(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）のトリアゾロピリミジン、イミダゾロピリミジンおよびこれらの誘導体並びにこれらの医薬的に許容される塩に関する。哺乳動物における炎症、関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性または慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触性皮膚炎、喘息、筋変性症、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血性再還流傷害、アテローム性動脈硬化、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、発熱、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスまたは帯状疱疹感染による筋肉痛の治療方法であって、有効量の上記化合物を投与することを含む方法も含まれる。2008504294.tif 000064
2008504294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物
【化１】
2008504294.tif 000063
またはこれらの医薬的に許容される塩または水和物
（式中、
Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂまたは＝ＮＨＲｂであり；
Ｘは、各々の場合に独立して、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、または３個の原子を含む飽和または不飽和５、６または７員環であり、ここで、前記環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換され、ここで、Ｒ１はトリアゾール、イミダゾールまたはピラゾールではなく；
Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換され、および加えて、Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｇ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｇ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｇ、−ＮＲａＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｅ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｅ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅおよび−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅから選択される０、１または２個の置換基によって置換されるＣ２−８アルキルであり；
Ｒ３は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｇであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＲｅまたはＲｇであり；
Ｒ６は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｇであり；
Ｒ７は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｇであり；
Ｒａは、各々の場合に独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各々の場合に独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換され；
Ｒｄは、各々の場合に独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり；
Ｒｅは、各々の場合に独立して、Ｒｄから独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって置換され、加えて、Ｒｇから選択される０または１個の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり；並びに
Ｒｇは、各々の場合に独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分的に飽和または不飽和の５、６または７員単環式または６、７、８、９、１０または１１員二環式環であって、ここで前記環の炭素原子は０、１または２のオキソ基によって置換され、前記環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換される。）。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｇ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｇ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｇ、−ＮＲａＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｅ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｅ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅおよび−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅから選択される１または２個の置換基によって置換されるＣ１−８アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロであり；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはハロであり；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；並びに
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ２−フェネチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ２−（１−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ２−（１−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（Ｓ）−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［３−（２−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−フェニル］−メタノール；
Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−［３−（２−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−フェニル］−メタノール；
（Ｓ）−Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ２−ピペリジン−４−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛２−［３−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［３−（２−｛４−［メチル−（７−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−フェニル］−メタノール；
Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７  −フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１Ｓ−メチル−エチル］−６−メチル−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛２−［３−（１Ｒ−アミノ−エチル）−フェニル］−１Ｓ−メチル−エチル｝−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（２Ｓ−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−３−（２Ｓ−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される坦体を含有する医薬組成物。
【請求項５】
炎症の治療方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
哺乳動物における関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性または慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触性皮膚炎、喘息、筋変性症、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血性再還流傷害、アテローム性動脈硬化、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、発熱、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスまたは帯状疱疹感染による筋肉痛の治療方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項７】
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１のいずれかまたは両者の血漿濃度を低下させる方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
ＩＬ−６およびＩＬ−８のいずれかまたは両者の血漿濃度を低下させる方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
哺乳動物における糖尿病の治療方法であって、グルカゴンアンタゴニスト効果を生じるのに有効な量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１０】
哺乳動物における疼痛障害の治療方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
哺乳動物におけるプロスタグランジン産生の減少方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
哺乳動物におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性の減少方法であって、有効量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は疾患、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８介在疾患並びに他の疾患、例えば、疼痛および糖尿病の治療において有用な新規クラスの化合物を含む。特に、本発明の化合物は炎症が関与する疾患または状態の予防および治療に有用である。本発明はこのような化合物の調製において有用な中間体および方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、多くの炎症性刺激（例えば、リポ多糖体−ＬＰＳ）または外部細胞性ストレス（例えば、浸透圧ショックおよび過酸化物）に応答して、単球およびマクロファージを含む様々な細胞によって分泌される前炎症性サイトカインである。
【０００３】
基底レベルを上回るＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１のレベルの上昇は幾つかの疾患状態への介在またはこの悪化に関連付けられており、これらの疾患状態には関節リウマチ；パジェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；喘息；筋変性症；悪液質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収症；移植片対宿主反応；虚血性再還流傷害；アテローム性動脈硬化；脳外傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素ショック症候群；発熱、および感染による筋肉痛が含まれる。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）、および帯状疱疹もＴＮＦ−αによって悪化する。
【０００４】
ＴＮＦ−αが頭部外傷、脳卒中、および虚血において役割を果たすことが報告されている。例えば、頭部外傷の動物モデル（ラット）において、ＴＮＦ−αのレベルは打撲を負った半球において増加した（Ｓｈｏｈａｍｉら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１４，６１５（１９９４））。中央脳動脈が閉塞された虚血のラットモデルにおいては、ＴＮＦ−αのＴＮＦ−α  ｍＲＮＡが増加した（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１６５，１２５（１９９３））。ラット皮質へのＴＮＦ−αの投与は毛細血管における好中球の著しい堆積および小血管内での付着を生じることが報告されている。ＴＮＦ−αは他のサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）および、また、ケモカインの浸潤を促進し、これが梗塞領域への好中球浸潤を促進する（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎ，Ｓｔｒｏｋｅ  ２５，１４８１（１９９４））。ＴＮＦ−αはＩＩ型糖尿病において役割を果たすようにも関連付けられている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１３０，４３−５２，１９９４；およびＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１３６，１４７４−１４８１，１９９５）。
【０００５】
ＴＮＦ−αは特定のウイルスの生活環およびこれらが関連する疾患状態において役割を果たすように思われる。例えば、単球が分泌するＴＮＦ−αは慢性的に感染したＴ細胞クローンにおけるＨＩＶ発現のレベルの上昇を誘導する（Ｃｌｏｕｓｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２，４３１（１９８９））。Ｌａｈｄｅｖｉｒｔａら（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８５，２８９（１９８８））は、悪液質および筋肉衰退のＨＩＶ関連状態におけるＴＮＦ−αの役割を論じた。
【０００６】
ＴＮＦ−αは炎症のサイトカインカスケードにおける上流である。結果として、ＴＮＦ−αのレベルの上昇は他の炎症性および前炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８のレベルの上昇につながり得る。
【０００７】
基底レベルを上回るＩＬ−１のレベルの上昇は幾つかの疾患状態への介在またはこの悪化に関連付けられており、これらの疾患状態には関節リウマチ；骨関節炎；リウマチ性脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；筋変性症；悪液質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収症；虚血性再還流傷害；アテローム性動脈硬化；脳外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；および毒素ショック症候群が含まれる。ＴＮＦ−α阻害に対して感受性であるウイルス、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３もＩＬ−１による影響を受ける。
【０００８】
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は膵臓β細胞破壊および糖尿病において役割を果たすように思われる。膵臓β細胞はインシュリンを生産し、これは血中グルコースホメオスタシスの介在を助ける。膵臓β細胞の劣化はしばしばＩ型糖尿病を伴う。ＩＩ型糖尿病の患者において膵臓β細胞機能の異常が生じることがある。ＩＩ型糖尿病はインシュリンに対する機能的耐性によって特徴付けられる。さらに、ＩＩ型糖尿病には血漿グルカゴンのレベルの上昇および肝グルコース産生の速度の増加も伴う。グルカゴンはインシュリンによる肝糖新生阻害を緩和する調節ホルモンである。グルカゴン受容体は肝臓、腎臓および脂肪組織において見出されている。したがって、グルカゴンアンタゴニストは血漿グルコースレベルの減少に有用である（ＷＯ  ９７／１６４４２、参照によりこの全体がここに組み込まれる）。グルカゴン受容体と拮抗させることにより、肝臓におけるインシュリン応答性が改善され、これにより糖新生が低下し、肝グルコース産生の速度が低下するものと考えられる。
【０００９】
動物における関節リウマチモデルにおいて、ＩＬ−１の複数回の関節内注射は関節炎の急性および破壊性形態につながっている（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ  ５５，３８２（１９９０））。培養リウマチ滑膜細胞を用いる研究において、ＩＬ−１はＴＮＦ−αであるストロメライシンのより強力な誘発剤である（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４０，１３０９（１９９２））。局所注射部位では、好中球、リンパ球、および単球の移出が観察されている。この移出はケモカイン（例えば、ＩＬ−８）の誘導、および接着分子の上方調節に帰される（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．５，５１７−５３１（１９９４））。
【００１０】
ＩＬ−１は特定のウイルス生活環の促進においても役割を果たすように思われる。例えば、慢性的に感染したマクロファージ株におけるＨＩＶ発現のサイトカイン誘導増加はＩＬ−１産生の同時、選択的な増加に関連付けられている（Ｆｏｌｋｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３６，４０（１９８６））。Ｂｅｕｔｌｅｒら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５，３９６９（１９８５））は悪液質におけるＩＬ−１の役割を論じた。Ｂａｒａｃｏｓら（Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ．Ｍｅｄ  ３０８，５５３（１９８３））は筋変性症におけるＩＬ−１の役割を論じた。
【００１１】
関節リウマチにおいては、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αの両者が滑膜細胞および軟骨細胞を誘導してコラゲナーゼおよび中性プロテアーゼを産生し、これが関節炎の関節内での組織破壊につながる。関節炎のモデル（ラットおよびマウスにおけるコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ））において、ＣＩＡの誘導前または後のいずれかでのＴＮＦ−αの関節内投与は関節炎発症の促進およびこの疾患のより重篤な経過につながった（Ｂｒａｈｎら、Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．１１，２５３（１９９２）；およびＣｏｏｐｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８９８，２４４（１９９２））。
