(57)【要約】式（ＩＩＩ）の３Ｒ−カルボキシレートエナンチオマー誘導体が本発明の方法により容易に選択的に製造でき、高度に純粋なＤ−エリスロー２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−１−オキソリボース誘導体が中間体として式（ＩＩＩ）の化合物から効率的に製造できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ｉ)式(Ｖ)の化合物をビフェニルカルボニル誘導体と反応させてビフェニルカルボニル基で保護された３−ヒドロキシ基を有する式(IV)の化合物を得る段階；
(ii)前記式(IV)の化合物を、水を必須的に含む混合溶媒中で塩基と反応させて式(III)の３Ｒ−カルボン酸塩光学異性体(ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ)を得る段階；
(iii)前記式(III)の化合物を酸と反応させて式(ＩＩ)の５−ヒドロキシ−１−オキソリボース誘導体を得る段階；及び
(iv)前記式(ＩＩ)の化合物の５−ヒドロキシ基をＲ３で保護する段階
を含むことを特徴とする、式(Ｉ)の２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−１−オキソリボース誘導体の製造方法：
【化１】
2008507506.tif 000027
前記式中、
Ｒは
【化２】
2008507506.tif 000028
であり；
Ｒ１はメチル又はエチルであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３はベンゾイル又は
【化３】
2008507506.tif 000029
であり；
Ｒ４はフェニル又は置換されたフェニルであり；及び
Ｍはアンモニウム(ＮＨ４)、ナトリウム又はカリウムである。
【請求項２】
前記段階(ｉ)のビフェニルカルボニル基が２−ビフェニルカルボニル又は４−ビフェニルカルボニルであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記段階(ii)で用いられる水を必須的に含む混合溶媒が水と、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒との混合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記段階(ii)で用いられる塩基がガス状のアンモニア、アンモニア水，炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記段階(ii)で用いられる塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記段階(iii)で用いられる酸が１〜１２Ｎ ＨＣｌ、１〜９Ｎ Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記段階(iii)で用いられる酸が１２Ｎ ＨＣｌであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記段階(iii)で用いられる酸が式(ＩＩ)の化合物に対し、１．１〜１．５当量の量で用いられることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
下記式(III)の３Ｒ−カルボン酸塩光学異性体：
【化４】
2008507506.tif 000030
前記式中、
Ｒは
【化５】
2008507506.tif 000031
であり；
Ｒ１はメチル又はエチルであり；
Ｒ４はフェニル又は置換されたフェニルであり；及び
Ｍはアンモニウム(ＮＨ４)、ナトリウム又はカリウムである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高純度のＤ−エリトロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−１−オキソリボース誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｄ−エリトロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−１−オキソリボースは非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)の治療剤である、下記式（Ａ)のゲムシタビン(gemcitabine)を製造に用いられる重要な中間体である。
【化１】
2008507506.tif 000002
【０００３】
ゲムシタビンは下向きの(テトロヒドロフラン環における位置が５−ヒドロキシ基に対し反対方向である)３−ヒドロキシ官能基を有するエリトロ光学異性体(erythro enantiomer)であるため、ゲムシタビンの製造において下向きの３−ヒドロキシ基を有する１−オキソリボースエリトロ化合物の製造方法を開発することが重要である。
【０００４】
米国特許第４，５２６，９８８号は下記式（Ｂ)の３Ｒ−ヒドロキシ光学異性体と下記式（Ｂ’)の３Ｓ−ヒドロキシ光学異性体との３：１混合物である、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−(２，２−ジアルキルジオキソラン−４−イル)プロピオン酸アルキルを通じてエリトロ１−オキソリボース化合物を製造する方法を開示している：
