(57)【要約】  アデノシンＡ３受容体に対する新規なアンタゴニスト群が開示されている。これらの化合物は、Ａ３受容体が介在する多くの疾患及び病状のための治療剤として有用である。本発明の化合物は、Ａ３受容体の診断薬としても有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化００１】
2008538099.tif 000033
（式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、又は置換アリールであり；
Ｒ３は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、又は置換アリールであり；そして
点線の一方は二重結合を示し、そして他方は一重結合を示す）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化００２】
2008538099.tif 000034
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義された通りである）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、水素、アルキル又は置換アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール又はアラルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル又はアラルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉｂ）：
【化００３】
2008538099.tif 000035
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１で定義された通りである）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、アルキル又は置換アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール又はアラルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル又はアラルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
１−ベンジル−７−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−（ビフェニル−４−イル）−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−（４−フルオロフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
７−フェニル−１，３−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１，３−ジイソブチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−メチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１，３−ジメチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
７−（ビフェニル−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
７−（４−クロロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
７−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
７−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
７−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−エチル−３−プロピル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−６，７−ジメチル−３−プロピル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−エチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−イソプロピル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−シクロプロピル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−シクロヘキシル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−６，７−ジメチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
１−ベンジル−７−エチル−６−メチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；及び
１，３，７−トリメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
１−ベンジル−７−メチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物におけるＡ３受容体の活性を調節する方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物におけるＡ３受容体が介在する疾患を治療する方法。
【請求項１４】
前記疾患が、Ａ３受容体を高レベルに発現する癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、結腸癌、黒色腫、肺癌及び膵臓癌よりなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が、脳虚血、炎症、心臓虚血プレコンディショニング及び喘息よりなる群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
癌、脳虚血、炎症、心臓虚血プレコンディショニング及び喘息の治療のための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
薬剤として用いる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ａ３受容体が介在する疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
Ａ３受容体が介在する疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
Ａ３受容体が介在する疾患が、癌、脳虚血、炎症、心臓虚血プレコンディショニング及び喘息よりなる群から選ばれる、請求項２０又は２１に記載による使用。
【請求項２３】
薬剤として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
式ＩＩ：
【化００４】
2008538099.tif 000036
（式中、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、又は置換アリールであり；
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、又は置換アラルキルであり；そして
Ｒ８は、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、又は置換アリールである）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
８−ベンジル−１−メチル−３−フェニル−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−８Ｈ−１，２，４ａ，６，８，９−ヘキサアザ−フルオレン−５，７−ジオン；及び
８−ベンジル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−フェニル−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−８Ｈ−１，２，４ａ，６，８，９−ヘキサアザ−フルオレン−５，７−ジオン；
よりなる群から選ばれる、請求項２４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
請求項２４に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物におけるＡ３受容体の活性を調節する方法。
【請求項２７】
請求項２４に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物におけるＡ３受容体が介在する疾患を治療する方法。
【請求項２８】
前記疾患が、Ａ３受容体を高レベルに発現する癌である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、結腸癌、黒色腫、肺癌及び膵臓癌よりなる群から選ばれる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患が、脳虚血、炎症、心臓虚血プレコンディショニング及び喘息よりなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
請求項２４に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３２】
