(57)【要約】  本発明は、特にドーパミン及びセロトニン受容体、好ましくはＤ３、Ｄ２様及び５−ＨＴ２受容体サブタイプの修飾因子として医薬品用に有用であり、統合失調症を含む神経精神障害の治療に特に有用な新規アリールピペラジン誘導体を提供する。式Ｉ、その鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又は薬剤として許容されるその塩、或いはそのＮ−オキシド。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるアリールピペラジン誘導体、その鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又は薬剤として許容されるその塩、或いはそのＮ−オキシド
【化１】
2008526715.tif 000240
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロシアノ及び／又はカルボキシを表し、
【化２】
2008526715.tif 000241
は任意選択の二重結合を表し、
【化３】
2008526715.tif 000242
が単結合を表す場合、ＡはＣＨ又はＮを表し、
【化４】
2008526715.tif 000243
が二重結合を表す場合、ＡはＣを表し、
【化５】
2008526715.tif 000244
は存在していなくてもいてもよく、
【化６】
2008526715.tif 000245
が存在せず、ＺはＣＨ又はＮを表し、或いは
【化７】
2008526715.tif 000246
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（＝ＣＨ−）、又は架橋−ＮＨ−を表し、
ＺはＣ（炭素）を表し、
ＷはＣＨ、Ｎ又はＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
ｍ及びｎは互いに独立に、０、１又は２であり、
Ｘは存在していなくてもいてもよく、
Ｘが存在し、
【化８】
2008526715.tif 000247
を表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表し、
Ｙはフェニル又は芳香族系の単環式若しくは多環式複素環基を表し、前記フェニル又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙは水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙは式ＩＩＩの基
【化９】
2008526715.tif 000248
を表し、但しＲ７は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表し、或いは
Ｘが存在せず、
Ｙは式ＩＩのジアザ環基
【化１０】
2008526715.tif 000249
を表し、但しｏは１、２又は３であり、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、
Ｅはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表すか、又は
ＤとＥはジアザ環基と一緒になって縮合環系を形成しており、前記縮合環系は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、
又はＹは式ＩＶの基
【化１１】
2008526715.tif 000250
を表し、但しＡ’はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表す）。
【請求項２】
【化１２】
2008526715.tif 000251
が単結合を表し、
ＡがＣＨ又はＮを表す、
請求項１に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３】
【化１３】
2008526715.tif 000252
が二重結合を表し、
ＡがＣ（炭素）を表す、
請求項１に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項４】
ＷがＣＨ、Ｎ又はＣＲ４を表し、但しＲ４が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項５】
【化１４】
2008526715.tif 000253
が存在しておらず、
ＺがＣＨ又はＮを表す、
請求項１から４までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項６】
【化１５】
2008526715.tif 000254
が存在していて、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（＝ＣＨ−）及び架橋−ＮＨ−を表し、
ＺがＣ（炭素）を表す、
請求項１から５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項７】
【化１６】
2008526715.tif 000255
が存在していて、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（＝ＣＨ−）又は架橋−ＮＨ−を表し、
ＺがＣ（炭素）を表し、
ＷがＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表す、請求項６に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項８】
ｍ及びｎが互いに独立に、０、１又は２である、請求項１から７までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項９】
ｍが１又は２であり、
ｎが０又は２である、
請求項８に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロシアノ及び／又はカルボキシを表す、請求項１から９までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ又はカルボキシを表し、
Ｒ２及びＲ３が水素を表す、
請求項１０に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
Ｒ１及びＲ３が水素を表す、
請求項１０に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１３】
Ｘが存在していて
【化１７】
2008526715.tif 000256
を表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表す、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１４】
ＸがＯ、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＲ’、ＣＨ２−ＣＯ、ＣＨ２−ＳＯ２、ＮＲ’−ＣＯ、ＣＯ−ＮＲ’、ＮＲ’−ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＲ’、Ｏ−ＣＯ、又はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨを表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表す、請求項１３に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１５】
ＸがＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＲ’−ＣＯ、ＣＯ−ＮＲ’、ＮＲ’−ＳＯ２又はＯ−ＣＯを表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表す、請求項１４に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１６】
Ｙがフェニル又は芳香族系の単環式若しくは多環式複素環基を表し、前記フェニル又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙが水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１３から１５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１７】
Ｙがフェニルを表し、前記フェニル基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１６に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１８】
Ｙがフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、前記芳香族単環式複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１３から１５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１９】
Ｙがフラニル、チエニル又はピリジルを表し、前記芳香族単環式複素環基が、アルキル、アルコキシ、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１８に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２０】
Ｙがインドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される芳香族二環式複素環基を表し、前記芳香族二環式複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１３から１５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２１】
Ｙがインドリル、特にインドール−２−イル又はインドール−３−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾ［ｂ］フラン−２−イル又はベンゾ［ｂ］フラン−３−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特にベンゾ［ｂ］チエン−２−イル又はベンゾ［ｂ］チエン−３−イル；キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル又はキノリン−４−イル；或いはイソキノリニル、特にイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、又はイソキノリン−４−イルを表し、前記芳香族二環式複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項２０に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２２】
Ｙがインドリル、特にインドール−２−イル又はインドール−３−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾ［ｂ］フラン−２−イル又はベンゾ［ｂ］フラン−３−イル；キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル又はキノリン−４−イル；或いはイソキノリニル、特にイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、又はイソキノリン−４−イルを表し、前記ベンゾ［ｂ］フラニル又はイソキノリニルが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項２１に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２３】
Ｙがインドール−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル又はイソキノリン−３−イルを表し、前記ベンゾ［ｂ］フラニル又はイソキノリニルが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項２２に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２４】
Ｙがインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル又はイソキノリニルを表す、請求項２３に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２５】
Ｙが水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１３から１５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２６】
Ｙがテトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、前記複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項２５に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２７】
Ｙがテトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表す、請求項２６に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２８】
ＸがＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＲ’−ＳＯ２又はＣＯ−Ｏを表し、
Ｙがフェニル、メチル−フェニル、ピリジル、インドリル、メチル−インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルを表す、請求項１３に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２９】
ＸがＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＲ’−ＳＯ２又はＣＯ−Ｏを表し、
Ｙがフェニル、メチル−フェニル、ピリジル、メチル−ピリジル、インドリル、メチル−インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
Ｒ２及びＲ３が水素を表す、
請求項２８に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３０】
Ｎ−［４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−［４−［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
イソキノリン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
３−［５−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチルオキシ］イソキノリン；
３−｛５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−イソキノリン；
３−［５−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ］イソキノリン；
３−｛５−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−イソキノリン；
Ｎ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−β−カルボリン−２−イル）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−アミド；
（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
イソキノリン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
３−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−イソキノリン；
３−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−イソキノリン；
４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル  １Ｈ−インドール−２−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（４−（フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−（４−（キノリン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；又は
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
又は薬剤として許容されるその塩である、
請求項２８に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３１】
Ｙが式ＩＩＩの基
【化１８】
2008526715.tif 000257
を表し、但しＲ７が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表す、請求項１３から１５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３２】
７−［４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ］−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；７−（５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；又は
７−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；或いは
薬剤として許容されるその塩である、請求項３１に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３３】
Ｘが存在しておらず、
Ｙが式ＩＩのジアザ環基
【化１９】
2008526715.tif 000258
を表し、但しｏは１、２又は３であり、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、
Ｅはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表すか、或いは
ＤとＥはジアザ環基と一緒になって縮合環系を形成しており、前記縮合環系は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３４】
Ｙが以下の群
【化２０】
2008526715.tif 000259
（式中、Ｒ５及びＲ６は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び／又はシアノを表す）
から選択される二環式複素環基（即ち、縮合環系）を表す、請求項３３に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３５】
Ｙが
【化２１】
2008526715.tif 000260
（式中、Ｒ５及びＲ６は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び／又はシアノを表す）
から選択される二環式複素環基を表す、請求項３４に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３６】
Ｙが
【化２２】
2008526715.tif 000261
（式中、Ｒ５は水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す）
を表す、請求項３５に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３７】
２−｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
２−｛４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
２−［４−（４−ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
３，４−ジヒドロ−２−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブチル］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；又は
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３６に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３８】
Ｘが存在しておらず、
Ｙが式ＩＶの基
【化２３】
2008526715.tif 000262
（式中、Ａ’はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表す）
を表す、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３９】
１，６−ビス（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１，６−ビス（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１，６−ビス（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１−（３−クロロフェニル）−４−（６−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−フェニル−４−（６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−フェニル−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
４−（４−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
１，６−ビス（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン；
４−（４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
１，６−ビス（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１−（ピリジン−２−イル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；又は
１−（３−メトキシフェニル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３８に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項４０】
少なくとも１種の薬剤として許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１から３９までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体又は薬剤として許容されるその付加塩或いはそのプロドラッグを治療有効量で含む医薬品組成物。
【請求項４１】
医薬品組成物の製造のための請求項１から３９までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩或いはそのプロドラッグの使用。
【請求項４２】
ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和するための、医薬品組成物を製造する請求項１から３９までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩の使用であって、疾患、障害又は状態がドーパミン及びセロトニン受容体の調節に応答する使用。
【請求項４３】
前記疾患、障害又は状態が、神経障害又は精神障害、特に精神病性障害、統合失調症、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動障害、ジストニア、不安神経症、情動不安、強迫障害、躁病、老人性障害、認知症、性機能障害、筋骨格疼痛症状、線維筋痛に付随する疼痛、睡眠障害、薬物の乱用又は依存症、及び麻薬中毒者の禁断症状、コカイン乱用又は依存症である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記疾患、障害又は状態が神経障害又は精神障害、特に精神病性障害、好ましくは統合失調症である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
ヒトを含む動物の生体の疾患、障害又は状態を診断、治療、予防又は緩和する方法であって、前記障害、疾患又は状態がドーパミン及びセロトニン受容体、特にＤ３、Ｄ２様及び５−ＨＴ２受容体サブタイプ、好ましくはドーパミンＤ３受容体サブタイプ及び／又はＤ３／５−ＨＴ１Ａ若しくはＤ３／５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプの調節に応答し、それを必要とするそうした動物の生体に、請求項１から３９までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩、或いはそのプロドラッグを治療有効量で投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として、特にドーパミン及びセロトニン受容体、好ましくはＤ３、Ｄ２様及び５−ＨＴ２受容体サブタイプの修飾因子として有用性を有する統合失調症を含む神経精神障害の治療に特に有用な新規アリールピペラジン誘導体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンは、中枢及び末梢神経系におけるドーパミン作動性受容体を介して、複数の重要な機能（興奮性及び抑制性）に関与している。ドーパミン受容体は当初２つの主要グループ、即ちＤ１及びＤ２に分類された。現在５つのクローン化ドーパミン受容体がこの部類に含まれる。したがって、Ｄ１様受容体はＤ１及びＤ５を含み、Ｄ２様受容体はＤ２、Ｄ３及びＤ４を含む。
【０００３】
ドーパミン受容体、特にＤ２様受容体は、様々な神経障害及び精神障害、特に統合失調症を含む精神病性障害のための潜在的治療標的として評価されている。ドーパミン受容体に関連する他の治療適応症には、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ジストニアなどの運動障害、不安神経症、情動不安、強迫障害、躁病、老人性障害、認知症、性機能障害、筋骨格系疼痛症状、例えば線維筋痛に付随する疼痛、薬物乱用（コカイン乱用及び依存症）、麻薬中毒者の禁断症状及び睡眠障害が含まれる。
