(57)【要約】  本発明は、フリバンセリンの治療上有効量を投与することを含む注意欠如活動過多障害の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フリバンセリン（その薬理学的に許容される酸付加塩の形でもよい）の治療上有効量を投与することを含む注意欠如活動過多障害の治療方法。
【請求項２】
フリバンセリンが、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる酸によって形成される薬理学的に許容される酸付加塩の形で適用される請求項１記載の方法。
【請求項３】
フリバンセリンが０.１〜４００ｍｇ／日の投与量で適用される請求項１又は２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、フリバンセリンの治療上有効量を投与することを含む注意欠如活動過多障害（Attention Deficit Hyperactivity Disorder:ＡＤＨＤ）の治療方法に関する。
本発明の説明
化合物１―［２―（４―（３―トリフルオロメチル―フェニル）ピペラジン―１―イル）エチル］―２，３―ジヒドロ―１Ｈ―ベンズイミダゾール―２―オン（フリバンセリン）が、ヨーロッパ特許出願ＥＰ―Ａ―５２６４３４にその塩酸塩の形で開示されており、これは以下の化学構造を有する：
【化１】
2008511569.tif 000002
【０００２】
フリバンセリンは、５―ＨＴ1Aおよび５―ＨＴ2―レセプタのための親和性を示す。従って、これは、例えば、うつ病、精神分裂症および不安といった様々な疾患の治療のための有望な治療薬である。
本発明は、フリバンセリン（その薬理学的に許容される酸付加塩の形であってもよい）の治療上有効量の投与を含む注意欠如活動過多障害（ＡＤＨＤ）の治療方法に関する。
本発明の他の実施態様は、フリバンセリン（その薬理学的に許容される酸付加塩の形であってもよい）の注意欠如活動過多障害（ＡＤＨＤ）の治療用薬剤の製造のための使用に関する。
注意欠如活動過多障害（ＡＤＨＤ）は、不注意、衝動性および活動過多という疾病に関連する主要な特徴に従って、３つの亜類型に分けられることができる疾病である。これらの３つの亜類型は、ＡＤＨＤに主に複合したタイプ、ＡＤＨＤ主に不注意なタイプ、そして、ＡＤＨＤ主に機能亢進の衝動的なタイプである。
【０００３】
従って、もう一つの実施態様において、本発明は、フリバンセリン（その薬理学的に許容される酸付加塩の形であってもよい）の治療上有効量の投与を含む、主に複合タイプの注意欠如活動過多障害（ＡＤＨＤ）の治療方法に関する。本発明の他の実施態様は、フリバンセリン（その薬理学的に許容される酸付加塩の形であってもよい）の主に複合タイプの注意欠如活動過多障害（ＡＤＨＤ）の治療用薬剤の使用に関する。
もう一つの実施態様では、本発明は、フリバンセリン（その薬理学的に許容される酸付加塩の形であってもよい）の治療上有効量の投与を含む、主に不注意なタイプの注意欠如活動過多障害（ＡＤＨＤ）の治療方法に関する。本発明の他の実施態様は、フリバンセリン（その薬理学的に許容される酸付加塩の形であってもよい）の主に不注意なタイプの注意欠如活動過多障害（ＡＤＨＤ）の治療用薬剤の使用に関する。
従って、もう一つの実施態様において、本発明は、フリバンセリン（その薬理学的に許容される酸付加塩の形であってもよい）の治療上有効量の投与を含む、主に機能亢進の衝動的なタイプの注意欠如活動過多障害（ＡＤＨＤ）の治療方法に関する。本発明の他の実施態様は、フリバンセリン（その薬理学的に許容される酸付加塩の形であってもよい）の主に複合タイプの注意欠如活動過多障害（ＡＤＨＤ）の治療用薬剤の使用に関する。
フリバンセリンは、その薬理学的に許容される酸付加塩の形であってもよい。適切な酸付加塩としては、例えば、選択する、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸およびクエン酸から選択される酸の塩があげられる。これらの酸付加塩の混合物を用いてもよい。上述した酸付加塩中、塩酸塩および臭化水素酸塩が、又、特に塩酸塩が好ましい。
【０００４】
フリバンセリン（その薬理学的に許容される酸付加塩の形であってもよい）は、固体、液体またはスプレーの形態で従来の医薬品に配合することができる。この医薬組成物は、例えば、経口、直腸、非経口投与に、または、鼻吸入のために適した形態であってよく、好ましくは、カプセル、錠剤、被覆錠剤、アンプル、坐薬および点鼻薬があげられる。
