(57)【要約】  本発明は、概ね、エンドセリンＡ受容体（ＥＴA）アンタゴニストおよびホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤を含む併用療法と、ＥＴAアンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤を含む医薬組成物と、ＥＴAアンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤の投与を含む、様々な障害を治療する方法とに関する。詳細には、上記の併用療法および医薬組成物は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）などの心障害の治療および／または予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧症を治療する方法であって、有効量のａ）ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤およびｂ）エンドセリンＡ受容体（ＥＴA）アンタゴニストを、それを必要とする対象に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
ＥＴAアンタゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、またはそれら両方の副作用または毒性を低減する方法であって、ＰＤＥ５阻害剤およびＥＴAアンタゴニストを投与するステップを含み、状態を治療するのに必要なＰＤＥ５の量が減少または調節されていることを特徴とする方法。
【請求項３】
ＥＴAアンタゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、またはそれら両方の副作用または毒性を低減する方法であって、ＰＤＥ５阻害剤およびＥＴAアンタゴニストを投与するステップを含み、状態を治療するのに必要なＥＴAアンタゴニストの量が減少または調節されていることを特徴とする方法。
【請求項４】
哺乳動物における血管の状態の治療を実現または促進させる方法であって、治療有効量のａ）ＥＴAアンタゴニストおよびｂ）ＰＤＥ５阻害剤を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項５】
血管の状態を治療する方法であって、治療有効量のａ）ＥＴAアンタゴニストおよびｂ）ＰＤＥ５阻害剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
前記ＥＴAアンタゴニストは、１２ｍ、Ａ−１２７７７２、Ａ−１２７７７２２、ＡＢＴ−６２７、ＢＥ１８２７、ＢＥ−１８２５７Ａ、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＥ−１８５７２Ａ／Ｂ、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＭＳ−１９３８８４、ＢＭＳ−２０７９４、ＢＱ−１２３、ＢＱ−１５３、ＢＱ−１６２、ＢＱ−４８５、ＢＱ−６１０、ＢＱ−７４５、ＥＭＤ−１２２９４６、ＥＭＤ−９４２４６、ＦＲ−１３９３１７、Ｊ−１０４１２１、Ｊ−１０４１３２、ＪＫＣ−３０１、ＪＫＣ−３０２、Ｌ−７４４４５３、Ｌ−７４９３２９、Ｌ−７５４１４２、ＬＵ１２７０４３、ＬＵ１３５２５２、ＬＵ２０８０７５、ＬＵ３０２１４６、ＰＤ−１４７９５３、ＰＤ−１５１２４２、ＰＤ−１５５０８０、ＰＤ−１５６７０７、ＲＯ６１−１７９０、Ｓ−０１３９、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２、ＳＢ−２３４５５１、ＳＢ−２４７０８３、シタクセンタン、スルフィソキサゾール、ＴＡ−０１１５、ＴＡ−０２０１、ＴＡＫ−０４４、ＴＢＣ１１２５１、ＴＴＡ−３８６、ＷＳ−７３３８Ｂ、ＺＤ１６１１、およびその混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ホスホジエステラーゼ５阻害剤は、バルデナフィル、タダラフィル、ザプリナスト、ダサンタフィル、ＭＢＣＱ、ＭＹ−５４４５、ジピリダモール、フロイル、およびベンゾフロイルピロロキノロン、２−（２−メチルピリジン−４−イル）メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−（ピリミジン−２−イル）メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、Ｔ−１０３２（メチル２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸硫酸塩）、シルデナフィル、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベスナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２、およびその混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＥＴAアンタゴニストは、ＡＢＴ−６２７、シタクセンタン、スルフィソキサゾール、ＴＢＣ１１２５１、ＺＤ１６１１、およびその混合物から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＰＤＥ５阻害剤は、バルデナフィル、タダラフィル、ダサンタフィル、ジピリダモール、２−（２−メチルピリジン−４−イル）メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−（ピリミジン−２−イル）メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、（メチル２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸硫酸塩）、シルデナフィル、ベスナリノン、ザプリナスト、およびその混合物から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＥＴAアンタゴニストはシタクセンタンであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＥＴAアンタゴニストはシタクセンタンであり、前記ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＥＴAアンタゴニストはシタクセンタンであり、前記ＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルであることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記血管の状態は、勃起不全、アテローム性動脈硬化、腎不全症、高血圧症、鬱血性心不全、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、間質性肺疾患、閉塞性睡眠時呼吸困難、閉塞性睡眠無呼吸、および抵抗性高血圧からなる群から選択されることを特徴とする請求項４または５に記載の方法。
【請求項１６】
前記血管の状態は、心臓血管状態であることを特徴とする請求項４または５に記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）および（ｂ）を実質的に同時に投与することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）および（ｂ）を順次に投与することを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも１つのエンドセリンＡ受容体（ＥＴA）アンタゴニストと、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤とを含むことを特徴とする併用療法。
【請求項２０】
前記ＥＴAアンタゴニストは、１２ｍ、Ａ−１２７７７２、Ａ−１２７７７２２、ＡＢＴ−６２７、ＢＥ１８２７、ＢＥ−１８２５７Ａ、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＥ−１８５７２Ａ／Ｂ、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＭＳ−１９３８８４、ＢＭＳ−２０７９４、ＢＱ−１２３、ＢＱ−１５３、ＢＱ−１６２、ＢＱ−４８５、ＢＱ−６１０、ＢＱ−７４５、ＥＭＤ−１２２９４６、ＥＭＤ−９４２４６、ＦＲ−１３９３１７、Ｊ−１０４１２１、Ｊ−１０４１３２、ＪＫＣ−３０１、ＪＫＣ−３０２、Ｌ−７４４４５３、Ｌ−７４９３２９、Ｌ−７５４１４２、ＬＵ１２７０４３、ＬＵ１３５２５２、ＬＵ２０８０７５、ＬＵ３０２１４６、ＰＤ−１４７９５３、ＰＤ−１５１２４２、ＰＤ−１５５０８０、ＰＤ−１５６７０７、ＲＯ６１−１７９０、Ｓ−０１３９、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２、ＳＢ−２３４５５１、ＳＢ−２４７０８３、シタクセンタン、スルフィソキサゾール、ＴＡ−０１１５、ＴＡ−０２０１、ＴＡＫ−０４４、ＴＢＣ１１２５１、ＴＴＡ−３８６、ＷＳ−７３３８Ｂ、ＺＤ１６１１、およびその混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２１】
前記ＰＤＥ５阻害剤は、バルデナフィル、タダラフィル、ダサンタフィル、ＭＢＣＱ、ＭＹ−５４４５、ジピリダモール、フロイル、およびベンゾフロイルピロロキノロン、２−（２−メチルピリジン−４−イル）メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−（ピリミジン−２−イル）メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、Ｔ−１０３２（メチル２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸硫酸塩）、シルデナフィル、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベスナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２、およびその混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２２】
前記ＥＴAアンタゴニストは、ＡＢＴ−６２７、シタクセンタン、スルフィソキサゾール、ＴＢＣ１１２５１、ＺＤ１６１１、およびその混合物から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２３】
