(57)【要約】  ロスバスタチンの中間体の製造法、並びにロスバスタチン及びその塩の製造におけるその使用を提供する。2008526781.tif 000045
2008526781.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造：
【化１】
2008526781.tif 000026
[式中、
Wは、カルボキシル保護基であり；及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物17の製造法であって、以下のステップ：
下記構造：
【化２】
2008526781.tif 000027
[式中、
Yは、C1-C4エステルであり；
Wは、カルボキシル保護基であり；及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物Iと極性溶媒との溶液を提供し；
当該溶液を塩基と混合して、約10〜約13のpHを有する反応混合物を得；及び
化合物17を回収すること、
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記極性溶媒が、C1-4アルコール、ニトリル、アセトン、ジオキサン及びTHFからなる群より選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記極性溶媒が、メタノール又はエタノールである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記極性溶媒が、化合物Iに対して約2〜約15容の量で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記極性溶媒が、化合物Iに対して約5〜約10容の量で存在する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記極性溶媒が、化合物Iに対して約5容の量で存在する、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が、モノ-、ジ-、トリ-(C1-4アルキル)アミノピリジン、モノ-、ジ-、トリ-(C1-4アルキル）アミン、アルカリ金属、アルカリ土類水酸化物、アルカリ土類アルコキシド、及び炭酸C1-4アルキルリチウムからなる群より選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの少なとも1つである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基が、化合物Iに対して約0.9〜約1.8容の濃度で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が、化合物Iに対して約1.2容の濃度で存在する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が、一滴ずつ加えられる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記溶液と前記塩基とを混合した後に得られる反応混合物が、約30℃〜約70℃の温度で加熱される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記混合物が、約45℃〜約55℃で加熱される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記の化合物17を回収するステップが、以下のステップ：
粗化合物17の溶液を提供し；
溶媒を部分的に蒸発させ；
水を加え；
C5-C7アルキルで洗浄し; 
飽和又は芳香族C5〜C12炭化水素、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンから選ばれる有機溶媒を用いて抽出し；
無機酸を用いて混合物を約7〜約5のpHまで酸性にし;及び
化合物17を回収すること、
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
請求項１の方法に従って化合物17を製造し；及び
それを、ロスバスタチン又はその塩に変換すること、
を含む、ロスバスタチン又はその塩の製造法。
【請求項１７】
下記構造：
【化３】
2008526781.tif 000028
[式中、
Wは、カルボキシル保護基であり；
Xは、ヒドロキシ保護基であり；及び
Zは、C1-8アルキルである。]
で表される化合物18の製造法であって、以下のステップ：
下記構造：
【化４】
2008526781.tif 000029
[式中、
Wは、カルボキシル保護基であり；及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物17、第一有機溶媒及び塩基を含む第一溶液を、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5-12クロロホルメート又はC1-8アルキルクロロホルメート、及び第二有機溶媒を含む第二溶液に加えて、約-50℃〜約-10℃の温度で反応混合物を得；並びに
化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持すること、
を含む、前記方法。
【請求項１８】
前記塩基が有機塩基である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基が、ジ(C1〜C4アルキル)ピリジン、モノ-、ジ-又はトリ-(C1〜C4アルキル)アミン、アルカリ土類金属、アルカリ土類水酸化物、アルカリ土類アルコキシド、及びC1-C4アルキルリチウムからなる群より選ばれる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基が、トリエチルアミンである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記第一及び第二有機溶媒が、飽和又は芳香族C5-12炭化水素、モノ-、ジ-又はトリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼン及びベンゼンからなる群より選ばれる、請求項２１記載の方法。
【請求項２２】
前記第一及び第二有機溶媒が、THF、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼン及びクロロホルムからなる群より選ばれる、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記第一及び第二の有機溶媒が、トルエン又はTHFである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記第一及び第二の有機溶媒が、同一である、請求項１７記載の方法。
【請求項２５】
前記C1-8アルキルクロロホルメートが、C1-4アルキルクロロホルメートである、請求項１７記載の方法。
【請求項２６】
前記C1-4アルキルクロロホルメートが、エチルクロロホルメート又はメチルクロロホルメートである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記C1-4アルキルクロロホルメートが、エチルクロロホルメートである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記反応混合物中の、化合物17に対するクロロホルメートのモル比が、約1モル〜約3モルである、請求項１７記載の方法。
【請求項２９】
前記反応混合物中の、化合物17に対するクロロホルメートのモル比が、約1モル〜約1.5モルである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記第一溶液が、約-50℃〜約-30℃の温度で、前記第二溶液と混合される、請求項１７記載の方法。
【請求項３１】
前記温度が、約-45℃〜約-40℃である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記反応混合物が、徐々に加熱しながら約-10℃〜約30℃に維持される、請求項１７記載の方法。
【請求項３３】
前記反応混合物が、徐々に加熱しながら約0℃に維持される、請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
下記構造：
【化５】
2008526781.tif 000030
[式中、
Wは、カルボキシル保護基であり；
Xは、ヒドロキシ保護基であり；及び
Zは、C1-8アルキルである。]
で表される化合物18が、前記反応混合物から回収される、請求項１７記載の方法。
【請求項３５】
請求項１７記載の方法に従って化合物18を製造し；及び
それを、ロスバスタチン又はその塩に変換すること、
を含む、ロスバスタチン又はその塩の製造法。
【請求項３６】
下記構造：
【化６】
2008526781.tif 000031
