(57)【要約】本発明は、（Ｓ）−（３−ピリジンカルボキサミド，６−［４−［２−［［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェノキシ］）−ヘミ−コハク酸塩の結晶質の不定比水和物、前記塩を含む医薬製剤、並びに及び前記塩を使用して肥満症及び／又は２型糖尿病を治療する方法に関する。2008507519.tif 000010
2008507519.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−（３−ピリジンカルボキサミド，６−［４−［２−［［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェノキシ］）−ヘミ−コハク酸塩の結晶質の不定比水和物であって、前記水和物の含水量が２２±５℃及び１０〜８０％の相対湿度において測定したとき、６〜１１重量％である、水和物。
【請求項２】
含水量が７．５〜１１％である、請求項１に記載の水和物。
【請求項３】
Ｘ線回折パターンが２０〜２５℃及び２５〜３０％の相対湿度（ＲＨ）において、銅の放射線源（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５６オングストローム）を使用して得られるとき、２θで７．６±０．１及び８．８±０．１°においてピークを含むパターンを有する、請求項１又は２に記載の水和物。
【請求項４】
２θで１３．１±０．１及び１５．５±０．１°においてピークを更に含むＸ線回折パターンを有する、請求項３に記載の水和物。
【請求項５】
２θで８．０±０．１、１１．０±０．１、１３．３±０．１、１３．８±０．１及び１５．３±０．１°においてピークを更に含むＸ線回折パターンを有する、請求項４に記載の水和物。
【請求項６】
水和物がデータ収集前に３３％のＲ．Ｈ．において平衡化されたとき、５９．８±０．１、１１１．４±０．１及び１５１．４±０．１ｐｐｍの化学シフトにおいてピークを含む固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有する、請求項１に記載の水和物。
【請求項７】
９９．２±０．１、１０２．４±０．１、１３４．９±０．１、１４６．９±０．１及び１４９．２±０．１ｐｐｍの化学シフトにおいてピークを更に含む固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有する、請求項６に記載の水和物。
【請求項８】
化学的不純物の存在量が２重量％未満である、請求項１〜７のいずれかに記載の水和物。
【請求項９】
エタノールの存在量が１重量％以下である、請求項１〜８のいずれかに記載の水和物。
【請求項１０】
（Ｓ）−（３−ピリジンカルボキサミド，６−［４−［２−［［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェノキシ］）−ヘミ−コハク酸塩の結晶質の不定比水和物であって、Ｘ線回折パターンが２０〜２５℃及び２５〜３０％の相対湿度（ＲＨ）にて銅の放射線源（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５６オングストローム）を使用して得られるとき、２θで７．６±０．１及び８．８±０．１°においてピークを含むパターンを有する、水和物。
【請求項１１】
２θで１３．１±０．１及び１５．５±０．１°においてピークを更に含むＸ線回折パターンを有する、請求項１０に記載の水和物。
【請求項１２】
２θで８．０±０．１、１１．０±０．１、１３．３±０．１、１３．８±０．１及び１５．３±０．１°においてピークを更に含むＸ線回折パターンを有する、請求項１１に記載の水和物。
【請求項１３】
（Ｓ）−（３−ピリジンカルボキサミド，６−［４−［２−［［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェノキシ］）−ヘミ−コハク酸塩の結晶質の不定比水和物であって、前記水和物がデータ収集前に３３％のＲ．Ｈ．において平衡化されたとき、５９．８±０．１、１１１．４±０．１及び１５１．４±０．１ｐｐｍの化学シフトにおいてピークを含む固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有する、水和物。
【請求項１４】
９９．２±０．１、１０２．４±０．１、１３４．９±０．１、１４６．９±０．１及び１４９．２±０．１ｐｐｍの化学シフトにおいてピークを更に含む固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有する、請求項１２に記載の水和物。
【請求項１５】
有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の水和物と薬理学的な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記水和物を１〜６００ｍｇ含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
２型糖尿病を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の水和物又は請求項１５若しくは１６に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
肥満症を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の水和物又は請求項１５若しくは１６に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
人体を治療的に処置する方法において使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の水和物又は請求項１５若しくは１６に記載の組成物。
【請求項２０】
