(57)【要約】【課題】医療装置の中に有益な物質を装填するための方法を提供する。【解決手段】粘性の液体またはペースト、の形態における、有益な物質、の送達のためのシステムは、医療装置の中の穴が、単一工程の処理において、装填されること、を可能にする。医療装置の中の穴の中に有益な物質を装填するための別のシステムは、薄いシートから、医療装置の中の穴の中に、有益な物質の栓を打ち込むための、パンチ・システム、を含む。ペーストの形態における、または、薄いフィルムからの、有益な物質、の装填は、蛋白質、酵素、抗体、アンチセンス、リボザイム、遺伝子／ベクターの構造物、および内皮細胞を含む細胞、を含む、大形で潜在的に感受性のある分子、を送達する能力、も与える。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療装置に有益な物質を装填するための方法において、
外表面、および当該外表面を横切っている複数の穴を伴う医療装置を供給する工程と、
前記複数の穴の中に、ペーストの形態で、前記有益な物質を送達する工程と、
前記医療装置の前記外表面の上に、有益な物質を実質的に全く伴わない薬物送達装置、を形成する工程と、
を含む、方法。
【請求項２】
医療装置に有益な物質を装填するためのシステムにおいて、
外表面、および当該外表面を横切っている複数の穴を伴う医療装置と、
ペーストの形態の前記有益な物質の供給源と、
前記医療装置を収容して、当該医療装置の前記外表面の上に有益な物質を実質的に全く伴わない状態で、前記複数の穴の中に前記有益な物質を送達する、ように構成されている固定具と、
を備えている、システム。
【請求項３】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記有益な物質は、薬物、およびキャリア、を含む、システム。
【請求項４】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記キャリアは、ポリマーである、システム。
【請求項５】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記ペーストは、２１．１１℃（７０°Ｆ）において、少なくとも３００センチポアズの粘度、を有している、システム。
【請求項６】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記ペーストは、２１．１１℃（７０°Ｆ）において、少なくとも１０００センチポアズの粘度、を有している、システム。
【請求項７】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記有益な物質は、前記医療装置の前記複数の穴に整合されている複数の固定穴を有する固定具、を通して送達される、システム。
【請求項８】
請求項７に記載のシステムにおいて、
前記医療装置の前記複数の穴、および前記複数の固定穴は、約２５．４μｍ（約０．００１インチ）〜約２５４０μｍ（約０．１インチ）、の幅、を有している、システム。
【請求項９】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記固定具は、管であって、当該管の表面の中に形成されている前記複数の固定穴を有する、管、であり、
前記医療装置は、前記管の外表面の上に、取り付けられている、システム。
【請求項１０】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記有益な物質は、溶媒を含む、システム。
【請求項１１】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記固定具は、多孔質の管を含む、システム。
【請求項１２】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記医療装置の中の前記複数の穴は、貫通穴である、システム。
【請求項１３】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記医療装置は、冠動脈ステントである、システム。
【請求項１４】
請求項２に記載のシステムにおいて、
前記有益な物質は、蛋白質である、システム。
【請求項１５】
医療装置に有益な物質を装填するための方法において、
外表面、および当該外表面を横切っている複数の穴を伴う医療装置を供給する工程と、
前記有益な物質のフィルムを供給する工程と、
前記医療装置の中の前記穴の中に前記フィルムの栓を押し込む工程と、
を含む、方法。
【請求項１６】
医療装置に有益な物質を装填するためのシステムにおいて、
前記有益な物質を受容するための複数の穴を有する医療装置を支持するためのホルダーと、
前記有益な物質のフィルムと、
前記医療装置の中の前記穴の中に、前記フィルムの栓を押し込むように構成されている、少なくとも１個のパンチと、
を備えている、システム。
【請求項１７】
請求項１６に記載のシステムにおいて、
前記有益な物質は、薬物、およびキャリア、を含む、システム。
【請求項１８】
請求項１６に記載のシステムにおいて、
前記医療装置は、ステントである、システム。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、ステント等のような、医療装置、の中に、薬物等のような、有益な物質、を装填するための、方法および装置、に関連している。
【０００２】
〔関連技術の説明〕
植え込み可能な医療装置は、長期間にわたる、制御された送達速度での、体内の器官または組織への、薬物等のような、有益な物質、の送達のために、用いられる場合が多い。これらの装置は、多様な治療を行なうために、多様な身体の器官系に、物質を送達することが可能である。
【０００３】
有益な物質の局所的な送達のために用いられている多くの植え込み可能な医療装置の一つは冠状動脈ステントである。この冠状動脈ステントは、一般的に、経皮的に導入されて、所望の位置に配置されるまで、経内腔的に運ばれる。これらの装置は、その後、当該装置の内側に位置付けられているマンドレルまたはバルーンの拡張等により、機械的に拡張されるか、あるいは、体内における作動時に、蓄えられていたエネルギーを放出することにより、それら装置自体を拡張させる。内腔の中で拡張されると、ステントと呼ばれているこれらの装置は、体組織の中に包まれて、永久的なインプラントとして留まる。
【０００４】
既知のステント設計は、モノフィラメント・ワイヤ・コイル・ステント（米国特許第４，９６９，４５８号）、溶接金属ケージ（米国特許第４，７３３，６６５号および同第４，７７６，３３７号）、そして、最も有名なものとして、軸方向のスロットが周辺部の周囲に形成されている薄壁金属シリンダ（米国特許第４，７３３，６６５号、同第４，７３９，７６２号、および同第４，７７６，３３７号）、を含む。また、ステントにおいて用いるための既知の構成材料は、ポリマー、有機織地、ならびに、ステンレス鋼、金、銀、タンタル、チタン、等のような、生体適合性の金属、および、ニチノール、等のような、形状記憶合金、ならびに、生分解性のポリマーおよび生分解性の合金、を含む、生分解性の材料、を含む。
【０００５】
有益な物質のステントに基づく局所的な送達を通して、対処されうる多くの問題の内で、最も重要なものの一つは再狭窄である。再狭窄は、血管形成およびステントの植え込み、等のような、脈管への介入、に続いて生じる可能性のある、主な合併症である。簡単に定義すると、再狭窄は、細胞外基質沈着、新内膜過形成、および脈管平滑筋細胞増殖により、脈管内腔の直径を減少させる、傷治癒過程、であり、この症状は、内腔の再狭化、または再閉塞をすら、最終的に、結果として生じる可能性がある。改善された外科技法、装置、および薬剤の導入にもかかわらず、裸の金属ステント（bare metal stents）に対する、全体の再狭窄の割合は、血管形成処置後の６〜１２ヶ月以内において、１０％〜２５％の範囲内で、依然として報告されている。このような状況を治療するために、追加の脈管再生処置が頻繁に必要とされているが、これにより、患者に対する傷害および危険性を高めている。
【０００６】
