(57)【要約】本発明は、固相合成、反応混合物の精製、クロマトグラフ分離手順などのためのビーズ状架橋高積載容量ポリマーの合成に関する。したがって、本発明は、ポリマービーズまたはそれに結合した化学実体に対して親和性を有する分子実体を単離するために使用することができる。該ビーズ状ポリマーマトリックスは、置換されていてもよいポリ（アミノアルキレン）を、逆相懸濁重合条件または逆相乳化重合条件下、≧２の官能価の架橋単位で架橋することによって形成することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換されていてもよいポリ（アミノアルキレン）を、逆相懸濁重合条件または逆相乳化重合条件下、架橋することによって形成される式Ｉ：
【化１】
2008510022.tif 000013
〔式中、Ａは、≧２の官能価の架橋単位であり、
ただし、ポリ（アミノアルキレン）がポリ（アリルアミン）である場合、全ての窒素の少なくとも１％が置換され、および、ポリ（アミノアルキレン）がポリ（ビニルアミン）である場合、Ａは、（ａ）式（ＣＨ２）ｒ（式中、ｒは、２〜１０の整数である）で示されるポリメチレン、または（ｂ）置換されていてもよいキシリレン、または（ｃ）式（ＣＨ２）ｓ（式中、ｓは、２〜５の整数である）で示されるポリメチレンによって結合したジイミン、または（ｄ）置換されていてもよいキシリレン、または（ｅ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２またはＣＨ２ＣＨＣＨ２ＯＨではない〕
で示されるビーズ状ポリマーマトリックス。
【請求項２】
上記ポリ（アミノアルキレン）は、式ＩＩ：
【化２】
2008510022.tif 000014
〔式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、および置換されていてもよいアシル基からなる群から選択され、
ｎは、０〜１０の数であり、
ｍは、３〜１５０００の数であり、
ｏは、０または１の数である〕
で示される、請求項１に記載のビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）マトリックス。
【請求項３】
ポリ（アミノアルキレン）は、置換されていてもよいポリ（アミノメチレン）、置換されていてもよいポリビニルアミン、または置換ポリ（アリルアミン）である、請求項１に記載のビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）。
【請求項４】
ポリ（アミノアルキレン）窒素は、１〜２５％、または２５％超〜５０％、または５０％超〜７５％、または７５％超〜１００％の画分が置換されている、請求項１〜３のいずれかに記載のビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）。
【請求項５】
ポリ（アミノアルキレン）は、ポリ（アミノメチレン）、ポリ（ビニルアミン）、またはポリ（アリルアミン）であり、該ポリ（アミノアルキレン）の窒素は、１〜２０％、または２０％超〜４０％、または４０％超〜６０％、または６０％超〜８０％、または８０％超〜１００％の画分が置換されている、請求項１〜３のいずれかに記載のビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）。
【請求項６】
架橋単位Ａは、ポリ（アミノアルキレン）と、式ＩＩＩ：
ＡＸｑ        式ＩＩＩ
〔式中、Ａは、飽和または不飽和の脂肪族および／または芳香族であるか、または飽和および／または不飽和の脂肪族および芳香族フラグメントの両方から構成され、および必要に応じてヘテロ原子（例えば、ケイ素、窒素、リン、酸素、または硫黄）を含有し、
Ｘは、反応性基であり、
ｑは、反応性基の数、例えば、２、３、４、５、または６であり、
ただし、ポリ（アミノアルキレン）がポリ（ビニルアミン）である場合、ＡＸｑは、
（ａ）一般式（２）：
【化３】
2008510022.tif 000015
（式中、Ｘは、ＢｒまたはＩを示し、およびｎ’は、２〜１０の整数を示す）
で示される二臭化または二ヨウ化ポリメチレン、または
（ｂ）一般式（３）：
【化４】
2008510022.tif 000016
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、およびＲ’は、Ｈ、メチル基、エチル基、またはハロゲン原子を示す）
で示されるｐ−ジハロゲン化キシリレン、または
（ｃ）アルキル置換第１級アミノ基と結合し得る多官能性架橋剤としての、その核置換誘導体、または
（ｄ）一般式（４）：
【化５】
2008510022.tif 000017
（式中、ｍは、２〜５の整数を示す）
で示されるポリメチレンジアルデヒド、または
（ｅ）一般式（５）：
【化６】
2008510022.tif 000018
（式中、ｌは、０または１〜２０の整数を示し、およびＲ’は、Ｈ、メチル基、エチル基、またはハロゲン原子を示す）
で示される分子内ベンゼン核を有するジアルデヒド、または
（ｆ）エピクロロヒドリン
ではない〕
で示される架橋分子とを反応させることによって得られる、請求項１〜５のいずれかに記載のビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）マトリックス。
【請求項７】
Ａは、２〜２００個の炭素原子および必要に応じて１〜１００個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を有する脂肪族またはアルキルアリール基であり、好ましくは１０〜１００個の炭素原子および必要に応じて２〜５０個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を有する脂肪族またはアルキルアリール基である、請求項６に記載のビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）マトリックス。
【請求項８】
架橋分子ＡＸｑは、
ａ）エチレンジブロミド、プロピレンジブロミド、ブチレンジブロミド、キシリレンジブロミド、エチレングリコールジトシレート、ジエチレングリコールジクロリド、トリエチレングリコールジクロリド、ポリエチレングリコールジクロリド、エピクロロヒドリン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、トリエチレングリコールジグリシジルエーテル、多分散ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、例えば、（エチレンオキシド）１０、ジグリシジルエーテル、（エチレンオキシド）１５、ジグリシジルエーテル（エチレンオキシド）２０、ジグリシジルエーテル、エトキシル化トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、エトキシル化ジペンタエリスリトールヘキサグリシジルエーテル（ただし、ＡＸｑがエチレンジブロミド、プロピレンジブロミド、ブチレンジブロミド、キシリレンジブロミドである場合、ポリ（アミノアルキレン）は、置換されていてもよいポリビニルアミンではない）、
ｂ）エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジアシレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、エトキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート、エトキシル化ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート、またはＪｅｆｆａｍｉｎｅジアクリレート、
ｃ）１，６−ヘキサンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、または１，４−フェニレンジイソシアネート、または
ｄ）ホルムアルデヒド、グリオキサール、スクシンアルデヒド、グルタルアルデヒド、１，４−ジホルミルベンゼン、１，４−ジアセチルベンゼン、ポリエチレングリコールジ（ホルミルメチル）エーテル（ただし、架橋工程に続いてイミンがアミンに還元される）
である、請求項６または７に記載のビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）マトリックス。
【請求項９】
式ＩＶ：
【化７】
2008510022.tif 000019
〔式中、ｎは、０〜１０の数であり、
ｍは、３〜１５０００の数であり、
ｏは、０または１の数であり、
ｐは、＞０かつ＜ｍの数であり、
Ｙは、ヘテロ原子または水素対であり、および
Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよい飽和または不飽和アルキル基、置換されていてもよい飽和または不飽和アシル基、および置換されていてもよいアリール基からなる群から選択される〕
で示される、ラジカル反応性基Ｒ４Ｒ’’’Ｃ＝ＣＲ’’−ＣＹを有する分子を、ラジカル重合することによって得られる、ビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）マトリックス。
