(57)【要約】本発明はバニロイド受容体（Vaniloid Recetor 1;VR1;TRPV1）アンタゴニストとしての新規な化合物、その異性体及びその薬剤学的に許容される塩、およびこれを含む医薬組成物に関する。本発明は痛み、片頭痛、関節痛、神経痛、神経障害、皮膚障害、膀胱過敏症、過敏性大腸症候群、便切迫、呼吸器障害、皮膚痒み、眼または粘膜、胃十二指腸潰瘍、炎症性病気、耳の病気、および心臓の病気等の病気を予防しまたは治療する医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩：
【化１】
2008538109.tif 000096
（式中、
ＸはＮＨＣＨ２、ＣＲ１１＝ＣＲ１２、ＮＨ、ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２、又はＣ≡Ｃであり：ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ１はＣ２−Ｃ５アルケニル又はＣ２−Ｃ５アルキニルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり：ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ又はハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ５アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルピペラジニル、ピペラジニル(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ピペリジニル(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、モルホリニル、モルホリニル(Ｃ１−Ｃ５）アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、フェニル又はハロゲンであり：ここでフェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルで置換又は非置換されたピペリジニルオキシからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に水素、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり：ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ１３は水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）
【請求項２】
請求項１に記載の式(Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩
（式中、
ＸがＮＨＣＨ２、ＣＲ１１=ＣＲ１２又はＣ≡Ｃであり：ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１がＣ２−Ｃ５アルケニル又はＣ２−Ｃ５アルキニルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり：ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、又はハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、フェニル又はハロゲンであり：ここで前記フェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に水素、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり：ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ１３が水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。）
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩てあって、式中、
ＸがＮＨＣＨ２、ＣＲ１１＝ＣＲ１２、又はＣ≡Ｃであり：ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１がエテニル、エチニル、プロペニル又はプロピニルであり；
Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル又はフェニルであり；
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、メチルチオ、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル又はハロゲンであり；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に水素、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＣ１−Ｃ３アルコキシフェニルであり：ここでＲ１３が水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、トリフルオロメチル、フェニル又はベンジルである。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩であって、式中、
ＸがＮＨＣＨ２、ＣＨ２=ＣＨ２又はＣ≡Ｃであり；
Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；
Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル又はフェニルであり；
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０が各々水素であり；
Ｒ６がイソプロピル又はｔ−ブチルであり；
Ｒ９がメタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又はエテンスルホニルである。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の下記式(Ｉａ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩：
【化２】
2008538109.tif 000097
（式中、
ＸがＮＨＣＨ２又はＣＨ２＝ＣＨ２であり；
Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；
Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル又はフェニルであり；
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が水素であり；
Ｒ６がイソプロピル又はｔ−ブチルである。）
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩であって、式中、ＸがＮＨＣＨ２、ＣＲ１１＝ＣＲ１２、ＮＨ、ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２又はＣ≡Ｃであり：ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、フルオロ、又はメチルであり；
Ｒ１がエテニル、エチニル、プロペニル又はプロピニルであり；
Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、エテニル、カルボキシ又はメトキシカルボニルであり；
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、フルオロ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、ハロゲン、メトキシエトキシ、メトキシエトキシメチル、メチルピペラジニル、メトキシエチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、アリルオキシ、イソヘキシルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリニル、モルホリニルエトキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり；
Ｒ６がＣ３−Ｃ５アルキル又はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に水素又はメタンスルホニルである。
【請求項７】
請求項１又は６に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩であって、式中、ＸがＮＨＣＨ２、ＣＲ１１＝ＣＲ１２、ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２又はＣ≡Ｃであり：ここでＲ１１が水素又はメチル、Ｒ１２が水素であり；
Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；
Ｒ２が水素、フルオロ、メチル又はクロロであり；
Ｒ３が水素又はメチルであり；
Ｒ４が水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、アリルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が各々独立に水素又はフルオロであり；
Ｒ６がイソプロピル又はｔ−ブチルであり；
Ｒ９が水素であり、Ｒ１０がメタンスルホニルである。
【請求項８】
ＸがＣＨＲ１１−ＣＨＲ１２である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨＲ１１−ＣＨＲ１２であり；
Ｒ１１及びＲ１２がメチル又は水素であり；
Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；
Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ又はメトキシカルボニルであり；
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、フルオロ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、ハロゲン、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシエトキシメチル、メチルピペラジニル、メトキシエチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、アリルオキシ、イソヘキシルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリニル、モルホリニルエトキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり；
Ｒ６がイソプロピル、ｔ−ブチル又はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が水素又はメチルであり、Ｒ１２が水素であり；
Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；
Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
Ｒ４が水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、アリルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が各々独立に水素又はフルオロであり；
Ｒ６がｔ−ブチルであり；
Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０がメタンスルホニルである請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の下記式(Ｉｄ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩：
【化３】
2008538109.tif 000098
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＸは請求項１〜１０のいずれか一項に定義された通りである。）
【請求項１２】
Ｎ−{４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、
Ｎ−{４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−フルオロ−６−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、
Ｎ−{４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−エチニル−６−フルオロフェニル}メタンスルホンアミド、
Ｎ−{４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−５−クロロ−２−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、
Ｎ−{４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−５−クロロ−２−エチニルフェニル}メタンスルホンアミド、
Ｎ−(４−１−(Ｒ）−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイド］エチル−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド、
(Ｒ）−Ｎ−(４−１−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイド］−エチル−２−フルオロ−６−ビニル−フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−{４−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイドメチル］−２−メチル−６−ビニル−フェニル}メタンスルホンアミド、
Ｎ−{４−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイドメチル］−２−クロロ−６−ビニル−フェニル}メタンスルホンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］アミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(Ｒ）−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−５−エチニル−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−２−メトキシエトキシ−フェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）アクリルアミド、
３−(２−アリルオキシ−４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(３−メチルブチルアミノ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソプロピルアミノフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］プロピオンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）−２−メチルアクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）プロピオンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］−２−メチルアクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）−２−メチルプロピオンアミド、
３−［４−(ｔ−ブチル）フェニル］−Ｎ−［４−(メタンスルホニルアミノ）−３−ビニルベンジル］プロピオンアミド、
３−［４−(ｔ−ブチル）フェニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−(メタンスルホニルアミノ）−５−ビニルベンジル］プロピオンアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−(３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−プロピオンアミド、
Ｎ−(４−{１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル}−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−(４−{１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル}−２−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−{４−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイドメチル］−２−フルオロ−６−ビニルフェニル}メタンスルホンアミド、及び
エテンスルホン酸(４−{１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル}−２−ビニルフェニル）アミドからなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３】
(Ｒ）−Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイド］−エチル｝−２−フルオロ−６−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(Ｒ）−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニル−フェニル）エチル］アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−５−エチニル−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
(Ｒ）−３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］プロピオンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）−２−メチルアクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）プロピオンアミド、
(Ｒ）−３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］−２−メチルアクリルアミド、
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−フルオロ−６−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−エチニル−６−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）アクリルアミド、
３−(２−アリルオキシ−４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
(Ｒ）−３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）−２−メチルプロピオンアミド、
３−［４−(ｔ−ブチル）フェニル］−Ｎ−［４−(メタンスルホニルアミノ）−３−ビニルベンジル］プロピオンアミド、
Ｎ−(４−｛１−(Ｒ）−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド、
３−［４−(ｔ−ブチル）フェニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−(メタンスルホニルアミノ）−５−ビニルベンジル］プロピオンアミド、及び
(Ｒ）−Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミドからなる群から選ばれる請求項１２に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１４】
薬剤として用いるための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載された化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩を、薬剤学的に許容される担体と共に、活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載された化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩、及び薬剤学的に許容される担体を含む、バニロイド受容体の病理学的刺激及び／又は非正常的発現に関連した症状の予防及び治療用医薬組成物。
【請求項１７】
痛み、炎症性関節疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患(ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＩＢＤ）、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、掻痒症及び痒疹(ｐｒｕｒｉｇｏ）からなる群から選ばれる症状の治療又は予防のための請求項１５又は１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記痛みが骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、筋筋膜疼痛症侯群及び背痛を含む）、片頭痛及び他の類型の頭痛からなる群から選ばれる症状、又はこれに係わる症状であることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
経口投与に適することを特徴とする請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩を患者のバニロイド受容体と接触させることによってバニロイドリガンドがバニロイド受容体に結合することを阻害する方法。
【請求項２１】
痛み、炎症性関節疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患(ＩＢＤ）、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、掻痒症及び痒疹からなる群から選ばれる症状の治療が必要なヒトを含む哺乳動物に請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む、前記症状を予防又は治療する方法。
【請求項２２】
前記痛みが骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、筋筋膜疼痛症侯群及び背痛を含む）、片頭痛及び他の類型の頭痛からなる群から選ばれる症状、又はこれに係わる症状であることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
バニロイド受容体の非正常的発現及び／又は非正常的活性化に起因する症状を予防又は治療するための請求項１〜１３のいずれか一項に記載された化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
痛み、炎症性関節疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患(ＩＢＤ）、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、掻痒症及び痒疹からなる群から選ばれる症状の予防又は治療用薬剤の製造における請求項１〜１３のいずれか一項に記載された化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
前記症状が痛みであるか、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、筋筋膜疼痛症侯群及び背痛を含む）、片頭痛及び他の類型の頭痛からなる群から選ばれる症状、又はこれに係わる症状であることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体(Vanilloid Receptor)[Vanilloid Receptor1; VR1; TRPV1]拮抗薬としての新規な化合物、その異性体、又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体の活性に係わる疾患としては(Ｎａｇｙらの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５００，３５１−３６９］）、痛み、例えば急性痛み、慢性痛み、神経障害性痛み、手術後の痛み、リウマチ性関節痛、骨関節症の痛み、帯状疱疹後神経痛、神経痛、頭痛及び片頭痛(Ｐｅｔｅｒｓｅｎらの文献［２０００，Ｐａｉｎ，８８，ｐｐ１２５−１３３］；Ｗａｌｋｅｒらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ５６−６２］）；神経関連疾患、例えば神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経損傷、神経変性及び卒中(Ｐａｒｋらの文献［１９９９，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２２，ｐｐ４３２−４３４］；Ｋｉｍらの文献［２００５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５(３），ｐｐ６６２−６７１］）；糖尿病性神経障害(Ｋａｍｅｉらの文献［２００１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２２，ｐｐ８３−８６］）；便意切迫(ｆｅｃａｌ  ｕｒｇｅｎｃｙ）；過敏性腸症候群(Ｃｈａｎらの文献［２００３，Ｌａｎｃｅｔ，３６１，ｐｐ３８５−３９１］）；炎症性腸疾患(Ｙｉａｎｇｏｕらの文献［２００１，Ｌａｎｃｅｔ，３５７，ｐｐ１３３８−１３３９］）；消化器官疾患、例えば胃・十二指腸潰瘍及びクローン病(Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）(Ｈｏｌｚｅｒ Ｐの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５００，ｐｐ２３１−２４１］；Ｇｅｐｐｅｔｔｉらの文献［２００４，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，ｐｐ１３１３−１３２０］）；呼吸器官疾患、例えばゼンソク、慢性閉塞性肺疾患(Ｈｗａｎｇらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ｐｐ２３５−２４２］；Ｓｐｉｎａらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ｐｐ２６４−２７２］）；尿失禁(Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００２，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５，ｐｐ８５６−８６０］）；膀胱過敏症(ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅｎｅｓｓ）(Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８，ｐｐ１３３９６−１３４０１］）；神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、掻痒症及び痒疹(Ｓｏｕｔｈａｌｌらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ２１７−２２２］）；肌、目又は粘膜刺激(Ｔｏｍｉｎａｇａらの文献［１９９８，Ｎｅｕｒｏｎ  ２１  ｐｐ５３１−５４３］）；聴覚過敏症；耳鳴り；前庭の過敏症(ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅｎｅｓｓ）(Ｂａｌａｂａｎらの文献［２００３，Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ．１７５，ｐｐ１６５−７０］）；心疾患、例えば心筋収縮性(ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）虚血など(Ｓｃｏｔｌａｎｄらの文献［２００４，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９５，ｐｐ１０２７−１０３４］；Ｐａｎらの文献［２００４，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１０，ｐｐ１８２６−１８３１］）が挙げられる。
【０００３】
バニロイド受容体(ＶＲ１）は唐辛子の辛味成分であるカプサイシン(ｃａｐｓａｉｃｉｎ）(８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）に対する受容体である。また、その分子クローニングは１９９７年に報告された(Ｃａｔｅｒｉｎａらの文献［１９９７，Ｎａｔｕｒｅ  ３８９，ｐｐ８１６−８２４］）。前記受容体は６個の膜貫通領域からなる非選択性陽イオンチャネルであり、ＴＲＰチャネル群に属し、これは最近ＴＲＰＶ１と命名された。一方、バニロイド受容体はカプサイシン、レジニフェラトキシン(ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ）、熱、酸、アナンドアミド(ａｎａｎｄａｍｉｄｅ）、脂質の代謝産物などのような刺激によって活性化されるので、哺乳動物で物理化学的な有害刺激の分子インテグレーター(mｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）として重要な役割をすることが明らかになった(Ｔｏｍｉｎａｇａらの文献［１９９８，Ｎｅｕｒｏｎ  ２１  ｐｐ５３１−５４３］；Ｈｗａｎｇらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，ｐｐ６１５５−６１６０］）。内因性(ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）／外因性(ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ）刺激によるバニロイド受容体の活性化は有害刺激の伝達だけでなく、神経ペプチド、例えば物質Ｐ、ＣＧＲＰ(カルシトニン遺伝子関連ペプチド：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ）などの放出を誘導して神経性炎症をもたらす。バニロイド受容体は１次求心性(ａｆｆｅｒｅｎｔ）感覚ニューロンで高度に発現される。また、これは多様な器官や組職、例えば膀胱、腎臓、肺、小腸及び肌、及び中枢神経系(ＣＮＳ）、例えば脳及び非神経性組職でも発現されると報告されている(Ｍｅｚｅｙらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，ｐｐ３６５５−３６６０］；Ｓｔａｎｄｅｒらの文献［２００４，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３，ｐｐ１２９−１３９］；Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔらの文献［２００１，ＢＢＲＣ，２８１，ｐｐ１１８３−１１８９］）。特に、ＴＲＰＶ１受容体ノックアウト(ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ）マウスは有害な物理的刺激に対して正常的な反応を示すが、バニロイドによる熱刺激に対する疼痛反応及び感覚感受性は弱くなり、炎症状態でさえ熱刺激に対する痛覚過敏(ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）をほとんど示さない(Ｃａｔｅｒｉｎａらの文献［２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８，ｐｐ３０６−３１３］；Ｄａｖｉｓらの文献［２０００，Ｎａｔｕｒｅ  ４０５，ｐｐ１８３−１８７］；(Ｋａｒａｉらの文献［２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１３，ｐｐ１３４４−１３５２］）。最近、バニロイド受容体の追加的な役割がバニロイド受容体が他のＴＲＰチャネルであるＴＲＰＶ３とヘテロ多量体の形態で存在し得るという可能性の提示によって推測されている(Ｓｍｉｔｈらの文献［２００２，Ｎａｔｕｒｅ，４１８，ｐｐ１８６−１９０］）。
【０００４】
前述したように、バニロイド受容体ノックアウトマウスは熱又は有害刺激に対する反応が減退することから、バニロイド受容体拮抗薬が多様な痛み症状の予防又は治療に利用できる可能性が高くなっている。最近、かかる可能性は知られているバニロイド受容体拮抗薬であるカプサゼピン(ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ）が炎症性及び神経障害性痛みのモデルでも物理的刺激によりもたらされた痛覚過敏を弱めるという報告によって裏付けられる(Ｗａｌｋｅｒらの文献［２００３，ＪＰＥＴ，３０４，ｐｐ５６−６２］；(Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚらの文献［２００２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９，２３７４−２３７９］）。また、求心性神経細胞の１次培養物をバニロイド受容体作用薬、カプサイシンなどで処理すれば神経機能を損傷させ、ひいては神経細胞を死滅させる。バニロイド受容体拮抗薬は神経機能のこのような損傷及び神経細胞の死滅に対して防御作用をする(Ｈｏｌｚｅｒの文献［１９９１，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４３，ｐｐ１４３−２０１］；Ｍｅｚｅｙらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，３６５５−３６６０］）。バニロイド受容体は胃腸管のすべての領域、例えば張筋の神経節、筋層(tｕｎｉｃａ  ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ）、粘膜及び上皮細胞で発現される。特に、バニロイド受容体は結腸及び回腸の炎症性疾患で高度に発現される。
また、バニロイド受容体の活性化は感覚ニューロンを刺激し、刺激された感覚ニューロンは腸疾患の病因において重要な役割をすると知られている神経ペプチドの放出をもたらす。胃腸疾患の進行におけるバニロイド受容体の役割は明らかになっており、最近の科学論文及び刊行物に開示されている：例えば、Ｈｏｌｚｅｒの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５００，ｐｐ２３１−２４１］；及びＧｅｐｐｅｔｔｉらの文献［２００４，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，ｐｐ１３１３−１３２０］。これらの文献によれば、バニロイド受容体拮抗薬は胃腸疾患、例えば胃食道逆流症(ｇａｓｔｒｏ−ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＧＥＲＤ）及び胃・十二指腸潰瘍(ｇａｓｔｒｏｄｕｏｄｅｎａｌ  ｕｌｃｅｒ：ＤＵ）の予防及び治療に効果的であると見られる。バニロイド受容体を発現する感覚ニューロンの数が過敏性腸症候群を病む患者において増加すると報告されており、このように増加したバニロイド受容体の発現は疾患の進行に関与することが明らかになった(Ｃｈａｎらの文献［Ｌａｎｃｅｔ，３６１，ｐｐ３８５−３９１］）。他の研究はバニロイド受容体の発現が炎症性腸疾患を病む患者において著しく増加することを指摘している。これと共に、バニロイド受容体拮抗薬はこのような腸疾患に対して治療学的に有効であると見られている(Ｙｉａｎｇｏｕらの文献［２００１，Ｌａｎｃｅｔ，３５７，ｐｐ１３３８−１３３９］）。バニロイド受容体を発現する求心性神経は気道粘膜に多量分布されている。気道過敏性は痛覚過敏と非常に類似しており、プロトン及びリポキシゲナーゼ(ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ）産物(これはバニロイド受容体に対する内因性リガンドと明らかになった）はゼンソク及び慢性閉塞性肺疾患の進行に関与する重要な因子として知られている(Ｈｗａｎｇらの文献［Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ｐｐ２３５−２４２］；(Ｓｐｉｎａらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ｐｐ２６４−２７２］）。なお、一種のゼンソク誘発物質である空気汚染物質、即ち、微粒子物質がバニロイド受容体に特異的に作用し、かかる作用はカプサゼピンによって阻害されると報告されているので、呼吸器疾患に対するバニロイド受容体拮抗薬の使用可能性が提案されている(Ｖｅｒｏｎｅｓｉらの文献［２００１，ＮｅｕｒｏＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ７９５−８１０］）。膀胱過敏症及び尿失禁は多様な中枢／末梢神経障害又は損傷に起因し、カプサイシン反応性感覚ニューロンは膀胱機能調節及び炎症に重要な役割をする。また、ラットの膀胱上皮(尿路上皮）におけるバニロイド受容体の免疫反応性が報告されており、カプサイシンによって誘導された膀胱過活性は神経纎維に存在するバニロイド受容体、又はバニロイド受容体によって放出される多様な伝達物質の刺激に起因すると知られている(Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８，ｐｐ１３３９６−１３４０１］）。なお、ＶＲ１(ＴＲＰＶ１）−／−マウスは解剖学的には正常であるが、正常マウスに比べて低収縮力による非排尿性膀胱収縮を示し、これはバニロイド受容体が膀胱の機能に影響を及ぼすことを意味する(Ｂ��ｒｄｅｒらの文献［２００２，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５，ｐｐ８５６−８６０］）。最近、一部のバニロイド作用薬が膀胱疾患の治療剤として開発されている。バニロイド受容体はヒトの上皮ケラチノサイト(ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ）だけでなく、１次求心性感覚ニューロンに分布されており(Ｄｅｎｄａらの文献［２００１，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８５，ｐｐ１２５０−１２５２］；(Ｉｎｏｕｅらの文献［２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２９１，ｐｐ１２４−１２９］）、多様な有害刺激の伝達及び痛み、例えば皮膚刺激及び掻痒症に関与して神経症性／非神経症性因子に起因する皮膚病及び皮膚疾患、例えば皮膚炎の発病原因と密接な関係を有する。これはバニロイド受容体拮抗薬であるカプサゼピンがヒトの肌細胞で炎症性因子を阻害するという報告によって裏付けられる(Ｓｏｕｔｈａｌｌらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ２１７−２２２］）。
前述の情報に基づいて、多様なバニロイド受容体拮抗薬の開発が進められており、開発中のバニロイド受容体拮抗薬に関する特許及び特許出願が最近公開されているが、これにも前述の情報が詳しく言及されている）(Ｒａｍｉらの文献［２００４，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，１，ｐｐ９７−１０４］）。
【０００５】
上で論議された理論的背景に基づいて広範囲かつ集中的に研究した結果、本発明者らはバニロイド受容体に対する選択的拮抗作用を有する新規な化合物を合成することによって本発明を完成するに至った。この化合物は、意外にも、ジベンジル尿素、ジベンジルアミド又はジベンジルシンナモイル構造を有し、これらのフェニル環の一つにＣ２−Ｃ５アルケニル又はＣ２−Ｃ５アルキニルだけでなくアミン含有置換基を有する化合物が、特に高い活性を有するバニロイド受容体調節剤であることが明らかになった。
【非特許文献１】Ｎａｇｙらの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５００，３５１−３６９］
【非特許文献２】Ｐｅｔｅｒｓｅｎらの文献［２０００，Ｐａｉｎ，８８，ｐｐ１２５−１３３］
【非特許文献３】Ｗａｌｋｅｒらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ５６−６２］
【非特許文献４】Ｐａｒｋらの文献［１９９９，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２２，ｐｐ４３２−４３４］
【非特許文献５】Ｋｉｍらの文献［２００５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５(３），ｐｐ６６２−６７１］
【非特許文献６】Ｋａｍｅｉらの文献［２００１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２２，ｐｐ８３−８６］
【非特許文献７】Ｃｈａｎらの文献［２００３，Ｌａｎｃｅｔ，３６１，ｐｐ３８５−３９１］
【非特許文献８】Ｙｉａｎｇｏｕらの文献［２００１，Ｌａｎｃｅｔ，３５７，ｐｐ１３３８−１３３９］
【非特許文献９】Ｈｏｌｚｅｒ Ｐの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５００，ｐｐ２３１−２４１］
【非特許文献１０】Ｇｅｐｐｅｔｔｉらの文献［２００４，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，ｐｐ１３１３−１３２０］
【非特許文献１１】Ｈｗａｎｇらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ｐｐ２３５−２４２］
【非特許文献１２】Ｓｐｉｎａらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍ  ｐｐ２６４−２７２］
【非特許文献１３】Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００２，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５，ｐｐ８５６−８６０］
【非特許文献１４】Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８，ｐｐ１３３９６−１３４０１］
【非特許文献１５】Ｓｏｕｔｈａｌｌらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ２１７−２２２］
【非特許文献１６】Ｔｏｍｉｎａｇａらの文献［１９９８，Ｎｅｕｒｏｎ  ２１  ｐｐ５３１−５４３］
【非特許文献１７】Ｂａｌａｂａｎらの文献［２００３，Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ．１７５，ｐｐ１６５−７０］
【非特許文献１８】Ｓｃｏｔｌａｎｄらの文献［２００４，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９５，ｐｐ１０２７−１０３４］
【非特許文献１９】Ｐａｎらの文献［２００４，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１０，ｐｐ１８２６−１８３１］
【非特許文献２０】Ｃａｔｅｒｉｎａらの文献［１９９７，Ｎａｔｕｒｅ  ３８９，ｐｐ８１６−８２４］
【非特許文献２１】Ｔｏｍｉｎａｇａらの文献［１９９８，Ｎｅｕｒｏｎ  ２１  ｐｐ５３１−５４３］
【非特許文献２２】Ｈｗａｎｇらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，ｐｐ６１５５−６１６０］
【非特許文献２３】Ｍｅｚｅｙらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，ｐｐ３６５５−３６６０］
【非特許文献２４】Ｓｔａｎｄｅｒらの文献［２００４，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３，ｐｐ１２９−１３９］
【非特許文献２５】Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔらの文献［２００１，ＢＢＲＣ，２８１，ｐｐ１１８３−１１８９］
【非特許文献２６】Ｃａｔｅｒｉｎａらの文献［２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８８，ｐｐ３０６−３１３］
【非特許文献２７】Ｄａｖｉｓらの文献［２０００，Ｎａｔｕｒｅ  ４０５，ｐｐ１８３−１８７］
【非特許文献２８】Ｋａｒａｉらの文献［２００４，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１３，ｐｐ１３４４−１３５２］
【非特許文献２９】Ｓｍｉｔｈらの文献［２００２，Ｎａｔｕｒｅ，４１８，ｐｐ１８６−１９０］
【非特許文献３０】Ｗａｌｋｅｒらの文献［２００３，ＪＰＥＴ，３０４，ｐｐ５６−６２］
【非特許文献３１】Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚらの文献［２００２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９，２３７４−２３７９］
【非特許文献３２】Ｈｏｌｚｅｒの文献［１９９１，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４３，ｐｐ１４３−２０１］
【非特許文献３３】Ｍｅｚｅｙらの文献［２０００，ＰＮＡＳ，９７，３６５５−３６６０］
【非特許文献３４】Ｈｏｌｚｅｒの文献［２００４，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５００，ｐｐ２３１−２４１］
【非特許文献３５】Ｇｅｐｐｅｔｔｉらの文献［２００４，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４１，ｐｐ１３１３−１３２０］
【非特許文献３６】Ｃｈａｎらの文献［Ｌａｎｃｅｔ，３６１，ｐｐ３８５−３９１］
【非特許文献３７】Ｙｉａｎｇｏｕらの文献［２００１，Ｌａｎｃｅｔ，３５７，ｐｐ１３３８−１３３９］
【非特許文献３８】Ｈｗａｎｇらの文献［Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ｐｐ２３５−２４２］
【非特許文献３９】Ｓｐｉｎａらの文献［２００２，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ｐｐ２６４−２７２］
【非特許文献４０】Ｖｅｒｏｎｅｓｉらの文献［２００１，ＮｅｕｒｏＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ７９５−８１０］
【非特許文献４１】Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８，ｐｐ１３３９６−１３４０１］
【非特許文献４２】Ｂｉｒｄｅｒらの文献［２００２，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，５，ｐｐ８５６−８６０］
【非特許文献４３】Ｄｅｎｄａらの文献［２００１，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８５，ｐｐ１２５０−１２５２］
【非特許文献４４】Ｉｎｏｕｅらの文献［２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２９１，ｐｐ１２４−１２９］
【非特許文献４５】Ｓｏｕｔｈａｌｌらの文献［２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，ｐｐ２１７−２２２］
【非特許文献４６】Ｒａｍｉらの文献［２００４，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，１，ｐｐ９７−１０４］
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、本発明の目的はバニロイド受容体に対する強力な拮抗薬として有用な新規な化合物、その異性体及びその薬剤学的に許容される塩；及びこれを含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記目的を達成するために、本発明は下記式(Ｉ)の新規な化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩、及びこれを含む医薬組成物を提供する：
【化１】
2008538109.tif 000002
式中、
ＸはＮＨＣＨ２、ＣＲ１１=ＣＲ１２、ＮＨ、ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２、又はＣ≡Ｃであり：ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、又はフェニルであり；
Ｒ１はＣ２−Ｃ５アルケニル、又はＣ２−Ｃ５アルキニルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり：ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ又はハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ５アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルピペラジニル、ピペラジニル(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ピペリジニル(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、モルホリニル、モルホリニル(Ｃ１−Ｃ５）アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、フェニル又はハロゲンであり：ここでフェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルで置換又は非置換されたピペリジニルオキシからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に水素、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり：ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ１３は水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明による化合物は、痛み、片頭痛、関節痛、神経痛、神経障害、神経損傷、皮膚疾患、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、便意切迫、呼吸障害、肌、目又は粘膜刺激、胃・十二指腸潰瘍、炎症性疾患、耳疾患、及び心疾患などを予防及び治療するのに有用である。
