(57)【要約】本発明は、新規なクラスの抗生物質に関し、より詳細にはオキサゾリジノン構造を有するマクロライド、マクロライドの製造方法、マクロライドを含む組成物、マクロライドの使用方法、およびマクロライドを使用した治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ（多形体を含む）のマクロライド、および同マクロライドの医薬として許容される塩、プロドラッグならびに溶媒和物
【化１】
2008526808.tif 000013
式中、
ＸとＹは独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ13（Ｒ13は任意に置換された脂肪族基を表わす）、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、またはニトロであり、ベンゼン環はさらに２位または６位の少なくとも一方で任意に置換され；
Ｚは水素またはハロゲンを表わし；
Ｒは、（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、前記環は、環のＣ原子および環のＮ原子の少なくとも一方の上で任意に置換され（例えば水素、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−アルカンジイル−ＯＨ、−アルカンジイル−Ｏ−アルキル、−アルカンジイル−ハロゲン、−アルケニル−Ｏ−アルキル、−アルケニルハロゲン（前記基のいずれも任意に置換される）により置換される）；
（ｉｉ）任意に置換されたアルカノイル；
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素または任意に置換されたアルキルを表わすかまたはＲ8およびＲ9は共に任意に置換される−アルカンジイル−Ｒ11−アルカンジイル−基を表し、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素または任意に置換されたアルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換される）、もしくはｐ−トルエンスルホニル；または
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素または任意に置換されたアルキルを表わすかまたはＲ8およびＲ9は共に任意に置換されるアルケニル−Ｒ11−アルケニル−を表わし、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表わし、Ｒ12は水素または任意に置換されたアルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換される）、もしくはｐ−トルエンスフホニル；を表し、
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）任意に置換された−ＣＯ−アルカンジイル−；
（ｉｉ）任意に置換された−ＮＲ5−アルカンジイル−、Ｒ5は任意に置換されたアルカノイルを表わし；
（ｉｉｉ）任意に置換された−ＣＯ−アルケニル−；または
（ｉｖ）任意に置換された−ＮＲ5−アルケニル−、Ｒ5は任意に置換されたアルカノイルを表す；を表し、
Ｒ6は水素または任意に置換されたアルキルを表す；Ｒ7は水素、ヒドロキシ保護基、または任意に置換されたアルカノイルを表すか；または、Ｒ6およびＲ7は共に−ＣＯ−を表
す、マクロライド。
【請求項２】
ＸとＹは独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ13（Ｒ13はＣ１−６アルキルを表わす）、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはニトロを表す；
Ｚは水素またはハロゲンを表し；
Ｒは：（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノ（任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ2−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−
Ｃ１−６アルカンジイル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルカンジイル−ハロゲンで置換され）；もしくは
（ｉｉ）任意にヒドロキシで置換されたＣ１−６アルカノイル；もしくは
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表わすか；またはＲ8およびＲ9は共にＣ１−６アルカンジイル−Ｒ11−Ｃ１−６アルカンジイル−基を表わし、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素またはＣ１−６アルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノで任意に置換）、もしくはｐ−トルエンスフホニル；であるか、または
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）−ＣＯ−Ｃ１−６−アルカンジイル−；もしくは
（ｉｉ）−ＮＲ5−Ｃ１−６−アルカンジイル−、Ｒ5はＣ１−６アルカノイルを表す；を表し、
Ｒ6は水素またはＣ１−６アルキルを表す；Ｒ7は水素、ヒドロキシ保護基またはＣ１−６アルカノイルを表わすか；または、Ｒ6およびＲ7は共に−ＣＯ−を表わす、請求項１に記載のマクロライド。
【請求項３】
医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む、以下の式Ｉの化合物。
【化２】
2008526808.tif 000014
式中、
ＸとＹは独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシを表す；
Ｚは水素またはハロゲンを表し；
Ｒは（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノまたはＮ４位でＲ4により置換されたピペラジ
ノであり、前記環は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシを独立して表わすＲ2お
よびＲ3によって任意に置換され；Ｒ4は水素、−ＣＯ2−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ
ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆを表すか；もしく
は
（ｉｉ）少なくとも１つのヒドロキシル基によって任意に置換されたＣ１−６アルカノイル；を表すか、または
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）−ＣＯ（ＣＨ2）n−、ｎは整数２または３を表わす；もしくは
（ｉｉ）−ＮＲ5ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ5は少なくとも１つのヒドロキシによって任意に置換されたＣ１−６アルカノイルを表す；であり、
Ｒ6は水素またはＣ１−６アルキルを表す；Ｒ7は水素またはＣ１−６アルカノイルを表わすか；またはＲ6およびＲ7は共に−ＣＯ−を表わす、化合物。
【請求項４】
医薬として許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む、以下の式Ｉの化合物。
【化３】
2008526808.tif 000015
式中、
ＸとＹは独立して水素、フルオロ等のハロゲン、またはメトキシ等のＣ１−６アルコキシであり；
Ｚは水素またはフルオロまたはクロロ等のハロゲンを表し；
Ｒは（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノまたはＮ４位でＲ4により置換されたピペラジ
ノであり、前記環は、水素、フルオロまたはクロロ等のハロゲン、またはメトキシ等のＣ１−６アルコキシを独立して表わすＲ2およびＲ3により任意に置換され；Ｒ4は水素、−
ＣＯ2−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆを表す；もしくは
（ｉｉ）−ＣＯＣＨ2ＯＨ等の少なくとも１つのヒドロキシによって任意に置換された
Ｃ１−６アルカノイル（すなわちインドリン誘導体）；であるか、または
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）−ＣＯ（ＣＨ2）n−、ｎは整数２または３を表わす（すなわちインダノン誘導体およびテトラノン誘導体；もしくは
（ｉｉ）−ＮＲ5ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ5は少なくとも１つのヒドロキシによって任意に置換されたＣ１−６アルカノイルを表す；
Ｒ6は水素またはメチル等のＣ１−６アルキルを表す；Ｒ7は水素またはＣ１−６アルカノイルを表わすか；またはＲ6およびＲ7は共に−ＣＯを表わす（すなわちオキサゾリジノン誘導体）、化合物。
【請求項５】
１１−アミノ基と１２−オキシ基が共通のカルボニル基により結合してＮ１１位が置換フェニル環によりアリール化された環状オキサゾリジン−２−オンを形成する、１１−デオキシ−１１−アミノマクロライドならびにその医薬として許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【請求項６】
１１−アミノ基と１２−オキシ基が共通のカルボニル基により結合してＮ１１位が（請求項２の式Ｉの構造のような）置換フェニル環によりアリール化された環状オキサゾリジン−２−オンを形成する請求項５に記載の１１−デオキシ−１１−アミノマクロライド。
【請求項７】
ベンゼン環中のパラ位が好ましくはモルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジノ置換基
である任意に置換されたアミノ基を有し、前記ピペラジノ置換基は第２の窒素原子でさらに置換され得る、請求項５または６に記載のマクロライド、
【請求項８】
ベンゼン環中のパラ位がアシル化されたインドール系の一部としてアミノ基を有する請求項５−７のいずれかに記載のマクロライド。
【請求項９】
ベンゼン環中のパラ位は、低級アルカノイル系の一部として、またはベンゼン環中のオルト位に結合された環状ペンタノイルまたはヘキサノイル系の一部としてアシル置換基を有する請求項５−８のいずれかに記載のマクロライド。
【請求項１０】
フッ素もしくは塩素原子またはメトキシ基のいずれかによりベンゼン環がさらに置換されている請求項５−９のいずれかに記載のマクロライド。
【請求項１１】
２′−オキシおよび３′−Ｎ−脱メチルアミノ基が共通のカルボニル基によって相互に連結され、オキサゾリジン−２−オン誘導体を形成する請求項５−１０のいずれかに記載のマクロライド。
【請求項１２】
３′−脱メチルアミノ基は水素原子またはメチル基を含む追加のＣ１−６アルキル基を有し、２′−オキシ基は水素またはＣ１−６アルカノイル基を有する請求項５−１１のいずれかに記載のマクロライド。
【請求項１３】
式Ｉの２位のＺ−置換基が水素、フッ素または塩素により表わされる請求項５−１２のいずれかに記載のマクロライド。
【請求項１４】
１１−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン  １１，１２−オキサゾリジノン。
【請求項１５】
１１−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−モルホリノフェニル）−Ｎ′−脱メチル−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２：２′，３′−ジウレタン（１９）。
【請求項１６】
１１−アミノ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２−カルバメート。
【請求項１７】
１１−アミノ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２′−Ｏ−ベンゾイル−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２−カルバメート。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物と、医薬として許容されるキャリアまたは賦形剤とを共に含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の医薬組成物または請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物をヒトを含む哺乳動物等の動物に投与することを含む、動物の治療方法。
【請求項２０】
１１−アミノ基と１２−オキシ基が共通のカルボニル基により結合してＮ１１位が置換フェニル環によりアリール化された環状オキサゾリジン−２−オンを形成する、１１−デオキシ−１１−アミノマクロライド、その医薬として許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物のうちの少なくとも一つの製造方法であって、１１−デオキシ−１１−アミノマクロライドをフェニル環が任意に置換されたイソシアン酸フェニルと反応させることを含む
方法。
【請求項２１】
ＣｕＣｌおよびＮａＨの少なくとも一つが試薬として使用されるか、イソシアン酸フェニル中のフェニル環がハロゲン原子等の電子求引性置換基を有するかの少なくとも一方である請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉのマクロライド、その医薬として許容される塩、プロドラッグ、多形体および溶媒和物の少なくとも一つの製造方法であって、
【化４】
2008526808.tif 000016
式中、置換基は請求項１に記載におけるのと同じ意味を有し、
前記方法は、
対応する１１−デオキシ−マクロライドを３−Ｙ、４−Ｒ、５−Ｘイソシアン酸フェニル（Ｙ、ＲおよびＸは上記に定義した通り）と反応させる；または
