(57)【要約】  本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤”）であり、糖尿病、特に２型糖尿病など、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用な新規置換二環系ピリミジンに関する。本発明はまたこれら化合物を含有してなる医薬組成物、及びジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患などの予防又は治療におけるこれら化合物及び組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008527011.tif 000064
［式中、
各ｎは、独立して、０、１、２、又は３であり；
ＡはＮ又はＣＲ２であり；
Ｗ１及びＷ２は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであるか、あるいは、
Ｗ１及びＷ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし６員の炭素環を形成し；
Ｚはフェニル又はピリジルであり、それらは各々、１個ないし５個のＲ３置換基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、
（１）水素
（２）Ｃ１−１０アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（ｆ）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（ｇ）ＮＲ５Ｒ６、
（ｈ）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（ｉ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（ｊ）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｋ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｌ）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（ｍ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（ｎ）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｏ）ＣＮ、
（ｐ）ＣＯ２Ｈ、
（ｑ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（ｓ）フェニル（該フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）から独立して選択される１ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）フェニル（該フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（４）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（５）（ＣＨ２）ｎ−へテロシクリル（該ヘテロシクリルは置換されていないか、またはオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（６）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されているか、あるいは、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＯＲ４、
（９）ＳＲ４、
（１０）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（１１）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（１２）ＮＲ５Ｒ６、
（１３）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（１４）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（１５）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１６）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１７）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（１８）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（１９）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（２０）ＣＮ、
（２１）ＣＯ２Ｈ、
（２２）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２３）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（２４）ハロゲン；
からなる群より選択されており；
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５ないし６員の芳香族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成し（該環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており、また、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）；
各Ｒ３は独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（６）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４は置換されていないＣ１−６アルキルであるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）；及び
（４）（ＣＨ２）ｎ−フェニル（該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されているか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）からなる群より独立して選択され；
又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成し；該へテロ環は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2008527011.tif 000065
で表されるように、ＡがＮである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ１及びＷ２がＨである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが２個ないし５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
各ｎが独立して０、１、２、又は３であり；
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、及び
（ｅ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）ＯＲ４、
（６）ＳＲ４、及び
（７）ＮＲ５Ｒ６；
からなる群より選択され；
各Ｒ３が独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは置換されていない、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（６）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−へテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４がＣ１−６アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基でされている）であり；
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）
からなる群より選択されるか、
又はＲ５及びＲ６がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｂ：
【化３】
2008527011.tif 000066
で表されるように、ＡがＣＲ２である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１及びＷ２がＨである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが２個ないし５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
各ｎが独立して０、１、２、又は３であり；
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、及び
（ｅ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）ＯＲ４、
（６）ＳＲ４、及び
（７）ＮＲ５Ｒ６；からなる群より選択されるものであり；
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（ｆ）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（ｇ）ＮＲ５Ｒ６、
（ｈ）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（ｉ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（ｊ）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｋ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｌ）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（ｍ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（ｎ）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｏ）ＣＮ、
（ｐ）ＣＯ２Ｈ、
（ｑ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（ｓ）フェニル（該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）から独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）フェニル（該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（５）（ＣＨ２）ｎ−へテロシクリル（該ヘテロシクリルは置換されていないか、又はオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（６）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＯＲ４、
（９）ＳＲ４、
（１０）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（１１）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（１２）ＮＲ５Ｒ６、
（１３）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（１４）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（１５）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１６）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１７）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（１８）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（１９）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（２０）ＣＮ、
（２１）ＣＯ２Ｈ、
（２２）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２３）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（２４）ハロゲン；からなる群より選択されるか、
又はＲ１及びＲ２がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５ないし６員の芳香族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成し；
各Ｒ３が、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（６）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）からなる群より独立して選択され；
Ｒ４が置換されていないＣ１−６アルキルであるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）からなる群より選択されるものであるか、
又はＲ５及びＲ６がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｃ：
【化４】
2008527011.tif 000067
［式中、
各ｎは独立して０、１、２、又は３であり；
ＡはＮ又はＣＲ２であり；
Ｒ３はクロロ又はメチルであり（メチルは置換されていないか、又は１個ないし３個のフッ素原子で置換されている）；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（５）ヒドロキシ、
（６）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（７）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−へテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）；からなる群より選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、及び
（ｅ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）ＯＲ４、
（６）ＳＲ４、及び  
（７）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（ｆ）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（ｇ）ＮＲ５Ｒ６、
（ｈ）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（ｉ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（ｊ）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｋ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｌ）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（ｍ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（ｎ）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｏ）ＣＮ、
（ｐ）ＣＯ２Ｈ、
（ｑ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（ｓ）フェニル（該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）から独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）フェニル（該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（５）（ＣＨ２）ｎ−へテロシクリル（該ヘテロシクリルは置換されていないか、又はオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（６）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＯＲ４、
（９）ＳＲ４、
（１０）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（１１）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（１２）ＮＲ５Ｒ６、
（１３）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（１４）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（１５）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１６）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１７）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（１８）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（１９）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（２０）ＣＮ、
（２１）ＣＯ２Ｈ、
（２２）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２３）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（２４）ハロゲンからなる群より選択されるか；
又はＲ１及びＲ２がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５ないし６員の芳香族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
【化５】
2008527011.tif 000068
【化６】
2008527011.tif 000069
【化７】
2008527011.tif 000070
からなる群より選択される請求項１記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における高血糖症、２型糖尿病、肥満、及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療に使用する医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
当該脂質障害が、異常脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、及び高ＬＤＬからなる群より選択されるものである請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
さらにメトホルミンを含有してなる請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（“ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤”）であり、糖尿病、特に２型糖尿病など、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用な新規置換二環系ピリミジンに関する。本発明はまたこれら化合物を含有してなる医薬組成物、及びジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患などの予防又は治療におけるこれら化合物及び組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は複数の原因因子に由来し、経口ブドウ糖負荷試験に際しての絶食状態又はグルコース投与後における血漿グルコースの上昇又は高血糖を特徴とする疾患過程をいう。持続性の、又は制御できない高血糖症は、増大する早期の罹患率及び死亡率に関連している。度々異常となるグルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、及び他の代謝血行導体性疾患と直接、間接に関連している。従って、２型糖尿病の患者は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、抹消血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管の合併症を発症する危険性が極めて高くなる。従って、糖尿病の臨床管理及び治療においては、グルコースのホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧を治療によって管理することが非常に重要である。
【０００３】
糖尿病には一般に認知された２つの形態がある。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者がグルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど、又は全く産生しない。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、非糖尿病の被験対象と比較した場合、患者の血漿インスリンレベルが同じであることが多く、また、上昇している場合さえある。しかし、これらの患者では、主要なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓及び脂肪組織中でのグルコース及び脂質代謝へのインスリンの刺激効果に対する耐性が生じており、血漿インスリンレベルが上昇しているにもかかわらず、著しいインスリン抵抗性を克服するには十分ではない。
