(57)【要約】  Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹが記載した意味を有する式(Ｉ)の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、該化合物は、リポキシゲナーゼ(例えば１５-リポキシゲナーゼ)の活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患の治療、特に炎症を治療するのに有用である。    【化１】2008513427.tif 000038
2008513427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ：
【化１】
2008513427.tif 000033
[上式中：
Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基を表し、その双方がＧ１及びＢ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで該Ｂ１基はそれ自体、Ｇ２、Ｚ(Ｚはアリール又はヘテロアリール基に直接結合しない)及びＢ２(Ｂ２基はＧ３、Ｂ３及びＺから選択される一又は複数の置換基でさらに置換されていてもよく；Ｚはアリール又はヘテロアリール基に結合しない)から選択される一又は複数の置換基でさらに置換されていてもよく；Ｒ２はＨ又はＣ１−８アルキルを表し、ここで後者の基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよく；又は
Ｒ２がハロで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表す場合、Ｒ１及びＲ２は共に連結して、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有してもよいさらなる５-ないし７員環を形成し、該環はそれ自体、Ｇ１、Ｚ(環の性質が芳香族性ではない場合)及びＢ１(Ｂ１基は上述したように置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここで全ての基は、Ｇ１、Ｚ(Ｚがアリール又はヘテロアリール基に直接結合しない場合)及びＢ１(Ｂ１基は上述したように置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは二重結合又は-Ｎ(Ｒ４ａ)-を表し；
Ｙは-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｓ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し；
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は独立して、上で使用されるその度毎に、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は独立して、上で使用されるその度毎に、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ４ｂを表し；
ここでＡ１は、-Ｃ(Ｚ)Ａ２-、-Ｎ(Ｒ５)Ａ３-、-ＯＡ４-、-Ｓ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＡ５-から選択されるスペーサー基を表し：さらに
Ａ２は、単結合、-Ｏ-、-Ｓ-又は-Ｎ(Ｒ５)-を表し；
Ａ３は、Ａ６、-Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)-、-Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｚ)Ｏ-、-Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)-、-Ｃ(Ｚ)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｚ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)-、-Ｃ(Ｚ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)-、又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ４は、Ａ６、-Ｓ(Ｏ)ｎ-、-Ｃ(Ｚ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ５は、単結合、-Ｎ(Ｒ５)-又は-Ｏ-を表し、
Ａ６は、単結合、-Ｃ(Ｚ)-又は-Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)-を表し；
Ｚは、上で使用されるその度毎に、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ４ｂ、=ＮＮ(Ｒ４ｂ)(Ｒ５)、=ＮＯＲ４ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｂ)(Ｒ５)、=ＮＣＮ、=ＣＨＮＯ２及び=Ｃ(Ｒ４ｂ)(Ｒ５)から選択される、二重結合により結合した置換基を表し；
Ｒ４ａは、上で使用されるその度毎に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基を表し、後者の２の基は、Ｇ４、Ｑ及びＢ５(Ｂ５基は、Ｇ５、Ｑ(Ｑはアリール又はヘテロアリール基に直接結合しない)及びＢ６から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４ｂ及びＲ５は独立して、上で使用されるその度毎に、Ｈ又はＢ４を表し、Ｂ４基はそれ自体、Ｇ４、Ｑ(Ｑはアリール又はヘテロアリール基に直接結合しない場合)及びＢ５(Ｂ５はそれ自体、上述したように置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；又は
Ｒ４ｂ及び／又はＲ５が、置換されていてもよいＢ４基を表す場合、その任意の対は、例えば同じ原子又は隣接する原子に存在するならば、共に連結して、それらと共に又は他の関連する原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい５-ないし７員環を形成してよく、該環はそれ自体、Ｇ６、Ｑ(環の性質が芳香族性ではない場合)及びＢ４(Ｂ４基は上述したように置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｂ４、Ｂ５及びＢ６は独立して、上で使用されるその度毎に、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｇ４、Ｇ５及びＧ６は独立して、上で使用されるその度毎に、ハロ、シアノ、Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ７-Ｒ６を表し；
ここでＡ７は、-Ｃ(Ｑ)Ａ８-、-Ｎ(Ｒ７)Ａ９-、-ＯＡ１０-、-Ｓ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１１-から選択されるスペーサー基を表し：さらに
Ａ８は、単結合、-Ｏ-、-Ｓ-又は-Ｎ(Ｒ７)-を表し；
Ａ９は、Ａ１２、-Ｃ(Ｑ)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-、-Ｃ(Ｑ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-、-Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)-、-Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｑ)Ｏ-、-Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｑ)Ｏ-、又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)-を表し；
Ａ１０は、Ａ１２、-Ｓ(Ｏ)ｎ-、-Ｃ(Ｑ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)-、又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ１１は、単結合、-Ｎ(Ｒ７)-又は-Ｏ-を表し、
Ａ１２は、単結合、-Ｃ(Ｑ)-又は-Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)-を表し；
Ｑは、上で使用されるその度毎に、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ６、=ＮＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、=ＮＯＲ６、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、=ＮＣＮ、=ＣＨＮＯ２及び=Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される、二重結合により結合した置換基を表し；
Ｒ６及びＲ７は独立して、上で使用されるその度毎に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、後者の４の基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル(一又は複数のハロ基で置換されていてもよい)、-Ｎ(Ｒ８)Ｒ９、-ＯＲ８、-ＯＮＯ２及び-ＳＲ８から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；又はそれらがＨを表さない場合、Ｒ６及びＲ７の任意の対は、例えば同じ原子又は隣接する原子に存在するならば、共に連結して、それらと共に又は他の関連する原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい５-ないし７員環を形成してよく、該環はそれ自体、ハロ、Ｃ１−８アルキル(一又は複数のハロ基で置換されていてもよい)、-Ｎ(Ｒ８)Ｒ９、-ＯＲ８、-ＯＮＯ２及び-ＳＲ８から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ８及びＲ９は独立して、上で使用されるその度毎に、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し、後者の基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよく；
ｎは上で使用されるその度毎に、１又は２を表し；また
Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、ハロ又はＣ１−６アルキル(該アルキル基は一又は複数のハロ又はＣ１−６アルコキシ基(該アルコキシ基はそれ自体、一又は複数のハロ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)を表し、ここでＲａ及びＲｂの少なくとも一方がＨを表さない]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩で、但し、
Ｒ２及びＲａが双方ともＨを表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒｂがメチルを表し：さらに
(ｉ)Ｘが二重結合を表し、Ｒ３がメチルを表す場合、Ｒ１は２,６-ジメチルフェニル又は２-クロロ-６-メチルフェニルを表さず；また
(ｉｉ)Ｘが-Ｎ(Ｒ４ａ)-を表し、ここでＲ４ａがＨを表し、Ｒ３が４-[(２-アミノスルホニル)フェニル]フェニルを表す場合、Ｒ１は５-ブロモ-２-ピリジルを表さない化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、アリール又はヘテロアリールを表し、その双方がＢ１及びＧ１から選択される１又は２の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、その全てがＢ１及びＧ１から選択される１又は２の基で置換されていてもよい、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４ａがＨを表す、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａ及びＲｂが独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はハロを表す、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂ１が、Ｃ１−３アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、その全てが一又は複数のＧ２基で置換されていてもよい、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇ１が、ハロ、シアノ又は-Ａ１-Ｒ４ｂを表す、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ２がハロを表す、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１が、-Ｓ-、-Ｃ(Ｚ)Ａ２-、-ＯＡ４-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＡ５を表す、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ２が-Ｏ-を表す、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ４及びＡ５が独立して単結合を表す、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが=Ｏを表す、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４ｂがＢ４を表す、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂ４が、Ｃ１−４アルキル又はアリールを表し、その双方の基がＧ４及びＢ５から選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇ４がハロを表す、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂ５がアリールを表す、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル、キノリニル、ピリジル、イソキノリニル、１,３-ベンゾジオキソリル又は１,４-ベンゾジオキサニルを表す、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、ハロ又はＣ１−３アルキルから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、該アルキル基が直鎖状又は分枝状であってよく、及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、ピペリジニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、又はモルホリニルを表す、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル(該アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよく、及び／又は一又は複数のハロ基で置換されていてもよい)、フェニル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、=Ｏ、-ＯＲ１０、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１、-ＳＲ１２、及び-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３(ここで、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、Ｃ１−６アルキル基を表し、アルキル基は一又は複数のハロ原子又はアリール基で置換されていてもよく、Ｒ１３は一又は複数のフルオロ原子で置換されていてもよいフェニルを表す)から選択される、一又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
薬剤として使用される、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤。
【請求項２４】
但し書きを含まない、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、リポキシゲナーゼの活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患を治療する医薬の製造のための使用。
【請求項２５】
リポキシゲナーゼが１５-リポキシゲナーゼである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
疾患が炎症であり、及び／又は炎症要素を有する、請求項２４又は２５に記載の使用。
【請求項２７】
炎症性疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、又は他の悪性腫瘍である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
リポキシゲナーゼの活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患の治療方法において、但し書きを含まない、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を、そのような症状を患っている、又は罹りやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項２９】
(Ａ)但し書きを含まない、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩；及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤、
