(57)【要約】  本発明は、呼吸器疾患を処置するのに有用な薬学的化合物としての、式(Ｉ)：【化１】2008510778.tif 000077[式中、記号は請求項１で定義した通りである]の置換フェノキシ酢酸、それらを含む医薬組成物、およびその製造方法に関する。
2008510778.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008510778.tif 000075
[式中、
Ｘは、ハロゲン、またはＣ１−２アルキル(１個以上のハロゲン原子によって置換されている)であり；
ＡおよびＥは、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯｎＲ５(ｎ＝１もしくは２)、ＣＯＮＲ３Ｒ４、またはＣ１−３アルキル(所望により１個以上のハロゲン原子によって置換されている)から独立して選択され；
Ｄは、水素またはフッ素であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、またはＣ１−３アルキルを表すか、
または
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、３員環から８員環(所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ６から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望により１個以上のＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている)を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員〜８員の飽和複素環式環{所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１もしくは２)、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望によりハロゲンもしくはＣ１−３アルキルによって置換されている}を形成することができ；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル(所望によりハロゲン原子によって置換されている)であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルを表すか、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｒ３およびＲ４について上で定義した３員〜８員の飽和複素環式環を形成することができる]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＥが、独立して、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４を表す、請求項１から２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが水素もしくはフッ素である、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が共に水素である、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、他方がメチルである、請求項１から４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
(２Ｓ)−２−[[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルフィニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[２,５−ジフルオロ−４−(４−モルホリニルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−プロパン酸；
[[３'−フルオロ−４'−[(１−メチルエチル)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[５−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
[[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
[[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
[[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−(３'−トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(４−モルホリニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[４'−(１−アゼチニジルカルボニル)−３',５−ジクロロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−[[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−１−ピペリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−[(２−メチル−１−ピロリジニル)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(２−イソオキサゾリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[３'−メチル−４'−(１−ピペリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[[ビス(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−５−クロロ−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルメチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[メチル(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(３,３−ジフルオロ−１−ピロリジニル)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２−メチルプロピル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[５−クロロ−３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[３',５−ジフルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジフルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(２−メチル−１−ピロリジニル)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２Ｓ)−２−メチル−１−ピロリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２Ｒ)−２−メチル−１−ピロリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[３'−フルオロ−４'−[[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(メチルアミノ)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[５−クロロ−４'−[[(１−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(メチルアミノ)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロブチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(３−メチルブチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
およびそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１から７の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
プロスタグランジンが介在する疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から７で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
【請求項１０】
プロスタグランジン Ｄ２が介在する疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から７で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む方法。
【請求項１１】
呼吸器疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、呼吸器疾患(例えば喘息および鼻炎)を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から７で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、該患者に投与することを含む方法。
【請求項１２】
式(II)：
【化２】
2008510778.tif 000076
[式中、Ｘ、Ａ、ＤおよびＥは、請求項１の式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器疾患を処置するのに有用な医薬化合物としての置換フェノキシ酢酸、それらを含む医薬組成物、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
EPA 1 170 594 は、プロスタグランジン Ｄ２、すなわちオーファン受容体ＣＲＴＨ２のリガンドが介在する疾病状態の処置に有用な化合物を同定する方法を開示している。GB 1356834 は、抗炎症活性、鎮痛活性、および解熱活性を有すると言われている化合物のシリーズを開示している。ある種のフェノキシ酢酸がＣＲＴＨ２受容体に活性であることが見出され、その結果、喘息およびＣＯＰＤを含む種々の呼吸器疾患を処置するのに潜在的に有用であると期待されている。
【発明の開示】
【０００３】
第１の態様において、本発明は、従って、式(Ｉ)： 
【化１】
2008510778.tif 000003
[式中、
Ｘは、ハロゲン、またはＣ１−２アルキル(１個以上のハロゲン原子によって置換されている)であり；
ＡおよびＥは、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯｎＲ５(ｎ＝１もしくは２)、ＣＯＮＲ３Ｒ４、またはＣ１−３アルキル(所望により１個以上のハロゲン原子によって置換されている)から独立して選択され；
Ｄは、水素またはフッ素であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子、またはＣ１−３アルキルを表すか、
または
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、３員環から８員環(所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ６から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望により１個以上のＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている)を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ６およびＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、３員〜８員の飽和複素環式環{所望によりＯ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１もしくは２)、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望によりハロゲンもしくはＣ１−３アルキルによって置換されている}を形成することができ；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−７シクロアルキル(所望によりハロゲン原子によって置換されている)であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルを表すか、
または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｒ３およびＲ４について上で定義した３員〜８員の飽和複素環式環を形成することができる]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
本明細書の内容において、異なる指定をしない限り、アルキル基、または置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
【０００５】
Ｒ３およびＲ４について、またはＲ７およびＲ８について定義した複素環式環は、飽和複素環を意味し、その例は、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
【０００６】
好ましくは、Ｘは、トリフルオロメチル、クロロまたはフルオロである。
好ましくは、ＡおよびＥは、独立して、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ３Ｒ４、またはＳＯ２ＮＲ３Ｒ４を表す。より好ましくは、ＡおよびＥは、独立して、トリフルオロメチル、メチル、フルオロ、クロロ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２ｉＰｒ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、またはＣＯＮＲ３Ｒ４を表す。
【０００７】
より好ましくは、Ａは、トリフルオロメチル、メチル、フルオロまたはクロロである。
より好ましくは、Ｅは、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２ｉＰｒ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、モルホリン環を形成するか、またはＥは、ＣＯＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジンまたはイソオキサゾリン環を形成し、それぞれ、所望によりハロゲンもしくはＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されているか、またはＥはＣＯＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルを表す。該アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
【０００８】
最も好ましくは、Ｅは、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は一体となってモルホリン環を形成するか、またはＥはＣＯＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジンまたはイソオキサゾリン環を形成し、それぞれ、所望によりフルオロもしくはメチルによって置換されているか、またはＥはＣＯＮＲ３Ｒ４であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−６アルキルを表す。該アルキルは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１−３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２が共に水素であるか、または一方が水素であり、他方がメチルである。
【００１０】
好ましくは、Ｄは、水素またはフッ素であり、より好ましくは水素である。
望ましい置換基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中で例示されたものである。
【００１１】
本発明の望ましい化合物は、
(２Ｓ)−２−[[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルフィニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[２,５−ジフルオロ−４−(４−モルホリニルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−プロパン酸；
[[３'−フルオロ−４'−[(１−メチルエチル)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[５−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
【００１２】
[[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
[[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
[[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−(３'−トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(４−モルホリニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[４'−(１−アゼチニジルカルボニル)−３',５−ジクロロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
【００１３】
[[３',５−ジクロロ−４'−[[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−１−ピペリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−[(２−メチル−１−ピロリジニル)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３',５−ジクロロ−４'−(２−イソオキサゾリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[３'−メチル−４'−(１−ピペリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[[ビス(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−５−クロロ−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルメチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[メチル(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
【００１４】
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(３,３−ジフルオロ−１−ピロリジニル)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２−メチルプロピル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[５−クロロ−３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
【００１５】
(２Ｓ)−２−[[３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[３',５−ジフルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジフルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(２−メチル−１−ピロリジニル)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２Ｓ)−２−メチル−１−ピロリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２Ｒ)−２−メチル−１−ピロリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[３'−フルオロ−４'−[[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
【００１６】
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(メチルアミノ)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
[[５−クロロ−４'−[[(１−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(メチルアミノ)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロブチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(３−メチルブチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸；
およびその薬学的に許容される塩
を含む。
【００１７】
特定の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を含むと理解される。互変異性体およびその混合物はまた、本発明の態様を形成する。
【００１８】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩基付加塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エタノールアミン塩、エチルジアミン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩、またはプロカイン塩に、または酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００１９】
本発明の製造において、出発試薬もしくは中間体化合物における特定の官能基は、保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者に明らかである。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、１個以上の保護基の除去を含んでもよい。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)、および‘Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) に完全に記載されている。
【００２０】
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化２】
2008510778.tif 000004
[式中、Ｘ、Ａ、ＤおよびＥは、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物またはその保護された誘導体を、式(III)：
【化３】
2008510778.tif 000005
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、そしてＬは脱離基である]の化合物と反応させること；
そしてその後、所望により、何れかの順序で、
●保護基を除去すること；
●エステル基Ｒ９を対応する酸に加水分解すること；
●スルフィドをスルホキシドもしくはスルホンに酸化すること；
●薬学的に許容される塩を形成すること；
によって製造され得る。
【００２１】
反応は、適当な溶媒中(例えばアセトニトリルもしくはＤＭＦ)、塩基(例えば炭酸カリウムなど)を用いて行われ得る。適当な基Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、エチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチル)を含む。適当なＬは、脱離基、例えばトシレートもしくはハロであり、特に塩素もしくは臭素である。Ｌはまた、ヒドロキシであってもよく、その場合、Mitsunobu 反応が、式(II)の化合物で、例えばトリフェニルホスフィンおよびジエチル アゾジカルボキシレートを用いて行われ得る。
【００２２】
エステル基Ｒ９の加水分解は、通常の手順を用いて、例えばメチルエステルおよびエチルエステルを水性水酸化ナトリウムで処理して、そしてｔｅｒｔ−ブチル エステルを酸(例えばトリフルオロ酢酸)で処理して、行われ得る。
【００２３】
式(II)の化合物は、式(IV)の化合物を、式(Ｖ)の化合物と、Suzuki カップリング反応によって反応させた後、Ｒ１０を脱保護することによって製造され得る。
【化４】
2008510778.tif 000006
ここで、Ｘ、Ａ、ＤおよびＥは、式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、Ｒ１０は、Ｈまたは適当な保護基、例えばベンジルもしくはメチルであり、Ｌ１は、アイオダイド、ブロミド、クロライドもしくはトリフレートであり、そしてＲ１１およびＲ１２は、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、一体となって、５員環もしくは６員環(所望により１個以上のＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている)を形成し得る。
【００２４】
反応は、適当な溶媒中(例えばジオキサン)、パラジウム触媒(例えば[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム)および塩基(例えばフッ化セシウム)を用いて、好ましくは高温で行われ得る。
【００２５】
Ｒ１０が保護基(例えばベンジル)であるとき、それを適当な触媒(例えば白金もしくはパラジウム／炭素)と共に水素を用いて除去し得る。Ｒ１０がアルキル(例えばメチル)であれば、それを、三臭化ホウ素を用いて、適当な溶媒中で(例えばジクロロメタン)、切断し得る。
【００２６】
式(IV)の化合物は市販されている。特定の式(IV)の化合物は、式(VI)の化合物から、スキームＩで概略を示すように、式(VII)の有機金属化合物を形成し、次にボレート エステルと反応させることによって製造され得る。
【化５】
2008510778.tif 000007
ここで、Ｘは式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり、Ｒ１０は式(IV)で定義した通りであり、Ｗは、水素またはハロゲンであり、そしてＭは、金属(例えばＮａもしくはＬｉ)である。例えば、Ｒ１０がベンジルであり、そしてＥが臭素であるとき、Ｍ＝Ｌｉである式(VII)の中間体を形成するためには、ブチル リチウムを用い得る。反応は、−７８℃で、ジエチルエーテル中で行われ、次いでボレート エステル(例えばトリメチルボレート)でクエンチされる。
【００２７】
式(II)の化合物はまた、式(XI)の化合物を式(XII)の化合物と、Suzuki カップリング法を用いて反応させることによって製造され得る。
【化６】
2008510778.tif 000008
ここで、Ｘ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１０、Ｌ１、Ｒ１１およびＲ１２は、上記で定義した通りである。そして、式(XI)および式(XII)の化合物は、上記と同様の方法を用いて作成され得る。
【００２８】
上記の段階の順序を変更してもよく、例えば式(Ｉ)の化合物は、式(XVI)の化合物を、式(XII)の化合物と、Suzuki カップリングを用いて反応させることによって形成され得る。
【化７】
2008510778.tif 000009
【００２９】
また、式(Ｉ)の化合物は、式(XVII)の化合物を、式(Ｖ)の化合物と反応させることによって製造され得る：
【化８】
2008510778.tif 000010
ここで、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ１、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義したであるか、またはその保護された誘導体であり、Ｒ１３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル(例えばメチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチル)である。Ｒ１３がエステルであるならば、それは、次に酸性条件もしくは塩基性条件の何れか(例えばＴＦＡもしくはＮａＯＨ)を用いて加水分解される。式(XVII)の化合物は、WO 2004 089885 に示されるように、または式(XVII)の化合物をビス(ピナコレート)ジボランと、Suzuki 反応を用いて反応させることによって製造され得る。