【０００４】
インスリン抵抗性は、インスリン受容体数の減少が主たる原因ではなく、未だ理解されていないインスリン受容体結合後の欠陥が原因である。インスリン応答性に対するこのような抵抗性は、インスリンによる筋肉内でのグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる活性化が不十分になり、脂肪組織における脂肪分解と肝臓におけるグルコース生産・分泌の不適切なインスリン抑制を生じる。
【０００５】
２型糖尿病の利用可能な治療法は、長年実質的に変わっておらず、限界が認識されている。運動と食事のカロリー摂取削減が劇的に糖尿病の症状を改善する一方、この治療に患者が従う確かさは非常に乏しい；その理由は、堅固に確立し定着したライフスタイルと過剰な食物消費、取分け多量の飽和脂肪を含む食事のためである。より多くのインスリンを分泌するように膵臓のβ−細胞を刺激するスルホニルウレア（例えば、トルブタミド及びグリピジド）又はメグリチニドの投与による血漿インスリンレベルの上昇、又はスルホニルウレア又はメグリチニドが無効になった場合のインスリン注射によるインスリンレベルの上昇は、インスリン耐性の著しい組織を刺激するのに十分な高さのインスリン濃度とすることができる。しかし、危険なほど血漿グルコースレベルが低くなることがインスリン又はインスリン分泌促進薬（スルホニルウレア又はメグリチニド）の投与のために生じることがあり、さらに高い血漿インスリンレベルのためにインスリン耐性レベルの上昇を招くこととなる。ビグアニドはインスリン感受性を上昇させ、高血糖症を幾分矯正する。しかし、２種のビグアニド、フェンホルミンとメトホルミンは乳酸酸性症と吐き気／下痢を誘発し得る。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用が少なく、２型糖尿病の治療のためにしばしば処方される。
【０００６】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）はごく最近開示されたクラスの化合物であり、２型糖尿病の多くの症候を改善する効力を有する。これらの薬剤は２型糖尿病の数種の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織でのインスリン感受性を実質的に増大させ、高血糖症を起こさずに上昇したグルコース血漿レベルを部分的に又は完全に改善する。現在市販されているグリタゾンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマ・アゴニストは一般にグリタゾンで観察される改善されたインスリン感作を招来すると信じられる。ＩＩ型糖尿病の治療について試験中であるより新しいＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ又はデルタサブタイプ、又はそれらの組み合わせのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なっている（すなわち、それらはチアゾリジンジオンではない）。重大な副作用（例えば、肝臓毒性）がグリタゾンの一部のもの、例えば、トログリタゾンで起こっている。
【０００７】
該疾患のさらなる治療法はなお研究中である。最近導入された、又はなお開発中の新しい生化学的方法は、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボーズ）及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤による治療である。
【０００８】
ジペプジルペプチダーゼーＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物は、糖尿病、取分け２型糖尿病の治療に有用であり得る薬物として研究中である。様々な構造のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の説明については、以下の文献に言及されている：国際特許公開：ＷＯ９７／４０８３２；ＷＯ９８／１９９９８；ＷＯ０１／６８６０３；ＷＯ０２／３８５４１；ＷＯ０２／０７６４５０；ＷＯ０３／０００１８０；ＷＯ０３／０００１８１；ＷＯ０３／０２４９４２；ＷＯ０３／０３３５２４；ＷＯ０３／０３５０５７；ＷＯ０３／０３５０６７；ＷＯ０３／０３７３２７；ＷＯ０３／０７４５００；ＷＯ０３／０８２８１７；ＷＯ０４／００７４６８；ＷＯ０４／０１８４６７；ＷＯ０４／０２６８２２；ＷＯ０４／０３２８３６；ＷＯ０４／０３７１８１；ＷＯ０４／０４１７９５；ＷＯ０４／０４３９４０；ＷＯ０４／０４６１０６；ＷＯ０４／０５００２２；ＷＯ０４／０５８２６６；ＷＯ０４／０６４７７８；ＷＯ０４／０６９１６２；ＷＯ０４／０７１４５４；米国特許ＵＳＰ５，９３９，５６０；６，０１１，１５５；６，１０７，３１７；６，１１０，９４９；６，１６６，０６３；６，１２４，３０５；６，３０３，６６１；６，４３２，９６９；６，６１７，３４０；及び６，６９９，８７１；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：１１６３−１１６６（１９９６）；及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６：２７４５−２７４８（１９９６）。２型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−ＩＶがインビボでグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃阻害性ペプチド（ＧＩＰ）を容易に不活性化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＣＩＰはインクレチンであり、食事消費の際に産生される。インクレチンはインスリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−ＩＶの阻害はインレチンの不活性化低下につながり、それが次いで膵臓によるインスリンの産生を刺激する際にインクレチンの有効性を増大させる。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害は血清インスリンレベルの上昇につながる。有利なことは、インクレチンが食物消費の際にのみ身体により産生されるので、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は不適切な時間、すなわち極度に低い血糖（低血糖症）に導き得る食事間でのインスリンレベルの上昇は予期されないことである。従って、ＤＰＰ−ＩＶを阻害することは、インスリン分泌促進剤の使用に伴う危険な副作用である低血糖症のリスクを増大させることなく、インスリンを上昇させると期待される。
【０００９】
また、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は本明細書で考察するように、他の治療用途をも有する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は糖尿病以外の用途についてこれまで広く研究されてこなかった。糖尿病及び潜在的な他の疾患と症状のために改善されたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を見出すためには、新規な化合物が必要である。２型糖尿病治療のためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療効力については文献で考察されている：Ｄ．Ｊ．Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１２：８７−１００（２００３）；Ｋ．Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１３：４９９−５１０（２００３）；Ｃ．Ｆ．Ｄｅａｃｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１３：１０９１−１１０２（２００４）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病など、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療又は予防に有用な新規置換二環系ピリミジンに関する。本発明はまたこれら化合物を含有してなる医薬組成物、及びジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患などの予防又は治療におけるこれら化合物及び組成物の使用にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用な置換二環系ピリミジンに関する。
本発明化合物は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2008527011.tif 000002
【００１３】
［式中、
各ｎは、独立して、０、１、２、又は３であり；
ＡはＮ又はＣＲ２であり；
Ｗ１及びＷ２は独立してＨ又はＣ１−４アルキルであるか、あるいは、
Ｗ１及びＷ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３ないし６員の炭素環を形成し；
Ｚはフェニル又はピリジルであり、それらは各々、１個ないし５個のＲ３置換基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、
（１）水素
（２）Ｃ１−１０アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（ｆ）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（ｇ）ＮＲ５Ｒ６、
（ｈ）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（ｉ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（ｊ）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｋ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｌ）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（ｍ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（ｎ）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｏ）ＣＮ、
（ｐ）ＣＯ２Ｈ、
（ｑ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（ｓ）フェニル（該フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）から独立して選択される１ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）フェニル（該フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（４）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（５）（ＣＨ２）ｎ−へテロシクリル（該ヘテロシクリルは置換されていないか、またはオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（６）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されているか、あるいは、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＯＲ４、
（９）ＳＲ４、
（１０）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（１１）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（１２）ＮＲ５Ｒ６、
（１３）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（１４）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（１５）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１６）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１７）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（１８）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（１９）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（２０）ＣＮ、
（２１）ＣＯ２Ｈ、
（２２）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２３）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（２４）ハロゲン；
からなる群より選択されており；
又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５ないし６員の芳香族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成し（該環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており、また、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）；
各Ｒ３は独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（６）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４は置換されていないＣ１−６アルキルであるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また、該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）；及び
（４）（ＣＨ２）ｎ−フェニル（該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されているか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）からなる群より独立して選択され；
又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成し；該へテロ環は置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩に関する。
【００１４】
本発明化合物の一態様は、式Ｉａ：
【００１５】
【化２】
2008527011.tif 000003
で表されるように、ＡがＮである化合物である。  
【００１６】
この態様の一つのクラスは、Ｗ１及びＷ２がＨであり、Ｒ１及びＺは上記定義のとおりである。
【００１７】
このクラスのサブクラスは、
Ｚが２個ないし５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
各ｎが独立して０、１、２、又は３であり；
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、及び
（ｅ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）ＯＲ４、
（６）ＳＲ４、及び
（７）ＮＲ５Ｒ６；からなる群より選択され；
各Ｒ３が独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは置換されていない、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（６）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−へテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４がＣ１−６アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基でされている）であり；
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）からなる群より選択されるか、
又はＲ５及びＲ６がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する。  
【００１８】
本発明化合物の第二の態様は、式Ｉｂ：
【００１９】
【化３】
2008527011.tif 000004
で表されるように、ＡがＣＲ２である化合物である。
【００２０】
この態様の一クラスにおいて、Ｗ１及びＷ２はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＺは上記定義のとおりである。
【００２１】
このクラスのサブクラスは、
Ｚが２個ないし５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
各ｎが独立して０、１、２、又は３であり；
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、及び
（ｅ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）ＯＲ４、
（６）ＳＲ４、及び
（７）ＮＲ５Ｒ６；からなる群より選択されるものであり；
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（ｆ）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（ｇ）ＮＲ５Ｒ６、
（ｈ）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（ｉ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（ｊ）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｋ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｌ）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（ｍ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（ｎ）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｏ）ＣＮ、
（ｐ）ＣＯ２Ｈ、
（ｑ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（ｓ）フェニル（該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）から独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）フェニル（該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（５）（ＣＨ２）ｎ−へテロシクリル（該ヘテロシクリルは置換されていないか、又はオキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、
（６）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＯＲ４、
（９）ＳＲ４、
（１０）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（１１）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（１２）ＮＲ５Ｒ６、
（１３）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（１４）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（１５）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１６）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１７）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（１８）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（１９）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（２０）ＣＮ、
（２１）ＣＯ２Ｈ、
（２２）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２３）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（２４）ハロゲン；からなる群より選択されるか、
又はＲ１及びＲ２がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５ないし６員の芳香  族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成し；
各Ｒ３が独立して、
（１）ハロゲン、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）Ｃ１−４アルコキシ（該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（６）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ４が置換されていないＣ１−６アルキルであるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５及びＲ６が独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）からなる群より選択されるものであるか、
