(57)【要約】抗マラリア活性を有する新規の９ａ−Ｎ’−置換−カルバモイル−およびチオカルバモイル−アミノアルキル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡならびに３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物を主張する。より具体的には、本発明は、抗マラリア活性を有する９ａ−Ｎ’−置換−カルバモイル−およびチオカルバモイル−β−アミノエチル−または−γ−アミノプロピル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物ならびにその医薬上許容される誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008526949.tif 000078
（Ｉ）
［式中：Ｒは、Ｈまたは式（ＩＩ）：
【化２】
2008526949.tif 000079
（ＩＩ）
のクラジノシル基を表し；
Ｒ１は、Ｈ、β−シアノエチル、β−アミドエチルまたはβ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）エチルを表し；
Ｒ２は、
ａ）Ｃ１−１２アルキル（ここで、Ｃ１−１２アルキルは、
ｉ）分断されていないかまたは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−から選択される１−３個の二価のラジカル基で分断されている；および／または
ｉｉ）直鎖または分岐鎖状の、置換されていないかまたはハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ；ＣＮ；ＮＯ２；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−チオ；ハロゲン、ＣＮ、置換されていないかもしくは１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル、１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）、Ｃ１−４アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール、ＮＯ２、ジアゾアリール、スルホ−５もしくは６員の炭素環もしくは複素環、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環；ハロゲン、ＣＮ、置換されていないかもしくは１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル、１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）、Ｃ１−４アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリールで置換されていてよい窒素、酸素、硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有しているＣ３−１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール、ＮＯ２、ジアゾアリール、スルホ−５もしくは６員の炭素環もしくは複素環、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３から選択される１−３個の置換基で置換されている）；あるいは
ｂ）ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＨ；ＮＨ２；Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含有しているＣ２−６アルケニル；あるいは
ｃ）置換されていないかまたはハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；置換されていないかまたは１ないし３個のハロゲンもしくはＣＮ基で置換されているＣ１−４アルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）；１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）；Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）；Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール；ＮＯ２；Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノジアゾアリール；スルホ−５または６員の炭素環または複素環；Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３から選択される１−３個の置換基で置換されているＣ３−１４員の飽和、不飽和または芳香族炭素環；あるいは
ｄ）ハロゲン；ＣＮ；置換されていないかまたは１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル；１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）；Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）；Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）；Ｃ１−４アルキルシアノ；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；ＮＯ２；ジアゾアリール；５または６員の炭素環または複素環；スルホ−５または６員の炭素環または複素環；Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３から選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい窒素、酸素、硫黄の群から選択される１−３個のヘテロ原子を含有しているＣ３−１４員の飽和、不飽和または芳香族複素環；
ｅ）Ｃ（Ｏ）アリール；
を表し；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
ＸはＯまたはＳを表し；
ｎは２または３を表す；
ただし、Ｒ１がＨまたはβ−シアノエチルおよびｎが３である場合、Ｒ２はイソプロピル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンジル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フェニルプロピル、β−フェニルエチル、エトキシカルボニルメチル、１−（１−ナフチル）エチル、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは２，４−ジクロロフェニル基以外の基である］
の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
ＲがＨまたは式（ＩＩ）：
【化３】
2008526949.tif 000080
（ＩＩ）
のクラジノシル基を表し；
Ｒ１がＨ、β−シアノエチル、β−アミドエチルまたはβ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）エチルを表し；
Ｒ２が
ａ）Ｃ１−１２アルキル（ここで、Ｃ１−１２アルキルは、
ｉ）直鎖または分岐鎖状の、置換されていないかまたはハロゲン、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）チオ、あるいは、ハロゲン、置換されていないかもしくは１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリールから選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アリール、フリル、シクロアルキル、チオフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、またはピペリジニルから選択される１−３個の置換基で置換されている）；
ｂ）置換されていないＣ２−６アルケニル；あるいは
ｃ）Ｃ１−１２シクロアルキル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、フェニル、インダニル、またはナフチルであり；そのいずれも置換されていないかまたはハロゲン；ＣＮ；置換されていないかまたは１ないし３個のハロゲンもしくはＣＮ基で置換されているＣ１−４アルキル；１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）；Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）；Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；アリール；ヘテロアリール；ＮＯ２；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ，ジアゾアリール；またはピペリジニルスルホンアミドから選択される１−３個の置換基で置換されている；あるいは
ｄ）ハロゲン；置換されていないかもしくは１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；またはフェノキシから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい、ジヒドロベンゾフラニル、Ｃ１−３アルキレンジオキシフェニル、ベンゾピラニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、テトラヒドロベンゾチフェニル；
ｅ）Ｃ（Ｏ）アリール；
を表し；
ＸがＯまたはＳを表し；および
ｎが２または３である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＲがＨまたは式（ＩＩ）：
【化４】
2008526949.tif 000081
（ＩＩ）
のクラジノシル基を表し；
Ｒ１が、Ｈ、β−シアノエチル、β−アミドエチルまたはβ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）エチルを表し；
Ｒ２が
ａ）３−フェニルプロピル、β−フェニルエチル、エトキシカルボニルメチル、イソプロピル、１−（１−ナフチル）−エチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、２−フリルメチル、４−メトキシベンジル、シクロヘキシルメチル、エチル、２−（２−メチル−５，５−ジメチル）−ペンチル、２−（２−チオフェニル）−エチル、３−チオメチルプロピル、３，４−メチレンジオキシフェニルメチル、Ｎ−モルホリニルエチル、Ｎ−モルホリニルプロピル、トリチル、Ｎ−ピペリジニルエチル、３−ジエチルアミノプロピル、ジフェニルメチル、３−クロロプロピル、イソブチル；または
ｂ）２−プロペニル；または
ｃ）シクロペンチル、シクロプロピル、シクロドデシル、ノルボルニル、ノルボルネニル、２−ベンジルオキシシクロヘキシル、アダマンチル、フェニル、１−ナフチル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−ナフチル、２，４−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、シクロヘキシル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル、４−シアノメチルフェニル、インダニル、４−アセチルフェニル、２−フェニルフェニル、３−チオメチルフェニル、３，５−ジメトキシカルボニルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−エチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、エトキシカルボニルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−フェニルアゾフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ジアゾイルフェニル、４−ピペラジルスルホンアミドフェニル、１−（４−ジメチルアミノ）−ナフチル、４−イソプロピルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、もしくは２−メトキシ−５−フェニルフェニル；または
ｄ）３，４−メチレンジオキシフェニル、６−フルオロベンゾ−１，３−ピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−プロピレンジオキシフェニル、３−（２−トリフルオロメチル−５−メチル）−フリル、４−（３，５−ジメチル）−イソオキサゾール、４−（３−フェニル−５−メチル）−イソオキサゾール、ベンジルオキシカルボニルピペリジニル、４−（２，６−ジクロロ）−ピリジニル、２−チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、３−（２−メトキシカルボニル）−チオフェニル、２−（３−メトキシカルボニル）−テトラヒドロベンゾチオフェニル、ピリジニル、５−（２−モルホリニル）−ピリジニル、５−（２−フェノキシ）−ピリジニル；または
ｅ）Ｃ（Ｏ）アリール；
を表し；
ＸがＯまたはＳを表し；および
ｎが２または３である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）：
【化５】
2008526949.tif 000082
（Ｉ）
［式中：ＲはＨまたは式（ＩＩ）：
【化６】
2008526949.tif 000083
（ＩＩ）
のクラジノシル基を表し；
Ｒ１は、Ｈ、β−シアノエチル、β−アミドエチルまたはβ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）エチルを表し；
Ｒ２は
ａ）Ｃ１−１２アルキル（ここで、Ｃ１−１２アルキルは、
ｉｉｉ）分断されていないかまたは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−から選択される１−３個の二価のラジカル基で分断されている；および／または
ｉｖ）置換されていないかまたはハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ；ＣＮ，ＮＯ２；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；ハロゲン、ＣＮ、置換されていないかもしくは１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル、１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）、Ｃ１−４アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール、ＮＯ２、ジアゾアリール、スルホ−５もしくは６員の炭素環もしくは複素環、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ３−１４員の飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環；ハロゲン、ＣＮ、置換されていないかもしくは１−３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル、１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）、Ｃ１−４アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール、ＮＯ２、ジアゾアリール、スルホ−５もしくは６員の炭素環もしくは複素環、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３で置換されていてもよい窒素、酸素、硫黄の群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有しているＣ３−１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環から選択される１−３個の置換基で置換されている）；あるいは
ｂ）ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＨ；ＮＨ２；Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含有しているＣ２−６アルケニル；あるいは
ｃ）置換されていないかまたはハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；置換されていないかまたは１ないし３個のハロゲンもしくはＣＮ基で置換されているＣ１−４アルキル；１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）；Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）；Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール；ＮＯ２；ジアゾアリール；スルホ−５もしくは６員の炭素環もしくは複素環；Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３から選択される１−３個の置換基で置換されているＣ３−１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環；あるいは
ｄ）ハロゲン；ＣＮ；置換されていないかまたは１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル；１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）；Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）；Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）；Ｃ１−４アルキルシアノ；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；ＮＯ２；ジアゾアリール；５または６員の炭素環または複素環；スルホ−５または６員の炭素環または複素環；Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３から選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい窒素、酸素、硫黄の群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有しているＣ３−１４員の飽和、不飽和または芳香族複素環；
ｅ）Ｃ（Ｏ）アリール；
を表し；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
ＸはＯまたはＳを表し；
ｎは２または３である；
ただし、Ｒ１がＨまたはβ−シアノエチルであり、ｎが３である場合、Ｒ２はイソプロピル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンジル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フェニルプロピル、β−フェニルエチル、エトキシカルボニルメチル、１−（１−ナフチル）エチル、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは２，４−ジクロロフェニル基以外の基である］
の化合物またはその医薬上許容される誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2008526949.tif 000084
（ＩＩＩ）
の化合物を、約０℃から１１０℃の温度でトルエン、キシレンまたはジクロロメタンから選択される非プロトン性溶媒中にて式（ＩＶ）：
【化８】
2008526949.tif 000085
（ＩＶ）
のイソシアネートもしくはチオイソシアネートと反応させることを含む、調製方法。
【請求項５】
請求項１記載の治療上有効量の化合物を対象に投与することを含む、かかる処置の必要な対象におけるマラリアの治療的および／または予防的処置の方法。
【請求項６】
対象が熱帯熱マラリア原虫に感染している請求項５記載の方法。
【請求項７】
対象が三日熱マラリア原虫に感染している請求項５記載の方法。
【請求項８】
対象が卵形マラリア原虫に感染している請求項５記載の方法。
【請求項９】
対象が四日熱マラリア原虫に感染している請求項５記載の方法。
【請求項１０】
対象がマラリア原虫に接触した後に化合物を投与する請求項５記載の方法。
【請求項１１】
対象がマラリアを風土病とする国に旅行する前に化合物を投与する請求項５記載の方法。
【請求項１２】
マラリア原虫が薬物耐性マラリア株である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
薬物耐性マラリア株が、クロロキン、メフロキン、ハロファントリン、アルテミシニン、アトバクオン／プログアニル、ドキシサイクリンまたはプリマキンの少なくとも一つに耐性である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
対象が哺乳類である請求項５記載の方法。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物および少なくとも一つの医薬上許容される担体を含む医薬品。
【請求項１６】
製剤がマラリア感染の処置用である請求項１３記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗マラリア活性を有する新規の９ａ−Ｎ’−置換−カルバモイル−およびチオカルバモイル−アミノアルキル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡならびに３−Ｏ−デクラジノシル（ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌ）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物に関する。より具体的には、本発明は、抗マラリア活性を有する９ａ−Ｎ’−置換−カルバモイル−およびチオカルバモイル−β−アミノエチル−または−γ−アミノプロピル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡならびに３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、その調製方法、その使用法ならびにその医薬上許容される誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは重篤感染症である。２ないし３億人の人々がマラリアに感染し、毎年２ないし３百万人の人々がマラリアで死亡する。疾患は寄生虫（プラスモディウム属の原虫）がもたらし、雌のハマダカラカにより伝染する。ヒトに影響を及ぼしうる４種類の寄生虫、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、および四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）が存在する。（熱帯熱マラリア原虫によって引き起こされる）熱帯熱マラリア、（三日熱マラリア原虫または卵形マラリア原虫によって引き起こされる）三日熱マラリアおよび（四日熱マラリア原虫によって引き起こされる）四日熱マラリアの間で区別している。熱帯熱マラリアは疾患の最も重症型であり、重篤な全身症状を特徴とし、時には死をもたらす。
