(57)【要約】  本発明は、３−フェニル−ジヒドロピリミド[４，５−ｄ]ピリミジノンの新規なアミド誘導体、これらの製造、これらを含有する医薬組成物、及びこれらの製造、並びに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。本誘導体は、一般式Ｉの新規の化合物である。
2008510690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008510690.tif 000023
（式中、
Ｒ1は、−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｎ（アルキル）2である；
ｍは、１、２、又は３である。
Ｒ2は、水素；フッ素、塩素；又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；当該アルキルはハロゲンで、１回又は数回、任意的に置換されている；
Ｑは、アルキレン、又はアルキニレンである；
ｎは、０、又は１である。
Ｒ3は、シクロアルキル；アリール、又はヘテロアリールであって、当該アリール又はヘテロアリールは、フェニル；ピリジル；ピロリル、又はインドリルにより１又は２回任意的に置換されており；そして全ての芳香族基は、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル；ハロゲン；ピペリジニル；ピペラジニル；Ｎ−メチル−ピペラジニル、又はモルホリニルにより１〜３回任意的に置換されている）及び
その全ての医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記式中、Ｒ2が塩素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、
Ｒ2が塩素であり；そして
Ｒ1が−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ3）2である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
シクロヘキサンカルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；酢酸を伴う化合物；
シクロヘプタンカルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；酢酸を伴う化合物；
ビフェニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
ビフェニル−２−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；酢酸を伴う化合物；
ビフェニル−３−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；酢酸を伴う化合物；
４’−シアノ−ビフェニル−３−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−４−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオンアミド；酢酸を伴う化合物；
３−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオンアミド；酢酸を伴う化合物；
３−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオンアミド；酢酸を伴う化合物；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−４−フェニル−ブチルアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−３−フェニル−アクリルアミド；
ナフタレン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
ナフタレン−２−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；酢酸を伴う化合物；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；及び
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド；酢酸を伴う化合物；及び
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；酢酸を伴う化合物、
から成る群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）一般式II
【化２】
2008510690.tif 000024
（式中、Ｒ2は請求項１に与えられた意味を有する）の化合物中のアミノ基を、一般式III
【化３】
2008510690.tif 000025
（式中、Ｒ3は請求項１に与えられた意味を有する）のカルボン酸と反応させ、式IV
【化４】
2008510690.tif 000026
のアミド誘導体を与えて、
（ｂ）上記メチルスルホニル基を式Ｖ
【化５】
2008510690.tif 000027
（式中、Ｒ1は請求項１に与えられた意味を有する）のそれぞれのアニリンにより置換して、一般式Ｉ
【化６】
2008510690.tif 000028
の化合物を与えること、
（ｃ）所望する場合には、上記の一般式Ｉの化合物を医薬的に許容される塩に変換することによる、方法。
【請求項６】
医薬的に許容されるアジュバントと一緒に、活性成分として請求項１〜４のいずれか一項に記載の１又は複数の化合物を含有する医薬。
【請求項７】
癌の治療のための請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
癌の治療のための医薬の製造のための請求項１〜４のいずれか一項に記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項９】
癌の治療のための請求項１〜４のいずれか一項に記載の１又は複数の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−フェニル−ジヒドロピリミド[４，５−ｄ]ピリミジノンの新規なアミド誘導体、これらの製造、これらを含有する医薬組成物、及びこれらの製造、並びに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
いくつかの置換された二環式窒素複素環は、これらのプロテインキナーゼ、並びにこれらのチロシンキナーゼ阻害活性について当業界において知られている。WO 01/29042 及びWO 01/29041は、ｐ３８阻害活性を伴うアルキルアミノ−置換ジヒドロピリミド[４，５−ｄ]ピリミジノン誘導体を開示する。WO 99/61444は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）及びチロシンキナーゼの阻害剤として、アリール及びヘテロアリールアミン、スルフィド、スルホキシド、及びスルホンで置換されたジヒドロピリミド[４，５−ｄ]ピリミジノンを開示する。アリール及びヘテロアリールアミン置換ジヒドロピリミド[４，５−ｄ]ピリミジノンもまた、Ｔ細胞チロシンキナーゼｐ５６lckの阻害剤としてWO 00/24744に記載される。更にチロシンキナーゼ阻害活性を伴うジヒドロピリミド[４，５−ｄ]ピリミジノンは、WO 04/18472、 WO 04/41821、 WO 04/41822、 WO 04/41823 及びWO 04/11465に記載されている。
