(57)【要約】  複合血管移植片（２０）は、生理活性薬剤を組み込んでおり、移植片を血管系の埋込み部位に導入する間及びその後に治療的物質を送達し、及び／又は細菌の増殖を阻害又は低減する。複合血管移植片は、多孔性管状移植片部材（１２）を含む。可撓性ｅＰＴＦＥ鞘（１４）が、管状移植片部材の上に配置される。鞘は、生理活性薬剤（１６）を組み込んでいる。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔性管状移植片部材、及び
前記管状移植片部材の上に配置され、生理活性薬剤を組み込んでいる可撓性ｅＰＴＦＥ鞘、
を含む、複合血管移植片。
【請求項２】
ｅＰＴＦＥ鞘が、弾性である請求項１に記載の複合血管移植片。
【請求項３】
ｅＰＴＦＥ鞘が、押し出し成形管である請求項１に記載の複合血管移植片。
【請求項４】
ｅＰＴＦＥ鞘が、押し出し成形鞘である請求項１に記載の複合血管移植片。
【請求項５】
ｅＰＴＦＥ鞘が、生理活性薬剤と共に押し出し成形される請求項１に記載の複合血管移植片。
【請求項６】
多孔性管状移植片部材が、ｅＰＴＦＥ材料を含む請求項１に記載の複合血管移植片。
【請求項７】
多孔性管状移植片部材が、織物材料を含む請求項１に記載の複合血管移植片。
【請求項８】
生理活性薬剤が、抗菌剤である請求項１に記載の複合血管移植片。
【請求項９】
抗菌剤が、抗生物質製剤である請求項８に記載の複合血管移植片。
【請求項１０】
抗生物質製剤が、シプロフロキサシン、バンコマイシン、ミノサイクリン、リファンピン、及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項９に記載の複合血管移植片。
【請求項１１】
抗菌剤が、消毒剤である請求項８に記載の複合血管移植片。
【請求項１２】
消毒剤が、銀、クロルヘキシジン、トリクロサン、ヨード、塩化ベンザルコニウム、及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項１１に記載の複合血管移植片。
【請求項１３】
複合血管移植片を形成する方法であって、
多孔性管状移植片部材を準備する工程、及び
生理活性薬剤を組み込んだ可撓性ｅＰＴＦＥ鞘で前記多孔性管状移植片部材を覆う工程、
を含む前記方法。
【請求項１４】
覆う工程が、
ｅＰＴＦＥ鞘を管状構造物に押し出し成形する工程、及び
可撓性ｅＰＴＦＥ鞘を多孔性管状移植片部材の上に置く工程、
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
押し出し成形する工程が、
管状構造物と共に生理活性薬剤を押し出し成形すること、
を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
覆う工程が、
ｅＰＴＦＥ鞘をシート構造物に押し出し成形する工程、及び
前記ｅＰＴＦＥ鞘を多孔性管状移植片部材の周りに巻き付ける工程、
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
押し出し成形する工程が、
ｅＰＴＦＥ鞘構造物と共に生理活性薬剤を押し出し成形すること、
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
多孔性管状移植片部材が、ｅＰＴＦＥ材料を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
多孔性管状移植片部材が、織物材料を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
生理活性薬剤が、抗菌剤である請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
抗菌剤が、抗生物質製剤である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
抗生物質製剤が、シプロフロキサシン、バンコマイシン、ミノサイクリン、リファンピン、及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
抗菌剤が、消毒剤である請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
消毒剤が、銀、クロルヘキシジン、トリクロサン、ヨード、塩化ベンザルコニウム、及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、生体内でのその使用中に細菌の増殖を阻害又は低減する埋込み可能な医療装置に関する。より詳細には、本発明は、移植片を体内の埋込み部位に導入する間及びその後に治療的物質を送達し、及び／又は細菌の増殖を阻害又は低減する生理活性薬剤を組み込んだ複合血管移植片に関する。