より具体的に記述すれば、本発明による化合物は、急性痛み、慢性痛み、神経障害性痛み、手術後の痛み、リウマチ性関節痛、骨関節症の痛み、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連の神経障害、神経変性、卒中、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、尿失禁、炎症性腸疾患、聴覚過敏症、耳鳴り、前庭の過敏症及び心筋収縮性虚血の予防及び治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の好ましい一実施態様によれば、ＸがＮＨＣＨ２、ＣＲ１１=ＣＲ１２又はＣ≡Ｃであり：ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１がＣ２−Ｃ５アルケニル又はＣ２−Ｃ５アルキニルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり：ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ又はハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、フェニル又はハロゲンであり：ここで前記フェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に水素、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり：ここで前記フェニル基は各々非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ１３が水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩が得られる。
【００１０】
本発明の他の実施態様によれば、ＸがＮＨＣＨ２、ＣＲ１１=ＣＲ１２、又はＣ≡Ｃであり：ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１がエテニル、エチニル、プロペニル又はプロピニルであり；Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル又はフェニルであり；  
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、メチルチオ、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル又はハロゲンであり；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に水素、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、フェニル、フェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はＣ１−Ｃ３アルコキシフェニルであり：ここでＲ１３は水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、トリフルオロメチル、フェニル又はベンジルである前記式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩が得られる。
【００１１】
本発明の好ましい一実施態様は下記特徴のうちいずれか一つ以上を有する前記(Ｉ）の化合物に関するものである：
Ｒ９が−ＳＯ２Ｒ１３であってＲ１０が水素、より好ましくはＲ９がメタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又はエテンスルホニル、最も好ましくはメタンスルホニルである化合物；
Ｒ６がＣ１−Ｃ５アルキル、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、又はハロゲンである化合物、より好ましくはＲ６がハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソプロピル又はｔ−ブチルである化合物、最も好ましくはＲ６がイソプロピル又はｔ−ブチルである化合物；
Ｒ３が水素又はＣ１−Ｃ５アルキルである化合物、最も好ましくはＲ３が水素又はメチルである化合物；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が好ましくは各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ又は水素である化合物、最も好ましくはＲ５、Ｒ７及びＲ８が水素である化合物；
Ｒ１がエテニル、エチニル、プロペニル又はプロピニルである化合物、最も好ましくはＲ１がエテニル又はエチニルである化合物；及び
Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、又はフェニルである化合物、最も好ましくはＲ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はメチルである化合物。
【００１２】
本発明のさらに他の好ましい実施態様によれば、ＸがＮＨＣＨ２、ＣＨ２＝ＣＨ２又はＣ≡Ｃであり；Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル又はフェニルであり；Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０が各々水素であり；Ｒ６がクロロ、イソプロピル又はｔ−ブチル、特に好ましくはイソプロピル又はｔ−ブチルであり；Ｒ９がメタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル又はエテンスルホニルである前記式（Ｉ）の化合物である。
本発明の特に好ましい実施態様は下記式(Ｉａ)の化合物である：
【化２】
2008538109.tif 000003
式中、
ＸがＮＨＣＨ２又はＣＨ２=ＣＨ２であり；
Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；
Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、又はフェニルであり；
Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が各々水素であり；
Ｒ６がイソプロピル又はｔ−ブチルである。
【００１３】
本発明の他の好ましい実施態様によれば、ＸがＮＨＣＨ２、ＣＲ１１=ＣＲ１２、ＮＨ、ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２又はＣ≡Ｃであり：ここでＲ１１及びＲ１２は各々独立に水素、フルオロ又はメチルであり；
Ｒ１がエテニル、エチニル、プロペニル又はプロピニルであり；Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、エチニル、エテニル、カルボキシ又はメトキシカルボニルであり；Ｒ３が水素、メチル又はエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、フルオロ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、ハロゲン、メトキシエトキシ、メトキシエトキシメチル、メチルピペラジニル、メトキシエチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、アリルオキシ、イソヘキシルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリニル、モルホリニルエトキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり；Ｒ６がＣ３−Ｃ５アルキル又はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特に好ましくはイソプロピル又はｔ−ブチルであり；Ｒ９及びＲ１０は各々独立に水素又はメタンスルホニルである式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩に関するものである。
【００１４】
本発明の他の実施態様によれば、ＸがＮＨＣＨ２、ＣＲ１１＝ＣＲ１２、ＣＨＲ１１ＣＨＲ１２又はＣ≡Ｃであり：ここでＲ１１が水素又はメチルであってＲ１２が水素であり；Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；Ｒ２が水素、フルオロ、メチル又はクロロであり；Ｒ３が水素又はメチルであり；Ｒ４が水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、アリルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり；Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が各々独立に水素又はフルオロであり；Ｒ６がＣ３−Ｃ５アルキル又はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特に好ましくはイソプロピル又はｔ−ブチルであり；Ｒ９が水素であってＲ１０がメタンスルホニルである前記式（Ｉ）の化合物である。
【００１５】
本発明のさらに他の好ましい実施態様によれば、ＸがＣＲ１１=ＣＲ１２であり：ここでＲ１１が水素又はメチルであり、Ｒ１２が水素であり；Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；Ｒ２が水素、フルオロ、メチル又はクロロであり；Ｒ３が水素又はメチルであり；Ｒ４が水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、アリルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり；Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が各々独立に水素又はフルオロであり；Ｒ６がＣ３−Ｃ５アルキル又はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特に好ましくはイソプロピル又はｔ−ブチルであり；Ｒ９が水素であってＲ１０がメタンスルホニルである前記式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】
本発明のさらに他の好ましい実施態様によれば、ＸがＣ≡Ｃであり；Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；Ｒ２が水素、フルオロ、メチル又はクロロであり；Ｒ３が水素又はメチルであり；Ｒ４が水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、アリルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり；Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が各々独立に水素又はフルオロであり；Ｒ６がＣ３−Ｃ５アルキル又はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特に好ましくはイソプロピル又はｔ−ブチルであり；Ｒ９が水素であってＲ１０がメタンスルホニルである前記式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
本発明の他の好ましい実施態様によれば、ＸがＮＨＣＨ２であり；Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；Ｒ２が水素、フルオロ、メチル又はクロロであり；Ｒ３が水素又はメチルであり；Ｒ４が水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、アリルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ、特に好ましくは各々独立に水素又はフルオロであり；Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が各々独立に水素又はフルオロであり；Ｒ６がＣ３−Ｃ５アルキル又はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特に好ましくはイソプロピル又はｔ−ブチルであり；Ｒ９が水素であってＲ１０がメタンスルホニルである前記式（Ｉ）の化合物である。
【００１８】
本発明の他の好ましい実施態様によれば、ＸがＣＨＲ１１ＣＨＲ１２であり：ここでＲ１１が水素又はメチルであり；Ｒ１２が水素であり；Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；Ｒ２が水素、フルオロ、メチル、又はクロロであり；Ｒ３が水素又はメチルであり；Ｒ４が水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、アリルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ、特に好ましくは水素、フルオロ又はテトラヒドロピラニルオキシであり；Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が各々独立に水素又はフルオロであり；Ｒ６がＣ３−Ｃ５アルキル又はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特に好ましくはイソプロピル又はｔ−ブチルであり；Ｒ９が水素であってＲ１０がメタンスルホニルである前記式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
本発明のさらに他の好ましい実施態様によれば、ＸがＮＨであり；Ｒ１がエテニル又はエチニルであり；Ｒ２が水素、フルオロ、メチル又はクロロであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４が水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、アリルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ、特に好ましくは各々独立に水素又はフルオロであり；Ｒ５、Ｒ７及びＲ８が各々独立に水素又はフルオロであり；Ｒ６がＣ３−Ｃ５アルキル又はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特に好ましくはイソプロピル又はｔ−ブチルであり；Ｒ９が水素であってＲ１０がメタンスルホニルである前記式（Ｉ）の化合物である。
本発明の一実施態様によれば、ＸがＣＨＲ１１−ＣＨＲ１２である前記で定義された式（Ｉ）の化合物に関するものである。これら化合物は下記式（Ｉｂ)の構造を有する：
【化３】
2008538109.tif 000004
式中、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル又はフェニルであり；
Ｒ１はＣ２−Ｃ５アルケニル又はＣ２−Ｃ５アルキニルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり：ここで前記フェニル基は各々置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ又はハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は各々独立に水素、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ２−Ｃ５アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルピペラジニル、ピペラジニル(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、ピペリジニル(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ(Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、モルホリニル、モルホリニル(Ｃ１−Ｃ５）アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、フェニル又はハロゲンであり：ここでフェニルは非置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルで置換又は非置換されたピペリジニルオキシからなる群から選ばれた１つ以上の置換基で置換されており、ここでＲ６は好ましくはＣ３−Ｃ５アルキル又はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特に好ましくはイソプロピル又はｔ−ブチルであり；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に水素、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯＲ１３、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、フェニル又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり：ここで前記フェニル基は各々置換されているか、または、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されており、Ｒ１３は水素、アミノ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ５）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、又はフェニル(Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００２０】
好ましくは、前記式（Ｉｂ)において、Ｒ１１及びＲ１２はメチル又は水素であり；Ｒ１はエテニル又はエチニルであり；Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ又はメトキシカルボニルであり；Ｒ３は水素、メチル又はエチルであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、フルオロ、カルボキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ニトロ、エテニル、エチニル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、ハロゲン、メトキシエトキシ、メトキシエトキシメチル、メチルピペラジニル、メトキシエチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、アリルオキシ、イソヘキシルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリニル、モルホリニルエトキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり、Ｒ６はイソプロピル、ｔ−ブチル又はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特に好ましくはイソプロピル又はｔ−ブチルである。
さらに好ましくは、前記式（Ｉｂ)において、Ｒ１１は水素又はメチルであり；Ｒ１２は水素であり；Ｒ１はエテニル又はエチニルであり；Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり；Ｒ４は水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、アリルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり；Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素又はフルオロであり；Ｒ６はｔ−ブチルであり；Ｒ９は水素であり；Ｒ１０はメタンスルホニルである。
【００２１】
本発明の重要な一実施態様によれば、前記式（Ｉ）の化合物及び前記式（Ｉｂ)の化合物において、Ｒ９は水素、Ｒ１０はメタンスルホニルであり、Ｒ１はメタンスルホニルアミノ基に対してオルト位でフェニル環に結合されている。かかる好ましい化合物は下記式（Ｉｃ)の構造を有する：
【化４】
2008538109.tif 000005
前記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＸは前記で定義された多様な実施態様による意味を有し、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ)の化合物の多様な好ましい実施態様及び特徴に対する説明は全て式（Ｉｃ)の化合物に適用される。
【００２２】
本発明の一実施態様によれば、前記式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ)の化合物において、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０はメタンスルホニルであり、Ｒ１及びＲ２は両方ともメタンスルホニルアミノ基に対してオルト位でフェニル環に結合されている。かかる好ましい化合物は下記式（Ｉｄ)の構造を有する：
【化５】
2008538109.tif 000006
前記式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＸは前記で定義された多様な実施態様による意味を有し、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉｂ)の化合物の多様な好ましい実施態様及び特徴に対する説明は式（Ｉｄ)の化合物にも適用される。
【００２３】
式（Ｉｃ)の化合物又は式（Ｉｄ)の化合物において、最も好ましくはＸはＣＨＲ１１ＣＨＲ１２であるか、ＸはＮＨＣＨ２、ＣＲ１１＝ＣＲ１２及びＣ≡Ｃから選択され、Ｒ１はエテニル又はエチニルであり、Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ又はメチルであり、Ｒ３は水素又はメチルであり、Ｒ４は水素、フルオロ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシ、メトキシエチルアミノ、アリルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシであり、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素又はフルオロであり、Ｒ６はハロ(Ｃ１−Ｃ３）アルキル、イソプロピル、又は好ましくはｔ−ブチルである。
【００２４】
本発明による化合物の好ましい例は下記化合物からなる群から選ばれる：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−フルオロ−６−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−エチニル−６−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−５−クロロ−２−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−５−クロロ−２−エチニルフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−(４−｛１−(Ｒ）−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド、
(Ｒ）−Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイド］−エチル｝−２−フルオロ−６−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイドメチル］−２−メチル−６−ビニル−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイドメチル］−２−クロロ−６−ビニル−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］アミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(Ｒ）−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−５−エチニル−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−２−メトキシエトキシ−フェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）アクリルアミド、
３−(２−アリルオキシ−４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(３−メチルブチルアミノ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソプロピルアミノフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］プロピオンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）−２−メチルアクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）プロピオンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］−２−メチルアクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）−２−メチルプロピオンアミド、
３−［４−(ｔ−ブチル）フェニル］−［Ｎ−４−(メタンスルホニルアミノ）−３−ビニルベンジル］プロピオンアミド、
３−［４−(ｔ−ブチル）フェニル］−［Ｎ−３−フルオロ−４−(メタンスルホニルアミノ）−５−ビニルベンジル］プロピオンアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−(３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−プロピオンアミド、
Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイドメチル］−２−フルオロ−６−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド、及び
エテンスルホン酸(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）アミド。
【００２５】
本発明による特に好ましい化合物は次の通りである：
(Ｒ）−Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイド］−エチル｝−２−フルオロ−６−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(Ｒ）−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−５−エチニル−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド、
(Ｒ）−３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］プロピオンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）−２−メチルアクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）プロピオンアミド、
(Ｒ）−３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］−２−メチルアクリルアミド、
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−フルオロ−６−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−エチニル−６−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−アクリルアミド、
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）アクリルアミド、
３−(２−アリルオキシ−４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド、
(Ｒ）−３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］アクリルアミド、
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）−２−メチルプロピオンアミド、
３−［４−(ｔ−ブチル）フェニル］−［Ｎ−４−(メタンスルホニルアミノ））］−３−ビニルベンジル］プロピオンアミド、
Ｎ−(４−｛１−(Ｒ）−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド、
３−［４−(ｔ−ブチル）フェニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−(メタンスルホニルアミノ）−５−ビニルベンジル］プロピオンアミド、及び
(Ｒ）−Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド。
【００２６】
本発明の実施例による化合物の構造は下記表１に示す。
表１
【表１−１】
2008538109.tif 000007
【表１−２】
2008538109.tif 000008
【表１−３】
2008538109.tif 000009
【表１−４】
2008538109.tif 000010
【表１−５】
2008538109.tif 000011
【表１−６】
2008538109.tif 000012
【表１−７】
2008538109.tif 000013
【００２７】
本発明による式（Ｉ）の化合物は下記反応式に従って化学的に合成され得る。しかし、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明を制限するものではない。
反応式１
【化６】
2008538109.tif 000014
【００２８】
前記反応式１はジベンジル尿素をビニル又はアセチレンと合成する手順を示す。まず、置換されたベンジルアミンをジ−ｔ−ブチルジカルボネートと反応させてベンジルカルバミン酸塩を得、この反応混合物に同一反応系内でビニル又はアセチレニル基を有する置換されたベンジルアミン(２）及びトリエチルアミンを添加してビニル又はアセチレン基を有するジベンジル尿素(３）を得る。
【００２９】
反応式２
【化７】
2008538109.tif 000015
【００３０】
前記反応式２は尿素誘導体を合成する多様な手順を示す。まず、４−ニトロベンジルアミン(４）のＢｏｃ−誘導体を還元させてアニリン化合物(５）を得てからヨード基を化合物(５）のアミノ基の隣接する位置に導入して化合物(６）を得る。ヨード及び硫酸銀を０℃で用いて化合物(５）のヨード化をアミノ基に対してオルト位で達成することができる(Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，２２，３２１５−３２１９）。ビニルスタンナン(ｓｔａｎｎａｎｅ）化合物を化合物(６）とカップリングさせてビニル基を有する化合物(7）を得る。メタンスルホニル基を化合物(7）のアミノ基に導入して化合物(８）を得る。ＴＦＡ(トリフルオロ酢酸）を用いることによって保護基(Ｂｏｃ）を除去してベンジルアミン化合物(９）を得る。ジベンジル尿素誘導体(１０）を反応式１と同様な方法によって合成する。
反応式３
【化８】
2008538109.tif 000016
【００３１】
尿素誘導体を合成する多様な反応の中、前記反応式３は光学活性を有する尿素誘導体を合成する手順を示す。光学活性を有する尿素化合物(１７）は前記反応式３によって合成され、ここでＲ３がメチル又はエチルである反応物が出発物質として用いられる。
反応式４
【化９】
2008538109.tif 000017
【００３２】
前記反応式４はアクリルアミド化合物(１９）を合成する手順を示す。不飽和アリールアクリル酸(１８）及びジエチルシアノリン酸塩をＤＭＦに溶解させて攪拌する。反応液にベンジルアミン化合物(２）を添加し、得られた溶液を一晩中攪拌してアクリルアミド化合物(１９）を得る。
反応式５
【化１０】
2008538109.tif 000018
【００３３】
前記反応式５はアクリルアミド化合物を合成する他の手順を示す。反応式４を用いてジエチルシアノリン酸塩の代りにＤＭＴＭＭ｛４−(４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド｝(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，５３２７）を用いて化合物(２０）を合成する。
反応式６
【化１１】
2008538109.tif 000019
【００３４】
前記反応式６はプロピオルアミド化合物(２３）を合成する手順を示す。三重結合を有する酸化合物(２２）をベンジルアミン化合物(２）と反応させて標題化合物(２３）を得る。
反応式７
【化１２】
2008538109.tif 000020
【００３５】
前記反応式７はアクリルアミド誘導体(２６）を合成する手順を示す。不飽和脂肪酸のアルケンの位置に多様な置換基を有する脂肪酸エステル化合物(２４）を加水分解して脂肪酸(２５）を得る。反応式４と同様な方法によって置換基を有する不飽和脂肪酸(２５）を用いて化合物(２６）を合成する。
反応式８
【化１３】
2008538109.tif 000021
【００３６】
前記反応式８はアセチレン置換基を有するアクリルアミド化合物(３４）を合成する手順を示す。まず、ヨード基をアニリン化合物(２８）のアミン基の隣接する位置に導入して化合物(２９）を得る。ヨード化合物を還元して得たベンジルアミンをＢｏｃで保護して化合物(３０）を得る。還元及びヨード化を順次に行って化合物(３０）を合成してもよい。化合物(３０）のヨード基をアセチレン置換基で置換した後、ベンゼンに隣接したアミン基をメタンスルホニルで処理して化合物(３２）を得る。化合物(３２）のＢｏｃ保護基を除去してベンジルアミン化合物(３３）を製造する。アセチレン置換基を有するベンジルアミン化合物(３３）を不飽和脂肪酸と反応させてアクリルアミド化合物(３４）を得る。
反応式９
【化１４】
2008538109.tif 000022
【００３７】
前記反応式９はアセチレン置換基を有する尿素化合物(３５）を合成する手順を示す。
反応式１０
【化１５】
2008538109.tif 000023
【００３８】
前記反応式１０は尿素化合物を合成するためにベンジルイソシアナート化合物を用いる新規な手順を示す。
反応式１１
【化１６】
2008538109.tif 000024
【００３９】
前記反応式１１は多様な尿素誘導体を合成する他の反応を指す。多様な置換基を有するベンジルアミン化合物を(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステルと反応させてビニル基を有する尿素化合物を得る。
反応式１２
【化１７】
2008538109.tif 000025
【００４０】
反応式１２はビニル置換基を有する尿素化合物(３９）を合成する手順を示す。
反応式１３
【化１８】
2008538109.tif 000026
【００４１】
反応式１３はエテンスルホニルアミノ基を有する尿素化合物を合成する手順を示す。アニリン化合物を２−クロロエタンスルホニルクロリドと反応させてエテニルスルホニルアミノ基を有する化合物(４０）を得る。化合物(４０）をトリブチルスズと反応させて化合物(４１）を得る。化合物(４１）の保護基を除去してベンジルアミン化合物(４２）を製造する。エテンスルホニルアミノ基を有するベンジルアミン化合物(４２）を４−ｔ−ブチルフェニルイソシアナートと反応させてアミド化合物(４３）を得る。
反応式１４
【化１９】
2008538109.tif 000027
【００４２】
反応式１４はフェニルアセチレン基を有する尿素化合物を合成する手順を示す。ヨードアニリン化合物をフェニルアセチレンとソノガシラ(ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応を通じて反応させて化合物(４４）を得る。化合物(４４）をメタンスルホニル無水物と反応させて化合物(４５）を得る。化合物(４５）をＴＦＡで処理してベンジルアミン化合物(４６）を得る。ベンジルアミン化合物(４６）をフェニルイソシアナートと反応させて尿素化合物(４７）を得る。化合物(４７）をリンドラー(ｌｉｎｄｌａｒ）触媒で還元させてフェニルエタン残基を有する尿素化合物(４８）を製造する。
反応式１５
【化２０】
2008538109.tif 000028
【００４３】
反応式１５は多様な置換基を有するアクリルアミド化合物を合成する手順を示す。３−ｔ−ブチルフェノールをＮＩＳと反応させて化合物(５０）を得る。化合物(５０）をメチルアクリレートと反応させて化合物(５１）を提供する。化合物(５１）をアルキルハライド又はアルコキシルアルキルハライドと反応させて化合物(５２）を得る。化合物(５２）を塩基性条件下で加水分解する。化合物(５３）をベンジルアミン化合物と反応させて化合物(５５）を得る。
反応式１６
【化２１】
2008538109.tif 000029
【００４４】
また、反応式１６は多様な置換基を有するアクリルアミド化合物を合成する手順を示す。
反応式１７
【化２２】
2008538109.tif 000030
【００４５】
前記反応式１７はプロピオンアミド化合物(６１）を合成する二つの手順を示す。アミド化合物(６１）はＤＥＰＣ(ジエチルシアノリン酸塩）又はＤＭＴＭＭを用いて得られる。
反応式１８
【化２３】
2008538109.tif 000031
【００４６】
反応式１８は(Ｒ）−Ｎ−［４−(１−アミノエチル）−２−フルオロ−６−ビニルフェニル］メタンスルホンアミド(7１）を合成する手順を示す。ブチルビニルエーテルをヨードアニリン(６２）とカップリングさせて化合物(６３）を得る。化合物(６２）のヨード化はＮＩＳを用いて達成できる。化合物(６４）を(Ｒ）−(＋）−２−メチル−２−プロパン−２−スルフィンアミド（６５）と反応させて２−メチルプロパン−２−スルフィン酸［１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル］アミド(６６）を得る。化合物(６５）を１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて還元して化合物(６７）を得る。化合物(7１）は反応式３と同様な方法によって合成される。
反応式１９
【化２４】
2008538109.tif 000032
【００４７】
反応式１９は特異的不飽和アミド化合物(7２）、アミド化合物(7３）及び尿素化合物(7４）を合成する手順を示す。
【００４８】
また、本発明は活性成分として式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)又は(Ｉｄ)の化合物、その異性体、又はその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
前記医薬組成物において、薬剤学的に許容される担体と共に活性成分としての式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)又は(Ｉｄ)の化合物、その異性体、又はその薬剤学的に許容される塩は、痛み、急性痛み、神経障害性痛み、手術後の痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経変性、卒中、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、膀胱過敏症、過敏性大将症侯群、便意切迫、クローン病、呼吸器障害、例えばゼンソク又は慢性閉塞性肺疾患、肌、目又は粘膜刺激、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患又は炎症性疾患を予防又は治療するのに有効な量で存在する。
【００５０】
また本発明は式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)又は(Ｉｄ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩及びその薬剤学的に許容される担体を含む、バニロイド受容体の病理学的刺激及び／又は非正常的発現に係わる疾患の予防及び治療用医薬組成物を提供する。
【００５１】
本発明はまた式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)又は(Ｉｄ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩及びその薬剤学的に許容される担体を含む、バニロイド受容体に関連した症状の予防及び治療用医薬組成物を提供する。
【００５２】
まず、バニロイド受容体に係わる前記症状は、痛み、片頭痛、関節痛、神経痛、神経障害、神経損傷、皮膚疾患、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、便意切迫、呼吸器障害、肌、目又は粘膜刺激、胃・十二指腸潰瘍、炎症性疾患、耳疾患又は心疾患である。
より具体的に、バニロイド受容体に係わる前記症状は、急性痛み、慢性痛み、神経障害性痛み、手術後の痛み、リウマチ性関節痛、骨関節症の痛み、帯状疱疹後の神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経変性、卒中、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、尿失禁、炎症性腸疾患、聴覚過敏症、耳鳴り、前庭の過敏症又は心筋収縮性虚血である。
【００５３】
好ましい一実施態様において、本発明は前記で定義された通りの式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)又は(Ｉｄ)のいずれかの化学式で代表される化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩を含む、痛み、炎症性関節の自己免疫疾患を含めた炎症性関節疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患(ＩＢＤ）、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ）、掻痒症及び痒疹からなる群から選ばれる症状治療用医薬組成物を提供する。
【００５４】
より具体的に記述すれば、本発明の化合物は、骨関節炎(「ＯＡ」）、関節リウマチ(「ＲＡ」）、強直性脊椎炎(Ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  Ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ：「ＡＳ」）、糖尿病性神経障害性痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、節節膜疼痛症後群、及び背痛を含む）、片頭痛及び他の類型の頭痛から選ばれた症状やこれに係わる痛みを治療するための医薬組成物に用いられ得る。
本発明の化合物が骨関節炎に係わる痛みの治療に有用であることは、骨関節炎の他の兆候及び症侯の治療にも有効であることを意味する。骨関節炎に係わる痛みを軽減させること以外に、骨関節炎の薬理学的介入は関節の運動性を維持させて関節障害を最小化することを目的とすることができる。
【００５５】
「炎症性関節疾患」という用語は関節、例えば膝、指、尻などの関節における多少の炎症過程を伴う疾患を含む。かかる疾患の一例は骨関節炎である。「炎症性関節疾患」という用語はまた自己免疫過程を伴い得る疾患又は症状、例えば関節リウマチ又は強直性脊椎炎も含む。「炎症性関節疾患」に対する本発明の治療は優先的にこのような症状に係わる痛みを治療することを目的とするだけでなく、例えば疾患によって影響を受けた関節の動きに係わる痛みを軽減させることによって、当該関節の機能を直接的に又は間接的に改善することを目的とすることができる。
【００５６】
従って、炎症性関節疾患を病む患者に本発明の化合物を投与した成果の一つとして、本発明の化合物又は配合物を投与する前に前記疾患を病む患者が経験する痛みに比べて投与後は痛みが軽くなることが挙げられる。前記治療の他の成果は薬理学的治療又は他の治療療法の結果として既に軽減した痛みの再発を予防できるということである。治療のまた他の成果は炎症性関節疾患、例えば具体的に骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎に係わる兆候の発生及び／又は重症度を軽減させ得るということである。かかる治療は関節の硬直を軽減させて運動性を改善するなど、関節の機能の改善という好適な結果を導く。
本願で用いられた「骨関節炎(ＯＡ）」という用語は、典型的に可動(移動可能な滑液で満たされている(ｓｙｎｏｖｉａｌ−ｌｉｎｅｄ））関節の障害を有する疾患を含む。最も多い疾患形態である特発性(１次）ＯＡで、如何なる予後因子も現われない。２次ＯＡは根源的な原因に起因することができる。痛み及び関節機能不全はＯＡの基本的な症侯である。ＯＡの関節痛みはよく深部痛(dｅｅｐ  ａｃｈｅ）として記述されて、当該関節に限られる。典型的にＯＡの痛みは関節の使用によってひどくなって休息によって緩和されるが、疾患が進行されるにつれ、これはなかなか治らず持続することもできる。睡眠を妨げる夜間痛は、特に尻のＯＡの進行時に観察され、気力を弱化させ得る。特に、朝又は非活動期間以後に当該関節の硬直が起こる場合があるが、一般的にその持続時間は２０分未満である。
【００５７】
「ＲＡ」という用語は、関節リウマチをいう。ＲＡは免疫系が関節、及び特に関節中の滑膜を攻撃する慢性炎症性自己免疫疾患である。滑膜に炎症が生じると、滑膜は膨脹及び痛みを誘発する。ＲＡの基本的な症侯は関節痛み及び硬直であるが、さらなる症侯には筋痛、貧血及び発熱が含まれる。ＲＡの診断は「リウマチ(又は「リウマトイド」）因子」と指称される血液中の抗体を検出及び／又は血沈検査によって確認されることができる。他の有用かつ通常的な試験は「抗核(ａｎｔｉｎｕｃｌｅａｒ）抗体」又は「Ｃ反応性タンパク質」の検出である。
【００５８】
「ＡＳ」は強直性脊椎炎をいい、これは関節、特に脊椎関節の関節炎、炎症及び終局的な不動化を特徴とする慢性の進行性自己免疫疾患である。これは脊椎関節(脊椎骨）の進行中の膨張及び刺激の結果として(多くの場合午前中に）背痛及び硬直をもたらす。脊椎骨に繋がれてこれを支持する腱及び靭帯の炎症は肋骨、肩甲骨、尻、太もも、すね、かかと、及び脊柱の骨点(bｏｎｙ  ｐｏｉｎｔ）に沿う痛み及び軟化(tｅｎｄｅｒｎｅｓｓ）を誘導することができる。
【００５９】
本発明による化合物が関節の炎症性自己免疫疾患に係わる痛みを治療するのに用いられると主張することは、ＲＡ又はＡＳに係わる背痛、関節痛み及び筋肉痛を含めた炎症性関節の自己免疫疾患を病む対象が経験する１つ以上の痛み症侯を軽減させるために本発明の化合物又は化合物の配合物を投与することを指す。痛みの緩和以外に、関節の炎症性自己免疫疾患の治療はまた滑膜の炎症及び／又は膨張の減少を含み、特にＲＡ又はＡＳを病む患者にとって関節の機能性の改善(即ち、運動性の維持及び障害の最小化）を図ることができる。
【００６０】
「非炎症性筋骨格系の痛み」の治療は背痛、纎維筋痛及び筋筋膜疼痛症侯群を含めた非炎症性筋骨格系の痛みを病む対象が経験する痛みを軽減させるために、本発明の化合物又は化合物の配合物を投与することを指す。治療の一つの結果は、本発明の化合物又は配合物を投与する前に前記疾患を病む患者が味わうべき痛みに比べて該患者が味わうべき痛みを軽減させ得るということである。治療の他の結果は薬学治療の結果として既に軽減した痛みの再発を予防できるということである。治療のさらに他の結果は非炎症性筋骨格系の痛み、例えば背痛、纎維筋痛及び筋筋膜疼痛症侯群に係わる兆候の発生及び／又は重症度を減少させ得るということである。治療は正常的な非侵害受容性(ｎｏｎ−ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）刺激によって引き起こされた痛み(異痛：ａｌｌｏｄｙｎｉａ）を特徴とする増加した筋肉の刺激感応性又は侵害受容性刺激によって引き起こされた増加した痛みの強度(感覚過敏：ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）の軽減という好適な結果を導く。最終的に、非炎症性筋骨格系の痛みの治療は、背痛、纎維筋痛及び筋筋膜疼痛症侯群に係わる症侯を改善することもできる。
【００６１】
「纎維筋痛」又は「ＦＭＳ」という用語は、骨及び関節を支持し、動く全ての組職にわたる広範囲の痛み及び硬直を引き起こす症侯群を指す。纎維筋痛は少なくとも１１個〜１８個の特異的筋腱部位に圧力を加える場合、過度な軟化の存在によって診断され得る。
「節節膜疼痛症後群」は慢性非退行性、非炎症性筋骨格系の痛み症状である。筋肉内の別の領域又はその纎細な結合組職の皮膜(筋膜：ｆａｓｃｉａ）は異常に厚くなったりピンと張る。筋膜組職がピンと張ってその弾性を損失する場合、脳と体の間にメッセージをやりとりする神経伝達物質としての能力が損傷される。症侯は誘発部位からの一定領域内における筋肉硬直及び疼痛、及び突き刺すような鋭い痛み(ｓｈａｒｐ  ｓｈｏｏｔｉｎｇ  ｐａｉｎｓ）、又はチクチクする痛み(tｉｎｇｌｉｎｇ）及びしびれ(ｎｕｍｂｎｅｓｓ）を含む。最も誘発されやすい部位は首、背又は尻である。
【００６２】
「背痛」は急性又は慢性である通常の非炎症性筋骨格系の痛み症状である。これは腰椎に影響を与える多様な疾患及び障害によって招かれ得る。腰痛は大抵坐骨神経痛を伴うこともなるが、坐骨神経痛は坐骨神経に係わる痛みであって、腰、尻及び太ももの後部で感知される。
【００６３】