【０００３】
しかしながら、改善した治療特性、例えば、いくつか例を挙げれば、増強された活性、低下した毒性、より優れた溶解性、及び改善した薬物動態特性を有する新規化合物の必要性が残る。
【０００４】
本誘導体は、一般式Ｉの新規な化合物、
【化１】
2008510690.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｎ（アルキル）2である；
ｍは、１、２、又は３である。
Ｒ2は、水素；フッ素、塩素；又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；当該アルキルはハロゲンで、１回又は数回、任意的に置換されている；
Ｑは、アルキレン、又はアルキニレンである；
ｎは、０、又は１である。
Ｒ3は、シクロアルキル；アリール、又はヘテロアリールであって、当該アリール又はヘテロアリールは、フェニル；ピリジル；ピロリル、又はインドリルにより１又は２回任意的に置換されており；そして全ての芳香族基は、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル；ハロゲン；ピペリジニル；ピペラジニル；Ｎ−メチル−ピペラジニル、又はモルホリニルにより１〜３回任意的に置換されている）及び
その全ての医薬的に許容される塩、である。
【０００５】
本発明に従う化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤、特にｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤としての活性を示し、従って当該チロシンキナーゼにより媒介される疾患の治療に有用となりうる。チロシンキナーゼのファミリーは、ペプチド及びタンパク質のチロシン残基のリン酸化により細胞シグナル伝達及び細胞増殖の制御において重要な役割を果たす。チロシンキナーゼの不適当な活性化は、炎症性、免疫的、ＣＮＳ障害、又は腫瘍障害、又は骨疾患を含む多様な疾患状態に関することが知られている。例えば、Susva, M., et al., Trends Pharmacol. Sci. 21 (2000) 489-495; Biscardi, J.S., et al., Adv. Cancer Res. 76 (2000) 61 -119を参照のこと。
【０００６】
本発明の化合物は、例えば、移植片拒絶、炎症性腸症候群、関節リウマチ、乾癬、再狭窄、アレルギー性喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、骨粗鬆症、良性過形成、及び癌、例えば、直腸結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、膀胱癌、卵巣、黒色腫、神経芽細胞腫、子宮頸癌、腎癌若しくは腎臓癌、白血病若しくはリンパ腫の予防及び治療における、あるいは対応する医薬の製造における活性剤として使用することができる。
【０００７】
本発明の対象は、式Ｉの化合物及び医薬的に許容される塩、及びこれらの鏡像異性体、上述の化合物の調製物、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに疾病、特に上述の疾病及び障害の制御又は予防における上述の化合物の使用、又は対応する医薬組成物の製造における使用である。
【０００８】
本明細書で使用される「アルキル」の語は、１〜６、好ましくは１〜３の炭素原子を含む飽和した、直鎖又は分岐鎖の炭化水素、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルである。
【０００９】
上記アルキル基が１又は数個のハロゲン原子で任意的に置換されている場合、好ましくはフッ素又は塩素、特にはフッ素で置換されている。例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル等である。
【００１０】
本明細書で使用される「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、及び臭素、好ましくはフッ素又は塩素、特には塩素を意味する。
【００１１】
本明細書で使用される「シクロアルキル」の語は、３〜７、好ましくは５〜７の環原子を伴う単環式飽和炭化水素環を意味する。このようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、好ましくはシクロヘキシル又はシクロヘプチルを含む。
【００１２】
本明細書で使用される「アリール」の語は、６〜１０の環原子を伴う単環式又は二環式芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチルである。
【００１３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」の語は、５〜１０の環原子を伴う単環式又は二環式芳香環であって、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される３以下の、好ましくは１又は２のヘテロ原子を含み、そして残りの環原子が炭素原子であるものを意味する。このようなヘテロアリール基の例は、ピロリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル等を含み、特にはイソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、又はベンゾチオフェニルである。
【００１４】
本明細書で使用される「アルキレン」の語は、飽和した、１〜５、好ましくは１〜３の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の、好ましくは直鎖の炭化水素を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルメチレン、１−メチル−エチレン、２−メチル−エチレン、１−プロピル−エチレン、２−プロピル−エチレン、１−メチル−トリメチレン、２−メチル−トリメチレン、１−エチル−トリメチレン、２−エチル−トリメチレン、特にはメチレン、エチレン、又はトリメチレンを意味する。
【００１５】
本明細書で使用される「アルケニレン」の語は、２〜６、好ましくは２〜３の炭素原子を含む、不飽和の直鎖又は分岐鎖の、好ましくは直鎖の炭化水素を意味する。このような「アルケニレン」の例は、ビニレン（エテニレン）、アリレン、イソプロペニレン、１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、２−エチル−１−ブテニレン、３−メチル−２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、４−メチル−３−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、及び５−ヘキセニレン、特にはビニレン（エテニレン）、アリレン、イソプロペニレン、１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレンである。
