(57)【要約】  医薬製剤として適切なクロピドグレル塩基、及びその調製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２重量％未満の全残留有機溶媒を有するクロピドグレル塩基。
【請求項２】
全残留有機溶媒が、約１重量％未満である、請求項１に記載のクロピドグレル塩基。
【請求項３】
全残留有機溶媒が、約０．５重量％未満である、請求項１に記載のクロピドグレル塩基。
【請求項４】
約１０００ｐｐｍ未満の全残留有機溶媒を有する、請求項１に記載のクロピドグレル塩基。
【請求項５】
有機溶媒が、メタノール、エタノール、又は酢酸エチルのうちの少なくとも１つである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のクロピドグレル塩基。
【請求項６】
面積パーセンテージＨＰＬＣとして、約０．５％未満の全不純物を有するクロピドグレル塩基。
【請求項７】
面積パーセンテージＨＰＬＣとして、約０．３％未満のクロピドグレル酸を有するクロピドグレル塩基。
【請求項８】
面積パーセンテージＨＰＬＣとして、約０．１％未満のクロピドグレル酸を有する請求項７に記載のクロピドグレル塩基。
【請求項９】
面積パーセンテージＨＰＬＣとして、約０．０２％のクロピドグレル酸を有する請求項８に記載のクロピドグレル塩基。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のクロピドグレル塩基、及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１１】
クロピドグレル塩基及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１０及び請求項１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る、哺乳動物において血小板凝集を阻害する方法。
【請求項１３】
ｃ）クロピドグレル塩基及び少なくとも１つの残留量の有機溶媒を含んで成る油を調製する段階；及び
ｄ）当該油を、減圧下においてワイプト・フィルム・エバポレーター中で乾燥させる段階、
を含んで成る、請求項１〜９のいずれか一項に記載のクロピドグレル塩基を調製するための方法。
【請求項１４】
以下の条件：
ａ）約２０℃〜約２５０℃のジャケット温度；
ｂ）約０．１ｍｌ／分〜約２００ｍｌ／分の供給速度；及び
ｃ）約０．１ｍ／秒〜約２ｍ／秒の先端速度
で、乾燥を実施する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
以下の条件：
ａ）約５０℃〜約１００℃のジャケット温度；
ｂ）約０．１ｍｌ／分〜約５０ｍｌ／分の供給速度；
ｃ）約０．１ｍ／秒〜約２ｍ／秒の先端速度；
ｄ）約１００ｍｍＨｇ未満の圧力
で、乾燥を実施する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）有機溶媒中でクロピドグレルの塩を調製する段階；
ｂ）当該塩を塩基と反応させて２つの相を得る段階（ここで、クロピドグレル塩基は有機相へと移動する）；
ｃ）有機相を油として分離する段階
を含んで成る方法により、油が調製される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
有機溶媒が酢酸エチルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ａ）第一の有機溶媒中でクロピドグレルの塩を調製する段階；
ｂ）当該塩を塩基と反応させて２つの相を得る段階（ここで、クロピドグレル塩基は有機相へと移動する）；
ｃ）有機相を分離する段階；
ｄ）第一の有機溶媒を有機相から蒸発させる段階；
ｅ）第二の有機溶媒を添加して油を得る段階（ここで、第二の有機溶媒は、第一の有機溶媒と共沸混合物を形成する）
を含んで成る方法により、油が調製される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
