(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物に関連し、ここで、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中で規定される。本発明は、キナーゼの阻害のためにこの化合物を使用する方法もまた提供し、このキナーゼは、より具体的には、ＡＬＫキナーゼである。本発明は、細胞活性（例えば、増殖、分化、プログラム細胞死、移動および化学侵襲（ｃｈｅｍｏｉｎｖａｓｉｏｎ））を調節するためにプロテインキナーゼ酵素活性を調節する方法を提供する。本発明の化合物は、上述のような細胞活性の変化に関連するキナーゼレセプターシグナル伝達経路を、阻害、制御および／または調節する。そして本発明は、これらの化合物を含む組成物、およびこれらをキナーゼ依存性の疾患および状態を処置するために使用する方法を含む。2008502595.tif 000366
2008502595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008502595.tif 000351
に従う化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグであって、ここで、
Ｒ１およびＲ２の各々は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；もしくは
Ｒ１およびＲ２は、結合してオキソであり；
Ｒ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；
Ｙは、＝Ｃ（Ｒｂ）−または＝Ｎ−であり；
Ｚのうちの１つは＝Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｗ）−であり、このときもう１つのＺは＝Ｃ（Ｒｃ）−または＝Ｎ−であり；
Ｗは、−ＯＲ７または−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、非存在、−ＳＯ２−、および−Ｃ（＝Ｓ）−から選択され；
Ｒ５は、−ＨまたはＲ６であり；
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；もしくは
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含み；
Ｒ７は、−ＨまたはＲ８であり；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含み；そして
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｚのうちの１つは−Ｃ（＝Ｏ）Ｗであり、このときもう１つのＺは＝Ｃ（Ｒｃ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）０−２−または−Ｏ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、−Ｓ−または−Ｏ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙは、＝Ｎ−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、−Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、−Ｈである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、−Ｈである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４は、フェノキシで置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５は、−Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含む、請求項５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒｃは、−Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩ：
【化２】
2008502595.tif 000352
に従う化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグであって、ここで、
Ｒ１およびＲ２の各々は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；もしくは
Ｒ１およびＲ２は、結合してオキソであり；
Ｒ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；
Ｗは、−ＯＲ７または−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、非存在、−ＳＯ２−、および−Ｃ（＝Ｓ）−から選択され；
Ｒ５は、−ＨまたはＲ６であり；
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；もしくは
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含み；
Ｒ７は、−ＨまたはＲ８であり；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含み；そして
ＲａおよびＲｃの各々は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立して選択される、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）０−２−または−Ｏ−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘは、−Ｓ−または−Ｏ−である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１は、−Ｈである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２は、−Ｈである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３は、−Ｈである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４は、フェノキシで置換されたＣ１−６アルキルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリールである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５は、−Ｈである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、該必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含む、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒｃは、−Ｈである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項５３】
以下：
【化３】
2008502595.tif 000353
【化４】
2008502595.tif 000354
【化５】
2008502595.tif 000355
【化６】
2008502595.tif 000356
【化７】
2008502595.tif 000357
【化８】
2008502595.tif 000358
【化９】
2008502595.tif 000359
【化１０】
2008502595.tif 000360
【化１１】
2008502595.tif 000361
【化１２】
2008502595.tif 000362
【化１３】
2008502595.tif 000363
【化１４】
2008502595.tif 000364
【化１５】
2008502595.tif 000365
から選択される化合物。
【請求項５４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項５５】
請求項１に記載の化合物の、代謝生成物。
【請求項５６】
キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、該方法は、被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５７】
前記キナーゼが、ＡＬＫである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記キナーゼの前記インビボ活性を調節する工程が、該キナーゼの阻害を包含する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
制御不能であるか、異常であるか、かつ／または望まない細胞活性に関連する疾患または障害を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６０】
ＡＬＫのモジュレータをスクリーニングする方法であって、該方法は、請求項１に記載の化合物と少なくとも１つの候補薬剤とを混合する工程、および該候補薬剤のＡＬＫ活性における効果を決定する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該方法は、有効量の請求項１に記載の化合物を、１つの細胞または複数の細胞に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（関連出願の参照）
本出願は、２００４年３月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／５５８，８００号に対する優先権を主張する。先行出願の内容は、その全体が本明細書により援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、細胞活性（例えば、増殖、分化、プログラム細胞死、移動および化学侵襲（ｃｈｅｍｏｉｎｖａｓｉｏｎ））を調節するために、プロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物に関連する。さらにより具体的には、本発明は、上述のような細胞活性の変化に関連する未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）シグナル伝達経路を阻害、制御および／または調節するチアゾール化合物、これらの化合物を含む組成物、およびキナーゼ依存性疾患および状態に関連し、そしてより具体的には、ＡＬＫ依存性である疾患および状態をこれらを使用して処置する方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の概要）
ガンを処置するために使用される薬剤の特異性の改善は、これらの薬剤の投与に関連する副作用を軽減し得るか否かを理解するという治療上の利益ゆえに、非常に興味深い。代表的に、ガンの処置における劇的な改善は、新規のメカニズムを通して作用する治療剤の同定と結びつく。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質（とりわけ、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびトレオニン残基上のヒドロキシ基）の増殖を触媒する酵素である。細胞分化および細胞増殖におけるこの一見単純な活性の結果は、驚くべきものである；すなわち、細胞生命（ｃｅｌｌ  ｌｉｆｅ）のあれこれの全ての局面は、事実上プロテインキナーゼに依存している。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性は、宿主の障害に関連しており、この障害の範囲は、比較的生命を脅かさない疾患（例えば、乾癬）から、非常に悪性の疾患（例えば、多形性膠芽細胞腫（脳のガン））までに及ぶ。
【０００５】
プロテインキナーゼは、レセプター型または非レセプター型に分類し得る。レセプター型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有し、一方、非レセプター型チロシンキナーゼは、完全に細胞内のキナーゼである。
【０００６】
レセプター型チロシンキナーゼには、多様な生物学的活性を有する多数の膜貫通レセプターが含まれる。実際、レセプター型チロシンキナーゼの約２０の異なるサブファミリーが、同定されている。チロシンキナーゼサブファミリー（ＨＥＲサブファミリーと呼ばれる）の１つは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４からなる。このレセプターサブファミリーのリガンドは、これまでに、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンが同定されている。これらのレセプター型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリー（ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、およびＩＲ−Ｒが挙げられる）である。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αレセプターおよびＰＤＧＦ−βレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。それから、キナーゼ挿入ドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）からなるＦＬＫファミリーが存在する。ＰＤＧＦファミリーおよびＦＬＫファミリーは、通常、この２つの群の類似性から、一緒とみなされる。レセプター型チロシンキナーゼの詳細な議論については、非特許文献１（本明細書により参考として援用される）を参照のこと。
【０００７】
非レセプター型のチロシンキナーゼもまた、多くのファミリーからなる。これらのファミリーとしては、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫが挙げられる。これらのファミリーの各々は、さらに種々のサブファミリーに分類される。例えば、Ｓｒｃファミリーは、最も大きなファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。キナーゼのＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連づけられている。チロシンキナーゼの非レセプター型のより詳細な議論については、非特許文献２（本明細書により参考として援用される）を参照のこと。
【０００８】
プロテインキナーゼおよびそのリガンドは、種々の細胞活性において重要な役割を果たしており、プロテインキナーゼ酵素活性の調節解除（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、細胞特性の変更（例えば、ガンに伴う制御不能な（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）細胞増殖）を導き得る。ガンに加えて、キナーゼシグナル伝達の変更は、多くの他の病理学的疾患に関連する。これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：慢性関節リウマチ、対宿主性移植片病、多発性硬化症、乾癬のような免疫障害；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、脳卒中および再狭窄のような心臓血管疾患；腸間の（ｉｎｔｅｒｂｏｗｅｌ）疾患、変形性関節症、黄斑変性、糖尿病性網膜症のような他の炎症性疾患および変性疾患。したがって、レセプタープロテインキナーゼおよび非レセプタープロテインキナーゼは両方とも、低分子薬物送達についての魅力的な標的である。
【０００９】
キナーゼ調節の治療上の使用のための特に魅力的な目標の１つは、腫瘍学的な指標に関連する。例えば、ガンの処置のためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質ガン（ＧＩＳＴ）の処置について、ＦＤＡに認可されているＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪ製造）を用いて、首尾よく実証されている。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は、ｃ−ＫｉｔキナーゼおよびＡｂｌキナーゼのインヒビターである。
【００１０】
腫瘍増殖および生存に必要とされる２つの主要な過程である細胞増殖およびアポトーシスの調節（特に阻害）（非特許文献３）は、対分子薬物の開発についての魅力的な目標である。抗増殖性の治療およびアポトーシス促進性の治療は、固体腫瘍および無制御（ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）な細胞増殖に関連する他の疾患（虚血性冠状動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬および慢性関節リウマチが挙げられる）の処置への重要なアプローチである可能性があるといえる。
【００１１】
抗増殖性活性およびアポトーシス促進性活性に関する低分子調節についての特に魅力的な標的の１つは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）である。ＡＬＫは、インスリンレセプターサブファミリーに属する、新規のレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ＡＬＫは、（２：５）（ｐ２３’ｑ３５）染色体転座の結果として腫瘍内に存在し、ＡＬＫと他のタンパク質（例えば、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ））との間の融合タンパク質を産生する。ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質（および他のＡＬＫ融合遺伝子によってコードされるタンパク質）の免疫細胞化学的な検出は、「ＡＬＫ陽性リンパ腫」としての腫瘍分類の定義を可能にする。８種の変異型ＡＬＫ融合タンパク質が、これまでに同定されており、全て、ＡＬＫキナーゼ活性を有する。
【００１２】
ＡＬＫの活性化は、内因性ＡＬＫマイトジェンリガンドであるプレイオトロフィン（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｈｉｎ）の結合、またはＡＬＫ融合タンパク質の自己凝集（ｓｅｌｆ−ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）のどちらかによって起こり、これによって、自己リン酸化が起こり、レセプター依存性シグナル伝達の増大をもたらす。ＡＬＫ活性化は、ＰＫＣ経路、ＭＡＰＫ経路およびＰＩＰ３Ｋ経路の活性化を介した細胞増殖およびアポトーシスの増大を引き起こす。
【００１３】
ＡＬＫ融合タンパク質または完全長のＳＬＫタンパク質は、ＡＬＫ陽性リンパ腫においてのみならず、Ｂ細胞リンパ腫、神経芽腫および炎症性筋線維芽細胞腫瘍においても検出されている。近年の分析は、ＡＬＫ発現は、予後のよいリンパ腫サブタイプのマーカーであることを示しており、そして未分化大型細胞形態学のＡＬＫ陰性リンパ腫の５年後生存率が１５〜４５％であるのに対してＡＬＫ陽性リンパ腫の５年後生存率が約８０％であるという報告がある（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６を参照）。したがって、ＡＬＫの調節は、特定のガンおよびガン関連疾患を処置する手段として望ましい。
【００１４】
したがって、キナーゼ（特にＡＬＫ）のシグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調節する低分子化合物の同定は、異常な細胞増殖およびアポトーシスに関連する疾患状態を処置または予防する手段として望ましく、本発明の目的である。
【非特許文献１】Ｐｌｏｗｍａｎら，「ＤＮ＆Ｐ」，１９９４年，第７巻，第６号，ｐ．３３４−３３９
【非特許文献２】Ｂｏｌｅｎ，「Ｏｎｃｏｇｅｎｅ」，１９９３年，第８巻，ｐ．２０２５−２０３１
【非特許文献３】Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．，「Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．」，２００１年，第６巻，ｐ．１００５−１０２４
【非特許文献４】Ｍｏｒｒｉｓら，「Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．」，２００１年，第１１３巻，ｐ．２７５−２９５
【非特許文献５】Ｓｔｅｉｎら，「Ｂｌｏｏｄ」，２０００年，第９６巻，ｐ．３６８１−３６９５
【非特許文献６】Ｄｒｅｘｌｅｒら，「Ｌｅｕｋｅｍｉａ」，２０００年，第１４巻，ｐ．１５３３−１５５９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、ＡＬＫキナーゼの活性を調節するための化合物、ならびにこの化合物およびその薬学的組成物を使用してＡＬＫ活性によって媒介される疾患を処置する方法を、提供する。ＡＬＫ活性によって媒介される疾患としては、侵襲性の細胞増殖に関連する移動、侵襲、増殖および他の生物学的活性によって一部分特徴付けられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
別の局面において、本発明は、ＡＬＫ活性のモジュレータをスクリーニングする方法を提供する。この方法は、本発明の組成物と、代表的にＡＬＫと、少なくとも１つの候補薬剤とを混合し、そして候補薬剤のＡＬＫ活性における効果を決定する工程を包含する。
【００１７】
なお別の局面において、本発明は、本発明の薬学的化合物および／または薬学的組成物（本明細書中に記載されるＡＬＫ酵素活性モジュレータを含む）の１以上の成分で満たした１以上の容器を含む、薬学的キットもまた、提供する。このようなキットは、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、希釈剤、透過増強剤、潤沢剤など）、この化合物および／または組成物を投与するためのデバイス、ならびに医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって定められた形式で書かれた指示書もまた、含む。この指示書は、ヒト投与のための製造、使用または販売の機関による認可もまた、反映する。
【００１８】
さらになお別の局面において、本発明は、本発明の化合物、ならびに必要な場合、薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤を含む、診断薬物もまた、提供する。
【００１９】
なお別の局面において、本発明は、本発明の化合物、ならびに必要な場合、薬学的に受容可能なキャリアおよび賦形剤（ｅｘｃｉｐｅｎｔ）を製造する方法もまた、提供する。
【００２０】
本発明のこれらおよび他の特徴および利点は、添付の図面に関連して、以下でより詳細に説明される。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、異常かつ／または調節されない（ｕｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ）細胞活性に関連する疾患を処置するために使用される。本明細書中で提供される方法および組成物によって処置され得る疾患状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ガン（以下にさらに考察する）、慢性関節リウマチ、対宿主性移植片病、多発性硬化症、乾癬のような免疫障害；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、脳卒中および再狭窄のような心臓血管疾患；腸間の（ｉｎｔｅｒｂｏｗｅｌ）疾患、変形性関節症、黄斑変性、糖尿病性網膜症のような他の炎症性疾患および変性疾患。
【００２２】
いくつかの場合において、細胞は、過剰増殖状態もしくは低増殖状態（ｈｙｐｏ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ）、および／または移動状態（ｍｉｇｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｔｅ）（異常な状態）ではないが、なお処置を必要とし得ることが理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「普通に」増殖し得るが、増殖の増強または遊走の増強が所望され得る。あるいは、「通常の」細胞増殖速度および／または遊走速度の低下が所望され得る。
【００２３】
本発明は、ＡＬＫ活性を調節するための化合物を含み、この化合物は、以下の式Ｉ：
【００２４】
【化１６】
2008502595.tif 000003
に従う化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、またはプロドラッグを含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２の各々は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；もしくは
Ｒ１およびＲ２は、結合してオキソであり；
Ｒ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；
Ｙは、＝Ｃ（Ｒｂ）−または＝Ｎ−であり；
Ｚのうちの１つは＝Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）Ｗ）−であり、このとき、もう１つのＺは＝Ｃ（Ｒｃ）−または＝Ｎ−であり；