[式中、
Wは、カルボキシル保護基であり；及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物20の製造法であって、以下のステップ：
下記構造：
【化７】
2008526781.tif 000032
[式中、
Wは、カルボキシル保護基であり；及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物19、下記構造：
【化８】
2008526781.tif 000033
で表される化合物14、及びアセトニトリル以外の好適な有機溶媒を提供して、不活性雰囲気中で反応混合物を得；並びに
反応混合物を、約70℃〜ほぼ還流温度に加熱して、化合物20を得ること、
を含む、前記方法。
【請求項３７】
前記有機溶媒が、飽和又は芳香族C5-12炭化水素、モノ-、ジ-又はトリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼン及びベンゼンからなる群より選ばれる、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
化合物19が、化合物14に対して1.5当量の量で存在する、請求項３６記載の方法。
【請求項３９】
前記有機溶媒が、トルエンである、請求項３６記載の方法。
【請求項４０】
前記有機溶媒が、化合物14に対して約10体積の量で存在する、請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
前記反応混合物が、約70℃〜約110℃で加熱される、請求項３６記載の方法。
【請求項４２】
前記反応混合物が、約70℃〜約110℃で加熱される、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
化合物14が、HPLCにより測定された5%未満の量で、化合物20中に存在する、請求項３６記載の方法。
【請求項４４】
化合物14が、HPLCにより測定された2%未満の量で、化合物20中に存在する、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
トリフェニルホスフィンオキシドが形成され、そして前記反応混合物から除かれる、請求項３６記載の方法。
【請求項４６】
化合物20が、下記構造：
【化９】
2008526781.tif 000034
[式中、Wは、カルボキシル保護基である。]
で表される化合物21に更に変換される、請求項３６記載の方法。
【請求項４７】
下記構造：
【化１０】
2008526781.tif 000035
[式中、Wは、カルボキシル保護基である。]
で表される化合物21の回収法であって、以下のステップ：
非-極性脂肪族溶媒と非-極性芳香族溶媒との混合物、及び低級脂肪族アルコールと水との混合物からなる2-相系を、各々、化合物21及び粗化合物21に対して約4〜約6容の量で提供し； 
非-極性相を、低級脂肪族アルコールと水との混合物で洗浄し；並びに
有機相から化合物21を回収すること、
を含む、前記方法。
【請求項４８】
前記の回収された化合物21が、HPLCにより決定された、約80%超の純度を有する、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
前記の回収された化合物21が、HPLCにより決定された、約90%超の純度を有する、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
前記収率が、約90%超である、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
前記収率が、約95%超である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記非-極性脂肪族溶媒、非-極性芳香族溶媒、低級脂肪族アルコール及び水が、各々、化合物21に対して約5容の等容で存在する、請求項４７記載の方法。
【請求項５３】
前記非-極性脂肪族溶媒がヘプタンである、請求項４７記載の方法。
【請求項５４】
前記非-極性芳香族溶媒がトルエンである、請求項４７記載の方法。
【請求項５５】
前記低級脂肪族アルコールがエタノールである、請求項４７記載の方法。
【請求項５６】
前記2-相系が、混合物が相に分離する時点で透明溶媒が得られるまで、室温で混合することにより得られる、請求項４７記載の方法。
【請求項５７】
極性溶媒と水との混合物による前記非-極性相の洗浄が、複数回である、請求項４７記載の方法。
【請求項５８】
洗浄が、約4〜約5回である、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
エタノール対水の比が、体積で約2：1である、請求項４７記載の方法。
【請求項６０】
前記エタノールが、化合物21に対して約4〜約6容の量で存在する、請求項４７記載の方法。
【請求項６１】
前記エタノールが、化合物21に対して約5容の量で存在する、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記水が、化合物21に対して約8〜約12容の量で存在する、請求項４７記載の方法。
【請求項６３】
前記水が、化合物21に対して約10容の量で存在する、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
ロスバスタチン及びその薬学的に許容される塩の製造法であって、以下のステップ：
a. 下記構造：
【化１１】
2008526781.tif 000036
[式中、
Yは、C1〜C4エステルであり；
Wは、カルボキシル保護基であり；及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物Iと極性溶媒との溶液を提供し；
b. 約10〜約13のpHを得るために、当該溶液を塩基と混合して、下記構造
【化１２】
2008526781.tif 000037
[式中、
Wは、カルボキシル保護基であり；及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物17を含む第一溶液を形成し；
c. 約-50℃〜約-10℃の温度を維持しながら、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5〜C12クロロホルメート又はC1-8アルキルクロロホルメート及び有機溶媒を含む第二溶液を加えて、反応混合物を得；
d. 下記構造
【化１３】
2008526781.tif 000038
[式中、
Wは、カルボキシル保護基であり； 
Xは、ヒドロキシ保護基であり；及び
Zは、C1-8アルキルである。]
で表される化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持し；
e. 化合物18を、下記構造
【化１４】
2008526781.tif 000039
[式中、
Wは、カルボキシル保護基であり；及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物19に変換し；
f. 化合物19、下記構造：
【化１５】
2008526781.tif 000040
で表される化合物14、及びアセニトリル以外の好適な有機溶媒を混合して、アルゴン又は窒素のような不活性雰囲気中で反応混合物を得；
g. 当該混合物を、下記構造：
【化１６】
2008526781.tif 000041
[式中、
Wは、カルボキシル保護基であり；及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表される化合物20を得るための時間、約70℃〜ほぼ還流温度で加熱し；
h. 化合物20を下記構造：
【化１７】
2008526781.tif 000042
[式中、Wは、カルボキシル保護基である。]
で表される化合物21に変換し；
i. 場合により、非-極性脂肪族溶媒と非-極性芳香族溶媒との混合物、及び低級脂肪族アルコールと水との混合物からなる2-相系を、各々、化合物21及び粗化合物21に対して約4〜約6容の量で提供し、非-極性相を、低級脂肪族アルコールと水との混合物で洗浄し、及び有機相から化合物21を回収することにより、化合物21を回収し；
j. 化合物21を下記構造：
【化１８】
2008526781.tif 000043
[式中、Wは、カルボキシル保護基である。]
で表される化合物22に変換し；並びに
k. 化合物22をロスバスタチンに変換すること、
を含む、前記方法。
【請求項６５】
a. 下記構造：
【化１９】
2008526781.tif 000044
[式中、
Wは、カルボキシル基であり；及び
Xは、ヒドロキシ基である。]
で表される化合物17を、第一溶液から溶媒を部分的に蒸発させ；水を加え；C5-7アルキルで洗浄し；飽和又は芳香族C5〜C12炭化水素、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンからなる群より選ばれる有機溶媒を用いて抽出し；無機酸を用いて混合物を約7〜約5のpHまで酸性にし；及び有機相から化合物17を回収すること、によりステップbから回収し； 並びに
