(57)【要約】          本明細書には、ラミニン−５の調節物質を使用して様々な疾病及び疾患を治療又は予防する方法が開示されている。典型的な疾病及び疾患は、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、並びに多発性嚢胞腎及び一又は複数の先述の症状に付随する癌である。典型的なラミニン−５調節物質には、ラミニン−５  γ２鎖に対するモノクローナル抗体及びラミニン−５  γ２鎖をコードするヌクレオチド配列に対する低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）配列が含まれる。ラミニン−５調節物質及び少なくとも一つの他の治療剤の投与に基づく組み合わせ治療も記載されている。
2008502588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、炎症性腸疾患に罹患している対象に投与する工程を含む、炎症性腸疾患を治療する方法。
【請求項２】
有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、炎症性腸疾患に罹患している対象に投与する工程を含む、炎症性腸疾患関連結腸直腸癌のリスクを低減する方法。
【請求項３】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１及び２の何れかに記載の方法。
【請求項４】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１及び２の何れかに記載の方法。
【請求項５】
有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、多発性嚢胞腎に罹患しているとして同定された対象に投与する工程を含む、多発性嚢胞腎を治療する方法。
【請求項６】
有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、常染色体優性多発性嚢胞腎に罹患しているとして同定された対象に投与する工程を含む、多発性嚢胞腎の進行を抑制する方法。
【請求項７】
有効量のラミニン−５調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤とを含む組成物を、癌に罹患している対象に投与する工程を含む、癌を治療する方法。
【請求項８】
前記ラミニン−５調節物質が、ラミニン−５に対して誘導された抗体、ラミニン−５結合タンパク質、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス分子又は小分子Ｌｎ−５調節物質からなる群から選択される、請求項１ないし８の何れかに記載の方法。
【請求項９】
前記ラミニン−５調節物質がラミニン−５  γ２鎖に対して誘導された抗体である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ラミニン−５−調節物質が、ラミニン−５  γ２鎖をコードする核酸に対して誘導されたｓｉＲＮＡである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
炎症性腸疾患を治療するための医薬の調製におけるラミニン−５−調節物質の使用。
【請求項１２】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
炎症性腸疾患関連結腸直腸癌を治療するための医薬の調製におけるラミニン−５−調節物質の使用。
【請求項１５】
癌を治療するための医薬の調製における、有効量のラミニン−５−調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤の使用。
【請求項１６】
腫瘍の増殖を抑制するための医薬の調製における、有効量のラミニン−５−調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤の使用。
【請求項１７】
前記ラミニン−５調節物質が、ラミニン−５に対して誘導された抗体、ラミニン−５結合タンパク質、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス分子又は小分子Ｌｎ−５調節物質からなる群から選択される、請求項１１ないし１６の何れかに記載の使用。
【請求項１８】
前記ラミニン−５調節物質がラミニン−５  γ２鎖に対して誘導された抗体である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記ラミニン−５−調節物質が、ラミニン−５  γ２鎖をコードする核酸に対して誘導されたｓｉＲＮＡである、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラミニン−５の発現及び／又は機能の変化に関連する疾病又は疾患の治療及び／又は予防のための方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患（又は「ＩＢＤ」）は、感染、医薬又は悪性腫瘍などの他の因子によっては通例引き起こされない胃腸（「ＧＩ」）管の炎症を特徴とする疾患である。ＩＢＤには、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）という少なくとも２つの関連する症状が包含される。ＵＣは、通例、結腸のみを侵し、一部の事例では、結腸を外科的に摘出する（結腸切除術）ことによって治療することができる。多くのＣＤ患者も、その生涯に少なくとも一回手術が必要となる。しかしながら、ＣＤは、現在のところ、一般的には、治癒可能であると考えられていない。この分野での研究は、多くのＣＤ及びＵＣ患者では、結腸直腸癌を発症するリスクが増大することを実証している。結腸直腸癌は、北アメリカ及びヨーロッパでは死因のトップである。
【０００３】
これら及びその他の理由で、ＩＢＤ及びＩＢＤ関連癌の治療及び／又は予防を促進し、強化し、及び／又は誘導する代替的且つ改善された方法がなお必要とされている。本明細書に記載されている発明は、このような方法及びこのような方法の実施において有用な新規組成物、並びに過敏性大腸症候群、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）及び非ＩＢＤ関連癌を含む他の疾病及び疾患の治療及び／又は予防を誘導し、促進し、及び／又は増強する方法を提供する。本発明のこれら及びその他の利点並びに本発明のさらなる側面及び特徴は、本明細書に記載されている発明の説明から明らかとなるであろう。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、ラミニン−５の調節物質を用いて、例えば、ＩＢＤ、ＩＢＤ関連癌、過敏性大腸症候群（「ＩＢＳ」）及び例えば常染色体多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）によって引き起こされるＰＫＤなどの様々な疾病及び疾患の治療及び／又は予防に付随して生理的応答を誘導する様々な方法を提供する。本明細書には、組み合わせ法、すなわち、ラミニン−５調節物質と第二の薬剤の組み合わせを用いて、先述の疾病及び疾患並びに癌を治療する方法も記載されている。
【０００５】
このため、一実施形態において、本発明は、有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、炎症性腸疾患に罹患している対象に投与する工程を含む、炎症性腸疾患を治療する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、炎症性腸疾患に罹患している対象に投与する工程を含む、炎症性腸疾患に関連する結腸直腸癌のリスクを低減する方法を提供する。一つの側面において、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。第二の側面において、炎症性腸疾患はクローン病である。
【０００６】
本発明は、有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、多発性嚢胞腎に罹患しているとして同定された対象に投与する工程を含む、多発性嚢胞腎を治療する方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、常染色体優性多発性嚢胞腎に罹患しているとして同定された対象に投与する工程を含む、多発性嚢胞腎の進行を抑制する方法を提供する。
【０００７】
本発明は、有効量のラミニン−５調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤とを含む組成物を、癌に罹患している対象に投与する工程を含む、癌を治療する方法も提供する。
【０００８】
特定の側面では、前記方法の何れにおいても、前記ラミニン−５調節物質は、ラミニン−５に対して誘導された抗体、ラミニン−５結合タンパク質、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス分子又は小分子Ｌｎ−５調節物質からなる群から選択される。別の側面において、前記ラミニン−５調節物質がラミニン−５  γ２鎖に対して誘導された抗体である、請求項８の方法。さらに別の側面において、前記ラミニン−５−調節物質は、ラミニン−５  γ２鎖をコードする核酸に対して誘導されたｓｉＲＮＡである。
【０００９】
本発明は、炎症性腸疾患を治療するための医薬の調製におけるラミニン−５−調節物質の使用も提供する。一つの側面において、前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎である。別の側面において、前記炎症性腸疾患はクローン病である。
【００１０】
本発明は、炎症性腸疾患関連結腸直腸癌を治療するための医薬の調製におけるラミニン−５−調節物質の使用も提供する。
【００１１】
本発明は、癌を治療するための医薬の調製における有効量のラミニン−５−調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤との使用も提供する。
【００１２】
本発明は、腫瘍増殖を低減するための医薬の調製における有効量のラミニン−５−調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤との使用も提供する。
【００１３】
特定の側面では、前記使用の何れにおいても、前記ラミニン−５調節物質は、ラミニン−５に対して誘導された抗体、ラミニン−５結合タンパク質、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス分子又は小分子Ｌｎ−５調節物質からなる群から選択される。一つの側面において、前記ラミニン−５調節物質は、ラミニン−５  γ２鎖に対して誘導された抗体である。別の側面において、前記ラミニン−５−調節物質は、ラミニン−５  γ２鎖をコードする核酸に対して誘導されたｓｉＲＮＡである。
【００１４】
本発明のこれらの側面及び様々なさらなる側面は、本明細書の他の箇所に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書に記載されている発明は、一部には、例えば、ＩＢＤ、ＩＢＤ関連癌、過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）及び、例えば、常染色体多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）によって引き起こされるＰＫＤなどの様々な疾病及び疾患の治療及び／又は予防に関連して生理的応答を促進し、増強し、及び／又は誘導するためにラミニン−５（Ｌｎ−５）の調節物質を使用することができるという発見に基づいている。一実施形態において、ラミニン−５の調節物質は、これまで、ラミニン−５調節と関連することが知られていなかった疾病及び疾患の治療及び／又は予防に関連して生理的応答を促進し、増強し、及び／又は誘導するために使用される。（適用可能な患者又は宿主中で正常に及び／又は関連する病状で）Ｌｎ−５の一又は複数の機能及び／又はＬｎ−５と関連する一又は複数の生物分子の一又は複数の機能が少なくとも部分的に（例えば、少なくとも実質的に又は実質的に完全に）無効とされる条件下で、Ｌｎ−５調節物質を投与することによってこれら及び他の疾病及び疾患の治療及び／又は予防を促進する方法は、本発明の別の重要な特徴である。例えば、大腸癌を発症するリスクがあるＩＢＤ患者へのＬｎ−５調節物質の投与は、癌のリスクを低下させ、及び／又はより穏やかな症状へとＩＢＤの病状を回復させることが可能である。さらに、Ｌｎ−５調節物質は、ＡＤＰＫＤの進行を遅らせ、又は阻害することが可能であり、Ｌｎ−５調節物質と第二の抗癌剤を基礎とした組み合わせ治療は、癌を治療するために使用することが可能である。
【００１６】
本明細書に記載されている本発明は、一般的に、このような方法において並びに癌の予防及び／又は治療において、使用できる一又は複数のＬｎ−５調節物質を含む新規組成物も提供する（関連する方法も提供される。）。本発明のさらなる重要な一般的側面には、Ｌｎ−５調節物質を同定し、このような組成物を調製し、並びに特定の治療的、予防的及び／又は診断的用途と関連してＬｎ−５調製物質組成物の販売を促進する方法が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書に記載されているように、Ｌｎ−５調節は、例えば、Ｌｎ−５に対する抗体及びアンチセンス技術などのｎ−５調節物質を用いて達成することが可能である。Ｌｎ−５抗体は、例えば、米国特許第５，６６０，９８２号及び第６，１４３，５０５号、米国特許出願第２００４／０１２０９５９号、第２００３／０１００５２９号及び第２００２／００５２３０７号、欧州特許第０  ７８４  ７０３号に記載されており、Ｌｎ−５アンチセンス核酸及び他の関連分子及び方法は、例えば、米国特許出願第２００３０２２４９９３号及び「Ｓｅｆｔｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００１  Ｓｅｐ  １；６１（１７）：６３２２−７」に記載されている。
【００１８】
ラミニン−５（「Ｌｎ−５」）は、多様な細胞種において、接着及び遊走の両方に対して付着基質を与える基底膜細胞外マトリックス巨大分子である。構造的には、Ｌｎ−５は、他のラミニンと同様、α、β及びγ鎖サブユニット（Ｌｎ−５は、具体的には、一般構造α３β３γ２を有する。）から構成される。Ｌｎ−５は、主に上皮基底膜中で発現され、上皮基底膜中でのＬｎ−５の生物学的機能には、細胞の足場及び移動運動が含まれる。Ｌｎ−５  γ２鎖の発現は、結腸直腸癌などの腫瘍の浸潤の最前線で、並びにＵＣ及びＡＤＰＫＤ組織試料中にも見出される（Habermann et al., Scand J Gastroenterol 2001;36：751-8 and Joly et al., Am J Pathol 2003;163：1791-1800）。
【００１９】
実施例１並びに図１及び２に示されているように、ＩＢＤの動物モデルでは、ＩＢＤに侵された組織中のＬｎ−５  γ２−発現が、腺窩細胞及び腺窩の一部に観察された。実施例２は、ｓｉＲＮＡ投与に基づくインビトロでのＬｎ−５調節が、図３に示されているように、Ｌｎ−５  γ２鎖の発現を首尾よく低減したことを報告している。実施例３は、Ｌｎ−５  γ２鎖へのｓｉＲＮＡの使用が自発的な細胞死を増加すること、及び他の抗癌化合物と組みあわてｓｉＲＮＡを投与するときにも、増加された細胞死が保持されることを示している。
【００２０】
Ｌｎ−５調節物質
一般的には、本発明の方法は、所望の生理的結果を達成するのに適した様式で、Ｌｎ−５の生物学的活性を調節する任意の適切な物質（「Ｌｎ−５調節物質」）を用いて実施することが可能である。  特定の実施形態において、所望の生理的結果を達成するために、２以上の異なるＬｎ−５調節物質の組み合わせが組み合わされる。
【００２１】
本明細書において記載されているように、「Ｌｎ−５調節」には、Ｌｎ−５発現の低減、Ｌｎ−５及びＬｎ−５リガンドの結合の軽減及び／又はＬｎ−５を発現する細胞のインビボ若しくはインビトロでの増殖能若しくは遊走若しくは浸潤能力の低減、又は先述したものの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｌｎ−５調節物質として役割を果たし得るＬｎ−５リガンド及びＬｎ−５結合タンパク質は、以下に例示されている。
【００２２】
Ｌｎ−５調節物質には、例えば、（標的宿主中で、正常な状態及び／又は疾病状態で）抗Ｌｎ−５抗体（「Ｌｎ−５抗体」）並びにＬｎ−５と相互作用する他のペプチド、タンパク質及び／又はポリペプチドに結合する抗体が含まれる。このような非免疫グロブリンＬｎ−５会合ポリペプチド、ペプチド及びタンパク質は、「Ｌｎ−５結合タンパク質」と称することができる（ポリペプチド、ペプチド及びタンパク質という用語は、別段の記載がなく、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、本明細書を通じて互換的に使用され、このようなポリペプチドの誘導体（例えば、国際特許出願ＷＯ  ０２／０８３８５１号、ＷＯ  ０３／０４８１８５号及びＷＯ  ０３／１０２１６６号並びにこれらの中に引用されている関連参考文献に記載されているような、グリコシル、アシル化によって修飾されたポリペプチドなど）が含まれる。）。典型的な抗ＬＮ−５抗体には、国際特許出願第ＷＯ２００４／０３９４０１号及び米国特許出願第２００４／０１２０９５９号（それらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。）に記載されている５Ｄ５及び６Ｃ１２が含まれる。総称的に、このような抗Ｌｎ−５抗体及びＬｎ−５結合タンパク質に対する抗体は、Ｌｎ−５関連抗体と称することができる。
【００２３】
さらなるＬｎ−５調節物質には、例えば、Ｌｎ−５活性をインビボで調節するポリペプチドに対して誘導されたアンチセンス核酸（典型的には、オリゴヌクレオチド）などの機能的核酸分子（例えば、Ｌｎ−５自体、並びに、癌の進行、ＩＢＤの発達、ＡＤＰＫＤの発達などに関連してＬｎ−５を調節するポリペプチドなど−本明細書中にさらに記載されているように、その例には、ある種のインテグリン、ＭＭＰ−２及び／又はＢＭＰ−１が含まれ得る。）；タンパク質及び／又は核酸アプタマー（イントラマーを含む−例えば、「Ｆａｍｕｌｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．  ２００１  Ｏｃｔ；８（１０）：９３１−９」を参照。）、典型的には二本鎖（ｄｓ）である、干渉ＲＮＡ分子（例えば、小さな又は短い干渉ＲＮＡ（「ｓｉＲＮＡ」）分子）、及び／又は適切なｓｉＲＮＡへとＲＩＳＣ切断されるように設計された、さらに大きなｄｓＲＮＡ分子、リボザイム、三重鎖形成分子、外来ガイド配列及び本分野で公知の他の「遺伝子抑制剤」が含まれる。機能的な核酸分子は、Ｌｎ−５活性が調節されるように、又は機能的核酸分子が他の任意の分子とは独立して新生活性を保有できるように、標的分子によって保有される特定の活性の影響因子、阻害剤、調節物質及び刺激物質として作用することが可能である。
【００２４】
他の側面では、Ｌｎ−５調節物質は、脱メチル化剤（例えば、「Ｕｒｂｕｒａｄｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．  ９，  ２６６５−２６７２，  Ｊｕｌｙ  ２００３」を参照。）、遺伝子活性化剤（例えば、相同的組換え技術によって、標的細胞のゲノム中に組み込まれた、Ｌｎ−５又はＬｎ−５−関連タンパク質発現のプロモーター及び／又はエンハンサー）などの、特定の種類のＬｎ−５分子及び／又はＬｎ−５結合タンパク質の産生を上方制御する物質とすることができる。Ｌｎ−５調節物質は、Ｌｎ−５調節「小分子」化合物（小分子は、一般的に、約１，０００ダルトン未満、より典型的には約５００ダルトン未満の分子量を有する有機化合物であると考えられ、典型的には、（特に、任意のかなりの長さの）核酸及びペプチドが除外されるが、例えば、Ｌｎ−５結合ヘパリンなど、糖、個別のアミノ酸、脂質、ビタミン及び非ペプチドホルモンが含まれる。）であり得る。典型的には、小分子Ｌｎ−５調節物質は、対象中の関連する疾病又は前疾病状態に付随する生理的症状下で、Ｌｎ−５とＬｎ−５結合タンパク質に結合し、Ｌｎ−５とＬｎ−５結合タンパク質間の相互作用を崩壊するであろう。
【００２５】
Ｌｎ−５会合抗体とは、Ｌｎ−５、その成分（例えば、α３、β３若しくはγ２鎖又はそれらのドメイン−γ２鎖のドメインＩＩＩなど）を特異的に結合する能力を有する免疫グロブリン分子又はそれらの断片若しくは誘導体、すなわち、Ｌｎ−５結合タンパク質を表す。別段の記載がなければ、又は文脈上明らかに矛盾しなければ、抗体のこの定義には、Ｌｎ−５又はその部分に特異的に結合する能力を保持する抗体断片が含まれる。「抗体」という用語に包含される結合断片の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ  Ｉドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ）２及びＦ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域において、ジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）ＶＨ及びＶＬの各々の１つのアミノ酸残基が、システイン残基間のジスルフィド結合を介してシステイン残基で置換されたポリペプチドを結合することによって得られるｄｓＦｖ断片（Ｒｅｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  ７，  ６９７（１９９４）参照。）；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（例えば、Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６参照）；（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び（ｖｉｉｉ）一対の抗原結合領域を形成する一対のタンデムＦｄセグメントを含む、直鎖抗体（例えば、Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．  ８（１０）：１０５７−１０６２（１９９５）参照）。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬ及びＶＨは、典型的には、別個の遺伝子によってコードされているが、それらは、組換え法を使用して、ＶＬ及びＶＨ領域が対を成す単一のタンパク質鎖として作製し、一価分子（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Bird et al. (1988) Science 242：423-426： and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85：5879-5883)を参照。）を形成するようにすることができる合成リンカーによって連結することが可能である。このような一本鎖抗体も、「抗体」という用語に包含され
るものとする。別段の記載がなければ、ダイアボディなどの一本鎖抗体の他の形態も、「抗体」という用語に包含される。ダイアボディとは、ＶＨ及びＶＬドメインが単一のポリペプチド鎖上に発現されているが、同一鎖上の２つのドメイン間の対形成を可能にするには短すぎるリンカーによって隔てられていることにより、ドメインが別の鎖の相補的ドメインと対を成すように強制して、２つの抗原結合部位を作出する、二価及び二重特異性抗体である（例えば、Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：6444-6448; Poljak, R. J., et al. (1994) Structure 2：1121-1123, EP 404,097 and WO 93/11161)参照）。
【００２６】
ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変領域と定常領域をともに有する抗体である「完全ヒト抗体」も想定される。このような抗体は、ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ（登録商標）（Ａｂｇｅｎｉｘ−Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）など、ヒト免疫グロブリン遺伝子座と固有の免疫グロブリン遺伝子欠失とを含むヒト化されたトランスジェニック動物（例えば、Green et al. Nature Genetics 7：13-21 (1994); Mendez et al. Nature Genetics 15：146-156 (1997);Green and Jakobovits J. Exp. Med. 188：483-495 (1998);欧州特許EP 0 463 151 B1;国際特許出願WO 94/02602、WO 96/34096;WO 98/24893、WO 99/45031、WO 99/53049、及びWO 00/037504;米国特許第5,916,771号、第5,939,598号、第5,985,615号、第5,998,209号、第5,994,619号、第6,075,181号、第6,091,001号、第6,114,598号及び第6,130,364参照）又はヒトＩｇコード遺伝子のミニ遺伝子座を含むトランスジェニック脊椎動物の中に生成することが可能である。
【００２７】
ある側面において、本発明の様々な方法で使用されるＬｎ−５会合抗体は、「ヒト化抗体」である。ヒト化抗体とは、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列から得られた相補性決定領域（ＣＤＲ）配列又はそれらのバリアントがヒト「フレームワーク」配列中に移植された組換え抗体である。本発明の一つの側面において、単離されたヒト化モノクローナル抗体は、モノクローナル抗体由来のＣＤＲアミノ酸配列を含む。本発明のさらなる側面において、単離されたヒト化モノクローナル抗体は、マウスモノクローナル抗体由来のＣＤＲアミノ酸配列を含む。
【００２８】
ある側面において、本発明の様々な方法において使用されるＬｎ−５会合抗体はキメラ抗体であり、キメラ抗体とは、当該分子がヒトにおいて低減された免疫原性を有するように分子の特異的な部分が変化された抗体を意味する。このような抗体及びそれらを作製する方法は、本分野において周知である。
【００２９】
本発明の様々な方法において使用される抗体は、天然又は合成由来のものであり得る。天然の抗体は、モノクローナル又はポリクローナル抗体であり得、何れも本分野において周知である。合成抗体に関しては、抗体は、一又は複数のアミノ酸置換、交換、付加及び／又は欠失によって変化する非天然免疫グロブリン分子であり得るが、但し、このような免疫グロブリン分子は、Ｌｎ−５、Ｌｎ−５結合タンパク質又はそれら何れかの部分を結合する能力を保持しているものとする。合成抗体は、修飾されたアミノ酸、化学部分などの付加によって変化している、Ｌｎ−５会合抗体の「誘導体」とすることも可能である。別段の記載がなければ、Ｌｎ−５会合抗体を含む本発明の様々な方法は、異なる化学的組成物、抗原特異性又は両方のＬｎ−５会合抗体の組み合わせを用いて実施することが可能である。
【００３０】
典型的には、本発明の方法で使用されるＬｎ−５会合抗体は、Ｌｎ−５に対する抗体である。このような方法では、任意の適切なＬｎ−５抗体を使用することが可能である。このため、例えば、本発明の方法は、Ｌｎ−５のγ２鎖を検出可能に結合するＬｎ−５抗体、Ｌｎ−５のα３鎖を検出可能に結合するＬｎ−５抗体又はＬｎ−５のβ３鎖を検出可能に結合するＬｎ−５抗体を用いて実施することができる。
【００３１】
Ｌｎ−５結合タンパク質とは、正常及び／又は疾病状態の生理的条件下で、Ｌｎ−５を検出可能に結合する非免疫グロブリンポリペプチドを表す。Ｌｎ−５結合タンパク質の例には、ＶＩＩ型コラーゲン、フィブリン−１、フィブリン−２、ＢＰ１８０、シンデカン−４、ジストログリカン、ニドゲン−１、マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０（ストロメリシン−２）及びＭＭＰ−１４（ＭＴ１−ＭＭＰとしても知られる。））、マトリックスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤−１（ＴＩＭＰ−１）及びＴＩＭＰ−２、ラミニン−６、ラミニン−７、ＥＧＦ−Ｒ、Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼ、リン酸化されたｈｓｐ−２７、ｐ３００、サイトケラチン、Ｅ−カドヘリン、６７ｋＤａラミニン受容体及び骨形成タンパク質１（ＢＭＰ−１）が含まれる。一つの側面において、Ｌｎ−５結合タンパク質は、Ｌｎ−５結合インテグリンである。このような側面において、Ｌｎ−５結合タンパク質は、例えば、アルファ３ベータ１（α３β１）、アルファ６ベータ１（α６β１），アルファ２ベータ１（α２β１）及びアルファ６ベータ４  （α６β４）インテグリンからなる群から選択することが可能である。
【００３２】
Ｌｎ−５結合タンパク質は、Ｌｎ−５結合能を保持するこのようなタンパク質の断片若しくはＬｎ−５結合能を保持するこのようなタンパク質の合成バリアント（相同体）又はこのようなタンパク質若しくはバリアントの誘導体とすることもできる。Ｌｎ−５結合能の保持は、Ｌｎ−５結合タンパク質と推定されるタンパク質を表面に固定し、洗浄後、段階的濃度（例えば、０．１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１μｇ、１０μｇ）で可溶性Ｌｎ−５を添加し、標準的なＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄する前に、１時間ないし２４時間、室温（２０℃）でインキュベートした後、フルオロフォアに結合された抗Ｌｎ−５抗体又は抗Ｌｎ−５抗体のみを用いることによってラミニン−５を検出し、続いて、二次抗マウス抗体を添加し、西洋ワサビペルオキシダーゼのような適切な検出を用い、特異性を確保するために洗浄し、最後に検出することによって、ＥＬＩＳＡアッセイで検出することが可能である。Ｌｎ−５とＬｎ−５結合タンパク質候補との結合は、リポソーム中に膜結合されたタンパク質（例えば、インテグリンヘテロ二量体など）を含め、リポソーム内部に放射能を負荷した後、特異的な結合を識別するために、Ｌｎ−５で被覆された表面（１０ｎＭ）又はラミニン１０／１１（１０ｎＭ）に結合された放射能を検出することによって検出することも可能である。このような方法は、Ｎｉｓｈｉｕｃｈｉら（Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００３；１３４：４９７−５０４）にさらに詳細に記載されている。Ｌｎ−５及びＬｎ−５結合タンパク質の候補の結合は、Ｌｎ−５及び／又はＬｎ−５結合タンパク質（結合相互作用の際に染色されている細胞を検出するために、Ｌｎ−５結合タンパク質又はＬｎ−５自体がＦＩＴＣ又は別のフルオロフォアによって標識されている。）を発現している細胞株のＦＡＣＳ分析を使用することによって検出することも可能である。非特異的信号は、Ｌｎ−５又はＬｎ−５結合タンパク質の発現を欠如する対照細胞の染色を用いて決定することが可能である（染色されないタンパク質は、紛失している必要がある。）。Ｌｎ−５及びＬｎ−５結合タンパク質の結合の破壊は、上記リストに例示されている（これらに限定されない。）本分野の方法によって決定した特異的結合相互作用の減少又は欠如によって決定することが可能である。本明細書に定義されているように、適切な対照（例えば、上記非特異的結合検査、又は同じアッセイを使用するが、Ｌｎ−５を除外するか、又はＬｎ−５の代わりに無関係な対照タンパク質を使用する。）より、このようなアッセイにおいてさらに高い検出値を有するＬｎ−５結合タンパク質の候補が、Ｌｎ−５結合タンパク質である。別段の記載がなければ、本発明の方法の実施において、このような本発明のＬｎ−５結合タンパク質の組み合わせを使用することが許容され得る。例は、このような結合アッセイにおけるα及びβインテグリンサブユニットの細胞外ドメインの組み合わせであり得る。
【００３３】
他の側面において、Ｌｎ−５会合抗体は、ｎ−５結合タンパク質に対する抗体である。このように、例えば、Ｌｎ−５会合タンパク質は、βサブユニットのβ１ドメインに結合する抗体又はインテグリンのαサブユニット中のα１ドメイン／βプロペラに結合する抗体を含む、α２β１、α３β１、α６β１又はα６β４インテグリンなどのＬｎ−５結合インテグリンに対する任意の抗体であり得る。「Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ（２００４）ｖｏｌ  ４３２  ｐａｇｅ  ５９−６７」も参照されたい。別の側面において、Ｌｎ−５会合抗体は、ＭＭＰ−２に対する抗体又はＢＭＰ−１に対する抗体であり得る。
【００３４】
ペプチドＬｎ−５調節物質は直接投与することが可能であり、又は任意の適切な遺伝子発現系によって宿主中に発現されることが可能である。このように、例えば、本発明の様々な方法は、発現時に、Ｌｎ−５結合タンパク質（例えば、野生型Ｌｎ−５結合タンパク質又はこのようなタンパク質のＬｎ−５結合バリアント、及び／又はそれらのうち何れかの断片又はそれらのうち何れかを含む融合タンパク質）及び／又はＬｎ−５会合抗体の産生をもたらす核酸の送達によって実施することが可能である。このような核酸は、直鎖発現要素、プラスミド、コスミド、又はアデノウイルスベクター（例えば、野生型又は改変されたアデノウイルス−複製欠損及び標的化されたアデノウイルスなど）、ポックスウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）などのウイルスベクターのような適切なベクターによって有利に送達され得る。既に述べたように、このようなペプチドの発現は、このような因子の形質導入因子、遺伝子活性化又は他の適切な技術に関して、このような発現を上方制御する因子の投与によって達成することも可能である。
【００３５】
