(57)【要約】  本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者の心筋画像検査を対象とする。特に、本発明は、使用可能ないくつかの非侵襲的及び侵襲的診断手法の何れか１つと共にビノデノゾンを薬理的ストレッサーとして使用する。例えば、心筋虚血の重篤性を評価するために放射性医薬品及び心筋灌流画像検査と共に静脈内投与を使用し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾン（binodenoson）の約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；及び
（ｂ）ヒト患者において心筋機能不全を検出する工程
を含んでなる、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において心筋機能不全を診断する方法。
【請求項２】
ビノデノゾンを、前記ヒト患者にボーラス投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ビノデノゾンの約０．５〜約２．５μｇ／ｋｇを、前記ヒト患者に投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ビノデノゾンを、前記ヒト患者に注入によって投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ビノデノゾンの約０．３〜約２．０μｇ／ｋｇ／分を、前記ヒト患者に投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
心筋機能不全が、冠状動脈疾患、心室機能不全、疾患のない冠血管と狭窄血管を通る血流の差異又はそれらの組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）が、非侵襲的心筋画像化手順を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
非侵襲的画像化手順が、造影剤の投与を包含する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；
（ｂ）ヒト患者に造影剤を投与する工程；及び
（ｃ）冠状動脈疾患を検出するために、ヒト患者で心筋灌流の画像検査を実施する工程
を含んでなる、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において冠状動脈疾患を診断する方法。
【請求項１０】
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；及び
（ｂ）心室機能不全を検出するために、ヒト患者で心室機能の画像化手法を実施する工程
を含んでなる、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において、冠状動脈疾患によって引き起こされる心室機能不全を診断する方法。
【請求項１１】
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；及び
（ｂ）ヒト患者において灌流異常を検出する工程
を含んでなる、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において灌流異常を診断する方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）が、疾患のない冠血管と比較して、罹患冠血管の血管拡張能を評価するためにヒト患者で冠血流速度を測定することを包含する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）が、疾患のない冠血管と比較して、罹患冠血管の血管拡張能（予備能）を評価することを包含する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；
（ｂ）ヒト患者に放射性医薬品を投与する工程；及び
（ｃ）冠状動脈疾患を検出するために、ヒト患者でシンチグラフィを実施する工程
を含む、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において冠状動脈疾患の存在を診断し、重篤性を評価する方法。
【請求項１５】
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；及び
（ｂ）心室機能不全を検出するために、ヒト患者で心エコー検査を実施する工程
を含む、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において心室機能不全の存在を診断し、重篤性を評価する方法。
【請求項１６】
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾン約１．５μｇ／ｋｇをボーラス投与によって静脈内経路で投与する工程；及び
（ｂ）ヒト患者において心筋機能不全を検出する工程
を含む、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において心筋機能不全を診断する方法。
【請求項１７】
ビノデノゾンの単位投与量を含有する第一容器、及び造影剤、アデノシンアンタゴニスト又はβ−２アゴニストを含有する第二容器を包含する、キット。
【請求項１８】
第二容器が、造影剤を含有する、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
第二容器が、アデノシンアンタゴニストを含有する、請求項１７に記載のキット。
【請求項２０】
第二容器が、β−２アゴニストを含有する、請求項１７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は２００５年１月１２日に出願された米国特許仮出願第６０／６４３，４８１号の優先権を主張するものであり、その開示は、その全てを参照として本明細書に取り込む。
【０００２】
本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において心筋機能不全を検出する及び／又は診断する方法に関する。特に、本発明は、使用可能ないくつかの非侵襲的及び侵襲的診断手法の何れか１つと共に、ビノデノゾン又は他の選択的アデノシンＡ２ａアゴニストを薬理的ストレッサーとして使用する。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンは１９２０年代初期から強力な血管拡張作用を有することが知られてきた。アデノシンは、ストレスの間、特に低酸素及び虚血ストレスの間に体内の大部分の組織から放出される局所ホルモンである（「Olsson et al., Physiological Reviews, 70(3), 761-845, 1990」を参照されたい）。そのようなものとして、アデノシン及びアデノシン放出剤は、現在、診断を目的としてストレス条件をシミュレートするために一般的に使用される(「A.N. Clark and G.A. Beller. The present role of nuclear cardiology in clinical practice. Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2005; 49: 43-58」を参照されたい）。
【０００４】
心筋灌流画像検査は、冠状動脈疾患の診断を得るために冠血管を画像化する手段として、ストレスシミュレート剤（薬理的ストレッサー）を使用する最も一般的なアプローチである。これは、約１ｍｇ／ｋｇ体重の用量でアデノシンのような薬理的ストレッサーの注射、次に造影剤、例えば放射性核種の注射、及び何らかの冠循環疾患の程度を検出するための心臓の画像化によって実施される。
【０００５】
心筋灌流画像検査の基礎となる機序は以下の通りである：冠動脈のアデノシン受容体に作用するアデノシンが冠細動脈の弛緩を生じさせ、それによって心臓全体の血流量が増加する。この作用は短期持続性であり、１ｍｇ／ｋｇの用量では、アデノシンは他の末梢血管を拡張して実質的な全身低血圧を生じさせることはない。罹患した又はさもなければブロックされた冠血管はそれ以上アデノシンに応答して拡張せず、心臓を通る造影剤のその後の流量は、心臓のより正常な他の領域に比べて低灌流のこれらの領域ではより少なくなる。生じた画像は、診断者が冠灌流欠陥の量及び重篤性を定量することを可能にする。この分析は、医師がその後の治療方針及び介入処置を選択する上で最重要である（例えば、米国特許第５，０７０，８７７号及び同第４，８２４，６６０号を参照されたい）。
【０００６】
アデノシン及びアデノシン様の作用を有する類似体の使用はある特定の副作用に結びつく。アデノシンは、アデノシン受容体の少なくとも３つのサブクラス：Ａ１、Ａ２及びＡ３に作用する。Ａ２受容体サブタイプは血管内で認められ、さらにＡ２ａ及びＡ２ｂ受容体サブタイプに分類される（「Martin et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 265(1), 248-253, 1993」を参照されたい）。特定の理論に縛られるわけではないが、Ａ２ａ受容体は冠拡張を媒介し、診断手順においてアデノシンの望ましい作用を提供する役割を担うと考えられている。Ａ１受容体サブタイプは、アデノシンによって活性化されたとき、数ある作用の中でも特に、心拍動を開始させる電気活動の頻度と伝導速度を緩慢化させる。時としてアデノシンは、特に１ｍｇ／ｋｇに近い用量では、極めて望ましくない作用である、この診断手順の間に心拍をブロックする（停止させる）ことさえある。
【０００７】
アデノシンの投与に関連する別な副作用は、喘息患者における気管支収縮である。気管支収縮は、肥満細胞上のアデノシンＡ３受容体の活性化に結び付けられてきた（「J. Linden. Trends. Pharmacol. Sci. 15: 298-306 (1994)」を参照されたい）。さらに、米国特許第６，２４８，７２３号では、アデノシンは喘息誘発因子と記述されている。それ故、アデノシン及びアデノシン放出剤の副作用は、実質的には、様々なアデノシン受容体サブタイプの非選択的刺激から生じる。
