(57)【要約】  胃におけるラサギリンの放出が遅延または阻害されるように処方されおよび製造された、ラサギリンを含む医薬投与剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラサギリンを含む経口医薬投与剤であって、胃におけるラサギリンの放出を遅延または阻害するよう改変された経口医薬投与剤。
【請求項２】
錠剤、カプセル、または環状体に包まれたコアである、請求項１に記載の経口医薬投与剤。
【請求項３】
錠剤である、請求項２に記載の経口医薬投与剤。
【請求項４】
腸溶性コーティングを含む、請求項２または請求項３に記載の経口医薬投与剤。
【請求項５】
環状体に包まれたコアである、請求項２に記載の経口医薬投与剤。
【請求項６】
前記コアが錠剤である、請求項５に記載の経口医薬投与剤。
【請求項７】
前記環状体が環状被包体である、請求項５または請求項６に記載の経口医薬投与剤。
【請求項８】
前記コアが腸溶性コーティングを有する、請求項５から請求項７の何れか1項に記載の経口医薬投与剤。
【請求項９】
カプセルである、請求項２に記載の経口医薬投与剤。
【請求項１０】
固体不活性粒子を含む、請求項９に記載の経口医薬投与剤。
【請求項１１】
請求項１０に記載の経口医薬投与剤であって、前記粒子が、球体、微粒子、ナノ粒子または球体化によって作製された小丸薬、またはそれらの混合物である経口医薬投与剤。
【請求項１２】
前記粒子が球体である、請求項１１に記載の経口医薬投与剤。
【請求項１３】
請求項１０から請求項１２の何れか1項に記載の経口医薬投与剤であって、前記粒子が、糖、アルコール、ポリオールまたはセルロース、またはそれらの混合物を含んでなる経口医薬投与剤。
【請求項１４】
前記粒子が糖を含んでなる、請求項１３に記載の経口医薬投与剤。
【請求項１５】
前記固体不活性粒子がラサギリンを含んでなる、請求項１０から請求項１４の何れか1項に記載の経口医薬投与剤。
【請求項１６】
前記粒子がラサギリンでコートされる、請求項１５に記載の経口医薬投与剤。
【請求項１７】
前記粒子が腸溶性コーティングを含む、請求項１０から請求項１６の何れか1項に記載の経口医薬投与剤。
【請求項１８】
前記腸溶性コーティングがメタクリレートポリマー(polymeric methacrylate)を含む、請求項４、請求項８または請求項１７の何れか1項に記載の経口医薬投与剤。
【請求項１９】
請求項１８に記載の経口医薬投与剤であって、前記メタクリレートポリマー(polymeric methacrylate)が、メタクリル酸 - アクリル酸エチル共重合体(1:1)、30パーセント分散である経口医薬投与剤。
【請求項２０】
前記腸溶性コーティングがさらに可塑剤を含む、請求項４、請求項８、または請求項１７から請求項１９の何れか１項に記載の経口医薬投与剤。
【請求項２１】
前記可塑剤がクエン酸トリエチルである、請求項２０に記載の経口医薬投与剤。
【請求項２２】
請求項１から請求項２１の何れか1項に記載の経口医薬投与剤であって、患者に投与した際に、前記ラサギリンが消化管において実質的に放出される経口医薬投与剤。
【請求項２３】
前記ラサギリンが、小腸において実質的に放出される、請求項２２に記載の経口医薬投与剤。
【請求項２４】
請求項１から請求項２１の何れか1項に記載の経口医薬投与剤であって、米国薬局方の装置II(United States Pharmacopoeia Apparatus II)にて、500mlの0.1N HCl中で37℃、50 rpmにて3時間後に10％未満の溶解を示し、またpH 6.8のリン酸バッファー中でさらに2時間後に90％超の溶解を示す、ラサギリン放出プロファイルを有する経口医薬投与剤。
【請求項２５】
パーキンソン病、脳虚血、頭部外傷傷害(head trauma injury)、脊髄性外傷傷害(spinal trauma injury)、神経外傷、神経変性疾患、神経毒性傷害、神経損傷、痴呆、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、うつ病、記憶障害、機能亢進症候群、注意欠陥障害、多発性硬化症、分裂病、または感情障害を患う患者を治療する方法であって、請求項１から請求項２４の何れか1項に記載の経口投与剤を該患者に投与することを含む方法。
【請求項２６】
パーキンソン病を患う患者を治療する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者が胃の運動性の減退を示す、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１から請求項２４の何れか1項に記載の医薬投与剤の使用であって、パーキンソン病、脳虚血、頭部外傷傷害(head trauma injury)、脊髄性外傷傷害(spinal trauma injury)、神経外傷、神経変性疾患、神経毒性傷害、神経損傷、痴呆、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、うつ病、記憶障害、機能亢進症候群、注意欠陥障害、多発性硬化症、分裂病、または感情障害を患う患者を治療する薬剤を製造するための使用。
【請求項２９】
パーキンソン病を患う患者の治療のための、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
該患者が胃の運動性の減退を示す、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
