(57)【要約】【課題】４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物、その調製方法および一般式（Ｉ）の化合物を適量含む薬学的組成物に関する。該化合物および該組成物は、コリン受容体遮断による疾患の予防と治療に用いられる。【解決手段】  下記一般式（Ｉ）で表される、４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物。【要化１】2008513380.tif 000006  式（Ｉ）中、  Ｒ１は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキル基およびシクロアルキル基から選択される。Ｒ２は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキル基および直鎖アルキル基から選択される。Ｘは、ハライドイオン、および有機酸基や無機酸基などの薬学上許容可能な酸基から選択される。【選択図】なし
2008513380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される、４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物
【化１】
2008513380.tif 000005
式（Ｉ）中、
Ｒ１は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキル基およびシクロアルキル基から選択され、Ｒ２は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキル基および直鎖アルキル基から選択され、Ｘは、ハライドイオン、有機酸基および無機酸基から選択される。
【請求項２】
式（Ｉ）中、Ｒ１がシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロへキシルであり、Ｒ２がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｘがフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホン酸基、ｐ−トルエンスルホン酸基または他の薬学上許容可能な酸性基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）中、Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｘが臭素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物の構造がジアステレオマーである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物の構造が光学的に純粋な光学異性体である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（Ａ）フェニルアルキルエチレンオキサイドおよび２−キヌクリジノールを有機溶媒中で塩基と反応させること；
（Ｂ）（Ａ）で得られた生成物をハロゲン化アルカンと反応させ、４級アンモニウム基を含むラセミ体化合物を調製すること；
（Ｃ）（Ａ）で得られた生成物をクロマトグラフィーで分離し、一組のジアステレオマーおよびそれに対応する光学的に純粋な光学異性体化合物を調製すること；
（Ｄ）（Ｃ）で得られた生成物をそれぞれハロゲン化アルカンと反応させ、４級アンモニウム基を含む立体異性体化合物を調製すること、を含む、
請求項１から５のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
コリン作動性受容体を遮断する薬剤調製における、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
慢性閉塞性肺疾患、気管支喘息、鼻炎および感冒などの哺乳動物の呼吸器系疾患の治療薬の調製に使用される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
消化性潰瘍および下痢などの哺乳動物の消化器系疾患の治療薬の調製に使用される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
前記化合物および錠剤、カプセル剤、エアロゾル剤、スプレー剤、内服液、注射剤および徐放性処方物などの薬学上許容可能なキャリアーを含む薬学的組成物の調製に使用される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物の有効量の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗コリン作動性薬に関する。詳細には、４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物とその調製方法、これらの化合物を１つ以上含む組成物、および抗コリン作動性薬の調製における上記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチルコリン（ＡＣｈ）は、運動神経線維、自律神経節前線維、副交感神経節後線維、および一部の交感神経節後線維を含むコリン作動性の神経終末より放出される神経伝達物質の一種であり、コリン作動性受容体、すなわちムスカリン受容体（Ｍ受容体）およびニコチン受容体（Ｎ受容体）、に強力な生物活性を伴って作用する。コリン作動性受容体遮断剤は、Ｍ−コリン受容体遮断剤とＮ−コリン受容体遮断剤に分けられ得、それぞれコリン受容体を遮断する。Ｍ−コリン受容体遮断剤は、中枢および節後コリン作動性神経によって支配されるエフェクター上でコリン受容体を遮断することができ、中枢神経の擬精神作用、平滑筋の弛緩、腺分泌の抑制、瞳孔散大、および心拍数の増加などを発現し、そのため広範囲の薬理作用および臨床用途を有する。
