(57)【要約】  本発明は、有効なホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤として役立つ複素環式芳香族化合物に関する。特に、本発明は、PDE10の選択的阻害剤である上記化合物に関する。本発明はまた、上記化合物の製造のための中間体；上記化合物を含む医薬組成物；および特定の中枢神経系(CNS)または他の障害を治療する方法における上記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008526825.tif 000031
の化合物またはその製薬上許容される塩。
式中、Ｚは
【化２】
2008526825.tif 000032
であり、
R1は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR3R3、−O−CF3、−S(O)n−R3、C(O)−NR3R3、およびヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく；
R3は各々独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され；
R2は水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され；
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは場合により少なくとも１つのR4で置換されてよく；
R4はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオールならびに−OR8、−NR8R8、および−SR8からなる群より選択される置換基で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここでR8は独立して水素およびC1〜C8 アルキルからなる群より選択され；
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも１つのR5で置換されてよく、ただしHET2はテトラゾールでなく；
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され；
B1およびB2はHet1中の隣接原子であり、これは炭素および窒素からなる群より独立して選択され；
結合ｊはＺとB2との間の共有結合であり；
結合ｋはB1とB2との間のHet1中の結合であり；
ＸおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され；ただし、ＸおよびX1の少なくとも１つは炭素であり；
Ｙは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Ｙが炭素である場合、それはR6で置換され；
ここでR6は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、NR7R7 −O−CF3、−S(O)m−R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルから
なる群より選択される置換基で置換されてよく；
ここでR7は各々独立して水素およびC1−C8アルキルからなる群より選択され；ｐは１、２または３であり；ｎは０、１または２であり；そしてｍは０、１または２である。
【請求項２】
HET1が５員の複素環式芳香族環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
HET1がピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
HET2が4−ピリジル、4−ピリダジンおよびイソオキサゾールからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
HET2が4−ピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
化合物が
【化３】
2008526825.tif 000033
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が以下の構造:
【化４】
2008526825.tif 000034
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉの化合物が以下の構造:
【化５】
2008526825.tif 000035
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、多くて一つのＹは窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
X1が炭素であり、そしてＸが酸素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
全てのＹが炭素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉ
【化６】
2008526825.tif 000036
の化合物またはその製薬上許容される塩。
式中、Ｚは
【化７】
2008526825.tif 000037
R1 は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR3R3、−O−CF3、−S(O)n−R3、C(O)−NR3R3、およびヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8  シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく；
R3は各々独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され；
R2は水素およびC1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルから
なる群より選択され；
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも１つのR4で置換され；
R4はC1〜C8 ハロアルキルであり；
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも１つのR5で置換されてよく；
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され；
B1およびB2はHet1 中の隣接原子であり、これは炭素および窒素からなる群より独立して選択され；
結合ｊはＺとB2との間の共有結合であり；
結合ｋはB1とB2との間のHet1中の結合であり；
ＸおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され；ただし、ＸおよびX1の少なくとも１つは炭素であり；
Ｙは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Ｙが炭素である場合、それはR6で置換され；
ここでR6は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、−NR7R7、−O−CF3、−S(O)m− R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく；
ここでR7は各々独立して水素およびC1−C8アルキルからなる群より選択され；ｐは１、２または３であり；ｎは０、１または２であり；そしてｍは０、１または２である。
【請求項１３】
化合物が以下:
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−エチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−エチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
ジメチル−(2−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−エチル)−アミン；
ジメチル−(2−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−エチル)−アミン；
1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
1−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
2−[4−(2−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1.5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリダジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(4−ピリミジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(4−ピリダジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[2−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[1−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[2−メチル−5−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン−4−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノキサリン
7−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド；
6−フルオロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)
−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド；
2−[2−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[2−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[2,3−ジフルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[3−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−メチル−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
2−メチル−1−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
(R)−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
(S)−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
2−[4−(1−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−イソブチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−[1.8]ナフチリジン；
2−｛2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリン；
2−｛2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリン；
2−｛4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[1−メチル−4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
ジメチル−(4−｛1−メチル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル｝−ピリジン−2−イル)−アミン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[2−クロロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[2−クロロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメ
チル]−キノリン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(5−メチル−2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
8−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キナゾリン；
2−[3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
4−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
4−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
ジメチル−｛2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン−4−イル｝−アミン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンジルオキシ]−キノリンジ−コハク酸；
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(1,3−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(1,5−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−(1−(4−(1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)エチル)キノリン；
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−エチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)
キノリン；
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
化合物が以下:
2−｛4−[−ピリジン−4−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノキサリン；
2−｛4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノキサリン；
からなる群より選択される、請求項１２記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
式IV
【化８】
2008526825.tif 000038
の化合物をジメトキシメチル−ジメチルアミンおよびヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応させる工程を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１６】
式Ｖ
【化９】
2008526825.tif 000039
の化合物を式VI
【化１０】
2008526825.tif 000040
（式中、Ｑはヒドロキシルまたはハライドである)
の化合物と反応させる工程を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１７】
精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満症、および薬物嗜癖の治療に有効な、ある量の請求項１または請求項１２に記載の式Ｉの化合物を含有する、上記障害または状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、運動障害、気分障害、肥満症、および神経変性障害から選択される障害の治療に有効な、ある量の請求項１または請求項１２に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、上記障害を治療する方法。
【請求項１９】
障害が、痴呆、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍または脳外傷と関連した痴呆、ハンチントン病またはパーキンソン病と関連した痴呆、またはAIDS−関連痴呆；譫妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神薄弱；学習障害、例えば読出障害、数学障害、または書字表出障害；注意力欠陥／機能亢進障害；加齢関連の認識低下、軽度の、中程度のまたは重症のタイプの大鬱病エピソード；躁病または混合性気分エピソード；軽躁病気分エピソード；異型性の特徴を伴う鬱病エピソード ；メランコリックな特徴を伴う鬱病エピソード ；緊張性の特徴を伴う鬱病エピソード ；産後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後鬱病；大鬱病性障害；情緒異常障害；小鬱病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後抑鬱障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害が重なる大鬱病性障害；双極Ｉ型障害、双極II型障害を含む双極性障害、循環気質障害、パーキンソン病；ハンチントン病；痴呆、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、AIDS−関連痴呆、前頭側頭型痴呆；脳外傷と関連した神経変性；発作と関連した神経変性；脳梗塞と関連した神経変性；低血糖−誘導性神経変性；てんかん発作と関連した神経変性；神経毒中毒と関連した神経変性；多系統萎縮症、偏執症、解体型、緊張型、非定型または後遺症型；統合失調症様障害；妄想型または鬱型の分裂情動障害；妄想性障害；物質−誘導性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘導される精神病；偏執症型の人格障害；および統合失調症型の人格障害からなる群より選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
PDE10を阻害するのに有効な、ある量の請求項１または請求項１２に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満症、および薬物嗜癖を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効なホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤として役立つ複素環式芳香族化合物に関する。本発明はまた、PDE10の選択的阻害剤である化合物に関する。本発明はさらに、上記化合物の製造のための中間体；上記化合物を含む医薬組成物；および特定の中枢神経系(CNS)または他の障害を治療する方法における上記化合物の使用に関する。本発明はまた、神経変性障害および精神医学的障害、例えば精神疾患および症状として認識力不足を含む障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ(PDEs)は、ヌクレオチド環状アデノシンモノホスフェート (cAMP)および環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)の、それらのそれぞれのヌクレオチドモノホスフェートへの加水分解に関与する細胞内酵素のクラスである。この環状ヌクレオチドcAMPおよびcGMPを、それぞれアデニリルおよびグアニリルシクラーゼにより合成され、そしていくつかの細胞経路において、第２メッセンジャーとして働く。
【０００３】
cAMPおよびcGMPは、特に中枢神経系のニューロンにおける、広範囲の細胞内プロセスを調節する細胞内第２メッセンジャーとして機能する。ニューロンにおいて、これはcAMPおよびcGMP−依存キナーゼの活性化ならびに神経分化および生存に加え、シナプス伝達の急性調節に関与する、タンパク質の後のリン酸化を含む。環状ヌクレオチドシグナリングの複雑性は、cAMPおよびcGMPの合成および分解に関与する酵素の分子多様性により示される。アデニリルシクラーゼの少なくとも10のファミリー、グアニリルシクラーゼの２つのファミリー、およびホスホジエステラーゼの11のファミリーが存在する。さらに、異なるタイプのニューロンがこれらのクラスの各々の複数のアイソザイムを発現することが知られており、そして所定のニューロン内の異なるアイソザイムの機能の区画化および特異性の、十分な証拠が存在する。
【０００４】
環状ヌクレオチドシグナリング調節の主要な機構は、ホスホジエステラーゼ−触媒環状ヌクレオチド異化による。21の異なる遺伝子によりコードされるPDEsの11の公知ファミリーが存在する。各遺伝子は、典型的には、アイソザイム多様性にさらに寄与する複数のスプライス変異体を生じさせる。PDEファミリーは、機能的に、環状ヌクレオチド基質特異性、調節の機構、および阻害剤に対する感受性に基づき区別される。さらに、PDEsは中枢神経系を含む生物体の全体にわたって、差次的に発現される。これらの異なった酵素活性および局在化の結果として、異なるPDEs'アイソザイムが、異なった生理的機能に役立つことができる。さらに、異なったPDEファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害することができる化合物は、特定の治療効果、少ない副作用、またはその両方を提供し得る。
【０００５】
PDE10は、一次アミノ酸配列および異なった酵素活性に基づく特有のファミリーとして同定される。ESTデータベースのホモロジースクリーニングが、PDEsのPDE10ファミリーの第一メンバーとしてマウスPDE10Aを明らかにした (Fujishige他., J. Biol. Chem. 274:18438−18445, 1999; Loughney, K.他., Gene 234:109−117, 1999)。マウスホモログもまたクローニングされ (Soderling, S. 他.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7071−7076, 1999)、そしてラットおよびヒト遺伝子の両方のＮ−末端スプライシング変異体が同定された(Kotera, J.他., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261:551−557, 1999; Fujishige, K.他., Eur. J. Biochem. 266:1118−1127, 1999)。種全体の高度のホモロジーが存在する。マウスPDE10A1は、cAMPおよびcGMP両方をそれぞれAMPおよびGMPに加水分解する779アミノ酸である。cAMPに対するPDE10の親和性(Km＝0.05μM)は、cGMPに対する親和性(Km＝３μM)より高い。しかし、cAMPよりcGMPについておよそ５倍大きいVmaxは、PDE10が特有のcAMP−阻害cGMPアーゼである示唆をもたらした (Fujishige他., J. Biol. Chem. 274:18438−18445, 1999)。
【０００６】
ポリペプチドのPDE10ファミリーは、以前に同定されたPDEファミリーと比較して、より程度の低い配列ホモロジーを示し、そして他のPDEファミリーに特異的であることが公知の特定の阻害剤に反応しないことが示された。米国特許第6,350,603号が参照により本明細書中に加入される。
【０００７】
PDE10はまた、他のPDEファミリーに関連して、哺乳動物において独自に局在化する。PDE10のmRNAは、精巣および脳にのみ高度に発現している (Fujishige, K.他., Eur J Biochem. 266:1118−1127, 1999; Soderling, S.他.、Proc. Natl. Acad. Sci. 96:7071−7076, 1999; Loughney, K.他., Gene 234:109−117, 1999)。これらの初期の研究は、脳内におけるPDE10の発現が、線条(尾形および被殻)、側坐核、および嗅結節で最も高いことを示した。より最近、PDE10 mRNA(Seeger, T.F.他., Abst. Soc. Neurosci. 26:345.10, 2000)およびPDE10タンパク質(Menniti, F.S., Stick、C.A., Seeger, T.F.、およびRyan, A.M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease'、Porto、Portugal, Dec. 5−7, 2001)の齧歯類脳における発現パターンの詳細な分析が行なわれた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
PDE阻害剤の種々の治療的使用は、突出した肺疾患、アレルギー、高血圧、狭心症、鬱血性心不全、鬱病および勃起障害を含むことが報告された(WO 01/41807 A2, 参照により本明細書中に加入される)。
【０００９】
虚血心状態の治療における選択されたベンズイミダゾールおよび関連の複素環化合物の使用が、PDE関連cGMP活性の阻害に基づき開示された。米国特許第5,693,652号が参照により本明細書中に加入される。
【００１０】
米国特許出願公開番号2003/0032579は、選択的PDE10阻害剤パパベリンによる、特定の神経障害および精神障害を治療する方法を開示する。特に、本方法は、精神病性障害、例えば統合失調症、妄想性障害および薬物誘導精神病に；不安障害、例えばパニック障害および強迫神経障害に；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は式Ｉ
【化１】
2008526825.tif 000002
の化合物またはその製薬上許容される塩を提供し、ここでＺは
【化２】
2008526825.tif 000003
であり、
R1 は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR3R3、−O−CF3、−S(O)n−R3、C(O)−NR3R3、およびヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8  シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく;
各々R3は独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され; 
R2は水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され;
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは場合により少なくとも１つのR4で置換されてよく；そして
R4はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8
アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、ならびに−OR8、−NR8R8、および−SR8からなる群より選択される置換基で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここでR8は独立して水素およびC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは場合により少なくとも１つのR5で置換され、ただしHET2はテトラゾールでなく;
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され; 
B1およびB2は、炭素および窒素からなる群より独立して選択されるHet1 中の隣接原子であり;
結合ｊはＺとB2との間の共有結合であり;
結合ｋはB1とB2との間のHet1 中の共有結合であり;
ＸおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され；ただし、ＸまたはX1の少なくとも１つは炭素であり;
Ｙは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Ｙが炭素である場合、それはR6で置換され; 
ここで各々R6は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、−NR7R7、−O−CF3、−S(O)m− R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8  シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく;
ここで各々R7は独立して水素およびC1−C8 アルキルからなる群より選択され；ｐは１、２または３であり；ｎは０、１または２であり；そしてｍは０、１または２である。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は式Ｉ
【化３】
2008526825.tif 000004
の化合物またはその製薬上許容される塩を提供し、ここでＺは
【化４】
2008526825.tif 000005
であり、
R1 は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8
アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR3R3、−O−CF3、−S(O)n−R3、C(O)−NR3R3、およびヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8  シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニ
ル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく; 
各々R3は独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され; 
R2は水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニルC2〜C8 アルケニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され;
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは場合により少なくとも１つのR4で置換されてよく;
R4はC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され;
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも１つのR5で置換されてよく;
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され; 
B1およびB2は、炭素および窒素からなる群より独立して選択されるHet1 中の隣接原子であり;
結合ｊはＺとB2との間の共有結合であり;
結合ｋはB1とB2との間のHet1 中の共有結合であり;
ＸおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され、ただし、ＸまたはX1の少なくとも１つは炭素であり;
Ｙは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Ｙが炭素である場合、それはR6で置換され;
ここで各々R6は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、NR7R7 −O−CF3、−S(O)m− R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8  シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく;
ここで各々R7は独立して水素およびC1−C8 アルキルからなる群より選択され；ｐは１、２または３であり；ｎは０、１または２であり、そしてｍは０、１または２である。
【００１３】
本発明の一形態において、Ｙは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、最大１個のＹは窒素である。
【００１４】
本発明の別の形態において、X1は炭素であり、そしてＸは酸素である。
【００１５】