本発明の化合物はまた過活動性膀胱の兆候及び症侯、例えば尿失禁、より具体的に切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁、尿意逼迫、夜尿症及び／又は頻尿症の治療に有用である。
本発明による医薬組成物は好ましくは経口投与に適する。あるいは、皮膚疾患を治療する場合は、本発明の化合物を含む医薬組成物を局所又は経皮投与のために剤形化してもよい。
【００６４】
本発明の他の実施態様は、患者にバニロイド受容体を発現させる細胞を式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)又は(Ｉｄ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩と接触させることを含む、患者にバニロイドリガンドがバニロイド受容体に結合することを阻害する方法に関するものである。
【００６５】
本発明のさらに他の実施態様は、治療有効量の式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)又は(Ｉｄ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩を治療が要求されるヒトを含む哺乳動物に投与することを含む、痛み、片頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、皮膚疾患、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、便意切迫、呼吸器障害、肌、目及び粘膜刺激、胃・十二指腸潰瘍、及び炎症性疾患からなる群から選ばれる疾患を予防又は治療する方法に関するものである。
【００６６】
前記方法で、疾患はまた急性痛み、慢性痛み、神経障害性痛み、手術後の痛み、糖尿病性神経障害、神経変性、卒中、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患、尿失禁及び炎症性腸疾患から選ばれる。
本発明の好ましい一実施態様において、前記方法は骨関節炎(「ＯＡ」）、関節リウマチ(「ＲＡ」）、強直性脊椎炎(「ＡＳ」）、糖尿病性神経障害性痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、筋筋膜疼痛症侯群及び背痛を含む）、手術後の痛み、片頭痛及び頭痛の他の類型から選ばれた症状、又はこれに係わる痛みを治療することである。
本発明の他の実施態様は、バニロイド受容体の拮抗薬としての式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)又は(Ｉｄ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の用途に関するものである。
【００６７】
本発明の他の実施態様は、より具体的にバニロイド受容体の異常発現及び／又は異常活性化に係わる、バニロイド受容体に関連した症状の予防又は治療のための式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)又は(Ｉｄ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の用途に関するものである。
【００６８】
本発明のさらに他の実施態様は、バニロイド受容体に関連した症状の予防又は治療用薬剤の製造における式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)又は(Ｉｄ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の用途に関するものである。
好ましい一実施態様において、本発明は痛み、関節の炎症性自己免疫疾患、尿失禁を含めた膀胱過敏症、胃・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群(ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患(ＩＢＤ）、神経症性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、ゼンソク、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ）、掻痒症、及び痒疹から選ばれた症状の予防又は治療用薬剤の製造における式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)又は(Ｉｄ)の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩の用途に関するものである。
【００６９】
特に好ましい実施態様において、本発明は前述のような痛みを治療するための化合物の用途に関するものであって、この際、痛みは骨関節炎(「ＯＡ」）、関節リウマチ(「ＲＡ」）、強直性脊椎炎(「ＡＳ」）、糖尿病性神経障害性痛み、手術後の痛み、非炎症性筋骨格系の痛み(纎維筋痛、筋筋膜疼痛症侯群及び背痛を含む）、片頭痛及び他の類型の頭痛から選択される症状やこれに関連した痛みである。
【００７０】
次に、製剤方法及び賦形剤の種類について述べるが、本発明はこれに制限されない。
本発明による式（Ｉ）、(Ｉａ）、(Ｉｂ）、(Ｉｃ）又は(Ｉｄ）の化合物、その異性体又はその薬剤学的に許容される塩は薬剤学的に許容される担体、補助剤、希釈剤などを含む医薬組成物として製造され得る。例えば、本発明の化合物は油、プロピレングリコール、又は注射液を生成するために多く用いられるその他の溶媒に溶解され得る。担体の適宜な例としては生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性油、ミリスチン酸イソプロピルなどが挙げられるが、これらに制限されない。局所投与のために、本発明の化合物は軟膏又はクリームの形態で剤形化され得る。
【００７１】
本発明による化合物はまたその薬剤学的に許容される塩の形態で用いられ得、単独で、又は薬剤学的に許容される他の活性化合物と併用するか混合して用いられ得る。
本発明の化合物は水溶性溶媒、例えば食塩水及び５％デキストロ−ス、又は不水溶性溶媒、例えば植物性油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル及びプロピレングリコールに溶解、懸濁又は乳化されることによって注射液に剤形化され得る。本発明の剤形は通常の任意の添加剤、例えば溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤を含み得る。
【００７２】
本発明による化合物の好ましい用量は患者の状態及び体重、特定疾患の重症度、投薬形態、及び投与経路と期間を含めた多様な因子によって異なるが、当該分野における熟練者によって適切に選択され得る。本発明の化合物は好ましくは１日当たり０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。投与量は１日１回投与されるか、それぞれ分割された分量で１日数回投与され得る。本発明の化合物は、医薬組成物の総量を基準に、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜１重量％の量で医薬組成物に用いられる。
本発明の医薬組成物は哺乳動物を対象として、例えばラット、マウス、家畜、ヒト等に多様な経路を介して投与され得る。容易に想定され得る投与方法としては経口及び直腸投与；静脈内、筋肉内、皮下、子宮内、硬膜内(intradural）及び脳室内(intracerebroventricular）注射が含まれる。
【００７３】
本発明の定義に対する詳細な説明
化合物、その化合物を含む医薬組成物、その化合物及び組成物を用いる方法、及びその化合物及び組成物の用途を説明する場合、本願に用いられたすべての用語は当該分野における熟練者、例えば医薬品化学者、薬剤師又は医者によって一般的に用いられる意味を有する。例えば、特定基の一部の定義が下記に提示されている。
「アルキル」は一価の飽和脂肪族炭化水素基を含む。炭化水素鎖は直鎖であるか分岐鎖であってもよい。かかる用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルなどのような基によって例示される。
「アルコキシ」はＲがアルキルである−ＯＲ基を含む。具体的なアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２級−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」は１個以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の一価のオレフィン性不飽和炭化水素基を含む。具体的なアルケニル基としてはエテニル(−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル(−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル(Ｃ(ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。好ましい「アルケニル」基はエテニル(ビニル）である。
「アルキニル」は１個以上の三重結合を有する直鎖又は分岐鎖のアセチレン性不飽和炭化水素基を含む。好ましいアルキニル基はエチニル(アセチレン）である。
「アルキルアミノ」は−ＮＲ’Ｒ'’基(ここで、Ｒ’はアルキルであり、Ｒ'’は水素又はアルキル）を含む。
「アルキルスルホニル」はラジカル−Ｓ(Ｏ)２Ｒ(ここで、Ｒは本願に定義された通りのアルキル基である）を含む。代表的な例としては、メタンスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに制限されない。
「アルキルチオ」はラジカル−Ｓ−Ｒ(ここで、Ｒは本願に定義された通りに選択的に置換され得る本願に定義された通りのアルキル基である）を含む。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに制限されない。
「アミノ」はラジカル−ＮＨ２を指す。
「カルボキシ」はラジカル−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨを指す。
「エテニル」は−ＣＨ＝ＣＨ２を指し、本願でこれは「ビニル」とも呼ばれる。
「エチニル」は−Ｃ≡ＣＨを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。好ましいハロ基はフルオロ又はクロロである。
「ハロアルキル」は同一(例えば、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルである）又は相異なる１つ以上のハロゲンで置換された、前述のようなさらに定義された「アルキル」基を含む。
「ヒドロキシ」はラジカル−ＯＨを指す。
「ニトロ」はラジカル−ＮＯ２を指す。
「ピペリジニル(Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ」は前述のようにさらに定義された「アルコキシ」に結合されたピペリジニル残基を指し、ここでピペリジニルは好ましくは「アルコキシ」のＣ原子にピペリジン環の窒素又はパラ位のＣ原子を介して結合される。
「モルホリニル(Ｃ１−Ｃ５）アルキルオキシ」は「アルコキシ」に結合されたモルホリン残基を指し、ここでモルホリニル環は好ましくは「アルコキシ」のＣ原子にモルホリン環の窒素原子を介して結合される。
「  テトラヒドロピラニルオキシ」はオキソ(−Ｏ−）基に結合されたテトラヒドロピラニル基を指し、ここでオキソ基は好ましくはテトラヒドロピラニル基のパラ位のＣ原子に結合される。
「アルキルピペラジニル」は置換基として「アルキル」を伴うピペラジニル環を指す。好ましくはピペラジニル環は「アルキル」に結合されるだけでなく、その窒素原子を介して第２結合位置に結合される。
「ピペリジニルオキシ」はオキソ(−Ｏ−）基に結合されたピペリジニル基を指し、ここでオキソ基は好ましくはピペリジニル基のパラ位のＣ原子に結合される。
【００７４】
「薬剤学的に許容される」とは、動物、より具体的にヒト向けの使用に対して連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されるか、アメリカ薬局方又はその他の通常的に認識された薬局方に掲載されていることを意味する。
「薬剤学的に許容される塩」は薬剤学的に許容され、親化合物の好ましい薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を指す。かかる塩としては、(１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などによって形成されるか、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−(４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルタコン酸、グルタコン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などによって形成される酸付加塩；又は(２）親化合物に存在する酸性プロトンが取り替えられる場合に形成される塩が挙げられる。
【００７５】
「薬剤学的に許容される担体」は本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又は担体を指す。
【００７６】
「予防する」又は「予防」とは、疾患又は障害にかかる危険を軽減させる(即ち、疾患に露出されるか疾患にかかり易しいが、まだ疾患にかかっていないか疾患の症侯を示していない対象において、疾病の１つ以上の臨床的症侯が進行しないようにする）ことを指す。
「対象」はヒトを含む。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は本願で相互交換的に用いられる。
【００７７】
「治療有効量」は疾患を治療するために対象に投与する場合、疾患に対して治療効果を示すのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は化合物、疾患及びその重症度、及び治療すべき対象の年齢、体重などによって異なる。
任意の疾患又は障害に対する「治療する」又は「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を軽減させる(即ち、疾患、又はその１つ以上の臨床的症侯の進行を阻止又は軽減させる）ことを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は対象によって識別できない１つ以上の物理的パラメータを軽減させることを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は疾患又は障害を物理的に(例えば、識別可能な症侯の安定化）、生理学的に(例えば、物理的媒介変数の安定化）、又はこれら両方ともに調整することを指す。他の実施態様において、「治療する」又は「治療」は疾患又は障害の発病時期を遅延させることを指す。
【００７８】
以下に、本発明を下記実施例及び実験例によってより具体的に説明する。但し、これらの実施例は本発明を例示するだけであり、本発明を制限しない。
【実施例】
【００７９】
実施例１：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド
【化２５】
2008538109.tif 000033
【００８０】
段階１：
(４−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−ニトロベンジルアミン塩酸塩(１ｇ、５．３０２ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍｌ容量の丸底フラスコ内に導入し、飽和溶液(ＮａＨＣＯ３：ＣＨ２Ｃｌ２=１：１）に溶解させた。これにジ−ｔ−ブチルジカルボネート(３．６６ｍｌ、１５．９０６ｍｍｏｌ、３当量）を添加して３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水(２回）及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１０／１）淡緑色の固体(１．３１７１ｇ）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3330, 3080, 301, 2984, 2916, 1687, 1513;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.11 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.99 (bs, 1H), 4.37 (d, 2H, J=5.6 Hz), 1.39 (s, 9H).
【００８１】
段階２：
(４−アミノベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(４−ニトロベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１．３０７１ｇ、５．８８０ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍｌ容量の丸底フラスコ内に導入してメタノールに溶解させてから１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。フラスコ中の空気を水素ガスで１５回取り替えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣで反応の進行を確認した後、反応溶液をセライトを通じてろ過し蒸発させて淡黄色の固体(１．１４５１ｇ）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3426, 3346, 3021, 2995, 2976, 1687;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.09 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.70 (d, 2H, J=8.0 Hz), 4.74 (bs, 1H), 4.20 (d, 2H, J=5.0 Hz), 3.34 (bs, 2H), 1. 46(s, 9H).
【００８２】
段階３：
(４−アミノ−３−ヨードベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
１００ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(４−アミノベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(９８６．２ｍｇ、３．９０９ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した。これにヨードモノクロリド(６９８．２ｍｇ、４．３００ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加して、攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水(２回）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=３／１）茶色の液体(６４０ｍｇ）を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3421, 3349, 2976, 2929, 1695 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H, J=2.0Hz), 6.98(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.61(d, 1H, J=8.0Hz), 4.87(bs, 1H), 4.07(d, 2H, J=4.0Hz), 3.98(bs, 2H), 1. 40(s, 9H)．
【００８３】
段階４：
(４−アミノ−３−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
５０ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中のテトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(０）(１２３．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、０．０６当量）及び塩化リチウム(２１１．９ｍｇ、４．９９８ｍｍｏｌ、２．８当量）溶液をフラスコ内に導入し、(４−アミノ−３−ヨードベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(６２１．４ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、１当量）及びトリブチルビニルスズ(7８２．５ｍｇ、２．６７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合溶液を９０℃に昇温して一晩中還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=３／１）茶色の液体を得た。
【００８４】
段階５：
(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
５０ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(４−アミノベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(３４３．０ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した。これにメタンスルホン酸無水物(２６４．７ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した後、ピリジン(３３２．０μｌ、４．４１３ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、５分間攪拌し、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を５％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=２／１）淡黄色の固体(１６１．６ｍｇ）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3414, 3359, 3269, 3254, 3083, 2982, 2927, 1685 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.35(d, 1H, J=8.0Hz), 7.33(d, 1H, J=2.0Hz), 7.14(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.84(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 6.44(bs, 1H), 5.65(d, 1H, J=17.2Hz), 5.40(d, 1H, J=10.8Hz), 4.84(bs, 1H), 4.23(d, 2H, J=5.6Hz) , 2,91(s, 3H), 1.39(s, 9H)．
【００８５】
段階６：
Ｎ−(４−アミノメチル−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド
(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１６１．６ｍｇ）を１００ｍｌ容量の丸底フラスコ内に導入し、ジクロロメタンに溶解させた。これにトリフルオロ酢酸を添加し、一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧濃縮して茶色の液体(１９８．６ｍｇ）を得た。
【００８６】
段階７：
Ｎ−４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−ビニルフェニルメタンスルホンアミド
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコ中をアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−ｔ−ブチルベンジルアミン(２７．７μｌ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）をフラスコ内に導入した。これに４−ジメチルアミノピリジン(３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート(４３．６μｌ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、１時間３０分間室温で攪拌した。得られた溶液を０℃に冷却させ、ジクロロメタン中のＮ−(４−アミノメチル−２−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド(３５．７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン(４４．０μｌ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）溶液を添加した。前記混合溶液を室温で一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１／２）淡黄色の固体(３５．６ｍｇ、５４．２％）を得た。
融点: 108〜109℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3413, 3023, 2961, 2927, 1735 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.26(d, 1H, J=1．6Hz), 7.24(d, 2H, J=8.4Hz), 7.17(d, 1H, J=8.0Hz), 7.10(d, 2H, J=8.4Hz), 6.99(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 6.80(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 6.70(s, 1H), 5.58(dd, 1H, J=17.2, 0.8Hz), 5.31(dd, 1H, J=10.8, 0.8Hz), 4.10(bs, 2H), 4.20(s, 2H), 2.83(s, 3H), 1. 21(s, 9H)．
【００８７】
実施例２
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−フルオロ−６−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド
【化２６】
2008538109.tif 000034
【００８８】
段階１：
４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ヨードフェニルアミン
５０ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、テトラヒドロフラン内で４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンゾニトリル(８４．４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した後、０℃に冷却させた。これにボラン−ＴＨＦ錯体溶液(ＴＨＦ内で１．０Ｍ溶液、０．６４ｍｌ、０．６４４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物の温度を室温に昇温した。反応混合物を昇温し、還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液に５％ＨＣｌを添加し、２０分間攪拌した。得られた溶液を１Ｎ ＫＯＨを用いて塩基性化させて、エーテルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた液体を減圧濃縮して淡黄色の固体(7８．４ｍｇ、８０．５％）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3429, 2923, 2853, 1626 ;
1H NMR (400MHz, CD3OD): 7.33(s, 1H), 6.93(dd, 1H, J=11.6, 2.0Hz), 3.58(s, 2H).
【００８９】
段階２：
(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨードベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ヨードフェニルアミン(３１．９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン(１８．４μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液をフラスコ内に導入した後、０℃に冷却させた。これに４−ジメチルアミノピリジン(１．４７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート(２７．６μｌ、０．１２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、５時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=５／１）黄色の液体(９．８ｍｇ、２２．３％）を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3451, 3351, 2975, 2928, 1698 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.87(s, 0.2H), 7.44(d, 0.2H, J=11.2Hz), 7.26(s, 1H), 6.87(d, 1H, J=11.2Hz), 4.72(bs, 2H), 4.08(d, 2H, J=4.4Hz), 1.39(s, 9H)．
【００９０】
段階３：
(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中のテトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(０）(１８．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０６当量）及び塩化リチウム(３２．４ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、２．８当量）溶液をフラスコ内に導入した。これに(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１当量）及びトリブチルビニルスズ(１１９．７μｌ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、昇温して５時間還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=５／１）茶色の液体(５２．５ｍｇ、７２．２％）を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3412, 3088, 2958, 2925, 1689 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.53 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.39 (dd, 1H, J=10.8, 2.0Hz), 6.64(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.69(d, 1H, J=17.6Hz), 5.42(d, 1H, J=11.2Hz), 4.36(s, 2H), 1. 49(s, 9H)
【００９１】
段階４：
(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ピリジン内で(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(２７．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコに入れ、０℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(１１．９μｌ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、昇温して一晩中還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、前記溶液に溶液(ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ=2：１）及びＮａＯＨ(２０．６ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、１時間室温で攪拌した。反応溶液を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出した後、水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=２／１）黄色の液体を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3349, 3236, 2956, 2921, 2850, 1689 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.27(s, 1H), 7.10(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 6.97(d, 1H, J=10.0Hz) , 5.88(bs, 1H), 5.73(d, 1H, J=17.6Hz), 5.39(d, 1H, J=10.8Hz), 4.87(bs, 1H), 4.25(d, 2H, J=6.0Hz) , 3.00(s, 3H), 1. 40(s, 9H).
【００９２】
段階５：
Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド
(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１ｍｌ）を２５ｍｌ容量の丸底フラスコ内に導入し、ジクロロメタンに溶解させた。これにトリフルオロ酢酸(１ｍｌ）を添加し、一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧濃縮して粗質の茶色の液体(２３６．７ｍｇ）を得た。
【００９３】
段階６：
Ｎ−４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−フルオロ−６−ビニルフェニルメタンスルホンアミド
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−ｔ−ブチルベンジルアミン(５９．３μｌ、０．３３８ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した。これに４−ジメチルアミノピリジン(８．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．２当量）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート(９３．３μｌ、０．４０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で３時間攪拌した。得られた溶液を０℃に冷却させて、ジクロロメタン中の３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル−アンモニウム、トリフルオロ酢酸塩(１２１．１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン(９４．２μｌ、０．６７６ｍｍｏｌ、２当量）溶液を添加した。得られた混合溶液を室温で一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残りの液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１／１(酢酸エチルだけ））白色の固体(３５ｍｇ、２３．９％）を得た。
融点: 163〜164℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3376, 3250, 3057, 2961, 1636, 1580, 1319, 1151 ;
1H NMR(400MHz, CD3OD) : 7.42(d, 1H, J=1．6Hz), 7.33(d, 2H, J=8.4Hz), 7.19(d, 2H, J=8.4Hz), 7.15(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.05(dd, 1H, J=10.8, 1.6Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.36(d, 1H, J=11.2Hz), 4.33(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.00(s, 3H), 1. 28(s, 9H)．
【００９４】
実施例３：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−エチニル−６−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド
【化２７】
2008538109.tif 000035
【００９５】
段階１：
(４−アミノ−３−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ内で(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨードベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロ(ビス−トリフェニルホスフィン）、パラジウム(９．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びヨウ化銅(２．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）溶液を２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコ内に導入し、室温で３０分間攪拌した。該溶液にトリエチルアミン(１１４．２μｌ、０．８１９ｍｍｏｌ、３当量）及び(トリメチルシリル）アセチレン(５０．２μｌ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、昇温して一晩中還流した。反応溶液を減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=５／１）茶色の液体(８４．０ｍｇ、９１．４％）を得た。
IR (NaCl 原液, cm-1 ): 3459, 3360, 2965, 2148, 1698 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.00 (d, 1H, J=0.8 Hz), 6.91 (dd, 1H, J=11.6, 0.8 Hz), 4.77 (bs, 1H), 4.36 - 3.91 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 1. 46 (s, 9H), 0.27 (s, 9H).
【００９６】
段階２：
(３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(４−アミノ−３−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(８０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した後、０℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(９２．０μｌ、１．１８９ｍｍｏｌ、５当量）及びトリエチルアミン(９９．５μｌ、０．７１４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、室温で一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷させた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、飽和ＣｕＳＯ４溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた固体を溶液(ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ=2：１）に溶解させた。これにＮａＯＨ(４７．６ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、室温で３時間攪拌して、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=５／１）茶色の固体(５１．４ｍｇ、６３．０％）を得た。
融点: 146〜147℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3420, 3288, 2979, 2933, 2112, 1691 ;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : 7.17 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=10.8, 0.8 Hz), 6.38 (bs, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.20 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.40 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
【００９７】
段階３：
３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジルアンモニウム；トリフルオロ酢酸塩
(３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(３０１．６ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ、１当量）を５０ｍｌ容量の丸底フラスコ内に導入し、ジクロロメタンに溶解させた。これに１０滴のトリフルオロ酢酸を添加し、一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧濃縮して粗質の茶色の液体(５６４ｍｇ）を得た。
【００９８】
段階４：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−エチニル−６−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−ｔ−ブチルベンジルアミン(８３．０μｌ、０．４７３ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した。これに４−ジメチルアミノピリジン(１１．６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．２当量）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート(１３０．５μｌ、０．５６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で３時間攪拌した。得られた溶液を０℃に冷却させ、ジクロロメタン中の３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノベンジルアンモニウム、トリフルオロ酢酸塩(１６８．５ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン(１３１．９μｌ、０．９４６ｍｍｏｌ、２当量）溶液を添加した。得られた混合溶液を室温で一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残りの液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１／１）白色の固体(４８．４ｍｇ、２３．７％）を得た。
融点: 117〜118℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3418, 3051, 2962, 2112, 1634, 1582, 1318, 1152;
1H NMR (400MHz, CD3OD) : 7.30(d, 2H, J=8.4Hz), 7.25(d, 1H, J=2.0Hz), 7.15(d, 2H, J=8.4Hz), 7.10(dd, 1H, J=10.8, 2.0Hz), 4.26(s, 2H), 4.25(s, 2H), 3.44(s, 1H), 3.06(s, 3H), 1. 25(s, 9H)．
【００９９】
実施例４：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−５−クロロ−２−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド
【化２８】
2008538109.tif 000036
【０１００】
段階１：
(４−アミノ−２−クロロ−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中のＰｄ(ＰＰｈ３）４(０．０６当量、０．０１ｍｍｏｌ、１１．０９ｍｇ）及び塩化リチウム(２．８当量、０．４５ｍｍｏｌ、１８．９９ｍｇ）溶液をフラスコ内に添加した。これに(４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリブチルビニルスズ(１．５当量、０．２４ｍｍｏｌ、７４．７１μｌ）を添加し、昇温して１２時間還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=５／１）濃い黄色のシロップ(１７．１ｍｇ、基質回収−３５．７ｍｇ、３８．５９％）を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3359, 3085, 2976, 1698, 760 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.19(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.60(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 5.55(dd, 1H, J=17.2, 0.8Hz), 5.27(dd, 1H, J=10.8, 1. 2Hz), 4.83(bs, 1H), 4.22(d, 2H, J=6.0Hz), 1.37(s, 9H)．
【０１０１】
段階２：
(２−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(４−アミノ−２−クロロ−５−ビニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１０３．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に添加した後、０℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(５当量、１．８３ｍｍｏｌ、１４１．２９μｌ）及びトリエチルアミン(３当量、１．１１ｍｍｏｌ、１５４．７１μｌ）を徐々に添加し、室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応物をＮａＨＣＯ３溶液で急冷させた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液をＣｕＳＯ４、水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体を溶液(ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ=2：１）で希釈し、ＮａＯＨ(５当量、１．８５ｍｍｏｌ、７４ｍｇ）を添加した。溶液を１時間攪拌した後、ＴＬＣで反応終了を確認した。反応溶液を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=３／１）白色の固体(１０３．９ｍｇ、７９．０３％）を得た。
融点: 136〜138℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3353, 3025, 2983, 1683, 1322, 757 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.42(s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.76(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 6.69(bs, 1H)．
【０１０２】
段階３：
Ｎ−(４−アミノメチル−５−クロロ−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド
乾燥した２５ｍｌ容量の丸底フラスコで(２−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１０３．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、ジクロロメタンで希釈した。該溶液に５〜６滴のＣＦ３ＣＯＯＨを添加し、１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、得られた溶液をトルエンを用いて減圧濃縮し、茶色のシロップ(９８．１ｍｇ、１３０．７４％）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H, J=17.2, 10.8 Hz), 5.88 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.47 (d, 1H, J=10.8Hz), 4.27 (s, 2H), 2.98(s, 3H).