【０００８】
アデノシンの投与に関連する副作用、特に気管支収縮の故に、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有する患者は、アデノシン、ジピリダモール及びアデノシン類似体を薬理的ストレッサーとして使用する心筋画像化の方法から除外されてきた。除外される患者の中には、喘鳴のような症状又は重症気管支痙攣の既往歴を有する患者が含まれる。これらの症状は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患している患者においてしばしば発現する。
【０００９】
喘息は、特に、１２００万人に近いアメリカ人が罹患する肺の重要な疾患である。喘息は、典型的には周期的な気流制限及び／又は過度の気道狭窄を生じさせる、様々な刺激に対する過応答性によって特徴付けられる。その他の特徴には、気道、好酸球増加症及び気道線維症を含むことができる。
【００１０】
喘息の有病率（すなわち、罹患率及び期間の両方）は上昇しつつある。現在の有病率は人口の１０％に近づいており、この２０年間で２５％上昇した。しかしながら、より一層懸念されるのは、死亡率の上昇である。緊急治療室への来院及び入院の増加と合わせると、最近のデータは喘息の重篤性が上昇していることを示唆する。喘息の大部分の症例は容易に管理されるが、より重症の疾患を有する患者に関しては、治療のコスト、副作用及び治療の効果のなさが頻繁に起こることが、深刻な問題を提起する。
【００１１】
ＣＯＰＤは、組織の再構築及び気道のその部分の回復不能な狭窄（閉塞）を不可避に生じさせる、末梢気道（＜２ｍｍ）の慢性炎症によって特徴付けられる。ＣＯＰＤに罹患している患者は、典型的には最大呼気流量の低下及び肺の緩慢な強制排出（slow forced emptying）を示す。ＣＯＰＤはしばしば慢性気管支炎及び気腫に結びつく。
【００１２】
アデノシン以外に、心筋画像検査における使用のための他の一般的な薬理的ストレッサーは、ジピリダモール及びドブタミンを含む。ジピリダモールは、細胞内へのアデノシンの取り込みを阻害し、内因性アデノシンの細胞外作用を増強する。アデノシンと同様に、ジピリダモールも、喘息患者及び気管支痙攣の既往歴を有する患者における薬理的ストレッサーとしての使用については除外されている。
【００１３】
ドブタミンは、喘息又は気管支痙攣の既往歴がある、肺疾患に罹患している患者の心筋画像検査において薬理的ストレッサーとして使用し得る。しかし、ドブタミンはアデノシンと比較してある種の難点を有する。例えばドブタミンの副作用がしばしば患者において認められる。これらの副作用は、心室性不整脈（又は心室性期外収縮）、胸痛、動悸、頭痛、潮紅及び呼吸困難を含む。副作用はまた、心房性細動又は上室性頻拍症を含み得る。さらに、ＳＴ部分低下を伴う狭心症が、冠状動脈疾患を有する多くの患者で起こることが、報告されている。
【００１４】
ＭｃＡｆｅｅらに付与された米国特許第５，４７７，８５７号（「’８５７特許」）は、２−シクロヘキシルメチルヒドラジノアデノシンの心筋画像化での使用を特許請求している。’８５７特許は、他のヒドラジノアデノシン化合物を使用し得ることを開示しているが、単一化合物の使用方法だけが特許請求されている。 ８５７特許はまた、哺乳動物における心筋画像化の方法を特許請求している。特定のヒトでの使用法は例示又は開示されていない。
【００１５】
Ｍａｒｔｉｎらは、アデノシンと比較した２−シクロヘキシルメチリデンヒドラジノアデノシン（ビノデノゾン）の薬理的性質を一般的に開示する。「Drug Development Research 40:313-324, 1997」を参照されたい。中でも特に、Ｍａｒｔｉｎらは、麻酔したイヌと意識のあるイヌにおいて冠血流量へのビノデノゾンの一定用量の作用をアデノシンと比較した。イヌにおいて冠血管拡張を上昇させることが報告された用量に基づき、肺抵抗への作用を測定するために同様の用量を喘息のアレルギー性ヒツジモデルにおいて投与した。以下の結果が認められた：ビノデノゾンは、アデノシンと異なり、ヒツジにおいて肺抵抗を上昇させなかった；しかし、ビノデノゾンを投与したヒツジは呼吸数の有意な上昇を経験した。このため、ヒツジモデルにおいて、著者らは、呼吸数の上昇のような逆の作用を回避するであろうビノデノゾンの用量を報告しなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
要約すると、より広い患者群が心筋画像検査法を受けることを可能にするためには、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において、同時に起こる気管支収縮を伴わずに冠血管拡張を安全に達成するビノデノゾンの用量を投与する必要性が依然として存在する。加えて、ビノデノゾンに対する冠充血応答は、脆弱な患者群、すなわち冠血流障害に罹患する可能性のある患者群において冠血流を変化させるので、そのようなビノデノゾンの投与の方法及び用量によって達成される充血作用は、容易に可逆的であるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
一態様では、本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において心筋機能不全を診断する方法に関する。その方法は、
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；及び
（ｂ）ヒト患者において心筋機能不全を検出する工程
を含む。
【００１８】
前記方法の一部の態様では、ビノデノゾンを前記ヒト患者にボーラス投与する。例えば特定の態様では、ビノデノゾンの約０．５〜約２．５μｇ／ｋｇを前記ヒト患者に投与する。
【００１９】
前記方法の他の態様では、ビノデノゾンを注入によって前記ヒト患者に投与する。例えば特定の態様では、ビノデノゾンの約０．３〜約２．０μｇ／ｋｇ／分を前記ヒト患者に投与する。
【００２０】
本発明の特定の態様では、心筋機能不全は、冠状動脈疾患、心室機能不全、疾患のない冠血管と狭窄血管を通る血流の差異、又はそれらの組合せである。
【００２１】
本発明の一部の態様では、工程（ｂ）は、非侵襲的な心筋画像化手順を含む。例えば特定の態様では、非侵襲的な画像化手順は、造影剤の投与を含む。
【００２２】
別な態様では、本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において、冠状動脈疾患を検出する及び／又は診断する方法に関する。冠状動脈疾患を検出する方法は、
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；
（ｂ）ヒト患者に造影剤を投与する工程；及び
（ｃ）冠状動脈疾患を検出するために、ヒト患者で心筋灌流画像検査を実施する工程
を含む。
【００２３】
別な態様では、本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において、冠状動脈疾患によって引き起こされる心室機能不全を検出する及び／又は診断する方法に関する。心室機能不全を検出する方法は、
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；及び
（ｂ）心室機能不全を検出するために、ヒト患者で心室機能画像化手法を実施する工程
を含む。
【００２４】
更に別な態様では、本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において、灌流異常を検出する及び／又は診断する方法に関する。灌流異常を検出する方法は、
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；及び
（ｂ）ヒト患者において灌流異常を検出する工程
を含む。
【００２５】
灌流異常を検出する方法のある態様では、工程（ｂ）は、疾患のない冠血管と比較して罹患冠血管の血管拡張能を評価するために、ヒト患者で冠血流速度を測定することを含む。他の態様では、工程（ｂ）は、疾患のない冠血管と比較して罹患冠血管の血管拡張能（予備能）を評価することを含む。
【００２６】
別な態様では、本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において、冠状動脈疾患の存在を検出し、重篤性を評価する方法に関する。その方法は、
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；
（ｂ）ヒト患者に放射性医薬品を投与する工程；及び
（ｃ）冠状動脈疾患を検出するために、ヒト患者でシンチグラフィを実施する工程
を含む。
【００２７】
更に別な態様では、本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において、心室機能不全の存在を検出し、重篤性を評価する方法に関する。その方法は、
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；及び
（ｂ）心室機能不全を検出するために、ヒト患者で心エコー検査を実施する工程
を含む。
【００２８】
別な態様では、本発明は、ビノデノゾンの単位投与量を含有する第一容器、及び造影剤、アデノシンアンタゴニスト又はβ−２アゴニストを含有する第二容器を含むキットに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
例えば、喘息又はＣＯＰＤを有する患者のような、反応性気道の成分を有する肺疾患に罹患しているヒト患者において、心筋機能不全を検出する方法を提供する。中でも特に、本発明の方法は、より広い患者群が、薬理的ストレッサーの投与によって冠血流を上昇させることに基づく公知の心筋機能不全診断手順から恩恵を得ることを可能にする。本発明の方法は冠拡張を与えて、冠血流を増加させるためにビノデノゾンのような選択的Ａ２ａアゴニストを使用するため、本発明の方法は、アデノシン、ジピリダモール又はドブタミンのような他の薬理的ストレッサーの使用に付随する望ましくない副作用を実質的に低減する又は排除する。その改善は、肺疾患を有していない患者と比較して安全に使用できる薬理的ストレッサーがより少ない、反応性気道の成分を有する肺疾患に罹患している患者において特に重要である。
