(57)【要約】  それぞれが約１４５ミクロン未満の長さを有する、対象の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを有する経皮的送達用部材。好ましい実施形態では、それぞれのマイクロプロジェクションが約５０〜１４５ミクロンの範囲の長さを有する。
2008529750.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理活性物質を経皮的に送達するためのデバイスであって、
それぞれが約１４５ミクロン未満の長さを有する複数の角質層貫通型マイクロプロジェクションを有する部材、及び
マイクロプロジェクションによって経皮的に送達するように適合された少なくとも１つの活性物質を含むデバイス。
【請求項２】
マイクロプロジェクションが約５０〜１４５ミクロンの範囲の長さを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
マイクロプロジェクションが約７０〜１４０ミクロンの範囲の長さを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
マイクロプロジェクションが約１２０ミクロンの長さを有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
マイクロプロジェクションが、１００マイクロプロジェクション／ｃｍ２を超えるマイクロプロジェクション密度を有するアレイとして配置されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
マイクロプロジェクションが、約２００〜３０００マイクロプロジェクション／ｃｍ２の範囲のマイクロプロジェクション密度を有するアレイとして配置されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
マイクロプロジェクションが、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金、又は類似の生体適合性材料の群からなる金属から製造されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
活性物質が少なくとも１つのマイクロプロジェクション上にコーティングされている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
活性物質が、少なくとも１つのマイクロプロジェクション上に堆積された生体適合性コーティング中に存在する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
活性物質が、低分子量化合物、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸及び多糖からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
対象の皮膚に施すとマイクロプロジェクションが感知可能な出血又は炎症をもたらさない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
薬理活性物質を経皮的に送達するための方法であって、
それぞれが約１４５ミクロン未満の長さを有する複数の角質層貫通型マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクション部材、及びマイクロ押出しによって経皮的に送達するように適合された少なくとも１つの活性物質を有する送達システムを提供すること、及び
前記部材を対象の表面に施すことを含む方法。
【請求項１３】
マイクロプロジェクションが約５０〜１４５ミクロンの範囲の長さを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
マイクロプロジェクションが約７０〜１４０ミクロンの範囲の長さを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
マイクロプロジェクションが約１２０ミクロンの長さを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
マイクロプロジェクションが、１００マイクロプロジェクション／ｃｍ２を超えるマイクロプロジェクション密度を有するアレイとして配置されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
マイクロプロジェクションが、約２００〜３０００マイクロプロジェクション／ｃｍ２の範囲のマイクロプロジェクション密度を有するアレイとして配置されている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
対象の皮膚に施すとマイクロプロジェクションが感知可能な出血又は炎症をもたらさない、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、経皮的物質送達システム及び方法に関する。より詳細には本発明は、生体適合性が改善されたマイクロプロジェクションアレイ（ｍｉｃｒｏｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ  ａｒｒａｙ）を有する経皮的物質送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
活性物質又は活性薬物は一般に経口、又は注射のいずれかによって投与される。残念ながら、多くの活性物質は、経口的に投与すると、吸収されないか、又は血流に入る前に悪影響を受けるので、効果が完全に無くなるか、又は有効性が徹底的に低下し、したがって望ましい活性を有していない。一方、血流中に活性物質を直接注射することは、投与中に物質が変化しないことは保証されるが、困難で、不便で、痛みを伴う不快な手順であり、患者のコンプライアンスの低下につながることが多い。
【０００３】
したがって、原則として経皮的送達は、そうしなければ経口的に、又は皮下注射又は静脈内注入によって送達することが必要となる活性物質を投与する方法をもたらす。経皮的薬物送達は、これらの領域をどちらも改善する。経口送達と比較すると経皮的送達は、消化管の厳しい環境を避け、胃腸内の薬物代謝を回避し、初回通過効果を減らし、消化及び肝臓酵素による考えられる失活を避ける。さらに経皮的送達は、比較的単純で、便利な、ほとんど痛みを伴わない手順である。
【０００４】
語句「経皮的」は、皮膚層を横切る物質の通過を指す一般的な用語として本明細書で使用する。語句「経皮的」は、外科用ナイフによる切開又は皮下注射針による皮膚の貫通などの皮膚の実質的な切開又は浸透を伴わない、皮膚から局所組織又は全身循環系への且つ／又はそれらを介した物質（例えば、薬物などの治療用物質、又はワクチンなどの免疫活性物質）の送達を指す。経皮的物質送達は、受動的拡散による送達、並びに電気（例えばイオン導入法）及び超音波（例えばフォノフォレシス）を含めた、外部エネルギー源に基づく送達を含む。