【０００２】
（背景技術）
病変又は損傷血管を修復又は置換するために、医療技術では、埋込み可能な血管移植片を用いることが公知である。これらの血管移植片は、一般的にポリマー管状構造であり、外科的処置の間に植え込むことができ、又は経皮的処置で内腔を通して植え込むことができる。
このような血管移植片を用いる医学的処置では、異物を患者の血管系に導入する。従って、このような処置では、常に感染の危険性に対処すべきである。
【０００３】
血管移植片感染は、処置の約１％〜６％に起こると報告されている。更に重要なことには、血管移植片感染症は、２５％と７５％の間の高死亡率を伴う。更に、血管移植片感染の罹患率は、４０％と７５％の間の範囲である。更に、血管移植片により引き起こされる感染症により、入院期間が延び、従って、医療ケアの費用が大幅に増大することも公知である。
血管移植片感染症の危険率には多くの因子が寄与している。このような因子には、外科医及び手術室スタッフの熟練度が含まれる。患者の年齢及び患者の免疫が損なわれている程度も、血管移植片挿入に関する大きな危険因子である。血管移植片感染症の危険率に関連する他のよく見られる因子には、患者の皮膚の無菌性、並びに埋め込まれる材料が含まれる。
【０００４】
多くの埋込み装置に対する感染の機構は、手術中の局所的な細菌の汚染が原因であることが見出されている。装置上の細菌は、コロニー形成中に細胞外粘液マトリックス／バイオフィルムを生成し、これがポリマー表面を被覆する。このバイオフィルムは、患者の防御機構に対して細菌を保護するものである。バイオフィルム層はまた、抗生物質の浸透も低減させる。
最も良く見られる感染病原体は、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、及び表皮ブドウ球菌である。これらの病原体は、全ての報告された血管感染症の７５％を超える割合で同定されている。黄色ブドウ球菌及び緑膿菌の両方は、高い病原性を示し、術後早期（４ヶ月未満）に感染の臨床的徴候を引き起こす可能性がある。この病原性は、敗血症を引き起こし、高死亡率の主要因子の１つになる。表皮ブドウ球菌は、細菌の低病原性型として説明される。それは、遅発性であり、これは、術後５年まで感染の臨床徴候が存在する可能性があることを意味する。この種類の細菌は、全ての血管移植片感染症の６０％までの原因であることが示されている。この種類の感染症は、総移植片切除、周囲組織の病巣清掃、及び非感染性経路を通る血管再生を必要とすることが多い。
【０００５】
このような高病原性生物体は、通常は、埋込み時に導入される。例えば、ブドウ球菌株（黄色ブドウ球菌を含む）の一部は、移植片の埋込み後に見られる最初の堆積物中のフィブリノーゲン分子のような組織リガンドのための受容器を有する。この組織リガンド結合により、細菌が宿主の免疫防御、並びに全身性抗生物質から遮蔽される方法がもたらされる。次に、細菌は、移植片の外面上の上述の粘液層になる可能性がある多糖類の形態のポリマーを生成することができる。この保護環境では、細菌の繁殖が起こり、バイオフィルム内に周囲組織に細胞を脱落させる可能性があるコロニーを形成する（Ｃａｌｌｉｇａｒｏ，Ｋ．及びＶｅｉｔｈ，Ｆｒａｎｋ、「手術」、１９９１年、第１１０巻、第５号、８０５〜８１１頁）。感染はまた、切除リンパ管から生じることも、動脈内血栓から生じることもあり、又は動脈壁内に存在することもある。
【０００６】
血管移植片感染症の結果、重篤な合併症が存在する。例えば、病原性の高い生物体が生成するタンパク質分解酵素による吻合分裂により、吻合に隣接する動脈壁の変性をもたらす可能性がある。それにより、偽動脈瘤が引き起こされる可能性があり、これが破裂して血行動態が不安定になる可能性がある。血管移植片感染症の更に別の合併症は、末梢止血塞栓症とすることができ、それによって四肢の喪失、又は大動脈消化管瘻が起こる可能性があり、これは、感染して消化管出血を引き起こす移植片からの漏出の結果である（Ｇｒｅｉｓｌｅｒ，Ｈ．著「感染血管移植片」、イリノイ州メイウッド、３３〜３６頁）。
望ましくは、埋込み時にどの細菌も移植片又は移植片を囲む近接する領域に付着しないようにすることが有益であろう。更に、正常組織がトンネル内に内殖するように助長し、インプラント自体がバイオフィルムを形成しないように保護することにより、上述の初期細菌バイオフィルム形成を防ぐことが望ましいであろう。
【０００７】
