(57)【要約】  本発明は、疾患、特にキナーゼが発生もしくは進行に関与している腫瘍および／または疾患の治療薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、これらの製造、ならびにこれらの使用に関する。2008538773.tif 000061
2008538773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008538773.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ａｒ−ＡまたはＡ−Ａｒを表し、
Ａは、１〜１４個のＣ原子を有する非分枝鎖、分枝鎖または環状アルキルを表し（ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／またはＮＨ、ＮＡ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてよく、ならびに／あるいは、さらに１〜７個のＨ原子はＨａｌで置換されていてよく、ならびにここで１つまたは２つのＣＨ３基はＮＨ２、ＮＡＨ、ＮＡ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒまたはＣＮで置換されていてよい）、
Ａｒは、１から４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子、ならびに５から１０個の骨格原子を有する単環式または二環式の芳香族同素環もしくは複素環を表し、非置換、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２および／もしくはＳ（Ｏ）ｇＡで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
Ａｒ−Ａは、アリール−アルキルを表し
Ａ−Ａｒは、アルキル−アリールを表し
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し（式Ｉの各化合物では、１つの基ＸがＮであり、２つの基ＸがＣＨである）、
Ｙは、ＣＨ２または飽和結合を表し、
Ｚは、ＣＨまたはＮを表し（式Ｉの各化合物では、最大２つの基ＺがＮＨであり、好ましくは１つの基ＺがＮＨであるかまたはＮＨである基Ｚはない）、
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、１〜４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝鎖または分枝鎖アルキルを表し（ここで、１つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／またはＮＨ、ＮＡ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてよく、ならびに／あるいは、さらに、１〜４個のＨ原子は、Ｈａｌで置換されていてよく、ならびにここで、１つのＣＨ３基は、ＮＨ２、ＮＡＨ、ＮＡ２、ＣＮまたはＡｒで置換されていてよい）、
Ｒ３は、Ｈ、ＡまたはＡｒ−Ａを表し、
ｇは、０、１または２を表し、
【化２】
2008538773.tif 000049
は、単結合または二重結合を表す］
ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）。
【請求項２】
式ＡＩＩに適合する請求項１に記載の化合物
【化３】
2008538773.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＺは、請求項１に記載の式Ｉに関して示された意味を有する）、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）。
【請求項３】
式ＡＩＩＩに適合する請求項１または２に記載の化合物
【化４】
2008538773.tif 000051
（式中、Ｙは結合を表し、ＺはＣＨを表し、Ｒ３はＨを表し、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の式Ｉに関して示された意味を有する）、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）。
【請求項４】
より詳細には指定されていない基は、請求項１に記載の式Ｉに関して示された意味を有するが、
下位式Ａａでは
Ｒ１は、フェニル、フェニルメチル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジル、ピペラジル、キノリニル、イミダゾイル、イミダゾイルプロピル、ピロリル、ピロリルエチルを表し、それぞれが非置換、またはＨａｌ、シアノ、メチルもしくはメトキシ、さらにＨ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノプロピルもしくはシアノブチルもしくは以下の基
【化５】
2008538773.tif 000052
（ここで、式Ｉ、ＡＩＩまたはＡＩＩＩの親構造との結合は、いずれの場合も左との結合を介して起こり、それはメチル基ではない）の１つで一置換もしくは多置換されており、
下位式Ａｂでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシを表し、
下位式Ａｃでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈまたはメトキシを表し、
下位式Ａｄでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれメトキシを表し、
下位式Ａｅでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｉ−プロポキシを表し、
Ｒ１は、下位式Ａａに関して示された意味を有し、
下位式Ａｆでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈまたはメトキシを表し、Ｒ１は、下位式Ａａに関して示された意味を有し、
下位式Ａｇでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれメトキシを表し、
Ｒ１は、下位式Ａａに関して示された意味を有する、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）。
【請求項５】
式ＢＩＩに適合する請求項１に記載の化合物
【化６】
2008538773.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＺは、請求項１に記載の式Ｉに関して示された意味を有する）、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）。
【請求項６】
式ＢＩＩＩに適合する請求項１または５に記載の化合物
【化７】
2008538773.tif 000054
（式中、基は全て、請求項１に記載の式Ｉに関して示された意味を有する）、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）。
【請求項７】
より詳細には指定されていない基は、式Ｉに関して示された意味を有するが、
下位式Ｂａでは
Ｒ１は、フェニル、フェニルメチル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジル、ピペラジル、キノリニル、イミダゾイル、イミダゾイルプロピル、ピロリル、ピロリルエチルを表し、それぞれが非置換、またはＨａｌ、シアノ、メチルもしくはメトキシ、およびＨで一置換もしくは多置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ｂｂでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、フェニルメトキシまたはフェニルエトキシを表し、
Ｒ２''''は、Ｈ、ＨａｌまたはＮＨ２を表し、
Ｒ１およびＲ３は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ｂｃでは
基Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''の１つが、メトキシまたはフェニルメトキシを表し、他の２つがＨを表し、
Ｒ１およびＲ３は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ｂｄでは
Ｒ３は、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチル、（イソインドール−１，３−ジオン）２−イルまたは４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）ブト−１−イルを表し、
Ｒ１およびＲ２は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ｂｅでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、フェニルメトキシまたはフェニルエトキシを表し、
Ｒ２''''は、Ｈ、ＣｌまたはＮＨ２を表し、
Ｒ１は、フェニル、フェニルメチル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジル、ピペラジル、キノリニル、イミダゾイル、イミダゾイルプロピル、ピロリル、ピロリルエチルを表し、それぞれが非置換、またはＨａｌ、シアノ、メチルもしくはメトキシ、およびＨで一置換もしくは多置換されており、
Ｒ３は、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチル、（イソインドール−１，３−ジオン）２−イルまたは４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）ブト−１−イルを表し、
下位式Ｂｆでは
基Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''の１つが、メトキシまたはフェニルメトキシを表し、他の２つがＨを表し、
Ｒ１は、Ｈ、ピリジル、ピリジルメチルまたは(４−メトキシフェニル)メチルを表し、
Ｒ３は、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチル、（イソインドール−１，３−ジオン）２−イルまたは４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）ブト−１−イルを表し、
下位式Ｂｇでは
基Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''の１つが、メトキシまたはフェニルメトキシを表し、他の２つがＨを表し、
Ｒ１は、Ｈ、ピリド−２もしくは３−イル、ピリド−２もしくは３−イルメチルまたは（４−メトキシフェニル）メチルを表し、
Ｒ３は、２−アミノエチル、３−アミノ−ｎ−プロピル、４−アミノ−ｎ−ブチル、５−アミノ−ｎ−ペンチル、３−アミノメチルシクロブト−１−イル、（イソインドール−１，３−ジオン）２−イルまたは４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）ブト−１−イルを表す、請求項１、５および６の一項または複数項に記載の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）。
【請求項８】
式Ｉの化合物ならびに生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の調製方法であって、
式（ｉｘ）の化合物
【化８】
2008538773.tif 000055
（式中、Ｘは、式Ｉに関して示された意味を有する）を、式（ｖｉｉｉ）の化合物
【化９】
2008538773.tif 000056
（式中、Ｚ、ＹおよびＲ２は、式Ｉに関して示された意味を有する）と反応させて、式（ｖｉｉ）の化合物
【化１０】
2008538773.tif 000057
を得、所望により、還元して、対応する２，３−ジヒドロインドール化合物を得、次のステップで、式（ｖｉ）の化合物
【化１１】
2008538773.tif 000058
に変換し、所望により、式（ｖｉ）の化合物に、基Ｒ１および／または基Ｒ３も付加して、式（ｉｉｉ）の化合物
【化１２】
2008538773.tif 000059
を得、所望により、式（ｉｉｉ）の塩基または酸を、この塩の１つに変換し、
ここで、式（ｉｉ）の化合物
【化１３】
2008538773.tif 000060
を生成するために、単環式アリール部分の、２位を介した二環式アリール部分との結合が所望により、シリル基を含有しない式（ｖｉｉｉ）の化合物を最初のステップで使用することを特徴とする方法。
【請求項９】
薬物としての、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）。
【請求項１０】
請求項１から７の一項もしくは複数項に記載の少なくとも１つの化合物、ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）、ならびに場合により、賦形剤および／もしくはアジュバントを含む薬物。
【請求項１１】
請求項１から７の一項もしくは複数項に記載の少なくとも１つの化合物、ならびに／または生理学的に許容できる塩、誘導体、溶媒和物およびこれらの立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）、ならびに少なくとも１つのさらなる薬剤活性成分を含む薬剤。
【請求項１２】
ａ）請求項１から７の一項もしくは複数項に記載の化合物、ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の有効量と、
ｂ）さらなる医薬品活性成分の有効量と
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項１３】
キナーゼ、特にチロシンキナーゼの活性剤または阻害剤としての、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびに生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）。
【請求項１４】
受容体チロシンキナーゼＩＧＦ−１Ｒの阻害剤としての、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、ならびに生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）。
【請求項１５】
受容体チロシンキナーゼＩＧＦ−１Ｒの阻害が、臨床像の改善をもたらす疾患の予防薬または治療薬を調製するための、請求項１から７の一項もしくは複数項に記載の化合物、ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の使用。