【００１６】
本発明の全ての態様において、好ましくはＲ1は−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ3）2であり、そしてＲ2は塩素である。
【００１７】
本発明の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、ｎが０である化合物である。
【００１８】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、ｎが１である化合物である。
【００１９】
本発明の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、Ｒ2が塩素である化合物である。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、Ｒ1が−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ3）2である化合物である。
【００２１】
本発明の更に他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、Ｒ3がシクロアルキルである化合物である。
【００２２】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、ｎが０であり、そしてＲ3がシクロアルキルである化合物である。
【００２３】
このような化合物は：
シクロヘキサンカルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；酢酸を伴う化合物；及び
シクロヘプタンカルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；酢酸を伴う化合物、である。
【００２４】
本発明の更に他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
Ｒ3がアリールであり、当該アリールがフェニル；ピリジル；ピロリル又はインドリルにより１又は２回任意的に置換されており；そして
全ての芳香族基が、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル；ハロゲン；ピペリジニル；ピペラジニル；Ｎ−メチル−ピペラジニル又はモルホリニルにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００２５】
本発明の更に他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
Ｒ3がフェニルであり、当該フェニルがフェニル；ピリジル；ピロリル又はインドリルにより１又は２回任意的に置換されており；そして
全ての芳香族基が、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル；ハロゲン；ピペリジニル；ピペラジニル；Ｎ−メチル−ピペラジニル又はモルホリニルにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００２６】
本発明の更に他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
ｎが０であり；そして
Ｒ3がフェニルであり、当該フェニルがフェニル；ピリジル；ピロリル又はインドリルにより１又は２回置換されており；そして
全ての芳香族基が、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル又はハロゲンにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００２７】
本発明の更に他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
ｎが０であり；そして
Ｒ3がフェニルであり、当該フェニルがフェニル又はピリジルにより１又は２回置換されており；そして
全ての芳香族基が、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル又はハロゲンにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００２８】
このような化合物は：
ビフェニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；及び
ビフェニル−２−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；酢酸を伴う化合物；及び
ビフェニル−３−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；酢酸を伴う化合物；及び
４’−シアノ−ビフェニル−３−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミドである。
【００２９】
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
ｎが０であり；そして
Ｒ3がフェニルであり、当該フェニルがピロリル又はインドリルにより１又は２回置換されており；そして
全ての芳香族基が、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル又はハロゲンにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００３０】
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
ｎが０であり；そして
Ｒ3がフェニルであり、
当該フェニルが、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル；ハロゲン；ピペリジニル；ピペラジニル；Ｎ−メチル−ピペラジニル、又はモルホリニルにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００３１】
本発明の更に他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
Ｒ1が−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｎ（ＣＨ2−ＣＨ3）2であり；
ｎが０であり；そして
Ｒ3がフェニルであり、
当該フェニルが、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル；ハロゲン；ピペリジニル；ピペラジニル；Ｎ−メチル−ピペラジニル、又はモルホリニルにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００３２】