【化２】
2008507506.tif 000003
前記式中、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立的にＣ１−３アルキルである。
【０００５】
しかし、このような方法は、前記式（Ｂ)及び(Ｂ’)の化合物が、下記反応式Ａ及びＢに示すように、酸と反応してそれぞれ式（Ｃ)のエリトロ(erythro)化合物及び式（Ｃ’)のトレオ(threo)化合物を生成するため、所望のエリトロ１−オキソリボース誘導体を選択的に製造するために式（Ｂ)及び(Ｂ’)の化合物の混合物から式（Ｂ)の３Ｒ−ヒドロキシ光学異性体のみを分離する非経済的な段階を含む。
【化３】
2008507506.tif 000004
【０００６】
また、前記方法は長い反応時間、即ち、室温でほぼ４日間反応させなければならないという問題点を有する。
【０００７】
一方、米国特許第４，９６５，３７４号、第５，２２３，６０８号及び第５，４３４，２５４号では、下記反応式Ｃに示すように、(ｉ)下記式（Ｅ)の３−ベンゾイルオキシプロピオン酸エステル(３Ｒ−及び３Ｓ−光学異性体の３：１混合物)を加水分解及び共沸蒸留(azeotropic distillation)させ、下記式（Ｆ)のラクトン化合物を得る段階；(ii)式（Ｆ)の化合物の５−ヒドロキシ基をベンゾイルで保護して式（Ｇ)の３，５−ジベンゾイルオキシ化合物を得る段階；及び(iii)式（Ｇ)の化合物を−５〜１０℃に冷却し、下記式（Ｄ)のエリトロ光学異性体のみを沈殿させる段階を含む、下記式（Ｄ)のエリトロ光学異性体を得る方法を開示している。
【化４】
2008507506.tif 000005
前記式中、Ｂｚはベンゾイルである。
【０００８】
しかし、前記方法は全体的な収率が約２５％と低く、加水分解工程における高価かつ、有毒なトリフルオロ酢酸の過量使用のため非経済的である。
【０００９】
また、米国特許第５，４２８，１７６号及び第５，６１８，９５１号では、下記反応式Ｄに示すように、２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールを１，３−ジメチルプロピレンウレア(ＤＭＰＵ)のような溶媒中でグリセルアルデヒド誘導体と反応させ、３Ｒ−シリルヒドロキシ光学異性体を高容量で含む下記式（Ｈ)の２，２−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸エステルを製造する方法を提示している。
【化５】
2008507506.tif 000006
前記式中、Ｒ６〜Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０及びＲ１１はＣ１−３アルキルである。
【００１０】
しかし、前記方法も光学異性体の混合物から３Ｒ−光学異性体のみを分離するための非経済的なカラムクロマトグラフィー工程を必要とするという問題点がある。
【００１１】
従って、本発明者らはエリトロ構造を有する１−オキソリボース化合物を選択的に製造できる効率的な方法を開発するため鋭意研究した結果、高純度のエリトロ構造を有する２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−１−オキソリボースを製造する効率的かつ新規な方法を見出し、本発明を完成した。
【特許文献１】米国特許第４，５２６，９８８号
【特許文献２】米国特許第４，９６５，３７４号
【特許文献３】米国特許第５，２２３，６０８号
【特許文献４】米国特許第５，４３４，２５４号
【特許文献５】米国特許第５，４２８，１７６号
【特許文献６】米国特許第５，６１８，９５１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的はエリトロ構造を有する２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−１−オキソリボース誘導体を選択的に製造する効率的な方法を提供することである。
本発明の他の目的は前記方法で中間体として用いられ得る３Ｒ−光学異性体化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記目的を達成するため、本発明では
(ｉ)式（Ｖ)の化合物をビフェニルカルボニル誘導体と反応させてビフェニルカルボニル基で保護された３−ヒドロキシ基を有する式（IV)の化合物を得る段階；
(ii)前記式（IV)の化合物を、水を必須的に含む混合溶媒中で塩基と反応させて式（III)の３Ｒ−カルボン酸塩光学異性体(ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ)を得る段階；
(iii)前記式（III)の化合物を酸と反応させて式（ＩＩ)の５−ヒドロキシ−１−オキソリボース誘導体を得る段階；及び
(iv)前記式（ＩＩ)の化合物の５−ヒドロキシ基をＲ３で保護する段階
を含むことを特徴とする、式（Ｉ)の２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−１−オキソリボース誘導体の製造方法：