【０００４】
最後に、受容体選択性リガンドは、診断法における診断手段として、特にインビボでの受容体画像処理（神経画像処理）のために用いられる。
【０００５】
ドーパミン受容体選択性リガンドは、例えばＷＯ２００４０２４８７８、ｉ．ａ．Ｌｅｏｐｏｌｄｏ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２  ４５  ５７２７−５７３３）、Ｃａｍｐｉａｎｉ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３  ４６  ３８２２−３８３９）及びＨａｃｋｌｉｎｇ等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３  ４６  ３８８３−３８９９）の文献に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明によれば、ある種のアリールピペラジン誘導体は、ドーパミン及びセロトニン受容体、好ましくはＤ３、Ｄ２様及び５−ＨＴ２受容体サブタイプの修飾因子として優れた活性を示し、したがって、抗精神病剤として特に有用であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、その第１の態様では、本発明は、式Ｉで表される新規アリールピペラジン誘導体、その鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又は薬剤として許容されるその塩、或いはそのＮ−オキシドを提供する
【化１】
2008526715.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロシアノ及び／又はカルボキシを表し、
【化２】
2008526715.tif 000003
は任意選択の二重結合を表し、
【化３】
2008526715.tif 000004
が単結合を表す場合、ＡはＣＨ又はＮを表し、
【化４】
2008526715.tif 000005
が二重結合を表す場合、ＡはＣを表し、
【化５】
2008526715.tif 000006
は存在していなくてもいてもよく、
【化６】
2008526715.tif 000007
が存在せず、ＺはＣＨ又はＮを表し、或いは
【化７】
2008526715.tif 000008
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（＝ＣＨ−）、又は架橋−ＮＨ−を表し、ＺはＣ（炭素）を表し、
ＷはＣＨ、Ｎ又はＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
ｍ及びｎは互いに独立に、０、１又は２であり、
Ｘは存在していなくてもいてもよく、
Ｘが存在し、
【化８】
2008526715.tif 000009
を表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表し、
Ｙはフェニル又は芳香族系の単環式若しくは多環式複素環基を表し、前記フェニル又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙは水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙは式ＩＩＩの基
【化９】
2008526715.tif 000010
を表し、但しＲ７は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表し、或いは
Ｘが存在せず、
Ｙは式ＩＩのジアザ環基
【化１０】
2008526715.tif 000011
を表し、但しｏは１、２又は３であり、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、
Ｅはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表すか、又は
ＤとＥはジアザ環基と一緒になって縮合環系を形成しており、前記縮合環系は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、
又はＹは式ＩＶの基
【化１１】
2008526715.tif 000012
を表し、但しＡ’はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表す）。
【０００８】
他の態様では、本発明は、医薬品組成物の製造のための、本発明のアリールピペラジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩、或いはそのプロドラッグの使用に関する。
【０００９】
さらに他の態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は状態の治療、予防又は緩和する医薬品組成物の製造のための、本発明のアリールピペラジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩、或いはそのプロドラッグの使用であって、その疾患、障害又は状態がドーパミン及びセロトニン受容体の調節に応答する使用に関する。
【００１０】
最後の態様では、本発明は、ヒトを含む動物の生体の疾患、障害又は状態の診断、治療、予防又は緩和の方法であって、その障害、疾患又は状態が、ドーパミン及びセロトニン受容体、特にＤ３、Ｄ２様及び５−ＨＴ２受容体サブタイプ、好ましくはドーパミンＤ３受容体サブタイプ及び／又はＤ３／５−ＨＴ１Ａ若しくはＤ３／５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプの調節に応答し、それを必要とするそうした動物の生体に、治療有効量の本発明のアリールピペラジン誘導体、又は薬剤として許容されるその塩或いはそのプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する。
【００１１】
当業者には、以下の詳細な説明及び実施例から、本発明の他の目的が明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明によれば、特定の群のアリールピペラジン誘導体はドーパミン及びセロトニン受容体の修飾因子として優れた生物学的プロファイルを示すことをここに見出した。
【００１３】
したがって、その第１の態様では、本発明は、式Ｉで表される新規アリールピペラジン誘導体、その鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又は薬剤として許容されるその塩、或いはそのＮ−オキシドを提供する
【化１２】
2008526715.tif 000013
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ及び／又はカルボキシを表し、
【化１３】
2008526715.tif 000014
は任意選択の二重結合を表し、
【化１４】
2008526715.tif 000015
が単結合を表す場合、ＡはＣＨ又はＮを表し、
【化１５】
2008526715.tif 000016
が二重結合を表す場合、ＡはＣを表し、
【化１６】
2008526715.tif 000017
は存在していなくてもいてもよく、
【化１７】
2008526715.tif 000018
が存在せず、ＺはＣＨ又はＮを表し、或いは
【化１８】
2008526715.tif 000019
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（＝ＣＨ−）、又は架橋−ＮＨ−を表し、ＺはＣ（炭素）を表し、
ＷはＣＨ、Ｎ又はＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
ｍ及びｎは互いに独立に、０、１又は２であり、
Ｘは存在していなくてもいてもよく、
Ｘが存在し、
【化１９】
2008526715.tif 000020
を表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表し、
Ｙはフェニル又は芳香族系の単環式若しくは多環式複素環基を表し、前記フェニル又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又はＹは水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙは式ＩＩＩの基
【化２０】
2008526715.tif 000021
を表し、但しＲ７は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表し、或いは
Ｘが存在せず、
Ｙは式ＩＩのジアザ環基
【化２１】
2008526715.tif 000022
を表し、但しｏは１、２又は３であり、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、
Ｅはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表すか、又は
ＤとＥはジアザ環基と一緒になって縮合環系を形成しており、前記縮合環系は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、
又はＹは式ＩＶの基
【化２２】
2008526715.tif 000023
を表し、但しＡ’はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表す）。
【００１４】
より好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物である。但し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び／又はシアノ、カルボキシを表し、
【化２３】
2008526715.tif 000024
は任意選択の二重結合を表し、
【化２４】
2008526715.tif 000025
が単結合を表す場合、ＡはＣＨ又はＮを表し、
【化２５】
2008526715.tif 000026
が二重結合を表す場合、ＡはＣ（炭素）を表し、
【化２６】
2008526715.tif 000027
は存在していなくてもいてもよく、
【化２７】
2008526715.tif 000028
が存在せず、ＺはＣＨ又はＮを表し、或いは
【化２８】
2008526715.tif 000029
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（＝ＣＨ−）又は架橋−ＮＨ−を表し、
ＺはＣ（炭素）を表し、
ＷはＣＨ、Ｎ又はＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
ｍ及びｎは互いに独立に、０、１又は２であり、
Ｘは存在していなくてもいてもよく、
Ｘは存在し、
【化２９】
2008526715.tif 000030
を表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表し、
Ｙはフェニル又は芳香族系の単環式若しくは多環式複素環基を表し、そのフェニル又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｙは水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｘは存在せず、
Ｙは式ＩＩのジアザ環基を表す
【化３０】
2008526715.tif 000031
（式中、ｏは１、２又は３であり、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、
Ｅはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、或いは
ＤとＥはジアザ環基と一緒になって縮合環系を形成しており、前記縮合環系は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい）。
【００１５】
他の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、
【化３１】
2008526715.tif 000032
は単結合を表し、ＡはＣＨ又はＮを表す。
【００１６】
より好ましい実施形態では、
【化３２】
2008526715.tif 000033
は単結合を表し、ＡはＮを表す。
【００１７】
最も好ましい実施形態では、
【化３３】
2008526715.tif 000034
は二重結合を表し、ＡはＣ（炭素）を表す。
【００１８】
第３の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、ＷはＣＨ、Ｎ又はＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表す。
【００１９】
より好ましい実施形態では、ＷはＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、特にメチル、アルコキシ、特にメトキシ又はハロ、特にクロロを表す。
【００２０】
さらにより好ましい実施形態では、ＷはＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ又はクロロを表す。
【００２１】
最も好ましい実施形態では、ＷはＣＨ又はＮを表す。
【００２２】
第４の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、
【化３４】
2008526715.tif 000035
は存在しておらず、ＺはＣＨ又はＮを表す。
【００２３】
より好ましい実施形態では、
【化３５】
2008526715.tif 000036
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（＝ＣＨ−）、又は架橋−ＮＨ−を表し、ＺはＣ（炭素）を表す。
【００２４】
さらにより好ましい実施形態では、
【化３６】
2008526715.tif 000037
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（＝ＣＨ−）、又は架橋−ＮＨ−を表し、ＺはＣ（炭素）を表し、ＷはＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、特にメチル、アルコキシ、特にメトキシ、ハロ、特にクロロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表す。
【００２５】
第４の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、ＷはＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、特にメチル、アルコキシ、特にメトキシ又はハロ、特にクロロを表す。
【００２６】
より好ましい実施形態では、ＷはＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、メチル、エチル、メトキシ、フルオロ又はクロロを表す。
【００２７】
さらにより好ましい実施形態では、ＷはＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル又はアルコキシ［メトキシ］を表す。
【００２８】
第５の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、ｍ及びｎは互いに独立に、０、１又は２である。
【００２９】
より好ましい実施形態では、ｍは１又は２であり、ｎは０又は２である。
【００３０】
さらにより好ましい実施形態では、ｍは１であり、ｎは０である。
【００３１】
他の好ましい実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。
【００３２】
第３の好ましい実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。
【００３３】
さらにより好ましい実施形態では、ｍは２であり、ｎは０である。
【００３４】
第６の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立に、水素、アルキル、特にメチル、エチル又はプロピル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、シクロアルコキシ、ハロ、特にフルオロ、クロロ又はブロモ、ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロシアノ及び／又はカルボキシを表す。
【００３５】
より好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素を表す。
【００３６】
さらにより好ましい実施形態では、Ｒ１はアルキル、特にメチル、エチル又はプロピル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、シクロアルコキシ、ハロ、特にフルオロ、クロロ又はブロモ、ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ又はカルボキシを表し、Ｒ２及びＲ３は水素を表す。
【００３７】
さらにより好ましい実施形態では、Ｒ１はアルキル、特にメチル、エチル又はプロピル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、シクロアルコキシ、ハロ、特にフルオロ、クロロ又はブロモ、ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、Ｒ２及びＲ３は水素を表す。
【００３８】
さらにより好ましい実施形態では、Ｒ１はアルキル、特にメチル、エチル又はプロピル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、シクロアルコキシ、ハロ、特にフルオロ、クロロ又はブロモ、ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表す。
【００３９】
他の好ましい実施形態では、Ｒ１はアルキル、特にメチル、エチル又はプロピル、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、ハロ、特にフルオロ、クロロ又はブロモ、ハロアルキル、特にトリフルオロメチル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表す。
【００４０】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表す。
【００４１】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｒ１はメチル、エチル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ又はカルボキシを表す。
【００４２】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、特にクロロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、Ｒ１及びＲ３は水素を表す。
【００４３】
より好ましい実施形態では、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表す。
【００４４】
さらにより好ましい実施形態では、Ｒ２はメチル、エチル、メトキシ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノを表す。
【００４５】
第７の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、Ｘは存在し、
【化３７】
2008526715.tif 000038
を表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表す。
【００４６】
より好ましい実施形態では、ＸはＯ、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＲ’、ＣＨ２−ＣＯ、ＣＨ２−ＳＯ２、ＮＲ’−ＣＯ、ＣＯ−ＮＲ’、ＮＲ’−ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＲ’、Ｏ−ＣＯ、又はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨを表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表す。
【００４７】
さらにより好ましい実施形態では、ＸはＯ、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＲ’、ＣＨ２−ＣＯ、ＣＨ２−ＳＯ２、ＮＲ’−ＣＯ、ＣＯ−ＮＲ’、Ｏ−ＣＯ、又はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨを表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表す。
【００４８】
さらにより好ましい実施形態では、ＸはＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＲ’−ＣＯ、ＣＯ−ＮＲ’、ＮＲ’−ＳＯ２又はＯ−ＣＯを表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表す。
【００４９】
さらにより好ましい実施形態では、ＸはＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＲ’−ＣＯ、ＣＯ−ＮＲ’又はＯ−ＣＯを表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表す。
【００５０】
最も好ましい実施形態では、ＸはＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ又はＯ−ＣＯを表す。
【００５１】
第８の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙはフェニル又は芳香族系の単環式若しくは多環式複素環基、特にピリジル、ベンゾ［ｂ］フラニル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルを表し、前記フェニル又は複素環基は、アルキル、特にメチル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、特にクロロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、或いはＹは水素化複素環基、特にテトラヒドロキノリニルを表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい。
【００５２】
より好ましい実施形態では、Ｙはフェニルを表し、前記フェニル基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、特にクロロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい。
【００５３】
さらにより好ましい実施形態では、Ｙはアルキル、アルコキシ、クロロ、トリフルオロメチル及び／又はトリフルオロメトキシで１回又は２回任意選択で置換されたフェニルを表す。
【００５４】
最も好ましい実施形態では、Ｙはフェニルを表す。
【００５５】
第９の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙはフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、前記芳香族単環式複素環基は、アルキル、特にメチル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい。
【００５６】
より好ましい実施形態では、Ｙはフラニル、チエニル又はピリジルを表し、前記芳香族単環式複素環基は、アルキル、特にメチル、アルコキシ、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい。
【００５７】
最も好ましい実施形態では、Ｙは、メチル、エチル、メトキシ、クロロ又はトリフルオロメチルで任意選択で置換されたピリジルを表す。
【００５８】
第１０の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙはインドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される芳香族二環式複素環基を表し、前記芳香族二環式複素環基は、アルキル、特にメチル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、特にクロロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい。
【００５９】
より好ましい実施形態では、Ｙはインドリル、特にインドール−２−イル又はインドール−３−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾ［ｂ］フラン−２−イル又はベンゾ［ｂ］フラン−３−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特にベンゾ［ｂ］チエン−２−イル又はベンゾ［ｂ］チエン−３−イル；キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル又はキノリン−４−イル；或いはイソキノリニル、特にイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、又はイソキノリン−４−イルを表し、前記芳香族二環式複素環基は、アルキル、特にメチル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、特にクロロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい。
【００６０】
さらにより好ましい実施形態では、Ｙはインドリル、特にインドール−２−イル又はインドール−３−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾ［ｂ］フラン−２−イル又はベンゾ［ｂ］フラン−３−イル；キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル又はキノリン−４−イル；或いはイソキノリニル、特にイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、又はイソキノリン−４−イルを表し、前記ベンゾ［ｂ］フラニル又はイソキノリニルは、アルキル、特にメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい。