アンチセンスＬｎ−５調節物質は、任意の適切な種類のアンチセンス核酸分子とすることができる。「古典的な」アンチセンス分子は、典型的には、特定のＲＮＡ転写物を標的とすることによって、標的ＲＮＡの翻訳を抑制する遺伝子特異的配列を含む、短い分子である。しばしば、このような分子は、標的転写物とアンチセンス分子との間で形成された複合体がＲＮａｓｅＨ又は類似の酵素によって消化され、それによりアンチセンス分子の効率性を増加するように修飾される。他のアンチセンス分子は、同様の効率性促進の意味で、リボザイム（例えば、ＲＮａｓｅＰ）が標的ＲＮＡを破壊できるように操作される（例えば、アンチセンス分子は、いわゆる「外来ガイド配列」（ＥＧＳ；Ｅｘｔｅｒｎａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ））と結合することが可能である。）。Ｌｎ−５調節物質は、典型的には遺伝子特異的ＤＮＡ分子である三重ヘリックス形成核酸とすることも可能である（このような分子が、アンチセンス分子として適切に分類されるかどうかは、現在、学術的な議論のテーマとなっている。）。これらの分子は、遺伝子、例えば、癌の進行及び／又はＩＢＤの発達のある段階に付随してＬｎ−５を修飾するＬｎ−５会合ポリペプチドをコードする遺伝子を標的とすることが可能である。アンチセンス分子は、標準的又は非標準的塩基対形成の何れかを通じて、標的核酸分子と相互作用するように設計することが可能である。機能的核酸分子と標的分子の相互作用は、例えば、ＲＮＡｓｅＨによって媒介されるＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッド分解を通じて、標的分子の破壊を促進するように設計される。あるいは、機能的核酸分子は、本来、標的分子上で起こると予測される転写又は複製などのプロセッシング機能を妨害するように設計される。アンチセンス調節物質は、標的分子の配列に基づいて設計することが可能である。標的分子の最もアクセス可能な領域を見出すことによって、結合の効率性を最適化するための方法が数多く存在する。典型的な方法は、インビトロでの選択実験並びにＤＭＳ及びＤＥＰＣを用いたＤＮＡ修飾研究であろう。アンチセンス分子は、１０−６未満、より好ましくは１０−８未満、さらに好ましくは１０−１０未満、より好ましくは１０−１２未満の解離定数（ｋｄ）で標的分子を結合することが好ましい。様々なアンチセンス分子の設計及び使用を補助する方法及び技術の代表的な例は、米国特許の以下の非限定的リストに見出すことができる。（アンチセンス：）第5,135,917号、第5,294,533号、第5,627,158号、第5,641,754号、第5,691,317号、第5,780,607号、第5,786,138号、第5,849,903号、第5,856,103号、第5,919,772号、第5,955,590号、第5,990,088号、第5,994,320号、第5,998,602号、第6,005,095号、第6,007,995号、第6,013,522号、第6,017,898号、第6,018,042号、第6,025,198号、第6,033,910号、第6,040,296号、第6,046,004号、第6,046,319号及び第6,057,437;（アプタマー：）第5,476,766号、第5,503,978号、第5,631,146号、第5,731,424号、第5,780,228号、第5,792,613号、第5,795,721号、第5,846,713号、第5,858,660号、第5,861,254号、第5,864,026号、第5,869,641号、第5,958,691号、第6,001,988号、第6,011,020号、第6,013,443号、第6,020,130号、第6,028,186号、第6,030,776号及び第6,051,698号、（リボザイム：）第5,646,042号、第5,693,535号、第5,731,295号、第5,811,300号、第5,837,855号、���5,869,253号、第5,877,021号、第5,877,022号、第5,972,699号、第5,972,704号、第5,989,906号及び第6,017,756号。さらに、特にsiRNAに関する適切な技術の記述は、以下の文献に見出すことができる。米国特許第6,506,559号、国際公開WO 01/29058号、国際公開WO 01/68836号、国際公開WO 01/75164号、米国公開20020114784号、米国公開20030125281号、米国公開2002162126号、米国公開20030108923号、米国公開20020173478号、Fire, et al. Nature 391：806-811(1998); Yang, et al., Mol. Cell. Biol. 21：7807-7816(2001), Elbashir, et al., Nature 411：494-498(2001), Hammond et al. Nat. Rev. Genet 2：110-119(2001), and Sharp, Genes Dev. 15：485-490(2001)）。
【００３６】
特定の側面において、Ｌｎ−５調節物質は、標的遺伝子発現産物（例えば、癌の進行及び／又はＩＢＤ、ＡＤＰＫＤ又は本明細書に記載されている他の疾病若しくは疾患の何れかの発達の何れかの側面と関連するＬｎ−５中の修飾を誘導するポリペプチドに関連する遺伝子発現産物）の作用を妨害するｓｉＮＲＡ（典型的には、約２０ないし２５ヌクレオチドのｄｓＲＮＡ分子）である。以下のＤＮＡ配列は、Ｌｎ−５  γ２鎖を標的とする典型的なｓｉＲＮＡ配列に対応する。
【００３７】
ＡＧＴＧＣＴＣＧＡＴＧＴＧＡＣＡＡＣＴＣＴ（配列番号１）
ＡＧＣＣＡＧＡＴＧＣＧＡＣＣＧＡＴＧＴＣＴ（配列番号２）
ＡＧＴＧＴＣＣＡＴＡＡＧＡＴＣＡＣＣＴＣＴ（配列番号３）
ＡＧＣＣＴＧＧＣＡＧＡＡＡＧＴＧＡＡＧＣＴ（配列番号４）
ＡＧＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＧＴＣＴＧＡＡＣＴ（配列番号５）
以下は、対照として使用することができるランダムｓｉＲＮＡ配列に対応する。
【００３８】
ＡＧＧＧＣＣＧＡＣＡＴＡＧＡＴＧＡＧＡＣＴ（配列番号６）
ＡＧＣＧＴＧＧＣＴＧＡＡＡＧＴＧＡＡＧＣＴ（配列番号７）
使用方法
上述したように、Ｌｎ−５調節物質は、Ｌｎ−５活性の変化に関連した生理的応答を誘導し、促進し、及び／又は増強することが可能である。これらの生理的応答又は活性の変化は、次いで、様々なＬｎ−５関連疾病及び疾患に対する治療又は予防的保護の促進及び／又は増強を伴う。
【００３９】
別段の記載がなければ、又は文脈上明確に矛盾しなければ、「治療」という用語は、何らかの症候又は病状が生じるのを予防する目的で、又は既に生じたこのような症候又は病状を緩和し、軽減し、又は根絶する（治癒する）目的で、有効量の本発明の治療的活性化合物を送達することを表す。「治療」は、病状の治療に伴う一又は複数の生理的応答又は特徴を誘導し、促進し、及び／又は増強すること、又は本明細書に記載されているような病状の重度、伝播、開始、又は発症のリスクを軽減することも意味することができる。このため、「治療」という用語は、予防的処置を含むものとする。別段の記載がなければ、又は明確に矛盾しなければ、「治療」に類する用語（例えば、「治療する」）は、同様に解釈されるべきである。しかしながら、本明細書の教示によって提供される、既に確立された疾病を対象とする「治療的療法」と、疾病の予防のため、後に発症する疾病の重度を軽減するため、疾病症状の開始までの時間を増大するため、又は任意のこれらの組み合わせなどのために使用されるこのような「予防的療法」とは、本発明の個別且つ独立した側面と考えることが自明であろう（例えば、このような療法は、投薬量、投薬計画などの点で異なり得る。）。例として、予防的処置、すなわち、ある病状を発症する患者のリスクを低減することを目的とする処置は、被処置対象群中の病状の発生率を、所定の研究期間の間、被処置対照群中の病状の発生率と比較することによって評価することが可能である。
【００４０】
本明細書において定義される「有効量」とは、ある疾病、病状、若しくは疾患に罹患し、ある疾病、病状、若しくは疾患に対するリスクがある対象に投与した際に、疾病、病状若しくは疾患の治療、又は対象中の一若しくは複数の疾病症候の緩和若しくは低減を伴う一又は複数の生理的応答をもたらすＬｎ−５調節物質のような活性因子の量である。「治療的有効量」とは、ある疾病、病状又は疾患に罹患している対象に投与した際に、確立された疾病の特徴の症候の治療を伴う一又は複数の生理的応答をもたらす活性因子の量である。「予防的有効量」とは、対象に投与した際に、対象中の一又は複数の疾病症候の発生リスクを抑制又は軽減する、活性因子の量である。本明細書において「生理的有効量」とは、一又は複数の生理的応答を誘導し、促進し、及び／又は増強する、活性因子の量である。Ｌｎ−５調節物質と第二の因子とを使用する組み合わせ治療に関する実施形態において、前記因子の「有効量」とは、別個に又は組み合わせて、ある疾病、病状、若しくは疾患に罹患し、ある疾病、病状、若しくは疾患に対するリスクがある対象に投与した際に、疾病、病状若しくは疾患の治療、又は対象中の一又は複数の疾病症候の緩和若しくは低減を伴う一又は複数の生理的応答をもたらすそれぞれの因子の量を表す。特定の実施形態において、前記有効量は、組み合わされた効力若しくは増加した効力を有し、又は相乗的に効果的である。
【００４１】
一つの側面において、本発明は、炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）の予防及び／又は治療を促進する方法を提供する。このため、例えば、本発明は、ＩＢＤを発症する有意なリスクを有し又はリスクがあるとして同定された患者に、Ｌｎ−５調節物質（例えば、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、又は両方）を含む組成物を、一又は複数の生理的応答を検出可能に誘導し、促進し、及び／又は強化するのに十分な量で投与することを含む、ＩＢＤの治療又は予防に関連する一又は複数の生理的応答を誘導し、促進し、及び／又は強化する方法を提供する。
【００４２】
本発明のこのような方法は、ＩＢＤの任意の側面の治療及び／又は予防を誘導し、容易にし、促進し、及び／又は増強するために使用することが可能である。このため、一つの側面において、本発明のこのような方法は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の治療及び／又は予防において有用である。本発明のこのような方法は、これに加えて又はこれに代えて、クローン病の治療及び／又は予防に使用することが可能である。
【００４３】
より具体的な側面において、本発明のこのような方法の実行は、大腸の組織などの胃腸組織における腫脹、瘢痕、炎症又はこれらの任意の組み合わせの低減を（伝播及び／又は重度に関して）検出可能にもたらす。このような方法の実行は、これに加えて又はこれに代えて、例えば、大腸炎、回腸炎及び／又は直腸炎の重度及び／又は伝播の減少を伴うことが可能である。別の側面では、このような方法の実施は、潰瘍性大腸炎に罹患した患者の結腸の内膜など、患者の胃腸系中の潰瘍のサイズ及び／又は数を減少することが可能である。このような方法を実行することは、腸の運動の頻度の低減（下痢を緩和する。）及び／又は患者／宿主の便中の血液の量を低減することも伴うことが可能である。このような方法は、腹痛の低減も伴うことが可能である。さらに、このような方法の実行は、結腸直腸癌を発症するリスクも減少させ、又は直腸結腸癌の重度も低減し得る。このような本発明の方法の実行は、これに加えて又はこれに代えて、例えば、直腸の出血の低減及び結腸の断裂のリスクの低減も伴うことが可能である。このような効果を評価する方法は本分野において公知であり、本明細書の他の箇所で論述されている（例えば、結腸のバリウム注腸検査及び／又は外科的検査）。先述した疾病症候又は特徴の何れかの改善が、本発明による生理的応答であり得る。
【００４４】
上述のように、本発明の別の側面は、ＩＢＤの治療及び／又は予防を誘導し、増強し、及び／又は促進することは、ＬＮ−５会合抗体、Ｌｎ−５結合抗体又はこのようなペプチドの組み合わせなどのＬｎ−５調節物質の治療的有効量及び／又は予防的有効量の投与によって達成することが可能であるという発見である。本発明は、ＩＢＤを発症する有意なリスクを有し又はリスクがあるとして同定された患者に、Ｌｎ−５調節物質（例えば、Ｌｎ−５制御ｓｉＲＮＡ、Ｌｎ−５制御アンチセンス分子、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、又はこれらの任意の組み合わせ）を含む組成物を、類似の患者の集団中におけるＩＢＤの重度、伝播、開始、又は発症リスクを検出可能に低減し、及び／又は類似の患者の集団中におけるＩＢＤの治療を検出可能に促進するのに十分な量で投与することを含む、ＩＢＤの重度、伝播、開始又は発症のリスクを低減し及び／又はその治療を促進し、並びに、直腸結腸癌など、ＩＢＤに関連する合併症を発症するリスクを減少し、又はその重度を減少する方法も提供する。このような組成物の予防的又は治療的量は、例えば、ＩＢＤに対する臨床試験に関連して決定することができる。このような研究及びＩＢＤ患者の研究は、ＩＢＤを発症するリスク及び／又は類似の患者での平均開始時間のリスクを評価するために使用することが可能である。この点において適切なＩＢＤ用の臨床的指標は周知であり、例えば、炎症の程度（例えば、結腸鏡検査又はＳ字結腸鏡検査を通じた可視化によって決定される。）、貧血、白血球数及び潰瘍の程度（例えば、バリウム注腸Ｘ線によって決定される。）が含まれる。ＣＤ用の適切な指標には、瘻孔の数及び／又はサイズ、肛門周囲の痛み、腸壁の肥厚、及び／又は「非連続性病変（ｓｋｉｐ  ｌｅｓｉｏｎ）」（又は単に「ｓｋｉｐｓ」−炎症が発生した粘膜が交互に生じる領域）の数及びサイズが含まれ得る。潰瘍性大腸炎に対する適切な指標には、炎症性ポリープ、粒状粘膜の粗さ、「鉛管状結腸」（結腸内腔の硬直及び対称的な狭窄）、「焼け爛れた結腸」（結腸膨起紋理のない膨張性結腸−結腸膨起の全般的な喪失が関連する。）、糸状ポリポーシス、潜在性又は顕在性の失血、体重減少、好中球の浸潤、上皮細胞の喪失（多発性潰瘍、繊維症、異形成症及び結腸の縦方向への収縮をもたらし得る。）、葉酸欠乏及び中毒性巨大結腸が含まれ得る。（内視鏡的及び／又は放射線的手技ではない）他の撮像法を、ＩＢＤを評価するために使用することが可能である。磁気共鳴分光分析法（ＭＲＳ）は、ＩＢＤを評価するのに有用であることが明らかとなり得る磁気共鳴影像法（ＭＲＩ）の変法である。コンピュータ断層（ＣＴ）撮影及び超音波は、腸の上の疾病の程度を決定するのに有用であり、及び進行したＩＢＤの膿瘍及び他の合併症を検出するのに有用であり得る。先述した指標の何れかの低減を、本発明における生理的応答指標として使用することが可能である。
【００４５】
本発明は、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、又はこれらの組み合わせなどのＬｎ−５調節物質を含む組成物の治療的有効量を、患者の生活の質を検出可能に改善するのに十分な期間、条件下及び量で投与することを含む、ＩＢＤに罹患している患者の生活の質を検出可能に改善する方法も提供する。ＩＢＤ治療における生活の質の評価の使用は、本分野において十分に特定されている。例えば、「Han et al., Scand J Gastroenterol. 1998 Sep；33(9)：961-6； Guyatt et al., Gastroenterology. 1989 Mar；96(3)：804-10； Panwala et al., J Immunol. 1998 Nov 15；161(10)：5733-44； Irvine et al., Gastroenterology. 1994 Feb；106(2)：287-96； Cheung et al., J Clin Epidemiol. 2000 Mar 1；53(3)：297-306； Irvine, Scand J Gastroenterol Suppl. 1993；199：36-9； Irvine et al., Am J Gastroenterol. 1996 Aug；91(8)：1571-8； Hjortswang et al., Scand J Gastroenterol. 2001 Jan；36(1)：77-85； Pallis, Dig Liver Dis. 2000 Nov；32(8)：682-8； Irvine, Scand J Gastroenterol Suppl. 1995；208：136-40； Han et al., Am J Gastroenterol. 2000 Jan；95(1)：145-51； de Boer et al., Eur J Gastroenterol Hepatol. 1995 Nov；7(11)：1043-50.； Bernklev et al., Scand J Gastroenterol. 2002 Oct；37(10)：1164-74； van der Eijk et al., Am J Gastroenterol. 2001 Dec；96(12)：3329-36； Konig et al., Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002 Nov；14(11)：1205-15； Griffiths et al., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999 Apr；28(4)：S46-52； Otley et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002 Oct；35(4)：557-63； Int J Nurs Stud. 2002 Aug；39(6)：583-90； Xiao et al. Curr Gastroenterol Rep. 2002 Dec；4(6)：490-6； and Ferry J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999 Apr；28(4)：S15-8」を参照されたい。適切な期間及び投薬条件は、公知の原理を用いて、当業者によって容易に決定することが可能であり、その例は、本明細書の他の箇所に論述されている。
【００４６】
ＩＢＤを予防及び／又は治療する先述の方法は、Ｌｎ−５調節物質（例えば、Ｌｎ−５会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又は両方と、一又は複数の第二のＩＢＤ軽減剤及び／又はＩＢＤ予防剤と組み合わせることが可能である。）とを含む組成物を伴って（又は組み合わせて）第二の抗ＩＢＤ剤を投与する工程をさらに含むことが可能である。任意の適切な第二の抗ＩＢＤ剤を、任意の適切な様式で宿主又は患者に投与することが可能である。第二の抗ＩＢＤ剤の例には、ＧＬＰ−２、ＧＬＰ−２類縁体、クニッツ型阻害剤、トレフォイル因子２（ＴＦＦ２）ペプチド（単量体又は二量体）、トレフォイル因子（ＴＦＦ１）ペプチド（単量体又は二量体）及びトレフォイル因子３（ＴＦＦ３）ペプチド（単量体又は二量体）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイド又はアルコール、組織因子アゴニスト、ＣＤ４５ホスファターゼ阻害剤、１，２，４−トリアゾール、α−アミノケトン、スルファサラジン（アズルフィジン）などのアミノサリチル酸塩、コルチコステロイド、及びシクロスポリン、プレドニゾン、６−メルカプトプリン又はアザチオプリン（肝臓内で６メルカプトプリンへ変換される）などの免疫抑制剤、様々なロイコトリエン、ＰＡＦ及びシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、並びにＩＬ−１、ＩＬ−６又はＴＮＦ−αなどの炎症性カスケード中の特異的なタンパク質を標的とする抗体又はクローニングされた受容体分子が含まれる。炎症性反応に起因する酸化的ストレスを緩和するための別のアプローチは、ニトロン関連治療法（ＮＲＴ）を使用することである。
【００４７】
特定の側面において、Ｌｎ−５会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質及び／又は他のＬｎ−５調節物質組成物を用いてＩＢＤの予防及び／又は治療は、５−ＡＳＡ、抗ＴＮＦα剤及び抗体（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、ＶＣＡＭの阻害剤及びＩＣＡＭの阻害剤から選択される薬剤を随伴投与することによって強化される。
【００４８】
さらなる有用な抗ＩＢＤ剤には、ＲＤＰ５８（ＳａｎＳｔａｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｒｐ．）などのＴＲＡ−ｆｌｃ（ＴＲＡＦＹＫ）阻害剤、アンチセンス核酸剤アリカフォルセン（Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、インターフェロンβ、インフリキシマブ、ロシグリタゾン、抗ＩＬ−１２抗体及び抗Ｉｌ−６Ｒ抗体並びにダクリズマブなどのＩＣＡＭ−１阻害剤が含まれる。他の有用な第二の薬剤、並びに抗ＩＢＤ法及びＩＢＤの診断に関連する方法及び抗ＩＢＤ剤の評価は、例えば、米国特許第6,610,674号、第6,545,056号、第6,479,465号、第6,326,364号、第6,265,374号、第6,194,465号、第6,183,951号、第5,968,741号、第5,368,854号、第6,613,751号、第6,599,509号、第6,558,661号、第6,551,593号、第6,540,993号、第6,500,418号、第6,482,409号、第6,395,273号、第6,358,939号、第6,291,441号、第6,218,129号、第6,214,373号、第6,166,044号、第6,143,785号、第6,046,179号、第6,036,978号、第6,028,095号、第6,025,387号、第6,013,670号、第5,948,818号、第5,932,214号、第 5,928,883号、第5,905,081号、第5,888,969号、第5,834,021号、第5,776,972号、第5,710,181号、第5,674,754号及び第5,599,795に記載されている。
【００４９】
上記ＩＢＤ関連の方法は何れも、ＩＢＤの治療及び／又は予防に付随する外科的技術（例えば、回腸造瘻術、回腸肛門又は回腸直腸吻合（特に、潰瘍性大腸炎の場合）、禁制型回腸造瘻術、直腸結腸切除術、切除術及び／又はバイパス形成手術、腸移植、結腸切除（ｃｏｌｅｔｏｍｙ）、回腸肛門貫通術、回腸肛門「パウチ」（例えば、Ｊ−パウチ）技術、幹細胞／前駆体細胞及び／又は組織移植など）、及び／又は治療的栄養プログラム（例えば、葉酸療法、ビタミンＤ療法、抗炎症性ビタミンＣ療法、ビタミンＢ１２療法、亜鉛／カルシウム療法など、又はＩＢＤ関連「栄養補給食品」療法）と組み合わせることも可能である。ＩＢＤに関連する適切な治療法及び他の材料は、例えば、「Ｈａｎａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｂａｙｌｅｓｓ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  （２ｄ  ｅｄ．  ２０００）、米国特許第６，４８６，３４９号及びその中に引用されている様々な参考文献」に記載されている。このような方法の実施も、例えば、脂肪の低減、ラクトースの低減及び／又は繊維の低減を含む治療的食事療法と組み合わせることも可能である。
【００５０】
本発明は、ＩＢＤ関連癌を予防し、ＩＢＤ関連癌の開始を遅延し、ＩＢＤ関連癌を軽減し及び／又はＩＢＤ関連癌を治療する方法も提供する。このように、例えば、本発明は、Ｌｎ−５調節物質（例えば、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又は両方）を含む組成物を、類似の患者の集団において癌を発症するリスクを検出可能に低減するのに十分な量で、患者に投与することを含む、炎症性腸疾患に罹患する患者において癌を発症するリスクを低減する方法を提供する。より一般的な意味において、本発明は、炎症性腸疾患に罹患している患者、及び炎症性腸疾患に随伴する癌を有し、又は炎症性腸疾患に随伴する癌を発症するリスクがあるとして同定された患者に、Ｌｎ−５調節物質（Ｌｎ−５調節ｓｉＲＮＡ、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又はこれらの任意の組み合わせなど）を含む組成物を、生理的応答を検出可能に誘導するのに十分な量で投与することを含む、前記患者における癌の予防及び／又は治療に関連する生理的応答を誘導し、促進し、及び／又は増強する方法を提供する。
【００５１】
多くの直腸結腸癌は、病因に関わらず、腺腫性ポリープから発生する。腺腫のみが明確に前癌状態であり、このような病変のごく僅かが癌まで進行する。多くのポリープは全く症候を与えず、臨床的に検出されないままである。このような病変を有する患者の５％未満に、便中の潜血が見出され得る。臨床的には、腺腫性ポリープが癌になる確率は、病変、その組織学的特徴及びそのサイズの全体的な外観に依存する。腺腫性ポリープは、有茎性（有柄）又は無柄（フラットベース）であり得る。癌は、より高頻度で、無柄のポリープへと進行する。組織学的には、腺腫性ポリープは、管状、絨毛（すなわち、乳頭状）又は腺管絨毛であり得る。繊毛腺腫（その殆どは、無柄である。）は、管状腺腫の３倍超の頻度で悪性となる。大腸中のポリープ状病変が浸潤癌を含有する可能性は、ポリープのサイズに関連し、１．５ｃｍ未満の病変では無視でき（２％未満）、１．５ないし２．５ｃｍのサイズの病変では中程度（２ないし１０％）であり、２．５ｃｍ超の病変では著しい（１０％）。本発明は、ＬＮ−５調節物質の投与によって、このような患者における癌の発生リスクを軽減する方法を提供する。
【００５２】
さらに、患者がＩＢＤ関連癌（例えば、癌及び／又は前癌増殖を明らかにする生検又は他の調査手技又は技術によって）に罹患しているとして同定された場合には、抗癌剤（例えば、癌細胞を標的とするアポトーシス剤、腫瘍ワクチン、腫瘍抑制因子若しくは発癌遺伝子に対して誘導されたアンチセンス分子、又は抗血管新生剤増殖因子及びシグナル伝達調節物質、細胞周期調節、及び腫瘍細胞に対する免疫応答を増強する免疫調節剤）は、Ｌｎ−５会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、他のＬｎ−５調節物質又はそれらの組み合わせに付随して投与することが可能である。典型的な抗がん剤は、本明細書に記載されている。患者が炎症性腸疾患関連癌を発症する相当なリスクがあると同定された場合には、前記方法は、癌予防剤（例えば、いわゆる腫瘍ワクチン又は発癌遺伝子のアンチセンスヌクレオチド阻害剤）を、Ｌｎ−５会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、他のＬｎ−５調節物質又は組み合わせに付随して、前記患者に投与することを含むことができる。抗癌治療薬及び癌予防剤の例は本分野において公知であり、このような薬剤の例は、本明細書の他の箇所にさらに記載されている。特定の側面において、ＩＢＤ関連癌を治療及び／又は予防する方法は、通常より高い異数性ＤＮＡ分布を有する細胞の集団に、前記組成物を投与することを含む。別の側面において、ＩＢＤ関連癌を治療及び／又は予防する方法は、Ｌｎ−５発現が健康な個体に比べて増加しているヒトに、前記組成物を投与することを含む。
【００５３】
患者がＩＢＤ関連癌に罹患すると同定された場合には、Ｌｎ−５会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、他のＬｎ−５調節物質又はそれらの組み合わせの投与に付随して、その患者に対して手術を実施することが可能である。手術は、腫瘍を除去する一次的管理、二次的腫瘍縮小手術及び症状緩和二次的手術の何れでもあり得る。Ｌｎ−５会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、他のＬｎ−５調節物質又はそれらの組み合わせの投与は、手術前、手術中、手術後又は任意の適切なそれらの組み合わせにおいて実施することが可能である。
【００５４】
別の側面において、本発明は、腎嚢胞を有するとして同定された患者又はこのような嚢胞を発症する実質的なリスクを有するとして同定された患者に、Ｌｎ−５調節物質（Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、又は両方など）を含む組成物を、類似の患者の集団における腎嚢胞の発症リスクを検出可能に低減し、腎嚢胞の発症を検出可能に抑制し、又は伝播、増殖若しくは伝播及び増殖を検出可能に低減するのに十分な量で前記患者に投与することを含む、前記患者において、腎嚢胞の発症のリスクを低減し、発症を抑制し、又は伝播、増殖若しくは伝播及び増殖を低減する方法を提供する。このような嚢胞を有する患者又はこのような嚢胞を発症するリスクを有する患者を同定する方法は、本分野において公知である（例えば、McHugh et al., Radiology. 1991 Feb；178(2)：383-5； King et al., Kidney Int. 2003 Dec；64(6)：2214-21； and Sutters et al., J Lab Clin Med. 2003 Feb；141(2)：91-101を参照。）。例えば、ＰＫＤ１及びＰＫＤ２遺伝子中の変異を検出するために、遺伝子検査が開発されており、市販されている。この検査は、嚢胞が発症する前に、常染色体優性ＰＫＤ変異の存在を検出することが可能である。最も一般的な症候は、背中及び横腹（肋骨と臀部の間）の痛み並びに頭痛である。鈍い痛みは、一時的又は永続的であり得、軽度又は重度であり得る。しばしば嚢胞が出現する前に、本疾病の初期に高血圧が発生する。さらに、憩室症（大腸上の小さな嚢）、腎臓結石並びに肝及び膵嚢胞、血尿（尿中の血液）、尿路感染症が発生し得る。これらの症候の何れかの低減及び／又は腎嚢胞サイズ又は数の低減は、本発明における生理的応答であり得る。
【００５５】
ＡＤＫＰＤなどの、このような嚢胞を伴う疾病の動物モデルは公知である。例えば、「Thomson et al., Am J Physiol Renal Physiol. 2003 Nov；285(5)：F870-80 and Gattone et al. Nature Med. 2003 vol 9 no 10 page 1323 - 1326」を参照。
【００５６】
さらに別の側面において、本発明は、腎嚢胞を有するとして、又は腎嚢胞を発症する実質的なリスクを有するとして同定された患者に、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、他のＬｎ−５調節物質又は任意のそれらの組み合わせ（それらの組み合わせ及び任意のそれらの組み合わせという用語は、別段の記載がなければ、又は文脈上矛盾しなければ、本明細書を通じて互換的に使用され得る。）を含む組成物を、生理的応答を検出可能に誘導し、促進し、及び／又は強化するのに十分な量で投与することを含む、前記患者において生理的応答を誘導し、促進し、及び／又は強化する方法を提供する。
【００５７】
さらなる側面において、本発明は、腎嚢胞を有する患者に、Ｌｎ−５調節物質（例えば、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、他のＬｎ−５調節物質又は任意のそれらの組み合わせ）を含む組成物を、病状を検出可能に軽減するのに十分な量で、前記患者に投与することを含む、前記患者における腎嚢胞の増殖及び／又は伝播に付随する病状を軽減する方法を提供する。この点、本発明は、患者におけるこのような嚢胞の移動及び／又は浸潤を低減する方法を提供する。
【００５８】
腎嚢胞に関連してＬｎ−５機能を調節することに関する方法では、Ｌｎ−５会合抗体及び／又はＬｎ−５結合タンパク質の有効性は、抗嚢胞腎剤／抗常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）剤及び／又はＡＤＰＫＤの管理に付随する薬剤の付随的投与（投与前、投与と同時及び／又は投与後）によって強化され得る。このような薬剤の例には、特に、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、クロラムフェニコール及びシプロフロキサシンが含まれる。トリメトプリム−スルファメトキサゾール、シプロフロキサシン及びクロラムフェニコールなどの嚢胞貫通性抗生物質も、ＡＤＰＫＤ及び関連する疾患／疾病の治療に対して有用であり得る。嚢胞からの慢性の痛みも、エタノールを用いて、嚢胞穿刺及び硬化症によって管理することが可能である。
【００５９】
ＡＤＰＫＤ治療及び／又は予防技術の有効性は、超音波検査法、静脈性尿路造影及び腎断層撮影法、ＣＴスキャン及びＭＲＩ並びに本明細書中に論述されている他の技術によって評価することが可能である。
【００６０】
Ｌｎ−５調節物質（例えば、Ｌｎ−５会合抗体及び／又はＬｎ−５結合タンパク質）組成物の投与によって調節され得る、ＡＤＰＫＤに付随する生理的状態には、拡大された状態からの腎臓のサイズの減少、嚢胞の数及び／又はサイズの減少、出血性嚢胞の数の減少、側腹痛の低減、尿ｐＨの増加及び尿管閉塞の低減が含まれる。
【００６１】
さらに、本発明は、所望の結果を達成するために、ＩＢＳに罹患している宿主又は過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）を発症する実質的なリスクがあるとして同定された宿主に、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、他のＬｎ−５調節物質又はそれらの組み合わせの治療的又は予防的有効量を投与することを含む、前記患者における過敏性腸疾患を発症するリスクを低減し、前記患者における過敏性腸疾患の発症を遅延し、重度を低減し、炎症性腸疾患を予防し、及び／又は治療する方法を提供する。ＩＢＳを有する患者は、基本的に、２つの広い臨床群に属する。最も一般的には、患者は、便秘、下痢又は両方からなる排便習慣の変化を伴う腹痛を有する。第二の群では、患者は無痛の下痢を有する。ＩＢＳにおける腹痛は、強度と位置が極めて変動し、患者の２５％で下腹部、２０％は右側、２０％は左側、及び１０％は上腹部に位置する。ＩＢＳにおける腹痛は、しばしば、一過性及び痙攣性であるが、持続性の痛みの背景に重なることがある。痛みは、無視できるほど十分に軽微である場合があり、又は日常活動を妨害する場合もある。しかしながら、重度のＩＢＳを有する患者は、しばしば、夜間に繰り返し目覚める。さらに、ＩＢＳを有する２５ないし５０％の患者は、消化不良、胸焼け、悪心及び嘔吐を訴える。本発明のＬｎ−５調節物質を投与した後のこれらの何れかの症候の改善が生理的効果である。
【００６２】
さらに別の側面において、本発明は、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、又は両方又は他のＬｎ−５調節物質又はＬｎ−５調節物質の組み合わせの一定量を含む組成物を、生理的効果を検出可能に促進し、強化し、及び／又は誘導するのに十分な量で、患者に投与することを含む、過敏性腸症候群の予防及び／又は治療に付随する一以上の生理的効果を前記患者に促進し、増強し、及び／又は誘導する方法を提供する。別の意味では、本発明は、所望の治療効果を達成するために、一又は複数のＬｎ−５調節物質を含む組成物を定期的に投与することを含むＩＢＳの管理（ＩＢＤ及び／又はＡＤＫＰＤにも同様のことがいえる。）を増強する方法を提供する。
【００６３】
ＩＢＳの治療の評価は、任意の適切な基準（例えば、生活の質）を用いて、任意の適切な基準で行うことができる。ＩＢＳ管理／治療を評価するための適切な因子は公知であり、例えば、「Graef, AWHONN Lifelines. 2003 Aug-Sep；7(4)：324-30； Olden et al., Rev Gastroenterol Disord. 2003；3 Suppl 3：S3-S11； Corazziari et al.,Aliment Pharmacol Ther. 2003 Sep 15；18(6)：569-80； Gordon et al., Dig Dis Sci. 2003 Jul；48(7)：1317-23. Somers et al., Gastroenterol Clin North Am. 2003 Jun；32(2)：507-29； Lacy et al., Arch Intern Med. 2003 Jun 9；163(11)：1374-5； van Zanten, Rev Gastroenterol Disord. 2003；3 Suppl 2：S12-7； and Ron, Isr Med Assoc J. 2003 Mar；5(3)：201-2」に記載されている。
