(57)【要約】  本発明は、2種の活性成分、すなわちカルシトリオールおよび17-プロピオン酸クロベタゾールを含有する組成物、化粧品および皮膚科学におけるその使用、並びに前記組成物の製造方法に関する。本発明は、前記組成物が、グリコール系またはヒドログリコール系親水性分散相と、親油性連続相と、親水性親油性比(HLB)が2〜7の範囲である乳化剤とを含む逆エマルジョンであることを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬有効成分としてカルシトリオールおよび17-プロピオン酸クロベタゾールを含有する組成物であって、前記組成物が、グリコールまたは水-グリコールの親水性分散相、親油性連続相、およびHLBが2〜7の乳化剤、を含む逆エマルジョンであることを特徴とする組成物。
【請求項２】
生理学的に許容可能な媒質中に、
a)溶解した形態のカルシトリオール、
b)溶解した形態の17-プロピオン酸クロベタゾール、
c)少なくとも1種のグリコール、
d)HLBが2〜7の乳化剤、
e)少量の水、
f)親油性相、
を含有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物の総重量に対して0.00001重量%〜0.1重量%、好ましくは0.0001重量%〜0.001重量%、より好ましくは0.0002重量%〜0.0005重量%のカルシトリオールを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物の総重量に対して0.0003重量%のカルシトリオールを含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
組成物の総重量に対して0.0001重量%〜0.1重量%、好ましくは0.001重量%〜0.05重量%の17-プロピオン酸クロベタゾールを含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
組成物の総重量に対して0.025重量%〜0.05重量%の17-プロピオン酸クロベタゾールを含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
カルシトリオールがアルコールに溶解されていることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
カルシトリオールがエタノールに溶解されていることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
カルシトリオールが油に溶解されていることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
カルシトリオールがトリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリルに溶解されていることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
17-プロピオン酸クロベタゾールが内相のグリコールまたは水-グリコール相に溶解されていることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
グリコールが、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコールおよびPEG-400から選択されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
分散されている相の総体積に対するグリコールの重量比率が10%〜100%であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物の総重量に対するグリコールの重量比率が20%〜90%、好ましくは30%〜60%であることを特徴とする、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
油相が、鉱油、トリグリセリド、エステルまたはシリコーン油を単独でまたは混合物として含有することを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
鉱油が、流動パラフィンであることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
トリグリセリドが、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリルであることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記エステルが、イソノナン酸セテアリルであることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記シリコーン油が、シクロメチコンであることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物の総重量に対する油相の重量比率が、5%〜60%であることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物の総重量に対する油相の重量比率が、10%〜25%であることを特徴とする、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
HLBが2〜7の前記乳化剤がシリコーン乳化剤であることを特徴とする、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
乳化剤が、ラウリルメチコンコポリオール、セチルジメチコンコポリオール、ジメチコンコポリオールとシクロメチコンとの混合物、またはセチルジメチコンコポリオールのイソステアリン酸ポリグリセリル-4とラウリン酸ヘキシルとの混合物、あるいは(シクロペンタシロキサンとPEG/PPG-19/19ジメチコン)から選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
乳化剤が、(シクロペンタシロキサンとPEG/PPG-19/19ジメチコン)またはラウリルメチコンコポリオールであることを特徴とする請求項２２および２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
1種または複数の粘度安定化剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
粘度安定化剤が、PEG-150/デシルアルコール/SMDIコポリマー、(メタクリル酸ポリグリセリルとプロピレングリコール)、イソドデカン中のエチレン/プロピレン/ブチレン/スチレンコポリマーの組合せ、イソヘキサデカン中のエチレン/プロピレン/ブチレン/スチレンコポリマーの組合せ、ベヘン酸ジメチコノール、(シリコーンエラストマーとデカメチルシクロペンタシロキサン)から選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
電解質をさらに含むことを特徴とする、請求項１から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
