(57)【要約】【課題】嚥下障害からの回復を促進するための装置、及び嚥下障害を防止及び／又は治療する方法。【解決手段】前記装置は、患者の体内に挿入して前記患者の胃に栄養物を導入することに適したカテーテルと、該カテーテルの表面に配置された電極であって、カテーテルを患者に挿入するとき、電気咽頭刺激を付与することに適した位置にくるように配置されている電極とを含む。
2008511362.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体内に挿入して前記患者の胃に栄養物を導入することに適したカテーテルと、
該カテーテルの表面に配置された電極であって、カテーテルを患者に挿入するとき、電気咽頭刺激を付与することに適した位置にくるように配置されている電極と
を具えている、嚥下障害からの回復を促進するための装置。
【請求項２】
前記装置は、嚥下刺激を活性化することができる活性剤の形で刺激物を患者に腔内送達するための送達ユニットを更に具えている請求項１に記載の装置。
【請求項３】
カテーテルが前記化学物質送達ユニットを更に具え、該化学物質送達ユニットは、患者に前記活性剤を導入するためのカテーテルの付加的開口という形をとっている請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記送達ユニットは、カテーテルの表面の少なくとも一部の溶解性皮膜で構成されている請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記装置は、カテーテルに取り付けられて前記活性剤の放出を制御するための可動カバーを更に具え、該カバーは、前記皮膜が覆われている第１の位置と、前記皮膜が少なくとも部分的に露出している第２の位置との間を移動するように構成されている請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記装置は、電気信号を発生するように構成されて前記送達ユニットに結合された制御ユニットを更に具え、
前記送達ユニットは、前記電気信号に応じて前記活性剤を選択的に放出するように構成されている請求項４に記載の装置。
【請求項７】
活性剤は味覚刺激物として作用する請求項２乃至６の何れか１項に記載の装置。
【請求項８】
前記活性剤は嫌悪する味の物質で構成されている請求項２乃至７の何れか１項に記載の装置。
【請求項９】
前記活性剤は濃い味の物質で構成されている請求項２乃至８の何れか１項に記載の装置。
【請求項１０】
前記活性剤はキニーネで構成されている請求項２乃至９の何れか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記活性剤は塩酸キニーネで構成されている請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記活性剤はクエン酸で構成されている請求項２乃至１１の何れか１項に記載の装置。
【請求項１３】
前記活性剤は、少なくとも１種類の内分泌ホルモンの放出を促進するように構成されている請求項２乃至１２の何れか１項に記載の装置。
【請求項１４】
前記内分泌ホルモンはコレシストキニンで構成されている請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
カテーテルが患者内部の所定の位置に配置されたときを示すように構成されたカテーテル位置表示部を更に具えている、上記請求項の何れか１項に記載の装置。
【請求項１６】
前記カテーテル位置決めユニットは、カテーテルの表面に配置された電極と、前記電極が患者の咽頭粘膜に接触したときを判定するためのインピーダンス測定ユニットとを具えている請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記カテーテル位置決めユニットは、カテーテルに取り付けられて患者の上部食道括約筋内の高圧帯の測定を行なうための圧力センサを具えている請求項１５又は請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
経頭蓋磁気刺激を付与するように構成された刺激装置を更に具えている上記請求項の何れか１項に記載の装置。
【請求項１９】
前記装置は、第１の前記刺激を連続的に、第２の前記刺激を周期的に付与するように構成されている請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記装置は、第１の刺激を周期的に第１の周波数で付与するように構成されていると共に、第２の刺激を第２の周波数で付与するように構成されている請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記第２の周波数は前記第１の周波数に等しく、前記装置は、前記第１の刺激の後に所定の間隔を空けて第２の嚥下刺激を付与するように構成されている請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記所定の間隔は実質的に１００ｍｓである請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
咽頭刺激を誘発することができる電気パルスをカテーテルの表面に配置された電極に印加することを含み、前記カテーテルは患者の体内に挿入されて前記患者の胃に栄養物を導入し、前記電極は電気咽頭刺激を付与することに適した位置に配置されている、嚥下障害からの回復を促進する方法。
