(57)【要約】  式（Ｉ）の類の化合物及び医薬的に許容可能なその塩は特に高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、及び他の脂質障害の治療と、これらの疾患に付随する症状及び後遺症（例えばアテローム性動脈硬化症）の発症遅延又は発症の危険低減における治療用化合物として有用である。2008513458.tif 000068
2008513458.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【化１】
2008513458.tif 000060
［式中、Ｘ及びＹは独立してＯ及びＳから選択され；
ＡはＨ、場合により１〜５個のハロゲンで置換された−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＲ４Ｒ５−、及び−ＣＲ４Ｒ５Ｏ−から構成される群から選択され、ここでＡが−ＣＲ４Ｒ５−又は−ＣＲ４Ｒ５Ｏ−であるとき、式ＩのＡとフェニル環の間の破線は単結合を表し、及びＡが−ＣＲ４Ｒ５Ｏ−であるとき、−ＣＲ４Ｒ５Ｏ−のＯはフェニル環と結合しており、及びＡがＨ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルであるとき、破線は結合を表さず；
ＲはＨ及び場合により１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、及び場合により１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、及びＣ１−Ｃ４アルキルから構成される群から選択され、ここでＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ２−Ｃ４アルケニルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択され、ここでＣ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、又は２であり；
Ａｒは場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、及び−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、ここで−Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ４アルキルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；及び
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される］
【請求項２】
Ｘ及びＹがＯであり、ならびに相互にメタ位又はパラ位にあり；
Ｒ１が−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、及び−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ２及びＲ３が独立してハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルから選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｍ及びｎが各々独立して０又は１であり；
ＡがＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から構成される群から選択され、ここでＡがＨ又は−ＣＨ３であるとき、破線は結合を表さず；及びＡが−ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−であるとき、式ＩのＡとフェニル環の間の破線は単結合を表し、及び−ＣＨ２Ｏ−のＯはフェニル環と結合しており；
Ａｒが場合により−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン及び−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ６及びＲ７が独立してＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される
請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉａ：
【化２】
2008513458.tif 000061
を有する化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、及び−ＣＨ（ＣＨ３）２から構成される群から選択され；
Ｒ２及びＲ３が独立してハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルから構成される群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｍ及びｎが各々独立して０又は１であり；
Ａｒが場合により−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン及びＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；及び
Ｒ６及びＲ７が独立してＨ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択される
請求項３に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉｂ：
【化３】
2008513458.tif 000062
を有する化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７及び−ＣＨ（ＣＨ３）２から構成される群から選択され；
Ｒ２及びＲ３が各々独立してハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルから構成される群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｍ及びｎが各々独立して０又は１であり；
Ａｒが場合により−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン及びＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；及び
Ｒ６及びＲ７が独立してＨ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択される
請求項５に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉｃ：
【化４】
2008513458.tif 000063
（式中、ＹはＯであり、及びＹが結合しているフェニル環上のＯ置換基に対してメタ位又はパラ位にあり；
ＡはＨ及び場合により１〜５個のハロゲンで置換された−Ｃ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択される）を有する化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ１が−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７及び−ＣＨ（ＣＨ３）２から構成される群から選択され；
ＡがＨ及び−ＣＨ３から構成される群から選択され；
Ｒ２及びＲ３が独立してハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルから構成される群から選択され、ここで−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｍ及びｎが各々独立して０又は１であり；
Ａｒが場合により−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン及びＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；及び
Ｒ６及びＲ７が独立してＨ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択される
請求項７に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項９】
下記化合物：
【化５】
2008513458.tif 000064
2008513458.tif 000065
2008513458.tif 000066
2008513458.tif 000067
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、ならびに医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１１】
異常脂質血症の治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１２】
治療を必要とする患者における異常脂質血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ値、及び高ＬＤＬ値から構成される群から選択される１種以上の脂質障害の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１３】
アテローム性動脈硬化症を発症する危険のある患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症の危険低減用医薬の製造における請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１４】
治療又は抑制を必要とする患者における１種以上の疾患、障害、又は症状の治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩の使用であって、前記疾患、障害、又は症状が（１）脂質障害、（２）異常脂質血症、（３）高脂血症、（４）高トリグリセリド血症、（５）高コレステロール血症、（６）低ＨＤＬ値、（７）高ＬＤＬ値、（８）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（９）腹部肥満を含む肥満症、（１０）血管再狭窄、（１１）網膜症、（１２）非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（１３）高血糖症、（１４）低グルコース耐性、（１５）インスリン抵抗性、（１６）過敏性腸症候群、（１７）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１８）膵炎、（１９）他の炎症症状、（２０）神経変性疾患、（２１）アルツハイマー病、（２２）乾癬、（２３）尋常性座瘡、（２４）ＰＰＡＲにより調節される他の皮膚疾患及び皮膚症状、（２５）高血圧、（２６）悪液質、並びに（２７）代謝症候群から構成される群から選択される前記使用。
【請求項１５】
治療を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療用医薬の製造における請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩の使用。
【請求項１６】
（１）請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩；
（２）（ａ）ＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト；
（ｂ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト；
（ｃ）他のＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｄ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｅ）ビグアニド；
（ｆ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｇ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｈ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｉ）スルホニル尿素；
（ｊ）αグルコシダーゼ阻害剤；
（ｋ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｌ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；
（ｍ）１１βＨＳＤタイプ１酵素阻害剤；
（ｎ）１１βＨＳＤタイプ１受容体アンタゴニスト；
（ｏ）エキセンディン−４、エキセンディン−３、エキセナチド、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ミメティクス、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｐ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティクス、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｑ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクス、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（ｒ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；
（ｓ）胆汁酸抑制剤；
（ｔ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩；
（ｕ）エゼチミブ及び他のコレステロール吸収阻害剤；
（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）；
（ｗ）フェノール性抗酸化剤；
（ｘ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｙ）炎症症状治療用薬剤；
（ｚ）抗肥満化合物；
（ａａ）甲状腺ホルモンミメティクス；
（ｂｂ）ＬＸＲアゴニスト；
（ｃｃ）ＦＸＲアゴニスト；
（ｄｄ）ＰＬＴＰ阻害剤；
（ｅｅ）ＣＥＴＰ阻害剤；
（ｆｆ）グルココルチコイド；並びに
（ｇｇ）ＴＮＦ抑制剤
から構成される群から選択される１種以上の化合物；並びに
（３）医薬的に許容可能なキャリヤー