このような化合物は：
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；及び
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド；及び
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−４−シアノ−ベンズアミド；及び
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；及び
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、である。
【００３３】
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
ｎが１であり；そして
Ｒ3がフェニルであり、
当該フェニルが、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル、又はハロゲンにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００３４】
このような化合物は：
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド；及び
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオンアミド；酢酸を伴う化合物；及び
３−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオンアミド；酢酸を伴う化合物；及び
３−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオンアミド；酢酸を伴う化合物；及び
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−４−フェニル−ブチルアミド；及び
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−３−フェニル−アクリルアミド、である。
【００３５】
本発明の更に他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
ｎが０であり；そして
Ｒ3がナフチルであり、当該ナフチルがフェニル又はピリジルにより１回任意的に置換されており；そして
全ての芳香族基が、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル又はハロゲンにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００３６】
このような化合物は：
ナフタレン−１−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；及び
ナフタレン−２−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；酢酸を伴う化合物、である。
【００３７】
本発明の更に他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
Ｒ3がヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールがフェニル又はピリジルにより１又は２回任意的に置換されており；そして
全ての芳香族基が、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル；ハロゲン；ピペリジニル；ピペラジニル；Ｎ−メチル−ピペラジニル又はモルホリニルにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００３８】
本発明の更に他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
ｎが０であり；そして
Ｒ3がイソキサゾール；ピラゾール又はピリジルであり、当該イソキサゾール；ピラゾール又はピリジルがフェニル又はピリジルにより１又は２回任意的に置換されており；そして
全ての芳香族基が、−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル又はハロゲンにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００３９】
本発明の更に他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
ｎが０であり；そして
Ｒ3がインドリル又はベンゾチオフェニルであり、当該インドリル又はベンゾチオフェニルが−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル又はハロゲンにより１〜３回任意的に置換されている化合物である。
【００４０】
このような化合物は：
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド；及び
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド、である。
【００４１】
本発明の更に他の好ましい態様は、式Ｉに従う化合物であって、式中、
ｎが１であり；そして
Ｒ3がピリジルであり、当該ピリジルが−ＣＮ；−ＣＨＯ；−ＯＨ；−Ｏ−アルキル；−ＮＨ2；−ＮＨ−アルキル；−アルキル−ＮＨ2；アルキル又はハロゲンにより１又は２回任意的に置換されている化合物である。
【００４２】
このような化合物は：
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；及び
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド；酢酸を伴う化合物；及び
Ｎ−（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；酢酸を伴う化合物、である。
【００４３】
本発明の更に他の態様は、本発明に従う化合物の製造方法である。上記化合物は、
（ａ）一般式II
【化２】
2008510690.tif 000004
（式中、Ｒ2は上記に与えられた意味を有する）の化合物中のアミノ基を、一般式III 
【化３】
2008510690.tif 000005
（式中、Ｒ3は上記に与えられた意味を有する）のカルボン酸と反応させ、式IV
【化４】
2008510690.tif 000006
のアミド誘導体を与えて、
（ｂ）上記メチルスルホニル基を式Ｖ
【化５】
2008510690.tif 000007
（式中、Ｒ1は上記に与えられた意味を有する）のそれぞれのアニリンにより置換して、一般式Ｉ
【化６】
2008510690.tif 000008
の化合物を与えることにより調製でき、
（ｃ）所望する場合には、上記の一般式Ｉの化合物を医薬的に許容される塩に変換することにより、
（ｄ）医薬的に許容される塩を調製することができる。
【００４４】
