(57)【要約】  水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびこれらの混合物の水溶液と一緒に、またはナトリウム源としての（Ｃ１‐８）有機酸のナトリウム塩の水溶液と一緒にアモキシシリン三水和物の押出造粒法により湿った押出魂を形成し、これをふるいを通して造粒し、および前記得られた粒剤を乾燥する、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む安定した粒剤を調製するための新規な方法が、開示されている。あるいは、純粋なアモキシシリンナトリウムを含む安定した粒剤を調製するための新規な方法を、上記の押出造粒法に従って得ることができる。更なる態様において、本発明は、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む新規の安定した粒剤、または純粋なアモキシシリンナトリウムを含む新規の安定した粒剤に関し、これらはいずれも上記の方法に従って調製される。本発明の新規な粒剤は、水を用いて注射剤投与のための、水性懸濁液に再構成するために、例えば錠剤、分散性錠剤、カプセル剤、咀嚼剤などの固体製剤を調製するために使用することができ、およびヒトまたは動物における細菌感染症の治療のために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アモキシシリン三水和物およびアモキシシリンナトリウムを含む混合物の安定した粒剤を調製するための方法であり、以下の段階：
ａ．アモキシシリン三水和物を、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびこれらの混合物の水溶液と一緒に、またはナトリウム源としての（Ｃ１‐８）有機酸のナトリウム塩の水溶液と一緒に押し出し、湿った押出魂を形成する段階、
ｂ．前記湿った押出魂を、ふるいを通して造粒する段階、
ｃ．得られた粒剤を乾燥する段階、および
ｄ．粒剤を場合により再乾燥し、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物の乾燥粒剤を得る段階、
を含む、前記方法。
【請求項２】
（Ｃ１‐８）有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸およびカプリン酸からなる群より選択される、請求項１ａに記載の方法。
【請求項３】
（Ｃ１‐８）有機酸のナトリウム塩が、２−エチルへキサン酸ナトリウムである、請求項１ａおよび２に記載の方法。
【請求項４】
アモキシシリン三水和物に対するナトリウム源の比率が、１モルのアモキシシリン三水和物に対してナトリウム源が約０．２０モルから約０．９５モルの間である、請求項１ａに記載の方法。
【請求項５】
押出温度が、０℃から６０℃の間である、請求項１ａに記載の方法。
【請求項６】
押出温度が、１０℃から４０℃の間である、請求項１ａに記載の方法。
【請求項７】
該粒剤の粒子径が、２００μｍから３０００μｍの範囲内である、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
該粒剤の粒子径が、８００μｍから１５００μｍの範囲内である、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物が、結晶形態、非晶質形態および凝集体の混合物の形態で含まれる、請求項１に従って調製された粒剤。
【請求項１０】
いかなる残留有機溶媒をも含まない、請求項９に記載の粒剤。
【請求項１１】
使用前に水性懸濁液に再構成するための、請求項９に記載の粒剤。
【請求項１２】
ガラス瓶中、単位用量の小袋中、または湿気から保護される他の適切な容器中において提供される、請求項９に記載の粒剤。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に従って調製された粒剤中に含有のアモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物の治療的有効量を投与することを含む、ヒトまたは動物における細菌感染症を治療する方法。
【請求項１４】
細菌感染症の治療のための薬剤の製造における、請求項９に記載の粒剤の使用法。
【請求項１５】
純粋なアモキシシリンナトリウムを含む安定した粒剤を調製するための方法であり、下記の段階：
ａ．アモキシシリン三水和物を、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびこれらの混合物の水溶液と一緒に、適切にはほぼ同量で、またはナトリウム源としての（Ｃ１‐８）有機酸のナトリウム塩の水溶液と一緒に、適切にはほぼ同量で押し出し、湿った押出魂を形成する段階、
ｂ．前記湿った押出魂を、ふるいを通して造粒する段階、
ｃ．得られた粒剤を乾燥する段階、および
ｄ．場合により粒剤を再乾燥し、純粋なアモキシシリンナトリウムの乾燥粒剤を得る段階、
を含む、前記方法。
【請求項１６】
