(57)【要約】  本発明の置換Ｎ−［Ｎ−（スルホニルフェニル）スルホニル−プロリル］−フェニルアラニン誘導体はＶＬＡ−４インテグリンのアンタゴニストであり、ＶＬＡ−４結合並びに細胞接着および活性化が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。さらに、本発明の化合物は、経口投与後にＶＬＡ−４坦持細胞の有意の受容体占有を示し、１日１回、２回もしくは３回経口投与に適する。本発明はこのような化合物を含有する組成物およびこのような化合物を用いる治療方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【化１】
2008538563.tif 000037
（式中：
ＸおよびＹは、（１）Ｃ１−３アルキル、（２）ハロゲンおよび（３）Ｃ１−３アルコキシから独立して選択され；
ＺはＮもしくはＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール、（４）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（５）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−アリールおよび（７）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキルから選択され；ここで、アルキルはＲａから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換され、およびアリールはＲｂから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ２は水素またはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−ＯＲｄ、（４）−ＮＲｄＲｅ、（５）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（６）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅおよび（８）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから独立して選択され、ここで、アルキルはＲａから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；または
Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｈから独立して選択される０から２個のさらなるヘテロ原子を含む５から７員の単環式環を形成し、該環はＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；
Ｒ５は（１）Ｃ１−１０アルキルおよび（２）アリールから選択され；
Ｒ６は（１）水素、（２）ハロゲンおよび（３）−ＯＲｄから選択され；
Ｒａは、（１）−ＯＲｄ、（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（３）−ＮＯ２、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、（６）−ＳＲｄ、（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、（９）−ＮＲｄＲｅ、（１０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、（１３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、（１５）−ＣＮ、（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、（２２）ＣＦ３、（２３）−ＯＣＦ３、（２４）Ｃ３−８シクロアルキルおよび（２５）ヘテロシクリルから選択され；ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲｃから独立して選択される１から３個の基で場合により置換され；
Ｒｂは、（１）Ｒａから選択される基、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）Ｃ２−１０アルケニル、（４）Ｃ２−１０アルキニル、（５）アリールおよび（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはＲｃから独立して選択される基から選択される１から３個の置換基で場合により置換され；
Ｒｃは、（１）ハロゲン、（２）アミノ、（３）カルボキシ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４アルコキシ、（６）アリール、（７）−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、（８）ヒドロキシ、（９）ＣＦ３、（１０）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（１１）−ＣＮおよび（１２）−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキルであり；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙはＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；または
ＲｄおよびＲｅはこれらが結合している原子と共に、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｈから独立して選択される０から２個のさらなるヘテロ原子を含む、４から７員の複素環を形成し；ここで、該環はＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；
ＲｆおよびＲｇは水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され；または
ＲｆおよびＲｇはこれらが結合している炭素と共に、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される０から２個のヘテロ原子を含む５から７員の環を形成し；
Ｒｈは、Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
各々のｍは、独立して、０、１または２であり；並びに
各々のｎは、独立して、１、２、３または４である。）
【請求項２】
ＸおよびＹの一方がハロゲンであり、および他方がハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸおよびＹの一方がクロロであり、および他方がクロロまたはメトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸおよびＹが各々クロロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素であり、およびＲ４がＮＲｄＲｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＮＲｄＲｅであり、およびＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【化２】
2008538563.tif 000038
（式中、
ＺはＮもしくはＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５はＣ１−４アルキルおよびフェニルから選択される。）
【請求項１１】
【化３】
2008538563.tif 000039
（式中、Ｒ１はＨまたはエチルである。）
およびこの医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【化４】
2008538563.tif 000040
（式中、
ＺはＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５はＣ１−４アルキルおよびフェニルから選択され；並びに
Ｒ３は水素であり、およびＲ４はＮＲｄＲｅでありまたはＲ３はＮＲｄＲｅであり、およびＲ４は水素である。）
【請求項１３】
Ｒ３またはＲ４の一方が水素であり、およびＲ３またはＲ４の他方がＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノおよび
【化５】
2008538563.tif 000041
（式中、ｋは０から３である。）
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３またはＲ４の一方が水素であり、およびＲ３またはＲ４の他方がシクロブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノおよびピペリジノからなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン；
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル；
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−フェニルスルホニルベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−フェニルスルホニルベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン；
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−ピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル；
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−ピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン；
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−３，３−ジメチルピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル；および
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−３，３−ジメチルピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、
または上記のいずれかの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
細胞接着が介在する疾患を治療または予防するための医薬の製造への、請求項１の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
該疾患が喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、鎌状赤血球貧血、白血病、多発性骨髄腫および関節リウマチから選択される、請求項１７の使用。
【請求項１９】
該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてＶＬＡ−４の作用を妨害するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＶＬＡ−４（「最晩期抗原−４（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−４）」；ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９；もしくはα４β１）は、血小板および成熟好中球を除き、樹状細胞およびマクロファージ様細胞を含む全ての白血球上に発現するインテグリンであり、これらの細胞型の細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用の鍵介在物である。ＶＬＡ−４のリガンドには、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、フィブロネクチン（ＦＮ）のＣＳ−１ドメインおよびマトリックスタンパク質、オステオポンチンが含まれる。ＶＬＡ−４とこのリガンドとの相互作用を阻害する中和抗−α４抗体もしくはブロッキングペプチドが、喘息、多発性硬化症、炎症性腸疾患、多発性骨髄腫および関節リウマチを含む疾患の幾つかの動物モデルにおいて予防的および治療的の両者で有効であることが示されている。
【０００２】
α４に対するヒト化モノクローナル抗体、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）、Ｅｌａｎ／Ｂｉｏｇｅｎ）は多発性硬化症（Ｄ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４８，１５（２００３））およびクローン病（Ｓ．Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３４８，２３（２００３））の治療において効力を示している。喘息、関節炎、多発性硬化症およびクローン病を治療するための早期臨床試験にも幾つかのＶＬＡ−４アンタゴニストが存在する。
【０００３】
ナタリズマブを用いる早期臨床試験において、リンパ球増加症（ＶＬＡ−４機能の遮断の代理マーカー）および＞８０％受容体占有が観察された。小分子ＶＬＡ−４アンタゴニストが、皮下投与に続く多発性硬化症の動物モデルであるラットの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）アッセイにおいて機能的活性を示すことが報告された（Ｄ．Ｒ．Ｌｅｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．，３０５，１１５０（２００３））。この化合物はリンパ球増加症を誘発し、および解離速度（オフ速度）が遅く、これがＶＬＡ−４坦持細胞上での有意および持続的な受容体占有を生じることが示された。受容体占有、リンパ球増加症およびこの原稿に記述されるＥＡＥモデルにおける効力の間には正の相関が存在していた。