【０００３】
マラリアは、体内の新世代の寄生虫の発達に要する期間によって決まる間隔で生じる悪寒、発熱、および発汗を特徴とする。急性発作から回復後、疾患は時に再発を伴って慢性化する傾向がある。疾患は、ブラジルのアマゾン地方、アフリカ東部および南部ならびに東南アジアを含む世界の熱帯および亜熱帯地域に流行している。マラリアの特効薬として大量に用いられる薬物である、クロロキンに耐性なマラリア原虫の出現は、重大な問題となっており、したがって、効果的な治療薬を開発することが急務である。さらに、マラリアワクチンを開発しようとする試みは失敗している。かかる化合物に代わる薬物に基づく取り組みを見出すことが急務である。
【０００４】
クロロキン、メフロキン、ハロファントリン、およびアルテミシニン、アトバクオン／プログアニル（マラロン（登録商標））、ドキシサイクリンおよびプリマキンなどの様々な化学分野の薬物は、マラリアの処置のために開発された。しかしながら、マラリアのいくつかの種類に対してはわずかに成功しているが、マラリアのほとんどの種類は個々の薬剤だけでなく薬物の多様な組み合わせに対しても耐性を生じているように思える。初期に作用した薬物は、しばらくすると完全に効果がなくなる。回復の初期の後に、疾患に対し効果があるように見えない期間が続く。これは多剤耐性として知られ、抗マラリア薬の開発努力が依然として問題を残している。初期に１つまたは複数の薬物による処置に反応するマラリア原虫は、以前に使用していた薬剤だけでなく、他の抗マラリア薬の処置にも耐性となる。さらに、これは、マラリアおよび最低毒性に対して望ましい効果を示す新規の化合物を見出す緊急性を強調する。
【０００５】
近年における複数の報告は、マクロライド系がマラリアに対し予防的ならびに治療的使用の可能性を有することを示唆した。ミデカマイシンは、プラスモディウム・ベルグヘイ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ）およびプラスモディウム・ヨエリ・ニジェリエンシス（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｉｉ  ｎｉｇｅｒｉｅｎｓｉｓ）（マウス）ならびにプラスモディウム・シノモルギ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｃｙｎｏｍｏｌｇｉ）（アカゲザル）を用いて２つの感染モデルにて１９８９年に研究された［Ｓ．Ｋ．ＰｕｒｉおよびＧ．Ｐ．Ｄｕｔｉ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．３５（１９８９）１８７］。両方のマウスモデルにおいて、マクロライド系ミデカマイシンは活性であった。プラスモディウム・ベルグヘイの感染量は、プラスモディウム・ヨエリ・ニジェリエンシス量より非常に低量であった。サルモデルにおいて、全く有効性を示さなかった。他の調査において、動物モデルは、アジスロマイシンで挑戦した［Ｓ．Ｋ．ＰｕｒｉおよびＮ．Ｓｉｎｇｈ，Ｅｘｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．９４（２０００）８］。２５−５０ｍｇ／ｋｇの用法は、抗菌処置に用いられる同一用量を示す。アジスロマイシンは、予防的かつ治療的投与で作用し、ミデカマイシンとは対照的にアジスロマイシンはまた、サルモデルにおいて活性であった。
【０００６】
マラリア感染の処置におけるアジスロマイシンの有効性をガンビアで研究した［Ｓ．Ｔ．Ｓａｄｉｑら，Ｌａｎｃｅｔ  １９９５  ３０，３４６，８８１］。トラコーマの治療を行っている子供達はまた（アジスロマイシンはシー・トラコマチス（Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）に対し非常に有効である）、マラリアの予防または治療効果の兆候を検査された。マラリア感染の様々な指標の明確な改善が、アジスロマイシンの有意な治療効果を示唆した。アジスロマイシンの予防効果をケニアで確認した［Ｓ．Ｌ．Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２３，７７１］。成人ボランティアの有意な保護は、２５０ｍｇの１日投与計画対１０００ｍｇの１週投与計画の使用を通じて得られたより良い予防法で達成された。さらに、インドネシアのイリアン・ジャヤ州でアジスロマイシンとの二重盲検プラセボ対照試験において［Ｗ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒら，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２８（１９９９）５２２］、アジスロマイシン処理した非免疫患者における予防効果は、対照と比較すると熱帯熱マラリア原虫については７１．６％および三日熱マラリア原虫については９８．９％であった。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
新規の９ａ−Ｎ’−置換−カルバモイル−およびチオカルバモイル−β−アミノエチル−または−γ−アミノプロピル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡならびに３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2008526949.tif 000002
（Ｉ）
［式中：ＲはＨまたは式（ＩＩ）：
【化２】
2008526949.tif 000003
（ＩＩ）
のクラジノシル（ｃｌａｄｉｎｏｓｙｌ）基を表し；
Ｒ１はＨ、β−シアノエチル、β−アミドエチルまたはβ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）エチルを表し；
Ｒ２は
ａ）Ｃ１−１２アルキル（ここで、Ｃ１−１２アルキルは、
ｉ）分断されていないかまたは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ３）−から選択される１−３個の二価のラジカル基で分断されている；および／または
ｉｉ）直鎖または分岐鎖状の、置換されていないかまたはハロゲン（好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモ）；ＯＨ；ＮＨ２；Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（好ましくは、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノ）；ＣＮ；ＮＯ２；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）チオ；ハロゲン、ＣＮ、置換されていないＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）もしくは１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、１ないし３個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（好ましくは、チオメチル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）、Ｃ１−４アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール、ＮＯ２、ジアゾアリール、スルホ−５もしくは６員の炭素環もしくは複素環（好ましくは、ｐ−スルホピペラジル）、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３から選択される１個もしくは複数の置換基で所望により置換されていてもよいＣ３−１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環；ハロゲン、ＣＮ、置換されていないＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）もしくは１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、１ないし３個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（好ましくは、チオメチル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）、Ｃ１−４アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール、ＮＯ２、ジアゾアリール、スルホ−５もしくは６員の炭素環もしくは複素環（好ましくは、ｐ−スルホピペラジル）、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３で所望により置換されていてもよい窒素、酸素、硫黄の群から選択される１−３個のヘテロ原子を含有しているＣ３−１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環から選択される１−３個の置換基で置換されている）；あるいは
ｂ）ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＨ；ＮＨ２；Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（好ましくは、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノ）；所望により置換されていてもよいアリール；所望により置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１個もしくは複数の置換基で所望により置換されていてもよい、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有しているＣ２−６アルケニル；あるいは
ｃ）置換されていないかまたはハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；置換されていないＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）または１−３個のハロゲンもしくはＣＮ基で置換されているＣ１−４アルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）；１ないし３個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）；アリールオキシ，Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（好ましくは、チオメチル）；Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）；Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；所望により置換されていてもよいアリール；所望により置換されていてもよいヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール；ＮＯ２；Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（好ましくは、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノ），ジアゾアリール；スルホ−５もしくは６員の炭素環もしくは複素環（好ましくは、ｐ−スルホピペラジル）；Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３から選択される１−３個の置換基で置換されているＣ３−１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環；あるいは
ｄ）ハロゲン；ＣＮ；置換されていないＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）または１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）；１ないし３個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）；アリールオキシ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（好ましくは、チオメチル）；Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）；Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）；Ｃ１−４アルキルシアノ；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；所望により置換されていてもよいアリール；所望により置換されていてもよいヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；ＮＯ２；ジアゾアリール；５もしくは６員の炭素環もしくは複素環；スルホ−５もしくは６員の炭素環もしくは複素環（好ましくは、ｐ−スルホピペラジル）；Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３から選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい窒素、酸素、硫黄の群より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有しているＣ３−１４員の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環；
ｅ）Ｃ（Ｏ）アリール；
を表し；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
ＸはＯまたはＳを表し；および
ｎは２または３である；
ただし、Ｒ１がＨまたはβ−シアノエチルであり、ｎが３である場合、Ｒ２はイソプロピル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンジル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フェニルプロピル、β−フェニルエチル、エトキシカルボニルメチル、１−（１−ナフチル）エチル、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは２，４−ジクロロフェニル基以外の基である］
およびその医薬上許容される誘導体により表した。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の医薬上許容される誘導体および式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の投与を含むマラリア病を処置する方法に関する。さらに、本発明の新規の化合物は、マラリア原虫に対し、特に、多剤耐性マラリア原虫株に対し優れた有効性を示す。
【００１０】
本発明はまた、処置が必要な対象においてマラリアの治療的および／または予防的処置の有効量の１つまたは複数の上記の化合物を含む組成物を対象とする。
【００１１】
本発明はまた、マラリアの予防またはマラリア原虫に接触した対象の処置における式Ｉの化合物を用いる方法を対象とする。
【００１２】
本発明はまた、マラリア病を予防しまたは治療するための有効量の１つまたは複数の上記の化合物を含む組成物を開示する；および
【００１３】
本発明はまた、マラリア病の予防または治療における式Ｉの化合物の使用を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
一の特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：ＲはＨまたは式（ＩＩ）：
【化３】
2008526949.tif 000004
（ＩＩ）
のクラジノシル基を表し；
Ｒ１はＨ、β−シアノエチル、β−アミドエチルまたはβ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）エチルを表し；
Ｒ２は、
ａ）Ｃ１−１２アルキル（ここで、Ｃ１−１２アルキルは、直鎖または分岐鎖状の、置換されていないかまたはハロゲン；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）チオ；あるいは、ハロゲン、置換されていないかもしくは１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリールから選択される１個もしくは複数の置換基で各々、所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フリル、シクロアルキル、チオフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、またはピペリジニルから選択される１−３個の置換基で置換されている）；
ｂ）置換されていないＣ２−６アルケニル；あるいは
ｃ）Ｃ１−１２シクロアルキル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、フェニル、インダニル、またはナフチルであり；そのいずれも置換されていないかまたはハロゲン；ＣＮ；置換されていないかまたは１ないし３個のハロゲンもしくはＣＮ基で置換されているＣ１−４アルキル；１ないし３個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）；Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）；Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；アリール；ヘテロアリール；ＮＯ２；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ，ジアゾアリール；またはピペリジニルスルホンアミドから選択される１−３個の置換基で置換されている；あるいは
ｄ）ハロゲン；置換されていないかもしくは１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；所望により置換されていてもよいアリール；所望により置換されていてもよいヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；またはフェノキシから選択される１−３個の置換基で所望により置換されていてもよい、ジヒドロベンゾフラニル、Ｃ１−３アルキレンジオキシフェニル、ベンゾピラニル、フリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、テトラヒドロベンゾチオフェニル；
ｅ）Ｃ（Ｏ）アリール；
を表し；
ＸはＯまたはＳを表し；および
ｎは２または３である；
ただし、Ｒ１がＨまたはβ−シアノエチルであり、ｎが３である場合、Ｒ２はイソプロピル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンジル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フェニルプロピル、β−フェニルエチル、エトキシカルボニルメチル、１−（１−ナフチル）エチル、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは２，４−ジクロロフェニル基以外の基である］
により表される化合物およびその医薬上許容される誘導体を対象とする。
【００１５】
別の特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
［式中：ＲはＨまたは式（ＩＩ）：
【化４】
2008526949.tif 000005
（ＩＩ）
のクラジノシル基を表し；
Ｒ１はＨ、β−シアノエチル、β−アミドエチルまたはβ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）エチルを表し；
Ｒ２は
ａ）３−フェニルプロピル、β−フェニルエチル、エトキシカルボニルメチル、イソプロピル、１−（１−ナフチル）−エチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンジル、２−フリルメチル、４−メトキシベンジル、シクロヘキシルメチル、エチル、２−（２−メチル−５，５−ジメチル）−ペンチル、２−（２−チオフェニル）−エチル、３−チオメチルプロピル、３，４−メチレンジオキシフェニルメチル、Ｎ−モルホリニルエチル、Ｎ−モルホリニルプロピル、トリチル、Ｎ−ピペリジニルエチル、３−ジエチルアミノプロピル、ジフェニルメチル、３−クロロプロピル、イソブチル；または
ｂ）２−プロペニル；または
ｃ）シクロペンチル、シクロプロピル、シクロドデシル、ノルボルニル、ノルボルネニル、２−ベンジルオキシシクロヘキシル、アダマンチル、フェニル、１−ナフチル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−ナフチル、２，４−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、シクロヘキシル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル、４−シアノメチルフェニル、インダニル、４−アセチルフェニル、２−フェニルフェニル、３−チオメチルフェニル、３，５−ジメトキシカルボニルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−シクロペントキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−エチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、エトキシカルボニルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−フェニルアゾフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、３−ニトロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ジアゾイルフェニル、４−ピペラジルスルホンアミドフェニル、１−（４−ジメチルアミノ）−ナフチル、４−イソプロピルフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、もしくは２−メトキシ−５−フェニルフェニル；または
ｄ）３，４−メチレンジオキシフェニル、６−フルオロベンゾ−１，３−ピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、３，４−プロピレンジオキシフェニル、３−（２−トリフルオロメチル−５−メチル）−フリル、４−（３，５−ジメチル）−イソオキサゾール、４−（３−フェニル−５−メチル）−イソオキサゾール、ベンジルオキシカルボニルピペリジニル、４−（２，６−ジクロロ）−ピリジニル、２−チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、３−（２−メトキシカルボニル）−チオフェニル、２−（３−メトキシカルボニル）−テトラヒドロベンゾチオフェニル、ピリジニル、５−（２−モルホリニル）−ピリジニル、５−（２−フェノキシ）−ピリジニル；または
ｅ）Ｃ（Ｏ）アリール；
を表し；
ＸはＯまたはＳを表し；および
ｎは２または３である；
