(57)【要約】  本発明のいくつかの実施態様は、式Ｉの金属錯体を対象とすると言い得る。式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、適切な電磁気シグナルを提供（例えば、吸収および／または放出）できるアンテナと特徴付け得るものである。本発明のいくつかの実施態様は、式Ｉの金属錯体に対応する配位子を対象とする。本発明のいくつかの実施態様は、少なくとも１つの式Ｉの金属錯体を使用する腎機能の測定方法を対象とする。【化１】2008510806.tif 000009
2008510806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008510806.tif 000006
［式中、
Ｍは、可視および／またはＮＩＲ領域でスペクトルの吸収および放出を示す金属イオンであり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々は、アンテナ、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３＝、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３＝、−Ｏ（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、Ｏ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３＝、−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｈ−および−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３＝から独立して選択され；
Ｙ１およびＹ２の各々は、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＳＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−および−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−から独立して選択され；
Ｒ１ないしＲ５の各々は、アンテナ、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＯＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−または−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝から独立して選択され；
ａ、ｂおよびｃは、独立して１ないし６であり；
ｍは１ないし１０であり；そして、
ｎは１ないし５であり；
ここで、Ｘ１ないしＸ３およびＲ１ないしＲ５の少なくとも１つはアンテナであり、各アンテナは、可視および／またはＮＩＲ領域でスペクトルの吸収および放出を示す芳香族または複素芳香族の基である］
の金属錯体、
但し：
（ａ）Ｒ１ないしＲ５の各々が水素であるならば、そして、Ｍｎ＋がランタニドイオンであるならば、この場合、Ｘ１ないしＸ３の各々は、アニリン、ベンジルアミン、２−アミノメチルピリジン、１−アミノナフタレン、２−アミノナフタレン、７−アミノ−４−メチルクマリン、４−アミノサリチル酸、２−（２−アミノエチル）アミノピラジン、２−（２−アミノエチル）−アミノピラジン、２−（２−アミノエチル）アミノキノキサリン−２−カルボン酸または２−（２−アミノエチル）−アミノキノキサリン−２−カルボキサミドから誘導されるものではない；そして、
（ｂ）Ｘ１ないしＸ３の各々が−Ｏ−であるならば、そして、Ｍｎ＋がランタニドイオンであるならば、この場合、Ｒ１ないしＲ５の各々は、フェニルまたはベンジルではない。
【請求項２】
少なくとも１つのアンテナが、非置換または置換の芳香族または複素芳香族化合物から誘導される芳香族または複素芳香族の発色団である、請求項１に記載の錯体。
【請求項３】
芳香族または複素芳香族化合物が、式Ａｒ−Ｚにより表され、ここで、Ａｒは、５個ないし１０個の炭素原子の単環式または二環式環構造であり、Ｚは、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシレート、酸ハロゲン化物、ハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキル、ハロゲン化スルホニル、塩化ホスホリル、Ｎ−スクシンイミドエステル、クロロホルメート、イソシアネート、アシルアジドおよびイソチオシアネートから選択される、請求項２に記載の錯体。
【請求項４】
少なくとも１つのアンテナが少なくとも１つの親水性の基でさらに置換されており、芳香族または複素芳香族化合物が式Ｗ−Ａｒ−Ｚにより表され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２である、請求項３に記載の錯体。
【請求項５】
Ａｒが、ピラジン、キノリン、キノキサリンおよびクマリンの基から選択される、請求項３に記載の錯体。
【請求項６】
Ａｒ−Ｚが、７−アミノ−４−メチルクマリン、４−アミノサリチル酸、１−アミノナフタレン、アミノピラジン類、ジアミノピラジン類、ピラジンカルボン酸、ピラジンカルボキサミド、２,５−ジアミノ−３,６−ジシアノピラジン、３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボン酸、３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボン酸エステル類および３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボキサミド類から選択される、請求項３に記載の錯体。
【請求項７】
アンテナの少なくとも１つの吸収帯が、実質的に少なくとも１つのＭの励起帯と適合する、請求項１に記載の錯体。
【請求項８】
Ｍが、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、ＣｒおよびＩｎから選択される金属イオンである、請求項１に記載の錯体。
【請求項９】
Ｘ１がアンテナであり；Ｘ２およびＸ３が、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−および−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−から独立して選択され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−および−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−から独立して選択される、請求項８に記載の錯体。
【請求項１０】
Ｒ１がアンテナであり；Ｘ１ないしＸ３が、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−および−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−から独立して選択され；そして、Ｒ２ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−および−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−から独立して選択される、請求項８に記載の錯体。
【請求項１１】
Ｒ２がアンテナであり；Ｘ１ないしＸ３が、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−および−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−から独立して選択され；そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−および−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−から独立して選択される、請求項８に記載の錯体。
【請求項１２】
Ｒ３がアンテナであり；Ｘ１ないしＸ３が、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−および−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−から独立して選択され；そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−および−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−から独立して選択される、請求項８に記載の錯体。
【請求項１３】
Ｘ２およびＸ３が−Ｏ−であり；Ｙ１およびＹ２が、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−および−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−から独立して選択され；そして、Ｒ１ないしＲ５が水素である、請求項９に記載の錯体。