本発明の対象である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩は、化学的に関連する化合物の調製に応用できることが知られるいずれかの方法により調製することができる。このような方法は、式Ｉの３−フェニルジヒドロピリミド[４，５−ｄ]ピリミジノン誘導体、又はその医薬的に許容される塩を調製するために使用される場合、以下の代表的なスキーム及び実施例により説明され、ここで他に言及されない限り、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は前述の意義を有する。必要な出発物質は有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随の実施例に記載される。他の必要な出発物質は、有機化学の当業者の範囲において説明されるものと同様の手順により得ることができる。
【００４５】
式Ｉの化合物は、スキーム１、２、及び３に従い、WO 04/41823により知られている、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルから調製することができる（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は前述の意義を有する）。
【００４６】
【化７】
2008510690.tif 000009
【００４７】
工程１：
４−メチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル及びメチルアミンから、トリエチルアミンでの塩基性条件下において、５℃から室温（ＲＴ）の温度において調製された。
【００４８】
工程２：
（４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノールは、５℃から室温（ＲＴ）の範囲において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の４−メチルアミノ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの水素化アルミニウムリチウムによる還元により調製した。
【００４９】
工程３：
（４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノールは、室温において、１，１，１−トリクロロエタン中の塩化チオニルで（５−クロロメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミンに変換した。
【００５０】
【化８】
2008510690.tif 000010
【００５１】
工程４：
（５−クロロメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミンは、アセトニトリル又は同様の極性溶媒中で、−２０℃〜１８０℃の温度範囲により、ヨウ化ナトリウム及びＮ−エチルジイソプロピルアミンの添加により、式VIの化合物と反応させ、式VII の化合物を得た。
【００５２】
工程５：
式VIIIの化合物は、アセトニトリル又は同様の極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中、０℃〜１８０℃の温度範囲において、１，１’−カルボニルジイミダゾールと炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）での処理により、式VII の化合物から調製することができる。あるいは、例えば、ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン中の水素化ナトリムを使用することができる。
【００５３】
工程６：
メチルチオ基は、スルホキシドへの酸化により、適当な脱離基に変換することができる。式VIIIの化合物は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）、ＴＨＦ、又はＮＭＰ中、０℃〜１５０℃の温度範囲において、酸化剤として３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）により、式IXの化合物に変換され、式IXの化合物を与える。
【００５４】
工程７：
式IXの化合物は、不活性化Ｐｄ（ＣａＣＯ3）／Ｃ、又は他のＰｄ触媒を使用する水素付加により式IIの化合物に還元される。当該還元は、不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、又はＮＭＰ中、０℃〜１５０℃の温度範囲において行う。
【００５５】
【化９】
2008510690.tif 000011
【００５６】
工程８：
式IIの化合物は、式III のカルボン酸とカップリングし、式IVのアミドを与える。カルボン酸の活性化のための一般的な試薬は、極性溶媒中、例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）又は水中の、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及び４−（４，６−ジメトキシ−[１，３，５]トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリン−４−イウムクロライド（ＤＭＴＭＭ）を使用した。しばしばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を触媒として添加した。活性化の他の方法は、塩基性条件下の対応する酸塩化物の調製、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）である。反応条件下において適当でない官能基を有するいくつかの酸は、標準的な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジルオキシカルボニルで保護した。
【００５７】
工程９：
式IVの化合物は、０℃〜１８０℃の温度範囲において、ジエチルエーテル中のＨＣｌ、又は極性不活性溶媒、例えば、ＮＭＰ又はＤＭＦ中のジオキサンの添加における求核置換反応において式Ｖの化合物とカップリングし、式Ｉの最終生成物を与える。
【００５８】
Ｒ3の一定の側鎖は、一連の反応間において保護が必要となりうる。ここで当業界に周知である標準的な保護及び脱保護手順を適用することができる。例えば、第一級及び第二級アミンは、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジルオキシカルボニル保護形態において適用することができ、そして保護基は酸、例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡでの処理により最終反応工程として除去することができる。
【００５９】
一般式Ｉの化合物は、１又は数個のキラル中心を有してよく、そしてラセミ体又は光学活性体において存在してもよい。ラセミ体は既知の方法に従い鏡像異性体に分離することができる。例えば、結晶化により分離することができるジアステレオ塩は、光学的に活性な酸、例えば、Ｄ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸との反応によりラセミ混合物から形成される。鏡像異性体の他の分離はまた、商業的に入手可能なキラルＨＰＬＣ相におけるクロマトグラフィーを使用して達成することができる。
