(57)【要約】  本発明は薬物送達システムに関する。この薬物送達システムは、生体組織に接触することによって薬物を送達させる認識重合ヒドロゲルを有している。認識重合ヒドロゲルは、薬物又は構造的に薬物に類似したバイオテンプレート、好ましくは錯体形成部位を有する機能性モノマー、及び架橋性モノマーと用い、これらを適当な重合開始剤をもちいて形成される。形成される認識重合ヒドロゲルの錯体形成部位は、標的生体組織、生物学的認識すなわち生物学的作用メカニズムの受容体部位に模倣していることが好ましい。本実施形態に係るシステムは、コンタクトレンズを眼に接触させることによって薬物を送達するシステムである。
2008529606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）認識重合ヒドロゲルを生成する工程と、
ｂ）上記認識重合ヒドロゲルをコンタクトレンズに成形する工程と
を有する薬物送達システム生成方法。
【請求項２】
上記認識重合ヒドロゲルを生成する工程は、
バイオテンプレート、機能性モノマー、架橋性モノマーを含有する溶液を生成する工程と、
上記機能性モノマーと上記架橋性モノマーとの共重合を開始させる工程と
を有することを特徴とする請求項１記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項３】
更に、上記認識重合ヒドロゲルから上記バイオテンプレートの一部を洗浄除去する工程と、
薬物を上記認識重合ヒドロゲルに負荷させる工程と
を有する請求項２記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項４】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項３記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項５】
更に、上記コンタクトレンズから上記バイオテンプレートの一部を洗浄除去する工程と、
上記コンタクトレンズを水性の薬物溶液に浸漬させることによって該薬物を該コンタクトレンズに負荷させる工程と
を有することを特徴とする請求項２記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項６】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項５記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項７】
上記バイオテンプレートは、薬物であることを特徴とする請求項２記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項８】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤から構成される群から選ばれるものであることを特徴とする請求項７記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項９】
更に、標的生体組織に関連する分子を同定する工程と、
上記分子と構造的に類似した官能基を有する上記機能性モノマーを合成する工程と
を有することを特徴とする請求項２記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項１０】
ａ）薬物を含侵する認識重合ヒドロゲルを生成する工程と、
ｂ）上記薬物を投与する生体組織に上記認識重合ヒドロゲルを接触させる工程と
を有することを薬物送達方法。
【請求項１１】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項１０記載の薬物送達方法。
【請求項１２】
上記認識重合ヒドロゲルを生成する工程は、
バイオテンプレート、機能性モノマー、架橋性モノマーを含有する溶液を生成する工程と、
上記機能性モノマーと上記架橋性モノマーとの共重合を開始させる工程と
を有することを特徴とする請求項１０記載の薬物送達方法。
【請求項１３】
上記認識重合ヒドロゲルをコンタクトレンズに成形することを特徴とする請求項１２記載の薬物送達方法。
【請求項１４】
上記バイオテンプレートは、薬物であることを特徴とする請求項１２記載の薬物送達方法。
【請求項１５】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項１４記載の薬物送達方法。
【請求項１６】
更に、上記認識重合ヒドロゲルを水性の薬物溶液に浸漬させることによって該薬物を負荷させる工程を有する請求項１０記載の薬物送達方法。
【請求項１７】
コンタクトレンズを備え、
上記コンタクトレンズは、薬物と錯体を形成する錯体形成部位を有するヒドロゲルマトリックスを含有し、眼球の表面に接触させている間に亘って該ヒドロゲルマトリックスから該薬物を放出させることを特徴とする薬物送達システム。
【請求項１８】
上記ヒドロゲルマトリックスは、シリコーンベースポリマー鎖を有することを特徴とする請求項１７記載の薬物送達システム。
【請求項１９】
上記錯体形成部位は、アミノ酸官能基であることを特徴とする請求項１７記載の薬物送達システム。
【請求項２０】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤から構成される群から選ばれるものであることを特徴とする請求項１７記載の薬物送達システム。
【請求項２１】
上記薬物は、ケトチフェンであることを特徴とする請求項１７記載の薬物送達システム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づき、２００５年６月１７日に出願された、発明の名称を“生体模倣認識コンタクトレンズを介した眼科用薬物送達”とする米国仮特許出願番号第６０／６９２，０４２号、２００５年１１月１０日に出願された、発明の名称を“生体模倣認識コンタクトレンズを介した眼科用薬物送達”とする米国仮特許出願番号第６０／７３６，１４０号、２００５年２月４日に出願された、発明の名称を“ヒスタミン拮抗剤ケトチフェンに対する負荷量の向上及び放出延長コンタクトレンズ”とする米国仮特許出願番号第６０／６５０，４５０号の優先権を主張し、これらの仮特許出願は、引用により本願に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、薬物送達システムに関するものである。より詳しくは、コンタクトレンズを用いた眼科用薬物送達システム及び眼科用薬物送達方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
コンタクトレンズを介した薬物送達は、目の表面における親水性の架橋性高分子ゲルの使用を発端として、以来広く行われている技術である。事実、１９６５年のOtto Wichterleによる当該技術分野における最初の特許に、抗生物質のような細菌発育抑制作用、殺菌作用、又はその他の薬効作用を有する医薬活性物質を、ヒドロゲルの水性構成要素に中で溶解することによって、拡散を介して伸展されたペリオ上に薬物を供給するということが記述されている。しかし、それより以前から、水性構成要素に溶解された成分に関する概念が普及していたことを示す証拠が存在する。その証拠とは、古代ローマにおいて、精油に浸された蜂蜜が病気の治療のために、眼病用の包帯剤として使用されていたというものである。
【０００４】
高分子ゲルの水性部分で伴出される流体を用いることに伴い、最も大きい障害となるものは、流体内において治療効果を発揮するための有意な薬物濃度を維持することであり、それは結局のところ薬物の溶解度によって制限される。このことが、コンタクトレンズからの薬物放出技術が臨床的ないしは商業的成功に至らなかった理由であった。また同程度に、薬物送達プロフィールと薬物放出延長プロフィールに関するコントロールが、臨床的な成功にとって重要であり、これらの制御方法を使った薬物送達技術が出現することはなかった。従来の（すなわち、現在利用できる）ソフトコンタクトレンズによる薬物摂取及び放出では、非常に短時間で薬物を適度な眼内濃度につなげることはできるものの、ソフトコンタクトレンズに十分な薬物を負荷させることができず、また良好な薬物放出制御の性質を欠くために、効果的には作用しないものである。ここで説明する、生体模倣のソフトコンタクトレンズキャリアー（すなわち認識多因子ヒドロゲル）は、薬物放出を延長及び維持させて眼組織での炎症発生を減らすと共に、生体有効利用性を向上させ、目に対する又は全身的な副作用を減少させるだけでなく、キャリアー内に負荷される薬物量を増加させるように設計可能にすることによって、眼科用薬物送達を高める潜在性を有するものである。
