(57)【要約】三環系化合物を使用して、眼、耳または鼻のアレルギー性疾患を局所処置するための方法が開示される。この方法は眼、耳または鼻に処方物を局所投与する工程に特徴を有し、この処方物は、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの三環系化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、抗ヒスタミン活性とマスト細胞安定化活性とを有する。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタルおよび巨大乳頭性結膜炎からなる群より選択されるアレルギー性眼疾患を処置するために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における眼、耳または鼻のアレルギー性疾患を処置するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアと三環系化合物またはその薬学的に受容可能な塩の薬学的な有効量とを含む組成物を該患者に局所投与する工程を包含し、該三環系化合物は、以下の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩを有する：
【化１】
2008504300.tif 000032
ここで、
Ｙ、Ｙ２は、ＣＨであり、
Ｘは、−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯ−であり、
Ａは、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
ただし、ＡがＣＨまたはＮである場合、Ｂは、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ３であり、そしてＡがＣである場合、Ｂは、ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ３または
【化２】
2008504300.tif 000033
であり、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｙ３は、ＮＲ４Ｒ５または
【化３】
2008504300.tif 000034
であり、ここでＲ４、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｄは、Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２であり、ここで、
Ｘ１は、直接結合であり、
ｎは、１〜６であり、
Ｘ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり；
【化４】
2008504300.tif 000035
ここで、
Ｙ、Ｙ２は、ＣＨ、Ｎであり、
Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２−Ｓ−、
【化５】
2008504300.tif 000036
であり、
Ｚは、−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｓ−であり、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯ−であり、
Ａは、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
ただし、ＡがＣＨまたはＮである場合、Ｂは、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ３であり、そしてＡがＣである場合、Ｂは、ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ３または
【化６】
2008504300.tif 000037
であり、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｙ３は、ＮＲ４Ｒ５または
【化７】
2008504300.tif 000038
であり、ここでＲ４、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｙは、Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２であり、ここで、
Ｘ１は、Ｏ、直接結合であり、
ｎは、１〜６であり、ただし、Ｘ１がＯである場合、ｎは、２〜６であり、
Ｘ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ８、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３であり、ただし、Ｒ８とＲ９との一方のみが、ＯＨまたはＯＣＨ３であり得；
【化８】
2008504300.tif 000039
ここで、
Ｙ、Ｙ２は、ＣＨ、Ｎであり、ただし、ＹとＹ２との少なくとも一方がＮであり、
Ｘは、ＣＨ２−Ｏであり、
Ｚは、−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｓ−であり、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯ−であり、
Ａは、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
ただし、ＡがＮである場合、Ｂは、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ３であり、そしてＡがＣＨである場合、Ｂは、
【化９】
2008504300.tif 000040
であり、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｙ３は、ＮＲ４Ｒ５または
【化１０】
2008504300.tif 000041
であり、ここでＲ４、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｙは、Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２であり、ここで、
Ｘ１は、Ｏ、直接結合であり、
ｎは、１〜６であり、ただし、Ｘ１がＯである場合、ｎは、２〜６であり、
Ｘ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、そして
Ｒ８、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３であり、ただし、Ｒ８とＲ９との一方のみが、ＯＨまたはＯＣＨ３であり得る、
方法。
【請求項２】
前記三環系化合物の薬学的な有効量が、０．００００１重量％〜５重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、前記眼への局所投与のために意図され、かつ前記三環系化合物の薬学的な有効量が、０．０００１重量％〜０．２重量％である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記三環系化合物の薬学的な有効量が、０．０１重量％〜０．２重量％である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記三環系化合物が、式Ｉの化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記三環系化合物が、式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記三環系化合物が、式ＩＩＩの化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記眼、耳または鼻のアレルギー性疾患が、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、巨大乳頭性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎および耳管のそう痒からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、アレルギー性疾患を処置するために使用される局所処方物に関する。より詳細には、本発明は、眼、耳または鼻のアレルギー性疾患を処置するための特定の三環系化合物の局所使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