このような再狭窄の問題を対処するために最近において導入されている技法の一つは、ステントの上におけるさまざまな薬物の表面被膜の使用である。しかしながら、これらの表面被膜は、有益な物質の放出速度（release kinetics）について、実際の制御をほとんど行なえない。これらの被膜は必然的に薄く、一般的に、５〜８ミクロンの深さである。一方、ステントの表面積は、比較すると、極めて大きいので、全体の量の有益な物質は、周囲の組織の中に放出するために、極めて短い拡散経路を有することになる。
【０００７】
表面被膜の厚さの増加は、薬物放出を制御することと、増加された薬物装填を可能にすること、のための能力を含む、薬物放出速度を改善する有益な効果、を有する。しかしながら、増加された被膜の厚さは、ステント壁の増加された全体の厚さと、われ、はがれ、またはステントからの分離、の増大されるおそれと、を結果として生じる。
【０００８】
加えて、水、他の化合物、あるいは、薬物を分解させる体内の状況、に対する薬物の感受性により、表面被膜により多くの薬物を送達することは、現在では、可能でない。また、薬物の容量（drug capacity）の不足、および送達に対する制御の不足も、多くの薬物に対する表面被膜の有用性を制限している。
【０００９】
米国特許公開第２００４／００７３２９４号は、ステント等のような、医療装置、の中の穴の中に、有益な物質を装填するためのシステムおよび方法、を記載している。この方法は、ステントの穴の中に液体の溶剤の小滴を装填するために、コンピュータ案内型マイクロディスペンサーを使用している。これらのステントは、それぞれの穴の下部を塞いでいる、ゴム被覆したマンドレルの上に、載せられている。機械が、機械視覚を用いて、標的の穴のそれぞれの正確な位置をマッピングし、その後、それぞれの穴をディスペンサーの下に移動させ、このディスペンサーは、その後、液体を穴の中に装填する。この充てんされたステントはオーブンの中で乾燥され、その後、次の付着物（deposit）が供給される。さらに、ポリマーおよびポリマー／薬物の後続の付着物が、所望の放出特性を達成するために、供給される。
【００１０】
上記の方法はいくらかの利点を有している。この方法は非接触の方法であり、それゆえ、穴から穴への材料の引きずりがほとんど無く、逆汚染が全く無い。また、この方法は極めて速く、１秒当たりに少なくとも１０個の穴を充てんする。また、上記ディスペンサーは極めて速く作動されること、および止められることが可能であり、したがって、複雑なパタンの充てんが支援できる。上記方法は、精度および一貫性の、立証された結果、を有している。
【００１１】
上記液体小滴法はいくらかの制限も有している。例えば、上記圧電ディスペンサーは、一般に、低粘度を伴う溶液を必要とする。それゆえ、固形分は、低く、多くの場合に、５％よりも少なく、維持される必要がある。このような低い固形分は、十分な量の有益な物質を構築するために、多くの付着物に対する必要性、を結果として生じる可能性がある。加えて、この固形物は、溶媒の中に、極めて溶けやすいことが必要である。このことは、望ましくない特性を有する溶媒の使用、を必要とする可能性がある。最終的に、上記オーブンの乾燥工程は、一部の薬物または影響を受けやすい蛋白質に対して、熱すぎる。
【００１２】
したがって、比較的に高い固形分を伴う組成物を送達することができ、なおかつ／あるいは、制限された乾燥時間または低い乾燥温度と共に動作可能である、ステント等のような、拡張可能な医療装置、の中に、有益な物質を装填するためのシステムおよび方法、を提供することが望ましいと考えられる。
【００１３】
また、医療装置の使用の直前に、医療装置の中に、貯蔵寿命がほとんど無いか、または全く無い物質、等のような、有益な物質を装填するための、システムおよび方法、を提供することも望ましいと考えられる。
【００１４】
〔発明の概要〕
本発明は、医療装置の中に、有益な物質を装填するためのシステムおよび方法であって、上記有益な物質はペーストまたはフィルムの形態である、システムおよび方法、に関連している。
【００１５】
本発明の一つの態様によれば、医療装置に有益な物質を装填するための方法は、外表面と当該外表面を横切っている複数の穴とを伴う医療装置を供給する工程と、上記複数の穴の中に、ペーストの形態で、有益な物質を送達する工程と、上記医療装置の外表面の上に有益な物質を実質的に全く伴わない薬物送達装置、を形成する工程と、を含む。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、医療装置に有益な物質を装填するためのシステムは、外表面と当該外表面を横切っている複数の穴とを伴う医療装置と、ペーストの形態の有益な物質の供給源と、上記医療装置を収容して、当該医療装置の外表面の上に有益な物質を実質的に全く伴わない状態で、上記複数の穴の中に上記有益な物質を送達する、ように構成されている固定具と、を備えている。
【００１７】
本発明のさらに別の態様によれば、医療装置に有益な物質を装填するための方法は、外表面と当該外表面を横切っている複数の穴とを伴う医療装置を供給する工程と、有益な物質のフィルムを供給する工程と、上記医療装置の穴の中に、上記フィルムの栓を押し込む工程と、を含む。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、医療装置に有益な物質を装填するためのシステムは、有益な物質を受容するための複数の穴を有する医療装置、を支持するためのホルダーと、有益な物質のフィルムと、上記医療装置の穴の中に、上記フィルムの栓を押し込むように構成されている、少なくとも１個のパンチと、を備えている。
【００１９】
本発明は、これより、添付図面において例示されている好ましい実施形態に関連して、さらに詳細に説明されており、これらの添付図面においては、同一の要素は同一の参照符号を持つ。
【００２０】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、医療装置の中に有益な物質を装填するための、方法および装置、に関連している。特に、本発明は、ステントの中に、有益な物質を装填するための、方法および装置、に関連している。これらの方法および装置は、医療装置の中の穴の中に有益な物質を装填するために、ペーストおよびフィルムの使用、を含む。
【００２１】
まず、以下の用語は、本明細書において用いられる場合に、以下の意味を有する。
【００２２】
用語の「有益な物質（beneficial agent）」は、本明細書において用いられる場合に、その最も広い可能な解釈を有することが意図されており、あらゆる治療剤または薬物、ならびに、バリア層、キャリア層、治療用の層または保護用の層、等のような、不活性な物質、を含むように、用いられている。
【００２３】
用語の「薬物（drug）」および「治療剤（therapeutic agent）」は、所望の、通常有益な、効果を生じるために、生物に送達される、あらゆる治療に活性な物質を言うために、交換可能に用いられている。本発明は、抗腫瘍薬、脈管形成因子、免疫抑制薬、抗炎症薬、ならびに、例えば、パクリタキセル（paclitaxel）およびラパマイシン（Rapamycin）等のような増殖抑制薬（抗再狭窄剤）、ならびに、例えば、ヘパリン等のような抗トロンビン、の送達のために、特に良く適している。本発明はまた、蛋白質および肝細胞を含む、大形で潜在的に感受性のある分子（sensitive molecules）、の送達のためにも、良く適している。
【００２４】
用語の「基質（matrix）」または「生体適合性の基質（biocompatible matrix）」は、被験体の中における植え込み時に、基質の拒絶を結果として生じるために十分な、有害な応答を誘発しない、媒体または材料、を言うために、交換可能に用いられている。この基質は、一般的に、何らの治療応答自体も生じないが、当該基質は、本明細書において定められているような、治療剤、活性化剤または非活性化剤、を含有するか、または囲むことが可能である。また、基質は、支持、構造的な完全性または構造的なバリア、を単純に与えることが可能である、媒体、でもある。また、基質は、高分子（polymeric）、非高分子（non-polymeric）、疎水性、親水性、親脂性、両親媒性、等であってよい。
【００２５】
