(57)【要約】式（Ｉ）2008513387.tif 000103式中、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に示した意味を有する、で表される化合物の、血栓塞栓性疾患の予防および／または療法のための使用。
2008513387.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008513387.tif 000096
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、エチニル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−ＯＣＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡまたはＮＲ３ＳＯ２Ａを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、０〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する二環的に、またはスピロ環的に結合した３〜７員環炭素環式または複素環式環を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＡまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２を示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
Ｗは、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子を示し、
Ｅは、Ｗと共に、０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する３〜７員環飽和炭素環式または複素環式環を示し、
これは、二重結合を含んでいてもよく、
Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３もしくはＣＯＮ（Ｒ３）２により単置換もしくは多置換されている、単環式または二環式の芳香族炭素環式または複素環式環を示し、
Ｇは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＳ−または−［Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）］ｎ−を示し、
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示し、
Ｔは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ３、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ３、＝ＮＣＯＲ３、＝ＮＣＯＯＲ３もしくは＝ＮＯＣＯＲ３により単置換もしくは二置換されており、さらにＲ３、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和または不飽和の炭素環式または複素環式環を示し、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３もしくは−Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−ＣＯＯＲ３により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ４もしくは−Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−ＣＯＯＲ４により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を示し、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ４）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ｏは、１、２または３を示す、
で表される化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、
血栓塞栓性疾患および／または外科手術の結果としての血栓症、増大した血栓形成傾向を伴う遺伝的に生じた疾患、動脈および静脈血管系の疾患、心不全、心房細動、血栓形成傾向、耳鳴および／または敗血症の防止および処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項２】
外科手術が、以下の群
胸部手術、腹部領域における手術、整形外科的介入、股関節および膝関節置換術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植）、人工心臓弁置換術、心肺装置を用いた手術、血管手術、臓器移植および中心静脈カテーテルの使用
から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｄが、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌにより単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の芳香族炭素環式または複素環式環を示す、
請求項１に記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｄがフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、この各々が、Ｈａｌにより単置換または二置換されている、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示す、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項６】
Ｇが（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項７】
Ｘが−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示す、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項８】
Ｘが−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示す、
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項９】
Ｙがシクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示す、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項１０】
Ｙが、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルにより単置換もしくは二置換されているピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレンまたはフェニレンを示す、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項１１】
Ｔが、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよい、単環式の、飽和または不飽和複素環式環を示す、
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項１２】
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルを示し、この各々が、＝Ｏまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、ここで、該基がまた、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよい、
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項１３】
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨまたはフェノキシにより単置換もしくは二置換されているフェニルを示す、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項１４】
Ｄが、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌにより単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の芳香族炭素環式または複素環式環を示し、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示し、
Ｒ１およびＲ２がまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３が、Ｈ、Ａ、フェニル、ベンジルまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯＡを示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡを示し、
Ｗが、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子を示し、
Ｅが、Ｗと共に、０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する３〜７員環飽和炭素環式または複素環式環を示し、
これは、二重結合を含んでいてもよく、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｘが、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し、
Ｙが、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示し、
Ａｒが、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨまたはフェノキシにより単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
Ｔが、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよい、単環式の、飽和または不飽和複素環式環を示し、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項１５】
Ｄがフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、この各々が、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１およびＲ２が、各々、互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示し、
Ｒ１およびＲ２がまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３が、Ｈ、ＡまたはＣＨ２ＣＯＯＡを示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡを示し、
Ｗが、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子を示し、
Ｅが、Ｗと共に、０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する３〜７員環飽和炭素環式または複素環式環を示し、
これは、二重結合を含んでいてもよく、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｘが、−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示し、
Ｙが、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルにより単置換もしくは二置換されているピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレンまたはフェニレンを示し、
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルを示し、この各々が、＝Ｏまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、ここで、該基がまた、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよく、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項１６】
Ｄがフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、この各々が、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａを示し、
Ｒ２が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｒ１およびＲ２がまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３が、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡを示し、
【化２】
2008513387.tif 000097
が、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘが、ＣＯＮＨを示し、
Ｙが、非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されている１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルを示し、この各々が、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示す；
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項１７】
Ｄがフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、この各々が、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａを示し、
Ｒ２が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｒ１およびＲ２がまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３が、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡを示し、
【化３】
2008513387.tif 000098
が、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘが、ＣＯＮＨを示し、
Ｙが、非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されている１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔが、モルホリン−４−イルを示し、これが、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示す；
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項１８】
Ｘが、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示す、
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項１９】
Ｘが、ＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示す、
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項２０】
Ｄがフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、この各々が、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａを示し、
Ｒ２が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｒ１およびＲ２がまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３が、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡを示し、
【化４】
2008513387.tif 000099
が、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘが、ＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙが、非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されている１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔが、モルホリン−４−イルを示し、これが、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項２１】
Ｄがフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、この各々が、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’を示し、
Ｒ２が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｒ１およびＲ２がまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３が、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡを示し、
【化５】
2008513387.tif 000100
が、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘが、ＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙが、非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されている１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔが、モルホリン−４−イルを示し、これが、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ’が、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されていてもよい、飽和の３〜６員環複素環式環を示し、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項２２】
Ｄがフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、この各々が、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１が、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’を示し、
Ｒ２が、ＨまたはＯＨを示し、
Ｒ１およびＲ２がまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３が、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡを示し、
【化６】
2008513387.tif 000101
が、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘが、ＣＯＮＨ、ＣＯ、ＣＯＯまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙが、非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されている１，３−または１，４−フェニレンを示し、
Ｔが、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルを示し、この各々が、カルボニル酸素またはＯＡにより単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ’が、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されていてもよい、飽和の３〜６員環複素環式環を示し、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項２３】
Ｄがフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、この各々が、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示し、
Ｒ２が、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｒ１およびＲ２がまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３が、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４が、ＨまたはＡを示し、
【化７】
2008513387.tif 000102
が、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｘが、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示し、
Ｙが、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルにより単置換もしくは二置換されているピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレンまたはフェニレンを示し、
Ｔが、モルホリン−４−イルを示し、これが、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａが、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１または２を示す、
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用。
【請求項２４】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピペリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−プロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
イソ酪酸（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イル、
プロピオン酸（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イル、
酢酸（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イル、
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−２，２−ジメチル−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−２，２−ジメチル−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−２，２−ジメチル−４，５−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１−ＢＯＣ−ピペラジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−ピペラジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−オキサジナン−３，４−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−６−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−７−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６，７−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ブチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メチルプロパノイルアミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−（１−１Ｈ−インドール−３−イルメタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−（１−１Ｈ−インドール−６−イルメタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４，４−ジフルオロ−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
２−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−１−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
２−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−１−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−３−メトキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−３−メトキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−｛２−［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルオキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ブト−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−オキソオキサゾリジン−５−イルメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−メトキシカルボニル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−カルボキシ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（カルボキシメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ’−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−イル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［４−｛２−［（Ｅ）−シアンイミノ］イミダゾリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチルチアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−アミノカルボニル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−チオフェン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−フェニルペンタ−２，４−ジエニロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−メチルフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−チオフェン−２−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（５−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（５−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）−２−フェノキシフェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−３−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピペリジン−１，３−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−３−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピペリジン−１，３−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