【請求項２４】
前記電気パルスを発生するステップを更に含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記電気パルスは、０.５ヘルツから５ヘルツの範囲内の周波数で印加される請求項２３又は請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記電気パルスは、１ｍＡから５０ｍＡの範囲にピーク振幅を有する請求項２３乃至２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法は、患者の鼻又は口を通してカテーテルを患者に挿入し、前記患者の胃に栄養物を導入するステップを更に含む請求項２３乃至２６の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
カテーテルがカテーテル位置表示部を更に具え、前記カテーテルは、該カテーテルが前記患者内部の所定の位置に配置されたことを前記表示部が示すまで患者に挿入される請求項２３乃至２７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記カテーテル位置表示部は、カテーテルの外面上の目に見える印である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記方法は、嚥下反射を活性化させることができる活性剤の形で刺激物を患者に送達することを更に含む請求項２３乃至２９の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、嚥下障害からの回復を促進するための方法及び装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
嚥下障害とは、患者が嚥下困難を有する、又は嚥下できない状態のことである。嚥下障害は、例えば、脳卒中、神経変性疾患、脳腫瘍によって、又は時として呼吸不調のような他の同時疾患によって引き起こされることがある。
【０００３】
嚥下は、口から咽頭及び食道を通って胃に達する食物の推進となる厳密に順序付けられた連続した事象である。同時に、呼吸が抑制されて食物が気管に入り込むことを防止している。嚥下は随意的に開始することができるが、その後はほぼ全面的に反射調節下にある。嚥下反射は通常、触覚受容体(特に咽頭の開口部近傍に位置するもの)からの感覚インパルスが延髄の特定の領域に伝達されることによって開始される。嚥下のための中枢神経の統合領域は延髄及び下部脳橋にあり、それらはひとまとめに嚥下中枢と呼ばれている。運動インパルスは様々な脳神経を介して嚥下中枢から咽頭及び上部食道の筋肉組織に伝わる。脳幹にあるこの低次嚥下中枢は大脳皮質にある高次中枢による制御調節下にある。これらの高次嚥下中枢又は領域は嚥下の随意的な開始及び変調を制御する。
【０００４】
嚥下は３期において起こる。口腔又は随意相において、食物が舌によって口の後部に向かって移動して咽頭に押し込まれ、ここで嚥下反射を開始させる触覚受容体を刺激する。
【０００５】
嚥下の咽頭期においては、咽頭壁の収縮、喉頭蓋の後屈、及び喉頭及び気管の上方及び前方への運動によって食物が咽頭を通過する。咽頭期の間、呼吸は反射的に抑制されている。
【０００６】
嚥下の食道期において、食物は１以上の蠕動波に促されて食道を下へ移動し、胃に入る。
【０００７】
嚥下の主機能は口から胃への食物の推進であるが、嚥下は上気道のための防御反射としての役割も果たし、不要粒子が気道に入ることを防止している。例えば、脳卒中の後の嚥下障害は吸引性肺炎の危険性を６倍に高めるので、恐ろしい問題になることがある。
【０００８】
過去において、患者が十分な嚥下反射を取り戻すことを促進するため多くの別々の治療法が利用されてきた。
【０００９】
例えば、何人かの患者は熱刺激治療を受けてきた。熱刺激治療においては、冷やされたミラー又はプローブによって扁桃窩を刺激し、患者は口を閉じて嚥下を試みる。
【００１０】
これに対し、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９６／１７０１５号には、電気刺激で嚥下障害を治療する方法が記載されている。該出願には、電気刺激により嚥下障害を治療して人工的に嚥下を促進する非侵襲的方法が記載されている。患者の咽頭領域周辺に、首を覆う皮膚と電気的に接触させて複数の電極を選択的に配置し、一連の電気パルスを該電極に印加する。電気パルスは電極に近接する筋肉を選択的に刺激し、嚥下機能を有益に改めている。前記特許出願には、電気刺激によって治療された患者がどのように熱刺激によって治療された患者より早く嚥下する能力を回復したかが記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の実施形態の目的は、嚥下障害から患者を回復させる過程を促進する治療技術及び関連装置を提供することである。特定の実施形態の目的は、回復の過程を加速することに役立つ治療技術と関連装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様において、患者の体内に挿入して前記患者の胃に栄養物を導入することに適したカテーテルと、該カテーテルの表面に配置された電極であって、カテーテルを患者に挿入するとき、電気咽頭刺激を付与することに適した位置にくるように配置されている電極とを具えている、嚥下障害からの回復を促進するための装置が提供される。