請求項１から２４の何れか1項に記載の医薬投与剤であって、パーキンソン病、脳虚血、頭部外傷傷害(head trauma injury)、脊髄性外傷傷害(spinal trauma injury)、神経外傷、神経変性疾患、神経毒性傷害、神経損傷、痴呆、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、うつ病、記憶障害、機能亢進症候群、注意欠陥障害、多発性硬化症、分裂病、または感情障害を患う患者の治療に使用するための医薬投与剤。
【請求項３２】
パーキンソン病を患う患者の治療に使用するための、請求項３１に記載の医薬投与剤。
【請求項３３】
該患者が胃の運動性の減退を示す、請求項３２に記載の医薬投与剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本出願を通して、様々な刊行物、公開された特許出願および公開された特許が引用される。これらの刊行物の開示は、本発明が属する従来技術をより十分に記載するために、全体として本出願に援用される。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第5,532,415号、第5,387,612号、第5,453,446号、第5,457,133号、第5,599,991号、第5,744,500号、第5,891,923号、第5,668,181号、第5,576,353号、第5,519,061号、第5,786,390号、第6,316,504号、第6,630,514号は、R(+)-N-プロパルギル-1-アミノインダン(「R-PAI」)、別名ラサギリンを開示している。ラサギリンは、モノアミン酸化酵素のB-フォーム（「MAO-B」）の選択的阻害剤であることが報告されており、脳においてMAO-Bを阻害することで、パーキンソン病および様々なその他の症状の治療に有用である。
【０００３】
本出願に援用される、米国特許第6,126,968号およびPCT公報WO 95/11016号では、ラサギリンを含む医薬組成物が開示されている。
【０００４】
モノアミン酸化酵素（「MAO」）阻害剤の使用における関心は、しばしば「チーズ効果」とよばれる、高血圧性発作の危険性である(Simpson, G.M. and White K. 「チラミン研究およびMAOI薬の安全性(Tyramine studies and the safety of MAOI drugs)」 J Clin Psychiatry. 1984 Jul; 45 (7 pt 2): 59-91)。この効果は、末梢性(peripheral)MAOの阻害によって引き起こされる。高濃度の末梢性MAOが、胃にて見つかっている。
【０００５】
パーキンソン病患者におけるさらなる関心は、多くの患者が、遅延性胃排出に苦しんでいることである(Pfeiffer, R. F. and Quigley, E. M. M.「パーキンソン病患者における胃腸運動の問題：疫学、病態生理学、および管理指針(Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson’s disease: Epidemiology, pathophysiology, and guidelines for  management)」 CNS-Drugs, 1999, 11(6): 435-448; Jost, W. H., 「パーキンソン病患者における胃腸運動の問題：抗パーキンソン症候群の治療の効果および管理指針(Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson’s disease: Effects of antiparkinsonian treatment and guidelines for management)」 Drugs and Aging, 1997, 10(4): 249-258)。遅延性胃排出（長期胃滞留）は、末梢性MAOの阻害の増大を引き起こすことができ、およびチーズ効果に寄与しうる。
【０００６】
MAO-Bを選択的に阻害するMAO阻害剤は、チーズ効果を引き起こす可能性がほとんどない。にもかかわらず、R-PAIの遅延性胃排出が、チーズ効果に寄与しうるという可能性が存在している。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ラサギリンを含み、胃でのラサギリンの放出を遅らせるまたは阻害するよう改変された経口医薬投与剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【０００８】
本発明は、ラサギリンを含み、胃でのラサギリンの放出を遅らせるまたは阻害するよう改変された経口医薬投与剤を提供する。
【０００９】
さらなる実施態様において、経口医薬投与剤は、錠剤、カプセル、または環状体に包まれたコアである。
【００１０】
さらなる実施態様において、経口医薬投与剤は、錠剤である。
【００１１】
さらなる実施態様において、経口医薬投与剤は、腸溶性コーティングを含む。
【００１２】
さらなる実施態様において、経口医薬投与剤は、環状体に包まれたコアである。
【００１３】
さらなる実施態様において、コアは、錠剤である。
【００１４】
さらなる実施態様において、環状体は、環状の被包体である。
【００１５】
さらなる実施態様において、コアは、腸溶性コーティング有している。
【００１６】
さらなる実施態様において、医薬投与剤は、カプセルである。
【００１７】
さらなる実施態様において、カプセルは、固体不活性粒子を含む。
【００１８】
さらなる実施態様において、粒子は、球体、微小粒子、ナノ粒子、または球状化によって作製された小丸薬、またはそれらの混合物である。