純粋なアモキシシリンナトリウムを含み、いかなる残留有機溶媒をも、およびいかなる痕跡のアミンをも含まない、請求項１５に記載の調製された粒剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品産業の分野に属し、ならびに、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびこれらの混合物の水溶液と一緒の、またはナトリウム源としての（Ｃ１‐８）有機酸のナトリウム塩の水溶液と一緒のアモキシシリン三水和物の押出造粒法による、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む安定した粒剤の新規な調製方法に関し、およびヒトまたは動物における細菌感染症の治療のための方法に関する。或いは本発明は、アモキシシリン三水和物の前記押出造粒法による、純粋なアモキシシリンナトリウムを含む安定した粒剤の新規な調製方法に関する。
【０００２】
更なる態様において本発明は、上記の方法に従って調製される、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む新規で安定した粒剤または純粋なアモキシシリンナトリウムを含む新規で安定した粒剤に関する。
【０００３】
技術上の問題
アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの組み合わせの、或いは純粋なアモキシシリンナトリウムの、ヒトまたは動物における使用のための安定した剤形（例えば、粒剤または錠剤）を調製する必要性が常にあり、これらの剤形は、水を用いて前記粒剤を非経口注射投与のための、水性懸濁液に再構成するために、固体剤形（例えば、錠剤、分散性錠剤、カプセル、散剤、咀嚼錠）を調製するために使用することができる。
【背景技術】
【０００４】
アモキシシリンは、広範囲の細菌感染症の治療のために（例えば、呼吸器系感染症および尿路感染症の治療のために）幅広く使用される抗菌物質である。アモキシシリンは、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ａｎ  Ｅｎｚｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，１３Ｅｄ，２００１中にモノグラフ番号５８２において記載されている。アモキシシリン三水和物は、アモキシシリンの安定した形態であり、および経口投与のための多くの種々の剤形（例えば、粒剤または散剤、経口懸濁剤、硬質ゼラチンカプセル剤、錠剤、咀嚼剤、小児用ドロップ）として市販されている。アモキシシリンナトリウムは、非経口投与の治療において使用される。水和物およびアルカリ塩の形態のアモキシシリンは、英国特許第１，２４１，８４４号に初めて記載された。
【０００５】
特許文献は、アモキシシリンナトリウム塩のいくつかの調製方法を記載している。例えばそれらのうちの１つにおいて、アモキシシリン三水和物を二塩化メチレンに懸濁し、可溶化剤としての適したアミン（例えば、ジエチルアミンまたはトリエチルアミン）で処理してアミン塩を形成し、メタノールを加えて溶解を促進し、「分子ふるい」を用いて脱水し、ろ過し、および最終的に、ろ液に２−エチルヘキサン酸ナトリウムを加えることにより、アモキシシリンのナトリウム塩を沈殿させる。商業的規模において、製品は、トリエチルアミンなどの残留試薬、または過剰量の残留溶媒により汚染されることが判明している。水性系からの乾燥は、アモキシシリンナトリウムの非常に高い水溶解度のため、困難である。そのうえさらに、アモキシシリンナトリウムの水溶液の低い安定性は、その比較的高いｐＨ値によりさらに不安定になり、それにより乾燥はより困難になる。
【０００６】
英国特許第１，５２７，５５７号は、溶媒系中のアモキシシリンナトリウム溶液を凍結乾燥することにより、固体アモキシシリンナトリウムを調製するための方法を記載している。
【０００７】
英国特許第１，５７６，７２１号および第２，０９６，５９９号は、水性イソプロピルアルコールまたは水性ｔｅｒｔ−ブタノール中のアモキシシリンナトリウム溶液を噴霧乾燥することにより、固体アモキシシリンナトリウムを調製するための方法を記載している。アモキシシリンナトリウムの水溶液の噴霧乾燥または凍結乾燥によりアモキシシリンナトリウムを調製する場合、分解生成物（例えば、重合生成物）の含有量および水分含有量が非常に高くなる可能性があり、これらは生成物の安定性に悪影響を与える。
【０００８】
特許ＥＰ−Ｂ−０１３１１４７は、結晶性アモキシシリンナトリウムおよびその調製方法を記載している。この方法は、大量の混合溶媒（例えばメタノール、酢酸メチルおよび塩化メチレン）を使用し、アミン（例えば、トリエチルアミン）を出発物質のアモキシシリン三水和物の可溶化剤として使用する。
【０００９】
ＥＰ−Ｂ−０５９６２６２は、アルコール含有溶媒のアモキシシリン三水和物から、アミン（例えば、トリエチルアミン）およびカルボン酸ナトリウムの存在下において無菌のアモキシシリンナトリウムを調製する方法を記載しているが、使用されている混合溶媒は、ＥＰ−Ｂ−０１３１１４７に記載されている溶媒混合物よりさらに複雑であり、ならびにメタノールおよび酢酸メチルの他にさらにＣ２‐５アルコールが使用されている。
【００１０】
おそらく上記の理由のため、市販のアモキシシリンナトリウムは噴霧乾燥法により得られてきたのであろう。アモキシシリンナトリウムは、非経口投与に使用される高水溶性の抗生物質であるが、特にその顕著な吸湿性のために、アモキシシリン三水和物より著しく不安定である。
【００１１】
上記の方法のすべては、高い水準の技術的努力または経費を必要とし、およびこれらの欠点は、現在アモキシシリンナトリウムの経口使用のための市販が難しい理由であり得る。
【００１２】