【０００４】
Ｊｕｒｋａｔ細胞上のＶＬＡ−４からの解離（オフ速度）が遅いことが示されている一連のイソニコチニル−Ｌ−アミノフェニルアラニン誘導体がＧ．Ｄｏｈｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，１８９１（２００３）に報告された。しかしながら、さらに特徴付けられたこの化合物は、非常に乏しい薬物動力学的特性、例えば、低い経口バイオアベイラビリティ、中程度から高度の血漿クリアランスおよび短い半減期を示しており、これらはこれを経口投与に不適切なものとする。本発明の化合物は、経口投与を許容するのに十分な時間、受容体占有を達成および維持することが可能な、ＶＬＡ−４の強力なアンタゴニストである。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要旨
本発明の置換Ｎ−［Ｎ−（スルホニルフェニル）スルホニル−プロリル］−フェニルアラニン誘導体誘導体は、ＶＬＡ−４インテグリンのアンタゴニストであり、ＶＬＡ−４結合並びに細胞接着および活性化が介在する疾患の治療、予防および抑制において有用である。さらに、本発明の化合物は、経口投与後にＶＬＡ−４坦持細胞の有意の受容体占有を示し、１日１回、２回もしくは３回経口投与に適する。本発明はこのような化合物を含有する組成物およびこのような化合物を用いる治療方法にも関する。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉの化合物
【０００７】
【化６】
2008538563.tif 000002
（式中、
ＸおよびＹは、（１）Ｃ１−３アルキル、（２）ハロゲンおよび（３）Ｃ１−３アルコキシから独立して選択され；
ＺはＮもしくはＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリール、（４）−（Ｃ１−１０アルキル）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（５）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−アリールおよび（７）−（Ｃ１−１０アルキル）−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１０アルキルから選択され；ここで、アルキルはＲａから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換され、およびアリールはＲｂから独立して選択される１から３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ２は水素もしくはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、（１）水素、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）−ＯＲｄ、（４）−ＮＲｄＲｅ、（５）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（６）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅおよび（８）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから独立して選択され、ここで、アルキルはＲａから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；または
Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している炭素原子と共に、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｈから独立して選択される０から２個のさらなるヘテロ原子を含む、５から７員の単環式環を形成し、該環はＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；
Ｒ５は（１）Ｃ１−１０アルキルおよび（２）アリールから選択され；
Ｒ６は（１）水素、（２）ハロゲンおよび（３）−ＯＲｄから選択され；
Ｒａは、（１）−ＯＲｄ、（２）−ＮＲｄＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（３）−ＮＯ２、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｄ、（６）−ＳＲｄ、（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｄ、（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｄＲｅ、（９）−ＮＲｄＲｅ、（１０）−Ｏ（ＣＲｆＲｇ）ｎＮＲｄＲｅ、（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、（１２）−ＣＯ２Ｒｄ、（１３）−ＣＯ２（ＣＲｆＲｇ）ｎＣＯＮＲｄＲｅ、（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、（１５）−ＣＮ、（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１７）−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（１９）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２０）−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（２１）−ＣＲｄ（Ｎ−ＯＲｅ）、（２２）ＣＦ３、（２３）−ＯＣＦ３、（２４）Ｃ３−８シクロアルキルおよび（２５）ヘテロシクリルから選択され；ここで、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはＲｃから独立して選択される１から３個の基で場合により置換され；
Ｒｂは、（１）Ｒａから選択される基、（２）Ｃ１−１０アルキル、（３）Ｃ２−１０アルケニル、（４）Ｃ２−１０アルキニル、（５）アリールおよび（６）−（Ｃ１−１０アルキル）−アリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはＲｃから独立して選択される基から選択される１から３個の置換基で場合により置換され；
Ｒｃは、（１）ハロゲン、（２）アミノ、（３）カルボキシ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４アルコキシ、（６）アリール、（７）−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、（８）ヒドロキシ、（９）ＣＦ３、（１０）ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（１１）−ＣＮおよび（１２）−ＳＯ２Ｃ１−１０アルキルであり；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙはＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；または
ＲｄおよびＲｅはこれらが結合している原子と共に、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒｈから独立して選択される０から２個のさらなるヘテロ原子を含む、４から７員の複素環を形成し；ここで、該環はＲｃから独立して選択される１から４個の置換基で場合により置換され；
ＲｆおよびＲｇは水素、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ１−１０アルキルから独立して選択され；または
ＲｆおよびＲｇはこれらが結合している炭素と共に、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される０から２個のヘテロ原子を含む５から７員の環を形成し；
Ｒｈは、Ｒｆおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒｆから選択され；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
各々のｍは、独立して、０、１または２であり；並びに
各々のｎは、独立して、１、２、３または４である。）
またはこれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【０００８】
式Ｉの一態様において、ＸおよびＹの一方はハロゲンであり、他方はハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択される。この態様の一下位集合において、ＸおよびＹの一方はクロロであり、他方はクロロまたはメトキシである。別の下位集合においては、ＸおよびＹは各々クロロである。
【０００９】
式Ｉの別の態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルもしくは−（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルである。一下位集合においてはＲ１は水素であり、別の下位集合においてはＲ１はＣ１−４アルキルである。
【００１０】
式Ｉの別の態様において、Ｒ３は水素であり、およびＲ４はＮＲｄＲｅである。
【００１１】
式Ｉの別の態様において、Ｒ３はＮＲｄＲｅであり、およびＲ４は水素である。
【００１２】
式Ｉの一態様は式Ｉａの化合物
【００１３】
【化７】
2008538563.tif 000003
（式中、
ＺはＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（Ｃ１−４アルキル）−アリール、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５はＣ１−４アルキルおよびフェニルから選択される。）
またはこれらの医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
代表的な式Ｉの化合物は以下のものおよびこれらの医薬的に許容される塩である。
【００１５】
【化８】
2008538563.tif 000004
【００１６】
【化９】
2008538563.tif 000005
（式中、Ｒ１はＨまたはエチルである。）
【００１７】
式Ｉの別の態様は式Ｉｂの化合物
【００１８】
【化１０】
2008538563.tif 000006
（式中、
ＺはＮまたはＮ＋Ｏ−であり；
Ｒ１は水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５はＣ１−４アルキルおよびフェニルから選択され；並びに
Ｒ３は水素であり、およびＲ４はＮＲｄＲｅでありまたはＲ３はＮＲｄＲｅであり、およびＲ４は水素である。）またはこの医薬的に許容される塩を提供する。この態様の一下位集団において、Ｒ３またはＲ４の一方は水素であり、およびＲ３またはＲ４の他方は、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノおよび
【００１９】
【化１１】
2008538563.tif 000007
（式中、ｋは０から３である。）
からなる群より選択される。この下位集団のうちで、Ｒ３またはＲ４の一方は水素であり、およびＲ３またはＲ４の他方は、シクロブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノおよびピペリジノからなる群より選択される。
【００２０】
本発明の別の側面において、哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物において細胞接着が介在する疾患、障害、状態または症状を予防または治療するための方法を提供する。この側面は、哺乳動物において細胞接着が介在する疾患、障害、状態または症状を治療するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を含む。一実施形態において、該疾患または障害は喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、関節リウマチ、臓器移植、急性白血病および鎌状赤血球貧血から選択される。
【００２１】
別の側面において、本発明は、哺乳動物に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物においてＶＬＡ−４の作用を妨害するための方法を提供する。
【００２２】
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
「アルキル」に加えて前置詞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイルは、直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００２４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、および直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００２５】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、および直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００２６】
「シクロアルキル」は、各々３から１０個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式飽和炭素環式環を意味する。この用語は、結合点が非芳香族位置上にあるアリール基に融合した単環式環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。
【００２７】