【００１９】
さらなる実施態様において、粒子は、球体である。
【００２０】
さらなる実施態様において、粒子は、糖、アルコール、ポリオールまたはセルロース、またはそれらの混合物を含む。
【００２１】
さらなる実施態様において、粒子は、糖を含む。
【００２２】
さらなる実施態様において、固体不活性粒子は、ラサギリンを含む。
【００２３】
さらなる実施態様において、粒子は、ラサギリンでコートされている。
【００２４】
さらなる実施態様において、粒子は、腸溶性コーティングを含む。
【００２５】
さらなる実施態様において、腸溶性コーティングは、メタクリレートポリマー(polymeric methacrylate)を含む。
【００２６】
さらなる実施態様において、メタクリレートポリマーは、メタクリル酸 - アクリル酸エチル共重合体(1:1)、30パーセント分散である。
【００２７】
さらなる実施態様において、腸溶性コーティングはさらに、可塑剤を含む。
【００２８】
さらなる実施態様において、可塑剤は、クエン酸トリエチルである。
【００２９】
さらなる実施態様において、経口医薬投与剤は、患者への投与の際に、消化管にて実質的にラサギリンを放出する。
【００３０】
さらなる実施態様において、ラサギリンは、実質的に小腸で放出される。
【００３１】
さらなる実施態様において、当該医薬投与剤は、米国薬局方の装置II(United States Pharmacopoeia Apparatus II)にて、500mlの0.1N HCl中に入れ、37℃、50 rpmにて3時間後に10％未満の溶解を示し、pH 6.8のリン酸バッファーに入れて、さらに2時間後に90％超の溶解を示す、ラサギリン放出プロファイルを有する。
【００３２】
さらなる実施態様において、当該医薬投与剤は、米国薬局方の装置II(United States Pharmacopoeia Apparatus II)にて、500mlの0.1N HCl中に入れ、37℃、50 rpmにて3時間後に5％未満の溶解を示し、pH 6.8のリン酸バッファーに入れて、さらに2時間後に95％超の溶解を示す、ラサギリン放出プロファイルを有する。
【００３３】
さらなる実施態様において、当該医薬投与剤は、米国薬局方の装置II(United States Pharmacopoeia Apparatus II)にて、500mlの0.1N HCl中に入れ、37℃、50 rpmにて3時間後に3％未満の溶解を示し、pH 6.8のリン酸バッファーに入れて、さらに2時間後に97％超の溶解を示す、ラサギリン放出プロファイルを有する。
【００３４】
さらなる実施態様において、当該医薬投与剤は、米国薬局方の装置II(United States Pharmacopoeia Apparatus II)にて、500mlの0.1N HCl中に入れ、37℃、50 rpmにて3時間後に2％未満の溶解を示し、pH 6.8のリン酸バッファーに入れて、さらに2時間後に98％超の溶解を示す、ラサギリン放出プロファイルを有する。
【００３５】
さらなる実施態様において、当該医薬投与剤は、米国薬局方の装置II(United States Pharmacopoeia Apparatus II)にて、500mlの0.1N HCl中に入れ、37℃、50 rpmにて3時間後に1％未満の溶解を示し、pH 6.8のリン酸バッファーに入れて、さらに2時間後に99％超の溶解を示す、ラサギリン放出プロファイルを有する。
【００３６】
さらなる実施態様において、本発明は、パーキンソン病、脳虚血、頭部外傷傷害(head trauma injury)、脊髄性外傷傷害(spinal trauma injury)、神経外傷、神経変性疾患、神経毒性傷害、神経損傷、痴呆、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、うつ病、記憶障害、機能亢進症候群、注意欠陥障害、多発性硬化症、分裂病、または感情障害を患う患者を治療する方法であって、前記患者に経口投与剤を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
さらなる実施態様において、本発明は、パーキンソン病を患う患者を治療する方法を提供する。
【００３８】
さらなる実施態様において、前記患者は、胃の運動性の減退を示す。
【００３９】
さらなる実施態様において、本発明は、パーキンソン病、脳虚血、頭部外傷傷害(head trauma injury)、脊髄性外傷傷害(spinal trauma injury)、神経外傷、神経変性疾患、神経毒性傷害、神経損傷、痴呆、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、うつ病、記憶障害、機能亢進症候群、注意欠陥障害、多発性硬化症、分裂病、または感情障害を患う患者を治療する薬剤の製造のための、前記医薬投与剤の使用を提供する。
【００４０】
さらなる実施態様において、本発明は、パーキンソン病を患う患者を治療するための使用を提供する。
【００４１】
さらなる実施態様において、前記患者は、胃の運動性の減退を示す。
【００４２】
さらなる実施態様において、本発明は、パーキンソン病、脳虚血、頭部外傷傷害(head trauma injury)、脊髄性外傷傷害(spinal trauma injury)、神経外傷、神経変性疾患、神経毒性傷害、神経損傷、痴呆、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、うつ病、記憶障害、機能亢進症候群、注意欠陥障害、多発性硬化症、分裂病、または感情障害を患う患者の治療における使用のための、前記医薬投与剤を提供する。
