(57)【要約】  特定の実施形態において、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる機能性食品が開示されている。該フラボノイドは、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン又はタンジェレチンを包み得る。該トコトリエノールは、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール又はδ-トコトリエノールを包み得る。該製剤を使用して、例えば総コレステロール、トリアシルグリセロール、LDLコレステロール及びApo Bを低減させることにより、心血管疾患を治療することができる。それらは、咀嚼可能な若しくは食用の棒状物、菓子製品、ジュース飲料、ピューレ、焼成品若しくは疑似焼成品、ビスケット又はチューインガムの形態であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
食用の固体又は液体、並びにポリメトキシル化フラボノイドとトコトリエノールとを含有する活性剤組合せを含む、機能性食品。
【請求項２】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項３】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約90:10の比率で含有する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項４】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約80:20の比率で含有する、請求項１に記載の医薬成分。
【請求項５】
前記フラボノイドが、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン及びタンジェレチンからなるメンバーを含む、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項６】
前記トコトリエノールが、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール及びδ-トコトリエノールからなる群から選択される、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項７】
前記活性剤組合せが、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択されたメンバーに由来する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項８】
前記組合せが、心血管疾患のリスクを有しているか又は心血管疾患に罹患しているヒト被検者を治療するのに有効な量で存在する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項９】
前記心血管疾患が、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症である、請求項１０に記載の機能性食品。
【請求項１０】
咀嚼可能な若しくは食用の棒状物、菓子製品、クッキー、ジュース飲料、ピューレ、焼成品若しくは疑似焼成品、ビスケット、ドロップ又はチューインガムの形態にある、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１１】
ブラウニー又はチョコレートバーの形態にある、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１２】
バター、マーガリン、パン、ケーキ、ミルクセーキ、アイスクリーム、ヨーグルト又は別の発酵乳製品の形態にある、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１３】
パウダー又はシリアルの形態にある、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１４】
一食当たり、約10mg〜約80mgのトコトリエノールと約150mg〜約750mgのフラボノイドを含有する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１５】
一食当たり、約30mgのトコトリエノールと約270mgのフラボノイドを含有する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１６】
一食当たり、約60mgのトコトリエノールと約560mgのフラボノイドを含有する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１７】
総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１８】
１人の患者において、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１７に記載の機能性食品。
【請求項１９】
患者集団において、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１７に記載の機能性食品。
【請求項２０】
単回投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項２１】
反復投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項２２】
定常状態投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項２３】
4週間の投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項２１に記載の機能性食品。
【請求項２４】
総コレステロールを少なくとも20%低下させる、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項２５】
総コレステロールを少なくとも30%低下させる、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項２６】
トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項２７】
１人の患者において、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項２６に記載の機能性食品。
【請求項２８】