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品。
【請求項３０】
但し書きを含まない、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含有する薬学的製剤を含む、請求項２９に記載の組合せ品。
【請求項３１】
(ａ)但し書きを含まない、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含有する薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含有する薬学的製剤、
の成分を含むパーツのキットを含み、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキットを含む、請求項２９に記載の組合せ品。
【請求項３２】
(ｉ)Ｒ３が、第３級Ｃ１−８アルキル、第３級ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ｒｂが請求項１に記載したように置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はハロを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒｂが水素を表す式Ｉの化合物の対応化合物と、適切な塩基とを反応させ、続いて：
(ａ)Ｒｂが置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式ＩＩ：
ＲcＬ１a      ＩＩ
[上式中、ＲｃはＣ１−６アルキルを表し、該基は一又は複数のハロ又はメトキシ基で置換されていてもよく、Ｌ１ａは適切な脱離基を表す]
の求電子試薬を用いて急冷し；又は
(ｂ)Ｒｂがハロを表す式Ｉの化合物に対しては、ハロゲン化物イオンの供給源を提供する求電子試薬を用いて急冷し；
(ｉｉ)Ｙが-Ｓ(Ｏ)２-であり、Ｘが-Ｎ(Ｒ４ａ)-であり、Ｒ４ａがＢ４である式Ｉの化合物に対しては、次の式ＩＩＩ：
【化２】
2008513427.tif 000034
[上式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載した通りである]
の化合物と、次の式ＩＶ：
Ｒ３-Ｘａ-Ｙ-Ｌ１      ＩＶ
[上式中、Ｙが-Ｓ(Ｏ)２-を表す場合、Ｘａは直接結合又は-Ｎ(Ｒ４ａ)-を表し、又はＹの他の全ての基に対して、Ｘａが請求項１に記載のＸを表し、Ｌ１が適切な脱離基を表し、Ｒ３及びＹが請求項１に記載した通りである]
の化合物とを反応させ；
(ｉｉｉ)Ｘが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表す式Ｉの化合物に対しては、先に記載した式ＩＩＩの化合物と、次の式Ｖ：
Ｒ３Ｃ(Ｏ)ＯＨ        Ｖ
[上式中、Ｒ３は請求項１に記載した通りである]
の化合物とを反応させ；
(ｉｖ)Ｒ３が第１級又は第２級Ｃ１−８アルキル又は第２級ヘテロシクロアルキル基を表し、Ｘが直接結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｓ)-基を表す式Ｉの化合物に対しては、先に記載した式ＩＩＩの化合物と、次の式ＶＩ：
Ｒ３=Ｙａ      ＶＩ
[上式中、Ｙaは-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｓ)-を表し、Ｒ３は請求項１に記載した通りである]
の化合物とを反応させ；
(ｖ)Ｘが-ＮＨ-を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｓ)-を表す式Ｉの化合物に対しては、先に記載した式ＩＩＩの化合物と、次の式ＶＩＩ：
Ｒ３Ｎ=Ｙａ      ＶＩＩ
[上式中、Ｒ３は請求項１に記載したものであり、Ｙａは上に記載の通りである]
の化合物とを反応させ；
(ｖｉ)Ｙが-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｓ)-を表す式Ｉの化合物に対しては、先に記載した式ＩＩＩの化合物と：
(ａ)次の式ＶＩＩＩ：
Ｃｌ-Ｙa-Ｃｌ      ＶＩＩＩ
の化合物；
(ｂ)次の式ＩＸ：
【化３】
2008513427.tif 000035
[上式中、双方の場合において、Ｙａは上に記載の通りである]
の化合物；又は
(ｃ)Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表す場合、トリホスゲンと反応させ、続いて：
(１)Ｘが直接結合を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式Ｘ：
Ｒ３Ｍ      Ｘ
[上式中、Ｍは金属、又はその塩もしくは錯体を表し、Ｒ３は請求項１に記載した通りである]
の化合物と反応させ；又は
(２)Ｘが：
(Ｉ)-Ｎ(Ｒ４ａ)-を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式：
Ｒ３Ｎ(Ｈ)Ｒ４ａ      ＸＩ
[上式中、Ｒ３及びＲ４ａは請求項１に記載した通りである]
のアミンとを反応させ；又は
(ＩＩ)直接結合を表し、Ｒ３が窒素含有ヘテロシクロアルキル基を表し、該ヘテロシクロアルキル基の窒素原子が式Ｉの化合物のＹ置換基に直接結合している式Ｉの化合物に対しては、窒素含有ヘテロシクロアルキル基の対応する第２級アミンとを反応させ；
(ｖｉｉ)Ｘが-Ｎ(Ｒ４ａ)-を表し、Ｒ４ａが水素以外である式Ｉの化合物に対しては、Ｘが-Ｎ(Ｈ)-を表す式Ｉの対応化合物と、次の式ＸＩＩ：
Ｒ４ｃ-Ｌ１      ＸＩＩ
[上式中、Ｒ４ｃは、Ｈ以外の請求項１に記載したＲ４ａの任意の意味を表し、Ｌ１は上述したものである]
の化合物とを反応させ；
(ｖｉｉｉ)Ｙが-Ｃ(Ｓ)-を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表す式Ｉの対応化合物と、カルボニル基をチオカルボニル基に転換させるために適切な試薬とを反応させ；
(ｉｘ)次の式ＸＩＩＩ：
【化４】
2008513427.tif 000036
[上式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｙ及びＸは、請求項１に記載した通りである]
の化合物と、次の式ＸＩＶ：
ＨＮ(Ｒ１)(Ｒ２)      ＸＩＶ
[上式中、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載した通りである]
の化合物とを反応させ；
(ｘ)次の式ＸＶ：
【化５】
2008513427.tif 000037
[上式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＸは請求項１に記載した通りである]
の化合物と、次の式ＸＶＩ：
Ｒ１-Ｌ２      ＸＶＩ
[上式中、Ｌ２は適切な脱離基を表し、Ｒ１は請求項１に記載した通りである]
の化合物とを反応させ；又は
(ｘｉ)Ｒａ及びＲｂの一方が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、他方がＨを表す(適切であるならば)式Ｉの化合物に対しては、Ｒａ又はＲｂの一方がブロモ又はヨードを表し、他方がＨを表す式Ｉの化合物に対応する化合物と、適切なオルガノリチウム塩基とを反応させ、続いて、先に記載したように、式ＩＩの化合物を用いて急冷する；
ことを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、新規な薬学的に有用な化合物に関する。さらに本発明は、１５-リポキシゲナーゼの阻害、よって炎症性疾患及び一般的に炎症の治療に有用な化合物に関する。また本発明は、医薬としてのこのような化合物の使用、それらを含む薬学的組成物、及びそれらの製造のための合成経路に関する。
【０００２】
(背景)
その性質が炎症性である多くの疾患／障害がある。炎症症状の現存する治療に伴う主要な問題の一つは効能の欠落及び／又は副作用(実際の又はそのように感じられるもの)の発生である。
喘息は、先進工業国の成人人口の６％〜８％で発症している慢性の炎症性疾患である。子供において、発生率はさらに高く、最も多い国では１０％に近い。喘息は、１５才以下の子供の入院原因の最も一般的なものである。
喘息の治療法は症状の深刻度に基づく。軽度の症例では治療しないか、又はβ-アゴニストの吸入によって治療されるだけである。さらに重症の喘息を患っている患者は、通常は定期的に抗炎症性化合物で治療される。
【０００３】
現在の維持療法(主としてコルチコステロイド類の吸入)には、少なくともある程度のリスクがあると思われるため、治療不十分な喘息がかなりある。これらには、子供の成長遅延及び骨塩量の損失という危険性が含まれ、結果として不要な罹患及び死亡に帰する。ステロイド類の代替として、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(LTRas)が開発されている。これらの薬剤は経口的に投与され得るが、吸入されるステロイド類に比べてかなり効果が少なく、通常、気道炎症を満足にコントロールできない。
この要因の組合せにより、全ての喘息患者の少なくとも５０％が不十分な治療しか受けられない事態に至っている。
【０００４】
同様のパターンの治療不十分がアレルギー疾患に関して存在し、多くの一般的症状を治療する薬剤は利用できるが、明らかな副作用のために十分には使用されていない。鼻炎、結膜炎及び皮膚炎はアレルギー要素を有し得るが、根本のアレルギーがない場合でも生じるおそれがある。実際、このクラスの非アレルギー症状は、多くの場合、治療がより困難である。
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)は、世界の人口の６％〜８％が罹患しているありふれた疾患である。該疾患は致死的となり得るおそれがあり、この病気の罹患率及び死亡率はかなりのものである。現在、ＣＯＰＤの経過を変えることができる薬物治療法は知られていない。
【０００６】
挙げることのできる他の炎症性疾患には：
(ａ)肺線維症(これはＣＯＰＤほど一般的ではないが、非常に悪い予後を伴う重篤な疾患である。治療法は存在しない)；
(ｂ)炎症性大腸炎(高罹患率を有する疾患の群。今日、このような疾患には、対症療法だけが利用できる)；及び
(ｃ)関節リウマチ及び骨関節炎(関節のありふれた無能化炎症性疾患。現在、このような症状の管理に利用できる治癒的処置法はなく、中程度に効果的な対症療法だけが利用できる)；
が含まれる。
【０００７】
また、炎症は痛みの一般的な原因である。炎症痛は多くの理由、例えば感染、手術又は他の外傷により生じるおそれがある。さらに、いくつかの悪性腫瘍は、患者の総体的症状に加えて炎症要素を有することが知られている。
よって、新規及び／又は代替となる抗炎症治療法が、上述した患者群の全てにおいて有益となる。特に、実際の又は知覚される副作用を有さない、喘息等の炎症性疾患を治療できる有効な抗炎症剤に対して、真のかつ実質的に満たされていない臨床的必要性がある。
【０００８】
哺乳類のリポキシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素化を触媒する構造的に関連した酵素のファミリーである。３種類のヒトリポキシゲナーゼが知られており、これらは炭素位置５、１２及び１５での、アラキドン酸への分子酸素の挿入を触媒する。よって、その酵素は、それぞれ５-、１２-及び１５-リポキシゲナーゼと命名されている。
リポキシゲナーゼの作用後に形成されるアラキドン酸代謝産物は、炎症誘発効果を含む顕著な病態生理学的活性を有することが知られている。
例えば、アラキドン酸に対する５-リポキシゲナーゼ作用の主要産物は、多様な生理学的及び病態生理学的に重要な代謝産物に多数の酵素によりさらに転換される。これらの最も重要なものであるロイコトリエン類は強力な気管支収縮剤である。これらの代謝産物の作用、並びにそれらを形成する生物学的プロセスを阻害する薬剤を開発するために、多大な努力がなされている。このために開発された薬剤には、５-リポキシゲナーゼインヒビター、ＦＬＡＰ(５つのリポキシゲナーゼ活性化タンパク質)のインヒビター、及び上述したようなロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(LTRas)が含まれる。
【０００９】
アラキドン酸を代謝する他のクラスの酵素はシクロオキシゲナーゼ類である。このプロセスにより生成されるアラキドン酸代謝産物には、プロスタグランジン類、トロンボキサン類、及びプロスタサイクリンが含まれ、それらの全ては生理学的又は病態生理学的活性を有する。特に、プロスタグランジンＰＧＥ２は、熱及び痛みを誘発する強力な炎症誘発媒介物である。従って、「ＮＳＡＩＤｓ」(非ステロイド性抗炎症剤)及び「コキシブ(coxibs)」(選択的シクロオキシゲナーゼ-２インヒビター)を含む、ＰＧＥ２の形成を阻害する多くの薬剤が開発されている。これらのクラスの化合物は、主として一又は複数のシクロオキシゲナーゼの阻害を介して作用する。
よって、一般的に、アラキドン酸代謝産物の形成をブロック可能な薬剤は、炎症の治療に有用であると思われる。
【００１０】
(従来技術)
ここに記載の化合物と構造的に関連していないある種のピラゾールカルボン酸ヒドラジド類が、Tihanyiら, Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1984, 19, 433, 及びGoelら, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995, 35, 510に、抗炎症剤として開示されている。
抗痙攣活性を有する複素環化合物(１-アセチル-３-(２,６-ジメチルフェニルカルバモイル)-５-メチルピラゾール等のピラゾール類を含む)が、とりわけ米国特許第5,258,397号及び米国特許第5,464,860号に開示されている。ピラゾール類を含む他の複素環化合物は、Ｘａ因子インヒビターとしての使用については国際公開第01/19788号及び国際公開第02/00651号、カンナビノイドレセプターとしての使用については国際公開第01/58869号に開示されている。これらの文献のいずれにも、ここに開示の化合物が炎症の治療及び／又はリポキシゲナーゼインヒビターとして使用されることについては開示も示唆もされていない。
【００１１】
国際公開第99/25695号には、炎症の治療に使用される種々のピラゾール化合物が開示されている。しかしながら、この文献には、カルボニル、チオカルボニル又はスルホニル基により、ピラゾール窒素で置換されたピラゾール類については開示も示唆もされていない。
国際公開第03/037274号には、ナトリウムチャンネルをブロックすることによりその機序が機能する、炎症痛を治療するのに有用であり得る種々のピラゾール類が開示されている。また国際公開第03/068767号には、とりわけ、カリウムイオンチャンネルを開放することにより炎症痛を治療するのに有用であり得るピラゾール含有化合物が開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれにも、１(Ｎ)-位にリンカー基を有する３-アミドピラゾール類については、特に開示されていない。
【００１２】
国際公開第2004/080999号には、炎症の治療に使用される１-置換ピラゾール誘導体が開示されている。この文献には、ピラゾール単位の４-及び／又は５-位に置換基を有する化合物については、記載も示唆もされていない。
国際公開第2004/056815号には、Ｘａ因子インヒビターとして有用な種々のピラゾール類が開示されている。この文献には、Ｎ-置換基が、カルボニル、チオカルボニル又はスルホニル基を介して結合している３-アミド-１(Ｎ)-置換ピラゾール類については、特に開示されていない。
【００１３】
国際公開第96/11917号には、炎症の治療に有用な種々の化合物が開示されている。この文献には、芳香族基により２位が、直接又はアルキルリンカー基を介して置換されたベンゾチアゾール類及びベンゾオキサゾール類についてのみ開示されている。
最後に、Vertuaniら, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.74, No.9 (1985)には、抗炎症及びアレルギー活性を有する種々のピラゾール類が開示されている。１(Ｎ)-置換ピラゾール類については記載も示唆もされていない。
【００１４】
(発明の開示)
本発明は、次の式Ｉ：
【化１】
2008513427.tif 000003
[上式中：
Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基を表し、その双方がＧ１及びＢ１から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで該Ｂ１基はそれ自体、Ｇ２、Ｚ(Ｚはアリール又はヘテロアリール基に直接結合しない)及びＢ２(Ｂ２基はＧ３、Ｂ３及びＺから選択される一又は複数の置換基でさらに置換されていてもよく；Ｚはアリール又はヘテロアリール基に結合しない)から選択される一又は複数の置換基でさらに置換されていてもよく；Ｒ２はＨ又はＣ１−８アルキルを表し、ここで後者の基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよく；又は
Ｒ２がハロで置換されていてもよいＣ１−８アルキルを表す場合、Ｒ１及びＲ２は共に連結して、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有してもよいさらなる５-ないし７員環を形成し、該環はそれ自体、Ｇ１、Ｚ(環の性質が芳香族性ではない場合)及びＢ１(Ｂ１基は上述したように置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、ここで全ての基は、Ｇ１、Ｚ(Ｚがアリール又はヘテロアリール基に直接結合しない場合)及びＢ１(Ｂ１基は上述したように置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは二重結合又は-Ｎ(Ｒ４ａ)-を表し；
Ｙは-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｓ)-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し；