【化６】
2008507506.tif 000007
【００１４】
前記式中、
Ｒは
【化７】
2008507506.tif 000008
であり；
Ｒ１はメチル又はエチルであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３はベンゾイル又は
【化８】
2008507506.tif 000009
であり；
Ｒ４はフェニル又は置換されたフェニルであり；及び
Ｍはアンモニウム(ＮＨ４)、ナトリウム又はカリウムである。
【００１５】
前記他の目的を達成するため、本発明では下記式（III)の３Ｒ−カルボン酸塩光学異性体を提供する：
【化９】
2008507506.tif 000010
前記式中、
Ｒ，Ｒ１及びＭは前記で定義された通りである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のエリトロ構造を有する１−オキソリボース誘導体の製造方法は、従来の製造方法に比べて非常に優れた立体選択性を示す方法であり、特に式（Ｖ)の３−ヒドロキシエステル化合物から式（Ｉ)の２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−１−オキソリボースを得る全反応収率が従来の方法に比べて２０％以上大幅に向上された４５〜５０％であるので、非常に経済的かつ効率的な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明による製造方法において、下記式（IV)及び(Ｖ)の化合物は特定比率の３Ｒ−及び３Ｓ−光学異性体の混合物である。
【００１８】
本発明の方法を下記反応式Ｉに概略的に示す。
【化１０】
2008507506.tif 000011
前記式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＭは前記で定義された通りである。
【００１９】
前記反応式Ｉにおいて、式（Ｖ)の化合物の３−ヒドロキシ基をビフェニルカルボニル基で保護して式（IV)の化合物を得る段階；前記式（IV)の化合物を塩基を用いて加水分解させて式（III)の３Ｒ−カルボン酸塩を得る段階、この際、３Ｒ−光学異性体のみが固体として得られるため、３Ｒ−及び３Ｓ−光学異性体の反応混合物から式（III)の３Ｒ−光学異性体が分離できる；前記式（III)の化合物のジオキソラン基を酸を用いて脱保護してカルボン酸誘導体を得、水を留去しながら前記カルボン酸誘導体をラクトン化させて、エリトロ構造を有する式（ＩＩ)の５−ヒドロキシ−１−オキソリボースを得る段階；及び前記式（ＩＩ)の化合物の５−ヒドロキシ基を通常の方法によって保護する段階を経て式（Ｉ)の２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−１−オキソリボース誘導体を、高収率に製造し得る。
【００２０】
本発明の特徴は、式（Ｖ)の化合物の３−ヒドロキシ基をビフェニルカルボニル基で保護することによって式（III)の３Ｒ−カルボン酸塩光学異性体を選択的に得ることができることであり、これによって所望のエリトロ構造を有する式（Ｉ)の１−オキソリボース誘導体を得る。
【００２１】
本発明の方法において、式（III)の化合物は選択的に固体として得られるので、非経済的なカラムクロマトグラフィーや他の精製工程を行うことなく簡単なろ過工程を用いて容易に分離することができる。従って、式（ＩＩ)の化合物を中間体として用いることは１−オキソリボース誘導体の大量生産に適宜な本発明の方法ならではの固有の特徴である。
本発明の方法において出発物質として用いられる式（Ｖ)の化合物は、下記反応式ＩＩに示すように、米国特許第４，５２６，９８８号、第４，９６５，３７４号、第５，２２３，６０８号及び第５，４３４，２５４号に提示された通常の方法によって製造され得る。
【化１１】
2008507506.tif 000012
前記式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前記で定義された通りである。
【００２２】
前記反応式ＩＩにおいて、３Ｒ−及び３Ｓ−光学異性体の３：１混合物である式（Ｖ)の化合物は、式（VII)のアルデヒドケトニドを式（VI)のジフルオロ化合物と混合した後、この混合物に亜鉛を用いるリフォーマツキー反応(Reformatsky reaction)を行うことによって製造され得る。
【００２３】
また、下記反応式IIIに示すように、式（III)の３Ｒ−カルボン酸塩は式（Ｖ)の化合物から製造することができる。
【化１２】
2008507506.tif 000013
前記式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＭは前記で定義された通りである。
【００２４】
前記反応式IIIにおいて、式（III)の３Ｒ−カルボン酸塩は、(ｉ)  式（Ｖ)の化合物の３−ヒドロキシ基をビフェニルカルボニル保護基で保護して式（IV)の化合物を得る段階；及び(ii)  式（IV)の化合物を塩基により加水分解する段階によって固体として得られることができる。
【００２５】