【００１３】
前記装置は、腔内電気咽頭刺激を提供すると共に、栄養の維持及び／又は摂食送達システム(カテーテル)を介しての化学物質又は薬物の送達を可能にし、このことは共に回復過程を強化することになる。更に、嚥下する能力が回復する患者の割合、及び／又は嚥下能力が回復する程度を増加させることができる。
【００１４】
第２の態様において、咽頭刺激を誘発することができる電気パルスをカテーテルの表面に配置された電極に印加することを含み、前記カテーテルは患者の体内に挿入されて前記患者の胃に栄養物を導入し、前記電極は電気咽頭刺激を付与することに適した位置に配置されている、嚥下障害からの回復を促進する方法が提供される。
【００１５】
好ましくは、前記装置は、嚥下刺激を活性化することができる活性剤の形で刺激物を患者に腔内送達するための送達ユニットを更に具えている。
【００１６】
好ましくは、カテーテルが前記化学物質送達ユニットを更に具え、該化学物質送達ユニットは、患者に前記活性剤を導入するためのカテーテルの付加的開口という形をとっている。
【００１７】
好ましくは、前記送達ユニットは、カテーテルの表面の少なくとも一部の溶解性皮膜で構成されている。
【００１８】
好ましくは、前記装置は、カテーテルに取り付けられて前記活性剤の放出を制御するための可動カバーを更に具え、該カバーは、前記皮膜が覆われている第１の位置と、前記皮膜が少なくとも部分的に露出している第２の位置との間を移動するように構成されている。
【００１９】
好ましくは、前記装置は、電気信号を発生するように構成されて前記送達ユニットに結合された制御ユニットを更に具え、前記送達ユニットは、前記電気信号に応じて前記活性剤を選択的に放出するように構成されている。
【００２０】
好ましくは、前記活性剤は味覚刺激物として作用する。
【００２１】
好ましくは、前記活性剤は嫌悪する味の物質で構成されている。
【００２２】
好ましくは、前記活性剤は濃い味の物質で構成されている。
【００２３】
好ましくは、前記活性剤はキニーネで構成されている。
【００２４】
好ましくは、前記活性剤は塩酸キニーネで構成されている。
【００２５】
好ましくは、前記活性剤はクエン酸で構成されている。
【００２６】
好ましくは、前記活性剤は、少なくとも１種類の内分泌ホルモンの放出を促進するように構成されている。
【００２７】
好ましくは、前記内分泌ホルモンはコレシストキニンで構成されている。
【００２８】
好ましくは、前記装置は、カテーテルが患者内部の所定の位置に配置されたときを示すように構成されたカテーテル位置表示部を更に具えている。
【００２９】
好ましくは、前記カテーテル位置決めユニットは、カテーテルの表面に配置された電極と、前記電極が患者の咽頭粘膜に接触したときを判定するためのインピーダンス測定ユニットとを具えている。
【００３０】
好ましくは、前記カテーテル位置決めユニットは、カテーテルに取り付けられて患者の上部食道括約筋内の高圧帯の測定を行なうための圧力センサを具えている。
【００３１】
好ましくは、前記装置は、経頭蓋磁気刺激を付与するように構成された刺激装置を更に具えている。
【００３２】
好ましくは、前記装置は、第１の前記刺激を連続的に、第２の前記刺激を周期的に付与するように構成されている。
【００３３】
好ましくは、前記装置は、第１の刺激を周期的に第１の周波数で付与するように構成されていると共に、第２の刺激を第２の周波数で付与するように構成されている。
【００３４】
好ましくは、前記第２の周波数は前記第１の周波数に等しく、前記装置は、前記第１の刺激の後に所定の間隔を空けて第２の嚥下刺激を付与するように構成されている。
【００３５】
好ましくは、前記所定の間隔は実質的に１００ｍｓである。
【００３６】
好ましくは、前記方法は、前記電気パルスを発生するステップを含む。
【００３７】
好ましくは、前記電気パルスは、０.５ヘルツから５ヘルツの範囲内の周波数で印加される。
【００３８】
好ましくは、前記電気パルスは、１ｍＡから５０ｍＡの範囲にピーク振幅を有する。
【００３９】
好ましくは、前記方法は、患者の鼻又は口を通してカテーテルを患者に挿入し、前記患者の胃に栄養物を導入するステップを更に含む。
【００４０】
好ましくは、カテーテルがカテーテル位置表示部を更に具え、前記カテーテルは、該カテーテルが前記患者内部の所定の位置に配置されたことを前記表示部が示すまで患者に挿入される。
【００４１】
好ましくは、前記カテーテル位置表示部は、カテーテルの外面上の目に見える印である。
【００４２】
好ましくは、前記方法は、嚥下反射を活性化させることができる活性剤の形で刺激物を患者に送達することを更に含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明の特定の実施形態を、添付図面を参照して単に例として説明する。
【００４４】
本発明は、異なる種類の嚥下刺激を、単独で又は組み合わせて患者に与えることによって嚥下障害からの回復を促進するための装置及び関連方法に関するものである。
【００４５】