本発明の別の形態において、全てのＹは炭素である (すなわち、ヘテロアリールはキノリンである)。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を提供し、ここでHET1は５員のヘテロアリール基である。好ましくは、HET1はピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールからなる群より選択される。
【００１７】
本発明はまた、式ＩのHET2の環員の数を与える亜属を提供し、ここでHET2は4−ピリジル、4−ピリダジンおよびイソキサゾールからなる群より選択される。より好ましくは、HET2は4−ピリジルである。
【００１８】
好ましい実施形態において、本発明は式Ｉ(a)−Ｉ(k) :
【化５】
2008526825.tif 000006
（式中、ｊ、ｋ、Ｚ、HET2およびR4は上記に定義される）
の化合物に関する。より好ましくは、式Ｉの化合物は以下の一般構造:
【化６】
2008526825.tif 000007
を有する。
【００１９】
最も好ましくは、式Ｉの化合物は以下の一般構造:
【化７】
2008526825.tif 000008
を有する。
【００２０】
上記式Ｉの化合物の別の形態において、HET1はテトラゾールではない。
【００２１】
式Ｉの化合物は光学的中心を有してよく、従って、異なる鏡像異性的およびジアステレオ異性的配置で存在してよい。本発明は式Ｉの化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体、ならびにその立体異性体のラセミ化合物およびラセミ混合物および他の混合物を含む。
【００２２】
式Ｉの化合物の製薬上許容される塩は、その酸付加塩および塩基塩を含む。
【００２３】
適当な酸付加塩は非毒性塩を生成する酸から製造される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩, エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、沃化水素酸塩／沃化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸一水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩, サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩, スズ酸塩, 酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホエート塩(xinofoate salt)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
適当な塩基塩は非毒性塩を生成する塩基から製造される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩もまた製造することができる。
【００２６】
適当な塩に関しては、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley−VCH、2002) を参照。
【００２７】
式Ｉの化合物の製薬上許容される塩は次の３つの方法の１またはそれ以上により製造することができる：
(ｉ) 式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させる；
(ii) 式Ｉの化合物の適当な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、または所望の酸または塩基を使用して適当な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する；または
(iii) 式Ｉの化合物の塩を適当な酸または塩基と反応させることにより、あるいは適当なイオン交換カラムにより別の塩に変換する。
【００２８】
３つの方法はすべて、一般に溶液中で行なわれる。得られる塩を沈殿させ、ろ過により集めることができ、または溶媒を蒸発させて回収することができる。得られる塩のイオン化度は完全にイオン化しているものから殆どイオン化していないものまで様々であってよい。
【００２９】
本発明の化合物は、完全に非晶質から完全に結晶質の範囲の固体状態の連続帯で存在し得る。用語「非晶質」は、物質が分子レベルで長距離規則度を欠く状態をいい、そして温度に依存して、固体または液体の物理的特性を示し得る。典型的に、上記物質は、特徴的なＸ線回折パターンを与えず、そして固体の特性を呈するが、より形式的に液体として記載される。加熱により、固体から液体の特性の変化が生じ、これは状態の変化、典型的に第二オーダー（「ガラス転移」）によって特徴化される。用語「結晶質」は、物質が分子レベルの規則的オーダーの内部構造体を有し、そして規定されたピークを有する特徴的Ｘ線回折パターンを与える固相をいう。上記物質はまた、十分に加熱された場合、液体の特性を示すが、固体から液体の変化は、相変化、典型的に第１オーダー（「融点」）によって特徴化される。
【００３０】
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および一つまたはそれ以上の製薬上許容される溶剤分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記載するために本明細書に使用される。用語「水和物」は、上記溶媒が水である場合に使用される。
【００３１】
有機水和物の現在許容される分類系は、単離部位(isolated site)、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものである−Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)参照。単離部位水和物は、有機分子を介在させることにより、水分子が相互の直接接触から分離されたものである。チャネル水和物において、水分子は、それらが他の水分子の隣にある格子チャネルの状態にある。金属イオン配位水和物において、水分子は金属鉄に結合される。
【００３２】
溶媒または水がしっかりと結合されている場合、その錯体は湿気から独立した明確に定義された化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および引湿性の化合物のように弱く結合している場合、その水／溶媒含有量は湿度および乾燥状態に依存する。そのような場合、非化学量論が基準である。
【００３３】
本発明の化合物はまた、適当な状態に供された場合、中間状態（中間相または液晶）で存在することができる。中間状態は真の結晶質状態と真の液体状態（溶融物または溶液のいずれか）の間の中間である。温度の変化の結果として生じている液晶性は、「サーモトロピック」として記載され、そして第二の成分、例えば水または別の溶媒の添加から生じたものは「リオトロピック」として記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性のある化合物は、「両親媒性」として記載され、そしてイオン性（例えば−COO-Na+、−COO-K+または−SO3-Na+）または非イオン性（例えば−N-N+(CH3)3）の極性頭部基を有する分子からなる。詳細は、Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)を参照。
【００３４】
式Ｉの化合物に対する以下の全ての言及は、その塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶への言及ならびにその塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶への言及を含む。
【００３５】
本発明の化合物は、前記で定義された式Ｉの化合物、例えばその多形体および結晶、後記で定義されるそのプロドラッグおよび異性体(光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む)ならびに式Ｉの同位体標識化合物全てを包含する。
【００３６】
前述の通り、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。したがって、それ自体薬理活性を殆んどまたは全く示さない式Ｉの化合物の特定の誘導体を、体の内部または外部に投与した場合に、例えば加水分解により所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換することができる。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についての詳しい情報はPro−drugs as Novel Delivery Systems, 第14巻, ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella）、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)に記載されている。
【００３７】
本発明のプロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物に存在する適当な官能基を、例えばH BundgaardのDesign of Prodrugs(Elsevier, 1985)に記載のような「プロ−部分」として当業者に知られている特定の部分と置換することにより製造することができる。
【００３８】
本発明のプロドラッグのいくつかの例は以下を含むが、これらに限定されない：
(ｉ) 式Ｉの化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含む場合、そのエステル、例えば式Ｉの化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1−C8)アルキルにより置換される化合物；
(ii) 式Ｉの化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合、そのエーテル、例えば式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が−(C1−C6)アルカノイルオキシメチルにより置換された化合物；および
(iii) 式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでＲはＨではない)を含む場合、そのアミド、例えば、場合によっては、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一つまたは両方の水素が(C1−C10)アルカノイルにより置換されている化合物。
【００３９】
上記例および他のプロドラッグ型の例による置換基のさらなる例は、上記参考文献において見いだされ得る。
【００４０】
さらに、特定の式Ｉの化合物は、それ自体、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００４１】
また、式Ｉの化合物の代謝物、すなわち、薬物の投与でインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝物のいくつかの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
(ｉ) 式Ｉの化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体 (−CH3 → −CH2OH):
(ii) 式Ｉの化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR → −OH);
(iii) 式Ｉの化合物が第三級アミノ基を含む場合、その第二級アミノ誘導体 (−NR1R2 → −NHR1または−NHR2);
(iv) 式Ｉの化合物が第二級アミノ基を含む場合、その第一級誘導体 (−NHR1 → −NH2);
(ｖ) 式Ｉの化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(−Ph → −PhOH)；および
(vi) 式Ｉの化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2 → COOH);
(vii) 化合物が芳香族窒素原子または第三級脂肪族アミン官能基を含む場合、そのＮ−オキサイド誘導体。
【００４２】
第三級アミン官能基で窒素原子を有する式Ｉの化合物はさらに酸素で置換されてよく(すなわち、Ｎ−オキサイド);
１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含む式Ｉの化合物は２個またはそれ以上の立体異性体として存在することができる。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、シス／トランス(またはZ／E)幾何異性体が可能である。構造異性体が低エネルギーの境界により相互に交換可能である場合、互変異性(tautomerism)が起こりうる。これは例えばイミノ、ケトもしくはオキシム基を含む式Ｉの化合物ではプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含む化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。したがって、単一の化合物でも複数のタイプの異性を示すことがある。
【００４３】
複数のタイプの異性を示す化合物を含む式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態、ならびにこれらの１種またはそれ以上の混合物は本発明の範囲内に包含される。カウンターイオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えばｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、例えばdl−酒石酸塩もしくはdl−アルギニンもまた包含される。
【００４４】
シス／トランス異性体は当業者によく知られている慣用技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶法により分離することができる。
【００４５】
個々のエナンチオマーを製造／単離するための慣用の方法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラルな合成、または例えばキラルな高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割がある。
【００４６】
別法として、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を適当な光学的に活性な化合物、例えばアルコール、または式Ｉの化合物が酸性または塩基性部分を含む場合は１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸のような酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物はクロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により分離でき、ジアステレオ異性体の一方または両方を当業者によく知られている方法により相当する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【００４７】
本発明のキラルな化合物(およびそのキラルな前駆体)は、０〜50容量％、典型的には２〜20容量％のイソプロパノールを含む炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサン、および０〜５容量％のアルキルアミン、典型的には0.1％ジエチルアミンからなる移動相を用いる不斉樹脂におけるクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを使用したエナンチオマー的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると富化された混合物が得られる。
【００４８】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶ができる。第１のタイプは上記で言及されるラセミ化合物（真のラセミ体）であり、ここで結晶の一つの均質形態が、等モル量のエナンチオマーの両方を含んで生じる。第２のタイプはラセミ混合物またはコングロメラートであり、ここで結晶の二つの形態が、等モル量で、各々単一のエナンチオマーを含んで生じる。
【００４９】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が同一の物理的特性を有する一方、それらは真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は当業者に公知の従来技術により分離することができ、E.L.ElielおよびS.H.Wilenによる、例えばStereochemistry of Organic Compounds(Wiley, 1994)参照のこと。
【００５０】
本発明は全ての製薬上許容される同位体的に標識された式Ｉの化合物を含み、ここで１またはそれ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、本来の通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される。
【００５１】
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体の例は、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位
体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32P、ならびに硫黄の同位体、例えば35Sを含むが、これらに限定されない。
【００５２】
特定の式Ｉの同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬剤および／または基質組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3Hおよび炭素−14、すなわち14Cは組み込みの容易さおよび検出の簡単な手段という観点から本目的において特に有用である。
【００５３】
重水素、すなわち2Hのようなより重い同位体で置換すると、大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えば生体内半減期の増加または必要な投与量の減少を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましい。
【００５４】
11C、18F、15Oおよび13Nのようなポジトロンを放出する同位体で置換することは、基質受容体の占有率を測定するためのポジトロン断層法(PET)において有用である。
【００５５】
式Ｉの同位体標識化合物は一般に、当業者に知られている慣用の方法により、または従来使用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して下記の実施例および製造例に記載の方法と同様の方法により、製造することができる。
【００５６】
本発明の製薬上許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されたものでもよく、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOがある。
【００５７】
本発明の特定の実施形態は以下の実施例に例示される化合物およびそれらの製薬上許容される塩、錯体、溶媒和物、多形体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、およびその他の誘導体を含む。
【００５８】
本発明はまた、PDE 10を阻害することに有効な、ある量の式Ｉの化合物を含有する、特定の精神病性障害および状態、例えば統合失調症、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、例えばパニック障害および強迫神経障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害の治療のための医薬組成物に関する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、精神病性障害および状態、例えば統合失調症、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、例えばパニック障害および強迫神経障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害の治療に有効な、ある量の式Ｉの化合物を含有する、上記障害または状態の治療のための医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明にしたがって治療され得る精神病性障害の例としては、例えば、偏執症、解体型、緊張型、非定型または後遺症型の統合失調症；統合失調症様障害；例えば妄想型または鬱型の分裂情動障害；妄想性障害；物質−誘導性精神病性障害、例えば、アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘導される精神病；偏執症型の人格障害；および統合失調症型の人格障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本発明にしたがって治療され得る運動障害の例としては、ハンチントン病およびドーパミンアゴニスト治療と関連した運動障害、パーキンソン病、むずむず足症候群、および本態性振戦が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本発明にしたがって治療され得る他の障害は、強迫神経障害、ツレット症候群および他のチック障害である。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物における不安障害または状態を治療する方法に関し、該方法はPDE10を阻害するのに有効な、ある量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００６４】
本発明はまた、哺乳動物における不安障害または状態を治療する方法を提供し、該方法は上記障害または状態の治療に有効な、ある量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００６５】
本発明にしたがって治療され得る不安障害の例としては、パニック障害；広場恐怖症;特定恐怖症；対人恐怖；強迫神経障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において、薬物嗜癖、例えばアルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン耽溺を治療する方法を提供し、該方法は薬物嗜癖の治療に有効な、ある量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００６７】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、薬物嗜癖、例えばアルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン耽溺を治療する方法を提供し、該方法はPDE10の阻害に有効な、ある量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００６８】
本明細書中に用いられる「薬物嗜癖」は、薬物に対する異常な欲望を意味し、そして一般的に、動機障害、例えば所望の薬物摂取の強迫および強度の薬物渇望のエピソードを特徴とする。
【００６９】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において症状として注意力および／または認識力の欠陥を含む障害を治療する方法を提供し、該方法は上記障害の治療に有効な、ある量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００７０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、症状として注意力および／または認識力の欠陥を含む障害または状態を治療する方法を提供し、該方法はPDE10の阻害に有効な、ある量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００７１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において症状として注意力および／または認識力の欠陥を含む障害または状態を治療する方法を提供し、該方法は上記障害または状態の治療に有効な、ある量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００７２】
「症状として注意力および／または認識力の欠陥を含む障害」において本明細書中で使用される句「注意力および／または認識力の欠陥」は、同じ一般的な年齢人口内の他の個体と比較して、特定の個体における、１またはそれ以上の認知的局面、例えば記憶、知能、または学習および論理的能力の、正常以下の機能をいう。「注意力および／または認識力の欠陥」はまた、例えば加齢に関連した認識衰退で生じるような、１またはそれ以上の認知的局面の任意の特定の個体の機能の低下をいう。
【００７３】
本発明にしたがって治療され得る症状として注意力および／または認識力の欠陥を含む障害の例は、痴呆、例えばアルツハイマー型痴呆、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍または脳外傷と関連した痴呆、ハンチントン病またはパーキンソン病と関連した痴呆、またはAIDS−関連痴呆；譫妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神薄弱；学習障害、例えば読出障害、数学障害、または書字表出障害；注意力欠陥／機能亢進障害および加齢関連の認識低下である。
【００７４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物に気分障害または気分エピソードの治療に有効な、ある量の式Ｉの化合物を投与することからなる、上記哺乳動物において上記障害またはエピソードを治療する方法を提供する。
【００７５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物にPDE10の阻害に有効な、ある量の式Ｉの化合物を投与することからなる、上記哺乳動物において気分障害または気分エピソードを治療する方法を提供する。
【００７６】
本発明にしたがって治療され得る気分障害および気分エピソードの例としては、軽度の、中程度のまたは重症のタイプの大鬱病エピソード、躁病または混合性気分エピソード(manicまたはmixed mood episode)、軽躁病気分エピソード(hypomanic mood episode)；異型性の特徴を伴う鬱病エピソード；メランコリックな特徴を伴う鬱病エピソード；緊張性の特徴を伴う鬱病エピソード；産後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後鬱病；大鬱病性障害；気分変調障害；小鬱病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後抑鬱障害；精神病性障害、例えば妄想性障害または統合失調症が重なる大鬱病性障害；双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極II型障害、および循環気質障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において神経変性障害または状態を治療する方法を提供し、該方法は上記哺乳動物に上記障害または状態の治療に有効な、ある量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７８】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物において神経変性障害または状態を治療する方法を提供し、該方法は上記哺乳動物にPDE10の阻害に有効な、ある量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７９】
本明細書中に用いられる場合、および特に指示がない限り、「神経変性障害または状態」は、中枢神経系のニューロンの欠陥および／または死により引き起こされる障害または状態をいう。これらの障害または状態の治療は、これらの障害または状態の危険のあるニューロンの欠陥または死を予防する薬剤の投与により促進され得、そして／または危険な状態にあるニューロンの欠陥または死により引き起こされる機能の欠損を埋め合わせるように、損傷したニューロンまたは健康なニューロンの機能を強化する。本明細書中で使用される用語「神経分化誘導物質」は、これらの特性のいくつかまたは全てを有する物質または薬剤をいう。
【００８０】
本発明にしたがって治療され得る神経変性障害および状態の例としては、パーキンソン病；ハンチントン病；痴呆、例えばアルツハイマー型痴呆、多発脳梗塞性認知症、AIDS−関連痴呆、および前頭側頭型痴呆；脳外傷と関連した神経変性；発作と関連した神経変性、脳梗塞と関連した神経変性；低血糖−誘導性神経変性；てんかん発作と関連した神経変性；神経毒中毒と関連した神経変性；および多系統萎縮症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明の一実施形態において、神経変性障害または状態は、ヒトを含む哺乳動物において、線条体内中型有棘ニューロンの神経変性を含む。
【００８２】
本発明のさらに別の実施形態において、神経変性障害または状態はハンチントン病である。
【００８３】
本発明はまた、精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満症、および薬物嗜癖の治療に有効な、ある量の式Ｉの化合物を含有する、上記障害または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
【００８４】
本発明はまた、精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、運動障害、肥満症、気分障害、および神経変性障害から選択される障害を治療する方法を提供し、該方法は上記障害の治療に有効な、ある量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００８５】
本発明はまた、痴呆、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍または脳外傷と関連した痴呆、ハンチントン病またはパーキンソン病と関連した痴呆、またはAIDS−関連痴呆；譫妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神薄弱；学習障害、例えば読出障害、数学障害、または書字表出障害；注意力欠陥／機能亢進障害；加齢関連の認識低下、軽度の、中程度のまたは重症のタイプの大鬱病エピソード；躁病または混合性気分エピソード；軽躁病気分エピソード；異型性の特徴を伴う鬱病エピソード；メランコリックな特徴を伴う鬱病エピソード；緊張性の特徴を伴う鬱病エピソード；産後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後鬱病；大鬱病性障害；気分変調障害；小鬱病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後抑鬱障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害が重なる大鬱病性障害；双極Ｉ型障害、双極II型障害を含む双極性障害、循環気質障害、パーキンソン病；ハンチントン病；痴呆、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、AIDS−関連痴呆、前頭側頭型痴呆；脳外傷と関連した神経変性；発作と関連した神経変性；脳梗塞と関連した神経変性；低血糖−誘導性神経変性；てんかん発作と関連した神経変性；神経毒中毒と関連した神経変性；多系統萎縮症、偏執症、解体型、緊張型、非定型または後遺症型；統合失調症様障害；妄想型または鬱型の分裂情動障害；物質−誘導性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘導される精神病；偏執症型の人格障害；および統合失調症型の人格障害からなる群より選択される障害を治療する方法を提供し、該方法は上記障害に有効な、ある量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００８６】