【請求項１０】
ラジカル重合によって得られる請求項９に記載のビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）マトリックスであって、該ポリ（アミノアルキレン）は、ポリ（アミノメチレン）、ポリビニルアミン、またはポリ（アリルアミン）を含んでなる、マトリックス。
【請求項１１】
ラジカル重合によって得られる請求項９または１０に記載のビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）マトリックスであって、反応性基Ｒ４Ｒ’’’Ｃ＝ＣＲ’’−ＣＹは、アクリロイル、メタクリロイル、エタクリロイル、またはアリルである、マトリックス。
【請求項１２】
ａ）式ＩＩで示されるポリ（アミノアルキレン）および式ＩＩＩで示される架橋分子を提供する工程、
ｂ）ビーズ化条件下、ポリ（アミノアルキレン）および架橋分子を反応させる工程、および
ｃ）請求項１〜１１のいずれかに記載のビーズ状架橋ポリマーマトリックスを得る工程
を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載のビーズ状架橋ポリマーマトリックスの製造方法。
【請求項１３】
ａ）式ＩＶで示される化合物およびラジカル開始剤を提供する工程、
ｂ）ラジカル重合条件下およびビーズ化条件下、工程ａ）で提供された反応混合物を反応させる工程、
ｃ）請求項１〜１１のいずれかに記載のビーズ状架橋ポリマーマトリックスを得る工程
を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載のビーズ状架橋ポリマーマトリックスの製造方法。
【請求項１４】
界面活性剤、および／または溶媒、および／または非混和相を、反応混合物に提供する工程、およびビーズ形成および架橋が可能な温度にて、攪拌下または超音波照射条件下、反応混合物を反応させる工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも幾つかのアミノ基を、重合工程およびビーズ化工程後、式Ｖ：
【化８】
2008510022.tif 000020
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、および請求項１〜１１のいずれかに記載のポリマーマトリックスのアミノ基と、アルキル化剤またはアシル化剤とを反応させることによって形成された有機基から選択される〕
の官能基ＮＲ６Ｒ７に変換する工程をさらに含む請求項１２〜１４のいずれかに記載の方法によって得られる、複数の置換アミノ基を含んでなるポリマーマトリックス。
【請求項１６】
望ましくない化合物（好ましくはカルボニルおよび／またはスルホニル化合物）を、化学的実体の混合物を含んでなる組成物から除去するための、固定化試薬、例えば、酸化剤、またはアルキル化剤、または錯化剤（例えば、ホスフィン）のための支持体としての、置換されていてもよい第１級アミンおよび第２級アミン（好ましくは置換されていてもよい第１級アミン）からなる群から選択される複数の官能基を含んでなる顆粒状またはビーズ状架橋ポリマーマトリックスの使用。
【請求項１７】
所望されない化合物（好ましくはカルボニルおよび／またはスルホニル化合物）を、化学的実体の混合物を含んでなる組成物から除去するための、請求項１〜１１および１５のいずれかに記載のポリマーマトリックスの使用。
【請求項１８】
有機分子合成用支持体としての、請求項１〜１１および１５のいずれかに記載のポリマーマトリックスの使用。
【請求項１９】
コンビナトリアル化学ライブラリーを製造する場合の支持体としての、複数の請求項１〜１１および１５のいずれかに記載のポリマーマトリックスの使用。
【請求項２０】
化学的実体のライブラリーを製造する場合の支持体としての、複数の請求項１〜１１および１５のいずれかに記載のポリマーマトリックスの使用。
【請求項２１】
薬剤分子、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、またはＲＮＡの合成用支持体としての、請求項１〜１１および１５のいずれかに記載のポリマーマトリックスの使用。
【請求項２２】
固相酵素反応用支持体としての、請求項１〜１１および１５のいずれかに記載のポリマーマトリックスの使用。
【請求項２３】
生体分子、例えば、タンパク質、酵素、または他の生化学的活性実体のタンパク質固定化のための、請求項１〜１１および１５のいずれかに記載のポリマーマトリックスの使用。
【請求項２４】
所望の標的化合物のクロマトグラフ分離または精製（親和性精製を含む）のための、請求項１〜１１および１５のいずれかに記載のポリマーマトリックスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固相合成、反応混合物の精製、クロマトグラフ分離手順などのための、ビーズ状架橋高積載（loading）容量ポリマーの合成に関する。したがって、本発明は、ポリマービーズに対して親和性を有する分子実体、またはポリマービーズに結合した化学的実体を単離するために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
固相化学技術の興味および重要性は、数十年の間、迅速に発展してきた。その使用の初期の研究は、アミノ酸またはヌクレオチドのオリゴマー、またはペプチドのような他の化学的構築ブロックの非天然オリゴマーの合成に集中していた［Ｇｅｙｓｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、３、３９７（１９９３年）；Ｅｇｈｏｌｍら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１４、１８９５（１９９２年）；Ｓｉｍｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９、９３６７（１９９２年）］。近年になって、非オリゴマー小分子のライブラリー合成が、激しい研究活動の領域となってきている［Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、２９９５（１９９５年）］。
【０００３】
化学品を製造するための全てのアプローチにおいて、固相であろうと溶液相であろうと、高積載容量、迅速精製、および単離が必要とされる。固相技術は、反応媒体からの生成物の分離の容易性、および容量分析を用いるビーズの取扱性などの利点を提供する。固相技術の制限には、反応スケールの制限、しばしばビーズが低容量であること、生成物の検証の必要性、および固相合成に固有の反応性の低下が含まれる。溶液相合成技術は、制限されないスケールの利点を有する。溶液相合成の主な制限は、特に複雑な生成物が得られる場合の、反応混合物からの反応生成物の単離または精製である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明のポリマービーズ合成支持体およびポリマービーズ除去機能の使用は、この制限を大部分解消し得る。この概念を裏付ける理論的根拠は、高官能基密度、およびその基本的な概念において、多量の他の官能基に容易に変換されることから非常に多用途であるアミノ官能基、を含有する本樹脂である。
【０００５】
米国特許ＵＳ４，６０５，７０１は、架橋モノアリルアミンホモポリマーを開示する。
１９８６年３月１３日付けで公開された特開昭６１−０５１００７号公報は、架橋ポリビニルアミンを開示する。
国際公開ＷＯ０３／０８５０３は、膨張性の、易架橋性の、本質的に直鎖状のポリマーおよびその使用を開示する。
国際公開ＷＯ００／５５２５８は、混合ベッドイオン交換吸収剤ポリマー組成物を開示する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のビーズ状ポリマーマトリックスは、化学または生化学合成、ペプチド合成、オリゴヌクレオチド合成、オリゴ糖合成、触媒反応用途、親和性クロマトグラフィー、医薬用途における不溶性支持体として、酵素の固定化に、および化学物質部分（例えば、カルボニル部分または酸塩化物など）の除去に利用することができる。
【０００７】
コンビナトリアルライブラリーの概念の使用による化合物の化学合成は、新規治療薬および診断薬の有力候補を開発する方法に重要な影響を有する。コンビナトリアル化学は、非常に多くの構造的に異なる化合物を、費用的に好適な、および時間効率的な様式で、同等の反応条件下、製造する技術である。その後、化合物は、高性能スクリーニングアッセイによる生物学的試験に導入され得る。
【０００８】
例えば、有機または生物有機反応における、試薬支持体としての本発明のポリマーマトリックスの使用は、生成物および試薬の単離を容易にし、および、例えば、所望されない副生成物の除去などの他の利点を有する。
【０００９】
また、高官能基密度、好ましくは第１級アミンまたはその誘導体を含んでなるポリマーマトリックスを含んでなる官能性表面も提供される。当該官能基は、固相合成試薬、リンカー、スペーサー、中間体または最終生成物のための結合部位である。