又はＲ５及びＲ６がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する。
【００２２】
本発明化合物のさらなる態様は、Ｗ１及びＷ２0がＨであって、
式Ｉｃ：
【００２３】
【化４】
2008527011.tif 000005
【００２４】
［式中、
各ｎは独立して０、１、２、又は３であり；
ＡはＮ又はＣＲ２であり；
Ｒ３はクロロ又はメチルであり（メチルは置換されていないか、又は１個ないし３個のフッ素原子で置換されている）；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル（該アルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）Ｃ１−６アルコキシ（該アルコキシは置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（５）ヒドロキシ、
（６）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−アリール（該アリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、及び
（７）Ｏ（ＣＨ２）ｎ−へテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）；からなる群より選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキル（該アルキルは置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、及び
（ｅ）ＮＲ５Ｒ６から独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）ヒドロキシ、
（５）ＯＲ４、
（６）ＳＲ４、及び
（７）ＮＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは置換されていないか、又は
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ＯＲ４、
（ｄ）ＳＲ４、
（ｅ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（ｆ）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（ｇ）ＮＲ５Ｒ６、
（ｈ）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（ｉ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（ｊ）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｋ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｌ）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（ｍ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（ｎ）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｏ）ＣＮ、
（ｐ）ＣＯ２Ｈ、
（ｑ）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（ｓ）フェニル（該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ
、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４
、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ１−６アル
キルから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）から独
立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（３）フェニル（該フェニルは置換されていないか、又はハロゲン、Ｒ４、ＯＨ、ＯＲ  ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｎ  Ｒ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択  される１個ないし５個の置換基で置換されている）、
（４）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（該ヘテロアリールは置換されていないか、又は  ハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、Ｓ  Ｏ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及びＣＯ２Ｃ  １−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されている）、  （５）（ＣＨ２）ｎ−へテロシクリル（該ヘテロシクリルは置換されていないか、又は  オキソ、ハロゲン、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２   Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、及び   ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基で置換されてい  る）、
（６）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは置換されていないか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個ないし５個の置換基で置換されており；また該アルキル及び該アルコキシは置換されていないか、又は１個ないし５個のハロゲンで置換されている）、
（７）ヒドロキシ、
（８）ＯＲ４、
（９）ＳＲ４、
（１０）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ４、
（１１）ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、
（１２）ＮＲ５Ｒ６、
（１３）ＮＨＳＯ２Ｒ４、
（１４）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＳＯ２Ｒ４、
（１５）ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１６）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（１７）ＮＨＣＯ２Ｒ４、
（１８）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＯ２Ｒ４、
（１９）ＯＣＯＮＲ５Ｒ６、
（２０）ＣＮ、
（２１）ＣＯ２Ｈ、
（２２）ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２３）ＣＯＮＲ５Ｒ６、及び
（２４）ハロゲンからなる群より選択されるか；
又はＲ１及びＲ２がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、５ないし６員の芳香族、ヘテロアリール、炭素環、又はヘテロ環を形成する］で表される化合物である。
【００２５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用である本発明化合物を例示すると、以下の構造のもの、及びその医薬的に許容される塩であるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
６−（アミノメチル）−５−メシチル−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００２７】
【化５】
2008527011.tif 000006
【００２８】
６−（アミノメチル）−５−メシチル−３−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００２９】
【化６】
2008527011.tif 000007
【００３０】
６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００３１】
【化７】
2008527011.tif 000008
【００３２】
６−（アミノメチル）−２−シクロプロピル−５−メシチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００３３】
【化８】
2008527011.tif 000009
【００３４】
６−（アミノメチル）−５−メシチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，７−ジアミン；
【００３５】
【化９】
2008527011.tif 000010
【００３６】
６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，７−ジアミン；
【００３７】
【化１０】
2008527011.tif 000011
【００３８】
６−（アミノメチル）−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２，７−ジアミン；
【００３９】
【化１１】
2008527011.tif 000012
【００４０】
６−（アミノメチル）−５−メシチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００４１】
【化１２】
2008527011.tif 000013
【００４２】
６−（アミノメチル）−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００４３】
【化１３】
2008527011.tif 000014
【００４４】
６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００４５】
【化１４】
2008527011.tif 000015
【００４６】
６−（アミノメチル）−３−メチル−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００４７】
【化１５】
2008527011.tif 000016
【００４８】
６−（アミノメチル）−５−メシチル−２，３−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００４９】
【化１６】
2008527011.tif 000017
【００５０】
６−（アミノメチル）−５−（２，４，６−トリクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００５１】
【化１７】
2008527011.tif 000018
【００５２】
［７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−メシチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］メタノール；
【００５３】
【化１８】
2008527011.tif 000019
【００５４】
６−（アミノメチル）−５−メシチル−２−（メチルチオ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン；
【００５５】
【化１９】
2008527011.tif 000020
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
本明細書にて使用する場合、以下の定義を適用する。
【００５７】
「アルキル」ならびにアルコキシ及びアルカノイルなど、接頭辞「アル」の付く他の語群は、炭素鎖に他の定義がなければ、直鎖又は分枝鎖及びその組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。
【００５８】
用語「シクロアルキル」とは、特定した炭素原子数をもつ１個の環からなる飽和の炭化水素をいう。シクロアルキルの例は、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。シクロアルキル基は、他に断りのない限り、単環である。シクロアルキル基は、他に断りのない限り、飽和である。
【００５９】
用語「アルコキシ」とは、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）又はその範囲の炭素数の直鎖又は分枝鎖のアルコキシドをいう［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］。
【００６０】
用語「アルキルチオ」とは、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）又はその範囲の炭素数の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルフィドをいう［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］。
【００６１】
用語「アルキルアミノ」とは、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はその範囲の炭素数の直鎖又は分枝鎖のアルキルアミンをいう［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］。
【００６２】
用語「アルキルスルホニル」とは、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はその範囲の炭素数の直鎖又は分枝鎖のアルキルスルホンをいう［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］。
【００６３】
用語「アルキルオキシカルボニル」とは、特定の炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はその範囲の炭素数の本発明化合物のカルボン酸誘導体の直鎖又は分枝鎖のエステルをいう［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、又はブチルオキシカルボニルなど］。
【００６４】
「アリール」とは炭素環原子を含む単環又は多環状芳香族環系を意味する。好適なアリールは単環又は多環の６〜１０員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好適なアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００６５】
用語「ヘテロシクリル」とは飽和又は不飽和の非芳香族環又は環系をいい、Ｏ、Ｓ及びＮ、さらに酸化型イオウ、すなわち、ＳＯ及びＳＯ２から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含む。ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドンなどである。
【００６６】
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む芳香性又は部分的芳香性のヘテロ環を意味する。また、ヘテロアリールは他の種類の環、例えば、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではないヘテロ環に縮合したヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル、（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリミジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリミジニル、［１，２，３−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ｂ］ピリダジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルなどである。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基の場合、３〜１５個の原子を含む環及び環系が包含され、１〜３個の環を形成する。
【００６７】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。塩素及びフッ素が一般に好適である。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基に置換している場合、フッ素が最も好適である（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００６８】
本発明化合物は１つ以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。さらなる不斉中心は分子上の様々な置換基の性質に依存して存在し得る。かかる不斉中心はそれぞれが独立に２つの光学異性体を生じ、混合物中の、及び純品又は部分的に精製した化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーはすべて本発明の範囲に含まれるものとする。本発明はこれら化合物のかかる異性体形状のすべてを含む。
【００６９】
本明細書に記載した化合物の一部のものは、オレフィン二重結合を含み、特に断りのない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の双方を含むものとする。
本明細書に記載した化合物の一部のものは、互変異性体として存在し得る；この異性体は１つ以上の二重結合のシフトに伴って、水素の結合点が異なっている。例えば、ケトンとそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物は、本発明化合物に包含される。
【００７０】
これらジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示した方法の適切な改変により、技術上既知のものとして実施し得る。それらの絶対立体化学は結晶性産物のＸ線結晶解析又は、要すれば、既知絶対配置の不斉中心を含む試薬により誘導化される結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定し得る。
【００７１】
所望により、該化合物のラセミ混合物を分離し、個々のエナンチオマーを単離することもできる。分離は技術上周知の方法、例えば、ラセミ化合物の混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップル結合し、ジアステレオマー混合物を形成し、次いで、個々のジアステレオマーを標準的な方法、例えば、分別結晶又はクロマトグラフィーなどにより分離する。カップル結合反応はしばしば、エナンチオマーとして純粋な酸又は塩基を用いる塩の形成による。ジアステレオマー誘導体は、次いで、付加したキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに変化することができる。該化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもできる；この方法は技術上周知である。
【００７２】
別法として、エナンチオマー化合物はいずれも技術上周知の方法により、既知の立体配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用い、立体選択的合成により入手し得る。
理解し得ることは、本明細書にて使用する場合、構造式Ｉの化合物を参照することは、医薬的に許容される塩が含まれ、さらに医薬的に許容されるものではない塩であっても、遊離の化合物もしくはそれらの医薬的に許容される塩への前駆体として、又は他の合成操作に使用される場合に含むこともできる。
【００７３】
本発明化合物は医薬的に許容される塩の形状で投与し得る。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機の塩基及び無機もしくは有機の酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩をいう。用語「医薬的に許容される塩」の範囲に包含される塩基性化合物の塩は、遊離の塩基と適当な有機又は無機の酸との反応により一般に調製される本発明化合物の非毒性塩をいう。本発明の塩基性化合物の代表的塩は、限定されるものではないが、以下のとおりである：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及びバレリアン酸塩。さらに、本発明化合物が酸性部分を担持する場合、適切な医薬的に許容されるその塩は、限定されるものではないが、無機塩基、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などから誘導される塩である。取分け好適なのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基由来の塩は、一級、二級、及び三級アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。
【００７４】
また、本発明化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、医薬的に許容されるカルボン酸誘導体のエステル、例えば、メチル、エチル、もしくはピバロイルオキシメチル、又はアルコールのアシル誘導体、例えば、酢酸エステルもしくはマレイン酸エステルが採用され得る。持続性放出又はプロドラッグ製剤として使用するために、溶解性又は加水分解特性を改変するための技術上既知のこれらエステル及びアシル基が包含される。
【００７５】
溶媒和物、取分け構造式Ｉで示される化合物の水和物は同様に本発明に包含される。
【００７６】
本発明を例証するものとしては、実施例及び本明細書に開示した化合物の用途がある。
【００７７】
対象化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害することの必要な哺乳動物などの患者において、かかる酵素の阻害方法であって、該化合物の有効量を投与することを特徴とする方法において有用である。本発明はジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として本明細書に開示した化合物を使用することを目的とする。