【００４３】
さらなる実施態様において、本発明は、パーキンソン病を患う患者の治療において使用するための医薬投与剤を提供する。
【００４４】
さらなる実施態様において、前記患者は、胃の運動性の減退を示す。
【００４５】
即時の本発明は、胃でのラサギリンの放出または吸収を阻害する（すなわち、少なくとも投与剤の一部が胃を通過するまで、ラサギリンの放出を遅らせる）よう改変された、ラサギリンを含む経口医薬投与剤を提供することにより、抹消性MAOの阻害の問題の解決策を提供する。これは、胃において、ラサギリンの吸収を回避または最小化し、これにより潜在的なチーズ効果を回避または最小化する。
【００４６】
医薬投与剤は、投与剤またはその一部が、胃の酸性環境に接することを防ぐ、酸耐性賦形剤を含んでよい。酸耐性賦形剤は、腸溶性コーティングを施された錠剤、カプセル、またはゼラチンカプセルの形態で、ラサギリンをコートしてよい。本発明に関する、腸溶性コーティングは、胃において活性成分の溶解を防ぐコーティングである。これは、USPの方法で定義される通りに、酸性溶液中で医薬投与剤の溶解性を測定することで決定されてよい。腸溶性医薬投与剤においてであっても、いくらかの投与剤は、胃にて溶解してよく；しかしながら、投与剤は、なお、USPの基準に従って腸溶性とみなされてよい。
【００４７】
腸溶性コーティングの特定の例は、メタクリレートポリマーであり、特に、メタクリレートポリマーは、メタクリル酸 - アクリル酸エチル共重合体(1:1)である。腸溶性コーティングは、クエン酸トリエチルといった可塑剤を含みうる。腸溶性コーティングについては、例えば一般に、United States Pharmacopeia, 26th Rev./National Formulary, 21st Ed., 2002, <724> Drug Release, Delayed-Release (Enteric-Coated) Articles - General Drug Release Standard, 2160-2161、およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System, H.C. Ansel, L.V. Allen, Jr., N.G. Popovich (Lippincott Williams & Wilkins, pub., 1999), Modified-Release Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 223, 231-240に記載されている。
【００４８】
本発明は、ラサギリンを含む経口医薬投与剤を提供し、および該投与剤は、腸溶性コーティングとともに提供される錠剤である。
【００４９】
本発明は、ラサギリンを含む経口医薬投与剤を提供し、および該投与剤は、コーティングの他に酸耐性賦形剤とともに処方される錠剤である。酸耐性賦形剤は、希釈剤または、好ましくは、結合剤または崩壊剤であってよい。酸耐性結合剤および酸耐崩壊剤は選択され、それらを含む医薬製剤は圧縮されて投与剤とされ、投与剤（例えば、錠剤）は、胃における崩壊に対して耐性をもち、これにより活性医薬成分の胃における放出を阻害または遅延させる。この実施態様の投与剤は、腸溶性コーティングを有しうる。
【００５０】
酸耐性希釈剤および崩壊剤は、pHが約6未満の状態において、有意な程度まで膨潤または溶解することはない。
【００５１】
当該発明は、ラサギリンを含む経口医薬投与剤を提供し、および該投与剤は、糖、アルコール、ポリオールまたはセルロースといった材料の、球体、微小粒子、ナノ粒子、または小丸薬といった粒子を有するカプセルであり、該粒子は、ラサギリンのコーティングおよび腸溶性コーティングであるさらなるコーティングを有する。腸溶性コーティングを施されたラサギリン小丸薬を含むカプセルは、遅延性胃排出を経験する、パーキンソン病または関連疾患の患者を治療する際の障害を克服するのに有用である。腸溶性コーティングされた小丸薬はサイズが小さいために、容易に胃を通過でき腸に入ることができる。このことは、標準的腸溶性コーティング錠剤に崩壊を引き起こし、それによって胃におけるラサギリンの早すぎる放出をもたらす、酸性環境への長期の曝露の危険性を制限する。このため、胃における活性医薬成分の放出は、阻害または遅延される。
【００５２】
ある患者にとって、しかしながら、腸溶性コーティングの酸耐性は、特に胃の自然な攪拌によって起こる機械的力にさらされる際に、長期間酸にさらされることにより損なわれる可能性がある。腸溶性コートは、漏出し始める可能性があり、または全体的に崩壊する可能性がある。
【００５３】
このように、本発明はまた、パーキンソン病患者の治療に有用であり、コア錠剤が、腸溶性コーティングでコートされ、その後環状体に被包されて製造される、ラサギリンを含む経口医薬投与剤を提供する。腸溶性コーティングは、胃における薬剤放出を阻害または遅延させるのに役立ち、小腸で薬剤の放出が始まることを許可する。本発明によるこの実施態様の投与剤は、本出願にそのまま援用される、米国特許出願第2004/0052843号の公報に記載されるとおりに作製することができる。
【００５４】
コア錠剤は、第一および第二の対向面ならびに周面を有する。「被包される(sheathing)」とは、環状体が、コア錠剤を取り囲み、コア錠剤の周面と接触しているが、コア錠剤の対向面は実質的に露出している状態を意味する。
【００５５】
