(57)【要約】  本発明は、粗タダラフィルの、好適な結晶化溶媒の溶液からタダラフィルを結晶化することにより、タダラフィルを精製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タダラフィルの精製法であって、以下のステップ：
a) C2〜C6脂肪族アルコール、及びケトン又はニトリルとヒドロキシ溶媒との混合物からなる群より選ばれる溶媒の粗タダラフィルの溶液を提供し；並びに
b) 当該溶液から精製されたタダラフィルを結晶化すること、
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記溶媒が、ブタノール、アセトンとメタノールとの混合物、及びアセトン又はアセトニトリルと水との混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、アセトンと水との混合物である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記溶液が、約15〜約100容の溶媒/1グラムの粗タダラフィルを含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記溶液が、約20〜約70容の溶媒/1グラムの粗タダラフィルを含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、タダラフィルの結晶化前に、約25℃〜約140℃の温度に加熱される、請求項１又は５記載の方法。
【請求項７】
前記溶液が、約50℃〜約125℃の温度に加熱される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記溶液が、約50℃〜約95℃の温度に加熱される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記のステップb)の結晶化が、約-20℃〜約45℃の温度に溶液を冷却することにより行われる、請求項１又は８記載の方法。
【請求項１０】
前記のステップb)の結晶化が、約10℃〜約35℃の温度に溶液を冷却することにより行われる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記溶液をシーディング（seeding）することを更に含む、請求項１又は１０記載の方法。
【請求項１２】
前記の精製されたタダラフィルが、HPLCによる約0.5面積%未満の不純物を含む、請求項１、５、７、９又は１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記の精製されたタダラフィルが、HPLCによる約0.2面積%未満の不純物を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記の精製されたタダラフィルが、少なくとも約99.5% w/wの含有率を有する、請求項１、５、７、９又は１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記の精製されたタダラフィルが、約100% w/wの含有率を有する、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記の精製されたタダラフィルが、約20 ppm〜約300 ppmのメチルアミンを含む、請求項１、５、７、９又は１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
約20 ppm〜約300 ppmのメチルアミンを含む、タダラフィル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、結晶化によるタダラフィルの精製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願
本願は、2005年2月25日に出願の米国仮出願第60/656,664号；2005年5月19日に出願の米国仮出願第60/683,058号；2005年11月14日に出願の米国仮出願第60/736,807号；2005年11月15日に出願の米国仮出願第60/737,080号；及び2005年5月3日に出願の米国仮出願第60/677,514号の利益を請求する。これらの出願の内容は、本明細書に参照として引用される。
【０００３】
発明の背景
タダラフィル、(6R-trans)-6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンは、下記式の構造を有し、白色結晶粉末である（CAS# 171596-29-5)。
