
医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項１１】
R5’が、ヒドロキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり、且つR6及びR7が水素又は低級アルコキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
2-ヒドロキシ-シクロペンチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール4-オン；及び
2-ヒドロキシメチル-シクロプロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R’6及びR’7が共に隣接炭素原子上で置換されており、結合した炭素原子と一緒にフェニル又は複素環式芳香環を形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
2-（2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式 
【化１３】
2008504324.tif 000129
｛式中、
X’が、低級アルキレンであり、そして
R11が、以下の：
【化１４】
2008504324.tif 000130
（式中、
【化１５】
2008504324.tif 000131
がアリール環であり；
R5”が、ヒドロキシ・ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、及びモノ-又はジ-低級アルキルアミノから選択され；
R6”及びR7”が、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及びモノ-又はジ-低級アルキルアミノから選択されるか；あるいは
置換基R5”、R6”、及びR7”のうちの2つが環：
【化１６】
2008504324.tif 000132
の隣接炭素原子上で置換される場合、これらの2つの置換基は、それらの隣接する結合した炭素原子と一緒に：
アリール環、
3〜6員シクロアルキル環
4〜6員ヘテロシクロアルキル環、及び
4〜6員複素環式芳香環、
から選択される基を形成することができ、上記ヘテロシクロアルキル環及び上記複素環式芳香環は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む。）｝を有する請求項１に記載の化合物；あるいは
R11がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に窒素を含む化合物のＮ−オキシド、及び
R11がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含むスルホン；あるいは
医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項１６】
アリールがフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
R5”が低級アルコキシであり、且つR6”及びR7”が水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
2-［2-（4-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-［2-（2-エトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-［2-（2-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-（2-メトキシ-ベンジルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-［2-（2,5-ジメトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-［1-（3-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；及び
2-［1-（4-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
R5”が低級アルコキシであり、且つR6”及びR7”の一方がハロゲンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
2-（4-フルオロ-2-メトキシ-フェニルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；及び
2-（2-フルオロ-6-メトキシ-ベンジルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R7”が、アミノ、低級アルキルアミノ又はジ-低級アルキルアミノである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
2-［2-（4-アミノ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
R6”及びR7”がフェニル環上の隣接炭素原子上で置換されており、それらの隣接炭素原子と一緒に低級アルキレンオキシ又は低級アルキレンジオキシ架橋を形成してヘテロシクロアルキル環を生成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２４】
2-［（2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；及び
2-（2-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化１７】
2008504324.tif 000133
（式中、
X”が、ヒドロキシ-低級アルキレン、シクロアルキレン、アリール低級アルキレン、モノ-又はジ-ハロ低級アルキレン、アミノ低級アルキレン、モノ-又はジ-低級アルキルアミノ低級アルキレン、及びイミド低級アルキレンから選択され；
R12が：
【化１８】
2008504324.tif 000134
であり；
ここで、
【化１９】
2008504324.tif 000135
がアリール環であり；
R15、R16、及びR17が、ヒドロキシ、-SO2、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及びモノ-又はジ-低級アルキルアミノから独立して選択されるか；あるいは
置換基R15、R16、及びR17のうちの2つが、環：
【化２０】
2008504324.tif 000136
の隣接炭素原子上で置換される場合、これらの2つの置換基は、それらの隣接する連結された炭素原子と一緒に：
アリール環、
3〜6員シクロアルキル環、
4〜6員ヘテロシクロアルキル環、又は
4〜6員複素環式芳香環
から選択される基を形成することができ、上記ヘテロシクロアルキル環及び上記複素環式芳香環は、酸素、窒素、又は硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む。）を有する、請求項１に記載の化合物；あるいは
R12がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に窒素を含む化合物のＮ−オキシド、及び
R12がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含むスルホン；あるいは
医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項２６】
アリールがフェニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
X"がヒドロキシ−低級アルキレンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R15、R16及びR17が水素である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
2-（1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-（3-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-（2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；及び
2-（3-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
R15、R16及びR17が水素又はハロゲンであり、R15、R16及びR17のうちの少なくとも１つがハロゲンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
2-［1-（4-クロロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
2-［2-（4-フルオロ-フェニル）-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
2-［1-（4-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
2-［1-（3-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
2-［1-（2-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
X"がアミド−低級アルキレン又はカルボキシ−低級アルキレンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
2-｛4-オキソ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミノ｝ -2-フェニル-アセトアミド；及び
4-オキソ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミノ｝フェニル−酢酸
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
X"がアミノ−低級アルキレン、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ−低級アルキレン又はイミド−低級アルキレンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３５】
2-［2-（2-クロロ-フェニル）-2-ジメチルアミノ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式：
【化２１】
2008504324.tif 000137
（式中、
Xが、前述のとおりであり；
R13が： 
【化２２】
2008504324.tif 000138
であり；
ここで、
【化２３】
2008504324.tif 000139
が、環状の炭素原子によって連結した炭素含有環であって：
3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル環、
3〜5個の炭素原子と、酸素、窒素、及び硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル環、及び
酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員複素環式芳香環、
から選択される環であり；そして
R15、R16、及びR17が請求項２５に記載のとおりである。）を有する、請求項１に記載の化合物；あるいは
R13がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に窒素を含む化合物のＮ−オキシド、及び
R13がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含むスルホン；あるいは
医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項３７】
Ｘが低級アルキレンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
【化２４】
2008504324.tif 000140
がシクロアルキル環である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
R15、R16及びR17が水素である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
2-（シクロプロピルメチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；及び
2-（シクロヘキシルメチル-アミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
【化２５】
2008504324.tif 000141
がヘテロシクロアルキル環である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
5-キノリン-6-イルメチレン-2-［（テトラヒドロ-チオピラン-4-イルメチル）-アミノ］-チアゾール-4-オン；
5-キノリン-6-イルメチレン-2-［（テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル）-アミノ］-チアゾール-4-オン；及び
2-［（1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン4-イルメチル）-アミノ］-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾール-4-オン
である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
【化２６】
2008504324.tif 000142
が複素環式芳香環である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４４】
前記複素環式芳香環が当該環内の唯一のヘテロ原子として１〜２個の硫黄原子を含む、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
2-［（チオフェン-2-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-（2-チオフェン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-（1-チオフェン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；及び
2-［（3-メチル-チオフェン-2-イルメチル）-アミノ］-5-キノリン-6-イルメタ-（Z）-イリデン-チアゾール-4-オン
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記複素環式芳香環が当該環内の唯一のヘテロ原子として１〜２個の窒素原子を含む、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
2-（2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-［（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；
2-（2-ピリジン-4-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン；及び
2-［2-（3H-イミダゾール-4-イル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記複素環式芳香環が少なくとも１つの酸素へテロ原子を含む、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
2-［（フラン-2-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｘがヒドロキシ低級アルキレンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項５１】
【化２７】
2008504324.tif 000143
が複素環式芳香環である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
2-（2-ヒドロキシ-1-チオフェン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
【化２８】
2008504324.tif 000144
がシクロアルキルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
2-1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘがアミノ置換低級アルキレン、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ置換低級アルキレン、及びイミド置換低級アルキレンから選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項５６】
【化２９】
2008504324.tif 000145