活性成分は、医薬品組成物において従来使われる、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、コ−ンスターチ、水性又は非水性媒体、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセライド、塩化ベンザルコニウム、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０などの賦形剤または担体に組み込むことができる。該組成物は、活性成分の単一の量を供給するのに適している各用量単位に都合よく配合される。１日当り適用できる服用量範囲は、０．１〜４００、好ましくは１．０〜３００、より好ましくは２〜２００ｍｇである。各用量単位は、０.０１〜１００ｍｇ、好ましくは０.１〜５０ｍｇを都合よく含んでいても良い。
適切な錠剤は、例えば、活性成分と既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはラクトース）、崩壊剤（例えば穀物澱粉またはアルギン酸）、結合剤（例えば澱粉またはゼラチン）、潤滑油（例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク）および／または放出遅延剤（例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース・フタル酸塩またはポリ酢酸ビニル）を混ぜ合わせることによって得られることができる。錠剤は、いくつかの層を含んでってもよい。
【０００５】
被覆錠剤は、錠剤同様にして製造したコアに、通常、錠剤コーティングのために使われる、例えばコリドンまたはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖のような物質でコーティングして製造することができる。遅延放出を成し遂げるかまたは非混和性を防止するため、コアは、多くの層から成ることもできる。同様に、遅延放出を成し遂げるために、錠剤コーティングは、おそらく、前述の賦形剤を使用して、数または層から成ることができる
本発明の活性成分またはそれらの組み合わせを含有しているシロップまたはエリキシルは、さらに、甘味料（例えばサッカリン、チクロ、グリセロールまたは糖）及び例えば調味料（例えばバニリンまたはオレンジ・エキス）などの香味向上剤を含有していても良い。それらは、懸濁補助剤、又は増粘剤（例えばナトリウム・カルボキシメチル・セルロース）、湿潤剤（例えば酸化エチレンと脂肪アルコールの縮合物）または防腐剤（例えばｐヒドロキシベンゾエート）を含むこともできる。
【０００６】
注射溶液は、通常の方法、例えば、防腐剤（例えばｐヒドロキシベンゾエート）又は安定化剤（例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩）を加え、注射バイアルまたはアンプルに入れて製造できる。
一つ以上の活性成分または活性成分の組合せを含んでいるカプセルは、例えば、活性成分と不活性担体（例えばラクトースまたはソルビトール）を混ぜ合わせ、そして、それらをゼラチン・カプセルに詰めることによって、製造することができる。
適切な坐薬は、例えば中性脂肪またはポリ・エチレングリコールまたはその誘導剤などのこの目的のための担体と混ぜることによって、製造することができる
次の実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
【０００７】
医薬組成物の例
Ａ）      錠剤                      錠剤当り
フリバンセリン塩酸塩          １００ｍｇ
ラクトース                    ２４０ｍｇ
コーンスターチ                ３４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン            ４５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １５ｍｇ  
７４０ｍｇ
微粉砕活性成分、ラクトースおよびコーンスターチの一部を混ぜ合わせる。得られた混合をふるいにかけ、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥する。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合する。混合物を圧縮し、適切な形状およびサイズの錠剤を製造する。
【０００８】
Ｂ）      錠剤                        錠剤当り
フリバンセリン塩酸塩              ８０ｍｇ
コーンスターチ                  １９０ｍｇ
ラクトース                        ５５ｍｇ
微結晶性セルロース                ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン              １５ｍｇ
ナトリウム―カルボキシメチル澱粉  ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２ｍｇ  
４００ｍｇ
