(57)【要約】  本発明は、式Ｉ【化１】2008526804.tif 000031の化合物、キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、該化合物を含む新規医薬製剤、温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するための該化合物、疾患の処置またはキナーゼ活性に応答する疾患の処置に有用な医薬製剤の製造のためのそれらの使用、該化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、治療法、および該化合物の製造法に関する。
2008526804.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008526804.tif 000024
〔式中、
Ｒ１は水素、または非置換もしくは置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル化またはエーテル化ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり、
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
Ｒ３およびＲ４の各々は、存在するならば、そして互いに独立して、非置換もしくは置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル化またはエーテル化ヒドロキシ、メルカプト、置換メルカプト、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、エステル化スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイルまたはシアノであり；
Ｒ５は、Ｒ３およびＲ４と独立して、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル化またはエーテル化ヒドロキシ、メルカプト、置換メルカプト、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、エステル化スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイルまたはシアノであり；
Ｒ６は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｙはオキシ(−Ｏ−)、イミノ(−ＮＨ−)、チオ(−Ｓ−)またはメチレン(−ＣＨ２−)であり、そして
Ａｒはアリーレンまたはヘテロシクリレンであり；
Ｚ１およびＺ２の各々は、互いに独立して、窒素(Ｎ)またはＣＨである。ただし、Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方がＮである。〕
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
請求項１において、
非置換もしくは置換アルキルが直鎖または分枝鎖(１箇所または所望により、そして可能であれば複数箇所)であるＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、非置換であるか、または下記の通りの非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル(これは、下記で、非置換もしくは置換アリールについて記載の通り非置換もしくは置換である)、下記の通りの非置換もしくは置換ヘテロシクリル(これは、下記で、非置換もしくは置換ヘテロシクリルについて記載の通り、非置換もしくは置換である)、とりわけピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、または下記の通りのＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−置換または非置換ピロリジノ、非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(この各々は、非置換もしくは置換シクロアルキルについて下記の通り、非置換もしくは置換である)、例えばトリフルオロメチルにおけるハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ(alkthio)、例えばトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／またはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェノ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニル、Ｏ−フェニル−またはナフチルスルフェニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、���りわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、Ｏ−フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニル、スルフィノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されており；
非置換もしくは置換アリールは、６個から２２個の環炭素原子を有する単または多環式、とりわけ単環式、二環式または三環式アリール部分、とりわけフェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、非置換であるか、または、１個以上、とりわけ１個から３個の、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ(alkthio)、例えばトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−カルボニル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェノ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニル、Ｏ−フェニル−またはナフチルスルフェニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、Ｏ−フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニル、スルフィノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換さ���ている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノから成る群から独立して選択される部分で置換されており；アリールフェニルまたはナフチルとして、この各々は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノカルボニル、
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ニトロ、シアノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、およびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されており；
非置換もしくは置換ヘテロシクリルの記載において、ヘテロシクリルが、結合している環が不飽和、飽和または一部飽和されているヘテロ環式ラジカルであり、好ましくは単環式または本発明のより広い局面において、多、例えば二または三環式環であり；３個から２４個、より好ましくは４個から１６個の環原子を有し；少なくとも式Ｉの分子の残りの部分に結合している環において、１個以上、好ましくは１個から４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており、この結合している環は、好ましくは４個から１２個、とりわけ５個から７個の環原子を有し；ヘテロシクリルは、非置換であるか、または、上記で“置換アルキル”または“置換アリール”の下に定義の置換基から成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１個から３個の置換基で置換されており；とりわけオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルから成る群から選択されるヘテロシクリル(hetercyclyl)ラジカルであり、これらのラジカルの各々は、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモまたはクロロから成る群から選択される１個から２個のラジカルで置換されており；
非置換もしくは置換シクロアルキルが単または多環式、より好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１６−シクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは１個以上の二重および／または三重結合を含んでよく、非置換であるか、または、１個以上、例えば、１個から３個の、好ましくは、置換アルキルまたは置換アリールについて上記の置換基から選択される置換基で置換されており；ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルがとりわけ好ましく；
ｎが０、１、２または３、好ましくは０または１、例えば０であり；
ｍが０、１、２または３、好ましくは０または１、例えば０であり；
ｐが０、１、２または３、好ましくは１または２、最も好ましくは１であり；
エーテル化またはエステル化ヒドロキシが、上記の非置換もしくは置換低級アルキルでエーテル化されたヒドロキシであり、より好ましくは低級アルコキシ、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ、フェノキシ、ナフトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、またはナフチル−低級アルコキシであるか；または有機炭酸またはスルホン酸でエステル化されたヒドロキシ、例えば低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ−カルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、フェニル−低級アルコキシ−カルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ、メチルフェニルスルホニルオキシまたは低級アルキルスルホニルオキシであり；
置換メルカプトが、下記で定義のアシル、とりわけ低級アルカノイルオキシでチオエステル化されたメルカプトであるか；または好ましくはアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(この各々は、非置換であるか、または置換されており、そして、好ましくは、対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)でチオエーテル化されたメルカプトであり、ここで、エーテル化ヒドロキシの下に対応する部分について直前に記載の通りの非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールを有する非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオまたは非置換もしくは置換アリールチオがとりわけ好ましく；
アシルが、好ましくは非置換もしくは置換アリール−カルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルまたは−スルホニル、ホルミルまたは非置換もしくは置換アルキルカルボニルまたは−スルホニルであり、ここで、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルおよび非置換もしくは置換アルキルは好ましくは上記の通りであり；好ましくはアシルがＣ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換)フェニルスルホニルであり；
置換アミノがモノ−またはジ−置換アミノであり、ここで、アミノは好ましくは１個のアシル、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるか、１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている)、およびアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル(この各々は、非置換であるか、または置換されており、そして、好ましくは、対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)から選択される１個または２個の部分から選択される１個または２個の置換基で置換されており；好ましくは置換アミノがＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノまたはモノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、または(結合している窒素が環の一部を形成するとき)ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換または非置換ピロリジノであり；
エステル化カルボキシがアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニルまたはシクロアルキルオキシカルボニルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または置換されており、対応する部分およびそれらの置換基は、好ましくは上記の通りであり；エステル化カルボキシが好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはナフトキシカルボニルであり；
モノ−またはジ置換カルバモイルにおいて、アミノ部分が非置換であるか、または置換アミノについて上記の通り置換されているが、アミノ置換基としてアシルは存在せず、または非置換もしくは置換ヘテロシクリル環、とりわけピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノの部分を形成するＮであり；好ましいのはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノカルボニル、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノカルボニルであり；
エステル化スルホがアルキルオキシスルホニル、アリールオキシスルホニル、ヘテロシクリルオキシスルホニルまたはシクロアルキルオキシスルホニル、ここで、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または置換されており、対応する部分およびそれらの置換基は、好ましくは上記の通りであり、ここで、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシスルホニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシスルホニル、フェノキシスルホニルまたはナフトキシスルホニルがとりわけ好ましく；
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイルにおいて、アミノ部分が、非置換であるか、または置換アミノについて上記の通り置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルは存在せず；好ましいのはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノスルホニルまたはモノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルであり；
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮまたはＣＨであり、そしてＸ３がＣＨであり；
そしてアリーレンが上記でアリールについて定義のアリール環系を含む二価アリールであり、そしてヘテロシクリレンが、上記でヘテロシクリルについて定義のヘテロシクリル環系を含む二価ヘテロシクリルである；
請求項１記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、所望によりＣ１−Ｃ７−アルキル−置換されているピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、所望によりＣ１−Ｃ７−アルキル−置換されているモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、所望によりＣ１−Ｃ７−アルキル−置換されているピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび所望によりＣ１−Ｃ７−アルキル−置換されているピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノから選択され；
Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルキルまたは水素であり；
ｎが０または１であり；
ｍが０または１であり；
ｐが０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４の各々が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルバモイル、スルホ、スルファモイルまたはシアノであり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、フリルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ６が、フェニルであって、これは、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ、シアノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−(Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−カルボニル、ピペリジノ−カルボニル、モルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−カルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換ピロリジノ−カルボニルおよびハロから成る群から独立して選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｘ１およびＸ３がＣＨであり、そしてＸ２がＮであり；
Ｙがイミノ(−ＮＨ−)、チオ(−Ｓ−)またはオキシ(−Ｏ−)であり；
Ａｒがフェニレンであり；
そしてＺ１およびＺ２の一方がＮであり、他方がＣＨである；
請求項１記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１がアミノ、メチルアミノ、(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチルアミノ、(ピロリジン−１−イル)−エチルアミノ、(モルホリン−４−イル)−エチルアミノ、(モルホリン−４−イル)−プロピルアミノ、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ)−エチルアミノ、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ、(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−プロピルアミノ、(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ、(１−エチル−ピロリジン−２−イル)−メチルアミノ、カルバミン酸メチルエステルおよび２−メトキシアセトアミドから成る群から選択され；
Ｒ２が水素であり；
ｎが０であり；
ｍが０または１であり；
ｐが１であり；
Ｒ４が水素、メトキシまたはフルオロであり；
Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチルであり、これは、式Ｉのピラゾリル環の５位に結合しており；
Ｒ６がフェニルであり、これは、非置換であるか、またはメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチル−スルホニル、メトキシ−エトキシ−メトキシ、メトキシカルボニル、ベンジルオキシ、シアノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−(Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−メチル−アミノメチル、モルホリノメチル、４−メチル−ピペラジノメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−ピロリジノ−メチル、モルホリノカルボニル、４−メチル−または４−イソプロピル−ピペラジノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−ピロリジノ−カルボニル、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群から選択される置換基で置換されており；