特許文献１および特許文献２（両方ともＢｕｒｒｏｕｇｈｓ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｃｏ．（「Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｐａｔｅｎｔｓ」）に譲渡された）に教示されるように、ドキセピンの特定のカルボン酸誘導体（１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸および１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２（Ｅ）−アクリル酸が挙げられる）は、抗ヒスタミン活性および喘息鎮静活性を有する。これらの２つの特許は、抗ヒスタミン作用を有するマスト細胞安定薬として、これらのドキセピンのカルボン酸誘導体を分類する。なぜなら、これらは、マスト細胞からのオータコイド（すなわち、ヒスタミンまたはセロトニンなど）の放出を阻害し、そして標的組織へのヒスタミンの影響を直接阻害すると考えられているからである。Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｐａｔｅｎｔｓは、ドキセピンのカルボン酸誘導体を含む種々の薬学的処方物を教示する。両方の特許における実施例８（Ｉ）は、点眼剤処方物を開示する。
【０００３】
特許文献３は、特定のジベンズ［ｂ，ｅ，］オキセピン誘導体（以下の化合物：
【０００４】
【化１１】
2008504300.tif 000002
（すなわち、Ｚ−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸）が挙げられる）が抗アレルギー活性および抗炎症性活性を有することを開示する。ドキセピンの酢酸誘導体についてのＫｙｏｗａ特許により教示される医薬形態は広範な受容可能なキャリアを含むが、経口投与形態および注射投与形態のみが言及される。アレルギー性眼疾患（例えば、アレルギー性結膜炎）の処置において、このような投与方法は、大量の用量の医薬を必要とする。
【０００５】
特許文献４は、１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸およびその塩がアレルギー性眼疾患の局所処置において有用であることを開示する。
【０００６】
必要とされるものは、眼、耳または鼻への局所的な使用に適しており、そして抗ヒスタミン活性とマスト細胞安定化活性との両方を有するさらなる化合物である。
【特許文献１】米国特許第４，８７１，８６５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９２３，８９２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１１６，８６３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，４６１，８０５号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、アレルギー性疾患を処置するための方法を提供し、この方法は眼、耳または鼻に処方物を局所投与する工程に特徴を有し、この処方物は、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの三環系化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、抗ヒスタミン活性とマスト細胞安定化活性とを有する。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタルおよび巨大乳頭性結膜炎からなる群より選択されるアレルギー性眼疾患を処置するために使用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法において有用な三環系化合物は、以下の式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩにより規定される：
【０００９】
【化１２】
2008504300.tif 000003
ここで、
Ｙ、Ｙ２は、ＣＨであり、
Ｘは、−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯ−であり、
Ａは、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
ただし、ＡがＣＨまたはＮである場合、Ｂは、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ３であり、そしてＡがＣである場合、Ｂは、ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ３または
【００１０】
【化１３】
2008504300.tif 000004
であり、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｙ３は、ＮＲ４Ｒ５または
【００１１】
【化１４】
2008504300.tif 000005
であり、ここでＲ４、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｄは、Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２であり、ここで、
Ｘ１は、直接結合であり、
ｎは、１〜６であり、
Ｘ２は、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり；
【００１２】
【化１５】
2008504300.tif 000006
ここで、
Ｙ、Ｙ２は、ＣＨ、Ｎであり、
Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ２−Ｓ−、
【００１３】
【化１６】
2008504300.tif 000007
であり、
Ｚは、−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｓ−であり、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯ−であり、
Ａは、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
ただし、ＡがＣＨまたはＮである場合、Ｂは、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ３であり、そしてＡがＣである場合、Ｂは、ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ３または
【００１４】
【化１７】
2008504300.tif 000008
であり、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｙ３は、ＮＲ４Ｒ５または
【００１５】
【化１８】
2008504300.tif 000009