本発明の方法において、前記段階(ｉ)で用いられる保護基はベンゼン環(benzene ring)で置換されたベンゾイル基であるビフェニルカルボニル基であってもよく、この際ベンゼン環は水素、シアノ、ハロ、カルボアルコキシ(carboalkoxy)、トルオイル(ｔｏｌｕｏｙｌ)、ニトロ、アルコキシ、アルキル及びジアルキルアミノからなる群から選ばれた少なくとも1つの置換基で選択的に置換され得る。前記ビフェニルカルボニルの代表的な例としては２−フェニルベンゾイル(２−ビフェニルカルボニル)、４−フェニルベンゾイル(４−ビフェニルカルボニル)及び置換された２−(又は４−)フェニルベンゾイルであり、好ましくは２−フェニルベンゾイル及び４−フェニルベンゾイルである。
【００２６】
ビフェニルカルボニル基の二つのベンゼン環を含むため疎水性が増大するので、式（III)の３Ｒ−カルボン酸塩を水中又は水を含む混合溶媒中で固体として分離させることが可能である。
【００２７】
一方、ヒドロキシ保護基として通常のベンゾイル基を用いる場合、３Ｒ−カルボン酸塩を水中又は水を含む混合溶媒中で固体として得ることは不可能である。
【００２８】
これに対し、式（Ｖ)の化合物の３−ヒドロキシ基として１−ナフトイル(naphtoyl)、２−ナフトイル、ピバロイル(pivaloyl)又はアセチル基のような通常のヒドロキシ保護基を導入する場合、生成された反応混合物から式（III)の３Ｒ−カルボン酸塩を固体として選択的に分離することは非常に難しい。
【００２９】
段階(ｉ)で用いられるビフェニルカルボニル系化合物は、ビフェニルカルボニル(又は置換されたビフェニルカルボニル)の塩化物、臭化物、シアン化物又はアジ化物からなる群から選ぶことができ、これらは市販されているものを入手するか、或いは通常の方法によって化学的に合成し得る。
【００３０】
また、段階(ｉ)における中和工程で用いられる塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びメチルピペリジンからなる群から選ぶことができ、好ましくはトリエチルアミンであり；アシル化反応で用いられる触媒は４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンであってもよく；アシル化反応は−２５〜５０℃で行われ得る。
【００３１】
段階(ii)の加水分解反応において、塩基としてはガス状のアンモニア、アンモニア水、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウム及びこれらの混合物からなる群から選ばれ、好ましくは重炭酸カリウムが用いられる。これは式（IV)の化合物に対し１当量以上、好ましくは１．５〜５当量の範囲で用いられ得る。
【００３２】
また、水を必須的に含む混合溶媒は水とテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選ばれる有機溶媒の混合物、好ましくは水とテトラヒドロフラン及びメタノールの混合物であり；式（IV)の化合物１．０ｇに対し、水は３〜１５ｍｌ、好ましくは５〜１１ｍｌの量で用いられ得、有機溶媒は３〜３０ｍｌ、好ましくは６〜１８ｍｌの量の範囲で用いられ得る。前記加水分解反応は５〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃で３０分〜２時間行われ得る。
【００３３】
式（III)の化合物は、減圧下で有機溶媒を除去し、生成した混合物をろ過し、或いは反応混合物を有機溶媒で抽出した後、該生成物を水を必須的に含む混合溶媒中で再結晶させることによって、段階(ii)で得られた反応混合物から容易に分離され得る。
【００３４】
本発明の方法において、式（III)の３Ｒ−カルボン酸塩は、段階(ii)でカリウム又はナトリウム塩を用いる場合には式（Ｖ)の化合物から６０〜７０％の高収率で得られ、アンモニウム塩を用いる場合には約４０％の収率で得られる。また、本発明の方法によって得られた式（III)の化合物は３Ｓ−カルボン酸塩の含有率が０．３％未満である反面、３Ｒ−カルボン酸塩の含有率は９９．７％以上である(結果的に、９９．４％以上のｅ．ｅ値)。
【００３５】
エリトロ構造を有する式（Ｉ)の化合物は、下記反応式IVに示すように、式（III)の化合物から高いエナンチオ選択的な方法(enantioselective manner)で得ることができる。
【化１３】
2008507506.tif 000014
前記式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３及びＭは前記で定義された通りである。
【００３６】
前記反応式ＩＶにおいて、式（Ｉ)の化合物は、(iii)  式（III)の化合物を溶媒中で酸と反応させて、カルボン酸塩の中和、式（VIII)のジオールカルボン酸を生産するためのイソアルキリデン保護基の除去、及び式（VIII)の化合物のラクトン化を含む一連の反応(cascade of reaction)を行ってエリトロ構造を有する式（ＩＩ)の化合物を得る段階；及び(iv) 式（ＩＩ)の化合物の５−ヒドロキシ基を疎水性ベンゼン環を含む保護基で保護する段階によって製造され得る。
【００３７】
