(57)【要約】本発明は、ホスホン酸含有Ｔ３様剤およびそのモノエステル、その立体異性体、医薬的に許容される塩、共結晶、およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの医薬的に許容される塩および共結晶、それらの製造、そしてまた代謝性疾患、例えば肥満、ＮＡＳＨ、高コレステロール血症および高脂質血症、ならびに関連する状態、例えばアテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、耐糖能異常、代謝症候群Ｘおよび糖尿病を予防および/または処置するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＩＩ：
【化１】
2008545710.tif 000364
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-のいずれかに連結された-Ｓｅ-およびＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって-Ｃ(Ｒ５2)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つは水素でないものとする）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；あるいは、
Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）、そしてＸは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-によって結合する；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４-アリールからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは、一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、前記複素環式環はＯ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を該環の中に含有してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ,、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ'Ｒ１１)である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化２】
2008545710.tif 000365
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｇが-ＣＨ２-Ｏ-であり、その中で該酸素原子が、Ｔ基を有する環に結合し、Ｔが-(ＣＨ２)１-２ＣＨ(Ｒｃｃ)であり、Ｒｃｃが-ＯＨ、-ＳＨ、-ＮＨ２、または-ＮＨ(Ｃ１-４)であり、Ｒ１およびＲ２が、塩素、臭素、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、およびＣ２-４アルキニルから、それぞれ独立して選択される場合、Ｘは、ホスホン酸でもホスファミン酸でもその低級アルキルエステルでもなく；
ｂ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｃ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式ＶＩＩＩ：
【化３】
2008545710.tif 000366
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって-Ｃ(Ｒ５2)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)１−２-Ｏ-(ＣＲａ２)１−２-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つは水素でないものとする）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；あるいは、
Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）、そしてＸは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-によって結合する；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４-アリールからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは、一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、前記複素環式環はＯ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を該環の中に含有してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ'Ｒ１１)である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化４】
2008545710.tif 000367
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘとＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式ＶＩＩＩ：
【化５】
2008545710.tif 000368
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって-Ｃ(Ｒ５2)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つは水素でないものとする）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；あるいは、
Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）、そしてＸは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-によって結合する；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４-アリールからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは、一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、前記複素環式環はＯ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を該環の中に含有してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ'Ｒ１１)である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化６】
2008545710.tif 000369
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）ＧがＯであり、Ｔが-(ＣＨ２)１-３-または-(ＣＨ２)１-２-ＣＨ(Ｒａａ)であり、Ｒａａが-ＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-ＮＨ(Ｃ２-４アルケニル)、または-ＮＨ(Ｃ２-４アルキニル)であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１およびＲ２が、ハロゲン、１、２、もしくは３個の水素、フッ素で置換されたＣ１アルキル、または生物学的等価性の等価な、Ｃ１-４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択され、並びに、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式-Ａ-Ｃ(Ｒｂｂ)=Ｂ-［式中、Ａ（Ｒ５基が結合するところに結合する）は-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＮＲｈ-から選択される］の複素環式５員環を形成し、Ｂが-ＣＨ-、および-Ｎ-から選択され、ＲｂｂがＣ６-１０アリール、Ｃ５-９ヘテロアリール、またはＣ１-４アルキルから選択される場合、Ｘは、ホスホン酸でもホスファミン酸でもその低級アルキルエステルでもアシルオキシアルキルエステルでもなく；
ｂ）Ｇが-ＣＨ２-Ｏ-であり、その中で該酸素原子が、Ｔ基を有する環に結合し、Ｔが-(ＣＨ２)１-２ＣＨ(Ｒｃｃ)であり、Ｒｃｃが-ＯＨ、-ＳＨ、-ＮＨ２、または-ＮＨ(Ｃ１-４)であり、Ｒ１およびＲ２が、塩素、臭素、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、およびＣ２-４アルキニルから、それぞれ独立して選択される場合、Ｘは、ホスホン酸でもホスファミン酸でもその低級アルキルエステルでもなく；
ｃ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｄ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式ＶＩＩＩ：
【化７】
2008545710.tif 000370
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって-Ｃ(Ｒ５2)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より独立して選択される；
Ｒ２およびＲ６は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される（ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つは水素でないものとする）；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；あるいは、
Ｒ６およびＴは、それらが結合している炭素と一緒になって、０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）、そしてＸは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-によって結合する；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ１およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは、一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、前記複素環式環はＯ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を該環の中に含有してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化８】
2008545710.tif 000371
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化９】
2008545710.tif 000372
［式中、
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-のいずれかに連結された-Ｓｅ-およびＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＲａ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは、一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって、環状基が形成されるように-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化１０】
2008545710.tif 000373
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化１１】
2008545710.tif 000374
［式中、
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＲａ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは、一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって、環状基が形成されるように-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化１２】
2008545710.tif 000375
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいは一緒になって、ＲｘとＲｘはシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化１３】
2008545710.tif 000376
［式中、
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＲａ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは、一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって、環状基が形成されるように-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化１４】
2008545710.tif 000377
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘとＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｄが結合および-ＣＨ２-からなる群より選択される、請求項５〜７のいずれか一つの化合物。
【請求項９】
Ａが-ＮＨ-、-ＮＭｅ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される、請求項５〜７のいずれか一つの化合物。
【請求項１０】
Ｂが-ＣＨ-、-ＣＭｅ-、および-Ｎ-からなる群より選択される、請求項５〜７のいずれか一つの化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＩ：
【化１５】
2008545710.tif 000378
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-のいずれかに連結された-Ｓｅ-およびＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは、一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ,、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、シアノ、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化１６】
2008545710.tif 000379
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
式ＩＩＩ：
【化１７】
2008545710.tif 000380
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)１−２-Ｏ-(ＣＲａ２)１−２-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは、一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ,、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、シアノ、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化１８】
2008545710.tif 000381
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘとＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
式ＩＩＩ：
【化１９】
2008545710.tif 000382
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは、一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ,、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、シアノ、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化２０】
2008545710.tif 000383
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
式ＩＩＩ：
【化２１】
2008545710.tif 000384
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは、一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、シアノ、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化２２】
2008545710.tif 000385
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ７が、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、および-Ｏ-ＣＨ３からなる群より選択される、請求項１１〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項１６】
ＧがＲ５０-Ｒ５１である、請求項１、５、または１１のいずれか一つの化合物。
【請求項１７】
Ｇが、-Ｏ-、-ＣＨ２-、およびＲ５０-Ｒ５１からなる群より選択される、請求項２〜４、６、７、または１２〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項１８】
Ｔが、-(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、および-ＣＨ２Ｃ(Ｒｂ)(ＮＲｃＲｂ)-からなる群より選択される、請求項１、３、４、１０、１１、１３、または１４のいずれか一つの化合物。
【請求項１９】
Ｔが、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-または-ＮＨ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-である、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が同一であって、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より選択される、請求項１〜７または１１〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２が両方ともアルキルである、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２が異なっていて、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より選択される、請求項１〜７または１１〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２が両方ともハロゲンでない、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノおよびＣＦ３からなる群より選択される、請求項１〜７または１１〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が水素である、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６およびＲ７が、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、シアノおよびＣＦ３からなる群より独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一つの化合物。
【請求項２７】
Ｒ６およびＲ７が独立して、水素、ハロゲン、またはメチルである、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８およびＲ９が、水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-Ｃ１-Ｃ４アルキルアリール、Ｃ(Ｏ)アリール、シアノおよびＣＦ３からなる群より独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一つの化合物。
【請求項２９】
Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、ハロゲン、メチル、ベンジル、および安息香酸である、請求項２８の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が、-ＯＨ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｆ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される、請求項１、２、４、５、６、または１１〜１３のいずれか一つの化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が-ＯＨである、請求項３０の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-ＣＦ３、シアノ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、-ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、および-ＳＯ２Ｒｅからなる群より選択される、請求項１、２、４、５、６、または１１〜１３のいずれか一つの化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、イソプロピルまたは４-フルオロベンジルである、請求項３２の化合物。
【請求項３４】
Ｘが、-ＰＯ３Ｈ２、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ]２、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ]２、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ]２、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ][-ＯＲ１１]、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(Ｖ)ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-]、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＲｅ)、-Ｐ(Ｏ)(ＯＲｅ)(ＯＲｅ)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ２ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ](ＯＲｅ)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＲｚ２ＯＣ(Ｏ)ＯＲｙ](ＯＲｅ)、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＲｚ２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ](ＯＲｅ)、および-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＮＨ２)からなる群より選択され、その中でＶが、適宜置換されたアリール、アリール、ヘテロアリール、および適宜置換されたヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜７または１１〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項３５】
Ｘが、-ＰＯ３Ｈ２、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)-ｔ-ブチル]２、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｏ-ｉ-プロピル]２、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３]２、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３]２、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３][３,４-メチレンジオキシフェニル]、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３][３,４-メチレンジオキシフェニル]、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(３-クロロフェニル)ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-]、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ピリジ-４-イル)ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-]、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)-ｔ-ブチル](ＯＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｏ-ｉ-プロピル](ＯＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)-ｔ-ブチル](ＯＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-ＯＣＨ(ＣＨ３)ＯＣ(Ｏ)Ｏ-ｉ-プロピル](ＯＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＯＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)Ｃ(ＣＨ３)２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＯＣＨ３)、-Ｐ(Ｏ)[-Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３](ＣＨ３)および-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＮＨ２)からなる群より選択される、請求項３４の化合物。
【請求項３６】
ＹおよびＹ'が、-Ｏ-および-ＮＲｖ-からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１１が一緒になって化学基：