【０００３】
現在、ほとんどのＭ−コリン受容体遮断剤は、トロピン系アルカロイド、またはアトロピン代替合成物である。Ｍ−コリン受容体遮断剤は、その薬理作用が広範囲であるため、ある作用のために使用した場合、他の作用が副作用、特に精神異常作用になる。このような副作用は臨床用途を制限するため、抗コリン作動性薬は選択性を有するべきである、すなわち、中枢神経の精神異常作用という副作用を減らしながら抗コリン作動性薬の抗コリン作動性作用を保つべきである。
【０００４】
現在にいたるまで、本発明で開示する４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物に関する報告、および抗コリン作動性薬としてコリン作動性受容体を遮断するという該化合物の用途に関する報告はされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来の薬剤および技術の課題を解決するため、本発明の１つの局面は、４級アンモニウム基を有する新規なキヌクリジン化合物を提供することにある。
【０００６】
本発明の別の局面は、４級アンモニウム基を有するキヌクリジン化合物の調製方法を提供することにある。
【０００７】
本発明のさらに別の局面は、上記化合物、および錠剤、カプセル剤、エアロゾル剤、スプレー剤、注射剤、徐放性処方物のような薬学上許容可能なキャリアーを含む１つ以上の薬学的組成物を提供することにある。
【０００８】
本発明のさらに別の局面は、抗コリン作動性薬の調製における上記化合物の使用を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の上記局面のために、下記の技術的手段を提供する。
【００１０】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規化合物に関する。
【化１】
2008513380.tif 000003
式（Ｉ）中、
Ｒ１は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキル基およびシクロアルキル基から選択される。Ｒ２は、１〜１２個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキル基および直鎖アルキル基から選択される。Ｘは、ハライドイオン、および有機酸基や無機酸基などの薬学上許容可能な酸基から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、フェニルアルキルエチレンオキサイドおよび２−キヌクリジノールを有機溶剤中、強塩基と反応させること、その後クロマトグラフィーにてジアステレオマーを分離すること、最後にハロゲン化アルカンと反応させることを含む。
【００１２】
具体的には、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、下記の手順を含む。
（Ａ）フェニルアルキルエチレンオキサイドおよび２−キヌクリジノールをＤＭＳＯ中で強塩基と反応させること；
（Ｂ）（Ａ）で得られた生成物をハロゲン化アルカンと反応させ、４級アンモニウム基を含むラセミ体化合物を調製すること；
（Ｃ）（Ａ）で得られた生成物をクロマトグラフィーで分離し、一組のジアステレオマーおよびそれに対応する光学的に純粋な光学異性体化合物を調製すること；
（Ｄ）（Ｃ）で得られた生成物をそれぞれハロゲン化アルカンと反応させ、４級アンモニウム基を含む立体異性体化合物を調製すること。
【００１３】
本発明はまた、上記（Ｉ）式の化合物の有効量と、薬学上許容可能なキャリアーとを含む薬学的組成物に関する。
【００１４】
薬学的な検討によれば、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、コリン作動性受容体遮断活性を有し、本発明の化合物は、モルモットの特異性アレルギー性喘息に対して顕著な抑制効果を示す。より重要なことに、本発明の化合物は、血液脳関門を通過することも、中枢神経系統に進入することもできないため、中枢神経において精神異常的幻覚を起こすという副作用がない。
【００１５】
本発明の化合物は、中枢神経系統に進入できないコリン作動性受容体遮断剤であり、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、感冒、鼻炎、消化性潰瘍、下痢、不整脈などの治療に用いられ得る。
【００１６】
有効量の本発明の化合物を含む薬学的組成物は、当業者に公知のキャリアーを用いて調製することができる。
【００１７】