が複素環式芳香環である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
N-（4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル）-チオフェン-2-カルボキサミジン
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｘがモノ−又はジ−ハロ置換低級アルキレンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項５９】
【化３０】
2008504324.tif 000146
が複素環式芳香環である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
2-（2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン・ハイドロクロライド；及び
2-［2,2-ジフルオロ-2-（1-オキシ-ピリジン-2-イル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘがフェニル−低級アルキレンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項６２】
【化３１】
2008504324.tif 000147
が５又は６員のヘテロシクロアルキル環である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
2-（2-モルホリン-4-イル-2-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘがシクロアルキレンである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項６５】
2-（2-フェニル-シクロプロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
式：
【化３２】
2008504324.tif 000148
（式中、
R20が：
【化３３】
2008504324.tif 000149
であり；ここで
【化３４】
2008504324.tif 000150
が、環状の炭素原子によって連結した炭素含有環であって：
3〜4個の炭素原子と、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル環、及び
酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5又は6員複素環式芳香環、
から選択される環であり；そして
R15、R16、及びR17が、前述のとおりである。）を有する、請求項１に記載の化合物；あるいは
R20がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に窒素を含む化合物のＮ−オキシド、及び
R20がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含む場合には、スルホン；あるいは
医薬として許容されるそれらの塩。
【請求項６７】
R20が２つのヘテロ原子を含む複素環式芳香環である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
2-（チアゾール-2-イルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
ａ）式ＩＩの化合物
【化３５】
2008504324.tif 000151
を式ＩＩＩ−Ａの化合物
【化３６】
2008504324.tif 000152
と反応させて式ＩＶの化合物
【化３７】
2008504324.tif 000153
を生じさせ、そして
ｂ）式ＩＶの前記化合物を更に反応させて式Ｖの化合物
【化３８】
2008504324.tif 000154
を生じさせ、そして
ｃ）式Ｖの前記化合物を式ＶＩの化合物
【化３９】
2008504324.tif 000155
の存在下で更に反応させて式Ｉの各化合物を生じさせることによる、請求項１に記載の化合物の製造方法
｛ここで、式Ｉの化合物は、
ｄ）所望により、医薬として許容される塩に変えてもよい（ここで、Ｒ1は請求項１に示した意味を有する）｝。
【請求項７０】
請求項１に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物及と医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項７１】
ガンの処置又は調節のための請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
固形腫瘍の処置又は調節のための請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
ガンの処置又は調節のための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７４】
固形腫瘍の処置又は調節のための請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７５】
ガンの処置又は調節のための医薬の製造における請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７６】
固形腫瘍の処置又は調節のための医薬の製造における請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７７】
本明細書に実質的に記載の新規な化合物、中間体、製剤、方法(processes, methods)及び使用。
【請求項７８】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明の分野は、キノリン環が非置換型であるチアゾリン・キノリン誘導体であって、CDK1抗増殖活性を発揮するため抗ガン剤として有用である当該誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（CDK）は、例えばG1の静止期（細胞分裂の新しい循環のための、有糸分裂とDNA複製開始の合間）からS（活性なDNA合成の期間）への進行、又は活性な有糸分裂、そして細胞分裂が起こる、G2からM相への進行といった細胞周期の異なった相の間の移行を調整するのに重要な役割を担うセリン-スレオニン・プロテインキナーゼである（例えば、Science、274：1643-1677ページ（1996年）；及びAnn. Rev. Cell Dev. Biol、13：261-291ページ（1997年）にまとめられた論説を参照のこと）。CDK複合体は、調節サイクリン・サブユニット（例えば、サイクリンA、B1、B2、D1、D2、D3、及びE）と触媒キナーゼ・サブユニット（例えば、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、及びCDK6）の結合を通じて形成される。名前が示すように、CDKは、それらの標的基質をリン酸化するためにサイクリン・サブユニットに対する絶対的な従属を示し、そして別のキナーゼ／サイクリンの組が細胞周期の特定の相を通して進行を調整する働きをする。
【０００３】
上記に見られるように、これらのプロテインキナーゼは、さまざまな細胞機能を調整するタンパク質（酵素）のクラスである。これは、基質タンパク質の立体配座変化をもたらすタンパク質基質における特定のアミノ酸のリン酸化によって達成される。立体配座変化は、基質の活性、又は他の結合パートナーと相互作用するその能力を調節する。プロテインキナーゼの酵素活性は、キナーゼが基質にリン酸基を付加する速度を指す。例えば、時間の関数として生成物に変換される基質の量を測定することによって、それを計測することができる。基質のリン酸化はプロテインキナーゼの活性部位で起こる。
【０００４】
上記特性を考慮すると、これらのキナーゼは、細胞の増殖、分化、及び遊走を引き起こす成長因子のシグナル伝達の伝播において重要な役割を果たす。繊維芽細胞成長因子（FGF）及び血管内皮増殖因子（VEGF）は、腫瘍により促進された血管新生の重要な介在物質として認識された。VEGFは、2つの高親和性受容体を通してシグナル伝達することによって内皮細胞を活性化するが、その高親和性受容体のうちの1つがキナーゼ挿入ドメインを含む受容体（KDR）である（Hennequin L. F.ら、J. Med. Chem. 45（6）：1300ページ（2002年）を参照のこと）。FGFは、FGF受容体（FGFR）を通してシグナル伝達することによって内皮細胞を活性化する。固形腫瘍は、成長するために新生血管の形成（血管新生）に依存する。従って、成長シグナル伝達を妨げ、それにより血管新生を遅らせるか又は抑制する、受容体、FGFR及びKDRの阻害剤は、固形腫瘍の予防及び治療において有用な作用物質である（Klohs W.E.ら、Current Opinion in Biotechnology, 10：544ページ（1999年）を参照のこと）。
【０００５】
例えばCDK1といったCDKが細胞分裂の全般的な活性化因子として機能するので、CDK1の阻害剤を抗増殖剤として使用できる。これらの阻害剤を、無秩序な細胞周期進行を抑える治療的介入を発展させるために使用できる。
【発明の開示】
【０００６】
本願発明により、以下の式：
【化１】
2008504324.tif 000003
［式中、
R1が、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ低級アルキル、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、及びR2-（X）n-
｛式中、
Xが、低級アルキレン、シクロアルキレン、アリール置換低級アルキレン、カルボキシ置換低級アルキレン、ヒドロキシ置換低級アルキレン、アミド置換低級アルキレン、モノ-又はジ-ハロ置換低級アルキレン、アミノ置換低級アルキレン、モノ-又はジ-低級アルキルアミノ置換低級アルキレン、及びイミド置換低級アルキレンから選択され；
R2が、以下の
【化２】
2008504324.tif 000004
（式中、
以下の：
【化３】
2008504324.tif 000005
が、環炭素原子によって連結した炭素含有環であって、その環が、以下の：
アリール環、
3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル環
3〜5個の炭素原子、並びに酸素、窒素、及び硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル環、又は
酸素、硫黄、及び窒素から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員複素環式芳香環、
から成る群から選択され；
R5、R6、及びR7が、ヒドロキシ、-SO2、ヒドロキシ-低級アルキル、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、アミノ、及びモノ-又はジ-低級アルキルアミノから成る群から独立して選択されるか；あるいは
置換基、R5、R6、及びR7のうちの２つが、環
【化４】
2008504324.tif 000006
の隣接炭素原子上で置換される場合、これらの2つの置換基が、それらの隣接する結合した炭素原子と一緒に以下の：
アリール環、
3〜6員シクロアルキル環、
4〜6員ヘテロシクロアルキル環、又は
4〜6員複素環式芳香環、
を形成することができるが、上記ヘテロシクロアルキル環及び上記複素環式芳香環は、酸素、窒素、又は硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含み；そして
nが、0〜1の整数であり；
但し、
【化５】
2008504324.tif 000007
がアリール環である場合、nが1であり、そして更に、但し、
【化６】
2008504324.tif 000008
がアリール環であり、nが1であり、且つ、Xが低級アルキレンである場合、R5、R6、及びR7の中の1つが、水素、ハロゲン、低級アルキル又はSO2以外のものであり、そして
より更に、但し、
【化７】
2008504324.tif 000009
がシクロアルキル環であり、且つ、nが0である場合、R5、R6、及びR7のうちの1つが、水素又は低級アルキル以外である。）であるか；あるいは
R2が上記ヘテロシクロアルキル環又は上記複素環式芳香環の中に窒素を含む場合には、化合物のＮ−オキシドであり、R2がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含む場合にはスルホンである。｝から選択される。］によって表される化合物、又は医薬として許容されるその塩が、CDK、特にCDK1の活性を抑制することを見いだした。これらの本発明の作用物質、及びそのような作用物質を含む医薬組成物は、例えば、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経変性障害、及び心臓血管疾患といった、制御されていない又は不要な細胞増殖に関連する様々な疾患又は障害状態を治療するのに有効である。
【０００７】
CDK、特にCDK1の活性を抑制する、及び／又は調節することは、式（I）によって表されるこれらの化合物、及びこれらの化合物を含む組成物を、キナーゼ活性によって仲介される疾患の治療において、特に癌の治療における抗腫瘍因子として有用なものにする。
【０００８】
本明細書中に指摘されるように、式（I）によって表される化合物は、潜在的な抗増殖因子であるので、CDK、特にCDK1の活性を仲介、及び／又は抑制し、これにより癌、又は制御されていない、若しくは異常な細胞増殖に関連する他の疾患の治療のための抗腫瘍因子を提供するのに有用である。
【０００９】
好ましい、式（I）によって表される化合物の中には、以下のものが含まれる。
【００１０】
以下の式：
【化８】
2008504324.tif 000010
｛式中、
R1’が、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、及びフェノキシ低級アルキルから選択される。｝によって表される化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【００１１】
以下の式：
【化９】
2008504324.tif 000011
｛式中、
R10が、以下の：
【化１０】
2008504324.tif 000012
（式中、
【化１１】
2008504324.tif 000013
が、3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル環であり；
R5’が、ヒドロキシ、SO2、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ、ハロゲン、低級アルコキシ、及びモノ-又はジ-低級アルキルアミノから選択され；
R’6及びR’7が、ヒドロキシ、-SO2、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及び、モノ-又はジ-低級アルキルアミノから独立して選択されるか；あるいは
置換基R5‘、R6’、及びR7’のうちの2つが、環：
【化１２】
2008504324.tif 000014
の隣接炭素原子上の置換基である場合、これらの2つの置換基は、それらの隣接する連結された炭素原子と一緒に以下の：
アリール環、
3〜6員シクロアルキル環、
4〜6員ヘテロシクロアルキル環、及び
4〜6員複素環式芳香環、
から選択される基を形成することができ、上記ヘテロシクロアルキル環及び上記複素環式芳香環が、酸素、窒素、及び硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む。）であるか；又は
R10がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に窒素を含む場合には、化合物のＮ−オキシドであり、そして
R10がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含む場合には、スルホンである。｝によって表される化合物、あるいは医薬として許容されるその塩。
【００１２】
以下の式： 
【化１３】
2008504324.tif 000015
｛式中、
X’が、低級アルキレンであり、そして
R11が、以下の：
【化１４】
2008504324.tif 000016
（式中、
【化１５】
2008504324.tif 000017
がアリール環であり；
R5”が、ヒドロキシ・ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、及びモノ-又はジ-低級アルキルアミノから選択され；
R6”及びR7”が、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及びモノ-又はジ-低級アルキルアミノから選択されるか；あるいは
置換基R5”、R6”、及びR7”のうちの2つが環：
【化１６】
2008504324.tif 000018
の隣接炭素原子上で置換される場合、これらの2つの置換基は、それらの隣接する結合した炭素原子と一緒に、以下の：
アリール環、
3〜6員シクロアルキル環
4〜6員ヘテロシクロアルキル環、及び
4〜6員複素環式芳香環、
