(57)【要約】
2008502667.tif 000183  式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩、Ａｒが、所望により置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ１が、式ａ）又はｂ）から選択され（ここにおいて、は単結合又は二重結合である）；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、例えば水素又はアルキルであり；Ｒ４は、水素、（３−４Ｃ）シクロアルキル及び所望により置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルから選択され；Ｒ１０は、例えば水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アリール（１−４Ｃ）アルキルから選択され；Ｙは、炭素であり、そして環Ａは、所望により置換されていてもよいフェニレンであるか；或いはそれぞれのＹは、独立に炭素又は窒素であることができ、そして環Ａは、所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリーレン環であり；Ｒ１１は、水素及び所望により置換されていてもよいフェニルから選択され；ｐは、独立にそれぞれの出現において０、１又は２である；式（Ｉ）が記載される。このような化合物を製造するための方法、及び糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としてのその使用も、更に記載される。
2008502667.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008502667.tif 000171
［式中：
Ａｒは、Ｒ９から独立に選択される１、２、３、４又は５個の基で、所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、（１−２Ｃ）アルキル（ハロから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で所望により置換されていてもよい）、ヒドロキシ、メトキシ（ハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で所望により置換されていてもよい）及びシアノから選択され；
Ｒ１は、以下の式：
【化２】
2008502667.tif 000172
から選択され（式中：
【化３】
2008502667.tif 000173
は、単結合又は二重結合である）；
Ｒ５及びＲ６は、水素、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか；又は
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している炭素といっしょにシクロプロピル環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、水素、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している炭素といっしょにシクロプロピル環を形成し；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の一つのみがヒドロキシであることを条件とし；
Ｒ４は、水素、（３−４Ｃ）シクロアルキル及び（１−４Ｃ）アルキル（（３−４Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ及び−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１０は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アリール（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキル、−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２Ｈ、及び−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙは、炭素であり、そして環Ａは、フェニレンであるか；或いは
それぞれのＹは、独立に炭素又は窒素であることができ、そして環Ａは、環の炭素原子又は窒素原子としてのＹを経由して縮合した（但し、環が芳香族性を維持していることを条件とする）、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する（しかしいずれものＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含有していない）５−又は６−員のヘテロアリーレン環であり；
ここにおいて環Ａは、Ｒ２から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、（３−５Ｃ）シクロアルキル、−（１−４Ｃ）アルキル（３−５Ｃ）シクロアルキル、ハロ（３−５Ｃ）シクロアルコキシ、ハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、ジハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、トリハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、（３−５Ｃ）シクロアルコキシ、（３−５Ｃ）シクロアルキルアミノ、−ＣＯＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＣＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル及び−ＯＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ１１は、水素、及びハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、−（１−４Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、−（１−４Ｃ）アルコキシ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル及び−ＯＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルから選択され；
ｐは、それぞれの出現において独立に０、１又は２である；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロで所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、以下の式：
【化４】
2008502667.tif 000174
である、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、全て水素である、請求項１、請求項２又は請求項３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ４が、水素である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロで所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素であり；
Ｒ１が、以下の式：
【化５】
2008502667.tif 000175
（式中：
【化６】
2008502667.tif 000176
は、単結合又は二重結合である）であり；
Ａが、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１０が、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２が、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロで所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が水素であり；
Ｒ１が、以下の式：
【化７】
2008502667.tif 000177
（式中：
【化８】
2008502667.tif 000178
は、単結合又は二重結合である）であり；
Ａが、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１１が、フルオロで所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１０が、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２が、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
以下の式（ＩＡ）：
【化９】
2008502667.tif 000179
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
化合物が：
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド二塩酸塩（及びその個々のジアステレオ異性体）；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド二塩化水素塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｓ）−３−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
４−｛［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸メチル；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンゾイルベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド一塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）ブタンアミド一塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；及び
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］ブタンアミド塩酸塩；
のいずれか一つ又はそれより多くである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
ヒトのような温血動物における糖尿病を治療するための医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１２】
療法によってヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１３】
そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、ＤＰＰ−ＩＶを阻害するための方法であって、有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１４】
そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、糖尿病の治療方法であって、有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
ヒトのような温血動物におけるＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１６】
ヒトのような温血動物における糖尿病の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１７】
ヒトのような温血動物における糖尿病の治療において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための方法であって、以下のような方法（ａ）ないし（ｃ）：
ａ）Ｐが保護基である以下の式（ＩＩ）：
【化１０】
2008502667.tif 000180
の化合物を、以下の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）；
【化１１】
2008502667.tif 000181
の化合物とカップリングして、以下の式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）；
【化１２】
2008502667.tif 000182
の化合物を得ること；
ｂ）保護基Ｐを除去して、式（Ｉ）の化合物を得ること；
ｃ）所望により医薬的に受容可能な塩を形成すること；
（ここにおいて可変基は、他に記述しない限り請求項１において定義したとおりである）を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）活性を阻害する化合物、その調製のための方法、これらを活性成分として含有する医薬組成物、ＤＰＰ−ＩＶ活性に伴う疾病状態の治療のための方法、医薬としてのその使用、及びヒトのような温血動物におけるＤＰＰ−ＩＶの阻害における使用のための医薬の製造におけるその使用に関する。特に本発明は、ヒトのような温血動物における糖尿病の治療のために有用な化合物、更に特に、ヒトのような温血動物における糖尿病の治療における使用のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＰＰ−ＩＶは、身体中に見出されるセリンプロテアーゼであり、これは、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−２、ＧＨＲＨ（成長ホルモン放出ホルモン）及びＧＩＰ（グルカゴン相互作用ペプチド）を含む、ヒトのいくつかの調節ペプチドの活性を低下及び調節する。ＧＬＰ−１は、食餌に反応して腸管壁から血流中に放出されるペプチドホルモンであり、そして食餌後のグルコースの代謝に強力に影響する。食餌後のグルコースの水準の上昇に伴い、ＧＬＰ−１は、膵臓のβ細胞にインスリンの放出を増加するために直接作用し、そして更に新しいインスリンの生合成をも促進する。同時に、ＧＬＰ−１は、空腹を遅延し、更に血漿グルコースの食餌関連の上昇を抑制する。皮下又は静脈注入のいずれかによるＧＬＰ−１投与が、糖尿病患者のグルコース耐性を改良することが示されている（Ｒａｃｈｍａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，（１９９７），Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４０，２０５−２１１；Ｎａｕｃｋ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，（１９９６），Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，３９，１５４６−１５５３；Ｇｕｔｎｉａｋ，Ｍ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ，（１９９４），Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，１７，１０３９−１０４５；Ｒａｃｈｍａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，（１９９６），Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４５，１５２４−１５３０）が、然しながら、ＧＬＰ−１の毎日の投与は、一般的に療法の好ましい形態であるとは考えられない。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、血流中を循環するＧＬＰ−１を分解し、そしてＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害は、ＧＬＰ−１の半減期、そして従って活性の増加を起こす。更に、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、膵不全に対して利益のある効果を有する：Ｒｉｂｅｌ  Ｕ．等（（２００１）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４４，Ａ１９２，７３８）は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のバリンピロリジド（ＶＰ）が、６０％膵切除されたラットにおいて、如何に新しいベータ細胞の分化を促進したかを記載している。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の投与が、内因性ＧＬＰ−１活性の延長となり、そして従って潜在的に、糖尿病性高血糖の臨床的に有意な低下となる筈である。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、潜在的に２型（インスリン非依存性）糖尿病の予防、遅延又は治療のために有用であることができる。
【０００４】
新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、当技術において記載されている。多くのものは、環の窒素に結合された有意な範囲の置換基を持つ２−シアノピロリジン誘導体（例えば、国際特許出願公開ＷＯ９８／１９９９８、ＷＯ００／３４２４１、ＷＯ０１／９６２９５、ＷＯ０１／４０１８０を参照）、又はこの構造を含有するもの（例えば、シクロプロピルが縮合したシアノピロリジンを開示しているＷＯ００／１６８６０３を参照）である。他のものは、更に環の窒素に結合した各種の置換基を持つシアノチアゾリジン（例えば、米国特許第００／６１１０９４９号、第００／６１０７３１７号、ＷＯ９９／６１４３１を参照）である。なお他のものは、環の炭素原子にシアノ基以外の置換基を含有することができるピロリジン、ピペリジン、又はモルホリン環を含有する（例えば、ＷＯ０３／０００１８１及びＷＯ０３／０００１８０を参照）。
【発明の開示】
【０００５】
本出願人等は、驚くべきことに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の新しい構造の群を見出した。
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2008502667.tif 000003
【０００７】
［式中：
Ａｒは、Ｒ９から独立に選択される１、２、３、４又は５個の基で、所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、（１−２Ｃ）アルキル（ハロから独立に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で所望により置換されていてもよい）、ヒドロキシ、メトキシ（ハロから独立に選択される１、２又は３個の置換基で所望により置換されていてもよい）及びシアノから選択され；
Ｒ１は、以下の式：
【０００８】
【化２】
2008502667.tif 000004
【０００９】
から選択され（式中：
【００１０】
【化３】
2008502667.tif 000005
【００１１】
は、単結合又は二重結合である）；
Ｒ５及びＲ６は、水素、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか；又は
Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している炭素といっしょにシクロプロピル環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は、水素、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択されるか；又は
Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している炭素といっしょにシクロプロピル環を形成し；
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の一つのみがヒドロキシであることを条件とし；
Ｒ４は、水素、（３−４Ｃ）シクロアルキル及び（１−４Ｃ）アルキル（（３−４Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ及び−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルから選択される１個の置換基で所望により置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ１０は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アリール（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキル、−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２Ｈ、及び−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｙは、炭素であり、そして環Ａは、フェニレンであるか；或いは
それぞれのＹは、独立に炭素又は窒素であることができ、そして環Ａは、環の炭素原子又は窒素原子としてのＹを経由して縮合した（但し、環が芳香族性を維持していることを条件とする）、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１若しくは２個の異種原子を含有する（しかしいずれものＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含有していない）５−又は６−員のヘテロアリーレン環であり；
ここにおいて環Ａは、Ｒ２から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ジハロ（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、（３−５Ｃ）シクロアルキル、−（１−４Ｃ）アルキル（３−５Ｃ）シクロアルキル、ハロ（３−５Ｃ）シクロアルコキシ、ハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、ジハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、トリハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、（３−５Ｃ）シクロアルコキシ、（３−５Ｃ）シクロアルキルアミノ、−ＣＯＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＣＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル及び−ＯＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ１１は、水素、及びハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、−（１−４Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、−（１−４Ｃ）アルコキシ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル及び−ＯＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される１、２又は３個の置換基によって所望により置換されていてもよいフェニルから選択され；
ｐは、それぞれの出現において独立に０、１又は２である；］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００１２】
本発明のもう一つの側面において：
Ｒ１０が、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アリール（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキル、−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２Ｈ、及び−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ１１が水素である；
本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００１３】
疑義を回避するために、本明細書中で、一つの基が、‘本明細書中で先に定義された’又は‘先に本明細書中で定義された’によって限定された場合、前記の基が、最初に出現した、そして最も幅広い定義を、並びにその基に対する特定の定義のそれぞれ及び全てを包含することは理解されることである。
【００１４】
置換基がアルキル鎖上に二つの置換基を含有し、その両方が異種原子によって連結されている場合（例えば二つのアルコキシ置換基）、これらの二つの置換基が、アルキル鎖の同じ炭素原子上の置換基ではないことは理解されることである。
【００１５】
本明細書中で、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖の両方のアルキル基を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的である。類似の慣例は、他の包括的用語に対して適用される。他に記述しない限り、用語“アルキル”は、都合よくは、１−６個の炭素原子、好ましくは１−４個の炭素原子を持つ鎖を指す。
【００１６】
本明細書中で、用語“アルコキシ”は、酸素原子に連結した、本明細書中で先に定義したとおりのアルキル基を意味する。
いずれもの基上の所望による置換基は、他に規定しない限り、これらが、これによって第四化合物化しないことを条件として、異種原子を含む適当ないずれもの利用可能な原子に接続していることができることは理解されることである。
【００１７】
本明細書内で、−（１−６Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルのような一つより多い官能基を含んでなる基を記載するために、複合用語が使用される。このような用語は、それぞれの成分の部分に対して当業者によって理解される意味によって解釈されるべきである。例えば、−（１−６）アルキルＮＨＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルは、−メチルアミノスルホニルメチル、−メチルアミノスルホニルエチル、−エチルアミノスルホニルメチル、及び−プロピルアミノスルホニルブチルを含む。
【００１８】
所望による置換基が、“０、１、２又は３”基から選択される場合、この定義が、規定された基の一つから選択される全ての置換基或いは規定された基の二つ又はそれより多くから選択される置換基を含むことは理解されることである。類似の慣例は、“０、１又は２”基及び“１又は２”基並びにいずれもの他の類似の基から選択される置換基に対して適用される。
【００１９】
置換基は、例えばアルキル基上のいずれもの適した位置に存在することができる。従って、ヒドロキシで置換された（１−６Ｃ）アルキルは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピルを含む。
【００２０】
（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む；（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、１−２−ジメチルプロピル及びヘキシルを含む；（１−３Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む；（３−４Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピル及びシクロブチルである；（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、（３−４Ｃ）シクロアルキル及びシクロペンチルを含む；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例は、（３−５Ｃ）シクロアルキル及びシクロヘキシルを含む；−（１−４Ｃ）アルキル（３−４Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルプロピル及びシクロプロピルブチルを含む；−（１−４Ｃ）アルキル（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、−（１−４Ｃ）アルキル（３−４Ｃ）シクロアルキル及びシクロペンチルメチルを含む；−（１−４Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキルの例は、−（１−４Ｃ）アルキル（３−５Ｃ）シクロアルキル及びシクロヘキシルメチルを含む；−（１−４Ｃ）アルコキシ（３−６Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロプロピルプロポキシ、シクロプロピルブトキシ及びシクロヘキシルメトキシを含む；（１−６Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びペントキシを含む；（１−４Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル及びｔｅｒｔ−ブトキシブチルを含む；（３−５Ｃ）シクロアルコキシの例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、及びシクロペントキシを含む；（３−６Ｃ）シクロアルコキシの例は、（３−５Ｃ）シクロアルキルオキシ及びシクロヘキシルオキシを含む；ハロの例は、クロロ、ブロモ及びフルオロである；ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例は、クロロメチル、フルオロエチル及びフルオロメチルを含む；ジハロ（１−４Ｃ）アルキルの例は、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、１，２−ジフルオロエチル及び１，１−ジフルオロエチルを含む；ハロ（１−４Ｃ）アルコキシの例は、クロロメトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロメトキシを含む；ハロ（３−５Ｃ）シクロアルコキシの例は、フルオロシクロプロポキシ、クロロシクロプロポキシ、フルオロシクロブトキシ、及びフルオロシクロペントキシを含む；ハロ（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、フルオロシクロプロピル、クロロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、及びフルオロシクロペンチルを含む；ジハロ（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、ジフルオロシクロプロピル、ジクロロシクロプロピル、フルオロクロロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、及びジフルオロシクロペンチルを含む；トリハロ（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、トリフルオロシクロプロピル、トリクロロシクロプロピル、ジフルオロクロロシクロプロピル、トリフルオロシクロブチル、及びトリフルオロシクロペンチルを含む；フルオロ（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、フルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、及びフルオロシクロペンチルを含む；ジフルオロ（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、２，３−ジフルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、及びジフルオロシクロペンチルを含む；トリフルオロ（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、トリフルオロシクロプロピル、トリフルオロシクロブチル、及びトリフルオロシクロペンチルを含む；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルを含む；ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシの例は、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシブトキシのようなヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシを含む；カルボキシ（１−４Ｃ）アルキル及び−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２Ｈの例は、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル及び３−カルボキシプロピルを含む；（１−６Ｃ）アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノのような（１−４Ｃ）アルキルアミノを含む；ジ−（（１−６Ｃ）アルキル）アミノの例は、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ及びジ−イソプロピルアミノのようなジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノを含む；（３−５Ｃ）シクロアルキルアミノの例は、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ及びシクロペンチルアミノを含む；−ＣＯ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルビニルのような−ＣＯ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−ＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル及びシクロペンチルカルボニルを含む；−ＯＣＯ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソ−プロピルカルボニルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシのような−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−ＯＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ及びシクロペンチルカルボニルオキシを含む；−ＣＯ２（１−６Ｃ）アルキルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルを含む；−ＣＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル及びシクロペントキシカルボニルを含む；−ＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びブチルスルホニルを含む；−ＯＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ及びブチルスルホニルオキシを含む；−ＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル及びシクロペンチルスルホニルを含む；−ＮＨＣＯ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソ−プロピルカルボニルアミノ及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノのような−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−ＮＨＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ及びシクロペンチルカルボニルアミノを含む；−ＣＯＮＨ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソ−プロピルアミノカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルのような−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−ＣＯＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル及びシクロペンチルアミノカルボニルを含む；−ＣＯＮジ（１−６Ｃ）アルキルの例は、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル及びジ−イソプロピルアミノカルボニルのような−ＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）の例は、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルチオ、エチルスルフィニル、エチルスルホニル、プロピルチオ、ブチルチオを含む；−ＳＯ２ＮＨ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニル及びｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルのような−ＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−ＳＯ２ＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロブチルアミノスルホニル及びシクロペンチルアミノスルホニルを含む；−ＳＯ２Ｎジ（１−６Ｃ）アルキルの例は、ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニル及びジ−イソプロピルアミノスルホニルのような−ＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−ＮＨＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソ−プロピルスルホニルアミノ及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノのような−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルを含む；−ＮＨＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロブチルスルホニルアミノ及びシクロペンチルスルホニルアミノを含む；−（１−６Ｃ）アルキルＣＯ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルカルボニルメチル、メチルカルボニルブチル、エチルカルボニルメチル、プロピルカルボニルブチル、イソ−プロピルカルボニルメチル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルメチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−（１−６Ｃ）アルキルＯＣＯ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルカルボニルオキシメチル、メチルカルボニルオキシブチル、エチルカルボニルオキシメチル、プロピルカルボニルオキシブチル、イソ−プロピルカルボニルオキシメチル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−（１−６Ｃ）アルキルＣＯ２（１−６Ｃ）アルキルの例は、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソ−プロポキシカルボニルメチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルを含む；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルスルホニルメチル、メチルチオエチル、メチルスルフィニルエチル、メチルスルホニルエチル、エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル及びエチルスルホニルメチルを含む；−（１−６Ｃ）アルキルＮＨＣＯ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルカルボニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノプロピル、エチルカルボニルアミノメチル、プロピルカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルカルボニルアミノメチル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチルカルボニルアミノエチル、メチルカルボニルアミノプロピル、エチルカルボニルアミノエチル、プロピルカルボニルアミノエチル、イソ−プロピルカルボニルアミノエチル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノエチルを含む；−（１−６Ｃ）アルキルＣＯＮＨ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルアミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルプロピル、エチルアミノカルボニルメチル、プロピルアミノカルボニルメチル、イソ−プロピルアミノカルボニルメチル及びｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルメチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−（１−６Ｃ）アルキルＣＯＮＨ２の例は、カルバモイルメチル、
カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル及びカルバモイルブチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ２を含む；−（１−６Ｃ）アルキルＣＯＮジ（１−６Ｃ）アルキルの例は、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニルメチル及びジ−イソプロピルアミノカルボニルメチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−（１−６Ｃ）アルキルＮＨ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルアミノメチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソ−プロピルアミノメチル及びｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＮＨ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−（１−６Ｃ）アルキルＮジ（１−６Ｃ）アルキルの例は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノメチル及びジ−イソプロピルアミノメチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＮジ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−（１−６Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ２の例は、スルファモイルメチル、スルファモイルエチル、スルファモイルプロピル及びスルファモイルブチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ２を含む；−（１−６Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルプロピル、エチルアミノスルホニルメチル、プロピルアミノスルホニルメチル、イソ−プロピルアミノスルホニルメチル及びｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルメチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−（１−６Ｃ）アルキルＳＯ２Ｎジ（１−６Ｃ）アルキルの例は、ジメチルアミノスルホニルメチル、ジメチルアミノスルホニルプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルメチル、ジエチルアミノスルホニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノスルホニルメチル及びジ−イソプロピルアミノスルホニルメチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキルを含む；−（１−６Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルの例は、メチルスルホニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノプロピル、エチルスルホニルアミノメチル、プロピルスルホニルアミノメチル、イソ−プロピルスルホニルアミノメチル及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチルのような−（１−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルを含む；−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチルスルホニルアミノエチル、メチルスルホニルアミノプロピル、エチルスルホニルアミノエチル、プロピルスルホニルアミノエチル、イソ−プロピルスルホニルアミノエチル及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノエチルを含む。
【００２１】
ヘテロアリーレンは、ヘテロアリール基のジラジカルである。
ヘテロアリーレン環としての環Ａのための特別な意義は、例えばフリレン、ピロリレン、チエニレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサジニレン、チアゾリレン、イソチアゾリレンを含む。ヘテロアリーレン環としての環Ａのための更に特別な意義は、ピリジレンである。
【００２２】
疑義を回避するために、以下は、環Ａがヘテロアリーレン環である場合のＲ１のためのいくつかの可能な意義を例示する：
【００２３】
【化４】
2008502667.tif 000006
【００２４】
【化５】
2008502667.tif 000007
【００２５】
アリールの例は、所望により置換されていてもよいフェニル及び所望により置換されていてもよいナフチルである。
アリール（１−４Ｃ）アルキルの例は、所望により置換されていてもよいベンジル、所望により置換されていてもよいフェネチル、所望により置換されていてもよいナフチルメチル及び所望により置換されていてもよいナフチルエチルである。
【００２６】
フェニル及びアリール基（アリール基が、アリール（１−４Ｃ）アルキルにおけるようにもう一つの基に接続している場合を含む）のために適した所望による置換基は、他に定義されない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル（１、２、３、４又は５個のハロで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１、２、３、４又は５個のハロで所望により置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の置換基である。アリール基のための更なる適した所望による置換基は、ヘテロアリール、−ＯＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル及び−ＣＯＰｈである（ここにおいてフェニル基は、それ自体、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、−（１−４Ｃ）アルキル（３−６Ｃ）シクロアルキル、−（１−４Ｃ）アルコキシ（３−６Ｃ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル及び−ＯＳＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択される一つの置換基によって所望により置換されていてもよい。
【００２７】
フェニル及びアリール基（アリール基が、アリール（１−４Ｃ）アルキルにおけるようにもう一つの基に接続している場合を含む）のための更に適した所望による置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、フェニルカルボニル、メチルカルボニルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルから独立に選択される１、２又は３個の置換基である。
【００２８】
アリール基上の置換基としてのヘテロアリールのために適した意義は、チアジアゾリルである。
フェニル及びアリール基（アリール基が、アリール（１−４Ｃ）アルキルにおけるようにもう一つの基に接続している場合を含む）のための更に適した所望による置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルから独立に選択される１、２又は３個の置換基である。特別な置換基は、フルオロである。
【００２９】
ヘテロアリール基は、その１、２、３又は４個の環の原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される５ないし７個の原子を含有する、所望により置換されていてもよい芳香族の単環式環である。ヘテロアリールの例は、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル及びフリルである。ヘテロアリールの更なる例は、チアジアゾリル及びチアゾリルである。
【００３０】
ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルのための適した意義は、（１−４Ｃ）アルキル鎖に接続したいずれもの上記のヘテロアリールの例、例えばピリジルメチルを含む。
ヘテロアリール基のための適した所望による置換基は、他に定義しない限り、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル（１、２、３、４又は５個のハロで所望により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１、２、３、４又は５個のハロで所望により置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（ここにおいてｐは０、１又は２である）、（１−４Ｃ）アルキルアミノ及びジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノから独立に選択される１、２又は３個の置換基である。ヘテロアリール基のための更に適した所望による置換基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルから独立に選択される１、２又は３個の置換基である。
【００３１】
他の場所で記述されていない場合、特定の基のための適した所望による置換基は、本明細書中で同様な基のために記述されているようなものである。
式（Ｉ）の化合物は、安定な酸又は塩基塩を形成することができ、そしてこのような場合、塩としての化合物の投与が適当であることができ、そして医薬的に受容可能な塩は、以下に記載されるような慣用的な方法によって製造することができる。
【００３２】
適した医薬的に受容可能な塩は、メタンスルホン酸塩、トシラート塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び（やや好ましくない）臭化水素酸塩のような酸付加塩を含む。更に適したものは、リン酸及び硫酸と形成された塩である。もう一つの側面において、適した塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン及びリシンのようなアミノ酸のような塩基塩である。荷電した官能基の数、及びカチオン又はアニオンの電荷によって、一つより多いカチオン又はアニオンが存在することができる。好ましい医薬的に受容可能な塩は、ナトリウム塩である。
【００３３】
然しながら、調製中の塩の単離を容易にするために、選択された溶媒中により少なく溶解性である塩が、医薬的に受容可能であるか否かに関わらず好ましいものであることができる。
【００３４】
本発明において、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、互変異性の現象を示すことができ、そして本明細書中の式の図面が、可能な互変異性の形態の一つのみを表すことができることは理解されることである。本発明が、ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害するいずれもの互変異性の形態を包含し、そして単に式の図面において使用されたいずれか一つの互変異性の形態に制約されるものではないことは理解されることである。
【００３５】
式（Ｉ）のある種の化合物が、不斉的に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有し、そして従って光学的に活性な及びラセミ体の形態で存在し、そして単離することができることは当業者によって認識されることである。いくつかの化合物は、多形を示すことができる。本発明が、いずれものラセミ、光学的に活性、多形又は立体異性の形態、或いはこれらの混合物を包含することは理解されることであり、これらの形態は、ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害において有用な特性を保有し、光学的に活性な形体を如何にして調製する（例えば、再結晶の技術によるラセミの形態の分割、光学的に活性な出発物質からの合成、キラル合成、酵素的分割、生転換、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィーによる分離による）か、そして本明細書中で以下に記載される標準的な試験によってＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害に対する効力を如何に決定するか、は当技術において公知である。
【００３６】
式（Ｉ）のある種の化合物及びその塩が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、ＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害する全てのこのような溶媒和され多形体を包含することは理解されることである。
【００３７】
先に記述したように、本出願人等は、良好なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有するある範囲の化合物を見出した。これらは、良好な物理的及び／又は薬物動態学的特性を一般的に有する。以下の化合物は、好ましい医薬品的及び／又は物理的及び／又は薬物動体学的特性を保有する。
【００３８】
本発明の特別な側面は、置換基Ａｒ、Ｒ１ないしＲ９及び上述の他の置換基が、本明細書中で先に定義した意義、又は以下の意義のいずれか（本明細書中で先に、又は本明細書中で以下に開示される定義及び態様のいずれかに伴って適宜に使用することができる）をを有する、式（Ｉ）の化合物、医薬的に受容可能なその塩を含んでなる：
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、一つの別の態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩が提供される。
【００３９】
可変基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に又は本明細書中で以下に定義される他の意義、定義、特許請求の範囲又は態様のいずれかと共に適宜に使用することができる。
【００４０】
１）Ａｒは、置換されていないフェニルである
２）Ａｒは、１個のＲ９基で置換されたフェニルである
３）Ａｒは、Ｒ９から独立に選択される２個の基で置換されたフェニルである
４）Ａｒは、Ｒ９から独立に選択される３個の基で置換されたフェニルである
５）Ｒ９は、ハロ、好ましくはフルオロである
６）Ｒ９は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルのような（１−２Ｃ）アルキル（１、２、３、４又は５個のハロで所望により置換されていてもよい）である
７）Ｒ９は、メトキシである
８）Ｒ９は、フルオロメトキシである
９）Ｒ９は、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである
１０）Ｒ９は、シアノである
１１）Ａｒは、フルオロフェニルである
１２）Ａｒは、ジフルオロフェニルである
１３）Ａｒは、トリフルオロフェニルである
１４）Ｒ５は、水素又はメチルである
１５）Ｒ５は、水素である
１６）Ｒ６は、水素又はメチルである
１７）Ｒ６は、水素である
１８）Ｒ５又はＲ６は、ヒドロキシである
１９）Ｒ５及びＲ６は、これらが接続している炭素といっしょにシクロプロピル環を形成する
２０）Ｒ７は、水素又はメチルである
２１）Ｒ７は、水素である
２２）Ｒ８は、水素又はメチルである
２３）Ｒ８は、水素である
２４）Ｒ７又はＲ８は、ヒドロキシである
２５）Ｒ７及びＲ８は、これらが接続している炭素といっしょにシクロプロピル環を形成する
２６）Ｒ４は、水素である
２７）Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチル又はエチル、更に特別にメチルである
２８）Ｒ４は、ヒドロキシで置換された（１−４Ｃ）アルキル、例えばヒドロキシメチルである
２９）Ｒ４は、（１−４Ｃ）アルコキシで置換された（１−４Ｃ）アルキル、例えばメトキシメチルである
３０）Ｒ４は、（３−４Ｃ）シクロアルキルである
３１）Ｒ４は、シクロプロピルである
３２）Ｒ４は、（３−４Ｃ）シクロアルキルによって置換された（１−４Ｃ）アルキルである
３３）Ｒ４は、シクロプロピルメチルである
３４）Ｒ１は、以下の式：
【００４１】
【化６】
2008502667.tif 000008
【００４２】
の基である
３５）Ｒ１は、以下の式：
【００４３】
【化７】
2008502667.tif 000009
【００４４】
の基である
３６）Ｒ１は、以下の式：
【００４５】
【化８】
2008502667.tif 000010
【００４６】
の基である
３７）Ｒ１は、以下の式：
【００４７】
【化９】
2008502667.tif 000011
【００４８】
の基である
３８）Ｒ１は、以下の式：
【００４９】
【化１０】
2008502667.tif 000012
【００５０】
の基である
３９）Ａは、フェニレンである
４０）Ａは、５員のヘテロアリーレン環である
４１）Ａは、６員のヘテロアリーレン環である
４２）Ａは、ピリジレンである
４３）一つのＹは、炭素であり、他方は窒素である
４４）両方のＹは、炭素である
４５）Ｒ１０は、水素である
４６）Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルキルである
４７）Ｒ１０は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル又は（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルである
４８）Ｒ１０は、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルである
４９）Ｒ１０は、アリール（１−４Ｃ）アルキル又はヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルである
５０）Ｒ１０は、アリール（１−４Ｃ）アルキル、特にベンジル（所望により置換されていてもよい）である
５１）Ｒ１０は、メチル、フルオロメチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、クロロ、アセトアミド及びニトロから独立に選択される１又は２個の置換基で所望により置換されていてもよいベンジルである
５２）Ｒ１０は、ヘテロアリール（特にチアジアゾリル）又はフェニルカルボニルで所望により置換されていてもよいベンジルである
５３）Ｒ１０は、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯＮジ（１−４Ｃ）アルキル、及び−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＣＯ（１−４Ｃ）アルキルから選択される
５４）Ｒ１０は、−（２−４Ｃ）アルキルＮＨＳＯ２（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ２、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル及び−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２Ｎジ（１−４Ｃ）アルキルから選択される
５５）Ｒ１０は、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２Ｈ、及び−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキルから選択される
５６）Ｒ１０は、ベンジル（メチル、フルオロメチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メチルカルボニルオキシ、メトキシカルボニル、クロロ、アセトアミド、チアジアゾリル、フェニルカルボニル及びニトロから独立に選択される１又は２個の置換基で所望により置換されていてもよい）、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、メトキシカルボニルメチル及びメトキシから選択される
５６Ａ）Ｒ１０は、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択される
５７）Ｒ２は、フェニル又はヘテロアリールである
５８）Ｒ２は、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、ジハロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルである
５９）Ｒ２は、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルである
６０）Ｒ２は、トリフルオロメチルである
６１）Ｒ２は、ハロ（１−６Ｃ）アルコキシ又は（１−４Ｃ）アルコキシである
６２）Ｒ２は、シアノ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、又はヒドロキシである
６３）Ｒ２は、メトキシである
６４）Ｒ２は、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ又はジ（１−４Ｃ）アルキルアミノである
６５）Ｒ２は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＯＮジ（１−６Ｃ）アルキル、−ＮＨＣＯ（１−６Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（１−６Ｃ）アルキル、−ＳＯ２Ｎジ（１−６Ｃ）アルキル又は−ＮＨＳＯ２（１−６Ｃ）アルキルである
６６）Ｒ２は、−ＳＯ２（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＯ（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＯ２（１−６Ｃ）アルキル又は−ＯＣＯ（１−６Ｃ）アルキルである
６７）Ｒ２は、（３−５Ｃ）シクロアルキル、例えばシクロプロピルである
６８）Ｒ２は、−（１−４Ｃ）アルキル（３−５Ｃ）シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチルである
６９）Ｒ２は、ハロ（３−５Ｃ）シクロアルコキシ（例えばフルオロ（３−５Ｃ）シクロアルコキシ）又は（３−５Ｃ）シクロアルコキシである
７０）Ｒ２は、ハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、ジハロ（３−５Ｃ）シクロアルキル又はトリハロ（３−５Ｃ）シクロアルキルである
７１）Ｒ２は、フルオロ（３−５Ｃ）シクロアルキル、ジフルオロ（３−５Ｃ）シクロアルキル又はトリフルオロ（３−５Ｃ）シクロアルキルである
７２）Ｒ２は、（３−５Ｃ）シクロアルキルアミノである
７３）Ｒ２は、−ＣＯＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＮＨＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ（３−５Ｃ）シクロアルキル及び−ＮＨＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキルから選択される