前記ＰＤＥ５阻害剤は、バルデナフィル、タダラフィル、ダサンタフィル、ジピリダモール、２−（２−メチルピリジン−４−イル）メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−（ピリミジン−２−イル）メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、（メチル２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸硫酸塩）、シルデナフィル、ベスナリノン、ザプリナスト、およびその混合物から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２４】
前記ＥＴAアンタゴニストはシタクセンタンであることを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２５】
前記ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルであることを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２６】
前記ＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルであることを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２７】
前記ＥＴAアンタゴニストはシタクセンタンであり、前記ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルであることを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２８】
前記ＥＴAアンタゴニストはシタクセンタンであり、前記ＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルであることを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２９】
前記ＥＴAアンタゴニストおよび前記ＰＤＥ５阻害剤を共にまたは別々に投与することを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項３０】
前記併用療法は医薬組成物であることを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項３１】
前記医薬組成物は即放性製剤であることを特徴とする請求項１９に記載の併用療法。
【請求項３２】
前記ＥＴAアンタゴニストが徐放性製剤であるか、前記ＰＤＥ５阻害剤が徐放性製剤であるか、あるいは、両方が徐放性製剤であることを特徴とする請求項３０に記載の併用療法。
【請求項３３】
前記ＥＴAアンタゴニストおよび前記ＰＤＥ５阻害剤は両方とも徐放性製剤であるが、前記ＥＴAアンタゴニストおよび前記ＰＤＥ５阻害剤は異なった速度で放出されることを特徴とする請求項３０に記載の併用療法。
【請求項３４】
ＥＴAアンタゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、および薬学的担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３５】
前記ＥＴAアンタゴニストは、１２ｍ、Ａ−１２７７７２、Ａ−１２７７７２２、ＡＢＴ−６２７、ＢＥ１８２７、ＢＥ−１８２５７Ａ、ＢＥ−１８２５７Ｂ、ＢＥ−１８５７２Ａ／Ｂ、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＭＳ−１９３８８４、ＢＭＳ−２０７９４、ＢＱ−１２３、ＢＱ−１５３、ＢＱ−１６２、ＢＱ−４８５、ＢＱ−６１０、ＢＱ−７４５、ＥＭＤ−１２２９４６、ＥＭＤ−９４２４６、ＦＲ−１３９３１７、Ｊ−１０４１２１、Ｊ−１０４１３２、ＪＫＣ−３０１、ＪＫＣ−３０２、Ｌ−７４４４５３、Ｌ−７４９３２９、Ｌ−７５４１４２、ＬＵ１２７０４３、ＬＵ１３５２５２、ＬＵ２０８０７５、ＬＵ３０２１４６、ＰＤ−１４７９５３、ＰＤ−１５１２４２、ＰＤ−１５５０８０、ＰＤ−１５６７０７、ＲＯ６１−１７９０、Ｓ−０１３９、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２、ＳＢ−２３４５５１、ＳＢ−２４７０８３、シタクセンタン、スルフィソキサゾール、ＴＡ−０１１５、ＴＡ−０２０１、ＴＡＫ−０４４、ＴＢＣ１１２５１、ＴＴＡ−３８６、ＷＳ−７３３８Ｂ、ＺＤ１６１１、およびその混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記ＰＤＥ５阻害剤は、バルデナフィル、タダラフィル、ダサンタフィル、ＭＢＣＱ、ＭＹ−５４４５、ジピリダモール、フロイル、およびベンゾフロイルピロロキノロン、２−（２−メチルピリジン−４−イル）メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−（ピリミジン−２−イル）メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル硫酸塩、Ｔ−１０３２（メチル２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸硫酸塩）、シルデナフィル、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベスナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２、およびその混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記ＥＴAアンタゴニストは、ＡＢＴ−６２７、シタクセンタン、スルフィソキサゾール、ＴＢＣ１１２５１、ＺＤ１６１１、およびその混合物から選択されることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ＰＤＥ５阻害剤は、バルデナフィル、タダラフィル、ダサンタフィル、ジピリダモール、２−（２−メチルピリジン−４−イル）メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−（ピリミジン−２−イル）メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩、（メチル２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸硫酸塩）、シルデナフィル、ベスナリノン、ザプリナスト、およびその混合物から選択されることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記ＥＴAアンタゴニストはシタクセンタンであることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルであることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルであることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記ＥＴAアンタゴニストはシタクセンタンであり、前記ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルであることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記ＥＴAアンタゴニストはシタクセンタンであり、前記ＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルであることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記医薬組成物は即放性製剤であることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記ＥＴAアンタゴニストが徐放性製剤であるか、前記ＰＤＥ５阻害剤が徐放性製剤であるか、あるいは、両方が徐放性製剤であることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記ＥＴAアンタゴニストおよび前記ＰＤＥ５阻害剤は両方とも徐放性製剤であるが、前記ＥＴAアンタゴニストおよび前記ＰＤＥ５阻害剤は異なった速度で放出されることを特徴とする請求項３４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００４年８月２６日出願の米国特許仮出願第６０／６０４４６２号に基づく権利を主張し、この開示を参照により全体として本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、概ね、エンドセリンＡ受容体（ＥＴA）アンタゴニストおよびホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤を含む併用療法と、ＥＴAアンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤を含む医薬組成物と、ＥＴAアンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤の投与を含む、様々な障害を治療する方法とに関する。詳細には、上記の併用療法および医薬組成物は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）などの心障害の治療および／または予防に有用である。
【背景技術】
【０００３】
全身性高血圧は、高血圧症とも呼ばれ、動脈または静脈のいずれかにおける血圧が異常に高い状態である。血圧は、血液によって血管壁に対して加えられる力と定義されている。通常には、心臓のポンピングによって、血管壁沿い、および血管壁に対する血液の律動的な脈動が生成する。血管壁は膨張または収縮するのに十分に柔軟であり、それによって血圧を一定に維持している。ほとんどの医師は、健康な成人の正常な体血圧は約１２０／８０、すなわち、心臓が収縮している間（収縮期）には高さ１２０ｍｍ、弛緩している間（弛緩期）には高さ８０ｍｍの水銀柱によって加えられる圧力と同等であると考えている。しかし、血管は、様々な理由によって、それらの柔軟性を喪失することがあり、あるいはそれらの周囲にある筋によって収縮を余儀なくされることがある。その結果、心臓は、手狭になった血管を介して同量の血液を毛細血管に送り込むのに、より力強くポンピングしなければならなくなり、それによって血圧が上昇する。どのような機構によるものであっても、一定期間にわたって持続する血圧上昇は、全身にわたる重大な心臓血管損傷、例えば、鬱血性心不全、冠動脈障害、脳卒中、および進行性腎不全をもたらすことが示されている。鬱血性心不全は、しばしば、全身性高血圧症または心臓弁機能不全による、心臓過負荷の末期合併症を構成するが、急性または慢性の虚血性心疾患および特発性心筋症の結果として生じることもある（例えば、非特許文献１参照）。全身性高血圧症または大動脈弁機能不全を患っている患者は、適切な薬物療法または弁置換の恩恵を得ることができるが、肥大および心臓麻痺は不可逆的な状態になりうる（例えば、非特許文献２参照）。