b. 化合物17を第一有機溶媒及び塩基と混合して、化合物17を含む第一溶液を形成すること、
を含む、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記の得られたロスバスタチンが、ロスバスタチンの薬学的に許容される塩に更に変換される、請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
前記ロスバスタチン塩が、カルシウム塩である、請求項６６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ロスバスタチンの中間体の製造法、並びにロスバスタチン及びその塩の製造におけるその使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願
本願は、2005年2月22日出願の米国仮出願第60/655,580号；2005年8月28日出願の米国仮出願第60/676,388号; 2005年10月3日出願の米国仮出願第60/723,491号；2005年10月4日出願の米国仮出願第60/723,875号；2005年11月2日出願の米国仮出願第60/732,979号；2005年12月15日出願の米国仮出願第60/751,079号；2006年1月19日出願の米国仮出願第60/760,506号; 及び2006年1月25日出願の米国仮出願 (Attorney Docket No. 1662/71804) の利益を請求する。
【０００３】
背景
心疾患、例えば、心筋梗塞症、卒中及び末梢血管疾患の合併症は、米国では全死亡者の半数にのぼる。高値の血中低密度リポ蛋白（LDL）は、血流を妨げ、血栓症を促進する、冠状損傷の形成に関連してきた[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, p. 879 (1996)参照]。血漿LDLレベルの減少は、心疾患の患者、及び心疾患はないが高コレステロール血症を有する患者における臨床的事象の危険性を引き起こすことが明らかになっている [Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b]。
【０００４】
スタチン剤は、現在、心疾患の危険性のある患者の血中のLDLレベルを減少させるために用いられる最も治療上有効な薬物である。この薬物の種類は、特に、コンパクチン、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン及びフルバスタチンを含む。
【０００５】
スタチン剤の機能のメカニズムは、詳細に評価されている。スタチン剤は、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル-補酵素Aレダクターゼ酵素（「HMG-CoAレダクターゼ」）を競争的に阻害することにより、肝臓におけるコレステロール及び他のステロールの合成を阻害する。HMG-CoAレダクターゼは、コレステロール生合成の律速段階である、HMG-CoAのメバロン酸塩への変換を触媒する。従って、HMG-CoAレダクターゼ阻害は、肝臓におけるコレステロール形成の割合を減少させる。コレステロール産生の減少は、LDL受容体の数の増加、及び血中のLDL粒子の濃度の対応する減少を引き起こす。血中のLDLレベルの減少は、冠動脈疾患の危険性を減少させる [J. A. M. A. 1984, 251, 351 74]。
【０００６】
現在利用できるスタチンは、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及びアトロバスタチンを含み、ナトリウム塩又はカルシウム塩としてそのラクトン形態で投与される。
【０００７】
ロスバスタチン (7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノ) ピリミジン-5-イル]-(3R, 5S)-ジヒドロキシ-(E)-6-ヘプテン酸）カルシウム）である、HMG-CoAレダクターゼ・インヒビターは、第一世代のスタチン剤よりもより効率的に、LDL-コレステロール及びトリグリセリドレベルを減少させることができる。ロスバスタチンカルシウムは以下の化学式を有する。
【０００８】
【化１】
2008526781.tif 000003
【０００９】
ロスバスタチン及びその塩の多数の関連する製造法が開示されている。ロスバスタチンカルシウム、中間体及びその製造は、米国特許第5,260,440号（'440）に開示されている。WO 03/097614は、'440に開示されている、最近の中間体である、(3R)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-オキソ-6-トリフェニル-ホスホラリデンヘキサネートからのロスバスタチンの合成を開示している。WO 03/087112は、異なった中間体、(3R)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-6-ジメトキシホスフィニル-5-オキソヘキサネートからロスバスタチンの合成を開示している。WO/0049014は、ウィッティヒ反応による他の側鎖を有する中間体を用いる、ロスバスタチンの合成を開示している。EP 850,902は、混合物中のトリフェニルホスフィン誘導体の除去を開示している。
【００１０】
しかしながら、当該分野では、コスト効率がよく及びより少ない精製ステップを有し、それによって、工業的スケールの製造により好適なロスバスタチンの製造法の要求が依然としてある。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、ロスバスタチン及びロスバスタチン中間体の製造法を提供する。
【００１２】
本発明の1つの局面では、下記構造：
【００１３】
【化２】
2008526781.tif 000004
【００１４】
で表される化合物17を、下記構造：
【００１５】
【化３】
2008526781.tif 000005
【００１６】
[式中、
Yは、C1〜C4エステルであり；
Wは、カルボキシル保護基であり；及び
Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表されるジエステルである化合物Iの部分的加水分解により、製造する方法を提供する。当該方法は、化合物Iと極性溶媒との溶液を提供し；当該溶液を塩基と混合して、約10〜約13のpHを得；及び化合物17を回収すること、を含む。
【００１７】
本発明の別の局面では、化合物17を反応混合物から回収する方法を提供する。この方法は、粗化合物17の溶液を提供し；溶媒を部分的に蒸発させ；水を加え；C5-C7アルキルで洗浄し; 飽和又は芳香族C5〜C12炭化水素、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンから選ばれる有機溶媒を用いて抽出し；無機酸を用いて混合物を約7〜約5のpHまで酸性にし;及び化合物17を有機相から回収すること、を含む。
【００１８】
場合により、化合物17は、当業者に公知の技術を用いて反応混合物から回収することができる。
【００１９】
本発明の別の局面では、本発明に方法によって製造された化合物17は、慣用的手段、例えば、米国特許第5,260,440号明細書に記載の方法を用いて、任意の下流の中間体であるロスバスタチン、及びその薬学的に許容される塩を製造するために使用される。例えば、以下の反応スキームは、化合物17のロスバスタチンカルシウムへの変換の1法を記載する。化合物17〜22は番号で示す。
【００２０】
【化４】
2008526781.tif 000006
【００２１】
[式中、Wはカルボキシル保護基であり、ZはC1-C6又はC8アルキル基であり、そしてXはヒドロキシ保護基である。]
【００２２】
別の局面では、本発明は、下記構造：
【００２３】
【化５】
2008526781.tif 000007
【００２４】
[式中、
Wは、カルボキシル保護基であり；
Xは、ヒドロキシ保護基であり；及び
Zは、C1-8アルキルである。]
で表される化合物18の製造法を提供する。この方法は、化合物17、第一有機溶媒及び塩基を含む第一溶液を、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5-12クロロホルメート又はC1-8アルキルクロロホルメート、及び第二有機溶媒を含む第二溶液に加えて、約-50℃〜約-10℃の温度を維持しながら反応混合物を得；並びに化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持すること、を含む。
【００２５】
場合により、化合物18は、当業者に公知の方法を用いて反応混合物から回収することができる。