用語の「生体吸収性（bioresorbable）」は、本明細書において定められているように、生理学的な環境と相互作用すると、化学的または物理的な過程のいずれかにより、分解可能である、基質、を言う。この生体吸収性の基質は、数分から数年、好ましくは１年よりも短い、期間において、何らかの必要な構造的な完全性を維持しながら、その同じ期間にわたって、代謝可能であるか、または排出可能である成分になる。
【００２６】
用語の「ポリマー」は、モノマーと呼ばれる、２個以上の反復単位、の化学的な結合により形成されている分子、を言う。したがって、この用語の「ポリマー」の中に含まれるものは、例えば、二量体、三量体およびオリゴマー、であってよい。このポリマーは合成であってもよく、天然に生じているか、または半合成であってよい。好ましい形態において、用語の「ポリマー」は、一般的に、約３０００よりも大きい、好ましくは約１０，０００よりも大きい、Ｍw、であって、１千万よりも小さく、好ましくは約百万よりも小さく、さらに好ましくは約２００，０００よりも小さい、Ｍw、を有している、分子、を言う。
【００２７】
用語の「穴」はあらゆる形状の穴を言い、貫通穴および凹所の両方を含む。
【００２８】
穴を伴う植え込み可能な医療装置
米国特許第６，２４１，７６２号は、大形で、非変形性の支柱、を伴って設計されているステント、の形態の医療装置、を例証しており、この医療装置は、上記支柱、または全体としての装置、の機械的な特性を損なうことなく、穴を含むことができる。この非変形性の支柱は、米国特許第６，２４１，７６２号において詳細に記載されている、延性のヒンジ、の使用により、達成でき、この特許文献は、これにより、全体として、参照により組み込まれている。上記の穴は、装置の植え込み部位に、さまざまな有益な物質を送達するための、大形の保護された貯蔵器として、役立つ。上記のステントまたは任意のその他の既知のステントは、本発明による有益な物質の送達のための穴、を備えることが可能である。
【００２９】
上記の穴は、円形、卵形、長方形、多角形、Ｄ字形、またはこれ以外の形であってよく、医療装置の厚さを貫通していてよい。これらの穴を用いて送達できる有益な物質の量は、ステント／脈管壁の適用範囲の同一の比率を伴うステント、を被覆している５μｍの被膜の量よりも、約３〜１０倍、多い。このように有益な物質のはるかに大きな容量は幾つかの利点を与えている。例えば、この大きな容量は、多数の薬物の組み合わせを送達するために使用可能であり、そのそれぞれは、改善された効果のために、独立した放出プロファイルを伴っている。また、大きな容量は、効きめの高い薬物の望ましくない副作用を伴わずに、臨床効果を達成するための、多量の攻撃性の低い薬物を供給するために、使用できる。
【００３０】
一例によれば、上記の穴の全体の深さは、ステンレス鋼において、約１００〜約１４０μｍ（約０．００３９〜約０．００５５インチ）、一般的に１２５μｍ（約０．００４９インチ）、である。また、市販のコバルト−クロムの合金等のような、さらに丈夫な合金においては、そのステントはいくぶん薄くてよい。例えば、上記穴の全体の深さは、コバルト−クロムの合金においては、約６０〜約１００μｍ（約０．００２６〜約０．００３９インチ）、である。本発明の一つの好ましい実施形態によれば、上記穴のそれぞれは、少なくとも３．２３×１０3μｍ2（５×１０-6平方インチ）、好ましくは、少なくとも６．４５×１０3μｍ2（１０×１０-6平方インチ）、の面積を有している。例えば、約１２７μｍ（約０．００５インチ）の幅を有する正方形の穴は（１．６１×１０4μｍ2（２５×１０-6平方インチ）の穴の面積を有することになる。
【００３１】
植え込み可能な医療装置の使用
本発明は、ステントの形態の医療装置に関連して、説明されているが、本発明の医療装置は、心臓およびその他の器官および組織を含む、体への、部位特異的であって徐放性の、薬物の送達、のために有用な別の形状、の医療装置であってもよい。これらの薬物は、さまざまな治療のために、冠動脈および抹消血管を含む脈管構造と、その他の体内の内腔と、に送達できる。また、これらの薬物は、別の理由により、内腔の直径を増大させ、閉塞を形成し、あるいは、薬物を送達すること、も可能である。また、上記の医療装置は、円筒形、球形、コイル、フィラメント、メッシュ、およびその他の形状、を含む、さまざまな形状、を採ることができる。
【００３２】
医療装置およびステントは、本明細書において説明されているように、特に、経皮経内腔冠動脈血管形成術および内腔内ステント配置の後の、再狭窄の良化の阻止のために、有用である。抗再狭窄性の物質の、徐放あるいは持続放出、に加えて、抗炎症剤および免疫抑制剤、等のような、他の物質も、上記装置の中の複数の穴の中に組み込まれている微小構造体の中に組み込むことが可能である。このことは、ステントの配置が行なわれた後の極めて特異的な時間において生じることが知られている、ステント配置に常に伴うあらゆる合併症の、部位特異的な治療または予防、を可能にする。
【００３３】
上記穴の大きさおよび数は、特定の医療装置と、有益な物質と、望まれる治療と、により決まる。例えば、穴の幅は、約２５．４μｍ（約０．００１インチ）〜約２５４０μｍ（約０．１インチ〜）、好ましくは約２５．４μｍ（約０．００１インチ）〜約１２７０μｍ（０．０５インチ）の範囲で、変更可能である。
【００３４】
医療装置の中に有益な物質を装填するためのシステムおよび方法
図１は、医療装置の中の穴の中への、粘性の液体またはペーストの形態の有益な物質の送達、のためのシステム１０、を示している。この図１の装置は、単一工程の処理において、穴が装填されること、を可能にする。ペーストの形態をした有益な物質の装填は、蛋白質、酵素、抗体、アンチセンス、リボザイム、遺伝子／ベクターの構造物、および内皮細胞を含む細胞、を含む、大形で潜在的に感受性のある分子、を送達する能力、も与える。
【００３５】
穴の中に、濃いペーストとして有益な物質をポンプ送給により押し込む、薬物／ポリマーの混合物または蛋白質、等のような、有益な物質により、上記穴を充填するためのシステムは、ステントを保持して、上記ペーストを上記穴の中に導く、さまざまな固定具、を含むことができる。一例において、上記ペーストは、２１．１１℃（７０°F）において、少なくとも３００センチポアズ、好ましくは、２１．１１℃（７０°F）において、少なくとも１０００センチポアズ、の粘度、を有している。
【００３６】
一例において、図１に従う、穴の中にペーストを送達するためのシステムは、ステントの中の穴に正確に一致する、複数の固定穴２２、を伴って作られている管またはマンドレル２０の形態の、固定具、を含む。ペースト供給源３０は、マンドレル２０に対するペーストの送達のために、備えられている。医療装置またはステント５０は、その後、マンドレル２０の上に置かれ、ステントの穴５２は固定穴２２と整合される。密接に嵌合する外側シリンダ６０は、穴を伴う管に対してステントをしっかり押し付けるように、当該ステントと管との周囲、に置かれる。この外側シリンダ６０は、有益な物質の比較的に大きな分子を流通させることなく、空気を流通させることを可能にする、多孔質の管、とすることができる。このような外側シリンダ６０に適している多孔質の管は、モット（Mott）多孔質金属フィルタ等のような、焼結材料、を含む。上記ペーストは、穴が部分的に、かつ／または、完全に充たされるまで、大きな圧力下において、上記固定用の管を通して、穴５２の中に、供給源３０から、任意の既知のポンプシステムにより、ポンプで送り込まれることができる。この配列は、ペーストがステント５０の内表面または外表面の上に装填されることを防いで、有益な物質のすべてをステントの穴５２の中に位置させる。
【００３７】
上記ペーストは、薬物、基質、溶媒、およびその他の添加物、の内の１種類以上を、含むことができる。上記ペーストのための溶媒は、ポリマーを溶かさないが、ポリマーおよび／または薬物の粒子を、一緒に、単純に保持する、もの、とすることができる。この粒子のペーストが穴の中の適所に置かれると、全体のステントは、粒子を溶解させて、これらを穴の壁に結合させるために、さらに攻撃性の高い溶媒の中に浸すことができる。穴の中の有益な物質は、上記の穴が、当該有益な物質のための保護用の貯蔵器として作用して、この有益な物質が解体して失われること（これは表面被膜により生じるのだが）、を防ぐので、硬い状態まで硬化するか、あるいは、ペーストの状態にとどまることが、可能である。