から選択される基を形成することができ、上記ヘテロシクロアルキル環及び上記複素環式芳香環は、酸素、窒素、及び硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む。）であるか；
R11がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に窒素を含む場合には、化合物のＮ−オキシドであり、そして
R11がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含む場合には、スルホンである。｝によって表される化合物、あるいは医薬として許容されるその塩。
【００１３】
以下の式： 
【化１７】
2008504324.tif 000019
｛式中、
X”が、ヒドロキシ-低級アルキレン、シクロアルキレン、アリール低級アルキレン、モノ-又はジ-ハロ低級アルキレン、アミノ低級アルキレン、モノ-又はジ-低級アルキルアミノ低級アルキレン、及びイミド低級アルキレンから選択され；
R12が、以下の：
【化１８】
2008504324.tif 000020
（式中、
【化１９】
2008504324.tif 000021
が、アリール環であり；
R15、R16、及びR17が、ヒドロキシ、-SO2、ヒドロキシ-低級アルキル、アミノ、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、及びモノ-又はジ-低級アルキルアミノから独立して選択されるか；あるいは
置換基R15、R16、及びR17のうちの2つが、環：
【化２０】
2008504324.tif 000022
の隣接炭素原子上で置換される場合、これらの2つの置換基は、それらの隣接する連結された炭素原子と一緒に以下の：
アリール環、
3〜6員シクロアルキル環、
4〜6員ヘテロシクロアルキル環、又は
4〜6員複素環式芳香環
から選択される基を形成することができ、上記ヘテロシクロアルキル環及び上記複素環式芳香環は、酸素、窒素、又は硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む。）であるか；又は
R12がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に窒素を含む場合には、化合物のＮ−オキシドであり、そして
R12がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含む場合には、スルホンである。｝によって表される化合物、あるいは医薬として許容されるその塩。
【００１４】
以下の式：
【化２１】
2008504324.tif 000023
｛式中、
Xが、前述のとおりであり；
R13が、以下の： 
【化２２】
2008504324.tif 000024
（式中、
【化２３】
2008504324.tif 000025
が、環状の炭素原子によって連結した炭素含有環であって、その環が以下の：
3〜6個の炭素原子を含むシクロアルキル環、
3〜5個の炭素原子と、酸素、窒素、及び硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル環、
酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員複素環式芳香環、
から選択され；そして
R15、R16、及びR17が、前述のとおりである。）であるか、あるいは
R13がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に窒素を含む場合には、化合物のＮ−オキシドであり、そして
R13がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含む場合には、スルホンである。｝によって表される化合物、あるいは医薬として許容されるその塩。
【００１５】
以下の式：
【化２４】
2008504324.tif 000026
｛式中、
R20が、以下の：
【化２５】
2008504324.tif 000027
（式中、
【化２６】
2008504324.tif 000028
が、環状の炭素原子によって連結した炭素含有環であって、その環が、以下の：
3〜4個の炭素原子と、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜6員ヘテロシクロアルキル環、及び
酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5又は6員複素環式芳香環、
から選択され；そして
R15、R16、及びR17が、前述のとおりである。）であるか；又は
R20がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に窒素を含む場合には、化合物のＮ−オキシドであり、そして
R20がヘテロシクロアルキル環又は複素環式芳香環の中に硫黄を含む場合には、スルホンである。｝によって表される化合物、あるいは医薬として許容されるその塩。
【００１６】
式（I）によって表される化合物において、R1、R10、R11、R12、R13、及びR20がアリール部分を含む置換基である場合には、好ましい上記アリール部分はフェニルである。
【００１７】
本明細書中では、用語「ハロゲン」又は「ハロ置換」は、例えば塩素、フッ素、臭素、及びヨウ素といった4つのハロゲンの全てを含む。前記ハロゲンの中で、フッ素が特に好まれる。
【００１８】
本明細書では、用語「低級アルキル」は、単独で又は組み合わせて、1〜6個の炭素原子を含む1価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等を意味する。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、一価の非置換3〜6員飽和炭素環式炭化水素環を示すシクロ低級アルキル置換基を意味する。好ましいシクロアルキル置換基の中には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等がある。
【００２０】
用語「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を含む低級アルキルから形成される直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ等を意味する。
【００２１】
用語「アリール」は、一価の単環又は二環式の非置換芳香族炭化水素環、例えばフェニル又はナフチルを意味し、フェニルが好まれる。
【００２２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、3〜5個の炭素原子と、酸素、窒素、又は硫黄から成る群から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員単環式飽和環を指す。好ましい複素環式アルキル基の中には、モルホリニル、チオピラニル、又はテトラヒドロピラニルである。
【００２３】
用語「複素環式芳香環」は、3〜5個の炭素原子と、酸素、窒素、又は硫黄から成る群から選択される1〜2個のヘテロ原子を含む一価の4〜6員単環式複素環式芳香環を指す。好ましい複素環式芳香族基の中には、チオフェニル、チアゾール、ピリジニル、フラニルなどが含まれる。
【００２４】
用語「シクロアルキレン」は、二価の、先に規定される「シクロアルキル」を表す。
【００２５】
用語「低級アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を含む二価の飽和した直鎖又は分岐鎖炭化水素置換基を表す。
【００２６】
用語「カルボキシ置換低級アルキレン」は、カルボキシ・ラジカルで置換された、好ましくは一置換された、先に示した低級アルキレン置換基を意味する。
【００２７】
用語「ヒドロキシ置換低級アルキレン」は、ヒドロキシ基で置換された、好ましくは一置換された、低級アルキレン置換基を意味する。アミド置換低級アルキレンが使用される場合には、これは、先に説明したアミド置換基で置換された低級アルキレン置換基を意味する。
【００２８】
用語「モノ-又はジ-ハロ置換低級アルキレン」は、低級アルキレン鎖の1又は2個の炭素原子上で一置換されたか、又は二置換されたかのいずれかの低級アルキレン置換基を意味する。
【００２９】
用語「アミノ置換低級アルキレン」は、アミノ基で置換された、好ましくは一置換された、低級アルキレン置換基を意味する。用語、アミノ置換低級アルキレンは、アミノ低級アルキレンのアミノ基が1又は2個の低級アルキル基によって置換される可能性があることを意味する。1個の低級アルキル基の置換の場合、用語「モノ低級アルキルアミノ」が使用される。アミン基の窒素原子上の2個の低級アルキル置換基の場合、その置換基は「ジ低級アルキルアミノ基」である。
【００３０】
用語「アミド置換低級アルキレン」は、アミド基で一ヶ所が置換された、先に規定した低級アルキレン置換基を意味する。
【００３１】
用語「アリールオキシ」は、アリールが前述のとおりであるアリールオキシ置換基を意味する。好ましいアリール基はフェニルであり、且つ、好ましいアリールオキシはフェノキシである。
【００３２】
用語「医薬として許容される塩」は、式（I）、（II）、（III）、（IV）、及び（V）によって表される化合物の生物学的効果及び特性を維持し、且つ、好適な無毒の有機酸又は無機酸から形成される従来型の酸付加塩を表す。酸添加塩の実例は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸といった無機酸由来のもの、並びに、例えばp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸といった有機酸由来のものなどを含む。医薬化合物（すなわち、薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改良された物理的及び化学的な安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を得るために薬剤師に周知の技術である。例えば、H. Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems（第6版、1995年）の196ページ及び1456-1457ページを参照のこと。
【００３３】
本発明により、式（I）によって表される化合物を、以下の式（II）によって表される化合物：
【化２７】
2008504324.tif 000029
から調製することができる。
【００３４】
式（II）によって表される化合物は、以下の反応スキーム1｛式中、R1は本明細書中で先に規定したとおりのものである。｝を通じて式（I）によって表される化合物に変換される。
【００３５】
【化２８】
2008504324.tif 000030
【００３６】
本発明により、式（II）によって表される化合物を、クネーフェナーゲル（Knoevenegel）反応を通じて式（III-A）（ローダニン（2-チオキソ-4-チアゾリジノン））によって表される化合物と反応させて、式（IV）によって表される化合物を作り出す。クネーフェナーゲル反応を実施する際の慣行の条件のいずれかをこの縮合を実施する際に利用することができる。一般に、この反応は、アルカリ酢酸金属塩と酢酸の存在下、還流温度にて実施される。この合成の次のステップにおいて、得られた式（IV）によって表される置換したチアゾリジンを、式（IV）によって表される化合物のチオ基をメチル化するためにメチル化試薬で処理して、式（V）によって表される化合物を作り出す。好ましいメチル化試薬はヨードメタンである。この反応は、例えばジイソプロピルエチルアミン（DIEA）といった有機アミン塩基中で実施される。この反応の実施において、温度及び圧力は臨界でなく、この反応は、室温及び大気圧で実施することができる。実際には、この反応を実施する際に、チオ基のメチル化における慣習の条件のいずれかを使用することができる。
【００３７】
この合成の次のステップにおいて、式（V）によって表される化合物を、式（VI）によって表される化合物と反応させて、式（I）によって表される化合物を作り出す。式（VI）によって表される化合物はアミンなので、メチルチオ基のアミン置換に慣習的に使用されるあらゆる手段をこの反応を実施する際に使用できる。1つの態様により、この置換は、例えばアセトニトリルといった従来型の溶媒の存在下、式（VI）によって表される化合物を、式（V）によって表される化合物と反応させることによって実施される。一般に、この反応は、例えばジイソプロピルエチルアミンといったアミン塩基の存在下で実施される。
【００３８】
その一方で、式（I）によって表される化合物は、式（II）によって表される化合物を、以下の式：
【化２９】
2008504324.tif 000031
によって表される化合物と反応させることによって調製することができる。
【００３９】
式（I）によって表される化合物を作り出すためにクネーフェナーゲル縮合を使用した、式（VII）によって表される化合物の、式（II）によって表される化合物との反応は、閉鎖系内で100℃〜200℃の高温にて、例えばベンゼン又はトルエンといった有機溶媒中で実施される。このように、この反応は、高温、且つ、高圧下で実施される。式（VII）によって表される化合物は、以下の式：
【化３０】
2008504324.tif 000032
｛式中、
R1が、前述のとおりである。｝によって表される化合物と、式（III-A）によって表される化合物との反応を介して直に置き換えることによって直接的に形成されることができる。置換反応は、一般に、塩化第二水銀の存在下で実施される。この反応は、不活性な有機溶媒中で実施される。例えば、アセトニトリル、塩化メチレン等の従来型のあらゆる不活性な有機溶媒が利用できる。この反応を実施する際に、例えばジイソプロピルエチルアミンといったアミン塩基が使用される。この反応を実施する際に、温度及び圧力は臨界でないので、この反応は室温及び大気圧にて実施することができる。この反応を実施する際に、メルカプト基をアミンで置き換えるあらゆる在来法が利用できる。
【００４０】
式（VI）｛ここで、R1がR2Xであり、R2が前述のとおりであり、Xがヒドロキシ低級アルキレンである。｝によって表される化合物において、これらの化合物を、アルカリ金属ホウ化水素での還元によって対応するアミノ酸又はアミノ酸エステルから調製することができる。その一方で、これらのヒドロキシ低級アルキレン化合物を、水素化アルミニウム・リチウムで還元することによって対応するシアノ・カルボキシル酸エステルに対して準備ができる。還元は、シアノ基をアミノ基に、そしてエステルをヒドロキシ基に還元する。この還元は、式（VI）によって表される化合物を式（V）によって表される化合物と反応させる前に行われるべきである。
【００４１】
その一方で、式（VI）によって表される化合物（R1がR2X-であり、そしてXが、カルボキシ低級アルキレン、アミド低級アルキレン、又はイミド低級アルキレンである。）における場合には、これらの化合物を、先に説明したとおり式（VI）によって表される対応の化合物を、式（V）によって表される化合物又は式（III-A）によって表される化合物と反応させることによって、式（I）によって表される化合物に直接変換することができる。
【００４２】
式（I）によって表される化合物において、Ｎ−オキシドを、環：
【化３１】
2008504324.tif 000033
の中に含まれるか、又は置換基R5、R6、及びR7によって形成される置換基の窒素含有環内の窒素原子から形成することができる。これらのＮ−オキシドは、酸化によってそのような第三窒素原子から作り出すことができる。第三窒素原子のＮ−オキシドへのあらゆる既存の酸化方法が利用できる。好ましい酸化剤は、メタ-クロロ過安息香酸（MCPBA）である。
【００４３】
本発明による医薬組成物は、式（I）によって表される化合物に代わって又はそれに加えて、医薬として許容されるプロドラッグ、医薬として許容される活性代謝物、並びにそのような化合物及び代謝物の医薬として許容される塩を有効成分として含む。そのような化合物、プロドラッグ、多量体、塩、及び代謝物が、時々、本明細書中でまとめて「活性物質」又は「作用物質」と呼ばれる。
【００４４】
固体である作用物質の場合、本発明の化合物及び塩が別の結晶又は多量体の形態で存在してもよく、その全てが本発明及び指定された式の範囲の中にあるのが意図されることは、当業者によって理解されている。
【００４５】
多分、本発明の活性物質の治療的有効量が、プロテインキナーゼCDK1の調節又は調整によって仲介される疾患を治療するために使用されるかもしれない。「有効量」は、真核細胞、例えば哺乳動物、昆虫、植物、又は真菌細胞の増殖を顕著に阻害する、及び／又は脱分化を予防する、並びに示された有用性、例えば、特定の治療的療法に関して有効である作用物質の量を意味することを意図する。
【００４６】
そのような量に相当する所定の作用物質の量は、例えば、特定の化合物、疾患病態及びその重さ、治療を必要とする患者又は受容者の素性（例えば、体重）といった要因によって異なるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の作用物質、投与経路、治療する病態、及び治療される患者又は受容者といったものを含めたその症例を取り巻く特定の事情に従って、当該技術分野で知られている様式によりごく普通に決定できる。「治療」は、GDK1プロテインキナーゼの活性によって、少なくとも一部が影響を受ける、患者、例えば哺乳動物（例えば、ヒト）における疾患病態の緩和を少なくとも意味することを意図し、以下の：特に哺乳動物が疾患病態にかかりやすいことがわかっているが、まだそれにかかっていると診断されていない時に、疾患病態が哺乳動物に現れるのを防ぐこと；疾患病態を調節、及び／又は抑制すること；並びに／あるいは疾患病態を緩和すること；を含む。
