(57)【要約】  神経または精神上の疾患の治療の有効性を査定し、治療に対する反応を予測するシステムおよび方法が開示される。好適な実施形態は、患者の体表面からＥＥＧ信号を捕捉する少なくとも２つの表面電極と、ＥＥＧ信号から患者の神経または精神状態を表す様々な特徴および指標を演算するプロセッサとを使用する。治療前の指標は患者の神経または精神状態を表すため、治療に対する反応を予測するのに使用することもできる。これらのパラメータの変化は、治療の有効性を査定し、結果的に生じる患者の状態を最適化するように治療を改良するのに利用することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経疾患治療への反応予測システムであって、
身体からの電気生理信号を捕捉する少なくとも２つの電極と、
治療に対する反応に関係する少なくとも１つの特徴を電気生理信号（electrophysiological signals）から算出するプロセッサとを備え、電気生理信号は治療の開始前に捕捉されることを特徴とするシステム。
【請求項２】
治療は神経刺激であることを特徴とする、請求項１の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項３】
神経刺激は深部脳刺激（deep brain stimulation）であることを特徴とする、請求項２の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項４】
神経刺激は迷走神経刺激（vagus nerve stimulation）であることを特徴とする、請求項２の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項５】
治療は医薬品の投与であることを特徴とする、請求項１の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項６】
治療は電気ショック療法であることを特徴とする、請求項１の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項７】
治療は経頭蓋磁気刺激（transcranial magnetic stimulation）であることを特徴とする、請求項１の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項８】
プロセッサは少なくとも２つの特徴を算出し、少なくとも２つの特徴を結びつけて指標とすることを特徴とする、請求項１の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項９】
プロセッサはスペクトルアレイから少なくとも１つの特徴を算出することを特徴とする、請求項１の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項１０】
プロセッサはパワースペクトルアレイから少なくとも１つの特徴を算出することを特徴とする、請求項８の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項１１】
プロセッサはバイスペクトルアレイから少なくとも１つの特徴を算出することを特徴とする、請求項８の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項１２】
少なくとも１つの特徴は時間領域特徴であることを特徴とする、請求項１の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項１３】
少なくとも２つの電極は双方向性モンタージュ（bilateral montage）に配置されることを特徴とする、請求項１の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項１４】
少なくとも２つの電極は単方向性モンタージュ（unilateral montage）に配置されることを特徴とする、請求項１の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項１５】
特徴は各電気生理信号から算出される距離の半球間差異（interhemispheric difference）であることを特徴とする、請求項１の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項１６】
距離はスペクトル特徴であることを特徴とする、請求項１５の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項１７】
距離は時間領域特徴であることを特徴とする、請求項１５の神経疾患治療への反応予測システム。
【請求項１８】
神経疾患治療への反応予測システムであって、
身体からの電気生理信号を捕捉する少なくとも２つの電極と、
該電極からベースライン状態を示す第１の電気生理信号と以後の状態を示す第２の電気生理信号とを捕捉し、第１および第２の電気生理信号を治療の開始前に捕捉するデータ捕捉回路と、
データ捕捉回路から受信した電気生理信号から
（ａ）ベースライン状態間の患者の状況に関連する少なくとも１つの特徴と、
（ｂ）以後の状態間の患者の状況に関連する少なくとも１つの特徴と、
（ｃ）治療への反応に関係するように、ベースライン状態と以後の状態とに関連する特徴間の差と
を算出するプロセッサとを備えることを特徴とするシステム。
【請求項１９】
神経疾患治療に対する反応を予測する方法であって、
身体に置かれた電極を通じて身体からの電気生理信号を捕捉するステップと、
治療に対する反応に関係する少なくとも１つの特徴を電気生理信号から算出するステップとを備え、電気生理信号は治療の開始前に捕捉されることを特徴とする方法。
【請求項２０】
治療は神経刺激であることを特徴とする、請求項１９の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項２１】
神経刺激は深部脳刺激であることを特徴とする、請求項２０の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項２２】
神経刺激は迷走神経刺激であることを特徴とする、請求項２０の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項２３】
治療は医薬品の投与であることを特徴とする、請求項１９の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項２４】
治療は電気ショック療法であることを特徴とする、請求項１９の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項２５】
治療は経頭蓋磁気刺激であることを特徴とする、請求項１９の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項２６】
特徴を結びつけて指標とするステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１９の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの特徴はスペクトルアレイから算出されることを特徴とする、請求項１９の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの特徴はパワースペクトルアレイから算出されることを特徴とする、請求項２６の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの特徴はバイスペクトルアレイから算出されることを特徴とする、請求項２６の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項３０】
少なくとも１つの特徴は時間領域特徴であることを特徴とする、請求項１９の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項３１】