【０００４】
全身性高血圧は、その原因によって、概ね、本態性（起源不明）または２次疾患（特定の疾患、障害、または他の状態の結果）として分類される。２次性高血圧は広範囲な原因の結果でありうる。例えば腎性高血圧症は、体全体の循環に影響を与え、大動脈から分岐して血液を腎臓に供給する腎動脈内部の高血圧によって引き起こされる。高血圧は、副腎の外側の物質すなわち皮質が異常に機能している間にホルモンが過剰に分泌された結果として発症したり（クッシング症候群；アルドステロン症）、副腎の内側の物質（髄質）の腫瘍である褐色細胞腫によって生じた過剰ホルモンの結果として発症したり、あるいは脳下垂体腫瘍によって分泌された過剰ホルモンの結果として発症したりすることがある。２次性高血圧症の他の原因には、大動脈の縮窄−局部的な狭窄−、妊娠、および経口避妊薬の使用がある。すべての２次性高血圧症の症例において、根底にある状態または原因を治療することによって、高血圧症が軽減される。圧倒的に最も一般的な形態（全症例の９０パーセント）の高血圧症は、本態性または特発性の高血圧症である。そのような場合には、特定の原因が判定されていないが、いくつかの寄与因子が研究によって指摘されている。これらの中には、高血圧症の家族歴、肥満、高い塩分摂取、喫煙、そして最も重要なものとして精神的および身体的ストレスが含まれる。
【０００５】
比較的軽度の形態にある本態性高血圧症は、通常、自助療法によって治療され、これには、無塩食餌法およびおそらく体重低減食餌法、喫煙の減少または休止、軽度の運動、ストレスの大きな状況の回避またはそのような状況に対するよりよい対処が含まれる。自助プログラムによって患者の血圧低下が補助されない場合には、医師は通常、利尿剤または交感神経遮断薬を処方するであろう。神経遮断薬は、通常、心拍出量および血流に対する末梢抵抗を低減することによって作用する。ベータ遮断薬は、これらの薬物の中で最も一般的に使用されているものであり、これには、メトプロロール、ナドロール、およびプロプラノロールが含まれる。より重度の高血圧症は、血管拡張薬と呼ばれる薬物の使用を必要とすることが多いが、この薬物は動脈を膨張させ、それによって血圧を低下させる。体の自然な傾向である、動脈の拡張に反応して体液貯留を増加させ、かつ血流量を増加させる傾向を抑制するために、しばしば、利尿剤および交感神経遮断薬と併せて経口血管拡張薬を使用するが、これにはヒドララジンおよびミノキシジルが含まれる。重度であって、かつ即座に生命の危険がある高血圧症は、２次性のものも、本態性のものも、悪性高血圧と呼ばれ、通常は、入院および緊急医療が必要とされる。治療には、ジアゾキシドなどの血管拡張薬の静脈内投与が含まれる。
【０００６】
環状ヌクレオチドセカンドメッセンジャー（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）は、シグナル伝達、および血管拡張などの生理学反応の調節で中心的役割を果たしている。それらの細胞内レベルは、複雑な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）スーパーファミリーの酵素によって制御されている。ＰＤＥ阻害剤は、この酵素とのアロステリック相互作用、またはこの酵素の活性部位への結合を介してＰＤＥを活性化または抑制ができる薬剤である。ＰＤＥファミリーには、少なくとも１９の異なった遺伝子と、少なくとも１１のＰＤＥアイソザイムファミリーが含まれ、これまでのところ５０以上のアイソザイムが同定されている。ＰＤＥは、（ａ）基質特異性、すなわち、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ、または非特異的ＰＤＥ、（ｂ）組織、細胞、または細胞内分布、および、（ｃ）異なったアロステリック活性化物質または抑制物質による調節によって識別される。ＰＤＥ阻害剤には、非特異的ＰＤＥ阻害剤と、特異的ＰＤＥ阻害剤（単一のタイプのホスホジエステラーゼを阻害し、他のタイプのホスホジエステラーゼにはあってもごくわずかな影響しか与えないもの）との両方が含まれる。
【０００７】
肺動脈は、心臓の右側面から肺へとつながる血管であり、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）は、高血圧および肺動脈壁の構造変化に関連した状態である。ＰＡＨは、息切れを引き起こして、行動を制限し、心臓および肺の移植による治療に成功しない限り、最終的には致死となる。世界中で約８〜１０万人の人が１次性および２次性のＰＡＨを患っていると推算されており、その多くが子供と若い女性である。
【０００８】
ＰＡＨを患っている患者の標準的な管理には、右側心不全によって引き起こされた体液貯留を管理するフロセミド（ＬＡＳＩＸ社および他）などの利尿剤と併せてワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ社および他）を用いる抗凝固療法と、選択された患者に対する、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ社）などのカルシウムチャネル遮断薬とが含まれる（例えば、非特許文献３および４参照）。最近、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤の１つであるシルデナフィル（ＲＥＶＡＴＩＯ）が、２０ｍｇ用量（ＴＩＤ）でのＰＡＨ治療に認可された。ＰＤＥ５は、肺血管系における主要なホスホジエステラーゼであり、これを阻害すると、ｃＧＭＰが高レベルに維持され、それによって、内因性一酸化窒素による血管拡張作用が促進される（例えば、非特許文献５参照）。
【０００９】
しかし、シルデナフィルなど、ＰＤＥ５阻害剤にはいくつかの有害作用がある。例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ）を勃起不全に日用量２５〜１００ｍｇで間欠使用することによって、頭痛、消化不良、および視力障害が生じている。それによる最も重大な影響は、狭心症治療に硝酸を服用している患者における重度で、ときには致死的な低血圧である（例えば、非特許文献６参照）。したがって、相補治療を処置し、用量量および／または、ＰＤＥ５阻害剤を用いた処置に関連した副作用を低減させるのが有益であろう。
【００１０】
エンドセリンは、２１アミノ酸で構成されている合成ペプチドであり、血管内皮によって放出される。エンドセリンには、３つのイソ型、すなわちＥＴ−１、ＥＴ−２、およびＥＴ−３が存在する。エンドセリンは、強力な血管収縮剤であり、血管緊張度に対して強力な作用を有する。血管収縮作用は、エンドセリンが、血管平滑筋細胞表面にあるその受容体に結合することによって引き起こされる（例えば、非特許文献７〜９参照）。
【００１１】
エンドセリン放出の増大または異常は、末梢血管、腎血管、および脳血管の持続的血管収縮を引き起こし、疾患へと導きうる。高血圧、急性心筋梗塞、肺高血圧症、レイノー症候群、およびアテローム硬化症を患っている患者の血漿中、および喘息患者の気道で、エンドセリンレベルの上昇が見られることが文献に報告されている（例えば、非特許文献１０〜１２参照）。
【００１２】
ＥＴAおよびＥＴBと名付けられた２つの異なるエンドセリン受容体が同定されており、各受容体をコードするＤＮＡクローンが単離されている（例えば、非特許文献１３および１４参照）。クローニングされたＤＮＡによってコードされたタンパク質のアミノ酸配列に基づくと、各受容体は７つの膜貫通ドメインを含有しているようであり、Ｇタンパク質結合型膜タンパク質に対する構造類似性を示している。心臓、肺、腎臓、および脳を含めた様々な組織で、両受容体をコードするメッセンジャーＲＮＡが検出された。受容体サブタイプの分布は組織特異的である（例えば、非特許文献１５参照）。ＥＴAは、エンドセリン１に選択的であると考えられており、心血管組織で支配的な受容体である。ＥＴBは、中枢神経系および腎臓などの非心血管組織で支配的な受容体であり、３つのエンドセリンイソペプチドと相互作用する（例えば、非特許文献１４参照）。加えて、ＥＴAは、血管平滑筋上に存在し、血管収縮と結びついており、心血管疾患、腎疾患、および中枢神経系疾患に関連しており、一方、ＥＴBは、血管内皮表面に局在し、血管拡張反応と結びついており（例えば、非特許文献１６参照）、気管支収縮障害に関連している。
【００１３】
受容体型の分布および各受容体型に対する各イソペプチドの親和性の相違によって、異なった組織におけるエンドセリンイソペプチドの活性に相違が生じている。例えば、エンドセリン１は、心血管組織における125Ｉ標識されたエンドセリン１の結合を、エンドセリン３より４０〜７００倍強力に阻害する。腎臓、副腎、および小脳などの非心血管組織における125Ｉ標識エンドセリン１の結合の阻害は、エンドセリン１と、エンドセリン−３とで同程度であり、これは、心血管組織ではＥＴAが支配的な受容体であり、非心血管組織ではＥＴBが支配的な受容体であることを示している。
【００１４】
ある種の疾患状態では、エンドセリンの血漿中レベルが上昇している（例えば、特許文献１および２参照）。ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で測定した、健康な個体におけるエンドセリン１血漿中レベルは約０．２６〜５ｐｇ／ｍｌである。エンドセリン１およびその前駆体（ビッグエンドセリン）の血中濃度は、ショック、心筋梗塞、血管攣縮性狭心症、腎不全、および様々な結合織障害において上昇している。血液透析もしくは腎移植を行っている患者、または心原性ショック、心筋梗塞、もしくは肺高血圧症を患っている患者では、３５ｐｇ／ｍｌという高いエンドセリン１血中濃度が観測されている（例えば、非特許文献１７参照）。エンドセリンは全身性ではなく局在的な調節因子のようなので、内皮／平滑筋境界面のエンドセリンレベルは、循環レベルよりはるかに高い可能性がある。
【００１５】
虚血性心疾患を患っている患者でも高レベルのエンドセリンが測定されている（例えば、非特許文献１８および１９参照）。循環性エンドセリンおよび組織性エンドセリンの免疫応答性は、進行アテローム硬化症を患っている患者では２倍を超えて増大していた（例えば、非特許文献２０参照）。エンドセリン免疫応答性の増大はバージャー病（例えば、非特許文献２１参照）、およびレイノー現象（例えば、非特許文献２２参照）に関連している。高レベルの循環性エンドセリンが、経皮経管冠動脈形成術（ＰＩＣＡ）を受けた患者（例えば、非特許文献２３および２４参照）および肺高血圧症を患っている個体（例えば、非特許文献２５および１７参照）で観測された。