抗酸化剤化合物をさらに含有することを特徴とする、請求項１から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記抗酸化剤が、DL-α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、およびブチルヒドロキシトルエンから選択されることを特徴とする、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
親水性分散相の水分活性が0.85未満であることを特徴とする、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
グリコールまたは水-グリコールの親水性分散相および親油性連続相を含む逆エマルジョンの形態の、皮膚、外皮および/または粘膜に対する局所適用のための化粧および皮膚科学用組成物であって、生理学的に許容可能な媒質中に、重量パーセントで表して
・  0.0001重量%〜1重量%の溶解された形態のカルシトリオール、
・  0.001重量%〜0.1重量%の溶解された形態の17-プロピオン酸クロベタゾール、
・  30重量%〜100重量%のグリコール、
・  0.5%〜8%のHBLが2〜7の乳化剤、
・  1%〜30%の水、
・  5%〜60%の親油性相、
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３２】
親水性外相と、親水性内相と共に逆エマルジョンを構成する親油性相とを含む、親水性相/親油性相/親水性相型の3相エマルジョンである組成物であって、前記逆エマルジョンが請求項１から３１のいずれか一項に記載の組成物であることを特徴とする組成物。
【請求項３３】
請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物の製造方法であって、以下のステップ：
a)
・  脂肪相の構成成分を秤量すること、
・  55℃まで加熱すること、
・  ホモジナイズすること、
によって脂肪相Aを調製するステップ
b)
・  グリコール(１種以上)および17-プロピオン酸クロベタゾールを秤量すること、
・  コルチコイドが溶解するまで磁気撹拌すること、
・  55℃まで加熱すること、
によって17-プロピオン酸クロベタゾールを組み込んで、前記グリコール相または水-グリコール相Bを調製するステップ、
c)
・  前記グリコール相Bを前記脂肪相A中に徐々に導入すること、
・  プロピレングリコールを添加しながら、350rpmの初期速度から1000rpmの速度まで撹拌速度を徐々に高め、この最終速度を製剤化の残り時間の間一定に保つこと、
・  得られたプレエマルジョンを室温まで冷却すること、
によって上で調製した2つの相を予備乳化するステップ、
d)
・  撹拌しながら界面活性剤電解質を水に溶解すること、
・  粘度安定化剤(１種以上)を添加すること、
・  磁気撹拌しながら粘度安定化剤(１種以上)を水に分散させること、
によって粘度安定化化合物を含有する相Cを調製するステップ、
e)
・  適切な溶媒に溶解したカルシトリオールの原液を調製すること、
・  抗酸化剤を添加すること、
・  活性薬剤が溶解するまで撹拌すること、
によってカルシトリオールを含む相Dを添加するステップ、
f)相Cと、必要量の相Dとを混合するステップ、
g)水性相C+Dを、ステップc)で得られたプレエマルジョン中に、1000rpmでRayneri撹拌しながら極めて徐々に導入することによって、ステップf)で得られた混合物とステップc)からのプレエマルジョンとを乳化するステップ、
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項３４】
医薬品としての、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
・  角化細胞または皮脂細胞の分化または増殖の異常に関連した皮膚科学的病訴、
・  角化異常、
・  炎症性および/または免疫アレルギー性要素を伴う角化異常に関連した皮膚科学的病訴、
・  角化異常を示さない皮膚炎症性病訴、
・  真皮または表皮の増殖、
・  水疱性皮膚病および膠原病などの皮膚科学的異常、
・  光誘発性または暦年性老化のいずれにせよ皮膚老化の徴候、あるいは暦年性または光線性老化に関連した光線性角化症および色素沈着または任意の皮膚病理を低減するため、
・  瘢痕形成異常および皮膚線条、
・  ざ瘡性脂漏亢進症または単純脂漏症あるいは脂漏性湿疹などの皮脂分泌機能異常、
・  免疫学的要素を伴う皮膚科学的病訴、
を予防または治療するための医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３６】
乾癬を予防または治療するための医薬品を製造するための、請求項３５に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、2種の溶解された活性薬剤、カルシトリオールおよび17-プロピオン酸クロベタゾールを含有する逆エマルジョン型の新規組成物、その化粧品としての使用および皮膚科学上の使用、ならびにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚は、2つの区分、すなわち表面区分である表皮、および深部区分である真皮からなる。
【０００３】
真皮は、表皮に堅牢な足場を付与する。真皮は、表皮の栄養補給要素でもある。真皮は、主として、線維芽細胞と、それ自体、コラーゲン、エラスチンおよび基底物質として知られる物質から主に構成される細胞外マトリックスとから構成されている。その中には、白血球、肥満細胞および組織マクロファージも存在する。真皮は、血管および神経線維も含んでいる。
【０００４】
表皮は、外部環境と接している。その役割は、脱水および外部攻撃(化学的、機械的、物理的または感染性のいずれにせよ)から身体を保護することである。
【０００５】
本来のヒト表皮は、主として3種の細胞、すなわち、その大部分を占める角化細胞、メラニン形成細胞およびランゲルハンス細胞から構成されている。これら細胞種のそれぞれは、その固有の機能によって、皮膚が身体で演じる不可欠な役割に貢献している。
【０００６】
表皮を構成する細胞は、脂質領域によって境界を定められる。脂質は、主として生きた表皮で合成される。表皮の脂質は、リン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロール、遊離脂肪酸、トリグリセリド、コレステロールエステルおよびアルカンから実質的になる。細胞分化時に、表皮の生きている層の細胞膜の流動的構造を創り出すことにその役割があるリン脂質は、表皮の角化層(角質層)の本質的構成成分である脂肪酸、コレステロールおよびスフィンゴ脂質から主として構成される混合物で徐々に置き換えられる。
【０００７】
皮膚の角質細胞間接合質中の脂質、特にセラミドは、ラメラ二重層または小葉構造に組織化され、障壁の完全性および特にその保護的、抗侵入的および抗刺激的役割を維持するように、その角質層の結合に寄与する。
【０００８】
多くの活性薬剤は、一般に使用される化粧品用および医薬用溶媒、特に水に対する溶解性が極めて乏しく、水性環境に敏感であるという困難性がある。水に対するこの敏感性が、活性薬剤の化学的不安定性および/または当初は溶けていた活性薬剤の結晶化をもたらす可能性がある。従って、水に対するこの敏感性は、局所または経口で適用される化粧用または皮膚科学用組成物におけるそれらの配合を限定したものにする。
【０００９】