本発明はまた、精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満症、および薬物嗜癖を治療する方法を提供し、該方法はPDE10の阻害に有効な、ある量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００８７】
本明細書中に用いられる場合、特に指示がない限り、用語「アルキル」は直鎖または分枝鎖部分を有する飽和の一価炭化水素基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書中に用いられる場合、特に指示がない限り、用語「アルケニル」は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルは上記で定義されるとおりである。アルケニルの例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
本明細書中に用いられる場合、特に指示がない限り、用語「アルキニル」は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルは上記で定義されるとおりである。アルキニル基の例としては、エチニルおよび２−プロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本明細書中に用いられる場合、特に指示がない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合されたアルキル基をいう。
【００９１】
本明細書中に用いられる場合、特に指示がない限り、単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される用語「アルキルチオ」は硫黄原子を介して結合した上記アルキル基のいずれかを含む。
【００９２】
単独でまたは別の基の一部として本明細書中で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいう。
【００９３】
本明細書中に用いられる場合、特に指示がない限り、用語「ハロアルキル」はアルキル基に結合した少なくとも１つのハロ基をいう。ハロアルキル基の例は、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチルおよびフルオロメチル基を含む。
【００９４】
本明細書中に用いられる場合、特に指示がない限り、用語「シクロアルキル」は非芳香族飽和環状アルキル部分を含み、ここでアルキルは上記で定義されるとおりである。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロへプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書中に用いられる場合、特に指示がない限り、用語「アリール」は、１つの水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えばフェニル、ナフチル, インデニル、およびフルオレニルを含む。「アリール」は縮合環基を包含し、ここで少なくとも１つの環は芳香族である。
【００９６】
本明細書中に用いられる場合、用語「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」および同様の用語は、各々好ましくは酸素、硫黄および窒素から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む非芳香族環式基をいう。本発明の複素環式基はまた、１またはそれ以上のオキソ部分で置換された環系を含んでもよい。非芳香族複素環式基の例はアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デシル、1,4−ジオキサスピロ[4.4]ノニル、1,4−ジオキサスピロ[4.3]オクチル、および1,4−ジオキサスピロ[4.2]ヘプチルである。
【００９７】
本明細書中に用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、１またはそれ以上のヘテロ原子(好ましくは酸素、硫黄および窒素)、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族基をいう。基の少なくとも１つの環が芳香族である１またはそれ以上のヘテロ原子を含む多環式基は、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基はまた、１またはそれ以上のオキソ部分で置換された環系も含んでよい。三級窒素を含むヘテロアリール基はまた、さらに酸素、(すなわち、Ｎ−オキサイド)で置換されてもよい。ヘテロアリール基の例はピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルである。明確にするために、用語ヘテロアリールは、式Ｉ中の置換基Ｚにおけるヘテロアリール構造を含む (すなわち、ヘテロアリール構造はＹを含む)。
【００９８】
本明細書中に用いられる場合、特に指示がない限り、用語「１またはそれ以上の」置換基、または「少なくとも１つの」置換基は、有効な（available）結合部位の数に基づき可能な、１〜最大数の置換基をいう。
【００９９】
特に指示がない限り、炭化水素に由来する全ての上記基は、約１〜約20個の炭素原子 (例えば、C1−C20 アルキル、C2−C20 アルケニル、C3−C20 シクロアルキル、３−20員のヘテロシクロアルキル；C6−C20 アリール、５−20員のヘテロアリール等)または１〜約15個の炭素原子(例えば、C1−C15 アルキル、C2−C15 アルケニル、C3−C15 シクロアルキル、３−15員のヘテロシクロアルキル、C6−C15 アリール、５−15員のヘテロアリール等)、または１〜約12個の炭素原子、または１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有してよい。
【０１００】
「ニューロトキシン中毒」はニューロトキシンにより引き起こされる中毒をいう。ニューロトキシンは、神経死およびそれによる神経学的損傷を引き起こし得る任意の化学物質または物質である。ニューロトキシンの例はアルコールであり、これは妊娠中の女性が濫用する場合、新生児における胎児性アルコール症候群として公知のアルコール中毒および神経学的損傷を生じ得る。他のニューロトキシンの例としては、カイニン酸、ドモイ酸、およびアクロメリン酸；特定の農薬、例えばDDT；特定の殺虫剤、例えば有機リン化合物；揮発性有機溶媒、例えばヘキサカーボン(例えばトルエン）；重金属（例えば鉛、水銀、ヒ素、および亜リン酸）；アルミニウム；ウェポンとして使用される特定の化学物質、例えばオレンジ剤および神経ガス；および神経毒性抗悪性腫瘍剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書中に用いられる場合、用語「選択的PDE10阻害剤」は物質、例えば有機分子に関し、これはPDE 1−9ファミリーまたはPDE11ファミリーの酵素より大きい範囲でPDE10ファミリーの酵素を効果的に阻害する。一実施形態において、選択的PDE10阻害剤は、任意の他のPDE酵素の阻害について有するKi未満またはその約1/10であるPDE10の阻害についてのKiを有する物質、例えば有機分子である。言い換えれば、当該物質は任意の他のPDE酵素に要する濃度の約1/10またはそれ未満の濃度と同程度でPDE10活性を阻害する。
【０１０２】
一般的に、物質は、10μM未満または約10μM、好ましくは0.1μM未満または約0.1μMのKiを有する場合、PDE10活性を効果的に阻害するとみなされる。
【０１０３】
「選択的PDE10阻害剤」は、例えば、PDE10活性を阻害する物質の能力を、他のPDEファミリーのPDE酵素を阻害するその能力と比較することにより、同定され得る。例えば、物質を、PDE1A、PDE1B、PDE1C、PDE2、PDE3A、PDE3B、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、およびPDE11に加え、PDE10活性を阻害するその能力について分析することができる。
【０１０４】
「障害を治療する方法」におけるように、用語「治療する」は、上記用語を適用する障害の進行、または上記障害の１つまたはそれ以上の症状を、後退させるか、緩和するか、または抑制することをいう。本明細書中に用いられる場合、この用語はまた、患者の状態に依存して、障害の発症またはそれと関連する任意の症状の発症を予防することを含む、障害の予防、ならびに障害の程度または発症前のいずれかの症状を低減することを包含する。本明細書中で用いられる「治療する」はまた、障害の再発を予防することをいう。
【０１０５】
本明細書中で使用される、例えば、「統合失調症(schizophrenia)、または統合失調症(schizophreniform)もしくは分裂情動障害(schizoaffective disorder)を治療する」は、上記障害の１またはそれ以上の症状(陽性、陰性、および他の随伴所見)を治療すること、例えば、妄想および／またはそれと関連した幻覚を治療することを包含する。統合失調症および統合失調症および分裂情動障害の症状の他の例は、解体した会話、感情の平坦化、失語症、性快感消失症、不相応な情動、不快な気分(例えば鬱、不安または怒りの形)、および認知機能障害のいくつかの徴候を含む。
【０１０６】
本明細書中に用いられる場合、用語「哺乳動物」は限定されないが、ヒト、イヌ、およびネコを含む、クラス「哺乳類」のうちの任意のメンバーをいう。
【０１０７】
本発明の化合物は、単独または製薬上許容される担体と組み合わせてのいずれかで、単回または多回投与のいずれかで、投与されることができる。適当な医薬担体は、不活性の固形希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む。次いで、それによって形成される医薬組成物は、様々な剤形、例えば錠剤、粉剤、ロゼンジ、液体製剤、シロップ剤、注射溶液などにおいて、容易に投与されることができる。これらの医薬組成物は、場合により、追加の成分、例えば香味料、結合剤、添加剤などを含むことができる。したがって、本発明の化合物は、経口、口内、鼻腔内、非経口（例えば静脈、筋肉内または皮下）、経皮（例えば貼付剤）もしくは直腸投与のために、または吸入もしくは通気による投与に適当な形態において、製剤化され得る。
【０１０８】
経口投与のために、医薬組成物は、製薬上許容される添加剤、例えば結合剤（例えば前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いた従来手段により製造される、例えば錠剤またはカプセル剤という形をとることができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によりコートされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ剤または懸濁剤の形をとっても、またはそれらは使用前に水または他の適当なビークルと構成される乾燥製品として提供されてもよい。上記の液体製剤は、製薬上許容される添加剤、例えば懸濁剤(例えばソルビトールシロップ剤、メチルセルロースまたは水素化された食用脂）；乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）；非水溶性ビークル（例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤（例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いた従来手段により製造され得る。
【０１０９】
口内投与のために、組成物は従来の方法で製剤化される、錠剤またはロゼンジの形をとることができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、従来のカテーテル導入技術または輸液を使用することを含む、注射によって非経口投与のために製剤化され得る。注射のための製剤は、添加防腐剤を用い、単位剤形において、例えばアンプルにおいてまたは多回投与容器において、提供されてもよい。それらは、油性または水性のビークル中の、懸濁剤、溶液または乳剤としての上記形態をとることができ、そして懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤のような製剤化剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前、適当なビークル、例えば滅菌されたピロゲンを含まない水と再構成される粉末形態であることができる。
【０１１１】
溶液製品が必要な場合、患者への経口または非経口投与のために必要とされる強度の溶液を生成するのに十分な量の水（または他の水性媒質）に、分離された包接錯体を溶解することによって製造され得る。本化合物は迅速に分散する剤形(fddf)に製剤化されてよく、これは口腔中で活性成分を放出するように設計される。これらは、迅速に可溶のゼラチンベースのマトリックスを使用して、しばしば製剤化される。これらの剤形は周知であり、そして広範な薬物を送達するために使用され得る。大部分の素早く分散する剤形は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的に、ゼラチンは包装からの除去の間の破損を予防するために剤形に対して十分な強度を与えるために使用されるが、一旦口中に置かれると、ゼラチンは剤形の即時の溶解を可能とする。代わりとして種々のデンプンが、同じ趣旨に使用される。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、例えば従来の坐薬べース、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含む、直腸組成物、例えば坐薬または停留浣腸剤において製剤化され得る。
【０１１３】
鼻腔内投与または吸入による投与のために、本発明の化合物は、適当な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他適当なガスを用いて、患者により発射されるかまたはポンプで送り込まれるポンプスプレー容器からの溶液または懸濁液の形で、または加圧容器またはネブライザからのエアロゾルスプレープレゼンテーション(aerosol spray presentation)として、都合よく送達される。加圧されたエアロゾールの場合、投薬量単位は、メーターで測られた量を供給するための弁を提供することにより測定され得る。加圧された容器またはネブライザは、活性化合物の溶液または懸濁液を含み得る。吸入器または通気器に用いられるカプセル剤およびカートリッジ（例えばゼラチンから製造される）は、本発明の化合物および適当な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで製剤化され得る。
【０１１４】
好ましくは、平均の成人ヒトにおける上記に言及される状態（例えば偏頭痛）の治療のためのエアロゾール製剤は、エアロゾールの各々のメーターで測られた用量または「パフ」が約20mg〜約1000mgの本発明の化合物を含むように準備される。エアロゾールによる全体の日用量は、約10mg〜約100mgの範囲内である。投与は毎日数回、例えば２、３、４または８回であり、例えば各回１、２または３用量を与え得る。
【０１１５】
上記に言及される状態の治療のための平均の成人ヒトに対する、経口、非経口、直腸または口内投与のための本発明の化合物の提案される日用量は、例えば、１日あたり１〜４回投与され得る単位用量あたり、約0.01mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約200mgの式Ｉの活性成分である。
【０１１６】
アッセイ方法は、PDE10および他の遺伝子ファミリーからのPDE による環状ヌクレオチド加水分解の阻害について物質をスクリーニングするために利用できる。アッセイにおいて使用される環状ヌクレオチド基質濃度は、Km濃度の1/3であり、異なる酵素全体のIC50値の比較を可能にする。PDE活性は、前述した方法に基づくScintillation Proximity Assay（SPA）を使用して測定される(Fawcett他, 2000)。PDE阻害剤の効果は、IC50がKiに近づく（1/3Kmの濃度で3：1の比の未標識：[3H]−標識のcGMP またはcAMP ）ように、様々な物質濃度および低基質の存在下で、固定した量の酵素（PDE 1−11）をアッセイすることにより決定される。最終的なアッセイ容量は、アッセイバッファ[50mM Tris−HCl pH 7.5, 8.3mM MgCl2, １mg／ml ウシ血清アルブミン]により100mlに構成される。反応は酵素によって開始し、30％未満の基質回転を与えるために30℃で30−60分間インキュベートされ、そして50μlのケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)（PDE 9および11のそれぞれの未標識環状ヌクレオチド(３mM)を含む）によって終わる。プレートを再度密封し、そして20分間振とうし、その後、ビーズを暗所で30分間沈殿させ、次いでTopCountプレートリーダー(Packard, Meriden, CT)で計数した。放射能単位を、拘束されないコントロール（100％）のパーセント活性に変換し、阻害濃度に対してプロットし、そして阻害剤IC50値は「Fit Curve' Microsoft Excel extension」を使用して得ることができる。
【０１１７】
上記アッセイを使用して、約10マイクロモル未満のPDE10活性の阻害に関するIC50を有する本発明の化合物を決定した。
【０１１８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造に関する。本発明はまた、式Ｉの化合物の合成法を提供する。例えば、本発明は、式II
【化８】
2008526825.tif 000009
の化合物を、ジメトキシメチル−ジメチルアミンおよびヒドラジンまたは置換ヒドラジン (例えば、R20がアルキルであるR20−NHNH2)と反応させる工程を含む、式Ｉの化合物を生成する方法を提供する。
【０１１９】
本発明はまた、式III
【化９】
2008526825.tif 000010
の化合物を、式HET2−NHNH2のジメチルオキサラートおよびヒドラジンと反応させる工程を含む、式Ｉの化合物を生成する方法を提供する。
【０１２０】
本発明はまた、式IV
【化１０】
2008526825.tif 000011
の化合物を、ジメトキシメチル−ジメチルアミンおよびヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応させる工程を含む、式Ｉの化合物を生成する方法を提供する。
【０１２１】
本発明はまた、式Ｖ 
【化１１】
2008526825.tif 000012
の化合物を、式VI
【化１２】
2008526825.tif 000013
（ここでＱはヒドロキシルまたはハライドである）
の化合物と反応させる工程を含む、式Ｉの化合物を生成する方法を提供する。
【０１２２】
本発明の詳細な説明
スキーム１は、本発明の化合物のピラゾール類の製造を示す。2−メチルクロロキノリンの置換フェノールのアルキル化により、所望のエーテルを得た。エステルの加水分解および塩化チオニルの処理により、所望の酸塩化物を得た。O,N−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの添加により、カップリングのWeinrebアミドを得た (Weinreb他, Tet Lett., 1981, 22(39) 3815)。4−ピコリンおよびLDAによるアニオン生成、引き続きWeinreb アミドの添加によりケトンを得た。次いで、ケトンをジメトキシメチル−ジメチルアミンを用いて還流で処理し、エナミノン中間体を得た。種々のヒドラジンによる処理により、ピラゾール類似体を得た。種々の比の２つの異性体を得た。これらの異性体を結晶化、Biotage MPLC、分取TLCまたは分取HPLCにより分離した。この反応スキームは、種々の出発置換フェノール、置換キノリンおよび置換ヒドラジンについて一般的である。
【０１２３】
【化１３】
2008526825.tif 000014
【０１２４】
あるいは、置換ピラゾール化合物をNHピラゾールのアルキル化により製造し得る。条件の１セットは、溶媒、例えばジメチルホルムアミド中の求電子試薬としてのハロゲン化アルキルと共に、塩基としての炭酸セシウムの利用である。いくつかの反応は加熱を要する。
【０１２５】
【化１４】
2008526825.tif 000015
【０１２６】
スキーム３に示されるように、種々の複素環を、エナミノン中間体から製造することができる。ピリミジンを、エタノールおよびナトリウム・エトキシドの存在下、置換ホルムアミドと加熱することにより製造し得る。イソキサゾールを、メタノール／酢酸中のヒドロキシルアミンと共にエナミノンを加熱することにより製造する。イソキサゾールのケースにおいて、１つだけの異性体を生ずる。アミノピロールとの加熱により、アミノイミダゾールまたはアミノトリアゾール、6−5二環式系を生じ得る。
【０１２７】
【化１５】
2008526825.tif 000016
【０１２８】
種々の4−ピリジル複素環置換物を、スキーム４に従って製造することができる。メチル複素環、例えば3,5−ジメチルイソキサゾールおよびメチルピリダジンは、リチウムジイソプロピルアミドで脱保護でき、そしてWeinrebアミドに添加してよく(Weinreb他, Tet Lett., 1981, 22(39) 3815)、所望のケトンを得た。ジメトキシメチル−ジメチルアミンおよびヒドラジンによる連続処理により、複素環式ピラゾールを得た。ピリミジンおよびイソキサゾールはまた、スキーム３に記載されるように製造できる。
【０１２９】
【化１６】
2008526825.tif 000017
【０１３０】
Ｎ−ピリジルピラゾールを、スキーム５にしたがって製造することができる。出発ケトンをスキーム１に示されるように、フェノールのアルキル化により製造する。ジメトキシメチル−ジメチルアミンによるケトンの処理、引き続き4−ピリジルヒドラジンの添加(J. Med. Chem. 2002, 45(24) 5397参照)により、所望の化合物を得た。4−ピリジルの他の複素環置換体を、必須のヒドラジンを用いることにより製造し得る。
【０１３１】
【化１７】
2008526825.tif 000018
【０１３２】
スキーム６に示されるように、3−置換−N−ピリジルピラゾールを文献方法により製造し得る。(J. Med. Chem. 2004, 47, 2180参照)。ナトリウムメトキサイドおよびジメチルオキサラートによるアセトフェノン (スキーム１に従って製造)の処理により、エステル中間体を得た。4−ピリジルヒドラジンの添加(J. Med. Chem. 2002, 45(24) 5397参照)により、3−位でエステルのピラゾールを得た。このエステルを加水分解およびアミンとのカップリングによりに変換し得る。これをアルコールへの還元およびアルキル化により、エーテルに変換し得る。アミン生成は、アミド形成 、引き続きアルデヒドへの還元また
は変換、引き続き還元的アミノ化によりできる。これらの変換の全てが有機化学の当業者により実施し得る。
【０１３３】
【化１８】
2008526825.tif 000019
【０１３４】
ベンジル中間体をスキーム１に示される方法により製造し得る。ベンジルエーテルを、種々の溶媒中のパラジウム触媒、例えばパラジウム・炭素または水酸化パラジウムに対する、水素気体での処理により除去し得る。次いで、このフェノールを、炭酸カリウムと加熱するアセトン中の塩化ベンジルを用いてアルキル化し得る。また、Mitsunobu化学(Hughes, D.L., The Mitsunobu Reaction. Organic Reactions. Vol. 42. 1992、New York. 335−656.)を適用し、フェノールをアルコールとカップリングし得る。
【０１３５】
【化１９】
2008526825.tif 000020
【０１３６】
多くのハロゲン化ベンジルまたはアルコールは市販であるか、または文献で公知である。当業者によるこれらの中間体を製造する一般方法は、アルコールを生成するための、エステル、酸またはアルデヒドの還元である。一つの一般手順は二酸化セレニウムによるベニル部位(benylic site)の酸化であり、アルデヒドを得て、その後にホウ化水素ナトリウムで還元する。ハロゲン化ベンジルをハロゲン化により生成できる(Syn. Comm. 1995, 25(21) 3427−3434参照)。
【０１３７】
【化２０】
2008526825.tif 000021
【０１３８】
トリアゾール類似体は、多くの方法で製造することができる。一つの方法がスキーム９に示される。中間体を生成するためのジメチルホルムアミドジメチルアセタールによるヒドラジドの処理により、その後に熱と酢酸を加えて、アミンまたはアニリンで処理し、1,2,4 トリアゾールを得た(Org. Lett, 2004, 6(17), 2969−2971参照)。この位置異性体トリアゾールを、出発物質の官能基を置換することにより製造し得る。
【０１３９】
【化２１】
2008526825.tif 000022
【０１４０】
他のトリアゾール異性体を、カルボキシアミドで開始し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、引き続き芳香族ヒドラジンの添加により、スキーム１０に従って製造することができる。この位置異性体トリアゾールを、出発物質の官能基を置換することにより製造し得る。
【０１４１】
【化２２】
2008526825.tif 000023
【０１４２】
転化されたケトン異性体を、スキーム11に従って製造することができる。(Bunting他. JACS, 1988, 110, 4008.) 出発アルデヒドをホスホナートとカップリングし、エナミノンを得た。このエナミノンを加水分解し、所望のケトンを得た。次いで、このケトンをスキーム１、２および３にしたがって利用し、所望の化合物を得ることができる。
【０１４３】
【化２３】
2008526825.tif 000024
【０１４４】
スキーム１２は4,5−ジアリールオキサゾールを合成する方法を示す。例示されるケースにおいて、4−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドおよび4−メチルベンゼンスルフィン酸をホルムアミドと加熱し、示される置換ホルムアミドを生成する。この変換は文献で公知である [J. Med Chem., 2002, 45, 1697]。POCl3により仲介される反応におけるホルムアミドの脱水により、トシルメチルイソシアネートを得る。化合物のこのクラスを、アルデヒドおよび塩基で処理し、オキサゾールを得ることができる。例示のケースにおいて、トシルメチルイソシアネートをイソニコチンアルデヒドおよび炭酸カリウムで処理する。この反応の生成物はオキサゾール環の４位に4−ベンジルオキシフェニル基および5位に4−ピリジル置換基を有するオキサゾールである。これらの置換基は、単に順番の工程１および３の異なるアリール−アルデヒドを利用することにより、他のアリール基で置換し得る。ベンジルオキシ基の切断は、接触水素化の標準方法により達成され、そして生じたフェノールは、DMF中のハロゲン化アルキル、例えば2−(クロロメチル)キノリン、およびフッ化セシウムによる処理により、容易にアルキル化される。この方法は、フェニルの相対的位置として例示されるケースに限定されず、そしてピリジル環を変えることができ、そして上記環は、種々の置換パターンを示す種々のアリール基を含むことができる。
【０１４５】
【化２４】
2008526825.tif 000025
【０１４６】
スキーム１３は、オキサゾール環の2−位においてアルキル基置換を有する4,5−置換オキサゾールを製造する方法を示す。例示のケースにおいて、1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノンは、従来の方法にしたがって、酢酸中の臭素での処理により臭素化される。次いで、生じたα−ブロモケトンを酢酸中の酢酸アンモニウムおよび酢酸ナトリウムで処理し、これにより、特許文献(WO 9513067)で開示されるメチル−置換オキサゾール環を得た。このメチル基を他のアルキル基により置換してもよい。例えばエタン酸アンモニウム、エタン酸ナトリウム、およびエタン酸の置換により、エチル基置換が生じる。ベンジルオキシ基の切断は、接触水素化の標準方法により達成され、そして生じたフェノールは、上記ハロゲン化アルキルでの処理により容易にアルキル化される。この方法はフェニルの相対的位置として例示されるケースに限定されず、そしてピリジル環を変えることができ、そして上記環は、種々の置換パターンを示す種々のアリール基を含むことができる。
【０１４７】
【化２５】
2008526825.tif 000026
【０１４８】
スキーム１４の工程１はイミン形成／複素環形成である。R1がアルキル、ベンジル、またはアリルである式２Ａの化合物を、溶媒、例えばトルエン中の4−ピリジンカルボキシアルデヒドで縮合し、そして約40時間、水を除去するために取り付けたDean−Stark装置で還流加熱する。トルエンの除去後、粗製イミンを、1,2−ジメトキシエタンおよびメタノールの溶媒混合物中のトシルメチルイソシアニドおよび塩基、例えば炭酸カリウムと混合し、そして約３時間、加熱還流し、３Ａを得る。
【０１４９】
スキーム１４の工程２はフェノール脱アルキルである。R1がメチルである場合、脱アルキル化を、非配位性溶媒、例えば塩化メチレン中の三臭化ホウ素(BBr3)により、約20−40℃で、約３−48時間、好ましくは約24時間で行い、４Ａを得ることができる。R2がベンジルである場合、脱アルキル化を、ニートのトリフルオロ酢酸中、アニソールにより、約75℃の温度で、約３−48時間、好ましくは約24時間で行い、４Ａを得ることができる。R1がアリルである場合、脱アルキル化を、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムのジクロロパラジウムビス(トリフェニルホスフィン)、好ましくはジクロロパラジウムビス(トリフェニルホスフィン)により、還元剤、例えばn−ブチルギ酸アンモニウムを用い、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン、またはアルカノール、好ましくは1,2−ジクロロエタン中、約20℃〜75℃の温度範囲において行い、４Ａを得ることができる。
【０１５０】
スキーム１４の工程３はフェノールアルキル化である。溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、またはジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシドまたはN,N−ジメチルホルムアミド中、約20℃〜70℃の温度、好ましくは約23℃で、約３−48時間、好ましくは約24時間、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウム、好ましくは炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムを用いた４Ａの処理により、１Ａを得た。
【０１５１】
スキーム１４の工程４は、イミダゾール脱プロトン化／求電子トラッピングである。溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、約−78℃〜０℃の温度、好ましくは約−20℃で、約５分間〜30分間、好ましくは約10分間、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを用いた３Ａの処理、引き続き所望の求電子性R3−Iの添加により、３Ｂを得る。
【０１５２】
スキーム１４の工程５はフェノール脱アルキルであり、そして上記工程２に記載されるのと同じ方法を用い、４Ｂを得る。
【０１５３】
スキーム１４の工程６はフェノールアルキル化であり、そして上記工程３に記載されるのと同じ方法を用い、１Ｂを得る。
【０１５４】
【化２６】
2008526825.tif 000027
【０１５５】
スキーム１５の工程１はアミドを生成するためのアミンのアシル化である。R1がメチル、ベンジル、またはアリルであってよい化合物２Ａは、カップリング試薬、例えばトリ−n−プロピルホスホン酸無水物またはジシクロヘキシルカルボジイミド、好ましくはトリ−n−プロピルホスホン酸無水物の存在下、塩基、例えば水酸化ナトリウム、カリウムまたは炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下、溶媒系、例えば水／塩化メチレン、水／酢酸エチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、または塩化メチレン、好ましくは酢酸エチル中、約０℃〜50℃の温度、好ましくは約20℃〜30℃で、酸塩化物またはカルボン酸で処理し、５Ａを得る。
【０１５６】