【０００４】
【化１】
2008527012.tif 000002
【０００５】
タダラフィルは、環状グアノシンモノリン酸エステル（cGMP）-特異的ホスホジエステラーゼ酵素である、PDE5の強力かつ選択的なインヒビターである。PDE5の阻害は、cGMPの量を増加させ、平滑筋弛緩及び増加した血流をもたらす。従って、タダラフィルは、現在、男性の勃起障害の治療に使用され、CIALIS（登録商標）として商業的に入手できる。
【０００６】
米国特許第5,859,006号明細書は、フラッシュクロマトグラフィー、次いでメタノールからの結晶化による精製による、TDCL (すなわち、cis-メチル1,2,3,4-テトラヒドロ-2-クロロアセチル-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-9H-ピリド[3,4-b]インドール-3-カルボキシレート）とメチルアミンとの環化を介する、タダラフィルの合成を記載している。粗タダラフィルは、典型的には、合成が完了した後の化合物に存在する不純物を除くために、追加の精製ステップ、例えば複数回の抽出、結晶化、及び/又はフラッシュクロマトグラフィーを必要とする。かかる精製工程は、タダラフィルの製造コストを上げる。また、米国'006の方法を繰り返すとき、結晶化ステップに約250容のメタノールが必要とされた。粗タダラフィルの精製の安価かつ簡便な方法は、コスト効率的な方法でのタダラフィルの製造を可能にするために望ましい。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、C2〜C6脂肪族アルコール、及びケトン又はニトリルとヒドロキシ溶媒との混合物からなる群より選ばれる溶媒中のタダラフィルの溶液から、粗タダラフィルを結晶化するステップを含む、タダラフィルの精製法を提供する。
【０００８】
上記方法により得られるタダラフィルは、不純物がなく、好ましくは、HPLCによって測定された、約100% w/wの含有率を有する。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、好適な結晶化溶媒を用いて、タダラフィルを結晶化するステップを含む、タダラフィルの精製法を提供する。本方法は、好適な結晶化溶媒中の粗タダラフィルの溶液を提供し、そして、当該溶液から精製タダラフィルを結晶化することを含む。本発明の方法は、粗タダラフィルの精製に影響を与える。特に、遊離塩基又は塩酸塩としてのメチルアミンレベルは、減少する。例えば、粗タダラフィル中のメチルアミンレベルが約2%〜10%であるとき、本発明の方法から得られるタダラフィル中の、遊離塩基又は塩酸塩としてのメチルアミンレベルは、慣用的な分析方法を用いて当業者により決定することができる、約20 ppm〜約300 ppmであろう。
【００１０】
本発明の方法は、約15〜約100容の好適な結晶化溶媒から粗タダラフィルを結晶化するステップを含む（すなわち、250 mLの結晶化溶媒/1グラムのタダラフィル出発物質)。
【００１１】
「粗タダラフィル」は、本発明の方法において出発原料として使用されるタダラフィルを称する。粗タダラフィルは、典型的には、約10%の不純物、特にメチルアミン又はその塩酸塩、を含む。粗タダラフィルは、当該分野で公知の任意の供給元又は方法から得られる；例えば、タダラフィルは、米国特許第5,859,006号明細書に開示されている方法又は同時係属の米国特許出願第60/656,664号に開示されている方法により得ることができる。出願第60/656,664号は、特定の反応条件下で、中間体TDCLをメチルアミンと反応させることにより、最短の製法ステップでのタダラフィルの製造を開示している。
【００１２】
本明細書で用いる用語「純粋なタダラフィル」及び「精製されたタダラフィル」は、HPLCによる、約0.5面積%以下の不純物を有するタダラフィルを称する。
【００１３】
好ましくは、本発明の精製法から得られたタダラフィルは、HPLCによる、約0.2%以下の不純物を有する。
【００１４】
タダラフィルに関して、本明細書で用いる用語「コンタミがない」とは、少なくとも約99.5% w/wの含有率を有するタダラフィルを称する。そういうわけで、コンタミがないタダラフィルは、有機溶媒も無機溶媒も含まない。
【００１５】
本明細書で用いる用語「好適な結晶化溶媒」は、粗タダラフィルが、少なくとも、100 mLに約1 グラム程度まで溶解性である溶媒を称する。本発明の方法に有用な好ましい結晶化溶媒は、脂肪族アルコール、及びケトン又はニトリルの少なくとも1つとヒドロキシ溶媒との混合物を含む。