水の存在下における活性薬剤の化学的分解および/または結晶化の現象は、有効性を低下させ、その使用時に予定している活性薬剤の投与量に関する不確実性を生じさせ、所望の目的に逆行する結果をもたらす。さらに、活性薬剤のこの分解および/または結晶化は、組成物の全体的安定性、さらにはそれらの外観を変化させることがある。
【００１０】
皮膚科学で今日最も一般的に使用される剤形は、好ましくは活性薬剤を親油性相に溶解した水中油型エマルジョンである。しかし、この溶液は、それらの物理的に不安定でべとついた粘着感のため、使用して特に気持のよくない製品につながるおそれがあるので、比較的不満足なままである。
【００１１】
もう1つの可能性は、水性または水-グリコール媒質に対するその溶解度の限度内で、活性薬剤をエマルジョンの親水性外相に溶解することである。しかし、この溶液では、エマルジョンの水分活性が相変わらず極めて高いままなので、直面する化学的安定性の問題を解決できない。
【００１２】
水性相の全部または一部を1種以上のグリコール類で置き換えると、化粧品として許容できない製剤につながるであろう。その理由は、外相中でグリコールが20%を超えると、製剤は、そのべたつき感のため化粧品として許容できず、かつその物理的安定性が保証されないが当業者にとって公知だからである。
【００１３】
水中で化学的不安定性および/または結晶化の問題を示す活性薬剤を製剤化することの公知の困難性を考慮すれば、代替としての逆エマルジョン(用語「逆エマルジョン」は、親油性相中に親水性相が分散している型のエマルジョンを意味する)の開発は、当業者にとって自明ではなかった。さらに、本出願人は、国際公開第03/011243号および仏国特許出願第2850575号に、その粘度が比較的不安定であることが時によって見出されるシリコーン/グリコール製剤を記載した。具体的には、製剤の流動限界が、油性連続相を有する大部分のエマルジョンと同様、時間および温度の関数として低下しうる。従って、2種の活性薬剤の製剤の当面する問題を解決するのに、当業者がこのタイプの組成物を使用することを促されることはなかった。
【００１４】
親水性可溶化剤、例えばプロピレングリコールの使用も、必要とされる高濃度が、製剤の良好な物理的安定性に対して、および許容可能な化粧感に対して好ましくないことを考慮すれば、当業者にとっては当然ではなかった。
【００１５】
ヒト、例えば健康なヒトにおける皮膚の不寛容現象が示されているので(Motoyoshiら、Cosmet and Toiletries、99巻、83〜89頁、1984年)、プロピレングリコールなどの可溶化剤を用いて良好な寛容性を得ることも自明ではなかった。
【００１６】
しかし、コルチコイドの作用を増進し、かくして良好な血管収縮に導くためには、本発明による組成物に高い比率のグリコールを組み込むことが重要である。
【００１７】
さらに、皮膚科学的病訴の治療における従来法において、活性成分の組合せは使用されていない。2つの活性成分を組み合わせる際に当業者が主として遭遇する困難さは、それらの活性成分が同一製剤内に存在する場合に示しうる化学的不安定性および相互作用の問題である。
【００１８】
かくして、カルシトリオールとコルチコイドとを組み合わせる治療はほとんどない。特に、ビタミンDおよびその誘導体は、水性媒質中で不安定、かつ酸性pHに敏感であり、一方、コルチコイド、より詳細にはプロピオン酸クロベタゾールは、それ自体、塩基性媒質に敏感である。従って、同一組成物内でビタミンD型とコルチコステロイドの活性薬剤を組み合わせ、かつ安定化することは、当業者にとって自明ではなかった。
【００１９】
カルシトリオールは、体内のカルシウム濃度を調節するために使用されるビタミンD類似体である。皮膚科学疾患の治療におけるその使用が、乾癬の治療に関して、特に、米国特許第4610978号明細書に記載されている。前記特許は、ある量のコルチコステロイドなどの抗炎症薬を含んでいてもよいカルシトリオール含有組成物を示唆しているが、カルシトリオールとコルチコステロイドとの組合せのいかなる具体的実施形態も記載されておらず、あるいは有効性について試験されていない。
【００２０】
本出願人は、仏国特許出願第2848454号中にカルシトリオールをコルチコステロイドと組み合わせると、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および脂漏性皮膚炎などのある種の皮膚科学的病訴の治療において相乗効果を得ることが可能になることを記載したが、これら2種の活性薬剤を組み合わせた安定な医薬組成物を提案してはいなかった。
【特許文献１】国際公開第03/011243号パンフレット
【特許文献２】仏国特許出願公開第2850575号公報
【非特許文献１】Motoyoshi et al., Cosmet and Toiletries, 99, 83〜89, 1984
【特許文献３】米国特許第4610978号明細書
【特許文献４】仏国特許出願公開2848454号公報
【特許文献５】欧州特許出願公開第A-0286164号公報
【非特許文献２】S.Paint Technology, 30, 195, 1967,「The three dimensional solubility parameter-Key to paint component affinities」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
さらに、皮膚科学および医薬組成物の製剤の分野において、当業者は、物理的および化学的に安定でなければならないのみならず、活性薬剤を放出し、かつその有効性を向上させるために皮膚層を通過する薬剤の浸透を促進することを可能にしなければならない組成物を探求するように導かれている。
【００２２】
従って、次の態様、すなわち、同じ組成物内で2種の活性薬剤を配合すること、寒さおよび暑さに対して特に小球の大きさの維持、相分離の不存在、および時間の関数としての特に良好な粘度安定性を有すること、酸化現象に対する活性薬剤の良好な抵抗性を有すること、活性薬剤の良好な化学的安定性および皮膚に対する前記薬剤の良好な利用を可能にすること、および良好な皮膚寛容性を示すことの1つまたは複数を満たすことのできる組成物が必要とされている。このような組成物の調製にとって、有利な調製方法から有利性を得ることはさらに有用である。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者は、驚くべきことに、上述の側面に関連する種々の問題を、組成物自体の良好な物理的安定性を特に付与することによって克服し、さらに、含有する活性薬剤の良好な化学的安定性および利用能を可能にすることのできる油中グリコール型の製剤を開発した。また、本発明による組成物は、良好な皮膚寛容性を有し、高い分散体積比率を可能にし、および高いグリコール含有量を有し、良好な血管収縮へと導く利点をも有する。
【００２４】
従って、本発明は、溶解された2種の活性薬剤、ビタミンD誘導体、すなわちカルシトリオール、およびコルチコイド、すなわち17-プロピオン酸クロベタゾール(以下、プロピオン酸クロベタゾールとも称する)を含有する組成物に関する。本発明による組成物は、グリコールまたは水-グリコールが分散された親水性相と、親油性連続相と、HLBが2〜7の乳化剤とを含む逆エマルジョンであることを特徴とする。
【００２５】
用語「HLB」は、親水性/親油性比を意味し、乳化剤中の親水基の大きさおよび強さと親油基の大きさおよび強さの間の平衡に相当する。
【００２６】
