(57)【要約】本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、及びオレキシン受容体が関与する神経及び精神疾患及び疾病の治療又は予防において有用であるアミノプロポキシフェニル化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008538361.tif 000031
の化合物又は医薬として許容されるその塩。
（Ａは、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ａの価数がこのような置換を許容しなければ、存在しなくてもよく、並びに
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり（ｍが０であるか、又はｎが０であれば、結合が存在する。）、及びアルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニル又はナフチルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（ヘテロシクシルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか、又はＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか、又はＲ１３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）置換されていないか、又はＲ１３で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）置換されていないか、又はＲ１３で置換されているフェニル、及び
（ｆ）置換されていないか、又はＲ１３で置換されている複素環、
からなる群から独立に選択され、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは、０、１又は２であり、並びにＲ１２は、Ｒ１０及びＲ１１の定義から選択される。）、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択される。）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（４）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、
（５）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているヘテロアリール、
からなる群から独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニル及び
（５）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているヘテロアリール、
からなる群から独立に選択され；
又は、Ｒ３及びＲ４及びこれらが結合している炭素は、置換されていないか若しくはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（６）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、
（７）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている複素環、及び
（８）−ＣＮ、
からなる群から独立に選択され、
又は、Ｒ５及びＲ６及びこれらが結合している炭素は、置換されていないか若しくはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニル又はナフチルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（ヘテロリクシルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はＲ１４から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はＲ１４から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はＲ１４から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニル又はナフチルは、置換されていないか、又はＲ１４から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は、置換されていないか、又はＲ１４から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、及び
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。）
【請求項２】
Ａが、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、Ａの価数がこのような置換を許容しなければ、存在しなくてもよく、並びに
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（７）置換されていないか、又はＣ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（８）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている、フェニル又はナフチル、
（９）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−フェニル、
（１０）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている複素環、
（１１）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。）、
（１２）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは、０、１又は２であり、及びＲ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又は置換されていないか、若しくはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルである。）、
（１４）−ＣＯ２Ｈ、
（１５）−ＣＯ２−Ｒ１２、
（１６）−ＣＮ及び
（１７）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され；
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、及び
（４）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４が、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又はハロ、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、及び
（３）置換されていないか、又はハロ、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
からなる群から独立に選択され、
又は、Ｒ３及びＲ４及びこれらが結合している炭素が、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５及びＲ６が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、及び
（７）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−ＮＯ２で置換されているフェニル
からなる群から独立に選択され、
又は、Ｒ５及びＲ６及びこれらが結合している炭素が、置換されていないか若しくはハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（７）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−ＮＯ２で置換されている、フェニル又はナフチル、
（８）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている複素環、
（９）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、及び
（１１）−ＣＮ
からなる群から独立に選択される、
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
Ａが、
（１）フェニル、
（２）オキサゾリル、
（３）イソオキサゾリル、
（４）チアゾリル、
（５）チアジアゾリル、
（６）ピラゾリル、及び
（７）ピリジル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化２】
2008538361.tif 000032
の請求項３に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはその個別の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｃ：
【化３】
2008538361.tif 000033
の請求項４に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはその個別の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項６】
Ａがチアゾリルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｅ：
【化４】
2008538361.tif 000034
の請求項６に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはその個別の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項８】
式Ｉｆ：
【化５】
2008538361.tif 000035
の請求項７に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはその個別の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項９】
式Ｉｇ：
【化６】
2008538361.tif 000036
の請求項８の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、及びＲ１ａが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（４）置換されていないか、又はＣ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（５）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＮで置換されているフェニル、
（６）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮで置換されている−Ｏ−フェニル、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。）、
（８）テトラゾリル、
（９）チエニル、
（１０）トリアゾリル、
（１１）ベンゾチエニル、
（１２）ピラゾリル、
（１３）イミダゾリル、
（１４）−ＮＯ２及び
（１５）−ＣＮ
からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａがフェニルであり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、及びＲ１ａがフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａがチアゾリルであり、Ｒ１ａがＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂがフェニルであり、及びＲ１ｃが不存在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２ＣＨ３、
（４）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
（５）ＣＨ２−フェニル、
（６）ＣＨ２−シクロプロピル、
（７）ＣＨ２−シクロブチル、
（８）シクロプロピル、
（９）シクロブチル、及び
（１０）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル又はシクロブチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素であり、及びＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がシクロプロピルであり、及びＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が水素であり、及びＲ６が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５及びＲ６及びこれらが結合している炭素が、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃが、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、及び
（４）ブロモ、
からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７ａがフルオロであり、Ｒ７ｂが水素であり、及びＲ７ｃが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−Ｎ，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−Ｎ−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−Ｎ−プロピル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−５−フェニル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−テトラアゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド；
３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ−エチル−２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ベンズアミド；
２−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−フェノキシベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−３’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−チエン−３−イルベンズアミド；
４’−シアノ−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−ｌ，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
２−［（Ｅ）−２−シクロヘキシルエテニル］−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（２−ナフチル）ベンズアミド；
２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ベンズアミド；
（±）−Ｎ−［１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−Ｎ−エチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−［ｌ−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−Ｎ，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−［１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−Ｎ−エチル−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
