(57)【要約】  式（Ｉ）（式中：Ｒ１およびＲ２は一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８個の環原子を有する置換されていてもよい窒素含有複素環を形成しており；ならびにＲ３はヒドロキシおよび−ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ここでＲＮ１およびＲＮ２は、水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択され、または一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８個の環原子を有する置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している）の化合物、ならびにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ、ならびにＡＴＭの阻害でのその使用。2008529995.tif 000015
2008529995.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2008529995.tif 000014
（式中：
Ｒ１およびＲ２は一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８個の環原子を有する置換されていてもよい窒素含有複素環を形成しており；ならびに
Ｒ３はヒドロキシおよび−ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ここでＲＮ１およびＲＮ２は、水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択され、または一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８個の環原子を有する置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している。）
で表される化合物またはその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と共に、６個の環原子を有する複素環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリン環を形成している、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が−ＮＲＮ１ＲＮ２であり、ＲＮ１およびＲＮ２は、水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から独立に選択され、または一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を形成している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＮ１およびＲＮ２が独立に、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＮ１およびＲＮ２が一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、６または７個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を形成している、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＮ１およびＲＮ２が一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルホリノから選択される環を形成している、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項９】
治療方法における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
ＡＴＭの活性を阻害する医薬の調製における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
癌治療での補助剤として用いる医薬、または電離放射線もしくは化学療法剤を用いた処置に対して腫瘍細胞を感受性化する医薬の調製における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
後天性免疫不全症候群を含む、レトロウイルス媒介性の疾患またはＡＴＭの阻害によって改善される疾患の処置のための医薬の調製における請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＡＴＭ阻害剤として作用する化合物、その使用および合成に関する。
【０００２】
ヒトのＤＮＡは常に、主として酸化的代謝の副産物からの活性酸素中間体による攻撃に曝されている。活性酸素種はＤＮＡ一本鎖切断を生じさせることができ、そのようなもの２つが非常に近接して生じた場合は、ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）が生じる。さらに、ＤＮＡ複製フォークがダメージを受けた鋳型と遭遇すると一本鎖および二本鎖切断が誘導され、それらの切断は電離放射線（ＩＲ）およびある種の抗癌剤（例えば、ブレオマイシン、エトポシド、カンプトテシン）などの外来性作用物によって生じる。ＤＳＢはまた、機能を有する脊椎動物の免疫系の発生にきわめて重要なプロセスである部位特異的Ｖ（Ｄ）Ｊ組換えにおける中間体としても生ずる。ＤＮＡ ＤＳＢが修復されないままとなった場合、または不正確に修復された場合には、変異および／または染色体の異常が誘発され、それが今度は細胞死をもたらしうる。ＤＮＡ ＤＢＳによってもたらされる深刻な脅威に打ち勝つために、真核細胞はそれらの修復を媒介するいくつかの機作を発達させている。ＤＮＡ修復のプロセスにきわめて重要なのは、その細胞にダメージを修復するための時間を与えるために、細胞の増殖を遅らせることである。ＤＮＡ ＤＳＢの検出、およびこの情報の細胞周期機構へのシグナル伝達において鍵となるタンパク質は、キナーゼＡＴＭ（ataxia telangiectasia mutated, 毛細血管拡張性運動失調症の変異）である（DurocherとJackson (2001) DNA-PK, ATM and ATR as sensors of DNA damage：variations on a theme? Curr Opin Cell Biol., 13：225-31, Abraham(2001) Cell cycle checkpoint signaling through the ATM and ATR kinases. Genes Dev., 15；2177-96）。
【０００３】
ＡＴＭタンパク質は、そのカルボキシル末端領域中にキナーゼドメインと推定されるものがあるのでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼファミリーのタンパク質の一員とされている約３５０ ｋＤａのポリペプチドである（Savitskyら (1995) A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science, 268：1749-53）。ＰＩ ３−キナーゼそれ自身などの古典的なＰＩ ３−キナーゼはシグナル伝達と細胞内のセカンドメッセンジャーとして働くイノシトール脂質のリン酸化に関与している（TokerとCantley (1997) Signaling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase, Nature, 387：673-6で総説が述べられている）。しかし、ＡＴＭは、ＰＩ ３−キナーゼファミリーのサブセットと大部分の配列が類似しており、そのファミリーはＡＴＭと同様に、細胞周期の調節ならびに／またはＤＮＡの損傷の検出およびシグナル伝達に関与しているものである（KeithとSchreiber (1995) PIK-related kinases：DNA repair, recombination, and cell cycle checkpoints, Science, 270：50-1, Zakian (1995) ATM-related genes: what do they tell us about functions of the human gene? Cell, 82；685-7)。特に、現在までのところ、ＰＩ ３−キナーゼファミリーのこのサブセットのメンバーのいずれかが脂質をリン酸化できるとの証拠はない。しかし、このファミリーのメンバーは全てセリン／トレオニンキナーゼ活性を有することが示されている。ＡＴＭは、ＤＮＡのＤＢＳ生成に応じて開始される種々の細胞周期チェックポイントシグナル伝達経路に関与する鍵となるタンパク質をリン酸化する（下記参照）。そのような下流のエフェクタータンパク質としてはｐ５３、Ｃｈｋ２、ＮＢＳ１／ニブリン、ＢＲＣＡ１、およびＲａｄ １７が挙げられる（Abraham, 2001）。
【０００４】
ＡＴＭは、毛細血管拡張性運動失調症（Ａ−Ｔ）において変異している遺伝子の産物である（Savitskyら (1995)）。Ａ−Ｔは人口１００,０００人あたり約一例発生する、ヒト常染色体劣性遺伝病である。Ａ−Ｔは、進行性小脳変性、眼皮膚毛細血管拡張症、成長の遅延、免疫不全、癌の素因、および早発老化のいくつかの特徴を含む多数の衰弱症状によって特徴付けられる（LavinとShiloh (1997), The genetic defect in ataxia-telangiectasia. Annu. Rev.Immunol., 15：177-202; Shiloh (2001), ATM and ATR：networking cellular responses to DNA damege, Curr. Opin. Genet. Dev., 11：71-7）。細胞レベルでは、Ａ−Ｔは染色体の不安定性が高度であり、放射線に抵抗性のDNA合成が起こり、電離放射線（ＩＲ）および放射線類似作用薬物に高感受性であることが特徴である。さらに、Ａ−Ｔ細胞は、ＤＮＡ損傷に対してそのゲノムをＤＮＡ複製または有糸分裂の前に修復できるようにするためにそのＤＮＡ損傷に応答してその細胞周期を一旦止めると考えられている、放射線で誘発されるＧ１−Ｓ、Ｓ、およびＧ２−Ｍ細胞周期チェックポイントに異常がある（LavinとShiloh, 1997）。このことはおそらく部分的には、Ａ−Ｔ細胞がＩＲに応答するｐ５３の誘導を行わないかまたは非常に遅らせるという事実を反映したものであろう。事実、ｐ５３が媒介するその後の現象も、ＩＲ暴露後のＡ−Ｔ細胞中では不完全なものとなる。従って、ＡＴＭは、ＩＲで誘導されるＤＮＡ損傷シグナル伝達経路中ではｐ５３の上流で作用する。また、Ａ−Ｔ細胞では、電離放射線の照射を受けた後にＤＮＡ二本鎖切断（ｄｓｂ）が蓄積することが示されており、これはｄｓｂ修復が不完全であることを示唆している。
【０００５】
ＡＴＭがＤＮＡ ＤＳＢに対する細胞性応答の主要なレギュレーターであることは明らかである。従って、小分子を介するこのキナーゼを阻害すれば、ＤＮＡ ＤＳＢを直接的または間接的に誘発する、電離放射線および化学療法の双方に対する感受性を細胞に持たせることになる。従ってＡＴＭ阻害剤は癌の放射線療法および化学療法の補助剤として用いることができる。現在までに報告されているＡＴＭの阻害剤はカフェインとウォルトマンニンのみであり（Sarkariaら, (1999) Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent, caffeine. Cancer Res., 59：4375-82; Baninら, (1998) Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage. Science, 281：1674-1677）、これらは放射線感受性化を生じさせるがその作用機作がＡＴＭの阻害によるものかどうかは明確ではなく、それはこれらの小分子がキナーゼ阻害剤としては非常に非特異的であるからである。
【０００６】
電離放射線が誘発するＤＮＡ損傷に応答するＡＴＭの機能は組織特異的であることが示されている。例えば、Ａｔｍヌルマウス由来の線維芽細胞は放射線に感受性だが、ＡｔｍヌルニューロンはＩＲで誘導されるアポトーシスがないので放射線に抵抗性である（Herzogら, (1998) Requirement for Atm in ionizing radiation-induced cell death in the developing central nervous system. Science, 280：1089-91）。従って、ＡＴＭの阻害剤は特定の細胞の状況においては放射線防護性を示す可能性がある。
【０００７】
ＡＴＭ阻害剤はまた、レトロウイルスが媒介する疾患の処置にも有用であろう。一定の条件下ではレトロウイルスＤＮＡの安定な形質導入にはＡＴＭ機能が必要であることが示されている（Daniel ら. (2001) Wortmannin potentiates integrase-mediated killing of lymphocytes and reduces the efficiency of stable transduction by retroviruses. Mol. Cell Biol., 21：1164-72）。従って、ＡＴＭ阻害剤はレトロウイルスＤＮＡのインテグレーションをブロックする能力がある。