であり、ここでＲ４、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｙは、Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２であり、ここで、
Ｘ１は、Ｏ、直接結合であり、
ｎは、１〜６であり、ただし、Ｘ１がＯである場合、ｎは、２〜６であり、
Ｘ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ８、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３であり、ただし、Ｒ８とＲ９との一方のみが、ＯＨまたはＯＣＨ３であり得；
【００１６】
【化１９】
2008504300.tif 000010
ここで、
Ｙ、Ｙ２は、ＣＨ、Ｎであり、ただし、ＹとＹ２との少なくとも一方がＮであり、
Ｘは、ＣＨ２−Ｏであり、
Ｚは、−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｓ−であり、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯ−であり、
Ａは、Ｃ、ＣＨ、Ｎであり、
ただし、ＡがＮである場合、Ｂは、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ３であり、そしてＡがＣＨである場合、Ｂは、
【００１７】
【化２０】
2008504300.tif 000011
であり、ここで、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｙ３は、ＮＲ４Ｒ５または
【００１８】
【化２１】
2008504300.tif 000012
であり、ここでＲ４、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｙは、Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２であり、ここで、
Ｘ１は、Ｏ、直接結合であり、
ｎは、１〜６であり、ただし、Ｘ１がＯである場合、ｎは、２〜６であり、
Ｘ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、
Ｒ６、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルであり、そして
Ｒ８、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３であり、ただし、Ｒ８とＲ９との一方のみが、ＯＨまたはＯＣＨ３であり得る。
【００１９】
本発明の方法にしたがって、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、眼に局所投与される。式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の薬学的に受容可能な塩の例としては、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩およびクエン酸塩）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩およびカルシウム塩）、金属塩（例えば、アルミニウム塩および亜鉛塩）および有機アミン付加塩（例えば、トリエチルアミン付加塩（トロメタミンとしても公知）、モルホリン付加塩およびピペリジン付加塩）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含み得ることが認識される。本発明は、全てのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物を意図する。上記の定義において、置換基中の炭素原子の総数は、Ｃｉ−Ｃｊ接頭語により示され、ここで数ｉおよびｊは、炭素原子の数を規定し、この定義は、直鎖アルキル基または（環状アルキル）直鎖アルキル基、分枝アルキル基または（環状アルキル）分枝アルキル基、および環状アルキル基または（環状アルキル）環状アルキル基を含む。
【００２１】
上記の式で同定される置換基は、示される構造単位に取り込まれる場合に、単数または複数のいずれかで存在し得る。
【００２２】
以下の実施例は、本発明の異なる局面と実施形態とを示すために提供される。これらの実施例は、開示される発明を決して制限しないことが意図される。以下の略語が、実施例において使用されている：ＤＣＥ−ジクロロエタン、ＤＣＭ−ジクロロメタン、ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル、ＨＯＢＴ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＭｅＯＨ−メタノール、ＴＨＥ−テトラヒドロフラン。
【実施例】
【００２３】
（実施例１）
（（Ｓ）−２−｛１１−Ｅ３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−イル｝−Ｎ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）アセトアミドフマル酸塩）
（Ｓ）−２−｛１１−［３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−Ｎ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）アセトアミドフマル酸塩を、複数工程の反応手順により調製した。
【００２４】
（｛１１−［３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−酢酸メチルエステル）
塩酸オロパタジン［（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）］を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、２３℃で過剰量の塩化アセチル（０．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を２時間攪拌し、その後、希ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。それからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：メタノール／ＤＣＭ勾配（５％〜２０％）］により精製し、９４％の収率で｛１１−［３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２５】
【化２２】
2008504300.tif 000013
（（Ｓ）−２−｛１１−［３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−Ｎ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）アセトアミドフマル酸塩）
封をしたチューブ内で、｛１１−［３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（０．２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアミン（１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、２０．５時間、１００℃に加熱し、その後２３℃へ冷却して、希ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。それからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：メタノール／ＤＣＭ勾配（５％〜１０％）］により精製し、８０％の収率で（Ｓ）−２−｛１１−［３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−Ｎ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を得た。精製したアミドをメタノール中に溶解させ、フマル酸（０．０５８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−２−｛１１−［３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−Ｎ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）アセトアミドフマル酸塩を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２６】