【００４７】
本発明は、さらに、本発明の作用物質を投与することによって、例えば、哺乳動物組織におけるプロテインキナーゼCDK1活性を調節又は阻害する方法を対象とする。抗増殖剤としての作用物質の活性は、既知の方法、例えば、MTTアッセイにおいて全細胞培養物を使用することによって容易に計測される。CDK1プロテインキナーゼ活性の調節因子としての本発明の作用物質の活性は、インビボ、及び／又はインビトロのアッセイを含めた当業者に利用可能な方法のいずれかによって計測されることができる。活性測定に好適なアッセイの例は、国際公開番号第WO 99/21845号；Parastら、Biochemistry、37、16788-16801ページ（1998年）；Connell-Crowley及びHarpes、Cell Cycle：材料及び方法（Michele Pagano編、Springer, Berlin, Germany）（1995年）；国際公開番号第WO 97/34876号；及び国際公開番号第WO 96/14843号に記載されているものを含む。これらの特性は、例えば、以下の実施例において設計される生物学的試験手順の1種類以上を使用することによって評価できる。
【００４８】
本発明の活性物質は、以下で説明するように医薬組成物中に処方されてもよい。本願発明の医薬組成物は、調節、調整、又は抑制に有効な量の式（I）によって表される化合物、及び不活性な医薬として許容されうる担体又は希釈剤を含む。医薬組成物の1つの態様において、本発明の作用物質の効果を生じるレベルは、抗増殖能を伴う治療効果を発揮するように提供される。「効果を生じるレベル」は、増殖が抑制されるか、又は制御されるレベルを意味する。これらの組成物は、投与様式、例えば、腸管外又は経口投与に適当な単位投与形態に調製される。
【００４９】
本発明の作用物質は、有効成分として治療として有効量の作用物質（例えば、式（I）によって表される化合物）を、従来の手順に従って適当な医薬担体又は希釈剤と一緒に併用することによって調製される従来型の投与形態で投与されることができる。これらの手順は、所望の調製物に適した成分を混ぜるか、粒状にして、そして圧縮するか、又は溶解することを伴うかもしれない。
【００５０】
使用される医薬担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体担体の実例は、ラクトース、スクロース、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の実例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等である。同様に、担体又は希釈剤は、当該技術分野で知られている遅延又は時限放出材料、例えばモノステアリン酸グリセリン若しくはジステアリン酸グリセリン単独又はワックスを伴うもの、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレート等を含んでもよい。
【００５１】
さまざまな医薬品形態を使用することができる。よって、固体担体が使用された場合、調製物は、錠剤化されるか、粉末若しくはペレットの形態でゼラチン硬カプセル内に入れられるか、又はトローチ若しくはロゼンジの形態で存在することができる。固体担体の量は異なってもよい。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、ゼラチン軟カプセル、アンプル若しくはバイアル中の無菌注射液若しくは懸濁液、又は非水性液体懸濁液の形態で存在する。
【００５２】
安定した水溶性投与形態を得るために、本発明の作用物質の医薬として許容される塩を、有機又は無機酸の水溶液中に溶解させることがある。可溶性塩の形態が利用できない場合、作用物質を好適な共溶媒、又は共溶媒の組み合わせ物の中に溶解させてもよい。
【００５３】
本願発明の組成物で使用される作用物質の実際の用量が、使用される特定の複合体、処方される特定の組成物、投与様式、並びに治療する特定の部位、受容者、及び疾患によって異なることは理解される。所定の一連の病態のための最適用量は、作用物質に関する実験データを考慮した従来型の投与量決定試験を使用して当業者によって確定されることができる。
【００５４】
本発明の組成物は、例えば従来の技術、例えば混合、溶解、顆粒化、糖衣錠の作製、粉末化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥を使用した医薬組成物を調製するために一般に知られている様式で製造されうる。医薬組成物は、1種類以上の生理的に許容される担体を使用した従来の様式で処方されてもよく、その担体は活性物質を医薬として使用できる調整物に加工するのを容易にする賦形剤及び助剤から選択されてもよい。
【００５５】
経口投与のために、化合物は、当該技術分野で知られている医薬として許容される担体を伴う化合物を併用することによって容易に処方されることができる。そのような担体は、治療する患者による経口摂取のために、本発明の化合物が、錠剤、丸薬、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方されるのを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、有効成分（作用物質）との混合物の状態で固形賦形剤を使用して、場合により、錠剤又は糖衣剤の核を得るために、得られた混合物をすりつぶし、そして所望であれば好適な助剤を加えた後に顆粒剤の混合物を加工して得ることができる。
【００５６】
本発明の理解を助けるために、以下の実施例及び参考文献を提供するが、本発明の真の範囲は添付した請求項に規定されている。
【実施例】
【００５７】
実施例1
2-［（チオフェン-2-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化３２】
2008504324.tif 000034
【００５８】
2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
【化３３】
2008504324.tif 000035
【００５９】
酢酸（50mL）中、6-キノリンカルボキサルデヒド（6g、38mmol）、ローダニン（2-チオキソ-4-チアゾリジノン）（5.08g、38mmol）、及び酢酸ナトリウム（12.5g、152mmol）の懸濁液を、還流状態下で12時間撹拌した。室温に冷ました後に、水（150mL）を加えた。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして乾燥させて、黄色の固体として5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン（10.2g、98%）を得た。LC-MS m/e 273（MH+）。
【００６０】
無水エタノール（100mL）中、5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン（10.2g、37.5mmol）、ヨードメタン（4.65mL、75mmol）、及びDIEA（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）（9.8mL、56.3mmol）の懸濁液を、室温で12時間撹拌した。水（200mL）を加えた後に、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして乾燥させて、灰色の固体として2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン（8.76g、82%）を得た。LC-MS m/e 287（MH+）。
【００６１】
2-［（チオフェン-2-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
アセトニトリル（30mL）中、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン（実施例1a、3.0g、10.5mmol）、チオフェン・メチル・アミン（2.4g、21.0mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（DIEA）（3.66mL、21.0mmol）の懸濁液を、80℃で12時間撹拌した。室温に冷ました後に、固体を濾過によって回収し、少量のアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥させた。フラッシュ・クロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、230〜400メッシュ、30分の間に塩化メチレン中に0%-10%のメタノール）によって、淡黄色の固体として2-［（チオフェン-2-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン（2.5g、67%）を得た：LC-MS m/e 352（MH+）。
【００６２】
実施例2
2-ペンチルアミノ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化３４】
2008504324.tif 000036
【００６３】
実施例1bに記載されている同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、ペンチルアミン、及びDIEAから開始して、2-ペンチルアミノ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 326（MH+）。
【００６４】
実施例3
2-［2-（4-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化３５】
2008504324.tif 000037
【００６５】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、4-メトキシ-フェニル-エチル・アミン、及びDIEAから開始して、2-［2-（4-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 390（MH+）。
【００６６】
実施例4
2-［2-（3-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化３６】
2008504324.tif 000038
【００６７】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-（3-メトキシ-フェニル）-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［2-（3-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 390（MH+）。
【００６８】
実施例5
2-［2-（2,5-ジメトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化３７】
2008504324.tif 000039
【００６９】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-（2,5-ジメトキシ-フェニル-エチラミン、及びDIEAから開始して、2-［2-（2,5-ジメトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 378（MH+）。
【００７０】
実施例6
2-［（フラン-2-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化３８】
2008504324.tif 000040
【００７１】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、フルフリルアミン、及びDIEAから開始して、2-［（フラン-2-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 336（MH+）。
【００７２】
実施例7
2-［（2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化３９】
2008504324.tif 000041
【００７３】
実施例1bに記載されているのと同様の手順が使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルメチル）アミン、及びDIEAから開始して、2-［（2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-ルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 388（MH+）。
【００７４】
実施例8
2-［（ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化４０】
2008504324.tif 000042
【００７５】
実施例1bに記載されているのと同様の手順が使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチル-アミン、及びDIEAから開始して、2-［（ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 390（MH+）。
【００７６】
実施例9
2-［2-（2-エトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化４１】
2008504324.tif 000043
【００７７】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-（2-エトキシ-フェニル）-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［2-（2-エトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 404（MH+）。
【００７８】
実施例10
2-（2-メトキシ-ベンジルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化４２】
2008504324.tif 000044
【００７９】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-メトキシ-ベンジルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-メトキシ-ベンジルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 376（MH+）。
【００８０】
実施例11
2-［2-（2-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化４３】
2008504324.tif 000045
【００８１】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-（2-メトキシ-フェニル）-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［2-（2-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 390（MH+）。
【００８２】
実施例12
2-（（S）-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化４４】
2008504324.tif 000046
【００８３】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（S）-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（（S）-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 390（MH+）。
【００８４】
実施例13
2-（2-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化４５】
2008504324.tif 000047
【００８５】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、（2-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 404（MH+）。
【００８６】
実施例14
2-［2-（4-アミノ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化４６】
2008504324.tif 000048
【００８７】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-（4-アミノ-フェニル）-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［2-（4-アミノ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 375（MH+）。
【００８８】
実施例15