環状体は、何れかの粉状または粒状の医薬的に許容可能な賦形剤で形成することができ、それ自身が活性医薬成分を含んでよい。特に、環状体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤(glidants)、潤滑剤、風味剤(flavorants)、着色剤等を含むことができる。通常の賦形剤を用いて粉末化および顆粒化し、またそこから脆さ、硬さおよびキャッピング(capping)の自由性に関して所定の特性をもった圧縮体を形成する技術は、錠剤化技術の当業者にとって周知の範囲のものである。
【００５６】
環状体の形成のための好ましい賦形剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（例、Klucel(商標)）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、Methocel(商標)）、微結晶性セルロース（例、Avicel(商標)）、デンプン、ラクトース、糖、ポリビニルピロリドン（例、Kollidon(商標)、Plasdone(商標)）、リン酸カルシウム、およびMicrocelLac100(商標)（微結晶性セルロースおよびラクトースの、25:75混合物）を含む。
【００５７】
図１にて図示される実施態様において、ラサギリンを含むコア錠剤1が、環状体2の内部に入れられている。コア錠剤1は、第一および第二の対向面3および4ならびにこれらの対向面の間に延びる外周面5を有する。コア錠剤1は、好ましくは製造のしやすさのために円柱状またはディスク状であるが、そうでなければならないわけではない。ヒトへの投与のための投与剤において、対向面3または4の間の最大長は、好ましくは約2 mmから約12 mmであり、より好ましくは約4 mmから約7 mmであり、もっとも好ましくは約5 mmである。対向面3および4は、平面状、凹状または凸状をとることができ、好ましくは、コア錠剤を囲む環状体の形成中に平らな押圧面によって及ぼされる、適度な軸方向圧縮力に耐えるのに適した、平面状である。
【００５８】
外部の輪郭において、環状体2は、好ましくは、円柱状であるが、卵円型、楕円型または長円形といった、何れかの切断面を有すことができる。外径は、好ましくは約5 mmから約15 mmであり、より好ましくは約7 mmから約12 mmであり、最も好ましくは約9 mmである。内径は、外径よりも2 mm以下だけ小さい何れかのサイズをとることができる。環状体中の賦形剤が胃分泌液に接して膨潤する場合、2 mm未満の小さな内径は、ラサギリンの放出を遅らせる可能性がある。しかしながら、ある実施態様において、下限である0.5 mmが、なお有用である可能性がある。好ましくは、内径は3 mm以上である。
【００５９】
環状体2は、対向する第一および第二の環状面6および7、環状面の間でその外部の縁から延びる外周面8、および環状面の間でその内部の縁から延びる内周面9を有し、このように環が定義される。
【００６０】
図1Bの側面図にてよくわかるとおり、環状体2の内周面9は、三つの長軸方向（軸方向）の区分から成る。第一および第二の区分10および11は末端にあり、コア錠剤の側面に接しない。それらは、コア錠剤1の外周面5に接する内側の第三の区分から分けられる。コア錠剤の対向面3および4は、それゆえ、環状体の環状面6および7より奥に後退している。対向面3および4は、環状体の環状面6および7から、好ましくは約0.5 mmから約4 mm、より好ましくは約1.5 mm奥へと後退している（当該後退した奥行の長さは、対応する末端の区分の長さに一致する）。表面3および4の後退深さは、同一でも異なっていてもよい。
【００６１】
コア錠剤が奥に後退していることは、コア錠剤の放出プロファイルを著しく変化させない。なぜなら、コア錠剤の表面の大部分が、外環境との流動的なやりとりを行うためである。しかしながら、コア錠剤がコーティングなどで保護されている場合、対向面3および4の片方または両方が、有害作用を起こさせずに、環状体の環状面6および7と同一平面とすることができる。
【００６２】
環状体投与剤に被包されたコアをより理解するために、コア錠剤の表面3および第一の長軸方向の区分10が、第一の空隙13を定義していると考えることは有用である。同様に、コア錠剤の表面4および第二の長軸方向の区分11が第二の空隙14を定義する。空隙13および14は、投与剤が胃に到達し胃分泌液に浸かったとき、胃分泌液で満たされる。胃分泌液が、空隙を通過しコア錠剤に接すると、薬剤が溶解した後に、空隙から放出される。空隙13および14は、（第一または第二の対向面に対して平行に測定される）幅が、好ましくは約0.5 mmから約10 mmであり、より好ましくは約3 mmから約6 mmであり、および最も好ましは約4.5 mmである。薬剤放出は、それゆえ、米国特許第5,071,607号の装置を用いて作製された穴のあいた投与剤で起こるような、浸透圧性の機構によっては起こることはない。
【００６３】
コア錠剤の対向面3および4は、好ましくは、実質的に露出しており、すなわち、それらは、実質的に環状体によって覆われていない。「実質的に露出している」とは、視覚的な点検によって、個々の対向面の50％未満が、環状体により隠蔽または隠されている状態である。そのような違いは、内部の区分12が、末端の区分10および11から分かれる状態をもたらし、それら自身が、異なる長軸方向の断面を有すことができ、例えば、図１に示される通り、異なる直径を有すことができる。あるいは、内周面9によって定義される環の断面は、その縦方向にわたって、一定とすることができる。対向面3および4の部分を環状体で隠すことができるが、必ずしもそうある必要はない。