癌、脳虚血、炎症、心臓虚血プレコンディショニング及び喘息の治療のための、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
薬剤として用いる、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ａ３受容体が介在する疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項３１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３５】
Ａ３受容体が介在する疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項２４に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
Ａ３受容体が介在する疾患が、癌、脳虚血、炎症、心臓虚血プレコンディショニング及び喘息よりなる群から選ばれる、請求項３４又は３５に記載による使用。
【請求項３７】
薬剤として使用するための、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３８】
式：
【化００５】
2008538099.tif 000037
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
請求項３８に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物におけるＡ３受容体の活性を調節する方法。
【請求項４０】
請求項３８に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物におけるＡ３受容体が介在する疾患を治療する方法。
【請求項４１】
前記疾患が、Ａ３受容体を高レベルに発現する癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、結腸癌、黒色腫、肺癌及び膵臓癌よりなる群から選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患が、脳虚血、炎症、心臓虚血プレコンディショニング及び喘息よりなる群から選ばれる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
請求項３８に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項４５】
癌、脳虚血、炎症、心臓虚血プレコンディショニング及び喘息の治療のための、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
薬剤として用いる、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
Ａ３受容体が介在する疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項４４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４８】
Ａ３受容体が介在する疾患を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項３８に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
Ａ３受容体が介在する疾患が、癌、脳虚血、炎症、心臓虚血プレコンディショニング及び喘息よりなる群から選ばれる、請求項４７又は４８に記載による使用。
【請求項５０】
薬剤として使用するための、請求項３８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアデノシンＡ３受容体アンタゴニスト及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３に分類されている、４つの細胞膜受容体の活性化を介して、多数の生理学的機能を発揮している。ごく最近発見されたサブタイプである、Ａ３サブタイプは、強力な薬理学的特性化の対象となってきている。全てのアデノシンサブクラスがＧタンパク質結合の受容体に属しているが、これらは異なる第２のメッセンジャーシステムに関連している。Ａ３サブタイプは、アデニリルシクラーゼの阻害及びホスホリパーゼＣの活性化に介在することが示されている、特徴的な第２のメッセンジャープロフィールを有しているものと考えられている。
【０００３】
このアデノシンＡ３受容体は、脳虚血、炎症、心臓虚血プレコンディショニング及び喘息を調節する役割を有しているとも考えられている。従って、これらの疾患の治療において、Ａ３受容体アゴニストの使用が見られる。Ａ３受容体は、細胞生育、アポトーシス、白血病ジャーカットＴ細胞（leukemic Jurkat T cells）、ヒト悪性黒色腫Ａ３７５細胞株及びヒト好中球に対する治療標的でもある。ヒトのクローンのＡ３アデノシン受容体は、Ｎ６−（４−アミノ−３−[１２５Ｉ]ヨードベンジル）アデノシンとして初めて特定化された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の化合物は、強力かつ選択的なＡ３アデノシン受容体調節剤、例えばアデノシン受容体アンタゴニストである。本発明の化合物は、とりわけ、１−アラルキル−３−アルキル−１Ｈ、６Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］プリン−２，４−ジオン類、１−アラルキル−３−アルキル−１Ｈ、８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］プリン−２，４−ジオン類、及び８−アラルキル−６−アルキル−１，４−ジヒドロ−８Ｈ−１，２，４ａ，６，８，９−ヘキサアザ−フルオレン−５，７−ジオン類を包含する。
一態様では、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【０００５】
【化００６】
2008538099.tif 000002
【０００６】
（式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、又は置換アリールであり；
Ｒ３は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、又は置換アリールであり；そして
点線の一方は二重結合を示し、そして他方は一重結合を示す）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
別な態様では、本発明は、次の式（ＩＩ）：
【０００７】
【化００７】
2008538099.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、又は置換アリールであり；
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、又は置換アラルキルであり；そして
Ｒ８は、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、又は置換アリールである）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の両方を包含する、本発明の化合物は、哺乳動物における脳虚血、炎症、神経変性、緑内障、心臓虚血プレコンディショニング、癌及び喘息の治療に有用である。本発明の化合物は、細胞の生育、アポトーシス、白血病ジャーカットＴ細胞、ヒト悪性黒色腫Ａ３７５細胞株及び好中球に対する治療標的の研究のためのツールとしても有用である。これらの化合物は、Ａ３受容体の調節において活性な化合物を評価するためのスクリーニングアッセイにも用いることができる。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
（化学物質及び医薬組成物）
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化００８】
2008538099.tif 000004
【００１２】
（式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、又は置換アリールであり；
Ｒ３は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、アラルキル、又は置換アラルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、又は置換アリールであり；そして
点線の一方は二重結合を示し、そして他方は一重結合を示す）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
好ましい態様では、Ｒ４は、水素、アルキル又は置換アルキルであり、より好ましくはＲ４は水素である。
好ましい態様では、Ｒ３は、アルキル、より好ましくはメチルであるか、置換アルキルであるか、アリール、より好ましくはフェニルであるか、置換アリール、好ましくは置換フェニル、より好ましくは４−置換フェニル、更に好ましくは４−フルオロフェニルであるか、又はアラルキルである。
好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、又はアラルキルである。より好ましくは、Ｒ２は、アルキル、更により好ましくは、プロピルである。
従って、ある態様では、式（Ｉａ）：
【００１４】
【化００９】
2008538099.tif 000005
【００１５】
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記の通りである）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