ただし、Ｒ１がＨまたはβ−シアノエチルであり、ｎが３である場合、Ｒ２はイソプロピル、１−ナフチル、２−ナフチル、ベンジル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フェニルプロピル、β−フェニルエチル、エトキシカルボニルメチル、１−（１−ナフチル）エチル、３，４，５−トリメトキシフェニルまたは２，４−ジクロロフェニル基以外の基である］
により表される化合物およびその医薬上許容される誘導体を対象とする。
本発明の好ましい化合物は、実施例１ないし２０３の化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００１６】
本発明の組成物と関連して用いられる「医薬上許容される」なる語句は、哺乳類（例、ヒト）に投与しても、生理学的に許容であり、典型的には有害反応を引き起こさないかかる組成物の分子的実体および他の成分をいう。好ましくは、本明細書で用いられる「医薬上許容される」なる語は、哺乳類、より具体的にはヒトに用いるための連邦もしくは州政府の監督官庁の承認済みのものまたはアメリカ薬局方に記載のものあるいは他の一般的に承認された薬物類を意味する。
【００１７】
本発明の医薬組成物に適用される「担体」なる語は、活性化合物と投与する希釈剤、賦形剤、またはビヒクルをいう。かかる医薬担体は、水、セイライン溶液、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液、および石油、動物性、植物性、もしくは合成系のもの、例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む、油などの無菌液体でありうる。しかしながら、メマンチンは非常に溶けやすいので、水性溶液が好ましい。適当な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版に記載され、それを本明細書の一部とする。本発明について特に好ましくは、担体が即効型、すなわち、６０分以下などの短時間で大部分もしくは全ての活性成分の放出に適しており、薬物の迅速な吸収を可能とする。
【００１８】
本明細書で用いられる「医薬上許容される誘導体」なる語は、患者への投与において、本発明の化合物、または活性代謝物もしくはその残留物を（直接的または間接的に）提供しうる、本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物あるいはプロドラッグ、例えば、エステルを意味する。かかる誘導体は必要以上の実験をしなくとも当業者に明らかである。それにもかかわらず、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第５版，  Ｖｏｌ  １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示に言及し、かかる誘導体の教示の範囲を本明細書の一部とする。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬上許容される誘導体は、塩およびエステルである。
【００１９】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよくおよび／またはそれとして投与してもよい。適当な塩の報告ついては、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９参照のこと。
【００２０】
典型的には、医薬上許容される塩を、望ましい酸を用いることにより容易に調製してもよい。かかる塩は、溶液から沈殿し、濾過により収集してもよく、または溶媒の蒸発により回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水性溶液は、式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液に添加してもよく、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）し、固体として酸付加塩を得た。別法として、式（Ｉ）の化合物を、適当な溶媒、例えば、イソプロパノールなどのアルコールに溶解してもよく、酸を同一の溶媒または別の適当な溶媒中に添加してもよい。次いで、得られた酸付加塩は、直接またはジイソプロピルエーテルもしくはヘキサンなどのより少量の極性溶媒の添加により沈殿させ、濾過により単離させてもよい。
【００２１】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する無機または有機酸から形成され、例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重炭酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸（例、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）およびイセチオン酸塩がある。代表例として、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩、例えば、ビスまたはトリストリフルオロ酢酸塩および一または二ギ酸塩、特にトリスまたはビストリフルオロ酢酸塩および一ギ酸塩が挙げられる。
【００２２】
本発明の化合物は、塩基性および酸性中心を両方有していてもよく、したがって、両性イオンの形態であってもよい。
【００２３】
多くの有機化合物が、それらが反応する溶媒またはそれらを沈殿もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成しうることが有機化学の当業者には明らかであろう。かかる複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は、溶媒和物（例、水和物）を形成してもよく、本発明はまた、全てのかかる溶媒和物を含んでいる。
【００２４】
本明細書で用いられる「プロドラッグ」なる語は、体内で医学的効果を有するその活性型に変換される、例えば、血液中での加水分解による化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７，ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０に記載され、それぞれを本明細書の一部とする。
【００２５】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与すると、インビボにて構造（Ｉ）の化合物を放出する共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、修飾を所定の操作によりまたはインビボにて切断し、親化合物を生じるような方法において官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与すると、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するために切断される置換基と結合している本発明の化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表例として、構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基を有する酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体が挙げられる（が、これらに限定されるものではない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルはそれ自身を活性化し、および／またはヒトの体内のインビボ条件下で加水分解してもよい。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解型エステル基は、親酸またはその塩を残すために体内で容易に分解するものを含む。
【００２６】
本発明に記載の以下の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を両方共に含む。
【００２７】
立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有する。図示される一般式（Ｉ）において、立体楔形の結合は、結合が紙面の上側であることを示す。点線の結合は、結合が紙面の下側であることを示す。
【００２８】
マクロライド上の置換基がまた、１個または複数の不斉炭素原子を有していてもよいことは明らかであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物は、別個のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じてもよい。全てのかかる異性体は、その混合物を含み本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
ジアステレオ異性体の分離は、従来の技法、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより達成してもよい。薬剤の立体異性混合物はまた、必要に応じて、対応する所望の純中間体からまたは適当なキラル担体を用いて対応する混合物のＨＰＬＣなどの分解によりまたは適当な所望の活性酸もしくは塩基と対応する混合物の反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶により調製してもよい。
【００３０】
式（Ｉ）に示される化合物は、結晶形または非結晶形であってもよい。さらに、式（Ｉ）に示される化合物の結晶形のいくつかは、本発明に含まれる多形体として存在してもよい。
【００３１】
本明細書で用いられる「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」なる語は、それぞれ、１ないし４個または１ないし１２個の炭素原子を含有する飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルをいう。Ｃ１−Ｃ４アルキルラジカルの例として；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる；およびＣ１−Ｃ１２アルキルラジカルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ネオペンチル、オクチル、デシル、ドデシルラジカルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で用いられる「置換アルキル」なる語は、独立して、１、２、または３個の水素原子の置換、さらに、これらに限定されないがハロゲン（好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモ）；ＯＨ；ＮＨ２；Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（好ましくは、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノ）；ＣＮ、ＮＯ２；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；ハロゲン、ＣＮ、置換されていないＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）または１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、１ないし３個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（好ましくは、チオメチル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）、Ｃ１−４アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール、ＮＯ２、ジアゾアリール、スルホ−５または６員の炭素環または複素環（好ましくは、ｐ−スルホピペラジル）、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３から選択される１個または複数の置換基で所望により置換されていてもよいＣ３−１４員の飽和、不飽和または芳香族炭素環；ハロゲン、ＣＮ、置換されていないＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）または１ないし３個のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、１ないし３個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（好ましくは、チオメチル）、Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）、Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）、Ｃ１−４アルキルシアノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリールで所望により置換されていてもよい窒素、酸素、硫黄の群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有しているＣ３−１４員の飽和、不飽和または芳香族複素環；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール、ＮＯ２、ジアゾアリール、スルホ−５または６員の炭素環または複素環（好ましくは、ｐ−スルホピペラジル）、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３を含む置換基で置換される上記の「Ｃ１−Ｃ４アルキル」または「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基をいう。
【００３３】
本明細書で用いられる「Ｃ２−６アルケニル」なる語は、単一の水素原子の除去により少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２ないし６個の炭素原子を含有する炭化水素部分から得られる一価の置換基を意味する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で用いられる「置換Ｃ２−６アルケニル」なる語は、独立して、１、２、または３個の水素原子の置換により、さらに、これらに限定されないがハロゲン；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＨ；ＮＨ２；Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（好ましくは、Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ（好ましくは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノ）；所望により置換されていてもよいアリール；所望により置換されていてもよいヘテロアリールを含む置換基で置換される上記の「Ｃ２−６アルケニル」基をいう。
【００３５】
本明細書で用いられる「アルコキシ」なる語は、特定の炭素原子を含有する酸素原子を介して親分子部分に結合される上記の直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキル基をいう。例えば、Ｃ１−４アルコキシは、少なくとも１個、かつ、最大４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシを意味する。本明細書で用いられる「アルコキシ」の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００３７】
本明細書で用いられる、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、特段の定めがない限り、員の特定の番号を有する環は、二環式環または三環式環になりえない、例えば、３−員環は単環式環のみになりうるということが分かっている、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであってもよい、安定な３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４−員の単環式、二環式または三環式環を意味すると意図される。かかる炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロドデカニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル，およびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記のように、架橋環（例、アダマンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）および縮合環（例、テトラヒドロナフタレン、ナフタレン、インダン、アントラセン、フルオレン）はまた、炭素環の定義に含まれる。架橋環は、１個または複数の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋は必ず単環式環を三環式環に改変することを意味する。環をつなげる場合、環における置換基はまた、架橋上に存在していてもよい。
【００３８】
本明細書で用いられる、「置換炭素環」なる語は、独立して、１、２もしくは３個の水素原子の置換により、さらに、これらに限定されないがハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；置換されていないＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）または１ないし３個のハロゲンもしくはＣＮ基で置換されているＣ１−４アルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）；１ないし３個のハロゲンで所望により置換されていてもよいＯ（Ｃ１−４アルキル）；Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（好ましくは、チオメチル）；Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）；Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；所望により置換されていてもよいアリール；所望により置換されていてもよいヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール；ＮＯ２；ジアゾアリール；スルホ−５または６員の炭素環または複素環（好ましくは、ｐ−スルホピペラジル）；Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３を含む置換基で置換される上記の炭素環基をいう。
【００３９】
本明細書で用いられる、「アリール」なる語は、これらに限定されないがフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル、アントラセニルなどを含む１、２または３個の芳香族環を有する単環式、二環式または三環式炭素環系をいう。
【００４０】
本明細書で用いられる「アルキルアリール」なる語は、アリール環で置換されるＣ１−４アルキルをいう。実施例はベンジル、フェネチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本明細書で用いられる、「複素環」なる語は、特段の定めのない限り、（員の特定の番号を有する環は、二環式環または三環式環になりえない、例えば、３員環は単環式環のみになりうるということが分かっている）安定な３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４−員の単環式、二環式または三環式環であり、飽和、不飽和、または芳香族である環のいずれかを意味し、炭素原子ならびに独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１個または複数の環ヘテロ原子、例えば、１個または１−２個または１−３個のヘテロ原子からなり、上記の複素環のいずれかが、第二の環（例えば、ベンゼン環）と縮合している二環式また三環式基を含む。窒素原子が環中に含まれる場合、ＮまたはＮＨのどちらかは環中の二重結合に結合するかどうかによって決まる（すなわち、窒素原子の三価を維持する必要があるならば、水素は存在する）。窒素原子は、置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ３、ここで、Ｒ３はＨまたは上記のＣ１−４アルキルである）。複素環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のそのペンダント基に結合してもよい。得られた化合物が安定であれば、本明細書に記載の複素環を炭素または窒素原子上で置換してもよい。複素環中の窒素を、所望により四級化してもよい。架橋環はまた、複素環の定義に含まれる。架橋化合物は、１個または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基（例えば、キヌクリジニル）を含むが、これらに限定されるものではない。架橋が必ず単環式環を三環式環に改変することを意味する。環をつなげる場合、環における置換基はまた、架橋上に存在していてもよい。縮合環はまた、（例えば、キノリニル、イソキノリニル、フェノチアジニル、アクリジニルまたはフェノキサジニル）を含んでいる。
【００４２】
本明細書で用いられる「置換複素環」なる語は、独立して、１、２、または３個の水素原子の置換により、さらに、これらに限定されないがハロゲン；ＣＮ；置換されていないＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）もしくは１ないし３個のハロゲンで所望により置換されているＣ１−４アルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）；１ないし３個のハロゲンで置換されているＯ（Ｃ１−４アルキル）；Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（好ましくは、チオメチル）；Ｏ（Ｃ３−６シクロアルキル）；Ｏ（Ｃ１−４アルキルアリール）；Ｃ１−４アルキルシアノ；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；所望により置換されていてもよいアリール；所望により置換されていてもよいヘテロアリール；Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルアリール；Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルアリール；ＮＯ２；ジアゾアリール；５または６員の炭素環または複素環；スルホ−５または６員の炭素環または複素環（好ましくは、ｐ−スルホピペラジル）；Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３を含む置換基で置換される上記の複素環基をいう。
【００４３】