【００１６】
鬱血性心不全を患っている患者に関する最近の研究によって、血漿中エンドセリンレベルの上昇と、疾患重篤度との間に良い相関関係があることが実証された。
【００１７】
エンドセリンは、血管平滑筋または非血管系平滑筋の持続的収縮を直接的または間接的に（様々な他の内因性物質の調節放出によって）誘発する内因性物質である。エンドセリンの過剰生産または過剰分泌は、高血圧症、肺性高血圧症、レイノー病、気管支喘息、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、脳血管痙攣、および脳梗塞の原因となる因子の１つであると考えられている（例えば、非特許文献２６参照）。
【００１８】
エンドセリンがその受容体に結合するのを特異的に阻害する物質は、エンドセリンの生理作用を遮断すると考えられており、エンドセリン関連の障害を有する患者の治療に有用である。
【００１９】
本発明の一実施形態は、少なくとも１つのエンドセリンＡ受容体（ＥＴA）アンタゴニストと、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤とを含むことを特徴とする併用療法を対象とする。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、上記ＥＴAアンタゴニストおよび上記ＰＤＥ５阻害剤を共にまたは別々に投与することを特徴とする併用療法を対象とする。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、医薬組成物であることを特徴とする併用療法を提供し、上記医薬組成物は即放性製剤または徐放性製剤であり、ＥＴAアンタゴニストが徐放性製剤であるか、ＰＤＥ５阻害剤が徐放性製剤であるか、あるいは、両方が徐放性製剤である。両方とも徐放性製剤である場合、上記ＥＴAアンタゴニストおよび上記ＰＤＥ５阻害剤が異なった速度で放出されるものでもよい。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、エンドセリンＡ受容体（ＥＴA）アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤、および薬学的担体を含むことを特徴とする医薬組成物を対象とする。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、即放性製剤または徐放性製剤であることを特徴とする医薬組成物を提供し、ＥＴAアンタゴニストが徐放性製剤であるか、ＰＤＥ５阻害剤が徐放性製剤であるか、あるいは、両方が徐放性製剤である。両方とも徐放性製剤である場合、上記ＥＴAアンタゴニストおよび上記ＰＤＥ５阻害剤が異なった速度で放出されるものでもよい。
【００２４】
さらに別の実施形態は、ＥＴAアンタゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、またはそれら両方の副作用または毒性を低減する方法を提供し、この方法は、ＥＴAアンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤を投与するステップを含み、状態を治療するのに必要なＰＤＥ５の量が減少または調節されていることを特徴とする。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、肺高血圧症を治療する方法を対象とし、この方法は、有効量のａ）ＰＤＥ５阻害剤およびｂ）ＥＴAアンタゴニストを、それを必要とする対象に投与するステップを含み、ａ）およびｂ）の投与が同時に行われるか、あるいはいずれかの順序で順次に行われることを特徴とする。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における血管の状態の治療を実現または促進する方法を対象とし、この方法は、治療有効量のＥＴAアンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤を投与するステップを含むことを特徴とする。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、肺動脈高血圧を治療する方法を対象とし、この方法は、治療有効量のＥＴAアンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含むことを特徴とする。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、血管の状態を治療する方法を対象とし、この方法は、ＥＴAアンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤の組合せを、それを必要とする対象に治療有効量投与するステップを含むことを特徴とする。
【００２９】
本願明細書に記載の説明される実施形態のそれぞれに関して、上記ＥＴAアンタゴニストは、エンドセリンＡ受容体に選択的な、本明細書に記載の化合物のいずれか１つから選択されたものでもよく、あるいは本明細書に引用した参考文献に従って決定することもでき、ＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ５に選択的な、本明細書に記載の化合物のいずれか１つから選択されたものでもよく、あるいは本明細書に引用した参考文献に従って決定することもできる。記載した実施形態それぞれの一例は、ＥＴAアンタゴニストとして、シタクセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）を含み、ＰＤＥ５阻害剤として、シルデナフィル、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ）、またはダサンタフィル（ｄａｓａｎｔａｆｉｌ）を含む。本願明細書に記載の説明される実施形態それぞれの別の例では、上記の組合せは、シタクセンタンおよびシルデナフィルを含む。本願明細書に記載の説明される実施形態それぞれのさらに別の例では、上記の組合せは、シタクセンタンおよびタダラフィルを含む。
【００３０】
本発明の実施形態は、勃起不全、アテローム性動脈硬化、腎不全症、高血圧症、鬱血性心不全、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、間質性肺疾患、閉塞性睡眠時呼吸困難、閉塞性睡眠無呼吸、および抵抗性高血圧などの、血管の状態を治療するのに有用である。
【００３１】
本発明の実施形態は、高血圧症、肺高血圧症、虚血後の腎不全、血管れん縮、脳虚血および心虚血、心筋梗塞、内毒素性ショック、良性の前立腺肥大、糖尿病の合併症、片頭痛、骨吸収、ならびに、レイノー病および喘息を含めた炎症性疾患などの、心血管障害を治療するのにも有用である。一実施形態では、本発明に従って治療される状態は、肺動脈高血圧症である。
【００３２】
本発明の方法には、ＥＴAアンタゴニストおよびＰＤＥ５阻害剤の両方を含む二薬剤錠剤が含まれる。しかし、それら２つの薬剤は、必要とされる治療量を与えるのにそれぞれを実質的に同時または順次に投与できるように、別々の製剤として提供してもよい。
【００３３】
対象群の中での改善は、当業者に知られている様々な方法で測定できる。
【００３４】
これより、本発明を、添付図面に示すその例示的実施形態を参照してより詳細に説明する。以下では本発明を例示的実施形態に関して説明するが、本発明はそれらに限定されないことを理解するべきである。当業者ならば、本明細書の開示に照らして、本発明に包含される追加の実施態様、改変、および実施形態、ならびに重要でありうる他の使用分野を認識するであろう。
【００３５】
本発明のより完全な理解を容易にするため、添付図面に関して下記に言及する。下記に示す図は、本発明を限定するものとして理解するべきではなく、例示のみを意図したものである。
【００３６】
【特許文献１】国際公開第９４／２７９７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５３８２５６９号明細書
【特許文献３】米国特許第５２５０５３４号明細書
【特許文献４】米国特許第６４６９０１２号明細書
【特許文献５】米国特許第５１１４９１８号明細書
【特許文献６】欧州特許第０４３６１８９号明細書
【特許文献７】米国特許第５３５２８００号明細書
【特許文献８】米国特許第５３３４５９８号明細書
【特許文献９】米国特許第５３５２６５９号明細書
【特許文献１０】米国特許第５２４８８０７号明細書
【特許文献１１】米国特許第５２４０９１０号明細書
【特許文献１２】米国特許第５１９８５４８号明細書
【特許文献１３】米国特許第５１８７１９５号明細書
【特許文献１４】米国特許第５０８２８３８号明細書
【特許文献１５】欧州特許出願公開第０５６９１９３号明細書
【特許文献１６】欧州特許出願公開第０５５８２５８号明細書
【特許文献１７】カナダ特許出願第２０６７２８８号明細書
【特許文献１８】カナダ特許出願第２０７１１９３号明細書
【特許文献１９】米国特許第５２０８２４３号明細書
【特許文献２０】米国特許第５２７０３１３号明細書
【特許文献２１】欧州特許出願公開第０４９６４５２号明細書
【特許文献２２】国際公開第９３／０８７９９号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第９６／１１９１４号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第９５／２６７１６号パンフレット
【特許文献２５】米国特許出願公開第２００３００９２７５７号明細書
【特許文献２６】米国特許出願公開第２００３００４０５３４号明細書
【特許文献２７】米国特許第５５９１７６１号明細書
【特許文献２８】米国特許第５５９４０２１号明細書
【特許文献２９】米国特許第５９６２４９０号明細書
【特許文献３０】米国特許第６２４８７６７号明細書
【特許文献３１】米国特許第６４５８８０５号明細書
【特許文献３２】米国特許第５７８３７０５号明細書
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【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本明細書に引用されたすべての刊行物、特許、および特許出願を、個々の刊行物、特許、または特許出願のそれぞれを参照により援用すると明確かつ個別に示したのと同じように、参照により本明細書に援用する。理解を明快なものとするために、例示によって本発明をある程度詳細に説明するが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨からまたは範囲から逸脱せずに、本発明にある種の変更および修正を加えることができることは、当業者には容易に明らかとなろう。