【００１２】
ＩＬ−８は、炎症または傷害（例えば、虚血）の部位への大量の好中球浸潤にＩＬ−８の走化性が介在する多くの疾患状態の悪化および／または発症に関連付けられており、この疾患状態には、これらに限定されるものではないが以下が含まれる：喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸促進症候群、心臓および腎臓再還流傷害、血栓症並びに糸球体腎炎。好中球に対する走化性効果に加えて、ＩＬ−８は好中球を活性化する能力も有する。したがって、ＩＬ−８レベルの低下は好中球浸潤の減少につながり得る。
【００１３】
ＴＮＦ−αの効果を遮断するのに幾つかのアプローチが採用されている。アプローチの１つは、ＴＮＦ−α介在疾患状態の動物モデルにおいて効力が示されているＴＮＦ−αの可溶性受容体（例えば、ＴＮＦＲ−５５またはＴＮＦＲ−７５）の使用を含む。ＴＮＦ−αに特異的なモノクローナル抗体、ｃＡ２を用いてＴＮＦ−αを中和する第２のアプローチは、関節リウマチの第ＩＩ相ヒト試験において腫脹関節数の改善が示されている（Ｆｅｌｄｍａｎｎら．５  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｐｐ．１９５−２２３（１９９５））。これらのアプローチは、タンパク質分離または受容体拮抗のいずれかによってＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の効果を遮断する。
【００１４】
ＵＳ  ５，１００，８９７（参照によりこの全体がここに組み込まれる）は、ピリミジノン環窒素原子のうちの１つが置換フェニルメチルまたはフェネチル基で置換されている、アンジオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物を記載する。
【００１５】
ＵＳ  ５，１６２，３２５（参照によりこの全体がここに組み込まれる）は、ピリミジノン環窒素原子のうちの１つが置換フェニルメチル基で置換されている、アンジオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物を記載する。
【００１６】
ＥＰ  ４８１４４８（参照によりこの全体がここに組み込まれる）は、ピリミジノン環窒素原子のうちの１つが置換フェニル、フェニルメチルまたはフェネチル基で置換されている、アンジオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物を記載する。
【００１７】
ＣＡ  ２，０２０，３７０（参照によりこの全体がここに組み込まれる）は、ピリミジノン環窒素原子のうちの１つが置換ビフェニル脂肪族炭化水素基で置換されている、アンジオテンシンＩＩアンタゴニストとして有用なピリミジノン化合物を記載する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は疾患、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８介在疾患並びに他の疾患、例えば、疼痛および糖尿病の予防および治療において有用な新規クラスの化合物を含む。特に、本発明の化合物は炎症に関与する疾患または状態の予防および治療に有用である。したがって、本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物；ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８介在疾患、例えば、炎症、疼痛および糖尿病を本発明の化合物および組成物を用いて予防および治療するための方法、並びに本発明の化合物の調製に有用な中間体および方法をも含む。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の化合物は下記一般式によって表される：
【００２０】
【化２】
2008504294.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＪおよびＸはここで定義される）
前記は本発明の特定の態様を単に要約したにすぎず、いかなる意味においても本発明を制限しようとするものでも、解釈されるものでもない。ここに記載される全ての特許および他の刊行物は参照によりこれらの全体がここに組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明によると、下記式の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩または水和物が提供される：
【００２２】
【化３】
2008504294.tif 000004
（式中、
Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂまたは＝ＮＨＲｂであり；
Ｘは、各々の場合に独立して、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、または３個の原子を含む飽和または不飽和５または６員環であり、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換され；
Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換され、加えて、Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｇ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｇ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｇ、−ＮＲａＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｅ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｅ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅおよび−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅから選択される０、１または２の置換基によって置換されるＣ１−８アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｇであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＲｅまたはＲｇであり；
Ｒ６は、各々の場合に独立して、Ｈ、Ｒｄ、ＲｅまたはＲｇであり；
ｍは、２または３であり；
Ｒａは、各々の場合に独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、各々の場合に独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３の置換基によって置換され；
Ｒｄは、各々の場合に独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり；
Ｒｅは、各々の場合に独立して、Ｒｄから独立して選択される０、１、２または３の置換基によって置換され、加えて、Ｒｇから選択される０または１の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり；並びに
Ｒｇは、各々の場合に独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分的に飽和または不飽和の５、６または７員単環式または６、７、８、９、１０または１１員二環式環であって、該環の炭素原子は０、１または２のオキソ基によって置換され、該環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換される。
【００２３】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換されるフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（−ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｇ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｇ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｇ、−ＮＲａＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｅ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｅ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅおよび−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅから選択される１または２の置換基によって置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはハロであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはハロであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；並びに
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはハロである。
【００２４】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の原子を含む、飽和または不飽和５または６員環であり、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３の置換基によって置換される。
【００２５】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の原子を含む、飽和または不飽和５または６員環であり、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａおよび−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂから選択される１、２または３の置換基によって置換される。
【００２６】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の原子を含む、飽和または不飽和５または６員環であり、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびハロから選択される０、１、２または３の置換基によって置換される。
【００２７】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２または３個の原子を含む、飽和または不飽和６員環であり、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびハロから選択される０、１、２または３の置換基によって置換される。
【００２８】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびハロから選択される０、１、２または３の置換基によって置換されるフェニルである。
【００２９】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびハロから選択される０、１、２または３の置換基によって置換されるピリジニルである。
【００３０】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびハロから選択される０、１、２または３の置換基によって置換されるピリミジニルである。
【００３１】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の原子を含む、飽和または不飽和５員環であり、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびハロから選択される０、１、２または３の置換基によって置換される。
【００３２】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換され、加えて、Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｇ、−ＯＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｇ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｇ、−ＳＲｇ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｇ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｇ、−ＮＲａＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲｅ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲｅ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｅ、−ＮＲａＲｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅおよび−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｅから選択される１または２の置換基によって置換されるＣ１−８アルキルである。
【００３３】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換され、加えて、Ｒｇによって置換されるＣ１−８アルキルである。
【００３４】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３の置換基によって置換され、加えて、Ｒｇによって置換されるＣ１−８アルキルである。
【００３５】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ２はＲｇによって置換されるＣ１−８アルキルである。
【００３６】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ２はＣ１−６アルキルフェニルであり、該フェニルはＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換される。
【００３７】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ３はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される。
【００３８】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ３はＨである。
【００３９】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｊは＝Ｏまたは＝Ｓである。
【００４０】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｊは＝ＣＨＮＯ２または＝ＣＨＳＯ２Ｒｂである。
【００４１】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｊは＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＳＯ２Ｒｂまたは＝ＮＲｂである。
【００４２】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１はチオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾールまたはトリアゾールであり、このいずれもがＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換され、ここで、Ｒ１はチアゾール、イミダゾールまたはピラゾールではない。
【００４３】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の原子を含む、飽和または不飽和６員環であり、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換される。
【００４４】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１は、１、２または３個のＮ原子を含む不飽和６員環であり、該環はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換される。
【００４５】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換されるフェニルである。
【００４６】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３の置換基によって置換されるフェニルである。
【００４７】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１はフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、これらの全てはハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＣＦ３から選択される０、１または２の置換基によって置換される。
【００４８】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１はフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。
【００４９】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ１はフェニルである。
【００５０】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ２はＣ２−８アルキルである。
【００５１】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ２はＲｇによって置換されるＣ２−８アルキルである。
【００５２】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３の置換基によって置換され、加えて、Ｒｇによって置換されるＣ２−８アルキルである。
【００５３】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ２はフェニルによって置換されるＣ２−８アルキルであり、該フェニルはＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換される。
【００５４】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ２は、Ｃ１−２ハロアルキル、ハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３の置換基によって置換され、加えて、によって置換され、該フェニルがＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３の置換基によって置換されるＣ２−８アルキルである。