【化２３】
2008545710.tif 000386
である、請求項１〜７または１１〜１４のいずれか一つの化合物。
【請求項３７】
Ｖがアリールである、請求項３６の化合物。
【請求項３８】
Ｚが水素であり、Ｗが水素であり、Ｗ'が水素である、請求項３７の化合物。
【請求項３９】
Ｖが、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、３-フルオロフェニル、ピリジ-４-イル、ピリジ-３-イルおよび３,５-ジクロロフェニルからなる群より選択される、請求項３８の化合物。
【請求項４０】
Ｖ基の置換基と、環上のＴとの間の相対的な立体化学がシスである、請求項３９の化合物。
【請求項４１】
前記シス環が、Ｖ基が結合する炭素でＲの立体化学を有する、請求項４０の化合物。
【請求項４２】
前記シス環が、Ｖ基が結合する炭素でＳの立体化学を有する、請求項４０の化合物。
【請求項４３】
【化２４】
2008545710.tif 000387
【化２５】
2008545710.tif 000388
【化２６】
2008545710.tif 000389
【化２７】
2008545710.tif 000390
からなる群より選択される化合物、またはそのモノメチルエステル、または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたはそのモノメチルエステル。
【請求項４４】
【化２８】
2008545710.tif 000391
【化２９】
2008545710.tif 000392
からなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４５】
【化３０】
2008545710.tif 000393
からなる群より選択される化合物、またはそのモノメチルエステル、または該化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたはそのモノメチルエステル。
【請求項４６】
【化３１】
2008545710.tif 000394
【化３２】
2008545710.tif 000395
【化３３】
2008545710.tif 000396
【化３４】
2008545710.tif 000397
【化３５】
2008545710.tif 000398
【化３６】
2008545710.tif 000399
【化３７】
2008545710.tif 000400
【化３８】
2008545710.tif 000401
からなる群より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４７】
前記化合物が共結晶の形状をしている、請求項１〜７、１１〜１４、または４３〜４６のいずれか一つの化合物。
【請求項４８】
請求項１〜７、１１〜１４、または４３〜４６のいずれか一つの化合物の医薬的な有効量を含む医薬組成物。
【請求項４９】
前記医薬組成物が、放出制御組成物、経皮貼付、錠剤、硬カプセル、および軟カプセルからなる群より選択される形状をしている、請求項４８の医薬組成物。
【請求項５０】
前記医薬組成物が前記化合物の結晶形を含む、請求項４８の医薬組成物。
【請求項５１】
前記医薬組成物が前記化合物の塩の形態を含む、請求項４８の医薬組成物。
【請求項５２】
前記医薬組成物が、約０.３７５μｇ/ｋｇから３.３７５ｍｇ/ｋｇの単位用量で経口的に投与される、請求項４８の医薬組成物。
【請求項５３】
前記医薬組成物が、該遊離酸に換算して約０.３７５μｇ/ｋｇ/日から約３.７５ｍｇ/ｋｇ/日の１日あたりの総量で経口的に投与される、請求項４８の医薬組成物。
【請求項５４】
請求項１〜７、１１〜１４、もしくは４３〜４６のいずれか一つのホスホン酸含有化合物、またはその医薬的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグまたは前記プロドラッグの医薬的に許容される塩の医薬的な有効量を動物に投与し、前記ホスホン酸含有化合物が甲状腺受容体に結合することを特徴とする、代謝疾患の予防方法または治療方法。
【請求項５５】
前記ホスホン酸含有化合物が、１μＭ以下のＫｉで甲状腺受容体に結合する、請求項５４の方法。
【請求項５６】
前記甲状腺受容体がＴＲα１である、請求項５５の方法。
【請求項５７】
前記甲状腺受容体がＴＲβ１である、請求項５５の方法。
【請求項５８】
前記ホスホン酸含有化合物が、１００ｎＭ以下のＫｉで甲状腺受容体に結合する、請求項５５の方法。
【請求項５９】
前記甲状腺受容体がＴＲα１である、請求項５８の方法。
【請求項６０】
前記甲状腺受容体がＴＲβ１である、請求項５８の方法。
【請求項６１】
前記代謝疾患が、肥満、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、および高血圧からなる群より選択される、請求項５４の方法。
【請求項６２】
前記代謝疾患が、肥満、高コレステロール血症、および高脂血症からなる群より選択される、請求項６１の方法。
【請求項６３】
前記代謝疾患が高コレステロール血症である、請求項６２の方法。
【請求項６４】
前記代謝疾患が、脂肪肝、ＮＡＦＬＤ、またはＮＡＳＨである、請求項５４の方法。
【請求項６５】
前記代謝疾患が、耐糖能障害、糖尿病、およびメタボリックシンドロームＸからなる群より選択される、請求項５４の方法。
【請求項６６】
前記ホスホン酸含有化合物が前記甲状腺受容体を活性化する、請求項５４の方法。
【請求項６７】
前記甲状腺受容体がＴＲα１である、請求項６６の方法。
【請求項６８】
前記甲状腺受容体がＴＲβ１である、請求項６６の方法。
【請求項６９】
前記ホスホン酸含有化合物が、ＬＤＬ受容体、ＡＣＣ、ＦＡＳ、スポット-１４、ＣＰＴ-１、ＣＹＰ７Ａ、アポＡＩ、およびｍＧＰＤＨからなる群より選択される遺伝子のｍＲＮＡ発現を増加させる、請求項５４の方法。
【請求項７０】
請求項１〜７、１１〜１４、または４３〜４６のいずれか一つのホスホン酸含有化合物を投与することによる、動物の甲状腺受容体の活性化方法であって、その中で前記活性化が、ＬＤＬ受容体、ＡＣＣ、ＦＡＳ、スポット-１４、ＣＰＴ-１、ＣＹＰ７Ａ、アポＡＩ、およびｍＧＰＤＨからなる群より選択される遺伝子のｍＲＮＡ発現において、５０％以上の増加をもたらすことを特徴とする方法。
【請求項７１】
前記ホスホン酸含有化合物が、１μＭ以下のＫｉで甲状腺受容体に結合する、請求項７０の方法。
【請求項７２】
前記ホスホン酸含有化合物が、１００ｎＭ以下のＫｉで甲状腺受容体に結合する、請求項７１の方法。
【請求項７３】
式Ｘ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｘ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基である；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子を介して、または一方の原子がＣであって、他方の原子がＣ、Ｓ、もしくはＯである２つの原子を介して、Ａｒ１とＡｒ２とを連結する原子もしくは原子団である；
Ｔは、１〜４個の隣接する原子を介して、Ａｒ２をＸに連結する原子もしくは原子団であるか、または不存在である；
Ｘは、ホスホン酸またはホスホン酸モノエステルまたはそのプロドラッグである；
前記化合物は、Ｔ３に対して１５０ｎＭ以下のＫｉを有する；
ただし、前記化合物は、
【化３９】
2008545710.tif 000402
でないものとする］
の化合物。
【請求項７４】
式Ｙ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基である；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子を介して、または一方の原子がＣであって、他方の原子がＣ、Ｓ、もしくはＯである２つの原子を介して、Ａｒ１とＡｒ２とを連結する原子もしくは原子団である；
Ｔは、１〜４個の隣接する原子を介して、Ａｒ２をＥに連結する原子もしくは原子団であるか、または不存在である；
Ｅは、ｐＫａ≦７.４の官能基もしくは部分、カルボン酸部分またはＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯもしくはＮを含有する原子もしくは原子団からなる群より選択される］
の甲状腺ホルモン様化合物の対心臓肝選択性を改善する方法であって、Ｅをホスホン酸またはホスホン酸モノエステルまたはそのプロドラッグと交換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項７５】
式Ｙ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基である；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子を介して、または一方の原子がＣであって、他方の原子がＣ、Ｓ、もしくはＯである２つの原子を介して、Ａｒ１とＡｒ２とを連結する原子もしくは原子団である；
Ｔは、１〜４個の原子を介して、Ａｒ２をＥに連結する原子もしくは原子団であるか、または不存在である；
Ｅは、ｐＫａ≦７.４の官能基もしくは部分、カルボン酸部分またはＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯもしくはＮを含有する原子もしくは原子団からなる群より選択される］
の甲状腺ホルモン様化合物の治療係数を増加させる方法であって、Ｅを-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２またはそのプロドラッグと交換するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項７６】
改善された対心臓肝選択性を有する甲状腺ホルモン様化合物を設計する方法であって、式Ｙ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基である；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子を介して、または一方の原子がＣであって、他方の原子がＣ、Ｓ、もしくはＯである２つの原子を介して、Ａｒ１とＡｒ２とを連結する原子もしくは原子団である；
Ｔは、１〜４個の隣接する原子を介して、Ａｒ２をＥに連結する原子もしくは原子団であるか、または不存在である；
Ｅは、ｐＫａ≦７.４の官能基もしくは部分、カルボン酸部分またはＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯもしくはＮを含有する原子もしくは原子団からなる群より選択される］
の甲状腺ホルモン様化合物のための分子式を得て、
Ｅをホスホン酸またはホスホン酸モノエステルまたはそのプロドラッグで置き換えるステップ；および
Ｘが-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２酸またはそのプロドラッグである式Ｘの化合物を合成するステップ
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７７】
改善された治療係数を有する甲状腺ホルモン様化合物を設計する方法であって、式Ｙ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基である；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子を介して、または一方の原子がＣであって、他方の原子がＣ、Ｓ、もしくはＯである２つの原子を介して、Ａｒ１とＡｒ２とを連結する原子もしくは原子団である；
Ｔは、１〜４個の原子を介して、Ａｒ２をＥに連結する原子もしくは原子団であるか、または不存在である；
Ｅは、ｐＫａ≦７.４の官能基もしくは部分、カルボン酸部分またはＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯもしくはＮを含有する原子もしくは原子団からなる群より選択される］
の甲状腺ホルモン様化合物のための分子式を得て、
Ｅをホスホン酸またはホスホン酸モノエステルまたはそのプロドラッグで置き換えるステップ；および
Ｘが-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２酸またはそのプロドラッグである式Ｘの化合物を合成するステップ
を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許出願第11/137,773号（2005年5月26日出願）の利益を主張し、それはPCT/US2004/039024（2004年11月19日出願）の一部継続であり、それは米国特許法第１１９条(e)に基づき、米国仮特許出願第60/598,524号（2004年8月3日出願）および米国仮特許出願第60/523,830号（2003年11月19日出願）の先の出願日の利益を主張する。本願はまた、米国仮特許出願第60/725,170号（2005年10月6日出願）の利益も主張する。これらの出願の内容は、参照により、図面を含むその全てが本明細書に組み入れられる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明の対象は、甲状腺ホルモン受容体リガンドであるホスホン酸含有化合物およびそのモノエステル、これらの化合物の医薬的に許容される塩、およびプロドラッグ、ならびにそれらの製造、そして肥満、ＮＡＳＨ、高コレステロール血症および高脂質血症などの代謝性疾患ならびにアテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、耐糖能異常および糖尿病などの関連状態を予防および/または処置するためのそれらの使用である。本発明は、甲状腺ホルモン受容体リガンドの肝臓特異的送達、ならびに肝臓におけるＴ３応答性遺伝子の調節に応答する疾患の予防および処置を目的とするこれらの化合物の使用にも関係する。
（背景技術）
【０００３】
背景に関する以下の説明は理解を助けるために記載するものであるが、これらが先行技術であるとか、これらが先行技術の説明であると、認めるわけではない。
【０００４】
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）に応答して甲状腺において合成され、その甲状腺刺激ホルモンは、さまざまな刺激物質（例えば視床下部からの甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ））に応答して下垂体によって分泌される。甲状腺ホルモンは、主に３,３',５,５'-テトラヨードチロニン（Ｔ４）として循環に放出されるヨウ素化Ｏ-アリールチロシン類似体である。Ｔ４は、局部組織において、チロキシン５'-脱ヨード酵素により、最も強力なＴＨである３,３',５'-トリヨードチロニン（Ｔ３）へと、迅速に脱ヨウ素化される。Ｔ３は、脱ヨウ素化、グルクロン酸抱合、硫酸化、脱アミノ化、および脱炭酸を伴う経路など、さまざまな経路で、不活性代謝産物に代謝される。循環Ｔ４およびＴ３の大半は肝臓によって排除される。
【０００５】
ＴＨは動物およびヒトに重大な生理作用を持つ。甲状腺機能亢進には、体温上昇、全般性神経過敏、食欲の増加にもかかわらず起こる体重減少、筋脱力および疲労、骨吸収の増加および石灰化の強化、ならびに心拍数の増加、一回拍出量の増加、心係数の増加、心肥大、末梢血管抵抗の低下、および脈圧の増加を含むさまざまな心血管変化が付随する。甲状腺機能低下には一般に反対の作用が付随する。
【０００６】
ＴＨの生物活性は、大部分が甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）によって媒介される。ＴＲは核内受容体スーパーファミリーに属し、その一般的パートナーであるレチノイドＸ受容体と共に、リガンド誘導性転写因子として作用するヘテロ二量体を形成する。他の核内受容体と同様に、ＴＲはリガンド結合ドメインとＤＮＡ結合ドメインとを持ち、ＤＮＡ応答エレメント（甲状腺ホルモン応答エレメント、ＴＲＥ）とのリガンド依存的相互作用により、遺伝子発現を調節する。現在、ＴＲは、選択的スプライシングによっていくつかのアイソフォームを産生する二つの異なる遺伝子（ＴＲαおよびＴＲβ）によってコードされることが、文献によって示されている（Williams, Mol. Cell Biol. 20(22):8329-42 (2000)；Nagayaら, Biochem. Biophys. Res. Commun. 226(2):426-30 (1996)）。今までに同定された主要アイソフォームは、ＴＲα-１、ＴＲα-２、ＴＲβ-１およびＴＲβ-２である。ＴＲα-１はラットでは遍在的に発現され、骨格筋および褐色脂肪における発現量が最も多い。ＴＲβ-１も遍在的に発現され、肝臓、脳および腎臓における発現量が最も多い。ＴＲβ-２は、下垂体前葉、視床下部の特異的領域、ならびに発生中の脳および内耳で発現される。ラット肝およびマウス肝では、ＴＲβ-１が優勢なアイソフォーム（８０％）である。ヒトおよびラットに見出されるＴＲアイソフォームは、そのアミノ酸配列に関して高度に相同であることから、それぞれが専門化した機能を果たすことが示唆される。
【０００７】
ＴＳＨは、甲状腺ホルモンの産生を調節する下垂体前葉ホルモンである。そしてそのＴＳＨの形成および分泌は、視床下部のＴＲＨによって調節される。ＴＳＨは、甲状腺によるヨウ化物の取り込みと、それに続くチログロブリンからのヨウ素化チロニン（例えばＴ３、Ｔ４）の放出とを制御すると共に、おそらく循環Ｔ４のＴ３への下垂体内変換も制御する。Ｔ３およびＴ４を模倣する化合物は、ＴＳＨ分泌とＴＲＨ分泌の両方を負に調節し、その結果として、ＴＳＨレベルの抑制ならびにＴ３および他のヨウ素化チロニンのレベルの低下をもたらすことができる。ＴＳＨの負の調節は、同時トランスフェクションおよびノックアウト研究（Abelら, J. Clin. Invest. 104:291-300 (1999)）に基づいて、甲状腺ホルモン受容体ＴＲβ（おそらく、下垂体で大量に発現されるアイソフォームＴＲβ-２）の活性化によって起こると、推論されている。
【０００８】
最も広く認識されているＴＨの作用は、代謝率、酸素消費量および熱産生量の増加である。Ｔ３処置は、単離潅流肝臓および単離肝実質細胞における酸素消費量を増加させる（Ohら, J. Nutr. 125(1):112-24 (1995)；Ohら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3): 260-7 (1994)）。甲状腺機能亢進ラットから得られる肝ミトコンドリアは、酸素消費量の増加（Carrerasら, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6):H2282-8 (2001)）および酸化経路に含まれる酵素の活性の上昇（Dummlerら, Biochem. J. 317(3):913-8 (1996)、Schmehlら, FEBS Lett. 375(3):206-10 (1995)、Harperら, Can. J. Physiol. Pharmacol. 72(8):899-908 (1994)）を示す。逆に、甲状腺機能低下ラットから得られるミトコンドリアは酸素消費量の減少を示す。代謝率の増加には、ミトコンドリアバイオジェネシスの増加と、それに伴うミトコンドリアｍＲＮＡレベルの２〜８倍の増加とが付随する。増加した代謝率によって生み出されるエネルギーの一部はＡＴＰ（アデノシン５'-三リン酸）として捕捉され、それは貯蔵されるか、生合成経路（例えば糖新生、脂質生成、リポタンパク質合成）を駆動するために使用される。しかしそのエネルギーの多くは熱の形で失われる（熱発生）。これは、ミトコンドリアプロトン漏出の増加に関係し、それはおそらく、ミトコンドリア膜、脱共役タンパク質、非効率的なｓｎ-グリセロール３-リン酸シャトルに関与する酵素、例えばミトコンドリアｓｎ-グリセロール３-リン酸デヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）、および/またはプロトン漏出に関係する酵素、例えばアデニンヌクレオチド輸送体（ＡＮＴ）、Ｎａ＋/Ｋ＋-ＡＴＰアーゼ、Ｃａ２＋-ＡＴＰアーゼおよびＡＴＰシンターゼに対してＴＨが媒介する作用に起因するのだろう。
【０００９】
ＴＨは、コレステロールから胆汁酸への代謝も刺激する。甲状腺機能亢進は血漿コレステロールレベルの低下をもたらすが、それは肝ＬＤＬ受容体発現量の増加によるものと思われる。甲状腺機能低下は、高コレステロール血症および血清ＬＤＬ上昇の確立された原因である。Ｌ-Ｔ３は血漿コレステロールレベルを低下させることが知られている。ＴＲβ欠損マウスは、Ｔ３が誘発するコレステロールレベルの低下に対して抵抗性であるので、Ｔ３の作用は、ＴＲβに起因すると考えられる。コレステロールレベルに対する作用は、ＬＤＬ受容体発現、コレステロールから胆汁酸への変換に関与する酵素、例えば律速酵素コレステロール７α-ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ）および/またはおそらくはコレステロール合成に関与する酵素、例えばＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼなどに対する直接的作用に起因すると推論される。さらにＴＨは、アテローム性動脈硬化に関連づけられる他のリポタンパク質のレベルにも影響を及ぼすことが知られている。ＴＨは、アポＡＩおよびＨＤＬ中のアポＡＩの分泌を刺激すると同時に、アポＢ１００を低下させる。したがって、Ｔ３およびＴ３様剤は、コレステロール給餌動物におけるアテローム性動脈硬化プロセスを阻害することが期待されるだろう。
【００１０】
ＴＨは、ＡＣＣ、ＦＡＳ、およびｓｐｏｔ-１４などの酵素に対する作用により、新規脂肪酸合成および酸化を同時に増加させる。ＴＨは、循環遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルを、一つには、ＴＨ誘発性脂肪分解によって脂肪組織からのＦＦＡ産生量を増加させることによって、増加させる。さらにＴＨは、ＦＦＡ酸化に関与するミトコンドリア酵素、例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ-１）、ならびにエネルギー貯蔵およびエネルギー消費に関与する酵素のレベルを上昇させる。
【００１１】
肝臓はＴＨの主要標的器官である。甲状腺機能低下マウスおよびＴ３処置マウスの肝臓からの肝臓遺伝子発現のマイクロアレイ解析では、５５遺伝子のｍＲＮＡレベルに変化が認められた（１４遺伝子は正に調節され、４１遺伝子は負に調節された）（Fengら, Mol. Endocrinol. 14(7): 947-55 (2000)）。別の研究では、肝臓遺伝子の約８％がＴ３によって調節されると見積られた。これらの遺伝子の多くは、脂肪酸およびコレステロールの合成および代謝にとって重要である。Ｔ３は、肝臓において、グリコーゲン分解および糖新生の増加ならびにインスリン作用の減少による糖質への作用などといった、他の作用を持つことも知られている。
【００１２】
心臓もＴＨの主要標的器官である。ＴＨは、体血管抵抗を低下させ、血液量を増加させ、変力作用および変時作用をもたらす。全体としてＴＨは心拍出量の増加をもたらす。このことは、心機能が損なわれている患者（例えば冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）を受けた患者または心停止を起こした患者）の処置に、Ｔ３またはＴ３様剤が役立つかもしれないことを示唆しているのだろう（米国特許第5,158,978号）。心機能の変化は心臓遺伝子発現の変化の結果である。タンパク質合成の増加および心臓器官重量の増加は、Ｔ３処置動物ではすぐに観察され、これらは治療的使用を制限するＴ３の副作用になる。ＴＲβノックアウトマウスは、高いＴＳＨおよびＴ４レベルと、心拍数の上昇とを示すことから、それらは心感受性を保っていること、そしてそれゆえに、心臓作用はＴＲαによるものであることが示唆される。ＴＲαノックアウト動物は心拍数の低下を示す。
【００１３】
ＴＨは褐色および白色脂肪組織の発生および機能にも役割を果たす。ＴＲαおよびＴＲβはどちらも褐色脂肪組織（ＢＡＴ）で発現される。ＴＨは、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の分化、ならびにＡＣＣ、ＦＡＳ、グルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼおよびｓｐｏｔ-１４を含むさまざまな脂質生成遺伝子を誘導する。全体としてＴＨは、基礎酸素消費、脂肪蓄積、脂質生成および脂肪分解の調節に、重要な役割を果たす（Oppenheimerら, J. Clin. Invest. 87(1):125-32 (1991)）。
【００１４】
ＴＨは５０年以上にわたって抗肥満薬として用いられてきた。１９４０年代にはＴＨが単独で使用されたが、１９５０年代には利尿剤と併用され、１９６０年代にはアンフェタミン類と併用された。甲状腺機能亢進は食物摂取量の増加を伴うが、基礎代謝率（ＢＭＲ）の全体的増加も伴う。甲状腺機能亢進が体重減少（約１５％）も伴うのに対して、甲状腺機能低下は２５〜３０％の体重増加を伴う。甲状腺機能低下症患者をＴ３で処置すると、体重の減少が大半の患者で起こるが、全ての患者で起こるわけではない（患者の１７％は体重を維持する）。
【００１５】
ＴＨ処置の効力は、超生理学的用量のＴ３が必要であることや、付随する副作用、例えば心臓問題、筋脱力および体重低下などによって複雑になる。長期治療には骨量減少も関連づけられている。これらの副作用があるため、医学界では、チロキシンを食餌療法の補助として低用量で使用する傾向があった。これらの用量では、ＴＨは、体重またはＢＭＲにほとんど影響しない。
【００１６】
体重減少を誘発するというＴ３の効力は、ＴＨ作用の欠陥によって減弱されうる。正常な動物と比較して、ｏｂ/ｏｂマウスでは、酸素消費に影響を及ぼすのに要求されるＴ３用量が高く、それは筋でのみ観察され、肝臓およびＢＡＴでは変化がなかった（Ohら, J. Nutr. 125(1):112-24 (1995)；Ohら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3):260-7 (1994)）。これらの作用は、少なくとも部分的には、肝臓によるＴ３の取り込み量の減少に起因すると考えられた。
【００１７】
Ｔ３類似体が報告されている。多くはコレステロール低下剤として使用するために設計されたものである。有害な心臓作用を伴わずにコレステロールおよび種々のリポタンパク質（例えばＬＤＬコレステロールおよびＬｐ(ａ)）を低下させる類似体が報告されている（例えばUnderwoodら, Nature 324:425-9 (1986)）。一部の例では、その改善された治療プロファイルが、ＴＲ-βに対する特異性の増加に起因すると考えられ、別の例では、それが、おそらく肝臓分布の強化によるのだろう（Stantonら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10(15):1661-3 (2000)；Dowら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(3):379-82 (2003)）。
【００１８】
Ｔ３およびＴ３様剤は、アテローム性動脈硬化の独立リスク因子または潜在的リスク因子であることが知られている一定のリポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）-コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）-コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子の主要アポタンパク質構成要素であるアポＡＩ、およびリポタンパク質(ａ)、すなわちＬｐ(ａ)などのレベルを調節することによって、アテローム性動脈硬化を阻害すると考えられる。
【００１９】