対応する１１−デオキシ−マクロライドをＣＤＩおよび３−Ｙ、４−Ｒ、５−Ｘアニリン（Ｙ、ＲおよびＸは上記に定義した通り）と反応させる；または
対応する１１−アミノ−１１−デオキシ−１１，１２ウレタンマクロライドを３−Ｙ、４−Ｒ、５−Ｘハロゲン化フェニル（Ｙ、ＲおよびＸは上記に定義した通り）と反応させる；こと、
式Ｉのマクロライドの保護誘導体（例えばＲ7が保護基である式Ｉのマクロライド）を
脱保護すること、
式Ｉのマクロライドを式Ｉの他のマクロライドに変換すること、
式Ｉのマクロライドを医薬として許容される酸または塩基と反応させること、および
式Ｉのマクロライドを適切な溶媒中で結晶させること、
の少なくともいずれかを含む方法。
【請求項２３】
抗菌組成物等の医薬組成物を製造するための請求項１〜１７に記載の化合物の使用方法。
【請求項２４】
明細書に開示されている式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２５】
明細書に開示されている請求項２４に記載の製造方法に使用される中間体等の化合物。
【請求項２６】
式Ｉのマクロライド、および同マクロライドの医薬として許容される塩、プロドラッグならびに溶媒和物。
【化５】
2008526808.tif 000017
ＸとＹは独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ13（Ｒ13は任意に置換された脂肪族基を表わす）、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、またはニトロであり、ベンゼン環はさらに２位または６位の少なくとも一方で任意に置換され；
Ｚは水素またはハロゲンを表し；
Ｒは、（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、前記環は、環のＣ原子および環のＮ原子の少なくとも一方の上で任意に置換され（例えば水素、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＯＨ、−アルケニル−
Ｏ−アルキル、アルケニル−ハロゲン（前記基のいずれも任意に置換される）により置換される）；
（ｉｉ）任意に置換されたアルカノイル；もしくは
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素または任意に置換されたアルキルを表わすかまたはＲ8およびＲ9は共に任意に置換された−アルケニル−Ｒ11−アルケニル−を表し、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素または任意に置換されたアルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換される）もしくはｐ−トルエンスフホニル；であるか、または
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）任意に置換された−アルケニル−；もしくは
（ｉｉ）任意に置換された−ＮＲ5−アルケニル−、Ｒ5は任意に置換されたアルカノイルを表す；であり、
Ｒ6は水素または任意に置換されたアルキルを表す；Ｒ7は水素、ヒドロキシ保護基、または任意に置換されたアルカノイルを表わすか；または、Ｒ6およびＲ7は共に−ＣＯ−を表す、マクロライド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なクラスの抗生物質に関し、より詳細にはオキサゾリジノン構造を有するマクロライド、マクロライドの製造方法、マクロライドを含む組成物、マクロライドの使用方法、およびマクロライドを使用した治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在利用可能な抗菌剤に対する細菌の耐性の発現は、増大している世界的な健康上の問題である。従って広範囲な研究が、新しい作用機序を有する新規なクラスの抗菌剤を発見するために行われている。そのような抗菌剤は既存の抗菌薬との交差耐性性を欠くものと思われる。
【０００３】
細菌中のマクロライド結合部位は、ペプチジル転移酵素部位の近くの蛋白質出口トンネルの内部の５０Ｓリボソームのサブユニットに位置することを示された。一旦ペプチド鎖が一定の長さに達すると、マクロライドは同マクロライド結合部位においてタンパク質生産のための成長中の鎖に対する分子ブロックを構築する1。
【０００４】
リンコサミドやストレプトグラミンＢのような他の構造上無関係な抗生物質も、上記のマクロライド結合部位でその作用を発揮する。この共通の結合部位で細菌が変異すると、ＭＬＳB耐性と呼ばれる３つの抗生物質のすべてに対する組み合わされた耐性が生じる2。
【０００５】
マクロライド抗生物質は、特許文献１〜５等のいくつかの特許文献に開示されている。特許文献６〜１２は、Ｎ１１位の原子がアラルキルまたはヘテロアリールアルキル等で置換された１１，１２オキサゾリジノン基を有するエリスロマイシン誘導体に関する。これらの特許文献の教示は、Ｎ１１とフェニル基との間には４−６個の炭素原子を有する脂肪族リンカーがあるはずであるということである（特許文献１３の表Ｉおよび特許文献１２の実施例３９を参照）。
【０００６】
特許文献７〜１２はオキサゾリジノン構造を有するマクロライドを開示している。しかしながら、これらの特許文献のいずれも、置換フェニル環がオキサゾリジノン構造の窒素原子に直接結合されたマクロライドを開示しておらず、フェニル環が少なくとも１つの窒素原子を含む飽和環に直接結合されたマクロライドも開示していない。
【特許文献１】米国特許第６５９００８３号
【特許文献２】欧州特許出願公開第２４８２７９号
【特許文献３】米国特許第５６３５４８５号
【特許文献４】特許協力条約国際公開第ＷＯ  ９８０９９７８号
【特許文献５】特許協力条約国際公開第ＷＯ  ９８５４１９７号
【特許文献６】フランス国出願公開第２６９２５７９号
【特許文献７】欧州特許出願公開第４８７４１１号
【特許文献８】欧州特許出願公開第  ６８０９６７号
【特許文献９】欧州特許出願公開第６０６０２４号
【特許文献１０】欧州特許第５９６８０２号
【特許文献１１】米国特許第５５２７７８０号
【特許文献１２】米国特許第６３９９５８２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は抗菌活性を有する新規なマクロライドを提供することにある。この目的
は請求項に記載の発明のマクロライドにより叶えられる。さらに驚くべきことには、Ｎ−１１とパラ置換フェニル環との間の脂肪族リンカーは必要でないことが判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
最も広い範囲では、本発明は、１１−アミノと１２−オキシ基が共通のカルボニル基により結合してＮ−１１位が置換４−アミノフェニル環によりアリール化された環状オキサゾリジン−２−オンを形成する１１−デオキシ−１１−アミノマクロライド（無形体または多形体の両方を含む）と、その医薬として許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物に関する。好ましくは、フェニル基は式Ｉに示されるような構造を有し、より好ましくはベンゼン環のパラ位がモルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジノ置換基等の任意に置換されたアミノ基を有する。ピペラジノ置換基はさらに第２の窒素原子において置換されてもよい。ベンゼン環中のパラ位置は、アシル化されたインドール系の一部としてアミノ基を有してもよいし、またはベンゼン環中のパラ位置は低級アルカノイル系の一部として、または、ベンゼン環中のオルト位に結合された環状ペンタノイル又はヘキサノイル系の一部としてアシル置換基を有してもよい。ベンゼン環は、フッ素または塩素原子もしくはメトキシ基のいずれかによりさらに置換されてもよい。２′−オキシおよび３′−Ｎ−脱メチルアミノ基が共通のカルボニル基により相互に連結され、オキサゾリジン−２−オン誘導体を形成できるか、または３′−脱メチルアミノ基は水素原子またはメチル基を含む追加のＣ１−６アルキルを有し、２′−オキシ基は水素またはＣ１−６アルカノイル基を有する。式Ｉの２位のＺ−置換基が水素、フッ素または塩素により表わされることが現時点で好ましい。
【０００９】
本発明の化合物は、それ自体周知の方法すなわち上記特許文献に開示されている方法で製造することができる。上記特許文献は引用により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１実施形態では、本発明は、式Ｉ（（無形体または多形体の両方を含む）のマクロライド、および同マクロライドの医薬として許容される塩、プロドラッグならびに溶媒和物に関する。
【００１１】
【化１】
2008526808.tif 000002
式中、
ＸとＹは独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ13（Ｒ13は任意に置換された脂肪族基を表わす）、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、またはニトロであり、ベンゼン環はさらに２位または６位の少なくとも一方で任意に置換され；
Ｚは水素またはハロゲンを表し；
Ｒは、（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、前記環は、環のＣ原子および環のＮ原子の少なくとも一方の上で任意に置換され（例えば水素
、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−アルカンジイル−ＯＨ、−アルカンジイル−Ｏ−アルキル、−アルカンジイル−ハロゲン、−アルケニル−Ｏ−アルキル、−アルケニルハロゲン（前記基のいずれも任意に置換される）により置換される）；
（ｉｉ）任意に置換されたアルカノイル；
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素または任意に置換されたアルキルを表わすかまたはＲ8およびＲ9は共に任意に置換された−アルカンジイル−Ｒ11−アルカンジイル−基を表し、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素または任意に置換されたアルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換される）、もしくはｐ−トルエンスルホニル；または
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素または任意に置換されたアルキルを表わすかまたはＲ8およびＲ9は共に任意に置換されるアルケニル−Ｒ11−アルケニル−を表わし、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表わし、Ｒ12は水素または任意に置換されたアルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換される）、もしくはｐ−トルエンスフホニル；を表し、
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）任意に置換された−ＣＯ−アルカンジイル−；
（ｉｉ）任意に置換された−ＮＲ5−アルカンジイル−、Ｒ5は任意に置換されたアルカノイルを表す；
（ｉｉｉ）任意に置換された−ＣＯ−アルケニル−；または
（ｉｖ）任意に置換された−ＮＲ5−アルケニル−、Ｒ5は任意に置換されたアルカノイルを表す；を表し、
Ｒ6は水素または任意に置換されたアルキルを表す；Ｒ7は水素、ヒドロキシ保護基、または任意に置換されたアルカノイルを表すか；または、Ｒ6およびＲ7は共に−ＣＯ−を表す。
【００１２】
本発明は以下の構造を有する請求項１に記載のマクロライド、医薬として許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物に関する。すなわち
ＸとＹは独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ13（Ｒ13は任意に置換された脂肪族基を表わす）、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、またはニトロであり、ベンゼン環はさらに２位または６位の少なくとも一方で任意に置換され；
Ｚは水素またはハロゲンを表し；
Ｒは、（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、前記環は、環のＣ原子および環のＮ原子の少なくとも一方の上で任意に置換され（例えば水素、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル−ＯＨ、−アルケニル−Ｏ−アルキル、−アルケニルハロゲン（前記基のいずれも任意に置換される）により置換される）；
（ｉｉ）任意に置換されたアルカノイル；もしくは
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素または任意に置換されたアルキルを表わすかまたはＲ8およびＲ9は共に任意に置換された−アルケニル−Ｒ11−アルケニル−基を表し、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素または任意に置換されたアルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換される）、もしくはｐ−トルエンスルホニル；であるか、または
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）任意に置換された−ＣＯ−アルカンジイル−；もしくは
（ｉｉ）任意に置換された−ＮＲ5−アルカンジイル−、Ｒ5は任意に置換されたアルカノ
イルを表す；であり、
Ｒ6は水素または任意に置換されたアルキルを表す；Ｒ7は水素、ヒドロキシ保護基、または任意に置換されたアルカノイルを表すか；または、Ｒ6およびＲ7は共に−ＣＯ−を表す。
【００１３】
好ましいマクロライドは以下の構造を有する。