（±）−Ｎ−［１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−Ｎ−メチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−（｛ｌ−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］シクロプロピル｝メチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（｛ｌ−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］シクロプロピル｝メチル）−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（｛ｌ−［（４−フルオロフェノキシ）−メチル］シクロプロピル｝メチル）−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（｛ｌ−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］シクロブチル｝メチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−ヨードベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−３’−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−ｌ−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−３’−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−ｌ，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−５−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）プロピル］−５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）プロピル］−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（ｌ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）プロピル］−５−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−  カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
からなる群から選択される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２２】
不活性担体と、及び請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
睡眠の質を向上させることを必要としている哺乳動物患者において睡眠の質を向上させるための方法であり、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
ＲＥＭ睡眠を増加させることを必要としている哺乳動物患者においてＲＥＭ睡眠を増加させるための方法であり、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
ステージ２睡眠を増加させることを必要としている哺乳動物患者においてステージ２睡眠を増加させるための方法であり、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
睡眠パターンの分裂を減少させることを必要としている哺乳動物患者において睡眠パターンの分裂を減少させるための方法であり、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２７】
不眠症の治療を必要としている哺乳動物患者において不眠症を治療するための方法であり、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
肥満を治療又は調節することを必要としている哺乳動物患者において肥満を治療又は調節するための方法であり、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部で産生される、オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）及びオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）という２つの神経ペプチドを含む（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは、ラットにおける食物消費を刺激することが明らかとされており、摂食行動を制御する中枢フィードバック機構における媒介物質としての、これらのペプチドの生理的役割が示唆される（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５）。オレキシンは、睡眠及び覚醒の状態も制御し、睡眠発作又は不眠患者に対する新しい治療的アプローチを切り開く可能性を秘めている（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌ１，１９９９，  ９８，  ４３７−４５１）。２つのオレキシン受容体が、哺乳動物において、クローニング及び性質決定されている。これらは、Ｇタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに属し（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌ１，１９９８，  ９２，  ５７３−５８５）、オレキシン−１受容体（ＯＸ又はＯＸ１Ｒ）は、ＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２又はＯＸ２Ｒ）は、ＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂを結合することが可能である。オレキシンが関与すると推測される生理的作用は、オレキシン受容体の２つのサブタイプとして、ＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体の一方又は両方を介して発現されると考えられている。オレキシン受容体は、哺乳動物の脳内に見出され、一般的なオレキシン系の機能不全に関する病態に数多く関与している可能性がある。
【０００２】
オレキシン受容体は、哺乳動物の脳内に見出されており、うつ病；不安；依存症；強迫神経症；情緒的神経症；抑うつ神経症；不安神経症；気分変調性傷害；行動傷害；気分障害；性機能障害；精神性的障害；性的障害；統合失調症；躁うつ病；精神錯乱；認知症；ハンチントン病及びトゥレット症候群などの著しい精神遅滞及び運動障害；拒食症、過食症、悪液質及び肥満などの摂食障害；心血管疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、吐き気；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチン分泌腫瘍；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動障害；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性腺機能低下症；カルマン症候群（無臭覚症、嗅覚障害）；機能性及び心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部−副腎機能不全；突発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部疾患；突発性発育不全；小人症；巨人症；末端肥大症；撹乱された生物学的及び概日リズム；神経疾患、神経因性疼痛及び下肢静止不能症候群などの疾病と関連する睡眠撹乱；心臓及び肺疾患、急性及びうっ血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性又は出血性発作；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；前立腺肥大症；慢性腎不全；腎臓病；耐糖能障害；偏頭痛；痛覚過敏症；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛及び異痛などの、疼痛に対する増加又は亢進された感受性；急性疼痛；灼熱痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節痛；スポーツ傷害痛；感染、例えばＨＩＶに関連する疼痛、化学療法後の痛み；脳卒中後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、吐き気、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）：過敏性腸症候群、及び狭心症などの内臓の疼痛を伴う症状；偏頭痛；膀胱尿失禁、例えば、急迫性尿失禁；麻薬に対する耐性又は麻薬の使用中止；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠；睡眠時異常行動；時差ぼけ症候群；並びに脱抑制−認知症−パーキンソン病−筋萎縮症複合体などの疾病分類群を含む神経変性疾患；青斑核−橋−黒質変性；てんかん；発作性疾患及び一般的なオレキシン系機能不全に関連するその他の疾患などの病態に数多く関わっている可能性がある。
【０００３】
ある種のオレキシン受容体アンタゴニストは、ＰＣＴ特許公報ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７６、ＷＯ００／４７５７７、ＷＯ００／４７５８０、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０１／８５６９３、ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ２００２／０４４１７２、ＷＯ２００２／０５１２３２、ＷＯ２００２／０５１８３８、ＷＯ２００２／０８９８００、ＷＯ２００２／０９０３５５、ＷＯ２００３／００２５５９、ＷＯ２００３／００２５６１、ＷＯ２００３／０３２９９１、ＷＯ２００３／０３７８４７、ＷＯ２００３／０４１７１１、ＷＯ０３／０５１３６８、ＷＯ２００３／０５１８７２、ＷＯ２００３／０５１８７３、ＷＯ２００４／００４７３３、ＷＯ２００４／０３３４１８、ＷＯ２００４／０８３２１８、ＷＯ２００４／０８５４０３、ＷＯ２００５／０６０９５９に開示されている。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、並びにオレキシン受容体が関与する神経及び精神疾患及び疾病の治療又は予防において有用であるアミドプロポキシフェニル化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物並びにオレキシン受容体が関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
式Ｉ：
【０００６】
【化７】
2008538361.tif 000002
の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【０００７】
（Ａは、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、Ａの価数がこのような置換を許容しなければ、存在しなくてもよく、並びに
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（ｍは０又は１であり、ｎは０又は１であり（ｍが０であるか、又はｎが０であれば、結合が存在する。）、及びアルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニル又はナフチルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（ヘテロシクシルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、
（ａ）水素、
（ｂ）置換されていないか、又はＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）置換されていないか、又はＲ１３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）置換されていないか、又はＲ１３で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）置換されていないか、又はＲ１３で置換されているフェニル、及び
（ｆ）置換されていないか、又はＲ１３で置換されている複素環、
からなる群から独立に選択され、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは、０、１又は２であり、並びにＲ１２は、Ｒ１０及びＲ１１の定義から選択される。）、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）ＣＮ、及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択される。）
からなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（４）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、
（５）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているヘテロアリール、
からなる群から独立に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニル及び
（５）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているヘテロアリール、
からなる群から独立に選択され；
又は、Ｒ３及びＲ４及びこれらが結合している炭素は、置換されていないか若しくはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（６）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されているフェニル、
（７）置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている複素環、及び
（８）ＣＮ、
からなる群から独立に選択され、
又は、Ｒ５及びＲ６及びこれらが結合している炭素は、置換されていないか若しくはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニル又はナフチルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（ヘテロリクシルは、置換されていないか、又はＲ１３から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はＲ１４から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はＲ１４から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はＲ１４から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニル又は−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニル又はナフチルは、置換されていないか、又はＲ１４から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環（複素環は、置換されていないか、又はＲ１４から選択される１つ若しくはそれ以上の置換基で置換されている。）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）ＣＮ及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、及び
（１１）ＣＮ
からなる群から選択される。）
に関する。
【０００８】
本発明の実施形態は、  Ａが、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、Ａの価数がこのような置換を許容しなければ、存在しなくてもよく、並びに
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（７）置換されていないか、又はＣ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（８）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている、フェニル又はナフチル、