を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に高脂血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、及び他の脂質代謝障害の治療及び抑制と、これらの疾患に付随する症状及び後遺症（例えばアテローム性動脈硬化症や２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と言うことか多い））の発症遅延又は危険低減における治療用化合物として有用な類のベンゾイソオキサゾール化合物及び医薬的に許容可能なその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂質代謝障害（異常脂質血症）は１種以上の脂質（即ちコレステロールとトリグリセリド）、及び／又はアポリポ蛋白質（即ちアポリポ蛋白質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）、及び／又はリポ蛋白質（即ち脂質と脂質を血液中に循環させるアポリポ蛋白質により形成される巨大分子複合体（例えば低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）、超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）及び中密度リポ蛋白質（ＩＤＬ）））の異常濃度を特徴とする各種症状を含む。コレステロールは主に低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）により運搬され、ＬＤＬ−コレステロール上昇は冠動脈性心疾患の危険に密接に相関しているので、この成分は一般に「悪玉」コレステロールと呼ばれる。より少量のコレステロール成分は高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）により運搬され、一般に「善玉」コレステロールと呼ばれる。実際に、ＨＤＬの主機能は動脈壁に沈着したコレステロールを回収し、肝臓に戻し、腸を通して廃棄することである。上昇したＬＤＬコレステロール値を下げることは望ましいが、ＨＤＬコレステロール値を上げることも望ましい。一般に、ＨＤＬ値の上昇は冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）の危険の低下に結び付けられることが認められている。例えば、Ｇｏｒｄｏｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，６２，７０７−７１４（１９７７）；Ｓｔａｍｐｆｅｒら，Ｎ．Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５，３７３−３８１（１９９１）；及びＫａｎｎｅｌら，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄ．，９０，８５−９１（１９７９）参照。ＨＤＬ上昇剤の１例はニコチン酸であるが、ＨＤＬ上昇を達成する用量では紅潮等の副作用があるため、効用の限られた薬剤である。
【０００３】
異常脂質血症は最初にＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎにより上記変動の組合わせに従って分類された。Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ分類は６種の表現型（即ちＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ）を含み、一般に総コレステロール濃度とＬＤＬコレステロール濃度の上昇を伴う孤発性高コレステロール血症（即ちＩＩａ型）が最も多い。高コレステロール血症の初期治療は脂肪とコレステロールの少ない食事に切り替えると共に適度の運動を行い、その後、食事と運動のみではＬＤＬ低下の目的が達成されない場合に薬物療法を実施することが多い。
【０００４】
異常脂質血症の２番目に多く見られる形態は混合ないし複合高脂血症即ちＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ分類のＩＩｂ及びＩＩＩ型である。この異常脂質血症は２型糖尿病、肥満症及び代謝症候群患者に認められることが多い。この異常脂質血症ではＬＤＬ−コレステロールの緩やかな上昇と共に小型高密度ＬＤＬ−コレステロール粒子、ＶＬＤＬ及び／又はＩＤＬ（即ちトリグリセリドリッチリポ蛋白質）、及び総トリグリセリドの顕著な上昇が認められる。更に、多くの場合にはＨＤＬ濃度は低い。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖因子は齧歯類に投与すると、肝及び腎ペルオキシソームのサイズと個数を劇的に増加すると同時に、β酸化サイクルの酵素の発現増加によりペルオキシソームの脂肪酸代謝能を増加する構造的に多様な群の化合物である。この群の化合物としては限定されないが、フィブラート系脂質調節薬、除草剤、フタル酸エステル可塑剤及び２型糖尿病の治療用として検討されてきた類の化合物であるグリタゾンが挙げられる。ペルオキシソーム増殖は高脂肪食や低温環境順応等の食事又は生理的因子も引き金になる。
【０００６】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）及びペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（ＰＰＡＲδ）の３種のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）サブタイプが発見され、記載されている。ＰＰＡＲαは多数の中鎖及び長鎖脂肪酸により活性化され、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲαは齧歯類とヒトでフィブラートと脂肪酸の活性にも関連付けられている。クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート及びエトフィブラート並びにゲムフィブロジル等のフィブリン酸誘導体は各々ＰＰＡＲαリガンド及び／又は活性化剤であり、血漿トリグリセリドを実質的に低下させると共にＨＤＬを多少増加する。ＬＤＬコレステロールに及ぼす効果は一貫せず、化合物及び／又は異常脂質血症表現型に依存するらしい。これらの理由から、この類の化合物は主に高トリグリセリド血症（即ちＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ分類ＩＶ及びＶ型）及び／又は混合高脂血症の治療に使用されている。
【０００７】
ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは脂肪細胞分化プログラムの活性化に関与しており、肝におけるペルオキシソーム増殖の刺激には関与していない。ＰＰＡＲγの蛋白質アイソフォームはＰＰＡＲγ１とＰＰＡＲγ２の２種が知られており、ＰＰＡＲγ２がアミノ末端に２８アミノ酸を余分に含む点のみが相違する。ヒトアイソタイプのＤＮＡ配列はＥｌｂｒｅｃｈｔら，ＢＢＲＣ  ２２４；４３１−４３７（１９９６）に記載されている。マウスでは、ＰＰＡＲγ２は脂肪細胞で特異的に発現される。Ｔｏｎｔｏｎｏｚら，Ｃｅｌｌ  ７９：１１４７−１１５６（１９９４）はＰＰＡＲγ２の生理的役割の１つが脂肪細胞分化の誘導であることを立証している。核ホルモン受容体スーパーファミリーの他のメンバーと同様に、ＰＰＡＲγ２は他の蛋白質との相互作用と例えば応答遺伝子の５’フランキング領域でのホルモン応答因子との結合を介して遺伝子発現を調節する。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の１例は組織特異的脂肪細胞Ｐ２遺伝子である。フィブラートや脂肪酸を含むペルオキシソーム増殖因子はＰＰＡＲの転写活性を活性化するが、高い親和性でチアゾリジンジオン抗糖尿病薬とも結合するＰＰＡＲγサブタイプの潜在的天然リガンドとしてはプロスタグランジンＪ２誘導体しか同定されていない。
【０００８】
ヒト核受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）はヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリーからクローニングされており、Ａ．Ｓｃｈｍｉｄｔら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，６：１６３４−１６４１（１９９２）に詳細に記載されている。ＰＰＡＲδは文献中でＰＰＡＲβ及びＮＵＣ１と呼称される場合もあるが、これらの名称はいずれも同一受容体を意味し、Ｓｃｈｍｉｄｔらはこの受容体をＮＵＣ１と呼称している。
【０００９】
ＷＯ９６／０１４３０には、ヒトＰＰＡＲサブタイプｈＮＵＣ１Ｂが開示されている。ｈＮＵＣ１Ｂのアミノ酸配列はヒトＰＰＡＲδ（同文献ではｈＮＵＣ１と言う）とアミノ酸１個、即ち２９２位のアラニンが相違する。同文献に記載されているｉｎ  ｖｉｖｏ実験に基づき、著者らはｈＮＵＣ１Ｂ蛋白質がｈＰＰＡＲα及び甲状腺ホルモン受容体蛋白質活性を示すことを示唆している。
【００１０】
ＷＯ９７／２８１４９にはＰＰＡＲδアゴニストがＨＤＬ血漿値を上昇させるのに有用であることが開示されている。ＰＰＡＲδアゴニストは最近ではＷＯ２００２／１００３５１に関節リウマチ等の各種炎症性疾患の治療に有用であると開示されている。ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７は抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗アテローム性動脈硬化症薬及び抗高脂血症薬として有用であり、ＰＰＡＲを活性化する化合物を開示している。
【００１１】
グリタゾンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの受容体と結合し、上記生体物質に関与する所定の転写因子を制御することによりその効果を発揮すると一般に考えられている。グリタゾンはベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体である。Ｈｕｌｉｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ（１９９６）２，８５−１０２参照。
【００１２】
ＰＰＡＲアゴニストである多数のグリタゾンが糖尿病治療用として認可されている。これらのグリタゾンとしてはトログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンが挙げられ、いずれも主に又は排他的にＰＰＡＲγアゴニストである。現在開発中又は臨床試験中の新型ＰＰＡＲアゴニストの多く（例えばムラグリタザール、ナベグリタザール（ＬＹ−８１８）、ＴＡＫ−５５９、及びテサグリタザール）はグリタゾン構造をもたず、デュアルＰＰＡＲα及びγ活性をもつ。ＰＰＡＲα／γアゴニストはＮＩＤＤＭ患者におけるインスリン感受性と脂質プロフィルの両者を改善するものと期待される。
【００１３】
各種ＰＰＡＲサブタイプのアゴニストである化合物はＰＰＡＲアゴニストによる治療に応答する疾患及び症状の治療に有用であると期待されている。これらの症状としては異常脂質血症、糖尿病、及び関連症状が挙げられる。ＰＰＡＲαアゴニストは上昇したＬＤＬ値を低下させ、上昇したトリグリセリド値を低下させ、ＨＤＬ値を上昇させることにより、脂質プロフィルを改善し、異常脂質血症を緩和する。ＰＰＡＲγアゴニストはインスリン感受性を改善し、ＮＩＤＤＭ患者におけるインスリン分泌促進剤及びインスリン注射の必要を減らす。ＰＰＡＲδの役割は十分に解明されていないが、ＰＰＡＲδも２型糖尿病患者で高脂血症と高血糖症の抑制に有用であると思われる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本明細書に記載する類の化合物は新規類の強力で選択的なＰＰＡＲアゴニストである。本化合物は一般にＰＰＡＲα受容体に対して高い活性を示す。本化合物の多くはそのアッセイデータによるとＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδ受容体に対して殆ど又は全く活性を示さず、従って、ＰＰＡＲαに選択的である。本化合物はＰＰＡＲαアゴニストにより治療又は改善される疾患、障害及び症状の治療に有用である。
【００１５】
本化合物は以下の症状：混合又は糖尿病性異常脂質血症；ＬＤＬ−Ｃ及び／又は非ＨＤＬ−Ｃ上昇により発現される孤発性高コレステロール血症を含む他の脂質代謝障害；高アポＢリポ蛋白血症；高トリグリセリド血症；トリグリセリドリッチリポ蛋白質上昇；及び低ＨＤＬコレステロール濃度の１種以上の治療に有用である。本化合物はアテローム性動脈硬化症、肥満症、及び血管再狭窄の治療にも有用である。本化合物は炎症症状及びインスリン感受性の治療にも有用であると思われる。脂質代謝障害、肥満症、異常脂質血症、及びインスリン感受性の１種以上の治療及び改善に有用である結果として、本化合物は代謝症候群（シンドロームＸとも言う）を治療又は改善することにより、アテローム性動脈硬化症の発症の危険を低減するのにも有効であると思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は式Ｉ：
【００１７】
【化６】
2008513458.tif 000003
の化合物とこれらの化合物の医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグを提供する。
【００１８】
式Ｉの化合物において、
Ｘ及びＹは各々独立してＯ又はＳであり；
ＡはＨ、場合により１〜５個のハロゲンで置換された−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＲ４Ｒ５−、及び−ＣＲ４Ｒ５Ｏ−から構成される群から選択され、Ａが−ＣＲ４Ｒ５−又は−ＣＲ４Ｒ５Ｏであるとき、式ＩのＡとフェニル環の間の破線は単結合を表し、Ａが−ＣＲ４Ｒ５Ｏ−であるとき、−ＣＲ４Ｒ５Ｏ−のＯはフェニル環と結合しており、ＡがＨ又は−Ｃ１−Ｃ３アルキルであるとき、破線は結合を表さず；
ＲはＨ又は場合により１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、及び場合により１〜５個のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、及びＣ１−Ｃ４アルキルから構成される群から選択され、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ２−Ｃ４アルケニルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、Ｃ１−Ｃ３アルキルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、又は２であり；
Ａｒは場合によりハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、及び−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、−Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ４アルキルは場合により１〜５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００１９】
上記要約において、−Ｃ３アルキルや−Ｃ３−Ｃ６アルキルのように炭素数によりアルキル基を表す場合には、直鎖と分岐鎖の両者のアルキル基を意味する。
【発明の効果】
【００２０】
上記化合物はＰＰＡＲαアゴニストによる治療に応答する疾患及び症状の治療に有効である。本化合物は以下の疾患又は症状：高脂血症、異常脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、及び肥満症の１種以上を治療及び改善するのに有効であるものと期待される。本化合物は非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）及び／又はＮＩＤＤＭに併発することが多いが非糖尿病患者にも発症し得る症状（高脂血症、異常脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び肥満症等）の治療にも有効であると思われる。本化合物はアテローム性動脈硬化症、高インスリン血症、血管再狭窄、及び炎症症状の治療にも有効であると思われる。本化合物は該当疾患の発症に関与する症状を緩和することにより、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、及び網膜症等のＮＩＤＤＭ後遺症の一部の危険を遅延又は低減するのにも有効であると思われる。本化合物は代謝症候群に関連する危険因子の一部を改善することにより、ヒト代謝症候群患者に発生する心血管イベント（例えば冠動脈心疾患）を低減するのにも有効であると思われる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は多数の態様がある。化合物の数種の好ましいサブグループについて以下に記載する。