患者集団において、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項２６に記載の機能性食品。
【請求項２９】
単回投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項３０】
反復投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項３１】
定常状態投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項３２】
4週間の投与後に、トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項３０に記載の機能性食品。
【請求項３３】
トリアシルグリセロールを少なくとも25%低下させる、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項３４】
トリアシルグリセロールを少なくとも35%低下させる、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項３５】
LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項３６】
１人の患者において、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項３５に記載の機能性食品。
【請求項３７】
患者集団において、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項３５に記載の機能性食品。
【請求項３８】
単回投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項３９】
反復投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項４０】
定常状態投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項４１】
4週間の投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項３９に記載の機能性食品。
【請求項４２】
LDLコレステロールを少なくとも20%低下させる、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項４３】
LDLコレステロールを少なくとも30%低下させる、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項４４】
Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項４５】
１人の患者において、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項４４に記載の機能性食品。
【請求項４６】
患者集団において、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項４４に記載の機能性食品。
【請求項４７】
単回投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項４８】
反復投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項４９】
前記機能性食品が、定常状態投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項５０】
4週間の投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項４４に記載の機能性食品。
【請求項５１】
Apo Bを少なくとも20%低下させる、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項５２】
Apo Bを少なくとも30%低下させる、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項５３】
大豆タンパク質、大豆イソフラボン、ブドウ種子抽出物、マツ樹皮抽出物、ググリピッド、ポリコシノール、パンテシン、ナイアシン,α-リポ酸、ティーフラビン、補酵素Q10、ルテイン、スタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤をさらに含む、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項５４】
心血管疾患のリスクを有しているか又は心血管疾患に罹患しているヒト被検者を治療する方法であって、有効量の請求項１〜５３のいずれか１項に記載の機能性食品を投与することを含む、前記方法。
【請求項５５】
前記心血管疾患が、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
患者の総コレステロールを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項１７〜２５のいずれか１項に記載の機能性食品を投与することを含む、前記方法。
【請求項５７】
患者のトリアシルグリセロールを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の機能性食品を投与することを含む、前記方法。
【請求項５８】
患者のLDLコレステロールを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の機能性食品を投与することを含む、前記方法。
【請求項５９】
患者のApo Bを低下させる方法であって、その必要がある患者に、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載の機能性食品を投与することを含む、前記方法。
【請求項６０】
前記組合せを、約10mg/日〜約80mg/日のトコトリエノールと約150mg/日〜約750mg/日のフラボノイドの1日用量で投与する、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記組合せを、約30mg/日のトコトリエノールと約270mg/日のフラボノイドの1日用量で投与する、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記組合せを、約60mg/日のトコトリエノールと約560mg/日のフラボノイドの1日用量で投与する、請求項５４〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記投与が単回投与である、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記投与が反復投与である、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記投与が定常状態をもたらす、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記投与が少なくとも4週間である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記柑橘類の果実がシトラス・アウランチウム(citrus aurentium)である、請求項７に記載の機能性食品。