患者は人間であっても動物であってもよい。嚥下刺激は、嚥下反射の維持を開始、促進、又は改善する刺激である。例えば、頚部の電気刺激は嚥下障害の治療に用いることができ、患者の嚥下する能力をより早く回復させることができるということが知られている。同時に、より侵襲的な腔内咽頭刺激が嚥下機能の改善と強い相関があるとして報告されてきた(２００２年５月３０日、クリス・フレーザー、マクシーン・パワー、シャヒーン・ハムディらによるニューロン第３４巻８３１〜８４０の論文“Driving  Plasticity  in  Human  Adult  Motor  Cortex  is  associated  with  Improved  Motor  Function  after  Brain  Injury”に報告されたように)。本発明者は、２以上の嚥下刺激を組み合わせることが嚥下機能の更なる改善につながるということに気がついた。
【００４６】
図１は、本発明の好ましい実施形態に従う装置10を示しており、これは、経頭蓋磁気刺激(ＴＭＳ)と組み合わせることができる腔内電気咽頭神経筋刺激と、味覚刺激とを与えることに適している。装置10は、患者に栄養物を供給するようにも構成されている。
【００４７】
装置10はカテーテル12を具えている。カテーテル12は長手方向に延びた管状であり、患者の胃に栄養物を導入する。該管は、患者の鼻(例えば鼻孔を介して)及び口の少なくとも１つを介して挿入することに適した大きさである。前記管は、鼻又は口を通過し、咽頭及び食道を介して胃に達するのに十分な長さである。
【００４８】
カテーテル12は、患者の外部の栄養物送達システムの注入路に接続するように構成されたコネクタ15を有する。カテーテル12の他端は開口18を有し、患者の胃に栄養物を注入する。
【００４９】
カテーテル12の外面には少なくとも一対の電極14が配置されている。電極14は、カテーテル12を患者に挿入したときに腔内咽頭刺激を与えるための適切なカテーテル上の位置に配置されている。電極14は、伝導ケーブル21を介して電気信号発生器20に接続されている。電気信号発生器20は、所定の周波数で一連の電気パルスを発生するように構成され、該パルスは所定の持続時間、及び所定の電力又は電流を有し、咽頭の腔内表面の電気刺激に適している。
【００５０】
好ましい実施形態において、前記電気信号発生器は、０.０５から５ヘルツの範囲の所定の周波数でパルスを発生するように構成され、各パルスの持続時間は２００ミリ秒である。好ましくは、前記パルスは１から５０ミリアンペアの電流を有する。好ましくは、前記パルスは２８０ミリボルトの電圧で送達される。好ましくは、前記電気信号発生器は、１０から３０分の所定の期間、一連のパルスを送達するように構成されている。
【００５１】
電気信号発生器20は、好ましくは、外部電源よりむしろバッテリーによって給電される。好ましくは、前記発生器20は電気インピーダンスを測定する能力を有し、作業者は、例えば測定インピーダンスを示す前記発生器上に設けられた光表示器を介して電極と咽頭粘膜との間の「良好な」電気的接触をチェックすることができる。信号発生器20は、ケーブル21に沿って配置された嵌合用接続ソケット22a、22bを介して前記電極に接続されている。接続ソケット22a、22bの分離を利用して信号発生器20を電極14から切断する。このことは、カテーテル12が患者に挿入されているときに有利である。外部からカテーテルに結合されている装置は、カテーテルの動きの自由を妨げたり、作業者に絡み付いたりする可能性があるので、このような装置は少なければ少ないほどよいからである。
【００５２】
装置10はカテーテル位置表示部17を具え、カテーテルが患者内部の所定の位置に配置されたときを示す。この特定の実施形態において、カテーテル位置表示部17は、カテーテル12の外面上の外部の印という形をとっている。前記印はカテーテル12の長さに沿った位置に配置されているので、カテーテル12を患者に挿入するとき、カテーテルを患者に所望の距離挿入したことを前記印が作業者に示すことになる。例えば、カテーテルが患者の口に挿入されるように構成されている場合、前記印が患者の前歯に合ったときにカテーテル12が患者内部で正しく配置されるように、カテーテル12の長さに沿って前記印を配置することができる。患者の体型、性別及び／又は大きさの違いによって異なる大きさのカテーテルを用いることができる。或いは、カテーテルを患者毎に適当な大きさに切ってもよいし、異なる患者用に様々な異なる印をカテーテルに設けてもよく、前記印の位置は、カテーテルを口に通すか鼻に通すかによって変わる。
【００５３】
装置10は、電気ケーブル23によって電気信号発生器20に結合された電磁石26及び27を更に具えている。ケーブル23の長さに沿って配置された接続ソケット24a、24bを外すことによって、電磁石26及び27を電気信号発生器20から切り離すことができる。電磁石26はＴＭＳ27を与えるために用いられる。前記電磁石は、コンデンサに接続された伝導コイルという形をとることができる。或いは、電気信号発生器20は磁気刺激装置(例えば、ウェールズ、ウィットランドのＭＡＧＳＴＩＭ社製造のＭａｇｓｔｉｍ２００と同様の)を組み込むことができ、磁石は８の字コイルという形をとっている。例えば、外径５０ｍｍ及び７０ｍｍの８の字コイルが以前のＴＭＳ試験に用いられてきた。７０ｍｍの外径の８の字コイルの最大出力は通常２.２テスラである。
【００５４】
