(57)【要約】  本発明は、排他的活性成分としての式(1)の化合物(式中、Xはアニオンを意味し、好ましくは塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選択される)、溶媒としてのエタノール又はエタノール及び水の混合物、少なくとも1種の薬理学的に許容される酸、及び任意に他の薬理学的に許容される賦形剤及び/又は錯化剤を含有する、吸入用医薬品に関する。【化１】2008526917.tif 000008
2008526917.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
唯一の活性物質としての式1の化合物
【化１】
2008526917.tif 000006
(式中、X-は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選択されるアニオンを意味する)、
溶媒としてのエタノール又はエタノール及び水の混合物、少なくとも1種の薬理学的に許容される酸、及び任意に他の薬理学的に許容される賦形剤及び/又は錯化剤を含有する、吸入用医薬品。
【請求項２】
式中、X-が塩素イオン、臭素イオン、4-トルエンスルホン酸イオン及びメタンスルホン酸イオンの中から選択される、少なくとも1種の式1の化合物を含有する、請求項１記載の医薬品。
【請求項３】
エタノール及び水の混合物を溶媒として含有し、これらの混合物におけるエタノールの質量%が5〜99%の範囲である、請求項１又は２記載の医薬品。
【請求項４】
エタノール及び水の混合物を溶媒として含有し、これらの混合物におけるエタノールの質量%が10〜96%の範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項５】
薬理学的に許容される酸が、無機酸である塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸の中から選択されるか、又は有機酸であるアスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及びプロピオン酸の中から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項６】
2.5〜6.5のpHを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項７】
式1'のカチオン
【化２】
2008526917.tif 000007
の含有量が、100mLの溶液当たり約0.1〜1150mgである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項８】
さらなる成分として錯化剤を含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９】
錯化剤の含有量が、100mLの溶液当たり0.1〜3mgである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１０】
賦形剤として塩化ベンズアルコニウムを含有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項１１】
塩化ベンズアルコニウムの含有量が、100mLの溶液当たり1〜50mgである、請求項１０記載の医薬品。
【請求項１２】
呼吸器疾患の治療のための医薬組成物を調製するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬品の使用。
【請求項１３】
経口又は経鼻ルートの吸入による、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬品の投薬方法。
【請求項１４】
WO 91/14468に記載の吸入器又はWO 97/12687の図6a及び6bに記載の吸入器で噴霧するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬品の使用。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬品、及びこの医薬品を噴霧するのに好適な吸入器からなる、吸入キット。
【請求項１６】
吸入器がRespimat(登録商標)である、請求項１５記載の吸入キット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、唯一の活性物質としての式1の化合物
【化１】
2008526917.tif 000003