銀は、いくつかの方法で試験管内で細菌の増殖を阻害することが示されている消毒剤である。例えば、銀は、微生物のＤＮＡに結合して、また、スルフヒドリル基に結合することにより、決定的な微生物の代謝酵素を変性して不活性化する過程で細菌の複製を妨害することによって細菌の増殖を妨げることができることが公知である（Ｔｗｅｔｅｎ，Ｋ．，「Ｊ．ｏｆ  Ｈｅａｒｔ  Ｖａｌｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、１９９７年、第６巻、第５号、５５４〜５６１頁）。更に、銀は、血小板の細胞膜の破壊を引き起こすことも公知である。このように血小板の破壊が増大すると、血小板細胞骨格残留物で被覆されたインプラントの表面が増大することになる。この工程は、インプラントの周りに更に構造化された（成熟状態）パンヌスの形成を促進することになることが示されている。これは、組織内殖時間が速いために、感染性細菌により生成されるバイオフィルムの付着及び形成を妨げる傾向がある（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｓ．他、第２４回バイオマテリアル学会年次集会、１９９８年４月、カリフォルニア州サンディエゴ、２０７頁）。
【０００８】
抗菌剤を医療装置に組み込むことは公知である。例えば、従来技術は、ｅＰＴＦＥ血管移植片を開示しており、その細隙の相当な割合には、生物医学的ポリウレタン、生分解性ポリマーであるポリ（乳酸）、及び抗菌剤、酢酸クロルヘキシジン、及びピプラシルを含むコーティング組成物を含有している。従来技術は、更に、スルファジアジン銀及び酢酸クロルヘキシジン及びポリ（乳酸）を含む組成物を含浸させたｅＰＴＦＥヘルニアパッチを説明している。
また、薬物を含有した、上に重なる生分解性コーティング層を含む、ステント又は人工血管のような装置を提供することも公知である。コーティング層は、抗凝固剤、及び任意的に抗生物質のような他の添加物を含む。
【０００９】
更に別の従来技術は、抗菌剤がインプラントの露出表面を透過し、インプラントの材料中に含浸される医療用インプラントを説明している。医療用インプラントは、血管移植片とすることができ、インプラントの材料は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とすることができる。抗菌剤は、抗生物質、消毒剤、及び殺菌剤から選択される。
更に、多孔性ポリマー材料の孔隙を不溶性で生体適合性の生分解性材料で充填する前に銀イオン補助ビーム蒸着を通じて銀を多孔性ポリマー基体の表面上に堆積させることができることを開示する従来技術が公知である。この特許は、抗菌剤をポリマー基体の孔隙に組み込むことができることを更に開示している。基体は、ｅＰＴＦＥの多孔性血管移植片とすることができる。
【００１０】
また、塩化銀原末が分配された親水性ポリマーを含む抗感染性医療用物品が提供されることも公知である。親水性ポリマーは、ベースポリマーを覆う積層体とすることができる。好ましい親水性ポリマーは、溶融加工可能なポリウレタンであると開示されている。医療用物品は、血管移植片とすることができる。この移植片の不利な点は、それが、優れた生体適合性を示すと共に天然抗血栓性を有することが公知であるｅＰＴＦＥで形成されていないことである。ｅＰＴＦＥ材料は、フィブリルで相互に結合された結合点によって形成される微孔性構造を有し、それによって実質的に流体密封を維持しながら組織内殖の程度が促進される。
【００１１】
更に、従来技術は、ステント構造、ステント構造の１つの表面上に置かれた生物活性物質の層、及び生物活性物質層の上に置かれた生物活性物質を制御放出するための多孔性ポリマー層を含むことができる埋込み可能な医療装置を説明している。多孔性ポリマー層の厚みは、この制御放出をもたらすようなものであると説明されている。この医療装置は、更に、ステント構造と生物活性物質層の間に別のポリマーコーティング層を含むことができる。このポリマーコーティング層は、好ましくは、多孔性ポリマー層と同じポリマーで形成されるように開示されている。銀は、ステントベース金属として又はステントベース金属上のコーティングとして含めることができる。あるいは、銀は、生物活性層内に存在することができ、又は多孔性ポリマー層の表面マトリックス上に置かれるか又は含浸することができる。ポリテトラフルオロエチレンのポリマー及び生物吸収性ポリマーを用いることができる。この装置の不利な点は、多孔性ポリマー外部層を溶媒、触媒、熱、又は他の化学物質又は技術を用いることなく付加することが必要なことであり、そうでなければ、それらにより、ステントの表面上に堆積した生理活性薬剤が分解するか又は損傷を受けるであろう。