【００６４】
ラサギリンの放出率は、コア錠剤の処方および形状にて決定され、環状体を通した拡散によって決定されないので、コア錠剤および環状体の両方は、如何なる適切な形状に形成されてもよい。特定の形状が、特別に設計された穿孔機(punches)の使用によって達成することができる。好ましくは、コア錠剤および環状体は、円柱状の形状である。コア錠剤の露出した表面は、何れかの適した形状であってよい。好ましくは、コア錠剤の露出した表面は、環状または卵円である。
【００６５】
部分の一つの形状は、処方を調節することなく変化させることができる。例えば、粉状または粒状の材料は、より早い放出率を達成するために、円形断面ではなく卵形断面（表面面積が増加する）を有する形に、コア錠剤を囲むように固めて圧縮してよい。加えて、コア錠剤は、表面を増加させ、これによって放出率を増大させるために、一つの軸面からもう一方まで延びる孔を有してよい。放出率は、孔の直径を変更することでさらに調節することができる。
【００６６】
全ての側面において、本発明は、パーキンソン病、脳虚血、頭部外傷傷害(head trauma injury)、脊髄性外傷傷害(spinal trauma injury)、神経外傷、神経変性疾患、神経毒性傷害、神経損傷、痴呆、アルツハイマー型痴呆、老年痴呆、うつ病、記憶障害、機能亢進症候群、注意欠陥障害、多発性硬化症、分裂病、または感情障害から成る群から選択される症状の治療に有用であり、かつ既知の経口投与剤によるラサギリンの投与と典型的に関連する抹消性MAOの阻害の危険性を低減した経口医薬投与剤を提供する。
【００６７】
本発明の経口投与剤の処方に使用されてよい、医薬的に許容可能な担体および賦形剤の特定の例は、例えば、2000年10月3日に登録された、Peskinらによる米国特許第6,126,968号に記載されている。本発明に有用な投与剤の作製のための技術および組成物は、以下の参考文献に記載されている：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981);Ansel, Introduction to Pharmaceutical Science, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.) 。
【００６８】
錠剤は、適した結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、調味剤、流動誘導剤(flow-inducing agents)、および融解剤を含んでよい。例えば、錠剤またはカプセルの投与単位の形態における経口投与のために、活性薬剤成分は、経口性であり、非毒性であり、医薬的に許容可能である、不活性な担体と併用することができ、そのような担体の例は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース等である。適した結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ-ラクトース、コーンスターチといった天然の糖、アラビアゴム、トラガカントゴムといった天然ゴムおよび合成ゴム、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの投与剤にて使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク等が含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、デンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycolate)等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
本出願にて使用される、ラサギリンの「実質的な」放出は、ラサギリンの50％、60％、70％、80％または90％を超える放出のことを指す。
【００７０】
本発明は、以下の実験の詳細によって、さらに理解されるだろう。しかしながら、当業者は、議論される特定の方法および結果が、別書面に記載の請求項により十分に記載される本発明を、単に例示したに過ぎないことを、容易に理解するだろう。
【実験の詳細】
【００７１】
【実施例１】
【００７２】
腸溶性コーテーィングを施した錠剤
【表１】
2008507586.tif 000002
【００７３】
Eudragit L-30 D-55(メタクリル酸 - アクリル酸エチル共重合体(1:1)、30パーセントの分散)およびクエン酸トリエチルを除く、全ての賦形剤は、水と混合し顆粒化し、圧縮して錠剤とした。クエン酸トリエチルおよび水を、均質化し、およびEudragitをその均質化した混合物に加え、54％の水を含んだ分散液を得た。錠剤に、Glatt Coater コーティング受け皿(pan)を用いて分散液を噴霧した。吸気空気温度は、55℃で、排気空気温度は40-44℃の間であり、および噴霧率は20 rpmであった。受け皿(pan)の速度は、5 rpmに設定した。
【００７４】
錠剤の溶解プロファイルは、コートされた錠剤のための、米国薬局方(United States Pharmacopeia)による方法<724>を用いて分析した。0.1N HClに120分入れた後、錠剤をリン酸緩衝液に移した。
【表２】
2008507586.tif 000003
【００７５】
表２に示した結果は、腸溶性コートを施したラサギリン錠剤が、酸性環境下で溶解しないことを表している。非酸性環境に移されると、錠剤はすばやく溶解する。