(式中、X-はアニオンを意味し、好ましくは塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選択される)、
溶媒としてのエタノール又はエタノール及び水の混合物、少なくとも1種の薬理学的に許容される酸、及び任意に他の薬理学的に許容される賦形剤及び/又は錯化剤を含有する吸入用医薬品に関する。
【０００２】
式1の化合物は、WO 03/064419から公知である。これらは価値のある薬理学的特性を有し、呼吸器疾患の治療、特に炎症性及び/又は閉塞性呼吸器疾患の治療、特に喘息又はCOPD(慢性閉塞性肺疾患）の治療における高度に有効な抗コリン剤としての治療利益を提供し得る。
【０００３】
本発明は、吸入投薬用のこれらの化合物の液体活性物質製剤に関連し、本発明の該液体製剤は高い品質標準を満たさなければならない。本発明の製剤は、口又は鼻を介して吸入され得る。肺における活性物質の最適な分布を達成するためには、好適な吸入器を用いて投薬される噴霧剤ガスを含まない液体製剤を用いるのが当然である。そのような製剤は、経口ルート及び経鼻ルートの両方による吸入によって投薬され得る。数秒以内の治療目的に必要な用量における小量の液体製剤を、治療吸入に好適なエアロゾル中に噴霧することのできるそれらの吸入器が、特に好適である。本発明の範囲内では、好ましい噴霧器は、100μLより少なく、好ましくは50μLより少なく、最も好ましくは20μLより少ない量の活性物質溶液を、好ましくは1又は2回のパフで噴霧し、20μmよりも小さく、好ましくは10μmよりも小さい平均粒子サイズを有するエアロゾルを形成することができ、該エアロゾルの吸入可能部分がすでに治療上の有効量に相当しているものである。
【０００４】
計量した量の吸入用液体医薬組成物の噴霧剤を用いない投薬のためのこの種の装置は、例えば国際特許出願WO 91/14468“Atomizing Device and Methods”及びさらにWO 97/12687(図6a及び6b及びそれに伴う記載参照)に詳細に記載されている。この種の噴霧器では、医薬溶液が500bar以下の高圧によって肺に向かうエアロゾルに転化され、これが噴霧される。本明細書の範囲内では、特に上記文献の全内容を参照されたい。
【０００５】
この種の吸入器では、溶液の製剤が貯蔵器で保存される。用いられる活性物質製剤は保存されるときに十分安定であり、同時に、それらがさらなる取り扱いをすることが無い場合にはそれらの医療目的に基づいて直接投薬できるようなものであることが必要である。さらに、それらは、吸入器を損傷するような方法で吸入器と相互作用し得る、又は該溶液又は製造されたエアロゾルの医薬品質と相互作用し得るいかなる成分も含有してはならない。
該溶液を噴霧するためには、例えばWO 94/07607又はWO 99/16530に記載されているような特別なノズルが用いられる。特にここでこれらの刊行物の両方を参照されたい。
【０００６】
本発明の目的は、上記吸入器を用いて溶液の最適な噴霧を達成することができるために必要とされる高い水準を満たす式1の化合物の製剤を提供することである。本発明の活性物質はまた、十分高い医薬品質を有していなければならず、すなわち、それらは数年、好ましくは少なくとも1年、さらに好ましくは2年の保存時間に渡って医薬的に安定であるべきである。
これらの噴霧剤を含まない製剤の溶液はまた、加圧下で吸入器を用いて噴霧できなければならず、形成されたエアロゾルによって放出される組成物は、再現性良く所定の範囲内に収まっている。
【０００７】
本発明の範囲内では、好ましくは式1のそれらの化合物を用い、式中、アニオンX-は、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp-トルエンスルホン酸イオンの中から選択される。
好ましくは、式中、X-が塩素イオン、臭素イオン、4-トルエンスルホン酸イオン及びメタンスルホン酸イオンの中から選択されるアニオンを意味する式1の塩が用いられる。
本発明の範囲内で特に好ましいのは、式中、X-が臭素イオンを意味する式1の化合物を含有するそれらの製剤である。
【０００８】
式1の化合物への言及は、常に本発明の範囲内にこの化合物の全ての可能なアモルファス及び結晶質変形を含む。式1の化合物への言及はまた、本発明の範囲内にこの化合物から形成され得る全ての可能な溶媒和物及び水和物を含む。
本発明の範囲内で製造され得る化合物1'へのいかなる言及も、塩1に含有される以下の式の薬理学的活性カチオンへの言及と見なされるべきである。
【化２】
2008526917.tif 000004
本発明の製剤では、化合物1は、エタノール又はエタノール及び水の混合物に溶解される。
【０００９】