Ｗは、−ＯＲ７または−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、非存在、−ＳＯ２−、および−Ｃ（＝Ｓ）−から選択され；
Ｒ５は、−ＨまたはＲ６であり；
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；もしくは
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含み；
Ｒ７は、−ＨまたはＲ８であり；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含み；そして
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃの各々は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立して選択される。
【００２５】
１つの例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２３］に従い、ここで、Ｚのうちの１つは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｗであり、このとき、もう１つのＺは、＝Ｃ（Ｒｃ）−である。
【００２６】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２４］に従い、ここで、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）０−２−または−Ｏ−である。
【００２７】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２５］に従い、ここで、Ｘは、−Ｓ−または−Ｏ−である。
【００２８】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２６］に従い、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である。
【００２９】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２７］に従い、ここで、Ｙは、＝Ｎ−である。
【００３０】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２８］に従い、ここで、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３１】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２９］に従い、ここで、Ｒ１は、−Ｈである。
【００３２】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００３０］に従い、ここで、Ｒ２は、−Ｈである。
【００３３】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００３１］に従い、ここで、Ｒ３は、−Ｈである。
【００３４】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００３２］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。
【００３５】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００３３］に従い、ここで、Ｒ４は、フェノキシで置換されたＣ１−６アルキルである。
【００３６】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００３２］に従い、ここで、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である。
【００３７】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００３５］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである。
【００３８】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００３５］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである。
【００３９】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００３２］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリールである。
【００４０】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００３２］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである。
【００４１】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００３２］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【００４２】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００３２］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。
【００４３】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２７］に従い、ここで、Ｒ５は、−Ｈである。
【００４４】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２７］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。
【００４５】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２７］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである。
【００４６】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２７］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである。
【００４７】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２７］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【００４８】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２７］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。
【００４９】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２７］に従い、ここで、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含む。
【００５０】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２４］に従い、ここで、Ｒｃは、−Ｈである。
【００５１】
本発明は、式ＩＩ：
【００５２】
【化１７】
2008502595.tif 000004
に従う、ＡＬＫ活性を調節する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩，水和物，もしくはプロドラッグをさらに含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；もしくは
Ｒ１およびＲ２は、結合してオキソであり；
Ｒ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；
Ｗは、−ＯＲ７または−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、非存在、−ＳＯ２−、および−Ｃ（＝Ｓ）−から選択され；
Ｒ５は、−ＨまたはＲ６であり；
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；もしくは
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリル必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含み；
Ｒ７は、−ＨまたはＲ８であり；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含み；そして
ＲａおよびＲｃは、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立して選択される。
【００５３】
１つの例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５０］に従い、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である。
【００５４】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５１］に従い、ここで、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）０−２−または−Ｏ−である。
【００５５】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５２］に従い、ここで、Ｘは、−Ｓ−または−Ｏ−である。
【００５６】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５３］に従い、ここで、Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００５７】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５４］に従い、ここで、Ｒ１は、−Ｈである。
【００５８】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５５］に従い、ここで、Ｒ２は、−Ｈである。
【００５９】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５６］に従い、ここでＲ３は、−Ｈである。
【００６０】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５７］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。
【００６１】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５８］に従い、ここで、Ｒ４は、フェノキシで置換されたＣ１−６アルキルである。
【００６２】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５７］に従い、ここで、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である。
【００６３】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００６０］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである。
【００６４】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００６０］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである。
【００６５】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５７］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリールである。
【００６６】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５７］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである。
【００６７】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５７］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【００６８】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５７］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり。
【００６９】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５１］に従い、ここで、Ｒ５は、−Ｈである。
【００７０】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５１］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。
【００７１】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５１］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである。
【００７２】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５１］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである。
【００７３】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５１］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【００７４】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５１］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。
【００７５】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５１］に従い、ここで、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含む。
【００７６】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００５０］に従い、ここで、Ｒｃは、−Ｈである。
【００７７】
本発明は、式ＩＩＩ：
【００７８】
【化１８】
2008502595.tif 000005
に従う、ＡＬＫ活性を調節するための化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、もしくはプロドラッグをさらに含み、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、−Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立して選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２は、結合してオキソであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、および−Ｓ（Ｏ）０−２−から選択され；
Ｗは、−ＯＲ７または−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ５は、−ＨまたはＲ６である；
Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択されるか；もしくは
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含み；
Ｒ７は、−ＨまたはＲ８であり；
Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含み；そして
ＲａおよびＲｃの各々は、−Ｈ、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルから独立して選択される。
【００７９】
１つの例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７５］に従い、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である。
【００８０】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７５］に従い、ここで、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）０−２−または−Ｏ−である。
【００８１】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７７］に従い、ここで、Ｘは、−Ｓ−または−Ｏ−である。
【００８２】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７８］に従い、ここで、Ｒ１は、−Ｈである。
【００８３】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７９］に従い、ここで、Ｒ２は、−Ｈである。
【００８４】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００８０］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。
【００８５】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００８１］に従い、ここで、Ｒ４は、フェノキシで置換されたＣ１−６アルキルである。
【００８６】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００８０］に従い、ここで、Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である。
【００８７】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００８３］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである。
【００８８】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００８３］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである。
【００８９】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００８０］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリールである。
【００９０】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００８０］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである。
【００９１】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００８０］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【００９２】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００８０］に従い、ここで、Ｒ４は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。
【００９３】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７６］に従い、ここで、Ｒ５は、−Ｈである。
【００９４】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７６］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキルである。
【００９５】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７６］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールである。
【００９６】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７６］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたアリールＣ１−６アルキルである。
【００９７】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７６］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【００９８】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７６］に従い、ここで、Ｒ６は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルＣ１−６アルキルである。
【００９９】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７６］に従い、ここで、Ｒ５およびＲ６は、これらが結合する共通の窒素と一緒になる場合、必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルを形成し、この必要に応じて置換された５〜７員のヘテロシクリルは、必要に応じてＮ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される少なくとも１つのさらなる環構成へテロ原子を含む。
【０１００】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００７５］に従い、ここで、Ｒｃは、−Ｈである。
【０１０１】
別の例において、この化合物は、国際公開パンフレットの段落［００２３］に従い、表１から選択される：
【０１０２】
【化１９】
2008502595.tif 000006
【０１０３】
【化２０】
2008502595.tif 000007
【０１０４】
【化２１】
2008502595.tif 000008
【０１０５】
【化２２】
2008502595.tif 000009
【０１０６】
【化２３】
2008502595.tif 000010
【０１０７】
【化２４】
2008502595.tif 000011
【０１０８】
【化２５】
2008502595.tif 000012
【０１０９】
【化２６】
2008502595.tif 000013
【０１１０】
【化２７】
2008502595.tif 000014
【０１１１】
【化２８】
2008502595.tif 000015
【０１１２】
【化２９】
2008502595.tif 000016
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【化２４８】
2008502595.tif 000234
【０３３１】
【化２４９】
2008502595.tif 000235
【０３３２】
【化２５０】
2008502595.tif 000236
【０３３３】
【化２５１】
2008502595.tif 000237
【０３３４】
【化２５２】
2008502595.tif 000238
【０３３５】
【化２５３】
2008502595.tif 000239
【０３３６】
【化２５４】
2008502595.tif 000240
【０３３７】
【化２５５】
2008502595.tif 000241
【０３３８】
【化２５６】
2008502595.tif 000242
【０３３９】
【化２５７】
2008502595.tif 000243
【０３４０】
【化２５８】
2008502595.tif 000244
【０３４１】
【化２５９】
2008502595.tif 000245
【０３４２】
【化２６０】
2008502595.tif 000246
【０３４３】
【化２６１】
2008502595.tif 000247
【０３４４】
【化２６２】
2008502595.tif 000248
【０３４５】
【化２６３】
2008502595.tif 000249
【０３４６】
【化２６４】
2008502595.tif 000250
【０３４７】
【化２６５】
2008502595.tif 000251
【０３４８】
【化２６６】
2008502595.tif 000252
【０３４９】
【化２６７】
2008502595.tif 000253
【０３５０】
【化２６８】
2008502595.tif 000254
。
【０３５１】
本発明の別の局面は、国際公開パンフレットの段落［００２４］〜［００９９］のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物である。
【０３５２】
本発明の別の局面は、国際公開パンフレットの段落［００２４］〜［０１００］のいずれか１つに記載の化合物または薬学的組成物の、代謝生成物である。
【０３５３】