【０００８】
ＡＴＭはテロメア性の染色体の末端の長さの調節にきわめて重要な役割を果たしていることが知られている（Metcalfeら. (1996) Accelerated telomere shortening in ataxia telangiectasia Nat Genet., 13：350-3）。大多数の正常な細胞タイプではテロメア性の末端は細胞分裂毎に短くなる。過剰に短縮されたテロメアを有する細胞は分裂できない。従って、ＡＴＭ阻害剤は癌性の、または前癌性の細胞の増殖能を限定させることによる癌の進行の防止に有用なものとなる可能性がある。さらに、ＡＴＭはテロメラーゼの酵素それ自体の一部ではないものと思われる（Metcalfら. (1996)）。従って、ＡＴＭ阻害剤は抗テロメラーゼ剤と協同して作用しうると考えられる。
【０００９】
Ａ−Ｔ患者またはＡＴＭヌルマウス由来の細胞は培養液中で遺伝的にマッチしたＡＴＭ陽性細胞よりも増殖が遅い。従って、ＡＴＭ阻害剤はそれ自身の本来の状態で増殖阻害／抗増殖性を有しているのかもしれない。従って、ＡＴＭ阻害剤は癌処置において細胞増殖抑制剤として用いることができる。
【００１０】
Ａ−Ｔ患者は免疫不全を示す。このことは完全な機能を有する免疫系が作られるにはＡＴＭが必要であることを示している。従って、ＡＴＭの阻害剤は免疫系を調節するために用いることができる。
【００１１】
要約すれば、ＡＴＭ阻害剤は、腫瘍細胞を電離放射線またはＤＮＡ ＤＳＢを誘導する化学療法に対して感受性となるようにし、テロメアの長さを制御する機作に変化を与え、レトロウイルスのインテグレーションをブロックし、免疫系に変化を与え、ＤＮＡの損傷が誘発するアポトーシスから特定の細胞タイプを防護する能力を有する。
【発明の開示】
【００１２】
本発明者らのなかには、ＡＴＭの阻害を示す広範なクラスの化合物についてこれまでに報告しているものもいる。それらの化合物は国際公開第０３／０７０７２６号パンフレットに記述されており、その文献は参照により本明細書に組み入れられる。
【００１３】
本発明者らは、今回、ＡＴＭの阻害を示すさらに特異的な化合物を発見した。従って、本発明の第１の態様では、式Iの化合物：
【化１】
2008529995.tif 000003
【００１４】
ならびにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグを提供する。式中：
Ｒ１およびＲ２は一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８個の環原子を有する置換されていてもよい窒素含有複素環を形成しており；ならびに
Ｒ３はヒドロキシおよび−ＮＲＮ１ＲＮ２から選択され、ここでＲＮ１およびＲＮ２は、水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択され、または一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８個の環原子を有する置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している。
【００１５】
本発明の第２の態様では、第１の態様の化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物が提供される。
【００１６】
本発明の第３の態様では、第１の態様の化合物の治療方法における使用を提供する。
【００１７】
本発明の第４の態様では、第１の態様の化合物のＡＴＭの活性を阻害する医薬の調製における使用を提供する。
【００１８】
本発明の第５の態様では、癌治療での補助剤(adjunct)として用いる医薬、または電離放射線もしくは化学療法剤を用いた処置に対して腫瘍細胞を感受性化する(potentiating)医薬の調製における本発明の第１の態様の化合物の使用を提供する。
【００１９】
本発明の第６の態様では、後天性免疫不全症候群を含めて、レトロウイルス媒介性の疾患またはＡＴＭの阻害によって改善される疾患の処置のための医薬の調製における本発明の第１の態様の化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる態様では、好ましくは医薬組成物の形態での、ヒトまたは動物体の処置方法で用いる本明細書に記載の活性化合物を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様では、細胞を本明細書に記載の活性化合物の有効量と接触させる段階を含む、インビトロまたはインビボにおいてＡＴＭを阻害する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
定義
Ｃ１−７アルキル：本明細書において用いられる「Ｃ１−７アルキル」という用語は、炭素原子を１個から７個有するＣ１−７炭化水素化合物から水素１原子を除去することによって得られる１価の分子部分に関し、そのＣ１−７炭化水素化合物は脂肪族化合物もしくは脂環式化合物、またはそれらの組み合わせとすることができ、その化合物は飽和したもの、部分的に不飽和のもの、または完全に不飽和のものとすることができる。
【００２３】
飽和直鎖状Ｃ１−７アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、およびｎ−ペンチル（アミル）が挙げられる。
【００２４】
飽和分枝Ｃ１−７アルキル基の例としては、限定はされないが、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびネオ−ペンチルが挙げられる。
【００２５】
飽和脂環式Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ３−７シクロアルキル」基とも呼ばれる）の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルのような基、ならびに、例えばこれらの基を含んでいる基である、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、およびシクロヘキシルメチルなどの置換された基が挙げられる。
【００２６】
１個以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ２−７アルケニル基」とも呼ばれる）の例としては、限定はされないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【００２７】
１個以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ２−７アルキニル基」とも呼ばれる）の例としては、限定はされないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）が挙げられる。
【００２８】
１個以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和脂環式（炭素環式）Ｃ１−７アルキル基（「Ｃ３−７シクロアルケニル基」とも呼ばれる）の例としては、限定はされないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどの置換されていない基、ならびに、例えばそのような基を含んでいる基である、シクロプロペニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルなどの置換された基が挙げられる。
【００２９】
Ｃ３−２０ヘテロシクリル：本明細書において用いられる「Ｃ３−２０ヘテロシクリル」という用語は、Ｃ３−２０複素環化合物の環原子から水素原子１個を除去することによって得られた１価の分子部分に関し、該化合物は環を１つ、または２個以上有し（例えば、スピロ、縮合環、架橋されたもの）、３から２０個の環原子を有し、それらの原子の１から１０個は環のヘテロ原子であり、その環（１個または複数個）のうちの少なくとも１つが複素環である。好ましくは、環は各々が３から７個の環原子を有し、そのうちの１から４個が環のヘテロ原子である。「Ｃ３−２０」とは環の原子数を、それが炭素原子、ヘテロ原子のいずれであっても、示すものである。
【００３０】
環原子として窒素を１個有しているＣ３−２０ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン（テトラヒドロピロール）、ピロリン（例えば３−ピロリン、２,５−ジヒドロピロール）、２Ｈ−ピロールまたは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、およびアゼピン由来のものが挙げられる。
【００３１】
環原子に酸素を１個有しているＣ３−２０ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、オキシラン、オキセタン、オキソラン（テトラヒドロフラン）、オキソール（ジヒドロフラン）、オキサン（テトラヒドロピラン）、ジヒドロピラン、ピラン（Ｃ６）、およびオキセピン由来のものが挙げられる。置換されたＣ３−２０ヘテロシクリル基の例としては環状の糖、例えば、フラノースおよびピラノース、それらとしては、例えばリボース、リキソース、キシロース、ガラクトース、スクロース、フルクトース、およびアラビノースが挙げられる。
【００３２】
環原子に１個の硫黄を有するＣ３−２０ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、およびチエパン由来のものが挙げられる。
【００３３】
環原子に酸素を２個有しているＣ３−２０ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ジオキソラン、ジオキサン、およびジオキセパン由来のものが挙げられる。
【００３４】
環原子に窒素を２個有しているＣ３−２０ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、イミダゾリジン、ピラゾリジン（ジアゾリジン）、イミダゾリン、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）、およびピペラジン由来のものが挙げられる。
【００３５】
環原子に窒素を１個および酸素を１個有しているＣ３−２０ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、およびオキサジン由来のものが挙げられる。
【００３６】
環原子に酸素を１個および硫黄を１個有しているＣ３−２０ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、オキサチオラン、およびオキサチアン（チオキサン）由来のものが挙げられる。
【００３７】
環原子に窒素を１個および硫黄を１個有しているＣ３−２０ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、チアゾリン、チアゾリジン、およびチオモルホリン由来のものが挙げられる。
【００３８】
Ｃ３−２０ヘテロシクリル基のその他の例としては、限定はされないが、オキサジアジン、およびオキサチアジンが挙げられる。
【００３９】
１個以上のオキソ（＝Ｏ）基をさらに有するヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、次のものに由来するものが挙げられる：
Ｃ５複素環、例えばフラノン、ピロン、ピロリドン（ピロリジノン）、ピラゾロン（ピラゾリノン）、イミダゾリドン、チアゾロン、およびイソチアゾロン；
Ｃ６複素環、例えばピペリジノン（ピペリドン）、ピペリジンジオン、ピペラジノン、ピペラジンジオン、ピリダジノン、およびピリミジノン（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、およびバルビツール酸；
縮合複素環、例えばオキシンドール、プリノン（例えばグアニン）、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピロン（例えば、クマリン）；
環状無水物（環中に−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−がある）、限定はされないが、無水マレイン酸、無水コハク酸、および無水グルタル酸など；
環状カーボネート（環中に−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−がある）、例えば、エチレンカーボネート、および１,２−プロピレンカーボネート；
イミド（環中に−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−がある）、限定はされないが、スクシンイミド、マレイミド、フタルイミド、およびグルタルイミドなど；