【００３８】
「肺高血圧症」は、肺における高血圧の特定の状態であり、肺における動脈高血圧症、毛細管高血圧症、または静脈高血圧症に関連している。「肺高血圧症」という用語は、肺動脈高血圧症（ＦＡＨ）に関連している。さらに、肺動脈高血圧は、これらに限定されるものではないが、１次性動脈高血圧症と、慢性気管支炎、肺気腫、脊柱後側弯、および慢性高山病のような状態などの肺疾患の２次疾患として発症する肺動脈高血圧との両方に関連していることが理解されよう。肺高血圧症は、右室肥大、右室不全、および死亡に至る可能性のある重度の医学的状態である。本明細書で使用される場合、「右心不全」という用語は、肺性心および心臓の先天性異常などの障害に関するものである。肺性心は、慢性気管支炎および肺気腫などのある種の肺疾患の２次疾患として発症することが多い状態であると理解されよう。心臓の先天性異常には、心房中隔欠損症、ファロー四徴症、心室中隔欠損症、および動脈管開存症などの障害が含まれる。
【００３９】
（ホスホジエステラーゼ阻害剤）
最近、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤の１つであるシルデナフィル（ＲＥＶＡＴＩＯ）が、２０ｍｇ用量（ＴＩＤ）でのＰＡＨ治療に承認された。ＰＤＥ５は、肺血管系における主要なホスホジエステラーゼであり、これを阻害すると、ｃＧＭＰが高レベルに維持され、それによって、内因性一酸化窒素による血管拡張作用が促進される（例えば、非特許文献５参照）。
【００４０】
しかし、シルデナフィルなど、ＰＤＥ５阻害剤にはいくつかの有害作用がある。例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ）を勃起不全に日用量２５〜１００ｍｇで間欠使用することによって、頭痛、消化不良、および視力障害が生じている。それによる最も重大な影響は、狭心症治療に硝酸を服用している患者における重度で、ときには致死的な低血圧である（例えば、非特許文献６参照）。ＰＡＨを治療するためにＲＥＶＡＴＩＯを使用する際にも、副作用がある。したがって、ＰＤＥ５阻害剤をＥＴAアンタゴニストと併用して、相補治療を処置し、投与量および／または、ＰＤＥ５阻害剤を用いた処置に関連した副作用を低減させるのが有益であろう。
【００４１】
記載されている実施形態のそれぞれに関して、有用なホスホジエステラーゼ５型阻害剤には、例えば、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、ザプリナスト、ＭＢＣＱ、ＭＹ−５４４５、ジピリダモール、フロイル、およびベンゾフロイルピロロキノロン、２−（２−メチルピリジン−４−イル）メチル−４−（３，４，５−トリメトキシフェン−イル）−８−（ピリミジン−２−イル）メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（Ｔ−０１５６）およびＴ−１０３２（メチル２−（４−アミノフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オキソ−７−（２−ピリジルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−３−イソキノリンカルボン酸硫酸塩）、ならびにシルデナフィルが含まれている。例として言及できるＰＤＥ５阻害剤には、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベスナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、およびＮＭ−７０２がある。さらに他のＰＤＥ５阻害剤およびそれらの構造も記載されている（例えば、特許文献３および４参照）。本発明の一実施形態では、異性体（例えば、分離されたエナンチオマーまたはラセミ混合物）、代謝産物、同質異像体、塩、およびこれらの複合体など、他の形態のＰＤＥ５阻害剤も使用できる。
【００４２】
一実施形態では、前述のＰＤＥ５阻害剤の混合物が使用される。別の実施形態では、上記ＰＤＥ５阻害剤はタダラフィルである。さらに別の実施形態では、上記ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルである。クエン酸シルデナフィルは、化学的には、クエン酸１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンと命名され、以下の構造式を有する。
【００４３】
【化１】
2008510830.tif 000002
【００４４】
（エンドセリン受容体アンタゴニスト）
エンドセリンは特定の疾患状態と関連しており、多数の生理作用と関連付けられているので、エンドセリン受容体相互作用および血管収縮剤活性など、エンドセリン関連の活性に干渉し、あるいはそれを妨害できる化合物は興味深い。エンドセリン受容体アンタゴニストである化合物がいくつか同定されている。例えば、ＢＥ−１８２５７Ｂと命名された、ストレプトミセス−ミサキエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｍｉｓａｋｉｅｎｓｉｓ）の発酵産物がＥＴAアンタゴニストとして同定されている。ＢＥ−１８２５７Ｂは、シクロペンタペプチド（シクロ−（Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ））であり、心血管組織における125Ｉ標識エンドセリン１の結合を濃度依存的に阻害する（ＩＣ50は大動脈平滑筋で１．４μＭ、脳室膜で０．８μＭ、そして培養大動脈平滑筋細胞で０．５μＭである）が、ＥＴBが支配的な組織の受容体への結合は、最大１００μＭの濃度まで阻害しない。ＢＱ−１２３（シクロ（Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ））など、ＢＥ−１８２５７Ｂに関連したシクロペンタペプチドが合成されており、これもＥＴAアンタゴニストであることが示されている（例えば、Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．の特許文献５およびＢａｎｙｕ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄの特許文献６（１９９１年１０月７日）参照）。これらの環状ペプチドによる、エンドセリン特異的受容体へのエンドセリン１の結合の阻害を測定した研究によって、これらの環状ペプチドが選択的にＥＴAに結合することが示された。他のペプチド性および非ペプチド性ＥＴAアンタゴニストも同定されている（例えば、特許文献７〜１４参照）。これらには、他の環状ペプチド、アシルトリペプチド、ヘキサペプチド類似体、ある種のアントラキノン誘導体、インダンカルボン酸、ある種のＮ−ピリミジニルベンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼンスルホンアミド、およびある種のナフタリンスルホンアミドが含まれる（例えば、非特許文献２７〜２９、Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．の特許文献５、特許文献１５および１６、Ｂａｎｙｕ  Ｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄの特許文献６（１９９１年１０月７日）、特許文献１７〜２０、非特許文献３０〜３４、特許文献２１、非特許文献３５、特許文献２２、および非特許文献３６〜３７参照）。概して、同定された化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、約５０〜１００ｍＭオーダー以下の濃度のＥＴAアンタゴニスト活性を有する。そのような化合物のいくつかは、ｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルでも活性を有することが示されている。
【００４５】
エンドセリンアンタゴニスト活性またはアゴニスト活性を評価する標準的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、ＩＣ50またはＥＣ50濃度が１０-4ｍＭオーダー以下である活性を示す化合物は、薬理学的有用性を有すると認識されている（例えば、特許文献７〜１４参照）。この活性によって、そのような化合物は、末梢循環不全などの高血圧症、狭心症などの心臓病、心筋障害、動脈硬化、心筋梗塞、肺高血圧症、血管攣縮、血管再狭窄、レイノー疾患、脳動脈攣縮、脳虚血などの卒中発作、クモ膜下出血後の遅発性脳血管痙攣、喘息、気管支収縮、腎不全症、特に虚血後腎不全、急性腎不全などのサイクロスポリン腎毒性、大腸カタル、ならびに他の炎症性疾患、エンドセリンに起因もしくは関連する内毒素性ショック、およびエンドセリンに結びつけられている他の疾患の治療に有用であると考えられている。
【００４６】
したがって、エンドセリン受容体アンタゴニスト活性を示す化合物は、虚血に起因する疾患、例えば、脳の梗塞、狭心症、心筋梗塞、および腎不全に対する予防効果または治療効果を有する。
【００４７】
このように、エンドセリンが多数の疾患と関連していることに照らして、エンドセリンは、これらの病態生理学的状態において重要な役割を演じていると考えられている（例えば、非特許文献２６、および３８〜４１参照）。
【００４８】
したがって、エンドセリンがその受容体に結合するのを特異的に阻害する物質（すなわちアンタゴニスト）は、エンドセリンの様々な上記の生理作用を予防し、したがって貴重な薬物であるにちがいない。例えば、本発明のエンドセリン受容体アンタゴニストは、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎臓機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、クモ膜下出血、片頭痛、喘息、アテローム硬化症、内毒素性ショック、内毒素誘発性の臓器障害、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄、良性前立腺肥大、虚血または中毒に起因する高血圧症または腎不全の治療に使用できる（例えば、特許文献２３および２４参照）。
【００４９】
２つのタイプの哺乳類エンドセリン（ＥＴ）受容体、すなわちＥＴAおよびＥＴBが特徴付けられている。ＥＴAは、ＥＴ−１およびＥＴ−２に選択的であり、一方、ＥＴBは、ＥＴ−１、ＥＴ−２、およびＥＴ−３に等しい親和性で結合する。ＥＴAは血管収縮および細胞増殖を媒介し、一方、ＥＴBは、ＥＴ−１のクリアランス、内皮細胞の生き残り、一酸化窒素およびプロスタサイクリンの放出、ならびにＥＣＥ−１の阻害に重要である（例えば、非特許文献４２および４３参照）。