【実施例２】
【００７６】
プラセボ環状体に包まれた、腸溶性コーテーィングを施したラサギリン内部コア錠剤
腸溶性コーティングを施したコア錠剤は、以下のように作製した。腸溶性コートを施した錠剤は、本出願に取り込まれる、2004年3月18日に公開された、米国特許出願第2004/0052843号にて記載されるとおりの環状体で包んだ。
【００７７】
[コア（内部）錠剤]
ラサギリンの顆粒：ラサギリンメシレート（40グラム）、ならびにラクトース一水和物および微結晶性セルロースの噴霧乾燥した混合物(75:25) (Microcelac 100(商標))（360グラム）を、Diosna P 1/6 高剪断造粒機(high shear granulator)の中で、380 rpmで5分間混合した。精製水（130グラム）を、さらに1分間に亘って、380 rpmで顆粒化を続けながら加えた。顆粒は、同じ速度で、さらに1分間顆粒化させた。形成された顆粒は、Diosna Mini Lab流動床乾燥機(fluidized bed drier)で、内部温度60℃およびファンの設定値を50％にて、1.5％未満の揮発性になるまで乾燥させた。揮発性含量は、Sartorious MA 30 LOD 試験器を用いて、105℃にて試験した。
【００７８】
乾燥させた顆粒は、1143μのふるいを備えたQuadro Comillを用いて製粉した。二つのサブロット(sublots)を、次の段階のための材料として十分となるように、作製した。
【００７９】
錠剤化混合物：製粉し、乾燥させた、ラサギリン顆粒（558.0グラム）を、Microcelac 100 USP (2049.6グラム)、Crospovidone NF (53.7グラム)と、5リッターのV mixer中で、乾燥状態で5分間混合した。ステアリン酸マグネシウム NF/EP (21.5グラム)を加え、V mixerをさらに30秒運転させた。粉末の乾燥混合物の収量は、2674.7グラムであった。
【００８０】
錠剤の形成：乾燥混合粉末を、Kilian RTS 20 錠剤プレス機(tablet press)にて、5 mmの平面傾斜穿孔機(flat beveled punchs)を用いて、圧縮して錠剤を形成した。平均重量75.0 mgの錠剤は、8.7 Kpの硬さおよび2.75 mmの錠剤厚であった。製造した錠剤の重量は、2238.7グラムであった。
【００８１】
腸溶性コーティング：精製水（1044グラム）を、混合容器に入れた。Talc（38.4グラム）、およびクエン酸トリエチル（38.4グラム）を加えて、混合物をマグネチックスタイラーで15分間撹拌した。Eudragit L-30 D55(商標)（1279.2グラム）を加え、混合物をゆるやかに撹拌した。コーティング混合物は、150μのふるいを通過させ、連続的にゆるやかに混合した。
【００８２】
ラサギリンコア錠剤（2238.7グラム）を、穿孔処理された受け皿(pan)のHi coaterのドラムに移し、ドラムを7 rpmで回転させながら、28-30℃に加熱した。コーティング混合物を、錠剤の台(bed)を28-30℃に保ち、吸気空気温度を60℃に設定して、腸溶性コートが1錠当り平均6.5 mg錠剤に付加するまで、12 rpmで回転する穴の開いた皿の塗工機中で、錠剤に噴霧した。噴霧が停止した後、錠剤をドラム中で5分間風乾させ、引き続いて、アルミニウムトレイにのせ、40℃に設定した乾燥オーブン中で24時間乾燥させた。
【００８３】
[環状体]
錠剤化混合物：ポリエチレン酸化物（Polyox WSR-N-750(商標)、600グラム）、Microcelac 100(商標)（486グラム）、エチルセルロース(Ethocel 7 cps、600グラム)およびポリビニルピロリドン(Povidon K-30(商標)、300グラム)を、5リッターV mixerに入れ、5分間混合した。ステアリン酸マグネシウム NF/EP（14グラム）を加え、V mixerをさらに30秒間運転させた。粉末の乾燥混合物の収量は、1990.1グラムであった。
【００８４】
錠剤の形成：腸溶性コーティングを施されたラサギリン内部コアを、環状被覆錠剤を作製するための特別なバネ装填コアロッド成形型を用いた、Manesty LP39 プレス機の錠剤供給機に加え、錠剤化混合物を粉末供給機に加えた。下部穿孔機(the lower punch)は、直径9 mmの面取りされた平面であり、内部の孔（コアロッドのため）は直径5 mmであった。上部穿孔機(the upper punch)は、高さ1.2 mm、直径5 mmのわずかに先細った突起を有する、直径9 mmの面取りされた平面である。そのように形成された錠剤は、平均310 mgの重量であり、6.4 Kpの硬さで、錠剤厚が5.4 mmであった。
【００８５】
個々の錠剤は、腸溶性コーティング内部コアにメシレート塩として1 mg相当のラサギリンを含んでいた。
【００８６】
投与剤からの薬剤放出の測定結果を以下に示す。
【００８７】
錠剤は、500mlの0.1N HCl中で37℃、50 rpmにて3時間おき、その後pH 6.8のリン酸バッファーにて2時間おくことによる、米国薬物類装置II(United States Pharmacopoeia Apparatus II)にて、薬剤放出を試験した。ラサギリンの濃度は、HPLC分析で測定した。結果を表３に示した。並行して、環状の被覆に挿入する前の腸溶性コーティング錠剤もまた試験した。これらの結果もまた表３に示した。
【表３】
2008507586.tif 000004
【００８８】