「アリール」は、炭素原子のみを含む単環式または二環式芳香族環を意味する。この用語は、結合点が芳香族位置上にある、単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環基に融合したアリール基も含む。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が含まれる。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式または二環式芳香族環を意味し、各々の環は５から６個の原子を含む。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等が含まれる。
【００２９】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式または二環式飽和環を意味し、該環の各々は３から１０個の原子を有し、結合点は炭素であっても窒素であってもよい。この用語は、結合点が非芳香族位置上にある、アリールまたはヘテロアリール基に融合する単環式複素環も含む。「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等が含まれる。この用語は、芳香族ではない部分的に不飽和の単環式環、例えば、窒素を介して結合する２−もしくは４−ピリドンまたはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も含む。
【００３０】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００３１】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１つ以上の非対称中心を含み、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明にはこのような式Ｉの化合物の全ての異性体形態が包含される。
【００３２】
ここで説明される化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、他に指定されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両者がこれら化合物に含まれる。
【００３３】
ここで説明される化合物の幾つかは異なる水素結合点を有して存在することができ、これは互変異性体と呼ばれる。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンおよびこのエノール形態であり得る。個々の互変異性体に加えてこれらの混合物が式Ｉの化合物に包含される。
【００３４】
式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＡｃまたはこれらの混合液からの分画結晶化により、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離することができる。このようにして得られる鏡像異性体の対は、通常の手段により、例えば、光学活性アミンを分離剤として用いることにより、またはキラルＨＰＬＣカラムにより個々の立体異性体に分離することができる。
【００３５】
この代わりに、公知立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いる立体特異的合成により、一般式ＩまたはＩａの化合物のあらゆる鏡像異性体を得ることができる。
【００３６】
塩
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００３７】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００３８】
ここで用いられる場合、式Ｉの化合物への言及は医薬的に許容される塩も含むことが理解される。
【００３９】
有用性
ＶＬＡ−４の作用に拮抗する式Ｉの化合物の能力は、ＶＬＡ−４のそのリガンドへの結合によって誘発される症状、障害もしくは疾患の予防または逆転についてこれらを有用なものとする。したがって、これらのアンタゴニストは、細胞の活性化、移動、増殖および分化を含む、細胞接着プロセスを阻害する。したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＶＬＡ−４結合並びに細胞接着および活性化が介在する疾患または障害または症状を治療（予防、軽減、緩和または抑制を含む）するための方法を提供する。このような疾患、障害、状態または症状は、例えば、（１）多発性硬化症、（２）喘息、（３）アレルギー性鼻炎、（４）アレルギー性結膜炎、（５）炎症性肺疾患、（６）関節リウマチ、（７）敗血症性関節炎、（８）Ｉ型糖尿病、（９）臓器移植拒絶、（１０）再狭窄、（１１）自家骨髄移植、（１２）ウイルス感染の炎症性後遺症、（１３）心筋炎、（１４）潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患、（１５）特定の型の毒性および免疫系腎炎、（１６）接触性皮膚過敏症、（１７）乾癬、（１８）腫瘍転移、（１９）アテローム性動脈硬化、（２０）鎌状赤血球貧血、（２１）特定の急性白血病、（２２）様々なメラノーマ、カルチノーマおよびサルコーマ（多発性骨髄腫を含む）；（２３）急性呼吸困難症候群；（２４）ブドウ膜炎；（２５）循環器ショック；（２６）肝炎および（２７）慢性閉塞性肺疾患である。本発明の化合物は、例えばウマ、ネコ、イヌ、ウシおよびブタを含む、ヒト以外の哺乳動物における上記疾患、障害、状態または症状の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、ウマにおける、通常ヒーブ（ｈｅａｖｅｓ）と呼ばれる、再発性気道閉塞の治療を含む、非ヒト哺乳動物におけるアレルギー関連またはアレルギー誘発呼吸器状態の治療にも有用であり得る。
【００４０】
これらの疾患または障害における本発明の化合物の有用性は文献に報告されている動物疾患モデルにおいて示すことができる。以下はこのような動物疾患モデルの例である。ｉ）実験的アレルギー性脳脊髄炎、多発性硬化症に似ているニューロン脱髄のモデル（例えば、Ｔ．Ｙｅｄｎｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３（１９９３）およびＥ．Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４７，１０５３（１９９６）を参照）；ｉｉ）喘息の様々なフェーズのモデルとしてのヒツジおよびモルモットにおける気管支応答性亢進（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）およびＡ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５）を参照）；ｉｉｉ）炎症性関節炎のモデルとしてのラットにおけるアジュバント誘導関節炎（Ｃ．Ｂａｒｂａｄｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒ．Ｒｈｅｕｍａ．（Ｓｕｐｐｌ．），３６  ９５（１９９３）およびＤ．Ｓｅｉｆｆｇｅ，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２３，１２（１９９６）を参照）；ｉｖ）ＮＯＤマウスにおける養子自己免疫糖尿病（Ｊ．Ｌ．Ｂａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９３，１７００（１９９４），Ａ．Ｊａｋｕｂｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５，９３８（１９９５）およびＸ．Ｄ．Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４６，１５４２（１９９７）を参照）；ｖ）臓器移植のモデルとしてのマウスにおける心臓同種移植片生存（Ｍ．Ｉｓｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．，２６，８６７（１９９４）およびＳ．Ｍｏｌｏｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，９５，２６０１（１９９５）を参照）；ｖｉ）炎症性腸疾患の一形態であるヒト潰瘍性大腸炎に似ている、ワタボウシタマリン（ｃｏｔｔｏｎ−ｔｏｐ  ｔａｍａｒｉｎｓ）における突発性慢性大腸炎（Ｄ．Ｋ．Ｐｏｄｏｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９２，３７２（１９９３）を参照）；ｖｉｉ）皮膚アレルギー反応のモデルとしての接触性過敏症（Ｔ．Ａ．Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔ．Ｓ．Ｋｕｐｐｅｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０，１１７２（１９９３）およびＰ．Ｌ．Ｃｈｉｓｈｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３，６８２（１９９３）を参照）；ｖｉｉｉ）急性腎毒性腎炎（Ｍ．Ｓ．Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５７７（１９９３）を参照）；ｉｘ）腫瘍転移（例えば、Ｍ．Ｅｄｗａｒｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，７，１８５（１９９５）を参照）；ｘ）実験的自己免疫甲状腺炎（Ｒ．Ｗ．ＭｃＭｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ，２３，９（１９９６）を参照）；ｘｉ）ラットにおける動脈閉塞後の虚血性組織損傷（Ｆ．Ｓｑｕａｄｒｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１８，１５３（１９９６）を参照）；ｘｉｉ）アレルギー応答を弱めるＶＬＡ−４抗体による、ＩＬ−４およびＩＬ−５を含むＴＨ２  Ｔ−細胞サイトカイン産生の阻害（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎ���ｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １００，３０８３（１９９７））；ｘｉｉｉ）ＶＬＡ−４インテグリンに対する抗体は、霊長類およびマウスにおいて長期再増殖性細胞を集結させ、サイトカイン誘導結集を増強する（Ｂｌｏｏｄ，９０  ４７７９−４７８８（１９９７））；ｘｉｖ）鎌状網状赤血球はＶＣＡＭ−１に接着する（Ｂｌｏｏｄ  ８５  ２６８−２７４（１９９５）およびＢｌｏｏｄ  ８８  ４３４８−４３５８（１９９６））；ｘｖ）ケモカイン間質細胞誘導因子１はＣＳ−１／フィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１へのＶＬＡ−４インテグリン介在多発性骨髄異種細胞の接着を調節する（Ｂｌｏｏｄ，９７，３４６−３５１  ２００１）；ｘｖｉ）抗−α４インテグリン抗体は多発性骨髄腫および関連骨破壊性骨溶解の発症を抑制する（Ｙ．Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０４  ２１４９−２１５４を参照）。
【００４１】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防または治療用量の多さは、もちろん、治療しようとする状態の性質および重篤性並びに用いられる式Ｉの化合物およびこの投与経路に従って変化する。この用量も個々の患者の年齢、体重および応答に従って変化する。一般に、１日用量範囲は、１回もしくは分割用量で、哺乳動物の体重ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは、ｋｇあたり０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、最も好ましくは、ｋｇあたり０．１から１０ｍｇの範囲内にある。他方、幾つかの場合において、これらの限度外の投薬量を用いることが必要となり得る。
【００４２】
静脈内投与用の組成物が用いられる用途について、適切な投薬量範囲は毎日体重ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは、０．１ｍｇから約１０ｍｇ）の式Ｉの化合物である。
【００４３】
経口組成物が用いられる場合において、適切な投薬量範囲は、例えば、毎日体重ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの式Ｉの化合物、好ましくは、ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。
【００４４】
舌下投与用の組成物が用いられる用途について、適切な投薬量範囲は毎日体重ｋｇあたり０．０１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは、０．１ｍｇから約５ｍｇ）の式Ｉの化合物である。
【００４５】
喘息の治療について、式Ｉの化合物を、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口／吸入／舌下／等により、１日１回、２回、３回等で用いることができる。この用量は１回１日用量として、または１日２回もしくは３回投与用に分割して投与することができる。
【００４６】
多発性硬化症の治療について、式Ｉの化合物を、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口／吸入／舌下／等により、１日１回、２回、３回等で用いることができる。この用量は１回１日用量として、または１日２回もしくは３回投与用に分割して投与することができる。
【００４７】
炎症性腸疾患の治療について、式Ｉの化合物を、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口／吸入／等により、１日１回、２回、３回等で用いることができる。この用量は１回１日用量として、または１日２回もしくは３回投与用に分割して投与することができる。
【００４８】