（９）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−フェニル、
（１０）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ若しくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている複素環、
（１１）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。）、
（１２）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは、０、１又は２であり、及びＲ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又は置換されていないか、若しくはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルである。）、
（１４）−ＣＯ２Ｈ、
（１５）−ＣＯ２−Ｒ１２、
（１６）−ＣＮ及び
（１７）−ＮＯ２
からなる群から独立に選択され；
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、及び
（４）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
からなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４が、
（１）水素、
（２）置換されていないか、又はハロ、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、及び
（３）置換されていないか、又はハロ、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
からなる群から独立に選択され、
又は、Ｒ３及びＲ４及びこれらが結合している炭素が、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ５及びＲ６が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、及び
（７）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−ＮＯ２で置換されているフェニル
からなる群から独立に選択され、
又は、Ｒ５及びＲ６及びこれらが結合している炭素が、置換されていないか若しくはハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（７）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−ＮＯ２で置換されている、フェニル又はナフチル、
（８）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている複素環、
（９）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、及び
（１１）−ＣＮ
からなる群から独立に選択される、
化合物又は医薬として許容されるその塩を含む。
【０００９】
本発明の実施形態は、式Ｉｂ：
【００１０】
【化８】
2008538361.tif 000003
（Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、本明細書に定義されている。）
の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはその個別の鏡像異性体若しくはジアステレオマーを含む。
【００１１】
本発明の実施形態は、式Ｉｃ：
【００１２】
【化９】
2008538361.tif 000004
（Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に定義されている。）
の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはその個別の鏡像異性体若しくはジアステレオマーを含む。
【００１３】
本発明の実施形態は、式Ｉｄ：
【００１４】
【化１０】
2008538361.tif 000005
（Ｒ１ａ及びＲ２は、本明細書に定義されている。）
の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む。
【００１５】
本発明の実施形態は、式Ｉｅ：
【００１６】
【化１１】
2008538361.tif 000006
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、本明細書に定義されている。）
の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはその個別の鏡像異性体若しくはジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明の実施形態は、式Ｉｆ：
【００１８】
【化１２】
2008538361.tif 000007
（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に定義されている。）
の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくはその個別の鏡像異性体若しくはジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明の実施形態は、式Ｉｇ：
【００２０】
【化１３】
2008538361.tif 000008
（Ｒ２は、本明細書に定義されている。）
の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む。
【００２１】
本発明の実施形態は、Ａが、
（１）フェニル、
（２）オキサゾリル、
（３）イソオキサゾリル、
（４）チアゾリル、
（５）チアジアゾリル、
（６）ピラゾリル、及び
（７）ピリジル
からなる群から選択される、化合物を含む。
【００２２】
本実施形態の中で、本発明の実施形態は、Ａがフェニルである化合物を含む。同じく、本実施形態の中で、本発明は、Ａがチアゾリルである化合物を含む。
【００２３】
本実施形態内で、本発明は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（４）置換されていないか、又はＣ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（５）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＮで置換されているフェニル、
（６）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮで置換されている−Ｏ−フェニル、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。）、
（８）テトラゾリル、
（９）チエニル、
（１０）トリアゾリル、
（１１）ベンゾチエニル、
（１２）ピラゾリル、
（１３）イミダゾリル、
（１４）−ＮＯ２及び
（１５）−ＣＮ
からなる群から独立に選択される化合物を含む。
【００２４】
本実施形態内で、本発明は、Ｒ１ｃが水素又は不存在であり、並びにＲ１ａ及びＲ１ｂが、
（１）ハロゲン、
（４）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、フェニル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか、又はＣ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（２）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＮで置換されているフェニル、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＮで置換されている−Ｏ−フェニル、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。）、
（７）テトラゾリル、
（８）チエニル、
（９）トリアゾリル、
（１０）ベンゾチエニル、
（１１）ピラゾリル、
（１２）イミダゾリル、
（１３）−ＮＯ２、及び
（１４）−ＣＮ
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２５】
本実施形態内で、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、及びＲ１ａが、
（１）ハロゲン、
（２）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル若しくは−ＮＯ２で置換されている、フェニル又はナフチル、
（３）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル若しくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−フェニル、
（４）置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）置換されていないか、又はＣ３−６シクロアルキル若しくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（６）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。）、
（７）テトラゾリル、
（８）チエニル、
（９）トリアゾリル、
（１０）ベンゾチエニル、
（１１）ピラゾリル、
（１２）イミダゾリル、
（１３）ＮＯ２及び
（１４）−ＣＮ
からなる群から独立に選択される化合物を含む。
【００２６】
本実施形態内で、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、及びＲ１ａがフェニルである化合物を含む。
【００２７】
本発明の実施形態は、Ａがチアゾリル、Ｒ１ａがＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂがフェニルであり、及びＲ１ｃが不存在である化合物を含む。
【００２８】
本発明の実施形態は、  Ｒ２が、
（１）水素、
（２）ＣＨ３、
（３）ＣＨ２ＣＨ３、
（４）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
（５）ＣＨ２−フェニル、
（６）ＣＨ２−シクロプロピル、
（７）ＣＨ２−シクロブチル、
（８）シクロプロピル、
（９）シクロブチル及び
（１０）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２９】
本実施形態内で、本発明は、Ｒ２がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル又はシクロブチルである化合物を含む。
【００３０】
本発明の実施形態は、Ｒ３が水素であり、及びＲ４が水素である化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ３がシクロプロピルであり、及びＲ４が水素である化合物を含む。
【００３１】
本発明の実施形態は、Ｒ５が水素であり、及びＲ６が水素である化合物を含む。本発明の実施形態は、Ｒ５及びＲ６及びこれらが結合している炭素が、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成する化合物を含む。
【００３２】
本発明の実施形態は、  Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃが、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、及び
（４）ブロモ、
からなる群から独立に選択される化合物を含む。
【００３３】
本実施形態内で、本発明は、Ｒ７ａがフルオロであり、Ｒ７ｂが水素であり、及びＲ７ｃが水素である化合物を含む。
【００３４】
本発明の具体的な実施形態には、本明細書の実施例の主題化合物又は医薬として許容されるその塩からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有する場合があり得、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することが可能である。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、２つの光学異性体を独立に生じ、混合物中の、及び純粋な化合物又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内に含まれることが想定されている。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形態を包含するものとする。式Ｉは、好ましい立体化学なしに化合物のクラスの構造を示している。
【００３６】
これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示されている方法の適切な改変によって、本分野において公知のとおりに達成され得る。それらの絶対的な立体化学は、必要であれば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶産物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。
【００３７】
所望であれば、各鏡像異性体が単離されるように、化合物のラセミ混合物を分離し得る。分離は、ジアステレオマー混合物を形成するための、鏡像異性体として純粋な化合物への化合物のラセミ混合物の結合に続く、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法による個別のジアステレオマーの分離など、本分野で周知の方法によって実施することが可能である。結合反応は、しばしば、鏡像異性体的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、添加されたキラル残基の切断によって、純粋な鏡像異性体へ変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することも可能であり、本方法は本分野において周知である。
【００３８】
あるいは、化合物のあらゆる鏡像異性体は、本分野で周知の方法による、光学的に純粋な、公知の立体配置の出発材料又は試薬を用いた立体選択的合成によって取得し得る。
【００３９】
当業者によって理解されるように、本明細書において使用されるハロゲン又はハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれるものとする。同様に、Ｃ１−８アルキルが、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含むように、Ｃ１−６アルキルにおけるようなＣ１−６は、直鎖又は分枝配置で１，２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する基を特定するために定義される。置換基で独立に置換されていると表記される基は、このような置換基の複数で独立に置換され得る。本明細書において使用される「複素環」という用語には、不飽和及び飽和複素環式部分の両方が含まれ、ここにおいて、不飽和複素環式部分（すなわち、「ヘテロアリール」）には、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びこれらのＮ−オキシドが含まれ、飽和複素環式部分には、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロチエニル並びにこれらのＮ−オキシドが含まれる。
【００４０】
「医薬として許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形態の塩は、２以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でもあり得る。医薬として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機酸及び有機酸を含む、医薬として許容される無毒の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、医薬として許容される塩も含むものであることが理解される。
【００４２】