【００２２】
本発明の１態様では、式Ｉの化合物は以下のように定義され、医薬的に許容可能な塩を含む：
Ｘ及びＹはＯであり、相互にメタ位又はパラ位にあり；
Ｒ１は−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、及び−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルから選択され、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｍ及びｎは各々独立して０又は１であり；
ＡはＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２Ｏ−から構成される群から選択され、ＡがＨ又は−ＣＨ３であるとき、破線は結合を表さず；Ａが−ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｏ−であるとき、式ＩのＡとフェニル環の間の破線は単結合を表し、−ＣＨ２Ｏ−のＯはフェニル環と結合しており；
Ａｒは場合により−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン及び−ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される。
【００２３】
式Ｉの化合物のサブグループは下式Ｉａ：
【００２４】
【化７】
2008513458.tif 000004
をもち、医薬的に許容可能な塩を含む。
式Ｉａにおける置換基は上記定義をもつ。
【００２５】
他の態様では、式Ｉａ（医薬的に許容可能な塩を含む）の置換基は以下の定義をもつ：
Ｒ１は−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、及び−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルから構成される群から選択され、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｍ及びｎは各々独立して０又は１であり；
Ａｒは場合により−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン及びＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択される。
【００２６】
式Ｉの化合物のサブグループは下式Ｉｂ：
【００２７】
【化８】
2008513458.tif 000005
をもち、医薬的に許容可能な塩を含む。
【００２８】
式Ｉｂにおける置換基は上記定義をもつ。
【００２９】
他の態様では、式Ｉｂ（医薬的に許容可能な塩を含む）の置換基は以下の定義をもつ：
Ｒ１は−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、及び−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルから構成される群から選択され、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｍ及びｎは各々独立して０又は１であり；
Ａｒは場合により−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン及びＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択される。
【００３０】
式Ｉの化合物のサブグループは下式Ｉｃ：
【００３１】
【化９】
2008513458.tif 000006
をもち、医薬的に許容可能な塩を含む。
【００３２】
式Ｉｃの化合物において、置換基は以下の定義をもつ：
ＹはＯであり、Ｙが結合しているフェニル環上のＯ置換基に対してメタ位又はパラ位にあり；
ＡはＨ及び場合により１〜５個のハロゲンで置換された−Ｃ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択される。
他の置換基は上記に定義した通りである。
【００３３】
他の態様では、式Ｉｃ（医薬的に許容可能な塩を含む）の置換基は以下の定義をもつ：
Ｒ１は−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、及び−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され；
ＡはＨ又は−ＣＨ３であり；
Ｒ２及びＲ３は独立してハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルから構成される群から選択され、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−Ｃ２−Ｃ３アルケニルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されており；
ｍ及びｎは各々独立して０又は１であり；
Ａｒは場合により−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン及びＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルであり；
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ及び−Ｃ１−Ｃ３アルキルから構成される群から選択される。
【００３４】
一般に、本発明の化合物において、Ｒの好ましい値はＨである。
【００３５】
一般に、本発明の化合物において、Ｒ１の好ましい値はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３６】
下表１に特定化合物を化学構造により示す。表１の直後に表２に化合物の名称を示す。特定化合物は医薬的に許容可能な塩も含む。
【００３７】
【表１】
2008513458.tif 000007
2008513458.tif 000008
2008513458.tif 000009
【００３８】
表２
実施例１：２−メチル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
実施例２：２−メチル−２−｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
実施例３：２−メチル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
実施例４：２−メチル−２−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
実施例５：２−メチル−２−｛３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
実施例６：２−メチル−２−｛３−［３−（４−エチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
実施例７：２−メチル−２−｛３−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
実施例８：２−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸；
実施例９：２−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−ブタン酸；
実施例１０：２−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−ブタン酸；
実施例１１：３−メチル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−ブタン酸；
実施例１２：２−｛２−フルオロ−３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−ブタン酸；
実施例１３：２−｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸；
実施例１４：２−エチル−５−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
実施例１５：２−イソプロピル−５−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
実施例１６：２−イソプロピル−５−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
実施例１７：２−イソプロピル−５−［３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
実施例１８：２−イソプロピル−５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
実施例１９：２−メチル−７−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸；
実施例２０：２−エチル−７−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸；及び
実施例２１：２−エチル−７−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸。
【００３９】
本発明は更に、医薬的に許容可能な塩を含めた上記化合物の任意のものと、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物を含む。
【００４０】
本発明は単独活性成分としての本明細書に記載する化合物、又は医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物を含む。本発明は更に、本明細書に記載する化合物、又は医薬的に許容可能な塩と、１種以上の他の活性成分と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も含む。
【００４１】
定義
「アルキル」及び「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ又はアルケニル）は特に定義しない限り、直鎖でも分岐鎖でもよい炭素鎖を意味し、複数分岐点をもつ炭素鎖を含む。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が挙げられる。イソプロピルとｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルは分岐鎖である。
【００４２】
「アルケニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としてはビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
【００４３】
「シクロアルキル」とは特に指定しない限り、炭素原子数３〜１０の単環又は二環式飽和炭素環を意味する。この用語はアリール基等の別の環状基に融合した単環又は二環式飽和炭素環も含む。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００４４】
ある構造中の置換基又は基を表すために使用する場合に「アリール」（及び「アリーレン」）とは全環が芳香族であり、炭素環原子がただ１つである単環又は二環又は三環式基又は置換基を意味する。「アリール」基はシクロアルキル基や複素環基等の他の環状基と融合していてもよい。アリール置換基の例としてはフェニルとナフチルが挙げられる。フェニルが好ましいアリール基である。
【００４５】
「複素環」とは特に定義しない限り、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１０員環の完全又は部分飽和環を意味する。
【００４６】
「ヘテロアリール」（及びヘテロアリーレン）とはＮ、Ｏ及びＳ（ＳＯ及びＳＯ２を含む）から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５〜６員芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例としてはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、及びピラジニルが挙げられる。ヘテロアリール及び芳香族環は融合して例えばベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキシドとジオキシドを含む）、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラン等の二環又は三環系を形成することができる。
【００４７】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。フッ素が一般にアルキル基上の最も好ましいハロゲン置換基である。
【００４８】
「Ｍｅ」及び「Ｅｔ」は夫々メチル及びエチルを表す。
【００４９】
化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は治療を必要とする患者に本発明の化合物、又は本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩、又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味する。
【００５０】
疾患又は症状等を治療するとは、疾患又は症状を特定方法で処置することを意味する。
【００５１】
疾患又は症状の改善とは疾患又は症状を軽減又は良好にすることを意味する。
【００５２】
「代謝症候群」はＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄら，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ  ３５６−３５９に定義されている。要約すると、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、及び空腹時血漿グルコース値上昇の症状のうちの３種以上をもつ場合に代謝症候群であると定義される。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩで定義されている。
【００５３】
本発明の化合物を投与することができる「患者」は類人猿等の霊長類；ウシ等のウシ亜科動物；ウマ等のウマ科動物；イヌ等のイヌ科動物；ネコ等のネコ科動物；ヤギ及びヒツジ等のヒツジ様動物；並びにマウス、ラット、及びモルモット等の齧歯類を含む哺乳動物から選択することができる。患者はニワトリや他の鳥類等の非哺乳動物種でもよい。好ましい患者はヒトである。
【００５４】
医薬組成物等における「組成物」なる用語は活性成分とキャリヤーを構成する不活性成分を含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。
【００５５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１個以上の不斉中心を含むことができる。従って、本化合物はラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は式Ｉの化合物のこのような全異性形を包含するものである。本発明は特に立体配置を指定して示す化合物のエナンチオマー及びラセミ混合物と、立体配置を指定せずに示す化合物の個々の立体異性体を含む。