【０００５】
当技術分野でよく知られているように、経皮的な物質の流量は皮膚の状態、物質の分子の大きさ及び物理的／化学的性質、並びに皮膚中の濃度勾配に依存する。この低い浸透性は、脂質二重層に囲まれるケラチン繊維が充満した平坦な死細胞（ケラチン生成細胞）からなる、角質層、最外殻皮膚層に主に原因がある。脂質二重層のこの高次構造は、角質層に比較的不浸透性である特徴を与える。
【０００６】
したがって、さまざまな予備治療法及び装置が、経皮的な薬物のフラックスを増大させるために利用されている。実例としては、米国特許第３，９１８，４４９号、同第５，６１１，８０６号及び同第５，９６４，７２９号で開示された方法及び装置が挙げられる。
【０００７】
しかしながら、開示されている従来技術の予備治療法及び装置には多数の短所及び欠点が伴う。その短所の中でも、大部分のデバイスで、手動の力によって皮膚を貫通するように適合された１つ又は複数の「ローリング構造」を利用することが挙げられる。結果として、患者ごとに作用する（又は予備治療される）領域が相当異なる。貫通型要素の加わる力、及びしたがって浸透の違いも、おそらく患者ごとにデバイスの強度及び／又は適用角度が異なることが理由である。
【０００８】
経皮的な物質の送達を増大させるために小さな皮膚貫通型要素又はマイクロプロジェクションを利用する他のシステム及び装置は、いずれもその全容が参照として本明細書に組み込まれる、欧州特許ＥＰ０４０７０６３Ａ１、米国特許第５，８７９，３２６号、同第３，８１４，０９７号、同第５，２７９，５４号、同第５，２５０，０２３号、同第３，９６４，４８２号、再発行第２５，６３７号、及びＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／３７１５５、ＷＯ９６／３７２５６、ＷＯ９６／１７６４８、ＷＯ９７／０３７１８、ＷＯ９８／１１９３７、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９７／４８４４０、ＷＯ９７／４８４４１、ＷＯ９７／４８４４２、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９９／６４５８０、ＷＯ９８／２８０３７、ＷＯ９８／２９２９８、及びＷＯ９８／２９３６５中に開示されている。
【０００９】
開示されたシステムは、活性物質を保持するための一体型リザーバー、及びデバイス自体の中空タインなどによってリザーバーから角質層へ物質を移動させるための送達システムも含む。このようなデバイスの一例はＷＯ９３／１７７５４中に開示されており、これは液体薬物リザーバーを有する。しかしながら、リザーバーを加圧して、液体薬物を小さな管状要素から皮膚に押し込めなければならない。したがってこのようなデバイスの欠点には、加圧式液体リザーバーを付加することに関する追加的な複雑性及び出費、並びに圧力駆動型送達システムの存在による複雑性がある。
【００１０】
その全容が参照として本明細書に組み込まれる、米国出願第１０／６３７，９０９号、同第１０／８８０，７０２号、同第１０／９１１，２９９号、同第１０／９７１，４３０号、同第１０／９７０，９０１号、同第１０／９７１，２２４号、同第１０／９７２，２３１号、同第１０／９７１，３３８号、同第１０／５５９，１５３号及び同第６０／５８５，２７６号中には、経皮的な物質の流量を増大させるためにマイクロプロジェクションを利用する他のシステム及び装置が開示されている。記載されているシステム及び装置には、マイクロプロジェクション上に配置された物質を含む生体適合性コーティングを含むものもある。対象の皮膚にマイクロプロジェクションを施すと、マイクロプロジェクションは角質層を貫通し、物質を含むコーティングは体液（即ち、細胞内流体及び細胞外流体、間質液など）によって溶かされる。次いで、溶けたコーティングは、皮膚の中に放出されて（即ち、ボーラス送達）、全身に送達される。記載されている他のシステムでは、マイクロプロジェクション上にコーティングする代わりに、ゲルパック又は乾燥フィルム中に生物活性物質が含まれている。
【００１１】
開示されているシステム及び装置は、さまざまな形状及び大きさのマイクロプロジェクションを利用して皮膚の角質層を貫通させる。マイクロプロジェクションは一般に、パッド又はシートなどの薄くて平らな部材から垂直に伸びている。
【００１２】
記載した参照文献で開示されているマイクロプロジェクションは、一般に５００ミクロン未満の長さ、幾つかの場合２５０ミクロン未満の長さを有する。しかしながら、これらの参照文献は、最適な生体適合性を与えるマイクロプロジェクションの長さの範囲を教示又は示唆していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって本発明の目的は、従来技術の物質送達システムに伴う前述の短所及び欠点を実質的に減らすか又は除去する経皮的物質送達装置及びシステムを提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、経皮的物質送達を向上させる経皮的物質送達装置及びシステムを提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、最適な生体適合性を有する経皮的物質送達部材を提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、最適な生体適合性を有する、角質層を貫通するように適合されたマイクロプロジェクションアレイを提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、対象の皮膚に施すと感知可能な出血をもたらさない、マイクロプロジェクションアレイを提供することである。
【００１８】
本発明のさらに他の目的は、対象の皮膚に施すと感知可能な炎症をもたらさない、マイクロプロジェクションアレイを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
前述の目的、及び以下に言及し明らかになる目的によれば、本発明の経皮的送達部材は、それぞれが約５０〜１４５ミクロンの範囲の長さを有する、対象の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを含む。
【００２０】
それぞれのマイクロプロジェクションは、約７０〜１４０ミクロンの範囲の長さを有することが好ましい。
【００２１】
マイクロプロジェクションは、１００マイクロプロジェクション／ｃｍ２を超えるマイクロプロジェクション密度を有するアレイとして配置されていることが好ましい。
【００２２】
一実施形態では、マイクロプロジェクションは、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金、又は類似の生体適合性材料、ポリマー材料などから構成されている。
【００２３】