【００５０】
ＥＴ分野における大きな前進が、エンドセリン受容体アンタゴニストの開発でなされた。２つのペプチド性ＥＴA選択的アンタゴニスト、ＢＱ−１２３およびＦＲ１３９３１７は、ＥＴ媒介性の病態生理の研究における重要な前進である。ペプチド性化合物に続いて、Ｒｏ４７−０２０３、ＳＢ２１７２４２、アトラセンタンなど、薬物動態の改善された多数の非ペプチドアンタゴニストが開発された。
【００５１】
エンドセリン受容体アンタゴニストの例には、ＢＥ１８２７、ＢＱ−６１０、ＡＢＴ６２７（図１参照）、ＡＢＴ５４６（図２参照）、Ｒｏ６１−１７９０、ＺＤ１６１１、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＭＳ−１９３８８４、シタクセンタン（ＴＢＣ１１２５１）（図３参照）、ＥＭＤ１２２９４６、Ｊ−１０４１３２、ＬＵ１２７０４３、ＬＵ１３５２５２、ＳＢ２３４５５１、ＳＢ２４７０８３、およびこれらの誘導体などが含まれるが、これらに限定されない（例えば、非特許文献４４参照）。他のエテンスルホンアミド誘導体も開示されている（例えば、非特許文献４５参照）。エテンスルアミド誘導体は、エンドセリン受容体アンタゴニストであり、本発明の方法で有用である。Ｎ−オキサゾールチオフェンスルホンアミド（図４参照）も記載されている（例えば、非特許文献４６参照）。他のＥＴAアンタゴニストも記載されている（例えば、特許文献２５および２６参照）。本発明の一実施形態では、異性体（例えば、分離されたエナンチオマーまたはラセミ混合物）、代謝産物、同質異像体、塩、およびこれらの複合体など、他の形態のＥＴAアンタゴニストも使用できる。
【００５２】
一実施形態では、上記ＥＴAアンタゴニストはシタクセンタンである。シタクセンタンはＴＨＥＬＩＮという商標で販売されている。シタクセンタンを含む組成物、シタクセンタンを使用する方法、およびシタクセンタンを含む医薬組成物が開示されている（例えば、特許文献２７〜３１参照）。シタクセンタンを作る方法も開示されている（例えば、特許文献３２参照）。
【００５３】
ＴＨＥＬＩＮ（シタクセンタンナトリウム；ＴＢＣ１１２５１Ｎａ）は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を治療するために開発された経口活性を有するエンドセリンＡ受容体アンタゴニストである。ＥＴ−１は、主として血管内皮細胞によって産生され、心血管系内に存在する支配的なアイソフォームであり、増殖促進および繊維化促進作用がある強力な内因性血管収縮因子である。ＥＴ−１は、レニン−アンジオテンシン−アルドステロンおよび交感神経系と共に、塩および水の恒常性に影響を与える。実験動物およびＰＡＨ患者におけるＥＴ−１の１次的な生理学作用は、血管平滑筋の増殖および肥大による血管リモデリングを伴った、肺血管系の持続的な血管収縮であることを示す多くの実験結果がある。
【００５４】
心血管系内では、血管平滑筋細胞および心臓筋細胞へのＥＴ−１の作用は、主としてＥＴAを介して媒介されると考えられている。ＥＴAの活性化は、血管平滑筋の持続的血管収縮、血管平滑筋細胞の刺激、増殖、および肥大、ならびに心臓細胞の陽性変力活性および肥大を促進する。対照的に、ＥＴBは、主として内皮細胞、腎臓、および中枢神経組織に存在し、ＥＴ−１のクリアランス、特に肺および腎臓の血管床におけるＥＴ−１のクリアランスに関与している。内皮ＥＴBは、一酸化窒素およびプロスタサイクリンなどの平滑筋弛緩因子の放出による血管拡張反応を促進する。ＥＴ−１の放出を促進する重要な刺激には、低酸素、虚血、カテコールアミン、およびアンジオテンシンＩＩが含まれるが、これらに限定されない。ＴＨＥＬＩＮは、ＥＴAに対する高い特異性を有し、ＥＴAのアンタゴニストとしての選択性が、ＥＴBと比較して約６５００倍高い。
【００５５】
本発明によるＥＴAアンタゴニストに選択的な化合物は、概して、受容体サブタイプの１つのみ、例えばＥＴAのみに作用する場合、増加分５００で１０００を超える数、すなわち、１５００、２０００、２５００など、１０００超など、少なくとも１００の相対的受容体結合比を示すべきである。
【００５６】
ボセンタンは、ＰＡＨ治療用に承認されている唯一のエンドセリン受容体アンタゴニストであるが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの受容体親和性比に基づくと、２０のＥＴA：ＥＴB選択性比を有し、非選択的アンタゴニストとして分類されている。対照的に、シタクセンタンは、６５００のＥＴA：ＥＴB選択性比を有し、ＥＴAに選択的なアンタゴニストとして分類されている。したがって、本発明の目的では、ボセンタンも、他のいかなる非特異的エンドセリン受容体アンタゴニストも、ＥＴA特異的アンタゴニストを表さないであろう。
【００５７】
ＴＨＥＬＩＮは、エンドセリンの作用を遮断する小分子であり、血管収縮および血管壁の平滑筋成長の強力な媒介因子である。エンドセリン受容体アンタゴニストは、血管狭窄の調節が重要な様々な疾患の治療に有効である。ＴＨＥＬＩＮの副作用には、肝機能障害（ＡＬＴおよびＡＳＴの増大）、頭痛、水腫、便秘、鼻閉、および潮紅が含まれる。
【００５８】
ＥＴAはエンドセリン１に選択的なようなので、有用でありうる化合物の例には、開示されている化合物（例えば、特許文献３３参照）および表１に記載の化合物が含まれる。
【００５９】
【表１】
2008510830.tif 000003
【００６０】
「ＥＴAアンタゴニスト」は、ＥＴAに結合し、かつ、ＥＴ−１またはこの受容体の他のアゴニストの機能を遮断または阻害するいかなる天然化合物も、あるいは合成化合物も意味する。ＥＴAアンタゴニストは、ペプチド性化合物でも、非ペプチド性化合物でもよい。ＥＴAアンタゴニストは、ＥＴAに対して＜１μＭのＫdを有することが好ましく、より好ましくは＜１００ｎＭ、最も好ましくは＜１０ｎＭ、あるいは＜１ｎＭのＫdさえ有する。ＥＴAアンタゴニストには、例えば、スルフィソキサゾール、ＴＢＣ−１  １２５１、ＢＱ−１２３、ＢＱ−６１０、ＢＱ−７４５、ＰＤ１５６７０７、ＰＤ１５１２４２、ＴＴＡ−３８６、ＪＫＣ−３０１、ＪＫＣ−３０２、ＢＥ−１８２５７Ａ、ＢＥ−１８２５７Ｂ、Ａ−１２７７７２２、ＬＵ１３５２５２、ＴＡＫ−０４４、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２、ＦＲ１３９３１７、およびＡＢＴ−６２７が含まれる（表２および非特許文献４８参照）。
【００６１】
【表２】
2008510830.tif 000004
【００６２】
ＥＴ受容体アンタゴニストのいくつかの例は臨床開発を受けた（表３を参照）。
【００６３】
【表３】
2008510830.tif 000005
【００６４】
高血圧症におけるエンドセリンの役割に関する考察が非特許文献５０に記載されている。ボセンタンと比較したシタクセンタンの生化学的および薬理学的特性のいくつかを表４に要約する。
【００６５】
【表４】
2008510830.tif 000006
【００６６】
記載されている実施形態のそれぞれに関して、有用なＥＴAアンタゴニストが上述されている。
【００６７】
（併用療法）
ＰＡＨの治療にシルデナフィルを用いることの、本質的な欠点は、高い用量を１日あたり３回必要とすることである（定期的に１５ｍｇから７５ｍｇという勃起不全用の用量よりはるかに高い）。現在、ＰＡＨにおける使用に承認されている唯一のエンドセリン受容体アンタゴニストはボセンタンであるが、これは、Ａ受容体およびＢ受容体の両方を遮断する非選択的化合物である。非選択的ＥＴ受容体の使用は、複数の経路を妨害するが、特異的ＥＴAアンタゴニストの使用は、複数の経路（ＰＤＥおよび／またはプロスタサイクリンおよび／またはＥＴA）に相補的に作用して、より優れた効力および／もしくは投与計画、ならびに／または副作用の低減をもたらすであろう。
【００６８】
例えば、ＥＴAは血管収縮を引き起こし、ＥＴBは血管拡張を引き起こす。ボセンタンは、ＥＴA受容体およびＥＴB受容体の両方を遮断することによって作用する。シタクセンタンは、ＥＴAのみを遮断し、ＥＴBを無損傷のままにする。ＥＴBが血管拡張を引き起こす機構は、亜酸化窒素およびプロスタサイクリンの産生の刺激を介したものである。次に、亜酸化窒素（ＮＯ）がグアニルシクラーゼを活性化し、それがｃＧＭＰレベルを上昇させる。ｃＧＭＰが、血管を弛緩させる原因である。ＰＤＥ５はｃＧＭＰを分解するのに作用し、したがって、ＰＤＥ５阻害剤もｃＧＭＰレベルを上昇させて血管拡張を引き起こす。したがって、両者を併用した場合、ＥＴB受容体を介してｃＧＭＰを増大させ、その分解を阻止することによって、血管拡張の増大と、両方の薬剤のより高い効力とが導かれる。非選択的アンタゴニストは、ＥＴBによって刺激されたｃＧＭＰ産生を遮断するので、同程度に効果的には機能しないであろう。加えて、最近の研究において、非選択的アンタゴニストであるボセンタンのシルデナフィルとの併用が試験されたが、この研究は、薬物動態学的な薬物干渉問題のために中止された。
【００６９】
したがって、本発明は、心臓ストレスまたはＰＡＨを抑制および予防する際のＥＴA特異的拮抗薬治療と併せたＰＤＥ５阻害剤の使用に関する。本発明の方法および製剤は、動物のＰＡＨを治療および予防する新規の治療法を提供する。「治療」または「治療する」は、１次部位および２次部位において休止（または静止）状態にあるＰＡＨを含めた心臓の状態の維持も包含するものとする。さらに、「治療」または「治療する」によって、治療様式の効力を増大させること、ならびに治療様式に対する抵抗性を予防または低減させることを意味する。「治療」または「治療する」は、再発の防止、疼痛、不快感、および身体障害（病的状態）の軽減、ならびにその状態に関連したクオリティオブライフの向上も包含するものとする。「効力を増大させる」によって、ＥＴAアンタゴニストおよび／もしくはＰＤＥ５阻害剤の能力および／もしくは活性の増大、ならびに／または必要用量の低減が含まれるものとする。治療を受ける患者の状態は、当技術分野で知られている標準的方法によって評価することができる。例えば、ＰＡＨを患っている患者は、治療時間の前後に６分間の運動の歩行試験を受けることがある。
【００７０】
「治療上有効な用量」は、期待されている効果を達成する結果となる活性物質の量を指す。そのような活性物質の毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学手法によって、例えば、ＬＤ50（集団の５０％にとって致死的な用量）およびＥＤ50（集団の５０％にとって治療上有効な用量）を測定することによって決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療係数であり、ＬＤ50とＥＤ50との間の比率として計算される。高い治療係数が好ましい。そのようなデータから得られたデータは、ヒトで使用するための用量の範囲を計算する際に使用することができる。活性物質の用量は、毒性がまったく伴わないかほとんど伴わない、ＥＤ50を含めた循環濃度の範囲にあることが好ましい。用量は、使用される剤形および投与経路によって、この範囲内で変化しうる。