【００５６】
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、Ｅ及びＺ両者の幾何異性体を含むものとする。
【００５７】
本明細書に記載する化合物には二重結合のシフトにより水素結合点が変化したものもある（互変異性体と言う）。１例はカルボニル（例えばケトン）とそのエノール形である（ケト−エノール互変異性体と言うことが多い）。個々の互変異性体とその混合物が式Ｉの化合物に含まれる。
【００５８】
所望により、純エナンチオマー酸又は塩基と共に形成される塩の分別結晶を介して従来の分割により式Ｉの化合物のラセミ混合物を分離してもよい。式Ｉの化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングすることにより他のジアステレオマー誘導体を形成することもできる。このようなジアステレオマー誘導体は標準クロマトグラフィー法や再結晶プロトコールにより分離することができる。その後、付加キラル残基の開裂によりこれらのジアステレオマー誘導体を式Ｉの化合物の純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により式Ｉの化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、多数の例が文献公知である。
【００５９】
あるいは、光学的に純粋な出発材料又は公知構造の試薬を使用して立体選択的合成により一般式Ｉの化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００６０】
２個以上の不斉中心をもち、ジアステレオマー混合物として存在する式Ｉの化合物も同様に標準方法により個々のジアステレオマーに分離し、これらを上記のように個々のエナンチオマーに分離することもできる。
【００６１】
塩
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。式Ｉのカルボン酸化合物の場合、無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在することもできるし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。
【００６２】
塩基性化合物の場合には、無機及び有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が特に好ましい。
【００６３】
当然のことながら、本明細書で式Ｉの化合物という場合には医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
【００６４】
代謝産物−プロドラッグ
プロドラッグは患者に投与している間又は患者に投与後に本発明の化合物に変換される化合物である。プロドラッグは本発明の化合物であり、式Ｉをもつ場合にはプロドラッグの活性代謝産物も同様に本発明の化合物である。本発明のカルボン酸のプロドラッグの非限定的な例は例えばＣ１−Ｃ６エステル等のカルボン酸エステル、又は患者に投与後に加水分解し易くする官能基をもつエステルである。
【００６５】
この類の化合物のプロドラッグの例としては、式Ｉ中のカルボキシ基−Ｃ（＝Ｏ）が−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ形態の化合物が挙げられ、前記式中、Ｇは哺乳動物患者に投与中又は投与後に生理的条件下で容易に除去され、遊離カルボン酸又はそのカルボン酸塩を生じる基である。
【００６６】
式Ｉａのプロドラッグの例としては、Ｇが−ＯＲａ、−ＯＣＨ２ＯＲａ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＲａ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、及び−ＮＲｂＲｂから構成される群から選択される化合物が挙げられ、各Ｒａは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＮＨＡｃ、及びフェニルから選択される１又は２個の基で場合により置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；各ＲｂはＨ及びＲａから独立して選択される。
【００６７】
用途
本発明の化合物はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体サブタイプ、特にＰＰＡＲαの強力なアゴニストであり、一般にＰＰＡＲγ又はＰＰＡＲδに対して殆ど又は全く活性をもたない。従って、本発明の化合物はサブタイプＰＰＡＲαの選択的で強力なアゴニストである。本化合物のうちの少数のものはＰＰＡＲγ及び／又はＰＰＡＲδのアゴニストとしての活性ももつ。本発明の化合物はＰＰＡＲαサブタイプの活性化により治療、抑制又は改善される疾患、障害及び症状を治療、抑制又は改善するのに有用である。
【００６８】
本発明の重要な態様は異常脂質血症、高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ値，高ＬＤＬ値、及びアテローム性動脈硬化症とその後遺症等の各種脂質代謝障害の治療、抑制又は改善方法として、このような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供することである。
【００６９】
本発明の化合物は治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者における以下の疾患又は症状：
（１）脂質障害；
（２）高脂血症；
（３）低ＨＤＬコレステロール；
（４）高ＬＤＬコレステロール；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症；
（７）高ＬＤＬコレステロールと低ＨＤＬコレステロールを含む異常脂質血症；及び
（８）アテローム性動脈硬化症とアテローム性動脈硬化症の後遺症（狭心症、跛行、心臓麻痺、脳卒中等）
の１種以上を治療又は抑制又は改善するのに使用することができ、治療は治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７０】
より一般には、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃの化合物は治療有効量の化合物を投与することにより、以下の疾患、障害及び症状：（１）脂質障害、（２）脂質代謝異常、（３）高脂血症、（４）高トリグリセリド血症、（５）高コレステロール血症、（６）低ＨＤＬ値、（７）高ＬＤＬ値、（８）アテローム性動脈硬化症とその後遺症、（９）腹部肥満を含む肥満症、（１０）血管再狭窄、（１１）網膜症、（１２）非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（１３）高血糖症、（１４）低グルコース耐性、（１５）インスリン抵抗性、（１６）過敏性腸症候群、（１７）クローン病や潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、（１８）膵炎、（１９）他の炎症症状、（２０）神経変性疾患、（２１）アルツハイマー病、（２２）乾癬、（２３）尋常性座瘡、（２４）ＰＰＡＲにより調節される他の皮膚疾患及び皮膚症状、（２５）高血圧、（２６）悪液質、並びに（２７）代謝症候群（シンドロームＸとも言う）の１種以上を治療又は抑制又は改善するために使用することができる。
【００７１】
本化合物は（１）腫瘍症状、（２）脂肪細胞腫瘍、（３）脂肪細胞癌（例えば脂肪肉腫）、（４）前立腺癌及び他の癌（例えば胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌）、並びに（５）血管新生の治療にも有用であると思われる。
【００７２】
本発明の化合物で治療することができる他の症状としては、卵巣高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）、悪液質，及びインスリン抵抗性を伴う他の障害が挙げられる。
【００７３】
本発明は更に、ＰＰＡＲαアゴニストの投与により治療される疾患又は症状の治療に有用な医薬の製造における式Ｉの化合物、又は医薬的に許容可能なその塩の使用に関する。
【００７４】
本発明の別の態様は悪液質の治療方法を提供する。ＰＰＡＲαは飢餓に対する適切なエネルギー備蓄応答に必要であることが知られており、不適切な代謝とエネルギー利用は明らかに悪液質の消耗の原因となる。従って、本発明の化合物は悪液質の治療に有用であると思われる。
【００７５】
別の態様では、本発明は有効量の式ＩのＰＰＡＲαアゴニストを投与することにより、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症症状を治療する方法を提供する。本発明により治療することができる他の炎症性疾患としては痛風、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、血管炎、虚血／再潅流傷害、及び関連疾患が挙げられる。
【００７６】
本発明の別の態様は治療を必要とする哺乳動物又はヒト患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することにより、ＰＰＡＲαアゴニストにより調節される各種皮膚疾患及び皮膚症状を治療する方法を提供する。これらの疾患及び症状としては乾癬や尋常性座瘡が挙げられる。治療することができる他の皮膚疾患及び皮膚障害の例としては湿疹；狼瘡関連皮膚傷害；脂漏性皮膚炎や日光皮膚炎等の皮膚炎；脂漏性角化症、老人性角化症、光線角化症、光誘発性角化症、及び毛包性角化症等の角化症；ケロイド及びケロイド形成予防、いぼ、コンジローム、又は尖圭コンジローム、及びヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染（例えば陰部疣贅、ウイルス性疣贅）を含む疣贅、伝染性軟属腫、白板症、扁平苔癬、角膜炎、皮膚癌（例えば基底細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び局所良性表皮腫瘍（角皮症、表皮母斑））が挙げられる。
【００７７】
投与と用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を投与するのに適した任意投与経路を利用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻孔等を利用することができる。剤形としては錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアゾール等が挙げられる。式Ｉの化合物は経口投与するのが好ましい。
【００７８】
使用する活性成分の有効用量は利用する特定化合物、投与方法、治療する症状及び治療する症状の重篤度に応じて変えることができる。
【００７９】
高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、高脂血症、及び式Ｉの化合物を適応症とする他の疾患を治療する場合には、本発明の化合物を１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重で投与すると一般に満足な結果が得られ、１日用量を一度に投与するか又は１日２〜６回に分けるか、又は持続放出形態で投与することが好ましい。大半の大型哺乳動物の場合、合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合には、合計１日用量は一般に約１ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この用量レジメンは特定化合物と患者により異なる。用量は最適治療応答が得られるように上記範囲内又は上記範囲外で調節することができる。１日ヒト用量の例は１、２．５、５、７．５、１０、１５、２５、４０、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、及び３５０ｍｇである。
【００８０】
医薬組成物
本発明の別の態様は式Ｉの化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、医薬的に許容可能なキャリヤーと、場合により他の治療成分を含有する。より一般には、式Ｉの選択化合物、又は医薬的に許容可能なその塩を組成物の単独活性成分とする。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機塩基又は無機酸と有機塩基又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。
【００８１】
組成物としては経口、直腸、局所、非経口（例えば皮下、筋肉内及び静脈内）、眼内（眼科薬）、肺（鼻腔内又は口腔吸入）、又は鼻腔内投与に適した組成物が挙げられるが、任意所与症例に最適な経路は治療する症状の種類と重篤度及び活性成分の種類により異なる。組成物は単位剤形とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。
【００８２】
実地使用では、式Ｉの化合物を活性成分として慣用薬剤配合技術に従って医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは投与に所望される製剤形態、例えば経口か非経口（例えば静脈内）かに応じて多様な形態をとることができる。経口剤形用組成物を製造する場合には、通常の医薬媒体の任意のものを使用することができ、例えば懸濁液、エリキシル剤及び溶液等の経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、例えば散剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、及び錠剤等の経口固体製剤の場合には澱粉、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを使用することができ、固体経口製剤のほうが液体製剤よりも好ましい。
【００８３】
投与し易いという理由から錠剤とカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、その場合には固体医薬キャリヤーを使用する。所望により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。このような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物における活性化合物の百分率は当然のことながら変えることができ、単位重量の約２％〜約６０％とすると好都合である。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は有効用量が得られるような量である。活性化合物は例えば滴剤又はスプレーとして鼻腔内投与することもできる。
【００８４】
錠剤、ピル、カプセル等は更に結合剤（例えばトラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチ又はゼラチン）；賦形剤（マンニトール、微結晶セルロース、又はリン酸２カルシウム）；崩壊剤（例えばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸又はクロスカルメロースナトリウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）；及び甘味料（例えばスクロース、ラクトース又はサッカリン）を添加することができる。単位剤形がカプセルである場合には、上記型の材料に加え、脂肪油等の液体キャリヤーを添加することができる。