本発明の段階(iii)で用いられる酸は、−１０．０〜２．０の範囲のｐｋａ値を有する強酸であってもよく；例えば１Ｎ〜１２Ｎ塩酸及び１Ｎ〜９Ｎ硫酸のような無機酸、及びメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸からなる群から選ばれるが、好ましくは１２Ｎ塩酸及びトリフルオロ酢酸、より好ましくは１２Ｎ塩酸であり；式（III)の化合物に対し、１〜２当量、好ましくは１．１〜１．５当量の範囲で用いられる。
【００３８】
一方、前記段階(iii)の反応生成物は、イソアルキリデン基を効果的に除去するために、例えば、適切な濃度を有する無機酸水溶液又は９５％エタノールなどの水性溶液を反応生成物に添加することによって、前記式（III)の化合物に対し水を１〜１０当量、好ましくは２〜５当量含むように調節され得る。段階(iii)で用いられる溶媒はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノール、メタノール及びイソプロパノール、好ましくはアセトニトリルからなる群から選ばれ得る。
【００３９】
段階(iii)でのイソアルキリデン基の除去は溶媒の還流温度で４〜８時間行われ；生成した混合物をベンゼン及びトルエンなどの溶媒と混合した後、共沸蒸留して反応混合物から水を除去して式（ＩＩ)のラクトン化化合物を得ることになる。
【００４０】
段階(iv)において、保護基はベンゾイル、フェニルベンゾイル及び置換されたベンゾイルなど、好ましくは２−フェニルベンゾイル、４−フェニルベンゾイル及び置換された２−(又は４−)フェニルベンゾイルからなる群から選ばれることができる。
また、段階(iv)は、段階(iii)で得られた式（ＩＩ)の化合物を分離した後で行うことができるが、このような分離工程なしにインシチュ(ｉｎ ｓｉｔｕ)で行い得る。この際、インシチュ工程が好ましい。
【００４１】
本発明の方法によって得られた式（Ｉ)の化合物は、約９９％の高純度の所望のエリトロ構造を有する１−オキソリボース化合物である。
【００４２】
また、本発明の方法は全収率が４５〜５０％であり、これは従来の方法に比べて２０％以上高い。
【００４３】
次に、本発明を下記の実施例によって詳細に説明する。但し、実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、これらは本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００４４】
製造例１
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−(２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル)プロピオン酸塩(式（Ｖ)の化合物)の製造
段階１
１，２−ビス−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル)−エタン−１，２−ジオールの製造
【化１４】
2008507506.tif 000015
【００４５】
ｄ−マンニトール１００ｇを２，２−ジメトキシプロパン１６０ｍｌ、１，２−ジメチルエタンジオール２４０ｍｌ及び無水ＳｎＣｌ２ ０．１ｇと混合し、均質溶液が得られるまで混合物を加熱してから３０分間還流させ、これにピリジン０．２ｍｌを加えた。反応混合物を室温に冷却させた後、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。残渣に塩化メチル７００ｍｌを加えて１時間還流させた。生成した混合物をセライト１０ｇに通して室温でろ過した後、ろ液を減圧下で蒸留して溶媒を除去した。残渣をヘキサン１Ｌから再結晶化し、ろ過及び乾燥して白色固体の標題化合物７２．４ｇ(収率：５０％)を得た。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１．３０(ｓ，６Ｈ)，１．３６(ｓ，６Ｈ)，２．５２(ｄ，２Ｈ)，３．６７(ｔ，２Ｈ)，３．９１(ｍ，２Ｈ)，４．０４〜４．１４(ｍ，４Ｈ)
融点(ｍ．ｐ．)：１１９〜１２１℃
【００４６】
段階２
２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−カルボアルデヒドの製造
【化１５】
2008507506.tif 000016
前記段階１で得られた化合物７２．４ｇを塩化メチル７２４ｍｌに溶解した後、これに飽和重炭酸ナトリウム３０ｍｌを加えた。前記混合物を水槽内で冷却させた後、内部温度を２５℃以下に維持しながら２０分間にわたってメタ過ヨウ素酸ナトリウム１１８ｇを小分けして加えた。前記反応混合物を室温で２時間攪拌した。薄膜クロマトグラフィーにより反応終了を確認した後、反応混合物に無水硫酸マグネシウム３６ｇを加えて２０分間攪拌した。生成した混合物をろ過して減圧下で３０℃で蒸留して溶媒を除去し、残渣を大気圧下で５５℃で蒸留して溶媒を完全に除去した。その結果得られた残渣を１０トール(ｔｏｒｒ)及び約４０で蒸留して無色液状の標題化合物６１．６ｇ(収率：８６％)を得た。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１．４１(ｓ，３Ｈ)，１．４７(ｓ，３Ｈ)，４．０７〜４．１９(ｍ，２Ｈ)，４．３５〜４．４０(ｍ，１Ｈ)，９．７１(ｓ，１Ｈ)
【００４７】
段階３