本発明では、該製剤は、好ましくは式1の単独の塩のみを含有する。しかし、該製剤は、式1の相違する塩の混合物を含有してもよい。式1の活性物質以外の活性物質を含有する製剤は、本発明に含まれない。
本発明の医薬品における薬理学的活性カチオン1'の割合に基づく式1の化合物の濃度は、本発明では100mL当たり約0.1〜1150mg、好ましくは100mL当たり約1〜1000mgである。特に好ましくは、本発明の製剤の100mLは、約5〜約800mgの1'を含有する。
用いた式1の化合物が、式中、X-が臭素イオンを意味する特に好ましい化合物である場合、本発明の1の割合は、100mLの医薬品当たり約0.1〜1390mg、好ましくは100mL当たり約1.2〜1210mgである。最も好ましくは、本発明の製剤の100mLは、約6〜970mgの1を含有する。
【００１０】
本発明の製剤は、溶媒として純粋なエタノール又はエタノール及び水の混合物を含有する。エタノール-水混合物が用いられる場合、これらの混合物におけるエタノールの質量%は、好ましくは5〜99%の範囲のエタノール、特に好ましくは10〜96%の範囲のエタノールである。本発明の範囲内で最も特に好ましくは、溶媒として用いられるいかなるエタノール-水混合物も、50〜92%、特に好ましくは69〜91%のエタノールを含有する。
他の共溶媒が、任意にエタノール及び水に加えて用いられ得る。しかし、本発明では好ましくはいかなるさらなる溶媒も用いない。
本発明の製剤は、薬理学的に許容される無機又は有機酸を含有し、pHを調整する。本発明の製剤のpHは、好ましくは2.5〜6.5、好ましくは3.0〜5.0、特に好ましくは3.5〜4.5の範囲内に保持される。
【００１１】
好ましい無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸の中から選択される。
特に好適な有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及びプロピオン酸の中から選択される。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸であり、塩酸が本発明では特に重要である。有機酸では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましく、クエン酸が本発明では特に好ましい。必要に応じて、上記酸の混合物はまた、特にそれらの酸性化特性に加えて他の特性を有する酸、例えば香料又は抗酸化剤として作用するもの、例えばクエン酸又はアスコルビン酸などの場合に用いてよい。
必要に応じて、薬理学的に許容される塩基を用いて、pHを正確に滴定してよい。好適な塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩を含む。好ましいアルカリ金属イオンはナトリウムである。この種の塩基が用いられる場合、続いて完成した医薬製剤に含有される得られた塩が、上記酸と薬理学的に相溶性であることを保証するよう注意しなければならない。
【００１２】
本発明の製剤は、他の成分として錯化剤を含有してよい。錯化剤とは、本発明の範囲内では、錯体結合に入ることのできる分子を意味する。好ましくは、これらの化合物は、カチオン、最も好ましくは金属カチオンを錯化する効果を有するべきである。本発明の製剤は、好ましくはエジチン酸(EDTA)又はその公知の塩の1種、例えば、ナトリウムEDTA又は二ナトリウムEDTAを錯化剤として含有する。好ましくは、ナトリウムエデテートが、任意にその水和物形態、さらに好ましくはその二水和物形態で用いられる。
錯化剤が本発明の製剤内で用いられる場合、それらの含有量は、好ましくは本発明の製剤の100mL当たり0.1〜3mgの範囲、さらに好ましくは100mL当たり0.2〜2mgの範囲である。特に好ましくは、本発明の製剤は、本発明の製剤100mL当たり約0.9〜1.1mgの量の錯化剤を含有する。
エデト酸ナトリウムに関連する所見を、EDTA又はその塩に匹敵する他の可能な添加剤にも同様に適用し、これらは錯化特性を有し、且つそれらの代わりに用いることができ、例えばニトリロトリ酢酸及びその塩である。
【００１３】
他の薬理学的に許容される賦形剤もまた、本発明の製剤に加えてよい。補助剤及び添加剤によって意味されるのは、本文脈では、活性物質でない全ての薬理学的に許容され且つ治療上有用な物質であるが、薬理学的に好適な溶媒に活性物質と共に調合され、活性物質製剤の量を改善することができる。好ましくは、これらの物質は、所望の治療に関連して薬理学的効果を有さないか、又は薬理学的効果がほとんど見られないか、或いは少なくとも望ましくない薬理学的効果がない。補助剤及び添加剤は、例えば、完成した医薬製剤の保存期間を延長させる安定化剤、抗酸化剤及び/又は防腐剤、並びに香料、ビタミン及び/又は当技術分野で公知の他の添加剤を含む。該添加剤はまた、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も含む。