【００６０】
本発明に従う化合物は、これらの医薬的に許容される塩の形態において存在することができる。「医薬的に許容される塩」の語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、そして適当な無毒な有機若しくは無機酸、又は有機若しくは無機塩基から形成される慣習的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩は、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸由来のもの、及び有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来するものを含む。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、第四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムに由来するものを含む。医薬化合物の塩への化学修飾は、改善された化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、並びに溶解性を得るための薬理化学者に周知な技術である。例えば、Bastin, R. J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照のこと。
【００６１】
本発明に従う化合物及びこれらの医薬的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態において使用することができる。当該医薬製剤は、経口的に、例えば、錠剤、コート錠、ドラジェー、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、又は懸濁液の形態において投与することができる。また、投与は直腸的に、例えば、座薬の形態において、又は非経口的に、例えば、注射溶液の形態において有効となりうる。
【００６２】
上述の医薬製剤は、本発明に従う化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体で処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩等は、例えば、錠剤、コート錠、ドラジェー、及びハードゼラチンカプセルの担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適当な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動性及び液体ポリオール等である。活性物質の特性に依存するが、ソフトゼラチンカプセルの場合には担体は通常必要とされない。溶液及びシロップの製造に適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬に適当な担体は、例えば、天然若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半流動性若しくは液体ポリオール等である。
【００６３】
医薬製剤は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療的価値のある物質を含むことができる。
【００６４】
以下の手順を使用することにより医薬製剤が得られる：
１．  カスタムメイドチューブＧＬ２５．４ｃｍ中に４．０ｇのガラスビーズを秤量する（ビーズをチューブの半分に充填する）。
２．  ５０ｍｇの化合物を添加し、スパチュラで分散させ、そしてボルテックスする。
３．  ２ｍｌのゼラチン溶液を添加し（重量  ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）、そしてボルテックスする。
４．  光保護のためにアルミホイルでキャップ及びラップする。
５．  製粉のためのカウンターバランスを準備する。
６．  Retsh mill において２０／ｓ、４時間製粉する（いくつかの物質のためには３０／ｓで２４時間以内）。
７．  レシピエントバイアルに結合したフィルターホルダーにおける２層のフィルター（１００μｍ）でビーズから４００ｇで２分間の遠心分離により懸濁液を抽出する。
８．  抽出物をメスシリンダーに移す。
９．  最終容積に達するか又は抽出物が透明になるまで少量（ここでは１ｍｌ）で洗浄を繰り返す。
１０．ゼラチンで最終容積に満たし、そしてホモジナイズする。
【００６５】
上述の調製手順は、１〜１０μｍの粒子サイズを有する式Ｉの化合物のマイクロサスペンションを産生する。当該マイクロサスペンションは経口投与に適当であり、そして生体内における薬物動態試験に使用することができる。
【００６６】
薬理活性
ｓｒｃ−ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤としての本発明に従う化合物の活性は、以下のアッセイを用いることにより示された。
【００６７】
ＳＲＣ−阻害剤−アッセイパラメーター：
反応混合物：
ＡＴＰ                                  ５μＭ
ペプチド（Ｒｏ＋Ｊａ１３３−Ｒｏ）：    １０μＭ
Ｊａ１３３−Ｒｏ        １９６ｎＭ
Ｒｏ                    ９．８μＭ
ＰＴ６６                                ２３０ｎｇ／ｍｌ
【００６８】
アッセイバッファー：        ４ｍＭ  ＭｇＣｌ2
２ｍＭ  ＴＣＥＰ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
０．１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０
ｐＨ  ７．３
酵素：                      ２．５  Ｕ／ｍｌ
阻害剤：                    最大  ２５μＭ  
最小  ０．４２ｎＭ
材料：
Ｅｕ−標識ホスホチロシン抗体：
−Ｌｃｋ  Ｃｉｓｂｉｏ  Ｍａｂ  ＰＴ６６−Ｋ
−Ｓｒｃ  ＥＧ＆Ｇ  Ｗａｌｌａｃ  ＰＴ６６  Ｅｕ−Ｗ１０２４
(全て商業的に入手可能)。
ペプチド：  Ｒｏ：      ＮＨ2−Ａ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｉ−Ｙ−Ｇ−Ｅ−Ｆ−Ｅ−Ａ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＣＯＮＨ2、及び
Ｊａ１３３−Ｒｏ：  Ｊａ１３３−Ｇ−アミノカプリル酸−Ａ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ｉ−Ｙ−Ｇ−Ｅ−Ｆ−Ｅ−Ａ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＣＯＮＨ2、ここでＪａ１３３はＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ−Ｒｅｄ  ６４０−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである；