少なくとも２つの電極は双方向性モンタージュに配置されることを特徴とする、請求項１９の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項３２】
少なくとも２つの電極は単方向性モンタージュに配置されることを特徴とする、請求項１９の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項３３】
特徴は各電気生理信号から算出される距離の半球間差異であることを特徴とする、請求項１９の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項３４】
距離はスペクトル特徴であることを特徴とする、請求項３３の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項３５】
距離は時間領域特徴であることを特徴とする、請求項３３の神経疾患治療に対する反応を予測する方法。
【請求項３６】
神経疾患治療に対する反応を予測する方法であって、
治療される身体に少なくとも２つの電極を配置するステップと、
ベースライン状態で該身体から第１の電気生理信号を捕捉するステップと、
以後の状態で該身体から第２の電気生理信号を捕捉するステップであって、第１および第２の電気生理信号が治療の開始前に捕捉されるステップと、
ベースライン状態間の患者の状況に関連する少なくとも１つの特徴を算出するステップと、
以後の状態間の患者の状況に関連する少なくとも１つの特徴を算出するステップと、
治療への反応に関係するように、ベースライン状態と以後の状態とに関連する特徴間の差とを算出するステップと、を備えることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００３年５月６日に提出された米国仮出願第６０／４６８，３５０号と２００４年１月５日に提出された米国仮出願第６０／５３４，２４７号に優先権を主張する米国特許出願第１０／８４０，３４３号の一部継続出願である。
（発明の技術分野）
【０００２】
様々な手段で治療することのできる神経および精神上の疾患の範囲は幅広い。多くの疾患にとって、医薬品の投与は最も一般的な治療方法である。疾患の症状が薬物治療に抵抗する、あるいはそのための薬物治療が存在しない場合、神経刺激（neurostimulation）などの他の様式を使用することができる。
【０００３】
神経刺激は、概して直接的に、あるいは末梢神経系の神経を介して、中枢神経系（ＣＮＳ）を刺激するのに使用される電流信号を提供するため、電気刺激装置を用いる疾患治療方法である。上記神経刺激装置とそれに対応する電極とは通常、患者の体内に埋め込まれる。中枢神経系疾患に対する主要な２つの神経刺激方法、すなわち、深部脳刺激（ＤＢＳ）と迷走神経刺激（ＶＮＳ）がある。ＤＢＳは患者の脳に直接埋め込まれた電極を用い、ＶＮＳは患者の迷走神経を末梢的に刺激する。
【背景技術】
【０００４】
４個の円柱状の刺激電極を有する刺激導線を備えた市販のＤＢＳ神経刺激装置、型番３３８６が、米国ミネソタ州ミネアポリスのＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．社により製造販売されている。深部脳刺激装置は、心臓のペースメーカーと同様、外科的手術で埋め込まれる医療装置で、脳内の正確な対象領域に高周波脈動（pulsatile）電気刺激を送る。該装置は、深部脳構造に配置され、鎖骨（collarbone）近くの皮下に外科的手術で埋め込まれた電気パルス生成装置に延長ワイヤを介して接続される非常に小さな電極アレイ（中心間距離が３ｍｍで、それぞれの長さが１．５ｍｍの電極）から成る。Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ社のＤＢＳは、パーキンソン病、本態性振戦（Essential Tremor）、および筋失調症（Dystonia）の治療効果があるとして米食品医薬品局（ＦＤＡ）からの販売認可を受けている。最新の研究では、てんかん、精神疾患、および慢性痛の治療法としてＤＢＳを評価している。
【０００５】
ＤＢＳ刺激装置は、患者の胸部の皮下に外科的手術で配置される。刺激ＤＢＳ電極導線は、ＤＢＳ刺激装置ワイヤに接続され、治療される脳の領域に応じて変化する場合のある特定の側頭骨内の位置に配置される。ＤＢＳシステムはいくつかのパラメータ：１．４個の電極導線の位置、２．刺激電極の選択、３．刺激装置信号の振幅、４．刺激装置信号の周波数（反復周波数）、５．刺激信号の極性、および６．刺激信号のパルス幅、によって調節される。埋込み後、電極位置を除くこれらのパラメータはすべて、治療の有効性を高め、副作用を最小限に抑えるため、臨床医によって非侵襲性に変動させることができる。ボルト単位で測定される振幅は、刺激の強度である。典型的な範囲は１．５〜９ボルトである。周波数は、刺激パルスが出力され、秒当たりのパルス（Ｈｚ）単位で測定される反復周波数で、典型的な範囲は１００〜１８５Ｈｚである。パルス幅は、マイクロ秒単位で測定される刺激パルスの継続時間である。典型的なパルス幅の範囲は６０〜１２０マイクロ秒である。
【０００６】
もう１つの市販の神経刺激装置は、末梢神経系、具体的には迷走神経で使用されるように設計されている。この種のシステムは、たとえば米国テキサス州ヒューストンのＣｙｂｅｒｏｎｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社によって設計販売されている。迷走神経刺激装置（ＶＮＳ）治療装置は、患者の胸部で、鎖骨の真下か腋窩の近傍の皮下に埋め込まれる。装置から出た２本の小さなワイヤが、首の左側の迷走神経を取り巻く。この末梢神経の刺激を通じて、脳機能が影響を受ける。ＶＮＳ療法は、てんかんに治療効果があるとしてＦＤＡから販売認可を受けており、鬱病、肥満、アルツハイマー病などの多くのその他中枢神経系疾患および症状の治療が調査中である。
【０００７】
これらの装置のより広範な使用に対する障害は、多くの症候において、治療の有効性の尺度とどの患者が治療に反応するかに関する知識とが欠如していることである。神経刺激の有効性は、様々な刺激装置のパラメータ（すなわち、特に電極の選択、刺激パルス振幅、刺激パルス周波数、刺激極性、および刺激パルス幅など）の設定の関数である。しかしながら、本態性振戦または非常に頻繁なてんかん発作のある患者への治療を除いては、与えられる刺激の効果を査定し、可能な限り最大の治療の有効性を達成するようにこれらのパラメータを調節することは困難である。さらに、患者によっては神経刺激治療に全く反応しなかったり、あるいは反応の程度が所望するより小さかったりする場合がある。神経刺激装置の埋込みは侵襲的な手術手順で、相当のコストがかかるため、特定の患者がその治療にどの程度反応するかに関する演繹的（priori）な（埋込前の）知識は、患者、主治医、および第三者にとって貴重である。
【０００８】
多数の様々なアプローチが、神経刺激に対するフィードバック信号としてＥＥＧを使用している。
【０００９】
Ｒｉｓｅらの米国特許第６２６３２３７号は、不安障害を治療するために、信号発生装置（神経刺激装置）とセンサとの組み合わせについて記載している。この実施形態では、センサは不安障害から生じる状態に関連する信号を生成する。センサ信号に応答する制御手段は、神経疾患が治療されるように信号発生装置を調整する。ある種のセンサ信号は、神経疾患に関連する挙動の具体的な側面を制御するニューロン上に記録される皮質電位であり、この場合、センサは埋込深部電極の形をとる。このシステムでは、センサは刺激装置に一体化される構成要素である。しかしながら、不安障害、あるいは治療の有効性または反応性に関連するセンサ信号を得る、あるいは演算する方法については、前記特許に教示も示唆もされていない。
【００１０】