Ｌｐ(ａ)は、早発アテローム性動脈硬化を持つ患者の多くで上昇している重要なリスク因子である。Ｌｐ(ａ)は高度にアテローム形成性であると考えられる（de Bruinら, J. Clin. Endocrinol. Metab. 76:121-126 (1993)）。人間の場合、Ｌｐ(ａ)は、ＬＤＬ受容体とは独立して細胞表面へのＬＤＬの結合を促進する肝臓急性期タンパク質である。したがってＬｐ(ａ)は、一定の細胞、例えば炎症または修復に関与する細胞に、補充コレステロールを提供すると考えられる。Ｌｐ(ａ)は、早発アテローム性動脈硬化の独立リスク因子である。Ｌｐ(ａ)は肝臓で合成される。
【００２０】
アポリポタンパク質ＡＩ、すなわちアポＡＩは、アテローム性動脈硬化の独立リスク因子であるＨＤＬの主要成分である。アポＡＩは末梢組織からのコレステロールの流出を促進すると考えられ、ＨＤＬ（またはアポＡＩ）レベルの上昇はアテローム性動脈硬化のリスクの低下をもたらす。
【００２１】
甲状腺機能亢進は２型糖尿病における血糖管理を悪化させる。ＴＨ療法は肝糖新生を刺激すると報告されている。糖新生に特異的であり、グルコース産生の経路およびその生理学的役割の制御にとって重要である酵素は、ＴＨ療法の影響を受けることが知られている。ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）はＴＨによってアップレギュレートされ（Parkら, J. Biol. Chem. 274:211 (1999)）、一方、別の研究者は、グルコース６-ホスファターゼがアップレギュレートされることを見出している（Fengら, Mol. Endocrinol. 14:947 (2000)）。ＴＨ療法にはグリコーゲンレベルの低下も付随する。
【００２２】
ＴＨ療法は、ｏｂ/ｏｂマウスの筋肉における非インスリン刺激によるグルコース利用およびインスリン刺激によるグルコース利用の改善ならびにインスリン抵抗性の低下をもたらす（Ohら, J. Nutr. 125:125 (1995)）。
【００２３】
コレステロールレベルを調節し、肥満および他の代謝障害を処置するために使用することのできる新規甲状腺ホルモン様剤、とりわけ、望ましくない作用の少ないものが、依然として必要とされている。
（発明の概要）
【００２４】
本発明は、肝臓中の甲状腺ホルモン受容体に結合するホスホン酸およびホスホン酸モノエステル含有化合物に関する。これらの受容体の活性化は、甲状腺ホルモンによって調節される遺伝子の遺伝子発現の調節をもたらす。本発明は、これらの化合物の医薬的に許容される塩および共結晶、プロドラッグ、ならびにこれらの化合物のそれらプロドラッグの医薬的に許容される塩および共結晶にも関係する。本化合物は代謝性疾患を含む疾患および障害の処置に使用することができる。一態様として本ホスホン酸およびホスホン酸モノエステル含有化合物は、有効性を改善するため、治療係数を改善するため、例えば非肝臓関連毒性および副作用を減少させるため、または肝選択性を改善するため、すなわち肝臓外の組織と比較して肝臓への活性薬の分布を増加させるため、より具体的には肝臓外組織細胞（心臓、腎臓および下垂体を含む）の核と比較して肝臓細胞の核への活性薬の分布を増加させるために役立つ。本ホスホン酸およびホスホン酸モノエステル含有化合物のプロドラッグは、本リン含有化合物の経口バイオアベイラビリティの向上および持続送達に役立つ。
【００２５】
もう一つの態様として、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物に関する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物は、活性型またはそのプロドラッグであることができる。さらに、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物の医薬的に許容される塩（酸付加塩および生理学的塩を含むが、それらに限るわけではない）および共結晶も包含される。さらに本発明には、活性型である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物のプロドラッグ、ならびにその医薬的に許容される塩（酸付加塩および生理学的塩を含むが、それらに限るわけではない）および共結晶も包含される。さらに、本発明の化合物を製造する方法および使用する方法も包含される。
【化１】
2008545710.tif 000002
式Ｉ
【化２】
2008545710.tif 000003
式ＩＩ
【化３】
2008545710.tif 000004
式ＩＩＩ
【化４】
2008545710.tif 000005
式ＶＩＩＩ
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｘ
式Ｘ
【００２６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物の一部は不斉中心を持つ。したがって本発明には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物ならびにそのプロドラッグの、ラセミ混合物、エナンチオマー濃縮混合物、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマー濃縮混合物を含む）、および個々の立体異性体が包含される。
【００２７】
定義
本明細書で使用する以下の用語は、別段の明記がない限り、以下の意味を持つと定義される。
【００２８】
２個以上の原子を持つＴ基は左から右に読み取られ、Ｔ基の左原子は、Ｒ１基およびＲ２基を持つフェニル基につながれ、Ｔ基の右原子はＸ中のリン原子に連結される。例えば、Ｔが-Ｏ-ＣＨ２-または-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-である場合、それは、-フェニル-Ｏ-ＣＨ２-Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１および-フェニル-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１を意味する。
【００２９】
「アルキル」という用語は、炭素-炭素単結合だけを持つ直鎖もしくは分枝鎖または環状鎖炭化水素基を指す。代表例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルが挙げられ、これらはいずれも、適宜置換されていてよい。アルキル基はＣ１-Ｃ２０である。
【００３０】
「アリール」という用語は、５〜１４個の環原子および共役π電子系を持つ少なくとも一つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基（これらはいずれも適宜置換されていてよい）を包含する。
【００３１】
炭素環式アリール基は、６〜１４個の環原子を持ち、芳香環上の環原子が炭素原子であるような基である。炭素環式アリール基は、単環式炭素環式アリール基、および適宜置換されたナフチル基などの多環式または縮合化合物を包含する。
【００３２】
複素環式アリール基、すなわちヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を持ち、１〜４個のヘテロ原子が芳香環中の環原子であって、環原子の残りが炭素原子であるような基である。好適なヘテロ原子として、酸素、硫黄、窒素、およびセレンが挙げられる。好適なヘテロアリール基として、いずれも適宜置換された、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ-低級アルキルピロリル、ピリジル-Ｎ-オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００３３】
「ビアリール」という用語は、２個以上の芳香環を含有する５〜１４個の原子を持つアリール基を表し、縮合環系と、他のアリール基で置換されたアリール基とを、どちらも包含する。そのような基は適宜置換されていてよい。好適なビアリール基としてナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
【００３４】
「適宜置換された」または「置換された」という用語は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環状アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシル、-カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、スルホニル、低級-カルボキサミドアルキルアリール、低級-カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ-、低級アミノカルボキサミドアルキル-、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、および低級アリールアルキルオキシアルキルから選択される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の置換基で置換された基を包含する。
【００３５】
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」とは、１〜３個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基を指す。これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より選択される。
【００３６】
「-アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキレン基を指す。好適なアラルキル基としてベンジル、ピコリルなどが挙げられ、これらは適宜置換されていてよい。「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を指す。
【００３７】
「アルキルアリール-」という用語は、アルキル基で置換されたアリール基を指す。「低級アルキルアリール-」とは、アルキルが低級アルキルである、そのような基を指す。
【００３８】
本明細書において有機基または有機化合物に関連して使用する用語「低級」は、それぞれ６炭素原子以下を指す。そのような基は、直鎖、分枝状または環状であることができる。
【００３９】
本明細書において有機基または有機化合物に関連して使用する用語「高級」は、それぞれ７炭素原子以上を指す。そのような基は、直鎖、分枝状または環状であることができる。
【００４０】
「環状アルキル」または「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数が３〜１０（一態様として３〜６個の炭素原子）である環状のアルキル基を指す。好適な環状基として、ノルボルニルおよびシクロプロピルが挙げられる。そのような基は置換されていてよい。
【００４１】
「複素環式」「複素環式アルキル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、原子数３〜１０（一態様として３〜６個の原子）の環状基であって、少なくとも一つのヘテロ原子（さらなる態様では１〜３個のヘテロ原子）を含有するものを指す。好適なヘテロ原子として、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。複素環式基は、環内の窒素または炭素原子を介して結合されうる。複素環式アルキル基には、不飽和環式基、縮合環式基、およびスピロ環式基が含まれる。好適な複素環式基として、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル、およびピリジルが挙げられる。
【００４２】
「アリールアミノ」（ａ）および「アラルキルアミノ」（ｂ）という用語は、それぞれ基-ＮＲＲ'を指し、この場合、それぞれ（ａ）Ｒはアリール、かつＲ'は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールであり、（ｂ）Ｒはアラルキル、かつＲ'は水素、アラルキル、アリール、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００４３】
「アシル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)Ｒを指し、この場合、Ｒはアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールである。
【００４４】
「カルボキシエステル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲを指し、この場合、Ｒは、いずれも適宜置換されたアルキル、アリール、アラルキル、環状アルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００４５】
「カルボキシル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)ＯＨを指す。
【００４６】
「オキソ」という用語は、アルキル基またはヘテロシクロアルキル基中の＝Ｏを指す。
【００４７】
「アミノ」という用語は、-ＮＲＲ'を指し、この場合、ＲおよびＲ'は、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキル（水素以外は適宜置換されたもの）から独立して選択され、ＲおよびＲ'は環系を形成することができる。
【００４８】
「-カルボキシルアミド」という用語は、-ＣＯＮＲ２を指し、この場合、各Ｒは独立して水素またはアルキルである。
【００４９】
「-スルフォニルアミド」または「-スルホニルアミド」という用語は、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ２を指し、この場合、各Ｒは独立して水素またはアルキルである。
【００５０】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒおよび-Ｉを指す。
【００５１】
「アルキルアミノアルキルカルボキシ」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-ａｌｋ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、ＲはＨまたは低級アルキルである。
【００５２】
「スルフォニル」または「スルホニル」という用語は、-ＳＯ２Ｒを指し、この場合、ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００５３】
「スルフォネート」または「スルホネート」という用語は、-ＳＯ２ＯＲを指し、この場合、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００５４】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の原子を持ち、かつ少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含有する不飽和基を指し、直鎖基、分枝鎖基、および環式基を包含する。アルケニル基は適宜置換されていてよい。好適なアルケニル基としてアリルが挙げられる。「１-アルケニル」とは、二重結合が第１炭素原子と第２炭素原子の間にあるアルケニル基を指す。１-アルケニル基がもう一つの基に結合される場合、例えば環状ホスホネートに結合されたＷ置換基である場合、それは第１炭素で結合される。
【００５５】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の原子を持ち、かつ少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含有する不飽和基を指し、直鎖基、炭素鎖基、および環式基を包含する。アルキニル基は適宜置換されていてよい。好適なアルキニル基としてエチニルが挙げられる。「１-アルキニル」とは、三重結合が第１炭素原子と第２炭素原子の間にあるアルキニル基を指す。１-アルキニル基がもう一つの基に結合される場合、例えば環状ホスホネートに結合されたＷ置換基である場合、それは第１炭素で結合される。
【００５６】
「アルキレン」という用語は、二価の直鎖、分枝鎖、または環状飽和脂肪族基を指す。一態様として、アルキレン基は１０個まで（１０個を含む）の原子を含有する。もう一つの態様として、アルキレン基は６個まで（６個を含む）の原子を含有する。さらにもう一つの態様として、アルキレン基は４個まで（４個を含む）の原子を含有する。アルキレン基は直鎖、分岐状または環状であることができる。
【００５７】
「アシルオキシ」という用語は、エステル基-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒを指し、この場合、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００５８】
「アミノアルキル-」という用語は、基：ＮＲ２-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。
【００５９】
「アルキルアミノアルキル-」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-ａｌｋ-を指し、この場合、各「ａｌｋ」は、独立して選択されたアルキレンであり、ＲはＨまたは低級アルキルである。「低級アルキルアミノアルキル-」とは、アルキル基およびアルキレン基がそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンであるような基を指す。
【００６０】
「アリールアミノアルキル-」という用語は、基：アリール-ＮＲ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。「低級アリールアミノアルキル-」では、アルキレン基が低級アルキレンである。
【００６１】
「アルキルアミノアリール-」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-アリール-を指し、この場合、「アリール」は二価の基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。「低級アルキルアミノアリール-」では、アルキル基が低級アルキルである。
【００６２】
「アルコキシアリール-」という用語は、アルキルオキシ基で置換されたアリール基を指す。「低級アルキルオキシアリール-」では、アルキル基が低級アルキルである。
【００６３】
「アリールオキシアルキル-」という用語は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基である。
【００６４】
「アラルキルオキシアルキル-」という用語は、基：アリール-ａｌｋ-Ｏ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アラルキルオキシアルキル-」とは、アルキレン基が低級アルキレンである、そのような基を指す。
【００６５】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ-」という用語は、基：アルキル-Ｏ-を指す。
【００６６】
「アルコキシアルキル-」または「アルキルオキシアルキル-」という用語は、基：アルキル-Ｏ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アルコキシアルキル-」では、各アルキルおよびアルキレンがそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンである。
【００６７】
「アルキルチオ-」という用語は、基：アルキル-Ｓ-を指す。
【００６８】
「アルキルチオアルキル-」という用語は、基：アルキル-Ｓ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アルキルチオアルキル-」では、各アルキルおよびアルキレンがそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンである。
【００６９】
「アルコキシカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
【００７０】
「アリールオキシカルボニルオキシ-」という用語は、アリール-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
【００７１】
「アルキルチオカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
【００７２】
「アミド」という用語は、ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-、ＲＣ(Ｏ)-ＮＲ１-、ＮＲ２-Ｓ(＝Ｏ)２-およびＲＳ(＝Ｏ)２-ＮＲ１-に見られるように、アシル基またはスルホニル基に続くＮＲ２基を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【００７３】
「カルボキサミド」という用語は、ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-およびＲＣ(Ｏ)-ＮＲ１-を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、尿素、-ＮＲ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ-を包含しない。
【００７４】
「スルフォンアミド」または「スルホンアミド」という用語は、ＮＲ２-Ｓ(＝Ｏ)２-およびＲＳ(＝Ｏ)２-ＮＲ１-を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、スルホニル尿素、-ＮＲ-Ｓ(＝Ｏ)２-ＮＲ-を包含しない。
【００７５】
「カルボキサミドアルキルアリール」および「カルボキサミドアリール」という用語は、それぞれアリール-ａｌｋ-ＮＲ１-Ｃ(Ｏ)およびａｒ-ＮＲ１-Ｃ(Ｏ)-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｒ」はアリール、「ａｌｋ」はアルキレンを表し、Ｒ１およびＲとしては、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【００７６】
「スルホンアミドアルキルアリール」および「スルホンアミドアリール」という用語は、それぞれアリール-ａｌｋ-ＮＲ１-Ｓ(＝Ｏ)２-およびａｒ-ＮＲ１-Ｓ(＝Ｏ)２-を指し、この場合、「ａｒ」はアリール、「ａｌｋ」はアルキレンであり、Ｒ１およびＲとしては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【００７７】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、一つの-ＯＨで置換されたアルキル基を指す。
【００７８】
「ハロアルキル」という用語は、ハロで置換されたアルキル基を指す。
【００７９】
「シアノ」という用語は、-Ｃ≡Ｎを指す。
【００８０】
「ニトロ」という用語は、-ＮＯ２を指す。
【００８１】
「アシルアルキル」という用語は、アルキル-Ｃ(Ｏ)-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレンである。
【００８２】
「アミノカルボキサミドアルキル-」という用語は、基：ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ)-ａｌｋ-を指し、この場合、Ｒはアルキル基またはＨであり、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アミノカルボキサミドアルキル」とは、「ａｌｋ」が低級アルキレンである、そのような基を指す。
【００８３】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を指す。
【００８４】
「ペルハロ」という用語は、脂肪族基またはアリール基上の全てのＣ-Ｈ結合がＣ-ハロ結合で置き換えられている基を指す。好適なペルハロアルキル基として-ＣＦ３および-ＣＦＣｌ２が挙げられる。
【００８５】
「カルボン酸部分」という用語は、カルボン酸基（-ＣＯＯＨ）を持つ化合物およびその塩、カルボン酸エステル、またはカルボン酸代用物を指す。
【００８６】
「カルボン酸の代用物」という用語は、カルボン酸とほぼ等しい分子形状を有し、類似する物理的性質および生物学的性質を示す基を指す。カルボン酸の代用物の例として、テトラゾール、６-アザウラシル、アシルスルフォンアミド、チアゾリジンジオン、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、およびカルボン酸アミドが挙げられるが、これらに限るわけではない。リン含有甲状腺ホルモン様剤（例えばホスホン酸-、ホスホン酸モノエステル-、およびホスフィン酸-含有化合物）は、カルボン酸含有甲状腺ホルモン様剤と比較すると著しく異なる生物活性を持つので、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、およびホスフィン酸は、これらの化合物において、カルボン酸の代用物であるとはみなされない。
【００８７】
本明細書で使用する「共結晶」という用語は、それぞれが特有の物理的特徴、例えば構造、融点および融解熱などを持つ二つ以上のユニークな固体（室温で固体）から構成される結晶性物質を意味する。本発明の共結晶は、本発明の化合物に水素結合した共結晶形成物質を含む。共結晶形成物質は、本発明の化合物に直接水素結合してもよいし、本発明の化合物に結合する追加分子に水素結合してもよい。追加分子は本発明の化合物に水素結合するか、本発明の化合物にイオン結合することができる。追加分子は第２のＡＰＩであってもよいだろう。本発明の化合物の溶媒和物であって共結晶形成物質をさらに含まないものは、本発明にいう「共結晶」ではない。しかし共結晶は、その結晶格子中に、一つ以上の溶媒分子を含むことができる。すなわち、共結晶の溶媒和物、または溶媒もしくは室温で液体である化合物をさらに含む共結晶は、共結晶として、本発明に包含される。
【００８８】
共結晶は、共結晶形成物質と、本発明の化合物の塩との間に形成される共結晶であってもよいが、本発明の化合物と、共結晶形成物質とは、水素結合によって一つに構築または結合される。πスタッキング、ゲスト-ホスト複合体形成およびファンデルワールス相互作用などといった他の分子認識様式が存在してもよい。上に列挙した相互作用のうち、水素結合は、共結晶の形成における主要相互作用（そして本発明においては必須の相互作用）であり、これにより、当該部分の一方の水素結合ドナーと他方の水素結合アクセプターとの間に、非共有結合が形成される。
【００８９】
本発明の固体化合物と一つ以上の液体溶媒（室温における状態）とから構成される結晶性物質は、「溶媒和物」として本発明に包含される。「水和物」は、溶媒が水である場合である。本発明の他の形態として、無水型および脱溶媒和溶媒和物（de-solvated solvates）が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００９０】
本発明の化合物と共結晶形成物質または溶媒との比は、化学量論的または非化学量論的に指定することができる。１：１、１.５：１、１：１.５、２：１、１：２、および１：３というＡＰＩ：共結晶形成物質/溶媒の比は、化学量論比の例である。
【００９１】
「結合」という用語は、甲状腺ホルモン受容体に対する関心対象化合物の特異的会合を意味する。本発明において結合を測定する方法の一つは、異種アッセイにおいて核抽出物または精製もしくは部分精製甲状腺ホルモン受容体（例えばαまたはβ）を使用する、１２５Ｉ-Ｔ３と甲状腺ホルモン受容体混合物との会合を阻害する化合物の能力である。
【００９２】