本発明の別の局面は、被験体に有効量の国際公開パンフレットの段落［００２４］〜［０１００］のいずれか１つに記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する、キナーゼのインビボ活性を調節する方法である。
【０３５４】
本発明の別の局面は、上記キナーゼがＡＬＫである、国際公開パンフレットの段落［０１０２］に記載の方法である。
【０３５５】
本発明の別の局面は、上記キナーゼのインビボ活性を調節する工程が、このキナーゼの阻害を包含する、国際公開パンフレットの段落［００１０３］に記載の方法である。
【０３５６】
本発明の別の局面は、制御不能であるか、異常であるか、かつ／または望まない細胞活性に関連する疾患または障害を処置する方法であって、この処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の国際公開パンフレットの段落［００２４］〜［０１００］のいずれか１つに記載の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する方法である。
【０３５７】
本発明の別の局面は、ＡＬＫのモジュレータをスクリーニングする方法であって、この方法は、国際公開パンフレットの段落［００２４］〜［００９９］のいずれか１つに記載の化合物と少なくとも１つの候補薬剤とを混合する工程、およびこの候補薬剤のＡＬＫ活性における効果を決定する工程を包含する方法である。
【０３５８】
本発明の別の局面は、  細胞における増殖活性を阻害する方法であって、この方法は、有効量の国際公開パンフレットの段落［００２４］〜［０１００］のいずれか１つに記載の化合物または薬学的組成物を、１つの細胞または複数の細胞に投与する工程を包含する方法である。
【０３５９】
本発明の別の局面は、国際公開パンフレットの段落［００２４］〜［０１００］のいずれか１つに記載の化合物または薬学的組成物（ｐｈａｒａｍｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を、製造する方法である。
【０３６０】
（定義）
本明細書中で使用される場合、以下の用語はおよび語句は、それらが使用される文脈が他を示すか、またはそれらが明白に何か別のことを意味することが規定される範囲を除き、一般に、以下に示す意味を有することを意図する。
【０３６１】
記号「−」は一重結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号
【０３６２】
【化２６９】
2008502595.tif 000255
は、この記号が結合する二重結合の末端上のどちらの位置をも占める二重結合上の基をいう；すなわち、二重結合の幾何異性（Ｅ体またはＺ体）は、不明瞭である。基がその親式から離れていることを示す場合、結合の末端で記号
【０３６３】
【化２７０】
2008502595.tif 000256
が使用される。この結合は、その親構造式からこの基が離れていることに起因して、理論的には切断されている。
【０３６４】
基「Ｒ」は、例えば、以下の式：
【０３６５】
【化２７１】
2008502595.tif 000257
のように、環系上で「浮遊している（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」ことを示す場合、他に規定されない限り、置換基「Ｒ」は、環系の任意の原子上に存在し得、安定な構造が形成される限り、環構成原子の１つからの水素（図示されているか、暗示されているか、またははっきりと規定されている）の置換が想定される。
【０３６６】
基「Ｒ」は、例えば、以下の式：
【０３６７】
【化２７２】
2008502595.tif 000258
のように、縮合環状で浮遊することを示す場合、他に規定されない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環の任意の原子上に存在し得、安定な構造が形成される限り、環構成原子の１つからの、図示されている水素（例えば、上記の式における−ＮＨ−）か、暗示されている水素（例えば、上記式のように、水素が示されないが存在することが理解される場合）か、またははっきりと規定されている水素（例えば、上記式において、「Ｘ」は「−ＣＨ−」に等しい）の、置換が想定される。示される例において、「Ｒ」基は、縮合環の５員環または６員環のどちらの上にも存在し得る。上で示した式において、例えばｙが２であり、２つの「Ｒ」が環系の任意の２つの原子上に存在する場合、やはり、図示されているか、暗示されているか、またははっきりと規定されている、水素の環上での各置換が想定される。
【０３６８】
１つ以上のこのように示される「浮遊する」基が存在する場合、例えば、以下の式：
【０３６９】
【化２７３】
2008502595.tif 000259
において、２つの基、すなわち「Ｒ」、および親構造への結合を示す結合が存在する場合、他に規定されない限り、「浮遊する」基は、環系の任意の原子上に存在し得、やはり、図示されている水素か、暗示されている水素か、またははっきりと規定されている水素の、環上での置換が想定される。
【０３７０】
基「Ｒ」が飽和炭素を含む環系上に存在するように示される場合、例えば、以下の式：
【０３７１】
【化２７４】
2008502595.tif 000260
において、この例において、「ｙ」は、１より多くてもよく、図示されている水素か、暗示されている水素か、またははっきりと規定されている水素の、環上での各置換が想定される場合、他に規定しない限り、生じる構造が安定であれば、２つの「Ｒ」は、同じ炭素上に存在し得る。単純な例は、Ｒがメチル基である場合、図示された環（「環（ａｎｎｕｌａｒ）」炭素）の炭素上に、２つのジメチルが存在し得る。別の例において、同じ炭素上の２つの「Ｒ」は、この炭素を含めて環を形成し得、したがって、たとえば以下の式で示すような環を有するスピロ環状環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）（「スピロシクリル（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｙｌ）」基）構造を形成する：
【０３７２】
【化２７５】
2008502595.tif 000261
。
【０３７３】
「アルキル」は、直鎖状、分枝状または環状の炭化水素構造、およびこれらの組み合わせを包括的に含むことを意図する。例えば、「Ｃ８アルキル」は、ｎ−オクチル、イソ−オクチル、シクロヘキシルエチルなどを意味し得る。低級アルキルとは、１から６までの炭素原子のアルキル基を言う。低級アルキル基の例としては、メチルエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。高級アルキルとは、８より多い炭素原子を含むアルキル基を言う。例示的なアルキル基は、Ｃ２０以下のアルキル基である。シクロアルキルは、アルキルの下位集合であり、そして３から１３までの炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。この適用において、アルキルとは、アルキル残基、アルケニル残基、およびアルキニル残基（およびこれらの組み合わせ）を言う。これは、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むことを意図する。したがって、特定の数の炭素を含むアルキル残基が名づけられる場合、その数の炭素を有する全ての機化異性体が含まれることが意図される。したがって、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」のどちらも、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニル、およびブト−２−インのラジカルを含むことを意味する。そして例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」の各々は、ｎ−プロピル、プロペニル、およびイソプロピルを含む。
【０３７４】
「アルキレン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、そして１から１０までの炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価ラジカルを言う。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレンは、アルキルの下位集合であり、アルキルと同じ残基であるが、二箇所の結合を有し、特に、完全に飽和しているものを言う。アルキレンの例としては、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
【０３７５】
「アルキリデン」は、炭素原子および水素原子のみからなり、２から１０までの炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和二価ラジカルを言う。例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなどである。アルキリデンは、アルキルの下位集合であり、アルキルと同じ残基であるが、二箇所の結合を有し、特に、二重結合不飽和であるものを言う。不飽和の位置は、少なくとも１つの二重結合を含む。
【０３７６】
「アルキリジン」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、２から１０までの炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和二価ラジカルを言う。例えば、プロピリド−２−イニル、ｎ−ブチリド−１−イニルなどである。アルキリジンは、アルキルの下位集合であり、アルキルと同じ残基であるが、二箇所の結合を有し、特に、三重結合不飽和であるものを言う。不飽和は、少なくとも１つの三重結合に含まれる。
【０３７７】
上記ラジカル「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」のいずれかは、必要に応じて置換される場合、置換自体に不飽和を含むアルキル置換を含み得る。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブト−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名称）は、ｎ−ブチリド−３−イニルラジカルを含み、このラジカルは、このラジカルの２箇所の部位において、ビニル置換を有する。
【０３７８】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、−Ｏ−アルキルの基を言い、例えば、酸素原子を介して親構造に結合する、直鎖状構造、分枝状構造または環状構造の不飽和鎖の１から８までの炭素原子、およびこれらの組み合わせを含む。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロヘキシロキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１〜６の炭素を含む基を言う。
【０３７９】
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）の基を言い、このアルキル基上の置換は、一般に、１つのみより多い炭素を含む（アルコキシによって規定される）。１つの例示的な置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」または−Ｏ−必要に応じて置換されたアルキレン−必要に応じて置換されたアルコキシであり、そして−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３のようなグリコールエーテルの基を含み、ここで、ｘは、約２と約２０との間の整数であり、別の例において、約２と約１０との間の整数であり、さらなる例において、約２と約５との間の整数である。別の例示的な置換アルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨであり、ここで、ｙは、例えば、約１と約１０との間の整数であり、別の例において、約１と約５との間の整数である。なお別の例示的な置換アルコキシ基は、アリールアルコキシまたはヘテロアリールアルコキシであり、これらの基において、アルコキシのアルキル部分は、アリールまたはヘテロアリールと置換されており、このアリールまたはヘテロアリールは、好ましくは、必要に応じて置換されている。
【０３８０】
「アシル」とは、カルボニル官能基を介して親構造と結合している、直鎖状構造、分枝状構造、環状構造の、飽和、不飽和および芳香族の、１から１０までの炭素原子、またはこれらの組み合わせである。アシル残基中の１以上の炭素は、親構造への結合点がカルボニルであり続ける限り、窒素、酸素または硫黄と置換され得る。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１〜６の炭素を含む基を言う。
【０３８１】
「αアミノ酸」とは、天然に存在し、かつ市販されているアミノ酸およびその光学異性体を言う。代表的な、天然の市販されるαアミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、補もセリン、トレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ヒスチジン、アルギニン、システイン、補もシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、補もフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト−チロシン、メタ−チロシン、パラ−チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンである。「αアミノ酸の側鎖」とは、上で規定したαアミノ酸のα炭素上で見出されるラジカルを言う。例えば、（グリシンについての）水素、（アラニンについての）メチル、（フェニルアラニンについての）ベンジルなどである。
【０３８２】
「アミノ」とは、−ＮＨ２の基を言う。「置換アミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｒ基または−Ｎ（Ｒ）Ｒ基を言い、ここで、各Ｒは、以下の基から独立して選択される：必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル。例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、フラニル−オキシ−スルホアミノである。
【０３８３】
「アリール」とは、芳香族の６〜１４員の環状炭素を言い、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなどの、一価のラジカルである。一価のラジカルとして、上述の環の例は、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、およびフルオレニルと呼ばれる。
【０３８４】
「アリーレン」とは、一般に、自身に結合する少なくとも２つの基を有する任意のアリールを言う。より特定の例について、「フェニレン」は、二価のフェニル環ラジカルをいう。したがって、フェニレンは、自身に結合する２以上の基を有し得るが、自身に結合する最小で２の基によって規定される。
【０３８５】
「アリールアルキル」は、この残基において、アリール部分が、アルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカルのうちの１つを介して親構造に結合する、残基を言う。アリールアルキル基のアリールおよび対応するアルキレンラジカル部分、アルキリデンラジカル部分、またはアルキリジンラジカル部分の両方は、必要に応じて置換され得る。「低級アリールアルキル」とは、基の「アルキル」部分が、１〜６の炭素を有するアリールアルキルを言う；これはまた、Ｃ１−６アリールアルキルとも言われる。
【０３８６】
「アリールオキシ」とは、この残基において、アリール部分が、介在する酸素（−Ｏ−の式で示される）を介して親構造に結合する残基を言う。「置換アリールオキシ」は、アリールオキシのアリール部分が、置換基として同定される単数または複数の基と置換されている、アリールオキシを言う。
【０３８７】
「エキソ−アルケニル」とは、環状の炭素から出ている二重結合であって、環系の中に存在しない二重結合を言い、例えば、以下の式のような二重結合である。
【０３８８】
【化２７６】
2008502595.tif 000262
いくつかの例において、当業者に理解されるように、芳香族系上の２つの隣接した基は、互いに縮合して、環構造を形成し得る。縮合環構造は、ヘテロ原子を含み得、そして、１以上の基と、必要に応じて置換されていてもよい。飽和炭素（例えば、縮合した基（すなわち、飽和環構造）は、２つの置換基を含み得ることが、さらに留意されるべきである。
【０３８９】
「縮合多環式（ｆｕｓｅｄ  ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）」または「縮合環系」とは、橋かけ（ｂｒｉｄｇｅｄ）縮合環を含む多環式環系を言う。すなわち、ここで、２の環が、その環構造において１以上の共有原子を有する。この適用において、縮合多環式および縮合環系は、全てが芳香族系である必要はない。代表的には、縮合多環式は、隣接する原子のセットを共有する（例えばナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）が、共有する必要はない。スピロ環系は、この定義によっては縮合多環式ではないが、本発明の縮合多環式環系は、縮合多環の１の環原子を介して、自身に結合するスピロ環を有し得る。
【０３９０】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、一般にそれぞれ、１以上のハロゲンと置換された、アルキルラジカルおよびアリールラジカルを言う。したがって、「ジハロアリール」「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンで置換されているアリールおよびアルキルを言うが、複数の同じハロゲンである必要はない。したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。
【０３９１】
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＰを言う。
【０３９２】
「ヘテロシクリル」とは、安定な３〜１５員の環ラジカルをいい、このラジカルは、炭素原子、および窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５のヘテロ原子から構成される。本発明の目的のために、ヘテロシクリルラジカルは、一環式であっても、二環式であっても、または３環式であってもよく、これらは、縮合環系または橋かけ（ｂｒｉｄｇｅｄ）環系、ならびにスピロ環系を含み得る。そして、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、リン原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて、種々の酸化状態に酸化され得る。特定の例において、−Ｓ（Ｏ）０−２−基は、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、および−ＳＯ２−（スルホン）を言う。便宜上、窒素、主に環状芳香族窒素として規定される窒素（だけではないが）は、対応するＮ−オキシド形態を含むことを意味するが、特定の例に排他的に規定されることはない。したがって、本発明の化合物は、例えば、ピリジル環を有する；対応するピリジル−Ｎ−オキシドは、本発明の別の化合物として含まれることが意味される。さらに、環状窒素原子は、必要に応じて４級化され得る；そして環ラジカルは、部分的に飽和であるか完全に飽和であるか、または芳香族である。ヘテロシクリルラジカルの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリル。
【０３９３】
「ヘテロ脂環式」は、特に非芳香族のヘテロシクリルラジカルを言う。ヘテロ脂環式は、不飽和を含み得るが、芳香族ではない。
【０３９４】
「ヘテロアリール」は、特に、芳香族ヘテロシクリルラジカルを言う。
【０３９５】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、この残基において、ヘテロシクリルが、アルキレンラジカル、アルキリデンラジカルまたはアルキリジンラジカルを介して親構造に結合する残基を言う。例としては、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリルおよび対応するアルキレンラジカル部分、アルキリデンラジカル部分またはアルキリジンラジカル部分は、必要に応じて置換され得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、基の「アルキル」部分が、１〜６の炭素を有する、ヘテロシクリルアルキルを言う。「ヘテロ脂環アルキル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）」とは、特に、基のヘテロシクリル部分が、非芳香族ヘテロシクリルアルキルであるヘテロシクリルアルキルを言う；そして「ヘテロアリールアルキル」とは、特に、基のヘテロシクリル部分が、芳香族であるヘテロシクリルアルキルを言う。
【０３９６】
「ヘテロアリールオキシ」とは、残基において、ヘテロアリール部分が、介在する酸素（式−Ｏ−で示される）を介して親構造に結合する残基を言う。例としては、ピリジルオキシおよびピラジニルオキシが挙げられる。「置換アリールオキシ」とは、ヘテロアリールオキシのヘテロアリール部分が、置換基として同定される単数または複数の基と置換されている、ヘテロアリールオキシを言う。
【０３９７】
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に続く事象または状況が、起きても起きなくてもよいことを意味し、そしてこの記載は、この事象または状況が起きた場合および起きなかった場合を含む。当業者は、１以上の必要に応じた置換基を含むと記載された任意の分子に関して、これは、立体的に、実際的でありかつ／または合成可能な化合物が含まれることを意味することを、理解する。「必要に応じて置換された」とは、後に続く一つの用語中の全ての修飾語句を言う。例えば、用語「必要に応じて置換されたアリールＣ１−８アルキル」において、必要に応じた置換が、分子の「Ｃ１−８アルキル」部分および「アリール」部分の両方の上に生じ得る。そして、例えば、必要に応じて置換されたアルキルとしては、必要に応じて置換されたシクロアルキル基が挙げられ、これはまた、必要に応じて置換されたアルキル基を、含んでいることが規定される（際限なく含む可能性がある）。例示的な必要に応じた置換の一覧が、「置換された」の定義において以下に列挙される。
【０３９８】
「飽和橋かけ（ｂｒｉｄｇｅｄ）環系」とは、芳香族でない二環式環系または多環式環系を言う。このような系は、その中核の構造（ｃｏｒｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）において、孤立しているかまたは結合している、不飽和であるが芳香環でもヘテロ芳香環でもない環を含み得る（しかし、その上に芳香族置換を有し得る）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン，２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，および１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、全て、「飽和橋かけ環系」のクラスに含まれる。
【０３９９】
「スピロ環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｙｌ）」または「スピロ環式環（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」とは、別の環の特定の環状炭素から発している環を言う。例えば、以下に図示するように、飽和橋かけ環系（環Ｂおよび環Ｂ’）の環構成原子であるが、橋頭原子（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ  ａｔｏｍ）ではない原子が、飽和橋かけ環系とそれに結合するスピロ環（環Ａ）との間で共有され得る。スピロ環は、炭素環式であっても、ヘテロ脂環式であってもよい。
【０４００】
【化２７７】
2008502595.tif 000263
。
【０４０１】
「置換された」アルキル、アリールおよびヘテロシクリルとは、それぞれ、１以上（例えば、約５まで、別の例において、約３まで）の水素原子が、以下から独立して選択される置換基によって置換されている、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルである：必要に応じて置換されたアルキル（例えば、フルオロメチル）、必要に応じて置換されたアリール（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、必要に応じて置換されたアリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル）、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル）、必要に応じて置換されたヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イル）、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）、必要に応じて置換されたアミノ（例えば、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、必要に応じて置換されたアミジノ、必要に応じて置換されたアリールオキシ（例えば、フェノキシ）、必要に応じて置換されたアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（すなわち、アシルオキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは−ＣＯ２Ｒ）、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノおよびスルホンアミド。