ラクトン（環状エステル、環中に−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−がある）、限定はされないが、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン（２−ピペリドン）、およびε−カプロラクトンなど；
ラクタム（環状アミド、環中に−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−がある）、限定はされないが、β−プロピオラクタム、γ−ブチロラクタム（２−ピロリドン）、δ−バレロラクタム、およびε−カプロラクタムなど；
環状カルバメート（環中に−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−がある）、例えば２−オキサゾリドン；
環状尿素（環中に−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−がある）、例えば２−イミダゾリドン、およびピリミジン−２,４−ジオン（例えば、チミン、ウラシル）。
【００４０】
Ｃ５−２０アリール：本明細書において用いられる「Ｃ５−２０アリール」という用語は、Ｃ５−２０芳香族化合物の芳香環の原子から水素原子１個を除去することによって得られた１価の分子部分に関し、該化合物は環を１つ、または２個以上有し（例えば、縮合環）、５から２０個の環原子を有し、それらの環の少なくとも１個が芳香環である。好ましくは、環は各々が５から７個の環原子を有する。
【００４１】
環原子は「カルボアリール基」中のように全て炭素原子とすることができ、そのような場合には、その基は便宜上「Ｃ５−２０カルボアリール」基と呼ぶことができる。
【００４２】
環ヘテロ原子を持たないＣ５−２０アリール基（すなわち、Ｃ５−２０カルボアリール基）の例としては、限定はされないが、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、ナフタセン（Ｃ１８）、およびピレン（Ｃ１６）に由来する基が挙げられる。
【００４３】
縮合環を含み、そのうちの１つが芳香環でないアリール基の例としては、限定はされないが、インデンおよびフルオレン由来の基が挙げられる。
【００４４】
あるいはまた、その環原子には「ヘテロアリール基」のように、酸素、窒素、および硫黄を含むがこれらに限定されない、１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。この場合には、その基は便宜上「Ｃ５−２０ヘテロアリール」基と呼ぶことができ、ここで「Ｃ５−２０」とは、環の原子数を、それが炭素原子、ヘテロ原子のいずれであっても、示すものである。好ましくは、環の各々は５から７個の環原子を有し、そのうちの０から４個は環ヘテロ原子である。
【００４５】
Ｃ５−２０ヘテロアリール基の例としては、限定はされないが、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１,３−ジアゾール）、ピラゾール（１,２−ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、およびオキサトリアゾール由来のＣ５ヘテロアリール基；ならびにイソキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１,２−ジアジン）、ピリミジン（１,３−ジアジン；例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１,４−ジアジン）、トリアジン、テトラゾール、およびオキサジアゾール（フラザン）由来のＣ６ヘテロアリール基が挙げられる。
【００４６】
縮合環を含んでいるＣ５−２０ヘテロアリール基の例としては、限定はされないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール由来のＣ９複素環基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン由来のＣ１０複素環基；カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン由来のＣ１３複素環基；アクリジン、キサンテン、フェノキサチン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン由来のＣ１４複素環基が挙げられる。
【００４７】
上記のＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、およびＣ５−２０アリール基は、それらが単独で存在するかまたは別の置換基の一部となっているかにかかわらず、それらをそれら自体および下記に列挙した追加の置換基から選択された１つ以上の基で任意に置換することができる。
【００４８】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ。
【００４９】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００５０】
エーテル：−ＯＲ、ここでＲはエーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（これはＣ１−７アルコキシとも呼ばれ、下記に述べる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（これはＣ３−２０ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）、またはＣ５−２０アリール基（これはＣ５−２０アリールオキシ基とも呼ばれる）であり、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。
【００５１】
Ｃ１−７アルコキシ：−ＯＲ、ここでＲはＣ１−７アルキル基である。Ｃ１−７アルコキシ基の例としては、限定はされないが、−ＯＣＨ３（メトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）および−ＯＣ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブトキシ）が挙げられる。
【００５２】
Ｃ１−２アルキジオキシレン（alkdioxylene）：本明細書において用いられる「Ｃ１−２アルキジオキシレン」という用語は、１個または２個の炭素原子を有するＣ１−２炭化水素ジオール化合物の２個の異なるアルコール基の各々から２個の水素原子を除去すること、すなわちＣＨ２（ＯＨ）２およびＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨから−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を形成させることによって得られる二座の分子部分に関する。この二座の分子部分は単一原子のまたは２個の隣接原子の置換基とすることができる。
【００５３】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。置換基としてオキソ基（＝Ｏ）を有する環状化合物および／または基の例としては、限定はされないが、シクロペンタノンおよびシクロヘキサノンなどの炭素環化合物；ピロン、ピロリドン、ピラゾロン、ピラゾリノン、ピペリドン、ピペリジンジオン、ピペラジンジオン、およびイミダゾリドンなどの複素環化合物；無水マレイン酸および無水コハク酸を含むがこれらに限定されない、無水環状化合物；プロピレンカーボネートなどの、環状カーボネート化合物；スクシンイミドおよびマレイミドを含むがこれらに限定されない、イミド；β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、およびε−カプロラクトンを含むが、これらに限定されない、ラクトン（環状エステル、環中に−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−がある）；ならびにβ−プロピオラクタム、γ−ブチロラクタム（２−ピロリドン）、δ−バレロラクタム、およびε−カプロラクタムを含むが、これらに限定されない、ラクタム（環状アミド、環中に−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−がある）が挙げられる。
【００５４】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、ここでＲはイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基であり、好ましくは水素またはＣ１−７アルキル基である。エステル基の例としては、限定はされないが、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、および＝ＮＰｈが挙げられる。
【００５５】
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【００５６】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ここでＲはアシル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアシルまたはＣ１−７アルカノイルとも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ３−２０ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、またはＣ５−２０アリール基（Ｃ５−２０アリールアシルとも呼ばれる）、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。アシル基の例としては、限定はされないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられる。
【００５７】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
【００５８】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここでＲはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の例としては、限定はされないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。
【００５９】
アシルオキシ（リバースエステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここでＲはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、限定はされないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【００６０】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ここでＲ１およびＲ２は独立に、アミノ基の場合に定義されているような、アミノ置換基である。アミド基の例としては、限定はされないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ならびにＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニルのように複素環構造を形成しているアミド基が挙げられる。
【００６１】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、ここでＲ１はアミド置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくは水素またはＣ１−７アルキル基であり、Ｒ２はアシル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくは、水素またはＣ１−７アルキル基である。アシルアミド基の例としては、限定はされないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられる。Ｒ１およびＲ２は、例えば、スクシニミジル、マレイミジル、およびフタルイミジルのように、一緒に環状構造を形成していてもよい：
【化２】
2008529995.tif 000004
【００６２】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ここでＲ１およびＲ２は独立に、アミノ基の場合に定義されているような、アミノ置換基である。アミド基の例としては、限定はされないが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００６３】
テトラゾリル：４個の窒素原子と１個の炭素原子を有する５員の芳香環である。
【化３】
2008529995.tif 000005