【０１０３】
段階４：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−５−クロロ−２−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−ｔ−ブチルベンジルアミン(２９．３８μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に添加した。これにＢｏｃ２Ｏ(１．５当量、０．２７ｍｍｏｌ、１５１．７８μｌ）及びＤＭＡＰ(０．２当量、０．０９ｍｍｏｌ、１０．１５ｍｇ）を徐々に添加し、５時間攪拌した。１−ｔ−ブチル−４−イソシアナートメチル−ベンゼンが生成されているかどうかをＴＬＣで確認した後、反応溶液にＮ−(４−アミノメチル−５−クロロ−２−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド(１当量、０．１８ｍｍｏｌ、４６．３ｍｇ）及びＴＥＡ(２当量、０．３６ｍｍｏｌ、５０．１７μｌ）を添加し、１２時間攪拌した。反応の進行を確認した後、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１／１）白色の固体(１５．５ｍｇ、１９．１８％）を得た。
融点: 140〜142℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3366, 2961, 1635, 1313, 757 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.16 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.68 (dd, 1H, J=17.2, 11.2 Hz), 6.45 (bs, 1H),  5.60 (d, 1H, J=17.2Hz), 5.41 (d, 1H, J=11.2Hz), 4.36 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 1. 23 (s, 9H).
【０１０４】
実施例５
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−５−クロロ−２−エチニルフェニル｝メタンスルホンアミド
【化２９】
2008538109.tif 000037
【０１０５】
段階１：
(４−アミノ−２−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中の(４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(０．０５当量、０．００８ｍｍｏｌ、１．５２ｍｇ）及びＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３）２溶液をフラスコ内に導入した。該溶液を室温で３０分間攪拌した。これに(ＴＭＳ）アセチレン(１．３当量、０．２１ｍｍｏｌ、２９．３９ｍｇ）及びトリエチルアミン(３当量、０．４８ｍｍｏｌ、６６．９０μｌ）を添加し、昇温して１２時間還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=６／１）オレンジ色の固体(４４．９ｍｇ、８１．１７％）を得た。
融点: 104〜106℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3356, 2962, 2143, 1698, 843 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.17 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.14 (d, 2H, J=6.0 Hz), 1.35 (s, 9H), 0.15 (s, 9H).
【０１０６】
段階２：
(２−クロロ−５−エチニル−４−メタンスルホニルアミノベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージさせた。ジクロロメタン中の(４−アミノ−２−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(２２５．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した後、０℃に冷却させた。これに塩化メタンスルホニル(５当量、３．２０ｍｍｏｌ、２４７．６０μｌ）及びトリエチルアミン(３当量、１．９２ｍｍｏｌ、２６７．６１μｌ）を徐々に添加し、室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応をＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液をＣｕＳＯ４、水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体を溶液(ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ=2：１）で希釈し、該溶液にＮａＯＨ(５当量、３．２０ｍｍｏｌ、１２８ｍｇ）を添加した後、前記混合物を１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=３／１）白色の固体(１８２．６ｍｇ、７９．７０％）を得た。
融点: 138〜140℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3371, 3025, 2987, 1694, 1327, 701 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.99 (bs, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=6.0 Hz), 2.95 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
【０１０７】
段階３：
Ｎ−(４−アミノメチル−５−クロロ−２−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(２−クロロ−５−エチニル−４−メタンスルホニルアミノベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１８２．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した。これに５〜６滴のＣＦ３ＣＯＯＨを入れ、１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、得られた溶液をトルエンを用いて減圧濃縮し、茶色のシロップ(９８．１ｍｇ、１１４．２３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.03 (s, 3H).
【０１０８】
段階４：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−５−クロロ−２−エチニルフェニル｝メタンスルホンアミド
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−ｔ−ブチル−ベンジルアミン(４４．０８μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）をフラスコ内に導入した。これにＢｏｃ３Ｏ(１．５当量、０．４１ｍｍｏｌ、９３．１４μｌ）及びＤＭＡＰ(０．２当量、０．０５ｍｍｏｌ、６．５９ｍｇ）を徐々に添加し、５時間攪拌した。ＴＬＣで１−ｔ−ブチル−４−イソシアナートメチル−ベンゼンが生成されているかどうかを確認した後、反応溶液にＮ−(４−アミノメチル−５−クロロ−２−エチニル−フェニル）−メタンスルホンアミド(１当量、０．２７ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）及びＴＥＡ(２当量、０．５４ｍｍｏｌ、７５．２７μｌ）を添加し、１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応の進行を確認した後、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１／１）白色の固体(２０．２０ｍｇ、１６．７３％）を得た。
融点: 116〜118℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3282, 3025, 2961, 2202, 1636, 1329, 762 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.27(d, 2H, J=8.4Hz) 7.14(d, 2H, J=8.0Hz), 6.91(bs, 1H), 4.30(s, 2H), 4.25(s, 2H) 3.44(s, 3H), 3.02(s, 1H), 2.95(s, 3H), 1. 22(s, 9H).
【０１０９】
実施例６：
Ｎ−(４−｛１−(Ｒ）−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド
【化３０】
2008538109.tif 000038
段階１：
(Ｒ）−［１−(４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(Ｒ）−メチル−４−ニトロベンジルアミン塩酸塩(５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌ容量の丸底フラスコ内に導入し、飽和溶液(ＮａＨＣＯ３：ＣＨ２Ｃｌ２=1：１）に溶解させた。これにジ−ｔ−ブチルジカルボネート(１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、３時間攪拌した。前記反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１０／１）淡黄色の固体(６２．０ｍｇ、９４．３８％）を得た。
[α]2１．6D : -43.66 ℃ (c 1.33, CHCl3) ;
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3403, 3332, 2977, 2932, 1697, 1522, 1347;
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  8.20 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.91 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 1. 46 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1. 42 (s, 9H).
【０１１０】
段階２：
(Ｒ）−［１−(４−アミノフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(Ｒ）−［１−(４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を２５ｍｌ容量の丸底フラスコ内に導入し、メタノールに溶解させた。これにＰｄ(7ｍｇ、基質の３０％）を添加した。フラスコ中の空気を水素ガスで取り替え、２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、Ｐｄ／Ｃをろ過し、メタノールを減圧下で除去して透明な黄色の液体(２１．７ｍｇ、９１．９３％）を得た。
[α]22.0D : -69.75 ℃ (c 1.02, CHCl3) ;
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3353, 3035, 2974, 2937, 1695, 1623, 1366 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.10 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.40 (d, 2H, J=8.0 Hz), 4.70 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1. 42 (s, 12H).
【０１１１】
段階３：
(Ｒ）−［１−(４−アミノ−３−ヨードフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン中の［１−(４−アミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１４１．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）溶液を５０ｍｌ容量の二口丸底フラスコ内に導入した。これにヨードモノクロリド(１０６．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、得られた溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=５／１）茶色の液体(１０２．７ｍｇ）を得た。
[α]23D  : +55.03℃ (c 0.60, CHCl3) ;
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3423, 3343, 2973, 296, 1692, 1498, 1167 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.48 (d, 1H, J=1．6 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.62 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.63-4.57 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 (d, 3H, J=6.8 Hz).
【０１１２】
段階４：
(Ｒ）−［１−(４−アミノ−３−エテニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中のテトラキス(トリフェニルホスフィン）パラジウム(０）(２７．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０６当量）及び塩化リチウム(４７．７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．８当量）溶液をフラスコ内に導入した。これに［１−(４−アミノ−３−ヨードフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１４５．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）及びトリブチルビニルスズ(１７６．２μｌ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、９０℃に昇温して一晩中還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ＤＭＦを減圧下で除去し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水及び飽和塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=５／１）茶色の液体(7６．３ｍｇ、７２．３％）を得た。
[α]23D  : +59.07℃ (c 0.43, CHCl3) ;
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3369, 2972, 2922, 2852, 1687 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  7.14(d, 1H, J=1．6Hz), 6.96(dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 6.69(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.58(d, 1H, J=8.4Hz), 5.56(dd, 1H, J=17.6, 1.6Hz), 5.25(dd, 1H, J=11.2, 1.6Hz), 4.64(bs, 2H), 1.37-1.35(m, 12H).
【０１１３】
段階５：
(Ｒ）−［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−エテニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
１００ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の(Ｒ）−［１−(４−アミノ−３−エテニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(３５８．５ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した後、０℃に冷却させた。これにメタンスルホン酸無水物(２８５．７ｍｇ、１．６４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した後、ピリジン(３２８．４μｌ、４．０９８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、５分間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を５％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=２／１）淡黄色の固体(１６９．０ｍｇ、４７．２％）を得た。
[α]20D  : +34.74℃ (c 0.43, CHCl3);
IR (KBr ペレット, cm-1): 3361, 3265, 3080, 2978, 2929, 2851, 1682;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.36 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.34 (d. 1H, J=2.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=8.4, 2.0 Hz), 6.83 (dd, 1H, J=17.2, 10.8 Hz), 6.35 (bs, 1H), 5.66 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.40 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.82-4.63 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.38-1.36 (m, 12H).
【０１１４】
段階６：
(Ｒ）−［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−エテニルフェニル）エチル］アンモニウムトリフルオロ−酢酸塩
［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１５８．４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍｌ容量の丸底フラスコ内に導入してジクロロメタンに溶解させた。これにトリフルオロ酢酸(１７９．２μｌ、２．３２６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液を減圧濃縮して粗質の茶色の液体(２３６．７ｍｇ）を得た。
【０１１５】
段階７：
Ｎ−(４−｛１−(Ｒ）−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ジクロロメタン中の４−ｔ−ブチルベンジルアミン(１４．８μｌ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）溶液をフラスコ内に導入した。これに４−ジメチルアミノピリジン(２．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．２当量）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート(２３．２μｌ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、室温で３時間攪拌した。得られた溶液を０℃に冷却させ、ジクロロメタン中の［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−エテニルフェニル）エチル］アンモニウムトリフルオロ−酢酸塩(３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン(２３．４μｌ、０．１６８ｍｍｏｌ、２当量）溶液を添加した。得られた混合溶液を室温で一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残りの液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１／１）淡黄色の固体(２１．８ｍｇ、６０．４％）を得た。
融点: 105.1〜105.8℃;
[α]23D  : -5.00℃ (c 0.46, CHCl3) ;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3418, 3029, 2963, 2926, 2869, 1634 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.33 (d, 1H, J=1．6 Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.26 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.11-7.08 (m, 3H), 6.81 (dd, 1H, J=17.2, 10.8 Hz), 6.49 (bs, 1H), 5.62 (d, 1H, J=17.2 Hz), 5.37 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.77 (q, 1H, J=6.8 Hz), 4.64 (bs, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.34 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1. 23 (s, 9H).
【０１１６】
実施例７：
(Ｒ）−Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイド］−エチル｝−２−フルオロ−６−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化３１】
2008538109.tif 000039
【０１１７】
段階１：
１−(４−アミノ−３−フルオロフェニル）エタノン
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでＡｒガスを充填し、ＤＭＦ中の２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミン(１５００ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）溶液、パラジウム(II）酢酸塩(０．１９ｍｍｏｌ、４２．６２ｍｇ）、１，３−ビスジフェニルホスフィノプロパン(０．０６当量、０．３８ｍｍｏｌ、１５６．６５ｍｇ）、タリウム(Ｉ）酢酸塩(６．９６ｍｍｏｌ、１８３４．１９ｍｇ）及びブチルビニルエーテル(２当量、１２．６６ｍｍｏｌ、１．６４ｍｌ）をフラスコ内に導入した。反応混合物を昇温して、１５時間攪拌した。前記反応混合物をＴＨＦ溶液に注いだ後、１０％ＨＣｌを徐々に添加し、反応混合物を酢酸エチル(３００×３）で抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。混合された有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=３：１）淡黄色の固体(３４３．０ｍｇ、３５．４０％）を得た。
融点: 77〜79℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3373, 3326, 1663, 1296; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.53(m, 2H), 6.69(m, 1H), 3.41(s, 2H), 2.43(s, 3H).
【０１１８】
段階２：
１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノン
１−(４−アミノ−３−フルオロフェニル）エタノン(０．３０ｍｍｏｌ、４５．６ｍｇ）をアセトニトリルに添加した後、ＮＩＳ(０．３３ｍｏｌ、７３．７３ｍｇ）を添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３で急冷させた。反応混合物をＥｔＯＡＣ及び水で抽出し、結合された有機層を塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残留層をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥｔＯＡｃ=７：１）茶色の固体(５３．９２ｍｇ、６４．４３％）を得た。
融点: 124〜126℃;
IR (KBr ペレット) :  3455, 3331, 3073, 2921, 1659, 1259 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 8.01 (dd, 1H, J=1．6, 1. 2Hz), 7.65(dd, 1H, J=11.6, 2.0Hz), 4.61(bs, 2H), 2.46(s, 3H).
【０１１９】
段階３：
２−メチルプロパン−２−スルフィン酸［１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル］アミド
１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノン(０．３６ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、Ｔｉ(ＯＥｔ）４(０．５９ｍｍｏｌ、１２２．６８μｌ）及び(Ｒ）−(＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド(０．３２ｍｍｏｌ、３９．２７ｍｇ）をＴＨＦ溶液に添加し、反応混合物を昇温して、１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、前記反応混合物を−４０℃以下に冷却させた。ＮａＢＨ４(１．１９ｍｍｏｌ、４５．０８ｍｇ）を反応混合物に添加し、−４０℃で１２時間攪拌した。ＭｅＯＨを反応混合物に添加し、室温に昇温した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液をＥｔＯＡＣで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残留層をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=３：１）茶色のシロップ(２９．１ｍｇ、２０．３０％）を得た。
[α]D20 : -6.0 (CHCl3, c 0.24);
IR (KBr ペレット) :  3322, 3211, 2974, 1491, 1051, 717 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.34(s, 1H), 6.96(dd, 1H, J=11.2, 2.0Hz), 4.34(qd, 1H, J=6.4, 2.8Hz), 3.33(d, 1H, J=2.0Hz), 1. 41(d, 3H, J=6.4Hz), 1. 18(s, 9H).
【０１２０】
段階４：
４−(１−アミノエチル）−２−フルオロ−６−ヨードフェニルアミン
２−メチルプロパン−２−スルフィン酸［１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル］アミド(０．０７ｍｍｏｌ、２９．１ｍｇ）を１ｍｌのＭｅＯＨに添加した。０．２５ｍｌの１，４−ジオキサン内で４Ｎ ＨＣｌを添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をガラスフィルターでろ過した。ろ過物を真空下で濃縮して茶色の固体(３１．２ｍｇ）を得た。
融点: 180〜182℃;
[α]D20 : +3.27 (CHCl3, c 0.41); IR (KBr ペレット) :  3354, 3018, 2966, 1283, 756 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.72(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=11.2, 2.0Hz), 4.41(q, 1H, J=6.8Hz), 1. 58(d, 3H, J=6.8Hz), 1.30(s, 3H).
【０１２１】
段階５：
［１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２５ｍｌ容量の二口フラスコにアルゴンガスでパージし、４−(１−アミノエチル）−２−フルオロ−６−ヨードフェニルアミン(０．１８ｍｍｏｌ、５０．０ｍｇ）をＴＨＦに溶解させた。Ｂｏｃ２Ｏ(０．２０ｍｏｌ、４５．１８ｍｇ）、ＤＭＡＰ(０．０２ｍｏｌ、２．２０ｍｇ）及びＴＥＡ(０．２３ｍｏｌ、３２．６１ｍｇ）を添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=７：１）固体(６５．９ｍｇ、９４．４４％）を得た。
融点: 88〜90℃;
[α]D20: 33.35 (CHCl3, c 2.98);
IR (KBr ペレット) :  3364, 3026, 2958, 1696, 1169 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.31(s, 1H), 6.90(d, 1H, J=11.6Hz), 4.72(s, 1H), 4.59(s, 1H), 3.76(bs, 2H), 1.38(s, 9H), 1.3(d, 3H, J=6.8Hz).
【０１２２】
段階６：
［１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＰＰｈ３）４(０．０１ｍｍｏｌ、１１．７９ｍｇ）及び塩化リチウム(０．４８ｍｍｏｌ、２０．５８ｍｇ）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加した。［１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(０．１７ｍｍｏｌ、６５．９ｍｇ）及びトリブチルビニルスズ(０．２５ｍｍｏｌ、７４．５２μｌ）を添加し、反応混合物を１２時間還流下で攪拌し、反応溶媒を真空下で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=７：１）黄色の固体(２３．４ｍｇ、４７．０６％）を得た。
融点: 59〜61℃;
[α]D20 : +47.0 (CHCl3, c 0.10);
IR (KBr ペレット) :  3357, 3088, 2975, 1696, 1640, 1168 cm-1; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 6.93(s, 1H), 6.81(dd, 1H, J=11.6, 2.0Hz), 6.65(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 5.29(dd, 1H, J=11.2, 1. 2Hz),4.64(s, 1H), 4.61(s, 1H), 3.66(bs, 2H), 1.35(s, 12H).
【０１２３】
段階７：［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２５ｍｌ容量の二口フラスコにアルゴンガスでパージし、［１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(０．０８ｍｍｏｌ、２３．４ｍｇ）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を０℃に冷却させた。塩化メタンスルホニル(０．４０ｍｍｏｌ、３２．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ(０．２４ｍｍｏｌ、３３．４５ｍｇ）を反応混合物に添加し、室温に昇温した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液の添加によって急冷させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合された有機層をＣｕＳＯ、水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ=2：１溶液に添加した。ＮａＯＨ(０．４０ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）を添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、前記反応混合物を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した後、１２時間攪拌した。前記反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=７：１）茶色のシロップ(２０．２ｍｇ、７５．０％）を得た。
[α]D20: +110.0 (CHCl3, c 0.05);
IR (KBr ペレット) :  3235, 2977, 1685, 1156 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.28 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J=18.0, 11.2Hz), 6.95 (d, 1H, J=10.4Hz), 6.16 (s, 1H), 5.73 (d, 1H, J=17.6Hz), 5.37 (d, 1H, J=11.2Hz), 4.80 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
【０１２４】
段階８：
Ｎ−［４−(１−アミノエチル）−２−フルオロ−６−ビニルフェニル］メタンスルホンアミド
［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(０．０６ｍｍｏｌ、２０．２ｍｇ）をジクロロメタンに溶解させ、５〜６滴のＣＦ３ＣＯＯＨを添加し、反応混合物を１２時間攪拌し、トルエンを添加した。前記反応混合物を真空下で濃縮して茶色のシロップ(２０．８ｍｇ、１００．０％）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.60(s, 1H), 7.25(dd, 1H, J=10.4, 2.0Hz), 7.16(dd, 1H, J=18.0, 11.2Hz), 5.89(d, 1H, J=17.6Hz), 5.43(d, 1H, J=11.2Hz), 4.48(q, 1H, J=6.8Hz), 3.02(s, 3H), 1.61(d, 3H, J=6.8Hz).
【０１２５】
段階９：
Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイド］エチル｝−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド
２５ｍｌ容量の二口フラスコにアルゴンガスでパージし、４−ｔ−ブチルベンジルアミン(２当量、３５．１０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに添加した。Ｂｏｃ２Ｏ(１．５当量、０．１７ｍｍｏｌ、３７．９５μｌ）及びＤＭＡＰ(０．２当量、０．０２ｍｍｏｌ、２．６９ｍｇ）を徐々に添加し、反応混合物を５時間攪拌した。１−ｔ−ブチル−４−イソシアナートメチルベンゼンの合成を確認した後、Ｎ−［４−(１−アミノ−エチル）−２−フルオロ−６−ビニル−フェニル］−メタンスルホンアミド(０．１１ｍｍｏｌ、４０．０ｍｇ）及びＴＥＡ(２当量、０．５８ｍｍｏｌ、８０．８４μｌ）を添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、前記反応混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=１：１）白色の固体(２１．７ｍｇ、２７．５６％）を得た。
融点: 89〜91℃;
[α]D20 : -8.34 (CHCl3, c 0.49);
IR (KBr ペレット) :  337, 3092, 2963, 1636, 1154 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.29(d, 2H, J=8.0Hz), 7.27(s, 1H), 7.13(d, 2H, J=8.0Hz), 7.09(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.91(d, 1H, J=10.0Hz), 6.41(s, 1H), 5.71(d, 1H, J=17.6Hz), 5.37(d, 1H, J=11.2Hz), 4.79(q, 1H, J=6.0Hz), 4.24(s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.33(d, 3H, J=6.8Hz), 1. 26(s, 9H).
【０１２６】
実施例８：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイドメチル］−２−メチル−６−ビニル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化３２】
2008538109.tif 000040
【０１２７】
段階１：
４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル
４−ヨード−２−メチルアニリン(２０００ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びシアン化物(１．１５ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）をピリジンに添加し、反応混合物を１５０〜１６０℃に昇温し、１２時間攪拌した。前記反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希釈された溶液を硫酸銅で数回洗浄した。混合物を水(２回）及び塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=２：１）固体(7８６．５ｍｇ、６９．３４％）を得た。
融点: 78〜80℃;
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3403, 3335, 3220, 2942, 2220;
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.24(m, 2H), 6.57(d, 1H, J=8.4Hz), 4.03(bs, 2H), 2.08(s, 9H).
【０１２８】
段階２：
４−アミノ−３−ヨード−５−メチルベンゾニトリル
４−アミノ−３−メチル−ベンゾニトリル(7８６．５μｌ、５．９５ｍｍｏｌ）及び一塩化ヨウ素(１．１当量、６．５５ｍｍｏｌ、１．０６ｇ）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加して反応混合物を急冷させた。水溶液をメチルセルロースで抽出し、混合された有機溶液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=３：１）固体(６００．６ｍｇ、３９．11％）を得た。
融点: 131〜133℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3462, 3366, 2923, 2214, 1623;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.22(d, 1H, J=2.0Hz), 7.21(m, 1H), 2.16(s, 3H)．
【０１２９】
段階３：
(４−アミノ−３−ヨード−５−メチルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−アミノ−３−ヨード−５−メチルベンゾニトリル(２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦに溶解させた。ボラン−ＴＨＦ錯体(４当量、３．１０ｍｍｏｌ、３．１０ｍｌ）を徐々に反応混合物に添加し、反応温度を昇温させて還流した。反応混合物を１２時間還流下で攪拌した。反応終了を確認した後、ＭｅＯＨを添加した。前記混合物を４時間攪拌した。反応溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮して４−アミノメチル−２−ヨード−６−メチル−フェニルアミン(１９４ｍｇ）を得た。
４−アミノメチル−２−ヨード−６−メチル−フェニルアミン(１９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた後、Ｂｏｃ２Ｏ(１．１当量、０．２１ｍｍｏｌ、４７．４８ｍｌ）を徐々に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=５：１）固体(7３．２ｍｇ、３４．７７％）を得た。
融点: 135〜137℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3354, 2995, 1675, 1617, 726;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.38(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.78(s, 1H), 4.08(d, 2H, J=5.2Hz), 4.01(bs, 2H), 2.16(s, 3H), 1. 42(s, 9H)
【０１３０】
段階４：
(４−アミノ−３−メチル−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＰＰｈ３）４(０．０６当量、０．０１７ｍｍｏｌ、１９．４１ｍｇ）及び塩化リチウム(２．８当量、０．７４ｍｍｏｌ、３３．２３ｍｇ）をＤＭＦに溶解させた。(４−アミノ−３−ヨード−５−メチルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリブチルビニルスズ(１．５当量、０．４１ｍｍｏｌ、１２１．０８μｌ）を反応混合物に添加し、１２時間還流下で攪拌した。該反応混合物を前記段階３と同様な方法によって精製して固体(６１．８ｍｇ、８５．３４％）を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3373, 2965, 1697, 1632;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.99(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.69(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 5.53(dd, 1H, J=17.2, 1.6Hz), 5.24(dd, 1H, J=10.8, 1.6Hz), 4.68(bs, 1H), 4.10(d, 2H, J=5.2Hz), 3.70(bs, 2H), 2.08(s, 3H), 1.38(s, 9H)．
【０１３１】
段階５：
(４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(４−アミノ−３−メチル−５−ビニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(３０．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル(１０当量、１．２ｍｍｏｌ、９１μｌ）及びトリエチルアミン(６当量、０．３６ｍｍｏｌ、５０．１７μｌ）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例８の段階４と同様な方法によって精製してシロップ(９．５ｍｇ、２３．７０％）を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3371, 2961, 1697, 1513, 1316;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.27(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.01(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.80(s, 1H), 5.68(dd, 1H, J=17.7, 0.8Hz), 5.33(dd, 1H, J=11.2, 0.8Hz), 4.79(s, 1H), 4.22(d, 2H, J=6.0Hz), 2.98(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1. 40(s, 9H).
【０１３２】
段階６：
Ｎ−(４−アミノメチル−２−メチル−６−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド
(４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(８５．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。５〜６滴のＣＦ３ＣＯＯＨを添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を濃縮して茶色のシロップ(１００．４ｍｇ）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.57(d, 1H, J=1．6Hz), 7.28(d, 1H, J=1．6Hz), 7.17(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 5.03(d, 1H, J=17.6Hz), 5.38(d, 1H, J=10.8Hz), 4.06(s, 2H), 3.00(s, 3H), 2.41(s, 3H)
【０１３３】
段階７：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）ウレイドメチル］−２−メチル−６−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド
４−ｔ−ブチル−ベンジルアミン(１．５当量、７１．９１μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に添加した後、Ｂｏｃ２Ｏ(１．５当量、０．４４ｍｍｏｌ、１０１．１９μｌ）及びＤＭＡＰ(０．２当量、０．０６ｍｍｏｌ、７．０８ｍｇ）を徐々に添加した。１−ｔ−ブチル−４−イソシアナートメチル−ベンゼンの合成を確認した後、Ｎ−(４−アミノメチル−２−メチル−６−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド(１当量、０．２９ｍｍｏｌ、７０．５ｍｇ）及びＴＥＡ(２当量、０．５８ｍｍｏｌ、８０．８４μｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例７の段階９によって精製してＮ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）ウレイドメチル］−２−メチル−６−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド(２９．７５ｍｇ、２３．９％）を得た。
融点: 105〜107℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3359, 3280, 2963, 1636, 1316; 1H NMR(400MHz, CDCl3 ): δ 7.32(s, 1H), 7.27(d, 2H, J=8.0Hz), 7.16(d, 2H, J=8.0Hz), 7.09(s, 1H), 6.72(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 5.71(d, 1H, J=17.6Hz), 5.37(d, 2H, J=10.8Hz), 4.30(d, 4H, J=10.0Hz), 3.42(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1. 22(s, 9H)
【０１３４】
実施例９：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイドメチル］−２−クロロ−６−ビニル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化３３】
2008538109.tif 000041
【０１３５】
段階１：
４−アミノ−３−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル
４−アミノ−３−クロロ−ベンゾニトリル(１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び一塩化ヨウ素(１．１当量、０．７２ｍｍｏｌ、１１７．０５ｍｇ）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例８の段階２と同様な方法によって精製し、４−アミノ−３−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル(６５．２ｍｇ、３５．８０％）を得た。
融点: 121〜123℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3365, 2942, 2221, 1634, 728;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.42(d, 1H, J=1．6Hz), 7.43(d, 1H, J=1．6Hz), 5.01(bs, 2H).