【００２６】
本発明の別の局面では、本発明の方法により製造された化合物18は、任意の下流の中間体である、ロスバスタチン及びその薬学的に許容される塩を製造するために使用される。
【００２７】
化合物18は、下記構造：
【００２８】
【化６】
2008526781.tif 000008
【００２９】
[式中、Xはヒドロキシ保護基であり、Wは任意のカルボキシル保護基である。]
で表される化合物19に、当該分野で公知の方法、例えば、反応混合物を得るために約-60℃の温度で維持しながら、化合物18のトルエン溶液を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、THF及びブチルリチウムを含む冷却溶液に、徐々に添加し；そして、化合物19を得るために十分な時間、反応混合物を約-20℃の最高温度に維持することにより、変換することができる [米国特許第5,260,440号明細書参照]。
【００３０】
本発明の別の局面では、以下に示す、化合物19と化合物14とのウィッティヒ縮合による、化合物20の製造法を提供する：
【００３１】
【化７】
2008526781.tif 000009
【００３２】
[式中、Wはカルボキシル保護基であり、Xはヒドロキシ保護基である。]。
この方法は、化合物19、化合物14及びアセトニトリル以外の好適な溶媒を提供して、不活性雰囲気、例えばアルゴン又は窒素、中で、反応混合物を得；そして、化合物20を得るために十分な時間、反応混合物を約70℃〜ほぼ還流温度に加熱すること、を含む。
【００３３】
場合により、化合物20は、当業者に公知の方法を用いて、反応混合物から回収することができる。
【００３４】
本発明の別の局面では、本発明の方法により製造される化合物20は、任意の下流の中間体である、ロスバスタチン及びその薬学的に許容される塩を製造するために使用される。
【００３５】
本発明の別の局面では、化合物21を回収する方法を提供する。この方法は、非-極性脂肪族溶媒と非-極性芳香族溶媒との混合物、及び低級脂肪族アルコールと水との混合物からなる2-相系を、各々、化合物21及び粗化合物21に対して約4〜約6容の量で提供し；非-極性相を、低級脂肪族アルコールと水との混合物で洗浄し；並びに有機相から化合物21を回収すること、を含む。
【００３６】
化合物22を形成するための中間体化合物21の次の還元は、当業者に公知の条件下で実行される。ロスバスタチンは、化合物22のケン化により得られる。加えて、本発明の方法により製造されたロスバスタチンは、薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩に変換することができる。
【００３７】
別の局面では、本発明は、化合物17をロスバスタチンに変換することにより、ロスバスタチン及びその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。この方法は、以下のステップを含む：
a. 化合物Iと極性溶媒との溶液を提供し；
b. 約10〜約13のpHを得るために、当該溶液を塩基と混合して、化合物17を含む第一溶液を形成し；
c. モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5〜C12クロロホルメート又はC1-8アルキルクロロホルメート及び有機溶媒を含む第二溶液を加えて、約-50℃〜約-10℃の温度を維持しながら反応混合物を得；
d. 化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持し；
e. 化合物18を化合物19に変換し；
f. 化合物19、化合物14、及びアセニトリル以外の好適な有機溶媒を混合して、アルゴン又は窒素のような不活性雰囲気中で反応混合物を得；
g. 当該混合物を、約70℃〜ほぼ還流温度で、化合物20を得るための時間、加熱し；
h. 化合物20を化合物21に変換し；
i. 場合により、非-極性脂肪族溶媒と非-極性芳香族溶媒との混合物、及び低級脂肪族アルコールと水との混合物からなる2-相系を、各々、化合物21及び粗化合物21に対して約4〜約6容の量で提供し、非-極性相を、低級脂肪族アルコールと水との混合物で洗浄し、及び有機相から化合物21を回収することにより、化合物21を回収し；
j. 化合物21を化合物22に変換し；並びに
k. 化合物22をロスバスタチンに変換すること。
【００３８】
本発明の方法により得られたロスバスタチンは、ロスバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩に変換することができる。
【００３９】
発明の詳細な説明
本明細書に記載のKFは、カール・フィッシャー滴定水分測定法を称し、幅広く用いられている、水分含量を定量するための分析法である。
【００４０】
本明細書で用いるRTは、室温を称し、約25±5℃の温度を含む。
【００４１】
本願内の構造におけるカルボキシル保護基は、任意の好適なカルボキシル保護基、例えば、エステル、アミド、ベンゼン又はヒドラジドでよい。より好ましくは、本発明の構造において、カルボキシル保護基は、エステルであり、最も好ましくは、tert-ブチルエステルである。ヒドロキシ保護基の典型的な例は、メトキシメチルエステル、テトラヒドロキシピラニルエーテル、トリメチルシリルエーテル、tert-ブチルジフェニルシリル、スズ誘導体、及び酢酸エステルを含む。好ましくは、トリ(C1-C6アルキル)シリルは、トリ(C1〜C4アルキル)シリルであり、更により好ましくは、トリメチルシリル又はtert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）であり、TBDMSは特に好ましい。更なるカルボキシル又はヒドロキシ保護基は、T. W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. (1981) により、”Protective Groups in Organic Synthesis”に記載されている。
【００４２】
本明細書で用いる、低級脂肪族アルコールは、C1〜C4アルコールを含む。
【００４３】
本明細書で用いる接尾語「TB」は、「概要」に記載の、Rがt-ブチルである中間体化合物を記載する。例えば、用語「17TB」は、Rがt-ブチルである、中間体化合物17を称する。接尾語「M」は、Rがメチルである、中間体化合物を記載する。例えば、用語「17M」は、Rがメチルである、中間体化合物17を称する。接尾語「TBPH」は、Rがt-ブチルであり、PHがフェニルである、化合物を記載する。接尾語「TBRE」は、Rがt-ブチルであり、REがロスバスタチンエステルである、化合物を記載する。接尾語「TBMDS」は、Rがt-ブチルであり、DMSがtert-ブチルジメチルシリルである、化合物を記載する。
【００４４】
本発明は、コスト有効性のある試薬を用いて高収率の、ロスバスタチン及びその中間体の改良製造法を提供する。本発明の方法は、試薬の定量的変換及び副生成物の生成の減少を提供し、これは、より少ない精製ステップを必要とするロスバスタチンの製造法をもたらす。特定の場合における例を記載する。
【００４５】
本発明の1つ局面では、下記構造：
【００４６】
【化８】
2008526781.tif 000010
【００４７】
[式中、Yは、C1〜C4エステルであり；Wは、カルボキシル保護基であり；そして、Xは、ヒドロキシ保護基である。]
で表されるジエステルである化合物Iの部分的加水分解により、下記構造の中間体化合物17
【００４８】
【化９】
2008526781.tif 000011
【００４９】
を製造する方法を提供する。この方法は、化合物Iと極性溶媒との溶液を提供し；当該溶液を塩基と混合して、約10〜約13のpHを有する反応混合物を得；及び化合物17を回収すること、を含む。この方法では、化合物17の合成は、二価酸誘導体の混入がほとんどない、一価酸の誘導体を生成させる。
【００５０】
極性溶媒は、C1-4アルコール、ニトリル、アセトン、ジオキサン、及びTHFからなる群より選ばれ、最も好ましくはメタノール及びエタノールである。極性溶媒は、化合物に対して、約2〜約15容の量、好ましくは約5〜約10容の量、最も好ましくは5容の量である。使用される塩基は、モノ-、ジ-、トリ-(C1-4アルキル)アミノピリジン、モノ-、ジ-、トリ-(C1-4アルキル）アミン、アルカリ金属、アルカリ土類水酸化物、アルカリ土類アルコキシド、及び炭酸C1-4アルキルリチウムからなる群より選ばれる好適な塩基である。好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムの少なくとも1つであり、最も好ましくは水酸化ナトリウムである。好ましくは、塩基は、化合物Iに対して、約0.9〜約1.8容の量、最も好ましくは約1.2容の量の濃度にある。
【００５１】