【００６９】
これにより、両方のペプチドは、Ｚｉｎｓｓｅｒ  ＳＭＰ３５０ペプチドシンセサイザーにおいて最適化した固相ペプチド合成プロトコル(Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21 (1962) 412)により合成した。手短には、当該ペプチドは１６０ｍｇ（２２．８μｍｏｌスケール）のＲｉｎｋ−Ｌｉｎｋｅｒ修飾ポリスチレン固相において、側鎖の官能基に依存して一時的なピペリジン不安定のＦｍｏｃ−及び永久的な酸不安定のｔｅｒｔ−Ｂｕ−、ＢＯＣ−、及びＯ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ−基によりそれぞれ保護された２０倍超のアミノ酸を繰り返し結合することにより構築した。基質配列ＡＥＥＥＩＹＧＥＦＥＡＫＫＫＫは、スペーサーアミノ酸アミノカプリル酸及びグリシンでＮ末端付加的にマウントした。Ｎ末端の一次的な保護基の切断後、まだ付着し、保護されているペプチドを１．５倍量のＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ−Ｒｅｄ  ６４０−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル(Roche Diagnostics GmbHから購入した) 及びトリエチルアミンで標識した。３時間後、青色の樹脂の溶出液が無色となるまで当該樹脂をジメチルホルムアミドとイソプロパノールで洗浄した。完全に保護し標識したペプチドを固相から除去し、そして８０％のトリフルオロ酢酸、１０％のエタンジチオール、５％のチオアニソール、及び５％の水の混合物で処理することにより永久的な保護基（permanent protecting group）から開放した。基質は最終的に調製用逆相ＨＰＬＣ精製により単離した。精製は、１２．２ｍｇのＲＰ−ＨＰＬＣの単一のピークの純粋な青色の物質を産生した（凍結乾燥物）。同定はＭＡＬＤＩ質量分光法［２７２０．０］により証明した。
【００７０】
酵素：
Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｓｒｃ（ｐ６０c-src、部分的に精製されている）はUBI, Upstate Biotech, Inc.から購入した。
【００７１】
時間分解蛍光アッセイ：リーダー：Perkin Elmer, Wallac Viktor 1420-040 マルチラベルカウンター；液体操作システム: Beckman Coulter, Biomek 2000。
【００７２】
ＡＴＰ、ＴｗｅｅｎTM ２０、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）は、Roche Molecular Biochemicalsから購入し、ＭｇＣｌ2及びＭｎＣｌ2は、Merck Eurolabから購入し、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンハイドロクロライド（ＴＣＥＰ）は、Pierceから購入し、３８４ウェル低容積蛍光プレートはFalconから購入した。
【００７３】
アッセイの説明：
最初に、酵素を対応量の本発明に従う阻害剤と共に水溶液中で１５℃で１５分間プレインキュベートする。それからＡＴＰ、ペプチド、及びＰＴ６６を含有する反応混合物を添加することによりリン酸化反応を開始し、そしてその後振盪する。当該反応の進行は、適当なウェルプレートリーダーにおいて時間分解蛍光分光法を使用して直ぐにモニターする。
【００７４】
ＩＣ50値は、非線形曲線フィット（ＸＬｆｉｔソフトウェア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)）を使用することにより反応速度から得ることができる。
【表１】
2008510690.tif 000012
【００７５】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び治療的に不活性な担体を含有する医薬もまた、これらの製造方法と同様、本発明の対象であり、これは、１又は複数の本発明の化合物及び／又は医薬的に許容される塩、及び所望する場合には１又は複数の他の治療的に価値のある物質を、１又は複数の治療的に不活性の担体と一緒に製剤投与形態にすることを含んで成る。
【００７６】
本発明に関して、本発明の化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩は、疾病の制御又は予防において有用である。これらのチロシンキナーゼ阻害及びこれらの抗増殖活性に基づき、当該化合物は疾患、例えば、ヒト又は動物における癌の治療に、そして対応する医薬組成物の製造に有用である。投与量は、多様な要因、例えば、投与手段、種類、年齢及び／又は個々の健康状態に依存する。
【００７７】
以下の実施例及び引用例は、本発明、付随の特許請求の範囲に記載される真の範囲の理解を助けるために供される。本発明の精神に離れることなく記載される手順において改変を行うことができることが理解される。
【実施例】
【００７８】
出発物質：
実施例ａ
｛５−［（２−クロロ−５−ニトロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミン
１５．８５ｇの（５−クロロメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミンハイドロクロライド、１．９７９ｇのヨウ化ナトリウム、及び３４．４９ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１５０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、そして０℃に冷却した。１５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した１７．０８５ｇの２−クロロ−５−ニトロ−フェニルアミンを撹拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、それから溶媒を蒸発させた。残渣を水／酢酸エチルエステル（１：１）の混合物に溶解し、撹拌し、そして結晶生成物を吸引し、そして真空下において４０℃で４８時間乾燥させた。母液の２相を分離し、そして水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテルで擦った。両方の残渣をあわせ、そして９７％の収率における表題の生成物を得た。
【表２】
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【００７９】
実施例ｂ
３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４，５−ｄ]ピリミジン−２−オン