【００６４】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２、ここでＲ１およびＲ２は独立にアミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−７アルキルアミノとも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＨまたはＣ１−７アルキル基であり、あるいは「環状」アミノ基の場合、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４から８個の環原子を有する複素環を形成している。アミノ基の例としては、限定はされないが、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−ＮＨＰｈが挙げられる。環状アミノ基の例としては、限定はされないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが挙げられる。
【００６５】
イミノ：＝ＮＲ、ここでＲはイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＨまたはＣ１−７アルキル基である。
【００６６】
アミジン：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２、ここでＲは各々アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＨまたはＣ１−７アルキル基である。アミジン基の一例は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【００６７】
ニトロ：−ＮＯ２。
【００６８】
ニトロソ：−ＮＯ。
【００６９】
アジド：−Ｎ３。
【００７０】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
【００７１】
イソシアノ：−ＮＣ。
【００７２】
シアナート：−ＯＣＮ。
【００７３】
イソシアナート：−ＮＣＯ。
【００７４】
チオシアノ（チオシアナート）：−ＳＣＮ。
【００７５】
イソチオシアノ（イソチオシアナート）：−ＮＣＳ。
【００７６】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【００７７】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、ここでＲはチオエーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（Ｃ１−７アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。Ｃ１−７アルキルチオ基の例としては、限定はされないが、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００７８】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ、ここでＲはジスルフィド置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基（本明細書ではＣ１−７アルキルジスルフィドとも呼ぶ）である。Ｃ１−７アルキルジスルフィド基の例としては、限定はされないが、−ＳＳＣＨ３および−ＳＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００７９】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、ここでＲはスルホン置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルホン基の例としては、限定はされないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ４Ｆ９（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｐｈ（フェニルスルホニル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、および４−ニトロフェニル（ノシル）が挙げられる。
【００８０】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここでＲはスルフィン置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルフィン基の例としては、限定はされないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００８１】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ、ここでＲはスルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、限定はされないが、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３および−ＯＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００８２】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、ここでＲはスルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、限定はされないが、−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ３および−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００８３】
スルフアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ここでＲ１は、アミノ基の場合に定義されているような、アミノ置換基である。スルフアミノ基の例としては、限定はされないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＯＨおよび−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨが挙げられる。
【００８４】
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、ここでＲ１は、アミノ基の場合に定義されているような、アミノ置換基であり、Ｒはスルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、限定はされないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００８５】
スルフィンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここでＲ１は、アミノ基の場合に定義されているような、アミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、限定はされないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【００８６】
スルファミル：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ここでＲ１およびＲ２は独立に、アミノ基の場合に定義されているような、アミノ置換基である。スルファミル基の例としては、限定はされないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、および−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられる。
【００８７】
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、ここでＲ１は、アミノ基の場合に定義されているような、アミノ置換基であり、Ｒはスルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、限定はされないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。スルホンアミノ基の特別なクラスのものは、スルタム由来のもので、それらの基ではＲ１およびＲのうちの１つはＣ５−２０アリール基、好ましくはフェニルであり、他方、Ｒ１およびＲのうちのもう一方はＣ１−７アルキル基由来の二座の基などの、Ｃ５−２０アリール基と結合した二座の基である。そのような基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されることはない：
【化４】
2008529995.tif 000006
【００８８】
２,３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１,１−ジオキシド−２−イル；
【化５】
2008529995.tif 000007
【００８９】
１,３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−２,２−ジオキシド−１−イル；
【化６】
2008529995.tif 000008
【００９０】
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,２］チアジン−１,１−ジオキシド−２−イル。
【００９１】
ホスホルアミダイト：−ＯＰ（ＯＲ１）−ＮＲ２２、ここでＲ１およびＲ２はホスホルアミダイト置換基、例えば、−Ｈ、（置換されていてもよい）Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、またはＣ５−２０アリール基である。ホスホルアミダイト基の例としては、限定はされないが、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、および−ＯＰ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が挙げられる。
【００９２】
ホスホルアミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１）−ＮＲ２２、ここでＲ１およびＲ２はホスホルアミデート置換基、例えば、−Ｈ、（置換されていてもよい）Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、またはＣ５−２０アリール基である。ホスホルアミデート基の例としては、限定はされないが、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２が挙げられる。
【００９３】
多くの場合、置換基はそれ自体が置換されていてもよい。例えば、Ｃ１−７アルコキシ基は、例えば、Ｃ１−７アルキルで置換され（Ｃ１−７アルキル−Ｃ１−７アルコキシ基とも呼ばれる）、例えば、シクロヘキシルメトキシであってもよく、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基で置換され（Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルコキシ基とも呼ばれる）、例えば、フタルイミドエトキシであってもよく、またはＣ５−２０アリール基で置換され（Ｃ５−２０アリール−Ｃ１−７アルコキシ基とも呼ばれる）、例えば、ベンジルオキシであってもよい。
【００９４】
その他の形態で含まれるもの
上記には、これらの置換基の周知のイオン形態、塩形態、溶媒和物形態、および保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）について述べる場合には、陰イオン（カルボキシラート）の形態（−ＣＯＯ−）、その塩または溶媒和物、および従来から知られている保護形態も含まれる。同様にして、アミノ基について述べる場合には、プロトン付加された形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、そのアミノ基の塩または溶媒和物、例えば、塩酸塩、および従来から知られているアミノ基の保護形態が含まれる。同様にして、ヒドロキシル基について述べる場合には、陰イオンの形態（−Ｏ−）、その塩または溶媒和物、および従来から知られている、ヒドロキシル基の保護形態も含まれる。
【００９５】
異性体、塩、溶媒和物、保護形態、およびプロドラッグ
ある種の化合物は、１種以上の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー、立体異性体、互変異性体、配座異性体、またはアノマーの形態で存在することができ、そのようなものとしては、限定はされないが、シス−およびトランス−形；Ｅ−およびＺ−形；ｃ−、ｔ−、およびｒ−形；エンドおよびエキソ形；Ｒ−、Ｓ−、およびメソ−形；Ｄ−およびＬ−形；ｄ−およびｌ−形；（＋）および（−）形；ケト−、エノール−、およびエノラート−形；シン−およびアンチ−形；シンクリナル−およびアンチクリナル−形；α−およびβ−形；アキシアルおよびエカトリアル形；舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形、および半いす形；ならびにこれらの組み合わせが含まれ、以後これらをまとめて「異性体」と呼ぶ。
【００９６】