【００５５】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ３はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される。
【００５６】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様に関連して、Ｒ３はＨである。
【００５７】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝Ｏまたは＝Ｓである。
【００５８】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝ＣＨＮＯ２または＝ＣＨＳＯ２Ｒｂである。
【００５９】
別の実施態様においては、上記および下記の実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＳＯ２Ｒｂまたは＝ＮＲｂである。
【００６０】
本発明の別の態様は上記実施態様のいずれか１つによる化合物および医薬的に許容される坦体を含有する医薬組成物に関する。
【００６１】
本発明の別の態様は、炎症の予防または治療方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明の別の態様は、哺乳動物における関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性または慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触性皮膚炎、喘息、筋変性症、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血性再還流傷害、アテローム性動脈硬化、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、発熱、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスまたは帯状疱疹感染による筋肉痛の予防または治療方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００６３】
本発明の別の態様は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１のいずれかまたは両者の血漿濃度を低下させる方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００６４】
本発明の別の態様は、ＩＬ−６およびＩＬ−８のいずれかまたは両者の血漿濃度を低下させる方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００６５】
本発明の別の態様は、哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法であって、グルカゴンアンタゴニスト効果を生じるのに有効な量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００６６】
本発明の別の態様は、哺乳動物における疼痛障害の予防または治療方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００６７】
本発明の別の態様は、哺乳動物におけるプロスタグランジン産生の減少方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。
【００６８】
本発明の別の態様は、哺乳動物におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性の減少方法であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む方法に関する。別の実施態様においては、シクロオキシゲナーゼ酵素はＣＯＸ−２である。
【００６９】
本発明の別の態様は、哺乳動物におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性の減少方法であって、有効量の上記医薬組成物を投与することを含む方法に関する。別の実施態様においては、シクロオキシゲナーゼ酵素はＣＯＸ−２である。
【００７０】
本発明の別の態様は、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を含有する医薬の製造に関する。
【００７１】
本発明の別の態様は、炎症を治療するための医薬の製造であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む製造に関する。
【００７２】
本発明の別の態様は、哺乳動物において関節リウマチ、パジェット病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性または慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触性皮膚炎、喘息、筋変性症、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収症、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、脳卒中、心筋梗塞、虚血性再還流傷害、アテローム性動脈硬化、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、発熱、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルスまたは帯状疱疹感染による筋肉痛を治療するための医薬の製造であって、有効量の、上記実施態様のいずれか１つによる化合物を投与することを含む製造に関する。
【００７３】
本発明の化合物は、一般には、幾つかの非対称中心を有することができ、典型的には、ラセミ混合物の形態で表される。本発明はラセミ混合物、部分的なラセミ混合物並びに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図される。
【００７４】
本明細書および請求の範囲は「・・・および・・・から選択される」および「は・・・または・・・」（時折、マーカッシュ群と呼ばれる）という言葉遣いを用いる種のリストを含む。この言葉遣いが本明細書において用いられるとき、他に述べられない限り、この群が全体として、またはこれらのあらゆる単一の構成要素、またはこれらのあらゆる下位群が含まれることを意味する。この言葉遣いの使用は単に伝達の簡略化のためであり、いかなる意味においても必要に応じた個々の要素または下位群の除去を制限することを意味するものではない。
【００７５】
他に指定されない限り、以下の定義が本明細書および請求の範囲に見出される用語に適用される：
「アリール」はフェニルまたはナフチル基を意味し、該フェニル基はＣ３−４シクロアルキル架橋で融合していてもよい。
【００７６】
「ベンゾ基」は、単独で、または組み合わせた状態で、二価の基Ｃ４Ｈ４＝を意味し、この表現の１つは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これは、別の環に隣接して結合するとき、ベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフチレン、インドール等を形成する。
【００７７】
「Ｃα−βアルキル」は、αからβ個の炭素原子を分岐、環状または直線の関係で、またはこの３つのあらゆる組み合わせで含むアルキル基を意味する。本明細書に記載されるアルキル基は二重または三重結合を含むこともできる。Ｃ１−８アルキルの例には、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる：
【００７８】
【化４】
2008504294.tif 000005
【００７９】
「ハロゲン」および「ハロ」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００８０】
「Ｃα−βハロアルキル」は、アルキル鎖に結合するあらゆる数の（少なくとも１つの）水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩによって置換される、上で説明されるアルキル基を意味する。
【００８１】
「複素環」は少なくとも１個の炭素原子並びに少なくとも１個の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他の原子を含む環を意味する。請求の範囲に見出すことができる複素環の例には、これらに限定されるものではないが、以下が含まれる：
【００８２】
【化５】
2008504294.tif 000006
2008504294.tif 000007
【００８３】
「医薬的に許容される塩」は通常の手段によって調製される塩を意味し、当業者には公知である。「薬理学的に許容し得る塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むがこれらに限定されるものではない無機および有機酸の塩基塩が含まれる。本発明の化合物が酸官能性、例えば、カルボキシ基を含むとき、このカルボキシ基に適する医薬的に許容されるカチオン対は当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウムカチオン等が含まれる。「薬理学的に許容し得る塩」のさらなる例については、下記およびＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：  １（１９７７）を参照のこと。
【００８４】
「脱離基」は、一般には、求核試薬、例えば、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬によって容易に置換し得る基を指す。このような脱離基は当該技術分野において周知である。このような脱離基の例には、これらに限定されるものではないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等が含まれる。好ましい脱離基は、適切である場合、本明細書内で指示される。
【００８５】
「保護基」は、一般には、選択された反応基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等が望ましくない反応、例えば、求核、求電子、酸化、還元等を受けることを妨げるのに用いられる、当該技術分野において周知の基を指す。好ましい保護基は、適切である場合、本明細所内で指示される。アミノ保護基の例には、これらに限定されるものではないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が含まれる。アラルキルの例には、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で任意に置換されていてもよい、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、並びに塩、例えば、ホスホニウムおよびアンモニウム塩が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ドゥレニル等が含まれる。好ましくは６−１０個の炭素原子を有する、シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキル基の例には、これらに限定されるものではないが、シクロヘキセニルメチル等が含まれる。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイル等が含まれる。同じアミノ基を保護するのに保護基の混合物を用いることができ、例えば、一級アミノ基をアラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両者によって保護することができる。アミノ保護基はこれらが結合する窒素原子と複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタリミジル、スクシニミジル、マレイミジル等を形成してもよく、これらの複素環基は隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、これらの複素環基は一、二または三置換されていてもよく、例えば、ニトロフタリミジルであってもよい。アミノ基は、付加塩、例えば、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の形成による望ましくない反応、例えば、酸化に対して保護することもできる。アミノ保護基の多くはカルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適する。例えば、アラルキル基。アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル、はヒドロキシおよびメルカプトの保護に適する基でもある。
【００８６】
シリル保護基はアルキル、アリールおよびアラルキル基の１以上によって任意に置換されるケイ素原子である。適切なシリル保護基には、これらに限定されるものではないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが含まれる。アミノ基のシリル化はモノ−またはジ−シリルアミノ基をもたらす。アミノアルコール化合物のシリル化はＮ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体につながり得る。シリルエーテル官能性からのシリル官能性の除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での、別個の反応工程としての、またはアルコール基との反応中のインサイチュでの、処理によって容易に達成される。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはイミダゾールまたはＤＭＦとのこれらの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去のための方法は当業者に周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからこれらのアミン誘導体を調製する方法もアミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知である。
【００８７】
保護基はこの分子の残りの部分に影響を及ぼすことのない条件の下で除去される。これらの方法は当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解等が含まれる。好ましい方法は、適切な溶媒系、例えば、アルコール、酢酸等またはこれらの混合液中で炭素付着パラジウムを用いる水素化分解による保護基の除去、例えば、ベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は無機または有機酸、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を適切な溶媒系、例えば、ジオキサンまたは塩化メチレン中で用いて除去することができる。生じるアミノ塩は容易に中和して遊離アミンを得ることができる。カルボキシ保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等は当業者に周知の加水分解および水素化分解条件の下で除去することができる。
【００８８】
本発明の化合物が互変異形態で存在し得る基、例えば、以下の例で説明される、環状および非環状アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換へテロアリール基（Ｙ１＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等：
【００８９】
【化６】
2008504294.tif 000008
を含むことができ、本明細書では一形態が名付けられ、説明され、示され、および／または請求されるものの、本質的に全ての互変異形態をこのような名称、説明、図示および／または請求に含めようとするものであることに注意すべきである。
【００９０】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって考慮される。プロドラッグは、このプロドラッグの患者への投与の後にイン・ビボ生理学的作用、例えば、加水分解、代謝等によって化学的に修飾されて本発明の化合物になる活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適合性および技術は当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされたカルボキシレートアニオンの例には、様々なエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が含まれる。アミンはアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、これはイン・ビボでエステラーゼによって開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性ＮＨ基を含む薬物、例えば、イミダゾール、イミド、インドール等はＮ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ  ０３９，０５１（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、これらの調製および使用を開示する。
【００９１】
「サイトカイン」は他の細胞の機能に影響を及ぼす分泌タンパク質、特に、これが免疫系の細胞間または炎症応答に関与する細胞間の相互作用の調節に関与する場合を意味する。サイトカインの例には、これらに限定されるものではないが、インターロイキン１（ＩＬ−１）、好ましくは、ＩＬ−１β、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン８（ＩＬ−８）およびＴＮＦ、好ましくは、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）が含まれる。
【００９２】
「ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８介在疾患または疾患状態」は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８がＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８それ自体として直接、または放出させようとする他のサイトカインを誘導するＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８により、役割を果たす全ての疾患状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な役割を果たすがＩＬ−１の産生または作用がＴＮＦの結果である疾患状態はＴＮＦが介在するものとみなされる。
【００９３】
本発明による化合物は以下の方法の１つ以上に従って合成することができる。立体化学が特定されていない化合物の調製に関する場合には一般的な手順が示されることに注意すべきである。しかしながら、このような手順は特定の立体化学の化合物、例えば、特定の基の周りの立体化学が（Ｓ）または（Ｒ）である場合に一般に適用可能である。加えて、ある立体化学（例えば、（Ｒ））を有する化合物は、しばしば、公知の方法を用いる、例えば、反転による反対の立体化学（すなわち、（Ｓ））を有するものの生成に用いることができる。
一般合成スキーム
【００９４】
【化７】