２０．７９６ｇの｛５−［（２−クロロ−５−ニトロ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル｝−メチル−アミンを５００ｍｌのアセトニトリルに溶解し、２５．３７５ｇの炭酸カリウム及び１９．８４７ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を添加し、そして当該溶媒を５０℃で２４時間加熱した。当該溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテルで抽出し、９６％の収率における表題の化合物を得た。
【００８０】
実施例ｃ
３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−７−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４，５−ｄ]ピリミジン−２−オン
１．４ｇの３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−７メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド[４，５−ｄ]ピリミジン−２−オンを７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０℃に冷却し、そして３．３０５ｇのメタ−クロロペル安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を添加した。当該混合物を室温で２４時間撹拌した。それから当該反応混合物を１５０ｍＬの炭酸カリウム水溶液での抽出によりクエンチした。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで抽出し、７０％の収率における表題の化合物を得た。
【表３】
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【００８１】
実施例ｄ
３−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−７−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
５．９４ｇの３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）−７−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを２００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解した。Ｐｄ（ＣａＣＯ3）／Ｃを、水素（１気圧）で１８時間処理した溶液に添加した。それから当該溶液を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで抽出し、そして９８％の収率における表題の化合物を得た。
【００８２】
実施例ｅ
ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（７−メタンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−アミド
０．２ｇの３−（５−アミノ−２−クロロ−フェニル）−７−メタンスルホニル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。０．１３７ｇのビフェニル−４−カルボン酸及び０．０４２ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＡＭＰ）を添加した。当該溶液を０℃に冷却し、そして２０ｍＬのジクロロメタン中に溶解させた０．１２８ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ）をゆっくりと添加した。当該反応混合物を窒素下において２４時間撹拌した。反応を１００ｍＬの炭酸カリウム水溶液での抽出によりクエンチした。相を分離させ、水相をジクロロメタンで抽出し、そして併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））におけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２８％の収率における表題の化合物を得た。
【表４】
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【００８３】
Ｂ：最終生成物
実施例１
ビフェニル−４−カルボン酸（４−クロロ−３−｛７−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミノ］−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−フェニル）−アミド
０．１ｇの４（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミンを１ｍＬのＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。３００μｌのジエチルエーテル中のＨＣｌ水溶液を添加し、そして４５分間撹拌した。ビフェニル−４−カルボン酸［４−クロロ−３−（７−メタンスルホニル−１−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−アミドを２ｍＬのＮＭＰ中に溶解し、そして上述の溶液に添加し、そして当該反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。反応を５ｍＬの炭酸ナトリウム飽和溶液の添加によりクエンチし、そして水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール）におけるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３５％の収率における表題の化合物を得た。
【表５】
2008510690.tif 000016
【００８４】
実施例２
実施例１に記載される合成手順に従い、そして対応する出発物質を使用して、以下の化合物を得た：
【００８５】
【表６】
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【００８６】
【表７】
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【００８７】
【表８】
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【００８８】
【表９】
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【００８９】
【表１０】
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【００９０】
【表１１】
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【国際調査報告】
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