ＸとＹは独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ13（Ｒ13はＣ１−６アルキルを表わす）、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはニトロを表す；
Ｚは水素またはハロゲンを表し；
Ｒは：（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノ（任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ2−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−
Ｃ１−６アルカンジイル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルカンジイル−ハロゲンで置換され）；もしくは
（ｉｉ）任意にヒドロキシで置換されたＣ１−６アルカノイル；もしくは
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表わすか；またはＲ8およびＲ9は共にＣ１−６アルカンジイル−Ｒ11−Ｃ１−６アルカンジイル−基を表わし、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素またはＣ１−６アルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノで任意に置換）、もしくはｐ−トルエンスフホニル；であるか、または
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）−ＣＯ−Ｃ１−６−アルカンジイル−；もしくは
（ｉｉ）−ＮＲ5−Ｃ１−６−アルカンジイル−、Ｒ5はＣ１−６アルカノイルを表す；を表し、
Ｒ6は水素またはＣ１−６アルキルを表す；Ｒ7は水素、ヒドロキシ保護基またはＣ１−６アルカノイルを表わすか；または、Ｒ6およびＲ7は共に−ＣＯ−を表わす。
【００１４】
本発明の代表的なマクロライドは式Ｉのマクロライドであり、
ＸとＹは独立して水素、ハロゲンまたはＭｅＯである。ハロゲン原子は好ましくはフッ素である。
【００１５】
Ｚは水素、フッ素または塩素である。
Ｒ置換基は以下の選択肢により定義される。
（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノまたはＮ４位でＲ4により置換されたピペラジノ。
【００１６】
このようなヘテロ環部分はＲ2およびＲ3＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅにより独立して定義される置換基Ｒ2およびＲ3をさらに有する。
前記ピペラジノユニットのＮ４位の置換基はＲ4＝Ｈ、ＣＯ2Ｍｅ、ＣＯＣＨ2ＯＨ、Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2Ｆにより定義される。
【００１７】
（ｉｉ）少なくとも１つのヒドロキシル基により置換された低級アルカノイル基。
（ｉｉｉ）ＲとＸがＲ−Ｘ＝−ＣＯ（ＣＨ2）ｎ−（ｎ＝２，３）により相互連結可能な
隣り合う置換基である場合、この請求項の構造はインダノン誘導体およびテトラノン誘導体である。
（ｉｖ）ＲとＸがＲ−Ｘ＝−ＮＲ5ＣＨ2ＣＨ2−（Ｒ5は少なくとも１つのヒドロキシ、好ましくは−ＣＯＣＨ2ＯＨにより置換された低級アルカノイルを表わす場合、この請求項
の構造はインドリン誘導体である。
【００１８】
マクロライドのデソサミン糖部分の置換基は、
Ｒ6＝Ｈまたは低級アルキル、好ましくはメチル基。
Ｒ7＝Ｈまたは低級アルカノイル、好ましくはＨ。
【００１９】
Ｒ6およびＲ7は共にＲ6およびＲ7＝−ＣＯ−により定義される。
この請求項の構造は環状オキサゾリジノン誘導体である。
本発明はさらに、本発明のマクロライドの製造方法と、そのような方法に使用可能な新規な中間体に関する。本発明のマクロライドの製造方法または中間体は、明細書および図面に開示されており、開示された反応物、反応の詳細、ならびに代替の反応物および／または代替の反応の詳細と共に、すべての本発明の実施形態とみなされるべきである。
【００２０】
１実施形態では、本発明は、１１−アミノ基と１２−オキシ基が共通のカルボニル基により結合してＮ１１位が置換フェニル環によりアリール化された環状オキサゾリジン−２−オンを形成する、１１−デオキシ−１１−アミノマクロライド、その医薬として許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物のうちの少なくとも一つの製造方法であって、１１−デオキシ−１１−アミノマクロライドをフェニル環が任意に置換されたイソシアン酸フェニルと反応させることを含む方法に関する。好ましいのは、ＣｕＣｌおよびＮａＨの少なくとも一つが試薬として使用されるか、イソシアン酸フェニル中のフェニル環がハロゲン原子等の電子求引性置換基を有するかの少なくとも一方である。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、以下の式Ｉの化合物、その医薬として許容される塩、プロドラッグ、多形体および／または溶媒和物の製造方法に関する。
【００２２】
【化２】
2008526808.tif 000003
式中、置換基は上述と同じ意味を有する。
【００２３】
方法は、
１１−デオキシ−マクロライド（式Ｉに対応する化合物であるが、Ｃ１０とＣ１１の間に二重結合があり、１１位置の置換基がＨであり、１２位の置換機がＯＨおよびメチルである）を３−Ｙ、４−Ｒ、５−Ｘイソシアン酸フェニル（Ｙ、ＲおよびＸは上記に定義した通り）と反応させる（図３に図示）；または
１１−デオキシ−マクロライド（式Ｉに対応する化合物であるが、Ｃ１０とＣ１１の間に二重結合があり、１１位置の置換基がＨであり、１２位の置換機がＯＨおよびメチルである）をＣＤＩおよび３−Ｙ、４−Ｒ、５−Ｘアニリン（Ｙ、ＲおよびＸは上記に定義した通り）と反応させる（図２に図示）；または
１１−アミノ−１１−デオキシ−１１，１２ウレタンマクロライド（式Ｉに対応する化合物であるが、オキサゾリジノン環のＮ原子が非置換である）を３−Ｙ、４−Ｒ、５−Ｘハロゲン化フェニル（Ｙ、ＲおよびＸは上記に定義した通り）と反応させる（図１に図示）；こと、
式Ｉのマクロライドの保護誘導体（例えばＲ7が保護基である式Ｉのマクロライド）化
合物を脱保護すること、
式Ｉのマクロライドを式Ｉの別のマクロライドに変換すること、
式Ｉのマクロライドを医薬として許容される酸または塩基と反応させること、および
式Ｉのマクロライドを適切な溶媒中で結晶させること、
の少なくともいずれかを含む方法。
【００２４】
フェニル環がハロゲン原子等の電子求引性置換基を有する場合、イソシアン酸塩の反応は非常に促進される。
本発明の方法は、以下のスキームでさらに開示される：特段他に定義がない限り、任意の置換基は上記と同じ意味を有する。
【００２５】
スキーム２−８では、環状１１，１２−ウレタン目標化合物（１９〜の合成が示される。構造類似体は相応して製造される。最初の基質は、構造５のデソサミン糖への脱メチル化およびオキサゾリジノン環化を達成するようにホスゲンと反応させられたクラリスロマイシン（４）であった。エリスロマイシン誘導体のジメチルアミノ基が酸塩化物と反応するであろうことは以前に確認されていた。エリスロマイシン生成物はメチル基の損失後の対応するＮメチルカルバモイル誘導体である。クロロホルムがより一般に使用される。初期の例は、エリスロマイシンＡとクロロギ酸ベンジルの反応により提供されるが、これは対応するＮ−ベンジルオキシカルボニルＮ−脱メチル誘導体を高収率で生成した7。本願
発明者は、ホスゲンが環状生成物すなわちオキサゾリジノン誘導体を提供すると考えた。非保護クラリスロマイシン（４）中のケトンのカルボニル基は、スキーム２で示されるようなホスゲンカルボニル化反応に関与しなかった。ホスゲンによる処理で、ヒドロキシル基はＣ−１１およびＣ−１２で環状カーボネートヒドロキシに閉鎖した。反応速度および温度を増加させることにより、Ｃ−２′ヒドロキシ基および３′−ジメチルアミノ基が反応し、環状２′，３′−ウレタンをデソサミン糖の形で提供した。したがって、デソサミン糖のジメチルアミノ−アルコール部分はＮ−脱メチル化を受けて、２′、３′−カルバメート（５）へと環化された。この手順により、本願発明者はエリスロマイシンＡ誘導体の新たな未発掘の構成要素の形成によるカルボニル化反応を見出した。２′，３′−ウレタン要素の、抗菌活性に対するその影響は、以前は研究されていなかった。しかしながら、文献によると、特定のエリスロマイシン誘導体におけるＣ−２におけるエピマー化のＮＭＲ研究の副反応から、２′，３′−ウレタン要素が化学構造として期せずして得られた8。利用可能な別の例は、２′，３′−ウレタンがマクロラクトン化の間の２′−ヒドロ
キシル基および３′−ジメチルアミノ基の保護のために使用されるエリスロマイシン抗生剤を完全に合成する試みについて記述している9。
【００２６】
デソサミン糖は、抗菌活性にとって不可欠であると考えられていた。非環式２′−カルバメートは低い抗菌活性を有することが分かった10。環状２′，３′−カルバメートに対する言及はなく、抗菌活性も報告されていない。
【００２７】
第２の工程でアリルアルコールが最初に形成された塩化カルボニルに加えられると、クラジノース糖のＣ−４″に炭酸アリルユニットが形成された。最初の生成物（５）中のＣ−４″炭酸アリルの除去は、触媒系として酢酸パラジウムおよびトリフェニルフォスフィンならびに還元剤としてギ酸トリエチルアンモニウムのエタノール水溶液中で還流により処理することにより、９３％の収率で達成され得る。脱アリル化生成物は９３％の収率で得られた。求核性アミンがない状態で触媒としてＰｄ（ｄｂａ）2およびｄｐｐｂを使用
する修正プロトコルでは、収率が７４％まで低下した。
【００２８】
【化３】
2008526808.tif 000004
スキーム３にケトリド８の３工程から成る合成が示される。最初に、クラジノース糖を除去した。クラジノース除去のための一般に使用される手順には、塩酸水溶液または水−アルコール混合物溶液を伴う。そのような溶媒系では基質５の溶解度が低いために、条件はトリフルオロ酢酸のＤＭＳＯ：水（９：１）混合溶液の使用に修正され、３−アルコール（７）が６３％の収率で提供された。アルコール（７）の目標ケトリド（８）への続く酸化は、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍの酸化プロトコルにより高収率で行われた2,11。Ｐｆｉｔｚｎｅｒ−Ｍｏｆｆａｔ酸化の修正版と共に、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ手順はエリスロマイシンＡ誘導体のＣ−３位でのヒドロキシ基の酸化の最もよく用いられる方法を構成する12。
【００２９】
【化４】
2008526808.tif 000005
代わりに、反応の順序は変更してもよい。クラジノース糖を最初に除去してから、その
後、カルボニル化と酸化を続けてもよい。そのストラテジーがスキーム４に示される。デスクラジノシルクラリスロマイシン（９）はクラジノース糖の加水分解除去により利用可能となった13。クエンチ剤としてアリルアルコールを用いて化合物９をホスゲンカルボニル化させると、Ｃ−３炭酸アリル（１０）が形成される。クラジノース糖をインタクトに備えた完全な対応するマクロライド基質（４）よりも、反応はより遅くクリーンではなかった。化合物の収率は４１％に減少した。この挙動は、クラジノース糖中のＣ−４″のヒドロキシル基と比較して、化合物（９）のＣ−３ヒドロキシル基へのアクセスがより低いにことより説明される。したがって、Ｃ−３  クロロホルム中間体の構成はより遅い。
【００３０】
基質（１０）は、炭酸アリルのＰｄ触媒除去で通常使用される溶媒にはほとんど不溶であった。Ｇｅｎｅｔら14により報告されたプロトコルから始まって、条件は基質（１０）に適合するように修正された。元の条件は触媒系としてＰｄ（ｄｂａ）2とｄｐｐｅまた
はｄｐｐｂとを含んでいる。ジエチルアミンが求核分子として使用された。反応は周囲温度でＴＨＦ溶液にて行なわれた。溶媒をＤＭＳＯ：ＴＨＦ（１：１）に変更し、温度を７０℃に増加させることにより、化合物（１０）の溶解が起こった。その後、Ｐｄ（ｄｂａ）2／ｄｐｐｂおよびジエチルアミンを加えらると、炭酸アリルの除去が滑らかに進行し
た。その後、ジエチルアミンがない状態でも反応が同様によく進行することが判明した。
【００３１】
【化５】
2008526808.tif 000006
カルボニル化種５への求核分子の追加はスキーム５で示されるように合成上有用な反応である。アジ化ナトリウムまたはリチウムプロパンチオラートを使用して、環状カーボネートを４″−炭酸アリル部分と同様に除去した。二重結合は１０，１１−位置に同時に導入された。二重結合はケトンのカルボニル基と共役する。ウレタン部分は反応させずそのままにした。対照的に、非循式カルバメート保護基はリチウムプロパンチオラートにより除去される15。アジ化ナトリウムとの反応は高い温度の使用を必要とし、プロパンチオラ
ートリチウム反応は周囲温度で進行しだ。一般に、エリスロマイシンマクロライド中の１０，１１−二重結合は、１１，１２−カーボネート16または１１−メシレート13の塩基（ＤＢＵ）媒介による除去により導入される。
【００３２】
【化６】
2008526808.tif 000007
３−ヒドロキシ誘導体（１２）が６６％の収率で形成されると、クラジノースの加水分解による除去が穏和な条件すなわち７０℃の酢酸水溶液の使用により達成された。穏和な酸条件は、より強い酸性条件下で起こるラクトン環に関する再配置プロセスを回避するために使用される。アルコール（１２）がＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージンナン（perodinane）条件を受けると、目標のケトラクトン（１３）は９４％の収率で得られた17。これらの条件はケトン形成に一般に非常に優れている。生成物（１３）はアルカリ抽出後にほぼ純粋な形で得られた。
【００３３】
１１，１２−カルバメート構造の導入のためのスキーム６で示されるようなよく使用されている２つの方法のうちの１つにおいて、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）はマクロライド中の１２−ＯＨ基と反応し、Ｏ−アシルイミダゾール中間体(１４)