特に好ましい実施態様では、塩基は、化合物(I)の溶液に、一滴ずつ添加される。塩基は、数回に分けて添加して、pHをこのレベルに維持することができる。反応を実行するために必要とされる塩基の量は、反応のスケールに依拠することになり、TLCのような方法を用いて、ほとんど又は全く実験せずに、当業者により容易に決定することができる。
【００５２】
好ましくは、反応混合物は、約30℃〜約70℃の温度に加熱される。最も好ましくは、反応混合物は、約45℃〜約55℃に加熱される。加熱は、ある一定の時間であり、スケール及び混合方法に依拠するだろう、そしてHPLC又はTLCのような方法を用いて、特定の試薬の消失を測定することにより、当業者により決定することができる。例えば、化合物Iの約288 mmolを使用するとき、加熱時間は、約1〜約10時間であり、好ましくは約7時間である。
【００５３】
本発明の別の局面では、反応混合物からの化合物17の回収方法を提供する。この方法は、以下を含む：粗化合物17を提供し；溶媒を部分的に蒸発させ；水を加え；C5-7アルキルで洗浄し；飽和又は芳香族C5〜C12炭化水素、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンから選ばれる有機溶媒を用いて抽出し；無機酸を用いて混合物を約7〜約5のpHまで酸性にし;及び化合物17を回収すること。
【００５４】
使用される水は、好ましくは、粗化合物17に対して、約2〜約10容の量、最も好ましくは、4容の量にある。好ましくは、C5-7アルキルは、ヘキサンである。洗浄は、数回、好ましくは2回でよい。有機溶媒は、好ましくはトルエンである。任意の無機酸、好ましくはHCl、は、酸性にするために使用することができる。好ましくは、酸性化は、約6のpHまでである。有機相からの回収は、乾燥により、例えばMgSO4上で行えばよい。
【００５５】
本発明の別の局面では、本発明の方法により製造された化合物17は、慣用的な方法、例えば米国特許第5,260,440号明細書に記載の方法により、任意の下流の中間体である、ロスバスタチン及びその薬学的に許容される塩を製造するために使用される。例えば、以下の反応スキームは、化合物17をロスバスタチンカルシウムに変換する1つの方法を記載する。化合物17〜22を番号で示す。
【００５６】
【化１０】
2008526781.tif 000012
【００５７】
[式中、Wはカルボキシル保護基であり；YはC1-C6又はC8アルキル基であり；そして、Xはヒドロキシ保護基である。]
【００５８】
本発明の別の局面では、下記構造：
【００５９】
【化１１】
2008526781.tif 000013
【００６０】
[式中、Wは、カルボキシル保護基であり；Xは、ヒドロキシ保護基であり；そして、ZはC1-8アルキルである。]
で表される中間体化合物18を製造する方法を提供する。この方法は、以下を含む：化合物17、第一有機溶媒及び塩基を含む第一溶液を、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼン又はC1-8アルキルクロロホルメート及び第二有機溶媒を含む第二溶液に加えて、約-50℃〜約-10℃の温度を維持しながら、反応混合物を得；及び、化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持すること。
【００６１】
塩基は、ジ-(C1〜C4アルキル)ピリジンであって、当該アルキル基が、同一又は異なった、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4アルキル）アミンでよく、当該アルキル基が、同一又は異なった、アルカリ土類金属、アルカリ土類水酸化物、アルカリ土類アルコキシド、C1〜C4アルキルリチウムでよい、当該アミンに限定されないものを含む、任意の好適な有機塩基でよい。好ましくは、塩基は、C1〜C4トリアルキルアミンであり、最も好ましくは、トリエチルアミンである。
【００６２】
本発明の方法において使用するために好適な第一及び第二有機溶媒は、限定されないが、飽和又は芳香族C5-12炭化水素、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼン及びベンゼンを含む。例えば、トルエン、THF、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼン及びクロロホルムが使用できる。トルエン及びTHFは、好ましい有機溶媒である。同一の有機溶媒は、好ましくは、第一及び第二有機溶媒の両方に使用される。
【００６３】
好ましくは、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキルクロロホルメート、飽和もしくは芳香族C5-12クロロホルメート、又はC1-8アルキルクロロホルメートは、C1-4アルキルクロロホルメートであり、より好ましくは、エチルクロロホルメート又はメチルクロロホルメートであり、エチルクロロホルメートは特に好ましい。反応混合物中の、クロロホルメートの化合物17に対するモル比は、約1 mol〜約3 molであり、好ましくは、約1 mol〜約1.5 molである。
【００６４】
第一溶液は、約-50℃〜約-10℃、より好ましくは約-50℃〜約-30℃、最も好ましくは約-45℃〜-40℃の温度で、第二溶液と混合される。好ましくは、溶液は、約30分間、混合される。
【００６５】
反応混合物は、約-10℃〜約30℃、より好ましくは約0℃に徐々に加熱することにより維持される。化合物18を得るため必要とされる十分な時間は、例えば、スケール及び混合方法に依拠するだろう。これは、HPLC又はTLC、好ましくはTLCのような方法を用いて、特定の制限試薬の消失を測定することにより、当業者により決定することができる。場合により、次いで、反応混合物は、好ましくは水でクエンチすることができる。
【００６６】
場合により、化合物18は、当業者に公知の技術を用いて反応混合物から回収することができる。好ましくは、化合物18は、反応混合物からクエンチして得られた有機層を分離し、そして当該有機相を温和な塩基 (pH 7〜11)、例えばNaHCO3で洗浄することにより回収される。反応混合物は、NaClを加えることにより洗浄することができる。有機層は、次いで、例えば金属塩、好ましくはNa2SO4又はMgSO4で乾燥される。溶媒は、次いで、蒸発させて、化合物18を得る。代替的には、反応混合物は、濾過して、反応中に形成された塩を除く。
【００６７】
本発明の方法に従う化合物18の製造は、対称無水物の不純物の形成を減らし、混合無水物の定量的な形成を可能にする。加えて、本発明の方法は、-70℃〜85℃が理想的に使用される米国特許第5,260,440号明細書と対比して、極端な温度を使用しないために、工業的スケールで容易に使用することができる。
【００６８】
本発明の別の局面では、本発明の方法により製造される化合物18は、ロスバスタチンの任意の下流の中間体又はその薬学的に許容される塩を製造するために使用される。
【００６９】
化合物18は、下記構造：
【００７０】
【化１２】
2008526781.tif 000014
【００７１】
[式中、Xは、任意のヒドロキシ保護基であり；そして、Wは、任意のカルボキシル保護基である。]
で表される化合物19に、当該分野で公知の方法、例えば、反応混合物を得るために約-60℃の温度で維持しながら、化合物18のトルエン溶液を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、THF及びブチルリチウムを含む冷却溶液に、徐々に添加し；そして、化合物19を得るために十分な時間、反応混合物を約-20℃の最高温度に維持することにより、変換することができる [米国特許第5,260,440号明細書参照]。
【００７２】
本発明の別の局面では、本発明の方法により製造された化合物19は、任意の下流の中間体、ロスバスタチン及びその薬学的に許容される塩を製造するために使用することができる。
【００７３】
本発明の別の局面では、以下に示す、化合物19と化合物14とのウィッティヒ縮合による、化合物20の製造法を提供する：
【００７４】
【化１３】
2008526781.tif 000015
【００７５】
[式中、Wはカルボキシル保護基であり；そして、Xはヒドロキシ保護基である。]。
この方法は、化合物19、化合物14及びアセトニトリル以外の好適な溶媒を提供して、不活性雰囲気、例えばアルゴン又は窒素、中で、反応混合物を得；そして、化合物20を得るために十分な時間、反応混合物を約70℃〜ほぼ還流温度に加熱すること、を含む。
【００７６】
有機溶媒は、限定されないが、飽和又は芳香族C5〜C12炭化水素、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼン及びベンゼンを含む。例えば、トルエン、THF、塩化メチレン、ジエチルエーテル及びベンゼンを含む任意の好適な有機溶媒でよい。好ましくは、有機溶媒はトルエンである。
【００７７】