【００６４】
本発明の組成物は、胃腸子宮内膜症などの他の胃腸疾患の治療及び／又は予防を促進する上で有用であり得る。本発明の組成物は、「Cash et al., Curr Gastroenterol Rep. 2003 Dec；5(6)：468-75； Huerta et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2003 Oct-Nov；12(7)：583-8； Lacy et al., Rev Gastroenterol Disord. 2003；3 Suppl 3：S32-42.； Gunn et al., Postgrad Med J. 2003 Mar；79(929)：154-8」に記載されているような、ＩＢＳの予防、管理及び／又は治療技術の適用に付随して投与することが可能である。ＩＢＳを治療し、予防し、評価し、及び／又は同定する関連法は、例えば、6,653,339号、第6,638,928号、第6,596,759号、第6,566,369号、第6,562,629号、第6,429,209号、第6,395,705号、第6,369,079号、第 6,228,040 号、第6,203,797 号、第5,965,557号、第5,900,233号、第5,434,174 号、第4,745,131号及び第4,239,768号に記載されている。
本発明の別の特徴は、Ｌｎ−５会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、その他のＬｎ−５調節物質又はそれらの組み合わせと、少なくとも一つの第二の抗癌剤又は癌予防剤との組み合わせを含み、このような薬剤を同様に個別投与した場合と比べて、相乗効果、相加的効果若しくは著しく優れた効果又は有意に低減された副作用を伴う組成物の投与によって、癌の治療及び／又は予防を誘導し、促進し及び／又は増強する方法を含む。
【００６５】
一つの典型的な側面において、本発明は、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又は両方又はその他のＬｎ−５調節物質又はＬｎ−５調節物質の組み合わせと一又は複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物を、患者に対する前記癌の進行及び／又再発までの時間を検出可能に低減するのに十分な量で宿主に投与することを含む、癌に罹患した哺乳類宿主における癌の進行を低減する方法を提供する。
【００６６】
別の典型的な側面において、本発明は、哺乳類宿主中の浸潤性細胞に対する静止細胞の比率を増加させるために、Ｌｎ−５調節物質（例えば、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又は両方）と一又は複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の治療的有効量を、前記哺乳類宿主に投与することを含む、哺乳類宿主中の浸潤性新生物細胞に対する静止細胞の比率を増加させる方法を提供する。このような検出では、腫瘍生検材料又はその他の腫瘍組織を使用することが可能であり、この場合、ＢｒｄＵ又はＫｉ６７を増殖マーカーとして使用することができ、ラミニン−５発現又はマトリックスメタロプロテイナーゼ分泌を浸潤性のマーカーとして使用することができる。
【００６７】
さらなる側面において、本発明は、癌に関連した管状ネットワークを発達するリスクを検出可能に低減し、癌に関連した管状ネットワークの発生を検出可能に延長し、及び／又は哺乳類宿主中に形成された、癌に関連した予期される管状ネットワークの数を検出可能に減少させるために、Ｌｎ−５調節物質（例えば、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又は両方）と一又は複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の治療的有効量を、前記哺乳類宿主に投与することを含む、哺乳類宿主中の癌に関連した管状ネットワークの形成を抑制する方法を提供する。
【００６８】
さらに別の側面において、本発明は、癌細胞の浸潤能を検出可能に低減するために、Ｌｎ−５調節物質（例えば、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又は両方）と一又は複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の治療的有効量を、前記哺乳類宿主に投与することを含む、哺乳類宿主中の癌細胞の浸潤能を低減させる方法を提供する。
【００６９】
さらに別の側面において、本発明は、所望の結果を達成するために、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、他のＬｎ−５調節物質又はそれらの組み合わせと一又は複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の治療的有効量を哺乳類宿主に投与することを含む、哺乳類宿主中において、細胞遊走を低減し、腫瘍増殖を低減し、新生物又は前新生物細胞の分裂を低減し、又はこれらの任意の組み合わせを低減する方法を提供する。
【００７０】
さらなる側面において、本発明は、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、他のＬｎ−５調節物質又はそれらの組み合わせと第二の抗癌剤との相乗的組み合わせを含む組成物を投与することを含む、癌の寛解を促進する方法を提供する。
【００７１】
さらに別の側面において、本発明は、哺乳類宿主の新生物細胞又は前新生物細胞中のＭＡＰキナーゼ活性を検出可能に調節するために、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、他のＬｎ−５調節物質又はそれらの組み合わせと一又は複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の生理的有効量と前記細胞を接触することを含む、哺乳類宿主の新生物細胞又は前新生物細胞中のＭＡＰキナーゼ活性を調節する方法を提供する。
【００７２】
さらなる側面において、本発明は、所望の生理的効果を達成するために、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質、他のＬｎ−５調節物質又はそれらの組み合わせと一又は複数の抗癌予防剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の予防的有効量を哺乳類宿主に投与することを含む、哺乳類宿主において、癌を発症するリスクを低減し、癌性症状の発症までの時間を低減し、初期段階で診断された癌の重度を低減し、及び／又は癌の発症時の癌の罹患領域を低減する方法を提供する。
【００７３】
本発明において癌細胞とは、（例えば、例えば「Ｈａｙｆｌｉｃｋ，  Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，  ３７，６１４  （１９６５）」に記載されているように、正常な細胞増殖の「ヘイフリック限界」を超過することによって）調節されずに増殖しながら、異常に分裂及び再生する任意の細胞である。本明細書において使用される「癌の進行」とは、正常な非新生物細胞の癌性新生物細胞への遷移を促進し、又はその指標となる任意の現象又は現象の組み合わせをいう。このような現象の例には、正常な非新生物細胞が認識される前新生物表現型へと転換することを伴う細胞の表現型の変化及び前新生物細胞の新生物細胞への転換を示す細胞の表現型の変化が含まれる。
【００７４】
癌進行の側面（本明細書では、「癌進行の段階」とも称される。）には、細胞危機（ｃｅｌｌ  ｃｒｉｓｉｓ）、不死化及び／又は正常なアポトーシスの不全、不死化された細胞及び／又は前新生物細胞の増殖、形質転換（すなわち、不死化された細胞が、足場非依存性、血清非依存性及び／又は増殖因子非依存性又は接触阻害非依存性増殖を示すことができるようになる変化又は癌を示す形状変化、異数性及びフォーカス形成）、形質転換された細胞の増殖、転移能の発達、遊走及び転移（例えば、ある場所からの細胞の解離及び別の部位への再配置）、新しいコロニーの形成、腫瘍形成、腫瘍増殖、新腫瘍形成（識別可能な位置での、形質転換された細胞の源とは接触していない新しい腫瘍の形成）並びにそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００７５】
本発明の方法は、癌の進行の適切な任意の側面を低減し、治療し、予防し、又はその他軽減するために使用することが可能である。本発明の方法は、本明細書中にさらに記載されているように、腫瘍増殖及び転移能の低減及び／又は軽減において特に有用である。癌の進行のこのような側面を低減し、抑制し、又はその他軽減する方法が好ましい。本発明の特に好ましい側面は、癌細胞の転移能及び／又は浸潤（侵襲）能の低減である。別の好ましい側面は、微小転移巣を特徴とする癌の治療におけるこのような方法の有効性である。
【００７６】
癌の進行の検出は、任意の適切な技術によって達成することが可能であり、そのうち幾つかの例は、本分野において公知である。適切な技術の例には、（例えば、癌細胞関連遺伝子又は「マーカー」の）ＰＣＲ及びＲＴ−ＰＣＲ、生検、電子顕微鏡、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影法、免疫シンチグラフィー及びその他のシンチグラフィー技術、核磁気共鳴影像法（ＭＲＩ）、核型分析及びその他の染色体分析、イムノアッセイ／免疫細胞化学的検出技術（例えば、識別的抗体認識）、（例えば、細胞膜変化の）組織学及び／又は組織病理学的アッセイ、細胞動態研究及び細胞周期分析、超音波又は他の音波検出技術、放射線検出技術、フローサイトメトリー、内視鏡可視化技術並びに身体検査技術が含まれる。これら及び他の適切な技術の例は、例えば、「Rieber et al., Cancer Res., 36 (10), 3568-73 (1976), Brinkley et al., Tex. Rep. Biol. Med., 37,26-44 (1978), Baky et al., Anal. Quant. Cytol., 2 (3), 175-85 (1980), Laurence et al., Cancer Metastasis Rev., 2 (4), 351-74 (1983), Cooke et al., Gut, 25 (7), 748-55 (1984), Kim et al, Yonsei Med. J., 26 (2), 167-74 (1985), Glaves, Prog. Clin. Biol. Res., 212,151-67 (1986), McCoy et al., Itnmunol. Ser., 53,171-87 (1990), Jacobsson et al., Med. Oncol. Tumor. Pharmacother., 8 (4), 253-60 (1991), Swierenga et al., IARC Sci. Publ., 165-93 (1992), Hirnle, Lymphology, 27 (3), 111-3 (1994), Laferte et al., J. Cell Biochem., 57 (1), 101-19 (1995), Machiels et al., Eur. J. Cell Biochem., 66 (3), 282-92 (1995), Chaiwun et al., Pathology (Phila), 4 (1), 155-68 (1996), Jacobson et al, Ann. Oncol., 6 (Suppl. 3), S3-8 (1996), Meijer et al., Eur. J. Cancer, 31A (7-8), 1210-11 (1995), Greenman et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 81 (4), 1628-33 (1996), Ogunbiyi et al., Ann. Surg. Oncol., 4 (8), 613-20 (1997), Merritt et al., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 123 (2), 149-52 (1997), Bobardieri et al., Q. J. Nucl. Med., 42 (1), 54-65 (1998), Giordano et al., J. Cell Biochem, 70 (1), 1-7 (1998), Siziopikou et al., Breast J., 5 (4), 221-29 (1999), Rasper, Surgery, 126 (5), 827-8 (1999), von Knebel et al., Cancer Metastasis Rev., 18 (1), 43-64 (1999), Britton et al., Recent Results Cancer Res., 157,3-11 (2000), Caraway et al., Cancer, 90 (2), 126-32 (2000), Castillo et al., Am. J. Neuroadiol., 21 (5), 948-53 (2000), Chin et al., Mayo Clin. Proc., 75 (8), 796-801 (2000), Kau et al., J. Ortohinolaryngol. Relat. Spe., 62 (4), 199-203 (2000), Krag, Cancer J. Sci. Am., 6 (Suppl. 2), S121-24 (2000), Pantel et al., Curr. Opin. Oncol., 12 (1), 95-101 (2000), Cook et al., Q. J. Nucl. Med., 45 (1), 47-52 (2001), Gambhir et al., Clin. Nucl. Med., 26 (10), 883-4 (2001), MacManus et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 50 (2), 287-93 (2001), Olilla et al., Cancer Control., 8 (5), 407-14 (2001), Taback et al., Recent Results Cancer Res.,158,78-92 (2001)」及びその中に引用されている参考文献中に記載されている。関連技術は、米国特許第6,294,343号、第6,245,501号、第6,242,186号、第6,235,486号、第6,232,086号、第6,228,596号、第6,200,765号、第6,187,536号、第6,080,584号、第6,066,449号、第6,027,905号、第5,989,815号、第5,939,258号、第5,882,627号、第5,829,437号、第5,677,125号、第及び第5,455,159号並びに国際特許出願WO 01/69199号、WO 01/64110号、WO 01/60237号、WO 01/53835号、WO 01/48477号、WO 01/04353号、WO 98/12564号、WO 97/32009号、WO 97/09925号及びWO 96/15456号に記載されている。
【００７７】
癌の進行の低減は、（１）新生物細胞（又は任意のその側面）への正常細胞の形質転換速度、（２）前新生物若しくは新生物細胞の増殖速度、（３）前新生物及び／又は新生物表現型を示す細胞の数、（４）細胞培地（例えば、前新生物及び／又は新生物細胞を含む細胞培養液、組織又は臓器（例えば、哺乳類宿主中の臓器）の物理的面積、（５）正常細胞が新生物細胞に形質転換する確率、（６）癌細胞が癌進行の次の側面に進行する確率（例えば、転移能の減少）又は（７）それらの任意の組み合わせの、任意の検出可能な減少であり得る。このような変化は、上記技術又は本分野で公知の適切なその類似技術のうち何れを用いても検出することが可能であり、これは、本発明の組成物を投与する前に適切な時点で適用される。癌の能力の低減が起こるかどうかをアッセイするための時間及び条件は、癌の種類、Ｌｎ−５会合抗体及び／又はＬｎ−５結合タンパク質及び／又は他のＬｎ−５調節物質の種類及び量を含む幾つかの因子に依存するであろう。当業者であれば、本分野で公知の技術及び原理及び／又は慣用の実験操作を適用して、このようなアッセイを実施するための時間及び条件を適切に決定することが可能であろう。
【００７８】
本発明の方法は、任意の適切な種類の癌の進行を低下させるために使用することが可能である。本発明の方法は、前立腺癌細胞、悪性黒色腫細胞（例えば、皮膚悪性黒色腫細胞、眼悪性黒色腫細胞及びリンパ節随伴悪性黒色腫細胞）、乳癌細胞、大腸癌細胞及び肺癌細胞における癌の進行を低下させるために使用することができる。本発明の方法は、腫瘍形成癌及び非腫瘍形成癌（例えば、非腫瘍形成造血系癌）の両方における癌の進行を低下させるために使用することが可能である。本発明の方法は、上皮性癌及び／又は直腸結腸癌、乳癌、肺癌、膣癌、子宮頸癌及び／又は（例えば、頭部及び頸部の）扁平上皮癌の治療で特に有用である。
【００７９】
このような方法のさらなる特徴には、Ｌｎ−５に関連する管状ネットワークのサイズ及び／又は数の減少及び／又はＬｎ−５に関連する管状ネットワークの形成の抑制が含まれる。本発明の別の特徴は、侵襲性が乏しい新生物細胞が脈管形成表現型を生じるのを妨げる方法である。このような側面は、このような方法による癌の浸潤能（侵襲性）及び／又は転移能の低減の一般的な特徴と組み合わせることが可能である。本発明の組成物の投与による新生物及び／又は前新生物細胞の遊走の減少、細胞分裂の減少及び／又は細胞遊走の減少は、さらなる特徴である。
【００８０】
抗癌剤及び癌予防剤には、ＩＬ−２、ＩＬ−２１、ＴＧＦ−β阻害剤、キラー阻止受容体（ＫＩＲ；ｋｉｌｌｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）阻害、抗ＣＤ２０様リツキシマブ、抗ＣＤ３３様ゲンツズマブ、抗ＣＤ５２様アレムツズマブ、ＩＬ１９、ＩＬ２０、腫瘍ワクチン、インターフェロン、（抗−）ＴＮＦ−α、抗ＩＬ−２Ｒ、抗ＩＬ−１５Ｒ、テロメラーゼ阻害剤、プラチナ剤などの「架橋剤」（シスプラチン、カルボプラチンなど）、発癌遺伝子の発現を低減するアンチセンスオリゴヌクレオチド又はｓｉＲＮＡ、変異又は調節解除された遺伝子及び免疫調節（オリゴ）ヌクレオチドなどの免疫調節剤が含まれる。さらなる抗癌治療剤及び／又は予防剤及び治療法の非限定的な例は、カペシタビンなどのフルオロピリミジンカルバメート；非ポリグルタミン酸化可能な（ｎｏｎ−ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔａｂｌｅ）チミジン酸合成酵素阻害剤；トクラデシンなどのヌクレオシド類縁体；ペメトレキセド二ナトリウムなどの葉酸拮抗剤；タキサン及びタキサン類縁体；トポイソメラーゼ阻害剤；ポリアミン類縁体；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシンエステル）；アルキル化剤（例えば、オキサリプラチン）；レクチン阻害剤；ビタミンＤ類縁体（セオカルシトールなど）；炭水化物加工阻害剤；代謝拮抗葉酸アンタゴニスト；チミジル酸（ｔｈｕｍｉｄｙｌａｔｅ）合成酵素阻害剤；他の代謝拮抗剤（例えば、ラルチトレキセド）；リボヌクレアーゼ還元酵素阻害剤；ジオキソレート（ｄｉｏｘｏｌａｔｅ）ヌクレオシド類縁体；チミレート（ｔｈｉｍｙｌａｔｅ）合成酵素阻害剤；生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧＲＮＨ）ペプチド；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；化学的に修飾されたテトラサイクリン（例えば、ＣＭＴ−３；ＣＯＬ−３）；シトシンデアミナーゼ；チモペンチン；ＤＴＩＣ；カルムスチン；カルボプラチン；ビンブラスチン；テモゾロミド；ビンデシン；チモシン−α；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、フェニルブチラート）；ＤＮＡ修復剤（例えば、ＤＮＡ修復酵素及びＤｉｍｅｒｉｃｉｎ（登録商標）（Ｔ４エンドヌクレアーゼＶ含有リポソーム）などの関連組成物）；ガストリンペプチド（及びＧａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（登録商標）などの関連組成物）；ＧＭＫ及び関連化合物／組成物（例えば、Knutson, Curr Opin Investig Drugs. 2002 Jan;3(1)：159-64 and Chapman et al., Clin Cancer Res. 2000 Dec;6(12)：4658-62を参照）；βカテニン遮断剤／阻害剤及び／又は前新生物又は新生物細胞核内でのβ−カテニンの産生量を低下させる薬剤（例えば、米国特許第６，６７７，１１６号を参照）、Ｅ−カドヘリン発現（又はＥ−カドヘリン）を上方制御する薬剤；ｓｌｕｇ（β−カテニンに付随した）遺伝子発現を低減する薬剤：ＰＡＩ−１を遮断し、阻害し、若しくは拮抗し、又はその他ｕＰＡ受容体とのウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）の相互作用を調節する薬剤；スルビビン；ＤＮＡ脱メチル化剤；プラチナ関連抗癌剤などの「架橋」剤（シスプラチン、カルボプラチンなど）；ＭＡＰＫ及びＲａｓシグナル伝達経路又はそれらの成分を阻害する薬剤などの、抗アポトーシスシグナル伝達を遮断する薬剤（例えば、サイクリンＤの産生及び／又は機能を妨害する薬剤）；Ｃｅｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ／Ｘｅｌｏｄａ、シタラビン／Ａｒａ−Ｃ、Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ／Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ、Ｆｌｕｄａｒａｉｎｅ／Ｆｌｕｄａｒａ、フルオロウラシル／５−ＦＵ、ゲムシタビン／Ｇｅｍｚａｒ、メルカプトプリン／６−ＭＰ、メトトレキサート／ＭＴＸ、チオグアニン／６−ＴＧ、Ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ／Ｚｙｌｏｐｒｉなどのような代謝拮抗物質などの増殖抑制剤；Ｂｕｓｕｌｆａｎ、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、メクロレサマイン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍａｉｎｅ）、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ、チオテパ、セムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、Ａｌｔｈｒｅｔａｍｉｎｅ、Ｌｏｍｕｓｉｎｅ、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ、Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌなどのアシル化剤；Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ、ＩｒｉｎｏｔｅｃａｎなどのＣａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎｓなどのトポイソメラーゼ阻害剤；Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ／ＶＰ１６、Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ／ＶＰ２６のようなＰｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓなど；Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ、Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ、又はＰａｘｌｉｔａｘｅｌ、Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ、コンブレスタチン、Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  ＢなどのＴａｘａｎｅなどの、微小管及び／又は紡錘体形成の阻害剤；ＲＲＲ−
α−トコフェリルコハク酸塩；Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ／Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ及びＤｏｘｏｒｕｂｉｓｉｎなどのアントラサイクリン；イダルビシン；マイトマイシン；プリカマイシン；全トランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸などのレチノイン酸類縁体；受容体チロシンキナーゼの阻害剤；イレッサ、ｅｒｂｉｔｕｘなどのＥｒｂＢ−１／ＥＧＦＲの阻害剤など；ＨｅｒｃｅｐｔｉｎなどのＥｒＢ−２／Ｈｅｒ２の阻害剤；Ｇｌｅｅｖｅｃなどのｃ−ｋｉｔの阻害剤、ＺＤ６４７４、ＳＵ６６６８などのＶＥＧＦ受容体の阻害剤；ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＩＧＦ−ＩＲ、インシュリン受容体、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲβ、Ｆｌｋ２、Ｆｌｔ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＣ、ｃ−ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、Ｔｉｅ、Ｔｉｅ２、Ｅｐｈ、Ｒｅｔ、Ｒｏｓ、Ａｌｋ、ＬＴＫ、ＰＴＫ７などの阻害剤；マリマスタット、Ｎｅｏｖａｓｔａｔなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤など癌関連酵素阻害剤；カテプシンＢ；カテプシンＤ脱水素酵素活性の調節物質；グルタチオン−Ｓ−転移酵素及びグルタシルシステイン合成酵素及び乳酸脱水素酵素などの関連化合物；プロテアソーム阻害剤（例えば、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）；チロシンキナーゼ阻害剤；ファルネシル転移酵素阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７−アリルアミノゲルド−アナマイシン）及び他の熱ショックタンパク質阻害剤；ミコフェノール酸モフェチル；ミコフェノール酸；アスパラギナーゼ；カルシニューリン阻害剤；ＴＯＲ−阻害剤；マルチカイン（ｍｕｌｔｉｋｉｎｅ）分子；エンケファリン（例えば、米国特許第６，７３７，３９７号参照）；ＳＵ１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＡＹ  ４３−９００６（Ｂａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｏｎｙｘ）；ＦＴＹ７２０などの「リンパ球ホーミング」機構の阻害剤；Ｔａｒｃｅｖａ；Ｉｒｅｓｓａ；Ｇｌｉｖｅｃ；サリドマイド並びに接着分子阻害剤（例えば、抗ＬＦＡなどの）である。本発明の組み合わせ組成物及び組み合わせ投与方法において使用できるさらなる抗新生物剤には、例えば、米国特許第６，６６０，３０９号、第６，６６４，３７７号、第６，６７７，３２８号、第６，６８０，３４２号、第６，６８３，０５９号及び第６，６８０，３０６号並びに国際特許出願ＷＯ  ２００３０７０９２１に記載されているものが含まれる。
【００８１】
適切な場合には、このような薬剤の一又は複数は、さらに又はこれに代えて、Ｌｎ−５調節分子に抱合することが可能である。このような抱合物は、本発明の別の特徴である。
【００８２】
一つの側面において、本発明は、一又は複数のＬｎ−５調節物質に加えて、一又は複数の生物応答調節物質（ＢＲＭ）を含む組み合わせ組成物及び組み合わせ送達／投与プロトコールを提供する。ＢＲＭは、一般的には、免疫系が疾病因子（例えば、癌細胞）に抵抗して作用する能力を刺激又は回復させる、細胞によって産生される産物（サイトカイン又は抗体など）である。
【００８３】
さらに別の側面において、Ｌｎ−５調節物質及び／又は関連化合物は、Ｌｎ−５相互作用インテグリン又はそのγ２ペプチド結合断片などの（このような薬剤の例は本分野において公知である。）、遊離のＬｎ−５  γ２及び／又はγ２断片ペプチドに結合する分子に付随して送達される。
【００８４】
組み合わせ組成物及び組み合わせ送達法は、これに加えて又はこれに代えて、抗アネルギー剤（例えば、小分子化合物、タンパク質、糖タンパク質又は腫瘍及び癌抗原に対する寛容を破壊する抗体）を含むことが可能である。
【００８５】
一又は複数のＬｎ−５調節物質又は関連組成物の送達とともに使用／適用され得る組成物及び療法のさらなる典型的且つ具体的な種類は、順次、以下に記載されている。薬剤及び方法のこれらの分類は非限定的なものであり、便宜のためにのみ使用されることが認識されるであろう。先述された薬剤の幾つかは、以下に記載されているカテゴリーの一以上に属する場合があり得る。また、幾つかの抗癌剤は、容易に分類することができない。これには、例えば、比較的新しいチロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブ、メシラート（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）又はＧｌｉｖｅｃ（登録商標））が含まれる。新規抗癌剤の別の例は、麻疹糖タンパク質及び関連する核酸など、腫瘍細胞の融合を誘導する薬剤である（例えば、米国特許第６，７５０，２０６号を参照）。
【００８６】
特定の側面において、第二の抗癌剤は、以下の薬剤の一つから選択される。メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（Ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）又はテモゾラミド（Ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）などのアルキル化剤；シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、アザチオプリン（Ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、フルダラビン、リン酸（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ，ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）又はカペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）などの代謝拮抗剤；ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）又はパクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）などの抗有糸分裂剤；ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）又はトポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）などのトポイソメラーゼ阻害剤；アクチノマイシン又はブレオマイシンなどの抗生物質；アスパラギナーゼ；エストラムスチンリン酸（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリエストラジオールリン酸（Ｐｏｌｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、エストラジオール（Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、メゲストロール酢酸（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メドロキシプロゲステロン酢酸（Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、オクトレオチド（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、シプロテロン酢酸（Ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、ビカルツミド（Ｂｉｃａｌｔｕｍｉｄｅ）、フルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、トリトレリン（Ｔｒｉｔｏｒｅｌｉｎ）、リュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ，）又はゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）；並びに任意の前記化合物の組み合わせなどのホルモン又は抗ホルモン剤。
【００８７】
本発明の一つの特徴は、少なくとも一つのＬｎ−５調節物質と適切な二次抗体（例えば、適切な二次抗癌ｍＡｂ）を含む組成物に具体化される。一般的に、このような化合物は、Ｌｎ−５調節物質の特異性、選択性及び／又は親和性を有意に妨害しない任意の二次抗体又は二次抗体の組み合わせを含むことが可能である。典型的には、Ｌｎ−５調節物質組み合わせ組成物の二次抗体成分は、組成物のＬｎ−５調節物質とのＬｎ−５結合に対して、約５％以下、例えば、約１０％以下、一般的には約２０％以下の競合を示す。
【００８８】