【請求項１４】
Ｘ１ないしＸ３が−Ｏ−であり；Ｒ２ないしＲ５が水素であり；そして、Ｙ１およびＹ２が、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−および−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−から独立して選択される、請求項１０に記載の錯体。
【請求項１５】
Ｘ１ないしＸ３が−Ｏ−であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；そして、Ｙ１およびＹ２が、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−および−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−から独立して選択される、請求項１１に記載の錯体。
【請求項１６】
Ｘ１ないしＸ３が−Ｏ−であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素であり；そして、Ｙ１およびＹ２が、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−および−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−から独立して選択される、請求項１２に記載の錯体。
【請求項１７】
腎機能の測定方法であって、
（ａ）電磁気放射を異なる波長で吸収および放出できる金属錯体の有効量を、患者の体内に投与すること、
（ｂ）患者の身体の一部から出るシグナルを検出すること、ここで、シグナルは、検出時に身体からまだ除去されていない金属錯体に由来する、
（ｃ）シグナルの検出に基づいて患者の身体の腎機能を決定すること、
を含み、
ここで、金属錯体は、式Ｉ
【化２】
2008510806.tif 000007
［式中、
Ｍは、可視および／またはＮＩＲ領域でスペクトルの吸収および放出を示す金属イオンであり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、アンテナ、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３＝、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３＝、−Ｏ（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、Ｏ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３＝、−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｈ−および−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３＝から独立して選択され；
Ｙ１およびＹ２は、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＳＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−および−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−から独立して選択され；
Ｒ１ないしＲ５は、アンテナ、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＯＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−および−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝から独立して選択され；
ａ、ｂおよびｃは、独立して１ないし６であり；
ｍは１ないし１０であり、そして、
ｎは１ないし５であり；
ここで、Ｘ１ないしＸ３およびＲ１ないしＲ５の少なくとも１つはアンテナであり、各アンテナは、吸収および放出が可視および／またはＮＩＲ領域で起こる芳香族または複素芳香族の基である］、
により表される、
方法。
【請求項１８】
少なくとも１つのアンテナが、非置換または置換の芳香族または複素芳香族化合物から誘導される芳香族または複素芳香族の発色団である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
芳香族または複素芳香族化合物が、式Ａｒ−Ｚにより表され、ここで、Ａｒは、５個ないし１０個の炭素原子の単環式または二環式環構造であり、Ｚは、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシレート、酸ハロゲン化物、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル、ハロゲン化スルホニル、塩化ホスホリル、Ｎ−スクシンイミドエステル、クロロホルメート、イソシアネート、アシルアジドおよびイソチオシアネートから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１つのアンテナが少なくとも１つの親水性の基でさらに置換されており、芳香族または複素芳香族の化合物が式Ｗ−Ａｒ−Ｚにより表され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈ２から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ａｒが、ピラジン、キノリン、キノキサリンおよびクマリンの基から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
Ａｒ−Ｚが、７−アミノ−４−メチルクマリン、４−アミノサリチル酸、１−アミノナフタレン、アミノピラジン類、ジアミノピラジン類、ピラジンカルボン酸、ピラジンカルボキサミド、２,５−ジアミノ−３,６−ジシアノピラジン、３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボン酸、３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボン酸エステル類および３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボキサミド類から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
アンテナの少なくとも１つの吸収帯が、実質的に少なくとも１つのＭの励起帯と適合する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
Ｍが、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、ＣｒおよびＩｎから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
式ＩＩ
【化３】
2008510806.tif 000008
［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、アンテナ、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３＝、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３＝、−Ｏ（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、Ｏ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３＝、−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｈ−および−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３＝から独立して選択され；
Ｙ１およびＹ２は、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＳＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−および−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−から独立して選択され；
Ｒ１ないしＲ５は、アンテナ、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＯＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−および−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝から独立して選択され；
ａ、ｂおよびｃは、独立して１ないし６であり；そして、
ｍは１ないし１０であり；
ここで、Ｘ１ないしＸ３およびＲ１ないしＲ５の少なくとも１つはアンテナであり、各アンテナは、吸収および放出が可視および／またはＮＩＲ領域で起こる芳香族または複素芳香族の基である］