「エネルギー支出」という用語は、Schoellerら, J Appl Physiol. 53(4):955-9 (1982)によって定義される基礎または安静代謝率を意味する。安静代謝率の増加は、Ｏ２消費量および/またはＣＯ２流出量の増加および/または器官温度もしくは体温の上昇を使って測定することもできる。
【００９３】
「治療有効量」という表現は、その疾患または状態の症状の一つ以上を改善、減弱または排除するか、その疾患または状態の症状の一つ以上の発症を予防、変更、または遅延するような、化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。
【００９４】
「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と有機または無機の酸または塩基との組み合わせから誘導される、式Ｉの化合物およびそのプロドラッグの塩を包含する。好適な酸として、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、(+)-７,７-ジメチル-２-オキソビシクロ[２.２.１]ヘプタン-１-メタンスルホン酸、クエン酸、１,２-エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ハイドロクロライドヘミエタノール酸（hydrochloride hemiethanolic acid）、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、臭化メチル酸（methylbromide acid）、メチル硫酸、２-ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、４,４'-メチレンビス[３-ヒドロキシ-２-ナフタレンカルボン酸]、リン酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、およびｐ-トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００９５】
「患者」という用語は動物を意味する。
【００９６】
「動物」という用語は、鳥および哺乳動物を包含する。一つの態様では、哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタまたはヒトを包含する。一つの態様では、動物がヒトである。もう一つの態様では、動物が雄である。もう一つの態様では、動物が雌である。
【００９７】
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与された時に、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、および/または代謝的化学反応、またはそれぞれの組み合わせの結果として、生物活性化合物を生じる任意の化合物を指す。標準的なプロドラッグは、薬物に付随する官能基、例えばＨＯ-、ＨＳ-、ＨＯＯＣ-、Ｒ２Ｎ-などに結合される基であって、インビボで開裂するものを使って形成される。標準的なプロドラッグとして、前記の基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに結合される基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはサルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが挙げられるが、これらに限るわけではない。例示した基は典型例であって、網羅的ではなく、当業者は他のさまざまな公知プロドラッグを製造することができるだろう。本発明の化合物のそのようなプロドラッグは、この範囲に包含される。プロドラッグは、生物活性を持つ化合物または生物活性化合物の前駆体である化合物を生成するために、何らかの形態の化学変換を受けなければならない。いくつかの例では、プロドラッグが薬物そのものよりは低い生物活性を持ち、経口バイオアベイラビリティおよび/または薬力学的半減期などの改善により、薬物の有効性または安全性を改善するのに役立つ。プロドラッグ型の化合物は、例えば、バイオアベイラビリティを改善するために、または不快な特徴、例えば苦みもしくは胃腸過敏性などを遮蔽もしくは低減することなどによって被投与者の認容性を改善するために、または静脈内使用などに備えて溶解度を変化させるために、または長期的もしくは持続的な放出もしくは送達に備えるために、または製剤の容易さを改善するために、または化合物の部位特異的送達をもたらすために、利用することができる。プロドラッグは、Richard B. Silverman著「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」（Academic Press, サンディエゴ, 1992）のChapter 8:「Prodrugs and Drug delivery Systems」352-401頁；H. Bundgaard編「Design of Prodrugs」（Elsevier Science, アムステルダム, 1985）；E. B. Roche編「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」（American Pharmaceutical Association, ワシントン, 1977）；およびR. L. Juliano編「Drug Delivery Systems」（Oxford Univ. Press, オックスフォード, 1980）に記述されている。
【００９８】
「ホスホネートプロドラッグ」という用語は、インビボで化学的または酵素的にホスホン酸基もしくはホスフィン酸基またはそのモノエステルに分解する化合物を指す。本明細書で使用する場合、この用語は、以下に挙げる基およびそれらの基の組み合わせを包含するが、それらに限るわけではない。
【００９９】
文献（Farquharら, J. Pharm. Sci. 72:324-325 (1983)）に詳述されているアシルオキシアルキルエステル。
【０１００】
環状のアルキル環が形成される他のアシルオキシアルキルエステルも考えられる。これらのエステルは、脱エステル化で始まり一連の脱離反応がそれに続くと推測される一連の反応によって、細胞内部でリン含有ヌクレオチドを生成することが示されている（例えばFreedら, Biochem. Pharm, 38:3193-3198 (1989)）。
【０１０１】
式Ａ（式中、Ｒはアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、およびアリールアミノであり；Ｒ'およびＲ''は、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、およびヘテロシクロアルキルである）に示すような、アルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルと呼ばれる、これらの二重エステルのもう一つのクラスが、β-ラクタム抗生物質の分野で研究されている（Nishimuraら, J. Antibiotics 40(1):81-90 (1987)；概要についてはFerres, H., Drugs of Today, 19:499 (1983)を参照されたい）。さらに最近になって、Cathy, M.S.ら（AAPS Western Regional Meeting（1997年4月）の要旨）は、(９-[(Ｒ)-２-ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン（ＰＭＰＡ）について、これらのアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが、イヌにおいて最高３０％までバイオアベイラブルであることを示した。
【化５】
2008545710.tif 000006
式Ａ
［式中、Ｒ、Ｒ'、およびＲ''は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、および脂環式基である］（WO 90/08155：WO 90/10636参照）。
【０１０２】
式Ｂに示されるような環状のアルキル環が形成される他のアシルオキシアルキルエステルも考えられる。これらのエステルは、脱エステル化で始まり一連の脱離反応がそれに続くと推測される一連の反応によって、細胞内部でリン含有ヌクレオチドを生成することが示されている（例えばFreedら, Biochem. Pharm, 38:3193-3198 (1989)）。
【化６】
2008545710.tif 000007
式Ｂ
［式中、Ｒは、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキルである］。
【０１０３】
アリールエステルもホスホネートプロドラッグとして使用されてきた（例えばDeLambertら, J. Med. Chem. 37(7):498-511 (1994)；Serafinowskaら, J. Med. Chem. 38(8):1372-9 (1995)）。動物および人間で行われた研究では、フェニルならびにモノおよびポリ-置換フェニルプロエステルが親ホスフィン酸を生成した（式Ｃ）。Ｙがホスフェートに対してオルトのカルボン酸エステルであるもう一つのアプローチも記述されている（Khamneiら, J. Med. Chem. 39:4109-15 (1996)）。
【化７】
2008545710.tif 000008
式Ｃ
［式中、Ｙは、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、およびヘテロシクロアルキルである］。
【０１０４】
ベンジルエステルも、親ホスホン酸を生成すると報告されている。場合によっては、パラ位の置換基を使用して、加水分解を加速することができる。４-アシルオキシ基または４-アルキルオキシ基を持つベンジル類似体［式Ｄ、Ｘ＝-Ｈ、ＯＲまたはＯ(ＣＯ)ＲもしくはＯ(ＣＯ)ＯＲ］は、酵素（例えばオキシダーゼ、エステラーゼなど）の作用によって、より容易に４-ヒドロキシ化合物を生成することができる。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchellら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992)；WO 91/19721に記述されている。
【化８】
2008545710.tif 000009
式Ｄ
［式中、ＸおよびＹは、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ハロ、またはアルキルオキシカルボニルであり；Ｒ'およびＲ''は、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、および環状アルキルである］。
【０１０５】
チオ含有ホスホネートプロエステルも、肝実質細胞への薬物の送達に役立ちうる。これらのプロエステルは、式Ｅに示すように、保護されたチオエチル部分を含有する。ホスホネートの一つ以上の酸素はエステル化されうる。脱エステル化をもたらす機序は遊離チオレートの生成を必要とするので、さまざまなチオール保護基が考えられる。例えばジスルフィドは、レダクターゼが媒介するプロセスによって還元される（Puechら, Antiviral Res. 22:155-174 (1993)）。チオエステルも、エステラーゼが媒介する加水分解後に、遊離チオレートを生成するだろう（Benzariaら, J. Med. Chem. 39(25):4958-65 (1996)）。環状類縁体もまた考えられ、単離されたラットの肝細胞においてホスホネートを遊離することが示された。以下に示される環状ジスルフィドは以前は記載されておらず、新規である。
【化９】
2008545710.tif 000010
式Ｅ
［式中、Ｚは、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアルキルチオである］。
【０１０６】
好適なプロドラッグの他の例として、BillerおよびMagnin（米国特許第5,157,027号）；Serafinowskaら, J. Med. Chem. 38(8):1372-9 (1995)；Starrettら, J. Med. Chem. 37:1857 (1994)；Martinら J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)；Alexanderら, Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994)；およびEP 0 632 048 A1によって例示されるプロエステルクラスが挙げられる。記載された構造クラスの一部は、例えば、
【化１０】
2008545710.tif 000011
［式中、Ｒは、-Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｙは、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、ヘテロシクロアルキル、およびアルコキシカルボニルである］
のように、オメガ位で結合している縮合ラクトン（式Ｅ-１およびＥ-２）や、リン酸素にメチレンを介して結合している適宜置換された２-オキソ-１,３-ジオキソレン（式Ｅ-３）など、適宜置換される。
【０１０７】
式Ｅ-３のプロドラッグは「環式部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する適宜置換されたヘテロシクロアルキル」の一例である。
【０１０８】
プロピルホスホネートプロエステルも、肝実質細胞中に薬物を送達するために使用することができる。これらのプロエステルは、式Ｆに示すように、プロピル基の３位にヒドロキシルおよびヒドロキシル基誘導体を含有しうる。Ｒ基およびＸ基は、式Ｆに示すように、環系を形成することができる。ホスホネートの一つ以上の酸素はエステル化されうる。
【化１１】
2008545710.tif 000012
式Ｆ
［式中、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｘは、水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシであり；そして
Ｙは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノである］。
【０１０９】
式Ｇおよび式Ｈに示すように、ホスホルアミデート誘導体がホスフェートプロドラッグとして探究されている（例えばMcGuiganら, J. Med. Chem. 42:393 (1999)およびその引用文献）。
【化１２】
2008545710.tif 000013
【０１１０】
環状ホスホルアミデートは非環状ホスホルアミデートと比較して安定性が高いと推測されるので、環状ホスホルアミデートもホスホネートプロドラッグとして研究されている（例えばStarrettら, J. Med. Chem. 37:1857 (1994)）。
【０１１１】
もう一つのタイプのホスホルアミデートプロドラッグが、式Ｊに示すように、Ｓ-アシル-２-チオエチルエステルとホスホルアミデートとの組み合わせとして報告された（Egronら, Nucleosides Nucleotides 18:981 (1999)）。
【化１３】
2008545710.tif 000014
【０１１２】
他のプロドラッグ、例えば、McGuiganら, Bioorg Med. Chem. Lett. 3:1207-1210 (1993)に開示されているビス(トリクロロエチル)エステルや、Meier, C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99-104 (1997)が報告したフェニルおよびベンジル混合ヌクレオチドエステルなどの置換エチルも、文献報告に基づいて、考えることができる。
【０１１３】
構造
【化１４】
2008545710.tif 000015
は、Ｒ６=Ｒ６、Ｖ=Ｗであるリン-酸素二重結合を通る対称面を有し、ならびにＶおよびＷは両方とも上向きかまたは両方とも下向きである。各-ＮＲ６がＯで置換されている構造も同様である。
【０１１４】
用語「１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートエステル」、「１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートジエステル」、「２ オキソ ２λ５ [１,３,２] ジオキサホスホナン(2 oxo 2λ5 [1,3,2] dioxaphosphonane)」、「２ オキソ [１,３,２] ジオキサホスホナン」、「ジオキサホスホナン」とは、以下のものをいう：
【化１５】
2008545710.tif 000016
【０１１５】
用語「ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、１個のヘテロ原子を適宜含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した５〜７個の原子を含む環状基を形成する」には、以下のものが含まれる：
【化１６】
2008545710.tif 000017
【０１１６】
上記（左）に示される構造は、５員環基を形成する３個の別の炭素原子を有する。このような環状基は、酸化されるべき列挙した置換を有していなければならない。
【０１１７】
用語「ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、１個のヘテロ原子を適宜含み、リンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位で結合したアリール基に縮合する環状基を形成する」には、以下のものが含まれる：
【化１７】
2008545710.tif 000018
【０１１８】
用語「ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合する適宜置換された環状基を形成する」には、以下のものが含まれる：
【化１８】
2008545710.tif 000019
【０１１９】
上記の構造は、Ｙからの３つの炭素原子であるアシルオキシ置換基を有し、新たな６員環上に適宜置換基、-ＣＨ３を有する。以下の位置：
Ｚに結合した炭素；
「３」にラベル付けした炭素に対してアルファ位の両方の炭素；ならびに、
上記の「ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３」に結合した炭素
の各々に少なくとも一つの水素がなければならない。
【０１２０】
用語「ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して、０〜２個のヘテロ原子を適宜含む環状基を形成し、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない」には、以下のものが含まれる：
【化１９】
2008545710.tif 000020
上記の構造はＶ＝アリールを有し、ＷおよびＷ'についてはスピロ縮合シクロプロピル基を有する。
【０１２１】
用語「環状ホスホネート/環状ホスホンアミデート」とは、
【化２０】
2008545710.tif 000021
［式中、Ｙは独立して、-Ｏ-または-ＮＲＶ-である］
をいう。Ｖに結合した炭素は、Ｃ-Ｈ結合を有していなければならない。Ｚに結合した炭素もまた、Ｃ-Ｈ結合を有していなければならない。
【０１２２】
化合物の命名は、基：Ｒ５およびＲ３を保有する環を、Ｒ１基およびＲ２基を保有する環上の置換基であるとすることによって行われる。プロドラッグの命名は、リンカーＴ（式Ｉ、ＩＩＩ、もしくはＶＩＩＩ）またはＤ（式ＩＩ）を持つジアリール系を、Ｘに含まれるリン原子上の置換基とすることによって行われる。例えば、[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸は、式：
【化２１】
2008545710.tif 000022
を表し、[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸は、式：
【化２２】
2008545710.tif 000023
を表し、Ｎ-[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェニル]カルバモイルホスホン酸は、式：
【化２３】
2008545710.tif 000024
を表し、２-[(３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-ベンジル)フェノキシ)メチル]-４-アリール-２-オキソ-２λ５-[１,３,２]-ジオキサホスホナンは、式：
【化２４】
2008545710.tif 000025
を表し、２-[(３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェノキシ)メチル]-４-アリール-２-オキソ-２λ５-[１,３,２]-ジオキサホスホナンは、式：
【化２５】
2008545710.tif 000026
を表す。
【０１２３】
用語「シス」立体化学とは、Ｖ基と、６員環上のリン原子に結合した炭素との空間的関係をいう。以下の式はシス立体化学を示す。
【化２６】
2008545710.tif 000027
【０１２４】
用語「トランス」立体化学とは、Ｖ基と、６員環上の、リン原子に結合した、炭素との空間的関係をいう。以下の式はトランス-立体化学を示す。
【化２７】
2008545710.tif 000028
以下の式は、別のトランス-立体化学を示す。
【化２８】
2008545710.tif 000029
【０１２５】
用語「Ｓ-配置」、「Ｓ-異性体」および「Ｓ-プロドラッグ」とは、炭素Ｃ'の絶対配置Ｓをいう。以下の式はＳ-立体化学を示す。
【化２９】
2008545710.tif 000030
【０１２６】
用語「Ｒ-配置」、「Ｒ-異性体」および「Ｒ-プロドラッグ」とは、炭素Ｃ'の絶対配置Ｒをいう。以下の式はＲ-立体化学を示す。
【化３０】
2008545710.tif 000031
【０１２７】
「エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）」という用語は光学純度を指す。これは以下の式を使って得られる：
｛（[Ｒ]−[Ｓ]）/（[Ｒ]＋[Ｓ]）｝×１００＝％Ｒ−％Ｓ
［式中、[Ｒ]はＲ異性体の量であり、[Ｓ]はＳ異性体の量である］。
この式はＲが主要異性体である場合の％ｅｅを与える。
【０１２８】
「エナンチオ濃縮」または「エナンチオマー濃縮」という用語は、一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーより多く含むキラル化合物の試料を指す。ある試料のエナンチオマー濃縮の程度は、エナンチオマー比またはエナンチオマー過剰率によって定量化される。
【０１２９】
「肝臓」という用語は肝臓器官を指す。
【０１３０】
「強化する」という用語は、特定の性質を増大させることまたは改善することを指す。
【０１３１】
「肝特異性」という用語は、薬物またはプロドラッグで処置された動物において測定される比：
[肝組織中の薬物または薬物代謝産物]/[血中または他の組織中の薬物または薬物代謝産物]
を指す。この比は、特定時刻における組織レベルを測定することによって決定することができ、あるいは３点以上の時点で測定した値に基づくＡＵＣを表してもよい。
【０１３２】
「リン含有化合物」という用語は、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３-２、ＰＯ２ＨＲ、ＰＯ２Ｒ-１、およびそのモノエステルを含有する化合物を指す。
【０１３３】
「フルクトース-１,６-ビホスファターゼの阻害剤」または「ＦＢＰアーゼ阻害剤」という用語は、ＦＢＰアーゼ酵素活性を阻害し、その結果として、この酵素の基質であるフルクトース１,６-二リン酸の、フルクトース６-リン酸への変換を阻止する化合物を指す。これらの化合物は、US6,489,476に記載の手法に従って測定した場合に、ヒト肝ＦＢＰアーゼに対して５０μＭ以下のＩＣ５０を持つ。
【０１３４】
「肝特異性の増加または強化」という用語は、本発明の化合物および対照化合物で処置した動物における肝特異性比の増加を指す。一つの態様では、試験化合物が本発明のホスホン酸化合物であり、もう一つの態様では、試験化合物がそのプロドラッグである。一つの態様では、対照化合物が本発明のリン含有化合物である。もう一つの態様では、対照化合物が、リン含有試験化合物の対応するカルボン酸誘導体である。
【０１３５】
「経口バイオアベイラビリティの強化」という用語は、別段の指定がない限り、親薬物の投与量の吸収の少なくとも５０％の増加を指す。さらなる一態様では、（親薬物と比較して）プロドラッグの経口バイオアベイラビリティの増加は、少なくとも１００％、すなわち吸収の倍増である。通常、経口バイオアベイラビリティの測定とは、経口投与される化合物の全身投与後の測定値と比較した、経口投与後の血液、血漿、組織、または尿中のプロドラッグ、薬物、または薬物代謝産物の測定を指す。
【０１３６】
ある疾患を「処置する」またはある疾患の「処置」という用語は、疾患の進行または発達を発症後に遅らせること、または疾患の影響の一部または全部を打ち消すことを包含する。処置には姑息的処置も含まれる。
【０１３７】
「予防する」という用語は、疾患の進行または発達を発症前に遅らせること、または疾患の発症を妨げることを包含する。
【０１３８】
「甲状腺ホルモン受容体」（ＴＲ）という用語は、細胞核内に位置する分子内タンパク質であって、甲状腺ホルモンの結合後に、甲状腺ホルモン応答エレメント（ＴＲＥ）と呼ばれるＤＮＡ配列への結合によって、特異的遺伝子の転写を刺激するものを指す。このようにしてＴＲは、肝臓、筋および心臓を含む多くの組織において代謝プロセス（例えばコレステロールホメオスタシスおよび脂肪酸酸化）ならびに成長および発生に関与する多種多様な遺伝子の発現を調節する。ＴＲには、少なくとも二つの形態、ＴＲα(１７番染色体上）およびＴＲβ（３番染色体上）が存在する。これらのアイソフォームもそれぞれに二つの主要アイソフォームを持っている。すなわちそれぞれ、ＴＲα-１とＴＲα-２、およびＴＲβ-１とＴＲβ-２である。ＴＲは、甲状腺ホルモン（とりわけトリヨードチロニン）に対する高親和性受容体である。
【０１３９】
「ＡＣＣ」という用語は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼを指す。
【０１４０】
「ＦＡＳ」という用語は、脂肪酸シンターゼを指す。
【０１４１】
「ｓｐｏｔ-１４」という用語は、脂質生成組織で発現される１７キロダルトンタンパク質を指し、これは脂質生成の甲状腺ホルモン刺激に役割を果たすと推測される（Campbell, MCら, Endocrinology 10:1210 (2003)）。
【０１４２】
「ＣＰＴ-１」は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-１を指す。
【０１４３】
「ＣＹＰ７Ａ」という用語は、コレステロール７α-ヒドロキシラーゼを指し、これは、分子状酸素およびＮＡＤＰＨ-フェリヘモプロテインレダクターゼの存在下でコレステロールの７α-ヒドロキシル化を触媒する膜結合型シトクロムＰ４５０酵素である。ＣＹＰ７によってコードされるＣＹＰ７Ａはコレステロールを７α-ヒドロキシコレステロールに変換するが、これは胆汁酸合成の第１段階かつ律速段階である。
【０１４４】
「アポＡＩ」という用語は、ＨＤＬおよびカイロミクロン中に見出されるアポリポタンパク質ＡＩを指す。これは、ＬＣＡＴの活性化因子であり、ＨＤＬ受容体のリガンドである。
【０１４５】
「ｍＧＰＤＨ」という用語は、ミトコンドリアのグリセロール-３-リン酸デヒドロゲナーゼを指す。
【０１４６】
「高コレステロール血症」という用語は、循環血の細胞中および血漿中に異常に多量のコレステロールが存在することを指す。
【０１４７】
「高脂質血症」または「脂肪血症」という用語は、循環血中に異常に多量の脂質が存在することを指す。
【０１４８】