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は独立して、上で使用されるその度毎に、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は独立して、上で使用されるその度毎に、ハロ、シアノ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ１-Ｒ４ｂを表し；
ここでＡ１は、-Ｃ(Ｚ)Ａ２-、-Ｎ(Ｒ５)Ａ３-、-ＯＡ４-、-Ｓ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＡ５-から選択されるスペーサー基を表し：さらに
Ａ２は、単結合、-Ｏ-、-Ｓ-又は-Ｎ(Ｒ５)-を表し；
Ａ３は、Ａ６、-Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)-、-Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)Ｃ(Ｚ)Ｏ-、-Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)-、-Ｃ(Ｚ)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)Ｃ(Ｚ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)-、-Ｃ(Ｚ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)-、又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ４は、Ａ６、-Ｓ(Ｏ)ｎ-、-Ｃ(Ｚ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ５)-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ５は、単結合、-Ｎ(Ｒ５)-又は-Ｏ-を表し、
Ａ６は、単結合、-Ｃ(Ｚ)-又は-Ｃ(Ｚ)Ｎ(Ｒ５)-を表し；
Ｚは、上で使用されるその度毎に、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ４ｂ、=ＮＮ(Ｒ４ｂ)(Ｒ５)、=ＮＯＲ４ｂ、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ４ｂ)(Ｒ５)、=ＮＣＮ、=ＣＨＮＯ２及び=Ｃ(Ｒ４ｂ)(Ｒ５)から選択される、二重結合により結合した置換基を表し；
Ｒ４ａは、上で使用されるその度毎に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル又はヘテロシクロアルキル基を表し、後者の２の基は、Ｇ４、Ｑ及びＢ５(Ｂ５基は、Ｇ５、Ｑ(Ｑはアリール又はヘテロアリール基に直接結合しない)及びＢ６から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４ｂ及びＲ５は独立して、上で使用されるその度毎に、Ｈ又はＢ４を表し、Ｂ４基はそれ自体、Ｇ４、Ｑ(Ｑはアリール又はヘテロアリール基に直接結合しない場合)及びＢ５(Ｂ５はそれ自体、上述したように置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく；又は
Ｒ４ｂ及び／又はＲ５が、置換されていてもよいＢ４基を表す場合、その任意の対は、例えば同じ原子又は隣接する原子に存在するならば、共に連結して、それらと共に又は他の関連する原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい５-ないし７員環を形成してよく、該環はそれ自体、Ｇ６、Ｑ(環の性質が芳香族ではない場合)及びＢ４(Ｂ４基は上述したように置換されていてもよい)から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｂ４、Ｂ５及びＢ６は独立して、上で使用されるその度毎に、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し；
Ｇ４、Ｇ５及びＧ６は独立して、上で使用されるその度毎に、ハロ、シアノ、Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＮＯ２又は-Ａ７-Ｒ６を表し；
ここでＡ７は、-Ｃ(Ｑ)Ａ８-、-Ｎ(Ｒ７)Ａ９-、-ＯＡ１０-、-Ｓ-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＡ１１-から選択されるスペーサー基を表し：さらに
Ａ８は、単結合、-Ｏ-、-Ｓ-又は-Ｎ(Ｒ７)-を表し；
Ａ９は、Ａ１２、-Ｃ(Ｑ)Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)ｎ-、-Ｃ(Ｑ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-、-Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)-、-Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)Ｃ(Ｑ)Ｏ-、-Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)Ｃ(Ｑ)Ｏ-、又は-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)-を表し；
Ａ１０は、Ａ１２、-Ｓ(Ｏ)ｎ-、-Ｃ(Ｑ)Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ７)-、又は-Ｓ(Ｏ)ｎＯ-を表し；
Ａ１１は、単結合、-Ｎ(Ｒ７)-又は-Ｏ-を表し、
Ａ１２は、単結合、-Ｃ(Ｑ)-又は-Ｃ(Ｑ)Ｎ(Ｒ７)-を表し；
Ｑは、上で使用されるその度毎に、=Ｏ、=Ｓ、=ＮＲ６、=ＮＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、=ＮＯＲ６、=ＮＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、=ＮＣＮ、=ＣＨＮＯ２及び=Ｃ(Ｒ６)(Ｒ７)から選択される、二重結合により結合した置換基を表し；
Ｒ６及びＲ７は独立して、上で使用されるその度毎に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、後者の４の基は、ハロ、Ｃ１−６アルキル(一又は複数のハロ基で置換されていてもよい)、-Ｎ(Ｒ８)Ｒ９、-ＯＲ８、-ＯＮＯ２及び-ＳＲ８から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；又はそれらがＨを表さない場合、Ｒ６及びＲ７の任意の対は、例えば同じ原子又は隣接する原子に存在するならば、共に連結して、それらと共に又は他の関連する原子と共に、１〜３のヘテロ原子及び／又は１〜３の二重結合を有していてもよい５-ないし７員環を形成してよく、該環はそれ自体、ハロ、Ｃ１−８アルキル(一又は複数のハロ基で置換されていてもよい)、-Ｎ(Ｒ８)Ｒ９、-ＯＲ８、-ＯＮＯ２及び-ＳＲ８から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ８及びＲ９は独立して、上で使用されるその度毎に、Ｈ又はＣ１−６アルキルを表し、後者の基は一又は複数のハロ基で置換されていてもよく；
ｎは上で使用されるその度毎に、１又は２を表し；また
Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、ハロ又はＣ１−６アルキル(該アルキル基は一又は複数のハロ又はＣ１−６アルコキシ基(該アルコキシ基はそれ自体、一又は複数のハロ基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい)を表し、ここでＲａ及びＲｂの少なくとも一方がＨを表さない]
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、但し、
Ｒ２及びＲａが双方ともＨを表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表し、Ｒｂがメチルを表し：さらに
(ｉ)Ｘが二重結合を表し、Ｒ３がメチルを表す場合、Ｒ１は２,６-ジメチルフェニル又は２-クロロ-６-メチルフェニルを表さず；また
(ｉｉ)Ｘが-Ｎ(Ｒ４ａ)-を表し、ここでＲ４ａがＨを表し、Ｒ３が４-[(２-アミノスルホニル)フェニル]フェニルを表す場合、Ｒ１は５-ブロモ-２-ピリジルを表さず；
また本化合物及び塩は、以下、「本発明の化合物」と称される。
【００１５】
薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は従来からの手段、例えば、場合によっては溶媒、又は塩が不溶性である媒体中において、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態のものを、適切な酸又は塩基の一又は複数の等価物と反応させ、続いて標準的な技術(例えば真空中、凍結乾燥又は濾過)を使用して、前記溶媒又は前記媒体を除去することによって生成され得る。また塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、他の対イオンと交換することによって調製することができる。
【００１６】
本発明の化合物は二重結合を含んでいてもよく、よって各個々の二重結合についてＥ(entgegen 反対側)及びＺ(zusammen 同じ側)幾何異性体として存在しうる。全てのそのような異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
また本発明の化合物はまた互変異性を示しうる。全ての互変異性形態とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１７】
本発明の化合物はまた一又は複数の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って光学的及び／又はジアステレオ異性を示しうる。ジアステレオ異性体は、従来からの技術、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出を使用して分離することができる。様々な立体異性体は、例えば分別晶出又はＨＰＬＣのような従来からの技術を使用して化合物のラセミ又は他の混合物の分離によって単離することができる。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化又はエピマー化を引き起こさない条件で適切な光学的に活性な出発材料を反応させ(すなわち「キラルプール」法)、続いて適切な段階で除去可能な「キラル補助基」と適切な出発材料とを反応させ、例えばホモキラル酸で誘導体化させ(すなわち、動力学的分割を含む分割)、その後に従来からの手段、例えばクロマトグラフィーにより、もしくは当業者に知られている全ての条件下で、適切なキラル試薬又はキラル触媒と反応させることによりジアステレオ異性誘導体を分離させることにより作製され得る。全ての立体異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００１８】
他に特定されない限り、ここで定義されるＣ１−ｑアルキル基及びＣ１−ｑアルコキシ基(ここで、ｑは範囲の上限である)は直鎖状鎖であり得、あるいは炭素原子の数が十分な場合(すなわち、適切であるならば最小２又は３)は分枝状鎖、及び／又は環状(そのようにして、Ｃ３−ｑシクロアルキル基又はＣ２−ｑシクロアルコキシ基を形成)であり得る。さらに、十分な数(すなわち、適切であるならば、最小３又は４)の炭素原子が存在する場合、このようなアルキル及びアルコキシ基は部分的に環状／非環状であってよい。このようなアルキル及びアルコキシ基は飽和であるか、又は十分な数の炭素原子(すなわち、最小２)の炭素原子が存在する場合は不飽和(例えば、アルキル基、Ｃ２−ｑアルケニル、又はＣ２-ｑアルキニル基の場合に形成)であってよい。
疑念を避けるために、アルコキシ基は、その基の必須の酸素原子を介して、分子の残りの部分に結合している。
【００１９】
挙げることができるヘテロシクロアルキル基には、環系の少なくとも一つ(例えば１〜４)の原子が炭素以外(つまりヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄及び／又はセレニウム)であるものが含まれ、環系の原子の全数は、３〜１２(例えば５〜１０)である。さらに、このようなヘテロシクロアルキル基は、飽和又は不飽和であってよく、一又は複数の二重及び／又は三重結合を含み、例えばＣ２−ｑヘテロシクロアルケニル(ここでｑは範囲の上限である)又はＣ３−ｑヘテロシクロアルキニル基を形成するものであってもよい。挙げることができるＣ２−ｑヘテロシクロアルキル基には、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル(２,５-ジヒドロピロリルを含む)、ジオキソラニル(１,３-ジオキソラニルを含む)、ジオキサニル(１,３-ジオキサニル及び１,４-ジオキサニルを含む)、ジチアニル(１,４-ジチアニルを含む)、ジチオラニル(１,３-ジチオラニルを含む)、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル(１,３,５-トリチアニルを含む)、トロパニル等々が含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。ヘテロシクロアルキル基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
「ハロ」という用語は、ここで使用される場合は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
【００２０】
挙げることができるアリール基はＣ６−１３(例えばＣ６−１０)アリール基を含む。そのような基は単環、二環又は三環であってよく、６〜１３の環炭素原子を有し、その少なくとも一つの環が芳香族性である。Ｃ６−１３アリール基には、フェニル、ナフチル等々、例えば１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、インダニル及びインデニル及びフルオレニルが含まれる。アリール基の結合点は環系の任意の原子を介しうる。しかしながら、アリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環を介して分子の残りの部分に好ましくは結合している。
【００２１】
挙げることができるヘテロアリール基には、５及び１０員のものが含まれる。そのような基は単環、二環又は三環であり得、環の少なくとも一つが芳香族性であり、環系の原子の少なくとも一つ(例えば１〜４)が炭素以外(つまりヘテロ原子)である。挙げることができる複素環基には、ベンゾチアジアゾリル(２,１,３-ベンゾチアジアゾリルを含む)、イソトクロマニル(isothochromanyl)、さらに好ましくはアクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル(１,３-ベンゾジオキソリルを含む)、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル(２,１,３-ベンゾオキサジアゾリルを含む)、ベンゾオキサジニル(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾオキサジニルを含む)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル(２,１,３-ベンゾセレナジアゾリルを含む)、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル(１,６-ナフチリジニル、又は好ましくは１,５-ナフチリジニル及び１,８-ナフチリジニルを含む)、オキサジアゾリル(１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル及び１,３,４-オキサジアゾリルを含む)、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロイソキノリニルを含む)、テトラヒドロキノリニル(１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル及び５,６,７,８-テトラヒドロキノリニルを含む)、テトラゾリル、チアジアゾリル(１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル及び１,３,４-チアジアゾリルを含む)、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル(１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル及び１,３,４-トリアゾリルを含む)等々が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切ならば、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール基の結合点は、(適切ならば)ヘテロ原子(例えば窒素原子)を含む環系の任意の原子、又は環系の一部として存在し得る任意の縮合炭素環上の原子を介するものであり得る。しかしながら、ヘテロアリール基が二環又は三環である場合、それらは、芳香環を介して分子の残りの部分に好ましくは結合している。ヘテロアリール基はまたＮ-又はＳ-酸化形態であってもよい。
【００２２】
挙げることができるヘテロ原子には、酸素、窒素、硫黄及びセレニウムが含まれる。
疑念を避けるために、式Ｉの化合物における２又はそれ以上の置換基の同一性が同じでありうる場合には、各置換基の実際の同一性は、何らの方法においても互いに依存しない。例えば、Ｒ１とＲ３が、双方とも一又は複数のＣ１−８アルキル基によって置換されたアリール基である状況では、問題のアルキル基は同一か又は異なっていてもよい。同様に、基がここで定義された一を越える置換基によって置換されている場合は、個々の置換基の同一性は相互に依存していると見なされることはない。
【００２３】
挙げることができる本発明の化合物には：
Ｒ１がピラゾリルを表さず；
Ｒ１がピリミジニル(例えば５-ピリミジニル)を表さず；