Ｘ１およびＸ３がＣＨであり、そしてＸ２がＮであり；
Ｙがオキシ(−Ｏ−)であり；
Ａｒが１,４−フェニレンであり；
Ｚ１がＣＨであり；
Ｚ２がＮである；
請求項１記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
下記から成る群から選択される、請求項１記載の化合物：
１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル−３−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレア；
１−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−３−[４−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレア；
１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−３−[４−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレア；
１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレア；
１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イル−オキシ)−フェニル]−３−(５−シクロペンチル−２−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレア；
１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イル−オキシ)−フェニル]−３−(５−フェニル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレア；
１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イル−オキシ)−フェニル]−３−(５−フラン−２−イル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレア；
１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−３−(４−｛６−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル)−ウレア；
(６−｛４−[３−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレイド]−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル)−カルバミン酸メチルエステル；
(６−｛４−[３−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレイド]−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル]−２−メトキシアセトアミド；
１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−３−[３−メトキシ−４−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレア；
１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−フルオロ−フェニル]−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メトキシ−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレア；
１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−フルオロ−フェニル]−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロ−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレア；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝−３−[４−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレア；
１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)フェニル]−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝−ウレア；
１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝−３−[４−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレア
および、下記表に定義の通りの、式
【化２】
2008526804.tif 000025
の化合物：
【表１】
2008526804.tif 000026
【表２】
2008526804.tif 000027
【表３】
2008526804.tif 000028
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
温血動物の診断的または治療的処置において使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
タンパク質キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの活性に依存する疾患の処置において、請求項６に従って使用するための、請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
タンパク質キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの活性に依存する疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項９】
タンパク質キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの活性に依存する疾患の処置のための、請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体物質を含む、医薬製剤。
【請求項１１】
キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの活性に依存する疾患の処置法であって、そのような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに、薬学的に有効量の請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製造法であって、式II
【化３】
2008526804.tif 000029
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａｒ、ｎおよびｍは、式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のイソシアネート化合物と、式III
【化４】
2008526804.tif 000030
〔式中、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のアミノ化合物を反応させ、
望むならば、得られる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離し；
ここで、反応に参加すべきでない任意の出発物質の官能基は、保護された形で存在でき、そして、保護基を式Ｉの化合物を得るために除去する
工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−(アリール−またはヘテロアリール)−Ｎ'−ピラジニルウレア化合物、キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、該化合物を含む新規医薬製剤、温血動物、とりわけヒトの診断的または治療的処置に使用するための該化合物、疾患の処置におけるそれらの使用またはキナーゼ、とりわけｔｉｅ−２キナーゼ活性の調節に応答する疾患に有用な医薬製剤の製造のためのそれらの使用、該化合物を温血動物、とりわけヒトに投与することを含む処置法、および該化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼの中で、受容体型キナーゼおよび非受容体型キナーゼ、ならびにチロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼは区別できる。受容体型チロシンキナーゼの中で、Ｔｉｅ−２(別名ＴＥＫ)は血管の管腔を裏打ちする内皮細胞である。それは、内皮細胞移動、出芽、生存および血管形成中の内皮周囲(periendothelic)細胞の集合に関与することが示されている。
【０００３】
血管形成の開始を制御するＶＥＧＦＲ(血管内皮細胞増殖因子受容体)と異なり、アンギオポエチン(Ｔｉｅ−２のリガンド)およびＴｉｅ−２は、血管安定化および血管リモデリングに関与する。Ｔｉｅ−２が、そのリガンドの一つ、アンギオポエチン−１により活性化され、それは、第二のリガンド、アンギオポエチン−２(ａｎｇ２)により拮抗されることが既知である。血管形成が行われる場所で、アンタゴニストａｎｇ２は上方制御される。故に、Ｔｉｅ−２の阻害が、血管形成を促進するのか阻害するのか、合理的に結論付けるのは、まだ不可能である。
【０００４】
他方、腫瘍および他の増殖性疾患の病因に関与する多くの可能性のある機構の観点から、その発生にしばしば関与するキナーゼの活性の、新規かつ有用なモジュレーターを発見する必要性がある。例えば、Ｔｉｅ−２活性を調節する化合物が、腫瘍増殖および血管形成に影響し得ることが示されるならば、これは、ＶＥＧＦＲ阻害により影響を受けない腫瘍血管を標的とする新規方法を提供するであろう。
【０００５】
故に、本発明により系血すべき課題は、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患の処置において、有用である、有益な特性を有する、新規化学化合物の提供である。
【０００６】
驚くべきことに、新規クラスのＮ−(アリール−またはヘテロアリール)−Ｎ'−ピラジニルウレア化合物が、血管形成に依存する腫瘍モデルにおける腫瘍の増殖を阻害できることを確立することが、可能であった。とりわけ、これらの化合物がＴｉｅ−２キナーゼを、かなり特異的に阻害でき、そして、例えば、皮下増殖因子チャンバー・インプラント・モデルで試験して、インビボでＶＥＧＦ誘発血管形成を阻害するのに十分であり、例えば、ＶＥＧＦＲ２阻害剤と質的な違いを示し得ることが判明した。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、とりわけ式Ｉ
【化１】
2008526804.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素、または非置換もしくは置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル化またはエーテル化ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり、
ｎは０、１、２または３であり；
ｍは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
Ｒ３およびＲ４の各々は、存在するならば、そして互いに独立して、非置換もしくは置換アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル化またはエーテル化ヒドロキシ、メルカプト、置換メルカプト、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、エステル化スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイルまたはシアノであり；
Ｒ５は、Ｒ３およびＲ４と独立して、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル化またはエーテル化ヒドロキシ、メルカプト、置換メルカプト、ニトロ、アミノ、置換アミノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、スルホ、エステル化スルホ、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイルまたはシアノであり；
Ｒ６は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｙはオキシ(−Ｏ−)、イミノ(−ＮＨ−)、チオ(−Ｓ−)またはメチレン(−ＣＨ２−)であり、そして
Ａｒはアリーレンまたはヘテロシクリレンであり；
Ｚ１およびＺ２の各々は、互いに独立して、窒素(Ｎ)またはＣＨである。ただし、Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方がＮである。〕
の化合物または(好ましくは薬学的に許容される)その塩に関する。
【０００８】
本発明の化合物、ならびに、それらの使用および合成、出発物質および中間体などを記載するために使用する種々の用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、本明細書において使用する１個、１個以上または全ての一般的な表現または記号を置き換えることにより、故に、本発明の好ましい態様を産生することにより、好ましくは個々に、またはより大きな群の一部として、具体的な例において限定されていない限り、本明細書を通してそれらが使用される限り、適用される。言い換えると：互いに独立して、１個以上のより一般的な表現をより具体的な定義に置き換える、故に、本発明の好ましい態様に至ることができる。
【０００９】
用語“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”は、最大７個まで(７個を含む)、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子の部分を定義し、該部分は分枝(１箇所以上)または直鎖であり、末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１０】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１１】
非置換もしくは置換アルキルは、好ましくは直鎖または分枝鎖(１箇所または所望により、そして可能であれば複数箇所)のＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキであり、非置換であるか、または下記の通りの非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル(これら(各々)は、非置換もしくは置換アリールについて下記の通り非置換もしくは置換である)、下記の通りの非置換もしくは置換ヘテロシクリル(これは、非置換もしくは置換ヘテロシクリルについて下記の通り非置換もしくは置換である)、とりわけピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換または非置換ピロリジノ、下記の通りの非置換もしくは置換シクロアルキル、とりわけシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(この各々は、非置換もしくは置換シクロアルキルについて下記の通り非置換もしくは置換である)、例えばトリフルオロメチルにおけるようなハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ(alkthio)、例えばトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／またはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ,スルフェノ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニル、Ｏ−フェニル−またはナフチルスルフェニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、と��わけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、Ｏ−フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニル,スルフィノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルから選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されている。
【００１２】
非置換もしくは置換アリールは、好ましくは６個から２２個の環炭素原子を有する単または多環式、とりわけ単環式、二環式または三環式アリール部分、とりわけフェニル(非常に好ましい)、ナフチル(非常に好ましい)、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニル、フェニレニルまたはフェナントリルであり、非置換であるか、または、１個以上、とりわけ１個から３個の、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばベンジルまたはナフチルメチル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−またはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばアミノメチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ここで、フェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されている)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−非置換−、Ｎ−モノ−ま��はＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−またはナフチルオキシ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−またはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ(alkthio)、例えばトリフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−またはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−またはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、
【００１３】
フェニル−またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−またはナフチルオキシカルボニル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−カルボニル、例えばＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンまたは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェノ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニル、Ｏ−フェニル−またはナフチルスルフェニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、Ｏ−フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフェニル、スルフィノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−またはナフチルスルフィニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは非置換であるか、１個以上、とりわけ１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノから成る群から独立して選択される部分で置換されている。とりわけ好ましくはアリールは、フェニルまたはナフチルであり、この各々は、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７���アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノカルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ニトロ、シアノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、およびＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノから成る群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換されている。