好ましい賦形剤は、例えば、アスコルビン酸(但しそれがまだpHを調整するために用いられていないという条件下で)、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール及び類似のビタミン又は人体に存在するプロビタミンなどの抗酸化剤を含む。
【００１４】
防腐剤を加えて、該製剤を病原性バクテリアによる汚染から保護することができる。好適な防腐剤は、当技術分野で公知のもの、特に当技術分野で公知の濃度の塩化ベンズアルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。好ましくは、塩化ベンズアルコニウムが本発明の製剤に加えられる。塩化ベンズアルコニウムの量は、100mLの製剤当たり1mg〜50mgであり、好ましくは100mLの本発明の製剤当たり約7〜15mg、さらに好ましくは100mL当たり約9〜12mgである。しかし、防腐剤を一切含有しない製剤が本発明では特に好ましい。
【００１５】
好ましい製剤は、溶媒としてのエタノール又はエタノール/水混合物及び式1の化合物に加え、塩化ベンズアルコニウム、エデト酸二ナトリウム及びpHを調整するのに必要な酸のみを含有する。
式1の化合物を含有する本発明の医薬製剤は、好ましくは上記の種類の吸入器で用いられ、本発明の噴霧剤を含まないエアロゾルを製造する。現段階で、我々はこれによって参照される上記の特許文献を再度明確に挙げるべきである。
【００１６】
当初記載したように、好ましい吸入器のさらに発展した実施態様が、WO 97/12687(特に図6a及び6b及び関連する一節の記載参照)に開示されている。この噴霧器(Respimat(登録商標))が有利には用いられ、本発明の吸入可能なエアロゾルを製造することができる。その円柱状形状及び9〜15cmの長さ及び2〜4cmの幅よりも小さい手ごろなサイズのために、該装置を常に患者が運ぶことができる。該噴霧器は、高圧の小さなノズルを介して決められた容積の該医薬製剤を噴霧し、吸入可能エアロゾルを製造する。
【００１７】
好ましい噴霧器は、本質的に上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、締め付けクランプ、スプリングハウジング、スプリング及び貯蔵容器からなり、
-該上部ハウジング部分に固定され、且つ1つの末端にノズル又はノズル配列を有するノズル本体を持つ、ポンプハウジング、
-バルブ本体を有する中空ピストン、
-該中空ピストンが固定され、且つ該上部ハウジング部分に配置される、動力取出フランジ、
-該上部ハウジング部分に配置される締め付けクランプ機構、
-そこに配置されるスプリングを有するスプリングハウジング、これは回転ベアリングを用いて該上部ハウジング部分上に回転自在に搭載される、
-スプリングハウジングの軸方向に取り付けられる下部ハウジング部分、
を特徴とする。
【００１８】
バルブ本体を有する該中空ピストンは、WO 97/12687に開示されている装置に相当する。それは部分的にポンプハウジングのシリンダーに突出し、且つ該シリンダーにおいて軸方向に可動となるように配置される。特に、上記国際特許出願における図１〜４-特に図３-及びそれに伴う一節の記載を参照されたい。スプリングの放出の瞬間に、バルブ本体を有する中空ピストンを、その高圧末端で5〜60MPa(約50〜600bar)、好ましくは10〜60Mpa(約100〜600bar)の圧力を計量した量の活性物質溶液の流体に及ぼす。10〜50μLの量が好ましく、10〜20μLの量がさらに好ましく、作動当たり10〜15μLの量が特に好ましい。
該バルブ本体は、好ましくはノズル本体に直面する中空ピストンの末端に搭載される。
【００１９】
ノズル本体におけるノズルは、好ましくは微細構造であり、すなわち、マイクロ工学によって製造される。微細構造のノズル本体は、例えばWO-99/16530に開示されている;これによって、この明細書の内容、特に図１及びそれに伴う記載を参照されたい。
ノズル本体は、例えばしっかりと共に固定されている2枚のガラス及び/又はケイ素のシートからなり、その少なくとも1枚は、該ノズル入口の末端を該ノズル出口の末端に接続する1つ以上の微細構造チャネルを有する。ノズル出口の末端には、2〜10μmの深さ及び5〜15μmの幅の少なくとも1つの円形又は非円形開口部があり、該深さは好ましくは4.5〜6.5μmであり、該長さは7〜9μmである。