【化２３】
2008504300.tif 000014
（実施例２）
（１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−２−｛１１−［３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−エタノンフマル酸塩）
塩酸オロパタジン（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペリジン（０．１６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンを、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にＥＤＣＩ（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃で１６時間攪拌して、希ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。それからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：メタノール／ＤＣＭ（２０％）］により精製し、９９％の収率で１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−２−｛１１−［３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−エタノン（０．３７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を得た。精製したアミド（０．１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、フマル酸（０．０２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を減圧下で濃縮し、１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−２−｛１１−［３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−エタノンフマル酸塩を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２７】
【化２４】
2008504300.tif 000015
以下の実施例２〜６を、実施例１および２と同様な様式で調製した。
【００２８】
（実施例３）
（２−［１１Ｚ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］アセトアミド）
質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２９】
【化２５】
2008504300.tif 000016
（実施例４）
（２−［１１Ｚ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド）
質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３０】
【化２６】
2008504300.tif 000017
（実施例５）
（２−［１１Ｚ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド）
質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３１】
【化２７】
2008504300.tif 000018
（実施例６）
（２−［１１Ｚ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）
質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３２】
【化２８】
2008504300.tif 000019
（実施例７）
（｛３−［２−｛２−［４−｛２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−６Ｈ−６，１１−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−（１１Ｚ）−イリデン］−プロピル｝−ジメチルアミンフマル酸塩）
１−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−２−｛１１−［３−ジメチルアミノ−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル｝−エタノン（０．３７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をエーテル（２０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を氷浴により０℃へ冷却し、ＬＡＨ／ＴＨＦ（１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を加熱して、１７時間還流した。その後、この溶液を２３℃へ冷却し、メタノール（１ｍＬ）、５０％  ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチし、濾過し濃縮した。粗生成物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：メタノール／ＤＣＭ勾配（２０％〜２０％＋２％ＴＥＡ）］により精製し、５８％の収率でアミン（０．２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を得た。精製したアミンをメタノール中に溶解させ、フマル酸（０．０５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を減圧下で濃縮し、｛３−［２−｛２−［４−｛２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−６Ｈ−６，１１−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−（１１Ｚ）−イリデン］−プロピル｝−ジメチルアミンフマル酸塩（ＡＬ−４３４３７Ａ）（融点＝６５℃〜６７℃）を得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３３】
【化２９】
2008504300.tif 000020
燃焼分析：Ｃ３２Ｈ４７Ｎ３Ｏ・１．２Ｃ４Ｈ４Ｏ４・４Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ  ６３．０４；Ｈ  ８．６０；Ｎ  ５．９９、実測値：Ｃ  ６３．３６；Ｈ  ８．２４；Ｎ  ６．０５。
【００３４】
以下の実施例を、実施例７と同様な様式で調製した。
【００３５】
（実施例８）
（｛３−［２−（２−アミノエチル）−６Ｈ−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン］プロピル｝−ジメチルアミン）