Ｒ１が、Ｂ１で(例えば２位が)置換されたベンゾオキサゾリル(例えば４-又は７-ベンゾオキサゾリル)又はベンゾチアゾリル(例えば４-又は７-ベンゾチアゾリル)を表さず、ここでＢ１は置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又はＣ１−３アルキルでＢ２により置換されたものを表し、Ｂ２は置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを表す。
【００２４】
本発明の好ましい化合物には：
Ｒ１が、アリール又はヘテロアリールを表し、その双方がＢ１及びＧ１から選択される１又は２の基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｈを表し；
Ｒ３が、Ｃ１−８アルキル、ヘテロシクロアルキル(例えば５-又は６員のヘテロシクロアルキル基)、アリール又はヘテロアリールを表し、その全てがＢ１及びＧ１から選択される１又は２の基で置換されていてもよく；
Ｒ４ａが、Ｃ１−６アルキル、又は好ましくはＨを表し；
Ｒａ及びＲｂが独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はハロを表し；
Ｂ１が、Ｃ１−３アルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、その全てが一又は複数のＧ２基で置換されていてもよく；
Ｇ１が、ハロ(例えばフルオロ、クロロ又はブロモ)、シアノ又は-Ａ１-Ｒ４ｂを表し；
Ｇ２が、ハロ(例えばフルオロ)を表し；
Ａ１が、-Ｓ-、-Ｃ(Ｚ)Ａ２-、-ＯＡ４-又は-Ｓ(Ｏ)ｎＡ５を表し；
Ａ２が、-Ｏ-を表し；
Ａ４が、Ａ６、好ましくは単結合を表し；
Ａ５が、単結合を表し；
Ｚが、=Ｓ、又は好ましくは=Ｏを表し；
Ｒ４ｂが、Ｂ４を表し；
Ｂ４が、Ｃ１−４アルキル又はアリールを表し、その双方がＧ４及びＢ５から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｇ４が、ハロ(例えばクロロ又はフルオロ)を表し；
Ｂ５が、アリール(例えばフェニル)を表し；
ｎが２を表す；
のものが含まれる。
【００２５】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ１が置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキシインドリル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を表すものが含まれる。特に好ましいＲ１の真意には、置換されていてもよいフェニル、キノリニル(例えば８-キノリニル)、ピリジル、イソキノリニル、１,３-ベンゾジオキソリル及び１,４-ベンゾジオキサニル基が含まれる。
Ｒ１基は、好ましくは：
ハロ(例えばフルオロ又はクロロ)；
Ｃ１−３アルキルで、アルキル基が直鎖状又は分枝状であってよく(例えば、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、又は特にメチル)、及び／又は一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で、(例えば-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、又は好ましくは-ＣＦ３が形成されるように)置換されていてもよいもの；
から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
またＲ１上におけるさらに好ましい任意の置換基には、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル基が含まれる。
【００２６】
本発明の好ましい化合物には、Ｒ３が置換されていてもよいＣ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾロル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル(例えば２-ピリジル、３-ピリジル又は４-ピリジル)、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキシインドリル、キノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,３-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、及び／又はベンゾジオキサニル基を表すものが含まれる。特に好ましい基には、置換されていてもよいＣ１−６アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル又はヘキシル)、Ｃ５−６シクロアルキル(例えばシクロペンチル又はシクロヘキシル)、Ｃ２−４(例えばＣ２−３)アルケニル(例えばプロペニル)、モルホリニル(例えば４-モルホリニル)、ピペリジニル(例えば４-ピペリジニル)、ピペラジニル(例えば１-ピペラジニル)、フェニル、ピリジル(例えば２-ピリジル)又はイミダゾリル(例えば４-イミダゾリル)基が含まれる。
【００２７】
Ｒ３基は、好ましくは：
ハロ(例えばブロモ、クロロ又はフルオロ)；
シアノ；
Ｃ１−６(例えばＣ１−４)アルキルで、アルキル基が直鎖状又は分枝状であってよく(例えば、エチル、プロピル、ブチル、又は特にメチル)、及び／又は一又は複数のハロ(例えばフルオロ)基で、(例えば-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨＦ２、又は好ましくは-ＣＦ３が形成されるように)置換されていてもよいもの；
アリール基、例えばフェニル；
ヘテロアリール基、例えばチエニル、ピリジル、オキサゾリル又はチアゾリル；
=Ｏ；
-ＯＲ１０；
-Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１；
-ＳＲ１２；及び／又は
-Ｓ(Ｏ)２Ｒ１３；
で、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が独立して、上で使用されるその度毎に、Ｃ１−６(例えばＣ１−４)アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル)で、アルキル基が一又は複数のハロ(例えばクロロ又はフルオロ)原子又はアリール(例えばフェニル)基で置換されていてもよいものを表し；及び
Ｒ１３が、一又は複数のハロ(例えばフルオロ)原子で置換されていてもよいアリール(例えばフェニル)を表すもの；
から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
またＲ３上におけるさらに好ましい任意の置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモ、２-チエニル、フェニル、３-クロロプロピルスルファニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ-ブトキシ、シアノ及び４-フルオロベンゼンスルホニル基が含まれる。
【００２９】
本発明のより好ましい化合物には：
Ｒ１が、Ｇ１基及び／又はＢ１基により、例えば２-及び／又は４位で置換されたフェニル基を表し；この例において、Ｇ１が好ましくはハロ(例えばフルオロ又はクロロ)であり、Ｂ１が好ましくはＣ１−３アルキル(例えばメチル)であり、アルキル基が一又は複数のＧ２基で置換されていてもよく、Ｇ２が例えば２-クロロ-４-フルオロフェニル又は４-トリフルオロメチル基を形成するように、ハロ(例えばフルオロ)であり、又はＲ１がキノリニル基、例えば８-キノリニルで、好ましくは未置換のもの；
Ｒ３が次のもの：
(ａ)Ｃ１−６アルキル基で、該基が、例えばＧ１基又はＢ１基により(例えばアルキル基の末端炭素原子で)置換されているか又は未置換であり；この例において、Ｂ１が好ましくはアリール(例えばフェニル)又はヘテロアリール(例えば２-チエニル)基であり、Ｇ１が好ましくはハロ(例えばクロロ又はブロモ)又は-Ａ１-Ｒ４ｂを表し、Ａ１が-Ｓ-又は-Ｃ(Ｏ)Ｏ-を表し、Ｒ４ｂがＧ４基で置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、Ｇ４がハロ(例えばクロロ)を表し、よってＲ３がエチル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、ヘキシル、２-ブロモエチル、３-クロロプロピル、２-チエン-２-イルエチル、ベンジル、２-(３-クロロプロピルスルファニル)エチル、２-フェニルエチル又は酢酸エチルエステルを表し得るもの；
(ｂ)Ｃ３アルケニル基で、好ましくは未置換の基、よって、例えば２-プロペニル(すなわちアリル)基を形成する；
(ｃ)Ｃ５−６シクロアルキル基で、該基が好ましくは、例えばシクロペンチル又はシクロヘキシル基を形成するように、飽和しているか又は未置換であるもの；
(ｄ)Ｂ１又はＧ１基により、例えば４位(ＸへのＲ３基の結合に対して)で置換された６員のヘテロシクロアルキル(例えばピペラジニル、ピペリジニル又はモルホリニル)基で；この例において、Ｂ１が好ましくはＣ１−３アルキル(例えばメチル)を表し、及びＧ１が-Ａ１-Ｒ４ｂを表し、Ａ１が-Ｃ(Ｏ)Ｏ-又は-Ｓ(Ｏ)２-を表し、Ｒ４ｂがＣ１−３アルキル(例えばメチル)を表し、後者の基が好ましくは一つのＢ５基で置換されており、Ｂ５が好ましくはフェニルを表し、又はＲ４ｂがアリール(例えばフェニル)を表し、後者の基が、Ｇ４基により、例えばフェニル環の４位で置換されていてもよく、Ｇ４がハロ(例えばフルオロ)を表し；よってＲ３が、４-メチル-１-ピペラジニル、４-ピペリジニル-１-カルボン酸ベンジルエステル、３-メチル-４-モルホリニル、又は４-(４-フルオロベンゼンスルホニル)-１-ピペラジニル基を表し得るもの；
(ｅ)フェニル基で、該基がＢ１及びＧ１から選択される１又は２の置換基で、例えば３-及び／又は４位が置換されているか又は未置換であり、この例において、Ｂ１がＣ１−３アルキル(例えばメチル)基を表し、該基が一又は複数のＧ２基で置換されていてもよく、Ｇ２が好ましくはフルオロであり、Ｇ１がハロ、シアノ又は-Ａ１-Ｒ４ｂを表し、Ａ１が-好ましくは-Ｏ-を表し、Ｒ４ｂが好ましくはＣ１−４アルキル(例えばメチル、エチル又はｎ-ブチル)であり、アルキル基が一又は複数のフルオロ基で置換されていてもよく、よってＲ３がフェニル、４-ブロモフェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、４-シアノフェニル、４-メチルフェニル、４-トリフルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-メトキシフェニル、３,４-ジメトキシフェニル、４-エトキシフェニル、４-ｎ-ブトキシフェニル、又は４-トリフルオロメトキシフェニルを表し得るもの；又は
(ｆ)ピリジル(例えば２-ピリジル)基で、該基は好ましくは未置換であるか、又はイミダゾリル(例えば４-イミダゾリル)基で、該基は、好ましくはＢ１基により、例えば１位(第２級イミダゾール窒素)で置換されており、Ｂ１が、例えば１-メチルイミダゾール-４-イル基を形成するように、好ましくはＣ１−３アルキル(例えばメチル)基を表すもの；
の一つを表し；
ＲａがＨ、メチル又はｎ-ブチルを表し；
ＲｂがＨ、メチル、クロロ又はヨードを表す；
ものが含まれる。
【００３０】
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載する実施例のものが含まれる。
また式Ｉの化合物は、例えば以下に記載されているような、当業者によく知られている技術に従い製造され得る。
本発明のさらなる態様では、以下のような式Ｉの化合物の調製プロセスが提供される：
(ｉ)Ｒ３が、第３級Ｃ１−８アルキル、第３級ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基を表し、Ｒｂが先に記載したように置換されていてもよいＣ１−６アルキル、又はハロを表す式Ｉの化合物に対しては、Ｒｂが水素を表す式Ｉの化合物の対応化合物と、適切な塩基(又は塩基の混合物)、例えばカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、カリウム-tert-ブトキシド、又は有機リチウム塩基、例えばｎ-ＢｕＬｉ、ｓ-ＢｕＬｉ、ｔ-ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミド、又はリチウム-２,２,６,６-テトラメチルピペリジン(有機リチウム塩基は、添加剤(例えばリチウム配位剤(co-ordinating agent)、例えばエーテル(特にジメトキシエタン)又はアミン(例えばテトラメチルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)、(-)スパルテイン又は１,３-ジメチル-３,４,５,６-テトラヒドロ-２(１Ｈ)-ピリミジノン(ＤＭＰＵ)等)の存在下にあってもよい)とを反応させ、続いて適切な求電子試薬、例えば：
(ａ)Ｒｂが置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式ＩＩ：
ＲｃＬ１ａ      ＩＩ
[上式中、ＲｃはＣ１−６アルキルを表し、該基が一又は複数のハロ又はメトキシ基で置換されていてもよく、Ｌ１ａは適切な脱離基、例えばハロ(例えばヨード又はブロモ)又はスルホナート基(例えば-ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及び-ＯＳＯ２−アリール(例えば-Ｏ-トシル))を表す]
の化合物；又は
(ｂ)Ｒｂがハロを表す式Ｉの化合物に対しては、ハロゲン化物イオンの供給源を提供する求電子試薬、
を用いて急冷する。例えば臭化物イオン用の試薬には、Ｎ-ブロモスクシンイミド、臭素及び１,２-ジブロモテトラクロロエタンが含まれ、塩化物イオン用の試薬には、Ｎ-クロロスクシンイミド、塩素、一塩化ヨウ素、及びヘキサクロロエタンが含まれ、ヨウ化物イオン用に適した試薬には、ヨウ素、ジヨードエタン、及びジヨードテトラクロロエタンが含まれ、フッ化物イオン用の試薬には、フッ化キセノン、SELECTFLUOR(登録商標)([１-(クロロメチル)-４-フルオロ-１,４-ジアゾニア-ビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボラート)])、ＣＦ３ＯＦ、及びフッ化ペルクロリルが含まれる。
この反応は、適切な溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒(特にテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル)の存在下、下周囲温度(sub-ambient temperatures)(例えば０℃〜−７８℃)、不活性雰囲気下にて実施してよい。
【００３１】
(ｉｉ)Ｙが-Ｓ(Ｏ)２-であり、Ｘが-Ｎ(Ｂ４)-であり、Ｒ４ａがＢ４である式Ｉの化合物に対しては、次の式ＩＩＩ：
【化２】
2008513427.tif 000004
[上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ及びＲｂは上に記載の通りである]
の化合物と、次の式ＩＶ：
Ｒ３-Ｘａ-Ｙ-Ｌ１      ＩＶ
[上式中、Ｙが-Ｓ(Ｏ)２-を表す場合、Ｘａは直接結合又は-Ｎ(Ｒ４ａ)-を表し、又はＹの他の全ての基に対して、Ｘａが先に記載のＸを表し、Ｌ１は適切な脱離基、例えばハロ(例えばクロロ又はブロモ)を表すか、又はＸａが直接結合、カルボキシラート(例えば-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ３)基又はスルホナート(例えば-Ｏ-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ３)基である場合、又はＸａが-Ｎ(Ｂ４)-、Ｎ-イミダゾリル基である場合、Ｒ３及びＹは上に記載の通りである]
の化合物とを、場合によっては適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エン、水酸化ナトリウム、Ｎ-エチルジイソプロピルアミン、Ｎ-(メチルポリスチレン)-４-(メチルアミノ)ピリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウム-tert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム-２,２,６,６-テトラメチルピペリジン又はそれらの混合物)、及び適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン、又はトリエチルアミン)の存在下、室温又はそれ以上(例えば４０-１８０℃)の温度で反応させる。Ｙが-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｘが直接結合である、式ＩＶの化合物用の好ましい塩基／溶媒系には、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ又はそれらの混合物に水素化ナトリウムのものが含まれる。Ｙが-Ｃ(Ｏ)-であり、Ｘａが-Ｎ(Ｒ４ａ)-であるか、又はＹが-Ｓ(Ｏ)２-であり、Ｘａが直接結合である、式ＩＶの化合物用の好ましい塩基／溶媒系には、ジメチルアミノピリジン／ジクロロメタン、又はトリエチルアミンとジメチルアミノピリジンの混合物／ジクロロメタンが含まれる。
【００３２】
(ｉｉｉ)Ｘが単結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表す式Ｉの化合物に対しては、先に記載した式ＩＩＩの化合物と、次の式Ｖ：
Ｒ３Ｃ(Ｏ)ＯＨ        Ｖ
[上式中、Ｒ３は上に記載の通りである]