【００３８】
あるいは、上記のポリマーおよび／または薬物は上記の溶媒の中に溶けてペーストを形成することができ、このペーストは、ステント５０の穴５２の中に、圧力下に、注入できる。この溶媒は、その後、有益な物質を穴の中に固定するために、蒸発することができる。
【００３９】
上記の穴２２を伴う固定用の管またはマンドレル２０は、ステントを切り出すために用いられる技術等のような、既知のレーザー技術により、作ることができ、これにより、ステント５０と固定具との間の密接な一致が可能になる。一部の場合に、上記ステントは、研磨および検査の工程において、わずかに曲げられるか、または捩られる可能性があるので、これらのステントは、マンドレルの上に適切に取り付けられるために、まっすぐにすることが必要になる場合がある。
【００４０】
一つの実施形態において、上記の捩れたステントは、当該ステントをその元の形状に押し戻す「隆起部（bumps）」を伴うシリンダの上に、そのステント５０を押し当てることにより、その元の形状と密接に整合するように、直線状に戻すことができる。例えば、このような作り直しの工程（reshaping process）を段階的に行なえるように、ステントの支柱に徐々に近づくように適合する、一連の「隆起付きの」ローラーも有り得る。
【００４１】
別の実施形態において、上記マンドレル２０は中実の管から形成することができ、上記穴２２は、ステント５０を上記マンドレルの上に取り付けた後に、各穴を、マシン・ビジョン・レーザー切断（machine vision laser cutting）することにより、形成できる。ステント５０に対する損傷を防ぐために、マンドレル２０のための材料、およびレーザーのレーザー特性は、ステントが影響を受けないように、選択できる。
【００４２】
図２は、上記穴の中に有益な物質のペーストを送達するためのシステム、の別の実施形態を示している。図２のシステム１１０において、マンドレル１２０は、比較的にスクリーンに似ている、多数の穴を伴う第１の層１２２、を伴う、多数の部品または層、において、形成することができ、ステントの形状がどのようであっても、ステント１５０の中のそれぞれの穴は上記スクリーンの中の穴に整列するようになっている。極めて薄いポリマーの管またはその他の材料１２４は、上記スクリーンの層１２２の上を滑り動いて、全ての穴を塞ぐことができる。ステント１５０はこの管の上に位置させられ、その後、マシン・ビジョン・レーザーが、充填されるためのステントの中のそれぞれの穴１５２の上に案内されることになり、上記ポリマー層の中に穴１２６を形成するために、ポリマー１２４がステントの中の各穴の位置において焼き尽くされる。その後、ペーストが、供給源１３０から、中空のマンドレル１２０の中に、ポンプで押し出されると、このペーストは、メッシュ１２２を通過して、ポリマー・スリーブ１２４の中のレーザー切削された穴１２６から流出し、ステント１５０の穴１５２の中に流れ込む。あるいは、このステントは、シリコーン・チップ製造において用いられるマスキング技法に類似している、レーザー切断工程中における、「自己マスク（self mask）」、として、使用できる。
【００４３】
上記のペースト法は、こわれやすい蛋白質のペースト、幹細胞、または短い貯蔵寿命を有している他の材料に、特に訴えかけるものである。これらの材料の一部は、ステントまたはその他の送達装置の上に予備装填できず、６ヶ月等のような、長期間にわたって貯蔵できない。また、他の材料は、使用のわずか前に、装填できる。例えば、ステントまたはその他の医療装置は、処置の直前に、医院、カテーテル・ラボラトリー、または手術室の中で、有益な物質のペーストを、装填できる。
【００４４】
ステントを、病院の職員により、装填可能にするために、簡単な装填システムが提供可能である。手術室の中において、上記固定具を簡単なポンプに取り付けて、注文のペースト（custom paste）を上記穴の中にポンプで送り込むことも可能になる。この充填されたステントは、その後、カテーテルの上に速やかにクリンプされて、患者に挿入される。
【００４５】
注射器型の現場装填式システム（syringe type on site loading system）において、上記ステントは、対応する穴を伴う、取り付け用の管またはマンドレル、の上に予備装填される。このシステムは、有益な物質のペーストを伴わずに、使用者に送達でき、ペーストは、別に、送達されるか、または調製できる。その後、このペーストは、取付具の一部であるか、もしくは取付具から分離している注射器のプランジャーによるか、または真空供給源に対する接続により、上記取り付け用の管の中に引き込むことができる。この管は、キャップを付けることができ、全体の組立体は滅菌される。マンドレルの内側からステントの穴の中に、ペーストを送達するために、注射器のプランジャーによるか、または他の圧力供給源により、圧力が供給できる。このことは、ステントの各支柱の間等のような、別の場所、に充填することなく、各穴を充填することになる。
【００４６】
上記の現場装填式システムはまた、ステントをバルーンの上にクリンプするための、クリンプ機構、も組み込むことができる。この装填およびクリンプの方法は、ステントを第１の工程により装填し、マンドレルを取り外して、カテーテルを、その後、挿入し、ステントをカテーテルの上にクリンプするように、一つの装置の中に組み合わせることができる。
【００４７】
一つの実施形態において、上記穴の中に送達されるペーストは、各層の中における異なる組成または濃度を伴って、それぞれの層の中に装填できる。異なる層は、全く異なる治療剤により構成されて、異なる時点において異なる治療剤を放出する能力、を作り出すことができる。これらの有益な物質の層は、薬物の送達プロファイルを、異なる適用に、合わせるための能力、を与える。このことは、本発明による医療装置が、体内の多様な場所への異なる有益な物質の送達のために、用いられること、を可能にする。あるいは、ステントの中の穴に対応して異なる組の穴を有している、異なるマンドレルによる、２個以上の充填工程、を設けることにより、異なる穴を、異なる物質により、充填することも可能である。
【００４８】
キャップ層の形態の保護層を、上記ステントの組織接触面に、備えることもできる。基部層を、上記ステントの内腔面の上に、使用することも可能である。これらのキャップ層および基部層は、治療剤が当該キャップ層または基部層のうちの一つを通過することを妨げることにより、指向性の送達を行なうことができ、所望の放出速度を達成するために、送達を遅らせるか、または妨げることができる。
【００４９】
医療装置の中の穴の中に有益な物質を装填するための代替のシステムは、有益な物質の栓を、薄いシートから、医療装置の中の穴の中に、打ち込むためのパンチ・システム、を含む。このような、薄いフィルムの形態における有益な物質の装填は、穴の中に多層構造体が形成されることを可能にして放出速度を制御し、有益な物質が穴の中に液体として付着されて乾燥される時に生じる、あらゆるメニスカス、を防止する。また、このパンチ型装填システムは、蛋白質、酵素、抗体、アンチセンス、リボザイム、遺伝子／ベクターの構造物、および内皮細胞を含む細胞、を含む、大形で潜在的に感受性のある分子、を送達する能力、も与える。
【００５０】
有益な物質の多層シートは、薬物、薬物／ポリマー、ポリマー、またはその他の基質材料、の各層を含むために、さまざまな方法により、作ることができる。この多層シートは、それぞれの層の中における同一の有益な物質の、異なる組成または異なる濃度、を伴う層により、形成できる。異なる層は、全く異なる治療剤により構成されて、異なる時点において異なる治療剤を放出する能力、を作り出すことができる。これらの有益な物質の層は、薬物の送達プロファイルを、異なる適用に、合わせるための能力、を与える。このことは、本発明による医療装置が、体内の多様な場所への、さまざまな有益な物質の送達のために、用いられること、を可能にする。
【００５１】