「アテローム性動脈硬化」という用語は、大動脈および中動脈の内膜に分布した不規則な脂質沈着を特徴とし、その沈着が線維形成および石灰化を引き起こす状態を指す。アテローム性動脈硬化は、アンギナ、脳卒中、心臓発作、または他の心臓状態もしくは心血管状態のリスクを上昇させる。
【０１４９】
「肥満」という用語は、太りすぎである状態を指す。太りすぎであるとは、３０.０以上のボディマス指数（ＢＭＩ）と定義され、極度の肥満とは４０以上のＢＭＩと定義される。「過体重」は２５.０〜２９.９のボディマス指数と定義される（これは一般に理想的な体重より約１０％多い）。
【０１５０】
「冠動脈心疾患」または「冠動脈疾患」という用語は、心筋の機能的要求と、冠状血管の十分な血流を供給するという能力との不均衡を指す。これは、冠状血管の能力の低下によって引き起こされる心筋虚血（心筋への血液供給不足）の一形態である。
【０１５１】
「脂肪肝」または「肝脂肪症」という用語は可換であり、肝臓の肝実質細胞（実質細胞）における著しい脂質沈着を特徴とする疾患または障害を指す。単純脂肪肝または単純肝脂肪症は、瘢痕化または炎症などといった他の肝臓異常を伴わない。脂肪肝または肝脂肪症は、過体重が著しい患者または糖尿病を持つ患者にはよく見られる。
【０１５２】
「非アルコール性脂肪性肝炎」（NonAlcoholic SteatoHepatitis：ＮＡＳＨ）という用語は、脂肪肝と組み合わされた肝臓の炎症を特徴とする疾患または障害を指す。ＮＡＳＨは、肝臓の炎症の他の原因、例えばＢ型およびＣ型肝炎ウイルス、自己免疫障害、アルコール、薬物毒性、および銅（ウィルソン病）または鉄（ヘモクロマトーシス）の蓄積などの疑いがない場合に、考えうる診断である。
【０１５３】
「非アルコール性脂肪性肝疾患」（NonAlcoholic Fatty Liver Disease：ＮＡＦＬＤ）とう用語は、単純脂肪肝（脂肪症）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変（肝臓の進行した瘢痕化）に至る（前記疾患を含む）、広範な肝臓疾患を指す。ＮＡＦＬＤは全ての段階が共通して脂肪肝を持つ。ＮＡＳＨでは、脂肪蓄積が、肝臓の瘢痕化（線維形成）につながりうるさまざまな度合いの炎症（肝炎）を伴う。
【０１５４】
脂肪症は、例えば超音波、磁気共鳴映像法、もしくはコンピュータ断層撮影法などの非侵襲的画像診断法によって、または経皮的生検の結果として、最も容易に診断することができる。非侵襲的画像診断ツールの一例として超音波を使用する場合、びまん性脂肪変化の超音波検査所見としては、びまん性高エコーエコーテクスチャ（高輝度肝）、腎臓と比較した肝エコーテクスチャの増加、血管の不鮮明化、および深部減衰が挙げられる（Yajimaら, Tohoku J Exp Med 139(1):43-50 (1983)）。経皮的生検を用いる場合、ＮＡＦＬＤの組織学的特徴は、アルコール誘発性肝疾患の組織学的特徴と識別不可能であり、そのなかから、３３％を越える肝実質細胞における優勢な大滴性脂肪化のみが、定義として用いられるだろう。他の組織学的特徴、例えばさまざまな量の細胞の風船様腫大および斑状壊死、散在性混合好中球性-リンパ球性炎症、グリコーゲン核、マロリーヒアリン、および類洞周囲線維形成なども存在しうるが、ＮＡＦＬＤの診断にとって必須ではない。
【０１５５】
「ネフローゼ症候群」という用語は、高脂質血症、心血管疾患リスクの増加、および腎機能の劣化を伴う重度の糸球体性タンパク尿の状態を指す。ネフローゼ異常脂質血症は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ならびにＬＤＬ、ＶＬＤＬ、およびＩＤＬの血漿濃度の上昇およびクリアランス障害を特徴とする。これらの異常は主として、脂質代謝に関与するキー酵素およびキー受容体の調節不全、例えばＬＤＬ受容体欠損、レシチン-コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＣＡＴ）不全、血漿コレステロールエステル輸送タンパク質の上昇、ＨＤＬ受容体の減少、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼおよび７α-ヒドロキシラーゼの調節不全、アポＢ-１００の異化作用の減少、Ｌｐ(ａ)の産生量の増加、リポタンパク質リパーゼＶＬＤＬ受容体および肝性リパーゼのダウンレギュレーション、ならびに肝臓アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ、アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼおよび脂肪酸シンターゼのアップレギュレーションなどの結果である。
【０１５６】
「慢性腎不全」という用語は、脂質代謝の異常および血漿脂質プロファイルの著しい変化をもたらす慢性腎臓状態を指す。慢性腎不全に伴う典型的な異常脂質血症として、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ、およびＬＤＬのレベル上昇およびクリアランス障害、不適当なＨＤＬコレステロールの低下、およびコレステロールに乏しいＨＤＬ-３の心保護的なコレステロールに富むＨＤＬ-２への成熟の障害が挙げられる。異常脂質血症の主要機序として、リポタンパク質リパーゼ、ＶＬＤＬ受容体、肝性トリグリセリドリパーゼ、およびＬＣＡＴのダウンレギュレーションが挙げられる。
【０１５７】
「糖尿病」という用語は、グルコース不耐性を共通要素とする雑多な障害群を指す。これは、糖質利用が減少し、脂質およびタンパク質の利用が強化される疾患を指し、高血糖、糖尿、ケトアシドーシス、ニューロパシー、またはネフロパシーを特徴としうる。
【０１５８】
「インスリン非依存性真性糖尿病」（ＮＩＤＤＭまたは２型糖尿病）という用語は、膵臓によるインスリン分泌の障害ならびに肝臓、筋および脂肪組織などの組織におけるインスリン抵抗性を特徴とする雑多な障害を指す。この疾患の症状発現には以下の一つ以上が含まれる：耐糖能異常、空腹時高血糖、糖尿、肝糖産生量の増加、肝糖取り込み量およびグリコーゲン貯蔵量の減少、全身糖取り込みおよび糖利用の減少、異常脂質血症、脂肪肝、ケトアシドーシス、微小血管疾患、例えば網膜症、ネフロパシーおよびニューロパシー、ならびに大血管疾患、例えば冠動脈心疾患。
【０１５９】
「耐糖能異常（ＩＧＴ）」という用語は、顕性２型糖尿病の発生に先だって起こることが知られている状態を指す。これは、食後の異常な血中グルコース高騰を特徴とする。ＩＧＴの診断に関する現在の基準は、７５ｇの経口ブドウ糖負荷試験後の２時間血漿グルコースレベル（１４４〜１９９ｍｇ/ｄＬ）に基づいている。被験集団によるばらつきはあるものの、ＩＧＴは毎年１.５〜７.３％（平均は毎年３〜４％）の割合で、本格的なＮＩＤＤＭに進行する。ＩＧＴを持つ個体はＮＩＤＤＭを発生させるリスクが６〜１０倍高いと考えられる。ＩＧＴは心血管疾患の発生に関する独立リスク因子である。
【０１６０】
「インスリン抵抗性」という用語は、臨床的に、全身糖取り込みおよび糖利用を増加させるという既知量の外因性または内在性インスリンの能力の減損と定義される。インスリンはグルコースホメオスタシスに加えて多種多様な代謝プロセス（例えば脂質代謝およびタンパク質代謝）を調節するので、インスリン抵抗性の症状発現は多様であり、以下の一つ以上が含まれる：グルコース不耐性、高インスリン血症、特徴的な異常脂質血症（高いトリグリセリド；低い高密度リポタンパク質コレステロールおよび小型高密度低密度リポタンパク質コレステロール）、肥満、上半身脂肪分布、肝臓における脂肪蓄積（非アルコール性脂肪性肝疾患）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肝糖産生量の増加、肝糖取り込み量およびグリコーゲンへの貯蔵量の減少、高血圧、ならびに血栓形成促進因子および抗線維素溶解因子の増加。この一群の心血管-代謝異常は、一般に、「インスリン抵抗性症候群」または「代謝症候群」と呼ばれており、２型糖尿病の発生、アテローム性動脈硬化、高血圧または多嚢胞性卵巣症候群の加速につながりうる。
【０１６１】
「代謝症候群」または「代謝症候群Ｘ」は、一人の人間における一群の代謝リスク因子を特徴とする。それらには、以下に挙げるものが含まれる：
・中心性肥満（腹部および腹部周辺の過剰な脂肪組織）
・アテローム形成性異常脂質血症（動脈壁におけるプラーク蓄積を助長する血中脂肪障害−主として高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール）
・血圧上昇（１３０/８５ｍｍＨｇ以上）
・インスリン抵抗性またはグルコース不耐性（身体がインスリンまたは血糖を適正に使用できない）
・易血栓形成状態（例えば、高濃度の血中フィブリノゲンまたは血中プラスミノゲン活性化因子インヒビター［-１]）
・炎症促進状態（例えば血中の高感度Ｃ反応性タンパク質の上昇）。
【０１６２】
本発明では、これらの構成成分の三つ以上の存在によって、「代謝症候群」または「代謝症候群Ｘ」が同定される：
・胴囲によって測定される中心性肥満：
男性：４０インチ超
女性：３５インチ超
・１５０ｍｇ/ｄＬ以上の空腹時血中トリグリセリド
・血中ＨＤＬコレステロール：
男性：４０ｍｇ/ｄＬ未満
女性：５０ｍｇ/ｄＬ未満
・１３０/８５ｍｍＨｇ以上の血圧
・１１０ｍｇ/ｄＬ以上の空腹時グルコース。
【０１６３】
「甲状腺ホルモン応答エレメント」または「ＴＲＥ」という用語は、通常は、コンセンサス配列ＡＧＧＴＣＡを持つダイレクトリピートのハーフサイトからなるエレメントを指す（Harbersら, Nucleic Acids Res. 24(12):2252-2259 (1996)）。ＴＲＥは、ダイレクトリピート、インバーテッドリピート、またはエバーテッド（everted）リピートとして配置されうるＡＧＧＴＣＡモチーフのハーフサイトを二つ含有する。
【０１６４】
「甲状腺ホルモン応答性遺伝子」という用語は、その発現がトリヨードチロニンの影響を受ける遺伝子を指す（Menjoら, Thyroid 9(9):959-67 (1999)；Helbingら, Mol. Endocrinol. 17(7):1395-409 (2003)）。
【０１６５】
「ＴＳＨ」または「チロトロピン」という用語は、甲状腺刺激ホルモンを指す。
【０１６６】
「アテローム形成性タンパク質」という用語は、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化に関係する疾患（冠動脈心疾患を含むが、これに限るわけではない）を誘発、刺激、強化、または延長するタンパク質を指す。アテローム形成性タンパク質として、アポＡＩおよびＬｐ(ａ)が挙げられる。
【０１６７】
「甲状腺ホルモンまたはＴＨ」という用語は、例えばチログロブリンに由来する天然のヨウ素化チロニン（例えばＴ３、Ｔ４）、ならびにＴ４の左旋性異性体のナトリウム塩であって甲状腺機能低下症に補充療法としてよく使用される薬物であるレボチロキシン（Levothyroxine）ナトリウムなどを包含する。他の用途として、単純非地方性甲状腺腫、慢性リンパ球性甲状腺炎およびチロトロピン依存性甲状腺癌の処置が挙げられる。リオチロニン（Liothyronine）ナトリウムは、Ｔ３の左旋性異性体のナトリウム塩である。リオトリックス（Liotrix）はレボチロキシンとリオチロニンの４：１混合物である。チロイド（Thyroid）は、動物の乾燥脱脂甲状腺から得られる製剤である。
【０１６８】
本明細書で使用する「甲状腺ホルモン様剤」（thyromimetic）または「Ｔ３様剤」（T3 mimetic）という用語は、甲状腺ホルモン受容体に結合し、Ｔ３のアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト/アンタゴニストとして作用する任意の部分を包含するものとする。甲状腺ホルモン様剤は、さらに、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、または部分アンタゴニストとして指定することができる。本発明の甲状腺ホルモン様剤は、おそらくＴ３結合部位に結合すると考えられ、異種置換反応を利用して甲状腺ホルモン受容体へのＴ３結合を阻害することができる。標的組織または標的細胞において天然のＬ-トリヨードチロニンによって媒介される作用の一つ以上を生じさせることができる本発明の甲状腺ホルモン様剤は、アゴニストまたは部分アゴニストであるとみなされるだろう。標的組織または標的細胞において天然のＬ-トリヨードチロニンによって媒介される作用の一つ以上を阻害することができる本発明の甲状腺ホルモン様剤は、アンタゴニスト、部分アンタゴニスト、またはインバースアゴニストとみなされるだろう。
【０１６９】
「代謝性疾患」という用語は、肥満、糖尿病および脂質障害（例えば高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症）などの疾患および状態、ならびにリポタンパク質レベル、脂質レベル、糖質レベルおよびインスリンレベルの異常を伴う障害、例えば代謝症候群Ｘ、糖尿病、耐糖能異常、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、心血管疾患などを包含する。
【０１７０】
「ミトコンドリアバイオジェネシス」または「ミトコンドリアジェネシス」という用語は、新生ミトコンドリアが合成される速度を指す。細胞複製時に起こるミトコンドリアバイオジェネシスは、親細胞と娘細胞の両方に十分な新しいミトコンドリアを提供する。細胞複製の不在下で起こるミトコンドリアバイオジェネシスは、細胞内のミトコンドリア数の増加をもたらす。
【０１７１】
本明細書で使用する「有意」または「統計的に有意」という用語は、その実験計画に適した当技術分野で容認されている統計的有意性の尺度によって決定されるｐ値が≦０.０５である（すなわち第一種の過誤の可能性が５％未満である）ような結果（すなわち実験的アッセイ結果）を意味する。
【０１７２】
本明細書で引用する参考文献は全て、参照により、その全体が本明細書に組み入れられる。
（発明の詳細な説明）
【０１７３】
本発明は、甲状腺ホルモン受容体に結合するホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの医薬的に許容される塩を使って、代謝性疾患を予防または処置する方法に関する。
【０１７４】
甲状腺ホルモンおよび甲状腺ホルモン様剤は、細胞の核内で甲状腺ホルモン受容体に結合し、代謝性疾患に重要な役割を果たすタンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを変化させることができる。甲状腺ホルモン様剤で予防または処置することができる代謝性疾患としては、以下に詳述するように、肥満および脂質障害、例えば高コレステロール血症、高脂質血症、および高トリグリセリド血症が挙げられる。甲状腺ホルモン様剤で予防または処置することができる他の代謝性疾患として、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、糖尿病、耐糖能異常、およびインスリン抵抗性が挙げられる。これらの疾患に関連する状態、例えばアテローム性動脈硬化、冠状動脈疾患、および心不全なども、これらの甲状腺ホルモン受容体結合化合物で処置することができる。
【０１７５】
本発明の発見がなされるまで、ホスホン酸は、幾何学的配置、大きさ、および電荷の相違に基づいて、カルボン酸の良い代替物ではないと考えられていた。また、ホスホン酸は、類似するカルボン酸を利用または結合する酵素に対して、低下した結合親和性を示す場合もある。また、ホスホン酸は、細胞内およびインビボでの効能、経口バイオアベイラビリティ、薬物動態、代謝、および安全性に相違を示す場合もある。Ｔ３および先に報告されたＴ３様剤は、Ｔ３応答性遺伝子の結合および活性化にとって重要であると考えられたカルボン酸を含有している。カルボン酸は、さまざなな輸送タンパク質によるこれらの化合物の輸送および分布においても重要でありうる。輸送タンパク質は、一定の化合物（特に負に帯電した化合物）の核への輸送を強化することができる。
【０１７６】
したがって本発明の発見がなされるまでは、カルボン酸をホスホン酸で置き換えることによって、Ｔ３様剤として有効な化合物が得られるかどうかは、以下の理由により、はっきりしていなかった：
１．カルボン酸の代わりにホスホン酸を持つＴ３様剤が、細胞膜を横切って肝臓細胞内に輸送されるかどうかは、わかっていなかった；
２．ホスホン酸含有Ｔ３様剤が肝臓細胞の細胞膜を横切って輸送されたとしても、その化合物が核膜を横切って核内に輸送されるかどうかは、わかっていなかった；
３．ホスホン酸含有Ｔ３様剤が肝臓細胞の細胞膜と核膜の両方を横切って輸送されたとしても、その化合物が、有効であるのに足りる強さの親和性でＴＲ受容体に結合するかどうかは、わかっていなかった；
４．ホスホン酸含有Ｔ３様剤が肝臓細胞の細胞膜と核膜の両方を横切って輸送され、受容体活性にとって十分な親和性でＴＲ受容体に結合したとしても、その化合物が受容体活性のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用するかどうかは、わかっていなかった；
５．ホスホン酸含有Ｔ３様剤が肝臓細胞の細胞膜と核膜の両方を横切って輸送され、受容体活性化にとって十分な親和性でＴＲ受容体に結合し、受容体活性のアゴニストとして作用したとしても、その化合物が十分に高い組織選択性を持ち、心臓が関わる望ましくない副作用を回避しつつ、本明細書に記載する疾患および障害の処置において有効であるのに足りる大きさの治療係数を持つかどうかは、わかっていなかった；
６．最後に、たとえホスホン酸含有Ｔ３様剤が肝臓細胞の細胞膜と核膜の両方を横切って輸送され、受容体活性化にとって十分な親和性でＴＲ受容体に結合し、受容体活性のアゴニストとして作用し、しかも十分に高い組織選択性を持ち、そしてまた、心臓が関わる望ましくない副作用を回避しつつ、本明細書に記載する疾患および障害の処置において有効であるのに足りる大きさの治療係数を持ったとしても、本発明の化合物が腎臓によって血液から迅速に除去されることにより、その化合物の薬物化合物としての有用性が低下するかどうかは、わかっていなかった。
【０１７７】
したがって、本発明のホスホン酸およびホスホン酸モノエステルＴ３様剤化合物が、肝臓細胞の細胞膜を横切り、核膜を横切って効果的に輸送される能力を持ち、そこで、それらが甲状腺ホルモン受容体を結合し、甲状腺ホルモン応答性遺伝子を活性化することは、本発明者らがそれを発見した時点では、予想外だった。さらに驚くべきことに、本発明者らは、本発明の化合物が、甲状腺ホルモン受容体に、その受容体を活性化する上で有効であるのに足りる結合親和性で結合することを発見した。さらにまた驚くべきことに、本発明者らは、本発明の化合物がアンタゴニストとしてではなくアゴニストとして作用すること、そしてそれゆえに、甲状腺ホルモン応答性遺伝子を活性化するのに有効であり、そしてまたコレステロールを低下させることなどといった本明細書に記載の用途にとって有効であることを発見した。さらにまた驚くべきことに、本発明者らは、本発明の化合物が、対応するカルボン酸誘導体よりも低い親和性で甲状腺ホルモン受容体に結合する本発明の化合物でさえも、甲状腺ホルモン応答性遺伝子を活性化するのに有効であり、コレステロールを低下させることなどといった本明細書に記載の用途にとって有効であることを発見した。さらにまた驚くべきことに、本発明者らは、本発明の化合物が十分に高い組織選択性を持ち、心臓が関わる望ましくない副作用を回避しつつ、本明細書に記載する疾患および障害の処置において有効であるのに足りる大きさの治療係数を持つことを発見した。より一層驚くべきことに、本発明者らは、ホスホン酸ジ低級アルキルエステル含有甲状腺様化合物は不活性であるが、ホスホン酸モノ低級アルキルエステル含有化合物はホスホン酸含有化合物に類似する活性を有することを示している。
【０１７８】
血液中のホスホン酸類の多くが腎臓によって除去され、その結果、薬物としてのそれらの有用性が、多くの場合、著しく損なわれることは、よく知られている。本発明の化合物のプロドラッグが、肝臓で加工された後、血流中に活性ホスホン酸として排出されることを本発明者らが発見した時点で、その活性化合物が腎臓によって迅速に除去されるかどうか、あるいはそのホスホン酸が肝臓に再吸収または再輸送されるかどうかは、わかっていなかった。したがって、本発明の活性ホスホン酸化合物が腎臓によって迅速に除去されないということは、本発明者らがそれを発見した時点では、予想外だった。また、本発明の活性ホスホン酸化合物が肝臓に再吸収または再輸送されることも、本発明者らがそれを発見した時点では、予想外だった。実際、驚くべきことに、肝臓は、試験した化合物の主たるクリアランス機序であることが見出された。
【０１７９】
一態様として、これらの方法で使用されるホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの医薬的に許容される塩は、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体に、Ｔ３に対して≦１００ｎＭ、または≦９０ｎＭ、≦８０ｎＭ、≦、７０ｎＭ、≦６０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭ、≦２０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０.５ｎＭのＫｉで結合する。甲状腺ホルモン受容体結合は、文献記載のアッセイを使って容易に決定される。例えば、Yokoyamaらが記述した方法（J. Med. Chem. 38:695-707 (1995)）に従って、動物の肝臓から核抽出物を調製することができる。結合アッセイは、精製甲状腺ホルモン受容体を使って行うこともできる。例えば、Chielliniらが用いた方法（Bioorg. Med. Chem. 10:333-346 (2002)）を使用し、１２５Ｉ-Ｔ３ならびにヒト甲状腺ホルモン受容体ＴＲα１およびＴＲβ１を使って、競合リガンド結合親和性を決定する。後者の方法は甲状腺ホルモン受容体選択性の決定が可能になる点で有利である。実施例Ａに記載の方法を使って本発明の化合物の結合を決定した。
【０１８０】
もう一つの態様として、これらの方法で使用されるホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの医薬的に許容される塩は、一つ以上の甲状腺ホルモン応答性遺伝子の発現を、少なくとも５０％、２倍、３倍、４倍、６倍または８倍増加または減少させる。遺伝子発現の変化は、細胞内またはインビボで検出することができる。ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物のプロドラッグは細胞取り込みを増加させることができるが、変換に必要な酵素のレベルが低いために、ホスフィン酸またはモノエステルに変換されにくい場合もある。インビボでの遺伝子発現の変化には、本発明のホスホン酸が投与後に組織によって取り込まれること、またはプロドラッグが、投与後、標的器官および標的細胞に分布するのに十分な時間、無傷のままであることが要求される。細胞への分布に続いて、プロドラッグの切断を担う酵素がプロドラッグに作用して、それをホスホン酸またはホスホン酸モノエステルに変換しなければならない。次に、その化合物は、核に輸送されることが可能でなければならない。化合物の一部が細胞から排出される場合、それは、元の方向へ細胞膜および核膜を横切って再輸送されなければならない。肝臓で活性化され肝臓によってホスホン酸化合物として排出される本発明のプロドラッグは、元の方向へ細胞膜および核膜を横切って核内に再輸送される。肝臓から排出され核内に再輸送される必要があるにもかかわらず、またインビボでの効能が低下しているにもかかわらず、本ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物およびそれらのプロドラッグは、驚くほど強力な生物活性をもたらした。この驚くほど高い生物活性は、Ｔ３によって調節されることが知られている遺伝子を調節するという本発明化合物の能力に起因すると考えられる。例えば、１ｍｇ／ｋｇ量の薬物を投与した動物の肝臓では、ｍＧＰＤＨが＞１.５倍増加した。
【０１８１】
肝臓は甲状腺ホルモンの主要標的器官であり、肝臓遺伝子の８％は甲状腺ホルモンによって調節されると見積られている。定量的蛍光標識ｃＤＮＡマイクロアレイハイブリダイゼーションを使って、下記表１に示すように、肝臓における甲状腺ホルモン応答性遺伝子が同定された（Fengら, Mol. Endocrinol. 14:947-955 (2000)）。この研究にはＴ３処理甲状腺機能低下マウスから得られる肝ＲＮＡが使用された。甲状腺ホルモン処置は、サンプリングした２２２５種類のマウス遺伝子のうち５５遺伝子の発現に影響を及ぼし、１４遺伝子は＞２倍増加し、４１遺伝子は＞６０％減少した。
【０１８２】
2008545710.tif 000032
2008545710.tif 000033
2008545710.tif 000034
【０１８３】
甲状腺ホルモンの影響を受けると報告される遺伝子は、マイクロアレイ解析を含むさまざまな技法を使って同定される。代謝性疾患において重要なＴ３およびＴ３様剤の影響を受ける遺伝子が、研究によって同定されている。
【０１８４】
肝臓中のＴ３応答性遺伝子として、脂質生成に影響を及ぼす遺伝子、例えばｓｐｏｔ１４、脂肪酸輸送タンパク質、リンゴ酸酵素、脂肪酸シンターゼ（Blennemannら, Mol. Cell. Endocrinol. 110(1-2):1-8 (1995)）およびＣＹＰ４Ａが挙げられる。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ遺伝子およびＬＤＬ受容体遺伝子は、コレステロール合成に影響を及ぼし、Ｔ３に応答することが確認されている。ＣＰＴ-１は脂肪酸酸化に関与するＴ３応答性遺伝子である。エネルギー支出に影響を及ぼす遺伝子、例えばミトコンドリアｓｎ-グリセロール３-リン酸デヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）などのミトコンドリア遺伝子、および/またはプロトン漏出に関係する遺伝子、例えばアデニンヌクレオチド輸送体（ＡＮＴ）、Ｎａ＋/Ｋ＋-ＡＴＰアーゼ、Ｃａ２＋-ＡＴＰアーゼおよびＡＴＰシンターゼなども、Ｔ３応答性遺伝子である。グリコーゲン分解および糖新生に影響を及ぼすＴ３応答性遺伝子として、グルコース６-ホスファターゼおよびＰＥＰＣＫが挙げられる。
【０１８５】
心臓における甲状腺ホルモン応答性遺伝子は、肝臓ほどには記述されていないが、Fengらが記述しているように、同様の技法を使って決定することができるだろう。心臓中で影響を受けると記述されている遺伝子の多くは、肝臓について上述したものと同じである。評価された共通遺伝子として、ミトコンドリアｓｎ-グリセロール３-リン酸デヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）、ならびにミオシン重鎖および軽鎖（Danziら, Thyroid 12(6):467-72 (2002)）が挙げられる。
【０１８６】
本方法で使用される化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合し、何らかの肝臓遺伝子発現の変化をもたらす。アゴニスト活性を示す証拠は、文献記載の標準的なアッセイを使って得られる。よく使用されるアッセイの一つでは、レポーター細胞アッセイを使用する。このアッセイでは、ＨｅＬａ細胞、Ｈｅｋ２９３細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣細胞などの細胞に、ヒトＴＲα１またはＴＲβ１の発現ベクターをトランスフェクトし、次に、分泌型アルカリホスファターゼ（その発現が甲状腺ホルモン応答エレメントの制御下にあるもの）をコードするレポーター遺伝子をトランスフェクトする。アゴニスト活性は、その細胞を化合物（とりわけ、細胞ホモジネートによってホスホン酸、ホスフィン酸、またはモノエステルに切断される、化合物のリン含有プロドラッグ）に曝露した後、細胞培養培地中のアルカリホスファターゼ活性を化学発光アッセイを使って決定することによって測定される（Groverら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100(17):10067-72 (2003)）。