【００１４】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルが記載されているとき、ヘテロシクリルは、好ましくはル結合している環が不飽和、飽和または一部飽和されているヘテロ環式ラジカであり、好ましくは単環式または本発明のより広い局面において、多、例えば二または三環式環であり；３個から２４個、より好ましくは４個から１６個の環原子を有し；少なくとも式Ｉの分子の残りの部分に結合する環において、１個以上、好ましくは１個から４個、とりわけ１個または２個の炭素環原子が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており、結合している環は、環好ましくは４個から１２個、とりわけ５個から７個の環原子を有し；ヘテロシクリルは、非置換であるか、または、上記で“置換アルキル”または“置換アリール”の下に定義の置換基から成る群から独立して選択される１個以上、とりわけ１個から３個の置換基で置換されており；とりわけオキシラニル、アジリニル、１,２−オキサチオラニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルから成る群から選択されるヘテロシクリル(hetercyclyl)ラジカルであり、これらのラジカルの各々は、非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモまたはクロロから成る群から選択される１個から２個のラジカルで置換されている。
【００１５】
非置換もしくは置換シクロアルキルは、好ましくは単または多環式、より好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１６−シクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、これは、１個以上の二重結合(例えばシクロアルケニルにおける)および／または三重結合(例えばシクロアルキニルにおける)を有してよく、非置換であるか、または、１個以上、例えば、１個から３個の、好ましくは、置換アルキルまたは置換アリールについて上記の置換基から選択される置換基で置換されている。好ましいのはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００１６】
ｎは０、１、２または３、好ましくは０または１、例えば０である。
ｍは０、１、２または３、好ましくは０または１、例えば０である。
ｐは０、１、２または３、好ましくは１または２、最も好ましくは１である。
【００１７】
Ｒ５は、最も好ましくは式Ｉのピラゾル環の５位に存在し(ｐ＝１)、好ましくは置換または最も好ましくは非置換アルキル、とりわけ分枝Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。
【００１８】
エステル化またはエーテル化ヒドロキシは、好ましくは非置換もしくは置換低級アルキル(好ましくは上記で定義の通り)でエーテル化されたヒドロキシであり、より好ましくは低級アルコキシ、(低級アルコキシ)−低級アルコキシ、フェノキシ、ナフトキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、またはナフチル−低級アルコキシであるか；または有機炭酸またはスルホン酸でエステル化されたヒドロキシ、例えば低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ−カルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、フェニル−低級アルコキシ−カルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ、メチルフェニルスルホニルオキシまたは低級アルキルスルホニルオキシである。
【００１９】
置換メルカプトは、下記で定義のアシル、とりわけ低級アルカノイルオキシでチオエステル化されたメルカプトであるか；または好ましくはアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(この各々は、非置換であるか、または置換されており、そして、好ましくは、対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)でチオエーテル化されたメルカプトである。とりわけ好ましいのはエーテル化ヒドロキシの下に対応する部分について直前に記載の通りの非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールを有する非置換またはとりわけ置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオまたは非置換もしくは置換アリールチオである。
【００２０】
アシルは、好ましくは非置換もしくは置換アリール−カルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルまたは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルまたは−スルホニル、ホルミルまたは非置換もしくは置換アルキルカルボニルまたは−スルホニルであり、ここで、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルおよび非置換もしくは置換アルキルは、好ましくは上記の通りである。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたは(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−置換)フェニルスルホニルである。
【００２１】
置換アミノは、モノ−またはジ−置換アミノであり、ここで、アミノは、好ましくは１個のアシル、とりわけＣ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニル(ここで、フェニルは非置換であるか、１個から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されている)、およびアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキル(この各々は、非置換であるか、または置換されており、そして、好ましくは、対応する非置換もしくは置換部分について上記の通りである)から選択される１個または２個の部分から選択される、１個または２個の置換基で置換されている。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノまたはモノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、または(結合している窒素が環の一部を形成するとき)ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換または非置換ピロリジノである。
【００２２】
エステル化カルボキシは、好ましくはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニルまたはシクロアルキルオキシカルボニルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または置換されており、対応する部分およびそれらの置換基は、好ましくは上記の通りである。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはナフトキシカルボニルである。
【００２３】
(Ｎ−)モノ−または(Ｎ,Ｎ−)ジ置換カルバモイル(＝アミド化カルボキシ)において、アミノ部分は、非置換であるか、または置換アミノについて上記の通り置換されているが、アミノ置換基としてアシルは存在せず、または非置換もしくは置換ヘテロシクリル環、とりわけ、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノの一部を形成するＮである。好ましいのはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノカルボニル、モノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、モルホリノ−カルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノカルボニルである。
【００２４】
エステル化スルホは、好ましくはアルキルオキシスルホニル、アリールオキシスルホニル、ヘテロシクリルオキシスルホニルまたはシクロアルキルオキシスルホニルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または置換されており、対応する部分およびそれらの置換基は、好ましくは上記の通りである。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルコキシスルホニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシスルホニル、フェノキシスルホニルまたはナフトキシスルホニルである。
【００２５】
Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換スルファモイル(＝アミド化スルホノ)において、アミノ部分が、非置換であるか、または置換アミノについて上記の通り置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルは存在しない。好ましいのはモノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル)−アミノスルホニルまたはモノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである。
【００２６】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々は、互いに独立して、ＮまたはＣＨであり；好ましくは、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨであるか、または好ましくはＮであり、そしてＸ３はＣＨである。
【００２７】
アリーレンは、上記でアリールについて定義のアリール環系を含む二価アリールである。ヘテロシクリレンは、上記でヘテロシクリルについて定義のヘテロシクリル環系を含む二価ヘテロシクリルである。
好ましくはＺ１がＮであり、そしてＺ２がＣＨであるか、またはより好ましくはＺ１がＣＨであり、そしてＺ２がＮである。
【００２８】
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するときに形成でき、例えば４から１０のｐＨ範囲の水性環境中で、少なくとも一部解離した形で存在でき、またはとりわけ固体形で単離できる。
【００２９】
このような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機または無機酸と、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００３０】
負に荷電したラジカル、例えばカルボキシまたはスルホが存在するとき、塩はまた塩基と形成でき、例えば金属またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩である。
【００３１】
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成できる。
【００３２】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物が使用され(適用するときには医薬製剤中に包含されて)、故にこれらが好ましい。
【００３３】
遊離形の化合物および、例えば化合物もしくはその塩の精製または同定において中間体として使用するそれらの塩を含む塩の形の化合物の密接な関係の観点から、前記および後記の“化合物”(出発化合物および“中間体”を含む)の、とりわけ式Ｉの化合物の言及はまた、適当であり、好都合である限り、そして明確に他の記載がされていない限り、１個以上のその塩または遊離化合物と１個以上のその塩の混合物も言及し、この各々は式Ｉの化合物の何らかの溶媒和物、エステルもしくはアミドのような代謝前駆体、またはこれらのいずれか１個以上の塩を含むことも意図する。異なる結晶形も得ることができ、故にまた包含される。
【００３４】
化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などについて複数表現が使用されているとき、これは単独の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害なども意味することを意図し、逆もそうである。
【００３５】
ある場合、本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有するか、または他の不斉性(エナンチオマーに至る)を示すか、または、例えば１個を超えるキラル中心または１個を超える不斉性のため、またはＺ／Ｅ(またはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ)異性(ジアステレオマー)を可能にする環または二重結合のために、他の方法で１個以上の立体異性体の形で存在できる。本発明は、２個以上のこのような異性他の混合物、例えばエナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体、ならびに好ましくは精製された異性体、とりわけ精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマーが富化された混合物の両方を包含する。
【００３６】
式Ｉの化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２依存性疾患の処置に、例えば、１個以上の増殖性疾患の処置剤として有用である。
【００３７】
用語“処置”または“治療”(とりわけチロシンタンパク質キナーゼ依存性疾患または障害の)は、該疾患の、とりわけ下記疾患の、予防的または好ましくは治療的(軽減、治癒、症状緩和、症状減少、キナーゼ制御および／またはキナーゼ阻害を含むが、これらに限定されない)処置に関する。
温血動物(または患者)は、好ましくは哺乳類、とりわけヒトである。
【００３８】
下記または上記で用語“使用”が記載されているとき(動詞または名詞として)(式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関して)、これは(直接に、または文脈から異なって示唆されていない限り)、各々、下記本発明の態様の１個以上のいずれかを含む(特記されていない限り)：適当であり、好都合である限り、特記されていない限り、タンパク質(とりわけチロシン、特にＴｉｅ−２)キナーゼ依存性疾患における使用、タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のための使用、タンパク質キナーゼ依存性および／または増殖性疾患の処置における１種以上の式Ｉの化合物の使用法、該タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置のための１種以上の式Ｉの化合物を含む医薬製剤、および該タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置における１種以上の式Ｉの化合物。特に、処置すべき疾患、故に、式Ｉの化合物の“使用”に好ましい疾患は、下記の(とりわけチロシン)タンパク質キナーゼ依存性(“依存性”はまた“単に依存性”だけでなく“支持”も意味する)疾患、とりわけ下記の増殖性疾患、特にＴｉｅ−２、例えば以上に高発現された、構造的に活性化された、正常なおよび／または変異したＴｉｅ−２キナーゼに依存するこれらのまたは他の疾患のいずれか１種以上である。
【００３９】
Ｔｉｅ−２キナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の効果(とりわけ重要であり好ましい)は、下記の通り証明できる：
Ｔｉｅ−２受容体自己リン酸化
Ｔｉｅ−２受容体自己リン酸化の阻害は、ヒトＴｉｅ−２(SwissProt AccNo Q02763)を永久に発現するトランスフェクトしたＣＯＳ細胞(ATCC Number:CRL-1651)を６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ添加)に播種し、３７℃で５％ＣＯ２下、それらが約９０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートするような細胞におけるインビトロ実験で確認できる。試験すべき化合物を、次いで培養培地(ＦＣＳなし、０.１％ウシ血清アルブミン添加)で希釈し、細胞に添加する。コントロールは、試験化合物なしの培地を含む。４０分、３７℃でインキュベーション後、オルトバナデートを添加して、１０mMの最終濃度を得る。さらに２０分、３７℃でインキュベーション後、細胞を２回氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、直ぐにウェルあたり１００μl溶解緩衝液で溶解させる。溶解物を、次いで遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ(ＢＩＯＲＡＤ)を使用して決定する。溶解物を次いで直ぐに使用するか、または必要であれば、−２０℃で貯蔵する。
【００４０】
サンドイッチＥＬＩＳＡをＴｉｅ−２リン酸化の測定のために行う：Ｔｉｅ−２に対するモノクローナル抗体(例えば抗Ｔｉｅ２クローンＡＢ３３、Upstate, Cat Nr. 05-584または同等なモノクローナル抗体)を、黒色ＥＬＩＳＡプレート(PackardのOptiPlateTM HTRF-96)で０.１mlの２μg／ml溶液を使用して固定化する。プレートを、次いで洗浄し、残った遊離タンパク質結合部位を、リン酸緩衝化食塩水とＴｗｅｅｎ２０(登録商標)(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート、ICI/Uniquema)(ＰＢＳＴ)中、３％ＴｏｐＢｌｏｃｋ(登録商標)(Juro, Cat. # TB232010)で飽和させる。細胞溶解物(１００μgタンパク質／ウェル)を次いでこれらのプレートで一晩、４℃でアルカリホスファターゼに結合した抗ホスホチロシン抗体(ZymedのPY20:AP)とインキュベートする。(プレートを再び洗浄し)抗ホスホチロシン抗体の捕捉したリン酸化受容体への結合を、次いで発光ＡＰ基質(Emerald IIを備えたCDP-Star(直ぐに使用できる)；Applied Biosystems)を使用して証明する。ルミネッセンスをPackard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。ポジティブコントロール(バナデートで刺激)とネガティブコントロール(未刺激)のシグナルの差が最大Ｔｉｅ−２リン酸化(＝１００％)に対応する。試験物質の活性を、最大Ｔｉｅ−２リン酸化の阻害％として計算し、最大阻害の半分を誘発する物質の濃度をＩＣ５０(５０％阻害の阻害用量)と定義する。式Ｉの化合物について、好ましくは０.０００５から５μMの範囲の、例えばより好ましくは０.００１から１μMの範囲のＩＣ５０値を見ることができる。
【００４１】
ＫＤＲ自己リン酸化
ＫＤＲタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物活性は、下記の通り証明できる：ＶＥＧＦ誘発受容体自己リン酸化の阻害を、永久にヒトＶＥＧＦ−Ｒ２受容体(ＫＤＲ)を発現するトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地(１０％ウシ胎児血清＝ＦＣＳ添加)に播種し、３７℃で５％ＣＯ２下、それらが約８０％コンフルエンシーを示すまでインキュベートするような細胞におけるインビトロ実験で確認できる。試験すべき化合物を、次いで培養培地(ＦＣＳなし、０.１％ウシ血清アルブミン添加)で希釈し、細胞に添加する。コントロールは、試験化合物なしの培地を含む。２時間、３７℃でインキュベーション後、組み換えＶＥＧＦを添加する；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ng／mlである。さらに５分、３７℃でインキュベーション後、細胞を２回氷冷ＰＢＳ(リン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、直ぐにウェルあたり１００μl溶解緩衝液で溶解させる。溶解物を、次いで遠心分離して細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を市販のタンパク質アッセイ(ＢＩＯＲＡＤ)を使用して決定する。溶解物を次いで直ぐに使用するか、または必要であれば、−２０℃で貯蔵する。