一つの実施例において、上記多層シートは、チップ製造業における、フォトレジストを供給する処理における使用のために知られている、スピン・コーティング法により、作られる。このスピン・コーティングは、材料の特性および温度を調節することにより制御可能なフィルムの正確な厚さ、を伴う大形の多層シート、を製造する能力、を与える。また、このスピン・コーティング法は、放出速度または放出方向を制御するために、外表面の上にポリマーの遮断層を伴う層状構造を形成するために、使用できる。中間のポリマー層は、拍動性のまたは多段状の、放出プロファイル、を作り出すために、使用できる。上記フィルムの多層構造の中の異なる層に対する異なる溶媒の使用は、明瞭な層を伴うフィルム、を作り出せる。また、下にある層を溶かす溶媒が用いられると、不明瞭な層を伴うフィルムと、当該フィルムの中の薬物の濃度勾配と、が作られうる。
【００５２】
有益な物質の多層シートを作るための別の方法は、同時押出、あるいは浸漬、噴霧、カーテン式、または、ロール式、のコーティング、等のような、コーティングの方法、を含む。なお、本発明は、穴の中に打ち込まれる多層フィルムのシートに関連して、説明されているが、一部の場合に、均質なフィルムまたは濃度勾配を伴うフィルムであって、明瞭な層を伴わない、フィルム、も使用可能である。
【００５３】
図３において示されている、医療装置またはステントに有益な物質のフィルムを装填するための、システムは、ステント１３０の中の穴の中に、直接、フィルム１２０を打ち込むための、パンチ装置１１０、を含む。この方法の一つの実施形態によれば、ステントは、マンドレル１４０または他のホルダーに取り付けられて、上記穴のそれぞれの正確な位置を決定するために、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開第２００４／００７３２９４号、において記載されている様式で、マッピングされる。多層シートは、その後、ステントの上に位置させられ、コンピュータ制御パンチ・システムが、穴にパンチを整合させるために、パンチおよび／またはステントを移動させながら、穴のそれぞれの中にシート１２０から栓を打ち込むために、用いられる。このパンチは、ステントの中の各穴に移動される単一のパンチ、あるいは、ステントの各支柱に対応している、一列のパンチ、等のような、一連のパンチ、を含んでいてよい。また、上記の穴が複数の形状または寸法である場合には、複数個のパンチ１１２，１１４が当然に備えられる。上記の穴がパンチにより装填された後に、上記の栓の外層を膨潤させて軟化させ、したがってこれらの栓を穴に結合することにより、これらの栓を上記の穴の中にしっかりと接着させるために、全体のステントを、溶媒の蒸気または液体の形態の溶媒に、曝すことができる。
【００５４】
この実施形態によれば、上記の栓の打ち込みは、ダイ（die）として上記穴の縁を用いることにより、行なわれる。しかしながら、これらの穴の寸法および形状はいくぶん可変であるので、さらに、上記穴の丸みを付けた上部と下部との縁のために、パンチは比較的に大きなすき間を有することになる。このことは、パンチとダイとがぴったりと一致していなくても、上記の栓が壊れることを可能にするために、上記の有益な物質のフィルムがいくぶんもろく作られること、を必要とする。ただし、このようなもろい有益な物質のフィルムは、医療装置の上の被膜としての使用には、適さないであろう。
【００５５】
別の代替例によれば、上記パンチ・システムは、ホルダーの中に収納された後に、ホルダーからステントの中の穴の中に置かれる、有益な物質のシート、から、栓を作る。このようなシステムにおいては、パンチおよびダイは、もろい有益な物質のシートを使用する必要を排除する精密な裕度（close tolerances）を有することになり、比較的に丈夫な材料の使用を可能にする。パンチされた栓はホルダー・チューブの中に積み重ねられて、このホルダー・チューブから、コンピュータ制御された排出により、各穴の中に分配されて押し込まれる。この排出システムは空気噴出口（air jet）を含むことができる。
【００５６】
さらに、パンチしたディスクをステントの穴に運ぶための、別の代替の実施形態は、それらのディスクを、感圧テープの上に、置くことである。これらのパンチされた栓はその後、それぞれのディスクが穴の上に位置させられると、パンチがそのディスクを穴の中に駆動するような、タイプライターに類似している様式で、各穴の中に押し込まれる。このディスクと上記テープとの間の結合は、ディスクを穴の中に押し込む際に、ディスクがテープから持ち上がる程度に、十分に弱い。
【００５７】
また、一つの実施形態において、互い違いの穴などのステントの穴の中に置かれる異なる物質を含有している２種類以上のフィルム、を供給することにより、あるいは、ステントの端および中央に異なる物質を供給することにより、異なる穴を、異なる物質により、充填することができる。
【００５８】
治療剤
本発明と共に使用するための別の治療剤は、例えば、小分子、ペプチド、リポ蛋白質、ポリペプチド、ポリペプチドをコード化するポリヌクレオチド、脂質、蛋白質薬、蛋白質共役薬（protein conjugate drugs）、酵素、オリゴヌクレオチドおよびこれらの誘導体、リボザイム、他の遺伝物質、細胞、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、モノクローナル抗体、血小板、プリオン、ウイルス、バクテリア、内皮細胞等のような真核細胞、幹細胞、ＡＣＥ阻害薬、単核細胞／マクロファージ、および脈管平滑筋細胞、の形態を採っていてよい。これらの物質は、単独で、あるいは、互いにさまざまな組み合わせにおいて、使用できる。例えば、増殖抑制薬に対する組織の反応を軽減するために、抗炎症薬を、増殖抑制薬との組み合わせにおいて、使用してもよい。また、上記治療剤はプロ−ドラッグであってもよく、この物質は、宿主に投与されると、所望の薬物に、代謝する。加えて、上記の治療剤は、これらが基質の中に組み込まれる前に、マイクロカプセル、微小球体、マイクロバブル、リポソーム、ニオソーム（niosome）、エマルジョン、ディスパージョン（dispersions）、または同種のものとして、予備処方されていてもよい。上記の治療剤はまた、放射性同位体、あるいは、光もしくは超音波エネルギー等のような、ある他の形態のエネルギーによるか、または全身系的に投与可能である他の循環性の分子により、活性化される物質、であってもよい。
【００５９】
上記治療剤の典型的な種類は、増殖抑制薬、抗トロンビン（すなわち、血栓崩壊薬）、免疫抑制薬、抗脂質剤、抗炎症剤、代謝拮抗物質を含む抗腫瘍薬、抗血小板物質、脈管形成剤、抗脈管形成剤、ビタミン、抗有糸分裂物質、メタロプロテイナーゼ阻害剤、一酸化窒素ドナー、一酸化窒素放出刺激薬、抗硬化剤、血管作用剤、内皮増殖因子、ベータ遮断薬、ＡＺ遮断薬（AZ blockers）、ホルモン、スタチン、インスリン増殖因子、抗酸化薬、膜安定化剤、カルシウム・アンタゴニスト（すなわち、カルシウム・チャネル・アンタゴニスト）、レチノイド、抗マクロファージ物質、抗リンパ球薬（antilymphocytes）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、免疫調節剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、抗白血球薬（anti-leukocytes）、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）および誘導体、インスリンに対する細胞感作物質、プロスタグランジンおよび誘導体、抗ＴＮＦ化合物、高血圧薬、プロテイン・キナーゼ、アンチセンス・オリゴヌクレオチド、心臓保護薬、ペチドース阻害剤（petidose inhibitors）抑制因子（ブリコリチック（blycolitic）代謝を増加する）、エンドセリン・レセプタ・アゴニスト、インターロイキン−６・アンタゴニスト、抗再狭窄薬、血管拡張薬、およびその他の種々雑多な化合物、を含む。
【００６０】
増殖抑制薬は、限定を伴わずに、パクリタキセル（paclitaxel）、アクチノマイシンＤ、ラパマイシン（rapamycin）、エベロリムス（everolimus）、ＡＢＴ−５７８、タクロリムス（tacrolimus）、シクロスポリン（cyclosporin）、およびピメクロリムス（pimecrolimus）、を含む。