【０４０２】
「スルファニル」とは、以下の基を言う：−Ｓ−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換されたアリール）、および−Ｓ−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）。
【０４０３】
「スルフィニル」とは、以下の基を言う：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−必要に応じて置換されたアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）。
【０４０４】
「スルホニル」とは、以下の基を言う：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換されたアリールオキシ）、および−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換されたヘテロシクリルオキシ）。
【０４０５】
「本明細書中で記載される反応の各々についての「収率」は、理論的な収量の百分率を表す。
【０４０６】
本発明の化合物のいくつかは、イミノ置換基、アミノ置換基、オキソ置換基またはヒドロキシ置換基を有し、芳香族ヘテロシクリル系を有さない。本開示の目的で、このようなイミノ置換基、アミノ置換基、オキソ置換基またはヒドロキシ置換基は、その対応する互変異性形態（すなわち、それぞれアミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソ）で存在し得る。
【０４０７】
本発明の化合物は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）およびｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）の合意による命名規則の系統的な適用にしたがって命名されておいる。化合物は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  ｏｆ  Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｃａｎａｄａによって公開された命名エンジン（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  ７．００  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖ．７．１０、２００３年９月１５日構築）を用いて命名される。
【０４０８】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、その構造において、非対称な炭素原子、酸化硫黄原子または４級化原子を有し得る。
【０４０９】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、一種の立体異性体、ラセミ体で存在し得、光学異性体およびジアステレオマーの混合物として存在し得る。この化合物は、幾何異性体としても存在し得る。全てのこのような異種の立体異性体、ラセミ体およびこれらの混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内であることが意図される。
【０４１０】
化合物を構築する目的で、本発明の化合物の一般的な説明を考察する場合、このような構築は、安定した構造の創造をもたらす。すなわち、当業者は、理論的には安定である（すなわち、立体的に、実際的かつ合成可能である（前出））とは通常みなされない化合物であるいくつかの構成が存在し得ることを、理解する。
【０４１１】
結合構造を有する特定の基は、２つのパートナーに結合していることで示される（すなわち、二価ラジカル、例えば、−ＯＣＨ２−である）場合、特別に言及しない限り、２つのパートナーのどちらもこの特定の基と一端で結合し得、そして他のパートナーは、この特定の基の他の端に結合する必要がある。別の言い方をすると、二価ラジカルは、示した方向に限定されるように企図されない。例えば「−ＯＣＨ２−」は、図示されるように「−ＯＣＨ２−」のみでなく、「−ＣＨ２Ｏ−」をも意味する。
【０４１２】
ラセミ混合物または立体異性体の非ラセミ混合物から一種類の立体異性体を調製しそして／または分離し、そして単離する方法は、当該分野で周知である。例えば、光学活性な（Ｒ）−異性体および（Ｓ）−異性体が、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され得るか、または従来技術を用いて分離され得る。光学異性体（Ｒ異性体またはＳ異性体）は、当業者に公知の方法によって分離され得る。公知の技術とは、例えば、ジアステレオマー塩またはジアステレオマー錯体の形成によるか（例えば、結晶化によって分離され得る）、ジアステレオマー誘導体の形成を介するか（例えば、結晶化、あるいは１つの光学異性体と光学異性体特異的試薬との選別反応（例えば、酵素酸化または酵素還元）の後、修飾された光学異性体と非修飾の光学異性体とを分離することによって、分離され得る）、あるいは、キラル環境（例えば、結合キラルリガンドを有するかもしくはキラル溶媒存在下のシリカのようなキラル支持体上）における気体−液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーである。所望の光学異性体が、上述の分離手順の１つにより別の化学的実体に変換される場合、所望の光学異性形態を遊離するために、さらなる工程が必要とされ得る。あるいは、特定の光学異性体は、光活性の試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いて、または非対称な変換による光学異性体の他方への変換によって、非対称的に合成され得る。（特定の光学異性体が多い）光学異性体の混合物について、再結晶化により、主要な成分の光学異性体が、さらに増強され得る（収量の減少を同時に伴う）。
【０４１３】
本発明の目的について、「患者」は、ヒトまたは他の動物（特に、哺乳動物）および他の生物を含む。したがって、本発明の方法は、ヒト治療および獣医学の適用の両方に、適用可能である。好ましい実施形態において、患者は、哺乳動物であり、最も好ましい実施形態において、患者は、ヒトである。
【０４１４】
「キナーゼ依存性疾患または状態」とは、１以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病理学的状態をいう。キナーゼは、直接または間接のどちらかで、種々の細胞活性（増殖、接着、移動、分化および侵襲）のシグナル伝達経路に関与する。キナーゼ活性に関連する疾患としては、腫瘍増殖、病的な新生血管形成（固体腫瘍増殖を支持する）が挙げられ、そして過剰な局所的血管新生が関連する他の疾患は、例えば、眼精疾患（糖尿病性網膜症、年齢に関連する筋肉退化など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど）である。
【０４１５】
理論に拘束されることを望まないが、ホスファターゼもまた、キナーゼと同族であるので、「キナーゼ依存性疾患または状態」において、役割を果たし得る。すなわち、キナーゼは、例えば、タンパク質基質をリン酸化し、そしてホスファターゼは、例えば、タンパク質基質を脱リン酸化する。したがって、本発明の化合物は、キナーゼ活性を本明細書中で記載するように調節する一方で、直接的または間接的に、ホスファターゼ活性もまた調節し得る。このさらなる調節は、存在する場合、本発明の化合物の活性と相乗的であって（もなくてもよく）、関連するかまたはそうでない場合は相互依存のキナーゼまたはキナーゼファミリーを目指す。いかなる場合においても、既に言及したように、本発明の化合物は、細胞増殖（すなわち、腫瘍増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞移動および侵襲ならびに腫瘍増殖に関連する新脈管形成の異常なレベルによって一部分特徴付けられる疾患を処置するために有用である。
【０４１６】
「治療的有効量」は、患者に投与した場合に疾患の症状を緩和する、本発明の化合物の量である。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重篤度、処置される患者の年齢などに依存して変化する。治療有効量は、当業者によって、その固有の知識および本開示に関連して、従来的に決定され得る。
【０４１７】
「ガン」とは、細胞増殖性疾患状態をいい、以下が挙げられるが、これらに限定されない：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原生癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ  ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ（ｉｎｓｕｌｉｎｏｒｎａ）、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｒｎａ）、リンパ腫、類癌腫、カポージ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［後腎芽（ｎｅｐｌｒｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌腫、移行上皮癌、癌腫）、前立腺（癌腫、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原生肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｈｏｒｄｏｍａ）、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎（ｏｓｔｅｉｔｉｓ  ｄｅｆｏｒｎｉａｎｓ））、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳質上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｒｎａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、希突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性の腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頚部（子宮頚癌腫、前腫瘍性（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、顆粒−包膜細胞腫（ｇｒａｎｕｌｏｓａ−ｔｈｅｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）、セルトーリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、［胎児性横紋筋肉腫］、ファローピウス管（癌腫）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポージ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、異形成性母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎（Ａｄｒｅｎａｌ  ｌａｎｄ）神経芽腫。したがって、用語「癌性細胞」は、本明細書中で記載される場合、上で明らかにした状態のいずれか１つによって冒される細胞を含む。
【０４１８】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を有し、そして所望されないものでない限り、生物学的にではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）および有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、経皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）によって形成される塩を言う。
【０４１９】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」としては、有機塩基に由来する塩が挙げられる。これらの塩基は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、同、マンガン、アルミニウム塩などである。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。
【０４２０】
「薬学的に受容可能な有機非毒性塩基」から由来する塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミン、環状アミンを含む）、ならびに塩基イオン交換レジン（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロパノール、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペラジン、ポリアミンレジンなど。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７年；６６：１−１９を参照。これは、本明細書中で参考として援用される。）
「プロドラッグ」とは、インビボで（代表的には迅速に）変換されて（例えば、血液中の加水分解により）、上記式の親化合物を生じる化合物を言う。一般的な例としては、カルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキルエステル（例えば、約１と約６との間の炭素を有する）であって、ここで、このアルキル基は、直鎖または分枝鎖である。受容可能なエステルとしては、シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル（例えば、ベンジルであるが、これに限定されない）もまた、挙げられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：第一級アミド、第二級アルキルアミドおよび第三級アルキルアミド（例えば、約１と約６との間の炭素を有する）。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来方法に従って調製され得る。プロドラッグの徹底的な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｃａｒｒｉａｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７年において、提供されている。これらは両方とも、本明細書中で、全ての目的のために、参考として援用される。
【０４２１】
「代謝生成物」とは、動物またはヒトの体内における代謝または生体内変化による、化合物またはその塩の崩壊物（ｂｒｅａｋ−ｄｏｗｎ）または最終生成物である。この生体内変化は、例えば、より極性の分子への生体内変化（例えば、酸化、還元または加水分解、あるいは結合体化）である。（生体内変化の考察については、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，第８版（補遺），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｇｉｌｍａｎら（編），１９９０年を参照。）本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその塩の代謝生成物は、この化合物の体内における生物学的活性形態であり得る。１つの例において、プロドラッグは、生物学的活性形態（代謝生成物）が、インビボで放出されるように使用され得る。別の例において、生物学的活性な代謝生成物は、思いがけなく（すなわち、プロドラッグ設計自体は行われずに）発見される。本発明の化合物の代謝性生物の活性のためのアッセイは、本開示の視点から、当業者に公知である。
【０４２２】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和物形態および薬学的に受容可能な溶媒（例えば水、エタノールなど）での溶媒和物形態で、存在し得る。一般に、溶媒和物形態は、本発明の目的について、非溶媒和物形態と同等であるとみなされる。
【０４２３】
さらに、本発明は、標準的有機合成技術（例えば、細菌分解、代謝、酵素的変換などの従来化学方法または生物学的方法が挙げられる）のいずれを用いて作製される化合物をも、網羅することが意図される。
【０４２４】
「処置する」または「処置」は、本明細書中で使用される場合、ヒトにおける疾患状態の処置を網羅し、ここで、この疾患状態は、異常な細胞増殖および細胞侵襲によって特徴付けられ、少なくとも以下のうち１を含む：（ｉ）疾患状態がヒトにおいて起こるのを防ぐこと、特に、このようなヒトが、この疾患状態を罹患しやすいが、まだこの疾患状態を有すると診断されていない場合；（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、すなわち、その展開を抑止すること；そして（ｉｉｉ）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の後退を起こすこと。当該分野で公知であるが、全身送達対局所送達、年齢、体重、一般的健康状態、性別、摂食、投与時間、薬物相互作用および状態の重篤度の調整が必要であり得、そして当業者による慣用的な実験によって確かめられる。
【０４２５】
（一般的投与）
純粋形態または適切な薬学的組成物での、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の投与は、いかなる一般に認められた投与様式または同様の有用性を提供する薬剤を介しても、実施され得る。したがって、投与は、例えば、経口投与、経鼻投与、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与もしくは皮下投与）、局所投与、経皮投与、膣内投与、膀胱内投与、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）投与、または直腸投与であり得、固体形態、半固体形態、凍結乾燥粉末形態または液体形態の投薬形態（例えば、錠剤、坐剤またはエアロゾル剤など）であり得、好ましくは、正確な用量の単純な投与のために適切な単位投薬形態である。
【０４２６】
この組成物は、従来の薬学的なキャリアまたは賦形剤および活性薬剤としての本発明の化合物を含有し、それに加えて、他の医学薬剤、医薬品、キャリア、アジュバントなどを含有し得る。本発明の組成物は、抗癌薬剤または一般に癌を処置されている患者に投与される他の薬剤と組み合わせて、使用され得る。アジュバントとしては、保存剤、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、懸濁剤、甘味料、香料（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、香料（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、乳化剤および分散剤が挙げられる。微生物の活動の予防は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤（例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって達成され得る。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張性の薬剤を含めることが、所望され得る。注射可能な薬学的形態の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされる。
【０４２７】
所望される場合、本発明の薬学的組成物は、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、抗酸化剤（例えば、クエン酸、ソルビタンモノラルレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｌｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ））などの少量の補助物質をもまた、含み得る。
【０４２８】
非経口注射に適した組成物は、生理的に受容可能な滅菌水溶液剤または非水性溶液剤、分散化剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射可能溶液または懸濁液への再構築のための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルとしては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびグリセロールなど）、これらの適切な混合物、野菜油（例えば、オリーブ油）ならびに注射可能な有機エステル（例えば、エチルオレエート）が挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散の場合は所望の粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、正しい流動性が得られ得る。
【０４２９】
１つの好ましい投与経路は、便利な日用量レジメンを用いる経口投与であり、このレジメンは、処置されるべき疾患の重篤度にしたがって調整され得る。
【０４３０】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な通例の賦形剤（またはキャリア）と混合され得る。この賦形剤（またはキャリア）は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、または（ａ）フィラー（ｆｉｌｌｅｒ）および増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）（例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩（ａｌｉｇｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム）、（ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、カルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム）、（ｅ）凝固遅延剤溶液（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、マグネシウムステアレートなど）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリンおよびベントナイト）、ならびに（ｉ）潤沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、あるいはこれらの混合物である。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は、緩衝化剤を含み得る。
【０４３１】
上述の固体投薬形態は、腸溶性コーティングおよび他の当該分野で周知のような、コーティングおよび殻（ｓｈｅｌｌ）と共に調製され得る。これらは、鎮静剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得、また、腸管の特定の部分において徐放様式で、１種または複数種の活性化合物が放出されるような組成物でもまたあり得る。使用され得る埋め込み組成物（ｅｍｂｅｄｄｅｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例は、重合体物質および蝋である。活性化合物はまた、微小カプセル形態であり得、適切な場合、１以上の上述の賦形剤を含む。
【０４３２】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような投薬形態は、以下を、例えば、溶解すること、分散することなどにより、溶液または懸濁液を作ることによって調製される：本発明の（１種または複数種の）化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および必要に応じてキャリア（例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなど）中の薬学的アジュバント；可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）；油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油（ｃｏｒｎ  ｇｅｒｍ  ｏｉｌ）、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物など。
【０４３３】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤（たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、超水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天（ａｇａｒ−ａｇａｒ）およびトラガカント、またはこれらの物質の組み合わせなど）を含み得る。
【０４３４】