肥満症又は２型糖尿病の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の水和物又は請求項１５若しくは１６に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
肥満症の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の水和物又は請求項１５若しくは１６に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
選択的なβ3受容体アゴニストとして有用な式ＩＩの化合物、及びこれらの薬理学的に許容できる塩は、欧州特許出願公開第８１７，６２７号明細書（Ｈｅａｔｈ）においてＨｅａｔｈ他によって開示されている。
【化１】
2008507519.tif 000003
（ＩＩ）
【背景技術】
【０００２】
Ｈｅａｔｈからの実施例１２６では、以下の構造を有する式ＩＩの化合物のヘミコハク酸塩（以下、「ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ」と称する）の合成が開示されている。
【化２】
2008507519.tif 000004
【０００３】
前記合成法では、「微量の残留エタノールを含む」ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの「非晶形」の生成を記述している。Ｈｅａｔｈは、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの結晶質のエタノール性溶媒和化合物における水とエタノールの溶媒交換による非晶質のＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの生成を記述した。特に、Ｈｅａｔｈは、「混合物を（水スラリーから）真空濾過して、濾過ケーキを水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下でおよそ２時間、次いで真空オーブン（６５℃）内で一晩風乾させて、白っぽいの固体として（非晶質の）生成物を得た」ことを教示している。従って、Ｈｅａｔｈは、湿ったケーキ状の物質を乾燥させる過程において、初めに単離した物質（湿ったケーキとして存在する）の結晶構造が崩壊し、非晶質のＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃを形成したことを開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
製剤加工のためには、不完全な結晶性物質、特に非晶質物質は、高結晶質の物質より一般的に望ましくない。更に、溶媒の機能としてこれらのレシピエントに対する潜在的溶媒毒性及び医薬の能力が変化するため、相当量の有機溶媒を含む医薬を調製することも一般的に望ましくない。‘４７４で教示される手順によって調製される非晶質のＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃは、製剤として使用することができるが、工業規模で再現的かつ効率的に調製することができ、かつ、結晶構造中に相当量の有機溶媒を含まないＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの安定な結晶形を見いだすことが大変望ましく、かつ有利である。
【０００５】
驚くべきことに、本発明によれば、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの結晶水和物を工業規模で再現的に製造、単離及び調製することができ、経口製剤に使用するために十分に安定し、かつ高結晶質の状態で生成及び単離することができるということが発見された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、２２±５℃及び１０〜８０％の相対湿度で測定した場合、前記水和物の含水量が６〜１１重量％である（Ｓ）−（３−ピリジンカルボキサミド，６−［４−［２−［［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェノキシ］）−ヘミ−コハク酸塩の結晶質の不定比水和物に関する。以下、この結晶性物質を「ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物」という。
【０００７】
本発明は、更に、銅の放射線源（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５６オングストローム）を使用して２０〜２５℃及び２５〜３０％の相対湿度（ＲＨ）においてパターンを得た場合、２θで７．６±０．１及び８．８±０．１°においてピークを含むＸ線回折パターンを有する、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物に関する。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物と薬理学的な担体とを含む医薬組成物に関する。更に別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、肥満症及び／又はＩＩ型糖尿病の治療に使用するために適応させてもよい。
【０００９】
更に、本発明は、肥満症及び／又はＩＩ型糖尿病の治療する方法であって、これらの治療を必要とする患者に有効量のＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物を投与することを含む方法に関する。
【００１０】
加えて、本発明は、肥満症及び／又はＩＩ型糖尿病の治療用ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物に関する。更に別の実施形態において、本発明は、肥満症及び／又はＩＩ型糖尿病の治療用医薬を製造するためのＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本願明細書において主張される本発明の目的のため、以下に用語を定義する。