関節リウマチの治療について、式Ｉの化合物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口／吸入／舌下／等により、１日１回、２回、３回等で用いることができる。この用量は１回１日用量として、または１日２回もしくは３回投与用に分割して投与することができる。
【００４９】
医薬組成物
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分および担体を形成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含有する製品の他に、２種類以上の成分の組み合わせ、複合体生成もしくは凝集から直接もしくは間接的に生じるまたは１種類以上の成分の解離から生じるまたは１種類以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から生じるあらゆる製品を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加活性成分および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。
【００５０】
あらゆる適切な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに有効投薬量の本発明の化合物を与えるのに用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、目、肺、鼻等を用いることができる。投薬形態には錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が含まれる。
【００５１】
本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を含み、医薬的に許容される担体および場合により他の治療用成分を含むこともできる。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。
【００５２】
所定の場合における最も適切な経路は処置される状態の性質および重篤性並びに活性成分の性質に依存するものの、これらの組成物には経口、舌下、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼（眼用）、肺（エアロゾル吸入）または鼻投与に適する組成物が含まれる。これらは単位投与形態で都合よく提示することができ、医薬技術分野において公知の方法のいずれによっても調製することができる。
【００５３】
吸入による投与については、本発明の化合物は加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾル・スプレー提示の形態で都合よく送達される。これらの化合物は配合可能である粉末として送達することもでき、粉末組成物はガス注入粉末吸入装置の助けを借りて吸入することができる。吸入に好ましい送達システムは、適切な噴霧剤、例えばフルオロカーボンまたは炭化水素中の式Ｉの化合物の懸濁液または溶液として配合することができる秤量用量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルおよび追加賦形剤を含むまたは含まない式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合することができる乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。
【００５４】
式Ｉの化合物の適切な局所配合物には、経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤等が含まれる。
【００５５】
実際の使用に置いて、式Ｉの化合物は、緊密な混合物中における活性成分として、医薬担体と、通常の医薬配合技術により組み合わせることができる。これらの担体は、投与（例えば経口または非経口投与（静脈内投与を含む））において望まれる製品の形態に依存して、広い範囲の様々な形態をとることができる。経口投薬形態のための組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれも使用することができる、例えば、経口用液体製品（例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液など）の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料等、または経口用固体調製品（例えば、粉末、カプセルおよび錠剤）の場合、担体（例えば、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等）を用いることができる。経口用固体調製品が液体調製品よりも好ましい。錠剤およびカプセルが、これらの投与が容易であるため、最も有利な経口投薬単位形態を代表する。この場合、固体医薬坦体が当然用いられる。所望であれば、錠剤を標準の水性または非水性技術によって被覆することができる。
【００５６】
上述の通常の投薬形態に加えて、式Ｉの化合物は徐放手段および／または送達装置、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号および第４，００８，７１９号に記載されるものによって投与することもできる。
【００５７】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、個別の単位として、例えば、各々が予め決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシューもしくは錠剤として、粉末もしくは顆粒として、または水性液体、非水性液体、水中油エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョン中の溶液もしくは懸濁液として、提示することができる。このような組成物は製薬の方法のいずれによっても調製することができるが、全ての方法は活性成分を１種類以上の必要な成分を構成する坦体と会合させる工程を含む。一般に、これらの組成物は、活性成分を液体担体もしくは微細化固体担体またはこの両者と均一および緊密に混合し、次いで、必要であれば、この生成物を望ましい提示に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合により１種類以上の補助成分と共に、圧縮もしくは成型することによって調製することができる。圧縮錠は、適切な機械内で、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合された、自由流動形態にある活性成分、例えば粉末もしくは顆粒を圧縮することによって調製することができる。成型錠は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化化合物の混合物を成型することによって製造することができる。望ましくは、各々の錠剤は約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有し、各々のカシューもしくはカプセルは約１から約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００５８】
以下は式Ｉの化合物の代表的な医薬投薬形態の例である。
【００５９】
【表１】
2008538563.tif 000008
【００６０】
エアロゾル                        容器あたり
式Ｉの化合物  ２４ｍｇ
レシチン、ＮＦ濃縮液  １．２ｍｇ
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ    ４．０２５ｇ
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ    １２．１５ｇ
【００６１】
組み合わせ療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患もしくは状態の治療／予防／抑制または緩和において用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。このような他の薬物はこれらに通常用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは連続的に投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に用いるとき、このような他の薬物を式Ｉの化合物に加えて含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。別々にまたは同じ医薬組成物において投与される、式Ｉの化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例には、限定されるものではないが、以下が含まれる。（ａ）他のＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、ＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載されるものに加えて、ナタリズマブ；（ｂ）ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾン；（ｃ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤；（ｄ）抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペランナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等；（ｅ）非ステロイド抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６、２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロイトン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オクスピナク、スリンダク、チオピ��ク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシキカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチル酸塩（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびパレコキシブ；（ｈ）ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特には、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２およびＣＣＲ−３のアンタゴニスト；（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラト、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）およびプロブコール；（ｋ）抗糖尿病薬、例えば、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボーズ）およびグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３等）；（ｌ）インターフェロンベータの調製品（インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ）；（ｍ）抗コリン作動薬、例えば、ムスカリンアンタゴニスト（イプラトロピウムおよびチアトロピウム）；（ｎ）プレドニゾロン、グラチラマー、デオキシアデノシン、ミトキサントロン、メトトレキセートおよびシクロホスファミドを含む、多発性硬化症の現在の治療；（ｏ）ｐ３８キナーゼ阻害剤；（ｐ）他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸およびこれらのプロドラッグ、抗代謝剤、例えば、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリン並びに細胞毒性癌化学療法剤。
【００６２】
式Ｉの化合物の第２活性成分に対する重量比は、変化させることができ、各々の成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるとき、式Ｉの化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲をとる。式Ｉの化合物および他の活性成分の組み合わせは一般に前記範囲のうちにあるが、各々の場合において、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
【００６３】
プロドラッグ
本発明の化合物の幾つかはインビボで活性部分に変換されるプロドラッグである。例えば、Ｒ１がエチルであるとき、本発明の化合物はインビボで対応する酸に変換される。このようなプロドラッグは当該技術分野における通常の技術を有する者が容易に識別可能である。
【００６４】
合成方法
以下のスキームおよび実施例において用いることができる略語には以下が含まれる。
４−ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＡｃＣＮ：アセトニトリル；ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＢＯＣ−ＯＮ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル；ＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；食塩水：飽和ＮａＣｌ溶液；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇまたはｇｍ：グラム；ｈまたはｈｒ：時間；ＨＡＴＵ：  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｉｎ  ｖａｃｕｏ：回転蒸発（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｇ：ミリグラム；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分；ｍＬ：ミリリットル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＳもしくはｍｓ：質量スペクトル；ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル；Ｐｈ：フェニル；Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン；ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ｒｔ：室温；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００６５】