式（Ｉａ）の好ましい態様では、Ｒ４は、水素、アルキル又は置換アルキルであり、より好ましくは、Ｒ４は水素である。
好ましい態様では、Ｒ３は、アルキル、より好ましくはメチルであるか、置換アルキルであるか、アリール、より好ましくはフェニルであるか、置換アリール、好ましくは置換フェニル、より好ましくは４−置換フェニル、更に好ましくは４−フルオロフェニルであるか、又はアラルキルである。
好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、又はアラルキルである。より好ましくは、Ｒ２は、アルキル、更により好ましくは、プロピルであり、そしてＲ１は、アラルキル、より好ましくはベンジルである。
ある態様では、本発明は、式（Ｉｂ）：
【００１７】
【化０１０】
2008538099.tif 000006
【００１８】
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記の通りである）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
式（Ｉｂ）の好ましい態様では、Ｒ４は、水素、アルキル又は置換アルキルである。
好ましい態様では、Ｒ３は、アルキルであるか、置換アルキルであるか、アリール、より好ましくはフェニルであるか、置換アリール、好ましくは置換フェニル、より好ましくは４−置換フェニル、更に好ましくは４−フルオロフェニルであるか、又はアラルキルである。
好ましい態様では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、又はアラルキルである。より好ましくは、Ｒ１は、アルキルで、更により好ましくは、プロピルであり、そしてＲ２は、アラルキル、より好ましくはベンジルである。
本発明の態様は、式（ＩＩ）：
【００２０】
【化０１１】
2008538099.tif 000007
【００２１】
（式中、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、又は置換アリールであり；
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、又は置換アラルキルであり；そして
Ｒ８は、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、又は置換アリールである）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
本発明の化合物は、場合によっては互変異性体（例えば、二重結合が、本明細書で示す構造と入れ替わっている形態）で存在できることは、当業者によって認識されるであろう。このような互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００２３】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、化学式から１個の水素が失われることによって、アルカンから派生する一価の直鎖状、分枝状又は環状のパラフィン系炭化水素基を示す。アルキル基は、好ましくは１〜２０個の炭素原子（シクロアルキルでは、３〜２０個の炭素原子）、より好ましくは１〜１０個の炭素原子（「低級アルキル」）（低級シクロアルキルでは、３〜１０個の炭素原子）、最も好ましくは１〜６個の炭素原子（シクロアルキルでは、３〜６個の炭素原子）を有している。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどのような基で例示される。
「アルキレン」及び「低級アルキレン」という用語は、対応するアルカンの二価の基を示す。
【００２４】
更に、本明細書で用いられる、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、シクロアルケニル等のようなアルカンに由来する名称を有している他の残基は、「低級」で修飾される場合には、１０個又はそれより少ない炭素原子の炭素鎖を有している。必要とする炭素の最小数が１個より大きい場合、例えばアルケニル及びアルキニル（最小で２個の炭素原子）及びシクロアルキル（最小で３個の炭素原子）には、「低級」という用語が、少なくとも炭素原子の最小数を示すことは理解されるであろう。
【００２５】
本明細書で用いられる「置換アルキル」という用語は、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有しているアルキル基を示す。好ましい置換基は、フェニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、並びにアルキル、アリール、アラルキル、及びヘテロアリールから選ばれる異なった置換基を有する非対称ジ置換アミン類を包含している。
本明細書で用いられる「置換」という接頭辞を有する他の残基は、上記の１個又はそれ以上の置換基を包含するように意図されている。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、「アルキル−Ｏ−」基を示し、このアルキルは、上記で定義した通りである。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシ等を包含する。
【００２７】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１個又はそれ以上の二重結合を有する、不飽和の脂肪族炭化水素を示す。この用語は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソ−プロペニル等のような基で例示される。
【００２８】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そしてアルキニル不飽和部位を少なくとも１箇所、好ましくは１〜２箇所有しているアルキニル基を示す。
【００２９】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、芳香環系に５〜１４個の原子を有する芳香族の残基を示す。アリール基は、炭素環（例えば、フェニル、ナフチル）であるか、又は芳香環系に１〜６個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれた）を有しているヘテロ環（ヘテロアリール基）であってもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、キノリル、キナゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル及びテトラゾリルを包含する。好ましいアリール基は、フェニル基である。
【００３０】
アリール基は、ヒドロキシ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ及びトリハロメチルよりなる群から選ばれる、１〜１０個の置換基（芳香環に含まれる原子の数に基づく）で置換されていてもよい。好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ及びトリハロメチルを包含する。フェニル基は、１〜５個の置換基、そして好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
本明細書で用いられる「アラルキル」という用語は、上記のようなアリール基で置換されているアルキル基（好ましくは、低級アルキル基）を示す。「置換アラルキル」基は、アラルキル残基のアルキル又はアリール部分の何れか一方の１個又はそれ以上の水素原子が、アルキル及びアリールについてそれぞれ上記で記載した１個又はそれ以上の置換基で置換されている。好ましいアラルキル基は、ベンジル、４−フルオロベンジル、２−ピリジルメチル、フェネチル等を包含する。
【００３２】
本明細書で用いられる「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを示し、好ましくは、フルオロ又はクロロの何れかである。
【００３３】
本発明の化合物は、幾つかの命名法に従って、例えばプリン又はキサンチン誘導体として又はアザインデン誘導体として、命名することができる。例えば、本明細書の化合物１は、「１−ベンジル−７−フェニル−３−プロピル−１Ｈ，６Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］プリン−２，４−ジオン」、「１−ベンジル−７−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ、６Ｈ）−ジオン」又は「７−ベンジル−２−フェニル−５−プロピル−１Ｈ．７Ｈ−３ａ．５．７．８−テトラアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−４，６−ジオンとして命名することができ、これらは同等である。当業者は、本明細書で命名された化合物の何れについても対応する構造を確定することができるであろう。
【００３４】
「薬学的に許容される塩」は、化合物の塩を示し、これは当該技術分野で公知の各種有機及び無機対イオンから誘導することができ、例を挙げると、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を包含する。
分子が塩基官能基を含んでいる場合、塩酸、臭化水素酸、酒石酸、メシル酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸等のような有機又は無機の酸を、薬学的に許容される塩として使用することができる。本発明は、当業者に周知の医薬組成物も包含し、この中で本発明化合物又はその薬学的に許容される塩は、活性成分として用いられる。
【００３５】