本明細書で用いられる「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」なる語は、炭素原子ならびに独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される、１個または複数のヘテロ原子、例えば、１個または１−２個または１−３個のヘテロ原子からなる（員の特定の番号を有する環は、二環式芳香族になりえない、例えば、５員環は単環式芳香族環のみになりうることが分かっている）安定な５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４−員の単環式または二環式芳香族環を意味すると意図される。二環式複素環芳香族環の場合には、両環が（例えば、キノリン）であってもよいが、２個の環の一つのみは芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）である必要がある。第二の環はまた、複素環と上記のように縮合または架橋していてもよい。窒素原子は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ３、ここで、Ｒ３はＨまたは上記のＣ１−４アルキルである）。
【００４４】
複素環の例として、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，３］ジオキサニル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾイル、ベンズイミダゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾイル、１，２，３−オキサジアゾイル、１，２，４−オキサジアゾイル、１，２，５−オキサジアゾイル、１，３，４−オキサジアゾイル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾイル、１，２，４−チアジアゾイル、１，２，５−チアジアゾイル、１，３，４−チアジアゾイル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
「アルコキシカルボニル」なる語は、エステル基、すなわち、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基を表す。
【００４６】
本明細書で用いられる「低級アルコール」なる語は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのＣ１−４アルコールをいう。
【００４７】
マラリアの「処理」または「処置」は、
ｉ．寄生虫と接触している哺乳類が発症するマラリアの臨床症状の出現を防止することまたは遅延すること
ｉｉ．マラリアを抑制すること、すなわち、マラリアの発症もしくはその再発または少なくとも１つの臨床症状もしくは亜臨床症状を抑止すること、軽減することまたは遅延すること、あるいは
ｉｉｉ．１つまたは複数のマラリアの臨床症状または亜臨床症状を緩和することまたは軽減すること
を含む。
【００４８】
処置される対象における利点は、統計的に有意であるかまたは患者もしくは医師に少なくとも知覚できるものである。
【００４９】
マラリアの「予防的処置」は、マラリアを発症する危険性がある対象を処置することを含む。これは、マラリア蚊に接触している対象の処置、マラリアが風土病である国を旅行する予定である対象の処置および別法でマラリア蚊に接触する危険性がある対象の処置を含む。
【００５０】
「維持療法」は、急性期の後のマラリアの段階の療法であり、疾患の次の再発までに疾患の１つまたは複数の症状の（全部または一部の）回復の寄生虫達成である。三日熱マラリア原虫および卵形マラリア原虫は、何年間も症状を示さない休肝期を有する。かかる株の維持療法は、特に重要である。急性期の特徴として、悪寒、発熱のような症状が挙げられる。
【００５１】
「対象」は動物をいい、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトまたは疾患モデルとして提供する家畜もしくは動物である（例えば、マウス、サルなど）。最も好ましくは、対象はヒトである。本明細書で用いられる患者なる語は、対象と同義語として用いられる。
【００５２】
「治療上有効量」は、病態、障害または病状を処置するために哺乳類に投与する場合に、かかる処置をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに処置される哺乳類の年齢、体重、健康状態および反応性によって変化するであろう。
【００５３】
医薬組成物
本発明の方法に用いるために、式Ｉに示される化合物を原体物質して投与してもよいことは可能であるが、例えば、薬剤が所望の投与経路および標準的医薬上の実施に関して選択される医薬上許容される担体との混合物中にある、医薬製剤中に活性成分を含むことが好ましい。
【００５４】
「担体」なる語は、活性化合物と投与する希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルをいう。本発明の医薬組成物は、複数の担体の組み合わせを含んでいてもよい。かかる医薬担体は、水、セイライン溶液、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液、および石油、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの動物性、植物性または合成系油を含む油などの無菌液体でありうる。水または水性溶液セイライン溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、好ましくは、担体、特に注射剤として用いられる。適当な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版に記載される。医薬担体の選択は、所望の投与経路および標準的医薬上の実施に関して選択されうる。医薬組成物は、担体に加えて、適当な結合剤（複数でも可）、潤滑剤（複数でも可）、懸濁剤（複数でも可）、コーディング剤（複数でも可）、および／または可溶化剤（複数でも可）として含んでいてもよい。
【００５５】
「医薬上許容される賦形剤」は、一般に、安全で、無毒な、かつ、生物学的に他に望ましい医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、動物への使用ならびにヒトへの医薬使用に好ましい賦形剤を含む。本願に用いられる「医薬上許容される賦形剤」は、１つまたは複数のかかる賦形剤を両方含む。
【００５６】
本発明にしたがって用いるための医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、鼻腔、または経腸投与される（または他の粘膜投与される）懸濁液、カプセル、または錠剤の形態であってもよく、１つまたは複数の医薬上許容される担体または賦形剤を用いる従来の方法で処方してもよいことは明らかであろう。
【００５７】
異なる送達システムによって決まる異なる組成物／処方条件であってもよい。全ての化合物が同一経路により投与されることを必要とするわけではないことが分かるであろう。同様に、組成物が複数の活性成分を含むならば、次いで、かかる成分を、同一または異なる経路で投与してもよい。一例として、本発明の医薬組成物を、ミニポンプを用いてまたは粘膜経路により、例えば、鼻腔用スプレーもしくは吸入用エアロゾルもしくは経口液剤として、あるいは非経口的に送達するために処方してもよく、組成物は、例えば、静脈内、筋肉内または皮下経路により送達するための注射用形態で処方される。別法として、処方を多数の経路により送達されるように設計してもよい。
【００５８】
さらに、本発明は、治療上有効量の式Ｉで示される化合物または医薬上許容されるビヒクルと合したその塩の一つを含有する医薬処方に関する。本発明の医薬処方は、経口、粘膜および／または非経口投与、例えば、使用可能な状態であるかまたは凍結乾燥生成物の希釈により調製されるドロップ、シロップ、液剤、注射溶液に適している液体でありうるが、好ましくは、経皮経路または吸入による投与に適している錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤、丸薬（ペレット）、ペッサリー、坐薬、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、または液剤、懸濁液、乳濁液、または他の形態として固体または半固体である。
【００５９】
本発明の化合物は、即効型、遅延放出型、放出調節型、持続放出型、パルス放出型または制御放出型適用として投与されうる。
【００６０】
最も好ましくは、経口組成物は、徐放、遅延または適所放出型（例えば、腸内、特に結腸放出）錠剤またはカプセルである。この放出形状は、胃内の状態に対し抵抗なコーティングの使用により制限なく達成されうるが、結腸または損傷もしくは炎症部位を特定する胃腸管の他の部位の内容物を放出する。あるいは遅延放出は、単にゆっくり分解するコーティングにより達成されうる。あるいは２つ（遅延および放出型）の形状は、１つまたは複数の適当なコーティング剤および他の賦形剤の選択により単一の処方に合わせられうる。かかる処方は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【００６１】
遅延または適所放出型の適当な組成物および／または腸溶性経口製剤は、水抵抗性、ｐＨ感受性、腸液により消化もしくは乳化され、または湿らせるとゆっくりだが一定量ではがれ落ちる物質でコーティングされている薄膜の錠剤処方を含む。適当なコーティング物質は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリン酸のポリマーまたはそのエステル、およびその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらに限定されないがポリエチレングリコール、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油などの可塑剤を用いてもよい。色素をまた、被膜を染めるために用いてもよい。坐薬は、水素化ヤシ油およびパーム核油のエステル交換（Ｃ８−Ｃ１８トリグリセリド）、グリセロールおよび特定の脂肪酸のエステル化、またはグリコシル化グリセリドならびにホワイトプソール（ｗｈｉｔｅｐｓｏｌ）（添加物との水素化植物油誘導体）により得られるココアバター、（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ，  Ｄ−Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ、ドイツにより提供される）Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  Ｃ、およびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮＡ５０などの坐剤の基剤ならびに他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅ型賦形剤のような担体を用いることにより調製される。浣腸は、本発明に記載の適当な活性化合物および懸濁液についての溶媒または賦形剤を用いることにより処方される。懸濁液は、微粉化化合物、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、メタクリル酸ポリビニル、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、可溶性でんぷん、プルランおよびアクリル酸メチルおよびアクリル酸２−エチルヘキシルレシチンの共重合体、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびｐＨ範囲６．５ないし８のプルロニックおよび適当な緩衝系のような懸濁安定化剤、増粘剤および乳化剤を含有する適当なビヒクルを用いることにより製造される。保存料、マスキング剤の使用は適当である。微粒子の平均直径は、１ないし２０マイクロメートルであり、または１マイクロメートル未満でありうる。化合物はまた、それらの水溶性塩形態を用いることにより処方に配合されうる。
【００６２】
別法として、物質、例えば、ヒドロキシプロピル、メチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマーを、錠剤のマトリックスに配合してもよい。かかる後者の物質はまた、圧縮コーティングにより錠剤に適用してもよい。
【００６３】
医薬組成物は、治療上有効量の活性物質を投与方法により異なる形態を有しうる医薬上許容される担体と合わせることにより調製されうる。医薬組成物は、慣習の医薬賦形剤および調製方法を用いて調製されうる。経口投与形態は、ラクトース、でんぷん、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールを含む通常の固体ビヒクル、ならびにこれらに限定されないがエタノール、グリセロール、および水を含む通常の液体経口賦形剤を添加していてもよい、カプセル、散剤または錠剤でありうる。全ての賦形剤は、崩壊剤、溶媒、造粒剤、モイスチャーおよび結合剤と合わせられうる。固体担体は、経口組成物の調製に用いられる場合（例、でんぶん、砂糖、カオリン、接着剤、崩壊剤）、製剤は、散剤、顆粒もしくは被覆粒子カプセル、錠剤、硬ゼラチンカプセル、または制限のない顆粒および固体担体の量は（１ｍｇないし１ｇ）に変化しうる。錠剤およびカプセルは、好ましい経口組成物形態である。
【００６４】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、液剤、懸濁液、または乳濁液を含む、所望の投与方法について適当な形態であってもよい。液体担体は、典型的には、液剤、懸濁液、および乳濁液を調製するのに用いられる。本発明の実施に用いると意図される液体担体は、例えば、水、セイライン、医薬上許容される有機溶媒（複数でも可）、医薬上許容される油または脂など、ならびにその２つまたは複数の混合物を含む。液体担体は、例えば、可溶化剤、乳化剤、中和剤、緩衝液、保存料、懸濁化剤、増粘剤、粘性調節剤、安定化剤などの他の適当な医薬上許容される添加物を含んでいてもよい。適当な有機溶媒は、例えば、エタノールなどの一価アルコール、およびグリコールなどの多価アルコールを含む。適当な油は、例えば、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などを含む。非経口投与について、担体はまた、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでありうる。本発明の組成物はまた、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセルなど、ならびにその２つまたは複数の組み合わせの形態であってもよい。
【００６５】
本発明の有用な経口組成物の医薬上許容される崩壊剤の例として、でんぷん、前ゼラチン化でんぷん、でんぷんグリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡組成物、水性ケイ酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書の有用な経口組成物の医薬上許容される結合剤の例として、アカシア；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グルロース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリル酸塩、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、でんぷん、前ゼラチン化でんぷん、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
経口組成物の医薬上許容される賦形剤の例として、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、でんぷん、セルロール（特に、微結晶セルロース）、ジヒドロ−または無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
本発明の組成物中の有用な医薬上許容される潤滑剤の例として、ステラリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
経口組成物の適当な医薬上許容される着臭剤の例として、合成香料および油、植物、果物（例えば、バナナ、リンゴ、スミノミザクラ、モモ）およびそれらの組み合わせの抽出物などの天然芳香油、ならびに類似の香料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。それらの使用は、医薬組成物を服用しているであろう人口に対して感覚刺激受容性に最も重要である、多数の因子によって決まる。
【００７０】
経口組成物の適当な医薬上許容される染料は、二酸化チタン、β−カロチンおよびグレープフルーツ果皮の抽出物などの合成および天然染料が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
経口組成物の医薬上許容される甘味料の適当な例として、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
医薬上許容される緩衝液の適当な例として、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
医薬上許容される界面活性剤の適当な例として、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
医薬上許容される保存料の適当な例として、溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第四級アンモニウム塩、およびパラベン（例、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）などの様々な抗菌剤および抗真菌剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
医薬上許容される可溶化剤および酸化防止剤の適当な例として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
本発明の化合物はまた、例えば、ヒトもしくは動物薬に用いるための従来の坐剤の基剤を含有する坐剤として、または、例えば、従来のペッサリーの基剤を含有するペッサリーとして処方してもよい。
【００７７】
本発明に記載の化合物を、ヒトおよび動物薬に用いるために、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、シャンプー、（スプレー式剤または散布剤を含む）散剤、ペッサリー、タンポン、スプレー、ディップ、エアロゾル、点滴薬（例えば、点眼薬、点耳薬または点鼻薬）またはポアオン剤の形態で局所投与用に処方してもよい。
【００７８】
局所的皮膚投与について、本発明の薬剤を、例えば、１つまたは複数の以下：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル・ワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水との混合物中に懸濁または溶解される活性化合物を含有する適当な軟膏として処方してもよい。かかる組成物はまた、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝液、保存料、可溶化剤、酸化防止剤、モイスチャー、皮膚軟化剤、着色剤、および着臭剤などの他の医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【００７９】
かかる局所組成物に適当な医薬上許容されるポリマーの例として、アクリルポリマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびシトサンなどの天然ポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
示されるように、本発明の化合物を、鼻腔内または吸入により投与することができ、適当な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ＡＴ””）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７ＥＡ）などのヒドロフルオロアルカン、炭酸ガスまたは他の適当なガスの使用に用いる加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器からドライパウダー吸入器またはエアロゾルスプレー式プレゼンテーションの形態で都合よく送達する。加圧エアロゾルの場合において、用量単位を、定量を送達するためのバルブを提供することにより測定してもよい。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、例えば、潤滑剤、例えば、三オレイン酸ソルビタンをさらに含んでいてもよい溶媒としてエタノールおよび高圧ガスの混合物を用いる活性化合物の液剤または懸濁液を含んでいてもよい。
【００８１】
インペラーまたは吸入器に用いるための（例えば、ゼラチンから製造される）カプセルおよびカートリッジを、化合物およびラクトースまたはでんぷんなどの適当な粉末基剤の粉末混合物を含むように処方してもよい。
【００８２】
吸入による局所投与について、本発明に記載の化合物を、噴霧器を介してヒトまたは動物薬の使用のために送達してもよい。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、活性物質量当たり０．０１ないし９９％を含んでいてもよい。局所投与について、例えば、組成物は、一般に、活性物質を０．０１ないし１０％、より好ましくは０．０１ないし１％を含むであろう。
【００８４】
本発明の化合物の治療上有効量を、当該分野に公知な方法により測定しうる。治療上有効量は、患者の年齢および一般的生理条件、投与経路ならびに用いる医薬処方次第であろう。それはまた、対象に感染したマラリア原虫の株により決定されるであろう。投与量は、一般に、約１０ないし２０００ｍｇ／日であり、好ましくは、約３０ないし１５００ｍｇ／日であろう。例えば、５０−５００ｍｇ／日、５０−３００ｍｇ／日、１００−２００ｍｇ／日を含む、他の範囲を用いてもよい。予防的有効量として称される、予防的処置に必要な化合物の量は、一般に、治療的処置の記載と同じである。
【００８５】
投与は、１日１回、１日２回、または頻繁であってもよく、疾患または障害の維持段階中に、例えば、毎日または１日２回の代わりに２または３日ごとに１回に減らしてもよい。用量および投与頻度は、当業者に公知な急性段階の少なくとも１つまたはより好ましくは複数の臨床的症状の減少または欠如を伴う、回復段階の維持を確認する臨床的症状によって決まるであろう。
【００８６】
調製方法：
式（Ｉ）に示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、以下に記載の一般的方法であって、本発明のさらなる態様を構成する方法により調製してもよい。以下の記載において、置換基Ｘ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、特段の定めのない限り、式（Ｉ）の化合物に記載の意味を有する。
【００８７】
式（Ｉ）に示される化合物の調製に用いられる中間体の保護された誘導体を用いることが望ましくてもよいことは当業者に明らかであろう。官能基の保護および脱保護は、当該分野で公知な方法により実施してもよい。ヒドロキシルまたはアミノ基は、（例えば、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載の）ヒドロキシルまたはアミノ保護基で保護してもよい。保護基は、従来の技法により除去してもよい。例えば、アシル基（例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアリーロイル基）は、加溶媒分解（例、酸性または塩基性条件下の加水分解）により除去してもよい。アリールメトキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）は、炭素担体パラジウムなどの触媒の存在下において、水素化分解により分解してもよい。