【化９】
2008510778.tif 000011
【００３０】
式(XII)の化合物は、方法ＡまたはＢによって製造され得る。
【００３１】
方法Ａ
【化１０】
2008510778.tif 000012
ＥがＳＲ５である式(XII)の化合物は、適当な溶媒中(例えばＤＭＦ)、５０℃で、フッ素をＲ５ＳＮａで置換することによって合成され得る。式(XIX)の化合物は、ＢｕＬｉを用いてボロン酸に変換され、次に前述した通りにボレート エステルと反応させることによって合成され得る。あるいは、式(XVII)の化合物は、式(XIX)の化合物と適当なボロン酸エステル(例えばビス(ピナコレート)ジボラン)との、パラジウムで触媒されるカップリングによって製造され得る。
【００３２】
方法Ｂ
【化１１】
2008510778.tif 000013
式(XIX)の化合物はまた、式(XX)の化合物から製造され得る。ここで、該クロロスルホン酸は、トリフェニルホスフィンを用いてチオールまで還元され、次にハロゲン化アルキル(例えばヨウ化アルキルもしくは臭化アルキル)を用いてアルキル化される。
【００３３】
Ｅがアミドである式(Ｖ)の化合物は、方法Ｃによって製造され得る。
【化１２】
2008510778.tif 000014
ここで、式(Va)の化合物は、例えば塩化オキサリルといった試薬を用いて酸塩化物に変換され、次に、適当な溶媒中(例えばジクロロメタン)、アミンと反応させる。Ａ、ＤおよびＬ１は、式(Ｖ)の化合物で定義された通りであるか、またはその保護された誘導体である。
【００３４】
式(Va)の化合物は市販されているか、または当業者によって文献の手順を用いて容易に合成され得る。
【００３５】
上記の一般式の新規中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、治療における、式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３７】
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとして活性を有し、ヒトおよび非ヒト動物における、ＰＧＤ２およびその代謝物の過剰なもしくは非制御的生成によって増悪するもしくは引き起こされる状態／疾患の処置(治療的もしくは予防的)に用いられ得る。このような状態／疾患の例は、以下のものを含む：
【００３８】
１. 呼吸管：
以下のものを含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして気道過敏症の他の原因を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む)；
【００３９】
２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋疾患；
【００４０】
３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)もしくは疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；
【００４１】
４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；
【００４２】
５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む)；
【００４３】
６. 胃腸管：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
【００４４】
７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；
【００４５】
８. 尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；
【００４６】
９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００４７】
１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；
【００４８】
１１. 以下を含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；
【００４９】
１２. 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；
【００５０】
１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム性動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；
【００５１】
１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；および
【００５２】
１５. 胃腸管：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)；
１６. ＰＧＤ２もしくはその代謝物のレベルの上昇に関連する疾患。
【００５３】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属する疾患を処置するために用いられる。
【００５４】
本発明の化合物で処置され得る特定の状態は、喘息、鼻炎、およびＰＧＤ２またはその代謝物のレベルが上昇する他の疾患である。本発明の化合物は、喘息を処置するために用いられることが望ましい。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は、喘息および鼻炎を処置するための用いられる薬物(例えば吸入および経口ステロイド、吸入β２−受容体アゴニスト、および経口ロイコトリエン受容体アンタゴニスト)と組み合わせた、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５７】
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬製剤を、前記の１つ以上の状態を処置するための別の治療薬(複数を含む)と、同時にもしくは連続して、または組み合わせ製剤として投与される、組み合わせ治療に関する。
【００５８】
特に、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに制限されない)の処置のために、本発明の化合物は、以下に挙げた薬剤と組み合わせ得る：
局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼ ＣＯＸ―１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ(parecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される)；メトトレキセート；レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン(diacerein)；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養剤、例えばグルコサミン。
【００５９】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ １から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキン アンタゴニストもしくは阻害剤、例えばアナキンラ(anakinra)；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ(adalimumab)、およびCDP-870)、および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンとの組み合わせに関する。
【００６０】
さらに、本発明は、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球(例えば CD20 (リツキシマブ)、MRA-aILl6R およびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的としたモノクローナル抗体との組み合わせに関する。
【００６１】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００６２】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤(例えばドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組み合わせに関する。
【００６３】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。
【００６４】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。
【００６５】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤；例えばメチルキサンタニン(methylxanthanine)；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。
【００６６】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アクリバスチン(acrivastine)、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン(levocabastine)、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン(cyclizine)、またはミゾラスチン(mizolastine)(経口、局所、もしくは非経腸で適応される)との組み合わせに関する。
【００６７】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
【００６８】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、α−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン(xylometazoline)、塩酸トラマゾリン、または塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。
【００６９】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、またはテレンゼピンを含む、抗コリン作動薬との組み合わせに関する。
【００７０】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、またはピルブテロールもしくはそのキラルなエナンチオマーとの組み合わせに関する。
【００７１】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、クロモン類、例えばクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミル(nedocromil) ナトリウムとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド(ciclesonide)、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
【００７２】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体調節剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。
【００７３】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ(omalizumab))との組み合わせに関する。
【００７４】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、またはカルシポトリオール(calcipotriol)との組み合わせに関する。
【００７５】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド(balsalazide)、およびオルサラジン(olsalazine)；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。
【００７６】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、β−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、および吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル(famciclovir)、バラシクロビル(valaciclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン(rimantadine)、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン(nevirapine)、もしくはエファビレンツとの組み合わせに関する。
【００７７】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチン類もしくはフィブレート類；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。
【００７８】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、ロピニロール(ropinirole)、プラミペキソール(pramipexole)、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン(rasagiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、もしくは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、または抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、リバスチグミン(rivastigmine)、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。
【００７９】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、急性および慢性疼痛の処置のための薬剤、例えば中枢作用性および末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)、または他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、または非ステロイド抗炎症剤との組み合わせに関する。
【００８０】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、非経腸もしくは局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインもしくはその誘導体との組み合わせに関する。
本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。
【００８１】
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、もしくはＭＡＰ)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレート)、セリン／トレオニン キナーゼ阻害剤(ＭＡＰキナーゼ(例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテイン キナーゼ Ａ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫ)阻害剤)、細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ.sub1.−もしくは−Ｂ.sub2.−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) タキキニン ＮＫ.sub1.もしくはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418；
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) Ｐ３８阻害剤；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤；
(xxvi) プリン受容体(例えばＰ２Ｘ７)の活性調節剤；または
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、もしくはＳＴＡＴＳ；
との組み合わせに関する。
【００８２】
本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。組み合わせに適した薬剤は
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルもしくはテガフールなど))、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(例えばビンクリスチン(vincristine))、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド(teniposide))、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；
【００８３】
(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、もしくはヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント(fulvestrant))、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、もしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、もしくはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)、もしくはエキセメスタンとして)、または５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタット(marimastat)など)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；
【００８４】
(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ(cetuximab)[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、またはセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ(erlotinib), ＯＳＩ ７７４)、または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；
【００８５】
(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab)、例えば国際特許出願 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、もしくは WO 98/13354に開示された化合物)、または他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
【００８６】
(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン(combretastatin) Ａ４、または国際特許出願 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、もしくは WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の１つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；
【００８７】
(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))を置き換えるアプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、もしくは微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)に用いられる薬剤；または
【００８８】
(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチに用いられる薬剤；
を含む。
【００８９】
さらにさらなる態様において、本発明は、ＣＲＴｈ２受容体活性の調節が有益であるヒトの疾患もしくは状態を処置する医薬の製造における、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９０】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語は、これに従って解釈されるべきである。
【００９１】
本発明は、さらに、プロスタノイドがその受容体(特にＣＲＴｈ２受容体)に結合する、ＰＧＤ２もしくはその代謝物が介在する疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００９２】
本発明はまた、炎症性疾患に罹患しているもしくはそのリスクがある患者において、炎症性疾患(特に乾癬)を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴い、当然に変化する。
【００９４】
式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自身でも用いられ得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わされた医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から７０％ｗ、そしていっそうより好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは組成物の総量に基づく。
【００９５】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、上記で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／または気道に、または皮膚に)；例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。好ましくは、本発明の化合物は、経口で投与される。
【００９７】
本発明は、以下の非制限的実施例によって説明される。特記しない限り、
(i)、１Ｈ−ＮＭＲデータを記載する場合、主要な示性プロトンについてδ値の形態で、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示される;
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)：一般的に、親マスを示すイオンのみを記載し、特記しない限り、記載されたマス・イオンは、正のマス・イオン、すなわち(M+H)+である；
(iii) 実施例および方法における表題化合物は、ACD/name and ACD/name batch (version 6.0)(Advanced Chemical Development Inc, Canada)を用いて命名した；
(iv) 特記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、Symmetry、NovaPak もしくは Ex-Terra 逆相シリカ カラムを用いて行った；
(v) 溶媒はＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４で乾燥させた；
【００９８】
(vi) 下記の略号を用いる：
【表１】
2008510778.tif 000015
【実施例】
【００９９】
実施例１
(２Ｓ)−２−[[４'−(メチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化１３】
2008510778.tif 000016
【０１００】
ａ) ４−ブロモ−１−(メチルチオ)−２−(トリフルオロメチル)−ベンゼン
ＤＭＦ(４ml)中の、ナトリウム チオメトキシド(３１７mg)、および５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド(１.０ｇ)の混合物を、５０℃で１時間加熱し、次に水に注ぎ、イソヘキサンで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮し、副題化合物を得た(７６２mg)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.74 (1H, d)  7.59 (1H, dd) ; 7.22 (1H, d) ; 2.51 (3H, s) 
【０１０１】
ｂ) [４−(メチルチオ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−ボロン酸
ｎ−ＢｕＬｉ(２.７ml, ヘキサン中２.５Ｍ)を、−７８℃で、ＴＨＦ中の段階ａ)の生成物およびトリ−イソプロピル ボレート(１.６ml)に滴下した。５分間撹拌し、次に２Ｍ ＨＣｌ(５０ml)でクエンチし、ジエチルエーテル(５０ml)で抽出した。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させた。得られた固体をイソヘキサン(１００ml)で磨砕し、濾過し、乾燥し、生成物を得た(０.８３ｇ)。ＮＭＲにより、生成物、すなわちボロン酸のモノマーとトリマーの２：１混合物であることが示された。
1H NMR CDCl3: δ 8.03 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 6.7 (1H, d), 4.71 (1H, q), 1.69 (3H, d) and 1.43 (9H, s).
【０１０２】
ｃ) ４,４,５,５−テトラメチル−２−[４−(メチルチオ)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,３,２−ジオキサボロラン
段階ｂ)の生成物(０.２５ｇ)を、ジオキサン(２ml)中、ピナコール(２当量)で、３時間加熱した。溶液をジエチルエーテルおよび水で処理した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮した。収量８５mg。
1H NMR CDCl3: δ 8.03 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.31 (1H, d), 2.53 (3H, s) and 1.35 (12H, s).
【０１０３】
ｄ) ２−ヨード−４−(トリフルオロメチル)−フェノール
無水ＤＭＦ(８０ml)中の４−(トリフルオロメチル)−フェノール(８ｇ)を、０℃まで冷却した。ＮａＩ(９.０６ｇ)およびクロロアミン−Ｔ(１６.１ｇ)を少しずつ加え、室温で終夜撹拌した。次に２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ, イソヘキサン：酢酸エチルで溶出)、副題化合物を黄色の油状物として得た(１３ｇ)。
MS: APCI (-ve): 287 (M-H)
【０１０４】
ｅ) １,１−ジメチルエチル (２Ｓ)−２−[２−ヨード−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロパン酸エステル
ＤＩＡＤ(２.９ml)を、０℃で、ＴＨＦ(３５ml)中の段階ｅ)の生成物(３.５ｇ)、トリフェニルホスフィン(３.８７ｇ)、およびｔｅｒｔ−ブチル (Ｒ)−(＋)乳酸エステル(１.９６ｇ)に加え、１８時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル：ジクロロメタン(４：１)で溶出し、無色の油状物として得た。収量＊＊
1H NMR CDCl3: δ 8.03 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 6.7 (1H, d), 4.71 (1H, q), 1.69 (3H, d) and 1.43 (9H, s).  