【００８５】
コーティングとして又は用量単位の物理的形状を変化させるために他の種々の材料を使用してもよい。例えば、錠剤はシェラック、糖又はその両者でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシル剤は活性成分に加え、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びフレーバー（例えばチェリー又はオレンジフレーバー）を添加することができる。
【００８６】
式Ｉの化合物は非経口投与することもできる。水中でこれらの活性化合物の溶液又は懸濁液を製造することができ、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と混合すると適切である。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。通常の保存及び使用条件下で、これらの製剤は微生物増殖を防ぐために防腐剤を添加することができる。
【００８７】
注射用に適した医薬形態としては滅菌水溶液又は分散液と、滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用滅菌粉末が挙げられる。いずれの場合も、剤形は無菌でなければならず、注射針を容易に通過する程度まで流動性でなければならない。更に、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護しなければならない。キャリヤーは例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適切なその混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００８８】
併用療法
本発明の化合物は式Ｉの化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善に同様に有用であると考えられる他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような薬剤に通常使用されている経路と量で式Ｉの化合物と同時又は順次投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法も含む。１種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物に加えて１種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【００８９】
例えば、式Ｉの化合物は（１）コレステロール生合成阻害剤（限定されないが、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、及びＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）；（２）コレステロール吸収阻害剤（例えばスタノールエステル、チクエシド等のステロールグリコシド、又はエゼチミブ等のアゼチジノン）；（３）ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミブ）、（４）ナイアシン；（５）胆汁酸抑制剤；（６）ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤；（７）胆汁酸再取り込み阻害剤；（８）ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えばムラグリタザール）；及び（９）ＣＥＴＰ阻害剤（例えばトルセトラピブ）等の１種以上の他の脂質低下剤と併用投与することができる。これらの併用治療は異常脂質血症，高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、及びアテローム性動脈硬化症とその後遺症から選択される１種以上の脂質代謝障害又は症状の治療又は抑制に特に有効であるものと期待される。併用療法は一方もしくは両方の活性成分の使用量を減らしながら治療抑制を達成することができるか、及び／又はいずれかの化合物を単独で使用した場合に達成される抑制に基づいて予想されるよりも良好な脂質抑制を達成することができる。併用療法は１種以上の脂質代謝障害及び糖尿病の治療抑制を達成することができると思われる。好ましい併用剤としては、式Ｉの化合物の化合物とコレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）、スタチン（例えばシンバスタチン、アトルバスタチン、又はロスバスタチン）、ＡＣＡＴ阻害剤、又は別のＰＰＡＲαアゴニスト（例えばフェノフィブラート又は別のフィブラート）から選択される１種以上の化合物が挙げられる。特に好ましい併用剤としては、本発明の化合物とコレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）、又は本発明の化合物とスタチン（例えばシンバスタチン）、又は本発明の化合物とスタチン及びコレステロール吸収阻害剤の両者から主に構成される併用剤が挙げられる。
【００９０】
より一般には、別々又は同一医薬組成物として式Ｉの化合物と併用投与することができる類の治療用化合物の例としては限定されないが、以下のものが挙げられる。
（ａ）インスリン増感剤；
（ｂ）抗糖尿病化合物；
（ｃ）コレステロール低下剤；
（ｄ）抗肥満化合物；
（ｅ）抗炎症化合物；及び
（ｆ）抗高血圧薬。
【００９１】
式Ｉの化合物と併用投与することができる類の化合物の例としては、以下のものが挙げられる。
（ａ）グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等）等のＰＰＡＲγアゴニスト及び部分アゴニスト；
（ｂ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばムラグリタザール）；
（ｃ）フェノフィブリン酸誘導体（例えばゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）等の他のＰＰＡＲαアゴニスト
（ｄ）ＰＰＡＲδアゴニスト（例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されているもの）；
（ｅ）ビグアニド（例えばメトホルミンやフェンホルミン）；
（ｆ）蛋白質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｇ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤（例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン）；
（ｈ）インスリン又はインスリンミメティクス；
（ｉ）スルホニル尿素（例えばトルブタミドやグリピジド）、又は関連物質；
（ｊ）αグルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（ｋ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｌ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；
（ｍ）１１βＨＳＤタイプ１酵素阻害剤；
（ｎ）１１βＨＳＤタイプ１受容体アンタゴニスト；
（ｏ）エキセンディン−４、エキセンディン−３、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ミメティクス、及びＧＬＰ−Ｉ受容体アゴニスト（例えばエキセナチドや、ＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示されているもの）；
（ｐ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティクス（例えばＷＯ００／５８３６０に開示されているもの）、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｑ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクス、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト（例えばＷＯ０１／２３４２０に開示されているもの）；
（ｒ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ＺＤ−４５２２、及び他のスタチン類）；
（ｓ）胆汁酸抑制剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；
（ｔ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩；
（ｕ）エゼチミブ及び他のコレステロール吸収阻害剤；
（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）（例えばアバシミブ）；
（ｗ）フェノール性抗酸化剤（例えばプロブコール）；
（ｘ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｙ）炎症症状治療用薬剤（例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）；
（ｚ）抗肥満化合物（例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニスト）；
（ａａ）甲状腺ホルモンミメティクス；
（ｂｂ）ＬＸＲアゴニスト；
（ｃｃ）ＦＸＲアゴニスト；
（ｄｄ）ＰＬＴＰ阻害剤；
（ｅｅ）ＣＥＴＰ阻害剤（例えばトルセトラピブ）；
（ｆｆ）グルココルチコイド；並びに
（ｇｇ）ＴＮＦ抑制剤。
【００９２】
上記併用は一般に本発明の化合物と他の１種の活性化合物との併用を含む。しかし、１種以上の本発明の化合物と１種以上の他の上記活性化合物から選択される３種以上の活性成分を併用することも考えられる。非限定的な例としては式Ｉの１種以上の化合物と、インスリン増感剤；抗糖尿病化合物；コレステロール低下剤；抗肥満化合物；抗炎症化合物；及び抗高血圧薬から選択される２種以上の活性化合物との併用が挙げられる。
【００９３】
異常脂質血症を併発する２型糖尿病患者に適切な併用の例としては式Ｉの１種以上の化合物と、ビグアニド、スルホニル尿素、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＴＰ−ＩＢ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン、及び抗肥満化合物等の抗糖尿病化合物から選択される１種以上の化合物が挙げられる。
【００９４】
生物アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲαを作製するために、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδ及びヒトＰＰＡＲαをｇｓｔ融合蛋白として大腸菌で発現させた。ＰＰＡＲγ２の全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδとＰＰＡＲαの全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。各プラスミドを導入した大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心により回収した。再懸濁したペレットをフレンチプレスで破砕し、破片を１２，０００×ｇで遠心により除去した。組換えヒトＰＰＡＲ受容体をグルタチオンセファロースでアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。カラムにアプライし、１回洗浄した後に受容体をグルタチオンで溶出した。グリセロール（１０％）を加えて受容体を安定化し、アリコートを−８０℃で保存した。
【００９５】
ＰＰＡＲγと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ）  ａｎｄ  ＰＰＡＲδｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），２７４：６７１８−６７２５）に記載されているようにＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミジン及び０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加え、この中で±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。最終容量１５０μＬとなるようにアッセイを〜１６時間４℃でインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清フラクション５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００９６】
ＰＰＡＲδと結合させるために、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒγ（ＰＰＡＲγ）  ａｎｄ  ＰＰＡＲδｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．１９９９  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：６７１８−６７２５）に記載されているようにＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加え、この中で±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。（Ｌ−７８３４８３はＷＯ９７／２８１３７の実施例２０に記載されている３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸である）。最終容量１５０μＬとなるようにアッセイを〜１６時間４℃でインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清フラクション５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００９７】
ＰＰＡＲαと結合させるために、ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０％グリセロール，７μＬ／１００ｍＬβ−メルカプトエタノール，１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ，１ｍＭジチオスレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン，２μｇ／ｍＬロイペプチン，２μｇ／ｍＬベンズアミド及び０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）に０．１％脱脂粉乳と５．０ｎＭ［３Ｈ２］（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加え、この中で±試験化合物下に受容体アリコートをインキュベートした。なお、前記化合物ははＷＯ９７／２８１３７の実施例６２のトリチウム標識体である。最終容量１５０μＬとなるようにアッセイを〜１６時間４℃でインキュベートした。デキストラン／ゼラチン被覆活性炭１００μＬと共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間４℃にて遠心後、上清フラクション５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００９８】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ
夫々ｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に隣接するように酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することによりキメラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を作製した。ヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーターとルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４応答エレメント５コピーを挿入することによりレポーター構築物ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを作製した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺはサイトメガロウイルスプロモーターの制御下にガラクトシダーゼＺ遺伝子を含む。活性炭に吸着させた１０％ウシ胎仔血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃａｌａｂａｓａｓ，ＣＡ）、非必須アミノ酸、ペニシリンＧ１００単位／ｍｌ及び硫酸ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌを加えた高グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）を９６ウェル細胞培養プレートに加え、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下に３７℃でＣＯＳ−１細胞１２×１０３個／ウェルを播種した。２４時間後にＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を製造業者の指示に従って使用してトランスフェクションを実施した。要約すると、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ０．４８μｌ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇ及びトランス活性化効率の内部対照としてｐＣＭＶ−ｌａｃＺ  ０．０００２μｇから各ウェルのトランスフェクション混合物を構成した。細胞を１０％ＣＯ２の雰囲気下に３７℃で５時間トランスフェクション混合物中にてインキュベートした。次に活性炭に吸着させた５％ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸、ペニシリンＧ１００単位／ｍｌ及び硫酸ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌを加えた新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中、±漸増濃度の試験化合物下に細胞を〜４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯで可溶化したので、対照細胞を等濃度のＤＭＳＯと共にインキュベートし、最終ＤＭＳＯ濃度はトランス活性化活性を生じないことが分かっている濃度である≦０．１％とした。レポーター溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を製造業者の指示に従って使用して細胞溶解液を作製した。ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用してＭＬ３０００ルミノメーター（Ｄｙｎａｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ，ＶＡ）で細胞抽出液中のルシフェラーゼ活性を測定した。β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用してβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
【００９９】
Ｃ）Ｉｎ  Ｖｉｖｏ試験
雄性ｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ，Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ，Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）を５頭ずつケージに入れ、粉末Ｐｕｒｉｎａ齧歯類飼料と水を自由に摂取させる。動物とその飼料を２日おきに計量し、ビークル（０．５％カルボキシメチルセルロース）±指定用量の試験化合物を強制給餌により毎日投与する。薬剤懸濁液を毎日調製する。試験期間中に３〜５日間隔で尾から採血し、血漿グルコース及びトリグリセリド濃度を測定する。グルコース及びトリグリセリド測定は生理食塩水で６倍（ｖ／ｖ）に希釈したヘパリン処理血漿を使用してＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１１自動アナライザー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）で実施する。痩せ型動物は同様に飼育した年齢一致ヘテロ接合マウスである。
【０１００】
体重〜１５０ｇの雄性ゴールデンシリアンハムスターを使用して試験化合物の脂質調節効果を測定する。ハムスターをボックス（５頭ずつ）に入れ、普通齧歯類飼料を与え、水を自由に摂取させる。化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁し、ハムスターに９日間強制給餌により毎日投与する（各群ハムスター１０頭）。１０日目の朝にハムスターを二酸化炭素で安楽死させ、心臓穿刺により血液サンプルを得る。総コレステロール及びトリグリセリド血清値を測定する。
【０１０１】
平均体重〜１５ｋｇの成犬雄ビーグル犬を使用して試験化合物の脂質調節効果を測定する。１頭ずつ檻に入れ、コレステロールフリー飼料を与え、水を自由に摂取させる。実験開始前に頸動脈から毎週サンプルを採取し、血清コレステロール値を測定する。血清コレステロールに及ぼす化合物の効果を試験するために、化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁し、２週間強制給餌により毎日投与する（各群５頭）。投与期間中と投与期間後に血液サンプルを採取し、総コレステロール及びトリグリセリド血清値を測定する。
【０１０２】
合成方法
本発明の化合物の製造方法は一般に下記スキーム１で表される。
【０１０３】
【化１０】
2008513458.tif 000010
【０１０４】
適切に置換された式ＩＩＩの６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾールは１，３−ジフルオロベンゼンと置換塩化ベンゾイルのフリーデル・クラフツ反応後にイソオキサゾール環の形成により合成することができる。式ＩＶのフェノール中間体の製造には各種方法を使用した。式Ｖの最終化合物の合成は非プロトン性極性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、無機塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で式ＩＩＩの化合物のフッ化物を式ＩＶのフェノールで置換することにより実施した。水性塩基性条件下でエステル加水分解により式Ｖの所望酸形態を得ることができる。
【０１０５】
６−フルオロ−３−（置換フェニル）−ベンゾ［ｄ］−イソオキサゾールの製造用一般手順１
ステップ１．１，３−ジフルオロベンゼン（３．４２ｇ，３０ｍｍｏｌ）と置換塩化ベンゾイル（１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸（５．０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を６０℃に１時間加熱した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で順次洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮すると、ほぼ純粋な置換２’，４’−ジフルオロベンゾフェノンが得られた。
【０１０６】
ステップ２．ステップ１からのベンゾフェノン生成物（１０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシアミン（３．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４．１ｇ，５ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中で混合し、得られた懸濁液を５０℃で６時間撹拌した。メタノールを除去し、残留固形分を酢酸エチルと研和した。混合物をショートパスシリカゲルで濾過し、濾液を濃縮した。オキシムのＺ／Ｅ混合物から構成される残渣を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５ｇ，２０ｍｍｌ）を溶液に加えた。８０℃で１４時間撹拌後に混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、６−フルオロ−３−（置換フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールが総収率７０〜９５％で得られた（２段階）。
【０１０７】
中間体１
【０１０８】
【化１１】
2008513458.tif 000011
【０１０９】
標記化合物は置換塩化ベンゾイルとして塩化４−トリフルオロメチルベンゾイルを使用して一般手順１に従い、白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ＋＋１）。
【０１１０】
中間体２
【０１１１】
【化１２】
2008513458.tif 000012
【０１１２】
標記化合物は置換塩化ベンゾイルとして塩化４−トリフルオロメトキシベンゾイルを使用して一般手順１に従い、白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１３】
中間体３
【０１１４】
【化１３】
2008513458.tif 000013
【０１１５】
標記化合物は置換塩化ベンゾイルとして塩化４−クロロベンゾイルを使用して一般手順１に従い、白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１６】
中間体４
【０１１７】
【化１４】
2008513458.tif 000014
【０１１８】
標記化合物は置換塩化ベンゾイルとして塩化４−エチルベンゾイルを使用して一般手順１に従い、白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１９】
中間体５
【０１２０】
【化１５】
2008513458.tif 000015
【０１２１】
標記化合物は置換塩化ベンゾイルとして塩化４−イソプロピルベンゾイルを使用して一般手順１に従い、白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１２２】
中間体６
【０１２３】
【化１６】
2008513458.tif 000016
【０１２４】
標記化合物は置換塩化ベンゾイルとして塩化３−トリフルオロメチルベンゾイルを使用して一般手順１に従い、白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８２．０（Ｍ＋＋１）。
【０１２５】
中間体７
【０１２６】
【化１７】
2008513458.tif 000017
【０１２７】
標記化合物は置換塩化ベンゾイルとして塩化４−（ジメチルアミノ）ベンゾイルを使用して一般手順１に従い、白色固体として得られた。
【０１２８】
置換フェノール中間体の製造用一般手順２
ステップ１．ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ベンジルオキシフェノール（４．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）と２−ブロモアルカン酸塩（４０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１４．３ｇ，４０ｍｍｏｌ）を６０℃で２〜８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。９：１（ｖ／ｖ）ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、２−（ベンジルオキシフェノキシ）アルカン酸塩が得られた。
【０１２９】
ステップ２．ステップ１からの生成物を酢酸エチルに溶かし、溶液を水素（１気圧）下に１０％Ｐｄ−Ｃの存在下で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮すると、標記化合物が無色油状物として得られた。
【０１３０】
中間体８
【０１３１】
【化１８】
2008513458.tif 000018
【０１３２】
標記化合物は２−ブロモアルカン酸塩として２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチルを使用して一般手順２に従い、油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｍ，［０２１３］  ＩＨ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。
【０１３３】
中間体９
【０１３４】
【化１９】
2008513458.tif 000019
【０１３５】
標記化合物は２−ブロモアルカン酸塩として２−ブロモプロピオン酸メチルを使用して一般手順２に従い、油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３６】
中間体１０
【０１３７】
【化２０】
2008513458.tif 000020
【０１３８】
標記化合物は２−ブロモアルカン酸塩として２−ブロモ−２−ブタン酸メチルを使用して一般手順２に従い、油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３９】
中間体１１
【０１４０】
【化２１】
2008513458.tif 000021
【０１４１】
標記化合物は２−ブロモアルカン酸塩として２−ブロモ−３−メチルブタン酸メチルを使用して一般手順２に従い、油状物として得られた。
【０１４２】
中間体１２
【０１４３】
【化２２】
2008513458.tif 000022
【０１４４】
標記化合物は２−ブロモアルカン酸塩として２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチルを使用し、３−ベンジルオキシフェノールの代わりに４−ベンジルオキシフェノールを使用して一般手順２に従い、油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。
【０１４５】
中間体１３
【０１４６】
【化２３】
2008513458.tif 000023
【０１４７】
中間体１３は下記ステップに従って製造した。
【０１４８】