の化合物とを、例えば上述のプロセス工程(ｉｉ)に記載したものと類似した条件下、適切なカップリング剤(例えば、１,１'-カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(又はそれらの塩酸塩)、Ｎ,Ｎ'-ジスクシンイミジルカルボナート、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロ-ホスファート、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート、２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウム-テトラ-フルオロカルボナート、１-シクロヘキシルカルボジイミド-３-プロピルオキシメチルポリスチレン、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート、又はＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート)、適切な塩基(上述のプロセス工程(ｉｉ)に記載したもの)及び適切な溶媒(上述のプロセス工程(ｉｉ)に記載したもの)の存在下で反応させる。また、アゾジカルボキシラートを、当業者に知られているミツノボ(Mitsunobo)条件下で使用してもよい。
【００３３】
(ｉｖ)Ｒ３が第１級又は第２級Ｃ１−８アルキル又は第２級ヘテロシクロアルキル基を表し、Ｘが直接結合を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｓ)-基を表す式Ｉの化合物に対しては、先に記載した式ＩＩＩの化合物と、次の式ＶＩ：
Ｒ３=Ｙａ      ＶＩ
[上式中、Ｙａは-Ｃ(Ｏ)-(すなわち、ケトンを形成するようにＣ=Ｏ)又は-Ｃ(Ｓ)-(すなわち、チオケトンを形成するようにＣ=Ｓ)を表し、Ｒ３は第１級又は第２級Ｃ１−８アルキル又は第２級ヘテロシクロアルキル基を表す]
の化合物とを、当業者に知られている条件下で反応させる。
【００３４】
(ｖ)Ｘが-ＮＨ-を表し、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｓ)-を表す式Ｉの化合物に対しては、先に記載した式ＩＩＩの化合物と、次の式ＶＩＩ：
Ｒ３Ｎ=Ｙａ      ＶＩＩ
[上式中、Ｒ３及びＹａは、(適切であるならば、イソシアナート又はイソチオシアナートを形成するように)上に記載の通りである]
の化合物とを、当業者に知られている条件下で反応させる。例えば、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-である式ＶＩＩの化合物に対しては、反応は、適切な溶媒(例えばトルエン)中、高温(例えば１００℃)で実施されてよい。Ｙが-Ｃ(Ｓ)-である式ＶＩＩの化合物に対しては、反応は、適切な溶媒(例えばアセトン)中、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下、室温で実施されてよい。
【００３５】
(ｖｉ)Ｙが-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｓ)-を表す式Ｉの化合物に対しては、式ＩＩＩの化合物と：
(ａ)次の式ＶＩＩＩ：
Ｃｌ-Ｙａ-Ｃｌ      ＶＩＩＩ
の化合物；
(ｂ)次の式ＩＸ：
【化３】
2008513427.tif 000005
[上式中、双方の場合に、Ｙａは上に記載の通りである]
の化合物；又は
(ｃ)Ｙが-Ｃ(Ｏ)-である場合、トリホスゲンと反応させ、続いて：
(１)Ｘが直接結合を表す式Ｉの化合物に対しては、次の式Ｘ：
Ｒ３Ｍ      Ｘ
[上式中、Ｍは金属、例えばＭｎ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｐｄ又はＣｅ、又はその塩もしくは錯体を表し、Ｒ３は上に記載の通りである]
の有機金属試薬；
(２)Ｘが：
(Ｉ)-Ｎ(Ｒ４ａ)-を表す式ＸＩの化合物に対しては、次の式：
Ｒ３Ｎ(Ｈ)Ｒ４ａ      ＸＩ
[上式中、Ｒ３及びＲ４ａは上に記載の通りである]
のアミンとを反応させ；又は
(ＩＩ)直接結合を表し、Ｒ３が窒素含有ヘテロシクロアルキル基を表し、該ヘテロシクロアルキル基の窒素原子が式Ｉの化合物のＹ置換基に直接結合している式Ｉの化合物に対しては、窒素含有ヘテロシクロアルキル基の対応する第２級アミン(すなわち、この第２級アミノ基の窒素原子が、式Ｉの化合物のＹ置換基に結合する窒素原子に対応するもの)とを反応させるもので、全てのケースにおいては、当業者に知られている反応条件下で実施される。例えば、後者の反応は、適切な溶媒(例えば無水ジクロロメタン)の存在下、室温以下(例えば０℃)で実施されてよい。
【００３６】
(ｖｉｉ)Ｘが-Ｎ(Ｒ４ａ)-を表し、Ｒ４ａが水素以外である式Ｉの化合物に対しては、Ｘが-Ｎ(Ｈ)-を表す式Ｉの対応化合物と、次の式ＸＩＩ：
Ｒ４ｃ-Ｌ１      ＸＩＩ
[上式中、Ｒ４ｃは、Ｈ以外の上述したＲ４ａの任意の意味を表す]
の化合物とを、標準的な反応条件下で反応させる。
【００３７】
(ｖｉｉｉ)Ｙが-Ｃ(Ｓ)-を表す式Ｉの化合物に対しては、Ｙが-Ｃ(Ｏ)-を表す式Ｉの対応化合物と、カルボニル基をチオカルボニル基に転換させるために適切な試薬、例えばＰ２Ｓ５又はローソン(Lawesson)試薬とを、当業者に知られている条件下で反応させる。
【００３８】
(ｉｘ)次の式ＸＩＩＩ：
【化４】
2008513427.tif 000006
[上式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｙ及びＸは、上に記載の通りである]
の化合物と、次の式ＸＩＶ：
ＨＮ(Ｒ１)(Ｒ２)      ＸＩＶ
[上式中、Ｒ１及びＲ２は上に記載の通りである]
の化合物とを、例えば上述のプロセス工程(ｉｉｉ)で記載したような反応条件下で反応させる。または、式ＸＩＩＩの化合物を、場合によっては適切な溶媒(例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン又はベンゼン)及び適切な触媒(例えばＤＭＦ)の存在下、適切な試薬(例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等)で処理することにより、まず活性化させ、それぞれ塩化アシルを形成させる。ついで、この活性化中間体を、例えば上述のプロセス工程(ｉｉ)に関して先に記載したような、標準的な条件下で、式ＸＩＶの化合物と反応させる。当業者であれば、式ＸＩＶの化合物の性質が液体である場合、この反応の反応体及び溶媒の双方として提供され得ることは理解しているであろう。この工程の他の実施方法は、式ＸＩＩＩの化合物のＯ-保護誘導体(例えばエチルエステル)と、式ＸＩＶの化合物とを反応させることを含み、後者の化合物は、例えば不活性雰囲気下、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下、まずトリメチルアンモニウムで処理されてよい。
【００３９】
(ｘ)次の式ＸＶ：
【化５】
2008513427.tif 000007
[上式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＸは上に記載の通りである]
の化合物と、次の式ＸＶＩ：
Ｒ１-Ｌ２      ＸＶＩ
[上式中、Ｌ２は適切な脱離基、例えばハロ(例えばクロロ、ブロモ及びヨード)、-ＯＳＯ２ＣＦ３、-Ｂ(ＯＨ)２、-Ｓｎ(Ｒｚ)３(ＲｚはＣ１−６アルキル、好ましくはメチル又はブチルである)、又は-Ｂｉ(Ｒ１)２を表し、Ｒ１は上に記載の通りである]
の化合物とを、例えば好ましくはＰｄ又はＣｕを含む触媒、及び塩基の存在下、また場合によっては溶媒及びリガンドの存在下で反応させる。挙げることのできる触媒には、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０))が含まれ、挙げることのできる塩基には炭酸セシウムが含まれ、挙げることのできるリガンドには、２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチルが含まれ、使用される溶媒にはトルエンが含まれる。このような反応は、不活性(例えばアルゴン)雰囲気下、高温(例えば約９０℃)で実施されてよい。
【００４０】
(ｘｉ)Ｒａ及びＲｂの一方が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、他方がＨを表す(適切であるならば)式Ｉの化合物に対しては、Ｒａ又はＲｂの一方がブロモ又はヨードを表し、他方がＨを表す式Ｉの対応化合物と、適切なオルガノリチウム塩基(例えばｔ-ＢｕＬｉ、ｓ-ＢｕＬｉ又はｎ-ＢｕＬｉ)とを、場合によっては添加剤(例えばプロセス工程(ｉ)に関して先に記載したもの)の存在下で反応させ、続いて、先に記載したように、式ＩＩの求電子試薬を用いて急冷する。この反応は、不活性雰囲気下、低温(例えば−７８℃〜−１２０℃)で、プロセス工程(ｉ)に関して先に記載したような、適切な溶媒下で実施してもよい。
【００４１】
Ｒｂが水素を表し、Ｒａが上に記載の通りである式ＩＩＩの化合物に対しては、次の式ＸＶＩＩ：
【化６】
2008513427.tif 000008
[上式中、Ｒｔは独立して、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル又はイソプロピル基)又はアリール(例えばフェニル)基を表し、Ｒａ、Ｒ１及びＲ２は上に記載の通りである]
の化合物と、シリル基を除去するための適切な試薬、例えばハロゲン化物アニオンの供給源(例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素、又はフッ化カリウム)とを、例えば適切な溶媒(特にテトラヒドロフラン)の存在下、室温で反応させる。
【００４２】
式ＩＩＩ及びＸＶＩＩの化合物は、先に記載した式ＸＩＶの化合物と：
(Ｉ)次の式ＸＶＩＩＩ：
【化７】
2008513427.tif 000009
[上式中、ＤはＲｂ又はＳｉ(Ｒｔ)３(適切であるならば)を表し、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｔは上に記載の通りである]
の化合物；又は
(ＩＩ)次の式ＸＩＸ：
【化８】
2008513427.tif 000010
[上式中、Ｒａ及びＤは上に記載の通りである]
の化合物、又はそのＮ-保護及び／又はＯ-保護(例えばエステル)誘導体とを、例えば上述のプロセス工程(ｉｘ)に関して先に記載したようなカップリング条件下で反応させることにより調製され得る。
【００４３】
Ｒ２がＨを表す式ＩＩＩの化合物は、次の式ＸＩＸＡ：
【化９】
2008513427.tif 000011
[上式中、Ｒａ及びＲｂは上に記載の通りである]
の化合物又はそのＮ-保護誘導体と、適切な塩基、例えば式Ｉの化合物の調製に関して記載したもの(上述のプロセス工程(ｉ))とを反応させ、続いて式ＸＩＸＢ：
Ｒ１-Ｎ=Ｃ=Ｏ      ＸＩＸＢ
[上式中、Ｒ１は上に記載の通りである]
の化合物と反応させ、さらに適切なプロトン供給源(例えば水又は飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液)で急冷する。この反応は式Ｉの化合物の調製に関して上述したもの(プロセス工程(ｉ))と類似した条件下で実施されてよい。当業者であれば、ピラゾール窒素が保護される必要があり得ると理解しているであろう。さらに当業者であれば、アミド基がピラゾール窒素原子の一つに対してαに導入されるであろう、よってＲｂがＨを表す場合、２の代替位置が存在すると、理解しているあろう。
【００４４】
式ＸＩＩＩの化合物は、ＤがＲｂを表す式ＸＩＸの化合物と適切な試薬とを、上述のプロセス工程(ｉｉ)ないし(ｖｉｉｉ)の任意に関して記載したものと類似した条件下で反応させることにより調製され得る。
式ＸＶの化合物は、先に記載した式ＸＩＩＩの化合物と、次の式ＸＸ：
Ｈ２ＮＲ２      ＸＸ
[上式中、Ｒ２は上に記載の通りである]
の化合物とを、例えば上述のプロセス工程(ｉｘ)に関して記載したような条件下で反応させることにより調製され得る。
【００４５】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸの化合物から、二量化条件、例えば塩化チオニルの存在下(場合によっては、プロセス工程(ｉｘ)に関して先に記載したような、適切な溶媒及び触媒の存在下)、還流にて調製され得る。他の二量化試薬には、場合によっては適切な塩基(例えば４-ジメチルアミノピリジン)の存在下での、カルボジイミド類、例えば１,３-ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド(ＥＤＣＩ、又はその塩酸塩)が含まれる。
【００４６】
Ｒａ、又はＲｂ又はＤのいずれか一つが(適切であるならば)ハロを表し、他方がＨを表すか、又はＲａ、及びＲｂ又はＤの双方が(適切であるならば)ハロを表す、式ＩＩＩ、ＸＶＩＩＩ又はＸＩＸ(適切であるならば)の化合物は、Ｒａ、及びＲｂ又はＤの双方が(適切であるならば)Ｈを表す式ＩＩＩ、ＸＶＩＩＩ又はＸＩＸ(適切であるならば)の化合物の対応化合物と、ハロゲン化物イオンの供給源を提供する求電子試薬とを、当業者に知られている反応条件下、上述のプロセス工程(ｉ)(ｂ)に関して先に記載したようにして反応させることにより調製されてよい。例えば、４-ハロ、５-ハロ又は４,５-ジハロ置換された３-カルボン酸ピラゾール類は、このような方式により調製され得る。
【００４７】
Ｒ２がＨを表す式ＸＩＶの化合物は：
(Ｉ)先に記載した式ＸＶＩの化合物と、アンモニア、好ましくはその保護誘導体(例えばベンジルアミン)とを、式Ｉの化合物の調製(プロセス工程(ｘ))に関して先に記載したもの等の条件下で反応させ；
(ＩＩ)次の式ＸＸＡ：
Ｒ１-ＮＯ２        ＸＸＡ
[上式中、Ｒ１は上に記載の通りである]
の化合物を、標準的な反応条件下、例えば触媒(例えばパラジウム炭)の存在下、水素の供給源(例えば、場合によっては溶媒(例えばアルコール性溶媒(例えばメタノール)の存在下での、水素ガス又は発生水素(ギ酸アンモニウムからのもの))を用いる水素化により還元する；
ことにより調製され得る。
【００４８】
ＤがＳｉ(Ｒｔ)３を表し、ＲａがＨ又は先に記載したＲｃを表す式ＸＩＸの化合物(又はその誘導体)は、次の式ＸＸＩ：
【化１０】
2008513427.tif 000012
[上式中、Ｒａ１はＨ又はＲｃを表し、Ｒｔ及びＲｃは上に記載の通りである]
の化合物と、次の式ＸＸＩＩ：
Ｎ２−Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)ＯＨ      ＸＸＩＩ
の化合物又はそのＯ-保護(例えばエステル)誘導体とを、例えば高温(特に８０〜１２０℃)で１〜３日間、場合によっては不活性ガスの存在下、好ましくは溶媒を用いないで反応させることにより調製され得る。
【００４９】
ＤがＲｂを表し、ＲｂがＲｃ又はＨを表す式ＸＩＸの化合物(又はその誘導体)は、次の式ＸＸＩＩ：
【化１１】
2008513427.tif 000013
[上式中、ＲｄはＲｃ又はＨを表し、Ｒｃ及びＲａは上に記載の通りである]
の化合物、又はそのエノールエーテル等価物、又はそのＯ-保護誘導体と、ヒドラジン(又はその水和物)とを、例えば適切なアルコール溶媒(例えばエタノール)の存在下、高温(例えば還流)で反応させることにより調製されてよい。
【００５０】
Ｒａ及びＤが独立して、Ｈ又はハロを表す式ＸＩＸの化合物は、次の式ＸＸＩＶ：
【化１２】
2008513427.tif 000014
[上式中、Ｒａ及びＤは独立して、Ｈ又はハロを表す]
の化合物を、当業者に知られている酸化条件下(特に過マンガン酸カリウムの水溶液を使用し、還流で加熱)で反応させることにより調製され得る。
【００５１】
Ｒａ又はＤの一方がフルオロを表し、他方がＨを表す式ＸＩＸの化合物は、当業者に知られている条件下、ニトロ基をフルオロ基に転換させるための適切な試薬(例えば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、テトラメチルアンモニウムフルオリド、又はテトラブチルアンモニウムフルオリド)を使用することにより、４-ニトロピラゾール-３-カルボン酸又は５-ニトロピラゾール-３-カルボン酸(適切であるならば)から調製され得る。
【００５２】
Ｒａ又はＤの一方がハロを表し、他方がＨを表す式ＸＩＸの化合物は、(水素化等の任意の適切な還元条件を使用して)ニトロ基をアミノ基に転換させ、続いて(５℃で、ＨＣｌ及びＮａＮＯ２等、当業者に知られている試薬及び条件を使用して)アミノ基をジアゾニウム塩に転換させ、ついで、ハロ基に転換させるために、適切な求核試薬を添加することにより、４-ニトロピラゾール-３-カルボン酸又は５-ニトロピラゾール-３-カルボン酸(適切であるならば)から調製され得る。ハロ基を導入するための適切な求核試薬には、カリウム、ナトリウム又は銅のハロゲン化物が含まれる。
【００５３】
Ｄがハロ又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す式ＸＩＸの化合物は、例えばプロセス工程(ｉ)に関して先に記載したような反応条件及び試薬により、ＤがＨを表す式ＸＩＸのＮ-保護化合物に対応する化合物(ここで、保護基は好ましくは配向性メタル化基(directing metallation group)である(例えばベンゼンスルホニル))から調製され得る。当業者であれば、使用される塩基の当量数が、反応が３-カルボン酸又は３-カルボン酸エステルにおいて実施されるかどうかに依存することを理解しているであろう。
【００５４】
Ｄがハロを表す式ＸＩＸの化合物は、Ｄが-Ｓｉ(Ｒｔ)３を表す式ＸＩＸの化合物、又は置換基Ｄが-Ｓｎ(Ｒｚ)３(例えば-Ｓｎ(Ｂｕ)３)基により置き換えられた、式ＸＩＸの化合物に対応する化合物で、Ｒｔ及びＲｚが上に記載の通りである化合物と、当業者に知られている反応条件下で、適切なハロゲン化試薬、例えばフッ化セシウム、フルオキシ硫酸セシウム、又はプロセス工程(ｉ)(ｂ)に関して先に記載したものとを反応させることにより調製され得る。
【００５５】
式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＶＩ、ＸＩＸＡ、ＸＩＸＢ、ＸＸ、ＸＸＡ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ及びＸＸＩＶの化合物は商業的に入手可能であり、文献においても公知で、又は適切な試薬と反応条件を使用し、入手可能な出発物質から標準的な技術に従い、従来からの合成手順により、もしくはここに記載したプロセスに類似したようにして得てもよい。この点において、当業者は、とりわけ「Comprehensive Organic Synthesis」, B. M.Trost及びI. Fleming, Pergamon Press, 1991を参照してよい。
【００５６】