互変異性体について下記で述べることを除いて、本明細書において用いられる「異性体」という用語からは構造的（または構成的）異性体（すなわち、原子の空間的位置のみが異なっているのではなく、原子間の結合状態が異なっている異性体）は特に除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３、について述べる場合、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨ、はその意味の中に含まれない。同様に、オルトクロロフェニルについて述べる場合にはその構造異性体であるメタクロロフェニルはその意味の中に含まれない。しかしあるクラスの構造について述べる場合、そのクラスに分類される、構造異性体を含めることはできる（例えば、Ｃ１−７アルキルにはｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれ；ブチルにはｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルにはオルト−、メタ−、およびパラ−メトキシフェニルが含まれる）。
【００９７】
上記の除外には、例えば、下記の互変異性体のペア：ケト／エノール（下記に図示している）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ(hyroxyazo)、およびニトロ／ａｃｉ−ニトロなどにおけるような、例えば、ケト形、エノール形、およびエノラート形などの互変異性体は関係しない。
【化７】
2008529995.tif 000009
【００９８】
「異性体」という用語には１個以上の同位体置換を有する化合物が特に含まれることに留意されたい。例えば、Ｈは１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含めて、どのような同位体の形態でもよい；Ｃは１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めて、どのような同位体の形態でもよい；Ｏは１６Ｏおよび１８Ｏを含めて、どのような同位体の形態でもよいなど。
【００９９】
特別の定めのない限り、特定の化合物に対する言及は、その(全体的にまたは部分的に)ラセミ体のおよびその他の混合物を含めて、そのような全ての異性体を含む。そのような異性体の調製（例えば、不斉合成）および分離（例えば、分別結晶およびクロマトグラフ手段）の方法は、当技術分野において公知であり、または本明細書において教示される方法、もしくは公知の方法を、公知の様式で適合させることによって容易に得られる。
【０１００】
特別の定めのない限り、ある特定の化合物に対する言及は同様に、例えば、以下に論じられるように、そのイオン形態、塩形態、溶媒和物形態、および保護形態を含む。
【０１０１】
活性化合物の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を調製し、精製し、および／または取り扱うことが都合の良いまたは望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は、Berge ら, 1977,「Pharmaceutically Acceptable Salts」, J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に論じられている。
【０１０２】
例えば、化合物が陰イオン性であるなら、または陰イオン性となりうる官能基を有しているなら（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となりうる）、適当な陽イオンと塩を形成することができる。適当な無機陽イオンの例としては、限定はされないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類の陽イオン、ならびにＡｌ３＋などのその他の陽イオンが挙げられる。適当な有機陽イオンの例としては、限定はされないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換されたアンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適当な置換されたアンモニウムイオンの例は、次に由来するものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの、アミノ酸。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０１０３】
化合物が陽イオン性であるなら、または陽イオンとなりうる官能基を有しているなら（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋となりうる）、適当な陰イオンと塩を形成させることができる。適当な無機陰イオンの例としては、限定はされないが、次の無機酸に由来するものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。適当な有機陰イオンの例としては、限定はされないが、次の有機酸に由来するものが挙げられる：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、パントテン酸、イセチオン酸、吉草酸、ラクトビオン酸、およびグルコン酸。適当なポリマー性陰イオンの例としては、限定はされないが、次のポリマー酸(polymeric acid)に由来するものが挙げられる：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０１０４】
活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し、および／または取り扱うことが都合の良いまたは望ましい場合がある。「溶媒和物」という用語は、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体をいうよう従来の意味で本明細書において用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は便宜上、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことができる。
【０１０５】
活性化合物を化学的に保護された形態で調製し、精製し、および／または取り扱うことが都合の良いまたは望ましい場合がある。本明細書において用いられる「化学的に保護された形態」という用語は、１つ以上の反応性の官能基が望ましくない化学反応から保護されている、すなわち、被保護基もしくは保護基（被マスク基もしくはマスキング基または被ブロック基もしくはブロッキング基とも呼ばれる）の形態である、化合物に関する。反応性の官能基を保護することにより、その他の保護されていない反応性の官能基の関与する反応を、被保護基に影響を与えることなく行うことができる：保護基は、通常、その後のステップで、分子の残部に実質的に影響を与えることなく除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. GreenとP. Wuts, Wiley, 1999)を参照されたい。
【０１０６】
例えば、ヒドロキシ基はエーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば：ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。
【０１０７】
例えば、アルデヒド基またはケトン基は、それぞれ、アセタールまたはケタールとして保護することができ、この場合にカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば、第一級アルコールとの反応によりジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。このアルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いた加水分解により容易に再生される。
【０１０８】
例えば、アミン基は、例えば、アミドまたはウレタンとして、例えば：メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として；または、適当な場合には、Ｎ−オキシド（＞ＮＯ・）として保護することができる。
【０１０９】
例えば、カルボン酸基はエステルとして、例えば：Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；もしくはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；またはアミドとして、例えば、メチルアミドとして保護することができる。
【０１１０】
例えば、チオール基はチオエーテル（−ＳＲ）として、例えば：ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０１１１】
活性化合物をプロドラッグの形態で調製し、精製し、および／または取り扱うことが都合の良いまたは望ましい場合がある。本明細書において用いられる「プロドラッグ」という用語は、代謝時に（例えば、インビボで）所望の活性化合物をもたらす化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であり、または活性化合物よりも低い活性であるが、しかし有利な取り扱い、投与、または代謝特性を供与することができる。
【０１１２】
例えば、プロドラッグのいくつかのものは活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される、代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性の薬物をもたらす。そのようなエステルは、例えば、親化合物のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化、適切な場合には、親化合物に存在するその他任意の反応基の事前保護とともに、引き続き必要に応じて脱保護により形成させることができる。そのような代謝的に不安定なエステルの例としては、ＲがＣ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ）；Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；ならびにアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例えば、ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル(carbonxyloxyethyl)；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものが挙げられる。
【０１１３】
同様に、プロドラッグのなかには酵素的に活性化されて、活性化合物をもたらす、または、さらなる化学反応によって、活性化合物をもたらす化合物をもたらすものもある。例えば、プロドラッグは糖誘導体またはその他のグリコシド抱合体であってもよく、あるいはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０１１４】
さらなる好適な形態
下記の好ましい形態は、本発明の異なる態様では異なってもよく、ともに組み合わされてもよい。
【０１１５】
Ｒ１およびＲ２
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、４から８個の原子を有する複素環を形成している。これは上記に定義されるＣ４−２０ヘテロシクリル基の一部を形成することがあり（ただし最小の４個の環原子を有する場合を除く）、それには少なくとも１個の窒素環原子が含まれていなければならない。Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、５、６、または７個の原子、より好ましくは６個の環原子を有する複素環を形成していることが好ましい。
【０１１６】
窒素原子を１個持っている単環としては、アゼチジン、ピロリジン（テトラヒドロピロール）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２,５−ジヒドロピロール(dihydropyrroe)）、２Ｈ−ピロールもしくは３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、およびアゼピンが挙げられ；窒素原子を２個持っているものとしては、イミダゾリジン、ピラゾリジン（ジアゾリジン）、イミダゾリン、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）、およびピペラジンが挙げられ；１個の窒素と１個の酸素を持っているものとしては、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、およびオキサジンが挙げられ；１個の窒素と１個の硫黄を持っているものとしてはチアゾリン、チアゾリジン、およびチオモルホリンが挙げられる。
【０１１７】
好ましい環は窒素以外に1個のヘテロ原子を含有しているものであり、特に、好ましいヘテロ原子は酸素および硫黄である。従って、好ましい基としては、モルホリノ、チオモルホリノ、チアゾリニル基が挙げられる。さらに別のヘテロ原子は含んでいない、好ましい基としては、ピロリジノ基が挙げられる。