【００３０】
一態様では、本発明の方法は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有する患者において心筋機能不全を検出するのに有用である。一部の態様では、そのような患者は、反応性気道の成分を有する肺疾患、例えば喘息又は気管支痙攣の既往歴を検出するために患者の病歴を照会することによって特定し得る。あるいは、軽症の喘息を有する患者は、アルブテロールの投与後に気管支収縮の回復を確認することによってスクリーニング面談又は診察時に特定することができる。別な態様では、メタコリン誘発テストに対する陽性の誘発によって特定することができる。
【００３１】
薬理的ストレッサー
本発明における薬理的ストレッサーとして使用される適切な化合物は、強力で選択的なアゴニストのアデノシンＡ２ａ受容体である。特定の態様では、薬理的ストレッサーは、２．５ｎＭ未満の冠血管拡張のＥＣ５０及びアデノシンＡ１受容体と比較して少なくとも１０，０００の選択性指数（selectivity index quotient）及びアデノシンＡ２ｂ受容体と比較して少なくとも１０，０００の選択性指数を有する、アデノシンＡ２ａ受容体のアゴニストとして作用する。好ましい態様では、化合物は、喘息又は気管支痙攣に罹患している患者のような、反応性気道の成分を有する疾患に罹患しているヒト患者に対して有害な副作用に関してさらにテストされる。
【００３２】
ヒトＡ２ａ受容体のアゴニストとして選択的な化合物は、Ｏｌｓｓｏｎらに付与された米国特許第５，２７８，１５０号（「 １５０特許」）に開示されているが、その全体が参照して本明細書に組み込まれる。１５０特許の中で述べられている化合物は一般に、２−置換ヒドラジノアデノシンである。１５０特許中の化合物の選択性と効力は極めて多様である。前記特許は、そのような化合物についてのＡ１／Ａ２ａ選択性及び効力だけを開示する。本発明に関する使用のための適合性のテストは、一般にＡ２ｂ／Ａ２ａ選択性を測定すること及び化合物の副作用が、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者にとって許容されるレベルであるかどうか、を判定することを更に必要とする。
【００３３】
Ａ２ａ受容体に関して強力な更なるアデノシン化合物は、Ｍｏｎａｇｈａｎらに付与された米国特許第６，３２６，３５９号（「 ３５９特許」）に開示されているが、その全体が参照して本明細書に組み込まれる。 ３５９特許中の化合物の一部は、適切であると考えられるが、効力、Ａ１／Ａ２ａ及びＡ２ｂ／Ａ２ａ選択性に関するデータは現在のところ入手可能ではない。 ３５９特許に開示されている化合物に関する本発明での使用は、それ故、そのようなテスト並びに喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者における副作用についてのテストを必要とする。
【００３４】
特定の態様では、薬理的ストレッサーは：
２−｛２−［（シクロヘキシル）メチレン］ヒドラジノ｝アデノシン（ビノデノゾン）、
２−｛２−［（シクロヘキサ−３−エニル）メチレン］ヒドラジノ｝アデノシン、
２−［２−（４−メチルペンチリデン）ヒドラジノ］アデノシン、
２−［２−（３−エチルヘプチリデン）ヒドラジノ］アデノシン、
２−［２−（ヘキシリデン）ヒドラジノ］アデノシン、
２−［２−（４−メトキシベンジリデン）ヒドラジノ］アデノシン、
２−［２−（４−プロピルヘプチリデン）ヒドラジノ］アデノシン、
２−［２−（３−プロピルベンジリジン）ヒドラジノ］アデノシン、
２−［２−（ベンジリデン）ヒドラジノ］アデノシン、
２−［２−（４−フルオロベンジリデン）ヒドラジノ］アデノシン、
２−［２−（４−メチルベンジリジン）ヒドラジノ］アデノシン、
２−［２−（３−メチルベンジリジン）ヒドラジノ］アデノシン、又は
２−［２−（４−クロロベンジリデン）ヒドラジノ］アデノシン
から選択される。
【００３５】
化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体の化合物の効力及び選択性を測定するための公知の方法によって薬理的ストレッサーとしてのそれらの適合性に関して評価することができる。一態様では、左心房による２６０拍動／分のペースのランゲンドルフモルモットの心臓調製物を、Ａ１アデノシン受容体及びＡ２ａアデノシン受容体アゴニスト活性のアッセイのために使用した。「J. Med. Chem. 1991, 34, 1349」及び米国特許第５，２７８，１５０号を参照されたい。灌流緩衝液は、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２７ｍＭのＮａＨＣＯ３、３．７ｍＭのＫＣｌ、１．３ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．６４ｍＭのＭｇＳＯ４、１．３ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのピルビン酸塩及び５ｍＭのグルコースから構成されている。緩衝液を、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で飽和させ、熱交換器中３７℃で平衡させ、そして５５ｍｍＨｇに等しい圧で送達した。僧帽弁を越えて挿入したカテーテルによる左心室の持続的ドレナージにより、この心室が外部作業を全く行わないことを確実にした。右心室内の電極で、心電図を観測した。化合物投与に対する流量応答の定常期の間、メスシリンダーに心臓流出血液を指定時間収集することによって総冠流量を測定し、これを、大動脈灌流カニューレ内のインライン電磁流量計によっても観測した。化合物注入の割合（ｍｏｌ／分）を冠動脈の流量（Ｌ／分）で除した商は、灌流液中のアゴニスト濃度に等しい。アゴニスト注入の速度を、第２度の心ブロック（ウェンケバッハ点）の出現まで３〜４分の間隔で段階に上昇させた。間隔を最大応答の５０％だけ延長させるのに必要な化合物の濃度である、刺激のＱＲＳ間隔を延長させるＥＣ５０値（ＥＣ５０−ＳＱＰＲ）は、アデノシンＡ１受容体における活性を反映する。冠流量データのロジット（Logit）変換及びｌｏｇ［化合物］へのｌｏｇｉｔ（冠流量）の回帰のｌｏｇｉｔ＝０における解は、Ａ２アデノシン受容体活性の指数である、冠血管拡張のＥＣ５０値（ＥＣ５０−ＣＦ）の推定値となる。刺激のＱＲＳを延長させるＥＣ５０値を冠血管拡張のＥＣ５０値で除した商は、選択性の指数を与える。指数＞１の値は、Ａ２アデノシン受容体に対する選択性を示す。
【００３６】
アデノシンＡ２受容体のある特定の高度に選択的で強力なアゴニストが、例えば、米国特許第５，２７８，１５０号（「 １５０特許」）に開示されている。 １５０特許は、以下に表１として示す、上述したランゲンドルフモルモットの心臓調製物において以下の化合物に関して得られたＥＣ５０−ＳＱＰＲ及びＥＣ５０−ＣＦデータについて記述する。表１におけるＡ１／Ａ２ａ選択性は、刺激のＱＲＳを延長させるＥＣ５０値を、冠血管拡張のＥＣ５０値で除した商として算定した。
【００３７】
表１−アデノシン受容体の結合と選択性
【化１】
2008527003.tif 000002
【表１】
2008527003.tif 000003
【００３８】
表１からわかるように、多くの２−置換ヒドラジノアデノシン化合物が、Ａ１受容体に対して非常に良好な選択性でアデノシンＡ２受容体において高親和性を示す。高いＡ２効力（ＥＣ５０−ＣＦ＜２．５）及び高い選択性（選択性＞１０，０００）を示す化合物が最も好ましい。
【００３９】
【表２】
2008527003.tif 000004
【００４０】
Ａ２ｂ受容体に比べてＡ２ａ受容体に選択的である化合物を使用することは、更に好ましい。生物検定を実施する更なる方法が、当該技術分野において公知であり、そしてＡ２ｂ受容体に対する選択性を同定する、更にインビボでの選択性と効力を確認するのに有用である。そのような生物検定は、一般的には動物及びヒト治験に先立って実施される。表３は、ヒト治験の前に実施された、ビノデノゾンに関する予備的モルモットアッセイの結果を示す。
【００４１】
【表３】
2008527003.tif 000005
【００４２】
表３からわかるように、ビノデノゾンは強力なＡ２ａアゴニストであり、アデノシンＡ１及びＡ２ａ受容体に対して非常に選択的であることが確認される。表１で同定される付加的な化合物が、対応する結果を有し、本発明における使用に適することは、妥当である。
【００４３】
本発明の特定の態様では、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストはビノデノゾンである。中でも特に、選択的Ａ２ａアゴニストであるビノデノゾンの投与は、ヒト患者を運動に供する必要なしに冠血管拡張の有用なレベルを達成させる。ビノデノゾンのこの性質は、運動することができない患者を以下で述べる検出方法によって評価することを可能にする。それ故、本発明の方法の好ましい態様では、患者に、ビノデノゾンを投与するだけで、冠血管拡張のレベルを誘導し、検出手順を容易にすることができる。
【００４４】
選択的態様では、本発明の方法は、ヒト患者が、既にビノデノゾンによって誘導された冠状動脈拡張に寄与するのに十分な量の運動を供しているように、実施できる。例えば、患者は、心筋機能不全の存在を検出し、重篤性を評価するために使用される手法の前に又はそれと同時に、トレッドミルで歩くか又は走ってもよい。ビノデノゾンの投与と運動を組み合わせる態様では、より低い用量のビノデノゾンを投与し得る。
【００４５】
心筋機能不全を検出する方法