化合物19は、化合物14の1.5当量の量であるが、アセトニトリル以外の有機溶媒は、化合物14に対して約10容の量である。反応混合物の加熱は、約70℃〜約110℃、最も好ましくは約100℃である。必要な時間は、スケール及び反応温度に依拠し、当業者により容易に決定することができる。
【００７８】
化合物20を得る際に、本発明の方法により製造した粗化合物20中の化合物20の量を確立するために分析を行うことができる。典型的には、約50%化合物/重量が得られる。これは、標品との比較により、HPLCによって検出される。分析は、化合物20の混入を塩又は非-UV不純物の測定により行い、又は特にウィッティヒ反応の場合に分解物の副-生成物の形成を測定する。これらの不純物に関係なく、本方法から形成された化合物20は、化合物21を形成するための次にステップにおいて更に精製することなく、直接、使用することができる。
【００７９】
全体的に、本方法は、出発材料の定量的変換をもたらす。好ましくは、化合物14は、HPLCにより測定された、5%未満の量、最も好ましくはHPLCにより測定された、2%未満の量で存在する。
【００８０】
トリフェニルホスフィンオキシドは、反応の副-生成物として形成され、反応混合物から除くことができる。好ましくは、トリフェニルホスフィンオキシドは、EP特許第0850902 A1号に記載のように、金属塩、好ましくは無水塩化マグネシウムと、反応混合物とを混合することにより、金属塩との複合体を形成；そして、約100℃まで加熱し、約0℃まで冷却し、濾過し、水又はトルエンで洗浄し及び溶媒を蒸発させて、化合物20を単離することより、除かれる。
【００８１】
本発明の別の局面では、本発明の方法により製造された化合物20は、ロスバスタチンの任意の下流の中間体及びその薬学的に許容される塩を製造するために使用される。
【００８２】
化合物21は、以下に示すように、WO 2003/097614 A2に記載の、化合物20のヒドロキシ基の脱保護により製造することができる：
【００８３】
【化１４】
2008526781.tif 000016
【００８４】
[式中、Wはカルボキシル保護基であり；そして、Xはヒドロキシ保護基である。]。
1つの例では、化合物20のメタノール、THF又はアセトニトリル溶液は、反応混合物を得るために、脱保護剤、例えば、フッ化物イオン源又はTHF以外の無機酸、と混合され；反応混合物は、化合物21を得るために十分な時間及び温度で維持される。
【００８５】
本発明の別の局面では、化合物21の回収法を提供する。この方法は、以下のステップ：
a. 各々、化合物21及び粗化合物21に対して約4〜約6容の量で、非-極性脂肪族溶媒と非-極性芳香族溶媒との混合物、及び低級脂肪族アルコール及び水との混合物からなる2-相系を提供し；
b. 低級脂肪族アルコール及び水の混合物で非-極性相を洗浄し；並びに
c. 化合物21を有機相から回収すること、
を含む。
【００８６】
化合物21は、約80%超、好ましくは約90%（HPLCにより決定）の純度を有し、及び約90%超、好ましくは約95%超の収率を有し、本回収法を用いて得ることができる。
【００８７】
好ましくは、ステップaにおける非-極性脂肪族溶媒、非-極性芳香族溶媒、低級脂肪族アルコール及び水は、化合物21に対して約5容の量と同量である。好ましくは、非-極性脂肪族溶媒はヘプタンである。好ましくは、非-極性芳香族溶媒はトルエンである。好ましくは、低級脂肪族アルコールはエタノールである。好ましくは、ステップaの2-相系の提供は、透明溶媒が得られるまで、室温でステップaの試薬を混合し、そして混合物を相に分離させることを含む。
【００８８】
極性溶媒と水との混合物での非-極性相の洗浄は、好ましくは複数回であり、5回で十分である。より好ましい実施態様では、エタノールと水とによる4回洗浄が使用される。好ましくは、エタノール対水の割合は、体積で2：1の比である。好ましくは、エタノールは、化合物21に対して約4〜約6容の量、好ましくは5容の量であり、一方、水は、化合物21に対して約8〜約12容の量であり、好ましくは約10容の量である。好ましくは、5分画から、分画2〜分画5を集め、混合し、好ましくは減圧下で濃縮して、化合物21の油状残渣を得る。
【００８９】
上記の化合物21の回収法は、化合物21の立体特異的還元後の化合物22の結晶化を可能にする。化合物21の精製から得られる固体形態での化合物22の製造は、必要ならば、ロスバスタチンを更に精製させることができる。化合物21の結晶化は、存在する不純物を更に減らすことがある；しかしながら、かかる結晶化は、満足のいく収率を与えないことがある。
【００９０】
化合物22を生成するための中間体化合物21の次の還元を、以下に示す：
【００９１】
【化１５】
2008526781.tif 000017
【００９２】
[式中、Wはカルボキシル保護基であり；そして、Xはヒドロキシ保護基である。]。
本方法は、当業者に公知の条件下で実行され、好ましくは、ジエチルメトキシボランのTHF溶液及び水素化ホウ素ナトリウムを用いて実行される。
【００９３】
ロスバスタチンは、化合物22のケン化により得られる。
【００９４】
別の局面では、本発明は、化合物17をロスバスタチンに変換することにより、ロスバスタチン及びその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する。本方法は、以下のステップを含む：
a. 化合物Iと極性溶媒との溶液を提供し；
b. 約10〜約13のpHを得るために、当該溶液を塩基と混合して、化合物17を含む第一溶液を形成し；
c. モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンクロロホルメート、飽和又は芳香族C5〜C12クロロホルメート又はC1-8アルキルクロロホルメート及び有機溶媒を含む第二溶液を加えて、約-50℃〜約-10℃の温度を維持しながら反応混合物を得；
d. 化合物18を得るために十分な時間、反応混合物を維持し；
e. 化合物18を化合物19に変換し；
f. 化合物19、化合物14、及びアセニトリル以外の好適な有機溶媒を混合して、アルゴン又は窒素のような不活性雰囲気中で反応混合物を得；
g. 当該混合物を、約70℃〜ほぼ還流温度で、化合物20を得るための時間、加熱し；
h. 化合物20を化合物21に変換し；
i. 場合により、非-極性脂肪族溶媒と非-極性芳香族溶媒との混合物、及び低級脂肪族アルコールと水との混合物からなる2-相系を、各々、化合物21及び粗化合物21に対して約4〜約6容の量で提供し、非-極性相を、低級脂肪族アルコールと水との混合物で洗浄し、及び有機相から化合物21を回収することにより、化合物21を回収し；
j. 化合物21を化合物22に変換し；並びに
k. 化合物22をロスバスタチンに変換すること。
【００９５】
場合により、化合物17は、第一溶液から溶媒を部分的に蒸発させ；水を添加し；C5-7アルキルで洗浄し；飽和又は芳香族C5〜C12炭化水素、モノ-、ジ-、トリ-(C1〜C4)アルキル置換ベンゼンからなる群より選ばれる有機溶媒を用いて抽出し、無機酸を用いて混合物を約7〜約5のpHまで酸性にし；及び化合物17を有機相から回収すること、によりステップbから回収することができる。回収された化合物17は、次いで、第一有機溶媒及び塩基と混合して、化合物17を含む第一溶液を形成することができる。
【００９６】
本発明の方法により得られたロスバスタチンは、ロスバスタチンの薬学的に許容される塩、好ましくはカルシウム塩に変換することができる [例えば、米国特許第5,260,440号明細書参照]。ロスバスタチンのその薬学的に許容される塩への変換方法は、ロスバスタチンを水酸化カルシウム、又はより強力な塩基、例えば水酸化ナトリウムと接触させることを含む。塩基は、好ましくは、好適な温度、例えば、約25℃±5の温度で、ロスバスタチンの反応混合物と一滴ずつ混合される。反応混合物は、好適な水非混和性有機溶媒で洗浄することができる。好適な水非混和性有機溶媒は、限定されないが、炭化水素を含み；好ましくは、水非混和性有機溶媒はトルエンである。水非混和性有機溶媒は、相分離により除去することができる。残存する水非混和性有機溶媒は、反応混合物の蒸留により、好ましくは、減圧下（約50 mmHg未満）に約40℃〜約45℃の温度で除去することができる。
【００９７】
次いで、反応混合物は、カルシウム源、例えば塩化カルシウム又は酢酸カルシウムを含む、アルカリ金属と混合して、ロスバスタチンの塩を形成することができる [例えば、米国特許第6,777,552号明細書参照]。例えば、塩化カルシウムは、好適な温度、例えば約35℃〜約45℃の温度、好ましくは約40℃の温度で、約30〜約90分間、ロスバスタチンの反応混合物に一滴ずつ添加することができる。活性炭は、ロスバスタチンの反応混合物と混合して、反応混合物から不純物を除くことができる。活性炭が、ロスバスタチンの、その薬学的に許容される塩への変換に使用される場合には、活性炭は、ロスバスタチンとアルカリ金属との接触の前後に使用することができる。
【００９８】