工程２は、イミノクロライドを生成する塩素化、アミジンを生成するアミンによる反応、引き続きイミダゾールを生成する酸での処理からなる。化合物５Ａを約120℃の温度で、約４時間、塩素化剤、例えばPCl5／POCl3で処理する。この塩素化剤を真空除去し、そして溶媒、例えばイソプロパノール中の過剰の1,1−ジエトキシ−2−エチルアミンを添加し、そして混合物を約５−24時間、約23℃で攪拌する。この溶媒を真空除去し、そして濃塩酸およびイソプロパノールを添加し、そして混合物を約90℃で、約24時間加熱し、６Ａを得る。
【０１５７】
スキーム１５の工程３はフェノール脱アルキルである。R1がメチルである場合、脱アルキルを、非配位性溶媒、例えば塩化メチレン中の三臭化ホウ素(BBr3)により、約20−40℃で、約３−48時間、好ましくは約24時間で行い、７Ａを得ることができる。R2がベンジルである場合、脱アルキル化を、ニートのトリフルオロ酢酸中、アニソールにより、約75℃の温度で、約３−48時間、好ましくは約24時間で行い、７Ａを得ることができる。R1がアリルである場合、脱アルキル化を、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムのジクロロパラジウムビス(トリフェニルホスフィン)、好ましくはジクロロパラジウムビス(トリフェニルホスフィン)により、還元剤、例えばn−ブチルギ酸アンモニウムを用い、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,2−ジクロロエタン、塩化メチレン、またはアルカノール、好ましくは1,2−ジクロロエタン中、約20℃〜75℃の温度範囲において行い、７Ａを得ることができる。
【０１５８】
スキーム１５の工程４はフェノールアルキル化である。溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、またはジメチルスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシド中、約20℃〜70℃の温度、好ましくは約23℃で、約３−48時間、好ましくは約24時間、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウム、好ましくは炭酸セシウムを用いた７Ａの処理により、１Ｃを得た。
【０１５９】
【化２７】
2008526825.tif 000028
【０１６０】
キノリルベンズアルデヒドを還流ピペリジンの存在下でケトンとカップリングし、所望のオレフィンを得ることができる。ヒドラジンでの処理により、NH−ピラゾールを得る。これを、水素化ナトリウムおよび求電子試薬、例えばヨウ化メチルでの処理によりさらに合成し、置換ピラゾールを得ることができる。
【０１６１】
【化２８】
2008526825.tif 000029
【０１６２】
スキーム１７に示されるように、アルキンおよびヨウ化物をSonagashiraカップリングによりカップリングすることができ、そしてメチルエーテルをジクロロメタン中の三臭化ホウ素で脱保護する。上記方法に従って、2−クロロメチルキノリンでのフェノールのアルキル化により、最後から２番目の中間体を得る。密閉された管中、70−190℃、好ましくは約150℃で、24−72時間、トリメチルシリルアジドでの処理により、所望のトリアゾールを得る。
【０１６３】
【化２９】
2008526825.tif 000030
【０１６４】
一般実験
特記されない限り、有機溶液を、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥する。室温はRTとして略記する。HPLC−MS系1は、ダイオードアレイおよび質量検出器を備えたHewlett−Packard 1100 HPLC系を用いて、Zorbax Bonus−RPTM 4.6×150mmカラム、1.0mL／分、溶媒Ａ＝MeCN、溶媒Ｂ＝0.1％ 水性ギ酸、10分にわたる1：9 Ａ：Ｂ〜95：5 Ａ：Ｂの線形勾配からなる。HPLC系2は、15分かける3：7 Ａ：Ｂ〜95／5 Ａ：Ｂの線形勾配を用いた。RP−HPLCによる精製を示す場合、Shimadzu 分取HPLCの器具は、X−TerraTM 50×50mmカラムを備え、溶媒Ａ＝アセトニトリル、溶媒Ｂ＝水であり、各々が0.1％ トリフルオロ酢酸(「酸性条件」)または0.1％濃水酸化アンモニウム (「塩基性条件」)のいずれかを含み、10分にわたる25％−85％ Ａ：Ｂの線形勾配である。
【０１６５】
以下の実施例が本発明を例示する。しかし、当然のことながら、本明細書中で十分に記載され、そして特許請求の範囲に引用される本発明は、以下の実施例の説明により限定されることは意図されない。
【実施例】
【０１６６】
実験手順
製造例１
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステル
アセトン(47ml, 0.2M)中の2−クロロメチルキノリン (２ｇ, 9.3mmole)の溶液に、4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(1.42ｇ, 1.0当量)および炭酸カリウム (3.86ｇ, ３当量)を添加した。この反応混合物を60℃で、16時間、N2雰囲気下、加熱し、周囲温度に冷やし、そして1N 水酸化ナトリウム (50ml)／ 酢酸エチル(100ml)に注いだ。この層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。Biotage MPLCを40Mカラムにおいて、５−30％ 酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて行い、白色固体として表題化合物を得た (1.66ｇ, 61％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (M, 2H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.74 (dt, J = 7.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=9.1, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 294.2).
【０１６７】
製造例２
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸
テトラヒドロフラン (8.5mL)およびメタノール(３ml)中の4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステル(500mg, 1.7mmole)の溶液に、1N NaOH (3.4ml, ２当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で、16時間撹拌した。この反応混合物に、ブライン50mlを添加し、そしてpHを1N HClで３に調整し、白色沈殿物を得て、これをろ過し、そして乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た(463mg, 98％)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.99 (m, 2 H), 7.81 (M, 2H), 7.76 (dt, J=8.3, 1.7  Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.60 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.12 (M, 2 H), 5.41 (s, 2 H); MS: (M+H m/z = 280.2).
【０１６８】
製造例３
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸(25.98ｇ, 93mmole)の溶液に、N2下、塩化チオニル250mlを添加した。反応混合物を３時間攪拌し、そして過剰の塩化チオニルを真空除去した。この酸塩化物をテトラヒドロフラン (450ml)中に溶解し、そしてトリエチルアミン (50ml, ４当量)をゆっくり添加した。O,N−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (27ｇ, ３当量)を添加し、そして反応物を18時間攪拌した。反応混合物をロトバップ(rotovap)に入れ、溶媒を除去し、1N NaOHと塩化メチレンとの間に分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物を30−70％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルにより濾過し、褐色油状物として表題化合物を得た (26.26ｇ, 87％); 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.17 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz,  1H), 7.67 (m, 3 H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.01 (M, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 3.52 (s, 3 H) 3.31 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 323.2).
【０１６９】
製造例４
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド(1.0M)の溶液に、０℃でN2下、4−ピコリンを滴下した (7.55ml, ５当量)。30分後、このアニオンを−78℃に冷却した。セパレート丸底フラスコにおいて、N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド(5.0, 15.5mmole)をテトラヒドロフラン (77ml, 0.2M)中に溶解し、そしてN2下、−78℃に冷やした。1.2当量の4−ピコリンアニオンをアミド溶液に滴下した。45分後、１当量より多めの4−ピコリンアニオンを添加した。さらに30分後、酢酸(40ml)を滴下し、そして反応物をゆっくり周囲温度に温めた。この固体生成物(酢酸塩)をろ過し、そして飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間に分配した。この層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、褐色固体として表題化合物を得た (4.41ｇ, 80％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.52 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.93 (m,2 H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (dt, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.23 (m, 2 H) 7.07 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.19 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 355.2).
【０１７０】
製造例５
3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル｝−プロペノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン (4.0ｇ, 11.3mmole)に、ジメトキシメチル−ジメチルアミン (10mL)を添加し、そしてこの反応混合物を１時間還流加熱した。濃縮し、量的収率の表題化合物を得て、これを次工程にそのまま用いた。LC／MS: RT=1.4分, MS: (M+H m/z = 410.2).
【０１７１】
実施例１
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
メタノール中の3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル｝−プロペノン (9.57ｇ, 27mmole)の溶液に、水和ヒドラジン(3.33ｇ, 40.5mmole) を添加し、そしてこの反応混合物を１時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、白色固体を得た。この固体を水およびエチルエーテルで洗浄した。この固体を熱いエタノール／酢酸エチル(10ml／ｇ)から再結晶化し、表題化合物(82％)8.34ｇを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.41 (m, 3 H), 8.16 (s, 1 H), 7.97 (m, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379.2).
【０１７２】
実施例２
2−[4−(2−メチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
エタノール(20ml)中の2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリン (1.72ｇ)の溶液に、メチルヒドラジン (3.5ml, 1.5当量)および濃硫酸(0.1ml)を添加した。この反応混合物を１時間、周囲温度で撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。反応混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配した。この層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取HPLC クロマトグラフィーにより、白色固体として表題化合物(少量の異性体)を得た(0.30ｇ, 17％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.31 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.53 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=6.2 Hz, 2H) 5.40 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393.3).
【０１７３】
実施例３
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
エタノール(20ml)中の2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリン (1.72ｇ)の溶液に、メチルヒドラジン (3.5ml, 1.5当量)
および濃硫酸(0.1ml)を添加した。この反応混合物を１時間、周囲温度で撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。反応混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配した。この層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、透明油状物として表題化合物 (主要な異性体)を得た(0.97ｇ, 56％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.44 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.15 (d, J=5.0, 2H), 7.00 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.93 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393.3).
【０１７４】
実施例４
2−[4−(2−エチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、エチルヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.35 (bs, 2H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.04 (m, 2H) 5.42 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 407.3).
【０１７５】
実施例５
2−[4−(1−エチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、エチルヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.35 (bs, 2H), 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.21 (bs, 2 H), 7.01 (d, J=8.7Hz, 2H) 5.39 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 407.3).
【０１７６】
実施例６
ジメチル−(2−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−エチル)−アミン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(2−ヒドラジノ−エチル)−ジメチル−アミンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.44 (dd, J=4.6, 1.7, Hz, 2 H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.71 (m 2H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J=6.2 Hz, 2H) 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.25 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 450.4).
【０１７７】
実施例７
ジメチル−(2−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−エチル)−アミン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(2−ヒドラジノ−エチル)−ジメチル−アミンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.35 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 2 H), 7.73 (m 2H), 7.57 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.00 (d, J=6.2 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 450.4).
【０１７８】
実施例８
2−｛4−[−ピリジン−4−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 461.2).
【０１７９】
実施例９
2−｛4−[−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン
ジメチルホルムアミド(140mL)中の2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリン (26.5ｇ)の溶液に、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン (21mL, 2.0当量)および炭酸セシウム (68.3ｇ, ３当量)を添加し、そして反応混合物を60℃で、24時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、３×塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。５％ メタノール／70％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、8：1 位置異性体混合物として表題化合物20.85ｇを得た。キラルパックADカラムにおいて、流速430ml／分、アセトニトリル／メタノール(98：2)で溶出する分取HPLCにより、遊離塩基13.4ｇとして純粋な表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.45 (m, 2 H), 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2H), 4.75 (q, J=8.3 Hz, 2 H); MS: (M+H m/z = 427.1).MS: (M+H m/z = 461.2).
【０１８０】
実施例10
1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−ヒドラジノ−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.44 (bs, 2 H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (m 2H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 437.2).
【０１８１】
実施例11
1−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−ヒドラジノ−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.37 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 (m, 2 H), 7.75 (m 2H), 7.57 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.00 (dd, J=6.2, 1.7  Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 437.3).
【０１８２】
実施例12
2−[4−(2−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノ
キシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、イソプロピルヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.33 (bs, 2 H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H) 7.83 (m, 1 H), 7.72 (m 2H), 7.58 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.04 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS: (M+H m/z = 421.2).
【０１８３】
実施例13
2−[4−(4−ピリジン−4イル−イソオキサゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン (200mg, 0.56mmole)をジメトキシメチル−ジメチルアミン (１ml)中、１時間還流加熱し、そして濃縮した。粗製生成物をメタノール／水 (3：1, ４mL)中に溶解し、そしてヒドロキシルアミンヒドロクロリド (43mg, 1.1当量)を添加した。１時間後、酢酸(0.016mL)を添加し、そして反応物を１時間還流加熱した。周囲温度に冷やし、飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。Biotage MPLCを、ヘキサン中の３％メタノール／１％水酸化アンモニウム／酢酸エチル50％で溶出する25Sカラムで行い、褐色固体として表題化合物を得た (94mg, 45％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.59(dd, J=6.2, 1.7 Hz, 2 H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (dt, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.28 (d, J=4.2 Hz, 2H) 7.05 (d, J=9.1, 2H), 5.40 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380.2).
【０１８４】
実施例14
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン (200mg)をジメトキシメチル−ジメチルアミン(１ml)中、１時間還流加熱し、そして濃縮した。この粗製反応混合物をエタノール(３mL)中に溶解し、そしてホルムアミジンヒドロクロリド (90mg, ２当量)を添加した。セパレートフラスコにおいて、ナトリウム(40mg)をエタノール３mlに添加し、そして10分間攪拌した。このナトリウム・エトキシド溶液を反応混合物に添加し、そして１時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、そして40−100％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する25SカラムのBiotage MPLC クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た (83mg, 38％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.53(m, 3 H), 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.10 (d, J=6.2, 2H), 6.91(d, J=9.1 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H) 2.77 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 391.2).
【０１８５】
実施例15
2−[4−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、アセトアミジンヒドロクロリドを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.21 (s, 1H), 8.63 (S, 1H), 8.58(m, 2 H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 2H) 7.15 (d, J=6.2, 2H), 6.93 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 405.2).
【０１８６】
実施例16
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
エタノール(3ml)中の3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル｝−プロペノン (229mg, 0.56mmole)の溶液に、ピペリジン (２当量)および5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン (108mg, ２当量)を添加し、そしてこの反応混合物を３時間還流加熱した。この反応混合物をRTに冷却し、濾過し、そして生成物をエタノールおよびヘキサンで洗浄し、表題化合物を得た (96mg, 39％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.46 (S, 1H), 8.30(m, 1 H), 8.18 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.60 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.7, 2H), 7.21 (m, 2H) 7.07 (d, J=8.7, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.50 (s, 2H) 2.48 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 444.2).
【０１８７】
実施例17
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1.5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、5−メチル−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3イルアミンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.75 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.21(d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.73 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.7, 2H), 7.08 (m, 4H), 5.39 (s, 2H) 2.60 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 445.2).
【０１８８】
製造例６
2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、4−メチルピリダジンを4−ピコリンの代用にし、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.12 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 9.08 (d, J=8.7 Hz, 2.1 H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (m, 2 H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H) 7.38 (dd, J=5.4, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 5.44 (s, 2H) 4.23 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 356.2).
【０１８９】
製造例７
3−ジメチルアミノ−2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノン
3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル｝−プロペノンの製造手順に従うが、2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンを代用し、表題化合物を得た。LC／MS: RT=1.8分, MS: (M+H m/z = 411.2).
【０１９０】
実施例18
2−[4−(4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.11 (s, 1H), 9.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.34(d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.89 (m 2H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.79 (m, 2 H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.7, 2H), 5.49 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380.2).