【０００５】
眼科用薬物の眼に関する有効利用性は、非常に乏しい（一般的に、適用される薬の１〜７％以下が吸収されるだけであって、残りは全身循環に移行する。）。その要因として、眼の保護機構、例えば、鼻涙排水、眼からの流出機構、流涙、代謝退廃と非生産的な吸着／吸収といった要因が、目における薬物吸収の低下を導いている。現在、より効果的な眼への薬物送達が、送達時間を延長させること及び／又は眼のバリア（例えば、角膜：眼の正面をおおっている透明なドーム形の窓、強膜：頑丈で不透明な白目部分、結膜：強膜の見える部分をカバーする血管形成された間質をもった眼の粘性膜）を通って送達される薬物量を増加させることによって、薬物の生体有効利用性を高めようとしている。眼に局所的に適用される薬物は、涙液膜で分散され、いくつかのメカニズムによって取り除かれる。例えば、
（ｉ）局所的な適用、送達溶剤すなわちその薬物を薄めるための流涙を誘引する薬、排水、鼻咽頭への鼻涙システム又は全身循環による薬物損出に起因する炎症
（ｉｉ）通常の流涙と涙液代謝（通常の条件下における涙液体積の１６％）
（ｉｉｉ）涙液膜の薬の代謝消失
（ｉｖ）薬物の角膜吸収と送達
（ｖ）薬物の強膜吸収と結膜送達
（ｖｉ）体循環に導かせる高血管性間質を介した非生産性の結膜吸収
（ｖｉｉ）体循環に導くまぶたの脈管吸収
眼組織は、これらの保護メカニズムを有しているため、わずかな薬物量だけが、上記（ｉｖ）や（ｖ）のメカニズムのような生産的なルートを介して、前房眼の組織に達するにとどまる。
【０００６】
後方眼組織や眼球の後方の病気（例えば、年齢関連性黄斑部変性、網膜変性、糖尿病性網膜症、緑内障、色素性網膜炎、その他）に対しては、送達される薬物の量が、眼球前方組織の病気への送達量に比べてより少なくなる。この眼球後方の病気に対する治療には、一般的に、局所投与、経口投与（全身投与）、眼球内投与、眼球周囲投与の４つの投与法が用いられている。
【０００７】
一般的には、投与された薬物は、後方眼組織に到達する前に涙液膜、角膜／強膜、虹彩、毛様体、硝子体を通って拡散するが、その拡散以上の送達抵抗のために、一般的には、治療効果のある薬物濃度を保つことはできない。しかしながら、研究者らは、角膜への吸収又は送達を阻害することによって、投与された薬物が、強膜に浸透するということを証明した。硝子体内注射（眼球への注射）は、反復注射を必要とし、服薬コンプライアンスが低くなると共に、副作用（出血、網膜剥離、白内障、その他）をもたらす可能性がある。放出延長装置も用いられていたが、それには眼内外科的手術が必要となり、多くの場合に同様に副作用が生じていた。眼球周囲への薬物送達は、より浸透性がなく、また強膜の大部分に渡って送達させるために、注射や注入配置が必要となる。
【０００８】
これらの眼の保護機構を乗り越えるためには、一日あたりの薬物投与回数を複数にして高い濃度を維持していくように管理するしかなかった。多くの薬物にとって、薬を高濃度維持すると、毒性が増加したり、眼性又は全身性の副作用発生が増加したりするだけでなく、眼の表面に高濃度の薬物をさらすことによる火照り感や、むずがゆい感覚、痛み等といった負の効果をもたらすことになる。しかしながら、溶解液や懸濁液、軟膏といった従来からの眼科用薬の剤形は、今日、市場に出ている製剤の９０％を占めている。溶解液や懸濁液（溶解性の低い薬物用）は、生産の容易さや浸透性の高さ、また滅菌処理の容易さの点において、一般的に使用されている。一方、軟膏製剤は、視力ぶれをもたらし、また眼球表面への適用が困難で、脂っこい製剤のために、相対的に使用割合は低い。なお、ここで用いられる“点眼薬”なる用語は、溶解液、懸濁液、軟膏剤又はこれらの混合剤の意味に限られず、これらの含んだ眼の表面に施される全ての位相的な薬物の意味に用いられる。上述した問題に加えて、点眼薬の使用を介した薬物送達は、薬物の放出時間を制御することはできない。点眼に用いられる薬物は、一般的には、眼の表面上においては、滞留時間が短いという欠点を有する。
【０００９】
局所溶解薬物の効力は、眼の表面での滞留時間を長くする粘性エンハンサーを用いることによって改善され、最終的に、より好適な薬物の剤形に導いただけでなく、生体有効利用能の向上ももたらした。また、包接錯体が溶解度の低い薬物に用いられるようになり、浸透性に影響を及ぼすことなく、溶解性を向上させることとなった。
【００１０】
その他、近年における薬物送達方法としては、ゲル形成システム、角膜への侵入又は透過エンハンサー、結膜粘着付着性ポリマー、リポソーム、眼内挿入等がある。
【００１１】
場合によっては、眼内挿入は、薬物を比較的安定的に一定に保持し、放出時間を延長させる。例えば、オキュサート（Ocusart）（商標、アルザコーポレーション製）のような眼内挿入は、２枚のエチレンビニル酢酸コポリマー膜によって包囲される薬物貯蔵場となる小さなウエハーから成っており、これは目尻に挿入され、およそ７日間に渡って投与される薬物（すなわち、眼房水の排出路を増やすことによって、眼圧を低下させる緑内障治療薬である、塩酸ピロカルピン）の放出期間の延長効果を発揮する。また、ドライアイ治療に用いられるセルロースベースの高分子挿入として、ラクリサート（Lacrisert）（メルク製）がある。しかしながら、これらの眼内挿入は、時折起こる眼からの意識的／無意識的な排除や、（放出されている薬物の噴出を伴った）膜の断裂、通常の治療よりも高価な治療費等により、幅広く使用されることはなかった。
【００１２】
また、粘着付着システムやポリマー形成は、瞬きや涙の原因となる眼性刺激（炎症）を発生させるという問題だけでなく、キャリアーの定着に伴う問題を持っている。さらにまた、透過エンハンサーに関しては、一時的な炎症を引き起こし、通常の眼の保護機構の変化させてしまう可能性があり、ある薬物では、角膜に対して不可逆的な損傷を引き起こす可能性がある。
【００１３】
この明細書で提案されている新規な生体模倣ソフトコンタクトレンズは、薬物の放出延長や放出維持を可能にすることができるだけでなく、ゲル内における薬物負荷量の有意な増加をもたらすことを可能にする。このことは、薬物活性の延長や、生体有効利用能の向上、全身的吸収の減少、局所的かつ全身的な副作用の減少、また薬物投与回数を減らすと共に、不規則な薬物濃度管理負担を減らすことが可能で（すなわち、点眼角度やしぼり力等に起因する変化する点眼薬濃度の管理であって、この点眼角度やしぼり力等によって実験的に非常に高い変化があることが証明されている）、またこれに伴う服薬コンプライアンスの向上をもたらすことが可能となる。また、これらのレンズは、視力障害を矯正するための使用である無しに関わらず、容易に取り外すことができるだけでなく、容易に装着することができる。さらにまた、これらレンズは、角膜上に置かれるので、角膜透過性の向上にも繋がる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、薬物送達システム及び方法に関する。この薬物送達システムは、生体組織に接触することによって薬物を送達される認識重合ヒドロゲルを有している。認識重合ヒドロゲルは、薬物もしくは薬物と構造的に類似したバイオテンプレート、好ましくは錯体形成部位を有する機能性モノマー、及び架橋性モノマーを、以下で説明する適当な重合開始剤を用いて共重合させて形成される。形成された認識重合ヒドロゲルの錯体形成部位は、標的生体組織や生物学的認識、生物学的作用メカニズムの受容体部位に類似していることが好ましい。この薬物送達システムは、生体模倣認識重合ヒドロゲルに一体化して説明する。
【００１５】
本実施形態に係るシステムは、眼科用薬物に関するシステムである。この眼科用薬物システムは生体模倣認識重合ヒドロゲルから形成されたソフトコンタクトレンズを有し、このコンタクトレンズには、眼に接触している間、持続的に放出される薬物が含浸されている。本発明は、矯正用又は屈折したコンタクトレンズ及び非矯正用又は非屈折のコンタクトレンズの両方に適用される。ここで説明されている発明は、主に、眼科用薬物システムに関するものであるが、本発明は、その他にも多くの異なった接触型薬物送達システムに適用性を有するものである。例えば、この生体模倣認識重合ヒドロゲルは、包帯材や、外傷用医薬材、パッチ型の薬物送達システムに用いることが可能である。
【００１６】