特定の側面において、本発明は、少なくとも一つのＬｎ−５調節物質と少なくとも一つの二次抗癌モノクローナル抗体とを含む組み合わせ組成物を提供する。多数の適切な抗癌ｍＡｂが本分野において公知であり、類似の適切な抗体を癌関連標的に対して開発することが可能である。適切な二次抗癌ｍＡｂの具体例には、抗ＣＤ２０  ｍＡｂ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ及びＨｕＭａｘ−ＣＤ２０）、抗Ｈｅｒ２  ｍＡｂ（例えば、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＤ５２  ｍＡｂ（例えば、Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ及びＣａｐａｔｈ（登録商標）  １Ｈ）、抗ＥＧＦＲ  ｍＡｂ（例えば、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦｒ及びＡＢＸ−ＥＧＦ）、Ｚａｍｙｌ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ、抗Ａ３３  抗体（米国特許第６，６５２，８５３号参照）、抗腫瘍胎児タンパク質ｍＡｂ（米国特許第５，６８８，５０５号参照）、抗ＰＳＭＡ  ｍＡｂ（例えば、米国特許第６，６４９，１６３  号及びＭｉｌｏｗｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００４  Ｊｕｌ  １；２２（１３）：２５２２−３１．  Ｅｐｕｂ  ２００４  Ｊｕｎ  ０１）、抗ＴＡＧ−７２抗体（米国特許第６，２０７，８１５号参照）、抗アミノリン脂質抗体（米国特許第６，４０６，６９３号参照）、抗神経栄養因子抗体（米国特許第６，５４８，０６２号）、抗Ｃ３ｂ（ｉ）抗体（米国特許第６，５７２，８５６号参照）、抗サイトケラチン（ＣＫ）ｍＡｂｓ、抗ＭＮ抗体（例えば、米国特許第６，０５１，２２６号参照）、抗ｍｔｓ１  ｍＡｂｓ（例えば、米国特許第６，６３８，５０４号参照）、抗ＰＳＡ抗体（例えば、Donn et al., Andrologia.1990；22 Suppl 1：44-55； Sinha et al., Anat Rec.1996 Aug；245(4)：652-61； and Katzenwadel et al., Anticancer Res.2000 May-Jun；20(3A)：1551-5参照）；ＣＡ１２５に対する抗体；インテグリンβ１のようなインテグリンに対する抗体；ＶＣＡＭの抗体／阻害剤；抗α−ｖ／β−３インテグリンｍＡｂ；抗キニノスタチンｍＡｂ；抗アスパルチル（アスパラギニル）β−ヒドロキシラーゼ（ＨＡＡＨ）イントラボディ（例えば、米国特許第６，７８３，６５８号参照）；抗ＣＤ３  ｍＡｂ（米国
特許第６，７０６，２６５号及び第６，７５０，３２５号参照）及び抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えば、抗ＣＤ３／Ｅｐ−ＣＡＭ、抗ＣＤ３／ｈｅｒ２及び抗ＣＤ３／ＥＧＰ−２抗体−例えば、Ｋｒｏｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  １９９７  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；４５（３−４）：２０３−６参照）；並びに抗ＶＥＧＦ  ｍＡｂ（例えば、ベバシズマブ）が含まれる。他のおそらく適切な二次ｍＡｂ分子には、アレムツズマブ、エドレコロマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン及びゲムツズマブオゾガマイシンが含まれる。一つの側面において、本発明は、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ及びアンギオポエチン−１などの血管新生因子及び／又はそれらの受容体に対して標的誘導された一又は複数の抗体、典型的にはモノクローナル抗体；並びに他の適切な標的に対するモノクローナル抗体（一般的に、Reisfeld et al., Int Arch Allergy Immunol. 2004 Mar；133(3)：295-304； Mousa et al., Curr Pharm Des. 2004；10(1)：1-9； Shibuya, Nippon Yakurigaku Zasshi. 2003 Dec；122(6)：498-503； Zhang et al., Mol Biotechnol. 2003 Oct；25(2)：185-200； Kiselev et al., Biochemistry (Mosc). 2003 May；68(5)：497-513； Shepherd, Lung Cancer. 2003 Aug；41 Suppl 1：S63-72； O'Reilly, Methods Mol Biol. 2003；223：599-634； Zhu et al., Curr Cancer Drug Targets. 2002 Jun；2(2)：135-56；及び国際特許出願WO 2004/035537を参照）を含む組み合わせ組成物及び組み合わせ療法を提供する。
【００８９】
適切な場合には、このような抗体は、細胞毒素、放射性核種又は別の抗癌剤に抱合することが可能である。同じく適切な場合には、本発明の組み合わせ組成物又は組み合わせ投与方法中で、免疫応答を誘導するためにこのような抗体の免疫原性ペプチド標的を使用することが可能である。
【００９０】
適切な場合には、これらの二次抗体に対する標的も、本発明の多重特異性ＬＮ−５調節物質によって標的とされることができる。このため、例えば、このようなｍＡｂからのＶＨ、ＶＬ及び／又はＣＤＲ配列も、本明細書の他の箇所に記載されている、Ｌ５Ｇ２Ｄ３ＢＰなどの二重特異性及び多重特異性Ｌｎ−５調節物質に関連して使用することが可能である。同様に、二重特異性ｍＡｂに関して上で論述された標的に対して特異的なｍＡｂ、癌抗原及び他の側面に関して論述された他の分子も、本発明の方法において使用することが可能であり、本発明の組成物中に取り込ませることが可能である。
【００９１】
リンパ腫、白血球細胞、微小転移巣及び充実性質腫瘍に対して開発された他の抗体も、本発明の組み合わせ方法及び／又は組み合わせ組成物において有用であり得る。腫瘍細胞の生存、増殖、浸潤性及び／又は遊走に不可欠な機能を阻害する抗体；腫瘍／癌細胞に対してＡＤＣＣ又はＣＤＣを誘導する抗体；鍵となる癌進行関連シグナル伝達現象を妨害する抗体；及び／又は前新生物及び／又は新生物細胞に有毒な搭載物を送達する抗体は、このような方法及び組成物において特に有用であり得る。腫瘍細胞の死も、免疫系を「予防接種する」腫瘍抗原の放出をもたらし、二次反応を生じた後、腫瘍／癌細胞を標的とするように刺激する場合があり得る。このため、一つの側面において、本発明は、特定の癌細胞又は腫瘍の集団を標的とし、続いて、二次応答について患者をモニターし、及び、このような二次応答が不十分と考えられれば、さらなる抗癌療法を与える方法を提供する。過剰発現された発現遺伝子及び腫瘍特異的抗原は、このような抗体に対する有利な標的であり得る。この文脈において又はそれ自体で、免疫原性ペプチドとして有用であり得る腫瘍抗原（「ワクチン」）は、例えば、「Stauss et al.： Tumor antigens recognized by T cells and antibodies. Taylor and Frances (2003) and Durrant et al., Expert Opin. Emerging Drugs 8(2)：489-500 (2003)」に記載されている。
【００９２】
さらなる側面において、本発明は、Ｌｎ−５調節物質と一又は複数の抗癌二次ｍＡｂのこのような組み合わせを含む組み合わせ処置療法を提供する。このような二次ｍＡｂのバリアント、このような二次ｍＡｂの誘導体又は二次ｍＡｂのバリアント及び任意のそれらの機能的断片も、これに加えて又はこれに代えて、本発明の方法において使用することが可能であり、本発明の組成物中に取り込むことが可能であることは自明であろう。
【００９３】
別の側面において、本発明は、抗癌Ｌｎ−５調節物質に加えて、「化学療法剤」を含む組み合わせ組成物及び組み合わせ治療法を提供する。本発明において化学療法剤とは、典型的には、癌及び前癌細胞に対して選択的に毒性であり、及び／又は癌細胞及び前癌細胞を含む可能性がある少なくとも幾つかの細胞種の細胞周期に対して一以上の効果を発揮する小分子化合物を表す。
【００９４】
癌の治療で一般的に使用されている化学療法剤の組み合わせも、組成物中で又は同時送達によって、一又は複数のＬｎ−５調節物質と組み合わせることが可能である。例えば、一つの側面において、本発明は、（仮に、相加的な効果を上回らなくても）少なくとも相加的な抗癌効果が得られるように、ＣＨＯＰ化学療法（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾンの組み合わせを含む化学療法）の効果的適用を伴って、一又は複数のＬｎ−５調節物質の有効量を患者に送達することを含む、癌を治療する方法を提供する。
【００９５】
別の側面において、Ｌｎ−５調節物質及び／又は関連組成物は、ＤＮＡレベルの癌の進行に対して作用する化学療法剤（ＤＮＡレベルでの慣用の化学療法剤の非限定的な例には、代謝拮抗剤（６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル及びヒドロキシ尿素）、シタラビン、アルキル化剤、プロカルバジン、トポイソメラーゼ阻害剤、プラチナ誘導体、アントラサイクリン及び抗生物質など）が含まれる。）と共同して送達される。
【００９６】
別の具体的な側面において、Ｌｎ−５調節物質又は関連組成物は、「ＲＮＡレベル」化学療法剤（又はその組み合わせ）とともに、対象に送達され、又は組成物中に含まれ、「ＲＮＡレベル」化学療法剤の非限定的な例には、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビンカアルカロイド、タキサン、抗癌タキサン組み合わせ組成物（ドセタキセル＋プレドニゾンなど）及びトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【００９７】
別の具体的な側面において、Ｌｎ−５調節物質及び／又は関連組成物は、デカルバジン（ＤＴＩＣ）の有効用量と共同して送達される。
【００９８】
別の具体的な側面において、本発明は、一又は複数のＬｎ−５調節物質と、５−フルオロウラシル、アクチノマイシンＤ（Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アムサクリン、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、アザドシタジン（５−アザシチジン、５ＡＺ）、ブスルファン（ミレラン）、カペシタビン、カルボプラチン（パラプラチン）、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）、シクロホスファミド（Ｃｙｒｏｘａｎ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  Ｄｏｘｉｌ）、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド（ＶＰ−１６、Ｖｅｓｐｉｄ）、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、グリーバック（イマチニブ・メシラート、ＳＴＩ  ５７１）、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド（Ｉｆｅｘ）、イリノテカン、リポソーム性ドキソルビシン、ロムスチン、メクロレカミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）、メルファラン、メルカプトプリン（６ＭＰ）、メトトレキサート、メチルＣＣＮＵ、マイトマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）、ミトキサントロン、ナイトロジェン・マスタード、ニトロソ尿素、オキサリプラチン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、ペントスタチン、プリカマイシン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テルシタ（Ｔｅｌｃｙｔａ）（単独で、又はドキシルと組み合わせて）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ）、チオテパ、トレチノイン、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）から選択される一又は複数の化学療法剤との有効量を含む組み合わせ組成物及び組み合わせ療法を提供する。
【００９９】
本発明をさらに明らかにするために、Ｌｎ−５調節物質組み合わせ組成物及び療法において有用な化学療法剤の非限定的な群をここに記載する。
【０１００】
一つの側面において、本発明は、一又は複数のアルキル化剤を含むことを特徴とする組み合わせ組成物及び組み合わせ療法を提供する。アルキル化剤は、細胞中に存在する条件下で、多くの電気的に陰性の基にアルキル基を付加することができるので、このように命名されている。これらの薬剤は、ＤＮＡ二重螺旋鎖中のグアニン塩基を架橋する−ＤＮＡを直接攻撃することによって、腫瘍の増殖を停止させる。これによって、鎖はコイルを解き、及び分離することができなくなる。これはＤＮＡ複製において必要なので、このような薬剤によって影響を受けた細胞は、もはや分裂できない。アルキル化剤の例には、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ）、ブスルファン注射（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン注射（ＢｉＣＮＵ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、シクロホスファミド注射（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ、Ｎｅｏｓａｒ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ）、イフォスファミド（Ｉｆｅｘ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ、ＣｅｅＮＵ）、メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ、Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ）、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ、Ｌ−ＰＡＭ）、メルファラン注射（Ａｌｋｅｒａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ）、及びチオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）が含まれる。
【０１０１】
別の側面において、本発明は、一又は複数のＬｎ−５調節物質と一又は複数の代謝拮抗物質とを含む組み合わせ組成物及び療法を提供する。代謝拮抗剤は、癌細胞の正常な活動に必要とされる栄養素及びその他の物質を、癌細胞が加工するのを妨げる。より具体的には、代謝拮抗剤は、ＤＮＡの構築単位となるプリン又はピリミジンのふりをする。それらは、細胞周期の「Ｓ」期の間に、ＤＮＡ中にこれらの物質が取り込まれるのを妨げることにより、細胞分裂を妨げる。代謝拮抗剤に対する、幾つかの異なる細胞標的が存在する。代謝拮抗剤の幾つかの一般的なクラスは、葉酸アンタゴニスト、プリンアンタゴニスト及びピリミジンアンタゴニストである。
【０１０２】
葉酸アンタゴニスト（葉酸拮抗剤としても知られる。）は、ヌクレオチドの形成に関わる酵素であるジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）を阻害する。この酵素が遮断されると、ヌクレオチドが形成されず、ＤＮＡ複製及び細胞分裂を破壊する。メトトレキサートは、化学療法剤として使用される主な葉酸アンタゴニストである。
【０１０３】
プリンアンタゴニストは、２つの異なる方法でＤＮＡ合成を阻害することによって機能する。それらは、プリン含有ヌクレオチドであるアデニン及びグアニンの産生を阻害することができる。細胞が十分な量のプリンを有さなければ、ＤＮＡ合成は停止され、細胞は分裂できない。それらは、ＤＮＡ合成の間、ＤＮＡ分子中にも取り込まれ得る。該阻害剤の存在は、さらなる細胞分裂を妨害すると考えられる。プリンアンタゴニストの例には、６−メルカプトプリン、ダカルバジン及びフルダラビンが含まれる。
【０１０４】
ピリミジンアンタゴニストは、一又は複数のＬｎ−５調節物質と組み合わされ、又は同時送達することも可能である。ピリミジンアンタゴニストは、ピリミジン含有ヌクレオチドの合成を遮断するように作用する。これらの薬物は、典型的には、それらが置換する天然の化合物に類似の構造を有する。「おとり」として作用することによって、これらの薬物は最終ヌクレオチドの産生を妨害することができる。それらは、その経路中の異なる段階でそれらの効果を発揮することができ、重大な酵素を直接阻害することができる。ピリミジンアンタゴニストは、成長しているＤＮＡ鎖中に取り込まれ、このプロセスを終結させることもできる。ピリミジンアンタゴニストの例には、５−フルオロウラシル、アルビノシルシトシン、カペシタビン及びゲムシタビンが含まれる。
【０１０５】
典型的な側面において、本発明は、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）（ＦＵＤＲ、Ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビンリン酸（Ｆｌｕｄａｒａ）、ゲムシタビン塩酸塩（Ｇｅｍｚａｒ）、ヒドロキシ尿素（Ｄｒｏｘｉａ，  Ｈｙｄｒｅａ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ，  Ｔｒｅｘａｌｌ）、メトトレキサート注射（Ａｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ，  ＭＴＸ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、チオグアニン（６−ＴＧ，  ＴＧ）及び任意のそれらの組み合わせから選択される一又は複数の代謝物を含むことを特徴とする組み合わせ組成物及び療法を提供する。
【０１０６】
本発明は、一又は複数の抗新生物ホルモンを含む組み合わせ組成物及び療法にも関する。抗新生物ホルモンは、増殖刺激タンパク質に対する受容体を、細胞レベルで妨害する。受容体を遮断することによって、増殖因子の産生又は放出が低減される。このような薬剤の例には、ジエチルスチルベストロール注射（Ｓｔｉｌｐｈｏｓｔｒｏｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）及びミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）が含まれる。
【０１０７】
さらなる側面において、本発明は、一又は複数の有糸分裂阻害剤を含むことを特徴とする組み合わせ組成物及び組み合わせ送達法を提供する。有糸分裂阻害剤は、一般的には、チュブリンと呼ばれるタンパク質を妨害することによって細胞分裂を抑制する。チュブリンは、各細胞が確実に繁殖し続けるために必要とされる繊維の基本的な構築ブロックである。このような薬剤の例には、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、エトポシド注射（Ｔｏｐｏｓａｒ，  ＶｅＰｅｓｉｄ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、エトポシド経口（ＶＰ−１６，  ＶｅＰｅｓｉｄ  Ｏｒａｌ）、パクリタキセル（Ｏｎｘｏｌ，  Ｔａｘｏｌ）、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ）及びビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ，  Ｖｉｎｃａｓａｒ）が含まれる。
【０１０８】
古典的な化学療法剤の別の若干関連するクラスは、植物アルカロイドである。これらのアルカロイドは植物から得られ、微小管の合成を妨げることによって細胞分裂を遮断する。これらは細胞分裂に不可欠であり、それらがないと、細胞分裂は起こり得ない。主な例は、ビンクリスチンなどのビンカアルカロイドである。
【０１０９】
古典的な化学療法剤の別の若干関連するクラスは、「遺伝毒性」薬である。遺伝毒性薬とは、核酸に影響を与え、それらの機能を変化させる化学療法剤である。これらの薬物は、ＤＮＡに直接結合し得るか、又はＤＮＡ複製及びおそらくはアポトーシスに関わる酵素に影響を与えることによって、間接的にＤＮＡ損傷をもたらし得る。このような遺伝毒性化学療法治療には、アルキル化剤、インターカレート剤（ＤＮＡ二重螺旋中のヌクレオチド間の空間中に「割り込む」ことによって、転写及び複製を妨害し、しばしば変異を誘導する薬物）、及び酵素阻害剤（例えば、ＤＮＡ損傷を誘導するＤＮＡ複製に関わるトポイソメラーゼなどの重要な酵素を阻害する薬剤）が含まれる。このため、化学療法剤の遺伝毒性薬クラスは、本明細書中の他の箇所に記載されている他のクラスと重複する。これらの薬剤の何れかを用いた治療の最終目標には（すなわち、このような薬剤に付随する一般的な作用機序）、癌細胞中にＤＮＡ損傷を誘導することが含まれる。ＤＮＡ損傷は、重度が十分であれば、細胞にアポトーシスを起こすように誘導するであろう。遺伝毒性化学療法薬は、典型的には、正常な細胞と癌細胞の両方に影響を与える。薬物作用の選択性は、ＤＮＡを損傷する治療に対する急速に分裂する細胞（癌細胞など）の感受性を基礎としている。遺伝毒性剤に分類することができる薬剤の例には、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イフォスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、オキサリプラチン、テモゾラミド及びトポテカンが含まれる。
【０１１０】
本発明の別の特徴は、一又は複数のＬｎ−５調節物質（又はその送達）と抗癌剤として作用する一又は複数の核酸（又はその送達）とを含む組み合わせ法及び組成物に具体化される。
【０１１１】
特定の側面において、本発明は、Ｌｎ−５調節物質が腫瘍抑制因子をコードする配列を含む核酸と組み合わされ、又は該核酸を伴って送達される、組み合わせ組成物及び方法を提供する。一つの典型的な側面において、一又は複数のＬｎ−５調節物質は、ｐ５３腫瘍抑制遺伝子の送達を伴って送達される（例えば、Roth et al., Oncology (Huntingt). 1999 Oct;13(10 Suppl 5)：148-54) and Nielsen et al., Cancer Gene Ther. 1998 Jan-Feb;5(1)：52-63)を参照。）。さらなる腫瘍抑制因子の標的には、ＢＲＣＡ１、ＲＢ１、ＢＲＣＡ２、ＤＰＣ４（Ｓｍａｄ４）、ｐ２１、Ｅ２Ｆ−１、ＦＵＳ１  化合物（例えば、ＩＮＧＮ  ４０１）、ＭＳＨ２、ＭＬＨ１及びＤＣＣが含まれる。このような核酸は、適切なベクター、宿主細胞などの形態で送達することが可能である。例えば、一又は複数のＬｎ−５調節物質は、ヒト組換え野生型ｐ５３／ＳＣＨ５８５００をコードする複製欠損アデノウイルスと組み合わされ、又はヒト組換え野生型ｐ５３／ＳＣＨ５８５００をコードする複製欠損アデノウイルスを伴って送達することができる。
【０１１２】
本発明のさらなる側面は、一又は複数のＬｎ−５調節物質と、特定の癌関連遺伝子の発現の一又は複数の側面を低減することができる一又は複数の核酸とを含む組み合わせ方法及び組み合わせ組成物の提供である。このような薬剤には、アンチセンス核酸と阻害的ＲＮＡ（ｉＲＮＡ）分子が含まれる。
【０１１３】
一つの例示的な側面では、本発明は、発癌遺伝子、変異された遺伝子又は調節解除された遺伝子をターゲットとした一又は複数のアンチセンス核酸を含む、組み合わせ組成物及び方法を提供する。別の典型的な側面では、本発明は、変異された遺伝子又は調節解除された遺伝子をターゲットとした少なくとも一つのｓｉＲＮＡ分子を含む、組み合わせ組成物及び方法を提供する。本発明の別の特徴は、発癌遺伝子又は他の癌進行関連遺伝子（例えば、Ｌｎ−５ターゲットのアンチセンス分子又はインテグリンターゲットのアンチセンス分子−例えば、米国特許出願２００３２２４９９３及び  Ｏ’Ｔｏｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．  １９９７  Ｊｕｎ  １５；２３３（２）：３３０−９に記載されており、及び／又はＭＴ１−ＭＭＰアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、Ｇｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  ２００１  Ａｕｇ；１１４（Ｐｔ  １６）：２９６７−７６））、Ｌｎ−５産生又は活性の他の阻害剤（例えば、ｐ３００−例えば、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２０００  Ｍａｒ  １７；２７５（１１）：８１７６−８２参照）、ＭＴ１−ＭＭＰアンチセンスオリゴヌクレオチドなどのＬｎ−５調節物質に対するアンチセンス分子（Ｇｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  ２００１  Ａｕｇ；１１４（Ｐｔ  １６）：２９６７−７６）参照）、Ｌｎ−５産生又は活性の他の阻害剤（例えば、ｐ３００−例えば、Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０００  Ｍａｒ  １７；２７５（１１）：８１７６−８２）、変異された遺伝子及び／又は調節解除された遺伝子の発現を減少させる一又は複数のアンチセンスオリゴヌクレオチド及び／又はｓｉＲＮＡを含む組み合わせ組成物及び方法である。
【０１１４】
例えば、Ｌ５Ｇ２Ｄ３ＢＰなどのＬｎ−５調節物質は、抗癌アンチセンス核酸（例えば、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標）（ａｕｇｍｅｒｏｓｅｎ／Ｇ３１３９）、ＬＹ９００００３（ＩＳＩＳ３５２１）、ＩＳＩＳ  ２５０３、ＯＧＸ−０１１（ＩＳＩＳ  １１２９８９）、ＬＥ−ＡＯＮ／ＬＥｒａｆ−ＡＯＮ（リポソームを封入されたｃ−ｒａｆアンチセンスオリゴヌクレオチド／ＩＳＩＳ−５１３２）、ＭＧ９８、及びＰＫＣαを標的とする他のアンチセンス核酸、クラステリン、ＩＧＦＢＰ、タンパク質キナーゼＡ、サイクリンＤ１又はＢｃｌ−２−例えば、Benimetskaya et al., Clin Prostate Cancer. 2002 Jun;1(1)：20-30; Tortora et al., Ann N Y Acad Sci. 2003 Dec;1002：236-43; Gleave et al., Ann N Y Acad Sci. 2003 Dec;1002：95-104.; Lahn et al., Ann N Y Acad Sci. 2003 Dec;1002：263-70; Kim et al., Int J Oncol. 2004 Jan;24(1)：5-17; Stahel et al., Lung Cancer. 2003 Aug;41 Suppl 1：S81-8; Stephens et al., Curr Opin Mol Ther. 2003 Apr;5(2)：118-22; Cho-Chung, Arch Pharm Res. 2003 Mar;26(3)：183-91; and Chen, Methods Mol Med. 2003;75：621-36)を参照）とともに組み合わせ、又は前記抗癌アンチセンス核酸を伴って投与することが可能である。別の典型的な側面では、Ｌｎ−５調節物質は、抗癌阻害的ＲＮＡ分子（例えば、このようなｉＲＮＡ分子、関連する原理及び関連する方法に関する考察については、Lin et al., Curr Cancer Drug Targets. 2001 Nov;1(3)：241-7, Erratum in： Curr Cancer Drug Targets. 2003 Jun;3(3)：237; Lima et al., Cancer Gene Ther. 2004 May;11(5)：309-16; Grzmil et al., Int J Oncol. 2004 Jan;24(1)：97-105; Collis et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Oct 1;57(2 Suppl)：S144; Yang et al., Oncogene. 2003 Aug 28;22(36)：5694-701; and Zhang et al., Biochem Biophys Res Commun. 2003 Apr 18;303(4)：1169-78を参照。）を伴って送達され又は抗癌阻害的ＲＮＡ分子とともに組成物中に組み合わされる。
【０１１５】
別の側面では、本発明は、Ｌ５Ｇ２Ｄ３ＢＰが、アンギオザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（例えば、Pennati et al., Oncogene. 2004 Jan 15;23(2)：386-94;Tong et al., Clin Lung Cancer. 2001 Feb;2(3)：220-6; Kijima et al., Int J Oncol. 2004 Mar;24(3)：559-64;  Tong et al., Chin Med J (Engl). 2003 Oct;116(10)：1515-8; and Orlandi et al., Prostate. 2003 Feb 1;54(2)：133-43）及びヘルザイム（ｈｅｒｚｙｍｅ）（関連する意味で、米国特許第６，６１７，４３８号）がその例であるリボザイムなどの抗癌ヌクレオザイムと組み合わされた組み合わせ組成物及び組み合わせ投与を提供する。さらなる抗癌リボザイムは、米国特許出願２００３０１９５１６４、２００３００５０２３６及び２００３０１０５０４３並びに米国特許第６，４８２，８０３号及び第６，４８９，１６３号に記載されている。ＲＮＡをベースとする薬物の総論については、「Poliseno et al., Current Pharmaceutical Biotechnology August 2004, vol. 5, no. 4, pp. 361-368(8)」も参照。
【０１１６】
さらに別の側面において、Ｌｎ−５調節物質は、免疫刺激核酸と組み合わされ、又は同時送達される（別の側面では、Ｌｎ−５調節物質をコードする配列を含む核酸及び少なくとも一つの免疫刺激配列が提供される。）。適切な免疫刺激核酸の数多くの例は、本分野に記載されている（例えば、Krieg, Trends in Microbiol 7： 64-65 (1999); Wooldridge et al., Curr Opin Oncol. 2003 Nov;15(6)：440-5; Jahrsdorfer et al., Semin Oncol. 2003 Aug;30(4)：476-82; Jahrsdorfer et al., Curr Opin Investig Drugs. 2003 Jun;4(6)：686-90; Carpentier et al., Front Biosci. 2003 Jan 1; 8：e115-27;米国特許第6,406,705号;米国特許第6,218,371号;米国特許出願第20040181045号；及び米国特許出願第20040087538参照）。
【０１１７】
別の側面では、本発明は、少なくとも一つのＬｎ−５コード核酸（正常な細胞基底膜付着／会合を伴う形態で）、（例えば、いわゆる遺伝子活性化によって）内在性Ｌｎ−５産生を上方制御する少なくとも一つの核酸、及び／又は正常な基底膜に会合された上皮細胞におけるレベルと少なくとも同じ大きさのレベルでＬｎ−５を発現する一又は複数の細胞とともに、一又は複数のＬｎ−５調節物質を送達すること及び／又は一又は複数のＬｎ−５調節物質（又は関連組成物）を組み合わせることを含むＬｎ−５会合条件を治療するための方法を提供する。他の機能的な遺伝子置換法は、本発明の方法に関連して使用することが可能であり、本発明の組成物中に反映されることが可能である（例えば、ｐ５３などの腫瘍抑制因子の非癌関連バージョンをコードする核酸を提供すること）。遺伝子治療の別の使用は、癌細胞を特定の化学療法剤に対して感受性にする酵素をこれらの細胞中に導入することである（例えば、癌細胞をアシクロビルに対して感受性にするために、癌細胞中にチミジンキナーゼを導入すること）。
【０１１８】
さらなる側面において、本発明は、Ｌｎ−５調節物質が、ギンセノシド−Ｒｂ２、抗−ＭＭＰ−１抗体、抗インテグリン抗体、抗ＭＭＰ２抗体及び阻害剤、抗ＭＴ１−ＭＭＰ抗体及び阻害剤、抗ＥＧＦ−Ｒ抗体、抗ＢＭＰ−１阻害剤及び抗体、並びにウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）及び／又はプラスミンへのプラスミノーゲン活性化の阻害剤（アプロチニン、アミロリド、ＥＡＣＡ、トラネキサム酸、抗ｕＰＡ抗体）などの、抗癌分子を調節する基底膜標的化因子及び／又は基底膜会合因子（例えば、癌の進行中に基底膜の破壊を阻害する分子）とともに組み合わされ又は同時投与される、組み合わせ組成物及び投与方法を提供する。別の側面では、本発明は、前記組成物又は方法がチモシンβ４の阻害剤を含む、このような組成物及び方法を提供する。
【０１１９】
さらなる側面において、本発明は、Ｌｎ−５調節物質が、癌に対する活性物質として作用するウイルス又は関連分子（例えば、ウイルス様粒子、ウイルス核酸など）とともに組み合わせ、又は同時送達される、組み合わせ組成物及び組み合わせ投与方法を提供する。一つの側面において、本発明は、一又は複数のＬｎ−５調節物質（又は関連組成物）と少なくとも一つの腫瘍退縮性ウイルスとを含む組み合わせ組成物及び方法を提供する。このようなウイルスの例には、腫瘍縮退性アデノウイルス及びヘルペスウイルスが含まれ、それらは修飾されたウイルスであってもよく、又は修飾されたウイルスでなくてもよい（例えば、Teshigahara et al., J Surg Oncol. 2004 Jan;85(1)：42-7; Stiles et al., Surgery. 2003 Aug;134(2)：357-64; Zwiebel et al., Semin Oncol. 2001 Aug;28(4)：336-43; Varghese et al., Cancer Gene Ther. 2002 Dec;9(12)：967-78; and Wildner et al., Cancer Res. 1999 Jan 15;59(2)：410-3参照）。
【０１２０】
様々なウイルス、ウイルスタンパク質などは、組み合わせ組成物及び組み合わせ投与方法において使用することが可能である。一般的には、インビボで一ラウンド又は数ラウンドしか複製できず、腫瘍細胞をターゲットにした複製欠損ウイルスは、例えば、このような組成物及び方法の有用な成分であり得る。このようなウイルス因子は、ＧＭ−ＣＳＦ及び／又はＩＬ−２などの免疫刺激物質をコードする核酸を含み、又は該核酸を伴うことが可能である。天然の腫瘍退縮性ウイルス及びこのような組換え腫瘍退縮性ウイルス（例えば、ＨＳＶ−１ウイルス；レオウイルス；複製欠損及び複製感受性アデノウイルスなど）の両方が、このような方法及び組成物の有用な成分とすることができる（例えば、Varghese et al., Cancer Gene Ther. 2002 Dec;9(12)：967-78; Zwiebel et al., Semin Oncol. 2001 Aug;28(4)：336-43; Sunarmura et al., Pancreas. 2004 Apr;28(3)：326-9; Shah et al., J Neurooncol. 2003 Dec;65(3)：203-26; and Yamanaka, Int J Oncol. 2004 Apr;24(4)：919-23を参照）。
【０１２１】