【０１０５】
ｆ) １,１−ジメチルエチル (２Ｓ)−２−[[４'−(メチルチオ)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシプロパン酸エステル
段階ｅ)の生成物(０.３ｇ)、段階ｃ)の生成物(２３０mg)、炭酸ナトリウム(１７０mg)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(５０mg)、ジオキサン(１０ml)、およびメタノール(１ml)を、９０℃で２４時間加熱し、次に真空で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：イソヘキサン(２：８)で溶出し、生成物を得た(０.３５ｇ)。これをさらに特性決定することなく直接用いた。
【０１０６】
ｇ) (２Ｓ)−２−[[４'−(メチルチオ)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
ジクロロメタン(６ml)およびＴＦＡ(３ml)中の段階ｆ)の生成物(０.３４ｇ)を、室温で２時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、次に真空で濃縮した。次に残渣をアセトニトリル(１０ml)および水(１０ml)に溶解し、オキソン(０.６ｇ)で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、さらにオキソン(０.６ｇ)を加え、反応物を２日間撹拌した。溶液をジクロロメタン(×３)で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、次に真空で濃縮した。さらに、逆相ＨＰＬＣによって精製し、次にジクロロメタンおよびイソヘキサンで磨砕し、表題化合物を白色の固体として得た(１００mg)。
MS: APCI (-ve): 455 (M-H)
1H NMR DMSO-D6: δ 8.49 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.12 (1H, d), 7.84-7.76 (2H, m), 7.23 (1H, d), 5.13 (1H, q) and 1.46 (3H, d).
【０１０７】
実施例２
[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
【化１４】
2008510778.tif 000017
【０１０８】
ａ) １,１−ジメチルエチル (４−クロロ−２−ヨードフェノキシ)酢酸エステル
アセトニトリル(２０ml)中の、５−クロロ−２−ヨードフェノール(４.７５ｇ)、１,１−ジメチルエチル ブロモ酢酸エステル(３.０５ml)、および炭酸カリウム(２.５８ｇ)の混合物を、２時間還流した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した(３回)。有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(６.８８ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.77 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 4.55 (2H, s), 1.48 (9H, s).
【０１０９】
ｂ) ４−ブロモ−２−クロロ−１−(メチルチオ)ベンゼン
ＤＭＦ(２５ml)中の、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン(８.０４ｇ)およびナトリウム メチルチオレート(３.０５ｇ)の混合物を、５０℃で２.５時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した(３回)。有機抽出物を水で洗浄し(２回)、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、副題化合物を得た(８.９３ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.54 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 2.47 (3H, s).
【０１１０】
ｃ) [３−クロロ−４−(メチルチオ)フェニル]ボロン酸
ブチル リチウム(１５ml, ヘキサン中１.９Ｍ)を、−７８℃で、４０分間に亘って、ＴＨＦ(３０ml)中の段階ｂ)の生成物(６.８２ｇ)およびトリイソプロピル ボレート(８.０ml)の溶液に加え、さらに１時間撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ(２０ml)を加え、混合物を２０℃まで温め、エーテルで抽出した(３回)。有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(１.８２ｇ)。
MS: ESI (-ve): 201 [M-H]- 100%
【０１１１】
ｄ) １,１−ジメチルエチル [[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸エステル
ジオキサン(５ml)およびメタノール(３ml)中の、段階ａ)の生成物(３９０mg)および段階ｃ)の生成物(２３９mg)、炭酸ナトリウム(２２０mg)、およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７４mg)の混合物を、１００℃で２４時間加熱し、次に真空で濃縮し、アセトン(１０ml)に溶解した。オキソン(２.０ｇ)の水溶液、および水性Ｋ２ＣＯ３(混合物を約ｐＨ ８に保つため)を加え、２日間撹拌した。混合物をエーテルで抽出し(３回)、有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(７３mg)。
1H NMR CDCl3: δ 8.18 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.34-7.31 (2H, m), 6.79 (1H, d), 4.54 (2H, s), 3.30 (3H, s), 1.47 (9H, s).
【０１１２】
さらにエーテルで溶出し、１,１−ジメチルエチル [[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルフィニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸エステル(３５mg)を得た。
1H NMR CDCl3: δ 7.99 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.35-7.28 (2H, m), 6.79 (1H, d), 4.53 (2H, s), 2.87 (2H, s), 1.47 (9H, s).
【０１１３】
ｅ) [[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
ＴＦＡ(３ml)中の段階ｄ)の生成物(７３mg)の溶液を、２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(３回)。有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、エーテルで磨砕し、表題化合物を白色の固体として得た(４６mg)。
M.p.140〜2℃.
MS: ESI (+ve): 393 [M+NH4]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 8.06 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 4.81 (3H, s), 3.41 (3H, s).
【０１１４】
実施例３
[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルフィニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
ＴＦＡ(２ml)中の、実施例２の段階ｄ)のより極性の高い生成物(３５mg)の溶液を、２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、混合物をトルエンと共に共沸し、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ)、表題化合物を白色の固体として得た(２２mg)。
MS: ESI (+ve): 359 [M+H]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 7.86 (3H, s), 7.47 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 4.80 (2H, s), 2.85 (3H, s).
【０１１５】
実施例４
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
【化１５】
2008510778.tif 000018
【０１１６】
ａ) １,１−ジメチルエチル (２Ｓ)−２−(４−クロロ−２−ヨードフェノキシ)プロパン酸エステル
ＤＩＡＤ(１.６４ml)を、０℃で、ＴＨＦ(８ml)中の５−クロロ−２−ヨードフェノール(１.７６ｇ)、トリフェニルホスフィン(２.１７ｇ)、およびｔｅｒｔ−ブチル (Ｒ)−ラクテート(１.０２ｇ)の溶液に加え、２０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(２.０１ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.76 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 4.61 (1H, q), 1.65 (3H, d), 1.42 (9H, s).
【０１１７】
ｂ) １,１−ジメチルエチル (２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸エステル
ジオキサン(５ml)およびメタノール(３ml)中の、段階ａ)の生成物(４１２mg)および実施例２の段階ｃ)の生成物(２４６mg)、酢酸パラジウム(２２mg)、トリス(オルト−トルエン)ホスフィン(４９mg)、および炭酸ナトリウム(２２０mg)の混合物を、１００℃で１２時間加熱し、次に真空で濃縮させ、アセトン(１０ml)に溶解させた。水中のオキソン(２.０ｇ)の溶液および水性Ｋ２ＣＯ３(混合物を約ｐＨ ８に保つため)を加え、２日間撹拌した。混合物をエーテルで抽出し(３回)、有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(３１９mg)。
1H NMR CDCl3: δ 8.17 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.32-7.27 (2H, m), 6.78 (1H, d), 4.67 (1H, q), 3.31 (3H, s), 1.52 (3H, d), 1.44 (9H, s).
【０１１８】
ｃ) (２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
表題化合物を、実施例２の段階ｅ)の方法によって段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 407 [M+NH4]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 13.23 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.06 (1H, s), 7.87 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 5.03 (1H, q), 3.41 (3H, s), 1.46 (3H, d).
【０１１９】
実施例５
(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[２,５−ジフルオロ−４−(４−モルホリニルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−プロパン酸
【化１６】
2008510778.tif 000019
【０１２０】
ａ) ４−[(４−ブロモ−２,５−ジフルオロフェニル)スルホニル]−モルホリン
モルホリン(０.１６ml)を、窒素下、撹拌しながら、ジクロロメタン(６ml)中の塩化 ４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル(０.１８ｇ)の溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次に水でクエンチした。有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮させ、副題化合物を白色の固体として得た(２００mg)。
1H NMR CDCl3: δ 7.62 (1H, dd), 7.52 (1H, dd), 3.77-3.7 (4H, m) and 3.23-3.2 (4H, m).
【０１２１】
ｂ) ベンジル ２−ブロモ−４−クロロフェニル エーテル
臭化ベンジル(１３.１ml)を、撹拌しながら、ＤＭＦ(２００ml)中の２−ブロモ−４−クロロフェノール(２０.７ｇ)および炭酸カリウム(２７.６ｇ)の混合物に加えた。７２時間後、混合物をジエチルエーテルおよび水の層間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)、副題化合物を得た(１８.１ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.55 (1H, s) ; 7.46-7.18 (6H, m) ; 6.84 (1H, d) ; 5.14 (2H, s).
【０１２２】
ｃ) [２−(ベンジルオキシ)−５−クロロフェニル]ボロン酸
ブチル リチウムの溶液(ヘキサン中１.６Ｍ)(５０ml)を、−７０℃で、撹拌しながら、ジエチルエーテル(３００ml)中の段階ａ)の生成物(２３ｇ)の溶液に滴下した。１時間後、さらに１８mlのブチル リチウムを加え、０.７５時間放置し、次にトリメチル ボレート(１０ml)を加え、混合物を室温まで温め、１６時間放置した。２Ｍ 塩酸(１００ml)を加え、１時間撹拌し、次に有機層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。塩基性層を２Ｍ 塩酸溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し、これを乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサンで磨砕し、濾過し、副題化合物を得た(１０.８ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (1H, d) ; 7.44-7.34 (6H, m) ; 6.90 (1H, d) ; 5.99 (2H, s) ; 5.12 (2H, s)
【０１２３】
ｄ) ２−[５−クロロ−２−(フェニルメトキシ)フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
副題化合物を、無水ジエチルエーテル(２００ml)中の、段階ｂ)の生成物(５ｇ)、ピナコール(２.７ｇ)から製造した。試薬を、窒素下、終夜撹拌した。さらに１.２ｇのピナコールおよびモレキュラーシーブを加え、終夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、副題化合物を得た(５.６ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.27-7.64 (m, 7H), 6.85 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.36 (s, 12H).
【０１２４】
ｅ) ４−クロロ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノール
段階ｄ)の生成物を、エタノール(１００ml)に溶解し、パラジウム／活性炭(５％)で処理し、懸濁液を、水素下(１bar)、３０分間撹拌した。次に混合物を濾過し、ろ液を真空で濃縮し、副題化合物を得た(４.２ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.76-7.79 (s, 1H), 6.79-7.62 (m, 3H), 1.36 (s, 12H).
【０１２５】
ｆ) １,１−ジメチルエチル ２−[４−クロロ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]−(２Ｓ)−プロパン酸エステル
副題化合物を、実施例２段階ａ)の方法によって、段階ｅ)の生成物、およびｔｅｒｔ−ブチル (Ｒ)−(＋)−乳酸エステルを用いて製造した。
【０１２６】
ｇ) ２−(２−ボロノ−４−クロロフェノキシ)−(２Ｓ)−プロパン酸
副題化合物を、実施例４の段階ａ)の方法によって、段階(ｆ)の生成物を用いて製造した。収量２.５ｇ。粗製の物質を、段階ｈ)で使用した。
【０１２７】
ｈ) (２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−[２,５−ジフルオロ−４−(４−モルホリニルスルホニル)フェノキシ]フェノキシ]−プロパン酸
段階ｇ)の生成物(０.１ｇ)、段階ａ)の生成物(０.１５ｇ)、テトラキス パラジウムトリフェニルホスフィン(0)、炭酸ナトリウム(２Ｍ溶液, ４ml)、エタノール(４ml)およびトルエン(８ml)を、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に真空で濃縮し、さらに逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た(０.１ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.17-8.15 (1H, m), 7.63 (1H, t), 7.4 (2H, s), 7.0 (1H, s), 4.56 (1H, d), 3.6 (4H, m), 3.11 (4H, s) and 1.3 (3H, d).
【０１２８】
実施例６
[[３'−フルオロ−４'−[(１−メチルエチル)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
【化１７】
2008510778.tif 000020
【０１２９】
ａ) ４−ブロモ−２−フルオロベンゼンチオール
トリフェニルホスフィンを、０℃で、ＴＨＦ(３０ml)中の塩化 ４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニル(８.４４ｇ)の溶液に少しずつ加えた。１５分後、水を加え、無色の溶液を２０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｍ 水酸化ナトリウム(２回)で抽出した。水層をＤＣＭで洗浄し、合わせ、酸性にし(４Ｍ ＨＣｌ)、酢酸エチル(３回)で抽出した。これらの有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、副題化合物を得た(５.８９ｇ)。
MS: ESI (-ve): 206 [M-H]- 94%
【０１３０】
ｂ) ４−ブロモ−２−フルオロ−[(１−メチルエチル)チオ]ベンゼン
アセトン(１０ml)中の、段階ａ)の生成物(２.７７ｇ)、ヨウ化イソプロピル(１.７ml)、およびＫ２ＣＯ３(２.０ｇ)の混合物を、３時間撹拌した。水を加え、混合物をエーテル(３回)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、副題化合物を得た(３.２２ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.44-7.21 (3H, m), 3.41 (1H, heptet), 1.27 (6H, d).