【０１１８】
最も好ましい基はモルホリノ基およびチオモルホリノ基である。
【０１１９】
上述のとおり、これらのヘテロシクリル基はそれ自体が置換されてもよく：好ましい置換基のクラスはＣ１−７アルキル基である。ヘテロシクリル基がモルホリノ基である場合、１つまたは複数の置換基はメチルまたはエチルであることが好ましく、より好ましいのはメチルである。２位にメチル置換基が１つのみあることが最も好ましい。
【０１２０】
上述の単一環の基と同様に、架橋のある環も意図されている。そのようなタイプの環でその基に窒素原子１個および酸素原子１個を含んでいるものの例は以下である：
【化８】
2008529995.tif 000010
【０１２１】
これらは、それぞれ、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］へキサ−３−イル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、および７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イルと名付けられている。
【０１２２】
Ｒ３
Ｒ３が−ＮＲＮ１ＲＮ２であるなら、ＲＮ１およびＲＮ２は、好ましくは、水素、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から独立に選択されまたは、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を一緒に形成している。
【０１２３】
ＲＮ１およびＲＮ２の一方が置換されていてもよいＣ１−７アルキル基であるなら、他方は同様に、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基であることが好ましい。置換されていてもよいＣ１−７アルキル基は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）であることが好ましい。任意選択の置換基は、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ（より好ましくはジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル(heterocylyl)（より好ましくは、例えば、イミダゾリジノンに由来するＣ５−７ヘテロシクリル(heterocylyl)）およびＣ５−２０アリール（より好ましくはＣ５−７アリール）から選択されることが好ましく、アミノ（より好ましくはジ−Ｃ１−７アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ）、Ｃ１−７アルコキシ（例えば、メトキシ）およびＣ３−２０ヘテロシクリル(heterocylyl)（より好ましくは、例えば、イミダゾリジノンに由来するＣ５−７ヘテロシクリル(heterocylyl)）から選択されることがより好ましい。
【０１２４】
ＲＮ１およびＲＮ２が一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に、４〜８個の環原子を有する置換されていてもよい複素環を形成しているなら、この環は６または７個の環原子を有することが好ましく、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジンおよびモルホリノから選択されることがより好ましい。複素環がピペラジンまたはホモピペラジンである場合、その他の窒素環原子は、例えば、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基、置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、アシル基、エステル基またはアミド基によって置換されていてもよい。これらの可能な置換基のうちで、置換されていてもよいＣ１−７アルキル基（例えば、メチル、プロピル）および置換されていてもよいＣ５−２０アリール基（例えば、フェニル、ピリミジン−２−イル）が最も好ましい。複素環がモルホリノである場合、これらは、上記に論じられているように、置換されていてもよい。好ましい置換基のクラスはＣ１−７アルキル基、より好ましくはメチルまたはエチル、および最も好ましくはメチルである。特に好ましい実施形態では２個のメチル置換基を有し、これらは、例えば、同じ配向で環にともに結合されてもよい。
【０１２５】
頭文字語
便宜上、多数の化学的部分は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アセチル（Ａｃ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｆ）を含むがこれらに限定されない、周知の略号を用いて示されている。
【０１２６】
便宜上、多数の化合物は、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテルまたはジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むがこれらに限定されない、周知の略号を用いて示されている。
【０１２７】
合成経路
Ｒ３がアミン基である本発明の化合物は、炭酸カリウムなどの、塩基の存在下、式ＨＮＲＮ１ＲＮ２の適切なアミンとの２−（７−ブロモメチル−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（４）のカップリングによって合成することができる。
【０１２８】
本発明の化合物の使用
本発明は活性な化合物、具体的には、活性な２−アリール−６−アミノ−ピラン−４−オンを提供する。
【０１２９】
本明細書において用いられる「活性」という用語は、ＡＴＭ活性を阻害することのできる化合物に関し、具体的には、固有の活性を有する化合物（薬物）とそのような化合物のプロドラッグの両方を含んでおり、このプロドラッグはそれ自体で固有の活性をほとんどまたは全く示しえない。
【０１３０】
ある特定の化合物によって示されるＡＴＭの阻害を評価するのに用いることのできる一アッセイ法が以下の例に記述されている。
【０１３１】
本発明はさらに、細胞を活性化合物の有効量と、好ましくは製薬上許容される組成物の形態で接触させる段階を含む、細胞中でのＡＴＭを阻害する方法を提供する。そのような方法はインビトロでまたはインビボで実践することができる。
【０１３２】
例えば、細胞のサンプル（例えば、腫瘍由来）をインビトロで増殖させ、公知の治療効果を有する薬剤とともに活性化合物をその細胞と接触させ、それらの細胞に及ぼす化合物の治療効果の増強を観察することができる。
【０１３３】
本発明はさらに、ＡＴＭ活性を阻害する活性化合物およびインビトロまたはインビボにかかわらず、活性化合物の有効量と細胞を接触させる段階を含む、ＡＴＭ活性を阻害する方法を提供する。
【０１３４】
本発明はさらに、ヒトまたは動物体の処置方法で用いる活性化合物を提供する。そのような方法は、好ましくは医薬組成物の形態で、活性化合物の治療的有効量をそのような被験体に投与する段階を含むことができる。
【０１３５】
ある状態の処置との関連で本明細書において用いられる「処置」という用語は、通常、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的用途において）にかかわらず、ある所望の治療的効果、例えば、その状態の進行の阻害が達成される、処置および治療に関し、進行の速度の低減、進行の速度の休止、その状態の改善、およびその状態の治癒を含む。予防策としての処置(すなわち、予防)も含まれる。
【０１３６】
本明細書において用いられる「治療的有効量」という用語は、妥当な便益／危険比で、何らかの所望の治療効果をもたらすのに有効な、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは投与剤形のその量に関する。
【０１３７】
本明細書において用いられる「補助剤(adjunct)」という用語は、公知の治療手段と組み合わせた活性化合物の使用に関するものである。そのような手段には、各種癌の処置で用いられる薬物の細胞傷害的な使用法および／または電離放射線などがある。特に、活性化合物は、いくつかの癌化学療法処置の作用を増強することが知られており、それらはトポイソメラーゼ類の毒物および癌の処置で用いられるＤＮＡ二本鎖切断を誘発するような任意の化学療法剤を含むが、これらに限定されることはない。本発明の化合物と併用できるトポイソメラーゼＩ阻害剤には、カンプトテシン化合物、例えばトポテカン（ハイカムチン）、イリノテカン（ＣＰＴ１１−カンプトサール）、ルビテカンおよびエキサテカンが含まれる。本発明の化合物と併用できるトポイソメラーゼＩおよびＩＩ二重阻害剤には、ベンゾフェナインス（benzophenainse）、ＸＲ１１５７６／ＭＬＮ ５７６およびベンゾピリドインドール類が含まれる。本発明の化合物と併用できるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、挿入剤およびＤＮＡ結合剤ドキソルビシン、ダノルビシン、およびその他のルビシン類、アクリジン類（アムサクリン、ｍ−ＡＭＳＡ）に加えて、ミトキサントロンおよびＡＱ４が含まれる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である非挿入剤には、エトプシドおよびテニポシド（エピポドフィロトキシン類）が含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物に類似した構造のＡＴＭ阻害化合物が、１段階の、細胞に基づく組込みアッセイ（ＬＵＣＩＡと称される）においてレトロウイルスベクター形質導入を効率的に抑制し、マイクロモル以下の濃度で４日間の複製アッセイにおいてＨＩＶ−１感染を阻害しうることを以前に開示している（国際公開公報第０３／０７０７２６号）。さらに、レトロウイルスの組込みに及ぼすＡＴＭの効果は、ＤＮＡ−ＰＫ−欠損のバックグラウンドで見られるにすぎないであろうと結論づけているDanielらの所見とは対照的に、この効果は機能的なＤＮＡ−ＰＫ活性の存在下で発揮される。
【０１３９】
宿主細胞染色体ＤＮＡとの直鎖状レトロウイルスＤＮＡの最初の連結は、ウイルスインテグラーゼ（ＩＮ）によって触媒され、付着の部位で宿主細胞ＤＮＡに短い互い違いのＤＮＡ鎖切断をもたらす（Brown, P.O. (1990) Integration of retroviral DNA. Curr Top Microbiol Immunol, 157, 19-48）。これらのギャップＤＮＡ中間体は、宿主細胞によりＤＮＡ損傷の部位として感知され、ＡＴＭ経路により修復されて組込みのプロセスを完了し、増殖感染を起こしうることが明らかにされている。本発明の化合物は、ＡＴＭ経路によるギャップＤＮＡ中間体の修復を阻止し、従って宿主ゲノムへのレトロウイルスＤＮＡの完全な組込みを阻止することができると考えられる。
【０１４０】
上記のように、本発明は、レトロウイルス感染の治療で用いる本発明の第１の態様に定義の化合物、およびレトロウイルス感染の治療で用いる医薬の製造でのそのような化合物の使用を提供する。
【０１４１】
同様に本発明によって提供されるのは、本発明の第１の態様に定義の化合物をその必要性がある個体に投与する段階を含む、レトロウイルス感染の処置方法である。
【０１４２】
上記のように治療されうるレトロウイルス媒介性の疾患としては、ＨＩＶ感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）ならびにヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）感染およびその関連疾患である成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）および熱帯性痙性不全対麻痺／ＨＴＬＶ−１関連脊髄症（ＴＳＰ／ＨＡＭ）が挙げられる。
【０１４３】
本発明の化合物は、ウイルス複製を抑制するその他のレトロウイルス療法と併用で、例えば「高活性抗レトロウイルス療法」またはＨＡＡＲＴ処置で用いることができる。
【０１４４】
本発明は、本明細書に記載の化合物および1種以上のその他の抗レトロウイルス剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１４５】
本発明は同様に、レトロウイルス感染の処置のための本発明の第１〜第９の態様に定義される化合物と1種以上のその他の抗レトロウイルス剤とを含む組成物、およびレトロウイルス感染の処置で用いる医薬の製造でのそのような組成物の使用を提供する。
【０１４６】
レトロウイルス複製を阻害する適当な抗レトロウイルス剤には、例えば、セキナビル、インジナビル、リトナビルおよびネルフィナビルなどのレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ；ジドブジン）、２′，３′−ジデオキシシトシン（ｄｄＣ；ザルシタビン）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ；ジダノシン）および３ＴＣ（ラミブジン）などのヌクレオシド系レトロウイルス逆転写酵素阻害剤、ならびにネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツなどの非ヌクレオシド系レトロウイルス逆転写酵素阻害剤がある。