本発明のさらなる特徴には、ＬＮ−５調節物質が、癌抗原／腫瘍関連抗原（例えば、上皮細胞付着分子（Ｅｐ−ＣＡＭ／ＴＡＣＳＴＤ１）、ムチン１（ＭＵＣ１）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ−７２）、ｇｐ１００、Ｍｅｌａｎ−Ａ、ＭＡＲＴ−１、ＫＤＲ、ＲＣＡＳ１、ＭＤＡ７、ＣＥＡ、サイクリン依存性キナーゼ４、β−カテニン、カスパーゼ−Ｂ（ｃａｐｓａｓｅ−Ｂ）、チロシナーゼ、癌関連ウイルスワクチン（例えば、ヒトパピローマウイルスワクチン）、腫瘍由来熱ショックタンパク質など、そのさらなる例は、本明細書の他の箇所に記載されている。）（例えば、Acres et al., Curr Opin Mol Ther 2004 Feb, 6：40-7; Taylor-Papadimitriou et al., Biochim Biophys Acta. 1999 Oct 8;1455(2-3)：301-13; Emens et al., Cancer Biol Ther. 2003 Jul-Aug;2(4 Suppl 1)：S161-8; and Ohshima et al., Int J Cancer. 2001 Jul 1;93(1)：91-6も参照）などの抗癌性免疫原とともに組み合わせ又は送達される、組み合わせ投与法及び組み合わせ組成物が含まれる。本明細書に記載されている数多くの他の適切な癌抗原／腫瘍関連抗原（例えば、ｇｐ７５）及び本分野で公知の類似の分子は、これに加えて又はこれに代えて、このような組み合わせ投与法で使用し、又はこのような組み合わせ組成物中取り込ませることが可能である。
【０１２２】
抗癌免疫原性ペプチドには、ＢＥＣ２抗イディオタイプｍＡｂ（Mitumomab-例えば、Chapman, Curr Opin Investig Drugs. 2003 Jun;4(6)：710-5 and McCaffery et al., Clin Cancer Res. 1996 Apr;2(4)：679-86参照）、ＣｅａＶａｃ（登録商標）及び関連抗イディオタイプｍＡｂｓ（例えば、Foon et al., J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9)：2889-5参照）、ＭＧ７  ｍＡｂに対する抗イディオタイプｍＡｂ（例えば、Fengtian et al., Chin Med Sci J. 2002 Dec;17(4)：215-9参照）、及び他の抗癌抗イディオタイプＡｂ（例えば、Birebent et al., Vaccine. 2003 Apr 2;21(15)：1601-12, Li et al., Chin Med J (Engl). 2001 Sep;114(9)：962-6, Schmitt et al., Hybridoma. 1994 Oct;13(5)：389-96, Maloney et al., Hybridoma. 1985 Fall;4(3)：191-209, Raychardhuri et al., J Immunol. 1986 Sep 1;137(5)：1743-9, Pohl et al., Int J Cancer. 1992 Apr 1;50(6)：958-67, Bohlen et al., Cytokines Mol Ther. 1996 Dec;2(4)：231-8, and Maruyama, J Immunol Methods. 2002 Jun 1;264(1-2)：121-33参照）などの抗イディオタイプ「ワクチン」も含まれる。このような抗イディオタイプＡｂは、合成（典型的には不活性な）分子担体、タンパク質（例えば、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）であり得る担体（例えば、Ｏｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９８７  Ｎｏｖ；１７（１１）：１６４５−８参照）又は細胞（例えば、赤血球−例えば、Ｗｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  １９８９  Ｓｅｐ  １；１２２（２）：２２７−３４参照）に必要に応じて有利に抱合させることができる。
【０１２３】
本発明の組成物及び組み合わせ投与方法には、このような癌抗原／腫瘍関連抗原をコードする裸のＤＮＡワクチンなど核酸ワクチンの包含又は同時投与が含まれる（例えば、米国特許第５，５８９，４６６号、第５，５９３，９７２号、第５，７０３，０５７号、第５，８７９，６８７号、第６，２３５，５２３号及び第６，３８７，８８８号を参照）。
【０１２４】
別の側面において、組み合わせ投与方法及び／又は組み合わせ組成物は、自家ワクチン組成物を含む。さらなる側面において、前記組み合わせ組成物及び／又は組み合わせ投与方法は、完全細胞ワクチン又はサイトカイン発現細胞（例えば、繊維芽細胞を発現する組換えＩＬ−２、組換えサイトカイン発現樹状細胞など）（例えば、Kowalczyk et al., Acta Biochim Pol. 2003;50(3)：613-24; Reilly et al., Methods Mol Med. 2002;69：233-57; and Tirapu et al., Curr Gene Ther. 2002 Feb;2(1)：79-89参照）を含む。本発明の組み合わせ方法において有用であり得る治療的自家細胞方法の別の例は、ＭｙＶａｘ（登録商標）  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ法（以前には、ＧＴＯＰ−９９という名称であった。）（Ｇｅｎｉｔｏｐｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ−Ｒｅｄｗｏｏｄ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ，  ＵＳＡから入手可能）（米国特許第５，９７２，３３４号及び第５，７７６，７４６号参照）である。
【０１２５】
さらなる側面において、本発明の組み合わせ組成物及び／又は組み合わせ投与法は、免疫調節化合物又はそれらの調節物質の投与を含む（例えば、抗阻害性免疫調節抗体）。このような化合物の例には、Ｂ７分子（Ｂ７−１、Ｂ７−２、それらのバリアント及びそれらの断片）などのＴ細胞活性化及び増殖促進分子（例えば、Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．  ２０００；４６５：３８１−９０及び米国特許出願第２００３０２０８０５８号参照）、ＩＣＯＳ（誘導性共同刺激物質）分子、並びにＯＸ４０分子（Ｃｏｙｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．  ２００４  Ｆｅｂ；２５（３−４）：３４９−５９及び第６，３１２，７００号参照）が含まれる。このような分子の別の例は、ＭＤＸ−０１０（Ｐｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １００：  ８３７２）のようなＣＴＬＡ４に対する抗体など、負のＴ細胞制御物質の阻害剤である。ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーの幾つかのメンバーに対する抗体は、Ｔ細胞増殖性応答を増強することが示されている。ＣＤ２７に対する抗体も、Ｔ細胞増殖を増強することが示されている。インテグリンファミリーメンバーＬＦＡ−１（リンパ球機能関連抗原１又はＣＤ１８／ＣＤ１１ａ）の、そのリガンドである細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）−１、−２及び−３との相互作用は、Ｔ細胞の活性化における重要な関与因子であることが周知である。ＳＬＡＭ（シグナル伝達リンパ球活性化分子（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）、又はＣＤｗ１５０）は、別のＴ細胞制御物質である。熱安定性抗原（ＨＳＡ又はＣＤ２４）は、Ｔ細胞増殖を強化する大規模にグリコシル化された３８−７０ｋＤａ型で、造血細胞及び神経細胞の表面上に見出される２７アミノ酸のグリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合タンパク質である。４−１ＢＢは、Ｔ細胞に対する共同刺激受容体である。ＴＮＦＲ関連因子（ＴＲＡＦ）も、Ｔ細胞シグナル伝達分子である。ＣＤ４０Ｌも、免疫調節物質として作用することが可能である。ＣＤ２−ＬＦＡ３経路も、Ｔ細胞制御にとって重要である（従って、それに作用する因子も、組み合わせ方法及び組成物に含めることが可能である。）。刺激性ＫＩＲ分子などのＮＫ細胞活性化及び増殖因子も、このような組み合わせ方法及び組成物中に含めることが可能である。これらに加えて又はこれらに代えて、このような組み合わせ組成物及び方法に含めることが可能な他の免疫調節因子は、ＴＧＦβ阻害剤である。
【０１２６】
免疫調節物質の重要なサブセットであるサイトカイン及びケモカインは、以下の議論の中で詳細に論述されている。
【０１２７】
本発明は、少なくとも一つのＬｎ−５調節物質と少なくとも一つの抗癌性サイトカイン、ケモカイン又はそれらの組み合わせを含む組み合わせ組成物及び組み合わせ送達法を提供する。
【０１２８】
一般的に、本発明の方法及び組成物では、任意の適切な抗癌サイトカイン及び／又はケモカインがＬｎ−５調節物質とともに使用されることができ、及び／又は組み合わせることができる。適切なケモカイン及びサイトカインは、インビボで、癌細胞又は関連組織（例えば、腫瘍）に対して、より大きな及び／又はより包括的な免疫反応を検出可能にもたらし、前記組成物／方法においてＬ５Ｇ２Ｄ３ＢＰの結合を実質的に妨害しない。
【０１２９】
適切なサイトカイン及び増殖因子の例には、インターフェロン（例えば、ＩＦＮβ、ＩＦＮα（例えばＩＮＦα２ｂ）及びＩＦＮγ（例えば、ＩＦＮγ１ｂ））及びインターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８ａ、ＩＬ−２８ｂ、ＩＬ−２９など）が含まれる。このような組成物及び方法に含めることが可能なさらなるサイトカインには、ＫＧＦ、ＩＦＮβ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＤ４０Ｌ、Ｆｌｔ３リガンド、幹細胞因子、アンセスティム（ａｎｃｅｓｔｉｍ）及びＴＮＦαが含まれる（例えば、Ｄｒａｎｏｆｆ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００４  Ｊａｎ；４（１）：11-22 and Szlosarek, Novartis Found Symp. 2004;256：227-37; discussion 237-40, 259-69参照）。
【０１３０】
適切なケモカインは、ヒトＣＸＣ及びＣ−Ｃケモカインファミリーから得られるＩＰ−１０、ＭＣＰ−３、ＭＩＧ及びＳＤＦ−１αなどのＧｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ（ＥＬＲ）陰性ケモカインを含むことができる。適切なサイトカインには、サイトカイン誘導体、サイトカインバリアント、サイトカイン断片及びサイトカイン融合タンパク質が含まれる（例えば、Ｅｌｉａｓｏｎ，  ＢｉｏＤｒｕｇｓ，  ２００１；１５（１１）：７０５−１１  （ＰＥＧ化されたサイトカインに関して）及びＳｈｉｂｕｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ．  ２００３  Ｎｏｖ；１１３（１１）：１８７０−８４（他のサイトカイン誘導体）及びＷＯ  ０１／７９２５８号（アルブミン−サイトカイン融合タンパク質）参照）。
【０１３１】
本明細書において、天然に存在するペプチドをコードする核酸を含むこれら及びその他の方法は、これに代えて又はこれに加えて、米国特許第５，９６８，５０２号、第６，０６３，６３０号及び第６，１８７，３０５号並びに欧州特許公開第０  ５０５  ５００号に記載されているものなどの、「遺伝子活性化」及び相同的組換え遺伝子上方制御技術によって実施することが可能である。このような組み合わせ療法及び組成物に対してさらに有用なサイトカインは、本明細書中の他の箇所に記載されている。
【０１３２】
別の側面において、本発明は、典型的には、さらに抗癌免疫原性ペプチド（又は代理核酸／核酸コード分子）と組み合わせて、Ｌｎ−５調節物質とアジュバントとを含む組み合わせ組成物又は組み合わせ投与法を提供する。適切なアジュバントの非限定的な例は、ＱＳ２１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＳＲＬ−１７２、ヒスタミン二塩酸塩、チモカルチン（ｔｈｙｍｏｃａｒｔｉｎ）、Ｔｉｏ−ＴＥＰＡ、モノホスホリル−リピドＡ／ミコバクテリア組成物（ｍｉｃｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）、ミョウバン、不完全フロイントアジュバント、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ、Ｒｉｂｉ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＴｉｔｅｒＭａｘアジュバント、シンテックスアジュバント製剤、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭｓ）、ＧｅｒｂｕＲアジュバント、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド、リポ多糖及びポリイノシン：ポリシチジン酸である。
【０１３３】
組み合わせ組成物及び組み合わせ投与法は、「完全細胞」及び「養子」免疫療法及び「体内ワクチン接種技術」も含むことができる。例えば、このような方法は、免疫系細胞（例えば、ＣＤ４＋及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、腫瘍特異抗原及び／又は遺伝子改良によって増殖されたＴ細胞）などの腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、抗体発現Ｂ細胞又は他の抗体産生／提示細胞、樹状細胞（例えば、抗サイトカイン発現組換え樹状細胞、ＧＭ−ＣＳＦ及び／又はＦｌｔ３−ＬなどのＤＣ増殖剤とともに培養された樹状細胞、及び／又は腫瘍関連抗原を搭載された樹状細胞）、抗腫瘍ＮＫ細胞（いわゆるハイブリッド細胞）又はそれらの組み合わせ（例えば、Fishman et al., Expert Rev Anticancer Ther. 2003 Dec;3(6)：837-49; Whiteside et al., Cancer Immunol Immunother. 2004 Mar;53(3)：240-8; Conrad et al., Curr Opin Mol Ther. 2003 Aug;5(4)：405-12; Trefzer et al., Mol Biotechnol. 2003 Sep;25(1)：63-9; Reinhard et al., Br J Cancer. 2002 May 20;86(10)：1529-33; Korbelik et al., Int J Cancer. 2001 Jul 15;93(2)：269-74; Costa et al., J Immunol. 2001 Aug 15;167(4)：2379-87; Hanson et al., Immunity. 2000 Aug;13(2)：265-76; Matsui et al., Int Immunol. 2003 Jul;15(7)：797-805; and Ho et al., Cancer Cell. 2003 May;3(5)：431-7を参照））の注入又は再注入を含むことが可能である。細胞可溶化液も、このような方法及び組成物において有用であり得る。このような側面において有用であり得る臨床試験中の細胞「ワクチン」には、Ｃａｎｖａｘｉｎ（登録商標）、ＡＰＣ−８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、ＨＳＰＰＣ−９６（Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ）及びＭｅｌａｃｉｎｅ（登録商標）細胞可溶化液が含まれる。ミョウバンなどのアジュバントと必要に応じて混合された、癌細胞から流出した抗原及びそれらの混合物も（例えば、Ｂｙｓｔｒｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．  ７，  １８８２−１８８７，  Ｊｕｌｙ  ２００１参照）、このような方法及び方法における有利な成分であり得る。米国特許第６，６９９，４８３号は、完全細胞抗癌療法の別の例を提供する。Ｌｎ−５調節物質関連組成物及び方法において有用に組み合わせることができるこのような完全細胞免疫療法の別の例は、本明細書中の他の箇所に記載されている。
【０１３４】
別の側面では、一又は複数のＬｎ−５調節物質は、抗原をパルスされた樹状細胞又は他の抗癌免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞）の有効量の送達を伴って患者に送達される。
【０１３５】
さらに別の側面において、Ｌｎ−５調節物質は、体内ワクチン接種法の適用と組み合わせて患者に送達することが可能である。体内ワクチン接種とは、典型的には、（ｉ）腫瘍細胞全体、又は（ｉｉ）（ａ）分泌されたタンパク質、糖タンパク質若しくは他の産物、（ｂ）膜結合型タンパク質若しくは糖タンパク質又は膜と会合し若しくは膜の中に挿入された他の成分、及び／又は（ｃ）細胞内タンパク質若しくは他の細胞内成分を含む、腫瘍細胞の一部に対して誘導された免疫応答の惹起をもたらす、患者中の腫瘍又は癌細胞の誘導された死（薬物によって誘導された又は放射線によって誘導された腫瘍細胞の細胞死など）を表す。体内ワクチン接種によって誘導された免疫応答は、液性（すなわち、抗体−補体媒介性）又は細胞媒介性（例えば、体内で死滅された腫瘍細胞又はその一部を認識する内在性の細胞毒性Ｔリンパ球の発達及び／又は増加）であり得る。放射線療法の他に、前記腫瘍細胞死の誘導及び体内ワクチン接種方法を誘導するために使用できる薬物及び薬剤の非限定的な例には、慣用の化学療法剤、細胞周期阻害剤、抗血管新生薬、モノクローナル抗体、アポトーシス誘導剤及びシグナル伝達阻害剤が含まれる。
【０１３６】
別の側面において、本発明は、少なくとも一つのＬｎ−５調節物質及び一又は複数の細胞周期調節／アポトーシス制御物質（又は細胞周期／アポトーシス「制御剤」）を含む組み合わせ組成物及び組み合わせ投与法を提供する。
【０１３７】
Ｌｎ−５調節物質と組み合わせることが可能な細胞周期調節／アポトーシス制御物質には、例えば、（ｉ）ｃｄｃ２５（非限定的な例としてＮＳＣ６６３２８４（例えば、Ｐｕ  ｅｔ  ａｌ  （２００３）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７８，  ４６８７７参照））、（ｉｉ）細胞周期を過剰刺激するサイクリン依存性キナーゼ（その非限定的な例は、フラボピリドール（Ｌ８６８２７５、ＨＭＲ１２７５；Ａｖｅｎｔｉｓ）である。）、７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１，ＫＷ−２４０１；Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ）及びロスコビチン（Ｒ−ロスコビチン、ＣＹＣ２０２；Ｃｙｃｌａｃｅｌ）−Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＆  Ｇｉａｎｅｌｌａ−Ｂｏｒｒａｄｏｒｉ  （２００３）  Ｅｘｐ  Ｏｐ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ  １２，  ９５５−９７０）に総説が記載されている。）及び（ｉｉｉ）テロメラーゼ調節物質（ＢＩＢＲ１５３２（Ｄａｍｍ  ｅｔ  ａｌ  （２００１）  ＥＭＢＯ  Ｊ  ２０，  ６９５８−６９６８）及びＳＯＴ−０９５  （Ｔａｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ  （２００３）  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２２，  ５３３８−５３４７）など）などの細胞周期調節／アポトーシス制御物質を標的とし、調節する一又は複数の分子が含まれ得る。ミコバクテリアＤＮＡは、癌細胞中にアポトーシスを誘導することが可能であると報告されている（例えば、米国特許第６，７９４，３６８号参照）。
【０１３８】
アポトーシス経路を妨害する分子の非限定的な例には、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ；ＴＮＦ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｌｉｇａｎｄ）／アポトーシス−２リガンド（Ａｐｏ−２Ｌ）、ＴＲＡＩＬ受容体を活性化する抗体、ＩＦＮ及びアンチセンスＢｃｌ−２が含まれる（Igney and Krammer (2002) Nature Rev. Cancer 2, 277-288; Makin; Dive (2003) Trends Mol Med 9, 2519; Smyth et al (2003) Immunity 18, 1-6; and Panaretakis et al. (2003) Oncogene 22, 4543-4556参照）。
【０１３９】
別の側面において、本発明は、少なくともひとつのＬｎ−５調節物質又は関連分子に加えて、テロメラーゼ阻害剤、テロメラーゼワクチン又はそれらの組み合わせを含む組み合わせ組成物及び組み合わせ送達法を提供する。このような組成物の例及び関連技術は、米国特許第６，４４０，７３５号及び第６，７１３，０５５号に記載されている。
【０１４０】
さらに別の側面において、本発明は、一又は複数の増殖因子阻害剤を含む組み合わせ組成物及び組み合わせ投与法を提供する。
【０１４１】
癌の治療を促進する上で有用であり得る増殖因子及び増殖因子受容体に対する数多くの抗体（例えば、ｍＡｂ）が公知である。例えば、上皮性腫瘍中で異常に活性化されている上皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）タンパク質の細胞外リガンド結合ドメインに対する抗体は、浸潤性上皮細胞由来腫瘍の治療において有用であり得る。このような受容体のチロシンキナーゼドメインを阻害する低分子量分子及び小分子に対する抗体も、組み合わせ組成物又は組み合わせ投与法において有用であり得る。このような分子の非限定的な例には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（モノクローナル抗体）、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ（モノクローナル抗体）、Ｔａｒｃｅｖａ（小分子低分子量阻害剤）及びＩｒｅｓｓａ（小分子低分子量阻害剤）が含まれる。このような組み合わせ組成物及び投与法に含めるのに適したさらなる関連及び有用な抗体は、本明細書の他の箇所に記載されている。
【０１４２】
さらなる側面において、本発明は、一又は複数のＬｎ−５調節物質（又は関連する分子代理物質）と、血管新生、新血管新生及び／又は他の血管新生化の一又は複数の阻害剤（このような薬剤は、本明細書において抗血管新生剤、抗血管新生薬などの用語によって表記される。）とを含む組み合わせ組成物及び方法を提供する。このような薬剤の非限定的な例には、（個別に又は組み合わせた）エンドスタチン及びアンギオスタチン（Ｍａｒｘ  （２００３）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０１，  ４５２−４５４に総説が記載されている。）及びそれらの誘導体／類縁体；抗血管新生ヘパリン誘導体及び関連分子（例えば、ヘペリナーゼＩＩＩ）；ＶＥＧＦ−Ｒキナーゼ阻害剤及び他の抗血管新生チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＳＵ０１１２４８−Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ；  Ｍａｙ  ３１−Ｊｕｎｅ  ３，  ２００３，  Ｃｈｉｃａｇｏ，  ＩＬ，  ＵＳＡ  （ａｂｓｔｒａｃｔ  ７６５）を参照）；テモゾロミド；Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（登録商標）（Ｇｉｎｇｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．  ２００４  Ｊａｎ；２２（１）：１７−２６）；Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（登録商標）（Ｗｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ  Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．  ２００１  Ｍａｒ；３（２）：１４１−６）；ＮＫ４（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．  ２００３  Ａｐｒ；９４（４）：３２１−７）；マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）；シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；レスベラトール（例えば、Ｓａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００３；２９（５−６）：２６３−９参照）；ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（例えば、Ｋｌｅｍ，  Ｃｌｉｎ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００３  Ｎｏｖ；３（３）：１４７−９  ａｎｄ  Ｚｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００３  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ；２３（５Ａ）：３８６９−７６参照）；抗血管新生大豆イソフラボン（例えば、Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ−例えば、Ｓａｒｋａｒ  ａｎｄ  Ｌｉ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００３；２１（５）：７４４−５７参照）；オルチプラズ（Ｏｌｔｉｐｒａｚ）；サリドマイド及びサリドマイド類縁体（例えば、ＣＣ−５０１３−例えば、Ｔｏｈｎｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ．  ２００４  Ｍａｒ；２（４）：２４１−３参照）；他の内皮細胞阻害剤（例えば、スクアラミン及び２−メトキシエストラジオール）；フマギリイン及びその類縁体；ソマトスタチン類縁体；ペントサン多硫酸；テコガランナトリウム；マトリックスの機能停止を遮断する分子（スラミン及びその類縁体（例えば、Marchetti et al., Int J Cancer. 2003 Mar 20;104(2)：167-74, Meyers et al., J Surg Res. 2000 Jun 15;91(2)：130-4, Kruger and Figg, Clin Cancer Res. 2001 Jul;7(7)：1867-72, and Gradishar et al., Oncology. 2000 May;58(4)：324-33参照）；ダルテパリン（Ｓｃｈｅｉｎｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｄｒｕｇｓ  Ｔｈｅｒ．  ２００２  Ｊｕｌ；１６（４）：３０３−９）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＢＭＳ−２７５２９１など−Ｒｕｎｄｈａｕｇ，  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００３  Ｆｅｂ；９（２）：５５１−４参照；一般的には、Ｃｏｕｓｓｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２；２９５：２３８７−２３９２参照）；アンギオコール；抗ＰＤＧＦ  ｍＡｂ及び他のＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）阻害剤；及びＰＥＤＦ（色素上皮由来増殖因子）が含まれる。
【０１４３】
別の側面において、本発明は、少なくとも一つのＬｎ−５調節物質が抗アンドロゲン及び／又は抗エストロゲン療法剤又は療法（例えば、Ｔｒａｃｈｔｅｎｂｅｒｇ，  Ｃａｎ  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  １９９７  Ｊｕｎ；４（２  Ｓｕｐｐ  １）：６１−６４；  Ｈｏ，  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００４  Ｆｅｂ  １５；９１（３）：４９１−５０３参照）、タモキシフェン、プロゲスチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（又はその類縁体若しくは他のＬＨＲＨアゴニスト）又はアロマターゼ阻害剤（例えば、Ｄｒｅｉｃｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９２；１０（１）：２７−４１参照）などのホルモン制御剤とともに組み合わされ、又は該ホルモン制御剤を伴って送達される、組み合わせ組成物及び組み合わせ投与法を提供する。ステロイド（多くの場合、デキサメタゾン）は、腫瘍増殖又は随伴される浮腫（脳腫瘍）を阻害することが可能であり、Ｌｎ−５調節物質（又は関連するその化合物代理物質）と組み合わせるのにも適し得る。一又は複数のＬｎ−５調節物質は、同様に、フルタミンド／ユーレキシン（Ｆｌｕｔａｍｉｎｄｅ／Ｅｕｌｅｘｉｎ）などの抗アンドロゲン；ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、メドロキシプロゲステロン／プロベラ、メゲストロール・アセペート（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｐａｔｅ）／メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）などのプロゲスチン；ヒドロコルチゾン、プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド；ブセレリン、ゴセレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類縁体；及び／又はオクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）／サンドスタチンなどのホルモン阻害剤とともに提供し、又は組み合わせることが可能である。特定の側面において、Ｌｎ−５調節物質は、タモキシフェン、イドキシフェン、フルベストラント、ドロロキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール／エスチニルなど、又はそれらの任意の組み合わせなどのエストロゲン受容体調節物質（ＥＲＭ）である抗癌剤とともに提供し、又は組み合わされる。組み合わせ組成物及び組み合わせ投与法は、これに加えて又はこれに代えて、タモキシフェンを含むことが可能である。癌免疫療法に関するさらなる教示は、例えば、「Berczi et al., “Combination Immunotherapy of Cancer” in NEUROIMMUNE BIOLOGY, Volume 1： New foundation of Biology, Berczi I, Gorczynski R, Editors, Elsevier, 2001;pp.417-432」に記載されている。
【０１４４】
特定の側面において、一又は複数のＬｎ−５調節物質（又は、これに対する適切な関連分子代理物−別段の記載がなければ又は明確に矛盾しなければ、本明細書を通じて、代理物によるＬｎ−５調節物質のこのような置換が想定される。）は、アナストラゾール／アリミデックス、アミノグルテチミド／シトラデン、エクセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）などの一又は複数のアロマターゼ阻害剤と組み合わせて又は一又は複数のアロマターゼ阻害剤を伴って送達される。抗アロマターゼ剤は、ＮＡＤＰＨからの電子伝達を妨害することによってアロマターゼ酵素複合体のチトクロムＰ４５０成分を阻害する。このような薬剤の例には、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）及びレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）が含まれる。これらの薬物は、第一世代（例えば、アミノグルテチミド）、第二世代（例えば、ホルメスタン及びファドラゾール）及び第三世代（アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタン）化合物に分類することも可能である。抗アロマターゼ剤も、Ｉ型及びＩＩ型阻害剤に分類することもできる。Ｉ型阻害剤は、アンドロゲンに類似するステロイド性構造を有し、基質結合部位を遮断することによって酵素を不可逆的に不活化し、従って、アロマターゼ不活化因子として知られている。このような薬物の例には、フォルメスタン及びエキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）が含まれる。ＩＩ型阻害剤は非ステロイド性であり、それらの作用は可逆的である。例には、アナストロゾール及びレトロゾールが含まれる。一つの側面において、一又は複数のＬｎ−５調節物質は、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、アミノグルテチミド（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）及びレトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）から選択されるこのような分子の一又は複数とともに提供され、又は組み合わされる。
【０１４５】
前立腺癌は、しばしば、テストステロンの５−ヒドロキシ−テストステロンへの末梢変換を遮断する薬剤であるフィナステリドに対して感受性がある。Ｌｎ−５調節物質は、該薬剤とともに提供され、若しくは組み合わされ、又はアンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）の様々な形態を伴って提供することが可能である。
【０１４６】
一つの側面において、一又は複数のＬｎ−５調節物質は、一又は複数の細胞内シグナル伝達阻害剤とともに組み合わせて、又は同時送達される。このような化合物の例には、チロシンキナーゼ阻害剤（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、イマチニブメシラート）、ｒａｓシグナル伝達経路の調節物質及びタンパク質輸送の制御因子が含まれる。他の例には、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、タンパク質−チロシンホスファターゼ阻害剤、二重特異性ホスファターゼ阻害剤及びセリン／スレオニンホスファターゼ阻害剤が含まれる。