【０１３１】
ｃ) [３−フルオロ−４−[(１−メチルエチル)チオ]フェニル]ボロン酸
副題化合物を、実施例２段階ｃ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 213 [M-H]- 100%
【０１３２】
ｄ) [２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸メチル
副題化合物を、実施例２段階ａ)の方法によって、ブロモ酢酸メチル、および２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェノールを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 3.77 (3H, s).
【０１３３】
ｅ) [[３'−フルオロ−４'−[(１−メチルエチル)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸メチル
副題化合物を、実施例２段階ｄ)の方法によって、段階ｃ)および段階ｄ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 452 [M+NH4]+ 100%
【０１３４】
ｆ) [[３'−フルオロ−４'−[(１−メチルエチル)スルホニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
ＮａＯＨ(０.３５ml, １Ｍ)、ＴＨＦ(２ml)およびＭｅＯＨ(１ml)中の、段階ｅ)の生成物(１４０mg)の溶液を、２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をエーテルで洗浄し、酸性にし(２Ｍ ＨＣｌ)、ＤＣＭ(３回)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、イソヘキサン−ＤＣＭから結晶化し、表題化合物を得た(１０５mg)。
M.p. 170〜1℃.
MS: ESI (+ve): 438 [M+NH4]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 13.22 (1H, s), 7.90-7.78 (4H, m), 7.74 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 4.92 (2H, s), 3.54 (1H, heptet), 1.25 (6H, d).
【０１３５】
実施例７
[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化１８】
2008510778.tif 000021
【０１３６】
ａ) (４−クロロ−２−ヨードフェノキシ)酢酸メチル
アセトニトリル(２０ml)中の、５−クロロ−２−ヨードフェノール(４.９５ｇ)、ブロモ酢酸メチル(１.８５ml)、および炭酸カリウム(２.７９ｇ)の混合物を、２時間還流した。水性ＨＣｌを加え、混合物をエーテル(３回)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(５.７５ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.77 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 4.68 (2H, s), 3.81 (3H, s).
【０１３７】
ｂ) [[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸メチル
副題化合物を、実施例２の段階ｄ)の方法によって、段階ａ)の生成物および実施例１の段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.69 (1H, s), 8.30-8.27 (2H, m), 8.15 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 4.82 (3H, s).
【０１３８】
ｃ) [[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
副題化合物を、実施例６の段階ｆ)の方法によって段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: EPCI (+ve): 407 [M+NH4]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 11.69 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 4.82 (2H, s), 3.33 (3H, s).
【０１３９】
実施例８
[[５−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化１９】
2008510778.tif 000022
【０１４０】
ａ) (２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ)酢酸エチル
副題化合物を、実施例２の段階ａ)の方法によって、２−ブロモ−４−フルオロフェノールおよびブロモ酢酸エチルを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 277 [M+H]+ 100%
【０１４１】
ｂ) [[５−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸エチル
副題化合物を、実施例２の段階ｄ)の方法(ジオキサン−エタノール中で行う以外)によって、段階ａ)の生成物および実施例１の段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.35 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 7.14-7.06 (2H, m), 6.90-6.64 (1H, d), 4.63 (2H, s),4.25 (2H, q), 3.23 (2H, s), 1.28 (3H, t).
【０１４２】
ｃ) [[５−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
表題化合物を、実施例６の段階ｆ)の方法によって段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: EPCI (+ve): 407 [M+NH4]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 8.35 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 7.40 (1H,dd), 7.28 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 4.79 (2H, s), 3.32 (3H, s).
【０１４３】
実施例９
[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
【化２０】
2008510778.tif 000023
【０１４４】
ａ) ４−ブロモ−１−(エチルチオ)−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン
副題化合物を、実施例２の段階ｂ)の方法によって、ナトリウム エチルチオレートおよび４−ブロモ−１−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.76 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 2.96 (2H, q), 1.31 (3H, t).
【０１４５】
ｂ) １−(エチルチオ)−２−(トリフルオロメチル))フェニル]ボロン酸
副題化合物を、実施例２の段階ｃ)の方法によって段階ａ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 213 [M-H]- 100%
【０１４６】
ｃ) [２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸メチル
副題化合物を、実施例２の段階ａ)の方法によって、ブロモ酢酸メチルおよび２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェノールを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 3.77 (3H, s).
【０１４７】
ｄ) [[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸メチル
副題化合物を、実施例２の段階ｄ)の方法によって、段階ｂ)の生成物および段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (-ve): 469 [M-H]- 100%
【０１４８】
ｅ) [[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
表題化合物を、実施例５の段階ｆ)の方法によって段階ｄ)の生成物を用いて製造した。
M.p. 174〜5℃.
MS: ESI (-ve): 455 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 8.38 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 7.84-7.80 (2H, m), 7.33 (1H, d), 4.91 (2H, s), 3.41 (2H, q), 1.21 (3H, t).
【０１４９】
実施例１０
(２Ｓ)−２−[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
【化２１】
2008510778.tif 000024
【０１５０】
ａ) １,１−ジメチルエチル (２Ｓ)−２−[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸エステル
副題化合物を、実施例２の段階ｄ)の方法によって、段階ｂ)の生成物および実施例１の段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (-ve): 525 [M-H]- 100%
【０１５１】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[４'−(エチルスルホニル)−３',５−ビス(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
副題化合物を、実施例２の段階ｅ)の方法によって段階ａ)の生成物を用いて製造した。
M.p. 124〜6℃.
MS: ESI (-ve): 469 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 8.47 (1H, d), 8.26-8.19 (2H, m), 8.18 (1H, dd), 7.82 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 5.20 (1H, q), 3.41 (2H, q), 1.48 (3H, d), 1.21 (3H, t).
【０１５２】
実施例１１
[[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
【化２２】
2008510778.tif 000025
【０１５３】
ａ) ４−[[４−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]モルホリン
モルホリン(１.１ml)を、０℃で、ＤＣＭ(７ml)中の塩化 [４−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル(２.０３ｇ)の溶液に加え、２０℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(２.１０ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 8.04 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 3.73 (4H, t), 3.23 (4H, t).
【０１５４】
ｂ) ４−[[５'−クロロ−２'−(フェニルメトキシ)−３−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]スルホニル−モルホリン
ジオキサン(３ml)およびメタノール(０.５ml)中の、段階ａ)の生成物(４５０mg)および[５−クロロ−２−(フェニルメトキシ)フェニル]ボロン酸(３５１mg)、炭酸ナトリウム(２７７mg)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(９３mg)の混合物を、８５℃で１６時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出し(３回)、有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(５３８mg)。
M.p. 118〜9℃.
1H NMR CDCl3: δ 8.13-8.04 (2H, m), 7.83 (1H, dd), 7.37-7.26 (7H, m), 7.04 (1H, d), 5.09 (2H, s), 3.74 (4H, t), 3.25 (4H, t).
【０１５５】
ｃ) ４−[[５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]スルホニル]モルホリン
三臭化ホウ素(２.５ml, ＤＣＭ中１.０Ｍ)を、０℃で、ＤＣＭ(１５ml)中の段階ｂ)の生成物(１.１６ｇ)の溶液に加えた。溶液を１５分間撹拌し、次に水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出させ(３回)、有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(８５１mg)。
MS: ESI (-ve): 420 [M-H]- 100%
【０１５６】
ｄ) [[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸エチル
副題化合物を、実施例２の段階ａ)の方法によって、段階ｃ)の生成物およびブロモ酢酸エチルを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 508 [M+H]+ 100%
【０１５７】
ｅ) [[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
副題化合物を、実施例５の段階ｆ)の方法によって段階ｄ)の生成物を用いて製造した。
M.p. 208〜9℃.
MS: ESI (-ve): 478 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 8.31 (1H, d), 8.11 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.66 (4H, t), 3.19 (4H, t).
【０１５８】
実施例１２
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
【化２３】
2008510778.tif 000026
【０１５９】
ａ) １,１−ジメチルエチル (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸エステル
副題化合物を、実施例４の段階ａ)の方法によって、実施例１１の段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.27 (1H, d), 8.14 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 4.70 (1H, q), 3.76 (4H, t), 3.28 (4H, t), 1.52 (3H, d), 1.42 (9H, s).
【０１６０】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(４−モルホリニルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
副題化合物を、実施例２の段階ｅ)の方法によって段階ａ)の生成物を用いて製造した。
M.p. 148〜9℃.
MS: ESI (-ve): 492 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 13.26 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.12 (2H, s), 7.58 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 5.07 (1H, q), 3.66 (4H, t), 3.20 (4H, t), 1.45 (3H, d).
【０１６１】
実施例１３
[[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化２４】
2008510778.tif 000027
【０１６２】
ａ) ４−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)−安息香酸
ＤＭＳＯ(２０ml)中の１−ブロモ−４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンゼン(５.０２ｇ)およびシアン化カリウム(１.３８ｇ)の混合物を、８０℃で１４時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、褐色の油状物を得た。これをＤＭＳＯ(１０ml)および４Ｍ ＮａＯＨ(１０ml)に溶解し、１００℃で１６時間加熱した。２Ｍ ＨＣｌ(２０ml)を加え、混合物をＤＣＭで抽出させ(３回)、有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ)、副題化合物を得た(１.９９ｇ)。
MS: ESI (-ve): 268 [M-H]- 100%.
【０１６３】
ｂ) １−[４−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾイルピロリジン
ＥＤＣＩ(１.７０ｇ)を、ＤＣＭ(１０ml)およびＴＨＦ(２ml)中の、段階ａ)の生成物(１.９７ｇ)、ピロリジン(１.２ml)、およびＤＭＡＰ(１.４３ｇ)の溶液に加え、得られた溶液を１６時間撹拌した。水性ＨＣｌを加え、混合物をＤＣＭで抽出し(３回)、有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(６１６mg)。
1H NMR CDCl3: δ 8.27 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 3.64 (2H, t), 3.11 (2H, t), 1.98 (2H, hex), 1.88 (2H, hex).
【０１６４】
ｃ) １−[[５'−クロロ−２'−(フェニルメトキシ)−３−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]カルボニル]−ピロリジン
副題化合物を、実施例１１の段階ｂ)の方法によって、段階ｂ)の生成物および[５−クロロ−２−(フェニルメトキシ)フェニル]ボロン酸を用いて製造した。
M.p. 143〜4℃.
MS: ESI (+ve): 460 [M+H]+ 100%
【０１６５】
ｄ) １−[[５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]カルボニル]ピロリジン
副題化合物を、実施例１１の段階ｃ)の方法によって、段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
M.p. 220〜1℃.
MS: ESI (-ve): 368 [M-H]- 100%.
【０１６６】
ｅ) [[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸エチル
副題化合物を、実施例２の段階ａ)の方法によって、段階ｄ)の生成物およびブロモ酢酸エチルを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.92 (1H, s), 7.81 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.33-7.28 (2H, m), 6.82 (1H, d), 4.61 (2H, s) 4.24 (2H, q), 3.68 (2H, t), 3.20 (2H, t), 1.98 (2H, hex), 1.90 (2H, hex), 1.26 (3H, t).
【０１６７】
ｆ) [[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例５の段階ｆ)の方法によって段階ｅ)の生成物を用いて製造した。
M.p. 197〜8℃.
MS: ESI (-ve): 426 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-D6: δ 8.09 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.32 (1H,d d),  6.97 (1H, d), 4.42 (2H, s), 3.47 (2H, t), 3.10 (2H, t), 1.93-1.78 (4H, m).
【０１６８】
実施例１４
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
【化２５】
2008510778.tif 000028
【０１６９】
ａ) １,１−ジメチルエチル (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸エステル
副題化合物を、実施例４の段階ａ)の方法によって、実施例１３の段階ｄ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.03 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.26-7.24 (1H, m), 6.77 (1H, d), 4.64 (1H, q), 3.68 (2H, t), 3.20 (2H, t), 1.99 (2H, hex), 1.90 (2H, hex), 1.49 (3H, d), 1.41 (9H, s).
【０１７０】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
副題化合物を、実施例２の段階ｅ)の方法によって段階ａ)の生成物を用いて製造した。
M.p. 164〜5℃.
MS: ESI (-ve): 440 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 13.26 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.12 (2H, s), 7.58 (1H, d), 7.47 (1H,dd), 7.08 (1H, d), 5.07 (1H, q), 3.66 (4H, t), 3.20 (4H, t), 1.45 (3H, d).
【０１７１】
実施例１５
[[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
【化２６】
2008510778.tif 000029
【０１７２】
ａ) [[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸メチル
副題化合物を、実施例２の段階ｄ)の方法によって、実施例７の段階ａ)の生成物および実施例９の段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (-ve): 435 [M-H]- 100%
【０１７３】
ｂ) [[５−クロロ−４'−(エチルスルホニル)−３'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]酢酸
表題化合物を、実施例６の段階ｆ)の方法によって段階ａ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 421 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-D6: δ 8.35 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 4.82 (2H, s) 3.42 (2H, q), 1.21 (3H, t).