第一の有機溶媒が酢酸エチル又はジクロロメタンであり、第二の有機溶媒がメタノールである、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年２月２４日付けで出願された米国特許仮出願第６０／６５６，７３８号；２００５年３月７日付けで出願された米国特許仮出願第６０／６５９，５４４号；２００５年３月１４日付けで出願された米国特許仮出願第６０／６６１，７０１号及び２００５年４月２６日付けで出願された米国特許仮出願第６０／６７５，３７１号の利益を主張するものである；引用文献により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、医薬使用に適したクロピドグレル塩基に関する。
【背景技術】
【０００３】
アテローム性動脈硬化症は、動脈の肥厚及び弾性の減少をもたらす、動脈壁中の粥腫の集積である。アテローム性動脈硬化症は、動脈の内層への損傷から生じる。この損傷は、一般的な活性及び疾病、例えば高コレステロール、高血圧、喫煙及び感染によりもたらされる。
【０００４】
粥腫は、損傷のこれらの部位において、動脈の内壁に形成する。この粥腫は、主に、脂肪組織及び平滑筋細胞から構成される。粥腫の形成は、しばしば、損傷部位において、血小板凝集により、凝血をもたらす。この凝血は、重要な臓器への血流の減少又は排除をもたらし、心臓発作や他の厳しい状態を引き起こし得る。また、粥腫は、崩壊し、動脈を通して塞栓と呼ばれる凝血を送り、より小さな血管中に堆積した場合、それは血流を完全にブロックし得る。
【０００５】
抗血小板物質は、アテローム性動脈硬化症の頻繁な致命的な結果に対抗する際に望ましい。クロピドグレルは、誘導された血小板凝集の阻害剤であり、アデノシン二リン酸のその受容体への結合を阻害することにより作用する。クロピドグレルは肝臓により活性形態へと代謝される。抗血小板活性は延長され、それは、投与後１０日まで血小板活性を止める。
【０００６】
クロピドグレルの化学名は、メチル（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸塩である。それは、以下の構造を有する：
【化１】
2008526896.tif 000002
【０００７】
クロピドグレルは、米国特許第４，５２９，５９６号（ＥＰ９９８０２、ＪＰ５９０２７８９５）、同第６，２５８，９６１号、同第５，０３６，１５６号（ＥＰ４２０７０６、ＪＰ３１２０２８６）、同第６，０８０，８７５号（ＥＰ９７１９１５、ＪＰ２００１５１３８０６）及び同第６，１８０，７９３号（ＥＰ９８１５２９、ＪＰ２００１５２５８２９）に開示されている。
【０００８】
クロピドグレルの血小板阻害活性は、それを、血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症による虚血性脳卒中、心臓発作又は跛行の発生を減少させる効果的な薬剤とする。血小板凝集の阻害により、クロピドグレルは、動脈閉塞の機会を減少させ、それにより、卒中及び心臓発作を防ぐ。米国特許第５，５７６，３２８号は、クロピドグレルの投与により、二次的虚血性イベントの発生を防ぐ方法を開示し、これは引用文献により本明細書中に組み込まれる。
【０００９】
クロピドグレルは、現在、その重硫酸塩（同義語  硫酸水素塩）として投与されている。重硫酸クロピドグレルは、Ｃ16Ｈ16ＣｌＮＯ2Ｓ・Ｈ2ＳＯ4の実験式を有する。それは、現在、ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）として市販されており、約９８ｍｇの重硫酸クロピドグレル（７５ｍｇのクロピドグレル塩基に相当）を含む。
【００１０】
ＰＬＡＶＩＸ（登録商標）により明らかなように、クロピドグレルは、医薬として許容される塩として患者に投与される。クロピドグレルは、特にそれが、溶媒及びクロピドグレル酸により高度に汚染されている油として存在するので、製剤に関しては避けられていた。クロピドグレルに関する初期の特許である米国特許第４，８４７，２６５号は、クロピドグレル塩基が「油であるのに対して、その塩酸塩は白色粉末として存在する。油状生成物は通常精製するのが困難であるので、医薬組成物の調製に対しては、通常再結晶により精製され得る結晶性生成物を用いるのが好ましい。」ことを開示している。最近出願された特許出願（ＷＯ０２／０５９１２８）も、以下のように述べている：「「クロピドグレル」塩基は、油状液体であり、便利な製剤を調製するためには、その塩基は、医薬として許容される塩に変換される。」。
【００１１】