本明細書で用いられる「調節剤」という用語は、受容体と結合し、それにより活性形態にある受容体の割合を変化させて、生物学的応答をもたらす、リガンドの何れかである。
「アンタゴニスト」は、受容体に結合するか又はその反対に受容体をブロックするかして、受容体の活性化を阻害するリガンドである。
【００３６】
本発明は、これらに限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素（１４Ｃ）、ヨウ素（１２５Ｉ）、リン（３１Ｐ、３２Ｐ、３３Ｐ）及び硫黄（３５Ｓ）のような放射性同位体で標識された、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物も包含する。これらの化合物は、他の方法、例えば蛍光性の又はＰＥＴ（ポジトロン放出トモグラフィー）若しくはＳＰＥＣＴ（単光子放出トモグラフィー）標識で、標識することができる。
【００３７】
例えば、式（Ｉ）の３位又は式（ＩＩ）の４位を、トリチウムで標識できる。別な例としては、式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２又はＲ３位の基、又は式（ＩＩ）のＲ４、Ｒ５又はＲ７位の基も、トリチウム又は炭素同位元素（例えば、３Ｈ又は１４Ｃ）のような放射性同位元素で標識することができる。
【００３８】
核磁気共鳴映像法又は質量分析で検出される、重水素（３Ｈ）及び１３Ｃのような安定な同位元素を用いることが、知られている。本発明の化合物を、例えば結合反応速度実験のために、代謝経路及び酵素機構を更に解明するために、又は分析化学分野で公知の方法による特定化のために、標識又は誘導体化することもできる
【００３９】
本明細書で用いられる「標識」という用語は、本明細書に記載されている同位体置換された形態の何れかの使用を包含する。
【００４０】
本明細書で用いられる「治療有効量」という用語は、患者に投与したときに、所望の薬理学的効果が得られる、活性化合物の量である。
【００４１】
治療へ適用するために、本発明の化合物を、哺乳動物（ネコ、イヌ、サル、ウマ、ウシ、ヒツジ、又は（最も好ましくは）ヒトを包含する）のような対象に、単独で、又は本化合物を１個又はそれ以上の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤、及び他の活性又は不活性成分を含有していてもよい医薬組成物の一部として、適切に投与することができる。担体は、製剤のその他の成分と適合性があり、そしてそれを投与される対象に有害ではないという意味において「許容される」ものである。
【００４２】
（医薬組成物）
別な態様では、本発明は、例えば、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の本発明化合物（複数も含む）を含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与に適しているようなものを包含する。
ある態様では、本発明化合物は、経皮的に（例えば、経皮パッチ又はイオントフォレ−シス技術（iontophoretic techniqes）を用いて）投与される。このような製剤は、単位投与形態、例えば錠剤、徐放性カプセル及びリポソーム中に、便利に存在させることができ、そして医薬品技術分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、「Remington's Pharmaceutical Sceiences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985)」を参照されたい。
【００４４】
このような調製方法は、投与する分子を、１個又はそれ以上の補助成分から構成される担体のような成分と混合させる工程を包含する。一般に、組成物は、活性成分を、液体の担体、リポソーム若しくは微粉化した固体の担体又はそれら両方と均一且つ密に混合させ、そして必要により生成物を成形することによって調製される。
【００４５】
ある好ましい態様では、化合物は経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物は、各々が所定量の活性成分を含有しているカプセル、薬袋又は錠剤；粉末又は顆粒；水溶液若しくは非水溶液中の溶液又は懸濁液；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤又はリポソーム中にパックされて、及びボーラス等、のような個々の単位として存在させることができる。
【００４６】
錠剤は、１つ又はそれ以上の補助成分と共に又は単独で、圧縮又は打錠して製造することができる。圧縮錠は、適当な機械で、粉末又は顆粒のような流動性形態の活性成分を、結合材、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤又は分散剤と任意に混合して、圧縮することによって製造することができる。打錠錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な打錠機で打錠することによって製造することができる。錠剤は、コーティング又は割線を入れてもよく、そして活性成分を遅延又は制御して放出できるように製剤化してもよい。このように医薬活性成分の組成物を遅延又は制御して放出できるように製剤化する方法は、当該技術分野で公知であり、幾つかの登録米国特許に記載されている。米国特許の幾つかには、これらに限定されないが、米国特許第３，８７０，７９０号、同第４，２２６，８５９号、同第４，３６９，１７２号、同第４，８４２，８６６号及び同第５，７０５，１９０号を包含し、これらの開示はその全てが参照として本明細書に取り込まれる。コーティングは、化合物を腸へ送達するために用いられる（例えば、米国特許第６，６３８，５３４号、同第５，５４１，１７１号、同第５，２１７，７２０号及び同第６，５６９，４５７号、及びそれらの引例を参照されたい）。
【００４７】
錠剤に加えて、他の剤形も活性成分の遅延又は制御した放出をもたらすように製剤化できるということを、当業者は認識するであろう。そのような剤形は、これらに限定されないが、カプセル、顆粒及びジェルカプセルを包含する。
【００４８】
局所投与に適した組成物は、フレーバー基剤中の成分、一般に蔗糖及びアラビアゴム又はトラガラントゴムを含む薬用キャンディー；並びにゼラチン及びグリセリン、又は蔗糖及びアラビアゴムのような不活性基材中の活性成分を含むトローチを包含する。
【００４９】
非経口投与に適した組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬及び投与対象の血液と等張の製剤をもたらす溶質を含有していてよい、水性又は非水性の無菌注射溶液；及び懸濁化剤及び増粘剤を含んでいてもよい、水性又は非水性の無菌注射用懸濁液を包含する。
この製剤は、単回用量又は多回投与用の容器、例えば、封印したアンプル及びバイアル中に存在させることができ、そして使用直前に、無菌の液体担体、例えば注射用水のみの添加を必要とする、凍結乾燥条件下に貯蔵することができる。即席の注射用溶液及び懸濁液を、無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【００５０】
ある好ましい態様では、本発明化合物は、経口投与用の持続放出の製剤に含有されて提供される。ある好ましい態様では、この化合物は、その治療有効量が血液脳関門を通過することができる、すなわち、この化合物は中枢神経系に容易に侵入することができる。
【００５１】
目的の部位に投与されるように、対象の治療適用を局所的に行うことができる。対象の目的の部位に組成物を提供するように、注射、及びカテーテル、套管針、発射体、プルロニックゲル（pluronic gel）、ステント、薬物持続放出ポリマー、又は体内へのアクセスをもたらす他の手段の使用のような、種々の技術を用いることができる。
【００５２】
本発明は更に、薬剤として用いるための、上記の医薬組成物にも関する。
【００５３】
本発明は更に、Ａ３受容体が介在する疾患、好ましくは癌、脳虚血、炎症、心臓虚血プレコンディショニング及び喘息を治療するための薬剤を調製するため、本明細書の上記の医薬組成物の使用にも関する。
【００５４】
従って、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物；Ａ３受容体が介在する疾患を治療する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の使用；及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含有している、Ａ３受容体が介在する疾患の治療に用いるための医薬組成物、にも関する。
【００５５】
（本発明の化合物を製造する方法）
別な態様では、本発明は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を製造するための方法を提供する。本発明の化合物は、種々の方法で製造することができ、それらのうちの幾つかを本明細書に記載する。例えば、５，６−ジアミノ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンは、スキーム１に概説してあるようにして製造することができ、次いでスキーム２、３及び４に例示されているような本発明のある化合物の合成のための前駆物質として使用することができる。
【００５６】
【化０１２】
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【００５７】
本明細書の実施例に更に詳しく記載されているように、本合成は、１−置換−６−アミノ−ウラシルから出発し（スキーム１）、これを、６−アミノ基を保護した後、Ｎ−アルキル化して脱保護する。亜硝酸ナトリウムで処理し、次いで還元すると５，６−ジアミノ−ウラシルが得られ、これは式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を得るための更なる合成工程（スキーム２、３及び４）で用いられる。