【０１７４】
実施例１６
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−(３'−トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
【化２７】
2008510778.tif 000030
【０１７５】
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−(３'−トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸メチル
副題化合物を、実施例２の段階ｄ)の方法によって、実施例４の段階ｂ)の生成物および実施例１の段階ｂ)の生成物を用いて製造した。この反応の間に広範な鹸化が起こり、そのため生成物をメタノール中でトリメチルシリルジアゾメタンを用いて再度エステル化した。
MS: APCI (-ve): 435 [M-H]- 100%
【０１７６】
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−(メチルスルホニル)−(３'−トリフルオロメチル)−[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
副題化合物を、実施例６の段階ｆ)の方法によって段階ａ)の生成物を用いて製造した。
M.p. 77〜9℃.
MS: ESI (-ve): 421 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.06 (q, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.45 (d, 3H)
【０１７７】
実施例１７
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
【化２８】
2008510778.tif 000031
【０１７８】
ａ) [３−フルオロ−４−(メチルチオ)フェニル]ボロン酸
副題化合物を、実施例１の段階ｃ)の方法によって段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 185 [M-H]- 100%
【０１７９】
ｂ) １,１−ジメチルエチル (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸エステル
副題化合物を、実施例２の段階ｄ)の方法によって、段階ａ)の生成物および実施例４の段階ａ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.91 (1H, t), 7.82 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 4.99 (1H, q), 3.38 (3H, s), 1.44 (3H, d), 1.38 (9H, s).
【０１８０】
ｃ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(メチルスルホニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]プロパン酸
副題化合物を、実施例２の段階ｅ)の方法によって段階ａ)の生成物を用いて製造した。
M.p. 190〜2℃.
MS: ESI (-ve): 371 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 7.92-7.82 (2H, m), 7.74 (1H,dd), 7.50 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 5.02 (1H, q), 3.38  (3H, s), 1.46 (3H, d).
【０１８１】
実施例１８
[[３',５−ジクロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化２９】
2008510778.tif 000032
【０１８２】
ａ) １−(４−ブロモ−２−クロロベンゾイル)−ピロリジン
塩化オキサリル(０.５６ml)を、撹拌しながら、ジクロロメタン(１０ml)中の４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸(０.５ｇ)の懸濁液に加えた。ＤＭＦ(１滴)を加え、１時間撹拌し、次に真空で蒸発させた。生成物をＤＣＭ(１０ml)に溶解させ、トリエチルアミン(０.２１ml)を、次にピロリジン(０.２７ml)を加え、終夜撹拌した。水を加え、有機層を分離し、次に１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。収量０.６ｇ。
MS: ESI (-ve): 249 (M-H)
【０１８３】
ｂ) １−[(３,５'−ジクロロ−２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−ピロリジン
段階ａ)の生成物(０.６ｇ)、４−クロロ−２−メトキシボロン酸(０.６９ｇ)、トルエン(１０ml)、エタノール(４ml)、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２ml)を、フラスコに入れ、撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(０.０９ｇ)を加え、混合物を１６時間還流した。混合物を真空で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：酢酸エチル(６：４)で溶出し、副題化合物を得た。収量０.６８ｇ。
MS: ESI (+ve): 350 (M+H)
【０１８４】
ｃ) １−[(３,５'−ジクロロ−２'−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−ピロリジン
段階ｂ)の生成物(０.６ｇ)を、ＤＣＭ(２０ml)に溶解し、三臭化ホウ素(７ml)で処理し、１時間撹拌した。氷を加えて、固体を形成させ、これを濾過し、副題化合物を得た。収量０.４６ｇ。
MS: ESI (-ve): 335 (M-H)
【０１８５】
ｄ) [[３',５−ジクロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
段階ｃ)の生成物(１８０mg)、ｔｅｒｔ−ブチル ブロモ酢酸エステル(０.０７ml)、炭酸カリウム(０.１ｇ)、およびＤＭＦ(１０ml)を、フラスコに入れ、１６時間撹拌した。水を加え、次に酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：酢酸エチル(８：２)で溶出した。副題化合物を、ＤＣＭ(８ml)に溶解し、ＴＦＡ(２ml)を加え、１時間撹拌し、次に真空で濃縮した。エーテルおよびイソヘキサンの混合物で磨砕し、固体を得た。これをさらに逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。収量(４８mg)。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.81 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.42-7.35 (3H, m), 7.02 (1H, d), 4.6 (2H, s), 3.58-3.01 (6H, m) and 1.86 (2H, d).  
MS: APCI (-ve): 392 (M-H)
【０１８６】
実施例１９
[[３',５−ジクロロ−４'−(４−モルホリニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化３０】
2008510778.tif 000033
【０１８７】
ａ) ４−(４−ブロモ−２−クロロベンゾイル)−モルホリン
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、モルホリンを用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 306 (M-H)
【０１８８】
ｂ) ４−[(３,５'−ジクロロ−２'−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−モルホリン
副題化合物を、実施例１８の段階ｂ)およびｃ)の方法によって、段階ａ)の生成物および４−クロロ−２−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 351 (M-H)
【０１８９】
ｃ) [[３',５−ジクロロ−４'−(４−モルホリニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１８の段階ｄ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.81 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.73-7.30 (3H, m), 7.04 (1H, d), 4.64 (2H, s), 3.72-3.50 (6H, m) and 3.22 (2H, t).  
MS: APCI (-ve): 408 (M-H)
【０１９０】
実施例２０
[[４'−(１−アゼチニジルカルボニル)−３',５−ジクロロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化３１】
2008510778.tif 000034
【０１９１】
ａ) １−(４−ブロモ−２−クロロベンゾイル)−アゼチジン
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、アゼチジン塩酸塩を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 273 (M-H)
【０１９２】
ｂ) １−[(３,５'−ジクロロ−２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−アゼチジン
副題化合物を、実施例１８の段階ｂ)およびｃ)の方法によって、段階ａ)の生成物および４−クロロ−２−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 322 (M+H)
【０１９３】
ｃ) [[４'−(１−アゼチニジルカルボニル)−３',５−ジクロロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１８の段階ｄ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.82 (1H, s), 7.7 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.38-7.29 (2H, m), 6.93 (1H, d), 4.36 (2H, s), 4.16 (2H, t), 3.96 (2H, t) and 2.3 (2H, q).
MS: APCI (-ve): 378 (M-H)
【０１９４】
実施例２１
[[３',５−ジクロロ−４'−[[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−１−ピペリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化３２】
2008510778.tif 000035
【０１９５】
ａ) ３,５'−ジクロロ−２'−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸(０.４ｇ)、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸(０.４ｇ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.１２ｇ)、炭酸ナトリウム(０.９ｇ)、ジオキサン(１５ml)およびメタノール(５ml)を、フラスコに入れ、１６時間還流した。室温まで冷却させ、濾過した(hyflo)。ろ液を真空で濃縮し、次に酢酸エチルに溶解した。懸濁液を希ＮａＯＨを添加することによって塩基性にした。水層を分離させ、２Ｍ ＨＣｌを用いて酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させ、副題化合物を得た。収量０.４ｇ。
1H NMR DMSO-D6: δ 13.37 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.41-7.38 (3H, m), 7.2 (1H, d) and 3.8 (3H, s).
【０１９６】
ｂ) (２Ｒ,６Ｓ)−１−[(３,５'−ジクロロ−２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−２,６−ジメチルピペリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、段階ａ)の生成物および２,６−ジメチル−ｃｉｓ−ピペラジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 393 (M+H)
【０１９７】
ｃ) (２Ｒ,６Ｓ)−１−[(３,５'−ジクロロ−２'−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−２,６−ジメチルピペリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 378 (M+H)
【０１９８】
ｄ) [[３',５−ジクロロ−４'−[[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチル−１−ピペリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１８の段階ｄ)の方法によって、段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.78 (1H, dd), 7.64-7.57 (1H, m), 7.43-7.3 (3H, m), 7.1-7.02 (1H, m), 4.97 (2H, s), and 1.96-1.04 (14H, m).  
MS: APCI (-ve): 436 (M-H)
【０１９９】
実施例２２
[[３',５−ジクロロ−４'−[(２−メチル−１−ピロリジニル)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化３３】
2008510778.tif 000036
【０２００】
ａ) １−[(３,５'−ジクロロ−２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−２−メチル−ピロリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、実施例２１の段階ａ)の生成物および２−メチルピロリジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 364 (M+H)
【０２０１】
ｂ) １−[(３,５'−ジクロロ−２'−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−２−メチル−ピロリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ａ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 350 (M+H)
【０２０２】
ｃ) [[３',５−ジクロロ−４'−[(２−メチル−１−ピロリジニル)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１８の段階ｄ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.73 (1H, s), 7.6 (1H, d), 7.42-7.35 (3H, m), 7.06 (1H, d), 4.68 (2H, s), 4.2-4.13 (1H, m), 3.24-2.82 (2H, m, + DMSO), 2.17-1.51 (4H, m), 1.23 (3H, d) and 0.98-0.86 (1H, m).
MS: APCI (-ve): 378 (M-H)
【０２０３】
実施例２３
[[３',５−ジクロロ−４'−(２−イソオキサゾリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化３４】
2008510778.tif 000037
【０２０４】
ａ) ２−[(３,５'−ジクロロ−２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−イソオキサゾリジン
副題化合物を、実施例２１の段階ｂ)の方法によって、実施例２１の段階ａ)の生成物およびイソオキサゾリジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 352 (M+H)
【０２０５】
ｂ) ２−[(３,５'−ジクロロ−２'−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−イソオキサゾリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ａ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 338 (M+H)
【０２０６】
ｃ) [[３',５−ジクロロ−４'−(２−イソオキサゾリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１８の段階ｄ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.84 (1H, s), 7.62 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.38-7.29 (2H, m), 6.93 (1H, d), 4.32 (2H, s), 3.93 (2H, t), 3.7 (2H, t, broad) and 2.39-2.22 (2H, m).
MS: APCI (+ve): 396 (M+H)
【０２０７】
実施例２４
[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化３５】
2008510778.tif 000038
【０２０８】
ａ) １−(４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル)−ピロリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸およびピロリジンを用いて製造した。
【０２０９】
ｂ) １−[(５'−クロロ−３−フルオロ−２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−ピロリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ｂ)の方法によって、段階ａ)の生成物および４−クロロ−２−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 333 (M+H)
【０２１０】
ｃ) １−[(５'−クロロ−３−フルオロ−２'−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−ピロリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 320 (M+H)
【０２１１】
ｄ) [[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸, エチルエステル
段階ｃ)の生成物(０.１１ｇ)を、ＤＭＦ(５ml)に溶解し、ブロモ酢酸エチル(０.０４ml)および炭酸カリウム(０.１ｇ)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を除去し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：酢酸エチル(１：１)で溶出し、副題化合物を得た。収量０.１２ｇ。
MS: ESI (+ve): 406 (M+H)
【０２１２】
ｅ) [[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例６の段階ｆ)の方法によって段階ｄ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 13.12 (1H, s), 7.6-7.4 (5H, m), 7.08 (1H, d), 4.8 (2H, s), 3.48-3.46 (2H, m), 3.38-3.13 (2H, m), 1.91-1.84 (4H, m).
MS: APCI (-ve): 376 (M-H)
【０２１３】
実施例２５
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化３６】
2008510778.tif 000039
【０２１４】
ａ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−１,１−ジメチルエチル エステル, プロパン酸
副題化合物を、実施例１の段階ｅ)の方法によって、実施例２４の段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 448 (M+H)
【０２１５】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
段階ａ)の生成物(０.２３ｇ)を、ジクロロメタン(６ml)に溶解し、ＴＦＡ(１.５ml)を加え、溶液を２時間撹拌し、次に真空で濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨおよび酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、２Ｍ ＨＣｌを用いて酸性にし、次に酢酸エチル(×２)で抽出した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させ、表題化合物を得た。収量０.１８ｇ。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.67-7.44 (5H, m), 7.07 (1H, d), 5.03 (1H, q), 3.58 (2H, t), 3.25 (2H, t), 2.02-1.83 (4H, m), 1.5 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 390 (M-H)
【０２１６】
実施例２６
[[３'−メチル−４'−(１−ピペリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化３７】
2008510778.tif 000040
【０２１７】
ａ) [２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸, １,１−ジメチルエチル エステル
窒素でパージしたフラスコに、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(１.４ｇ)、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン(０.５７ｇ)、酢酸カリウム(４.１４ｇ)、[２−ブロモ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸, １,１−ジメチルエチルエステル [WO 2004 089885](１０ｇ)、ジオキサン(８０ml)、およびビス(ピナコレート)ジボラン(７.８６ｇ)を入れた。混合物を１００℃で３時間加熱し、冷却し、次に濾過した後、水(５０ml)をろ液に加えた。これを室温で終夜撹拌した。混合物を水(３００ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、粗製の物質を得た。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーを用いて精製し(１０％ 酢酸エチル／ヘキサンから２０％ 酢酸エチル／ヘキサンまで増加させて溶出)、副題化合物を固体として得た(４.１ｇ)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.03 (2H, s), 7.91 (1H, d), 7.76 (1H, t), 7.13 (1H, d), 4.83 (2H, s), 1.47 (9H, s). 