【０１９１】
実施例19
2−[4−(1−メチル−4−ピリダジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H) 3.97 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.2).
【０１９２】
実施例20
2−[4−(2−メチル−4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.99 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.24(d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (t, J=7. 1Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.11 (m, 1 H), 5.43 (s, 2H) 3.73 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.2).
【０１９３】
実施例21
2−[−4−(4−ピリミジン−4イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリンの製造手順に従うが、そして必要な化学的置換をして、白色固体として表題化合物を得た。LC／MS: RT=1.8分, MS: (M+H m/z = 380.2).
【０１９４】
実施例22
2−[4−(4−ピリダジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリンの製造手順に従うが、そして必要な化学的置換をして、白色固体として表題化合物を得た。LC／MS: RT=1.7分, MS: (M+H m/z = 380.2).
【０１９５】
製造例８
2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、3,5−ジメチルイソキサゾールを4−ピコリンの代用にし、表題化合物を得た。LC／MS: RT=2.3分, MS: (M+H m/z = 359.2).
【０１９６】
製造例９
3−ジメチルアミノ−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノン
3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル｝−プロペノンの製造手順に従うが、2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンを代用し、表題化合物を得た。LC／MS: RT=2.1分, MS: (M+H m/z = 414.2).
【０１９７】
実施例23
2−｛4−[4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.23 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.94(s, 1 H), 7.84 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 383.2).
【０１９８】
実施例24
2−｛4−[2−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89(s, 1 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.57 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.26 (d, J=10.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 397.2).
【０１９９】
実施例25
2−｛4−[1−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.18 (d, J=8.3
Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (t,
J=7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, 8.7 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 397.2).
【０２００】
実施例26
2−｛4−[2−メチル−5−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン−4−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、アセトアミジンヒドロクロリドおよび3−ジメチルアミノ−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、塩酸塩として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.87 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.72 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.53 t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 409.2).
【０２０１】
製造例10
1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
アセトン(47ml)中の2−クロロメチルキノリン (2.5ｇ, 14mmole)の溶液に、4−ヒドロキシアセトフェノン (1.92ｇ, 1.0当量)および炭酸カリウム (2.5ｇ, ２当量) を添加した。この反応混合物を60℃で、16時間、N2雰囲気下加熱し、周囲温度に冷やし、そして1N 水酸化ナトリウム (50ml)／ 酢酸エチル(100ml)に注いだ。この層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。Biotage MPLCを40Mカラムにおいて、５−40％ 酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて行い、白色固体として表題化合物を得た (2.75ｇ, 71％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07
(d, J=8.7, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.82 (dd, J=8.3, 1.3 1H), 7.73 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.06 (m, 2H), 5.42 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 278.3).
【０２０２】
製造例11
3−ジメチルアミノ−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノン
1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン (1.0ｇ, 3.61mmole)をジメトキシメチル−ジメチルアミン (５mL)中で撹拌し、そして18時間還流加熱した。この反応混合物をRTに冷却し、そして褐色沈殿物を生成した。これを濾過し、そしてエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得た(840mg, 71％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.97 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.75 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.77 (d, J= 12.0, 1H), 5.40 (s, 2 H), 3.07 (bs, 3 H), 2.84 (bs, 3H); MS: (M+H m/z = 333.3).
【０２０３】
実施例27
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
エタノール(0.7ml)中の3−ジメチルアミノ−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノン (46mg)の溶液に、水 (0.7ml)、酢酸(0.05mL)および4−ピリジルヒドラジン (25mg, １eq.)を添加した。この反応混合物を100℃で、３時間加熱し、RTに冷やし、1N NaOHに注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。20−80％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する25SカラムにおいてBiotage MPLCを行い、褐色固体として表題化合物を得た (31mg, 61％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.51 (bs, 2H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.7, 2H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.1, 1H), 7.32 (bs, 2H), 7.19 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J= 6.6, 2H), 5.40 (s, 2 H), 6.45 (s, 1H), 5.42 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379.2).
【０２０４】
実施例28
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
アセトニトリル(30ml)中のイソニコチン酸ヒドラジド (1.04ｇ, 1.12当量)の溶液に、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(1.1当量)を添加し、そしてこの反応混合物を50℃で、３時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、そして濃縮した。4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニルアミン (1.70ｇ)を酢酸(30mL)と一緒に添加し、そしてこの反応混合物を３時間還流加熱し、そして周囲温度に冷やした。反応混合物をロトバップにおいて濃縮し、そしてコンビフラッシュMPLCにより精製し、褐色固体として表題化合物を得た(56％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.51 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.1, 1H), 7.29 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.17 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 2.31 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.3).
【０２０５】
製造例12
4−ベンジルオキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドの製造手順に従うが、4−ベンジルオキシ安息香酸を代用し、ろう状固体として表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 272.3).
【０２０６】
製造例13
1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、4−ベンジルオキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 304.2).
【０２０７】
製造例14
4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 342.2).
【０２０８】
製造例15
4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノール
パーボトルにおいて、エタノール(50ml)／酢酸エチル(50ml)中の4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン (1.28ｇ)の溶液に、水酸化パラジウム (500mg)を添加した。パーボトルをシェーカーで40 psiに６時間充填した。反応混合物をろ過し、そして濃縮した。メタノール(１−７％)／クロロホルムで溶出するMPLC biotageクロマトグラフィーにより表題化合物を得た(860mg, 91％)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.53 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 7.15 (m, 4H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 252.2).
【０２０９】
実施例29
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノキサリン
ジオキサン(２ml)中の4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノール(50mg)の溶液に、トリフェニルホスフィン (84mg)、キノキサリン−2−イル−メタノール(48mg)およびジ−t−ブチル−アザ−ジカルボキシレート (73mg)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で、18時間加熱した。反応混合物を1N NaOHに注ぎ、３×塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。MPLC
biotageクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た(54mg, 67％)。1H NMR
(400 MHz、CDCl3) δ9.09 (s, 1H), 8.45 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.10 (m, 2 H), 7.77 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.10 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.7, 2H), 5.41 (s, 2 H), 3.94 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.4).
【０２１０】
実施例30
7−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノールおよび 7−クロロ−2−クロロメチル−キノリンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.66 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.54 (s, 1 H), 8.47 (d, J=8.3, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.7, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 427.1).
【０２１１】
実施例31
6−フルオロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド
7−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライドの製造手順に従うが、2−クロロメチル−6−フルオロ−キノリンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.67 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.55 (s, 1 H), 8.42 (d, J=8.3, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.7, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 411.2).
【０２１２】
製造例16
3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステル
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 439.0).
【０２１３】
製造例17
3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸の製造手順に従うが、3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステルを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 298.2).
【０２１４】
製造例18
3−フルオロ−N−メトキシル−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドの製造手順に従うが、3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 341.2).
【０２１５】
製造例19
1−[3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、3−フルオロ−N−メトキシル−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 373.1).
【０２１６】
実施例32
2−[2−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリンの製造手順に従うが、1−[3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (bs, 2H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.71 (m, 4H), 7.54 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.07 (m, 2 H), 5.42 (s, 2 H); MS: (M+H m/z = 397.0).
【０２１７】
実施例33
2−[2−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−[3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.16 (m, 2 H), 7.07 (m, 1H), 6.99 (m, 2H),  5.45 (s, 2 H), 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 411.0).
【０２１８】
製造例20
2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステル
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 457.1).
【０２１９】
製造例21
2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸の製造手順に従うが、2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステルを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 316.1).
【０２２０】
製造例22
2,3−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドの製造手順に従うが、2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 359.1).
【０２２１】
製造例23
1−[2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、2,3−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 391.1).
【０２２２】
実施例34
2−[2,3−ジフルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−[2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.44 (bs, 2H), 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 (m, 2 H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 5.48 (s, 2 H); MS: (M+H m/z = 429.1).
【０２２３】
製造例24
2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステル
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、2−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 439.0).
【０２２４】
製造例25
2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシル)−安息香酸
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸の製造手順に従うが、2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステルを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 298.2).
【０２２５】
製造例26
2−フルオロ−n−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドの製造手順に従うが、2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシル)−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 341.2).
【０２２６】
製造例27
1−｛2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル｝−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、2−フルオロ−n−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 373.0).
【０２２７】
実施例35
2−[3−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリンの製造手順に従うが、1−｛2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル｝−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (d, J=6.5 Hz, 2H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.18 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J=10.9, 2 H), 5.38 (s, 2 H); MS: (M+H m/z = 397.2).
【０２２８】
製造例28
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアルデヒド
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 264.2).
【０２２９】
製造例29
1−ピリジン−4−イル−2−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
2−プロパノール(50ml)中の4−ピリジンカルボキシアルデヒド (10.8g)の溶液に、アニリン (9.3ｇ)を添加した。15分後、フェニル−ピリジン−4−イルメチレン−アミン生成物(68％)をろ過し、そして粗製物を用いた。エタノール(35ml)中のイミンの溶液に、ジフェニルホスフィット (13.1mL)を添加し、そして1時間攪拌した。エチルエーテル(200mL)を添加し、そして (フェニルアミノ−ピリジン−4−イル−メチル−ホスホン酸ジフェニルエステル(5.06ｇ)を濾過した。THF (25ml)中のホスホン酸エステル(0.98ｇ)を−40℃、N2下、撹拌した。KOH／メタノール(0.146ｇ／10％)の溶液を添加し、引き続き4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアルデヒド (0.62ｇ) を添加した。粗製反応混合物を周囲温度に１時間温め、そして濃縮した。粗製生成物をアセトニトリル(１mL)／１ml 濃HClにおいて、１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。MPLC コンビフラッシュによる精製により、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 355.1).
【０２３０】
実施例36
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
1−ピリジン−4−イル−2−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン (168mg)をジエトキシメチル−ジメチルアミン (１ml)中、２時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてメタノール(１mL)中に溶解し、そして水和ヒドラジン(0.023ml)を添加し、そして反応混合物を65℃で、１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてコンビフラッシュMPLC クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た (90％)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.37 (bs, 2H), 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379.2).
【０２３１】
実施例37
2−[4−(1−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、メチルヒドラジンを代用し、表題化合物および2−[4−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンを得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.66 (bs, 2 H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.53 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393.2).
【０２３２】
実施例38
2−[4−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、メチルヒドラジンを代用し、表題化合物および2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンを得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.49 (bs, 2 H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 2 H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.00 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393.2).
【０２３３】
実施例39
2−メチル−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−ヒドラジノ−2−メチル−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (d, J=6.2 Hz, 2 H),
8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H) 4.09 (s, 2H), 1.23 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 451.2).
【０２３４】
実施例40
2−メチル−1−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−ヒドラジノ−2−メチル−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.37 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (m, 1 H), 7.72 (m, 1H), 7.17 (m, 4 H), 7.00 (d, J=6.2 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H) 3.89 (s, 2H), 1.04 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 451.2).
【０２３５】
実施例41
(R)−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(R)−1−ヒドラジノ−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.42 (m, 2 H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1 H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) 5.37 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (dd, J=13.6, 2.5 Hz, 1H),  4.03 (dd, J=13.6, 7.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 3H) ; MS: (M+H m/z = 437.2).
【０２３６】
実施例42
(S)−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(S)−1−ヒドラジノ−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.42 (m, 2 H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1 H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) 5.37 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (dd, J=13.6, 2.5 Hz, 1H),  4.03 (dd, J=13.6, 7.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 3H) ; MS: (M+H m/z = 437.2).
【０２３７】
実施例43
2−[4−(1−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
ジメチルホルムアミド(２ml)中の2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン (0.075ｇ)の溶液に、炭酸セシウム (0.098ｇ)および2−ヨードプロパン(0.030mL)を添加し、そして反応混合物を60℃で72時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。２％ メタノール／１％ 飽和水酸化アンモニウム／67％ 酢酸エチル／30％ ヘキサンで溶出するPrep TLCによる精製により、表題化合物を得た(60mg).  1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.43 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H) 4.51 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS: (M+H m/z = 421.2).
【０２３８】
実施例44
2−[4−(1−イソブチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−ヨード−2−メチル−プロパンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.44 (m, 2H), 8.18 (d, J=8.7 Hz,
1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2H) 3.93 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 4.29 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS: (M+H m/z = 435.2).
【０２３９】
実施例45
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−[1.8]ナフチリジン
ジオキサン1.5ml中の4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノール(72mg)の溶液に、トリフェニルホスフィン (121mg)、[1,8]ナフチリジン−2−イル−メタノール(69mg)およびジ−t−ブチル−ジアザカルボキサラート (106mg)を添加し、そして反応混合物を60℃で24時間加熱した。反応混合物を1N NaOHに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。15％ メタノール／70％酢酸エチル／15％ ヘキサンで溶出する精製 Prep TLC により、表題化合物を得た(9.8mg). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.13 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.37(d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.47 (s, 2H) 3.94 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 394.0).
【０２４０】
製造例30
4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−安息香酸メチルエステル
THF (16ml)中の4−[トリフェニル−ホファニル(phophanyl))−メチル]−安息香酸メチルエステル(1.87ｇ)の溶液に、N2雰囲気下、０℃で、水素化ナトリウム (165mg (60％))を添加した。30分後、キノリン−2−カルボアルデヒド (0.50ｇ)を添加し、そして反応物を周囲温度で、２時間攪拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、粗製アルケンを得た。粗製生成物を、エタノール(15ml)中、触媒として水酸化パラジウム (200mg)を用い、H2の10 PSI下、パーシェーカーに入れた。40分後、反応混合物をセライトにより濾過し、そして濃縮した。10−20％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出するBiotage MPLC クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 292.1).
【０２４１】
製造例31
4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−安息香酸
THF (11ml)／メタノール(３ml)中の4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−安息香酸メチルエステル(680mg)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム溶液 (4.67ml)を添加した。反応混合物を４時間攪拌し、そしてpHを３に調整した。白色固体を濾過し、表題化合物を得た (550mg, 86％)。MS: (M+H m/z = 278.1).
【０２４２】
製造例32
N−メトキシ−N−メチル−4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−ベンズアミド
ジオキサン５ml／アセトニトリル５ml中の4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−安息香酸(530mg)の溶液に、トリエチルアミン (0.60mL)およびO,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン水素クロライド(240mg)を添加した。72時間後、反応混合物を1N 水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。20−50％ 酢酸エチルで溶出するBiotage MPLC クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(516mg, 88％)。MS: (M+H m/z = 321.1).
【０２４３】
製造例33
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−フェニル]−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、N−メトキシ−N−メチル−4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 353.1).
【０２４４】
実施例46
2−｛2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−フェニル]−エタノン (53mg)に、ジエトキシメチル−ジメチル−アミン３mlを添加し、そして反応混合物を100℃で加熱した。３時間後、反応混合物を濃縮し、そしてメタノール(３mL)およびヒドラジン (0.02ml)を添加した。この反応混合物を60℃で、３時間加熱し、そして濃縮した。クロロホルム中の１−３％ メタノール／0.5％ 飽和水酸化アンモニウムで溶出するBiotage MPLC精製により、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.70 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, 3H), 7.19 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 2H); MS: (M+H m/z = 377.1).
【０２４５】
実施例47
2−｛2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル]−キノリン
2−｛2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリンの製造手順に従うが、メチルヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.45 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.06 (t, J=10.4 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.18 (m, 2H); MS: (M+H m/z = 391.0).
【０２４６】
製造例34
2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、2−クロロ−4−メチルピリジンを代用し、表題化合物を得た。 MS:
(M+H m/z = 389.0).
【０２４７】
実施例48
2−｛4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン
2−｛2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリンの製造手順に従うが、2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.23 (m, 2 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.05 (m, 4H), 5.40 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 413.1).
【０２４８】
実施例49
2−｛4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン
2−｛2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリンの製造手順に従うが、メチルヒドラジンおよび2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.19 (m, 2 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (m, 3H), 5.40 (s, 2H) 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 427.0).
【０２４９】
実施例50
2−｛4−[1−メチル−4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン
ジオキサン(1.2ml)中の2−｛4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン (100mg)の溶液に、メチルボロキシン (0.066ml)、パラジウムテトラキス(41mg)および2N 炭酸ナトリウム溶液 (0.234ml)を添加した。この反応混合物を100℃で、８時間加熱し、1N NaOHに注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。Prep TLCをヘキサン中の３％メタノール／0.5％ 飽和水酸化アンモニウム／80％ 酢酸エチルで行い、遊離塩基物質を得た。生成物を酢酸エチル中で撹拌し、そして２当量のコハク酸を添加し、白色沈殿物を得て、これを濾過し、白色固体コハク酸塩として表題化合物を得た (20mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.25 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 7.77 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=9.1 Hz,  2H), 7.03 (m, 3 H), 6.92 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (s, 4H) 2.31 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 407.0).
【０２５０】
実施例51
ジメチル−(4−｛1−メチル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル｝−ピリジン−2−イル)−アミン
ジメチルホルムアミド(1ml)中の2−｛4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン (100mg)の溶液に、ジエタノールアミン (0.035mL)を添加し、そして反応混合物を130℃で、72時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そしてエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。60％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出する  Prep TLC により、遊離塩基として表題化合物を得た。この生成物を酢酸エチル中で撹拌し、そして１当量のコハク酸を添加した。18時間後、白色沈殿物を濾過し、コハク酸塩を得た (24mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.40 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (m, 2 H), 7.90 (d,
J=5.4 Hz, 1 H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.31 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 6.37 (m, 2 H), 5.35 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.80 (s, 6H) 2.37 (s, 4H); MS: (M+H m/z = 436.0).
【０２５１】
製造例35
3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−4−イル−プロペノン
1−ピリジン−4−イル−エタノン(1.62ｇ)に、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(10mL)を添加し、そして反応混合物を120℃で、２時間加熱し、そして濃縮し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 177.0).
【０２５２】
製造例36
4−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−ピリジン
メタノール(10ml)中の3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−4−イル−プロペノン (590mg)の溶液に、酢酸(0.5mL)および (4−ベンジルオキシ−フェニル)−ヒドラジン水素クロライド(836mg)を添加し、そして反応混合物を60℃に６時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。コンビフラッシュMPLCによる精製により、表題化合物を得た(795mg). MS:
(M+H m/z = 328.1).
【０２５３】
製造例37
4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノール
酢酸エチル(15ml)／エタノール(15ml)中の4−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−ピリジン (610mg)の溶液に、水酸化パラジウム (20％, 343mg)を添加した。反応混合物をH2気体の45 psi下、18時間、パーシェーカーに入れた。反応混合物をセライトにより濾過し、そして濃縮した。クロマトトロン(chromatotron)による精製(２mmシリカ, ５％ メタノール／クロロホルム)により、表題化合物を得た(259mg).  MS: (M+H m/z = 238.1).