【０１３６】
段階２：
(４−アミノ−３−クロロ−５−ヨードベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−アミノ−３−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル(６５．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦに溶解させた。ボラン−ＴＨＦ錯体(４当量、０．９４ｍｍｏｌ、０．９４ｍｌ）を反応混合物に徐々に添加した後、反応温度を昇温させて還流した。反応混合物を１２時間還流下で攪拌した。反応終了を確認した後、ＭｅＯＨを添加し、前記混合物を４時間攪拌した後、反応溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して４−アミノメチル−２−ヨード−６−メチル−フェニルアミン(１９．４ｍｇ）を得た。
４−アミノメチル−２−クロロ−６−ヨードフェニルアミン(５２．９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた後、Ｂｏｃ２Ｏ(１．１当量、０．２１ｍｍｏｌ、４７．４８ｍｌ）を徐々に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２Ｏ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=５：１）固体(３４．３７ｍｇ、４７．９４％）を得た。
融点: 113〜115℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3343, 1615, 717;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.39(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.76(bs, 1H), 4.05(bs, 2H), 4.05(s, 2H), 1.38(s, 9H)．
【０１３７】
段階３：
(４−アミノ−３−クロロ−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＰＰｈ３）４(０．０６当量、０．０１ｍｍｏｌ、１８．１５ｍｇ）及び塩化リチウム(２．８当量、０．７３ｍｍｏｌ、３０．８６ｍｇ）をＤＭＦに溶解させた。(４−アミノ−３−クロロ−５−ヨードベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリブチルビニルスズ(１．５当量、０．３９ｍｍｏｌ、１１４．７６μｌ）を添加し、反応混合物を１２時間還流下で攪拌した。前記反応混合物を前記段階３と同様な方法によって精製して固体(６１．８ｍｇ、８５．３４％）を得た。
融点: 85〜87℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3316, 2977, 1702, 1635, 725;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.06(d, 1H, J=2.0Hz), 7.01(d, 1H, J=2.0Hz), 6.64(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.56(dd, 1H, J=17.2, 1. 2Hz), 5.30(dd, 1H, J=11.2, 1. 2Hz), 4.72(bs, 1H), 4.11(d, 2H, J=5.2Hz), 1.38(s, 9H).
【０１３８】
段階４：
(３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(４−アミノ−３−クロロ−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(４０．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル(５当量、０．７１ｍｍｏｌ、５５．１５μｌ）、及びトリエチルアミン(３当量、０．４２ｍｍｏｌ、５８．３４μｌ）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を５時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例８の段階５と同様な方法によって精製して標題化合物(３０．７ｍｇ、５９．８３％）を得た。
融点: 133〜135℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3353, 2981, 1691, 1524, 1322, 740;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.40(s, 1H), 7.25(d, 1H, J=1．2Hz), 7.19(d, 1H, J=1．2Hz), 7.14(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.18(s, 1H), 5.70(d, 1H, J=17.2Hz), 5.34(d, 1H, J=11.2Hz), 4.88(s, 1H), 4.24(d, 2H, J=6.0Hz), 3.00(s, 3H), 1. 40(s, 9H).
【０１３９】
段階５：
Ｎ−(４−アミノメチル−２−クロロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド
(３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(３０．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ(５〜６滴）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を真空下で濃縮して標題化合物(３３．４ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ7.75(d, 1H, J=1．6Hz), 7.55(d, 1H, J=2.0Hz), 7.22(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 5.88(d, 1H, J=17.6Hz), 5.43(d, 1H, J=11.2Hz), 4.13(s, 2H), 3.10(s, 3H)
【０１４０】
段階６：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−クロロ−６−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド
４−ｔ−ブチルベンジルアミン(１．５当量、７１．１０μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ(１．５当量、０．４４ｍｍｏｌ、１０１．１９μｌ）、及びＤＭＡＰ(０．２当量、０．０６ｍｍｏｌ、７．０８ｍｇ）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を５時間攪拌した。ＴＬＣで１−ｔ−ブチル−４−イソシアナートメチルベンゼンの合成を確認した後、Ｎ−(４−アミノメチル−２−クロロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(１当量、０．２９ｍｍｏｌ、１０８．６ｍｇ）及びＴＥＡ(２当量、０．５８ｍｍｏｌ、８０．８４μｌ）を前記反応混合物に添加した。前記反応混合物を１２時間攪拌し、前記実施例８の段階７と同様な方法によって精製して標題化合物(２３．０ｍｇ、１７．６６％）を得た。
融点: 165〜167℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3333, 2961, 1625, 1323, 1155, 765;
1H NMR(400MHz, CD3 OD): δ 7.52(d, 1H, J=1．6Hz), 7.33(d, 1H, J=1．6Hz), 7.31(d, 2H, J=8.4Hz), 7.18(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.17(d, 2H, J=8.4Hz), 5.75(d, 1H, J=17.6Hz), 5.32(d, 1H, J=11.2Hz), 4.30(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.05(s, 3H), 1. 26(s, 9H).
【０１４１】
実施例１０：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイドメチル］−２−トリフルオロメチル−６−ビニル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化３４】
2008538109.tif 000042
段階１：
４−ヨード−２−トリフルオロメチルフェニルアミン
２−トリフルオロメチルフェニルアミン(３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び一塩化ヨウ素(１．１当量、０．２４ｍｍｏｌ、３８．９７ｍｇ）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例８の段階２によって精製して標題化合物(２５．６ｍｇ、４２．４８％）を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3411, 3066, 1109, 701;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.61(d, 1H, J=2.0Hz), 7.46(dd, 1H, J=8.4, 1. 2Hz), 6.45(d, 1H, J=8.4Hz), 4.05(bs, 2H).
【０１４２】
段階２：
４−アミノ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル
４−ヨード−２−トリフルオロメチルフェニルアミン(５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、    Ｚｎ(ＣＮ）２(０．８８当量、０．１５ｍｍｏｌ、１８．００ｍｇ）及びＰｄ(ＰＰｈ３）４(０．１当量、０．０２ｍｍｏｌ、１９．６４ｍｇ）をＤＭＦに添加した。Ｚｎ(ＣＮ）２(０．８８当量、０．１５ｍｍｏｌ、１８．００ｍｇ）及びＰｄ(ＰＰｈ３）４(０．１当量、０．０２ｍｍｏｌ、１９．６４ｍｇ）を反応混合物に添加し、１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例８の段階１によって精製し、黄色の固体の標題化合物(３１．４ｍｇ、９９．２８％）を得た。
融点: 54〜56℃; 
IR( KBr ペレット, cm-1): 3385, 3263, 2924, 2220, 1124, 701
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65(d, 1H, J=2.0Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.69(d, 1H, J=8.4Hz), 4.65(s, 2H).
【０１４３】
段階３：
４−アミノ−３−ヨード−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル
４−アミノ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル(１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び一塩化ヨウ素(１．１当量、０．５８ｍｍｏｌ、９６．００ｍｇ）をジクロロメタンに添加し、反応」混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例８の段階２によって精製して標題化合物(３０．５ｍｇ、１８．１０％）を得た。
融点: 86〜88℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3371, 3080, 2924, 2226, 1125, 701;
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, 1H, J=1．6Hz), 7.35 (dd, 1H, J=133.2, 1.6Hz), 7.65 (dd, 1H, J=10.0, 1.6Hz), 5.20 (d, 2H, J=22.0Hz).
【０１４４】
段階４：
(４−アミノ−３−ヨード−５−トリフルオロメチルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−アミノ−３−ヨード−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル(１８０５．２ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦに溶解させた。ボラン−ＴＨＦ錯体(３当量、１７．３６ｍｍｏｌ、１７．３６ｍｌ）を反応混合物に徐々に添加した後、反応温度を昇温させて還流した。反応混合物を１２時間還流下で攪拌した。反応終了を確認した後、ＭｅＯＨを添加した。前記反応混合物を４時間攪拌し、反応溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮して４−アミノメチル−２−ヨード−６−トリフルオロメチルフェニルアミン(５５．１ｍｇ）を得た。
４−アミノメチル−２−ヨード−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン(２０２５．７ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた後、Ｂｏｃ２Ｏ(０．８当量、５．１６ｍｍｏｌ、１１８７．１５μｌ）を徐々に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=５：１）固体(１５０１．１ｍｇ、５５．９４％）を得た。
融点: 120〜122℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3387, 2984, 1687, 1107, 701;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.43(d, 1H, J=160.4Hz), 7.27(d, 1H, J=37.2Hz), 4.92(s, 1H), 4.54(s, 2H), 4.13(s, 2H), 1. 41(s, 9H).
【０１４５】
段階５：
(４−アミノ−３−トリフルオロメチル−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＰＰｈ３）４(０．０６当量、０．０１４ｍｍｏｌ、１６．６４ｍｇ）及び塩化リチウム(２．８当量、０．６７ｍｍｏｌ、２８．４９ｍｇ）をＤＭＦに添加した。(４−アミノ−３−ヨード−５−トリフルオロメチルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリブチルビニルスズ(１．５当量、０．３６ｍｍｏｌ、１０５．３７μｌ）を反応混合物に添加し、１２時間還流下で攪拌した。前記反応混合物を前記実施例８の段階４によって精製し、黄色のシロップの標題化合物(５１．５ｍｇ、６７．８７％）を得た。
融点:90〜92 ℃;
IR(NaCl 原液, cm-1): 3357, 2981, 1702, 1635, 1116;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.24(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.64(dd, 1H, J=17.2, 6.4Hz), 5.57(dd, 1H, J=17.2, 1. 2Hz), 5.36(dd, 1H, J=10.8, 1. 2Hz), 4.71(s, 1H), 4.15(s, 2H), 4.14(d, 2H J=5.2Hz), 1.39(s, 9H)．
【０１４６】
段階６：
(４−メタンスルホニルアミノ−３−トリフルオロメチル−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(４−アミノ−３−トリフルオロメチル−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(２３５．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル(５当量、３．７３ｍｍｏｌ、２８８．４０μｌ）及びトリエチルアミン(３当量、２．２５ｍｍｏｌ、３１３．６０μｌ）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を５時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例８の段階５によって精製し、黄色のシロップの標題化合物(８９．３ｍｇ、３０．２１％）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3361, 2977, 1692, 1330, 1152;
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.65(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.13(dd, 1H, J=11.2, 17.6Hz), 6.09(s, 1H), 5.73(d, 1H, J=17.6Hz), 5.42(d, 1H, J=11.2Hz), 4.90(s, 1H), 4.29(d, 2H, J=5.6Hz), 3.07(s, 3H), 1. 40(s, 9H)．
【０１４７】
段階７：
Ｎ−(４−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド
(４−メタンスルホニルアミノ−３−トリフルオロメチル−５−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(８９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ(５〜６滴）をジクロロメタンに添加した。前記混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例８の段階６によって精製し、標題化合物(１０１．４ｍｇ、１００％）を提供した。
1H NMR (400MHz, CD3OD): 8.02(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.27(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.92(d, 1H, J=17.6Hz), 5.51(d, 1H, J=11.2Hz), 4.20(s, 2H), 3.11(s, 3H).
【０１４８】
段階８：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルベンジル）ウレイドメチル］−２−トリフルオロメチル−６−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド
４−ｔ−ブチル−ベンジルアミン(１．５当量、１５．２０μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ(１．５当量、０．０９ｍｍｏｌ、２０．７０μｌ）及びＤＭＡＰ(０．２当量、０．０１ｍｍｏｌ、１．３４ｍｇ）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を５時間攪拌した。ＴＬＣで１−ｔ−ブチル−４−イソシアナートメチルベンゼンの合成を確認した後、Ｎ−(４−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(１当量、０．０６ｍｍｏｌ、２０．５ｍｇ）及びＴＥＡ(２当量、０．１２ｍｍｏｌ、１６．７２μｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１２時間攪拌し、実施例８の段階７と同様な方法によって精製して標題化合物(１０．７ｍｇ３６．８８％）を得た。
融点: 134〜136℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3361, 2962, 1642, 1261, 1151;
1H NMR(400MHz, CDCl3 ): δ 7.64(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.28(d, 2H, J=8.0Hz), 7.16(d, 2H, J=8.0Hz), 7.11(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 6.03(s, 1H), 5.71(d, 1H, J=17.2Hz), 5.41(d, 1H, J=11.2Hz), 4.37(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.06(s, 3H), 1. 23(s, 9H).
【０１４９】
実施例１１：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(Ｒ）−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］プロピオルアミド
【化３５】
2008538109.tif 000043
【０１５０】
段階１：
(４−ｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
１００ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、トルエン内で塩化４−ｔ−ブチル−ベンゾイル(５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）溶液をフラスコ内に導入した。これに(トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチルエステル(１．５当量、３．５２ｍｍｏｌ、１１７８．３９ｍｇ）を添加し、９０〜１００℃で１２時間還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、トルエンを減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=４／１）黄色の固体(生成物１）を得た。
５０ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、生成物(１）をフラスコに入れて昇温し、２５０℃で９０分間攪拌した。反応化合物をジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=２５／１）黄色の液体(生成物(２）、８１．７ｍｇ、１９．６９％）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 2963, 2224, 1715, 1506, 1460 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  生成物(1) 7.70〜7.65 (m, 6H), 7.59 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.47〜7.35 (m, 9H), 7.29 (d, 2H, J=8.8Hz);  生成物(2) 7.50 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.0Hz),  3.80 (s, 3H),  １．28 (s, 9H).
【０１５１】
段階２：
(４−ｔ−ブチルフェニル）−プロピオン酸
(４−ｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル(２１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２５ｍｌ容量の丸底フラスコ内に導入し、少量のメタノールに溶解させた。これにＫ２ＣＯ３溶液を徐々に添加し、１時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(メタノール：酢酸エチル=１：１）白色の液体(２０．８ｍｇ、９５．３７％）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1): 3419, 2963, 2214, 1576, 1460;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.44 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.4 Hz), 1.30 (s, 9H).
【０１５２】
段階３：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(Ｒ）−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］プロピオルアミド
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中のＮ−(Ｒ）−［４−(１−アミノ−エチル）−２−ビニル−フェニル］−メタンスルホンアミド(１１０．５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び(４−ｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸(１．２当量、０．５６ｍｍｏｌ、１１０．４ｍｇ）溶液をフラスコ内に導入した。これにトリエチルアミン(２当量、０．９２ｍｍｏｌ、１２８．２３ｍｇ）及びジエチルシアノホスホン酸塩(１．２当量、０．５６ｍｍｏｌ、８３．７６μｌ）を添加し、１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=２／１）黄色の固体(５４ｍｇ、２８．６２％）を得た。
融点: 89〜91℃;
[α]20D:-30.72℃ (CHCl3, c１．51) ;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3259, 3023, 2965, 2212, 1628, 1323 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.45(d, 1H, J=2.0Hz), 7.44(d, 2H, J=8.4Hz), 7.39(d, 1H, J=8.4Hz), 7.32(d, 2H, J=8.8Hz), 7.24(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.91(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 6.76(s, 1H), 6.35(d, 1H, J=8.0Hz), 5.70(dd, 1H, J=17.6, 0.8Hz), 5.42(dd, 1H, J=10.8, 0.8Hz),  5.15(5重線, 1H, J=6.8Hz), 2.93(s, 3H), 1. 50(d, 3H, J=6.8Hz), 1. 26(s, 9H)．
【０１５３】
実施例１２：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジルアミド
【化３６】
2008538109.tif 000044
Ａｒ雰囲気下でＤＭＦ中の(４−ｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸(実施例１１の段階２、０．１６ｍｍｏｌ、３３．０ｍｇ）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(前記実施例２の段階６、０．１９ｍｍｏｌ、３９．２０ｍｇ）、ＤＥＰＣ(１．２当量、０．１９ｍｍｏｌ、２９．１３μｌ）、及びＴＥＡ(２当量、０．３２ｍｍｏｌ、４４．６０μｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液をＥｔＯＡｃ(１５０ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ=２：１）で精製し、標題化合物を得た。
融点: 155〜157℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3238, 3026, 2964, 2223, 1634, 1321, 1154;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.51(d, 1H, J=8.8Hz), 7.45(d, 2H, J=8.4Hz), 7.35(s, 1H), 7.14(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.07(dd, 1H, J=10.0, 1.6Hz), 6.28(t, 1H, J=5.6Hz), 6.03(s, 1H), 5.80(d, 1H, J=17.6Hz), 5.45(d, 1H, J=11.2Hz), 4.51(d, 2H, J=6.0Hz), 3.06(s, 3H), 1. 28(s, 9H)．
【０１５４】
実施例１３：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸Ｎ−［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］アミド
【化３７】
2008538109.tif 000045
【０１５５】
Ｎ−［４−(１−アミノ−エチル）−２−フルオロ−６−ビニルフェニル］メタンスルホンアミド(０．０３ｍｍｏｌ、１０．０ｍｇ）、(４−ｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸(前記実施例１１の段階２、０．０３ｍｍｏｌ、６．５２ｍｇ）、ＤＥＰＣ(０．０３ｍｍｏｌ、５．４６μｌ）及びＴＥＡ(０．０６ｍｍｏｌ、８．３６μｌ）をＤＭＦに添加した。前記混合物を１２時間攪拌し、反応混合物を前記実施例１２によって精製し、標題化合物(１１．３ｍｇ、９５．０９％）を得た。
融点: 108〜110℃;
[α]D20: -14.54 (CHCl3, c 0.81);
IR( KBr ペレット, cm-1): 3248, 3025, 2965, 2211, 1629, 1323, 1152; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.44(d, 2H, J=8.4Hz), 7.38(s, 1H), 7.34(d, 2H, J=8.4Hz), 7.14(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 7.06(dd, 1H, J=10.4, 2.0Hz), 6.17(d, 1H, J=7.6Hz), 5.80(d, 1H, J=17.6Hz), 5.43(d, 1H, J=10.8Hz), 5.15(5重線, 1H, J=7.2Hz), 3.05(s, 3H), 1. 52(d, 3H, J=6.8Hz), 1. 28(s, 9H)
【０１５６】
実施例１４：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(Ｒ）−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］アクリルアミド
【化３８】
2008538109.tif 000046
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中の３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−アクリル酸(２１．１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１当量）及びジエチルシアノリン酸塩(１７．２μｌ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液をフラスコ内に導入した。これにＤＭＦ中の１−(Ｒ）−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニル−フェニル）−エチル−アンモニウム、トリフルオロ−酢酸塩(３６．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン(４３．１μｌ、０．３０９ｍｍｏｌ、３当量）溶液を添加し、混合溶液を一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、酢酸エチルを減圧下で除去した。残りの液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１／１）淡黄色の固体(３３．４ｍｇ、７６．０％）を得た。
融点: 111.2〜112.5℃;
[a]23D  : -19.70℃ (c 1.12, CHCl3) ;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3428, 3377, 3274, 3087, 2964, 2868, 1655, 1618 ;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55(d, 1H, J=15.6Hz), 7.39(d, 1H, J=1．6Hz), 7.35(d, 2H, J=8.0Hz), 7.29(d, 3H, J=8.0Hz), 6.84(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 6.68(bs, 1H), 6.33(d, 1H, J=15.6Hz), 6.07(d, 1H, J=8.0Hz), 5.63(dd, 1H, J=17.2, 0.8Hz), 5.34(dd, 1H, J=10.8, 0.8Hz), 5.15(5重線, 1H, J=6.8Hz), 2.90(s, 3H), 1. 45(d, 3H, J=6.8Hz), 1. 24(s, 9H)
【０１５７】
実施例１５：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化３９】
2008538109.tif 000047
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中の３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−アクリル酸(４６．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１当量）及びジエチルシアノリン酸塩(３７．９μｌ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液をフラスコ内に導入した。これにＤＭＦ中の３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル−アンモニウム(前記実施例２の段階５で合成される）、トリフルオロ酢酸塩(８１．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン(９４．９μｌ、０．６８１ｍｍｏｌ、３当量）溶液を添加し、一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、酢酸エチルを減圧下で除去した。残りの液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１／１）白色の固体(８０．９ｍｇ、８２．８％）を得た。
融点: 182〜183℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3418, 3238, 3073, 2962, 1654, 1622, 1321, 1153 ;
1H NMR(400MHz, CD3OD) : 7.53(d, 1H, J=16.0 Hz), 7.47 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.45 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.40 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=17.6, 10.8 Hz), 7.08 (dd, 1H, J=10.4, 2.0 Hz), 6.58(d, 1H, J=16.0Hz), 5.81(d, 1H, J=17.6Hz), 5.35(d, 1H, J=10.8Hz), 4.47(s, 2H), 2.98(s, 3H), 1. 29(s, 9H)
【０１５８】
実施例１６：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−５−エチニル−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）アクリルアミド
【化４０】
2008538109.tif 000048
２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中の３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−アクリル酸(６６．６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１当量）及びジエチルシアノリン酸塩(５４．４μｌ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液をフラスコ内に導入した。これにＤＭＦ中の３−フルオロ−５−エチニル−４−メタンスルホニルアミノベンジル−アンモニウム(前記実施例３の段階３で得られる）、トリフルオロ酢酸塩(１１６．３ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン(１３６．３μｌ、０．９７８ｍｍｏｌ、３当量）溶液を添加し、一晩中攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、酢酸エチルを減圧下で除去した。残りの液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１／１）白色の固体(１０９．６ｍｇ、７７．９％）を得た。
融点: 149〜150℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3413, 3254, 3069, 2963, 2107, 1621, 1325, 1154 ;
1H NMR(400MHz, CD3OD) : 7.54(d, 1H, J=16.0Hz), 7.48(d, 2H, J=8.4Hz), 7.41(d,  2H, J=8.4Hz), 7.30(d, 1H, J=2.0Hz), 7.19(dd, 1H, J=10.4, 2.0Hz), 6.58(d, 1H, J=16.0Hz), 4.44(s, 2H), 3.86(s, 1H), 3.09(s, 3H), 1.30(s, 9H)．
【０１５９】
実施例１７：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化４１】
2008538109.tif 000049
乾燥した２５ｍｌ容量の二口丸底フラスコでアルゴンガスでパージし、ＤＭＦ中のＮ−(４−アミノメチル−２−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド(５１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−アクリル酸(１．２当量、０．２７ｍｍｏｌ、５５．２６ｍｇ）溶液をフラスコ内に導入した。これにトリエチルアミン(２当量、０．４６ｍｍｏｌ、６４．１２ｍｇ）及びジエチルシアノホスホン酸塩(１．２当量、０．２７ｍｍｏｌ、４１．８８μｌ）を添加し、１２時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１／１）白色の固体(４８．４ｍｇ、４３．３７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):  7.59 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=10.4 Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.82 (dd, 1H, J=17.6, 11.2 Hz), 6.44 (s, 1H), 6.33 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.01 (bs, 1H), 5.65 (d, 1H, J=17.6 Hz), 5.39 (d, 1H, J=11.2 Hz), 4.47 (d, 2H, J=5.6 Hz), 2.91 (s, 3H), 1. 24 (s, 9H).
【０１６０】
実施例１８：
３−(４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化４２】
2008538109.tif 000050
アクリルアミド(９０ｍｇ）を前記実施例１７と同様な方法によって合成した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) : 7.71(d, 1H, J=15.9 Hz), 7.62 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 6.88(dd, 1H, J=17.4, 11.1Hz), 6.53(d, 1H, J=15.6Hz), 6.27(bs, 1H), 5.93(bs, 1H), 5.74(d, 1H, J=17.4Hz), 5.51(d, 1H, J=11.1Hz), 4.59(d, 2H, J=6Hz), 3.01(s, 3H)．
【０１６１】
実施例１９：
３−(４−メチルチオフェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化４３】
2008538109.tif 000051
アクリルアミド(１２０ｍｇ）を実施例１１と同様な方法によって合成した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) : 7.64(d, 1H, J=15.6Hz), 7.43(m, 2H), 7.25(m, 4H), 6.87(dd, 1H, J=17.1, 6.6Hz), 6.36(d, 1H, J=15.3Hz), 6.26(bs, 1H), 5.86(bs, 1H), 5.74(d, 1H, J=17.1Hz), 5.50(d, 1H, J=11.1Hz), 4.58(d, 2H, J=6Hz), 3.00(s, 3H), 2.50(s, 3H)．
【０１６２】
実施例２０：
３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化４４】
2008538109.tif 000052
Ｎ−(４−アミノメチル−２−メチル−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(１当量、３３．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−(４−ｔ−ブチルフェニル）アクリル酸(１．２当量、０．１７ｍｍｏｌ、３４．１８ｍｇ）、ＤＥＰＣ(１．２当量、０．１７ｍｍｏｌ、２５．４９μｌ）、及びＴＥＡ(２当量、０．２８ｍｍｏｌ、３９．０３μｌ）をＤＭＦに添加した。前記混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例１７によって精製して白色の固体(２９．８３ｍｇ、５１．３％）を得た。
融点: 182〜184℃; 
IR(KBr ペレット, cm-1): 3287, 3069, 2963, 1655, 1315
1H NMR(400MHz, CD3 OD): δ 7.52(d, 1H, J=15.6Hz), 7.46(d, 2H, J=8.4Hz), 7.43(s, 1H), 7.40(d, 2H, J=8.4Hz), 7.16(s, 1H), 7.15(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.58(d, 1H, J=15.6Hz), 5.75(d, 1H, J=17.6Hz), 5.32(d, 1H, J=11.2Hz), 4.43(s, 2H), 2.97(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1. 29(s, 9H)
【０１６３】
実施例２１：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−クロロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化４５】
2008538109.tif 000053
Ｎ−(４−アミノメチル−２−クロロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(前記実施例９の段階５、１当量、３３．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３−(４−ｔ−ブチルフェニル）アクリル酸(１．２当量、０．１１ｍｍｏｌ、２１．８７ｍｇ）、ＤＥＰＣ(１．２当量、０．１１ｍｍｏｌ、１６．６３μｌ）、及びＴＥＡ(２当量、０．１８ｍｍｏｌ、２５．０９μｌ）をＤＭＦに添加した。前記混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例１７によって精製して、白色の固体(２０．８ｍｇ、５１．８０％）を得た。
融点: 157〜159℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3248, 3064, 2962, 1653, 1321, 701;
1H NMR(400MHz, CD3 OD): δ 7.58(d, 1H, J=1．6Hz), 7.53(d, 1H, J=16.0Hz), 7.47(d, 2H, J=8.4Hz), 7.40(d, 2H, J=8.4Hz), 7.38(d, 1H, J=1．6Hz), 7.19(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.59(d, 1H, J=16.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.34(d, 1H, J=11.2Hz), 4.46(s, 2H), 3.05(s, 3H), 1. 29(s, 9H).