Ｊｏｈｎらの米国特許第６０６６１６３号では、外傷性脳損傷、昏睡、またはその他の脳機能障害からの患者のリハビリを支援する適応脳刺激（ＡＢＳ）システムが記載されている。該システムは、センサ、刺激手段、統計的比較のための比較手段、および比較結果に従い刺激装置を調節する手段を備える。システムの目的は、統計的に有意で医学的に有意義な基準に基づいて特定刺激プログラムを選択することによって、昏睡などの中枢神経系病変の治療を向上させることである。Ｊｏｈｎのシステムは、脳からの信号（ＥＰおよびＥＥＧ）とＥＫＧおよびＥＭＧを特別に利用する。Ｊｏｈｎは、これらの信号から演算可能な潜在的パラメータを多数記載している。パラメータは統計的方法を用いて、患者から以前に得られた値、医療従事者が得た値、あるいは適切な基準患者群からの値を含むことのできる、データベースの１セットの基準値と比較される。次に、ＡＢＳはこの比較に基づき、１セットの刺激パラメータを選択する。肯定的な結果は、患者の状態の改善を示す１セットの基準を満たす現状として定義される。Ｊｏｈｎは一般的な意味でのみ方法を記載しており、特定の方法も、特定の信号またはそれらの信号を定量化するパラメータの使用も教示していない。また、同特許は、肯定的な結果を定義する基準も教示していない。さらに、Ｊｏｈｎは、治療の有効性または反応性の指標の作製を教示していない。
【００１１】
Ｓｃｈｉｆｆらの米国特許６５３９２６３は、認知機能または患者の皮質領域全体の機能の調整を改善するために意識のある患者を治療するシステムを記載している。電気刺激は、患者の認知機能を改善するのに有効な状況下における汎用遠心（efference）コピー信号の生成および制御に含まれる皮質下（subcortical）構造の少なくとも１部に印加される。その後、患者の体内で生成される運動が検出され、そうした体内で生成される運動に反応して、電気刺激の印加が制御される。さらに、Ｓｃｈｉｆｆらは、従来技術（ＥＥＧまたは脳磁気図（ＭＥＧ：magnetoencephalogram））によって測定されるような脳波の領域内および大脳半球内の変化を監視する、あるいは代謝活性における領域内および大脳半球内（intrahemispheric）の変化を監視することによって方法を最適化できると記載している。しかしながら、Ｓｃｈｉｆｆらは、ＥＥＧまたはＭＥＧ信号を処理して認知（cognitive）機能を反映するパラメータを生成する具体的な方法を教示していない。
【００１２】
Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔらの米国公開特許２００２／００１３６１２Ａは、気分障害および／または不安障害（anxiety disorders）を治療するため、薬物を投与する、および／または電気刺激を脳に印加するシステムを記載している。記載されるシステムは、頭蓋骨に完全に埋め込まれる。所望の効果を生むために必要な電気刺激の強度および／または継続時間、および／または刺激薬の量および／または種類を決定する助けとして、ある好適な実施形態では、治療に対する患者の反応および／または治療の必要性が感知される。Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔは、必要な電気および／または薬物刺激を決定する方法は、神経患者群の電気活動の測定（たとえば、ＥＥＧ）、神経伝達物質レベルおよび／または関連分解生成物レベルの測定、医薬品および／またはその他の薬物レベルの測定、ホルモンレベル、および／またはその他の血液型（blood borne）物質のレベルの測定を含むと記載している。さらに、Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔは、感知された情報が好ましくは、閉ループ的にシステム制御ユニットの刺激パラメータを制御するのに使用されると述べている。Ｗｈｉｔｅｈｕｒｓｔは、ＥＥＧ信号を処理して制御変数として使用可能なパラメータを生成する方法を教示していないし、頭の表面からＥＥＧを記録することも教示していない。
【００１３】
Ｓｕｆｆｉｎの米国特許第６６２２０３６号は、神経生理データに基づく薬物治療の選択について記載している。Ｓｕｆｆｉｎの発明は、疾患の行動的兆候は必ずしもＥＥＧ／ＱＥＥＧ、ＭＲＩ、ＦＭＲＩ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴなどから引き出される神経生理情報と相関関係を持たない、という神経精神状態を治療する上での基本的な問題点に対処することを目的としている。行動的兆候を示す患者が、神経生理学的測定値の特有の変化を示さないことがある。この問題を回避するため、Ｓｕｆｆｉｎの発明は、行動的兆候を省略している。彼の発明は、症候性および無症候性／正常な被験者の両方から得た神経生理学的測定値の比較データベースに基づく。Ｓｕｆｆｉｎは、特定の行動的特徴を備える通常の臨床方法によってではなく、無症候性対照群の値から統計的に逸脱する神経生理学的測定値を有することとして異常を定義している。このような異常を示す患者は、同様の神経生理的異常を示すデータベース内の１セットの被験者のうちの１人と整合させられる。比較データベースは、比較データベースサブグループのメンバーを無症候性データベースメンバーの神経生理的状態の特徴に戻すのに成功したと立証される種類の治療に関する情報を含む。最も成功した過去の治療が、現在の患者に対して推奨される。この意味で、Ｓｕｆｆｉｎの発明は、行動的兆候の代わりに神経生理学的測定値を扱い、行動的兆候に関係なく、無症候性患者の神経生理的状態特徴に患者を戻すことを、成功治療と定義する。
【００１４】
ＥＥＧ非対称性（すなわち、脳半球間のＥＥＧ距離の差）も研究されてきた「鬱状態または精神的に不安な個人において右脳の活性化に対する左脳の活性化の低減について、前頭領域における非対称活性化の変更パターンに関する脳波（ＥＥＧ）研究の一般的考察」。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の主な目的は、神経刺激療法の最適化を支援するため、脳波信号から臨床的に有意義な情報を引き出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、神経または精神状況に対する治療の有効性を予測および／または査定するシステムおよび方法を記載している。治療の有効性は、ＥＥＧ信号の変化の解釈によって査定される。治療への反応の予測（治療の有効性）は、患者の治療前ＥＥＧから得られた指標および／または指標の変化を分析することによって査定可能である。視床の神経刺激がＥＥＧに影響を及ぼしうることは十分既知である。本発明は、脳回路の励起または抑止は、深部脳刺激または迷走神経刺激療法の有効性によって特徴付けられ、それと関連する特定のＥＥＧ変化によって明示されるという概念に基づく。
【００１７】
本願に記載される発明は、神経および精神上の疾患の様々な治療法の有効性の定量化と監視を可能にする。好適な実施形態では、末梢および／または中枢神経系の神経刺激の予想される、および実際の有効性が定量化される。本発明を適用可能な疾患および症状は、たとえば、鬱病、強迫性障害、てんかん、パーキンソン病、運動障害、卒中などである。同様に、好適な実施形態は神経刺激の予測および有効性の定量化を記載しているが、本発明は薬物治療、電気ショック療法（ＥＣＴ：electroconvulsive therapy）、および経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ：transcranial magnetic simulation）を含むがそれらに限定されないその他の種類の治療の有効性を予測し監視するのに使用することができる。
【００１８】
深部脳または迷走神経の刺激を介して脳機能を抑止する場合、深部脳神経伝達信号路への大脳皮質の途絶が生じる可能性がある。この結果、ＥＥＧ信号パワーが減少する。逆に、神経刺激が神経伝達路を始動または増強すると、ＥＥＧ信号パワーが増大する可能性がある。ＤＢＳ患者の観察が示すように、内包前脚（視床近傍の脳の解剖領域）を両側から刺激することによって強迫性障害および鬱病に苦しむ患者の治療に現在使用されている神経刺激は、左の耳たぶおよび右の耳たぶに参照される前頭骨のＥＥＧパワーを、具体的にはα（８〜１２Ｈｚ）および／またはθ（４〜８Ｈｚ）周波数帯域に減少させる。このパワーの減少は、前頭骨αパワーが大脳皮質−視床神経路によって生成され、ＤＢＳがその経路を阻害するという仮説に一致する。