【０１８７】
一態様として、本ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有甲状腺ホルモン様剤ならびにそれらのプロドラッグおよび塩は、アテローム形成性タンパク質、例えばＬｐ(ａ)、アポＡＩ、アポＡＩＩ、ＬＤＬ、ＨＤＬのレベルを調節することよって動脈硬化を予防または処置するのに役立つ。臨床的に顕性な甲状腺機能低下症は加速性早発冠状アテローム性動脈硬化に関連し、無症状性甲状腺機能低下はこれらの疾患のリスクが増加している状態と考えられる（Vanhaelstら、およびBastenieら, Lancet 2 (1967)）。
【０１８８】
Ｔ３およびＴ３様剤は、アテローム性動脈硬化を発生させる危険がある患者またはアテローム性動脈硬化もしくはアテローム性動脈硬化に関連する疾患を持つ患者にとって有益になりうるような形で、アテローム形成性タンパク質を調節する。Ｔ３およびＴ３様剤がＬｐ(ａ)レベルを低下させることは、例えばサルにおいて、３,５-ジクロロ-４-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェノキシ]ベンゼン酢酸で知られている（Groverら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:10067-10072 (2003)）。ヒトヘパトーマ細胞では、Ｔ３様剤ＣＧＳ２３４２５（[[４-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェノキシ]-３,５-ジメチルフェニル]アミノ]オキソ酢酸）が、甲状腺ホルモン受容体活性化により、アポＡＩ発現を増加させた（Taylorら, Mol. Pharm. 52:542-547 (1997)）。
【０１８９】
したがって一態様として、本ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有甲状腺ホルモン様剤、それらの塩およびプロドラッグは、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患および心不全を処置または予防するために使用することができる。なぜなら、これらの化合物は肝臓に分布し（実施例ＦおよびＨ）、アテローム形成性タンパク質の発現および産生を調節すると予想されるからである。
【０１９０】
もう一つの態様として、本ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有甲状腺ホルモン様剤ならびにそれらのプロドラッグおよび塩は、肥満、高コレステロール血症および高脂質血症などの代謝性疾患、ならびにアテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、心不全、ネフローゼ症候群、および慢性腎不全などの状態を、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、および/またはＴ３対Ｔ４の比に影響を及ぼすことなく予防および/または処置するのに役立つ。先に報告されたカルボン酸部分を含有する化合物、例えばＧＣ-１（[４-[[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェニル]メチル]-３,５-ジメチルフェノキシ]酢酸）（Trostら, Endocrinology 141:3057-3064 (2000)）および３,５-ジクロロ-４-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェノキシ]ベンゼン酢酸（Groverら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:10067-10072 (2003)）では、これらのＴＲβ選択的化合物がコレステロールレベルおよびＴＳＨレベルを用量依存的に低下させると報告されている。コレステロールおよびＴＳＨに対する作用は、同じ用量または薬理学的に相違しないとされる用量（例えば２倍）で起こる。
【０１９１】
これらの方法においてとりわけ有用なＴ３様剤では、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、そして/またはＴ３対Ｔ４の比に対する作用が、最小限に抑えられるだろう。従来技術のＴ３様剤とは異なり、本発明の化合物は、より容易に肝臓に分布し、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、そして/またはＴ３対Ｔ４の比に悪影響を及ぼさない用量で、薬理作用をもたらす。一つの態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示する用途（例えばコレステロールを低下させること）に関して有意な作用が観察される用量と、Ｔ３の有意な減少もしくはＴ４の有意な減少、またはＴ３対Ｔ４の比の有意な変化が観察される用量との間の差と定義される治療係数が、少なくとも５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍または少なくとも１００００倍である。一つの態様では、Ｔ３またはＴ４の変化量が有意な量ではなく、循環レベルの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％または少なくとも３０％から選択される減少である。
【０１９２】
一つの態様では、本ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有甲状腺ホルモン様剤ならびにそれらのプロドラッグおよび塩が、ＴＳＨレベルに有意な影響を及ぼさずに、コレステロールレベルを有意に低下させるのに役立つ。別の態様では、本発明の化合物が、ＴＳＨレベルを３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％を越えて低下させることなく、コレステロールレベルを有意に低下させる。
【０１９３】
ＴＨに基づく治療法に付随する副作用は、肥満患者の処置にそれらを使用する上で制約となり、「Physician's Desk Reference」（ＰＤＲ）によれば、現在、Ｔ３は肥満を持つ患者には禁忌である。３,５-ジクロロ-４-[４-ヒドロキシ-３-(１-メチルエチル)フェノキシ]ベンゼン酢酸および他のＴ３様剤は、動物（例えば齧歯類モデルおよびサル）における体重減少をもたらすと報告されている。これらの化合物による体重減少は、肝臓および末梢組織に対するそれらの作用に起因しうる。ＴＨは、代謝の増進および体重減少をもたらしうる多数の作用を、肝臓外で持つことが知られている。ＴＨは、褐色脂肪組織および白色脂肪組織の発生と機能に重要な役割を果たす。ＴＨは、ＷＡＴの分化、増殖および細胞内脂質蓄積を誘発することができる。ＴＨは、ＷＡＴ中の脂質生成遺伝子、例えばグルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼ、脂肪酸シンターゼおよびｓｐｏｔ-１４などを誘導する。ＴＨは、脂肪における脂肪分解も調節して、協調的に体重減少をもたらす（すなわち脂肪における遊離脂肪酸への脂肪分解と、それに続く肝臓、筋および心臓などの組織における遊離脂肪酸利用）。
【０１９４】
肝臓特異的Ｔ３類似体の投与による体重減少には、Ｔ３に起因する肝臓における酸素消費量の増加が、正味の全身エネルギー支出をもたらすのに十分であることが要求される。エネルギー支出に対する肝臓の寄与は、酸素消費量の測定に基づいて、２２％であると見積られる（Hsu, Aら, Am. J. Clin. Nutr. 77(6):1506-11(2003)）。したがって本発明の化合物は、体重を維持するためまたは減少させるために、動物に使用することができる。
【０１９５】
ミトコンドリアは、全ての細胞呼吸の燃料源である。新しいミトコンドリアの合成は、１０００を越える遺伝子が必要とされる複雑なプロセスである（Goffartら, Exp. Physiol. 88(1):33-40 (2003)）。ミトコンドリアバイオジェネシスを制御する機序はよくわかっていないが、運動（Jonesら, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284(1):E96-101 (2003)）、ＰＧＣ-１（Lehmanら, J. Clin. Invest. 106(7):847-56 (2000)）またはＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（Bergeronら, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 281(6):E1340-6 (2001)）の過剰発現が含まれることが知られている。ミトコンドリア密度の増加は、エネルギー支出率の増大につながる。甲状腺ホルモン受容体は、核呼吸因子-１およびＰＧＣ-１の発現を増加させることにより、ミトコンドリアバイオジェネシスに中心的な役割を果たすことが示されている（Weitzelら, Exp. Physiol. 88(1):121-8 (2003)）。
【０１９６】
ＮＲＦ-１および/またはＰＧＣ-１の発現を増加させる化合物は、細胞内のミトコンドリア密度の増加をもたらしうるだろう。そのような増加は、細胞のエネルギー支出率を高くすることになるだろう。ＮＲＦ-１およびＰＧＣ-１を解析するための方法として、特異的抗体によるイムノブロット法、またはｍＲＮＡレベルの解析が挙げられる。したがって、ＮＲＦ-１またはＰＧＣ-１の増加を引き起こした化合物は、エネルギー支出の増大をもたらすだろう。エネルギー支出の小さな増加であっても、長期間（数週間〜数年）にわたれば、等カロリー状況下で体重の減少を引き起こしうるだろう。ミトコンドリアバイオジェネシスを評価するためのさらなる方法として、イムノブロット法またはｍＲＮＡレベルの解析によるシトクロムｃおよびシトクロムｃオキシダーゼなどのミトコンドリアタンパク質の解析が挙げられる。ミトコンドリア密度は、電子顕微鏡像中のミトコンドリアの数を数えることによって測定することもできる。
【０１９７】
一態様として、ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有甲状腺ホルモン様剤ならびにそれらのプロドラッグおよび塩は、副作用を伴わずに体重減少を引き起こし、または体重増加を予防するために使用することができる。高い肝特異性（実施例ＦおよびＧ）をもたらす化合物を使用することが有利だろう。一態様として、酸素消費に関連する遺伝子（例えばＧＰＤＨ）のレベルの増加（実施例Ｂ）をもたらす化合物は、体重減少および体重増加の管理にとりわけ有用である。もう一つの態様として、心機能（例えば心拍数、収縮期収縮力、拡張期弛緩の持続時間、血管緊張、または心臓重量）に影響を及ぼさずに体重減少を示す化合物は、体重減少および体重増加の管理にとりわけ有用だろう。さらなる一態様として、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、および/またはＴ３対Ｔ４の比に影響を及ぼさずに体重減少を引き起こす化合物は、とりわけ有用である。
【０１９８】
ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有甲状腺ホルモン様剤ならびにそれらのプロドラッグおよび塩は、肥満および体重管理に使用されるだけでなく、糖尿病ならびに関連状態、例えば耐糖能異常、インスリン抵抗性および高インスリン血症の処置にも使用することができる。
【０１９９】
２型糖尿病「Ｔ２ＤＭ」を持つ患者は、慢性の高い血中グルコースレベルを示す。Ｔ２ＤＭにおける高い空腹時血中グルコースは、糖新生と呼ばれる肝臓中の経路によるグルコースの過剰産生に関係づけられる。この経路における処理量は、一つには、この経路中の酵素、例えばＰＥＰＣＫ、フルクトース１,６-ビスホスファターゼおよびグルコース６-ホスファターゼなどによって制御されると共に、これらの酵素の発現および活性に影響を及ぼすことができるインスリンなどのホルモンによっても制御される。Ｔ３は糖尿病を悪化させることが知られている。Ｔ３が糖尿病を悪化させる理由はわかっていないが、ＰＥＰＣＫおよびグルコース-６-ホスファターゼの遺伝子発現を増加させるＴ３の作用は、グルコースレベル上昇の原因になりうる。Ｔ３は脂肪中のトリグリセリドプールの脂肪分解を増加させること、および遊離脂肪酸の循環レベルを増加させることが知られている（K.S. Parkら, Metabolism 48(10):1318-21 (1999)）。遊離脂肪酸レベルに対するＴ３の作用も、糖尿病に対する負の作用の原因になりうる。なぜなら、高い遊離脂肪酸レベルは、糖新生経路を通るフラックスを強化するからである。
【０２００】
本発明の化合物は、Ｔ３を模倣するものであるが、肝臓Ｔ３遺伝子の優先的活性化をもたらし、末梢組織における脂肪分解を増加させないと予想されるので、Ｔ３が誘導する高い循環遊離脂肪酸レベルと、それらが糖新生フラックスの増加およびインスリン感受性の減少に及ぼす作用は、回避されると予想される。増加した肝インスリン感受性は、ＰＥＰＣＫおよびグルコース６-ホスファターゼ遺伝子発現を減少させ、したがって糖新生を低下させるだろう。肝臓におけるＴＲ活性化は、肝脂肪含量も減少させるはずであり、それは結果として、糖尿病および脂肪性肝炎（例えばＮＡＳＨ）を改善すると予想されるので、これが本発明の化合物のもう一つの用途になる。肝脂肪含量の減少は、肝インスリン感受性の増加と関連し（Shulman, 2000）、したがって、グルコース産生の減少およびグルコース取り込みの強化により、２型糖尿病における血糖管理を改善するはずである。患者に対する総合的な作用は血糖管理の向上になるだろうから、これが本発明の化合物のもう一つの用途になる。
【０２０１】
ＴＨは、骨格筋におけるＧＬＵＴ-４輸送体発現も刺激し、それは同時に基礎グルコース取り込み量の増加をもたらす。ＴＨ療法により、血漿グルコースレベルはわずかに上昇するものの、骨格筋におけるＧＬＵＴ-４発現および高インスリン血症の総合的改善が誘発されることが、肥満インスリン抵抗性ズッカーラットにおける研究で示された（Torranceら Endocrinology 138:1204 (1997)）。したがって本発明のもう一つの態様は、高インスリン血症を予防または処置するための本発明化合物の使用に関する。
【０２０２】
ＴＨ療法はエネルギー支出の増加をもたらす。増加したエネルギー支出は体重減少をもたらすことができ、それは結果として、血糖管理の改善をもたらしうる。糖尿病の処置には、しばしば、まず最初に食餌療法と運動が用いられる。運動および体重減少はインスリン感受性を増加させ、糖血症を改善する。したがって、本発明化合物のさらなる用途として、エネルギー支出を増加させること、インスリン感受性を増加させること、および糖血症を改善することが挙げられる。
【０２０３】
一態様として、本発明のホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物は、糖新生に関連する遺伝子のレベルを増加させるのに役立つ（実施例Ｂ）。もう一つの態様として、本発明の化合物は、肝グリコーゲンレベルを減少させるのに役立つ。さらに本発明の化合物は、心拍数、収縮期収縮力、拡張期弛緩の持続時間、血管緊張、または心臓重量などの心機能に影響を及ぼさない用量で、糖尿病動物モデルにおける高インスリン血症の改善および/またはグルコースレベルの低下をもたらす。さらなる一態様として、本発明の化合物は、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、そして/またはＴ３対Ｔ４の比に影響を及ぼさない用量で、糖尿病動物モデルにおける高インスリン血症の改善および/またはグルコースレベルの低下をもたらす。
【０２０４】
上述のように、代謝性疾患の処置を目的とするＴ３およびＴ３様剤の使用は、以前は、心臓に対する有害副作用によって制限されてきた。この制限を克服するためになされた以前の試みは、ＴＲαと比較してＴＲβを選択的に結合するＴ３様剤を使って、心臓と比較して肝臓を選択的に標的とすることに焦点が合わされてきた。心臓は主にＴＲαを発現させるので、以前の研究者らは、肝臓で発現されるＴＲβに対する化合物の選択性を増加させることによって、Ｔ３様剤の治療係数を増加させようと試みてきた。以前の試みは、心臓と比較して肝臓に選択的に分布するＴ３様剤に焦点を合わせたものではなかったか、または少なくとも成功してはいなかった。このように以前の研究は、特定の組織または器官を選択するＴ３様剤を発見しようとするのではなく、薬物を心臓組織と肝臓組織の両方に非選択的に分布させた後で、受容体レベルで選択的に作用するＴ３様剤を発見しようとするものだった。したがって、本発明のホスホン酸またはホスホン酸モノエステル化合物が心臓と比較して肝臓に選択的に分布することは、本発明者らがそれを発見した時点では、予想外だった。心臓と比較した肝臓への選択的分布は、肝臓で処理されるものの肝臓から血流中に活性ホスホン酸またはモノエステル化合物として排出されるプロドラッグでも認められた。したがって本発明の化合物は、肝臓を選択的に標的とすることができ、その結果として、Ｔ３およびカルボン酸を含有するＴ３様剤と比較して、治療係数を増加させることができる。したがって、本発明の化合物は、肝臓が薬物標的であるような代謝障害および他の障害の処置において、心機能に有意な負の影響を及ぼさずに、有効なレベルで投与することができる。
【０２０５】
本発明のホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物は心臓と比較して肝臓に選択性を示すので、本化合物がＴＲαと比較してＴＲβに高い選択性を持つことは望ましいかもしれないものの、そうである必要はない。実際、驚くべきことに、本発明の化合物の一部はＴＲβと比較してＴＲαを選択的に結合し、しかも、ＴＲα選択性化合物に通常付随する負の副作用を持たずに、本明細書に開示する用途に著しく有効である。したがって、ＴＲαと比較してＴＲβを少なくとも５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍または少なくとも５００倍、選択的に結合する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＶＩＩＩの化合物、ならびにＴＲβと比較してＴＲαを少なくとも５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍または少なくとも５００倍選択的に結合する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＶＩＩＩの化合物は、本発明の一態様として包含される。
【０２０６】
治療係数の変化は、文献に詳述されたアッセイおよび方法を使って容易に決定される。肝臓外組織の遺伝子は、当業者によく理解されている方法を使って監視することができる。アッセイには、処置した動物から単離された組織のｃＤＮＡマイクロアレイ解析を使用することが含まれる。Ｔ３に対する心臓の感受性により、心臓中のＴ３応答性遺伝子の解析およびこれらの変化が心臓の性質にもたらす機能的帰結は、本発明化合物の治療係数を評価するためのさらにもう一つの戦略になる。測定される心臓遺伝子として、ｍＧＰＤＨならびにミオシン重鎖および軽鎖が挙げられる。心臓に対するＴ３様剤の作用を測定する方法の一つは、Ｔ３が媒介する心臓でのミオシン重鎖遺伝子転写を測定するアッセイを用いる方法である。本発明の化合物は実施例Ｂ、Ｄ、およびＩに記載の方法を使って試験した。
【０２０７】
一つの態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示する用途（例えばコレステロールを低下させること）に関して有意な作用が観察される用量と、本明細書に開示する性質または機能（例えば心拍数）に対する有意な作用が観察される用量との間の差と定義される治療係数が、少なくとも５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍または少なくとも１００００倍である。前記本明細書に開示する用途の例として、脂質レベルを低下させること、ＬＤＬに対するＨＤＬの比もしくはＬＤＬに対するアポＡＩの比を増加させること、体重を減少させることもしくは体重増加を防止すること、血糖管理を維持もしくは改善すること、血中グルコースレベルを低下させること、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させること、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させること、肝糖新生を阻害すること、またはアテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高脂質血症、肥満、脂肪肝(fatty liver/steatosis)、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、および骨粗鬆症からなる群より選択される疾患もしくは障害の処置もしくは予防などが挙げられるが、これらに限るわけではない。性質または機能が心臓の性質/機能である場合の例として、心肥大（心臓重量対体重比）、心拍数、およびさまざまな血行動態パラメータ（収縮期および拡張期動脈圧、収縮末期左心室圧ならびに収縮および弛緩の最大速度など）が挙げられる。
【０２０８】
Ｔ３心臓作用の機能的帰結を評価するための手段になる方法は、Trostらが記述した方法（Endocrinology 141:3057-64 (2000)）を用いる心肥大（心臓重量対体重比）、心拍数、およびさまざまな血行動態パラメータ（収縮期および拡張期動脈圧、収縮末期左心室圧ならびに収縮および弛緩の最大速度など）の測定を含めて、種々記述されている。本発明の化合物は実施例Ｂ、Ｄ、およびＩに記載の方法を使って試験した。
【０２０９】
治療係数の評価には、筋消耗および骨密度に及ぼす作用など、他の方法も利用することができる。本発明の化合物は実施例ＣおよびＧに記載の方法を使って試験した。
【０２１０】
治療係数は、広い範囲にわたる用量を動物に投与し、肝臓における応答を誘発することができる最小用量を、心臓における応答を誘発することができる用量と比較して決定することによって決定される。
【０２１１】
ホスホン酸類は培養細胞内には輸送されにくいことが多い。したがって細胞レポーターアッセイは、アゴニスト活性の確認にはしばしば役立つが、効能の適切な指標にはならない場合もありうる。したがって、本発明の化合物については、アゴニスト活性の証拠をインビボで得ることの方が、しばしば容易になる。インビボアッセイには、本発明のリン含有化合物またはそのプロドラッグで動物を処置し、肝臓におけるＴ３応答性遺伝子の発現またはＴ３応答性遺伝子の変化の機能的帰結を監視することが含まれるが、これに限るわけではない。
【０２１２】
一態様として、新規方法に有用な化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合して、二つ以上の肝臓遺伝子の発現に変化をもたらす。これらの方法に有用な化合物の試験に用いられる動物として、正常ラットおよび正常マウス、文献で周知の方法を使って甲状腺機能低下症にした動物、例えば甲状腺ホルモン受容体ノックアウトマウス（例：Groverら, 2003で使用されているようなＴＲα−/−）、または高コレステロール（例：高コレステロール給餌ラットまたはハムスター）、肥満および/または糖尿病を示す動物（例：ｆａ/ｆａラット、ズッカー糖尿病肥満ラット、ｏｂ/ｏｂマウス、ｄｂ/ｄｂマウス、高脂肪給餌齧歯類）が挙げられる（Liureauら, Biochem. Pharmacol. 35(10):1691-6 (1986)；Trostら, Endocrinology 141(9):3057-64 (2000)；およびGroverら, 2003）。薬物またはプロドラッグは、ボーラス注射、経口、および持続注入による投与を含め、さまざまな経路で投与される（実施例Ｂ、Ｄ、およびＩ）。動物を１〜２８日間処置し、肝臓、心臓、および血液を単離する。ベヒクル処置動物およびＴ３処置動物と比較した遺伝子転写の変化を、ノーザンブロット解析、ＲＮＡアーゼ保護または逆転写とそれに続くＰＣＲを使って決定する。何千もの肝臓遺伝子の変化を監視するための方法を利用することができるが、本発明において化合物の生物学的作用を実証するために監視する必要があるのは少数に過ぎない。典型的には、ｓｐｏｔ-１４、ＦＡＳ、ｍＧＰＤＨ、ＣＰＴ-１、およびＬＤＬ受容体などの遺伝子を監視する。二つ以上の遺伝子で＞１.５倍の変化があれば、それは、その化合物がインビボでＴ３応答性遺伝子を調節することの証拠であるとみなされる。遺伝子転写の変化を測定するための代替方法として、その遺伝子によってコードされるタンパク質の活性または発現レベルを監視することが挙げられる。例えば、遺伝子が酵素活性（例えばＦＡＳ、ｍＧＰＤＨ）をコードする場合は、適当に摘出した肝組織における酵素活性の直接測定を、標準的な酵素学的技法を使って行うことができる。遺伝子が受容体機能（例えばＬＤＬ受容体）をコードする場合は、発現される受容体の数を定量するために、リガンド結合試験または抗体に基づくアッセイ（例えばウェスタンブロット）を行うことができる。遺伝子に依存して、ＴＲアゴニストは酵素活性を増減させるか、受容体結合または受容体数を増減させるだろう。
【０２１３】
Ｔ３に応答する肝臓遺伝子の発現レベルを変化させることの機能的帰結は多岐にわたり、文献に詳述されているアッセイを使って容易に実証される。ＴＲに結合するホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物を動物に投与すると、肝および/または血漿コレステロールレベルなどの脂質の変化；ＬＤＬ-コレステロール、リポタンパク質ａ（Ｌｐ(ａ)）などのリポタンパク質レベルの変化；肝グリコーゲンレベルの変化；ならびに酸素消費量の変化および場合によっては体重の変化によって測定されるエネルギー支出の変化が起こりうる。例えば、コレステロールに対する作用は、コレステロール給餌動物、例えば正常ラットおよび正常ハムサー、またはＴＲα−/−ノックアウトマウスを使って決定される。コレステロールは標準的な試験を使って測定される。本発明の化合物は実施例ＤおよびＩに記載の方法を使って試験した。肝グリコーゲンレベルは、処置動物より単離した肝臓から決定される。本発明の化合物は実施例ＤおよびＥに記載の方法を使って試験した。エネルギー支出の変化は、酸素消費量（ＭＶＯ２）の変化を測定することによって監視される。文献にはさまざまな方法が詳述されており、例えばＯｘｙｍａｘチャンバーを使った動物丸ごとでの測定が挙げられる（米国特許第6,441,015号）。処置ラットから得られる肝臓（Fernandezら, Toxicol. Lett. 69(2):205-10 (1993)）ならびに肝臓から単離したミトコンドリア（Carrerasら, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6):H2282-8 (2001)）を評価することもできる。処置ラットから得られる肝実質細胞を評価することもできる（Ismail-Beigi Fら, J Gen Physiol. 73(3):369-83 (1979)）。本発明の化合物は、実施例ＣおよびＧに記載の方法を使って試験した。
【０２１４】
ＴＲに結合するホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物は、肝臓における一定遺伝子の発現を調節して、脂質（例えばコレステロール）、グルコース、リポタンパク質、およびトリグリセリドに対する作用をもたらす。そのような化合物はコレステロールレベルを低下させることができ、それは高コレステロール血症を持つ患者の処置に役立つ。そのような化合物はＬｐ(ａ)またはＬＤＬなどのリポタンパク質のレベルを低下させることができ、患者のアテローム性動脈硬化および心臓疾患を予防または処置するのに役立つ。そのような化合物はアポＡＩまたはＨＤＬなどのリポタンパク質のレベルを上昇させることができ、患者のアテローム性動脈硬化および心臓疾患を予防または処置するのに役立つ。そのような化合物は体重の減少を引き起こすことができる。そのような化合物は糖尿病を持つ患者のグルコースレベルを低下させることができる。