【００１２】
更に別の従来技術は、互いに横切って置かれて繊維間の孔隙を形成する繊維で形成された多孔性抗菌性布で作られた抗菌性血管移植片を説明している。この繊維は、ｅＰＴＦＥとすることができる。セラミック粒子は、布材料に結合され、粒子は、銀イオンとすることができる抗菌性金属陽イオンを含む。セラミック粒子は、外部に露出し、生分解性ポリマーとすることができるポリマーコーティング材料により移植片に結合することができる。この装置の不利な点は、生分解性コーティング層が、外部移植片層に対して充分な引張強度をもたらさないことである。更に、この移植片は、上述のように血管移植片のための望ましい特性を有するポリマーｅＰＴＦＥ管を含んでいない。
【００１３】
ｅＰＴＦＥで形成された付加的な抗菌性血管移植片が必要とされている。特に、移植片の非生分解性材料から制御可能に放出され、埋込み後の感染を抑制してバイオフィルムの形成を阻害することができる抗菌剤及び／又は複数の血管形成剤を組み込んだｅＰＴＦＥ多層血管移植片が必要とされている。また、組織に接触する外部層に充分な引張強度を有し、かつ血液と内腔層の移植片周囲組織の間の細胞連通が良好な移植片を提供することも望ましいであろう。
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、生理活性薬剤を組み込んだ複合血管移植片を提供し、前記生理活性薬剤を埋込み部位へと送達できる。本発明の複合血管移植片は、多孔性管状移植片部材を含む。前記多孔性管状移植片部材は、生理活性薬剤を組み込んだ可撓性ｅＰＴＦＥ鞘で覆われている。前記ｅＰＴＦＥ鞘は、管状移植片部材の上へ置くことを可能にするのに充分な弾性を示している。鞘は、押し出し成形管とすることができ、又は管状移植片部材の周りに巻き付けた押し出し成形シートから作製してもよい。
【００１５】
本発明はまた、生理活性薬剤を組み込んだ複合血管移植片を形成する方法を提供する。多孔性管状移植片部材が準備される。前記多孔性管状移植片部材は、生理活性薬剤を組み込んだ可撓性ｅＰＴＦＥ鞘で覆われている。多孔性管状移植片部材は、ｅＰＴＦＥ鞘を管状構造物に押し出し成形して前記多孔性管状移植片部材の上にｅＰＴＦＥ鞘を置くことによって、覆われてもよい。あるいは、多孔性管状移植片部材は、ｅＰＴＦＥ鞘をシート状構造物に押し出し成形して前記多孔性管状移植片部材の周りにシートを巻き付けることによって覆うことができる。生理活性薬剤は、鞘の押し出し成形物と共に押し出し成形することができる。
【００１６】
（本発明の詳細な説明）
本発明の好ましい実施形態では、埋込み可能な複合装置は、動脈−静脈（ＡＶ）移植片として用いるのに特に適する多層管状構造である。人工器官は、織物及び／又はｅＰＴＦＥで作られた少なくとも１つの管状移植片部材を含むことが好ましい。更に、人工器官は、血管移植片に巻き付けた非常に薄いｅＰＴＦＥ管の鞘を含むのが好ましく、前記鞘は、非生分解性であり且つ付随する抗菌剤の埋込み部位までの送達を調節するように設計されているのが好ましい。
【００１７】
図１は、本発明の血管移植片１０を示している。上述のように、本発明は、複合構造の管状移植片の好ましい実施形態を取り上げている。しかし、本発明は、血管パッチ、血液フィルタ、ステントのような埋込み可能な装置のためのフィルムラップ、ヘルニア修復布及びプラグのような他の埋込み可能な多層人工器官構造、及びこのような構造を用いることができる他の同様な装置等も意図することが理解されるであろう。図１に示すように、本発明の複合装置１０には、織物及び／又はｅＰＴＦＥで作られた管状血管移植片部材１２が含まれる。ｅＰＴＦＥ鞘１４は、移植片部材１２を覆っている。ｅＰＴＦＥ鞘１４は、図５を参照してより詳細に説明するように、好ましくは、管状構造物に押し出し成形され、移植片部材１２の上に置かれる。あるいは、ｅＰＴＦＥ鞘１４は、図６を参照してより詳細に説明するように、シート様構造物に押し出し成形され、管状移植片部材１２の周りに巻き付けられる。ｅＰＴＦＥ鞘１４は、可撓性があって僅かに弾性の性質を有し、血管移植片１２の上部にラップを置くことを可能にする。織物血管移植片では、織物移植片が透過性であるために、コラーゲンコーティングの必要がなくなる。ｅＰＴＦＥ鞘１４はｅＰＴＦＥの非常に薄い層であり、抗菌剤及び／又は複数の血管形成剤１６、及び埋込んだ血管移植片の異なる疾患状態に対処する他の同様の薬剤と共に押し出し成形して拡張させることができる。これらの生理活性薬剤１６は、以下でより詳細に説明するように、ｅＰＴＦＥ鞘１４のバルク全体に実質的に均一に分配されることが好ましい。
【００１８】