【００１９】
ここに記載される発明は、刺激されている脳の領域に直接的または間接的に影響を受けるＥＥＧ信号を処理する。神経刺激治療の有効性の指標は、スペクトルおよび／または時間領域の特徴を用いてＥＥＧ信号から生成される。次に、熟練した臨床医は、ＥＥＧ変化に基づき神経刺激装置の設定または位置を調節する。好適な実施形態は、以下の２つのＥＥＧチャネル、額の中線（Ｆｐｚ）に照会される左の耳たぶ（Ａ１）とＦｐｚに照会される右の耳たぶ（Ａ２）を組み合わせて測定されるＥＥＧを使用する。次に、２つのＥＥＧ信号は、神経刺激装置治療の有効性を反映する数値指標を算出するのに使用される。治療の開始前に算出される数値指標は、治療に対する反応を予測するのに使用することができる。この方法は、他の電極位置、および機器と薬物治療の両方を含むその他の脳治療方法から得られる他のＥＥＧパラメータ（時間ベースおよび周波数ベースのパラメータを含む）に適用するように拡張することができる。
【００２０】
本発明では、成功した治療は、行動的兆候の緩和または行動側定値の有意義な減少のいずれかを結果的に招くとして、認められた臨床方法において定義される。本発明は、行動臨床評価の改善度を特徴付ける特徴を有する値である指標によって、治療処置に対する反応を予測し査定する。結果として生じる指標は、特定の治療処置の予測および達成される行動上の成功を反映する尺度である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明のこれらのおよびその他の特徴および目的は、添付の図面を参照し読み取るべきである以下の詳細な説明からより十分に理解されるであろう。図面においては、対応する参照符号は、複数の図面全体を通じて対応する部品を指す。
【００２２】
本明細書に記載される発明は、ＥＥＧに明示されるようなニューロン活性の変化を査定することによって、神経および精神障害の治療の有効性を予測し査定する方法である。本発明の特定な実施形態は、刺激電極導線７０（図１）を介して患者１０に接続される神経刺激装置６０から提供される電気刺激の効果を予測し査定するシステムを含む。システムは、以後の処理のために被験者のＥＥＧ信号を捕捉するのに使用されるデータ捕捉ユニット（ＤＡＵ）２０を組み込む。ＤＡＵ２０は通常、一体型のアナログ−デジタル（Ａ−Ｄ）コンバータ２５を有するコンピュータシステムと、被験者１０の頭蓋骨に配置される１セットの電極１５から成る。Ａ／Ｄコンバータは、１セットの表面電極から得られるアナログＥＥＧ信号を、データ演算ユニット（ＤＣＵ）３０のコンピュータによって分析可能なサンプルセットの信号値に変換するために使用される。ＤＣＵ３０は、プロセッサ３５と、ＤＡＵ２０からのサンプル値を受け取る通信装置３６とを組み込む。本実施形態では、ＤＡＵ２０およびＤＣＵ３０のプロセッサは１つであり同一である。しかしながら、別の実施形態では、ＤＡＵ２０はＥＥＧ信号を捕捉し、通信リンクを介して遠隔ＤＣＵ３０にサンプルＥＥＧ信号を送信してもよい。上記通信リンクは、直列または並列データ線、局所または広域ネットワーク、電話線、インターネット、または無線接続であってもよい。査定を実行する臨床医は、キーボード４０および表示装置５０を用いてＤＣＵ３０と通信することができる。
【００２３】
ＥＥＧデータは、表面電極１５を用いて患者の体表面から捕捉される。治療への反応を予測するのに使用されるＥＥＧデータは、治療の開始前に収集される。対照的に、治療の有効性を査定するのに使用されるＥＥＧデータは、治療の開始後に収集される、あるいは、治療前の状態からの変化を定量化する微分パラメータを算出するため治療前データと組み合わされる。電極がすべて毛筋の下に配置されるとき、電極は好ましくはＡｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州、ニュートン）社製のＺｉｐｐｒｅｐ(登録商標)タイプである。電極が毛髪内に配置されるとき、コロジオン（collodion）または物理的拘束のいずれかによって適所に保持されたゴールドカップ型の電極を使用することができる。様々な異なる電極の配置、すなわち、モンタージュを使用することができる。好適な実施形態は、額の中心（Ｆｐｚ）に参照される左の耳たぶ（Ａ１）とＦｐｚに参照される右の耳たぶ（Ａ２）とを組み合わせた電極配置（モンタージュ）を使用し、第１のチャネルのＥＥＧ信号は電極位置Ａ１およびＦｐｚ（Ａ１−Ｆｐｚ）間で観察される電圧であり、第２のチャネルのＥＥＧはＡ２とＦｐｚ（Ａ２−Ｆｐｚ）の電極位置間で観察される電圧である。別の実施形態は、第１のチャネルがＦ７−Ｆｐｚの電極位置間で観察される電圧であり、第２のチャネルのＥＥＧはＦ８−Ｆｐｚの電極位置間で観察される電圧である電極モンタージュを使用する。別の実施形態はＦｐｚ−Ａｔ１、Ｆｐｚ−ＳＭ９４１の単方向性モンタージュを使用するＢＩＳセンサ（Ａｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を用いており、Ａｔ１は目の横の左こめかみに（頬骨の０．７５インチ前方）、ＳＭ９４１はＦｐｚの２．５インチ側方にある。このモンタージュは、頭の左側にあるとして説明されているが、同様に右側にあってもよく、その場合、Ｆｐｚ−Ａｔ２、Ｆｐｚ−ＳＭ９４２と表される。もしくは、基準および単極構造の両方を用い、ＨＨ  Ｊａｓｐｅｒ著、国際１０／２０電極モンタージュシステム、「脳波検査および臨床神経学における１０−２０電極システム国際連盟」、ＥＥＧ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９５８、１０（付録）、３７１〜５ページ、に記載されるような電極位置構造など、任意の構造を採ることができる。
【００２４】
電極１５によって捕捉されたＥＥＧ信号は、ＤＡＵ２０のＤ／Ａコンバータ２５によってサンプル採取され、好ましくは１２８サンプル／秒のサンプリング速度でサンプルデータセットを作製する。サンプルデータセットは、好適な実施形態での分析目的で２秒（２５６サンプル）記録（時期）に分割される。ＤＣＵ３０がＤＡＵ２０からのサンプル値を受領後、ＤＣＵ３０はまず患者の運動、まばたき、電気ノイズなどから生じるアーティファクトに関してサンプルＥＥＧ信号を調査する。検出されたアーティファクトは信号から除去される、あるいはアーティファクトを有する信号の１部がさらなる処理から排除される。不適切なサンプリング周波数（エイリアシング）のため低域周波数で発生する当該信号帯域を超える周波数でのパワーの傾向を低減するために、高域フィルタリングも採用される。
【００２５】
次に、ＤＣＵ３０は、アーティファクトのないＥＥＧデータから１セットのパラメータを算出する。上記パラメータは、パワースペクトルアレイ、バイスペクトルアレイ、高次スペクトルアレイ（トリスペクトルなど）、（米国特許第５２６９３１５号および米国特許第５３０９９２３号に記載されているような）コーダンス、ｚ−変換変数、エントロピーパラメータ、およびテンプレートマッチング、ピーク検出、閾値クロッシング、ゼロクロッシング、およびＨｊｏｒｔｈ記述子を含むがそれらに限定されない時間領域パラメータを含むことができる。上記パラメータ、スペクトル、またはデータのいくつかの側面を定量化するその他を、特徴と称する。ＤＣＵ３０は、被験者の神経機能障害の重症度または神経性症状のレベルを示す一連の特徴および指標をパラメータから算出する。これらの特徴および指標が神経刺激装置６０によって与えられる神経刺激に反応してどのように変化するかを観察することによって、刺激パラメータは神経刺激の効果を調節するように変更することができる。これらの特徴および指標は、表示装置５０上でユーザに表示することができる。ＤＣＵ３０がＤＡＵ２０から遠い実施形態では、結果をＤＡＵ２０上の表示装置に送り返す、ｅメールで患者の主治医に送る、あるいは、安全なウェブページ上で入手可能とすることができる。