【００５８】
【化０１３】
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【００５９】
【化０１４】
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【００６０】
【化０１５】
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【００６１】
更に、本発明のある化合物は、例えば、１，３−ジメチル−８−ニトロ−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，９Ｈ）−ジオンから出発して、スキーム５に示されているようにして製造することができる。
【００６２】
【化０１６】
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【００６３】
本発明は、種々の結合アッセイで決定される競合的阻害によって、その他の化合物のＡ３アデノシン受容体への結合に対する有効性を測定するために、スクリーニングアッセイにおいて開示された化合物を使用することも包含する。このようなスクリーニングアッセイは、１つ又はそれ以上の化合物の標識された形態、好ましくはトリチル化された形態を利用することができる。このようなスクリーニングアッセイは、「Jacobson and Van Rhee, Purinergic approaches to experimental therapy, Jacobson and Javis, ed., Wiley New York, 1977, pp. 101-128」；「Mathot et al., Brit J. Pharmacol., 116:1957-1964(1995)」；「van der Wenden et al., J. Med. Chem., 38:4000-4006(1995)」; 及び「van Calenbergh, J. Med. Chem. 40:3765-3772(1997)」に記載されており、これらの内容は本明細書に参照として組み込まれている。
【００６４】
好ましい態様では、本発明の化合物は、低いナノモル範囲のＡ３受容体親和性を有する、例えば１００ｎＭ以下の、より好ましくは１０ｎＭ以下の、より好ましくは５ｎＭ以下の、更により好ましくは１．０ｎＭ以下の、結合アッセイからのＫｉ（ｈＡ３）値を有する、アデノシンアンタゴニストである。例えば、以下に記載するように、１−ベンジル−７−メチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物１０）は、約０．８ｎＭの結合アッセイからのＫｉ（ｈＡ３）値を示す。
ある好ましい態様では、本発明の化合物は、他のアデノシン受容体サブタイプに対して実質的に完全な選択性を示し、例えば、約３１６３のＫｉ（ｈＡ１）／Ｋｉ（ｈＡ３）、約６２５０のＫｉ（ｈＡ２Ａ）／Ｋｉ（ｈＡ３）、約２５７０のＩＣ５０（ｈＡ２ｂ）／Ｋｉ（ｈＡ３）の選択性の比率を有している。
【００６５】
本発明の幾つかの好ましい化合物を、表１に記載する。
【００６６】
【表１】
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【００６７】
（疾患の治療方法）
本発明は、種々の疾患を治療するための、開示された化合物の使用方法も提供する
【００６８】
本発明が提供する化合物は、Ａ３アデノシン受容体の強力な調節剤である。Ａ３アデノシン受容体は、炎症及び肥満細胞の脱顆粒のような、多くの過程に介在するものと考えられている。Ａ３受容体は中枢神経系内で役割を果たしているとも信じられている。Ａ３受容体の介在は、行動機能低下を誘引し、脳虚血に対して保護すると思われる。更に、Ａ３アデノシン受容体の介在は、ＨＬ−６０ヒト白血病細胞のアポトーシスを誘引するとも考えられている。
【００６９】
従って、Ａ３受容体が介在する疾患を治療する方法は、本発明によって包含される。これは、行動機能低下、脳虚血、白血病、炎症及び喘息のような炎症性疾患、化学物質が誘発する発作、心臓保護、及び心臓虚血プレコンディショニングの治療方法を包含するであろう。本発明の化合物は、アポトーシスを誘導する細胞成長を規制する、及びＡ３アデノシン受容体を発現しているある特定の腫瘍の異常な成長をコントロールする、治療薬剤としても使用することができる。
【００７０】
癌を治療する方法におけるこれらの化合物の使用も、範囲内である。これは、高レベルのＡ３受容体を発現する癌を包含する。こららの癌は、これらに限定されないが、卵巣癌、乳癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌及び黒色腫を含む、固形腫瘍を包含する。
【００７１】
本発明の化合物及び／又は医薬組成物は、疾患（例えば、癌）を治療又は予防するのに有効な量を、対象に投与される。好ましい態様では、本発明の化合物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ／日以下、より好ましくは約５０ｍｇ／ｋｇ／日以下、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日以下、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下、そしてより好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量で投与される。ある特定の態様では、本発明の化合物は、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与される。
【００７２】
本発明の２つ又はそれ以上の化合物及び／又は医薬組成物を、対象の治療効果を達成するために、対象に同時又は順次投与することもできる。更に、本発明の化合物及び／又は医薬組成物を、その他の活性成分と共に投与することができる。
【００７３】
（実施例）
これらの実施例は、好ましい態様として示すことを意図しており、本発明を更に説明するために提供されている。これらは、個々に、組み合わせて又は集合的に、本発明の全範囲を規定することを意図しているものではない。
【００７４】
（結合アッセイの手順）
ＣＨＯ細胞におけるヒトＡ１、Ａ２及びＡ３受容体の発現は、「Klotz et al., Naunyn Schmied. Arch. Pharmacol. 357:1-9(1998)」に記載されている。細胞を濃密に生育して、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）及びゲネチシン(Geneticin; Ｇ４１８、０．２ｍｇ／ｍＬ）を含有し、栄養混合物Ｆ１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）を含み、ヌクレオシドを含まないダルベッコ変性イーグル培地中、５％のＣＯ２／９５％の空気条件、３７℃にて保存した。細胞を１週間に２〜３回の頻度で１：５〜１：２０の範囲の比に分割した。膜調製のために、培養培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄して、氷冷の低張緩衝液（５ｍＭのトリスＨＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ＝７．４）中でＴ７５フラスコからこすり落とした。
【００７５】
細胞懸濁液をポリトロン(Polytron)でホモジナイズして、このホモジネートを１，０００ｘｇで１０分間回転した。次いで、上澄液を１００，０００ｘｇで３０分間遠心分離した。膜ペレットを５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して（Ａ３アデノシン受容体のためには；５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ）、３ＵＩ／ｍＬのアデノシンデアミナーゼと３７℃で３０分間培養した。次いで懸濁液を−８０℃で凍結した。ヒト組み換えＡ２Ｂアデノシン受容体でトランフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を「Receptor Biology, Inc (Beltsville, MD, USA)」から入手した。
【００７６】
［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸのヒト組み換えＡ１アデノシン受容体でトランフェクトしたＣＨＯ細胞への結合は、「Klotz et al., J. Bio. Chem., 260, 14659-14664 (1985)」に記載の方法に従って実施した。置換実験は、１ｎＭの［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸを含有する５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７．４）の０．２ｍＬ、希釈した膜（１アッセイ当たり５０μｇのタンパク質）及び少なくとも６〜８の異なる濃度の検討用アンタゴニスト中で、２５℃にて１２分間実施した。１０μＭのＣＨＡの存在下で、非特異的な結合が認められ、これは常に全結合の≦１０％であった。
【００７７】
［３Ｈ］−ＳＣＨ５８２６１のヒト組み換えＡ２Ａアデノシン受容体（１アッセイ当たり５０μｇのタンパク質）でトランフェクトしたＣＨＯ細胞への結合は、５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液の０．２ｍＬ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ＝７．４）及び少なくとも６〜８の異なる濃度の検討用アンタゴニストを用い、２５℃で３０分間培養して実施した。５０μＭのＮＥＣＡの存在下で、非特異的な結合が認められ、これは常に全結合の２０％であった。