の化合物、
但し：
（ａ）Ｒ１ないしＲ５が水素であるならば、この場合、Ｘ１ないしＸ３は、アニリン、ベンジルアミン、２−アミノメチルピリジン、１−アミノナフタレン、２−アミノナフタレン、７−アミノ−４−メチルクマリン、４−アミノサリチル酸、２−（２−アミノエチル）アミノピラジン、２−（２−アミノエチル）−アミノピラジン、２−（２−アミノエチル）アミノキノキサリン−２−カルボン酸または２−（２−アミノエチル）−アミノキノキサリン−２−カルボキサミドから誘導されるものではない；そして、
（ｂ）Ｘ１ないしＸ３が−Ｏ−であるならば、その場合、Ｒ１ないしＲ５は、フェニルまたはベンジルではない。
【請求項２６】
各アンテナが、非置換または置換の芳香族または複素芳香族化合物から誘導される芳香族または複素芳香族発色団である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
芳香族または複素芳香族化合物が、式Ａｒ−Ｚにより表され、ここで、Ａｒは、５個ないし１０個の炭素原子の単環式または二環式環構造であり、Ｚは、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシレート、酸ハロゲン化物、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル、ハロゲン化スルホニル、塩化ホスホリル、Ｎ−スクシンイミドエステル、クロロホルメート、イソシアネート、アシルアジドおよびイソチオシアネートから選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
少なくとも１つのアンテナが少なくとも１つの親水性の基でさらに置換されており、芳香族または複素芳香族の化合物が式Ｗ−Ａｒ−Ｚにより表され、式中、Ｗは、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈ２から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａｒが、ピラジン、キノリン、キノキサリンおよびクマリンの基から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａｒ−Ｚが、７−アミノ−４−メチルクマリン、４−アミノサリチル酸、１−アミノナフタレン、アミノピラジン類、ジアミノピラジン類、ピラジンカルボン酸、ピラジンカルボキサミド、２,５−ジアミノ−３,６−ジシアノピラジン、３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボン酸、３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボン酸エステル類および３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボキサミド類から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、蛍光ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）金属錯体、対応するＤＴＰＡ配位子、およびかかる金属錯体を使用する腎機能の監視方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
様々な刊行物は括弧内のアラビア数字により参照されることに留意すべきである。各参照番号に対応する完全な引用は、明細書の末尾に列挙されている。本発明が関係する分野の現状を詳細かつ明確に説明するために、これらの刊行物の開示を出典明示により全体的に本明細書に援用する。
【０００３】
急性腎不全（ＡＲＦ）は、外科を含む一般病院に受容れられる患者に一般的な病気である。さらに、ＡＲＦを発症する患者の約半数が死亡し、生存者は病状の顕著な増悪および入院の延長に直面する［１］。腎不全はしばしば無症候性であり、血液中の腎機能マーカーの注意深い追跡を必要とするので、早期診断が重大である。ベッド・サイドにおける患者の腎機能の動態監視は、様々な臨床的、生理的および病理的状態によりもたらされる急性腎不全のリスクを最小限にするために非常に望ましい［２−６］。これは、危機的な病気または怪我の患者の場合に特に重要である。なぜなら、これらの患者の大部分が、死亡に至る多臓器不全（ＭＯＦ）のリスクに直面するからである［７、８］。ＭＯＦは、肺、肝臓および腎臓の連鎖的不全であり、急性肺障害（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、異化亢進、血圧低下、持続性炎症性症状（persistent inflammatory focus）または敗血症症候群などの１つまたはそれ以上の重篤な原因により誘発される。ＭＯＦに繋がる血圧低下およびショックの一般的な組織学的特徴には、組織の壊死、血管の鬱血、間質性および細胞性浮腫、出血および微小血栓が含まれる。これらの変化は、肺、肝臓、腎臓、腸、副腎、脳および膵臓に、降順の頻度で影響する［９］。外傷の初期段階から臨床的ＭＯＦへの移行は、肝臓および腎臓の不全の程度および約３０％から約５０％への死亡リスクの変化によりマークされる［１０］。
【０００４】
現在、腎機能は、尿排出量および血漿クレアチニンレベルなどの粗い測定により一般的に決定されている［１１−１３］。これらの値は、年齢、水分補給状況、腎灌流、筋肉量、食事の摂取および多くの他の臨床的および人体計測的変数により影響を受けるので、しばしば誤りを導くものである。加えて、サンプル採取から数時間後に得られる単一の値は、血圧、心拍出量、水分補給状態および他の特殊な臨床的事象（例えば、出血、菌血、人工呼吸器の設置など）などの他の重要な生理的事象に相関させるのが難しい。球体濾過率（ＧＦＲ）の概算は、２４時間の尿収集により成すことができるが、このプロセスは、収集に２４時間、分析にさらに数時間、そして細心の注意を払う病床での収集技法を要する。不幸なことに、患者のＧＦＲをこの時までに検出することは、患者を処置し、腎臓を救う希望を持つには遅すぎることがある。新規または反復的データも、得るのが同程度に厄介である。時には、血清クレアチニンの変化を、尿中の電解質、オスモル濃度、および「腎不全指数」や「ナトリウム分画排泄率」などの導かれる計算結果の値に基づいてさらに補正しなければならない。このことは、尿サンプルと同時に収集される血清サンプルをさらに必要とし、そして、遅延時間の後、正確な計算を必要とする。頻繁に、投薬は腎機能のために調整され、従って、それらが基礎とした値と同程度に不正確であり、同程度に遅れ、同じくらい再評価が難しい。最後に、致命的な病気の集団における臨床的決断は、多くの場合、その的確さと同程度に、その時機が重要である。故に、非電離放射線を使用してＧＦＲを測定するための改善された装置と方法を開発する要望がある。特異的であるが変化する状況下で外来性マーカーを使用する、リアルタイムの、正確な、反復可能な腎排出率の測定が利用可能であることは、現在利用可能であるか、または広く実行されている方法のいずれに対しても、実質的な改善を意味するであろう。さらに、かかる方法は、外来性化学物質の腎排出に専ら依存するので、測定は絶対的であり、年齢、筋肉量、血圧などによる主観的解釈を必要としない。実際に、そのような方法が開発されたら、それは、その特定の患者の、特定の状況下の、まさにその時の腎機能の性質を表すであろう。
【０００５】
親水性、陰イオン性の物質は、一般的に、腎臓により排出されると認識されている［１４］。腎クリアランスは、糸球体濾過および尿細管分泌の２つの経路を介して起こる；後者は、能動輸送過程を必要とし、故に、この経路を介して排泄される物質は、大きさ、電荷および親油性に関して非常に特異的な特性を有すると予想される。ＧＦＲのレベルは、健康または病気の状態で、腎機能の最良の総合的測定を意味すると広く受け入れられている［１５］。しかしながら、幸いにも、腎臓を通過する物質の殆どは、糸球体を通して濾過される。典型的な外来的腎臓検査化合物（exogeneous renal agent）の構造を、図１および２に示す。糸球体濾過により排出される物質（以後、「ＧＦＲ物質」と呼ぶ）には、イヌリン（１）、クレアチニン（２）、イオタラメート（３）［１６−１８］、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（４）および５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ（５）が含まれ、尿細管分泌によるクリアランスを経るものには、９９ｍＴｃ−ＭＡＧ３（６）およびｏ−ヨードヒプラン（iodohippuran）（７）が含まれる［１６、１９、２０］。なかんずく、イヌリンは、ＧＦＲ測定の「最高指標（gold standard）」と認識されている。図１および２に示す全ての化合物は、クレアチニンを除き、検出に放射性同位元素を必要とする。
【０００６】