【請求項６８】
約1%未満のシネフリン；約0.5%未満のシネフリン；又は、0.1%未満のシネフリンを含む、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の機能性食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せを用いて心血管疾患(例えば、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症)を予防及び治療するための機能性食品及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症は、哺乳動物における病理学的な状態であり、血清中の循環している脂質の濃度が異常に高い。循環中の脂質プールの組成は、その大部分が、トリグリセリド(グリセロールの脂肪酸エステル)、コレステロール、及び、コレステロールの脂肪酸エステルからなっている。これらの分子は、一般に、輸送機構として作用する複合体の形態で特定のタンパク質に結合している状態で見いだされる。高脂血症は、一般に、哺乳動物の血清中のコレステロール、リン脂質及び/又はトリグリセリドのレベルの増大を伴っている状態である。
【０００３】
高脂血症には、6つの型の遺伝性高リポタンパク血症が包含される。これらの型は、しばしば、リポタンパク質表現型と称される。主要な血漿脂質(これは、コレステロール及びトリグリセリドを包含する)は、血漿中に溶解して自由に循環することはないが、それらは、タンパク質に結合して、リポタンパク質と称される巨大分子複合体として輸送される。遺伝による高リポタンパク血症の表現型による分類は重要であるが、それは、食事の管理と薬物療法がその情報に大きく依存するからである(The Merck Manual, 16.sup.th edition, Robert Berkow and Andrew J. Fletcher, Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. 1992)。現在実施されている高脂血症治療における目標は、体重管理と食事管理により脂質レベルを下げることである。食事と体重の管理に付け加えて、血中脂質低下薬(例えば、要指示薬などを包含する)も投与し得る。
【０００４】
血漿リポタンパク質は、合成及び吸収される部位から貯蔵及び/又は利用される部位への脂質の運搬体である。リポタンパク質は、そのコアにトリグリセリドとコレステロールエステルを有し、且つ、その表面にリン脂質、非エステル化コレステロール及びアポリポタンパク質の層を有している、球状粒子である。リポタンパク質は、それらの水和密度(hydrated density)に基づいて、トリグリセリドに富んだ非常に大きな粒子(キロミクロンとして知られている)、超低密度リポタンパク質(VLDL)、中間密度リポタンパク質 (IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)及び高密度リポタンパク質(HDL)として、5つの主要なクラスに分類される。
【０００５】
アポリポタンパク質は、3つの主な機能を有しているリポタンパク質のタンパク質成分であり、その3つの機能には、以下のものがある：(1)リポタンパク質粒子の安定性を維持すること、(2)リポタンパク質に作用する酵素の補酵素として作用すること、及び、(3)受容体を介した機構により循環中からリポタンパク質を除去すること。アポリポタンパク質の4つの群は、アポリポタンパク質Ａ(Apo A)、アポリポタンパク質Ｂ(Apo B)、アポリポタンパク質Ｃ(Apo C)及びアポリポタンパク質Ｅ(Apo E)である。
【０００６】
LDLは、コレステロールエステルとトリグリセリドから構成されている疎水性脂質のコアからなる。LDL粒子の脂質のコアは、リン脂質、非エステル化コレステロール及びApo Bから構成される両親媒性の層で囲まれている。
【０００７】
血中のApo Bのレベルが上昇していることは冠動脈のアテローム性動脈硬化症に対する信頼できるマーカーであることが、幾つかの研究により示された(Sniderman, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:604-608 (1980)；Kwiterovich, P. O. et al., Am. J. Cardiol., 71:631-639 (1993)；McGill et al. Coron. Artery Dis., 4:261-270 (1993)；Tornvall, P. et al., Circulation, 88:2180-2189 (1993))。
【０００８】
米国では、動脈硬化症の合併症は、全ての死亡の約半分の主要な原因となっており、また、35歳〜65歳の死亡の約三分の一の主要な原因となっている。アテローム性動脈硬化症又は大動脈及び中動脈におけるアテローム斑の生成は、動脈硬化症の最も一般的な形態である。アテローム性動脈硬化症の促進には、内在している初期病原性変化(primary pathogenic change)にかかわらず、多くの因子、例えば、年齢、血漿コレステロールレベルの上昇、高い動脈圧、喫煙、高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールレベルの低下、又は、早発性冠動脈疾患の家族歴などが関わっている。
【０００９】