【０２５４】
実施例52
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
アセトン中の4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノール(82mg)の溶液に、炭酸カリウム (153mg)および2−クロロメチル−キノリン (95mg)を添加し、そして反応混合物を60℃で、18時間加熱した。反応混合物をブラインに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。コンビフラッシュMPLCによる精製により、表題化合物を得た(91mg).  1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.51 (m, 2 H), 8.20 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379.0).
【０２５５】
実施例53
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(1,1−ジメトキシ−エチル)−ジメチル−アミンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.49 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393.4).
【０２５６】
製造例38
3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステル
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、3−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 328.0).
【０２５７】
製造例39
3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸の製造手順に従うが、3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルを代用し、表題化合物を得た。 (M+H m/z = 314.0).
【０２５８】
製造例40
3−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−ベンズアミドの製造手順に従うが、3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。 (M+H m/z = 356.9).
【０２５９】
製造例41
1−[3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、3−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。(M+H m/z = 389.0).
【０２６０】
実施例54
2−[2−クロロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−｛2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリンの製造手順に従うが、1−[3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ8.37 (m, 4 H), 8.02 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 (m, 2 H), 7.61 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 1 H), 5.44 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 413.0).
【０２６１】
実施例55
2−[2−クロロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−｛2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリンの製造手順に従うが、メチルヒドラジンおよび1−[3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (m, 3 H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.46 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 427.1).
【０２６２】
製造例42
4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノール
POCl3 (３ml)中の4−メトキシ−N−ピリジン−4−イル−ベンズアミド(75mg)の溶液に、PCl5 (68mg)を添加し、そして反応混合物を５時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてジメチルホルムアミド(２mL)中に溶解し、そしてギ酸ヒドラジド (５当量, 100mg)を添加し、そして２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてイソプロパノール(３mL)で希釈し、そして濃HCl 0.25mlを添加した。反応混合物を18時間攪拌し、1 NaOHでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製生成物を塩化メチレン(２mL)中に溶解し、そして三臭化ホウ素(0.63mL 1.0M ヘキサン)を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に温め、そして18時間攪拌した。反応混合物を1N NaOHでクエンチし、そしてpHを９に調整し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。０−20％ メタノール／塩化メチレンで溶出するBiotage MPLCクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た(32mg, 55％)。MS: (M+H m/z = 239.2).
【０２６３】
実施例56
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
７ml Teflonキャップされたバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド(1ml)中の4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノール(44mg)の溶液に、炭酸セシウム (185mg)および2−クロロメチル−キノリン (37mg)を添加し、そして反応混合物を、シェーカープレートにおいて、60℃で、18時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、表題化合物を得た(45mg).  1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.87 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (m, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.40 (m, 4H), 7.14 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380.2).
【０２６４】
製造例43
[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ヒドラジン
０℃で、濃HCl(30mL)中の4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニルアミン (1.73ｇ)の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(531mg)を添加した。３時間後、塩化スズ(3.95ｇ)を濃HCl(20mL)中に溶解し、ゆっくり滴下し、そして反応混合物を周囲温度で、18時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして固体を乾燥させ、HCL塩として表題化合物を得た (3.94g).  MS: (M+H m/z = 266.3).
【０２６５】
実施例57
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
イソニコチンアミド(4.15ｇ)をN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール35ml中、３時間還流加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、そして濃縮し、N−ジメチルアミノメチレン−イソニコチンアミド 5.02ｇを得た。メタノール(30mL)および酢酸(2.5mL)中の[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ヒドラジン (3.16ｇ)の溶液に、N−ジメチルアミノメチレン−イソニコチンアミド(1.10ｇ)を添加し、そして反応混合物を72時間還流加熱した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(514mg)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.60 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.76 (m, 1 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.56 (m, 1H), 7.38 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.7Hz,  2H), 7.11 (d, J=9.1Hz, 2H), 5.42 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380.3).
【０２６６】
製造例44
[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ヒドラジン
[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ヒドラジンの製造手順に従うが、4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニルアミンを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 266.2).
【０２６７】
実施例58
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.58 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.36 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.48 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.4).
【０２６８】
製造例45
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−クロロメチル−キノリン (1.57ｇ)および4−ヒドロキシ−ベンズアミド(995mg)の溶液に、炭酸セシウム (7.3ｇ)を添加し、そして反応混合物を80℃で、18時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、表題化合物を得た(909mg).  MS: (M+H m/z = 279.3).
【０２６９】
実施例59
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドおよびピリジン−4−イル−ヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.65 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.43 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.7Hz,  2H), 5.40 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380.2).
【０２７０】
実施例60
2−[4−(5−メチル−2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド、ピリジン−4−イル−ヒドラジンおよびN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.61 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.56 (m, 1H), 7.41 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.3).
【０２７１】
製造例46
4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン (1.58ｇ)の溶液に、トルエン (26mL)およびジエトキシメチル−ジメチル−アミン1.6ｇを添加し、そして反応混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノール(26mL)およびヒドラジン (0.64ｇ)中に溶解し、そしてこの反応混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、そして５％ メタノール／クロロホルム／0.5％ 水酸化アンモニウムで溶出するbiotage MPLCにより精製し、表題化合物を得た(0.89ｇ).  MS: (M+H m/z = 328.1).
【０２７２】
製造例47
4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
ジメチルホルムアミド(７ml)中の4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン (0.42ｇ)の溶液に、炭酸セシウム (0.65ｇ)および1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン (0.29ml)を添加した。この反応混合物を60℃で、24時間加熱し、水に注ぎ、そして３×ジクロロメタンで抽出した。５％ メタノール／0.5％ 水酸化アンモニウム／70％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出するbiotage MPLC クロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 410.0).
【０２７３】
製造例48
4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノール
4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノールの製造手順に従うが、4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H
m/z = 320.1)
【０２７４】
実施例61
2−｛4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノキサリン
ジオキサン(２ml)中の4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノール(79mg)およびキノキサリン−2−イル−メタノール(50mg)の溶液に、トリフェニルホスフィン (105mg)およびジ−t−ブチルジアザカルボキサラート (92mg)を添加し、そして反応混合物を60℃で加熱した。18時間後、反応混合物を1N NaOHに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。２％メタノール／0.5％ 水酸化アンモニウム／60％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するMPLC biotageによる精製により、表題化合物を得た(54mg). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.09 (s, 1 H), 8.52 (m, 2H), 8.13 (m,1H), 8.10 (m, 1H), 7.79 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.7, Hz, 2 H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.32 (s, 2H), 4.79 (q, J=8.3 Hz, 2 H); MS: (M+H m/z = 462.1).
【０２７５】
実施例62
8−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−｛4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノキサリンの製造手順に従うが、4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノールおよび(8−メトキシ−キノリン−2−イル)−メタノールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.45 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (m, 1 H), 7.37 (m, 3 H), 7.15 (d, J=5.8, Hz, 2 H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2H), 4.08 (s, 3 H), 3.94 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 423.1).
【０２７６】
実施例63
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、2−クロロメチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.01 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.43 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.68 (s, 1 H), 5.05 (s, 2H),
3.92 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 410.1).
【０２７７】
実施例64
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キナゾリン
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、2−クロロメチル−キナゾリンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.43 (s, 1H), 4.43 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.69 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1 H), 7.36 (d,
J=8.7 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=6.2, Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H),
3.94 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.2).
【０２７８】
製造例49
4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、２当量の臭化ベンジルおよび2−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 337.2).
【０２７９】
製造例50
4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−安息香酸
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸の製造手順に従うが、4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−安息香酸ベンジルエステルを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 247.1).
【０２８０】
製造例51
4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドの製造手順に従うが、4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 290.2).
【０２８１】
製造例52
1−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 322.1).
【０２８２】
製造例53
4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジンの製造手順に従うが、1−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 360.1).
【０２８３】
製造例54
3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノール
4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノールの製造手順に従うが、4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 270.1).
【０２８４】
実施例65
2−[3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
ジメチルホルムアミド(10ml)中の3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノール(450mg)の溶液に、炭酸セシウム (２ｇ)および2−クロロメチルキノリン (481mg) を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で、18時間加熱した。反応混合物を1N NaOHに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。メタノール２％／0.5％ 水酸化アンモニウム／70％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するBiotage MPLC精製により、表題化合物を得た。この遊離塩基を酢酸エチル中で撹拌し、そして1.1当量のコハク酸を添加した。白色沈殿物をろ過し、そして乾燥させ、コハク酸塩として表題化合物を得た (280mg).  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.43 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.78 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.3, Hz, 1 H), 7.10 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.88 (s, 3 H), 2.38 (s, 4H); MS: (M+H m/z = 411.1).
【０２８５】
製造例55
4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 346.3).
【０２８６】
製造例56
4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
2−｛4−[−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリンの製造手順に従うが、4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 428.4).
【０２８７】
製造例57
3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノール
4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン (900mg)に、トリフルオロ酢酸(5.25mL)およびアニソール(1.15mL)を添加し、そして反応混合物を18時間還流加熱した。反応混合物を1N NaOHでクエンチし、３×テトラヒドロフランで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。５％ メタノール／１％ 水酸化アンモニウム／酢酸エチルで溶出するBiotage MPLCによる精製により、表題化合物を得た(552mg).  MS: (M+H m/z = 338.2).
【０２８８】
実施例66
2−｛3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン
2−[3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノールおよび溶媒としてアセトンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.46 (m, 2 H), 7.80 (s, 1H), 7.31 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 5 H), 6.72 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=11.6, 2.1 Hz, 1 H), 4.81 (q, J=8.4 Hz, 2H); MS: (M+H m/z = 479.2).
【０２８９】
実施例67
2−｛3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノキサリン
2−[3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノール、2−クロロメチル−キノキサリンおよび溶媒としてアセトンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.09 (s, 1 H), 8.46 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.09 (m, 1 H), 7.81 (m, 3H), 7.43 (t, J=8.7Hz, 1H), 7.12 (d, J=6.2Hz, 2H), 6.93 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 5.43 (s, 2H), 4.80 (q, J=8.3 Hz, 2H); MS: (M+H m/z = 480.1).
【０２９０】
実施例68
4−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−｛4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノキサリンの製造手順に従うが、4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノールおよび(4−クロロ−キノリン−2−イル)−メタノールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.43 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.60 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.37 (d, J=9.1, Hz, 2 H), 7.12 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 427.1).
【０２９１】
実施例69
4−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
メタノール(４mL)中の4−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン (125mg)の溶液に、フェナントロリン(78mg)、炭酸セシウム (143mg)およびヨウ化銅(５mg) を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器において、165℃で、50Ｗの電力により、20分間加熱した。反応混合物をセライトにより濾過し、そして濃縮した。５％ メタノール／１％ 水酸化アンモニウム／ 塩化メチレンで溶出するMPLC biotageクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た(74mg). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.45 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=9.1, Hz, 2 H), 7.15 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.02 (s, 3 H), 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 423.3).
【０２９２】
実施例70
ジメチル−｛2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン−4−イル｝−アミン
テトラヒドロフラン (４mL)中の4−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン (135mg)の溶液に、ジメチルアミン (メタノール中2N、0.32mL)、フッ化セシウム (５mg)、ジイソプロピルエチルアミン (62mg)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(12mg)を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器において、180℃で、100Ｗの電力により、40分間加熱した。反応混合物をセライトにより濾過し、そして濃縮した。５％ メタノール／１％ 水酸化アンモニウム／ 塩化メチレンで溶出するMPLC biotageクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た(36mg). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.45 (d, J=6.2Hz, 2 H), 8.04 (d,
J=8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (m, 1 H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.95 (s, 3 H), 3.03 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 436.3).
【０２９３】
製造例58
N−メトキシ−N−メチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ベンズアミド
4−ベンジルオキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドの製造手順に従うが、4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 352.1).
【０２９４】
製造例59
2−ピリジン−4−イル−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル)−エタノン
1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノンの製造手順に従うが、N−メトキシ−N−メチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 384.1).
【０２９５】
製造例60
4−[1−メチル−3−(4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジンの製造手順に従うが、2−ピリジン−4−イル−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル)−エタノンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 422.2).
【０２９６】
製造例61
[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−メタノール
THF (16.2mL)中の4−[1−メチル−3−(4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン (1.75ｇ)の溶液に、TBAF (1.0M THF, 5.2mL) を添加し、そして反応混合物を周囲温度で、不活性雰囲気下、１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、３×クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。２％ メタノール／0.5％ 飽和水酸化アンモニウム／50％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出するMPLC biotageクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た (920mg, 84％)。MS: (M+H m/z = 266.1).
【０２９７】
実施例71
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンジルオキシ]−キノリンジコハク酸
2−｛4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノキサリンの製造手順に従うが、[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−メタノールおよびキノリン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.42 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 8.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.40 (m, 3 H), 7.19 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.38 (s, 8 H); MS: (M+H m/z = 393.1).
【０２９８】
製造例62
N−((4−(ベンジルオキシ)フェニル)(トシル)メチル)ホルムアミド
4−メチルベンゼンスルフィン酸 (3.1ｇ, 19.9 mmol)、4−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド (4.2ｇ, 19.9mmol)、およびホルムアミド(4.5mL)の混合物を60℃で、20時間加熱した。この混合物をメタノールで希釈し、そして攪拌を１時間、RTで続けた。得られた固体をろ過し、そして乾燥させ、白色固体3.81ｇ (49％)を得た。この生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２９９】
製造例63
1−((4−(ベンジルオキシ)フェニル)イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン
０℃で、DME (ジメトキシ エタン) 43mL中のN−((4−(ベンジルオキシ)フェニル)(トシル)メチル)ホルムアミド(3.2ｇ, 8.1mmol)の溶液に、POCl3 (2.27mL)を添加し、引き続きトリエチルアミン (5.6mL)を滴下した。次いで、得られた溶液を０℃で、３時間攪拌し、そして最後に冷水に注いだ。沈殿物を回収し、そして乾燥させ、淡黄色固体3.3ｇを得た。MS m/z: 378 [M+1]+.
【０３００】
製造例64
4−(4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)オキサゾール−5−イル)ピリジン
メタノール(96mL)およびDME (30mL)中の1−((4−(ベンジルオキシ)フェニル)イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン (4.3ｇ, 11.4mmol)、イソニコチンアルデヒド (1.34ｇ, 12.5mmol)およびK2CO3 (3.15ｇ, 22.8mmol)の混合物を５時間還流加熱した。溶媒除去後、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (2：1 ヘキサン／EtOAc)により精製し、白色固体2.29ｇ (84％)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 5.12v (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.46 (m, 6H), 7.56 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.58 (d, 2H).  MS m/z: 329 [M+1]+.
【０３０１】
製造例65
4−(5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノール
4−(4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)オキサゾール−5−イル)ピリジン (300ｇ, 0.91mmol)の溶液に、メタノール(８mL )中の20％ Pd(OH)2／C (30mg)およびギ酸アンモニウム (115mg, 1.83mmol)を添加した。この溶液を60℃で、20分間加熱した。触媒を濾過により除去し、そしてろ液を濃縮し、表題化合物208mg (96％)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 6.92 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.58 (m, 2H).  MS m/z: 239 [M+1]+.
【０３０２】
実施例72
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
乾燥DMF(１mL)中の化合物4−(5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノール(90mg, 0.38mmol)の溶液に、CsF (115mg, 0.76mmol)を添加した。0.5時間攪拌後、2−(クロロメチル)キノリン (67mg, 0.38mmol)を添加し、そして反応物を80℃で、48時間加熱した。DMFの真空除去において、残留物をPTLC (1：2 ヘキサン／EtOAc)により精製し、白色固体として表題化合物を得た29mg (20％)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 5.47 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.57 (d, (2H). MS m/z: 380 [M+1]+.
【０３０３】
製造例66
1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−ブロモ−2−(ピリジン−4−イル)エタノン
酢酸中の1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(ピリジン−4−イル)エタノン (1.39ｇ, 4.58mmol)の溶液に、酢酸(３mL)中の臭素 (0.72ｇ, 4.58mmol)の溶液を添加した。２時間攪拌後、固体を濾過により回収し、そして酢酸で洗浄し、淡黄色固体として表題化合物を得た1.67ｇ (96％)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 5.21 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.77 (m, 1H). MS m/z: 382 [M+1]+.
【０３０４】
製造例67
4−(4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン
酢酸(10mL)中の酢酸ナトリウム(323mg, 2.38mmol)および酢酸アンモニウム(304mg, 3.95mmol)の混合物に、1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−ブロモ−2−(ピリジン−4−イル)エタノン (302mg, 0.79mmol)を添加した。次いで、生じた混合物を48時間還流した。溶媒の真空除去後、残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして溶液を飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥させ、そして真空濃縮し、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー (1：3 EtOAc／n−ヘキサン)により精製し、表題化合物111mg (41％)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 2.58 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.39 (m, 7H), 7.56 (d, 2H), 8.57 (d, 2H). MS m/z: 343 [M+1]+.
【０３０５】
製造例68
4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノール
4−(4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジンをメタノール中のギ酸アンモニウムおよびPd(OH)2の存在下、１時間、50℃で水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてろ液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレン中に溶解し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発により、褐色固体として表題化合物69mg (86％)を得た。MS m/z: 253.
【０３０６】
実施例73
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
乾燥DMF (2.5mL)中の4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノール(21mg, 0.083mmol)の溶液に、Cs2CO3 (54mg, 0.17mmol)を添加した。0.5時間
攪拌後、2−(クロロメチル)キノリン (17.8mg, 0.100mmol)を添加し、そしてこの混合物を85℃で、12時間撹拌した。DMFの真空除去後、残留物をPTLC (1：2 ヘキサン／EtOAc)により精製し、淡黄色固体として表題化合物 13mg (40％)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 2.54 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.53 (m, 2H). MS m/z: 394 [M+1]+.
【０３０７】
製造例69
4−(4−((キノリン−2−イル)メトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)ブタ−3−エン−2−オン
トルエン (50mL)中の4−((キノリン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド (2.5ｇ, 9.5mmol)、1−(ピリジン−4−イル)プロパン−2−オン (1.3ｇ, 9.5mmol)およびピペリジン (162mg, 1.9mmol)の混合物を18時間還流加熱し、濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体として不純物を含んだ表題物質(2.4ｇ)を得て、これを0.5％濃水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中の１％および２％ メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに再度かけ、表題物質(ピリジル出発物質が混入)の3：1 混合物を得た。収率2.0ｇ, 55％. この表題物質はNMRにより、２つの異性体の10：1 混合物であることがわかった。1H NMR (CDCl3, 400mHz, 部分的) δ2.35 (s, 3H, 主要な異性体), 2.23 (s, 3H, 少量の異性体).  HPLC−MS 6.09分, m/e 381 (MH+).