【０１４７】
投与
活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物は被験体に、全身的／末梢的にであれまたは所望の作用部位にであれ、経口の（例えば、摂取による）投与経路；局所の投与経路（例えば経皮の、鼻腔内の、眼内の、口腔の、および舌下の投与経路を含む）；肺の（例えばエアロゾルを用いての、例えば口または鼻を通じた、例えば吸入または通気療法による）投与経路；直腸の投与経路；経膣の投与経路；例えば、皮下の、皮内の、筋肉内の、静脈内の、動脈内の、心臓内の、髄腔内の、脊髄内の、嚢内の、嚢下の、眼窩内の、腹腔内の、気管内の、表皮下の、関節内の、くも膜下の、および胸骨内の注射を含め、注射による非経口の投与経路を含むがこれらに限定されない、任意の好都合な投与経路により；デポー剤のインプラントにより、例えば、皮下にまたは筋肉内に投与することができる。
【０１４８】
被験体は真核生物、動物、脊椎動物、哺乳類、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ類(例えば、マウス)、イヌ類(例えば、イヌ)、ネコ類(例えば、ネコ)、ウマ類(例えば、ウマ)、霊長類、類人猿(例えば、小型サルもしくは大型サル)、サル類(例えば、マーモセット、ヒヒ)、大型サル(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトとすることができる。
【０１４９】
製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、その化合物を、１種以上の製薬上許容される担体、佐剤、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知のその他の材料および任意でその他の治療薬または予防薬と共に、上記に定義される、少なくとも１種の活性化合物を含む医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０１５０】
従って、本発明はさらに、上記に定義される医薬組成物、および１種以上の製薬上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、佐剤、安定化剤、または本明細書において記述されるその他の材料と共に、上記に定義される少なくとも1種の活性化合物を混合する段階を含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０１５１】
本明細書において用いられる「製薬上許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内にあって、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なく被験体（例えばヒト）の組織と接触させて用いるのに適しており、妥当な便益／危険比に見合う化合物、材料、組成物、および／または投与剤形に関する。各々の担体、賦形剤などは同様に、製剤のその他の成分と適合するという意味で「許容され」なければならない。
【０１５２】
適当な担体、賦形剤などは標準的な製薬テキスト、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990の中で見出すことができる。
【０１５３】
製剤は単位投与剤形で好都合に提供することができ、製薬の技術分野において周知の任意の方法によって調製することができる。そのような方法は、１種以上の副成分を構成する担体と活性化合物を結び付けるステップを含む。一般的に、製剤は、活性化合物を液体担体もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と均一にかつ密接に結び付け、次に必要に応じて生成物を成形することで調製される。
【０１５４】
製剤は液体、溶液、懸濁液、乳液、エリキシル、シロップ、錠剤、薬用ドロップ、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、膣坐剤、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、スプレー、ミスト、フォーム、ローション、オイル、ボーラス剤、舐剤、またはエアロゾルの形態とすることができる。
【０１５５】
経口投与（例えば摂取による）に適した製剤は、各々が所定の量の活性化合物を含有している、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの別個の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型の乳液もしくは油中水型の乳液として；ボーラス剤として；舐剤として；またはペーストとして供与することができる。
【０１５６】
錠剤は、任意で１種以上の副成分とともに、従来の手段、例えば、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、任意で１種以上の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤もしくは希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合された、粉末または顆粒などの自由流動体状の活性化合物を適当な機械中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿潤化された粉末状化合物の混合物を適当な機械中で成形することによって作製することができる。錠剤は任意で被覆されてもまたは切れ目を入れられてもよく、錠剤中の活性化合物の持続放出または制御放出をもたらすため、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いて、所望の放出プロファイルをもたらすよう処方することができる。錠剤に腸溶性コーティングを施して、胃以外の腸の部分で放出をもたらすようにしてもよい。
【０１５７】
局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、口腔、および舌下）投与に適した製剤は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルとして処方することができる。あるいは、製剤は、活性化合物および任意で１種以上の賦形剤または希釈剤をしみこませた帯具または絆創膏などのパッチまたは包帯を含むことができる。
【０１５８】
口腔内の局所投与に適した製剤としては、フレーバーベース、通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性化合物を含む薬用ドロップ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性ベース中に活性化合物を含むトローチ剤；ならびに適当な液体担体中に活性化合物を含む含嗽剤が挙げられる。
【０１５９】
眼への局所投与に適した製剤としては同様に、活性化合物に適した担体、特に水性溶媒に活性化合物が溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。
【０１６０】
担体が固体である、経鼻投与に適した製剤としては、例えば、約２０から約５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が挙げられ、これは鼻から吸い込む様式で、すなわち鼻のすぐ近くに保持された粉末容器からの鼻道を通じた急速な吸入によって投与される。担体が液体である、例えば、鼻スプレー、点鼻剤としての投与、または噴霧器でのエアロゾル投与による投与に適した製剤としては、活性化合物の水性または油性溶液が挙げられる。
【０１６１】
吸入による投与に適した製剤としては、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ(dichoro)テトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適当な気体などの、適当な高圧ガスを用いて、加圧パックからエアロゾルスプレーとして供与されるものが挙げられる。
【０１６２】
皮膚を介した局所投与に適した製剤としては、軟膏、クリーム、および乳液が挙げられる。軟膏中に処方される場合、活性化合物は、任意でパラフィン性または水混和性の軟膏基剤とともに利用されてもよい。あるいは、活性化合物は水中油型のクリーム基剤とともにクリームに処方されてもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０％ ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などの２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚またはその他の患部を通じた活性化合物の吸収または浸透を増強する化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透増強剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似体が挙げられる。
【０１６３】
局所用乳液として処方される場合、油相には任意で乳化剤（別名エマルジェント(emulgent)とも呼ばれる）しか含まれなくてもよく、またはそれは脂肪もしくは油とのまたは脂肪と油の両方との少なくとも１種の乳化剤の混合物を含むことができる。親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤の有無にかかわらず乳化剤はいわゆる乳化ワックスを作出し、このワックスは油および／または脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を作出し、これがクリーム製剤の油性分散層を成す。
【０１６４】
適当なエマルジェントおよび乳液安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ ６０、Ｓｐａｎ ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の達成に基づいている。これは、医薬乳液製剤に用いられる可能性の高い大部分の油中における活性化合物の溶解性が非常に低いことがあるからである。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたはその他の容器からの漏出を回避するのに適した粘稠度を有する、油っこくない、非染色性かつ洗浄可能な生成物でなければならない。直鎖または分枝鎖の、一塩基または二塩基アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルの混合物を用いることができ、最後の３つのものが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて単独でまたは併用で用いることができる。
【０１６５】
あるいは、白色軟パラフィンおよび／もしくは液状パラフィンなどの高融点の脂質、またはその他の鉱油を用いることができる。
【０１６６】
直腸投与に適した製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチル酸塩を含む適当な基剤とともに坐剤として供与することができる。
【０１６７】
経膣投与に適した製剤は、活性化合物に加えて、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有する膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として供与することができる。
【０１６８】
非経口投与（例えば、皮膚の、皮下の、筋肉内の、静脈内のおよび皮内の注射を含めて、注射による）に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にさせる溶質を含みうる水性および非水性で、等張性の、発熱物質を含まない、無菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁液、ならびに化合物を血液成分もしくは１つ以上の器官に標的化するようデザインされているリポソームまたはその他の微粒子系が挙げられる。このような製剤で用いるのに適した等張媒体の例としては、注射用塩化ナトリウム水溶液、リンゲル液、または乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌから約１μｇ／ｍｌである。製剤は単位用量または複数用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中で供与されてもよく、使用の直前に、無菌の液体担体、例えば注射用蒸留水の添加が必要なだけの凍結乾燥状態で保存されてもよい。すぐに用いることのできる注射用溶液および懸濁液は無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。製剤は、活性化合物を血液成分もしくは１つ以上の器官に標的化するようデザインされているリポソームまたはその他の微粒子系の形態とすることができる。