冠動脈疾患による死亡のリスクは、180mg/dLを超える総血清コレステロールレベルに、連続的且つ段階的に関連している(Stamler, J. et al., (1986) JAMA 256:2823)。米国における成人の約三分の一は、240mg/dLを超えるレベルを有しており、従って、コレステロールレベルが180mg/dL未満のヒトの2倍の冠動脈疾患のリスクを有している。アテローム性動脈硬化症の促進は、主に、LDLの上昇と相関しており、又は、βフラクションは、アテローム性動脈硬化症と負の相関を有している(Castelli, W. P. et al. (1986) JAMA 256:2835)。HDLは保護効果を示し、総コレステロールとHDLコレステロールの比率は、それら何れか単独のレベルよりも優れた、冠動脈疾患の予兆である。総コレステロールのレベルは、以下のように分類される：望ましい(＜200mg/dL)、境界域(borderline high)(200-239mg/dL)、又は、高い(＞240mg/dL)(Report of the National Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (1988) Arch Intern Med 148:36)。
【００１０】
コレステロール代謝と冠疾患についての研究における進歩により、予防療法をさらに重要視する時代が始まった。成人における高い血中コレステロール値を検出及び治療するための新しいガイドラインでは、コレステロールレベルが高い患者又はコレステロールレベルが境界域にあり且つさらに2つ以上の他のリスクファクターを有している患者は、LDLを測定するべきであると推奨されている。LDLコレステロールのレベルは、以下のように分類される：境界域リスク(130-159mg/dL)、又は、高リスク(＞160mg/dL)。高いリスクレベルのLDLを有している患者、及び、境界域のリスクレベルを有していて、さらに2つ以上の他のリスクファクターを有している患者に対しては、食事療法が推奨される。LDLのレベルが189mg/dLを超えている全ての患者、及び、LDLコレステロールのレベルが159〜189mg/dLにあり且つさらに2つ以上の他のリスクファクターを有している患者には、薬物療法が推奨される。
【００１１】
上記のことを考慮して、哺乳動物における高脂血症を治療するために多くの化合物が提案されていることを知っても、驚くにはあたらない。例えば、コレスチポール塩酸塩(米国特許第3,692,895号及び米国特許第3,803,237号)は、摂取された場合に腸内で胆汁酸を封鎖する塩基性アニオン交換樹脂である。これにより胆汁酸の生成が刺激されるが、この胆汁酸の生成は、体内に貯蔵されているコレステロールを使用して激減させる。これにより、LDLレベルが低減する。ゲムフィブロジル(これは、米国特許第3,674,836号に記載されている)も、上記治療において使用されている。ナイアシン(3-ピリジンカルボン酸)も、1日当たり約1.5〜6gの投与量で、高コレステロール血症に対して経口投与される。高脂血症に対してときどき投与される別の医薬としては、ネオマイシン、酢酸ノルエチンドロン、オキサンドロロン及びデキストロチロキシンなどがある(Remington's Pharmaceutical Sciences, (17th Ed., Mack Pub. Co., 1985), pp. 863-865)。米国特許第4,499,303号では、有用な抗高脂血症剤としての一群のN-ベンゾイルスルファメート類及びベンゾイルスルホンアミド類の使用について記載されている。米国特許第4,395,417号では、有用な薬剤としての環状イミド類、ジオン類、還元されたジオン類及び類似体の使用が提案されている。
【００１２】
本発明は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せを用いて心血管疾患(例えば、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症)を予防及び治療するための機能性食品及び方法に関する。フラボノイドは、遍在的に植物性食品(特に、オレンジ、グレープフルーツ及びタンジェリン)中に存在しているポリフェノール化合物である。トコトリエノールは、ヤシ油中に存在しており、不飽和側鎖を有するビタミンＥの一形態である。アテローム性動脈硬化症及び/又は高コレステロール血症の予防及び/又は治療の実施において、フラボノイド及びトコトリエノールは、コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)及びApo Bタンパク質の生成を阻害するために使用される。柑橘類フラボノイド及びトコトリエノールを含んでいる組成物は、総血清コレステロール、LDL及びApo Bの生成を阻止及び/又は阻害するために使用される。
【００１３】
フラボノイド
地中海料理の中に存在しているフラボノイドにより、冠状動脈性心疾患による死亡のリスクが軽減され得るということが、疫学的研究で示された(Hertog, M.G. et al., 1993, Lancet: 342, 1007-1011)。大豆タンパク質調製物の微量成分である大豆イソフラボン(例えば、ゲニステイン)は、コレステロールを低下させる効果を有し得る(Kurowska, E.M. et al., 1990, J. Nutr. 120:831-836)。柑橘類、例えば、オレンジ及びグレープフルーツの果汁の中に存在しているフラボノイドには、限定するものではないが、それぞれ、ヘスペレチン及びナリンゲニンなどがある。タンジェリン中に存在しているフラボノイドには、限定するものではないが、タンジェレチン又はノビレチンなどがある。
【００１４】
トコトリエノールは、ヤシ油中に存在しており、不飽和側鎖を有するビタミンＥの一形態である。トコトリエノールには、限定するものではないが、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール又はδ-トコトリエノールなどがある。
【００１５】
当技術分野では、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる心血管疾患を予防及び治療するための機能性食品が、さらに求められている。
【００１６】
本出願全体にわたり、さまざまな特許及び刊行物について言及されている。それら刊行物及び特許の開示内容は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、心血管疾患を治療及び/又は予防するための、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる機能性食品を提供することである。
【００１８】