本発明は、また、皮膚の様々な層中への活性薬剤の良好な放出/浸透を得ることを可能にし、皮膚における活性薬剤の良好な利用度へと導き、前記活性薬剤は溶解形態で使用される。
【００２７】
用語「溶解形態」は、肉眼または交差偏光の光学顕微鏡でさえ、活性薬剤の結晶化を認めることのできない、液体中で分子形態である分散液を意味する。
【００２８】
従って、本発明は、グリコールまたは水-グリコール親水性相を含む逆エマルジョンを調製することからなり、このエマルジョンは、高い体積分散比率でさえも完全に安定(小球径および粘度)であり、活性成分の化学的分解および/または結晶化を示さない。
【００２９】
本発明は、また、エマルジョンの親油性相に溶解した活性薬剤を含有し、良好な物理化学的安定性を示し、活性薬剤の結晶化を示さない逆エマルジョンの調製に関する。
【００３０】
従って、本発明は、生理学的に許容される媒質中に、
-  溶解形態のカルシトリオール、
-  溶解形態の17-プロピオン酸クロベタゾール、
-  少なくとも1種のグリコール、
-  HBLが2〜7の乳化剤、
-  少量の水、
-  親油性相、
を含む組成物に関する。
【００３１】
本発明による組成物は、好ましくは、皮膚、外皮、および/または粘膜に対する局所適用に適する。本組成物は、一般に、生理学的に許容される媒質および所望の効果を得るのに十分な量の活性化合物を含む。
【００３２】
有利には、本発明による組成物は、組成物の総重量に対して0.0001重量%〜0.1重量%、好ましくは0.001重量%〜0.05重量%の17-プロピオン酸クロベタゾールを含む。本発明による好ましい組成物は、より特に、組成物の総重量に対して0.025重量%〜0.05重量%のプロピオン酸クロベタゾールを含む。
【００３３】
本発明による好ましい一実施形態において、17-プロピオン酸クロベタゾールは、内側のグリコールまたは水-グリコールの相に溶解される。
【００３４】
有利には、本発明による組成物は、組成物の総重量に対して0.00001重量%〜0.1重量%、好ましくは0.0001重量%〜0.001重量%、より好ましくは0.0002重量%〜0.0005重量%のカルシトリオールを含む。本発明による組成物は、より特に、組成物の総重量に対して0.0003重量%のカルシトリオールを含む。
【００３５】
本発明による好ましい一態様においては、カルシトリオールは、製剤の総重量に対して0〜10重量%の濃度で存在するアルコールまたは油などの溶媒に溶解される。
【００３６】
本発明によりカルシトリオール用の溶媒として使用できるアルコールとしては、エタノールまたはイソプロパノールタイプの、直鎖または分枝鎖のC1〜C4アルコールが考えられる。本発明による好ましいアルコールはエタノールである。
【００３７】
本発明によりカルシトリオール用の溶媒として使用できる油としては、好ましくはトリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル型(Miglyol 812)の油が考えられる。
【００３８】
本発明で考えられるグリコールは、アルキレングリコールまたはポリアルキレングリコールとして定義してもよい。挙げることのできる例には、限定はしないが、エチレングリコール、ポリエチレングリコール(2〜20個のモノマー)、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコールおよびヘキシレングリコールなどのアルキレングリコールおよびポリアルキレングリコール(C1〜C6)が含まれる。それらは、オキシエテニル化(2〜50個のEO)されていてもよいし、されていなくてもよい。本発明にしたがい好ましいものは、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール400(PEG 400)である。
【００３９】
本発明により使用できるグリコールは、有利には、溶解性パラメーターとして10未満のδpを有し、3つのハンセン溶解性パラメーター;δd、δpおよびδhは、所定成分に対して、この成分の分子間に存在するそれぞれ分散相互作用、極性相互作用および水素結合型相互作用に対応するエネルギーを特徴づけ、δpは、より詳細には、双極子間のデバイ相互作用力を特徴づけ、所定成分における式中の酸素原子数の関数であると解釈される(S.Paint Technology、30巻、195頁、1967年、「The three dimensional solubility parameter-Key to paint component affinities」)。
【００４０】
本発明によるエマルジョンにおける親水性分散相の体積比率は、エマルジョンの総体積に対して10%〜90%の範囲である。もっぱらグリコールが主成分または水-グリコールが主成分であってよい。グリコールの体積比率は、(分散相の総体積に対して)、10%〜100%、例えば30%〜100%、特に60%〜100%である。
【００４１】
化粧品への応用では、好ましくは、30%〜50%(分散相の総体積に対する比率)のグリコールを使用する。
【００４２】
本発明によれば、組成物の総重量に対するグリコールの重量比率は、20%〜90%、好ましくは30%〜60%である。
【００４３】
本発明によるエマルジョンの親油性(または脂肪性)連続相を形成するのに使用できる親油性化合物としては、鉱油(流動パラフィン)、植物起源の油(アボカド油、ダイズ油)、動物起源の油(ラノリン)、合成油(パーヒドロスクアレン)、シリコーン油(シクロメチコン、ジメチコン)、およびフッ素化油(パーフルオロポリエーテル)を挙げることができる。セチルアルコール、ゲルベ(Guerbet)アルコール、特にユータノールG(Eutanol G)の名称で知られているオクチルドデカノール、脂肪酸、ワックス、およびガム、特にシリコーンガムも使用できる。
【００４４】
脂肪相は、合成起源の直鎖または分枝鎖のモノエステル、ジエステルまたはトリエステル、特にミリスチン酸またはパルミチン酸のイソプロピルエステル、あるいはトリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル(Miglyol 812)からなっていてもよい。
【００４５】
好ましくは、シリコーンタイプの油、エステルタイプの油、およびミネラルタイプの油から好ましくは選択される非酸化性化合物を使用して、親油性連続相の油を構成する。
【００４６】
優先的には、本発明による組成物の親油性相を構成する化合物は、鉱油(特に流動パラフィン)、Miglyol 812の名称で販売されているトリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリルタイプのトリグリセリド、エステル(優先的にはCetiol SNの名称で販売されているイソノナン酸セテアリル)、およびシリコーン油(より詳細にはシクロメチコン)であり、単独でまたは混合物として使用される。
【００４７】
有利には、組成物の総重量に対する親油性相の比率は、5重量%〜60重量%、より詳細には10重量%〜25重量%である。
【００４８】
本発明による好ましい実施形態を、本発明による組成物の親水性相の水分活性(water activity)(aw)を参照することによって特徴づけることも可能である。
【００４９】
本発明は、また、詳細には、親水性相の水分活性awが0.85未満であることを特徴とする上で定義した通りの組成物に関する。
【００５０】