微粉砕活性成分、コーンスターチの一部、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを混ぜ合わせる。得られた混合をふるいにかけ、残りのコーンスターチと水で顆粒をつくり、乾燥し、ふるいにかける。ナトリウム―カルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、混合物を圧縮し、適切なサイズの錠剤を製造する。
【０００９】
Ｃ）      被覆錠剤                被覆錠剤当り
フリバンセリン塩酸塩                ５ｍｇ
コーンスターチ                    ４１.５ｍｇ
ラクトース                        ３０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０.５ｍｇ  
８０ｍｇ
活性成分、コーンスターチ、ラクトースおよびポリビニルピロリドンを激しく混ぜ合わせ、次いで水で湿らせる。湿ったものを１ｍｍのメッシュ・サイズを有するスクリーンから押し出し、約４５℃で乾燥し、そして、顆粒を、それから同じスクリーンを通過させる。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、６ｍｍの直径を有する凸面錠剤コアを、錠剤製造機で圧縮する。このようにして生産された錠剤コアを、本質的に糖およびタルクから成るカバーで、既知の方法で被覆する。完成した被覆錠剤をワックスで磨く。
【００１０】
Ｄ）      カプセル                カプセル当り
フリバンセリン塩酸塩          １５０ｍｇ
コーンスターチ                ２６８.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １.５ｍｇ  
４２０ｍｇ
活性物質およびコーンスターチを混合し、水で湿らせる。湿ったものをスクリーンにかけ、乾燥する。乾燥顆粒をスクリーンにかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成した混合物は、サイズの１つのハードゼラチンカプセルに詰める。
【００１１】
Ｅ）      アンプル溶液
フリバンセリン塩酸塩          ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                ５０ｍｇ
注射用の水                      ５ｍｌ  
活性成分は、それ自身のｐＨで、または任意にｐＨ５．５〜６．５で、水に溶かし、そして、塩化ナトリウムを加えて、それを等張性にする。得られた溶液を濾過して、ピロゲンを除き、そして、濾液をアンプルに無菌状況の下に移し、次いで殺菌し、溶融によりシールする。
【００１２】
Ｆ）      坐薬
フリバンセリン塩酸塩          ５０ｍｇ
固形脂肪                  １６５０ｍｇ
１７００ｍｇ
ハード脂を溶融する。４０℃で、粉砕活性成分を均一に分散させる。それを３８°Ｃまで冷やし、わずかに冷却した坐薬型に注入する。
本発明の特に好ましい実施態様において、フリバンセリンは、特定のフィルム・コート錠剤の形で投与される。これらの好適な製剤の例を以下に示す。以下に記載のフィルム・コート錠剤は、当業界で既知の手順に従って製造することができる（ＷＯ  ０３／０９７０５８参照）。
【００１３】
G)フィルムコート錠剤
コア
2008511569.tif 000003
コーティング
2008511569.tif 000004
2008511569.tif 000005
【００１４】
H)フィルムコート錠剤
コア
2008511569.tif 000006
コーティング
2008511569.tif 000007
2008511569.tif 000008
【００１５】
I)フイルムコート錠剤
コア
2008511569.tif 000009
コーティング
2008511569.tif 000010
2008511569.tif 000011
【００１６】
J)フィルムコート錠剤
コア
2008511569.tif 000012
コーティング
2008511569.tif 000013
2008511569.tif 000014
【００１７】
K)フィルムコート錠剤
コア
2008511569.tif 000015
コーティング
2008511569.tif 000016
2008511569.tif 000017
【００１８】
L)フィルムコート錠剤
コア
2008511569.tif 000018
コーティング
2008511569.tif 000019
2008511569.tif 000020
【国際調査報告】
2008511569.tif 000021
2008511569.tif 000022
2008511569.tif 000023
2008511569.tif 000024