【００６１】
さらにより好ましい実施形態では、Ｙはインドール−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル又はイソキノリン−３−イルを表し、前記ベンゾ［ｂ］フラニル又はイソキノリニルは、アルキル、特にメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい。
【００６２】
さらにより好ましい実施形態では、Ｙはインドール−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル又はイソキノリン−３−イルを表し、前記ベンゾ［ｂ］フラニル又はイソキノリニルは、アルキル、特にメチル、ハロ、特にクロロ、又はトリフルオロメチルで任意選択で置換されていてよい。
【００６３】
他の好ましい実施形態では、Ｙはインドール−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル又はイソキノリン−３−イルを表し、前記ベンゾ［ｂ］フラニル又はイソキノリニルは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルで任意選択で置換されていてよい。
【００６４】
最も好ましい実施形態では、Ｙはインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、又はイソキノリニルを表す。
【００６５】
第１１の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙは水素化複素環基、特にテトラヒドロキノリニルを表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい。
【００６６】
より好ましい実施形態では、Ｙはテトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、前記複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい。
【００６７】
最も好ましい実施形態では、Ｙはテトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表す。
【００６８】
他の好ましい実施形態では、ＸはＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＲ’−ＳＯ２又はＣＯ−Ｏを表し、Ｙはフェニル、メチル−フェニル、ピリジル、インドリル、メチル−インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルを表す。
【００６９】
より好ましい実施形態では、ＸはＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ又はＣＯ−Ｏを表し、Ｙはインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルを表す。
【００７０】
さらにより好ましい実施形態では、ＸはＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＲ’−ＳＯ２又はＣＯ−Ｏを表し、Ｙはフェニル、メチル−フェニル、ピリジル、メチル−ピリジル、インドリル、メチル−インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、Ｒ２及びＲ３は水素を表す。
【００７１】
さらにより好ましい実施形態では、ＸはＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ又はＣＯ−Ｏを表し、Ｙはインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、Ｒ２及びＲ３は水素を表す。
【００７２】
最も好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は、
Ｎ−［４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−［４−［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
イソキノリン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
３−［５−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチルオキシ］イソキノリン；
３−｛５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−イソキノリン；
３−［５−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ］イソキノリン；
３−｛５−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−イソキノリン；
Ｎ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−β−カルボリン−２−イル）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−アミド；
（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
イソキノリン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
３−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−イソキノリン；
３−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−イソキノリン；
４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル  １Ｈ−インドール−２−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（４−（フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−（４−（キノリン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；又は
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００７３】
第１２の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙは式ＩＩＩの基
【化３８】
2008526715.tif 000039
を表し、但しＲ７は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表す。
【００７４】
最も好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は、
７−［４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ］−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；
７−（５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；又は
７−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；或いは薬剤として許容されるその塩である。
【００７５】
第１３の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、Ｘは存在しておらず、Ｙは式ＩＩのジアザ環基
【化３９】
2008526715.tif 000040
を表し、但し、ｏは１、２又は３であり、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、Ｅはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表すか、或いはＤ及びＥはジアザ環基と一緒になって縮合環系を形成しており、前記縮合環系は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい。
【００７６】
より好ましい実施形態では、Ｙは以下の基、
【化４０】
2008526715.tif 000041
から選択される二環式複素環基（即ち、縮合環系）を表す。但しＲ５及びＲ６は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び／又はシアノを表す。
【００７７】
さらにより好ましい実施形態では、Ｙは
【化４１】
2008526715.tif 000042
から選択される二環式複素環基を表す。但し、Ｒ５及びＲ６は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び／又はシアノを表す。
【００７８】
さらにより好ましい実施形態では、Ｙは
【化４２】
2008526715.tif 000043
を表す。但しＲ５は水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す。
【００７９】
最も好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は、
２−｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
２−｛４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
２−［４−（４−ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
３，４−ジヒドロ−２−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブチル］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；又は
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００８０】
第１４の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物であり、式中、Ｘは存在しておらず、Ｙは式ＩＶの基
【化４３】
2008526715.tif 000044
を表す。但し、Ａ’はＣＨ又はＮを表し、Ｒ８は水素、アルキル、特にメチル、アルコキシ、特にメトキシ、ハロ、特にクロロ又はハロアルキルを表す。
【００８１】
最も好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体
１，６−ビス（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１，６−ビス（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１，６−ビス（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１−（３−クロロフェニル）−４−（６−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−フェニル−４−（６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−フェニル−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
４−（４−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
１，６−ビス（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン；
４−（４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
１，６−ビス（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１−（ピリジン−２−イル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；又は
１−（３−メトキシフェニル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
又は薬剤として許容されるその塩である。
【００８２】
本明細書で述べる実施形態の２つ以上の任意の組合せが、本発明の範囲内にあるものとする。
【００８３】
置換基の定義
本発明の関連においては、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。
【００８４】
本発明の関連においては、アルキル基は一価の飽和、直鎖又は分枝炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む、好ましくは１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８−アルキル）、より好ましくは１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル；低級アルキル）を含む。好ましい実施形態では、アルキルはブチル、イソブチル、第二ブチル、及び第三ブチルを含むＣ１〜４−アルキル基を表す。本発明の他の好ましい実施形態では、アルキルはＣ１〜３−アルキル基を表し、これは特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよい。
【００８５】
本発明の関連においては、ハロアルキル基は前記アルキル基が１個又は複数のハロで置換されている本明細書で定義のアルキル基を指す。本発明の好ましいハロアルキル基には、トリハロメチル、好ましくは−ＣＦ３が含まれる。
【００８６】
本発明の関連においては、アルコキシ基はアルキルが上記の定義通りである「アルキル−Ｏ−」基を指す。本発明の好ましいアルコキシ基の例にはメトキシ及びエトキシが含まれる。
【００８７】
本発明の関連においては、ハロアルコキシ基は、前記アルコキシ基が１個又は複数のハロで置換されている本明細書で定義のアルコキシ基を指す。本発明の好ましいハロアルコキシ基にはトリハロメトキシ、好ましくは−ＯＣＦ３が含まれる。
【００８８】
本発明の関連においては、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む、好ましくは３〜７個の炭素原子（Ｃ３〜７−シクロアルキル）を含む環状アルキル基を指す。
【００８９】
本発明の関連においては、シクロアルキル−アルキル基は、前記シクロアルキル基が、アルキル基上でやはり上記で定義されているように置換されている上記で定義のシクロアルキル基を指す。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが含まれる。
【００９０】
本発明の関連においては、シクロアルコキシ基はシクロアルキルが上記定義通りである「シクロアルキル−Ｏ−」基を指す。本発明の好ましいシクロアルコキシ基の例には、シクロプロピルメトキシ及びシクロプロピルエトキシが含まれる。
【００９１】
本発明の関連においては、芳香族系の単環式又は多環式複素環基は、その環構造内に１個又は複数のヘテロ原子を保持する単環又は多環化合物である。「多複素環基」という用語は、１個又は複数のヘテロ原子を含むベンゾ縮合型の５及び６員の複素環を含む。好ましいヘテロ原子には窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及びイオウ（Ｓ）が含まれる。
【００９２】
薬剤として許容される塩
本発明のアリールピペラジン誘導体は、対象とする投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明のアリールピペラジン誘導体の薬剤として（即ち、生理学的に）許容される塩及びプレドラッグ又はプロドラッグが含まれる。
【００９３】
薬剤として許容される塩の例には、非限定的に、塩酸塩、臭素水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等の非毒性の無機塩及び有機酸塩が含まれる。そうした塩は当業界でよく知られており、且つ記載されている手順で生成させることができる。
【００９４】
立体異性体
本発明のいくつかのアリールピペラジン誘導体は（＋）及び（−）の形態並びにラセミ体（±）で存在することができる。これらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体自体は本発明の範囲内である。
【００９５】
ラセミ体は、既知の方法及び技術によって光学的な対掌体に分割することができる。ジアステレオマー塩を分離する１つの方法は、光学的に活性な酸を用い、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を遊離させるものである。ラセミ化合物を光学的な対掌体に分割する他の方法は、光学活性マトリックスについてクロマトグラフィーを用いるものである。立体選択的な合成アプローチを進めることもできる。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えばＤ−又はＬ−（酒石酸、マンデル酸又はカンファースルホン酸）塩の分別晶出によって光学的対掌体に分割することができる。
【００９６】
本発明の化合物を作製するための出発原料及び／又は中間体化合物は、本発明のアリールピペラジン誘導体を、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されるものなどの光学的に活性な活性化カルボン酸と反応させてジアステレオマーアミドを生成させるか、又は本発明に用いるための出発原料及び中間体化合物を、光学的に活性なクロロホーメート等と反応させてジアステレオマーカルバメートを生成させることによって分割させることもできる。
【００９７】
光学異性体を分割させるための他の方法は当業界で周知である。そうした方法には、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ、及びＷｉｌｅｎ  Ｓ、「光学異性、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ．Ｒａｃｅｍａｔｅｓ．ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されているものが含まれる。
【００９８】
光学活性化合物は光学的に活性な出発原料から調製することも可能である。
【００９９】
調製方法
本発明のアリールピペラジン誘導体は、例えば実施例に記載のものなどの化学合成のための通常の方法によって調製することができる。
【０１００】
一般にアミドは、酸又は酸クロリドを標準的手法で対応するヒドロキシアミドに転換させることによって調製することができる。エステルは、酸性の出発原料を１，４−ジヒドロキシブタンと反応させて得ることができる。末端ヒドロキシ基を臭素、ヒドロキシルアミドで置換させた後、塩基の存在下、アリールピペラジンで処理して所望の最終生成物を得ることができる。エーテル結合をベースとした化合物は、適当なフェノールから出発し、次いで、それを１４−ジヒドロキシブタン又は１，５−ジヒドロキシペンテンと縮合させ、続いて上記のような最終生成物に転換させて合成することができる。
【０１０１】
本発明の中間体化合物は、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸から誘導されるものなどの光学的に活性な活性化カルボン酸と反応させてジアステレオマーアミドを生成させるか、又はその中間体化合物を光学的に活性なクロロホーメート等と反応させてジアステレオマーカルバメートを生成させることによって分割することができる。
【０１０２】
生物学的活性
本発明のアリールピペラジン誘導体は、ドーパミン及びセロトニン受容体、特にＤ３、Ｄ２様及び５−ＨＴ２受容体サブタイプに対する選択性を有することを見出した。したがって、好ましい実施形態では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和するための本発明のアリールピペラジン誘導体であって、その疾患、障害又は状態がドーパミン及びセロトニン受容体、特にＤ３、Ｄ２様及び５−ＨＴ２受容体サブタイプ、好ましくはドーパミンＤ３受容体サブタイプ及び／又はＤ３／５−ＨＴ１Ａ若しくはＤ３／５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプの調節に応答する誘導体の使用に関する。
【０１０３】
より好ましい実施形態では、その疾患、障害又は状態は、神経障害又は精神障害、特に統合失調症を含む精神病性障害、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動障害、特にジストニア、不安神経症、情動不安、強迫障害、躁病、老人性障害、認知症、性機能障害、筋骨格疼痛症状、特に線維筋痛に付随する疼痛、睡眠障害、薬物の乱用又は依存症、及び麻薬中毒者の禁断症状、コカイン乱用又は依存症である。
【０１０４】
さらにより好ましい実施形態では、その疾患、障害又は状態は神経障害又は精神障害、特に精神病性障害、好ましくは統合失調症である。
【０１０５】
他の好ましい実施形態では、本発明で考慮される疾患、障害又は状態は統合失調症又はパーキンソン病である。
【０１０６】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は、診断法における診断手段として、特にインビボでの受容体画像処理（神経画像処理）のために用いられる。
【０１０７】
医薬品組成物
他の態様では、本発明は治療有効量の本発明のアリールピペラジン誘導体を含む新規医薬品組成物を提供する。
【０１０８】
治療に用いるための本発明のアリールピペラジン誘導体はそのままの化合物の形態で投与することができるが、１種又は複数の補助剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の慣用的な薬剤用助剤と一緒に、任意選択で生理学的に許容される塩の形態で、医薬品組成物中に活性成分を導入することが好ましい。
【０１０９】
好ましい実施形態では、本発明は、１種又は複数の薬剤として許容される担体、並びに任意選択で、当業界で知られており且つ用いられている他の治療用及び／又は予防用成分と一緒に、本発明のアリールピペラジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩若しくは誘導体を含む医薬品組成物を提供する。担体は、処方物の他の成分と適合し、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１１０】
本発明の医薬品組成物は、所望の治療に適した任意の投与経路で投与することができる。好ましい投与経路には、特に錠剤、カプセル剤、糖衣錠、粉剤又は液剤での経口投与、及び、特に経皮、皮下、筋肉内又は静脈内注射での非経口投与が含まれる。当業者は、所望の処方に適した標準的方法及び通常の技術を用いて、本発明の医薬品組成物を調製することができる。望むなら、活性成分を持続放出させるようにした組成物を用いることができる。
【０１１１】
処方及び投与のための技術についてのさらなる詳細はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版に見ることができる。
【０１１２】
実際の投与量は、治療される疾患の性質及び重篤度に依存するものであり、医師の裁量の範囲にあり、所望の治療効果を得るように、本発明の具体的な環境に投与の用量設定を変えることができる。しかし、本発明では、個別用量当たり、約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの活性成分を含む医薬品組成物が治療処置に適していると考えられる。
【０１１３】
活性成分は１日に１回又は複数回の用量で投与することができる。ある場合には、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏしかない投与量でも満足すべき結果を得ることができる。投与量範囲の上限は本発明では約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏと考えられる。好ましい範囲は約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【０１１４】
治療方法
他の態様では、本発明は、ヒトを含む動物の生体の疾患、障害又は状態の診断、治療、予防又は緩和のための方法であって、その疾患、障害又は状態がドーパミン及びセロトニン受容体の調節に応答し、その方法がそれを必要とするヒトを含む動物の生体に、有効量の本発明のアリールピペラジン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１１５】
本発明の関連において、「治療」という用語は、治療、予防、予防又は緩和を包含し、「疾患」という用語は、問題の疾患に関連する病気、疾患、障害及び状態を包含する。
【０１１６】
本発明によって考えられる好ましい適応症は上記の通りである。
【０１１７】
活性薬剤成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たり約０．１〜約１０００ｍｇ  ＡＰＩ、より好ましくは１日当たり約１０〜約５００ｍｇ  ＡＰＩ、最も好ましくは１日当たり約３０〜約１００ｍｇ  ＡＰＩの範囲であるが、これは投与の正確な様式、投与されるその形態、考えられる適応症、対象、特に当該対象の体重、並びに担当の医師又は獣医の優先度及び経験に応じて変わると考えられる。
【実施例】
【０１１８】
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明するが、これらは特許請求の範囲で示す本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１９】
（実施例１）
予備的実施例
この実施例は表１に示した化合物の合成を説明する。これらの化合物は以下の一般構造を有するものとする。
頭部−連結部−尾部
【０１２０】
【表１−１】
2008526715.tif 000045
【表１−２】
2008526715.tif 000046
【表１−３】
2008526715.tif 000047
【表１−４】
2008526715.tif 000048
【表１−５】
2008526715.tif 000049
【表１−６】
2008526715.tif 000050
【表１−７】
2008526715.tif 000051
【０１２１】
合成の概略説明
スキーム１〜１１は本実施例で従った合成の経路の概要を示す。
表２はスキームに示した可変部分を指定する。
【０１２２】
【化４４】
2008526715.tif 000052
【０１２３】
【化４５】
2008526715.tif 000053
【０１２４】