アモキシシリンナトリウムの経口剤形は、特許文献に記載されているが、このような剤形は、現在市販されていない。ＷＯ９４／００１１２２は、ヘリオバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）により上部胃腸管に生じる感染症の治療のための経口投与用の、アモキシシリンナトリウムを含有する徐放性製剤を記載している。ＷＯ９８／４００５４は、ヘリコバクター・ピロリ感染症の治療における使用のための、アモキシシリンナトリウムを含む、腸溶性経口剤形を記載している。
【００１３】
米国特許第６，７５６，０５７号は、細菌感染症はアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの高用量投薬計画を用いて治療され得ることを記載している。好ましくは、製剤は二層錠剤で提供される。製剤は、単位用量のアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムを提供し、ここでその第一即放性相は、クラブラン酸カリウムの全量および三水和物の形態のアモキシシリンの０％から５０％を含み、徐放性相は、結晶性ナトリウム塩の形態のアモキシシリンの５０％から１００％およびクエン酸を含む。市販薬物Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標）ＸＲは前記特許に基づいて米国においておよびヨーロッパにおいても市販されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む安定した粒剤を調製するための新規な方法を見出すこと、または純粋なアモキシシリンナトリウムを含む安定した粒剤を調製するための新規な方法を見出すことであり、ここで、面倒な噴霧乾燥法または凍結乾燥法ならびにアモキシシリンナトリウムを調製するための従来の方法で使用される有機溶媒およびアミン（例えば、トリエチルアミン）の使用は省略されるであろう。粒剤中のアモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの相互の比率は、本発明の新規な方法に従って用いられる出発物質アモキシシリン三水和物に対するナトリウム塩源の量により調整することができる。
【００１５】
更なる態様において、本発明は、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む新規の安定した粒剤、または純粋なアモキシシリンナトリウムを含む新規の安定した粒剤に関し、これらはいずれも上記の方法に従って調製される。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、驚くべきことにおよび予期せぬことに、従来技術において知られている課題が、本発明の新規な方法により解決されたことを見出し、この方法において、アモキシシリン三水和物を、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびこれらの混合物の水溶液と一緒に、またはナトリウム源としての（Ｃ１‐８）有機酸のナトリウム塩の水溶液と一緒に、市販の押出機により押し出して、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物の粒剤を得る。したがって、アモキシシリン三水和物との前記混合物中のアモキシシリンナトリウムは、経口投与のために使用することができる。
【００１７】
粒剤中の、前記抗生物質混合物を調製するための本発明の方法に従って使用される出発物質アモキシシリン三水和物に対する、上記ナトリウム源の比率は、１モルのアモキシシリン三水和物に対し、ナトリウム源を約０．２０から約０．９５モルの間で変化させることができる。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤を調製するための新規な方法を提供し、この方法においてアモキシシリン三水和物は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびこれらの混合物の水溶液と一緒に、またはナトリウム源としての（Ｃ１‐８）有機酸のナトリウム塩の水溶液と一緒に、市販の押出機により押出しされる。
【００１９】
顆粒状の純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤を調製するための本発明の方法に従って使用される、出発物質アモキシシリン三水和物に対する上記ナトリウム源の比率は、ほぼ同量が適している。
【００２０】
用語「純粋な」アモキシシリンナトリウムは、いかなる残留有機溶媒（例えば、メタノールまたは塩化メチレン）およびいかなる痕跡のアミン（例えば、トリエチルアミン）をも含まないアモキシシリンナトリウムを意味する。
【００２１】
本発明に従った押出造粒の収率は、高い。
【００２２】
押出法および押出機は、例えばＪ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｊａｍｅｓ  Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．５，１９９２，ｐｐ  ３９５−４４２に記載のように、当分野において知られている。
【００２３】