本実施形態によれば、シリコーンベースの架橋性モノマーや、カーボンベース又は有機材料ベースのモノマー、マクロマー又はそれらの混合材料から、ヒドロゲルマトリックスが形成される。適当な架橋性モノマーとしては、ポリエチレングリコール（２００）ジメタクリレート（ＰＥＧ２００ＤＭＡ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、ジメタクリル酸テトラエチレングリコール（ＴＥＧＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ'‐メチレンビスアクリルアミドとポリエチレングリコール（６００）ジメタクリレート（ＰＥＧ６００ＤＭＡ）等を用いることができるが、これらに限定されるものではない。また、適当なシリコーンベースの架橋性モノマーとしては、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリル酸エステル（トリス）と親水性のトリス誘導体（例えばトリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルカルバミン酸ビニル（ＴＰＶＣ）、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロールメタクリル酸エステル（シグマ体）、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリロキシエチレンカーボネート（ＴＳＭＣ）やポリメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）及びメタクリレートエンドキャップフルオログラフトPDMS架橋剤のようなＰＤＭＳ誘導体、メタクリレートエンドキャップウレタンシロキサンコポリマー架橋剤、そしてポリエチレンオキシド及びポリエチレンオキシドブロックを含有したスチレンシロキサンポリマー等を用いることができるが、当然これらに限られるものではない。これらのモノマーの分子構造は、アミノ酸残基や他の生物学的分子に適合する部分を含有するように変更することができる。上記したモノマーにおいて、親水性モノマーがポリマー化されるときには、可溶化するための溶解補助剤として、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、イソプロパノール等が用いられ、又は保護剤／非保護剤が場合によっては用いられる。
【００１７】
架橋性モノマーの量は、０．１〜４０％（架橋性モノマーのモル／全モノマーのモル）で、機能性モノマーの量が、複合的な機能性モノマーの相対的な比率の変化に伴って、９９．９〜６０％（機能性モノマーのモル／全モノマーのモル）の範囲の量であり、重合開始剤の濃度が、０．１〜３０重量％の範囲で、溶媒の濃度が、０〜５０重量％の範囲（無溶媒であることが好ましい。）の濃度範囲を有し、窒素又は大気環境（大気中においては、重合開始剤の重量％濃度は、１０重量％増加する必要がある）下においては、バイオテンプレートに対するモノマーの比率は、０．１〜１０００の範囲を有し、ここで取り上げられているケトチフェンの場合には、当該モノマー比率が９５０であることが好ましい。
【００１８】
また、眼科用薬物システムでは、バイオテンプレート、すなわち薬物分子、プロドラッグ、タンパク質、アミノ酸、タンパク質剤、オリゴペプチド、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、リボ核酸、デオキシリボ核酸、抗体または他の生物学上活性合成物を含有している。さらにまた、この眼科用薬物システムは、バイオテンプレートに付着した状態で薬物を含有している。好ましくは、このバイオテンプレートは、一つ以上の静電的相互作用、水素結合、疎水的相互作用、配位結合、ファンデルワールス力を通してヒドロゲルマトリックスに結合されるようにするとよい。
【００１９】
また好ましくは、このバイオテンプレートは、薬物で治療される標的生体組織又は生物学的作用機構に関連する受容体部位や分子に類似又は模倣する受容体部位をヒドロゲルマトリックス内に形成するために、そのヒドロゲルマトリックスの中に共重合される機能化されたモノマーユニット、マクロマーユニット、オリゴマーユニットを通してヒドロゲルマトリックスに結合されるようにするとよい。
【００２０】
本実施形態によれば、バイオテンプレートの一部は、認識重合ヒドロゲルから洗浄除去されて、このヒドロゲル上に薬物が捕捉される。そして、重合反応により、コンタクトレンズを形成するようにしている。例えば、ゲルは鋳型又は圧縮鋳造器内で形成されるようになっている。コンタクトレンズが形成されると、このコンタクトレンズは、薬物を投与する目的で、眼に接触させて使用されることとなる。また一方で、認識重合ヒドロゲルによってコンタクトレンズをし、一部のバイオテンプレートを洗浄除去し、そして薬物を捕捉させて形成させる。バイオテンプレートが薬物である場合には、上記洗浄工程においては放射線照射したり、省略される。またバイオテンプレートが薬物である場合においては、薬物の遊離塩基や薬物の塩酸塩が使用される。
【００２１】
本発明の方法によれば、生体模倣認識重合ヒドロゲルは、適当な溶媒中、もしくは非溶媒下で、バイオテンプレートや薬物、少なくとも一種類以上の機能化されたモノマー、少なくとも一種類以上の架橋性モノマー及び重合開始剤を含有する混合剤又は混合溶液を生成することによって形成される。適当な重合開始剤としては、水溶性重合剤及び疎水性重合剤の両方を用いることができ、例えばアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２‐ジメトキシ‐２‐フェニルアセトフェノン（ＤＭＰＡ）、１‐ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン（商標Irgacure 184）、２，２‐ジメトキシ‐１，２‐ジフェニルエタン‐１‐ケトン（商標Irgacure 651）、過硫酸アンモニウム、テトラエチルチウラムジスルフィドのようなイニファーター、又はこれらの混合剤が挙げられるが、これらに限られるものではない。また重合反応は、光学的重合、熱的重合、酸化還元的重合、又はこれらの組み合わせで起こる。
【００２２】
少なくとも一種類以上の機能的モノマーは、バイオテンプレートと錯体を形成し、少なくとも一種類以上の架橋性モノマーと共重合して、上記したような生体模倣認識重合ヒドロゲルを形成する。ここにおいて有効な機能的又は反応性に富むモノマーは、所望とするバイオテンプレートと化学的又は熱力学的な適合性を有するものが好ましい。ここで使用されている機能的モノマーなる用語は、化学反応によって伸長するポリマー鎖に組み込まれる少なくとも一以上の二重結合及び一以上の静電的相互作用、水素結合、疎水的相互作用、配位結合及びファンデルワールス力を通して、バイオテンプレートと相互作用する機能的部位を少なくとも一以上の末端に持つ化学化合物を含むものである。機能的モノマーは、マクロマー、オリゴマー、機能的部位を有するポリマー鎖を含み、認識ヒドロゲルを形成するために架橋される性質を有する。架橋性モノマーは、ポリマー網の中に重合され得る複合的な二重結合機能を有する化合物を含む。この機能的モノマーの例としては、２ヒドロキシメタクリレート（ＨＥＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アクリルアミド（Ａｍ）、Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン（ＮＶＰ）、１‐ビニル‐２‐ピロリドン（ＶＰ）、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、アセトンアクリルアミド、２‐エチル‐２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐プロパンジオールトリメタクリル酸エステル、Ｎ（１，１‐ジメチル‐３‐オキソブチル）アクリルアミド、２‐エチル‐２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐プロパンジオールトリメタクリル酸エステル、２，３‐ジヒドロキシプロピルメタクリル酸エステル、メタクリル酸アリル、３‐［３，３，５，５，５‐ペンタメチル‐１，１‐ビス[（ペンタメチルジシロキサニル）オキシ]トリシロキサニル］プロピルメタクリル酸エステル、（３‐[３，３，３‐トリメチル‐１，１‐ビス（トリメチルシロキシ）ジシロキサニル]）メタクリル酸（トリス）プロピル、Ｎ（１，１‐ジメチル‐３‐オキシブチル）アクリルアミド、イタコン酸ジメチル、２，２，２、‐トリフルオロ‐１（トリフロロメチル）メタクリル酸エチル、２，２，２‐トリフルオエチルメタクリル酸エステル、メタクリロキシプロピルキス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、メタクリロキシプロピルペンタメチルジシロキサン、（３‐メタクリルオキシ‐２‐ヒドロキシプロピロキシ）プロピルビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、４‐t‐ブチル‐２‐ヒドロキシシクロヘキシルメタクリル酸エステル、ジメチルアクリルアミドとグリセロールメタクリル酸エステル等が挙げられるが、これに限られるものではない。形成された生体模倣認識重合ヒドロゲルは、コンタクトレンズとなり、又は上記したように重合反応からコンタクトレンズが形成される。