本発明のメチルスルホン誘導化合物はスキーム１において説明される手順によって調製することができ、フェニルスルホン誘導化合物は実施例７および８において説明される手順によって調製することができる。スキーム１において、置換ピリジル−４−カルボン酸誘導体Ａを塩化チエニルで処理してカルボン酸塩化物を作製し、次にこれを４−アミノ−（Ｌ）−フェニルアラニン誘導体と反応させてアミドＢを得る。ＢにおけるＮ−ＢＯＣ−保護基を強酸（ＴＦＡもしくはＨＣｌ）で除去し、遊離アミンＣを得る。適切に置換された（Ｌ）−プロリンエステルＤを塩基（ＤＩＰＥＡもしくはＮａ２ＣＯ３）の存在下において塩化３−メチルスルホニルベンゼンスルホニルでスルホニル化してスルホンアミドＥを得、エステル保護基を含む場合、水酸化物で処理して遊離酸を得る。アミンＣおよび酸Ｅを適切なカップリング剤（例えば、ＰｙＢＯＰ、ＨＢＴＵ／ＨＯＡｔ、Ｅの酸塩化物の予備作製等）の存在下で反応させ、アミドＦを得る。Ｆ中のエステルは水酸化物（Ｒ１がｎ−もしくはｉ−アルキルである場合）またはＴＦＡもしくはＨＣｌ（Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである場合）で加水分解し、酸Ｇを得ることができる。
【００６６】
【化１２】
2008538563.tif 000009
【００６７】
生物学的評価
式Ｉの化合物は、ＶＬＡ−４坦持細胞上での有意なおよび持続的な受容体占有を有する、ＶＬＡ−４の強力なアンタゴニストである。Ｊｕｒｋａｔ細胞上のＶＬＡ−４からの試験化合物の解離速度は、Ｇ．Ｄｏｈｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１３，１８９１（２００３）に記載される方法によって決定することができる。本発明の化合物はこのアッセイにおいて３時間を上回る解離の半減期（ｔ１／２＞３ｈｒ）を有しており、これら化合物がＶＬＡ−４の緊密な結合阻害剤であることを示している。
【００６８】
ラットおよびイヌにおける経口投薬後のＶＬＡ−４受容体占有は、Ｄ．Ｒ．Ｌｅｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．，３０５，１１５０（２００３）に記載される方法によって決定することができる。本発明の化合物は、経口投薬後に、持続した有意の受容体占有（＞５０％）を示す。
【００６９】
本発明の化合物は以下の実施例において詳述される手順によって調製することができる。提供される実施例は本発明を説明するものであり、いかなる方法であってもこの範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７０】
参照例１
４−（（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ）−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエスエル、塩酸塩
工程Ａ：４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル、塩酸塩
【００７１】
【化１３】
2008538563.tif 000010
【００７２】
５００ｍＬの無水エタノールに、窒素の下、０℃で、塩化チオニル（２１ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を５分にわたって添加し、この透明溶液を０℃で１０分間、次いで室温で３０分間攪拌した。４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（５０．２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を一晩還流した。得られた混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、標題の化合物（６０ｇ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．３９
（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【００７３】
工程Ｂ：Ｎ−ＢＯＣ−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル
【００７４】
【化１４】
2008538563.tif 000011
【００７５】
塩化メチレン（１．５Ｌ）中の４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で、トリエチルアミン（３１ｍＬ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４９ｇ、０．２２ｍｏｌ）および４−ジメチルアミンピリジン（０．１ｇ）を添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）および食塩水（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮して標題の化合物（７８ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．３０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００７６】
工程Ｃ：Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル
【００７７】
【化１５】
2008538563.tif 000012
【００７８】
エタノール（３００ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（７８．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、１０％パラジウム付着炭素（１．０ｇ）を添加した。４０から５０ｐｓｉで１時間水素化した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ケークをＥｔＯＨ、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残滓を４：１から１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物（６０ｇ、收率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），４．２０−４．５０（ｍ，ｌＨ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．７６−３．００（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００７９】
工程Ｄ：Ｎ−ＢＯＣ−４−（（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ）−Ｌ−フェニルアラニン、エチルエステル
【００８０】
【化１６】
2008538563.tif 000013
【００８１】
窒素フラッシュ処理５００ｍＬ丸底フラスコに３，５−ジクロロ−イソニコチン酸（４６．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および塩化チオニル（２０ｍＬ、３３．９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を投入した。このスラリーを５時間還流した後、さらなる塩化チオニル（５ｍＬ、０．７０ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、この反応物をさらに４５分間還流した。反応混合物を濃縮し、残滓をトルエンと共沸させて粗製塩化アシルを得、これを直ちに用いた。したがって、この粗製塩化アシルをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（６０ｇ、０．２０ｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（４４ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）に０℃で５分にわたって添加した。０℃で１時間攪拌した後、反応を希ＮａＨＣＯ３水溶液で停止させた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させてｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、残滓を４：１から３：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物（９５ｇ、收率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．２０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．３４／１．３０（ｓ，９Ｈ）．１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【００８２】
工程Ｅ：４−（（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ）−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエスエル、塩酸塩
【００８３】
【化１７】
2008538563.tif 000014
【００８４】
ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）中のＮ−ＢＯＣ−４−（（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（９５ｇ、０．１９７ｍｏｌ）の溶液を塩化水素ガスの気流で２時間にわたって室温で処理した。生じる黄色懸濁液をヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却して濾過した。ケークをヘキサンで洗浄してｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、標題の化合物を黄色固体として得た（８０ｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【００８５】
参照例２
シス−オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸
【００８６】
【化１８】
2008538563.tif 000015
【００８７】
シス−Ｎ−ＢＯＣ−オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸（１８．６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４６．５ｍＬ）に室温で溶解した。１時間攪拌した後、ＴＬＣによって反応が完了したものと判定された。この反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×７０ｍＬ）と共に摩砕した後、ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させてシス−オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸（４．１３ｇ）を白色固体として得た。
５００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．３９（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．５８；（ｍ，１Ｈ）；１．７８−１．１４（ｍ，８Ｈ）。
【実施例１】
【００８８】
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
【００８９】
【化１９】
2008538563.tif 000016
【００９０】
工程Ａ：Ｎ−ＢＯＣ−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−Ｌ−プロリン、メチルエステル
【００９１】
【化２０】
2008538563.tif 000017
【００９２】
塩化メチレン（８００ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−シス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（６０ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に、−２０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸を４５分にわたって添加した。−２０℃でさらに４５分間攪拌した後、シクロブチルアミン（５５ｇ、０．７８ｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温まで一晩暖めた。反応を１Ｎ  ＮａＯＨ（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）で停止させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、残滓をＣＨ２Ｃｌ２、次いでＥｔＯＡｃ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物（７７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６７／３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３６／１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【００９３】