【０３０８】
実施例74
2−((4−(3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
酢酸(14mL)中の4−(4−((キノリン−2−イル)メトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)ブタ−3−エン−2−オン (1.00ｇ, 2.60mmol)およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジン (484mg, 2.6mmol)の混合物を、10時間還流加熱した。さらにｐ−トルエンスルホニルヒドラジン (242mg, 0.5mmol)を添加し、そしてこの混合物を２時間還流加熱した。この混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして生じた溶液を水 (２×25mL)で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン中の0.5％濃水酸化アンモニウムを含む１％、２％および３％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、固体を得て、これをエーテルで磨砕し、そして乾燥させた。収率293mg, 29％. 1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.51 (m, 2H), 8.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).  HPLC−MS (系1) 4.65分, m/e 393 (MH+).
【０３０９】
実施例75
2−((4−(1,3−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
無水ジメチルホルムアミド(２mL)中の2−((4−(3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン (150mg, 0.38mmol)の溶液を０℃で、水素化ナトリウム分散 (30mg, 0.76mmolの油状物中60％ NaH)により処理し、それに続き20分後、ヨウ化メチル(54mg, 0.38mmol)で処理し、そして攪拌された混合物をRTに終夜温めた。水を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した(３×20mL)。有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてこの残留物を１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、２つの異性体物質を含む画分を得た。こうして極性の小さい異性体 (18mg)を得た(NMRにより試験的に決定されたメチル化位置化学)。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.41 (m, 2H), 8.21 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.74 (ddd, 1H), 7.67 (d, 1H,
J = 8.3 Hz), 7.55 (ddd, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).  HPLC−MS 4.81分, m/e 407 (MH+).
【０３１０】
実施例76
2−((4−(1,5−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
2−((4−(3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリンの水素化ナトリウム／ヨウ化メチルアルキル化から得られた極性のより大きい画分から不純物を含んだ表題物質26mgを得て、これを10：1 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、異性体の純粋な物質を得た。このメチル化位置化学をNMRにより試験的に決定した。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.51 (m, 2H), 8.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.72 (ddd, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.12−7.11 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). HPLC−MS 4.78分, m/e 407 (MH+).
【０３１１】
製造例69ａ
1−(キノリン−2−イル)エタノール
臭化メチルマグネシウムの溶液 (トルエン17.6mL中の1.4 M, 24.7mmol)を10℃未満で、無水テトラヒドロフラン (50mL)中のキノリン−2−カルボキシアルデヒドの溶液(3.0ｇ, 19mmol)に添加した。この混合物をRTで、１時間撹拌し、そして飽和水溶液塩化アンモニウム(100mL)に注ぎ、そして生じた混合物を酢酸エチル(３×150mL)で抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物を30％および40％ 酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体を得た。収率2.46ｇ, 75％. 1H NMR (CDCl3,
400mHz) δ8.15 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 1, 8 Hz), 7.71 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8.5 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.07−4.99 (m, 2H), 1.56 (d, 3H、J = 6.2 Hz).
【０３１２】
実施例77
2−(1−(4−(1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)エチル)キノリン
p−ジオキサン (２mL)中の4−(1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノール(75mg, 0.30mmol)および1−(キノリン−2−イル)エタノール(78mg,
0.45mmol)の混合物を、RTで、トリフェニルホスフィン (126mg, 0.48mmol)およびジ−t−ブチルジアゾジカルボキシレート (110mg, 0.48mmol)により連続して処理し、そしてこの混合物を60℃で、４時間加熱した。水性2N NaOHを添加し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして残留物を酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出してシリカゲルで精製し、黄色固体を得た。収率36mg, 29％. 1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.40 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.71 (ddd, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.53−7.49 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 5.59 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.91 (s, 3H), 1.75 (d, 3H、J = 6.6 Hz). HPLC−MS (系1) 4.73分, m/e 407 (MH+).
【０３１３】
製造例70
2−((4−(2−(ピリジン−4−イル)エチニル)フェノキシ)メチル)キノリン
4−(2−(ピリジン−4−イル)エチニル)フェノール(335mg, 1.72mmol)、2−(クロロメチル)キノリンヒドロクロリド (385mg, 1.8mmol)、および炭酸セシウム (2.2ｇ, 6.87mmol)の混合物を、ジメチルホルムアミド(８mL)中、65℃で３時間撹拌した。水 (20mL)を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタン (３×15mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてこの残留物を10％〜80％ 酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体450mg (78％)を得た。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.56 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.74 (ddd, 1H, J = 8.4, 7, 1Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.55 (ddd, 1H, J = 8, 7, 1 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.41 (s, 2H). MS (AP+) m/e 337 (MH+).
【０３１４】
製造例71
4−(2−(ピリジン−4−イル)エチニル)フェノール
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M, 9.7mL, 9.7mmol)を０℃で、ジクロロメタン (10mL)中の4−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)ピリジン (810mg, 3.88mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物をRTで、５時間撹拌した。水性1N水酸化ナトリウム (20mL)を添加し、そして40分後、pHを1N HClの添加により７と８との間にした。生じた混合物を4：1 ジクロロメタン：2−プロパノール(３×30mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして蒸発させ、そしてこの残留物を25％〜80％ 酢酸エチル−ヘキサンの勾配において、シリカのクロマトグラフィーにかけ、褐色固体を得た。収率450mg, 60％. 1H NMR (CDCl3 を含む CD3OD, 400mHz) δ8.50 (br, 2H), 7.38 (br, 2H), 7.37 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.11 (br, 2H, OH + H2O). MS (AP+) m/e 196 (MH+).
【０３１５】
製造例72
4−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)ピリジン
テトラヒドロフラン (40mL)およびトリエチルアミン (20mL)中の4−メトキシフェニルアセチレン (2.86ｇ, 21.7mmol)、4−ヨードピリジン (4.44ｇ, 21.7mmol)、ヨウ化銅 (206mg, 1.08mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(758mg, 1.08mmol)の混合物を、２時間還流加熱した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてこの残留物を、1：1 酢酸エチル−ヘキサンにおいてシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体2.45ｇ (54％)を得た。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ9.2 (非常にブロード, 2H), 7.57 (br, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.82 (s, 3H).  MS (AP+) m/e 210 (MH+).
【０３１６】
実施例78
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
トリメチルシリラジド(730mg, 6.4mmol)および2−((4−(2−(ピリジン−4−イル)エチニル)フェノキシ)メチル)キノリン (360mg) をねじ口の密閉された管中で合わせ、そして150℃浴中、72時間、安全な遮蔽の後ろで加熱した。この混合物を濃縮し、そして黄色残留物をエーテル(２×10mL)で磨砕すると、黄色固体 (346mg)が残り、これをジクロロメタン中の0.5％−２％ メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体を得た(210mg, 52％)。 1H NMR (CDCl3と一滴のCD3OD, 400mHz) δ8.54 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.84 (d, 1H, J =
7.9 Hz), 7.74 (ddd, 1H, J = 8.4, 7, 1Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.56 (ddd, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.41 (s, 2H).  MS (AP+) m/e 380 (MH+). 
【０３１７】
製造例73
4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノール
ジクロロメタン (５mL) 中の4−(5−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン (203mg, 0.76mmol) の溶液を、０℃で、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M、2.3mL)により処理し、そしてこの混合物を18時間、RTで攪拌した。メタノール(３mL)を添加し、そしてこの混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムを用いて抽出した。この有機抽出物を乾燥させ、そして濃縮し、黄色固体を得た。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ(ジクロロメタン中の0.5％−３％ メタノールの勾配)、２つの物質を得た。より大きい極性の物質(88mg)は、4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノールであると特定された。1H NMR (CDCl3, 400mHz, 部分的) δ8.57 (br, 2H), 7.59 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.32 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.26 (s, 3H). HPLC−MS (系1) 3.96分, m/e 253 (MH+). より小さい極性の物質(80mg)は、水性NaOHの処理でより小さい極性物質に変換することがわかったことから、対応のボロネートであると特定された。
【０３１８】
製造例74
4−(5−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン、4−(5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン、および4−(5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン
水素化ナトリウム (60％油状物分散240mg, 6.0mmol)を、０℃で、ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン (755mg, 3.0mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。ヨウ化メチル (425mg)を添加し、そしてこの混合物を０℃で、2.5時間撹拌し、水 (20mL)でクエンチし、そしてジクロロメタン (３×20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。この残留物を50％〜100％ 酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、極性が増加した３つの異性体物質を得た。各々がHPLC−MSによりm/e 267 (MH+)の質量を示した。各構造は、酢酸エチルまたはアセトニトリルのいずれかから生じた結晶において、単結晶Ｘ−線により特定された。最小の極性の物質(黄色固体454mg)、4−(5−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン, 1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.59 (br, 2H), 7.52 (br, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). 中間の極性の物質(235mg 黄色固体)、4−(5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン, 1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.49 (d, 2H, J = 6.22), 7.52 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 最も大きい極性の物質(50mg 黄色固体)、4−(5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン, 1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.59 (br, 2H), 7.52 (br, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). 
【０３１９】
製造例75
4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン
4−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)ピリジン (1.48ｇ, 7.1mmol)およびトリメチルシリラジド(2.5ｇ, 21.3mmol)を密閉された管において合わせ、これを48時間、150℃で油浴加熱した。この混合物を酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体を得た(950mg, 53％)。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.50 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.81 (s, 3H), 2.80 (br, 1H). MS (AP+) m/e 253 (MH+).
【０３２０】
実施例79
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
ジメチルホルムアミド中の4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノール(80mg, 0.32mmol)、2−(クロロメチル)キノリンヒドロクロリド (71mg, 0.33mg)、および炭酸セシウム (414mg, 1.27mmol)の混合物を65℃で、20時間加熱し、濾過し、ろ液を濃縮し、そして酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、出発フェノールを含む物質を得た。これを酢酸エチル中に溶解し、水性NaOHで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、無色固体を得た(100mg, 80％)。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.56 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.75 (ddd, 1H, J = 8.5, 7, 1.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.27 (s, 3H).  MS (AP+) m/e 394 (MH+).
【０３２１】
製造例76
4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノール
ジクロロメタン (５mL) 中の4−(5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン (170mg, 0.64mmol)の溶液をRTで、三臭化ホウ素(1.27mL ジクロロメタン中の1M)により処理し、そしてこの混合物を終夜撹拌した。水性1N NaOH (10mL)を添加し、そして１時間攪拌後、この混合物をジクロロメタン (20mL)で抽出した。水層を2N HClでpH 7に酸性化し、そして酢酸エチル(２×15mL)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、黄色固体を得た(142mg, 88％)。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.39 (d, 2H, J = 5−6 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 5−6 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.87 (s, 3H). MS (AP−) 351 (M−H).
【０３２２】
実施例80
2−((4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
ジメチルホルムアミド中の4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノール(88mg, 0.35mmol)、2−(クロロメチル)キノリンヒドロクロリド (82mg, 0.38mmol)、および炭酸セシウム (455mg, 1.4mmol)の混合物を、65℃で、20時間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をヘキサン中の50％〜100％ 酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、明黄色固体を得た (100mg, 73％)。 1H NMR (CDCl3, 400mHz)  δ8.48 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J = 8.5,
7, 1Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.20 (m, 2H). 5.46 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).  MS (AP+) m/e 394 (MH+). 
【０３２３】
製造例77
4−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェノール
4：1 ジクロロメタン：2−プロパノールを酢酸エチルの代わりに用いて生成物を抽出する以外は、4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノールの製造方法に従って、4−(2−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン (125mg, 0.5mmol)を三臭化ホウ素1.25mmolで処理し、無色固体90mg
を得た。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.52 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.11−7.08 (m, 4H), 6.79 (m, 2H), 2.94 (br, 1H).
【０３２４】
製造例78
4−(2−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン
五塩化リン(572mg, 2.75mmol)をオキシ塩化リン(３mL)中の4−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド(626mg, 2.75mmol)の混合物に添加し、そしてこの混合物を油浴で、４時間、105℃に加熱した。この混合物を濃縮して乾燥させた。この残留物に、メタノール中の2,2−ジメトキシエチルアミン (3.1ｇ)を添加し、そしてこの混合物をRTで撹拌した。１時間経過後、この混合物を部分的に濃縮し、メタノールのほとんどを除去し、RTで終夜攪拌し、そして濃縮乾固した。イソプロピルアルコール (10mL)および濃HCl (15mL)を添加し、そしてこの混合物を80℃で、24時間加熱した。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、pHを７−８にし、そしてこの混合物をジクロロメタン (３×50mL)で抽出し、これを乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして濃縮した。25％〜100％ 酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、黄色固体130mg (20％)を得た。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J = 6 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.72 (s, 3H). 
【０３２５】
製造例79
4−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド
4−アミノピリジン (1.94ｇ, 20.6mmol)を０℃で、ジクロロメタン (100mL) 中のp−アニソイルクロライド(3.5ｇ, 20.6mmol)およびトリエチルアミン (8.6mL, 62mmol) の溶液に添加した。この混合物を３時間、RTで撹拌し、次いで1N NaOH、水およびブラインで連続して抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカのクロマトグラフィー(30％〜100％ 酢酸エチル−ヘキサンの勾配)により、無色固体3.8ｇ (81％)を得た。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ 8.49 (m, 2H), 8.19 (br, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.85 (s, 3H). MS (AP+) 229 (MH+). 
【０３２６】
実施例81
2−((4−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
2−((4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリンの製造方法に従って、4−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェノール(90mg)、2−(クロロメチル)キノリンヒドロクロリド (81mg)および炭酸セシウム (495mg)により、オフホワイト固体として120mgを得た (84％)。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.59 (m, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.9 Hz),  7.70 (ddd, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.52 (ddd, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.11 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 5.34 (s, 2H). HPLC−MS (系1) 4.53分, m/e 379 (MH+).
【０３２７】
製造例80
4−(1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン
Dean−Starkトラップおよび還流コンデンサーを取り付けたフラスコにおいて、トルエン (110mL)中の4−メトキシアニリン (2.46ｇ, 20mmol)およびピリジン−4−カルボキシアルデヒド (1.9mL, 10mmol)を還流加熱した。40時間後、反応は、赤外線スペクトル分析および質量スペクトル分析により完了した。トルエンをDean−Starkサイドアームによる蒸留で除去し、残留物をメタノール(100mL)中に溶解し、そして約1/2の粗製イミン(約10mmol、メタノール溶液50mL)をメタノール(20mL)および1,2−ジメトキシエタン (20mL)で希釈した。次いで、この溶液を炭酸カリウム (2.76ｇ, 20mmol)およびトシルメチルイソシアニド (TOSMIC, 2.93ｇ, 15mmol)で処理し、そして３時間還流加熱した。室温に冷ました後、この溶媒を真空除去し、そしてこの残留物を塩化メチレン中に溶解し、そしてブラインで洗浄した。ブライン層を塩化メチレンで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、そして真空濃縮した。この残留物を、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(80：20：0〜76：19：5)でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.4ｇ (56％収率)を得た; 特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ 160.039, 150.161, 141.009, 137.240, 130.839, 129.179, 127.287, 121.597, 115.106, 55.801; MS (AP／CI) 252.4 (M+H)+.
【０３２８】
製造例81
4−(1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン
表題化合物を製造例80に記載される方法を用いて製造し、4−ベンジルオキシアニリンを4−メトキシアニリンの代わりに用い、そして54％収率で、4−(1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジンを得た; 特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ159.195, 150.132, 141.001, 137.263, 136.403, 130.892, 130.735, 129.389, 128.932, 128.521, 127.751, 127.317, 121.627, 116.078, 70.637; MS (AP／CI) 328.4 (M+H)+.
【０３２９】
製造例82
4−(1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン
−20℃で、テトラヒドロフラン (12mL)中のジイソプロピルアミン (0.51mL, 3.6mmol)の溶液を、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5 M, 1.45mL, 3.6mmol)で処理し、そしてこの溶液を10分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の製造例80 (4−(1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン, 730mg, 2.9mmol)の溶液を添加し、そして溶液が暗橙色になった。温度を０℃に上けるように、溶液を30分間撹拌した。−20℃に冷却後、テトラヒドロフラン (12mL)中のヨウ化メチル(0.54mL, 8.7mmol)を添加し、そして溶液を30分間、−20℃で、そして２時間、23℃で撹拌した。この溶媒を真空除去し、残留物をブラインで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(63：32：5〜72：18：10)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物555mg (72％収率)を得た；特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ160.144, 150.034, 149.197, 137.749, 131.265, 129.463, 128.985, 128.828, 120.849, 115.233, 55.78, 14.203; MS (AP／CI) 266.4 (M+H)+.
【０３３０】
製造例83
4−(2−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン
表題化合物を、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、製造例82に記載される方法を用いて製造し、そして4−(2−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン83％収率を得た；特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ160.144,  150.147, 149.990, 137.786,  129.239, 129.037, 128.992, 121.597, 120.909, 115.181, 55.771, 21.097, 12.348; MS (AP／CI) 280.5 (M+H)+. 
【０３３１】
製造例84
4−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノール
トリフルオロ酢酸(50mL)中の製造例81 (4−(1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン, ２ｇ, 6.1mmol)およびアニソール(13mL, 122mmol)の溶液を、75℃で、24時間加熱した。この溶媒を真空除去し、そして残留物を、クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム (94：5：1)で、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.27ｇ (88％)を得た；特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3)
δ158.402, 149.145, 141.061, 138.018, 120.600, 129.822, 127.482, 127.370, 121.933, 116.497; MS (AP／CI) 238.3 (M+H)+.
【０３３２】
製造例85
4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノール
三臭化ホウ素(塩化メチレン中の1 M, 2.1mL, 2.1mmol)の溶液を、０℃で、塩化メチレン(５mL)中の製造例82 (4−(1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン, 220mg, 0.83mmol) の溶液に滴下した。23℃で、24時間攪拌後、水性水酸化ナトリウム溶液 (1 N, 15mL)を添加し、そしてこの混合物を23℃で、１時間撹拌した。pHを塩酸水溶液(1N)の添加により7に調整し、この混合物を塩化メチレン／イソプロパノール(4：1, ３×30mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、そして真空濃縮した。この残留物をクロロホルム−メタノール(20：1〜10：1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物150mg (72％収率)を得た；特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ159.337, 149.548, 149.302, 138.302, 131.131, 128.760, 128.170, 127.310, 121.163, 117.237, 13.881; MS (AP／CI) 252.4 (M+H)+. 
【０３３３】
製造例86
4−(2−エチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノール
表題化合物を、出発物質として製造例４および製造例85の方法を用いて製造した。これにより、70％収率で4−(2−エチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノールを得た；特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CD3OD ／ CDCl3) δ158.574, 149.182, 149.002, 138.511, 130.877, 128.895, 128.200, 127.340, 121.253, 116.692, 20.656, 12.020; MS (AP／CI) 266.4 (M+H)+.