−スペクトルアレイの算出−
【００２６】
好適な実施形態では、指標の特徴は、パワースペクトルアレイ、バイスペクトルアレイ、または高次スペクトルアレイ（トリスペクトルなど）のいずれかとして定義されるスペクトルアレイから算出される。パワースペクトルおよびバイスペクトルデータアレイは、周波数領域（フーリエ変換）法および時間領域（自己回帰）法を用いて算出することができる。パワースペクトルアレイまたはパワースペクトルという用語は、パワースペクトル、クロススペクトル、およびコヒーレンスアレイのいずれかまたはすべてを含む。バイスペクトルアレイまたはバイスペクトルという用語は、オートおよびクロスフォーミュレーションの両方に対して、以下のアレイ、複素数三重積、実数三重積、バイスペクトル密度、バイフェーズ、およびバイコヒーレンスアレイのいずれかまたは全部を含む。パワースペクトルアレイは、バイスペクトルアレイ算出の中間ステップとして算出され、指標における特徴として使用されるべきパラメータの派生に利用可能である。パワースペクトルアレイのみが指標を算出するのに使用される場合、演算は、必要なアレイの計算後に終えることができる。周波数方法と時間領域方法の両方をここに示すが、当業者であれば、他の方法も引き出すことができると理解することができる。本発明は、パワースペクトルおよびバイスペクトルアレイを得るすべての演算方法を組み込むことを目的とする。
【００２７】
次に図２を参照しつつ、パワースペクトル（power spectral）、クロススペクトル（cross-spectral）、コヒーレンス（coherence）、オートバイスペクトル（autobispectral）、またはクロス−バイスペクトル（cross- bispectral）アレイを生成する周波数領域ベース手順を説明する。ステップ８０２では、システムは、実行される演算がオートスペクトル演算かクロススペクトル演算かをチェックする。オートバイスペクトル分析は、クロス−バイスペクトル分析の特別なケースなので、異なる対称性の規則を適用する。
【００２８】
ステップ８０４では、システムは、オートバイスペクトル演算を進めるために以下の対称変換を設定する。
【００２９】
【数１】
2008529743.tif 000003
【００３０】
ただし、ｆｓはサンプリング速度で（１２８  ２−秒記録を使用する好適な実施形態では１２８サンプル／秒で、結果的に０．５Ｈｚの周波数分解能を生じる）、ｆ１およびｆ２（周波数１および周波数２とも称する）は、クロススペクトルまたはバイスペクトル演算が実行される周波数ペアを示す。さらに、パワースペクトルおよびオートバイスペクトル演算に関しては、以下に示す。
【００３１】
【数２】
2008529743.tif 000004
【００３２】
Ｘｉ（ｔ）およびＹｉ（ｔ）は、パワーおよびバイスペクトル演算に使用される個々の時系列記録を示す。好適な実施形態では、Ｘｉ（ｔ）およびＹｉ（ｔ）は、異なるチャネルから同時に得られるサンプルＥＥＧ記録である。それらは、同じチャネルからの連続する記録であってもよい。Ｘｉ（ｆ）およびＹｉ（ｆ）は、時系列記録Ｘｉ（ｔ）およびＹｉ（ｔ）のフーリエ変換をそれぞれ示し、ｉは記録番号を示す。
【００３３】
ステップ８０６では、以下の対称変換をクロス−バイスペクトル分析のために付与する。  
【００３４】
【数３】
2008529743.tif 000005
【００３５】
ただし、クロススペクトル分析に関して、Ｘｉ（ｔ）およびＹｉ（ｔ）が個々に引き出された時系列記録を表すことを除き、すべての変数はオートバイスペクトル分析の場合と同じ値を表す。
【００３６】
選択された記録の高速フーリエ変換（ＦＦＴ）Ｘｉ（ｆ）およびＹｉ（ｆ）は、標準的なＩＥＥＥライブラリルーチンまたはその他一般に利用可能なルーチンをステップ８０８で用いて算出される。
【００３７】
ステップ８１０では、各選択記録のパワースペクトルＰＸｉ（ｆ）およびＰＹｉ（ｆ）は、フーリエ変換Ｘｉ（ｆ）およびＹｉ（ｆ）それぞれの各成分の大きさを自乗することによって算出される。
【００３８】
【数４】
2008529743.tif 000006
【００３９】
クロススペクトルアレイＰＸＹ（ｆ）およびコヒーレンスアレイγＸＹ２（ｆ）は以下のように算出することができる。
【００４０】
【数５】
2008529743.tif 000007
【００４１】
ただし、Ｘｉ＊（ｆ）はＸｉ（ｆ）の共役複素数であり、Ｍは記録の数である（好適な実施形態では１２８）。
【００４２】
システムは以下の式を利用することによって、ステップ８１２で平均複素数三重積を算出する。ただし、ｂｃｉ（ｆｉ，ｆ２）は１つの記録からの個々の複素数三重積であり、ＢＣ（ｆｉ，ｆ２）は平均複素数三重積である。
【００４３】
【数６】
2008529743.tif 000008
【００４４】
ただし、Ｙｉ＊（ｆ１＋ｆ２）はＹｉ（ｆ１＋ｆ２）の共役複素数である。
【００４５】
【数７】
2008529743.tif 000009
【００４６】
平均実数三重積は、以下の式を用いることによって、ステップ８１４で算出される。ＰＸｉ（ｆ）およびＰＹｉ（ｆ）は１つの記録からのパワースペクトルであり、ｂｒｉ（ｆ１，ｆ２）は１つの記録からの個々の実数三重積であり、ＢＲ（ｆ１，ｆ２）は平均実数三重積である。
【００４７】
【数８】
2008529743.tif 000010
【００４８】
ＰＹｉは実数値であるため、ＰＹｉ＝ＰＹｉ＊であることに注意。
【００４９】
ステップ８１６では、バイスペクトル密度アレイＢＤ（ｆ１，ｆ２）は以下の式を用いて算出される。
【００５０】
【数９】
2008529743.tif 000011
【００５１】
ステップ８１８では、システムは以下の式を用いてバイフェーズアレイφ（ｆ１，ｆ２）を算出する。
【００５２】
【数１０】
2008529743.tif 000012
【００５３】
ステップ８２０では、システムは以下の式を用いてバイコヒーレンスアレイＲ（ｆｌ，ｆ２）を算出する。
【００５４】
【数１１】
2008529743.tif 000013
【００５５】
ステップ８２２では、システムは、要求されたオート／クロス バイスペクトルアレイをデータ演算ユニット３０に戻す。
【００５６】
次に図３に移り、オート／クロスバイスペクトルアレイを算出するためのパラメータベースの方法について説明する。ステップ９０２、９０４、および９０６では、システムはステップ８０２、８０４、および８０６でそれぞれ上述されたのと同じ方法で、対称変換および時系列記録を設定する。Ｘｉ（ｔ）およびＹｉ（ｔ）のパワースペクトルは、ステップ９０８、９１０、および９１２で推定される。さらに、クロススペクトルとコヒーレンスアレイが算出される。この推定方法は、２つの主要な段階、つまり、自己回帰（ＡＲ）モデル次数選択とＸｉ（ｔ）およびＹｉ（ｔ）のパワースペクトル演算とを含む。ステップ９０８では、システムは以下の式を用いて、２つの自己相関シーケンス｛Ｒ２Ｘ（ｍ）｝および（Ｒ２Ｙ（ｍ））を算出する
【００５７】
【数１２】
2008529743.tif 000014
【００５８】
ただし、Ｍは記録の数であり、Ｎは記録当たりのサンプル数であり（好適な実施形態で、それぞれ１２８と２５６）、Ｌは 可能なＡＲフィルタ次数（好適な実施形態ではＬ＝５０）よりずっと大きい。最終予測誤差、ＦＰＥＸ（ｍ）およびＦＰＥＹ（ｍ）は、ＡＲフィルタの次数を発見するため、ステップ９１０で各自己相関シーケンスでレビンソン回帰関数を実行することによって、すべての次数ｍ＝０、１、２、．．．Ｌに対して算出される。ＦＰＥＸ（ｍ）およびＦＰＥＹ（ｍ）の最小値、ＱＸおよびＱＹの位置は、Ｘｉ（ｔ）およびＹｉ（ｔ）のパワースペクトルのＡＲフィルタの次数として選択される。すなわち、
【００５９】
【数１３】
2008529743.tif 000015
【００６０】