他の実施形態では、マイクロプロジェクションは、ポリマーなどの非伝導性材料から構成されている。
【００２４】
本発明の一実施形態では、送達部材は、少なくとも１つの生物活性物質を有する生体適合性コーティングを含む。この物質を含む生体適合性コーティングは、マイクロプロジェクション上に配置することが好ましい。
【００２５】
一実施形態では、生物活性物質は、低分子量化合物、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸及び多糖からなる群から選択される。
【００２６】
他の実施形態では、生物活性物質は、ＡＣＴＨ、アミリン、アンギオテンシン、アンギオゲニン、抗炎症性ペプチド、ＢＮＰ、カルシトニン、エンドルフィン、エンドセリン、ＧＬＩＰ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ヒルジン、インシュリン、インシュリノトロピン、ニューロペプチドＹ、ＰＴＨ、ＶＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オクトレオチド、下垂体ホルモン（例えばｈＧＨ）、ＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、血小板由来成長因子放出因子、ヒトじゅう毛性ゴナドトロピン、エリスロポイエチン、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ））、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ＡＮＦ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、抗利尿ホルモンアゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ＩＧＦ−１、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、チモシンα−１、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−ＭＳＨ、ＶＥＧＦ、ＰＹＹ、フォンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レヴィパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド誘導体、例えばホルミビルセン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチリデン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ−４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、並びに前述の物質から誘導される類似体及び誘導体、並びにその混合物からなる群から選択される。
【００２７】
他の実施形態では、生物活性物質は、タンパク質、多糖複合体、オリゴ糖、リポタンパク質、サブユニットワクチン、百日咳菌（組換え体ＰＴアクシンス−無細胞）、破傷風菌（精製、組換え体）、コリネバクテリウム属ジフテリア菌（精製、組換え体）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドとの複合糖質Ａ群多糖、毒素サブユニット担体と結合したＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質，多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換え体ＰｒｅＳ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現表面タンパク質及びエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（カプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２及びＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１由来のＭＥＤＩ−５０１組換え体ＶＬＰＬ１、四価組換え体ＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６、及びＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラニューモフィラ（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（破傷風トキソイドとの）、緑膿菌（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎連鎖球菌（Ｂ型髄膜炎菌ＯＭＰと結合した複合多糖［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７と結合した複合多糖［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０と結合した複合多糖［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］）、トレポネーマパリダム（表面リポタンパク質）、帯状疱疹ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）、ビブリオコレラ（リポ多糖との結合）、完全ウイルス、細菌、弱毒又は死菌ウイルス、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、弱毒又は死菌、百日咳菌、破傷風菌、コリネバクテリウム属ジフテリア菌、Ａ群連鎖球菌、レジオネラニューモフィラ、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎連鎖球菌、トレポネーマパリダム、ビブリオコレラ、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、水疱瘡ワクチン、疱瘡ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、ジフテリアワクチン、核酸、一本鎖及び二本鎖核酸、スーパーコイルドプラスミドＤＮＡ、線状プラスミドＤＮＡ、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母菌人工染色体（ＹＡＣ）、哺乳動物人工染色体、及びＲＮＡ分子からなる群から選択される免疫活性物質を有する配合物を含む。
【００２８】
本発明の一実施形態によれば、患者の皮膚を介して生物活性物質を送達するための方法は、（ｉ）マイクロプロジェクションアレイを画定する複数のマイクロプロジェクションを有する経皮的送達部材であって、マイクロプロジェクションのそれぞれが約５０〜１４５ミクロンの範囲の長さを有し、物質を含む生体適合性コーティングを含む送達部材を提供するステップ、及び（ｉｉ）対象の皮膚にマイクロプロジェクションを施すステップを含む。