油としてのクロピドグレル塩基の存在は、その油が許容されない濃度の溶媒とクロピドグレル酸を含んでいるので、クロピドグレル塩基の製剤化を非実用的なものにしている。食品医薬品局は、例えば、５０００ｐｐｍ未満の量の活性医薬成分中のエタノールの存在を命じている。医薬製剤の調製における使用のための、食品医薬品局及びＧＭＰの要求を満たす純度のクロピドグレル塩基は、当業界で必要とされている。
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
１つの実施態様において、本発明は、約２重量％未満の残留有機溶媒を含むクロピドグレル塩基を供する。他の実施態様において、それは、約１重量％未満、約０．５重量％未満又は約１０００ｐｐｍ未満の残留有機溶媒である。１つの実施態様において、溶媒は、メタノール、エタノール、又は酢酸エチルのうちの少なくとも１つである。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、面積パーセンテージＨＰＬＣとして、約０．５％未満の全不純物を含むクロピドグレル塩基を供する。他の実施態様において、それは、面積パーセンテージＨＰＬＣとして、約０．３％未満又は約０．１％未満のクロピドグレル酸又は約０．０２％未満のクロピドグレル酸である。
【００１４】
クロピドグレル塩基の医薬組成物、及び哺乳動物における血小板凝集を阻害するそれらの使用の方法も含まれる。
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、以下の段階：
ａ）クロピドグレル塩基及び少なくとも１つの残留量の有機溶媒を含んで成る油を調製する段階；及び
ｂ）減圧下においてワイプト・フィルム・エバポレーター（Ｗｉｐｅｄ  Ｆｉｌｍ  Ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）中で油を乾燥させる段階
を含んで成る、請求項１〜９のいずれか一項に記載のクロピドグレル塩基を調製するための方法を供する。
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、実質的に溶媒を含まないクロピドグレル塩基を調製するための方法を供する。この方法は、工業規模の医薬製剤におけるその塩基の使用を可能にする。
【００１７】
「工業規模」という用語は、少なくとも約０．２ｋｇ、より好ましくは少なくとも約０．５ｋｇ、最も好ましくは少なくとも約１．０ｋｇのバッチサイズを指す。
【００１８】
本発明のクロピドグレル塩基は、実質的に溶媒を含まず、好ましくは約２重量％未満の全溶媒、より好ましくは約１重量％未満の全溶媒、更により好ましくは約０．５重量％未満の全溶媒、最も好ましくは約１０００ｐｐｍ未満の全溶媒を含む。１つの実施態様において、溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又はジクロロメタンのうちの少なくとも１つである。
【００１９】
本発明のクロピドグレル塩基は、ワイプト・フィルム・エバポレーター（ＷＦＥ）により調製することができる。ワイプト・フィルム・エバポレーターは、減圧下、すなわち１大気圧未満で、表面に対してクロピドグレル塩基を一掃する装置である。典型的には、ワイパー、ブレード又は類似の装置のいずれかを備えた内部回転子は、クロピドグレル塩基フィルムの内部分配及び迅速な移動を提供する。蒸気は、出口から除去され、クロピドグレル塩基から分離される。
【００２０】
Ｇｏｏｔｈ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｅｂａｎｏｎ，Ｎ．Ｊ．）によれば、ワイパー又はローターのデザインのタイプは、生成物の挙動及び工程要求、例えば付着物／堆積物形成傾向、粘度、残留湿気要求に依存する。３つの基本的なタイプのローターが、典型的に用いられる：リジッド・ブレード・ローター（Ｒｉｇｉｄ  ｂｌａｄｅ  ｒｏｔｏｒ）（ブレードの先端と加熱表面の間の固定されたクリアランス）、放射状に動くワイパーを備えたローター（ＰＴＦＥ又はグラファイト要素を有するワイプトフィルム）、及びヒンジで連結された無拘束ワイパーブレードを備えたローター（ＰＴＦＥ先端を備えたワイプトフィルム金属ワイパー又は金属ワイパー）。用いることのできる１つのワイプト・フィルム・エバポレーターは、ＰＯＰＥ（Ｓａｕｋｖｉｌｌｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から入手可能である。
【００２１】