【００１２】
本願明細書において使用される場合の「薬理学的」という用語は、形容詞として、実質的に有害ではないという意味である。
【００１３】
本願明細書に使用される「患者」という用語は、ヒト及び伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマ）などのヒト以外の動物をいう。好ましい患者は、ヒトである。
【００１４】
本願明細書に使用される「治療」及び「治療する」という用語は、本願明細書に記述した、病的状態若しくはこれらの続発症の進行又は重症度を軽減、改善、予防、制止、抑制、遅延、停止、又は逆行させることを意味する。
【００１５】
「これらの治療を必要とする患者」という用語は、医学的診断、即ち、医師によって決められる本願明細書において主張される病的状態、又はこれらの続発症に罹患している患者である。
【００１６】
本願明細書に使用される「有効量」という用語は、本願明細書に記述される状態を治療することができるＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の量を意味する。
【００１７】
Ｈｅａｔｈによれば、真空下でおよそ２時間、次いで真空オーブン中で６５℃にて一晩風乾させて湿ったケーキ状の前駆体から水を除去すると、この前駆体の結晶構造の崩壊がした、Ｈｅａｔｈにおいて記述される非晶質のＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃが得られる。従って、Ｈｅａｔｈにおける前述の文献に記述された標準的な研究室／製造技術を使用して調製した場合、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の結晶構造は安定しておらず、活性的な医薬成分（ＡＰＩ）として開発するために適さないことが示唆される。本願明細書に記述したとおり、出願人らは、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物を調製及び単離する工業的に適した方法を見出した。
【００１８】
ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の特性
吸湿性分析、カールフィッシャー分析、Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）及び固体状態13Ｃ核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）を含む種々の方法を使用して、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の特性を明らかにする。
【００１９】
ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物に関する吸湿性プロファイルにより、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物が不定比水和物であることが明らかである。ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の結晶構造は、１０〜８０％の相対湿度でおよそ６〜１１％の水分を保持する。水和物は雰囲気下で迅速に平衡化されるが、分析技術によって観察される含水量は、試料が平衡化されるときの相対湿度に依存する。
【００２０】
適切なカールフィッシャー（ＫＦ）滴定方法、例えば、Ｍｅｔｒｏｈｍ（登録商標）方法を使用する容積測定のカールフィッシャー滴定によって、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の含水量を測定してもよい。ＫＦによる含水量は、アルコール及びピリジンなどの有機塩基の存在下において、ヨウ素及び二酸化硫黄と水の定量反応によって決定される。水の量は、適切に較正した滴定標準液を使用し、終点決定によって定量化される。
方法の条件：標準精製水；滴定量−Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ２Ｋ  ピリジンフリー試薬又はＡｑｕａＳｔａｒ  Ｃｏｍｐ２  ピリジンフリー試薬又は同等物（２ｍｇ／ｍＬ）；容積流速−５ｍｌ／分；攪拌器速度−滴定容器において気泡が生じない最大速度。
手順：一定分量の試料（２００ｍｇ以上）を滴定容器へ移す。分析前に、試料を無水メタノールに完全に溶解させる。第１の滴定を行う。第１の滴定で使用したＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物とほぼ同量を使用して第２の滴定を行う。これらの滴定結果の平均を算出する。
算出：水（％）＝［（［Ｔ］×Ｖ滴定量）／Ｗｔ試料］×１００％
［Ｔ］  ＝滴定濃度
Ｖ滴定量＝滴定に使用した滴定量
Ｗｔ試料＝試料重量（ｍｇ）
【００２１】
Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα供与源（λ＝１．５４０５６オングストローム）を備え、Ｋｅｖｅｘ固体状態Ｓｉ（Ｌｉ）検出器で５０ｋＶ及び４０ｍＡにて作動するＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００  Ｘ線粉末回折計によって得られる。１ｍｍの発散スリット及び受光スリット、並びに０．１ｍｍの検出スリットを用い、１ステップサイズあたり０．０２°で３．０秒、２θで４〜４０°において試料を走査する。分析のため、２０〜２５℃及び２５〜３０％の相対湿度（ＲＨ）において、低バックグラウンド試料ホルダ上に乾燥粉末を振りかける。
【００２２】
ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の代表的なＸＲＤトレースを図１に示す。ＸＲＤパターンは、鋭いピーク及び平らなベースラインを特徴とする高結晶質の物質を示す。２θの角度ピークの位置及び最大ピークの１０％以上の強度を有する全てのピークに対応するＩ／Ｉoデータを表１に示す。表１の全てのデータは、２θで±０．１°の精度で示される。
【表１】
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【００２３】
任意の結晶形について、回折ピークの相対的強度は、結晶形態などの要因によって生じる選択方位によって変化することは、結晶学の技術分野において周知である。選択方位の効果が存在する場合、ピークの強度は変化するが、多形の特徴的ピークの位置は不変である。例えば、米国薬局方＃２３、国際薬局方＃１８、１８４３〜１８４４ページ、１９９５を参照されたい。更にまた、任意の結晶形について、角度ピークの位置が僅かに変化することも結晶学の技術分野において周知である。例えば、ピークの位置は、試料を分析する温度若しくは湿度の変化又は試料の変位によって変化する。この場合、２θで±０．１°のピーク位置の変動において、これらの潜在的な変化を考慮することができるため、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の明確な同定には支障がない。
【００２４】
銅の放射線源（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５６オングストローム）を使用し、ピーク強度、並びにピーク位置に基づいて２０〜２５℃及び２５〜３０％の相対湿度（ＲＨ）においてパターンを得た場合、２θで７．６±０．１及び８．８±０．１°におけるピークの存在によりＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物を同定してもよい。更に、上記のとおりにパターンを得た場合、２θで１３．１±０．１及び１５．５±０．１°におけるピークによってＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の存在を立証してもよく、２θで８．０±０．１、１１．０±０．１、１３．３±０．１、１３．８±０．１及び１５．３±０．１°におけるピークによってＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の存在の存在を立証してもよい。
【００２５】
13Ｃ  ＳＳＮＭＲ分析は、強力なプロトンデカップリング、交差分極（ＣＰ）及び７．０ｋＨｚのマジック角回転（ＭＡＳ）を用いて、１００．５７８ＭＨｚの炭素周波数で操作されるＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ分光計によって行われる。得たパラメーターは、９０°プロトンｒ．ｆ．パルス幅４．０μｓ、接触時間１．５ｍｓ、パルス繰返し時間５ｓ、スペクトル幅５０ｋＨｚ及び収集時間５０ｍｓである。百万分の１（ｐｐｍ）として表される化学シフトは、試料置換によってヘキサメチルベンゼン（δ＝１７．３ｐｐｍ）のメチル基を参照する。マジック角は、Ｆｒｙｅ  ａｎｄ  Ｍａｃｉｅｌ  （Ｆｒｙｅ  Ｊ．  Ｓ．  ａｎｄ  Ｍａｃｉｅｌ  Ｇ．  Ｅ．，  Ｊ．  Ｍａｇｎ．  Ｒｅｓｏｎ．，  １９８２，  ４８，  １２５）によって記述されるように、ＫＢｒの79Ｂｒシグナルの側波帯を最適化して調整される。
【００２６】
ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物は、データ収集前の３３％のＲ．Ｈ．において試料が平衡化される場合、５９．８±０．１、１１１．４±０．１及び１５１．４±０．１ｐｐｍにおける等方性ピークの存在によって同定してもよい。更に、データ収集前に３３％のＲ．Ｈ．において試料が平衡化される場合、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物は、９９．２±０．１、１０２．４±０．１、１３４．９±０．１、１４６．９±０．１及び１４９．２±０．１ｐｐｍにおける固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルによって特性化される。
【００２７】
炎イオン化検出でのヘッドスペースガスクロマトグラフィーによって、結晶性物質に存在するメタノール、エタノール又は酢酸エチルなどの溶媒の量（重量百分率）を測定してもよい。結晶質固体（５０ｍｇ）の試料をヘッドスペースバイアル内で計量し、２ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解する。バイアルを８０℃にて５分間インキュベートし、次いでＤＢ６２４カラム（３０メートル、０．５３ｍｍ  ｉ．ｄ．、３ミクロンのフィルム厚）を使用して分析する。カラム温度を４０℃で１０分間保持しながら対象の溶媒を溶出し、オーブン温度を２４０℃に上げて試料の溶媒ピークを溶出する。ＧＣでは、およそ５ｍｌ／分の流量でキャリヤーガスとしてヘリウムを利用する。入口温度を２２０℃にセットし、１：５分割比及び１ｍＬの注入体積にする。検出器温度は２５０℃である。溶媒の量を既知濃度に調製した溶媒標準と比較して決定する。線形最小二乗法検量線を標準濃度（ｍｇ／ｍＬ）及び標準的ピーク面積を使用して作成する。試料注入の際の溶媒ピーク面積を検量線と比較して、各試料注射の溶媒の濃度を決定する。溶媒の割合は、以下の式を使用して算出する。
溶媒（％）＝（溶媒量（ｍｇ／ｍＬ）（２．０ｍＬ）×１００
試料（ｍｇ）
【００２８】