の群から選択された請求項１に記載の化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の請求項１または２に記載の使用。
【請求項２５】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４’−ビピリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４’−ビピリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−モルホリン−４−イルフェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（２−エトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（４−モルホリン−４−イル−２−プロポキシフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
の群から選択された請求項１に記載のピロリジンカルボン酸誘導体並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の請求項１または２に記載の使用。
【請求項２６】
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（ｒａｃ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（ｒａｃ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボキサミド
の群から選択された請求項１に記載のシクロペンタンカルボン酸誘導体並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の請求項１または２に記載の使用。
【請求項２７】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
並びに、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の請求項１または２に記載の使用。
【請求項２８】
少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
他の医薬活性成分が、
抗血栓薬、
抗不整脈薬、
避妊薬、
ホスホジエステラーセＶ阻害剤
の群から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
抗血栓薬が、ビタミンＫアンタゴニスト、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、他の抗血栓剤、血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板付着阻害剤の群から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
ビタミンＫアンタゴニストが、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、ビスクマ酢酸エチル、クロリンジオン、ジフェナジオン、チオクロマロールの群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
ヘパリン化合物が、ヘパリン、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チンザパリン、スロデキシドの群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
血小板凝集阻害剤が、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサラート、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブシキシマブ、チロフィバン、アロキシプリン、イントリフィバンの群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
酵素が、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリジン、ブリナーゼ、レテプラーゼ、サルプラーゼの群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３５】
他の抗血栓剤が、デフィブロチド、デシルジン、レピルジンの群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３６】
トロンボキサンアンタゴニストが、ラマトロバン、エクアレンナトリウム、セラトロダストの群から選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３７】
抗不整脈薬が、
ａ）チニジン、ジソピラミド、アジマリン、デタジミウム、
ｂ）リドカイン、メキシレチン、フェニトイン、トカイニド、
ｃ）プロパフェノン、フレカイニド、
ｄ）メトプロロール、エスモロール、プロプラノロール、アテノロール、オクスプレノロール、
ｅ）アミオダロン、ソタロール、
ｆ）ジルチアゼム、ベラパミル、ガロパミル、
ｇ）アデノシン、オルシプレナリン、イプラトロピウム、
ｈ）強心配糖体類
の群から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３８】
避妊薬が、
デソゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、ノルエチステロンエナンテート
の群から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３９】
ＰＤＥ  Ｖ阻害剤が、
ａ）シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、
ｂ）WO 99/55708に記載されている式Ｉで表される化合物、
ｃ）WO 99/28325に記載されている式Ｉで表される化合物
の群から選択される、請求項２９に記載の使用。
【請求項４０】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドおよび／またはこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、並びに
抗血栓薬、
抗不整脈薬、
避妊薬、
ホスホジエステラーセＶ阻害剤
の群から選択された他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項４１】
抗血栓薬が、ビタミンＫアンタゴニスト、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、他の抗血栓剤、血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板付着阻害剤の群から選択される、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４２】
ビタミンＫアンタゴニストが、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、ビスクマ酢酸エチル、クロリンジオン、ジフェナジオン、チオクロマロールの群から選択される、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４３】
ヘパリン化合物が、ヘパリン、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チンザパリン、スロデキシドの群から選択される、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４４】
血小板凝集阻害剤が、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサラート、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブシキシマブ、チロフィバン、アロキシプリン、イントリフィバンの群から選択される、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４５】
酵素が、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリジン、ブリナーゼ、レテプラーゼ、サルプラーゼの群から選択される、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４６】
他の抗血栓剤が、デフィブロチド、デシルジン、レピルジンの群から選択される、請求項４１に記載の医薬。
【請求項４７】
抗不整脈薬が、
ａ）チニジン、ジソピラミド、アジマリン、デタジミウム、
ｂ）リドカイン、メキシレチン、フェニトイン、トカイニド、
ｃ）プロパフェノン、フレカイニド、
ｄ）メトプロロール、エスモロール、プロプラノロール、アテノロール、オクスプレノロール、
ｅ）アミオダロン、ソタロール、
ｆ）ジルチアゼム、ベラパミル、ガロパミル、
ｇ）アデノシン、オルシプレナリン、イプラトロピウム、
ｈ）強心配糖体類
の群から選択される、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４８】
避妊薬が、
デソゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、ノルエチステロンエナンテート
の群から選択される、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４９】
ＰＤＥ  Ｖ阻害剤が、
ａ）シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、
ｂ）WO 99/55708に記載されている式Ｉで表される化合物、
ｃ）WO 99/28325に記載されている式Ｉで表される化合物
の群から選択される、請求項４０に記載の医薬。
【請求項５０】
ａ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−アミノフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｂ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｃ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｄ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｅ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｆ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｇ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｈ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
の群から選択される化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物。
【請求項５１】
請求項５０に記載の少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、並びに所望により賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項５２】
請求項５０に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための、
血栓塞栓性疾患および／または外科手術の結果としての血栓症、増大した血栓形成傾向を伴う遺伝的に生じた疾患、動脈および静脈血管系の疾患、心不全、心房細動、血栓形成傾向、耳鳴および／または敗血症の防止および処置のための医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2008513387.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｈａｌ、Ａ、エチニル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−ＯＣＯＲ３、ＮＲ３ＣＯＡまたはＮＲ３ＳＯ２Ａを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、０〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する二環的に、またはスピロ環的に結合した３〜７員環炭素環式または複素環式環を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＡまたは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮ（Ｒ４）２を示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
【０００２】
Ｗは、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子を示し、
Ｅは、Ｗと共に、０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する３〜７員環飽和炭素環式または複素環式環を示し、
これは、二重結合を含んでいてもよく、
Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３もしくはＣＯＮ（Ｒ３）２により単置換もしくは多置換されている、単環式または二環式の芳香族炭素環式または複素環式環を示し、
【０００３】
Ｇは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＳ−または−［Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ４）］ｎ−を示し、
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３ＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示し、
Ｔは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ３、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ３、＝ＮＣＯＲ３、＝ＮＣＯＯＲ３もしくは＝ＮＯＣＯＲ３により単置換もしくは二置換されており、さらにＲ３、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和または不飽和の炭素環式または複素環式環を示し、
【０００４】
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３もしくは−Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−ＣＯＯＲ３により単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ４もしくは−Ｏ［Ｃ（Ｒ４）２］ｏ−ＣＯＯＲ４により単置換、二置換もしくは三置換されており、
【０００５】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｈｅｔ’、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＯＲ３、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３、Ｓ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を示し、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ４）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＡ、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ４および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環式環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ｏは、１、２または３を示す、
【０００６】
で表される化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、
血栓塞栓性疾患および／または外科手術の結果としての血栓症、増大した血栓形成傾向を伴う遺伝的に生じた疾患、動脈および静脈血管系の疾患、心不全、心房細動、血栓形成傾向、耳鳴および／または敗血症の防止および処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【０００７】
本発明は、式Ｉで表される化合物、特に医薬の製造をもたらすことができる化合物の新規な使用を見出す目的を有していた。
【０００８】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容される。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行に対処し、これを防止するために用いることができる。
【０００９】
式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固カスケードにおいて、凝固因子第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子およびトロンビンの阻害剤であり得る。
【００１０】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515およびWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環式グアニジン類は、例えば、WO 97/08165に記載されている。第Ｘａ因子阻害活性を有する芳香族複素環式化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。第Ｘａ因子阻害剤としての置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリルアミド類は、WO 96/40679に記載されている。
他のカルボキサミド誘導体は、WO 02/48099およびWO 02/57236に開示されており、他のピロリジン誘導体は、WO 02/100830に記載されている。
他の複素環式誘導体は、WO 03/045912に開示されている。
【００１１】
式Ｉで表される化合物の抗血栓および抗凝固効果は、第Ｘａ因子の名称により知られている、活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または他の活性化されたセリンプロテアーゼ、例えば第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子もしくはトロンビンの阻害に帰せられる。
【００１２】
第Ｘａ因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの１種である。第Ｘａ因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに切断し、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化の結果、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、G.F. CousinsらのCirculation 1996, 94, 1705-1712中の方法により測定することができる。
【００１３】
従って、第Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの形成を防止し得る。
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、第Ｘａ因子を阻害することにより血液凝固プロセスに関与し、従って血栓の形成を阻害する。
【００１４】
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmannらにより、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223中に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害を、例えば、T. HaraらのThromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中の方法により測定することができる。
【００１５】
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子への結合の後に、凝固カスケードの外因性部分を開始し、第Ｘ因子の活性化に寄与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＶＩＩａ因子の阻害により、第Ｘａ因子の形成および従ってその後のトロンビン形成が防止される。
第ＶＩＩａ因子の式Ｉで表される化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronningらにより、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
【００１６】
凝固因子ＩＸａは、内因性の凝固カスケードにおいて発生し、同様に、第Ｘ因子の活性化に関与して、第Ｘａ因子を生じる。従って、第ＩＸａ因子の阻害は、第Ｘａ因子の形成を、異なる方法で防止し得る。
第ＩＸａ因子の式Ｉで表される化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Changらにより、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094中に記載されている。
【００１７】
式Ｉで表される化合物を、さらに、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のために用いてもよい。組織因子ＴＦ／第ＶＩＩａ因子と種々のタイプの癌の進展との関係は、T. TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59中に示されている。
以下に列挙する刊行物には、種々のタイプの腫瘍のＴＦ−ＶＩＩおよび第Ｘａ因子阻害剤の抗腫瘍作用が記載されている：
K.M. Donnellyら、Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047；
E.G. Fischerら、J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999)；
B.M. Muellerら、J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998)；
M.E. Brombergら、Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
【００１８】
式Ｉで表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬活性成分として、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症および血栓症に基づく発作の処置および防止のために用いることができる。
【００１９】
式Ｉで表される化合物はまた、動脈硬化性疾患、例えば冠動脈疾患、脳動脈疾患または末梢動脈疾患の処置または予防のために用いられる。
式Ｉで表される化合物はまた、心筋梗塞において他の血栓崩壊剤と組み合わせて、さらに血栓崩壊、経皮経管動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠動脈バイパス手術の後の再閉塞の予防のために用いられる。
【００２０】
式Ｉで表される化合物は、さらに、顕微手術における再血栓症(rethrombosis)の防止のために、さらに人工臓器に関連して、または血液透析において抗凝固剤として用いられる。
式Ｉで表される化合物は、さらに、患者におけるインビボでのカテーテルおよび医療補助器具の洗浄において、または血液、血漿および他の血液生成物のインビトロでの保存のための抗凝固剤として用いられる。この化合物は、さらに、血液凝固が疾患の経過に対して決定的に重要な寄与をなすかまたは、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患および糖尿病において続発性病理的素因を示す疾患のために用いられる。
【００２１】
式Ｉで表される化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる(F. Morales-Asinら、Headache, 40, 2000, 45-47)。
耳鳴の療法における抗凝固薬の使用は、R. Moraらにより、International Tinnitus Journal (2003), 9(2), 109-111中に記載されている。
【００２２】
上記疾患の処置において、式Ｉで表される化合物はまた、他の血栓崩壊的に活性な化合物、例えば「組織プラスミノーゲン活性化剤」ｔ−ＰＡ、改変ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと組み合わせて用いられる。この化合物は、前記他の物質と同時に、または前に、または後に投与される。
特に好ましいのは、血餅形成の再発を防止するための、アスピリンとの同時の投与である。
【発明の開示】
【００２３】
驚異的なことに、式Ｉで表される化合物を、血栓塞栓性疾患および／または外科手術の結果としての血栓症、増大した血栓形成傾向を伴う遺伝的に生じた疾患、動脈および静脈血管系の疾患、心不全、心房細動、血栓形成傾向、耳鳴および／または敗血症の防止および処置のための医薬の製造のために用いることができることが、見出された。
好ましいのは、外科手術が、胸部手術、腹部領域における手術、整形外科的介入、股関節および膝関節置換術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植）、人工心臓弁置換術、心肺装置を用いた手術、血管手術、臓器移植および中心静脈カテーテルの使用の群から選択される使用である。
【００２４】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の、成人および小児における血栓塞栓性疾患および／または血栓症の防止および処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【００２５】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造は、
ａ）ＷがＮを示し、
ＧがＮＨを示す、
式Ｉで表される化合物を製造するために、
式ＩＩ
【化２】
2008513387.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＴは、請求項１に示した意味を有し、
Ｗは、Ｎを示す、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｄ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ      ＩＩＩ
式中、
Ｄは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
【００２６】
ｂ）Ｘが−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示す、
式Ｉで表される化合物を製造するために、
式ＩＶ
ＨＮＲ３−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−Ｙ−Ｔ      ＩＶ
式中、Ｒ３、ｎ、ＹおよびＴは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を、式Ｖ
【化３】
2008513387.tif 000005
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性に官能的に修飾されたＯＨ基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｗおよびｎは、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
【００２７】
ｃ）ＷがＮを示す、式Ｉで表される化合物を製造するために、
式ＩＩ
【化４】
2008513387.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｘ、ＹおよびＴは、請求項１に示した意味を有し、
Ｗは、Ｎを示す、
で表される化合物を、式ＶＩ
Ｄ−Ｇ−ＣＯ−Ｌ      ＶＩ
式中、ＤおよびＧは、請求項１に示した意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性に官能的に修飾されたＯＨ基を示す、
で表される化合物と反応させ、
および／または
式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に変換する
ことを特徴とする。