【００７８】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明方法により治療し得る。例えば、哺乳動物としては、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類（マウスなど）などの動物種を治療し得る。しかし、本発明は他の種、例えば、鳥類（例；ニワトリ）にも実施し得る。
【００７９】
本発明はさらにヒト及び動物におけるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための医薬の製造方法であって、本発明化合物と医薬的に許容される担体又は希釈剤とを組み合わせることを特徴とする方法に関する。より詳しくは、本発明は哺乳動物における高血糖症、２型糖尿病、肥満、及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療に使用する医薬の製造に、構造式Ｉで示される化合物を使用することを目的とする；該脂質障害は、異常脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、及び高ＬＤＬからなる群から選択される。
【００８０】
本方法にて治療される被験対象は一般に哺乳動物であり、好ましくはヒトの男性又は女性であって、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害することが望ましいものである。用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床家が探索している組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を惹き出す対象化合物の量を意味する。
【００８１】
本明細書にて使用する場合、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含有してなる産物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる産物を包含するものとする。医薬組成物に関連するかかる用語は、該有効成分と、担体を構成する不活性成分を含有してなる産物、ならびに２種以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集から、又は１又は２種以上の成分の解離から、又は１又は２種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接又は間接的に生じる産物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物と医薬的に許容される担体とを混和することにより作製された組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、その担体、希釈剤又は添加剤が製剤の他の成分と調和し、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００８２】
化合物「の投与」又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に、本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解すべきである。
【００８３】
本発明による化合物のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性阻害剤としての用途は、技術上既知の方法により証明し得る。阻害定数は以下のように決定する。連続蛍光測定アッセイを基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣと共に採用する；該基質はＤＰＰ−ＩＶにより切断され、蛍光ＡＭＣ脱離基を放出する。この反応を記述する動力学的パラメーターは以下のとおりである：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５ｘ１０６Ｍ−１ｓ−１。代表的な反応では、総反応容量１００μｌ中、約５０ｐＭ酵素、５０μＭ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、及びバッファー（１００ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）を含む。ＡＭＣの遊離は９６穴プレート蛍光光度計中、励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍにて、連続的にモニターする。これらの条件下、２５℃、３０分で、約０．８μＭのＡＭＣが産生される。これらの研究で使用した酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ；ギブコＢＲＬ）で産生した可溶性（膜貫通ドメインと細胞質伸張は排除）ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解の動力学的定数はもとの酵素の文献値に一致することが判明した。化合物の解離定数を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液を、酵素と基質（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である）含有の反応液に加えた。実験はすべて上記の標準的反応条件下、室温で実施した。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、競合阻害用のミカエリス−メントン等式に非直線回帰により反応速度を適合させた。解離定数再現性の誤差は一般に２倍未満である。
【００８４】
特に、以下の例の化合物は、上記のアッセイ法において、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する活性を有し、そのＩＣ５０は約１μＭ未満である。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての使用における化合物固有の活性であることを物語っている。
【００８５】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰＰ−ＩＶ）は細胞表面タンパク質であり、広い範囲の生物学的機能に関係している。このものは広い組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ系細胞と骨髄細胞、血清）と、顕著な組織及び細胞型発現レベルを有する。ＤＰＰ−ＩＶはＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、多くの免疫調節性ペプチド、内分泌ペプチド、及び神経性ペプチド類をインビトロで切断することができる。このことは、ヒト又は他の種におけるさまざまな疾患過程におけるこのペプチダーゼの潜在的な役割を示唆している。
【００８６】
従って、対象化合物は以下の疾患、障害及び症状を予防又は治療する方法に有用である。
ＩＩ型糖尿病及び関連する障害：
インクレチンＧＬＰ−１及びＧＩＰがＤＰＰ−ＩＶによってインビボで急速に不活性化されることはほぼ確立されている。ＤＰＰ−ＩＶ（−／−）−欠損マウスでの研究と予備的臨床試験は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害がＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度を増大させ、その結果、グルコース耐性が改善されることを示している。ＧＬＰ−１及びＧＩＰ同様に、グルコースの調節に関わる他のグルカゴンファミリーペプチドもまたＤＰＰ−ＩＶにより不活性化されると思われる（例えば、ＰＡＣＡＰ）。ＤＰＰ−ＩＶによるこれらペプチドの不活性化は、グルコースの恒常性に役割を果たし得る。従って、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＩ型糖尿病の治療に、またＩＩ型糖尿病にしばしば伴う多くの症状、例えば、症候群Ｘ（メタボリック症候群としても知られる）、反応性低血糖症、及び糖尿病性異常脂肪症などの予防及び治療に用途を有する。以下に考察する肥満はもう一つの症状であり、この症状は本発明化合物による治療に応答し得るＩＩ型糖尿病と共にしばしば見出される。
【００８７】
以下の疾患、障害及び症状は２型糖尿病に関連し、従って、本発明化合物での治療により、治療又は制御可能であり、ある場合には予防し得る：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症とその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性大腸症候群、（１５）クローン病と潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多のう胞性卵巣症候群）、及びインスリン抵抗性が原因となるその他の障害。Ｘ症候群（メタボリック症候群としても知られる）においては、肥満がインスリン抵抗性、糖尿病、異常脂肪血症、高血圧、及び増大した心臓血管のリスクを増進すると考えられる。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はこの症状に関連する高血圧の治療にも有用であり得る。
【００８８】
肥満：
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は肥満の治療に有用であり得る。これはＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物取込と胃の空になることに対し観察された阻害作用に基づくものである。ヒトにおいてＧＬＰ−１を外部から投与すると、食物取込が有意に低下し、胃の空になるのが遅くなる（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７７：Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ラットとマウスにおけるＧＬＰ−１のＩＣＶ投与は食物取込に十分な効果を示す（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２：１２５４−１２５８（１９９６））。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されず、これらの作用が脳のＧＬＰ−１受容体を介して仲介されることを示している。ＧＬＰ−１同様に、ＧＬＰ−２もまたＤＰＰ−ＩＶにより調節されると思われる。ＧＬＰ−２をＩＣＶ投与するとやはり食物摂取を阻害し、ＧＬＰ−１で観察された作用に類似している（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。さらに、ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスでの研究が、これらの動物が食餌誘発肥満及び関連する病態（例えば、高インスリン血症）に耐性であることを示唆する。
【００８９】
心臓血管系疾患：
ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与するとき、左心室機能が改善され、かつ一次血管形成術後の死亡率を低下させる有益性のあることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＧＬＰ−１の投与は拡張型心筋症と虚血性誘発左心室機能不全をもつイヌでの左心室収縮期機能不全の治療にも有用であり、心不全患者の治療に有用であることを示している（ＵＳ２００４／００９７４１１）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は内在性ＧＬＰ−１を安定化するその能力を介して同様の作用を示すと期待される。
【００９０】
成長ホルモン欠失：
ＤＰＰ−ＩＶの阻害は成長ホルモン欠失の治療に有用である；これは下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を促進するペプチド、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がインビボでＤＰＰ−ＩＶ酵素により切断されるという仮説に基づいている（ＷＯ００／５６２９７）。以下のデータはＧＲＦが内在性基質であるという証拠を提供する：（１）ＧＲＦはインビトロで効率的に切断され、不活性産物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ１１２２：１４７−１５３（１９９２））；（２）ＧＲＦは血漿中で急速にＧＲＦ［３−４４］に分解される；これはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤・ジプロチンＡによって防止される；及び（３）ＧＲＦ［３−４４］はヒトＧＲＦ遺伝子導入ブタの血漿中に見出される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３：１５３３−１５４０（１９８９））。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進剤について考えられている同じスペクトルの適応に有用であり得る。
【００９１】
腸傷害：
腸傷害の治療にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を使用することの可能性は、おそらく内在性のＤＰＰ−ＩＶの基質であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が腸上皮に向性作用を示し得るということを示す研究結果により示唆される（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与はげっ歯類の小腸質量を増大させることとなり、また大腸炎と腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸傷害を減弱する。
【００９２】
免疫抑制：
ＤＰＰ−ＩＶの阻害は免疫応答の変調に有用であり得るが、これはＴ細胞活性化とケモカインのプロセシングにおけるＤＰＰ−ＩＶ酵素の関与についての研究及びインビボ疾患モデルにおけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有効性に基づくものである。ＤＰＰ−ＩＶは活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６に一致することが示されている。ＣＤ２６の発現は免疫細胞の分化と活性化の状況により調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激分子として機能することが一般に受け容れられている。多くのケモカインは末端の１つ前の位置にプロリンを含み、多分、非特異的アミノペプチダーゼによる分解からそれらを保護している。これらの多くはＤＰＰ−ＩＶによりインビトロで処理加工されることが示されている。いくつかの事例（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−ベータ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）で、走化性とシグナル伝達アッセイにおいて、切断が活性を変化させている。受容体の選択性もまた一部の事例（ＲＡＮＴＥＳ）で改変されていると思われる。多くのケモカインの多数のＮ−末端切断型が、ＤＰＰ−ＩＶ加水分解の想定産物を含め、インビトロ細胞培養系で同定されている。
【００９３】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は動物の移植モデルと関節炎モデルにおいて、効率的な免疫抑制剤であることが示されている。ＤＰＰ−ＩＶの不可逆性阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−リン酸）は、ラットにおいて、同種心臓移植の生存率を７日から１４日へと２倍にすることが示された（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はラットにおけるコラーゲン及びアルキルジアミン−誘発関節炎について試験され、このモデルにおいて後肢足蹠の膨潤を統計的に有意に減弱させることが示されている（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９：１５−２４（１９９７）及びＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：２１−２６（１９９８））。ＤＰＰ−ＩＶは多くの自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、グレーブス病、及び橋本甲状腺炎などにおいてアップレギュレーションを受ける（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，２０：３６７−３７５（１９９９））。
【００９４】
ＨＩＶ感染症：
ＤＰＰ−ＩＶの阻害はＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用であり得る；その理由は、ＨＩＶ細胞の侵入を阻害する多くのケモカインがＤＰＰ−ＩＶの有力な基質であるからである（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１アルファの場合、切断は抗ウイルス活性を低下させる（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によるＳＤＦ−１アルファの安定化は、ＨＩＶの感染力を低下させることが期待される。
【００９５】
造血：
ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＤＰＰ−ＩＶが造血に関与しうるため、造血の治療又は予防に有用であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、Ｖａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏ、はシクロホスファミド−誘発好中球減少症のマウスモデルにおいて、造血を刺激した（ＷＯ９９／５６７５３）。
【００９６】
神経細胞障害：
ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、様々な神経細胞障害又は精神医学的障害の治療又は予防に有用であり得る；その理由は多様な神経細胞プロセスに関わる多くのペプチドが、ＤＰＰ−ＩＶ  によりインビトロで切断されるからである。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は神経細胞障害の治療に治療的有益性を有し得る。エンドモルフィン−２、ベータ−カソモルフィン、及びサブスタンスＰはすべてＤＰＰ−ＩＶのインビトロ基質であることが示されている。すべての事例で、インビトロの切断は高効率であり、そのｋｃａｔ／Ｋｍは約  １０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットの電気ショックジャンプ鎮痛テストモデルにおいては、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が外来性エンドモルフィン−２の存在に関係なく有意な作用を示した（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護作用及び神経再生作用は、興奮毒性細胞死から運動ニューロンを保護する阻害剤の能力、ＭＰＴＰと同時投与されたときに、ドーパミン作動性ニューロンの線条神経支配を保護する能力、及びＭＰＴＰ処置後に治療方式で投与されたときの線条神経支配密度の回復を促進する能力によっても証明された［参照：Ｙｏｎｇ−Ｑ．Ｗｕ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ，（インビトロ及びインビボにおけるジペプチジル・ペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤の神経保護作用）”Ｉｎｔ．  Ｃｏｎｆ．Ｏｎ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ：Ｂａｓｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）］。
【００９７】
不安
ＤＰＰ−ＩＶを本来欠失するラットは抗不安表現型を有している（ＷＯ０２／３４２４３；Ｋａｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２００３）。ＤＰＰ−ＩＶ欠失マウスはポーソルト及び明／暗モデルを用いる抗不安表現型を有する。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は不安と関連障害の治療に有用であることを証明し得る。
【００９８】
記憶及び認知：
ＧＬＰ−１アゴニストはデュアーリングら（Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．９：１１７３−１１７９（２００３））が証明しているように、学習モデル（受動回避、モリスの水迷路）及び神経細胞傷害モデル（カイニン酸誘発神経細胞アポトーシス）において活性である。結果は学習と神経保護におけるＧＬＰ−１に対する生理学的役割を示唆している。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は同様の効果を示すことが期待される。
【００９９】
心筋梗塞：
ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与した場合に有益であることが示されている（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０９：９６２−９６５（２００４））。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は内在性ＧＬＰ−１を安定化する能力を介して同様の効果を示すことが期待される。
【０１００】
腫瘍侵入及び転移：