いったんパワースペクトルに対するＡＲフィルタの次数が選択されたら、自己相関シーケンス｛Ｒ２Ｘ（ｍ）｝および｛Ｒ２Ｙ（ｍ）｝は、Ｌの代わりに、それぞれ次数ＱＸおよびＱＹでレビンソン回帰に入力される。回帰から得られる係数、｛ｃｉｘ、ｉ＝０、１、．．．、ＱＸ｝および｛ｃｉＹ、ｉ＝０、１、．．．、ＱＹ｝は、それぞれＸｉ（ｔ）およびＹｉ（ｔ）のパワースペクトルに対するＡＲフィルタの係数である。次に、ステップ９１２では、パワースペクトル ＰＸ（ｆ）およびＰＹ（ｆ）は、係数のフーリエ変換の大きさの自乗によって除算される予測誤差（σＺ２）として算出される。すなわち、
【００６１】
【数１４】
2008529743.tif 000016
【００６２】
同様に、クロススペクトルＰｘｙ（ｆ）は以下のように算出され、
【００６３】
【数１５】
2008529743.tif 000017
【００６４】
コヒーレンスアレイは、上述のようにＰＸ（ｆ）、ＰＹ（ｆ）、およびＰｘｙ（ｆ）から算出される。
【００６５】
システムは、ステップ９１４、９１６、および９１８でオート／クロス実数および複素数三重積を推定する。推定プロセスは以下の２つの主要な段階、次数選択と実数および複素数三重積演算とを含む。ステップ９１４では、三次モーメントの２つのシーケンス、｛Ｒ３Ｘ（τ）｝および｛Ｒ３Ｙ（τ）｝が以下の式を用いて算出される。
【００６６】
【数１６】
2008529743.tif 000018
【００６７】
ただし、ｓ１＝ｍａｘ（１，１−τ）、ｓ２＝ｍｉｎ（Ｎ、Ｎ−τ）、およびＬは可能なＡＲフィルタ次数（たとえば５０）よりずっと大きい。
【００６８】
ステップ９１６では、２つのスーパーマトリクスＴＸおよびＴＹが以下のように形成される。
【００６９】
【数１７】
2008529743.tif 000019
【００７０】
我々がバイスペクトルアレイのＡＲフィルタに関して行った推定から、Ｘｉ（ｔ）およびＹｉ（ｔ）のバイスペクトルアレイのＡＲフィルタの次数ＯｘおよびＯｙは、スーパーマトリクスＴＸおよびＴＹのランクである。したがって、ＯｘおよびＯｙは、特異値分解を用いて選択される。発見された次数で、我々は以下の線形システムの式を解くことによって、バイスペクトルアレイのＡＲフィルタの係数を得る。
【００７１】
【数１８】
2008529743.tif 000020
【００７２】
ただし、歪み（βｚ）と係数（ｂ１ｚ，．．．，ｂＯｚｚ）、ｚ＝Ｘ，Ｙ，は線形システムの式を解くことによって得ることができる。
【００７３】
Ｘｉ（ｔ）およびＹｉ（ｔ）の平均オート／クロス複素数三重積は、ＡＲフィルタ係数（Ｈｚ（ｆ））のフーリエ変換の三重積によって除算された、歪み（βＸβＹβＹ）１／３の三重積の立方根として、ステップ９１８で算出される。すなわち、
【００７４】
【数１９】
2008529743.tif 000021
【００７５】
ＢＲ（ｆ１，ｆ２）は平均オート／クロス実数三重積である。
【００７６】
【数２０】
2008529743.tif 000022
【００７７】
平均オート／クロス複素数および実数三重積を得た後、システムは、ステップ８１６、８１８、８２０と同じようにしてステップ９２０で、バイスペクトル密度、バイフェーズ、およびバイコヒーレンスアレイを算出する。ステップ９２２では、システムは要求されたバイスペクトルアレイをデータ演算ユニット３０に戻す。
【００７８】
−神経刺激の有効性の指標算出−
指標は、スペクトルアレイから算出した特徴を用い、他の周波数および時間領域方法によって構築することができる。好適な実施形態では、上記指標は、神経刺激装置の治療への反応に関連するＥＥＧ変化を定量化するように設計される。上記指標の開発は、 記録前および記録中の神経刺激装置の状態と、治療の進行状況と有効性に関する単独の尺度とともに、神経刺激装置が治療の対象とする特定の病的症状を有する個人からの治療前ＥＥＧデータセットを必要とする。
【００７９】
本実施形態の進展に際し、ＤＢＳ刺激装置を埋め込まれた一連の大鬱病性障害（ＭＤＤ）または強迫性障害（ＯＣＤ）患者からのＥＥＧデータが記録される。患者が目を閉じて意識のある間にＥＥＧ記録が行われる。ＥＥＧデータが、ＤＢＳ刺激（ベースライン記録）の前と、その後の複数のオンオフ刺激装置サイクル間に、電極ペアＡ１−Ｆｐｚ（左大脳半球）およびＡ２−Ｆｐｚ（右大脳半球）が記録される。記録のたびに、被験者は１−１０の段階（すなわち、想像しうる限り１が最悪の気分で１０が最高の気分）で自分の気分と不安度（想像しうる限り１が全く不安がない、１０が最も不安である）を自己報告した。気分および不安スコアは、ＥＥＧから独立した患者の状態の尺度であり、治療（ここでは、神経刺激）による気分の変化は治療の有効性に関する独自の尺度である。気分の査定の動的領域を広げるため、ＥＥＧは刺激装置がオフ（通常、気分が悪化する）とオン（通常、気分が向上する）のときに記録される。チャネルＡ１−ＦｐｚおよびＡ２−Ｆｐｚのそれぞれに関して、上述のように様々なスペクトルアレイが算出され、患者の気分と不安の査定の直前の期間に別個のアレイが算出された。アーティファクトのないＥＥＧの最初の３０秒の２秒記録を用いて、０．５Ｈｚの分解能ですべての周波数に対して平均ＥＥＧスペクトルアレイが算出された。
【００８０】
好適な実施形態では、特徴が、２ＥＥＧチャネル（Ａ１−ＦｐｚおよびＡ２−Ｆｐｚ）で平均を取ったα周波数域（８〜１２Ｈｚ）内の絶対パワーとして構成された。この特徴、すなわち、絶対αパワーは以下の式で算出される。
【００８１】
【数２１】
2008529743.tif 000023
【００８２】
絶対パワーは、各ＥＥＧチャネルに対して別々にα周波数帯域内で合計され、平均αパワーは２チャネルで算出される。絶対αパワーと気分スコアの相関関係は体系的にネガティブであるため、被験者の気分スコアが上がるほど、αパワーは減少する。絶対αパワーと気分スコア間のピアソン線形相関は、統計的に有意である（Ｒ＝−０．８２１、ｐ＝０．０１２）。
【００８３】
好適な実施形態は２チャネルのＥＥＧデータを使用するが、別の実施形態は１つまたは複数のチャネルからのデータを使用することができる。さらに、生体系はある程度変動するため、やや異なる周波数帯域が同等の働きを提供する可能性がある。同様に、他の周波数帯域を使用することができる。
【００８４】
好適な実施形態におけるパワースペクトルアレイから算出されるもう１つの特徴は、左半球と右半球間のα周波数領域（８Ｈｚ≦ｆ≦１２Ｈｚ）での絶対パワーの差である。この特徴、つまり絶対α非対称性、すなわち、大脳半球間の差異は以下の式で算出される。
【００８５】
【数２２】
2008529743.tif 000024
【００８６】
分析後、患者の絶対α非対称性が気分スコアと相互に関連付けられると判定された。双方向性差異を算出するもう１つの方法が、相対パワー非対称性である。左および右チャネルの絶対αパワーを当該周波数（この場合、０．５〜２０Ｈｚ）帯域でのそれぞれの総パワーで割ると、ＥＥＧパワーレベル全体の変化に対するデータが標準化され、気分スコアとの相関性が高まる。各チャネルの標準化されたαパワーは相対αパワーと称され、左と右の相対αパワー間の差異は相対α非対称性である。このパラメータは、左半球の相対αパワー（すなわち、ＥＥＧチャネル Ａ１−Ｆｐｚから算出された）から右半球の相対αパワー（すなわち、ＥＥＧチャネルＡ２−Ｆｐｚから算出された）を引くことで算出される。
【００８７】
【数２３】
2008529743.tif 000025
【００８８】
相対αパワーの大脳半球間差異と気分スコアとの相関関係は体系的にポジティブであるため、被験者の気分が良くなるほど、頭の右側の相対αパワーに対する頭の左側の相対αパワーは増大する。相対α非対称性と対応するＭＤＤでの気分スコア間のピアソン線形相関（Ｒ）は０．８３８（ｐ＜０．００１）である。ＭＤＤおよびＯＣＤ患者を合わせた患者群では、相対α非対称性の変化と気分スコアとの相関関係はＲ＝０．７６６で、病因とは関係しない。さらなる発見は、同一期間において、相対α非対称性の変化が不安スコアと逆の相関を有する（Ｒ＝−０．６０５、ｐ＜０．０２）ことであり、この関係は個人および病因全体で一致する（ＭＤＤおよびＯＣＤ）。繰り返すが、好適な実施形態は２チャネルのＥＥＧデータを使用するが、別の実施形態は１つまたは複数のチャネルを含むことができる。さらに、生体系はある程度変動するため、やや異なる周波数帯域が同等の働きをする可能性がある。同様に、他の周波数帯域を使用することができる。