【００６１】
抗トロンビンは、限定を伴わずに、ヘパリン、アスピリン、スルフィンピラゾン、チクロピジン（ticlopidine）、アブシキシマブ（ＡＢＣＩＸＩＭＡＢ）、エプチフィバチド（eptifibatide）、塩酸チロフィバン（tirofiban HCL）、クマリン、プラスミノゲン、α2 −抗プラスミン、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ビバリルジン（bivalirudin）、ヒト組織プラスミノゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ヒルジン、ヒルログ（hirulogs）、アルガトロバン（argatroban）、ヒドロキシクロロキン、ＢＬ−３４５９、ピリジノールカルバメート（pyridinolcarbamate）、アンギオマックス（Angiomax）、およびジピリダモール、を含む。
【００６２】
免疫抑制薬は、限定を伴わずに、シクロスポリン（cyclosporine）、ラパマイシン（rapamycin）、およびタクロリムス（tacrolimus）（ＦＫ−５０６）、ＡＢＴ−５７８、エベロリムス（everolimus）、エトポシド（etoposide）、およびミトキサントロン、を含む。
【００６３】
抗脂質剤は、限定を伴わずに、ＨＭＧ・ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ニコチン酸、プロブコール、フィブリン酸誘導体（例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート（fenofibrate）、シプロフィブラート（ciprofibrate）、およびベザフィブラート（bezafibrate））、を含む。
【００６４】
抗炎症剤は、限定を伴わずに、ピメクロリムス（pimecrolimus）、サリチル酸誘導体（例えば、アスピリン、インスリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリン・マグネシウム、サルサラート、ジフルーニサル（dflunisal）、サリチルサリチル酸（salicylsalicylic acid）、スルファサラジン、およびオルサラジン（olsalazine））、パラ−アミノ・フェノール誘導体（例えば、アセトアミノフェン）、インドールおよびインデン酢酸（例えば、インドメタシン、スリンダク、およびエトドラク（etodolac））、ヘテロアリール酢酸（例えば、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラク）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、およびオキサプロジン（oxaprozin））、アントラニル酸（例えば、メフェナム酸およびメクロフェナム酸）、エノール酸（例えば、ピロキシカム、テノキシカム（tenoxicam）、フェニルブタゾンおよびオキシフェンタトラゾン（oxyphenthatrazone））、アルカノン（例えば、ナブメトン（nabumetone））、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、およびトリアムシノロン）、ピルフェニドン（pirfenidone）、およびトラニラスト（tranilast）、を含む。
【００６５】
抗腫瘍薬は、限定を伴わずに、ナイトロジェン・マスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド（ifosfamide）、メルファラン、およびクロラムブシル）、メチルニトロソウレア（例えば、ストレプトゾシン）、２−クロロエチルニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、およびクロロゾトシン（chlorozotocin））、アルカンスルホン酸（例えば、ブスルファン）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、トリエチレンメラミン、チオテパおよびアルトレタミン（altretamine）、トリアジン（例えば、ダカルバジン）、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスフェート（5-fluorouracil, 5- fluorodeoxyuridine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate）、シトシン・アラビノシド、５−アザシチジン、および２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、クラドリビン（cladribine）、およびエリスロヒドロキシノニルアデニン（erythrohydroxynonyladenine））、抗有糸分裂薬（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（vinorelbine）、パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、エピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxins）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン（idarubicin）、エピルビシン（epirubicin）、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（plicamycin）およびマイトマイシン）、フェノキソジオール（phenoxodiol）、エトポシド、およびプラチナ配位錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、を含む。
【００６６】
抗血小板物質は、限定を伴わずに、インスリン、ジピリダモール、チロフィバン（tirofiban）、エプチフィバチド（eptifibatide）、アブシキシマブ（abciximab）、およびチクロピジン（ticlopidine）、を含む。
【００６７】
脈管形成剤は、限定を伴わずに、リン脂質、セラミド、セレブロシド、中性脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、レシチン、スフィンゴシド（sphingosides）、アンギオテンシン・フラグメント、ニコチン、ピルビン酸チオールエステル、グリセロール−ピルビン酸エステル、ジヒドロキシアセトン−ピルビン酸エステル、およびモノブチリン（monobutyrin）、を含む。
【００６８】
抗血管形成剤は、限定を伴わずに、エンドスタチン（endostatin）、アンギオスタチン（angiostatin）、フマギリン（fumagillin）およびオバリシン（ovalicin）、を含む。
【００６９】
ビタミンは、限定を伴わずに、水溶性ビタミン（例えば、チアミン、ニコチン酸、ピリドキシン、およびアスコルビン酸）、および脂溶性ビタミン（例えば、レチナール、レチノイン酸、レチンアルデヒド、フィトナジオン、メナキノン（menaqinone）、メナジオン、およびアルファ・トコフェロール）、を含む。
【００７０】
抗有糸分裂薬は、限定を伴わずに、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（vinorelbin）、パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、エピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxins）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン（idarubicin）、エピルビシン（epirubicin）、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（plicamycin）およびマイトマイシン、を含む。