ＤＰＰ−ＩＶの阻害は腫瘍の侵入と転移を治療又は予防するために有用であり得る；その理由は、ＤＰＰ−ＩＶを含む数種の外表ペプチダーゼ発現の増減が、正常細胞の悪性表現型への転換に際し観察されているからである（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９０：３０１−３０５（１９９９））。これらタンパク質のアップ−及びダウン−レギュレーションは組織及び細胞型特異的であると思われる。例えば、増大したＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの発現はＴ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞腫、及び乳癌に観察されている。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はかかる癌腫の治療に用途を有する可能性がある。
【０１０１】
良性前立腺肥大：
ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、良性前立腺肥大症の治療に有用であり得る；その理由は、ＢＰＨ患者の前立腺組織にＤＰＰ−ＩＶの活性が認められたからである（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
精子の運動性／男子避妊：
ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、精子の運動性を変化させること、及び男子避妊にとって有用であり得る；その理由は、精子運動にとって重要な精液中の前立腺部位、前立腺由来細胞小器官が非常に高いレベルのＤＰＰ−ＩＶ活性を有するからである（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０：３３３−３３８（１９９２））。
【０１０２】
歯肉炎：
ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、歯肉炎の治療に有用であり得る；その理由は、ＤＰＰ−ＩＶ活性が歯肉嚢液中に見出され、またある研究では、それが歯周病の重症度と相関したからである（Ａｒｃｈ．Ｏｒａｌ  Ｂｉｏｌ．，３７：１６７−１７３（１９９２））。
骨粗しょう症：
ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、ＧＩＰ受容体が骨芽細胞に存在するので、骨粗しょう症の治療又は予防に有用であり得る。
【０１０３】
幹細胞移植：
マウスにおいてドナーの幹細胞上のＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、その骨髄ホーミング効率と移植率が増強されて、生存率が上昇することが示されている（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０５：１０００−１００３（２００４））。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は骨髄移植に有用であり得る。
【０１０４】
本発明化合物は以下の症状又は疾患の治療又は予防に用途を有する：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症とその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性大腸症候群、（１５）クローン病と潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）Ｘ症候群、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多のう胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏、（２７）好中球減少症、（２８）神経細胞障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大、（３１）歯肉炎、（３２）高血圧、（３３）骨粗しょう症、及びＤＰＰ−ＩＶの阻害により治療又は予防し得るその他の症状。
対象化合物はさらに他の薬剤と組み合わせることで、上記の疾患、障害及び症状を予防又は治療する方法において有用である。
【０１０５】
本発明化合物は１又は２種以上の他の薬物と組み合わせ、式Ｉで示される化合物又は当該他の薬物が用途をもつ疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善に使用し得る；この場合、薬物の組み合わせがそれぞれの薬物単独よりもより安全で、より有効であることを要する。かかる他の薬物はそれを通常使用する経路と用量で、式Ｉで示される化合物と同時に、又は連続して投与し得る。式Ｉで示される化合物を１又は２種以上の他の薬物と同時に使用する場合、かかる他の薬物と式Ｉで示される化合物とを含有する単位用量投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、組み合わせ療法には、式Ｉで示される化合物と１又は２種以上の他の薬物とを異なる重なり合ったスケジュールで投与する療法も含まれる。さらに考え得ることは、１又は２種以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明化合物と他の有効成分は、それぞれを単独使用する場合よりも低用量で使用し得ることである。従って、本発明の医薬組成物は式Ｉで示される化合物に加えて、１又は２種以上の他の有効成分を含む組成物を包含する。
【０１０６】
式Ｉで示される化合物と組み合わせて投与可能であって、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物中で投与する他の有効成分の例は、限定されるものではないが、以下のとおりである：
（ａ）他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン感作物質、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）及びその他のＰＰＡＲリガンド、例えば、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、及び選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、例えば、以下に開示されたもの：ＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３；（ｉｉ）ビグアニド類、例えば、メトフォルミン及びフェンフォルミン、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシン・ホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン類似体；
（ｄ）スルホニルウレア類及び他のインスリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及びメグリチニド類、例えば、ナテグリニド及びレパグリニド；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトールなど）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、以下に開示されたもの：ＷＯ９７／１６４４２；ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９８／２１９５７；ＷＯ９８／２２１０８；ＷＯ９８／２２１０９；ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、及びＷＯ００／６９８１０；ＷＯ２００４／０５００３９；及びＷＯ２００４／０６９１５８；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は類似体、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば、エクセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及び以下に開示されたもの：ＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ類似体、例えば、ＷＯ００／５８３６０に記載されたもの、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ類似体、及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えば、ＷＯ０１／２３４２０に開示されたもの；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン、及びその他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、ベータ−シトステロール及びエゼチミベ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アバシミブ、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えば、プロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＷＯ９７／２８１４９に開示されたもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体逆アゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、取分け、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、ゲーレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）炎症症状に使用することを目的とする薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）抗高血圧用剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、及びエプロサルタン）、ベータブロッカー及びカルシウムチャンネル遮断薬；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫＡ）、例えば、以下に開示されたもの：ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば、以下に開示されたもの：ＵＳＰ６，７３０，６９０；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１；
（ｒ）コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えば、トルセトラピブ；及び
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば、以下に開示されたもの：ＵＳＰ６，０５４，５８７；６，１１０，９０３；６，２８４，７４８；６，３９９，７８２；及び６，４８９，４７６。
【０１０７】
構造式Ｉで示される化合物と組み合わせ得るジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤は以下に開示された阻害剤である：ＵＳＰ６，６９９，８７１；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２．１０．３）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３．１．１６）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３．１．１６）；ＥＰ１２５８４７６（２００２．１１．２０）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２．１０．２４）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２．８．１５）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３．１．３）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３．１．９）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３．１．９）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３．１．９）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３．１．９）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３．１．３）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３．１０．９）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３．１．３）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４．１．２２）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４．４．２４）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４．５．６）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４．５．２７）。特異的ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物は、イソロイシン・チアゾリヂド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）である。
【０１０８】
構造式Ｉで示される化合物と組み合わせ得る抗肥満化合物は、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、取分け、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、ゲーレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストである。構造式Ｉで示される化合物と組み合わせ得る抗肥満化合物についての概説は、以下の文献を参照：Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ（摂食抑制剤の最近の進歩：肥満治療の有力な治療戦略），”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ（抗肥満薬の出現），”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ（肥満の薬理学的治療方法），”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）。
【０１０９】
式Ｉで示される化合物と組み合わせ得る神経ペプチドＹ５アンタゴニストは、ＵＳＰ６，３３５，３４５（２００２．１．１）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１．３．１）に開示されたアンタゴニストである；具体的化合物はＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして確認される。
【０１１０】
式Ｉで示される化合物と組み合わせ得るカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストは、以下に開示されたアンタゴニストである：ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＵＳＰ５，６２４，９４１（リモナバントなど）；ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７６９４９（ＳＬＶ−３１９など）；ＵＳＰ６，０２８，０８４；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／０２４９９；ＵＳＰ５，５３２，２３７；ＵＳＰ５，２９２，７３６；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３３；及びＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３４。
【０１１１】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣＲ４Ｒ）アゴニストは、限定されるものではないが、以下に開示されたアゴニストである：ＵＳ６，２９４，５３４、ＵＳ６，３５０，７６０、６，３７６，５０９、６，４１０，５４８、６，４５８，７９０、ＵＳ６，４７２，３９８、ＵＳ５８３７５２１、ＵＳ６６９９８７３（これらはその全文を参照により本明細書の一部とする）；米国特許出願公開番号ＵＳ２００２／０００４５１２、ＵＳ２００２／００１９５２３、ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００３／０２２５０６０、ＵＳ２００３／００９２７３２、ＵＳ２００３／１０９５５６、ＵＳ２００２／０１７７１５１、ＵＳ２００２／１８７９３２、ＵＳ２００３／０１１３２６３（これらはその全文を参照により本明細書の一部とする）；及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／０９２５６６、ＷＯ０３／−０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１。
【０１１２】
糖尿病治療のための安全で効果的なグルコキナーゼ活性化因子（ＧＫＡ）の潜在的な用途については文献に考察されている：Ｊ．Ｇｒｉｍｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ（グルコキナーゼのアロステリック活性化因子：糖尿病治療における潜在的役割），”Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０１：３７０−３７３（２００３）。
本発明化合物を１又は２種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、本発明化合物に加えてかかる他の薬物を含有する医薬組成物が好適である。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物に加えて、１又は２種以上の他の有効成分をも含有する組成物を包含する。
【０１１３】
本発明化合物と第二の有効成分との重量比は、変化し得るものであり、各成分の有効用量に左右される。一般に、それぞれの有効用量を使用する。従って、例えば、本発明化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、一般に、本発明化合物と他の薬剤との重量比は、約１０００：１ないし約１：１０００、好ましくは約２００：１ないし約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の有効成分との組み合わせは、一般に上記の範囲であるが、各事例において各有効成分の有効用量を使用すべきである。
【０１１４】
かかる組み合わせにおいて、本発明化合物と他の活性薬剤は別々に、又は一緒にして投与し得る。さらに、一成分の投与は他の薬剤の投与の前、それと同時に、又は引き続いて行い得る。
【０１１５】
本発明化合物は経口的又は非経口的に（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内の注射もしくは注入、皮下注射、又は移植）、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下、もしくは局所などの投与経路により投与し得る；また、単独又は合体して、各投与経路に適切な常套の非毒性の医薬的に許容される担体、佐剤及び媒体を含む適当な投与単位製剤に製剤化し得る。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどに加えて、本発明化合物はヒトでの使用に有効である。
【０１１６】
本発明化合物の投与のための医薬組成物は、簡便には投与量単位の形状で提供し得るものであり、薬学技術上周知の方法で調製することができる。すべての方法が有効成分を１又は２種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は均一にまた緊密に有効成分と、液状担体又は微細化した固体担体又はその両方とを会合させ、要すれば、次いでその産物を所望の剤形に形状化することにより調製する。医薬組成物において、活性目的化合物は疾患の過程又は症状に対し所望の効果をもたらすために十分な量包含させる。本明細書にて使用する場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量含有してなる産物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる産物を包含するものとする。
【０１１７】
有効成分を含有する医薬組成物は経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシルとすることができる。経口使用を企図する組成物は、医薬組成物製造のための技術上既知の方法に従い調製し得る；またかかる組成物は医薬的に洗練された口当たりのよい製剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１又は２種以上の薬剤を含み得る。錠剤は錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に許容される添加剤と混合して有効成分を含有する。これらの添加剤は、例えば、不活性の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどである。該錠剤は裸錠でもよいし、あるいは胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長時間の持続作用を提供するために、既知の技法により被覆剤としてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を採用してもよい。これらは文献（ＵＳＰ４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；及び４，２６５，８７４）記載の技法により被覆して、制御放出用浸透圧治療錠剤を形成してもよい。
【０１１８】