先に記載したＲ１、Ｒ２及びＲ３は、当業者によく知られている方法により、式Ｉの化合物の調製のために上述したプロセス後又はプロセス中に、一又は複数回修飾されてもよい。このような方法の具体例には、置換、還元、酸化、アルキル化、加水分解、エステル化、及びエーテル化が含まれる。さらにこれらの反応は同時に生じる可能性があり、例えばニトロ基のアミノ基への還元は、Ｃ-Ｂｒ結合のＣ-Ｈ結合への還元と同時に生じる可能性がある。前駆体基は、異なったこのような基に、又は式Ｉに定義した基に、反応列の間の任意の時間で変化させることができる。例えば、Ｒ３がＧ１で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を表し、Ｇ１がハロを表す式Ｉの化合物は、当業者に知られている反応条件下(例えば適切な塩基(例えばトリエチルアミン又はヨウ化ナトリウム)及び適切な溶媒(例えば乾燥アセトン)の存在下)、ＨＳ-Ｒ４ｂと反応させることにより、例えばＧ１が-Ａ１-Ｒ４ｂ、例えば-Ｓ-Ｒ４ｂを表す式Ｉの対応化合物に転換され得る。さらに、Ｒａ及びＲｂがハロ基を表すケースにおいて、このようなハロ基は、式Ｉの化合物の調製のために上述したプロセス後又はプロセス中に、一又は複数回、他のハロ基に転換されてもよい。適切な試薬には、ＮｉＣｌ２(クロロ基への転換用)又はＮｉＢｒ２(ブロモ基への転換用)が含まれる。この点において、当業者は、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」, A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn及びC. W. Rees, Pergamon Press, 1995を参照してもよい。
式Ｉの化合物は従来からの技術を使用して、それらの反応混合物から単離されてよい。
【００５７】
当業者であれば、上述及び以下に記載するプロセスにおいて、中間化合物の官能基が、保護基により保護される必要があり得ると理解しているであろう。例えばピラゾール窒素は、保護される必要があり得る。適切な窒素保護基には：
(ｉ)カルバマート基(例えば、アルコキシ-又はアリールオキシ-カルボニル基)；
(ｉｉ)アミド基(例えばアセチル基)；
(ｉｉｉ)Ｎ-アルキル基(例えば、ヒドロキシメチル、又は好ましくはベンジル基)；
(ｉｖ)Ｎ-スルホニル基(例えば、Ｎ-アリールスルホニル基)；
(ｖ)Ｎ-ホスフィニル及びＮ-ホスホリル基(例えば、ジアリールホスフィニル及びジアリールホスホリル基)；又は
(ｖｉ)Ｎ-シリル基(例えばＮ-トリメチルシリル基)；
を形成するものが含まれる。
【００５８】
ピラゾール窒素のためのさらなる保護基にはメチル基が含まれ、メチル基は、例えば高温でピリジン塩酸塩を使用する、例えば２００℃の密封容器にマイクロ波照射を使用する等の、標準的な条件下で脱保護されてよい。
官能基の保護及び脱保護は、上述したスキームにおいて、反応の前後に実施してよい。
保護基は当業者によく知られ以下に記載するような技術に従って取り除くことができる。例えば、ここで記載された保護化合物／中間体は標準的な脱保護技術を使用して非保護化合物に化学的に転換されてよい。
関連する化学のタイプにより、保護基の必要性、種類並びに合成を達成するためのシーケンスが決定されるであろう。
保護基の使用は、「Protective Groups in Organic Chemistry」, J W F McOmie編, Plenum Press(1973)、及び「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3版, T.W. Greene及びP.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)に十分に記載されている。
【００５９】
ここで使用される場合、「第１級」、「第２級」及び「第３級」とは、当業者に知られている通常の定義を仮定している。例えば、第１級基は、その第１級基の結合原子に対して、２つのα水素原子を有する基を意味する。従って、第２級基は１つのα水素原子を有するものを称し、第３級基はα水素原子を有さないものを意味する。
【００６０】
医療及び薬学的用途
本発明の化合物は、薬学的活性を有しているために有用である。よって、このような化合物は薬剤として表示される。本発明のさらなる態様は、薬剤として使用するための、本発明の化合物を提供するものである。
本発明の化合物は薬学的活性を有しているけれども、このような活性を有していないが、非経口的に又は経口的に投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る、本発明の化合物のある種の薬学的に許容可能な(例えば「保護された」)誘導体も存在し得、又は調製され得る。(このような活性が、代謝された「活性」化合物の活性よりもかなり低いという条件で、ある薬学的活性を持ちうる)そのような化合物は、従って本発明の化合物の「プロドラッグ」として記述されうる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範疇に含まれる。
「本発明の化合物のプロドラッグ」に、我々は、経口又は非経口投与後に、予め定めた時間(例えば、約１時間)内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含める。
【００６１】
本発明の化合物は、それらが、例えば以下に記載のテストに示されるように、リポキシゲナーゼ(特に１５-リポキシゲナーゼ)の活性を阻害し得る、すなわち、それらが、１５-リポキシゲナーゼ、又は１５-リポキシゲナーゼ酵素が一部を形成する複合体の作用を防止するか、及び／又は１５-リポキシゲナーゼ調節効果を引き出すために有用である。よって、本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの阻害が必要とされる症状の治療に有用である。
しかして、本発明の化合物は、炎症の治療に有用であることが予期される。
【００６２】
「炎症」という用語は、先に記載したような身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発されうる局所的又は全身性保護反応、及び／又は外部刺激に対する化学的及び／又は生理学的反応(例えばアレルギー反応の一部として)によって特徴付けられる任意の症状を含むと当業者に理解される。有害な薬剤と傷ついた組織の双方を破壊、希釈又は隔離する作用をするあらゆるそのような応答は、例えば発熱、腫れ、痛み、発赤、血管拡張及び／又は血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失及び／又は炎症症状に伴うことが知られている任意の他の徴候に顕れうる。
【００６３】
よって、「炎症」という用語は、任意の炎症性疾患、障害又は症状自体、それを伴う炎症要素を持つ任意の症状、及び／又はとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性及び壊死性炎症、及び当業者に知られている炎症の他の形態を含む、徴候として炎症を特徴とする任意の症状を含むものとまた理解される。よって、その用語はまた本発明の目的に対して炎症痛及び／又は発熱を含む。
従って、本発明の化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺線維症、アレルギー性疾患、鼻炎、炎症性腸疾患、潰瘍、炎症痛、発熱、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、血管炎、膵炎、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷、皮膚炎、湿疹、乾癬、脳卒中、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、サルコイドーシス、ホジキン病、及び他の悪性腫瘍、及び炎症要素を伴う任意の他の疾患の治療に有用であり得る。
【００６４】
また本発明の化合物は、主題における骨減少の低減等、炎症メカニズムに関連していない効果も有している。この関連において挙げることができる症状には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が含まれる。よって、式１の化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、主題における骨塩量の増加、並びに発症率の減少、及び／又は骨折の治癒にも有用であり得る。
本発明の化合物は、上述した症状の治療及び／又は予防処置の双方を示す。
【００６５】
本発明のさらなる態様においては、リポキシゲナーゼ(例えば１５-リポキシゲナーゼ)の阻害に関連した及び／又は調節可能な疾患の治療方法、及び／又はリポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの活性阻害が所望される及び／又は必要とされる疾患(例えば炎症)の治療方法を提供するものであり、該方法は、本発明の化合物(但し書きを含まないで先に記載したもの)を治療的有効量、このような症状を患っている又は影響を受けやすい患者に投与することを含む。
【００６６】
「患者」は哺乳動物(ヒトを含む)の患者を含む。
「有効量」という用語は、治療された患者に治療効果を付与する化合物の量を意味する。効果は客観的(すなわち、ある試験又はマーカーで測定可能)であり得るか、又は主観的(すなわち、主体が効果の顕れを示すか又は効果を感じる)であり得る。
本発明の化合物は通常、経口的、静脈内、皮下的、口腔的、経直腸的、経皮的、経鼻的、経気管的、経気管支的、舌下的に、任意の他の非経口経路によって又は吸入によって、薬学的に許容可能な投薬形態で投与される。
【００６７】
本発明の化合物は単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセル剤又はエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、非経口又は筋肉内投与のための滅菌液又は懸濁液等々を含む既知の薬学的製剤によって投与される。
そのような製剤は標準的な、及び／又は認められている薬学的実務に従って調製することができる。
【００６８】
よって、本発明のさらなる態様においては、本発明の化合物を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤が提供される。
また本発明の化合物は、ここで定められる炎症の治療に有用な他の治療剤(例えば、ＮＳＡＩＤｓ、コキシブ、コルチコステロイド類、鎮痛剤、５-リポキシゲナーゼのインヒビター、ＦＬＡＰ(５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質)のインヒビター、及びロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(ＬＴＲａｓ)、及び／又は炎症の治療に有用な他の治療剤)と組合せてもよい。
【００６９】
本発明のさらなる態様では、
(Ａ)本発明の化合物(但し書きを含まないで先に記載したもの)；及び
(Ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤；
を含む組合せ品であって、成分(Ａ)及び(Ｂ)の各々が薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合されて製剤化されている組合せ品が提供される。
そのような組合せ品は他の治療剤との併用での本発明の化合物の投与をもたらし、よって、その製剤の少なくとも一つが本発明の化合物を含み、少なくとも一つが他の治療剤を含む別個の製剤として提供でき、あるいは組合せ調製品(すなわち、本発明の化合物と他の治療剤を含む単一製剤)として提供(製剤化)され得る。
【００７０】
よって、さらに次のものが提供される：
(１)本発明の化合物(但し書きを含まないで先に記載したもの)、炎症の治療に有用な他の治療剤、及び薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含む薬学的製剤；及び
(２)(ａ)本発明の化合物(但し書きを含まないで先に記載したもの)を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；及び
(ｂ)炎症の治療に有用な他の治療剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と混合して含む薬学的製剤；
の成分を含むパーツのキットであって、成分(ａ)及び(ｂ)がそれぞれ他方と併用して投与するのに適した形態で提供されるキット。
【００７１】
本発明の化合物は様々な用量で投与されてよい。経口用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日(ｍｇ／ｋｇ／日)から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば経口投与では、組成物は典型的には約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。経静脈的には、最も好ましい用量は一定速度の注入の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利には、化合物は単一の毎日の用量で投与することができ、又は毎日の全用量を、毎日２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。
とにかく、医師又は当業者であれば、個々の患者に最も適し、投与経路、治療される症状のタイプと重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能及び応答によって変わり得る実際の用量を決定することができるであろう。上記の用量は平均的な場合の例であり；より高い又は低い用量範囲が有利となる個々の場合ももちろん有り得、それも本発明の範囲内である。
【００７２】
本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ、特に１５-リポキシゲナーゼの効果的及び／又は選択的なインヒビターであるという利点を有する。
また本発明の化合物は、それらが、述べた兆候に用いられるかどうかにかかわらず、従来技術で知られている化合物よりも、より効能があり、毒性が少なく、より長く作用し、より強力で、副作用が少なく、より吸収されやすく、及び／又はより良好な薬物動態学的特性を有し(例えばより高い経口バイオアベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス)を持ち、及び／又は他の有用な薬理学的、物理的、又は化学的性質を有しうるという利点を持っている。
【００７３】
生物学的試験
使用するアッセイでは、１.４-シス-ペンタジエン立体配置を有する多価不飽和脂肪酸を、対応するヒドロペルオキシ又はヒドロキシル誘導体に酸化させる、リポキシゲナーゼの能力を利用する。この特定のアッセイにおいて、リポキシゲナーゼは精製されたヒト１５-リポキシゲナーゼであり、脂肪酸はアラキドン酸である。アッセイは室温(２０-２２℃)で実施され、続いて、次のものが９６-ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加される：
ａ)３５μＬのリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)(ｐＨ７．４)；
ｂ)インヒビター(すなわち化合物)又はビヒクル(０．５μｌのＤＭＳＯ)；
ｃ)１０μＬの、ＰＢＳに１５-リポキシゲナーゼが入った１０倍濃縮液；プレートを室温で５分間インキュベート；
ｄ)５μｌの、ＰＢＳに０．１２５ｍＭのアラキドン酸が入ったもの；ついで、プレートを室温で１０分間インキュベート；
ｅ)１００μｌのメタノールを添加することにより、酵素反応を停止；及び
ｆ)１５-ヒドロペルオキシ-エイコサテトラエン酸又は１５-ヒドロキシ-エイコサテトラエン酸の量を逆相ＨＰＬＣにより測定。
【実施例】
【００７４】
本発明を次の実施例によって例証するが、そこでは次の省略を用いてよい：
ＥＤＣＩ      １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチル-カルボジイミドヒドロクロ              リド
ＤＭＡＰ      ４-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＭＳ          質量スペクトル
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ｒｔ          室温
ＴＢＡＦ      テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
以下に記載する合成において特定される出発材料と化学試薬は、例えばシグマ-アルドリッチファインケミカルズ社、フィシャー・サイエンティフィック・インターナショナル及びその子会社：メイブリッジ、アクロス・オーガニクス等から商業的に入手可能である。
【００７５】
中間体の合成
(ｉ)４-メチルピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
(ａ)４-メチル-５-トリメチルシリル-ピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル
１-トリメチルシリル-１-プロピン(１．０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ)とジアゾ酢酸エチル(１．０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ)の混合物を、８０℃で１日、１００℃で２日間攪拌した。混合物をＥｔＯＨ：水(１：１、１０ｍＬ)で希釈したところ、淡黄色の固形物として副題の化合物の沈殿が生じた。収率：４７８ｍｇ(２４％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)δ１０．３６(広範囲ｓ,１Ｈ)、４．３０(ｑ,２Ｈ)、２．３４(ｓ,３Ｈ)、１．２５(ｔ,３Ｈ)、０．３０(ｓ,９Ｈ)。
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ)δ１６３．７、１４３．３、１４１．２、１２７．７、６０．９、１４．３、１０．５、−１．５。
【００７６】