本発明のさらに別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる機能性食品を投与することによる、心血管疾患の治療方法を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いて総コレステロールを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、機能性食品及び方法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてトリアシルグリセロールを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、機能性食品及び方法を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてLDLコレステロールを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、機能性食品及び方法を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてApo Bを低下させることによりアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、機能性食品及び方法を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、フラボノイドとトコトリエノールを用いてアテローム性動脈硬化症又は高コレステロール血症を治療するための、機能性食品(ここで、該機能性食品は、低レベルのシネフリンを含む)及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の上記目的のうちの幾つかは、本発明により達成することが可能である。本発明は、特定の実施形態では、ポリメトキシル化フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる機能性食品に関する。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95の比率で含んでいる活性剤組合せを含んでいる機能性食品に関する。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる機能性食品に関し、ここで、該機能性食品は、投与後に、総コレステロールを少なくとも10%低下させる。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる機能性食品に関し、ここで、該機能性食品は、投与後に、トリアシルグリセロール(triaglycerol)を少なくとも15%低下させる。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる機能性食品に関し、ここで、該機能性食品は、投与後に、LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる機能性食品に関し、ここで、該機能性食品は、投与後に、Apo Bを少なくとも10%低下させる。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されている機能性食品を投与することにより心血管疾患を治療する方法に関する。
【００３１】
用語「エッセンスオイル」は、果汁を蒸発させた後で残留している油溶性成分(例えば、フラクション)を示している。
【００３２】
用語「果皮油」は、柑橘類の果実の果皮から単離された油を示している。
【００３３】
用語「果皮」は、柑橘類の果実の果皮のことであり、ここで、該果実は、本発明の目的のためには、例えば、乾燥させたものであっても、切り刻まれたものであっても、又は、ペレット化されたものであってもよい。
【００３４】
用語「柑橘類の果実」は、ミカン属(genus Citrus)の果実を示し、ここで、ミカン属の果実としては、例えば、オレンジ、レモン、ライム、タンジェリン、グレープフルーツ(例えば、ピンクグレープフルーツ、レッドピール(red peel)グレープフルーツ)及び、特に、シトラス・アウランチウム(citrus arurentium)などを挙げることができる。
【００３５】
用語「特性除去された果実(decharacterized fruit)」は、果汁を抽出した後の果実を示している。その特性除去された果実は、例えば、ドロドロの状態(マッシュ)又はプレスケーキの形態であり得る。用語「トーマプレスケーキ(Tomah presscake)」は、米国特許第5,320,861号及び米国特許第5,320,861号に記載されている特に好ましいプレスケーキを示し、慣習的な方法で作られたプレスケーキ内に存在しているよりも高レベルの望ましい植物化学物質(phytochemical)を含んでいる。特に、「トーマプレスケーキ」の形態にある特性除去されたクランベリー果実は、慣習的な方法で作られたプレスケーキ中に見られるよりも高レベルのアントシアニン類、フェノール酸類及びプロアントシアニジン類を含んでいる。例えば、アントシアニン含有量は、典型的には、天然クランベリー果実中に存在しているアントシアニンの30%以上であり、フェノール酸含有量は、典型的には、天然クランベリー果実中に存在しているフェノール酸の8%以上であり、プロアントシアニジン含有量は、典型的には、天然クランベリー果実中に存在しているプロアントシアニジンの60%以上である。
【００３６】
用語「単離された(isolated)」は、その天然状態からの組成物又は化合物の除去又は変化を示している。
【００３７】
用語「フラボノイド」は、限定するものではないが、ポリメトキシル化フラボノイドを包含する。用語「フラボノイド」は、本発明の誘導体中に見られる芳香族、酸素含有、ヘテロ環式顔料の群のいずれかのメンバーを示し、例えば、以下の化学的亜群のメンバーを包含する：(1)カテキン類、(2)ロイコアントシアニジン類及びフラバノン類、(3)フラバニン類(flavanins)、フラボン類及びアントシアニン類、並びに、(4)フラボノール類。好ましい実施形態では、フラボノイドとしては、例えば、プロアントシアニジン、フラバン-3-オール、アントシアニン又はフラバノールなどがある。そのようなフラボノイドとしては、例えば、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン及び/又はタンジェレチンなどを挙げることができる。
【００３８】
用語「トコトリエノール」は、本発明の果実誘導体中に測定可能なレベルで存在している、いずれかのトコフェロール(T)化合物又はトコトリエノール(T3)化合物、例えば、α-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール又はそれらの組合せを示している。
【００３９】
用語「機能性食品」は、本発明の目的のためには、本明細書で開示されているようなフラボノイド及びトコトリエノールを強化又は増強したいずれかの食用又は飲用の食品又は食事成分(例えば、ジュース、パン製品、アップルソースなど)である。そのような機能性食品は、例えば、固体、液体、半固体又はそれらを組み合わせたものであることができる。用語「機能性食品」には、さらにまた、食用及び飲用の栄養補助食品も包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