ある態様では、本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において、心筋機能不全を診断する方法に関する。態様として、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストであるビノデノゾンを使用して本発明を説明する。しかし、当業者は、上述のような他の選択的アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストも、先の章で述べたようなその選択性の評価及び実施例１及び３で述べるような安全の評価後に、本発明の方法において使用できることを認識するであろう。
前記方法は、
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの０．１〜１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与する工程；及び
（ｂ）ヒト患者において心筋機能不全を検出する工程
を含む。
【００４６】
心筋機能不全を検出することは、ヒト患者における心筋機能不全の存在、患者の心臓内の心筋機能不全の位置を検出すること、ヒト患者における心筋機能不全の重篤性を評価すること、又はそれらの組合せを含むことができる。心筋機能不全は、冠状動脈疾患（例えば冠血管の狭窄）、冠状動脈壁の異常、心室機能不全、心臓弁膜症又は先天性疾患、並びに心筋症、微小血管疾患及び心筋生存能であり得るが、これらに限定されるものではない。
ビノデノゾンを薬理的ストレッサーとして使用する検出手順は、非侵襲性又は侵襲性検出手順の何れかであり得る。非侵襲性検出手順は、心筋層又は心筋梗塞を画像化するもの（心筋灌流画像検査及び心筋梗塞画像検査）を含む。さらに、非侵襲性検出手順は、心室機能及び壁運動の評価を可能にするものを含む。
【００４７】
非侵襲性検出手順では、造影剤がしばしば投与される。一般的に、造影剤は、薬理的ストレッサーの注射後に患者に注射され、その後臨床医は画像を検出し、記録し、分析する（例えば、回転γシンチレーション分析器を使用して）。造影剤は、放射性医薬品（単一光子コンピュータ断層撮影法、陽電子放出断層撮影法又はコンピュータ断層撮影法）、磁気共鳴の造影剤、及び超微粒気泡（心筋コントラストエコー検査のためのような）を含むが、これらに限定されるものではない。放射性医薬品は、画像診断手順において使用でき、タリウム−２０１、ルビジウム−８２、テクネチウム−９９ｍ、テクネチウム−９９ｍの誘導体、窒素−１３、ルビジウム−８２、ヨウ素１２３及び酸素−１５を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本発明の一部の態様では、心筋機能不全は、心筋灌流画像検査によって検出される。画像検査は、シンチグラフィ、単一光子コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法、灌流コントラスト心エコー検査、デジタルサブトラクション血管造影法（ＤＳＡ）及び超高速Ｘ線コンピュータ断層撮影法（ＣＩＮＥＣＴ）、及びこれらの手法の組合せによって実施できる。
【００４９】
心筋灌流画像検査の特定の態様では、本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において、冠状動脈疾患の存在を診断及び重篤性を評価する方法に関する。その方法は、
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与すること；
（ｂ）ヒト患者に放射性医薬品を投与すること；及び
（ｃ）冠状動脈疾患を検出するために、ヒト患者でシンチグラフィを実施すること
を含む。
【００５０】
例えばある態様では、ビノデノゾンを、例えば１．５μｇ／ｋｇ、ヒト患者の静脈内にボーラス投与し、次に短期間、例えば約３分間、冠血管拡張に到達させる。その後、放射性医薬品をヒト患者に投与し、シンチグラフィを実施する。
【００５１】
他の態様では、心筋機能不全を、心室機能画像検査によって検出する。画像検査は、心エコー検査、コントラスト心室造影法及び放射性核種血管造影法のような手法によって実施することができる。放射性核種血管造影検査の場合、試験は右心室及び／又は左心室の初回循環時検査又は心拍同期平衡時法であり得る。
【００５２】
心室機能画像検査の特定の態様では、本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において心エコー検査によって心室機能不全を診断する方法に関する。その方法は、
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与すること；及び
（ｂ）心室機能不全を検出するために、ヒト患者で心エコー検査を実施すること
を含む。
【００５３】
心エコー検査は、例えば局所壁運動及び心筋灌流の異常の存在を評価するために使用できる。
ビノデノゾンを薬理的ストレッサーとして使用する侵襲性手順は、心筋灌流異常の機能的重要性を評価するために心臓内カテーテルを使用する手順を含む。例えば、冠血管内の血流変化を検出するために血管内超音波カテーテルを冠血管に挿入することができる。
【００５４】
ある態様では、本発明は、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者において、心筋灌流の異常を診断する方法に関する。その方法は、
（ａ）冠状動脈拡張を与えるために、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇをヒト患者に静脈内経路で投与すること；
（ｂ）灌流異常を検出すること
を含む。
【００５５】
この方法の特定の態様では、灌流異常の検出は、疾患のない冠血管と比較して罹患冠血管の血管拡張能を評価するためにヒト患者で冠血流速度を測定することによって実施される。
【００５６】
別な特定の態様では、灌流異常の検出は、疾患のない冠血管と比較して罹患冠血管の血管拡張能を評価するために、ヒト患者で冠血流速度を測定することによって実施される。この方法の特定の態様では、冠血流速度は、冠血管の血管拡張能（予備能）を評価するために、血管内フローカテーテル（例えばドップラーフローカテーテル）を使用することによって評価できる。
【００５７】
特定の態様では、本発明の検出方法は、患者が経験する不快な副作用をなくすため、又はビノデノゾンに対する血管拡張及び血行力学的応答をより速やかに止めるために、アデノシンアンタゴニストを投与する工程を更に含み得る。
【００５８】
投与方式
本発明の方法では、ビノデノゾンを、約０．１〜約１０μｇ／ｋｇの用量で静脈内注射によって、喘息又は気管支痙攣の既往歴を有するヒト患者に投与する。特定の態様では、静脈内用量は０．１〜１０μｇ／ｋｇである。投与は、ボーラス注射によって又はビノデノゾンの持続的な注入によって実施することができる。特許請求の範囲を含めて、ここで使用する「ボーラス投薬／投与／注射」は、約３０秒間以下の時間経過でのビノデノゾンの注射を意味し、一方「注入投薬／投与／注射」は、約３０秒間以上の時間経過にわたるビノデノゾンの投与を意味する。
【００５９】
本発明の方法の好ましい態様では、ビノデノゾンを、ビノデノゾンの約０．１〜約１０μｇ／ｋｇの血管拡張用量の静脈内ボーラス注射によって投与する。中でも特に、ボーラス注射は注入ポンプの使用の必要性を回避することができる。好ましくは、投与するビノデノゾンのボーラス用量は、約２．５μｇ／ｋｇ以下、例えば、約１〜約２μｇ／ｋｇのような０．５〜約２．５μｇ／ｋｇである。ある特定の態様では、ボーラス用量は、２．５μｇ／ｋｇ未満、好ましくは０．５〜約２．５μｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜２μｇ／ｋｇである。
【００６０】
前記方法の他の態様では、ビノデノゾンを、注入投与によって投与する。一般的に、注入用量は、約０．１〜約１０μｇ／ｋｇ／分であり、好ましくは、約０．３〜約０．５μｇ／ｋｇ／分のような約０．３〜約２．０μｇ／ｋｇ／分である。一般に、ヒト患者へのビノデノゾンの注入は、１０分間未満の期間内で完了し、特定の態様では、５分間未満の期間内で完了する。
【００６１】
アデノシンＡ２ａアゴニストの投与の様々な選択的方式も考慮される。これらの方式は、血管拡張を生じさせるのに十分な速度での非経口投与形態、舌下若しくは口腔投与形態での投与、又は経皮的な装置による投与を含む。
【００６２】
投与のキット
本発明は、医師がヒト患者において冠血管拡張を生じさせる及び／又は検出方法を実施するために必要な工程を簡略化することができるキットを包含する。
【００６３】
本発明の一般的なキットは、アデノシンＡ２ａアゴニスト、例えばビノデノゾンの単位投与量を含む。一態様では、単位投与量は、アデノシンＡ２ａアゴニストの有効量を含む、滅菌することができる容器内に存在する。この場合、キットは、造影剤、アデノシンアンタゴニスト（例えばアミノフィリン）又はβ−２アゴニスト（例えばアルブテロール）を含む第二容器を更に有することができる。造影剤は、上述した画像化手順を利用する検出方法に含めることができる。アデノシンアンタゴニストは、アデノシンＡ２ａアゴニストに対する冠充血作用を迅速に止めるための予防手段としてキットに含めることができる。β−２アゴニストは、診断手順の間又は診断手順の後に喘息患者において観察されることがある血管収縮を止めるための予防手段としてキットに含めることができる。
【００６４】
一部の態様では、キットは、アデノシンＡ２ａアゴニスト、例えばビノデノゾンをボーラス又は注入投与によって投与するための装置をさらに含み得る。そのような装置は、例えば、Ａ２ａアゴニストのボーラス注射のための注射器、又はＡ２ａアゴニストの注入投与に適した注入ポンプを含み得る。
【００６５】
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
（実施例）
【実施例１】
【００６６】
軽症の間欠性喘息を有するヒト患者におけるビノデノゾンに対する肺応答の測定
方法