生理活性薬剤は、抗菌剤又は抗生物質製剤を含むことができる。抗生物質製剤は、シプロフロキサシン、バンコマイシン、ミノサイクリン、リファンピン、及び他の同様の薬剤から成る群から選択される種類のものである。
抗菌剤には、銀、クロルヘキシジン、トリクロサン、ヨード、塩化ベンザルコニウム、及び他の同様の薬剤から成る群から選択される消毒剤が含まれる。
これらの抗菌剤又は抗生物質製剤１６は、単独で用いることができ、又はそれらの２以上を組合せて用いることができる。これらの薬剤１６は、ｅＰＴＦＥ鞘１４全体に分散される。ｅＰＴＦＥ鞘１４を含浸するのに用いられる各抗菌剤又は抗生物質製剤１６の量はある程度変動するが、少なくとも、細菌性及び真菌性生物の増殖を阻害するのに有効な濃度である。
【００１９】
本発明の移植片の管状部材の間にステントを配置できることは、本発明の充分に想定内である。図２を参照すると、本発明のステント／移植片複合装置２０が示されている。装置２０は、内部血管移植片管状部材１２及び前記移植片１２を覆うｅＰＴＦＥ鞘１４を含む。上述のように、ｅＰＴＦＥ鞘１４には、生理活性薬剤１６を組み込んでいる。ｅＰＴＦＥ鞘１４は、可撓性で僅かに弾性がある性質であり、鞘１４を血管移植片１２の上部に置くことを可能にする。中心内腔２４は、管状複合移植片２０を通って延びている。拡張可能なステント２２は、内部移植片管状部材１２とｅＰＴＦＥ鞘１４との間に配置することができる。ステント２２は、本発明の移植片と結合されていてもよく、これを用いて、血管の支持を増大させ、埋込み領域を通る血流を増大させる。外部ｅＰＴＦＥ鞘１４の半径方向引張強度により、移植片は、例えば、ステント２２が存在する場合にはステント２２の半径方向拡張を支持できることが注目される。血液透析治療を容易にするために、高血圧又は血糖コントロールが確実に行われていない糖尿病を患う相当な数の患者には、静脈系と動脈系との間に合成血管移植片が外科的に埋込まれることになる。典型的に、これらの移植片は、時間と共に閉塞する。このような場合、狭窄の著しい患者の静脈吻合部位を横切る被覆ステントは、これらの移植片の開存性を長引かせるのを助けることができ、それによって、疼痛を伴い典型的に高価な外科的修正が避けられることになる。これらの理由で、本発明の血管移植片で覆われているか又はその中に組み込まれているステントがＡＶアクセスに有用であり得ることは、本発明の意図に完全に含まれている。
【００２０】
上述のように、本発明の１つの態様では、複合装置１０は、図１に描かれたｅＰＴＦＥ移植片部材１２を含む。ＰＴＦＥは、優れた生体適合性及び低血栓形成性を示し、よって血管移植片材料として特に有用とされる。望ましくは、ｅＰＴＦＥ層は、図３に示すような管状構造３０である。ｅＰＴＦＥ材料は、細長いフィブリル３４で相互に連結され、離間して置かれた結合点(node)３２によって規定される繊維状態である。フィブリルで橋渡しされた結合点表面の間の間隔は、結合点間距離３６として定義される。本発明では、内腔ｅＰＴＦＥ層の結合点間の距離は、約７０〜約９０マイクロメートル(ミクロン)であることが望ましい。「拡張した」という用語がＰＴＦＥを説明するのに用いる場合、すなわち、ｅＰＴＦＥは、結合点間距離を増大させ、同時に多孔性を増大させる技術により延伸されたＰＴＦＥを説明するように想定されている。延伸は、一軸、二軸、又は多軸におけるものとすることができる。結合点は、延伸されたフィブリルにより拡張の方向に延伸される。通常の縦方向に拡張されたｅＰＴＦＥを製造する方法は、本技術分野で公知である。
【００２１】
更に、ｅＰＴＦＥは、軸線方向伸長及び半径方向拡張性を直線寸法で６００％まで増大させた物理的改良ｅＰＴＦＥ管状構造とし得ることも意図される。物理的改良ｅＰＴＦＥ管状構造は、伸長又は拡張され、その後、その中に弾力を存在させることなく元の状態に戻すことができる。物理的改良ｅＰＴＦＥ及びそれを製造する方法の付加的な詳細は、「軸線方向伸長性を有するｅＰＴＦＥ移植片」という本出願人に譲渡された出願名称を有する米国特許出願公開第２００３−０００９２１０号Ａ１として２００３年１月９日に公開されて譲渡された２００１年７月３日出願の米国特許出願第０９／８９８，４１８号に見ることができ、その全内容が参照により本明細書に含まれるものとする。
【００２２】