【００８９】
指標は、一次方程式の形をとるように明示されることが多い。当業者であれば、非一次方程式または神経網などの別の形もとることができることが理解できる。好適な実施形態では、指標は以下の一般的な形式をとる。
【００９０】
【数２４】
2008529743.tif 000026
【００９１】
ただし、ｃ０は定数であり、｛Ｆｉ，ｉ＝ｌ，２，．．．，ｐ｝は特徴のセットであり、｛ｃｉ、ｉ＝１，２，．．．，ｐ｝は特徴に対応する係数のセットであり、ｐは特徴の数である。
【００９２】
気分の変化に影響を及ぼす神経刺激の有効性を追跡する指標は、以下のようにして算出することができる。
【００９３】
【数２５】
2008529743.tif 000027
【００９４】
ここで、ｃ０およびｃ１は、ＩｎｄｅｘＭｏｏｄ＿１の範囲が、有効性が高まるほど低減するという特徴Ｆ１（たとえば、絶対αパワー）（負の相関関係）に関して０（最も有効でない状態）から１００（最も有効な状態）の間になるように定義される。この例を引き出すのに使用されるデータベースに基づくと、ｍｉｎ（Ｆ１）＝１２２．９でｍａｘ（Ｆ１）＝１９１．９であり、結果的にｃ０＝２７８．１２でｃ１＝−１．４５となる。αパワーと気分スコアとの高い相関関係（Ｒ＝−０．８２１、ｐ＝０．０１２）が示すように、ＩｎｄｅｘＭｏｏｄ＿１は気分の状態に敏感な尺度である。
【００９５】
気分の変化に影響を及ぼす神経刺激の有効性を定量化するもう１つの指標は、以下のように相対α非対称性を用いて算出することができる。
【００９６】
【数２６】
2008529743.tif 000028
【００９７】
繰り返すが、ｃ０およびｃ１は、ＩｎｄｅｘＭｏｏｄ＿２の範囲が、有効性が増すほど高まるという特徴Ｆ１（たとえば、相対α非対称性）（正の相関関係）に関して０（最も有効でない状態）から１００（最も有効な状態）の間になるように定義される。これらの結果を引き出すのに使用されるデータセットでは、ｍｉｎ（Ｆ１）＝−０．０４８でｍａｘ（Ｆ１）＝０．０６８であり、結果的にｃ０＝４１．３７９でｃ１＝８６２．０６９となる。相対αパワーの大脳半球間差異と気分スコア間の高い相関関係が示すように、ＩｎｄｅｘＭｏｏｄ＿２は気分の状態に敏感な尺度である。２つの実施形態で定数ｃ０およびｃ１の形式の違いは、Ｆ１と気分スコア間の相関関係の兆候（正対負）によることに注意されたい。ｃ０およびｃ１の値が単に倍率であるという単独の特徴の場合、ｃ０＝０およびｃ１＝１ならば、単独の特徴を構成する指標の値は、特徴それ自体の値であることに注意すべきである。上述の式と同じ一般的な式を用いて、複数の特徴を備える指標を実行することもできる。先の説明は大脳半球間ＥＥＧチャネルから引き出される指標に特有であるが、特徴は１つまたは複数の単方向性ＥＥＧチャネル、および双方向性ＥＥＧチャネルのモンタージュから算出することができる。指標は、単方向性および双方向性特徴の両方を組み合わせて構成することもできる。
【００９８】
異なる周波数帯域からの特徴も使用することができる。たとえば、予備的な開発の試みでは、いずれかの半球から算出されるθ帯域（４〜８Ｈｚ）での相対パワーは、患者の気分スコアと逆相関を有することが判定された。したがって、気分スコアの別の指標は、Ｆ１＝相対θパワー、ｍｉｎ（Ｆ１）＝０．００５、およびｍａｘ （Ｆ１）＝０．３１０を用いて計算することができる。
【００９９】
【数２７】
2008529743.tif 000029
【０１００】
この説明はパワースペクトルアレイから得られる指標に特有のものだが、この方法には限定されない。バイスペクトルアレイ（すなわち、バイスペクトル、複素数三重積、実数三重積、バイフェーズ、およびバイコヒーレンス、オートおよびクロスフォーミュレーションの両方に対するすべてのもの）、ならびにクロススペクトルおよびコヒーレンスアレイの様々な周波数帯域から算出することができる。中央値、標準偏差および分散、パーセンタイル値、特定周波数によって境界を示される領域内の絶対パワー、相対パワー（特定周波数によって境界を示される領域内の総パワーのパーセンテージである絶対パワー）、神経網、フラクタルスペクトル分析、エントロピーや複雑性などの情報論から得られる尺度、およびその他の当業者にとって既知な統計的尺度、といった特徴を引き出すために、他の方法を使用することができる。特徴は、パターンまたはテンプレートマッチングなどの各種時間領域分析方法から引き出すこともできる。特徴は、期間中の特定の状態の有無、あるいは、特定の状態が特定の期間中に満たされる程度（たとえば、パワーまたはバイスペクトルアレイの特定周波数帯域におけるパワーが閾値未満である、最近の期間内の時間の割合）を定量化することができる。特定の状況または信号の種類の検出器を、２つ以上の異なる状態を有する特徴または指標として使用することもできる。
【０１０１】
算出された指標は患者の神経または精神状態を反映するため、これらの指標は、治療に対する患者の反応を予測するのに使用することができる。上述の実施形態では、Ｒｅｌａｔｉｖｅ＿Ａｌｐｈａ＿Ａｓｙｍｍｅｔｒｙのベースライン値（すなわち、治療前データで算出された）は、治療に対する患者の反応の可能性を示す。Ｒｅｌａｔｉｖｅ＿Ａｌｐｈａ＿Ａｓｙｍｍｅｔｒｙの大きさは、治療に対する反応の程度を予測する。
【０１０２】
演算された指標または特徴は、患者の神経または精神状態を反映する。上述の実施形態では、様々なＩｎｄｅｘＭｏｏｄ＿ｉ（ｉ＝１、２、３）は気分スコアによって定量化されるように、患者の気分の尺度である。したがって、本発明は、ＩｎｄｅｘＭｏｏｄ＿ｉが最大値まで上昇するように治療パラメータを変更することによって特定の治療様式を最適化するために利用される。神経刺激（ＤＢＳおよびＶＮＳ）の場合、治療パラメータは刺激信号の振幅、周波数、極性、およびパルス幅と、選択された刺激電極のサブセットを含む。他の治療様式に関しては、治療パラメータは、用量（薬物治療）、刺激電圧（ＥＣＴ）、および電界強度（ＴＭＳ）を含むことができる。
【０１０３】
本発明のシステムおよび方法は、神経刺激の治療の有効性を観察する。本発明は治療から生じる神経活動の変化を観察するため、特定の治療様式には限定されない。したがって、本発明は、薬物治療、電気ショック療法、および経頭蓋磁気刺激を含むがそれらに限定されない他の種類の治療の有効性をも観察するために使用することができる。
【０１０４】
−感度と特定性を向上する試験方法−
本発明の感度と特定性は、差別試験方法を使用して高めることができる。差別試験方法は、２つ以上の連続する査定を用い、査定毎に査定値と実際値間の試験距離の値の変化を分析する。査定は一般的に、睡眠などの各種状況下や精神的作業などのストレッサーの影響下で行われ、これらがベースライン査定と比較される。痴呆、鬱病、ＯＣＤ、およびその他の神経疾患を抱える患者は、差別試験方法において正常な被験者とは異なるＥＥＧ反応を示す。本明細書では、この得られた指標の性能を高めるために使用可能ないくつかの差別試験方法を説明する。好ましくは、試験距離が、ＥＥＧスペクトルアレイおよび別のパラメータから得られる指標であり、ここではＩＮＤＥＸとして示す。
【０１０５】