７４）Ｒ２は、−ＳＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキル、−ＣＯ２（３−５Ｃ）シクロアルキル及び−ＯＣＯ（３−５Ｃ）シクロアルキルから選択される
７５）Ａは、置換されていない
７６）Ａは、１個のＲ２によって置換されている
７７）Ａは、２個のＲ２によって置換されている（それぞれ、本明細書中の先の、又は以下のＲ２のいずれかの意義から独立に選択される）
７８）Ｒ１１は、水素である
７９）Ｒ１１は、所望によりフルオロで置換されていてもよいフェニルである
８０）Ｒ１１は、ハロ（１−４Ｃ）アルキル及びハロ（１−４Ｃ）アルコキシから選択される
８１）Ｒ１１は、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル及び（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
【００５１】
本発明の一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【００５２】
【化１１】
2008502667.tif 000013
【００５３】
の基であり（式中、以下の式：
【００５４】
【化１２】
2008502667.tif 000014
【００５５】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、フェニレンであり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００５６】
本発明の一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【００５７】
【化１３】
2008502667.tif 000015
【００５８】
の基であり（式中、以下の式：
【００５９】
【化１４】
2008502667.tif 000016
【００６０】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、フェニレンであり；
Ｒ１０は、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００６１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【００６２】
【化１５】
2008502667.tif 000017
【００６３】
の基であり（式中、以下の式：
【００６４】
【化１６】
2008502667.tif 000018
【００６５】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２で置換されているフェニレンであり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００６６】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【００６７】
【化１７】
2008502667.tif 000019
【００６８】
の基であり（式中、以下の式：
【００６９】
【化１８】
2008502667.tif 000020
【００７０】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２で置換されているフェニレンであり；
Ｒ１０は、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００７１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【００７２】
【化１９】
2008502667.tif 000021
【００７３】
の基であり（式中、以下の式：
【００７４】
【化２０】
2008502667.tif 000022
【００７５】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよい５員のヘテロアリーレン環であり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００７６】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【００７７】
【化２１】
2008502667.tif 000023
【００７８】
の基であり（式中、以下の式：
【００７９】
【化２２】
2008502667.tif 000024
【００８０】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよい６員のヘテロアリーレン環であり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００８１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【００８２】
【化２３】
2008502667.tif 000025
【００８３】
の基であり（式中、以下の式：
【００８４】
【化２４】
2008502667.tif 000026
【００８５】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよい６員のヘテロアリーレン環であり；
Ｒ１０は、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００８６】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【００８７】
【化２５】
2008502667.tif 000027
【００８８】
の基であり（式中、以下の式：
【００８９】
【化２６】
2008502667.tif 000028
【００９０】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００９１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【００９２】
【化２７】
2008502667.tif 000029
【００９３】
の基であり（式中、以下の式：
【００９４】
【化２８】
2008502667.tif 000030
【００９５】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１０は、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００９６】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【００９７】
【化２９】
2008502667.tif 000031
【００９８】
の基であり（式中、以下の式：
【００９９】
【化３０】
2008502667.tif 000032
【０１００】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいフェニレンであり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１０１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１０２】
【化３１】
2008502667.tif 000033
【０１０３】
の基であり（式中、以下の式：
【０１０４】
【化３２】
2008502667.tif 000034
【０１０５】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいフェニレンであり；
Ｒ１０は、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１０６】
本発明の一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１０７】
【化３３】
2008502667.tif 000035
【０１０８】
の基であり（式中、以下の式：
【０１０９】
【化３４】
2008502667.tif 000036
【０１１０】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよい５員のヘテロアリーレン環であり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１１１】
本発明の一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１１２】
【化３５】
2008502667.tif 000037
【０１１３】
の基であり（式中、以下の式：
【０１１４】
【化３６】
2008502667.tif 000038
【０１１５】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよい６員のヘテロアリーレン環であり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１１６】
本発明の一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１１７】
【化３７】
2008502667.tif 000039
【０１１８】
の基であり（式中、以下の式：
【０１１９】
【化３８】
2008502667.tif 000040
【０１２０】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよい６員のヘテロアリーレン環であり；
Ｒ１０は、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１２１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１２２】
【化３９】
2008502667.tif 000041
【０１２３】
の基であり（式中、以下の式：
【０１２４】
【化４０】
2008502667.tif 000042
【０１２５】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１２６】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１２７】
【化４１】
2008502667.tif 000043
【０１２８】
の基であり（式中、以下の式：
【０１２９】
【化４２】
2008502667.tif 000044
【０１３０】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１０は、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１３１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１３２】
【化４３】
2008502667.tif 000045
【０１３３】
の基であり（式中、以下の式：
【０１３４】
【化４４】
2008502667.tif 000046
【０１３５】
は単結合又は二重結合である）；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１１は、フルオロで所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１０は、水素、所望により置換されていてもよいベンジル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、−（１−４Ｃ）アルキルＣＯ２（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１３６】
本発明の一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１３７】
【化４５】
2008502667.tif 000047
【０１３８】
の基であり；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいフェニレンであり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１３９】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１４０】
【化４６】
2008502667.tif 000048
【０１４１】
の基であり；
Ａは、Ｒ２で置換されたフェニレンであり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１４２】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１４３】
【化４７】
2008502667.tif 000049
【０１４４】
の基であり；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよい５員のヘテロアリーレン環であり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１４５】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１４６】
【化４８】
2008502667.tif 000050
【０１４７】
の基であり；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよい６員のヘテロアリーレン環であり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１４８】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、Ｒ９から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ９は、ハロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１４９】
【化４９】
2008502667.tif 000051
【０１５０】
の基であり；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１５１】
本発明のもう一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１５２】
【化５０】
2008502667.tif 000052
【０１５３】
の基であり；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいフェニレンであり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１５４】
本発明の一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１５５】
【化５１】
2008502667.tif 000053
【０１５６】
の基であり；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよい５員のヘテロアリーレン環であり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１５７】
本発明の一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１５８】
【化５２】
2008502667.tif 000054
【０１５９】
の基であり；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよい６員のヘテロアリーレン環であり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１６０】
本発明の一つの側面において、
Ａｒが、１、２又は３個のフルオロ置換基で所望により置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、水素であり；
Ｒ１は、以下の式：
【０１６１】
【化５３】
2008502667.tif 000055
【０１６２】
の基であり；
Ａは、Ｒ２によって所望により置換されていてもよいピリジレンであり；
Ｒ１０は、水素、メチル又はｐ−フルオロベンジルであり；そして
Ｒ２は、メトキシ又はトリフルオロメチルである；
本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１６３】
本発明の特別な化合物は、Ａｒ、Ｒ１ないしＲ１１が、本明細書中の先に、又は本明細書中の以下に含有される定義、態様又は側面のいずれか一つにおいて定義されるとおりである以下の式（Ｉａ）：
【０１６４】
【化５４】
2008502667.tif 000056
【０１６５】
のものである。
本発明の更なる好ましい化合物は、実施例のそれぞれであり、そのそれぞれは、本発明の更なる独立の側面を提供する。更なる側面において、本発明は、更にいずれか二つ又はそれより多い実施例の化合物を含んでなる。
【０１６６】
本発明の更なる側面において：
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド二塩酸塩（及びその個々のジアステレオ異性体）；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル−）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド二塩化水素塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩；
４−｛［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリＪン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸メチル；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンゾイルベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド一塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）ブタンアミド一塩酸塩；
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド；及び
（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］ブタンアミド塩酸塩；
から選択される化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１６７】
製法
式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、化学的に関連する化合物の調製に対して適用可能であることが知られたいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を調製するために使用された場合、本発明の更なる特徴として提供される。
【０１６８】
本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に受容可能なその塩が、以下のような方法（ａ）ないし（ｃ）：
ａ）Ｐが保護基である以下の式（ＩＩ）：
【０１６９】
【化５５】
2008502667.tif 000057
【０１７０】
の化合物を、以下の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：
【０１７１】
【化５６】
2008502667.tif 000058
【０１７２】
の化合物とカップリングして、以下の式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
【０１７３】
【化５７】
2008502667.tif 000059
【０１７４】
の化合物を得て；
ｂ）保護基Ｐを除去して、式（Ｉ）の化合物を得て；
ｃ）所望により医薬的に受容可能な塩を形成すること；
によって調製することができることも、更に提供される（ここにおいて、他に記述しない限り、可変基は、本明細書中で先に、又は以下に定義されるとおりである）。
【０１７５】
式（ＩＩ）の化合物は、一般的に商業的に入手可能であるか、又はβ−アミノ酸を製造するための当技術において既知の方法、特にＮ．Ｉｋｅｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ２００４，１２６（１０），３０４８の方法によって製造することができる。適当には、保護基Ｐは、ＢＯＣ基のようなカルバミン酸保護基である。式（ＩＩ）の化合物を製造するための更なる適した方法は、国際特許出願ＷＯ２００４／０３２８３６（例えば３１−３２頁参照）及びその中の参考文献中に見出すことができる。
【０１７６】
工程ａ）のために適したカップリング条件は、酸及び塩基をいっしょにカップリングするために当技術において既知のもののいずれか、例えば当技術において既知の標準的なペプチドカップリング試薬、或いは例えば、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在中の、所望により塩基、例えばトリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキルピリジンの存在中の、カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ−ジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及びジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣＩ）である。適した溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを含む。カップリング反応は、都合よくは−４０ないし４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０１７７】
保護基Ｐの除去は、当技術において既知のいずれもの適した方法によって達成することができる。Ｐが、ＢＯＣ基のようなカルバミン酸基である場合、ＢＯＣ基の加水分解は、酸水溶液、例えばジオキサン中のＨＣｌ水溶液を使用して達成することができる。ＨＣｌのような酸による処理のような保護基Ｐの除去のために適した条件は、式（Ｉ）の化合物の塩の形成となることができ、これは、所望により、遊離塩基の形態を得るために、又は別の方法として（医薬的に受容可能な）塩を得るために処理することができる。
【０１７８】
Ａがフェニレンであり、そして以下の式：
【０１７９】
【化５８】
2008502667.tif 000060
【０１８０】
が単結合であり、そしてＲ１０が水素である式（ＩＩＩａ）の化合物は、３−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オン塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１９８５，１５１１−１６）から製造することができる。Ａがフェニレンであり、そして以下の式：
【０１８１】
【化５９】
2008502667.tif 000061
【０１８２】
が二重結合である式（ＩＶ）の化合物は、例えば塩酸中の塩化スズ（ＩＩ）を使用する以下の式（Ｖ）の化合物の還元的環化、それに続く例えばトリフルオロ酢酸を使用するＢｏｃ保護基の除去によって調製することができる。式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物の反応によって、式（ＶＩＩ）の化合物との、塩基、例えばテトラメチルグアニジンの存在中で反応によって調製することができる。式（ＶＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献中に記載されている。
【０１８３】
【化６０】
2008502667.tif 000062
【０１８４】
Ａが、ヘテロシクリレンである式（ＩＩＩａ）の化合物は、適当に官能化された複素環
の環化から調製することができる。例えば、Ａが、縮合したピリジンである場合、以下の式（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）：
【０１８５】
【化６１】
2008502667.tif 000063
【０１８６】
の化合物は、適当に置換されたメチルニトロピリジン又はアミノピリジンから、以下のスキーム２及び３によって調製することができる：−
【０１８７】
【化６２】
2008502667.tif 000064
【０１８８】
工程１及び２は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８，５４（２３），６３１１−６３１８中に記載されている方法によって行うことができる。
工程３は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２（５），４８７中に記載されている方法によって行うことができる。
【０１８９】
工程４に示したようなオレフィンの不斉的水素化反応は、公知であり（例えば、Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １９９３，１１５，１０１２５−１０１３８を参照）、そしてホモキラルな最終生成物に導く。
【０１９０】
工程５は、別の方法として、エステルを加水分解し、そして得られた酸を、ＥＤＣＩ又はＤＣＣＩのようなカルボジイミドで活性化することによって、或いは酸塩化物、又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような活性化されたエステルを調製することによって行うことができる。適した塩基は、トリエチルアミン又はジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような有機塩基、或いは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。
【０１９１】
工程６において、Ｘは、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｅｓｙｌである。工程７において、ジクロロメタンのような別の溶媒、又はトリフルオロ酢酸のような他の酸を使用することができる。
【０１９２】
【化６３】
2008502667.tif 000065
【０１９３】
工程１、２、３及び４は、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９８３，４８，３４０１−３４０８中に記載されている。
先に記載され、そしてスキーム２及び３に示した方法は、更に他の異性体のピリジン又は一つより多い窒素を含有する６員の複素環に適用することもできる。
【０１９４】
ニトロピリジン誘導体から異性体のピリジンへの経路は、以下のスキーム中に例示されている：
【０１９５】
【化６４】
2008502667.tif 000066
【０１９６】
【化６５】
2008502667.tif 000067
【０１９７】
【化６６】
2008502667.tif 000068
【０１９８】
Ａがヘテロアリーレンであり、そして橋頭窒素がある式（ＩＩＩａ）の化合物、例えば以下の式（ＩＩＩｅ）：
【０１９９】
【化６７】
2008502667.tif 000069
【０２００】
の化合物は、Ｐがトリフェニルメチルのようなアミノ保護基である以下の式（ＶＩＩＩ）：
【０２０１】
【化６８】
2008502667.tif 000070
【０２０２】
の化合物の環化によって調製することができる。この転換は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、溶媒、例えばエタノール中で還流まで加熱することによって誘導される。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＸ）：
【０２０３】
【化６９】
2008502667.tif 000071
【０２０４】
の化合物から、Ｐｄ／Ｃのような触媒を使用する周囲温度における水素化、それに続く適宜にＲ１０の導入、例えば第一アミノ基のアルキル化によって調製することができる。
式（ＩＸ）の化合物は、以下の式（Ｘ）及び（ＸＩ）：
【０２０５】
【化７０】
2008502667.tif 000072
【０２０６】
の化合物から、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応のための既知の条件（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９６７，４０，２３８０）を使用して調製することができる。
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、商業的に入手可能である。
【０２０７】
Ａがヘテロアリーレンであり、橋頭異種原子がある式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩｅ）の化合物を製造するために示したものと、類似の化学反応によって製造することができる。
【０２０８】
Ａがフェニレンであり、そしてＲ４が水素である以下の式（ＸＩＩ）：
【０２０９】
【化７１】
2008502667.tif 000073
【０２１０】
のような式（ＩＩＩｂ）の化合物は、Ｉｓｈａｉ等（Ｉｓｈａｉ，Ｄ．Ｂｅｎ；Ｓａｔａｔｙ，Ｉ．；Ｐｅｌｅｄ，Ｎ．；Ｇｏｌｄｓｈａｒｅ，Ｒ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；４３；２；１９８７；４３９−４５０）の方法によって製造することができる。Ａがヘテロアリーレンである式（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物のために先に記載したものと類似の方法によって製造することができる。
【０２１１】
以下の式：
【０２１２】
【化７２】
2008502667.tif 000074
【０２１３】
が単結合であり、Ｒ４がＨであり、そしてＲ１０がアルキル又は官能化されたアルキル基である式（ＩＩＩａ）の化合物は、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ１０がＨである式（ＩＩＩａ）の化合物を、塩基、例えば水素化ナトリウム、続いてヨードメタンのようなアルキル化剤又は臭化４−フルオロベンジルのような官能化されたアルキル化剤で処理することによって調製することができる。
【０２１４】
以下の式：
【０２１５】
【化７３】
2008502667.tif 000075
【０２１６】
が単結合であり、そしてＲ４及びＲ１０の両方がアルキル又は官能化されたアルキル基である式（ＩＩＩａ）の化合物は、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ１０がＨである式（ＩＩＩａ）の化合物を、２当量又はそれより多い水素化ナトリウムのような塩基、続いて２当量又はそれより多いアルキル化剤或いは官能化されたアルキル化剤で処理することによって調製することができる。
【０２１７】
以下の式：
【０２１８】
【化７４】
2008502667.tif 000076
【０２１９】
が単結合であり、Ｒ４がアルキルであり、そしてＲ１０がＨである式（ＩＩＩａ）の化合物は、４−メトキシベンジルのような保護基をＲ１０として導入するために先に記載したような方法を使用し、次いでＲ４において更にアルキル化し、続いて例えば接触水素化によってＲ１０保護基を除去することによって調製することができる。
【０２２０】
以下の式：
【０２２１】
【化７５】
2008502667.tif 000077
【０２２２】
が二重結合であり、Ｒ４及びＲ１０がＨであり、そしてここにおいてＲ１１が置換されたフェニルである式（ＩＩＩａ）の化合物は、例えば酢酸及び硫酸の混合物中の、Ｒ４がアシル基、例えばアセチルである対応する化合物の加水分解によって調製することができる。Ｒ４がアセチルであるこのような化合物は、以下の式（ＸＩＩＩ）：
【０２２３】
【化７６】
2008502667.tif 000078
【０２２４】
の化合物の、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在中の環化によって調製することができる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｎ−アセチルグリシンの、式（ＸＩＶ）のアミノケトンとの、クロロギ酸イソブチルのようなカップリング剤の存在中の反応によって調製される。式（ＸＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は標準的な方法によって容易に調製される。
【０２２５】
以下の式：
【０２２６】
【化７７】
2008502667.tif 000079
【０２２７】
が単結合であり、Ａがフェニレンであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ１０がＯＭｅであり、そしてＲ１１がフェニルである式（ＩＩＩａ）の化合物は、以下の式（ＸＶ）：