ステップ１．（Ｅ）−２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）プロペン酸エチル
【０１４９】
【化２４】
2008513458.tif 000024
【０１５０】
２−フルオロベンズアルデヒド（６．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）と２−（トリフェニルホスホロアニリデン）ブタン酸エチル（１８．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を１：１ヘキサン：酢酸エチルと研和した。残渣をシリカゲルで濾別し、濾液を濃縮した。８：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｅ）−２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）プロペン酸エチルが得られた。
【０１５１】
ステップ２．（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸エチル
【０１５２】
【化２５】
2008513458.tif 000025
【０１５３】
ステップ１からの生成物（４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ＡＤ−ミックス−β（２８．０ｇ）及びメチルスルホンアミド（１．９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１：１  ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を４℃で２日間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２Ｎ，２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去すると（２Ｓ，３Ｓ）−２−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸エチルが得られ、ヘプタン中３０％イソプロパノールを移動相として使用してＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラムでＨＰＬＣにより測定した場合に９７％ｅｅであった。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５５】
ステップ３．（２Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸
【０１５６】
【化２６】
2008513458.tif 000026
【０１５７】
ステップ２からの生成物（５．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）、１０％炭素担持パラジウム（２．５ｇ）及び濃硫酸（０．５３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）中で混合した。反応混合物を４５ｐｓｉて４８時間水素化した。酢酸ナトリウム（１．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物１０分間撹拌した後にシリカゲルで濾過した。濾液を濃縮すると、ほぼ純粋な（２Ｓ）−２−エチル−２−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸エチルが得られた。エチルエステルをメタノール（１５０ｍＬ）中、ＫＯＨ（２Ｎ，２５ｍＬ）で加水分解すると、標記化合物が白色固体として得られた。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｑ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｑ，Ｊ＝１３．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５９】
ステップ４．（２Ｓ）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
【０１６０】
【化２７】
2008513458.tif 000027
【０１６１】
ステップ３からの生成物（４．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１：４  ＤＭＦ／トルエン（１００ｍＬ）溶液に鉱油中６０％  ＮａＨ（１．７６ｇ，４４ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応混合物を１１０℃でＮ２下に４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、冷水（１００ｍＬ）に注入した。水層をヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を７：１ベンゼン／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶かし、ガス発生が停止するまでＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中１Ｍ）で処理した。反応混合物を濃縮し、８５：１５ヘキサン：酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が得られた。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６３】
ステップ５．（２Ｓ）−５−アセチル−２−エチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
【０１６４】
【化２８】
2008513458.tif 000028
【０１６５】
ステップ４からの生成物（３．１ｇ，１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で塩化アセチル（３．５ｇ，４５ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（６．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、濃縮すると、標記化合物が得られ、次段階で直接使用した。
【０１６６】
ステップ６．ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のステップ５からの生成物（３．８ｇ，約１５ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％，７．７ｇ，３０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３．８ｇ，４５ｍｍｏｌ）を還流下に２時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で順次洗浄した。溶媒の除去後、残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ＫＯＨ水溶液（５Ｎ，３ｍＬ）で０℃にて５分間処理した。反応混合物を酢酸で中和し、濾過し、濃縮した。８：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、中間体１３が白色固体として得られた。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ＋＋１）。
【０１６８】
中間体１４
【０１６９】
【化２９】
2008513458.tif 000029
【０１７０】
中間体１４は下記ステップに従って製造した。
【０１７１】
ステップ１．（２Ｓ）−２−イソプロピル−２−ヒドロキシ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸
【０１７２】
【化３０】
2008513458.tif 000030
【０１７３】
対応する臭化ｏ−フルオロベンジル（９．４５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）とマグネシウム屑（１．３２ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）から製造した臭化（ｏ−フルオロベンジル）マグネシウムのジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した３−メチル−２−オキソブタン酸エチル（７．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に加えた。−７８℃で３０分後に反応混合物を０℃まで昇温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＫＯＨ（７５ｍＬ）と２時間５０℃で共存させた。反応混合物を水で希釈し、ヘキサンで洗浄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去すると、標記化合物が得られた。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７５】
ステップ２．ステップ１からの生成物を中間体１４のラセミ化合物に変換した後に、中間体１３の製造についてステップ４、５及び６に記載したと同一手順を実施した。１０：９０イソプロパノール／ヘプタンを溶離液としてラセミ化合物を分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラムで分離した。後期フラクションを集め、濃縮すると、中間体１４が油状物として得られた。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
中間体１５
【０１７８】
【化３１】
2008513458.tif 000031
【０１７９】
中間体１５は下記ステップに従って製造した。
【０１８０】
ステップ１．４−メトキシ−２−（メトキシエトキシ）メトキシ−ベンズアルデヒド
【０１８１】
【化３２】
2008513458.tif 000032
【０１８２】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）、ＭＥＭ−塩化物（１０．０ｇ，８０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２１ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を小容量になるまで濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、ショートパスシリカゲルで濾過した。濾液を濃縮すると、次段階で使用するのに十分な純度の粗４−メトキシ−２−（メトキシエトキシ）メトキシ−ベンズアルデヒドが得られた。
【０１８３】
ステップ２．４−メトキシ−２−（メトキシエトキシ）メトキシフェノール
【０１８４】
【化３３】
2008513458.tif 000033
【０１８５】
ステップ１からのアルデヒド（９．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶かした後にｍ−クロロ過安息香酸（７０％，約８０ｍｍｏｌ）と固体重炭酸ナトリウム（１０．１ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２時間激しく撹拌した後に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）に注入し、１時間撹拌した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて飽和亜硫酸水素ナトリウム及び重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物７．１ｇ（７８％収率）が得られた。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
ステップ３．２−メチル−７−メトキシベンゾ［１，４］ジオキシン−２−オール
【０１８８】
【化３４】
2008513458.tif 000034
【０１８９】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のステップ２からの生成物（２．２８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（４．６ｇ，４０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３を２５℃で１６時間激しく撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合わせて水洗（２×１００ｍＬ）した後に濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に取り、４５℃にて５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で１時間処理した。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。８：２酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物１．３ｇが得られた。
【０１９０】
ステップ４．２−メトキシ−２−メチル−７−メトキシベンゾ［１，４］ジオキシン
【０１９１】
【化３５】
2008513458.tif 000035
【０１９２】
塩化水素約１％を添加した無水メタノール（５０ｍＬ）にステップ３からの生成物を溶かした。２５℃に６時間維持した後に溶液をトリエチルアミンでクエンチし、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、ショートパスシリカゲルで濾過した。溶媒を蒸発させると、標記化合物１．３ｇが得られた。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
ステップ５．２−シアノ−２−メチル−７−メトキシベンゾ［１，４］ベンゾジオキン
【０１９５】
【化３６】
2008513458.tif 000036
【０１９６】
ステップ４からの生成物（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（２．５ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロボロンエーテル溶液（ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に１時間維持し、３０分間かけて２５℃まで昇温させた。メタノール（２．０ｍＬ）を加えた後、水（５０ｍＬ）を加えた。相分離と抽出後に粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物０．７３ｇ（７４．８％収率）が得られた。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
ステップ６．（±）−２−メチル−７−ヒドロキシベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸メチル
【０１９９】
【化３７】
2008513458.tif 000037
【０２００】