当業者には明らかな通り、構造１−７を一瞥しても、その分子を特定の腎臓の経路を介して排出されるように振り向けることを担う微妙な要因を確かめるための洞察は何も得られない。明らかに、電荷、分子量または親油性などの総体的物理化学的特徴は、クリアランスの様式を説明するのにさえ不適切である。イヌリン（１、ＭＷ〜５０００）およびクレアチニン（２、ＭＷ１１３）は、両方とも糸球体を通して濾過される。他方、陰イオン性のクロム錯体５（ＭＷ３６２）およびテクネチウム錯体６（ＭＷ３６４）は、異なる経路で除去される。この非常に限定された化合物のセットの構造活性相関（ＳＡＲ）データは、２つのクリアランス経路間の微妙な差異を確かめるには不十分である。従って、本発明の時点で、先行技術の刊行物は、新規ＧＦＲ物質の合理的設計のための十分な教示または動機を提供するために頼りにできなかった。従って、クリアランス経路を確認するには、各々の新しい化合物を試験し、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡ（４）またはイヌリン（１）などの既知のＧＦＲ物質と比較しなければならない。
【０００７】
先に言及した通り、現在知られている外来性腎臓検査化合物の殆どは、放射性である。現在、非放射性外来性ＧＦＲ物質を使用して特定の腎機能を評価するための、信頼できる、継続的な、反復可能なベッド・サイドの方法は、商業的に利用可能ではない。非放射性の方法のなかで、蛍光測定は、最高の感度をもたらす。原則として、蛍光ＧＦＲ物質の設計には２つの一般的アプローチがある。第１のアプローチは、本来的に弱いエミッターである既知の腎臓検査化合物（例えば、ランタニドまたは遷移金属錯体）の蛍光を増強することに関する；そして、２番目は、本来的に親油性である蛍光の高い従来の染料を、腎臓を介して排出されるようにするために、親水性、陰イオン性の種に変形することに関する。本発明は、前者のアプローチに焦点を合わせる。ＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−モノアミド類、ＤＴＰＡ−ビスアミド類および配位子のエチレン部分で置換されているＤＴＰＡの金属錯体は、生化学的応用に広く使用され、そして、腎臓を通って排出されると示されてきた。［２１、２２および２３］に記載されている仕事は、腎臓クリアランスの測定のための、ポリアミノカルボキシレート配位子から誘導された発光金属錯体の使用を独立して示唆した。
【０００８】
分子内エネルギー移動過程を通して蛍光を増強する方法は、十分に確立されており［２４］、配位子−金属エネルギー移動を介する金属イオンの蛍光の増幅に応用されてきた［２５−２８］。その方法は、本質的に、「アンテナ」を有する金属錯体の設計を含む。本明細書で使用するとき、アンテナは、金属イオンからの最適距離（「フォスター」距離と呼ばれる）に位置する光子捕獲性の高い横断面を有する部分であり、その部分は、大きい表面積および分極性電子雲を有する。アンテナと金属イオンの間の距離は、約２−２０Å、好ましくは約３−１０Åの範囲にある。
【発明の開示】
【０００９】
器官の機能に関連するデータを提供するための改善された方法において使用するための新規蛍光ＤＴＰＡ錯体が、以下に記載されている。これらの錯体は、リアルタイムの、正確な、反復可能な腎排出率の測定が可能なものであると言い得る。
【００１０】
要旨
本発明の第１の態様は、下記式ＩのＤＴＰＡ錯体を対象とする。この第１の態様に関して、Ｍは、一般的に、吸収および放出が可視および／またはＮＩＲ領域で起こる金属イオンであり、ｎは少なくとも１である。式Ｉ中のＸ１ないしＸ３およびＲ１ないしＲ５の少なくとも１つの置換基は、一般的に、アンテナである。他の残りのＲおよび／またはＸ基は、金属錯体の生物学的および／または物理化学的特性を最適化するために、場合により導入し得る。Ｙ１およびＹ２の各々は、独立して、アンテナまたは他の置換基をＤＴＰＡに連結する単結合またはスペーサーの基である。
【００１１】
本発明の第２の態様では、式Ｉの錯体に対応するＤＴＰＡ配位子が提供される。この第２の態様のＤＴＰＡ配位子は、とりわけ、式Ｉの金属錯体などの金属錯体の調製に有用であると考えられる。
【化１】
2008510806.tif 000003
【００１２】
また、本発明の第３の態様は、１種またはそれ以上の式Ｉの金属錯体などの少なくとも１種の金属錯体を使用する、腎機能の測定方法を対象としている。この第３の態様に関して、電磁気放射を異なる波長で吸収および放出できる金属錯体（例えば、式Ｉの金属錯体）の有効量を、患者の身体に投与する（例えば、ヒト患者などの哺乳動物、または他の動物の対象）。患者の身体の一部から出るシグナルを検出する（例えば、１つまたはそれ以上の時点で、または、リアルタイムで連続的に）。このシグナルは、検出の間に身体からまだ除去されていない金属錯体に由来する。シグナルの検出に基づいて腎機能を決定する。
【００１３】
図面の簡単な説明
図１：糸球体濾過を介して排出される分子の構造。
図２：尿細管分泌を介して排出される分子の構造。
図３：ＤＴＰＡのカルボキシル位におけるアンテナの結合。
図４：ＤＴＰＡのエチレンユニットのβ−位におけるアンテナの結合。
図５：α−炭素でのＤＴＰＡの中央のアセテートへのアンテナの結合。
図６：ＤＴＰＡのエチレンユニットのα−位でのアンテナの結合。
図７：正常なラットのＴｃ−ＤＴＰＡの生体分布の棒グラフ。
図８：正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−モノ（クマリンアミド）錯体の生体分布の棒グラフ。
図９：正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−モノ（サリチルアミド）錯体の生体分布の棒グラフ。
図１０：正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−モノ（１−ナフチルアミド）錯体の生体分布の棒グラフ。
図１１：正常なラットの１１１Ｉｎ−ＨＭＤＴＰＡ−１−ナフチルウレタン錯体の生体分布の棒グラフ。
図１２：正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−ビス（サリチルアミド）錯体の生体分布の棒グラフ。
図１３：正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−モノ（ピラジニルアミノ）エチルアミド錯体の生体分布の棒グラフ。
図１４：正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−モノ（キノキサニルアミノ）エチルアミド錯体の生体分布の棒グラフ。
【００１４】
詳細な説明
本発明の例示的実施態様には、式Ｉの腎機能監視組成物が含まれる。これらの実施態様に関して、Ｍは、吸収および放出が可視および／またはＮＩＲ領域で起こる金属イオンであり、ｎは１ないし５で変動する。適する金属イオンＭには、Ｅｕ、Ｔｂ、ＤｙおよびＳｍなどのランタニド列の元素およびＲｈ、Ｒｅ、ＲｕおよびＣｒなどの遷移金属、並びにＧａおよびＩｎなどのＩＩＩｂ族の金属が含まれるがこれらに限定されない。例えば、いくつかの実施態様では、Ｍは、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、ＣｒおよびＩｎから選択される。
【化２】
2008510806.tif 000004
【００１５】
例示的実施態様のさらなる説明として、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の各々は、独立して、アンテナ、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３＝、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｈ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３＝、−Ｏ（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、Ｏ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、−Ｏ（ＣＨ２）ａＯＰＯ３＝、−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３Ｈ−および−Ｏ（ＣＨ２）ａＮＨＰＯ３＝であり；ａは、１ないし６の範囲にある。Ｒ１ないしＲ５の各々は、独立して、アンテナ、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＯＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｂＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯ２（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＳＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３Ｈ−および−（ＣＨ２）ｂＯＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＰＯ３＝である。構成要素ｂおよびｃは１ないし６の範囲にあり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＲ１ないしＲ５の少なくとも１つは、アンテナである。