2-（2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化４７】
2008504324.tif 000049
【００８９】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-ピリジン-2-イル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 361（MH+）。
【００９０】
実施例16
2-（2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化４８】
2008504324.tif 000050
【００９１】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-ピリジン-3-イル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 361（MH+）。
【００９２】
実施例17
2-（2-チオフェン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化４９】
2008504324.tif 000051
【００９３】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-チオフェン-2-イル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-チオフェン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 366（MH+）
実施例18
2-［2-（3H-イミダゾール-4-イル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化５０】
2008504324.tif 000052
【００９４】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-（3H-イミダゾール-4-イル）-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［2-（3H-イミダゾール-4-イル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 350（MH+）。
【００９５】
実施例19
2-（2-ピリジン-4-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化５１】
2008504324.tif 000053
【００９６】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-ピリジン-4-イル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-ピリジン-4-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 361（MH+）。
【００９７】
実施例20
2-（（R）-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化５２】
2008504324.tif 000054
【００９８】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（R）-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（（R）-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 390（MH+）。
【００９９】
実施例21
2-（2-フェノキシ-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化５３】
2008504324.tif 000055
【０１００】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（2-フェノキシ-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-フェノキシ-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 376（MH+）。
【０１０１】
実施例22
2-（（1R,2S）-2-フェニル-シクロプロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化５４】
2008504324.tif 000056
【０１０２】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、trans-2-フェニル-シクロプロピルアミン・ハイドロクロライド、及びDIEAから開始して、2-（（1R,2S）-2-フェニル-シクロプロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 372（MH+）。
【０１０３】
実施例23
2-（1-チオフェン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化５５】
2008504324.tif 000057
【０１０４】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、1-チオフェン-2-イル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（1-チオフェン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 366（MH+）。
【０１０５】
実施例24
2-（チアゾール-2-イルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化５６】
2008504324.tif 000058
【０１０６】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、チアゾール-2-イルアミン、及びDIEAから開始して、2-（チアゾール-2-イルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 339（MH+）。
【０１０７】
実施例25
2-（2-ヒドロキシ-1-チオフェン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化５７】
2008504324.tif 000059
【０１０８】
2-ヒドロキシ-1-チオフェン-2-イル-エチルアミンの調製
THF（テトラヒドロフラン）（25mL）中、水素化ホウ素ナトリウム（1.16g、30.5mmol）の溶液に、1-アミノ-チオフェン-2-酢酸（2.0g、12.7mmol）を加えた。0℃に冷やした後に、THF（25mL）中、ヨウ素（3.23g、12.7mmol）の溶液を滴下して加えた。その混合物を還流状態で18時間攪拌した。室温に冷ました後に、メタノール（7mL）を加えて、反応を止めた。溶媒を除いた後に、20%の水酸化カリウム（50mL）を加えた。混合物を4時間撹拌し、そして塩化メチレン（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、70〜230メッシュ、30分の間に塩化メチレン中に0%-10%のメタノール）によって、2-ヒドロキシ-1-チオフェン-2-イル-エチルアミン（1.3g、72%）を得た。
【０１０９】
2-（2-ヒドロキシ-1-チオフェン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
次に、実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-ヒドロキシ-1-チオフェン-2-イル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-ヒドロキシ-1-チオフェン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 382（MH+）。
【０１１０】
実施例26
2-［（1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化５８】
2008504324.tif 000060
【０１１１】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル）-アミン、及びDIEAから開始して、2-［（1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 378（MH+）。
【０１１２】
実施例27
2-（（S）-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化５９】
2008504324.tif 000061
【０１１３】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（S）-（+）-フェニルグリシノール、及びDIEAから開始して、2-（（S）-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 376（MH+）。
【０１１４】
実施例28
2-（（R）-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化６０】
2008504324.tif 000062
【０１１５】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（R）-（-）-フェニルグリシノール、及びDIEAから開始して、2-（（R）-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 376（MH+）。
【０１１６】
実施例29
N-（4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル）-チオフェン-2-カルボキサミジン
【化６１】
2008504324.tif 000063
【０１１７】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、チオフェン-2-カルボキシイミドアミド・ハイドロクロライド、及びDIEAから開始して、N-（4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル）-チオフェン-2-カルボキサミジンを得た。LC-MS m/e 365（MH+）。
【０１１８】
実施例30
2-（（1R,2S）-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化６２】
2008504324.tif 000064
【０１１９】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（1R,2S）-（-）-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミン、及びDIEAから開始して、2-（（1R,2S）-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 388（MH+）。
【０１２０】
実施例31
2-［（R）-2-（4-フルオロ-フェニル）-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化６３】
2008504324.tif 000065
【０１２１】
（R）-2-（4-フルオロ-フェニル）-1-ヒドロキシメチル-エチルアミンの調製
THF（10mL）中、水素化ホウ素ナトリウム（0.48g、13.1mmol）の溶液に、D-4-フルオロフェニルアラニン（1.0g、5.5mmol）を加えた。0℃に冷やした後に、THF（10mL）中、ヨウ素（1.4g、5.5mmol）の溶液を滴下して加えた。その混合物を、還流状態で18時間攪拌した。室温に冷ました後に、メタノール（7mL）を加えて、反応を止めた。溶媒の除いた後に、20%の水酸化カリウム（50mL）を加えた。混合物を、4時間撹拌し、そして塩化メチレン（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、70〜230メッシュ、30分の間に塩化メチレン中に0%-10%のメタノール）によって、（R）-2-（4-フルオロ-フェニル）-1-ヒドロキシメチル-エチルアミン（0.73g、79%）を得た。
【０１２２】
2-［（R）-2-（4-フルオロ-フェニル）-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（R）-2-（4-フルオロ-フェニル）-1-ヒドロキシメチル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［（R）-2-（4-フルオロ-フェニル）-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 408（MH+）。
【０１２３】
実施例32
2-［（R）-1-（4-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化６４】
2008504324.tif 000066
【０１２４】
（R）-2-（4-フルオロ- フェニル）-1-ヒドロキシメチル-エチルアミンの調製
THF（10mL）中、水素化ホウ素ナトリウム（0.54g、14.2mmol）の溶液に、D-4-フルオロフェニルグリシン（1.0g、5.9mmol）を加えた。0℃に冷やした後に、THF（10ml）中、ヨウ素（1.5g、5.9mmol）の溶液を滴下して加えた。その混合物を、還流状態で18時間攪拌した。室温に冷ました後に、メタノール（7mL）を加えて、反応を止めた。溶媒を除いた後に、20%の水酸化カリウム（50mL）を加えた。混合物を、4時間撹拌し、そして塩化メチレン（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、70〜230メッシュ、30分の間に塩化メチレン中に0%-10%のメタノール）によって、（R）-2-（4-フルオロ-フェニル）-1-ヒドロキシメチル-エチルアミン（0.63g、69%）を得た。
【０１２５】
2-［（R）-1-（4-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
次に、実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（R）-4-フルオロ-フェニルグリシノール、及びDIEAから開始して、2-［（R）-1-（4-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 394（MH+）。
【０１２６】
実施例33
2-（3-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化６５】
2008504324.tif 000067
【０１２７】
3-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピルアミンの調製
無水エーテル（200mL）中、フェニルシアノ酢酸エチル（1.0g、5.3mmol）の懸濁液に、水素化アルミニウム・リチウムを0℃にて加えた。その混合物を0℃で18時間撹拌した。前述の溶液に、水（1当量）、15%の水酸化ナトリウム（1当量）、そして水（3当量）を加えた後に、沈殿物を濾過によって取り出した。濾液を、凍結乾燥によって濃縮乾固した。クロマト・グラフィー（Merckシリカゲル60、70〜230メッシュ、30分の間に塩化メチレン（0.1%のNH4OH）中に0%-10%のメタノール）により、3-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピルアミン（0.16g、20%）を得た。
【０１２８】
2-（3-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、3-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピルアミン、及びDIEAから開始して、2-（3-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 390（MH+）。
【０１２９】
実施例34
2-［2-（2-クロロ-フェニル）-2-ジメチルアミノ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化６６】
2008504324.tif 000068
【０１３０】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-（2-クロロ-フェニル）-2-ジメチルアミノ-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［2-（2-クロロ-フェニル）-2-ジメチルアミノ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 438（MH+）。
【０１３１】
実施例35
2-（2-モルホリン-4-イル-2-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化６７】
2008504324.tif 000069