【００２９】
好ましい実施形態では、それぞれのマイクロプロジェクションは、約７０〜１４０ミクロンの範囲の長さを有する。
【００３０】
マイクロプロジェクションアレイは、１００マイクロプロジェクション／ｃｍ２を超えるマイクロプロジェクション密度を有することが好ましい。
【００３１】
本発明の一実施形態では、物質を含む生体適合性コーティングは少なくとも１つの生物活性物質を含み、生物活性物質は、低分子量化合物、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸及び多糖からなる群から選択される。
【００３２】
他の実施形態では、生物活性物質は、ＡＣＴＨ、アミリン、アンギオテンシン、アンギオゲニン、抗炎症性ペプチド、ＢＮＰ、カルシトニン、エンドルフィン、エンドセリン、ＧＬＩＰ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ヒルジン、インシュリン、インシュリノトロピン、ニューロペプチドＹ、ＰＴＨ、ＶＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オクトレオチド、下垂体ホルモン（例えばｈＧＨ）、ＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、血小板由来成長因子放出因子、ヒトじゅう毛性ゴナドトロピン、エリスロポイエチン、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ））、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ＡＮＦ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、抗利尿ホルモンアゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ＩＧＦ−１、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、チモシンα−１、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−ＭＳＨ、ＶＥＧＦ、ＰＹＹ、フォンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レヴィパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド誘導体、例えばホルミビルセン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチリデン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ−４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、並びに前述の物質から誘導される類似体及び誘導体、並びにその混合物からなる群から選択される。
【００３３】
他の実施形態では、生物活性物質は、タンパク質、多糖複合体、オリゴ糖、リポタンパク質、サブユニットワクチン、百日咳菌（組換え体ＰＴアクシンス−無細胞）、破傷風菌（精製、組換え体）、コリネバクテリウム属ジフテリア菌（精製、組換え体）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドとの複合糖質Ａ群多糖、毒素サブユニット担体と結合したＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質，多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換え体ＰｒｅＳ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現表面タンパク質及びエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（カプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２及びＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１由来のＭＥＤＩ−５０１組換え体ＶＬＰＬ１、四価組換え体ＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６、及びＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラニューモフィラ（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（破傷風トキソイドとの）、緑膿菌（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎連鎖球菌（Ｂ型髄膜炎菌ＯＭＰと結合した複合多糖［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７と結合した複合多糖［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０と結合した複合多糖［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］）、トレポネーマパリダム（表面リポタンパク質）、帯状疱疹ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）、ビブリオコレラ（リポ多糖との結合）、完全ウイルス、細菌、弱毒又は死菌ウイルス、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、弱毒又は死菌、百日咳菌、破傷風菌、コリネバクテリウム属ジフテリア菌、Ａ群連鎖球菌、レジオネラニューモフィラ、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎連鎖球菌、トレポネーマパリダム、ビブリオコレラ、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、水疱瘡ワクチン、疱瘡ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、ジフテリアワクチン、核酸、一本鎖及び二本鎖核酸、スーパーコイルドプラスミドＤＮＡ、線状プラスミドＤＮＡ、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母菌人工染色体（ＹＡＣ）、哺乳動物人工染色体、及びＲＮＡ分子からなる群から選択される免疫活性物質を有する配合物を含む。
【００３４】