【００７１】
正確な処方剤、投与経路、および用量は、個々の医師が患者の状態に照らして決定する。投与量および投与間隔は、治療効果または予防効果を維持するのに十分なレベルの活性物質が与えられるように個々に調整することができる。
【００７２】
投与される医薬組成物の量は、治療される対象、対象の体重、疾患の重度、投与方法、および処方を行う医師の判断に応じて異なる。本発明の一実施形態では、あるものは１日２回投与を受け、一方、他のものは１日１回または３回投与を受けるように、ＥＴAアンタゴニストまたはＰＤＥ５阻害剤のいずれかを別々の日用量で順次に投与することが企図されている。同様に、順次にというのは、治療効果を実現するための必要に応じて、ある薬剤を隔日投与し、もう一方の薬剤を毎日投与または１日複数回投与するなどの変形形態も含むことが意図されている。併用療法は、ＰＤＥ５阻害剤およびＥＴAアンタゴニストを、用量投与計画の説明書と共に包装された別々の剤形で提供することによって行ってもよい。
【００７３】
ＰＤＥ５阻害剤およびＥＴAアンタゴニスト、または薬学的に許容されるそれらの塩は、肺高血圧症などの障害の治療および／または予防用の経口単位用量など、単位用量の組成物の形態で投与されることが極めて好ましい。
【００７４】
ＰＤＥ５阻害剤の一日の用量は、５０ｍｇから２５０ｍｇの範囲であろう。これは、治療に有用な範囲が包含されるように、５ｍｇ増加分で調整することができる。例えば、その範囲は、５０ｍｇから２２５ｍｇ、５０ｍｇから２１５ｍｇ、５０ｍｇから２００ｍｇなど、または５５ｍｇから２５０ｍｇ、６０ｍｇから２５０ｍｇ、６５ｍｇから２５０ｍｇ、６５ｍｇから２１５ｍｇ、７０ｍｇから２１０ｍｇなど、およびこれらの変形でありうる。ＥＴAアンタゴニストの一日の用量は、５ｍｇから１２５ｍｇの範囲であろう。これは、治療に有用な範囲が包含されるように、５ｍｇ増加分で調整することができる。例えば、その範囲は、１０ｍｇから１２５ｍｇ、１５ｍｇから１２５ｍｇ、２０ｍｇから１２５ｍｇなど、または５ｍｇから１２０ｍｇ、５ｍｇから１１５ｍｇ、５ｍｇから１１０ｍｇ、または２５ｍｇから９０ｍｇ、３０ｍｇから８５ｍｇなど、およびこれらの変形でありうる。ＰＤＥ５阻害剤対、ＥＴAアンタゴニストの比率は、５：１から２：１の範囲が好ましい。
【００７５】
（医薬組成物の処方）
本発明のいかなる化合物の投与も、その治療に有効な化合物濃度を与える任意の適切な手段によって行うことができる。任意の適当な担体物質中に任意の適当な量の化合物を含有させることができる。化合物は、通常、組成物の全重量の１〜９５重量％の量で存在する。組成物は、経口経路に適した剤形で提供することができる。したがって、組成物の形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末薬、顆粒、懸濁液、エマルジョン、溶液、またはゲルでありうる。医薬組成物は従来の薬務に従って処方できる（例えば、非特許文献５１および５２参照）。
【００７６】
本発明による医薬組成物は、投与の際に実質的に直ちに、あるいは投与後の任意の所定の時点、または任意の所定の時間が過ぎたときに、活性化合物（薬剤）が放出されるように処方することができる。後者のタイプの組成物は、通常、徐放性製剤と呼ばれ、これらには、（ｉ）長時間にわたって体内における薬物の濃度を実質的に一定にする製剤と、（ｉｉ）所定の遅延時間の後に、長時間にわたって体内における薬物の濃度を実質的に一定にする製剤と、（ｉｉｉ）所定の時間の間、体内における薬物レベルを比較的一定な有効レベルに維持し、同時に、活性薬剤物質の血漿中レベルの変動に関連した望ましくない副作用を最小限にすることによって、薬物作用を維持する製剤と、（ｉｖ）例えば、徐放性組成物を疾患組織もしくは疾患臓器内またはそれに隣接するように空間的に配置することにより薬物作用を局在化する製剤と、（ｖ）薬物を特定の標的細胞型に送達する担体または化学的誘導体を用いることによって、薬物作用を標的に向ける製剤とが含まれる。徐放性製剤は、少なくとも２つの活性成分を、異なった速度で放出するものでもよい。加えて、徐放性製剤は、少なくとも１つの活性成分を、１２時間または２４時間など、様々な長さの時間にわたって放出するものでもよい。本発明の一実施形態では、徐放性製剤は、少なくとも１つの活性成分を２４時間にわたって放出するものである。
【００７７】
本発明の他の実施形態には、即放性製剤および徐放性製剤を含む医薬組成物であって、即放性製剤がＥＴAアンタゴニスト、ＰＤＥＳ阻害剤、またはこれら両方を含み、徐放性製剤は、ＥＴAアンタゴニスト、ＰＤＥ５阻害剤、またはこれら両方を含むことを特徴とする医薬組成物が含まれる。本発明の一実施形態では、即放性製剤はシタクセンタンを含み、徐放性製剤はシルデナフィルを含む。
【００７８】
徐放性製剤形態にある化合物の投与は、併用される化合物が、（ｉ）狭い治療係数を有する（すなわち、有害な副作用または毒性反応に導く血漿中濃度と、治療効果に導く血漿中濃度との相違が小さい）場合、（ｉｉ）胃腸管で、狭い吸収ウィンドウを有する場合、または、（ｉｉｉ）非常に短い生物学的半減期を有し、そのため、治療レベルの血漿中レベルを維持するために、１日中頻繁な投与が必要である場合に特に好ましい。
【００７９】
問題の化合物の放出速度が代謝速度を上回るような徐放性を得るために、多数のストラテジーのうちの任意のものを実施することができる。一例では、例えば様々なタイプの徐放性組成物およびコーティングを含めた、様々な製剤パラメータおよび成分を適切に選択することによって徐放性を得る。したがって、薬物は、投与された際に、調節された様式で薬物を放出する適当な賦形剤を用いて医薬組成物に処方される。その例には、一単位または多単位の錠剤組成物またはカプセル剤組成物、油剤、懸濁液、エマルジョン、マイクロカプセル、微細球、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが含まれる。
【００８０】
（経口投与用固体剤形）
経口投与用製剤には、薬学的に許容される無毒性賦形剤と混合された活性成分を含有する錠剤が含まれる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤もしくは充填剤（例えば、ショ糖、ソルビトール、糖、マンニトール、微晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含めたデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、微晶性セルロースを含めたセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含めたデンプン、クロスカルメローセナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファー化デンプン、微晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに潤滑薬剤、滑沢剤、および抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であってよい。薬学的に許容される他の賦形剤は、着色剤、風味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤、および同様のものでありうる。
【００８１】
錠剤は、コーティングされていないものでもよく、あるいは知られている技法によってコーティングされているものでもよい。任意選択で、コーティングは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させて、それによってより長時間にわたって持続的な作用を提供するものでもよい。コーティングは、（例えば徐放性製剤を得るために）所定のパターンで活性薬剤物質を放出するように適合させたものでもよく、あるいは、胃を通過した後まで活性薬剤物質を放出しないように適合させたもの（腸溶コーティング）でもよい。コーティングは、糖衣、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸共重合体、ポリエチレングリコール、および／またはポリビニルピロリドンをベースとしたもの）または腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、セラック、および／またはエチルセルロースをベースとしたもの）でよい。さらに、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質も利用できる。
【００８２】
固体錠剤組成物は、好ましくない化学変化（例えば活性薬剤物質放出前の化学分解）から組成物を保護するように適合されたコーティングを含んだものでもよい。コーティングは、非特許文献５２に記載されているものと同様の方法で固体剤形に添加できる。
【００８３】
複数の薬剤を同時に投与する場合、それらの薬剤を共に錠剤中に混合してもよく、あるいは仕切りを設けてもよい。一例では、第１の薬剤は錠剤内に含有されており、第２の薬剤は外側にあり、そのため、第１の薬剤が放出される前に、第２の薬剤のかなりの部分が放出される。
【００８４】
経口投与用の製剤は、そしゃく錠またはゼラチン硬カプセルとして提供してもよく、その場合は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合され、あるいは軟ゼラチンカプセルとして提供してもよく、その場合は、活性成分が水性溶媒または油性溶媒、例えば落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される。粉末剤もしくは顆粒は、錠剤およびカプセル剤に関して上述した成分を使用し、例えば、撹拌機、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いた従来の方法で調製できる。
【００８５】
（徐放性経口投与薬）
経口投与用徐放性組成物は、例えば、活性薬剤物質の溶解および／または拡散を調節することによって、活性薬剤を放出するように構築できる。徐放性製剤は、少なくとも２つの活性成分を異なった速度で放出するものでもよい。
【００８６】