【００２８】
式Ｉはまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー並びに水和物および溶媒和物を包含する。用語「化合物の溶媒和物」は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２９】
用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、式Ｉで表される化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて活性な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００３０】
式Ｉはまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００３１】
好ましいのは、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
【００３２】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
【００３３】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−モルホリン−４−イルフェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（２−エトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（４−モルホリン−４−イル−２−プロポキシフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
の群から選択されたピロリジンカルボン酸誘導体並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の本発明の使用である。
【００３４】
本発明はまた、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（ｒａｃ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（ｒａｃ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボキサミド
の群から選択されたシクロペンタンカルボン酸誘導体並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用に関する。
【００３５】
特に好ましいのは、１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド並びに、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の本発明の使用である。
【００３６】
１回よりも多く出現するすべての基、例えばＡについて、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基またはパラメーターＤ、Ｅ、Ｇ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ１およびＲ２は、他に特に述べなければ、式Ｉの下に示した意味を有する。
【００３７】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００３８】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
【００３９】
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、好ましくは例えばＨ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示す。
【００４０】
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、例えばＣＯＯＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、例えばメチルカルボニルオキシ、ＮＨＣＯＡ、例えばアセトアミノ、またはＮＨＳＯ２Ａ、例えばメチルスルホニルアミノ；ＯＣＨ２ＣＯＯＡ、例えばＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３；またはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示す。
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡ、例えばメトキシ、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示す。
【００４１】
他の好ましい態様において、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’、ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示し；
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し；
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されていてもよい、飽和の３〜６員環複素環式環を示す。
【００４２】
他の好ましい態様において、
Ｒ１は、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’、ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＯＨを示し、
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されていてもよい、飽和の３〜６員環複素環式環を示す。
【００４３】
他の好ましい態様において、
Ｒ１は、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’、ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ＡまたはＯＨを示し、
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素により単置換もしくは二置換されていてもよい、飽和の３〜６員環複素環式環を示し、
Ｈｅｔ’は、これに関して、極めて特に好ましくは、ピロリジン、ピペリジンまたはオキサゾリジンを示し、この各々は、非置換であるか、またはカルボニル酸素により単置換されている。
【００４４】
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、０〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、
【化５】
2008513387.tif 000007
環系にスピロ環的に、または二環的に結合した（縮合した）、３〜６員環炭素環式または複素環式環を示す。３〜６員環炭素環式または複素環式環は、ここで、例えば、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、イミダゾリル、ピペリジニルまたは１，３−ジオキソラニルである。
【００４５】
Ｒ１およびＲ２は、一緒に、特に
【化６】
2008513387.tif 000008
環系にスピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示す。３〜６員環炭素環式環は、ここで、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
Ｒ３は、好ましくはＨまたはＡ、さらにまたフェニル、ベンジルまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯＡ、例えばＣＨ２ＣＯＯＣＨ３を示す。
Ｒ４は、好ましくはＨまたはＡ、極めて特に好ましくはＨを示す。
ＣＯＲ２、ＣＯＲ３およびＣＯＲ４は、例えばＣＨＯまたは−ＣＯＡである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは例えばベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩである。
【００４６】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フェノキシフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−３−クロロ、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロまたは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４７】
Ａｒは、好ましくは、例えば非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、ＯＲ３、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２またはＣＮにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。
Ａｒは、特に好ましくは、例えば非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、フェノキシ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＲ２またはＣＮにより単置換もしくは二置換されているフェニル、例えばフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、フェノキシフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシフェニルまたはアミノカルボニルフェニルを示す。
Ａｒは、極めて特に好ましくは非置換フェニル、４−クロロフェニルまたは２−メチルスルホニルフェニルを示す。
【００４８】
Ｇは、特に好ましくは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。
Ｘは、特に好ましくは−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示す。
【００４９】
Ｙは、好ましくはシクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイル、特に好ましくは非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシまたはアミノカルボニルにより単置換もしくは二置換されている１，４−フェニレン、さらにまたピリジンジイル、好ましくはピリジン−２，５−ジイル、ピペリジンジイルまたはシクロヘキシレンを示す。
Ｙは、特に非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルにより単置換もしくは二置換されているピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレンまたはフェニレンを示す。
【００５０】
Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００５１】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、従ってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００５２】
Ｈｅｔ’は、好ましくは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００５３】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔ’は、従ってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであってもよい。
【００５４】
Ｔは、好ましくは、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２または＝ＮＯＣＯＲ２により単置換または二置換されており、さらにＨａｌ、ＡまたはＯＡにより単置換または二置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和または不飽和複素環式環を示す。
【００５５】
他の態様において、Ｔは、好ましくは例えば、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、２−イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−イミノモルホリン−４−イル、４−イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジイミノピペリジン−１−イル、２−イミノピペラジン−１−イル、２，６−ジイミノピペラジン−１−イル、２，５−ジイミノピロリジン−１−イル、２−イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−イミノ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−イミノアゼパン−１−イル、２−ヒドロキシ−６−イミノピペラジン−１−イルまたは２−メトキシ−６−イミノピペラジン−１−イルを示す。
【００５６】
Ｔは、特に、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、さらにＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよい、単環式の、飽和または不飽和複素環式環を示す。
【００５７】
Ｔは、特に好ましくは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルを示し、この各々は、＝Ｏまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、ここで、該基はまた、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよく；
極めて特に好ましくは３−オキソモルホリン−４−イルである。
Ｔは、さらに好ましくはまた、２−オキソ−３−メトキシ−１Ｈ−ピリジン−１−イルを示す。
【００５８】
Ｄは、好ましくは、フェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、ピロリルまたはイミダゾリルを示し、この各々は、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、特に好ましくは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、この各々は、Ｈａｌにより単置換または二置換されている。
【００５９】
基
【化７】
2008513387.tif 000009
は、好ましくは、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示す。
【００６０】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有することができ、従って種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００６１】
従って、本発明は、特に、少なくとも１つの前述の基が前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される当該化合物の使用に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｗにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉの元に示した意味を有するが、ここで、
【００６２】
Ｉａにおいて、Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌにより単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の芳香族炭素環式または複素環式環を示し；
Ｉｂにおいて、Ｄはフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルであり、この各々は、Ｈａｌにより単置換または二置換されており；
【００６３】
Ｉｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示し；
Ｉｄにおいて、Ｇは（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
【００６４】
Ｉｅにおいて、Ｘは−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し；
Ｉｆにおいて、Ｘは−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示し；
Ｉｇにおいて、Ｙはシクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示し；
Ｉｈにおいて、Ｙは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルにより単置換もしくは二置換されているピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレンまたは１，４−フェニレンを示し；
【００６５】
Ｉｉにおいて、Ｔは、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよい、単環式の、飽和または不飽和複素環式環を示し；
Ｉｊにおいて、Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルを示し、この各々は、＝Ｏまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、ここで、該基はまた、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよく；
【００６６】
Ｉｋにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨあるいはフェノキシにより単置換もしくは二置換されているフェニルを示し；
【００６７】
Ｉｌにおいて、Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌにより単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の芳香族炭素環式または複素環式環を示し、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３は、Ｈ、Ａ、フェニル、ベンジルまたは［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＯＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
【００６８】
Ｗは、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子を示し、
Ｅは、Ｗと共に、０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する３〜７員環飽和炭素環式または複素環式環を示し、
これは、二重結合を含んでいてもよく、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し、
Ｙは、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイルまたはＡｒ−ジイルを示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨあるいはフェノキシにより単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
【００６９】
Ｔは、１個または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよい、単環式の、飽和または不飽和複素環式環を示し、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００７０】
Ｉｍにおいて、Ｄはフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、この各々は、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３は、Ｈ、ＡまたはＣＨ２ＣＯＯＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
【００７１】
Ｗは、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子を示し、
Ｅは、Ｗと共に、０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する３〜７員環飽和炭素環式または複素環式環を示し、
これは、二重結合を含んでいてもよく、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｘは、−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示し、
Ｙは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルにより単置換もしくは二置換されているピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレンまたはフェニレンを示し、
【００７２】
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、イミダゾリジニル、チアゾリルまたは１，４−オキサゼパニルを示し、この各々は、＝Ｏまたは＝ＮＨにより単置換または二置換されており、ここで、該基はまた、Ｈａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより単置換または二置換されていてもよく、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００７３】
Ｉｎにおいて、Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、この各々は、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａを示し、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
【００７４】
【化８】
2008513387.tif 000010
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘは、ＣＯＮＨを示し、
Ｙは、非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されている１，３−または１，４−フェニレンを示し、
【００７５】
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルを示し、この各々は、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００７６】
Ｉｏにおいて、Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、この各々は、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａを示し、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
【００７７】
【化９】
2008513387.tif 000011
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘは、ＣＯＮＨを示し、
Ｙは、非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されている１，３−または１，４−フェニレンを示し、
【００７８】
Ｔは、モルホリン−４−イルを示し、これは、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００７９】
Ｉｐにおいて、Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し；
Ｉｑにおいて、Ｘは、ＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示し；
【００８０】
Ｉｒにおいて、Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、この各々は、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａを示し、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
【００８１】
【化１０】
2008513387.tif 000012
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘは、ＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙは、非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されている１，３−または１，４−フェニレンを示し、
【００８２】
Ｔは、モルホリン−４−イルを示し、これは、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００８３】
Ｉｓにおいて、Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌにより単置換もしくは二置換されている、単環式または二環式の芳香族炭素環式または複素環式環を示し、
Ｒ１およびＲ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡまたはＮＨＳＯ２Ａを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
【００８４】
Ｗは、Ｎ、ＣＲ３またはｓｐ２混成炭素原子を示し、
Ｅは、Ｗと共に、０〜３個のＮ、０〜２個のＯおよび／または０〜２個のＳ原子を有する３〜７員環飽和炭素環式または複素環式環を示し、
これは、二重結合を含んでいてもよく、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯＮＲ３［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−または−［Ｃ（Ｒ４）２］ｎＣＯ［Ｃ（Ｒ４）２］ｎ−を示し、
Ｙは、Ａｒ−ジイルを示し、
Ａｒは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＲ２、ＳＯ２ＮＨ２もしくはＣＮにより単置換もしくは二置換されているフェニルを示し、
【００８５】
Ｔは、カルボニル酸素により単置換または二置換されているモルホリン−４−イルを示し、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００８６】
Ｉｔにおいて、Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、この各々は、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’を示し、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
【００８７】
【化１１】
2008513387.tif 000013
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘは、ＣＯＮＨまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙは、非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されている１，３−または１，４−フェニレンを示し、
【００８８】
Ｔは、モルホリン−４−イルを示し、これは、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されていてもよい、飽和の３〜６員環複素環式環を示し、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００８９】
Ｉｕにおいて、Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、この各々は、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、−ＯＣＯＲ３、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’を示し、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
【００９０】
【化１２】
2008513387.tif 000014
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２、ＣＯまたはＣＯＯを示し、