上述のように、本発明の別の態様では、複合装置１０は、図１に示す織物移植片部材４０を含む。以下でより詳細に説明するように、移植片１２には、織り物、編物、ブレード、フィラメント・ワインディング、スパン繊維などを含む実質的にあらゆる織物構造物を用いることができる。単純織り、バスケット織り、綾織り、ベロア織りなどを含む本技術分野のあらゆる織パターンを用いることができる。図４に示す織物移植片４０の織パターンは、移植片の縦方向長さ（Ｌ）に沿って延びる縦糸４０ａ及び移植片の周囲（Ｃ）の周りに延びる横糸４０ｂを含み、横糸は、縦糸方向に機械から流れてくる布と互いにほぼ９０度である。中心内腔２４は、管状複合移植片４０を貫通して延び、一度移植片が血管系に適切に埋め込まれると、血液が移植片４０を通過できる。
【００２３】
布層の編糸としては、あらゆる種類の織物製品を用いることができる。本発明の複合装置の布層の形成に特に有用であるのは、合成ポリマーのような合成材料である。布層に用いるのに適する合成編糸には、以下に限定されるものではないが、ポリエステル（ＰＥＴポリエステルを含む）、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン、及びポリテトラフルオロエチレンが含まれる。編糸は、モノフィラメント、マルチフィラメント、スパン型、又はそれらの組合せとすることができる。更に、編糸は、平坦、撚ったもの、又はきめ付きとすることができ、高度、低度、又は中程度の収縮性又はその組合せを有することができる。更に、編糸の種類及び編糸のデニールは、多孔性及び可撓性のような、人工器官に望ましい特定の特性に合うように選択することができる。編糸デニールは、編糸の線形密度（長さ９，０００メートルで割った質量のグラム数）を表している。従って、小さなデニールの編糸は、非常に細い編糸に対応することになり、大きなデニール、例えば、１，０００の編糸は、重い編糸に対応することになる。本発明の装置の布層に用いられる編糸のデニールは、約２０〜約２００、好ましくは、約３０〜約１００とすることができる。編糸は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）のようなポリエステルであることが望ましい。ポリエステルは、熱硬化(heat-set)処理中に収縮することができ、このために、マンドレル上で熱硬化させてほぼ円形の形状を形成することができる。
【００２４】
本発明の布層を形成した後、これを任意的に温水の塩基性溶液中で清浄にするか又はスカーリングする。織物は、次に、残った洗剤をすすいで全て除去し、それから圧縮するか又は収縮させ、布層の多孔性を部分的に低減し制御する。織物材料の多孔性は、ＷｅｓｏｌｏｗｓｋｉスケールでＷｅｓｏｌｏｗｓｋｉ手順により測定する。この試験では、布試験片を、クランプで平らに留め、約１２０ｍｍ水銀の圧力水頭をかける。布の各平方センチメートルを通る水透過のｍｍ数／分を表す読取値を得る。ゼロの読取値は、絶対不透水性を表し、約２０，０００の値は、ほぼ流体の自由流れを表している。
【００２５】
布層の多孔性は、Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋｉスケールで約５，０００〜約１７，０００であることが多い。布層は、縦目(wale)方向に圧縮又は収縮させ、望ましい多孔性を得ることができる。ヘキサフルオロイソプロパノール又はトリクロロ酢酸のような有機成分、及び塩化メチレンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素の溶液を用いて、約１５℃〜約１６０℃までの温度で３０分間まで前記溶液に浸漬することにより、織物移植片を圧縮することができる。
布層の編糸は、１層又は多層編糸とすることができる。多孔性の移植片部材に対しては、延伸編糸に高引張強度のような特定の特性を与えるには、多層編糸が望ましいであろう。
【００２６】
本発明の図５を参照すると、図１の複合血管移植片と組み合わせて用いる押し出し成形ｅＰＴＦＥ管５０が示されている。具体的には、押し出し成形ｅＰＴＦＥ管５０は、移植片部材１２の上に置かれ、よって移植片１２を覆う。ｅＰＴＦＥ管を形成するための方法は、以下のように説明することができる。
管状ペースト押し出し成形によって形成されることが好ましいｅＰＴＦＥ管をステンレス鋼マンドレルの上に置く。マンドレル上に置いた後、ｅＰＴＦＥに、複数の位置でひだを付ける。ひだは、ｅＰＴＦＥ層をそれ自体の上に折り返すことによって形成され、ｅＰＴＦＥ材料にギャザーの寄った区域を生成する。ギャザー区域により、管を形成するのに用いられるｅＰＴＦＥ材料の量が長くなる。ひだを付けた後、ｅＰＴＦＥ管の端部を固定する。ｅＰＴＦＥ管は、１％〜１５％のＣｏｒｅｔｈａｎｅ（登録商標）をＤＭＡｃに２．５入れた接着剤溶液を用いて被覆する。被覆したｅＰＴＦＥ管状構造物を、次に、１８℃〜１５０℃の範囲に加熱したオーブンに５分〜一晩入れ、溶液を蒸発させる。コーティング及び乾燥工程を複数回繰返し、更に多くの接着剤をｅＰＴＦＥ管状構造物に加えることができる。鞘が縦方向に拡張するとひだが開くことになるように、ひだは、管の軸線の長さに垂直に折り曲げる。