2008504294.tif 000009
【００９５】
二環式アミン（Ｉ）と異なる反応性の脱離基（ＬＧ）で置換されているヘテロアリール（ＩＩ）との組み合わせは選択的に（ＩＩＩ）を導く。この変換は熱的に（ＬＧ１＝Ｆ、Ｃｌ）または、ＬＧ１がＣｌまたはＩであるとき、金属触媒（Ｃｕ、Ｐｄ）の下で達成することができる。続くＬＧ２（Ｃｌ、Ｆ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ）の適切なアミンでの置換が、熱条件または金属触媒のいずれかの下で、最終生成物（ＩＶ）をもたらす。
【００９６】
【化８】
2008504294.tif 000010
【００９７】
二環式アミン（Ｉ）は共通の出発物質（Ｖ）から合成することができる。例えば、（Ｖ）におけるＣｌのヒドラジンでの置換はヒドラジド（ＶＩａ）を導き、これはＤｉｍｒｏｔｈ転位を受けてトリアゾール化合物（ＶＩＩ、Ｘ＝Ｎ）１になることが公知である。（１例えば、Ｔｏｍｏｈｉｓａ  Ｎａｇａｍａｔｓｕ，ａｎｄ  Ｔａｋａｙｕｋｉ  Ｆｕｊｉｔａ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００２，５７，６３１−６）。代わりに、（Ｖ）におけるＣｌのアンモニアでの置換は（ＶＩｂ）を導き、これはクロロアセタールでの処理でイミダゾール化合物（ＶＩＩ、Ｘ＝Ｃ）２を導く（２ＷＯ  ０３／０５３３６６）。最後に、アミン官能性は脱離基（ＬＧ３、Ｃｌ）の置換によって導入することができる。代わりに、（ＶＩａ）の場合には、アミノ基を早期に導入することができる。
【００９８】
（実施例）
【実施例１】
【００９９】
【化９】
2008504294.tif 000011
【０１００】
７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イルアミン（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−チオメチルピリミジン（１．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（１６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４９ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で混合した。このフラスコをアルゴンでパージし、酢酸パラジウム（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃に４．５時間加熱してＲＴに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで１回およびＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、真空下で約５ｍＬの総容積に濃縮した。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加してこの混合物を０℃に３０分間冷却し、生じる固体をガラスフリットを通して濾過して酢酸エチルで洗浄した。次に、この固体をシリカゲルのパッドを通して濾過し（１／２／２  クロロホルム／酢酸エチル／ヘキサン）、（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミンをオフホワイトの固体として得た。この生成物はＴＬＣ（５０％酢酸エチル：ヘキサン）によって純粋であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ）＋。
【実施例２】
【０１０１】
【化１０】
2008504294.tif 000012
【０１０２】
ヨードメタン（１．７５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／クロロホルム（１０／１、ｖ／ｖ）中の（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン（６９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８５３ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物をＲＴで２時間攪拌した。生じる懸濁液をガラスフリットを通して濾過し、固体をクロロホルムで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミンを白色固体（３６５ｍｇ）として得た。この生成物はＴＬＣ（５０％  酢酸エチル：ヘキサン）によって純粋であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０（ＭＨ）＋。
【実施例３】
【０１０３】
【化１１】
2008504294.tif 000013
【０１０４】
尿素過酸化水素複合体（２８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）中の（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、磁気式攪拌棒が取り付けられた５０ｍＬ丸底フラスコ内で添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。この残滓をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミンおよび（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミンを各々白色固体として得た。ＮＭＲ（スルホキシド）ＣＤＣｌ３）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（スルホン）ｍ／ｚ  ３６８（ＭＨ）＋。
【実施例４】
【０１０５】
【化１２】
2008504294.tif 000014
【０１０６】
フェネチルアミン（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、スルホン（２７ｍｇ、７．４×１０−５ｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（０．４ｍＬ）を、磁気式攪拌棒が取り付けられた２５ｍＬナシ型フラスコ内で混合した。この混合物をアルゴン雰囲気下に置いた後、１００℃に２５時間加熱してＲＴに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してＮ２−フェネチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ）＋。
【実施例５】
【０１０７】
【化１３】
2008504294.tif 000015
【０１０８】
（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エチルアミン（４ｍｇ、３．４×１０−５ｍｏｌ）、スルホキシド（６ｍｇ、１．７×１０−５ｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（０．２ｍＬ）を、磁気式攪拌棒が取り付けられた２５ｍＬナシ型フラスコ内で混合した。この混合物をアルゴン雰囲気下に置いた後、１００℃に２日間加熱してＲＴに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してＮ２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（ＭＨ）＋。
【実施例６】
【０１０９】
【化１４】
2008504294.tif 000016
【０１１０】
（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミン（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、スルホキシドおよびスルホン（１７ｍｇ、１：１比、約４．７×１０−５ｍｏｌ）、並びに１−メチル−２−ピロリジノン（０．４ｍＬ）を、磁気式攪拌棒が取り付けられている２５ｍＬナシ型フラスコ内で混合した。この混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１００℃に一晩加熱してＲＴに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｒ）−Ｎ２−（１−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ）＋。
【実施例７】
【０１１１】
【化１５】
2008504294.tif 000017
【０１１２】
（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、スルホキシドおよびスルホン（４４ｍｇ、１：１比、約０．１２ｍｍｏｌ）、並びに１−メチル−２−ピロリジノン（０．４ｍＬ）を、磁気式攪拌機が取り付けられている２５ｍＬナシ型フラスコ内で混合した。この混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１００℃に１８時間加熱してＲＴに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、調製用ＴＬＣによって精製して（Ｓ）−Ｎ２−（１−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９（ＭＨ）＋。
【実施例８】
【０１１３】
【化１６】
2008504294.tif 000018
【０１１４】
尿素過酸化水素複合体（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）中のチオエーテル（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、磁気式攪拌棒が取り付けられた２５ｍＬ丸底フラスコ内で添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。この残滓をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミンおよび（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミンを各々白色固体として得た。ＭＳ（スルホキシド）ｍ／ｚ  ３６６（ＭＨ）＋。ＭＳ（スルホン）ｍ／ｚ  ３８２（ＭＨ）＋。
【実施例９】
【０１１５】
【化１７】
2008504294.tif 000019
【０１１６】
（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミン（０．２ｍＬ）、スルホキシド（１２ｍｇ、３．３×１０−５ｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（０．２ｍＬ）を、磁気式攪拌棒が取り付けられた２５ｍＬナシ型フラスコ内で混合した。この混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１００℃に６時間加熱してＲＴに冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、調製用ＴＬＣによって精製してＮ４−メチル−Ｎ２−（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（ＭＨ）＋。
【実施例１０】
【０１１７】
【化１８】
2008504294.tif 000020
【０１１８】
（Ｓ）−１−メチル−２−フェニル−エチルアミン（０．１ｍＬ）、スルホキシド（１５ｍｇ、４．２×１０−５ｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（０．１ｍＬ）を、磁気式攪拌棒が取り付けられている２５ｍＬナシ型フラスコ内で混合した。この混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１００℃に２日間加熱してＲＴに冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、調製用ＴＬＣによって精製してＮ４−メチル−Ｎ２−（Ｓ）−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７（ＭＨ）＋。
【実施例１１】
【０１１９】
【化１９】
2008504294.tif 000021
【０１２０】
［（３）−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−メタノール（１４９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、スルホキシドおよびスルホン（１６０ｍｇ、約０．４５ｍｍｏｌ）並びに１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）を、磁気式攪拌棒を備える２５ｍＬナシ型フラスコ内で混合した。この混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１００℃に１８時間加熱してＲＴに冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、調製用ＴＬＣによって精製して［３−（２−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル］−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル］−フェニル］−メタノールを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ）＋。
【実施例１２】
【０１２１】
【化２０】
2008504294.tif 000022
【０１２２】
ジフェニルホスホリルアジド（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のアルコール（８７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、磁気式攪拌棒が取り付けられている２５ｍＬナシ型フラスコ内で添加した。この溶液を３５℃に暖めて一晩攪拌した後、ＲＴに冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過してカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ２−［２−（３−アジドメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル］−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ）＋。
【０１２３】
パラジウム付着炭素（８ｍｇ、１０重量％）を、１，４−シクロヘキサジエン（６４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および上記アジド（８０ｍｇ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、磁気式攪拌棒が取り付けられている２５ｍＬナシ型フラスコ内で添加した。この混合物を５時間加熱して還流させ、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。このセライトをメタノールで３回洗浄して濾液を真空下で濃縮し、この残滓を飽和ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２に分配し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた抽出物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してＮ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ）＋。
【実施例１３】
【０１２４】
【化２１】
2008504294.tif 000023
【０１２５】
（Ｓ）−［（３）−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−メタノール（１３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、スルホン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）を、磁気式攪拌棒が取り付けられた２５ｍＬナシ型フラスコ内で混合した。この混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１００℃に２．５日間加熱してＲＴに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｓ）−［３−（２−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−フェニル］−メタノールを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（ＭＨ）＋。
【実施例１４】
【０１２６】
【化２２】
2008504294.tif 000024
【０１２７】
ジフェニルホスホリルアジド（１１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、アルコール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、磁気式攪拌棒を備える２５ｍＬナシ型フラスコ内で添加した。この溶液を４０℃に暖めて一晩攪拌した。次に、混合物をＲＴに冷却して酢酸エチルで希釈し、水で１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過してカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−Ｎ２−［２−（３−アジドメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］  −Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ）＋。
【０１２８】
トリフェニルホスフィン（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および水（０．１５ｍＬ）を上記アジド（８１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、磁気式攪拌棒が取り付けられた２５ｍＬナシ型フラスコ内で添加した。この混合物をＲＴで３時間攪拌して真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｓ）−Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ）＋。
【実施例１５】
【０１２９】
【化２３】
2008504294.tif 000025
【０１３０】
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、スルホン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、および１−メチル−２−ピロリジノン（５．０ｍＬ）を、磁気式攪拌棒を備える１００ｍＬ丸底フラスコ内で混合した。この混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１００℃に一晩加熱してＲＴに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して４−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２（ＭＨ）＋。