【００４２】
ＣＤＫ１；Ｂ−ＲＡＦ、およびＩＧＦについて当分野で既知のインビトロアッセイを使用して、良好な選択性を見ることができる。
【００４３】
結果は、Ｔｉｅ−２キナーゼのかなり特異的な阻害を含む式Ｉの化合物の有利な選択性特性を示し、ここで、選択性は、Ｔｉｅ−２キナーゼのみが有利にそして薬学的に適切な程度で阻害されることを必ずしも意味しない。
【００４４】
腫瘍増殖の阻害剤としての式Ｉの化合物の効果を、下記の通り証明できる：
例えば、式Ｉの化合物、例えば下記実施例１の化合物が、ＶＥＧＦ介在血管形成をインビボで阻害するか否かを試験するために、マウスの増殖因子インプラントモデルにおけるＶＥＧＦにより誘発される血管形成に対するその効果を試験する：多孔性テフロンチャンバー(容量０.５mL)を増殖因子(２μg／ml  ヒトＶＥＧＦ)を含む、または含まないヘパリン(２０単位／ml)含有０.８％ｗ／ｖ寒天で満たし、Ｃ５７／Ｃ６マウスの脇腹背面に皮下にインプラントする。マウスを試験化合物(例えば２５、５０または１００mg／kg  ｐ.ｏ.１日１回)または媒体で、チャンバーのインプラントの日から開始して、その後４日間処置する。処置の最後に、マウスを殺し、チャンバーを摘出する。チャンバーの周りの血管新生された組織を注意深く摘出し、秤量し、血液含量を、組織のヘモグロビン含量の測定により概算する(Drabkins法；Sigma, Deisenhofen, Germany)。これらの増殖因子が、チャンバーの周りで増殖しているこれらの組織(線維芽細胞および小血管を含むことを組織学的に特徴とする)の重量および血液含量の増加を用量依存性に誘発し、この応答が、ＶＥＧＦを特異的に中和する抗体により遮断されることが、以前に示されている(Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000)；およびSchlaeppi et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)参照)。このモデルで、式Ｉの化合物の場合、例えば１日当たり１０から１００mg／kgの範囲で、経口投与(ｐ.ｏ.)したとき、阻害が示され得る。
【００４５】
血管形成が行われている場所でその発現が上方制御されている、Ｔｉｅ−２アンタゴニストアンギオポエチン−２の高い発現の観点から、この結果は驚きである。加えて、ＶＥＧＦはインビボモデルで血管形成を刺激するために使用されているが、選択的Ｔｉｅ−２阻害剤は、血管形成の阻害に十分である。現在まで、ＶＥＧＦが駆動する血管形成が、ＶＥＧＦ受容体以外の内皮受容体を遮断する特異的阻害剤単独で阻害されるか、明らかではなかった。
【００４６】
本発明の好ましい意味において、式Ｉの化合物を使用できるタンパク質(好ましくはチロシン)キナーゼ、とりわけＴｉｅ−２の活性に依存性の疾患または障害は、１種以上の増殖性疾患(一つの不適切なものへの依存性は、過増殖性状態、例えば白血病、過形成、線維症(とりわけ肺だけでなく、他のタイプの線維症、例えば腎臓線維症)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄の１種以上を意味する)。さらに、式Ｉの化合物は、血栓症および／または強皮症の処置に使用できる。
【００４７】
好ましいのは腫瘍または癌疾患、とりわけ好ましくは良性またはとりわけ悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは固形腫瘍、例えば脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(とりわけ胃腫瘍)、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺(例えば小または大細胞肺癌腫)、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頭頚部の腫瘍、例えば頭頚部の扁平上皮(squameous)癌腫、例えば乳房癌腫の場合、とりわけ上皮性特性の新生組織形成を含む；上皮過増殖(癌以外)、とりわけ乾癬；前立腺過形成；または白血病から選択される増殖性障害(とりわけ(例えば不適切な)Ｔｉｅ−２活性に依存性のもの)の治療(予防を含む)における、式Ｉの化合物の使用である。
【００４８】
式Ｉの化合物またはその使用は、腫瘍の緩解をもたらすこと、ならびに腫瘍転移の形成および(微小も含む)転移の増殖の予防を可能にする。
【００４９】
血管形成は、最大約１−２mmの直径を超えて増殖する腫瘍の絶対的な必須条件と見なされる；この限界までは、酸素および栄養素は、腫瘍細胞に拡散により供給され得る。全ての腫瘍は、その起源および原因に関わりなく、故に、それが、一定サイズに到達した後の増殖を、血管形成に依存する。３つの主な機構が、腫瘍に対して血管形成阻害剤の活性において重要な役割を有する：１)血管、とりわけ毛細管が、無血管腫瘍へと増殖することを阻害し、これは、アポトーシスと増殖の間で達成されるバランスによる、正味の腫瘍増殖を無くす結果となる；２)腫瘍へのおよび腫瘍からの血流がなくなることによる、腫瘍細胞の移動の予防；および３)内皮細胞増殖を阻害し、故に、通常血管を裏打ちしている内皮細胞により周りの組織に発揮されるパラクリン増殖刺激効果を避ける。
【００５０】
式Ｉの化合物は、そのＴｉｅ−２キナーゼを阻害する、故に、血管形成を調節する能力に関連して、とりわけＴｉｅ−２キナーゼの不適切な活性、とりわけその過剰発現に関連する疾患または障害に対する使用に適する。これらの疾患の中で、とりわけ(例えば虚血性)網膜症、(例えば加齢性)黄斑変性症、乾癬、肥満、血管芽腫、血管腫、炎症性疾患、例えばリウマチ様またはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ関節炎、例えばリウマチ性関節炎、または他の慢性炎症性障害、例えば慢性喘息、動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、およびとりわけ新生物疾患、例えばいわゆる固形腫瘍(とりわけ胃腸管、膵臓、乳房、胃、頸、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮内膜、肺、脳の癌、黒色腫、カポジ肉腫、頭頚部の扁平細胞癌腫、悪性胸膜中皮腫(mesotherioma)、リンパ腫または多発性骨髄腫)およびさらに液性腫瘍(例えば白血病)が、とりわけ重要である。
【００５１】
式Ｉの化合物は、永続する血管形成により引き金を引かれる疾患、例えば再狭窄、例えば、ステント誘発再狭窄；クローン病；ホジキン病；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症および血管新生緑内障；腎臓疾患、例えば糸球体腎炎；糖尿病性腎症；炎症性腸疾患；悪性腎硬化症；血栓性微小血管障害性症候群；(例えば慢性)移植拒絶反応および糸球体症；繊維性疾患、例えば肝臓の硬変；メサンギウム細胞増殖性疾患；神経組織の傷害の予防または処置；およびバルーンカテーテル処置後の血管の再狭窄の阻害に、血管プロステーシスにおいて、または、血管の開放を維持するための機械的デバイス、例えば、ステントの挿入後に使用するための、免疫抑制剤として、瘢痕が残らない創傷治癒を助けるため、および老人斑および接触性皮膚炎の処置のめに使用される。
【００５２】
好ましくは、本発明は、ここで記載の固形腫瘍の処置における、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００５３】
製造法
式Ｉの化合物は、式Ｉの新規化合物については類似方法より新規である、他の化合物に関しては原則として当分野で既知である方法に準じて製造でき、好ましくは式II
【化２】
2008526804.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａｒ、ｎおよびｍは、式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のイソシアネート化合物と、式III
【化３】
2008526804.tif 000005
〔式中、Ｒ５、Ｒ６およびｐは、式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のアミノ化合物を反応させ、
望むならば、得られる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換し、得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換し、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離し；
ここで、反応に参加すべきでない任意の出発物質の官能基は、保護された形で存在でき、そして、保護基を式Ｉの化合物を得るために除去する
工程により、製造できる。
【００５４】
好ましくは、式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、適当な溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、または脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、またはそれらの混合物中、好ましくは−１０から６０℃、例えば１５から４５℃の温度で行う。
【００５５】
所望の反応および変換
上記の方法のいずれか１個に従い直接、または特記されていなくても出発物質として同様にその後挿入される保護基を改めて挿入後に得られた式Ｉの化合物、またはその保護された形は、必要であれば保護基の除去後、既知の方法に従い異なる式Ｉの化合物に変換できる。
【００５６】
例えば、ハロゲンまたは他の可能性のある脱離基、例えばＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換)−フェニルスルホニルをアジド基に変換でき、それを次いでアミノに還元できる；故に、例えば
Ｒ１がアミノであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａｒ、ｍ、ｎおよびｐが式Ｉの化合物について定義の通りである式Ｉの化合物の合成のために、式Ｉの化合物のＲ１の位置の対応するハロまたは他の脱離基を、(好ましくはアルカリ)金属アジド、例えばナトリウムアジドで、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、慣用の温度、例えば０℃から反応混合物の還流温度まで、例えば２０から７５℃の温度で反応させて変換でき、式IV
【化４】
2008526804.tif 000006
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａｒ、ｍ、ｎおよびｐは、式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物を得て、次いで還元して、Ｒ１＝ＮＨ２である対応する式Ｉの化合物を得ることができる。本還元は、好ましくは貴金属触媒、例えばパラジウム、ロジウムなど(これは、好ましくは担体物質、例えば炭上に存在し得る)の存在下の水素での、適当な溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、慣用の温度、例えば−１０から６０℃、例えば室温での水素化により行う。
【００５７】
ハロゲンまたは他の可能性のある脱離基、例えばＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換)−フェニルスルホニルが存在する式Ｉの化合物において、これらは、対応するアミンとの反応により置換アミノに変換でき；故に、
Ｒ１が置換アミノであり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａｒ、ｍ、ｎおよびｐが式Ｉの化合物について定義の通りである式Ｉの化合物の合成のために、この変換は、式Ｖ
【化５】
2008526804.tif 000007
〔式中、Ｌは脱離基であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ａｒ、ｍ、ｎおよびｐは、式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
の化合物を、式VI
【化６】
2008526804.tif 000008
〔式中、ＲａおよびＲｂは、式Ｉの化合物において置換アミノについて定義したアミノ置換基である。ただし、１個までのＲａおよびＲｂが水素である。〕
のアミノ化合物を反応させることにより達成でき、対応する式Ｉの化合物を得る。この反応は、好ましくは慣用の条件下、例えば適当な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中、慣用の温度、例えば−１０から５０℃で行う。
【００５８】
この例において、適当な反応条件は、異なる式Ｉの化合物の類似の変換に使用できることを見ることができる。
【００５９】
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量またはわずかに過剰な塩形成剤を好ましくは使用する。酸付加式Ｉの化合物の塩は慣用の方法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸性および塩基性の塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの中和により、またはイオン交換体での処理により形成できる。
【００６０】
式Ｉの化合物の塩を慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸での処理により、および酸付加塩は、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。両方の場合、適当なイオン交換体を使用できる。
【００６１】
立体異性混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、それらの対応する異性体に、適当な分離法の手段によりそれ自体既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似法の手段により分離できる。この分離は、出発化合物のいずれか１個または式Ｉの化合物それ自体のレベルのいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー−純粋なキラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドを含むクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィーの手段により、例えばＨＰＬＣにより分離できる。
【００６２】
中間体および最終生成物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用する、標準法に従い後処理および／または精製できる。
【００６３】
出発物質
式Ｉの化合物のための中間体を含む出発物質、例えば式IIおよびIIIの化合物は、例えば、当分野で既知の方法に従って、実施例に記載の方法に従って、または、実施例に記載の方法に準じて製造でき、および／またはそれらは既知であるか市販されている。
【００６４】
出発物質および中間体およびそれらの合成に関する下記の記載において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａｒ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、ｍ、ｎおよびｐは、直接、または文脈から、他の指示がない限り、各出発物質または中間体に関して上記または実施例に記載の意味を有する。保護基は、具体的に記載しない限り、適当な段階で、官能基が、その対応する１つのまたは複数の反応段階での望まない反応を防止するために挿入し、除去でき、それらの挿入およびそれらの除去法は、上記または下記の通り、例えば“一般方法条件”の下に記載の文献中に記載された通りである。当業者は、保護基が有用かまたは必要であるか、そしてどの保護基が有用であり必要であるか、容易に決定できる。
【００６５】
例えば、式IIの化合物は、式VII
【化７】
2008526804.tif 000009
のアミノ化合物の、例えばホスゲン存在下、適当な溶媒、例えば炭化水素、例えばトルエン、および／またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、例えば−２５℃から反応混合物の蒸留温度まで、例えば約１１０℃までの温度での変換により得ることができ、対応する式IIのイソシアネートを得る。
【００６６】
式VIIの化合物は、例えば、式VIIのアミノ基の代わりにニトロ基を担持する対応する化合物から、例えば適当な遷移金属触媒、例えばＲａｎｅｙ−ＮｉまたはＲａｎｅｙ−Ｃｏ存在下、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、および／またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、例えば０から５０℃の温度、例えば室温での水素化による還元により、得ることができる。
【００６７】
Ｙがオキシ、イミノまたはチオであるこのようなニトロ化合物は、例えば、式VIII
【化８】
2008526804.tif 000010
〔式中、ＬＧは脱離基、例えばハロ、例えばクロロまたはブロモである。〕
の化合物と、式IX；
【化９】
2008526804.tif 000011
〔式中、Ｙはオキシ、チオまたはイミノである。〕
の化合物の、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下、または非存在下、適当な溶媒、例えば水および／またはケトン、例えばアセトン中、例えば３０から７０℃の温度での反応により得ることができる。
【００６８】
１個のＲ５(ｐ＝１)が存在し、それが非置換もしくは置換アルキルであり式IIIのピラゾール環の５位に結合している式IIIの化合物は、例えば、式Ｘ
【化１０】
2008526804.tif 000012
〔式中、Ｒ５は直前に記載の通りである。〕
のニトリル化合物と、式XI
【化１１】
2008526804.tif 000013
〔式中、Ｒ６は式Ｉの化合物について定義の通りである。〕
のヒドラジン化合物の、例えば適当な溶媒、例えば炭化水素、例えばトルエン中、例えば０℃から反応混合物の還流温度の範囲の温度での反応により、製造できる。
【００６９】
Ｒ６がカルボキシル(−ＣＯＯＨ)基を有するヘテロシクリルまたはアリールである式IIIの化合物を、カルボキシル基の代わりにＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基が存在する対応する式IIIの出発物質から、最初に対応するＮ−モノ−Ｎ,Ｎ−ジ置換アミン(３級窒素塩基を添加してまたは添加せずに)と、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、カップリング剤、例えばＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミドジヒドロクロライドの存在下、反応させることにより変換できる。Ｒ６がＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換アミノメチル置換基を有するヘテロシクリルまたはアリールである式IIIの出発物質の合成のために、直前に記載のＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル中のカルボニル基を、、例えば、適当な溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中、例えば０から５０℃の温度、例えば室温でのボランでの還元により、メチレン基に還元できる。
【００７０】
他の出発物質は当分野で既知であり、市販されており、および／または標準法に従って、例えば、実施例に記載の方法に準じて、またはその方法により製造できる。
【００７１】
一般方法条件
下記は一般に前記および後記の全ての方法に適用されるが、上記および下記に具体的に記載の反応条件が好ましい：
前記および後記の全ての反応において、保護基を、具体的に記載されていなくても、所定の反応に参加することを意図しない官能基を保護するために適当であるか望むならば使用でき、それらは適当なまたは望む段階で挿入および／または除去できる。保護基の使用を含む反応は、故に保護および／または脱保護の具体的な記載がない反応が本明細書に記載されている全ての場所で、可能である限り挿入される。
【００７２】
本明細書の範囲内で、式Ｉの特定の所望の最終生成物の構成成分ではない容易に除去可能な基のみを、文脈から他の解釈が必要でない限り、“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、ならびにそれらの挿入および除去に適当な反応は、例えば標準的参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”;Volume 3(編集者:E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応なしに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下(例えば酵素的開裂により)除去できることである。
【００７３】