ＵＶ検出での逆相ＨＰＬＣを使用して、結晶質物質に化学的不純物の存在量（重量百分率）を測定してもよい。結晶質固体（およそ１０ｍｇ）の試料を２５ｍｌのメスフラスコ内で計量し、メタノール／水７０／３０（ｖ／ｖ）混合物で希釈する。この一定分量の溶液を、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−フェニルカラム（２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  ５ミクロン粒子）を使用してアッセイする。注入体積は、５℃のオートサンプラー温度にて５マイクロリットルである。検出器波長は２４０ｎｍであり、カラム流速は１．０ｍｌ／分である。以下の濃度勾配法を使用する。
【表２】
2008507519.tif 000006
【００２９】
不純物の面積の割合は、以下の式を使用して算出する
不純物の合計（％）＝不純物ピークの面積の合計×１００
全てのピークの面積の合計
【００３０】
合成
ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ（７１９．３５ｇ）の結晶エタノール溶媒和物を５．４Ｌの脱イオン水に追加する。生じたスラリーを外界温度でおよそ２５時間撹拌する。窒素圧を使用してスラリーを濾過する。濾過ケーキを２．１６５Ｌの水で洗浄する。濾過ケーキを、外界温度で酢酸カリウムの飽和水溶液を通して泡立てながら一定の湿度を維持しながら窒素置換して乾燥させる。濾過中の窒素の相対湿度は２２．９％であり、圧力は１５ＰＳＩである。本願明細書に記述されるＫＦ分析によって、水が８．５〜１１％で測定されるまで濾過ケーキを乾燥する。およそ１１２時間後に、ＫＦは８．８５％となり、６６６．２０ｇのＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物が得られる。
【００３１】
製剤
好ましくは、本発明のＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物は、レシピエント患者に対する投与前に単位剤形に製剤化される。好ましくは、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物は、乾式混合プロセスを使用して製剤化される。ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物単独は流動性が非常に乏しいため、充填する間に流動性上の問題（粉末の凝集）（重量均一性上の制御不全に至る）及び／又は混合後に均質性上の問題を引き起こしてしまう可能性があるが、本願明細書に記述した製剤には許容できる混合性及び均一性があり、更に強度が高い。
【００３２】
製剤例
【表３】
2008507519.tif 000007
【表４】
2008507519.tif 000008
【表５】
2008507519.tif 000009
【００３３】
１０メッシュ篩を用いて部分的にアルファ化したデンプンを篩にかける。タンブル容器にアルファ化デンプンを追加する。タンブル容器にＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物（ＡＰＩ）を追加してデンプンとの間にＡＰＩを積層する。１３ｒｐｍにて１５分間混合する。生じた混合物を、Ｃｏｍｉｌｌ（篩サイズ：６１０μｍ未満）に通す。得られる混合物をタンブル容器に戻して、１３ｒｐｍで３０分間混合する。１０メッシュ篩を用いてデンプン流動性粉体（５％シリコン）を篩にかけ、タンブル容器における混合物に追加する。１３ｒｐｍで１５分間混合する。０型カプセルに充填する。充填したカプセルを密封したフォイルバッグの中において２〜８℃で冷蔵する。
【００３４】
機能の論証
ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの遊離塩基は、国際公開第９８／０９６２５号パンフレット（の実施例８７）に開示されており、その内容は、参照により本願明細書に援用される。「機能性アゴニストＢ３アッセイ法」において、この遊離塩基物質は、「５０ｍｍｏｌの単一用量にて少なくとも３０％・・・のイソプロテレノールの反応である。記述したアゴニストにおける用量反応の滴定では、ＥＣ50値は＜１０ｍＭを示し・・・。」と、記述されている。機能性アッセイ法でＢ１及びＢ２受容体に対してスクリーニングした場合、本発明の化合物によって受容体刺激が、用量滴定実験において大幅に減少したか、又は観察されないことを示す。
【００３５】
有用性
ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物が治療に有用である疾患、障害又は状態は、２型糖尿病及び肥満症を含むが、これらに限定されるわけではない。一般的に、肥満症及び／又は２型糖尿病治療を必要とするヒト患者は、肥満度指数（ＢＭＩ）が３０より大きく、又はＢＭＩが２７以上である、高血圧症、高コレステロール、心疾患又は糖尿病などに罹患している患者である。
【００３６】
用量
投与される具体的な用量は、各状況を取り囲む特定の環境によって決定される。これらの環境は、投与の経路（好ましくは経口）、レシピエントの病歴、治療される病的状態又は症状、状態／症候の重症度、及びレシピエントの年齢を含む。レシピエント患者の医師は、関連する環境を考慮し、投与する治療用量を決定する必要がある。一般的に、有効な最小１日量は、約１ｍｇ以上である。概して、有効な最大１日量は、約６００ｍｇ未満である。
【００３７】
併用療法
ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの遊離塩基又はこれらの薬理学的な塩（好ましくはＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの遊離塩基のヘミコハク酸塩、より好ましくはＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物）を、本塩が有用である疾患又は状態の治療、例えば肥満症及び／又は２型糖尿病治療に使用される他剤と組み合わせて使用してもよい。このような他剤は、経路によって、及び、一般に使用される量において、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ（又はこれらの塩）の遊離塩基と同時に、又は連続して投与してもよい。ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの遊離塩基又はこれらの塩が１つ又は複数の他剤と同時に使用される場合、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの遊離塩基（又はこれらの塩）に加えてこのような他剤を含む薬理学的な単位剤形が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの遊離塩基（又はこれらの塩）に加えて１つ又は複数のその他の活性成分を含む。