【００２０】
複数の、好ましくは2つのノズル開口部がある場合、ノズル本体におけるノズルの噴霧方向は、互いに平行にするか、ノズル開口部の方向で互いに対して傾けてもよい。出口の末端に少なくとも2つのノズル開口部を有するノズル本体の場合、噴霧方向は、20°〜160°の角度、好ましくは60°〜150°の角度、最も好ましくは80°〜100°の角度で互いに対して傾けられ得る。ノズル開口部は、好ましくは10〜200μm、さらに好ましくは10〜100μm、さらに好ましくは30〜70μmの間隔で配置される。50μmの間隔が最も好ましい。従って、噴霧方向はノズル開口部の領域と一致する。
すでに述べたように、該液体医薬品は、600bar以下、好ましくは200〜300barの入口圧力でノズル本体に達し、ノズル開口部を介して吸入可能エアロゾルに噴霧される。該エアロゾルの好ましい粒子サイズは、20μm以下、好ましくは3〜10μmである。
【００２１】
締め付けクランプ機構は、力学的エネルギーの保存場所としてのスプリング、好ましくは円柱螺旋状圧縮型スプリングを含む。該スプリングは、動力取出フランジにおいて、その動きが締め付け部材の位置によって決定されるスプリング部材として作用する。該動力取出フランジの運動は、上部絞り及び下部絞りによって正確に限定される。該スプリングは、好ましくは強化ギア、例えば螺旋状スライドギアを経由して、上部ハウジング部分が下部ハウジング部分におけるスプリングハウジングに対して回転するときに生成される外部トルクによって張力をかけられる。この場合、上部ハウジング部分及び動力取出フランジは、単一又は複数の速度スプラインギアを含む。
【００２２】
かみ合わせ用締め付け表面を有する締め付け部材は、動力取出フランジの周囲に環状配置で配列される。それは、例えば本質的に放射状で弾性のある変形性のプラスチック又は金属のリングからなる。該リングは噴霧器の軸に垂直な平面に配列される。スプリングの締め付けの後、締め付け部材の締め付け表面を、動力取出フランジの通路にスライドし、スプリングが放出されるのを防ぐ。締め付け部材は、ボタンによって始動する。始動ボタンは、締め付け部材に接続又は結合されている。締め付けクランプ機構を始動するために、始動ボタンを環状平面と平行に、好ましくは噴霧器の中へ動かし、それによって変形性リングを環状平面で変形させる。締め付けクランプ機構の構成の詳細は、WO 97/20590に記載されている。
下部ハウジング部分は、スプリングハウジング上で軸方向に押出され、ベアリング、スピンドル用ドライブ及び流体用の保存容器を覆う。
【００２３】
噴霧器を操作するとき、ハウジングの上部を、下部に対して回転させ、下部がスプリングとそれを共に受ける。一方でスプリングを圧縮し、螺旋状スライドギアを用いて偏らせ、クランプ機構を自動でかみ合わせる。回転角度は、好ましくは360°の全部材部分、例えば180°である。スプリングがピンと張るのと同時に、上部ハウジング部分における動力取出成分を所定量に沿って動かし、中空ピストンをポンプハウジングのシリンダーの中に引き戻し、その結果、保存容器からの一部の流体がノズルの前の高圧チャンバー内に吸引される。
必要に応じて、噴霧される流体を含有する複数の交換式保存容器を、噴霧器に次々に挿入して用いることができる。保存容器は、本発明の水性エアロゾル製剤を含有する。
【００２４】
噴霧方法は、穏やかに作動ボタンを押すことによって開始される。続いて、クランプ機構が動力取出成分の通り道を開く。偏ったスプリングがポンプハウジングにおいてピストンをシリンダーに押し込む。流体がスプレーの形態で噴霧器のノズルから出てくる。
該構成のさらなる詳細は、PCT出願WO 97/12683及びWO 97/20590に開示されており、ここによって参照されたい。
【００２５】
噴霧器(噴霧装置)の部材は、それらの機能に好適な材料からなる。噴霧器のハウジング及び-機能が許す場合に-他の部品も同様に、好ましくは例えば射出成形によってプラスチックからなる。医療用途には、生理学的に許容される材料が用いられる。
WO 97/12687の図6a/bは、本発明の水性エアロゾル製剤を有利に吸入することのできるRespimat(登録商標)噴霧器を示す。
図6aは、張力下のスプリングを有する噴霧器中の縦断面を示しており、図6bは、放出されたスプリングを有する噴霧器中の縦断面を示している。
【００２６】