【００８８】
標的化合物の合成は、当業者に公知な標準的技法を用いて最後から二番目の中間体に含まれる保護基を除去することにより完了する。次いで、最終生成物を、例えば、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲル上のＨＰＬＣなどの標準的技法を用いてまたは再結晶により必要に応じて精製する。
【００８９】
本明細書に記載の式（Ｉ）に示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、約０℃ないし１１０℃で、トルエン、キシレン、ジクロロメタンまたは他の非プロトン性溶媒中で式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008526949.tif 000006
（ＩＩＩ）
に示される化合物を一般式（ＩＶ）：
【化６】
2008526949.tif 000007
（ＩＶ）
に示されるイソシアネートまたはチオイソシアネートと反応させることにより調製されうる。
【００９０】
式（ＩＩＩ）（式中：本明細書に記載のＲ１はβ−シアノエチル基を表す）に示される化合物は、不活性溶媒、好ましくは、（エタノールまたはメタノールなどの）低級アルコール中で、式（Ｖ）：
【化７】
2008526949.tif 000008
（Ｖ）
に示される化合物とアクリロニトリルを反応させることにより調製されうる。
【００９１】
式（ＩＩＩ）（式中：本明細書に記載のＲ１はβ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）エチル基を表す）に示される化合物は、不活性溶媒、好ましくは、（メタノールなどの）低級アルコール中で、式（Ｖ）に示される化合物をＣ１−４アルキルアクリル酸塩と反応させることにより調製されうる。
【００９２】
式（ＩＩＩ）（式中：本明細書に記載のＲ１はβ−アミドエチル基を表す）に示される化合物は、不活性溶媒、好ましくは、（エタノールまたはメタノールなどの）低級アルコール中で、式（ＩＩＩ）に示される化合物（式中：Ｒ１は、β−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）エチル基を表す）をアンモニアと反応させることにより調製されうる。
【００９３】
さらに別に、式（Ｉ）（式中：本明細書に記載のＲ１はβ−アミドエチル基を表し、Ｒは水素を表す）に示される化合物は、希塩酸中で、式（Ｉ）（式中：Ｒ１はβ−（Ｃ１−４アルコキシカルボニル）エチル基を表し、Ｒは式（ＩＩ）に示されるクラジノシル基を表す）に示される化合物の弱酸加水分解により調製されうることを意味する。
【００９４】
本発明の対象も表す医薬上許容される酸付加塩は、反応不活性溶媒中で、式（Ｉ）に示される化合物を少なくとも等モル量の対応する無機酸または有機酸、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリル硫酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸および類似の酸と反応させることにより得られた。付加塩は、溶媒を蒸発することにより、または別法として、自然沈殿もしくは非極性共溶媒の添加による沈殿後の濾過により単離される。
【００９５】
式（Ｉ）に示される化合物およびその無機酸または有機酸との医薬上許容される付加塩は、インビトロにて抗マラリア活性を有する。
【００９６】
生物学的アッセイ
本発明に示される化合物の治療効果を、実施例において提供される実験において決定した。
【００９７】
インビトロスクリーニングプロトコル
固有抗マラリア活性についてのインビトロスクリーニングは、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ  ＲＥ，Ｃａｎｆｉｅｌｄ  ＣＪ，Ｈａｙｎｅｓ  ＪＤ，Ｃｈｕｌａｙ  ＪＤ（半自動微量希釈法によるインビトロでの抗マラリア活性の定量的評価。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９７９  Ｄｅｃ；１６（６）：７１０−８．）、Ｃｈｕｌａｙ  ＪＤ，Ｈａｙｎｅｓ  ＪＤ，Ｄｉｇｇｓ  ＣＬ．（プラスモディウム・ファルシパラム：［３Ｈ］ヒポキサンチン結合によるインビトロ成長の評価。Ｅｘｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．１９８３  ５５：１３８−１４６．）、およびＭｉｌｈｏｕｓ  ＷＫ，Ｗｅａｔｈｅｒｌｙ  ＮＦ，Ｂｏｗｄｒｅ  ＪＨ，Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ  ＲＥ．（アンチホール（ａｎｔｉｆｏｌ）抗マラリア薬に対する耐性のインビトロ活性および機構、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８５  Ａｐｒ；２７（４）：５２５−３０．）に記載の製法の修飾に基づいた。システムを、赤血球無性ライフサイクルに対する内活性（抗血液繁殖体剤）の評価に限定した。ＣＤＣ／インドシナＩＩＩ（Ｗ−２）およびＣＤＣ／シエラレオネＩ（Ｄ−６）から２つの熱帯熱マラリア原虫クローン（Ｏｄｕｏｌａ  ＡＭ，Ｗｅａｔｈｅｒｌｙ  ＮＦ，Ｂｏｗｄｒｅ  ＪＨ，Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ  ＲＥ．Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ：ｃｌｏｎｉｎｇ  ｂｙ  ｓｉｎｇｌｅ−ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ｍｉｃｒｏｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｅｘｐ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．１９８８  ６６（１）：８６−９５．）を全てのアッセイに用いた。タイからの多様な薬物耐性単離物である、ＴＭ９１Ｃ２３５を、プレスクリーニングアッセイに用いた。Ｗ−２は、クロロキン、キニーネ、およびピリメタミンに耐性であり、メフロキンに反応しやすい。Ｄ−６は、メフロキンに耐性であり、クロロキン、キニーネ、およびピリメタミンに反応しやすい傾向がある。この段落に記載の全ての文献は、その全体としてこれを一部とする。
【００９８】
全ての寄生虫を、６％洗浄ヒトＡ陽性（Ａ＋）（赤血球、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ、３２ｎＭのＮａＨＣＯ３、および１０％熱不活Ａ＋ヒト血漿またはＡＬＢＵＭＡＸ（登録商標）（脂質の豊富なウシ血清アルブミン；インビトロゲン、カールズバッド、ＣＡ）を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中の連続的な長期培養物に保存した。全ての培養およびアッセイを、Ｎ２で均衡に保ちつつ５％のＣＯ２および５％のＯ２の雰囲気下、３７℃で実施した。
【００９９】
プレスクリーニングアッセイ
プレスクリーニングアッセイは、葉酸のないおよびｐ−アミノ安息香酸のない培地ＲＰＭＩ−１６４０およびＡＬＢＵＭＡＸ（登録商標）中の１％のヘマトクリットの０．４％の寄生虫血で希釈したＴＭ９１Ｃ２３５を用いる。１ｍｇの化合物を、典型的には、１００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。さらに初期濃度の化合物を、ＡＬＢＵＭＡＸ（登録商標）を含有する培養基（ＦＦ）で希釈する。残りのストック薬物溶液を−７０℃で保存した。単離物を、複製して、ＢＩＯＭＥＫ（登録商標）２０００自動実験用ワークステーションを用いて９６ウェルマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で４８時間試験化合物の３種の濃度（２５，０００ｎｇ／ｍｌ、２，５００ｎｇ／ｍｌ、および２５ｎｇ／ｍｌ）で前接触させた。各ＭＴＰは、化合物の相対活性を評価し、ＴＭ９１Ｃ２３５の反応を測定するために対照としてクロロキンを含む。
【０１００】
前培養後、［３Ｈ］−ヒポキサンチンをＭＴＰの各ウェルに添加した。（アッセイは、複製を示す寄生虫による放射性標識ヒポキサンチンの混入に依存し、アイソトープ混入の阻害は。公知または候補抗マラリア薬の活性によって生じた）。７２時間の全培養時間後、ＭＴＰは赤血球および寄生虫を溶解するために凍結した。寄生虫ＤＮＡを、Ｐａｃｋａｒｄ社製ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（登録商標）セルハーベスターを用いてガラス線維フィルタープレート上の溶解物を収集することにより正常な状態に戻した。放射能をＰａｃｋａｒｄ社製ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）マイクロプレートシンチレーション計数管で計測した。３個の未処置の寄生虫感染対照ウェルからのＣＰＭの相加平均値で割った各薬物濃度のウェルにつき分当たりのカウント（ＣＰＭ）として、結果を記録した。
【０１０１】
連続希釈アッセイ
化合物が２５，０００ｎｇ／ｍｌで寄生虫の成長に影響を及ぼさなければ、それを不活性と分類した。化合物が２５，０００ｎｇ／ｍｌで未処置感染対照の相加平均からの２つの標準偏差より大きいが、２，５００ｎｇ／ｍｌで５０％未満に抑制するならば、化合物を部分活性として表した。しかしながら、化合物が２，５００ｎｇ／ｍｌで未処置感染対照寄生虫に対して［３Ｈ］−ヒポキサンチンの結合を５０％以上に抑制するならば、化合物を完全活性として分類し、ＩＣ５０値（５０％阻害濃度）を測定するために２倍連続希釈によりさらに評価した。
【０１０２】
連続希釈アッセイを、同一のアッセイ条件および上記の予備スクリーンに用いられる化合物のストック溶液を用いて実施した。Ｄ−６およびＷ−２両方のクローンを用いた。化合物を、予備スクリーンに基づく初期濃度で１１種の異なった濃度範囲にかけて２倍に希釈した。各薬物について、濃度反応特性を決定し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、非直線的ロジスティック用量反応分析プログラムを用いることにより決定した。かかるアッセイからの結果が予備スクリーンの濃度範囲と一致しないならば、アッセイを繰り返した。各アッセイについて、各クローンに対するＩＣ５０は、公知な抗マラリア薬クロロキンおよびメフロキンに対して決定した。かかる対照値は、公知な抗マラリア薬と比較して化合物の相対的寄生虫感受性特性を定めた。
【０１０３】
ＩＣ５０は、同様に、本明細書に記載のアッセイの異なる単離物／クローンを用いることにより広範な地理的場所由来の薬物耐性の単離物／クローンに対して決定されうる。上記のアッセイを、化合物の抗マラリア活性を決定するために式Ｉ記載の試料および異なるマラリア株からの単離物／クローンの両方を用いて繰り返しうる。例えば、上記のアッセイを、マラリア株の（メフロキン、クロロキン、およびキニーネに耐性であると報告されている）ＴＭ９１Ｃ２３５、（メフロキンに耐性であると報告されている）Ｄ６、および（クロロキンに耐性であると報告されている）Ｗ２に対するＩＣ５０値を測定するために用いうる。
【０１０４】
推定原因予防試験
推定原因予防試験は、試験化合物が、マウスにおいてプラスモディウム・ヨエリの種虫または赤外（ＥＥ）期のどちらに対して活性を有するかどうかを決定する。全ての種虫またはＥＥ期が殺されるならば、次いで、血流寄生虫は出現しないであろう。無数のかかる無性組織期が殺されるならば、次いで、寄生虫血症は減少するであろう。マウスは最終的に、自己を治癒し、ほとんどのマウスは生存する。化合物は、観察された寄生虫血症に基づいて活性または不活性と見なされるであろう。
【０１０５】
寄生虫の相対的に短い前赤血球期（２日）および試験化合物の知られていない生物学的半減期のために、推定原因予防試験は偽陽性結果を得てもよい。したがって、それは推定活性試験であると考えられ、陽性結果をアカゲザルのプラスモディウム・シノモルギなどの他の株で確認しなければならない。
【０１０６】
推定原因予防試験を以下のとおり実施する：チャールズ・リバーから購入した、体重が１６−１７ｇである４ないし５週齢の雄ＣＤ−１マウスをケージごとに５匹設置し、処置および感染させる前に４−７日間適応させる。動物を、華氏７５度で１２時間の明および１２時間の暗サイクルにて維持する。マウスは、標準的ラルストン・ピュリナ（登録商標）マウス用の餌を与えられ、水を自由に与えられる。ケージ、トウモロコシの種軸の寝具、および水差しを週２回交換する。
【０１０７】
各試験化合物を、乳鉢および乳棒ですりつぶす。経口投与される化合物（ＰＯ）を、０．５％ヒドロキシエチルセルロース−０．１％Ｔｗｅｅｎ８０で懸濁する。皮下投与される化合物（ＳＣ）をラッカセイ油で懸濁した。各化合物を３種の異なる用量に調製する。
【０１０８】
プラスモディウム・ヨエリ１７ＸＮＬ株は、蚊から単離される種虫を感染させられるために用いられるであろうマウスを感染するために用いられる。０．１ｍＬ当たり２．５×１０５の種虫の接種は、試験化合物の投与４時間後に、上記の試験マウスを接種するために用いられる。肝臓のＥＥ期は２日間のみ存在し、休眠期は存在しない。マウスは、しばしば血液期感染から自己治癒する。
【０１０９】
感染、非薬物処置の対照を、種虫の生存能力を確認する全ての実験に照らし合わせる。これらの種虫は通常、開放感染を引き起こすが、一部のマウスは血液陰性のままであってもよい。陰性対照の開存率が１００％未満である場合に、化合物を予防薬として判断する場合には注意を必要としなければならない。試験が成功であると考えるためには、開存率は８０％以上でなければならない。陽性対照群は、時々含まれる。さらなる対照マウスは、プラスモディウム・ヨエリの種虫および赤外（ＥＥ）期に足して予防的に有効であるプリマキンまたはタフェノキンで処置される。
【０１１０】
インビボマラリアアカゲザル推定原因予防試験
注意：アカゲザル原因予防試験、ＣＰ、は２００１年まで実施されていなかった。Ｓｗｅｅｎｅｙ（１９９１）もＤａｖｉｄｓｏｎら（１９８１）もどちらもそれについて述べていない。
【０１１１】
アカゲザル推定原因予防試験は、試験化合物がアカゲザルのプラスモディウム・シノモルギの種虫および／または赤外（ＥＥ）期のどちらに対して活性を有するか決定するために用いられる。
【０１１２】
一時的に、体重２−４ｋｇの雄雌両方の健康なインドのアカゲザル、Ｍａｃａｃａ  ｍｕｌａｔｔａが用いられる。実験は均等な性比率で、各実験の動物をできるだけ均等に保って行われる。使用前に、各動物は、ツベルクリン検査を受け、チアベンダゾールで処置される間の少なくとも５週間検疫を受ける。マラリア非感染サルのみ用いる。通常、２種類のサルを各用量について用いる。
【０１１３】
サルはしばしば、複数の実験で用いられる。サルが再発するならば、その後の実験に入る前に、その感染をプリマキンおよびクロロキンの根治治療で取り除く。
【０１１４】
投与前に、化合物を蒸留水で溶解する。化合物が蒸留水に溶けなければ、メチルセルロース、ＤＭＳＯまたはＨＥＣ  Ｔｗｅｅｎで可溶化する。薬物濃度は、最初の処置の前日に測定される各サルの体重に基づく。
【０１１５】
実験用感染源の蚊から単離されるプラスモディウム・シノモルギ・バスティアネッリの種虫を感染に用いる（以下の方法を参照のこと）。サルは、静脈内で０．５−１．５×１０６の０日目の種虫に感染する。実験用サルは、感染日に対して−１、０および１日目の化合物で処置される。陰性対照サルは同日のビヒクルで得られる。寄生虫血を測定するために、薄膜は末梢血できており、ギムザで染色されている。５００個のＲＢＣ当たりの感染ＲＢＣの数を測定し、百分率に変換する。寄生虫が５００個のＲＢＣ中で見出されなければ、次いで、１０００個のＲＢＣを計測する。
【０１１６】
未処置のサルにおいて、急速に増加している寄生虫血症は、７−９日の検出潜伏期後に発症する。対照が寄生虫血症を発症する場合、試験は有効であると考えられる。寄生虫血症になる全てのサルは、クロロキンと組み合わせてプリマキンとの根治治療を受けられる。寄生虫血症を測定するために血液塗抹標本を、感染後２０日を通して毎日、その後２−３日毎に集める。
【０１１７】
化合物の活性および毒性の基準は以下のとおりである。サルが脾臓摘出後３０日間、または無傷サルが１００日間陰性の血液塗抹標本を示すならば、化合物を予防薬として標識する。陰性の血液塗抹標本をもたらす最低総量（ｍｇ／ｋｇ体重）は、ＭＣＤ（最少治癒量）として記録される。ＭＣＤが試験した最低総量と同程度であれば、次いで、最低量の値「＜＝」として記録する。試験した最高量が予防でなければ、次いで、ＭＣＤは最大総量の値「＞」として記録する。
【０１１８】
寄生虫血症が、脾摘サルにおいて感染後３０日以内、または無傷のサルにおいて感染後１００日以内に現れなければ、化合物は予防薬であるとは考えられない。
【０１１９】
研究者が、マラリアまたは事故からよりむしろ化合物毒性からの死、徴候または症状を記録すれば、化合物は毒性である。毒性を生じる最低総量はＭＴＤ（最低耐量）である。ＭＴＤが試験した最低総量と同程度であれば、次いで、最低量の値「＜＝」として記録する。試験した最大量が非毒性であれば、次いで、ＭＴＤを最大量の値「＞」として記録する。
【０１２０】
蚊の飼育および感染
非感染アノフェレス・ダイラス（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｄｉｒｕｓ）のケージは、華氏８０度に維持した部屋の状態に保たれる。卵を産むために必要とされる十分な血液を得るために非感染マウスを餌としてもよい。湿ったコットンおよび湿ったペーパー・タオルを有する瓶を、蚊のケージに静置する。雌の蚊は、湿ったペーパー・タオル上に卵を産む。卵を回収し、水を含むエナメル状容器に置く。卵が孵化し、幼虫に進化する。幼虫はレバーパウダー懸濁液（水中２．５％レバーパウダー）を与えられる。蛹が十分に進化すると、それらを空の容器に置き、次いで、空の蚊のケージに置く。成虫の蚊が蛹の段階から現れた後、容器を取り除く。感染させるための蚊を含む蚊のケージを、華氏７０度に維持した部屋に移動する。雌の蚊は、ピー・シノモルギの循環生殖母細胞を有する麻酔アカゲザルを餌にしてもよい。
【０１２１】
それらを種虫の分離に用いる場合、蚊を１７日間かかる冷室に保存する。最後の４日間、ＰｅｎＳｔｒｅｐの溶液をそれらの腹の中で多くの細菌を殺す蚊に与える。これらの蚊は、熱融着されるプラスチック製バギーに吸い込まれる。かかるバッグは、蚊を動けなくするために凍結テーブル上に置かれる。バッグを開け、雌の蚊は回収されるが、雄は廃棄される。
【０１２２】
感染した雌を、１：１のサル血清−セイライン溶液中で乳鉢および乳棒ですりつぶす。２０ｍｌより多くのセイラインを乳鉢に添加し、懸濁液を多数の蚊を取り除くために濾過する。次いで、０．１ｍｌ当たり２．５×１０５の種虫の接種を受けるために、セイライン懸濁液中の種虫を計測し、希釈する。次いで、これを、０日目の試験サルに静脈内接種する。
【０１２３】
肝臓期進化アッセイのインビトロ阻害
肝臓期進化アッセイの阻害（ＩＬＳＤＡ）は、肝臓においてマラリア原虫の赤外期に対する薬物の効果を評価するインビトロモデルである。本発明者らは、Ｓａｃｃｉ  ＪＢ，２００２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ  ７２，Ｍａｌａｒｉａ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，ｐ．５１７−５２０に記載の方法を修飾して用いている。赤血球外肝臓期寄生虫の視覚化を高めるために、本発明者らは、自発的蛍光マーカーである、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）で安定に変換されたピー・ベルグヘイ（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ）（ＰｂＦｌｕｓｐｏ）のクローン系を用いる［Ｎａｔａｒａｊａｎら，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，３（６）：３７１−３７９］。ピー・ベルグヘイ−ＧＦＰで感染した蚊から得られる種虫を、８ウェルＬａｂＴｅｋチャンバースライド中１：１の割合でヒト肝細胞癌細胞系である、ＨｅｐＧ２を感染させるために用いた。浸潤を可能にするために３時間培養した後、浸潤しない種虫を取り除くためにＨｅｐＧ２細胞を洗浄する。次いで、培地を４８時間３種類の用量（１０倍連続希釈）の試験化合物で処置し、肝臓期寄生虫を蛍光顕微鏡検査法により計測する。寄生虫の阻害百分率は、以下のとおり決定される：（対照ＧＦＰ計数−実験ＧＦＰ計数／対照ＧＦＰ計数）×１００。公知な原因予防薬である、プリマキンは、陽性対照として同時に用いられる。
【実施例】
【０１２４】
以下の略語：ジクロロメタンについてＤＣＭ、ジメチルスルホキシドについてＤＭＳＯ、酢酸エチルについてＥｔＯＡｃ、メタノールについてＭｅＯＨ、エタノールについてＥｔＯＨおよびテトラヒドロフランについてＴＨＦを本明細書で用いる。
【０１２５】
本発明の化合物および工程は、例としてのみ意図され、本発明の範囲に限定されない、以下の実施例に関連してより理解されるであろう。開示している実施態様における様々な改変および修飾は、当業者に明らかであろうし、限定されないが本発明の化学構造、置換基、誘導体処方および／または方法に関するものを含む、かかる改変および修飾を、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく実施していてもよい。
【０１２６】
実施例
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９８６）ｐａｇｅｓ  １８８１−１８９０に記載の製法により調製してもよい。９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを国際特許出願ＷＯ０２／０５５５３１  Ａ１により調製してもよい。
【０１２７】
中間体：
【化８】
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中間体１
９−デオキソ−９−ジヒドロ−３’−Ｎ−オキシド−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０℃の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２０ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０ｍｌ）の３０％水溶液を３０分かけて滴下した。反応混合物を、室温でさらに１．５時間攪拌した。完全な変化の検出後、反応混合物を氷水（４００ｍｌ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）に注いだ。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１５０ｍｌ）を、過剰なＨ２Ｏ２を除去するために添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ２００ｍｌ）。合した有機層を減圧下で蒸発し、残渣をＤＣＭ−ジイソプロピルエーテルから沈殿し、中間体１を得た（２１．５ｇ、収率９４．３％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝７５１．６