ＷＦＥは、好ましくは約２０℃〜約２５０℃、より好ましくは３０℃〜２００℃、更により好ましくは約５０℃〜約１００℃のジャケット温度で使用することができる。供給速度は、好ましくは約０．１ｍｌ／分〜約２００ｍｌ／分、より好ましくは約０．１ｍｌ／分〜約１００ｍｌ／分、最も好ましくは約０．１ｍｌ／分〜約５０ｍｌ／分である。先端速度は、好ましくは約０．１ｍ／秒〜約２ｍ／秒、より好ましくは約１．５７ｍ／秒である。圧力は、一般的に、１大気圧未満、好ましくは２００ｍｍＨｇ未満、より好ましくは約１００ｍｍＨｇ未満である。ワイプト・フィルム・エバポレーターの他のタイプに対して、異なるパラメーターを用いることができる。
【００２２】
ＷＦＥ中に供給するのに用いるクロピドグレル塩基の溶液は、当業界で知られたルーチンな方法により調製することができる。当該溶液のための出発物質は、クロピドグレルの任意の塩、例えば重硫酸塩又はショウノウスルホン酸塩であることができる。或いは、クロピドグレル塩基は、油の形態で商業的に購入することができる。ショウノウスルホン酸塩を用いる１つの利点は、ショウノウスルホン酸塩がクロピドグレルのエナンチオマー精製に用いられ、それにより、本発明の方法を、その後の段階としてのエナンチオマー精製工程と統合することができることである。
【００２３】
１つの実施態様において、クロピドグレルショウノウスルホン酸塩は、有機溶媒、例えば少なくとも１つのＣ1〜Ｃ5塩素化炭化水素、好ましくはＣ1〜Ｃ3塩素化炭化水素、より好ましくはジクロロメタン；環式又は非環式Ｃ6〜Ｃ8アルカン、好ましくはヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、又はシクロヘプタン；Ｃ2〜Ｃ8エーテル、好ましくはＣ4〜Ｃ6エーテル、より好ましくはメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、又はテトラヒドロフラン；Ｃ4〜Ｃ7ケトン、好ましくはメチルエチルケトン（ＭＥＫ）；Ｃ6〜Ｃ9芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン又はトルエン；又は、Ｃ3〜Ｃ7エステル、好ましくは酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル及び酢酸イソプロピルと混合する。最も好ましくは、有機溶媒は、酢酸エチル又はジクロロメタンである。
【００２４】
その後、塩基水溶液を添加して、クロピドグレル塩基を遊離させ、これにより、水相と有機相が生じる。クロピドグレル塩基は有機相に移動し、その後それは水相から分離される。分離は、液相分離又は固液分離によるものであり得る。好ましくは、塩基は、無機塩基、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩基、詳細には水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩、例えばＮａＯＨ、ＢａＯＨ2、ＫＯＨ及びＮａＨＣＯ3及びそれらの混合物である。塩基は、少なくとも１つの三級アミン、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又はトリブチルアミンであることもできる。従って、塩基は、無水であるか、又は水溶液中に存在することができる。最も好ましくは、塩基は、ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ3の混合物である。
【００２５】
その後、有機相を蒸発させて、実質的に溶媒を含まないクロピドグレル塩基を得ることができる。例えば、溶媒相中のクロピドグレル塩基を、ワイプト・フィルム・エバポレーター中に置き、残留溶媒の許容される濃度まで溶媒を除去することができる。実施例３は、第一の酢酸エチルの蒸発及び別の溶媒中への残渣の溶解の段階を行わない、ＷＦＥによる酢酸エチル相からの酢酸エチルの除去について説明する。クロピドグレル塩基は、他の溶媒を含む他の有機相から同様に調製することができる。
【００２６】
或いは、ＷＦＥに置く前に、有機相を、好ましくは減圧下で蒸発させて、揮発性溶媒中に溶解することができる。揮発性溶媒は、好ましくは、クロピドグレル塩基を調製するのに用いられる、第一の溶媒（例えば、酢酸エチル）との共沸混合物を有するものである。好ましくは、揮発性溶媒は、少なくとも１つのＣ1〜Ｃ4アルコール、より好ましくは、少なくとも１つのメタノール又はエタノール、最も好ましくはメタノールである。得られた溶液を、次に、ワイプト・フィルム・エバポレーターに供給し、許容される量の残留溶媒を含むクロピドグレル塩基を生成する。実施例１及び２は、ＷＦＥに置く前に、有機相を第一に蒸発させ、その後メタノール中に溶解する、本発明の工程を説明する。