【０１６４】
実施例２２：
３−(４−ｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化４６】
2008538109.tif 000054
【０１６５】
段階１：
３−(４−ｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）アクリル酸エチルエステル
パラジウム(II）酢酸塩(１．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、６モル％当量）、ｒａｃ−２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル(7．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１２モル％当量）、及び炭酸セシウム(５０．３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を無水トルエンに添加した。トルエン溶媒内で３−(４−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）アクリル酸エチルエステル(３６．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１当量）をカニューレ(ｃａｎｎｕｌａ）によって添加した。モルホリン(１３．５μｌ、０．１５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、前記混合物を１２時間還流下で攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、前記反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=１２：１）標題化合物(１６．７ｍｇ、５１．２％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ  7.98(d, J=16.0Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.99(d, J=1．6Hz, 1H), 6.32(d, J=16.0Hz, 1H), 4.19(q, J=7.2Hz, 2H), 3.82(t, J=4.8Hz, 4H), 2.90(t, J=4.8Hz, 4H), 1. 29-１．25(m 12H)．
【０１６６】
段階２：
３−(４−ｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−(４−ｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）アクリル酸エチルエステル(２９．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール及び水に添加した。ＮａＯＨ(３６．７ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。前記混合物を１２時間攪拌した。反応終了を確認した後、前記反応混合物を０℃に冷却させた。前記反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。反応溶媒を減圧下で除去して黄色の固体(２６．６ｍｇ、１００％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ=０．１５(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=２：１／ＫＭｎＯ４）。
２５．９ｍｇの３−(４−ｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）アクリル酸(０．０９２ｍｍｏｌ、１当量）及びジエチルシアノホスフィン(１６．８μｌ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．２当量）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加した。Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(４９．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリエチルアミン(３８．５μｌ、０．２７６ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に添加した。反応終了を確認した後、反応溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=１：１）白色の固体(２８．２ｍｇ、６２．４％）を得た。
融点 : 171〜173℃; 
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 8.01(d, J=15.6Hz, 1H), 7.53(d, J=8.8Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.19(dd, J=11.2, 17.6Hz, 1H), 7.15-7.11(m, 3H), 6.61(d, J=15.6Hz, 1H), 5.84(d, J=17.6Hz, 1H), 5.38(d, J=11.2Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 3.88(t, J=4.4Hz, 4H), 3.02(s, 2H), 2.94(t, J=4.4Hz, 4H), 1.32(s, 9H)．
【０１６７】
実施例２３：
３−(４−ｔ−ブチル−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【０１６８】
【化４７】
2008538109.tif 000055
段階１：
４−ｔ−ブチル−１−ヨード−２−(２−メトキシエトキシ）ベンゼン
ＮａＨ(２１．０ｍｇ、０．５２５０ｍｍｏｌ、６０％分散油、５当量）及びｔ−ブチル−２−ヨード−フェノール(２９．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦに添加した。クロロエチルメチルエーテル(２３．９６μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、２．５当量）を混合物に添加し、反応混合物を一晩中９０℃で攪拌した。その後、水を添加して反応混合物を急冷させた。ＤＭＦを真空下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=２０：１）液体(３２．０ｍｇ、９１．２％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.58(d, J=8.4Hz, 1H), 6.82(d, J=2.0Hz, 1H), 6.69(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.10(t, J=4.8Hz, 2H), 3.75(dd, J=4.8, 4.4Hz, 2H), 3.43(s, 3H), 1. 22(s, 9H); IR(NaCl 原液, cm-1) : 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165.
【０１６９】
段階２：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエトキシ）フェニル］アクリル酸メチルエステル
酢酸パラジウム(６３．７７ｍｇ、０．２８４１ｍｍｏｌ、６％モル当量）、及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ）フェロセン(３１４．９９ｍｇ、０．５６８２ｍｍｏｌ、１２％モル当量）をＤＭＦ溶液に添加した。メチルアクリレート(４６９．０１μｌ、５．２０８２ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリエチルアミン(１．３１７１ｍｌ、９．４６９４ｍｍｏｌ、２当量）、及び４−ｔ−ブチル−１−ヨード−２−(２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン(１．５８２３ｇ、４．７３４７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を一晩中６０℃で攪拌した。前記反応混合物を前記段階１によって精製して、赤色の液体(１．１１５６ｇ、８３．５％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ  7.96(d, J=16.0Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.96(d, J=1．6Hz, 1H), 6.52(d, J=16.4Hz, 1H), 4.23(q, J=7.2Hz, 2H), 4.19(t, J=4.8Hz, 2H), 3.81(t, J=4.8Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 1.33-1.30(m, 12H); IR(NaCl 原液, cm-1) : 3408, 2964, 2869, 1683, 1624．
【０１７０】
段階３：
３−(４−ｔ−ブチル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエトキシ）フェニル］アクリル酸エチルエステル(４０．４ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ(５２．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１０当量）をメタノール及び水に添加し、反応混合物を前記実施例２２の段階２によって精製して３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエトキシ）フェニル］アクリル酸(３６．５ｍｇ、７７．３％）を得た。３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエトキシ）−フェニル］アクリル酸(２６．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１当量）、ジエチルシアノホスフィン(１７．３μｌ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(４０．８ｍｇ、０．１１１４ｍｏｌ、１．２当量）、及びトリエチルアミン(３９．７μｌ、０．２８５ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦに添加した。前記混合物を一晩中室温で攪拌した。前記反応混合物を前記実施例１７によって精製して、白色の固体(２８．４ｍｇ、５９．２％）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154; 
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.79(d, J=16.0Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.08(dd, J=11.2, 17.6Hz, 1H), 7.01(dd, J=10.4, 1.6Hz, 1H), 6.95-6.89(m, 2H), 6.60(d, J=16.0Hz, 1H), 5.74(d, J=17.6Hz, 1H), 5.28(d, J=11.2Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 4.10(t, J=4.4Hz, 2H), 3.71(t, J=4.4Hz, 2H), 3.64-3.60(m, 2H), 3.34(s, 2H), 2.91(s, 3H), 1.22(s, 9H)． 
【０１７１】
実施例２４：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−トリフルオロメチル−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化４８】
2008538109.tif 000056
Ｎ−(４−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(前記実施例１０の段階７、１当量、４４．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−アクリル酸(１．１当量、０．１５ｍｍｏｌ、２９．９９ｍｇ）、ＤＥＰＣ(１．２当量、０．１６ｍｍｏｌ、２３．６７μｌ）及びＴＥＡ(２当量、０．２６ｍｍｏｌ、３６．２４μｌ）をＤＭＦに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例１７によって精製して、白色の固体(５５．４ｍｇ、８８．７５％）を得た。
融点: 174〜176℃; 
IR( KBr ペレット, cm-1): 3257, 3078, 2964, 1653, 1326;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.67(d, 1H, J=1．6Hz), 7.60(d, 1H, J=15.6Hz), 7.47(d, 1H, J=1．6Hz), 7.38(d, 2H, J=8.4Hz), 7.32(d, 2H, J=8.4Hz), 7.13(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 6.65(s, 1H), 6.62(t, 1H, J=6.0Hz), 6.39(d, 1H, J=16.0Hz), 5.71(d, 1H, J=17.6Hz), 5.39(d, 1H, J=11.2Hz), 4.49(d, 2H, J=5.6Hz), 3.07(s, 3H), 1. 26(s, 9H).
【０１７２】
実施例２５：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化４９】
2008538109.tif 000057
【０１７３】
段階１：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アクリル酸エチルエステル
酢酸パラジウム(２．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６％モル当量）、ｒａｃ−２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル(１６．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１２％モル当量）及び炭酸セシウム(１０２．６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴンガス雰囲気下で無水トルエンに添加した。５分間攪拌した後、３−(４−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメタンスルホニル−オキシフェニル）アクリル酸エチルエステル(7４．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−メチルピペラジン(３４．９μｌ、０．３１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。前記混合物を２４時間８０℃で攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２２の段階１によって精製して、黄色の液体(５０．８ｍｇ、７３．２％）を得た。
【０１７４】
段階２：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−［４−ｔ−ブチル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アクリル酸エチルエステル(２９．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ(３６．７ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）をメタノール及び水に添加した。前記混合物を１２時間攪拌し、５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮し、黄色の固体(２７．８ｍｇ、１００％）を得た。
３−［４−ｔ−ブチル−２−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アクリル酸(４６．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１当量）及びジエチルシアノホスフィン(２８．０μｌ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦに添加した。Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(６０．７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びトリエチルアミン(６４．４μｌ、０．４６２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。反応溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ=１：１）固体(６３．９ｍｇ、７１．３％）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.96(d, J=15.6Hz, 1H), 7.54(d, J=8.8Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.26-7.09(m, 4H), 6.62(d, J=15.6Hz, 1H), 5.84(d, J=17.6Hz, 1H), 5.39(d, J=10.8Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 3.03(s, 4H), 2.87(s, 4H), 2.51(s, 4H), 1.32(s, 9H)．
【０１７５】
実施例２６：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化５０】
2008538109.tif 000058
【０１７６】
段階１：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］アクリル酸エチルエステル
３−(４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）アクリル酸エチルエステル(５９．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ(４７．５ｍｇ、６０％分散油、５当量）を無水ＤＭＦに添加し、反応混合物を０℃に冷却させた。１−(２−クロロエチル）塩酸ピペリジン(８７．６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。前記反応混合物を９０℃に昇温し、１２時間９０℃で攪拌した。その後、水を添加して反応混合物を急冷させた。前記反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した後、水及び塩水で洗浄した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ＥｔＯＡｃ）黄色の液体(１４．０ｍｇ、１６．４％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.86(d, J=16.0Hz, 1H), 7.39(d, J=8.8Hz, 1H), 6.95-6.93(m, 2H), 4.15-4.09(m, 4H), 2.77(t, J=5.6Hz, 2H), 2.52(s, 4H), 1. 54(5重線, J=5.6Hz, 4H), 1. 42-1.36(m, 2H), 1. 23(s, 9H)．
【０１７７】
段階２：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル］アクリル酸エチルエステル(１４．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ(７．８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、５当量）をメタノール及び水に添加し、反応混合物を１２時間室温で攪拌し、５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して、黄色の固体(１２．９ｍｇ、１００％）を得た。
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニルアクリル酸(０．０３９ｍｍｏｌ、１当量）、ジエチルシアノホスフィン(７．１μｌ、０．００４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）−メタンスルホンアミド(１６．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリエチルアミン(１６．３μｌ、０．１１７ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦに添加した。前記反応混合物を室温で一晩中攪拌し、前記実施例２５によって精製して固体(３２．６ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.83(d, J=16.0Hz, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.09(dd, J=11.2, 18.0Hz, 1H), 7.03-6.99(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.55(d, J=16.0Hz, 1H), 5.73(d, J=17.6Hz, 1H), 4.04(s, 2H), 4.25(t, J=10.2Hz, 2H), 3.17(t, J=10.2Hz, 2H), 2.97-2.92(m, 9H), 1.66(5重線, J=5.6Hz, 4H), 1. 48-１．47(m, 2H), 1. 23(s, 9H)．
【０１７８】
実施例２７：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化５１】
2008538109.tif 000059
【０１７９】
段階１：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエチルアミノ）フェニル］アクリル酸メチルエステル
トリス(ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム(１９．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ）−フェロセン(３４．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン(7２．５μｌ、０．８３４ｍｍｏｌ）及び３−(４−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−アクリル酸メチルエステル(１５２．６ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１当量）を無水トルエンに添加した。前記混合物に炭酸セシウム(２０３．８ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２７の段階１によって精製して緑色の液体(６４．３ｍｇ、５２．９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.75(d, J=16.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 6.71(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.63(d, J=1．6Hz, 1H), 6.24(d, J=16.0Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.57(t, J=5.2Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 3.29(t, J=5.2Hz, 2H), 1. 23(s, 9H); IR(NaCl 原液, cm-1) : 3441, 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165.
【０１８０】
段階２：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエチルアミノ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエチルアミノ）フェニル］アクリル酸メチルエステル(６４．３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ(４４．１ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ、５当量）をメタノール及び水に添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。前記反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮し、黄色の固体(５０．２ｍｇ、１００％）を得た。
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエチルアミノ）フェニル］アクリル酸(０．２２１ｍｍｏｌ）及びジエチルシアノホスフィン(４０．２μｌ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＤＭＦに添加した。Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(９５．５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン(９２．４μｌ、０．６６３ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応混合物を室温で一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２４の段階２によって精製して緑色の固体(7７．８ｍｇ、７１．３％）を得た。
融点 : 196〜198℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3434, 3254, 2961, 1648, 1608, 1321, 1153, 974; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.76(d, J=15.2Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 1H), 7.07(dd, J=17.6, 10.8Hz, 1H), 6.97(d, J=8.0Hz, 1H), 6.69(d, J=8.0Hz, 1H), 6.34(s, 1H) , 6.23(t, 8.0Hz, 1H), 5.71(d, J=17.6Hz, 1H), 5.45(d, J=10.4Hz, 1H), 4.46(d, J=6.0Hz, 2H), 3.57(t, J=5.2Hz, 2H), 3.32-3.28(m, 5H), 2.99(s, 3H), 2.51(s, 3H), 1. 23(s, 9H)．
【０１８１】
実施例２８：
３−(４−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）アクリルアミド
【化５２】
2008538109.tif 000060
【０１８２】
段階１：
３−(４−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アクリル酸メチルエステル
炭酸カリウム(５９．０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）及びヨードエタン(２５．６μｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）をアセトンに添加した。３−(４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステル(５０．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、５時間還流下で攪拌した。前記反応溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、結合された有機層を塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=１０：１）固体(５６．４ｍｇ、６７．２％）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 2952, 1686, 1625, 1439;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.99(d, J=16.8Hz, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.0, 19.2Hz, 2H), 4.13(dd, J=6.8, 13.6Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 1.33(bs, 9H).
【０１８３】
段階２：
３−(４−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジル）アクリルアミド
３−(４−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アクリル酸メチルエステル(１２５ｍｇ、１当量）及びＮａＯＨ(7５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を水に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して固体(１２１ｍｇ、１００％）を得た。
３−(４−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）アクリル酸(１２１ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド(１４８．８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＣ(９４．５μｌ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ(２１７μｌ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに添加し、反応混合物を５時間攪拌した。反応溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、結合された有機層を塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=１：１）固体(９６．２ｍｇ、５０．３％）を得た。
融点: 150〜152 ℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) :3435, 1651, 1616, 1448, 1321;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.77(d, J=15.6Hz, 1H), 7.37(d, J=9.2Hz, 1H), 7.12(dd, J=11.2, 18.0 Hz, 1H), 7.01(dd, J=10.4, 1.6Hz,1H), 6.95-6.89(m, 2H), 6.62(d, J=15.6 Hz, 1H), 5.74(dd, J=17.6, 0.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.39(s,2H), 3.79(s, 3H), 2.92(d, J=0.8 Hz, 3H), 1. 23(s, 3H).
【０１８４】
実施例２９：
３−(４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化５３】
2008538109.tif 000061
【０１８５】
段階１：
５−ｔ−ブチル−２ヨードフェノール
３−ｔ−ブチルフェノール(３０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−ヨードスクシンイミド(４４．９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をアルゴンガス雰囲気下で無水アセトニトリルに添加した。前記混合物を１時間攪拌し、反応溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=３０：１）黄色のシロップ(４６．９ｍｇ、８５．１％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3):  δ 7.46(d, J=8.0Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.64(dd, J=8.0, 2.4Hz, 1H), 5.20(bs, 1H), 1. 20(s, 9H); IR(NaCl 原液, cm-1): 3489, 2963, 1561, 1399, 1304, 1190．
【０１８６】
段階２：
(４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステル
酢酸パラジウム(１６．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ）フェロセン(４９．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン(４１８．１μｌ、３．０００ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート(１４８．６μｌ、１．６５０ｍｍｏｌ）を無水トルエンに添加した。５−ｔ−ブチル−２−ヨードフェノール(４１４．４ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩中攪拌した。その後、反応溶媒を真空下で除去した。残渣を以前と同様な方法によって精製して固体(３２２．３ｍｇ、９１．７％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.93(d, J=16.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.0Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 6.80(d, J=1．6Hz, 1H), 6.53(dd, J=16.0, 2.0Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 1. 21(s, 9H); IR (KBr ペレット, cm-1) : 3362, 2952, 1686, 1625, 1439, 1325．
【０１８７】
段階３：
３−(４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−(４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリル酸(２５．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ジエチルシアノホスフィン(１９．８５μｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）−メタンスルホンアミド(４６．８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン(４５．５８μｌ、０．３２７ｍｍｏｌ）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加し、反応混合物を前記段階２によって精製して固体(３０．１ｍｇ、５１％）を得た。
融点 : 171〜173℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3422, 2959, 2857, 1649, 1617, 1322, 1154;  1H NMR (400MHz, CDCl3) : 7.74(d, J=16Hz, 1H), 7.38(S, 1H), 7.29(d, 1H, J=804Hz), 7.08(dd, 1H, J=15.6,１１．2 Hz), 7.01(d, 1H, J=10.4 Hz), 6.81(d, 2H, J=11.2Hz), 6.65(d, J=16Hz, 1H), 5.75(d, J=17.6Hz, 1H), 5.28(d, J=10.8Hz, 1H), 4.39(s, 2H), 2.92(s, 3H), 1.19(s, 9H)．
【０１８８】
実施例３０：
３−(２−アリルオキシ−４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化５４】
2008538109.tif 000062
【０１８９】
段階１：
３−(２−アリルオキシ−４−ｔ−ブチルフェニル）アクリル酸メチルエステル
３−(４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル(５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化アリル(２９．２６μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３(５８．０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をアセトンに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。カラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=１０：１）固体(５１．４ｍｇ、８９．３％）を得た。
融点: 170.5〜171.2 ℃;
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3227, 3076, 1685, 1651, 1617, 1153;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.93(d, J=16.0Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0Hz, 1H), 6.91(d, J=8.0Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.43(d, J=16.0Hz, 1H), 5.98(m, 1H), 5.36(d, J=17.2 Hz,1H), 5.23(d, J=10.4 Hz,1H), 4.56(s, 2H), 3.70(s, 3H), 1. 23(s, 9H)．
【０１９０】
段階２：
３−(２−アリルオキシ−４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−(２−アリルオキシ−４−ｔ−ブチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル(５１．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ(３７．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、５当量）を水に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して固体(４６．８ｍｇ、１００％）を得た。
３−(２−アリルオキシ−４−ｔ−ブチル−フェニル）−アクリル酸(４６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニル−フェニル）−メタンスルホンアミド(7８．８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＣ(３３．３８μｌ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ(7５．２７μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに添加し、反応混合物を５時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２７の段階２によって精製して固体(7８．７ｍｇ、８９．９％）を得た。
融点: 176.3 〜 178.2 ℃; 
IR (KBr ペレット, cm-1) :3440, 3076, 1652, 1617, 1321;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.85(d, J=15.6Hz, 1H), 7.34(d, J=8.0Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.08(dd, J=17.6, 11.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1．2Hz,1H), 6.98(s, J=1．2Hz,1H), 6.90(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.49(d, J=16 Hz, 1H), 5.72(d, J=17.6 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.34(d, J=6 Hz, 1H), 5.26(m, 1H), 5.23(s,1H), 4.56(d, J=1．2 Hz, 2H), 4.80(d, J=5.6 Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 1. 24(m, 9H)．
【０１９１】
実施例３１：
４−(５−ｔ−ブチル−２−［２−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジルカルバモイル）ビニル］フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化５５】
2008538109.tif 000063
【０１９２】
段階１：
４−［５−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシカルボニルビニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
３−(４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステル(２４．７ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(５８．７ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム(４３．７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例３０の段階１によって精製して固体(４５．６ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.90(d, J=16.4Hz, 1H), 7.39(d, J=8.0Hz, 1H), 6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.41(dd, J=8.0, 2.8Hz, 1H), 4.50(5重線, J=3.2Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.61(m, 2H), 3.35(m, 2H), 1. 87(m, 2H), 1. 76(m, 2H), 1. 41(s, 9H), 1. 24(s, 9H).
【０１９３】
段階２：
４−(５−ｔ−ブチル−２−［２−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジルカルバモイル）ビニル］フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［５−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシカルボニルビニル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(５６．３ｍｇ、０．１３５ｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ(２６．９ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を水に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して固体(５４．５ｍｇ、１００％）を得た。
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−メトキシエトキシ）−フェニル］アクリル酸(０．１３５ｍｍｏｌ）、ジエチルシアノホスフィン(２４．６μｌ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(５８．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン(５６．４μｌ、０．４０５ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２７の段階２によって精製して固体(５２．６ｍｇ、１００％）を得た。
融点 : 122〜124℃; 
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 1420, 1329, 1275, 1156;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.87(d, J=16.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.04(dd, J=17.6, 10.8Hz, 1H), 6.94(d, J=10.0Hz, 1H), 6.88-6.80(m, 3H), 6.45(d, J=15.6Hz, 1H), 5.66(d, J=17.6Hz, 1H), 5.29(d, J=11.6Hz, 1H), 4.42(d, J=6.0Hz, 1H), 4.06-3.98(m.1H), 3.61-3.57(m.2H), 3.30-3.24(m.2H), 2.94(s, 3H), 1.86-１．82(m.2H), 1.76-１．70(m.2H), 1.37(s, 9H), 1.22(s, 9H).
【０１９４】
実施例３２：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(３−メチルブチルアミノ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化５６】
2008538109.tif 000064
【０１９５】
段階１：
３−(４−ｔ−ブチル−２−ブチルアミノフェニル）アクリル酸メチルエステル
トリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(５％、０．０４ｍｍｏｌ、３７．４９ｍｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ）フェロセン(１５％、０．１２ｍｍｏｌ、６８．１９ｍｇ）、イソアミルアミン(１．６４ｍｍｏｌ、１９０．８７μｌ）及び３−(４−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）アクリル酸メチルエステル(０．８２ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）をトルエンに添加した。炭酸セシウム(１．２３ｍｍｏｌ、４００．７６ｍｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２７の段階１によって精製し、黄色のシロップ(１００．５ｍｇ、４０．４２％）を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3353, 3235, 3028, 2977, 1685, 1156;
1H NMR(400MHz, CDCl 3): δ 7.80(d, 1H, J=15.6Hz), 7.33(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=8.0Hz), 6.78(d, 1H, J=8.0Hz), 6.77(s, 1H), 6.28(d, 1H, J=15.6Hz), 3.77(s, 3H), 3.17(t, 2H, J=7.6Hz), 1.64〜１．53(m, 1H), 1. 28(s, 9H), 1. 94(d, 6H, J=6.8Hz).
【０１９６】
段階２：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(３−メチルブチルアミノ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−(４−ｔ−ブチル−２−ブチルアミノフェニル）アクリル酸メチルエステル(０．２０ｍｍｏｌ、６１．１ｍｇ）及びＮａＯＨ(５当量、１．００ｍｍｏｌ、４０．３０ｍｇ）をメタノール及び水に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。反応物の残渣を真空下で濃縮して固体(３９．３４ｍｇ、１００％）を得た。
３−［４−ｔ−ブチル−２−(３−メチルブチルアミノ）フェニル］アクリル酸(０．１３ｍｍｏｌ、３９．３４ｍｇ）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(０．１５ｍｍｏｌ、５１．９９ｍｇ）、ＤＥＰＣ(１．２当量、０．１６ｍｍｏｌ、２３．６７μｌ）及びＴＥＡ(２当量、０．２６ｍｍｏｌ、３６．２４μｌ）をＤＭＦに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２７の段階２によって精製し、黄色の固体(４５．３ｍｇ、６１．５４％）を得た。
融点: 164〜166℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3279, 3239, 3073, 2957, 1649, 1611, 1321, 1153; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.76(d, 1H, J=15.2Hz), 7.24(s, 1H), 7.21(d, 1H, J=8.0Hz), 7.05(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 6.94(d, 1H, J=10.0Hz), 6.65(d, 1H, J=8.0Hz), 6.62(s, 1H), 6.38(s, 1H), 6.21(d, 1H, J=14.8Hz), 6.12(s, 1H), 5.69(d, 1H, J=17.6Hz), 5.34(d, 1H, J=11.2Hz), 4.44(d, 2H, J=6.4Hz), 3.13(t, 2H, J=7.2Hz), 2.98(s, 3H), 1.65(dq, 1H, J=13.2, 6.4Hz), 1. 48(td, 2H, J=7.2Hz), 1. 23(s, 9H), 0.88(d, 6H, J=6.4Hz).
【０１９７】
実施例３３：
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソブチルアミノフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化５７】
2008538109.tif 000065
【０１９８】
段階１：
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソブチルアミノフェニル）アクリル酸メチルエステル
トリス(ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム(５％、０．０４ｍｍｏｌ、３７．２４ｍｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ）−フェロセン(１５％、０．１２ｍｍｏｌ、６７．３６ｍｇ）、イソブチルアミン(１．６２ｍｍｏｌ、１６０．９８μｌ）及び３−(４−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）アクリル酸メチルエステル(０．８１ｍｍｏｌ、２９８ｍｇ）をトルエンに添加した。炭酸セシウム(１．２２ｍｍｏｌ、３９５．８７ｍｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２７の段階１によって精製し、黄色のシロップ(２２．８ｍｇ、１０％）を得た。
IR(NaCl 原液, cm-1): 3440, 2961, 1651, 1597;
1H NMR(400MHz, CDCl 3): δ 7.80(d, 1H, J=15.6Hz), 7.30(d, 1H, J=8.0Hz), 6.76(d, 1H, J=8.0Hz), 6.75(s, 1H), 6.28(d, 1H, J=15.6Hz), 3.77(s, 3H), 2.98(d, 2H, J=6.8Hz), 1. 99〜１．89(m, 1H), 1. 28(s, 9H), 1. 00(d, 6H, J=6.8Hz).
【０１９９】
段階２：
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソブチルアミノフェニル）アクリル酸
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソブチルアミノフェニル）アクリル酸メチルエステル(０．０８ｍｍｏｌ、２２．８ｍｇ）及びＮａＯＨ(０．３９ｍｍｏｌ、１５．７６ｍｇ）をメタノール及び水に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して固体(２２．０２ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.86(d, 1H, J=15.2Hz), 7.82(d, 1H, J=8.0Hz), 7.63(s, 1H), 7.58(d, 1H, J=8.0Hz), 6.59(d, 1H, J=15.6Hz), 3.18(d, 2H, J=7.2Hz), 2.21〜2.12(m, 1H), 1.33(s, 9H), 1. 10(d, 6H, J=6.8Hz).
【０２００】
段階３：
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソブチルアミノフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソブチルアミノフェニル）アクリル酸(０．０８ｍｍｏｌ、２２．０２ｍｇ）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(０．０８ｍｍｏｌ、３１．５４ｍｇ）、ＤＥＰＣ(０．０９ｍｍｏｌ、１４．５７μｌ）及びＴＥＡ(２当量、０．１６ｍｍｏｌ、２２．３０μｌ）をＤＭＦに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２７の段階２によって精製し、黄色の固体(２３．１ｍｇ、５７．６０％）を得た。
融点: 165〜167℃; 
IR( KBr ペレット, cm-1): 3238, 2957, 1649, 1608, 1321, 1154;
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.76(d, 1H, J=15.6Hz), 7.46(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=8.0Hz), 7.16(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.09(dd, 1H, J=10.4, 1. 2Hz), 6.67(d, 1H, J=8.0Hz), 6.64(s, 1H), 6.42(d, 1H, J=15.2Hz), 5.82(d, 1H, J=17.6Hz), 5.36(d, 1H, J=11.2Hz), 4.47(s, 2H), 2.29(s, 3H), 2.96(d, 2H, J=6.8Hz), 1.97〜1.87(m, 1H), 1.26(s, 9H), 0.98(d, 6H, J=6.8Hz).
【０２０１】
実施例３４：
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソプロピルアミノフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化５８】
2008538109.tif 000066
段階１：
３−(４−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）アクリル酸エチルエステル
３−(４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）アクリル酸エチルエステル(１０１．９ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに添加した後、反応温度を−７８℃に冷却させた。２，６−ルチジン(１１９．５μｌ、１．０２６ｍｍｏｌ）及びトリフル酸無水物(１３７．９μｌ、０．８２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を室温に昇温した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して反応物を急冷させた。前記反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=１０：１）シロップ(１０３．９ｍｇ、７２．４％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ  7.77(d, J=16.0Hz, 1H), 7.55(d, J=8.4Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.25(d, J=1．6Hz, 1H), 6.39(d, J=16.0Hz, 1H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 1.31-１．25(m, 12H); IR(NaCl 原液, cm-1) : 2960, 2871, 1713, 1628, 1607, 1165.