検討は２部から構成され、単盲検部分と二重盲検部分からなる。用量を漸増させる単盲検部分は、軽症の間欠性喘息を有する対象を含み、コホート（cohort）当り８名の対象の、３つの連続的に登録した投与コホートから成り、投与コホート１、２及び３はそれぞれ０．５μｇ／ｋｇ、１．０μｇ／ｋｇ及び１．５μｇ／ｋｇのビノデノゾン標的用量を摂取した。次のコホートへの登録を開始する前に、投与コホート内の８名の対象全てが割り当てられた用量の投与を完了していなければならず、また各々のコホートの医学的検討が許容範囲内でなければならない。二重盲検部分は、単盲検部分からの全ての安全性データの医学的検討が許容範囲内であった場合にのみ開始された。二重盲検部分では、軽症の間欠性喘息を有する対象を、ビノデノゾン１．５μｇ／ｋｇ（ｎ＝４０の予定）又はプラセボ対照（ｎ＝２０の予定）の何れかを摂取するように２：１の割合で無作為に割り当てた。
【００６７】
両方の検討部分が、スクリーニング、処置及びフォローアップ来院から構成された。スクリーニング来院は、処置来院の７〜１４日間前に実施し、健康診断、病歴並びに選択及び除外判定基準の適用から構成された。対象が、処置来院の少なくとも７日前に、最大呼気流量（ＰＥＦ）及び喘息症状を測定されるように指示した。対象は、処置来院時に、引き続き全てのスクリーニング適格性判定基準に合致していなければならず、１秒間の努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）が、投与のために適格である対象についての予想量の８０％以内にとどまっていなければならなかった。全ての対象が単盲検部分に登録され、二重盲検部分においてビノデノゾンを摂取するように無作為に割り当てられた対象は、処置来院の間に３回の静脈内（ＩＶ）注射を受けた：（１）プラセボ；（２）潜在的過敏性反応を検出するためのビノデノゾンの低い負荷用量；及び（３）割り当てられたビノデノゾンのテスト用量。二重盲検部分でプラセボを摂取するように無作為に割り当てられた対象は、３回のプラセボ注射を受けた。フォローアップ来院は、処置来院後２〜４日目に実施した。
【００６８】
検討のために選択した対象
計画：予定した登録の対象は、８４名迄であった：単盲検部分の２４名の対象（コホート当り８名の対象で３つの用量漸増コホート）及び二重盲検部分の６０名の対象（ビノデノゾン処置群の４０名の対象及びプラセボ処置群の２０名の対象）。
【００６９】
分析：単盲検部分の２４名の対象（コホート当り８名の対象で３つの用量漸増コホート）及び二重盲検部分の６３名の対象（ビノデノゾン処置群の４１名の対象及びプラセボ処置群の２２名の対象）。
【００７０】
適格対象は、スクリーニングの６ヶ月以内に軽症の間欠性喘息（国立衛生研究所［ＮＩＨ］によって作成された「喘息の診断・管理のためのガイドライン」において定義される）を有する、１８歳以上、体重３５０ポンド未満の男性又は非妊娠、非授乳期の女性であった。あるいは、喘息は、感作定量噴霧吸入器（ＭＤＩ）からの吸入アルブテロール２パフ（９０ｍｇ／パフ）又はネブライザによって送達されるアルブテロール溶液２．５ｍｇの後の血管収縮の可逆性（ＦＥＶ１の≧１２％上昇と定義される）によって、又は陽性メタコリン誘発テスト（ＭＣＴ）（ＦＥＶ１の２０％低下を生じさせるメタコリンの誘発濃度［ＰＣ２０］＜８ｍｇ／ｍＬ）によって確認することができた。対象は、β２−アゴニストだけを使用して自らの喘息を管理することができ；健康診断及び臨床検査室テストによって確認される全般的に良好で安定な健康状態であり；米国胸部疾患学会（ＡＴＳ）判定基準によって述べられている再現可能な肺機能テスト（ＰＦＴ）を実施する能力を有しており；喫煙歴が年間１０箱以下で、検討開始前少なくとも１年間非喫煙者であり；及びアメリカ心臓病学会（ＡＣＣ）／アメリカ心臓協会（ＡＨＡ）ガイドラインによって定められている冠状動脈疾患（ＣＡＤ）の低い又は非常に低い可能性を有していなければならなかった。
【００７１】
対象が、安静時に座位における収縮期血圧（ＳＢＰ）＜１００若しくは＞１４０ｍｍＨｇ、拡張期血圧（ＤＢＰ）＜６０若しくは＞９０ｍｍＨｇ、脈拍数＞９５拍／分（ｂｐｍ）、又はスクリーニング時の予測値の＜８０％の安静時下限ＦＥＶ１を有する場合は、検討に適格ではなかった。加えて、対象が、処置来院前７日間のうち３日以上、ＰＥＦ値の≧２０％の変動を有していた場合、処置来院時前の４週間以内に風邪、インフルエンザ若しくは上気道感染を有していた場合、又はアデノシン若しくはジピリダモールに対するアレルギー反応の既往歴を有する場合は、適格でなかった。
【００７２】
用量及び投与方式
ビノデノゾンの２５μｇ／ｍＬ溶液を、３０秒間にわたってボーラス注射として投与した（０．１μｇ／ｋｇ［希釈溶液０．０８４ｍＬ／ｋｇ］、０．５μｇ／ｋｇ［原液０．０２ｍＬ／ｋｇ］、１．０μｇ／ｋｇ［原液０．０４ｍＬ／ｋｇ］、１．５μｇ／ｋｇ［原液０．０６ｍＬ／ｋｇ］）。
【００７３】
処置の期間
各々の対象は、検討の単盲検及び二重盲検部分の両方で、≧９０分の間隔をおいた３回の３０秒間のボーラスＩＶ注射を受けた。
【００７４】
参照治療、用量及び投与方式、バッチ番号
ビノデノゾン溶液に対応するプラセボを、３０秒間にわたるボーラス注射として投与した。
【００７５】
評価のための判定基準
安全性：安全性主要評価項目は、ビノデノゾン投与後の、投与前の基準値からのＦＥＶ１の≧２０％低下と定義される、臨床的に有意な気管支収縮であった。他の安全性評価は、救急薬剤の必要性、肺機能の定期的測定（ＦＥＶ１［予測％］、努力肺活量［ＦＶＣ］及びＦＶＣの中間時の努力呼気流量［ＦＥＦ２５％〜７５％］、生命徴候、動脈血酸素飽和度測定、健康診断所見、心電図（ＥＣＧ）結果、臨床検査室結果、及び有害事象（ＡＥ）を含んだ。
【００７６】
統計方法
安全性：検討において収集した全てのデータを、処置（プラセボ；０．１μｇ／ｋｇのビノデノゾン負荷；又は０．５、１．０若しくは１．５μｇ／ｋｇのビノデノゾン）及び検討部分（単変量解析の纏めでの単盲検又は二重盲検）ごとに纏めた。連続変数は、記述統計（ｎ、平均値、中央値、標準偏差［ＳＤ］、並びに最小及び最大）によって纏めた。適切な場合には、変動係数（パーセント）も算出した。カテゴリー変数は、各々のカテゴリー内の対象の数とパーセントを提示することによって纏めた。
【００７７】
安全性分析は、主として、経時的な基準値からのＦＥＶ１変化によって測定される、ビノデノゾンに対する肺反応に焦点を合わせた。二次的な肺測定（例えば基準ＦＶＣの変化、救急薬剤の必要性）及び肺以外の安全性測定（例えば血圧、脈拍数、パルス酸素飽和度、ＥＣＧ変化、臨床検査室結果）からのデータを纏めた。処置による緊急ＡＥを、以下のカテゴリーに従って処置群ごとに纏め、対象全体（overall subject）、器官別分類及び個別ＡＥとした。
【００７８】
結果
検討の単盲検部分
表４は、検討の単盲検部分において、１回目及び２回目の注射後に観察されたＦＥＶ１（Ｌ及び予測％として）を示す。表５は、検討の単盲検部分において１回目及び２回目の注射後に認められたＦＥＶ２５〜７５％及びＦＶＣを示す。
【００７９】
【表４】
2008527003.tif 000006
【表５】
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【００８０】
表６は、検討の単盲検部分において、３回目の注射後に観察されたＰＦＴパラメータ［ＦＥＶ１（Ｌ及び予測％）、ＦＥＦ２５〜７５％及びＦＶＣ］を示す。
【００８１】
【表６】
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【００８２】
単盲検部分において、プラセボ又はビノデノゾンの０．１μｇ／ｋｇの注射後の、平均ＦＥＶ１、平均ＦＥＶ１（予測％）、平均ＦＥＦ２５％〜７５％、又は平均ＦＶＣで、基準値からの臨床的に有意な変化は認められなかった（表４及び５）。更に、単盲検部分の間のビノデノゾン注射（３回目の注射）後の、平均ＦＥＶ１、平均ＦＥＶ１（予測％）、平均ＦＥＦ２５％〜７５％、又は平均ＦＶＣで、基準値からの臨床的に有意な変化は認められなかった（表６）。
【００８３】
検討の二重盲検部分
検討の二重盲検部分において、ビノデノゾンの１．５μｇ／ｋｇ又はプラセボ群における１回目又は２回目の注射後の、平均ＦＥＶ１、平均ＦＥＶ１（予測％）、平均ＦＥＦ２５％〜７５％、又は平均ＦＶＣで、基準値からの臨床的な有意の変化は認められなかった（表７）。
【００８４】
【表７】
2008527003.tif 000010
【００８５】
二重盲検部分において、３回目の注射（プラセボ又はビノデノゾンの１．５μｇ／ｋｇ）後の、平均ＦＥＶ１、平均ＦＥＶ１（予測％）、平均ＦＥＦ２５％〜７５％、又は平均ＦＶＣで、基準値からの臨床的に有意な変化は認められなかった（表８）。加えて、統計的に有意な処置の差は認められなかった。図１は、検討の二重盲検部分におけるプラセボ及びビノデノゾン処置患者についての経時的な平均ＦＥＶ１（±ＳＤ）のグラフを示す。
【００８６】
【表８】
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【００８７】
検討の両方の部分からの結果纏め
検討の単盲検又は二重盲検部分のいずれにおいても、気管支収縮事象は認められなかった。検討の単盲検又は二重盲検部分のいずれの期間中も、救急薬剤を必要とした対象はなかった。
検討の単盲検又は二重盲検部分のいずれにおいても、注射後の平均ＦＥＶ１、平均ＦＥＶ１（予測％）、平均ＦＥＦ２５％〜７５％、又は平均ＦＶＣで、基準値からの臨床的に有意な変化は認められなかった。
【００８８】
単盲検部分において、プラセボ又はビノデノゾンの０．１μｇ／ｋｇの注射後に、処置による緊急ＡＥを経験した対象はなかった。対象の半数が、単盲検部分の３回目の注射後に、処置による緊急ＡＥを経験した（ビノデノゾン０．５μｇ／ｋｇの２５％、ビノデノゾン１．０μｇ／ｋｇの５０％、及びビノデノゾン１．５μｇ／ｋｇの７５％）。二重盲検部分では、プラセボ対象の１９％及びビノデノゾン１．５μｇ／ｋｇ対象の６９％がＡＥを経験し、その大部分が３回目の注射後に起こった。ビノデノゾン１．５μｇ／ｋｇ群における最も一般的な処置による緊急ＡＥは、頻拍（３１％）、めまい感（１８％）、潮紅（１５％）、洞性頻拍及び吐き気（各々８％）、並びに頭痛及び腹部不快（各々５％）であった。プラセボ群では、特定のＡＥは２名以上の対象で発生しなかった。
【００８９】
検討の期間中、死亡、深刻なＡＥ又はＡＥによる早期中止はなかった。