【化４６】
2008526715.tif 000054
【０１２５】
【化４７】
2008526715.tif 000055
【０１２６】
【表２−１】
2008526715.tif 000056
【表２−２】
2008526715.tif 000057
【０１２７】
【化４８】
2008526715.tif 000058
【０１２８】
【化４９】
2008526715.tif 000059
【０１２９】
【化５０】
2008526715.tif 000060
【０１３０】
【化５１】
2008526715.tif 000061
【０１３１】
【化５２】
2008526715.tif 000062
【０１３２】
【化５３】
2008526715.tif 000063
【０１３３】
【化５４】
2008526715.tif 000064
【０１３４】
【化５５】
2008526715.tif 000065
【０１３５】
【化５６】
2008526715.tif 000066
【０１３６】
融点はＥｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ８１０３装置を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３９８及びＦＴ１６００分光光度計でとった。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは内部標準としてＴＭＳを用いてＢｒｕｋｅｒ２００ＭＨｚ分光計で測定した。化学シフトの値（δ）はｐｐｍで示し、結合定数（Ｊ）はＨｅｒｔｚ（Ｈｚ）で示した。反応はすべてアルゴン雰囲気下で実施した。ＧＣ−ＭＳはＣｈｒｏｍｐａｃｋ  ＤＢ５キャピラリーカラム（３０ｍ×０．２５ｍｍ内径；０．２５μｍ膜厚）を用いて、Ｓａｔｕｒｎ３（Ｖａｒｉａｎ）又はＳａｔｕｒｎ２０００（Ｖａｒｉａｎ）ＧＣ−ＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍで実施した。質量スペクトルはＶＧ７０−２５０Ｓ分光計を用いて測定した。ＥＳＩ−ＭＳ及びＡＰＣＩ−ＭＳスペクトルはＬＣＱＤｅｃａ−Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ分光計でとった。旋光度は２０℃でナトリウムＤ線でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ３４３偏光計を用いて測定した。元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４０Ｃ元素分析計で実施した。別段の言及がない限り、結果は理論値の０．４％以内であった。収率は精製生成物についてであり、最適化はされていない。試験するために、請求する化合物は標準的手法によって対応する塩酸塩に転換させた。
【０１３７】
Ｎ−［４−［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（化合物１−１／１ａ）
【化５７】
2008526715.tif 000067
１−（３−シアノフェニル）ピペラジン（３）。脱水トルエン（８．０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾニトリル（０．５０ｇ、２．７４ミリモル）、ピペラジン（０．７１ｇ、８．２４ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３７ｇ．３．８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−（０）（６．２７ｍｇ、０．００６８ミリモル）及びｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の混合物をアルゴン雰囲気下で８０℃に加熱した。２時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、エチルエーテル（３０．０ｍＬ）にとり、ろ過し濃縮した。次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の１０％メタノール）で精製して０．３２ｇ（６３％収率）の３を黄色油状物として得た。
【化５８】
2008526715.tif 000068
【０１３８】
Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ）ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（５ａ）。脱水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の２−ベンゾフランカルボン酸４ａ（０．５０ｇ、３．０８ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（ＨＯＢＴ）（０．４６ｇ、３．４０ミリモル）と１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７０ｇ、３．４０ミリモル）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、その懸濁液を室温まで加温し、１時間攪拌した。次いで４−アミノ−１−ブタノール（０．２８ｍＬ、３．０８ミリモル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、クロロホルム（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の１０％メタノール）で精製して０．７０ｇ（９７％）の５ａを白色固体として得た：ｍｐ（メタノール）９５〜９６℃。
【化５９】
2008526715.tif 000069
【０１３９】
Ｎ−［４−（１−ブロモ）ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（６ａ）。脱水アセトニトリル（２５．０ｍＬ）中の５ａ（０．５０ｇ、２．１４ミリモル）の激しく攪拌された溶液に、トリフェニルホスフィン（０．８６ｇ、３．２２ミリモル）と四臭化炭素（１．０６ｇ、３．２２ミリモル）を室温で加えた。２時間後、混合物を１５％ＮａＯＨでクエンチし、不均一混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル中の２０％ｎ−ヘキサン）、０．５８ｇ（９１％収率）の６ａを白色固体として得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）６５〜６６℃。
【化６０】
2008526715.tif 000070
【０１４０】
Ｎ−［４−［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（１−１／１ａ）。脱水アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の６ａ（５０．０ｍｇ、０．１７ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で１−（３−シアノフェニル）ピペラジン３（３１．７ｍｇ、０．１７ミリモル）とトリエチルアミン（３８．２μＬ、０．２７ミリモル）を加え、溶液を攪拌下で終夜還流させた。減圧下で溶媒を除去して水を加え、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水して濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中の１０％メタノール）、６０．０ｍｇの１ａ（９０％収率）を無色の油状物として得た。
【化６１】
2008526715.tif 000071
【０１４１】
３，４−ジヒドロ−２−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブチル］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（化合物１−２／１ｂ）
【化６２】
2008526715.tif 000072
エチル３−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパノエート（８）。脱水ジエチルエーテル（５０．０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０ｇ、１８．０ミリモル）の懸濁液に、シュウ酸ジエチル（３．１６ｍＬ、２３．３ミリモル）を室温で滴下し、混合物を１５分間攪拌した。次いで３−メトキシ−２−ニトロトルエン７（３．０ｇ、１８．０ミリモル）を加え、混合物を３０分間攪拌し、１２時間攪拌なしで放置した。溶媒を真空下で除去し、残留物に水と固体塩化アンモニウムを加えた。水性混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（ｎ−ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）の４．２ｇの純粋な８を８８％の収率で黄色油状物として得た。
【化６３】
2008526715.tif 000073
【０１４２】
エチル７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（９）。Ｎ２雰囲気下で、予め脱ガスしておいた無水エタノール（１２０．０ｍＬ）中の８（４．８ｇ、１８．０ミリモル）の溶液に、触媒５％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を水素雰囲気下、室温で２４時間置いた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、エタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して９を黄色固体（７９％）として得た：ｍｐ６９〜７２℃。
【化６４】
2008526715.tif 000074
【０１４３】
エチル１−（シアノメチル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１０）。脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５．０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、５０９．６ｍｇ、２１．２３ミリモル）とエチル７−メトキシインドール−２−カルボキシレート９（３．１ｇ、１４．１５ミリモル）の混合物を室温で３０分間攪拌し、これに脱水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のブロモアセトニトリル（２．０ｍＬ、２８．３ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を６０〜６５℃で３０分間保持し、室温でさらに６時間攪拌して終夜放置し、氷を用いて分解させた。分離した固体をろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３３％ｎ−ヘキサン）で精製して１０（３０％収率）を白色固体として得た：ｍｐ（エタノール）９９〜１０１℃。
【化６５】
2008526715.tif 000075
【０１４４】
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール（１１）。脱水ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（２０．０ｍＬ）中の１０（０．５０ｇ、１．９３ミリモル）の懸濁液を、十分攪拌されている脱水Ｅｔ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ４）（２９３．４ｍｇ、７．７２ミリモル）スラリーに徐々に加えた。混合物を８時間還流させた。反応混合物を氷水浴に注加し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０．０ｍＬ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を脱水し蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中の１０％メタノール）、１１を黄色固体（４０％収率）として得た：ｍｐ１２０〜１２２℃。
【化６６】
2008526715.tif 000076
【０１４５】
エチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１３）。脱水ＤＭＦ（４．６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１９０．０ｍｇ、７．９４ミリモル）とエチルインドール−２−カルボキシレート１２（１．０ｇ、５．２９ミリモル）の混合物を室温で３０分間攪拌し、これに脱水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のブロモアセトニトリル（０．７４ｍＬ、１０．６０ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を６５℃で３０分間保持し、室温でさらに６時間攪拌し、終夜放置して氷を用いて分解させた。分離した固体をエタノールから再結晶化させて１３（９０％収率）を白色固体として得た：ｍｐ（エタノール）８３〜８４℃。
【化６７】
2008526715.tif 000077
【０１４６】
１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ（２Ｈ）−１−オン［１，２−ａ］インドール（１４）。脱水メタノール（８．０ｍＬ）中の１３（２００．０ｍｇ、０．８７ミリモル）のアルゴン雰囲気下での暖かい溶液（６０℃）に、新規に調製したホウ化コバルト（４５０．０、３．５０ミリモル）を攪拌しながら加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１６６．０ｍｇ、４．３８ミリモル）を注意深く滴下し、混合物を３時間還流させた。混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去し、次いで水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水して蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の１０％メタノール）で精製して１４（６８％収率）を白色固体として得た：ｍｐ（メタノール）２６１〜２６５℃（分解）。
【化６８】
2008526715.tif 000078
【０１４７】
Ｎ−［１−（４−ブロモ）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ（２Ｈ）−１−オン［１，２−ａ］インドール（１５）。脱水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の１４（１３０．０ｍｇ、０．６９）の懸濁液に、鉱油中に６０％の水素化ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．８３ミリモル）を加えた。アルゴン雰囲気下、６０℃で１時間攪拌後、脱水ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の１，４−ジブロモブタン（０．４１ｍＬ、３．４７ミリモル）の溶液を滴下した。混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で３時間還流させた。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水に再懸濁してジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を脱水して蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにかけて（ｎ−ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）、１５を黄色固体（４１％収率）として得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１０１〜１０２℃。
【化６９】
2008526715.tif 000079
【０１４８】
３，４−ジヒドロ−２−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブチル］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（１ｂ）。脱水アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール１１（３０．０ｍｇ、０．１５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（７１．６ｍｇ、０．５２モル）の懸濁液に、ブロモ誘導体１５（４７．７ｍｇ、０．１５ミリモル）と触媒量のヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流させた。次いで混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて乾燥した。残留物を水（１０．０ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％メタノール）で精製して１ｂを黄色油状物（６２％収率）として得た。
【化７０】
2008526715.tif 000080
【０１４９】
Ｎ−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１−３／１ｃ）
【化７１】
2008526715.tif 000081
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（５ｂ）。３−イソキノリンカルボン酸４ｂ（１００．０ｍｇ、０．５７ミリモル）から出発して、標記化合物を、５ａを得るために説明した手順に従って調製した。誘導体５ｂを白色固体（９６％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１２６〜１２７℃。
【化７２】
2008526715.tif 000082
【０１５０】
Ｎ−［１−（４−ブロモ）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（６ｂ）。脱水アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の５ｂ（１４０．０ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２２５．０ｍｇ、０．８６ミリモル）と四臭化炭素（２８５．０ｍｇ、０．８６ミリモル）を室温で激しく攪拌しながら加えた。２時間後、混合物を１５％ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ＥｔＯＡｃ中の３０％ｎ−ヘキサン）、１３０．０ｍｇの６ｂ（７５％収率）を黄色固体として得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）７２〜７３℃。
【化７３】
2008526715.tif 000083
【０１５１】
Ｎ−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（１ｃ）。脱水アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中のアルゴン雰囲気下での６ｂ（１９０．０ｍｇ、０．６２ミリモル）の攪拌溶液に、１−（３−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１４４．０ｍｇ、０．６２ミリモル）とトリエチルアミン（１４１．０μＬ、１．０ミリモル）を加え、溶液を攪拌下で終夜還流させた。減圧下で溶媒を除去して水を加え、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水して濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中の１０％メタノール）、１３０．０ｍｇの１ｃ（５０％収率）を白色固体として得た：ｍｐ（メタノール）１５６〜１５７℃。
【化７４】
2008526715.tif 000084
【０１５２】
Ｎ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−β−カルボリン−２−イル）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１−４／１ｄ）
【化７５】
2008526715.tif 000085
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１７）。Ｎ−クロロスクシンイミド（２．７２ｇ、２０．４１ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５．３５ｇ、２０．４１ミリモル）の溶液に分割して加え、室温で３０分間攪拌した。その懸濁液にＤＭＦ（１．５４ｍＬ、４０．８ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱還流させた。次いで４−メトキシ−１Ｈ−インドール１６（１．０ｇ、６．８０ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱還流させた。冷却後、テトラヒドロフランを蒸発させて水（８０．０ｍＬ）を加え、混合物を１時間加熱還流させ、次いで１０％ＮａＯＨでアルカリ性にした。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した後、集めた有機層を脱水し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の５０％ｎ−ヘキサン）で精製して１７を橙色固体として定量的収率で得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１５４〜１５６℃。
【化７６】
2008526715.tif 000086
【０１５３】
４−メトキシ−３−（２−ニトロビニル）−１Ｈ−インドール（１８）。酢酸アンモニウム（１６８．０ｍｇ、２．１９ミリモル）をニトロメタン（１２．０ｍＬ）中の４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド１７（１．２０ｇ、７．２７ミリモル）に加え、混合物を激しく攪拌しながら１時間加熱還流させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の５０％ｎ−ヘキサン）で精製して０．９５ｇの１８を鮮明な黄色固体（６４％収率）として得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１７９〜１８１℃分解。
【化７７】
2008526715.tif 000087
【０１５４】
４−メトキシトリプタミン（１９）。脱水テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）中の１８（０．９０ｇ、４．３３ミリモル）の溶液を、脱水テトラヒドロフラン（１７．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．７３ｇ、４５．２２ミリモル）の懸濁液に滴下し、攪拌しながら１時間還流加熱させた。氷浴中で冷却しながらメタノールを注意深く加えて、過剰のＬｉＡｌＨ４をクエンチさせた。次いで水と固形状（ｓ．ｓ．）酒石酸ナトリウム−カリウムを加え、混合物をジクロロメタン−メタノール（９５：５容積／容積）溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ  ２０：５：１容積／容積）で精製して０．６０ｇの１９を白色固体（７７％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１３９〜１４０℃。
【化７８】
2008526715.tif 000088
【０１５５】
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−β−カルボリン（２０）。４−メトキシトリプタミン１９（３７５．０ｍｇ、１．９７ミリモル）を標準的手法で対応する塩酸塩に予め転換させた。水（５０．０ｍＬ）中の４−メトキシトリプタミン塩酸塩（４４５．０ｍｇ、１．９７ミリモル）の溶液に、グリオキシル酸一水和物（１８１．２ｍｇ、１．９７ミリモル）を加え、混合物を還流下で１時間攪拌した。室温で冷却させた後、２０％ＮａＯＨ溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を脱水し蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ  ２０：５：０．５容積／容積）、２０を非晶質固体（６３％収率）として得た。
【化７９】
2008526715.tif 000089
【０１５６】
Ｎ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−β−カルボリン−２−イル）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（１ｄ）。脱水アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−β−カルボリン２０（９４．０ｍｇ、０．５５ミリモル）とＫ２ＣＯ３（２１８．６ｍｇ、１．５７モル）の懸濁液に、ブロモ誘導体６ｂ（１３７．０ｍｇ、０．４５ミリモル）と触媒量のＮａＩを加え、得られた混合物を１８時間加熱還流させた。次いで混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて乾燥した。残留物を水（１０．０ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ２Ｏ（２×２５ｍＬ）とジクロロメタン（１×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の０．５％メタノール）で精製して１ｄを黄色油状物（３０％収率）として得た。
【化８０】
2008526715.tif 000090
【０１５７】
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１−５／１ｅ）
【化８１】
2008526715.tif 000091
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（１ｅ）。ブロモ誘導体６ｂ（９８．０ｍｇ、０．３２ミリモル）とアミノ−誘導体１１（０．３２ミリモル）を用いて、標記化合物を、１ｂを得るために説明した手順に従って調製した。化合物１ｅを無色油状物（５５％収率）として得た。
【化８２】
2008526715.tif 000092
【０１５８】