【実施例１６】
【０１３１】
【化２４】
2008504294.tif 000026
【０１３２】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をＢｏｃ保護アミン（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、磁気式攪拌棒を備える１００ｍＬ丸底フラスコ内で添加した。この混合物をＲＴで２時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）およびＣＨ２Ｃｌ２に分配して層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。これらの抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してＮ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ２−ピペリジン−４−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２（ＭＨ）＋。
【実施例１７】
【０１３３】
【化２５】
2008504294.tif 000027
【０１３４】
アミン（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、スルホキシド（５２４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を  磁気式攪拌棒を備える２５ｍＬナス型フラスコ内で混合した。この混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１００℃に１５時間加熱してＲＴに冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）およびＣＨ２Ｃｌ２に分配した。層を分離し、有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して｛１−［３−（２−｛４−［メチル−７−（フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−フェニル］−エチル｝−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０１３５】
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＢｏｃ保護アミン（３７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、磁気式攪拌棒が取り付けられている１００ｍＬ丸底フラスコ内で混合した。この混合物をＲＴで１時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム（ａｑ．）およびＣＨ２Ｃｌ２に分配して層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。これらの抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製してＮ２−｛２−［３−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０（ＭＨ）＋。
【実施例１８】
【０１３６】
【化２６】
2008504294.tif 000028
【０１３７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．０８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、ラセミアミン（５．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を１５０ｍＬ丸底フラスコ内で混合し、この混合物を２時間攪拌した。反応を水で失活させて層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、Ｂｏｃ−アミンを固体として得た。
【０１３８】
鏡像異性体を逆相ＳＦＣによって分離し、（Ｒ）−［３−（２−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（内径１５０×４．６ｍｍ）、ＭｅＯＨ／ＣＯ２（Ｉ）（２０：８０）中０．２％のジエチルアミン］
このカルバメートを実施例１７と同様に除去し、Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ）＋。
【実施例１９】
【０１３９】
【化２７】
2008504294.tif 000029
【０１４０】
７−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オン（１．２１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物を１２０℃に加熱して１８時間激しく攪拌した。この混合物を真空下で濃縮してトルエンと共に共沸乾燥させ、残滓をジクロロメタンで希釈し、分離した水層が僅かに塩基性になるまで飽和ナトリウムＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５から１：２）によって精製して５−クロロ−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０（ＭＨ）＋。
【実施例２０】
【０１４１】
【化２８】
2008504294.tif 000030
【０１４２】
メチルアミン（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を塩化物（０．７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と混合し、生じる混合物を密封管内で４時間加熱して還流させた後、０℃に冷却した。白色沈殿を濾過して酢酸エチル−エーテルで洗浄し、メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−アミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５（ＭＨ）＋。
【実施例２１】
【０１４３】
【化２９】
2008504294.tif 000031
【０１４４】
メチルアミン（０．６２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応バイアル内で混合した。Ｎ２で１０分間パージした後、トルエン、次いで４−クロロ−２−チオメチルピリミジン（０．６４ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。この混合物を密封し、１２０℃で２４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応を塩化アンモニウム（飽和、ａｑ）で失活させ、水およびＤＣＭで希釈した。分離した水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。真空下で揮発性物質を除去することで粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から２％のＭｅＯＨ）によって精製してメチル−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−アミンを淡黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９（ＭＨ）＋。
【実施例２２】
【０１４５】
【化３０】
2008504294.tif 000032
【０１４６】
ｍ−ＣＰＢＡ（０．２３ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中のチオエーテル（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に添加し、この混合物を同じ温度で３０分間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過に続いて蒸発させることで粗製スルホキシド（痕跡量のスルホンを含む）を得、これを１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中の［３−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−メタノール（０．３１ｇ、２ｅｑ）と混合した。混合物全体を１００℃で１８時間加熱し、揮発性物質を真空蒸留によって除去した。この残滓をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％→５％のＭｅＯＨ）によって精製し、所望のベンジルアルコールをオフホワイトの固体として得た。
【０１４７】
ベンジルアルコール（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）をＤＢＵ（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、この混合物を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム（ａｑ．）で希釈した後、層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過し、真空下で濃縮して粗製アジドを得、これを直ちにエタノール（５ｍＬ）中に１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を用いて、Ｈ２（１ａｔｍ．）の下、室温で一晩処理した。濾過、次いで真空下での濃縮で粗製生成物を得た後、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５（ＭＨ）＋。
【実施例２３】
【０１４８】
【化３１】
2008504294.tif 000033
【０１４９】
水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に密封管内で添加し、生じる混合物を１００℃に１５時間加熱した。この混合物をＲＴにして水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄して乾燥させ、真空下で濃縮して白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７６（ＭＨ）＋。
【実施例２４】
【０１５０】
【化３２】
2008504294.tif 000034
【０１５１】
エタノール（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン（０．９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（６．５ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間加熱して還流させ、ＲＴにした。この混合物を濃縮し、得られた残滓をジクロロメタンに溶解して飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮し、０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００（ＭＨ）＋。
【実施例２５】
【０１５２】
【化３３】
2008504294.tif 000035
【０１５３】
７−クロロ−５−メチルスルファニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリジン（０．６６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィリノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１．０５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１３ｍＬ）の混合物を８時間加熱して還流させ、ＲＴにした。生じる懸濁液を濾過して濃縮し、０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２（ＭＨ）＋。
【実施例２６】
【０１５４】
【化３４】
2008504294.tif 000036
【０１５５】
５−メチルスルファニル−７−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（７．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、０℃にした。この懸濁液に尿素過酸化水素（４．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した後、無水トリフルオロ酢酸（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、生じる混合物を０℃で１５分間攪拌した。これを徐々にＲＴとし、１５時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残滓を水およびジクロロメタンに分配した。有機相を分離して５％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮し、０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８（ＭＨ）＋。
【実施例２７】
【０１５６】
【化３５】
2008504294.tif 000037
【０１５７】
１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中の５−メタンスルフィニル−７−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（５ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を密封管内で１５時間加熱した。この混合物をＲＴにし、水および酢酸エチルに分配した。有機相を分離して水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮し、１−２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５（ＭＨ）＋。
【実施例２８】
【０１５８】
【化３６】
2008504294.tif 000038
【０１５９】
メチル−（７−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン（０．１６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．１１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（８９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で１５分間パージした後、トルエン（１．５ｍＬ）を添加した。生じる懸濁液を１１０℃に３時間加熱した。この混合物をＲＴにし、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄して乾燥させ、０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９（ＭＨ）＋。
【実施例２９】
【０１６０】
【化３７】
2008504294.tif 000039
【０１６１】
メチル−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−（７−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ（５ｍＬ／０．４ｍＬ）に溶解し、０℃にした。この懸濁液に尿素過酸化水素（７７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＦＡＡ（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、生じる混合物を０℃で１０分間攪拌した。徐々にＲＴとし、３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残滓を水およびジクロロメタンに分配した。有機相を分離して５％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮し、０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（ＭＨ）＋。
【実施例３０】
【０１６２】
【化３８】
2008504294.tif 000040
【０１６３】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−（７−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、［３−（２−アミノ−プロピル）−フェニル］−メタノール（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５１μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波内、１５０℃で１５分間加熱した。この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮し、０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｂｓ，３Ｈ），２．３（ｂｓ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｂｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０），６．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．１７（ｂ，３Ｈ），７．４９（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２０），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０）。
【実施例３１】
【０１６４】
【化３９】
2008504294.tif 000041
【０１６５】
テトラヒドロフラン中の［３−（２−｛４−｛メチル−（７−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル−アミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−プロピル）−フェニル｝−メタノール（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃にした後、ＤＰＰＡ（３６μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を徐々にＲＴとし、１５時間攪拌して濃縮し、０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１（ＭＨ）＋。
【実施例３２】
【０１６６】
【化４０】
2008504294.tif 000042