【０２１８】
ｂ) １−(４−ブロモ−２−メチルベンゾイル)−ピペリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−メチル安息香酸およびピペリジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 282 (M+H)
【０２１９】
ｃ) [[３'−メチル−４'−(１−ピペリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例２１の段階ａ)の方法によって、段階ａ)の生成物および段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.67-(1H, d), 7.6 (1H, s), 7.45-7.41 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 4.72 (2H, s), 3.65-3.6 (2H, m), 3.17 (2H, t), 2.25 (3H, s), 1.62-1.39 (6H, m).
MS: APCI (-ve): 420 (M-H)
【０２２０】
実施例２７
[[３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化３８】
2008510778.tif 000041
【０２２１】
ａ) １−(４−ブロモ−２−メチルベンゾイル)ピロリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−メチル安息香酸およびピロリジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 268 (M+H)
【０２２２】
ｂ) [[３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例２１の段階ａ)の方法によって、段階ａ)の生成物および実施例２６の段階ａ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 13.08 (1H, s), 7.7-7.42 (4H, m), 7.31-7.18 (2H, m), 4.86 (2H, s), 3.49 (2H, t), 3.13(2H, t), 2.26 (3H, s), 1.91-1.8 (4H, m).
MS: APCI (-ve): 407 (M-H)
【０２２３】
実施例２８
(２Ｓ)−２−[[４'−[[ビス(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−５−クロロ−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化３９】
2008510778.tif 000042
【０２２４】
ａ) ２−[５−クロロ−２−(フェニルメトキシ)フェニル]−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン
ピナコール(３.２４ｇ)を、ジエチルエーテル中の[５−クロロ−２−(フェニルメトキシ)フェニル]−ボロン酸(６ｇ)の溶液に加え、２４時間撹拌した。４Ａ モレキュラー・シーブおよびピナコール(１.５ｇ)を加え、さらに２４時間撹拌した。シーブを濾過し、ろ液を水で、そして塩水で洗浄し、次に乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。収量６.８ｇ。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.6-7.25 (7H, m), 7.08 (1H, d), 5.13 (2H, s), 1.32 (12H, s)
【０２２５】
ｂ) ４−クロロ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−フェノール
１０％ パラジウム／活性炭を、エタノール(１００ml)中の段階ａ)の生成物(４ｇ)の溶液に加え、１barの水素下で、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ろ液を真空で濃縮し、副題化合物を得た。収量３.５１ｇ。これを同定することなく用いた。
【０２２６】
ｃ) (２Ｓ)−２−(２−ボロノ−４−クロロフェノキシ)−プロパン酸
ＤＩＡＤ(３ml)を、０℃で、段階ｂ)の生成物(３.５１ｇ)、トリフェニルホスフィン(３.９８ｇ)、ｔｅｒｔ−ブチル (Ｒ)−(＋)−乳酸エステル(２.０２ｇ)およびＴＨＦ(８０ml)の混合物に、一夜かけて加えた。混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン：酢酸エチル(７：３)で溶出し、副題化合物を得た(４ｇ)。得られた中間体をアセトンに溶解し、１Ｍ ＨＣｌ(１５ml)を加え、２０分間撹拌し、次に真空で濃縮した。ジクロロメタン(１０ml)に再度溶解し、ＴＦＡ(５ml)を加えた。２時間撹拌し、次に水(１ml)を加え、１時間撹拌した。次に反応混合物を希釈し(水)、希ＮａＯＨを添加することによってアルカリ性にした。有機層を分離し、廃棄した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ １まで酸性にし、次にジクロロメタン(×２)で洗浄した。これらの有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、次に真空で濃縮し、副題化合物を得た。収量１.４ｇ。
MS: ESI (-ve): 244 (M-H)
【０２２７】
ｄ) ４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ビス(１−メチルエチル)−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸およびジイソプロピルアミンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 304 (M+H)
【０２２８】
ｅ) (２Ｓ)−２−[[４'−[[ビス(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−５−クロロ−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
段階ｃ)の生成物(２００mg)、段階ｄ)の生成物(２００mg)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(６０mg)、炭酸ナトリウム(３５０mg)、およびジオキサン(５ml)をフラスコに入れ、２４時間還流し、次に室温まで冷却し、濾過した(hyflo)。ろ液を真空で濃縮し、次に逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。収量２２mg。
1H NMR DMSO-D6: δ 13.19 (1H, s), 7.62-7.21 (5H, m), 6.92 (1H, m), 4.97 (1H, q), 3.8-3.46 (2H, m) 1.47(12H, s), and 1.18 (3H, d).
【０２２９】
実施例２９
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルメチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化４０】
2008510778.tif 000043
【０２３０】
ａ) ４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸およびＮ−メチル−エタンアミンを用いて製造した。
【０２３１】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルメチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例２８の段階ｅ)の方法によって、段階ａ)の生成物および実施例２８の段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.7 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.4-7.19 (3H, m), 7.02-6.9 (1H, m), 4.62 (1H, q), 3.5-3.2 (2H, q), 2.3 (3H, d), 1.4 (3H, d) and 1.04-1.18 (3H, m).
MS: ESI (-ve): 378 (M-H)
【０２３２】
実施例３０
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[メチル(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化４１】
2008510778.tif 000044
【０２３３】
ａ) ４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチルエチル)−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸、およびＮ−メチル−２−プロパンアミンを用いて製造した。
【０２３４】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[メチル(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例２８の段階ｅ)の方法によって、段階ａ)の生成物および実施例２８の段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.57-7.31 (5H, m), 7.02(1H, d), 4.9 (1H, q), 3.8 (1H, s, broad), 3.19 (2H, s, broad + 水), 2.52 (3H, s) and 1.43(1H, d), 1.22-1.16 (6H, m)
MS: APCI (-ve): 392 (M-H)
【０２３５】
実施例３１
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化４２】
2008510778.tif 000045
【０２３６】
ａ) ４−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−フルオロ−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸およびＮ−エチル−エタンアミンを用いて製造した。
【０２３７】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例２８の段階ｅ)の方法によって、段階ａ)の生成物および実施例２８の段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.76-7.21 (5H, m), 6.96 (1H, s), 4.71 (1H, q, broad), 3.47 (2H, s, broad), 3.19 (2H, s, broad), 1.4 (3H, d), 1.16 (3H, t) and 1.04 (3H, t).
MS: ESI (-ve): 392 (M-H)
【０２３８】
実施例３２
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(３,３−ジフルオロ−１−ピロリジニル)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化４３】
2008510778.tif 000046
【０２３９】
ａ) １−(４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル)−３,３−ジフルオロ−ピロリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸および３,３−ジフルオロピロリジン塩酸塩およびトリエチルアミン(２モル当量)を用いて製造した。
【０２４０】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(３,３−ジフルオロ−１−ピロリジニル)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
テトラキス パラジウム トリフェニルホスフィン(0)(０.１４ｇ)を、実施例２８の段階ｃ)の生成物(０.３ｇ)、トルエン(１０ml)、２Ｍ 炭酸ナトリウム溶液(４ml)、エタノール(４ml)、および段階ａ)の生成物の混合物に加えた。反応混合物を９０℃で終夜加熱し、次に真空で濃縮した。残渣を濾過し(hyflo)、ろ液を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。収量０.１２ｇ。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.7-7.36 (5H, m), 6.9 (1H, d), 4.8 (1H, d), 3.9 (1H, t), 3.83-3.66 (1H, m), 3.6-3.45 (2H, m), 2.5 (1H, m), 2.07 (1H, s) and 1.44 (3H, d).
MS: ESI (-ve): 426 (M-H)
【０２４１】
実施例３３
(２Ｓ)−２−[[４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル) [１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化４４】
2008510778.tif 000047
【０２４２】
ａ) ４−ブロモ−Ｎ−(１,１−ジメチルエチル)−２−フルオロ−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.6 (1H, t), 7.4 (1H, dd), 7.3 (1H, dd), 6.57-6.44 (1H, m) and 1.44 (9H, s).
【０２４３】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル) [１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、段階ａ)の生成物および(２Ｓ)−２−[２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパン酸[WO 2004 089885]を用いて、実施例３２の段階ｂ)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.9 (1H, s), 7.9-7.53 (5H, m), 7.16 (1H, d), 5.05 (1H, d), 1.47-1.16 (12H, m).
MS: APCI (-ve): 374 (M-H)
【０２４４】
実施例３４
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化４５】
2008510778.tif 000048
【０２４５】
ａ) ４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−(１−メチルエチル)−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸および２−プロパンアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.97 (1H, t), 7.41 (1H, dd), 7.37 (1H, dd), 6.45 (1H, s), 4.33-4.25 (1H, m), 1.22 (6H, d), 
【０２４６】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例３２の段階ｂ)の方法によって、段階ａ)の生成物および実施例２８の段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.21 (1H, d), 7.71-7.26 (4H, m), 6.97 (1H, d), 4.92 (1H, d), 4.07 (1H, d), 2.52 (broad peak, DMSOを含む, 1H), 1.4 (3H, d) and 1.16 (6H, d), 
MS: APCI (+ve): 380 (M+H)
【０２４７】
実施例３５
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２−メチルプロピル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化４６】
2008510778.tif 000049
【０２４８】
ａ) ４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−(２−メチルプロピル)−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸および２−メチル−１−プロパンアミンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 274 (M+H)
【０２４９】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２−メチルプロピル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例３２の段階ｂ)の方法によって、段階ａ)の生成物および実施例２８の段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.36 (1H, s), 7.7-7.42 (3H, m), 7.42-7.31 (2H, m), 6.96 (1H, d), 4.82 (1H, q), 3.08 (2H, t), 1.94-1.73 (1H, m), 1.4 (3H, d) and 0.9 (6H, m).
MS: APCI (+ve): 394 (M+H)
【０２５０】
実施例３６
(２Ｓ)−２−[[３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化４７】
2008510778.tif 000050
表題化合物を、実施例２４の段階ａ)の生成物および(２Ｓ)−２−[２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパン酸[WO 2004 089885]を用いて、実施例３２の段階ｂ)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.88 (1H, d), 7.7-7.51 (3H, m), 7.43 (1H, t), 7.05 (1H, d), 4.54 (1H, q), 3.58-3.06 (4H, m), 1.84 (4H, s) and 1.38 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 424 (M-H)
【０２５１】
実施例３７
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化４８】
2008510778.tif 000051
【０２５２】
ａ) (２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−１,１−ジメチルエチルエステル プロパン酸
副題化合物を、実施例１の段階ｅ)の方法によって、実施例１８の段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
【０２５３】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[３',５−ジクロロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例２５の段階ｂ)の方法によって、段階ａ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.82 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.45-7.39 (3H, m), 7.01 (1H, d), 4.96 (1H, q), 3.5 (2H, t), 1.97-1.81 (4H, m) and 1.42 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 406 (M-H)
【０２５４】
実施例３８
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化４９】
2008510778.tif 000052
【０２５５】
ａ) １−[(５'−クロロ−２'−ヒドロキシ−３−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−ピロリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ｂ)の方法によって、実施例２７の段階ａ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 315 (M-H)
【０２５６】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−１,１−ジメチルエチルエステル プロパン酸
副題化合物を、実施例１の段階ｅ)の方法によって段階ａ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 442 (M-H)
【０２５７】
ｃ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
段階ｂ)の生成物(０.２ｇ)を、ジクロロメタン(３ml)に溶解し、ＴＦＡ(３ml)を加え、２時間撹拌し、次に真空で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.54 (2H, s), 7.37-7.21 (3H, m), 6.92 (1H, d), 4.76 (1H, d), 3.5 (2H, s), 3.11 (2H, s), 2.23 (3H, s), 1.98-1.77 (4H, m) and 1.4 (3H, d).