Ｙは、非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されている１，３−または１，４−フェニレンを示し、
【００９１】
Ｔは、モルホリン−４−イルを示し、これは、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されていてもよい、飽和の３〜６員環複素環式環を示し、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００９２】
Ｉｖにおいて、Ｄはフェニル、ピリジルまたはチエニルを示し、この各々は、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＮＨ２または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２Ｈｅｔ’を示し、
Ｒ２は、ＨまたはＯＨを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
【００９３】
【化１３】
2008513387.tif 000015
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルを示し、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｎＮＨ−を示し、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯ、ＣＯＯまたはＣＯＣＨ２を示し、
Ｙは、非置換であるか、またはメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ＣｌもしくはＦにより単置換もしくは二置換されている１，３−または１，４−フェニレンを示し、
【００９４】
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、ピラジン−１−イル、アゼパン−１−イルまたは２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルを示し、この各々は、カルボニル酸素またはＯＡにより単置換または二置換されており、
Ｈｅｔ’は、１〜３個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるか、またはカルボニル酸素、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＡもしくはＣＯＮＨ２により単置換もしくは二置換されていてもよい、飽和の３〜６員環複素環式環を示し、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００９５】
Ｉｗにおいて、Ｄはフェニル、ピリジル、チエニル、フリルまたはイミダゾリルを示し、この各々は、Ｈａｌにより単置換または二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＲ３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、Ｎ３、エチニル、ビニル、アリルオキシ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＯＣＨ２ＣＯＯＡまたはＯＣＨ２ＣＯＯＨを示し、
Ｒ２は、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＡまたは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｒ１およびＲ２はまた、一緒に、スピロ環的に結合した３〜６員環炭素環式環を示し、
Ｒ３は、ＨまたはＡを示し、
Ｒ４は、ＨまたはＡを示し、
【００９６】
【化１４】
2008513387.tif 000016
は、ピロリジン−１，２−ジイル、ピペリジン−１，２−ジイル、オキサゾリジン−３，４−もしくは−３，５−ジイル、チアゾリジン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１，５−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、１，３−オキサジナン−３，４−ジイル、ピペラジン−１，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイルまたはアゼチジン−１，２−ジイルであり、
Ｇは、（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２または−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＯＯＡ）−を示し、
Ｙは、非置換であるか、またはＡ、ＯＡ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、フェノキシもしくはアミノカルボニルにより単置換もしくは二置換されているピリジンジイル、ピペリジンジイル、シクロヘキシレンまたはフェニレンを示し、
【００９７】
Ｔは、モルホリン−４−イルを示し、これは、カルボニル酸素により単置換または二置換されており、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、０、１または２を示す；
並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
【００９８】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methodn der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であるがここでは一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００９９】
所望により、出発物質をまた、インサイチュ(in situ)で生成して、これらを、反応混合物から単離せずに、代わりに直ちにさらに、式Ｉで表される化合物に変換されるようにすることができる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩで表される出発化合物は、一般的に周知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
【０１００】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で、行う。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または過剰量の式ＩＩで表されるフェノール成分もしくは式ＩＩＩで表されるアルキル化誘導体を加えることもまた、好ましい場合がある。用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約０℃〜１５０℃、通常２０℃〜１３０℃である。
【０１０１】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【０１０２】
式Ｉで表される化合物を、さらに、好ましくは、式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。反応を、一般的に、不活性溶媒中で、および前に示した条件の下で、行う。
式Ｖで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【０１０３】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されている。
活性化されたエステル類は、有利には、インサイチュで、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることにより生成する。
【０１０４】
反応を、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリン、または過剰の式Ｖで表されるカルボキシル成分の存在下で、行う。
また、アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることが、好ましい場合がある。
【０１０５】
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日間の間であり、反応温度は、約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
好適な不活性溶媒は、上記に述べたものである。
【０１０６】
式Ｉで表される化合物を、さらに好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＶＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。反応を、一般的に、不活性溶媒中で、および前に示した条件の下で、行う。
式ＶＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応性に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）を示す。
【０１０７】
式Ｉで表される化合物を、さらに好ましくは、式Ｄ−ＮＨ２で表され、ここでＤが請求項１に示した意味を有する化合物をクロロギ酸塩誘導体、例えばクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させて、カルバミン酸塩中間体を生成し、その後これを式ＩＩで表される化合物と反応させることにより、得ることができる。
これを、上記の条件の下で行う。
【０１０８】
式Ｉで表される化合物を、さらに、式Ｉで表される化合物をこれらの官能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理することにより遊離させることにより、得ることができる。
【０１０９】
加溶媒分解または水素添加分解に好ましい出発物質は、式Ｉに適合するが、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ基の代わりにＲ’がアミノ保護基を示すＲ’−Ｎ基を担持している物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに水酸保護基を担持している物質、例えば式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＨ基の代わりにＲ”が水酸保護基を示す−ＣＯＯＲ”基を担持している物質である。
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に切断して除去することができる。
【０１１０】
「アミノ保護基」の用語は、一般的用語において知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。
【０１１１】
「アシル基」の用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、並びに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；並びにアリールスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０１１２】
「水酸保護基」の用語は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、水酸保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。水酸保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。
【０１１３】
式Ｉで表される化合物を、−用いられる保護基に依存して−例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が可能であるが、常には必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、有機、例えばカルボン酸類、例えば酢酸、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド類、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。前述の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【０１１４】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基を、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができる。
【０１１５】
水素添加分解的に除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジルまたはこのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下での水素での処理により、切断して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素添加分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【０１１６】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【０１１７】
エステルを、例えば、酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００℃の温度において鹸化することができる。
【０１１８】
遊離のアミノ基を、さらに、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０℃の温度において、慣用の方法で、酸塩化物もしくは無水物を用いてアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化するか、またはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。
【０１１９】
薬学的塩および他の形態
式Ｉで表される前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることに関する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；並びに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【０１２０】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、並びにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、並びに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、生成することができる。
【０１２１】
従って、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエイト（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【０１２２】
さらに、式Ｉで表される化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、並びにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【０１２３】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類、環状アミン類を含む置換アミン類、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１２４】
塩基性窒素含有基を含む本発明の式Ｉで表される化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；並びにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。式Ｉで表される水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【０１２５】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１２６】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【０１２７】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１２８】
式Ｉで表される酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【０１２９】
式Ｉで表される化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、式Ｉはまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【０１３０】
上記で述べたことに関して、本文脈における用語「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに、身体におけるこの治療的有効性に関して、この活性成分の薬力学に対する正の影響を有することができる。
【０１３１】
これらの分子構造のために、式Ｉで表される化合物は、キラルであり得、従って種々の鏡像体形態で存在し得る。従って、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在し得る。
【０１３２】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【０１３３】
ラセミ体アミン類の場合において、ジアステレオマーが、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸類のＲおよびＳ形態である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー類）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の比率でのヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【０１３４】
本発明はさらに、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の、少なくとも１種の他の医薬活性成分と組み合わせての使用に関する。
他の医薬活性成分は、好ましくは、抗血栓薬、抗不整脈薬、避妊薬、ホスホジエステラーセＶ阻害剤の群から選択される。
【０１３５】
抗血栓薬は、好ましくは、ビタミンＫアンタゴニスト、ヘパリン化合物、血小板凝集阻害剤、酵素、第Ｘａ因子阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、他の抗血栓剤、血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、血小板付着阻害剤の群から選択される。
ビタミンＫアンタゴニストは、好ましくは、ジクマロール、フェニンジオン、ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、ビスクマ酢酸エチル、クロリンジオン、ジフェナジオン、チオクロマロールの群から選択される。
【０１３６】
ヘパリン化合物は、好ましくは、ヘパリン、アンチトロンビンＩＩＩ、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ダナパロイド、チンザパリン、スロデキシドの群から選択される。
血小板凝集阻害剤は、好ましくは、ジタゾール、クロリクロメン、ピコタミド、クロピドグレル、チクロピジン、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、カルシウムカルバサラート、エポプロステノール、インドブフェン、イロプロスト、アブシキシマブ、チロフィバン、アロキシプリン、イントリフィバン(intrifiban)の群から選択される。
【０１３７】
酵素は、好ましくは、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリジン、ブリナーゼ、レテプラーゼ、サルプラーゼの群から選択される。
他の抗血栓剤は、好ましくは、デフィブロチド、デシルジン、レピルジンの群から選択される。
トロンボキサンアンタゴニストは、好ましくは、ラマトロバン(ramatroban)、エクアレンナトリウム(equalen sodium)、セラトロダストの群から選択される。
【０１３８】
抗不整脈薬は、好ましくは、
ａ）チニジン(chinidin)、ジソピラミド、アジマリン、デタジミウム(detajmium)、
ｂ）リドカイン、メキシレチン、フェニトイン、トカイニド、
ｃ）プロパフェノン、フレカイニド、
ｄ）メトプロロール、エスモロール、プロプラノロール、アテノロール、オクスプレノロール、
ｅ）アミオダロン、ソタロール、
ｆ）ジルチアゼム、ベラパミル、ガロパミル、
ｇ）アデノシン、オルシプレナリン、イプラトロピウム、
ｈ）強心配糖体類
の群から選択される。
【０１３９】
避妊薬は、好ましくは、
デソゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、ノルエチステロンエナンテート(norethisterone enantate)
の群から選択される。
【０１４０】
ＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、好ましくは、
ａ）シルデナフィル（Viagra（登録商標））、タダラフィル（Cialis（登録商標））、バルデナフィル（Levitra（登録商標））、
【０１４１】
ｂ）WO 99/55708に記載されている式Ｉ
【化１５】
2008513387.tif 000017
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌを示し、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒に、３〜５個のＣ原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を示し、
Ｘは、一Ｒ７置換されているＲ４、Ｒ５またはＲ６を示し、
【０１４２】
Ｒ４は、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つまたは２つのＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよい、直鎖状または分枝状アルキレンを示し、
Ｒ５は、５〜１２個のＣ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを示し、
Ｒ６は、フェニルまたはフェニルメチルを示し、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物、
【０１４３】
ｃ）WO 99/28325に記載されている式Ｉ
【化１６】
2008513387.tif 000018
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、ここで基Ｒ１またはＲ２の１つは、常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒に、３〜５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、
Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ３およびＲ４は、また一緒に、３〜５個のＣ原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を示し、
Ｘは、一Ｒ７置換されているＲ５またはＲ６を示し、
【０１４４】
Ｒ５は、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つもしくは２つのＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基により置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝状アルキレン、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−を示し、
Ｒ６は、６〜１２個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキレンを示し、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、１または２を示し、
ｎは、０、１、２または３を示す、
で表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物
の群から選択される。
【０１４５】
好ましい抗血栓薬は、さらに、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパク質レセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストである。好ましい化合物は、例えば、EP 0 623 615 B1、２頁またはEP 0 741 133 A2、２頁２行〜４頁５６行に記載されている。
【０１４６】
本発明はさらに、１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドおよび／またはこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、並びに抗血栓薬、抗不整脈薬、避妊薬、ホスホジエステラーセＶ阻害剤の群から選択された他の医薬活性成分を含む、医薬に関する。
【０１４７】
他の医薬活性成分の好ましい群は、上記したものである。
これらの組成物を、ヒトにおける医薬および獣医学的医薬として用いることができる。
【０１４８】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される疾患状態、投与の方法並びに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【０１４９】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）またはアジュバント（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【０１５０】
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして、投与することができる。
【０１５１】
従って、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同時に存在してもよい。
【０１５２】
カプセルを、上記したように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有用性を改善してもよい。
【０１５３】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤並びに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
【０１５４】
粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記したように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。粉末混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０１５５】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。活性成分をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【０１５６】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、従って所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【０１５７】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなど中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【０１５８】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体並びに他の活性成分をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層の小胞、大きい単層の小胞および多層の小胞の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１５９】
式Ｉで表される化合物および塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な機能性誘導体並びに他の活性成分をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラタミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋したか、または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１６０】