【００２７】
ワイプト・フィルム・エバポレーターに加えて用いることのできる工程又は装置としては、例えば噴霧乾燥（約３０℃超での、加熱気体、例えば窒素又はアルゴン中への霧化） 、及び約２００ｍｍＨｇ、より好ましくは１００ｍｍＨｇ未満の圧力の真空への注入、フラッシュエバポレーター、薄膜エバポレーター、流下膜式蒸留器、又はロータリーエバポレーターが挙げられる。
【００２８】
本発明のクロピドグレル塩基は、実質的に化学不純物も含まない。本発明のクロピドグレル塩基は、ＨＰＬＣにより測定した場合に、約０．５％未満の全不純物を含む。具体的には、本発明のクロピドグレル塩基は、面積パーセンテージＨＰＬＣとして、約０．３％未満、より好ましくは約０．１％未満、最も好ましくは約０．０５％未満のクロピドグレル酸を含む。１つの実施態様において、クロピドグレル酸は、ＨＰＬＣにより０．０２％である。クロピドグレル酸は、以下の構造を有する：
【化２】
2008526896.tif 000003
【００２９】
本発明は、更に、クロピドグレル塩基及び医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００３０】
活性成分に加えて、本発明の医薬製剤は、１つ以上の賦形剤を含むことができる。賦形剤は、様々な目的に対して製剤に添加される。用いる賦形剤及びその量の選択は、経験及びその分野における標準的な手順及び参考資料に基づいて、製剤科学者により容易に決定され得る。
【００３１】
希釈剤は、固形医薬組成物の体積を増大させ、当該組成物を含む医薬製剤を、患者及び介護人が扱い易いものとし得る。固形組成物ための希釈剤としては、例えば微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、超微粒セルロース、ラクトース、 デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリル酸塩（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクが挙げられる。
【００３２】
製剤、例えば錠剤中に圧縮される固形医薬組成物としては、圧縮後に活性成分と他の賦形剤とを結合させる機能を含む賦形剤が挙げられる。固形医薬組成物のための結合剤としては、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液状グルコース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリル酸塩、ポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム及びデンプンが挙げられる。
【００３３】
患者の胃の中での圧縮固形医薬組成物の溶解速度は、崩壊剤の組成物への添加により増大し得る。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアーガム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコール酸塩（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））及びデンプンが挙げられる。
【００３４】
流動促進剤を添加して、非圧縮固形組成物の流動性を改善し、投与の正確性を改善することができる。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及び三塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。
【００３５】
錠剤などの製剤を粉末組成物の圧縮により作る場合、組成物は、パンチの圧縮及び色素にかける。いくつかの賦形剤及び活性成分は、パンチの表面及び色素に接着する傾向を有し、それは、生成物が孔及び他の表面の不規則性をもたらし得る。潤滑剤を組成物に添加して、接着を減少させ、色素からの生成物の放出を容易にする。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマル酸塩、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００３６】