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物と、例えば適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋であって、これらは、常温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、適切な体内腔において融解し、活性成分をそこで放出する）とを混合することによって調製され得る坐剤である。
【０４３５】
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏、粉末剤、スプレー剤、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で生理的に受容可能なキャリアと、そして必要とされる場合、任意の保存剤、緩衝液、または高圧ガスと混合される。眼用処方物、眼用軟膏、眼用粉末、および眼用溶液もまた、本発明の範囲内であることが企図される。
【０４３６】
一般に、意図される投与の様式に依存して、薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の、本発明の（１種または複数種の）化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに９９重量％〜１重量％の適切な薬学的賦形剤を含有する。１つの例において、この組成物は、約５重量％と７５重量％との間の本発明の（１種または複数種の）化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、残りは適切な薬学的賦形剤である。
【０４３７】
このような投薬形態を調製する方法は、当業者に公知であるか、明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０年）を参照。投与される組成物は、いかなる事象においても、本発明の教示に従う疾患状態の処置のために、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
【０４３８】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、代謝安定性およびこの化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、摂食、投与様式および投与時間、排出速度、薬物組み合わせ、特定の疾患状態およびこの治療を受ける宿主の重篤度）に依存して変化する治療有効量で投与される。本発明の化合物は、患者に、約０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲の用量レベルで投与され得る。約７０ｋｇの体重を有する正常なヒト成人について、例として、用量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。しかし、使用される特定の用量は、変り得る。例えば、用量は、患者の要求、処置される状態の重篤度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む、多くの要因に依存する。特定の患者についての最適用量の決定は、当業者に周知である。
【０４３９】
（本発明の化合物のスクリーニング剤としての有用性）
本発明の化合物を、結合する候補薬剤（例えば、ＡＬＫレセプターキナーゼ）のスクリーニング方法において使用するために、タンパク質は支持体に結合され、そして本発明の化合物は、アッセイに加えられる。あるいは、本発明の化合物が支持体に結合され、そしてタンパク質が加えられる。新規の結合剤が探索され得る候補薬剤のクラスとしては、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合剤、ペプチドアナログなどが挙げられる。特定の目的は、ヒト細胞に対し低い毒性を有する候補薬剤についてのスクリーニングアッセイである。広範な種々のアッセイがこの目的のために使用され得、これらのアッセイとしては、標識インビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動度シフトアッセイ、タンパク質結合についてのイムノアッセイ、機能的アッセイ（リン酸化アッセイなど）などが挙げられる。
【０４４０】
候補薬剤の、例えばＡＬＫタンパク質との結合の決定は、多くの方法でなされ得る。１つの例において、候補薬剤（本発明の化合物）が（例えば、蛍光部分または放射活性部分によって）標識され、そして結合が直接的に決定される。例えば、これは、ＡＬＫタンパク質の全体または一部を固体支持体へ接触させる工程、標識した薬剤（例えば、少なくとも１つの原子が検出可能な放射性同位体と置換されている本発明の化合物）を添加する工程、過剰な試薬を洗い落とす工程、および標識の量が固体支持体上に存在するか否かを決定する工程によって、なされ得る。種々のブロッキング工程および洗浄工程が、当該分野で公知の通りに使用され得る。
【０４４１】
「標識」は、本明細書中で使用される場合、化合物が、直接的または間接的のいずれかで、検出可能シグナルを提供する標識（例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁気粒子のような粒子、化学発光タグまたは特異的結合分子など）によって標識されていることを意味する。特異的結合分子は、ビオチンとストレプトアビジンとの組み合わせ、ジゴキシンと抗ジゴキシンとの組み合わせのような、組み合わせを含み得る。特異的結合メンバーについて、相補的なメンバーが、上で概説されたように、公知の手順に従い、検出を提供する分子で普通に標識される。標識は、直接的または間接的に検出可能シグナルを提供する。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、１種の化合物のみが標識される。例えば、ＡＬＫタンパク質は、チロシン位置で１２５Ｉを用いて標識されても、またはフルオロフォアで標識されてもよい。あるいは、１種以上の成分が異なった標識で標識され得る。１２５Ｉをタンパク質について用い、そしてフルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒ）を候補薬剤について用いる。
【０４４３】
本発明の化合物はまた、さらなる薬物候補についてのスクリーニングの競合体としても用いられ得る。「候補生物活性薬剤」もしくは「薬物候補」または本明細書中で使用される文法的等価物（例えば、タンパク質、オリゴペプチド、有機低分子、多糖類、ポリヌクレオチドなど、任意の分子が記載される）は、生物活性について試験される。これらは、直接的または間接的に、細胞増殖表現型または細胞増殖配列（核酸配列およびタンパク質配列の両方）の発現を変更することが可能であり得る。他の場合、細胞増殖タンパク質の結合および／または活性の変更が、スクリーニングされる。タンパク質結合または活性がスクリーニングされる場合、いくつかの実施形態は、特定のタンパク質に結合することが既に公知である分子を排除する。本明細書中で記載されるアッセイの例示的実施形態は、その内因性天然状態において、標的タンパク質に結合しない候補薬剤を含み得、これは、本明細書中で、「外因性」薬剤と呼ばれる。１つの例において、外因性薬剤は、ＡＬＫに対する抗体をさらに排除する。
【０４４４】
候補薬剤は、代表的に約１００を超える分子量から約２，５００ダルトン未満までの分子量を有する有機分子の、多くの化学的なクラスを包含する。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用（特に水素結合および親油性結合）に必要な官能基を含み、例えば、少なくとも２つの官能化学基を含む。候補薬剤は、しばしば、１以上の上記の官能基で置換した、環状炭素構造またはヘテロシクリル構造および／または芳香族構造もしくはポリ芳香族構造を含む。候補薬剤はまた、生物分子（ペプチド、多糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造アナログまたはこれらの組み合わせ）の中から見出される。
【０４４５】
候補薬剤は、合成または天然の化合物のライブラリーを含む、広範な種々の供給源から得られる。例えば、広範な種々の有機化合物および生物分子の無作為合成および方向付けられた合成のために、多くの手段（無作為化オリゴヌクレオチドの発現を含む）が利用可能である。あるいは、細菌抽出物、真菌抽出物、植物抽出物および動物抽出物の形態における天然の化合物のライブラリーは、利用可能であるか、または容易に作製可能である。さらに、天然ライブラリーまたは合成的に作製したライブラリーおよび化合物は、従来の化学手段、物理学手段および生物学的手段を通して、容易に修飾される。公知の薬理学的薬剤は、方向付けられているかまたは無作為の化学修飾（例えば、アシル化、アルキル化、エステル化、構造アナログの作製への適用）を受け得る。
【０４４６】
１つの例において、候補薬剤の結合は、競争的結合アッセイの使用を通して決定される。この例において、競合体は、ＡＬＫへの結合が公知である結合部分（抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど）である。特定の状況下において、候補薬剤と結合部分との間に競合的結合が存在し得る（結合部分が候補薬剤と置換する）。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、候補薬剤は、標識される。候補薬剤もしくは競合体、またはその両方が、ＡＬＫタンパク質が存在する場合に結合させるのに十分な時間、ＡＬＫタンパク質に最初に添加される。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度（代表的には、４℃と４０℃との間）で実施され得る。
【０４４８】
インキュベーション時間は、最適活性について選択されるが、迅速な高処理スクリーニングを容易にするためにもまた、最適化され得る。代表的に、０．１時間と１時間との間で、十分である。過剰な試薬は、一般に、除去されるか、または洗い落とされる。次いで、第二の成分が添加され、そして標識成分の存在または非存在が追跡され、結合を示す。
【０４４９】
１つの例において、競合体は、最初に加えられ、その後、候補薬剤が加えられる。競合体の置換は、候補薬剤がＡＬＫに結合すること、したがって、ＡＬＫに結合可能であり、ＡＬＫの活性を調節する可能性があることの指標である。この実施形態において、どちらかの成分が標識され得る。したがって、例えば、競合体が標識される場合、洗浄液中の標識の存在は、薬剤による置換を示す。あるいは、候補薬剤が標識される場合、標識の支持体上での存在が、置換を示す。
【０４５０】
代替の実施形態において、候補薬剤は、最初に加えられ、インキュベーションおよび洗浄が行われ、その後、競合体が加えられる。競合体による結合の日存在は、候補薬剤がより高い親和性でＡＬＫに結合したことを示し得る。したがって、候補薬剤が標識される場合、競合体の結合の非存在と組み合わせられた標識の支持体上の存在は、候補薬剤が、ＡＬＫに結合し得ることを示し得る。
【０４５１】
これは、ＡＬＫの結合部位を同定するための値であり得る。これは、種々の方法でなされ得る。１つの実施形態において、一旦ＡＬＫが候補薬剤と結合することが同定されると、ＡＬＫは、断片化されるかまたは修飾されて、アッセイが繰り返され、結合に必要な部位を同定する。
【０４５２】
調節は、ＡＬＫの活性を調節し得る候補薬剤のスクリーニングによって試験され、このスクリーニングは、候補薬剤とＡＬＫとを上記のように合わせる工程、およびＡＬＫの生物学的活性における変化を決定する工程を包含する。したがって、この実施形態において、候補薬剤は、結合しなければならず（これは必須ではないが）、そして本明細書中で規定したように、生物学的活性または生化学的活性を変化させる。この方法は、細胞生活力、細胞形態などの変化についての、細胞のインビトロスクリーニング方法およびインビボスクリーニングの両方を包含する。
【０４５３】
あるいは、天然のＡＬＫに結合するが、改変ＡＬＫに結合できない薬物候補を同定するために、ディフェレンシャルスクリーニングが使用され得る。
【０４５４】
ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールが、アッセイにおいて使用され得る。例えば、全てのコントロールおよび試験サンプルは、統計的に有意な結果を得るために、少なくとも３重に実施される。サンプルのインキュベーションは、タンパク質への薬剤の結合について十分な時間である。インキュベーションに続けて、サンプルを、非特異結合物質について洗い流し、そして結合を定量する（一般に、標識した薬剤を決定する）。例えば、放射性標識が使用される場合、サンプルは、シンチレーションカウンターで計測され、結合化合物の量が決定される。
【０４５５】
種々の他の試薬が、このスクリーニングアッセイに含まれ得る。これらとしては、塩、中性タンパク質（例えば、アルブミン）、洗剤などの試薬が挙げられ、これらは、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進するため、および／または非特異相互作用もしくはバックグラウンドの相互作用を低下させるために使用され得る。他にこのアッセイの有効性を改善する試薬（例えば、プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗菌剤など）もまた、使用され得る。成分の混合物は、任意の順番で加えられ得、必要とされる結合を提供する。
【０４５６】
当業者は、特定の結晶化タンパク質−リガンド複合体（特にＡＬＫ−リガンド複合体）およびその対応するＸ線構造座標が、本明細書中で記載されるように、ＡＬＫキナーゼの生物学的活性を理解するために有用な新規の構造情報を明らかにするために、使用され得ることを、理解する。その上、上述のタンパク質の主要な構造特徴（特にリガンド結合部位の形状）は、ＡＬＫキナーゼの選択的モジュレータを設計するかまたは同定する方法、および同様の特徴を有する他のタンパク質の構造の解明において、有用である。このような複合体のリガンドとしては、本明細書中で記載されるように、本発明の化合物が挙げられ得る。
【０４５７】
その上、当業者は、このような適切なＸ線品質（ｘ−ｒａｙ  ｑｕａｌｉｔｙ）の結晶が、ＡＬＫキナーゼに結合し、その活性を調節し得る候補薬剤を同定する方法の一部として使用され得ることを理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）適切なコンピュータープログラムに、ＡＬＫキナーゼのリガンド結合ドメインを高次構造において規定する情報（例えば、上述のように適切なＸ線品質の結晶から得られたＸ線構造座標によって規定される）を導入し、ここで、このコンピュータープログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作製する工程；ｂ）候補薬剤の三次元構造のモデルをこのコンピュータープログラムに導入する工程；ｃ）候補薬剤のモデルを、リガンド結合ドメインのモデル上にスーパーインポーズする工程；およびｄ）候補薬剤モデルが、リガンド結合ドメイン内に空間的に適合するか否かを評価する工程。局面ａ〜ｄは、上述の順番で実施される必要はない。このような方法は、さらに以下を伴い得る：三次元構造のモデルを有する理論的薬物設計を実施する工程、およびコンピューターモデリングとの組み合わせにおいて、可能性のある候補薬剤を選別する工程。
【０４５８】
さらに、当業者は、このような方法が、さらに以下を伴い得ることを理解する：リガンド結合ドメイン内に空間的に適合することが決定された候補薬剤をｍＡＬＫキナーゼ調節についての生物学的アッセイにおいて使用する工程、およびこの候補薬剤が、ＡＬＫキナーゼ活性をこのアッセイにおいて調節したか否かを決定する工程。このような方法は、ＡＬＫキナーゼ活性を調節することが決定された候補薬剤を、上述のように、ＡＬＫキナーゼ調節によって処置可能な状態を罹患している哺乳動物に投与する工程もまた、包含し得る。
【０４５９】
また、当業者は、本発明の化合物が、ＡＬＫキナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体に関連する、試験薬剤を評価する方法において使用され得ることを理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）適切なＸ線品質の結晶から得られたＡＬＫキナーゼの構造座標を用いて、ＡＬＫ結合ポケットのコンピューターモデルを作成する工程；ｂ）コンピューターアルゴリズムを使用して、試験薬剤と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作を実施する工程；およびｃ）適合操作の結果を分析して、試験化合物と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の関連を定量する工程。
【０４６０】
（略語およびその定義）
以下の略語および語句は、以下に示される意味を有する：
Ａｃ  ＝  アセチル
ＡＴＰ  ＝  アデノシン三リン酸
ＢＮＢ  ＝  ４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸
Ｂｏｃ  ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ  ＝  広い
Ｂｕ  ＝  ブチル
Ｃ  ＝  セルシウス度
ｃ−  ＝  シクロ
ＣＢＺ  ＝  カルボベンゾキシ  ＝  ベンジルオキシカルボニル
ｄ  ＝  二重
ｄｄ  ＝  二重の二重
ｄｔ  ＝  三重の二重
ＤＢＵ  ＝  ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｒｅ）
ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン  ＝  塩化メチレン  ＝  ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＣＥ  ＝  ジクロロエチレン
ＤＥＡＤ  ＝  ジエチルアゾジカルボン酸塩
ＤＩＣ  ＝  ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ  ＝  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ＝  ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｎｎａｍｉｄｅ）
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
ＤＶＢ  ＝  １，４−ジビニルベンゼン
ＥＥＤＱ  ＝  ２−エトキシ−ｌ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン
ＥＩ  ＝  電子衝撃イオン化
Ｅｔ  ＝  エチル
Ｆｍｏｃ  ＝  ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ  ＝  グラム
ＧＣ  ＝  ガスクロマトグラフィー
ｈまたはｈｒ  ＝  時間
ＨＡＴＵ  ＝  ０−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロリン酸
ＨＭＤＳ  ＝  ヘキサメチルジシラザン
ＨＯＡｃ  ＝  酢酸
ＨＯＢｔ  ＝  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  ＝  高圧液体クロマトグラフィー
Ｌ  ＝  リットル
Ｍ  ＝  モル濃度
ｍ  ＝  多重
Ｍｅ  ＝  メチル
ｍｅｓｙｌ  ＝  メタンスルホニル
ｍｇ  ＝  ミリグラム
ＭＨｚ  ＝  メガヘルツ（周波数）
Ｍｉｎ  ＝  分
ｍＬ  ＝  ミリリットル
ｍＭ  ＝  ミリモル濃度
ｍｍｏｌ  ＝  ミリモル
ｍｏｌ  ＝  モル
ＭＳ  ＝  質量スペクトル解析
ＭＴＢＥ  ＝  メチルｔ−ブチルエーテル
Ｎ  ＝  規定
ＮＢＳ  ＝  Ｎ−ブロモスクシニミド
ＮＣＳ  ＝  Ｎ−クロロスクシニミド
ｎＭ  ＝  ナノモル濃度
ＮＭＯ  ＝  Ｎ−メチルモルホリン酸化物
ＮＭＲ  ＝  核磁気共鳴分光学
ＰＥＧ  ＝  ポリエチレングリコール
ｐＥＹ  ＝  ポリ−グルタミン、チロシン
Ｐｈ  ＝  フェニル
ＰｈＯＨ  ＝  フェノール
ＰｆＰ  ＝  ペンタフルオロフェノール
ＰｆＰｙ  ＝  ペンタフルオロピリジン
ＰＰＴＳ  ＝  ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
Ｐｙ  ＝  ピリジン
ＰｙＢｒｏＰ  ＝  ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸
ｑ  ＝  四重
ＲＴ  ＝  室温
Ｓａｔ’ｄ  ＝  飽和
ｓ  ＝  一重
ｓ−  ＝  第二級
ｔ−  ＝  第三級
ｔまたはｔｒ  ＝  三重
ＴＢＤＭＳ  ＝  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＳ  ＝  トリエチルシラン
ＴＦＡ  ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ  ＝  トリメチルオルトホルメート
ＴＭＳ  ＝  トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ  ＝  ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｒｔ  ＝  トリフェニルメチル
μＬ  ＝  マイクロリットル
μＭ  ＝  マイクロモル濃度。
【０４６１】
（化合物の合成）
以下の合成スキームは、例示的な本発明の化合物の一般的な合成経路を示すが、限定を意図しない。特定の例が、この一般的合成の説明に続いて説明される。一般的経路の説明およびその後の特定の例の説明により、当業者は、本発明の化合物を説明の通りに製造可能である。
【０４６２】
スキーム１〜スキーム３は、本発明の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩに従う化合物を製造するための、例示的な一般的合成ストラテジーを示す。これらのスキームに関連して、いくつかの置換基（例えば、Ｒ１〜Ｒ７）は、本発明の化合物を製造し得る合成反応における反応パートナーとして、必ずしも記載されない。これは、一般に、合成の説明を簡潔にするために純粋になされる。当業者に理解されるように、このような置換基は、示される式の骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）に、合成の間の任意の時間に付加され得るか、または本発明の化合物を製造するために使用される中間体もしくは開始物質上に予め存在し得る。より特定の例は、本発明を寄り完全に記載するために、以下に示される。当業者は、スキームの式に従う他の化合物が類似の様式において製造され得、そして本発明の化合物を製造するいくつかの場合、市販の開始物質が同様の合成スキームにおいて使用され得ることを、理解する。
【０４６３】
スキーム１は、適切に官能性を付与したαアミノアミドから開始する、本発明の合成を示す。アミド１は、保護基Ｐをそのαアミン官能基上に有する。保護基Ｐは、例えば、ＢＯＣ保護基であり得る。他の例において、Ｐは、αアミノ窒素上の水素を遊離させない基であり得る。アミド１は、例えば、Ｌａｗｅｓｓｅｎ’ｓ試薬を使用して、チオアミド２に変換され得る。１および２はどちらも、本発明の例示的な化合物を製造するために使用される。
【０４６４】
例えば、化合物１および化合物２は、３−ブロモピルベート（例えば、ブロモエチルピルベート）で反応されて、それぞれ、対応するオキサゾール３およびチアゾール４を製造する。図示するように、保護基Ｐは、上記の環形成プロセスがＰを除去しないようにされ得る。他の実施形態において、例えば、ＰがＢＯＣであり、インシチュの酸形成をクエンチするために何の手段もとられない場合、Ｐは、除去されて、対応する有利のアミノ誘導体を生じる。４の硫黄原子は、さらに酸化されて、本発明の類似のスルホキシドおよびスルホンを製造し得る。
【０４６５】
スキーム１〜スキーム３は、脱保護（Ｐの除去）および化合物のアミノ部分の誘導体化、これに続くこの化合物のカルボキシ部分（−ＯＲ７）の融合体化を介した、合成を記載する。当業者は、本発明の化合物が、最初のカルボキシ部分の誘導体化およびその後に続くアミノ部分の誘導体化を介してもまた、製造され得ることを理解する。
【０４６６】
また、スキーム１〜スキーム３は、オキサゾールまたはチアゾールの合成を記載する；しかし、本発明はまた、幾何異性体（例えば、イソキサゾール）もまた、包含する。いくつかの場合（以下でより詳細に記載されるように）、市販の開始物質（例えば、５−（Ｂｏｃ−アミノメチル）イソキサゾール−３−カルボン酸が、このような環構造を製造するために使用される。さらに、スキーム２およびスキーム３の記載は、オキサゾール３のみを記載する；しかし、本発明の４員または５員のヘテロシクリルを用いた合成は、類似であることが、当業者によって理解される。５員のヘテロシクリルの合成についてのすばらしい情報が、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第２版，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙおよび「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第３版，Ｔｈｏｍａｓ  Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔにおいて記載されており、これらは両方とも、本明細書中で全ての目的により、参考として援用される。
【０４６７】
（スキーム１）
【０４６８】
【化２７８】
2008502595.tif 000264