ＥＰ−Ｂ−００８０８６２は、アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムならびに従来の賦形剤を含む、細菌感染症の治療における経口投与のための水分散性組成物に関し、この組成物は、結合剤用の有機溶媒を加えた後、前記組成物を押出可能にするために十分な量の、非吸湿性の水溶性結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含んでいる。
【００２４】
本発明の方法によれば、アモキシシリン三水和物の、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびそれらの混合物の水溶液と一緒の、またはナトリウム源としての（Ｃ１‐８）有機酸のナトリウム塩の水溶液と一緒の押出造粒は、適切な押出温度、例えば０℃から６０℃の間、好ましくは１０℃から４０℃の間で実施し、湿った押出魂を得る。得られた湿った押出魂はふるいを通して造粒し、得られた粒剤を次に乾燥し、場合により再乾燥し、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物の乾燥粒剤を、結晶形態、非晶質形態および凝集体の混合形態で得る。前記抗生物質混合物形態は、従来技術にいまだ開示されておらず、従って新規である。
【００２５】
或いは、上記方法に従った、ナトリウム源に対して適切にはほぼ同量のアモキシシリン三水和物の押出造粒が、純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤を提供する。
【００２６】
押出造粒法のための（Ｃ１‐８）有機酸のナトリウム塩として、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸およびカプリン酸のナトリウム塩、好ましくは２−エチルへキサン酸のナトリウム塩（２−エチルカプロン酸のナトリウム塩）を使用することができる。
【００２７】
押出造粒法に用いられるふるいの網目の大きさは、０．５ｍｍから４．０ｍｍの間の範囲、好ましくは１ｍｍから２ｍｍの間の範囲、最も好ましくは１．２５ｍｍである。
【００２８】
アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む粒剤は、以下の段階：
ａ．アモキシシリン三水和物を水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびこれらの混合物の水溶液と一緒に、またはナトリウム源としての（Ｃ１‐８）有機酸のナトリウム塩の水溶液と一緒に押し出し、湿った押出魂を形成する段階、
ｂ．前記湿った押出魂を、ふるいを通して造粒する段階、
ｃ．得られた粒剤を乾燥する段階、および
ｄ．場合により粒剤を再乾燥し、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物の乾燥粒剤を得る段階、
を含む、本発明の方法に従って調製することができる。
【００２９】
純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤は、上記の段階に従って、しかし段階ａにおいてアモキシシリン三水和物および適切なナトリウム塩源をほぼ同等量使用して、調製することができる。
【００３０】
本発明の方法に従って得られるアモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む粒剤、または純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤は、安定であり、例えばガラス瓶、複数用量が含まれたアルミ箔の小袋などの防護包装中、もしくは単回用量の小袋中、または湿気から保護される他の適した容器中に提供することができる。本発明に従った粒剤は、いかなる残留有機溶媒（例えば、メタノールまたは塩化メチレン）をも、および従来技術においてアモキシシリンナトリウムを調製するために用いたトリエチルアミンまたは他のアミンなどのいかなる残留試薬をも含まない。
【００３１】
粒剤の好ましい平均粒子径は、２００μｍから３０００μｍの間の範囲内、特に８００μｍから１５００μｍの間の範囲内である。
【００３２】
乾燥させた押出物（粒剤）は、必要に応じより粗いまたはより細かいふるいを通して大きさを平均化する、または粉砕機で粉砕することができる。この方法により、種々の粒子分布の、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む散剤および粒剤、または純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤および散剤を製造することができる。
【００３３】
本発明の粒剤は、造粒機（例えばＳｔｅｐｈａｎ、Ｄｉｓｏｎａ、Ｃｏｌｌｔｅ  Ｇｒａｌのリボンブレンダー）における造粒により不連続的に、または流動層造粒機（例えば、Ｇｌａｔｔ  Ｈｕｔｔｌｉｎ）における噴霧造粒により製造することができる。
【００３４】
本発明に従う粒剤は、従来の錠剤化助剤（例えば、流動調整剤）、滑剤および錠剤化補助剤を添加した後、直接錠剤化することができる。
【００３５】
本発明に従って得られる粒状生成物は、単位用量、例えばアモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物の１ｇから５ｇの間で使用できる。純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤は、経口投与用にまたは非経口投与用に用いることができる。
【００３６】