特定の実施形態では、本発明は、ポリメトキシル化フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる機能性食品に関する。
【００４１】
特定の実施形態では、該機能性食品は、食用又は飲用の組成物の形態、例えば、食料品の形態、例えば、咀嚼可能な若しくは食用の棒状物、菓子製品(例えば、チョコレートバー)、クッキー、ジュース飲料、焼成品(baked goods)若しくは疑似(simulated)焼成品(例えば、ブラウニー)、ビスケット、ドロップ(lozenge)又はチューインガムの形態である。咀嚼可能な又は食用の好ましい棒状物には、チョコレートバー及びブラウニーなどがある。そのような食品は、上記で記載したようなフラボノイドとトコトリエノールの利益を提供し且つ空腹又は疲労を軽減するという利益も提供するので、有益である。そのような機能性食品は、スポーツ又は他の形態の運動に関わっている人々にとって特に有用であり得る。
【００４２】
該機能性食品は、さらにまた、例えば、バター、マーガリン、パン、ケーキ、ミルクセーキ、アイスクリーム、ヨーグルト及び別の発酵乳製品の形態であることもできる。
【００４３】
該機能性食品は、さらにまた、肉、サラダ又は別の食品に振りかけるパウダーの形態であることもできる。それらは、キャンディーバー、シリアル、ヘルスバー及び別の食料品などの固体食品の中に組み入れてもよい。
【００４４】
該機能性食品の別の形態は、穀類のフレーク又はミューズリーなどの朝食用シリアルであり得る。
【００４５】
特定の実施形態では、本発明は、ポリメトキシル化フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含んでいる医薬成分を含んでいる機能性食品に関し、ここで、該医薬成分は、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【００４６】
特定の実施形態では、該活性剤組合せは、フラボノイドとトコトリエノールを、以下の比率で含んでいる：約75:25〜約95:5の比率；約90:10の比率；約80:20の比率；又は、約95:5の比率。
【００４７】
特定の実施形態では、該機能性食品の医薬成分は、約50%〜約90%のフラボノイド及びトコトリエノール；約60%〜約80%の該活性剤組合せ；又は、約70%の該活性剤組合せを含んでいる。
【００４８】
本発明のフラボノイドは、ポリメトキシル化フラボノイドであり得る。特定の実施形態では、該フラボノイドは、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン、タンジェレチン及びそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーを含んでいる。
【００４９】
本発明のトコトリエノールは、例えば、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール及びそれらの組合せからなる群から選択することができる。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明の機能性食品の活性剤組合せは、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択されたメンバーに由来する。
【００５１】
特定の実施形態では、該機能性食品は、心血管疾患(例えば、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症）のリスクを有しているか又は心血管疾患(例えば、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症）に罹患しているヒト被検者を治療するのに有効な量のフラボノイドとトコトリエノールを含んでいる。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明の機能性食品は、一食当たり、約60mgのトコトリエノール及び約560mgのフラボノイド含有しているか；一食当たり、約10mg〜約80mgのトコトリエノール及び約150mg〜約750mgのフラボノイドを含有しているか；又は、一食当たり、約30mgのトコトリエノール及び約270mgのフラボノイドを含有している。
【００５３】
本発明の方法では、該活性剤の1日用量は、例えば、約60mgのトコトリエノール及び約560mgのフラボノイド；約10mg〜約80mgのトコトリエノール及び約150mg〜約750mgのフラボノイド；又は、約30mgのトコトリエノール及び約270mgのフラボノイドであり得る。
【００５４】
本発明の方法では、該フラボノイド及び該トコトリエノールは、同じ機能性食品に入れて投与することが可能であるか、又は、別々の機能性食品に入れて投与することが可能である。
【００５５】
特定の実施形態では、該機能性食品は、約1%未満のシネフリン；約0.5%未満のシネフリン；又は、0.1%未満のシネフリンを含有する。
【００５６】
特定の実施形態では、該機能性食品の医薬成分は、約1%未満のシネフリン；約0.5%未満のシネフリン；又は、0.1%未満のシネフリンを含有する。
【００５７】
特定の実施形態では、本発明の機能性食品は、総コレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００５８】
特定の実施形態では、本発明の機能性食品は、単回投与(single dose administration)後若しくは反復投与(multiple dose administration)後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与(steady state administration)後に、１人の患者(single patient)において、又は、患者集団(patient population)において、総コレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００５９】
特定の実施形態では、本発明の機能性食品は、トリアシルグリセロールを、少なくとも15%、25%又は35%低下させる。
【００６０】