臨床検査評価、ＥＣＧ又はパルス酸素飽和度に関して、臨床的に意味のある結果は認められなかった。ＳＢＰ及び脈拍数の一過性上昇及びＤＢＰの低下が、二重盲検部分で両方の処置群において認められ、変化の程度はプラセボ群に比べてビノデノゾン群でより大きかった。
【００９０】
結論
軽症の間欠性喘息を有する対象でのこの検討の結果は、１．５μｇ／ｋｇまでの用量のビノデノゾンが気管支収縮を誘発しなかったこと；及び１．５μｇ／ｋｇまでの用量のビノデノゾンが安全で良好に耐容されたこと；肺機能パラメータ、検査室評価、生命徴候、ＥＣＧ又はパルス酸素飽和度への臨床的に有意な作用を認められなかったこと、を明らかにする。
【実施例２】
【００９１】
喘息又はＣＯＰＤの既往歴のないヒト患者に於けるアデノシンに匹敵する冠微小循環血管拡張を生じさせるビノデノゾンの投薬計画
本実施例は、薬理的ストレッサーとしてのビノデノゾンの使用のための、有用な用量及び投薬計画を決定するために設計された検討を記述する。詳細には、検討は、最も少なく且つ最も軽度の副作用で、薬理的ストレス処置時にアデノシンによって生じるものに匹敵する冠血管拡張のレベルを生じさせるビノデノゾン投薬計画を確立するために設計された。冠血流速度予備能（ＣＢＦＶＲ）を、応答の程度の直接比較を可能にするために、ビノデノゾンの投与の直前にアデノシンの冠動脈内（ＩＣ）ボーラス注射によって確立した。
【００９２】
心臓カテーテル法のために来院した患者を適格性に関してスクリーニングし、鎮静の前にインフォームドコンセントを得た。最終的な適格性は、診断カテーテル法の間に試験者によって決定された。適格患者は、技術的にアクセス可能であり、ドップラーガイドワイヤ（ＦｌｏＷｉｒｅ（商標）、Volcano Corporation, Rancho Cordova, California）を導入することができる少なくとも１つの非閉塞冠状動脈を有する、１８歳以上、体重４０〜１２５ｋｇの男性又は非妊娠女性を含んだ。患者が、１２時間以内にカフェイン、メチルキサンチン若しくはジピリダモールを摂取していた場合、又はアミノフィリン若しくはテオフィリンに対する過敏症の既往歴を有している場合；３０日以内に何らかの治験薬を摂取していた場合；以前のビノデノゾン検討に登録していた場合；活動性喘息若しくは慢性閉塞性肺疾患を有する場合；３０日以内に急性心筋梗塞があった場合；制御されていない高血圧症、うっ血性心不全、左心室肥大、拡張型心筋症、悪性心室性不整脈、臨床的に重要な弁疾患、左心室駆出率≦４０％、対象血管における開存性バイパス移植若しくはステント、左主冠状動脈疾患（目視検査による管腔狭窄＞５０％）、重症三枝病変（３つの主要血管において＞８０％）、血栓を示唆する血管造影像を有する場合、又はカテーテル法の間に経皮的介入を受けた場合は、除外した。
【００９３】
患者は、７日以内に１２誘導心電図検査（ＥＣＧ）を受け、検討登録前２４時間以内に臨床検査室検査のために採血された。診断カテーテル法手順の完了及び全ての適格性判定基準の確認後、ドップラーガイドワイヤをアクセス可能な冠状動脈に導入し、安定なシグナルが得られるまで操作した。
【００９４】
薬剤投与：ＩＣニトログリセリン、ヘパリン、抗不安薬及び鎮痛薬を含む全ての通常のカテーテル法手順の薬剤処理を実施した。ビノデノゾンの投与前１５分以内に、ＣＢＦＶＲを定義するために、２〜３の漸増ＩＣアデノシン用量を標的冠状動脈に速やかに注射した。次にビノデノゾン用量を、留置カテーテルを通して末梢静脈に導入した。用量選択検討の１３３名の患者全員を、以下の５つの静脈内（ＩＶ）投薬計画の１つを受けるように無作為に割り当てた：０．３、０．５又は１μｇ／ｋｇ／分の速度で３分間の持続注入によるビノデノゾン（総用量０．９、１．５及び３μｇ／ｋｇ）、又は３０秒間でのボーラスＩＶ注射による１．５又は３μｇ／ｋｇのビノデノゾン用量。
【００９５】
測定：冠血流速度（ＣＢＦＶ）を、誘導カテーテルを通して導入したドップラーガイドワイヤで、連続拍動（収縮及び拡張）速度（ｃｍ／秒）として測定した。ＨＲは、ＥＣＧシグナルから導いた。ＳＢＰ及び拡張期血圧（ＤＢＰ）は、カテーテルシースから直接記録した。各々のＩＣアデノシン注射について、注射後のピークＣＢＦＶ値をそれぞれの基準ＣＢＦＶ値で除することによってＣＢＦＶＲを算定した。各々の患者の最大算定ＣＢＦＶＲを、ビノデノゾンに対するＣＢＦＶ応答を比較する基準として使用した。各々のビノデノゾン用量に関して、基準ＣＢＦＶ（ＩＣ後アデノシン）、ピークＣＢＦＶ、投与開始時からピークＣＢＦＶに達するまでの時間、及び各々の時点でのＣＢＦＶＲのパーセント（ビノデノゾン投与後の基準値からのＣＢＦＶ変化対ＣＢＦＶＲの比として算定した）を計算した。心拍数と血圧の積（ＲＰＰ）及び冠血管抵抗（ＣＶＲ）を、各々の時点で導いた（表１０の式を参照されたい）。検討下の患者を、ＣＢＦＶが基準値に戻るまで、ＣＢＦＶがビノデノゾン投与前の基準値の２５％以内に戻った後の１０分間、又は合計４５分間、これらの何れかが最初に起こる時点まで継続的に観測した。生命徴候を、投与後約３〜４時間目又は病院から退出する前に再び測定した。患者は、カテーテル法から２〜４日後にフォローアップ検査のために来院し、フォローアップ検査は、生命徴候、略式の健康診断、１２誘導ＥＣＧ、血液化学及び血液学評価、並びに後発性有害事象の評価を含んだ。
【００９６】
検討全体を通して有害事象を監視した。プロトコールごとに、用量選択検討におけるＳＢＰ及びＤＢＰの低下を同定するために慎重なアプローチをとった：＞２０ｍｍＨｇのＳＢＰ低下又は＞１５ｍｍＨｇのＤＢＰ低下は、基準血圧に関わりなく有害事象として報告すべきであるとした。＜８０ｍｍＨｇへのＳＢＰの低下又は＜４５ｍｍＨｇへのＤＢＰの低下と定義される、臨床的に有意な変化も記録した。重篤な有害事象は、死に至らせるもの；生命を脅かす若しくは身体障害を起こすもの；又は入院を必要とする若しくは入院を長期化させるものと定義された。「Ｔｈｅ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｓｙｍｂｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｓａｕｒｕｓ  ｏｆ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｔｅｒｍｓ（ＣＯＳＴＡＲＴ）辞書（version 5.0, Food and Drug Administration, Rockville, Maryland）」を、器官別及び基本語別に有害事象をコード化するために使用した。
【００９７】
統計分析：全ての薬力学的及び安全性データを、何らかの量の検討薬を摂取した全ての患者を包含する、治療の意図による（intent-to-treat）（ＩＴＴ）母集団を用いて分析した。ＣＢＦＶ、生命徴候並びに算定ＣＶＲ及びＲＰＰの処置内での差（ピーク対基準）の有意性を評価するために、対応のあるｔ検定を使用した；Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｈｏｌｍ法を用いて反復比較を補正した。処置群の間の差の統計的有意性は、処置と試験者の相互作用を含む分散（ＡＮＯＶＡ）モデルの分析を用いて評価した。
【００９８】
用量選択検討における１２０名の患者の登録（各用量当り２４名の患者）は、母集団の成功率に関する９５％信頼限界の下方境界は６５％であると結論する９０％の検出力を提供した。２分以上の間ＣＢＦＶＲの８５％以上の冠充血が続くことを成功と定義した。脱落者を許容するために、１３８名の患者の登録を計画した。
【００９９】
結果：全体で、１３８名の患者を登録し、１３３名が検討薬の単回投与を受け、ＩＴＴ分析に含められた。５名の無作為化された患者が、治療前有害事象、技術的困難さ又は同意の撤回のために、検討薬を摂取しなかった。人口統計学的特性及び基準（ＩＣアデノシン前）ＣＢＦＶ値は、５用量群全体で同様であった。ＩＣアデノシンは、ＣＢＦＶ値の一過性の上昇を生じさせたが、ＳＢＰ、ＤＢＰ又はＨＲには一貫した作用を及ぼさなかった；ＩＣアデノシンに対する患者応答及びＣＢＦＶＲを生じさせるアデノシンの平均用量は、用量群全体にわたって同様であった。
【０１００】
ビノデノゾン投与前の基準平均のＣＢＦＶ、ＨＲ、ＳＢＰ、ＤＢＰ、ＣＶＲ及びＲＰＰ値は、処置群全体にわたって同様であった（表９）。ビノデノゾンに対する冠充血応答は、薬剤投与後の数秒以内に明白であった。ＣＢＦＶは３分以内にほぼ最大レベルに達し、平均ピーク応答は、全ての処置群において最初の６分以内に起こった（ｐ＜０．００１、対応のあるｔ検定、各々の群）。ピーク応答は処置群全体にわたって同様であった（ｐ＝０．７５７、ＡＮＯＶＡ；図２）。各々の群内の充血応答は、ビノデノゾン投与開始後の各時点で有意であった（ｐ＜０．００１、反復測定ＡＮＯＶＡ；図３）。３分間にわたる注入又はボーラス注射した、１．５及び３μｇ／ｋｇ用量は、ＣＢＦＶＲに等しい最大冠充血を生じさせ、０．３μｇ／ｋｇ／分×３分間の注入に対する充血応答は、ごくわずかに有効性が低かった（図２；表９）。平均最大充血の期間（時間ＣＢＦＶは、ＣＢＦＶＲの≧８５％であった）は、用量に関連性があった（ｐ＝０．００６、ＡＮＯＶＡ；表９）。最大充血は、１．５μｇ／ｋｇのボーラス投与後７．４±６．８６分間持続した。ＣＢＦＶＲのパーセントとして表わした、５用量全てに関する平均ＣＢＦＶ応答を図３に示す。
【０１０１】
【表９】
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【０１０２】
充血応答は、ＨＲ（ｐ＝０．００３、ＡＮＯＶＡ）及びＲＰＰ（ｐ＝０．０１０、ＡＮＯＶＡ）の用量に関連する上昇を伴った；ＨＲ及びＲＰＰの上昇は、３μｇ／ｋｇ用量で処置された患者において最大であった（表１０）。匹敵し得る用量を注入又はボーラス注射によって投与したとき、ＳＢＰ、ＤＢＰ及びＣＶＲの軽度の低下は全用量にわたって同様であり（それぞれｐ＝０．４２、０．４５及び０．４２、ＡＮＯＶＡ；表１０）、生命徴候のピーク変化は同様であった。ビノデノゾンが誘発する平均ＳＢＰ、ＤＢＰ、ＣＶＲ、ＲＰＰ及びＨＲの変化は、約１５分以内に基準近くのレベルに回復した。投与の約１５分後に大部分の患者からカテーテルが取り除かれたので、ＣＢＦＶが基準に戻るために必要な時間を正確に測定することはできなかった。全ての患者がこの時点で安定であった。ＣＢＦＶ応答の減衰の外挿は、ＣＢＦＶが３０分以内に完全に基準に戻ることを示唆する。１．５μｇ／ｋｇのボーラス投与に対する平均ＣＢＦＶ、ＣＶＲ、ＳＢＰ、ＤＢＰ及びＨＲ応答を、図４に示す。