経皮的投与用に適合された医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。従って、例えば、活性成分を、一般的用語でPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１６１】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油クリームベースまたは油中水ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１６２】
目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１６３】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻道を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは鼻腔内ドロップとしての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１６４】
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１６５】
非経口投与のために適合された医薬処方物には、処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になる酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性の、および非水性の無菌注射溶液；並びに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性の、および非水性の無菌懸濁液が含まれる。処方物を、単一用量または多重用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、凍結乾燥した(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵し、従って使用の直前の、無菌の担体液体、例えば注射目的での水の添加のみが必要であるようにすることができる。
【０１６６】
処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含んでもよいことは、言うまでもない；従って、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでもよい。
【０１６７】
式Ｉで表される化合物および他の活性成分の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な疾患状態、並びにこの重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。従って、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり個別の用量として、または通常は１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、従って合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な機能的誘導体の有効量を、化合物自体の有効量の比として決定することができる。
【０１６８】
本発明はさらに、
ａ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−アミノフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｂ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｃ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｄ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【０１６９】
ｅ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｆ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｇ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｈ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
の群から選択される化合物並びに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
【０１７０】
本発明はまた、
ａ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−アミノフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｂ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｃ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｄ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【０１７１】
ｅ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｆ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｇ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｈ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
の群から選択される少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、並びに随意に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【０１７２】
前記化合物は、有効な第Ｘａ因子阻害剤である。
従って、本発明はまた、
ａ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−アミノフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｂ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｃ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｄ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【０１７３】
ｅ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｆ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｇ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
ｈ）１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
の群から選択される化合物
【０１７４】
および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の処置のための、
血栓塞栓性疾患および／または外科手術の結果としての血栓症、増大した血栓形成傾向を伴う遺伝的に生じた疾患、動脈および静脈血管系の疾患、心不全、心房細動、血栓形成傾向、耳鳴および／または敗血症の防止および処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【０１７５】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、２〜１０のｐＨ値を、所要に応じて、最終生成物の構成に依存して設定し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に示さない限り）
【０１７６】
例１
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ１」）を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化１７】
2008513387.tif 000019
【０１７７】
１．１  ０．８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、１．１２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のＤ−Ｂｏｃ−プロリン、２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣｌ）および１．２６ｍｌのＮ−メチルモルホリンを、１．０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンを２５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した溶液に連続的に加え、得られた溶液を、室温で１２時間攪拌する。その後、反応溶液を、減圧下で蒸発乾固させ、残留物を、１０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム溶液中に吸収させ、炭酸水素ナトリウム溶液を、各々の回において１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後に、固体残留物を、２０ｍｌのジエチルエーテルで粉砕し、１．４ｇの２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色粉末として得られる；ＥＳＩ  ３９０。
【０１７８】
１．２  ジオキサン中の４Ｎの塩酸４０ｍｌを、１．４ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）の２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２０ｍｌのジオキサンに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１２時間攪拌する。その後、沈殿物を、吸引しながら濾別し、１０ｍｌのジオキサンおよび１０ｍｌのジエチルエーテルで連続的に洗浄し、減圧下で乾燥し、１．１ｇのＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩が白色粉末として得られる；ＥＳＩ  ２９０。
【０１７９】
１．３  ９５ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のイソシアン酸４−クロロフェニルを、２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩および１ｍｌのトリエチルアミンを５ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液に加え、反応溶液を、室温で２時間攪拌する。その後、反応溶液を、５ｍｌの１Ｎの塩酸および５ｍｌの水で洗浄し、塩化メチレン溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去した後に、粗製の生成物を、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶させ、１２０ｍｇの表題化合物（「Ａ１」）が白色粉末として得られる；ＥＳＩ  ４４３；融点２２７．６℃。
【０１８０】
以下の化合物が、同様にして得られる：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５７、融点１４７℃（分解）；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４６１、融点１５５℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４６１；
【０１８１】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−トリフルオロメチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５１１、融点１４７℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピペリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７１、融点１４０℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、融点２２１℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４３８、融点２２７℃；
【０１８２】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５７；融点１７４℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−４，４−ジフルオロ−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５５；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−３−メトキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４６７。
【０１８３】
例１ａ
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（「ＡＢ１」）
０．７１ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、０．７６ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）の５−クロロチオフェンカルボン酸、１．７９ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣｌ）および１．１３ｍｌのＮ−メチルモルホリンを、１．３５ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミドを３０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した溶液に連続的に加え、得られた溶液を、室温で１２時間攪拌する。その後、反応溶液を、減圧下で蒸発乾固させ、残留物を、１０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム溶液中に吸収させ、炭酸水素ナトリウム溶液を、各々の回において１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後に、固体残留物を、２０ｍｌのジエチルエーテルで粉砕し、１．２ｇ（５９．４％）の「ＡＢ１」が得られる。ＥＳＩ  ４３４；融点１９５℃。
【０１８４】
化合物
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４８；融点１１３℃（分解）
が、同様にして得られる。
【０１８５】
例１ｂ
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミドを、以下のようにして調製する：
【化１８】
2008513387.tif 000020
【０１８６】
ａ）０．１９ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を、０．８２ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）のジフェニルジセレニドを１２ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに懸濁させた懸濁液に窒素の下で加え、反応混合物を、黄色の反応溶液が無色になるまで約１時間還流させる。その後、１．９９ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例９．１を参照）を１２ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解した溶液を、この温度において滴加し、次に、反応混合物を、攪拌しながら１２時間放置して還流させる。反応混合物を冷却した後に、溶媒を、減圧下で除去し、残留物を、２０ｍｌの酢酸エチル中に吸収させ、得られた溶液を、２０ｍｌの水で洗浄する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、１．８２ｇ（８１．３％）の（１Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］−４−フェニルセラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。ＥＳＩ  ５４５。
【０１８７】
ｂ）１ｍｌの３０％過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を、０℃で、１．７２ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）のａ）の下で調製したセレン化合物および０．４ｍｌのピリジンを２５ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液に滴加する。その後、反応混合物を、２時間にわたり放置して室温とし、次に１０ｍｌの５％硫酸水素カリウム溶液を加え、相を分離し、有機相を、１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後に、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、０．７３ｇ（５９．７％）の（Ｒ）−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。ＥＳＩ  ３８８。
【０１８８】
さらなる反応を、例７と同様にして行い、１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミドが得られる。ＥＳＩ  ４４１、融点２４５℃。
【０１８９】
以下の化合物が、同様にして得られる：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−２，５−ジヒドロピロール−１，２−ジカルボキサミド。
【０１９０】
例２
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（「Ａ２」）を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化１９】
2008513387.tif 000021
【０１９１】
２．１  １．４９ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）の３７％水性ホルムアルデヒド溶液を、２．１０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のＤ−セリンを１０ｍｌの１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液に溶解した溶液に加える。得られた溶液を、１８時間５℃において放置する。溶液を、８０℃に加熱し、６．１４ｇ（４０ｍｍｏｌ）のイソシアン酸４−クロロフェニルを加え、混合物を、この温度において１時間攪拌する。混合物を放冷し、生成した沈殿物を濾別する。濾液を、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、生成した沈殿物を濾別し、乾燥し、（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルカルバモイル）オキサゾリジン−４−カルボン酸が無色固体として得られる；ＥＳＩ  ２７１。
【０１９２】
２．２  ４９８ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣｌ）を、５４１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルカルバモイル）オキサゾリジン−４−カルボン酸および３８４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンを４ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、生成した沈殿物を濾別し、Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（「Ａ２」）が無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４６１。
【０１９３】
以下の化合物が、同様にして得られる：
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５９；
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５９；
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７３；
【０１９４】
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４３９；
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５３；
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７７；
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−クロロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７７；
【０１９５】
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｒ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７３；
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチルオキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５４；
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４４０；
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−クロロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−オキサゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７３。
【０１９６】
例２ａ
（Ｒ）−クレオニン
【化２０】
2008513387.tif 000022
から開始する例２と同様の手順により、以下の化合物：
Ｎ−６−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−７−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−４−オキサ−６−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６，７−ジカルボキサミド
【化２１】
2008513387.tif 000023
が得られる。
【０１９７】
例３
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（「Ａ３」）および
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（「Ａ４」）を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化２２】
2008513387.tif 000024
【０１９８】
３．１  ４．５４ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムおよび３．６０ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）の２−（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸を５０ｍｌの水に溶解した溶液を、８０℃に加熱し、８．４６ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）のイソシアン酸４−クロロフェニルを加える。反応混合物を、この温度において１時間攪拌する。混合物を放冷し、生成した沈殿物を濾別する。濾液を、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、生成した沈殿物を濾別し、乾燥し、（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルカルバモイル）チアゾリジン−４−カルボン酸が無色固体として得られる；ＥＳＩ  ２８７。
【０１９９】
３．２  ４９８ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣｌ）を、５７３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルカルバモイル）チアゾリジン−４−カルボン酸および３８４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンを４ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、生成した沈殿物を濾別し、Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（「Ａ３」）が無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４６１。
【０２００】
３．３  １．９ｇのオキソンを３０ｍｌの水に溶解した溶液を、４５０ｍｇ（０．９７６ｍｍｏｌ）の「Ａ３」を５０ｍｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に加え、反応混合物を、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を、水に加え、生成した沈殿物を濾別し、乾燥し、Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド（「Ａ４」）が無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４９３。
【０２０１】
以下の化合物が、同様にして得られる。
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７５；
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５０７；
Ｎ−３−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−４−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−チアゾリジン−３，４−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５５。
【０２０２】
例４
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド（「Ａ５」）を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化２３】
2008513387.tif 000025
【０２０３】
４．１  １．４８ｍｌ（１９．９ｍｍｏｌ）の３７％水性ホルムアルデヒド溶液を、２．００ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）のＤＬ−イソセリンを１０ｍｌの１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液に溶解した溶液に加える。得られた溶液を、１８時間５℃において放置する。３．４６ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）の塩化５−クロロチオフェンカルボニルを１０ｍｌのアセトンに溶解した溶液を、この溶液に、０〜５℃の内部温度で滴加する。滴加の間、ｐＨを、固体炭酸水素ナトリウムを加えることにより、７より高い値に保持する。添加が完了した際に、混合物を、室温に放置して加温し、水を加え、混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。水性相を、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。この有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボン酸が無色固体として得られる；ＥＳＩ  ２６２。
【０２０４】