本発明の化合物または組成物は、経口または非経口という方法で投与され得る。経口処方剤は錠剤、カプセル剤、コーティング剤、散剤、および内服液を含む。非経口処方剤はエアロゾル剤、スプレー剤、点滴剤、注射剤および座薬剤を含む。これらの処方剤は、当業者に公知の一般的な方法で調製される。錠剤、カプセル剤、コーティング剤および散剤の調製のためのドレス（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）は通常の補助剤である。例えば、澱粉、デキストリン、微晶質セルロース、アルファ化（糊化）でんぷん、ゼラチン、アカシアゴム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シリカ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。液体処方剤における溶剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、トウモロコシオイル、落花生オイル、オリーブオイルなどの植物オイルなどである。本発明の化合物の処方剤は界面活性剤、潤滑剤、崩壊剤、防腐剤、防臭剤および色素などの補助剤を含み得る。
【００１８】
錠剤、カプセル剤、コーティング剤、エアロゾル剤、スプレー剤、注射剤および座薬剤中に含まれている一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の用量は、処方剤１単位に存在する化合物量をもとに計算される。通常、処方剤１単位は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物１〜５０００μｇを含む。
【００１９】
気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、感冒、鼻炎等の治療のために、成人患者は、本発明の化合物をスプレー剤により、１〜１０００μｇ／日、好ましくは１〜１００μｇ／日の用量を一度にまたは数回に分けて投与することができる。
【００２０】
以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の制限とはなりえない。ここで用いられた測定機器を以下に示す。：融点測定はＸＲＣ−１型マイクロ融点装置を用いて温度補正をせずに測定した；ＮＭＲスペクトル測定はＢｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ５００型核磁気共鳴分析器を用いてＴＭＳを内部標準として測定した；質量分析はＮｉｃｏｌｅｒ  ＦＴＭＳ−２０００Ｇ型装置を用いて測定した。
【実施例１】
【００２１】
（３−キヌクリジニル−（２’−フェニル−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシル）エチルエーテル（１）の生成）
１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキサイド９．３ｇをＤＭＳＯに溶解した。キヌクリジノール６．３５ｇをＤＭＳＯ６４ｍｌ中に溶解し、水酸化ナトリウム２．５ｇを加え、１時間攪拌した後、室温まで冷却した。次いで、上記１−フェニル−１−シクロペンチルエチレンオキサイドのＤＭＳＯ溶液を滴下し、さらに３時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶液をエーテルで抽出し、さらにエーテル層を６Ｎの塩酸で抽出した。酸性水溶液層を水酸化ナトリウム２０％でアルカリ化し、エーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムにて一晩乾燥し、溶媒を蒸発させた。さらに反応物を蒸留により純化した。収率は、５４％であった。
【実施例２】
【００２２】
（３−（Ｎ−メチル−キヌクリジニル）−（２’−フェニル−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシル）エチルエーテルブロミド（２）の調製）
実施例１で得られた化合物（１）を無水アルコールに溶解し、多量の臭化メタンを通気し、一晩反応させた。溶媒を蒸発させた後、反応物をアセトンにて再結晶させ、白色結晶を得た。収率は、７５％であった。融点は、１６６〜１６８℃であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｇ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｂｒ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｄ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）１．２６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋）；１７５，７２６（Ｂ）。
【実施例３】
【００２３】
（３−（Ｎ−メチル−キヌクリジニル）−（２’−フェニル−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシル）エチルエーテルブロミドのＩ型ジアステレオマー（３）の生成）
化合物（１）を、展開液をクロロホルム：メタノール：アンモニア水（４：０．８：０．１５）とした分取シリカゲルプレートにて分離した。Ｒｆ値の高いクロマトグラムのバンドを回収した後、溶離物に多量の臭化メタンを通気させ、一晩反応させた。溶媒を蒸発させた後、生成物をアセトンにて再結晶させ、白色結晶を得た。収率は、３０％であった。融点は、１４９〜１５１℃であった。
【実施例４】
【００２４】