(ｂ)４-メチル-５-トリメチルシリルピラゾール-３-カルボン酸
ＮａＯＨ(１Ｍの水溶液、７３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)に４-メチル-５-トリメチルシリルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル(３．３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ)が入った溶液に、室温で添加した。混合物を８０℃で１５分加熱し、室温まで冷却し、ＨＣｌ(１Ｍの水溶液)で酸性化し、乾固近くまで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(３ｘ１００ｍＬ)で抽出し、抽出物を組合せて乾燥させた(ＮａＳＯ４)。濃縮したところ、淡黄色の固形物として副題の化合物が２．５ｇ(８６％)得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１１．８０(広範囲ｓ,１Ｈ)、２．２７(ｓ,３Ｈ)、０．３９(ｓ,９Ｈ)。
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、１００ＭＨｚ)δ１６４．８、１４１．８、１４０．７、１２６．４、１０．８、−０．５。
【００７７】
(ｃ)３,８-ジメチル-２,７-ビス-トリメチルシリルジピラゾロ[１,５-ａ；１',５'-ｄ]ピラジン-４,９-ジオン
４-メチル-５-トリメチルシリルピラゾール-３-カルボン酸(５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)、ＥＤＣＩ(７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ)及びドライＣＨ２Ｃｌ２(４ｍＬ)の混合物を、５０℃で２日間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)で希釈し、水(２ｘ５ｍＬ)で洗浄し、シリカゲルを通して濾過し、濃縮した。イソヘキサンを残留物に添加したところ、白色の固形物として副題の化合物が沈殿した。収率：３１ｍｇ(７５％)。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ)ｍ／ｚ  ３６１
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)δ２．５７(ｓ,６Ｈ)、０．４１(ｓ,１８Ｈ)。
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ)δ１６２．９、１４９．５、１３６．９、１３０．４、１０．７、−１．３。
【００７８】
(ｄ)４-メチル-５-トリメチルシリルピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
３,８-ジメチル-２,７-ビス-トリメチルシリルジピラゾロ[１,５-ａ；１',５'-ｄ]ピラジン-４,９-ジオン(３１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ)及び２-クロロ-４-フルオロアニリン(４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(２５ｍＬ)に溶解させ、水(２ｘ５ｍＬ)で洗浄し、シリカゲルを通して濾過し、濃縮した。イソヘキサンを残留物に添加したところ、白色の固形物として副題の化合物が沈殿した。収率：２４ｍｇ(８０％)。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ)ｍ／ｚ  ３２６
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ９．５３(ｓ,１Ｈ)、８．１８(ｄｄ,１Ｈ)、７．５６(ｄｄ,１Ｈ)、７．２７(ｄｄｄ,１Ｈ)、２．３５(ｓ,３Ｈ)、０．３３(ｓ,９Ｈ)。
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、１００ＭＨｚ)δ１６１．７、１５８．６(ｄ)、１４３．１、１４２．０、１３２．２、１２５．５(ｄ)、１２５．４、１２４．７(ｄ)、１１７．１(ｄ)、１１５．３(ｄ)、１０．４-０．６。
【００７９】
(ｅ)４-メチルピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
４-メチル-５-トリメチルシリルピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド(１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ)、ＴＢＡＦ(ＴＨＦに１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ)及びＴＨＦ(５ｍＬ)の混合物を、室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、水(１０ｍＬ)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３ｘ５ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物をシリカゲルを通して濾過し、濃縮した。イソヘキサンを残留物に添加したところ、白色の固形物として副題の化合物が沈殿した。収率：６ｍｇ(５１％)。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ)ｍ／ｚ  ２５４
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＣＮ、４００ＭＨｚ)δ１１．３２(広範囲ｓ,１Ｈ)、９．２５(ｓ,１Ｈ)、８．４２(ｄｄ,１Ｈ)、７．５２(ｓ,１Ｈ)、７．３１(ｄｄ,１Ｈ)、７．１２(ｄｄｄ,１Ｈ)、２．３２(ｄ,３Ｈ)。
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ３ＣＮ、１００ＭＨｚ)δ１６１．０、１５８．２(ｄ)、１４２．９、１３１．９、１３０．２、１２４．１(ｄ)、１２２．８(ｄ)、１１８．３、１１６．４(ｄ)、１１４．５(ｄ)、８．７。
【００８０】
(ｉｉ)４-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-カルボン酸(４-トリフルオロメチルフェニル)-アミド
(ａ)４-メチル-５-トリイソプロピルシリルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル
ジアゾ酢酸エチル(１．４５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ)と１-トリイソプロピルシリル-１-プロピン(２．４９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ)を、密封され、アルゴンが充填された反応容器中、１１５℃で２日間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)で精製した。収率：白色の固形物が５２０ｍｇ(１５％)
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１０．０(広範囲ｓ,１Ｈ)、４．２７(ｑ,２Ｈ)、２．３９(ｓ,３Ｈ)、１．４７-１．３８(ｍ,６Ｈ)、１．０９(ｄ,１８Ｈ)。
【００８１】
(ｂ)４-メチル-５-トリイソプロピルシリルピラゾール-３-カルボン酸
ＮａＯＨ(３８０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)に４-メチル-５-トリイソプロピルシリルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル(７２２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、混合物を還流にて１時間加熱した。ＨＣｌ(２Ｍの水溶液)を添加することにより、混合物を酸性化した。ほとんどのＥｔＯＨを蒸留し、水性残留物をＥｔＯＡｃ(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮したところ、定量的収率で、黄色の固形物として副題の化合物が得られた。生成物は、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用された。
【００８２】
(ｃ)４-メチル-５-トリイソプロピルシリルピラゾール-３-カルボン酸(４-トリフルオロメチルフェニル)アミド
ドライＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)及び乾燥ＤＭＦ(５ｍＬ)に、４-メチル-５-トリイソプロピルシリルピラゾール-３-カルボン酸(５３７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ)が入った溶液を、ドライＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)に、ＥＤＣＩ(５４６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(６９６ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ)及び４-トリフルオロメチルアニリンヒドロクロリド(５９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に添加した。混合物をアルゴン下、還流にて３０時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物を水(２ｘ５ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)で精製したところ、白色の固形物として副題の生成物(２５１ｍｇ、３１％)が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１２．８３(ｓ,１Ｈ)、１０．２５(ｓ,１Ｈ)、８．０３(ｄ,２Ｈ)、７．６８(ｄ,２Ｈ)、２．３５(ｓ,３Ｈ)、１．５５(hept.,３Ｈ)、１．０５(ｄ,１８Ｈ)。
【００８３】
(ｄ)４-メチルピラゾール-３-カルボン酸(４-トリフルオロメチルフェニル)アミド
ＴＢＡＦ(３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１０ｍＬ)に４-メチル-５-(トリイソプロピルシリル)ピラゾール-３-カルボン酸(４-トリフルオロメチルフェニル)アミド(２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を還流にて４時間加熱し、室温まで冷却した。水(２０ｍＬ)を添加し、水層を分離させ、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ(ＮａＳＯ４)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製したところ、固形物として副題の化合物が１１５ｇ(７３％)得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１３．２０(ｓ,１Ｈ)、１０．３０(ｓ,１Ｈ)、８．２５(ｄ,２Ｈ)、７．７０(ｓ,１Ｈ)、７．６６(ｄ,２Ｈ)、２．２６(ｓ,３Ｈ)。
【００８４】
(ｉｉｉ)４-ブチルピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
(ａ)４-ブチル-５-トリメチルシリルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル
ジアゾ酢酸エチル(２．３１ｍＬ、２．５１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ)と１-トリメチルシリル-１-ヘキシン(hexyne)(４．０４ｍＬ、３．０９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ)を、密封され、アルゴンが充填された反応容器中、１１０℃で２日間加熱した。得られた赤褐色の液体をクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、８５：１５〜８０：２０の勾配)により精製したところ、透明な黄色のシロップとして副題の化合物(１．５５ｇ、２９％)が生じた。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１２．９６(ｓ,１Ｈ)、４．２４(ｑ,２Ｈ)、２．６５(ｔ,２Ｈ)、１．３０(ｍ,４Ｈ)、１．２８(ｔ,３Ｈ)、０．９０(ｔ,３Ｈ)、０．３１(ｓ,９Ｈ)。
【００８５】
(ｂ)４-ブチルピラゾール-３-カルボン酸
ＮａＯＨ(１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ)を、無水ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)に４-ブチル-５-トリメチルシリルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル(１．５３ｇ、５．７ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加し、混合物を還流にて２日間加熱した。黄色の沈殿物が形成された。ＨＣｌ(２Ｍの水溶液、１８ｍＬ)を添加し、ＮａＯＨ(２Ｍの水溶液)を使用して、ｐＨを２に調節した。水相をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で抽出し、抽出物をＮａＣｌ(飽和水溶液、４０ｍＬ)で洗浄した。濃縮したところ、オレンジがかった褐色の固形物として、副題の生成物(１．０２ｇ、定量的)が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)δ１３．０(広範囲ｓ,２Ｈ)、７．５２(ｓ,１Ｈ)、２．６５(ｔ,２Ｈ)、１．５０(ｍ,２Ｈ)、１．３０(ｍ,２Ｈ)、０．８８(ｔ,３Ｈ)。
【００８６】
(ｃ)４-ブチルピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
ＳＯＣｌ２(１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)を、トルエン(１０ｍＬ)及びＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍＬ)に４-ブチルピラゾール-３-カルボン酸(９８４ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ)が入った氷冷水に添加した。混合物を還流にて１時間加熱し、濃縮したところ、褐色の油が得られた。油を２-クロロ-４-フルオロアニリン(１．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(０．７５ｇ、６．０ｍｍｏｌ)及びピリジン(１０ｍＬ)と混合し、１００℃で２日間加熱した。濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、９：１〜１：１の勾配)で精製した。固形物をヘプタン(１０ｍＬ)で洗浄したところ、白色の固形物として副題の化合物が得られた。収率：７１９ｍｇ(２工程で４２％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１３．２４(ｓ,１Ｈ)、９．５２(ｓ,１Ｈ)、８．１７(ｄｄ,１Ｈ)、７．７４(ｓ,１Ｈ)、７．５６(ｄｄ,１Ｈ)、７．２７(ｄｔ,１Ｈ)、２．７３(ｔ,２Ｈ)、１．５４(ｍ,２Ｈ)、１．３３(ｍ,２Ｈ)、０．８９(ｔ,３Ｈ)。
【００８７】
(ｉｖ)５-メチルピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
(ａ)５-メチルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル
表題の化合物は商業的に入手可能(メイブリッジ社)であるが、以下のようにして(J. Med. Chem. 2002, 45, 1035)調製されてもよい。ヒドラジン一水和物(７．９ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ)を、無水ＥｔＯＨ(１００ｍＬ)に２,４-ジオキソ吉草酸エチルエステル(２５．６ｇ、１６２ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を還流にて２時間攪拌し、濃縮したところ、黄色の油が得られた。ＥｔＯＨ：水(１：３)から結晶化させ、無色の針状体として副題の化合物が得られた。収率：１４．２ｇ(５７％)。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１３．２(広範囲ｓ,１Ｈ)、６．４７(ｓ,１Ｈ)、４．２２(ｑ,２Ｈ)、２．２３(ｓ,３Ｈ)、１．２５(ｔ,３Ｈ)。
【００８８】
(ｂ)５-メチルピラゾール-３-カルボン酸
ＮａＯＨ(６．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ)を、無水ＥｔＯＨ(８０ｍＬ)に５-メチルピラゾール-３-カルボン酸エチルエステル(４．９４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を還流にて１時間加熱し、２０℃まで冷却した。混合物をＨＣｌ(２Ｍの水溶液、８５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ)で酸性化させ、ＮａＯＨ(２Ｍの水溶液)を用いて、ｐＨを３に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で抽出した。有機相をＮａＣｌ(飽和水溶液、５０ｍＬ)で洗浄し、濃縮したところ、白色固形物として表題の化合物(３．５４ｇ、８８％)が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)δ１２．８３(広範囲ｓ,１Ｈ)、６．４３(ｓ,１Ｈ)、２．２２(ｓ,３Ｈ)。
【００８９】
(ｃ)２,７-ジメチルジピラゾロ[１,５-ａ：１',５'-ｄ]ピラジン-４,９-ジオン