【０２２８】
【化７８】
2008502667.tif 000080
【０２２９】
のＮ−メトキシジフェニルアラニン誘導体から、例えばビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼンの存在中の酸化的環化、それに続く酸性の脱保護によって調製することができる。３位のキラリティーは、適当な（Ｒ）又は（Ｓ）Ｎ−メトキシジフェニルアラニン誘導体を使用することによって規定することができる。環化の生成物は、主としてｔｒａｎｓ−であり、（３Ｒ，４Ｓ）又は（３Ｓ，４Ｒ）ジアステレオ異性体のいずれかの形成となる。フェニル環に置換基を有する式（ＸＶ）の化合物の環化は、異性体の混合物に導くことができ、これは、今度は例えばクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０２３０】
式（ＸＶ）の化合物は、適当に置換されたジフェニルアラニン誘導体の、メトキシルアミンとの、カップリング剤、例えばＥＤＡＣの存在中の縮合によって調製することができる。
【０２３１】
Ｃ−３において（Ｓ）立体構造を有する式（ＸＶＩ）の化合物は、３−アミノ−２−ブロモピリジンの、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニン酸メチルの、亜鉛金属との、クロロトリメチルシランの存在中の反応から得られる有機亜鉛試薬との反応によって調製することができる。Ｃ−３において（Ｒ）立体構造を有する式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｄ−アラニン酸メチルから出発して、同様に調製することができる。
【０２３２】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるもの、例えばＲ２は、標準的な芳香族置換反応によって導入しするか、又は上述の方法に先立つ又はその直後の慣用的な官能基の改変によって発生することができ、そしてこのようなことは本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応は、式（Ｉ）の一つの化合物を、式（Ｉ）のもう一つの化合物に転換することができる。このような反応及び改変は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入；及びハロゲン基の導入を含む。改変の特別な例は、例えばニッケル触媒による接触水素化、又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルカンスルフィニル又はアルカンスルホニルへの酸化を含む。
【０２３３】
商業的に入手可能でない場合、先に記載したもののような方法のために必要な出発物質は、標準的な有機化学の技術、既知の構造的に同様な化合物の合成のための類似である技術、上記に与えた参考文献中に記載され又は例示されている技術、或いは先に記載した方法又は実施例中に記載されている方法に類似である技術から選択される方法によって製造することができる。
【０２３４】
先に記載したような合成方法のための出発物質の多くは、商業的に入手可能であるか及び／又は広く科学的文献中に報告されているか、又は商業的に入手可能な化合物から化学的文献中に報告されている方法の適応形態を使用して製造することができることは注目される。読者は、反応条件及び試薬の一般的な指針に対して、更にＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９２を参照されたい。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物に対するいくつかの中間体も、更に新規であり、そしてこれらが本発明の別個の独立した側面として提供されることは認識されるものである。
本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの敏感な基を保護することが必要及び／又は好ましいことであることができることも、更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい事例は、このような保護のための適した方法として、当業者にとって既知である。慣用的な保護基は、標準的な慣行によって使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。
【０２３６】
保護基は、当該保護基の除去のために適当であると文献中に記載されているか、又は当業者にとって既知であるいずれもの都合のよい方法によって除去することができ、このような方法は、分子中の他の場所の基の最小の妨害を伴って保護基の除去が行われるように選択される。
【０２３７】
従って、反応物が、例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述した反応中これらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【０２３８】
ヒドロキシ基のために適した保護基の例は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、トリメチルシリルのようなシリル基、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物又は酸水溶液によって除去することができ；或いはベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒の存在中の水素化によって除去することができる。
【０２３９】
アミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護の条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基或いはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、又はルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のための適した別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン又は２−ヒドロキシエチルアミンによる、或いはヒドラジンによる処理によって除去することができる、フタロイル基である。
【０２４０】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えば、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基、又は例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができる、例えばｔ−ブチル基、或いは例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる、例えばベンジル基である。
【０２４１】
樹脂も、更に保護基として使用することができる。
保護基は、合成中のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができるか、又はこれらは、その後の反応工程又は仕上げ中に除去することができる。
【０２４２】
当業者は、上記の参考文献、及びその中の付随する実施例、そして更に本明細書中の実施例中に含有され、そして言及されている情報を使用し、そして適合して、必要な出発物質、及び生成物を得ることが可能であるものである。
【０２４３】
いずれもの保護基の除去及び医薬的に受容可能な塩の形成は、標準的な技術を使用する当業者の技術の範囲内である。更に、これらの工程の詳細は、本明細書中で先に提供されている。
【０２４４】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要な場合、これは、光学的に活性な出発物質（例えば、適した反応工程の不斉的導入によって形成された）を使用して、上記の方法の一つを行うことによって、又は標準的な方法を使用する化合物又は中間体のラセミの形態の分割によって、或いはジアステレオ異性体（製造された場合）のクロマトグラフィー的分離によって得ることができる。酵素的技術も更に光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のために有用であることができる。
【０２４５】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、これは、上記の方法の一つを純粋な幾何異性体を出発物質として使用して行うことによって、又は幾何異性体又は中間体の混合物の標準的な方法を使用する分割によって得ることができる。
【０２４６】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２４７】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散可能な粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末として）、又は非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【０２４８】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬的賦形剤を使用して、慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０２４９】
錠剤の製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性の希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、並びにアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されていないか、或いはその崩壊及び胃腸管内における活性成分のその後の吸収を変更するために、又はその安定性及び／又は外観を改良するためのいずれかのために、いずれの場合も当技術において公知の慣用的な被覆剤及び方法を使用して被覆されていることができる。
【０２５０】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性の固体の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が、水又はピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルとしての形態であることができる。
【０２５１】
水性懸濁液は、一般的に、活性成分を微細に粉末化された形態で、一つ又はそれより多いカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、或いはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤といっしょに含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルタームのような）を含有することもできる。
【０２５２】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって調剤することができる。油性懸濁液は、更に密蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に記述したもののような甘味剤、及び芳香剤を、口に合う経口製剤を提供するために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０２５３】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散可能な粉末及び顆粒は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤といっしょに含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に先に記述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【０２５４】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳剤の形態であることもできる。油相は、オリーブ油若しくはピーナツ油のような植物油、又は例えば液体パラフィンのような鉱油、或いはこれらのいずれもの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズのような天然に存在するホスファチド、レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような前記の部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳液は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【０２５５】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルターム又はスクロースのような甘味剤と調剤することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【０２５６】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、既知の方法によって、先に記述した一つ又はそれより多い適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して調剤することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることができる。
【０２５７】
吸入による投与のための組成物は、微細に分割された粉末又は液滴のいずれかのエアゾールとして含有される活性成分を投与するために計画された、慣用的な加圧式のエアゾールの形態であることができる。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾール器具は、都合よくは計量された量の活性成分を投与するために計画される。
【０２５８】
製剤の更なる情報に対して、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻、２５．２章を参照されたい。
【０２５９】
単一の剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と混合される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に例えば、０．５ｍｇないし２ｇの活性剤を、適当な、そして全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。単位投与剤形は、一般的に約１ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分を含有するものである。投与の経路及び投与量管理についての更なる情報に関して、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻、２５．３章を参照されたい。
【０２６０】
本発明の更なる側面によれば、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のための、本明細書中で先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２６１】
本出願人等は、本発明の化合物が、ＤＰＰ−ＩＶを阻害し、そして従って、その血糖を低下する効果に対して重要性があることを見出している。
本発明の更なる特徴は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩である。
【０２６２】
好都合には、これは、ヒトのような温血動物においてＤＰＰ−ＩＶを阻害するための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である。
特にこれは、ヒトのような温血動物において糖尿病を治療するための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である。
【０２６３】
従って、本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるＤＰＰ−ＩＶの阻害において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２６４】
従って本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における糖尿病の治療において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２６５】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物においてＤＰＰ−ＩＶを阻害することにおいて使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２６６】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における糖尿病の治療における使用のための、本明細書中で先に定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な賦形剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０２６７】
本発明の更なる特徴によれば、ＤＰＰ−ＩＶを阻害するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２６８】
本発明の更なる特徴によれば、糖尿病を治療するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物において、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２６９】
先に記述したように、特定の疾病状態の療法的又は予防的治療のために必要な投与量の大きさは、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。好ましくは、１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日量が使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特定の経路及び治療される病気の重度によって必然的に変化するものである。従って、最適な投与量は、いずれもの特定の患者を治療する医師によって決定されることができる。
【０２７０】
先に記述したように、本発明中で定義した化合物は、ＤＰＰ−ＩＶの活性を阻害するその能力のために重要性がある。従って本発明の化合物は、糖尿病、更に具体的には２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及びそれから起こる合併症（例えば網膜症、神経障害及び腎傷害）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時糖障害の症状、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群、関節炎、骨粗鬆症、肥満症及び肥満症関連の疾患、末梢血管疾病（間欠性跛行を含む）、心不全及びある種の心筋症、心筋虚血、脳虚血及び再潅流、筋力低下、高脂肪血症、アルツハイマー病、アテローマ性動脈硬化症、不妊症、多膿胞性卵巣症候群、各種の免疫調節性疾病（乾癬のような）、ＨＩＶ感染、炎症性大腸疾患症候群、炎症性大腸疾病（クローン病及び潰瘍性大腸炎のような  を含むある範囲の疾病状態の予防、遅延又は治療のために有用であることができる。
【０２７１】
更なる側面において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩は、先に列挙した疾病状態を含み、それに制約されるものではないが、ＤＰＰ−ＩＶ活性が関係する各種の疾病状態を予防、遅延又は治療するために他の療法剤との組合せで投与することができる。
【０２７２】
例えば、２型糖尿病を予防、遅延又は治療するために、本発明の化合物又はその医薬的に受容可能な塩は、療法的に有効な量の一つ又はそれより多い式（Ｉ）の他の化合物及び／又は一つ又はそれより多い以下の薬剤（類）との組合せで投与することができる：
１）インスリン及びインスリン類似体；
２）スルホニルウレア、食後血糖調節剤及びグルコキナーゼ活性化剤を含むインスリン分泌促進物質；
３）インクレチン作用を改良する薬剤（例えばＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲガンマアゴニスト及び組合わせたＰＰＡＲアルファ及びガンマ活性を持つ薬剤を含むインスリン抵抗性改善剤；
５）肝臓の糖バランスを調節する薬剤（例えばビグアニド、フルクトース１、６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化物質）；
６）腸からの糖の吸収を減少するために設計された薬剤（例えばアルファグルコシダーゼ阻害剤）；
７）腎臓による糖の再吸収を防止する薬剤（ナトリウムグルコーストランスポーター阻害剤）；
８）長期の高血糖の合併症を治療するために設計された薬剤（例えばアルドースレダクターゼ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤）；
９）肥満症を治療する（例えば食欲抑制剤）、又はエネルギー消費を増加するために使用される薬剤；
１０）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えばフィブラート）、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、胆汁酸捕捉剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、脂肪分解の阻害剤のような抗異脂肪血症剤；
１１）ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、アルファ受容体アンタゴニスト及び利尿剤のような抗高血圧症剤；
１２）抗血栓剤、線維素溶解の活性化剤及び抗血小板剤、トロンビンアンタゴニスト、活性化第Ｘ因子阻害剤、活性化第ＶＩＩ因子阻害剤、抗血小板剤並びに抗血液凝固剤のような止血調節剤；
１３）グルカゴンの作用と拮抗する薬剤；及び
１４）非ステロイド系抗炎症剤及びステロイド系抗炎症剤のような抗炎症剤。
【０２７３】
療法的医薬におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に新しい療法剤に対する探求の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような研究室動物におけるＤＰＰ−ＩＶの阻害剤の効果の評価のためのｉｎ−ｖｉｔｒｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏの試験系の開発及び標準化における薬理学的道具としても有用である。
【０２７４】
先に示したように、全ての化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な塩は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害することにおいて有用である。ＤＰＰ−ＩＶを阻害する式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な酸付加塩の能力は、ヒト大腸癌腫細胞抽出物からのＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害する試験化合物の能力を測定するｃａｃｏ−２ＤＰＰ−ＩＶアッセイを使用して、証明することができる。ヒト大腸癌腫細胞系Ｃａｃｏ−２は、アメリカ培養細胞系統保存機関から得た（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ３７）。ＤＰＰ−ＩＶ発現を誘発する細胞の分化は、Ｒｅｉｓｈｅｒ等（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．９０，ｐｇｓ．５７５７−５７６１（１９９３））によって記載されているようにして達成した。細胞抽出物を、ｐＨ８．０の、１０ｍＭのトリスＨＣＩ、０．１５ＭのＮａＣｌ、０．０４ｔ．ｉ．ｕ。のアプロチニン、０．５％のノニデット−Ｐ４０中で可溶化された細胞から、細胞の細片を除去するために３５，０００ｇで３０分間４℃で遠心して調製する。
【０２７５】
比色アッセイは、アッセイ緩衝液（ｐＨ７．４の２５ｍＭのトリスＨＣｌ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ−ｘ−１００）中の１０ｕｌの最終体積の、２０μｌの可溶化されたＣａｃｏ−２タンパク質又は精製されたブタ腎臓ＤＰＰ−ＩＶを、マイクロタイタープレートに加えることによって行われる。室温で１０分間のインキュベーション後、反応を、１０μｌの０．５ｍＭの基質（Ｈ−グリシン−プロリン−ｐＮＡ；ｐＮＡはｐ−ニトロアニリンである）を加えることによって開始する。最終アッセイ体積は、１００μｌである。反応は、室温で１０分間行われ、この時間後、２０μＩの体積のｐＨ４．５の酢酸ナトリウム緩衝液を加えて、反応を停止する。試験化合物は、典型的には１０μｌの添加として加えられ、ｐ−ニトロアニリンを含まない標準曲線を、アッセイ緩衝液中のｐＮＡを含まない０−５００μＭの溶液を使用して生成する。生成された曲線は直線であり、そして基質の消費（開裂した基質のｎｍｏｌｓ／分の触媒活性）の内挿のために使用する。終点は、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓのマイクロタイタープレートリーダーで４０５ｎｍの吸光度を測定することによって決定する。
【０２７６】
ＣａＣｏ２抽出物の活性は、更にＫｕｂｏｔａ等（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．８９，ｐｇｓ．１９２−１９７（１９９２））中に記載されているアッセイの改良された変法を使用して測定される。アッセイは、１０ｕｌの最終体積のアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４の、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭのＮａＣｌ、８０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中の１０μｇの可溶化されたＣａｃｏ−２タンパク質を、マイクロタイタープレートのウェルに加えることによって行われる。室温で１０分間のインキュベーション後、反応を、０．５ｍＭの基質（Ｈ−グリシン−プロリン−ＡＭＣ；ＡＭＣは７−アミノ−４０−メチルクマリンである）を含有する１０μｌのインキュベーション緩衝液の添加によって開始する。プレートを室温（暗黒中）で１０分間置く。試験化合物は、典型的には１０μｌの添加として加えられ、そして最終アッセイ緩衝液の体積は、１００μｌである。反応を１０μｌの０．５ｍＭの基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンを１０分間で加えることによって開始し、その時間後、２０μＩの体積のｐＨ４．５の酢酸ナトリウム緩衝液を加えて、反応を停止する。１０分間の反応後、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ蛍光計を使用して、蛍光を測定する（励起３６０ｎｍ、放射４６５ｎｍ）。ＡＭＣを含まない標準曲線を、アッセイ緩衝液中のＡＭＣを含まない０−５０μＭの溶液を使用して生成する。生成された曲線は直線であり、そして基質の消費の内挿のために使用される（開裂した基質のｎｍｏｌｓ／分の触媒活性）。ＩＣ５０として表示される試験化合物のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としての効力を、１１点の用量−反応曲線から、４パラメーターロジスティック関数を使用して計算する。
【０２７７】
このアッセイを使用して、化合物は、一般的にＩＣ５０＜１００μＭ、好ましくは＜１０μＭ、そして更に好ましくは＜１μＭを持つ活性を示す。実施例１は、ＩＣ５０＝０．５８μＭを示す。
【０２７８】
ＤＰＰ−ＩＶを阻害する式（Ｉ）の化合物、及びその対応する医薬的に受容可能な酸付加塩の能力も、更に先に記載したアッセイの改良された変法を使用して、ヒト及びラットの血漿中のＤＰＰ−ＩＶ活性に対する試験化合物の効果を測定することによって証明することができる。簡単には、５−１０μｌの血漿が、９６ウェルの平底マイクロタイタープレートに、ＣａＣｏ２抽出物の代わりに加えられ、最終アッセイ体積は、１００μｌである。先のアッセイのように、ＩＣ５０として表示されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としての試験化合物の効力は、１１点の用量−反応曲線から４パラメーターロジスティック関数を使用して計算される。
【０２７９】
上記において、本明細書中に記載された、本発明の化合物の他の医薬組成物、過程、方法、使用及び医薬の製造の特徴、別の及び好ましい態様も、更に適用される。
【実施例】
【０２８０】
本発明は、ここに以下の実施例によって例示されるものであり、ここにおいて他に記述されない限り：
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８−２５℃の範囲の温度で、そしてアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して減圧（６００−４０００パスカル；４．５−３０ｍｍＨｇ）下で６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーによる精製は、他に記述しない限り、一般的にシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。カラムクロマトグラフィーは、一般的にＲｅｄｉｓｅｐＴＭ（例えば、Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ，Ｈｉｔｃｈｉｎ，Ｈｅｒｔｓ，ＵＫから入手可能）又はＢｉｏｔａｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ，Ｈｅｒｔｆｏｒｄ，Ｈｅｒｔｓ，ＵＫ）のような充填済みシリカカートリッジ（４ｇから４００ｇまで）を使用して、ポンプ及び画分収集装置を使用して溶出して行った。別のクロマトグラフィーを、ＩＳＯＬＵＴＥ充填済みシリカカートリッジ（１０ｇから５０ｇ）（例えば、ＩＳＴ，Ｄｙｆｆｒｙｎ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｐａｒｋから入手可能）を使用して行い、この場合溶出及び画分の収集は、人為的に行った。
【０２８１】
（ｉｖ）一般的に、反応の経過は、ＴＬＣによって追跡し、そして反応時間は、例示のみとして与えられている；
（ｖ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な工程開発によって得ることができるものではない；調製は、より多くの物質が必要な場合繰り返した；
（ｖｉ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、他に記述しない限り、３００ＭＨｚ（一般的にＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００を使用して）又は４００ＭＨｚ（一般的にＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ４００を使用して）の磁界強度（プロトンに対して）を持つ、核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値は、他に記述しない限り、ペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して、デルタスケールで測定され、そしてピークの多重度は、以下：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；のように示す
（ｖｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）の項で与えられる；