スキーム２を参照すると、保護基Ｐは、除去され（例えば、ＢＯＣ基が適切なＴＦＡ処理により除去され）、そして有利のアミノ基が誘導体化され、本発明の化合物が得られた。１つの例において、このアミノ基は、アシル化されて、アミド６を製造する。別の例において、このアミノ基は、アシル化されて、尿素７を製造する。１つの例において、このアミノ基は、イソチオシアネートと反応して、チオ尿素８を製造する。代表的に、このアミノ基を誘導体化する薬剤（例えば、上記のいずれかのアシル化剤、イソシアネートまたはイソチオシアネート、市販されるものであってもなくても）は、適切に官能性付与され、それにより、対応するアミド、尿素またはチオ尿素のさらなる誘導体化が必要とされる。しかし、本発明は、この方法に限られない。上記の基のさらなる操作が、本発明の化合物を生じ得る。このさらなる操作は、スキーム３に関して記載されるようにこの化学反応を行う前に実施されるか、またはスキーム３に関連して記載されるようにこの化学合成を行った後に実施されるか、あるいはこの連続合成における別の点において適切に実施されることが、当業者によって理解される。
【０４６９】
（スキーム２）
【０４７０】
【化２７９】
2008502595.tif 000265
スキーム３は、化合物６、化合物７および化合物８は、エステル官能基の変換を介する、例えばそれぞれ対応するアミド９、アミド１０およびアミド１１への誘導体化を示す。代表的な例において、このエステルは鹸化されて、その後、酸性化され、対応する酸を生じるか、またはこのエステルの酸性加水分解が実施され、遊離酸を生じる。遊離酸は、例えば、対応するアシルハロゲン化物に変換され、第一級アミンまたは第二級アミンと結合しているか、または、遊離酸は、アミド形成試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を介してアミンに結合される。化合物９、化合物１０および化合物１１はまた、さらに誘導体化されて、本発明の化合物を生じ得る。
【０４７１】
（スキーム３）
【０４７２】
【化２８０】
2008502595.tif 000266
当業者は、スキーム１〜スキーム３に関連する記載は一般化であり、本発明の化合物を製造するために使用され得る他の工程およびアプローチの組み合わせが存在することを理解する。この例は、本発明の例示的な化合物の製造のよりずっと詳細な説明を提供する。
【実施例】
【０４７３】
以下の実施例は、上述の発明を使用する様式をより完全に記載し、かつ、本発明の種々の局面を実施するために企図されるベスト・モードを示すために貢献する。これらの例は、いかなる面でも本発明の正しい範囲を限定しないが、むしろ例示的目的のために提示される。本明細書中に挙げられる全ての参照は、その全体が参考として援用される。一般に、必ずしもそうではないが、以下に示される各実施例は、上で概説される多工程合成を記載する。
【０４７４】
（実施例１）
【０４７５】
【化２８１】
2008502595.tif 000267
（（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−酢酸第３級ブチルエステル：）
第３級ブロモ酢酸ブチルを、炭酸カリウムの撹拌懸濁液（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１５．７ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）に加えた。この反応混合物を、１２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、５％塩化リチウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で還元して、表題化合物を無色オイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２７（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０４７６】
（実施例２）
【０４７７】
【化２８２】
2008502595.tif 000268
（（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−酢酸：）
ＴＦＡ（８０ｍＬ）を、（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−酢酸第３級ブチルエステル（２５．８ｇ、８８ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を、３時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下で還元し、表題化合物を白色固体として得た：Ｃ９Ｈ６Ｆ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２３５（Ｍ−Ｈ−）。
【０４７８】
（実施例３）
【０４７９】
【化２８３】
2008502595.tif 000269
（（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−塩化アセチル：）
（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−酢酸（２０．７ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１００ｍＬ）中に溶解した。ＤＭＦ（３滴）を、この溶液に加えた。この溶液を、１４時間撹拌した。塩化チオニルを、減圧下で還元した。得られたオイルをジクロロメタン中に溶解し、硫酸ナトリウムを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物をペースト様固体として得た（２１．８ｇ、フェノールから９７％）：Ｃ９Ｈ６ＣｌＦ３Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ−ＧＣＭＳ）：２５４（Ｍ＋）。
【０４８０】
（実施例４）
【０４８１】
【化２８４】
2008502595.tif 000270
（｛４−［２−（３−クロロフェニル）エチルカルバモイル］チアゾール−２−イルメチル｝カルバミン酸第３級ブチルエステル（｛４−［２−（３−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ｝ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）：）
２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）チアゾール−４−カルボン酸（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．８１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、フラスコ内に計量した。ＤＭＦ（７ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を、加えた。この混合物を、１０分間撹拌した。２−（３−クロロフェニル）エチルアミン（０．３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、１２時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、５％塩化リチウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した（ｃｏｎｃｎｔｒａｔｅｄ）。Ｔｈｅ物質シリカゲルのプラグを通した１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでの濾過によって精製し、表題化合物（０．７３ｇ、９５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４２（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｑ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：３４０（ＭＨ−ｔＢｕ＋）。
【０４８２】
（実施例５）
【０４８３】
【化２８５】
2008502595.tif 000271
（２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミド：）
メタノール（１０ｍＬ）中の｛４−［２−（３−クロロフェニル）エチルカルバモイル］チアゾール−２−イルメチル｝カルバミン酸第３級ブチルエステル（｛４−［２−（３−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ］ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ｝ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（０．７３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ溶液、１０ｍＬ）を加えた。この混合物を、１２時間撹拌した。メタノールおよびジオキサンを、減圧下で還元し、そして得られた固体を、０．１Ｎ  ＮａＯＨおよび塩化メチレンと激しく混合した。層を分離し、そして水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３ＯＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２９６（ＭＨ＋）．
（実施例６）
【０４８４】
【化２８６】
2008502595.tif 000272
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロフェニル）−エチル］アミド：）
２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミド（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１５ｍＬ）中に溶解した。（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−塩化アセチル（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ピリジン（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、そしてこの混合物を、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。この物質を、エタノール／ジエチルエーテルからの再結晶によって精製し、表題化合物（０．６５ｇ、Ｂｏｃ保護アミンから６８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．０８（ｔ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：５１４（ＭＨ＋）。
【０４８５】
（実施例７）
【０４８６】
【化２８７】
2008502595.tif 000273
（［４−（２−メトキシベンジルカルバモイル）−チアゾール−２−イルメチル］−カルバミン酸第３級ブチルエステル（［４−（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ］−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）：）
類似の合成手順を用い、代替の試薬で置き換えて（上を参照）、表題化合物を調製した（８４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６０（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ４ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：３２２（ＭＨ−ｔＢｕ＋）。
【０４８７】
（実施例８）
【０４８８】
【化２８８】
2008502595.tif 000274
（２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸２−メトキシベンジルアミド（２−Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−ｔｈｉａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｘｙｌａｍｉｄｅ）：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５６（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ２ＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２７８（ＭＨ＋）。
【０４８９】
（実施例９）
【０４９０】
【化２８９】
2008502595.tif 000275
（２−｛２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（２工程で４２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．１０（ｔ，１Ｈ），８．５９（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），４．６４（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ５ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４９６（ＭＨ＋）．
（実施例１０）
【０４９１】
【化２９０】
2008502595.tif 000276
｛４−［２−（２−フルオロフェニル）−エチルカルバモイル］−チアゾール−２−イルメチル｝カルバミン酸第３級ブチルエステル（｛４−［２−（２−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ］−ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ｝ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）：）
類似の合成手順を用い、代替の試薬で置き換えて（上を参照）、表題化合物を調製した（９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４６（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ３Ｏ３ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：３２４（ＭＨ−ｔＢｕ＋）。
【０４９２】
（実施例１１）
【０４９３】
【化２９１】
2008502595.tif 000277
（２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（２−フルオロフェニル）−エチル］アミド（２−Ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−ｔｈｉａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ［２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］ａｍｉｄｅ）：）類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（８１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４１（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ３ＯＳについてのＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２８０（ＭＨ＋）。
【０４９４】
（実施例１２）
【０４９５】
【化２９２】
2008502595.tif 000278
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（２工程で７２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．０８（ｔ，１Ｈ），８．４５（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２６（Ｍ，４Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ３Ｏ４ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４９８（ＭＨ＋）。
【０４９６】
（実施例１３）
【０４９７】
【化２９３】
2008502595.tif 000279
（［４−（２，３−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−チアゾール−２−イルメチル］−カルバミン酸第３級ブチルエステル（［４−（２，３−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ］−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）：）
類似の合成手順を用い、代替の試薬で置き換えて（上を参照）、表題化合物を調製した（８２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６４（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏ５ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：３５２（ＭＨ−ｔＢｕ＋）。
【０４９８】
（実施例１４）
【０４９９】
【化２９４】
2008502595.tif 000280
（２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸２，３−ジメトキシ−ベンジルアミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（２工程で４８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６０（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ３ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：３０８（ＭＨ＋）。
【０５００】
（実施例１５）
【０５０１】
【化２９５】
2008502595.tif 000281
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸２，３−ジメトキシ−ベンジルアミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（２工程で７０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．０９（ｔ，１Ｈ），８．６３（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ６ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：５２６（ＭＨ＋）。
【０５０２】
（実施例１６）
【０５０３】
【化２９６】
2008502595.tif 000282
（２−（第３級ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル：）
２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）チアゾール−４−カルボン酸（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ベンゼン：メタノール混合物（４：１、７ｍＬ）中に溶解し、そして（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ、３．０ｍＬ）を、滴下して加えた。この反応混合物を、１２時間撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、生成物を固体として得た（０．４２ｇ、８０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；Ｃ６Ｈ９Ｎ２Ｏ２ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：１７３（ＭＨ−Ｂｏｃ＋）。
【０５０４】
（実施例１７）
【０５０５】
【化２９７】
2008502595.tif 000283
（２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル：）
２−（第３級ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を、加えた。この混合物を、１２時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、メタノール中に再溶解し、そしてＢｉｏ−ＲＡＤ  ＡＧ  １−Ｘ８レジン（４ｇ、２０〜５０メッシュ、水酸化物形態、メタノールで事前洗浄し風乾した）と共に３５分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．４８ｇ、２工程で７３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０５０６】
（実施例１８）
【０５０７】
【化２９８】
2008502595.tif 000284
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（６４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．１０（ｔ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ５ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：３９１（ＭＨ＋）。
【０５０８】
（実施例１９）
【０５０９】
【化２９９】
2008502595.tif 000285
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸：）
２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（８．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１１０ｍＬ）と混合した。ＮａＯＨ（１．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を水（１１０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのメタノール溶液に加えた。この反応混合物を、１２時間撹拌した。この混合物は、３時間後、均質になった。メタノールを減圧下で還元し、そして得られたスラリーを、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。この得られたスラリーを、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を、メタノールから再結晶させ、表題化合物（７．１ｇ、８６％）を得た．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．０８（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ５ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：３７７（ＭＨ＋）。
【０５１０】
（実施例２０）
【０５１１】
【化３００】
2008502595.tif 000286
（５−アミノメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
類似の２工程の合成手順を用い（上を参照）、５−（Ｂｏｃ−アミノメチル）イソキサゾール−３−カルボン酸（５−（Ｂｏｃ−ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｉｓｏｘａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｚｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）から表題化合物を調製したｆｒｏｍ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７７（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｑ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２８０（ＭＨ＋）。
【０５１２】
（実施例２１）
【０５１３】
【化３０１】
2008502595.tif 000287
（５−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−イソキサゾール−３−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（３工程で３９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８５（ｔ，１Ｈ），８．８１（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｑ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４９８（ＭＨ＋）。
【０５１４】
（実施例２２）
【０５１５】
【化３０２】
2008502595.tif 000288