【０１６７】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．２ｍＬ）中のＮ２−［２−（３−アジドメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリフェノールホスフィン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１５時間攪拌し、水に注ぎ入れてジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ、０−８％  ２Ｍ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して明黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５（ＭＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｓｂ，３Ｈ），１．６５（ｓｂ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓｂ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，３Ｈ）。
【実施例３３】
【０１６８】
（２−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン
【０１６９】
【化４１】
2008504294.tif 000043
【０１７０】
（ａ）２，４−ジフルオロ−６−メチル−ピリミジン
【０１７１】
【化４２】
2008504294.tif 000044
【０１７２】
フッ化カリウム（５０ｇ、０．８６ｍｏｌ）を、還流濃縮器および磁気式攪拌棒を備える２５０ｍＬ丸底フラスコ内に素早く計り取った。この固体を高真空下で１５分間穏やかに炎熱乾燥させ、真空ポンプを一晩稼働させたままにした。次に、容器に２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン（２５．０ｇ、０．１５６ｍｏｌ）およびシス−ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６（０．９３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を素早く投入し、容器を手で振盪させて固体を密接に混合した。次に、テトラグリム（６０ｍＬ）を添加し、このスラリーを窒素下で１５０℃に５時間加熱した。還流濃縮器をショートパス蒸留ヘッド（ｓｈｏｒｔ−ｐａｔｈ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｈｅａｄ）に交換した。高真空下での蒸留で無色透明の油を得た。Ｂｐ３０−４０℃＠６Ｔｏｒｒ（約７００Ｐａ）。
（ｂ）（２−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン
【０１７３】
【化４３】
2008504294.tif 000045
【０１７４】
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液を６５０ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中のアミントリアゾロピリミジン（２．８３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の攪拌−４０℃溶液に、磁気式攪拌棒が取り付けられた１００ｍＬ丸底フラスコ内で添加した。この反応混合物を１５分間攪拌した。次に、２，４−ジフルオロ−６−メチル−ピリミジン（１．５６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）（実施例１）をこの黄色スラリーに添加し、室温まで徐々に暖めながら攪拌を１２時間継続した。この反応混合物を水に慎重に注ぎ入れ、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩溶液（５×５０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色固体を得た。この残滓をＣＨＣｌ３に取って３３０ｇ予備充填シリカゲルカラムにかけ、０−３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。極性の劣る画分が標題の生成物を含んでいた。これらの画分を濃縮して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２（ＭＨ）＋。より極性の画分は、回収したアミントリアゾロピリミジンに一致した。
（ｃ）（２−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン
【０１７５】
【化４４】
2008504294.tif 000046
【０１７６】
上記工程（ｂ）からのフルオロトリアゾロピリミジン（３８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２２ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中、ＲＴ、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１時間磁気的に攪拌した。細かい沈殿が形成され、これを濾過によって集めた。この明黄色固体は所望の生成物に一致した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ）＋。
【実施例３４】
【０１７７】
Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１Ｓ−メチル−エチル］−６−メチル−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１７８】
【化４５】
2008504294.tif 000047
【０１７９】
（ａ）３−（２Ｓ−（４−メチル−６−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ベンゾニトリル
【０１８０】
【化４６】
2008504294.tif 000048
【０１８１】
磁気式攪拌棒および還流濃縮器が取り付けられている２５ｍＬ丸底フラスコ内の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のフルオロトリアゾロピリミジン（３９６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）（実施例１）および３−（２Ｓ−アミノ−プロピル）−ベンゾニトリル（１７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に２５時間加熱した。この反応混合物をＲＴに冷却した後、水（１０ｍＬ）で希釈してＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残滓をＣＨ２Ｃｌ２に取り、４０ｇ予備充填シリカゲルカラムにかけた。１．５−３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２での溶出で所望の化合物をオフホワイトの粉末とし得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（ＭＨ）＋。
（ｂ）Ｎ２−［２Ｓ−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−６−メチル−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１８２】
【化４７】
2008504294.tif 000049
【０１８３】
上記工程（ａ）からのニトリル（２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに投入した。このフラスコを窒素でフラッシュし、２４００ラネーニッケル（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）で３時間磁気的に攪拌した。この黒色スラリーをセライトのパッドを通して濾過し、真空中で蒸発させた。残滓を調製用薄層クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨを含む）：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、極性画分の大部分を単離して標題の化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０（ＭＨ）＋。
【実施例３５】
【０１８４】
Ｎ２−｛２−［３−（１Ｒ−アミノ−エチル）−フェニル］−１Ｓ−メチル−エチル｝−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１８５】
【化４８】
2008504294.tif 000050
【０１８６】
（ａ）｛１Ｒ−［３−（２Ｓ−｛４−メチル−６−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８７】
【化４９】
2008504294.tif 000051
【０１８８】
磁気式攪拌棒および還流濃縮器が取り付けられている１０ｍＬ丸底フラスコ内の、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のフルオロトリアゾロピリミジン（１２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（実施例１）、｛１Ｒ−［３−（２Ｓ−アミノ−プロピル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に３日間加熱した。次に、この反応混合物をＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈してＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残滓をＣＨＣｌ３に取り、４０ｇ予備充填シリカゲルカラムにかけた。０−２．５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨを含む）：ＣＨ２Ｃｌ２での溶出で所望の化合物をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９４（ＭＨ）＋。
（ｂ）Ｎ２−｛２−［３−（１Ｒ−アミノ−エチル）−フェニル］−１Ｓ−メチル−エチル｝−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１８９】
【化５０】
2008504294.tif 000052
【０１９０】
上記（ａ）からのＢＯＣ保護アミン（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬ丸底フラスコ内でＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応混合物をＲＴで５分間磁気的に攪拌した。次に、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）慎重に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４（ＭＨ）＋。
【実施例３６】
【０１９１】
３−（２Ｓ−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１９２】
【化５１】
2008504294.tif 000053
【０１９３】
（ａ）［２−（３−クロロスルホニル−フェニル）−１Ｓ−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０１９４】
【化５２】
2008504294.tif 000054
【０１９５】
ｎ−ブチルリチウム（６．８ｍＬ、ヘキサン中１．５Ｍ、１０．９ｍｍｏｌ）を、磁気式攪拌棒が取り付けられている２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、ジエチルエーテル（９０ｍＬ）中の［２−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｓ−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．５９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（１．６５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の−７８℃混合物に滴下により添加した。この黄色不均一溶液を０℃で９０分間攪拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、カニューレを介して、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のＳＯ２（２０ｍＬ）の溶液に−７８℃で添加した。この反応混合物を−７８℃で１５分間、および室温で１時間攪拌した。次に、この白色スラリーを真空中で蒸発させてエーテル（５０ｍＬ）を添加し、白色スラリーを濾過して大量のジエチルエーテルで洗浄した。生じる白色固体を１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４（１００ｍＬ）溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。この二相混合物を０℃に冷却し、ＮＣＳ（２．１３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。標題の化合物が黄色油として得られ、これを次工程において直接用いた。
（ｂ）［１Ｓ−メチル−２−（３−スルファモイル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
【０１９６】
【化５３】
2008504294.tif 000055
【０１９７】
［２−（３−クロロスルホニル−フェニル）−１Ｓ−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．８０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、磁気式攪拌棒が取り付けられている１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の混合液に溶解した。この反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。次に、ＴＨＦを真空中で除去し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）で１回抽出した。有機相を合わせ、食塩（１×２５ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２に取り、４０ｇ予備充填シリカゲルカラムにかけた。０−３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２での溶出で標題の化合物を無色油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９（ＭＨ）＋。
（ｃ）３−（２Ｓ−アミノ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１９８】
【化５４】
2008504294.tif 000056
【０１９９】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の上記工程（ｃ）からのＣＢｚアミン（３１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下（バルーン）、磁気式攪拌棒が取り付けられている１０ｍＬ丸底フラスコ内で攪拌した。この反応混合物を８時間攪拌した後、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去した。標題の化合物が無色油として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ）＋。
（ｄ）３−（２Ｓ−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２００】
【化５５】
2008504294.tif 000057
【０２０１】
スルホキシド（１４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、上記工程（ｃ）からのアミン（８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）の混合物を磁気攪拌機が取り付けられた５ｍＬマイクロ波バイアルに投入した。この反応混合物に２００℃で３０分間マイクロ波照射した。この溶液をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離して水層をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２に取り、４０ｇ予備充填シリカゲルカラムにかけた。０−１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２での溶出で標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ）＋。
【実施例３７】
【０２０２】
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−３−（２Ｓ−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２０３】
【化５６】
2008504294.tif 000058
【０２０４】
（ａ）（２−｛３−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−スルファモイル］−フェニル｝−１Ｓ−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【０２０５】
【化５７】
2008504294.tif 000059
【０２０６】
［２−（３−クロロスルホニル−フェニル）−１Ｓ−メチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．８０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、磁気式攪拌棒が取り付けられている１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（２．０  ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で８時間攪拌した。次に、ＴＨＦを真空中で除去し、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で１回抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させた。この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２に取り、４０ｇ予備充填シリカゲルカラムにかけた。０−１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２での溶出で標題の化合物を無色油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（ＭＨ）＋。
（ｂ）３−（２Ｓ−アミノ−プロピル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２０７】
【化５８】
2008504294.tif 000060
【０２０８】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の上記工程（ａ）からのＣＢｚアミン（４１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下（バルーン）、磁気式攪拌棒が取り付けられている１０ｍＬ丸底フラスコ内で攪拌した。この反応混合物を１８時間攪拌した後、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去した。標題の化合物が無色油として単離された。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００（ＭＨ）＋。