【０１４７】
別の側面において、本発明は、一又は複数の免疫系阻害剤と一又は複数のＬｎ−５調節物質とを含む組み合わせ組成物及び組み合わせ送達方法を提供する。多数の免疫抑制／免疫調節剤が公知であり、その例には、Ｔリンパ球ホーミング調節物質（例えば、ＦＴＹ−７２０−例えば、Ｙａｎｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９８  Ｊｕｎ  １；１６０（１１）：５４９３−９）；カルシニューリン阻害剤（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、ＰＳＣ  ８３３及び他のＭＤＲ−１又はｐ−糖タンパク質阻害剤など）；及びＴＯＲ−阻害剤（例えば、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）及びラパマイシン（ｒａｐａｍｃｙｉｎ））が含まれる。
【０１４８】
本発明の他の特徴は、一又は複数のＬｎ−５調節物質と一又は複数の抗新生物性抗生物質とを含む組み合わせ組成物及び組み合わせ送達法である。このような抗生物質化学療法剤は、細胞複製を抑制又は遅延する。多数の異なる抗腫瘍性抗生物質が存在するが、一般的には、（１）ＤＮＡに結合して、ＤＮＡを分離できなくする、（２）リボ核酸（ＲＮＡ）を阻害し、酵素合成を抑制するという２つの方法で細胞分裂を抑制する。このような薬剤の例には、ブレオマイシン（ブレノキサン）、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメジェン）、ダウノルビシン（セルビジン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン、ルベックス）、イダルビシン（イダマイシン）、マイトマイシン（マイトマイシン−Ｃ、ムタマイシン）、ミトキサントロン（ノバントロン）、ペントスタチン（ニペント）、プリカマイシン（ミスラシン、ミスラマイシン）及びそれらの組み合わせが含まれる。
【０１４９】
他の側面では、Ｌｎ−５調節物質又は関連組成物は、低分子量ヘパリン、標準的なヘパリン、五糖、トロンビン阻害剤（メラガトラン、キシメラガトランなど）、及び／又は第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子などの凝固因子などの血栓症調節剤を伴って宿主に送達される。
【０１５０】
これらの細胞が死滅し、又は十分な血液供給を欠如する場合があるので、化学療法薬は、十分に浸潤性のある腫瘍に対して、それらを死滅する能力を欠如する場合がある。クロストリジウム・ノビイなどの嫌気性細菌は、酸素が乏しい腫瘍の内部を破壊することができる。このような細菌は、腫瘍の酸素化された側と接触したときに死滅するので、それらは身体の残部に対して無害な可能性が高いことを意味する。このような細菌及び一又は複数のＬｎ−５調節物質の適用は、本発明の別の側面を表す。典型的には、このような方法は、化学療法剤とさらに組み合わせて実施される。
【０１５１】
上述のように、癌の治療に有効な様々な方法は、一又は複数のＬｎ−５調節物質の有効量の対象への送達と組み合わせることが可能である。このような技術の具体例は、本明細書にさらに詳しく記載されている。
【０１５２】
一つの側面において、本発明は、一又は複数のＬｎ−５調節物質と組み合わせて、放射線を患者に適用し、又は放射性医薬品を患者に付随投与することを含む組み合わせ方法を提供する。関連する側面において、本発明は、一又は複数のＬｎ−５調節物質と一又は複数の放射性医薬品の効果的な組み合わせを含む組成物を提供する。
【０１５３】
このような方法における放射線源は、治療されている患者の体外又は体内のうち何れでもよい（例えば、放射線治療は、例えば、体外光線放射線療法（ＥＢＲＴ；ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｂｅａｍ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）又は近接照射療法（ＢＴ）の形態であり得る）。このような方法を実施する際に使用することができ、このような組成物中に含めることが可能な放射性元素には、例えば、ラジウム、セシウム−１３７、イリジウム−１９２、アメリシウム−２４１、金−１９８、コバルト−５７、銅−６７、テクネチウム−９９、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１及びインジウム−１１１が含まれる。さらに、放射性医薬品中に取り込まれることが可能であり、このような方法で使用できる有用な放射性核種は、（例えば、Ｌｎ−５調節物質抱合体に関連して）本明細書中の他の箇所に論述されている。特定の側面において、このような方法及び組成物は、さらに必要に応じて、一又は複数の放射線防御物質を含む。これらの薬物は、正常な細胞を放射線から保護するように設計される。一例は、静脈内薬物アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ）である。別の特定の側面において、強度調節された放射線療法（ＩＭＲＴ；ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ−ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）は、一又は複数のＬｎ−５調節物質の送達と組み合わせて適用される。ＩＭＲＴは、腫瘍の形状をターゲットにした放射線療法を送達するので、健康な組織への損傷が最小限に抑えられる。より具体的には、ＩＭＲＴは、放射性光線を分割し、腫瘍の形状に適合するように異なる強度と方向で送達することが可能である。別の類似技術である三次元原体放射線療法は、幾つかの状況において有効であることが実証されており、Ｌｎ−５調節物質治療及び予防治療計画と組み合わせることが可能である。これに加えて又はこれに代えて、放射線のパルス化送達（ゲーティング）をこのような方法で使用することが可能であり、自然な呼吸パターンを補償することによって放射線の場を低減する。
【０１５４】
さらなる側面において、Ｌｎ−５調節物質は、放射能による治療の適用を伴って提供される。このような療法の一例は、放射線誘導性プロモーターを伴ったプロドラッグ又は遺伝子（このような遺伝子は、同時送達されたプロドラッグなどを活性化する酵素である細胞毒性タンパク質をコードし得る。）の放射線刺激／活性化による細胞毒性因子の局所的産生である。別の例は、ターゲットのオージェ放出放射性標識分子である。これらの療法は、ターゲットの放射線を、特異的な受容体を有する細胞に送達することによって癌を調節することが可能である。オージェ電子は、放射性同位体（ヨウ素−１２５又はインジウム−１１１）によって放出される。この電子は極めて短い射程を有するので、標的細胞の特異的な群に送達される可能性があり、健康な細胞が残存する。別の典型的な方法において、細胞毒性因子によって標的とされ得るタンパク質をコードする放射線誘導性遺伝子配列を含む核酸は、一又は複数のＬｎ−５調節物質を伴って送達される。放射線は、タンパク質を産生するために適用され、標的化された療法を提供するために細胞毒性因子が送達される。
【０１５５】
さらなる側面において、Ｌｎ−５調節物質は、光力学療法の適用に関連して送達される。一般に、このような療法は、細胞の光感受性を増大させる光増感剤の送達を含み、そうすることにより、レーザー光を癌領域上に誘導したときに、癌細胞の破壊を引き起こす。このため、本発明の様々な予防的及び治療的療法は、これに加えて又はこれに代えて、抗癌誘導光力学療法とともに組み合わせることが可能である（例えば、抗癌レーザー療法−必要に応じて、光増感剤を用いて実施することが可能である、例えば、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ．  ２００３  Ｄｅｃ  ５；９３（２）：１４１−５０参照）。例えば、ロジウム化合物は、光が照射されるまで無害でありながら、プラチナ古典的化学療法薬と同様の様式で、生きた細胞中のＤＮＡを損傷することが可能である。
【０１５６】
レーザーも、正確な抗癌手術の実施において使用することが可能である（例えば、この場合には、標識されたＬｎ−５調節物質が癌組織及び／又は前癌組織の増殖を同定する。）。これに加えて又はこれに代えて、一又は複数のＬｎ−５調節物質の送達に関連して他の形態の手術を適用することが可能である。抗癌手術技術（例えば、結腸切除、直腸結腸切除、ポリープ切除、前立腺切除、区域切除、肺葉切除、肺切除、乳腺腫瘍摘出術、乳房切除など）が本分野において周知であり、従って、本明細書では詳細に論述しない（例えば、CANCER SURGERY, Harvey and Beatie (W.B. Saunders Company 1996); ADVANCED ONCOLOGIC SURGERY, Roh et al. Eds. (Mosby-Year Books, 1st Ed. 1994);  CANCER SURGERY, McKenna et al. Eds. (Lippincott Williams & Wilkins 1994); The M.D. ANDERSON SURGICAL ONCOLOGY HANDBOOK, Feig et al. (Lippincott Williams & Wilkins; 3rd Ed. 2002); and SURGICAL ONCOLOGY： CONTEMPORARY PRINCIPLES AND PRACTICE, Bland et al. (McGraw-Hill Professional; 1st Ed. 2001参照）。特定の側面において、Ｌｎ−５調節物質療法及び／又は標識されたＬｎ−５調節物質診断技術は、抗癌凍結手術と組み合わされる。別の側面において、Ｌｎ−５調節物質抗癌療法に関連して、ホルモンを作る臓器（卵巣又は精巣など）を除去し得る。
【０１５７】
さらなる側面において、Ｌｎ−５調節物質療法は、骨髄移植及び／又は抗癌幹細胞療法の適用と組み合わされる。例えば、幹細胞移植（ＳＣＴ；ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）は、癌治療において有利に使用することができる。ＳＣＴは、自家（予め保存された自分自身の細胞）、同種異系（別の者によって供与された細胞）又は同系（同一の双子によって供与された細胞）であり得る。ＳＣＴ法及び関連原理は、本分野において公知である（例えば、Georges et al., Int J Hematol.2003 Jan;77(1)：3-14; Tabbara et al., Anticancer Res. 2003 Nov-Dec;23(6D)：5055-67; Bhatia et al., Expert Opin Biol Ther. 2001 Jan;1(1)：3-15; Huugen et al., Neth J Med. 2002 May;60(4)：162-9; Margolin et al., J Urol. 2003 Apr;169(4)：1229-33;及び米国特許第6,143,292号を参照）。骨髄移植は、ある種の癌の治療において使用されるさらに周知の方法である（例えば、Thomas, Ann N Y Acad Sci. 1995 Dec 29;770：34-41; Kolb and Holler, Stem Cells. 1997;15 Suppl 1：151-8; Thomas, Semin Hematol. 1999 Oct;36(4 Suppl 7)：95-103参照）。
【０１５８】
Ｌｎ−５調節物質は、抗癌音波及びショック波治療（例えば、Ｋａｍｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ  Ｃｅｌｌ．  １９９７  Ｍａｒ；１０（１）：８７−９４参照）；抗癌温熱療法（例えば、米国特許第６，６９０，９７６号参照）、及び／又は抗癌栄養補給食品療法（例えば、Roudebush et al., Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2004 Jan;34(1)：249-69, viii and Rafi, Nutrition. 2004 Jan;20(1)：78-82参照）などの他の治療方法の適用と付随して送達することも可能である。他の方法には、食事療法（例えば、絶食療法（抗肥満剤又は食欲抑制剤による補助を受けてもよい。）又は脂肪若しくは油を含まず、新鮮な生の果物及び野菜が豊富な高カリウム、低ナトリウム（無塩）食の窃取（例えば、Ａ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｆｉｆｔｙ  Ｃａｓｅｓ，  Ｍａｘ  Ｇｅｒｓｏｎ，  Ｇｅｒｓｏｎ  Ｉｎｓｔ；  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）参照）が含まれる。Ｌｎ−５調節物質抗癌治療と組み合わせ得る別の技術は、低用量のインシュリンが低用量の化学療法及びＬｎ−５調節物質抗癌療法と組み合わせて付与されるインシュリン増強治療である。
【０１５９】
Ｌｎ−５調節物質抗癌方法は、うつ病治療、（例えば、モルヒネ又はモルヒネ誘導体の送達による）疼痛治療、失禁治療、性的不能治療などの癌関連及び癌治療関連症状を軽減するために設計された様々な添加物療法と組み合わせて適用することも可能である。
【０１６０】
これに加えて又はこれに代えて、本明細書に記載されている本発明の方法は、Ｌｎ−５調節物質のアクセスを促進する一又は複数の薬剤、関連化合物又はそれらの組み合わせを腫瘍の内部に送達することに関連して実施することが可能である。このため、例えば、このような方法は、腫瘍を緩和することができるリラクシン（ｒｅｌａｘｉｎ）の送達を伴って実施することができる（例えば、米国特許第６，７１９，９７７号参照）。このような技術の別の例として、Ｌｎ−５調節物質は細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）に結合することが可能である。細胞透過性ペプチド及び関連ペプチド（改変された細胞透過性抗体など）は、例えば、「Zhao et al., J Immunol Methods. 2001 Aug 1;254(1-2)：137-45; Hong et al., Cancer Res. 2000 Dec 1;60(23)：6551-6; Lindgren et al., Biochem J. 2004 Jan 1;377(Pt 1)：69-76; Buerger et al., J Cancer Res Clin Oncol. 2003 Dec;129(12)：669-75; Pooga et al., FASEB J. 1998 Jan;12(1)：67-77; and Tseng et al., Mol Pharmacol. 2002 Oct;62(4)：864-72」に記載されている。Ｌ５Ｇ２Ｄ３ＢＰｎ又はＬ５Ｇ２Ｄ３ＢＰをコードする若しくは関連分子をコードする核酸配列を含むベクターの細胞内投与は、これに加えて又はこれに代えて、本発明の治療法を促進するために使用することが可能である。
【０１６１】
さらなる標的Ｌｎ−５結合分子及びＬｎ−５によって影響される癌進行の側面に関与し、従って、組み合わせ組成物及び／又は組み合わせ送達方法に関する第二の分子に対する有利な標的である分子には、α６β１インテグリン、α３β１インテグリン、α２β１インテグリン、α６β１インテグリン、ラミニン−６、ラミニン−７、ＥＧＦ−Ｒ、ＶＩＩ型コラーゲン、フィブリン−１、フィブリン−２、Ｒｈｏ  ＧＴＰアーゼ、ＢＰ１８０、シンデカン−４、ニドゲン−１、リン酸化されたｈｓｐ−２７、ｐ３００、サイトケラチン及びその他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０及びＭＭＰ−１４）（膜型マトリックスメタロプロテイナーゼ１（ＭＴ１）としても知られている）、マトリックスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤−１（ＴＩＭＰ−１）及びＴＩＭＰ−２、Ｅ−カドヘリン、骨形成タンパク質−１（ＢＭＰ−１）及び６７ｋＤａラミニン受容体が含まれる。このように、一つの側面において、本発明は、Ｌｎ−５調節物質とこれらの非類似分子の一又は複数に対して特異的な抗体とを、癌の進行が検出可能に患者中で検出可能に低減されるような量及び条件下でヒト患者に送達することを含む、癌進行の側面の低減を必要としているヒト患者において癌進行の側面（例えば、癌細胞の遊走）を低減する方法を提供する。このような分子のさらなる種類は、本明細書の他の箇所に論述されており、及び／又は本分野において公知である。
【０１６２】
他の側面では、Ｌｎ−５会合抗体及び／又はＬｎ−５結合タンパク質（又は他のＬｎ−５調節物質）は、低分子量ヘパリン、標準的なヘパリン、五糖、トロンビン阻害剤（メラガトラン、キシメラガトランなど）、及び／又は第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子などの凝固因子などの血栓症調節剤を伴って投与される。別の側面において、前記抗癌剤は、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、アバスタチンなどの抗ＶＥＧＦ剤）、アンギオスタチン、キャンスタチン（ｃａｎｓｔａｔｉｎ）、コンブレスタチン、エンドスタチン、ＮＭ−３、トロンボスポンディン、ツマスタチン、２−メトキシエストラジオール、ビタキシンなどの抗血管新生剤、又はインターフェロンα、低酸素誘導因子１の阻害剤、ＩＬ−１２、マリマスタット、ネオバスタット、アンギオザイム、サリドマイド、スクアラミンなどである。さらに別の側面において、抗癌剤は、タモキシフェン、イドキシフェン、フルベストラント、ドロロキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール／エスチニルなどのエストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）である。抗癌剤は、アナストラゾール／アリミデックス、アミノグルテチミド／シトラデン、エキセメスタンのようなアロマターゼ阻害剤；フルタミンド／ユーレキシンなどの抗アンドロゲン；ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステロン／プロベラ、メゲストロールアセペート／メゲースなどのプロゲスチン；ヒドロコルチゾン、プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド；ブセレリン、ゴセレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類縁体；オクトレオチド／サンドスタチンなどのホルモン阻害剤；セペシタビン／キセロダ（Ｘｅｌｏｄａ）、シタラビン／Ａｒａ−Ｃ、クラドリビン／ロイスタチン、フルダライン／フルダラ、フルオロウラシル／５−ＦＵ、ゲムシタビン／ゲムザール、メルカプトプリン／６−ＭＰ、メトトレキサート／ＭＴＸ、チオグアニン／６−ＴＧ、アロプリノール／ザイロプリムのような代謝拮抗剤などの増殖抑制剤；ブサルファン、シクロホスファミド、メクロレサミン、メルファラン、チオペタ、セムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン、ダカルバジン、アルトレタミン、ロムスチン、カルムスチン、クロラムブシルなどのアシル化剤；トポテカン、イリノテカンとしてのキャンプトテシンのようなトポイソメラーゼ阻害剤；エトポシド／ＶＰ１６、テニポシド／ＶＰ２６としてのポドフィロトキシンなど；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセルとしてのタキサン、ドセタキセル、コンブレスタチン、エポチロンＢなどの微小管及び／又は紡錘体形成の阻害剤とすることも可能である。
【０１６３】
抗癌剤には、ブレオマイシン、ダクチノマイシン／アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン／セルビジン及びドキソルビシンとしてのアンスラサイクリン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンなどの抗生物質；テロメラーゼ阻害剤；分化誘導剤；全トランスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸などのレチノイン酸類縁体；セオカルシトールのようなビタミンＤ類縁体；受容体チロシンキナーゼの阻害剤；イレッサ、エルビタックスなどのＥｒｂＢ−１／ＥＧＦＲの阻害剤など；ヘルセプチンなどのＥｒｂ−２／Ｈｅｒ２の阻害剤；Ｇｌｅｅｖｅｃなどのｃ−ｋｉｔの阻害剤、ＺＤ６４７４、ＳＵ６６６８などのＶＥＧＦ受容体の阻害剤；ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＩＧＦ−ＩＲ、インシュリン受容体、ＰＤＧＦＲａ、ＰＤＧＦＲβ、Ｆｌｋ２、Ｆｌｔ４、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＣ、ｃ−ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、Ｔｉｅ、Ｔｉｅ２、Ｅｐｈ、Ｒｅｔ、Ｒｏｓ、Ａｌｋ、ＬＴＫ、ＰＴＫ７などの阻害剤；マリマスタット、ネオバスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤などの癌関連酵素阻害剤も含まれる。他の抗癌剤には、カテプシンＢ、カテプシンＤ脱水素酵素活性の調節物質、グルタシルシステインシンテターゼ及び乳酸脱水素酵素のようなグルタチオン−Ｓ−転移酵素が含まれる。
【０１６４】
他の側面において、修飾されたウイルスを用いたウイルス送達（通常、複製欠損）は、送達ビヒクルとして使用することが可能である。例えば、例えばヒト組換え野生型ｐ５３／ＳＣＨ５８５００、Ａｐｃ、ＰＴＥＮなどの腫瘍抑制因子遺伝子をコードする遺伝子、又はＴＲＡＩＬ、ＴＮＦなどの死受容体リガンドをコードする遺伝子を送達するために、アデノウイルス、麻疹ウイルス及びその他のウイルスを使用することが可能である。ウイルス送達ビヒクルは、発癌遺伝子、変異された遺伝子又は調節解除された遺伝子に対するアンチセンス核酸、Ｒａｓ、癌胎児抗原（ＣＥＡ）などの変異された遺伝子又は調節解除された遺伝子に対するｓｉＲＮＡを送達するためにも使用することも可能である。また、ＴＮＦ、ＩＬ−２などのような免疫応答の誘引をもたらすインターロイキンをコードする遺伝子の送達は、このようなビヒクルを用いて行うことが可能である。
【０１６５】
さらなる側面において、抗癌剤は、１７−アリルアミノゲルダナマイシンのようなＨＳＰ９０阻害剤；ＰＳＡ、ＣＡ１２５、ＫＳＡなどの腫瘍抗原に対して誘導された抗体；インテグリンβ１のようなインテグリン；及びＶＣＡＭの阻害剤とすることができる。他の抗癌剤には、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、アスパラギナーゼ、カルシニューリン阻害剤、ＴＯＲ阻害剤など、及びＦＴＹ７２０などの「リンパ球ホーミング」機構の阻害剤、及び接着分子阻害剤（例えば、抗ＬＦＡなど）のような細胞シグナル伝達に対する効果を有する薬剤が含まれる。
【０１６６】
（適用可能な患者又は宿主中で正常に及び／又は関連する病状で）Ｌｎ−５の一又は複数の機能及び／又はＬｎ−５と関連する一又は複数の生物分子の一又は複数の機能が少なくとも部分的に（例えば、少なくとも実質的に又は実質的に完全に）無効にされる条件下で、Ｌｎ−５調節物質を投与することによってこれら及び他の疾病及び疾患の治療及び／又は予防を促進する方法は、本発明の別の重要な特徴である。
【０１６７】
本発明は、さらに、先行する側面の何れか又は本明細書の他の箇所に記載された任意の症状又は症状の組み合わせの予防又は治療における前記化合物の使用に関連する情報を頒布することを含む、先行する側面の何れか又は本明細書の他の箇所に記載の化合物の販売及び／又は使用を促進する方法を提供する。
【０１６８】
薬理学的方法
ＩＢＤ又は多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）の動物及び細胞モデルは、特定のＬｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又は他のＬｎ−５調節物質又はこれらの様々な組み合わせが、本明細書中に論述されている所望の応答を促進し、増強し、及び／又は誘導する上での有効性を評価するのに有用であり得る。
【０１６９】
例えば、結腸の炎症は、公知の技術によって、マウス、ラット又は別の哺乳動物モデルに誘導することが可能であり、哺乳動物の結腸中の潰瘍及び／又は炎症の量を反映する巨視的な損傷スコアは、薬剤がＩＢＤを低減する能力を評価する手段として、対照群及び検査群でこのような技術によって決定することができる。他の同様に公知の動物モデルは、ある特定の治療又は予防計画を評価する手段として、結腸の強度及び／又は結腸組織の剛性を測定する。具体的なモデルには、ＩＢＤに対するトリニトロベンゼンスルホン酸（「ＴＮＢＳ」）モデルが含まれる。ＴＮＢＳモデルは、ＩＢＤ発見研究で使用される標準的なＩＢＤモデルの一つであり、げっ歯類で広く評価されている。例えば、「C.O. Elson et al. (1995), Experimental Models of Inflammatory Bowel Disease, Gastroenterology, 109： 1344-1367」及び本文献中に引用されている参考文献を参照されたい。別の具体的なモデルは、デキストラン硫酸（「ＤＳＳ」）モデルである。ＴＮＢＳモデルと同様に、ＤＳＳによって誘導された大腸炎は、ＩＢＤ治療に対するスクリーニングツールとして広く使用されている。ＩＢＤを評価する別の方法は、粘膜反応性酸素代謝物の化学発光アッセイの使用である。好酸球随伴性神経毒も、ＩＢＤに対するマーカーとすることができる（例えば、米国特許第５，９２８，８８３号を参照）。炎症性腸疾患のＴＮＯ薬理モデルは、記述のモデルに比べて、優れた再現性と低い死亡率を有する。これは、ＴＮＢＳの直腸投与に先立って、動物を感作することによって達成されている。モデルは、ＩＢＤの治療用に最も多用されている薬学的化合物の２つであるブデソニドとスルファサラジンを用いて有効性を確認することに成功している。核周辺（Ｐ−ＡＮＣＡ）又は非定型パターンを示す抗好中球細胞質性抗体（ＡＮＣＡ）と同様に、抗サッカロミサス・セレビシアエ抗体（ＡＳＣＡ）も、ＩＢＤの評価において有用であり得る。ＩＢＤを評価する上で、Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓシステム、ＩＢＤ  ＦＩＲＳＴ  ＳＴＥＰ及びＩＢＤ  ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣ  ＳＹＳＴＥＭ（Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．−Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）などの市販の系も使用
することが可能である。
【０１７０】
このように、ＩＢＤ治療に関して有用なＬＮ−５結合抗体など、ＩＢＤの治療のための治療用Ｌｎ−５調節物質の選択は、皮膚又は血管の正常な基底膜の還元された染色を使用せずに又は使用して、ＩＢＤ部位／疾病部位の免疫組織化学（ＩＨＣ）検出染色によって選択することができる。また、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を飲料水に添加することによって、動物、好ましくはマウス又はラットにＩＢＤを誘導することが可能である。ＬＮ−５−随伴抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質及び／又は他のＬｎ−５調節物質組成物は、好ましくは注射によって動物に投与されるが、注射に限定されるものではない。組成物とビヒクル処置の効果の識別を可能とするために、ＩＢＤ及び生化学的マーカーの臨床的兆候が記録される。
【０１７１】
別の例では、エタノール中に可溶化された２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の直腸への注入によって、動物、好ましくはマウス又はラットにＩＢＤが誘導される。ＬＮ−５調節物質（例えば、ＬＮ−５−随伴抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質）は、好ましくは注射によって動物に投与されるが、注射に限定されるものではない。組成物とビヒクル処置の効果の識別を可能とするために、ＩＢＤ及び生化学的マーカーの臨床的兆候が記録される。
【０１７２】
例示的な側面において、Ｌｎ−５調節物質の効果は、ＩＢＤが養子免疫伝達によって誘導されるモデルで評価される。免疫不全マウス（ＳＣＩＤ又はＲＡＧ−ＫＯ）へのＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞の養子免疫伝達は、伝達後２週半までに臨床的に発現される大腸炎を誘導する。大腸炎は、臨床的には、体重減少、下痢及び血便を特徴とする。大腸の巨視的外観は、組織学によって観察することも可能な腸壁の重度な肥大が目立つ。伝達から３ないし５週後に、肥大に引き続き炎症が生じるが、潰瘍が見られるのは後期段階のみである。通常、異形成又は化生は見られない。病変は、主として大腸（盲腸を含む。）に限局され、胃炎、膵炎又は唾液腺炎の組織学的兆候は見られない。生理的効果を有する機能的Ｌｎ−５調節物質のＩＢＤに対する効力を調べるためには、ＭＡＣＳ（磁気活性化細胞分取）によって、同系ドナーマウスの脾臓からＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞を精製する。各マウスに対して、ｇｌｕｔａｍａｘを加えた２００μＬのＲＰＭＩ  １６４０の容量で、３×１０５個のＣＤ４＋ＣＤ２５−  Ｔ細胞を腹腔内注射する。マウスを週２回秤量し、病気の兆候を調べる。Ｌｎ−５調節物質は、最適な生物学的利用能に対して適合性がある経路、例えば、静脈内、経口、腹腔内、皮下又は他の適切な経路を介して投与される。必要であれば、Ｌｎ−５調節物質は、適切な期間中、反復して投与することができる。例えば、投与の頻度は、毎日１回１以上から、２日おき、３日おき、毎週又は毎月まで変動することが可能であり、適宜、間隔的処置を使用することが可能である。一実施形態において、抗体ＬＮ−５調節物質の場合、２０ｍｇ／ｋｇの用量が、ＰＢＳ中、腹腔内に、週２回投与され得る。予防的効果又は疾病若しくは疾病症候における予防若しくは遅延を評価するために、ＬＮ−５調節物質は、養子免疫伝達の前に投与することが可能である。あるいは、疾病の進行、疾病の発達、又は疾病の重度に対するＬｎ−５調節物質治療の効力を測定するために、養子免疫伝達から１ないし３週後に、Ｌｎ−５調節物質投薬療法を開始することが可能である。次いで、屠殺前の２週半ないし６週間、動物を処置する。屠殺前に、１００ｍｇ／ｋｇ  ＢｒｄＵを２００μＬのＮａＣｌ生理的溶液中に入れて腹腔内に注射する。剖検では、胃腸管全体を解剖のために取り出す。組織を免疫組織化学のために調製する前に、胃腸管の重量、長さ及び幅を測定する。適切な生理的効果には、動物の体重の有意な正常化及び／又は血便の発生率の減少及び／又は正常な腸重量、長さ及び／又は厚さへの復元及び／又は増殖の有意な低減（ＢｒｄＵ染色）及び／又はムチン産生の有意な正常化（ＰＡＳ又はアルシアンブルー又はアルシアンブルーＨＩＤ染色によって決定）及び／又は杯状細胞の保存が含まれる。ＩＢＤ状態における炎症の回復又は低減も、有効なＬＮ−５調節物質を決定する生理学的効果である。
【０１７３】
別の例示的な側面において、Ｌｎ−５調節物質の効果は、大腸炎がＤＳＳによって誘導されるマウスモデルで評価される。簡潔に述べると、８週齢の雄の野生型Ｃ５７Ｂｌ／６マウスを、１．５％の濃度でそれらの飲料水に添加されたＤＳＳあり又はＤＳＳなしで、８日間処置する。例えば、最初の予備実験では、ＤＳＳの濃度を１−５％から滴定し、野生型マウスに与え、８日後に疾病をもたらした用量をその後の実験のために選択した。ＤＳＳ用量の滴定は重要である。疾病誘導の速度は特定部位中の微生物の種類及び量に依存するので、位置の変化でさえ結果に影響をもたらすことがある。６ないし８日後、マウスの体重は減少し始める。次いで、マウスを週二回秤量し、何らかの病気の兆候を調べる。ＩＢＤに対して生理的効果を有する機能的Ｌｎ−５調節物質の効力は、最適な生物学的利用能に対して適合性があり、静脈内、経口、腹腔内、皮下又は他の適切な経路の何れでもあり得る経路により化合物を投与することによって決定することができる。必要であれば、Ｌｎ−５調節物質は、適切な期間中、反復して投与することができる。例えば、投与の頻度は、毎日１回１以上から、２日おき、３日おき、毎週又は毎月まで変動することが可能であり、適宜、間隔的処置を使用することが可能である。一実施形態において、抗体ＬＮ−５調節物質の場合、２０ｍｇ／ｋｇの用量が、ＰＢＳ中、腹腔内に、週２回投与され得る。最初の投薬は、ＤＳＳを飲料水に添加する前日に投与することが可能であり、投与は８ないし１５日の継続することができる。屠殺前に、１００ｍｇ／ｋｇ  ＢｒｄＵを２００μＬのＮａＣｌ生理的溶液中に入れて腹腔内に注射する。剖検では、胃腸管全体を解剖のために取り出す。組織を免疫組織化学のために調製する前に、胃腸管の重量、長さ及び幅を測定する。治療の指標となる生理的効果には、動物の体重の有意な正常化及び／又は血便の発生率の減少及び／又は正常な腸重量、長さ及び／又は厚さへの復元及び／又は増殖の有意な低減（ＢｒｄＵ染色）及び／又はムチン産生の有意な正常化（ＰＡＳ又はアルシアンブルー又はアルシアンブルーＨＩＤ染色によって決定）及び／又は杯状細胞の保存が含まれる。ＩＢＤ状態における炎症の回復又は低減も、有効なＬｎ−５調節物質を決定する生理学的効果である。ＤＳＳモデルにおけるＬｎ−５の発現は、「Ｐｉｒｉｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｇ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｓｃｉ．  ２００３；４８：９３−９８」によって記載されている。
【０１７４】