着香料及び調味料は、患者に対して製剤をより口当たりの良いものとする。本発明の組成物中に含まれ得る医薬品のための一般的な着香料及び調味料としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が挙げられる。
【００３７】
固形及び液体組成物は、任意の医薬として許容される着色剤を用いて着色して、それらの外観を改善し、そして／或いは製品及び単位用量レベルの患者の識別を容易にする。
【００３８】
本発明の液体医薬組成物においては、クロピドグレル塩基及び任意の他の固形賦形剤を、液体担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリン中に溶解又は懸濁する。
【００３９】
液体組成物は、任意の医薬として許容される着色剤を用いて着色して、それらの外観を改善し、そして／或いは製品及び単位用量レベルの患者の識別を容易にする。
【００４０】
液体医薬組成物は、乳化剤を含み、液体担体に溶解しない活性成分又は他の賦形剤を組成物全体に均一に分散させることができる。本発明の液体組成物中で有用であり得る乳化剤としては、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールが挙げられる。
【００４１】
本発明の液体医薬組成物は、粘度促進剤を含むことができ、製品のマウス−フィール（ｍｏｕｔｈ−ｆｅｅｌ）を改善し、そして／或いは消化管の内膜を覆う。そのような薬剤としては、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコール酸塩、デンプントラガカント及びキサンタンガムが挙げられる。
【００４２】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アルパルテーム、フルクトース、マンニトール及び転化糖を添加して、味を改善することができる。
【００４３】
防腐剤及びキレート剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びエチレンジアミン四酢酸は、摂取に安全な濃度で添加して、貯蔵安定性を改善することができる。
【００４４】
本発明により、液体組成物は、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又は酢酸ナトリウムを含むこともできる。
【００４５】
本発明の固形組成物としては、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物が挙げられる。用量としては、経口、口腔、直腸、非経口（例えば、皮下、筋肉内、及び静脈内）、吸入及び点眼投与に適した用量が挙げられる。任意の所定の場合において最も適切な投与は、処置する症状の性質及び重度に依存するだろう。製剤は、都合良くは、単位用量形態で存在することができ、医薬分野において周知の任意の方法により調製することができる。
【００４６】
製剤としては、固形製剤、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サッシェ（ｓａｃｈｅｔ）、トローチ及びロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシル剤が挙げられる。製剤は、硬い又は軟らかい殻の中の組成物、例えば粉末又は粒状固形組成物を含むカプセルであることができる。この殻は、ゼラチンから作ることができ、任意に、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び乳白剤又は着色剤を含むことができる。
【００４７】
活性成分及び賦形剤は、当業界で知られた方法により組成物及び製剤へと製剤化することができる。錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式造粒法により調製することができる。湿式造粒法においては、いくつかの又は全ての粉末形態の活性成分及び賦形剤は混合して、その後、液体、典型的には水（これは、粉末を顆粒へと固まらせる）の存在下で更に混合することができる。顆粒は、ふるいにかけ、そして／或いは製粉して所望の粒径にする。その後、顆粒を錠剤化し、或いは、錠剤化の前に他の賦形剤、例えば流動促進剤及び／又は潤滑剤を添加することができる。