特定の実施形態では、本発明の機能性食品は、単回投与後若しくは反復投与後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与後に、１人の患者において、又は、患者集団において、トリアシルグリセロールを、少なくとも15%、25%又は35%低下させる。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明の機能性食品は、LDLコレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００６２】
特定の実施形態では、本発明の機能性食品は、単回投与後若しくは反復投与後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与後に、１人の患者において、又は、患者集団において、LDLコレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明の機能性食品は、Apo Bを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００６４】
特定の実施形態では、本発明の機能性食品は、単回投与後若しくは反復投与後(例えば、4週間後)、又は、定常状態投与後に、１人の患者において、又は、患者集団において、総コレステロールを、少なくとも10%、20%又は30%低下させる。
【００６５】
特定の実施形態では、本発明の機能性食品は、フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる活性剤組合せを含み、さらに、大豆タンパク質、大豆イソフラボン、ブドウ種子抽出物、マツ樹皮抽出物、ググリピッド(gugulipid)、ポリコシノール(policosinol)、パンテシン(pantesine)、ナイアシン、α-リポ酸、ティーフラビン(tea flavin)、補酵素Q10、ルテイン、スタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤を含んでいる。
【００６６】
特定の実施形態では、該スタチン系薬物は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【実施例】
【００６７】
実施例１
ヒト被検者においてコレステロールを低下させることに対するフラボンとトコトリエノールの組合せの効果について試験した。
【００６８】
試験設計：
高コレステロール血症の10人の被検者(血清総コレステロール＞5.9mmol/L、LDLコレステロール 4.0mmol/L、及び、血清トリアシルグリセロール＜3.5mmol/L(それぞれ、＞230mg/dL、＞155mg/dL、及び、＜307mg/dL))に、270mgのポリメトキシフラボンと30mgのトコトリエノールからなるサプリメントを4週間毎日与えた。この試験に参加させるためには、当該被検者は、甲状腺疾患、腎障害及び糖尿病に罹患していないことが必須であった。さらにまた、コレステロール低下薬を服用している被検者は、この試験を開始する前の4週間はその治療を中断することが求められた。
【００６９】
この処理により心疾患の高いリスクに関連するパラメータが改善されたかどうかについて決定するために、試験の開始時と4週間の最後に、血漿総コレステロール及び血漿リポタンパク質コレステロール、血漿アポリポタンパク質 B(LDLと関連している)及び血漿アポリポタンパク質 A1(HDLと関連している)並びに総トリアシルグリセロールについて分析するための空腹時の血液サンプルを抜き取った。このプロトコルは、ウェスタンオンタリオ大学の研究倫理審査委員会(Human Ethics Committee)により承認され、各被験者からインフォームドコンセントを得た。
【００７０】
コレステロール及びトリアシルグリセロールは、CHOL試薬又はトリアシルグリセロールGPO試薬を使用することによる酵素的タイムドエンドポイント法(enzymatic timed-endpoint method)で測定した。Apo B及びApo A1の血漿濃度は、BNII Systemを用いて、イムノエフェロメトリック的に(immunoephelometrically)分析した。
【００７１】
被検者には、試験期間を通して、自分のカロリー摂取量を維持するように指示が成された。これは、処理前と処理後にボディマス指数(BMI)を測定することにより評価した。
【００７２】
4週間後における基準からの変化は、分散の反復測定分析(ANOVA)を使用し、次いで、ダネットｔ検定を使用して解析した。
【００７３】
結果：
90%フラボノイドと10%トコトリエノールの組合せで処理したことにより、多くの有益な効果が見られた。この組合せでの処理により、総コレステロール、LDLコレステロール及び血清トリアシルグリセロールが有意に低減した。表１を参照されたい。この結果は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せがヒトのコレステロールを低下させるということを示唆している。
【表１】
2008513349.tif 000002
【００７４】
実施例２
臨床試験２：ヒト被検者における、ポリメトキシル化フラボンとトコトリエノールの組合せのコレステロール低下特性
この研究の目的は、ヒト被検者において、フラボンとトコトリエノールの組合せが心臓を保護する可能性について評価することであった。
【００７５】
試験設計：
高コレステロール血症の10人の被検者に、270mgのポリメトキシフラボンと30mgのトコトリエノールからなるサプリメントを4週間毎日与えた。この試験に参加させるためには、当該被検者は、甲状腺疾患、腎障害及び糖尿病に罹患していないことが必須であった。さらにまた、コレステロール低下薬を服用している被検者は、この試験を開始する前の4週間はその治療を中断することが求められた。
【００７６】
試験の開始前(基準)及び4週間の期間の最後に、前腕の静脈から血液サンプルを採取した。標準的な方法を用いて、血漿脂質のプロフィール及び他の代謝パラメータを解析した。血圧は、座位で、慣習的な水銀血圧計を使用し、2回の測定値の平均を計算して記録した。
【００７７】
結果：
90%フラボノイドと10%トコトリエノールの組合せで処理したことにより、多くの有益な効果が見られた。この組合せでの処理により、総コレステロール(19.7%)、LDLコレステロール(22.01%)、血清トリアシルグリセロール(28.4%)及びApo B(20.9%)が低減し、また、収縮期血圧が降下した。表２を参照されたい。この結果は、フラボノイドとトコトリエノールの組合せが中程度の高コレステロール血症を患っている被検体の心臓を保護する可能性を有しているということを示唆している。
【表２】
2008513349.tif 000003
【００７８】
実施例３
柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択される、ポリメトキシル化フラボノイドとトコトリエノールを含んでいる成分は、以下の食品の1種類以上に組み入れることにより、機能性食品を調製することができる。
【００７９】
(a)  ブラウニー
(b)  ミルクセーキ
(c)  フルーツジュース
(d)  アップルソース
(e)  エナジーバー
(f)  スポーツドリンク
(g)  チョコレートバー
(h)  朝食用シリアル
(i)  ヨーグルト
(j)  マーガリン
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月14日(2007.3.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
食用の固体又は液体、並びにフラボノイドとトコトリエノールとを含有する活性剤組合せを含む、機能性食品。
【請求項２】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約75:25〜約95:5の比率で含有する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項３】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約90:10の比率で含有する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項４】
前記活性剤組合せが、フラボノイドとトコトリエノールを約80:20の比率で含有する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項５】
前記フラボノイドが、ナリンゲニン、ヘスペレチン、ノビレチン及びタンジェレチンからなるメンバーを含む、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項６】
前記トコトリエノールが、α-トコトリエノール、γ-トコトリエノール及びδ-トコトリエノールからなる群から選択される、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項７】
前記フラボノイドが、柑橘類の果実から単離されたエッセンスオイル、柑橘類の果実から単離された果皮油、柑橘類の果実から単離された果皮、特性除去された柑橘類の果実及びそれらの組合せからなる群から選択されたメンバーに由来する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項８】
前記組合せが、心血管疾患のリスクを有しているか又は心血管疾患に罹患しているヒト被検者を治療するのに有効な量で存在する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項９】
前記心血管疾患が、高コレステロール血症又はアテローム性動脈硬化症である、請求項８に記載の機能性食品。
【請求項１０】
咀嚼可能な若しくは食用の棒状物、菓子製品、クッキー、ジュース飲料、ピューレ、焼成品若しくは疑似焼成品、ビスケット、ドロップ又はチューインガムの形態にある、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１１】
ブラウニー又はチョコレートバーの形態にある、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１２】
バター、マーガリン、パン、ケーキ、ミルクセーキ、アイスクリーム、ヨーグルト又は別の発酵乳製品の形態にある、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１３】
パウダー又はシリアルの形態にある、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１４】
一食当たり、約10mg〜約80mgのトコトリエノールと約150mg〜約750mgのフラボノイドを含有する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１５】
一食当たり、約30mgのトコトリエノールと約270mgのフラボノイドを含有する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１６】
一食当たり、約60mgのトコトリエノールと約560mgのフラボノイドを含有する、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１７】
総コレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１８】
トリアシルグリセロールを少なくとも15%低下させる、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項１９】
トリアシルグリセロールを少なくとも25%低下させる、請求項１８に記載の機能性食品。
【請求項２０】
LDLコレステロールを少なくとも10%低下させる、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項２１】
Apo Bを少なくとも10%低下させる、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項２２】
大豆タンパク質、大豆イソフラボン、ブドウ種子抽出物、マツ樹皮抽出物、ググリピッド、ポリコシノール、パンテシン、ナイアシン,α-リポ酸、ティーフラビン、補酵素Q10、ルテイン、スタチン及びそれらの組合せからなる群から選択される追加の活性剤をさらに含む、請求項１に記載の機能性食品。
【請求項２３】
前記柑橘類の果実がシトラス・アウランチウム(citrus aurentium)である、請求項７に記載の機能性食品。
【請求項２４】
シネフリン含量が約1%以下である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項２５】
シネフリン含量が約0.5%以下である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の機能性食品。
【請求項２６】
シネフリン含量が約0.1%以下である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の機能性食品。
【国際調査報告】
2008513349.tif 000004
2008513349.tif 000005
2008513349.tif 000006
2008513349.tif 000007