MS: APCI (+ve): 388 (M+H)
【０２５８】
実施例３９
[[５−クロロ−３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化５０】
2008510778.tif 000053
表題化合物を、実施例１８の段階ｄ)の方法によって、実施例３８の段階ａ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.57-7.18 (5H, m), 7.0 (1H, s), 4.63 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.12 (2H, s), 2.24 (3H, s) and 2.0-1.72 (4H, m).
MS: APCI (+ve): 374 (M+H)
【０２５９】
実施例４０
[[３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化５１】
2008510778.tif 000054
【０２６０】
ａ) [[３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸−１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物を、実施例３２の段階ｂ)の方法によって、実施例２６の段階ａ)の生成物および実施例２４の段階ａ)の生成物を用いて製造した。
【０２６１】
ｂ) [[３'−フルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例３８の段階ｃ)の方法によって、段階ａ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.73 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.54-7.46 (2H, m), 7.26 (1H, d), 4.6 (2H, s), 3.49 (2H, t), 3.27 (2H, t), and 1.94-1.8 (4H, m).
MS: APCI (+ve): 412 (M+H)
【０２６２】
実施例４１
(２Ｓ)−２−[[３'−メチル−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化５２】
2008510778.tif 000055
表題化合物を、実施例２７の段階ａ)の生成物および(２Ｓ)−２−[２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパン酸[WO 2004 089885]を用いて、実施例３２の段階ｂ)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.78-7.43 (4H, m), 7.23 (1H, d), 7.06 (1H, d), 5.04 (1H, d), 3.37 (2H, d), 3.08 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.96-1.72 (4H, m) and 1.45 (3H, d).
MS: APCI (+ve): 422 (M+H)
【０２６３】
実施例４２
[[３',５−ジフルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化５３】
2008510778.tif 000056
【０２６４】
ａ) ３,５'−ジフルオロ−２'−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボン酸
５−フルオロ−２−メトキシボロン酸(１ｇ)、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸(１.２９ｇ)、テトラキス パラジウム トリフェニルホスフィン(0)(０.６ｇ)、トルエン(４０ml)、エタノール(１６ml)および２Ｍ 炭酸ナトリウム(１０ml)を、フラスコに入れ、終夜還流した。混合物を真空で濃縮し、次に水および酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、次に酢酸エチルで抽出した。後者の酢酸エチル層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、副題化合物をベージュ色の固体として得た。収量１.４５ｇ。
1H NMR CDCl3: δ 8.08 (1H, t), 7.4 (2H, d), 7.11-7.04 (2H, m), 6.96-6.9 (1H, m), 3.81 (3H, s).
MS: ESI (-ve): 306 (M-H)
【０２６５】
ｂ) １−[(３,５'−ジフルオロ−２'−メトキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−ピロリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、段階ａ)の生成物およびピロリジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 318 (M+H)
【０２６６】
ｃ) １−[(３,５'−ジフルオロ−２'−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−４−イル)カルボニル]−ピロリジン
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 304 (M-H)
【０２６７】
ｄ) [[３',５−ジフルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
表題化合物を、実施例１８の段階ｄ)の方法によって、段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 362 (M-H)
1H NMR DMSO-D6: δ 7.8-6.6 (6H, m), 4.49 (2H, s), 3.6-3.04 (4H, m) and 2-1.67 (4H, m).
【０２６８】
実施例４３
(２Ｓ)−２−[[３',５−ジフルオロ−４'−(１−ピロリジニルカルボニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化５４】
2008510778.tif 000057
表題化合物を、実施例１の段階ｅ)の方法および実施例３８の段階ｃ)の方法によって、実施例４２の段階ｃ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.76 (1H, d), 7.573 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.24 (1H, d), 7.17-7.01 (1H, m), 6.95-6.84 (1H, m), 4.67 (1H, m), 3.47 (2H, t), 3.4-3.1 (4H, m), 1.89-1.84 (2H, m) and 1.38 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 374 (M-H)
【０２６９】
実施例４４
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(２−メチル−１−ピロリジニル)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化５５】
2008510778.tif 000058
表題化合物を、実施例３２の段階ａ)の方法および実施例３２の段階ｂ)の方法によって、実施例２８の段階ｃ)の生成物および２−メチルピロリジンを用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.74-7.65 (1H, m), 7.59-7.5 (1H, m), 7.42-7.31 (3H, m), 6.92 (1H, d), 4.7 (1H, q), 4.21-4.08 (1H, m), 3.6-3.5 (1H, m), 3.4-3.2 (1H, m), 2.1-1.7 (4H, m), 1.4 (3H, d), 1.23 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 404 (M-H)
該化合物をさらにキラルＨＰＬＣによって精製した。
【０２７０】
実施例４５
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２Ｓ)−２−メチル−１−ピロリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
MS: APCI (-ve): 404 (M-H)
【０２７１】
実施例４６
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(２Ｒ)−２−メチル−１−ピロリジニル]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
MS: APCI (-ve): 404 (M-H)
【０２７２】
実施例４７
(２Ｓ)−２−[[４'−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化５６】
2008510778.tif 000059
【０２７３】
ａ) ４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−フルオロ−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸およびシクロペンタンアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.98 (1H, t), 7.4 (1H, d), 7.36-7.12 (1H, m), 6.65-6.43 (1H, m), 4.4 (1H, qd), 2.19-2 (2H, m), 1.8-1.43 (6H, m).
【０２７４】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[４'−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、段階ａ)の生成物および(２Ｓ)−２−[２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパン酸[WO 2004 089885]を用いて、実施例３２の段階ｂ)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.31(1H, d), 7.78-7.43 (5H, m), 7.17 (1H, d), 5.03 (1H, q), 4.21 (1H, q), 1.9-1.8 (2H, m), 1.78-1.63 (2H, m) and 1.78-1.4 (7H, m).
MS: APCI (-ve): 438 (M-H)
【０２７５】
実施例４８
(２Ｓ)−２−[[３'−フルオロ−４'−[[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化５７】
2008510778.tif 000060
表題化合物を、実施例３４の段階ａ)の生成物および(２Ｓ)−２−[２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパン酸[WO 2004 089885]を用いて、実施例３２の段階ｂ)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.19 (1H, d), 7.73-7.54 (5H, m), 7.11 (1H, d), 4.83 (1H, q), 4.06 (1H, sept), 1.4 (3H, d), and 1.16 (6H, d).
MS: APCI (-ve): 412 (M-H)
【０２７６】
実施例４９
(２Ｓ)−２−[[４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化５８】
2008510778.tif 000061
【０２７７】
ａ) ４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−フルオロ−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸、エチルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.01 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.31 (1H, d), 6.62 (1H, s), 3.51 (2H, q) and 1.26 (3H, t).
【０２７８】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、段階ａ)の生成物および(２Ｓ)−２−[２−ボロノ−４−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパン酸[WO 2004 089885]を用いて、実施例３２の段階ｂ)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.35 (1H, t), 7.73-7.5 (5H, m), 7.14 (1H, d), 5.03 (1H, m), 3.3 (2H, q), 1.43 (3H, d), and 1.1 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 400 (M+H)
【０２７９】
実施例５０
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化５９】
2008510778.tif 000062
表題化合物を、実施例３３の段階ａ)の生成物および実施例２８の段階ｃ)の生成物を用いて、実施例３２の段階ｂ)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.89 (1H, s), 7.57-7.38 (5H, m), 6.99 (1H, d), 4.98 (1H, q), 1.43 (3H, d) and 1.39 (9H, s)
MS: APCI (-ve): 392 (M-H)
【０２８０】
実施例５１
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化６０】
2008510778.tif 000063
表題化合物を、実施例３２の段階ｂ)の方法によって、実施例２８の段階ｃ)の生成物および実施例４７の段階ａ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 13.18 (1H, s), 8.32 (1H, d), 7.6-7.39 (5H, m), 7.01 (1H, d), 4.98 (1H, q), 4.24-4.19 (1H, m), 1.98-1.82 (2H, m), 1.81-1.59 (2H, m) and 1.78-1.41 (7H, m).
MS: APCI (-ve): 404 (M-H)
【０２８１】
実施例５２
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化６１】
2008510778.tif 000064
【０２８２】
ａ) ４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸およびシクロプロピルアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.02 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.73-6.71 (1H, m), 2.96-2.94 (1H, m), 1.63-1.6 (2H, m) and 0.87-0.82 (2H, m).
【０２８３】
ｂ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例３２の段階ｂ)の方法によって、実施例２８の段階ｃ)の生成物および段階ａ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.40 (1H, d), 7.60 - 7.55 (2H, m), 7.50 (1H, dd), 7.42 - 7.38 (2H, m), 7.01 (1H, d), 4.98 (1H, q), 2.86 (1H, dsextet), 1.44 (3H, d), 0.73 - 0.68 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m).
MS: APCI (-ve): 376 (M-H)
【０２８４】
実施例５３
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化６２】
2008510778.tif 000065
【０２８５】
ａ) ４−ブロモ−Ｎ−(１−エチルプロピル)−２−フルオロ−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸および３−ペンタンアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.97 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 7.31 (1H, dd), 6.4-6.33 (1H, m), 4.06-4.0 (1H, m), 1.7-1.62 (2H, m), 1.51-1.42 (2H, m) and 0.97 (6H, t).
【０２８６】
ｂ) ５'−クロロ−Ｎ−(１−エチルプロピル)−３−フルオロ−２'−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ｂ)の方法によって、段階ａ)の生成物および４−クロロ−２−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 350 (M+H)
【０２８７】
ｃ) ５'−クロロ−Ｎ−(１−エチルプロピル)−３−フルオロ−２'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 334 (M-H)
【０２８８】
ｄ) (２Ｒ)−２−(４−メチルフェノキシ)−プロパン酸, メチルエステル
【化６３】
2008510778.tif 000066
アセトニトリル(３３ml)中の(Ｒ)−(＋)−乳酸メチル(６.６６ｇ)の溶液を５℃まで冷却し、トリエチルアミン(９.８ml)を、次にトリメチルアミン塩酸塩(０.６２ｇ)を加えた。次いで、アセトニトリル(３３ml)中の塩化 ｐ−トルエンスルホニル(１１.６ｇ)の溶液を、２０分に亘って、温度を５℃以下に保ちながら滴下した。反応混合物を濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルおよび水を加え、有機フラクションを乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮し、副題化合物を黄色の油状物として得た(１３.７１ｇ)。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (2H, d), 7.35 (2H, d), 4.95 (1H, q), 3.67 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.51 (3H, d).
【０２８９】
ｅ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
アセトニトリル(１０ml)中の、段階ｃ)の生成物(３００mg)、段階ｄ)の生成物(２１９mg)、および炭酸カリウム(１３５mg)を、フラスコに入れ、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(２０ml)で希釈し、ジエチルエーテル(３×１０ml)で抽出した。有機フラクションを塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。得られた黄色の油状物をＴＨＦ／メタノールの１：１混合物(１０ml)に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ(１.１ml)を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１７５mg)。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.02 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.59-7.48 (2H, m), 7.31 (2H, td), 6.93 (1H, d), 4.59 (1H, q), 3.75 (1H, quintet), 1.59-1.37 (4H, m), 1.34 (3H, d), 0.89 (6H, t).
MS: APCI (-ve): 406 (M-H)
【０２９０】
実施例５４
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(メチルアミノ)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化６４】
2008510778.tif 000067
【０２９１】
ａ) ４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸およびメチルアミン塩酸塩を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.00 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 6.66 (1H, s), 3.03 (3H, dd).
【０２９２】
ｂ) ５'−クロロ−３−フルオロ−２'−メトキシ−Ｎ−メチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ｂ)の方法によって、段階ａ)の生成物および４−クロロ−２−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 294 (M+H)
【０２９３】
ｃ) ５'−クロロ−３−フルオロ−２'−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 278 (M-H)
【０２９４】
ｄ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(メチルアミノ)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例５３の段階ｅ)の方法によって、段階ｃ)の生成物を用いて製造した。ＲＰＨＰＬＣによって精製し、白色の固体を得た(１７０mg)。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.27 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.70-7.51 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 4.50 (1H, q), 2.78 (3H, d), 1.33 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 350 (M-H)
【０２９５】
実施例５５
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化６５】
2008510778.tif 000068
【０２９６】
ａ) ４−ブロモ−Ｎ−(１,１−ジメチルエチル)−２−メチル−ベンズアミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、４−ブロモ−２−メチル安息香酸およびｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.36 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 5.50 (1H, s), 2.40 (3H, s), 1.46 (9H, s).