装置10は、患者に化学物質を送達するように構成された少なくとも１つの化学物質送達ユニットを更に具えている。この特定の例においては、２つの化学物質送達ユニットがカテーテルに配置されている。この実施形態において、第１の化学物質送達ユニットは溶解性皮膜16である。皮膜16は、人体の所定の部位内に配置されたときに溶解し、溶解するときに所定の化学物質を放出するように構成されている。ここで用いる皮膜は、患者の口に挿入されるとき、皮膜に対する唾液の作用によって溶解するように構成されている。従って、カテーテル12が患者の体内に挿入されたとき皮膜が患者の口の中に位置するように、皮膜16はカテーテル12の長さに沿って配置されている。この特定の実施形態において、放出された化学物質は味覚刺激物として作用するように構成されている。該味覚刺激物は塩酸キニーネであってもよい。好ましくは、前記味覚刺激物は嫌悪する味であり、より好ましくは、前記化学物質は、酸っぱい又は苦い物質(健常人によって強い又は極めて強いと評価されたようなもの)で構成されている。
【００５５】
第２の化学物質送達ユニットは導管という形をとり、装置と結合されて患者に化学物質を送達するように構成されている。この実施形態において、第２の化学物質送達ユニットはカテーテルのポート16aという形をとり、口／舌根の位置に対応するカテーテルの部分周辺に配置されている。ポート16aによってカテーテルに化学物質を投入することができ、このような化学物質はその後、出口孔を経てカテーテルから患者の胃腸管に入る。
【００５６】
次に図２を参照して装置10の使用を説明する。該装置のカテーテル12は患者30の鼻又は口を介して挿入され、患者の胃31に栄養物を供給することができる。カテーテルは患者の胃31に達してもよく、或いはカテーテルは、上部胃腸(Gastro  Intestinal)管の上部のみに達するように構成されてもよい。胃腸管は、口から肛門に達する消化系全体のことである。上部胃腸管は、胃腸管の口と胃との間の部分のことである。カテーテルが患者内部で正しく配置されたことをカテーテル12の外面の印17が示すまで、カテーテルを患者30に挿入する。この位置において、電極14は咽頭筋肉組織29と電気的に接触することになる。更に、ポート18は上部胃腸管に開口することになり、胃31への栄養物の投与が可能になる。加えて、溶解性化合物16は患者の口の唾液と接触することになる。
【００５７】
栄養物を所定の速度で患者に送達するため、コネクタ15は栄養物供給装置に接続されている。電気信号発生器20は電極14に電気的に結合されている。磁石26は、接続ソケット24a、24bを互いに接続することによって信号発生器20に接続される。化学物質送達ユニットの溶解性皮膜16は、該皮膜が溶解するにつれて、所望の味の化学物質を患者に連続的に投与することになる。カテーテルは、患者に栄養物を供給するために用いることができる。周期的な所定の間隔で、患者は、腔内電極14による電気咽頭刺激28で、及び必要に応じて磁石26によるＴＭＳ27と組み合わせて治療されることになる。装置の咽頭刺激成分のみが単独で、又は味覚刺激と共同して用いられている場合、好ましくは、信号発生器20によって５ヘルツの周波数で電気パルスを印加する。好ましくは、患者は、最高２週間、１日につき１〜３セッションを受ける。腔内電極14による電気咽頭刺激28とＴＭＳ成分27を併用し、患者が脳卒中のために嚥下障害を有するのであれば、好ましくは、患者の脳卒中によって影響されていない脳の側にＴＭＳ27を付与する。好ましくは、０.０５から５ヘルツの範囲の周波数でＴＭＳパルスを印加する。好ましくは、前記パルスの振幅は手の運動閾値の１２０％に限定される。好ましくは、磁気パルスは１セッションにつき１００パルスに制限される。好ましくは、患者は、最高２週間、１日につき１〜３セッションを受ける。好ましくは、信号発生器20は、電気咽頭刺激に用いた対応する電気パルスの後に所定の間隔を空けて磁気パルスを印加するように構成されている。好ましくは、前記所定の間隔は７５ミリ秒よりも大きく、より好ましくはおよそ１００ミリ秒、又は８０〜１２０ミリ秒の範囲内である。好ましくは、ＴＭＳパルスと同じ周波数で電気パルスを印加する。
【００５８】
更により好ましくは、患者は１日につき１セッションの咽頭刺激を受ける。好ましくは、患者は１５セッション以下の咽頭刺激、より好ましくは５セッション以下の咽頭刺激、最も好ましくは３セッションの咽頭刺激の治療を受ける。例えば、好ましい実施形態において、患者は１セッションの電気咽頭刺激を日に１度、３日間受ける。
【００５９】
図３は、電気咽頭刺激に利用される異なる周波数又はパルスについての咽頭皮質興奮性の変化を示している。図３は、連続パルスの印加の直後、連続パルスの印加の３０分後、連続パルスの印加の６０分後の皮質興奮性の変化を示している。皮質興奮性の変化は、電気咽頭刺激の付与の前、更に電気咽頭刺激の付与の後(即ち、すぐ、３０分及び６０分後)、皮質刺激の咽頭筋電図のトレースを測定することによって決定する。興奮性の変化百分率は、咽頭筋電図のトレースの変化(即ち、咽頭刺激によるＥＭＧトレースの増加)であり、各患者の咽頭刺激前のトレースと比較した百分率変動として表わしている。
【００６０】
図３は、皮質興奮性の最も大きな変化百分率はパルスを５ヘルツで用いて付与した電気咽頭刺激によって示されていることを示している。
【００６１】
上記実施形態は単に例として説明しており、様々な他の実施形態が本発明の範囲内にあることは言うまでもない。
【００６２】