３−［５−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチルオキシ］イソキノリン（化合物１−６／１ｆ）
【化８３】
2008526715.tif 000093
３−（５−ブロモペンチルオキシ）イソキノリン（２２）。脱水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のイソキノリン−３−オル２１（２００．０ｍｇ、１．３７ミリモル）の溶液に、１，５−ジブロモペンタン（２０４．０μＬ、１．５０ミリモル）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで炭酸セシウム（５３８．０ｍｇ、１．６４ミリモル）を加え、混合物を６５℃で１２時間加熱した。室温で冷却した後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル（ＭＴＢＥ）（２０．０ｍＬ）と水（１５．０ｍＬ）を加え、混合物をＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン）、１９７．０ｍｇの純粋な２２を黄色油状物（４９％収率）として得た。
【化８４】
2008526715.tif 000094
【０１５９】
３−［５−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチルオキシ］イソキノリン（１ｆ）。脱水アセトニトリル（３０．０ｍＬ）中の２２（４３０．０ｍｇ、１．４６ミリモル）のアルゴン雰囲気下での攪拌溶液に、１−（３−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（３３８．７ｍｇ、１．４６ミリモル）とトリエチルアミン（３２９．０μＬ、２．３６ミリモル）を加え、攪拌しながら溶液を４時間還流させた。減圧下で溶媒を除去して水を加え、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水して濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（ＥｔＯＡｃ中の５０％ｎ−ヘキサン）、３２０．０ｍｇの１ｆ（７８．２％収率）を白色固体として得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）８８〜８９℃。
【化８５】
2008526715.tif 000095
【０１６０】
Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（化合物１−７／１ｇ）
【化８６】
2008526715.tif 000096
Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（１ｇ）。脱水アセトニトリル（３０．０ｍＬ）中のアルゴン雰囲気下での６ａ（０．６２ｇ、２．０９ミリモル）の攪拌溶液に、１−（ｍ−トリル）ピペラジンジヒドロクロリド（０．５２ｇ、２．０９ミリモル）とトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．６０ミリモル）を加え、溶液を攪拌下で終夜還流させた。減圧下で溶媒を除去して水を加え、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水して濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中の６％メタノール）、０．４２ｇの１ｇ（５２％収率）を白色固体として得た：ｍｐ１１９〜１２０℃。
【化８７】
2008526715.tif 000097
【０１６１】
４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（化合物１−８／１ｈ）
【化８８】
2008526715.tif 000098
４−ヒドロキシブチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５ｃ）。脱水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中のブタン−１，４−ジオール（０．４６ｍＬ、５．２１ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６８．４１ｍｇ、０．５６ミリモル）及び１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４ｃ（１．０ｇ、６．２０ミリモル）の溶液に、脱水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のＤＣＣ（１．４ｇ、６．７６ミリモル）の溶液を０℃で４５分間かけて滴下した。得られた懸濁液を０℃でさらに１時間攪拌し、冷却浴を取り外して混合物をさらに１２時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、減圧下で蒸発させて乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の７．５％メタノール）で精製して５ｃを白色非晶質固体（４５％収率）として得た。
【化８９】
2008526715.tif 000099
【０１６２】
４−ブロモブチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（６ｃ）。５ｃ（０．４５ｇ、１．９３ミリモル）から出発して、６ａを得るために説明した手順に従って標記化合物を調製した。化合物６ｃを白色固体（９１％収率）として得た：ｍｐ（酢酸エチル）８５〜８５℃。
【化９０】
2008526715.tif 000100
【０１６３】
４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１ｈ）。脱水アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中の６ｃ（２２０．０ｍｇ、０．７４ミリモル）のアルゴン雰囲気下での攪拌溶液に、１−（２，３−ジクロロ）ピペラジン塩酸塩（１９８．０ｍｇ、０．７４ミリモル）とトリエチルアミン（１６７．０μＬ、１．２０ミリモル）を加え、溶液を攪拌下で終夜還流させた。減圧下で溶媒を除去して水を加え、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水して濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中の５％メタノール）、１ｈ（６０％収率）を白色固体として得た：ｍｐ（メタノール）１３６〜１３７℃。
【化９１】
2008526715.tif 000101
【０１６４】
２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（化合物１−９／１ｉ）
【化９２】
2008526715.tif 000102
２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（１ｉ）。１５（４１０．０ｍｇ、１．２８ミリモル）から出発して、標記化合物を、１ｃを得るために説明した手順に従って調製した。化合物１ｉを白色固体（６８％収率）として得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）１８０〜１８１℃。
【化９３】
2008526715.tif 000103
【０１６５】
Ｎ−［４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１−１０／１ｊ）
【化９４】
2008526715.tif 000104
Ｎ−［４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（１ｊ）。脱水アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中のアルゴン雰囲気下での６ｂ（１９０．０ｍｇ、０．６２ミリモル）の攪拌溶液に、１−（２−ピリジン−２−イル）ピペラジン塩酸塩（１０１．０ｍｇ、０．６２ミリモル）とトリエチルアミン（１４１．０μＬ、１．０ミリモル）を加え、溶液を攪拌下で終夜還流させた。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中の１０％メタノール）、２２５．０ｍｇの１ｊ（９３．４％収率）を白色固体として得た：ｍｐ（メタノール）１０８〜１０９℃。
【化９５】
2008526715.tif 000105
【０１６６】
２−［４−（４−ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（化合物１−１１／１ｋ）
【化９６】
2008526715.tif 000106
２−［４−（４−ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン（１ｋ）。１５（１２７．０ｍｇ、０．４０ミリモル）と１−（ｍ−トリル）ピペラジンジヒドロクロリド（０．４０ミリモル）から出発して、標記化合物を、１ｇを得るために説明した手順に従って調製した。生成物１ｋを白色固体（４０．０％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１５５〜１５６℃。
【化９７】
2008526715.tif 000107
【０１６７】
３−［５−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ］イソキノリン（化合物１−１２／１ｌ）
【化９８】
2008526715.tif 000108
３−［５−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ］イソキノリン（１１）。２２（１０１．０ｍｇ、０．３４ミリモル）と１−（ｍ−トリル）ピペラジンジヒドロクロリド（０．３４ミリモル）から出発して、標記化合物を、１ｆを得るために説明した手順に従って調製した。生成物１ｌを白色固体（６５．０％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）９４〜９５℃。
【化９９】
2008526715.tif 000109
【０１６８】
Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１−１３／１ｍ）
【化１００】
2008526715.tif 000110
Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（１ｍ）。６ｂ（１．０ｇ、３．２６ミリモル）と１−（ｍ−トリル）ピペラジンジヒドロクロリド（３．２６ミリモル）から出発して、標記化合物を、１ｇを得るために説明した手順に従って調製した。生成物１ｍを黄色味の固体（４８．０％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１５２〜１５３℃。
【化１０１】
2008526715.tif 000111
【０１６９】
７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（化合物１−１４／１ｎ）
【化１０２】
2008526715.tif 000112
７−ヒドロキシピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（２４）。ＴＨＦ（７０．０ｍＬ）中の２３（１００．０ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．６２ｍｇ）を用いて大気圧下で１６時間かけて水素添加した。ろ過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の１５％メタノール）で精製して化合物２４を非晶質固体として定量的収率で得た。
【化１０３】
2008526715.tif 000113
【０１７０】
７−（４−ブロモブトキシ）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（２５）。脱水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物２４（５０．０ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に、１，４−ジブロモブタン（６４．０μＬ、０．２９ミリモル）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで炭酸セシウム（９８．０ｍｇ、０．３０ミリモル）を加え、混合物を６５℃で１２時間加熱した。室温で冷却させた後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）を加え、混合物をＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ＥｔＯＡｃ中の１５％ｎ−ヘキサン）、純粋な２５を黄色油状物（２２．５％収率）として得た。
【化１０４】
2008526715.tif 000114
【０１７１】
７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ］ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（１ｎ）。２５（１００．０ｍｇ、０．５０ミリモル）と（２，３−ジクロロ）フェニルピペラジンジヒドロクロリド（０．５０ミリモル）から出発して、標記化合物を、１ｆを得るために説明した手順に従って調製した。生成物１ｎを白色非晶質固体（８１．０％収率）として得た。
【化１０５】
2008526715.tif 000115
【０１７２】
Ｎ−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１−１５／１ｏ）
【化１０６】
2008526715.tif 000116
Ｎ−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド（１ｏ）。６ｂ（１．０ｇ、２．３９ミリモル）と（３−メトキシ）フェニルピペラジン（４５８．９ｍｇ、２．３９ミリモル）から出発して、標記化合物を、１ｇを得るために説明した手順に従って調製した。生成物１ｏを無色油状物（５４．０％収率）として得た。
【化１０７】
2008526715.tif 000117
【０１７３】
Ｎ−［４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］インドール−２−カルボキサミド（化合物１−１６／１ｐ）
【化１０８】
2008526715.tif 000118
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（５ｄ）。脱水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の２−インドールカルボン酸４ｃ（１５０．０ｍｇ、０．９３ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（４６０．０ｍｇ、１．０３ミリモル）と１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２１０．０ｍｇ、１．０３ミリモル）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、その懸濁液を室温まで加温して１時間攪拌した。次いで４−アミノ−１−ブタノール（９３．６μＬ、１．０３ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅでろ過し、クロロホルムで洗浄し、ろ液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の１０％メタノール）で精製して５ｄを無色の柱状物（９３％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１０８〜１０９℃。
【化１０９】
2008526715.tif 000119
【０１７４】
Ｎ−［１−（４−ブロモ）ブチル］インドール−２−カルボキサミド（６ｄ）。アセトニトリル（２５．０ｍＬ）中の５ｄ（１７０．０ｍｇ、０．７３ミリモル）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．８６ｇ、３．２２ミリモル）と四臭化炭素（１．０６ｇ、３．２２ミリモル）を室温で加えた。２時間後、混合物を１５％ＮａＯＨでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の２０％ｎ−ヘキサン）で精製して６ｂを無色の柱状物（８４％収率）として得た：ｍｐ（酢酸エチル）１３３〜１３４℃。
【化１１０】
2008526715.tif 000120
【０１７５】
Ｎ−［４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］インドール−２−カルボキサミド（１ｐ）。６ｄ（３５．０ｍｇ、０．１２ミリモル）と（３−トリフルオロメチル）フェニルピペラジン（２７．３ｍｇ、０．１２ミリモル）から出発して、標記化合物を、１ｇを得るために説明した手順に従って調製し、黄色油状物（５６．０％収率）として得た。
【化１１１】
2008526715.tif 000121
【０１７６】
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（化合物１−１７／１ｑ）
【化１１２】
2008526715.tif 000122
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−ブロモプロパンアミド（２７）。脱水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中のトリプタミン（１．０ｇ、６．２４ミリモル）の溶液に、３−ブロモプロパノイルクロリド（６９１．０μｌ、６．８６ミリモル）とトリエチルアミン（８７０．０μｌ、６．２４ミリモル）を加え、溶液を電子レンジに入れ、２００Ｗで１分間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物に水を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の１０％メタノール）で精製して２７を白色固体（２２．０％収率）として得た：ｍｐ（ＥｔＯＡｃ）＝１０６〜１０７℃。
【化１１３】
2008526715.tif 000123
【０１７７】
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（１ｑ）。脱水アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中のアルゴン雰囲気下での２７（２００．０ｍｇ、０．６８ミリモル）の攪拌溶液に、１−（ｍ−トリル）ピペラジンジヒドロクロリド（０．６８ミリモル）とトリエチルアミン（１４１．０μＬ、１．０ミリモル）を加え、溶液を攪拌しながら終夜還流させた。減圧下で溶媒を除去して水を加え、混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水して濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中の１０％メタノール）、１ｑ（５０％収率）を白色非晶質固体として得た。
【化１１４】
2008526715.tif 000124
【０１７８】
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（化合物１−１８／１ｒ）
【化１１５】
2008526715.tif 000125
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド（１ｒ）。２７（１００．０ｍｇ、０．３４ミリモル）と（３−メトキシ）フェニルピペラジン（０．３４ミリモル）から出発して、標記化合物を、１ｑを得るために説明した手順に従って調製し、白色非晶質固体（４７．０％収率）を得た。
【化１１６】
2008526715.tif 000126
【０１７９】
（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド（化合物１−１９／１ｓ）
【化１１７】
2008526715.tif 000127
２−メチル（Ｓ）−（−）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（（Ｓ）−３０）。ＮａＨＣＯ３（２Ｍ）水溶液中のアミノエステル（Ｓ）−２８（１６０．０ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液に、ベンジルクロロホーメート（１５８．２ｍｇ、０．９２ミリモル）を３０分間滴下した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を脱水し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の２０％アセトン）で精製して化合物（Ｓ）−３０を無色油状物（８０％収率）［α］２０Ｄ＝−５０．０°（ｃ＝０．９４、ＭｅＯＨ）として得た。
【化１１８】
2008526715.tif 000128
【０１８０】
（Ｓ）−（−）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３１］。メタノール及び水（３：２）の中の（Ｓ）−３０（２１８．５ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液に、ＮａＯＨ（２７．０ｍｇ、０．６７ミリモル）を加え、混合物を２時間加熱還流させた。次いで溶媒を蒸発させ、残留物に水を加え、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化させた。水層をクロロホルム（３×１５ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を脱水し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯＯＨ  ９：１：０．１）で精製して（Ｓ）−３１を非晶質固体として定量的収率で得た。
【化１１９】
2008526715.tif 000129
【０１８１】
（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ）ブチル］−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド［（Ｓ）−３２］。脱水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の溶液の酸（Ｓ）−３１（９８０．５ｍｇ、３．１５ミリモル）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（ＨＯＢＴ）（９２０．０ｍｇ、６．８０ミリモル）と１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．４０ｇ、６．８０ミリモル）をアルゴン雰囲気下、０℃で加え、その懸濁液を室温まで加温して１時間攪拌した。次いで４−アミノ−１−ブタノール（０．５６ｍＬ、６．１６ミリモル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、クロロホルム（３×２５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の１０％メタノール）で精製して（Ｓ）−３２を無色油状物（８４％収率）として得た。
【化１２０】
2008526715.tif 000130
【０１８２】
（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（１−ブロモ）ブチル］−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド［（Ｓ）−３３］。脱水アセトニトリル（５０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３２（１．０ｇ、２．６２ミリモル）の激しく攪拌している溶液に、トリフェニルホスフィン（０．８６ｇ、３．２２ミリモル）と四臭化炭素（１．０６ｇ、３．２２ミリモル）を室温で加えた。２時間後、混合物を１５％ＮａＯＨでクエンチし、不均一混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル中の２０％ｎ−ヘキサン）、０．５８ｇ（９１％収率）の（Ｓ）−３３を黄色油状物（３３％収率）として得た。
【化１２１】
2008526715.tif 000131
【０１８３】
（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−２−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド［（Ｓ）−３４ａ］。脱水アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３３（１８０．４ｍｇ、０．４０ミリモル）のアルゴン雰囲気下での攪拌溶液に、１−（ｍ−トリル）ピペラジンジヒドロクロリド（１５０．９ｍｇ、０．４０ミリモル）とトリエチルアミン（６２．０μＬ、０．４６ミリモル）を加え、溶液を攪拌下で終夜還流させた。減圧下で溶媒を除去して水を加え、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水して濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中の６％メタノール）、（Ｓ）−３４ａを黄色油状物（４０％収率）として得た。
【化１２２】
2008526715.tif 000132
【０１８４】
（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド（１ｓ）。メタノールとＥｔＯＡｃ（１：１）の中の（Ｓ）−３４ａ（５０．０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、カーボン担持（５％）のＰｄ触媒をアルゴン雰囲気下で加え、その懸濁液を６０ｐｓｉで８時間水素添加した。次いで混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ液を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中の１０％メタノール）、１ｓを無色油状物（９０％収率）として得た。
【化１２３】
2008526715.tif 000133
【０１８５】
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド（化合物１−２０／１ｔ）
【化１２４】
2008526715.tif 000134
（Ｒ）−（＋）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸［（Ｒ）−３１］。（Ｒ）−２９（１．３０ｇ、７．３４ミリモル）から出発して、標記化合物を、（Ｓ）−３１を得るために説明した手順に従って調製した。化合物（Ｒ）−２９を無色油状物（８１％収率）として得た。