【０１６９】
投与量
活性化合物、および活性化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者毎に異なりうることを理解されたい。最適な投与量の判定には、通常、本発明の処置の何らかの危険性または有毒な副作用に対する治療的有用度のバランシングが必要になろう。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、処置の期間、併用で用いられるその他の薬物、化合物、および／または材料、ならびに患者の年齢、性別、体重、体調、一般的健康状態、および病歴を含むが、これらに限定されない、様々な要因に依存するであろう。一般的に投与量は作用部位で有害なまたは有毒な副作用を実質的に引き起こさずに所望の効果を達成する局所濃度を達成しなければならないが、化合物の量および投与経路は最終的に医師の裁量によるであろう。
【０１７０】
インビボ投与は１回の用量で、処置過程を通じて連続的にまたは断続的に（例えば、適切な間隔にて分割用量で）達成することができる。最も効果的な投与の手段および投与量を判定する方法は、当業者に周知であり、治療に使われる製剤、治療の目的、処理される標的細胞、および処置される被験体によって異なるであろう。単回または複数回の投与は、処置医師によって選択された用量レベルおよびパターンで行うことができる。
【０１７１】
一般に、活性化合物の適当な用量は、１日につき被験体の体重１ｋｇ当たり約１００μｇから約２５０ｍｇの範囲である。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグなどである場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算されるので、使われる実際の重量は比例的に増加する。
【実施例】
【０１７２】
以下の例は本発明を単に説明するため示されており、本明細書において記述される、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【０１７３】
Ａ）化学的実施例
一般的実験方法
化合物はＧｉｌｓｏｎ ＬＣユニットにて精製した。
【０１７４】
移動相Ａ−０．１％ ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ−アセトニトリル、流速６ｍｌ／分、勾配−典型的には、９０％ Ａ／１０％ Ｂを１分間から開始して１５分後に９７％ Ｂまで上昇させ、そこで２分間保持し、次いで開始時の条件に戻す。カラム：Jones Chromatography Genesis ４μ Ｃ１８カラム、１０ｍｍ×２５０ｍｍ。ピーク捕捉は２５４ｎｍでのＵＶの検出に基づいて行う。
【０１７５】
質量スペクトルはFinnegan LCQ装置にて、陽イオンモードで記録した。
【０１７６】
実施例１
【化９】
2008529995.tif 000011
【０１７７】
２−（７−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（１）は、国際公開公報第０３／０７０７２６号（化合物２０）に記述されているように合成した。
【０１７８】
５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−カルボキサルデヒド（２）
室温で２−（７−アミノ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（１）（０．５０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）懸濁液に、テトラフルオロホウ酸(tetrafluorboric acid)（ジエチルエーテル中５４ｗｔ ％として供給、０．３５ｍＬ，２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を０℃まで冷却し、この時点で亜硝酸ｔ−ブチル（７５０μＬ，６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、２０分後に沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、橙色の塩をＭｅＣＮ：Ｅｔ２Ｏ（１：１）（１５ｍＬ）に溶解し、この時点でトリイソプロピルシラン（２２２ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５．４７ｇ，２４．３７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。次いで、１０ａｔｍのＣＯ圧力を１０分間適用し、その後、反応液をろ過した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次に塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。得られた黄／橙色の固形物を５０℃にて真空下で乾燥して、表題の粗化合物（０．３９２ｇ，７５％，２ステップ）を得、これをさらには精製せずに用いた。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）、ＲＴ＝３．４０分、（Ｍ＋＋１）＝４０６．３。
【０１７９】
２−（７−ヒドロキシメチル−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３）
室温で５−（６−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−チオキサンテン−２−カルバルデヒド（２）（０．３９２ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）懸濁液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２１ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて酢酸（１ｍＬ）の添加を行った。５時間後、酢酸（１ｍＬ）の２回目の添加を行った。さらに１２時間後、過剰なホウ化水素をアセトンでクエンチした。真空で蒸発後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、その後ジクロロメタンの中に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。褐色の固形物を５０℃にて真空下で乾燥して、表題の粗化合物（０．３３２ｇ，８４％）を得、これをさらには精製せずに用いた。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）、ＲＴ＝３．０９分、（Ｍ＋＋１）＝４０８．３。
【０１８０】
２−（７−ブロモメチル−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（４）
２−（７−ヒドロキシメチル−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（３）（２４０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を臭化水素で、溶液が濁ってくるまで臭化水素ガスを反応混合液にバブリングすることにより飽和した。１８時間後、臭化水素ガスを再度、反応混合液にバブリングした。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。褐色の固形物を５０℃にて真空下で乾燥して、表題の粗化合物（想定１００％）を得、これをさらには精製せずに用いた。ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳＰ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（１：１、臭素同位体の存在比）、Ｒ／Ｔ＝３．８６分。
【０１８１】
２−（７−アミノメチル−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オンＮ−アミド誘導体
小試験管に、２−（７−ブロモメチル−９Ｈ−チオキサンテン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピラン−４−オン（４）（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）、炭酸カリウム（１３７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）および所望のアミン（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合液を分取ＨＰＬＣにより精製して、以下に示される、所望の生成物を得た。
【表１】
2008529995.tif 000012
2008529995.tif 000013
【０１８２】
Ｂ）生物学的実施例
材料と方法
インビトロＡＴＭ阻害アッセイ
インビトロでＡＴＭに対する化合物の阻害作用を評価するため、以下のアッセイを用いてＩＣ５０値を求めた。
【０１８３】
ＡＴＭタンパク質は、ヒトＡＴＭタンパク質のＣ末端およそ５００アミノ酸残基に対して作製されたウサギポリクローナル抗血清を用いてＨｅＬａ細胞核抽出物から免疫沈降させた。免疫沈降法はＢａｎｉｎ，Ｓ．ら（１９９８）により記述されている方法論に従って行った。緩衝液Ｃ（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４、６ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、４ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭジチオスレイトール、１０％グリセロール）中の免疫沈降ＡＴＭ １０μｌをＶ底９６ウェルポリプロピレンプレート中にて、ＡＴＭ基質ＧＳＴｐ５３Ｎ６６ １μｇを含有する緩衝液Ｃ ３２．５μｌに加えた。ＧＳＴｐ５３Ｎ６６基質は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼに融合させたヒト野生型ｐ５３のアミノ末端の６６アミノ酸残基である。ＡＴＭはｐ５３をその残基番号セリン１５にてリン酸化する（Ｂａｎｉｎ，Ｓ．ら（１９９８））。次いで、様々な濃度の阻害剤を加えた。全ての化合物をＤＭＳＯに希釈して、１００μＭ〜０．１ｎＭの最終アッセイ濃度をもたらし、ＤＭＳＯは１％の最終濃度とした。３７℃で１０分のインキュベーション後、反応を５００μＭ Ｎａ−ＡＴＰ ５μｌの添加によって開始した。３７℃で振盪しながら１時間後に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１５０μｌを反応液に加え、プレートを１５００ｒｐｍで１０分間遠心した。次いで反応液５μｌを、ＰＢＳ ４５μｌを含有する９６ウェルの乳白色プレートに移してＧＳＴｐ５３Ｎ６６基質をプレートのウェルに結合させた。プレートをカバーし、振盪しながら１時間室温でインキュベートした後に、内容物を棄てた。プレートのウェルを３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）のＰＢＳ液の添加前にＰＢＳの添加によって２回洗浄した。プレートを振盪しながら１時間室温でインキュベートした後に、内容物を棄て、ＰＢＳで２回洗浄した。このウエルに、１０，０００分の１希釈のホスホセリン−１５一次抗体（Cell Signaling Technology, #9284L）の３％ ＢＳＡ／ＰＢＳ液５０μｌを加えて、ＡＴＭキナーゼにより誘発されたｐ５３のセリン１５残基でのリン酸化事象を検出した。振盪しながら室温で１時間のインキュベーション後に、ウェルをＰＢＳで４回洗浄してから、室温で１時間振盪しながら抗ウサギＨＲＰ結合二次抗体（Pierce, 31462）を加えておいた。次いで、化学発光試薬（NEN Renaissance, NEL105）の添加前に、ウェルをＰＢＳで４回洗浄した。次に、プレートを手短に振盪し、透明なプレートシールでカバーし、化学発光の計測のためＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴに移した。１秒間のカウント時間の後、１秒当たりのカウント数を各反応液について記録した。
【０１８４】
各化合物の酵素活性を次に、下記の式を用いて計算した：
％阻害率＝１００−（（未知物質のｃｐｍ−陰性対照の平均ｃｐｍ）×１００／（陽性対照の平均ｃｐｍ−陰性対照の平均ｃｐｍ））
結果
インビトロＡＴＭアッセイ
上述の方法を用いて化合物のＡＴＭ阻害活性をアッセイした。この結果をＩＣ５０値（酵素活性の５０％が阻害される濃度）として以下に詳述する。これらは種々の濃度、通常は１００μＭから０．１ｎＭの範囲で測定したものである。このＩＣ５０値は、化合物の効力が強いものを特定するため比較値として用いられる。
【０１８５】
試験された化合物は全て２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有していた。
【国際調査報告】
2008529995.tif 000016
2008529995.tif 000017