４．２  ４７９ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣｌ）を、５００ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）の３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボン酸および３６７ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンを５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、生成した沈殿物を濾別し、Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド（「Ａ５」）が無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４３６。
【０２０５】
以下の化合物が、同様にして得られる。
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４５０；
Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］−３−（５−クロロチオフェン−２−カルボニル）オキサゾリジン−５−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４３０。
【０２０６】
例５
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ６」）を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化２４】
2008513387.tif 000026
【０２０７】
８９４ｍｇ（４．４３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルを、５７０ｍｇ（４．４３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−クロロピリジンおよび０．７３ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）のピリジンを５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１時間攪拌する。１．４９ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）の塩化（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジニウムおよび１．５ｍｌ（９．０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、得られた懸濁液に加え、反応混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノール９５：５を溶離剤としてクロマトグラフィー分離し、１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ６」）が無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４５４。
【０２０８】
以下の化合物が、同様にして得られる：
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４６０；
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５５；
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７２；
【０２０９】
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４９８；
１−Ｎ−［（５−クロロピリジン−２−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５０４；
１−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５４；
１−Ｎ−［（６−クロロピリジン−３−イル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５５。
【０２１０】
例６
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ７」）を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化２５】
2008513387.tif 000027
【０２１１】
６．１  １２．２ｇ（１２２ｍｍｏｌ）の酸化クロム（ＶＩ）を、０℃に保持した、２２ｍｌのピリジンおよび５０ｍｌのジクロロメタンの混合物に加え、混合物を同一の温度において３０分間攪拌する。溶液を、室温に放置して加温し、５．００ｇのシス−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを８０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、５分間にわたり滴加する。室温で１時間攪拌した後に、溶液を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、１ＮのＨＣｌとｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとの間で分別する。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、ジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶させ、Ｂｏｃ−４−ケト−Ｄ−プロリンが無色固体として得られる；ＥＳＩ  １３０。
【０２１２】
６．２  ７４２ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチル（ＥＥＤＱ）を、４５９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−４−ケト−Ｄ−プロリンおよび３７２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを２５ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を、室温で１８時間攪拌する。２００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、生成した沈殿物を濾別する。２００ｍｌの石油エーテルを濾液に加え、得られた沈殿物を濾別し、（Ｒ）−４−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが茶色を帯びた固体として得られる；ＥＳＩ  ３９８。
【０２１３】
６．３  １０ｍｌのメタノールを、４００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−オキソ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをジオキサン中の４ＮのＨＣｌ５ｍｌに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を、室温で１時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、塩化（Ｒ）−４，４−ジメトキシ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジニウムが茶色を帯びた固体として得られる；ＥＳＩ  ３４４。
【０２１４】
６．４  ０．１２ｍｌのトリエチルアミンおよび１２７ｍｇ（０．８３０ｍｍｏｌ）のイソシアン酸４−クロロフェニルを、２５０ｍｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）の塩化（Ｒ）−４，４−ジメトキシ−２−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジニウムを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加える。室温で１時間攪拌した後に、反応混合物を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム上でジクロロメタン／メタノール９５：５を溶離剤としてクロマトグラフィー分離し、１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４，４−ジメトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ７」）が無色固体として得られる；ＥＳＩ  ４９７。
【０２１５】
例７
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ８」）を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化２６】
2008513387.tif 000028
【０２１６】
７．１  １６ｇ（１２．８６ｍｍｏｌ）の２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチル（ＥＥＤＱ）を、１５ｇ（６４．８６ｍｍｏｌ）のシス−Ｎ’−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンおよび１２．４７ｇ（６４．８６ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを２５０ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を、室温で１８時間攪拌する。その後、沈殿した生成物を濾別し、５０ｍｌのトルエンおよび５０ｍｌのジエチルエーテルで連続的に洗浄し、デシケーター中で乾燥し、２４．５ｇ（９３．２％）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが灰色−白色粉末として得られる。ＥＳＩ  ４０６。
【０２１７】
７．２  ジオキサン中の４Ｎの塩酸３００ｍｌを、１５ｇ（３７ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２００ｍｌのジオキサンに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１２時間攪拌する。その後、沈殿物を濾別し、５０ｍｌのジオキサンおよび５０ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、デシケーター中で乾燥し、１２．６４ｇ（１００％）のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩が白色粉末として得られる。ＥＳＩ  ３０６。
【０２１８】
７．３  １２．６４ｇ（３６．９８ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩を、１２００ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させ、５．４ｍｌのトリエチルアミンを、氷浴中で冷却しながら加える。その後、５．９６ｇ（３８．８３ｍｍｏｌ）のイソシアン酸４−クロロフェニルを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を、混合物に、２℃で１．５時間にわたり滴加し、次に反応溶液を、さらに３０分間氷冷しながら放置して攪拌する。次に、ジクロロメタン溶液を、１００ｍｌの１Ｎの塩酸および１００ｍｌの水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し、塩化メチレン溶液を、ロータリーエバポレーター中で最初の容積の１／３に蒸発させた後に、沈殿した生成物を濾別し、５０ｍｌの石油エーテルで洗浄し、デシケーター中で乾燥し、１４．６ｇ（８６％）の１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ８」）が白色粉末として得られる。ＥＳＩ  ４５９；融点２１６℃。
【０２１９】
以下の化合物が、同様にして得られる：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７３；融点２５０℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５３；融点１６０℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７７；融点２３５℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５４；
【０２２０】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７１；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
【０２２１】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−３−メトキシ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８３。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５９；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５９
【化２７】
2008513387.tif 000029
【０２２２】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−メトキシカルボニル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５１７、融点１１９℃；およびこれから加水分解により、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−カルボキシ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５０３、融点１４５℃、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−メトキシカルボニル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、およびこれから加水分解により、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−カルボキシ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド。
【０２２３】
例８
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして調製する：
【化２８】
2008513387.tif 000030
【０２２４】
８．１  ５．５１ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を、０℃で窒素の下で、７．０ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５．７７ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロ安息香酸および９．１８ｇ（３５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを３５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に滴加する。その後、反応混合物を、室温で１２時間放置して攪拌し、減圧下で蒸発乾固させ、２０ｍｌの塩化メチレンを残留物に加え、塩化メチレン溶液を、１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液および１０ｍｌの水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去した後に、残留物を、３０ｍｌのジエチルエーテルで粉砕し、８．５ｇ（８８．８％）の（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルがわずかに黄色の結晶として得られる。ＥＳＩ  ５５５。
【０２２５】
８．２  例７と同様にして、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの反応により、化合物４−ニトロ安息香酸（３Ｓ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イルが帯黄色結晶として得られる。ＥＳＩ  ６０８。
【０２２６】
８．３  ０．０７５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を、氷冷しながら、５０ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）の４−ニトロ安息香酸（３Ｓ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イルを２ｍｌのメタノールに溶解した溶液に加え、反応混合物を、１５分間攪拌する。沈殿物を濾別し、２ｍｌのメタノールで洗浄し、乾燥し、３５ｍｇ（９３％）の１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドが無色結晶として得られる。ＥＳＩ  ４５９、融点２４３℃（分解）。
【０２２７】
同様の手順により、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７５、融点２４７；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５９；融点２５３℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
が得られる。
【０２２８】
例８ａ
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８３を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化２９】
2008513387.tif 000031
【０２２９】
以下の化合物が、同様にして得られる。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７７；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エチニル−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７８。
【０２３０】
例９
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ９」）および１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ１０」）を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化３０】
2008513387.tif 000032
【０２３１】
９．１  １．３ｍｌ（１６．６５ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを、氷冷しながら、４．５ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２０ｍｌのピリジンに溶解した溶液に滴加し、反応溶液を、室温で１２時間攪拌する。その後、ピリジンを減圧下で除去し、１０ｍｌの飽和クエン酸溶液を残留物に加え、酸性溶液を、各々の回において１０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出する。次に、混ぜ合わせた有機相を、１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を除去して、５．４ｇ（１００％）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色油状物として得られる。ＥＳＩ  ４８４。
【０２３２】
９．２  ５．４ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３．６９ｇ（５６．８ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムの５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の混合物を、６０℃で１２時間攪拌する。その後、不溶性物体を濾別し、濾液を減圧下で蒸発乾固させる。次に、残留物を、２０ｍｌの水に溶解し、水性溶液を、各々の回において１０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出する。最後に、混ぜ合わせた塩化メチレン抽出物を、１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を除去して、４．８ｇ（１００％）の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルがわずかに黄色の結晶として得られる。ＥＳＩ  ４３１。
【０２３３】
９．３  例７と同様にして、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの反応により、化合物１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ９」）が白色粉末として得られる。ＥＳＩ  ４５９、融点１４５℃。
【０２３４】
９．４  ２５ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）の「Ａ９」および２０．４６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを０．５ｍｌのテトラヒドロフランおよび０．５ｍｌの水の混合物に溶解した溶液を、室温で１２時間攪拌する。沈殿した酸化トリフェニルホスフィンを濾別した後に、濾液を蒸発乾固させ、残留物を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、１２ｍｇ（４０％）の１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ１０」）が無色結晶として得られる。ＥＳＩ  ４５８。
【０２３５】
同様の手順により、化合物
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８４、融点１２５℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５８、融点１１０℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７２、融点２１８℃
が得られる。
【０２３６】
４−アミノ化合物から開始して、
ａ）塩化アセチルとの反応により、化合物
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５８；
および同様に
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５１４、融点１７０℃
が得られ；
【０２３７】
ｂ）塩化メシルとの反応により、化合物
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−メチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミドおよび
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド
が得られ；
【０２３８】
ｃ）塩化ブチルスルホニルとの反応により、化合物
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ブチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−ブチルスルホニルアミノピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５９２
が得られ；
【０２３９】
ｄ）塩化イソブチリルとの反応により、化合物
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メチルプロパノイルアミノ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５４２；融点１６９℃
が得られる。
【０２４０】
例１０
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ１１」）を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化３１】
2008513387.tif 000033
【０２４１】
１０．１  ０．９４ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを、窒素の下で、１ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）のシス−Ｎ’−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンおよび３．３１ｇ（１４．２７ｍｍｏｌ）の酸化銀の１５ｍｌのアセトン中の混合物に加え、反応混合物を、室温で４８時間攪拌する。その後、沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で蒸発乾固させ、１ｇ（８９．２％）のシス−Ｎ’−ＢＯＣ−４−メトキシ−Ｄ−プロリンメチルエステルが無色油状物として得られ、これを、さらに精製せずにさらに反応させる。ＥＳＩ  ２６０。
【０２４２】
１０．２  ２５ｍｌのメタノール、２５ｍｌの水および０．２８ｇ（１１．５７ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを、１ｇ（３．８５ｍｍｏｌ）のシス−Ｎ’−ＢＯＣ−４−メトキシ−Ｄ−プロリンメチルエステルを７５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した溶液に加え、反応混合物を、室温で５時間攪拌する。その後、メタノールおよびＴＨＦを、ロータリーエバポレーター中で除去し、水性溶液を、１０ｍｌの塩化メチレンと共に振盪することにより１回抽出し、飽和クエン酸溶液によりｐＨ２に酸性化し、酸性溶液を、各々の回において１０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、０．５ｇ（５３％）のシス−Ｎ’−ＢＯＣ−４−メトキシ−Ｄ−プロリンが淡い色の油状物として得られ、これは次第に結晶化する。ＥＳＩ  ２４６。
【０２４３】
１０．３  例７と同様にして、シス−Ｎ’−ＢＯＣ−４−メトキシ−Ｄ−プロリンの反応により、化合物１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（「Ａ１１」）が白色粉末として得られる。ＥＳＩ  ４７３、融点１３３℃。
【０２４４】
以下の化合物が、同様にして得られる。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５１７、融点１０６℃
【化３２】
2008513387.tif 000034
【０２４５】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８７、融点１３６℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−プロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５０１、融点１０６℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４９９、融点１００℃および副生成物として
２−Ｎ−｛アリル−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４９９；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８７、融点１４０℃；
【０２４６】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４６７、融点１３３℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４９１、融点１０９℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４６８、融点１２７℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４９１、融点９９℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８５；
【０２４７】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８２、融点１３２℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５０５、融点１３１℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４９７、融点１２０℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ブト−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５１５、融点１０８℃；