【００１６】
Ｙ１およびＹ２の各々は、独立して、単結合、または、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＳＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−および−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−などのスペーサーの基である。いくつかの実施態様では、ｍは１ないし１０で変動するが、他の実施態様では、ｍは１ないし６で変動する。
【００１７】
【化３】
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本発明のいくつかの実施態様には、式Ｉの金属錯体に対応する配位子が含まれる。かかる実施態様は、上記式ＩＩにより表される。式ＩＩ中のＸ１ないしＸ３、Ｙ１およびＹ２、並びにＲ１ないしＲ５は、式Ｉで定義されたのと同じ置換基に対応する。陰イオン形態で示される置換基Ｘ１ないしＸ３およびＲ１ないしＲ５について、これらの置換基は、場合により対応する中性の形態であり得ることが留意される（例えば、−Ｏ−は、−Ｏ−または−ＯＨのいずれかであり得る）。
【００１８】
上記式Ｉの例示的実施態様に関し、Ｒ１ないしＲ５が水素であるならば、そしてＭｎ＋がランタニドイオンであるならば、Ｘ１ないしＸ３は、アニリン、ベンジルアミン、２−アミノメチル−ピリジン、１−アミノ−ナフタレン、２−アミノナフタレン、７−アミノ−４−メチルクマリン、４−アミノサリチル酸、２−（２−アミノエチル）アミノピラジン、２−（２−アミノエチル）−アミノピラジン、２−（２−アミノエチル）アミノキノキサリン−２−カルボン酸または２−（２−アミノエチル）−アミノキノキサリン−２−カルボキサミドから誘導されたものではない。加えて、Ｘ１ないしＸ３が−Ｏ−であるならば、そして、Ｍｎ＋がランタニドイオンであるならば、Ｒ１ないしＲ５は、フェニルまたはベンジルではない。
【００１９】
上記式ＩＩの配位子に関し、Ｒ１ないしＲ５が水素であるならば、Ｘ１ないしＸ３は、アニリン、ベンジルアミン、２−アミノメチル−ピリジン、１−アミノナフタレン、２−アミノ−ナフタレン、７−アミノ−４−メチルクマリン、４−アミノサリチル酸、２−（２−アミノエチル）アミノピラジン、２−（２−アミノエチル）−アミノピラジン、２−（２−アミノエチル）アミノキノキサリン−２−カルボン酸または２−（２−アミノエチル）−アミノキノキサリン−２−カルボキサミドに由来するものではない。加えて、Ｘ１ないしＸ３が−Ｏ−であるならば、Ｒ１ないしＲ５は、フェニルまたはベンジルではない。
【００２０】
「アンテナ」は、その吸収および放出が好ましくは可視および／またはＮＩＲ領域で起こる基を表す。適するアンテナは、典型的には、非置換または置換の芳香族または複素芳香族化合物から誘導される芳香族または複素芳香族の発色団である。芳香族または複素芳香族の化合物は、式Ａｒ−Ｚ（ここで、Ｚはリンカーの基である）により表すことができ、アンテナは式Ａｒ−Ｚ'−により表すことができる。元の芳香族または複素芳香族の環構造は、好ましくは、単環式または二環式であり、５個ないし１０個の炭素原子を含有する。芳香族または複素芳香族の環構造は、場合により、Ｚの他に置換基（例えば、メチルなどのアルキル基）を含有できる。かかる置換Ａｒ−Ｚ化合物の例は、７−アミノ−４−メチルクマリンである。芳香族または複素芳香族の環構造は、場合により、１個またはそれ以上の親水性の基Ｗで置換されていてもよい。適するＷ基には、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２などが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様の腎臓検査化合物の開発のために、芳香族または複素芳香族の環構造を、少なくとも１個のＷ基で置換する。
【００２１】
適するアンテナには、置換または非置換のベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ナフタレン、キノリン、キノキサリン（２,３−ベンゾピラジンまたはキナジンとしても知られる）、クマリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピロロピリダジン、ピロロピラジンなどから誘導されるＡｒ−Ｚ'−基が含まれるが、これらに限定されない。アンテナはいかなる芳香族または複素芳香族の部分であってもよいが、配位子から金属へのエネルギー移動の効率を最大化するために、アンテナの少なくとも１つの電子吸収帯が、金属イオンの励起または吸収帯の少なくとも１つと実質的に適合するものを選択するのが好ましい。適するＺ基には、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯＨの塩）、酸ハロゲン化物、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル、ハロゲン化スルホニル、塩化ホスホリル、Ｎ−スクシンイミドエステル、クロロホルメート、イソシアネート、アシルアジド、イソチオシアネートなど（ここで、好ましいハロゲン化物は塩化物である）が含まれるが、これらに限定されない。アンテナ中のスペーサーＺ'の位置取りは、決定的ではない。アンテナと金属イオンの間の距離および吸収／放出波長がエネルギー移動に効果的である限り、スペーサー／リンカーを受け入れられる任意の適当な位置が適切であることが、当業者に容易に明らかであろう。アンテナと金属イオンの間の距離は、いくつかの実施態様では約２Åないし約２０Åであり、他の実施態様では約３Åないし約１０Åである。
【００２２】
Ａｒ−Ｚの化合物の例には、７−アミノ−４−メチルクマリン、４−アミノサリチル酸、１−アミノナフタレン、アミノピラジン類、ジアミノピラジン類、ピラジンカルボン酸、ピラジンカルボキサミド、２,５−ジアミノ−３,６−ジシアノピラジン、３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボン酸、３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボン酸エステル類、および３,６−ジアミノ−２,５−ピラジンジカルボキサミド類が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の組成物および配位子は、好ましくは、少なくとも１個のアンテナを含有する。例えば、いくつかの実施態様は、１個ないし３個のアンテナを含むが、一方他の実施態様は、１個ないし２個のアンテナを含む。また他の実施態様は、他の適切な量および範囲のアンテナを含み得る。
【００２４】
式Ｉにより表されるある群の化合物では、Ｍは、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、ＣｒおよびＩｎから選択される；ｎは、１ないし５で変動する；Ｘ１はアンテナである；Ｘ２およびＸ３の各々は、独立して、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−または−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−である；ａは、１ないし６の範囲にある；Ｙ１およびＹ２の各々は、独立して、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＳＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−または−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−である；ｍは、１ないし１０で変動する；Ｒ１ないしＲ５の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−または−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−である；そして、ｂおよびｃは、独立して１ないし６の範囲にある。
【００２５】
式Ｉにより表される他の群の化合物では、Ｍは、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、ＣｒまたはＩｎであり；ｎは、１ないし５で変動し；Ｘ１は、アンテナであり；Ｘ２およびＸ３の各々は−Ｏ−であり；Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−または−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−であり；Ｙ１およびＹ２の他方（もしあれば）は、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＳＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−または−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−であり；ｍは、１ないし１０で変動し；そして、Ｒ１ないしＲ５の各々は水素である。