【０１３２】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-モルホリン-4-イル-2-フェニル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-モルホリン-4-イル-2-フェニル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 445（MH+）。
【０１３３】
実施例36
2-（（R）-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化６８】
2008504324.tif 000070
【０１３４】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（R）-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミン、及びDIEAから開始して、2-（（R）-1-ヒドロキシメチル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 328（MH+）。
【０１３５】
実施例37
2-（（R）-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化６９】
2008504324.tif 000071
【０１３６】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（R）-2-アミノ-3-メチル-ブタン-1-オール、及びDIEAから開始して、2-（（R）-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 342（MH+）。
【０１３７】
実施例38
2-（（R）-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化７０】
2008504324.tif 000072
【０１３８】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（R）-2-アミノ-4-メチル-ペンタン-1-オール、及びDIEAから開始して、2-（（R）-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 356（MH+）。
【０１３９】
実施例39
2-［1-（3-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化７１】
2008504324.tif 000073
【０１４０】
3-フルオロ-フェニルグリシノールの調製
実施例31a）に記載されているのと同様の手順を使用し、3-フルオロフェニルグリシン、水素化ホウ素ナトリウム、及びヨウ素から開始して、3-フルオロ-フェニルグリシノールを得た。LC-MS m/e 156（MH+）。
【０１４１】
2-［1-（3-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、3-フルオロ-フェニルグリシノール、及びDIEAから開始して、2-［1-（3-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 394（MH+）。
【０１４２】
実施例40
2-［1-（2-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化７２】
2008504324.tif 000074
【０１４３】
2-フルオロ-フェニルグリシノールの調製
実施例31a）に記載されているのと同様の手順を使用し、2-フルオロフェニルグリシン、水素化ホウ素ナトリウム、及びヨウ素から開始して、2-フルオロ-フェニルグリシノールを得た。LC-MS m/e 156（MH+）。
【０１４４】
2-［1-（2-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-フルオロ-フェニルグリシノール、及びDIEAから開始して、2-［1-（2-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 394（MH+）。
【０１４５】
実施例41
2-（3-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化７３】
2008504324.tif 000075
【０１４６】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、3-アミノ-3-フェニル-プロパン-1-オール、及びDIEAから開始して、2-（3-ヒドロキシ-1-フェニル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 390（MH+）。
【０１４７】
実施例42
（R）-2-｛4-オキソ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミノ｝ -2-フェニル-アセトアミド
【化７４】
2008504324.tif 000076
【０１４８】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（R）-2-アミノ-2-フェニル-アセトアミド・ハイドロクロライド、及びDIEAから開始して、（R）-2-｛4-オキソ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミノ｝-2-フェニル-アセトアミドを得た。LC-MS m/e 389（MH+）。
【０１４９】
実施例43
2-メチルアミノ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化７５】
2008504324.tif 000077
【０１５０】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、THF中に2Nのメチルアミン、及びDIEAから開始して、2-メチルアミノ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 270（MH+）。
【０１５１】
実施例44
2-［1-（4-ブロモ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化７６】
2008504324.tif 000078
【０１５２】
4-ブロモ-フェニルグリシノールの調製
実施例31（a）に記載されているのと同様の手順を使用し、4-ブロモフェニルグリシン、水素化ホウ素ナトリウム、及びヨウ素から開始して、1-（4-ブロモ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミンを得た。LC-MS m/e 216（MH+）。
【０１５３】
2-［1-（3-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、1-（4-ブロモ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［1-（4-ブロモ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 455（MH+）。
【０１５４】
実施例45
2-［1-（2,4-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化７７】
2008504324.tif 000079
【０１５５】
1-（2,4-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミンの調製
実施例31a）に記載されているのと同様の手順を使用し、2,4-ジフルオロフェニルグリシン、水素化ホウ素ナトリウム、及びヨウ素から開始して、1-（2,4-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミンを得た。LC-MS m/e 174（MH+）。
【０１５６】
2-［1-（2,4-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、1-（2,4-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［1-（2,4-ジフルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 455（MH+）。
【０１５７】
実施例46
2-［1-（4-クロロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化７８】
2008504324.tif 000080
【０１５８】
1-（4-クロロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミンの調製
実施例31aに記載されているのと同様の手順を使用し、4-クロロフェニルグリシン、水素化ホウ素ナトリウム、及びヨウ素から開始して、1-（4-クロロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミンを得た。LC-MS m/e 172（MH+）。
【０１５９】
2-［1-（3-フルオロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、1-（4-クロロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［1-（4-クロロ-フェニル）-2-ヒドロキシ-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 455（MH+）。
【０１６０】
実施例47
（R）-｛4-オキソ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミノ｝-フェニル酢酸
【化７９】
2008504324.tif 000081
【０１６１】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、D-フェニルグリシン、及びDIEAから開始して、（R）-｛4-オキソ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミノ｝-フェニル酢酸を得た。LC-MS m/e 390（MH+）。
【０１６２】
実施例48
2-（2-ヒドロキシ-エチルアミノ）5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化８０】
2008504324.tif 000082
【０１６３】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-ヒドロキシ-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-ヒドロキシ-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 300（MH+）。
【０１６４】
実施例49
2-（2-ヒドロキシ-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化８１】
2008504324.tif 000083
【０１６５】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-ヒドロキシ-プロピルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-ヒドロキシ-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 314（MH+）。
【０１６６】
実施例50
2-（2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化８２】
2008504324.tif 000084
【０１６７】
2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミンの調製
メタノール（40mL）中、アセトン・シアノヒドリン（1g、11.7mmol）及び濃塩酸（2mL）の溶液に、10%のPd/C（0.2g）を加えた。反応を、50psiのH2下で12時間、行った。濾過後のPd/Cの除去の後に、濾液を濃縮して、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用される未精製のオイル状生成物である2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミンを得た。
【０１６８】
2-（2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
次に、実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 328（MH+）。
【０１６９】
実施例51
2-（2-フルオロ-6-メトキシ-ベンジルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化８３】
2008504324.tif 000085
【０１７０】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-フルオロ-6-メトキシ-ベンジルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-フルオロ-6-メトキシ-ベンジルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 394（MH+）。
【０１７１】
実施例52
2-（（R）-1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化８４】
2008504324.tif 000086
【０１７２】
（R）-1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-エチルアミンの調製
実施例31a）に記載されているのと同様の手順を使用し、D-シクロヘキシルグリシン・ハイドロクロライド、水素化ホウ素ナトリウム、及びヨウ素から開始して、（R）-1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-エチルアミンを得た。LC-MS m/e 144（MH+）。
【０１７３】
2-（（R）-1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（R）-1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（（R）-1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 382（MH+）。
【０１７４】
実施例53
2-イソブチルアミノ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化８５】
2008504324.tif 000087
【０１７５】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、イソブチルアミン、及びDIEAから開始して、2-イソブチルアミノ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 415（MH+）。
【０１７６】
実施例54
2-（（1R,2R）-2-ヒドロキシ-シクロペンチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化８６】
2008504324.tif 000088
【０１７７】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（1R,2R）-2-ヒドロキシ-シクロペンチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（（1R,2R）-2-ヒドロキシ-シクロペンチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 340（MH+）。
【０１７８】
実施例55
2-（（1R,2R）-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール4-オン
【化８７】
2008504324.tif 000089
【０１７９】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（1R,2R）-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミン、及びDIEAから開始して、2-（（1R,2R）-2-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 354（MH+）。
【０１８０】
実施例56
2-（（1R,2S）-2-ヒドロキシメチル-シクロプロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化８８】
2008504324.tif 000090
【０１８１】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（1R,2S）-2-ヒドロキシメチル-シクロプロピルアミン、及びDIEAから開始して、2-（（1R,2S）-2-ヒドロキシメチル-シクロプロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 326（MH+）。