【００２７】
一度乾燥させて、ｅＰＴＦＥ管状構造物は、その長さの１％〜８５％の間で縦方向に圧縮し、ｅＰＴＦＥのフィブリルを弛緩させることができる。望ましい圧縮の量は、ｅＰＴＦＥ管を生成するためにベースのＰＴＦＥ未硬化(green)管に付与された縦方向拡張の量に依存し得る。縦方向拡張及び圧縮を調整し、望ましい特性を達成することができる。これは、得られる鞘の縦方向延伸性を高めるために行われる。縦方向圧縮処理は、手動圧縮又は熱圧縮のいずれかによって実行することができる。更に、ｅＰＴＦＥ層のひだ領域の数及び長さは、得られる鞘の特性を変えるために改変することができる付加的な因子である。
【００２８】
あるいは、ｅＰＴＦＥ鞘は、図６に示すようにシート様構造物に押し出し成形することができる。図６に示す押し出し成形したｅＰＴＦＥ鞘６０は、図１の複合血管移植片１２と組み合わせて用いられる。具体的には、ｅＰＴＦＥ鞘６０は、移植片部材１２の周りに巻き付けられてカバー又はライナを形成し、よって移植片１２を覆う。ｅＰＴＦＥシート６０は、ＰＴＦＥ形成の技術分野で公知のあらゆるプロセスにより形成することができる。ｅＰＴＦＥシート６０が形成されると、移植片１２の外部周囲に巻き付けられて縦方向軸線に沿って継ぎ合わされ、カバー又はライナを形成する。
移植片が埋込まれて半径方向に配置されてから、予め形成したｅＰＴＦＥ管５０及び予め形成したｅＰＴＦＥ鞘６０は、両方とも更に拡張することができる。
【００２９】
本発明の一実施形態では、ｅＰＴＦＥの固化前、鞘を形成するのに用いる湿潤又は流動性ｅＰＴＦＥ材料に、乾燥して細かく細分した抗菌剤を配合できることが意図される。あるいは、空気圧又は他の適切な手段を用いて、固化したｅＰＴＦＥの孔隙内に実質的に均一に抗菌剤を分散させられることも意図される。
抗菌剤が湿潤又は流動性ｅＰＴＦＥ材料に不溶性である場合には、抗菌剤は、乳鉢及び乳棒ですり砕くことなどにより、細かく細分することができる。好ましくは、抗菌剤は、超微粉砕されており、例えば、一部又は全ての粒子が約５マイクロメートル(ミクロン)又はそれ未満の大きさの生成物である。細かく細分化された抗菌剤は、次に、架橋又は硬化により層を固化する前に、湿潤又は流動性ｅＰＴＦＥ層のバルク全体に望ましくは実質的に均一に分配することができる。
【００３０】
更に、生理活性薬剤又は薬物は、以下のようにｅＰＴＦＥ鞘に組み込むことができるように意図される。すなわち、ｅＰＴＦＥ鞘を製造するのに用いられる押し出し成形物に、押し出し成形物を形成するのに用いられる溶媒に可溶性でない塩又は糖のような結晶性の微粒子材料を混合し；粒子状材料を含む押し出し成形物溶液を注型し；次に、水のような第２の溶媒を施して微粒子材料を溶解して除去し、それによって多孔性のｅＰＴＦＥを残す。次に、生理活性薬剤を含有する溶液に前記ｅＰＴＦＥを入れ、孔隙を満たすことができる。好ましくは、施された生理活性薬剤が孔隙に確実に収容されるように、ｅＰＴＦＥに真空が引かれてもよい。
あるいは、本発明のｅＰＴＦＥ鞘により、複数の方法で、必要とされる部位に生理活性薬剤を局所的に送達することができる。例えば、薬物は、ｅＰＴＦＥの外面上に被覆することができる。薬物は、浸し塗り、スプレー、又は塗装等により、ｅＰＴＦＥの外面に施すことができる。
【００３１】
また、生理活性薬剤又は薬物は、マイクロスフェア、マイクロファイバー、又はマイクロフィブリルのような微粒子に封入することができ、これを次にｅＰＴＦＥ鞘内又は鞘上に組み込むことができることも意図されている。薬物を微粒子又はマイクロファイバー内に封入するための様々な方法が公知である（Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｂ．Ｄｅａｓｙ著「マイクロ封入及び関連薬物加工」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８４年を参照）。例えば、組み込むのに適切なマイクロスフェアの直径は、約１０マイクロメートル(ミクロン)又はそれ未満とすることができる。マイクロスフェアは、ｅＰＴＦＥ鞘の結合点のマトリックスを連結している細かいフィブリルのメッシュ内に収容され得る。薬物を含む微粒子は、ｅＰＴＦＥ材料上に接着的に配置することによるか又は微粒子を流体又はゲルと混合してｅＰＴＦＥ鞘内に流し込むことによって領域内に組み込むことができる。微粒子と混合した流体又はゲルは、例えば、ｅＰＴＦＥ鞘内に組み込まれた生理活性薬剤の細胞内取り込みを改善するように設計された担体製剤とすることができる。更に、担体製剤には、ヒアルロン酸を含むことができ、これを、本発明の複合装置に付随する生理活性薬剤又は薬剤の細胞内取り込みを増強するために本発明の各実施形態に組み込むことは、本発明の意図に完全に含まれる。