【００２３】
さらに、本発明に係る方法においては、機能的モノマーは、薬物によって治療される標的生体組織と結びつく又は薬物の代謝反応に関連する受容体部位または分子を同定することによって合成され、又は選択される。機能的モノマーの機能的部位は、薬物の生物学的作用機構と関連した受容体部位又は分子と化学的及び／又は構造的に類似又は模倣するように合成される。そして、これらの機能的モノマーが、一種類以上の架橋性モノマーと共重合して、上述したようなヒドロゲルマトリックスを形成する。
【００２４】
薬物が眼を通して放出され、コンタクトレンズから薬物が消耗した場合には、再組成した薬物溶液の中にコンタクトレンズを浸漬させることによって、再び薬物を負荷させたコンタクトレンズを形成させる。ここでは、コンタクトレンズが抗ヒステミン剤及び他の抗アレルギー剤を送達する例について詳細に説明するが、本発明の係る眼科用薬物送達システム及びその方法は、眼及び／又は全身に対して、接触を通して多くの薬物を送達することを可能とする。
【００２５】
本発明に係るシステム及び方法によって送達される薬物は、例えば、ペニシリン（ペニシリナーゼ阻害剤と共にアミノペニシリンやペニシリナスを含む）や、セファロスポリン（セファマイシンとカルバペナムを含む）、フルオロキノロン、テトラサイクリン、マクロライド剤、アミノグリコシド等の抗細菌剤、抗感染症剤、そして抗殺菌剤（一般的には、抗生物質といわれる）が挙げられるが、当然これらに限られえるものではない。具体的な例としては、エリスロマイシン、バシトラシン亜鉛、ポリミキシン、硫酸ポリミキシンＢ、ネオマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、グラミシジン、シプロフロキサシン、トリメトプリム、オフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、ナトリウムスルファセタミド、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、硫酸トリメトプリム、バシトラシン等である。
【００２６】
また、本発明に係る眼科用薬物送達システム及びその方法はＣＯＸ‐１及びＣＯＸ‐２阻害作用を有する、非ステロイド（ＮＳＡＩＤｓ）及びステロイド性抗炎症剤（いわゆる抗炎症剤）を送達するためにも用いられる。具体的な例としては、コルチステロイド、メドリゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、フルオメトロン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、ベタメタゾン、フルオロメタゾン、アンタゾリン、フルオロメトロンアセテート、リメキソロン、ロテプレドノール・エタボネート、ジクロフェナク（ジクロフェナクナトリウム）、ケトロラック、ケトロラック・トロメタミン、ヒドロコルチゾン、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、アンタゾリン、キシロメタゾリン等であるが、当然これらに限られるものではない。
【００２７】
さらにまた、本発明に係る眼科用薬物送達システム及びその方法は、抗ヒスタミン剤、肥満細胞安定化剤、及び抗アレルギー剤（一般的には、抗ヒスタミン剤といわれる。）を送達するために用いることができる。具体的な例としては、クロモリンナトリウム、ロドキシアミドトロメタミン、塩酸オロパタジン、ネドクロミルナトリウム、フマル酸ケトチフェン、塩酸レボカバスチン、塩酸アゼラスチン、ペミロラスト（ペミロラストカリウム）、塩酸エピナスチン、塩酸ナファゾリン、エメダスチン、アンタゾリン、フェニラミン、クロモグリク酸ナトリウム、Ｎ‐アセチル‐アスパルチルグルタミン酸、アンレキサノクス等が挙げられるが、当然これらに限られるものではない。
【００２８】
また、本実施形態の眼科用薬物送達システム及びその方法においては、例えば、トリフルリジンやビダラジン等の抗ウイルス剤；例えば、デキサメタゾンや５‐フルオロウラシル（５ＦＵ）等の抗癌剤；例えば、テトラカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ベノキシネート等の局所麻酔剤；例えば、硫酸アトロピン、塩酸フェニレフリン、塩酸シクロペントレート、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、トロピカミド、臭化水素酸ヒドロキシアンフェタミン等の毛様体筋麻痺剤や瞳孔拡大剤；例えば、ヒアルロン酸又はヒアルロナン（分子量ＭＷを変更可能）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＭＷを変更可能）、ゲファルナート、ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）‐ＨＥＴＥ）、リン脂質‐ＨＥＴＥ誘導体、リン酸コリン又は他の極性脂質、カルボキシメチルセルロース（ＭＷを変更可能）、ポリエチレングリコール（ＭＷを変更可能）、ポリビニルアルコール（ＭＷを変更可能）、レバミピド、ピメクロリムス、エカベトナトリウム、親水性ポリマー等の乾性角結膜炎（ドライアイ）を治療するための薬剤成分（一般的に、粘滑剤といわれる）；例えば、シクロスポリン、タクロリムス、抗ＩｇＥ抗体、サイトカイン拮抗剤等の免疫抑制薬と免疫修飾剤；そして、例えば、塩酸ベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メチプラノロール、マレイン酸チモロール又はその半水塩、塩酸カルテオロール、カルバコール、塩酸ピロカルピン、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、酒石酸ブリモニジン、塩酸アプラクロニジン、ブリゾラミド、塩酸ドルゾラミド等のβ受容体遮断剤、ピロカルピン、縮瞳薬、プロスタグランジン、αアドレナリン拮抗剤、炭酸脱水酵素阻害剤を含む抗緑内障治療剤；例えば、エピネフリンやプソイドエフェドリン等の鬱血除去剤及び血管収縮剤を送達するために用いることができるが、以上にそれぞれ列挙した薬物に当然限られるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
ヒドロゲルは不溶性であり、親水性のホモ‐又はヘテロ‐コポリマーからなる架橋性共重合体であり、有意な量の水を吸収することできる性能を有する。その結果、（蛋白質吸着や細胞接着に関して）免疫寛容能を果たし得る不可欠な性質を備えるようになる。また、この有意な水分含有量のため、生体組織にとても類似した適度な柔軟性を有し、細胞膜や組織への炎症を最小限にすることができる。
【００３０】
ゲルキャリアーの親水性と親油性のバランスは、ゲルマトリックスの中に含有される薬物の拡散性放出に影響することとなる溶媒拡散性能を示す同調性を与えるために、変化させることが可能となっている。具体的には、例えば、一般に膨張特性を得るためには、親水性モノマーと、当該親水性モノマーよりも親水性の劣るモノマー又はより親油性のモノマーとを重合させる。
【００３１】
これらの技術によって、より広範囲にわたって膨張可能なヒドロゲルを生成することが可能になった。膨張平衡度は、ヒドロゲルの拡散係数、表面特性及び表面移動度、機械的特性、及び光学的特性に影響することから、生物医学的及び薬学的適用における主要な重要点となるものが、膨張特性に関する技術である。薬物放出は、２つの同時発生の速度過程、すなわち、共重合体への水分移動と膨張性ゲルを介した薬物の外への拡散に依存する。
【００３２】
ソフトコンタクトレンズは、ヒドロゲルから形成されている。コンタクトレンズの一般的な材料特性としては、適度な洗浄及び消毒機構だけでなく、光学的特性（可視光線の良好な伝導性）、高い化学的及び機械的安定性、安価な製造コスト、高い酸素伝達性、適度な涙液膜湿潤性、及び蛋白質や脂質の堆積への抵抗性のような、多くの考慮すべき特性を有している。
【００３３】
ソフトコンタクトレンズは、一般的に、ポリ（２‐ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）からなっている。その他のレンズ材料として、メタクリル酸、アセトンアクリルアミド、ビニルピロリドンのようなモノマーと共重合するＨＥＭＡを含有している。また、共通して使用されるのが、グリセロールメタクリレート及びメタクリル酸メチルのコポリマー、ビニルピロリドンとメタクリル酸メチルのコポリマーである。重要度は低いが、架橋剤だけでなく、その他様々なモノマーを含有させている。