【０２４８】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（プロプ−２−イニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５１５、融点９２℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５３１、融点１０６℃；およびこれから加水分解により、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（カルボキシメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５１７、融点１３４℃；
１−Ｎ−［（４−ブロモフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５３６、融点１０３℃。
【０２４９】
例１１
イソ酪酸（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イル（「Ａ１２」）を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化３３】
2008513387.tif 000035
【０２５０】
０．２ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の「Ａ８」および０．１４６ｍｌの無水イソ酪酸を１ｍｌのピリジンに溶解した溶液を、室温で１２時間攪拌する。その後、１０ｍｌの酢酸エチルを、反応混合物に加え、酢酸エチル溶液を、５ｍｌの１Ｎの塩酸および５ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を除去して、１８３ｍｇ（７９．３％）のイソ酪酸（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イル（「Ａ１２」）が白色結晶として得られる。ＥＳＩ  ５２９、融点１２９℃。
【０２５１】
以下の化合物が、同様にして得られる。
プロピオン酸（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イル、ＥＳＩ  ５１５；
酢酸（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−５−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−３−イル、ＥＳＩ  ５０１、融点１４８℃。
【０２５２】
例１２
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして調製する：
【化３４】
2008513387.tif 000036
【０２５３】
以下の化合物が、同様にして得られる。
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４４０；
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−２，２−ジメチル−４，５−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７４；
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−２，２−ジメチル−４，５−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８８；
Ｎ−４−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−５−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−１，３−ジオキソラン−２，２−ジメチル−４，５−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４６８。
【０２５４】
例１３
例７と同様にして、Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１−ＢＯＣ−ピペラジン−２−カルボキサミドのイソシアン酸４−クロロフェニルとの反応により、化合物
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１−ＢＯＣ−ピペラジン−１，２−ジカルボキサミド
【化３５】
2008513387.tif 000037
が得られる。
【０２５５】
ＢＯＣ基の除去により、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−ピペラジン−１，２−ジカルボキサミド
が得られる。
イソシアン酸４−クロロフェニルの
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−オキサジナン−４−カルボキサミドとの同様の反応により、化合物
１−Ｎ−［４−クロロフェニル］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−１，３−オキサジナン−３，４−ジカルボキサミド
が得られる。
【０２５６】
例１３−１
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして調製する：
【化３６】
2008513387.tif 000038
【０２５７】
０．２１ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を、０．３ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（例７）を１５ｍｌの塩化メチレンに溶解した溶液に加え、反応混合物を、室温で４８時間攪拌する。その後、沈殿物を濾別し、濾液を、各々の回において２０ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後に、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、１４０ｍｇ（４７％）の１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキサミドが白色粉末として得られる。ＥＳＩ  ４５７、融点１５４℃。
【０２５８】
例１３−２
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを、以下のスキームと同様にして調製する：
【化３７】
2008513387.tif 000039
【０２５９】
０．２５ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の４−クロロフェニル酢酸および０．３６ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチル（ＥＥＤＱ）を、室温で、０．５ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（例７．２）および０．２ｍｌのトリエチルアミンを２０ｍｌのトルエンに溶解した溶液に連続的に加える。その後、得られた反応混合物を、室温で１２時間放置して攪拌し、次に１０ｍｌの１Ｎの塩酸および１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去した後、粗製の生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、０．３１ｇ（４６．４％）のＮ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドが白色粉末として得られる。ＥＳＩ  ４５８、融点１４１℃。
【０２６０】
以下の化合物が、同様にして得られる。
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４４、融点２１６℃；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−（１−１Ｈ−インドール−３−イルメタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４９、融点２８３℃；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−（１−１Ｈ−インドール−６−イルメタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４９、融点１４８℃。
【０２６１】
例１３−３
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして調製する：
【化３８】
2008513387.tif 000040
【０２６２】
２．９４ｇ（７３．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを５ｍｌの水に溶解した溶液を、５ｇ（２１．６２ｍｍｏｌ）のシス−Ｎ’−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンおよび８．６６ｇ（４３．２４ｍｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸エチルを５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁させた懸濁液に加える。次に、反応混合物を、４０℃で１２時間攪拌し、その後ロータリーエバポレーター中で蒸発させ、残留物を、１０ｍｌの水中に吸収させる。次に、水性溶液を、各々の回において１０ｍｌの塩化メチレンで２回洗浄し、２Ｎの塩酸を用いて酸性化する。得られた酸性溶液を、各々の回において２０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出する。混ぜ合わせた塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、４．８７ｇ（８６．９％）のシス−Ｎ’−Ｂｏｃ−４−エトキシ−Ｄ−プロリンが無色油状物として得られる。ＥＳＩ：２３２。
【０２６３】
例７と同様にして、シス−Ｎ’−Ｂｏｃ−４−エトキシ−Ｄ−プロリンの反応により、化合物
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５０１、融点１１７℃
が得られる。
【０２６４】
化合物
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８１、融点２０９℃；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５０５、融点１８７℃
が、同様にして得られる。
【０２６５】
例１３−４
２−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−１−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして調製する：
【化３９】
2008513387.tif 000041
【０２６６】
１．０１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−ニトロフェニルおよび０．４０４ｍｌ（５．００ｍｍｏｌ）のピリジンを、９６１ｍｇ（５００ｍｍｏｌ）の４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１時間攪拌する。１．３１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の塩化（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジニウムおよび２．５５ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを、懸濁液に加える。反応混合物を、室温で１２時間攪拌し、次に蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−１−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドが帯黄色固体として得られる。ＥＳＩ  ４４３。
【０２６７】
２−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−１−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４４３
が、同様にして得られる。
【０２６８】
例１３−５
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミドを、以下のスキームと同様にして調製する：
【化４０】
2008513387.tif 000042
【０２６９】
４．８２ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチル（ＥＥＤＱ）を、２．８０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−プロリンおよび１．６６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の４−クロロアニリンを５０ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を、室温で３時間攪拌する。反応混合物を濾過し、石油エーテルを濾液に加える。生成した沈殿物を濾別し、乾燥し、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが無色結晶として得られる；ＥＳＩ  ３２５。
【０２７０】
４．００ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ２０ｍｌに溶解し、室温で２時間放置する。反応混合物を蒸発させ、乾燥し、塩化（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジニウムがわずかに茶色を帯びた固体として得られる；ＥＳＩ  ２２５。
【０２７１】
０．２６ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンおよび２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＡＰＥＣｌ）を、２６１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の塩化（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジニウムおよび２３５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル酢酸を２ｍｌのＤＭＦに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を水中に導入し、生成した沈殿物を濾別し、Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミドがわずかに茶色を帯びた固体として得られる；ＥＳＩ  ４４２。
【０２７２】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４２が、同様にして得られる。
【０２７３】
カルボン酸単位の調製
【化４１】
2008513387.tif 000043
１４．６ｇ（９２．７ｍｍｏｌ）の塩化（２−クロロエトキシ）アセチルを、２０．０ｇ（９２．７ｍｍｏｌ）の４−アミノフェニル酢酸エチル塩酸塩を２５ｍｌのトルエンに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を、沸騰において２４時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、乾燥し、｛４−［２−（２−クロロエトキシ）アセチルアミノ］フェニル｝酢酸エチルが帯黄色固体として得られる；ＥＳＩ  ３００。
【０２７４】
４３．４ｇ（１３３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２６．６ｇ（８８．８ｍｍｏｌ）の｛４−［２−（２−クロロエトキシ）アセチルアミノ］フェニル｝酢酸エチルを１００ｍｌのアセトニトリルに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］酢酸エチルが帯黄色油状物として得られる；ＥＳＩ  ２６４。
【０２７５】
２０．２ｇ（７６．８ｍｍｏｌ）の［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］酢酸エチルを、３．３７ｇの水酸化ナトリウムを４０ｍｌのエタノールに溶解した溶液に溶解し、反応溶液を、室温で１８時間攪拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を水に溶解し、１Ｎの塩酸を用いてｐＨ３に酸性化する。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル酢酸が帯黄色固体として得られる；ＥＳＩ  ２３６。
【０２７６】
以下の化合物が、例１３−５と同様にして得られる：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセチル｝−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−｛２−［４−（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
【０２７７】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−｛２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセチル｝ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルオキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボキサミド。
【０２７８】
例１３−６
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして調製する：
【化４２】
2008513387.tif 000044
【０２７９】
１．５５ｇ（３８．６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、窒素の下で、１０．３ｇ（４２ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルおよび３６．３４ｍｌ（４２０ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−１−プロペンを１００ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した溶液に分割して加え、その後混合物を、室温で１５分間攪拌する。次に、９．７３ｇ（４２ｍｍｏｌ）の酸化銀を、反応混合物に分割して加え、反応混合物を、室温でさらに１２時間放置して攪拌する。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させ、残留物を、２０ｍｌの飽和クエン酸溶液中に吸収させる。沈殿物を濾別した後、濾液を、各々の回において２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、１１．６ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルが赤茶色油状物として得られる；ＥＳＩ  ２８６。
【０２８０】
６．１６ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）および１９３．７ｍｇのオスミウム酸カリウム二水和物を、室温で、５ｇ（１７．５２ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−アリルオキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを６０ｍｌの水、２５ｍｌのアセトンおよび１０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解した溶液に連続的に加え、混合物を、４８時間攪拌する。その後、６．６ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）の亜硫酸ナトリウムを、反応混合物に加え、これを、室温でさらに１時間攪拌する。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、５０ｍｌの水中に吸収させ、水性溶液を、各々の回において２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、４．７ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルが帯黄色油状物として得られる；ＥＳＩ  ３２０。
【０２８１】
１．０６ｇの水酸化リチウムを、４．６ｇのこのメチルエステルを４０ｍｌのテトラヒドロフラン、１０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの水に溶解した溶液に加え、反応混合物を、室温で１２時間攪拌する。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、１０ｍｌの飽和クエン酸溶液を、残留する水性溶液に加え、混合物を、各々の回において２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、４．３ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色粉末として得られる；ＥＳＩ  ３０６。例７と同様にして、この酸により、化合物１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドが得られる；ＥＳＩ  ５３３。
【０２８２】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド；ＥＳＩ  ５５１が、同様にして得られる。
【０２８３】
例１３−７
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−オキソオキサゾリジン−５−イルメトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドおよび
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５３２、融点１１５℃；
を、以下のスキームと同様にして調製する：
【化４３】
2008513387.tif 000045
【０２８４】
例１３−８
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ’−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして調製する：
【化４４】
2008513387.tif 000046
【０２８５】
６１ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、１ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（例７．１と同様にして調製した）を２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した溶液に加え、混合物を、室温で３０分間攪拌する。その後、０．２２ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸メチルを、反応混合物に加え、次にこれを、室温で１２時間放置して攪拌する。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、２０ｍｌの水中に吸収させ、水性溶液を、各々の回において２０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、１．１ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−｛メトキシカルボニルメチル−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色油状物として得られる；ＥＳＩ（Ｍ−ＢＯＣ）  ３９２。
【０２８６】
ＢＯＣ基を除去して、１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ’−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドが得られる。ＥＳＩ  ５４５、融点１０６℃。
【０２８７】
化合物
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛Ｎ−メトキシカルボニルメチル−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５６３、融点１００℃
が、同様にして得られる。
【０２８８】
例１３−９
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−イル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして調製する：
【化４５】
2008513387.tif 000047
【０２８９】
１３−９．１  ６．３２ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）の塩化（２−クロロエトキシ）アセチルを、１０ｇ（４０．３ｍｍｏｌ）の（４−アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルおよび６．２ｍｌのトリエチルアミン（ＴＥＡ）を３００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に加え、その後混合物を、室温で２０時間攪拌する。次に、反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残留物を、２０ｍｌの水中に吸収させ、水性溶液を、各々の回において２０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後、残留物を、２０ｍｌのアセトニトリル中に吸収させ、２．３ｇの炭酸セシウムを、得られた溶液に加える。次に、反応混合物を、室温で４８時間放置して攪拌し、次いで減圧下で蒸発させ、残留物を、２０ｍｌの水中に吸収させ、水性溶液を、各々の回において２０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後、残留物を、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に吸収させ、０．３ｇの５％パラジウム／炭素を得られた溶液に加え、混合物を、水素の吸収が停止するまで水素添加する。その後、触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発乾固させ、１．５ｇの４−（４−アミノシクロヘキシル）モルホリン−３−オンが無色油状物として得られる；ＥＳＩ  １９９。
【０２９０】
１３−９．２  例７．３と同様にして、シス−Ｎ’−ＢＯＣ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンとイソシアン酸４−クロロフェニルとの反応により、化合物（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸が得られる；ＥＳＩ  ２８５；融点１３２℃。
【０２９１】
１３−９．３  例７．１と同様にして、アミン１３−９．１と酸１３−９．２との反応により、化合物１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）シクロヘキサン−１−イル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドが得られる。ＥＳＩ  ４６５；融点２４５℃。
【０２９２】
例１３−１０
以下の化合物が、例７と同様にして得られる：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４６４；融点７８℃
【化４６】
2008513387.tif 000048
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４４４
【化４７】
2008513387.tif 000049
【０２９３】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４’−ビピリジニル−４−イル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７２；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−４−イルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４３０
【化４８】
2008513387.tif 000050
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４５９
【化４９】
2008513387.tif 000051