【００１６】
好ましくは、結晶化溶媒は、C2〜C6脂肪族アルコール、及びケトン又はニトリルとヒドロキシ溶媒との混合物からなる群より選ばれる。より好ましくは、溶媒は、ブタノール、アセトン及びメタノールの混合物、アセトン又はニトリルと水との混合物からなる群より選ばれる。最も好ましくは、溶媒は、水とアセトンとの混合物である。
【００１７】
溶媒がアセトンと水との混合物であるときに、XRDにより分析される、タダラフィルＩ型は、本発明の精製法から得られる。Ｉ型は、米国特許出願第11/265,880号に記載され、約7.3、10.6、12.6、14.6、18.5、21.8及び24.3± 0.2°2θの特徴的反射を有する、x-線回折パターンにより特徴付けられる。
【００１８】
本明細書で用いる用語「ケトン」は、一般式R1(CO)R2（ここで、各Rは、1〜約4の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基である）を有する水-混和性有機化合物を称する。本発明の方法で使用するための好ましいケトンは、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンである。最も好ましいケトンはアセトンである。
【００１９】
本明細書で用いる用語「ニトリル」は、-CN官能基を有する有機化合物を称する。脂肪族ニトリルが好ましい。アセトニトリルは、特に、本発明の方法の使用に好ましいニトリルである。
【００２０】
本明細書で用いる用語「脂肪族アルコール」は、一般式Cn(H2)n+1OH（ここで、nは、少なくとも約2〜約6である）を有する脂肪族アルコールを称する。本実施態様及び本発明の他の実施態様の実施において使用するための好ましい脂肪族アルコールは、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール及びn-ブタノールである。n-ブタノールは、最も好ましい脂肪族アルコールである。
【００２１】
本明細書で用いる用語「ヒドロキシ溶媒」は、式R-OH（ここで、Rは、水素原子、又は最高約3炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を示す）を有する、室温で液体の化合物を称する。水及びメタノールは、本発明の実施において有用なヒドロキシ溶媒である。
【００２２】
本発明の方法に使用される結晶化溶媒の量は、タダラフィル出発原料の量を実質的に溶解するために十分な量である。「実質的に溶解する」とは、少なくとも50%のタダラフィル出発原料が約25℃〜約28℃の溶液中に溶解される、ことを意味する。本発明の再結晶化方法において使用される結晶化溶媒の量は、他の因子の中で、反応スケール及び特定の有機溶媒中の粗タダラフィルの溶解性に依拠する。典型的には、本発明の方法において、約15〜約100容の再結晶化溶媒/1グラムのタダラフィルが使用される。好ましくは、再結晶化溶媒の量は、約20〜約70容/1グラムの粗タダラフィルである。
【００２３】
本発明の方法は、粗タダラフィルの、結晶化溶媒の溶液を提供するステップを含む。1つの実施態様では、当該溶液は、粗タダラフィルと所望の量の結晶化溶媒とを混合すること、及び、好ましくは、好適な結晶化溶媒中の粗タダラフィルの溶液を得るために当該混合物を加熱すること、により提供される。当該溶液は、好ましくは、透明溶液を得るために十分な時間、加熱される。透明溶液を得るために必要とされる時間は、典型的には、約30分〜約6時間であり、好ましくは、約1時間〜約3時間である。
【００２４】
溶液は、約25℃〜約140℃の温度まで加熱され、好ましくは、約50℃〜約125℃の温度まで加熱される。より好ましくは、溶液は、約50℃〜約95℃の温度まで加熱される。加熱は、約1気圧（760 mmHg)〜約6気圧の圧力で行われる。溶液は、好ましくは、加熱中、攪拌される。場合により、溶液の体積は、蒸留により減らすことができる。
【００２５】
溶液から精製されたタダラフィルの結晶化は、沈殿及び蒸留を含む、当該分野で公知の任意の手段により達成することができる。好ましくは、タダラフィルと結晶化溶媒との溶液は、精製されたタダラフィルの結晶化を誘導するために、約-20℃〜約9O℃の温度まで冷却される。より好ましくは、溶液は、約10℃〜約3O℃の温度まで冷却される。溶液の冷却は、1ステップにおいて連続的に、又は2以上のステップにおいて行うことができる。例えば、溶液は、最初にある温度まで冷却して、次いで別の温度まで冷却することができる。