を形成し、これは続いて第１級アミンによる処理を受ける。最初のカルバメートは続いてＭｉｃｈａｅｌ方法でＣ−Ｃ二重結合上にアミド窒素を追加することにより環化され、オキサゾリジノン生成物（１６）を形成する。代わりに、Ｎ−非置換の環状１１，１２−ウレタン（１５）を生産するためにはアンモニアが使用される。ウレタン（１５）は、塩基条件下のアルキル化反応または金属触媒されたクロスカップリング反応により、目標化合物（１６）を供給するように置換され得る。クラリスロマイシンのＣ−１０およびＣ−１１における絶対配置は、１０，１１−二重結合がマクロライドに導入された時に失われる。続く分子内Ｍｉｃｈａｅｌ追加により、Ｃ−１０およびＣ−１１の２つの立体中心に対する立体化学的結果が決定される。マクロライド環のコンホメーションの制限により、Ｃ−１２置換機と同じ側からＣ−１１にカルバメートが攻撃することとなり、天然の（１１Ｒ）形状が生じる。続いて、Ｃ−１０における立体化学的結果は中間体のエノラートのプ
ロトン化により決定される。混合物は、天然（１０Ｒ）−構成が支配的な状態で得られ得る16。嵩高い（bulky）アミンが導入される場合には、天然（１０Ｒ）−異性体がただ一
つの生成物として分離される。反対の（１０Ｓ）−構成は、１１，１２−カルバメートを事実上生物学的不活性にする13。
【００３４】
【化７】
2008526808.tif 000008
第２のアプローチでは、Ｃ−１２アルコールがイソシアン酸塩と反応させられ、先の場合で説明したのと同じカルバメート中間体が得られる。後の環閉鎖反応によりオキサゾリジノン構造が与えられる。この研究における後者のアプローチのための試薬は、４−ブロモフェニルイソシアネート、水素化ナトリウムおよび塩化銅（Ｉ）であった。４−ブロモフェニルカルバメート（１７）は６２％の収率で得られた。ＴＬＣは約２時間後に完全に変換されることを示したが、ＮＭＲスペクトルは立体異性体生成物の混合物を示した。より長時間撹拌すると、単一の立体異性体が提供された。塩化銅（Ｉ）の役割は、第１の反応工程を促進するためのイソシアン酸塩との複合体を形成することである。生成物中の臭素は、カルビル化のようなクロスカップリング反応およびアミノ基により例証されたヘテロ置換基の導入によるさらなるフェニル置換基に対する多用途の基質を有するために導入される。Ｐｄ触媒反応により達成されるハロゲン化アリールのアミノ化のための最近公表された手順について文献を参照する18-21。後者の基のメンバーは、反応物として対応す
るイソシアン酸アミノを直接使用して製造することもできる。その例がスキーム７のアミノ誘導体（１８）の製造により与えられる。
【００３５】
【化８】
2008526808.tif 000009
代替アプローチでは、ベンゼンの４位のアミノ窒素は、高酸化状態の窒素と、その後のアミノ基への還元によって導入することができる。この概念は、基質（１３）との反応にｐ−ニトロフェニルイソシアネートを使用してＲ1Ｒ2＝ＮＯ2である環状生成物（１８）
をもたらすことにより示される。マクロライド構造はイソシアン酸塩経路により製造することができる。スキーム８の目標化合物（１９）はエノン（１３）を３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアネートと結合されることにより利用可能であった。Ｃ−１０およびＣ−１１における立体化学は、２つの位置のプロトン間でカップリングが観察されないため、天然生成物におけるのと同様であった。Ｈ−１１は1Ｈ  ＮＭＲスペクトルに
シングレットとして現われた。文献によれば、マクロライド中のＣ−１０およびＣ−１１における天然の配置ではカップリング定数ＪH10,H11が０に近いことがわかっている15。
【００３６】
従って、生成物（１９）には天然のマクロライド配置が与えられた。イソシアネート側鎖はリネゾリド合成について報告されているように22,23別個のよく確立された反応順序
で調製される。基質（１３）へのイソシアネート側鎖のさらなる挿入反応により、目標化合物（１９）が５６％の収率で得られた。
【００３７】
【化９】
2008526808.tif 000010
次の研究は、デソサミン中のアミノ窒素が１または２つのアルキルによって置換されたグループのメンバーとしての、スキーム９の化合物の製造方法を例証する。プロセス全体に適した基質はスキーム９のケトリド（２０）である。第１の反応工程には、ＮａＯＡｃ等の塩基の存在下でのヨウ素分子とエリスロマイシンおよびその誘導体との光分解または熱による脱メチル化反応24との類似の反応による、基質２０の脱メチルアミノ基のモノ脱メチル化が関与する。Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）による選択的なモノ脱メチル化は、優れた方法として権利請求される25。
【００３８】
【化１０】
2008526808.tif 000011
代わりに、クロロギ酸エステルがより一般に使用される。その場合の最初の生成物は、モノ脱メチル化された基質であるウレタンである。クロロギ酸ベンジルを用いると、水素化分解時のＮ−ベンジルオキシカルボニル  Ｎ−脱メチル生成物は、遊離アミンを放出する7。１−クロロエチルクロロギ酸エステルはＮ−脱メチル化の好ましい試薬である。最
初の生成物はＮ−脱メチル  Ｎ−１−クロロエチルカルバメートであり、これはメタノール中でメタノール分解を受けて、塩酸アミンを提供する26。このメチルアミン誘導体は、
続いて、適切なアルデヒドからの還元的アルキル化手順によるかまたは単純な直接的Ｎ−アルキル化により、アルキル化され、非対称のジアルキルアミン（２２）を提供する。環状の炭酸塩部分は、塩基条件下で好ましくはＤＢＵにより開裂され、共役エノン（２３）を提供する。カルボニルジイミダゾールを用いると、最初の生成物は、１２−Ｏ−アシルイミダゾリド（２４）であり、これは第一級アミンと反応して目標化合物（２６）を形成する。代わりに、イミダゾリド（２４）はアンモニアまたはその等価物と反応して、第二級アミド（２５）を形成し、これがアリール基により窒素の位置で置換され、目標分子２６を与えてもよい。より直接的な手順では、二工程またはワンポット反応のいずれかで目標分子（２６）を形成するように、共役エノン（２３）が適切なイソシアン酸塩と反応させられる。２′−保護基は適切な方法を用いて除去することが可能である。
【００３９】
【化１１】
2008526808.tif 000012
環状１１，１２−カルバメート２９は２′−Ｏ−ベンゾイル保護されたエノン２７（文献の手順27,28により調製される）から２工程で調製された。塩化銅（Ｉ）とビス（トリ
メチルシリル）アミドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）の存在下で基質（２７）を３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアン酸と反応させると、Ｎ−置換された１１，１２−カルバメート（２８）が精製後に１７％の収率で得られた。２′−Ｏ−ベンゾイル基の除去は、遊離のヒドロキシ基を形成するが、昇温で４日間メタノール中で撹拌することにより遂行された。
【００４０】
本発明は、本発明による化合物を、医薬として許容されるキャリアまたは賦形剤と共に含む医薬組成物、ならびに抗菌組成物等の医薬組成物の製造のための本発明による化合物
の使用方法に関する。
【００４１】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳動物等の動物の治療方法であって、本発明の医薬組成物（または化合物）を動物に投与することを含む方法に関する。
定義
化学式に関し、別段定義がされていない場合には、置換基は化学用語についてのＩＵＰＡＣ抄録（IUPAC Compendium of Chenical Terminology）におけるのと同じ意味を有している。置換基の定義がある範囲（例えばＣ1−Ｃ6またはＣ1−Ｃ10）を含む場合、その範
囲はその範囲内にあるすべての整数、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１，１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２等を含むものとする。
【００４２】
用語「置換された」は、１または複数の（例えば１、２、３、４、５または６の）水素原子が、以下の基から独立して選択された置換基と置換されることを意味する：ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルバモイル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキル（パーハロゲンアルキル）、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル（アルキニル、アルケニル）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換された（ヘテロ）アリール、任意に置換された（ヘテロ）アリールオキシまたはアリール基。同じ炭素原子上にある２つの水素原子は、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキレン、Ｏ、ＮＨ、Ｓ等の二価の置換基と置き換えることができる。
【００４３】
用語「ハロゲン」（または「ハロゲン化物」）は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす。
用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ」は、Ｏ、ＳまたはＮ等の原子を含む。
【００４４】
用語「アルキル」は、飽和で１〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を含む。好ましくは、アルキル基は１−１０個の炭素原子を有し、最も好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する。アルキル基は１または複数のヘテロ原子によって中断されてもよいし、上記に定義したハロゲン、ヒドロキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、またはアルコキシ等の基で置換されてもよい。好ましい直鎖または分岐鎖のアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を表わす。
【００４５】
用語「シクロアルキル」は、融合されていても孤立していてもよい好ましくは３、４、５、６、または７個の環員を有する１または複数の環を形成するように接続している直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。環は、上記に定義したハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アルコキシまたはアルキル等の基で置換されてもよい。好ましいシクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００４６】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、鎖が１または複数のヘテロ原子によって任意に中断されてもよい、２〜１５個の炭素原子（例えば２、３、４、５、６または１０個の炭素原子）を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を含む。鎖の水素は上記に定義したハロゲン等の基で置換されてもよい。好ましい直線鎖または分岐鎖のアルケニル基にはビニル、アリール、１−ブテニルおよび１−メチルプロペニル、および４−ペンテニルが含まれる。
【００４７】
用語「アルキレン」は、例えば−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−プロピレンのように、隣接する
共通ではあるが必須ではない自由原子価を有するアルカンジイル基を表わす。例として、ＣＯ−アルカンジイル−ＯＨ基は例えばＣＯ（ＣＨ2）n−ＯＨ基（ｎは１から６の間の整数であり得る）を含む。
【００４８】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、鎖が１または複数のヘテロ原子によって任意に中断されてもよい、２〜１５個の炭素原子（例えば２、３、４、５、６または１０個の炭素原子）を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を含む。鎖の水素は上記に定義したハロゲンなどの基で置換されてもよい。好ましい直線鎖または分岐鎖のアルキニル基にはエチニル、プロピニル、１−ブチニルおよび４−ペンチニルが含まれる。
【００４９】
用語「シクロアルケニル」は、融合されていても孤立していてもよい好ましくは３、４、５、６、または７個の環員を有する１または複数の非芳香族環を形成するように接続している直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。環は、上記に定義したハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキル等の基で置換されてもよい。好ましいシクロアルケニル基にはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００５０】
用語「アリール」は、芳香族である炭素環を指す。環はフェニル基のように孤立していてもよいし、ナフチル基のように融合されていてもよい。環の水素は上記に定義したアルキル、ハロゲン、自由または官能化ヒドロキシ、トリハロメチル等の基で置換されてもよい。好ましいアリール基にはフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルおよび４−フルオロフェニルが含まれる。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」は、環に少なくとも１つの（例えば１、２、３、４、または５個の）ヘテロ原子を含む（例えば３、４、５、６、または７個の環員を有する）芳香族炭化水素環を指す。ヘテロアリール環は好ましくは５〜６個の環構成原子を有して孤立してもよいし、好ましくは８、９、または１０個の環構成原子を有して融合されてもよい。開いた原子価を有するヘテロアリール環の水素またはヘテロ原子は、上記に定義した例えばアルキルまたはハロゲン等の基により置換されてもよい。ヘテロアリール基の例にはイミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフランおよびジヒドロベンズインドールが含まれる。