【請求項１６】
癌、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、動脈硬化、糖尿病性網膜症および炎症性疾患の予防薬または治療薬を調製するための、請求項１から７の一項もしくは複数項に記載の化合物、ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の使用。
【請求項１７】
乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫および腎細胞癌および子宮内膜癌の予防薬または治療薬を調製するための、請求項１から７の一項もしくは複数項に記載の化合物、ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化１】
2008538773.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ａｒ−ＡまたはＡ−Ａｒを表し、
Ａは、１〜１４個のＣ原子を有する非分枝鎖、分枝または環状アルキルを表し（ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／またはＮＨ、ＮＡ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてよく、ならびに／あるいは、さらに、１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌで置換されていてよく、ならびにここで、１つまたは２つのＣＨ３基は、ＮＨ２、ＮＡＨ、ＮＡ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨＡｒまたはＣＮで置換されていてよい）、
Ａｒは、１から４個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子、ならびに５から１０個の骨格原子を有する単環式または二環式の芳香族同素環もしくは複素環を表し、非置換、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２および／もしくはＳ（Ｏ）ｇＡで一置換、二置換もしくは三置換されていてよく、
Ａｒ−Ａは、アリール−アルキルを表し
Ａ−Ａｒは、アルキル−アリールを表し
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し（式Ｉの各化合物では、１つの基ＸがＮであり、２つの基ＸがＣＨである）、
Ｙは、ＣＨ２または飽和結合を表し、
Ｚは、ＣＨまたはＮを表し（式Ｉの各化合物では、最大２つの基ＺがＮであり、好ましくは１つの基ＺがＮであるかまたはＮである基Ｚはない）、
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''、Ｒ２''''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、１〜４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表し（ここで、１つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／またはＮＨ、ＮＡ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてよく、ならびに／あるいは、さらに、１〜４個のＨ原子は、Ｈａｌで置換されていてよく、ならびにここで、１つのＣＨ３基は、ＮＨ２、ＮＡＨ、ＮＡ２、ＣＮまたはＡｒで置換されていてよい）、
Ｒ３は、Ｈ、ＡまたはＡｒ−Ａを表し、
ｇは、０、１または２を表し
【０００４】
【化２】
2008538773.tif 000004
【０００５】
は、単結合または二重結合を表す］の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）に関する。
【０００６】
式Ｉの化合物は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達を阻害、制御および／または調節できることが見出された。特に、本発明による化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤に適している。故に、本発明による医薬品および薬学的組成物は、キナーゼおよび／またはキナーゼ媒介シグナル伝達に起因、媒介および／または増殖される疾患の治療に有効に使用することができる。故に、本発明による化合物は、哺乳類における癌、腫瘍増殖、動脈硬化、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、乾癬等の治療および予防に適している。
【０００７】
（発明の背景）
癌は、その原因がシグナル伝達の乱れに見られる疾患である。特に、チロシンキナーゼを介した脱制御されたシグナル伝達は、癌の増殖および拡散において中心的な役割を果たす（Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ，Ｐ.およびＴ.Ｈｕｎｔｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  ４１１：３５５〜３６５頁、２００１年；Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ.およびＲ.Ａ.Ｗｅｉｎｂｅｒｇ、Ｃｅｌｌ  １００：５７〜７０頁、２０００年）。チロシンキナーゼおよび特に受容体チロシンキナーゼおよびこれらに結合する増殖因子は、故に、アポトーシス脱制御、組織浸潤、転移および、一般には癌をもたらすシグナル伝達機構に関与している可能性がある。
【０００８】
既に述べた通り、細胞制御に影響を与える主要な機構の１つは、膜を通じた細胞外シグナルの伝達であり、これが細胞内の生化学的経路を順々に調節する。タンパク質リン酸化とは、細胞内シグナルが、分子から分子へ伝播して最終的に細胞応答をもたらす、１つの過程を意味する。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼおよびホスファターゼが存在することから明らかなように、高度に制御され、重複している場合が多い。タンパク質のリン酸化は、大部分がセリン、スレオニンまたはチロシン残基で生じるため、タンパク質キナーゼは、リン酸化部位、すなわちセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼの特異性により分類されている。リン酸化は、細胞内のきわめて広範なプロセスであり、細胞表現型は、大部分がこれらの経路の活性に影響されるため、症状および／または疾患の多くが、キナーゼカスケードの分子要素における異常活性化または機能的変異に起因すると現在では考えられている。その結果、これらタンパク質の特性およびこれらタンパク質の活性を調節可能な化合物に多くの注目が向けられた（総説を参照のこと：Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ.＆.Ｔｈｅｒａｐ.８８：２２９〜２７９頁、２０００年）。キナーゼを阻害、制御および調節するさまざまな可能性には、例えば、抗体、アンチセンスリボザイムおよび阻害剤の提供が包含される。腫瘍学研究では、チロシンキナーゼは、特にきわめて有望な標的である。故に、多数の合成小分子が癌を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イレッサ(商標)またはグリーベック(商標)）として臨床開発中である。しかし、副作用、投与量、腫瘍抵抗性、腫瘍特異性および患者選択など、ここで解決されなければならない問題は依然として多い。
【０００９】
チロシンキナーゼは、タンパク質基質においてアデノシン三リン酸の末端リン酸の、チロシン残基への移動を触媒する酵素の種類である。チロシンキナーゼは、基質のリン酸化を介して、幾つかの細胞機能に関するシグナル伝達において重要な役割を果たしていると考えられる。シグナル伝達の正確な機構は未だに不明であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌および細胞分化における重要な要素であることが示されている。
【００１０】
チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼまたは非受容体チロシンキナーゼに分類することができる。受容体チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有するのに対し、非受容体チロシンキナーゼは、細胞内タンパク質のみである。
【００１１】
受容体チロシンキナーゼは、さまざまな生物活性を伴う複数の膜貫通受容体からなる。故に、受容体チロシンキナーゼの約２０種類の異なるサブファミリーが同定されている。ＥＧＦＲまたはＨＥＲサブファミリーとして知られる、チロシンキナーゼサブファミリーの１つは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。この受容体サブファミリーのリガンドには、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、組織増殖因子（ＴＧＦ−α）、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンがある。これらの受容体チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーで、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒが含まれる。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ−αおよび−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩがある。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）またはＶＥＧＦＲ−２、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）またはＶＥＧＦＲ−１からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦおよびＦＬＫファミリーは、２つのグループ間の類似性により、通常はスプリットキナーゼドメインの受容体チロシンキナーゼ群で結合している(Ｌａｉｒｄ，Ａ.Ｄ.およびＪ.Ｍ.Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｅｘｐｅｒｔ.Ｏｐｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔｉｇ.Ｄｒｕｇｓ１２（１）：５１〜６４頁、２００３年）。受容体チロシンキナーゼの詳細な説明は、Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ ＆ Ｐ ７（６）：３３４〜３３９頁、１９９４年による論文を参照のこと。
【００１２】
非受容体チロシンキナーゼも同様に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含む、複数のサブファミリーからなる。これらのサブファミリーはそれぞれ、さまざまなサブファミリーにさらに細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最大のサブファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋが含まれる。酵素のＳｒｃサブファミリーは発癌と関連している。非受容体チロシンキナーゼの詳細な説明は、Ｂｏｌｅｎ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８：２０２５〜２０３１頁、１９９３年による論文を参照のこと。
【００１３】
受容体チロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼはいずれも、癌、乾癬および過免疫応答などの症状をもたらす細胞シグナル伝達経路に関与している。
【００１４】
本発明は、好ましくはインスリンサブファミリー（インスリン受容体ＩＲ、「インスリン様増殖因子−１受容体」ＩＧＦ−１Ｒおよび「インスリン関連受容体」ＩＲＲを含む）の受容体チロシンキナーゼの制御因子、調節因子または阻害因子である、式Ｉの化合物に関する。本発明による化合物は、受容体チロシンキナーゼＩＧＦ−１Ｒの阻害に特に効果がある。
【００１５】
上述の通り、インスリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、血小板由来増殖因子受容体、上皮増殖因子受容体およびインスリン受容体などの、膜貫通チロシンキナーゼ受容体ファミリーに属する。ＩＧＦ−１Ｒ受容体については２種類のリガンドが知られている。これらはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２である。本明細書では、用語「ＩＧＦ」とはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２の両方を指す。リガンド、受容体および結合タンパク質のインスリン様増殖因子ファミリーに関する検討は、ＫｒｙｗｉｃｋｉおよびＹｅｅ、ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、２２：７〜１９頁、１９９２年で述べられている。
【００１６】
ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ誘発性疾患は、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの異常活性または亢進活性を特徴とする。ＩＧＦの異常活性とは、（１）通常はＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒを発現しない細胞における、ＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒの発現、（２）癌など、好ましくない細胞増殖につながるＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒ発現の増加、（３）癌など、好ましくない細胞増殖につながるＩＧＦもしくはＩＧＦ−１Ｒ活性の増加、および／またはＩＧＦもしくはＩＧＦ−１Ｒの亢進活性のいずれかを指す。ＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒの亢進活性とは、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＧＦ１Ｒをコードする遺伝子の増殖、または細胞増殖性疾患と相関しうる、あるレベルのＩＧＦ活性の産生（すなわち、ＩＧＦレベルが上昇するに伴い細胞増殖性疾患における１つまたは複数の症状の重症度も増加する）のいずれかを言い、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２の生物活性も、一連のＩＧＦ結合タンパク質（ＩＧＦ−ＢＰ）（６種類が知られている）の有無により左右されうる。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの亢進活性はまた、ＩＧＦ−２結合ドメインを含有するが細胞内キナーゼドメインは含有しない、ＩＧＦ−２のダウンレギュレーションによっても生じうる。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ誘導性疾患の例には、Ｃｕｌｌｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、９（４）：４４３〜４５４頁、１９９１年で検討されている、さまざまなＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ関連ヒト悪性腫瘍が挙げられる。骨芽細胞機能の制御におけるＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの臨床的重要性および役割については、Ｓｃｈｍｉｄ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２３４：５３５〜５４２頁、１９９３年を参照のこと。
【００１７】
故に、ＩＧＦ−１Ｒ活性には、（１）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質のリン酸化、（２）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質基質のリン酸化、（３）ＩＧＦアダプタータンパク質との相互作用、（４）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質表面発現が挙げられる。さらなるＩＧＦ−１Ｒタンパク質の活性は、標準的方法を用いて特定することができる。ＩＧＦ−１Ｒ活性は、以下の活性の１つまたは複数を測定してアッセイすることができる：（１）ＩＧＦ−１Ｒのリン酸化、（２）ＩＧＦ−１Ｒ基質のリン酸化、（３）ＩＧＦ−１Ｒアダプター分子の活性、および（４）下流シグナル伝達分子の活性、および／または（５）細胞分裂の増加。
【００１８】
これらの活性は、以下に記載される従来技術で周知の方法により測定することができる。
【００１９】
ＩＧＦ−１Ｒは、幾つかの細胞型のインビトロおよびインビボでの転換形質を、確立および維持するのに不可欠であると考えられている（Ｒ.Ｂａｓｅｒｇａ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５：２４９〜２５２頁、１９９５年）。ハービマイシンＡは、ヒト乳癌細胞におけるＩＧＦ−１Ｒタンパク質チロシンキナーゼおよび細胞増殖を阻害すると言われている（Ｓｅｐｐ−Ｌｏｒｅｎｚｉｎｏら、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｕｐｐｌ．１８ｂ：２４６頁、１９９４年）。アンチセンス法、ドミナントネガティブ変異、およびＩＧＦ−１Ｒに対する抗体を用いた、形質転換におけるＩＧＦ−１Ｒの役割を研究する実験は、ＩＧＦ−１Ｒは、治療的介入の好ましい標的となりうるという仮説を導いた。
【００２０】
栄養補給および２型糖尿病における役割に加えて、ＩＧＦ−１Ｒは、数種類の癌にも関連している。例えば、ＩＧＦ−１は、幾つかの腫瘍型のオートクリン増殖因子として関与している（例えば、ヒト乳癌の癌細胞（Ａｒｔｅａｇｏら、Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.、８４：１４１８〜１４２３頁、１９８９年）および小肺腫瘍の細胞（Ｍａｃａｕｌｅｙら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５０：２５１１〜２５１７頁、１９８９年））。さらに、ＩＧＦ−１は、神経系の正常な成長および分化に全体的に関与する一方で、ヒト神経膠腫のオートクリン増殖因子であるとも考えられている。Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｎｏｒｄｑｖｉｓｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５３：２４７５〜２４７８頁、１９９３年。
【００２１】
直腸結腸癌においてＩＧＦ−２が関与している可能性の例は、正常な結腸組織と比べて結腸腫瘍のＩＧＦ−２  ｍＲＮＡのアップレギュレーションに見出すことができる（Ｚｈａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ：２７６：１２６８〜１２７２頁、１９９７年）。ＩＧＦ−２はまた、腫瘍の低酸素誘導血管新生においても役割を果たしている可能性がある（Ｍｉｎｅｓら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｍｏｌ.Ｍｅｄ.５：２５３〜２５９頁、２０００年）。ＩＧＦ−２はまた、インスリン受容体アイソフォームＡの活性化を介した腫瘍発生においても役割を果たしている可能性がある。インスリン受容体アイソフォームＡのＩＧＦ−２活性化は、細胞の生存シグナル伝達経路を活性化するが、腫瘍細胞の増殖および生存に対するＩＧＦ−２の相対的な寄与は、現時点では不明である。インスリン受容体アイソフォームＡのキナーゼドメインは、標準的なインスリン受容体のキナーゼドメインと同一である（Ｓｃａｌｉａら、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ.８２：６１０〜６１８頁、２００１年）。
【００２２】
培養下の細胞型（線維芽細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、Ｔ−リンパ球、骨髄細胞、軟骨細胞および骨芽細胞（骨髄幹細胞））におけるＩＧＦ−１Ｒおよびこのリガンドの重要性は、細胞の成長および増殖を刺激するＩＧＦ−１の能力により説明される（ＧｏｌｄｒｉｎｇおよびＧｏｌｄｒｉｎｇ、Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、１：３０１〜３２６頁、１９９１年）。一連の最近の発表で、Ｂａｓｅｒｇａらは、ＩＧＦ−１Ｒが形質転換機構において中心的な役割を果たしていること、そのため、多岐にわたるヒト悪性腫瘍の治療的介入において好ましい標的となりうることを示唆している（Ｂａｓｅｒｇａ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５５：２４９〜２５２頁、１９９５年；Ｂａｓｅｒｇａ、Ｃｅｌｌ、７９：９２７〜９３０頁、１９９４年；Ｃｏｐｐｏｌａら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.、１４：４５８８〜４５９５頁、１９９４年；Ｂａｓｅｒｇａ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１４：１５０〜１５２頁、１９９６年；Ｈ．Ｍ．Ｋｈａｎｄｗａｌａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２１：２１５〜２４４頁、２０００年）。
【００２３】
本発明による化合物により治療することができる最も重要な種類の癌には、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫および腎細胞癌および子宮内膜癌がある。
【００２４】
ＩＧＦ−１は、網膜新生血管とも関連している。増殖性糖尿病網膜症が、ＩＧＦ−１のレベルが高い一部の患者で観察されている。（Ｌ.Ｅ.Ｓｍｉｔｈら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５：１３９０〜１３９５頁、１９９９年）
しかし、本発明による化合物は、アンチエイジング剤に適している可能性もある。ＩＧＦシグナル伝達と高齢化との間に関連があることが観察されている。実験により、カロリー制限された哺乳類は、インスリンおよびＩＧＦ−１のレベルが低く、寿命が長いことが示されている。同様のことが昆虫の場合においても観察されている（Ｃ.Ｋｅｎｙｏｎ、Ｃｅｌｌ、１０５：１６５〜１６８頁、２００１年；Ｅ．Ｓｔｒａｕｓｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９２：４１〜４３頁、２００１年；Ｋ.Ｄ.Ｋｉｍｕｒａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７７：９４２〜９４６頁、１９９７年；Ｍ.Ｔａｔａｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９２：１０７〜１１０頁、２００１年）。
【００２５】
故に、本発明は、制御されていない、または妨害された受容体活性と関連して、疾患を予防および／または治療するための式Ｉの化合物の使用にも関する。したがって、特に、本発明による化合物は、例えば乳癌、前立腺癌、腸癌、小細胞および非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌または子宮内膜癌など、特定の形態の癌を治療するのに使用することができる。
【００２６】
糖尿病性網膜症の治療、または老化プロセスの遅延のため、本発明による化合物を使用することも考えられる。特に、これらは、制御されていない、または妨害されたＩＧＦ−１Ｒ活性と関連して、疾患の診断方法に使用するのに適している。
【００２７】
さらに、本発明による化合物は、特定の既存の癌化学療法および放射線療法において相加効果もしくは相乗効果を得るため、ならびに／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の効果を回復するのに使用することができる。
【００２８】
幾つかのアザインドール化合物は、これまでに、例えば、ＷＯ０２／０９２６０３、ＷＯ０４／０４３３８８またはＷＯ０４／０１６６０９でキナーゼ阻害剤として記載されている。
【００２９】
さて、本発明は、医薬品の調製に使用することができる、有利な治療特性を有する新規な化合物を発見するという目的に基づくものであった。
【００３０】
故に、チロシンキナーゼシグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調節する化学化合物を同定および提供することが望ましく、したがって本発明の目的である。
【００３１】
（発明の説明）
式Ｉの化合物およびこの塩は、きわめて有益な薬学的特性を有しながら、忍容性に優れていることが見出された。特に、本発明による式Ｉの化合物は、驚くべきことに有効なキナーゼ阻害剤であり、特に、チロシンキナーゼ阻害作用、とりわけＩＧＦ−１Ｒ−阻害作用を示すことが見出された。
【００３２】
一般に、１回を超えて現れる基は全て、同一であるまたは異なる（すなわち、互いに独立して）ことができる。上述および以下の基およびパラメータは、特に指示のない限り、式Ｉに関して示された意味を有している。
【００３３】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが、以下に示された好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を表す。
【００３５】
Ａは、アルキルを表し、非分枝鎖（直鎖）、分枝鎖または環状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個のＣ原子を有する。
【００３６】
故に、Ａは、例えば、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１，２,２−トリメチルプロピル、直鎖または分枝鎖ヘプチル、オクチル、ノニルもしくはデシルを表す。
【００３７】
Ａは、好ましくは１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有するアルキルを表す。ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／またはＮＨ、ＮＡ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてよく、ならびに／あるいは、さらに１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌで置換されていてよい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１,１−ジフルオロメチル、１,１,１−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシなど、ならびにここで、１つまたは２つのＣＨ３基は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジメチルアミノアルキル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチル、シアノアルキル、(イソインドール−１,３−ジオン)２−イルもしくは(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)ブチルなど、ＮＨ２、ＮＡＨ、ＮＡ２またはＣＮで置換されていてよい。
【００３８】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００３９】
Ａｒ、Ａｒ−Ａ(アリール−アルキル)およびＡ−Ａｒ(アルキル−アリール)は、例えば、非置換フェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくは、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、それぞれが、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルで一置換、二置換または三置換されている。
【００４０】