【００７８】
［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸのヒト組み換えＡ２Ｂアデノシン受容体でトランフェクトしたＨＥＫ２９３細胞に対する競合実験は、５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液（０．１ｍＬ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのベンズアミジン（ｐＨ＝７．４）、３４ｎＭの［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸを含有するアデノシンデアミナーゼ（２ＩＵ／ｍＬ）、希釈した膜（１アッセイ当たり２０μｇのタンパク質）及び少なくとも６〜８の異なる濃度の選択した化合物中で、２５℃にて６０分間実施した。１００μＭのＮＥＣＡの存在下で、非特異的な結合が認められ、これは常に全結合の≦３０％であった。
【００７９】
［３Ｈ］−ＭＲＥ３００８Ｆ２０のヒト組み換えＡ３アデノシン受容体でトランフェクトしたＣＨＯ細胞への結合を、「Varani et al., 2000」に従って実施した。
競合実験は、１ｎＭの［３Ｈ］−ＭＲＥ３００８Ｆ２０、５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ＝７．４）、１００μｌの希釈した膜（１アッセイ当たり５０μｇのタンパク質）及び少なくとも８〜１０の異なる濃度の試験用アンタゴニストを含有する試験管内で、１００μＬの最終容量で重複して実施した。先の経時的実験の結果に従って、培養時間は４℃にて１２０分であった。非特異的な結合を１μＭのＭＲＥ３００８Ｆ２０の存在下での結合と定義し、これは全結合の約３０％であった。
【００８０】
フィルター結合の放射能を、トップカウントマイクロプレート用シンチレーション・カウンター（効率５７％）上で、マイクロ−シント２０（Micro-scint 20) を用いてカウントした。タンパク濃度は、ウシ血清を標準的基準として用いて、「Bradford, M.M. Anal. Biochem. 72, 248」に記載の方法に従って測定した。結合阻害定数であるＫｉ値を、「Cheng, Y.C. and Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108 (1973)」に記載されている、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆの方程式に従って、これらのＩＣ５０値から計算した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｃ＊］／ＫＤ＊）
（式中の、［Ｃ＊］は放射性リガンドの濃度であって、ＫＤ＊は解離定数である）
「Munson, P.J. and Rodboard, D., Anal. Biochem. 107, 220-239, (1973)」に記載の加重非線形最小二乗曲線適合プログラムＬＩＧＡＮＤを、阻害実験のコンピューター分析に用いた。データは、括弧内にある９５％又は９９％の信頼限界をもって、相乗平均で示されている。
【００８１】
（化学）
反応過程及び生成混合物を、シリカゲルの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、プリコートのＦ２５４メルクプレート）で、過マンガン酸カリウム水溶液又はニンヒドリンのメタノール溶液で可視化して、モニターした。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ２００スペクトロメーターを用いて、ＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６溶液中で測定した；ピーク位置は、内部標準としてのテトラメチルシランからの百万分の一単位の低磁場側（δ）で示され、Ｊ値はヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）で示されている。
石油エーテルは、沸点４０〜６０℃の溜分を示す。
融点は、Ｂｕｃｈｉ−Ｔｏｔｔｏｌｉ装置で測定し、これは未補正である。
クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋの２３０〜４００メッシュのシリカゲルで行った。
有機溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【実施例１】
【００８２】
１−ベンジル−６−アミノ−ウラシルの製造
【００８３】
【化０１７】
2008538099.tif 000018
【００８４】
ベンジル尿素（３３．３ミリモル）、２−シアノ酢酸（３６．６３ミリモル）及びＡｃ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物を７５〜８０℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後、３０ｍＬのＥｔ２Ｏを加えて、得られる懸濁液を１時間撹拌した。中間体である固体をろ過して、水（３０ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合物に懸濁して８０〜８５℃に加熱した。５ｍＬの１０％ＮａＯＨをゆっくり加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、１０％のＨＣｌで酸性化して、沈殿物をろ過して集めた（黄色の固体、収率：７０〜８０％）。
【実施例２】
【００８５】
１−ベンジル−３−プロピル−６−ジメチルアミノ−メチレン−ウラシルの製造
【００８６】
【化０１８】
2008538099.tif 000019
【００８７】
１−ベンジル−６−アミノ−ウラシル（４．６ミリモル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ；１８．４ミリモル）溶液を、撹拌下に４５℃に加熱した。１時間後に、Ｋ２ＣＯ３（６．９ミリモル）及び１−ブロモプロパン（６．９ミリモル）を加えて、８０℃で１晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発して固体の残渣を得た。これを熱い酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁してセライトでろ過した。ろ液を蒸発して生成物を、ＡｃＯＥｔから再結晶した（淡黄色の固体、収率：５０％）。
【実施例３】
【００８８】
１−ベンジル−３−プロピル−６−アミノ−ウラシルの製造
【００８９】
【化０１９】
2008538099.tif 000020
【００９０】
ジメチルアミノ−メチレン誘導体（１．９ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）及び３０％のＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、室温で３日間撹拌した。溶媒を濃縮して白色の固体として沈殿した生成物をろ過して集めた（白色の固体、収率：９０％）。
【実施例４】
【００９１】
１−ベンジル−３−プロピル−５−ニトロソ−６−アミノ−ウラシルの製造
【００９２】
【化０２０】
2008538099.tif 000021
【００９３】
１−ベンジル−３−プロピル−６−アミノ−ウラシル（６．２ミリモル）の８０％酢酸（１５ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）溶液を、４０℃で撹拌しながら、ＮａＮＯ２（９．３ミリモル）の水（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌する。濃縮した後に反応混合物から沈殿した生成物を、ろ過して集めた（ピンクの固体、収率：８５％）。
【実施例５】
【００９４】
１−ベンジル−３−プロピル−５，６−ジアミノ−ウラシルの製造
【００９５】
【化０２１】
2008538099.tif 000022
【００９６】
（実施例４よりの）ニトロソ−ウラシル誘導体（５ミリモル）の水（２５ｍＬ）及び３０％のＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、８５℃に加熱して、亜ジチオン酸ナトリウム（１５ミリモル）を少量ずつ加えて、赤色が消えるまで激しく撹拌した（１５〜３０分間）。反応混合物を冷却して、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発して、生成物を酢酸エチル又はエタノールで結晶化して精製した（淡黄色の固体、収率４５％）。
【実施例６】
【００９７】
１−プロピル−３−ベンジル−８−ヒドロキシメチル−キサンチンの製造
【００９８】
【化０２２】
2008538099.tif 000023
【００９９】
（実施例５よりの）ジアミノ−ウラシル誘導体（３．６ミリモル）、グリコール酸（7．３ミリモル）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を、１００℃にて１時間加熱した。冷却後、黄色の固体が溶液から沈殿した。これをＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１：１）（２０ｍＬ）の混合物に懸濁した。ＮａＯＨで塩基性とした後、３時間加熱還流してから、０℃に冷却して、酢酸で酸性にした。白色の固体として沈殿した生成物をろ過して集めて、乾燥した（白色の固体、収率：７０％）。
【実施例７】