本発明の一例は、実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明に属する具体的な化合物には、以下の実施例に開示されている化合物並びに医薬として許容されるそれらの塩及びそれらの個別のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００４３】
本発明の化合物は、前記化合物の有効量の投与を含む、このような阻害を必要としている哺乳動物などの患者においてオレキシン受容体活性を拮抗させる方法において有用である。本発明は、オレキシン受容体活性のアンタゴニストとしての、本明細書中に開示されている化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトの他に、本発明の方法に従って、様々な他の哺乳動物を治療することが可能である。
【００４４】
さらに、本発明は、本発明の化合物を医薬担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物において、オレキシン受容体活性を拮抗させるための、又は本明細書に記載されている疾患及び疾病を治療するための医薬の製造方法に関する。
【００４５】
本方法において治療される対象は、一般的には哺乳動物、好ましくは、ヒトであり、雄又は雌である。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物的応答又は医学的応答を惹起する本発明の化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて、前記疾患に現在罹患している患者を治療することによって、又は前記疾患に罹患している患者を予防的に処置することによって、神経及び精神疾患に影響を与え得ることが認められる。本明細書において使用される、「治療」及び「治療する」という用語は、本明細書に記載されている神経及び精神疾患の進行の遅延、中断、阻止、抑制又は停止が存在し得る全てのプロセスを表すが、全ての疾患症候の完全な除去を必ずしも示すものではなく、特に、このような疾病又は疾患に対する素因がある患者における上記症状の予防的治療も表す。化合物「の投与」及び／又は「を投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを必要としている個体に、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。
【００４６】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、特定量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる全ての製品を包含するものとする。医薬組成物に関連するこのような用語は、活性成分を含む産物、及び担体を構成する不活性成分、並びに、前記成分の何れかの２つ又はそれ以上の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の解離から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の反応若しくは相互作用の他の種類から、直接若しくは間接的に得られる全ての産物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって作製される全ての組成物を包含する。「医薬として許容される」によって、担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、その服用者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００４７】
オレキシン受容体ＯＸ１Ｒ及び／又はＯＸ２Ｒのアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は、「ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋流束アッセイ」（Ｏｋｕｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．  ２８０：９７６−９８１，  ２００１）を含む、本分野で周知の方法によって、過度の実験を行わずに、容易に測定され得る。典型的な実験において、本発明の化合物のＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体のアンタゴニスト活性は、以下の実験方法に従って測定された。細胞内カルシウム測定の場合、ラットオレキシン−１受容体又はヒトオレキシン−２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．５ｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、１％ヒポキサンチン−チミジン補充剤、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含有するＩｓｃｏｖｅの改変されたＤＭＥＭ中で生育する。ポリ−Ｄ−リジンでコーティングされたＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ黒色３８４ウェル透明底滅菌プレート中へ、前記細胞を２０，０００細胞／ウェルで播種する。全ての試薬は、ＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ製であった。播種したプレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩温置する。１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中の１ｍＭストック溶液として、アゴニストとしてのＡｌａ６，１２ヒトオレキシン−Ａを調製し、７０ｐＭの最終濃度でのアッセイに使用するため、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４を含有するＨＢＳＳ）中に希釈する。検査化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製した後、３８４ウェルプレート中に、まずＤＭＳＯ中に、その後アッセイ緩衝液中に希釈する。アッセイ当日、細胞を１００μＬアッセイ緩衝液で３回洗浄した後、１μＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％プルロン酸、１％ＢＳＡを含有する６０μＬアッセイ緩衝液中で６０分間（３７℃、５％ＣＯ２）温置する。次に、染色負荷溶液を吸引し、細胞を１００μＬのアッセイ緩衝液で３回洗浄する。その同一緩衝液３０μＬを各ウェル中に残す。蛍光画像化プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、検査化合物を前記プレートへ２５μＬの容積で添加し、５分間温置し、最後にアゴニスト２５μＬを添加する。各ウェルにつき１秒間の間隔で５分間蛍光を測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストの替わりに緩衝液を有する７０ｐＭ  Ａｌａ６，１２オレキシン−Ａによって誘導される蛍光ピークの高さと比較する。各アンタゴニストに関して、ＩＣ５０値（アゴニスト反応の５０％を阻害するのに必要とされる化合物の濃度）を測定する。本発明において使用され得る化合物の固有オレキシン受容体アンタゴニスト活性を、これらのアッセイによって測定し得る。
【００４８】
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいて、ラットオレキシン−１受容体及び／又はヒトオレキシン−２受容体を拮抗する上で活性を有し、一般的にＩＣ５０は約５０μＭ未満であった。本発明に属する好ましい化合物は、上述のアッセイにおいてラットオレキシン−１受容体及び／又はヒトオレキシン−２受容体を拮抗する上で活性を有し、ＩＣ５０は約１００ｎＭ未満であった。このような結果は、オレキシン−１受容体及び／又はオレキシン−２受容体のアンタゴニストとしての使用において、前記化合物の内在的活性を示すものである。
【００４９】
オレキシン受容体は、生物機能の広範な範囲に関与すると考えられてきた。このことは、これらの受容体がヒトまたは他の種における多様な疾病プロセスにおいて可能性のある役割を担うことを示唆されてきた。本発明の化合物は、次の症状又は疾病の１つ又はそれ以上など、オレキシン受容体と関連した多様な神経学的及び精神医学的疾患のリスクを治療し、予防し、寛解させ、調節し、又は低下させる上での有用性を有する。すなわち睡眠の質を向上させること、睡眠の質を改善させること、睡眠の効率性を亢進させること、睡眠の持続を増大させること、対象が睡眠をとろうと試行している時間によって除された対象の睡眠時間から算出される値を増大させること、睡眠の開始を改善すること、睡眠潜時又は開始（入眠に要する時間）を低下させること、入眠の困難さを低減させること、睡眠の持続性を増大させること、睡眠時の覚醒回数を低下させること、睡眠時の間欠的な覚醒を減少させること、夜間覚醒を低下させること、睡眠の初期開始後の覚醒を過ごす時間を削減すること、睡眠の量全体を増大させること、睡眠の分裂を低下させること、何回ものＲＥＭ睡眠のタイミング、頻度又は持続時間を変化させること、徐波睡眠（すなわちステージ３又は４）の何回もの睡眠のタイミング、頻度又は持続時間を変化させること、ステージ２の睡眠の量及び割合を増大させること、徐波睡眠を促進すること、睡眠時のδ脳波活性を亢進させること、夜間覚醒、特に早朝覚醒を低下させること、日中の覚醒を増大させること、日中の嗜眠状態を減少させること、日中の過剰な嗜眠性を処理又は低下させること、睡眠の強度に対する満足感を増大させること、睡眠の維持を亢進させること、を含む睡眠障害、睡眠撹乱、特発性不眠症、睡眠問題、不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、本質的な過眠症、ナルコレプシー、断続性睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒状態、夜間間代性筋痙攣、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、情動／気分障害、アルツハイマー病又は認知障害と関連した不眠症、夢遊病、遺尿症、加齢に伴う睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した状態、時間帯横断旅行及び交代性勤務スケジュールと関連した精神的及び身体的障害、副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を生じる薬物による状態、線維筋痛症、非回復性睡眠及び筋痛又は睡眠中の呼吸障害と関連した睡眠時無呼吸によって明らかになる症候群、睡眠の質の低下から生じる状態、過食及びそれと関連した合併症と関連した強迫性摂食障害、（遺伝か環境かのいずれかの原因による）肥満、過食及び神経性大食症を含む肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリ症候群、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群Ｘ、インスリン抵抗性症候群としても公知のメタボリックシンドロー���など除脂肪体重全体の割合としての代謝活性の低下又は安静時エネルギー消費量の低下を示す他の病理学的状態、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、呼吸困難などの呼吸性疾患、心臓血管障害、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、麻酔の危険性の増大、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性の低下、鬱病、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症を含む、異常な振動活性が脳で生じる疾病又は疾患、特に視床を通じて活性の異常な連結がある疾病または疾患、認知機能の亢進、記憶保持の亢進、免疫反応の亢進、免疫機能の亢進、顔面潮紅、寝汗、寿命の延長、統合失調症、心臓の鼓動などの神経系によって負荷される興奮／弛緩リズムによって調節される筋関連疾患及び心血管系の他の疾患、血管拡張又は血管制限（ｖａｓｏｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）及び血圧など細胞の増殖と関連した状態、癌、心臓の不整脈、高血圧、鬱血性心不全、性器／泌尿器系の状態、性機能又は受胎能力に関する疾患、腎機能の妥当性、麻酔に対する反応性、鬱病又はより特別には鬱病性障害などの気分障害、例えば、単一エピソード性又は反復性大鬱病及び気分変調性障害、又は双極性障害、例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、一般的な医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、物質誘発性不安障害及び一般的な医学的状態による不安を含む不安傷害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性及び薬物誘発性パーキンソン病、筋攣縮及び、振戦、癲癇、痙攣を含む筋痙縮と関連する障害、（アルツハイマー病、虚血、外傷、循環器上の問題又は脳卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的な医学的状態又は薬物乱用と関連した）認知症を含む認知障害、譫妄、健忘障害又は加齢関連性認知低下、統合失調症（妄想型、破瓜型、緊張型又は未分化型）、統合失調症型障害、分裂感情障害、妄想性障害、短時間精神病性障害（ｂｒｉｅｆ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、共有精神病性障害（ｓｈａｒｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、一般的な医学的状態による精神病性障害及び物質誘発性精神病性障害、（物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害又歯不安障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬又は抗不安薬を含む）物質関連障害及び嗜癖行動、（パーキンソ��病、薬物誘発性パーキンソン症候、脳炎後のパーキンソン症候、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底核変性症、パーキンソニズム−筋萎縮性側索硬化症性認知症コンプレックス、大脳基底核石灰化沈着を含む）失動及び無動性硬直症候群を含む運動異常症、慢性疲労症候群、パーキンソン病疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害又は概日リズム障害によって生じる疲労、（神経抑制薬誘発性パーキンソン症候、神経遮断薬による悪性症候群、神経抑制薬誘発性急性ジストニア、神経抑制薬誘発性急性静坐不能、神経抑制薬誘発性遅発性ジスキネジア、投薬誘発性体位振戦などの）投薬誘発性パーキンソン症候、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、癲癇、［（静止時振戦、本態性振戦、姿勢時振戦、企図時振戦などの）振戦、（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病、片側バリスムなどの）舞踏病、（全身性ミオクローヌス、局所性ミオクローヌスを含む）ミオクローヌス、（単純性チック、複雑性チック、症候性チックを含む）チック、下肢むずむず症候群、（特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア、発作性ジストニアなどの全身性ジストニアと、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙性ジストニア、痙性斜頚、軸性ジストニア、筋緊張異常性書痙、片麻痺性ジストニアなどの局所性ジストニアとを含む）ジストニアを含む］ジスキネジア、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、行為障害、（片頭痛型頭痛を含む）片頭痛、尿失禁、物質寛容、（アヘン製剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬などの物質を含む）物質離脱（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）、精神病、統合失調症、（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害を含む）不安、（鬱病、躁病、双極性障害を含む）気分障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の損傷を含む神経損傷、網膜症、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、急性及び慢性疼痛状態、重度の疼痛、難治疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨痛、関節痛（変形性関節症）、反復運動性疼痛、歯痛、癌性疼痛、筋膜疼痛（筋の損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛、片頭痛型頭痛を含む疼痛である。