他の特徴及び利点が、添付の図面で例示する通り、本発明の好ましい実施形態の以下のより詳細な記載から明らかになり、同じ参照符号は図中の同じ部分又は要素を一般に指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、詳細に例示した物質、方法又は構造に限られず、したがって当然ながら変わる可能性があることを理解されたい。したがって、本明細書に記載したものと類似する又は均等な幾つかの物質及び方法を、本発明を実施する際に使用することができるが、好ましい物質及び方法を本明細書に記載する。
【００３６】
本明細書で使用する用語は、単に本発明の個々の実施形態を記載する目的のものにすぎず、制限するものではないことも理解されたい。
【００３７】
他に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３８】
さらに、本明細書に引用する全ての刊行物、特許及び特許出願は、上記又は下記のいずれも、その全容が参照として本明細書に組み込まれる。
【００３９】
最後に、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、内容が他のことを明らかに示さない限り複数形を含む。したがって、例えば、「１つの活性物質」への言及は２つ以上のこのような物質を含み；「１つのマイクロプロジェクション」への言及は２つ以上のこのようなマイクロプロジェクションなどを含む。
【００４０】
定義
本明細書で使用する用語「経皮的」は、局所又は全身療法用の皮膚中への且つ／又は皮膚を介した物質の送達を意味する。
【００４１】
本明細書で使用する用語「経皮的フラックス」は、経皮的な物質送達の割合を意味する。
【００４２】
本明細書で使用する用語「同時送達（ｃｏ−ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ）」は、物質を送達する前、物質の経皮的フラックスの前及び最中、物質の経皮的フラックスの最中、物質の経皮的フラックスの最中及び後、且つ／又は物質の経皮的フラックスの後のいずれかに、補助物質を経皮的に投与することを意味する。
【００４３】
本明細書で使用する用語「生物活性物質」は、治療有効量投与すると薬理学的に有効である、活性物質を含む物質又は混合物の組成物を指す。このような活性物質の例には、非制限的に、低分子量化合物、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸及び多糖がある。
【００４４】
「生物活性物質」の他の例には、非制限的にＡＣＴＨ、アミリン、アンギオテンシン、アンギオゲニン、抗炎症性ペプチド、ＢＮＰ、カルシトニン、エンドルフィン、エンドセリン、ＧＬＩＰ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ヒルジン、インシュリン、インシュリノトロピン、ニューロペプチドＹ、ＰＴＨ、ＶＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オクトレオチド、下垂体ホルモン（例えばｈＧＨ）、ＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、血小板由来成長因子放出因子、ヒトじゅう毛性ゴナドトロピン、エリスロポイエチン、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ））、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ＡＮＦ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、抗利尿ホルモンアゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ＩＧＦ−１、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、チモシンα−１、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−ＭＳＨ、ＶＥＧＦ、ＰＹＹ、フォンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レヴィパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド誘導体、例えばホルミビルセン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチリデン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ−４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、並びに前述の物質から誘導される類似体及び誘導体、並びにその混合物がある。
【００４５】
記した生物活性物質は、遊離塩基、酸、帯電又は非帯電分子、分子複合体の要素、又は非炎症性の、薬理学的に許容される塩などのさまざまな形であってもよい。さらに、身体のｐＨ、酵素などで容易に加水分解される、活性物質の簡単な誘導体（例えばエーテル、エステル、アミドなど）を使用することができる。
【００４６】
本明細書で使用する用語「生物活性物質」は、「ワクチン」又は他の免疫活性物質、又は免疫活性物質の生成を誘導することができ、免疫学的に有効な量投与すると直接的又は間接的に免疫学的に有効である物質を含む、物質又は混合物の組成物も指す。
【００４７】
本明細書で使用する用語「ワクチン」は、百日咳菌（組換え体ＰＴアクシンス−無細胞）、破傷風菌（精製、組換え体）、コリネバクテリウム属ジフテリア菌（精製、組換え体）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドとの複合糖質Ａ群多糖、毒素サブユニット担体と結合したＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換え体ＰｒｅＳ１、Ｐｒｅ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え体−発現表面タンパク質及びエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（カプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２及びＥ７［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１由来のＭＥＤＩ−５０１組換え体ＶＬＰＬ１、四価組換え体ＢＬＰＬ１［ＨＰＶ−６由来］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６、及びＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６由来］）、レジオネラニューモフィラ（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（破傷風トキソイドとの）、緑膿菌（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎連鎖球菌（Ｂ型髄膜炎菌ＯＭＰと結合した複合多糖［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７と結合した複合多糖［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０と結合した複合多糖［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］）、トレポネーマパリダム（表面リポタンパク質）、帯状疱疹ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）、ビブリオコレラ（リポ多糖との結合）、完全ウイルス、細菌、弱毒又は死菌ウイルス、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、弱毒又は死菌、百日咳菌、破傷風菌、コリネバクテリウム属ジフテリア菌、Ａ群連鎖球菌、レジオネラニューモフィラ、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎連鎖球菌、トレポネーマパリダム、ビブリオコレラ、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、水疱瘡ワクチン、疱瘡ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、ジフテリアワクチン、核酸、一本鎖及び二本鎖核酸、スーパーコイルドプラスミドＤＮＡ、線状プラスミドＤＮＡ、コスミド、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母菌人工染色体（ＹＡＣ）、哺乳動物人工染色体、及びＲＮＡ分子だけには限られないがこれらを含めた、従来型及び／又は市販のワクチンを指す。
【００４８】
複数の生物活性物質を本発明の範囲内で使用することができ、用語「生物活性物質」（又は「活性物質」）の使用は、２つ以上のこのような活性物質の使用を決して除外するわけではないことは理解されよう。
【００４９】
用語「生物学的に有効な量」又は「生物学的に有効な割合」は、生物活性物質が薬物として活性がある物質であるときに使用するものとし、望ましい治療、しばしば有益な結果に影響を与えるために必要とされる、薬理活性物質の量又は割合を指す。利用する活性物質の量は、治療有効量の活性物質を送達して望ましい治療結果を得るのに必要な量であるはずである。実際これは、送達する個々の薬理活性物質、送達部位、治療する状態の重度、ヒドロゲルから皮膚組織への物質の送達に関する望ましい治療効果及び放出動態に応じて広く変わるはずである。
【００５０】
用語「生物学的に有効な量」又は「生物学的に有効な割合」は、生物活性物質が免疫活性物質であるときも使用するものとし、望ましい免疫学的、しばしば有益な結果を刺激又は開始するために必要とされる、免疫活性物質の量又は割合を指す。利用する免疫活性物質の量は、望ましい免疫学的結果を得るのに必要な量の活性物質を送達するのに必要な量であるはずである。実際これは、送達する個々の免疫活性物質、送達部位、並びに皮膚組織への活性物質の送達に関する溶解及び放出動態に応じて、同様に広く変わるはずである。
【００５１】
本明細書で使用する用語「マイクロプロジェクション」は、生きている動物、詳細には哺乳動物、及びより詳細にはヒトの皮膚の角質層から内在する表皮層、又は表皮及び真皮層に貫通又は横断するように適合された貫通型要素を指す。
【００５２】
本明細書で詳細に論じるように、本発明の一実施形態では、マイクロプロジェクションは好ましくは１４５ミクロン未満、より好ましくは約５０〜１４５ミクロンの範囲、さらにより好ましくは約７０〜１４０ミクロンの範囲のプロジェクション長を有する。
【００５３】
マイクロプロジェクションを記載するために本明細書で使用する用語「プロジェクション長」及び「長さ」は、皮膚に貫通するマイクロプロジェクションの有効長を意味する。したがって、図１及び２に示す実施形態などの幾つかの実施形態では、マイクロプロジェクションの「長さ」は、マイクロプロジェクションのベースシート１４から最先端までのマイクロプロジェクションの有効長を意味する。マイクロプロジェクションストップを利用してマイクロプロジェクションの浸透の深さが制限されている他の実施形態では、マイクロプロジェクションの「長さ」は、マイクロプロジェクションのストップから最先端までのマイクロプロジェクションの有効長を意味する。
【００５４】
本発明のマイクロプロジェクションは、約１０μｍ〜１００μｍの平均幅（マイクロプロジェクションの半分の長さで得た幅及び厚さの平均）を有することが好ましい。マイクロプロジェクションは、約２０μｍ〜８０μｍの平均幅（マイクロプロジェクションの半分の長さで得た幅及び厚さの平均）を有することがより好ましい。
【００５５】
マイクロプロジェクションは、ニードル、ブレード、ランス、ピン、パンチ、及びこれらの組合せなどの異なる形に形成することができる。
【００５６】
本明細書で使用する用語「マイクロプロジェクションアレイ」は、角質層を貫通させるためのアレイとして配置された（又はそのアレイを画定する）複数のマイクロプロジェクションを指す。薄いシートから複数のマイクロプロジェクションをエッチング又はパンチングし、及びシートの平面からマイクロプロジェクションを折り畳み又は折り曲げて、図１に示す形状などの形状を形成することによって、マイクロプロジェクションアレイを形成することができる。
【００５７】
その全容が参照として本明細書に組み込まれる米国特許第６，０５０，９８８号で開示されている通り、マイクロプロジェクションアレイは、ストリップの各端に沿ってマイクロプロジェクションを有する１つ又は複数のストリップを形成することなど、他の知られている方法で形成することもできる。
【００５８】
前述の通り、本発明は、対象の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションであって、マイクロプロジェクションのそれぞれが１４５ミクロン未満の長さを有し、より好ましくはその長さが約５０〜１４５ミクロンの範囲であり、より好ましくはその長さが約７０〜１４０ミクロンの範囲であるマイクロプロジェクションを含む経皮的送達装置及びシステムを含む。
【００５９】
マイクロプロジェクションはアレイとして配置されていることが好ましい。本発明の好ましい実施形態では、アレイは１００マイクロプロジェクション／ｃｍ２を超えるマイクロプロジェクション密度を有する。アレイは約２００〜３０００マイクロプロジェクション／ｃｍ２の範囲のマイクロプロジェクション密度を有することがより好ましい。
【００６０】
本明細書で詳細に論じるように、本出願者は、記した経皮的送達装置は最適な生体適合性を与えることを見出している。最も重要なことに、本発明のマイクロプロジェクションアレイは、対象の皮膚に施すと感知可能な出血又は炎症をもたらさない。