上部ハウジング部分(51)はポンプハウジング(52)を含み、その末端は噴霧器ノズルのホルダー(53)に搭載されている。ホルダーには、ノズル本体(54)及び濾過器(55)がある。締め付けクランプ機構の動力取出フランジ(56)に固定されている中空ピストン(57)は、部分的にポンプハウジングのシリンダーに突出している。その末端では、中空ピストンがバルブ本体(58)を有する。中空ピストンはガスケット(59)で密閉されている。上部ハウジング部分の内部には、スプリングが弛緩したときにその上に動力取出フランジが静止する絞り(60)がある。スプリングに張力をかけた後、締め付け部材(62)を上部ハウジング部分における絞り(61)及び支持体(63)の間にスライドする。作動ボタン(64)を締め付け部材に接続する。上部ハウジング部分をマウスピース(65)につなぎ、取り外し可能保護キャップ(66)で閉じる。
【００２７】
圧縮スプリング(68)を有するスプリングハウジング(67)を、上部ハウジング部分にスナップ式の取っ手(69)及び回転式ベアリングを用いて回転可能に搭載する。下部ハウジング部分(70)をスプリングハウジング上に押出す。スプリングハウジングの内部には、噴霧される流体(72)のための交換式保存容器(71)がある。保存容器をストッパー(73)で閉じ、中空ピストンを保存容器に突出させて、その末端を流体に浸す(活性物質溶液の供給)。
機械的計数器のためのスピンドル(74)をスプリングハウジングの外部に搭載する。ドライブピニオン(75)を、上部ハウジング部分に直面するスピンドルの末端に配置する。スピンドル上にはスライダー(76)がある。
【００２８】
上記の噴霧器は、本発明のエアロゾル製剤を噴霧して吸入に好適なエアロゾルを形成するのに好適である。
別の好ましい実施態様では、本発明の医薬製剤が、本発明の医薬製剤をWO 99/43571に記載のようなガス及び流体密封容器の内部に含む交換式保存容器が用いられるような上記の噴霧器で投与される。
この容器の構成の一部詳細がここで与えられ、以下の記載で引用される参照数字は、WO 99/43571で用いられているものに対応する。従って、以下の記載はWO 99/43571の開示の全てを参照する。
【００２９】
従って、本発明の製剤は、特に好ましくはWO 99/43571に記載のような、中空ピストンの形態の放出出口を含む噴霧剤を用いない噴霧器における医療液体用の交換式カートリッジとしてのガス及び流体密閉容器を用いて投薬され得、該容器は、
-両末端が閉じられているホイルバッグ(11、21、31)、少なくとも1つの末端は実質的に該バッグの軸に対して正しい角度で広がる溶接線(13、23、32)によって閉じられており、該ホイルバッグは容器の内部及び300hPa(300mbar)以下のその周囲の間の異なる圧力における外部圧力によって変形する、
-該ホイルバッグにきつく取り付けられており、且つ該容器を放出出口(67)上に取り付けるための解離可能接続部材として設計される、寸法安定フランジ(15、25、34)、
-フランジにおける案内チャネル(42、54)、
-該案内チャネルに密閉ポイント(56、64、74)及び/又は圧入(55、66、77)が提供され、これが放出出口を囲む、
-及び、中空ピストンが使用中にその中に貫通して該医療液体に浸漬する案内チャネルの領域における液体のための除去ポイント、
を含む。
【００３０】
本発明の製剤が上記の方法(Respimat(登録商標))を用いて噴霧される場合、吸入器の全ての発動(パフ)の少なくとも97%、好ましくは少なくとも98%の放出される質量が、この量の25%以下、好ましくは20%以下の誤差の範囲内で定義された量に相当するべきである。パフ当たり一定量として、好ましくは5〜30mg、さらに好ましくは5〜20mgの製剤が放出される。
しかし、本発明の製剤は、上記の吸入器以外のもの、例えばジェット気流吸入器を用いて噴霧することもできる。
【００３１】
本発明はまた、上記の本発明の医薬品の1種、及びこの医薬品を噴霧するのに好適な吸入器からなる吸入キットにも関する。本発明は、好ましくは上記の本発明の医薬品の1種、及び上記のRespimat(登録商標)吸入器からなる吸入キットに関する。
【００３２】
以下に与えられる製剤の実施例は、本発明の主題を該実施例によって示される組成物に限定することのない説明として役立つ。
I.  製剤の実施例
100mLの医薬品は以下を含有する:
2008526917.tif 000005
本発明の製剤は、当技術分野で公知の方法、例えば溶媒エタノール又はエタノール/水に該製剤成分を溶解させることによって同様に調製される。
【国際調査報告】
2008526917.tif 000009
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