【０３３４】
実施例82
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
ジメチルスルホキシド (２mL)中の製造例84 (4−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノール、95mg, 0.4mmol)、2−クロロメチルキノリンヒドロクロリド (128mg, 0.6mmol)、および炭酸セシウム (391mg, 1.2mmol)の混合物を23℃で、24時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル／ｎ−ブタノール (100mL／５mL)で希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。この残留物をクロロホルム／メタノール(50：1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物150mg (99％収率)を得た；特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ158.940, 157.116, 149.990, 147.836, 141.054, 137.405, 130.989, 130.204, 129.650, 129.239, 127.953, 127.871, 127.392, 127.011, 121.627, 119.324, 116.198, 71.990; MS (AP／CI) 379.4 (M+H)+.
【０３３５】
実施例83
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
表題化合物を製造例85および実施例82に記載される方法を用いて製造した；88％収率；特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ159.060, 157.078, 150.004, 147.836, 137.689, 137.397, 130.204, 129.934, 129.239, 128.962, 127.968, 127.871, 127.385, 127.011, 120.886, 119.354, 116.273, 71.975, 14.225; MS (AP／CI) 393.49 (M+H)+.
【０３３６】
実施例84
2−((4−(2−エチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
表題化合物を製造例86および実施例82に記載される方法を用いて製造した；92％収率；特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ159.090, 157.078, 150.147, 149.930, 147.836, 137.734, 137.405, 130.211, 129.680, 129.232, 129.127, 128.970, 127.968, 127.886, 127.392, 127.018, 120.961, 119.354, 116.243, 71.968, 21.090, 12.333; MS (AP／CI) 407.5 (M+H)+.
【０３３７】
製造例87
N−(4−メトキシフェニル)イソニコチンアミド
酢酸エチル(200mL)中のｐ−アニシジン (2.46ｇ, 20mmol)およびトリエチルアミン (13.9mL, 100mmol)の溶液を、イソニコチン酸(2.46ｇ, 20mmol)、引き続き1−プロパンホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50％、15.1mL, 24mmol)で処理した。23℃で、４時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。クロロホルム−メタノール(40：1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物４ｇ (88％収率)を得た；特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CD3OD／CDCl3) δ164.825, 157.213, 149.758, 143.349, 130.989, 123.085, 122.068, 55.285; MS (AP／CI) 229.3 (M+H)+.
【０３３８】
製造例88
4−(1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン
製造例87 (N−(4−メトキシフェニル)イソニコチンアミド、１ｇ, 4.39mmol)を、オキシ塩化リン(POCl3) (５mL)中に溶解し、次いで五塩化リン (913mg, 4.39mmol)を添加した。この混合物を120℃で、４時間加熱した。POCl3を真空除去し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(9.5mL, 87.8mmol)およびイソプロパノール(10mL)を添加し、そしてこの混合物を23℃で、約16時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、そしてイソプロパノール(15mL)中の濃塩酸 (36.5％, 25mL)を添加した。この反応混合物を90℃で、24時間加熱した。23℃に冷却後、水性水酸化ナトリウム (1N)および水性重炭酸ナトリウムを添加し、pH＝８にした。この混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン／メタノール(80：20：0〜76：19：5)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物811mg (74％収率)を得た；特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ160.069, 149.952, 144.142, 137.853, 131.004, 129.882, 127.414, 124.977, 122.195, 115.114, 55.808; MS (AP／CI) 252.4 (M+H)+.
【０３３９】
製造例89
4−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノール
表題化合物を、製造例82の代わりに製造例88を用いて、製造例85で概説される方法を用いて製造した；86％収率; 特徴的13C NMRシグナル(100MHz、CD3OD／CDCl3) δ158.372, 149.145, 143.641, 138.257, 129.232, 128.985, 127.347, 125.418, 122.666, 116.505; MS (AP／CI) 238.4 (M+H)+.
【０３４０】
実施例85
2−((4−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キ
ノリン
表題化合物を、製造例84の代わりに製造例89を用いて、製造例82で概説される方法を用いて製造した；98％収率; 特徴的13C NMRシグナル(100MHz、CDCl3) δ158.948, 157.108, 149.847, 147.814, 137.868, 137.420, 131.445, 130.226, 129.942, 127.968, 127.871, 127.534, 127.026, 124.954, 122.247, 119.339, 116.190, 71.968; MS (AP／CI) 379.4 (M+H)+.
【０３４１】
本明細書中に記載されかつ請求される本発明は、実施形態が本発明のいくつかの形態の例示として意図されることから、開示される本明細書中の特定の実施形態による範囲に限定されない。任意の同等の実施形態は、本発明の範囲内にあることが意図される。実際に、本明細書中に示されかつ記載される実施形態に加え、本発明の種々の改変は、上記記載から当業者に明らかである。このような改変もまた、添付の請求の範囲内に入ることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月16日(2006.8.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008526825.tif 000041
の化合物またはその製薬上許容される塩。
式中、Ｚは
【化２】
2008526825.tif 000042
であり、
R1は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR3R3、−O−CF3、−S(O)n−R3、C(O)−NR3R3、およびヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく；
R3は各々独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され；
R2は水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され；
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは場合により少なくとも１つのR4で置換されてよく；
R4はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオールならびに−OR8、−NR8R8、および−SR8からなる群より選択される置換基で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここでR8は独立して水素およびC1〜C8 アルキルからなる群より選択され；
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも１つのR5で置換されてよく、ただしHET2はテトラゾールでなく；
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され；
B1およびB2はHet1中の隣接原子であり、これは炭素および窒素からなる群より独立して選択され；
結合ｊはＺとB2との間の共有結合であり；
結合ｋはB1とB2との間のHet1中の結合であり；
ＸおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され；ただし、ＸおよびX1の少なくとも１つは炭素であり；
Ｙは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Ｙが炭素である場合、それはR6で置換され；
ここでR6は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、NR7R7 −O−CF3、−S(O)m−R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルから
なる群より選択される置換基で置換されてよく；
ここでR7は各々独立して水素およびC1−C8アルキルからなる群より選択され；ｐは１、２または３であり；ｎは０、１または２であり；そしてｍは０、１または２である。
【請求項２】
HET1が５員の複素環式芳香族環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
HET1がピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
HET2が4−ピリジル、4−ピリダジンおよびイソオキサゾールからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
HET2が4−ピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
化合物が
【化３】
2008526825.tif 000043
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が以下の構造:
【化４】
2008526825.tif 000044
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉの化合物が以下の構造:
【化５】
2008526825.tif 000045
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、多くて一つのＹは窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
X1が炭素であり、そしてＸが酸素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
全てのＹが炭素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉ
【化６】
2008526825.tif 000046
の化合物またはその製薬上許容される塩。
式中、Ｚは
【化７】
2008526825.tif 000047
R1 は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR3R3、−O−CF3、−S(O)n−R3、C(O)−NR3R3、およびヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8  シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく；
R3は各々独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され；
R2は水素およびC1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルから
なる群より選択され；
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも１つのR4で置換され；
R4はC1〜C8 ハロアルキルであり；
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも１つのR5で置換されてよく；
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され；
B1およびB2はHet1 中の隣接原子であり、これは炭素および窒素からなる群より独立して選択され；
結合ｊはＺとB2との間の共有結合であり；
結合ｋはB1とB2との間のHet1中の結合であり；
ＸおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され；ただし、ＸおよびX1の少なくとも１つは炭素であり；
Ｙは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Ｙが炭素である場合、それはR6で置換され；
ここでR6は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、−NR7R7、−O−CF3、−S(O)m− R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく；
ここでR7は各々独立して水素およびC1−C8アルキルからなる群より選択され；ｐは１、２または３であり；ｎは０、１または２であり；そしてｍは０、１または２である。
【請求項１３】
化合物が以下:
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−エチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−エチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
ジメチル−(2−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−エチル)−アミン；
ジメチル−(2−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−エチル)−アミン；
1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
1−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
2−[4−(2−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1.5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリダジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(4−ピリミジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(4−ピリダジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[2−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[1−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[2−メチル−5−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン−4−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノキサリン
7−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド；
6−フルオロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド；
2−[2−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[2−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[2,3−ジフルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[3−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−メチル−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
2−メチル−1−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
(R)−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
(S)−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
2−[4−(1−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−イソブチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−[1.8]ナフチリジン；
2−｛2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリン；
2−｛2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリン；
2−｛4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[1−メチル−4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
ジメチル−(4−｛1−メチル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル｝−ピリジン−2−イル)−アミン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[2−クロロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[2−クロロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(5−メチル−2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
8−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ
メチル]−キナゾリン；
2−[3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
4−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
4−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
ジメチル−｛2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン−4−イル｝−アミン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンジルオキシ]−キノリンジ−コハク酸；
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(1,3−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(1,5−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−(1−(4−(1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)エチル)キノリン；
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−エチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)
キノリン；
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
化合物が以下:
2−｛4−[−ピリジン−4−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノキサリン；
2−｛4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノキサリン；
からなる群より選択される、請求項１２記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
式IV
【化８】
2008526825.tif 000048
の化合物をジメトキシメチル−ジメチルアミンおよびヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応させる工程を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１６】
式Ｖ
【化９】
2008526825.tif 000049
の化合物を式VI
【化１０】
2008526825.tif 000050
（式中、Ｑはヒドロキシルまたはハライドである)
の化合物と反応させる工程を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１７】
精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、および薬物嗜癖の治療に有効な、ある量の請求項１または請求項１２に記載の式Ｉの化合物を含有する、上記障害または状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、運動障害、気分障害、および神経変性障害から選択される障害の治療に有効な、ある量の請求項１または請求項１２に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、上記障害を治療する方法。
【請求項１９】
障害が、痴呆、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍または脳外傷と関連した痴呆、ハンチントン病またはパーキンソン病と関連した痴呆、またはAIDS−関連痴呆；譫妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神薄弱；学習障害、例えば読出障害、数学障害、または書字表出障害；注意力欠陥／機能亢進障害；加齢関連の認識低下、軽度の、中程度のまたは重症のタイプの大鬱病エピソード；躁病または混合性気分エピソード；軽躁病気分エピソード；異型性の特徴を伴う鬱病エピソード ；メランコリックな特徴を伴う鬱病エピソード ；緊張性の特徴を伴う鬱病エピソード ；産後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後鬱病；大鬱病性障害；情緒異常障害；小鬱病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後抑鬱障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害が重なる大鬱病性障害；双極Ｉ型障害、双極II型障害を含む双極性障害、循環気質障害、パーキンソン病；ハンチントン病；痴呆、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、AIDS−関連痴呆、前頭側頭型痴呆；脳外傷と関連した神経変性；発作と関連した神経変性；脳梗塞と関連した神経変性；低血糖−誘導性神経変性；てんかん発作と関連した神経変性；神経毒中毒と関連した神経変性；多系統萎縮症、偏執症、解体型、緊張型、非定型または後遺症型；統合失調症様障害；妄想型または鬱型の分裂情動障害；妄想性障害；物質−誘導性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘導される精神病；偏執症型の人格障害；および統合失調症型の人格障害からなる群より選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
PDE10を阻害するのに有効な、ある量の請求項１または請求項１２に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、および薬物嗜癖を治療する方法。
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月10日(2008.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008526825.tif 000051
の化合物またはその製薬上許容される塩。
式中、Ｚは
【化２】
2008526825.tif 000052
であり、
R1は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR3R3、−O−CF3、−S(O)n−R3、C(O)−NR3R3、およびヘ
テロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく；
R3は各々独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され；
R2は水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され；
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは場合により少なくとも１つのR4で置換されてよく；
R4はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8
アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオールならびに−OR8、−NR8R8、および−SR8からなる群より選択される置換基で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここでR8は独立して水素およびC1〜C8 アルキルからなる群より選択され；
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも１つのR5で置換されてよく、ただしHET2はテトラゾールでなく；
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され；
B1およびB2はHet1中の隣接原子であり、これは炭素および窒素からなる群より独立して選択され；
結合ｊはＺとB2との間の共有結合であり；
結合ｋはB1とB2との間のHet1中の結合であり；
ＸおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され；ただし、ＸおよびX1の少なくとも１つは炭素であり；
Ｙは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Ｙが炭素である場合、それはR6で置換され；
ここでR6は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、NR7R7、−O−CF3、−S(O)m−R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルから
なる群より選択される置換基で置換されてよく；
ここでR7は各々独立して水素およびC1−C8アルキルからなる群より選択され；ｐは１、２または３であり；ｎは０、１または２であり；そしてｍは０、１または２である。
【請求項２】
HET1が５員の複素環式芳香族環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
HET1がピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
HET2が4−ピリジル、4−ピリダジンおよびイソオキサゾールからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
HET2が4−ピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
化合物が
【化３】
2008526825.tif 000053
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉの化合物が以下の構造:
【化４】
2008526825.tif 000054
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉの化合物が以下の構造:
【化５】
2008526825.tif 000055
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、多くて一つのＹは窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
X1が炭素であり、そしてＸが酸素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
全てのＹが炭素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉ
【化６】
2008526825.tif 000056
の化合物またはその製薬上許容される塩。
式中、Ｚは
【化７】
2008526825.tif 000057
R1 は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8
アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 
シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR3R3、−O−CF3、−S(O)n−R3、C(O)−NR3R3、およびヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子
は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8  シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく；
R3は各々独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され；
R2は水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され；
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも１つのR4で置換され；
R4はC1〜C8 ハロアルキルであり；
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも１つのR5で置換されてよく；
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され；
B1およびB2はHet1 中の隣接原子であり、これは炭素および窒素からなる群より独立し
て選択され；
結合ｊはＺとB2との間の共有結合であり；
結合ｋはB1とB2との間のHet1中の結合であり；
ＸおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され；た
だし、ＸおよびX1の少なくとも１つは炭素であり；
Ｙは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Ｙが炭素である場合、それはR6で置換され；
ここでR6は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、−NR7R7、−O−CF3、−S(O)m− R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく；
ここでR7は各々独立して水素およびC1−C8アルキルからなる群より選択され；ｐは１、２または３であり；ｎは０、１または２であり；そしてｍは０、１または２である。
【請求項１３】
化合物が以下:
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キ
ノリン；
2−[4−(2−メチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ
メチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ
メチル]−キノリン；
2−[4−(2−エチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ
メチル]−キノリン；
2−[4−(1−エチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ
メチル]−キノリン；
ジメチル−(2−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−エチル)−アミン；
ジメチル−(2−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−エチル)−アミン；
1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
1−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
2−[4−(2−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェ
ノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−
キノリン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリ
ン；
2−[4−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチ
ル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)
−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1.5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−
キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリダジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキ
シメチル]−キノリン；
2−[4−(2−メチル−4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキ
シメチル]−キノリン；
2−[4−(4−ピリミジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−
キノリン；
2−[4−(4−ピリダジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[2−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール
−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[1−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾール
−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[2−メチル−5−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン−4−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キ
ノリン；
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ
メチル]−キノキサリン
7−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド；
6−フルオロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド；
2−[2−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキ
シメチル]−キノリン；
2−[2−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[2,3−ジフルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−
イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[3−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキ
シメチル]−キノリン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キ
ノリン；
2−[4−(1−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシ
メチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシ
メチル]−キノリン；
2−メチル−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
2−メチル−1−｛4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
(R)−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]
−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
(S)−1−｛4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]
−ピラゾール−1−イル｝−プロパン−2−オール；
2−[4−(1−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェ
ノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−イソブチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノ
キシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ
メチル]−[1.8]ナフチリジン；
2−｛2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリン；
2−｛2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル｝−キノリン；
2−｛4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[1−メチル−4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
ジメチル−(4−｛1−メチル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル｝−ピリジン−2−イル)−アミン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[2−クロロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[2−クロロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(5−メチル−2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
8−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キナゾリン；
2−[3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
4−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
4−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン；
ジメチル−｛2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン−4−イル｝−アミン；
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンジルオキシ]−キノリンジ−コハク酸；
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(1,3−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(1,5−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−(1−(4−(1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)エチル)キノリン；
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−エチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
2−((4−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン；
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
化合物が以下:
2−｛4−[−ピリジン−4−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛4−[−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノリン；
2−｛3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノキサリン；
2−｛4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル｝−キノキサリン；
からなる群より選択される、請求項１２記載の化合物およびその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
式IV
【化８】
2008526825.tif 000058
（式中、Ｘ、X1、Ｙ、Ｒ1およびHET2は請求項１に記載の定義を有する）
の化合物をジメトキシメチル−ジメチルアミンおよびヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応させる工程を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１６】
式Ｖ
【化９】
2008526825.tif 000059
（式中、ｊ、ｋ、HET1およびHET2は請求項１に記載の定義を有する）
の化合物を式VI
【化１０】
2008526825.tif 000060
（式中、Ｙは請求項１に記載の定義を有しそしてＱはヒドロキシルまたはハライドである)
の化合物と反応させる工程を含む、請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１７】
精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、および薬物嗜癖の治療に有効な、ある量の請求項１または請求項１２に記載の式Ｉの化合物を含有する、上記障害または状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１８】
障害が、痴呆、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍または脳外傷と関連した痴呆、ハンチントン病またはパーキンソン病と関連した痴呆、またはAIDS−関連痴呆；譫妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神薄弱；読出障害、数学障害、および書字表出障害を含む学習障害；注意力欠陥／機能亢進障害；加齢関連の認識低下、軽度の、中程度のまたは重症のタイプの大鬱病エピソード；躁病または混合性気分エピソード；軽躁病気分エピソード；異型性の特徴を伴う鬱病エピソード ；メランコリックな特徴を伴う鬱病エピソード ；緊張性の特徴を伴う鬱病エピソード ；産後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後鬱病；大鬱病性障害；
情緒異常障害；小鬱病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後抑鬱障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害が重なる大鬱病性障害；双極Ｉ型障害、双極II型障害を含む双極性障害、循環気質障害、パーキンソン病；ハンチントン病；痴呆、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、AIDS−関連痴呆、前頭側頭型痴呆；脳外傷と関連した神経変性；発作と関連した神経変性；脳梗塞と関連した神経変性；低血糖−誘導性神経変性；てんかん発作と関連した神経変性；神経毒中毒と関連した神経変性；多系統萎縮症、偏執症、解体型、緊張型、非定型または後遺症型；統合失調症様障害；妄想型または鬱型の分裂情動障害；妄想性障害；物質−誘導性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘導される精神病；偏執症型の人格障害；および統合失調症型の人格障害からなる群より選択される、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１または請求項１２に記載の式Ｉの化合物を含む、選択的PDE10阻害剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ(PDEs)は、ヌクレオチド環状アデノシンモノホスフェート (cAMP)および環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)の、それらのそれぞれのヌクレオチドモノホスフェートへの加水分解に関与する細胞内酵素のクラスである。この環状ヌクレオチドcAMPおよびcGMPは、それぞれアデニリルおよびグアニリルシクラーゼにより合成され、そしていくつかの細胞経路において、第２メッセンジャーとして働く。
【国際調査報告】
2008526825.tif 000061
2008526825.tif 000062
2008526825.tif 000063