【００６１】
当業者によって理解されるように、本発明は、皮膚を含めた身体の表面及び膜を通して通常送達される任意の広範囲の物質内の、生物活性物質の送達に関して有用性がある。一般にこれは、全ての主な治療分野の活性物質を含む。
【００６２】
ここで図１を参照すると、マイクロプロジェクションアレイ１０の一実施形態が示される。図１中に示すように、マイクロプロジェクションアレイ１０は、シート又はプレート１４の一表面下方から伸びる複数のマイクロプロジェクション１２を含む。
【００６３】
マイクロプロジェクション１２は一般に一片のシート材料から形成され、大きさを整え形状を整えて皮膚の角質層を貫通させ、マイクロスリットを角質層に形成して経皮的な物質のフラックスを増大させる。示した実施形態では、マイクロプロジェクション１２に隣接して配置された開口部１６を有するシート１４が形成される。しかしながら、本発明によれば、マイクロプロジェクションアレイ１０は開口部１６又は任意の保持特徴を含む必要はない。したがって、本発明の一実施形態では、マイクロプロジェクションアレイ１０は開口部又は保持プロジェクションを含まない。
【００６４】
それぞれのマイクロプロジェクション１２は、約１４５ミクロン未満のプロジェクション長を有することが好ましい。それぞれのマイクロプロジェクションは、約５０〜１４５ミクロンの範囲の長さを有することがより好ましい。好ましい実施形態では、マイクロプロジェクション１２は約７０〜１４０ミクロンの範囲の長さを有する。
【００６５】
本発明によれば、マイクロプロジェクションアレイ１０におけるマイクロプロジェクション１２の数は、所望のフラックス率、サンプリング又は送達する物質、使用する送達又はサンプリングデバイス（即ち、電子輸送型、受動型、浸透型、圧力駆動型など）、及び当業者には明らかであろう他の要因に関して変化する。一般に、単位領域当たりのマイクロプロジェクションの数（即ち、マイクロプロジェクション密度）が多くなるほど、より多くの経路が存在するので皮膚中の物質のフラックスが広がる。
【００６６】
マイクロプロジェクション密度は、少なくとも約１００マイクロプロジェクション／ｃｍ２であることが好ましい。本発明の一実施形態では、マイクロプロジェクション密度は、約２００〜３０００マイクロプロジェクション／ｃｍ２の範囲である。
【００６７】
一実施形態では、マイクロプロジェクション１２は、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金、又は類似の生体適合性材料、ポリマー材料などから構成されている。
【００６８】
他の実施形態では、マイクロプロジェクション１２は、ポリマーなどの非伝導性材料から構成されている。
【００６９】
前に記載したマイクロプロジェクションアレイ１０、並びに本発明の範囲内で利用することができる他のマイクロプロジェクションデバイス、アレイ及びシステムの他の詳細は、その全容が参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第６，３２２，８０８号、同第６，２３０，０５１号Ｂ１並びに前述の同時係属米国出願、特に米国出願第１０／９７１，４３０号及び同第１０／９７０，９０１号で開示されている。
【００７０】
ここで図２を参照すると、アレイ２０のマイクロプロジェクション２２が物質を含む生体適合性コーティング２４を含む、本発明の一実施形態が示される。図２中に示すように、マイクロプロジェクション２２は同様に、その中に形成された開口部２８を有するシート２６下方から伸びている。
【００７１】
本発明によれば、物質を含むコーティングは少なくとも１つの生物活性物質を含む。本発明の一実施形態では、生物活性物質は低分子量化合物、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸及び多糖からなる群から選択される。
【００７２】
他の実施形態では、生物活性物質はＡＣＴＨ、アミリン、アンギオテンシン、アンギオゲニン、抗炎症性ペプチド、ＢＮＰ、カルシトニン、エンドルフィン、エンドセリン、ＧＬＩＰ、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、ヒルジン、インシュリン、インシュリノトロピン、ニューロペプチドＹ、ＰＴＨ、ＶＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、オクトレオチド、下垂体ホルモン（例えばｈＧＨ）、ＡＮＦ、成長因子、例えば成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、ｂＭＳＨ、ソマトスタチン、血小板由来成長因子放出因子、ヒトじゅう毛性ゴナドトロピン、エリスロポイエチン、グルカゴン、ヒルログ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）及びＬＨ））、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、ＡＮＦ、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、抗利尿ホルモンアゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ＩＧＦ−１、ペンチゲチド、タンパク質Ｃ、タンパク質Ｓ、チモシンα−１、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−ＭＳＨ、ＶＥＧＦ、ＰＹＹ、フォンダパリヌクス、アルデパリン、ダルテパリン、デフィブロチド、エノキサパリン、ヒルジン、ナドロパリン、レヴィパリン、チンザパリン、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド及びオリゴヌクレオチド誘導体、例えばホルミビルセン、アレンドロン酸、クロドロン酸、エチリデン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、チルドロン酸、ゾレドロン酸、アルガトロバン、ＲＷＪ−４４５１６７、ＲＷＪ−６７１８１８、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、並びに前述の物質から誘導される類似体及び誘導体、並びにその混合物からなる群から選択される。
【００７３】
他の実施形態では、生物活性物質は前述のワクチンの１つを含む。
【００７４】
皮膚障壁を介した物質輸送を容易にするために、本発明は、この点において決して制限されないので、さまざまなイオン導入法又は電子輸送システムと共に利用することもできることは、当業者によって理解されるはずである。例示的な電子輸送物質送達システムは米国特許第５，１４７，２９６号、同第５，０８０，６４６号、同第５，１６９，３８２号及び同第５，１６９３８３号で開示されており、これらの開示はその全容が参照として本明細書に組み込まれる。