水を含む媒質の水分活性awは、同一温度における製品中の水の蒸気圧「PH2O製品」と純水の蒸気圧「PH2O純水」の比である。それは、水の分子数「NH2O」の、溶解物質の数「N溶解物質」を考慮にいれた溶解物質の分子総数「NH2O+N溶解物質」に対する比としても表現できる。
【００５１】
水分活性は次式で与えられる。
【００５２】
【数１】
2008502662.tif 000002
【００５３】
各種の方法を使用して水分活性awを測定できる。最も一般的なものは、蒸気圧を直接的に測定する検圧法である。
【００５４】
化粧および皮膚科学組成物は、従来、約0.95〜0.99の水分活性を有する。0.85未満の水分活性は、かなりの減少を意味する。
【００５５】
有利には、本発明による組成物は、低比率の水、すなわち組成物の総重量に対して1%〜30%、好ましくは10%〜20%の水を含む。
【００５６】
本発明による逆エマルジョンを調製するには、乳化剤の存在が必須である。乳化剤(または界面活性剤)は、親水性または極性部分および親油性または無極性部分から構成される天然または合成物質である。乳化剤は、両様の極性を有するので、両性分子である。乳化剤は、それらのHLBにより特徴付けられ、HLBが大きいと親水性部分が支配的であり、HLBが小さいと親油性部分が支配的である。
【００５７】
これらの乳化剤には、好ましくは大きな分子質量、および水/油の界面においてモノマー型の乳化剤で得られるよりもより大きなアンカー固定を可能にする非直鎖状構造によって特徴付けられる高分子乳化剤が含まれる。
【００５８】
本発明にしたがい、単独でまたは混合物として使用できる乳化剤は、逆エマルジョンを調製することを可能にする、HLBが7未満、好ましくは2〜7の乳化剤である。
【００５９】
一般に、好ましい乳化剤は、オルガノポリシロキサン型のシリコーン乳化剤、例えば、
-  E1)  飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖のC6〜C20アルキル鎖、
1〜50個のEO(エチレンオキシド)からなるポリオキシエチレン単位、および/または
1〜50個のPO(プロピレンオキシド)からなるポリオキシプロピレン単位、
を含むポリアルキルメチコンコポリオール(場合によっては架橋オキシアルキレン化ポリアルキルメチルシロキサン):
-  E2)  飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖のC6〜C20アルキル鎖、
1〜50個のEOからなるポリオキシエチレン単位、および/または
1〜50個のPOからなるポリオキシプロピレン単位、
を含むオキシアルキレン化ポリアルキルジメチルメチルシロキサン、である。
【００６０】
特に、本発明組成物のオルガノポリシロキサンは、ポリオキシアルキレン(特にポリオキシエチレン鎖)を形成できる1つまたは複数のオキシアルキレン(特にオキシエチレン(EO))基、例えば1〜40個のオキシアルキレン単位、好ましくは1〜20個の、さらに有利には10〜20個の、より好ましくは12〜20個の、さらにより有利には12〜18個のオキシアルキレン単位を含む。これらの基は、ペンダントでもよいし、あるいは鎖の末端にあってもよい。これらの基を有するケイ素原子は、全部で、有利には約1〜10個、さらに有利には1〜6個である。オキシアルキレン基(群)を含むオルガノポリシロキサンのポリマー骨格を形成するシリコーン構造は、有利には、若干のメチル基が、鎖またはペンダントの末端に存在するC2〜C30の、好ましくはC8〜C24の、さらに有利にはC10〜C20のアルキル基またはフェニル基により、任意選択で置換されていてもよいポリジメチルシロキサン(PDMS)構造である。
【００６１】
有利には、かくしてE1またはE2型の乳化剤として使用される乳化剤は、シリコーン乳化剤、例えば、Abil EM-90などのアルキルジメチコンコポリオール、またはDow Corning社が3225C Formulation Aidの名称で販売している[ジメチコンコポリオール+シクロメチコン]の混合物、Dow CorningがEmulsifier 10の名称で販売しているラウリルメチコンコポリオール、またはDow Corning社がDC BY11-030の名称で販売している[シクロペンタシロキサン+PEG/PPG-19/19ジメチコン]、Goldschmidt社がAbil WE09の名称で販売している[セチルジメチコンコポリオール+イソステアリン酸ポリグリセリル-4+ラウリン酸ヘキシル]、GoldschmidtからのAbil EM97[ジメチコンコポリオール+シクロメチコン]、WackerからのWacker SPG128VP[シクロメチコン+オクチルジメチコンメトキシグリコシル]、またはSilwax WD-IS[イソステアリン酸ジメチコンコポリオール]などのシリコーンポリマーをベースにした混合物である。
【００６２】
E3)  シロキサンのモノアルキルまたはポリアルキルエステル、例えば、LambertからのSilwax S[ステアリン酸ジメチコノール]、
E4)  アルコキシル化カルボン酸エステル、例えば、ポリヒドロキシル化PEGアルキルエステル、例えばUniqemaからのArlacel P135[ジポリヒドロキシステアリン酸PEG-30]。
【００６３】
HLBが2〜7の乳化剤が好ましくは使用され、HLBが2〜7のシリコーンW/O乳化剤およびHLBが2〜7の高分子シリコーンW/O乳化剤が優先的に使用される。
【００６４】
変形形態として、本発明の逆エマルジョンは、複数乳化剤、または乳化する性質の組合せ物、例えば、オキシアルキレン化架橋オルガノポリシロキサンエラストマーと、架橋され少なくとも部分的に中和されたポリ-(2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸)ポリマーとの組合せなど、を用いて調製し、安定化することができる。
【００６５】
本発明による好ましい乳化剤は、Dow Corning社がDC BY11-030の名称で販売している[シクロペンタシロキサン+PEG/PPG-19/19ジメチコン]、Dow Corning社がEmulsifier 10の名称で販売しているラウリルメチコンコポリオールである。
【００６６】
本発明による組成物は、特に、組成物の総重量に対して重量パーセントで表して0.5重量%〜15重量%、好ましくは1重量%〜8重量%の乳化剤を含む。
【００６７】
本発明による好ましい一態様において、本組成物は、「レオロジー」添加剤も含む。驚くべきことに、本発明により使用されるこれらの添加剤は、長期にわたり、様々な温度で所望の安定性、特に粘度安定性を得ることを可能にする。
【００６８】
従って、当業者は、任意の公知のレオロジー添加剤を添加してもよい。しかし、所望する効果に対して特に適しており、以下本発明により「粘度安定化剤」とよばれるレオロジー添加剤は、特に以下のものである。
-  Rohm & Haas社がAculyn 44の商品名で販売している(PEG-150デシルアルコール/SMDI)コポリマー;
-Sederma社がLubrajel CGの商品名で販売している[メタクリル酸ポリグリセリル+プロピレングリコール];
-Penreco社がVersagel MD1600の商品名で販売しているイソドデカン中の(エチレン/プロピレン/ブチレン/スチレン)コポリマーの組合せ;
-Penreco社がVersagel MC1600の商品名で販売しているイソヘキサデカン中の(エチレン/プロピレン/ブチレン/スチレン)コポリマーの組合せ;
-SACI社がMirasil Wax Bの商品名で販売しているベヘン酸ジメチコノール;