【００１０】
一局面において、置換されていてもよいポリ（アミノアルキレン）を、逆相懸濁重合条件または逆相乳化重合条件下、架橋することによって形成される式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2008510022.tif 000002
〔式中、Ａは、≧２の官能価の架橋単位であり、
ただし、ポリ（アミノアルキレン）がポリ（アリルアミン）である場合、全ての窒素の少なくとも１％が置換され、および、
ポリ（アミノアルキレン）がポリ（ビニルアミン）である場合、Ａは、
（ａ）式（ＣＨ２）ｒ（式中、ｒは、２〜１０の整数である）で示されるポリメチレン、または
（ｂ）置換されていてもよいキシリレン、または
（ｃ）式（ＣＨ２）ｓ（式中、ｓは、２〜５の整数である）で示されるポリメチレンによって結合したジイミン、または
（ｄ）置換されていてもよいキシリレンによって結合したジイミン、または
（ｅ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２またはＣＨ２ＣＨＣＨ２ＯＨではない〕
で示されるビーズ状ポリマーマトリックスが提供される。
【００１２】
別の局面において、式ＩＶ：
【００１３】
【化２】
2008510022.tif 000003
〔式中、ｎは、０〜１０の数であり、
ｍは、３〜１５０００の数であり、
ｏは、０または１の数であり、
ｐは、＞０かつ＜ｍの数であり、
Ｙは、ヘテロ原子または水素対であり、および
Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよい飽和または不飽和アルキル基、置換されていてもよい飽和または不飽和アシル基、および置換されていてもよいアリール基からなる群から選択される〕
で示される、ラジカル反応性基Ｒ４Ｒ’’’Ｃ＝ＣＲ’’Ｃ＝Ｙを有する分子のラジカル重合によって得られる、ビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）マトリックスが提供される。
【００１４】
上記ビーズ状架橋マトリックスの使用および製造方法も、本発明にしたがって提供される。
上記ビーズ状架橋マトリックスの製造方法としては、ラジカル重合方法が挙げられる。
【００１５】
ポリマーマトリックスがラジカル重合方法によって製造される場合、本発明にしたがって、複数の置換アミノ基を含んでなるポリマーマトリックスがさらに提供される。ここで、該ポリマーマトリックスは、（重合工程およびビーズ化工程後）、少なくとも幾つかのアミノ基を、式Ｖ：
【００１６】
【化３】
2008510022.tif 000004
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、および本発明のポリマーマトリックスのアミノ基と、アルキル化剤またはアシル化剤とを反応させることによって形成された有機基から選択される〕
の官能基ＮＲ６Ｒ７に変換するさらなる工程を組み合わせた、本明細書に開示されるラジカル重合方法によって得られる。
【００１７】
〔定義〕
逆相乳化重合：「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ」第３版、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｏｄｉａｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ、１９９１年、ＩＳＢＮ  ０−４７１−６１０２０−８を参照のこと。
逆相懸濁重合：「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｉｏｎ」第３版、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｏｄｉａｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ、１９９１年、ＩＳＢＮ  ０−４７１−６１０２０−８を参照のこと。
【００１８】
用語「飽和または不飽和アルキル基」および「飽和または不飽和脂肪族基」は、一以上の不飽和炭素原子対を有する脂肪族基を意味することが意図されている。その例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、アリル、ブチル、ｉ−ブチルなどである。
用語「アルキル基」は、飽和脂肪族基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルなどを意味することが意図されている。
用語「アリール基」は、一以上の環を有する芳香族基、例えば、フェニル、ナフチルなどを意味することが意図されている。
用語「アリールアルキル基」は、アリール基を有するアルキル基、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルなどを意味することが意図されている。
用語「アシル基」は、式：Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは、置換されていてもよい飽和または不飽和アルキル基および置換されていてもよいアリール基などからなる群から選択される）で示される基を意味することが意図されている。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、アクリロイル、ブタノイル、ｉ−ブタノイル、エトキシアセチル、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ナフトイル、ニコチノイルなどである。
アルキル基は、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和アラルキル基は、典型的に１〜１０個の炭素原子を有し、および飽和または不飽和アシル基は、典型的に１〜１０個の炭素原子を有する。該基は、必要に応じて１〜４個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄を有する。
用語「置換されていてもよい」は、対象となる基が一以上の置換基を有し得ることを意味することが意図されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
一実施態様において、置換されていてもよいポリ（アミノアルキレン）は、式ＩＩ：
【００２０】
【化４】
2008510022.tif 000005
〔式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、および置換されていてもよいアシル基からなる群から選択され、
ｎは、０〜１０の整数、例えば０〜４、例えば０〜２、例えば０または１であり、
ｍは、３〜１５０００の整数、例えば５〜１５０００の整数、例えば５０〜１００００の整数、例えば１００〜１００００の整数、例えば１００〜８０００の整数、例えば１００〜７０００の整数、例えば１００〜６０００の整数、例えば１００〜５０００の整数、例えば１００〜４５００の整数、例えば１００〜４０００の整数、例えば１００〜３５００の整数、例えば１００〜３０００の整数、例えば１００〜２０００の整数、例えば１００〜１５００の整数、例えば１００〜１０００の整数、例えば１００〜５００の整数、例えば５００〜１００００の整数、例えば１０００〜１００００の整数、例えば１５００〜１００００の整数、例えば２０００〜１００００の整数、例えば２５００〜１００００の整数、例えば３０００〜１００００の整数、例えば３５００〜１００００の整数、例えば４０００〜１００００の整数、例えば４５００〜１００００の整数、例えば５０００〜１００００の整数、例えば５５００〜１００００の整数、例えば６０００〜１００００の整数、例えば６５００〜１００００の整数、例えば７０００〜１００００の整数、例えば７５００〜１００００の整数、例えば８０００〜１００００の整数、例えば９０００〜１００００の整数、例えば９５００〜１００００の整数、例えば５００〜１０００の整数、例えば１０００〜１５００の整数、例えば１５００〜２０００の整数、例えば２０００〜２５００の整数、例えば２５００〜３０００の整数、例えば３０００〜３５００の整数、例えば３５００〜４０００の整数、例えば４０００〜４５００の整数、例えば４５００〜５０００の整数、例えば５０００〜５５００の整数、例えば５５００〜６０００の整数、例えば６０００〜６５００の整数、例えば６５００〜７０００の整数、例えば７０００〜７５００の整数、例えば７５００〜８０００の整数、例えば８０００〜８５００の整数、例えば８５００〜９０００の整数、例えば９０００〜９５００の整数、例えば９５００〜１００００の整数、例えば１０００〜２０００の整数、例えば２０００〜３０００の整数、例えば３０００〜４０００の整数、例えば４０００〜５０００の整数、例えば５０００〜６０００の整数、例えば６０００〜７０００の整数、例えば７０００〜８０００の整数、例えば８０００〜９０００の整数、例えば１０００〜５０００の整数、例えば２５００〜７５００の整数、例えば２００〜２５０の整数、例えば９５０〜１１５０の整数、例えば７５００〜８５００であり、および