例えば、上記実施形態における化学物質送達ユニットは味覚刺激物を送達するように構成されているとして説明したが、前記送達ユニットは、任意の所望の化学刺激物、即ち、嚥下刺激を活性化することができる任意の活性剤を供給するために用いられることは言うまでもない。例えば、摂食行動に関連していることが知られているコレシストキニン(ＣＣＫ)のような内分泌ホルモンの放出を誘発する化学刺激物を供給するために用いられる。このように、化学物質送達ユニットは、既にカテーテルに組み込まれた栄養物送達システムを介して、又は口腔又は咽喉部に位置しているカテーテルの付加的ポートを介して胃に直接送達することを含め、人体の任意の好ましい部位に化学物質を送達するように構成することができる。
【００６３】
上記実施形態において、化学物質送達ユニットは溶解性皮膜が溶解するにつれて化学物質を連続的に供給するとして説明してきた。しかしながら、溶解性皮膜を層状に塗布し、化学物質送達ユニットが特定の化学刺激物を間欠的に供給するようにしてもよいことは言うまでもない。
【００６４】
或いは、化学物質送達ユニットは、取り外し可能なカバーを有する溶解性皮膜という形をとることができる。例えば、カバーは、カテーテルの長さに沿って摺動して、皮膜を遮蔽する第１位置と、皮膜が露出する第２位置との間を移動するように構成してもよい。カバーの移動によって、化学物質送達ユニットを、所望の化学物質を送達する状態と、所望の化学物質を実質的に送達しない状態との間で切り換えることができる。
【００６５】
或いは、溶解性皮膜よりもむしろ、化学物質送達ユニットは、化学物質を送達することに適した任意の他の形をとることができる。例えば、カテーテル内の１以上のオリフィスという形をとることもでき、該オリフィスを通じて患者、詳しくは口、より詳しくは舌、最も詳しくは舌の後部に化学物質を注入する。化学物質送達ユニットの制御は、患者に化学物質を供給する第１状態と、しない第２状態との間で化学物質送達ユニットを切り換えるように構成された電気機器を介している。
【００６６】
上記実施形態において、カテーテル位置表示部は、カテーテルの表面上の印である。しかしながら、他のカテーテル位置表示部を利用することができる。例えば、カテーテルは、装置の外面上に配置された２つの電極間のインピーダンスを測定するように構成されたインピーダンス測定装置を具えていてもよい。これらのインピーダンス測定用電極は、咽頭刺激のための電極14に近接して配置することもできる。このようなカテーテル12であれば、電極が咽頭粘膜と接触したことを電極間で測定されたインピーダンスが示すまで、患者に挿入することができる。
【００６７】
或いは、カテーテル位置表示部は、カテーテルの長さに沿って配置された圧力センサという形をとってもよい。上部食道括約筋を超えると比較的高い圧力帯が存在することが知られている。カテーテルの適切な部分が高圧力帯内にあることを圧力センサが示すまで、カテーテルを挿入することができる。
【００６８】
上記実施形態において、カテーテルは、栄養物を胃に送達することに適しているとして説明している。しかしながら、カテーテルは、上部胃腸管の任意の部分に直接栄養物を送達するように構成してもよい。或いは、カテーテルは、前記刺激装置の１以上(例えば、化学物質送達ユニット又は電気咽頭刺激装置)として働くように利用することができる。
【００６９】
本発明に従う第１及び第２の嚥下刺激として用いることに適した刺激は、電気咽頭刺激、嚥下と関連した皮質の刺激、温度刺激及び化学刺激からなる群から選択することができる。温度刺激は、上昇又は低下した温度の何れかを刺激として利用することを包含している。経頭蓋磁気刺激は、嚥下と関連した皮質の領域を刺激することができる適当な方法を提供する。
【００７０】
第１又は第２の種類の嚥下刺激の何れかは、中枢又は末梢の嚥下刺激であってもよい。このように、嚥下刺激は、第１及び第２の末梢刺激、又は第１及び第２の中枢刺激で構成されてもよい。しかしながら、好ましくは、第１及び第２の嚥下刺激は、末梢刺激及び中枢刺激で構成されている。適当な末梢及び中枢刺激は、上で考慮した刺激の群から選択され、分離して又は組み合わせて付与することができる。
【００７１】
本発明に従って用いることに適した化学嚥下刺激物は、例えば味覚刺激物で構成されている。このような味覚刺激物は、口によって認識される４つの基本味(本目的のため、甘味、酸味、塩味及び苦味)又はこれらの組み合わせで構成することができる。本発明者は、驚くべきことに、嫌悪する味が嚥下反応の促進に特に有用であり、よって味覚刺激物は、好ましくは、苦味又は酸味又は関連する濃い風味の味を有する化学刺激物のような嫌悪刺激物であってもよいということを突き止めた。
【００７２】
化学嚥下刺激物、特に味覚刺激物は、有利には患者の口に投与することができる。特に、化学嚥下刺激物は、舌の表面に、好ましくは舌の後部に投与することができる。
【００７３】
適当な化学刺激物は、摂食行動と関連する内分泌ホルモンの活性を増大させるものであってもよい。例えば、化学刺激物は、コレシストキニンの活性を増大させるものであってもよい。適当な化学刺激物は、内分泌ホルモン自体、内分泌ホルモンの生物学的前駆体、及び内分泌ホルモンの放出又は合成の増大を引き起こすことができる薬剤を含んでもよいことは言うまでもない。化学嚥下刺激物が内分泌ホルモン、又はその生物学的前駆体で構成されている場合、内分泌ホルモンは、生体影響を有する解剖学的部位に投与することが好ましいであろう。胃腸管の上部で効果をあげる内分泌ホルモンを、上述した種類の装置のカテーテルによって適当な位置に投与すればよいことは言うまでもない。
【００７４】
実施例１