【００４８】
錠剤化組成物は、都合よくは、乾式混合により調製することができる。例えば、活性成分及び賦形剤の混合組成物は、塊又はシートへと圧縮し、その後、圧縮顆粒へと粉砕することができる。圧縮顆粒は、その後錠剤へと圧縮することができる。
【００４９】
乾式造粒の代わりに、直接的な圧縮技術を用いて、混合組成物を圧縮製剤へと直接的に圧縮することができる。直接的な圧縮は、造粒なしで、より均質な錠剤を生み出す。
【００５０】
直接的な圧縮錠剤化に特に十分適した賦形剤としては、微結晶性セルロース、噴霧乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物及びコロイド状シリカが挙げられる。直接的な圧縮錠剤化における、これらの及び他の賦形剤の適切な使用は、経験及び技術、特に直接的な圧縮錠剤化の製剤チャレンジを有する当業者に知られている。
【００５１】
本発明のカプセル充填は、錠剤化との関連で記載した任意の前記混合及び造粒を含み得るが、それらは、最終的な錠剤化段階にかけられない。クロピドグレル塩基は、それを必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに投与され、血小板凝集を阻害し、一次的又は二次的虚血性イベント、例えば心臓発作又は卒中を減少させる。１つの実施態様において、クロピドグレル塩基は、ジェルキャップとして投与される。
【００５２】
このように、特に好ましい実施態様及び実例との関連で本発明を説明してきたが、当業者は、本明細書中で開示した本発明の精神及び範囲から逸脱することのない、説明及び例示した本発明に対する変更を理解することができる。実施例は、本発明の理解を助けるために記載されるが、いずれにしても、その範囲を限定することが意図されておらず、またそのように解釈されるべきでない。
【実施例】
【００５３】
試験を除いて、特に断りのない限り、パーセンテージは、面積パーセンテージＨＰＬＣによる。
【００５４】
ＨＰＬＣ法
試験は、アメリカ薬局方に従って実施し、そして、以下のパラメーターの下でＨＰＬＣにより実施した：
カラム：ＸＴｅｒｒａ  フェニル  ５ミクロン  ４．６×２５０ｍｍ
溶離液：５ｇのドデシル硫酸ナトリウム塩の５００ｍｌの水溶液、Ｈ3ＰＯ4によりｐＨを３．０に調整、４２０ｍｌのアセトニトリル及び８０ｍｌのメタノールを添加する。
流速：１．３ｍｌ／分
検出器：２２０ｎｍ
試料体積：１０μＬ
希釈剤：溶離液。
【００５５】
残留溶媒を測定するためのＨＳ−ＧＣ法
１）クロマトグラフィー条件
【表１】
2008526896.tif 000004
【００５６】
２）ヘッドスペース条件
【表２】
2008526896.tif 000005
【００５７】
３）標準溶液調製物
３．１．メタノール標準調製物
当該標準溶液は、約６００μｇ／ｍＬのメタノールを含む。
３．２．酢酸エチル標準調製物
当該標準溶液は、約１０００μｇ／ｍＬの酢酸エチルを含む。
３．３．エタノール標準調製物
当該標準溶液は、約１０００μｇ／ｍＬのエタノールを含む。
３．４．ジクロロメタン標準調製物
当該標準溶液は、約１２０μｇ／ｍＬのジクロロメタンを含む。
【００５８】
４）試料分析
約１００ｍｇの試料を、０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶解した。
【００５９】
５）手順
５．１．系適合性試験
標準溶液は、ヘッドスペースＧ．Ｃ．条件に従って、３回注入し、以下の系適合性要求を満たすべきである：
個々の３重の応答係数（ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｆａｃｔｏｒ）及び全ての６つの応答係数に関するＲＳＤ値は、各残留溶媒に対して１０．０％以下であるべきである。
１．０以上の、任意の系のピーク又は未同定ピークと最も近い分析物ピークとの間の分解係数（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）が達成されるべきである。
【００６０】
５．２．計算
以下の式を用いて、試験試料中の残留溶媒の濃度（ｐｐｍ）を計算する：
【化３】
2008526896.tif 000006
ｒSpl及びｒStd：試料溶液クロマトグラム（ｒSpl）及び標準溶液クロマトグラム（ｒStd）それぞれにおける、残留溶媒ピーク面積