【０２１５】
もう一つの態様は、肝臓細胞またはミクロソームの存在下で、Ｘがホスホン酸またはホスホン酸モノエステルである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物をもたらす化合物である。
【０２１６】
動物における血漿脂質レベルを低下させる方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含み、エナンチオマー濃縮またはジアステレオマー濃縮されているか、後述する立体異性体である。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー濃縮混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２１７】
動物における血漿脂質レベルを低下させる方法であって、脂質がコレステロールであり、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。一つの態様では、コレステロールを低下させる前記方法が、総コレステロールの低下をもたらす。一つの態様では、コレステロールを低下させる前記方法が、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の低下をもたらす。一つの態様では、コレステロールを低下させる前記方法が、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の低下をもたらす。一つの態様では、コレステロールを低下させる前記方法が、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の低下をもたらす。もう一つの態様では、前記ＬＤＬを前記ＨＤＬよりも大きく低下させる。もう一つの態様では、前記ＶＬＤＬを前記ＬＤＬよりも大きく低下させる。
【０２１８】
脂質を低下させる方法の一態様では、脂質がトリグリセリドである。一つの態様では、前記脂質が肝臓トリグリセリドである。もう一つの態様では、前記脂質がリポタンパク質の形態をとる。もう一つの態様では、前記リポタンパク質がＬｐ(ａ)である。もう一つの態様では、前記リポタンパク質がアポＡＩＩである。
【０２１９】
動物におけるＨＤＬ対ＬＤＬ、ＨＤＬ対ＶＬＤＬ、ＬＤＬ対ＶＬＤＬ、アポＡＩ対ＬＤＬまたはアポＡＩ対ＶＬＤＬの比を増加させる方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２２０】
動物における高脂質血症または高コレステロール血症を処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２２１】
動物におけるアテローム性動脈硬化を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２２２】
動物における肝臓の脂肪含量を低下させる方法または脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬＤを予防もしくは処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２２３】
動物におけるネフローゼ症候群または慢性腎不全を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２２４】
動物の体重を減少させる方法または体重増加を予防する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２２５】
動物における肥満を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２２６】
動物における冠動脈心疾患を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２２７】
Ｔ３様剤による処置を受けている動物における血糖管理を維持または改善する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。一つの態様では、前記動物を前記化合物で少なくとも１４日間処置した後に、前記血糖管理が維持される。もう一つの態様では、前記化合物で処置された動物において、前記血糖管理が２８日までに改善される。
【０２２８】
動物における血中グルコースレベルを低下させる方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２２９】
動物における糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘまたは耐糖能異常を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２３０】
動物におけるエネルギー支出の改変を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２３１】
動物におけるＴ３応答性遺伝子の調節に対して応答する肝疾患を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２３２】
動物における甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、または骨粗鬆症を予防または処置する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２３３】
動物におけるミトコンドリアバイオジェネシスを増加させる方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２３４】
動物におけるＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼまたは核呼吸因子の発現を増加させる方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２３５】
動物における肝糖新生を阻害する方法であって、ある量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容される塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法も提供する。一つの態様では、前記化合物が活性型である。もう一つの態様では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの態様では、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの態様では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの態様では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの態様では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２３６】
脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、または本発明の化合物がその予防もしくは処置に有効であるような疾患もしくは障害を予防もしくは処置するためのキットであって、
ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物；ならびに
ｂ）前記医薬組成物を保持するための少なくとも一つの容器
を含むキットも提供する。
【０２３７】
式Ｉの化合物および医薬的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式Ｘまたはそのプロドラッグから選択される第１医薬化合物と、同じ式の第２医薬化合物とを含むが、前記第１医薬化合物と前記第２医薬化合物とが同じ分子ではないような医薬組成物も提供する。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式Ｘまたはそのプロドラッグから選択される第１医薬化合物と、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式Ｘまたはそのプロドラッグから選択される第２医薬化合物とを含むが、前記第１医薬化合物と前記第２医薬化合物とはどちらも同じ式から選択されるものではないような医薬組成物も提供する。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式Ｘまたはそのプロドラッグから選択される第１医薬化合物と、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＶＩＩＩ、もしくは式Ｘまたはそのプロドラッグから選択される化合物ではない第２医薬化合物とを含む医薬組成物も提供する。
【０２３８】
本発明の第１化合物と、脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬまたはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するのに役立つ第２化合物とを含む医薬組成物も提供する。一つの態様では、前記第１化合物および第２化合物を含む組成物が単一の投薬単位（single unit dose）である。もう一つの態様では、前記投薬単位が、錠剤、ハードカプセル剤またはソフトゲルカプセル剤の形態である。
【０２３９】
少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％の経口バイオアベイラビリティを持つ本発明の医薬組成物も提供する。
【０２４０】
本発明の化合物がその予防または処置に有効であるような疾患または障害を予防または処置するためのキットであって、
ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＸの化合物またはそのプロドラッグを含む第１医薬組成物；
ｂ）本発明の化合物がその予防または処置に有効であるような疾患または障害の処置または予防に役立つ追加化合物を含む第２医薬組成物；および
ｃ）前記第１医薬組成物もしくは前記第２医薬組成物または前記第１医薬組成物と前記第２医薬組成物の両方を保持するための少なくとも一つの容器
を含むキットも提供する。
【０２４１】
脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、および骨粗鬆症からなる群より選択される疾患もしくは障害を処置もしくは予防するためのキットであって、
ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＸの化合物またはそのプロドラッグを含む第１医薬組成物；
ｂ）脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するのに有用な追加化合物を含む第２医薬組成物；および
ｃ）前記第１医薬組成物もしくは前記第２医薬組成物または前記第１医薬組成物と前記第２医薬組成物の両方を保持するための少なくとも一つの容器
を含むキットも提供する。
【０２４２】
脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するための方法であって、治療有効量の１）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＸの化合物またはそのプロドラッグを含む第１医薬組成物ならびに２）第２医薬組成物を患者に投与するステップを含み、前記第２医薬組成物がもう一つの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＸの化合物またはそのプロドラッグであるか、あるいは前記第２医薬組成物がもう一つの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＸの化合物またはそのプロドラッグではない方法も提供する。
【０２４３】
脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するための方法であって、治療有効量の１）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、もしくはＸの化合物またはそのプロドラッグを含む第１医薬組成物ならびに２）脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはアテローム性動脈硬化、高脂質血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝/脂肪症、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するのに単独で有効な第２医薬組成物を、患者に投与するステップを含む方法も提供する。
【０２４４】
脂質レベルを低下させ、ＨＤＬ対ＬＤＬもしくはアポＡＩ対ＬＤＬの比を増加させ、体重を減少させるか体重増加を防止し、血糖管理を維持もしくは改善し、血中グルコースレベルを低下させ、ミトコンドリアバイオジェネシスを増加させ、ＰＧＣ-１、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼもしくは核呼吸因子の発現を増加させ、肝糖新生を阻害し、またはまたはアテローム性動脈硬化、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、脂肪肝、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、インスリン抵抗性、糖尿病、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常、高脂質血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺がん、うつ病、緑内障、心不整脈、心不全、もしくは骨粗鬆症を処置もしくは予防するための医薬品の製造を目的とする本発明の化合物の使用も提供する。
【０２４５】
肝臓に選択的に分布する化合物も提供する。一つの態様では、本化合物が、少なくとも１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍、１０,０００倍、２０,０００倍、３０,０００倍、４０,０００倍または５０,０００倍高い選択性を持つ。一つの態様では、肝臓に対する選択性が心臓と比較される。もう一つの態様では、肝臓に対する選択性が下垂体と比較される。もう一つの態様では、肝臓に対する選択性が腎臓と比較される。
【０２４６】
リン含有基がカルボン酸で置き換えられているがその他は同一であるような対応する化合物と比較して改善された肝選択性を持つホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有Ｔ３様剤またはそのプロドラッグも提供する。一つの態様では、本ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物（またはそのプロドラッグ）が、対応するカルボン酸化合物と比較して、少なくとも１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍、１０,０００倍、２０,０００倍、３０,０００倍、４０,０００倍または５０,０００倍高い肝選択性を持つ。一つの態様では、肝選択性が心臓と比較した選択性である。もう一つの態様では、肝選択性が下垂体と比較した選択性である。
【０２４７】
リン含有基がカルボン酸で置き換えられているがその他は同一であるような対応する化合物と比較して低下したＫｉを持つホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有Ｔ３様剤またはそのプロドラッグも提供する。一つの態様では、本ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物が、対応するカルボン酸誘導体化合物よりも、少なくとも２倍、５倍、７倍、１０倍、２５倍、または５０倍低いＫｉを持つ（この場合、ＫｉはＴ３に対して測定される）。もう一つの態様では、本ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物のＫｉが、Ｔ３に対して、≦１５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦９０ｎＭ、≦８０ｎＭ、≦７０ｎＭ、≦６０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭである。わかりやすいように注記すると、Ｋｉの数値が減少するにつれて結合親和性は増加する（すなわちＫｉと結合親和性との間には逆の関係がある）。もう一つの態様では、本ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物が、対応するカルボン酸誘導体と同じＫｉを持つ。もう一つの態様では、ホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物が、対応するカルボン酸誘導体よりも大きいＫｉを持つ。
【０２４８】
Ｔ３に対して≦１００ｎＭ、≦９０ｎＭ、≦８０ｎＭ、≦７０ｎＭ、≦６０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭ、≦２０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０.５ｎＭのＫｉで、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体を結合する本発明の化合物も提供する。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲαである。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβである。Ｔ３に対して≧１００ｎＭ、≧９０ｎＭ、≧８０ｎＭ、≧７０ｎＭ、≧６０ｎＭ、≧５０ｎＭ、≧４０ｎＭ、≧３０ｎＭ、≧２０ｎＭ、≧１０ｎＭ、≧５０ｎＭ、≧１ｎＭ、または≧０.５ｎＭであるが、いずれの場合も≦１５０ｎＭであるようなＫｉで、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体を結合する化合物も提供する。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲαである。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβである。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα２である。一つの態様では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ２である。
【０２４９】
本明細書に記載する新規方法は、ＴＲに結合するホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物の使用を記述している。一態様として、以下に述べる新規化合物には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物が含まれる。本発明の化合物は本明細書に記載する方法に使用することができる。
【０２５０】
本発明の新規化合物
本発明の新規化合物は、肝臓中の甲状腺ホルモン受容体に結合してそれを活性化するホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有化合物である。本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸの化合物（その立体立体異性体および立体異性体の混合物を含む）、その医薬的に許容される塩、その共結晶、ならびにそのプロドラッグ（その立体異性体および立体異性体の混合物を含む）、ならびにそのプロドラッグの医薬的に許容される塩および共結晶に関する。
【０２５１】
重要なことに、ホスホン酸の低級アルキルエステル（ジエステルまたはモノエステル）は、そのリン酸エステル結合がインビボでは切断されないので、プロドラッグ部分ではない。したがって、本発明のホスホン酸モノエステル含有化合物そのものはプロドラッグではない。これらの化合物は上に開示したようにプロドラッグにすることができる。
【０２５２】
本発明の化合物は結晶性、無定形またはその混合物でありうる。結晶型の本発明化合物を含む組成物は、結晶型の前記化合物を一つだけ含有するか、二つ以上の結晶型を含有することができる。例えば組成物は二つ以上の異なる多形を含有しうる。多形は、遊離型の二つの異なる多形、異なる共結晶型の二つ以上の多形、異なる塩型の二つ以上の多形、一つ以上の共結晶型の一つ以上の多形と遊離型の一つ以上の多形との組み合わせ、一つ以上の塩型の一つ以上の多形と遊離型の一つ以上の多形との組み合わせ、または一つ以上の共結晶型の一つ以上の多形と一つ以上の塩型の一つ以上の多形との組み合わせであることができる。
【０２５３】
本明細書に記載する化合物の医薬的に許容される塩基付加塩は、本発明に包含される。医薬的に許容される塩基付加塩とは、遊離酸の生物学的効力および性質を保っていて、生物学的にも他の面でも望ましくない点がないものを指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加によって製造される。無機塩から誘導される塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限るわけではない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩として、１級、２級、および３級アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０２５４】
塩基官能基を持つ本明細書記載の化合物の医薬的に許容される酸付加塩（例えば、リン含有基が塩基官能基を含む基で保護されているプロドラッグ）も、本発明に包含される。医薬的に許容される酸付加塩とは、遊離塩基の生物学的効力および性質を保っていて、生物学的にも他の面でも望ましくない点がないものを指す。これらの塩は、遊離塩基への無機酸または有機酸の付加によって製造される。無機酸から誘導される塩として、アシストレート（acistrate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（naphthylate）、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、臭化物、フマル酸塩、パモ酸塩、グルコウロネート（glucouronate）、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、硫酸塩、キシノホエート（xinofoate）および塩化物塩が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０２５５】
本発明の化合物は、純粋であるか、実質的に純粋であるか、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の純度または少なくとも９９.５％の純度を持つことができる。本化合物は、医薬的に許容される組成物の一部であってもよい。本化合物は生物学的材料または試料の一部であってもよい。したがって本発明の化合物を含む細胞および組織は本発明に包含される。それらの細胞または組織はインビボ、エクスビボ、またはインビトロであることができる。例として、肝臓または肝臓細胞（例えば肝実質細胞）、血液、胃液（擬似胃液または実際の胃液）、腸液（擬似腸液または実際の腸液）、および尿が挙げられる。
【０２５６】
一つの態様において、本発明は、式Ｘ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｘ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基である；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子を介して、または２つのＣ原子を介して、または１つのＣおよび１つのＳ原子を介して、または１つのＣおよび１つのＯ原子を介して、Ａｒ１とＡｒ２とを連結する原子もしくは原子団であって、この場合、ＣおよびＮは置換される；
Ｔは、１〜４個の隣接する原子を介して、Ａｒ２をＸに連結する原子もしくは原子団であるか、または不存在である；
Ｘは、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステルまたはそのプロドラッグである］
のホスホン酸またはホスホン酸モノエステル含有甲状腺ホルモン様化合物に関する。
【０２５７】
一つの態様では、本化合物がＫｉ≦１５０ｎＭを持つ。もう一つの態様は、本化合物と少なくとも一つの賦形剤とを含む医薬組成物を包含する。もう一つの態様では、本医薬組成物が少なくとも１５％のバイオアベイラビリティを持つ。もう一つの態様では、本化合物が結晶性である。もう一つの態様では、本医薬組成物が投薬単位である。
【０２５８】
一つの態様において、式Ｘの化合物が式Ｉ［式中、Ｇは-Ｏ-であり、Ｔは-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれブロモであり、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４は水素であり、ならびにＲ５は-ＯＨである］の化合物である場合、ＸはＰ(Ｏ)(ＯＨ)２でもＰ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２でもない。別の態様において、式Ｘの化合物が式Ｉ［式中、Ｇは-Ｏ-であり、Ｔは-(ＣＨ２)０-４-であり、Ｒ１およびＲ２は独立して、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキル、および炭素数３〜５のシクロアルキルであり、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜７のシクロアルキルであり、Ｒ４は水素であり、ならびにＲ５は-ＯＨである］の化合物である場合、Ｘは-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２でも-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-低級アルキル)２でもない。別の態様において、式Ｘの化合物が式Ｉ［式中、Ｇは-Ｏ-であり、Ｒ５は-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(=Ｏ)１-２Ｒｅ、-ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、または-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)であり、Ｔは-(ＣＨ２)ｍ-、-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｏ(ＣＨ２)１-２-、または-ＮＨ(ＣＨ２)１-２-である］の化合物である場合、Ｘは-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２でも-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)ＮＨ２でもない。別の態様において、式Ｘの化合物が式ＩＩＩ［式中、Ｇは-Ｏ-であり、Ｔは-ＮＨ-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれクロロであり、Ｒ３はイソプロピルであり、Ｒ４は水素であり、Ｒ７はフルオロであり、ならびにＲ５は-ＯＨである］の化合物である場合、ＸはＰ(Ｏ)(ＯＨ)２でもＰ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ３)でもＰ(Ｏ)(ＯＣＨ３)２でもない。別の態様において、式Ｘの化合物が式ＩＩＩ：