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＨＰＬＣ部分が、一般的にＡｇｉｌｅｎｔ  １１００又はＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０＆２７９５）機器のいずれかを含んでなり、そして酸性溶出剤（例えば、０−９５％間の水／５％の、５０：５０の水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）混合物中の１％のギ酸を伴うアセトニトリルの勾配を使用する；又はアセトニトリルの代わりにメタノールを伴う同等の溶媒系を使用する）、又は塩基性溶出剤（例えば、０−９５％間の水／５％の、アセトニトリル中の０．１％の８８０アンモニアの混合物を伴うアセトニトリル）のいずれかで溶出する、Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ、５０×２ｍｍカラム（又は同様な）で行われ；そしてＭＳ部分が、一般的にＷａｔｅｒｓのＺＱ分光計を含んでなるＬＣＭＳ装置によって発生させた。
【０２８２】
エレクトロスプレー（ＥＳＩ）の正及び負の基本ピーク強度に対するクロマトグラム、及び２２０−３００ｎｍのＵＶの全吸光度のクロマトグラムを発生させ、そしてｍ／ｚの値が与えられる；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告され、そして他に記述しない限り、引用される値は（Ｍ＋Ｈ）である；
（ｘ）適したマイクロ波反応器は、“Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ”、“ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ”、“Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｓｉｘｔｙ”及び“Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ｅｉｇｈｔ”を含む。
【０２８３】
（ｘｉ）以下の略語：
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＥ        ジメトキシエタン
ＭｅＯＨ      メタノール
ＥｔＯＨ      エタノール
Ｈ２Ｏ        水
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ（ＥＤＡＣ）１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ−イミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＥＡＤ      アゾジカルボン酸ジエチル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
ＨＡＴＵ      ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム
ＤＭＴＭＭ    塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム
ＨＰＬＣ      高性能液体クロマトグラフィー
ＭＰＬＣ      中圧液体クロマトグラフィー
Ｂｏｃ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＮＨ３        アンモニア
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
ＤＭＡ        Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＨＢＴＵ      Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
を使用することができる。
【０２８４】
実施例１：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド
【０２８５】
【化７９】
2008502667.tif 000081
【０２８６】
｛（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１、１．２７ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍの溶液（１０ｍｌ）で処理した。得られた溶液を周囲温度で４日間撹拌し、その時点で沈殿物が形成した。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）及び過剰の飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機物を飽和食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで濾過し、そして蒸発して、表題化合物（３１６ｍｇ、９３％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：２．２０（ｍ，４），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４２。
【０２８７】
中間体１：｛（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８８】
【化８０】
2008502667.tif 000082
【０２８９】
３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＣＡＳ登録番号：３５８４９−３１−１、１．６９ｍｍｏｌ、３３５ｍｇ）の塩酸塩を、無水のＤＣＭ（１０ｍｌ）中に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡ（３４８μｌ、２ｍｍｏｌ）で処理して、透明な溶液を得た。これを更に（［（１Ｒ）−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、１．６９ｍｍｏｌ、６６４ｍｇ）で処理した。反応混合物を周囲温度で概略６６時間攪拌した。得られた懸濁液を２５０ｍｌの水及び２５０ｍｌのＤＣＭで処理した。激しく攪拌した後、不溶性物質を収集し、ＤＣＭで洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物（５８０ｍｇ、７８％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．２９（ｓ，９Ｈ），２．３８（ｍ，２），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ）．４．４６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ４６４，（Ｍ−Ｈ）−  ４４０。
【０２９０】
中間体２：［（１Ｒ）−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９１】
【化８１】
2008502667.tif 000083
【０２９２】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（Ｐｅｐｔｈｃｈ，ＣＡＳ登録番号２１８６０８−９８−１、１０．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４．０９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍｌ）中の混合物を、ＥＤＡＣ（７．７８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩室温で攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そして１ＭのＨＣｌ溶液及び重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を、シリカのＭＰＬＣ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）；１００％ＤＣＭから２０％酢酸エチル／ＤＣＭの勾配で溶出）で精製して、表題化合物を、無色の固体（７．２８ｇ、５５％）として得た  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８０（ｓ，９Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．９２−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：４１７（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９３】
実施例２：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド
【０２９４】
【化８２】
2008502667.tif 000084
【０２９５】
｛（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３、１．６ｍｍｏｌ、７０４ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌの溶液（４ｍｌ）で処理して、即時に沈殿物を得た。得られた溶液を周囲温度で４日間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）及び過剰の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間に分配した。有機物を飽和食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濾過し、そして蒸発して、表題化合物（１８４ｍｇ、５４％）を、無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  １．７５，（幅広線，２Ｈ），２．１８（ｍ，１），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４３。
【０２９６】
中間体３：｛（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９７】
【化８３】
2008502667.tif 000085
【０２９８】
３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの二塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：６００１５７−６７−３，［ＰＣＴ国際特許出願（２００３），ＷＯ２００３０７４５３２］、２．００ｍｍｏｌ、６７３ｍｇ）を、無水のＤＣＭ（２０ｍｌ）中に懸濁し、そしてＤＩＰＥＡ（６９７μｌ、４ｍｍｏｌ）で処理して、透明な溶液を得た。これを更に、更なるＤＣＭ（１０ｍｌ）を伴って、［（１Ｒ）−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、７８９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。殆んど透明な溶液を周囲温度で１．５時間攪拌した。得られた透明な溶液をＤＣＭ（１２０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）の混合物で処理して、ゼラチン状の固体を得た。これを収集し、ＤＣＭで洗浄し、そしてフィルター上で乾燥して、表題化合物を非晶質の固体（７６７ｍｇ、８６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．２９（ｓ，９Ｈ），２．３８（ｍ，２），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ）．４．６０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋  ４６５，（Ｍ−Ｈ）−  ４４１。
【０２９９】
３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの単一の異性体は、Ｎ−Ｂｏｃで保護された化合物のそれぞれの単一の異性体の脱保護によって製造することができる。これらの保護された化合物は、以下の方法で製造することができる：
［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３００】
【化８４】
2008502667.tif 000086
【０３０１】
窒素下の冷却されたオーブンで乾燥されたフラスコに、亜鉛粉末（２．４５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を、続いて無水のＤＭＦ（９．１ｍｌ）及びクロロトリメチルシラン（１．２５ｍｌ、９．８９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１０分間激しく撹拌し、４０分間静置させ、溶媒をシリンジで除去し、そして残留物を真空下でヒートガンで５分間加熱し、そして冷却させた。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニン酸メチル（２．４５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（９．１ｍｌ）中の溶液を加え、そして懸濁液を３０分間激しく攪拌した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−２−ブロモピリジン（１．７１ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌させた。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、濾液を食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して、粗製の生成物を残した。残留物を１２０ｇのＲｅｄｉｓｅｐシリカカートリッジ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）；３０−８０％ＥｔＯＡｃ−イソヘキサンで溶出）で精製して、表題化合物を、固体（１．０４ｇ、５４％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４９（ｓ，９Ｈ），３．０９（ｔ，１Ｈ），３．６２−３．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．４７−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），８．２５−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ２８６（Ｍ＋Ｎａ）＋，２６４（ＭＨ）＋。
【０３０２】
［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０３】
【化８５】
2008502667.tif 000087
【０３０４】
［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｄ−アラニン酸メチルを、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨード−Ｌ−アラニン酸メチルの代わりに使用したことを除き、先に記載した方法を使用して５２％の収率で調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４９（ｓ，９Ｈ），３．０９（ｔ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．４７−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ２８６（Ｍ＋Ｎａ）＋，２６４（ＭＨ）＋。
【０３０５】
実施例３：（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド二塩酸塩
【０３０６】
【化８６】
2008502667.tif 000088
【０３０７】
｛（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イルカルバモイル）メチル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４、１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌの溶液（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応物を一晩攪拌したままにし、次いで真空中で蒸発した。得られた固体をエーテルで摩砕し、次いで濾過し、そして高真空下で乾燥して、生成物を、二塩酸塩（５３ｍｇ、５７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、酢酸−ｄ４を添加）：２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例３ａ及び３ｂ：（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド二塩酸塩のジアステレオ異性体（ＡＺ１２３０５１４９＆ＡＺ１２３１０２８６）
【０３０９】
【化８７】
2008502667.tif 000089
【０３１０】
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド（実施例３）の試料を、分離用ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム、Ｌｉｎａ  １０ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａ、１５０×２１．２ｍｍ、５から２３％へのＣＨ３ＣＮで２０分かけて溶出）を使用して、その成分のジアステレオ異性体に分離した。第１の異性体のＲＴは、１１．６８分であり、第２の異性体のＲＴは、１２．１７分であった。異性体の絶対立体構造は決定しなかった。
第１の溶出物のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
第１の溶出物のスペクトルデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
中間体４：｛（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１２】
【化８８】
2008502667.tif 000090
【０３１３】
マイクロ波反応管中に、ジオキサン（５ｍｌ）中の３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体５、８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ）−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、１５８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７３μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をマイクロ波によって１５０℃で２５分間加熱した。反応を同じ規模で、同じ条件下で繰返し、そして次いで二つの粗製反応混合物を仕上げ及び精製のために混合した。反応混合物を減圧下で蒸発し、そして得られた残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）及び１Ｍの塩酸（３０ｍｌ）間に分配した。有機層を分離し、そして１Ｍの塩酸（３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）、水（２×３０ｍｌ）及び食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発して、固体を残した。この固体をカラムクロマトグラフィー（溶出剤ＤＣＭから２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ）によって精製して、生成物（１０５ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３０（ｂｒｓ，９Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），１０．７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３１４】
中間体５：３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３１５】
【化８９】
2008502667.tif 000091
【０３１６】
中間体６から、中間体１４の中間体１３への転換のために以下に記載する方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．９０（ｔ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），９．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
中間体６：（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１８】
【化９０】
2008502667.tif 000092
【０３１９】
（２Ｚ）−３−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリル酸メチル（中間体７、３．１７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）中に懸濁し、そして炭素上のパラジウム触媒（５００ｍｇ、１０重量／重量％）を加えた。混合物を１気圧の水素下で、周囲温度で２４時間攪拌した。セライトを通す濾過によって触媒を除去した後、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって、比率が増加する酢酸エチル（０−１００％）を含有するイソヘキサンで溶出して精製した。揮発性物質を減圧下で蒸発し、次いで得られた固体をエーテルで摩砕し、そして生成物を濾過によって収集して、表題化合物（１．３ｇ、４６％）を、固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．４（ｓ，９Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｄ，１Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２６４。
【０３２０】
中間体７：（２Ｚ）−３−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリル酸メチル
【０３２１】
【化９１】
2008502667.tif 000093
【０３２２】
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）アクリル酸メチル（５．４７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１３５ｍｌ）中に溶解し、そして−７８℃に窒素下で冷却した。テトラメチルグアニジン（２．４２ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を−７８℃で更に１５分間攪拌した。次いで２−アミノニコチンアルデヒド（２．２５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液を滴下により加えた。添加が完了した後、攪拌を周囲温度で更に１８時間続けた。次いで溶液を水（１００ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を水（２×１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で蒸発して、黄色の固体を得た。これを更にシリカゲルのクロマトグラフィーによって、比率が増加する酢酸エチル（５０−１００％）を含有するイソヘキサンで溶出して精製して、表題化合物（３．１９ｇ、５９％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．４（ｓ，９Ｈ）；３．７（ｍ，３Ｈ）；６．０５（ｓ，２Ｈ）；６．６（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｂｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ），８．５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ：３９４。
【０３２３】
実施例４：（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド
【０３２４】
【化９２】
2008502667.tif 000094
【０３２５】
｛（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８）を、実施例３に記載したものと同様な方法を使用して脱保護した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，酢酸−ｄ４を添加）：２．８５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
中間体８：｛（１Ｒ）−１−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２７】
【化９３】
2008502667.tif 000095
【０３２８】
マイクロ波反応管中に、アセトニトリル（５ｍｌ）中の、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体６、５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（Ｐｅｐｔｅｃｈ，ＣＡＳ登録番号２１８６０９−００−８、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７２μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（４５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をマイクロ波によって１００℃で１０分間加熱した。反応を同じ規模で同じ条件下で繰返し、そして次いで二つの粗製の反応混合物を仕上げ及び精製のために混合した。反応混合物を真空中で蒸発して、淡黄色の固体を得た。この固体を水（約３０ｍｌ）及びＤＣＭ（約５０ｍｌ）間に分配した。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×約５０ｍｌ）で再抽出した。有機層を混合し、水（約３０ｍｌ）及び食塩水（約３０ｍｌ）で洗浄し、次いで固体まで蒸発した。この固体をエーテルで摩砕し、次いで濾過して、生成物を、オフホワイト色の固体（１２９ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３５（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｂｒｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３２９】
実施例５：（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド
【０３３０】
【化９４】
2008502667.tif 000096
【０３３１】
マイクロ波反応管に、アセトニトリル（５ｍｌ）中の、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，７−ナフチリジン−２−オン二塩酸塩（中間体９、８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ）−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、１３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９９μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をマイクロ波によって１５０℃で１５分間加熱した。反応を同じ規模で同じ条件下で繰返し、そして次いで二つの粗製の反応混合物を仕上げ及び精製のために混合した。反応混合物を減圧下で蒸発して、淡褐色の固体を得た。この固体を水で摩砕し、次いで濾過し、そして高真空下で乾燥して、粗製のＢｏｃで保護された化合物を得た。この化合物をジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁し、そして１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）で処理した。得られた反応物を一晩周囲温度で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして得られた残留物を１ＭのＮａＯＨ溶液（約２ｍｌ）及びＤＣＭ（約３０ｍｌ）間に分配した。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×約４０ｍｌ）で再抽出した。混合した有機層を蒸発して、残留物を得た。この残留物を１０ｇのＳＣＸ−２カラムに付加し、そしてＭｅＯＨ（約１００ｍｌ）で溶出した。次いで生成物を１％アンモニア／ＭｅＯＨを使用して溶出した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、生成物を、遊離塩基（１２５ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｂｒｍ，３Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
中間体９：３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０３３３】
【化９５】
2008502667.tif 000097
【０３３４】
中間体１０から、中間体１４の中間体１３への転換のために以下に記載する方法によって、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｓ，３Ｈ），１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
中間体１０：（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３６】
【化９６】
2008502667.tif 000098
【０３３７】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）アクリル酸メチル（中間体１１、Ｚ／Ｅ異性体の１０：１の混合物）（１．５７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、エタノール中に溶解し、そして炭素上の１０％パラジウム触媒（２５０ｍｇ）を加えた。混合物を１気圧の水素下で、周囲温度で６時間攪拌した。セライトを通す濾過によって触媒を除去した後、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出剤、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの０−１０％勾配）によって精製して、（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８４ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１．４（ｓ，９Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｍ，２Ｈ）；１０．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：２６４。
【０３３８】
中間体１１：２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）アクリル酸メチル
【０３３９】
【化９７】
2008502667.tif 000099
【０３４０】