【００３４】
ところで、薬液の中にソフトコンタクトレンズを浸漬させることで、副作用を低減させると共に、薬物の生体有効利用能が向上することが証明されている。しかしながら、レンズ材料とポリマー鎖の化学組成と薬物との副次的な相互作用はランダムであり、通常は薬物の負荷量の減少に陥ることとなる。
【００３５】
この欠点を解決するために、本発明は、薬物の負荷量の改善及び薬物の時間放出制御を可能にする錯体形成部を通した薬物との選択的結合が可能なヒドロゲルマトリックスを形成するために、生体模倣のヒドロゲルを使用している。これらのヒドロゲルは、認識重合ヒドロゲルと称される。重合反応からコンタクトレンズを形成し、当該コンタクトレンズは、眼に接触させることによって薬物を投与するために使用され、従来からの点眼薬による治療法と代替可能なものとなっている。一方でまた、認識重合ヒドロゲルは、眼に接触させることによって薬物を投与するために使用可能なコンタクトレンズを形成することができ、同様に、従来の点眼治療又は薬物送達システムと代替可能なものとなっている。
【００３６】
例えば、フマル酸ケトチフェンでは、作用が継続している間、早い作用速度とヒスタミン拮抗剤としてヒスタミンＨ１受容体に高い選択性を有する。また、レボカバスチン及びフマル酸ケトチフェンは、アレルゲンとヒスタミンによる結膜刺激によって誘発される痒み、炎症、まぶたの腫れ、痛み、結膜水腫等を抑制するという薬効を有する。これらを従来通りに点眼薬で投与した場合、その吸収は不十分で、生体有効利用能は非常に低い。その結果、一日の投与回数は通常複数回となってしまう。また、薬物を高濃度に維持するため、及び他の眼科用懸濁性調合成分による影響のため、患者はソフトコンタクトレンズの着用を止めるように指示されることとなる。従って、本実施形態に係るフマル酸ケトチフェンを投与するために使用されるコンタクトレンズは、治療の効果を高めるだけでなく、アレルギー患者がコンタクトレンズを安全に装用することを可能にする。
【００３７】
図１に、コンタクトレンズの製造工程の概略を示すブロック図１００を示し、また図２において、本実施形態に従って認識重合ヒドロゲル２２１を形成する過程を模式的に示している。図１に示すように、ステップ１０１において、認識重合ヒドロゲル２２１のマトリックスが形成される。この認識重合ヒドロゲル２２１は、溶媒の有無に関わらず、一つ以上のバイオテンプレート２０１、一つ以上の機能性モノマー２０３及び２０３′、一つ以上の架橋性モノマーを含有する溶液２００を生成することによって形成される。この溶液２００′において、機能性モノマー２０３及び２０３′が、バイオテンプレート２０１と錯体を形成するようになる。架橋性モノマー２０５と機能性モノマー２０３及び２０３′を共重合させる反応においては、適当な重合開始剤や混合開始剤が用いられ、そして錯体形成部位２０９でバイオテンプレート２０１と錯体形成している認識重合ヒドロゲル２２１のマトリックスを含有し、薬物を負荷したヒドロゲル２２０を形成する。
【００３８】
好ましくは、そのバイオテンプレートは、上記したように、弱い結合または非共有結合で認識重合ヒドロゲル２２１のマトリックスと錯体形成されているとよく、それによってバイオテンプレートが錯体形成したヒドロゲル２２０から洗浄又はすすぎ落されることを可能とし、錯体を形成していない認識重合ヒドロゲル２２１を形成することができるようになる。そして、この錯体を形成していない認識重合ヒドロゲル２２１は、バイオテンプレート２０１に構造的及び／又は化学的に類似した薬物分子と錯体を形成する部位となる、空いた錯体形成部位２０９を有することとなる。
【００３９】
図１及び図２に示すように、認識重合ヒドロゲル２２１が形成されると、ステップ１０１、ステップ１０３において、認識重合ヒドロゲル２２１から周知の技術を用いてコンタクトレンズを形成する。ステップ１０３は必ずしも必要であるわけでなく、上述したように、重合反応からコンタクトレンズを形成することもできる。バイオテンプレートが薬物である場合、コンタクトレンズがステップ１０７において眼に接触すると、眼に対して薬物が投与され、又は眼を介して薬物が所定組織に送達されることとなる。この場合、バイオテンプレート２０１は、認識ヒドロゲルマトリックスからコンタクトレンズが形成されるステップ１０３に先行して、又はその後に、認識ヒドロゲルマトリックスから洗浄され、その後、それぞれステップ１０９又はステップ１０５に進み、認識ヒドロゲルマトリックス又はコンタクトレンズに薬物が負荷される。認識ヒドロゲルマトリックス又はコンタクトレンズには、これらを水性の薬液に浸漬させることによって、薬物が負荷される。
【００４０】
図２及び図３を参照する。本実施形態においてはさらに、図１に示す、眼科用薬物送達システムを形成する工程に先行して、図３に示すステップ３０１において、薬物で治療する又は生物学的作用機構が起こる標的組織を調査し、当該標的組織に影響を及ぼす薬物の作用機構と関連した分子のタイプ又は官能基が決定されることとなる。そして、この情報に基づいて、ステップ３０３で、標的組織において薬物の作用機構と関連した分子又は官能基と模倣又は類似した官能基をもった機能性モノマーが合成されることとなる。そしてさらに、当該標的組織において薬物の代謝に関連する分子又は官能基を模倣又は類似した官能基をもった機能性モノマーが、図１で参照したように、薬物送達システムを合成するために使用されることとなる。生物模倣（バイオミミック）アプローチは、生物学的認識を模倣したり、生物学的機構を調査したりするためのプロセスである。具体的には、生物学的分子認識、相互作用、すなわち生物学的構造と構造的に類似した材料及び／又は同様な機能を設計するために調整するためのプロセスである。
【００４１】
図４Ｃに、互いに適合、模倣、類似する分子の組み合わせの例を示す。上記した認識重合ヒドロゲルを合成するためのバイオミミックアプローチに関して、アクリル酸はアスパラギン酸を（図４Ａ）、アクリルアミドはアスパラギンを（図４Ｂ）、そしてＮ‐ビニルピロリジノンはチロシンを（図４Ｃ）それぞれ模倣するために用いられる。アスパラギン酸、アスパラギン、及びチロシンは、ヒスタミンと結合する配位子で、非共有相互作用するアミノ酸群として知られている。例えば、複数の非共有結合部位を含む配位子及びアミノ酸の構造解析が、機能性モノマーから認識ヒドロゲル網を合成するための多くの合理的なフレームワークを明らかにしている。抗ヒステミン剤はヒステミン受容体に対して、ヒスタミンよりもより強固に、及びより高い親和性で結合することが示されている。
【実施例】
【００４２】
（材料及び方法）
アクリル酸（ＡＡ）、アクリルアミド（Ａｍ）、Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン（ＮＶＰ）、２‐ヒドロキシエチルメタクレート（ＨＥＭＡ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、そして、フマル酸ケトチフェンは、シグマアルドリッチ社製のものを使用した。ポリエチレングリコール（２００）ジメタクリレート（ＰＥＧ２００ＤＭＡ）は、ポリサイエンス社製のものを使用した。すべての化学製品は、購入時のままの未調製で使用した。ポリマーとコポリマーとの網目構造は、上記したモノマー（すなわち、ポリ‐（ＡＡ‐ｃｏ‐ＡＭ‐ＨＥＭＡ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ）、ポリ‐(ＡＡ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ｃｏ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ)、ポリ‐(ＡＭ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ｃｏ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ)、ポリ‐（ＡＡ‐ｃｏ‐ＡＭ‐ｃｏ‐ＮＶＰ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ）の様々な混合物を使用することによって生成した。また、現在通常行われている周知の方法を、Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン（ＮＶＰ）、１‐ビニル‐２‐ピロリドン（ＶＰ）、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）、メタクリル酸（ＭＡＡ）、アセトンアクリルアミド、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、２‐エチル‐２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐プロパンジオールトリメタクリレート、Ｎ（１，１‐ジメチル‐３‐オキソブチル）アクリルアミド、２‐エチル‐２‐（ヒドロキシメチル）‐１，３‐プロパンジオールトリメタクリレート、２，３‐ジヒドロキシプロピルメタクリレート、アリルメタクリレート、その他上記した適当なモノマーのような分子のモノマー及びコポリマーで、抗ヒスタミン作用を有するコンタクトレンズを形成する上で、実施した。