【００２６】
式Ｉにより表されるまた他の群の化合物では、Ｍは、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、ＣｒまたはＩｎであり；ｎは、１ないし５で変動し；Ｙ１およびＹ２の各々は、独立して、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＳＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−または−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−であり；ｍは、１ないし１０で変動し；Ｒ１は、アンテナであり；Ｘ１ないしＸ３の各々は、独立して−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−または−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−であり；ａは１ないし６の範囲にあり；Ｒ２ないしＲ５の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−または−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−であり；そして、ｂおよびｃは、独立して１ないし６の範囲にある。
【００２７】
式Ｉにより表されるなお他の群の化合物では、Ｍは、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、ＣｒまたはＩｎであり；ｎは、１ないし５で変動し；Ｒ１はアンテナであり；Ｘ１ないしＸ３の各々は−Ｏ−であり；Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−または−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−であり；Ｙ１およびＹ２の他方（もしあれば）は、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＳＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−または−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−であり；ｍは、１ないし１０で変動し；そして、Ｒ２ないしＲ５の各々は、水素である。
【００２８】
式Ｉにより表されるまた他の群の化合物では、Ｍは、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、ＣｒまたはＩｎであり；ｎは、１ないし５で変動し；Ｙ１およびＹ２の各々は、独立して、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＳＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−または−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−であり；ｍは、１ないし１０で変動し；Ｒ２は、アンテナであり；Ｘ１ないしＸ３の各々は、独立して、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−Ｈ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−または−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−であり；ａは、１ないし６の範囲にあり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−または−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−であり；そして、ｂおよびｃは、独立して１ないし６の範囲にある。
【００２９】
式Ｉにより表されるまた他の群の化合物では、Ｍは、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、ＣｒまたはＩｎであり；ｎは、１ないし５で変動し；Ｒ２はアンテナであり；Ｘ１ないしＸ３の各々は、−Ｏ−であり；Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−および−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−であり；Ｙ１およびＹ２の他方（もしあれば）は、単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＳＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｍＳＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−または−（ＣＨ２）ｍＳＯ２ＮＨ−であり；ｍは、１ないし１０で変動し；そして、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、水素である。
【００３０】
式Ｉにより表されるなおまた他の群の化合物では、Ｍは、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、ＣｒまたはＩｎであり；ｎは、１ないし５で変動し；Ｒ３は、アンテナであり；Ｘ１ないしＸ３の各々は、独立して−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）ａＳＯ３−または−Ｏ（ＣＨ２）ａＳＯ３−であり；ａは、１ないし６の範囲にあり；Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは、独立して、単結合またはスペーサーの基であり；ｍは、１ないし１０で変動し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ１０カルボキシアルキル、−（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＯＣＯ（ＣＨ２）ｂＳＯ３−、−（ＣＨ２）ｂＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−または−（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｃＳＯ３−であり；そして、ｂおよびｃは、独立して１ないし６の範囲にある。
【００３１】
式Ｉにより表されるなおさらなる群の化合物では、Ｍは、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｒｈ、Ｒｅ、Ｒｕ、ＣｒまたはＩｎであり；ｎは、１ないし５で変動し；Ｒ３は、アンテナであり；Ｘ１ないしＸ３の各々は、−Ｏ−であり；Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは、独立して、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯ２−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯＳＯ２−または−（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２−であり；Ｙ１およびＹ２の他方（もしあれば）は、スペーサーであり；ｍは、１ないし１０で変動し；そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の各々は、水素である。
【００３２】
本発明のアンテナは、式Ｉ中の５個のカルボキシル基または９個のメチレン位置で、当分野で周知の従来法により、ＤＴＰＡに結合させることができる［２８,２９］。例えば、カルボキシル位置での結合は、最初に、ＤＴＰＡ二無水物（８）を、ヒドロキシルまたはアミノ基を有するアンテナと反応させ、対応するエステルおよびアミド配位子を得、続いて、金属錯体化により各々錯体９または１０を得ることにより達成できる（図３）［３０−３２］。ポリアミノカルボキシレート配位子の金属錯体化は、典型的には、所望の酸化金属、炭酸金属、ハロゲン化金属または他の金属塩およびアセチルアセトナート（acetonate）などの弱い錯体を使用して、達成される。
【００３３】
ＤＴＰＡの中央の窒素に対してβ位の炭素上のエチレンユニットに対する、炭素原子へのアンテナの結合は、既知のヒドロキシメチル−ＤＴＰＡ誘導体１１［３３］を、Ａｒ−Ｚ、即ち、カルボキシル、酸ハロゲン化物、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル、ハロゲン化スルホニル、塩化ホスホリル、Ｎ−スクシンイミドエステル、クロロホルメート、イソシアネート、アシルアジド、イソチオシアネートなどの反応性連結基を含有するアンテナ（「ハンドル」とも呼ばれる）と縮合させることにより達成できる（図４）。得られる配位子１２の金属錯体化を上記と同様に実行し、錯体１３を得ることができる。