【００５２】
用語「脂肪族基」は、１または複数の官能基で任意に置換される、飽和および不飽和の両方の、直鎖（すなわち分岐がない）、分岐鎖、環式、または多環式の脂肪族炭化水素を含む。「脂肪族基」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルの部分を含むが、それらに限定されるわけではない。アルキルまたは別の脂肪族基は１−６の炭素原子（定めた通りに置換されても置換されなくてもよい）を有することが好ましい。例えば、適切な脂肪族基は、置換または非置換の直鎖、分岐鎖または環式のアルキル、アルケニル、アルキニルおよび（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等のそれらのハイブリッドを含む。
【００５３】
用語「ヘテロ脂肪族基」は炭素原子の代わりに１または複数の酸素、硫黄、窒素、リン原子またはシリコン原子等を含む脂肪族の部分（「脂肪族」という用語は上記に定義した通りである）を指す。ヘテロ脂肪族部分には置換または非置換で、分岐、非分岐、環式、または非環式鎖であり、モルホリノ、ピロリジニル等の飽和および不飽和の複素環式化合物が含まれる。
【００５４】
用語「炭素環式の基／環」は、任意に１−２個の二重結合を含み、任意に上記に定義し
た１〜３個の適切な置換基によって置換されてもよい、一環または二環の炭素環式環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のシクロアルキルまたはシクロアルケニル、ならびにビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［５．２．１］ノナニル）を含む。
【００５５】
用語「複素環式の基／環」は、上記に定義したようなヘテロアリールと、１または複数、好ましくは１〜４個の環の炭素が各々Ｎ、ＯまたはＳ等のヘテロ原子に置換された５〜１４個、好ましくは５〜１０個の環員を有する芳香族環の構造とをいずれも含んでいる。複素環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル  ４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンズオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンズオキソラニル、ベンゾチオラニルおよびベンゾチアニルが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「複素環」の範囲には、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルのように１または複数の芳香族または非芳香族環に非芳香族のヘテロ原子含有環が融合された基も含まれる。接続ラジカルまたは箇所は非芳香族のヘテロ原子含有環の上である。さらに用語「複素環」は、飽和であるか部分的に不飽和であるかを問わず、上記に定義した置換機で任意に置換される環のことも指す。
【００５７】
用語「アシル」は、式Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−を有するカルボキシル基を有するアシル基を含む。式中Ａはアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキル基等の上記に定義した置換基を表わし、同基の鎖は１または複数のヘテロ原子により任意に中断されてもよく、同基は例えば上記に定義した１または複数の置換基により任意に置換されてもよい。アシル基の例は、ホルミル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、アリールカルボニル、アリール−Ｃ1−Ｃ6アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはシクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル（アルケニル／アルキニル）カルボニル基がある。さらに用語「アシル」は、Ｃ（＝Ｏ）基がＣ（＝Ｓ）またはＣ（Ｎ−Ｒ）（ＲはＨまたは上記に定義した置換基である）に置換された任意の上記の基も含む。
【００５８】
用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基の一時的保護のために使用される任意の基を意味し、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル、アルキルアリールシリル（以下単に「シリル」基と呼ぶ）、およびアルコキシアルキル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル保護基は、アルキル−Ｏ−−ＣＯ−−の基であり、これにはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニル等の基が含まれる。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチルまたはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル等の基である。好ましいシリル保護基はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、およ
び類似体のアルキル化シリルラジカルである。
【００５９】
「保護されるヒドロキシ」基は、上記に定義したシリル、アルコキシアルキル、アシル、またはアルコキシカルボニル基のようにヒドロキシ基を一時的または永久的に保護するために一般に使用される上記の任意の基によって誘導体化または保護されるヒドロキシである。
【００６０】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１または複数の分子を、溶媒の１または複数の分子と共に含む凝集体を表わす。溶媒は、例えば、水、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＡまたはＤＭＦであってよい。本発明の化合物の溶媒和物（例えば水和物）も本発明の範囲内にある。溶媒和の方法は当該技術分野において周知である。
【００６１】
本明細書に使用する場合、用語「医薬として許容される塩」は、適切な医学的判断内で、過度な毒性、炎症、アレルギー反応およびその他同等な反応を起こさずにヒトまたはそれより下等な動物の組織と接触させるべく使用するのに適し、合理的な損益比に見合う塩を指す。医薬として許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeら
は、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)で医薬として許容される塩について
詳細に記述している。同文献は引用により本明細書に組み込まれる。塩は、本発明の化合物の最後の単離および精製中にその場で調製することもできるし、適切な自由塩基基を有機酸と反応させることにより別に調製することもできる。医薬として許容される無毒な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸等の有機酸を用いて、もしくはイオン交換等の当該技術分野で使用される別の方法を用いて形成された、アミノ基の塩がある。別の医薬として許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコビル酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩、ヒドロヨウ素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオチン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、およびその等価物が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびその等価物が含まれる。さらに、医薬として許容される塩には、適切な場合には、無毒アンモニウム塩、第四アンモニウム塩、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩等のカウンターイオンを使用して形成されたアミン陽イオンが含まれる。
【００６２】
本明細書に使用する場合、用語「医薬として許容されるエステル」は、生体内で加水分解し、人体中で容易に分解して親化合物またはその塩を残すエステルを指す。適切なエステル基には例えば、アルキル部分またはアルケニル部分が有利には６個以下の炭素原子を有する医薬として許容される脂肪族のカルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸を含む。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルスクシン酸エステル含まれるが、それらに限定されるわけではない。さらに、両性イオン（「分子内塩」）が本発明の化合物から形成されてもよい。
【００６３】
用語「プロドラッグ」は、本明細書に使用する場合、適切な医学的判断内で、過度な毒性、炎症、アレルギー反応およびその他同等な反応を起こさずにヒトまたはそれより下等な動物の組織と接触させるべく使用するのに適し、合理的な損益比に見合い、その意図した使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグと、可能な場合には本発明の化合物の両性イオンの形とを指す。用語「プロドラッグ」は、上記の式の親化合物を生成するよう例えば血液中での加水分解等により急速に生体内で変換される化合物を指す。徹底的な議論がT. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987で提供されており、これらの文献は引用により本明細書に組み込まれ、本発明のマクロライドの医薬として許容されるエステルを含む。
【００６４】
種々の形式のプロドラッグが当該技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例については以下の文献を参照されたい。
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 編(Academic Press, 1985)
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)
c) H. Bundgaard, et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1998)
e) N. Kakeya, et al., Chem Phar Bull, 32, 692 (1984)
本発明の医薬組成物は、１または複数の医薬として許容されるキャリアまたは賦形剤と共に製剤化された治療上有効な量の本発明の化合物を含む。本明細書に使用する場合、用語「医薬として許容されるキャリア」は、無毒で不活性な固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、封入（カプセル）材料または任意の種類に製剤補助剤を意味する。医薬として許容されるキャリアとしての役割を果たし得る材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；セルロースならびにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロース誘導体；粉末トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；滑石；カカオ脂と坐薬ワックス等の賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱物質（pyrogen）を含まない水；等張食
塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝溶液；ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の無毒の対応する潤滑剤がある。着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、フレーバ剤および香料、防腐剤ならびに酸化防止剤も製剤する物の判断基準に従って組成物に存在してもよい。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび別の動物に、経口、直腸、腸管外（parenterally）、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、またはドロップで）、頬側、または口腔または鼻腔スプレーとして投与することができる。
【００６５】
単数で示されるか数詞を示さない用語は、本発明の文脈（特に請求項の文脈）では、本明細書に別段示したり文脈に明らかに矛盾したりする場合を除き、単数と複数の両方を包含するものと解釈されるものとする。用語「備える」「有する」「含む」「含有する」は、別段示さない限り、オープンエンドの用語（すなわち包含するが、それに限定されるわけではないという意味）として解釈されるものとする。
【００６６】
本明細書に示した値の範囲の記載は、別段示さない限り、その範囲内にある各々の値を個別に参照するための簡単な方法としての役割を果たすものであって、各値はあたかもそ