全ての上記の工程は、それ自体既知の、好ましくは具体的に記載の反応条件下で、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、そしてそれらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在下または習慣的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋形の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃の温度範囲で、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
【００７４】
特定の反応のために適当な溶媒をそこから選択し得る溶媒は、方法の記載において他の指示がない限り、具体的に記載のもの、または、例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば水性溶液を含む。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用できる。
【００７５】
中間体および最終生成物を、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化、蒸留(常圧または減圧下)、水蒸気蒸留などを使用して、後処理および／または精製できる。
【００７６】
本発明は、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または、出発物質を反応条件下で製造するか、または誘導体、例えば保護された形もしくは塩の形で使用するか、本発明の方法により得られる化合物を本方法条件下で製造し、そしてさらにその場で処理する方法の形態にも関する。本発明の方法において、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。実施例に記載のものと同一のまたはそれに準じた反応条件が特に優先する。
【００７７】
本発明の好ましい態様：
下記の好ましい態様ならびに上記および下記のより一般的な範囲の態様において、任意の１個以上のまたは全ての一般的表現を、上記および下記の対応するより具体的な定義に置き換え、故に、より強い本発明の好ましい態様を得ることができる。
【００７８】
本発明は、好ましくは
Ｒ１がアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、所望によりＣ１−Ｃ７−アルキル−置換されているピロリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、所望によりＣ１−Ｃ７−アルキル−置換されているモルホリニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、所望によりＣ１−Ｃ７−アルキル−置換されているピペラジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよび所望によりＣ１−Ｃ７−アルキル−置換されているピペリジニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノから成る群から選択され；
Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルキルまたは水素であり；
ｎが０または１であり；
ｍが０または１であり；
ｐが０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４の各々が、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルバモイル、スルホ、スルファモイルまたはシアノであり；
Ｒ５がＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、フリルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ６がフェニルであり、これは、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ、シアノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−(Ｎ'−モノ−またはＮ',Ｎ'−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｎ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−カルボニル、ピペリジノ−カルボニル、モルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−カルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換ピロリジノ−カルボニルおよびハロから成る群から独立して選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｘ１およびＸ３がＣＨであり、そしてＸ２がＮであり；
Ｙがイミノ(−ＮＨ−)、チオ(−Ｓ−)またはオキシ(−Ｏ−)であり；
Ａｒがフェニレンであり；
そしてＺ１およびＺ２の一方がＮであり、他方がＣＨである；
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、またはこのような式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００７９】
本発明のより好ましい態様は、
Ｒ１がアミノ、メチルアミノ、(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチルアミノ、(ピロリジン−１−イル)−エチルアミノ、(モルホリン−４−イル)−エチルアミノ、(モルホリン−４−イル)−プロピルアミノ、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ)−エチルアミノ、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピルアミノ、(２−メチル−ピペリジン−１−イル)−プロピルアミノ、(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ、(１−エチル−ピロリジン−２−イル)−メチルアミノ、カルバミン酸メチルエステルおよび２−メトキシアセトアミドから成る群から選択され；
Ｒ２が水素であり；
ｎが０であり；
ｍが０または１であり；
ｐが１であり；
Ｒ４が水素、メトキシまたはフルオロであり；
Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチルであり、これは、式Ｉのピラゾリル環の５位に結合しており；
Ｒ６がフェニルであり、これは、非置換であるか、またはメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチル−スルホニル、メトキシ−エトキシ−メトキシ、メトキシカルボニル、ベンジルオキシ、シアノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−(Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−メチル−アミノメチル、モルホリノメチル、４−メチル−ピペラジノメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−ピロリジノ−メチル、モルホリノカルボニル、４−メチル−または４−イソプロピル−ピペラジノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−ピロリジノ−カルボニル、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群から選択される置換基で置換されており；
Ｘ１およびＸ３がＣＨであり、そしてＸ２がＮであり；
Ｙがオキシ(−Ｏ−)であり；
Ａｒが１,４−フェニレンであり；
Ｚ１がＣＨであり；
Ｚ２がＮである；
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、またはこのような式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００８０】
本発明は、さらに、好ましくは、
Ｒ１がアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モノ−またはジ−[Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル]−アミノまたはモノ−またはジ−(ナフチル−またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、または(結合している窒素が環の一部を形成するとき)ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ、またはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−置換または非置換ピロリジノまたは置換アミノ、とりわけアミノまたはＮ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ７−アルキルまたは好ましくは水素であり；
ｎが０または１であり；
ｍが０または１であり；
ｐが０、１または２であり；
Ｒ３およびＲ４の各々が、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルバモイル、スルホ、スルファモイルまたはシアノであり；
Ｒ５がＲ３およびＲ４について記載の基から選択されるか、またはフェニル、ナフチルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒ６がフェニルまたはナフチルであり、これらは、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチルまたはイソプロピル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−カルボニル、ピペリジノ−カルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペラジノ−カルボニル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−置換または非置換ピロリジノ−カルボニル、ハロ、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはモノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキルおよび／または(モノ−またはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルから成る群から独立して選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｘ１およびＸ３がＣＨであり、そしてＸ２がＣＨまたはＮであり；
Ｙがイミノ(−ＮＨ−)、チオ(−Ｓ−)または好ましくはオキシ(−Ｏ−)であり；
Ａｒがフェニレン、とりわけ１,４−フェニレンであり；
そしてＺ１およびＺ２の一方がＮであり、他方がＣＨである；
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、またはそのような式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００８１】
本発明は、さらに、好ましくは、
Ｒ１がアミノまたはメチルアミノであり；
Ｒ２が水素であり；
ｎが０であり；
ｍが０または１であり；
ｐが１であり；
Ｒ４がメトキシであり；
Ｒ５が分枝Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか、またはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、好ましくは式Ｉのピラゾリル環の５位に結合しており；
Ｒ６がフェニルであり、非置換であるか、またはメチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−(Ｎ',Ｎ'−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−メチル−アミノメチル、モルホリノメチル、４−メチル−ピペラジノメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−ピロリジノ−メチル、モルホリノメチル、４−メチル−または４−イソプロピル−ピペラジノメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−ピロリジノ−メチルおよびハロ、例えばフルオロ、クロロまたはブロモから成る群から選択される置換基で置換されており；
Ｘ１およびＸ３がＣＨであり、そしてＸ２がＮであり；
Ｙがオキシ(−Ｏ−)であり；
Ａｒが１,４−フェニレンであり；
そしてＺ１およびＺ２の一方がＮであり、他方がＣＨである；
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、またはそのような式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００８２】
最も好ましいのは、下記‘実施例'において例示の式Ｉの化合物、または(好ましくは薬学的に許容される)その塩、または上記で定義の通りのそれらの使用である。
【００８３】
医薬組成物
本発明はまた、(好ましくは新規の)式Ｉの化合物を含む医薬組成物、治療的(本発明のより広い局面において、また予防的)処置におけるそれらの使用、または不適切なタンパク質(とりわけＴｉｅ−２)キナーゼ活性に依存する疾患または障害、とりわけ上記の好ましい障害または疾患の処置法、該使用のための化合物および、とりわけ、該使用のための医薬製剤およびそれらの使用に関する。より一般に、医薬製剤は、式Ｉの化合物の場合、有用である。
【００８４】
薬理学的に許容される本発明の化合物は、例えば、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を活性成分として、１種以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体(担体物質)と共に、または混合されて含む医薬組成物に存在するか、それらの製造に用いることができる。
【００８５】
本発明はまた、タンパク質(とりわけＴｉｅ−２)キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置(これは、本発明のより広い局面ではまた、予防(＝防御)も含む)のために、温血動物、とりわけヒト(または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞株、例えばリンパ球)への投与に適当であり、好ましくは該阻害に適当である量である、一定量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物に関する。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、薬理学的活性成分を単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(とりわけヒト)への、経腸、例えば経鼻、直腸または経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内投与のためのものである。活性成分の量は、温血動物種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置すべき疾患および投与の形態に依存する。
【００８７】
本発明は、タンパク質(とりわけＴｉｅ−２)キナーゼの不適切な活性に依存する疾患の阻害に応答する疾患の処置法にも関連し；これは、予防的またはとりわけ治療的有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、とりわけ、記載の疾患の一つのために、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含む。
【００８８】
温血動物、約７０kgの例えばヒトに投与すべき体重の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の量は、好ましくは約３mgから約１０ｇ、より好ましくは約１０mgから約１.５ｇ、最も好ましくは約１００mgから約１０００mg／人／日であり、好ましくは、例えば、同じサイズであり得る１−３個の単一用量に分割して投与する。通常、子供には成体の半量を投与する。
【００８９】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形であり得る。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程の手段により、製造する。
【００９１】
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、およびとりわけ等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば活性成分を単独で、または担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、該溶液または懸濁液を使用前に形成することが可能である。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥工程の手段により、製造する。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含む。
【００９２】
油中懸濁液は、油成分として、注射目的で慣用的な植物油、合成油または半合成油を含む。とりわけ酸成分として、８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを記載することができ、望むならば抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記例を特記できる：エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８からＣ１２の鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)、しかし、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および落花生油。
【００９３】
注射または輸液組成物は、慣用法で、滅菌条件下製造する；同様のことをまた組成物のアンプルまたはバイアルへの充填、および該容器の密封にも適用する。
【００９４】
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体担体と合わせ、望むならば得られた混合物を造粒し、そして該混合物を、望むならばまたは必要により、適当な賦形剤の添加後、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより、得ることができる。活性成分が一定量で拡散または放出するのを可能にするプラスチック担体にそれらを包含させることも可能である。
【００９５】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばコーン、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを例えば使用したデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、望むならば、崩壊剤、例えば上記デンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性のコーティングを施し、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの製造のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製の乾燥充填カプセルおよびゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟、密封カプセルを含み得る。乾燥充填カプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムと共に、および望むならば安定化剤と共に、含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な油性賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁し、安定化剤および／または抗細菌剤を添加することも可能である。色素または着色剤を、錠剤または糖衣錠コーティングまたはカプセル殻に、例えば同定目的で、または異なる量の活性成分を示すために添加してよい。
【００９６】
式Ｉの化合物はまた他の抗増殖剤と組み合わせて、有利に使用できる。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；およびテモゾロミド(ＴＥＭＯＤＡＬ(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