【０１８２】
実施例57
2-（（1R,2R）-2-ヒドロキシメチル-シクロプロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化８９】
2008504324.tif 000091
【０１８３】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（1R,2R）-2-ヒドロキシメチル-シクロプロピルアミン、及びDIEAから開始して、2-（（1R,2R）-2-ヒドロキシメチル-シクロプロピルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 326（MH+）。
【０１８４】
実施例58
2-メトキシアミノ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化９０】
2008504324.tif 000092
【０１８５】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、及びDIEAから開始して、2-メトキシアミノ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 286（MH+）。
【０１８６】
実施例59
2-（2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン・ハイドロクロライド
【化９１】
2008504324.tif 000093
【０１８７】
ジフルオロ-ピリジン-2-イル-酢酸エチル・エステルの調製
【化９２】
2008504324.tif 000094
【０１８８】
DMSO（70mL）中、2-ブロモピリジン（18mL、0.2mmol）及びブロモジフルオロ酢酸エチル（27g、0.22mol）の溶液に、銅粉（29g、0.46mol）を加えた。その混合物を、50℃で4時間撹拌した。室温まで冷ました後に、反応混合物を、酢酸イソプロピル（100mL）で希釈した。リン酸二水素カリウム（1.27M、150mL）の溶液を加え、そして30分間撹拌した。銅塩を濾過によって取り除き、そして酢酸イソプロピル（100mL）で洗浄した。濾液層を分離した。有機物層を、水（2×100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、70〜230メッシュ、40分間にヘキサン中に5%-40%のメチルt-ブチル・エーテル）によって、無色のオイルとしてジフルオロ-ピリジン-2-イル酢酸エチル・エステル（27g、68%）を得た。LC-MS m/e 202（MH+）。
【０１８９】
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エタノールの調製
【化９３】
2008504324.tif 000095
【０１９０】
エタノール（100mL）中、ジフルオロ-ピリジン-2-イル酢酸エチル・エステル（実施例59a、10g、50mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（2g、52.5mmol）を0℃にて5回に分けて加えた。0℃で1時間、そして室温で1.5時間撹拌した後に、反応を、0℃での塩酸（2N）のゆっくりとした添加によってクエンチした。4NのNaOHでpHを8.5に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。生成物を、ヘプタンで結晶化させて、白色の固体として2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エタノール（6.7g、84%）を得た。
【０１９１】
2-（2-アジド-1,1-ジフルオロ-エチル）-ピリジンの調製
【化９４】
2008504324.tif 000096
【０１９２】
塩化メチレン（100mL）中、2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エタノール（実施例59b、5g、31.4mmol）及び2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジン（9.6g、47.1mmol）の溶液に、N2下、−78℃にて塩化メチレン（10mL）中、無水トリフルオロメタンスルホン酸（7.9mL、47.1mmol）を滴下して加えた。1時間後に、反応物を、室温に加温し、そして30分間、撹拌し続けた。ペンタン（100mL）を加えた後に、固体を濾過によって取り除いた。濾液を濃縮して、更に精製して次のステップでそのまま使用される未精製の生成物を得た。
【０１９３】
DMP（N,N-ジメチルホルムアミド）（70mL）中、前述の未精製生成物の溶液に、アジ化ナトリウム（8.2g、126mmol）を加えた。その反応物を、60℃で12時間撹拌した。室温に冷ました後に、固体を濾過によって取り出し、エーテルで洗浄した。濾液を、水（300mL）中に注ぎ入れ、そしてエーテル（3×300mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、70〜230メッシュ、30分間にヘキサン中に5%-20%の酢酸エチル）によって、淡黄色のオイルとして2-（2-アジド-1,1-ジフルオロ-エチル）-ピリジン（3.9g、2段階で67%）を得た。LC-MS m/e 185（MH+）。
【０１９４】
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミンの調製
【化９５】
2008504324.tif 000097
【０１９５】
酢酸エチル（50mL）中、2-（2-アジド-1,1-ジフルオロ-エチル）-ピリジン（実施例59c、1g、5.4mmol）の溶液に、炭素（0.5g）上の10%のパラジウムを加えた。反応を、バルーン中のH2下、室温で2時間、行った。触媒の除去後に、溶媒を濃縮して、淡黄色のオイルとして2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミン（0.84g、98%）を得た。LC-MS m/e 158（MH+）。
【０１９６】
2-（2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン・ハイドロクロライドの調製
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミン（実施例59d）、及びDIEAから開始して、2-（2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。生成物をメタノール（5mL）中に溶解させた。エーテル（2mL）中、2MのHClを加えた。エーテルを加えた後に、濾過によって固体を回収し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、2-（2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イルエチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン・ハイドロクロライドを得た。LC-MS m/e 397（MH+）。
【０１９７】
実施例60
2-［2,2-ジフルオロ-2-（1-オキシ-ピリジン-2-イル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化９６】
2008504324.tif 000098
【０１９８】
2-（2-アジド-1,1-ジフルオロ-エチル）-ピリジンＮ−オキシドの調製
【化９７】
2008504324.tif 000099
【０１９９】
1,2-ジクロロエタン（40mL）中、2-（2-アジド-1,1-ジフルオロ-エチル）-ピリジン（実施例59c、2.6g、14mmol）、及び3-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-5-メチルフェニルスルフィド（0.5g、1.4mmol）の溶液に、MCPBA（77%、4.2g、18.2mmol）を加えた。反応混合物を、55℃で12時間撹拌した。室温に冷ました後に、反応混合物を、NaHCO3/NaS2O3飽和水溶液（100mL）中に注ぎ入れ、そして塩化メチレン（3×100mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、70〜230メッシュ、30分の間にヘキサン中に50%-100%の酢酸エチル）によって、透明なオイルとして2-（2-アジド-1,1-ジフルオロ-エチル）-ピリジンＮ−オキシド（2.7g、96%）を得た。LC-MS m/e 201（MH+）。
【０２００】
2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミンＮ−オキシドの調製
【化９８】
2008504324.tif 000100
【０２０１】
THF（40mL）中、2-（2-アジド-1,1-ジフルオロ-エチル）-ピリジンN-オキシド（実施例60a、2.7g、13.5mmol）の溶液に、0℃にてトリフェニルホスフィン（3.9g、14.9mmol）をゆっくり加えた。1時間攪拌した後に、水（5mL）を加えた。反応混合物を、55℃で2時間、そして室温で12時間、撹拌した。溶媒の除去後に、未精製物をフラッシュ・クロマトグラフィー（Merckシリカゲル60、70〜230メッシュ、30分の間に塩化メチレン中に0%-20%のメタノール）によって精製して、白色の固体として2,2-ジフルオロ-2-ピリジン-2-イル-エチルアミンＮ−オキシド（2.2g、96%）を得た。LC-MS m/e 175（MH+）。
【０２０２】
2-［2,2-ジフルオロ-2-（1-オキシ-ピリジン-2-イル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンの調製
実施例59eに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2,2-ジフルオロ-2-（1-オキシ-ピリジン-2-イル）-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［2,2-ジフルオロ-2-（1-オキシ-ピリジン-2-イル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 413（MH+）。
【０２０３】
実施例61
2-［（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化９９】
2008504324.tif 000101
【０２０４】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、（ピリジン-2-イルメチル）-アミン、及びDIEAから開始して、2-［（ピリジン-2-イルメチル）-アミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 347（MH+）。
【０２０５】
実施例62
2-［（S）-1-（3-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化１００】
2008504324.tif 000102
【０２０６】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、1-（S）-（3-メトキシ-フェニル）-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［（S）-1-（3-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 390（MH+）。
【０２０７】
実施例63
2-［（S）-1-（4-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化１０１】
2008504324.tif 000103
【０２０８】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、1-（S）-（4-メトキシ-フェニル）-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［（S）-1-（4-メトキシ-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 390（MH+）。
【０２０９】
実施例64
2-［1-（4-メタンスルホニル-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化１０２】
2008504324.tif 000104
【０２１０】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、1-（4-メタンスルホニル-フェニル）-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-［1-（4-メタンスルホニル-フェニル）-エチルアミノ］-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 438（MH+）。
【０２１１】
実施例65
2-（2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化１０３】
2008504324.tif 000105
【０２１２】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-モルホリン-4-イル-エチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 368（MH+）。
【０２１３】
実施例66
2-（シクロヘキシルメチル-アミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン
【化１０４】
2008504324.tif 000106
【０２１４】
実施例1bに記載されているのと同様の手順を使用し、2-メチルスルファニル-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オン、2-シクロヘキシル-メチルアミン、及びDIEAから開始して、2-（シクロヘキシルメチル-アミノ）-5-［1-キノリン-6-イル-メタ-（Z）-イリデン］-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 352（MH+）。
【０２１５】
実施例67
2-［（3-メチル-チオフェン-2-イルメチル）-アミノ］-5-キノリン-6-イルメタ-（Z）-イリデン-チアゾール-4-オン
【化１０５】
2008504324.tif 000107
【０２１６】
2-［（3-メチル-チオフェン-2-イルメチル）-アミノ］-チアゾール-4-オンの調製
【化１０６】
2008504324.tif 000108
【０２１７】
アセトニトリル（30mL）中、3-メチル-チオフェン-2-イルメチルアミン（700mg、5.5mmol）及びローダニン（732mg、5.5mmol）の溶液に、室温にてDIPEA（1.91mL、11mmol）を加えた。次に、この溶液を0℃に冷やし、そして塩化第二水銀（1.52g、5.6mmol）を1回で加えた。添加後に、懸濁液を、室温まで加温し、そして3日間撹拌した。得られた黒色の固体を、セライトのプラグを通して濾過し、そしてアセトニトリル（200mL）と酢酸エチル（250mL）で洗浄した。濾液を、吸引を用いて取り除き、未精製の残渣をジクロロメタン（150mL）中に溶解させ、そして水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後に、濾液を、吸引を用いて取り除き、残渣をジクロロメタン（10mL）中に溶解させ、そしてヘキサン（10mL）で希釈した。冷蔵庫内に一晩保存した後に、固体を、濾過によって回収し、そしてジクロロメタンで洗浄した。風乾した後に、390mg（31.5%の収率）の2-［（3-メチル-チオフェン-2-イルメチル）-アミノ］-チアゾール-4-オンを淡黄色の無定形固体として分離した： EI-HRMS m/eのC9H10N2OS2（M+）についての計算値226.0235、実測値226.0232。
【０２１８】
2-［（3-メチル-チオフェン-2-イルメチル）-アミノ］-5-キノリン-6-イルメタ-（Z）-イリデン-チアゾール-4-オンの調製
【化１０７】
2008504324.tif 000109
【０２１９】
マイクロ波管内で、トルエン（4mL）中、2-［（3-メチル-チオフェン-2-イルメチル）-アミノ］-チアゾール-4-オン（114mg、0.5mmol）、キノリン-6-カルバルデヒド（95mg、0.6mmol）の懸濁液に、室温にて安息香酸（7.5mg、0.06mmol）及びピペリジン（6uL、0.06mmol）を加えた。そのマイクロ波管を密閉し、密閉型電子レンジにより150℃で30分間加熱した。次に、その混合物を室温まで冷まし、トルエンで希釈し、そしてその混合物をヒートガンで加熱した。室温まで冷ました後に、固体を、濾過によって回収し、そしてトルエン及びアセトニトリルで洗浄した。風乾した後に、84mg（46%の収率）の2-［（3-メチル-チオフェン-2-イルメチル）-アミノ］-5-キノリン-6-イルメタ-（Z）-イリデン-チアゾール-4-オンを灰色の固体として分離した。EI-HRMS m/eのC19H15N3OS2（M+）についての計算値365.0657、実測値365.0652。