【０２９７】
ｂ) ５'−クロロ−Ｎ−(１,１−ジメチルエチル)−２'−メトキシ−３−メチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ｂ)の方法によって、段階ａ)の生成物および４−クロロ−２−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 332.0 (M+H)
【０２９８】
ｃ) ５'−クロロ−Ｎ−(１,１−ジメチルエチル)−２'−ヒドロキシ−３−メチル−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 316.0 (M-H)
【０２９９】
ｄ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−３'−メチル[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例５３の段階ｅ)の方法によって、段階ｃ)の生成物を用いて製造した。ＲＰＨＰＬＣによって精製し、白色の固体を得た(２３０mg)。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.86 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.54 (1H, s), 7.25-7.19 (3H, m), 6.93-6.88 (1H, m), 4.39 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.30 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 388 (M-H)
【０３００】
実施例５６
[[５−クロロ−４'−[[(１−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化６６】
2008510778.tif 000069
表題化合物を、実施例１８の段階ｄ)の方法によって、実施例５３の段階ｃ)の生成物を用いて製造した。ＲＰＨＰＬＣによって精製し、白色の固体を得た(８１mg)。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.06 (1H, d), 7.66-7.48 (3H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 7.04 (1H, d), 4.60 (2H, s), 3.85-3.69 (1H, m), 1.64-1.38 (4H, m), 0.91 (6H, t).
MS: APCI (-ve): 392 (M-H)
【０３０１】
実施例５７
[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[(メチルアミノ)カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−酢酸
【化６７】
2008510778.tif 000070
表題化合物を、実施例１８の段階ｄ)の方法によって、実施例５４の段階ｃ)の生成物を用いて製造した。ジエチルエーテル／イソヘキサンで磨砕することによって精製し、白色の固体を得た(３２０mg)。
1H NMR DMSO-D6: δ 13.11 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.65 (1H, t), 7.56 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.44-7.38 (2H, m), 7.09 (1H, d), 4.78 (2H, s), 3.79 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 336 (M-H)
【０３０２】
実施例５８
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化６８】
2008510778.tif 000071
【０３０３】
ａ) ５'−クロロ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２'−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、実施例２１の段階ａ)の生成物およびエチルアミン塩酸塩を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 310 (M+H)
【０３０４】
ｂ) ５'−クロロ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ａ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 294 (M-H)
【０３０５】
ｃ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１の段階ｅ)の方法および実施例３８の段階ｃ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。ＲＰＨＰＬＣによって精製し、白色の固体を得た(２８mg)。
1H NMR CDCl3: δ 7.93 (1H, t), 7.37 (1H, dd), 7.3 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.79 (2H, m), 4.55 (1H, q), 3.48 (2H, m), 1.41 (3H, d) and 1.26 (3H, t).
MS: APCI (-ve): 364 (M-H)
【０３０６】
実施例５９
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(シクロブチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化６９】
2008510778.tif 000072
【０３０７】
ａ) ５'−クロロ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−２'−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、実施例２１の段階ａ)の生成物およびシクロブタンアミンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 336 (M+H)
【０３０８】
ｂ) ５'−クロロ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−２'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ａ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 320 (M-H)
【０３０９】
ｃ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例１の段階ｅ)の方法および実施例３８の段階ｃ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。ＲＰＨＰＬＣによって精製し、白色の固体を得た(２７mg)。
1H NMR CDCl3: δ 7.92 (1H, t), 7.35 (2H, m), 7.12 (1H, d), 6.99 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.95 (1H, m), 4.56 (1H, m), 2.4 (2H, s (broad)), 1.97 (2H, t), 1.77 (2H, s (broad)) and 1.41 (3H, d).
MS: APCI (+ve): 392 (M+H)
【０３１０】
実施例６０
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[[(１,１−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化７０】
2008510778.tif 000073
【０３１１】
ａ) ５'−クロロ−Ｎ−(１,１−ジメチルプロピル)−３−フルオロ−２'−メトキシ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、実施例２１の段階ａ)の生成物およびｔｅｒｔ−アミルアミンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 352 (M+H)
【０３１２】
ｂ) ５'−クロロ−Ｎ−(１,１−ジメチルプロピル)−３−フルオロ−２'−ヒドロキシ−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ａ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 334 (M-H)
【０３１３】
ｃ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−４'−[(エチルアミノ)カルボニル]−３'−フルオロ[１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例５３の段階ｅ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。ＲＰＨＰＬＣによって精製し、白色の固体を得た(２２０mg)。
1H NMR CDCl3: δ 7.86 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.26 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.53 (1H, d), 4.41 (1H, d), 1.78 (2H, q), 1.38 (6H, s), 1.30 (3H, d), 0.89 (3H, t).
MS: APCI (-ve): 406 (M-H)
【０３１４】
実施例６１
(２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(３−メチルブチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
【化７１】
2008510778.tif 000074
【０３１５】
ａ) ５'−クロロ−３−フルオロ−２'−メトキシ−Ｎ−(３−メチルブチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ａ)の方法によって、実施例２１の段階ａ)の生成物およびイソアミルアミンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 352 (M+H)
【０３１６】
ｂ) ５'−クロロ−３−フルオロ−２'−ヒドロキシ−Ｎ−(３−メチルブチル)−[１,１'−ビフェニル]−４−カルボキサミド
副題化合物を、実施例１８の段階ｃ)の方法によって、段階ａ)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 334 (M-H)
【０３１７】
ｃ) (２Ｓ)−２−[[５−クロロ−３'−フルオロ−４'−[[(３−メチルブチル)アミノ]カルボニル][１,１'−ビフェニル]−２−イル]オキシ]−プロパン酸
表題化合物を、実施例５３の段階ｅ)の方法によって、段階ｂ)の生成物を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.75 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.10 (1H, s), 6.90 (1H, d), 6.83 (1H, t), 6.61 (1H, d), 4.28 (1H, d), 3.37 (2H, d), 1.62 (1H, t), 1.44 (2H, d), 1.17 (3H, d), 0.90 (6H, d).
MS: APCI (-ve): 406 (M-H)
【０３１８】
薬理データ
リガンド結合アッセイ
[３Ｈ]ＰＧＤ２ を、Perkin Elmer Life Sciences から、比活性１００〜２１０Ci/mmolで購入した。全ての他の薬品は、分析用であった。
【０３１９】
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現させたＨＥＫ細胞を、１０％のウシ胎児血清(HyClone)、１mg/mlのジェネテシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、および１％の非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ中に慣用の方法で維持した。膜の製造のためには、トランスフェクトされた接着ＨＥＫ細胞を、２層の組織培養ファクトリー(Fisher, カタログ番号 TKT-170-070E)中にコンフルエントになるまで成長させた。受容体発現の最大レベルは、培養の最後１８時間に、５００ｍＭの酪酸ナトリウムを添加することによって誘発された。接着細胞を、リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ, 細胞ファクトリー当たり５０ml)で１回洗浄し、細胞ファクトリー当たり５０mlの氷冷した膜均質化緩衝液(membrane homogenisation buffer)[２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.４)、０.１ｍＭ ジチオトレイトール、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍＭ フッ化 フェニルメチルスルホニル、および１００μｇ／ml バシトラシン]を添加することによって分離させた。細胞を１０分間４℃で、２２０×Ｇで遠心分離することによってペレットにし、元の容積の半量の新しい膜均質化緩衝液に再度懸濁し、チューブを全ての時間で氷中に維持して、Polytron ホモジナイザーを用いて２×２０秒破砕した。非破砕細胞を２２０×Ｇで１０分間４℃で遠心分離することによって除去し、膜フラクションを、９００００×Ｇで３０分間４℃で遠心分離することによってペレットにした。最終的なペレットを、細胞ファクトリー当たり４mlの膜均質化緩衝液に再度懸濁し、蛋白質含量を決定した。膜を、−８０℃で、適切なアリコート中で保存した。
【０３２０】
全てのアッセイを、Corning 透明底, 白色９６ウェル・ＮＢＳ・プレート(Fisher)中で行った。アッセイの前に、ＣＲＴｈ２を含むＨＥＫ細胞膜を、ＳＰＡ ＰＶＴ ＷＧＡ ビーズ(Amersham)上にコートした。コートするために、膜を、ビーズと共に、ビーズ１mg当たり典型的に２５μｇの膜蛋白質で、４℃で、定速撹拌しながら、終夜インキュベートした (最適コーティング濃度を、膜のそれぞれのバッチで決定した)。ビーズを遠心分離(８００×Ｇ, ７分間, ４℃)によってペレットにし、アッセイ緩衝液(５ｍＭの塩化マグネシウムを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ ７.４))で１回洗浄し、最後にアッセイ緩衝液に１０mg/mlのビーズ濃度で再度懸濁した。
【０３２１】
それぞれのアッセイは、２０μｌの６.２５ｎＭの[３Ｈ]ＰＧＤ２、２０μｌの膜飽和ＳＰＡビーズを、アッセイ緩衝液および１０μｌの化合物溶液または１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト プロスタグランジン Ｄ２(ＤＫ−ＰＧＤ２(非特異的結合決定のために用いる), Cayman chemical company)の両方中に含む。化合物およびＤＫ−ＰＧＤ２をＤＭＳＯに溶解し、同じ溶媒で１００×求められる最終濃度に希釈した。アッセイ緩衝液を加え、１０％ ＤＭＳＯの最終濃度とし (化合物は、１０×求められる最終濃度であった)、そしてこれがアッセイ・プレートに加えられた溶液であった。アッセイ・プレートを、室温で２時間インキュベートし、Wallac Microbeta 液体シンチレーション計数器(ウェル当たり１分)で計数した。
【０３２２】
式(Ｉ)の化合物は、(＜)１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
特に、実施例５は、ｐＩＣ５０＝８.７５を有し、実施例１１は、ｐＩＣ５０＝７.４５を有し、そして実施例１３は、ｐＩＣ５０＝８.１５を有する。
【０３２３】
形状変化アッセイ(Shape Change Assay)
ＤＫ−ＰＧＤ２[１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト プロスタグランジン Ｄ２]を、Cayman Chemical (Michigan,USA)から購入した。OptilyseBを、Immunotech (Marseille, France)から購入した。全ての他の試薬は、分析等級であって、Fisher Scientific (Loughborough, UK)もしくはSigma (Poole, UK)から購入した。
【０３２４】
ヒトの血液を、健康な志願者から、ヘパリンを抗凝集剤として含む Monovette tubes (Sarstedt)に静脈穿刺することによって採血した。アッセイは、深い９６ウェル・ポリプロピレン・プレート中で行われた。血液(９０μＬ)を試験化合物(１０μＬ)と共に、３７℃で４分間インキュベートする。１００μＬのoptilyse B (Immunotech)を加え、次に室温で１０分間インキュベートすることによって、細胞を固定した。次に、１mlの水を添加し、さらに室温で４５分間インキュベートすることによって、赤血球を溶血させた。プレートを３７５×ｇで５分間遠心分離し、上清を廃棄し、４００μＬのアッセイ緩衝液中に(Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まず、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコースおよび０.１％ ＢＳＡを加えたダルベッコＰＢＳ；ｐＨ ７.４)、細胞を再度懸濁した。固定された細胞を、流量計測器(flow cytometer)と共に使用するのに適したチューブに移した。
【０３２５】
Coulter FC500 flow cytometerを用いて、光を当てた際にこれらの細胞が光を散乱させる能力を測定することによって、形状変化を測定した。ＦＳ／ＳＳプロファイルに基づいて顆粒球領域をゲーイティングすることによって、ＦＬ−１に対してＦＬ−２をプロットし、細胞の２つの集団を識別する：自己蛍光の弱い好中球と、天然の自己蛍光より強い好中球。好中球の集団をゲーイティングし、ＦＳの中間値の変化を記録する。
【０３２６】
１μＭおよび１０μＭの最終濃度で、化合物を試験した。これらをＤＭＳＯに溶解し、１０mM溶液を得た。さらに、９６ウェル・ポリプロピレン・プレート中で、アッセイ緩衝液で希釈を行い、１％ ＤＭＳＯを含む１００μＭ 溶液を得た。さらなる１０倍希釈を１％ ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液で実施した。これらの溶液を共にアッセイ混合物で１０倍に希釈し、０.１％(v/v)の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。ＤＫ−ＰＧＤ２の濃度応答曲線は、それぞれの試験におけるコントロールとして作成された。試験化合物の効果は、ＰＧＤ２に対する最大応答値に対する比として表される。
これらの化合物は、その比が０.２５より低かった場合に、アンタゴニストと考えられる。
【国際調査報告】
2008510778.tif 000078
2008510778.tif 000079
2008510778.tif 000080
2008510778.tif 000081