-Dow Corning社がエラストマー ST 10の商品名で販売している[シリコーンエラストマー+デカメチルシクロペンタシロキサン]である。
【００６９】
本発明による組成物は、好ましくは、少なくとも1種の電解質を含む。本発明により使用できる電解質の例としては、硫酸マグネシウム(MgSO4)を挙げることができる。
【００７０】
好ましい一形態によれば、本発明による組成物は、DL-α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、スーパーオキシドジムスターゼ、ユビキノールまたはある種の金属キレート化剤などの抗酸化化合物も含む。本発明による組成物で好ましく使用できる抗酸化剤は、DL-α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンである。
【００７１】
さらに、前述の主要乳化剤をHLBが6より大きな1種以上の共乳化剤と組み合わせることができる。(共乳化剤/乳化剤)比は、有利には、1.5未満、好ましくは0.75未満である。挙げることのできる例には、ソルビタンのポリオキシエチレン化または非ポリオキシエチレン化アルキルまたはポリアルキルエステル(例えば、モノラウリン酸20EOソルビタンまたはモノオレイン酸20EOソルビタン(例えば、UniqemaからのTween80);ポリオキシエチレン化アルキルまたはポリアルキルエーテルまたはエステル(セテアレス-20(CognisからのEumulgin B2)またはステアレス(Brij 78)20EO);エトキシル化されかつエステル化されたアルキルまたはポリアルキルモノ-またはポリグルコシド(例えば、セスキステアリン酸PEG-20メチルグルコース(AmercholからのGlucamate SSE-20));ポリグリセロールのアルキルまたはポリアルキルエステルまたはエーテル(例えば、イソステアリン酸ポリグリセリル-4またはステアリン酸PEG-8(Myrj 45))が含まれる。
【００７２】
公知の方法で、本発明の組成物は、化粧品および皮膚科学で一般的である補助剤、例えば親水性または親油性ゲル化剤、保湿剤(例えばグリセロールおよびソルビトール)、脂肪相増粘剤、保存剤、溶剤、香料、フィラー、遮蔽剤、顔料、臭気吸収剤、染料および金属キレート化剤を含むこともできる。これらの各種補助剤の量は、考慮している分野で従来使用されている量、例えば、組成物の総重量の0.01%〜20%である。これらの補助剤は、それらの性質に応じて、親油性相または親水性相の中に導入できる。これらの補助剤およびその濃度は、本発明による化粧特性および/または皮膚科学特性を損なわないようなものでなければならない。
【００７３】
特に挙げることのできる親水性ゲル化剤には、カルボキシビニルポリマー(カルボマー)、(アクリレート/アルキルアクリレート)コポリマーなどのアクリルコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖類、天然ガムおよび粘土が含まれ、挙げることのできる親油性ゲル化剤には、改質粘土(例えばベントン(bentone))、脂肪酸の金属塩、および疎水性シリカが含まれる。
【００７４】
本発明による組成物は、化粧品として許容される肌触り、良好な皮膚寛容性、良好な物理的安定性を有する。換言すれば、冷条件(4℃)下および温条件(45℃)下で長期に渡って(例えば2ヶ月に渡って)相分離がなく、かつ小球の大きさが維持され、この期間中特に粘度が安定である。また、本発明による組成物は、活性薬剤に良好な化学的安定性を付与し、長時間、それらの結晶化を回避することを可能にする。
【００７５】
特に、本発明は、皮膚、外皮および/または粘膜に対する局所適用のための、グリコールまたは水-グリコールの親水性分散相と親油性連続相とを含む逆エマルジョンの形態での化粧品組成物または皮膚科学組成物に関するものであり、本組成物は、生理学的に許容可能な媒質(すなわち、皮膚、外皮および/または粘膜に対する局所適用に適合性のある媒質)中に、重量パーセントで表して、
・  0.0001重量%〜1重量%の溶解形態でのカルシトリオール、
・  0.001重量%〜0.1重量%の溶解形態での17-プロピオン酸クロベタゾール、
・  30%〜100%のグリコール、
・  0.5%〜8%のHLBが2〜7の乳化剤、
・  1%〜30%の水、
・  5%〜60%の親油性相、
を含むことを特徴とする。
【００７６】
本発明の具体的一実施形態において、親水性分散相は、0.85未満の水分活性を有する。
【００７７】
本発明は、本発明による、親水性外相と、親水性内相と共に逆エマルジョン(この三相エマルジョンの文脈において「一次逆エマルジョン」)を構成している親油層とを含む親水性相/親油性相/親水性相型の三相エマルジョンである組成物も包含する。
【００７８】
有利には、本発明は、特に親水性内相中に存在する活性薬剤の安定性を向上させるために、三相エマルジョンの親水性内相が0.85以下の水分活性値を有する、親水性相/親油性相/親水性相型の三相エマルジョンに関する。
【００７９】
本発明の特定の一実施形態によれば、0.85以下の水分活性値は、有効量のグリコールを組み込むことによって得られる。用語「有効量」は、小さな水分活性値、すなわち、0.85以下の水分活性値を得るのに十分なポリオールの量を意味する。
【００８０】
本発明の特定の一実施形態によれば、一次逆エマルジョンは、三相エマルジョンの20重量%〜35重量%、より特には約25重量%を構成する。
【００８１】
三相エマルジョンは、通常、一次エマルジョンを調製すること、および所定量の一次エマルジョンを親水性外相中に組み込むことによって調製される。
【００８２】
本発明は、また、親水性外相、親水性内相を有する本発明による逆エマルジョン(この三相エマルジョンの文脈では「一次逆エマルジョン」)を構成する親油性相を含み、ゲル化した親水性外相を含む親水性相/親油性相/親水性相型の三相エマルジョンを包含し、そのゲル化した親水性外相は、
1)  主たる割合のC3〜C6モノオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーまたはその無水物、および従たる割合のアクリル酸脂肪エステルモノマーからなる少なくとも1種の乳化性コポリマー、および、
2)  少なくとも1種の架橋ポリ(アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸)、
を含む。
【００８３】
さらに、本発明の好ましい一実施形態によれば、本発明による三相エマルジョンの親油性相は、少なくとも1種のシリコーン油および/またはシリコーン乳化剤を含む。
【００８４】
本発明による三相エマルジョンに使用できる乳化性コポリマーは、より多い量のモノオレフィン性不飽和カルボン酸モノマーまたはその無水物を、より少量の脂肪鎖アクリルエステルモノマーと重合させることによって調製される。用語「脂肪鎖」は、8〜30個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
【００８５】
カルボン酸モノマーまたはその無水物の量は、好ましくは、80重量%〜98重量%、より詳細には90重量%〜98重量%の範囲であり、一方、アクリルエステルモノマーは、2重量%〜20重量%、より詳細には1重量%〜10重量%の範囲の量で存在し、このパーセンテージは2種のモノマーの重量に対して計算したものである。
【００８６】