【００３２】
ｅＰＴＦＥ鞘に組み込まれた微粒子は、薬物を囲むポリマー壁又は薬物及び任意的に担体製剤を含有するマトリックスを有することができる。ポリマー壁の厚みが変化する可能性並びに薬物を含有するのに適する空隙率及び透過率が変化する可能性があるために、治療薬剤の放出を高度に調節された方法で制御するための付加的な機構の可能性が提供される。
更に、マイクロファイバー又はマイクロフィブリルには、押し出し成形により薬物を装填することができ、これを薬物送達のための領域のｅＰＴＦＥ鞘材料に接着的に積層するか又は織り込むことができる。
【００３３】
本発明の複合装置に付随することによって調節された特異的な送達を達成する生理活性薬剤は、増殖因子、抗凝血剤物質、狭窄阻害剤、抗血栓性薬剤、抗生物質製剤、抗腫瘍剤、抗増殖性薬剤、成長ホルモン、抗ウイルス剤、抗血管形成性薬剤、血管形成性薬剤、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、細胞周期調節剤、遺伝子薬剤、コレステロール低化剤、血管拡張剤、内因性血管作用機構に干渉する薬剤、ホルモン、その相同体、誘導体、断片、薬学的塩、及びその組合せから選択することができる。
【００３４】
他の実施形態では、本発明の複合装置に付随する生理活性薬剤は、遺伝子薬剤とすることができる。遺伝子薬剤の例には、ＤＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、及びアンチセンスＲＮＡが含まれる。（ａ）欠陥又は欠損のある内因性分子を置き換えるためのｔＲＮＡ又はＲＲＮＡ、（ｂ）酸性及び塩基性の繊維芽細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、表皮増殖因子、形質転換増殖因子α及びβ、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞増殖因子、及びインシュリン様増殖因子のような増殖因子を含む血管形成因子、（ｃ）細胞周期阻害剤、（ｄ）細胞増殖への干渉に有用なチミジンキナーゼ及び他の薬剤、及び（ｅ）骨形成タンパク質ファミリー、の１つをコードするＤＮＡは、本発明の埋込み可能な装置に付随して特に有用であり得る。更に、骨形成タンパク質の上流又は下流効果を誘導することができる分子をコードするＤＮＡが有用であり得る。
【００３５】
本発明の複合装置に付随することによって調節された特異的な送達を達成する生理活性薬剤は、銀抗菌剤、金属抗菌材料、増殖因子、抗凝血剤物質、狭窄阻害剤、抗血栓性薬剤、抗生物質製剤、抗腫瘍剤、抗増殖性薬剤、成長ホルモン、抗ウイルス剤、抗血管形成性薬剤、血管形成性薬剤、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、細胞周期調節剤、遺伝子薬剤、コレステロール低化剤、血管拡張剤、内因性血管作用機構に干渉する薬剤、ホルモン、その相同体、誘導体、断片、薬学的塩、及びそれらの組合せから選択することができる。
本発明をいくつかの例と共に好ましい実施形態に関して説明したが、特許請求の範囲に規定された本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができることは当業者には理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図ｌ】本発明の複合血管移植片の部分切り込みを示す透視図である。
【図２】本発明のステント／移植片複合体の実施形態を示す断面図である。
【図３】図１の複合血管移植片と組み合わせて用いられる押し出し成形ｅＰＴＦＥ管状移植片部材の部分切り込みを示す透視図である。
【図４】図１の複合血管移植片と組み合わせて用いられる織物多孔性管状移植片部材の部分切り込みを示す透視図である。
【図５】図１の複合血管移植片と組み合わせて用いられる押し出し成形ｅＰＴＦＥ管を示す透視図である。
【図６】図１の複合血管移植片と組み合わせて用いられる押し出し成形鞘を示す透視図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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