（ｃ）Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−３−（２Ｓ−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２０９】
【化５９】
2008504294.tif 000061
【０２１０】
スルホキシド（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、上記工程（ｂ）からのアミン（１４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）の混合物を磁気式攪拌棒が取り付けられている５ｍＬマイクロ波バイアルに投入した。この反応混合物に２００℃で３０分間マイクロ波照射した。この溶液をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で１回抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させた。この残滓をＣＨ２Ｃｌ２に取り、４０ｇ予備充填シリカゲルカラムにかけて０−１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。より極性の画分が所望の生成物と一致した。適切な画分を合わせ、濃縮して白色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０１（ＭＨ）＋。
【０２１１】
生物学的アッセイ
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１−βの産生を阻害する本発明の化合物の能力を特徴付けるのに以下のアッセイを用いた。第２のアッセイは、試験化合物を経口投与した後のマウスにおけるＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１−βの阻害の測定に用いることができる。第３のアッセイ、グルカゴン結合阻害イン・ビトロ・アッセイは、グルカゴン結合を阻害する本発明の化合物の能力を特徴付けるのに用いることができる。第４のアッセイ、シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）阻害活性イン・ビトロ・アッセイは、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２を阻害する本発明の化合物の能力を特徴付けるのに用いることができる。第５のアッセイ、Ｒａｆ−キナーゼ阻害アッセイは、本発明の化合物を、Ｒａｆ−キナーゼを活性化することによってＭＥＫのリン酸化を阻害するものと特徴付けるのに用いることができる。
【０２１２】
（リポ多糖活性化単球ＴＮＦ産生アッセイ）
単球の単離
細菌リポ多糖（ＬＰＳ）で活性化された単球によってＴＮＦの産生を阻害する能力について試験化合物をイン・ビトロで評価した。新鮮な残留源白血球（血小板交換療法の副産物）を現地血液銀行から入手し、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）をＦｉｃｏｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）での密度勾配遠心によって単離した。ＰＢＭＣを、２×１０６／ｍＬで、２％ＦＣＳ、１０ｍＭ  ０．３ｍｇ／ｍＬグルタメート、１００Ｕ／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含むように捕捉されたＤＭＥＭ（完全培地）に懸濁させた。細胞をＦａｌｃｏｎ平底９６ウェル培養プレート（２００μＬ／ウェル）に塗布し、３７℃および６％ＣＯ２で一晩培養した。非接着細胞を２００μｌ／ウェルの新鮮な培地で洗浄することによって除去した。接着細胞（〜７０％単球）を収容するウェルを１００μＬの新鮮培地で満たした。
【０２１３】
試験化合物原料溶液の調製
試験化合物をＤＭＺに溶解した。化合物原料溶液は１０−５０μＭの初期濃度に調製した。原料を、最初に、完全培地で２０−２００μＭに希釈した。次に、各化合物の９つの２倍連続希釈を完全培地で調製した。
【０２１４】
試験化合物での細胞の処理およびリポ多糖でのＴＮＦ産生の活性化
各々の試験化合物希釈物１００マイクロリットルを、接着性単球および１００μＬ完全培地を収容するマイクロタイターウェルに添加した。単球を試験化合物と共に６０分間培養し、この時点で３０ｎｇ／ｍＬの大腸菌Ｋ５３２由来のリポ多糖を含有する完全培地２５μＬを各ウェルに添加した。細胞をさらに４時間培養した。次に、培養上清を取り出し、上清中のＴＮＦの存在をＥＬＩＳＡを用いて定量した。
【０２１５】
ＴＮＦ  ＥＬＩＳＡ
平底９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ  Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ＥＬＩＳＡプレートを、１５０μＬ／ウェルの３μｇ／ｍＬネズミ抗ヒトＴＮＦ−α  ＭＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＭＡＢ２１０）で一晩（４℃）コートした。次に、ウェルを室温で１時間、２０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するように捕捉された、２００μＬ／ウェルのＣａＣｌ２非含有ＥＬＩＳＡバッファ（標準ＥＬＩＳＡバッファ：２０ｍＭ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１５ｍＭチメロサール、ｐＨ７．４）でブロックした。プレートを洗浄し、１００μＬの試験上清（１：３希釈）または標準で満たした。標準は、１ｎｇ／ｍＬ組換えヒトＴＮＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の原料からの１１の１．５倍連続希釈からなるものであった。プレートを室温で１時間、オービタルシェイカー（３００ｒｐｍ）でインキュベートして洗浄し、４：１の比でビオチニル化されている、１００μＬ／ウェルの０．５μｇ／ｍＬヤギ抗ヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＡＢ−２１０−ＮＡ）で満たした。プレートを４０分間インキュベートし、１００μＬ／ウェルの０．０２μｇ／ｍＬアルカリホスファターゼ結合ストレプトアビジン（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  ＃０１６−０５０−０８４）で満たした。プレートを３０分間インキュベートして洗浄し、２００μＬ／ウェルの１ｍｇ／ｍＬ  ｐ−ニトロフェニルホスフェートで満たした。３０分後、プレートをＶｍａｘプレートリーダーを用いて４０５ｎｍで読み取った。
【０２１６】
データ解析
標準曲線データを二次多項式に当てはめ、この等式を濃度について解くことにより、未知ＴＮＦ−α濃度をこれらのＯＤから決定した。次に、ＴＮＦ濃度を、二次多項式を用いて、試験化合物濃度に対してプロットした。次に、この等式を用いて、ＴＮＦ産生の５０％減少を生じる試験化合物の濃度を算出した。
【０２１７】
本発明の化合物は、単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８のＬＰＳ誘導放出を阻害することを、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の濃度を当業者に周知の方法によって測定することにより示すこともできる。単球からのＴＮＦ−αのＬＰＳ誘導放出を含む上記アッセイに類似する方法で、本発明の化合物が単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８のＬＰＳ誘導放出を阻害することを、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の濃度を当業者に周知の方法によって測定することにより示すこともできる。このように、本発明の化合物は上昇したＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８のレベルを低下させることができる。高レベルのこれらの炎症性サイトカインを基底レベル以下に減少させることは多くの疾患状態の制御、進行の徐速化、および緩和において有利である。これらの化合物のすべては、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＩＬ−８がここで説明されるＴＮＦ−α介在疾患の定義の全範囲まで役割を果たす疾患状態を治療する方法において有用である。
【０２１８】
（リポ多糖活性化ＴＨＰ１細胞ＴＮＦ産生アッセイ）
ＴＨＰ１細胞を新鮮なＴＨＰ１培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１ＸＰＧＳ、１ＸＮＥＡＡ、プラス３０μＭ  βＭＥ）中に１Ｅ６／ｍＬの濃度で再懸濁させる。ウェルあたり１００マイクロリットルの細胞をポリスチレン９６ウェル組織培養に塗布する。ｍＬあたり１マイクログラムの細菌ＬＰＳをＴＨＰ１培地中に調製し、ウェルに移す。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、ポリプロピレン９６ウェルマイクロタイタープレート（薬物プレート）において連続的に３倍希釈する。ＨＩ対照およびＬＯ対照ウェルはＤＭＳＯのみを収容する。薬物プレートからの１マイクロリットルの試験化合物、次いで１０μＬのＬＰＳを細胞プレートに移す。処理細胞を、３７℃で３時間、ＴＮＦ−αを合成および分泌するように誘導する。４０マイクロリットルの調整培地を、０．４４ｎＭ  ＭＡＢ６１０モノクローナルＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、０．３４ｎＭルテニル化ＡＦ２１０ＮＡポリクローナルＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）および４４μｇ／ｍＬヒツジ抗マウスＭ２８０  Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｄｙｎａｌ）が補足されている１１０μＬのＥＣＬバッファ（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０５％ＮａＮ３および１％ＦＢＳ）を収容する９６ウェルポリプロピレンプレートに移す。浸透しながら室温で２時間インキュベートした後、反応をＥＣＬ  Ｍ８  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＩＧＥＮ  Ｉｎｃ．）で読み取る。低電圧をルテニル化ＴＮＦ−α免疫複合体に印加すると、ＴＰＡ（Ｏｒｉｇｌｏにおける活性成分）の存在下で、６２０ｎＭで光を生じる周期性のレドックス反応を生じる。ＤＭＳＯビヒクルのみ（ＨＩ対照）の存在下でのものと比較した、化合物の存在下で分泌されたＴＮＦ−αの量を、式：対照％（ＰＯＣ）＝（ｃｐｄ−平均ＬＯ）／（平均ＨＩ−平均ＬＯ）＊１００を用いて算出する。（μＭでのＰＯＣおよび阻害剤濃度からなる）データを、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ非線形回帰アルゴリズムを用いて、４パラメータ式（ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））（式中、Ａは最小ｙ（ＰＯＣ）値であり、Ｂは最大ｙ（ＰＯＣ）であり、Ｃは屈曲点でのｘ（ｃｐｄ濃度）であり、およびＤは勾配因子である））に当てはめる。
【０２１９】
以下の化合物が、２０μＭ以下のＩＣ５０値を伴う活性を個のＴＨＰ１細胞アッセイ（ＬＰＳ誘導ＴＮＦ放出）において示す。
【０２２０】
Ｎ２−フェネチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ２−（１−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ２−（１−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（Ｓ）−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［３−（２−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−フェニル］−メタノール；
Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−［３−（２−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−フェニル］−メタノール；
（Ｓ）−Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
４−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ２−ピペリジン−４−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛２−［３−（１−アミノ−エチル）−フェニル］−１−メチル−エチル｝−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
［３−（２−｛４−［メチル−（７−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−フェニル］−メタノール；
Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７  −フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［２−（３−アミノメチル−フェニル）−１Ｓ−メチル−エチル］−６−メチル−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−｛２−［３−（１Ｒ−アミノ−エチル）−フェニル］−１Ｓ−メチル−エチル｝−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−（２Ｓ−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−３−（２Ｓ−｛４−［メチル−（７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド。
【０２２１】
（マウスにおけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害）
雄ＤＢＡ／１ＬＡＣＪマウスにビヒクルまたはビヒクル中の試験化合物を投与し（ビヒクルは０．０３Ｎ  ＨＣｌ中に０．５％のトラガカントからなる）、３０分後にリポ多糖（２ｍｇ／Ｋｇ、Ｉ．Ｖ．）を注射する。ＬＰＳ注射の９０分後、血液を採取し、血清をＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αレベルについて分析する。
【０２２２】
本発明の化合物は抗炎症特性を有することを炎症の動物モデルにおいて示すことができ、この動物モデルにはカラギーナン足浮腫、コラーゲン誘導関節炎およびアジュバント関節炎、例えば、カラギーナン足浮腫モデル（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒら  Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．（１９６２）  ｖｏｌ  １１１，ｐ  ５４４；Ｋ．Ｆ．Ｓｗｉｎｇｌｅ，ｉｎ  Ｒ．Ａ．Ｓｃｈｅｒｒｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｗ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，Ｅｄｓ．，Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３−ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７４，ｐ．３３）およびコラーゲン誘導関節炎（Ｄ．Ｅ．Ｔｒｅｎｔｈａｍら  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９７７）  ｖｏｌ．１４６，ｐ  ８５７：Ｊ．Ｓ．Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ，Ｎａｔｕｒｅ  （Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌ．）  （１９８０），Ｖｏｌ  ２８３，ｐ  ６６６）が含まれる。
【０２２３】
（ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞を用いる１２５Ｉ−グルカゴン結合スクリーニング）
このアッセイはＷＯ  ９７／１６４４２に記載され、これは参照によりこの全体がここに組み込まれる。
試薬
試薬は以下のように調製することができる：（ａ）新鮮な１Ｍ  ｏ−フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１９８．２ｍｇ／ｍＬエタノール）を調製；（ｂ）新鮮な０．５Ｍ  ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）を調製；（ｃ）プロテアーゼ阻害剤混合物（１０００×）：ＤＭＳＯのｍＬあたり５ｍｇロイペプチン、１０ｍｇベンズアミジン、４０ｍｇバシトラシンおよび５ｍｇダイズトリプシン阻害剤、並びにアリコートを−２０℃で保存；（ｄ）２５０μＭヒトグルカゴン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ）；０．５ｍｇバイアルを５７５μｌの０．１Ｎ酢酸に可溶化し（１μＬが非特異的結合のアッセイにおいて１μＭ最終濃度を生産）、アリコートを−２０℃で保存；（ｅ）アッセイバッファ：２０ｍＭトリス（ｐＨ７．８）、１ｍＭ  ＤＴＴおよび３ｍＭ  ｏ−フェナントロリン；（ｆ）０．１％ＢＳＡを含有するアッセイバッファ（ラベルの希釈のみのため；アッセイにおいて最終０．０１％）：１０μＬ  １０％ＢＳＡ（熱不活性化）および９９０μＬアッセイバッファ；（ｇ）１２５Ｉ−グルカゴン（ＮＥＮ、受容体級、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）：ＢＳＡを含有するアッセイバッファ中に５０，０００ｃｐｍ／２５μＬまで希釈（アッセイにおいて約５０ｐＭ最終濃度）。
アッセイ用のＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の収穫
１．集密フラスコから培地を除去した後、ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ非含有）および酵素非含有解離液（Ｅｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｆｌｕｉｄ）（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｉｎｃ．）で各々１回すすぐ。
【０２２４】
２．１０ｍＬの酵素非含有解離液を添加し、３７℃で約４分間保持する。
【０２２５】
３．細胞を穏やかにタップして遊離させて摩砕し、計数のためアリコートを取り、残りを１０００ｒｐｍで５分間遠心する。
【０２２６】