【００９７】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンから各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、ＡＲＯＭＡＳＩＮの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、ＬＥＮＴＡＲＯＮの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、ＡＦＥＭＡの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、ＡＲＩＭＩＤＥＸの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、ＯＲＩＭＥＴＥＮの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００９８】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、NOLVADEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、EVISTAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載の通り製剤でき、または、それは、例えば、FASLODEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【００９９】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的効果を阻害できる全ての物質に関し、ビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されず、これは、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通り、製剤できる。
【０１００】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載され、例えば、ZOLADEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載の通り、製剤できる。
【０１０１】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合体PNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、CAMPTOSARの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【０１０２】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、ETOPOPHOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、VM 26-BRISTOLの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、ＦARMORUBICINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、ZAVEDOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、NOVANTRONの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【０１０３】
用語“微小管活性剤”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コヒチン(cochicine)およびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化剤、微小管脱安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えばタキソールとして市販の形で、例えば投与できる。ドセタキセルは、例えば、タキソテールの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、VINBLASTIN R.P.の商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、FARMISTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に記載の通り、得ることができる。また含まれるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１０４】
ここで使用する用語“アルキル化剤”は、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。イフォスファミドは、例えば、HOLOXANの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【０１０５】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、ＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドル−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む。それは、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)を含む。
【０１０６】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサートを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、XELODAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、GEMZARの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。また、例えば、HERCEPTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる、モノクローナル抗体トラスツマブも包含される。
【０１０７】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、CARBOPLATの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、ELOXATINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【０１０８】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”は、下記を含むがこれらに限定されない：タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−１Ｒ受容体を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に記載の化合物；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；
ｆ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；
ｇ)ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ；PD180970；AG957；NSC 680410；またはParkeDavisのPD173955；
ｉ)セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ(３)キナーゼファミリーのメンバー、またはＰＩ(３)−キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、とりわけＵＳ５,０９３,３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴル、BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine；Ilmofosine；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；ＷＯ００／０９４９５に記載のようなイソキノリン化合物；ＦＴＩ；PD184352またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)を含む；
ｊ)タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート(GLIVEC／GLEEVEC)またはチロホスチン。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であり、とりわけ化合物ベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリル(malonirile)または二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、特にチロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)エナンチオマー；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダホスチン(４−｛[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダホスチン)から成る群から選択される任意の化合物；
ｋ)受容体チロシンキナーゼ(ホモ−またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害する、ＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６／３０３４７(例えばＣＰ３５８７７４として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ZD 1839)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ZM105180)に一般的にそして具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerpetinR)、セツキシマブ、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；および
ｌ)血管内皮細胞増殖因子−受容体(ＶＥＧＦＲ)の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えばＰＴＫ−７８７またはAvastin。
【０１０９】
さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係の、他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470またはRAD001を含む。
【０１１０】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ(phosphatase)２Ａ、ＰＴＥＮまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０１１１】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−またはδ−トコフェロールまたはα−γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０１１２】
ここで使用する用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２'−クロロ−６'−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、乳類のラパマイシン標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、かつ抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanＴＭ)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１１４】
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、DIDRONELの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、BONEFOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、SKELIDの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、AREDIAＴＭの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、FOSAMAXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、BONDRANATの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、ACTONELの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、ZOMETAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【０１１５】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリンスルフェート分解を標的都市、減少させ、または阻害する化合物に関する。本用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０１１６】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
【０１１７】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォーム、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”は、Ｒａｓの発癌性活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)に関する。
【０１１８】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばtelomestatinである。
【０１１９】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１２０】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、例えばPS-341およびMLN 341を含む。
【０１２１】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ阻害剤”)は、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド摸倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド摸倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体内利用可能アナログ、マリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
ここで使用する用語“血液悪性腫瘍の処置に使用する薬剤”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦｌｔ−３の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
用語“Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物”は、とりわけＦｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０１２４】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質をユビキチンプロテアソーム経路を介して分解し、標的とし、減少させ、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１２５】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(TarcevaＴＭ)、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体は、例えば無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷の抗体から形成された多特異的抗体、および望む生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０１２６】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式Ｉの化合物は、標準白血病治療と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１２７】
コード番号、一般名または商品名により同定される活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１２８】
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、上記に記載の文献のような文献に記載の通り製造し、投与できる。
【０１２９】
式Ｉの化合物はまた既知の治療的方法、例えば、ホルモンの投与またはとりわけ照射と組み合わせて有利に使用できる。
【０１３０】
式Ｉの化合物は、とりわけ放射線治療に乏しい感受性を示す腫瘍に対して、特に放射線増感剤として使用できる。
【０１３１】
“組み合わせ”により、一つの投与単位形態の固定された組み合わせ、または、式Ｉの化合物と組み合わせパートナーを独立して、同時にまたは別々に、とりわけ、組み合わせパートナーが協調的、例えば、相乗的効果を示すことが可能である時間内に、または、何らかのその組み合わせを示す投与スケジュールの使用を可能にする時間内に投与し得る、組み合わせ投与のための複数パーツのキットのいずれかを意味する。
【実施例】
【０１３２】
下記実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を説明するために提供する。温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応は、室温で、Ｎ２雰囲気下行う。各物質が移動した距離の溶離剤先端が移動した距離に対する比率を示すＲｆ値は、シリカゲル薄層プレート５ｘ１０cm  ＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４(Merck, Darmstadt, Germany)で、下記の溶媒系を使用した薄層クロマトグラフィーで決定する。
【０１３３】
略語：
【表１】
2008526804.tif 000014
【０１３４】
ＨＰＬＣ条件：
ＲｔＡ：系Ａの保持時間[分]：２０−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)の６分の直線勾配＋５分１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１５nm、流速１ml／分、２５または３５℃で検出。カラム：Nucleosil 120-3 C18(７０ｘ４.０mm)。
ＲｔＢ：系Ｂの保持時間[分]：５−１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)およびＨ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)の４分の直線勾配＋０.６分１００％ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；２１０nm、流速１.８ml／分、２５または３０℃で検出。カラム：XTerra MS 5μM C18(５０ｘ４.６mm)。
【０１３５】
実施例１：１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル−３−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレア
１５０mg(０.３１mMol)の１−[４−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−３−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)ウレア(工程１.３)の６mlのＭｅＯＨ溶液を、ｒｔで１０時間、Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhardt 4505、５０mg)の水素化に付す。反応完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を合わせ、減圧下濃縮する。粗生成物を冷ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過し、高真空で乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４５８；1H-NMR(DMSO-d6):9.11(s, HN), 8.37(s, HN), 8.08(s, 1H), 7.47(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.61 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.61 Hz, 2H), 7.06(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.37(s, 1H), 5.78(s, 1H), 5.67(s, 1H), 2.40(s, 3H), 1.29(s, 9H)。
【０１３６】
出発物質は、下記の通り製造する：
工程１.１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン：
表題化合物を、公開された文献法(J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008参照)に従い、３.５ｇ(２７.８mMol)のピバロイルアセトニトリルを、３.４ｇ(２７.８mMol)ｐ−トリルヒドラジンの５０mLのトルエン溶液にｒｔで添加し、得られる黄色溶液を加熱し、還流下に１２時間維持する。完了後、反応混合物を濃縮し、得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。
【０１３７】
工程１.２：１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]ウレア：
２００mg(０.８７mMol)の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンの９mLのエーテル溶液を、２１１mg(０.８７mMol)４−クロロ−６−(４−イソシアナート−フェノキシ)−ピリミジン(工程１.６参照)の３mL  ＴＨＦ溶液で、ｒｔで処理する。反応物を２.５時間、ｒｔで撹拌し、次いで加熱し、４０℃に１２時間維持する。完了後、反応混合物を真空で濃縮し、得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；勾配０−５％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を白色泡状物として得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７８。
【０１３８】
工程１.３：１−[４−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)フェニル]−３−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)ウレア：
３００mg(０.６３mMol)の１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]ウレアの５mL  ＤＭＦ溶液を、８２mg(１.２５mMol)ナトリウムアジドでｒｔで処理する。反応物を、次いで加熱し、７０℃で１.５時間維持する。完了後、得られる反応混合物を真空で濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、水で２回洗浄する。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濃縮し、残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、勾配ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １−５％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４８４；1H-NMR(DMSO-d6):9.13(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.48(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.36(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.38(s, 1H), 2.40(s, 3H), 1.30(s, 9H)。
【０１３９】
工程１.４：４−クロロ−６−(４−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン
６.５ｌのＨ２Ｏに溶解した２１４ｇ(５.３５Mol)ＮａＯＨの氷冷溶液に、７４４ｇ(５.３５Mol)の４−ニトロフェノールを添加する。次いで、７９７ｇ(５.３５Mol)の４,６−ジクロロ−ピリミジンの６.５ｌのアセトン溶液を、６０分にわたり滴下し、混合物を１８時間、６５℃で撹拌する。反応混合物を１０℃に冷却し、沈殿した粗生成物を濾取し、４００ml  Ｈ２Ｏ／アセトン１：１で洗浄する：ｍ.ｐ.：１２７−１２８℃。
【０１４０】
工程１.５：４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ)−アニリン
１０ｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ  ２：１に溶解した１０９５ｇ(４.３Mol)の４−クロロ−６−(４−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジンを、３３ｇ  Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ存在下、ｒｔで４時間水素化する。反応溶液を濾過し、濃縮する。ＥｔＯＡｃからの結晶化により、表題化合物を得る：1H-NMR(DMSO-d6):8.60(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.86(d, 9 Hz, 2H), 6.57(d, 9Hz, 2H), 5.13(s, 2H, NH2)。
【０１４１】
工程１.６：４−クロロ−６−(４−イソシアナート−フェノキシ)−ピリミジン
装置：１８リットル反応容器、滴下漏斗および凝縮器。１０ｌのトルエンで希釈したホスゲン溶液(トルエン中２０％、１.４３ｌ；２.９Mol)を、Ｎ２雰囲気下約−２０℃に冷却する。次いで、２５０ｇ(１.１２Mol)の４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イル−オキシ)−アニリンの４.４ｌのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、３０分にわたり添加する。得られる懸濁液を加熱して、約４.５ｌの溶媒を留去する。蒸留を続け(沸点：１１０℃)、反応容器中に透明溶液(≒３ｌ)を得て、それをｒｔに冷却し、真空で濃縮する。得られる蝋状粗生成物の０.２mbarでの蒸留により、表題化合物を固体として得る：ｍ.ｐ.：１０３℃。
【０１４２】
実施例２：１−[(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−３−[４−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレア
９５mg(０.２mMol)の１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]ウレア(工程１.２)を、メチルアミン(ＥｔＯＨ中３３％)に溶解し、１４時間撹拌する。完了後、反応混合物を濃縮し、残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ０−５％ＭｅＯＨ)に付して、表題化合物を白色泡状物として得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７１；1H-NMR(MeOH-d4):7.47(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41(s, 4H), 7.09(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.45(s, 1H), 5.70(s, 1H), 5.53(s, 1H), 2.86(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.37(s, 9H)。
【０１４３】
実施例３：下記化合物を、市販のフェニルヒドラジンから出発して、実施例１または２に準じて得ることができる。
【表２】
2008526804.tif 000015
【表３】
2008526804.tif 000016
【０１４４】
実施例４：下記化合物は、市販のフェニルヒドラジンおよび３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルから出発して、実施例１に準じて得ることができる。
【表４】
2008526804.tif 000017
【０１４５】
実施例４ｅ：１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イル−オキシ)−フェニル]−３−(５−シクロペンチル−２−ピリジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレア
表題化合物を、実施例１に準じて、市販の４−ピリジルヒドラジンおよび３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルから製造する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４５７.２、ＲｔＡ：２.７７分
【０１４６】
実施例４ｆ：１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イル−オキシ)−フェニル]−３−(５−フェニル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレア
表題化合物を、実施例１に準じて、市販のｐ−トリルヒドラジンおよびベンゾイルアセトニトリルから製造する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７８.２、ＲｔＡ：４.１６分。
【０１４７】
実施例４ｇ：１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イル−オキシ)−フェニル]−３−(５−フラン−２−イル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレア
表題化合物を、実施例１に準じて、市販のｐ−トリルヒドラジンおよび２−フルオリル(fuoryl)アセトニトリルから製造する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４６８.２、ＲｔＡ：３.６５分。
【０１４８】
実施例５：１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−３−[４−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレア
１０１mg(０.１８mMol)１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレアをメチルアミン(ＥｔＯＨ中３３％)に溶解し、ｒｔで１時間撹拌する。反応完了後、それを濃縮し、残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  勾配０−５％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５５７；1H-NMR(CDCl3):8.18(s, 1H), 7.40(s, 4H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99(s, 1H, NH), 6.52(s, 1H, NH), 6.36(s, 1H), 5.72(s, 1H), 3.71-3.68(m, 4H), 3.50(s, 2H), 3.06(d, J=5.1, 3H), 2.45-2.42(m, 4H), 1.36(s, 9H)。
【０１４９】
工程５.１：４−(５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル)−安息香酸
２.４ｇ(１６mMol)４−ヒドラジノ−安息香酸の１２mL  トルエン懸濁液に、２.０ｇのピバロイルアセトニトリルをｒｔで添加する。懸濁液を加熱し、還流下に１２時間維持する。完了後、得られる反応混合物をｒｔに冷却する。沈殿した生成物を濾過により単離し、冷トルエンで洗浄し、高真空で乾燥させる。[Ｍ＋１]＋＝２６０。
【０１５０】
工程５.２：５−[４−(５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル)−フェニル]−モルホリン−４−イル−メタノン
５１５mg(１.９８mMol)４−(５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル)−安息香酸および２５９μL(２.９８mMol)モルホリンの８mL  ＴＨＦ溶液に、４９５mg(２.５８mMol)のＥＤＣをｒｔで添加する。反応物をｒｔで２時間撹拌する。完了後、得られる反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、塩水(２ｘ)で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；勾配０−５％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を、オフホワイト色粉末として得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝３２９。
【０１５１】
工程５.３：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
４９０mg  ５−[４−(５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾル−１−イル)−フェニル]−モルホリン−４−イル−メタノン(１.４９mMol)の１３mL  ＴＨＦ溶液に、３mL(２.９８mMol)のボラン(ＴＨＦ中１Ｍ溶液)をｒｔで添加する。反応物をｒｔで１２時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨに取り込み、再び濃縮する(３ｘ)。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、勾配０−５％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。1H-NMR(CDCl3):7.50(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.40(d, J=7.2 Hz, 2H), 5.52(s, 1H), 3.73-3.70(m, 5H), 3.51(s, 2H), 2.47-2.44(m, 3H), 1.32(s, 9H)。
【０１５２】
工程５.４：１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレア
３０８mg(０.９７mMol)５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イル−メチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンの９mL  エーテル溶液に、２４３mg(０.９７mMol)４−クロロ−６−(４−イソシアナート−フェノキシ)−ピリミジン(工程１.６)の溶液を、３mL  ＴＨＦ中、ｒｔで添加する。反応物を２４時間、ｒｔで撹拌し、次いで濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、勾配０−５％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を白色泡状物として得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５６３。
【０１５３】
実施例６：１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレア
１０５mg(０.１８mMol)１−[４−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレアの５mL  ＭｅＯＨ溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％Engelhardt 4045)でｒｔ大気圧下２時間水素化する。反応完了後、触媒を濾取し、濾液を濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、勾配０−８％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５４３；1H-NMR(CDCl3):8.21(s, 1H), 7.40(s, 4H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02(s, 1H, NH), 7.00(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.59(s, 1H, NH), 6.35(s, 1H), 5.77(s, 1H), 5.30(s, 1H), 4.94(s, 2H, NH2), 3.70-3.67(m, 4H), 3.50(s, 2H), 2.45-2.42(m, 4H), 1.36(s, 9H)。
【０１５４】
工程６.１：１−[４−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレア
１１７mg(０.２１mMol)１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレアの３mL  ＤＭＦ溶液を、２７mg(０.４２mMol)ナトリウムアジドでｒｔで処理する。反応混合物を次いで７０℃で２.５時間暖める。再びｒｔに冷却し、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、塩水(２ｘ)で洗浄する。有機層を乾燥させ(tried)、濃縮して、粗表題化合物を得て、それを次工程にさらに精製することなく使用する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５６９。
【０１５５】
実施例７：下記化合物を、３−または４−ヒドラジノ−安息香酸のいずれかから出発して、実施例５または６に準じて得ることができる。
【表５】
2008526804.tif 000018
【表６】
2008526804.tif 000019
【０１５６】
実施例８：１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−３−(４−｛６−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチルアミノ]−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル)−ウレア
１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]ウレア(３０mg、０.０６２mMol)のＤＭＦ溶液に、２−(２−アミノメチル)−１−メチルピロリジン(５２mL、０.３７mMol)を添加し、反応混合物を７０℃で５時間撹拌する。冷却し、全揮発物質を除去後、粗生成物をＨＰＬＣで精製する、ＲｔＢ：２.３８分；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５７３.１
工程８.１：１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]ウレア：
２００mg(０.８７mMol)の５−ｔｅｒｔ−ブチル−(４−フルオロフェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンの９mLのエーテル溶液を、２１１mg(０.８７mMol)４−クロロ−６−(４−イソシアナート−フェノキシ)−ピリミジン(工程１.６参照)の３mL  ＴＨＦ溶液でｒｔで処理する。反応物を２.５時間、ｒｔで撹拌し、次いで加熱し、４０℃で１２時間維持する。完了後、反応混合物を真空で濃縮し、得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；勾配０−５％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を白色泡状物として得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝４７８。
【０１５７】
下記実施例化合物を、適当なアミンを使用して、実施例７に記載の方法に従い製造した。
【表７】
2008526804.tif 000020
【０１５８】