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−(２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル)プロピオン酸エチルの製造
【化１６】
2008507506.tif 000017
【００４８】
テトラヒドロフラン２６ｍｌに亜鉛１３ｇを加え、更にジブロモエタン０．５１ｍｌを加えてから、該混合物を６０℃で１分間保持した。この混合物に４０℃でクロロトリメチルシラン０．７６ｍｌを加えて１０分間反応させた。前記反応混合物を６０℃に加熱し、これにブロモジフルオロ酢酸エチル２５．５ｍｌ、前記段階２で得られた化合物３０．８ｇをテトラヒドロフラン３９ｍｌに溶かした溶液を滴下し、３０分間還流させた。これにジエチルエーテル６５ｍｌ及び氷２６０ｇを加えた後、１Ｎ塩酸２６０ｍｌを加え、氷が完全に溶けるまで攪拌した。水層をジエチルエーテル９０ｍｌで３回抽出し、抽出有機層を合わせてＮａＣｌ及び重炭酸ナトリウム６５ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣を１０トール(ｔｏｒｒ)で蒸留して１３０〜１３４℃で無色液状の標題化合物２８．９ｇ(収率：５７％)(Ｒ：Ｓ＝３：１)を得た。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１．３１〜１．５２(ｍ，９Ｈ)，２．６７(ｓ，１Ｈ，(Ｒ)−ＯＨ)，２．９０(ｄ，１Ｈ，(Ｓ)−ＯＨ)，３．７〜４．４(ｍ，６Ｈ)
【００４９】
下記実施例において、「−ＯＣＯＢｉＰｈ」又は「ＢｉＰｈＯＣＯ−」という用語は
【化１７】
2008507506.tif 000018
を意味する。
【００５０】
式（Ｉ)及び式（III)の化合物に対するＨＰＬＣ分析は、溶離液として緩衝溶液とアセトニトリルとの混合物(６５：３５、ｖ／ｖ)(式（III)の化合物の場合)又は８０％のアセトニトリル溶液(式（Ｉ)の化合物を場合)を用いるＹＭＣ ｐａｃｋ ｐｒｏ Ｃ１８ ＲＳ（４．６＊１５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用いて行った。前記緩衝溶液はＮａＣｌＯ４ ７．０ｇ、Ｋ２ＨＰＯ４ １．７４ｇ及び水１Ｌを混合し、これにｐＨが２．７５となるまでＨ３ＰＯ４を加えて製造した。
【００５１】
実施例１
２，２−ジフルオロ−３−(４−ビフェニルカルボニル)オキシ−３−(２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル)プロピオン酸エチルの製造(式（IV)の化合物；Ｒ＝４−ビフェニルカルボニル)
【化１８】
2008507506.tif 000019
前記製造例１で得られた化合物５０．０ｇを塩化メチレン５００ｍｌに加えた後、これにトリエチルアミン４２ｍｌ及び塩化４−ビフェニルカルボニル５１．１ｇを加えて、室温で６時間反応させた。この混合物に１Ｎ塩酸３６０ｍｌを加えた後、有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム及びＮａＣｌ溶液１８０ｍｌにより順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をろ過した後、減圧下で蒸留して淡黄色の液状の標題化合物８３．７ｇ(収率：９８％)を得た。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１．２５〜１．７４(ｍ，９Ｈ)，４．１１〜４．１９(ｍ，２Ｈ)，４．３０〜４．３６(ｍ，２Ｈ)，４．５６〜４．５８(ｍ，２Ｈ)，５．７２〜５．８３(ｄｄｄ，１Ｈｘ１／３)，５．８８〜６．０２(ｄｄｄ，１Ｈｘ２／３)，７．４２〜７．５３(ｍ，３Ｈ)，７．６３〜７．７３(ｄｄ，４Ｈ)，８．１５〜８．１７(ｄ，２Ｈ)
【００５２】
実施例２
２，２−ジフルオロ−３Ｒ−(４−ビフェニルカルボニル)オキシ−３−(２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル)プロピオン酸カリウムの製造(式（III)の化合物；Ｒ＝４−ビフェニルカルボニル)
【化１９】
2008507506.tif 000020
方法Ａ
前記実施例１で得られた化合物８３．８ｇをテトラヒドロフラン及びメタノールの混合物(２：３、ｖ／ｖ)１．４Ｌに加え、これに水７５０ｍｌに溶解させた炭酸カリウム１０７ｇを加えた。前記混合物を３０分間攪拌した後、減圧下で有機溶媒を除去した。ろ過した後、生成された固体をエーテル１００ｍｌを加え、攪拌し、ろ過した後、エーテルで洗浄し、これを乾燥して白色固体の標題化合物６０．１ｇ(収率：７０％)を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒ−異性体９９．８６％、Ｓ−異性体０．１１％
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)：１．０７(ｓ，３Ｈ)，１．２２(ｓ，３Ｈ)，３．９９(ｔ，１Ｈ)，４．１１(ｔ，１Ｈ)，４．４９(ｔ，１Ｈ)，５．８８(ｄｄｄ，１Ｈ)，７．３８〜７．５４(ｍ，３Ｈ)，７．７５(ｄ，２Ｈ)，７．８５(ｄ，２Ｈ)，８．０７(ｄ，２Ｈ)
【００５３】