４．ペレットをアッセイバッファに１００μＬあたり７５０００細胞で再懸濁させる。
【０２２７】
ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の膜調製品を全細胞の代わりに同じアッセイ容積で用いることができる。膜調製品の最終タンパク質濃度はバッチあたりに基づいて決定する。
アッセイ
グルカゴン結合の阻害の決定は、式Ｉの化合物の存在下でのＩ１２５−グルカゴン結合の減少を測定することによって行うことができる。試薬は以下のように組み合わせる：
【０２２８】
【表１】
2008504294.tif 000062
【０２２９】
混合物を２２℃で６０分間、シェーカー上２７５ｒｐｍでインキュベートする。この混合物を予備含浸（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥＩ））ＧＦ／Ｃフィルターマットで、Ｉｎｎｏｔｅｃｈ  ＨａｒｖｅｓｔｅｒまたはＴｏｍｔｅｃ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、氷冷２０ｍＭトリスバッファ（ｐＨ７．８）で４回洗浄しながら濾過する。フィルター中の放射能をガンマ−シンチレーションカウンターによって決定する。
【０２３０】
このように、本発明の化合物は、グルカゴン受容体へのグルカゴンの結合を阻害することを示すこともできる。
【０２３１】
（シクロオキシゲナーゼ酵素活性アッセイ）
ホルボールエステルへの露出によって区別されるヒト単球性白血病細胞株、ＴＨＰ−１はＣＯＸ−１のみを発現する；ヒト骨肉腫細胞株１４３Ｂは主としてＣＯＸ−２を発現する。ＴＨＰ−１細胞は１０％ＦＢＳが補足されているＲＰＭＩ完全培地において定型的に培養し、ヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳＣ）は１０％仔ウシ血清が補足されている最小必須培地（ＭＥＭ−１０％ＦＢＳ）において培養する；すべての細胞インキュベーションは３７℃、５％ＣＯ２を含む加湿環境におけるものである。
ＣＯＸ−１アッセイ
ＣＯＸ−１アッセイの準備において、ＴＨＰ−１細胞を集密まで成長させ、２％ＦＢＳおよび１０ｍＭホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＴＰＡ）を含有するＲＰＭＩ中に１：３に分割し、シェーカー上で４８時間インキュベートして付着を防止する。細胞をペレット化し、ハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）に２．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させ、９６ウェル培養プレートに５×１０５細胞／ｍＬの密度で塗布する。試験化合物をＨＢＳで希釈し、所望の最終濃度まで添加して細胞をさらに４時間インキュベートする。アラキドン酸を３０ｍＭの最終濃度まで添加して細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、酵素活性を以下に説明されるように決定する。
ＣＯＸ−２アッセイ
ＣＯＸ−２アッセイのため、準集密ＨＯＳＣをトリプシン処理し、３×１０６細胞／ｍＬで１ｎｇヒトＩＬ−１ｂ／ｍＬを含有するＭＥＭ−ＦＢＳに再懸濁させ、９６ウェル組織培養プレートにウェルあたり３×１０４細胞の密度で塗布し、シェーカー上で１時間インキュベートして細胞を均一に分布させた後、さらに２時間静的インキュベートして付着させる。次に、培地を、２％ＦＢＳ（ＭＥＭ−２％ＦＢＳ）および１ｎｇヒトＩＬ−１ｂ／ｍＬを含有するＭＥＭと交換し、細胞を１８−２２時間インキュベートする。培地を１９０ｍＬのＭＥＭと交換した後、ＨＢＳ中に希釈した１０ｍＬの試験化合物を添加して所望の濃度を達成し、細胞を４時間インキュベートする。上清を除去して３０ｍＭアラキドン酸を含有するＭＥＭと交換し、細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、酵素活性を以下に説明されるように決定する。
決定されたＣＯＸ活性
アラキドン酸と共にインキュベートした後、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって反応を停止させ、次に１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、遠心して細胞残滓をペレット化する。ＨＯＳＣおよびＴＨＰ−１細胞上清の両者におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を、市販されているＥＬＩＳＡ（Ｎｅｏｇｅｎ  ＃４０４１１０）を用いてＰＧＥ２の濃度を測定することによって決定する。ＰＧＥ２の標準曲線を較正に用い、市販されているＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤を標準対照としてインキュベートする。
【０２３２】
（Ｒａｆキナーゼアッセイ）
イン・ビトロＲａｆキナーゼ活性は、ＧＢ  １，２３８，９５９（参照によりこの全体がここに組み込まれる）に記載されるように、活性化Ｒａｆキナーゼによる基質ＭＥＫ（Ｍａｐキナーゼ／ＥＲＫキナーゼ）のリン酸化の程度によって測定する。リン酸化ＭＥＫをフィルター上に捕捉し、放射標識ホスフェートの組み込みをシンチレーション計数によって定量する。
材料：
活性化Ｒａｆは、「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープタグＲａｆ、ｖａｌ１２−Ｈ−Ｒａｓ、およびＬｃｋを発現するバキュロウイルスでのＳｆ９細胞の三重トランスフェクションによって生成する。「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ、Ｇｌｕ−Ｔｒｙ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕは全長ｃ−Ｒａｆのカルボキシ末端に融合された。
【０２３３】
触媒的不活性化ＭＥＫ（Ｋ９７Ａ突然変異体）は、ｃ−末端「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」エピトープタグＫ９７Ａ  ＭＥＫ１を発現するバキュロウイルスでトランスフェクトされたＳｆ９細胞において産生される。
【０２３４】
抗「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体は、Ｇｒｕｓｓｅｎｍｅｙｅｒ，ら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐｐ  ７９５２−７９５４，１９８５に記載される通りに成長させた細胞から精製した。
【０２３５】
カラムバッファ：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．４ｍＭ  ＡＥＢＳＦ、０．１％ｎ−オクチルグルコピラノシド、１ｎＭオカダ酸、並びに各々１０μｇ／ｍＬのベンズアミジン、ロイペプチン、ペプスタチン、およびアプロチニン。
【０２３６】
５×反応バッファ：１２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝８、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１００μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ。
【０２３７】
酵素希釈バッファ：２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ８、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、４００μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ。
【０２３８】
停止溶液：１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、８０ｍＭピロリン酸ナトリウム。
【０２３９】
フィルタープレート：Ｍｉｌｉｐｏｒｅ  ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＃  ＳＥ３ＭＯ７８Ｅ３、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐ（ＰＶＤＦ）。
方法：
タンパク質精製：Ｓｆ９細胞にバキュロウイルスを感染させ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐｐ  ２９２２−２９２６，１９９２に記載されるように成長させた。続くすべての工程は氷上または４℃で行った。細胞をペレット化し、超音波処理によりカラムバッファ中で溶解した。溶解物を１７，０００×ｇで２０分間回転した後、０．２２μｍ濾過した。エピトープタグタンパク質を、「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体が結合するＧａｍｍａＢｉｎｄ  Ｐｌｕｓアフィニティカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。タンパク質をカラムに乗せた後、２カラム容積のカラムバッファで連続的に洗浄し、カラムバッファ中に５０μｇ／ｍＬのＧｌｕ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕで溶出した。
【０２４０】
Ｒａｆキナーゼアッセイ：１０−１００μＭで開始する１０の３倍連続希釈を用いて試験化合物を評価した。１０％ＤＭＳＯに溶解されている１０μＬの試験阻害剤または対照をアッセイプレートに加えた後、１０μＬ  ５×反応バッファ、１ｍＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、０．５μＬ  ＭＥＫ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、１μＬ  ５０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有する混合物３０μＬを添加した。１ｍＭ  ＤＴＴおよび反応の時間経過全体にわたって線形動態を生じる量の活性化Ｒａｆを含有する酵素希釈バッファ１０μＬを添加することによって反応を開始させた。反応物を混合して室温で９０分間インキュベートし、５０μＬの停止溶液を添加することによって停止させた。この停止させた溶液の９０μＬアリコートをＧＦＰ−３０セルロースマイクロタイターフィルタープレート（Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ）上に移し、このフィルタープレートを４ウェル溶液の５％リン酸で洗浄して乾燥させた後、２５μＬのシンチレーションカクテルで満たした。これらのプレートを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒを用いて、３３Ｐガンマ線放射についてカウントした。
【０２４１】
本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の１種類以上の化合物または他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。組み合わせとして投与するとき、治療薬を同時に、または異なる時期に投与される別々の組成物として配合することができ、または治療薬を単一の組成物として投与することができる。
【０２４２】
前記は単に本発明の実例であり、本発明を開示される化合物に限定しようとするものではない。当業者に明らかである変形および変更は添付の請求の範囲において定義される本発明の範囲および本質のうちにあることが意図される。
【０２４３】
前述の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、これらの精神および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および修正をなしてこれを様々な用途および条件に適合させることができる。
【０２４４】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＩＬ−８介在疾患、癌、および／または高血糖症の治療のため、本発明の化合物を経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸的に、または局所的に、通常の医薬的に許容される坦体、佐剤、およびビヒクルを含有する投与単位配合物として投与することができる。ここで用いられる非経口的という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、輸液技術または腹腔内を含む。
【０２４５】
ここでの疾患および障害の治療は、本発明の化合物、これらの医薬塩、またはいずれかの医薬組成物を、例えば疼痛、炎症等の、予防的処置が必要であるものと信じられる被検体（すなわち、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）に予防的に投与することをも含もうとするものである。
【０２４６】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８介在疾患、癌、および／または高血糖症を本発明の化合物および／または本発明の組成物で治療するための投薬計画は様々な因子に基づくものであり、これには疾患のタイプ、患者の年齢、体重、性別、医学上の状態、この状態の重篤性、投与経路、および用いられる化合物が含まれる。したがって、投薬計画は広範に変化し得るが、標準法を用いて定型的に決定することができる。毎日体重キログラム当たり約０．０１ｍｇから３０ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇのオーダーの投薬レベルがここで開示されるすべての使用方法に有用である。
【０２４７】
本発明の薬学的に活性の化合物を薬学の通常の方法に従って処理してヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生産することができる。
【０２４８】
経口投与用には、医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で製造される。例えば、これらは約１から２０００ｍｇ、好ましくは、約１から５００ｍｇ、より好ましくは、約５から１５０ｍｇの量の活性成分を含むことができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適する１日用量は患者の状態および他の因子に依存して広範に変化し得るが、ここで今一度、定型的な方法を用いて決定することができる。
【０２４９】
活性成分は、生理食塩水、デキストロース、または水を含む適切な坦体を含有する組成物として、注射によって投与することもできる。１日非経口投薬計画は約０．１から約３０ｍｇ／全体重ｋｇ、好ましくは、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇである。
【０２５０】
注射用調製品、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、公知に従い、適切な分散もしく湿潤剤および懸濁剤を用いて配合することができる。無菌注射用調製品は非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる許容し得るビヒクルおよび溶媒のうちには水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、あらゆるブランドの不揮発性油を用いることができ、これには合成モノまたはジグリセリドが含まれる。加えて、脂肪酸、例えば、オレイン酸の用途が注射剤の調製において見出される。
【０２５１】
薬物の直腸投与のための座剤は、薬物を適切な非刺激性賦形剤、例えば、通常温度では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出するカカオ脂およびポリエチレングリコールと混合することによって調製することができる。
【０２５２】
本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、１日に１から４回、好ましくは、１または２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のためには、活性成分は０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば、この配合物の重量基準で１％から２％を構成することができ、この配合物の１０％ｗ／ｗもの量を構成することもできるが、好ましくは、５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは、０．１％から１％である。
【０２５３】
局所投与に適する配合物には、皮膚を通しての浸透に適する液体または半液体（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）および目、耳、または鼻への投与に適する液滴が含まれる。
【０２５４】
投与のため、本発明の化合物は、通常、指示される投与経路に適する１種類以上の補助剤と組み合わせる。これらの化合物は、通常の投与のため、ラクトース、スクロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合して錠剤化または封入することができる。代わりに、本発明の化合物は生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または様々なバッファに溶解することもできる。他の補助剤および投与様式は薬学の技術分野において公知である。坦体または希釈剤は時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスまたは当該技術分野において周知の他の物質と共に含むことができる。
【０２５５】
医薬組成物は固体形態（顆粒、粉末または座剤を含む）または液体形態（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルジョン）で調合することができる。医薬組成物は通常の薬学的操作、例えば、殺菌を施すことができ、および／または通常の補助剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等を含むことができる。
【０２５６】
経口投与用の固体投薬形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が含まれ得る。このような固体投薬形態においては、活性化合物を少なくとも１種類の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混合することができる。このような投薬形態は、通常の実務におけるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含むこともできる。カプセル、錠剤、およびピルの場合、この投薬形態は緩衝剤を含むこともできる。錠剤およびピルは、さらに、腸溶性コーティングと共に調製することができる。
【０２５７】
経口投与用の液体投薬形態には、当該技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水を含む、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれ得る。このような組成物は補助剤、例えば、湿潤剤、甘味料、香味料、および香料を含むこともできる。
【国際調査報告】
2008504294.tif 000065
2008504294.tif 000066
2008504294.tif 000067
2008504294.tif 000068