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．７３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして窒素下で−７８℃に冷却した。テトラメチルグアニジン（６３８ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を−７８℃で更に１０分間攪拌した。３−ニトロイソニコチンアルデヒド（中間体１２、８０４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液を滴下により加えた。得られた深赤色の溶液を２時間−７８℃で撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の混合物中に注いだ。有機層を分離し、水（２×５０ｍｌ）及び食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で蒸発して、黄色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：イソヘキサン）によって精製して、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ニトロピリジン−４−イル）アクリル酸メチルを、Ｚ／Ｅ異性体の１０：１の混合物（１．５７ｇ、９２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．３（ｓ，９Ｈ）；１．４（ｓ，０．９Ｈ）；３．５５（ｓ，０．３Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；６．６（ｓ，０．１Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，０．１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，０．１Ｈ）；８．８（ｓ，１．１Ｈ）；８．８５（ｄ，１Ｈ）；９．２（ｓ，０．１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：３２２。
【０３４１】
中間体１２：３−ニトロイソニコチンアルデヒド
【０３４２】
【化９８】
2008502667.tif 000100
【０３４３】
４−メチル−３−ニトロピリジン（１．４３ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、そしてジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下の１４０℃で２時間加熱し、そして次いで減圧下で蒸発して、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−４−イル）エチレンアミンを、暗赤色の固体として得た。これを過ヨウ素酸ナトリウム（６．６１ｇ、３１ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ／水（１００ｍｌ）中の攪拌された溶液に周囲温度で一度に加えた。２時間周囲温度で攪拌した後、反応混合物を濾過し、そして固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。洗液を濾液と混合し、そして有機層を分離した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で蒸発して、褐色の固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、３−ニトロイソニコチンアルデヒド（９６０ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：７．８（ｄ，１Ｈ）；９．１５（ｄ，１Ｈ）；９．４（ｓ，１Ｈ）；１０．４（ｓ，１Ｈ）。
【０３４４】
実施例６：（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド
【０３４５】
【化９９】
2008502667.tif 000101
【０３４６】
マイクロ波反応管に、アセトニトリル（５ｍｌ）中の、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，７−ナフチリジン−２−オン二塩酸塩（中間体９、６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７９μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＡＣ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をマイクロ波によって１００℃で１２分間加熱した。反応を同じ規模で同じ条件下で繰返し、そして次いで二つの粗製の反応混合物を仕上げ及び精製のために混合した。反応混合物を真空中で蒸発して、淡黄色の固体を得た。この固体を水で摩砕し、次いで濾過し、そして高真空下で乾燥して、粗製のＢｏｃで保護された化合物を得た。この化合物をジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁し、そしてジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）で処理した。得られた反応物を一晩周囲温度で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして得られた残留物を１ＭのＮａＯＨ溶液（約２ｍｌ）及びＤＣＭ（約３０ｍｌ）間に分配した。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×約４０ｍｌ）で再抽出した。混合した有機層を蒸発して残留物を得た。この残留物を１０ｇのＳＣＸ−２カラムに付加し、そしてＭｅＯＨ（約１００ｍｌ）で溶出した。次いで生成物をメタノール中の１％アンモニアを使用して溶出した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発して、生成物を、遊離塩基（１２１ｍｇ、６６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３０（ｂｒｍ，３Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例７：（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド
【０３４８】
【化１００】
2008502667.tif 000102
【０３４９】
マイクロ波反応管に、アセトニトリル（５ｍｌ）中の、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（中間体１３、８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、［（１Ｒ）−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９９μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をマイクロ波によって１５０℃で１５分間加熱した。反応を同じ規模で同じ条件下で繰返し、そして次いで二つの粗製の反応混合物を仕上げ及び精製のために混合した。反応混合物を減圧下で蒸発して、淡褐色の固体を得て、これを水及び大体積のＥｔＯＡｃ及びＤＣＭの混合物間に分配し、わずかな固体が不溶のまま残った。有機層を分離し、次いでクエン酸及び水で洗浄した。クエン酸及び水の抽出物を混合し、そして真空中で蒸発して、オレンジ色のゴム状物を得て、これをＴＨＦ中に溶解し、そしてジオキサン中の４ＭのＨＣｌで処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで残留物まで濃縮し、これをＤＣＭ（約２０ｍｌ）及び２ＭのＮａＯＨ（約２ｍｌ）間に分配した。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（約１０ｍｌ）で再抽出し、次いで混合した有機層を残留物まで蒸発し、これをＳＣＸ−２クロマトグラフィー（１０ｇのＳＣＸ−２、ＭｅＯＨ次いで１％アンモニア／ＭｅＯＨ）を使用して精製した。得られた物質をＥｔＯＨ中に溶解し、そしてエーテル中の２ＭのＨＣｌ（約１ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発し、そして得られた固体をエーテルで摩砕し、次いで濾過し、そして高真空下で乾燥して、生成物を、塩酸塩（１８ｍｇ、７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，−酢酸−ｄ４  を添加）：２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ  １Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
中間体１３：３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０３５１】
【化１０１】
2008502667.tif 000103
【０３５２】
（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１４；１．２４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中の攪拌された溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌの溶液（６０ｍｌ）を加えた。反応物を室温で４８時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発して、固体を得た。この固体を高真空で３時間乾燥して、生成物を、二塩酸塩（１．２ｇ、１０９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：３．２５（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒｓ，４Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
中間体１４：（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５４】
【化１０２】
2008502667.tif 000104
【０３５５】
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（メトキシカルボニル）エテニル］４−ニトロピリジン−１−オキシド（中間体１５、１．０８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、そして炭素上のパラジウム触媒（２００ｍｇ、１０重量／重量％）を加えた。混合物を１気圧の水素下で、周囲温度で７２時間攪拌した。触媒をセライトを通す濾過によって除去した後、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の５％メタノールで溶出して精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、４５％）を、固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．４（ｓ，９Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ），７．０（ｂｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；１０．５（ｓ，１Ｈ）；  ＭＳ：２６４。
【０３５６】
中間体１５：３−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（メトキシカルボニル）エテニル］−４−ニトロピリジン−１−オキシド
【０３５７】
【化１０３】
2008502667.tif 000105
【０３５８】
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．６３３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、そして−７８℃に窒素下で冷却した。テトラメチルグアニジン（６０３ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を−７８℃で更に１５分間攪拌した。４−ニトロニコチンアルデヒド−Ｎ−オキシド（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，３５（１），７７−８２、８５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のスラリーを加え、そして−７８℃で３時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、そして水相を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を水（２×２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で蒸発して、黄色の油状物を得て、これをエーテルで摩砕して、表題化合物（１．０８ｇ、６４％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．３（ｓ，９Ｈ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，２Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：３３８（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例８：（Ｒ）−３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−ブタンアミド
【０３６０】
【化１０４】
2008502667.tif 000106
【０３６１】
実施例６のためと同様な方法を使用して、しかし３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン２（１Ｈ）−オン二塩酸塩を、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−オン二塩酸塩で置換えて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ：２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例９：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド二塩酸塩
【０３６３】
【化１０５】
2008502667.tif 000107
【０３６４】
ジオキサン（２．０ｍｌ）中のＨＣｌの４Ｍの溶液（２．０ｍｌ）を、｛（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−［（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１６；０．０６１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発して、表題化合物（０．４９ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：２．１３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
中間体１６：｛（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−［（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６６】
【化１０６】
2008502667.tif 000108
【０３６７】
［（１Ｒ）−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（中間体１７；１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中の混合物を、１００℃でマイクロ波中で５分間加熱した。冷却してから、懸濁物を濾過し、そして乾燥して、表題化合物（４３ｍｇ）を残した。濾液を濃縮し、そして逆相ｈｐｌｃカラム（５−９５％アセトニトリル水溶液）で精製して、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１．２７（ｓ，９Ｈ），２．３５−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６９（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｄ，１Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
中間体１７：３−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０３６９】
【化１０７】
2008502667.tif 000109
【０３７０】
中間体１８から、実施例９に記載した方法によって調製して、表題化合物を１００％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
中間体１８：（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７２】
【化１０８】
2008502667.tif 000110
【０３７３】
水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の０℃の窒素下の懸濁液に、（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ＰＣＴ国際特許出願（２００３）、ＷＯ２００３０７４５３２］（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を３０分間０℃で攪拌させた。ヨウ化メチル（０．０７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で１７時間攪拌させた。ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）を加え、そして有機相を食塩水（３×８０ｍｌ）で洗浄し、分離し、そして減圧下で濃縮して、粗製の生成物を残した。この濾液を逆相ＨＰＬＣカラム（５−９５％アセトニトリル水溶液）で精製して、表題化合物及び脱保護された物質の混合物（１２２ｍｇ）を得て、これを次の段階で直接使用した。
【０３７４】
実施例１０：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
【０３７５】
【化１０９】
2008502667.tif 000111
【０３７６】
中間体１９から、実施例９に記載した方法によって調製して、表題化合物を８４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：２．５６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
中間体１９：（（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−｛［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７８】
【化１１０】
2008502667.tif 000112
【０３７９】
中間体２０から、中間体１６のために記載した方法によって調製して、表題化合物を６２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１．２７（ｓ，９Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．８６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．７１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２８−８．３６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：５７３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３８０】
中間体２０：３−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０３８１】
【化１１１】
2008502667.tif 000113
【０３８２】
中間体２１から、中間体１７に記載した方法によって調製して、表題化合物を１００％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：３．４８−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７５（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，２Ｈ），７．３１−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
中間体２１：［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８４】
【化１１２】
2008502667.tif 000114
【０３８５】
中間体１８のために記載した方法によって、（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、臭化４−フルオロベンジルとの反応によって調製して、表題化合物を９６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（：１．４０（ｓ，９Ｈ），３．０６−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
実施例１１：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド
【０３８７】
【化１１３】
2008502667.tif 000115
【０３８８】
マイクロ波反応器を、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体５；４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（Ｉｋｅｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  ２００４，１２６（１０），３０４の方法によって調製；８８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ塩酸塩（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍｌ）で充填した。反応物を１００℃で１０分間加熱し、次いで実施例６と同じ方法を使用して仕上げ、そして脱保護（Ｂｏｃ基の除去）して、生成物（１９ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｂｒｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｂｒｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例１２：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド
【０３９０】
【化１１４】
2008502667.tif 000116
【０３９１】
反応を、実施例１１のためと同じ方法を使用して、しかし３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンで出発して行った。この場合、中間体のＢｏｃで保護された化合物は、１Ｈ  ＮＭＲ：１．２７（ｓ，９Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１０（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．１９（ｍ，５Ｈ），８．０８−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．２６（ｍ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｎａ）＋で特徴づけられた。実施例１１と同じ方法による保護基の除去により、生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ：２．５６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．５１．７．５８（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｔ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
実施例１３：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩
【０３９３】
【化１１５】
2008502667.tif 000117
【０３９４】
｛（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２２；１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍの溶液（５ｍｌ）で処理した。混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。生成物をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、そして濾過して、生成物（８１ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：２．８０−３．１６（４Ｈ，ｍ），７．０９−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．４１（４Ｈ，ｍ），８．１９（４Ｈ，ｓ），１１．１１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：４４０（Ｍ＋）。
【０３９５】
中間体２２：｛（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３９６】
【化１１６】
2008502667.tif 000118
【０３９７】
（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（８９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び３−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン［Ｃ．Ｊｕａｒｅｚ−Ｇｏｒｄｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２００２，３２（１９），２９５９−２９６３］（４８．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の混合物を、ＤＭＴＭＭ（８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、そして１Ｍの塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、｛（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、固体（１０４ｍｇ、７９％）として得た；ＭＳ  ４６２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３９８】
実施例１４：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド塩酸塩
【０３９９】
【化１１７】
2008502667.tif 000119
【０４００】
中間体２の反応によって、３−アミノ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン［米国特許第２００４００２４９５号］で、中間体４の調製のために記載したようなマイクロ波加熱、それに続く実施例１の調製のために記載したようなＢｏｃ保護基の除去によって調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ：３．０５（４Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，六重線），６．５０（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（３Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），８．１４（３Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｔ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ３７２（Ｍ＋）。
【０４０１】
実施例１５：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド
【０４０２】
【化１１８】
2008502667.tif 000120
【０４０３】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（０．２００ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．２６５ｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍｌ、０．６９７ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２３、０．１０３ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させ、溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を熱メタノール中に溶解し、冷却し、そして濾過して、２８１ｍｇの粗製の生成物を残した；ＭＳ  ４８３（Ｍ＋Ｎａ）＋。これを、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ）で処理し、そして混合物を周囲温度で３時間攪拌させた。溶媒を蒸発し、そして残留物を５−９５％のアセトニトリル／水の逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物をｍｐ−カーボネート（ｍｐ−ｃａｒｂｏｎａｔｅ）で処理して、表題化合物（０．０６０ｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１３−２．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９５（ｔ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２９（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例１６：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド二塩化水素塩
【０４０５】
【化１１９】
2008502667.tif 000121
【０４０６】
（３Ｒ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２４）を使用したことを除き、実施例１５のための上記のような方法。塩酸塩を、エーテルによる摩砕によって４８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ：２．６５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
中間体２３：（３Ｓ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン及び
中間体２４：（３Ｒ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物を、（ｒａｃ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン中間体５（６．０ｇ）の分離用ＨＰＬＣ（２回注入）による分離によって調製した。最初に溶出した鏡像異性体は、８８．４％ｅ．ｅ．の（３Ｓ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．７８ｇ）であり、２番目に溶出した鏡像異性体は、８２．７％ｅ．ｅ．の（３Ｒ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０２ｇ）であった。
【０４０８】
条件：
装置          Ｋｒｏｎｌａｂ
カラム        Ｍｅｒｃｋ  １００ｍｍ  ２０μｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ
溶出剤        ＭｅＯＨ
オーブン温度  周囲温度
流量          ２５０ｍｌ／分
波長          ２５０、２８０ｎｍ
試料濃度      １５ｍｇ／ｍｌ、ＭｅＯＨ
注入体積      ２００ｍｌ（３ｇ）
実施時間      ８０分。
【０４０９】
実施例１７：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド
【０４１０】
【化１２０】
2008502667.tif 000122