【化１２５】
2008526715.tif 000135
【０１８６】
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ）ブチル］−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド［（Ｒ）−３２］。（Ｒ）−３１（４１８．２ｍｇ、１．３４ミリモル）から出発して、標記化合物を、（Ｓ）−３２を得るために説明した手順に従って調製した。化合物（Ｒ）−３２を無色油状物（７２％収率）として得た。
【化１２６】
2008526715.tif 000136
【０１８７】
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［４−（１−ブロモ）ブチル］−１−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド［（Ｒ）−３３］。（Ｒ）−３２（３６８．９ｍｇ、０．９７ミリモル）から出発して、標記化合物を、（Ｓ）−３３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物（Ｒ）−３３を無色油状物（３３％収率）として得た。
【化１２７】
2008526715.tif 000137
【０１８８】
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−２−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド［（Ｒ）−３４ａ］。（Ｒ）−３３（７０．０ｍｇ、０．１６ミリモル）と（ｍ−トリル）ピペラジンジヒドロクロリド（３９ｍｇ、０．１６ミリモル）から出発して、標記化合物を、（Ｓ）−３４ａを得るために説明した手順に従って調製した。化合物（Ｒ）−３４ａを無色油状物（４０％収率）として得た。
【化１２８】
2008526715.tif 000138
【０１８９】
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド（１ｔ）。（Ｒ）−３４ａ（５０．０ｍｇ、０．１５ミリモル）から出発して、標記化合物を、１ｓを得るために説明した手順に従って調製した。化合物１ｔを無色油状物（８５％収率）として得た。
【化１２９】
2008526715.tif 000139
【０１９０】
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド（化合物１−２１／１ｕ）
【化１３０】
2008526715.tif 000140
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［４−［４−（３−クロロ）フェニルピペラジン−１−イル］ブチル］−２−（ベンジルオキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド［（Ｒ）−３４ｂ］。（Ｒ）−３３（１４０．０ｍｇ、０．３１ミリモル）と（３−クロロ）フェニルピペラジン塩酸塩（７３．４ｍｇ、０．３１ミリモル）から出発して、標記化合物を、（Ｓ）−３４ａを得るために説明した手順に従って調製した。化合物（Ｒ）−３４ｂを無色油状物（４０％収率）として得た。
【化１３１】
2008526715.tif 000141
【０１９１】
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド（１ｕ）。（Ｒ）−３４ｂ（５０．０ｍｇ、０．１５ミリモル）から出発して、標記化合物を、１ｓを得るために説明した手順に従って調製した。化合物１ｕを無色油状物（９２％収率）として得た。
【化１３２】
2008526715.tif 000142
【０１９２】
Ｎ−（４−（４−（フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（化合物１−２２）
【化１３３】
2008526715.tif 000143
７１と１−フェニルピペラジンから出発して、標記化合物を、１７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１２２を白色固体（７０％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１４９〜１５０℃。
【化１３４】
2008526715.tif 000144
【０１９３】
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（化合物１−２３）
【化１３５】
2008526715.tif 000145
７１と４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１２３を白色固体（７３％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１５１〜１５２℃。
【化１３６】
2008526715.tif 000146
【０１９４】
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド（化合物１−２４）
【化１３７】
2008526715.tif 000147
７１と４−（３−メトキシフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１２４を白色固体（７０％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１０４〜１０５℃。
【化１３８】
2008526715.tif 000148
【０１９５】
化合物１−２５の実験手順
【化１３９】
2008526715.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２）。シールした試験管中で、２−ブロモ−６−メチルピリジン（４６１ｍｇ、２．６８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）２（２％）、ＢＩＮＡＰ（４％）及びナトリウムｔ−ブトキシド（３８６．４ｍｇ、４．０２ミリモル）をＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（５００ｍｇ、２．６８ミリモル）に加え、固体を脱水トルエン（５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を７０℃で９０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、酢酸エチルで洗浄し、有機層を減圧下で蒸発させた。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）で精製して３２を淡黄色固体（９５％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）８４〜８５℃。
【化１４０】
2008526715.tif 000150
【０１９６】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジントリフルオロアセテート（４１）。氷浴で冷却ながらトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を３２に加え、混合物を室温で６０分間攪拌した。その粗生成物を濃縮し、固形物が無色になるまでジエチルエーテルで洗浄した。
【０１９７】
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１−２５）。７２と４１から出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１２５を白色固体（７０％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１２４〜１２５℃。
【化１４１】
2008526715.tif 000151
【０１９８】
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１−２６）
【化１４２】
2008526715.tif 000152
７２及び１−フェニルピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１２６を白色固体（７６％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１５３〜１５４℃。
【化１４３】
2008526715.tif 000153
【０１９９】
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−２７）
【化１４４】
2008526715.tif 000154
７１及び４１から出発して、標記化合物を、１７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１２７を白色固体（７５％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１０７〜１０９℃。
【化１４５】
2008526715.tif 000155
【０２００】
化合物１−２８の実験手順
【化１４６】
2008526715.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３３）。１−ブロモナフタレン（２００ｍｇ、０．９７ミリモル）から出発して、標記化合物を、３２を得るために説明した手順に従って調製した。
【化１４７】
2008526715.tif 000157
【０２０１】
１−（ナフタレン−１−イル）ピペラジントリフルオロアセテート（４２）。３３から出発して、標記化合物を、４１を得るために説明した手順に従って調製した。
【０２０２】
Ｎ−（４−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド（化合物１−２８）。７５と４２から出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１２８を黄色油状物（７０％収率）として得た。
【化１４８】
2008526715.tif 000158
【０２０３】
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物１−２９）
【化１４９】
2008526715.tif 000159
７２と１−フェニルピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１２９を白色固体（７０％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１２０〜１２１℃。
【化１５０】
2008526715.tif 000160
【０２０４】
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物１−３０）
【化１５１】
2008526715.tif 000161
７２と４−（３−メチルフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１３０を黄色油状物として得た。
【化１５２】
2008526715.tif 000162
【０２０５】
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１−３１）
【化１５３】
2008526715.tif 000163
７７と４−（３−メトキシフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１３１を白色固体（６０％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１４１〜１４２℃。
【化１５４】
2008526715.tif 000164
【０２０６】
化合物１−３２の実験手順
【化１５５】
2008526715.tif 000165
４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタンニトリル。（３７）。アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（３６）（１００．０ｍｇ、０．５２ミリモル）の攪拌溶液に、４−ブロモブタンニトリル（８４．７ｍｇ、０．５７ミリモル）と炭酸カリウム（１０７．６ｍｇ、０．７８ミリモル）を室温で加えた。混合物を終夜還流加熱し、次いでろ過し蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の１０％メタノール）で精製して９８．０ｍｇ（７３％収率）の３７を黄色油状物として得た。
【化１５６】
2008526715.tif 000166
【０２０７】
４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−アミン。（３８）。脱水メタノール（１５．０ｍＬ）中の０℃での３７（３００．０ｍｇ、１．１６ミリモル）の攪拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２８．０ｍｇ、０．１２ミリモル）と水素化ホウ素ナトリウム（３０７．２ｍｇ、８．１２ミリモル）を加えた。混合物を室温で９０分間攪拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を脱水して濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（ＥｔＯＡｃ中の１５％ｎ−ヘキサン）３８（６０％収率）を得た。
【化１５７】
2008526715.tif 000167
【０２０８】
１Ｈ−インドール−３−カルボニルクロリド（４０）。脱水ベンゼン（２．０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３９）（１００．０ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液に塩化チオニル（１３０．０μＬ、１．８０ミリモル）を加え、混合物を１２０分間還流加熱した。粗生成物をベンゼン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて４０を定量的収率で得た。
【化１５８】
2008526715.tif 000168
【０２０９】
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物１−３２）。脱水ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中の４０（１００．０ｍｇ、０．６ミリモル）と３７（１５８．０ｍｇ、０．６ミリモル）の攪拌溶液にピリジン（１４５μＬ、１．８ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、脱水して蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の１０％メタノール）で精製して１３２（５０％収率）を白色固体として得た：ｍｐ（メタノール）１５４〜１５５℃。
【化１５９】
2008526715.tif 000169
【０２１０】
Ｎ−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物１−３３）
【化１６０】
2008526715.tif 000170
７１と１−ベンジルピペラジンから出発して、標記化合物を、１７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１３３を黄色油状物（７０％収率）として得た。
【化１６１】
2008526715.tif 000171
【０２１１】
７−（５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（化合物１−３４）
【化１６２】
2008526715.tif 000172
２６２と１−フェニルピペラジンから出発して、標記化合物を、１１４を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１３４を非晶質固体（６０％収率）として得た。
【化１６３】
2008526715.tif 000173
【０２１２】
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド（化合物１−３５）
【化１６４】
2008526715.tif 000174
（Ｓ）−３４と１−フェニルピペラジンから出発して、標記化合物を、１２１を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１３５を油状物（７０％収率）として得た。
【化１６５】
2008526715.tif 000175
【０２１３】
化合物１−３６の実験手順
【化１６６】
2008526715.tif 000176
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（キノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４）。３−ブロモキノリンから出発して、標記化合物を、４１を得るために説明した手順に従って調製した。化合物３４を白色固体として得た：ｍｐ（メタノール）１１４〜１１５℃。
【化１６７】
2008526715.tif 000177
【０２１４】
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）キノリントリフルオロアセテート（４３）。３４から出発して、標記化合物を、（４１）を得るために説明した手順に従って調製した。
【０２１５】
Ｎ−（４−（４−（キノリン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド（化合物１−３６）。７５と４３から出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１３６を白色固体（７０％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１２４〜１２５℃。
【化１６８】
2008526715.tif 000178
【０２１６】
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド（化合物１−３７）
【化１６９】
2008526715.tif 000179
７８と４−（３−メチルフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１３７を黄色油状物（７０％収率）として得た。
【化１７０】
2008526715.tif 000180
【０２１７】
７−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（化合物１−３８）
【化１７１】
2008526715.tif 000181
２６１と１−フェニルピペラジンから出発して、標記化合物を、１１４を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１３８を非晶質固体（６０％収率）として得た。
【化１７２】
2008526715.tif 000182
【０２１８】
Ｎ−（４−（４−（キノリン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド（化合物１−３９）
【化１７３】
2008526715.tif 000183
７２と４３から出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１３９を白色固体（７０％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１５３〜１５４℃。
【化１７４】
2008526715.tif 000184
【０２１９】
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド（化合物１−４０）
【化１７５】
2008526715.tif 000185
７９と４−（３−メトキシフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１４０を黄色油状物（７８％収率）として得た。
【化１７６】
2008526715.tif 000186
【０２２０】
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−３−カルボキサミド（化合物１−４１）
【化１７７】
2008526715.tif 000187
７６と４−（３−メトキシフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１４１を黄色油状物（７８％収率）として得た。
【化１７８】
2008526715.tif 000188
【０２２１】
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−３−カルボキサミド（化合物１−４２）
【化１７９】
2008526715.tif 000189
７６と１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１４２を黄色油状物（７０％収率）として得た。
【化１８０】
2008526715.tif 000190
【０２２２】
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド（化合物１−４３）
【化１８１】
2008526715.tif 000191
７８と１−フェニルピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１４３を黄色油状物（８２％収率）として得た。
【化１８２】
2008526715.tif 000192
【０２２３】
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド（化合物１−４４）
【化１８３】
2008526715.tif 000193
７８と４−（３−メトキシフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１４４を黄色油状物（７２％収率）として得た。
【化１８４】
2008526715.tif 000194
【０２２４】
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド（化合物１−４５）
【化１８５】
2008526715.tif 000195
７５と４−（３−メトキシフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１４５を白色固体（７９％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１１１〜１１２℃。
【化１８６】
2008526715.tif 000196
【０２２５】
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド（化合物１−４６）
【化１８７】
2008526715.tif 000197
７５と４−（３−メチルフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１４６を白色固体（７７％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１２６〜１２７℃。
【化１８８】
2008526715.tif 000198
【０２２６】
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ニコリンアミド（化合物１−４７）
【化１８９】
2008526715.tif 000199
７１０と１−フェニルピペラジンから出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１４７を白色固体（８０％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１１９〜１２０℃。
【化１９０】
2008526715.tif 000200
【０２２７】
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド（化合物１−４８）
【化１９１】
2008526715.tif 000201
７５と４１から出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１４８を白色固体（８２％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１０２〜１０３℃。
【化１９２】
2008526715.tif 000202
【０２２８】
化合物１−４９の実験手順
【化１９３】
2008526715.tif 000203
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５）。２−ブロモ−６−メトキシピリジンから出発して、標記化合物を、３２を得るために説明した手順に従って調製した。
【化１９４】
2008526715.tif 000204
【０２２９】
１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン（４４）。３５から出発して、標記化合物を、４１を得るために説明した手順に従って調製した。
【０２３０】
Ｎ−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド（化合物１−４９）。７５と４４から出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１４９を白色固体（８５％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１２０〜１２１℃。
【化１９５】
2008526715.tif 000205
【０２３１】
Ｎ−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド（化合物１−５０）
【化１９６】
2008526715.tif 000206
７８と４４から出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１５０を黄色油状物（８０％収率）として得た。
【化１９７】
2008526715.tif 000207
【０２３２】
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド（化合物１−５１）
【化１９８】
2008526715.tif 000208
７８と４１から出発して、標記化合物を、１３を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１５１を黄色（９０％収率）として得た。
【化１９９】
2008526715.tif 000209
【０２３３】
化合物１−５２の実験手順
【化２００】
2008526715.tif 000210