【０１０３】
【表１０】
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【０１０４】
ビノデノゾンの全ての用量が、良好に耐容された。大部分の患者が少なくとも１つの有害事象を経験した（１１）。群全体にわたって有害事象の全体的発生率に有意差はなかったが（ｐ＝０．２８０、ピアソンのカイ二乗検定）、最も低い用量（０．３μｇ／ｋｇ／分×３分間）を摂取した群が、最も少ない薬剤関連有害事象を報告した（表１１）。大部分の有害事象は軽度（８４％）又は中等度（１５％）の強さと評価された。＞２０ｍｍＨｇのＳＢＰの低下又は＞１５ｍｍＨｇのＤＢＰの低下を、有害事象として報告するというプロトコールで規定した判定基準の故に、低血圧が最も一般的に報告された有害事象であった；そのような応答は、各々の用量群において患者の５０％〜７１％によって報告され、用量に関連していなかった。しかし、各群につき２〜４名の患者（７％〜１５％）だけが＜８０ｍｍＨｇのＳＢＰの低下又は＜４５ｍｍＨｇのＤＢＰの低下を経験した。いずれの用量でもＥＣＧの有害な変化又は傾向は存在せず、ビノデノゾンの投与中又は投与後にＥＣＧに関連する有害事象はなかった。≧５％の患者によって報告された有害事象のリストを表１１に示す。
【０１０５】
【表１１】
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【０１０６】
２例の重篤な有害事象（心室性細動［ｎ＝１］、心筋梗塞［ｎ＝１］）が処置前に起こった。７例の重篤な有害事象が、検討期間中に６名の患者で起こった：血栓（ｎ＝１）及び出血（ｎ＝２）は、検討薬に無関係とみなされた。低血圧（ｎ＝２）、徐脈（ｎ＝１）及び心室性頻拍（ｎ＝１）は、検討薬に関連するとみなされた。頻度は用量に関係しなかった。３名の患者が、呼吸困難（ｎ＝１）又は低血圧（ｎ＝２）のために１μｇ／ｋｇ／分×３分間の注入を早期に中止した。
【０１０７】
要約：アデノシンと同様に、ビノデノゾンが誘発する充血の発現は即時であった。最大冠血管拡張応答は、用量に関連する傾向であったが、０．９μｇ／ｋｇの注入用量だけは最大充血より以下であった。注入及びボーラス注射の用量を、１．５から３μｇ／ｋｇに倍加しても有意に大きい冠充血を生じさせることはないことから、１．５μｇ／ｋｇのＩＶボーラス投与が、充血用量作用曲線の上方漸近線であると思われる。最大充血は、１．５μｇ／ｋｇ用量（７．４±６．８６分間）よりも３μｇ／ｋｇボーラス（１２．３±９．５９分間）後により長く続いたが、より高いＨＲとＲＰＰ及びより多い有害事象を伴った。１．５μｇ／ｋｇの充血応答の期間は、単一光子断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像検査において使用される２０ｌＴｌ及び９９ｍＴｃ標識の放射性医薬品の適切な検出を可能とするのに明らかに十分な時間である。
【実施例３】
【０１０８】
非喘息ヒト患者におけるビノデノゾンの薬物動態及び安全性の評価
本実施例は、静脈内ビノデノゾンの単一用量薬物動態、安全性及び耐容性を評価するために設計された検討を述べる。広範囲の用量の安全性と薬物動態を測定するためにビノデノゾンをヒトに投与した。
【０１０９】
方法
対象
本検討は、米国医薬品臨床試験実施基準（US Good Clinical Practice）のガイドラインに従ってＮｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡで実施した。対象は、健康診断及び検査室検査並びに生命徴候の評価によって測定される、全般的に良好な健康状態が求められた。除外基準は、薬剤スクリーニング（乱用薬物）に関するテスト陽性；検討登録前２４時間以内のカフェイン、アルコール若しくは薬剤の摂取；又は検討登録前３０日間での検討薬の摂取、を含んだ。妊娠の潜在的可能性がある女性及び女性パートナーが許容される避妊法を使用していない男性は除外された。他の除外基準には、既知の起立性低血圧、９０ｍｍＨｇ又はそれ以下の安静仰臥位収縮期血圧、６０ｍｍＨｇ又はそれ以下の拡張期血圧、及び９０拍動／分又はそれ以上の心拍数；ヒト免疫不全ウイルス感染の病歴；Ｂ型肝炎表面抗原又はＣ型肝炎抗体についての陽性のテスト結果；及び潜在的に分析を混乱させ得る又は安全性の危険を呈し得る何らかの臨床的に関連する状態を有する対象を含んだ。
【０１１０】
検討方法
検討は、健常志願者の４つのコホート（各々ｎ＝６）における単一施設、非盲検、非無作為化、静脈内用量漸増検討として設計された。プロトコールは治験審査委員会によって承認された；全ての対象から書面によるインフォームドコンセントを得た。各々のコホートからの対象は、６μｇ／ｋｇ／分を越えない速度で、１０分間にわたる静脈内注入によって投与されるビノデノゾンの３つの漸増用量を摂取するものとした。同じ検討日にビノデノゾンの一連の投与を行ったが、投与と投与の間のウォッシュアウト期間は少なくとも２時間であった。コホート１の対象は、０．１、０．２及び０．４μｇ／ｋｇの連続ビノデノゾン用量を摂取し；コホート２は、０．６、１及び２μｇ／ｋｇを摂取し；コホート３は、２、３及び４μｇ／ｋｇを摂取し；及びコホート４は４、５及び６μｇ／ｋｇを摂取した。
【０１１１】
心拍数、仰臥位収縮期血圧及び拡張期血圧の一連の生命徴候観測を、スクリーニング時及び各々の投与期間中の注入前１０分以内、注入中の２、４、６、８及び１０分目、並びに注入後２、５、７．５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０及び１２０分目に実施した。１２誘導心電図（ＥＣＧ）を、スクリーニング時と検討終了時に得た。ＥＣＧは、注入期間中を含む処置期の間、遠隔測定法によって観測した。観測は投与の１時間前に開始し、最後の投与の完了後２４時間まで継続した。
【０１１２】
血漿中のビノデノゾンの定量のため、処置期間中に合計４０〜４２の血液試料を収集した。投与前に、ポリエチレンカテーテルを注入部位の反対側の前腕の静脈に挿入した。血液試料（５ｍＬ）を、注入の直前（−１分）、注入の中間点（５分目）及び終了時（１０分目）、並びに注入の終了後２、５、７．５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０及び１２０分目に、あらかじめ冷却しておいたＶａｃｕｔａｉｎｅｒチューブ（BD, Franklin Lakes, NJ）に採集した。冷蔵下で（４℃）４０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって細胞物質から血漿を分離し、その後分析まで−８０℃でクリオチューブにおいて保存した。集中試料採取期間中に採取した血液の総量は、約２００ｍＬであった。ビノデノゾンの血漿濃度を、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Montreal, Quebec, Canada）において有効性確認された高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）アッセイによって測定した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイは、０．２０１ｎｇ／ｍＬの定量下限値を有していた。
【０１１３】
統計ソフトウエアプログラムＳＡＳ（SAS Institute, Cary, NC）による非コンパートメント法を使用して、各々のビノデノゾン注入に関する各対象の血漿ビノデノゾン濃度−時間プロフィールについて薬物動態パラメータを導いた。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）及び（Ｃｍａｘ）までの対応する時間（ｔｍａｘ）は、観察によって導いた。ビノデノゾン濃度−時間プロフィールの消失過程の対数線形回帰によって決定した、消失速度定数のλｚを用いて、消失半減期（ｔ１／２）を（ｌｎ２）／λｚから算定した。曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、０時点から最終定量可能濃度（Ｃｌａｓｔ）までの線形台形則によって算定した。無限までの面積（ＡＵＣ０〜∞）は、ＡＵＣ０〜ｔ＋Ｃｌａｓｔ／λｚの総和によって推定した。ビノデノゾンの全身クリアランス（ＣＬ）は、ビノデノゾン用量とＡＵＣ０〜∞の比から及び分布容積（Ｖｚ）はＣＬとλ２の比から導いた。薬物動態パラメータについての統計の纏めを表にした。ＡＵＣと用量の関係を評価するために線形回帰分析を使用した。
【０１１４】
安全性分析は、生命徴候、健康診断所見、臨床検査室検査値、ＥＣＧ、及び有害事象（ＡＥ）に焦点を合わせた。ＡＥ及び重篤ＡＥは、米国食品医薬品局規制に従って定義した。記録されたＡＥは、志願者によって自発的に若しくは非誘導的質問に答えて報告されたもの又は試験者によって認識されたものであった。安全性データを、コホート及び／又は用量別に表にまとめた。生命徴候（収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数）へのビノデノゾン投与の最大作用は、投与前平均値と比較して、各々１０分間の注入期間中又は注入後の１２０分間の期間中に記録された最大変化値を分析した。変化が０時点と有意に異なるかどうかを判定するために、両側の対応のあるスチューデントｔ検定を使用した（α＝０．０５）。
【０１１５】
結果
対象
合計２４名の健常成人志願者（男性１７名及び女性７名）が、検討に参加した。全てのコホートにわたる年齢及び体重の平均値は、それぞれ２９〜３９歳及び７０．８〜８３．３ｋｇの範囲であった。全体としての検討群に関して、平均年齢は３５±９歳、平均体重は７５．６±１２．０ｋｇであった。対象のうちで、２４名のうち１５名（６３％）が白人であり、８名が黒人であり、１名がヒスパニックであった。登録した全ての対象が検討の選択・除外基準に合致し、検討期間中に併用薬剤は使用されなかった。
【０１１６】
薬物動態