方法Ｂ
実施例１で得られた化合物９４．０ｇをテトラヒドロフランとメタノールとの混合物(１：１、ｖ／ｖ)６００ｍｌに加えた後、これに水５００ｍｌに溶解させた炭酸カリウム５４．４ｇを加えた。前記混合物を１時間攪拌した後、ヘキサン５００ｍｌずつで２回洗浄し、酢酸エチル５００ｍｌにより抽出した後、減圧下で溶媒を除去した。生成された固体を水１００ｍｌ及びｉ−プロピルアルコール３００ｍｌと混合し、溶解するまで加熱し、この混合物にｉ−プロピルアルコール７００ｍｌを加えた。生成した混合物を室温で２時間保持させることで再結晶化させ、その結果得られた固体をろ過した後、ｉ−プロピルアルコールで洗浄して乾燥し、白色固体の標題化合物６２．５ｇ(収率：６５％)を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒ−異性体９９．９１％、Ｓ−異性体０．０６％
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)：１．０７(ｓ，３Ｈ)，１．２２(ｓ，３Ｈ)，３．９９(ｔ，１Ｈ)，４．１１(ｔ，１Ｈ)，４．４９(ｔ，１Ｈ)，５．８８(ｄｄｄ，１Ｈ)，７．３８〜７．５４(ｍ，３Ｈ)，７．７５(ｄ，２Ｈ)，７．８５(ｄ，２Ｈ)，８．０７(ｄ，２Ｈ)
【００５４】
実施例３
Ｄ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−５−ベンゾイル−３−(４−フェニル)安息香酸塩の製造(式（Ｉ)の化合物；Ｒ＝４−ビフェニルカルボニル、Ｒ３＝ベンゾイル)
方法Ａ：各段階の生成物を分離して製造する方法
段階１
Ｄ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３−(４−フェニル)安息香酸塩の製造(式（ＩＩ)の化合物；Ｒ＝４−ビフェニルカルボニル)
【化２０】
2008507506.tif 000021
【００５５】
前記実施例２で得られた化合物１０ｇをアセトニトリル６０ｍｌに分散させ、これに１２Ｎ塩酸２．５ｍｌを加えた後、混合物を６時間還流させた。これにトルエン６０ｍｌを加えて、反応混合物を蒸留して溶媒を除去した。前記工程を２回繰り返した。その結果得られた残渣にエーテル１００ｍｌを加えた後、ろ過してＫＣｌを除去し、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。生成された残渣をエーテル５０ｍｌに加え、これにヘキサン１００ｍｌを加えて固体の再結晶化を誘導した。固体をろ過して回収し (第１バッチの固体)、ろ液を減圧下で蒸留した後にエーテル２０ｍｌ及びヘキサン５０ｍｌを用いる２次再結晶化段階を通じて第２バッチの固体を得た。前記固体を結合し、真空下で乾燥して白色固体の標題化合物５．９ｇ(収率：７５％)を得た。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：１．８〜２．４(ｂｒｄｓ，１Ｈ)，３．７８〜４．０２(ｄｄ，１Ｈ)，４．１１〜４．１３(ｄｄ，１Ｈ)，４．７１〜４．７３(ｍ，１Ｈ)，５．７９〜５．８７(ｍ，１Ｈ)，７．４４〜７．５４(ｍ，３Ｈ)，７．６４〜７．６６(ｄ，２Ｈ)，７．２１〜７．７５(ｄ，２Ｈ)
融点(ｍ．ｐ)：１０７〜１１１℃
【００５６】
段階２
Ｄ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−５−ベンゾイル−３−(４−フェニル)安息香酸塩の製造
【化２１】
2008507506.tif 000022
【００５７】
前記段階１で得られた化合物１５．０ｇを塩化メチレン１５０ｍｌに加えた後、室温で攪拌し、これにピリジン６．９ｍｌを滴下し、これに塩化ベンゾイル７．４ｍｌを塩化メチレン４０ｍｌに溶解させた混合溶液を５〜１０℃の温度を維持しながら徐々に加えた。反応混合物を室温で７時間保持させた後、これに１Ｎ塩酸１０５ｍｌを加えて混合物中のピリジンを中和させ、これに水を加えて有機層を分離した。有機層を分離した後、飽和重炭酸ナトリウム及びＮａＣｌ １００ｍｌずつで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で保持し、淡黄色の固体を得た。前記得られた固体をエーテルとヘキサンとの混合物(５：１、ｖ／ｖ)から再結晶させて標題化合物１６．８ｇ(収率：８６％)を得た。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：４．９０〜４．７５(ｄｄｄ，２Ｈ)，５．１０(ｄｄ，１Ｈ)，５．８７(ｄｄｄ，１Ｈ)，７．６５〜７．５０(ｍ，５Ｈ)，７．７８〜７．６７(ｍ，３Ｈ)，７．８１(ｄ，２Ｈ)，８．１３(ｄ，２Ｈ)，８．２３(ｄ，２Ｈ)
融点(ｍ．ｐ)：１３０〜１３１℃
ＨＰＬＣ純度：９９．２１％(トレオ異性体は検出されなかった)
【００５８】
方法Ｂ：インシチュ(ｉｎ ｓｉｔｕ)での製造方法
【化２２】
2008507506.tif 000023