Ａｒ、Ａｒ−ＡおよびＡ−Ａｒは、さらに、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−(メチルスルホニル)フェニル、さらに好ましくは、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５−ジブロモフェニル、２,４−または２,５−ジニトロフェニル、２,５−または３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、または３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−または３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３,６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２,５−ジメチル−４−クロロフェニル、(４−メトキシフェニル)メチル、(３−メトキシフェニル）メチル、(４−メトキシフェニル)エチル、(３−メトキシフェニル)エチルを表す。
【００４１】
Ａｒ、Ａｒ−ＡおよびＡ−Ａｒは、さらに好ましくは、２−、３−または４−フェニル、２−、３−または４−フェニルメチル、２−、３−または４−フェニルエチル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２，４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−、３−または４−ピリジルエチル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、５−、または６−ピラジン−１−または４−イル、さらに好ましくは、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−または５−イソインドリル、２−、６−または８−プリニル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、４−、５−、または６−フタラジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２,１,３−ベンゾキサジアゾール−５−イルを表し、それぞれが、非置換、または例えば、カルボニル酸素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニルおよび／またはメチルスルホニルで一置換、二置換もしくは三置換されている。
【００４２】
複素環基は、一部または全部が水素化されていてもよく、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２,３−ジヒドロ−１−、−２、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、２−、３−、５−または６−ピペリジン−１または４−イル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニル、または３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルも表す。
【００４３】
用語「置換されている」とは、好ましくは、特に指示のない限り、複数の異なる程度の置換が可能な、上述した置換基による置換に関する。
【００４４】
生理学的に許容できる塩、誘導体、溶媒和物およびこれらの化合物の立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）も全て、本発明によるものである。
【００４５】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラリティーの中心を有することができる。これらは、したがって、さまざまなエナンチオマー型、およびラセミ体または光学活性形態で生じることができる。本発明は、したがって、光学活性形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物ならびにこれら化合物の溶媒和物にも関する。
【００４６】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なるため、エナンチオマーを使用することが望ましい場合がある。これらの場合、最終生成物は、または中間体であっても、当業者に周知の化学的もしくは物理的手段によりエナンチオマー化合物に分離する、または合成などで使用することができる。
【００４７】
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応により混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、またはさまざまな光学活性カンファースルホン酸のＲ体およびＳ体などの光学活性な酸である。光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース、またはシリカゲルに固定化された炭水化物の他の誘導体もしくはキラル誘導体化メタクリル酸ポリマー）の助けを借りた、クロマトグラフィーによるエナンチオマーの分割もまた、有利である。この目的に適切な溶離液は、例えば、比８２：１５：３の、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【００４８】
エステル基（例えばアセチルエステル）を含有するラセミ体の洗練された分割方法は、酵素、特にエステラーゼを使用することである。
【００４９】
式Ｉの化合物では、基
【００５０】
【化３】
2008538773.tif 000005
【００５１】
は、好ましくは、インドール命名法に対応する２位または３位を介して、インドールまたは２,３−ジヒドロインドール由来の基と結合している。
【００５２】
式Ｉの化合物の好ましい基は、式Ｉａ
【００５３】
【化４】
2008538773.tif 000006
【００５４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＺは、式Ｉに関して示された意味を有する）、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）に適合する。
【００５５】
式Ｉａの化合物のさらなる好ましい基は、式ＡＩＩ
【００５６】
【化５】
2008538773.tif 000007
【００５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＺは、式ＩまたはＩａに関して示された意味を有する）、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）に適合する。
【００５８】
式ＡＩＩの化合物のさらなる好ましい基は、式ＡＩＩＩ
【００５９】
【化６】
2008538773.tif 000008
【００６０】
（式中、Ｙは結合を表し、ＺはＣＨを表し、Ｒ３はＨを表し、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉ、ＩａまたはＡＩＩに関して示された意味を有する）、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）に適合する。
【００６１】
式Ｉ、Ｉａ、ＡＩＩおよびＡＩＩＩの化合物のさらなる好ましい下位基は、以下の下位式ＡａからＡｇ［式Ｉ、Ｉａ、ＡＩＩおよびＡＩＩＩに相当するが、ここで、
下位式Ａａでは
Ｒ１は、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルメチル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジル、ピペラジル、キノリニル、イミダゾイル、イミダゾイルプロピル、ピロリル、ピロリルエチルを表し、それぞれが非置換、またはＨａｌ、シアノ、メチル、ＣＨａｌ３もしくはメトキシ、さらにＨ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノプロピルもしくはシアノブチルもしくは以下の基
【００６２】
【化７】
2008538773.tif 000009
【００６３】
の１つで一置換もしくは多置換されており（ここで、式Ｉ、Ｉａ、ＡＩＩまたはＡＩＩＩの親構造との結合は、いずれの場合も左との結合を介して起こり、それはメチル基ではない）、
Ｒ２、Ｒ３は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ａｂでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシまたは４−フェニルブトキシを表し、
Ｒ１、Ｒ３は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ａｃでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、メトキシまたは３−フェニルプロポキシを表し
Ｒ１、Ｒ３は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ａｄでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれメトキシを表し
Ｒ１、Ｒ３は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ａｅでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシまたは４−フェニルブトキシを表し
Ｒ１、Ｒ３は、下位式Ａａに関して示された意味を有し、
下位式Ａｆでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、メトキシまたは３−フェニルプロポキシを表し
Ｒ１、Ｒ３は、下位式Ａａに関して示された意味を有し、
下位式Ａｇでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれメトキシを表し
Ｒ１、Ｒ３は、下位式Ａａに関して示された意味を有する］、
ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）に適合する。
【００６４】
式Ｉの化合物のさらなる好ましい基は、式ＢＩＩ
【００６５】
【化８】
2008538773.tif 000010
【００６６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＺは、式Ｉに関して示された意味を有する）、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）で表すことができる。
【００６７】
式ＢＩＩの化合物のさらなる好ましい基は、式ＢＩＩＩ
【００６８】
【化９】
2008538773.tif 000011
【００６９】
（式中、基は全て、式ＢＩＩに関して示された意味を有する）に適合する。
【００７０】
式ＢＩＩＩの化合物のさらなる好ましい基は、式ＢＩＶ
【００７１】
【化１０】
2008538773.tif 000012
【００７２】
（式中、Ｙは結合を表し、ＺはＣＨを表し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉ、ＢＩＩまたはＢＩＩＩに関して示された意味を有する）、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）に適合する。
【００７３】
式ＢＩＶの化合物のさらに非常に好ましい基は、式ＢＶ
【００７４】
【化１１】
2008538773.tif 000013
【００７５】
（式中、基は全て、式ＢＩＶに関して示された意味を有する）、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）に適合する。
【００７６】
式Ｉ、ＢＩＩ、ＢＩＩＩ、ＢＩＶおよびＢＶの化合物のさらなる好ましい下位基は、以下の下位式ＢａからＢｇ［式Ｉ、ＢＩＩ、ＢＩＩＩ、ＢＩＶおよびＢＶに相当するが、ここで、
下位式Ｂａでは
Ｒ１は、フェニル、フェニルメチル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジル、ピペラジル、キノリニル、イミダゾイル、イミダゾイルプロピル、ピロリル、ピロリルエチルを表し、それぞれが非置換、またはＨａｌ、シアノ、メチルもしくはメトキシ、およびＨで一置換もしくは多置換されており、
Ｒ２およびＲ３は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ｂｂでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシｉ−プロポキシ、フェニルメトキシまたはフェニルエトキシを表し、
Ｒ２''''は、Ｈ、ＨａｌまたはＮＨ２を表し、
Ｒ１およびＲ３は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ｂｃでは
基Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''の１つが、メトキシまたはフェニルメトキシを表し、他の２つがＨを表し、
Ｒ１およびＲ３は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ｂｄでは
Ｒ３は、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチル、（イソインドール−１，３−ジオン）２−イルまたは４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）ブト−１−イルを表し、
Ｒ１およびＲ２は、式Ｉに関して示された意味を有し、
下位式Ｂｅでは
Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、フェニルメトキシまたはフェニルエトキシを表し、
Ｒ２''''は、Ｈ、ＣｌまたはＮＨ２を表し、
Ｒ１は、フェニル、フェニルメチル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジル、ピペラジル、キノリニル、イミダゾイル、イミダゾイルプロピル、ピロリル、ピロリルエチルを表し、それぞれが非置換、またはＨａｌ、シアノ、メチルもしくはメトキシ、およびＨで一置換もしくは多置換されており、
Ｒ３は、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチル、（イソインドール−１,３−ジオン）２−イルまたは４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）ブト−１−イルを表し、
下位式Ｂｆでは
基Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''の１つが、メトキシまたはフェニルメトキシを表し、他の２つがＨを表し、
Ｒ１は、Ｈ、ピリジル、ピリジルメチルまたは（４−メトキシフェニル）メチルを表し
Ｒ３は、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチル、（イソインドール−１，３−ジオン）２−イルまたは４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）ブト−１−イルを表し、