ｏは、０または１、例えば０または１である〕
で示され得る。
【００２１】
整数ｍは、平均重合度を示し、および材料のバッチについての平均分子量を有するポリ（アミノアルキレン）種に対応する値である。
【００２２】
一実施態様において、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル基およびアシル基からなる群から選択される。
【００２３】
別の実施態様において、ＲおよびＲ’は、独立して、１〜１５個の炭素原子を有し、必要に応じて１〜４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を有する、飽和または不飽和脂肪族基、飽和または不飽和アリールアルキル基、および１〜１５個の炭素原子を有し、必要に応じて１〜４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を有する飽和または不飽和アシル基からなる群から選択される。
【００２４】
ＲおよびＲ’は、好ましくは独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、アリル、ブチル、ｉ−ブチル、エトキシエチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ナフチル、ホルミル、アセチル、プロパノイル、アクリロイル、ブタノイル、ｉ−ブタノイル、エトキシアセチル、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ナフトイル、およびニコチノイルからなる群から選択される。
【００２５】
好ましい実施態様において、ポリ（アミノアルキレン）は、上記に挙げた、置換されていてもよいポリ（アミノメチレン）、置換されていてもよいポリビニルアミン、または置換ポリ（アリルアミン）である。
【００２６】
好ましくは、ポリ（アミノアルキレン）がポリ（アリルアミン）である場合、全窒素の少なくとも２％、例えば、少なくとも５％、例えば８％、例えば１０％、例えば１５％、例えば２０％、例えば３０％、例えば４０％、例えば５０％、例えば６０％、例えば７０％、例えば８０％、例えば９０％、例えば９５％、例えば本質的に全窒素、が置換される。また、窒素置換度は、例えば１％〜２５％、２５％〜５０％、５０％〜７５％、および７５％〜１００％であり得る。
【００２７】
ポリ（アミノアルキレン）がポリ（アリルアミン）ではない場合、窒素は、置換されていてもよい。
【００２８】
一実施態様において、ポリ（アミノアルキレン）がポリ（アミノメチレン）、ポリ（ビニルアミン）、またはポリ（アリルアミン）である場合、ビーズ状架橋ポリマーの窒素の一部、例えば、全窒素の１％〜２０％、例えば２０％〜４０％、例えば４０％〜６０％、例えば６０％〜８０％、例えば８０％〜１００％、が置換される。
【００２９】
式Ｉで示されるビーズ状ポリマーマトリックスが、置換されていてもよいポリ（アミノアルキレン）を、逆相懸濁重合条件または逆相乳化重合条件下、架橋することによって得られる場合、架橋単位Ａは、２以上の官能価を有し、および、好ましくはポリ（アミノアルキレン）と、式ＩＩＩ：
ＡＸｑ        式ＩＩＩ
〔式中、Ａは、飽和または不飽和の脂肪族または芳香族であるか、または飽和および／または不飽和の脂肪族および芳香族フラグメントの両方から構成され、および必要に応じてヘテロ原子（例えば、ケイ素、窒素、リン、酸素、または硫黄）を含有し、
Ｘは、反応性基であり、
ｑは、反応性基の数、例えば２〜１０など、好ましくは２、３、４、５、または６であり、
ただし、ポリ（アミノアルキレン）がポリ（ビニルアミン）である場合、ＡＸｑは、
（ａ）一般式（２）：
【化５】
2008510022.tif 000006
（式中、Ｘは、ＢｒまたはＩを示し、およびｎ’は、２〜１０の整数を示す）
で示される二臭化または二ヨウ化ポリメチレン、または
（ｂ）一般式（３）：
【化６】
2008510022.tif 000007
（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、およびＲ’は、Ｈ、メチル基、エチル基、またはハロゲン原子を示す）
で示されるｐ−ジハロゲン化キシリレン、または
（ｃ）アルキルで置換されていてもよい第１級アミノ基と結合し得るその核置換誘導体、または
（ｄ）一般式（４）
【００３０】
【化７】
2008510022.tif 000008
（式中、ｍは、２〜５の整数を示す）
で示されるポリメチレンジアルデヒド、または
（ｅ）一般式（５）：
【００３１】
【化８】
2008510022.tif 000009
（式中、ｌは、０または１〜２０の整数を示し、およびＲ’は、Ｈ、メチル基、エチル基、またはハロゲン原子を示す）
で示される分子内ベンゼン核を有するジアルデヒド、または
（ｆ）エピクロロヒドリン
ではない〕
で示される架橋分子とを反応させることによって得られる。
【００３２】
Ａは、好ましくは、２〜２００個の炭素原子および必要に応じて１〜１００個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を有する脂肪族基またはアルキルアリール基であり、好ましくは１０〜１００個の炭素原子および必要に応じて２〜５０個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を有する脂肪族またはアルキルアリール基である。
【００３３】
Ａは、好ましくは、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，４−ブテニレン、１，５−ペンチレン、１，６−ヘキシレン、ｏ−キシリレン、ｐ−キシリレン、オキシジエチル、トリ（エチレンオキシド）ジイル、テトラ（エチレンオキシド）ジイル、ペンタ（エチレンオキシド）ジイル、ヘキサ（エチレンオキシド）ジイル、ヘプタ（エチレンオキシド）ジイル、オクタ（エチレンオキシド）、ノナ（エチレンオキシド）ジイル、デカ（エチレンオキシド）ジイル、および多分散ポリ（エチレンオキシド）ジイル、例えば、（エチレンオキシド）１０ジイル、多分散（エチレンオキシド）１５ジイル、多分散（エチレンオキシド）２０ジイル、多分散（エチレンオキシド）２５ジイル、多分散（エチレンオキシド）３０ジイル、多分散（エチレンオキシド）４０ジイル、および多分散（エチレンオキシド）４５ジイルからなる群から選択され、またはＡは、上記で定義した基の一以上のメンバー（それらの任意の組合せを含む）を含んでなる。
【００３４】
式ＩＩＩで示される反応性基Ｘは、好ましくはＳＮ２脱離基、マイケル受容体、イソシアネートおよび還元アミノ化を受け得るカルボニル基（ただし、架橋工程に続いてイミンがアミンに還元される）からなる反応性基の群から選択される反応性基である。
【００３５】
式ＩＩＩで示される反応性基ＸがＳＮ２脱離基である場合、好ましい例としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、またはエポキシドが挙げられる。
式ＩＩＩで示される反応性基Ｘがマイケル受容体である場合、好ましい例としては、アクリレート、メタクリレート、エタクリレート、またはアクリルアミドが挙げられる。
ここで、式ＩＩＩで示される反応性基Ｘは、脂肪族または芳香族分子の構成成分である。
【００３６】
式ＩＩＩで示される反応性基Ｘが還元アミノ化を受け得るカルボニル基（ただし、架橋工程に続いてイミンがアミンに還元される）である場合、好ましい例としては、アルデヒドおよびケトンが挙げられる。
【００３７】
好ましくは、イミンをアミンに変換するために使用される還元剤は、ホウ化水素（例えば、ホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウム）、またはアルミニウム水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド）を含む。
【００３８】
ＡＸｑの例としては、限定されないが、ＳＮ２脱離基化合物、例えば、エチレンジブロミド、プロピレンジブロミド、ブチレンジブロミド、キシリレンジブロミド、エチレングリコールジトシレート、ジエチレングリコールジクロリド、トリエチレングリコールジクロリド、ポリエチレングリコールジクロリド、エピクロロヒドリン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、トリエチレングリコールジグリシジルエーテル、多分散ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、例えば、（エチレンオキシド）１０ジグリシジルエーテル、（エチレンオキシド）１５ジグリシジルエーテル、（エチレンオキシド）２０ジグリシジルエーテル、エトキシル化トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、エトキシル化ジペンタエリスリトールヘキサグリシジルエーテルなど、ただし、ＡＸｑがエチレンジブロミド、プロピレンジブロミド、ブチレンジブロミド、キシリレンジブロミドである場合、ポリ（アミノアルキレン）は、置換されていてもよいポリビニルアミンではない；マイケル受容体、例えば、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジアシレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、エトキシル化トリメチロールプロパントリアクリレート、エトキシル化ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート、またはＪｅｆｆａｍｉｎｅジアクリレートなど；イソシアネート、例えば、１，６−ヘキサンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート、および１，４−フェニレンジイソシアネートなど；およびカルボニル化合物（ただし、架橋工程に続いてイミンがアミンに還元される）、例えば、ホルムアルデヒド、グリオキサール、スクシンアルデヒド、グルタルアルデヒド、１，４−ジホルミルベンゼン、１，４−ジアセチルベンゼン、ポリエチレングリコールジ（ホルミルメチル）エーテルなどが挙げられる。