アセトニトリル２３２ｍｌを前記実施例２で得られた化合物３８．８ｇ及び１２Ｎ塩酸９．２ｍｌと混合した後、前記混合物を６時間還流させた。これにトルエン４６４ｍｌを加えた後、反応混合物を温度が１００℃以上となるまで蒸留して水及びアセトニトリルを除去した。生成された濃縮物をろ過し、減圧下で保持させて泡状(ｆｏａｍ−ｓｈａｐｅｄ)の固体を得た。前記固体を酢酸エチル３００ｍｌに溶解させた後、攪拌しながらこれにピリジン１４ｍｌを加え、これに酢酸エチル７５ｍｌに塩化ベンゾイル１５ｍｌを溶解させた混合溶液を加えた。前記混合物を室温で６時間保持させた後、１Ｎ塩酸２１０ｍｌを加えてピリジンを中和させた。有機層を分離した後、水、飽和重炭酸ナトリウム、及びＮａＣｌ溶液１５０ｍｌずつで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で淡黄色の固体を得た。得られた前記固体をエーテルとヘキサンとの混合物(５：１、ｖ／ｖ)から再結晶化して白色固体の標題化合物２８．４ｇ(収率：７２％)を得た。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：４．９０〜４．７５(ｄｄｄ，２Ｈ)，５．１０(ｄｄ，１Ｈ)，５．８７(ｄｄｄ，１Ｈ)，７．６５〜７．５０(ｍ，５Ｈ)，７．７８〜７．６７(ｍ，３Ｈ)，７．８１(ｄ，２Ｈ)，８．１３(ｄ，２Ｈ)，８．２３(ｄ，２Ｈ)
融点(ｍ．ｐ)：１３０〜１３１℃
ＨＰＬＣ純度：９９．０５％(トレオ異性体は検出されなかった)
【００５９】
実施例４
Ｄ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジ−(４−フェニル)安息香酸塩の製造(式（Ｉ)の化合物；Ｒ及びＲ３＝４−ビフェニルカルボニル)
方法Ａ：各段階における各生成物を分離して製造する方法
【００６０】
段階１
Ｄ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３−(４−フェニル)安息香酸塩の製造(式（ＩＩ)の化合物；Ｒ＝４−ビフェニルカルボニル)
【化２３】
2008507506.tif 000024
前記実施例２の方法Ａの段階１における工程を繰り返して標題化合物を得た(収率：７５％)。
【００６１】
段階２
Ｄ−エリトロ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジ−(４−フェニル)安息香酸塩の製造
【化２４】
2008507506.tif 000025
【００６２】
クロロホルム３００ｍｌに前記段階１で得られた化合物２０ｇを加え、これにピリジン９．５ｍｌを室温で攪拌しながら加え、これにクロロホルム５５ｍｌに塩化ベンゾイル１０．１ｍｌを溶解させた混合溶液を加えた。前記混合物を室温で６時間保持させた後、１Ｎ塩酸１４０ｍｌを用いて残余ピリジンを中和させた。有機層を分離した後、水、飽和重炭酸ナトリウム及びＮａＣｌ １５０ｍｌずつで順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下で保持させることで淡黄色の固体を得た。前記固体を酢酸エチルとヘキサンとの混合溶液(３：１、ｖ／ｖ)から再結晶して白色固体の標題化合物２１．８ｇ(収率：７２％)を得た。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：４．７２〜４．７９(ｍ，２Ｈ)，５．０３(ｑ，１Ｈ)，５．８４〜５．７６(ｍ，１Ｈ)，７．４８〜７．４４(ｍ，６Ｈ)，７．７２〜７．６０(ｍ，８Ｈ)，８．１５〜８．０７(ｍ，４Ｈ)
融点(ｍ．ｐ)：１３７〜１３９℃
ＨＰＬＣ純度：９８．９５％(トレオ異性体は検出されなかった)
【００６３】
方法Ｂ：インシチュ(ｉｎ ｓｉｔｕ)での製造方法
【化２５】
2008507506.tif 000026
前記実施例２で得られた化合物４０．０ｇをアセトニトリル２４０ｍｌに加え、これに１２Ｎ塩酸１０ｍｌを加えて、混合物を６時間還流させた。これにトルエン２５０ｍｌを加えた後、反応混合物を蒸留して水及びアセトニトリルを除去し、室温に冷却し、ろ過し、減圧下で保持させることで中間体として５−ヒドロキシ−１−オキソリボース化合物を得た。前記中間体を酢酸エチル４８０ｍｌに溶解させた後、これにピリジン２１．８ｍｌと塩化４−ビフェニルカルボニル３９ｇとの混合物を加え、室温で１２時間保持させた。生成した混合物に１Ｎ塩酸３２０ｍｌを加えて残余ピリジンを中和させ；有機層を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム、及びＮａＣｌ １６０ｍｌずつで順次洗浄した後、乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で保持させることで溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合物(３：１、ｖ／ｖ)から再結晶して白色固体の標題化合物３１．９ｇ(収率：６５％)を得た。
ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：４．７２〜４．７９(ｍ，２Ｈ)，５．０３(ｑ，１Ｈ)，５．８４〜５．７６(ｍ，１Ｈ)，７．４８〜７．４４(ｍ，６Ｈ)，７．７２〜７．６０(ｍ，８Ｈ)，８．１５〜８．０７(ｍ，４Ｈ)
融点(ｍ．ｐ)：１３７〜１３９℃
ＨＰＬＣ純度：９８．３３％(トレオ異性体は検出されなかった) 
【国際調査報告】
2008507506.tif 000032
2008507506.tif 000033