ロスバスタチンの、その薬学的に許容される塩への変換は、反応混合物の濾過を含んでもよい。反応混合物は、水非混和性有機溶媒での洗浄の前後に、例えばSynter及びHyflo（登録商標）により濾過することができる。ある実施態様における本発明を、以下の非-限定的実施例により説明する。
【００９９】
本明細書に記載の全ての純度は、生成物のHPLCと公知の標品との比較によって測定された、重量当たりの収率を称する。
【実施例】
【０１００】
実施例 1: 化合物17TBの調製
【０１０１】
【化１６】
2008526781.tif 000018
【０１０２】
コンデンサー、メカニカル攪拌器、pH-メーター及び温度計を備えた1リットルフラスコに、t-ブチルエチル グルタル酸のTBDMS保護体 (100 g, 288 mmol) 及び無水EtOH (500 ml) を入れ、反応混合物を得た。反応混合物を50℃まで加熱し、NaOH 1N (115.2 ml）を一滴ずつ加えた。pHを測定すると12.8であった。
【０１０３】
この温度で1時間後、pHを測定すると10.59であった。追加のNaOH 1N (115.2 ml) を加えた。pHは12.25であった。1時間後、追加のNaOH 1N (115.2 ml) を加えた。
【０１０４】
出発物質がTLCで検出されなくなるまで、反応混合物を50℃で7時間、維持した。反応混合物を室温まで冷却し、300 mlの最終体積まで濃縮した。H2O (400 ml) 及びEtOH (95%, 50 ml) を反応混合物に加えた。反応混合物をヘキサン (各300 ml）で2回、洗浄した。
【０１０５】
トルエン (300 ml) を水相に加え、反応混合物をHCl (32%) で6のpHまで中性にした。トルエンで更に2回の抽出を行った (各300 ml)。トルエン層を併せ、MgSO4 (約12 g) で乾燥し、濃縮し、78.3 g (85% 収率) の黄色オイルを得た。
【０１０６】
実施例 2: 化合物18TBの調製
【０１０７】
【化１７】
2008526781.tif 000019
【０１０８】
2 Lフラスコに、エチルクロロホルメート (16.44 ml) の、900 mlの乾燥トルエン (KF = 0.01%未満) の第一溶液を入れ、溶液を-45℃に冷却した。反応混合物に温度が-45〜-40℃に維持されるように、化合物17TB (50 g) 及びEt3N (26.06 ml) の100 mlトルエンの第二溶液を、滴下漏斗により、一滴ずつ、約30分間、第一溶液に添加することにより、反応混合物を得た。
【０１０９】
反応混合物を1.5時間、0℃にゆっくりと加熱し、次いで水でクエンチした。反応混合物を2 L分液漏斗に直ちに移し、有機層をNaHCO3 (飽和，250 ml) 及びNaCl (飽和, 250 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣を精製することなく、次の段階に使用した。
【０１１０】
実施例 3: 化合物19TBPHの調製
【０１１１】
【化１８】
2008526781.tif 000020
【０１１２】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド (224.3 g) をTHF(600 ml) に懸濁し、BuLi (1.6 M, 392.5 ml) を約-55〜-5O℃の温度で30分かけて加えた。次いで、反応混合物を、1.5時間かけて約0℃まで加熱し、約-60℃まで冷却した。
【０１１３】
無水化合物18TB (122.6 g, 314 mmol) のトルエン (360 ml) 溶液を約2時間かけて、反応混合物に一滴ずつ加え、同時に反応混合物の温度を約-55〜-65℃に維持した。反応混合物を約1.5時間かけて、約0℃まで加熱し、水 (250 ml) でクエンチした。水相を分離し、トルエン (100 ml) を用いて、水相から生成物を抽出した。有機層を併せ、NaHCO3 (飽和, 2 x 100 ml) 及びNaCl (2 x 100 ml)で洗浄した。有機相を約-25℃で、Na2SO4上で、終夜維持し、溶媒を使用前に濃縮した。
【０１１４】
実施例4: ウィッティヒ反応による19TBPHからの化合物20TBの調製
【０１１５】
【化１９】
2008526781.tif 000021
【０１１６】
遮光しかつN2ガス流で充填した100 mlフラスコに、化合物14 (3.6 g, 10.5 mmol)、化合物19TBPH (9.05 g, 15.7 mmol) 及び乾燥トルエン (36 ml, 化合物14に対して10容の量) を加えた。反応混合物を19.5時間、約100℃まで加熱した。反応混合物の試料をHPLCにより分析したところ、1.7%の化合物14を含んでいた。
【０１１７】
無水MgCl2 (2 g, 化合物19TBPHの2当量) を反応混合物に加え、反応混合物を2時間、100℃で攪拌した。反応混合物を2時間、0℃まで冷却し、固体を洗浄せずに濾過した。濾液を得、H2O (各100 ml)で2回洗浄し、溶媒を濃縮し、7.56 gの茶色固体を得た。
【０１１８】
実施例5: ウィッティヒ反応による19Mからの化合物20Mの調製
【０１１９】
【化２０】
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【０１２０】
遮光しかつN2ガス流で充填した250 mlフラスコに、化合物14 (4.38 g, 12.5 mmol)、化合物19M (10 g, 18.7 mmol) 及び過剰の乾燥トルエン (100 ml) を加えた。反応混合物を15時間、約100℃まで加熱した。反応完了後、無水MgCl2 (4.8 g, 2.7当量) を反応混合物に加え、反応混合物を2時間、100℃で攪拌した。反応混合物を2時間、0℃まで冷却し、濾過し、45 mlのトルエンで洗浄し、溶媒を濃縮し、12.73 gの粘性オイルを得た。
【０１２１】
実施例6: 化合物21TBのHCl/メタノール溶液の調製
【０１２２】
【化２１】
2008526781.tif 000023
【０１２３】
HCl (32%水溶液, 1 mL)、水 (0.5 mL) 及びメタノール (8 mL) の混合物を、化合物20TB (2 g) のメタノール (10 mL) 溶液に一滴ずつ加えた。TLC（ヘキサン/EtAc，4：1）が出発物質の完全な消失を示すまで、反応混合物を約1.5時間、30℃で攪拌した。
【０１２４】
酢酸エチル (150 mL) を反応混合物に加え、反応混合物を飽和NaHCO3溶液 (50 mL x 2)で洗浄し、有機層を得た。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、化合物21TB (1.72 g) を得た。
【０１２５】
実施例7：化合物21TBのHCl/THF溶液の調製
HCl (32%水溶液, 0.57 g)、水 (2 mL) 及びTHF (17.5 mL) の混合物を調製した。この混合物の5.4 mLを、化合物20TB (2.7 g) のTHF (8.1 mL) 溶液に一滴ずつ加えた。TLCによる反応の監視が反応の完了を示すまで、反応混合物を室温で終夜攪拌した。
【０１２６】
酢酸エチル (20 mL) を反応混合物に加え、反応混合物を水 (20 mL)で洗浄した。水層を得、酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機層を併せ、pHが約10.5のEt3N (2 x 5 mL) の水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、化合物21TB (2.03 g) を得た。
【０１２７】
実施例8: テトラブチルアンモニウムフルオリド/THFによる化合物21TBの調製
化合物20TB (5 g) をTHF (40 mL) に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液 (8.46 ml, 1 M溶液) を、当該溶液に一滴ずつ加え、反応混合物を得た。反応混合物を室温で約1時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した。トルエン (300 ml) を当該溶液に加えた。溶液をNaHCO3飽和溶液（50 mL）で3回洗浄し、減圧下に濃縮し、化合物21TBを得た。
【０１２８】
実施例9: CsF、K2CO3及びNH2OH-HClを用いるTBDMS脱保護による化合物21TBの調製
化合物20TB (0.3 g) を室温でアセトニトリル (10 ml) に溶解した。CsF (70 mg)、K2CO3 (300 mg) 及び NH2OH-HCl (160 mg) を当該溶液に加え、反応混合物を得た。反応混合物を約75℃で加熱した。約4.5時間の加熱後に、化合物の部分的脱保護を観察した。
【０１２９】
実施例10: CsFを用いるTBDMS脱保護による化合物21TBの調製