【０１００】
１−プロピル−３−ベンジル−７−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−８−ヒドロキシエチル−キサンチンの製造
【０１０１】
【化０２３】
2008538099.tif 000024
【０１０２】
出発物質の（実施例６よりの）キサンチン誘導体（２．０７ミリモル）を、水（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（２．０７ミリモル）に懸濁して、懸濁液を室温で撹拌しながら、α−ブロモアセトフェノン（２．５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を徐々に加えた。反応混合物を室温で１晩撹拌してから、濃縮して酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発すると、固体の残渣が得られた。これをエタノールで結晶化して精製した（白色の固体、収率：８０％）。
【０１０３】
類似の化合物を同様な一般的な方法で製造した。
３−ベンジル−８−ヒドロキシメチル−１−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（１ミリモル）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解して、無水Ｋ２ＣＯ３（２ミリモル）を加えた。室温で５分間撹拌した後、適当なα−ハロ−ケトン（１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を徐々に加えた。反応混合物を、ＴＬＣで進行をモニターしながら室温で撹拌（６〜１０時間）し、次いで溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。
【実施例８】
【０１０４】
１−プロピル−３−ベンジル−７−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−８−ブロモメチル−キサンチンの製造
【０１０５】
【化０２４】
2008538099.tif 000025
【０１０６】
出発物質の（実施例７よりの）キサンチン誘導体（１．５２ミリモル）を無水ベンゼン（４０ｍＬ）に溶解して、この溶液にＰＢｒ３（５当量）を撹拌しながら滴下した。混合物を室温で４時間撹拌すると、黄色の固体として生成物が反応混合物から沈殿した。この懸濁液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発すると固体の残渣が得られた。これをＥｔ２Ｏ／ヘキサンの混合物で懸濁して、ろ過した（白色の固体、収率：８５％）。
【０１０７】
類似の化合物を同様な一般的な方法で製造した。
適当な３−ベンジル−８−ヒドロキシメチル−７−（２−オキソ−アルキル）−１−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン誘導体（１．５２ミリモル）を無水ベンゼン（２５ｍＬ）に溶解して、ＰＢｒ３（７．６ミリモル）を室温で撹拌しながら滴下した。混合物を室温で更に４〜６時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を蒸発した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。化合物は更に精製しないか、又は結晶化若しくはカラムクロマトグラフィーで精製した。
【実施例９】
【０１０８】
化合物１の製造（分子内ウイツティヒ反応）
【０１０９】
【化０２５】
2008538099.tif 000026
【０１１０】
実施例８で得られた出発物質ブロモ誘導体（０．４２ミリモル）及びＰＰｈ３（０．４６ミリモル）の混合物を、無水ベンゼン（５ｍＬ）中で５時間加熱還流した。溶媒を蒸発すると固体の残渣が得られた。これをＡｃＯＥｔ−Ｅｔ２Ｏから結晶化した（白色の固体、収率：８５％）。
得られたホスホニウム塩（０．２６ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却して、ＭｅＯ−Ｎａ＋（０．２８ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で５分間、最終的に室温で更に５分間撹拌した。溶媒を蒸発して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／石油エーテル、１：４）で精製した（白色の固体、収率：８５％）。
【０１１１】
同様な一般的な方法を用いて、類似の分子内ウイツティヒ反応を行って、化合物１７、１８及び１９を製造した。
対応するブロミド（０．４２ミリモル）及びＰＰｈ３（０．４６ミリモル）の無水ベンゼン（５ｍＬ）溶液を、５時間還流した。その後、得られた混合物を半量まで濃縮して、沈殿物をろ過して集めた。次いで中間体のホスホニウム塩（０．２６ミリモル）を、氷冷、撹拌している、ナトリウムメトキシド（０．２９ミリモル）の無水メタノール（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発して、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。
【実施例１０】
【０１１２】
１−プロピル−３−ベンジル−キサンチンの製造
【０１１３】
【化０２６】
2008538099.tif 000027
【０１１４】
ジアミノ誘導体（３．２８ミリモル）をギ酸（１５ｍＬ）に溶解して、溶液を１時間還流した。過剰の酸を蒸発して、残渣を１０％のＮａＯＨ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）に懸濁した。混合物を還流下に１時間加熱してから、濃縮した。０℃に冷却した後、２０％のＨＣｌで酸性にして生成物を沈殿させた（白色の固体、収率：９０％）。
【実施例１１】
【０１１５】
１−プロピル−３−ベンジル−８−ブロモ−キサンチンの製造
【０１１６】
【化０２７】
2008538099.tif 000028
【０１１７】
１−プロピル−３−ベンジル−キサンチン（２．８２ミリモル）、ＣＨ３ＣＯ２Ｎａ（２．８２ミリモル）及び酢酸（１５ｍＬ）の混合物を、４０〜５０℃に加熱した。この溶液にＢｒ２（２．８２ミリモル）を加えて、混合物を４５℃にて更に３０分間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物をろ過して集めて、最終的にＥｔＯＨから結晶化した（白色の固体、収率：８５％）。
【実施例１２】
【０１１８】
３−ベンジル−８−ブロモ−（２−オキソ−プロピル）−１−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン及び類縁体を製造するための代表的な一般的方法
【０１１９】
【化０２８】
2008538099.tif 000029
【０１２０】
３−ベンジル−８−ブロモ−１−プロピル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン（０．５５ミリモル）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解して、無水Ｋ２ＣＯ３（１．１ミリモル）を加えた。室温で５分間撹拌した後、適当なα−Ｂｒ／Ｃｌケトン（０．５５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を徐々に加えた。反応混合物を、ＴＬＣで進行をモニターしながら室温で撹拌した（２〜１０時間）。次いで、溶媒を蒸発し、残渣を水に懸濁して、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して。蒸発乾固した。
【実施例１３】
【０１２１】
化合物６及び７を製造するための代表的な一般的方法。
【０１２２】
【化０２９】
2008538099.tif 000030
【０１２３】
エタノール（３ｍＬ）中の、実施例１２で得られる所望の７−置換プリン−２，６−ジオン誘導体（０．０７３ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシエチル−ヒドラジン又はＮ−メチル−ヒドラジン（０．１５ミリモル）、及びＴＥＡ（０．０７３ミリモル）の混合物を、スチール製のボンベ中で１２０℃にて２４時間加熱した。溶媒を蒸発して、残渣をエタノールで結晶化して精製した（収率：８０〜８５％）。
【実施例１４】
【０１２４】
化合物２〜５、１０及び２０〜２６を製造するための代表的な一般的方法。
【０１２５】
【化０３０】
2008538099.tif 000031
【０１２６】
適当な７−（２−オキソ−アルキル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン誘導体（０．４ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液を、−４０℃に冷却した。次いで、液体アンモニア（３〜４ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を封印管中で１００〜１２０℃にて１晩加熱した。反応混合物を最終的に室温に冷却してから、溶媒及び過剰のアンモニアを蒸発すると、残渣が得られた。これを水に懸濁して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を蒸発すると、残渣が得られた。これを石油エーテル−ＥｔＯＡｃの適当な混合物で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１２７】
［実施例１５〜２６］
化合物２〜５、１０及び２０〜２６の合成
実施例１４の一般的な方法に従って、化合物２〜５、１０及び２０〜２６を製造した。