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７７．３，１０１．９，９６．２，８２．８，７７．６，７７．４，７６．９，７５．８，７３．２，７３．０，７２．８，７２．２，７１．９，６５．５，６５．０，５６．２，５５．８，５０．８，４８．６，４４．７，４２．３，４１．９，３４．２，３３．８，２９．１，２７．２，２１．３，２０．８，２０．５，２０．４，１８．３，１６．６，１４．１，１３．５，１０．４，８．８。
【０１２８】
中間体２
９−デオキソ−９−ジヒドロ−３’−Ｎ−オキシド−９ａ−シアノメチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体１（２０ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（７．３５ｇ、５３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、ブロモアセトニトリル（３．７１ｍｌ、５３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、蒸発後２０ｇの粗生成物を得た。水から沈殿し、中間体２を得た（７．１ｇ、収率３１．３１％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝７９０．６
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７６．７，１１６．９，１０１．７，９４．５，８３．３，７７．５，７７．３，７６．７，７５．６，７４．９，７３．８，７３．０，７２．６，７１．４，６５．８，６５．０，６３．２，６０．８，５０．９，４８．６，４４．０，４１．７，４１．５，３６．８，３４．２，３３．７，３０．８，２５．６，２１．２，２０．７，２０．５，２０．４，２０．４，１８．１，１７．１，１３．７，１０．４，９．１。
【０１２９】
中間体３
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−（β−アミノエチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体２（３ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中溶液に、ＬｉＢ（ＯＥｔ）３Ｈ（１０ｍｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を−２０℃で２０分かけて滴下した。反応物を、変化を完了するために−２０℃で１０分間攪拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、勾配抽出をｐＨ４．５および１０で実施した。ｐＨ１０で合した有機抽出物を蒸発し、１．６ｇの粗生成物を得た。溶出系ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５を用いてカラムクロマトグラフィーに付して中間体３を得た（０．８７ｇ、収率２９．５％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝７７８．５。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７７．８，１０３．８，９６．９，８４．６，８０．２，７９．２，７８．４，７５．５，７５．４，７５．１，７４．１，７２．３，７０．４，６８．７，６６．６，６６．２，６２．９，５５．０，５０．１，４６．１，４１．９，４１．８，４１．０，３０．９，３０．４，３６．１，２７．６，２３．２，２２．３，２２．１，２０．１，２０．０，１７．７，１６．５，１１．８，１０．９，９．０。
【０１３０】
中間体４
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−（β−アミノエチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体３（１．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の０．２５ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）中溶液を室温で２０時間攪拌した。反応混合物にＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、勾配抽出をｐＨ１．１および９．５で実施した。ｐＨ９．５で合した有機抽出物を蒸発し、０．９８ｇの粗生成物を得た。溶出系ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５を用いてカラムクロマトグラフィーに付して中間体４を得た（０．７６ｇ、収率６２．７１％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝６２０．６。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１７４．６１，１０２．２４，８３．３０，７６．１５，７５．８６，７５．２０，７３．６６，７３．３０，７０．１６，６７．８２，６４．３６，４３．６３，４０．１４，３７．３９，３５．８４，３０．３１，２９．３８，２５．６７，２１．０３，２０．８７，２０．６６，１６．５３，１５．８７，１０．２７，８．１６。
【０１３１】
【化９】
2008526949.tif 000010
中間体５
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体３（０．９１６ｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液に、アクリロニトリル（０．０８ｍｌ、１．２２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液を滴下した。反応混合物を２２時間還流した。反応の完了後、溶媒を蒸発し、残渣をＤＣＭで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。粗生成物を固相抽出法（ＳＰＥ１０ｇ）に付して精製し、標記化合物を得た（０．６３２ｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８３１．４
【０１３２】
中間体６
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−β−アミノエチル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体３（１．２２１ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、エチルアクリル酸塩（０．０８ｍｌ、１．２２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１９時間攪拌した。反応を完了した後、溶媒を蒸発し、残渣をＤＣＭで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。粗生成物を固相抽出法（ＳＰＥ１０ｇ）に付して精製し、標記化合物を得た（０．６８５ｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８７８．５。
【０１３３】
中間体７
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−アミドエチル）−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体６（４４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、２５％アンモニア溶液（８ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒の蒸発後、粗残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）で溶解し、水（３０ｍｌ）を添加し、ｐＨを９．６に合わせた。ＤＣＭでの抽出（２ｘ３０ｍｌ）後、合した有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を蒸発し、標記化合物を得た（３００ｍｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８５０．６
【０１３４】
【化１０】
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中間体８
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体４およびアクリロニトリルから中間体５に記載の方法を用いて、標記化合物を調製する。
【０１３５】
中間体９
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−β−アミノエチル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体４およびエチルアクリル酸塩から中間体６に記載の方法を用いて、標記化合物を調製する。
【０１３６】
中間体１０
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−アミドエチル）−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体９および２５％アンモニア溶液から中間体７に記載の方法を用いて、標記化合物を調製する。
【０１３７】
【化１１】
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中間体１１
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−γ−アミノプロピル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（６．９８ｇ；８．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、アクリロニトリル（５８１μｌ；８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６８℃で６時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で蒸発した。粗生成物を溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１，５でシリカゲルカラム上に付して精製し、４．４ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８４５．３
【０１３８】
中間体１２
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（５．０ｇ；６．３ｍｍｏｌ）およびエチルアクリル酸塩（０．６８ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液を１７時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣に水（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加した。勾配抽出をｐＨ７．２および１１．２で実施し、ｐＨ１１．２の合した有機抽出物の蒸発後標記生成物を得た（３．２９ｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８９２．４。
【０１３９】
中間体１３
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−アミドエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体１２（３．６ｇ、４ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）中溶液に、２５％アンモニア溶液（４ｍｌ）を添加した。変化が完了するまで反応混合物を室温で静置した。合した粗生成物を、溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８６３．３。
【０１４０】
【化１２】
2008526949.tif 000013
中間体１４
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−γ−アミノプロピル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンから中間体１１の製法にしたがって、標記化合物を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝６８７．２。
【０１４１】
中間体１５
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−γ−アミノプロピル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンから中間体１２の製法にしたがって、標記化合物を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝７３４．３。
【０１４２】
中間体１６
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−アミドエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体１５から中間体１３の製法にしたがって、標記化合物を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝７０５．２。
【０１４３】
実施例１
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−（Ｎ’−イソプロピルカルバモイル−β−アミノエチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体３（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソシアネート（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８６３．１５。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７７，５，４５，７，８０，３，４１，０，８３，９，７５，３，４０，４，３０，０，６６，０，６１，７，７６，４，７５，２，７８，５，２２，１，１１，４，１０３，４，７１，５，６５，９，４０，４，３０，８，６８，１，９６，７，３５，８，７３，７，４９，７，７８，８，６６，３，１６，２，１０，５，２７，７，２２，４，９，３，１８，２，２１，９，１９，５，２１，６，５３，１；３９，６，１５８，８，４２，２，２３，６。
【０１４４】
実施例２
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（１−ナフチル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体３（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１−ナフチルイソシアネート（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、５９６ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝９４７．２３。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７８，１，４６，２，８０，６），４１，６，８４，４，７５，８，４１，１，３０，４，６６，６，６１，９，７７，２，７５，８，７９，２，２２，７，１１，９，１０４，０，７２，２，６６，２，４１，０，３０，７，６８，８，９７，０，３６，２，７４，１，５０，１，７９，２，６６，８，１６，５，１１，１，２８，１，２２，８，９，９，１８，９，２２，４，２０，０，２２，０，５３，２；４０，４，１５７，６，１３６，７，１３５，２，１２９，２，１２８，６，１２６，９，１２６，５，１２６，２，１２４，１，１２３，３，１２０，４。
【０１４５】
実施例３
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−（Ｎ’−ベンジルカルバモイル−β−アミノエチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体３（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアネート（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系ＤＣＭ−塩素：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝９１１．２。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７８，０，４６，０，８０，６，４１，４，８４，３，７５，６，４０，１，３０，２，６６，３，６１，８，７６，９，７５，６，７８，９，２２，５，１１，８，１０３，８，７１，８，６６，３，４０，８，３１，２，６８，５，９７，０，３６，１，７４，０，５０，１，７９，１，６６，６，１６，４），１０，８，２８，２，２２，８，９，６，１８，６，２２，２，１９，８，２１，９，５３）；４０，１，１５９，９，１４２，０，１２７，３，１２８，２，１２９，０。
【０１４６】
実施例４
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−（Ｎ’−ベンジルチオカルバモイル−β−アミノエチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１３】
2008526949.tif 000014
中間体３（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系メチレン−塩素：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝９２７．３。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１７６．２３，１３９．２７，１２８．０９，１２７．１２，１２６．６４，１０１．９１，９４．９１，８２．５８，７７．８９，７７．２６，７６．４９，７５．３３，７４．１６，７３．５２，７２．６４，７０．５６，６７．０２，６４．８１，６４．５１，６３．００，５９．３７，４９．８７，４８．７１，４６．７６，４４．１１，４１．９３，４０．３５，４０．２６，４０．２３，３４．７３，２９．９４，２７．９９，２６．９３，２２．１５，２１．３４，２１．２４，２０．８９，１８．３８，１８．１３，１４．８６，１０．９０，９．５２，９．３８。
【０１４７】
実施例５
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（１−ナフチル）チオカルバモイル−β−アミノエチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体３（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１−ナフチルイソチオシアネート（０．１７ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、６２５ｍｇの標記生成物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝９６２．２９。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１８３．９１，１７８．１５，１３１．４６，１２８．９８，１２８．０３，１２７．２１，１２７．０５，１２６．２４，１２６．１１，１２４．３５，１０３．７３，９６．４２，８４．５３，７９．６２，７９．１４，７８．４４，７６．０８，７５．６６，７５．２６，７４．０８，７１．７９，６８．４１，６６．５７，６６．３２，５０．７９，５０．０６，４６．０１，４３．９４，４２．６０，４０．８７，３５．９４，３１．３７，２９．１８，２８．３８，２３．０８，２２．８５，２２．２０，２１．９９，１９．７４，１８．９１，１５．８６，１２．００，１０．７２。
【０１４８】
実施例６
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（２−トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体３および２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから調製する。
【０１４９】
実施例７
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（３−フェニルプロピル）チオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１４】
2008526949.tif 000015
中間体３（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピルイソチオシアネート（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系メチレン−塩素：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１７６．２５，１３９．２９，１２８．５４，１２８．２２，１２５．９８，１０１．８９，９４．９１，８２．５８，７７．８７，７７．２７，７６．４８，７５．２９，７４．１６，７３．５１，７２．６４，７０．５２，６７．００，６４．８２，６４．５３，６３．００，５９．４７，４９．８７，４８．７１，４５．００，４４．１２，４１．７４，４０．３５，４０．２６，４０．２２，３４．７３，２９．９１，２７．９８，２６．９３，２２．１７，２１．３３，２１．２４，２０．８９，１８．３９，１８．１２，１４．８８，１０．９０，９．５６，９．３７。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝９５５．４。
【０１５０】
実施例８
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−フェニルエチル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１５】
2008526949.tif 000016
中間体３（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびβ−フェニルエチルイソシアネート（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系メチレン−塩素：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝９２５．４。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１７６．４３，１５８．０８，１３９．９１，１２８．７６，１２８．４１，１２６．０７，１０２．１７，９５．１９，８２．７６，７８．１９，７７．５１，７６．７６，７５．４６，７４．４１，７３．６９，７２．８７，７０．８１，６７．２４，６５．０３，６４．７５，６３．００，６０．００，５１．５０，４８．９５，４４．３６，４０．１５，４０．５１，４０．４８，３８．１９，３６．３４，３４．９９，３０．２１，２８．３３，２７．１８，２２．３５，２１．５８，２１．４５，２１．１２，１８．６３，１８．３１，１５．１８，１１．１１，９．６１，９．４６。