本発明の乳化性コポリマーは、欧州特許出願公開第0268164号に記載されており、同文献に記載されている調製方法に従って得られる。
【００８７】
特に好ましい乳化性ポリマーは、25℃の2%水溶液でブルックフィールド粘度計を用いて測定して、5000cps(5Pa.s)以下、より好ましくは約3000cps(3Pa.s)の粘度を有するものである。
【００８８】
アクリレート/C10〜C30-アルキルアクリレートコポリマーおよび特にGoodrich社がPemulen TR 1の名称で販売している製品が、より特に使用される。
【００８９】
本発明による三相エマルジョンにおいて、乳化性コポリマーは、エマルジョンの総重量の例えば、0.05%〜3%、好ましくは0.1%〜1%、さらに有利には0.2%〜0.6%の範囲の濃度で使用される。
【００９０】
興味深いことに、本発明による簡便な逆エマルジョンの調製は、その他の公知の逆エマルジョンの調製と比較した場合、ほんの少量の機械エネルギーまたは熱エネルギーしか必要としないことを発見した。
【００９１】
従って、本発明は、本発明による組成物の調製方法にも関する。特に、本発明による組成物の粘度は処理手順によって左右される。本発明による処理手順は、2つの決定的に重要なステップから構成される。すなわち、
-  予備乳化:グリコールは、小さな小球の形成を確実にするために徐々に混合すべきであり、撹拌速度の増加を適応するべきである。
-  本乳化:水性相は、1000rpmのRayneri撹拌をしながら極めて徐々に注入するべきである。
最後に、最終撹拌は、再現性があるように、極めて厳密で、30分であるべきである。
【００９２】
本発明による組成物の調製方法は、以下のステップを含む。すなわち、
a)
・  脂肪相構成成分を秤量すること、
・  55℃まで加熱すること、
・  ホモジェネート化すること、
によって脂肪相Aを調製するステップ
b)
・  グリコール(１種以上)および17-プロピオン酸クロベタゾールを秤量すること、
・  コルチコイドが溶解するまで磁気撹拌すること、
・  55℃まで加熱すること、
によって17-プロピオン酸クロベタゾールを組み込んだグリコールまたは水-グリコール相Bを調製するステップ、
c)
・  グリコール相Bを脂肪相Aの中へ徐々に導入すること、
・  プロピレングリコールを添加しながら、350rpmの初期速度から1000rpmの速度まで撹拌速度を徐々に速め、この最終速度を製剤化の残り時間の間一定に保つこと、
・  得られたプレエマルジョンを室温まで冷却すること、
によって予め調製した上記2つの相を予備乳化するステップ、
d)
・  撹拌しながら界面活性剤電解質を水に溶解すること、
・  粘度安定化剤(１種以上)を添加すること、
・  磁気撹拌しながら粘度安定化剤(１種以上)を水に分散すること、
によって粘度安定化化合物を含む相Cを調製するステップ、
e)
・  適切な溶媒でカルシトリオールの原液を調製すること、
・  抗酸化剤を添加すること、
・  活性薬剤が溶解するまで撹拌すること、
によってカルシトリオールを含む相Dを添加するステップ、
f)
相Cと必要量の相Dとを混合するステップ(用語「必要量」は、最終組成物中で所望量の活性薬剤が得られることを可能にする原液の量を意味する)、
g)
水性相C+Dを、ステップc)で得られたプレエマルジョン中に1000rpmでRayneri撹拌しながら極めて徐々に導入することによって、ステップf)で得られた混合物をステップc)からのプレエマルジョンと一緒に乳化するステップ、を含む。
【００９３】
乳化後、撹拌を30分間継続する。
【００９４】
本発明は、また、化粧品および皮膚科学における、上述した新規逆エマルジョンの使用を包含する。
【００９５】
組成物で使用される化合物の活性により、本発明による組成物は、以下の病理の予防および/または治療において適用される。
1)  角化細胞または皮脂細胞の分化または増殖異常に関連した皮膚科学上の病訴を治療するための適用、特に、尋常性ざ瘡、面皰、多形核白血球、酒さ性ざ瘡、小結嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老年性ざ瘡、および二次性ざ瘡(日光性ざ瘡、薬物性ざ瘡または職業性ざ瘡など)を治療するための適用;
2)  角化異常、特に、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ症、掌蹠角皮症、白斑症および白斑症様状態、ならびに皮膚または粘膜(口内の)苔蘚を治療するための適用;
3)  炎症性および/または免疫アレルギー性の要素を伴う角化異常に関連したその他の皮膚科学的病訴、特に、皮膚、粘膜または爪の乾癬、さらには乾癬性紅皮症のいずれであろうと全ての形態の乾癬、あるいは湿疹などの皮膚アトピーまたは呼吸アトピー、あるいは歯肉肥大症を治療するための適用;
アトピー性湿疹および接触アレルギーなど、角化異常を示さないある種の炎症性皮膚病訴を治療するための適用;
5)  良性または悪性にかかわらず、かつウイルス起源であるか否かに関わらず、全ての真皮または表皮増殖、例えば、尋常性いぼ、扁平いぼおよび尋常性いぼ様表皮異形成、口腔または葉状乳頭腫、ならびに特に基底細胞および有棘細胞上皮腫の場合に紫外線照射で誘発される可能性のある増殖を治療するための適用;
6)  その他の皮膚科学的異常、例えば水疱性皮膚病および膠原病を治療するための適用;
7)  光誘発または暦年性老化のいずれにせよ、皮膚老化の徴候を予防または治療するための、あるいは光線性の角化症および色素沈着、または暦年性または光線性の老化に関連した任意の皮膚病理を低減するための適用;
8)  瘢痕形成異常を予防または治療するための、あるいは皮膚線条を予防または修復するための適用;
9) ざ瘡性脂漏亢進症または単純脂漏症あるいは脂漏性湿疹などの皮脂分泌機能異常を調節するための適用;
10)  ある種の眼科障害、特に角膜病を治療するための適用;
11)  癌様または前癌様皮膚状態、あるいは、限定はしないが乳癌、白血病、脊髄異形成症候群およびリンパ腫、マルピーギ上皮の細胞の癌腫および胃腸癌、黒色腫および骨肉腫など、ビタミンD受容体を提供するまたは提供するように誘発できるその他の癌における適用;
12)関節炎または慢性関節リウマチなどの炎症性病訴の治療における適用;
13)  ウイルス起源の任意の皮膚または一般的病訴の治療における適用;
14)  各種の起源による脱毛症、特に化学療法で誘発されるまたは放射線で誘発される脱毛症の治療における適用;
15)  免疫学的要素を伴う皮膚科学的または一般的病訴の治療における適用;
16)  自己免疫疾患(限定はしないが、例えば、1型糖尿病、多発性硬化症、狼瘡および狼瘡型病訴、喘息、糸球体腎炎など)、免疫系の選択的機能不全(例えばAIDS)などの免疫性病訴の治療、ならびに免疫性拒絶の予防[例えば移植片拒絶(例えば腎臓、心臓、骨髄、肝臓、膵島または全膵臓、皮膚など)または移植片体宿主病の予防]における適用;
17)  ビタミンD類似体が、インスリンの分泌を増加させるように、または副甲状腺ホルモンの分泌を選択的に抑制するようにホルモン分泌を調節できるなら、内分泌性病訴(例えば、腎不全症および続発性副甲状腺機能亢進症)の治療における適用;
18)  細胞内カルシウムの異常統御によって特徴付けられる病訴の治療における適用;ならびに、
19)  ビタミンD不足、および血漿および骨中のミネラルの恒常性に関わるその他の病訴、例えば、くる病、骨軟化症、特に閉経女性の場合の骨粗しょう症、腎性骨ジストロフィーおよび副甲状腺機能障害などの治療および/または予防。