ステップ５からの生成物（０．６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を還流下にエタノール中２Ｎ  ＫＯＨで４時間処理した。エタノールを除去し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化すると、粗酸が得られ、ジクロロメタン（ｍＬ）に溶かし、三臭化ホウ素（ヘキサン中１Ｍ，ｍＬ，ｍｍｏｌ）で０℃にて１時間処理した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると残渣が得られ、７：１ベンゼン／メタノールに取り、過剰のトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中１ｍ）で処理した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物０．４８（７５％収率）が油状物として得られた。
【０２０１】
ステップ７．１０：９０イソプロパノール／ヘプタンを溶離液としてステップ６からのラセミ生成物を分取Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤカラムで分離した。後期フラクションを集め、濃縮すると、中間体１５が白色固体として得られた。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
中間体１６
【０２０４】
【化３８】
2008513458.tif 000038
【０２０５】
中間体１６はステップ３でクロロアセトンの代わりに１−ブロモ−２−ブタノンを使用し、中間体１５について記載したと同一の合成経路に従って製造した。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０７】
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール系カルボン酸誘導体の製造用一般手順３
ステップ１．フェノール中間体と６−フルオロ−３−（置換フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールのカップリング。ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中のフェノール（０．４２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）と６−フルオロ−３−（置換フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０．２８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．６５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で６〜１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌと水で洗浄した。溶媒を除去後、粗カップリング生成物と対応する酸から構成される残渣をベンゼン／メタノール（７：１，ｖ／ｖ，ｍＬ）に溶かし、ガス発生が停止するまで（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、カップリング生成物が得られた。
【０２０８】
ステップ２．カップリング生成物の加水分解。ステップ１からの生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）で２５〜５０℃にて２〜６時間処理した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化し、濃縮した。０．１％  ＴＦＡを添加した１０−１００％グラジエントＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏを溶離液として使用して１００×２０ｍｍ  ＹＭＣ  Ｃ−１８カラムで分取ＨＰＬＣにより残渣を精製すると、最終カルボン酸が得られた。
【実施例１】
【０２０９】
２−メチル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
【０２１０】
【化３９】
2008513458.tif 000039
【０２１１】
標記化合物はカップリング反応に中間体８と中間体１を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．０（Ｍ＋＋１）。
【実施例２】
【０２１３】
２−メチル−２−｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
【０２１４】
【化４０】
2008513458.tif 000040
【０２１５】
標記化合物はカップリング反応に中間体１２と中間体１を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．４（Ｍ＋＋１）。
【実施例３】
【０２１７】
２−メチル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
【０２１８】
【化４１】
2008513458.tif 000041
【０２１９】
標記化合物はカップリング反応に中間体８と中間体２を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例４】
【０２２１】
２−メチル−２−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
【０２２２】
【化４２】
2008513458.tif 000042
【０２２３】
標記化合物はカップリング反応に中間体８と中間体３を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ：１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例５】
【０２２５】
２−メチル−２−｛３−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
【０２２６】
【化４３】
2008513458.tif 000043
【０２２７】
標記化合物はカップリング反応に中間体８と中間体５を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３２．４（Ｍ＋＋１）。
【実施例６】
【０２２９】
２−メチル−２−｛３−［３−（４−エチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
【０２３０】
【化４４】
2008513458.tif 000044
【０２３１】
標記化合物はカップリング反応に中間体８と中間体４を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１８．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例７】
【０２３３】
２−メチル−２−｛３−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
【０２３４】
【化４５】
2008513458.tif 000045
【０２３５】
標記化合物はカップリング反応に中間体８と中間体６を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．０（Ｍ＋＋１）。
【実施例８】
【０２３７】
２−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸
【０２３８】
【化４６】
2008513458.tif 000046
【０２３９】
標記化合物はカップリング反応に中間体９と中間体１を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例９】
【０２４１】
２−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−ブタン酸
【０２４２】
【化４７】
2008513458.tif 000047
【０２４３】
標記化合物はカップリング反応に中間体１０と中間体３を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例１０】
【０２４５】
２−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−ブタン酸
【０２４６】
【化４８】
2008513458.tif 000048
【０２４７】
標記化合物はカップリング反応に中間体１０と中間体１を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．４（Ｍ＋＋１）。
【実施例１１】
【０２４９】
３−メチル−２−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−ブタン酸
【０２５０】
【化４９】
2008513458.tif 000049
【０２５１】
標記化合物はカップリング反応に中間体１１と中間体１を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７２．４（Ｍ＋＋１）。
【実施例１２】
【０２５３】
２−｛２−フルオロ−３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−ブタン酸
【０２５４】
【化５０】
2008513458.tif 000050
【０２５５】
実施例１０の標記化合物（９２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（Ａｌｄｒｉｃｈ，７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液を６０℃に１６時間加熱した。０．１％  ＴＦＡを添加したＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ溶媒系を溶離液として使用して１００×２０ｍｍ  ＹＭＣ  Ｃ−１８カラムで分取ＨＰＬＣにより反応混合物をを直接精製すると、標記化合物が得られた。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例１３】
【０２５７】
２−｛３−［３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【０２５８】
【化５１】
2008513458.tif 000051
【０２５９】
標記化合物はカップリング反応に中間体８と中間体７を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１．１（Ｍ＋＋１）。
【実施例１４】
【０２６１】
（２Ｓ）−２−エチル−５−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２６２】
【化５２】
2008513458.tif 000052
【０２６３】
標記化合物はカップリング反応に中間体１３と中間体１を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例１５】
【０２６５】
（２Ｒ）−２−イソプロピル−５−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２６６】
【化５３】
2008513458.tif 000053
【０２６７】
標記化合物はカップリング反応に中間体１４と中間体１を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４．５（Ｍ＋＋１）。
【実施例１６】
【０２６９】
（２Ｒ）−２−イソプロピル−５−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２７０】
【化５４】
2008513458.tif 000054
【０２７１】
標記化合物はカップリング反応に中間体１４と中間体５を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．４（Ｍ＋＋１）。
【実施例１７】
【０２７３】
（２Ｒ）−２−イソプロピル−５−［３−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２７４】
【化５５】
2008513458.tif 000055
【０２７５】
標記化合物はカップリング反応に中間体１４と中間体３を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５０．３（Ｍ＋＋１）。
【実施例１８】
【０２７７】
（２Ｒ）−２−イソプロピル−５−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０２７８】
【化５６】
2008513458.tif 000056
【０２７９】
標記化合物はカップリング反応に中間体１４と中間体２を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００．５（Ｍ＋＋１）。
【実施例１９】
【０２８１】
（２Ｒ）−２−メチル−７−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸
【０２８２】
【化５７】
2008513458.tif 000057
【０２８３】
標記化合物はカップリング反応に中間体１５と中間体１を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７２．０（Ｍ＋＋１）。
【実施例２０】
【０２８５】
（２Ｒ）−２−エチル−７−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸
【０２８６】
【化５８】
2008513458.tif 000058
【０２８７】
標記化合物はカップリング反応に中間体１６と中間体１を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６．０（Ｍ＋＋１）。
【実施例２１】
【０２８９】
（２Ｒ）−２−エチル−７−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イルオキシ］−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸
【０２９０】
【化５９】
2008513458.tif 000059
【０２９１】
標記化合物はカップリング反応に中間体１６と中間体２を使用して一般手順３に従って製造した。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例２２】
【０２９３】
活性医薬成分（ＡＰＩ）として式Ｉの化合物５０ｍｇ用量を提供する直接打錠法用錠剤処方を以下のように調製する。錠剤は化合物５０ｍｇ、微結晶セルロース６５ｍｇ、マンニトール６５ｍｇ（又はリン酸２カルシウム６５ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｍｇ及びＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡの登録商標コーティング剤）８ｍｇを含有する。ＡＰＩ、微結晶セルロース、マンニトール（又はリン酸２カルシウム）、及びクロスカルメロースナトリウムをまずブレンドし、次に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、打錠する。次に、錠剤にＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅをフィルムコーティングする。
【０２９４】
上記実施例は本発明をより十分に認識及び理解することを目的とする。上記実施例は本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は特許請求の範囲により限定される。
【国際調査報告】
2008513458.tif 000069