【００３４】
中央の窒素に結合しているアセテート残基のカルボキシル基に対してα位での炭素原子へのアンテナの結合は、図５に記載の通り、この位置でヒドロキシメチル基を導入することにより達成できる。セリンｔ−ブチルエステル（１４）［３４］のＮ−（２−ブロモ）エチルイミノジアセテート（１５）［３５］によるアルキル化、続いて、ヒドロキシル基と、先に言及した反応性連結基を含有するアンテナとの縮合により、配位子１６を得る。配位子１６の金属錯体化は、上記と同様に実行し、１７を得ることができる。
【００３５】
中央の窒素に対してα位にあるエチレンユニットの炭素原子へのアンテナの結合は、最初にＮ−ベンゾイルセリンアミド（１８）からヒドロキシメチル中間体１９を調製し、それをＮ−（２−ブロモ）エチルイミノジアセテート１５でアルキル化し、続いて、得られるヒドロキシメチル誘導体をアンテナと縮合することにより実行できる（図６）。配位子２０の金属錯体化は、上記と同様に実施でき、２１を得る。少なくともいくつかの本発明の実施態様の利点の１つは、幅広く様々なＤＴＰＡ−アンテナコンジュゲートの調製を簡潔かつ迅速なやり方で可能にするために、合成方法をモジュラー方式で実施し得ることである。ヒドロキシメチル−ＤＴＰＡ誘導体は、多用途の中間体である傾向があり、そこではヒドロキシル基を、アミノ、ホルミルまたはカルボキシルなどの様々な他の官能基に変形でき、それは、相補的な官能基を与えられたアンテナを連結するハンドルとしてさらに役立つことができる。
【００３６】
本発明によると、身体の細胞の生理的機能を測定するためのあるプロトコールは、電磁気放射を異なる波長で吸収および放出できる式Ｉの組成物（以後、「トレーサー」と呼ぶ）から適するＤＴＰＡ錯体を選択すること、有効量のトレーサーを患者の体内に投与すること、トレーサーから出るシグナルを、侵入的または非侵入的光学プローブで検出すること、臨床状態により必要とされる通りの時間にわたり、シグナル強度を測定すること、および、強度−時間のプロフィールを患者の生理または病理状態と相関させること、を含む。
【００３７】
本発明のアンテナは、関心のある金属イオンによって、そして用いる検出装置によって、大幅に変動し得る。本発明のＤＴＰＡ誘導体は、検出感度を高めるために、場合により、１個より多い光吸収または放出ユニットを含有してもよい。投与量は当業者により容易に決定され、企図する臨床操作により変動し得、一般的に１ナノモーラーないし１００マイクロモーラーの範囲にある。トレーサーは、静脈内、腹腔内または皮下の注射または点滴、経口投与、皮膚を介する経皮吸収または吸入を含む任意の適する方法で患者に投与し得る。トレーサーの検出は、当分野で知られている光学的な蛍光、吸光または光散乱法により、内視鏡、カテーテル、耳クリップ、手のバンド、頭のバンド、表面コイル、指のプローブなどの侵入的または非侵入的なプローブを使用して、達成する［３７］。生理的機能を、これらの物質の体液からのクリアランスのプロフィールおよび速度と相関させ得る［３８］。
【００３８】
正常な細胞と損なわれた細胞がトレーサーを血流から除去する挙動の差異を比較することにより、器官または組織におけるこれらのトレーサーのクリアランスまたは蓄積を測定することにより、および／または、器官または組織の断層撮影画像を得ることにより、器官の機能を評価できる。血液プールのクリアランスは、耳たぶまたは指に見出されるもののなどの好都合な表面毛細血管から非侵入的に測定し得るか、または、血管内カテーテルを使用して侵入的に測定できる。関心のある細胞内でのトレーサーの蓄積は、同様のやり方で評価できる。トレーサー化合物のクリアランスは、励起波長および放出された光子用のフィルターを選択することにより決定できる。マイクロプロセッサなどにより、濃度／時間曲線を分析し得る（好ましくは、必須ではないが、リアルタイムで）。
【００３９】
非侵入的技法に加えて、所望の測定を行うのに使用できる改変型肺動脈カテーテルが開発された［３９］。これは、血管内圧、心拍出量および他の派生する血流の測定値のみを測定する現行の肺動脈カテーテルに対する顕著な改善である。現在、危機的な病気の患者は、これらのパラメーターを使用して管理されているが、腎機能の評価のためには、断続的な血液サンプル採取および試験を頼みにしている。これらの臨床検査のパラメーターは、非連続的なデータを表し、多くの患者集団で頻繁に誤りを導くものである。しかし、重要なことに、それらは患者の評価、処置決断および投薬のために重く頼みにされている。
【００４０】
改変された肺動脈カテーテルは、光学センサーを標準的肺動脈カテーテルの先端に組み込んでいる。この波長特異的光学センサーは、所望の光学的に検出できる化学物質の腎機能特異的排出をモニターできる。従って、色素希釈曲線と実質的に類似の方法で、光学的に検出される化合物の消失により、リアルタイムの腎機能を監視できる。標準的な肺動脈カテーテルの適切な改変は、一般的に、単に光ファイバーセンサーを波長特異的にすることのみを含む。混合静脈血酸素飽和度の測定のために光ファイバー技術を組み込んでいるカテーテルは、現在、存在する。
【実施例】
【００４１】
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を例示説明する。当業者に明らかな通り、様々な変更および改変が可能であり、記載した本発明の範囲内で企図されている。
【００４２】
実施例１
９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡの調製と生態分布
購入できるＤＴＰＡキット（Draximage Co., Ontario, Canada）を、キットと共に供給された添付文書に記載の標準的操作により、９９ｍＴｃで標識し、Sprague-Dawley  ラットに投与した（１５分、６０分、１２０分および２４時間の各時点につき３匹のラット）。図７に示す通り、生体分布データは、本発明の新規化合物が糸球体濾過を介して排出されるか否かを決定するための、正の対照として役立つ。
【００４３】
実施例２
Ｘ２が−Ｏ−であり；Ｘ３およびＲ１ないしＲ５が水素であり；Ｍｎ＋が１１１Ｉｎ３＋であり、そしてＸ１が７−アミノ−４−メチルクマリンから誘導されたアンテナであり；そしてＹ１およびＹ２が単結合である、式Ｉの化合物の調製および生体分布
群馬大学、日本（Ozaki, et. al. 参照文献３０）から入手したＤＴＰＡ−モノ（７−アミノ−４−メチルクマリン）アミド配位子（１ｍｇ／ｍＬ、０.５Ｍ酢酸ナトリウムバッファー中、１００μＬ）の原液、酢酸ナトリウム溶液（０.５Ｍ、１００μＬ）および購入できる１１１ＩｎＣｌ３溶液（０.１Ｍ ＨＣｌ、１００−２００μＣｉ／１００μＬ）の混合物を、ｐＨ４.５に合わせ、周辺温度で３０分間インキュベートした。得られるインジウム錯体を逆相ＨＰＬＣにより精製し、Sprague-Dawley ラットに投与した。実施例１の９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡと同様に生体分布を実行した（図８）。このインジウム錯体は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡより僅かに高い肝胆道のクリアランスを示したが、実質的に腎臓を通って排出された。
【００４４】
実施例３
Ｘ２、Ｘ３およびＲ１ないしＲ５が水素であり；Ｍｎ＋が１１１Ｉｎ３＋であり、そしてＸ１が４−アミノサリチル酸から誘導されるアンテナであり；そしてＹ１およびＹ２が単結合である、式Ｉの化合物の調製および生体分布
群馬大学、日本（Ozaki, et. al. 参照文献３０）から、ＤＴＰＡ−モノ（４−アミノサリチル）アミド配位子を入手した。この配位子のインジウム標識および生体分布は、実施例２と同様に実施する。この錯体の生体分布（図９）は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡのものとほぼ同一である。
【００４５】
実施例４
Ｘ２が−Ｏ−であり；Ｘ３およびＲ１ないしＲ５が水素であり；Ｍｎ＋が１１１Ｉｎ３＋であり；Ｘ１が１−アミノナフタレンから誘導されるアンテナであり；そしてＹ１およびＹ２が単結合である、式Ｉの化合物の調製および生体分布
群馬大学、日本（Ozaki, et. al. 参照文献３０）から、ＤＴＰＡ−モノ（１−アミノナフチル）アミド配位子を入手した。この配位子のインジウム標識および生体分布は、実施例２と同様に実施する。この錯体の生体分布（図１０）は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡのものとほぼ同一である。
【００４６】
実施例５
Ｘ１ないしＸ３およびＲ２ないしＲ５が水素であり；Ｍｎ＋がＩｎ３＋であり；Ｒ１が１−アミノナフタレンから誘導されるアンテナであり；Ｙ１が−ＣＨ２Ｏ−であり；そしてＹ２が単結合である、式Ｉの化合物の調製および生体分布