れが本明細書に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に別段示したり文脈に明らかに矛盾したりする場合を除き、本明細書で説明したすべての方法は任意の適切な順序で行なうことができる。本明細書で提供したすべての実施例および例証的な用語（例えば「〜等」）は、単に本発明をより良好に注意を促すことを意図とし、特に請求項に記載していない限り、本発明の範囲に対する限定を提示するものではない。明細書中の言葉は、特許請求の範囲に記載していない本発明の実施に不可欠な構成要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態を、本発明の実施のための発明者に判明している最良の態様を含めて、本明細書に記載している。それらの好ましい実施形態のバリエーションは、上記の説明を読めば当業者には明白となるであろう。発明者は当業者がそのようなバリエーションを適切に使用できると期待しており、発明者は本発明が本明細書に特に記載された以外の方法でも実施されると考えている。従って、本発明は、適用される法律が許可する本明細書に添付の特許請求の範囲に記載された主題のすべての修正物および等価物を包含する。さらに、上述の構成要素の、考えられるそのすべてのバリエーションでのすべての組み合わせも、本明細書に別段示したり文脈に明らかに矛盾したりする場合を除き、本発明に包含される。
【００６８】
実施例
４″−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−Ｎ−脱メチルクラリストマイシン−１１，１２−カーボネート２′，３′−ウレタン（５）
クラリスロマイシン（（４）、５．００ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ピリジン（６．３０ｍｌ、７７．９ｍｍｏｌ）およびホスゲン（２０％トルエン溶液、２０．０ｍｌ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。アリルアルコール（９．００ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間撹拌を続けた（黄色溶液）。水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させ、トルエンで追跡すると、トルエンから再結晶された黄白色の固体が得られた；白色固体としての５．０７ｇ（収率８７％）の炭酸アリル（５）；融点：３０７−３１０℃（トルエン）、Ｃ43Ｈ67ＮＯ17に対する計算値：Ｃ、５９．３６；Ｈ、７．７６．実測値：Ｃ、６０．０１；Ｈ、７．３６％）。ＨＲＭＳ  ＥＳＩポジティブ：Ｍ+Ｎａ+＝Ｃ43Ｈ67ＮＮａＯ17に対する計算値：８９２．４３０１、実測値：８９２．４３２７。さらなるスペクトルのデータに関しては、図４を参照されたい。
Ｎ−脱メチルクラリスロマイシン１１，１２−カーボネート−２′，３′−ウレタン（６）
方法１：基質（５）（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．０４０ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）、およびトリフェニルフォスフィン（２２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の８０％エタノール水溶液（６ｍｌ）からなる懸濁液を１．５時間還流させた。得られた黄色混合物を室温まで冷却し、蒸発乾燥させ、残留物質を酢酸エチル：トリエチルアミン  ９８：２を使用してシリカゲル（２５ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィにて精製した；白色固体としての２５１ｍｇ（収率９３％）の脱保護された化合物（６）。イソプロパノールからの再結晶により、最後の微量のトリフェニルフォスフィンが除去された。
方法２：基質（５）（１０３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を７０℃でＴＨＦ：ＤＭＳＯ（１：１、２．６ｍｌ）に溶解した。１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ、８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデン−アセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２、１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、１４ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を７０℃で４時間１５分撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、合一した有機層を水と食塩水で洗浄した。
合一した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧で蒸発させ、残留物質をヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン  ２３：７５：２を使用してシリカゲル（１０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィに供した。；白色固体としての６９ｍｇ（収率７４％）の化合物（６）；融点２９２−２９５℃（イソプロパノール）。（Ｃ39Ｈ63ＮＯ15に対する計算値：Ｃ、５９．６０；Ｈ、８．０８、実測値：Ｃ、５８．９１；Ｈ、７．８９％）。ＨＲＭＳ  ＥＳＩポジティブ：Ｍ+Ｎａ+＝Ｃ39Ｈ63ＮＮａＯ15に対する計算値：８０８．４０８９、実測値：８０８．４１１１。さらなるスペクトルのデータに関しては、図４を参照されたい。
Ｎ−脱メチル−３−Ｏ−デスクラジノシルクラリスロマイシン１１，１２−カーボネート２′，３′−ウレタン（７）
トリフルオロ酢酸（０．６０ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を基質（５）（１．００ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：水（９：１、５０ｍｌ）溶液からなる撹拌懸濁液に加えた。４時間１５分撹拌した後、すべての材料は溶解した。ＴＬＣは、６時間後に完全に変換することを示した。混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、合一した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させ、残留物質をジクロロメタン：イソプロパノール：トリエチルアミン  ９７：１：２を使用してシリカゲル（８０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィに供し、ジクロロメタン／トルエンから再結晶する；白色固体としての４５６ｍｇ（収率６３％）の生成物（７）；融点２９４℃（ジクロロメタン：トルエン）。（Ｃ31Ｈ49ＮＯ12に対する計算値：Ｃ、５９．３１；Ｈ、７．８７．実測値：Ｃ、５８．７１；Ｈ；７．６４％  ）。ＨＲＭＳ  ＥＳＩポジティブ：Ｍ+Ｈ+＝Ｃ31Ｈ49ＮＯ12に対する計算値：６２８．３３２７、実測値：６２８．３３４７。さらなるスペクトルのデータに関しては、図４を参照されたい。
Ｎ−脱メチル−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２−カーボネート２′，３′−ウレタン（８）
Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、−１６℃まで冷却した。硫化ジメチル（０．０３７ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、混合物をさらに１０分間撹拌した。アルコール（７）（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を３０分間かけて滴下し、温度を−１６℃〜−１０℃の間に保持した。トリエチルアミン（０．０４１ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を−５℃で１．５時間かけて攪拌し、室温までそのまま戻し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、字黒路メタンで生成物を抽出した。合一した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させると、１４９ｍｇの白色固体が得られた。ジクロロメタン：トリメチルアミン  ９８．５：１．５を使用してシリカゲル（２ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィにより生成すると、白色固体として１２４ｍｇ（収率７３％）の目標ケトリド（８）が得られた。；融点２８３−２８５℃（ジクロロメタン：ヘキサン）。（Ｃ31Ｈ47ＮＯ12に対する計算値：Ｃ、５９．５１；Ｈ、７．５７、実測値：Ｃ、５８．５５；Ｈ、７．４５％）。ＨＲＭＳ  ＥＳＩポジティブ：計算値Ｍ+Ｎａ+＝Ｃ31Ｈ47ＮＮａＯ12：６４８．２９９０、実測値：６４８．３０１９。さらなるスペクトルのデータに関しては、図４を参照されたい。
【００６９】
３−Ｏ−デスクラジノシルクラリスロマイシン（９）13
クラリスロマイシン（（４）、１．２５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、１．０Ｍ塩酸（３０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）へ部分に分けて加え、すべての固体が溶液の中に入り込んだら混合物を３０分間周囲温度で撹拌した。反応は２時間後に完了した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させ、残留物質を酢酸エチル：トリエチルアミン  ９６：４を使用してシリカゲル（５０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィに供し、白い泡状物として８０２ｍｇ（収率８１％）生成物（９）を生成した。ＨＲＭＳ  
ＥＳＩポジティブ：Ｍ+Ｈ+＝Ｃ30Ｈ56ＮＯ10に対する計算値：５９０．３８９８、実測値：５９０．３９１４。13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ２２０．７（Ｃ−
９）、１７５．０（Ｃ−１）、１０６．７（Ｃ−１′）、８８．４（Ｃ−５）、７８．９（Ｃ−３）、７８．０（Ｃ−６）、７６．５（Ｃ−１３）、７４．１（Ｃ−１２）、７０．６（Ｃ−２′）、７０．２（Ｃ−５′）、６９．７（Ｃ−１１）、６５．６（Ｃ−３′）、４９．５（ＯＭｅ）、４５．５（Ｃ−８）、４４．５（Ｃ−２）、４０．２（ＮＭｅ2）、３８．７（Ｃ−７）、３７．５（Ｃ−１０）、３５．８（Ｃ−４）、２８．０（Ｃ
−４′）、２１．４（Ｃ−１４）、２１．２（Ｃ−５′におけるＭｅ）、１８．７（Ｃ−６におけるＭｅ）、１７．７（Ｃ−８におけるＭｅ）、１６．１（Ｃ−１２におけるＭｅ）、１５．２（Ｃ−２におけるＭｅ）、１２．６（Ｃ−１０におけるＭｅ）、１０．４（Ｃ−１５）、８．２（Ｃ−４におけるＭｅ）；ＭＳ  ＥＳＩポジティブ、ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：５５８．４（８）、５９０．３（１００、［Ｍ+Ｈ+］）、６１２．４（４、［Ｍ+Ｎａ+］）
３−Ｏ−（アリルオキシカルボニル）−Ｎ−脱メチル−３−Ｏ−デスクラジノシルクラリスロマイシン１１，１２−カーボネート２′，３′−ウレタン（１０）
ホスゲン（２０％トルエン溶液、２．８ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を、基質（９）（５４５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液およびピリジン（０．８７ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）からなる溶液に加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌してから、アリルアルコール（１．５ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物はさらに３０分撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、合一した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残った黄色固体をヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン  ４９：４９：２を使用してシリカゲル（３５ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィにより精製し、黄白固体として２７１ｍｇ（収率４１％）の炭酸アリル（１０）を得た。クロロホルム：ヘキサンからの再結晶により、脱色部分を除去し、白色固体を得た；融点：２９０−２９５℃（昇華）（クロロホルム：ヘキサン）。（Ｃ35Ｈ53ＮＯ14に対する計算値：Ｃ、５９．０６；Ｈ、７．５１．実測値：Ｃ、５９．７５；Ｈ、８．０８％）。ＨＲＭＳ  ＥＳＩポジティブ：Ｍ＋＝Ｃ35Ｈ53ＮＮａＯ14に対する計算値：７３４．３３５８．実測値：７３４．３３４９。さらなるスペクトルのデータに関しては、図４を参照されたい。
炭酸アリル（１０）からＮ−脱メチル−３−Ｏ−デスクラジノシルクラリスロマイシン  １１，１２−カーボネート２′，３′−ウレタン（７）
炭酸アリル（１０）（３７７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を７０℃のＤＭＳＯ：ＴＨＦ（１：１、１２ｍｌ）に溶解し、１，４−２ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ、１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）2、１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）を加えた。反応混合