この実施例は、３つの異なる刺激間隔(ＩＳＩ)でのＩＰＡＳ(Interventional  Paired  Associative  Stimulation：介入性二連発刺激)の嚥下筋肉組織の皮質興奮性に対する効果を示している。ＩＰＡＳは二発の末梢及び中枢刺激に関するものであり、手の皮質興奮性を高める新規な方法として以前に示されてきた。しかしながら、脳卒中後の嚥下障害の発症と、その後の回復が、例えば、１９９８年、シャヒーン・ハムディらによるGastroenterology  １１５、１１０４〜１１１２の論文“Recovery  of  swallowing  after  dysphagic  stroke  relates  to  functional  reorganization  in  the  intact  motor  cortex中に説明されたように、嚥下運動皮質の興奮性の変化と関連している。
【００７５】
本実験においては、二発刺激を用いて８人の健康な人間被験者を刺激した。各被験者は快適にリクライニングチェアに座り、電極配置のための国際１０−２０システム(Ｈ.Ｈ.ジャスパーによるInternational  Federation.  Electroenceph.  Clin.  Neurophysiol.１９５８年１０、３７１〜３７５の１０−２０電極システム)に従って頭蓋頂を特定して頭皮に印をつけ、咽頭カテーテルを経口又は経鼻(被験者の好みに応じて)で挿入した。
【００７６】
大脳皮質の単一パルス(単相)経頭蓋刺激(ｓＴＭＳ)は、頭皮の接線方向に４５°の角度でＡ−Ｐ(前−後)方向に保持した７０ｍｍの外径の８の字コイル(最大出力２.２テスラ(Ｔ))に接続した磁気刺激装置(Ｍａｇｓｔｉｍ２００、ウェールズ、ウィットランドのＭＡＧＳＴＩＭ社製造)を用いて達成した。
【００７７】
大脳皮質の反復性(二相)経頭蓋磁気刺激(ｒＴＭＳ)は、ｓＴＭＳと同一方向に保持した７０ｍｍのの外径の８の字コイル(最大出力１.８テスラ(Ｔ))に接続したＭａｇｓｔｉｍ  Ｓｕｐｅｒ  Ｒａｐｉｄ刺激装置(ウェールズ、ウィットランドのＭＡＧＳＴＩＭ社製造)を用いて達成した。
【００７８】
咽頭からＥＭＧ(筋電図)反応を記録した。嚥下されて中咽頭に配置された３ｍｍ径の腔内カテーテル(スコットランド、ダンヴェガンのＧａｅｌｔｅｃ製造)に組み込まれた一対の双極白金リング電極を用いて咽頭ＭＥＰ(運動誘発電位)を記録した。反応信号は、５Ｈｚ〜２ｋＨｚのフィルター設定で前置増幅器(ＣＥＤ１９０２、英国イングランド、ケンブリッジのＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｄｅｓｉｇｎ製造)を通過させ、４〜８ｋＨｚのサンプリングレートでラボラトリインターフェース(ＣＥＤ１４０１ｐｌｕｓ)を通して収集した。データは４８６ＰＣに表示した。
【００７９】
咽頭の電気刺激は、電気刺激装置(モデルＤＳ７、英国ハーツ、ウェリンガーデンシティのＤｉｇｉｔｉｍｅｒ製造)にトリガー発生器(ＤＧ２、Ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ製造)を介して接続された、嚥下された３ｍｍ径の腔内カテーテル(スコットランド、ダンヴェガンのＧａｅｌｔｅｃ製造)に組み込まれた一対の双極白金リング電極を用いて行なわれ、これにより、所定の強度(電流)及び持続時間(下記参照)で刺激(即ち、パルス幅０.２ｍｓ、振幅２８０Ｖのパルス)を送達した。この刺激用電極は、記録用電極より１ｃｍ遠位に配置して(下記参照)刺激アーチファクトを最小にした。
【００８０】
咽頭電気刺激強度は以下のようにして決定した。感覚閾値は、ゼロの刺激装置出力から０.１ｍＡずつ段階的に増加させた咽頭電気刺激に対して最初に報告された知覚可能な感覚を含む３回の試験の平均として算出した。同様の方法で最大許容強度を計算したが、今度は被験者にできるだけ長く増加に耐えることを求めた。これらの値をそれぞれ知覚強度及び最大許容強度として定義した。そして刺激の活性強度を、知覚強度と最大許容強度との間の差の７５％に設定した。
【００８１】
次に、刺激装置の出力の１００％を用いて両運動皮質上でｓＴＭＳ「８の字」コイルを放電し、最も大きな咽頭ＭＥＰ振幅を誘発している脳半球を特定した。そして、最大咽頭反応を生み出しているこの脳半球を覆う部位を特定して頭皮に印をつけた。ｓＴＭＳを用いてこの部位を刺激したが、これは閾置下の強度で開始して５％の段階で増やし、１０の連続的刺激の内の少なくとも５つで２０μＶよりも大きな咽頭のＭＥＰを誘発した強度(５％単位)が見つかるまで行なった。これを咽頭の運動閾値(ＭＴ)として定義した。そして対側母指球上に表面電極を配置し、最も大きな母指球ＭＥＰ反応を誘発するための最適部位の印を頭皮につけた。そして、母指球ＭＴを、１０の連続的刺激の内の少なくとも５つで１００μＶのＭＥＰ反応を生み出している刺激強度として特定した。
【００８２】