工程Ｂ：Ｎ−［Ｎ−ＢＯＣ−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロピル］−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリンメチルエステル（７７ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（２１ｇ、０．５０ｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ３ＣＮで１Ｌの総容積に希釈し、０℃に冷却して濾過し、濾液をＮ−ＢＯＣ−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリンのリチウム塩の溶液として得た。上記濾液の一部（４８４ｍＬ、０．２２Ｍ、０．１１ｍｏｌ）を濃縮し、残滓に水（１Ｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）、ＥＤＣ（２０．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）および水（１Ｌ）中の４−（（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ）−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（３９ｇ、０．０９０ｍｏｌ）の溶液を添加した。この二相混合物を室温で４時間激しく攪拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、残滓をＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９８：１：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物（４８ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．５−２．２（ｍ，８Ｈ），１．２２（ｂｒｓ，９Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）。
【００９４】
工程Ｃ：Ｎ−［４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロピル］−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル、塩酸塩
【００９５】
【化２１】
2008538563.tif 000018
【００９６】
エタノール（３００ｍＬ）中のＮ−［Ｎ−ＢＯＣ−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロピル］−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステルの溶液にジオキサン（２５０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。室温で一晩攪拌した後、この透明黄色溶液を濃縮し、残滓をエーテル（１Ｌ）と共に摩砕した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、沈殿を濾過によって集めた。このケークをエーテルで洗浄し、乾燥させて標題の化合物（４５．６ｇ、收率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８６（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【００９７】
工程Ｄ：Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および塩化メチレン（８０ｍＬ）中のＮ−［４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロピル］−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、塩化３−メチルスルホニルベンゼンスルホニル（７．６４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）の溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（２１ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで３時間にわたって暖め、得られる混合物を濃縮した。残滓を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解して１Ｎ水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残滓をメタノール中の２Ｎアンモニア／ＥｔＯＡｃ（０から３％）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物（２１．４ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３７Ｃ１２Ｎ５Ｏ８Ｓ２についての算出値，観測値  ｍ／ｅ７６６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８５分）。
【実施例２】
【００９８】
【化２２】
2008538563.tif 000019
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
４０ｍＬのアセトニトリル中のＮ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−シクロブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル（実施例１の化合物、４．７９４ｇ、６．３７８ｍｍｏｌ）に１５．９３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。室温で２時間攪拌した後、反応を８ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで停止させ、僅かに酸性の反応溶液を作製した。この反応物を４５０ｍＬのＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：３  ｖ／ｖ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残滓を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して４．６ｇ（９９％）の標題の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３３Ｃ１２Ｎ５Ｏ８Ｓ２７３７についての算出値，観測値  ｍ／ｅ７３８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５４分）。
【実施例３】
【００９９】
【化２３】
2008538563.tif 000020
【０１００】
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
【０１０１】
工程Ａ：Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン、メチルエステル
３０ｍＬの水中の（３Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン（Ａｃｒｏｓ、１．２２３ｇ、９．３２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．０８ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、粉末化塩化３−メチルスルホニルベンゼンスルホニル（２．５ｇ、９．８１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を濃塩酸（ｐＨ＝３）で酸性化し、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して乾燥するまで濃縮した。その後、残滓を塩化メチレン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（エタノール中２Ｍ）を０℃で黄色が残るまで添加した。室温で１５分間攪拌した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、標題の化合物（２．６ｇ、７７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ７Ｓ２についての算出値  ３６３、観測値  ｍ／ｅ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１分）。
【０１０２】
工程Ｂ：Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−メタンスルホニルオキシ−（Ｌ）−プロリン、メチルエステル
２４ｍＬのジクロロメタン中のＮ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−ヒドロキシ−（Ｌ）−プロリン、メチルエステル（２．６ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６１ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間攪拌した後、反応を３０ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液で停止した。１５分間攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離して食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮して生成物（３．１５６ｇ、９９％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ９Ｓ３についての算出値  ４４１、観測値  ｍ／ｅ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０１０３】
工程Ｃ：Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−２，３−デヒドロプロリン、メチルエステル
２４ｍＬのアセトニトリル中のＮ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３（Ｓ）−メタンスルホニルオキシ−（Ｌ）−プロリン、メチルエステル（３．１５６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３．９８５ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で４時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残滓を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解して１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮して標題の化合物（２．４ｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ６Ｓ２についての算出値  ３４５、観測値  ｍ／ｅ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５３分）。
【０１０４】
工程Ｄ：Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロリン、メチルエステル
１８ｍＬのシクロヘキサンおよび６ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール中のＮ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−２，３−デヒドロプロリン、メチルエステル（２．４ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（７．３ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４８時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却して濃縮した。固体残滓をヘキサンと共に摩砕し、濾過によって集めて標題の化合物（１．６３ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２６Ν２Ｏ６Ｓ２４１８についての算出値，観測値  ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
【０１０５】
工程Ｅ：Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