【００５０】
このように、好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物の治療的有効量を哺乳動物患者へ投与することを含む、睡眠の質を亢進させ、睡眠の維持を補強し、ＲＥＭ睡眠を増大させ、段階２の睡眠を亢進させ、睡眠パターンの断片化を低下させ、不眠症を治療し、認知を亢進させ、記憶保持を亢進させ、肥満を治療又は調節し、鬱病を治療又は調節し、欠神癲癇を含む癲癇の危険性を治療、調節、寛解又は低下させ、神経因性疼痛を含む疼痛を治療又は調節し、パーキンソン病を治療又は調節し、精神病を治療又は調節し、あるいは統合失調症の危険性を治療、調節、寛解又は低下させることを必要とする前記患者において、これらを行う方法を提供する。
【００５１】
対象の化合物はさらに、本発明のための方法、本明細書に記載される疾病、障害及び状態の危険性の予防、治療、調節、寛解又は低下のための方法において有用である。本発明の組成物中の活性成分の用量は変動し得るが、しかしながら、前記活性成分の量が、適切な剤形を得るようになっていることが必要である。前記活性成分は、最適な薬学的効能を提供する用量でこのような治療を要する患者（動物及びヒト）へ投与され得る。選択された用量は、望まれる治療効果、投与の経路、治療の期間に依存する。投与量は、疾病の性質及び重度、患者の体重、患者によって後で遂行される特別食、同時に実施する投薬、及び当業者が認識する他の因子に依存して、患者によって変動する。一般的に、オレキシン受容体の効果的な拮抗作用を得るために、毎日、０．０００１ｍｇ／体重ｋｇと１０ｍｇ／体重ｋｇとの間の用量レベルが、患者、例えばヒト及び高齢者へ投与される。単回投与又は複数投与で投与され得る用量の範囲は一般的に、患者あたり１日あたり約０．５ｍｇないし１．０ｇである。好ましくは、投与量範囲は、患者あたり１日あたり約０．５ｍｇないし５００ｍｇ、より好ましくは患者あたり１日あたり約０．５ｍｇないし２００ｍｇ、さらにより好ましくは患者あたり１日あたり約５ｍｇないし５０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、好ましくは約０．５ｍｇないし５００ｍｇの活性成分を含む、より好ましくは約１ｍｇないし２５０ｍｇの活性成分を含む固体剤形中で提供され得る。前記医薬組成物は、好ましくは約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの活性成分を含む固体剤形中に提供される。経口投与の場合、前記組成物は好ましくは、活性成分１．０ないし１０００ｍｇ、特に、治療すべき患者への用量の対症調整のために、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇを含有する錠剤の形態で提供される。前記化合物は、１日あたり１ないし４回の、好ましくは１日あたり１回又は２回の投与計画で投与され得る。
【００５２】
本発明の化合物は、本発明の化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾病又は状態の危険性の治療、予防、寛解、又は低下において、１つ又はそれ以上の他の薬物との組み合わせで使用され得、その場合、薬物の組み合わせは互いに、いずれの薬物単独よりも安全であるかまたはより効果的である。このような他の薬物は、当該薬物に伝いして一般的に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物と同時に使用される場合には、このような他の薬物及び本発明の化合物を含有する単位剤形中の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法には、本発明の化合物及び１つ以上の他の薬物が異別の重複スケジュールで投与される療法も含まれ得る。１つ又はそれ以上の他の活性成分との組み合わせで使用される場合には、本発明の化合物及び前記他の活性成分が、各々単独で使用される場合よりも少量の用量で使用され得ることも想定される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１つ又はそれ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。上述の組み合わせには、本発明の化合物と、１つの他の活性化合物だけでなく、２つ又は以上の他の活性化合物との組み合わせが含まれる。
【００５３】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病又は状態の危険性の予防、治療、調節、寛解、又は低下において使用される他の薬物との組み合わせにおいて使用される。このような他の薬物は、当該薬物に対して一般的に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は連続して投与され得る。本発明の化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物と同時に使用される場合には、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１つ又はそれ以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。
【００５４】
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得、各成分の効果的な用量に依存する。一般的に、各々の効果的な用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物が別の薬物と組み合わされるとき、他の薬物に対する本発明の化合物の重量比は一般的に、約１０００：１ないし約１：１０００、好ましくは約２００：１ないし約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも一般的に、上述の範囲内であるが、各場合において、各活性成分の効果的な用量が使用されるべきである。このような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性薬物は、個別に又は共に投与され得る。さらに、１つの要素の投与は、他の薬物の投与前、投与と同時、投与後であり得る。
【００５５】
本発明の化合物は、例えば鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗ヒスタミン、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン、及びアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸塩、クロレテート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアギャビン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、及びこれらの塩、これらの組み合わせなどを含む、睡眠の質を向上させ、睡眠障害を予防及び治療するのに有用であることが本分野で公知の他の化合物との組み合わせで投与され得るか、又は本発明の化合物は、光療法若しくは電気刺激などによる物理的方法の使用とともに投与され得る。
【００５６】
別の実施形態において、対象化合物は、本分野で公知の、個別に投与されるか又は同一の医薬組成物中にあるかのいずれかの、（ｉ）グリタゾン（例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、チュラリック、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２など）などのＰＰＡＲγアンタゴニスト、（ｉｉｉ）メトホルミン及びフェンフォルミンなどのビグアニド、（ｂ）インスリン、又はビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）などのインスリン擬似薬、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）、（ｃ）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビニース（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミドなどのスルホニル尿素、（ｄ）アカルボース、アディポシンなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジマイシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４など、（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シムバスタチン、及び他のスタチン）、（ｉｉ）コレスチルアミン、コレスチポール、交差架橋したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体などの胆汁酸吸収剤／捕捉剤、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はそれらの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）などの増殖因子活性化因子受容体αアゴニスト、（ｉｖ）スタノールエステル、β−シトステロール、チケシドなどのステロールグリコシド、エゼチミブなどのアセチジノンなど、アバシミブ、及びメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、（ｖ）プロブコールなどの抗酸化剤、（ｖｉ）ビタミンＥ、（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン様擬似薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）、（ｆ）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト、及びＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）などの他のフィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、及びＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に記載のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト、（ｈ）ムラグリタザール及び米国特許第６，４１４，００２号に開示される化合物などのＰＰＡＲα／δアゴニスト、（ｉ）（１）成長ホルモン分泌促進物質、ＮＮ７０３、ヘキサレリ���、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５などの成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、（３）カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストなどのカンナビノイド受容体リガンド又はリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）などのインバースアゴニスト、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、（４）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミンなどの抗肥満薬、（５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、（６）オーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標）、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、茶サポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリルなどの膵リパーゼ阻害剤、（７）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａなどの神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、（８）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４などの神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、（１０）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）などのメラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、（１２）ＳＢ−３３４８６７−Ａなどのオレキシン受容体アンタゴニスト及び本明細書の特許公報中に開示されるもの、（１３）フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどのセロトニン再取り込み阻害剤、（１４）メラノタンＩＩなどのメラノコルチンアゴニスト、（１５）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）などの他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、（１６）５ＨＴ−２アゴニスト、（１７）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５などの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、（１８）ガラニンアンタゴニスト、（１９）ＣＣＫアゴニスト、（２０）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ１４６１３などのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、（２���）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾因子、（２４）ヒオペラミド、Ｎ−（４−ペンテニル）カルバミン酸３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル、クロベンプロピト、ヨードフェンプロピト、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバミン酸塩などのヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、（２５）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラストなどのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤、（２８）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、ノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含む、レプチン、（３１）レプチン誘導体、（３２）［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミドなどのＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２  Ａｕｇ；  ８（８）：  ４６１−７５に開示される化合物、（３３）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）などのＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）、（３４）アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）などのＣＮＴＦ誘導体、（３５）シブトラミンなどのモノアミン再取り込み阻害剤、（３６）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸などのＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２、又は３活性化因子、（３７）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）などの甲状腺ホルモンβアゴニスト、（３８）セルレニン及びＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト、（４３）ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ９：２０２−９（２００１）に開示される、オレオイル−エストロンなどのアシルエストロゲン、（４４）イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、（４６）ジカルボン酸塩トランスポーター阻害剤、（４７）グルコーストランスポーター阻害剤、（４８）リン酸塩トランスポーター阻害剤、（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））、（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹアナログ、誘導体、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃなどの断片（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、（５１）ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、シクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹなどの神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、（５２）膵ペプチド（ＰＰ）などの神経ペプチドＹ４（ＮＰＹ４）及び１２２９Ｕ９１などの他のＹ４アゴニスト、（５４）エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２、ＧＷ４０６３８１などのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、及び医薬として許容されるそれらの塩、（５５）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａなどの神経ペプチドＹ１（ＮＰＹ１）、（５６）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニスト、（５７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３などの１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、（５８）アミノレックス、（５９）アンフェクロラル、（６０）アンフェタミン、（６１）ベンズフェタミン、（６２）クロルフェンテルミン、（６３）クロベンゾレックス、（６４）クロフォレックス、（６５）クロミノレックス、（６６）クロルテルミン、（６７）シクレキセドリン、（６８）デクストロアンフェタミン、（６９）ジフェメトキシジン、（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン、（７１）フェンブトラゼート、（７２）フェニソレックス、（７３）フェンプロポレックス、（７４）フルドレックス、（７５）フルミノレックス、（７６）フルフリルメチルアンフェタミン、（７７）レバンフェタミン、（７８）レボファセトペラン、（７９）メフェノレックス、（８０）メタンフェプラ
モン、（８１）メタンフェタミン、（８２）ノルシュードエフェドリン、（８３）ペントレックス、（８４）フェンジメトラジン、（８５）フェンメトラジン、（８６）ピシロレックス、（８７）フィトファーム５７、（８８）ゾニサミドなどを含む（但し、これらに限定されるわけではない。）他の化合物との組み合わせにおいて採用され得る。
【００５７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系を含む。）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含む抗鬱薬又は抗不安薬と組み合わせて使用され得る。特定の薬物には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリイミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、フルキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン、モクロベミド、ベンラファキシン、アプレピタント、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、及び医薬として許容されるそれらの塩が含まれる。
【００５８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、抗アルツハイマー薬、β−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、成長ホルモン分泌促進物質、組換え成長ホルモン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、抗アミロイド抗体、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体インバースアゴニスト、ドキシサイクリン及びリファンピンなどの抗生物質、メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、イブタモレン、メシル酸イブタモレン、カプロモレリンなどの成長ホルモン分泌促進物質、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニスト、ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤、ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト、又は神経型ニコチン性アゴニストと組み合わせて使用され得る。
【００５９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、５ＨＴ−２アンタゴニスト、などと組み合わせて使用され得、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸塩、クロレテート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロルアルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びこれらの塩、及びこれらの組み合わせなどと組み合わせて使用されるか、又は本発明の化合物は、光療法又は電気刺激などの物理的方法とともに投与され得る。
【００６０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドなどの選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤を有するか又は有さない。）、（必要に応じてその塩酸塩又は乳酸塩としての）ビペリデン及び塩酸トリへキシフェニジル（ベンズヘキソール）などの抗コリン作動薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド、プラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて使用され得る。ドーパミンアゴニストが、医薬として許容される塩、例えば臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリド、メシル酸ペルゴリドの形態にあり得る。リスリド及びプラミペキソールは、非塩の形態で一般的に使用される。
【００６１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを有するレボドパ、カルビドパを有するレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、又はトリフルオペラジンと組み合わせて使用され得る。
【００６２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン、抗精神病薬のインドロンクラス由来の化合物と組み合わせて使用され得る。フェノチアジンの適切な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジンが含まれる。チオキサテンの適切な例には、クロルプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの一例は、クロザピンである。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例は、モリンドロンである。他の抗精神病薬は、対象化合物との組み合わせで使用されるとき、医薬として許容される塩、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナト酸（ｅｎａｔｈａｔｅ）フルルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸モリンドンの形態にあり得る。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド、リスペリドンは、非塩形態で普遍的に使用される。
【００６３】
別の実施形態において、対象化合物は、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、シブトラミンなどの食欲低下薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス、シブトラミンを含むハロゲン化アンフェタミン誘導体、及び医薬として許容されるそれらの塩と組み合わせて使用され得る。
【００６４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、オピエートアゴニスト、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤又は一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制性抗炎症剤と組み合わせて使用され得、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどと組み合わせて使用され得る。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウムなどの増強剤、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボ−デソキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデクストラメトルファンなどの鎮咳薬、利尿薬、及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミンと組み合わせて使用され得る。
【００６５】
本発明の化合物は、経口、非経口（例、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、大槽内注射又は注入、皮下注射、又はインプラント）によって、吸入スプレー、鼻内、膣内、直腸内、舌下、又は投与の局所経路によって投与され得、単独で又は互いに、各投与経路に適した、医薬として許容される慣用の非毒性担体、アジュバント、媒体を含有する適切な単位剤形中で製剤され得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加え、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に効果的である。
【００６６】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位剤形で都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。全ての方法には、１つ又はそれ以上の補助成分を構成する担体と活性成分を一緒にする工程が含まれる。一般的に、医薬組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両者と活性成分を均一かつ完全に混合した後、必要に応じて、製品を望ましい剤形へと成形することによって調製される。医薬組成物において、目的の活性化合物は、疾病のプロセス又は状態に及ぼす望ましい効果を生じるのに十分な量で包含される。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品及び指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的に又は間接的に得られる全ての製品を包含するものとする。
【００６７】
経口使用のための医薬組成物は、医薬組成物の製造に関して本分野で公知のいずれかの方法に従って調製され得、このような組成物は、薬学的に上質であり、味のよい調製物を提供するために、甘味料、香料、着色料、保存料からなる群から選択される１つ又はそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した、医薬として許容される無毒の賦形剤との混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、アルギン酸などの顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、デンプン、ゼラチン、アカシアなどの結合剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされ得ないか、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させる公知の技術によってコーティングされ得、これにより、より長時間にわたって持続した作用を提供する。経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして与えることもでき、又は活性成分が水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、オリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとしても与えることもできる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性材料を含有する。油性懸濁液は、適切な油の中に活性成分を懸濁することによって製剤され得る。水中油乳剤も採用され得る。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒によって、分散又は湿潤剤、懸濁剤、１つ又はそれ以上の保存料と混合された活性成分が提供される。本化合物の医薬組成物は、滅菌済みの注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であり得る。本発明の化合物は、直腸投与のための坐薬の形態においても投与され得る。局所使用のため、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液等が採用され得る。本発明の化合物は、吸入によって投与されるためにも製剤され得る。本発明の化合物は、本分野で公知の方法による経皮パッチによっても投与され得る。
【００６８】