そして、刺激前嚥下運動皮質興奮性を評価するため、運動閾値の９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、及び１２０％の強度でｓＴＭＳを用いてランダムな順序で咽頭部位を刺激し、各強度で５回の刺激を行なった。皮質誘発反応のあらゆる不慮の促進を回避するため、全ての被験者はできるだけリラックスした状態を保ち、調査中は嚥下、咳又は話を最小限にした(ハムディら、１９９６)。誘発反応の記録中にこれらの活動の何れかが不意に起こった場合、その反応は無効にして刺激を繰り返した。次に、ｒＴＭＳのための刺激強度を単一パルスモードのｒＴＭＳシステムで決定し、咽頭運動閾値の８０％に設定すると共に母子球運動閾値の１２０％を上限として、標準安全勧告(Risk  and  safety  of  repetitive  transcranial  magnetic  stimulation、International  Workshop  on  the  Safety  of  Repetitive  Transcranial  Magnetic  Stimulationからの報告及び提案されたガイドライン、１９９６年６月５〜７日。Ｅ.Ｍ.ワッセルマンによるElectroenceph.  Clin.  Neurophysiol.１９９８年１０８、１〜１６)に従った。
【００８３】
咽頭電気刺激と皮質磁気刺激(又はＩＰＡＳ)とを組み合わせて各患者に３０分間付与したが、これには２０秒毎に二発刺激を用い、まず電気咽頭刺激を、その後皮質刺激を嚥下運動野に付与した。５０、７５及び１００ミリ秒の刺激間隔をランダムに別々に検査した。
【００８４】
そして、ＩＰＡＳ直後、運動閾値の９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、及び１２０％の強度でｓＴＭＳを用いて咽頭興奮性を評価したが、各強度で５回の刺激を行ない、刺激送達の順序はランダムであった。興奮性の評価は３０、６０、９０及び１２０分で繰り返した。
【００８５】
図４は、ＩＰＡＳに続く咽頭ＥＭＧの変化を示している。異なるＩＳＩ期間(５０、７５及び１００ミリ秒)が示されている。１００ミリ秒のＩＳＩが皮質興奮性の最も大きな変化(１２０％の増加)を示し、これは２時間まで持続したことが分かる。
【００８６】
実施例２
人間の皮質嚥下経路に対する異なる味覚経験の効果について評価を行なった。該評価は、８人の健康な大人のボランティア(その内の７人は男性であり、ボランティアの最少年齢は２９歳であった)について行なった。
【００８７】
各ボランティアは、３つの(予め滴定した)異なる味の溶液を用いて１０分間の液体嚥下作業を行なった。利用した３つの溶液は、滅菌水(中間の味)、１０％グルコース(甘い／おいしい味)、及び０.５ｍＭ塩酸キニーネ(苦い／嫌悪する味)であった。溶液はランダム化して少なくとも２４時間間隔で調査を分離した。
【００８８】
経頭蓋磁気刺激は、実施例１で説明した方法と同様に、各嚥下作業後１時間以内に嚥下運動皮質上で行なった。皮質興奮性の尺度として皮質咽頭運動反応を嚥下された腔内カテーテルから記録した。そして反復測定のＡＮＯＶＡ(分散分析)を用いて反応を比較した。
【００８９】
図５は、嚥下作業が完了した前後の異なる時間間隔での、咽頭ＭＥＰ振幅の基線ＭＥＰ測定からの変化百分率を示している。中間の水に対する皮質咽頭反応は増大したが、嚥下直後の期間においてのみであることが分かる(基線からの変化百分率は３６±１５％、Ｐ＜０.０４に等しく、ここでＰは有意水準であり、＜０.０５で関連するとみなされる)。３０分では、依然として高いが、水の効果はもはや有意ではなかった。グルコース嚥下作業後では、反応に実質的な変化が観察されていない。
【００９０】
しかしながら、キニーネの作業後では、反応を示した患者が、水の作業後に示した者と比較して、直後と６０分間の介入後期間を通しての両方で増加した(基線からの最大変化百分率は４８±１１％、Ｐ＜０.０１に等しい)。
【００９１】
このように、皮質嚥下経路は、おいしい味の刺激及び嫌悪する味の刺激によって特異な方法で変調されているようである。中間の刺激と比較して、嫌悪する味は皮質嚥下反応に対してより強化的である一方、おいしい味はこれらの経路を抑制する場合がある。これに基づけば、味覚刺激(特に苦い又は嫌悪する味覚刺激)は、脳傷害の後の嚥下の問題を修復するための方法として利用できるようである。
【００９２】
皮質咽頭反応がキニーネによって増大した正確なメカニズムは、味覚以外の更なる要因に起因している可能性がある。例えば、キニーネが直接腸に化学刺激を与えるということである可能性がある。例えば、ＣＣＫのような内分泌ホルモンの放出は摂食行動との関連があるが、キニーネの付与は、消化管上部からのこれらの放出との関連がある可能性がある。これに基づくと、口以外の体内の他の場所でキニーネを放出すること、更には、Ｃ１２脂肪酸(即ち、１２の炭素原子からなる鎖を有する脂肪酸)又は他の脂肪を主成分とする溶液のような栄養物と共に体内へ内分泌ホルモン(又はこのようなホルモンの他の刺激因子)を放出することが好ましいであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】本発明の好ましい実施形態に従う、嚥下障害からの回復を促進する装置の概略図を示している。
【図２】図１に示した装置を用いた患者の治療を示す概略図である。
【図３】本発明の実施形態に従う、最大許容強度の７５％での１０分間の異なる周波数の腔内咽頭電気刺激に続く咽頭皮質興奮性の変化を示すグラフである。
【図４】本発明の実施形態に従う介入性二連発刺激(ＩＰＡＳ)に続く咽頭皮質興奮性の変化を示すグラフである。
【図５】３つの異なる味の刺激物の付与に続く、咽頭皮質興奮性の経時変化を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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