物をこの同じ温度である７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、合一した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残った黄色固体（３４９ｍｇ）はジクロロメタン：イソプロパノール：トリエチルアミン  ９７：１：２を用いてシリカゲル（３０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物を続いてジクロロメタン：トルエンから再結晶し、；白色固体として１７９ｍｇ（収率５４％）の目標化合物（７）を得た。分析により、生成物が炭酸アリル（５）（前掲）から準備された化合物（７）と同一であることが確認された。
１０，１１−アンヒドロ−Ｎ−脱メチルクラリスロマイシン  ２′，３′−ウレタン（１１）
カルボニル化種５（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１４ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２２２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２６時間撹拌した。生じた黄色溶液を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、コールドの反応混合物を酢酸エチル（追記：ジクロロメタンとＮａＮ3は爆発性の
一つの原子に同種原子が二つ結合したジアジドを形成する）で抽出し、合一した有機層を
水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させると４４１ｍｇの黄白色固体が残り、これをヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン  ２３：７５：２；を使用してシリカゲル（２２ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィにより精製すると、白色固体として３８１ｍｇ（収率８９％）の共役エノン（１１）が得られた；融点：１５７−１６０℃（アセトン；ヘキサン）。（Ｃ38Ｈ63ＮＯ13に対する計算値：Ｃ、６１．５２；Ｈ、８．５６、実測値：Ｃ、６０．８１；Ｈ、８．２６％）。ＨＲＭＳ  ＥＳＩポジティブ：Ｍ＋Ｎａ＋＝Ｃ38Ｈ6ＳＮＮａＯ13に対する計算値：７６４．４１９１
．実測値：７６４．４２１５。さらなるスペクトルのデータに関しては、図４を参照されたい。
１０，１１−アンヒドロ−Ｎ−脱メチル−３−Ｏ−デスクラジノシルクラリスロマイシン
２′，３′−ウレタン（１２）
基質（１１）（１．２８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を酢酸：水（１：１、１８ｍｌ）に溶解し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、さらに２時間撹拌した。沈殿した固体物をろ過して除去し、１時間真空乾燥し；白色固体として６６１ｍｇ（収率６６％）の３−Ｏ−デスクラジノシル化合物（１２）を得た；融点：２８２−２８５Ｃ℃（酢酸：水）。（Ｃ30Ｈ49ＮＯ10に対する計算値：Ｃ、６１．７３；Ｈ、８．４６、実測値：Ｃ、６１．６３；Ｈ、８．５７％）。ＨＲＭＳ  ＥＳＩポジティブ：Ｍ＋Ｎａ＋＝Ｃ30Ｈ49ＮＮａＯ10に対する計算値：６０６．３２４８、実測値：６０６．３２７２。さらなるスペクトルのデータに関しては、図４を参照されたい。
１０，１１−アンヒドロ−Ｎ−脱メチル−３−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン  ２′，３′−ウレタン（１３）
３−ヒドロキシ化合物（１２）（６４５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン（ＤＭＰ、７０９ｍｇ、１．６７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合一した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去して７４２ｍｇの白色泡状物を得た。この粗物質をジクロロメタン：イソプロパノール：トリエチルアミン９８：１：１を用いてシリカゲル（３０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィにより精製すると、白色固体として６０３ｍｇ（収率９４％）のβ−ケトエステル（１３）が得られた。；融点：２３１−２３４℃（トルエン：ヘキサン）、（Ｃ30Ｈ47ＮＯ10に対する計算値：Ｃ、６１．９４；Ｈ、８．１４、実測値：Ｃ、６１．７４；Ｈ、８．３１％）。ＨＲＭＳ  ＥＳＩポジティブ：Ｍ＋Ｎａ＋＝Ｃ30Ｈ47ＮＮａＯ10に対する計算値：６０４．３０９２、実測値：６０４．３１２１。さらなるスペクトルのデータに関しては、図４を参照されたい。
１１−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ′−脱メチル−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２：２′，３′−ジウレタン（１７）
エノンアルコール（１３）（４２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル液、５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌してから、４−ブロモフェニルイソシアン酸（４３３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４２時間撹拌し、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。食塩水を加え、混合物をＴＨＦで抽出し、合一した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残った黄色固体（８２３ｍｇ）をトルエン：ＴＨＦ  ８４：１６を使用してシリカゲル（４２ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィにより精製し、白色固体として３５１ｍｇ（収率６２％）の環状１１，１２−ウレタン（１７）を得た；融点：２５３−２５６℃（ジエチルエーテル）、Ｃ37Ｈ51ＢｒＮ2Ｏ11に対する計算値：Ｃ、５６．９９；Ｈ、６．５９、実測値：Ｃ、５６．０３；Ｈ
、６．５５％）。ＨＲＭＳ  ＥＳＩポジティブ：Ｍ＋Ｎａ＋＝Ｃ37Ｈ51ＢｒＮ2ＮａＯ11
に対する計算値：８０１．２５６８、実測値：８０１．２５９５。さらなるスペクトルのデータに関しては、図４を参照されたい。
１１−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェノール）−Ｎ′−脱メチル−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２：２′，３′−ジウレタン（１９）
共役エノン（１３）（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル液、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌してから、新たに調製した３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアネート（１．２９ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を５０℃で４２時間密封チューブ中で撹拌し、混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、１時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾燥させると、４６３ｍｇのピンク色の固体が残った。粗生成物をジクロロメタン：イソプロパノール：トリエチルアミン９８：１：１を使用してシリカゲル（３０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィにより精製し、；オフホワイトの粉末として１９３ｍｇ（収率５６％）の表題の化合物（１９）を得た；融点：２３１−２３５℃（アセトン：ジエチルエーテル）。Ｃ41Ｈ58ＦＮ3Ｏ12に対する計算値：Ｃ、６１．２６；Ｈ、７．２７、実測値：Ｃ、６２．
０６；Ｈ、７．２４％）。ＨＲＭＳ  ＥＳＩポジティブ：Ｍ＋Ｈ＋＝Ｃ41Ｈ58ＦＮ3Ｏ12
に対する計算値：８０４．４０７７、実測値：８０４．４１０３。さらなるスペクトルのデータに関しては、図４を参照されたい。
１１−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェノール）−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２−カルバメート（２９）
共役エノン（２７）（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル液、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌してから、新たに調製した３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアネート（１．２９ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を５０℃で４２時間密封チューブ中で撹拌する。この長い反応時間は反応生成物が一つの立体異性体に異性化するためである。室温の反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、１時間撹拌する。水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過する。ろ液を蒸発させ、残留物をジクロロメタン：イソプロパノール：トリエチルアミン  ９８：１：１を使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物（２９）を得る。
１１−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェノール）−２′−Ｏ−ベンゾイル−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２−カルバメート（２８）
基質（２７、２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液にビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ、約１ＭのＴＨＦ溶液、０．６６ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ2の存在下で室温で１０分間撹拌した。塩化銅（
Ｉ）（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアネート（０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液とを加え、反応混合物を５０℃まで加熱した。混合物を同温度である５０℃で４２時間撹拌し、室温まで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ約１２、約５０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（約５０ｍｌ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。黒色の固体物質（３５０ｍｇ）が得られた。溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン  ４９：４９：２を使用したシリカゲル（２０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィにより、黄色の油として３９ｍｇ（収率１７％）のカルバメート（２８）を得た。ＭＳ  ＥＳＩポジティブ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：６７４．７（６、［基質＋Ｈ+］）、８９７．１（１００、［Ｍ＋Ｈ+］）、９１２．６（６）、１８１４．３（４、［２Ｍ＋Ｎａ+］）。
１１−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェノール）−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２−カルバメート（２９）
基質（２８、３５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、３０℃で３時間および４０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（約２０ｍｌ）で希釈し、希塩酸（ｐＨ約１、約２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ約１２になるまで水相に加えた。生成物を酢酸エチル（約３０ｍｌ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ろ過し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。オフホワイトの固体として１８ｍｇ（収率５８％）のＣ−２′アルコール（２９）が単離された。ＭＳ  ＥＳＩポジティブ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：５７０．９（５）、７９３．３（１００、［Ｍ＋Ｈ+］）、８０８．８（１０）、１３６１．５（５）、１５８４．１（８、
［２Ｍ＋Ｈ+］）。
参考文献
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28. Or, Y. S.; Griesgraber, G.; Chu, D. T. W. WO 98/54197.