溶解または拡散調節性の徐放性は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレット剤、または粒剤の適切なコーティングによって、あるいは化合物を適当な基質に組み入れることによって実現できる。徐放性コーティングには、１つまたは複数の上述のコーティング物質および／または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、キャスターワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ＤＬ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリル酸、メタクリル酸ヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、メタクリル酸エチレングリコール、および／またはポリエチレングリコールが含まれうる。徐放性基質製剤では、基質物質に、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス、およびステアリルアルコール、カルボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリン、メチルアクリレートメチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、およびに／またはハロゲン化過フッ化炭化水素も含まれうる。
【００８７】
上記の組合せの化合物のうち１つまたは複数を含有する徐放性組成物は、浮遊性錠剤またはカプセル剤（すなわち、経口投与した際に胃の内容物上に特定の時間浮遊している錠剤またはカプセル剤）の形態であってもよい。化合物の浮遊性錠剤は、薬剤の混合物を、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、２０〜７５重量％のハイドロコロイドおよび賦形剤と共に顆粒にすることによって調製できる。その後、得られた果粒を圧縮して錠剤にできる。胃液と接触した際に、錠剤は、その表面の周囲に実質的に水不浸透性のゲル障壁を形成する。このゲル障壁の参加によって、密度が１未満に維持され、それによって、錠剤が胃液中で浮遊していることが可能となる。
【００８８】
（経口投与用の液体製剤）
水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した粉末薬、分散性粉末薬、または果粒は、経口投与用に好都合な製剤である。懸濁液としての製剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の保存剤の混合物中に活性成分を有する。適当な分散剤または湿潤剤は、例えば天然ホスファチド（例えばレシチン、すなわち脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール、または脂肪酸に由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物）、およびヘキシトールまたは無水ヘキシトール（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど）である。適当な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、およびアルギン酸ナトリウムなどである。
【００８９】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシールの形態のものでもよく、あるいは使用前に水または他の適当な溶媒で再構成させる乾燥産物として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または硬化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性溶媒（これには食用油も含まれうる）、例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールのエステルなどの油性エステル；保存剤、例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸；そして所望に応じて従来の風味剤または着色剤などの従来の添加物を含有しうる。経口製剤には、腸溶コーティングを有する錠剤または粒剤など、従来の徐放性製剤も含まれる。
【００９０】
肺高血圧症の治療および／または予防に使用するための組成物は、気道投与用に、嗅剤すなわち噴霧装置用のエアゾールまたは溶液として、吹入剤用の微細粉末薬として、単独で、あるいはラクトースなどの不活性担体と併せて与えることができる。そのような場合、活性化合物の粒子は、５０ミクロン、好ましくは１０ミクロン未満、例えば、２ミクロンと５ミクロンとの間など、１ミクロンと５ミクロンとの間の直径を有するものが適している。好ましい吸入用量は、約０．０５ｍｇから２ｍｇまでの範囲、例えば、約０．０５ｍｇから０．５ｍｇまで、約０．１ｍｇから１ｍｇまで、または約０．５ｍｇから２ｍｇまでの範囲にあろう。
【００９１】
一般的に行われているように、組成物には、通常、関係している治療での使用に関する記載または印刷された指示が伴うであろう。
【実施例】
【００９２】
下記の実施例は、この開示の例示であり、限定をしない実施形態を示す。
【００９３】
（実施例１）
（薬物動態学的薬物相互作用試験）
２４人の個体を用いて、薬物動態学的薬物相互作用研究を行った。この研究には、２回の処置期間に２４人の正常かつ健康なボランティアの一群が参加した。一つの処置期間中、対象に１００ｍｇのシタクセンタンナトリウム（ＴＨＥＬＩＮ）を７日間与え、最終日に１００ｍｇのシルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ）を単回投与した。もう一方の処置期間中は、対象にプラセボを７日間与え、第７日目に１００ｍｇのバイアグラを与えた。各処置期間には１２人の対象を無作為に割り振った。対象は、ある処置期間が終了したときに、もう一方の処置期間に切り換えられた。２人の対象（各群に１人）がこの研究を完遂しなかった。
【００９４】
シタクセンタン、シルデナフィル、およびＮ脱メチル化シルデナフィルの血漿中レベルを測定するために、ＥＤＴＡを抗凝血物質として使用して、各対象から採血した。試料は、各処置期間に対して１、３、５、および６日目に（デュプリケートで）１回、７日目に１５回、そして、８日目に再度１回採血した。試料は、名目上−２０℃の温度に３８日間を超えない期間保存した。すべての試料に関して、１セットの較正用標準物質、ならびに低濃度、中濃度、および高濃度精度管理試料を用いて分析した。
【００９５】
結果は、シルデナフィルの投与によってシタクセンタンのレベルが変化しなかったことを示した。表５は、健康な対象に１００ｍｇのシタクセンタンまたはプラセボを７日間毎日投与し、その後、１００ｍｇのシルデナフィルを単回経口投与した後における、シタクセンタンの存在下でのシルデナフィルおよびＮ脱メチル化シルデナフィルの薬物動態学的パラメータを要約したものである。シルデナフィルのＣｍａｘ（最大濃度）が１８％増大し、ＡＵＣ∞（血漿中濃度／時間曲線下の領域）は２８％増大した。活性代謝物であるＮ脱メチル化シルデナフィルのレベルにはいかなる影響も観測されなかった。表６は、１００ｍｇのシタクセンタンまたはプラセボを７日間、毎日投与した後、健康な対象に、１００ｍｇのシルデナフィルを単回経口投与した後におけるシルデナフィルおよびＮ脱メチル化シルデナフィルの薬物動態学的パラメータに関する統計的比較を示す。
【００９６】
図５は、１００ｍｇ用量のシタクセンタンまたはプラセボを７日間、毎日投与した後、健康な対象に１００ｍｇ用量のシルデナフィルを単回経口投与した後におけるシルデナフィルの平均血漿中濃度を示し、図６は、１００ｍｇ用量のシタクセンタンまたはプラセボを７日間、毎日投与した後、健康な対象に、１００ｍｇ用量のシルデナフィルを単回経口投与した後におけるＮ脱メチル化シルデナフィルの平均血漿中濃度を示す。
【００９７】
これらのデータに基づくと、ＶＩＡＧＲＡはＴＨＥＬＩＮの薬物動態に影響を与えないようである。ＴＨＥＬＩＮは、ＶＩＡＧＲＡの全体的な薬物動態に対するわずかな影響を示した。これはおそらく、培養肝細胞で観測される予測されるチトクロムＰ４５０遺伝子３Ａ４の弱い阻害に基づくものである。
【００９８】
【表５】
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【００９９】
【表６】
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【０１００】
（実施例２）
（効力試験）
次の状態の１つ、すなわち特発性肺動脈高血圧症（ＰＡＨ、１次性肺高血圧症とも呼ばれる）、結合組織疾患（ＣＴＤ）、または先天性心疾患（ＣＨＤ）に起因する中程度から重度な肺動脈高血圧を患っている６０人の対象を含む無作為、二重盲検、プラセボ対照試験を行った。対象は、以下の投与計画の１つに無作為に割り当てた（１処置あたり１２人の対象）。
【０１０１】
（ｉ）プラセボおよびプラセボ、
（ｉｉ）プラセボおよび２５ｍｇのＴＨＥＬＩＮ、
（ｉｉｉ）プラセボおよび６０ｍｇのシルデナフィル、
（ｉｖ）２５ｍｇのＴＨＥＬＩＮおよび６０ｍｇのシルデナフィル、ならびに、
（ｖ）５０ｍｇのＴＨＥＬＩＮおよび１２０ｍｇのシルデナフィル。
【０１０２】
血漿中のＴＨＥＬＩＮレベルを測定するため、ならびにシルデナフィルおよびＮ脱メチル化シルデナフィルの薬物動態および薬動力学を評価するために、血液試料が収集されている。加えて、対象の運動能力の変化を評価するために、６分間の歩行距離試験が行われる。最後に、ＮＹＨＡ／ＷＨＰ機能クラスおよび臨床的悪化速度を用いてＰＡＨの症候が評価される。
【０１０３】
群（ｉｖ）および（ｖ）におけるＴＨＥＬＩＮおよびシルデナフィルの併用は、良好な治療効果を維持し、それによって生じる薬物相互作用および処置の副作用は最小限度のものであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】ＥＴA選択的阻害剤であるＡＢＴ−６２７（アルトラセンタン（ａｒｔｒａｓｅｎｔａｎ））を示す図である。
【図２】ＥＴA選択的阻害剤であるＡＢＴ−５４６を示す図である。
【図３】シタクセンタンを示す図である。
【図４】Ｎ−オキサゾールチオフェンスルホンアミド（非特許文献４６に記載）を示す図である。
【図５】健康な対象に、１００ｍｇ用量のシタクセンタンまたはプラセボを７日間、毎日経口投与した後に、１００ｍｇのシルデナフィルを単一用量経口投与した後におけるシルデナフィルの平均血漿濃度を示す図である。
【図６】健康な対象に、１００ｍｇ用量のシタクセンタンまたはプラセボを７日間毎日経口投与した後に、１００ｍｇのシルデナフィルを単一用量経口投与した後における、Ｎ脱メチル化シルデナフィルの平均血漿濃度を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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