【００３８】
肥満症治療のための好ましい併用療法は、メリディア（登録商標）（シブトラミン又はシブトラミンの活性代謝物、例えば、デスメチルシブトラミン及びジ−デスメチルシブトラミン、好ましくは塩酸シブトラミン一水和物）又はゼニカル（登録商標）（オリスタット）と組み合わせたＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の使用である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の代表的なＸＲＤパターンである。
【図１】
2008507519.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月26日(2006.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−（３−ピリジンカルボキサミド，６−［４−［２−［［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェノキシ］）−ヘミ−コハク酸塩の結晶質の不定比水和物であって、前記水和物の含水量が２２±５℃及び１０〜８０％の相対湿度において測定したとき、６〜１１重量％であり；エタノールが１重量％以下にて存在し；前記結晶質の不定比水和物が製造、単離および製剤化の手順の間安定である、水和物。
【請求項２】
含水量が７．５〜１１％である、請求項１に記載の水和物。
【請求項３】
Ｘ線回折パターンが２０〜２５℃及び２５〜３０％の相対湿度（ＲＨ）において、銅の放射線源（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５６オングストローム）を使用して得られるとき、２θで７．６±０．１及び８．８±０．１°においてピークを含むパターンを有する、請求項１又は２に記載の水和物。
【請求項４】
２θで１３．１±０．１及び１５．５±０．１°においてピークを更に含むＸ線回折パターンを有する、請求項３に記載の水和物。
【請求項５】
２θで８．０±０．１、１１．０±０．１、１３．３±０．１、１３．８±０．１及び１５．３±０．１°においてピークを更に含むＸ線回折パターンを有する、請求項４に記載の水和物。
【請求項６】
水和物がデータ収集前に３３％のＲ．Ｈ．において平衡化されたとき、５９．８±０．１、１１１．４±０．１及び１５１．４±０．１ｐｐｍの化学シフトにおいてピークを含む固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有する、請求項１に記載の水和物。
【請求項７】
９９．２±０．１、１０２．４±０．１、１３４．９±０．１、１４６．９±０．１及び１４９．２±０．１ｐｐｍの化学シフトにおいてピークを更に含む固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有する、請求項６に記載の水和物。
【請求項８】
化学的不純物の存在量が２重量％未満である、請求項１〜７のいずれかに記載の水和物。
【請求項９】
（Ｓ）−（３−ピリジンカルボキサミド，６−［４−［２−［［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェノキシ］）−ヘミ−コハク酸塩の結晶質の不定比水和物であって、Ｘ線回折パターンが２０〜２５℃及び２５〜３０％の相対湿度（ＲＨ）にて銅の放射線源（ＣｕＫα；λ＝１．５４０５６オングストローム）を使用して得られるとき、２θで７．６±０．１及び８．８±０．１°においてピークを含むパターンを有し；エタノールが１重量％以下にて存在し；前記結晶質の不定比水和物が製造、単離および製剤化の手順の間安定である、水和物。
【請求項１０】
２θで１３．１±０．１及び１５．５±０．１°においてピークを更に含むＸ線回折パターンを有する、請求項９に記載の水和物。
【請求項１１】
２θで８．０±０．１、１１．０±０．１、１３．３±０．１、１３．８±０．１及び１５．３±０．１°においてピークを更に含むＸ線回折パターンを有する、請求項１０に記載の水和物。
【請求項１２】
（Ｓ）−（３−ピリジンカルボキサミド，６−［４−［２−［［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−メチルプロピル］フェノキシ］）−ヘミ−コハク酸塩の結晶質の不定比水和物であって、前記水和物がデータ収集前に３３％のＲ．Ｈ．において平衡化されたとき、５９．８±０．１、１１１．４±０．１及び１５１．４±０．１ｐｐｍの化学シフトにおいてピークを含む固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有し；エタノールが１重量％以下にて存在し；前記結晶質の不定比水和物が製造、単離および製剤化の手順の間安定である、水和物。
【請求項１３】
９９．２±０．１、１０２．４±０．１、１３４．９±０．１、１４６．９±０．１及び１４９．２±０．１ｐｐｍの化学シフトにおいてピークを更に含む固体状態13Ｃ核磁気共鳴スペクトルを有する、請求項１２に記載の水和物。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の水和物と薬理学的な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