ＩＢＤ患者における癌リスクの増加を低減又は消失する予防的効果を有する機能的Ｌｎ−５調節物質の効力は、多発性腸新生物（ｍｉｎ；ｍｌｕｔｉｐｌｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ）のマウスモデルであるＡｐｃｍｉｎモデルで、新生腺腫性ポリープに対する効果を評価することによってマウスで検出することが可能である。近交系のＢ６−Ａｐｃｍｉｎマウスは、例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから得ることができ、ＰＣＲアッセイを用いて、Ｍｉｎ／＋遺伝子型についてスクリーニングすることができる。雄と雌の分布を標準化した群にマウスを分け、単一の同腹仔由来のマウスのクラスタリングを回避する。３日ごとにマウスの健康をモニターし、毎週秤量する。２８日齢（離乳の時点）で処置を開始し、数週間、必要に応じて１００日齢まで継続する。化合物は、最適な生物学的利用能に対して適合性があり、静脈内、経口、腹腔内、皮下又は他の適切な経路であり得る経路によって投与される。必要であれば、Ｌｎ−５調節物質は、適切な期間中、反復して投与することができる。例えば、投与の頻度は、毎日１回１以上から、２日おき、３日おき、毎週又は毎月まで変動することが可能であり、適宜、間隔的処置を使用することが可能である。典型的な実施形態において、ＬＮ−５調節物質は抗体であり、２０ｍｇ／ｋｇの用量が、ＰＢＳ中、腹腔内に、週２回投与され得る。治療期間の終了時にマウスが９０ないし１１５日齢であるとき、動物を屠殺する。剖検では、胃腸管全体を解剖のために取り出す。小腸をほぼ等しい長さの３つのセグメントに分割し、大腸は無処置とする。４つの腸のセグメントを全て縦方向に開き、腸の内容物を除去するためにＰＢＳで徹底的に洗浄する。組織を固定し（６０％メタノール、３０％クロロホルム、１０％酢酸）、腫瘍の計数を行う前に濯ぐ（７０％エタノール）。目盛り付き試料台マイクロメータ上に戴置された、写真撮影された腸組織の画像分析を用いて、腫瘍サイズ（面積ｍｍ２）を測定する。計数される最少の腫瘍は、計数用直径が０．２ｍｍである。統計的に有意な（Ｐ＜０．０５）腫瘍数及び／又は腫瘍サイズの変化が、有効なＬＮ−５調節物質に対して得られる。
【０１７５】
上述したように、ＡＤＰＫＤの動物モデルは公知であり、例えば、「Ｔｈｏｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３  Ｎｏｖ；２８５（５）：Ｆ８７０−８０）」によって記載されている。さらに、腎嚢胞性疾患の発育及び進行に対するＬＮ−５調節剤の効果は、例えば、「Ｇａｔｔｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  ９  （１０）：１３２３−１３２６」又は「Ｑｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  （印刷前の電子出版）」に記載されているように、動物モデルで確立することができる。マウス又はラット（モデルによる。）への有効量のＬＮ−５調節剤の投与に基づき、及び３ないし３０週にわたる疾病の発達又は進行を経て、Ｌｎ−５調節物質の機能性を確立することができる。治療効力の適切な指標には、腎嚢胞数又はサイズの減少、腎臓ｃＡＭＰ（ｐｍｏｌ／ｍｇ湿潤組織）の減少と組み合わせた又は腎臓ｃＡＭＰによって示される腎繊維症の体積及び／又は血漿ＢＵＮ（血中尿素窒素）が含まれる。ある実施形態では、２つのＰＫＤモデルが検査される。１つのＰＫＤモデルはラットであり、このモデルでは、スプライス変異が、ＰＫＨＤ１のラット相同分子種である遺伝子Ｐｋｈｄ１のフレームシフトをもたらすことにより、疾病を引き起こす。別のＰＫＤモデルは、ｐｃｙマウスである。両モデルから得られる動物は、尿中濃度に異常があり、腎臓ｃＡＭＰが有意に高い。典型的なアッセイでは、動物は、週に二回健康をモニターされ、毎週秤量される。モル浸透圧濃度を測定するために、実験中、尿を集める。Ｌｎ−５調節物質のＰＣＫラットへの投与は、３週齢までに開始され、１０週齢まで継続される。ｐｃｙマウスの場合、処置は４週齢までに開始され、３０週齢まで継続される。Ｌｎ−５調節物質は、最適な生物学的利用能に対して適合性があり、静脈内、経口、腹腔内、皮下又は他の適切な経路であり得る経路によって投与される。必要であれば、Ｌｎ−５調節物質は、適切な期間中、反復して投与することができる。例えば、投与の頻度は、毎日１回１以上から、２日おき、３日おき、毎週又は毎月まで変動することが可能であり、適宜、間隔的処置を使用することが可能である。Ｌｎ−５調節物質が抗体である場合には、典型的な治療計画は、ＰＢＳ中、腹腔内に投薬される２０ｍｇ／ｋｇの用量を使用し、週２回に投与され得る。実験の終わりに、動物を屠殺する。屠殺の２時間前に、１００ｍｇ／ｋｇ  ＢｒｄＵを２００μＬのＮａＣｌ生理的溶液中に入れて腹腔内に注射する。剖検では、分析のため、心臓穿刺によって血液を集め、解剖のため腎臓を摘出する。腎臓の重量と視覚的な外観を調べる。組織学的研究のためにパラフィン中に包埋されたリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の１０％のホルムアルデヒド中で、左の腎臓を固定する。ｃＡＭＰを測定するために、右の腎臓を液体窒素中で直ちに凍結させる。組織学的研究は、嚢胞の体積を測定するためにＨ＆Ｅ染色を使用し、繊維症を測定するためにピクロシリウスレッドコラーゲン染色を使用し、何れも画像解析と組み合わされる。アポトーシス指数はＴＵＮＥＬアッセイによって測定され、有糸分裂指数はＢｒｄＵ染色によって測定される。血液の血中尿素窒素及び血清クレアチニンを���析する。１０倍用量の冷たい５％トリクロロ酢酸中、右の腎臓をホモゲナイザーの中で細かくする。６００×ｇ１０分の遠心後、３倍用量の水で飽和されたエーテルで上清を抽出する。乾燥後、キット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いた酵素イムノアッセイで分析するために、抽出物を緩衝液中で再構成する。有効なＬＮ−５調節物質の生理的効果は、ｐｍｏｌ／ｍｇ湿潤腎臓又はｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質として測定されるｃＡＭＰの腎臓蓄積の顕著な減少として見ることができる。腎嚢胞及び／又は繊維症及び／又は腎臓重量及び／又は腎臓増殖及び／又は腎臓アポトーシス指数の有意な（ｐ＜０．０５）減少は、尿モル浸透圧濃度及び／又は血中尿素窒素及び／又は血清クレアチニンの正常化と同様、有用なＬ−５調節物質の典型的な指標である。
【０１７６】
これらの方法は、Ｌｎ−５−会合抗体及び／又はＬｎ−５結合タンパク質など、卓越した抗ＩＢＤ及び／又は抗ＡＤＰＫＤ特性を有するＬｎ−５調節物質を同定／スクリーニングするための技術を提供する。
【０１７７】
従って、本発明は、さらに、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又は両方を含む組成物を、哺乳類中の相関する治療的効果又は予防的効果を予測するＩＢＤのモデルにおいて反応をもたらすと予測される量で与えることと、前記組成物を前記モデルによる分析に供することと、及び前記モデルにおける前記組成物の前記効果を評価することによって前記組成物の治療的及び／又は予防的潜在能力を評価することとを含む、哺乳類中のＩＢＤの予防及び／又は治療に関連する生物学的活性について候補組成物をスクリーニングする方法を提供する。
【０１７８】
さらなる側面において、本発明は、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又は両方を含む組成物を、哺乳類中の相関する治療的効果又は予防的効果を予測するＡＤＰＫＤのモデルにおいて反応をもたらすと予測される量で与えることと、前記組成物を前記モデルによる分析に供することと、及び前記モデルにおける前記組成物の前記効果を評価することによって前記組成物の治療的及び／又は予防的潜在能力を評価することとを含む、哺乳類における腎嚢胞の伝播及び／又は増殖の低減に関連する生物学的活性について候補組成物をスクリーニングする方法を提供する。
【０１７９】
さらなる側面において、本発明は、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又は両方を含む組成物を、哺乳類中の相関する治療的効果又は予防的効果を予測する過敏性腸症候群のモデルにおいて反応をもたらすと予測される量で与えることと、前記組成物を前記モデルによる分析に供することと、及び前記モデルにおける前記組成物の前記効果を評価することによって前記組成物の治療的及び／又は予防的潜在能力を評価することとを含む、過敏性腸症候群の治療及び／又は予防に関連する生物学的活性について候補組成物をスクリーニングする方法を提供する。
【０１８０】
本発明は、さらに、Ｌｎ−５−会合抗体、Ｌｎ−５結合タンパク質又は両方と少なくとも一つの第二の抗癌剤との組み合わせを含む組成物を、哺乳類宿主中の相関する治療的効果又は予防的効果を予測するモデルにおいて反応をもたらすと予測される量で与えることと、前記組み合わせに対して予測される累積的効果を得ることと、前記組成物を前記モデルによる分析に供することと、及び抗癌剤の相乗的組み合わせを同定するために、前記組み合わせが前記組み合わせに対して予測された累積的効果より実質的に大きい結果をもたらす組み合わせかどうかを評価することとを含む、抗癌剤の候補相乗的組み合わせをスクリーニングする方法を提供する。
【０１８１】
薬学的組成物
さらに別の側面において、本発明は、（ａ）先行する側面の何れか又は本明細書の他の箇所に記載された組成物と、（ｂ）薬学的に許容される、担体、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、防腐剤、安定化剤、結合剤、着香剤、抗酸化剤、着色剤、佐剤、崩壊剤、溶媒、可溶化剤、懸濁剤、等張化／等張剤、緩衝剤、無痛化剤、又はこれらの任意の組み合わせ（これらの重複、例えば、２つの希釈剤を含む。）とを含み、（ｃ）医薬の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって指示された形態で前記容器中に添付された通知であって、先行する側面の何れかに記載された少なくとも一つの症状又は本明細書に記載された症状若しくは疾病を治療するためにヒト又は動物に投与するための薬学的製品の前記機関による認可の反映である通知とを必要に応じて含む、薬学的製品を提供する。
【０１８２】
本発明の化合物は、単独で、本明細書に記載されている他の活性因子と組み合わせて、及び／又は薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と組み合わせて、単回又は複数回投薬で投与され得る。本発明の薬学的組成物は、「Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されている技術のような慣用技術に従って、薬学的に許容される担体又は希釈剤、並びに他の任意の公知のアジュバント及び賦形剤とともに調合することができる。
【０１８３】
薬学的組成物は、経口、直腸、経鼻、経肺、局所（頬及び舌下を含む。）、経皮、嚢内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋肉内、くも膜下、静脈内及び皮内）経路、経口、非経口及び腹腔内経路が好ましいなどの任意の適切な経路によって投与するために具体的に調合することができる。好ましい経路は、一般的な症状及び治療すべき対象の年齢、治療すべき症状の性質及び選択された活性成分に依存することが理解されるであろう。
【０１８４】
経口投与用薬学的組成物には、硬又は軟カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、丸薬、トローチ剤、粉剤及び顆粒などの固体剤形が含まれる。適切な場合であれば、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて薬学的組成物を調製することが可能であり、又は、本分野で周知の方法に従って、徐放又は持続的放出などの活性成分の制御放出を与えるために、薬学的組成物を調合することが可能である。経口投与用の液体剤形には、溶液、エマルジョン、水性又は油性懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。
【０１８５】
非経口投与用薬学的組成物には、無菌の水性及び非水性注射可能溶液、分散液、懸濁液又は乳液並びに使用前に無菌の注射可能溶液又は分散液に戻されるべき無菌粉末が含まれる。注射可能なデポー製剤も、本発明の範囲内に属するものと想定される。他の適切な投与形態には、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入薬、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０１８６】
典型的な経口投薬量は、１ないし３回の投薬など、１又は複数回の投薬で投与される、約０．００１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、さらに好ましくは約０．０５ないし約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。正確な投薬量は、投与の頻度及び様式、性別、年齢、治療される対象の体重及び一般的な症状、治療される症状の性質及び重度、並びに治療されるべき合併症、並びに当業者に自明なその他の要因に依存するであろう。
【０１８７】
前記製剤は、当業者に公知の方法によって、単位剤形で便利に与えることができる。１ないし３回／日など１又は複数回／日の典型的な経口投与用単位剤形は、０．０５ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ないし約５００ｍｇ、さらに好ましくは約０．５ｍｇないし約２００ｍｇを含有し得る。
【０１８８】
静脈内、くも膜下、筋肉内及び類似の投与などの非経口経路の場合、典型的には、投薬量は、経口投与に対して使用される用量のほぼ半分である。
【０１８９】
本発明の化合物は、一般的には、遊離の物質として、又は薬学的に許容されるその塩として使用される。例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩及び遊離酸の有用性を有する化合物塩基付加塩である。「薬学的に許容される塩」という用語は、一般的には、遊離塩基を適切な有機若しくは無機酸と反応させることによって、又は酸を適切な有機若しくは無機塩基と反応させることによって調製される、本発明の化合物の無毒な塩を表す。本発明の化合物が遊離塩基を含有する場合には、このような塩は、該化合物の溶液又は懸濁液を薬学的に許容される酸の化学的当量で処理することによって、慣用的な様式で調製される。本発明の化合物が遊離酸を含有する場合には、このような塩は、該化合物の溶液又は懸濁液を薬学的に許容される塩基の化学的当量で処理することによって、慣用的な様式で調製される。水酸基を有する化合物の生理的に許容される塩には、ナトリウム又はアンモニウムイオンなどの適切な陽イオンと組み合わせた前記化合物の陰イオンが含まれる。薬学的に許容されない他の塩は、本発明の化合物の調製において有用であり得、これらは本発明のさらなる側面を形成する。
【０１９０】
非経口投与の場合、無菌水溶液、プロピレングリコール水溶液又はゴマ油若しくはピーナッツ油中の式（Ｉ）の新規化合物の溶液を使用し得る。このような水溶液は、必要であれば適切に緩衝化すべきであり、まず、液体希釈液を十分な生理的食塩水又はグルコースで等張液とする。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。使用される無菌水性溶媒は全て、当業者に公知の標準的な技術によって容易に利用することができる。
【０１９１】
適切な薬学的担体には、不活性な固体希釈剤又は充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例は、ラクトース、石膏、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水である。同様に、担体又は希釈剤には、単独の又は蝋と混合された、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなど本分野で公知の任意の徐放物質が含まれ得る。本発明の新規化合物と薬学的に許容される担体とを組み合わせることによって形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した様々な剤形で容易に投与される。前記製剤は、薬学の分野で公知の方法によって、単位剤形で便利に与えることができる。
【０１９２】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々所定量の活性成分を含有し、適切な賦形剤を含み得る、カプセル又は錠剤などの不連続単位として与えることができる。さらに、経口的に利用される製剤は、粉末又は顆粒、水性若しくは非水性液体又は水中油若しくは油中水液体エマルジョン中の溶液又は懸濁液の形態であり得る。経口で使用することが意図された組成物は、任意の公知の方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に上品で、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される一又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウなどの不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、コートしなくてもよく、又は、胃腸管での崩壊と吸収を遅延させ、これによりさらに長期間にわたって持続的な作用を提供するために、公知の技術によってコートしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。錠剤は、徐放用浸透圧性治療錠剤を形成するために、米国特許第４，３５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号（参照により、本明細書に援用される。）に記載されている技術によってコートすることもできる。
【０１９３】
経口用製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして与えることもできる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性化合物を含有し得る。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンなどの天然に存在するホスファチド、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪酸アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は脂肪酸由来部分エステル及びモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのヘキシトールとのエチレンオキシドの縮合産物、又はエチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、一又は複数の着色剤、一又は複数の着香剤及びスクロース又はサッカリンなどの一又は複数の甘味剤も含有し得る。油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は液体パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することによって調合され得る。油性懸濁液は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上述のものなどの甘味剤、及び着香剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一又は複数の防腐剤と混合された活性化合物を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述されたものが例として挙げられる。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在し得る。本発明の薬学的組成物は、水中油エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、若しくは鉱物油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとすることができる。エマルジョンは、甘味剤及び着香剤も含有することができる。シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに調合され得る。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤及び着香剤及び着床剤も含有し得る。前記薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、適切な上記分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の方法に従って調製され得る。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として便利に使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを使用して、任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見出す。
【０１９４】
前記組成物は、本発明の化合物を直腸投与するために、坐剤の形態とすることもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、このため、直腸内で融解して薬物を放出し得る適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。局所に使用する場合、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液が想定される。本出願において、局所適用には、洗口薬及びうがい薬が含まれるものとする。
【０１９５】
本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞及び多層小胞などの、リポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１９６】
さらに、本発明の化合物の幾つかは、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物も、本発明の範囲に包含される。
【０１９７】
このように、さらなる実施形態において、本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される一又は複数の担体、賦形剤又は希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。
【０１９８】
経口投与のために固体担体が使用されるのであれば、粉末又はペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に配置されて、調製物を錠剤とすることができ、又はトローチ若しくは薬用キャンディーの形態とすることが可能である。固体担体の量は幅広く変動し得るが、通常、約２５ｍｇから約１ｇまでであろう。液体担体が使用されるのであれば、前記調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル又は水性若しくは非水性液体懸濁液又は溶液などの注射可能な無菌液体の形態とすることができる。
【０１９９】
本明細書に記載されているＬｎ−５調節物質組成物は、それ自体（すなわち、本明細書に記載されている本発明の方法とは別に）、本発明の重要な特徴であり得る。
【０２００】
刊行物、特許出願及び特許を含む、本明細書に引用されている全ての参考文献は、各参考文献が、参照により、個別且つ具体的に援用されることが記され、その全体が本明細書中に記載されている場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。
【０２０１】
本発明を記載する文脈において（とりわけ、以下の特許請求の範囲の文脈において）、「ａ」及び「ａｎ」及び［ｔｈｅ］という用語並びに類似の指示語の使用は、別段の記載がなければ、又は明らかに文脈に反する場合を除いては、単数及び複数の両方を包含するものと解釈しなければならない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する」という用語は、別段の記載がなければ、オープンエンドの用語（すなわち、「含むが、限定されない」ことを意味する）として解釈しなければならない。
【０２０２】
本明細書における値の範囲の列記は、本明細書中に別段の記載がなければ、前記範囲内に属する各個別の値を各別に表記する省略的方法としての役割を果たすものにすぎず、各個別の値は、それが各別に本明細書中に列記されている場合と同様に本明細書中に組み込まれる。明示の記載がなければ、又は文脈に明確に矛盾しなければ、本明細書に記載されている近似的値（例えば、「約１０」）は、対応する正確な値によって置き換えることができ、逆もまた真である。
【０２０３】
本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に別段の記載がなければ、又は明確に文脈に矛盾しなければ、任意の適切な順序で実行することが可能である。本明細書に記載されているあらゆる全ての例又は例示的言語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより明確にするためのものにすぎず、別段の記載がなければ、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の言語は、本発明の実施に不可欠なものとして特許請求の範囲に記載されていない要素を示すものと解釈すべきでない。
【０２０４】
本発明の好ましい実施形態は、本発明を実施するために本発明者（ら）に知られた最良の形態を含み、本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形は、先述した記載を読めば、当業者に自明であろう。本発明者（ら）は、このような変形を当業者が適宜使用することを予期しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されているものとは別の態様で本発明が実施されることを意図している。従って、本発明には、適用法令によって許容されるとおり、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題のあらゆる修飾及び均等物が含まれる。さらに、全ての可能なその変形における上記要素の任意の組み合わせは、本明細書に別段の記載がなければ、又は明確に文脈に矛盾しなければ、本発明に包含される。
【実施例】
【０２０５】
実施例１：ＩＢＤにおけるラミニン−５  γ２発現のＩＨＣ免疫組織化学的検出
本実施例は、ＩＢＤの動物モデルにおけるＬｎ−５  γ２鎖発現の検出を記載する。
【０２０６】
動物モデル。ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞を、ＭＡＣＳ（磁気活性化細胞分取）によって、同系のドナーマウスの脾臓から精製した。各マウスに対して、ｇｌｕｔａｍａｘを加えた２００μＬのＲＰＭＩ  １６４０の容量で、３×１０５個のＣＤ４＋ＣＤ２５−  Ｔ細胞を腹腔内注射した。マウスを週二回秤量し、何らかの病気の兆候を調べる。
【０２０７】
免疫組織化学：屠殺の２時間前に、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ、１００ｍｇ／ｋｇ）をマウスに注射した。結腸を解剖し、パラホルムアルデヒド中に固定し、パラフィン中に包埋した。対照ＳＣＩＤマウス及びＩＢＤマウスから得た結腸の切片（４μｍ）のパラフィンをキシレン中で除去し、再度水和した。Ｔｒｉｓ／ＥＤＴＡ緩衝液、ｐＨ＝９の中でマイクロ波オーブンを介した抗原の回収を行い、Ｔｒｉｓで緩衝化された生理的食塩水（ＴＢＳ）中の０．５％過酸化水素で、２０分間、室温（ＲＴ）において、内在性ペルオキシダーゼ活性をブロックした。ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ（Ｇｌｏｓｔｒｕｐ，  Ｄｅｎｍａｒｋ）からのビオチンブロッキング系を用いて、内在性ビオチンをブロックした。
【０２０８】
Ｌｎ−５  γ２免疫染色の場合、非特異的バックグラウンドを減らすために、４％カゼイン（トリプトンカゼインペプトン、Ａｍｅｒｅｓｃｏ）を含有するＴＢＳ中、１時間、室温でインキュベートし、次いで、４％カゼイン／ＴＢＳ中に希釈された１μｇ／ｍＬのウサギポリクローナル抗ヒトＬｎ−５  γ２抗体Ｐａｂ２８（Ｓｉｒｐａ  Ｓａｌｏ，  Ｏｕｌｏ，  Ｆｉｎｌａｎｄから取得）で、４℃にて一晩染色した。二次抗体であるビオチン化されたロバ抗ウサギ（１：３０００、Ｊａｃｋｓｏｎ）を１時間、室温で適用した。製造業者（ＮＥＮ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ）に従って、西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジン及びビオチン化されたチラミドとのインキュベーションによってシグナル増幅を行った。ジアミノベンジジンを用いてスライドを展開し、ヘマトキシリンで核を対比染色した。
【０２０９】
ＢｒｄＵ染色の場合、非特異的なバックグラウンドが減少するように、１０％のロバ血清及び０．０１％のＴｒｉｔｏｎ−ｘ−１００を含有するＴＢＳ中、１時間、室温でスライドをインキュベートした後、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、７％ロバ血清及び３％ラット血清を有するＴＢＳ中に希釈されたマウスモノクローナル抗−ＢｒｄＵ抗体  Ｍ７４４（１：５０、ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ）によって、４℃で一晩染色した。二次抗体であるビオチン化されたロバ抗マウス（１：３０００、Ｊａｃｋｓｏｎ）を１時間、室温で適用した。製造業者（Ｖｅｃｔｏｒ）に従って、Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ  ＡＢＣｏｍｐｌｅｘとのインキュベーションによって、シグナル増幅を行った。ジアミノベンジジン−ニッケルを用いてスライドを展開し、ヘマトキシリンで核を対比染色した。
【０２１０】
図１及び２に示されているように、ＩＢＤを与えた組織中のＬｎ−５  γ２免疫陽性細胞が、腺窩細胞又は腺窩の一部の幾つかに観察された。隣接組織切片に対するＢｒｄＵ染色による増殖指標との比較（図２Ａ対２Ｂ）によって、Ｌｎ−５  γ２免疫陽性は非増殖性であることが明らかとなった。Ｌｎ−５  γ２−免疫陽性細胞は、主として、非ムチン産生であることが見出された（細胞中には、小胞が見られなかった。）（図１Ａ対１Ｂ）。従って、これらの細胞は、化学及び／又は病原体傷害により多く曝露されている可能性がある。
【０２１１】
実施例２：γ２鎖に対するｓｉＲＮＡのウェスタンブロット分析
本実施例は、抗Ｌｎ−５  γ２  ｓｉＲＮＡは、インビトロでのＬｎ−５  γ２鎖の発現を減少することを示している。
【０２１２】
ＡＴＣＣから得られたＳＷ４８０細胞は、１０％のウシ胎児血清が補充されたＤＭＥ：Ｆ１２中で増殖させ、マイコプラズマが存在しないことを定期的にチェックした。形質移入のため、６ウェルプレート中に、３×１０５個の細胞／２ｍＬで細胞を播種した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ  ２０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、少なくとも一晩細胞を付着させた後、形質移入を行った。１０μＬのリポフェクタミン２０００及び３μｇのプラスミドＤＮＡ又は１５μＬの２０ｐｍｏｌ／μＬのオリゴヌクレオチドを２５０μＬの総容積で混合することによって、血清なしの溶媒中にリポソームを形成させた。以下のオリゴヌクレオチドを使用した。＃７（配列番号７；対照）及び＃６（配列番号６；対照）、及びｓｉＲＮＡ配列＃２（配列番号２）、及び＃５（配列番号５）並びに全Ｌｎ−５  γ２鎖；＃１４に対応するアンチセンス配列。Ｌｎ−５  γ２鎖に対するアンチセンス構築物をコードする配列を調製するために、以下の配列を発現ベクターｐＣＤＮＡ３．１＋（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に配置した。
【０２１３】
ｃｃｇ  ａｔｃ  ａａａ  ｇａｔ  ａｃａ  ｃｔｇ  ｃｃｔ  ｇｇａ  ｃｔｔ  ｃｃｃ  ａｔｔ  ｇｃａ  ａｔｃ  ａｃａ  ｇａｃ  ｔｔｃ  ｃｃｔ  ｃｃｔ  ｇｇａ  ｇｇｔ  ｇｇｃ  ｃｃｇ  ｇｇｃ  ｔｇｃ  ｇｇｇ  ｃａｇ  ｇａｇ  ｇａｇ  ｃｇａ  ｇａａ  ｇｃａ  ｇａｇ  ｇｃａ  ｇｃａ（配列番号８）。
【０２１４】
リポソーム形成後、この混合物を細胞に添加し、血清を加えた完全な溶媒へ溶媒を変更する前に、細胞インキュベータ中で５時間インキュベートした。２４時間後、ラミニン−５  γ２発現に対する効果について細胞を分析した。
【０２１５】
溶媒を集め、遠心した。付着された細胞を、ラバーポリスマンで、氷冷されたＰＢＳ中に掻き取った。溶媒から得た細胞ペレットを前記掻き取った細胞とともにプールし、再度遠心した（１２００ｒｐｍ、３分）。上清を排出し、２０μＬの溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，  ｐＨ  ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ｖ／ｖ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％  ｖ／ｖグリセロール）で、氷上にて、細胞を溶解した。細胞を１３，０００×ｇで５分間遠心し、１×（６．５７μＬの４×ローディング緩衝液）の最終濃度になるようにローディング緩衝液を添加した。前述のように、遠心する前に試料を氷上で音波処理した。予め形成されたゲル（ＮｕＰＡＧＥ  ４−１２％  ＢｉｓＴｒｉｓ）上の各レーンにローディングを行う前に、試料を１０分間９０℃まで加熱し、１時間、１８０Ｖで電気泳動した。サイズ測定及びブロティング効率のために、５μＬのレインボウマーカーと２μＬのビオチン標識されたマーカーを各レーン中にロードした。ウェットブロッティング中、９０Ｖで３時間、このタンパク質をニトロセルロース膜上に電気ブロットし、ウェスタンブロットによって検出した。
【０２１６】
タンパク質ローディングに対する内部標準を検出するために、レインボウマーカーを用いて膜を２つの部分に切断すると、概ね５０ないし６０ｋＤａのサイズであることが明らかとなった。ラミニン−５  γ２検出用の高分子量タンパク質を有する膜とアクチン検出（ローディング用内部タンパク質対照）用の低分子量を有する膜を用いて、２つの免疫検出を平行して実施した。膜を１時間、２５℃でブロックした（ブロッキング緩衝液：ＰＢＳ中、５％非脂肪ドライミルク、０．１％  ｔｗｅｅｎ−２０）。ブロッキング後に、一次抗体（０．１％  ｔｗｅｅｎ−２０及び０．５％非脂肪ドライミルクが補充されたＰＢＳ中の、ポリクローナルウサギ抗ラミニン−５  γ２  １：１０００又はペルオキシダーゼ抱合抗アクチン１：１０００）を添加する前に、膜をＰＢＳ中で一回すすぎ、一晩（約１６時間）、４℃でインキュベートした。０．１％  ｔｗｅｅｎ−２０を補充したＰＢＳで膜を３×５分すすぎ、西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合二次抗体（（ラミニン−５  γ２の検出のため）０．１％  ｔｗｅｅｎ−２０及び０．５％  無脂肪ドライミルクを補充したＰＢＳ中のヤギ抗ウサギ１：１５，０００）とともにインキュベートし、及び２５℃で１時間インキュベートした。供給業者の指示書に従って、ＥＣＬ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）による可視化の前に、０．１％のｔｗｅｅｎ−２０を補充したＰＢＳ中で、膜を３×５分リンスした。