【００４３】
正確な量のモノマー、テンプレート及び架橋剤を順番に加え、この混合物を超音波で破壊した。特に、一般的な組成としては、アクリルアミド（Ｍ）、ＨＥＭＡ（Ｍ）、ケトチフェン（Ｔ）を、Ｍ／Ｔ比率が９５０となるように含んだ溶液中（Ｍ／Ｔ比率に依存して、９２％のＨＥＭＥ，１％の残りのモノマー及びおよそ１％の薬物を含有）に、５モル％の架橋性モノマーを含有させた。対照群は、テンプレートなしで調製した。次に、重合開始剤ＡＩＢＮを低光量条件下で加え、暗条件下で溶液を平衡状態とした。このステップにおいて、モノマーとテンプレートをそれぞれ適合させ、自由エネルギーを最小化し、このようにして、分子レベルでの配置的なインプリントを開始させた。このステップは、数分単位の非常にすばやく進行させた。
【００４４】
その後、この溶液を、不活性窒素を含有し遊離基光重合のために大気温度を制御するMBRAUNラボマスター 130 1500／1000 グローブボックスに移した。光重合開始剤重量%の増加で、このステップは大気中で進行するようになる。窒素をさらして、溶液を酸素濃度が無視できるレベルにした。そして、その後、ベルニエカルパスで測定して０．８ｍｍの幅のテフロン（登録商標）フレームで分離されるガラスプレートに、（６インチずつ）この溶液を流し込んだ。その際、水素結合によって、ガラスにポリマーマトリックスが張り付くことを防ぐために、ガラスプレートには、クロロトリメチルシランをコーティングさせた。重合反応は、ダイマックス紫外線源を使って３２５Ｖで１０分間実行させた。ラジオメータで測定し、放射線の強さが４０ｍＷ／ｃｍ２となるようにし、熱電温度計で測定して３６℃となるように温度を調整した。
【００４５】
脱イオン水（ミリポール，１８．２ｍＯｃｍ，ｐＨ６）を流しながら、ポリマーをガラスプレートからはがし、そして、約１０分間軟化させた。円形ディスクを、サイズ１０コルクボーラー（１３．５ｍｍ）で切断し、脱イオン水を使用して連続流動式で５日間洗浄した。分光学的モニタリングで検出可能な薬物がなくなるまで、洗浄を行った。その後、ディスクを３６時間（２０℃）の実験室条件下で乾燥させ、乾燥重量を測定した。そして、ディスクが乾燥するまで（０．１未満の重量%差）、４８時間、真空オーブン（２７インチ、３３‐３４℃）に移した。
【００４６】
ポリマー浸透剤の取り込みと膨張データを、脱イオン水中で、最初の１時間は５分毎に採ったサンプルで計測し、その後は平衡に達するまで１時間毎に計１０時間計測した。ゲルを水中から取り出し、過剰な表面水は乾燥したキムワイプで軽くたたいて拭き取った。得られたゲルに関する時間ｔに対する膨張した平衡重量は、浮力のアルキメデス原則に基づく方程式を用いて、一定時間におけるゲルの重量及び乾燥ポリマー重量のそれぞれを使用して計算した。
【００４７】
（動的かつ平衡テンプレート結合）
薬物分子の結合は、各システムにおいて平衡に達成するまで行われた。０．１、０．２、０．３、０．４及び０．５ｍｇ/ｍＬの溶液を生成するために、脱イオン水で希釈し、２ｍｇ／ｍｌの濃度を有する薬物の保存溶液を調製した。そして、各溶液を３０秒間撹拌して溶液を均質化し、その後、最初の紫外線吸光度測定を行った。ゲルをバイアル瓶に移し、結合工程の全過程に渡ってシェーカー（Stovall Belly Button Orbital Shaker）に設置し、十分に混合した。各サンプルから２００μＬずつ取り出して、コーニングコスター社製ＵＶ透過マイクロプレートに設置し、２６８ｎｍでバイオテック社製の分光高度計を使用して吸光度を測定した。測定後、試料採取法による濃度の変動を避けるために、当該サンプルを元のサンプルの中に戻した。
（動的薬物放出実験）
予備実験として、脱イオン水中に人口涙液（水酸化ナトリウム６．７８ｇ／Ｌ、炭酸水素ナトリウム２．１８ｇ／Ｌ、塩化カリウム１．３８ｇ／Ｌ、塩化カルシウム２水和物０．０８４ｇ／Ｌ、ｐＨ８）を調製したもの、及び人口涙液中にリゾチーム（１ｍｇ／ｍｌ）を調整したものとで薬物放出実験を行った。薬物を負荷したゲルを３０ｍｌの脱イオン水中に移し、この溶液を継続的にミキサー（Servodyne mixer）（コールパルマーインスツルメント社製)で１２０ｒｐｍで撹拌した。コーニングコスター社製ＵＶ透過９６穴マイクロプレートに溶液を２００μＬずつ分注して、測定値相乗効果ＵＶ分光光度計（バイオテック社製）を用い、２６８ｎｍで、薬物放出をモニターした。吸光度は、３つのサンプルで測定し、平均値を算出し、比較対照群の値を差し引くことによってデータを補正した。測定後、溶液を取り換えた。また、無限のシンクコンディションが存在し、そのコンディションが全ての実験を通して適合するものであるかどうかを決定するための試験を別途に行った。
【００４８】
（重合速度論と網目構造形式）
初期モノマー溶液において、ケトチフェン濃度で０、０．１、０．５及び１モル％の溶液をそれぞれ調整した。重合反応速度実験は、示差走査型光学式熱量計（DPCモデルＮｏ．ＤＳＣ Ｑ100，ＴＡインスツルメンツ社製、光源はマーキュリー社製）で測定した。１０μＬずつのサンプルをアルミ製密封金属皿に置き、酸化抑制を防ぐため、窒素（流速４０ｍｌ／ｍｉｎ）で清浄した。各サンプルを、１５分間３５℃の条件下で平衡状態とし、その後１２分間、４０ｍＷ／ｃｍ２で紫外光を照射した。
【００４９】
時間に対する放出された熱量を測定し、モノマー溶液の理論上のエンタルピーを用いて、毎秒毎の二重結合変換を単位として、ポリマー化の割合（重合反応速度）（Ｒｐ）を計測した。時間に対する重合反応速度カーブの積分値から、二重結合変換率を時間比又は反応率として算出した。重合反応に関与しなかったテンプレート及び溶媒は、重合反応に関与したと仮定した上で、計算を行った。重合反応と二重結合変換の速度の計算において想定した理論上のエンタルピーによる誤差は生じたものの、実験結果は再現性のあるものが得られた。全ての実験において、エンタルピーは、＋５％の誤差を有すると仮定してあった。２つのモノマー（すなわち、機能的及び架橋性モノマー）の共重合においては、共に等しい反応性を有し、コモノマーの混合液から生じる理論的エンタルピーは、個々のモノマーのエンタルピーの平均と仮定した。メタクリレートの二重結合の理論的上のエンタルピーは、１３．１ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、アクリレートの二重結合の理論上のエンタルピーは、２０．６ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。
【００５０】
（結果）
図５Ａは、水中での５％の架橋率をもったポリ（アクリルアミド‐メタクリレートポリ（エチレングリコール）２００ジメタクリレート）に対するケトチフェンの平衡結合等温線を示すグラフ５００である。Ｎ＝３、Ｔ＝２５度。認識ヒドロゲル網は、線５０１で表し、対象認識ヒドロゲル網は、線５０３で表す。パーセンテージは、全モノマーの％モルに対する架橋剤の％モルを意味する。
【００５１】
図５Ｂは、水中での５％の架橋率をもったポリ（アクリル酸‐メタクリレートポリ（エチレングリコール）２００ジメタクリレート）に対するケトチフェンの平衡結合等温線を示すグラフ５１０である。Ｎ＝３、Ｔ＝２５度。認識ヒドロゲル網は、線５１１で表し、対象認識ヒドロゲル網は、線５１３で表す。パーセンテージは、全モノマーの％モルに対する架橋剤の％モルを意味する。
【００５２】
図５Ｃは、ポリ（ｎ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ｃｏ‐ポリ（エチレングリコール）２００ジメタクリレート）網に備わった複合モノマーゲルに対するケトチフェンの負荷量の増加を示すグラフ５４０である。機能性モノマーは、それぞれ等モルのアクリル酸、アクリルアミド、ＮＶＰを使用した。認識ヒドロゲル網は、ハッチングされた棒５４３で表し、対象群は、無地の棒５４１で表す。
【００５３】