【００９６】
本発明は、また、本発明による組成物を使用して得られる医薬製剤および医薬品を包含する。
【００９７】
従って、本発明は、特に、乾癬治療用医薬品を製造するための、上に定義した組成物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９８】
〔実施例〕
これより以下の非制限的実施例により本発明を説明する。
【００９９】
〔実施例1：各種賦形剤中でのカルシトリオールの安定性〕
各種賦形剤中でのカルシトリオールの安定性データを得た。
【０１００】
a)  エタノール中でのカルシトリオールの安定性
0.02%BHTが存在下で、無水エタノールで100%とした30ppmカルシトリオール溶液。対照物質に対するHPLCアッセイ技術。
初期時間(T0)で、組成物は100%のカルシトリオールを含むと考える。T0に対する%として測定したカルシトリオール濃度:
【０１０１】
【表１】
2008502662.tif 000003
【０１０２】
b)  Miglyol 812 [トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル] 中でのカルシトリオールの安定性
0.4%BHTが存在下で、Miglyol 812で100%とした30ppmカルシトリオール溶液。対照物質に対するHPLCアッセイ技術。
初期時間(T0)で、組成物は100%のカルシトリオールを含むと考える。T0に対する%として測定したカルシトリオール濃度:
【０１０３】
【表２】
2008502662.tif 000004
【０１０４】
これらの結果は、Miglyol 812中でのカルシトリオールの良好な安定性を示している。
【０１０５】
c) Cetiol SN (イソノナン酸セテアリル) 中でのカルシトリオールの安定性
0.4%BHTが存在下で、Cetiol SN(イソノナン酸セテアリル)で100%とした30ppmカルシトリオール溶液。対照物質に対するHPLCアッセイ技術。
初期時間(T0)で、組成物は100%のカルシトリオールを含むと考える。T0に対する%として測定したカルシトリオール濃度:
【０１０６】
【表３】
2008502662.tif 000005
【０１０７】
これらの結果は、Cetiol SN中でのカルシトリオールの良好な安定性を示す。
【０１０８】
〔実施例2：粘度安定化〕
下表は、列挙した添加剤を添加すると、長期にわたり粘度を安定化することが可能になることを示している。経時で観察した3つの製剤例は以下のとおりである。
【０１０９】
【表４】
2008502662.tif 000006
【０１１０】
流動限界を次表に示す。
【０１１１】
【表５】
2008502662.tif 000007
【０１１２】
対照製剤の流動限界は、経時で低下するが、安定剤を含む製剤は経時でまったく安定である。
【０１１３】
上記添加剤は、エマルジョンを安定化する網目を形成することによって、会合により役割を果たしている。
【０１１４】
〔実施例3：本発明による組成物の安定性を測定するための実験計画〕
本製剤の物理的安定性を、室温(RT)、4℃、および40℃での、15日後、1ヶ月後、2カ月後および3カ月後の製剤を肉眼および顕微鏡観察によって測定した。
【０１１５】
室温では、肉眼で観察すると製品の物理的完全性を確認することが可能であり、顕微鏡で観察すると溶解している活性薬剤の再結晶化がないことを調べることが可能である。
【０１１６】
4℃では、顕微鏡で観察して溶解している活性薬剤の再結晶化がないことが確認される。
【０１１７】
40℃では、肉眼で観察して最終製品の完全性が調べられ、顕微鏡で観察すると小球の大きさの安定性を調べることが可能である。
【０１１８】
最終製品の特性把握は流動限界を測定することによって完了する。SVDIN測定スピンドルを備えたHaake VT550レオメーターを使用する。25℃、4S-1(Y)の剪断速度で剪断応力を測定することによってレオグラムを得た。用語「流動限界」(τ0、パスカルで表す)は、ファンデルワールス凝集力に打ち勝ち流動を引き起こすのに必要な力(最小剪断応力)を意味する。流動限界は、4S-1の剪断速度で見出される値になぞらえられる。
【０１１９】
これらの測定は、T0、および15日後、1カ月後、2カ月後および3カ月後に行われる。
【０１２０】
以下の実施例は、本発明による組成物の例、およびそれら組成物の対応する安定性測定結果である。
【０１２１】
【表６】
2008502662.tif 000008
【０１２２】
【表７】
2008502662.tif 000009
【０１２３】
【表８】
2008502662.tif 000010
【０１２４】
【表９】
2008502662.tif 000011
【０１２５】
【表１０】
2008502662.tif 000012
【０１２６】
【表１１】
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【０１２７】
【表１２】
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【０１２８】
〔実施例10：本発明による1種を含む3種の異なる製剤中に含まれる活性薬剤17-プロピオン酸クロベタゾールの、ヒトの皮膚に対するin vitroでの放出/浸透の検討〕
本目的は、種々の製剤でのヒトの皮膚に対するin vitroでの適用16時間後における、製剤化された活性薬剤の皮膚浸透を定量することである。
供試製剤：
・  0.05%(w/w)の17-プロピオン酸クロベタゾールを含有するエモリエントクリームTemovate(登録商標)
・  0.05%(w/w)の17-プロピオン酸クロベタゾールを含有するクリームTemovate(登録商標)
・  本発明による以下の組成物5：
【０１２９】
【表１３】
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【０１３０】
エモリエントクリームTemovate(登録商標)はGlaxoSmithKline社が販売している。
【０１３１】
試験条件:経皮吸収は、ヒトの皮膚で隔離された2つの区画からなる拡散セルを使用して評価した。製剤は、16時間の適用時間中に閉塞させずに適用した。製剤は、1cm-2当たり製剤10mg(すなわち、17-プロピオン酸クロベタゾール10μg)の割合で適用した。試験の間中、真皮を、入れ替えない受溶液と、時間の関数として接触させる(静的方式)。試験は、3人の異なるドナーからの3つの皮膚サンプルを用いて実施した。適用期間の終了時点で、表面の超過分を除去し、17-プロピオン酸クロベタゾールの分布を皮膚の様々な区画および受け入れ液体に関して定量した。17-プロピオン酸クロベタゾールの濃度は、当業者にとって従来から公知であるHPLC/MS/MS法を利用して定量した。(定量限界LQ:1ng/ml-1)。
【０１３２】
結果は、適用した用量の%(平均±標準偏差)で表し、以下の表に示す。
【０１３３】
【表１４】
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【０１３４】
結果は、本発明による組成物を用いて浸透したクロベタゾールの量は、Temovateクリームによる量を上回っていることを示している。
【国際調査報告】
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