ある差別試験方法は、刺激装置がオンのときとオフのときの患者の変動する反応を利用する。電極は最初に、目を開けた、あるいは閉じた状態で静かに座っているように指示された被験者に貼り付けられる。ベースライン査定は神経刺激装置６０がオフの状態で行われ、ＤＡＵ２０がＥＥＧのセグメントを捕捉し、分析のためにそれをＤＣＵ３０に送信する。概して、数分間のセグメントが、ＩＮＤＥＸ値を算出するために使用される。ＩＮＤＥＸの第１の値（ＩＮＤＥＸｓｔｉｍ＿ｏｆｆと称する）が、ＥＥＧのセグメントからＤＣＵ３０によって算出される。次に、神経刺激装置６０がオンにされ、ＥＥＧの第２のセグメントがＤＡＵ２０によって捕捉され、分析のためにＤＣＵ３０に送信される。ＩＮＤＥＸの第２の値（ＩＮＤＥＸｓｔｉｍ＿ｏｎと称する）が、第２の査定の期間に捕捉されたＥＥＧからＤＣＵ３０によって算出される。この後者の査定期間は、神経刺激装置６０がオンにされたとき、あるいは一定期間のオン後オフにされたときであってもよい。アーティファクトに関して捕捉されたデータを調査し、分析から検知されたアーティファクトを除去する、あるいは、捕捉されたデータのアーティファクト部分を排除することは、ＩＮＤＥＸ値の演算に欠かせない部分である。これらの２つの査定時間、ＩＮＤＥＸｓｔｉｍ＿ｏｎとＩＮＤＥＸｓｔｉｍ＿ｏｆｆで得られるＩＮＤＥＸ値の差は、治療の有効性を定量化するのに使用可能な指標を構成する。たとえば、相対α非対称性と気分スコア間の相関関係は、ベースライン（刺激装置オフ）から刺激装置がオンのとき、あるいはオン後にオフになったときの以後の期間との相対α非対称性の変動を比較することにより向上させることができる。ＭＤＤにおける相対α非対称性の変化は、同一期間内の気分スコアの変化と高い相関性を有する（Ｒ＝０．８７２、ｐ＜０．００１）。この関係は、刺激モード（双極刺激、単極刺激、および刺激装置オフ）と関係しない。この差別方法は、異なる刺激信号周波数（反復周波数）、パルス幅、パルス振幅およびデューティサイクル、導線の選択、および刺激装置信号の極性といった異なる制御設定での神経刺激装置によるＩＮＤＥＸ値を比較することにより拡大可能である。
【０１０６】
別の試験方法は、被験者が目を開けた状態で得られたＥＥＧから算出されるＩＮＤＥＸの第１の値と、被験者が目を閉じた状態で得られたＥＥＧから算出されるＩＮＤＥＸの第２の値との差を算出する。神経刺激装置６０は、査定中のいずれかの時点でオンであってもオフであってもよい。電極１５は最初に、目を開けた状態で静かに座っているように指示された被験者に貼り付けられる。ＥＥＧのセグメントがＤＡＵ２０によって捕捉され、分析のためにＤＣＵ３０に送信される。通常、数分間のセグメントが、ＩＮＤＥＸ値を算出するのに使用される。次に、被験者は目を閉じた状態で静かに座っているように指示され、ＥＥＧの第２のセグメントがＤＡＵ２０によって捕捉され、分析のためにＤＣＵ３０に送信される。ＤＣＵ３０は、ＩＮＤＥＸｅｙｅｓ＿ｏｐｅｎおよびＩＮＤＥＸｅｙｅｓ＿ｃｌｏｓｅｄとして称される捕捉データの第１および第２の期間におけるＩＮＤＥＸ値を算出する。アーティファクトに関して捕捉されたデータを調査し、分析から検知されたアーティファクトを除去する、あるいは、捕捉されたデータのアーティファクト部分を排除することは、ＩＮＤＥＸ値の演算に欠かせない部分である。ＩＮＤＥＸｅｙｅ＿ｏｐｅｎとＩＮＤＥＸｅｙｅｓ＿ｃｌｏｓｅｄ間の数値的差異は、治療の有効性を定量化するのに使用可能な指標を構成する。神経刺激装置がオフの状態で捕捉された治療前ＥＥＧのセグメントの場合、ＩＮＤＥＸｅｙｅ＿ｏｐｅｎとＩＮＤＥＸｅｙｅｓ＿ｃｌｏｓｅｄ間の数値的差異は、治療に対する反応を予測するのに使用可能な指標を構成する。
【０１０７】
第３の差別試験方法は、被験者がリラックスした状態で捕捉されたＥＥＧから算出されるＩＮＤＥＸの第１の値と、被験者が暗算課題に取り組んでいる間に捕捉されたＥＥＧから算出されるＩＮＤＥＸの第２の値との差を算出する。神経刺激装置６０が、査定中のいずれかの時点でオンであってもオフであってもよい。記録期間の両方で目を開けておくように被験者に指示することができる。もしくは、記録期間の両方で目を閉じておくように被験者に指示することができるが、これは、選択可能な暗算課題に限定することができる。暗算課題は、試験される患者群にとって普遍ではない特別な訓練や教育レベルを必要としない、十分難しいが一般的であるように選定された単純な課題または１組の課題であってもよい。２つの課題の例は暗算の足し算と引き算であり、小切手帳を清算したり、１００から逆に３ずつ引いて数えたり、２つの日付の間の日数を計算したりするのに必要とされる。最初に、電極１５が、静かに座っているように指示された被験者に貼り付けられる。ＥＥＧのセグメントがＤＡＵ２０によって捕捉され、分析のためにＤＣＵ３０に送信される。ここでも、数分間のセグメントが、ＩＮＤＥＸ値の算出に使用される。次に、被験者は暗算課題で所与の指示を与えられてから、課題を完了するように要求される。暗算中に、ＥＥＧの第２のセグメントがＤＡＵ２０によって捕捉される。その後、捕捉されたデータが分析のためにＤＣＵ３０に送信される。ＤＣＵ３０は、ＩＮＤＥＸｂａｓｅｌｉｎｅおよびＩＮＤＥＸｔａｓｋと称される、捕捉されたデータの第１および第２の期間の両方のＩＮＤＥＸ値を算出する。ＩＮＤＥＸｔａｓｋとＩＮＤＥＸｂａｓｅｌｉｎｅ間の数値的差異は、治療の有効性の定量化に利用可能な指標を構成する。神経刺激装置をオフにして捕捉された治療前ＥＥＧのセグメントの場合、ＩＮＤＥＸｔａｓｋとＩＮＤＥＸｂａｓｅｌｉｎｅ間の数値的差異は、治療に対する反応を予測するのに使用可能な指標を構成する。
【０１０８】
−最大の治療効果を得るための神経刺激装置パラメータの自動調節−
ＥＥＧ状態のベースライン尺度は、神経刺激装置が動作不能になったときの治療の有効性の指標を算出することによって査定することができる。この値は、様々な神経刺激装置パラメータ（設定）で算出される指標と比較することができる。最大の治療効果、したがって、最適な神経刺激装置パラメータは、対応するＩｎｄｅｘ値およびベースラインＩｎｄｅｘ値間の差を最大化したパラメータに一致する。Ｉｎｄｅｘ値は神経刺激装置の有効性の一変量の尺度であるため、制御信号はＤＣＵ３０から神経刺激装置６０に提供することができる。この制御信号は、様々な神経刺激装置パラメータを制御するのに使用することができる。神経刺激装置の設定の様々な組み合わせは、設定毎に算出されるＤＣＵ３０とＩｎｄｅｘ値とによって自動的に選択することができる。最適な神経刺激装置のパラメータは、指標が指標のベースライン（神経刺激装置オフ）値から最大の差を有するパラメータとなるように決定される。次に、ＤＣＵ３０が、最適と決定されたパラメータを用いて自身を構成するように神経刺激装置に命令する。
【０１０９】
概して、神経刺激装置は、しばしば連続的に調整可能である４つ以上のパラメータを有する。したがって、パラメータの組み合わせの数は非常に多い。指標の局所的最大値を発見しつつ（最大の治療効果が最大有効ＩＮＤＥＸ値で得られると推定する）、調査されるパラメータの組み合わせの数を低減するために、様々な方策を採用することができる。たとえば、最初にすべてのパラメータが名目値で設定され、次にその範囲で１つのパラメータが調整される。ＤＣＵ３０は、ベースラインからの最大ＩＮＤＥＸ差を生じるパラメータ値を記録する。このプロセスは、全パラメータで繰り返される。プロセスの最後で、神経刺激装置６０は、各パラメータを最適な設定にするＤＣＵ３０によって構成される。指標の別の実施形態では、指標の局所的最低値を生じる設定が、所望されるかもしれない。本明細書に記載される発明は、治療法として神経刺激を使用する。しかしながら、同じ発明を、医薬品の投与、電気ショック療法、および経頭蓋磁気刺激などの他の方法に使用することができる。前者の場合、薬物、投与量、または投与方法を変更させることができ、後者の２つではショックのパラメータを変更させることができる。
【０１１０】
上述の発明を好適な実施形態を参照して説明したが、当業者にとっては様々な変更や改造が可能である。そのような変更や改造は、添付の請求項の範囲に入ると意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】本発明のシステムのブロック図である。
【図２】本発明のパワースペクトルおよびオート／クロスバイスペクトルアレイの演算方法のフローチャートである。
【図３】本発明のパワースペクトルおよびオート／クロスバイスペクトルアレイの別の演算方法のフローチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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