【０４１１】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（１．５０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８６４ｍｌ、４．９５ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２３、０．７３４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌させ、溶媒を蒸発によって除去し、そして残留物を沸騰メタノール中に溶解し、冷却し、そして濾過した。固体を水（５０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で連続して洗浄し、そして次いで真空中で乾燥して、Ｂｏｃで保護された生成物、ＭＳ  ５０１（Ｍ＋Ｎａ）＋を、無色の固体として残した。
【０４１２】
これをジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）で処理し、そして混合物を周囲温度で１５時間撹拌させた。揮発性物質を除去し、そして残留物を水（２０ｍｌ）中に取込み、そして溶液が塩基性（ｐＨ１０）になるまで２ＭのＮａＯＨを加えた。得られた固体を濾過して取出し、そして水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物（１．３６ｇ、８０％）を、無色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１．８１（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），４．５１（五重線，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１３】
実施例１８：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド
【０４１４】
【化１２１】
2008502667.tif 000123
【０４１５】
（３Ｒ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２４）を使用したことを除き、実施例１７のためのような方法、収率７２％。
１Ｈ  ＮＭＲ：２．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｔ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．１１−３．４１（ｍ，３Ｈ），４．５２（五重線，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例１９：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド
【０４１７】
【化１２２】
2008502667.tif 000124
【０４１８】
３−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２５、９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び［（１Ｒ）−３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、２１１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中の溶液を、マイクロ波中で１５０℃で１５分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発して、淡褐色の固体を残した。この固体を水で摩砕し、次いで濾過し、そして高真空下で乾燥して、粗製のＢｏｃで保護された生成物を得た。固体をジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁し、そしてジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）で処理した。得られた反応物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで真空中で蒸発した。得られた残留物を１ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）間に分配した。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で再抽出した。混合した有機層を残留物まで蒸発し、これをイオン交換クロマトグラフィー（１０ｇのＳＣＸ−２、ＭｅＯＨ、次いで１％のＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、生成物（１５２ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｂｒｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，６Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  （＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
中間体２５：（３−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）
【０４２０】
【化１２３】
2008502667.tif 000125
【０４２１】
（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２６、１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中の攪拌された溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１２ｍｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで３日間静置させたままにした。溶媒を真空中で蒸発し、そして得られた残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）及び１ＭのＮａＯＨ（１０ｍｌ）間に分配した。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で再抽出した。混合した有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで油状物まで蒸発した。この油状物をイオン交換クロマトグラフィー（１０ｇのＳＣＸ−２、ＭｅＯＨ、次いで１％ＮＨ３）によって精製して、生成物を、油状物（９５ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８０（ｔ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
中間体２６：（（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【０４２３】
【化１２４】
2008502667.tif 000126
【０４２４】
（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６、２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（５ｍｌ）中の０℃の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁液、４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（６８μｌ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで温まらせ、そして更に２時間攪拌した。数滴の水を加え、次いで揮発性物質を真空中で蒸発した。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）間に分配し、層を分離し、そして水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で再抽出した。混合した有機物を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして油状物まで蒸発した。この油状物をカラムクロマトグラフィー（２０ｇのシリカ、イソヘキサン中の１０％から４０％へのＥｔＯＡｃ）によって精製して、油状物を得て、これは静置により結晶化した（１８９ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例２０：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド
【０４２６】
【化１２５】
2008502667.tif 000127
【０４２７】
３−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，６−ナフチリジン−２−（１Ｈ）−オン二塩酸塩（中間体１３、８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１０７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９９μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中に懸濁した。反応物をマイクロ波中で１００℃で１２分間加熱し、次いで揮発性物質を真空中で除去した。得られた淡褐色の固体を水で摩砕し、次いで濾過し、そして高真空下で乾燥した。この固体をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、そしてジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）で処理し、得られた反応物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで真空中で蒸発した。残留物を１ＭのＮａＯＨ（２ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）間に分配し、有機層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で再抽出した。混合した有機物を残留物まで蒸発し、これをまずイオン交換クロマトグラフィー（１０ｇのＳＣＸ−２、ＭｅＯＨ、次いで１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製し、次いで正常相のクロマトグラフィー（２ｇのシリカ、５％から２０％へのＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって更に精製して、生成物（１０ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
実施例２１：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド
【０４２９】
【化１２６】
2008502667.tif 000128
【０４３０】
中間体９から、実施例２０のために記載した方法によって調製して、表題化合物を３１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：２．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），１０．５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例２２：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド
【０４３２】
【化１２７】
2008502667.tif 000129
【０４３３】
中間体２７から、実施例１９のために記載した方法によって調製して、表題化合物を、５５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１．１０（ｔ，３Ｈ），１．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
中間体２７：３−アミノ−１−エチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０４３５】
【化１２８】
2008502667.tif 000130
【０４３６】
中間体２８から、中間体３１のために記載する方法によって調製して、表題化合物を、１００％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１．１５（ｔ，３Ｈ），３．１０（ｔ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
中間体２８：（１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３８】
【化１２９】
2008502667.tif 000131
【０４３９】
中間体６から、臭化ベンジルをヨウ化エチルで置換えて、中間体３２のために記載する方法によって調製して、表題化合物を、７３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．７０（ｔ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
実施例２３：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド
【０４４１】
【化１３０】
2008502667.tif 000132
【０４４２】
中間体２９から、実施例１９に記載した方法によって調製して、表題化合物を、５１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：０．３５（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ）  ４．０５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
中間体２９：３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０４４４】
【化１３１】
2008502667.tif 000133
【０４４５】
中間体３０から、中間体３１のために記載する方法によって調製して、表題化合物を、１００％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：０．３５（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
中間体３０：［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４７】
【化１３２】
2008502667.tif 000134
【０４４８】
中間体６から、中間体３２のために記載する方法によって、臭化ベンジルを（ブロモメチル）シクロプロパンで置換えて調製して、表題化合物を、７３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．４０（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
実施例２４：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド
【０４５０】
【化１３３】
2008502667.tif 000135
【０４５１】
３−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩（中間体３１）から、実施例２０のために記載した方法によって調製して、表題化合物を、２３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３０（ｄｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．００（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
中間体３１：３−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０４５３】
【化１３４】
2008502667.tif 000136
【０４５４】
［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３２、３１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）中の撹拌された溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を加えた。反応物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで真空中で蒸発して、生成物を、二塩酸塩（２９０ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，２Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
中間体３２：［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５６】
【化１３５】
2008502667.tif 000137
【０４５７】
（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６、３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（５ｍｌ）中の攪拌された溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁液、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで臭化４−フルオロベンジル（１４９μｌ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで水（１ｍｌ）でクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）間に分配した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）で再抽出した。混合した有機物を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして油状物まで蒸発した。この油状物をカラムクロマトグラフィー（２０ｇのＳｉカートリッジ、未希釈のイソヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンへの勾配で溶出）によって精製して、油状物を得て、これは、静置により結晶化した（３３０ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，２Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
実施例２５：（３Ｓ）−３−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０４５９】
【化１３６】
2008502667.tif 000138
【０４６０】
中間体３３から、実施例２０のために記載した方法によって調製して、表題化合物を、１６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄ，３Ｈ），３．３０（ｑ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，７Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
中間体３３：１−（４−フルオロベンジル）−３−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０４６２】
【化１３７】
2008502667.tif 000139
【０４６３】
［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３４、２１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）中の撹拌された溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４０ｍｌ）を加えた。得られた反応物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで真空中で蒸発した。得られた固体をエーテルで摩砕し、次いで濾過し、そして高真空下で乾燥して、生成物を、二塩酸塩（１８８ｍｇ、９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：２．７０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
中間体３４：［１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４６５】
【化１３８】
2008502667.tif 000140
【０４６６】
中間体３２から、中間体３２のために記載した方法によって、臭化ベンジルをヨウ化メチルで置換えて調製して、表題化合物を、９０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５０（ｓ，９Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（＋ｖｅ  ＥＳＰ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
実施例２６：［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル
【０４６８】
【化１３９】
2008502667.tif 000141
【０４６９】
実施例１の方法による中間体３５の脱保護によって調製し、淡黄色の固体、７６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：２．５１−２．６４（ｍ，８Ｈ），２．８５−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．３９−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．４２（ｍ，６Ｈ），８．２５（ｓ，３Ｈ），８．６０−８．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１４。
【０４７０】
中間体３５：［３−｛［（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル
【０４７１】
【化１４０】
2008502667.tif 000142
【０４７２】
ＤＭＴＭＭ（１６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（１３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸メチル（１０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号５９９１９３−１１−０；ＷＯ２００３０７４５３２の方法によって調製）、及びＮ−メチルモルホリン（０．１２ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の混合物に一度に加えた。混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして１ＭのＨＣｌ、そして次いで重炭酸ナトリウムで連続して洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮し、そして残留物をシリカのＭＰＬＣ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）；１００％ＤＣＭから３０％酢酸エチル／ＤＣＭへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物を、無色の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：１．３８（ｓ，９Ｈ），２．３９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．５５−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ），６．６４−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８０（ｄ，ｍ），６．９４−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ５３６。
【０４７３】
実施例２７−３２を、実施例９のために記載した方法によって、それぞれ中間体３６−４１から製造した。
【０４７４】
実施例２７：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩
実施例２８：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩
実施例２９：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩
実施例３０：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−オキソ−１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩
実施例３１：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩
実施例３２：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝ブタンアミド二塩酸塩
【０４７５】
【化１４１】
2008502667.tif 000143
【０４７６】
【化１４２】
2008502667.tif 000144
【０４７７】
中間体３６−４１を、それぞれ中間体４２−４７から、中間体１６のために記載した方法によって調製した。
【０４７８】
中間体３６：［（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−（｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３７：［（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−（｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝アミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３８：［（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−（｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝アミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体３９：［（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３−（｛２−オキソ−１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝アミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４０：［（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−（｛１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４１：［（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−（｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７９】
【化１４３】
2008502667.tif 000145
【０４８０】
【化１４４】
2008502667.tif 000146
【０４８１】
中間体４２：３−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体４２：３−アミノ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体４４：３−アミノ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体４５：３−アミノ−１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体４６：３−アミノ−１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体４７：３−アミノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
中間体４２−４７を、それぞれ中間体４８−５３から、中間体１６のために記載した方法によって調製した。
【０４８２】
【化１４５】
2008502667.tif 000147
【０４８３】
中間体４８：｛１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４９：｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体５０：｛２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体５１：｛２−オキソ−１−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体５２：｛１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体５３：｛１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体４８−５３を、中間体１８のために記載した方法によって、（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの、関連する商業的に入手可能な臭化ベンジルとの反応によって調製した。
【０４８４】
【化１４６】
2008502667.tif 000148
【０４８５】
実施例３３：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ブタンアミド二塩酸塩
【０４８６】
【化１４７】
2008502667.tif 000149
【０４８７】
中間体５４から、実施例９に記載した方法によって調製して、表題化合物を、８３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ：２．７１−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．；６３−３．７３（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．３７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ））；ＭＳ：３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
中間体５４：｛（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−［メチル（１−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）アミノ］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８９】
【化１４８】
2008502667.tif 000150
【０４９０】
中間体５５から、中間体１６のために記載した方法によって調製した。この混合物を逆相ＨＰＬＣカラム（５−９５％アセトニトリル水溶液）で精製して、表題化合物及び脱保護された物質の混合物（１２２ｍｇ）を得て、これを直接次の工程で使用した。
【０４９１】
中間体５５：１−メチル−３−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン二塩酸塩
【０４９２】
【化１４９】
2008502667.tif 000151
【０４９３】
中間体５６から、実施例９に記載した方法によって調製して、表題化合物を、１００％の収率で得た。ＭＳ：１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
中間体５６：メチル（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４９５】