１０ｍＬのアセトニトリル／水（２．５：１）中のＮ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロリンメチルエステル（工程Ｄ、１．６３ｇ、３．８８３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（４０７ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加することによって反応を停止させ、この反応混合物を凍結乾燥して粗製リチウム塩を得、これをさらに精製することなく用いた。したがって、１３ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中の粗製リチウム塩の懸濁液に４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（１．７９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３．０３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×２）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して乾燥するまで濃縮した。この残滓をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３９Ｃ１２Ｎ５Ｏ８Ｓ２についての算出値  ７６７、観測値  ｍ／ｅ  ７６８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【実施例４】
【０１０６】
【化２４】
2008538563.tif 000021
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
１ｍＬのアセトニトリル中のＮ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル（実施例３の標題化合物、５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．１６４ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で６０分間攪拌した。反応を０．２ｍｌのギ酸で停止させ、０．５ｍＬのＤＭＳＯおよび０．３ｍＬの水で希釈した。この反応混合物を逆相ＨＰＬＣにかけ、生成物を含む画分を集めて凍結乾燥し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３５Ｃ１２Ｎ５Ｏ８Ｓ２についての算出値  ７３９、観測値  ｍ／ｅ  ７４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【実施例５】
【０１０７】
【化２５】
2008538563.tif 000022
（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
工程Ａ：（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−Ｂｏｃ−オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
【０１０８】
【化２６】
2008538563.tif 000023
【０１０９】
１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のラセミＮ−Ｂｏｃ−オクタヒドロイソインドル−１−カルボン酸（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ製、６ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ、１当量）、参照例１の工程ＥからのアミンＨＣｌ塩（９．３ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびＰＹＢＯＰ（１７．４ｇ、３３．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）のスラリーにＮ−メチルモルホリン（８．５２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、３．５当量）を０℃で添加した。冷却浴を取り外し、透明になった反応溶液を室温で一晩攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。その後、反応溶液を６５Ｍシリカカラムに乗せ、ジクロロメタン中に２から１０％のＴＨＦで溶出した。高Ｒｆ異性体（望ましいジアステレオマー）を集め、低Ｒｆ異性体は廃棄する。中央部のジアステレオマー混合物画分を別に集め、上記条件を用いて再度カラム処理した。最高Ｒｆ異性体の２つのバッチを合わせ、５．６４ｇ（收率８０％）の化合物３を得た。これら２種類のジアステレオマーはＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ  １０ｕ（４０％イソプロパノール／６０％ヘプタン、アイソクラチック、保持時間：望ましくない異性体  ８．１分、望ましい異性体  １０．５分）によってもうまく分離することができる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６５（ｓ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．７０（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ１Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．９６（ｍ，
１Ｈ）；２．３７（ｍ，１Ｈ）；２．２７（ｍ，１Ｈ）；１．７１−１．０８（ｍ，１３Ｈ）；１．２７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ６３２（Ｍ＋）／５３２（Ｍ＋−Ｂｏｃ），３．４９分。
【０１１０】
工程Ｂ：（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル）−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステルＨＣｌ塩
【０１１１】
【化２７】
2008538563.tif 000024
【０１１２】
５０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１  ｖ／ｖ）中の工程Ａの生成物（５．６４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）に２０ｍＬの１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮して標題の化合物（５．０２ｇ、收率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６５（ｓ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．７８−１．５５（ｍ，５Ｈ）；１．２８（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．０３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳｍ／ｅ５３２（Ｍ＋），２．６３分。
【０１１３】
工程Ｃ：（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および塩化メチレン（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル）−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステルＨＣｌ塩（工程Ｂの生成物、１．５２２ｇ、２．８５３ｍｍｏｌ）および塩化３−メチルスルホニルベンゼンスルホニル（０．８ｇ、３．１３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、トリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで２時間にわたって暖め、得られる混合物を濃縮した。残滓を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄して乾燥するまで濃縮した。この残滓をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０から１００％）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題の化合物（１．６８７ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．０６−０．９７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３６Ｃ１２Ｎ４Ｏ８Ｓ２７５０についての算出値，観測値  ｍ／ｅ７５１（Ｍ＋Ｈ）＋（３．４分）。
【実施例６】
【０１１４】
【化２８】
2008538563.tif 000025
（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
標題の化合物を、実施例２について説明される手順に従い、出発物質を実施例５からの化合物に代えて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１３５（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．００（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３１Ｈ３２Ｃ１２Ｎ４Ｏ８Ｓ２７２２についての算出値，観測値  ｍ／ｅ７２３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
【実施例７】
【０１１５】
【化２９】
2008538563.tif 000026
（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−フェニルスルホニルベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
工程Ａ：（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−ヨードベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
【０１１６】
【化３０】
2008538563.tif 000027
【０１１７】
標題の化合物を、実施例５，工程Ｃについて説明される手順に従い、塩化３−メチルスルホニルベンゼンスルホニルを塩化３−ヨードベンゼンスルホニルに代えて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３３Ｃ１２ＩＮ４Ｏ６Ｓ７９８についての算出値，観測値  ｍ／ｅ７９９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．８分）。
【０１１８】
工程Ｂ：（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−フェニルスルホニルベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
標題の化合物をＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，ｐｐ  ４４２３−４４２５に記載される手順に従って調製した。したがって、（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−ヨードベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル（工程Ａから、５３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、フェニルスルフィン酸ナトリウム塩（３２．７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、（ＣｕＯＴｆ）２ベンゼン錯体（１０ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチルジアミン（０．００５ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＳＯ（４Ａ  ＭＳで乾燥）に溶解した。この反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、残滓をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０％−１００％）を用いてＳｉＯ２で精製して標題の化合物（１８ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６１（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３８Ｈ３８Ｃ１２Ｎ４Ｏ８Ｓ２８１２についての算出値，観測値  ｍ／ｅ８１３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．７分）。
【実施例８】
【０１１９】
【化３１】
2008538563.tif 000028
（Ｓ，Ｒ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−｛Ｎ−［（３−フェニルスルホニルベンゼン）スルホニル］オクタヒドロイソインドル−１−カルボキシル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
標題の化合物を、実施例２について説明される手順に従い、出発物質を実施例７からの化合物に代えて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２（ｓ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｍ，３Ｈ），１．３８−０．９５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３６Ｈ３４Ｃ１２Ｎ４Ｏ８Ｓ２７８４についての算出値，観測値  ｍ／ｅ７８５（Ｍ＋Ｈ）＋（３．５分）。
【実施例９】
【０１２０】
【化３２】
2008538563.tif 000029
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−ピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