本発明の化合物を調製するための幾つもの方法が、次のスキーム及び実施例において説明される。出発材料は、本分野で公知の手法に従って、又は本明細書に示されるように作製される。次の略語が、本明細書で使用される。すなわち、Ｍｅ：メチル；  Ｅｔ：エチル；  ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；  Ａｒ：アリール；  Ｐｈ：フェニル；  Ｂｎ：ベンジル；  Ａｃ：アセチル；  ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；  ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボン酸塩；  ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；  ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；  ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；  Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；  Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；  ＤＣＭ：ジクロロメタン；  ＤＣＥ：ジクロロエタン；  ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；  ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；  ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；  ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；  ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；  ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；  ｒｔ：室温；  ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィーである。本発明の化合物は、多様な様式で調製できる。
【００６９】
幾つかの場合において、最終生成物は、例えば置換体の操作によってさらに改変され得る。これらの操作には、当業者に一般的に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれ得るが、これらに限定されるわけではない。幾つかの場合において、上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進させるために、又は望ましくない反応生成物を回避するために変動し得る。次の実施例は、本発明をより十分に理解するために提供される。これらの実施例は、単なる例示に過ぎず、いかなる意味においても、本発明を限定するものと解釈すべきでない。
【００７０】
【化１４】
2008538361.tif 000009
２−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（Ａ−２）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のカルビノールＡ−１（２．００ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、４−フルオロフェノール（１．０９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．５５ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）及びジエチルアゾジカルボキシラート（１．６９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間攪拌した後、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アリールエーテルＡ−２を得た。Ａ−２のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
３−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−アミン（Ａ−３）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のフタルイミドＡ−２（１．８６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジンヒドラート（０．７４８ｍＬ、１２．４４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。濃厚な沈殿物を形成した。反応物をＭＴＢＥで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、更に精製は行わなかった。Ａ−３のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７０．１、実測値１７０．１、理論値１７０．１。
【００７１】
Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（Ａ−４）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアミンＡ−３（０．２００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−フェニル−チアゾリル−３−カルボン酸（０．２５９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３３８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２３８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）の溶液を、１５０℃で１０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。室温まで冷却した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄した。有機溶液ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（により精製しＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ａ−４をワックス状の固体として得た。Ａ−４のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値３７０．９、理論値３７１．１。
【００７２】
Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−Ｎ，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（Ａ−５）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のアミドＡ−４（０．０９ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液１４ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．０５２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間の攪拌後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ａ−５を無色の油状物として得た。Ａ−５のデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値３８５．１３４５、理論値３８５．１３８１。
【００７３】
表Ａ
次の化合物は、前記の方法論を使用して調製したが、前述の実施例で説明するとおり、有機金属又はアミンなど、適切に置換された試薬を代わりに用いた。必要な出発物質は、購入可能で、文献に記述があり、又は過度な実験を行うことなく、有機合成の当業者により容易に合成された。
【００７４】
【表１】
2008538361.tif 000010
2008538361.tif 000011
2008538361.tif 000012
2008538361.tif 000013
【００７５】
【化１５】
2008538361.tif 000014
Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−ヨードベンズアミド（Ｂ−１）
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のアミン（５．０ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）Ａ−３の溶液を、２−ヨード安息香酸（８．０６ｇ、３２．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．４９ｇ、４４．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．９９ｇ、４４．３３ｍｍｏｌ）で処理し、トリエチルアミン（１２．３６ｍＬ）を室温で１２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｂ−１を油状物として得た。Ｂ−１のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４００．０、理論値４００．０。
【００７６】
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−ヨードベンズアミド（Ｂ−２）
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のアミドＢ−１（８．５３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液７６９ｍｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（４．９９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間の攪拌後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機溶液を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｂ−２を無色の油状物として得た。Ｂ−２のデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４２８．０４８４を、理論値４２８．０５１８。
【００７７】
Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（Ｂ−３）
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のアミドＢ−２（０．０５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシフェニルボロン酸，Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２（０．００９ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ３の１Ｍ水溶液で処理した。マイクロ波中において、反応物を１６０℃に１０分間加熱し、冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｂ−３を無色の油状物として得た。Ｂ−３のデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４０８．１９４０、理論値４０８．１９７０。
【００７８】
表Ｂ
【００７９】
次の化合物は、前記の方法論を使用して調製したが、前述の実施例で説明するとおり、有機金属又はアミンなど、適切に置換された試薬を代わりに用いた。必要な出発物質は、購入可能で、文献に記述があり、又は過度の実験を行うことなく、有機合成の当業者により容易に合成された。
【００８０】
【表２】
2008538361.tif 000015
2008538361.tif 000016
【００８１】
【化１６】
2008538361.tif 000017
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルカルバマート（Ｃ−２）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のアミン（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）Ｃ−１の溶液を、ＢＯＣ無水物（２．０８ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．０３ｍＬ、２１．７０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間の攪拌後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、濃縮し、油状残留物１．８ｇを得た。この残留物（１．８ｇ、８．３７）の溶液を、４−フルオロフェノール（０．９８９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２．３２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（１．５４ｇ、８．８２ｍｏｌ）で処理した。１時間の攪拌後、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｃ−２を油状物として得た。Ｃ−２のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値３１０．２、理論値３１０．２。
【００８２】
（±）−１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−アミン（Ｃ−３）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＣ−２（２．１６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍの５ｍＬ）で処理した。溶液を室温に温めながら１２時間攪拌し、アルゴンで脱気して、濃縮した。残留物を水中で溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｃ−３をオレンジ色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７９（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．７２−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．１８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
（±）−Ｎ−［１−シクロプロピル−３−（４−トリフルオロフェノキシ）プロピル］−Ｎ−エチル−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（Ｃ４）
ＤＭＦ（３ｍＬ）、２−フェニル安息香酸（０．１５２ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１５５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２０ｍＬ）中のアミンＣ−３（０．１６ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器内において、１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水及び酢酸エチルに分配し、塩水で洗浄して、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（６０分間にわたり１００％ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アミド生成物０．１６０ｇを得た。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のこの生成物（０．０５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．０５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、１００ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｃ−４を白い固体として得た。Ｃ−４のデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４１８．２１７６、実測値４１８．２１７７。
【００８３】
表Ｃ
次の化合物は、前記の方法論を使用して調製したが、前述の実施例で説明するとおり、有機金属又はアミンなど、適切に置換された試薬を代わりに用いた。必要な出発物質は、購入可能で、文献に記述があり、又は過度の実験を行うことなく、有機合成の当業者により容易に合成された。
【００８４】
【表３】
2008538361.tif 000018
【００８５】
【化１７】
2008538361.tif 000019