【０２０２】
段階２：
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソプロピルアミノフェニル）アクリル酸メチルエステル
トリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(５％、０．０４ｍｍｏｌ、３７．２４ｍｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ）フェロセン(１５％、０．１２ｍｍｏｌ、６７．３６ｍｇ）、イソプロピルアミン(１．６２ｍｍｏｌ、１３７．９８μｌ）及び３−(４−ｔ−ブチル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−アクリル酸メチルエステル(０．８１ｍｍｏｌ、２９８ｍｇ）をアルゴンガス雰囲気下でトルエンに添加した。反応混合物に炭酸セシウム(１．２２ｍｍｏｌ、３９５．８７ｍｇ）を添加し、８０℃で１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２２の段階１によって精製してシロップ(３７．３ｍｇ、１７．２８％）を得た。
IR( NaCl 無水 ペレット, cm-1): 3428, 2965, 1725, 1638;
1H NMR(400MHz, CDCl 3): δ 7.76(d, 1H, J=15.6Hz), 7.29(d, 1H, J=8.0Hz), 6.71(d, 1H, J=8.4Hz), 6.68(s, 1H), 6.27(d, 1H, J=15.6Hz), 3.77(s, 3H), 3.74〜3.67(m, 1H), 1.28(s, 9H), 1.24(d, 6H, J=6.4Hz).
【０２０３】
段階３：
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソプロピルアミノフェニル）アクリル酸
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソプロピルアミノフェニル）アクリル酸メチルエステル(０．１４ｍｍｏｌ、３７．７ｍｇ）及びＮａＯＨ(０．６８ｍｍｏｌ、２７．３９ｍｇ）をメタノール及び水に添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。前記反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。前記混合物を真空下で濃縮し、黄色の固体(３６．５６ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.84(d, 1H, J=15.6Hz), 7.35(d, 1H, J=8.0Hz), 6.77(s, 1H), 6.76(d, 1H, J=8.0Hz), 6.26(d, 1H, J=15.6Hz), 3.67〜3.61(m, 1H), 1.26(s, 9H), 1.22(d, 6H, J=6.4Hz).
【０２０４】
段階４：
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソプロピルアミノフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−(４−ｔ−ブチル−２−イソプロピルアミノフェニル）アクリル酸(０．１４ｍｍｏｌ、３６．５６ｍｇ）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(０．１５ｍｍｏｌ、５５．１７ｍｇ）、ＤＥＰＣ(１．２当量、０．１７ｍｍｏｌ、２５．４９μｌ）及びＴＥＡ(２当量、０．２８ｍｍｏｌ、３９．０２μｌ）をＤＭＦに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２２の段階２によって精製し、黄色の固体(３８．９ｍｇ、５７．０３％）を得た。
融点: 168〜170℃; 
IR(KBr ペレット, cm-1): 3236, 3022, 2964, 1609, 1321, 1154
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.74(d, 1H, J=15.6Hz), 7.46(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=8.0Hz), 7.16(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 7.09(dd, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 6.71(s, 1H), 6.69(d, 1H, J=8.0Hz), 6.41(d, 1H, J=15.6Hz), 5.82(d, 1H, J=17.6Hz), 5.36(d, 1H, J=11.2Hz), 4.47(s, 2H), 3.74〜3.64(m, 1H), 2.99(s, 3H), 1.26(s, 9H), 1.21(d, 6H, J=6.4Hz).
【０２０５】
実施例３５：
(Ｒ）−３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］プロピオンアミド
【化５９】
2008538109.tif 000067
【０２０６】
Ｎ−［４−(１−アミノエチル）−２−フルオロ−６−ビニルフェニル］メタンスルホンアミド(前記実施例７の段階５、０．０８ｍｍｏｌ、３０．６ｍｇ）、３−［４−ｔ−ブチル−２−(３−メチルブチルアミノ）フェニル］プロピオン酸(０．０９ｍｍｏｌ、１８．６５μｌ）、ＤＥＰＣ(０．１０ｍｍｏｌ、１４．５７μｌ）及びＴＥＡ(０．１６ｍｍｏｌ、２２．４９μｌ）をＤＭＦに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２１によって精製して固体(２７．２ｍｇ、６７．７３％）を得た。
融点: 154〜156℃;
[α]D20 : +8.59 (CHCl3, c 0.27);
IR (KBr ペレット) :  3223, 2963, 1645, 1261, 1097 cm-1; 1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.25(s, 1H), 7.24(d, 2H, J=17.6, 11.2Hz), 7.06(d, 2H, J=8.0Hz), 6.86(dd, 1H, J=10.4, 2.0Hz), 5.84(s, 1H), 5.71(d, 1H, J=17.6Hz), 5.42(d, 1H, J=6.8Hz), 5.39(d, 1H, J=11.2Hz), 4.96(q, 1H, J=6.4Hz), 3.00(s, 3H), 2.87(t, 2H, J=8.0Hz), 2.43(t, 2H, J=8.0Hz), 1.30(d, 3H, J=6.8Hz), 1.23(s, 9H).
【０２０７】
実施例３６：
(Ｒ）−３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルフェニル）エチル］アクリルアミド
【化６０】
2008538109.tif 000068
Ｎ−［４−(１−アミノエチル）−２−フルオロ−６−ビニルフェニル］メタンスルホンアミド(０．７ｍｍｏｌ、２５．３ｍｇ）、３−［４−ｔ−ブチル−２−(３−メチルブチルアミノ）フェニル］アクリル酸(０．７ｍｍｏｌ、１５．２７ｍｇ）、ＤＥＰＣ(０．０８ｍｍｏｌ、１２．７５μｌ）及びＴＥＡ(０．１４ｍｍｏｌ、１９．５１μｌ）をＤＭＦに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２１と同様な方法によって精製し、標題化合物(３６．１ｍｇ、１００．０％）を得た。
融点: 127〜129℃;
[α]D20 : -20.33 (CH3OH, c １．26);
IR (KBr ペレット) :  3236, 3087, 2963, 1734, 1325, 1151 cm-1;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 7.55(d, 1H, J=15.6Hz), 7.35(d, 2H, J=8.4Hz), 7.29(d, 2H, J=8.4Hz), 7.06(dd, 1H, J=17.6, 10.8Hz), 6.97(dd, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 6.33(d, 1H, J=17.6Hz), 6.26(s, 1H), 6.06(d, 1H, J=7.6Hz), 5.69(d, 1H, J=17.6Hz), 5.33(d, 1H, J=11.2Hz), 5.12(q, 1H, J=7.2Hz), 2.98(s, 3H), 1.43(d, 3H, J=7.2Hz), 1.24(s, 9H).
【０２０８】
実施例３７：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）−２−メチルアクリルアミド
【化６１】
2008538109.tif 000069
Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(０．１５ｍｍｏｌ、５４．２１ｍｇ）、３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−メチルアクリル酸(０．１４ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、ＤＥＰＣ(１．２当量、０．１７ｍｍｏｌ、２５．４９μｌ）及びＴＥＡ(２当量、０．２８ｍｍｏｌ、３９．０３μｌ）をＤＭＦに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２１と同様な方法によって精製し、標題化合物(３４．８ｍｇ、５５．９６％）を得た。
融点: 136〜138℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3235, 2962, 1645, 1321, 1153;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.37(d, 2H, J=8.4Hz), 7.35(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.26(d, 2H, J=8.4Hz), 7.12(dd, 1H, J=17.2, 10.8Hz), 7.01(dd, 1H, J=10.0, 1.6Hz), 6.48(s, 1H), 5.75(d, 1H, J=17.2Hz), 5.39(d, 1H, J=10.8Hz), 4.49(d, 2H, J=6.4Hz), 3.02(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.30(s, 9H).
【０２０９】
実施例３８：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−２−フルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化６２】
2008538109.tif 000070
Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(１．１当量、０．１５ｍｍｏｌ、５３．２４ｍｇ）、３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−２−フルオロアクリル酸(１当量、０．１４ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）、ＤＥＰＣ(１．２当量、０．１７ｍｍｏｌ、２５．４９μｌ）及びＴＥＡ(２当量、０．２８ｍｍｏｌ、３９．０９μｌ）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２１と同様な方法によって精製し、標題化合物(３０．０ｍｇ、４８％）を得た。
融点: 165〜167℃;
IR( KBr ペレット, cm-1): 3246, 2920, 1644, 1323, 1155;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.54(dd, 2H, J=8.8, 2.0Hz), 7.40(dd, 2H, J=8.0, 2.0Hz), 7.35(s, 1H), 7.24(d, 1H, J=2.4Hz), 7.14(ddd, 1H, J=17.6, 10.8, 2.0Hz), 7.06(d, 1H, J=10.0Hz), 6.95(dd, 1H, J=39.6, 2.0Hz), 6.73(s, 1H), 6.06(s, 1H), 5.79(dd, 1H, J=17.2, 1.2Hz), 5.44(dd, 1H, J=10.8, 1.2Hz), 4.56(d, 2H, J=4.8Hz), 3.05(s, 3H), 1.31(s, 9H)
【０２１０】
実施例３９：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化６３】
2008538109.tif 000071
段階１：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］アクリル酸メチルエステル
３−(４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステル(前記実施例２９の段階２、１０１．５ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、４−(２−クロロエチル）モルホリンＨＣｌ(１６１．１ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、２当量）及び水素化ナトリウム(８６．６ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ、５当量）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。反応終了を確認した後、ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ＥｔＯＡｃ）シロップ(３３．０ｍｇ、２１．９％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.86(d, J=16.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 6.93(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.51(d, J=16.0Hz, 1H), 4.13(t, J=6.0Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.68(t, J=5.2Hz, 4H), 2.81(t, J=5.2Hz, 2H), 2.55(s, 4H), 1.25(s, 9H).
【０２１１】
段階２：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル(１５．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ(８．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、５当量）をメタノール及び水に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。前記反応混合物を真空下で濃縮して固体(１４．６ｍｇ、１００％）を得た。
３−［４−ｔ−ブチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］アクリル酸(０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）、ジエチルシアノホスフィン(８．０μｌ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(１８．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＴＥＡ(１８．４μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=１：１）固体(１３．１ｍｇ、５３．２％）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3434, 3254, 2961, 1648, 1608, 1321, 1153, 974;
1H NMR (400MHz, CDCl3) : 7.82(d, J=16.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.08(dd, J=17.6, 10.8Hz, 1H), 7.01(d, J=10.4Hz, 1H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.50(d, J=16.0Hz, 1H), 6.25(bs. 1H), 5.72(d, J=18.0Hz, 1H), 5.75(d, J=11.2Hz, 1H), 4.48(d, J=5.6Hz, 2H), 4.14(t, J=5.6Hz, 2H), 3.65(t, J=4.4Hz, 4H), 2.99(s, 3H), 2.88-2.81(m.2H), 2.56(s.4H), 1.23(s, 9H).
【０２１２】
実施例４０：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
【化６４】
2008538109.tif 000072
【０２１３】
段階１：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−フェニル］アクリル酸メチルエステル
３−(４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステル(7５．９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及び４−メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステル(7０．１ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１．２当量）及び炭酸カリウム(１３４．３ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ、５当量）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加し、反応混合物をが加熱下で一晩中攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ２で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してシロップ(４３．３ｍｇ）を得た。
シロップ及び無水酢酸(１７４．５μｌ、１．８５０ｍｍｏｌ、１０当量）をピリジンに添加し、反応混合物を一晩中攪拌した。水を添加して反応物を洗浄し、前記反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層を飽和ＣｕＳＯ４、水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=１０：１）シロップ(３１．５ｍｇ、４３．２％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : A -δ 7.93(d, J=16.4Hz, 1H), 7.39(d, J=8.0Hz, 1H), 6.94(d, J=8.0Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.43(d, J=16.0Hz, 1H), 4.50(7重線, J=3.6Hz, 1H), 3.92(m, 2H), 3.73(s, 3H) , 3.55(m, 2H), 1. 97(m, 2H), 1. 81(m, 2H), 1. 24(s, 9H).
【０２１４】
段階２：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）アクリルアミド
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］アクリル酸メチルエステル(３１．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ(１９．８ｍｇ、０．４９５５ｍｍｏｌ）をメタノール及び水に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を真空下で濃縮して３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−フェニル］アクリル酸(３０．１ｍｇ、１００％）を得た。
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−フェニル］アクリル酸(０．０９９ｍｍｏｌ、１当量）、ジエチルシアノホスフィン(１８．１μｌ、０．１１１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(４２．５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ(４１．４μｌ、０．２９７ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加し、前記反応混合物を室温で一晩中攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２０と同様な方法によって精製して固体(３５．６ｍｇ、６９．６％）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 1420, 1329, 1275, 1156;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.87(d, J=16.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.0Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.03(dd, J=17.2, 10.8Hz, 1H), 6.93(d, J=9.6Hz, 1H), 6.87(d, J=8.0Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 5.66(d, J=17.6Hz, 1H), 5.29(d, J=10.8Hz, 1H), 4.47-4.41(m, 3H), 3.88(t, J=5.6Hz, 2H), 3.49(t, J=8.0Hz, 2H), 2.95(s, 3H), 1.96-1.93(m.2H), 1.75-１．74(m.2H), 1.22(s, 9H).
【０２１５】
実施例４１：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）プロピオンアミド
【化６５】
2008538109.tif 000073
【０２１６】
段階１：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］アクリル酸メチルエステル(１４．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及び１０重量％パラジウムをＭｅＯＨに添加し、反応混合物を水素ガス雰囲気下で一晩中攪拌した。前記反応混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してシロップ(１４．１ｍｇ、９７．３％）を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.01(d, J=8.4Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 6.78(d, J=1．6Hz, 1H), 4.48(7重線, J=3.6Hz, 1H), 3.90(7重線, J=3.6Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 3.56(7重線, J=3.6Hz, 2H), 2.85(t, J=8.0Hz, 2H), 2.56(t, J=8.0Hz, 2H), 2.00-1.93(m, 2H), 1.79-1.71(m, 2H), 1.23(s, 9H).
【０２１７】
段階２：
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）プロピオンアミド
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルエステル(１４．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ(８．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、５当量）をメタノール及び水に添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化した。前記前記反応混合物を真空下で濃縮して３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸(１３．５ｍｇ、１００％）を得た。
３−［４−ｔ−ブチル−２−(テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸(０．０４４ｍｍｏｌ、１当量）、ジエチルシアノホスフィン(８．０μｌ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(１９．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ(１８．４μｌ、０．１３２ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ=１：１）固体(２３．４ｍｇ、９９．８％）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3423, 3086, 2964, 1655, 1607, 1420, 1329, 1275, 1156;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.21(s, 1H), 7.16-7.01(m, 2H), 6.91(s, 1H), 6.85(d, J=8.0Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 5.97(s, 1H), 5.69(d, J=17.6Hz, 1H), 5.36(d, J=11.2Hz, 1H), 4.44(7重線, J=3.6Hz, 1H), 4.33(d, J=6.0Hz, 2H), 3.87(7重線, J=3.6Hz, 1H), 3.51(7重線, J=3.6Hz, 2H), 2.98(s, 3H), 2.91-2.87(m.3H), 2.50(t, J=7.2Hz, 2H), 1. 96-1.91(m, 2H), 1.73-1.65(m, 2H), 1.22(s, 9H).
【０２１８】
実施例４２：
(Ｒ）−３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］−２−メチルアクリルアミド
【化６６】
2008538109.tif 000074
Ｎ−［４−(１−アミノエチル）−２−ビニルフェニル］メタンスルホンアミド(０．２６ｍｍｏｌ、５８．６ｍｇ）、３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−２−メチルアクリル酸(０．２８ｍｍｏｌ、６２．１３ｍｇ）、ＤＥＰＣ(１．２当量、０．３１ｍｍｏｌ、４７．３４μｌ）及びＴＥＡ(２当量、０．５２ｍｍｏｌ、７２．４８μｌ）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２２と同様な方法によって精製して固体(６０．８ｍｇ、５４．８７％）を得た。
[α]D20 -24.96 (CHCl3, c 0.125); 
融点: 97〜99℃;
IR (KBr ペレット, cm-1): 3272, 2964, 1646, 1322;
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.45(d, 1H, J=2.0Hz), 7.39(s, 1H), 7.36(d, 2H, J=8.0Hz), 7.30(s, 1H), 7.25(d, 2H, J=8.0Hz), 6.91(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 6.72(s, 1H), 6.14(d, 1H, J=7.6Hz), 5.69(d, 1H, J=17.2Hz), 5.42(d, 1H, J=11.2Hz), 5.18(5重線, 1H, J=6.8Hz), 2.94(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.52(d, 3H, J=6.8Hz), 1.30(s, 9H).
【０２１９】
実施例４３：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）−２−メチルプロピオンアミド
【化６７】
2008538109.tif 000075
段階１：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−２−メチルアクリル酸(４０．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び活性化された炭素上に１０重量％パラジウムをメタノール内で添加した。前記反応混合物を５時間水素ガス雰囲気下で攪拌し、セライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮して標題化合物(３９．１ｍｇ、９３．４７％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) : δ 7.25(d, 2H, J=8.4Hz), 7.07(d, 2H, J=8.4Hz), 2.92(q, 1H, J=6.4Hz), 2.67〜2.54(m, 2H), 1.25(s, 9H), 1.08(d, 3H, J=6.8Hz).
【０２２０】
段階２：
３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−(３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニルベンジル）−２−メチルプロピオンアミド
Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(０．１０ｍｍｏｌ、３５．０ｍｇ）、３−(４−ｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロピオン酸(０．１１ｍｍｏｌ、２３．６５ｍｇ）、ＤＥＰＣ(０．１２ｍｍｏｌ、１８．２１μｌ）及びＴＥＡ(０．２０ｍｍｏｌ、２７．８８μｌ）をアルゴンガス雰囲気下でＤＭＦに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を前記実施例２１と同様な方法によって精製して固体(３７．１ｍｇ、８３．１４％）を得た。
融点: 156〜158℃; 
IR (KBr ペレット, cm-1): 3288, 3229, 2964, 1647, 1321, 1155
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.26(d, 2H, J=8.4Hz), 7.20(s, 1H), 7.10(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.06(d, 2H, J=8.4Hz), 6.79(dd, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 6.20(s, 1H), 5.72(d, 1H, J=17.2Hz), 5.67(t, 1H, J=6.0Hz), 5.40(d, 1H, J=11.2Hz), 4.30(d, 2H, J=6.0Hz), 3.02(s, 3H), 3.00〜2.89(m, 1H), 2.66〜2.60(m, 1H), 2.51〜2.43(m, 1H), 1.26(s, 9H), 1.19(d, 3H, J=6.8Hz).
【０２２１】
実施例４４：
Ｎ−｛４−［３−(４−クロロベンジル）ウレイドメチル］−２−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド
【化６８】
2008538109.tif 000076
反応式１２に示すように、(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン(０．１ｍｌ）及び４−クロロベンジルアミン(２６ｍｇ）をアセトニトリル溶媒の存在下で一晩中攪拌した。前記溶媒を反応混合物から除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(９ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.45 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 6.90 (dd, 1H, J=17.7, 11.1 Hz), 6.44 (bs, 1H), 5.73 (d, 1H, J=17.4 Hz), 5.55 (s, 1H), 5.48 (d, 1H, J=11.1 Hz), 4.90 (bs, 1H), 4.34 (m, 4H), 2.99 (s, 3H).
【０２２２】
実施例４５：
３−［４−(ｔ−ブチル）フェニル］−Ｎ−［４−(メタンスルホニルアミノ）−３−ビニルベンジル］プロピオンアミド
【化６９】
2008538109.tif 000077
【０２２３】
段階１：
ｔ−ブチルＮ−［４−(メタンスルホニルアミノ）−３−ビニルベンジル］カルバミン酸塩
ｔ−ブチルＮ−［４−(メタンスルホニルアミノ）−３−ヨードベンジル］カルバミン酸塩(１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をトルエン(２０ｍｌ）に溶解させた。トリブチルビニルスズ(０．８ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３）４(１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を４時間還流して攪拌し、トルエンを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン=1：２）標題化合物(7４０ｍｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ １．44 (s, 9H), 2.96 (s, 3H), 4.29 d, 2H, J=5.9 Hz), 4.86 (bs, 1H), 5.46 (dd, 1H, J=11.0, 0.93 Hz), 5.71 (dd, 1H, J=17.0, 0.93 Hz), 6.32 (bs, 1H), 6.87 (dd, 1H, J=17.0, 11.0 Hz), 7.20 (dd, 1H, J=8.3, 1.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.2 Hz).
【０２２４】
段階２：
Ｎ−［４−(アミノメチル）−２−ビニルフェニル］メタンスルホンアミド
ｔ−ブチルＮ−［４−(メタンスルホニルアミノ）−３−ビニルベンジル］カルバミン酸塩(１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ(０．４ｍｌ）をジクロロメタン(２ｍｌ）に添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。前記反応混合物を真空下で濃縮して標題化合物(１００％）を得た。
【０２２５】
段階３：
３−［４−(ｔ−ブチル）フェニル］−Ｎ−［４−(メタンスルホニルアミノ）−３−ビニルベンジル］プロピオンアミド
Ｎ−［４−(アミノメチル）−２−ビニルフェニル］メタンスルホンアミド(０．２３モル）をジクロロメタンに懸濁させ、トリエチルアミンで処理した後、３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸及びＤＭＴＭＭ(４０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を室温で２日間攪拌し、減圧濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン／酢酸エチル=３／２）白色の固体(7３％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ １．28 (s, 9H), 2.51 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.92-2.97 (m, 5H),  4.38 (d, 2H, J=5.9 Hz ), 5.47 (d, 1H, J=11.0 Hz), 5.62 (bs, 1H), 5.69 (d, 1H, J=18.0 Hz), 6.23 (bs, 1H), 6.84 (dd, 1H, J=17.0, 11.0 Hz), 7.09-7.14 (m, 3H),  7.25-7.41 (m, 4H)
IR (原液) cm -1 3295, 2960,1648, 1541, 1324, 1152
質量 (FAB) : 415 [M+H]+
【０２２６】
実施例４６：
３−［４−(ｔ−ブチル）フェニル］−Ｎ−［３−フルオロ−４−(メタンスルホニルアミノ）−５−ビニルベンジル］プロピオンアミド
【化７０】
2008538109.tif 000078
標題化合物(６３％）を前記実施例４５と同様な方法によって合成した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ １．28 (s, 9H), 2.52 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.96 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.05 (s, 3H), 4.39 (d, 2H, J=6.0 Hz ), 5.44 (d, 1H,  J=11.0 Hz ), 5.69 (bs, 1H), 5.76 (d, 1H, J=17.0 Hz ), 5.92 (bs, 1H), 6.92 (d, 1H,  J=10.0 Hz), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.22-7.32  (m, 3H)
IR (原液) cm−1 3233, 2922,1646, 1540, 1317, 1151
質量 (FAB)  433 [M+H]+
【０２２７】
実施例４７：
３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−(３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−プロピオンアミド
【化７１】
2008538109.tif 000079
標題化合物(９０％）を前記実施例４５と同様な方法によって合成した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) : δ １．28 (s, 9H),  2.49〜2.54 (t, 2H), 2.92〜2.97 (t, 2H) 3.23 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 4.32 (d, 2H, J=6.1 Hz), 5.68 (bs, 1H), 6.39 (bs, 1H), 6.99〜7.02 (d, 2H, J=10.6 Hz), 7.09〜7.18 (m, 3H), 7.28〜7.31(m, 2H)
IR (原液) cm-1  3269, 2959, 1581, 1482, 1332, 1154
質量 (FAB+) 431 [M+H]+
【０２２８】
実施例４８：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイドメチル］−５−メトキシ−２−ビニル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化７２】
2008538109.tif 000080
【０２２９】
段階１：
(４−アミノ−２−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゾニトリル(１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ(小さい薬さじ４スプーン）をｃ−ＨＣｌが含有されたＭｅＯＨに懸濁させ、混合物を４０ｐｓｉ水素圧力下で４時間水素化した。反応混合物をセライトを通じてろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色の固体(１．５８ｇ、７０％）を得た。その後、該固体をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却させた。これにトリエチルアミン(１．４３ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏを順次添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加して反応物を急冷させることにより、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、結合された有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン／酢酸エチル=１／１〜１／２）白色の固体(１．３ｇ、７３％）を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.03 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.23 (m, 2H), 4.91 (bs, 1H), 4.18 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.72 (bs, 2H), 1.44 (s, 9H).
【０２３０】
段階２：
(４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン中のヨードとＡｇＮＯ２との懸濁液に、ジクロロメタン中の(４−アミノ−２−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１．３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌し、さらに室温で３０分間攪拌した。前記反応物をＮａＳ２Ｏ３で急冷させ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン／酢酸エチル=２／１）(４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(９２５ｍｇ、４７％）を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.45 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.88 (bs, 1H), 4.14 (d, 2H, J=6.0 Hz), 4.08 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０２３１】
段階３：
(４−アミノ−２−メトキシ−５−ビニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン内で(４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(7００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びトリブチルビニルスズ(7８３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下でＰｄ(ＰＰｈ３）４(２１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流下で８時間昇温し、セライトでろ過した後、減圧濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン／酢酸エチル=２／１〜１／１）(４−アミノ−２−メトキシ−５−ビニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(２２０ｍｇ、４３％）を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.18 (s, 1H), 6.67 (dd, 1H, J=11 and 17 Hz), 6.19 (s, 1H), 5.53 (dd, 1H, J=0.9 and 17 Hz), 5.20 (dd, 1H, J=0.9 and 11 Hz), 4.91 (bs, 1H), 4.20 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
【０２３２】
段階４：
(４−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−ビニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン中の(４−アミノ−２−メトキシ−５−ビニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(２２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にトリエチルアミン(１３２ｍｌ）を添加した後、塩化メタンスルホニル(7２ｍｌ）を添加した。前記混合物を室温に昇温して、４時間攪拌した。反応物を水で急冷させ、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄した。次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。得られた残渣を１Ｎ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１／２／１）で２時間処理した後、１Ｎ ＨＣｌを添加して中和させた。メタノールを蒸発させた後、水を残渣に添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、結合された有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン／酢酸エチル=１／１）白色の固体(２６０ｍｇ、９２％）を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.38 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H, J=11 and 17 Hz), 6.52 (bs, 1H), 5.63 (d, 1H, J=17 Hz), 5.37 (d, 1H, J=11 Hz), 5.02 (bs, 1H), 4.28 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.79 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1. 45 (s, 9H).