本発明はまた、細菌感染症の治療における使用のために、水を用いて水性懸濁液に再構成するための、アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む粒剤、または純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤を提供する。
【００３７】
本発明はまた、粒剤中に含有のアモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物の治療的有効量、または粒剤中に含有の純粋なアモキシシリンナトリウムの治療的有効量を投与することを含む、ヒトまたは動物における細菌感染症を治療する方法を提供する。
【００３８】
本発明を以下の実施例により例示するが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
すべての実施例は、以下の装置を用いる押出造粒技術を、記述した条件下において使用し、２ｍｍのふるいを通して湿式造粒し、および特定の流動床装置内で乾燥した。場合により、完全に乾燥した空気を造粒層を通して室温で導入することにより、再乾燥を行うことができる。
【００４０】
押出機：Ｔｈｅｙｓｏｈｎ  ＴＳＫ  Ｎ２０／２０Ｄ−Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｂａｕ／Ｓａｌｚｇｉｔｔｅｒ（Ｇｅｒｍａｎｙ）
【００４１】
アモキシシリン三水和物粉末の添加                ８０から１２５ｇ／分
押出液速度                                      １５から３０ｇ／分
【００４２】
乾燥：
【００４３】
流動床乾燥機  Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣ  ２
受入温度                                        ８５℃
乾燥終了時の材料温度                            ４５から５５℃
【００４４】
再乾燥（場合による）：
【００４５】
乾燥空気                              ２５℃における相対空気湿度＜５％
継続時間                                        １２から７２時間
【実施例１】
【００４６】
純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤
【００４７】
【表１】
2008526801.tif 000002
【００４８】
押出造粒法のための溶液：
【００４９】
【表２】
2008526801.tif 000003
【００５０】
アモキシシリン三水和物を、水酸化ナトリウム水溶液と一緒に上記の条件において押し出し、ふるいにかけ、および乾燥し、純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤９２３．６ｇを得る。
【実施例２】
【００５１】
アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む粒剤
【００５２】
【表３】
2008526801.tif 000004
【００５３】
押出造粒のための溶液：
【００５４】
【表４】
2008526801.tif 000005
【００５５】
アモキシシリン三水和物を、水酸化ナトリウム水溶液と一緒に上記の条件において押し出し、ふるいにかけ、および乾燥し、アモキシシリン三水和物の５００．０ｇとアモキシシリンナトリウムの４６１．８ｇとの混合物を含む粒剤を得る。
【実施例３】
【００５６】
アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む粒剤
【００５７】
【表５】
2008526801.tif 000006
【００５８】
押出造粒のための溶液：
【００５９】
【表６】
2008526801.tif 000007
【００６０】
アモキシシリン三水和物を炭酸ナトリウム水溶液と一緒に上記の条件下において押し出し、ふるいにかけ、および乾燥し、アモキシシリン三水和物の５００．０ｇとアモキシシリンナトリウムの４６１．８ｇとの混合物を含む粒剤を得る。
【実施例４】
【００６１】
純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤
【００６２】
【表７】
2008526801.tif 000008
【００６３】
アモキシシリン三水和物と炭酸ナトリウムとの混合物を、水の２２０．０ｇと一緒に上記の条件下において押し出し、ふるいにかけ、および乾燥し、純粋なアモキシシリンナトリウムを含む粒剤９２３．６ｇを得る。
【実施例５】
【００６４】
アモキシシリン三水和物とアモキシシリンナトリウムとの混合物を含む粒剤
【００６５】
【表８】
2008526801.tif 000009
【００６６】
アモキシシリン三水和物の１０００．０ｇ、重炭酸ナトリウムの７０．１ｇ、および水の２２０．０ｇの混合物をＳｔｅｐｈａｎ混合機中で３分間造粒し、その後上記の条件に従って、ふるいにかけ、および乾燥し、アモキシシリン三水和物の６５０．０ｇとアモキシシリンナトリウムの３２３．２ｇの混合物を含む粒剤を得る。
【国際調査報告】
2008526801.tif 000010
2008526801.tif 000011
2008526801.tif 000012
2008526801.tif 000013