【００７１】
メタロプロテイナーゼ阻害剤は、限定を伴わずに、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、およびＳｍａＰＩ、を含む。
【００７２】
一酸化窒素ドナーは、限定を伴わずに、Ｌ−アルギニン、亜硝酸アミル、三硝酸グリセリン、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン（molsidomine）、ジアゼニウムジオレート（diazeniumdiolates）、Ｓ−ニトロソチオール（S-nitrosothiols）、およびメソイオニック・オキサトリアゾール（mesoionic oxatriazole derivatives）の誘導体、を含む。
【００７３】
一酸化窒素放出刺激薬は、限定を伴わずに、アデノシン、を含む。
【００７４】
抗硬化剤は、限定を伴わずに、コラーゲナーゼおよびハロフジノン（halofuginone）、を含む。
【００７５】
血管作用剤は、限定を伴わずに、酸化窒素、アデノシン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ヒドララジン、フェントラミン、メトキサミン、メタラミノール、エフェドリン、トラパジル、ジピリダモール、血管作用性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）、アルギニン、およびバソプレシン、を含む。
【００７６】
内皮増殖因子は、限定を伴わずに、ＶＥＧＦ−１２１およびＶＥＧ−１６５を含むＶＥＧＦ（脈管内皮増殖因子）、ＦＧＦ−１およびＦＧＦ−２を含むＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）、ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、およびＡｎｇ１（アンギオポイエチン１）、を含む。
【００７７】
ベータ遮断薬は、限定を伴わずに、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、およびアセブトロール、を含む。
【００７８】
ホルモンは、限定を伴わずに、プロゲスチン、インスリン、エストロゲンおよびエストラジオール（例えば、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオール・シピオネート（estradiol cypionate）、エチニル・エストラジオール、メストラノール、キネストロール、エストロンド（estrond）、硫酸エストロン、およびエキリン（equilin））、を含む。
【００７９】
スタチンは、限定を伴わずに、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、およびフルバスタチン、を含む。
【００８０】
インスリン増殖因子は、限定を伴わずに、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２、を含む。
【００８１】
抗酸化薬は、限定を伴わずに、ビタミンＡ、カロテノイド、およびビタミンＥ、を含む。
【００８２】
膜安定化剤は、限定を伴わずに、プロプラノロール、アセブトロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ピンドロール、およびアルプレノロール、等のような、特定のベータ遮断薬、を含む。
【００８３】
カルシウム・アンタゴニストは、限定を伴わずに、アムロジピン、ベプリジル（bepridil）、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン（isradipine）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、およびベラパミル、を含む。
【００８４】
レチノイドは、限定を伴わずに、全−ｔｒａｎｓ−レチノール（all-trans-retinol）、全−ｔｒａｎｓ−１４−ヒドロキシレトロレチノール（all-trans- 14- hydroxyretroretinol）、全−ｔｒａｎｓ−レチンアルデヒド（all-trans-retinaldehyde）、全−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、全−ｔｒａｎｓ−３，４−ジデヒドロレチノイン酸（all-trans-3,4- didehydroretinoic acid）、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、１１−ｃｉｓ−レチナール、１３−ｃｉｓ−レチナール、および１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、を含む。
【００８５】
抗マクロファージ物質は、限定を伴わずに、一酸化窒素ドナー、を含む。
【００８６】
抗リンパ球薬は、限定を伴わずに、２−ＣｄＡ、ＩＬ−１阻害剤、抗ＣＤ１１６／ＣＤ１８・モノクローナル抗体、ＶＣＡＭに対するモノクローナル抗体、ＩＣＡＭに対するモノクローナル抗体、および亜鉛プロトポルフィリン、を含む。
【００８７】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、限定を伴わずに、Ｃｏｘ−１阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤（例えば、セレブレックス（CELEBREX）（登録商標）およびバイオックス（VIOXX）（登録商標））、を含む。
【００８８】
免疫調節剤は、限定を伴わずに、免疫抑制薬（上記参照）および免疫刺激薬(例えば、レバミゾール、イソプリノシン（isoprinosine）、インターフェロン・アルファ、およびインターロイキン−２)、を含む。
【００８９】
ＡＣＥ阻害薬は、限定を伴わずに、ベナゼプリル（benazepril）、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル・ナトリウム（fosinopril sodium）、リシノプリル、キナプリル（quinapril）、ラミプリル（ramipril）、スピラプリル（spirapril）、および２Ｂ３・ＡＣＥ阻害薬、を含む。
【００９０】
インスリンに対する細胞感作物質は、限定を伴わずに、グリタゾン（glitazones）、ＰＰＡＲアゴニスト、およびメトホルミン、を含む。
【００９１】
アンチセンス・オリゴヌクレオチドは、限定を伴わずに、レステン−ＮＧ（resten-NG）、を含む。
【００９２】
心臓保護薬は、限定を伴わずに、ＶＩＰ、下垂体アデニル酸シクラーゼ−活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、アポＡ−Ｉミラノ（apo-A-I milano）、アムロジピン、ニコランジル（nicorandil）、シロスタキソン（cilostaxone）、およびチエノピリジン（thienopyridine）、を含む。
【００９３】
ペチドース（petidose）阻害剤は、限定を伴わずに、オムニパトリラート（omnipatrilat）、を含む。
【００９４】
抗再狭窄薬は、限定を伴わずに、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシン、エポチロン（epothilone）、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体（例えば、ドセタキセル（docetaxel））、ラパマイシン（rapamycin）、ラパマイシン誘導体、エベロリムス（everolimus）、タクロリムス（tacrolimus）、ＡＢＴ−５７８、およびピメクロリムス（pimecrolimus）、を含む。
【００９５】