【００３９】
本発明が式ＩＶ：
【００４０】
【化９】
2008510022.tif 000010
〔式中、ｎは、０〜１０の数であり、
ｍは、３〜５００００の数、例えば、３〜１５０００の数であり、
ｏは、０または１の数であり、
ｐは、＞０かつ＜ｍの数であり、
Ｙは、ヘテロ原子または水素原子対であり、および
Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、置換されていてもよい飽和または不飽和アルキル基、置換されていてもよい飽和または不飽和アシル基、および置換されていてもよいアリール基からなる群から選択される〕
で示される、ラジカル反応性基Ｒ４Ｒ’’’Ｃ＝ＣＲ’’Ｃ＝Ｙを有する分子の、ラジカル重合によって得られるビーズ状架橋ポリ（アミノアルキレン）マトリックスに関する場合、ｎは、それらと独立して、好ましくは０〜１０の整数、例えば０〜４、例えば０〜２、例えば０または１である。
【００４１】
ｍは、好ましくは、多分散ポリ（アミノアルキレン）の平均分子量を示す３〜１５０００の整数；例えば５〜１５０００の整数、例えば５０〜１００００の整数、例えば１００〜１００００の整数、例えば１００〜８０００の整数、例えば１００〜７０００の整数、例えば１００〜６０００の整数、例えば１００〜５０００の整数、例えば１００〜４５００の整数、例えば１００〜４０００の整数、例えば１００〜３５００の整数、例えば１００〜３０００の整数、例えば１００〜２０００の整数、例えば１００〜１５００の整数、例えば１００〜１０００の整数、例えば１００〜５００の整数、例えば５００〜１００００の整数、例えば１０００〜１００００の整数、例えば１５００〜１００００の整数、例えば２０００〜１００００の整数、例えば２５００〜１００００の整数、例えば３０００〜１００００の整数、例えば３５００〜１００００の整数、例えば４０００〜１００００の整数、例えば４５００〜１００００の整数、例えば５０００〜１００００の整数、例えば５５００〜１００００の整数、例えば６０００〜１００００の整数、例えば６５００〜１００００の整数、例えば７０００〜１００００の整数、例えば７５００〜１００００の整数、例えば８０００〜１００００の整数、例えば９０００〜１００００の整数、例えば９５００〜１００００の整数、例えば５００〜１０００の整数、例えば１０００〜１５００の整数、例えば１５００〜２０００の整数、例えば２０００〜２５００の整数、例えば２５００〜３０００の整数、例えば３０００〜３５００の整数、例えば３５００〜４０００の整数、例えば４０００〜４５００の整数、例えば４５００〜５０００の整数、例えば５０００〜５５００の整数、例えば５５００〜６０００の整数、例えば６０００〜６５００の整数、例えば６５００〜７０００の整数、例えば７０００〜７５００の整数、例えば７５００〜８０００の整数、例えば８０００〜８５００の整数、例えば８５００〜９０００の整数、例えば９０００〜９５００の整数、例えば９５００〜１００００の整数、例えば１０００〜２０００の整数、例えば２０００〜３０００の整数、例えば３０００〜４０００の整数、例えば４０００〜５０００の整数、例えば５０００〜６０００の整数、例えば６０００〜７０００の整数、例えば７０００〜８０００の整数、例えば８０００〜９０００の整数、例えば１０００〜５０００の整数、例えば２５００〜７５００の整数、例えば２００〜２５０の整数、例えば９５０〜１１５０の整数、例えば７５００〜８５００の整数である。
【００４２】
上記と独立して、ポリマー鎖当たりの反応性基の数は、０．０１ｍ＜ｐ＜ｍ、例えば０．０５ｍ＜ｐ＜０．８０ｍ、例えば０．０５ｍ＜ｐ＜０．７０ｍ、例えば０．０５ｍ＜ｐ＜０．６０ｍ、例えば０．０５ｍ＜ｐ＜０．５０ｍ、例えば０．０５ｍ＜ｐ＜０．４０ｍ、例えば０．０５ｍ＜ｐ＜０．３０ｍ、例えば０．０５ｍ＜ｐ＜０．２０ｍ、例えば０．１ｍ＜ｐ＜０．８０ｍ、例えば０．１ｍ＜ｐ＜０．７０ｍ、例えば０．１ｍ＜ｐ＜０．６０ｍ、例えば０．１ｍ＜ｐ＜０．５０ｍ、例えば０．１ｍ＜ｐ＜０．４０ｍ、例えば０．１ｍ＜ｐ＜０．３０ｍ、例えば０．１ｍ＜ｐ＜０．２ｍ、例えば０．２ｍ＜ｐ＜０．３ｍ、例えば０．３ｍ＜ｐ＜０．４ｍ、例えば０．４ｍ＜ｐ＜０．５ｍ、例えば０．５ｍ＜ｐ＜０．６ｍ、例えば０．６ｍ＜ｐ＜０．７ｍ、例えば０．７ｍ＜ｐ＜０．８ｍ、例えば０．８ｍ＜ｐ＜０．９ｍ、例えば０．９ｍ＜ｐ＜ｍの範囲である。
【００４３】
立体配置Ｙは、任意のヘテロ原子、例えば、酸素原子、硫黄原子、または水素原子対など、好ましくは酸素原子であり得る。
【００４４】
式ＩＶにおいて、Ｒ５は、好ましくは、独立して、水素またはホルミルからなる群から選択され、およびＲ’’、Ｒ’’’、およびＲ４は独立して、好ましくは水素、アルキル基、アラルキル基およびアリール基からなる群から選択される。例えば、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、１〜１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪族基、１〜１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和アラルキル基、および１〜１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和アリール基からなる群から選択することができる（これらの基は、必要に応じて１〜４個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄を有する）。
【００４５】
一実施態様において、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ４、およびＲ５は、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、アリル、ブチル、ｉ−ブチル、エトキシエチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ナフチル、ホルミル、アセチル、プロパノイル、アクリロイル、ブタノイル、Ｉ−ブタノイル、エトキシアセチル、ベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ナフトイル、またはニコチニルである。反応性基Ｒ４Ｒ’’’Ｃ＝ＣＲ’’−ＣＹの好ましい例は、アクリロイル、メタクリロイル、エタクリロイル、およびアリルである。
【００４６】
ラジカル重合によって得られるポリ（アミノアルキレン）は、好ましくはポリ（アミノメチレン）、ポリビニルアミン、またはポリ（アリルアミン）を含んでなるか、またはこれらからなる。
【００４７】
また、本発明は、上記ビーズ状架橋ポリマーマトリックスの製造方法に関する。本発明のビーズ状架橋ポリマーマトリックスは、例えば、懸濁重合条件下、ポリアミンまたはその誘導体（例えば、置換ポリアミン）を、多官能性架橋剤と反応させることによって製造することができる。ポリアミンは、ポリ（アミノメチレン）、ポリ（アミノエチレン）、またはポリアリルアミン、またはそれらの誘導体であり得る。多官能性架橋剤は、例えば、ポリエポキシド、ポリハライド、ポリイソシアネートまたはポリ（マイケル受容体）であり得る。
【００４８】
一実施態様において、ポリアミンおよび多官能性架橋剤を混合し、そして、好ましくは界面活性剤を添加する。必要に応じて、溶媒、例えば、水、エチレングリコール、ジエチレングリコール、またはジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物を添加する。次いで、この混合物を、反応混合物が不溶であるか、または本質的に不溶である媒体を含有する反応器に添加する。反応器に攪拌装置を設置して、連続相中に分散した反応相の小滴を効率的に形成させる。必要に応じて、界面活性剤を、反応性モノマー相中に添加する代わりに、連続相に添加することができる。温度を、適度な反応速度および反応時間に至るように調整する。必要に応じて、触媒、例えば、塩基成分（例えば、トリエチルアミンまたは水酸化ナトリウム）または求核触媒（例えば、ヨウ化物）を、反応系に添加することができる。