質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３６】
【化３０】
2008504300.tif 000021
（実施例９）
（Ｎ−｛２−［１１−（３−ジメチルアミノプロプ−（Ｚ）−イリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］エチル｝−メタンスルホンアミド）
｛３−［２−（２−アミノエチル）−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン］プロピル｝ジメチルアミン（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。生じた混合物を０℃で１５分間攪拌し、これをＴＬＣ［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）］で分析して、完了したとみなした。
【００３７】
反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４により乾燥させ、橙色の固体に濃縮した。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶出して、Ｎ−｛２−［１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］エチル｝−メタンスルホンアミドを黄色固体（４２ｍｇ、４０％）として得た。ＨＰＬＣ分析により、９０．１％（ＡＵＣ）を示した。
質量スペクトル：ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３８】
【化３１】
2008504300.tif 000022
以下の実施例を、実施例９と同様な様式で調製した。
【００３９】
（実施例１０）
（Ｎ−｛２−［１１−（３−ジメチルアミノプロプ−（Ｚ）−イリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］エチル｝−アセトアミド）
質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４０】
【化３２】
2008504300.tif 000023
（実施例１１）
（［１１−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−イルオキシ］酢酸塩酸塩）
［１１−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−イルオキシ］酢酸塩酸塩を、以下に概説される複数工程の反応手順により調製した。
【００４１】
【化３３】
2008504300.tif 000024
（２−ブロモメチル安息香酸）
２００Ｗタングステンランプを照射しながら、ｏ−トルイル酸（１５．０ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４溶液（１５０ｍＬ）を温めて還流し、Ｂｒ２（１７．６ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４溶液（１５０ｍＬ）で処理した。臭素の添加の間、それにより淡い橙色が観察された。添加の間、激しい還流および臭化水素の発生も観察された。
【００４２】
添加の終わりに、無色の懸濁物が観察され、取り外す前に、さらに５分間、加熱と照射とを続けた。混合物のＴＬＣ分析［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）］により、出発物質が残留していないことが示された。この溶液を６５℃へ冷却して、ｎ−ヘキサンで処理し、その後室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過で取り除き、ｎ−ヘキサンで洗浄し、そして真空オーブンにより４０℃（−３０ｉｎＨｇ）で乾燥させた。これにより、所望の２−ブロモメチル安息香酸を無色の固体（２０．０ｇ、８４％）として得、さらなる精製を必要とすることなく、続く工程においてこれを使用するのに十分純粋（ＮＭＲ分析）であるとみなした。
【００４３】
（２−ブロモメチルベンゾイルクロライド）
２−ブロモメチル安息香酸（２０．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１１０．７ｇ、６８ｍＬ、９３０．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、還流下で３時間加熱し、ＧＣ／ＭＳ分析（反応混合物のアリコートを過剰なメタノールに添加し、還流下で５分間加熱することにより、メチルエステルに誘導体化させる）により完了したとみなした。過剰な塩化チオニルを減圧蒸留により除去し、そして粗生成物を減圧下（１０ｍｍＨｇ）でさらに乾燥させ、所望の２−ブロモメチルベンゾイルクロライドを淡黄色の固体（２１．６７ｇ、１００％）として得た。続く操作において、これをこのまま使用した。
【００４４】
（（２−ブロモメチルフェニル）−（２，５−ジメトキシフェニル）メタノン）
２−ブロモメチルベンゾイルクロライド（２１．６７ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）溶液（９００ｍＬ）を、０℃でＤＣＥ（９００ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１２．４ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）懸濁物に滴下した。わずかな発熱（５℃）が観察され、添加の間、内部の温度を０℃〜５℃の範囲に維持した。生じた淡黄色の溶液を０℃で１５分間攪拌し、それから１，４−ジメトキシベンゼン（１２．８３ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、再び添加の速度により０℃〜５℃に維持した。添加の間に、溶液は暗緑色になり、生じた混合物を１２時間の期間にわたり１５℃に温めた。ＴＬＣ分析［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）］により、反応が完了したことが示された。
【００４５】
反応混合物を氷水（１．８Ｌ）に注ぎ、有機相を分離した。さらに、水相をＤＣＭ（３×１．０Ｌ）により抽出し、合わせた有機質をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、そして濃縮して約１．０Ｌの残留体積にした。（２−ブロモメチルフェニル）−（２，５−ジメトキシフェニル）メタノンのこの溶液を、次の工程でこのまま使用した［注記：粗製物質は室温中に置くと分解するようであり、シリカゲルクロマトグラフィーに対し不安定であることが見出された］。
【００４６】
（（２−ブロモメチルフェニル）−（２，５−ジヒドロキシフェニル）メタノン）
ＤＣＥ（１．０Ｌ）中の（２−ブロモメチルフェニル）−（２，５−ジメトキシフェニル）メタノン［３１．２ｇ、９３．０ｍｍｏｌ（先の工程から１００％と想定した）］をＤＣＭ（５００ｍＬ）により希釈し、０℃へ冷却した。０℃〜５℃に維持しながら、この暗緑色の溶液に三臭化ホウ素（６６．０ｇ、２６．０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ、２．８等量）を滴下して処理した（適切な換気が必要であり、そして反応は発熱性である）。添加の間、溶液は暗赤色になり、３時間より長くかけて、この溶液を攪拌して室温まで暖めた。この時点で、ＴＬＣ分析［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）］により、反応が完了したことが示された。
【００４７】