下位式Ｂｇでは
基Ｒ２'、Ｒ２''、Ｒ２'''の１つが、メトキシまたはフェニルメトキシを表し、他の２つがＨを表し、
Ｒ１は、Ｈ、ピリド−２もしくは３−イル、ピリド−２もしくは３−イルメチルまたは（４−メトキシフェニル）メチルを表し、
Ｒ３は、２−アミノエチル、３−アミノ−ｎ−プロピル、４−アミノ−ｎ−ブチル、５−アミノ−ｎ−ペンチル、３−アミノメチルシクロブト−１−イル(イソインドール−１,３−ジオン)２−イルまたは４−(ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート)ブト−１−イルを表す］、
ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）に適合する。
【００７７】
特に好ましいのは、表１に挙げられた化合物から選択された化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）である。
【００７８】
表１に示された融点は、アニオンが示されていない限り、遊離塩基に関する。分解により融点を決定することができない場合は、分解温度が示されている。化合物を結晶形で得ることができない場合、室温での物質の性質が示されている（油または樹脂）。
【００７９】
【表１−１】
2008538773.tif 000014
【００８０】
【表１−２】
2008538773.tif 000015
【００８１】
【表１−３】
2008538773.tif 000016
【００８２】
【表１−４】
2008538773.tif 000017
【００８３】
【表１−５】
2008538773.tif 000018
【００８４】
【表１−６】
2008538773.tif 000019
【００８５】
【表１−７】
2008538773.tif 000020
【００８６】
【表１−８】
2008538773.tif 000021
【００８７】
【表１−９】
2008538773.tif 000022
【００８８】
【表１−１０】
2008538773.tif 000023
【００８９】
【表１−１１】
2008538773.tif 000024
【００９０】
【表１−１２】
2008538773.tif 000025
【００９１】
【表１−１３】
2008538773.tif 000026
【００９２】
【表１−１４】
2008538773.tif 000027
【００９３】
【表１−１５】
2008538773.tif 000028
【００９４】
【表１−１６】
2008538773.tif 000029
【００９５】
【表１−１７】
2008538773.tif 000030
【００９６】
【表１−１８】
2008538773.tif 000031
【００９７】
【表１−１９】
2008538773.tif 000032
【００９８】
【表１−２０】
2008538773.tif 000033
【００９９】
【表１−２１】
2008538773.tif 000034
【０１００】
【表１−２２】
2008538773.tif 000035
【０１０１】
【表１−２３】
2008538773.tif 000036
【０１０２】
薬学的または生理学的に許容できる誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味すると理解される。このよう誘導体は、当業者に周知である。生理学的に忍容される誘導体の検討は、Ｂｕｒｇｅｒ'ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ,Ｖｏｌ １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅで提供されている。プロドラッグ化合物は、例えば、アルキル基またはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されている、および本発明による有効な化合物を提供するために生物中で素早く切断または遊離される、式Ｉの化合物を意味すると理解される。これらには、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５：６１〜６７頁(１９９５年)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【０１０３】
適切な酸付加塩は、例えば、ハロゲン化物、特に塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩など、あらゆる生理学的または薬学的に許容できる酸の無機塩または有機塩である。
【０１０４】
式Ｉの化合物の溶媒和物は、これらの相互引力により生じる、式Ｉの化合物への不活性溶媒分子の付加（ａｄｄｕｃｔｉｏｎ）を意味すると理解される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物などの水和物、またはアルコラート（すなわち、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールなどとの付加化合物）である。
【０１０５】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医師により求められるまたは所望される、生物学的または医学的反応を引き起こす医薬品または薬学的活性成分の量を表す。
【０１０６】
さらに、表現「治療上有効な量」とは、この量を受け取っていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を表す：
治療の改善、治癒、疾患、症候群、状態、愁訴、障害の予防もしくは排除または副作用の予防または同様に疾患、状態もしくは障害の進行の低下。
用語「治療上有効な量」とはまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量を包含する。
【０１０７】
本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００またはｌ：１０００の比の、例えば２種のジアステレオマーの混合物に関する。これらは立体異性体化合物の特に好ましい混合物である。
【０１０８】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物、ならびに生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の調製方法に関し、第１のステップでは、式ＸＩの化合物
【０１０９】
【化１２】
2008538773.tif 000037
【０１１０】
（式中、Ｘは上述の意味を有する）を、式ＶＩＩＩの化合物
【０１１１】
【化１３】
2008538773.tif 000038
【０１１２】
（式中、Ｚ、ＹおよびＲ２は、上述の意味を有する）と反応させて、式ＶＩＩ
【０１１３】
【化１４】
2008538773.tif 000039
【０１１４】
の化合物を得、所望により還元して、対応する２，３−ジヒドロインドール化合物を得、式ＶＩＩの化合物から、次のステップでは、式ＶＩ
【０１１５】
【化１５】
2008538773.tif 000040
【０１１６】
（式中、Ｌは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシレート、フェニルスルホネートまたはトリフルオロアセテートなどの離脱基である）の化合物を次いで調製し、式ＶＩの化合物を、次いで、さらなるステップでは、式Ｖの化合物
Ｒ１−ＮＨ２
と反応させて、式ＩＶの化合物
【０１１７】
【化１６】
2008538773.tif 000041
【０１１８】
を得、式ＩＶの化合物を、最終的には基Ｒ３と結合させて式Ｉの化合物を得、所望により、式Ｉの１つの塩基または酸を、この塩の１つに変換することを特徴とする。
【０１１９】
式Ｉの化合物、ならびに生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体を調製するための、本発明によるさらなる方法では、式（ｉｘ）の化合物
【０１２０】
【化１７】
2008538773.tif 000042
【０１２１】
（式中、Ｘは式Ｉに関して示された意味を有する）を、第１のステップで、式（ｖｉｉｉ）
【０１２２】
【化１８】
2008538773.tif 000043
【０１２３】
（式中、Ｚ、ＹおよびＲ２は、式Ｉに関して示された意味を有する）のアリールシリルアセチレンと反応させて、式（ｖｉｉ）の化合物
【０１２４】
【化１９】
2008538773.tif 000044
【０１２５】
を得、所望により還元して、対応する２，３−ジヒドロインドール化合物を得、次いで、次のステップで、式（ｖｉ）の化合物
【０１２６】
【化２０】
2008538773.tif 000045
【０１２７】
に変換し、所望により、式（ｖｉ）の化合物に、基Ｒ１および／または基Ｒ３も付加して、式（ｉｉｉ）の化合物
【０１２８】
【化２１】
2008538773.tif 000046
【０１２９】
を得、所望により、式（ｉｉｉ）の１つの塩基または酸を、この塩の１つに変換する。
【０１３０】
二環式アリール部分が、２位を介して単環式アリール部分に結合している式（ｉｉ）
の化合物を得ることを意図する場合、
【０１３１】
【化２２】
2008538773.tif 000047
【０１３２】
シリル基を含有しないアリールアセチレンが、第１のステップで使用される。
【０１３３】
２つの変形工程の出発原料は、一般に知られている。これらが新規であれば、これらは、文献（例えば、標準的な研究では、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されているような、それ自体周知の標準的方法で調製することができる。
【０１３４】
式Ｉの化合物およびまたこれらを調製するための出発原料は、文献（例えば、標準的な研究では、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されているような、それ自体周知の方法で、正確には前記反応に関して周知であり前記反応に適した反応条件下で調製される。ここではより詳細には述べられていない、それ自体周知の変形も、ここでは使用することができる。
【０１３５】
式Ｉのアザ複素環化合物は、好ましくは以下の手順により得ることができる：
ａ）式ＩＸの化合物を、Ｄａｖｉｓら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９２年、４８（５）、９３９〜９５２頁）と同様に、先ず不活性溶媒に低温で導入する。式ＶＩＩＩの化合物を、続いて付加し、反応混合物を攪拌する。反応が終了したら、反応混合物を精製し、生成物を、好ましくは結晶形で、固体として分離する。このステップに続いて、場合によっては、それ自体周知の方法により（例えば選択的水素化により）形成されたアザインドール誘導体を還元して、２，３−ジヒドロインドール誘導体を生成してもよい。
ｂ）ステップ（ａ）からの反応生成物に、Ｃｈｏｕら（Ｊ.Ｐｈｙｓ.Ｃｈｅｍ.、Ａ２００３年、１０７、１４５９〜１４７１頁）と同様に、インドール部分の４位で離脱基（例えばＣｌ）を付与する。
ｃ）ステップ（ｂ）からの反応生成物を、式Ｖのアミンと高温で反応させる。式Ｉの所望のアザ複素環化合物である、この反応の生成物を精製し、反応混合物から分離する。
【０１３６】
代替の変形工程（上記参照）により、式（ｖｉｉ）の化合物は、Ｌａｒｏｃｋ（Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１１３：６６８９頁、１９９１年）の方法により、保護ガス下、不活性溶媒中で高温にて、式（ｉｘ）の化合物を式（ｖｉｉｉ）の化合物と反応させて得られる。ここで、二環式および単環式アリール部分間の結合は、式（ｖｉｉｉ）の化合物におけるシリル基の有無によりコントロールすることができる。
【０１３７】
さらなる反応は、ステップ（ｃ）に対応するように行われる。
【０１３８】
上述の反応は、一般に不活性溶媒中で行われる。上述の反応に適切な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)もしくはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル類；アセトンもしくはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどの窒素化合物類；酢酸エチルなどのエステル類、または前記溶媒の混合物である。好ましくは、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド類である。
【０１３９】
溶媒量は重要ではなく、好ましくは、形成される生成物の１ｇあたり、５ｇから５００ｇの溶媒を添加することができる。
【０１４０】
一般に、工程は、１から２００バールの圧力で行われるが、好ましくは大気圧で行われる。
【０１４１】
使用される条件により、上述の反応のための反応温度は、約−１０から２００℃の間、通常は−５から１００℃の間、好ましくは０から８０℃の間である。
【０１４２】
使用される条件により、反応時間は、数分から数日の間、好ましくは数時間の範囲である。
【０１４３】
反応は、不均一相でも行うことができるが、この場合、水相およびベンゼンまたはトルエン相が好ましくは使用される。ここでは、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージドなどの相間移動触媒、および場合により、例えば、ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒が使用される。
【０１４４】
得られた式Ｉの塩基は、酸を用いて、関連した酸付加塩に変換することができる。この反応に適しているのは、生理学的に許容できる塩をもたらす酸である。故に、無機酸(例えば、硫酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、硝酸、スルファミン酸など)、さらに有機酸(詳細には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸、ラウリル硫酸などの脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環の一塩基性もしくは多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸)を使用することができる。
【０１４５】
所望により、式Ｉの遊離塩基は、他の酸基が分子中に存在しない限り、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの強塩基で処理してこれらの塩から遊離することができる。