ビノデノゾンの薬物動態を、表１２に示す。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、一般に投与注入期間の終了時までに達成された（図９Ａ及び９Ｂ）。その後ビノデノゾン濃度は二相性に下降した。台形則によって算定した曲線下面積（ＡＵＣ０〜ｔ）は、一般に総ＡＵＣ０〜∞の８０％超であった。ビノデノゾンのＡＵＣは用量に比例して上昇した（図１０）。ビノデノゾンＣｍａｘも用量と共に上昇したが、注入の期間のわずかな変動から生じる変化を受けた。分布の見かけ容積は、ビノデノゾンが細胞外液腔に分布することを示唆する。
【０１１７】
ビノデノゾンの見かけ消失半減期についての平均値は、７．４分間（１μｇ／ｋｇ）〜１４．９分間（６μｇ／ｋｇ）の範囲であり、用量が上昇すると値が高くなるごく小さな傾向があった。しかし、最小用量レベル（０．４μｇ／ｋｇ）についての血漿濃度がアッセイの定量下限よりも辛うじて高かったので、より高い用量レベルではより長い期間血漿濃度を測定することができた。平均では（調和平均）、全ての用量にわたるビノデノゾンの消失半減期は、１０±４分間であった。
【０１１８】
【表１２】
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【０１１９】
ビノデノゾンの全身クリアランスに関して、用量レベルの間での検出可能な差はなかった（分散分析）。全ての用量レベルにわたるビノデノゾンの平均全身クリアランスは、３４．４±７．５ｍＬ／分／ｋｇであった。しかし、図７に示すように全身クリアランスは対象の体重と相関した。対象を変量効果変数とし、体重をリグレッサー条件として使用した線形混合作用モデル（S-Plus, Insightful Corp., Seattle, Wash）により、ビノデノゾンクリアランス（ＣＬ）と体重（ＢＷ）の間の以下の関係を立証した：ＣＬ＝−０．１９＋０．０３９ＢＷ（Ｐ＝０．００４）。
【０１２０】
安全性
ＡＥ。一般に、ビノデノゾンは良好に耐容された。重篤なＡＥ及び臨床的に重要なＥＣＧ変化は、存在しなかった。ＡＥの発生率は、用量に関連しており、２４名の志願者のうち２１名（８３％）が、少なくとも１つのＡＥを報告した（図８）。ほぼ全てのＡＥ（９９％）が、試験者によってビノデノゾンの投与に関連すると判定され、軽度（８２％）又は中等度（１７％）の重篤性であった。大部分のＡＥ（７５％）は、薬剤注入の間に始まり、発現後３０分以内に自然に消散した。薬剤の作用を止めるために臨床的又は薬理的介入処置を必要とするものはなかった。最も頻繁に報告されたＡＥは、頭痛と血管拡張であった。２μｇ／ｋｇ又はそれ以上の用量のビノデノゾンを投与したときと、１μｇ／ｋｇ又はそれ以下の用量と比較したときを比較すると、特に頭痛（６０％対７％）、吐き気／嘔吐（４９％対０％）、血管拡張（５４％対１４％）、めまい感（２４％対０％）、及び感覚異常（１９％対３％）に関するＡＥの発生率の有意な上昇があった。
【０１２１】
生命徴候。血圧へのビノデノゾンの最大作用は、１μｇ／ｋｇ又はそれ以下の用量で変動的であった。平均収縮期血圧は、１μｇ／ｋｇ又はそれ以上の用量で一貫して上昇し、平均収縮期血圧と平均拡張期血圧の両方が、２μｇ／ｋｇ又はそれ以上の用量で上昇した。基準からの収縮期血圧の平均最大上昇は、１μｇ／ｋｇ用量での８．８ｍｍＨｇから６μｇ／ｋｇ用量での２７．９ｍｍＨｇまでの範囲であった。収縮期及び拡張期血圧の平均最大上昇は、それぞれ２及び４μｇ／ｋｇ用量レベルで統計的に有意であった（Ｐ＜０．０５）。
【０１２２】
０．１μｇ／ｋｇ又はそれ以上のビノデノゾン用量は心拍数の上昇に結びついた（図９Ａ及び９Ｂ）。心拍数の最大上昇は、１μｇ／ｋｇ用量での２９拍動／分から６μｇ／ｋｇ用量での６６．３拍動／分の範囲であった。０．４μｇ／ｋｇの用量及び１μｇ／ｋｇ又はそれ以上の用量での変化は統計的に有意であった（Ｐ＜０．００１）。
【０１２３】
考察
最も一般的なＡＥ（血管拡張、頭痛、めまい感、吐き気、胸痛、腹痛及び感覚異常）は、薬剤の薬理的性質と一致した。ＡＥの発生率は用量及び曝露量（exposure）と強く結びつき、４μｇ／ｋｇ及びそれ以上の用量では、胸痛、腹痛、めまい感、吐き気及び嘔吐のようなより不快なＡＥの発生率及び頻度が、著明に上昇した。しかし、重篤なＡＥは存在せず、大部分のＡＥは注入期間中に始まり、軽度又は中等度の重篤性であり、発現後３０分以内に消散した。
【０１２４】
動物では、ビノデノゾンは、用量関連の低血圧及び反射性頻拍症を生じさせた。この検討において、末梢血管拡張応答は、刺痛、潮紅、頭痛、膨満感及び温覚の発生によって示唆された。見かけ上の末梢血管拡張にもかかわらず、血圧の変化は低用量では変動的であり、未変化の平均値を生じさせ、１μｇ／ｋｇ超の用量では収縮期血圧及び拡張期血圧の両方がわずかに上昇した。１μｇ／ｋｇ又はそれ以上の用量での心拍数の用量関連の上昇は、ビノデノゾンが血圧の変化とは無関係に心拍数を上昇させることを示唆し、陽性の周期変動性応答が、薬剤誘発の全身性低血圧を覆い隠したのかどうかは不明確である。ビノデノゾンは、ヒトに投与される最初のアデノシンＡ２Ａ受容体選択的アゴニストであり、心拍数のこの独立した上昇は新規所見である。ビノデノゾンは、単離された脱神経心房調製物においては心拍数を上昇させず、そのような応答を説明し得るβ−アドレナリン作動性又はムスカリン様受容体に親和性を持たない。アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化が交感神経の遠心性神経末端からのノルエピネフリン放出を増強することの前臨床の証拠が存在するが、そのような機構はヒトでは明らかにされていない。血管拡張性の薬理的ストレス剤、アデノシン及びジピリダモールは、心拍数の控えめな上昇を生じさせ、この作用が、心筋酸素需要を高めることによって、それらの直接の冠血管拡張応答を増強すると考えられる。同じことがビノデノゾンにも当てはまると予想される。
【０１２５】
ビノデノゾンの薬物動態は、曝露パラメータ（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）に関する用量線形性及び注入停止後の全身循環からの迅速な消失（ｔ１／２＝１０分間）によって特徴付けられた。ビノデノゾンの全身クリアランスは、用量とは無関係であり、全身循環からの速やかな除去を示唆した。ヒトでは代謝検討を実施しなかったが、肝細胞及びミクロソームに関するインビトロ検討は、低い代謝活性及びシトクロムＰ４５０酵素の有意な阻害がないことを示唆する。
【０１２６】
ビノデノゾンクリアランスと体重の関係は、薬物動態変動性を最小限に抑えるために体重に基づいてビノデノゾンの用量を確立するための合理的根拠を提供する。この初めてのヒトにおける検討では、ビノデノゾンを１０分間にわたって注入した。生じた薬物動態データは、より短い注入及びボーラス投与が薬理的ストレス画像検査と一致する薬力学応答を与え得ることを示唆した。
３０秒間、３分間及び１０分間かけて投与した１．５μｇ／ｋｇ用量後のシミュレートしたビノデノゾン濃度を図１０に示す。
【０１２７】
結論
静脈内ビノデノゾンは、０．４μｇ／ｋｇ〜６μｇ／ｋｇの範囲の用量で投与したとき良好に耐容され、薬理的作用は一般にＡ２Ａ受容体活性化の薬理的性質と一致する。ビノデノゾンの薬物動態／薬力学特性は、この種の薬剤にとって望ましい特徴である、用量線形性、短い作用期間、及び全身循環からの速やかな除去によって特性付けられた。
【０１２８】
本発明を特定の態様に関して説明したが、当業者に公知であるように、投与方法及び条件の様々な置き換えを行うことができる。例えば投与方法及び／又は賦形剤は、使用する画像化手法に適合するように調整し得る。他の変法は当業者に明白であり、本明細書に包含されることが意図されている。本発明の範囲は、付属の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】図１は、軽症の間欠性喘息を有する、プラセボ及びビノデノゾン（１．５μｇ／ｋｇ）で処置したヒト患者における、１秒間の平均努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）を経時的に示す。
【図２】図２は、２５〜２８名のヒト（非喘息）患者における、０．９、１．５及び３μｇ／ｋｇのビノデノゾンの３分間注入；並びに１．５及び３μｇ／ｋｇのビノデノゾンのボーラス投与（３０秒間での）に対する最大冠充血応答を示すグラフである。応答は、冠血流速度予備力能（ＣＢＦＶＲ）の平均±標準偏差（パーセント）として表わされている。
【図３】図３は、ヒト（非喘息）患者における５つのビノデノゾン用量の、ＣＢＦＶＲのパーセントとして表わした、平均ＣＢＦＶ応答の時間経過を示すグラフである。
【図４】図４は、ヒト（非喘息）患者におけるビノデノゾンの１．５μｇ／ｋｇボーラスの冠血流速度（ＣＢＦＶ）、冠血管抵抗（ＣＶＲ）、収縮期血圧（ＳＢＰ）、拡張期血圧（ＤＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）への作用を経時的に示すグラフである。
【図５】図５は、非喘息ヒト患者での１０分間にわたる３μｇ／ｋｇの投与後のビノデノゾンの平均（±ＳＤ）濃度を示すグラフである。
【図６】図６は、非喘息ヒト患者におけるビノデノゾンのＡＵＣ０−ｔと総用量（μｇ）との間の関係を示すグラフである。
【図７】図７は、非喘息ヒト患者におけるビノデノゾンの全身クリアランスと体重との関係を示すグラフである。
【図８】図８は、非喘息ヒト患者におけるビノデノゾンの用量に関連する対象当りの有害作用の数を示すヒストグラムである。
【図９】図９Ａは、非喘息ヒト患者におけるビノデノゾンの種々の用量での心拍数の平均（ＳＤ）最大変化を示す。図９Ｂは、非喘息ヒト患者における収縮期及び拡張期血圧の平均（ＳＤ）最大変化を示す。
【図１０】図１０は、１０分間、３分間及び３０秒間にわたる、１．５μｇ／ｋｇの投与後のシミュレートした全身循環中のビノデノゾン濃度を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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