メタノール（約１０ｍＬまたは反応が停止するまで）を添加することにより、反応混合物を注意深くクエンチし、それから濃縮して赤色固体にした。この固体を水（１．０Ｌ）とＤＣＭ（１．０Ｌ）との間に分配した。さらに、水相をＤＣＭ（２×１．０Ｌ）により抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４（注記：ＭｇＳＯ４を乾燥剤として使用した場合、暗赤色から暗褐色への変色が観察された）により乾燥させ、濃縮して赤色の油状物（２７．８ｇ、９７％）にした。さらに精製することなく、続く操作にこれを使用した［注記：粗製物質は室温中に置くと分解するようであり、シリカゲルクロマトグラフィーに対し不安定であることが見出された］。
【００４８】
（２−ヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン）
（２−ブロモメチルフェニル）−（２，５−ジヒドロキシフェニル）メタノン  （２７．８ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２．０Ｌ）を微細粉末状のＫ２ＣＯ３（２５．０ｇ、１８１．０ｍｍｏｌ）により処理し、生じた懸濁物を室温で１８時間攪拌し、ＴＬＣ分析［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）］により完了したとみなした。
【００４９】
反応混合物を水（１．０Ｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを添加することにより、ｐＨ約３〜４へ酸性化した。それから、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮して褐色の固体にした。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出して、２−ヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンを黄色の固体として得た（９．２ｇ、３５％）。
【００５０】
（１１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−１１−ジオール）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を、０℃で１−メチルピペリジン−４−マグネシウムクロライド★（０．７９Ｍ、１１．８ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液により処理した。生じた橙色の溶液を０℃で１時間攪拌し、ＴＬＣ分析［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）］により完了したとみなした。
【００５１】
飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配した。さらに、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮して橙色の油状物にした。この油状物をＥｔＯＡｃで粉砕し、１１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−１１−ジオールを褐色の固体（７１５ｍｇ、５０％）として得た。これは、ＴＬＣ分析およびＮＭＲ分析により均質であった。
【００５２】
★［グリニャール溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ／ｇ）中のＮ−メチル−４−クロロピペリジン（１．０等量、遊離塩基のみ）および新しいＭｇの削り屑（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（１．１等量）から調製した。この混合物をヨウ素結晶で処理し、還流下で１２〜２４時間加熱して、乳状懸濁物を形成させた］。
【００５３】
（［１１−ヒドロキシ−１１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−１１−ジオール（５６３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を微細粉末状のＫ２ＣＯ３（４７８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、次にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７２ｍｇ，２８２μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）により処理し、生じた混合物を室温で１４時間攪拌し、ＴＬＣ分析［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９２：８）］により完了したとみなした。
【００５４】
飽和ＮａＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加え、その結果オフホワイトの沈殿物を形成させた。これを濾過により集め、水およびｎ−ヘプタンで洗浄し、それから真空オーブンにより３０℃（−３０ｉｎＨｇ）で乾燥させて、［１１−ヒドロキシ−１１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイトの泡（７６５ｍｇ、１０１％）として得た。ＮＭＲ分析により、再結晶またはカラムクロマトグラフィーのいずれによっても除去できないことが見出された単一の不純物（全量のうちの１０％〜１５％）が示された。
【００５５】
（［１１−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
［１１−ヒドロキシ−１１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（４ｍＬ）中に溶解させ、生じた橙色の溶液を８０℃で４８時間攪拌し、ＴＬＣ分析［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）］により完了したとみなした。
【００５６】
揮発性物質を真空下で除去し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出して、［１１−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙色の油状物（４２５ｍｇ、５８％）として得た。
【００５７】
（［１１−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルオキシ］酢酸塩酸塩）
［１１−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）中に溶解させ、５０℃で１時間加熱した。ＴＬＣ分析［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）］により、出発物質が残留していないことが示された。
【００５８】
反応混合物を濃縮して、褐色の固体にした。この固体をメタノール／アセトンから再結晶し、［１１−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イルオキシ］酢酸塩酸塩を黄褐色の固体（９６ｍｇ、３３％）として得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５９】
【化３４】
2008504300.tif 000025
（Ｎ−｛２−［１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミドの合成）
【００６０】
【化３５】
2008504300.tif 000026