【０１４６】
式Ｉの化合物は、さらに、これらの官能誘導体の１つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処置して遊離することで得ることができる。
【０１４７】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発原料は、１つまたは複数の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護アミノ基および／またはヒドロキシル基を含有するが、その他の点では式Ｉに適合するものであり、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を備えるものであり、特に、ＨＮ基の代わりにＲ'−Ｎ基（ここでＲ'はアミノ保護基を意味する）を備えるものであり、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を備えるものであり、例えば、式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ''基（ここでＲ''はヒドロキシル保護基を意味する）を備えるものである。
【０１４８】
好ましい出発原料はまた、対応するアミジノ化合物に変換することができる、オキサジアゾール誘導体である。
【０１４９】
複数の（同一のまたは異なる）保護アミノ基および／またはヒドロキシル基が、出発原料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、これらは多くの場合選択的に切断することができる。
【０１５０】
「アミノ保護基」という表現は、一般用語で知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適しているが、所望の化学反応が行われた後は、分子中の他の場所へ除去することが容易な基に関する。こうした基の典型は、特に、非置換または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）後に除去されるため、これらの種類および大きさは、さらに重要でない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。「アシル基」という表現は、本方法との関連において幅広い意味で理解されるべきである。アシル基には、脂肪族、芳香脂肪酸族、芳香族または複素環のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、および、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基が挙げられる。こうしたアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルまたはトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０１５１】
さらに、遊離アミノ基は、酸塩化物または酸無水物を用いて従来の方法でアシル化する、または非置換もしくは置換されたハロゲン化アルキルを用いてアルキル化する、すなわちＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと、好ましくはジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下、−６０から＋３０℃の間の温度で反応させることができる。
【０１５２】
「ヒドロキシル保護基」という表現は、同様に一般用語で知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適しているが、所望の化学反応が行われた後は、分子中の他の場所へ除去することが容易な基に関する。こうした基の典型は、上述の非置換または置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基であり、さらにまたアルキルまたはシリル基である。ヒドロキシル保護基は、所望の化学反応または反応順序後に再び除去されるため、これらの性質および大きさは、重要でない；１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルは、特に好ましい。
【０１５３】
式Ｉの化合物は、これらの官能誘導体から（使用される保護基に応じて）、例えば、強酸により、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸により遊離されるが、塩酸もしくは硫酸などの他の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸によっても遊離される。追加の不活性溶媒が存在することは可能であるが、常に必要であるわけではない。適切な不活性溶媒は、好ましくは、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水などの有機物である。上述の溶媒の混合物は、さらに適切である。ＴＦＡは、さらなる溶媒を追加することなく過剰に使用されることが好ましく、過塩素酸は、酢酸および７０％過塩素酸の比が９：１の混合物の形態で使用されることが好ましい。切断のための反応温度は、有利には約０から約５０℃の間、好ましくは１５から３０℃の間（室温、ＲＴ）である。
【０１５４】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡにより、または１５〜３０℃でジオキサン中の約３から５ＮのＨＣｌにより切断することができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃でＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジン約５から５０％溶液により切断することができる。
【０１５５】
水素化分解的に除去可能な保護基（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のオキサジアゾール誘導体からのこの遊離）は、例えば触媒（例えば有利には炭素などの担体上の、パラジウムなどの貴金属触媒）存在下で、水素による処置により切断することができる。ここで適切な溶媒は、上述されたもの、特にメタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般に約０から１００℃の間の温度、および約１から２００バールの間の圧力、好ましくは２０〜３０℃、および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば２０〜３０℃で、メタノール中の５から１０％Ｐｄ／Ｃで、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃで（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムによりうまく成功する。
【０１５６】
エステルは、例えば酢酸により、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンにより、０から１００℃の間の温度で鹸化することができる。
【０１５７】
保護基を除去するためのさらなる方法は、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ.Ｇｒｅｅｎ、ＰｅｔｅｒＧ.Ｍ.Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ(１９９９年)に記載されている。
【０１５８】
本発明による式Ｉの化合物は、これらの分子構造のためキラルである可能性があり、したがって、さまざまなエナンチオマー型で生じる可能性がある。これらは、したがって、ラセミ体または場合により活性型で存在することができる。本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なるため、エナンチオマーを使用することが望ましい場合がある。これらの場合、最終生成物は、または中間体であっても、当業者に周知の化学的、生物学的もしくは物理的手段によりエナンチオマー化合物に分離する、または合成などで使用することができる。
【０１５９】
溶媒の除去後、式Ｉの化合物は、例えば、反応混合物への水の添加および抽出など、従来の後処理により得ることができる。生成物をさらに精製するための蒸留または結晶化を行うことが、続いて有利となる場合がある。
【０１６０】
本発明はさらに、本発明による少なくとも１つの化合物、ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）を含む医薬品に関する。
【０１６１】
本発明による薬学的組成物は、さらに、さらなる賦形剤および／またはアジュバント、ならびに場合により１つまたは複数のさらなる医薬品活性成分を含むことができる。
【０１６２】
本発明は、さらに、本発明による化合物、ならびに／またはこの生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の１つが、固体、液体もしくは半液体の賦形剤またはアジュバントと共に、適切な投与形態を与えられることを特徴とする、薬物の調製方法に関する。
【０１６３】
本発明はまた、
ａ）本発明による化合物、ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の有効量と、
ｂ）さらなる医薬品活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１６４】
セットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を含む。セットは、例えば、別個のアンプルを含むことができ、各アンプルは、本発明による化合物、ならびに／または生理学的使用に適した誘導体、溶媒和物およびこれらの立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の有効量、ならびにさらなる医薬品活性成分の有効量を、溶解もしくは凍結乾燥形態で含有する。
【０１６５】
薬物は、投与単位当たりの活性成分の所定量を含む、単位投与形態で投与することができる。このような単位は、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを、治療条件、投与方法ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて含むことができる。好ましい投与単位製剤は、上述の日用量もしくは分割用量、または活性成分のこれらの対応する画分を含むものである。さらに、この種の医薬品は、薬学的技術分野で一般に知られている方法により調製することができる。
【０１６６】
薬物は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１６７】
経口投与に適合する薬物は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０１６８】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０１６９】
カプセルは、上述の粉末混合物を調製し、これと共に成形したゼラチンシェルを充填して作製される。例えば、固体形態で高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑剤は、充填作業前に、粉末混合物に添加することができる。例えば、寒天、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または溶解剤は、カプセルが服用された後の医薬品の利用可能性を改善するために、同様に添加することができる。
【０１７０】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊を生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１７１】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０１７２】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０１７３】
本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１７４】
本発明の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１７５】
経皮的投与に適合する医薬品は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１７６】
局所投与に適合する医薬品は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１７７】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０１７８】
眼の局所適用に対応する医薬品としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０１７９】
口中の局所適用に対応する医薬品としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０１８０】
直腸投与に適合する医薬品は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０１８１】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０１８２】
吸入による投与に適合する医薬品は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０１８３】
膣投与に適合する医薬品は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１８４】
非経口的投与に適合する医薬品としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。
【０１８５】