Ｎ−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（Ｄ−２）
ＤＭＦ（５ｍＬ）／Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）中のアミノアルコールＤ−１（０．０７２ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の溶液を、２−メチル−４−フェニル−チアゾリル−３−カルボン酸（０．１５５ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２０３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．１４３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波反応器内において、混合物を１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却し、混合物を水及び酢酸エチルに分配し、塩水で洗浄して、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アミドＤ−２を得た。Ｄ−２のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），０．５２−０．４８（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【００８６】
Ｎ−｛［１−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］シクロプロピル｝メチル）−２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（Ｄ−３）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のカルビノールＤ−２（０．１３７ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液を、４−フルオロフェノール（０．０５１ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１１９ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０９０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で７２時間の攪拌後、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、３５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）、アリールエーテルＤ−３を得た。Ｄ−３のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．８８（ｍ，４Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），０．７５−０．６１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
Ｎ−（｛１−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］シクロプロピル｝メチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（Ｄ−４）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミドＤ−３（０．０４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（６０％油分散６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１０μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間の攪拌後、混合物を水及び酢酸エチルに分配し、塩水で洗浄して、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｄ−４を油状物として得た。Ｄ−４のデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４１１．１５４５、理論値４１１．１５３７。
【００８７】
表Ｄ
次の化合物は、前記の方法論を使用して調製したが、前述の実施例で説明するとおり、有機金属又はアミンなど、適切に置換された試薬を代わりに用いた。必要な出発物質は、購入可能で、文献に記述があり、又は過度の実験を行うことなく、有機合成の当業者により容易に合成された。
【００８８】
【表４】
2008538361.tif 000020
【００８９】
【化１８】
2008538361.tif 000021
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−シクロブチル−β−アラニン酸エチルＥ−２
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（７５ｍＬ／７５ｍＬ）中のシクロブチルアミン（３．５５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アクリル酸エチル（５．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１２時間攪拌した。混合物をトリエチルアミン（１０．１ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ２Ｏ（１１．９９、５４．９ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間攪拌して、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、Ｅ−２を得た。Ｅ−２のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ｔｅｒｔ−ブチルシクロブチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバマートＥ−３
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のエステルＥ−２（１２．５７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、ＬＡＨ（Ｅｔ２Ｏ中の４Ｍ溶液３４．７ｍＬ）で処理した。３０分間の攪拌後、水（５．２７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（５．２７ｍＬ）及び水（１５．８ｍＬ）を用い、反応を慎重に停止した。固体の硫酸ナトリウムを添加し、混合物を２時間攪拌した。セライトを通して、混合物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄した。ろ液を濃縮し、Ｅ−３を生成した。Ｅ−３のデータ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ｔｅｒｔ−ブチルシクロブチル［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］カルバマートＥ−４
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のカルビノールＥ−３（５．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、４−フルオロフェノール（２．４４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及び樹脂結合トリフェニルホスフィン（１０．２９ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物へ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（５．２９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１２時間攪拌した。残留物をクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、Ｅ−４を得た。Ｅ−４のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）実測値２２４．１、理論値２２４．１。
【００９０】
Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］シクロブタンアミニウムクロリドＥ−５
ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）中のカルバマートＥ−４（４．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、溶媒が飽和するまでＨＣｌ（ｇ）で処理した。１．５時間の攪拌後、混合物を濃縮し、Ｅ−５のＨＣｌ塩を白い固体として生成した。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値２２４．１、理論値２２４．１。
【００９１】
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミドＥ−６
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のアミンヒドロクロリドＥ−５（０．０７ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液を、２−ビフェニルカルボン酸（０．０５３ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（０．０７７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５５ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４８時間攪拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。物質をクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、不純なＥ−６を得た。この物質を逆相における勾配溶離によってさらに精製し（０．１％ＴＦＡを伴う水中５〜９５％ＭｅＣＮ）、純粋な分画を得た。これらの分画を混合し、中和して、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液上で乾燥させた。有機溶液を濃縮し、Ｅ−６を生成した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４０４．２０３９、理論値４０４．２０２１。
【００９２】
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−ヨードベンズアミドＥ−７
Ｅ−６の合成と同様の方法により、化合物Ｅ−７を作出した。２−ビフェニル安息香酸の代わりに、２−ヨード安息香酸を使用した。Ｅ−７のデータ：ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４５３．９１、理論値４５４．３０。
【００９３】
表Ｅ
次の化合物は、スキームＥにおける前記の方法論を使用して調製したが、前述の実施例で説明するとおり、有機金属又はアミンなど、適切に置換された試薬を代わりに用いた。必要な出発物質は、購入可能で、文献に記述があり、又は過度の実験を行うことなく、有機合成の当業者により容易に合成された。
【００９４】
【表５】
2008538361.tif 000022
2008538361.tif 000023
【００９５】
次の化合物は、スキームＥにおける前記の方法論を用いて調製し、段階１のシクロプロピルアミンを使用し、前述の実施例で説明するとおり、有機金属又はアミンなど、適切に置換された試薬を代わりに用いた。必要な出発物質は、購入可能で、文献に記述があり、又は過度の実験を行うことなく、有機合成の当業者により容易に合成された。
【００９６】
【表６】
2008538361.tif 000024
2008538361.tif 000025
【００９７】
【化１９】
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Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミドＦ−１
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のヨウ化物Ｅ−７（０．０４８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を、イミダゾール（０．０７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＣｓＣＯ３（０．０６９、０．２１２ｍｍｏｌ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．００３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を逆相における勾配溶離によって精製し（０．１％ＴＦＡを伴う水中の５〜９５％ＭｅＣＮ）、純粋な分画を得た。これらの分画を混合し、中和して、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液上で乾燥させた。有機溶液を濃縮し、Ｆ−１を生成した。Ｆ−１のデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値３９４．１９１、理論値３９４．１９２６。
【００９８】
表Ｆ
次の化合物は、前記の方法論を使用して調製したが、前述の実施例で説明するとおり、有機金属又はアミンなど、適切に置換された試薬を代わりに用いた。必要な出発物質は、購入可能で、文献に記述があり、又は過度の実験を行うことなく、有機合成の当業者により容易に合成された。
【００９９】
【表７】
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【０１００】
【化２０】
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Ｎ−シクロブチル−Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドＧ−１
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のヨウ化物Ｅ−７（０．０７１ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液を、ピラゾールボロン酸エステル（０．０３３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．０３ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波反応器内の密閉した管中で、反応物を１６０℃で１０分間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を逆相における勾配溶離によって精製し（０．１％ＴＦＡを伴う水中の５〜９５％ＭｅＣＮ）、純粋な分画を得た。これらの分画を混合し、中和して、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液上で乾燥させた。有機溶液を濃縮し、Ｇ−１を生成した。Ｇ−１のデータ：ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４０８．２０８９、理論値４０８．２０８２。
【０１０１】
表Ｇ
次の化合物は、前記の方法論を使用して調製したが、前述の実施例で説明するとおり、有機金属又はアミンなど、適切に置換された試薬を代わりに用いた。必要な出発物質は、購入可能で、文献に記述があり、又は過度の実験を行うことなく、有機合成の当業者により容易に合成された。
【０１０２】
【表８】
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【０１０３】
本発明のある特定の実施形態を参照しながら、本発明を記載及び例示してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、手法及びプロトコールの様々な適合、変化、修飾、置換、削除又は付加を為し得ることを理解する。
【国際調査報告】
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