ＣStd：注入した標準溶液の残留溶媒濃度（μｇ／ｍＬ）
ＷSpl：試料の重量（ｇ）
【化４】
2008526896.tif 000007
【００６１】
実施例１．ワイプト・フィルム・エバポレーターを用いた溶媒除去
クロピドグレルショウノウスルホン酸塩（１２０グラム）を、撹拌容器中で３６０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。２４０ｍｌの水と１６．３ｇの４７％のＮａＯＨを添加した。６．８ｇのＮａＨＣＯ3を徐々に添加し、内容物を混合して溶解させ、相分離のために静置した。上部の有機相を回収し、１００ｍｍＨｇ未満の圧力でＲｏｔａｖａｐｏｒ中で蒸発させた。得られた油をメタノール中に溶解し、約２４％の溶液を得た。メタノール中のクロピドグレル塩基の溶液を、ワイプト・フィルム・エバポレーター（ＷＦＥ）（「ＰＯＰＥ」２インチのワイプフィルム蒸留器）中で蒸発させた。ジャケット温度を６０℃に設定した。溶液供給速度は約２００ｍｌ／時であり、ロータースピードは約２００ＲＰＭであった。生成物を、ＷＦＥの底における厚いペーストとして回収し、分析した。試料は、純粋なクロピドグレル塩基であることが分かった。
【００６２】
【表３】
2008526896.tif 000008
【００６３】
実施例２．ワイプト・フィルム・エバポレーターを用いた溶媒除去
クロピドグレルショウノウスルホン酸塩（１５０グラム）を、４５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。３００ｍｌの水と２０．４ｇの４７％のＮａＯＨを添加した。７．５ｇのＮａＨＣＯ3を徐々に添加し、内容物を混合して溶解させ、相分離のために静置した。上部の有機相を回収し、真空エバポレーター中で蒸発させた。得られた油をメタノール中に溶解し、約２０％の溶液を得た。メタノール中のクロピドグレル塩基の溶液を、ワイプト・フィルム・エバポレーター（ＷＦＥ）（「ＰＯＰＥ」２インチのワイプフィルム蒸留器）中で蒸発させた。ジャケット温度を６０℃に設定した。溶液供給速度は約２００ｍｌ／時であり、ロータースピードは約２００ＲＰＭであった。生成物を、ＷＦＥの底における厚いペーストとして回収し、分析した。試料は、純粋なクロピドグレル塩基であることが分かった。
【００６４】
【表４】
2008526896.tif 000009
【００６５】
実施例３．ワイプト・フィルム・エバポレーターを用いた溶媒除去
クロピドグレルショウノウスルホン酸塩（１００グラム）を、撹拌容器中で２００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。２００ｍｌの水と５．６ｇの４７％のＮａＯＨを添加した。１０．３５ｇのＮａＨＣＯ3を徐々に添加し、内容物を混合して溶解させ、相分離のために静置した。上部の有機相を回収し、ワイプト・フィルム・エバポレーター（ＷＦＥ）（「ＰＯＰＥ」２インチのワイプフィルム蒸留器）中で蒸発させた。ジャケット温度を８０℃に設定し、圧力を６０〜６５ｍｂａｒに設定した。溶液供給速度は約３５０ｍｌ／時であり、ロータースピードは約２００ＲＰＭであった。生成物を、ＷＦＥの底における厚いペーストとして回収し、分析した。試料は、純粋なクロピドグレル塩基であることが分かった。
【００６６】
【表５】
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【００６７】
実施例４．ロータリーエバポレーターを用いた溶媒除去
クロピドグレルショウノウスルホン酸塩（２０グラム）を、撹拌容器中で６０ｍｌのトルエンに溶解した。４０ｍｌの水と２．７ｇの４７％のＮａＯＨを添加した。１．０ｇのＮａＨＣＯ3を徐々に添加し、内容物を混合して溶解させ、相分離のために静置した。上部の有機相を回収し、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた。ジャケット温度を４０℃に設定し、圧力を１０ｍｂａｒに設定した。生成物を１００ｍｌのメタノール中に溶解し、ロータリーエバポレーター中で再び蒸発させた。試料は、比較的乾燥したクロピドグレル塩基であることが分かった。
残留溶媒：メタノール：６１４０ｐｐｍ。
【国際調査報告】
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