【化１５０】
2008502667.tif 000152
【０４９６】
水素化ナトリウム（９８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の０℃の窒素下の懸濁液に、（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を三分割して加え、そして反応混合物を３０分間０℃で攪拌させた。ヨウ化メチル（０．１ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を周囲温度で２．５時間攪拌させた。ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）を加え、そして有機相を食塩水（３×８０ｍｌ）で洗浄し、分離し、そして減圧下で濃縮して、粗製の生成物を残した。この濾液を逆相ＨＰＬＣカラム（５−９５％のアセトニトリル水溶液）で精製して、表題化合物（２０４ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｓ，９Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．１１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０４９７】
実施例３４−４０を、以下の方法によって、商業的に入手可能な塩化ベンジルから製造した。
水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の周囲温度の窒素下の懸濁液に、（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を３０分間周囲温度で攪拌させた。適当な塩化ベンジル（０．４５ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のヨウ化カリウムを加え、そして反応混合物を周囲温度で１７時間攪拌させた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、そして有機相を食塩水（３×８０ｍｌ）で洗浄し、分離し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を残し、これを次の段階に直接取込んだ。
【０４９８】
粗製生成物を、ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして３時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、粗製生成物を得て、これを次の段階に直接取込んだ。
【０４９９】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（１７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中に溶解し、そしてＨＯＢＴ（８１．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０５μｌ、０．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、アミン、ＤＩＰＥＡ（２当量）のＤＣＭ中の溶液に加え、そして反応混合物を周囲温度で３時間攪拌させたままにした。ジクロロメタンを真空中で除去して、粗製生成物を残し、次の工程に直接取込んだ。
【０５００】
粗製生成物をＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で２時間攪拌した。ジオキサンを真空下で除去し、そして得られた固体を、逆相ＨＰＬＣカラム（５−９５％のアセトニトリル水溶液）によって精製して、表題化合物を得た。
【０５０１】
生成物を、周囲温度で、Ｗａｔｅｒｓ  ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅ  ＨＰＬＣ  ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＭＤ質量分光計で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  Ｍａｘ−ＲＰ  ４ｕｍ  ８０Ａ（５０×２．０ｍｍ）カラムで、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＆０．０２％ＴＦＡ溶媒を使用して、１．１０ｍｌ／分で分析した。
【０５０２】
実施例３４：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド二塩酸塩
実施例３５：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
実施例３６：３−｛［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸メチル二塩酸塩
実施例３７：酢酸４−｛［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝フェニル二塩酸塩
実施例３８：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
実施例３９：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンゾイルベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
実施例４０：（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド二塩酸塩
【０５０３】
【化１５１】
2008502667.tif 000153
【０５０４】
実施例４１−４６を、実施例３４−４０のためと同じ方法を使用して、（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置換えて製造した。
【０５０５】
実施例４１：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］ブタンアミド
実施例４２：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド
実施例４３：４−｛［３−｛［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸メチル
実施例４４：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド
実施例４５：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンゾイルベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド
実施例４６：（３Ｒ）−Ｎ−｛１−［４−（アセチルアミノ）ベンジル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド
【０５０６】
【化１５２】
2008502667.tif 000154
【０５０７】
実施例４７−５０を、中間体５７−６０から、実施例１の方法によって調製した。
【０５０８】
実施例４７：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド一塩酸塩
実施例４８：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）−４−（２−フルオロフェニル）ブタンアミド
実施例４９：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）ブタンアミド一塩酸塩
実施例５０：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒスロキノリン−３−イル）ブタンアミド
【０５０９】
【化１５３】
2008502667.tif 000155
【０５１０】
中間体５７−５９を、中間体１の調製のために与えた方法によって、適当に置換されたアミノジヒドロキノリンを使用して調製した。
【０５１１】
中間体５７：（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−［（６−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ］−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：８２４２０−５４−０；ＷＯ２００３  ０７４５３２）から。
【０５１２】
中間体５８：（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−［（６−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ］−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＣＡＳ登録番号：７５６７５６−１０−２；ＷＯ２００３  ０７４５３２）から。
【０５１３】
中間体５９：（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−［（５−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ］−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノ−３，４−ジヒドロ−５−メチル−２（１Ｈ）キノリノン一塩酸塩、中間体６１から。
【０５１４】
【化１５４】
2008502667.tif 000156
【０５１５】
中間体６０：（１Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−［（５−メトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ］−３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１６】
【化１５５】
2008502667.tif 000157
【０５１７】
ＤＭＡ（５ｍｌ）中に溶解された（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン酸（０．５５ｍｍｏｌ、１７３ｍｇ）を、ＨＢＴＵ（０．５５ｍｍｏｌ、２０９ｍｇ）、３−アミノ−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：６３９４７８−５７−２、米国特許出願２００４００２４９５）（１．０ｍｍｏｌ、２２８ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｍｍｏｌ、２１３ｍｇ）で処理した。周囲温度で２．５時間攪拌した。沈殿した固体を濾過して取出し、エーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、表題化合物（１８３ｍｇ、６８％）を、非晶質の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．３０（９Ｈ，ｓ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），６６．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ５１２。
【０５１８】
中間体６１：３−アミノ−５−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン一塩酸塩
【０５１９】
【化１５６】
2008502667.tif 000158
【０５２０】
（５−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｍｍｏｌ、１３８ｍｇ）（中間体６２）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、そして１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（１ｍｌ）で処理した。反応が完結するまで周囲温度で攪拌した。沈殿した固体を収集し、そして無水のエーテルで洗浄した。真空下で乾燥して、生成物を、非晶質の固体（１２５ｍｇ、９９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：２．２３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），８．６６（幅広線，３Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  １７７。
【０５２１】
中間体６２：（５−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２２】
【化１５７】
2008502667.tif 000159
【０５２３】
２−メチル−６−ニトロフェニルアラニン塩酸塩（中間体６３；４．５２ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中に溶解し、そして水素の雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として使用して水素化した。２時間後、スラリーをセライトを通して濾過し、メタノール（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、ピンク色の固体を得た。固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁し、そしてトリエチルアミン（２．６７ｍｌ、１９．１２ｍｍｏｌ）を、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７９ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、溶液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、そして水（３×１０ｍｌ）及び食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして蒸発して、濁った赤色のゴム状物を得た。粗製物質を、ジクロロメタンから酢酸エチルへの溶出剤の勾配による、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６２）を、オフホワイト色の固体（０．５３ｇ、１１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：１０．１８（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），４．２４−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ），２．７９（１Ｈ，ｔ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
中間体６３：２−メチル−６−ニトロフェニルアラニン塩酸塩
【０５２５】
【化１５８】
2008502667.tif 000160
【０５２６】
（アセチルアミノ）（２−メチル−６−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル（中間体６４；７．５５ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１００ｍｌ）中の懸濁液を、１００℃で８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を乾燥状態まで蒸発し、次いでトルエン（１００ｍｌ）と共沸して、表題化合物を、黄色の固体（４．５２ｇ、８４％）として得た。ＭＳ  ２２５．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
中間体６４：（アセチルアミノ）（２−メチル−６−ニトロベンジル）マロン酸ジエチル
【０５２８】
【化１５９】
2008502667.tif 000161
【０５２９】
アセトアミドマロン酸ジエチル（３．７２ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウムの６０％分散物（６８５ｍｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中の懸濁液に０℃で加えた。混合物を室温まで温まらせ、次いで０℃に冷却した。次いでＤＭＦ（２５ｍｌ）中の、臭化２−メチル−６−ニトロベンジル（Ｍａｋｏｓｚａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４，４０，１８６３−１８６８）（４．３３ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温まで温まらせ、そして１８時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そして水（３×１０ｍｌ）及び食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、暗色の透明な油状物を得た。粗製物質を、ジクロロメタンからジエチルエーテルへの溶出剤の勾配による、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を、黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：８．０８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），４．１３−３．９７（４Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），１．１０（６Ｈ，ｔ）；ＭＳ  ３６７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
実施例５１：（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド
【０５３１】
【化１６０】
2008502667.tif 000162
【０５３２】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−ジフルオロフェニル）ブタン酸（１９３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＥＤＡＣ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８４μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及び（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−１−メトキシ−４−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（中間体６５；２３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして１ＭのＨＣｌで、そして次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカのＭＰＬＣ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）；１００％イソ−ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製して、Ｂｏｃで保護された表題化合物を得た。これをジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）中に取込み、そして一晩室温で攪拌した。揮発性物質を除去し、そして残った油状物を、メタノールを使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｏａｓｉｓ  ＭＣＸカートリッジに付加した。カラム体積の３倍のメタノールをカートリッジを通して通過させ、そして廃棄し、続いて更にカラムの３倍の体積のメタノール中の１０％ＮＨ３を通し、これを蒸発して、表題化合物を、ジアステレオ異性体の７８：２２の混合物の主成分として、そして無色の泡状物；（１４８ｍｇ、５１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０５（ｄｄ，０．７８Ｈ），２．２０−２．８４（ｍ，３．２２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２．３４Ｈ），４．００（ｓ，０．６６Ｈ），４．１４（ｄ，０．７８Ｈ），４．６９（ｄ，０．２２Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，０．７８Ｈ），６．９２−７．４０（ｍ，１２．２２Ｈ），７．８０（ｄ，０．７８Ｈ），７．９４（ｄ，０．２２Ｈ）；ＭＳ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
中間体６５：（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−１−メトキシ−４−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
【０５３４】
【化１６１】
2008502667.tif 000163
【０５３５】
１−（メトキシアミノ）−１−オキソ−３，３−ジフェニルプロパン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６６；１．００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の０℃の撹拌された溶液に、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（１．７４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を室温まで温まらせ、そして一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で、そして次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカのＭＰＬＣ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）；１００％イソ−ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃで保護された表題化合物を、淡黄色の固体として得た。これをジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）中に取込み、そして一晩室温で攪拌した。揮発性物質を除去して、表題化合物（０．７１ｇ、７１％）を、無色の泡状物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８８（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．５４（ｍ，７Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ：２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
中間体６６：１−（メトキシアミノ）−１−オキソ−３，３−ジフェニルプロパン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３７】
【化１６２】
2008502667.tif 000164
【０５３８】
Ｂｏｃ−Ｌ−３，３−ジフェニルアラニン（２．３２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液に、ＥＤＡＣ（１．９６０ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５６ｍｌ、２０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３７ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）、及びＯ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．１４ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして１ＭのＨＣｌで、そして次いで重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカのＭＰＬＣ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）；１００％イソ−ヘキサンから１００％酢酸エチルへの勾配溶出）によって精製して、表題化合物（２．１１ｇ、８４％）を、無色の固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｓ，９Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），４．６５−４．８３（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．３８（ｍ，１０Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ３９３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５３９】
実施例５２：（Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）ブタンアミド
【０５４０】
【化１６３】
2008502667.tif 000165
【０５４１】
表題化合物を、実施例５１と同じ方法によって、Ｂｏｃ−Ｄ−３，３−ジフェニルアラニンから出発して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ：１．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ）７．０４−７．４０（ｍ，１２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例５３：（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］ブタンアミド塩酸塩。
【０５４３】
【化１６４】
2008502667.tif 000166
【０５４４】
（（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６７；３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理した。混合物を一晩室温で撹拌し、そしてジオキサンを減圧下で蒸発して、（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］ブタンアミド塩酸塩（２９２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：２．２１（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．１０−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．３１（６Ｈ，ｍ），７．４０−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．２０（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４５】
中間体６７：（（１Ｒ）−１−（２−フルオロベンジル）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４６】
【化１６５】
2008502667.tif 000167
【０５４７】
（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（中間体６８；１．０１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．３７３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（８６４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の混合物を、ＤＭＴＭＭ（９３８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして生成物をＥｔ２Ｏで抽出した。所望する生成物をＥｔ２Ｏから沈殿させ、そして濾過によって単離した（３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）４３４［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。
【０５４８】
中間体６８：３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０５４９】
【化１６６】
2008502667.tif 000168
【０５５０】
Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］アセトアミド（中間体６９；８．６７ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を、酢酸（２０ｍｌ）及び硫酸（１３０ｍｌ）の混合物中に溶解した。反応物を１５０℃で２時間加熱し、そして室温まで冷却させた。次いでこれを氷（３００ｇ）上に注ぎ、そして炭酸ナトリウム溶液（３０ｇ／１００ｍｌ）でｐＨ９に調節した。粗製の沈殿物を濾過によって分離し、そしてオーブン中で乾燥して、３−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（８．６６ｇ）を、褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
中間体６９：Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］アセトアミド
【０５５２】
【化１６７】
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【０５５３】
エタノール（１５０ｍｌ）中の、Ｎ２−アセチル−Ｎ１−［２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル］グリシンアミド（中間体７０；７．２３ｇ、０．０２３ｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。エタノールを減圧下で蒸発して、Ｎ−［４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル］アセトアミド（８．６７ｇ）を、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
中間体７０：Ｎ２−アセチル−Ｎ１−［２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル］グリシンアミド
【０５５５】
【化１６８】
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【０５５６】
Ｎ−アセチルグリシン（２．９６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ中の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．５２ｍｌ、０．０２５ｍｏｌ）で、続いてクロロギ酸イソブチル（３．２７ｍｌＬ、０．０２５ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−１０℃で２０分間撹拌し、そして（２−アミノフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液で滴下により処理し、そして次いで室温で一晩攪拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、０．１Ｍの水酸化ナトリウム及び水で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ２−アセチル−Ｎ１−［２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル］グリシンアミド（７．２３ｇ、０．０２１ｍｏｌ、９１％）を、固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）３３７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【国際調査報告】
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