処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１８６】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０１８７】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、レシピエントの年齢および体重、治療を必要とする明確な症状、ならびにこの重篤度、製剤の性質および投与方法を含む、幾つかの要因に左右され、最終的には治療する医師または獣医により決定される。しかし、本発明による、疾患治療のための式Ｉの化合物の有効量は、一般に、１日当たり、レシピエント（哺乳類）の体重の０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり、体重の１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。故に、体重７０ｋｇの成人哺乳類では、１日当たりの実際の量は、通常７０から７００ｍｇの間であるが、この量は、１日１回投与として、またはより一般的には、１日ごとに一連の分割投与（例えば、２、３、４、５または６回など）で、１日当たりの総量が同じになるように投与することができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこれらの生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の画分として決定することができる。
【０１８８】
本発明による化合物は、酵素アッセイで容易に検出可能することができる有利な生物活性を示す。こうした酵素ベースのアッセイでは、本発明による化合物は、好ましくは阻害効果を示し、阻害効果を引き起こす。阻害効果は、通常、ＩＣ５０値により、適切な範囲で、好ましくはミクロモル範囲で、より好ましくはナノモル範囲で記録される。
【０１８９】
本発明は、明細書に記載されているシグナル伝達経路のエフェクタとして、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。したがって、本発明は特に、好ましくは、チロシンキナーゼの活性剤および阻害剤として、好ましくは受容体チロシンキナーゼ（特に、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む、インスリンサブファミリー由来の）阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明による化合物は、受容体チロシンキナーゼＩＧＦ−１Ｒの阻害においてここでは特に有効である。
【０１９０】
上述のように、本発明による化合物により影響されるシグナル伝達経路は、さまざまな疾患に関係している。したがって、本発明による化合物は、１つまたは複数の前記シグナル伝達経路との相互作用を介した、前記シグナル伝達経路に依存する疾患の予防および／または治療に有用である。
【０１９１】
したがって、本発明は、さらに、疾患、特にキナーゼおよび／またはキナーゼ媒介シグナル伝達に起因、媒介および／または増殖される疾患を治療および／または予防する医薬品を調製するための、本発明による化合物ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の使用に関する。受容体チロシンキナーゼ群から選択されるチロシンキナーゼが好ましい。特に、本明細書ではＩＧＦ−１Ｒが好ましい。
【０１９２】
さらに、本化合物は、薬学的活性成分として、哺乳類、特にヒトにおけるチロシンキナーゼによる疾患の治療に適している。「チロシンキナーゼによる疾患（ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）」という表現は、１種または複数種のチロシンキナーゼ活性に依存する病態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着および移動、ならびに分化を含む、さまざまな細胞活性のシグナル伝達経路に直接的または間接的に関与する。チロシンキナーゼ活性と関連した疾患には、癌、腫瘍増殖、動脈硬化、糖尿病性網膜症および炎症性疾患がある。
【０１９３】
ここで考察されている疾患は、通常は、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の２群に分けられる。この関連において、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌性疾患とみなされ、このうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、通常、非過剰増殖性疾患とみなされている。
【０１９４】
この関連において、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患とみなされ、これの全てが、通常は、過剰増殖性疾患群とみなされている。特に、癌性細胞増殖および、ＩＧＦ−１Ｒにより直接的または間接的に媒介される癌性細胞増殖は、本発明の標的となる疾患である。
【０１９５】
本発明は、したがって、前記疾患を治療および／または予防する医薬品を調製するための、本発明による化合物の使用に関し、本発明による１種または複数種の化合物を、投与を必要とする患者に投与することを含む、前記疾患の治療方法にも関する。
【０１９６】
レシピエントまたは患者は、いずれかの哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属する。動物モデルは実験研究の対象であり、ヒト疾患治療のためのモデルを提供する。
【０１９７】
本発明による化合物による治療に対する、特定の細胞の奏効性は、インビトロ試験により判定することができる。典型的には、細胞培養物は、活性成分が細胞死を誘導する、または移動を阻害するのを可能にする十分な期間、通常は約１時間から１週間の間、さまざまな濃度で本発明による化合物と共にインキュベートされる。インビトロ試験は、生検試料由来の培養細胞を用いて行うことができる。治療後も残留している生存細胞が、次いで計測される。
【０１９８】
用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者状態などにより異なる。治療量は、典型的には、標的組織における望ましくない細胞集団を減少させるには相当十分である一方、患者の生存能力は維持される。治療は、一般には大幅な減少、例えば特定の細胞数の少なくとも約５０％の減少が生じるまで継続され、基本的に、望ましくない細胞が生体で検出されなくなるまで継続することができる。
【０１９９】
キナーゼ阻害剤の同定では、さまざまなアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ：７：１１〜１９頁、２００２年）およびフラッシュプレートアッセイでは、γＡＴＰを伴う基質であるタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化が測定される。阻害化合物の存在下では、放射性シグナルは減少するか、または全く検出できない。さらに、同種の時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ方法に適している（Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、１９１〜２１４頁、２００２年）。
【０２００】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的リン抗体（ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＢ）を使用する。ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＢは、リン酸化基質にのみ結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ標識抗ヒツジ第二抗体を用いて化学発光により検出することができる（Ｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３６６：９７７〜９８１頁、２００２年）。
【０２０１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の脱制御に関連した疾患および症状は多い。本発明による化合物で治療、予防または寛解することができる疾患および症状には、以下に列挙された疾患および症状があるが、これらに限定されない。本発明による化合物は、例えば、新生内膜閉塞性病変の場合など、平滑筋細胞および／または炎症細胞の増殖および／または血管内膜層への移動が認められ、その結果、この血管を通過する血流が制限されることになる、幾つかの異なる疾患および症状の治療および／または予防に適している。目的とする閉塞性移植血管疾患には、アテローム性動脈硬化、移植後の冠状血管疾患、静脈移植狭窄、吻合部の人工装具による再狭窄（peri-anastomotic prosthetic restenosis）、血管形成またはステント留置後の再狭窄などがある。
【０２０２】
本発明は、癌を治療または予防するための、本発明による化合物の使用を包含する。特に、本発明は、固形腫瘍を治療および／または予防する医薬品を調製するための、本発明による化合物ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の使用に関する。ここで、固形腫瘍は、特に好ましくは、脳腫瘍、尿生殖路腫瘍、リンパ系腫瘍、胃腫瘍、喉頭腫瘍、肺腫瘍からなる群から選択される。単球性白血病、肺腺癌、小細胞および非小細胞肺癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、グリア芽腫ならびに乳癌からなる群から選択される固形腫瘍もまた、好ましくは本発明による化合物を含む医薬品で治療することができる。
【０２０３】
本発明による化合物は、癌治療のため患者に投与することができる。ＩＧＦ−１Ｒとの結合により、本化合物は、腫瘍血管新生を阻害することで、腫瘍の増殖に影響する(Ｓ.Ｅ.Ｄｕｎｎら、ＭｏｌＣａｒｃｉｎｏｇ.２０００年、Ｊａｎ；２７(１)：１０〜７頁)。本発明による化合物の特性は、後者も、網膜血管新生に関連した失明の特定の形態を治療するのに適しているように思わせる。
【０２０４】
本発明は、したがって、血管新生に起因、媒介および／または増殖される疾患を治療および／または予防する医薬品を調製するための、本発明による化合物ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の使用にも関する。
【０２０５】
血管新生が関与するこうした疾患は、網膜血管化、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性などの眼疾患である。
【０２０６】
本発明は、したがって、上記の疾患を治療および／または予防する医薬品を調製するための、本発明による化合物の使用にも関する。
【０２０７】
炎症疾患を治療および／または予防する医薬品を調製するための、本発明による化合物ならびに／または生理学的に許容できる塩およびこれらの溶媒和物の使用も、本発明の範囲内にある。このような炎症疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などがある。
【０２０８】
好ましくは、過剰増殖性および非過剰増殖性疾患群からの疾患治療のための使用が好ましい。これらは癌性または非癌性疾患である。
【０２０９】
本発明はまた、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる非癌性疾患群から選択される疾患を治療する医薬品を調製するための、本発明による化合物ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の使用にも関する。
【０２１０】
本発明は、さらに、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病および急性白血病からなる癌性疾患群から選択される疾患を治療する医薬品を調製するための、本発明による化合物ならびに／または生理学的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体（あらゆる比率のこれらの混合物を含む）の使用に関する。
【０２１１】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、増殖因子阻害剤およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。
【０２１２】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０２１３】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０２１４】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０２１５】
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０２１６】
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス，トランス，トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−ｌ０−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
【０２１７】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン(auristatin)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０２１８】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３',４':ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](２０Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４'：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,10−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル)−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０２１９】
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」には、エルビタックス、トラスツズマブなどの増殖因子に対するモノクローナル抗体、およびｐ５３など、組換えウイルス媒介遺伝子導入により送達することができる腫瘍抑制遺伝子（例えば、米国特許第６,０６９,１３４号参照）も含まれる。
【０２２０】
実施例
実施例Ａ１：３,４,５トリメトキシ−４−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノールの調製
リチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）３３ｍｌを、先ず窒素下０℃で導入し、ＴＨＦ５０ｍｌ中３．６ｇの３−メチルピリジン  １溶液を、０〜５℃で攪拌しながら滴下添加する。混合物を指示された温度でさらに３０分間攪拌し、ＴＨＦ５０ｍｌ中３,４,５−トリメトキシベンゾニトリル５ｇの溶液を続いて添加する。混合物を、０〜５℃でさらに１．５時間攪拌し、最後にさらなるリチウムジイソプロピルアミド溶液３３ｍｌを添加する。反応混合物を続いて８０℃で２時間温める。後処理のため、バッチは放置して室温まで冷却し、混合物を氷に注ぐ。相分離後、混合物をさらに３回、ジクロロメタン１００ｍｌで毎回抽出し、結合有機相を乾燥して、溶媒を真空で除去する。残基は、酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、融点１７４．０〜１７５．５℃を示す黄色の結晶４．３ｇを得る。
【０２２１】
この方法で調製することができる式ＶＩＩのさらなる化合物は、例えば：
−２,６−ジメトキシ−４−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノールおよび
−２−(１Ｈ−インドール−５−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
である。
【０２２２】
実施例Ａ２：４−クロロ−２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンの調製
３−クロロ過安息香酸１．５ｇを、再蒸留した１,２−ジメトキシエタン３０ｍｌ中で実施例１により調製した７−アザインドール１ｇの溶液に添加し、混合物を室温でさらに１．５時間攪拌する。最後に、ジエチルエーテル４０ｍｌを添加し、混合物を室温でさらに１．５時間攪拌する。形成された結晶を、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、空気乾燥し、黄色の結晶０．９ｇ（５６％）を得る。
【０２２３】
３−クロロ過安息香酸０．９ｇの懸濁液を水１０ｍｌ中で溶解し、飽和炭酸カリウム溶液を用いて、先ずｐＨ＝９に、次いでｐＨ＝１２に調整し、室温でさらに１２時間攪拌する。この間に結晶は沈殿する。結晶を吸引して濾過し、水で洗浄し、真空中で８０℃にて３時間乾燥し、ベージュ色の結晶０．５ｇ(８５％)を得る。
【０２２４】
Ｎ−オキサイド５００ｍｇを１１０℃で２時間、ＰＯＣｌ３１０ｍｌと共に加温する。反応混合物を冷却後、これを氷水に注ぎ、濃縮水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝１３に調整する。得られた沈殿物を酢酸エチルで攪拌し、珪藻土を介して吸引濾過し、残留物を廃棄する。有機相を濾液から分離し、乾燥し、溶媒を真空中で除去する。残留物を酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、生成物画分を酢酸エチルから結晶化し、融点１８８．０〜１９０．０℃を有する黄色の結晶０．４ｇ（７５％）を得る。
【０２２５】
この方法で調製することができる式ＶＩのさらなる化合物は、例えば４−クロロ−２−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンである。
【０２２６】
実施例Ａ３：キノリン−３−イル−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３ｂ]ピリジン−４−イル]アミンの調製
実施例２により調製した式ＶＩの化合物２ｇをジオキサン５０ｍｌ中で溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．１ｇを添加して、混合物を８０℃で加温する。２−(ジメチルアミノ)フェロセン−１−イルパラジウム(ＩＩ)クロリドジノルボルニルホスフィン(dinorbornylphosphine)複合体２０ｍｇ、および最後に３−アミノキノリン１．１５ｇを次いで添加する。１２時間後、バッチを放置して室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分割する。有機相を乾燥し、真空中で溶媒から取り出し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、黄色の結晶（融点２７９．５〜２８０℃）１．１ｇを得る。この方法で調製した生成物３００ｍｇを、アセトン２０ｍｌおよびメタノール２０ｍｌ中で溶解し、エタノール塩酸を用いて溶液のｐＨを３に調整する。沈殿した結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥し、オレンジ色の結晶３００ｍｇを得る。融点：２２７．０〜２２８．５℃。
【０２２７】
元素分析
Ｃ          Ｈ        Ｃｌ        Ｎ
所期    ５８．０    ５．１    １３．７    １０．８
結果    ５７．５    ５．３    １３．２    １１．０
（二塩酸塩水和物ベースで算出）
この方法で調製することができる化合物Ｉのさらなる化合物は、例えば：
−  ３−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イルアミノ]ベンゾニトリル
−  (２−ピリジン−２−イルエチル)−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]アミン
−  (２−ピリジン−３−イルエチル)−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)アミン
−  ピリジン−３−イルメチル−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]アミン
−  ピリミジン−２−イル−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]アミン
−  (３−クロロ−４−フルオロフェニル)−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]アミン
−  (３−フルオロフェニル)−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]アミン
−  [４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)フェニル]−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]アミン
−  ピリジン−３−イル−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル]アミン。
【０２２８】
実施例Ｂ１：２−クロロ−３−ヨードピリジン−４−イルアミンの調製
市販の２−クロロ−４−アミノピリジン（１５ｇ、０．１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム３７．２ｇ（０．４ｍｏｌ）を、水２００ｍｌ中に懸濁し、１００℃まで加温する。ヨウ化カリウム５８．３ｇ（０．４ｍｏｌ）およびヨード５９．４ｇ（０．２ｍｏｌ）を、得られた溶液に添加し、混合物を指定された温度で１２時間攪拌する。混合物を続いて、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１３に調節し、完全に脱色するまでチオ硫酸ナトリウムで処置し、酢酸エチルで抽出する。クロマトグラフィー精製により、５ｇ（１７％）の固体を得る。
【０２２９】
実施例Ｂ２：４−クロロ−３−(３−メトキシフェニル)−２−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジンの調製
実施例Ｂ１からの２−クロロ−３−ヨードピリジン−４−イルアミン７．６ｇ（３０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．７ｇ（４１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１５．９ｇ（１２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌ中で溶解し、市販の（３−メトキシフェニル）エチニルトリメチルシラン８ｇ（３９ｍｍｏｌ）および市販のＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２＊Ｈ２Ｃｌ２４．９ｇ（６ｍｍｏｌ）を、窒素下１００℃で添加する。混合物を、指定された温度で１２時間攪拌し、続いて室温(ＲＴ)で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。続く反応では、混合した生成物画分（５．３ｇ；５３％；薄茶色の油）が使用される。
【０２３０】
実施例Ｂ３：(４−メトキシベンジル)−[３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル]アミンの調製
実施例Ｂ２からの４−クロロ−３−(３−メトキシフェニル)−２−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン３ｇ（９ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン１．８ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン５０ｍｌ中で懸濁し、２−(ジメチルアミノ)−フェロセン−１−イルパラジウム(ＩＩ)クロリドジノルボルニルホスフィン複合体１５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を、１００℃で添加する。１２時間後、バッチを、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてＲＴでｐＨ１３に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相をシリカゲルで精製し、混合した生成物画分を、アセトンおよびエタノール塩酸を用いて再結晶化し、対応する塩酸塩５００ｍｇ（１４％）を得る。
【０２３１】
実施例Ｂ４：ｔｅｒｔ−ブチル{４−[４−(４−メトキシベンジルアミノ)−３−(３−メトキシフェニル)ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−１−イル]ブチル}カルバメートの調製
ＤＭＦ６０ｍｌ中の、実施例Ｂ３からの(４−メトキシベンジル)−[３−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル]アミン４５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、４−(ＢＯＣ−アミノ)ブチルブロミド４２８ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．９ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を、１２時間かけて６０℃で加温する。室温での水性後処理(aqueous work-up)およびクロマトグラフィー精製により、無色の油６００ｍｇ（８２％）を得る。
【０２３２】
実施例Ｃ：ＩＧＦ−１Ｒの阻害（ＩＣ５０）
ＩＧＦ１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）を発現する培養ヒト腫瘍細胞（例えばＭＣＦ−７またはＣａｌｕ−６）を、ヒトＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒの天然リガンドを用いて刺激する。刺激は、細胞質ＩＧＦ１Ｒドメインのチロシン残基の自己リン酸化を誘導し、これがシグナル伝達カスケードを誘発し、その結果アポトーシス阻害および細胞増殖をもたらす。
【０２３３】
リン酸化されたＩＧＦ１Ｒの量を、受容体特異的Ｃａｐｔｕｒｅ−ＥＬＩＳＡまたは類似のＬＵＭＩＮＥＸアッセイにより判定する。細胞溶解物由来のＩＧＦ１Ｒを、９６ウェルのＥＬＩＳＡプレートまたはＬＵＭＩＮＥＸビーズに特異的抗体により結合させ（「捕捉」(capturing)）、チロシンリン酸化を、ビオチン標識抗ホスホチロシン抗体、および化学発光法によるストレプトアビジンペルオキシダーゼ結合体により、または蛍光標識抗ホスホチロシン抗体により検出する。キナーゼ阻害剤の活性を判定するため、これらの化合物の濃度を４５分間上昇させて、細胞を前処置し、続いてＩＧＦ１により５分間刺激する。内部対照として、リガンドＩＧＦ１の生物活性をチェックし、ＩＧＦ１Ｒ参照阻害剤の一連の濃度を測定する。
【０２３４】
キノリン−３−イル−[２−(３,４,５−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３ｂ]ピリジン−４−イル］アミンに関するこの手順により以下の結果が得られる：この物質は、この化合物が１４μＭの濃度で存在する場合、キナーゼＩＧＦ−１Ｒを５０％まで阻害する。
【０２３５】
さらに、本発明による化合物の阻害定数を、表１に示す。
【０２３６】
以下の実施例は、薬学的組成物に関する。
【０２３７】
実施例Ｄ１：注射バイアル
１００ｇの本発明による有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。
【０２３８】
実施例Ｄ２：座薬
２０ｇの本発明による有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０２３９】
実施例Ｄ３：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの本発明による有効成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
【０２４０】
実施例Ｄ４：軟膏
５００ｍｇの本発明による有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
【０２４１】
実施例Ｄ５：錠剤
１ｋｇの有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
【０２４２】
実施例Ｄ６：糖衣錠コア
錠剤を実施例５ｅと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
【０２４３】
実施例Ｄ７：カプセル
２ｋｇの有効成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
【０２４４】
実施例Ｄ８：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの本発明による有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
【国際調査報告】
2008538773.tif 000062
2008538773.tif 000063
2008538773.tif 000064
2008538773.tif 000065