経口使用の製剤はハードゼラチンカプセルとして提供してもよく、その場合、有効成分は不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合するか、あるいはソフトゼラチンカプセルとしてもよく、その場合には、有効成分は水又は油状媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合する。
【０１１９】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した添加剤と混合して活性物質を含む。かかる添加剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムである；分散もしくは湿潤剤は天然産のホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでもよい。該水性懸濁液はまた１又は２種以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくは  ｎ−プロピル、１又は２種以上の着色剤、１又は２種以上の芳香剤、及び１又は２種以上の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンなども含有し得る。
【０１２０】
油性懸濁液は有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油に、又は鉱油、例えば、流動パラフィンなどに懸濁させることにより製剤化し得る。油性懸濁液は増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。上記例示の甘味剤、及び芳香剤を添加して、口当たりのよい経口製剤とすることもできる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を添加して保存することができる。
【０１２１】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１又は２種以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散もしくは湿潤剤、及び懸濁化剤はすでに上記したものが例示となる。さらなる添加剤として、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在し得る。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は天然産のガム類、例えば、アラビアゴム又はトラガカントガム、天然産のホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及び当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどである。該エマルジョンは甘味剤及び芳香剤を含有し得る。
シロップ及びエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで製剤化し得る。かかる製剤は緩和薬、保存剤、及び芳香剤と着色剤をも含有し得る。
【０１２３】
該医薬組成物は無菌注射用の水性又は油性懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は上述した適切な分散もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、既知技術に従い製剤化し得る。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤又は溶剤中の無菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液としてもよい。採用し得る可能な媒体及び溶剤は、特に、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が常套的に溶剤又は懸濁化媒体として採用し得る。この目的のために、無刺激性の不揮発性油、例えば、合成モノ−又はジ−グリセリドを採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射用製剤に使用し得る。
【０１２４】
本発明化合物は薬物を直腸投与するための坐剤の形状でも投与し得る。これらの組成物は、適当な非刺激性の添加物であって、常温では固体であるが、直腸温度では液状であり、従って、直腸内で融解して薬物を放出する添加物と該薬物を混合することにより調製し得る。かかる材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１２５】
局所使用の場合には、本発明化合物を含有するクリーム、ゼリー、溶液又は懸濁液などが採用される。（この適用のために、局所適用には口腔洗浄剤及び含漱剤を含む）
【０１２６】
本発明の医薬組成物及び方法はさらに上記の病理学的症状の治療に通常適用される本明細書記載の他の治療的に活性な化合物を含み得る。
【０１２７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは一般に１日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ないし５００ｍｇであり、これを１回で又は多数回に分けて投与し得る。好ましくは、投与量レベルは１日につき約０．１ないし約２５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは約０．５ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適当な投与量レベルは約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内で、投与量は０．０５ないし０．５、０．５ないし５又は５ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、該組成物は好ましくは、有効成分１．０ないし１０００ｍｇを含有する錠剤、取分け、治療すべき患者に対症的に投与量を調節するために、有効成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤の形状で提供される。該化合物は１日に１〜４回の投与計画、好ましくは１日１回又は２回投与し得る。
【０１２８】
糖尿病及び／又は高脂血症又は高トリグリセリド血症又はその他の本発明化合物が適応とする疾患を治療又は予防する場合、一般に満足すべき結果を得るには、本発明化合物を動物の体重１ｋｇあたり、１日約０．１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは１日１回の用量、又は１日２〜６回の分割用量で、又は持続性放出の形状で投与する。殆どの大型の哺乳動物の場合、１日あたりの総投与量は約１．０ｍｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、１日あたりの総投与量は一般に約７ｍｇないし約３５０ｍｇである。この投与量計画は最適の治療応答を提供するために調整することができる。
【０１２９】
しかし、理解されるべきことは、いずれの特定の患者についても、具体的な用量レベルと投与回数は変更し得るものであり、採用する具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式と時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定症状の重症度、及び治療を受ける宿主などに左右されることである。
【０１３０】
本発明化合物を調製するための合成方法について、以下の反応工程図及び実施例にて説明する。出発原料は市販品として入手可能であるか、又は技術上既知の方法にしたがって、又は本明細書に説明するように作製し得る。
【０１３１】
本発明化合物は種々の改変方法により、式ＩＩで示されるアミノへテロ環状中間体及び一般式ＩＩＩで示されるようなα，β−不飽和ニトリル中間体から出発して製造し得る。これら中間体の調製及び式Ｉで示される化合物への変換について、以下の反応工程図にて説明する。
【０１３２】
【化２０】
2008527011.tif 000021
【０１３３】
（ただし、式中、Ａ、Ｒ１、及びＺは上記定義のとおりである；ＹはＣＮ又はＣ（Ｓ）ＮＨ２であり、ＸはＨ又は脱離基である）
【０１３４】
【化２１】
2008527011.tif 000022
【０１３５】
式ＩＩで示される化合物は市販品として入手可能であるか、文献上既知であるか、又は当業者が熟知する様々な方法により簡便に調製することができる。ＡがＮである場合のＩＩへの一般的ルートを反応工程図１にて説明する。アミノグアニジン（１）を酸又は酸誘導体２（ただし、Ｌは脱離基である（例えば、Ｒ１（ＣＯ）Ｌがカルボン酸、エステル、酸無水物、又は酸塩化物である））又はイミノエーテル３（Ｒは典型的にはメチル又はエチルである）と加熱下に反応させアミノトリアゾールＩＩとする。この変換に有用な文献は以下のとおりである：Ｆ．Ｋｕｒｚｅｒ  ａｎｄ  Ｌ．Ｅ．Ａ．Ｇｏｄｆｒｅｙ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，７５，１１５７（１９６３）；Ｓ．Ｃ．Ｂｅｌｌ，ＵＳＰ４，３４７，３６２（１９８２）；Ｃ．Ａ．Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１６２８（１９８５）；Ｖ．Ｖ．Ｋｉｓｅｌｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．，２０７５（１９９０）；Ａ．Ａ．Ａｂｄｅｌ−Ｈａｆｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．，５２，８３３（２００２）；及びＴ．Ａｋｂａｒｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１１，７６９（２００３）。
【０１３６】
【化２２】
2008527011.tif 000023
【０１３７】
反応工程図２に図示するように、式ＩＩ（Ａ＝Ｎ）で示されるアミノトリアゾール（ただし、Ｒ１はＲ４Ｏ−、Ｒ４Ｓ−、又はＲ５Ｒ６Ｎ−である）は簡便にはヒドラジンと適切なＮ−シアノアゾメチン４（ただし、Ｘはメトキシ、エトキシ、又はメチルチオなどの脱離基である）との反応により合成し得る［Ｂ．Ｔ．Ｈｅｉｔｋｅ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．ＭｃＣａｒｔｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，１５２２（１９７４）］。
【０１３８】
【化２３】
2008527011.tif 000024
【０１３９】
式ＩＩで示される中間体（ただし、ＡはＣＲ２である）への一般的ルートを反応工程図３に示す。構造５のニトリル誘導体を適当な強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、又は水素化ナトリウム）で処理してアニオンを形成させ、次いでエステル６（又は関連誘導体）で処理してアシル化産物７とする；これはエノール型８と平衡にある。続いて、例えば、エタノール中、還流下にヒドラジンと反応させ、構造ＩＩで示されるアミノピラゾールとする。この変換の有用な文献は以下のとおりである：Ｅ．Ｌ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，２５９（１９６４）；Ｋ．Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７９４（１９８５）；Ｅ．Ｌｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，３５７（１９８７）；Ｄ．Ｆｏｕｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２５，３４４３（１９９５）；Ｔ．Ｈｏｎｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，４６２８（２００１）；Ｎ．Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，６６６（２００３）。エノールエーテル又はエナミン類似体を経由する８への同様の合成もまた周知である［例えば、Ｈ．Ｂａｇａｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９８，（１９６５）；Ｅ．Ａｌｃａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１１，４２３（１９７４）；Ｋ．Ｍ．Ｄａｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｓ），２０８（１９９８）；及びＶ．Ｎ．Ｂｅｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５１（２００３）］。
【０１４０】
【化２４】
2008527011.tif 000025
【０１４１】
反応工程図４に示すように、マロン酸ニトリル（９）とアルデヒド１０との縮合は、一般にアルコール溶媒中でピペリジンなどの触媒の存在下に実施し、中間体ＩＩＩ（Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝ＣＮ）を得る［参照例：Ｍ．Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ０３／０６８７５７（２００３）；Ａ．Ｍ．Ｓｈｅｓｔａｐａｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．ｏｆ  Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．），３８，１３４５（２００２）；Ａ．Ｊ．Ｆａｔｉａｄｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１６５（１９７８）；Ｒ．Ｆ．Ｓｉｌｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４５，１００１（１９６７）］。同様に、９と２−シアノチオアセトアミド（１１）との縮合はＩＩＩ［Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｃ（Ｓ）ＮＨ２］を生じる［Ｊ．Ｓ．Ａ．Ｂｒｕｎｓｋｉｌｌ  ａｎｄ  Ａ．Ｄｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，６２９（１９７８）］。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンの存在下、９と酸クロリド１２との反応は付加体１３を生じる；このものはジアゾメタン又は（トリメチルシリル）ジアゾメタンでメチル化して、ＩＩＩ［Ｘ＝ＯＭｅ、Ｙ＝ＣＮ］とする［参照例：Ｇ．Ｃ．Ｈｉｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．ＵＳ２００２／０１５６０８１；Ｔ．Ａｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，３７５９（１９８４）］。脱離基Ｘ＝ＳＭｅ又はＮＲ２である類似体ＩＩＩ（Ｙ＝ＣＮ）も調製し得る［参照例：Ｙ．Ｔｏｍｉｎａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２６，６１３（１９８７）；Ｙ．Ｔｏｍｉｎａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２７，６４７（１９９０）］。
【０１４２】
【化２５】
2008527011.tif 000026
【０１４３】
反応工程図５に示すように、式ＩＩで示されるアミノへテロ環を式ＩＩＩで示されるα，β−不飽和ニトリル（Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝ＣＮ）と反応させ、構造１４で示される縮合ジヒドロピリミジン（又は互変異性体）を先ず得る［Ｊ．Ｊ．Ｖａｑｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３３（１９８７）；Ｗ．Ｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｓ．Ａｂｏｕｌ−Ｆｅｔｏｕｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４，７１５５（１９８８）］。一般にこの反応はピリジン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの高沸点溶媒中、還流下に実施する。通常、１４は単離しない。その代わりに、空気中で加熱を続けると、芳香族へテロ環１５への同時酸化が一般に起こる［参照例：Ａ．Ｍ．Ｓ．Ｙｏｕｓｓｅｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４５，４４８（２００１）；Ａ．Ａ．Ｈａｓｓａｎｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４７，１２７３（２０００）；Ｆ．Ｍ．Ａｂｄｅｌｒａｚｅｋ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３３１，４７５（１９８９）；Ｓ．Ａ．Ｓ．Ｇｈｏｚｌａｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｚ．Ａ．Ｈａｓｓａｎｉａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，９４２３（２００２）；Ｍ．Ｈ．Ｅｌｎａｇｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５４，１０８２（１９８９）；Ａ．Ａｌ−Ｅｎｚｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（Ｍ），１１６（１９９７）］。空気酸化が満足し得るほどに進行しない一部の事例では、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などの酸化剤を加え、その混合物を外気温で攪拌する［Ｊ．Ｊ．Ｖａｑｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３３（１９８７）］か、又は加熱して酸化を完結させる。１５のシアノ基は分子内の官能基の適合性に応じて、種々の方法でアミノメチルに還元し得る。反応工程図５はボラン−テトラヒドロフラン複合体による簡便な還元を示す。メタノールと過剰の濃塩酸水により、必要により加熱しながら処理すると、得られるアミン−ボラン複合体からアミンが放出される。これにより式Ｉの産物が生成する。ＩＩと酸化状態のより高いＩＩＩ（Ｘ＝ＯＭｅ、ＳＭｅ、又はＮＨ２など）とを同様の条件下で反応させると、直接１５を生じる［参照例：Ｙ．Ｔｏｍｉｎａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，９６２（１９８５）；Ｗ．Ｒｉｅｄ  ａｎｄ  Ｓ．Ａｂｏｕｌ−Ｆｅｔｏｕｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４，７１５５（１９８８）；Ａ．Ｇ．Ａ．Ｅｌａｇａｍｅｙ  ａｎｄ  Ｆ．Ｍ．Ａ．−Ａ．Ｅｌ−Ｔａｗｅｅｌ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３３３，３３３（１９９１）］。しかし、殆どの場合に、反応工程図５に示すように、１５（ただし、Ｚはアリール又はヘテロアリールである）が卓越した収率で、ＩＩＩ（Ｘ＝Ｈ）を使用することにより得られる。また、マロン酸ニトリル由来のＩＩＩ（Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝ＣＮ）の代わりに２−シアノチオアセトアミド由来のＩＩＩ（Ｘ＝Ｈ；Ｙ＝Ｃ（Ｓ）ＮＨ２）を使用すると、一般構造１５の中間体が得られる［Ｓ．Ｍ．Ｈｕｓｓａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４，２４１（１９８８）；Ｓ．Ｍ．Ｈｕｓｓａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ���Ｃｈｅｍ．，２７Ｂ，４２１（１９８８）］。
【０１４４】
留意すべきことは、ＩＩとＩＩＩの縮合が１種を超える位置異性体産物を生じ得ること、また１５が常に主要な異性体であるとは限らないことである。このタイプの反応においては、位置異性についての観点と構造帰属のスペクトル分析法が文献にて考察されている：参照例：Ａ．Ｍ．Ｓ．Ｙｏｕｓｓｅｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４５，４４８（２００１）；Ａ．Ａ．Ｈａｓｓａｎｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４７，１２７３（２０００）；Ｍ．Ｈ．Ｅｌｎａｇｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５４，１０８２（１９８９）。さらに、式ＩＩで示されるアミノトリアゾール出発原料の場合、縮合反応の際に形成される１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン異性体が、引き続くボラン還元の酸性処理の際に、一般的により安定な１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン異性体（すなわち、式Ｉ、Ａ＝Ｎ）に転移し得る。かかる転移反応は文献上よく知られている［Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｔ．Ｎａｇａｍａｔｓｕ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３０，２５１５（１９７７）；Ｈ．Ｓ．Ｅｌ  Ｋｈａｄｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２８，２３９（１９８９）］。
【０１４５】
【化２６】
2008527011.tif 000027
【０１４６】