前記水和物を１〜６００ｍｇ含有する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
２型糖尿病を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の水和物又は請求項１４若しくは１５に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
肥満症を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の水和物又は請求項１４若しくは１５に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
人体を治療的に処置する方法において使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の水和物又は請求項１４若しくは１５に記載の組成物。
【請求項１９】
肥満症又は２型糖尿病の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の水和物又は請求項１４若しくは１５に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
肥満症の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の水和物又は請求項１４若しくは１５に記載の組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
選択的なβ3受容体アゴニストとして有用な式ＩＩの化合物、及びこれらの薬理学的に許容できる塩は、欧州特許出願公開第８２７，７４６号明細書（Ｃｒｏｗｅｌｌ）においてＣｒｏｗｅｌｌ他によって開示されている。
【化１】
2008507519.tif 000012
（ＩＩ）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
Ｃｒｏｗｅｌｌからの実施例１２６では、以下の構造を有する式ＩＩの化合物のヘミコハク酸塩（以下、「ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ」と称する）の合成が開示されている。
【化２】
2008507519.tif 000013
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
前記合成法では、「微量の残留エタノールを含む」ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの「非晶形」の生成を記述している。Ｃｒｏｗｅｌｌは、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの結晶質のエタノール性溶媒和化合物における水とエタノールの溶媒交換による非晶質のＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの生成を記述した。特に、Ｃｒｏｗｅｌｌは、「混合物を（水スラリーから）真空濾過して、濾過ケーキを水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下でおよそ２時間、次いで真空オーブン（６５℃）内で一晩風乾させて、白っぽいの固体として（非晶質の）生成物を得た」ことを教示している。従って、Ｃｒｏｗｅｌｌは、湿ったケーキ状の物質を乾燥させる過程において、初めに単離した物質（湿ったケーキとして存在する）の結晶構造が崩壊し、非晶質のＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃを形成したことを開示する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
製剤加工のためには、不完全な結晶性物質、特に非晶質物質は、高結晶質の物質より一般的に望ましくない。更に、溶媒の機能としてこれらのレシピエントに対する潜在的溶媒毒性及び医薬の能力が変化するため、相当量の有機溶媒を含む医薬を調製することも一般的に望ましくない。ＥＰ８２７７４６で教示される手順によって調製される非晶質のＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃは、製剤として使用することができるが、工業規模で再現的かつ効率的に調製することができ、かつ、結晶構造中に相当量の有機溶媒を含まないＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃの安定な結晶形を見いだすことが大変望ましく、かつ有利である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
Ｃｒｏｗｅｌｌによれば、真空下でおよそ２時間、次いで真空オーブン中で６５℃にて一晩風乾させて湿ったケーキ状の前駆体から水を除去すると、この前駆体の結晶構造の崩壊がした、Ｃｒｏｗｅｌｌにおいて記述される非晶質のＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃが得られる。従って、Ｃｒｏｗｅｌｌにおける前述の文献に記述された標準的な研究室／製造技術を使用して調製した場合、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物の結晶構造は安定しておらず、活性的な医薬成分（ＡＰＩ）として開発するために適さないことが示唆される。本願明細書に記述したとおり、出願人らは、ＳＡＭ  Ｃｌａｓｓｉｃ水和物を調製及び単離する工業的に適した方法を見出した。
【国際調査報告】
2008507519.tif 000014
2008507519.tif 000015
2008507519.tif 000016