図６は、人口涙液中において、ポリ（ｎ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ｃｏ‐ポリ（エチレングリコール）２００ジメタクリレート）網を備えた治療用コンタクトレンズの薬物放出プロフィールを示すグラフ６００である。なお、上記ｎは、それぞれ、Ａｍ（グラフ中では円で表示）、ＡＡ（グラフ中では正方形で表示）、ＡＡ‐Ａｍ（グラフ中では三角形で表示）とＮＶＰ‐ＡＡ‐Ａｍ（グラフ中ではダイヤ形で表示）認識ヒドロゲル網である。結果として、１日から５日間に渡って、フマル酸ケトチフェンが、およそ一定の放出速度で放出されることを示した。
【００５４】
図７Ａは、ポリ（ＡＭ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ｃｏ‐ポリ（エチレングリコール）２００ジメタクリレート）認識ヒドロゲル網の薬物放出データを示すグラフ７００である。リゾチームを含有している人口涙液と、含有していいない人口涙液との、放出薬物量を対比させている。
【００５５】
図７Ｂは、ポリ（ＡＭ‐ｃｏ‐ＡＡ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ｃｏ‐ポリ（エチレングリコール）２００ジメタクリレート）認識ヒドロゲル網の人口涙液中における薬物放出データを示すグラフ７２５である。
【００５６】
Ｉ．複合モノマー混合液の負荷量及び成績の向上
準備段階において、フマル酸ケトチフェンの負荷量を高めたヒドロゲルを作成した。ポリマーは、アクリル酸（ＡＡ）、Ｎ‐ビニル‐２‐ピロリドン（ＮＶＰ）、アクリルアミド（Ａｍ）、２‐ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、及びポリエチレングリコール（２００）ジメタクリレート（ＰＥＧ２００ＤＭＡ）から生成した。
【００５７】
複数の機能性モノマーから構成されているゲルは、単一の機能性モノマーから構成されているゲルよりも機能的に優れているものと推定した。抗ヒスタミン認識ポリマーでは、非共有結合に必要な機能性を与える分子レベルで、ヒスタミン結合部位を模倣している。このことから、ゲルの薬物負荷特性は複数のモノマーを有する混合液で向上を図ることができることが証明された。
【００５８】
複数の錯体を形成するゲルは、種類の少ないモノマーから形成されるゲルよりも機能性に変化を示し、対照群のゲルよりもフマル酸ケトチフェンとの高い結合性を有し、その結合性に明確な差異を示した。ポリ（ＡＭ‐ｃｏ‐ＡＡ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ｃｏ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ）網の平衡結合等温線は、ポリマー形式及び重合条件に依存し、従来の網目構造（すなわちテンプレートなしで調製し、既存のコンタクトレンズに相当するゲル）と比較して、２倍の薬物負荷量の増加を示した。ポリ(ＡＭ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ｃｏ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ)網は、薬物負荷量の少ない従来の網目構造と比較して、２〜１００％の負荷量の増加を示した。ポリ（ＡＡ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ｃｏ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ）網は、ケトチフェン負荷量において、ポリマー形式実験で最も低い結合率を示す対照群と比較して、６倍の増加を示した。
【００５９】
このように、すべての形式において、薬物負荷量の増加が確認された。しかし、その中でも、最も生体に模倣した形式（ポリ（ＡＡ‐ｃｏ‐ＡＭ‐ｃｏ‐ＮＶＰ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ））における薬物負荷量の増加が、最も大きな薬物負荷ポテンシャルを有することを示した（機能性が変化する複数の結合部位に起因し、６倍の増加というもっとも高いデータを示した。）
ＩＩ．動的薬物放出プロファイル
人口涙液及び蛋白質を含有した人口涙液中における動的薬物放出プロフィールでは、ケトチフェンの作用効果のある治療濃度の放出時間を延長させた。薬物放出実験の結果から、放出率は機能性モノマーの種類や量によって設定変更することができ、１日から５日まで放出期間を延長させることが可能であることが示された。図６は、時間に対する放出された薬物量の比率（放出限界時における薬物の放出量で割った、時間ｔにおける薬物放出量）の正規化データをハイライトした。ポリ（ｎ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ｃｏ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ）網（ここでｎは、ＡＡ‐ｃｏ‐ＡＭ、ＡＭ、又はＡＡである。）において、誤差はあるものの、１日の間に一定の割合で薬物が放出されることを示した。しかし、最も構造的に生体に模倣した網目構造であるポリ（ＡＡ‐ｃｏ‐ＡＭ‐ｃｏ‐ＮＶＰ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ）では、（約５日間の）薬物放出延長プロフィールにおいて、５倍の薬物放出量の増加を示した。
【００６０】
説明したポリマー合成方法で、模倣された結合部位に関連する機能性モノマーを与えると、対照群に比べて、網状構造に対して薬物が高い親和性を有するようになり、薬物の放出速度を遅くさせるようになると推定される。さらに、５〜７日間の薬物放出プロフィールが、一週間の連続装用ソフトコンタクトレンズの使用に非常に適合すると推定される。
【００６１】
薬物の負荷量は、網状構造中における機能性モノマーのタイプや数、多様性によってコントロールされることが証明された。薬物負荷濃度を変えることによって、放出される薬物の累積的な量をコントロール可能であると証明された。相対的なゲルのサイズ（通常のレンズよりもわずかに大きいサイズ）及び一般的な点眼量（ケトチフェンの場合、１点眼０．２５ｍｇ／ｍＬで、８時間毎の点眼）と相似した放出薬物量を考慮することによって、治療投与量を長期間に渡って送達できることを明らかにした。
【００６２】
動的な薬物放出における蛋白質の影響を調べるために、涙流体の中で最も大きな蛋白質であることからリゾチームをモデル蛋白質として選択し、実験を行った。図７Ａ及びＢに、リゾチームを含んだ人口涙液中におけるポリ（ＡＭ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ｃｏ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ）網の薬物放出プロフィールをハイライトする。最も構造的に生体に模倣した網状構造であるポリ（ＡＡ‐ｃｏ‐ＡＭ‐ｃｏ‐ＮＶＰ‐ｃｏ‐ＨＥＭＡ‐ＰＥＧ２００ＤＭＡ）では、約２５日間の放出を持続させることができた。これらの実験により、放出時間を生体内環境においてさらに遅くさせることができ、コンタクトレンズを用いた眼科用薬物送達の適用性の向上が証明された。
【００６３】
ＩＩＩ．重合反応解析
重合前モノマー溶液におけるテンプレート分子のモル％が増加するにつれ、重合比率は減少した。このように、ポリマー鎖の形成と立体配置的な生体模倣効果による負荷量の増加はポリマー鎖の伸張に関与する可能性がある。テンプレート分子は、遊離基と伝搬性鎖運動に物理的な制約をもたらし、結合部位に結合するリガンドの創設の中で、効果的に重合速度を低下させる。これらの結果は、ＣＢＩＰが分子レベルで反映されることを示している。重合反応速度は、単一の機能性モノマーを含有した重合前混合液よりも、複数の機能性モノマーを含有する混合液の方が、より遅かった。複合モノマーを含有したＣＢＩＰは、重合速度を低下させる負荷量増加特性を持ったリガンド結合部位を形成することになると推定した。
【００６４】
ＩＶ．平衡膨潤プロフィールと機械的特性解析
ＤＩ水及び０．５ｍｇ／ｍｌに調製されたケトチフェン溶液における平衡膨張実験は、認識ネットワークと制御ネットワークが統計学的に同じであり、膨張したゲルの４０％が水分であることを示した。すなわち、これらのゲルの快適装用感や酸素透過性は従来のコンタクトレンズと一致するものであることを示している。これらの実験から、薬物負荷プロセスはポリマーマトリックスの膨張速度に影響しないことを示した。
【００６５】
さらに、ゲルの機械的特性として、従来のコンタクトレンズに匹敵する貯蔵量及び損失率、ガラス転移温度及び減衰係数を示した。生成されたそれぞれのゲルは、光学的にも明瞭であり、薄膜で形成されるために十分な粘弾性を有していた。