ＳＯＣｌ２(２．２ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ)を、トルエン(１０ｍＬ)に５-メチルピラゾール-３-カルボン酸(１．４４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に添加し、混合物を還流にて１時間加熱した。濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される黄色固形物として、副題の化合物が得られた。
【００９０】
(ｄ)５-メチルピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
２,７-ジメチルジピラゾロ[１,５-ａ：１',５'-ｄ]ピラジン-４,９-ジオン(１６３．８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ)と２-クロロ-４-フルオロアニリン(１．０ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで冷却すると、紫色の沈殿物が形成された。イソヘキサン(１０ｍＬ)、水(１０ｍＬ)及び数滴のＭｅＯＨを添加し、固形物を濾過し、イソヘキサンで洗浄した。収率：黄色の固形物が２２８ｍｇ(６０％)。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１３．１５(１Ｈ,ｓ)、９．５３(１Ｈ,ｓ)、８．０７(１Ｈ,ｄｄ)、７．５４(１Ｈ,ｄｄ)、７．２５(１Ｈ,ｄｔ)、６．５１(１Ｈ,ｓ)、２．２８(３Ｈ,ｓ)。
【００９１】
(ｖ)５-メチルピラゾール-３-カルボン酸(４-トリフルオロメチルフェニル)アミド
表題の化合物を、２,７-ジメチルジピラゾロ[１,５-ａ：１',５'-ｄ]ピラジン-４,９-ジオン(ｉｖ(ｃ)を参照)及び４-トリフルオロメチルアニリンからの出発物質(ｉｖ(ｄ))について記載されているようにして調製した。収率：ライトイエローの固形物が９７．７ｍｇ(２０％)。
１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１３．１３(１Ｈ,ｓ)、１０．３２(１Ｈ,ｓ)、８．０４(２Ｈ,ｄ)、７．６６(２Ｈ,ｄ)、６．５２(１Ｈ,ｓ)、２．２９(３Ｈ,ｓ)。
【００９２】
実施例１-６４
一般的手順
方法Ａ
関連するイソシアナート(０．４０ｍｍｏｌ)を、乾燥アセトン(２０ｍＬ)に関連する出発物質(すなわち上述した(ｉ)、(ｉｉ)、(ｉｉｉ)、(ｉｖ)又は(ｖ)；０．２０ｍｍｏｌ)とＫ２ＣＯ３(０．４０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に添加し、ついで、アルゴン下、５０℃で加熱した。表示時間後、混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、表題の化合物が得られた。
【００９３】
方法Ｂ
乾燥アセトンに関連する出発物質(０．２０ｍｍｏｌ)とＫ２ＣＯ３(０．３０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、５０℃で３０分加熱し、関連するイソシアナート(０．８０ｍｍｏｌ)をアルゴン下で添加した。表示時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ(２Ｍの水溶液)及びＮａＣｌ(飽和水溶液)で洗浄した。濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、表題の化合物が得られた。
【００９４】
方法Ｃ
乾燥アセトン(２０ｍＬ)に関連する出発物質(０．２０ｍｍｏｌ)とＫ２ＣＯ３(０．３０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を、還流にて３０分加熱し、関連するイソシアナート(０．８０ｍｍｏｌ)をアルゴン下で添加した。表示時間、混合物を還流にて攪拌し、室温まで冷却し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)に懸濁させ、固形物を濾過にて除去した。濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、表題の化合物が得られた。濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、表題の化合物が得られた。
【００９５】
方法Ｄ
トリエチルアミン(０．２０ｍｍｏｌ)とトリホスゲン(０．０７ｍｍｏｌ)を、ドライＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)に関連する出発物質(０．２０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、アルゴン下で添加した。混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン(０．２０ｍｍｏｌ)と関連するアミン(０．２０ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を放置して室温まで温め、表示時間、攪拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、表題の化合物が得られた。
【００９６】
方法Ｅ
関連するイソシアナート(０．２０ｍｍｏｌ)を、乾燥トルエン(２０ｍＬ)に関連する出発物質(０．２０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、アルゴン下で添加した。混合物を７０℃で１８時間温めた。濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、表題の化合物が得られた。
【００９７】
方法Ｆ
関連する出発物質(０．２０ｍｍｏｌ)、関連する塩化スルホニル(０．４０ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(０．４０ｍｍｏｌ)を、乾燥アセトニトリル(２０ｍＬ)にアルゴン下で溶解させ、混合物を、表示時間、表示温度にて、密封反応容器中で攪拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、表題の化合物が得られた。
【００９８】
方法Ｇ
関連する出発物質(０．２０ｍｍｏｌ)、関連する塩化スルホニル(０．４０ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(０．４０ｍｍｏｌ)を、ドライＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)にアルゴン下で溶解させ、混合物を、表示時間、表示温度にて、密封反応容器中で攪拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、表題の化合物が得られた。
【００９９】
方法Ｈ
関連する出発物質(０．２０ｍｍｏｌ)、関連する塩化スルホニル(０．４０ｍｍｏｌ)及びＤＭＡＰ(０．４０ｍｍｏｌ)を、乾燥１,２-ジクロロエタン(２０ｍＬ)にアルゴン下で溶解させ、混合物を、表示時間、表示温度にて、密封反応容器中で攪拌した。濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、表題の化合物が得られた。
【０１００】
方法Ｉ
関連するイソチオシアナート(１．０４ｍｍｏｌ)を、乾燥アセトン(２ｍＬ)に関連する出発物質(０．２１ｍｍｏｌ)とＫ２ＣＯ３(０．３１ｍｍｏｌ)が入った懸濁液に、アルゴン下で添加した。反応混合物を５０℃で表示時間加熱した。濃縮し、クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、表題の化合物が得られた。
【０１０１】
表１−実施例(Ｅｘ)１ないし６４
【表１】
2008513427.tif 000015
2008513427.tif 000016
2008513427.tif 000017
2008513427.tif 000018
2008513427.tif 000019
2008513427.tif 000020
2008513427.tif 000021
2008513427.tif 000022
2008513427.tif 000023
2008513427.tif 000024
2008513427.tif 000025
【０１０２】
実施例６５
４-メチル-１-(ピリジン-２-スルホニル)ピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
(ａ)ピリジン-２-スルホニルブロミド
臭素(〜２ｍＬ、〜４０ｍｍｏｌ)を、酢酸：水(７：３、２０ｍＬ)に２-メルカプト-ピリジン(１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、オレンジ色の色調が持続するまで、−５℃〜−１０℃で滴下した。沈殿物が形成され、混合物を−５〜−１０℃で３０分攪拌し、高真空(油ポンプ、３０℃以下の温度)で濃縮したところ、オレンジ色の油が得られた。油をジエチルエーテルと共に粉砕し、−１８℃の冷凍庫で固めると、半固形物が得られた。ＮＭＲにより、物質はスルホン酸と臭化スルホニルの１：１混合物であることが示された。混合物は、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用された。
【０１０３】
(ｂ)４-メチル-１-(ピリジン-２-スルホニル)ピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
アセトニトリル(５ｍＬ)に出発物質(ｉ)(１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ)と不純な臭化(スルホニル)(１．０ｇ、〜２．２ｍｍｏｌ；工程(ａ)を参照)が入った混合物を、還流にて１８時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を冷アセトニトリル洗浄したところ、臭化水素酸塩として表題の生成物が得られた。収率：褐色の固形物が７５ｍｇ(３８％)。
【０１０４】
実施例６６
１-ベンゼンスルホニル-５-クロロピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
(ａ)ジピラゾロ[１,５-ａ；１',５'-ｄ]ピラジン-４,９-ジオン
ＤＭＦ(０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ)を、ＳＯＣｌ２(４０ｍＬ)にピラゾール-３-カルボン酸(５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ)が入った攪拌懸濁液に滴下した。混合物を還流にて４８時間加熱し、濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される白色の固形物が得られた。
【０１０５】
(ｂ)ピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
副題の化合物を、ジピラゾロ[１,５-ａ；１',５'-ｄ]ピラジン-４,９-ジオン(上述の(ａ)を参照)及び２-クロロ-４-フルオロアミンからの出発物質(ｉｖ(ｄ))について記載されているようにして調製した。収率：白色の固形物が２２２ｍｇ(６１％)。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ)ｍ／ｚ ２４０
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＣＮ、４００ＭＨｚ)δ１１．５６(広範囲ｓ,１Ｈ)、９．２１(ｓ,１Ｈ)、８．３９(ｄｄ,１Ｈ)、７．７４(ｄ,１Ｈ)、７．３４(ｄｄ,１Ｈ)、７．１４(ｄｄｄ,１Ｈ)、６．８３(ｄ,１Ｈ)。
【０１０６】
(ｃ)１-ベンゼンスルホニルピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
副題の化合物を、ピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド(１．５０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ；上述の(ｂ)を参照)及びベンゼンスルホニルクロリド(１．６ｍＬ、１２．５４ｍｍｏｌ)から、一般的な手順(Ｆ)に従い調製した。混合物を８０℃で５時間攪拌した。収率：白色の固形物が１．７９ｇ(７５％)。
ＭＳ(Ｍ＋＋Ｈ)ｍ／ｚ ４１９
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ３、４００ＭＨｚ)δ１０．００(ｓ,１Ｈ)、８．６７(ｄ,１Ｈ)、８．１１(ｄ,１Ｈ)、７．８５(ｔｔ,１Ｈ)、７．７２(ｔ,１Ｈ)、７．６９(ｄｄ,１Ｈ)、７．５５(ｄｄ,１Ｈ)、７．２６(ｄｔ,１Ｈ)、７．０６(ｄ,１Ｈ)。
【０１０７】
(ｄ)１-ベンゼンスルホニル-５-クロロピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド
ｎ-ＢｕＬｉ(ヘキサンに１．５Ｍ、０．７３ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ)を、乾燥ＴＨＦ(９ｍＬ)に１-ベンゼンスルホニルピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド(１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、アルゴン下、−７８℃で滴下した。２０分後、ＴＨＦ(１ｍＬ)にＮ-クロロスクシンイミド(９３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ)が入った懸濁液を滴下した。−７８℃で２時間後、混合物をＨＣｌ(０．１Ｍの水溶液、５ｍＬ)とＮａＣｌ(飽和水溶液、２５ｍＬ)の混合物に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ(３ｘ１０ｍＬ)で抽出し、組合せた抽出物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(ヘプタン：ＣＨ２Ｃｌ２：トリエチルアミン、５０：５０：１)で精製した。収率：白色の固形物が２９ｍｇ(１４％)。
【０１０８】
実施例６７
１-ベンゼンスルホニル-５-ヨードピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)アミド
ｎ-ＢｕＬｉ(ヘキサンに１．３Ｍ、４８５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ)を、乾燥ＴＨＦ(１０ｍＬ)に１-ベンゼンスルホニルピラゾール-３-カルボン酸(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド(実施例６６(ｃ)を参照、１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、アルゴン下、−７８℃で滴下した。黄色の溶液を−７８℃で３０分攪拌した。ＴＨＦ(０．５ｍＬ)にヨウ素(１８９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ)が入ったものを添加し、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応体をＮＨ４Ｃｌ(飽和水溶液)で急冷し、ＥｔＯＡｃ(４ｘ２０ｍＬ)で抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、白色の固形物として表題の化合物が１２６ｍｇ(８３％)得られた。
【０１０９】
実施例６８
４-メチルピラゾール-１,３-ジカルボン酸-３-[(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド]-１-{[２-(３-クロロプロピルスルファニル)エチル]アミド}
トリエチルアミン(１６μｌ、１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ)と３-クロロプロパン-１-チオール(１５μｌ、１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ)を、乾燥アセトン(２ｍＬ)に、４-メチルピラゾール-１,３-ジカルボン酸-１-[(２-ブロモエチル)アミド]-３-[(２-クロロ-４-フルオロフェニル)アミド](実施例１２、４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)及びヨウ化ナトリウム(１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)が入った溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮した。クロマトグラフィー(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、８５：１５〜０：１００の勾配)で精製したところ、白色の固形物として表題の化合物が得られた：３ｍｇ(７％)。
【０１１０】
表２−実施例１-６８の化合物の物理的特性
【表２】
2008513427.tif 000026
2008513427.tif 000027
2008513427.tif 000028
2008513427.tif 000029
2008513427.tif 000030
2008513427.tif 000031
2008513427.tif 000032
【０１１１】
実施例６９
実施例の表題の化合物を、上述した生物学的試験で試験したところ、１０μＭ以下のＩＣ５０を示すことが見出された。例えば、次の実施例の代表的化合物は、次のＩＣ５０値を示した：
実施例４：  ３．７１μＭ
実施例１７：８．５１μＭ
実施例２６：０．４０μＭ
実施例３０：０．７１μＭ
実施例３１：０．６３μＭ
実施例３２：０．６６μＭ
実施例３３：５．６０μＭ
実施例５０：８．３３μＭ
実施例５１：５．８７μＭ
【国際調査報告】
2008513427.tif 000039
2008513427.tif 000040
2008513427.tif 000041
2008513427.tif 000042