（３−（Ｎ−メチル−キヌクリジニル）−（２’−フェニル−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシル）エチルエーテルブロミドのＩＩ型ジアステレオマー（４）の生成）
化合物（１）を、展開液をクロロホルム：メタノール：アンモニア水（４：０．８：０．１５）とした分取（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）シリカゲルプレートにて分離した。Ｒｆ値の低いクロマトグラムのバンドを回収した後、溶離物に多量の臭化メタンを通気させ、一晩反応させた。溶媒を蒸発させた後、生成物をアセトンにて再結晶させ、白色結晶を得た。収率は、３０％であった。融点は、１６０〜１６２℃であった。
【実施例５】
【００２５】
（本発明の化合物のインビトロ抗アセチルコリン作用）
本実験は、当業者に公知の方法を採用する。エクスビボ回腸試料を作製し、タイロード液で満たされた容器（３０ｍｌ）の中に吊るし置いた。栄養液に酸素９５％と二酸化炭素５％の混合ガスを通気させ、３７℃に保ち、刺激電極を設置した。０．１回／秒の頻度および１ミリ秒の持続時間にて矩形波で刺激した。回腸は、１回の刺激につき、瞬間的な収縮が生じる。異なる薬剤を含むタイロード液に変える前には、該タイロード液で３回洗い、ブランクの刺激を与える必要がある。その結果、硫酸アトロピン１０−７ｇ／ｍｌと実施例２、実施例３および実施例４で得られた化合物のそれぞれとを含むタイロード液中では、電極刺激で生じる回腸収縮反応は、完全に遮断される。
【実施例６】
【００２６】
（本発明の化合物を含むエアロゾル剤の調製）
本発明の化合物０．２８ｇ、プロピレングリコール３５ｇ、エタノール３８２ｇおよび推進剤９８３ｇを定量バルブ容器に封入する。各容器には上記組成物１０ｇを充填し、１回のスプレー噴射量は、本発明の化合物２０μｇを含み、１００ｍｇである。推進剤は、トリクロロモノフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロモノフルオロメタン、モノクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、クロロペンタフルオロエタン、クロロジフルオロエタン、ジフルオロエタン、オクタフルオロシクロブタンおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる。
【実施例７】
【００２７】
本発明の化合物０．２８ｇ、プロピレングリコール４２ｇ、無水アルコール２１０ｇ、ジクロロジフルオロメタン２３１ｇおよびジクロロテトラフルオロエタン９７１ｇを定量バルブ容器に封入する。各容器には上記組成物１０ｇを充填し、１回のスプレー噴射量は、本発明の化合物２０μｇを含み、１００ｍｇである。
【実施例８】
【００２８】
（モルモットの特異性アレルギー性喘息の治療における本発明の化合物を含むエアロゾル剤の効果）
本実験は、当業者に公知の方法を採用する。実験に際して、体重２００〜２２０ｇの健康なモルモット３０体を選ぶ。すべてのモルモットに１０％卵白アルブミン生理食塩水溶液１．０ｍｌ（卵白アルブミン１００ｍｇ）を腹腔注射する。さらに、上記モルモットを、ブランクコントロールグループ、ポジティブコントロールグループ（商品名 Ａｔｒｏｖｅｎｔ（臭化イプラトロピウムエアロゾル剤）、１０ｍｌ／容器、２０μｇ／スプレー、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ｏｆ  Ｇｅｒｍａｎｙ社製、バッチＮｏ．１０４０１５、製造月：２００１年６月、有効期限：２００４年６月）、実施例２の化合物をエアロゾル噴霧したグループ、実施例３の化合物をエアロゾル噴霧したグループおよび実施例４の化合物をエアロゾル噴霧したグループに各グループ１０体ずつ無作為にグループ分けを行う。注射後６日目から５日間にわたり１日に１回、モルモットの気道に噴霧することにより投与する。上記モルモットを密閉ケージに分け、０．５％卵白アルブミン生理食塩水溶液を超音波加湿器を用いて容器内に均一に３０秒間噴霧した。卵白アルブミン生理食塩水溶液の噴霧から腹筋収縮にいたるまでの時間（すなわち、喘息潜伏期間）を観察および記録する。測定データをｔ検定し、グループ間の差異を明らかにする。
【００２９】
結果：モルモットに卵白アルブミンを腹腔注射してから１０日経過すると、再び同じ抗原に接触した時に気道の浮腫とけいれんを主とした抗原抗体反応が発現する、これを特異性アレルギー性喘息と呼ぶ。実験により、本発明の化合物を含有するエアロゾル剤は、上記のような特異性反応に対して、顕著な抑制効果を示すことが明らかになった。すなわち、喘息潜伏期間は、ブランクコントロールと比較して、明らかに延長している（Ｐ値＜０．０１）。結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】
2008513380.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００３１】
上記実験結果によれば、当業者は、本発明の化合物が哺乳類のＭ−コリン受容体を遮断することを理解し得る。さらに、本発明の化合物は、人間を含めた哺乳動物に対するＭ−コリン受容体遮断剤を調製する際に有望な可能性を有している。
【国際調査報告】
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