（２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド（２−（１，３−Ｄｉｏｘｏ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ［２−（３−ｃｈｌｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｄｅ）：）
類似の合成手順を用い、（上を参照）、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸（２−（１，３−ｄｉｏｘｏ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）から表題化合物を調製した：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ４についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４１０（ＭＨ＋）。
【０５１６】
（実施例２３）
【０５１７】
【化３０３】
2008502595.tif 000289
（２−アミノメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド（２−（１，３−Ｄｉｏｘｏ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ［２−（３−ｃｈｌｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｄｅ）（０．７５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中に溶解した。ヒドラジン一水和物（０．４４ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、加えた。この混合物を、１２時間撹拌した。反応の過程で、白色の沈殿物が形成された。この混合物を濾過し、そして固体をメタノールで洗浄した。この濾液を減圧下で還元し、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）ｆｏｒ：２８０（ＭＨ＋）。
【０５１８】
（実施例２４）
【０５１９】
【化３０４】
2008502595.tif 000290
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−オキサゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（３工程で３３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８６（ｔ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）ｆｏｒ：４９８（ＭＨ＋）。
【０５２０】
（実施例２５）
【０５２１】
【化３０５】
2008502595.tif 000291
（２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド（２−（１，３−Ｄｉｏｘｏ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ２−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ）：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ５についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）ｆｏｒ：３９２（ＭＨ＋）。
【０５２２】
（実施例２６）
【０５２３】
【化３０６】
2008502595.tif 000292
（２−アミノメチル−オキサゾール−４−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ）；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ３についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２６２（ＭＨ＋）。
【０５２４】
（実施例２７）
【０５２５】
【化３０７】
2008502595.tif 000293
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−オキサゾール−４−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド：）
類似の合成手順を用い、（上を参照），表題化合物を調製した（３工程で４４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８８（ｔ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ６についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）ｆｏｒ：４８０（ＭＨ＋）。
【０５２６】
（実施例２８）
【０５２７】
【化３０８】
2008502595.tif 000294
（２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸２，３−ジメトキシ−ベンジルアミド（２−（１，３−Ｄｉｏｘｏ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ２，３−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌａｍｉｄｅ）：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ６についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４２２（ＭＨ＋）。
【０５２８】
（実施例２９）
【０５２９】
【化３０９】
2008502595.tif 000295
（２−アミノメチル−オキサゾール−４−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５１（ｔ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ３Ｏ４についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２９２（ＭＨ＋）。
【０５３０】
（実施例３０）
【０５３１】
【化３１０】
2008502595.tif 000296
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−オキサゾール−４−カルボン酸２，３−ジメトキシ−ベンジルアミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（３工程で４９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８８（ｔ，１Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ７についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）ｆｏｒ：５１０（ＭＨ＋）。
【０５３２】
（実施例３１）
【０５３３】
【化３１１】
2008502595.tif 000297
（２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（２−（１，３−Ｄｉｏｘｏ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ［２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌ］−ａｍｉｄｅ）：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ３Ｏ４についてのＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：３９４（ＭＨ＋）。
【０５３４】
（実施例３２）
【０５３５】
【化３１２】
2008502595.tif 000298
（２−アミノメチル−オキサゾール−４−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ）。
【０５３６】
（実施例３３）
【０５３７】
【化３１３】
2008502595.tif 000299
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−オキサゾール−４−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（３工程で４７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８７（ｔ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），３．４４（ｑ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ３Ｏ５についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４８２（ＭＨ＋）。
【０５３８】
（実施例３４）
【０５３９】
【化３１４】
2008502595.tif 000300
（２−（第３級ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸：）
ジ−第３級ブチルピロカーボネート（２．７ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（アミノメチル）イミダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を、４８時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で還元し、そして得られた残渣を、塩化メチレン中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（２．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、水（２０ｍＬ）中に溶解し、このメタノール溶液（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に加えた。この反応混合物を加熱し、そして１２時間撹拌した。メタノールを減圧下で還元し、そしてこの水溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、９１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．３２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；Ｃ１０Ｈ１６Ｎ３Ｏ４についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２４２（ＭＨ＋）。
【０５４０】
（実施例３５）
【０５４１】
【化３１５】
2008502595.tif 000301
（｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル｝−カルバミン酸第３級ブチルエステル（｛４−［２−（３−Ｃｈｌｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ］−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ｝−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（３９％）：Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ３についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）ｆｏｒ：３７９（ＭＨ＋）。
【０５４２】
（実施例３６）
【０５４３】
【化３１６】
2008502595.tif 000302
（２−アミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ４ＯについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２７９（ＭＨ＋）。
【０５４４】
（実施例３７）
【０５４５】
【化３１７】
2008502595.tif 000303
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド塩酸塩：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した。この物質を、ＨＰＬＣによって精製し、塩基性化し、次いで、ジオキサン中ＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４９７（ＭＨ＋）。
【０５４６】
（実施例３８）
【０５４７】
【化３１８】
2008502595.tif 000304
（（１−カルバモイル−エチル）−カルバミン酸第３級ブチルエステル：）
ＤＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−アラニン（５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、ジ−第３級ブチルピロカーボネート（７．９ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）、および炭酸水素アンモニウム（２．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０１ｍＬ）中で共に撹拌した。ピリジン（１．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、加えた。この混合物を、１２時間撹拌した。水を加え、次いで、アセトニトリルを減圧下で還元した。この得られたスラリーを濾過した。固体を回収し、塩化メチレンおよびメタノール（９０：１０）中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（２．７ｇ、５５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），３．８６（５重，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）。
【０５４８】
（実施例３９）
【０５４９】
【化３１９】
2008502595.tif 000305
（（１−チオカルバモイル−エチル）−カルバミン酸第３級ブチルエステル：）
（１−カルバモイル−エチル）−カルバミン酸第３級ブチルエステル（８．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８５ｍＬ）中に溶解し、Ｌａｗｅｓｓｅｎ’ｓ試薬を加えた（１１．０ｇ、２７．ｍｍｏｌ２）。この混合物を、３日間撹拌した。水を加え、そして層を分離した。水層を、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を、１：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いて、シリカのプラグを通して濾過した。表題化合物を、微量のＬａｗｅｓｓｅｎ’ｓ試薬を伴う混合物として得、さらなる精製をせずに用いた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．２３（５重，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）；Ｃ８Ｈ１７Ｎ２Ｏ２ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２０５（ＭＨ＋）。
【０５５０】
（実施例４０）
【０５５１】
【化３２０】
2008502595.tif 000306
（２−（１−アミノ−エチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル：）
（１−チオカルバモイル−エチル）−カルバミン酸第３級ブチルエステル（８．７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）およびエチルブロモピルベート（９０％  Ｔｅｃｈ．、９．２１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中で還流で１２時間加熱した。エタノールを減圧下で還元し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：９５  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、表題化合物（１．２４ｇ、２工程で１５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑｄ，２Ｈ），４．２４（ｑ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｏ２ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２０１（ＭＨ＋）。
【０５５２】
（実施例４１）
【０５５３】
【化３２１】
2008502595.tif 000307
（２−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−エチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（７８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．０２（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），５．２８（５重，１Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ５ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４１９（ＭＨ＋）。
【０５５４】
（実施例４２）
【０５５５】
【化３２２】
2008502595.tif 000308
（２−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−エチル｝−チアゾール−４−カルボン酸：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ５ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：３８９（Ｍ−Ｈ−）。
【０５５６】
（実施例４３）
【０５５７】
【化３２３】
2008502595.tif 000309
（２−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−エチル｝−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（２工程で５２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．００（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），５．２７（５重，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：５２８（ＭＨ＋）。
【０５５８】
（実施例４４）
【０５５９】
【化３２４】
2008502595.tif 000310
（（１−カルバモイル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸第３級ブチルエステル：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（６７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０５６０】
（実施例４５）
【０５６１】
【化３２５】
2008502595.tif 000311
（（２−フェニル−１−チオカルバモイル−エチル）−カルバミン酸第３級ブチルエステル：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ２Ｏ２ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２２５（ＭＨ−ｔＢｕ＋）。
【０５６２】
（実施例４６）
【０５６３】
【化３２６】
2008502595.tif 000312
（２−（１−アミノ−２−フェニル−エチル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２Ｏ２ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２７７（ＭＨ＋）。
【０５６４】
（実施例４７）
【０５６５】
【化３２７】
2008502595.tif 000313
（２−｛２−フェニル−１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−エチル｝−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（５％３工程で）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．０４（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ５ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４９５（ＭＨ＋）。
【０５６６】
（実施例４８）
【０５６７】
【化３２８】
2008502595.tif 000314
（２−｛２−フェニル−１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−エチル｝−チアゾール−４−カルボン酸：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ５ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４６７（ＭＨ＋）。
【０５６８】
（実施例４９）
【０５６９】
【化３２９】
2008502595.tif 000315
（２−｛２−フェニル−１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−エチル｝−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９８（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：６０４（ＭＨ＋）。
【０５７０】
（実施例５０）
【０５７１】
【化３３０】
2008502595.tif 000316
（２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２−（１，３−Ｄｉｏｘｏ−１，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｉｓｏｉｎｄｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１１Ｎ２Ｏ５についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：２８７（ＭＨ＋）。
【０５７２】
（実施例５１）
【０５７３】
【化３３１】
2008502595.tif 000317
（２−アミノメチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した。表題化合物を、混合物として得、そしてさらなる精製をせずに用いた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０５７４】
（実施例５２）
【０５７５】
【化３３２】
2008502595.tif 000318
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−オキサゾール−４−カルボン酸：）
類似の合成手順を用い（上を参照）、表題化合物を調製した（４工程で１９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９１（ｔ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ６についてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：３６１（ＭＨ＋）。
【０５７６】
（実施例５３）
【０５７７】
【化３３３】
2008502595.tif 000319
（｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チアゾール−２−イルメチル｝−カルバミン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルエステル（｛４−［２−（３−Ｃｈｌｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ］−ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ｝−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌ  ｅｓｔｅｒ）：）