１，６−ビス（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン（化合物１−５２）。脱水アセトニトリル（１５．０ｍＬ）中の３−クロロフェニルピペラジン（４０６）（１００．０ｍｇ、０．５１ミリモル）の溶液に、１，６−ジブロモヘキサン（３４．７２μＬ、０．２５ミリモル）とＴＥＡ（７１．１μＬ、０．５１ミリモル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。その粗生成物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、脱水して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中の１０％メタノール）１５２（９０％収率）を黄色として得た。
【化２０１】
2008526715.tif 000211
【０２３４】
１，６−ビス（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン（化合物１−５３）
【化２０２】
2008526715.tif 000212
４−（３−メトキシフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１５２を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１５３を白色固体（８５％収率）として得た：ｍｐ（メタノール）１０９〜１１０℃。
【化２０３】
2008526715.tif 000213
【０２３５】
１，６−ビス（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキサン（化合物１−５４）
【化２０４】
2008526715.tif 000214
１−フェニルピペラジンから出発して、標記化合物を、１５２を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１５４を黄色（９５％収率）として得た。
【化２０５】
2008526715.tif 000215
【０２３６】
１，６−ビス（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン（化合物１−５５）
【化２０６】
2008526715.tif 000216
１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１５２を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１５５を黄色油状物として得た。
【化２０７】
2008526715.tif 000217
【０２３７】
１，６−ビス（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキサン（化合物１−５６）
【化２０８】
2008526715.tif 000218
４−（３−メチルフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１５２を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１５６を黄色油状物（９５％収率）として得た。
【化２０９】
2008526715.tif 000219
【０２３８】
化合物１−５７の実験手順
【化２１０】
2008526715.tif 000220
１−（６−ブロモヘキシル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン（４２１）。脱水アセトニトリル（１５．０ｍＬ）中の３−メトキシフェニルピペラジン（４１１）（２００．０ｍｇ、１．０４ミリモル）の溶液に、１，６−ジブロモヘキサン（２１２．４μＬ、１．５６ミリモル）とＴＥＡ（１４５．０μＬ、１．０４ミリモル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。その粗生成物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、脱水して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（ＥｔＯＡｃ中の１５％ｎ−ヘキサン）、４２１（６５％収率）を得た。
【化２１１】
2008526715.tif 000221
【０２３９】
１−（３−クロロフェニル）−４−（６−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン（化合物１−５７）。脱水アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の４２１（１００．０ｍｇ、０．５２ミリモル）の溶液に、３−クロロフェニルピペラジン（１０１．９ｍｇ、０．５２ミリモル）とＴＥＡ（７２．５μＬ、０．５２ミリモル）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。その粗生成物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、脱水して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中の１０％メタノール）、１５７（８０％収率）を黄色油状物として得た。
【化２１２】
2008526715.tif 000222
【０２４０】
１−フェニル−４−（６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン（化合物１−５８）
【化２１３】
2008526715.tif 000223
４２２と１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１５７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１５８を黄色油状物（６０％収率）として得た。
【化２１４】
2008526715.tif 000224
【０２４１】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン（化合物１−５９）
【化２１５】
2008526715.tif 000225
４２３と１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１５７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１５９を黄色油状物（６３％収率）として得た。
【化２１６】
2008526715.tif 000226
【０２４２】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン（化合物１−６０）
【化２１７】
2008526715.tif 000227
４２２と１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１５７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１６０を黄色油状物（６０％収率）として得た。
【化２１８】
2008526715.tif 000228
【０２４３】
１−フェニル−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン（化合物１−６１）
【化２１９】
2008526715.tif 000229
４２２と４−（３−メチルフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１５７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１６１を黄色油状物（７０％収率）として得た。
【化２２０】
2008526715.tif 000230
【０２４４】
４−（４−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）キノリン（化合物１−６２）
【化２２１】
2008526715.tif 000231
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（キノリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６）。４−ブロモキノリンから出発して、標記化合物を、３２を得るために説明した手順に従って調製した。化合物３６を黄色油状物として得た。
【化２２２】
2008526715.tif 000232
【０２４５】
４−（ピペラジン−１−イル）キノリン（４５）。３６から出発して、標記化合物を、４１を得るために説明した手順に従って調製した。
【０２４６】
４−（４−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）キノリン（化合物１−６２）。４２２と４５から出発して、標記化合物を、１５７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１６２を黄色油状物（６５％収率）として得た。
【化２２３】
2008526715.tif 000233
【０２４７】
４−（４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）キノリン（化合物１−６３）
【化２２４】
2008526715.tif 000234
４２３と４５から出発して、標記化合物を、１５７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１６３を黄色油状物（７０％収率）として得た。
【化２２５】
2008526715.tif 000235
【０２４８】
１−（ピリジン−２−イル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン（化合物１−６４）
【化２２６】
2008526715.tif 000236
４２３と１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１５７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１６４を黄色（６８％収率）として得た。
【化２２７】
2008526715.tif 000237
【０２４９】
１−（３−メトキシフェニル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン（化合物１−６５）
【化２２８】
2008526715.tif 000238
４２３と４−（３−メトキシフェニル）ピペラジンから出発して、標記化合物を、１５７を得るために説明した手順に従って調製した。化合物１６５を黄色（８０％収率）として得た。
【化２２９】
2008526715.tif 000239
【０２５０】
生物学的活性
インビトロでの結合試験
本実施例は、ドーパミン及びセロトニン受容体サブタイプに対する本発明の化合物の親和性を実証するものである。これらの結合アッセイはＣａｍｐｉａｎｉ等；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３  ４６  ３８２２−３８３９の手順によって実施した。
【０２５１】
オスのＣＲＬ：ＣＤ（ＳＤ）ＢＲ−ＣＯＢＳラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ）を断頭して殺し、速やかにその脳を様々な部分に解体し（線条体はＤ１及びＤ２受容体のために、嗅結節はＤ３受容体のために、皮質は５−ＨＴ２受容体のために）、アッセイにかけるまで−８０℃で保存した。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  ＴＰ−１８１０ホモジナイザー（２×２０ｓ）を用いて、約５０容積の氷冷トリスＨＣｌ、５０ｍＭ、ｐＨ７．４（Ｄ１、Ｄ２及び５−ＨＴ２受容体のため）又は５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  Ｎａ、ｐＨ７．５（Ｄ３受容体のため）中で組織をホモジナイズし、４８０００ｇで１０分間遠心分離にかけた（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ａｖａｎｔｉ  Ｊ−２５遠心分離機）。各ペレットを同じ容積の新鮮な緩衝液中に再懸濁させ、３７℃で１０分間インキュベートし、４８０００ｇで１０分間再度遠心分離にかけた。次いでペレットを新鮮な緩衝液中に再懸濁させて１回洗浄し、上記と同様に遠心分離にかけた。得られたペレットを、結合アッセイの直前に、適切なインキュベーション緩衝液中（Ｄ１及びＤ２受容体のためには１０μＭパーギリン、０．１％アスコルビン酸、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含む５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４；Ｄ３受容体のためには１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．００５％アスコルビン酸、０．１％アルブミン、２００ｎＭエリプロディルを含む５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  Ｎａ、ｐＨ７．５、；５−ＨＴ２受容体のためには５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．７）に再懸濁させた。
【０２５２】
Ｄ１受容体への結合の測定のための基準物質、［３Ｈ］−ＳＣＨ２３３９０（比活性度、７１．１Ｃｉ／ミリモル；ＮＥＮ）を、０．２５ｍＬの膜懸濁液（２ｍｇの組織／試料）、０．２５ｍＬの［３Ｈ］リガンド（０．４ｎＭ）及び１０μＬの置換剤又は溶媒からなる０．５ｍＬの最終インキュベーション容積中でアッセイした。１０μＭ（−）ｃｉｓ−フルペンチキソールの存在下で非特異的結合を得た。
【０２５３】
Ｄ２受容体への結合の測定のための基準物質、［３Ｈ］−スピペロン（比活性度、１６．５Ｃｉ／ミリモル；ＮＥＮ）を、０．５ｍＬの膜懸濁液（１ｍｇの組織／試料）、０．５ｍＬの［３Ｈ］−リガンド（０．２ｎＭ）及び２０μＬの置換剤又は溶媒からなる１ｍＬの最終インキュベーション容積中でアッセイした。１００μＭ（−）スルピリドの存在下で非特異的結合を得た。
【０２５４】
Ｄ３受容体への結合の測定のための基準物質、［３Ｈ］−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（比活性度、１５９Ｃｉ／ミリモル；Ａｍｅｒｓｈａｍ）を、０．５ｍＬの膜懸濁液（１０ｇのＳｆ９細胞中のラットクローン化ドーパミン受容体Ｄ３のプロト（ｐｒｏｔ．）／試料（Ｓｉｇｎａｌ  Ｓｃｒｅｅｎ））、０．５ｍＬの［３Ｈ］−リガンド（０．７ｎＭ）及び２０μＬの置換剤又は溶媒からなる１ｍＬの最終インキュベーション容積中でアッセイした。１μＭドーパミンの存在下で非特異的結合を得た。
【０２５５】
５−ＨＴ２受容体への結合の測定のための基準物質、［３Ｈ］−ケタンセリン（比活性度、６３．３Ｃｉ／ミリモル；Ａｍｅｒｓｈａｍ）を、０．５ｍＬの膜懸濁液（５ｍｇの組織／試料）、０．５ｍＬの［３Ｈ］−リガンド（０．７ｎＭ）及び２０μＬの置換剤又は溶媒からなる１ｍＬの最終インキュベーション容積中でアッセイした。１μＭメチセルジドの存在下で非特異的結合を得た。
【０２５６】
真空下、ＧＦ／Ｂ（Ｄ１、Ｄ２及び５−ＨＴ２受容体について）又はＧＦ／Ｃ（Ｄ３受容体について）フィルターで迅速にろ過して、インキュベーションを停止させ（Ｄ１、Ｄ２及び５−ＨＴ２受容体については３７℃で１５分間；Ｄ３受容体については２５℃で６０分間）、次いでこれを、Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｍ−４８Ｒ細胞収穫器を用いて１２ｍＬ（４×３回）の氷冷緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．７）で洗浄した。フィルター上に捕捉された放射能を、ＬＫＢ１２１４ラック  ベータ線液体シンチレーション分光計において４ｍＬのＵｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ  ＭＶ（Ｐａｃｋａｒｄ）中で、５０％の計数効率でカウントした。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月11日(2007.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるアリールピペラジン誘導体、その鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又は薬剤として許容されるその塩、或いはそのＮ−オキシド
【化１】
2008526715.tif 000263
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロシアノ及び／又はカルボキシを表し、
【化２】
2008526715.tif 000264
は任意選択の二重結合を表し、
【化３】
2008526715.tif 000265
が単結合を表す場合、ＡはＣＨ又はＮを表し、
【化４】
2008526715.tif 000266
が二重結合を表す場合、ＡはＣを表し、
【化５】
2008526715.tif 000267
は存在していなくてもいてもよく、
【化６】
2008526715.tif 000268
が存在せず、ＺはＣＨ又はＮを表し、或いは
【化７】
2008526715.tif 000269
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）、又は架橋−ＮＨ−を表し、
ＺはＣ（炭素）を表し、
ＷはＣＨ、Ｎ又はＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
ｍ及びｎは互いに独立に、０、１又は２であり、
Ｘは存在していなくてもいてもよく、
Ｘが存在し、
【化８】
2008526715.tif 000270
を表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表し、
Ｙはフェニル又は芳香族系の単環式若しくは多環式複素環基を表し、前記フェニル又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙは水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙは式ＩＩＩの基
【化９】
2008526715.tif 000271
を表し、但しＲ７は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表し、或いは
Ｘが存在せず、
Ｙは式ＩＩのジアザ環基
【化１０】
2008526715.tif 000272
を表し、但しｏは１、２又は３であり、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、
Ｅはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表すか、又は
ＤとＥはジアザ環基と一緒になって縮合環系を形成しており、前記縮合環系は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、
又はＹは式ＩＶの基
【化１１】
2008526715.tif 000273
を表し、但しＡ’はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表す）。
【請求項２】
【化１２】
2008526715.tif 000274
が単結合を表し、
ＡがＣＨ又はＮを表す、
請求項１に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３】
【化１３】
2008526715.tif 000275
が二重結合を表し、
ＡがＣ（炭素）を表す、
請求項１に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項４】
ＷがＣＨ、Ｎ又はＣＲ４を表し、但しＲ４が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項５】
【化１４】
2008526715.tif 000276
が存在しておらず、
ＺがＣＨ又はＮを表す、
請求項１から４までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項６】
【化１５】
2008526715.tif 000277
が存在していて、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）及び架橋−ＮＨ−を表し、
ＺがＣ（炭素）を表す、
請求項１から５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項７】
【化１６】
2008526715.tif 000278
が存在していて、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）又は架橋−ＮＨ−を表し、
ＺがＣ（炭素）を表し、
ＷがＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表す、請求項６に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項８】
ｍ及びｎが互いに独立に、０、１又は２である、請求項１から７までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項９】
ｍが１又は２であり、
ｎが０又は２である、
請求項８に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロシアノ及び／又はカルボキシを表す、請求項１から９までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ又はカルボキシを表し、
Ｒ２及びＲ３が水素を表す、
請求項１０に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
Ｒ１及びＲ３が水素を表す、
請求項１０に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１３】
Ｘが存在していて
【化１７】
2008526715.tif 000279
を表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表す、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１４】
ＸがＯ、ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｓ、Ｓ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＲ’、ＣＨ２−ＣＯ、ＣＨ２−ＳＯ２、ＮＲ’−ＣＯ、ＣＯ−ＮＲ’、ＮＲ’−ＳＯ２、ＳＯ２−ＮＲ’、Ｏ−ＣＯ、又はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨを表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表す、請求項１３に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１５】
ＸがＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＲ’−ＣＯ、ＣＯ−ＮＲ’、ＮＲ’−ＳＯ２又はＯ−ＣＯを表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表す、請求項１４に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１６】
Ｙがフェニル又は芳香族系の単環式若しくは多環式複素環基を表し、前記フェニル又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙが水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１３から１５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１７】
Ｙがフェニルを表し、前記フェニル基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１６に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１８】
Ｙがフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択される芳香族単環式複素環基を表し、前記芳香族単環式複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１３から１５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項１９】
Ｙがフラニル、チエニル又はピリジルを表し、前記芳香族単環式複素環基が、アルキル、アルコキシ、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１８に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２０】
Ｙがインドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される芳香族二環式複素環基を表し、前記芳香族二環式複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１３から１５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２１】
Ｙがインドリル、特にインドール−２−イル又はインドール−３−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾ［ｂ］フラン−２−イル又はベンゾ［ｂ］フラン−３−イル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特にベンゾ［ｂ］チエン−２−イル又はベンゾ［ｂ］チエン−３−イル；キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル又はキノリン−４−イル；或いはイソキノリニル、特にイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、又はイソキノリン−４−イルを表し、前記芳香族二環式複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項２０に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２２】