【００７５】
用語「電子輸送」は一般に、例えば皮膚、粘膜、爪などの身体の表面を介した有益な物質、例えば薬物又は薬物前駆体の移動を指す。物質の輸送は電位の印加によって誘導又は増大され、物質を送達するか又は物質の送達を増大させる、又は「逆」電子輸送に関しては、物質をサンプリングするか又は物質のサンプリングを増大させる電流の印加をもたらす。ヒト身体中への、又はヒト身体からの物質の電子輸送は、さまざまな方法で実施することができる。
【００７６】
１つの広く使用されている電子輸送法であるイオン導入法は、帯電イオンの電気誘導型の輸送を含む。非帯電又は中性電荷分子の経皮的輸送（例えば、グルコースの経皮的サンプリング）に含まれる他の型の電子輸送法である電気浸透は、電場の影響下での膜を介した溶媒及び物質の移動を含む。さらに他の型の電子輸送法である電気穿孔法は、電気パルス、高電圧パルスを膜に施すことにより形成された孔を介した物質の移動を含む。
【００７７】
多くの場合、複数の示した方法をさまざまな程度で同時に実施することができる。したがって用語「電子輸送」は、その最も広い考えられる解釈で本明細書で示し、物質が実際に輸送される特定の機構とは無関係に、少なくとも１つの帯電又は非帯電物質、又はその混合物の電気誘導型又は増大型の輸送を含める。さらに、超音波療法又は圧電デバイスなどの他の輸送増大法を、本発明と共に使用することができる。
【実施例】
【００７８】
当業者が本発明をより明確に理解し、本発明を実施できるように以下の実施例を示す。以下の実施例は、本発明の範囲を制限するものではなく、単に本発明の代表例として例示するものと考えるべきである。
【００７９】
（実施例１）
急性及び静脈血栓症用の日常の治療用抗凝血剤として評価中である二重トロンビン／因子Ｘａ阻害剤ＲＷＪ−４４５１６７の、高ペイロードのマイクロプロジェクションシステムからの物質送達を評価するために、無毛のモルモットで実験を行った。
【００８０】
米国出願第１０／９７１，４３０号及び同第１０／９７０，９０１号に記載された予備治療及び統合型システムを、以下の分析に利用した。図１中に示すマイクロプロジェクション設計３０ａ−３０ｇを分析した。保持特徴を有するマイクロプロジェクション設計（即ち３０ａ−３０ｃ）は統合型システムと共に使用し、一方保持特徴を有さないマイクロプロジェクション設計（即ち３０ｄ−３０ｇ）は予備治療システムと共に使用した。
【００８１】
統合型システムと共に使用したゲル配合物は、５０重量％のプロピレングリコール及び３％ＨＥＣを含む水性ゲル中に２０重量％のＲＷＪ−４４５１６７を含んでいた。このシステムの施用後、ゲル配合物は２４時間まで皮膚と接触状態にした。配合物の除去後２４時間尿を回収し、未変化のＲＷＪ−４４５１６７をＬＣ−ＭＳによって測定した。尿中に排出された薬物の合計量を計算し、ＲＷＪ−４４５１６７の静脈内注射の後に得た尿排出の結果を使用して、輸送された合計量を推定した（０．５〜３ｍｇのＲＷＪ−４４５１６７の注射後、７．５％の用量が未変化で尿中に排出されたことが分かった）。
【００８２】
ここで図４を参照すると、２４時間のシステムの消耗時間後の、皮膚の部位の一連の写真が示される。これらの写真は、短いマイクロプロジェクション長を用いると炎症及び出血が最小になることを示す。
【００８３】
予備治療システムを使用する他の実験を実施して、１２０μｍと１４５μｍのマイクロプロジェクション長を比較した。図５中に示す皮膚の部位の写真は、数箇所の少量の出血が１４５μｍのマイクロプロジェクション長で依然として観察されるが、一方１２０μｍのマイクロプロジェクション長で出血又は紅斑は観察されないことを示す。
【００８４】
ここで図６を参照すると、さまざまなマイクロプロジェクション設計によって得た、紅斑と浮腫の組合せの値を示すグラフが示される。図６中に示すように、炎症の不在は１２０μｍのマイクロプロジェクションでのみ観察された。したがってこれらの結果から、低度の炎症は短いマイクロプロジェクションで観察されることが確認される。さらに、この皮膚の部位は対照部位（同じ配合物の２４時間の着用、マイクロプロジェクション治療なし）と区別不能であった。
【００８５】
２４時間の着用後の薬物吸収の評価は、短いマイクロプロジェクション長での薬物吸収のごくわずかな低下を示した（図７参照）。配合物をマイクロプロジェクションアレイを用いた治療の不在下で２４時間皮膚に施すと、薬物吸収は測定不能であった（検出限界＝２４時間当たり０．２μｇ吸収）。これは、マイクロプロジェクション治療は非常に有効であることを示す。何故なら約２．５ｍｇの薬物が１２０μｍのマイクロプロジェクションアレイを用いた予備治療後に吸収され、これは少なくとも１００００倍の増大率に相当するからである。さらに、１２０μｍのマイクロプロジェクションを用いて２４時間持続的送達を実施した（図８参照）。
【００８６】
したがって記した実施例は、１２０μｍのマイクロプロジェクションアレイ及び許容可能な物質送達を使用して最適な生体適合性が得られることを示す。
【００８７】
前述の記載事項から、本発明は特に、経皮的送達システムの生体適合性を増大させるのに効果的且つ効率的な手段を提供することを、当業者は容易に確認することができる。
【００８８】
本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、当業者は本発明に対するさまざまな変形及び変更形態を作製して、さまざまな使用及び条件にそれを適合させることができる。このように、これらの変形及び変更形態は、正確に、公平に、以下の特許請求の範囲の均等物の全範囲内に存在すると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】本発明によるマイクロプロジェクションアレイの一実施形態の部分的斜視図である。
【図２】マイクロプロジェクション上に堆積された生体適合性コーティングを有する、本発明によるマイクロプロジェクションアレイの一実施形態の部分的斜視図である。
【図３】本発明の範囲内で使用することができる、増大した長さを有するマイクロプロジェクション設計を示す図である。
【図４】１４５ミクロン以上の長さを有するマイクロプロジェクションの施用後の、皮膚部位の一連の写真である。
【図５】１４５ミクロン以上の長さを有するマイクロプロジェクションの施用後の、皮膚部位の一連の写真である。
【図６】さまざまなマイクロプロジェクション設計によって得た、紅斑と浮腫の組合せの値を示すグラフである。
【図７】マイクロプロジェクション長の関数として物質の吸収を示すグラフである。
【図８】本発明のマイクロプロジェクション設計に関する時間の関数としての、物質送達のグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
2008529750.tif 000011
2008529750.tif 000012
2008529750.tif 000013
2008529750.tif 000014