４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアルコール（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。ＤＭＡＰ（６ｍｇ）を加え、そしてこの混合物を、１２時間撹拌した。この混合物を、飽和塩化アンモニウムで希釈し、そして塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ  ＮａＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。４−ニトロフェニルカルバメートを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミド塩酸塩（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）と混合した。この混合物を、１２時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、５％塩化リチウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物（０．１１ｇ、５０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．４２（ｔ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：５１４（ＭＨ＋）。
【０５７８】
（実施例５４）
【０５７９】
【化３３４】
2008502595.tif 000320
（２−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド塩酸塩：）
２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミド塩酸塩（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）、および触媒量の酢酸（２滴）と混合した。この混合物を、還流で２４時間加熱した。この混合物を、減圧下で濃縮し、水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を、炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗アミンを、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ジオキサン中ＨＣｌで処理し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．４３（ｔ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４７０（ＭＨ＋）。
【０５８０】
（実施例５５）
【０５８１】
【化３３５】
2008502595.tif 000321
（２−｛［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を、周囲の温度で１０分間撹拌した。（４−イソプロピル−フェノキシ）−酢酸（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周囲の温度で１８時間撹拌した。ＤＩ水を加え、そしてこの混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ塩酸で２回、２Ｎ水酸化ナトリウムで２回、１Ｎ炭酸水素ナトリウムで２回、ＤＩ水で２回、およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色オイルを得た。このオイルを、シリカを用いたカラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題化合物を半固体として得た（１６．８ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．０２（ｔ，１Ｈ），８．４１（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｑ，２Ｈ），２．８３（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ３ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０５８２】
（実施例５６）
【０５８３】
【化３３６】
2008502595.tif 000322
（２−［３−（４−エチル−フェニル）−ウレイドメチル］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
２−アミノメチル−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。４−エチルフェニルイソシアネート（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を、周囲の温度で２０時間撹拌した。この粗生成物を、減圧下で濃縮した。この生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ）によって精製し、白色固体（３３．４ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ２ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４４３（ＭＨ＋）。
【０５８４】
類似の合成手順を用い（上を参照）、以下の化合物を調製した：
（２−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレイドメチル］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
実施例５６の手順と類似の手順；白色固体として生成物を得た（２７．５ｍｇ、３８％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），３．４８（ｑ，２Ｈ），２．８２（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ２ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４５７（ＭＨ＋）。
【０５８５】
（２−｛［２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
白色固体（３５．６ｍｇ，４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９８（ｔ，１Ｈ），８．４４（ｔ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ）；Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ２ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４５６（ＭＨ＋）。
【０５８６】
（Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チアゾール−２−イルメチル｝−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド（｛４−［２−（３−Ｃｈｌｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−ｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ］−ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ｝−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ−ｂｅｎｚｙｌ  ｅｓｔｅｒ）：）
白色固体（４１．１ｍｇ、４７％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．３７（ｔ，１Ｈ），８．４５（ｔ，１Ｈ）８．２１（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，８Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，２Ｈ），３．４９（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ）；Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：５１１（ＭＨ＋）。
【０５８７】
（２−［３−（４−エチル−フェニル）−ウレイドメチル］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
白色固体（３１．９ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ４Ｏ２ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４２７（ＭＨ＋）。
【０５８８】
（２−［３−（４−エトキシ−フェニル）−ウレイドメチル］−チアゾール−４−カルボン酸［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド：）
白色固体（３４．２ｍｇ、４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｑ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ３ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：４５９（ＭＨ＋）。
【０５８９】
（実施例５７）
【０５９０】
【化３３７】
2008502595.tif 000323
（２−｛［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボン酸（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５−イルメチル）−アミド：）
対応するカルボン酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃まで冷却し、そしてイソブチルクロロホルメート（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で９０分間撹拌した。この混合物を、周囲の温度まで戻させ、上記アミン（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、周囲の温度で１８時間撹拌した。塩化アンモニウムを、濾過して除去した。この反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ炭酸水素ナトリウムで２回、１Ｎ塩酸で２回、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この生成物を、さらにカラムクロマトグラフィー（シリカ、３：１  酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、黄色固体（１９．４ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，４Ｈ），７．１０（ｍ，８Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，１Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＳについてＭＳ（ＥＳＩ−ＬＣＭＳ）：５８２（ＭＨ＋）。
【０５９１】
上述の方法および手順に従って製造した化合物のさらなる例を、表１に示した。これらの化合物の各々は、本発明のさらなる局面である。
【０５９２】
（アッセイ）
α−３３Ｐ  ＡＴＰの固定化ミエリン塩基性タンパク質への取り込みの測定により、キナーゼアッセイを実施した。高結合性白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を、Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ）中２０μｇ／ｍｌ  ＭＢＰの６０μｌ／ウェル、２４時間、４℃のインキュベーションにより、ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｍ−１８９１）でコーティングした。プレートを、１００μｌ  ＴＢＳで３回洗浄した。キナーゼ反応を、キナーゼバッファー（５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．６、１５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  ウシγグロブリン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｉ−５５０６）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中の総容量３４μｌ中で実施した。化合物希釈を、ＤＭＳＯ中で行い、そしてアッセイウェルに１％の終ＤＭＳＯ濃度で加えた。各データポイントを、二連で測定し、そして少なくとも２回の二連アッセイを、各個々の化合物決定について実施した。酵素を、例えば、１０ｎＭまたは２０ｎＭの終濃度まで加えた。標識していないＡＴＰおよびα−３３Ｐ  ＡＴＰを加え、反応を開始した（代表的に、１ウェル当たり２ｘ１０６  ｃｐｍのα−３３Ｐ  ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）および１０μＭまたは３０μＭの標識していないＡＴＰ）。反応を、１時間室温で、振とうしながら実施した。プレートを、ＴＢＳで７回洗浄し、その後、５０μｌ／ウェルのシンチレーション液（Ｗａｌｌａｃ）を加えた。プレートを、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  ｃｏｕｎｔｅｒを用いて読み出しした。これは、このようなアッセイの１フォーマットに過ぎず、当業者に公知であるように、種々の他のフォーマットが可能である。
【０５９３】
上記アッセイ手順は、阻害についてのＩＣ５０および／または阻害定数Ｋｉを決定するために使用され得る。ＩＣ５０は、酵素活性をアッセイ条件の５０％減にするために必要な化合物の濃度として定義される。例示的な組成物は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、そしてさらに、例えば、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおさらに、例えば、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。化合物についてのＫｉは、３つの仮定に基づき、ＩＣ５０から決定され得る。第一に、１つの化合物分子のみが酵素に結合し、協同性が存在しない。第二に、活性酵素の濃度および試験化合物の濃度が、既知である（すなわち、調製物中に、有意な量の不純物または不活性形態が存在しない）。第三に、酵素−インヒビター複合体の酵素比率が、０である。比率（すなわち、化合物濃度）データは、以下の方程式（１）に当てはめられる；ここで、Ｖは観測された比率であり、Ｖｍａｘは遊離の酵素の比率であり、Ｉ０はインヒビター濃度であり、Ｅ０は酵素濃度であり、そしてＫｄは酵素−インヒビター複合体の解離定数である。
【０５９４】
【化３３８】
2008502595.tif 000324
。
【０５９５】
（キナーゼ特異的アッセイ）
キナーゼ活性および化合物阻害は、以下に記載される３アッセイフォーマットの１以上を使用して研究される。各アッセイについてのＡＴＰ濃度は、各個々のキナーゼにつき、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｅｎ定数（ＫＭ）に近似するように選択される。用量反応実験は、１０の異なるインヒビター濃度で、３８４ウェルプレートフォーマットで実施される。データは、方程式（２）の４のパラメータに対して当てはめられる；ここで、Ｙは、観察されたシグナルであり、Ｘは、インヒビター濃度であり、Ｍｉｎは酵素非存在下（０％酵素活性）のバックグラウンドシグナルであり、Ｍａｘはインヒビター非存在下（１００％酵素活性）のシグナルであり、ＩＣ５０は５０％酵素阻害でのインヒビター濃度であり、そしてＨは協同性を測るための実験的Ｈｉｌｌ’ｓ傾斜を表す。代表的に、Ｈは一致に近似する。
【０５９６】
【化３３９】
2008502595.tif 000325
。
【０５９７】
（ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ）
ＡＬＫ生化学活性を、ルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ−Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  ａｓｓａｙ）（ＬＣＣＡ）フォーマットを用いて評価し、このフォーマットにおいて、キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残留したＡＴＰ百分率として測定した。キナーゼ反応後に残留するＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン−結合化学発光によって検出した。この反応を、試験化合物（１μＭ  ＡＴＰ、４μＭ  ポリ−ＡＥＫＹおよび１２ｎＭ  ＡＬＫ（バキュロウイルス発現ヒトＡＬＫキナーゼドメインＦ１０９８〜Ｋ１４１０））を、２０μＬアッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１００ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中に混合することによって開始した。この混合物を、周囲の温度で２時間インキュベートし、その後、２０μＬのルシフェラーゼ−る視フェリン混合物を加え、そして化学発光シグナルを、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  ｒｅａｄｅｒを用いて読み出した。ルシフェラーゼ−ルシフェリン混合物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、８．５μｇ／ｍＬ  シュウ酸（ｐＨ７．８）、５（または５０）ｍＭ  ＤＴＴ、０．４％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬ  補酵素Ａ、６３μＭ  ＡＭＰ、２８μｇ／ｍＬ  ルシフェリンおよび４０，０００光単位（ｕｎｉｔｓ  ｏｆ  ｌｉｇｈｔ）／ｍＬ  ルシフェラーゼからなる。ＡＴＰのＡＬＫによる消費は、定量され得、そして本明細書中で記載される化合物によるＡＬＫ活性の阻害の測定として使用され得る。試験する化合物の連続希釈を使用することにより、試験化合物のＡＬＫ活性を阻害する能力が決定され得る。ＩＣ５０値もまた、これらのデータから得られた（表２に示す）。
【０５９８】
（実施例５９）
以下は、本発明の化合物についての代表的な薬学的投薬形態の例である：
（注射可能懸濁液（Ｉ．Ｍ．）                            ｍｇ／ｍＬ）
本発明の化合物                                        １０
メチルセルロース                                        ５．０
Ｔｗｅｅｎ  ８０                                        ０．５
ベンジルアルコール                                      ９．０
塩化ベンザルコニウム                                    １．０
（錠剤                                                    ｍｇ／錠）
本発明の化合物                                        ２５
微結晶性セルロース                                  ４１５
ポビドン                                              １４．０
前糊化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン        ４３．５
ステアリン酸マグネシウム                                ２．５
合計  ＝                                            ５００ｍｇ
（カプセル剤                                              ｍｇ／カプセル）
本発明の化合物                                        ２５
乳糖粉末                                            ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム                                １．５
合計  ＝                                            ６００ｍｇ
（エアロゾル                                            １容器あたり）
本発明の化合物                                        ２４ｍｇ
レシチン、ＮＦ液、濃縮                                  １．２ｍｇ
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ                          ４．０２５ｇ
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ                        １２．１５ｇ
。
【０５９９】
（構造活性関連性）
表２は、本発明の選択された化合物の構造活性関連性データを示す。阻害は、以下の鍵によりＩＣ５０で示される：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭより多いが５００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｃ＝５００ｎＭより多いが２０００ｎＭ未満のＩＣ５０、およびＤ＝２，０００ｎＭ以上のＩＣ５０。
【０６００】
【化３４０】
2008502595.tif 000326
【０６０１】
【化３４１】
2008502595.tif 000327
【０６０２】
【化３４２】
2008502595.tif 000328
【０６０３】
【化３４３】
2008502595.tif 000329
【０６０４】
【化３４４】
2008502595.tif 000330
【０６０５】
【化３４５】
2008502595.tif 000331
【０６０６】
【化３４６】
2008502595.tif 000332
【０６０７】
【化３４７】
2008502595.tif 000333
【０６０８】
【化３４８】
2008502595.tif 000334
【０６０９】
【化３４９】
2008502595.tif 000335
【０６１０】
【化３５０】
2008502595.tif 000336
【０６１１】
【化３５１】
2008502595.tif 000337
【０６１２】
【化３５２】
2008502595.tif 000338
【０６１３】
【化３５３】
2008502595.tif 000339
【０６１４】
【化３５４】
2008502595.tif 000340
【０６１５】
【化３５５】
2008502595.tif 000341
。
【０６１６】
上に記載したように、化合物の名称は、ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  ｏｆ  Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｃａｎａｄａによって公開された命名法エンジンを用いて作成される。本発明の化合物をさらに記載するために、表１に示した化合物のうちの代表的なものを以下の表３に提供する。表３において、上記命名法エンジンによって作成された名称に加えて化合物の構造が提供される。これらの例は、本発明の化合物をさらに明確にするために提供される。
【０６１７】
【化３５６】
2008502595.tif 000342
【０６１８】
【化３５７】
2008502595.tif 000343
【０６１９】
【化３５８】
2008502595.tif 000344
【０６２０】
【化３５９】
2008502595.tif 000345
【０６２１】
【化３６０】
2008502595.tif 000346
【０６２２】
【化３６１】
2008502595.tif 000347
【０６２３】
【化３６２】
2008502595.tif 000348
【０６２４】
【化３６３】
2008502595.tif 000349
【０６２５】
【化３６４】
2008502595.tif 000350
。
【０６２６】
本発明および様式ならびに本発明の製造および使用のプロセスは、ここで、このように完全、明瞭、簡潔かつ正確な用語で、いかなる本発明の属する分野の当業者もこれを製造し、使用し得るように記載される。上で記載した本発明の好ましい実施形態およびこれにおいてなし得る改変は、特許請求の範囲において示される本発明の精神および範囲を逸脱することはないことが、理解される。本発明に関し、本発明を具体的に指摘し、そして明らかに主張するために、特許請求の範囲は、この明細書を結論する。
【国際調査報告】
2008502595.tif 000367
2008502595.tif 000368
2008502595.tif 000369