ＰＰＡＲガンマ・アゴニストは、限定を伴わずに、ファルグリチザール（farglitizar）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ムラグリタザール（muraglitazar）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、トログリタゾン（troglitazone）、およびバラグリタゾン（balaglitazone）、を含む。
【００９６】
種々雑多な化合物は、限定を伴わずに、アディポネクチン（Adiponectin）、を含む。
【００９７】
本発明は、その好ましい実施形態に関連して、詳細に説明されているが、当業者においては、本発明から逸脱することなく、さまざまな変更および変形を行なうことができ、等価物を採用することが可能であること、が明らかになるであろう。
【００９８】
〔実施の態様〕
（１）医療装置に有益な物質を装填するための方法において、
外表面、および当該外表面を横切っている複数の穴を伴う医療装置を供給する工程と、
前記複数の穴の中に、ペーストの形態で、前記有益な物質を送達する工程と、
前記医療装置の前記外表面の上に、有益な物質を実質的に全く伴わない薬物送達装置、を形成する工程と、
を含む、方法。
（２）実施態様１に記載の方法において、
前記有益な物質は、薬物、およびキャリア、を含む、方法。
（３）実施態様２に記載の方法において、
前記キャリアは、ポリマーである、方法。
（４）実施態様１に記載の方法において、
前記ペーストは、２１．１１℃（７０°Ｆ）において、少なくとも３００センチポアズの粘度、を有している、方法。
（５）実施態様１に記載の方法において、
前記ペーストは、２１．１１℃（７０°Ｆ）において、少なくとも１０００センチポアズの粘度、を有している、方法。
【００９９】
（６）実施態様１に記載の方法において、
前記有益な物質は、前記医療装置の前記複数の穴に整合されている複数の固定穴を有する固定具、を通して送達される、方法。
（７）実施態様６に記載の方法において、
前記医療装置の前記複数の穴、および前記複数の固定穴は、約２５．４μｍ（約０．００１インチ）〜約２５４０μｍ（約０．１インチ）、の幅、を有している、方法。
（８）実施態様６に記載の方法において、
前記固定具は、管であって、当該管の表面の中に形成されている前記複数の固定穴を有する、管、であり、
前記医療装置は、前記管の外表面の上に、取り付けられている、方法。
（９）実施態様１に記載の方法において、
前記有益な物質は、溶媒を含む、方法。
（１０）実施態様１に記載の方法において、
前記固定具は、多孔質の管を含む、方法。
【０１００】
（１１）実施態様１に記載の方法において、
前記医療装置の中の前記複数の穴は、貫通穴である、方法。
（１２）実施態様１に記載の方法において、
前記医療装置は、冠動脈ステントである、方法。
（１３）実施態様１に記載の方法において、
前記有益な物質は、蛋白質である、方法。
（１４）医療装置に有益な物質を装填するためのシステムにおいて、
外表面、および当該外表面を横切っている複数の穴を伴う医療装置と、
ペーストの形態の前記有益な物質の供給源と、
前記医療装置を収容して、当該医療装置の前記外表面の上に有益な物質を実質的に全く伴わない状態で、前記複数の穴の中に前記有益な物質を送達する、ように構成されている固定具と、
を備えている、システム。
（１５）実施態様１４に記載のシステムにおいて、
前記有益な物質は、薬物、およびキャリア、を含む、システム。
【０１０１】
（１６）実施態様１４に記載のシステムにおいて、
前記キャリアは、ポリマーである、システム。
（１７）実施態様１４に記載のシステムにおいて、
前記ペーストは、２１．１１℃（７０°Ｆ）において、少なくとも３００センチポアズの粘度、を有している、システム。
（１８）実施態様１４に記載のシステムにおいて、
前記ペーストは、２１．１１℃（７０°Ｆ）において、少なくとも１０００センチポアズの粘度、を有している、システム。
（１９）実施態様１４に記載のシステムにおいて、
前記有益な物質は、前記医療装置の前記複数の穴に整合されている複数の固定穴を有する固定具、を通して送達される、システム。
（２０）実施態様１９に記載のシステムにおいて、
前記医療装置の前記複数の穴、および前記複数の固定穴は、約２５．４μｍ（約０．００１インチ）〜約２５４０μｍ（約０．１インチ）、の幅、を有している、システム。
【０１０２】
（２１）実施態様１４に記載のシステムにおいて、
前記固定具は、管であって、当該管の表面の中に形成されている前記複数の固定穴を有する、管、であり、
前記医療装置は、前記管の外表面の上に、取り付けられている、システム。
（２２）実施態様１４に記載のシステムにおいて、
前記有益な物質は、溶媒を含む、システム。
（２３）実施態様１４に記載のシステムにおいて、
前記固定具は、多孔質の管を含む、システム。
（２４）実施態様１４に記載のシステムにおいて、
前記医療装置の中の前記複数の穴は、貫通穴である、システム。
（２５）実施態様１４に記載のシステムにおいて、
前記医療装置は、冠動脈ステントである、システム。
【０１０３】
（２６）実施態様１４に記載のシステムにおいて、
前記有益な物質は、蛋白質である、システム。
（２７）医療装置に有益な物質を装填するための方法において、
外表面、および当該外表面を横切っている複数の穴を伴う医療装置を供給する工程と、
前記有益な物質のフィルムを供給する工程と、
前記医療装置の中の前記穴の中に前記フィルムの栓を押し込む工程と、
を含む、方法。
（２８）実施態様２７に記載の方法において、
前記有益な物質は、薬物、およびキャリア、を含む、方法。
（２９）実施態様２８に記載の方法において、
前記キャリアは、ポリマーである、方法。
（３０）実施態様２７に記載の方法において、
前記方法は、前記穴の外側の、前記医療装置の表面の上に、有益な物質を実質的に全く伴わない、医療装置、を作る、方法。
【０１０４】
（３１）実施態様２７に記載の方法において、
前記栓の一部分を液化することにより、前記穴の中に、前記フィルムの前記栓を固定する工程、
をさらに含む、方法。
（３２）実施態様３１に記載の方法において、
前記栓の前記一部分は、溶媒の蒸気により、液化される、方法。
（３３）実施態様２７に記載の方法において、
前記医療装置の前記複数の穴、および前記複数の固定穴は、約２５．４μｍ（約０．００１インチ）〜約２５４０μｍ（約０．１インチ）、の幅、を有している、方法。
（３４）実施態様３１に記載の方法において、
前記栓の前記一部分は、加熱により液化される、方法。
（３５）実施態様２７に記載の方法において、
前記有益な物質は、溶媒を含む、方法。
【０１０５】
（３６）実施態様２７に記載の方法において、
前記有益な物質の前記フィルムは、多層のシートである、方法。
（３７）実施態様２７に記載の方法において、
前記医療装置の中の前記複数の穴は、貫通穴である、方法。
（３８）実施態様２７に記載の方法において、
前記医療装置は、冠動脈ステントである、方法。
（３９）実施態様２７に記載の方法において、
前記有益な物質は、蛋白質である、方法。
（４０）医療装置に有益な物質を装填するためのシステムにおいて、
前記有益な物質を受容するための複数の穴を有する医療装置を支持するためのホルダーと、
前記有益な物質のフィルムと、
前記医療装置の中の前記穴の中に、前記フィルムの栓を押し込むように構成されている、少なくとも１個のパンチと、
を備えている、システム。
【０１０６】
（４１）実施態様４０に記載のシステムにおいて、
前記有益な物質は、薬物、およびキャリア、を含む、システム。
（４２）実施態様４０に記載のシステムにおいて、
前記医療装置は、ステントである、システム。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】医療装置の一部分と、当該医療装置の中に有益な物質を装填するためのシステムと、の側断面図である。
【図２】医療装置の一部分と、当該医療装置の中に有益な物質を装填するための代替のシステムと、の側断面図である。
【図３】医療装置の中に有益な物質を装填するためのパンチ・システムの、概略的な斜視図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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