【０２９４】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４７；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４５６；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４３０；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４６５；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４５９；
【０２９５】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド；ＥＳＩ  ４５０；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−モルホリン−４−イルフェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５３２；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（２−エトキシ−４−モルホリン−４−イルフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８９；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［（４−モルホリン−４−イル−２−プロポキシフェニル）］−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５０４；
【０２９６】
例１３−１１
以下の化合物が、例７と同様にして得られる：
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４４２；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［３−メチル−４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５６；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−［４−｛２−［（Ｅ）−シアンイミノ］イミダゾリジン−１−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４６８；
【０２９７】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチルチアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−アミノカルボニル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５０２；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５７。
【０２９８】
例１３−１２
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドを、以下のスキームと同様にして調製する：
【化５０】
2008513387.tif 000052
【０２９９】
１ｇ（６．６２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒドおよび１．３８ｇ（１３．２３ｍｍｏｌ）のマロン酸を０．０７ｍｌのピペリジンおよび５ｍｌのピリジンに溶解した溶液を、２時間還流させる。その後、反応溶液を放冷し、次に２０ｍｌの水中に注入し、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ１に酸性化する。このプロセスにおいて沈殿する生成物を、吸引しながら濾別し、乾燥キャビネット中で８０℃で乾燥し、１．０２ｇの（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリル酸が茶色結晶として得られる。ＥＳＩ  １８９。
【０３００】
例７．１と同様にして、例７．２の化合物と（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリル酸との間の反応により、化合物Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドが無色結晶として得られる。ＥＳＩ  ４７６、融点１５１℃。
【０３０１】
以下の化合物が、同様にして得られる：
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−チオフェン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４２、融点１３７℃；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−フェニルペンタ−２，４−ジエニロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４６２、融点１２７℃；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−メチルフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４０、融点１３３℃；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−チオフェン−２−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４２；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５０８；
【０３０２】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４９４、融点１１１℃；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４７０；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５０４；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４８４；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５１８；
【０３０３】
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４２６；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４９０；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４６０；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４７４；
【０３０４】
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４９８；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５３２；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４８８；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５０４；
【０３０５】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４８８；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５２２；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４７８；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４９２；
【０３０６】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５０２；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５３６；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５１６；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５５０；
【０３０７】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロフラン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５０６；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５２２；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４５４；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４４；
【０３０８】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４５８；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４７２；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４５５；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４６５；
【０３０９】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４６９；
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４８３；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４３７；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−３−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４５１；
【０３１０】
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４３７；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−ピリジン−４−イルアクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４６５；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアクリロイル］−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４４０；
【０３１１】
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５２１；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５４９；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５２１；
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（２Ｒ，４Ｒ）−１−［（Ｅ）−３−（５−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−４−エトキシピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５４９。
【０３１２】
例１３−１３
以下の化合物が、例７と同様にして得られる：
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｒ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４２６；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−（Ｓ）−１−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４２６；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（５−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］｝−（Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５７；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（５−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７３；
【０３１３】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５７；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５７；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）−２−フェノキシフェニル］｝−（２Ｒ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５３５；
【０３１４】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４９１；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−３−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピペリジン−１，３−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５７；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−Ｎ’−３−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝ピペリジン−１，３−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７１；
【０３１５】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソ−１，４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７３；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５９；
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［２−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５９。
【０３１６】
例１３−１４
以下の化合物が、例７と同様にして得られる：
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（ｒａｃ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボキサミド、ＥＳＩ  ４５７
【化５１】
2008513387.tif 000053
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−（ｒａｃ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボキサミド、ＥＳＩ  ４７１。
【０３１７】
例１３−１５
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５１７を、以下に記載するように調製する。
【化５２】
2008513387.tif 000054
【０３１８】
例１３−１６
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−アミノフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【化５３】
2008513387.tif 000055
１ｇの１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミドを、４０ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、１．１４ｇのトリフェニルホスフィンおよび０．６ｇの４−ニトロフェノールを、連続的に加える。氷浴中で０℃に冷却した後、０．６９ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチルを滴加する。混合物を、ＲＴに放置して加温し、１６時間後、標準的な方法により精製操作する。分取クロマトグラフィーにより、４７０ｍｇのわずかに帯黄色の１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドが得られる。次に、ラネーニッケル上での水素添加により、４１０ｍｇの最終生成物が得られる。ＥＳＩ  ５５１；
ＩＣ５０（Ｘａ）＝２．５×１０−８Ｍ。
【０３１９】
例１３−１７
以下に列挙する化合物が、例７と同様にして得られる。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ  ４８７；ＩＣ５０（Ｘａ）＝６．１×１０−９Ｍ
【化５４】
2008513387.tif 000056
【０３２０】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ  ５０１；ＩＣ５０（Ｘａ）＝４．８×１０−９Ｍ
【化５５】
2008513387.tif 000057
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（２−イミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−イソプロポキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩、ＥＳＩ  ５１５；ＩＣ５０（Ｘａ）＝３×１０−９Ｍ
【化５６】
2008513387.tif 000058
【０３２１】
例１３−１８
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ５４１；ＩＣ５０（Ｘａ）＝９．７×１０−９Ｍの調製
【化５７】
2008513387.tif 000059
前駆体（２Ｒ，４Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化５８】
2008513387.tif 000060
９．１ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルを、９ｍｌのＴＨＦに懸濁させ、１０ｇのトルエン−４−スルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを加える。その後、２２．４６ｇの水酸化セシウムを９ｍｌの水に溶解した溶液を滴加し、反応混合物を４０℃に加温する。１６時間後、混合物を、標準的な方法により精製操作し、３．１ｇの油状の粗製の生成物が得られ、これを精製せずにさらに反応させた。
最終生成物へのさらなる変換を、例７と同様にして行う。
【０３２２】
例１３−１９
以下に列挙する化合物が、例１３−３と同様にして得られる。
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８７；ＩＣ５０（Ｘａ）＝８．７×１０−７
【化５９】
2008513387.tif 000061
【０３２３】
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８７；ＩＣ５０（Ｘａ）＝９×１０−６
【化６０】
2008513387.tif 000062
１−Ｎ−［（４−クロロフェニル）］−２−Ｎ−｛［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］｝−（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキサミド、ＥＳＩ  ４８７；ＩＣ５０（Ｘａ）＝３．９×１０−６
【化６１】
2008513387.tif 000063
【０３２４】
１４．中間体化合物の調製の例
１４．１  以下の式ＶＩ（式中Ｒ＝Ｈまたはメチル；ｎ＝３、４または５）で表されるすべての化合物を、以下のスキームに従って合成することができる。
【化６２】
2008513387.tif 000064
例えば、１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成：
【化６３】
2008513387.tif 000065
【０３２５】
１４．２  メチル基を有しないフェニルピペリドン単位の合成：
【化６４】
2008513387.tif 000066
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンを、例えば以下に示すようにして調製する：
【化６５】
2008513387.tif 000067
【０３２６】
１４．３  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
【化６６】
2008513387.tif 000068
１４．４  １−（４−アミノ−２，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化６７】
2008513387.tif 000069
【０３２７】
１４．５  １−（４−アミノ−３−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化６８】
2008513387.tif 000070
１４．６  １−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
【化６９】
2008513387.tif 000071
【０３２８】
１４．７  １−（４−アミノメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化７０】
2008513387.tif 000072
１４．８  ２−（４−アミノフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
【化７１】
2008513387.tif 000073
【０３２９】
１４．９  １−（３−アミノ−６−エチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化７２】
2008513387.tif 000074
１４．１０  ２−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
【化７３】
2008513387.tif 000075
【０３３０】
１４．１１  １−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピロリジン−２−オン
【化７４】
2008513387.tif 000076
１４．１２  １−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化７５】
2008513387.tif 000077
【０３３１】
１４．１３  ３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン
【化７６】
2008513387.tif 000078
１４．１４  ４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン
【化７７】
2008513387.tif 000079
【０３３２】
１４．１５  １−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−オン
【化７８】
2008513387.tif 000080
１４．１６  １−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化７９】
2008513387.tif 000081
１４．１７  １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピリジン−４−オン
【化８０】
2008513387.tif 000082
【０３３３】
１４．１８  １−（４−アミノフェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−２−オン
【化８１】
2008513387.tif 000083
１４．１９  １−（３−アミノフェニル）ピペリジン−２−オン
【化８２】
2008513387.tif 000084
１４．２０  １−（４−アミノフェニル）−２−カプロラクタム
【化８３】
2008513387.tif 000085
【０３３４】
１４．２１  １−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化８４】
2008513387.tif 000086
１４．２２  １−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化８５】
2008513387.tif 000087
１４．２３  １−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−カプロラクタム
【化８６】
2008513387.tif 000088
【０３３５】
１４．２４  ４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，４−オキサゼパン−５−オン
【化８７】
2008513387.tif 000089
１４．２５  ４−（４−アミノ−３−フェノキシフェニル）モルホリン−３−オン
【化８８】
2008513387.tif 000090
１４．２６  ２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］シクロペンタンカルボン酸
【化８９】
2008513387.tif 000091
【０３３６】
１４．２７  １−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化９０】
2008513387.tif 000092
１４．２８  ４−（４−アミノフェニル）−１，４−オキサゼパン−３−オン
【化９１】
2008513387.tif 000093
ＴＥＭＰＯ酸化を、以下の文献に従って行う：
L. DeLucaら、J. Org. Chem. 68, 4999-5001 (2003)。
【０３３７】
１４．２９  ４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オンの調製：
【化９２】
2008513387.tif 000094
１．４−フェニルモルホリン−３−オンの調製：
１．４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ−フェニルエタノールアミンを、１．１２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを１０ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に滴加する。その後、１．２７ｇ（１０ｍｍｏｌ）のクロロ酢酸エチルを、茶色の溶液に滴加し、混合物を、室温で数時間にわたり攪拌する。抽出的精製操作および減圧下での乾燥により、１．４ｇの４−フェニルモルホリン−３−オンが粗製の生成物として得られる。
【０３３８】
２．４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オンの調製：
０．６ｍｌの濃硝酸を、氷冷しながら、１ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）の４−フェニルモルホリン−３−オンを２ｍｌの濃硫酸に溶解した溶液に滴加し、混合物を、室温でさらに１時間攪拌する。水性精製操作および乾燥により、１．２ｇの黄色の４−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オンが得られる。
【０３３９】
薬理学的データ
レセプターへの親和性
表１
【表１】
2008513387.tif 000095
【０３４０】
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０３４１】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０３４２】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０３４３】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０３４４】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３４５】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３４６】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０３４７】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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