化合物20TB (300 mg) をアセトニトリル (10 ml)に溶解した。CsF (70 mg) を当該溶液に加え、スラリーを得た。スラリーを約17時間、約75℃で加熱した。その時点で、原料の完全な脱保護が観察された。
【０１３０】
実施例11:テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いるTBDMS脱保護による、20TBからの化合物21TBの調製
化合物20TB (5g) をTHF (40 mL) に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドを、1M THF溶液 (8.46 mL) として一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にトルエン (300 ml) を加えた。溶液をNaHCO3飽和溶液 (50 mL x 3) で洗浄し、減圧下に濃縮し、粗21TBを得た。
【０１３１】
実施例12: 化合物21TBのメタンスルホン酸/メタノール溶液の調製
メタンスルホン酸（15 mL, 0.2M メタノール/水, 10:1)の溶液を、化合物20TB (3 g) のメタノール（15 mL）溶液に加えた。TLC（ヘキサン/EtAc, 4：1）による監視が出発物質の完全な消失を示すまで、反応混合物を約3時間、30℃で攪拌した。トルエン (200 mL) を反応混合物に加え、反応混合物を飽和NaHCO3溶液 (50 mL x2）で洗浄し、有機層を得た。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、化合物21TB (2.97 g) を得た。
【０１３２】
実施例13: メタンスルホン酸のメタノール溶液を用いるTBDMS脱保護による化合物21TBの調製
メタンスルホン酸 (1.66 g) のメタノール (200 ml) 及び水 (19 ml) 溶液を、20TB (20.26 g, 分析 81.2 %) のメタノール (185 ml）溶液に加えた。得られた混合物を約30℃で攪拌した。10.5時間後に、HPLCは、出発物質の濃度が(面積で）6%であることを示し、次いで、溶液を室温に冷却した。
【０１３３】
EtOAc (400 mL) を加え、溶液を飽和食塩水 (400 mL）で洗浄した。有機層を次いでNaHCO3飽和溶液 (2 x 200 mL) で洗浄し、最後に飽和食塩水 (2 x 100 ml) で洗浄した。
【０１３４】
有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、化合物21TB (19.9 g) を得た。
【０１３５】
実施例14: メタンスルホン酸のメタノール溶液を用いるTBDMS脱保護による化合物21Mの調製
【０１３６】
【化２２】
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【０１３７】
溶液 (50 mL, 0.2 M メタノール/水, 10：1）を、化合物20M (10 g) のメタノール (50 ml）溶液に加え、反応混合物を得た。反応混合物を約30℃で約4時間、攪拌した。メタンスルホン酸 (0.35 ml) を反応混合物に加え、反応混合物を反応完了まで攪拌した。
【０１３８】
生成物をトルエン (2 x 100 mL) で抽出し、飽和NaHCO3溶液 (100 mL) で洗浄し、有機層を得た。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、9.15 gのオイルを得た。
【０１３９】
実施例15: 化合物21TBの抽出
メカニカル攪拌器を備えた1 Lフラスコに、粗21TB (41.6 g, 分析= 40.8%)、トルエン (200 rnL)、エタノール (200 mL)、ヘプタン (200 ml) 及び水 (200 mL）を加え、懸濁液を得た。透明溶液が得られるまで、懸濁液を室温で攪拌した。次いで、溶液を分液漏斗に注ぎ、相分離を行った。EtOH/ H2O相を除いた。次いで、トルエン/ヘプタン相をEtOH/ H2O (400 mL: 200 mL)で4回洗浄し、分画を集めた。分画2〜6を併せ、減圧下に濃縮し、精製21TB（24.2 g, 分析= 56.0%, 収率 80%）の油状残渣を得た。
【０１４０】
実施例16: 化合物22TB (TBRE) の調製
【０１４１】
【化２３】
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【０１４２】
21TB (1 g）の乾燥THF (26 mL) 及び乾燥メタノール (7 mL) の溶液に、ジエチルメトキシボラン（1 M）のTHF (2 mL) 溶液を約-78℃で加え、反応混合物を得た。反応混合物を0.5時間攪拌し、NaBH4を加え、攪拌を3時間続けた。反応混合物に酢酸（1.2 mL）を加え、反応混合物を室温まで昇温した。
【０１４３】
酢酸エチル (150 mL) を反応混合物に加え、濃NaHCO3水溶液の添加により、pHを8に調整した。層を分離し、水層を追加量の酢酸エチル (50 mL) を加えることにより抽出した。有機層を併せ、MgSO4で乾燥した。次いで、溶媒を減圧下に濃縮し、残渣を得た。残渣をメタノールで処置し、次いでメタノールを濃縮した。メタノール処置及び濃縮は3回以上行い、粗化合物22TB (TBRE) (0.87 g, 86%) を得た。
【０１４４】
実施例17: 酢酸エチルでの抽出による、化合物22TBのロスバスタチンCaへの変換
メカニカル攪拌器を備えた1 L反応容器に、EtOH (3 L)、水 (1800 mL) 及びTBRE (600 g）を加え、反応混合物を得た。反応混合物にNaOH (47%, 1.2 eq, 114 g) を室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をSynter及びHyflo（登録商標）で減圧下に濾過し、小粒子を除いた。反応混合物の体積が半分になるまで、反応混合物を約40℃で減圧下に濃縮した。
【０１４５】
反応混合物に水（2000 mL) を加え、反応混合物をほぼ室温で5分間攪拌した。水相及び有機相を得た。相を分離し、水相を酢酸エチル（3000 mL）で洗浄し、室温で30分間攪拌した。有機相を捨てた。
【０１４６】
減圧下に約40℃で、体積の半分まで水相を濃縮した。水 (2800 mL）を水相に加え、水相を室温で5分間攪拌した。ほぼ室温で約10分間に、CaCl2 (124 g) を数回に分けて水相に加えた。水相を次いで室温で約1時間攪拌し、濾過し、1200 mLの水で洗浄し、粉末状化合物（491 g, 88%）を得た。
【０１４７】
実施例18: トルエンでの抽出物を用いる、化合物22TBのロスバスタチンCaへの変換
メカニカル攪拌器を備えた500 mL反応器に、EtOH（150 mL)、水 (90 mL) 及び22TB (30 g) を加え、反応混合物を得た。ほぼ室温で反応混合物にNaOH (47%, 1.2 eq, 5.7 g) をゆっくり加えた。反応混合物を室温で約2時間攪拌した。反応混合物をSynter及びHyflo（登録商標）で減圧下に濾過し、小粒子を除いた。反応混合物をトルエン（150 mL）で洗浄し、室温で約30分間攪拌し、水相及び有機相を得た。2相を分離し、有機相を捨てた。
【０１４８】
水相を約40℃で減圧下に体積が半分になるまで濃縮した。水 (104 mL）を水相に加え、水相をほぼ室温で5分間攪拌した。ほぼ室温で約1分間に、CaCl2 (6.2 g) を少しずつ水相に加えた。水相を次いで室温で約1時間攪拌し、濾過し、1200 mLの水で洗浄し、粉末状化合物（26 g, 92%）を得た。
【０１４９】
実施例19: トルエンでの抽出物を用いる、化合物22TB (TBRE) のロスバスタチンCaへの変換
メカニカル攪拌器を備えた1 L反応器に、EtOH（300 mL)、水 (90 mL) 及び22TB (60 g) を加え、反応混合物を得た。ほぼ室温で反応混合物にNaOH (47%, 1.2 eq, 11.4 g) を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で約2時間攪拌した。反応混合物をSynter及びHyflo（登録商標）で減圧下に濾過し、小粒子を除いた。水 (420 ml) を反応混合物に加えた。
【０１５０】
混合物をトルエン (3000 mL) で抽出し、室温で30分間攪拌した。水相が得られ、これを単離した。水相を40℃で減圧下に体積の半分まで濃縮した。残っている水相の半分を500 mLの反応容器に移し、水 (110 mL) を加え、溶液を得た。溶液を室温で5分間攪拌した。室温で1分かけて、当該溶液にCa(OAc)2 (8.8 g) を一滴ずつ加えた。この溶液を室温で1時間、攪拌し、濾過し、60 mLの水で洗浄し、粉末状化合物 (26 g, 94%) を得た。
【国際調査報告】
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