【０１２８】
１−ベンジル−７−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物２）：
白色の固体；
収率：８０％；
融点：２２５℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：δ  ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、７．５２〜７．８２（ｍ、１０Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、１３．００（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１２９】
１−ベンジル−７−（４−メトキシフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物３）：
白色の固体；
収率：７０％；
融点：２５７℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８）、７．２５〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、１３．００（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１３０】
１−ベンジル−７−（ビフェニル−４−イル）−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物４）：
白色の固体；
収率：８３％；
融点：２７２℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．２３〜７．６２（ｍ、１５Ｈ）、１２．３４（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１３１】
１−ベンジル−７−（４−フルオロフェニル）−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物５）：
白色の固体；
収率：５０％；
融点：２５０℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、７．２０〜８．００（ｍ、１０Ｈ）、１３．００（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１３２】
１−ベンジル−７−メチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物１０）：
白色の固体；
収率：９０％；
融点：２５５℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．８）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、７．６０〜７．９０（ｍ、５Ｈ）、１２．２０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１３３】
１−ベンジル−７−エチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物２０）：
白色の固体；
収率：６５％；
融点：２８５℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：δ  ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、６Ｈ）、１２．５０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１３４】
１−ベンジル−７−イソプロピル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物２１）：
白色の固体；
収率：７８％；
融点：１２８〜１３０℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６）、１．２４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、６Ｈ）、１２．４０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１３５】
１−ベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物２２）：
白色の固体；
収率：５８％；
融点：２３０℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：δ  ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、１２．４０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１３６】
１−ベンジル−７−シクロプロピル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物２３）：
白色の固体；
収率：６６％；
融点：２４４〜２４５℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：δ  ０．７５（ｍ、７Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、６Ｈ）、１２．２０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１３７】
１−ベンジル−７−シクロヘキシル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物２４）：
白色の固体；
収率：４０％；
融点：１３０〜１３２℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：δ  ０．８３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４）、１．１０〜１．９２（ｍ、１３Ｈ）、３．８３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、６Ｈ）、１２．２０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１３８】
１−ベンジル−６，７−ジメチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物２５）：
白色の固体；
収率：７８％；
融点：２５９℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：δ  ０．８３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、５Ｈ）、１２．２０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１３９】
１−ベンジル−７−エチル−６−メチル−３−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｆ］プリン−２，４（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物２６）：
白色の固体；
収率：７３％；
融点：２３０℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２００ＭＨｚ）：δ  ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、５Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、１２．２０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１４０】
［実施例２７］
Ａ３受容体における親和性及び選択性
本発明の化合物は、Ａ３受容体における良好な親和性、及びＡ１受容体に対して良好な選択性を示す。
ＣＨＯ細胞中で発現するヒトＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３アデノシン受容体における、アゴニストを代表的な好ましい化合物に置き換えた、放射性リガンド結合アッセイの結果が表２に示されている。
【０１４１】
【表２】
2008538099.tif 000032
【０１４２】
７−アリール置換の系列では、フェニル環の４位がメトキシ官能基又は特に電子吸引性の小さいフッ素原子による置換（これは水素結合の形成も可能である）が親和性の増大を生み出すのに対して、ｐ−フェニル基の導入が、親和性の完全な喪失をもたらすということが観察された。このことは、対応する三環性誘導体の第７位における、ビフェニルのような大きな芳香族及び親油性の基の存在が、受容体と相互反発作用をもたらすことを示唆している。
【０１４３】
１，３−ジイソプロピル−、１，３−ジイソブチル−及び１，３−ジメチル−類縁体の系列は、これらの化合物のＡ３受容体の親和性に対する１−ベンジル−３−プロピル置換の主要な役割に関してのプリエゴの仮説（Priego's hypothesis）を評価するために製造された。化合物２の１−ベンジル基をプロピル又はイソブチル鎖に置き換えた、化合物８及び９のそれぞれは、Ａ３受容体親和性の実質的な保持をもたらしたが、同時にアデノシンｈＡ１サブタイプに対する選択性の有意な喪失を誘発した。
【０１４４】
全ての引例、特許及び特許出願の内容が参照として本明細書に組み込まれており、その他の態様は本発明の特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2008538099.tif 000038
2008538099.tif 000039