【００６６】
以上から、結論として、テンプレート存在下での重合反応速度論は、他のテンプレートモノマーシステムが実験的に選ばれる標準事項を与えるだけでなく、相互作用のメカニズムを明らかにした。認識重合ヒドロゲルポリマーを合成するに際して、生体模倣アプリーチを用いることは、認識ヒドロゲルポリマーから形成されたコンタクトレンズを使用した眼科用薬物送達システムの進展を導くこととなった。本発明に係る眼科用薬物送達システムは、生体有効利用能や薬物送達の効果を向上させ、薬物放出時間を制御することを可能にした。この眼科用薬物送達システムは、意図される薬物送達に対して適した特性を示すように設計することが可能で、従来からの点眼治療及び方法に取って代わる可能性を有している。
【００６７】
上述したように、本発明に関して、本発明の構造や操作の原理に対する理解を容易にするために、特別な実施形態の観点から説明してきた。ここで説明した特別な実施形態や詳細な説明は、特許請求の範囲で権利主張する範囲を、当該説明した範囲に限定させるものではない。本発明は上述した実施の形態のみに限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々の変更が可能であることは勿論である。具体的には例えば、本発明に係るコンタクトレンズの形成過程において、種々の異なった公知技術を使用することができ、上述した実施形態に係る形成方法に限られるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本実施形態に係るコンタクトレンズの製造工程を示すブロック図である。
【図２】本実施形態に係る認識重合ヒドロゲルの形式を説明する図である。
【図３】本実施形態に係る認識重合ヒドロゲルの合成に用いられる機能的モノマーを生成する工程の概略を示すブロック図である。
【図４】互いに適合、類似、疑似する分子の組み合わせの例を示す図である。
【図５Ａ】認識重合ヒドロゲル及び対照ヒドロゲルに対する水中でのケトチフェンの平衡等温曲線を示す図である。
【図５Ｂ】認識重合ヒドロゲル及び対照ヒドロゲルに対する水中でのケトチフェンの平衡等温曲線を示す図である。
【図５Ｃ】対照ヒドロゲルに対する本発明に係る認識重合ヒドロゲルの薬物負荷濃度を示す図であって、本発明に係る認識重合ヒドロゲルでは薬物負荷濃度を高めることが可能であることを説明する図である。
【図６】本実施形態に係る治療用コンタクトレンズの薬物放出データを示す図である。
【図７Ａ】本実施形態に係る認識重合ヒドロゲルの薬物放出データを示す図である。
【図７Ｂ】本実施形態に係る認識重合ヒドロゲルの薬物放出データを示す図である。
【図１】
2008529606.tif 000003
【図２】
2008529606.tif 000004
【図３】
2008529606.tif 000005
【図４】
2008529606.tif 000006
【図５Ａ】
2008529606.tif 000007
【図５Ｂ】
2008529606.tif 000008
【図５Ｃ】
2008529606.tif 000009
【図６】
2008529606.tif 000010
【図７Ａ】
2008529606.tif 000011
【図７Ｂ】
2008529606.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月11日(2007.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）バイオテンプレート、機能性モノマー、架橋性モノマーを含有する溶液を生成し、該機能性モノマーと該架橋性モノマーとの共重合を開始させることによって認識重合ヒドロゲルを生成する工程と、
ｂ）上記認識重合ヒドロゲルをコンタクトレンズに成形する工程と
を有する薬物送達システム生成方法。
【請求項２】
更に、上記認識重合ヒドロゲルから上記バイオテンプレートの一部を洗浄除去する工程と、
薬物を上記認識重合ヒドロゲルに負荷させる工程と
を有する請求項１記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項３】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、血管拡張剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項２記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項４】
更に、上記コンタクトレンズから上記バイオテンプレートの一部を洗浄除去する工程と、
上記コンタクトレンズを水性の薬物溶液に浸漬させることによって該薬物を該コンタクトレンズに負荷させる工程と
を有することを特徴とする請求項１記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項５】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項４記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項６】
上記バイオテンプレートは、薬物であることを特徴とする請求項１記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項７】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、血管拡張剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤から構成される群から選ばれるものであることを特徴とする請求項６記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項８】
更に、標的生体組織に関連する分子を同定する工程と、
上記分子と構造的に類似した官能基を有する上記機能性モノマーを合成する工程と
を有することを特徴とする請求項１記載の薬物送達システム生成方法。
【請求項９】
ａ）バイオテンプレート、機能性モノマー、架橋性モノマーを含有する溶液を生成し、該機能性モノマーと該架橋性モノマーとの共重合を開始させることによって薬物を含侵する認識重合ヒドロゲルを生成する工程と、
ｂ）上記薬物を投与する生体組織に上記認識重合ヒドロゲルを接触させる工程と
を有することを薬物送達方法。
【請求項１０】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、血管拡張剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項９記載の薬物送達方法。
【請求項１１】
上記認識重合ヒドロゲルをコンタクトレンズに成形することを特徴とする請求項１０記載の薬物送達方法。
【請求項１２】
上記バイオテンプレートは、薬物であることを特徴とする請求項１０記載の薬物送達方法。
【請求項１３】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、血管拡張剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤からなる群から選択されるものであることを特徴とする請求項１２記載の薬物送達方法。
【請求項１４】
更に、上記認識重合ヒドロゲルを水性の薬物溶液に浸漬させることによって該薬物を負荷させる工程を有する請求項９記載の薬物送達方法。
【請求項１５】
コンタクトレンズを備え、
上記コンタクトレンズは、薬物と錯体を形成する錯体形成部位を有するヒドロゲルマトリックスを含有し、眼球の表面に接触させている間に亘って該ヒドロゲルマトリックスから該薬物を放出させることを特徴とする薬物送達システム。
【請求項１６】
上記ヒドロゲルマトリックスは、シリコーンベースポリマー鎖を有することを特徴とする請求項１５記載の薬物送達システム。
【請求項１７】
上記錯体形成部位は、アミノ酸官能基であることを特徴とする請求項１５記載の薬物送達システム。
【請求項１８】
上記薬物は、抗生物質、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、麻酔剤、毛様体筋麻痺剤、瞳孔拡大剤、粘滑剤、親水性薬物、鬱血除去剤、血管収縮剤、血管拡張剤、免疫抑制剤、免疫修飾剤及び抗緑内障治療剤から構成される群から選ばれるものであることを特徴とする請求項１５記載の薬物送達システム。
【請求項１９】
上記薬物は、ケトチフェンであることを特徴とする請求項１５記載の薬物送達システム。
【国際調査報告】
2008529606.tif 000013