【０１５１】
実施例９
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−（Ｎ’−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−β−アミノエチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体３およびエトキシカルボニルメチルイソシアネートから調製する。
【０１５２】
実施例１０
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［１−（１−ナフチル）エチルカルバモイル−β−アミノエチル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１６】
2008526949.tif 000017
中間体３（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系メチレン−塩素：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝９７５．５。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１７６．２１，１５７．０８，１４１．２６，１３３．３１，１３０．２７，１２８．４９，１２６．９１，１２５．９４，１２５．３７，１２３．１８，１２１．８７，１０１．９１，９４．９８，８２．５８，７７．９９，７７．２８，７６．５５，７５．２３，７４．１８，７３．４７，７２．６５，７０．５４，６７．００，６４．８２，６４．５３，４８．７３，４４．５８，４４．１４，４０．３５，４０．２８，４０．２３，３４．７５，２９．９５，２６．９２，２２．３７，２２．３１，２１．３４，２１．２２，２１．０５，２０．９０，１８．４１，１８．０８，１４．９７，１０．８８，９．３８。
【０１５３】
実施例１１
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体３および３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネートから調製する。
【０１５４】
実施例１２
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（２−ナフチル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体３（１．０、１．３ｍｍｏｌ）および２−ナフチルイソシアネート（０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝９４７．２３。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７８，２，４６，５，８１，４，４０，９，８４，２，７６，１，４０，０，３１，２，６６，８，６２，１，７７，９，７５，７，７９，８，２２，６，１１，７，１０４，０，７２，３，６６，２，４０，９，３０，６，６８，７，９７，６，３６，４，７４，１，５０，２，７９，２，６６，８，１７，１，１１，１，２８，０，２２，４，９，７，１８，８，２２，４，２０，０，２２，０，５３，２；３９，９，１５６，７，１４０，０，１３５，４，１３０，２，１２８，８，１２８，４，１２７，８，１２６，９，１２３，９，１２１，１，１１４，４。
【０１５５】
実施例１３
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体３および２，４−ジクロロフェニルイソシアネートから調製する。
【０１５６】
実施例１４
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−（Ｎ’−イソプロピルカルバモイル−β−アミノエチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体４およびイソプロピルイソシアネートから調製する。
【０１５７】
実施例１５
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（１−ナフチル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体４および１−ナフチルイソシアネートから調製する。
【０１５８】
実施例１６
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−（Ｎ’−ベンジルカルバモイル−β−アミノエチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体４およびベンジルイソシアネートから調製する。
【０１５９】
実施例１７
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−（Ｎ’−ベンジルチオカルバモイル−β−アミノエチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体４およびベンジルイソチオシアネートから調製する。
【０１６０】
実施例１８
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（１−ナフチル）チオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体４および１−ナフチルイソチオシアネートから調製する。
【０１６１】
実施例１９
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（２−−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体４および２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから調製する。
【０１６２】
実施例２０
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（３−フェニルプロピル）チオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１７】
2008526949.tif 000018
中間体４（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピルイソチオシアネート０．２８ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系メチレン−塩素：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝７９７．３。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１７５．５１，１４１．８３，１２８．３９，１２８．３８，１２５．８５，１０３．５３，７６．７８，７６．３９，７４．５２，７３．８１，７０．４４，６８．５４，６４．６９，４３．９４，４０．５６，４０．４９，３２．６７，３０．６１，３０．４９，２６．７６，２１．２２，１６．１２，１０．８３，８．５２。
【０１６３】
実施例２１
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−フェニルエチル）チオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体４及びβ−フェニルエチルイソチオシアネートから調製する。
【０１６４】
実施例２２
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−（Ｎ’−エトキシカルボニルメチル−カルバモイル−β−アミノエチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体４およびエトキシカルボニルメチルイソシアネートから調製する。
【０１６５】
実施例２３
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（２−ナフチル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１８】
2008526949.tif 000019
中間体４（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および２−ナフチルイソシアネート（０．２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系メチレン−塩素：メタノール：アンモニア＝９０：２０：１．５を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝７８９．７。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１７５．１１，１５４．８６，１３７．９４，１３３．４８，１２８．３２，１２７．７７，１２７．０３，１２６．３８，１２５．８２，１２３．１１，１１９．１８，１１２．１４，１０３．０５，７６．２７，７５．８６，７４．０５，７３．２９，６９．９６，６８．０５，６４．１９，４３．５０，４０．０８，３０．００，２６．２７，２１．０３，２０．７５，１７．５０，１５．６６，１０．３５，８．０３。
【０１６６】
実施例２４
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［１−（１−ナフチル）エチル］カルバモイル−β−アミノエチル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体４および１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートから調製する。
【０１６７】
実施例２５
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体４および３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネートから調製する。
【０１６８】
実施例２６
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体４および２，４−ジクロロフェニルイソシアネートから調製する。
【０１６９】
実施例２７
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−イソプロピルカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体５およびイソプロピルイソシアネートから調製する。
【０１７０】
実施例２８
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（１−ナフチル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体５および１−ナフチルイソシアネートから調製する。
【０１７１】
実施例２９
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−ベンジルカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体５およびベンジルイソシアネートから調製する。
【０１７２】
実施例３０
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−ベンジルチオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体５およびベンジルイソチオシアネートから調製する。
【０１７３】
実施例３１
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（１−ナフチル）チオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体５および１−ナフチルイソチオシアネートから調製する。
【０１７４】
実施例３２
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体５および２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから調製する。
【０１７５】
実施例３３
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体５および３−フェニルエチルイソシアネートから調製する。
【０１７６】
実施例３４
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（β−フェニルエチル）チオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化１９】
2008526949.tif 000020
中間体５（０．５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびβ−フェニルエチルイソチオシアネート（０．１０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系メチレン−塩素：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：  （ＥＳ）：ＭＨ＋＝９９４．５。
【０１７７】
実施例３５
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−エトキシカルボニルメチル−カルバモイル］−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体５およびエトキシカルボニルメチルイソシアネートから調製する。
【０１７８】
実施例３６
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−［１−（１−ナフチル）エチル］カルバモイル−β−アミノエチル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体５および１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートから調製する。
【０１７９】
実施例３７
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体５および３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネートから調製する。
【０１８０】
実施例３８
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（２−ナフチル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２０】
2008526949.tif 000021
中間体５（０．５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−ナフチルイソシアネート（０．１１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の乾トルエン（１０ｍｌ）中混合物を、反応を完了させるために室温で３０分間攪拌した。粗生成物の結晶を濾過し、溶媒系メチレン−塩素：メタノール：アンモニア＝９０：９：１．５を用いてシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝１０００．５。
【０１８１】
実施例３９
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体５および２，４−ジクロロフェニルイソシアネートから調製する。
【０１８２】
実施例４０
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−イソプロピルカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８およびイソプロピルイソシアネートから調製する。
【０１８３】
実施例４１
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（１−ナフチル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８および１−ナフチルイソシアネートから調製する。
【０１８４】
実施例４２
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−ベンジルカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８およびベンジルイソシアネートから調製する。
【０１８５】
実施例４３
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−ベンジルチオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８およびベンジルイソチオシアネートから調製する。
【０１８６】
実施例４４
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（１−ナフチル）チオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８および１−ナフチルイソチオシアネートから調製する。
【０１８７】
実施例４５
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８および２−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートから調製する。
【０１８８】
実施例４６
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）チオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８および３−フェニルエチルイソチオシアネートから調製する。
【０１８９】
実施例４７
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（β−フェニルエチル）チオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８およびβ−フェニルエチルイソチオシアネートから調製する。
【０１９０】
実施例４８
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−エトキシカルボニルメチルカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８およびβ−フェニルエチルイソシアネートから調製する。
【０１９１】
実施例４９
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（２−ナフチル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８および２−ナフチルイソシアネートから調製する。
【０１９２】
実施例５０
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−［１−（１−ナフチル）エチルカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８および１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートから調製する。
【０１９３】
実施例５１
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（３，４，５−トリメトキシフェニル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８および３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアネートから調製する。
【０１９４】
実施例５２
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１の製法にしたがって、標記化合物を中間体８および２，４−ジクロロフェニルイソシアネートから調製する。
【０１９５】
実施例５３ないし１５１
一般製法：
【化２１】
2008526949.tif 000022
９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（３０ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１．３当量の対応するイソシアネートまたはチオイソシアネート試薬を添加した。混合物を１−４８時間攪拌し、次いで、スカベンジャー樹脂（トリスアミンポリマー結合、３当量）を添加した。１日後、樹脂を濾去し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発し、望ましい生成物を得た。
以下の表１は、イソシアネートまたはチオイソシアネート試薬の構造（ＲＮＣＸ）ならびに式（Ｉ）の生成物を得る。
【表１】
2008526949.tif 000023
【表２】
2008526949.tif 000024
【表３】
2008526949.tif 000025
【表４】
2008526949.tif 000026
【表５】
2008526949.tif 000027
【表６】
2008526949.tif 000028
【表７】
2008526949.tif 000029
【表８】
2008526949.tif 000030
【表９】
2008526949.tif 000031
【表１０】
2008526949.tif 000032
【表１１】
2008526949.tif 000033
【表１２】
2008526949.tif 000034
【表１３】
2008526949.tif 000035
【表１４】
2008526949.tif 000036
【表１５】
2008526949.tif 000037
【表１６】
2008526949.tif 000038
【表１７】
2008526949.tif 000039
【０１９６】
実施例１５２ないし１５３
一般製法：
【化２２】
2008526949.tif 000040
中間体１１（７００ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、乾ＤＣＭ（１０ｍｌ）で溶解し、３−フェニルプロピルイソチオシアネート（実施例１５２）または２−フェニルエチルイソチオシアネート（実施例１５３）（１．１当量）を添加した。反応混合物を、変化が完了するまで（１−２４時間）室温で攪拌した。溶媒を蒸発し、粗生成物を溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５でシリカゲルカラム上にて精製し、望ましい生成物を得た。
【０１９７】
実施例１５４ないし１５５
一般製法：
【化２３】
2008526949.tif 000041
実施例１５２／実施例１５３（１０ｍｇ）の０．１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）中溶液を、２４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）を添加し、層を分離した（３回）。水層を０．１ＮのＮａＯＨでｐＨ９．５に合わせ、酢酸エチルで抽出した（４ｘ１０ｍｌ）。かかる有機層をブラインで洗浄し（２ｘ２０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で蒸発し、望ましい生成物を得た。
【表１８】
2008526949.tif 000042
【０１９８】
実施例１５６ないし１５８