｛３−［２−（２−アミノエチル）−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン］プロピル｝ジメチルアミン（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、室温でトリエチルアミン（５０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０℃へ冷却し、塩化メタンスルホニル（２０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。生じた混合物を０℃で１５分間攪拌し、ＴＬＣ分析［ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）］により完了したとみなした。
【００６１】
反応混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配した。さらに、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４により乾燥させ、濃縮して橙色の固体にした。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）で溶出して、Ｎ−｛２−［１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミドを黄色固体（４２ｍｇ、４０％）として得た。ＨＰＬＣ分析により、９０．１％（ＡＵＣ）を示した。
質量スペクトル：ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６２】
【化３６】
2008504300.tif 000027
（Ｎ−｛２−［１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミドの合成）
質量スペクトル：ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
【化３７】
2008504300.tif 000028
（実施例１２）
（放射性リガンド結合研究およびヒスタミン研究）
ヒスタミンレセプター結合を、洗浄したげっ歯類脳ホモジネートにより行った。簡潔に述べると、Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ（Ｒｏｇｅｒｓ、ＡＲ）から得たモルモット前脳（Ｈ１レセプターおよびＨ２レセプターに対して）およびラット前脳（Ｈ３レセプターに対して）を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破砕機（設定：５〜７、１０秒間）を使用して２０ｍｌの氷冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．４）中でホモジェナイズし、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｊ２−ＭＣ遠心分離機により４０，０００ｇで１５分間遠心分離した。上清を捨て、組織ペレットを新しいＰＢＳ緩衝液中で再びホモジェナイズし、上記のように遠心分離した。最終的なペレットを５０ｍＭリン酸カリウムナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）緩衝液（ｐＨ７．５）中に分散させ、結合アッセイで使用するまで−４０℃で凍らせて保存した。
【００６４】
Ｈ１ヒスタミンレセプター結合アッセイを、先に公開された方法に小改変を加えて実行した（Ｃｈａｎｇ、Ｒ．Ｓ．Ｌ．、Ｔｒａｎ、Ｖ．Ｔ．およびＳｎｙｄｅｒ、Ｓ．Ｈ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、３２：１６５３〜１６６３、１９７９；Ｈｉｌｌ、Ｓ．Ｊ．、Ｙｏｕｎｇ、Ｊ．Ｍ．およびＭａｒｒｉａｎ、Ｄ．Ｈ．、Ｎａｔｕｒｅ、２７０：３６１〜３６３、１９７７；Ｇａｊｔｋｏｗｓｋｉ、Ｇ．Ａ．、Ｎｏｒｒｉｓ、Ｄ．Ｂ．、Ｒｉｓｉｎｇ、Ｔ．Ｊ．およびＷｏｏｄ、Ｔ．Ｐ．、Ｎａｔｕｒｅ、３０４：６５〜６７、１９８３；Ｋｏｒｔｅ、Ａ．、Ｍｙｅｒｓ、Ｊ．、Ｓｈｉｈ、Ｎ．−Ｙ．、Ｅｇａｎ、Ｒ．Ｗ．およびＣｌａｒｋ、Ｍ．Ａ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１６８：９７９〜９８６、１９９０）。簡潔に述べると、ポリプロピレンチューブ内で５００μｌの全体積で、５０μｌの［３Ｈ］ピリラミン（１ｎＭ〜２ｎＭ；２４Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡから）、５０μｌの［３Ｈ］チオチジン（４ｎＭ〜５ｎＭ；８７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡから）または５０μｌの［３Ｈ］Ｎ−メチルヒスタミン（１ｎＭ〜２ｎＭ；８４Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡから）と２．５ｍｇ／ｍｌ〜４．０ｍｇ／ｍｌの凍結融解させた脳ホモジネート  ２００μｌとを、未標識試験化合物（５０μｌ；１０ｐＭ〜１００μＭ）の存在下または非存在下でインキュベートした。非特異的結合を５ｍＭヒスタミンにより決定した。コンピュータ制御自動化システム（Ｂｉｏｍｅｋ；Ｂｅｃｋｍａｎ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を使用して、薬物の希釈およびアッセイ成分の分配を実行した。これらのアッセイを２３℃で４０分間行い、Ｔｏｍｔｅｃ細胞ハーベスター（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を使用して０．３％ポリエチレンイミン中に事前に浸したＷｈａｔｍａｎ  ＧＥ／Ｂグラスファイバーフィルター上での迅速な濾過により、アッセイを停止させた。アッセイチューブを２×６ｍｌの氷冷５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）により洗浄した。フィルターに結合した放射能を、４０％〜５０％の効率でＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａ−ｐｌａｔｅ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）固体シンチレーションカウンターで決定した。競合結合データを、Ｍｉｃｈｅｌ、Ａ．Ｄ．およびＷｈｉｔｉｎｇ、Ｒ．Ｌ．、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、８３：４６Ｏｐ、１９８４；Ｓｈａｒｉｆ、Ｎ．Ａ．、Ｗｏｎｇ、Ｅ．Ｈ．Ｆ．、Ｌｏｕｒｙ、Ｄ．、Ｓｔｅｆａｎｉｃｈ、Ｅ．、Ｅｇｌｅｎ、Ｒ．Ｍ．、Ｍｉｃｈｅｌ、Ａ．Ｄ．およびＷｈｉｔｉｎｇ、Ｒ．Ｌ．、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０２：９１９〜９２５、１９９１に先に記載された反復性曲線フィッティングコンピュータプログラムを使用して分析した。薬物の親和性（解離定数、Ｋｉ）を、以下のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆの式（Ｃｈｅｎｇ、Ｙ．−Ｃ．およびＰｒｕｓｏｆｆ、Ｗ．Ｈ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２２：３０９９〜３０１８、１９７３）にしたがって計算した：
Ｋｉ＝ＩＣ５Ｏ／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
ここでＩＣ５０はレセプター結合の５０％阻害を生成するために必要とされる薬物の濃度であり、Ｌはアッセイにおける放射性リガンド濃度であり、そしてＫｄは放射性リガンドの解離定数である。
【００６５】
（モルモット結膜におけるヒスタミン誘導性血管透過性）