段階１. トルエン（２０ｍＬ）中のヒドロキシメチル−ＤＴＰＡ（１１）１００ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）および１−ナフチルイソシアネート（１０１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１６時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いて（直線勾配：４０分間で酢酸エチル０％から７５％へ）、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Argonaut Flashmaster Solo）により精製し、ペンタ−ｔ−ブチルエステルとしてＤＴＰＡ−１−ナフチルウレタン誘導体を得た。
【００４７】
段階２. 段階１からのペンタエステル（１.２ｇ）を、９６％蟻酸（１０ｍＬ）に溶解し、沸騰するまで加熱し、その後周辺温度で１６時間維持した。溶液をエーテル（５００ｍＬ）に注ぎ、ゴム状の残渣をデカンタによりバルクの溶媒から分離し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Argonaut Flashmaster Solo）により精製し、所望の配位子を得た。
【００４８】
段階３. この配位子のインジウム標識および生体分布は、実施例２と同様に実施する。この錯体の生体分布（図１１）は、実施例２の１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−クマリン誘導体のものと類似しており、肝胆道クリアランスがより高い。
【００４９】
実施例６
Ｘ３およびＲ１ないしＲ５が水素であり；Ｍｎ＋が１１１Ｉｎ３＋であり；Ｘ１およびＸ２が４−アミノサリチル酸から誘導されるアンテナであり；そしてＹ１およびＹ２が単結合である、式Ｉの化合物の調製および生体分布
群馬大学、日本（Ozaki, et. al. 参照文献３０）から、ＤＴＰＡ−ビス（４−アミノサリチル）アミド配位子を入手した。この配位子のインジウム標識および生体分布は、実施例２と同様に実施する。この錯体の生体分布（図１２）は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡのものとほぼ同一である。
【００５０】
実施例７
Ｘ３およびＲ１ないしＲ５が水素であり；Ｍｎ＋が１１１Ｉｎ３＋であり；Ｘ１およびＸ２が２−（Ｎ−２−アミノエチル）−アミノピラジンから誘導されるアンテナであり；そしてＹ１およびＹ２が単結合である、式Ｉの化合物の調製および生体分布
無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のＤＴＰＡ−ビスアンヒドリド（bisanhydride）０.４５ｇ（１.３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ−ピラジン−２−イルエタン−１,２−ジアミン０.４２ｇ（２.５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０−５５℃で１時間加熱し、室温でさらに１６時間撹拌した。粗生成物をアセトン（１００ｍＬ）中で沈殿させ、溶離剤として脱イオン水を使用して、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（Argonaut Flashmaster Solo）により精製し、続いて水を蒸発させて、所望のビスアミド配位子を得た。
【００５１】
この配位子のインジウム標識および生体分布は、実施例２と同様に実行した。この錯体の生体分布（図１３）は、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡのものとほぼ同一である。
【００５２】
実施例８
Ｘ２が−Ｏ−であり；Ｘ３およびＲ１ないしＲ５が水素であり；Ｍｎ＋が１１１Ｉｎ３＋であり；Ｘ１が２−カルボキシ−３−（２−アミノエチル）アミノキノキサリンから誘導されるアンテナであり；そしてＹ１およびＹ２が単結合である、式Ｉの化合物の調製および生体分布
トリエチルアミン（１.５ｍＬ）および無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＤＴＰＡ−ビスアンヒドリド０.２０ｇ（０.６ｍｍｏｌ）および３−［（２−アミノエチル）アミノ］−キノキサリン−２−カルボン酸塩酸塩０.３０ｇ（１.１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０−５５℃で４時間加熱し、室温でさらに１６時間撹拌した。粗生成物をアセトン（１００ｍＬ）中で沈殿させ、残渣の溶液を希塩酸でｐＨ３に酸性化し、脱イオン水／アセトニトリルの溶離剤勾配（３０分間でアセトニトリル０％から２０％へ）を使用して逆相フラッシュクロマトグラフィー（Argonaut Flashmaster Solo）により精製し、続いて溶媒を蒸発させて、所望のモノアミド配位子を得た。
【００５３】
この配位子のインジウム標識および生体分布は、実施例２と同様に実行した。この錯体の生体分布（図１４）は、実施例２のＤＴＰＡ−クマリン誘導体のものとほぼ同一である。
【００５４】
これらの実施例は、アンテナの基を適切に選択したポリアミノカルボキシレート金属錯体をベースとするＧＦＲ物質は、腎機能検査剤として有効であり、Ｔｃ−ＤＴＰＡのものと類似のクリアランス特性を提供することを立証する。特に、実施例２で使用した配位子をベースとするＥｕ−ＤＴＰＡ−クマリン錯体に関する以前のデータは、クマリンアンテナがユーロピウムの蛍光を約１０００倍まで増強することを示した［３０］。本発明のデータは、この錯体がＴｃ−ＤＴＰＡのものと類似のクリアランス特性を有するが、より肝胆道のクリアランスが高いことを示した。従って、クマリン環に適切な親水性官能基を導入することは、錯体をＴｃ−ＤＴＰＡと同様に排出させるであろう。さらに、クマリン部分と似た大きさの、ユーロピウム金属の励起波長と適合する親水性アンテナを、容易にＤＴＰＡ部分に結合させ、最適な蛍光およびクリアランス特性を達成できる。
【００５５】
実施例は、アンテナを有する本発明の化合物の少なくともいくつかが、ＧＦＲメカニズムにより腎臓を通って排出され、肝胆道クリアランスが９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡに匹敵する、即ち、肝胆道クリアランスが本質的に９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡと同程度であることをさらに立証する。加えて、ＧＦＲメカニズムにより腎臓を通って排出されるが、９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡよりも高い肝胆道クリアランスを有する化合物は、Ｗ置換基をアンテナに加えることにより、本質的に９９ｍＴｃ−ＤＴＰＡと同様に排出できることが見出された。
【００５６】
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【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】図１は、糸球体濾過を介して排出される分子の構造を示す。
【図２】図２は、尿細管分泌を介して排出される分子の構造を示す。
【図３】図３は、ＤＴＰＡのカルボキシル位におけるアンテナの結合を示す。
【図４】図４は、ＤＴＰＡのエチレンユニットのβ−位におけるアンテナの結合を示す。
【図５】図５は、α−炭素でのＤＴＰＡの中央のアセテートへのアンテナの結合を示す。
【図６】図６は、ＤＴＰＡのエチレンユニットのα−位でのアンテナの結合を示す。
【図７】図７は、正常なラットのＴｃ−ＤＴＰＡの生体分布の棒グラフを示す。
【図８】図８は、正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−モノ（クマリンアミド）錯体の生体分布の棒グラフを示す。
【図９】図９は、正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−モノ（サリチルアミド）錯体の生体分布の棒グラフを示す。
【図１０】図１０は、正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−モノ（１−ナフチルアミド）錯体の生体分布の棒グラフを示す。
【図１１】図１１は、正常なラットの１１１Ｉｎ−ＨＭＤＴＰＡ−１−ナフチルウレタン錯体の生体分布の棒グラフを示す。
【図１２】図１２は、正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−ビス（サリチルアミド）錯体の生体分布の棒グラフを示す。
【図１３】図１３は、正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−モノ（ピラジニルアミノ）エチルアミド錯体の生体分布の棒グラフを示す。
【図１４】図１４は、正常なラットの１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−モノ（キノキサニルアミノ）エチルアミド錯体の生体分布の棒グラフを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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