【０２１７】
図３において、ＳＷ４８０細胞溶解液のウェスタンブロットから、ラミニン−５  γ２のイムノブロット検出が最上部に示されているのに対して、アクチンのイムノブロット検出は下に示されている。ラミニン−５  γ２のイムノブロットは、長い１５５ｋＤａの鎖及びこれより短い１０５ｋＤａ型の鎖に相当する２つの明確なバンドを示す。ラミニン−５  γ２に対する全てのｓｉＲＮＡにおいて、減少された発現は、主に大きな形態の鎖上に見られる。この長い型のラミニン−５  γ２は、細胞から分泌される型でもあり、従って、ｓｉＲＮＡによって最初に影響される型と予想される。
【０２１８】
実施例３：他の抗癌薬と組み合わせたｓｉＲＮＡの細胞毒性
本実施例は、ラミニン−５  γ２発現を減少することによって細胞死誘導に対する感受性が増加されることを示している。
【０２１９】
ＡＴＣＣから得られたＳＷ４８０細胞は、１０％のウシ胎児血清が補充されたＤＭＥ：Ｆ１２中で増殖させ、マイコプラズマが存在しないことを定期的にチェックした。形質移入のため、６ウェルプレート中に、３×１０５個の細胞／２ｍＬとして細胞を播種した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ  ２０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて、少なくとも一晩細胞を付着させた後、形質移入を行った。１０μＬのリポフェクタミン２０００及び３μｇのプラスミドＤＮＡ又は１５μＬの２０ｐｍｏｌ／μＬのオリゴヌクレオチドを２５０μＬの総容量で混合することによって、血清なしに溶媒中にリポソームを形成させた。リポソーム形成後、この混合物を細胞に添加し、血清を加えた完全な溶媒へ溶媒を変更する前に、細胞インキュベータ中で５時間インキュベートした。２４時間後、細胞をトリプシン処理し、死亡の誘導について分析するために９６ウェルプレートに移動させた。
【０２２０】
表記化合物を投薬する前に、細胞を２４時間播種した（全て、３つ組み）。この化合物をＤＭＳＯ中に可溶化し、０．１％  ｖ／ｖ以下のＤＭＳＯを加えた培地中の細胞に添加した。基礎細胞死（非処置）及び最大応答（完全な溶解）のための三つ組みの細胞培養並びにバックグラウンド測定用の三つ組み培地試料を含めた。さらに２４時間細胞をインキュベートした。乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性の検出用に培地を集める５分前に、三つ組みの細胞培養液に１％  ｖ／ｖ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００を添加することによって、最大応答（１００％細胞死）を誘導した。全ての試料から得た培地を、Ｔａｋａｒａ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃのキットを用いてＬＤＨの検出において使用した。
【０２２１】
γ２に対するｓｉＲＮＡによるＳＷ４８０細胞の形質移入は、同じ長さのスクランブルＲＮＡを形質移入されたＳＷ４８０細胞と比較したときに、自発的な細胞死を増加した。低用量のタプシガルギン（ｔｈａｐｓｉｇａｒｇｉｎ）、スタウロスポリン、ＴＲＡＩＬ又はツニカマイシンを添加しても、γ２に対するｓｉＲＮＡによって増加した細胞死を軽減しなかった。抗癌化合物の組み合わせは何れも、ＳＷ４８０細胞中の細胞死に対してなお効果的であった。
【０２２２】
本発明の典型的な側面及び特徴
１．  炎症性腸疾患を発症する有意なリスクを有し又はリスクがあるとして同定された患者に、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質、又は両方を含む組成物を、一又は複数の生理的応答を検出可能に誘導し、促進し、及び／又は強化するのに十分な量で投与することを含む、炎症性腸疾患の治療又は予防に関連する一又は複数の生理的応答を誘導し、促進し、及び／又は強化する方法。
【０２２３】
２．  炎症性腸疾患を発症する有意なリスクを有し又はリスクがあるとして同定された患者に、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質、又は両方を含む組成物を、類似の患者の集団における炎症性腸疾患の重度、伝播、発症若しくは発症のリスクを検出可能に低減し、及び／又は類似の患者集団における炎症性腸疾患の治療を促進するのに十分な量で投与することを含む、炎症性腸疾患の重度、伝播、発症若しくは発症のリスクを低減し、及び／又はその治療を促進する方法。
【０２２４】
３．  前記方法が、治療的有効量のラミニン−５−結合インテグリンを前記患者に投与することを含む、側面１又は側面２に記載の方法。
【０２２５】
４．  前記方法が、α３β１、α６β１及びα６β４からなる群から選択される一以上のラミニン−５−結合インテグリンの治療的有効量を患者に投与することを含む、側面３に記載の方法。
【０２２６】
５．  前記方法が、ラミニン−５を結合する抗体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、側面１ないし４の何れか１項に記載の方法。
【０２２７】
６．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のγ２鎖を検出可能に結合する、側面５に記載の方法。
【０２２８】
７．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のα３鎖を検出可能に結合する、側面５に記載の方法。
【０２２９】
８．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のβ３鎖を検出可能に結合する、側面５に記載の方法。
【０２３０】
９．  前記方法が、ラミニン−５結合インテグリンを結合する抗体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、側面１ないし８の何れかに記載の方法。
【０２３１】
１０．  前記抗体がα３β１、α６β１及びα６β４からなる群から選択されるインテグリンを結合する、側面９に記載の方法。
【０２３２】
１１．  前記患者が潰瘍性大腸炎に罹患する、先行する側面の何れかに記載の方法。
【０２３３】
１２．  ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方を含む組成物を、類似の患者の集団において癌を発症するリスクを検出可能に低減するのに十分な量で、患者に投与することを含む、炎症性腸疾患に罹患する患者において癌を発症するリスクを低減する方法。
【０２３４】
１３．  炎症性腸疾患に罹患している患者、及び炎症性腸疾患に付随する癌を有し、又は炎症性腸疾患に付随する癌を発症するリスクがあるとして同定された患者に、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質、又は両方を含む組成物を、生理的応答を検出可能に誘導するのに十分な量で投与することを含む、前記患者における癌の予防及び／又は治療に関連する生理的応答を誘導し、促進し、及び／又は強化する方法。
【０２３５】
１４．  前記方法が、治療的有効量のラミニン−５−結合インテグリンを前記患者に投与することを含む、側面１２又は側面１３に記載の方法。
【０２３６】
１５．  前記方法が、α３β１、α６β１及びα６β４からなる群から選択される一又は複数のラミニン−５−結合インテグリンの治療的有効量を患者に投与することを含む、側面１４に記載の方法。
【０２３７】
１５．  前記方法が、ラミニン−５を結合する抗体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、側面１２ないし１４の何れか１項に記載の方法。
【０２３８】
１６．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のγ２鎖を検出可能に結合する、側面１５に記載の方法。
【０２３９】
１７．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のα３鎖を検出可能に結合する、側面１５に記載の方法。
【０２４０】
１８．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のβ３鎖を検出可能に結合する、側面１５に記載の方法。
【０２４１】
１９．  前記方法が、ラミニン−５結合インテグリンを結合する抗体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、側面１２ないし１８の何れかに記載の方法。
【０２４２】
２０．  前記抗体がα３β１、α６β１及びα６β４からなる群から選択されるインテグリンを結合する、側面１９に記載の方法。
【０２４３】
２１．  前記患者が潰瘍性大腸炎に罹患する、側面１２ないし２０の何れかに記載の方法。
【０２４４】
２２．  前記患者が癌に罹患しているとして同定され、及び前記方法が抗癌剤を投与することを含み、又は前記患者が炎症性腸疾患に付随する癌を発症する実質的なリスクがあるとして同定され、及び前記方法が癌予防剤を前記患者に投与することを含む、側面１２ないし２１の何れかに記載の方法。
【０２４５】
２３．  腎嚢胞を有するとして同定された患者又はこのような嚢胞を発症する実質的なリスクを有するとして同定された患者に、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質、又は両方を含む組成物を、類似の患者の集団における腎嚢胞を発症するリスクを検出可能に低減し、発症を検出可能に予防し、又は伝播、増殖若しくは伝播及び増殖を検出可能に低減するのに十分な量で前記患者に投与することを含む、前記患者において、腎嚢胞の発症のリスクを低減し、発症を予防し、又は伝播、増殖若しくは伝播及び増殖を低減する方法。
【０２４６】
２４．  腎嚢胞を有するとして、又は腎嚢胞を発症する実質的なリスクを有するとして同定された患者に、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質、又は両方を含む組成物を、生理的応答を検出可能に誘導し、促進し、及び／又は増強するのに十分な量で投与することを含む、前記患者において生理的応答を誘導し、促進し、及び／又は増強する方法。
【０２４７】
２５．  腎嚢胞を有する患者に、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方を含む組成物を、病状を検出可能に軽減するのに十分な量で投与することを含む、前記患者における腎嚢胞の増殖及び／又は伝播に付随する病状を軽減する方法。
【０２４８】
２６．  前記方法が、治療的有効量のラミニン−５−結合インテグリンを前記患者に投与することを含む、側面２３ないし２５の何れか一項に記載の方法。
【０２４９】
２７．  前記方法が、α３β１、α６β１及びα６β４からなる群から選択される一又は複数のラミニン−５−結合インテグリンの治療的有効量を患者に投与することを含む、側面２６に記載の方法。
【０２５０】
２８．  前記方法が、ラミニン−５を結合する抗体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、側面２３ないし２７の何れか１項に記載の方法。
【０２５１】
２９．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のγ２鎖を検出可能に結合する、側面２８に記載の方法。
【０２５２】
３０．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のα３鎖を検出可能に結合する、側面２８に記載の方法。
【０２５３】
３１．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のβ３鎖を検出可能に結合する、側面２８に記載の方法。
【０２５４】
３２．  前記方法が、ラミニン−５結合インテグリンを結合する抗体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、側面２３ないし３１の何れかに記載の方法。
【０２５５】
３３．  前記抗体がα３β１、α６β１及びα６β４からなる群から選択されるインテグリンを結合する、側面３２に記載の方法。
【０２５６】
３４．  前記方法が、少なくとも一つの第二の抗腎嚢胞剤を前記患者に投与することを含む、側面２３ないし３３の何れかに記載の方法。
【０２５７】
３５．  所望の結果を達成するために、過敏性腸症候群に罹患している宿主又は過敏性腸症候群を発症する実質的なリスクがあるとして同定された宿主に、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方の治療的又は予防的有効量を投与することを含む、患者における過敏性腸疾患を発症するリスクを低減し、患者における過敏性腸疾患の発症を遅延し、重度を低減し、炎症性腸疾患を予防し、及び／又は治療する方法。
【０２５８】
３６．  ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質、又は両方の一定量を含む組成物を、生理的応答を検出可能に促進し、強化し、及び／又は誘導するのに十分な量で、患者に投与することを含む、前記患者における過敏性腸症候群の予防及び／又は治療に付随する一又は複数の生理的効果を促進し、強化し、及び／又は誘導する方法。
【０２５９】
３７．  前記方法が、治療的有効量のラミニン−５−結合インテグリンを前記患者に投与することを含む、側面３５ないし３６の何れか一項に記載の方法。
【０２６０】
３８．  前記方法が、α３β１、α６β１及びα６β４からなる群から選択される一又は複数のラミニン−５−結合インテグリンの治療的有効量を患者に投与することを含む、側面３７に記載の方法。
【０２６１】
３９．  前記方法が、ラミニン−５を結合する抗体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、側面３５ないし３８の何れか１項に記載の方法。
【０２６２】
４０．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のγ２鎖を検出可能に結合する、側面３９に記載の方法。
【０２６３】
４１．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のα３鎖を検出可能に結合する、側面３９に記載の方法。
【０２６４】
４２．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のβ３鎖を検出可能に結合する、側面３９に記載の方法。
【０２６５】
４３．  前記方法が、ラミニン−５結合インテグリンを結合する抗体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、側面３５ないし４２の何れかに記載の方法。
【０２６６】
４４．  前記抗体がα３β１、α６β１及びα６β４からなる群から選択されるインテグリンを結合する、側面４３に記載の方法。
【０２６７】
４５．  前記方法が、少なくとも一つの第二の抗過敏性腸症候群剤を前記患者に投与することを含む、側面３５ないし４４の何れか一項に記載の方法。
【０２６８】
４６．  癌に罹患した哺乳類宿主に、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方と一又は複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物を、前記癌の進行を検出可能に低減するのに十分な量で投与することを含む、癌に罹患した哺乳類宿主において癌の進行を低減する方法。
【０２６９】
４７．  哺乳類宿主中の浸潤性細胞に対する静止細胞の比率を増加させるために、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方と一若しくは複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の治療的有効量を、前記哺乳類宿主に投与することを含む、哺乳類宿主中の浸潤性新生物細胞に対する静止細胞の比率を増加させる方法。
【０２７０】
４８．  癌に付随する管状ネットワークを発達するリスクを検出可能に低減し、癌に付随する管状ネットワークの発生を検出可能に延長し、及び／又は哺乳類宿主中に形成された、癌に付随する予期される管状ネットワークの数を検出可能に減少させるために、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方と一又は複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の治療的有効量を、前記哺乳類宿主に投与することを含む、哺乳類宿主中の癌に付随する管状ネットワークの形成を抑制する方法。
【０２７１】
４９．  癌細胞の浸潤能を検出可能に低減させるために、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方と一又は複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の治療的有効量を哺乳類宿主に投与することを含む、哺乳類宿主中の癌細胞の浸潤能を低減させる方法。
【０２７２】
５０．  所望の結果を達成するために、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方と一又は複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の治療的有効量を哺乳類宿主に投与することを含む、哺乳類宿主中において、細胞遊走を低減し、腫瘍増殖を低減し、新生物又は前新生物細胞の分裂を低減し、又はこれらの任意の組み合わせを低減する方法。
【０２７３】
５１．  哺乳類宿主の新生物細胞又は前新生物細胞中のＭＡＰキナーゼ活性を検出可能に調節するために、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方と一又は複数の抗癌剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の生理的有効量と前記細胞を接触することを含む、哺乳類宿主の新生物細胞又は前新生物細胞中のＭＡＰキナーゼ活性を調節する方法。
【０２７４】
５２．  所望の生理的効果を達成するために、ラミニン−５−会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方と一又は複数の抗癌予防剤との相乗的に効果的な組み合わせを含む組成物の予防的有効量を哺乳類宿主に投与することを含む、哺乳類宿主において、癌を発症するリスクを低減し、癌性症状の発症までの時間を低減し、初期段階で診断された癌の重度を低減し、及び／又は癌の発症時の癌の罹患領域を低減する方法。
【０２７５】
５３．  前記方法が、治療的有効量のラミニン−５−結合インテグリンを前記患者に投与することを含む、側面４６ないし５２の何れか一項に記載の方法。
【０２７６】
５４．  前記方法が、α３β１、α６β１及びα６β４からなる群から選択される一又は複数のラミニン−５−結合インテグリンの治療的有効量を患者に投与することを含む、側面５４に記載の方法。
【０２７７】
５５．  前記方法が、ラミニン−５を結合する抗体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、側面４６ないし５４の何れか１項に記載の方法。
【０２７８】
５５．  前記ラミニン−５５抗体がラミニン−５のγ２鎖を検出可能に結合する、側面５５に記載の方法。
【０２７９】
５６．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のα３鎖を検出可能に結合する、側面５５に記載の方法。
【０２８０】
５７．  前記ラミニン−５抗体がラミニン−５のβ３鎖を検出可能に結合する、側面５５に記載の方法。
【０２８１】
５８．  前記方法が、ラミニン−５結合インテグリンを結合する抗体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、側面４６ないし５７の何れかに記載の方法。
【０２８２】
５９．  前記抗体がα３β１、α６β１及びα６β４からなる群から選択されるインテグリンを結合する、側面５８に記載の方法。
【０２８３】
６０．  先行する側面の何れか又は本明細書の他の箇所に記載された任意の症状又は症状の組み合わせの予防又は治療における前記化合物の使用に関連する情報を頒布することを含む、先行する側面の何れか又は本明細書の他の箇所に記載の化合物の販売及び／又は使用を促進する方法。
【０２８４】
６１．  （ａ）先行する側面の何れか又は本明細書の他の箇所に記載された組成物と、（ｂ）薬学的に許容される、担体、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、防腐剤、安定化剤、結合剤、着香剤、抗酸化剤、着色剤、アジュバント、崩壊剤、溶媒、可溶化剤、懸濁剤、等張化／等張剤、緩衝剤、無痛化剤、又はこれらの任意の組み合わせ（これらの任意の重複、例えば、２つの希釈剤を含む。）と、
を含み、
（ｃ）医薬の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって指示された形態で前記容器に添付された通知であって、先行する側面の何れかに記載された少なくとも一つの症状又は本明細書に記載されている他の症状若しくは疾病を治療するためにヒト又は動物に投与するための薬学的製品の前記機関による認可の反映である通知と、
を必要に応じて含む、薬学的製品。
【０２８５】
６２．  （ａ）ラミニン−５会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方を含む組成物を、哺乳動物での相関する治療又は予防効果を予想する炎症性腸疾患のモデルで応答をもたらすと予測される量で与えることと、
（ｂ）前記組成物を前記モデルによる分析に供することと、及び
（ｃ）前記モデルにおける前記組成物の効果を評価することによって、前記組成物の治療能及び／又は予防能を評価することと、         
を含む、哺乳動物における炎症性腸疾患の予防及び／又は治療に付随する生物学的活性について候補組成物をスクリーニングする方法。
【０２８６】
６３．  （ａ）ラミニン−５会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方を含む組成物を、哺乳動物での相関する治療又は予防効果を予想する常染色体優性多発性嚢胞腎のモデルで応答をもたらすと予測される量で与えることと、
（ｂ）前記組成物を前記モデルによる分析に供することと、及び
（ｃ）前記モデルにおける前記組成物の効果を評価することによって、前記組成物の治療能及び／又は予防能を評価することと、
を含む、哺乳動物における腎嚢胞の伝播及び／又は増殖の低減に付随する生物学的活性について候補組成物をスクリーニングする方法。
【０２８７】
６４．  （ａ）ラミニン−５会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方を含む組成物を、哺乳動物での相関する治療又は予防効果を予想する過敏性腸症候群のモデルで応答をもたらすと予測される量で与えることと、
（ｂ）前記組成物を前記モデルによる分析に供することと、及び
（ｃ）前記モデルにおける前記組成物の効果を評価することによって、前記組成物の治療能及び／又は予防能を評価することと、
を含む、過敏性腸疾患の治療又は予防に付随する生物学的活性について候補組成物をスクリーニングする方法。
【０２８８】
６５．  （ａ）ラミニン−５会合抗体、ラミニン−５結合タンパク質又は両方と、少なくとも一つの第二の抗癌剤との組み合わせ含む組成物を、哺乳動物宿主での相関する治療又は予防効果を予想するモデルで応答をもたらすと予測される量で与えることと、
（ｂ）前記組み合わせに対して予測される累積的効果を得ることと、
（ｂ）前記組成物を前記モデルによる分析に供することと、及び
（ｃ）抗癌剤の相乗的組み合わせを同定するために、前記組み合わせが、前記組み合わせに対して予測された前記累積的効果より実質的に大きい結果をもたらすかどうかを評価することと、
を含む、抗癌剤の候補相乗的組み合わせをスクリーニングする方法。
【０２８９】
６６．  前記第二の抗癌剤が、本明細書に記載されている薬剤から選択される、側面６５に記載の方法。
【０２９０】
６７．  前記方法が、一又は複数の非Ｌｎ−５会合抗体、非Ｌｎ−５結合タンパク質、Ｌｎ−５調節物質を用いて行われる、先行する側面の何れかに記載の方法。
【０２９１】
６８．  前記Ｌｎ−５調節物質がｓｉＲＮＡ、アンチセンス分子又は小分子Ｌｎ−５調節物質である、側面６７に記載の方法。
【０２９２】
６９．  有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、炎症性腸疾患に罹患している対象に投与する工程を含む、炎症性腸疾患を治療する方法。
【０２９３】
７０．  有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、炎症性腸疾患のリスクがある対象に投与する工程を含む、炎症性腸疾患のリスクを低減する方法。
【０２９４】
７１．  有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、炎症性腸疾患に罹患している対象に投与する工程を含む、炎症性腸疾患関連結腸直腸癌のリスクを低減する方法。
【０２９５】
７２．  前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、側面６９ないし７１の何れかに記載の方法。
【０２９６】
７３．  前記炎症性腸疾患がクローン病である、側面６９ないし７１の何れかに記載の方法。
【０２９７】
７４．  少なくとも一つの追加の抗炎症性腸疾患剤の投与を含む、側面６９から７３の何れかに記載の方法。
【０２９８】
７５．  有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、過敏性腸症候群に罹患している対象に投与する工程を含む、過敏性腸症候群を治療する方法。
【０２９９】
７６．  有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、過敏性腸症候群のリスクがある対象に投与する工程を含む、過敏性腸症候群のリスクを低減する方法。
【０３００】
７７．  少なくとも一つの追加の抗過敏性腸症候群剤の投与を含む、側面７５及び７６の何れかに記載の方法。
【０３０１】
７８．  有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、多発性嚢胞腎に罹患しているとして同定された対象に投与する工程を含む、多発性嚢胞腎を治療する方法。
【０３０２】
７９．  有効量のラミニン−５調節物質を含む組成物を、常染色体優性多発性嚢胞腎に罹患しているとして同定された対象に投与する工程を含む、多発性嚢胞腎の進行を低減する方法。
【０３０３】
８０．  少なくとも一つの追加の抗嚢胞腎剤の投与を含む、側面７８及び７９の何れかに記載の方法。
【０３０４】
８１．  ラミニン−５調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤との相乗的に有効な組み合わせを含む組成物を、癌に罹患している対象に投与する工程を含む、癌を治療する方法。
【０３０５】
８２．  ラミニン−５調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤との相乗的に有効な組み合わせを含む組成物を、腫瘍に罹患している対象に投与する工程を含む、腫瘍増殖を低減する方法。
【０３０６】
８３．  ラミニン−５調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤との相乗的に有効な組み合わせを含む組成物を、原発性腫瘍に罹患している対象に投与する工程を含む、腫瘍浸潤性又は転移性増殖を低減する方法。
【０３０７】
８４．  前記第二の抗癌剤が、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、シスプラチン（Ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（Ｉｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、チオテパ（Ｔｈｉｏｔｅｐａ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾラミド（Ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、アザチオプリン（Ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、フルダラビンリン酸（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、クラドリビン（Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン（Ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、テニポシド（Ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ），トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ），アクチノマイシン、ブレオマイシン、アスパラギナーゼ、エストラムスチンリン酸（Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリエストラジオールリン酸（Ｐｏｌｙｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、エストラジオール（Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、メゲストロール酢酸（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メドロキシプロゲステロン酢酸（Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、オクトレオチド（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、シプロテロン酢酸（Ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、ビカルツミド（Ｂｉｃａｌｔｕｍｉｄｅ）、フルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、トリトレリン（Ｔｒｉｔｏｒｅｌｉｎ）、リュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ブセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ，）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、及び本明細書に記載されている他の任意の癌剤並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、側面８１ないし８３の何れかに記載の方法。
【０３０８】
８５．  前記ラミニン−５調節物質が、ラミニン−５を結合する抗体、ラミニン−５結合タンパク質、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス分子又は小分子Ｌｎ−５調節物質からなる群から選択される、側面６９ないし８４の何れかに記載の方法。
【０３０９】
８６．  前記ラミニン−５調節物質がラミニン−５  γ２鎖を結合する抗体である、側面８５に記載の方法。
【０３１０】
８７．  前記ラミニン−５−調節物質が、ラミニン−５  γ２鎖をコードする核酸に対して誘導されたｓｉＲＮＡである、側面８５に記載の方法。
【０３１１】
８８．  炎症性腸疾患を治療するための医薬の調製におけるラミニン−５−調節物質の使用。
【０３１２】
８９．  炎症性腸疾患関連結腸直腸癌を治療するための医薬の調製におけるラミニン−５−調節物質の使用。
【０３１３】
９０．  過敏性腸症候群を治療するための医薬の調製におけるラミニン−５−調節物質の使用。
【０３１４】
９１．  癌を治療するための医薬の調製における、有効量のラミニン−５−調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤との使用も提供する。
【０３１５】
９２．  腫瘍の増殖を抑制するための医薬の調製における、有効量のラミニン−５−調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤との使用。
【０３１６】
９３．  原発性腫瘍の転移性増殖に対するリスクを軽減するための医薬の調製における、有効量のラミニン−５−調節物質と少なくとも一つの第二の抗癌剤との使用。
【０３１７】
９４．  前記ラミニン−５調節物質が、ラミニン−５に対して誘導された抗体、ラミニン−５結合タンパク質、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス分子又は小分子Ｌｎ−５調節物質からなる群から選択される、側面８８ないし９３の何れかに記載の使用。
【０３１８】
９５．  前記ラミニン−５調節物質がラミニン−５  γ２鎖に対して誘導された抗体である、側面９４に記載の使用。
【０３１９】
９６．  前記ラミニン−５−調節物質が、ラミニン−５  γ２鎖をコードする核酸に対して誘導されたｓｉＲＮＡである、側面９４に記載の使用。
【０３２０】
９７．  Ｌｎ−５を調節するための手段を含む、炎症性腸疾患、多発性嚢胞腎又は過敏性腸症候群（前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む。）に対する治療。
【０３２１】
９８．  炎症性腸疾患、多発性嚢胞腎又は過敏性腸症候群（前記炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む。）の治療におけるＬｎ−５使用に関する情報を、処方医、処方管理者、保険関係者、研究専門の科学者及び／又は患者を含む（これらに限定されない。）医療専門家及び／又は組織に提供することを含む、Ｌｎ−５調節物質の販売を促進する方法。
【図面の簡単な説明】
【０３２２】
【図１】（Ａ）ＩＢＤ及び（Ｂ）正常な対照マウスから得られた結腸のパラフィン切片を、Ｌｎ−５  γ２鎖発現について免疫染色した。矢印は、Ｌｎ−５  γ２免疫陽性上皮細胞を示す。
【図２】ＩＢＤ結腸のパラフィン切片を、（Ａ）Ｌｎ−５  γ２鎖及び（Ｂ）ＢｒｄＵについて免疫染色した。矢印は、Ｌｎ−５  γ２免疫陽性、ＢｒｄＵ陰性上皮細胞を示す。
【図３】インビトロモデルでのＬｎ−５  γ２発現に対するｓｉＲＮＡの効果のウェスタンブロット分析。
【図４】抗ＬＮ−５  γ２  ｓｉＲＮＡを形質移入され、化学療法化合物で処理されたＳＷ４８０細胞の細胞死。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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