【０２３３】
段階５：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−ウレイドメチル］−５−メトキシ−２−ビニル−フェニル｝−メタンスルホンアミド
ジクロロメタン中の(４−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−ビニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液をトリフルオロ酢酸(１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で１時間処理した後、減圧濃縮した。粗質の残渣のうち一部(１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁させ、トリエチルアミンで処理した後(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル(９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を還流下で３日間昇温し、減圧濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン／酢酸エチル=１／２）白色の固体(８．８ｍｇ、７．０％）を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H, J=11 and 17 Hz), 6.59 (bs, 1H), 5.63 (d, 1H, J=17 Hz), 5.37 (d, 1H, J=11 Hz), 4.93 (bs, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.32 (d, 4H, J=5.1 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
【０２３４】
実施例４９：
３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−ビニル−ベンジル）−アクリルアミド
【化７３】
2008538109.tif 000081
ジクロロメタン中の４−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−ビニル−ベンジルアミン及び塩酸塩(２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）(前記実施例４８の合成で製造される）の氷冷溶液をトリフルオロ酢酸(１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で１時間処理した後、減圧濃縮した。粗質の残渣の一部(５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁させ、トリエチルアミンで処理した後、３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−アクリル酸(３０ｍｇ）及びＤＭＴＭＭ(４０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を室温で２日間攪拌し、減圧濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン／酢酸エチル=３／２）白色の固体(１１ｍｇ、１９％）を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.63 (d, 2H, J=16 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.74 (dd, 1H, J=11 and 17 Hz), 6.48 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J=16 Hz), 6.12 (t, 1H), 5.63 (d, 1H, J=17 Hz), 5.37 (d, 1H, J=11 Hz), 4.54 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
【０２３５】
実施例５０：
１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル）−３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−尿素
【化７４】
2008538109.tif 000082
【０２３６】
段階１：
１−(４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル）−３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−尿素
５０ｍｌ容量の丸底フラスコで４−アミノ−３−フルオロベンジルアミン塩酸塩(０．４６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び４−ｔ−ブチルベンジルカルバミン酸フェニルエステル(１．１当量、１．０２ｇ）を入れた。前記混合物に２０ｍｌのアセトニトリルを注ぎ、トリエチルアミン(過量、０．５ｍｌ）を添加し、１２時間還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。結合された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル=１／１）の液体（０．５ｇ、４６．４％）を得た。
【０２３７】
段階２：
１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−尿素
５０ｍｌ容量の丸底フラスコ内に１−(４−アミノ−３−フルオロ−ベンジル）−３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−尿素(０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＡｇ２ＳＯ４(１．１当量、０．２６ｇ）を入れた後、０℃に冷却させた。前記混合物に２０ｍｌのエタノールを注入し、Ｉ２(１．０当量、０．１９３ｇ）を部分的に分画して添加し、室温で３時間攪拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、前記反応混合物をセライトでろ過し、減圧濃縮した。
【０２３８】
段階３：
１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ビニル−ベンジル）−３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−尿素
５０ｍｌ容量の丸底フラスコで１−(４−アミノ−３−フルオロ−５−ヨード−ベンジル）−３−(４−ｔ−ブチル−ベンジル）−尿素(０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３）４(０．０５当量、２１．３ｍｇ）を入れた。前記反応混合物に２０ｍｌのトルエン及びトリブチル(ビニル）スズ(１．１当量、０．１３ｇ）を注射器で注入し、２時間還流した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、１Ｍ ＫＦ溶液で洗浄した。結合された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）の液体（８８ｍｇ、６６．９％）を得た。
【０２３９】
実施例５１：
３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニル−ベンジル）−２−フェニル−アクリルアミド
【化７５】
2008538109.tif 000083
段階１：
３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−フェニル−アクリル酸
酢酸フェニル (４８９ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及び４−ｔ−ブチルベンゼンアルデヒド(５７３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ(５ｍｌ）及び無水酢酸(５ｍｌ）を丸底フラスコ内に添加し、反応混合物を昇温して、一晩中攪拌した。前記反応混合物を５％ＨＣｌ水溶液(３０ｍｌ）に注入した。前記水溶液をメチルセルロース(３０ｍｌ×３）で抽出した。結合された有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。粗質の残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン／酢酸エチル=４／１）白色の固体(３８２ｍｇ、７３％）を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.88 (s, 1H), 7.37 〜 7.35 (m, 4H), 7.23 〜 7.21 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.96 (d, 2H, J=8.4 Hz) 1.20 (s, 9H).
【０２４０】
段階２：
３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニル−ベンジル）−２−フェニル−アクリルアミド
４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニル−ベンジルアミン及び塩酸塩(１５３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−２−フェニル−アクリル酸(１６０．４ｍｇ）と反応させて３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニル−ベンジル）−２−フェニル−アクリルアミド(１３０．８ｍｇ、４６％）を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.84 (s, 1H), 7.43 〜 7.38 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.26 〜 7.22 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.12 (br, 1H), 5.76 (t, 1H, J=5.4 Hz), 4. 40 (d, 1H, J=6 Hz), 2.95 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).
IR (cm-1): 2962, 1654, 1606, 1513, 1365, 1154.
【０２４１】
実施例５２：
Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニル−ベンジル）−２，３−ジフェニル−アクリルアミド
【化７６】
2008538109.tif 000084
【０２４２】
段階１：
２，３−ジフェニル−アクリル酸
酢酸フェニル(１．９４ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド(１．４９１ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ(５ｍｌ）及び無水酢酸(５ｍｌ）を反応させて２，３−ジフェニル−アクリル酸を同様な方法によって得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 8.06 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.37 〜 7.19 (m, 5H), 7.16 (m, 2H).
【０２４３】
段階２：
Ｎ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニル−ベンジル）−２，３−ジフェニル−アクリルアミド
４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニルベンジルアミン及び塩酸塩(１３１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を公知の方法によって製造された２，３−ジフェニル−アクリル酸(１１５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）と反応させてＮ−(４−メタンスルホニルアミノ−３−ビニル−ベンジル）−２，３−ジフェニル−プロピオンアミド(１４６ｍｇ、６８％）を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): 7.85 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.29 (m, 3H), 7.07 (m, 4H), 6.94 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 5.87 (t, 1H, J=5.7 Hz), 5.63 (dd, 1H, J=17.4, 1. 2 Hz), 3.38 (s, 1H, J=10.8, 0.9), 4.44 (d, 2H, J=6.3 Hz), 2.90 (s, 3H).
IR (cm-1): 3176, 1652, 1595, 1515, 13１１．
【０２４４】
実施例５３：
(Ｒ）−Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド
【化７７】
2008538109.tif 000085
Ｎ−［４−(１−アミノエチル）−２−ビニルフェニル］メタンスルホンアミド(２３６．７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン(２７４．６μｌ、１．９７０ｍｍｏｌ、２当量）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を０℃に冷却させた。４−ｔ−ブチルフェニルイソシアナート(１９２．５μｌ、１．０８３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、前記反応混合物を４０分間攪拌し、ジクロロメタンを真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=２：１）白色の固体の標題化合物(１５５．４ｍｇ、３８％）を得た。
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3350, 3025, 2962, 2863, 1648;
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.30(d, 1H, J=1．6Hz), 7.18(d, 2H, J=8.4Hz), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.08(d, 2H, J=8.4Hz), 7.03(dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 6.96(s, 1H), 6.80(dd, 1H, J=17.2, 11.2Hz), 5.55(d, 1H, J=17.2Hz), 5.26(d, 1H, J=11.2H), 4.81(q, 1H, J=6.4Hz), 2.83(s, 3H), 1.25(d, 3H, J=6.4Hz), 1.18(s, 9H).
【０２４５】
実施例５４：
(Ｒ）−Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−トリメチルシラニルエチニルフェニル）メタンスルホンアミド
【化７８】
2008538109.tif 000086
【０２４６】
段階１：
(Ｒ）−［１−(４−アミノ−３−トリメチルシラニルエチニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［１−(４−アミノ−３−ヨード−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロ(ビストリフェニルホスフィン）パラジウム(９．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びヨウ化銅(２．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＴＨＦに溶解させた。３０分間攪拌した後、トリエチルアミン(１１５．４μｌ、０．８２８ｍｍｏｌ、３当量）及び(トリメチルシリル）アセチレン(４９．６μｌ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．３当量）を反応混合物に添加し、一晩中攪拌した。前記反応混合物を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=５：１）黄色の液体の標題化合物(７０．８ｍｇ）を得た。
[α]23 D  : +40.80° (c 0.2, CHCl3); IR(NaCl 原液, cm-1) : 3374, 2974, 2928, 2141, 1694; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.23(d, 1H, J=1.6Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 6.64(d, 1H, J=8.4Hz), 4.73-4.71(m, 1H), 4.63(bs, 1H), 4.09(bs, 2H), 1.42(s, 9H), 1.39(d, 3H, J=6.8Hz), 0.26(s, 9H)
【０２４７】
段階２：
(Ｒ）−［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−トリメチルシラニルエチニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(Ｒ）−［１−(４−アミノ−３−トリメチルシラニルエチニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(６７．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）、メタンスルホン酸無水物(３９．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びピリジン(４９．０μｌ、０．６１ｍｍｏｌ、３当量）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することで前記反応混合物を急冷させた。前記反応混合物をジクロロメタンで抽出した。結合された有機層を５％ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、固体の標題化合物(５０．４ｍｇ、７９．６％）を得た。
[α]23 D  : +42.88° (c 0.41, CHCl3); IR (KBr ペレット) :  3410, 2972, 2929, 2152, 1678 cm-1
1H NMR(400MHz, CDCl3) : (7.53(d, 1H, J=8.4Hz), 7.40(d. 1H, J=2.0Hz), 7.28(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.94(bs, 1H), 4.83(d, 2H, J=7.6Hz), 4.72(bs, 1H), 2.99(s, 3H), 1.42-1.40(m, 12H), 0.29(s, 9H).
【０２４８】
段階３：
(Ｒ）−Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−トリメチルシラニルエチニルフェニル）メタンスルホンアミド
［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(３００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタンに添加した。トリフルオロ酢酸(２７９μｌ、３．６１９ｍｍｏｌ、３当量）を混合物に添加し、２４時間攪拌した。前記混合物を真空下で濃縮して液体の標題化合物(４４０．１ｍｇ）を液体として得た。
(Ｒ）−Ｎ−［４−(１−アミノ−エチル）−２−トリメチルシラニルエチニルフェニル］メタンスルホンアミド(7５．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン(６７．５μｌ、０．４８４ｍｍｏｌ、２当量）をジクロロメタンに溶解させた。混合物を０℃に冷却させ、４−ｔ−ブチルフェニルイソシアナート(４７．２μｌ、０．２６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物に添加し、４０分間攪拌した。その後、反応溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=２：１）固体の標題化合物(４５．３ｍｇ、３９％）を得た。
融点: 118.5〜119.5℃;
[α]23 D  -24.79° (c 0.63, CHCl3), IR (KBr ペレット, cm-1) : 3406, 2962, 2928, 2868, 2150, 1649; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.43(d, 1H, J=8.4Hz), 7.35(d, 1H, J=2.0Hz), 7.24(d, 2H, J=8.8Hz), 7.21(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 7.09(d, 2H, J=8.8Hz), 6.86(bs, 1H), 6.40(bs, 1H), 4.86(q, 1H, J=6.8Hz), 2.91(s, 9H), 1.34(q, 1H, J=6.8Hz), 1.22(s, 9H), 0.21(s, 9H)
【０２４９】
実施例５５：
(Ｒ）−Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−エチニルフェニル）メタンスルホンアミド
【化７９】
2008538109.tif 000087
(Ｒ）−Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）ウレイド］エチル｝−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）メタンスルホンアミド(１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた。次いで、反応混合物を０℃に冷却させた。ＴＨＦ内で１．０Ｍ溶液のフッ化テトラブチルアンモニウム(０．０６８ｍｌ、０．０６８ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に添加し、１．５時間攪拌した。前記反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=１：１）固体の標題化合物(７．０ｍｇ、７４％）を得た。
融点: 88.4〜89.4℃;
[α]23 D  -28.19° (c 0.31, CHCl3); 
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3410, 2961, 2926, 2855, 2104, 1645; 
1H NMR(400MHz, CDCl3) :7.49(d, 1H, J=8.4Hz), 7.39(d, 1H, J=1.6Hz), 7.26(d, 3H, J=8.8Hz), 7.10(d, 2H, J=8.8Hz),6.89(bs, 1H), 6.22(bs, 1H), 4.96(bs, 1H), 4.89(q, 1H, J=6.8Hz), 3.40(s, 1H), 2.94(s, 3H), 1.36(d, 3H, J=6.8Hz), 1.23(s, 9H).
【０２５０】
実施例５６：
Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］メチル｝−２−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド
【化８０】
2008538109.tif 000088
Ｎ−［４−(１−アミノ−エチル）−２−ビニル−フェニル］−メタンスルホンアミド(２３６．７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン(２７４．６μｌ、１．９７０ｍｍｏｌ、２当量）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を０℃に冷却させた。４−ｔ−ブチルフェニルイソシアナート(１９２．５μｌ、１．０８３ｍｍｏｌ、１．３当量）を混合物に添加し、反応混合物を４０分間攪拌し、反応溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=２：１）白色の固体の標題化合物(１５５．４ｍｇ、４７％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 8.02(d, 2H, J=8.8Hz), 7.30(d, 2H, J=8.8Hz), 7.03(d, 2H, J=8.4Hz), 6.99(d, 2H, J=8.4Hz), 5.51(bs, 1H), 4.90(q, 1H, J=6.8Hz), 2.44(t, 2H, J=7.2Hz), 1.50(6重線, 2H, J=7.2Hz), 1.26(d, 3H, J=6.8Hz), 0.84(t, 3H, J=7.2Hz)．
【０２５１】
実施例５７：
Ｎ−｛４−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイドメチル］−２−フルオロ−６−ビニルフェニル｝メタンスルホンアミド
【化８１】
2008538109.tif 000089
Ｎ−(４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド(３７．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブチル−４−イソシアナートベンゼン(１．２当量、０．１３ｍｍｏｌ、２２．４９μｌ）及びＴＥＡ(３当量、０．３３ｍｍｏｌ、４５．９９μｌ）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物をジクロロメタンで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=１：１）白色の固体の標題化合物(２６．１ｍｇ、５５％）を得た。
融点: 167〜170℃; 
IR( KBr ペレット, cm-1): 3328, 3246, 3072, 2961, 1320, 1152;
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.44(s, 1H), 7.26(d, 2H, J=8.0Hz), 7.23(d, 2H, J=8.0Hz), 7.16(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 7.09(dd, 1H, J=10.4, 1.6Hz), 6.89(s, 1H), 5.82(d, 1H, J=17.6Hz), 5.35(d, 1H, J=11.2Hz), 4.35(s, 2H), 2.99(s, 3H), 1.37(s, 9H).
【０２５２】
実施例５８：
エテンスルホン酸(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）アミド
【化８２】
2008538109.tif 000090
段階１：
エテンスルホン酸(４−｛１−［１−(２，２−ジメチルプロピル）ビニルアミノ］エチル｝−２−ヨードフェニル）アミド
４−｛１−［１−(２，２−ジメチルプロピル）ビニルアミノ］エチル｝−２−ヨードフェニルアミン(２１８．１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させた。反応混合物を０℃に冷却させた。２−クロロエタンスルホニルクロリド(３当量、１．９５ｍｍｏｌ、２０３．６４μｌ）及びピリジン(３当量、１．９５ｍｍｏｌ、１５７．７１μｌ）を混合物に添加し、反応混合物を４８時間攪拌した。合成完了を確認した後、反応溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=３：１）茶色の固体の標題化合物(１０４．９ｍｇ、７８％）を得た。
融点: 112〜114℃;
[α]D20+31.69 (CHCl3, c 1.74); 
IR( KBr ペレット, cm-1): 3323, 2976, 1693, 736; 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ7.66(s, 1H), 7.47(dd, 1H, J=8.4, 8.0Hz), 7.22(d, 1H, J=8.4Hz), 6.59(s, 1H), 6.54(qd, 1H, J=16.8, 10.0, 1.2Hz), 6.20(d, 1H, J=16.4Hz), 5.91(d, H, J=10.0Hz), 4.77(bs, 1H), 4.65(bs, 1H), 1.36(s, 12H)．
【０２５３】
段階２：
［１−(４−エテンスルホニルアミノ−３−ビニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［１−(４−エテンスルホニルアミノ−３−ヨードフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(５８．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３）４(０．０６当量、０．００７８ｍｍｏｌ、９．１０ｍｇ）、ＬｉＣｌ(２．８当量、０．１９ｍｍｏｌ、１５．４３ｍｇ）及びＴＥＡ(１．５当量、０．１９ｍｍｏｌ、５６．９９μｌ）をＤＭＦに添加し、反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。結合された有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(Ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=３：１）茶色の液体の標題化合物(２４．８ｍｇ、１８％）をとして得た。
融点: 80〜82℃; 
[α]D20: +6.21(CHCl3, c 0.47); 
IR(NaCl 原液, cm-1):  3347, 2958, 1686; 1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.30(t, 1H, J=1.2 Hz), 7.28(s, 1H), 7.12(dd, 1H, J=8.0, 1.2Hz) 6.80(q, 1H, J=6.4, 10.8Hz), 6.50(dq, 1H, J=10.8, 6.4, 0.8Hz), 6.41(s, 1H), 5.86(d, 1H, J=10.0Hz), 5.62(d, 1H, J=17.6Hz), 5.37(d, 1H, J=11.2Hz), 4.75(s, 1H), 4.68(s, 1H).
【０２５４】
段階３：
エテンスルホン酸(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−ビニルフェニル）アミド
［１−(４−エテンスルホニルアミノ−３−ビニル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(２０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＣＦ３ＣＯＯＨ(５当量、０．２２ｍｍｏｌ、１７．０４μｌ）をジクロロメタンに溶解させた。反応混合物を１２時間攪拌した。前記反応混合物を濃縮して［１−(４−エテンスルホニルアミノ−３−ビニル−フェニル）−エチルアミン(１５．６ｍｇ、７６％）を得た。
エテンスルホン酸［４−(１−アミノ−エチル）−２−ビニル−フェニル］−アミド(１５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルフェニルイソシアナート(１．２当量、０．０５３ｍｍｏｌ、９．４５μｌ）及びＴＥＡ(１．２当量、０．１２ｍｍｏｌ、１６．７３μｌ）をメチルセルロースに添加し、反応混合物を５時間攪拌した。前記反応混合物をジクロロメタンで抽出し、結合された有機層を水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=３：１−＞２：１）標題化合物(３４．２ｍｇ、４０％）を得た。
融点: 60〜62℃; 
[α]D20-17.57 (CHCl3, c0.28 );
IR(NaCl 原液, cm-1):  3346, 3189, 2962, 1649, 1318; 
1H NMR(400MHz, CD3 OD): 7.59(d, 1H, J=1.6Hz), 7.27(t, 1H, J=2.4Hz), 7.26(s, 1H), 7.25(s, 2H), 7.23(s, 2H), 7.10(q, 1H, J=11.2, 6.4 Hz), 6.69(q, 1H, J=6.8, 9.6Hz), 6.02(d, 1H, J=16.4Hz), 5.90(d, 1H, J=10.0Hz), 5.77(dd, 1H, J=1.2, 17.6Hz), 5.33(dd, 1H, J=1.2, 10.8Hz), 1.45(d, 3H, J=6.8Hz), 1.27(s, 9H).
【０２５５】
実施例５９：
Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−フェニルエチニルフェニル）メタンスルホンアミド
【化８３】
2008538109.tif 000091
【０２５６】
段階１：
［１−(４−アミノ−３−フェニルエチニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［１−(４−アミノ−３−ヨードフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(５００ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ、１当量）、ジクロロ(ビストリフェニルホスフィン）パラジウム(４８．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びヨウ化銅(１３．１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＴＨＦに添加した。室温で３０分間攪拌した。その後、ＴＥＡ(５７７．０μｌ、４．１４０ｍｍｏｌ、３当量）及びフェニルアセチレン(１９７．０μｌ、１．７９４ｍｍｏｌ、１．３当量）を反応混合物に添加し、一晩中還流下で攪拌した。反応溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=５：１）黄色の液体の標題化合物(４５２．７ｍｇ）を得た。
[α]23 D -4.80° (c 0.83, CHCl3); 
IR(NaCl 原液, cm-1) : 3433, 2968, 2922, 2852, 2198, 1684; 
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.44-7.40(m, 2H), 7.26(-7.16(m, 4H), 6.97(dd, 1H, J=8.0, 1.2Hz), 6.56(d, 1H, J=8.0Hz), 4.76(d, 1H, J=7.6Hz), 4.58(bs, 1H), 1.33(s, 9H), 1.31(d, 3H, J=7.2Hz).
【０２５７】
段階２：
［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−フェニルエチニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［１−(４−アミノ−３−フェニルエチニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(４８７．１ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ、１当量）及びメタンスルホン酸無水物(３０２．７ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、１．２当量）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を０℃に冷却させた。ピリジン(３４８．１μｌ、４．３４４ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に添加し、１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して反応物を急冷させ、ジクロロメタンで抽出した。結合された有機層を５％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び塩水で洗浄した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=５：１）標題化合物(３００ｍｇ、８３％）を得た。
融点: 157〜158℃; 
[α]23 D  +45.52° (c 0.31, CHCl3); 
IR (KBr ペレット, cm-1) : 3362, 3253, 3013, 2974, 2930, 1684; 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.51(d, 1H, J=8.4Hz), 7.48-7.45(m, 2H), 7.42(d. 1H, J=2.0Hz), 7.35-7.31(m, 3H), 7.24(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.91(s, 1H), 4.72(bs, 2H), 2.97(s, 3H), 1.39-1.36(m, 12H).
【０２５８】
段階３：
Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−フェニルエチニルフェニル）メタンスルホンアミド
［１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−フェニルエチニルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(３００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸(２７９μｌ、３．６１９ｍｍｏｌ、３当量）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を２４時間攪拌した。反応溶媒を真空下で除去して１−(４−メタンスルホニルアミノ−３−フェニルエチニルフェニル）エチルアミン(４４０．１ｍｇ、１００％）を得た。
Ｎ−［４−(１−アミノエチル）−２−フェニルエチニルフェニル］メタンスルホンアミド(４４０．１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ(３９０．３μｌ、２．８００ｍｍｏｌ、２当量）をジクロロメタンに添加し、反応混合物を０℃に冷却させた。４−ｔ−ブチルフェニルイソシアナート(２４８．８μｌ、１．５４０ｍｍｏｌ、１．３当量）を混合物に添加し、反応混合物を１時間攪拌した。ジクロロメタンを真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=２：１）固体の標題化合物(２４１．４ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 8.02(d, 2H, J=8.8Hz), 7.30(d, 2H, J=8.8Hz), 7.03(d, 2H, J=8.4Hz), 6.99(d, 2H, J=8.4Hz), 5.51(bs, 1H), 4.90(q, 1H, J=6.8Hz), 2.44(t, 2H, J=7.2Hz), 1.50(6重線, 2H, J=7.2Hz), 1.26(d, 3H, J=6.8Hz), 0.84(t, 3H, J=7.2Hz); 
融点: 103〜104℃;
[α]23 D : -38.55° (c 0.33, CHCl3); 
IR (KBr ペレット) : 3375, 3056, 2962, 2903, 2260 cm-1
【０２５９】
実施例６０：
Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチルフェニル）ウレイド］エチル｝−２−スチリルフェニル）メタンスルホンアミド
【化８４】
2008538109.tif 000092
Ｎ−(４−｛１−［３−(４−ｔ−ブチル−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−２−フェニルエチニルフェニル）−メタンスルホンアミド(５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１当量）及び鉛で弱化された(ｐｏｉｓｏｎｅｄ）炭酸カルシウム上のパラジウム(リンドラー触媒）をメタノールに添加し、反応混合物を１２時間水素ガス雰囲気下で攪拌した。前記反応混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して(ｎ−Ｈｘ：ＥＡ=２：１）標題化合物(１６ｍｇ、３２％）を得た。
[α]23 D  -8.80° (c 0.5, CHCl3); 
IR (KBr pellet, cm-1) : 3407, 3025, 2962, 2927, 1648, 1543; 
1H NMR(400MHz, CDCl3) : 7.39( d, 1H, J=8.4Hz), 7.25-7.00(m, 11H), 6.72(d, 1H, J=12.4Hz), 6.44(d, 1H, J=12.4Hz), 6.38(bs, 1H), 4.83(q, 1H, J=6.8Hz), 2.60(s, 3H), 1.29(d, 3H, J=6.8Hz), 1.22(s, 9H).
【０２６０】
実験例：
生物学的効能試験
１．４５Ｃａ流入試験
１）新生ラットにおける脊髄後筋神経節(dｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ：ＤＲＧ）の分離及びその１次培養
新生(２〜３日齢又は２〜３日齢未満）ＳＤラットを５分間氷上に載せて痲酔させ、７０％エタノールで殺菌した。脊髓全部分のＤＲＧを切り開き(Ｗｏｏｄらの文献［１９８８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８，ｐｐ３２０８〜３２２０］）、重炭酸ナトリウム１．２ｇ／ｌ及びゲンタマイシン(ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ）５０ｍｇ／ｌが添加されたＤＭＥ／Ｆ１２培地内に集めた。ＤＲＧを３７℃で３０分間コラゲナーゼ２００Ｕ／ｍｌ及びトリプシン２．５ｍｇ／ｍｌで個別的かつ順次的に培養した。神経節を１０％ウマ血清で補充されたＤＭＥ／Ｆ１２倍地で２回洗浄し、ファイアーポリシングパスツールピペット(ｆｉｒｅ−ｐｏｌｉｓｈｅｄ  Ｐａｓｔｅｕｒ  ｐｉｐｅｔｔｅ）を通して粉末化し、８０μｍのニテックス(Ｎｉｔｅｘ）膜でろ過して単個細胞浮遊液を得、この浮遊液をさらに洗浄した。これを遠心分離した後、細胞培養培地に所定水準の細胞密度に再懸濁した。細胞培養培地としては、１０％ウマ血清で補充されたＤＭＥ／Ｆ１２倍地を、融合性(ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）単層で２日間培養されたＣ６グリオーマ細胞によって調節された同一な培地で希釈し(１：１）、ＮＧＦ(神経成長因子）を添加して最終濃度２００ｎｇ／ｍｌに調整したものを用いた。分裂中の非神経細胞を殺すためにシトシンアラビノシド(ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）(Ａｒａ−Ｃ、１００μＭ）が添加された培地で細胞を２日間増殖させた後、培地をＡｒａ−Ｃのない培地に変えた。再懸濁された細胞をポリ−Ｄ−オルニチン１０μｇ／ｍｌで予め被覆させたテラサキ(Ｔｅｒａｓａｋｉ）プレート上に１５００〜２０００ニューロン／ウエルの密度でプレーティングした。
【０２６１】
２）４５Ｃａ流入実験
２日間の１次培養物からのＤＲＧ神経細胞をＨＥＰＥＳ(１０ｍＭ、ｐＨ７．４）で緩衝されたＣａ２＋、Ｍｇ２＋が含まれていないのＨＢＳＳ(Ｈ−ＨＢＳＳ）で４回洗浄して平衡化させた。各々のウエル内の溶液を個々のウエルから取り除いた。Ｈ−ＨＢＳＳ内に試験化合物＋カプサイシン(最終濃度：０．５μＭ）及び４５Ｃａ(最終濃度：１０μＣｉ／ｍｌ）を含む培地を各々のウエルに添加し、室温で１０分間培養した。テラサキプレートをＨ−ＨＢＳＳで５回洗浄し、室温で乾燥させた。各々のウエルに、０．３％ＳＤＳ(１０μｌ）を添加して４５Ｃａを溶出させた。各々のウエルにシンチレーション・カクテル(ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）を添加した後、ニューロンへの４５Ｃａ流入量と放射能をカウントすることによって測定した。バニロイド受容体に対する試験化合物０．５μＭ濃度での拮抗作用をカプサイシンの最大阻害反応度率として計算した。要約すれば、本発明のすべての実施例は２０〜５００ｎＭの優れたＩＣ５０値を示し、大部分の化合物が２００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
表２
【表２−１】
2008538109.tif 000093
【表３−１】
2008538109.tif 000094
【０２６２】
２．鎮痛活性試験：フェニル−ｐ−キノンによって誘導されたマウスライジング(ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験
雄性ＩＣＲマウス(平均体重：２５ｇ）を実験するために制御された照明環境(電源が入っている状態で１２時間／電源が切れている状態で１２時間）下で維持させた。動物に化学刺激剤物質であるフェニル−ｐ−キノン(４．５ｍｇ／ｋｇの投与量になるように５％エタノールが含有された食塩水に溶解されている）０．３ｍｌを腹腔内注射し、６分後に腹部が収縮する回数を後続時間６分間計数した。フェニル−ｐ−キノンを注射する３０分前にエタノール／ツイーン(Ｔｗｅｅｎ）８０／食塩水(１０／１０／８０）のビヒクル内の試験化合物溶液０．２ｍｌを動物(１０匹の動物／群）に腹腔内に投与した。食塩水対照群で反応するライジング回数に対して試験薬物化合物に反応するライジング回数の減少を鎮痛効果の指標として見做した。鎮痛効果は下記方程式１によって計算された(表３）：
方程式１
％阻害率=(Ｃ−Ｔ）／Ｃ×１００
前記式中、
Ｃ及びＴはそれぞれ対照群及び化合物−処理群におけるライジング回数を指す。
【０２６３】
表３
フェニル−ｐ−キノンによるライジングに対する鎮痛活性の試験結果
【表４】
2008538109.tif 000095
【国際調査報告】
2008538109.tif 000099
2008538109.tif 000100
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