【０２２０】
実施例68
5-キノリン-6-イルメチレン-2-［（テトラヒドロ-チオピラン-4-イルメチル）-アミノ］-チアゾール-4-オン
【化１０８】
2008504324.tif 000110
【０２２１】
冷やした（氷水浴）、DME（200ml）中、テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン（5g、43mmol）及びトシルメチルイソシアニド（9.24g、47.3mmol）の溶液を、tert-ブチルアルコール（200ml）中、カリウムtert-ブトキシド（9.66g、86mmoles）の懸濁液で処理した。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、次に、エーテルで希釈した。混合物を、水及び塩水で連続して洗浄し、次に、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。未精製の生成物を高真空下で短行程蒸留によって精製して、無色のオイルとしてニトリルを得た（3.06g）。この物質の一部（2g、15.7mmol）を、1Mのボラン/THF（80ml、80mmol）中に溶解させ、そして室温で48時間撹拌した。過剰なボランを、メタノールを加えることによってクエンチし（室温、1時間）、そして混合物を濃縮乾固した。残渣を、4Nの塩酸／ジオキサン中に溶解させ、室温で1時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。固形残渣を、エーテルと一緒に砕いて粉にし、そして吸引濾過によって回収した。THF（100ml）中、この材料（2.35g、14mmol）の懸濁液を、室温で1/2時間、1NのNaOH（14ml、14mmol）で処理した。THFを蒸留によって取り除き、そして、水溶液を、塩化ナトリウムで飽和状態にし、次にジクロロメタンで抽出した。有機物層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸（0.48ml、8.5mmol）で処理し、真空オーブン内で乾燥させた後に、2-（テトラヒドロ-チオピラン-4-イル）-メチルアンモニウム・アセテート（1.30g）を得た。
【０２２２】
2-（テトラヒドロ-チオピラン-4-イル）-メチルアンモニウム・アセテート（0.66g、3.44mmol）及びチオシアン酸-酢酸エチルエステル（0.50g、3.44mmol）の混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を、6NのHClとジクロロメタンの間で分配させた。層を分けた。水層を、6Nの水酸化アンモニウムの添加によって塩基性にし、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。未精製物を、100%の酢酸エチルによるシリカゲル・カラムを用いて精製して、2-［（テトラヒドロ-チオピラン-4-イルメチル）-アミノ］-チアゾール-4-オン（299 mg、38%）を得た。
【０２２３】
酢酸（2ml）中、キノリン-6-カルバルデヒド（25mg、0.16mmol）の溶液を、2-［（テトラヒドロ-チオピラン-4-イルメチル）-アミノ］-チアゾール-4-オン（37mg、0.16mmol）及び酢酸ナトリウム（52.5mg、0.64mmol）で、マイクロ波シンセサイザにより180℃で11/2時間処理した。反応混合物を、NaOHとジクロロメタンの間で分配させた。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。未精製物をRP HPLCによって精製して、TFA塩として生成物を得た（45mg）。その塩を、ジクロロメタン中に溶解させ、そして1NのNaOHで洗浄した。層を分けた。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、遊離塩基として生成物を得た（16mg、27%）。LC-MS m/e 370（MH+）
実施例69
5-キノリン-6-イルメチレン-2-［（テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル）-アミノ］-チアゾール-4-オン
【化１０９】
2008504324.tif 000111
【０２２４】
2-（テトラヒドロピラン-4-イル）-メチルアンモニウム・アセテート（0.54g、3.11mmol）及びチオシアン酸-酢酸エチルエステル（0.45g、3.11mmol）の混合物を、90℃で2時間加熱した。反応混合物を、6NのHClとジクロロメタンの間で分配させた。層を分けた。水層を、6Nの水酸化アンモニウムの添加によって塩基性にし、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。未精製物を、100%の酢酸エチルによるシリカゲル・カラムを用いて精製して、2-［（テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル）-アミノ］-チアゾール-4-オン（118mg、18%）を得た。
【０２２５】
酢酸（2ml）中、キノリン-6-カルバルデヒド（37mg、0.23mmol）の溶液を、2-［（テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル）-アミノ］-チアゾール-4-オン（50mg、0.23mmol）及び酢酸ナトリウム（76.5mg、0.93mmol）で、マイクロ波シンセサイザにより180℃で3時間処理した。反応混合物を、1NのNaOHとジクロロメタンの間で分配させた。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過して、そして濃縮乾固した。未精製物を、RP HPLCで精製して、TFA塩として生成物を得た（32mg、30%）。LC-MS m/e 354（MH+）。
【０２２６】
実施例70
2-［（1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン4-イルメチル）-アミノ］-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾール-4-オン
【化１１０】
2008504324.tif 000112
【０２２７】
酢酸（3ml）中、2-（テトラヒドロ-チオピラン-4-イル）-メチルアンモニウム・アセテート（200mg、1.05mmol）の溶液を、30%のH2O2と60℃で4時間反応させた。反応混合物を、濃縮乾固して、所望のスルホンを得た（227mg、97%）。
【０２２８】
このスルホン（0.23g、1.02mmol）及びチオシアン酸-酢酸エチルエステル（0.15g、1.02mmol）の混合物を、90℃で3時間加熱した。反応混合物を、6N HClとジクロロメタンの間で分配させた。層を分けた。水層を、6Nの水酸化アンモニウムの添加によって塩基性にし、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、次のステップで更なる精製なしに使用される未精製の2-［（1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イル）-メチルアミノ］-チアゾール-4-オン（55mg）を得た。
【０２２９】
酢酸（2ml）中、キノリン-6-カルバルデヒド（33mg、0.21mmol）の溶液を、2-［（1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イル）-メチルアミノ］-チアゾール-4-オン（32mg、0.21mmol）及び酢酸ナトリウム（69mg、0.84mmol）で、マイクロ波シンセサイザにより180℃で2時間処理した。反応混合物を、1NのNaOHとジクロロメタンの間で分配させた。生成物を含む水層を濃縮乾固した。残渣を、DMFですりつぶして粉にした。不溶物質を濾過によって取り除いた。DMF溶液を濃縮乾固し、そして、未精製物を、RP HPLCによって精製して、TFA塩として生成物を得た（3rng、3%）。LC-MS m/e 402（MH+）。
【０２３０】
実施例71
2-（シクロプロピルメチル-アミノ）-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾール4-オン
【化１１１】
2008504324.tif 000113
【０２３１】
2-シクロプロピルメチルアミノ-チアゾール-4-オンの調製
【化１１２】
2008504324.tif 000114
【０２３２】
実施例67（a）に記載されているのと同様の手順を使用し、シクロプロピルメチルアミン、ローダニン（2-チオキソ-4-チアゾーリジノン）、塩化第二水銀、及びDIEAから開始して、2-シクロプロピルメチルアミノ-チアゾール-4-オンを得た。LC-MS m/e 171（MH+）。
【０２３３】
2-（シクロプロピルメチル-アミノ）-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾール-4-オンの調製
酢酸（2ml）中、キノリン-6-カルバルデヒド（75mg、0.48mmol）の溶液を、2-シクロプロピルメチルアミノ-チアゾール-4-オン（82mg、0.48mmol）及び酢酸ナトリウム（157mg、1.92mmol）で、マイクロ波シンセサイザにより180℃で1時間処理した。反応混合物を、1NのNaOHとジクロロメタンの間で分配させた。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。何らかの生成物を含む水層を濃縮乾固した。残渣をDMFと一緒にひいて粉にした。不溶物質を濾過によって取り除いた。DMF溶液を濃縮乾固した。合わせた残渣をRP HPLCで精製して、TFA塩として生成物である2-（シクロプロピルメチル-アミノ）-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾール-4-オンを得た（99mg、66%）。LC-MS m/e 310（MH+）。
【０２３４】
実施例72
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認することができる。続いて起きる例示した薬理学的アッセイを、本発明による化合物及びその塩によって実施した。本発明の化合物は、5.0μM未満のKi値をもつCDK1/サイクリンB活性を示した。これは、これらの化合物の全てがCDK1/サイクリンBを抑制するのに活性であったことを実証している。
【０２３５】
CDK1活性の阻害を測定するために、FlashPlate（商標）（NEN（商標）-Life Science Products）アッセイ又はHTRF（均一時間分解蛍光）アッセイのいずれかを実施した。両タイプのキナーゼ・アッセイを、組換えヒトCDK1/サイクリン B複合体を使用して実施した。バキュロウイルス・ベクター内のGST-サイクリンB（GST-cycB）及びCDK1 cDNAクローンは、Baylor College of Medicine（Houston、TX）のDr. W. Harperによって提供された。タンパク質をHigh Five（商標）昆虫細胞内で同時発現させ、そしてその複合体を、先に記載したとおり、グルタチオン・セファロース樹脂（Pharmacia, Piscataway, NJ）を用いて精製した（Harper, J. W.ら、Cell 1993年、75、805-816ページ）。網膜芽細胞腫（Rb）タンパク質の6×ヒスチジン・タグ付き切断型（第386〜928アミノ酸）を、CDK1/サイクリンBアッセイの基質として使用した（発現プラスミドは、Dr. Veronica Sullivan、Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdomによって提供された）。Rbタンパク質は、CDK1によるリン酸化のための天然の基質である（Herwig and Strauss、Eur. J. Biochem, Vol. 246（1997年）581-601ページ及びその中に引用された参考文献を参照のこと）。62Kdのタンパク質の発現は、M15 E.コリ（E. coli）株のIPTG誘導プロモータの制御下にあった。細胞を、超音波処理によって溶解させ、そして、pH8.0にて溶解物を1mMのイミダゾールによって前処理したNiキレート・アガロース・カラムに結合させることによって、精製を実施した。次に、樹脂を、pH6.0までpHを徐々に大きく下げる緩衝液で何度か洗浄し、そして500mMのイミダゾールで溶出した。溶出したタンパク質を、20mMのHEPES［4-（2-ヒドロキシエチル）-1-ピペラジンエタンスルホン酸、ナトリウム塩］pH7.5、30%のグリセロール、200mMのNaCl、及び1mMのDTT（ジチオスレイトール）に対して透析した。精製したRb融合たんぱく質ストックを、タンパク質濃度を定量し、等分し、そして−70℃で保存した。
【０２３６】
FlashPlateキナーゼ・アッセイに関して、1ウェルにつき100μlを使用して、10μg/mlにてRbタンパク質で96ウェルFlashPlatesをコーティングした。プレートを、振盪機上、4℃で一晩又は室温で3時間インキュベートした。非特異的リン酸化を制御するために、ウェルの1列を、100μl/ウェルのコーティング緩衝液（20mMのHEPES、0.2Mの塩化ナトリウム）でコーティングした。次に、プレートを、洗浄緩衝液（リン酸緩衝食塩水中、0.01%のTween20）で二度洗浄した。試験すべき化合物（「試験化合物」）を、5×終濃度でウェルに加えた。40μlの反応ミックス（25mMのHEPES、20mMのMgCl2、0.002%のTween20、2mMのDTT、1μMのATP、4nMの33P-ATP）、及びバックグラウンドを少なくとも10倍超えるカウントを得るのに十分な量の酵素の直接添加によって、反応を開始させた。プレートを、振盪機上、室温で30分間インキュベートした。プレートを、洗浄緩衝液で4回洗浄し、封をし、そしてTopCountシンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Downers Grove, IL）を用いてカウントした。CDK活性の阻害の目安であるRbリン酸化の阻害率（％）を、以下の式にしたがって決定した：
【化１１３】
2008504324.tif 000115
【０２３７】
ここで、「試験化合物」は2連の試験からの1分あたりの平均カウントを表し、「非特異的なもの」はCDK1/サイクリンBなどを加えなかった時の、1分あたりの平均カウントを表し、そして、「総量」は化合物を加えなかった時の、1分あたりの平均カウントを表す。IC50値は、説明した試験条件下、プロテインキナーゼ誘導性の放射標識取り込みを50%まで抑える試験化合物の濃度である。阻害定数Kiの値を、以下の式によって計算する：Ki＝IC50/（1＋［S］/Km）、ここで、［S］がATP濃度であり、そしてKmがミカエリス定数である。
【０２３８】
均一時間分解蛍光（HTRF）キナーゼ・アッセイを、96ウェルのポリプロピレン・プレート（BD Biosciences, Bedford, MA）内で実施した。試験化合物を、最初にDMSO中に溶解させて、次に15%のDMSO濃度にキナーゼ・アッセイ緩衝液1（25mMのHEPES、pH7.0、8mMのMgCl2、1.5mMのDTT、及び162μMのATP）で希釈した。CDK1/サイクリンB酵素を、キナーゼ・アッセイ緩衝液2（25mMのHEPES、pHの7.0、8mMのMgCl2、0.003%のTween20、0.045%のBSA、1.5mMのDTT、及び0.338μMのRbタンパク質）で希釈した。キナーゼ反応を開始するように、それぞれ0.1μg/mL及び0.113μMのCDK1/サイクリンB及びのRbの終濃度で、20μLの化合物溶液を、アッセイ・プレート内で40μLのCDK1/サイクリンB溶液と混合し、37℃で30分間インキュベートした。15μlの抗ホスホ-Rb（Ser 780）抗体（Cell Signaling Technology, Beverly, MA）を、抗体の1：7692希釈物で加えた。インキュベーションを37℃で25分間続け、その後LANCE Eu-W1024標識した抗ウサギIgG（1nM、PerkinElmer, Wellesley, MA）及びSureLight-Allophucocyaninに結合させた抗His抗体（20nM、PerkinElmer, Wellesley, MA）をウェルに加えた。インキュベーションを37℃で更に40分間続けた。インキュベーション完了の時点で、35μLの反応混合物を、新しい384ウェル黒色ポリスチレン・プレート（Corning Incorporated, Corning, NY）内に移し、そして340nmの励起波長及び665/615nmの発光波長にて蛍光プレート・リーダーを用いて読み取った。
【０２３９】
本願発明の対象の化合物に適用されるCDK1/サイクリンB活性を示すKi値は、約0.001μM〜約5.000μMの範囲に及ぶ。いくつかの実施例に関する具体的なデータは以下の通りである。
【０２４０】
【表１】
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【国際調査報告】
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