【００２６】
当該溶液からのタダラフィルの結晶化は、シーディング（seeding）ステップを含むことができる。シーディングは、好ましくは、溶液を冷却中に実行される。シーディングは、当該分野で公知の任意の方法、例えば、結晶を溶液に添加する又はタダラフィルの溶液を含むガラス容器を引っかくことにより、行うことができる。
【００２７】
本発明の方法は、場合により、精製されたタダラフィルの結晶化後に、濾過し、次いで溶液を洗浄するステップを含む。精製されたタダラフィルは、少なくとも1容の水、メタノール、アセトン又はブタノールで洗浄することができる。
【００２８】
本発明をある好ましい実施態様を参考に記載してきたが、明細書を考慮すると、他の実施態様は当業者に明らかであろう。本発明は、本発明の方法をあるその実施態様において詳細に記載する、以下の非限定的な実施例により更に定義される。
【実施例】
【００２９】
実施例 1: n-ブタノール中のタダラフィルの結晶化
粗タダラフィル (30 gの乾燥ベース) 及びブタノール (2400 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた3リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を125℃にまで加熱し、約1時間、100 rpmの速度で攪拌し、透明溶液を得た。溶液を90℃まで冷却し、シーディングを行った。混合物を約90℃で1時間、攪拌し、次いで約12時間に渡って10℃まで冷却した。混合物を更に3時間、約10℃で攪拌し、減圧下に濾過し、ブタノール（180 mL）で洗浄した。湿ったタダラフィル結晶(28.9 g, HPLC検定で99.5 %）を得た。
【００３０】
実施例 2: アセトン/メタノール中のタダラフィルの結晶化
粗タダラフィル (20 gの乾燥ベース)、アセトン（600 mL) 及びメタノール (120 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた1リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を50℃にまで加熱し、約1時間、100 rpmの速度で攪拌し、透明溶液を得た。溶液を20℃まで冷却し、シーディングを行った。混合物を約20℃で1時間、攪拌し、次いで3時間に渡って0℃まで冷却した。混合物を更に1時間、約0℃で攪拌し、減圧下に濾過し、メタノール（120 mL）で洗浄した。湿ったタダラフィル結晶(12.4 g, HPLC検定で100 %）を得た。
【００３１】
実施例 3: アセトン/水中のタダラフィルの結晶化
粗タダラフィル (30 gの乾燥ベース)、アセトン（900 mL) 及び水 (90 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた1リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を30℃にまで加熱し、約1時間、200 rpmの速度で攪拌し、透明溶液を得た。溶液を12℃まで冷却し、シーディングを行った。混合物を約12℃で1時間、攪拌し、次いで12時間に渡って-10℃まで冷却した。混合物を更に6時間、約-10℃で攪拌し、減圧下に濾過し、メタノール（120 mL）で洗浄した。湿ったタダラフィル結晶(22.35 g, HPLC検定で99.7 %）を得た。得られた原料のXRD分析によれば、タダラフィルＩ型が得られた。
【００３２】
実施例 4: アセトニトリル/水中のタダラフィルの結晶化
粗タダラフィル (35 gの乾燥ベース)、アセトニトリル（680.5 mL) 及び水 (160 mL) を混合して、メカニカル攪拌器、コンデンサー及び温度計を備えた1リットル容器中で、粗タダラフィルの溶液をつくった。溶液を85℃にまで加熱し、そして、透明溶液が得られ、蒸留が始まるまで、約1時間、150 rpmの速度で攪拌した。溶液の体積が半分となるまで蒸留を続けた。溶液の温度は約77℃であった。溶液をこの温度で更に2時間、攪拌した。次いで、溶液を約3時間に渡って10℃まで冷却し、この温度で更に13時間、攪拌した。次いで、溶液を減圧下に濾過し、アセトニトリル（170 mL）及び水 (40 mL) 洗浄し、湿ったタダラフィル結晶(21.45 g, HPLC検定で99.9 %）を得た。
【国際調査報告】
2008527012.tif 000003
2008527012.tif 000004