小滴が十分な機械的強度の固体粒子に変換されたとき、反応混合物をろ過し、生成物を収集し、および溶媒で洗浄して、連続相、残留出発材料、副生成物、および他の汚染物質を除去する。
【００４９】
したがって、一実施態様において、式ＩＩで示されるポリ（アミノアルキレン）および式ＩＩＩで示される架橋分子を提供する工程、
ビーズ化条件下、ポリ（アミノアルキレン）および架橋分子を反応させる工程、および
本発明のビーズ状架橋ポリマーマトリックスを得る工程
を含む、本発明のビーズ状架橋ポリマーマトリックスの製造方法が提供される。
【００５０】
好ましくは、式ＩＩで示される化合物を、必要に応じて溶媒の存在下、式ＩＩＩで示される化合物と混合する。界面活性剤は、混合モノマー相中または連続相中のいずれかに存在する。その後、この混合物を、攪拌または超音波照射しながら、反応性混合物と非混和性の液体に添加する。添加は、好ましくは、ビーズ形成および架橋が迅速であることを確保する反応体の特定比率および反応温度を必要とする。必要に応じて、求核触媒または塩基触媒も存在させることができる。
【００５１】
式ＩＩの窒素と式ＩＩＩのＸとのモル比によって定義される反応体の化学量論（ｍｏｌ  Ｎ／ｍｏｌ  Ｘ）は、好ましくは５００〜０．１、例えば４００〜０．２、例えば３００〜０．３、例えば２００〜０．４、例えば１００〜０．５、例えば８０〜０．６、例えば７０〜０．７、例えば６０〜０．８、例えば５０〜０．９の範囲である。
【００５２】
架橋およびビーズ化方法は、非溶媒下、または溶媒の存在下、例えば、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、またはアセトニトリル、またはそれらの混合物中で、行う。
【００５３】
反応溶液の濃度は、５〜９０％、例えば１０〜８０％、例えば２０〜６０％であり得る。
攪拌回転数は、好ましくは１〜２０００ｒｐｍ、例えば５０〜１０００ｒｐｍ、例えば１００〜８００ｒｐｍ、例えば１００〜６００ｒｐｍ、例えば１００〜５００ｒｐｍの攪拌回転数である。
【００５４】
非混和性液体は、好ましくは、石油画分、脂肪族油、天然脂肪またはトリグリセリド、芳香族溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン、フッ素化溶媒）、またはそれらの混合物である。
【００５５】
反応相と非混和性液体との比率は、１０：１〜１：１０、例えば５：１〜１：５、例えば２：１〜１：２、または２：１〜１：１００、または４：５〜１：７５または１：２〜１：３０である。
【００５６】
任意の求核触媒は、塩、例えば、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、または臭化テトラブチルアンモニウムであり得る。
任意の塩基触媒は、アルカリ化合物、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、または水酸化テトラブチルアンモニウムであり得る。
【００５７】
任意の界面活性剤は、好ましくは、以下からなる群から選択される：
負電荷界面活性剤、例えば、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルスルホン酸ナトリウム、デシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなど；
中性界面活性剤、例えば、エトキシル化脂肪族アルコール、エトキシル化アルキルフェノール、アルキルフェノール、炭水化物誘導エステル、例えば、ソルビタンラウレート、両親媒性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコールメタクリレートとラウリルアクリレートまたはトリアルキルシリルアルキルメタクリレートとのコポリマー、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、またはホモポリマー、例えば、ポリ酢酸ビニルまたは完全または部分加水分解ポリ酢酸ビニルなど；および
正電荷界面活性剤、例えば、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラヘプチルトリメチルアンモニウム、または臭化テトラブチルアンモニウムなど。
【００５８】
反応温度は、−２０℃〜１５０℃、例えば２０℃〜１００℃、例えば４０℃〜８０℃の任意の温度であり得る。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、本発明のビーズ状架橋ポリマーマトリックスを製造するためのラジカル重合が提供される。この方法における使用のために、ポリアミンまたはその誘導体は、ラジカル重合によって反応可能な化学基を含んでなる。ラジカル活性出発材料を、本質的に上記のビーズ形成条件に付す。かくして、材料を、溶媒（例えば、水、エチレングリコール、ジエチレングリコール、またはジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物）中に溶解させる。好ましくは、界面活性剤および／またはラジカル開始剤またはラジカル開始系を、反応混合物または連続系に添加する。次いで、この混合物を、反応混合物が不溶であるか、または本質的に不溶である媒体を含有する反応器に添加する。反応器に攪拌装置を設置して、連続相中に分散した反応相の小滴を効率的に形成させる。温度を、適度な反応速度および反応時間に至るように調整する。小滴が所望の機械的強度の架橋粒子に変換されたとき、生成物をろ過により収集し、および溶媒で洗浄して、連続相、残留出発材料、副生成物、および他の汚染物質を除去する。
【００６０】
ラジカル重合性ポリアミン反応体は、例えば、ポリアミンまたはその誘導体のアクリル化、メタクリル化、エタクリル化、マレアミド化、またはアリル化によって、製造することができる。ラジカル重合性ポリアミンを製造するのに適当な試薬としては、例えば、塩化アクリロイル、塩化メタクリロイル、無水メタクリル酸、塩化エタクリロイル、無水マレイン酸、および塩化アリルが挙げられる。ラジカル重合性ポリアミンは、必要に応じて溶媒（例えば、塩化メチレン、またはトルエン）の存在下、さらに必要に応じて触媒（例えば、塩基化合物、例えばアミン、例えばトリエチルアミン）の存在下、反応体を混合することによって、製造される。反応が完了したとき、必要に応じて添加した溶媒および／または触媒を除去し、および生成物を、上記のようにラジカル重合に使用することができる。
【００６１】
したがって、本発明のこの局面において、式ＩＶで示される化合物およびラジカル開始剤を提供する工程、
ラジカル重合条件下およびビーズ化条件下、工程ａ）で提供された反応混合物を反応させる工程、
本発明のビーズ状架橋ポリマーマトリックスを得る工程
を含む、ビーズ状架橋ポリマーマトリックスの製造方法が提供される。
【００６２】
該方法は、界面活性剤、および／または溶媒、および／または非混和相を、反応混合物に提供する工程、およびビーズ形成および架橋が可能な温度にて、攪拌下または超音波照射条件下、反応混合物を反応させる工程をさらに含む。必要に応じて、界面活性剤は、非混和性相に添加される。
【００６３】
ラジカル重合開始剤は、好ましくはラジカル重合方法を開始させるために使用され得る。開始剤の例としては、ペルオキシド（例えば、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、またはペルオキソ二硫酸テトラブチルアンモニウム）、ヒドロペルオキシド（例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）、アゾ化合物（例えば、アゾイソブチロニトリル）、混合開始剤系（例えば、ペルオキソ二硫酸アンモニウムと二亜硫酸ナトリウムとの混合物、またはペルオキソ二硫酸アンモニウムとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノエタンとの混合物、またはペルオキソ二硫酸アンモニウムとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノエタンと二亜硫酸ナトリウムとの混合物）が挙げられる。
【００６４】
反応温度、反応溶液の濃度、攪拌回転数、溶媒、非混和性液体、界面活性剤、および反応相と非混和性液体との比率は、上記の通りである。
【００６５】
ポリマーマトリックスがラジカル重合方法によって製造される場合、本発明にしたがって、複数の置換アミノ基を含んでなるポリマーマトリックスがさらに提供される。ここで、該ポリマーマトリックスは、（重合工程およびビーズ化工程後）、少なくとも幾つかのアミノ基を、式Ｖ：
【００６６】
【化１０】
2008510022.tif 000011
〔式中、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈまたは本発明のポリマーマトリックスのアミノ基と、アルキル化剤またはアシル化剤とを反応させることによって形成された有機基である〕
の官能基ＮＲ６Ｒ７に変換するさらなる工程を組み合わせた、上記ラジカル重合方法によって得られる。
【００６７】
アルキル化剤は、好ましくはハロゲン化アルキルまたはハロゲン化置換アルキル、アルキルスルホネートまたは置換アルキルスルホネート、エポキシドまたはマイケル求電子試薬である。
【００６８】
置換されていてもよいハロゲン化アルキルの形態のアルキル化剤の例としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、クロロ酢酸、塩化ベンジル、臭化ベンジル、臭化メチルベンジル、臭化メトキシベンジル、または臭化ニトロベンジルが挙げられる。
アルキルスルホネートまたは置換アルキルスルホネートの形態のアルキル化剤の例としては、メチルメタンスルホネート、メチルトリフルオロメタンスルホネート、またはメチルｐ−トルエンスルホネートが挙げられる。
エポキシドの形態のアルキル化剤の例としては、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、またはそれらのグリシドール誘導体が挙げられる。
マイケル求電子試薬の例としては、アクリル酸メチルおよびアクリル酸エチルが挙げられる。
【００６９】
アシル化剤は、好ましくは
（ａ）縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）によって活性化されていてもよい、活性化されていてもよいカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、メルカプト酢酸、３−メルカプトプロパン酸、チオ乳酸、保護アミノ酸、例えば、Ｎ−（フルオレニルオキシメチルカルボニル）グリシンまたはＮ−（ベンジルオキシカルボニル）アラニン、またはＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン、またはそれらの誘導体、
（ｂ）活性化カルボン酸、例えば、無水酢酸、塩化アセチル、酢酸エチル、塩化ベンゾイル、
（ｃ）炭酸誘導体、例えば、メチルクロロホーメート、ｔ−ブチルクロロホーメート、ベンジルクロロホーメート、またはジフェニルカーボネート、または
（ｄ）ヘテロアレン、例えば、エチルイソシアネート、フェニルイソシアネート、エチルイソチオシアネート、またはフェニルイソチオシアネートである。
【００７０】
本発明のポリマーマトリックスは、好ましくは、約０．５〜約３３ｍｍｏｌ／ｇ、例えば１〜２０ｍｍｏｌ／ｇ、例えば２〜１５ｍｍｏｌ／ｇ、例えば２〜１０ｍｍｏｌ／ｇ、例えば２〜８ｍｍｏｌ／ｇ、例えば２〜６ｍｍｏｌ／ｇ、例えば２〜４ｍｍｏｌ／ｇ、例えば４〜１５ｍｍｏｌ／ｇ、例えば６〜１５ｍｍｏｌ／ｇ、例えば８〜１５ｍｍｏｌ／ｇ、例えば１０〜１５ｍｍｏｌ／ｇ、例えば１２〜１５ｍｍｏｌ／ｇ、例えば２〜６ｍｍｏｌ／ｇ、例えば６〜１０ｍｍｏｌ／ｇ、例えば１０〜１４ｍｍｏｌ／ｇ、例えば１４〜１８ｍｍｏｌ／ｇの範囲の官能基の積載量を有する。
【００７１】
本発明のポリマーマトリックスは、好ましくは、１ｍＬ／ｇ〜３０ｍＬ／ｇ、例えば１ｍＬ／ｇ〜２０ｍＬ／ｇ、例えば２ｍＬ／ｇ〜１５ｍＬ／ｇ、例えば３ｍＬ／ｇ〜１０ｍＬ／ｇ、例えば２ｍＬ／ｇ〜１２ｍＬ／ｇ、例えば２ｍＬ／ｇ〜１０ｍＬ／ｇ、例えば２ｍＬ／ｇ〜８ｍＬ／ｇ、例えば２ｍＬ／ｇ〜６ｍＬ／ｇ、例えば２ｍＬ／ｇ〜４ｍＬ／ｇ、例えば４ｍＬ／ｇ〜２０ｍＬ／ｇ、例えば６ｍＬ／ｇ〜２０ｍＬ／ｇ、例えば８ｍＬ／ｇ〜２０ｍＬ／ｇ、例えば１０ｍＬ／ｇ〜２０ｍＬ／ｇ、例えば１２ｍＬ／ｇ〜２０ｍＬ／ｇ、例えば１４ｍＬ／ｇ〜２０ｍＬ／ｇ、例えば１６ｍＬ／ｇ〜２０ｍＬ／ｇ、例えば１８ｍＬ／ｇ〜２０ｍＬ／ｇ、例えば２ｍＬ／ｇ〜６ｍＬ／ｇ、例えば６ｍＬ／ｇ〜１０ｍＬ／ｇ、例えば１０ｍＬ／ｇ〜１４ｍＬ／ｇ、例えば１４ｍＬ／ｇ〜１８ｍＬ／ｇの範囲の水性液体（水を含む）中の膨潤を有する。
【００７２】
本発明のビーズ状または顆粒状ポリマーマトリックス、または複数のビーズ状架橋ポリマーマトリックスを含んでなる組成物は、好ましくは０．０１μｍ〜１５００μｍの範囲の平均粒径、例えば１０〜１０００μｍの範囲の平均粒径、例えば１００〜５００μｍの範囲の平均粒径、例えば約２００μｍ、例えば約３００μｍ、例えば約４００μｍの平均粒径を有する。
【００７３】
また、本発明は、所望されない化合物を、化学的実体の混合物を含んでなる組成物から除去するための、置換されていてもよい第１級アミンおよび第２級アミン（好ましくは置換されていてもよい第１級アミン）から選択される複数の官能基を含んでなるビーズ状または顆粒状架橋ポリマーマトリックスの使用に関する。所望されない化合物は、官能性アミン基と反応可能である。
【００７４】
一実施態様において、本発明は、所望されない化合物（好ましくはカルボニルおよび／またはスルホニル化合物）を、化学的実体の混合物を含んでなる組成物から除去するための、固定化試薬、例えば、酸化剤、またはアルキル化剤、または錯化剤（例えば、ホスフィン）用の支持体としての、置換されていてもよい第１級アミンおよび第２級アミン（好ましくは置換されていてもよい第１級アミン）からなる群から選択される複数の官能基を含んでなる顆粒状またはビーズ状架橋ポリマーマトリックスの使用に関する。
【００７５】
また、所望されない化合物を、化学的実体の混合物を含んでなる組成物から除去するための、上記のような本発明のポリマーマトリックスの使用が提供される。
【００７６】
所望されない化合物は、例えば、有機金属反応において生成され得るが、該使用は、このような反応に限定されない。
【００７７】
除去される所望されない化合物は、好ましくはカルボニル基および／またはスルホニル基を含んでなる。このような化合物の例としては、限定されないが、有機酸、酸塩化物、塩化スルホニル、ケトン、アルデヒド、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【００７８】
また、本発明は、カルボニル化合物（例えば、酸塩化物など）を、このようなカルボニル化合物を含有する混合物から除去するための、置換されていてもよい第１級アミンおよび第２級アミン（好ましくは置換されていてもよい第１級アミン）から選択される複数の官能基を含んでなるビーズ状または顆粒状架橋ポリマーマトリックスの使用に関する。所望されない化合物は、官能性アミン基と反応可能である。
【００７９】
また、有機分子合成用支持体としての、上記ような本発明のポリマーマトリックスの使用、または複数の異なる化学的実体を含んでなるコンビナトリアル化学ライブラリー製造用支持体としての、複数のこのようなマトリックスの使用が提供される。
【００８０】
別の実施態様において、薬剤分子、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、またはＲＮＡの合成用支持体としての、上記ような本発明のポリマーマトリックスの使用が提供される。
【００８１】
また、別の実施態様において、固相酵素反応用支持体としての、上記ような本発明のポリマーマトリックスの使用が提供される。
【００８２】
また、本発明のマトリックスは、タンパク質固定化、本発明のマトリックス上の官能基に対して親和性を有する所望の標的化合物のクロマトグラフ分離および／または親和性精製にも使用することができる。
【００８３】
以下の実施例において、本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本明細書中に開示される特定の実施態様に本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００８４】
実施例１
ビーズ状ポリマー樹脂を、逆相懸濁重合法によって製造した。１０ｇの水を含有するフラスコに、３０ｇのポリビニルアミン（分子量約５００００ｇ／ｍｏｌ）および７．５ｇのジグリシジルエーテルポリ（エチレングリコール）（Ｍｎ＝４００ｇ／ｍｏｌ）を添加した。該混合物を攪拌して均質溶液を形成した後、０．７５ｇのヒマシ油エトキシレートを該溶液に添加した。該反応混合物を、Ｎ２に１５分間付した。機械式攪拌機を備えた三首バッフルフラスコに、６００ｍＬのパラフィン油を添加し、そして７０℃に加熱した。該反応混合物を、ビーズ形成油に添加した。化学合成、すなわち、ネットワーク形成を７０℃で２０時間行った。合成後、得られたビーズを油相からろ過した。次いで、ビーズを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水で連続して洗浄して残留物および油を除去した。アミン官能価（アミン積載容量）を、３．９ｍｏｌ／ｋｇと分析した。水中の膨張挙動を、１２ｍＬ／ｇと決定した。
【００８５】
実施例２
２０ｇの水を含有するフラスコに、１５ｇのポリビニルアミン（分子量約５００００ｇ／ｍｏｌ）および１５ｇのジグリシジルエーテルポリ（エチレングリコール）（Ｍｎ＝４００ｇ／ｍｏｌ）を添加した。該混合物を攪拌して、０．６０ｇのヒマシ油エトキシレートを該溶液に添加した。該反応混合物を、Ｎ２に１５分間付した。機械式攪拌機を備えた三首バッフルフラスコに、６００ｍＬのパラフィン油を添加し、そして７０℃に加熱した。該反応混合物を、ビーズ形成油に添加した。化学合成、すなわち、ネットワーク形成を７０℃で２０時間行った。合成後、得られたビーズを油相からろ過した。次いで、ビーズを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水で連続して洗浄して残留物および油を除去した。アミン官能価（アミン積載容量）を、１．７ｍｏｌ／ｋｇと分析した。水中の膨張挙動を、９ｍＬ／ｇと決定した。