反応工程図６は式Ｉで示される化合物（ただし、Ｗ１及び／又はＷ２＝Ｃ１−４アルキル）の代表的な、合成法を図示するが、これに限定されるものではない。１５の一級アミノ基を完全に保護することが第一に有利である。これはジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの無水の極性溶媒中、１５を水素化ナトリウムと過剰のハロゲン化アリールメチル１６（例えば、塩化４−メトキシベンジル又は臭化ベンジル）で処理することにより実施し得る［類似のアルキル化反応についての参照例：Ｓ．Ｋａｔａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３８，３１４７（１９９０）；Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，２２１７（２００４）］。あるいは、１７は異なるルートで調製してもよい；その場合、アミノ基は保護した形状で導入する。従って、シアノ酢酸エチルを反応工程図４におけると同様の条件でアルデヒド１０と縮合させ、付加体１９とする。反応工程図５のような、ＩＩ及びＩＩＩ（Ｘ＝Ｈ）からの１５の合成と同様に、１９は空気の存在下に式ＩＩで示されるアミノへテロ環と縮合させ、縮合ピリミジノール２０とすることができる［参照例：Ｍ．Ｈ．Ｅｌｎａｇｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５４，１０８２（１９８９）；Ｆ．Ｍ．Ａｂｄｅｌｒａｚｅｋ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３３１，４７５（１９８９）；Ｆ．Ｍ．Ａｂｄｅｌｒａｚｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｇｙｐｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４２，７５（１９９９）；Ａ．Ａ．Ｈａｓｓａｎｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４７，１２７３（２０００）］。２０をオキシ塩化リンで処理（通常、上昇温度で、選択肢としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級アミンの存在下）して、クロロへテロ環２１とする［参照例：類似調製の報文：Ｗ．Ａ．Ｋｌｅｓｈｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂｏｒｄｎｅｒ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２６，１４８９（１９８９）；Ｙ．Ｔｏｍｉｎａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，９６２（１９８５）；Ｔ．Ｎｏｖｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，４２０（１９８２）；Ｊ．Ｓ．Ｂａｊｗａ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｓｙｋｅｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，３０８５（１９７９）］。次いで、２１のクロロ基をビス（アリールメチル）アミン２２［例えば、ビス（４−メトキシベンジル）アミン、ビス（２，４−ジメトキシベンジルアミン）又はジベンジルアミン］と置き換えて１７とする［類似反応についての参照例：Ｖ．Ｍｅｓｇｕｉｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，２１７（２００３）；Ｍ．Ｊ．Ｋｒｉｓｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８１，１９２１（１９９８）；Ｇ．Ｂｅｒｅｃｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３９，７０３（２００２）；Ｙ．Ｔｏｍｉｎａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，９６２（１９８５）；Ｔ．Ｎｏｖｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２５，４２０（１９８２）］。
【０１４７】
グリニャール試薬Ｗ１ＭｇＢｒ、Ｗ１ＭｇＣｌ、又はＷ１ＭｇＩを１７のニトリル基に付加し、次いで、中間体イミンをメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで還元［Ｅ．Ｌｅｃｌｅｒｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，８９２８（２００２）］することにより、隣接する炭素にモノアルキル置換基を有するアミン２３を得る。１７と３当量の二塩化アルキルセリウムＷ１ＣｅＣｌ２［アルキルリチウムＷ１Ｌｉ（例えば、メチルリチウム）を乾燥塩化セリウム（ＩＩＩ）に低温度添加することにより反応液中で調製］との反応は、ｇｅｍ−ジ置換誘導体２４を生じる［同様の参照例：Ｅ．Ｃｉｇａｎｅｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，４５２１（１９９２）；Ｖ．Ｆｅｄｉｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，５，１１３１（１９９４）；Ｖ．Ｆｅｄｉｊ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳＰ５，３４７，０１７（１９９４）］。また、チタニウム・テトライソプロポキシドの存在下に１７と臭化エチルマグネシウムを反応させ、次いで、三フッ化ホウ素・エーテル複合体で処理すると［Ｐ．Ｂｅｒｔｕｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，３９６５（２００２）；Ｐ．Ｂｅｒｔｕｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．，２６５（２００３）］、１−アミノシクロプロピル誘導体２５が生じる。関連するジエチル亜鉛を用いての１−アミノシクロプロピル誘導体の合成［Ｓ．Ｗｉｅｄｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，５，７５３（２００３）］も採用し得る。最後に、中間体２３〜２５を脱保護して式Ｉで示される化合物とする。一部の類似の脱保護反応は以下のように行う：（１）６０℃でトリフルオロ酢酸使用［Ａｒ＝４−メトキシフェニルの場合：Ｖ．Ｍｅｓｇｕｉｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，２１７（２００３）］；（２）濃塩酸とメタノールの混合物を還流［Ａｒ＝４−メトキシフェニルの場合：Ｇ．Ｂ．Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，５２７１（２００３）］；（３）２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）［Ａｒ＝２，４−ジメトキシフェニルの場合：Ｍ．Ｊ．Ｋｒｉｓｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８１，１９２１（１９９８）］；又は（４）ジクロロメタン中４０℃でトリフルオロメタンスルホン酸［Ａｒ＝フェニルの場合：Ｄ．Ｌ．Ｂｏｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，４３３３（１９９２）］。
【０１４８】
式Ｉで示されるアミンは要すれば、再結晶、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、文献（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３（１９７８））記載のシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー、又はＨＰＬＣなどにより望ましくない副産物から精製する。ＨＰＬＣにより精製される化合物は対応する塩として単離し得る。中間体の精製は同じ方法で実施し得る。
【０１４９】
中間体又は最終産物は、例えば、Ｒ１及び／又はＲ２置換基の操作によりさらに修飾することができる場合もある。これらの操作は限定されるものではないが、還元、酸化、アルキル化、アシル化、及び加水分解反応などであり、当業者が常識とするものである。これらの変換の二三の例を下記反応工程図７及び８にて説明する。
【０１５０】
【化２７】
2008527011.tif 000028
【０１５１】
官能基変換の一例を反応工程図７に示す。このように、２６のメチルチオ置換基はｍ−クロロ過安息香酸により対応するスルホン２７に酸化し得る。中間体２６及び２７は次いで反応工程図５に示すように、それぞれ個々に還元して、目的化合物Ｉ−ｃ及びＩ−ｄとする。
【０１５２】
【化２８】
2008527011.tif 000029
【０１５３】
反応工程図８はニトリルの還元に際し、どのようにいくつかの置換官能基をさらに変換し得るかを示す。従って、ピラゾロ部分にエステル置換基を有する２８は、ボラン還元により、未変化のエステルＩ−ｅ、ヒドロキシメチルＩ−ｆ、及びメチルＩ−ｇなどの複数の生成物を生じ得る。同様に、２９の結合したピラジン環と３０の縮合ピリジン環は、ニトリルとして同時に還元され、それぞれＩ−ｈ及びＩ−ｉを生じ得る。
さらなる種々の官能基について操作することが可能であり、それらは当業者の承知するところである。
【０１５４】
前記反応工程図を実施する順番を変えて、反応を容易にしたり、又は望ましくない反応産物を回避することができる場合もある。以下の例は本発明をより完全に理解してもらうためのものである。これらの例は説明のためのみのものであり、いかなる方法でも本発明を限定しようとするものではない。
【０１５５】
【化２９】
2008527011.tif 000030
【０１５６】
（２，４−ジクロロベンジリデン）マロン酸ニトリル
本物質は文献（Ｍ．Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０３／０６８７４８）記載の方法に従って、マロン酸ニトリルと２，４−ジクロロベンズアルデヒドから調製した。
【０１５７】
【化３０】
2008527011.tif 000031
【０１５８】
（２，４−ジメチルベンジリデン）マロン酸ニトリル
本物質は文献（Ｍ．Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０３／０６８７４８）記載の方法に従って、マロン酸ニトリルと２，４−ジメチルベンズアルデヒドから調製した。
【０１５９】
【化３１】
2008527011.tif 000032
【０１６０】
（メシチルメチレン）マロン酸ニトリル
文献（Ｍ．Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ０３／０６８７４８）記載の方法と同様に、２５ｇ（１６９ｍｍｏｌ）のメシトアルデヒド（２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド）、１３．５ｇ（２０４ｍｍｏｌ）のマロン酸ニトリル及び７０ｍＬのｎ−ブタノールからなる溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、０．４ｍＬのピペリジンを滴下処理した；色が変化し、沈殿が生じた。５時間後に混合物をフリーザー（−２０℃）で１０分間冷却し、次いで濾過した。固形物を冷ｎ−ブタノールで３回洗浄し、次いで乾燥して標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１９７（Ｍ＋１）。本物質は同様の方法で作製されるとの報告がある［Ａ．Ｍ．Ｓｈｅｓｔａｐａｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．ｏｆ  Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．），３８，１３４５（２００２）］。
【０１６１】
【化３２】
2008527011.tif 000033
【０１６２】
［（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）メチレン］マロン酸ニトリル
中間体３に使用した方法により、３，５−ジクロロピリジン−２−カルバルデヒド（Ｒ．Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ０２／０８１４８２）及びマロン酸ニトリルを反応させて、標題化合物を暗緑色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ２２４（Ｍ＋１）。
【０１６３】
【化３３】
2008527011.tif 000034
【０１６４】
（２，４，６−トリクロロベンジリデン）マロン酸ニトリル
中間体３に使用した方法により、２，４，６−トリクロロベンズアルデヒド（Ｓ．Ｂａｎｆｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，８７１（２０００））及びマロン酸ニトリルを反応させて、標題化合物をピンク色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ２５７（Ｍ＋１）。
【０１６５】
【化３４】
2008527011.tif 000035
【０１６６】
（４−クロロ−２−メトキシベンジリデン）マロン酸ニトリル
工程Ａ：４−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド
文献記載の一般法（Ｒ．Ａ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｓ．Ｈｏｅｒｒｎｅｒ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，５，２８５（２００３））に従い、４−クロロ−２−メトキシベンジルアルコール（２．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、９７％純度に基づく）及びトルエン（３５ｍＬ）の溶液を水（３５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（３．５４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られる２相混合物を外気温で攪拌し、これにヨウ素（７．２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ・フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）（０．２２３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、暗色の混合物を５℃に冷やし、亜硫酸ナトリウム（１．８ｇ）／水（１８ｍＬ）を加えて失活させた。この混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで食塩水で洗った。有機層を次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。上澄みを約５ｍＬの容量まで濃縮し、５℃に１時間保持した。分離した固体をフィルター上に集め、少量の冷却トルエンで２回洗い、減圧乾燥して標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１７１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
工程Ｂ：（４−クロロ−２−メトキシベンジリデン）マロン酸ニトリル
中間体３に使用した方法により、工程Ａからの４−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒドをマロン酸ニトリルと反応させて、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ２１９（Ｍ＋１）。
さらなる置換ベンジリデンマロン酸ニトリル誘導体（表１）を、中間体１〜６について上に記載した方法により調製した。
【０１６８】
【表１】
2008527011.tif 000036
【０１６９】
【化３５】
2008527011.tif 000037
【０１７０】
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
標題化合物は文献（Ｖ．Ａ．Ｌｏｐｙｒｅｖ  ａｎｄ  Ｔ．Ｎ．Ｒａｋｈｍａｔｕｌｉｎａ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．ｏｆ  Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．），５３，１６８４（１９８３））記載の方法により調製した。
【０１７１】
【化３６】
2008527011.tif 000038
【０１７２】
（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノール
標題化合物は文献（Ｎ．Ｂｒｕ−Ｍａｈｎｉｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳＰ５，３８７，７４７（１９９５））記載の方法により調製した。
【０１７３】
【化３７】
2008527011.tif 000039
【０１７４】
５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
標題化合物は文献（Ｈ．Ｌ．Ｙａｌｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｐｉａｌａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，４２（１９６６））記載の一般的方法により調製した。
【０１７５】
【化３８】
2008527011.tif 000040
【０１７６】
５−アミノ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オール）
標題化合物は文献（Ｌ．Ｅ．Ａ．Ｇｏｄｆｒｅｙ  ａｎｄ  Ｆ．Ｋｕｒｚｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３４３７（１９６０））記載の方法により調製した。
【０１７７】
【化３９】
2008527011.tif 000041
【０１７８】
４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物は文献（Ｅ．Ｌｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，３５７（１９８７））記載の方法により調製した。
【０１７９】
【化４０】
2008527011.tif 000042
【０１８０】
４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物は文献（Ｍ．Ｅ．Ｆｒａｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，２７６７（２００２））記載の方法により調製した。
【０１８１】
【化４１】
2008527011.tif 000043
【０１８２】
４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物は文献（Ｍ．Ｅ．Ｆｒａｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，２７６７（２００２））記載の方法により調製した。
【０１８３】
【化４２】
2008527011.tif 000044
【０１８４】
４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物は文献（Ｍ．Ｅ．Ｆｒａｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，２７６７（２００２））記載の方法により調製した。
【０１８５】
【化４３】
2008527011.tif 000045
【０１８６】
４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物は中間体１８〜２０と同様に、文献（Ｍ．Ｅ．Ｆｒａｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，２７６７（２００２））記載の方法により調製した。
【０１８７】
【化４４】
2008527011.tif 000046
【０１８８】
４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
４−シアノテトラヒドロチオフェノン（１．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）とエタノール（６ｍＬ）からなる懸濁液に、氷酢酸（０．２７５ｍＬ、２８６ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、次いでヒドラジン水和物（０．４７５ｍＬ、４８９ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた澄明な溶液を窒素下で８０℃の油浴で加熱しながら一夜攪拌した。次いで、冷却した反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を追加量の酢酸エチルで再抽出した。併合した有機フラクションを飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮してシロップとした。この油を少量（３％未満）のメタノールを含有するジクロロメタンで摩砕処理し、結晶化させた。この懸濁液を数分間おだやかに加熱還流し、次いで冷却した。固体を濾取し、少容量のジクロロメタンで洗って、標題化合物を殆ど無色結晶として得た。ＬＣ−ＭＳ１４２（Ｍ＋１）。
【０１８９】
【化４５】
2008527011.tif 000047
【０１９０】
５−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン
標題化合物は文献（Ｂ．Ｔ．Ｈｅｉｔｋｅ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．ＭｃＣａｒｔｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，１５２２（１９７４））記載の方法により調製した。
【０１９１】
【化４６】
2008527011.tif 000048
【０１９２】
４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
標題化合物は文献（Ｔ．Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳＰ５，４７５，１１４（１９９５））記載の方法により調製した。