一般製法：
中間体３（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）に、適当なイソシアネートまたはイソチオシアネート（１．１ｍｍｏｌ）を０℃ないし室温で添加し、反応混合物を１５分ないし４８時間攪拌した。生成物をＤＣＭでの抽出により単離し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンからの沈殿または溶出系ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５を用いてカラムクラトマトグラフィーに付して精製した。
【０１９９】
実施例１５６
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（フェニル）チオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２４】
2008526949.tif 000043
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７８．２，４６．２，８０．５，４１．９，８４．５，７５．８，４１．３，３０．１，６６．０，６１．９，７７．０，７５．７，７９．１，２２．８，１２．０，１０３．８，７１．９，６６．４，４０．９，３１．２，６８．５，９７．０，３６．２，７４．１，５０．２，７９．２，６６．７，１６．４，１０．９，２８．３，２２．９，１０．４，１９．０，２２．３，１９．９，２２．１，５１．５，４４．１，１８２．６，１４０．８，１２９．６，１２５．３，１２４．９。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝９１３．２３。
【０２００】
実施例１５７
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（フェニル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２５】
2008526949.tif 000044
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７８．１，４６．３，８１．１，４１．１，８４．３，７６．０，４０．３，３０．９，６７．０，６２．０，７７．６，７５．７，７９．５，２２．６，１１．７，１０４．０，７２．２，６６．３，４０．９，３０．７，６８．７，９７．４，３６．３，７４．１，５０．２，７９．２，６６．８，１６．８，１１．１，２８．０，２２．５，９．７，１８．８，２２，４，２０．０，２２．０，５３．１；４４．０，１５６．７，１４２．３，１２９．３，１２１．９，１１９．３。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８９７．１７。
【０２０１】
実施例１５８
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（エチル）カルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２６】
2008526949.tif 000045
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７８．０，４６．２，８０．８，４１．４，８４．４，７５．７，４０．９，３０．４，６６．０，６２．１，７６．９，７５．７，７９．９，２２．６，１１．９，１０３．８，７２．０，６６．４，４０．９，３１．２，６８．５，９７．２，３６．２，７４．１，５０．２，７９．２，６６．７，１６．６，１１．０，２８．２，２２．８，９．７，１８．７，２２．３，１９．９，２２．０，５３．４；４０．１，１５９．９，３５．９，１６．４。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８４９．１２。
【０２０２】
実施例１５９
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（フェニルエチル）チオカルバモイル−β−アミノエチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２７】
2008526949.tif 000046
中間体３（０．２ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、２−フェニルエチル−イソチオシアネート（０．０４５ｍｌ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物に、水を添加した（２０ｍｌ）。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍｌ）。合した有機層を、ブラインで洗浄し（２ｘ１０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿により精製し、標記化合物を得た（０．１３４ｇ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１７６．２５，１３９．２９，１２８．５４，１２８．２２，１２５．９８，１０１．８９，９４．９１，８２．５８，７７．８７，７７．２７，７６．４８，７５．２９，７４．１６，７３．５１，７２．６４，７０．５２，６７．００，６４．８２，６４．５３，６３．００，５９．４７，４９．８７，４８．７１，４５．００，４４．１２，４１．７４，４０．３５，４０．２６，４０．２２，３４．７３，２９．９１，２７．９８，２６．９３，２２．１７，２１．３３，２１．２４，２０．８９，１８．３９，１８．１２，１４．８８，１０．９０，９．５３，９．３７。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝９４１．４。
【０２０３】
実施例１６０ないし１６５
一般製法
【化２８】
2008526949.tif 000047
中間体１２（１．１２ｍｍｏｌ）および適当なイソシアネート／イソチオシアネート（１．１２ｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（１５ｍｌ）中混合物を室温で１−４時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。粗生成物を溶出系ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５を用いてカラムクロマトグラフィーに付して精製した。
【０２０４】
実施例１６０
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−［β−（フェニルエチル）チオカルバモイル］−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化２９】
2008526949.tif 000048
中間体１２および２−フェニルエチルイソチオシアネートから一般製法にしたがって、標記化合物を得た（２２ｍｇ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１８０．１，１７６．６，１７１．３，１３９．６，１２８．５，１２８．５，１２８．３，１２８．３，１２６．０，１０２．０，９５．０，８２．６，７７．９，７７．４，７６．５，７５．０，７４．４，７３．５，７２．７，７０．７，６７．２，６４．９，６４．７，６２．３，６０．０，５９．５，４８．８，４８．４，４７．６，４６．７，４６．５，４４．１，４０．６，４０．６，４０．３，３４．９，３４．７，３１．８，２９．９，２７．６，２７．１，２４．６，２２．４，２１．３，２１．３，２０．９，１８．４，１８．３，１４．７，１４．０，１０．９，９．５，９．４。
【０２０５】
実施例１６１
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−［γ−（フェニルプロピル）チオカルバモイル］−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３０】
2008526949.tif 000049
中間体１２およびフェニルプロピルイソチオシアネートから一般製法にしたがって、標記化合物を得た（３７９ｍｇ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１８０．５，１７６．６，１７１．６，１４１．９，１２８．２，１２８．２，１２８．２，１２８．２，１２５．６，１０２．０，９５．０，８２．７，７７．８，７７．４，７６．６，７５．０，７４．６，７３．６，７２．８，７０．８，６７．２，６５．０，６４．６，６２．４，６０．０，５９．４，４８．７，４８．２，４７．６，４６．６，４４．９，４４．１，４０．７，４０．７，４０．４，３４．８，３２．８，３２．０，３０．５，３０．０，２７．７，２７．７，２４．７，２２．４，２１．５，２１．４，２１．０，１８．５，１８．３，１４．８，１４．２，１１．０，９．５，９．３。
【０２０６】
実施例１６２
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−ベンジルチオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３１】
2008526949.tif 000050
中間体１２およびベンジルイソチオシアネートから一般製法にしたがって、標記化合物を得た（２２ｍｇ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１８０．７，１７６．３，１７１．２，１３９．９，１２８．０，１２８．０，１２６．８，１２６．８，１２６．３，１２０．１，９４．９，８２．７，７７．９，７７．４，７６．６，７５．０，７４．３，７３．５，７２．７，７０．７，６７．２，６５．０，６４．７，６２．５，６０．０，５９．６，４８．８，４８．４，４８．３，４７．８，４６．８，４０．６，４０．６，４０．２，３９．８，３４．８，３２．０，３０．０，２７．０，２７．８，２４．８，２２．４，２１．４，２１．３，２０．９，１８．４，１８．３，１４．７，１４．０，１０．９，９．５，９．３。
【０２０７】
実施例１６３
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−［１−（１−ナフチルエチル］カルバモイル−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３２】
2008526949.tif 000051
中間体１２および１−ナフチルエチルイソシアネートから一般製法にしたがって、標記化合物を得た（６８ｍｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝１０８９．８
【０２０８】
実施例１６４
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３３】
2008526949.tif 000052
中間体１２および２，４−ジクロロフェニルイソシアネートから一般製法にしたがって、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝１１１２．５
【０２０９】
実施例１６５
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−（２−ナフチル）カルバモイル−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３４】
2008526949.tif 000053
中間体１２および２−ナフチルイソシアネートから一般製法にしたがって、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝１０６８．６。
【０２１０】
実施例１６６ないし１７０
一般製法
【化３５】
2008526949.tif 000054
対応する９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−置換カルバモイル−またはチオカルマモイル−γ−アミノプロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物のエタノール（４ｍｌ）中溶液に、２５％アンモニア溶液（４ｍｌ）を添加した。反応混合物を変化が完了するまで室温で静置し、次いで、蒸発乾固した。得られた粗生成物を、溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、対応する９ａ−［Ｎ’−β−（アミド）エチル］化合物を得た。
【０２１１】
実施例１６６
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−（β−アミドエチル）−Ｎ’−［β−（フェニルエチル）チオカルバモイル］−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３６】
2008526949.tif 000055
実施例１６０から一般製法にしたがって、標記化合物（９４ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝１０２６．４。
【０２１２】
実施例１６７
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−（β−アミドエチル）−Ｎ’−［γ−（フェニルプロピル）チオカルバモイル］−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３７】
2008526949.tif 000056
実施例１６１から一般製法にしたがって、標記化合物（１２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝１０４１．４。
【０２１３】
実施例１６８
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−（β−アミドエチル）−Ｎ’−ベンジルチオカルバモイル−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３８】
2008526949.tif 000057
実施例１６２から一般製法にしたがって、標記化合物（１０２ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝１０１２．６。
【０２１４】
実施例１６９
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−アミドエチル）−Ｎ’−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３９】
2008526949.tif 000058
実施例１６４から一般製法にしたがって、標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝１０５０．６。
【０２１５】
実施例１７０
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−（β−アミドエチル）−Ｎ’−（２−ナフチルカルバモイル）−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４０】
2008526949.tif 000059
実施例１６５から一般製法にしたがって、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝１０３２．３。
【０２１６】
実施例１７１ないし１７６
一般製法
【化４１】
2008526949.tif 000060
中間体１４（１．４５ｍｍｏｌ）および対応するイソシアネートまたはイソチオシアネート（１．４５ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（１５ｍｌ）中混合物を室温で１ないし４時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。得られた粗生成物を、溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１でカラムクロマトグラフィーに付して精製し、対応する３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−置換カルバモイル−またはチオカルマモイル−γ−アミノプロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物を得た。
【０２１７】
実施例１７１
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−［β−（フェニルエチル）チオカルバモイル］−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４２】
2008526949.tif 000061
中間体１４およびエチルフェニルイソチオシアネートから一般製法にしたがって、標記化合物を得た（１３３．５ｍｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８５０．５。
【０２１８】
実施例１７２
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−［３−（フェニルプロピル）チオカルバモイル］−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４３】
2008526949.tif 000062
中間体１４およびプロピルフェニルイソチオシアネートから一般製法にしたがって、標記化合物を得た（２２７．６ｍｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８６４．５。
【０２１９】
実施襟１７３
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−［Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−ベンジルチオカルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４４】
2008526949.tif 000063
中間体１４およびベンジルイソチオシアネートから一般製法にしたがって標記化合物を得た（１７７ｍｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８３６．５。
【０２２０】
実施例１７４
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−［（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４５】
2008526949.tif 000064
中間体１４および２，４−ジクロロフェニルイソシアネートから一般製法にしたがって、標記化合物を得た（１４０ｍｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８７４．４。
【０２２１】
実施例１７５
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−（２−ナフチル）カルバモイル］−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４６】
2008526949.tif 000065
中間体１４および２−ナフチルイソシアネートから一般製法にしたがって、標記化合物を得た（１１１ｍｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８５６．４。
【０２２２】
実施例１７６
３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−（β−シアノエチル）−Ｎ’−［１−（１−ナフチルエチル）カルバモイル］−γ−アミノプロピル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４７】
2008526949.tif 000066
中間体１４および１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートから一般製法にしたがって、標記化合物を得た（１４８ｍｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝８８４．５。
【０２２３】
実施例１７７ないし２０１
一般製法
【化４８】
2008526949.tif 000067
中間体３のＤＣＭ中溶液に、１．３当量のイソシアネート／イソチオシアネート試薬を添加した。混合物を１ないし４８時間攪拌し、スカベンジャー樹脂（トリスアミンポリマー結合、３当量）を添加した。１日後、樹脂を濾去し、ＤＣＭで洗浄した(1 ml)。溶媒を蒸発し、望ましい生成物を得た。生成物を、必要に応じて、調製用ＬＣ／ＭＳを用いて精製する。
以下の表は、イソシアネート／イソチオシアネート試薬の構造ならびに式（Ｉ）の生成物を得る。
【表１９】
2008526949.tif 000068
【表２０】
2008526949.tif 000069
【表２１】
2008526949.tif 000070
【表２２】
2008526949.tif 000071
【表２３】
2008526949.tif 000072
【０２２４】
実施例２０２
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−［β−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ’−（２−ナフチル）カルバモイル−β−アミノエチル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４９】
2008526949.tif 000073
中間体６および２−ナフチル−イソシアネートから実施例１５９の製法にしたがって、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝１０４７．７。
【０２２５】
実施例２０３
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−｛Ｎ’−（β−アミドエチル）−Ｎ’−（２−ナフチル）カルバモイル−β−アミノエチル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５０】
2008526949.tif 000074
中間体７および２−ナフチル−イソシアネートから実施例１５９の製法にしたがって、標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：ＭＨ＋＝１０１８．６。
【０２２６】
実施例２０４
インビトロアッセイ
化合物のインビトロ能は、さらなる試験に適している化合物をより良く評価するためにアジスロマイシンインビトロ能と比較している。上記のように、寄生虫を７２時間接触させた。３種の寄生虫株に対するアジスロマイシンのインビトロ能の試験からのデータを平均化し、かかる数値を「活性」マクロライド系化合物の同定に用いている。ＴＭ９１Ｃ２３５、Ｄ６およびＷ２種に対するこれらの平均ＩＣ５０は、それぞれ１６２１．２ｎｇ／ｍＬ、９６．９ｎｇ／ｍＬ、および１７５９．２ｎｇ／ｍＬであった。
【０２２７】
本発明の化合物の予備試験は、それらがアジスロマイシンと比べてそれ以上の抗マラリア活性を示すことを示唆した。
【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
2008526949.tif 000077
【国際調査報告】
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