Ｙがインドリル、特にインドール−２−イル又はインドール−３−イル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特にベンゾ［ｂ］フラン−２−イル又はベンゾ［ｂ］フラン−３−イル；キノリニル、特にキノリン−２−イル、キノリン−３−イル又はキノリン−４−イル；或いはイソキノリニル、特にイソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、又はイソキノリン−４−イルを表し、前記ベンゾ［ｂ］フラニル又はイソキノリニルが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項２１に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２３】
Ｙがインドール−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル又はイソキノリン−３−イルを表し、前記ベンゾ［ｂ］フラニル又はイソキノリニルが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ及びシアノから選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項２２に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２４】
Ｙがインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル又はイソキノリニルを表す、請求項２３に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２５】
Ｙが水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１３から１５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２６】
Ｙがテトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、前記複素環基が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項２５に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２７】
Ｙがテトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニルを表す、請求項２６に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２８】
ＸがＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＲ’−ＳＯ２又はＣＯ−Ｏを表し、
Ｙがフェニル、メチル−フェニル、ピリジル、インドリル、メチル−インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルを表す、請求項１３に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項２９】
ＸがＯ、ＣＨ２−Ｏ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＮＲ’−ＳＯ２又はＣＯ−Ｏを表し、
Ｙがフェニル、メチル−フェニル、ピリジル、メチル−ピリジル、インドリル、メチル−インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、又はテトラヒドロイソキノリニルを表し、
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
Ｒ２及びＲ３が水素を表す、
請求項２８に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３０】
Ｎ−［４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−［４−［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（３−カルボキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
イソキノリン−３−カルボン酸｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
３−［５−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチルオキシ］イソキノリン；
３−｛５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−イソキノリン；
３−［５−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ］イソキノリン；
３−｛５−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−イソキノリン；
Ｎ−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−β−カルボリン−２−イル）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル］イソキノリン−３−カルボキサミド；
１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−アミド；
（Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［４−［４−（ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキサミド；
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
イソキノリン−３−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
３−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−イソキノリン；
３−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−イソキノリン；
４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル  １Ｈ−インドール−２−カルボキシレート；
Ｎ−（４−（４−（フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボン酸｛４−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−（４−（キノリン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）イソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−６−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）キノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；又は
Ｎ−（４−（４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）ピコリンアミド；
又は薬剤として許容されるその塩である、
請求項２８に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３１】
Ｙが式ＩＩＩの基
【化１８】
2008526715.tif 000280
を表し、但しＲ７が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表す、請求項１３から１５までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３２】
７−［４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ］−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；
７−（５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ペンチルオキシ）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；又は
７−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブトキシ）ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；或いは
薬剤として許容されるその塩である、請求項３１に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３３】
Ｘが存在しておらず、
Ｙが式ＩＩのジアザ環基
【化１９】
2008526715.tif 000281
を表し、但しｏは１、２又は３であり、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、
Ｅはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表すか、或いは
ＤとＥはジアザ環基と一緒になって縮合環系を形成しており、前記縮合環系は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３４】
Ｙが以下の群
【化２０】
2008526715.tif 000282
（式中、Ｒ５及びＲ６は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び／又はシアノを表す）
から選択される二環式複素環基（即ち、縮合環系）を表す、請求項３３に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３５】
Ｙが
【化２１】
2008526715.tif 000283
（式中、Ｒ５及びＲ６は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び／又はシアノを表す）
から選択される二環式複素環基を表す、請求項３４に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３６】
Ｙが
【化２２】
2008526715.tif 000284
（式中、Ｒ５は水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシを表す）
を表す、請求項３５に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３７】
２−｛４−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
２−［４−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
２−｛４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
２−［４−（４−ｍ−トリル）ピペラジン−１−イル］ブチル］−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
３，４−ジヒドロ−２−［４−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ブチル］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
２−｛４−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；又は
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３６に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３８】
Ｘが存在しておらず、
Ｙが式ＩＶの基
【化２３】
2008526715.tif 000285
（式中、Ａ’はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表す）
を表す、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項３９】
１，６−ビス（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１，６−ビス（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１，６−ビス（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１−（３−クロロフェニル）−４−（６−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−フェニル−４−（６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
１−フェニル−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
４−（４−（６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
１，６−ビス（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキサン；
４−（４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）キノリン；
１，６−ビス（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキサン；
１−（ピリジン−２−イル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；又は
１−（３−メトキシフェニル）−４−（６−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）ヘキシル）ピペラジン；
又は薬剤として許容されるその塩である、請求項３８に記載のアリールピペラジン誘導体。
【請求項４０】
少なくとも１種の薬剤として許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１から３９までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体又は薬剤として許容されるその付加塩或いはそのプロドラッグを治療有効量で含む医薬品組成物。
【請求項４１】
医薬品組成物の製造のための請求項１から３９までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩或いはそのプロドラッグの使用。
【請求項４２】
ヒトを含む哺乳動物の疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和するための、医薬品組成物を製造する請求項１から３９までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩の使用であって、疾患、障害又は状態がドーパミン及びセロトニン受容体の調節に応答する使用。
【請求項４３】
前記疾患、障害又は状態が、神経障害又は精神障害、特に精神病性障害、統合失調症、うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、運動障害、ジストニア、不安神経症、情動不安、強迫障害、躁病、老人性障害、認知症、性機能障害、筋骨格疼痛症状、線維筋痛に付随する疼痛、睡眠障害、薬物の乱用又は依存症、及び麻薬中毒者の禁断症状、コカイン乱用又は依存症である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記疾患、障害又は状態が神経障害又は精神障害、特に精神病性障害、好ましくは統合失調症である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
ヒトを含む動物の生体の疾患、障害又は状態を診断、治療、予防又は緩和する方法であって、前記障害、疾患又は状態がドーパミン及びセロトニン受容体、特にＤ３、Ｄ２様及び５−ＨＴ２受容体サブタイプ、好ましくはドーパミンＤ３受容体サブタイプ及び／又はＤ３／５−ＨＴ１Ａ若しくはＤ３／５−ＨＴ２Ａ受容体サブタイプの調節に応答し、それを必要とするそうした動物の生体に、請求項１から３９までのいずれか一項に記載のアリールピペラジン誘導体又は薬剤として許容されるその塩、或いはそのプロドラッグを治療有効量で投与するステップを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
したがって、その第１の態様では、本発明は、式Ｉで表される新規アリールピペラジン誘導体、その鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又は薬剤として許容されるその塩、或いはそのＮ−オキシドを提供する
【化１】
2008526715.tif 000286
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロシアノ及び／又はカルボキシを表し、
【化２】
2008526715.tif 000287
は任意選択の二重結合を表し、
【化３】
2008526715.tif 000288
が単結合を表す場合、ＡはＣＨ又はＮを表し、
【化４】
2008526715.tif 000289
が二重結合を表す場合、ＡはＣを表し、
【化５】
2008526715.tif 000290
は存在していなくてもいてもよく、
【化６】
2008526715.tif 000291
が存在せず、ＺはＣＨ又はＮを表し、或いは
【化７】
2008526715.tif 000292
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）、又は架橋−ＮＨ−を表し、ＺはＣ（炭素）を表し、
ＷはＣＨ、Ｎ又はＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
ｍ及びｎは互いに独立に、０、１又は２であり、
Ｘは存在していなくてもいてもよく、
Ｘが存在し、
【化８】
2008526715.tif 000293
を表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表し、
Ｙはフェニル又は芳香族系の単環式若しくは多環式複素環基を表し、前記フェニル又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙは水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙは式ＩＩＩの基
【化９】
2008526715.tif 000294
を表し、但しＲ７は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表し、或いは
Ｘが存在せず、
Ｙは式ＩＩのジアザ環基
【化１０】
2008526715.tif 000295
を表し、但しｏは１、２又は３であり、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、
Ｅはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表すか、又は
ＤとＥはジアザ環基と一緒になって縮合環系を形成しており、前記縮合環系は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、
又はＹは式ＩＶの基
【化１１】
2008526715.tif 000296
を表し、但しＡ’はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表す）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
したがって、その第１の態様では、本発明は、式Ｉで表される新規アリールピペラジン誘導体、その鏡像異性体若しくはその鏡像異性体の混合物、又は薬剤として許容されるその塩、或いはそのＮ−オキシドを提供する
【化１２】
2008526715.tif 000297
（式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ及び／又はカルボキシを表し、
【化１３】
2008526715.tif 000298
は任意選択の二重結合を表し、
【化１４】
2008526715.tif 000299
が単結合を表す場合、ＡはＣＨ又はＮを表し、
【化１５】
2008526715.tif 000300
が二重結合を表す場合、ＡはＣを表し、
【化１６】
2008526715.tif 000301
は存在していなくてもいてもよく、
【化１７】
2008526715.tif 000302
が存在せず、ＺはＣＨ又はＮを表し、或いは
【化１８】
2008526715.tif 000303
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）、又は架橋−ＮＨ−を表し、ＺはＣ（炭素）を表し、
ＷはＣＨ、Ｎ又はＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
ｍ及びｎは互いに独立に、０、１又は２であり、
Ｘは存在していなくてもいてもよく、
Ｘが存在し、
【化１９】
2008526715.tif 000304
を表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表し、
Ｙはフェニル又は芳香族系の単環式若しくは多環式複素環基を表し、前記フェニル又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又はＹは水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、又は
Ｙは式ＩＩＩの基
【化２０】
2008526715.tif 000305
を表し、但しＲ７は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表し、或いは
Ｘが存在せず、
Ｙは式ＩＩのジアザ環基
【化２１】
2008526715.tif 000306
を表し、但しｏは１、２又は３であり、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、
Ｅはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表すか、又は
ＤとＥはジアザ環基と一緒になって縮合環系を形成しており、前記縮合環系は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、
又はＹは式ＩＶの基
【化２２】
2008526715.tif 000307
を表し、但しＡ’はＣＨ又はＮを表し、
Ｒ８は水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルを表す）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
より好ましい実施形態では、本発明のアリールピペラジン誘導体は式Ｉの化合物である。但し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及び／又はシアノ、カルボキシを表し、
【化２３】
2008526715.tif 000308
は任意選択の二重結合を表し、
【化２４】
2008526715.tif 000309
が単結合を表す場合、ＡはＣＨ又はＮを表し、
【化２５】
2008526715.tif 000310
が二重結合を表す場合、ＡはＣ（炭素）を表し、
【化２６】
2008526715.tif 000311
は存在していなくてもいてもよく、
【化２７】
2008526715.tif 000312
が存在せず、ＺはＣＨ又はＮを表し、或いは
【化２８】
2008526715.tif 000313
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）又は架橋−ＮＨ−を表し、
ＺはＣ（炭素）を表し、
ＷはＣＨ、Ｎ又はＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表し、
ｍ及びｎは互いに独立に、０、１又は２であり、
Ｘは存在していなくてもいてもよく、
Ｘは存在し、
【化２９】
2008526715.tif 000314
を表し、但しＲ’は水素又はアルキルを表し、
Ｙはフェニル又は芳香族系の単環式若しくは多環式複素環基を表し、そのフェニル又は複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｙは水素化複素環基を表し、前記水素化複素環基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよく、或いは
Ｘは存在せず、
Ｙは式ＩＩのジアザ環基を表す
【化３０】
2008526715.tif 000315
（式中、ｏは１、２又は３であり、
Ｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、
Ｅはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノを表し、或いは
ＤとＥはジアザ環基と一緒になって縮合環系を形成しており、前記縮合環系は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回任意選択で置換されていてよい）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
より好ましい実施形態では、
【化３５】
2008526715.tif 000316
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）、又は架橋−ＮＨ−を表し、ＺはＣ（炭素）を表す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
さらにより好ましい実施形態では、
【化３６】
2008526715.tif 000317
が存在し、図に示すように結合したメチレン架橋（−ＣＨ２−）、エチレン架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）、又は架橋−ＮＨ−を表し、ＺはＣ（炭素）を表し、ＷはＣＲ４を表し、但しＲ４は水素、アルキル、特にメチル、アルコキシ、特にメトキシ、ハロ、特にクロロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ又はシアノを表す。
【国際調査報告】
2008526715.tif 000318
2008526715.tif 000319
2008526715.tif 000320
2008526715.tif 000321
2008526715.tif 000322