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】対応する１１，１２ウレタン誘導体を置換されたフェニルハライド（すなわち式中のＸ′はハロゲンを表す）と反応させることによる、本発明の化合物の製造方法を示す。反応は、塩基条件下または金属触媒されたクロスカップリング反応の少なくとも一方により行われ得る。
【図２】対応する１１−デオキシマクロライドを置換アニリンと反応させることによる、本発明の化合物の製造方法を示す。
【図３】対応する１１−デオキシマクロライドを置換イソシアン酸フェニルと反応させることによる、本発明の化合物の製造方法を示す。この方法では、ＮａＨおよびＣｕＣｌの少なくとも一方を試薬として使用し、ＴＨＦを溶媒として使用することができる。図１〜３に示されたいずれの方法でも、Ｒ7がＨを表わす化合物は、Ｒ7がＡｃを表す化合物をアルカノール（例えばメタノール）と反応させることにより得ることができる。式中の置換基は請求項１に記載のものと同じ意味を有する。
【図４Ａ】実施例に列挙された化合物についてのより詳細なスペクトルデータを示す。
【図４Ｂ】実施例に列挙された化合物についてのより詳細なスペクトルデータを示す。
【図４Ｃ】実施例に列挙された化合物についてのより詳細なスペクトルデータを示す。
【図４Ｄ】実施例に列挙された化合物についてのより詳細なスペクトルデータを示す。
【図１】
2008526808.tif 000018
【図２】
2008526808.tif 000019
【図３】
2008526808.tif 000020
【図４Ａ】
2008526808.tif 000021
【図４Ｂ】
2008526808.tif 000022
【図４Ｃ】
2008526808.tif 000023
【図４Ｄ】
2008526808.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月5日(2007.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ（多形体を含む）のマクロライド、および同マクロライドの医薬として許容される塩、プロドラッグならびに溶媒和物
【化１】
2008526808.tif 000025
式中、
ＸとＹは独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ13（Ｒ13は任意に置換された脂肪族基を表わす）、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、またはニトロであり、ベンゼン環はさらに２位または６位の少なくとも一方で任意に置換され；
Ｚは水素またはハロゲンを表わし；
Ｒは、（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、前記環は、環のＣ原子および環のＮ原子の少なくとも一方の上で任意に置換され（例えば水素、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ2−アルキル、−ＣＯ2−アルキル−ＯＨ、−ＣＯ−アルカンジイル−ＯＨ、−アルカンジイル−Ｏ−アルキル、−アルカンジイル−ハロゲン、−アルケニル−Ｏ−アルキル、−アルケニルハロゲン（前記基のいずれも任意に置換される）により置換される）；
（ｉｉ）任意に置換されたアルカノイル；
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素または任意に置換されたアルキルを表わすかまたはＲ8およびＲ9は共に任意に置換される−アルカンジイル−Ｒ11−アルカンジイル−基を表し、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素または任意に置換されたアルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換される）、もしくはｐ−トルエンスルホニル；または
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素または任意に置換されたアルキルを表わすかまたはＲ8およびＲ9は共に任意に置換されるアルケニル−Ｒ11−アルケニル−を表わし、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表わし、Ｒ12は水素または任意に置換されたアルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換される）、もしくはｐ−トルエンスフホニル；を表し、
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）任意に置換された−ＣＯ−アルカンジイル−；
（ｉｉ）任意に置換された−ＮＲ5−アルカンジイル−、Ｒ5は任意に置換されたアルカノイルを表わし；
（ｉｉｉ）任意に置換された−ＣＯ−アルケニル−；または
（ｉｖ）任意に置換された−ＮＲ5−アルケニル−、Ｒ5は任意に置換されたアルカノイルを表す；を表し、
Ｒ6は水素または任意に置換されたアルキルを表す；Ｒ7は水素、ヒドロキシ保護基、または任意に置換されたアルカノイルを表すか；または、Ｒ6およびＲ7は共に−ＣＯ−を表す、マクロライド。
【請求項２】
ＸとＹは独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ13（Ｒ13はＣ１−６アルキルを表わす）、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはニトロを表す；
Ｚは水素またはハロゲンを表し；
Ｒは：（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノ（任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ2−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ−
Ｃ１−６アルカンジイル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルカンジイル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルカンジイル−ハロゲンで置換され）；もしくは
（ｉｉ）任意にヒドロキシで置換されたＣ１−６アルカノイル；もしくは
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表わすか；またはＲ8およびＲ9は共にＣ１−６アルカンジイル−Ｒ11−Ｃ１−６アルカンジイル−基を表わし、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素またはＣ１−６アルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノで任意に置換）、もしくはｐ−トルエンスフホニル；であるか、または
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）−ＣＯ−Ｃ１−６−アルカンジイル−；もしくは
（ｉｉ）−ＮＲ5−Ｃ１−６−アルカンジイル−、Ｒ5はＣ１−６アルカノイルを表す；を表し、
Ｒ6は水素またはＣ１−６アルキルを表す；Ｒ7は水素、ヒドロキシ保護基またはＣ１−６アルカノイルを表わすか；または、Ｒ6およびＲ7は共に−ＣＯ−を表わす、請求項１に記載のマクロライド。
【請求項３】
ＸとＹは独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシを表す；
Ｚは水素またはハロゲンを表し；
Ｒは（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノまたはＮ４位でＲ4により置換されたピペラジ
ノであり、前記環は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシを独立して表わすＲ2お
よびＲ3によって任意に置換され；Ｒ4は水素、−ＣＯ2−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ
ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆを表すか；もしく
は
（ｉｉ）少なくとも１つのヒドロキシル基によって任意に置換されたＣ１−６アルカノイル；を表すか、または
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）−ＣＯ（ＣＨ2）n−、ｎは整数２または３を表わす；もしくは
（ｉｉ）−ＮＲ5ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ5は少なくとも１つのヒドロキシによって任意に置換されたＣ１−６アルカノイルを表す；であり、
Ｒ6は水素またはＣ１−６アルキルを表す；Ｒ7は水素またはＣ１−６アルカノイルを表わすか；またはＲ6およびＲ7は共に−ＣＯ−を表わす、請求項１に記載のマクロライド。
【請求項４】
ＸとＹは独立して水素、フルオロ等のハロゲン、またはメトキシ等のＣ１−６アルコキシであり；
Ｚは水素またはフルオロまたはクロロ等のハロゲンを表し；
Ｒは（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノまたはＮ４位でＲ4により置換されたピペラジ
ノであり、前記環は、水素、フルオロまたはクロロ等のハロゲン、またはメトキシ等のＣ１−６アルコキシを独立して表わすＲ2およびＲ3により任意に置換され；Ｒ4は水素、−
ＣＯ2−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆを表す；もしくは
（ｉｉ）−ＣＯＣＨ2ＯＨ等の少なくとも１つのヒドロキシによって任意に置換された
Ｃ１−６アルカノイル（すなわちインドリン誘導体）；であるか、または
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）−ＣＯ（ＣＨ2）n−、ｎは整数２または３を表わす（すなわちインダノン誘導体およびテトラノン誘導体；もしくは
（ｉｉ）−ＮＲ5ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ5は少なくとも１つのヒドロキシによって任意に置換されたＣ１−６アルカノイルを表す；
Ｒ6は水素またはメチル等のＣ１−６アルキルを表す；Ｒ7は水素またはＣ１−６アルカノイルを表わすか；またはＲ6およびＲ7は共に−ＣＯを表わす（すなわちオキサゾリジノン誘導体）、請求項１に記載のマクロライド。
【請求項５】
（ａ）１１−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン  １１，１２−オキサゾリジノン、
（ｂ）１１−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−モルホリノフェニル）−Ｎ′−脱メチル−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２：２′，３′−ジウレタン（１９）、
（ｃ）１１−アミノ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２−カルバメート、または
（ｄ）１１−アミノ−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２′−Ｏ−ベンゾイル−１１−デオキシ−３−Ｏ−デスクラジノシル−３−オキソクラリスロマイシン１１，１２−カルバメートから選択される請求項１に記載のマクロライド。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物と、医薬として許容されるキャリアまたは賦形剤とを共に含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の医薬組成物または請求項１〜５のいずれかに記載の化合物をヒトを含む哺乳動物等の動物に投与することを含む、動物の治療方法。
【請求項８】
１１−アミノ基と１２−オキシ基が共通のカルボニル基により結合してＮ１１位が置換フェニル環によりアリール化された環状オキサゾリジン−２−オンを形成する、請求項１に記載の１１−デオキシ−１１−アミノマクロライド、その医薬として許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物のうちの少なくとも一つの製造方法であって、１１−デオキシ−１１−アミノマクロライドをフェニル環が任意に置換されたイソシアン酸フェニルと反応させることを含む方法。
【請求項９】
ＣｕＣｌおよびＮａＨの少なくとも一つが試薬として使用されるか、イソシアン酸フェニル中のフェニル環がハロゲン原子等の電子求引性置換基を有するかの少なくとも一方である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載のマクロライド、その医薬として許容される塩、プロドラッグ、多形体および溶媒和物の少なくとも一つの製造方法であって、
対応する１１−デオキシ−マクロライドを３−Ｙ、４−Ｒ、５−Ｘイソシアン酸フェニル（Ｙ、ＲおよびＸは上記に定義した通り）と反応させる；または
対応する１１−デオキシ−マクロライドをＣＤＩおよび３−Ｙ、４−Ｒ、５−Ｘアニリン（Ｙ、ＲおよびＸは上記に定義した通り）と反応させる；または
対応する１１−アミノ−１１−デオキシ−１１，１２ウレタンマクロライドを３−Ｙ、４−Ｒ、５−Ｘハロゲン化フェニル（Ｙ、ＲおよびＸは上記に定義した通り）と反応させる；こと、
式Ｉのマクロライドの保護誘導体（例えばＲ7が保護基である式Ｉのマクロライド）を
脱保護すること、
式Ｉのマクロライドを式Ｉの他のマクロライドに変換すること、
式Ｉのマクロライドを医薬として許容される酸または塩基と反応させること、および
式Ｉのマクロライドを適切な溶媒中で結晶させること、
の少なくともいずれかを含む方法。
【請求項１１】
抗菌組成物等の医薬組成物を製造するための請求項１〜５に記載の化合物の使用方法。
【請求項１２】
明細書に開示されている式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１３】
ＸとＹは独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ＣＯＯＲ13（Ｒ13は任意に置換された脂肪族基を表わす）、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、またはニトロであり、ベンゼン環はさらに２位または６位の少なくとも一方で任意に置換され；
Ｚは水素またはハロゲンを表し；
Ｒは、（ｉ）モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノまたはピペラジノであり、前記環は、環のＣ原子および環のＮ原子の少なくとも一方の上で任意に置換され（例えば水素、アルキル、アルコキシ、−ＣＯ2アルキル、−ＣＯ−アルキル−ＯＨ、−アルケニル−
Ｏ−アルキル、アルケニル−ハロゲン（前記基のいずれも任意に置換される）により置換される）；
（ｉｉ）任意に置換されたアルカノイル；もしくは
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ8）Ｒ9、Ｒ8およびＲ9は独立して水素または任意に置換されたアルキルを表わすかまたはＲ8およびＲ9は共に任意に置換された−アルケニル−Ｒ11−アルケニル−を表し、Ｒ11はＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＮＲ12、Ｓ（Ｏ）ＮＲ12またはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素または任意に置換されたアルキル（例えばハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換される）もしくはｐ−トルエンスフホニル；であるか、または
Ｒは、隣接するＸと共に、
（ｉ）任意に置換された−アルケニル−；もしくは
（ｉｉ）任意に置換された−ＮＲ5−アルケニル−、Ｒ5は任意に置換されたアルカノイルを表す；であり、
Ｒ6は水素または任意に置換されたアルキルを表す；Ｒ7は水素、ヒドロキシ保護基、または任意に置換されたアルカノイルを表わすか；または、Ｒ6およびＲ7は共に−ＣＯ−を表す、請求項１に記載のマクロライド。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月18日(2007.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2008526808.tif 000026
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2008526808.tif 000027
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2008526808.tif 000028
【国際調査報告】
2008526808.tif 000029
2008526808.tif 000030
2008526808.tif 000031
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