【００８６】
実施例３
１３ｇの水を含有するフラスコに、３７．５ｇのポリビニルアミン（分子量約５００００ｇ／ｍｏｌ）および１２．５ｇのジグリシジルエーテルポリ（エチレングリコール）（Ｍｎ＝４００ｇ／ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、Ｎ２に１５分間付し、攪拌して均質溶液を形成した。機械式攪拌機を備えた三首バッフルフラスコに、６００ｍＬのパラフィン油を添加し、そして７０℃に加熱した。これに続いて、０．５ｇの油溶性ポリマー界面活性剤を添加し、そして油中に溶解させた。次いで、該反応混合物を、ビーズ形成油に添加した。化学合成、すなわち、ネットワーク形成を７０℃で２０時間行った。合成後、得られたビーズを油相からろ過した。次いで、ビーズを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水で連続して洗浄して残留物および油を除去した。アミン官能価（アミン積載容量）を、２．１ｍｏｌ／ｋｇと分析した。水中の膨張挙動を、９ｍＬ／ｇと決定した。
【００８７】
実施例４
２５ｇの水を含有するフラスコに、２３４ｇのポリビニルアミン（水中に溶解した２４％の固形分から構成される；分子量約５００００ｇ／ｍｏｌ）および１４．３ｇのジグリシジルエーテルポリ（エチレングリコール）（Ｍｎ＝４００ｇ／ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、Ｎ２に２０分間付し、攪拌して均質溶液を形成した。機械式攪拌機を備えた三首バッフルフラスコに、５００ｍＬのパラフィン油を添加し、そして７０℃に加熱した。これに続いて、１．１ｇの油溶性ポリマー界面活性剤を添加し、そして油中に溶解させた。次いで、該反応混合物を、ビーズ形成油に添加した。化学合成、すなわち、ネットワーク形成を７０℃で２０時間行った。合成後、得られたビーズを油相からろ過した。次いで、該ビーズをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水で連続して洗浄して、残余の生成物および油を除去した。アミン官能価（アミン積載容量）を、８．５ｍｏｌ／ｋｇと分析した。水中の圧縮膨張挙動を、１３ｍＬ／ｇと決定した。
【００８８】
実施例５
３ｇの水を含有するフラスコに、２３７ｇのポリビニルアミン（水中に溶解した２４％の固形分から構成される；分子量約５００００ｇ／ｍｏｌ）および６．４ｇのジグリシジルエーテルポリ（エチレングリコール）（Ｍｎ＝４００ｇ／ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、Ｎ２に２０分間付し、攪拌して均質溶液を形成した。機械式攪拌機を備えた三首バッフルフラスコに、４５０ｍＬのパラフィン油を添加し、そして７０℃に加熱した。これに続いて、１．３ｇの油溶性ポリマー界面活性剤を添加し、そして油中に溶解させた。次いで、該反応混合物を、ビーズ形成油に添加した。化学合成、すなわち、ネットワーク形成を７０℃で２０時間行った。合成後、得られたビーズを油相からろ過した。次いで、該ビーズをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水で連続して洗浄して、残余の生成物および油を除去した。アミン官能価（アミン積載容量）を、９．９ｍｏｌ／ｋｇと分析した。水中の圧縮膨張挙動を、４０ｍＬ／ｇと決定した。
【００８９】
実施例６
３３ｇの水を含有するフラスコに、１９８ｇのポリビニルアミン（水中に溶解した２４％の固形分から構成される；分子量約５００００ｇ／ｍｏｌ）および１６．０ｇのジグリシジルエーテルポリ（エチレングリコール）（Ｍｎ＝４００ｇ／ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、Ｎ２に２０分間付し、攪拌して均質溶液を形成した。機械式攪拌機を備えた三首バッフルフラスコに、４５０ｍＬのパラフィン油を添加し、そして７０℃に加熱した。これに続いて、１．３ｇの油溶性ポリマー界面活性剤を添加し、そして油中に溶解させた。次いで、該反応混合物を、ビーズ形成油に添加した。化学合成、すなわち、ネットワーク形成を７０℃で２０時間行った。合成後、得られたビーズを油相からろ過した。次いで、該ビーズをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水で連続して洗浄して、残余の生成物および油を除去した。アミン官能価（アミン積載容量）を、６．９ｍｏｌ／ｋｇと分析した。水中の圧縮膨張挙動を、１０ｍＬ／ｇと決定した。
【００９０】
実施例７
２５ｇの水を含有するフラスコに、２３４ｇのポリビニルアミン（水中に溶解した２４％の固形分から構成される；分子量約５００００ｇ／ｍｏｌ）および１４．３ｇのジグリシジルエーテルポリ（プロピレングリコール）（Ｍｎ＝３８０ｇ／ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、Ｎ２に２０分間付し、攪拌して均質分散体を形成した。機械式攪拌機を備えた三首バッフルフラスコに、５００ｍＬのパラフィン油を添加し、そして７０℃に加熱した。これに続いて、１．１ｇの油溶性ポリマー界面活性剤を添加し、そして油中に溶解させた。次いで、該反応混合物を、ビーズ形成油に添加した。化学合成、すなわち、ネットワーク形成を７０℃で２０時間行った。合成後、得られたビーズを油相からろ過した。次いで、該ビーズをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水で連続して洗浄して、残余の生成物および油を除去した。圧縮膨張挙動を、水中６．０ｍＬ／ｇ、およびエタノール中６．６ｍＬ／ｇと決定した。
【００９１】
実施例８
６１ｇの水を含有するフラスコに、２１１ｇのポリビニルアミン（水中に溶解した２４％の固形分から構成される；分子量約５００００ｇ／ｍｏｌ）および６．９ｇのトリグリシジルエーテルポリ（エチレングリコール）（Ｍｎ＝１００ｇ／ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、Ｎ２に２０分間付し、攪拌して均質分散体を形成した。機械式攪拌機を備えた三首バッフルフラスコに、４００ｍＬのパラフィン油を添加し、そして７０℃に加熱した。これに続いて、０．９ｇの油溶性ポリマー界面活性剤を添加し、そして油中に溶解させた。次いで、該反応混合物を、ビーズ形成油に添加した。化学合成、すなわち、ネットワーク形成を７０℃で２０時間行った。合成後、得られたビーズを油相からろ過した。次いで、該ビーズをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水で連続して洗浄して、残余の生成物および油を除去した。圧縮膨張挙動を、水中７．６ｍＬ／ｇ、およびエタノール中７．６ｍＬ／ｇと決定した。
【００９２】
実施例９
６１ｇの水を含有するフラスコに、２１１ｇのポリビニルアミン（水中に溶解した２４％の固形分から構成される；分子量約５００００ｇ／ｍｏｌ）および５．７ｇのトリグリシジルエーテルポリ（エチレングリコール）（Ｍｎ＝５００ｇ／ｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、Ｎ２に２０分間付し、攪拌して均質分散体を形成した。機械式攪拌機を備えた三首バッフルフラスコに、４００ｍＬのパラフィン油を添加し、そして７０℃に加熱した。これに続いて、０．９ｇの油溶性ポリマー界面活性剤を添加し、そして油中に溶解させた。次いで、該反応混合物を、ビーズ形成油に添加した。化学合成、すなわち、ネットワーク形成を７０℃で２０時間行った。合成後、得られたビーズを油相からろ過した。次いで、該ビーズをジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水で連続して洗浄して、残余の生成物および油を除去した。圧縮膨張挙動を、水中７．１ｍＬ／ｇ、およびエタノール中７．４ｍＬ／ｇと決定した。
【００９３】
実施例１０：パラジウムの除去
酸性極性溶媒からのパラジウムイオンの除去能力を試験するために、ポリビニルアミン樹脂を条件の範囲内で試験した。水エタノール混合物（１：１）中の１Ｍ  ＨＣｌ中の塩化パラジウム（ＩＩ）の０．５％（Ｗ／Ｗ）溶液を製造した。
【００９４】
この溶液の２ｍＬを、多数の小バイアル瓶の各々に添加した。バイアル瓶に、実施例１にしたがって製造した乾燥樹脂を、０〜１０ｍｇの量で変化させて添加し、６０分間振盪し、および上清の色の強さを書き留めた。その結果を以下の表に示す。
【００９５】
【表１】
2008510022.tif 000012
【国際調査報告】
2008510022.tif 000021
2008510022.tif 000022
2008510022.tif 000023
2008510022.tif 000024
2008510022.tif 000025