工程Ａ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４（Ｒ）−ピペリジノ−Ｌ−プロリン、メチルエステル
【０１２１】
【化３３】
2008538563.tif 000030
【０１２２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．２５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．４ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を滴下によりこの溶液に添加した。１時間攪拌した後、混合物を−２０℃に暖め、ピペリジン（１．８ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この溶液を室温に温め、一晩攪拌した。水をこの溶液に添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残滓をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４（Ｒ）−ピペリジノ−Ｌ−プロリン、メチルエステルを油として得た。ｌＨ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４５−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．１５（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３１３．３（ＭＨ＋）。
【０１２３】
工程Ｂ：Ｎ−（（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル）−４（Ｒ）−ピペリジノ−Ｌ−プロリン、メチルエステル
【０１２４】
【化３４】
2008538563.tif 000031
【０１２５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４（Ｒ）−ピペリジノ−Ｌ−プロリンメチルエステル（３８８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、溶液を濃縮し、高真空下でさらに乾燥させた。この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、次いで塩化３−メチルスルホニルベンゼンスルホニル（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製してＮ−（（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル）−４（Ｒ）−ピペリジノ−Ｌ−プロリン、メチルエステルを得、これを次工程において直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）４３１．０（ＭＨ＋）。
【０１２６】
工程Ｃ：Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−ピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
アセトニトリル／水（６ｍＬ、２／１）中のＮ−（（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル）−４（Ｒ）−ピペリジノ−Ｌ−プロリンメチルエステル（３２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で中和して乾燥するまで濃縮し、次工程において直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．１（ＭＨ＋）。
【０１２７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記酸の懸濁液にＮ−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（３１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した、室温で２時間攪拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）に徐々に添加し、生じる沈殿を濾過して乾燥させた。この物質の半分を次工程に直接採用し、これに対して残部は調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を凍結乾燥し、標題の化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．２６−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），４．５１−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）７８０．２（Ｍ＋）。
【実施例１０】
【０１２８】
【化３５】
2008538563.tif 000032
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−ピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
アセトニトリル／水（３ｍＬ、２／１）中のＮ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−ピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル（実施例９の化合物、９、１３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、反応を５滴のギ酸で停止させた。この反応物を調製用逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、生成物画分を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として得た。１Ｈ−ΝＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），４．４７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）７５２．２（Ｍ＋）。
【実施例１１】
【０１２９】
【化３６】
2008538563.tif 000033
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−３，３−ジメチルピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
工程Ａ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４（Ｒ）−３，３−ジメチルピペリジノ−Ｌ−プロリン、メチルエステル
【０１３０】
【化３７】
2008538563.tif 000034
【０１３１】
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−シス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃に冷却した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．４ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を滴下により１０分にわたって添加した。１時間攪拌した後、溶液を−２０℃に暖め、３，３−ジメチルピペリジン（１．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下により５分にわたって添加した。この反応物を室温に暖め、一晩攪拌した。水を添加し、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して生成物を油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ４．３９−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４３（２ｓ，９Ｈ），１．２１−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３４１．３（ＭＨ＋）。
【０１３２】
工程Ｂ：Ｎ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４（Ｒ）−３，３−ジメチルピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
【０１３３】
【化３８】
2008538563.tif 000035
【０１３４】
アセトニトリル／水（６ｍＬ、２／１）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４（Ｒ）−３，３−ジメチルピペリジノ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．２２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（３７６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加することによって反応物を中和し、凍結乾燥してカルボン酸を得、これを次工程において直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）３２７．３（ＭＨ＋）。
【０１３５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の上記酸の懸濁液にＮ−メチルモルホリン（１．０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および４−［（３’，５’−ジクロロイソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（１．５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応物を水（２００ｍＬ）に徐々に添加し、生じる沈殿を濾過して乾燥させた。この粗製物質を次工程に直接採用した。ＭＳ（ＥＳＩ）６９０．３（Ｍ＋）。
【０１３６】
工程Ｃ：Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−３，３−ジメチルピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４（Ｒ）−３，３−ジメチルピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン、エチルエステル（１．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、この溶液を濃縮し、高真空下でさらに乾燥させた。この粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）、次いで塩化３−メチルスルホニルベンゼンスルホニル（６５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応物を濃縮し、真空下で乾燥させた。この粗製物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）に徐々に添加した。沈殿を濾過してＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この生成物の一部をさらに精製することなしに次工程に採用し、これに対して残部は調製用逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を凍結乾燥し、標題の化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ΝＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），４．４１−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ），１．０５−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）８０８．２（Ｍ＋）。
【実施例１２】
【０１３７】
【化３９】
2008538563.tif 000036
Ｎ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−３，３−ジメチルピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニン
アセトニトリル／水（４．５ｍＬ、２／１）中のＮ−｛Ｎ−［（３−メチルスルホニルベンゼン）スルホニル］−４（Ｒ）−３，３−ジメチルピペリジノ−（Ｌ）−プロリル｝−４−［（３’，５’−ジクロロ−イソニコチノイル）アミノ］−（Ｌ）−フェニルアラニンエチルエステル（実施例１１の化合物、１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応を５滴のギ酸で停止させた。この反応物を調製用逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、生成物画分を凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１２．８３（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，２Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，３Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．２６（ｄ，２Ｈ），４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）７８０．２（Ｍ＋）。
【国際調査報告】
2008538563.tif 000042