実施例９：(６−｛４−[３−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレイド]−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル)−カルバミン酸メチルエステル
実施例３ｉの化合物(８０mg、０.１５mMol)をＴＨＦ(４mL)に溶解し、０℃に冷却する。この溶液にトリエチルアミン(２６μL、０.１８mMol)およびメチルクロロホルメート(６０μL、０.７６mMol)を添加した。反応混合物を０℃で５時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃでの水性後処理後、有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物を、ＥｔＯＡｃからの結晶化で精製する。ＨＰＬＣ  ＲｔＡ：４.６２分；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５８０.２、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)０.１８。
【０１５９】
実施例１０：(６−｛４−[３−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−(４−メタンスルホニル−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−ウレイド]−フェノキシ｝−ピリミジン−４−イル]−２−メトキシアセトアミド
実施例３ｉの化合物(６０mg、０.１２mMol)をＴＨＦ(２mL)に溶解し、０℃に冷却する。この溶液に、メトキシアセチルクロライド(５４μL、０.５８mMol)、続いてトリエチルアミン(３２μL、０.２３mMol)を添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで水性後処理後、有機層を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；勾配：０−５０％ＭｅＯＨ)で精製する。ＨＰＬＣ  ＲｔＡ：４.６２分；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５９４.２、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)０.２１。
【０１６０】
実施例１１：１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−３−[３−メトキシ−４−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレア
１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−メトキシ−フェニル]−ウレア(８０mg、０.３５mMol)をＥｔＯＨ中メチルアミンの３０ｗｔ％溶液(３mL)にｒｔで溶解する。反応物を１時間撹拌し、次いで全揮発物を真空で除去する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、勾配０−１０％ＭｅＯＨ)で精製する。Ｍｐ  １６５−１６８℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５０１.９２。
【０１６１】
工程１１.１：４−クロロ−６−(２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン
ＮａＯＨ(１１８mg、２.９mMol)のＨ２Ｏ(４mL)溶液に、アセトン(４mL)に溶解した２−メトキシ−４−ニトロフェノール(５００mg、２.９mMol)を０℃で添加する。５分後、４,６−ジクロロピリミジンをオレンジ色懸濁液に添加し、得られる反応混合物を６５℃で一晩撹拌する。反応混合物を、次いで０℃に冷却し、沈殿した生成物を濾過により単離し、冷Ｈ２Ｏ／アセトン(１：１)で洗浄し、真空で乾燥させる。1H-NMR(CDCl3):8.65(s, 1H), 6.90(d. 1H), 6.85(s, 1H), 6.33(s, 1H), 6.28(d, 1H), 3.75(bs, 5H, NH2/OCH3)。
【０１６２】
工程１１.２：４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−メトキシ−フェニルアミン
４−クロロ−６−(２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン(４３０mg、１.５mMol)をＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１；８mL)に溶解し、大気圧および環境温度で１４時間Ｒａｎｅｙ−ニッケルでの水素化に付す。反応完了後を、それをセライトを通して濾過し、濃縮し、乾燥させて、表題化合物を得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２５２.０；Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０：１０)０.６７。
【０１６３】
工程１１.３：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
ｍ−トリルヒドラジン(３.８１ｇ、３１mMol)およびピバロイルアセトニトリル(３.９１ｇ、３１mMol)をトルエン(３０mL)に溶解し、１２時間還流する。冷却し、全揮発物質を除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、１００％ＣＨ２Ｃｌ２)で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２３０.１１；1H-NMR(CDCl3):7.39(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.15(m, 1H), 5.43(s, 1H), 3.71(bs, 2H, NH2), 2.39(s, 3H), 1.34(s, 9H)。
【０１６４】
工程１１.４：１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル)−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−メトキシ−フェニル]−ウレア
４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−メトキシ−フェニルアミン(２８０mg、１.１mMol)をトルエン中ホスゲンの２０ｗｔ％溶液(４mL)に溶解し、１時間加熱還流する。反応物を、次いで冷却し、全揮発物を真空で除去する。残った粗イソシアネートを５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン(２５５mg、１.１mMol)のＴＨＦ(５mL)溶液で、ｒｔれ処理する。反応物を１３時間撹拌し、次いで濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、勾配０−５％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を得る。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５０８.７９；Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５)０.３。
【０１６５】
実施例１２：下記化合物を、実施例１１に準じて、適当な２−アミノ−ピラゾールｓおよび４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−メトキシ−フェニルアミン(工程１３.２)から出発して、中間体６−クロロ−ピリミジンウレア(工程１３.４に準じる)を、実施例１１または実施例１(工程１.３)に記載のいずれかの方法に従って処理することにより、得ることができる。
【表８】
2008526804.tif 000021
【０１６６】
実施例１３：１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−フルオロ−フェニル]−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メトキシ−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレア
実施例１に準じて、１−[４−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−フルオロ−フェニル]−３−１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレアから製造する。Ｍ.ｐ。１８５−１８６℃；1H-NMR(DMSO-d6):8.33(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.39(d, 2H), 7.16(dd, 1H), 7.06(s, 1H), 7.04(d, 2H), 6.85(bs, 1H), 6.31(s, 1H), 5.77(s, 1H), 3,79(s, 3H), 1.25(s, 9H)。
【０１６７】
工程１３.１：４−クロロ−６−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン
工程１１.１に準じて、４,６−ジクロロピリミジンおよび２−フルオロ−４−ニトロフェノールから製造する。
ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２７０.２７；1H-NMR(CDCl3):8.55(s, 1H), 8.26-8.18(m, 2H), 7.65(d, 1H), 7.43(s, 1H)。
【０１６８】
工程１３.２：４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−フルオロ−フェニルアミン
工程１１.２に準じて、４−クロロ−６−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジンから製造する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２４０.３２。
【０１６９】
工程１３.３：５−ｔｅｒｔ−ブチル−(４−メトキシフェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
工程１１.３に準じて、４−メトキシフェニルヒドラジンから製造する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２４６.４１；1H-NMR(CDCl3):7.41(d, 2H), 6.97(d, 2H), 5.43(s, 1H), 3.83(s, 3H), 1.35(s, 9H)。
【０１７０】
工程１３.４：１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−フルオロ−フェニル]−ウレア
工程１１.４に準じて、４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−フルオロ−フェニルアミンおよび５−ｔｅｒｔ−ブチル−(４−メトキシフェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンから製造する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５１１.３８、1H-NMR(CDCl3):8.53(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.37-7.35(m, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 7.00(s, 1H), 6.92(d, 2H), 6.44(bs, 1H, NH), 6.32(s, 1H, NH), 5.50(s, 1H), 3.82(s, 3H), 1.36(s, 9H)。
【０１７１】
工程１３.５：１−[４−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−フルオロ−フェニル]−３−１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレア
工程１.３に準じて、１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−メトキシ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−３−フルオロ−フェニル]−ウレアから製造する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５１８.４３。
【０１７２】
実施例１４：１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−フルオロ−フェニル]−３−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロ−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレア
実施例１に準じて、１−[４−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−フルオロ−フェニル]−３−１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレアから製造する。Ｍｐ  １４１−１４２℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋４８０.４１。
【０１７３】
工程１４.１：４−クロロ−６−(３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン
工程１１.１に準じて、４,６−ジクロロピリミジンおよび３−フルオロ−４−ニトロフェノールから製造する。
ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２７０.０５；1H-NMR(MeOH-d4):8.60(s, 1H), 8.23(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.35(s, 1H), 7.27(dd,1H)。
【０１７４】
工程１４.２：４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−フルオロ−フェニルアミン
工程１１.２に準じて、４−クロロ−６−(３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジンから製造する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２４０.２８；1H-NMR(MeOH-d4):8.53(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.91-6.85(m, 2H), 6.76(d, 1H)。
【０１７５】
工程１４.３：５−ｔｅｒｔ−ブチル−(４−フルオロフェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン
工程１１.３に準じて、４−フルオロフェニルヒドラジンから製造する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝２４６.４１、1H-NMR(CDCl3):7.56(d, 2H), 7.19(d, 2H), 5.53(s, 1H), 3.63(bs, 2H, NH2), 1.35(s, 9H)。
【０１７６】
工程１４.４：１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−フルオロ−フェニル]−ウレア
工程１１.４に準じて、４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−フルオロ−フェニルアミンおよび５−ｔｅｒｔ−ブチル−(４−フルオロフェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イルアミンから製造する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋４９９.２９、1H-NMR(CDCl3):8.56(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.44(dd, 2H), 7.12(dd, 2H), 6.94(bs, 1H, NH), 6.92(d, 4H), 6.70(sb, 1H, NH), 6.37(s, 1H), 1.36(s, 9H)。
【０１７７】
工程１４.５：１−[４−(６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−フルオロ−フェニル]−３−１−[５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−ウレア
工程１.３に準じて、１−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−(４−フルオロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾル−３−イル]−３−[４−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ)−２−フルオロ−フェニル]−ウレアから製造する。ＭＳ：[Ｍ＋１]＋＝５０６.３３。1H-NMR(CDCl3):8.53(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.79(bs, 1H), 7.46(dd, 2H), 7.11(dd, 2H), 6.93-6.87(m, 2H), 6.42(s, 1H), 6.28(s, 1H), 1.34(s, 9H)。
【０１７８】
下記実施例は上記の方法に準じて、製造できる：
実施例１５：１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝−３−[４−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレア
Ｍ.ｐ。１４６−１４７℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋５８５。
【０１７９】
実施例１６：１−[４−(６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)フェニル]−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝−ウレア
Ｍ.ｐ。１６０−１６１℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋５５８。
【０１８０】
実施例１７：１−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−[４−(モルホリン−４−カルボニル)−フェニル]−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝−３−[４−(６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ)−フェニル]−ウレア
Ｍ.ｐ。１４８−１４９℃；ＭＳ：[Ｍ＋１]＋５７２。
【０１８１】
実施例１８：軟カプセル
各々活性成分として前記実施例のいずれか１個に記載の式Ｉの化合物を０.０５ｇ含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを、下記の通り製造する：
【表９】
2008526804.tif 000022
製造法：微粉化した活性成分をLauroglykol＊(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁させ、湿式微粉砕器で、約で１から３μmの粒子サイズまで挽く。混合物の０.４１９ｇ分を、次いで軟ゼラチンカプセルにカプセル充填機を使用して入れる。
【０１８２】
実施例１９：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として、実施例１から１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物を１００mg含む錠剤を、下記の組成で、標準法に従い製造する：
【表１０】
2008526804.tif 000023
製造：活性成分を担体物質と混合し、打錠機(Korsch EKO、杆直径１０mm)の手段により圧縮する。
Avicel(登録商標)は、微結晶セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。PVPPXLは、ポリビニルポリピロリドン、架橋(BASF, Germany)である。Aerosil(登録商標)は、二酸化硅素(Degussa, Germany)である。
【国際調査報告】
2008526804.tif 000032
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