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(=Ｏ)-、-Ｓ(=Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-Ｃ(Ｏ)-および-ＮＲｂ-からなる群より選択される；
Ｔは、-Ａ-Ｂ-（この場合、Ａは、-ＮＲｂ-、-Ｏ-、-ＣＨ２-および-Ｓ-からなる群より選択され、Ｂは、結合および置換もしくは無置換Ｃ１-Ｃ３アルキルからなる群より選択される）である；
Ｒ３は、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換Ｃ１-Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびＣ３-Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択され、その中で前記アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合する；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１-Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換アリール、および置換もしくは無置換ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、置換もしくは無置換Ｃ１-Ｃ４アルキル、および置換もしくは無置換Ｃ３-Ｃ５シクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択される；ならびに、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＳＨ、および-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；ならびに、
Ｒ５は、ヒドロキシル、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、および-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される］
の化合物である場合、Ｘは-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２でない。
【０２５９】
別の態様において、本発明は、式Ｙ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基である；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子を介して、または２つのＣ原子を介して、または１つのＣおよび１つのＳ原子を介して、または１つのＣおよび１つのＯ原子を介して、Ａｒ１とＡｒ２とを連結する原子もしくは原子団であって、この場合、ＣおよびＮは置換される；
Ｔは、１〜４個の隣接する原子を介して、Ａｒ２をＥに連結する原子もしくは原子団であるか、または不存在である；
Ｅは、ｐＫａ≦７.４の官能基もしくは部分、カルボン酸（ＣＯＯＨ）もしくはそのエステルステル、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、もしくは当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物もしくはそのプロドラッグ、または、ＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯまたはＮを含有する原子もしくは原子団である（ただし、Ｅは-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２でもそのエステルでもないものとする）］
の甲状腺ホルモン様化合物の、対心臓肝選択性を改善する方法、または治療係数を増加させる方法であって、Ｅをホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、またはそのプロドラッグと交換するステップを含むことを特徴とする方法に関する。一つの態様において、該化合物はＫｉ≦１５０ｎＭを有する。別の態様には、該化合物および少なくとも一つの賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。別の態様において、該医薬組成物は少なくとも１５％のバイオアベイラビリティを有する。別の態様において、該化合物は結晶性である。別の態様において、該医薬組成物は単位用量である。
【０２６０】
別の態様において、本発明は、改善された対心臓肝選択性または改善された治療係数を有する甲状腺ホルモン様化合物を設計する方法であって、式Ｙ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２はアリール基である；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子を介して、または２つのＣ原子を介して、または１つのＣおよび１つのＳ原子を介して、または１つのＣおよび１つのＯ原子を介して、Ａｒ１とＡｒ２とを連結する原子もしくは原子団であって、この場合、ＣおよびＮは置換される；
Ｔは、１〜４個の隣接する原子を介して、Ａｒ２をＥに連結する原子もしくは原子団であるか、または不存在である；
Ｅは、ｐＫａ≦７.４の官能基もしくは部分、カルボン酸（ＣＯＯＨ）もしくはそのエステルステル、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、もしくは当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物もしくはそのプロドラッグ、または、ＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯまたはＮを含有する原子もしくは原子団である（ただし、Ｅは-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２でもそのエステルでもないものとする）］
の甲状腺ホルモン様化合物のための分子式を得て、
Ｅをホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、またはそのプロドラッグで置き換えるステップ；および
Ｘがホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、またはそのプロドラッグである式Ｘの化合物を合成するステップ
を含むことを特徴とする方法に関する。一つの態様において、該化合物はＫｉ≦１５０ｎＭを有する。別の態様には、該化合物および少なくとも一つの賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。別の態様において、該医薬組成物は少なくとも１５％のバイオアベイラビリティを有する。別の態様において、該化合物は結晶性である。別の態様において、該医薬組成物は単位用量である。
【０２６１】
一つの態様において、本発明は、
式Ｉ：
【化３１】
2008545710.tif 000035
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５2)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；ならびに、
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルである；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ,、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ'Ｒ１１)である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；ならびに、
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；ならびに、
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より独立して選択される；
しかし、Ｒ１１が両方ともアルキルである場合、少なくとも一つは高級アルキルであり；ならびに、
Ｒ１１は両方とも-Ｈではない；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化３２】
2008545710.tif 000036
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
【０２６２】
別の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化３３】
2008545710.tif 000037
［式中、
Ｇ、Ｔ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ５、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｗ'、Ｚ、ｑ、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ、およびＲｖは、上に定義したとおりである；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化３４】
2008545710.tif 000038
であり、
ただし、
ａ）Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれクロロであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が-ＯＨである場合、Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)でなく；
ｂ）Ｇが-Ｏ-であり、Ｔが-ＣＨ２-であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれブロモであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が-ＯＨである場合、Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２でもＰ(Ｏ)(ＯＣＨ２ＣＨ３)２でもなく；
ｃ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｄ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
【０２６３】
別の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化３５】
2008545710.tif 000039
［式中、
Ｇ、Ｔ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ５、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｗ'、Ｚ、ｑ、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ、およびＲｖは、上に定義したとおりである；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化３６】
2008545710.tif 000040
であり、
ただし、
ａ）Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-であり、Ｔが-(ＣＨ２)０-４-または-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ２)-であり、Ｒ１およびＲ２が水素、ハロゲン、-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択され、Ｒ３が-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２５Ｒ２６、-ＣＨ２-ＮＲ２５Ｒ２６、-ＮＲ２５-Ｃ(Ｏ)Ｒ２６、-ＯＲ２７、Ｒ２８、または
【化３７】
2008545710.tif 000041
であり、Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノまたはアルキルであり、Ｒ５が-ＯＨであり、Ｒ２５およびＲ２６が、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルからなる群より、それぞれ独立して選択され、Ｒ２７がアリール、ヘテロアリール、アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、Ｒ２８がアリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒ２９が水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルである場合、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２でも、-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-低級アルキル)２でもなく；
ｂ）Ｇが-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-であり、Ｔが-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ２)-であり、Ｒ１およびＲ２が独立してハロゲン、シアノ、-Ｃ１-Ｃ４アルキルであり、Ｒ３がハロゲン、-Ｃ１-Ｃ６アルキル、-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、-Ｃ４-Ｃ７シクロアルケニル、-Ｃ３-Ｃ７シクロアルコキシ、-Ｓ(＝Ｏ)２(ＮＲ１４Ｒ１５)、-Ｎ(Ｒ１６)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ１７、-ＳＲ１７、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒ１７、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ１７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、または-ＣＲ１８(ＯＲ１６)Ｒ１９であり、Ｒ４がハロゲン、シアノまたはアルキルであり、Ｒ５が-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、アロイルまたはアルカノイルであり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８およびＲ１９が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５は、３〜６個のメチレン基を含むようにつながって、大きさが４〜７員の環を形成してもよく、Ｒ１７がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される場合、Ｘは、-Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２アルキルでも-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-低級アルキル)２でもなく；
ｃ）ＧがＯであり、Ｔが-(ＣＨ２)ｋ-であり、Ｒ１およびＲ２が独立して、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルであり、Ｒ３が炭素数１〜４のアルキルまたは炭素数３〜７のシクロアルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がＯＨである場合、Ｘはホスホン酸でもその低級アルキルエステルでもなく；
ｄ）ＧがＯであり、Ｔが-(ＣＨ２)１-３-または-(ＣＨ２)１-２-ＣＨ(Ｒａａ)であり、Ｒａａが-ＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨ(Ｃ１-４アルキル)、-ＮＨ(Ｃ２-４アルケニル)、または-ＮＨ(Ｃ２-４アルキニル)であり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１およびＲ２が、ハロゲン、１、２、もしくは３個の水素、フッ素で置換されたＣ１アルキル、または生物学的等価性の等価な、Ｃ１-４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択され、並びに、Ｒ３およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式-Ａ-Ｃ(Ｒｂｂ)=Ｂ-［式中、Ａ（Ｒ５基が結合するところに結合する）は-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＮＲｈ-から選択される］の複素環式５員環を形成し、Ｂが-ＣＨ-、および-Ｎ-から選択され、ＲｂｂがＣ６-１０アリール、Ｃ５-９ヘテロアリール、またはＣ１-４アルキルから選択される場合、Ｘは、ホスホン酸でもホスファミン酸でもその低級アルキルエステルでもアシルオキシアルキルエステルでもなく；
ｅ）ＧがＯであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ６-１０アリール、Ｃ５-１０ヘテロアリール、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ２-１０アルキニルから選択され、ならびにＲ５が-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(=Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(=Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(=Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)または-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)であり、Ｔが-(ＣＨ２)１-２-、-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｏ(ＣＨ２)１-２-、または-ＮＨ(ＣＨ２)１-２-である場合、Ｘはホスホン酸でもホスファミン酸でもその低級アルキルエステルでもなく；
ｆ）Ｇが-ＣＨ２-Ｏ-［式中、酸素原子はＴ基を有する環に結合し、Ｔは-(ＣＨ２)１-２ＣＨ(Ｒｃｃ)であり、Ｒｃｃは-ＯＨ、-ＳＨ、-ＮＨ２、または-ＮＨ(Ｃ１-４)であり、Ｒ１およびＲ２は、塩素、臭素、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、およびＣ２-４アルキニルからそれぞれ独立して選択される］である場合、Ｘはホスホン酸でもホスファミン酸でもその低級アルキルエステルでもなく；
ｇ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｈ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
【０２６４】
一つの態様において、本発明は、
式ＩＩ：
【化３８】
2008545710.tif 000042
［式中、
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；ならびに、
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＲａ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合している場合、同じＣに結合している他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)ＹＲ１１Ｙ'Ｒ１１である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より独立して選択される；
しかし、Ｒ１１が両方ともアルキルである場合、少なくとも一つは高級アルキルであり；ならびに、
Ｒ１１は両方とも-Ｈではない；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化３９】
2008545710.tif 000043
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
【０２６５】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化４０】
2008545710.tif 000044
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｒｉ、Ｒｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ５、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｗ'、Ｚ、ｑ、Ｒｚ、Ｒｙ、Ｒｘ、およびＲｖは、上に定義したとおりである；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって、環状基が形成されるように-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化４１】
2008545710.tif 000045
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、及び-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される；
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より独立して選択されるか、あるいはＲｘおよびＲｘは一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし、
ａ）Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ'は、すべて-Ｈでなく；ならびに、
ｂ）ＺがＲｚである場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ'の少なくとも一つは、-Ｈでもアルキルでもアラルキルでもヘテロシクロアルキルでもないものとする］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩に関する。
【０２６６】
別の態様において、本発明は、
式ＩＩＩ：
【化４２】
2008545710.tif 000046
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または前述の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、
Ｒ５０-Ｒ５１は一緒になって、-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１は、Ｏ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される（ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であるものとし、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４であるものとする）；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される（ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、炭素原子を介して結合するものとする）；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、ならびに適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を含有してもよい０〜４個の不飽和を含有する原子数３〜８の適宜置換された複素環式環を形成してもよく、その場合、前記適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；あるいは、
Ｒ８およびＧは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ,、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは、
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、原子数５〜６の適宜置換された環を形成する（ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる必要があるものとする）；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、シアノ、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ'Ｒ１１)である；
ＹおよびＹ'は、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換されたアルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択される；
ＹおよびＹ'が両方とも-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であって、Ｙ'がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル（この場合、該環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する）、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より独立して選択され；ならびに-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-ＣＯＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙ、-[Ｃ(Ｒｚ)２]ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より独立して選択される；
しかし、Ｒ１１が両方ともアルキルである場合、少なくとも一つは高級アルキルであり；ならびに、
Ｒ１１は両方とも-Ｈではない；あるいは、
ＹおよびＹ'が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１は一緒になって-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、あるいはＲ１１およびＲ１１は一緒になって化学基：
【化４３】
2008545710.tif 000047
であり、その中で：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、前記環状基はリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換され、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合した炭素を含む、適宜置換された環状基を形成する；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)