雄性Ｄｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙ  Ｖｉｒａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｆｒｅｅ非近交系モルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ、Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）（２５０グラム〜３５０グラム（一群あたり６匹）に、１．０ｍｌのＥｖａｎｓ青色素（１．０ｍｇ／ｍｌ）を縁部耳（ｍａｒｇｉｎａｌ  ｅａｒ）静脈により静脈内（ｉ．ｖ．）に注射した。色素の注射から４５分後、２０μｌの試験化合物またはビヒクルを、各実験動物の一方の眼に局所適用した。局所薬物適用から３０分後、モルモットを麻酔し、そしてヒスタミン（３００ｎｇ／１０μｌ）により結膜下に誘発させた。Ｙａｎｎｉ、Ｊ．Ｍ．、Ｗｅｉｍｅｒ、Ｌ．Ｋ．、Ｇｌａｓｅｒ、Ｒ．Ｋ．、Ｌａｎｇ、Ｌ．Ｓ．、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ、Ｓ．Ｍ．およびＳｐｅｌｌｍａｎ、Ｊ．Ｍ．、Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０１：１０２〜１０６、１９９３により先に記載されたように、応答を定量化した。
【００６６】
（ヒトｃ結膜マスト細胞からのヒスタミン放出）
（細胞懸濁物の調製）
単分散したヒト結膜組織マスト細胞の調製を詳述する方法およびこれらの細胞による媒介因子放出の研究は記載されている（Ｍｉｌｌｅｒら、１９９６）。簡潔に述べると、ヒト結膜組織マスト細胞を、種々のアイバンクによって死後８時間以内に取得し、Ｏｐｔｉｓｏｌ（登録商標）角膜保存培地中で輸送した、死後組織ドナーから単離した。０．１％ゼラチンを含むタイロード緩衝液中で、コラゲナーゼおよびヒアルロニダーゼへ反復して暴露（組織１ｇあたり各々２００Ｕで２回、次に各組織１ｇあたり組織１ｇあたり各々２０００Ｕで２〜４回）（３７℃で３０分間）することにより、組織を酵素消化した。各々の消化混合物をＮｉｔｅｘ（登録商標）クロス（１００μｍメッシュ）により濾過し、同体積の緩衝液で洗浄した。濾液を８２５×ｇ（７分間）遠心分離した。ペレットを緩衝液中で再懸濁し、次に１．０５８ｇ／Ｌ  Ｐｅｒｃｏｌｌ（登録商標）クッションで富化するためにペレットを合わせた。富化したペレットを洗浄し、そして３７℃での平衡化のために補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で再懸濁した。
【００６７】
細胞を培養プレートから集め、生存度（トリパンブルー排除）およびマスト細胞数（トルイジンブルーＯ）を計測した。マスト細胞（１チューブあたり５０００個；最終体積１ｍＬ）を、３７℃で１５分間、ヤギ−抗ヒトＩｇＥ（１０μｇ／ｍＬ）により誘発し、次に試験薬物またはタイロード緩衝液により処理した（１分間または１５分間；３７℃）。全放出のコントロールおよび非特異的放出のコントロールを、それぞれ０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００およびヤギＩｇＧ（１０μｇ／ｍＬ）に暴露させた。反応を遠心分離（５００×ｇ、４℃、１０分間）により停止させた。ＲＩＡ（Ｍｉｌｌｅｒ、Ｓ．ら、Ｏｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ４（１）：３９〜４９（１９９６））によりヒスタミン含有量を分析するまで、上清を−２０℃で保存した。
【００６８】
結果を以下の表１に報告する。
【００６９】
【化３８】
2008504300.tif 000029
【００７０】
【化３９】
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本発明の三環系化合物は、従来の局所処方物（例えば、眼および耳のための溶液、懸濁物もしくはゲル、鼻用スプレーまたは鼻のための霧）により局所投与（すなわち、局所送達、器官特異的送達）され得る。本発明の処方物内の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの三環系化合物の濃度は、選択される投与経路および投薬形態に依存するが、一般的に０．００００１重量％〜５重量％、好ましくは０．００１重量％〜５重量％の範囲である。眼への局所投与のために意図される溶液のために、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの三環系化合物の濃度は、好ましくは０．０００１重量％〜０．２重量％、そして最も好ましくは０．０１重量％〜０．２重量％である。本発明の局所組成物は、従来技術にしたがって調製され、そして式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの１つ以上の三環系化合物に加えて従来の賦形剤を含む。眼用点滴薬の組成物を調製する一般的方法は以下に記載される。
【００７１】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの１つ以上の三環系化合物と張度調整剤とは、滅菌精製水かつ所望されるかまたは必要とされる場合に１つ以上の賦形剤に添加される。張度調整剤は、最終的な組成物が眼科的に受容可能な浸透圧（一般的に約１５０ｍＯｓｍ〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０ｍＯｓｍ〜３５０ｍＯｓｍ）を有することをもたらすのに十分な量で存在する。従来の賦形剤としては、保存剤、緩衝化剤、キレート化剤または安定化剤、粘度増大剤およびその他のものが挙げられる。選択される成分は均質になるまで混合される。溶液の混合後、局所眼用使用に適する範囲内、好ましくはｐＨ４．５〜８の範囲内になるように、ｐＨが（代表的にＮａＯＨまたはＨＣｌにより）調整される。
【００７２】
多くの眼科的に受容可能な賦形剤が公知であり、これらとしては、例えば、塩化ナトリウム、マンニトールまたはグリセリンなどのような張度調整剤；塩化ベンザルコニウムまたはポリクオタニウム−１などのような保存剤；リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムまたはホウ酸などのような緩衝化剤；エデト酸二ナトリウムなどのようなキレート化剤または安定化剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸または多糖類などのような粘度増大剤；ならびに水酸化ナトリウムまたは塩酸などのようなｐＨ制御剤が挙げられる。
【００７３】
本発明にしたがって、式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの三環系化合物は、眼のアレルギー性障害（アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季カタルおよび巨大乳頭性結膜炎が挙げられる）、鼻のアレルギー性障害（アレルギー性鼻炎およびアレルギー性副鼻腔炎が挙げられる）および耳のアレルギー性障害（耳管のそう痒が挙げられる）を処置するのに有用である。
【００７４】
上記の方法により作製される眼用点滴薬は、代表的に一回につき一滴〜数滴の量で一日に２，３回眼に適用されることを必要とするが、より重篤な症例においては、この点滴薬は一日に数回適用され得る。代表的な滴は約３０μｌである。
【００７５】
本発明の特定の実施形態は、以下の例に例示される。
【００７６】
【化４０】
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【国際調査報告】
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