【実施例１】
【０１９３】
【化４７】
2008527011.tif 000049
【０１９４】
６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：７−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
１５７ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１，２，４−トリアゾール、４１７ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の（２，４−ジクロロベンジリデン）マロン酸ニトリル（中間体１）及び４．７ｍＬの無水ピリジンからなる溶液を空気の存在下、２２時間還流攪拌し、次いで、冷却、減圧濃縮した。残渣を５％クエン酸溶液と酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１）混合物に分配した。有機層をクエン酸溶液でもう一度洗い、次いで（追加量のテトラヒドロフランを添加した後）飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。併合した水性フラクションを酢酸エチル／テトラヒドロフラン（２：３）混合物で再抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（２〜３％メタノール／ジクロロメタンでの勾配溶出）により精製し、標題化合物を琥珀色のガラス状物として得た；これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３０５（Ｍ＋１）。
【０１９５】
工程Ｂ：６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａからの７−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（７３．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と１．２ｍＬの無水テトラヒドロフランとの溶液を窒素下、外気温で攪拌し、これに１．２ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）の１Ｍボラン−テトラヒドロフラン複合体をシリンジから約１０分間で滴下した。７時間後、混合物に０．３６ｍＬ（４．３２ｍｍｏｌ）の濃塩酸を注意深く滴下して不活性化し（ガス発生）、次いで１．２ｍＬのメタノールを添加した。外気温で一夜攪拌した後、溶液を封管に移し、８０℃の油浴中で加熱しながら６時間攪拌した。次いで、この溶液を蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸含有２〜７５％アセトニトリル／水での勾配溶出）により精製して、標題化合物をガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ３０９（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１９６】
【化４８】
2008527011.tif 000050
【０１９７】
６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：７−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
実施例１、工程Ａの方法に従い、市販の５−（メチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン及び（２，４−ジクロロベンジリデン）マロン酸ニトリル（中間体１）を反応させ、標題化合物を暗褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３５１（Ｍ＋１）。
【０１９８】
工程Ｂ：６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
本質的に、実施例１、工程Ｂの方法により、工程Ａからの７−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルを標題化合物に変換して、黄色固体とした。ＬＣ−ＭＳ３５５（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１９９】
【化４９】
2008527011.tif 000051
【０２００】
６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：７−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
実施例２、工程Ａからの７−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、３−クロロ過安息香酸（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、純度７７％に基づく）、及びジクロロメタン（２ｍＬ）からなる混合物を外気温で６．５時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー（９５：５ジクロロメタン／メタノールで展開）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３８３（Ｍ＋１）。
【０２０１】
工程Ｂ：６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、工程Ａからの７−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルを本質的に実施例１、工程Ｂの方法により還元して入手した；ただし、ボラン還元は外気温で超音波浴中での音波処理により実施した。ＬＣ−ＭＳ３８７（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【０２０２】
【化５０】
2008527011.tif 000052
【０２０３】
６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピペラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：７−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
実施例１、工程Ａの方法同様に（ただし、精製には５〜１０％メタノール／ジクロロメタンによる勾配溶出を使用）、５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（中間体１５）及び（２，４−ジクロロベンジリデン）マロン酸ニトリル（中間体１）を反応させ、標題化合物を暗赤橙色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３８３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
工程Ｂ：６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピペラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａからの７−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−ピラジン−２−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリルを実施例３、工程Ｂの方法に従ってボラン還元することにより、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３９３（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【０２０５】
【化５１】
2008527011.tif 000053
【０２０６】
３−（アミノメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：４−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
市販の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン及び（２，４−ジクロロベンジリデン）マロン酸ニトリル（中間体１）を実施例１、工程Ａの方法に従い反応させ、粗製産物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸含有１０〜８０％アセトニトリル／水にて勾配溶出）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３５５（Ｍ＋１）。
【０２０７】
工程Ｂ：３−（アミノメチル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−アミン・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａからの４−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド［２’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを実施例３、工程Ｂの方法に従って、ボラン還元し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ３６３（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【０２０８】
【化５２】
2008527011.tif 000054
【０２０９】
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：７−アミノ−６−シアノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
市販の３−アミノ−４−カルベトキシピラゾール及び（２，４−ジクロロベンジリデン）マロン酸ニトリル（中間体１）を実施例１、工程Ａの方法に従い反応させ、粗製産物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸含有３０〜８０％アセトニトリル／水による勾配溶出）により精製して、標題化合物を赤みがかった橙色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３７６（Ｍ＋１）。
【０２１０】
工程Ｂ：７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａからの７−アミノ−６−シアノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルを実施例１、工程Ｂの方法に従って、ボラン還元し、［副生物から分離した後（実施例７参照）］標題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３８０（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【０２１１】
【化５３】
2008527011.tif 000055
【０２１２】
［７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール・トリフルオロ酢酸塩
実施例６、工程Ａからの７−アミノ−６−シアノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルを実施例１、工程Ｂの方法に従って、ボラン還元し、［副生物から分離した後（実施例６参照）］標題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３３８（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【０２１３】
【化５４】
2008527011.tif 000056
【０２１４】
７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−メシチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：７−アミノ−６−シアノ−５−メシチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
３−アミノ−４−カルベトキシピラゾール（１５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（メシチルメチレン）マロン酸ニトリル（１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（３ｍＬ）からなる溶液を空気中、還流下に３日間攪拌し、次いで冷却し、減圧濃縮した。ＬＣ−ＭＳが相当量のジヒドロ中間体の存在を示したので、２，３−ジクロロ−５，６−シアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（１１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とイソプロパノール（３ｍＬ）を残渣に加えて、その混合物を外気温で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（２％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製し、標題化合物を橙色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３５０（Ｍ＋１）。
【０２１５】
工程Ｂ：７−アミノ−６−（アミノメチル）−５−メシチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａからの７−アミノ−６−シアノ−５−メシチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルを実施例１、工程Ｂの方法に従って、ボラン還元し、［実施例９に相当する副生物から分離した後］標題化合物を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３５４（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【０２１６】
【化５５】
2008527011.tif 000057
【０２１７】
６−（アミノメチル）−５−メシチル−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：７−アミノ−６−シアノ−５−メシチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル
実施例８、工程Ａの変法として、３−アミノ−４−カルベトキシピラゾール（５．６９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、（メシチルメチレン）マロン酸ニトリル（中間体３）（６．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（３４ｍＬ）からなる溶液を空気中、還流下に６日間攪拌した。暗色の溶液を冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンによる勾配溶出）に付し、他の位置異性体の混入する粗製産物を暗色固体として得た。この物質を少量の酢酸エチルを含有するジエチルエーテルに溶解した。ヘキサンを加え、暗色の粘つく固体を沈殿させた。この半固形物を集め、ジクロロメタン／メタノール（９：１）に再溶解した。ヘキサンを加えて沈殿させた。沈殿を濾取し、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３５０（Ｍ＋１）。
【０２１８】
工程Ｂ：６−（アミノメチル）−５−メシチル−３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
工程Ａからの７−アミノ−６−シアノ−５−メシチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１．０５ｇ、３ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）との溶液を窒素下、外気温で攪拌し、これに１Ｍボラン−テトラヒドロフラン複合体／テトラヒドロフラン（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をシリンジからゆっくり加えた。この混合物を超音波浴中、音波処理により一夜攪拌した。次に、混合物に３．６ｍＬの濃塩酸（４３ｍｍｏｌ）を注意深くゆっくりと加えて不活化し（ガス発生）、次いでメタノール約５０ｍＬを加えた。得られる溶液を還流下に２時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣の泡状物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．０５％トリフルオロ酢酸含有５〜３７％アセトニトリル／水による勾配溶出）により精製し、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ２９６（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【０２１９】
【化５６】
2008527011.tif 000058
【０２２０】
３−（アミノメチル）−２−メシチル−７Ｈ，９Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−アミン
工程Ａ：４−アミノ−２−メシチル−７Ｈ，９Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（中間体２１）（２８４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、（メシチルメチレン）マロン酸ニトリル（中間体３）（３９５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（５ｍＬ）からなる溶液を空気中、還流下に一夜（硫酸カルシウム乾燥管により湿気遮断）攪拌し、次いで冷却、減圧濃縮した。残渣を２０ｍＬのメタノール中で攪拌し、濾過して一部の不溶物を除き、不溶物はさらに５ｍＬのメタノールで洗浄した。併合した濾液と洗浄液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（５〜１５％酢酸エチル／ヘキサンによる勾配溶出）により精製し、標題化合物を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３３６（Ｍ＋１）。
【０２２１】
工程Ｂ：３−（アミノメチル）−２−メシチル−７Ｈ，９Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−アミン
工程Ａからの４−アミノ−２−メシチル−７Ｈ，９Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）の懸濁液を窒素下に超音波浴中で攪拌し、これに１Ｍボラン−テトラヒドロフラン複合体／テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をシリンジからゆっくり加えた。この混合物を断続的音波処理により一夜攪拌した。次に、混合物に０．３６ｍＬの濃塩酸（４．３２ｍｍｏｌ）を注意深くゆっくりと加えて不活化し（ガス発生）、次いでメタノール約１．２ｍＬを加えた。得られる溶液を封管中、８０℃の油浴中で４時間加熱攪拌した。この溶液を蒸発乾固し、メタノールから２回再濃縮した。残渣を予め洗浄したＳＣＸイオン交換カートリッジを通して、遊離塩基の形状に変換した。カラムにメタノールをさっと流し、トリフルオロ酢酸を除去した後、１Ｍアンモニア／メタノールで溶出して粗製産物を得た。さらにシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（９８：２：０．４）による溶出）により精製し、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ３４０（Ｍ＋１）。
【０２２２】
本質的に実施例１〜１０に概説した方法に従い、表２及び３に掲載した化合物を本明細書に記載した中間体から調製した。
【０２２３】
【表２】
2008527011.tif 000059
【０２２４】
【表３】
2008527011.tif 000060
【０２２５】
【表４】
2008527011.tif 000061
【０２２６】
【表５】
2008527011.tif 000062
【０２２７】
【表６】
2008527011.tif 000063
【０２２８】
医薬製剤例
経口医薬組成物の具体的態様として、１錠１００ｍｇの効力の錠剤は、実施例１〜１０のいずれか１００ｍｇ、微結晶セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。有効成分、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを先ず混合する。次いで、この混合物をステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、錠剤に圧縮する。
【０２２９】
本発明について、その一部の特定態様を参照しながら記載、説明したが、当業者はその方法及びプロトコールの種々の適応、変更、修飾、置換、削除、又は追加が、本発明の精神と範囲を逸脱することなくなし得ることを認識しよう。例えば、本明細書にすでに示した特定の投与量以外の有効な投与量も、上記本発明化合物の適応のために治療すべき哺乳動物の反応性の多様性の結果によっては適用し得る。観察される具体的な薬理学的反応は、選択した特定の活性化合物に応じて、またそれに左右されて、あるいは医薬担体が存在するかどうか、ならびに製剤のタイプ及び採用した投与形態により変わり得るものであり、このように予測される結果の多様性又は差異は本発明の目的と実践に応じて考慮されるものである。従って、本発明は上記の請求項の範囲によって規定されるべきであり、またかかる請求項は合理的な範囲で限りなく広く解釈されるべきである。
【国際調査報告】
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2008527011.tif 000072
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