この結果は、腸溶性コーティング錠剤および環状の被覆で覆われた腸溶性錠剤のどちらにおいても、腸溶性コーティングが、酸性緩衝液中で3時間、医薬投与剤からのラサギリンの放出を抑制したことを表す。
【００８９】
中性緩衝液に移すと、ラサギリンは即時の様式で放出された。環状の被覆は、腸溶性コーティングを害しなかった。胃の運動性の問題を抱える患者に使用した場合、環状の被覆は、腸溶性コーティングを、消化管の機械的力から保護することに効果的である。
【実施例３】
【００９０】
腸溶性コーティングを施された粒子を含むラサギリンカプセル
カプセルを満たすための粒子（糖の球体）は、表4にて示される成分を用いて作製した。
【表４】
2008507586.tif 000005
【００９１】
PEG 6000を水と混合して溶液を作製した。次にラサギリンメシレートを加え、溶液を混合した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に加え、および二つの溶液を合わせて混合した。SugletsをWurster流動床乾燥機(fluid bed drier)に置き、混合性溶液をSugletsに噴霧した。内部温度は55℃、外部温度は29℃から47℃の間であった。噴霧率は8から16グラム/minの間であった。気流の速さは、50-120 m3/hourであった。
【００９２】
粒子（糖の球体）を次に、表５に記載する通り、異なる量の腸溶性コーティングでコートした。
【表５】
2008507586.tif 000006
【００９３】
コーティングのパーセンテージは、Eudragitの重量/ラサギリンのコートした粒子の重量にて計算した。
【００９４】
クエン酸トリエチルおよび水を均質化し、45.5％の水を含む分散液となるようEudragitを加えた。薬剤コート小丸薬を、Wurster流動床乾燥機(fluid bed drier)に２度置いた。分散液を8から16g/minの間の割合で噴霧した。内部温度は33℃から48℃の間であり、外部温度は25℃から45℃の間であった。気流速度は、40から120 m3/hourの間であった。コーティングの後、腸溶性コーティングを施した小丸薬を90分間乾燥させた。腸溶性コーティングされた小丸薬の6バッチを、個々のバッチで異なる量のコーティングとなるよう形成した。
【００９５】
腸溶性コーティングを施した粒子を次に、HDP #1カプセルに満たした。USP方法を基準とした、HCl 0.1 N中のカプセルバッチの溶解プロファイルを表６に示した。
【表６】
2008507586.tif 000007
【００９６】
リン酸緩衝液中のカプセルの溶解プロファイルを表７に示した。
【表７】
2008507586.tif 000008
【００９７】
溶解プロファイル（上の結果）は、製剤Fは、球体が胃の中で溶解することを防ぎ、このためカプセルによる治療を受けた患者におけるチーズ効果を排除することに効果的であることを示している。製剤Fとしての球体を含むカプセルは、パーキンソン病患者の治療に効果的であり、というのも球体が、胃に似た条件下で2時間完全な状態を保ち、腸に似た条件下で容易に溶けるためである。
【実施例４】
【００９８】
カプセルを満たす粒子（糖の球体）を、表８に示した成分を用いて作製した。
【表８】
2008507586.tif 000009
【００９９】
PEG 6000を水と混合し溶液を作製し、ラウリル硫酸ナトリウムを加えた。ラサギリンメシレートを加え、溶液を混合した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に加え、二つの溶液を合わせて混合した。SugletsをWurster流動床乾燥機(fluid bed drier)に置き、混合した溶液をsugletsに噴霧した。内部温度は55℃、および外部温度は29℃から47℃の間であった。噴霧率は、8から6 g/minの間であった。気流速度は、50-120 m3/hourであった。
【０１００】
クエン酸トリエチルおよび水を均質化し、45.5％の水を含む分散液となるようEudragitを加えた。薬剤コート小丸薬を、Wurster流動床乾燥機(fluid bed drier)に２度置いた。分散液を8から16g/minの間の割合で噴霧した。内部温度は33℃から48℃の間であり、外部温度は25℃から45℃の間であった。気流速度は、40から120 m3/hourの間であった。コーティングの後、腸溶性コーティングを施した小丸薬を90分間乾燥させた。
【０１０１】
腸溶性コーティングを施した小丸薬を次に、ゼラチンカプセル、サイズ１に満たした。カプセルのUSP方法を規準とした溶解プロファイルは、表９に示した。カプセルは、0.1 N HCl中に入れた。0.1 N HCl 中で120分後、投与剤をリン酸緩衝溶液に移した。
【表９】
2008507586.tif 000010
【実施例５】
【０１０２】
ラサギリンの即時性放出参考標準物
ラサギリンの即時性放出標準錠剤を、表１０に示す成分を用いて作製した。
【表１０】
2008507586.tif 000011
【０１０３】
ラサギリンメシレート、マンニトール、コロイドケイ酸二酸化物の半分、デンプンおよびアルファ化デンプンを加え、Diosna P-800 混合器にて約5分間混合した。水を加え、混合物をさらに混合した。顆粒を乾燥し、コロイドケイ酸二酸化物の残りを加えた。顆粒をFrewitt millで細かく砕き、ステアリン酸およびタルクを加えた。顆粒をタンブラー中で5分間混合し、錠剤化した。
【実施例６】
【０１０４】
投与後の、ラサギリンおよびアミノインダンの血漿中濃度
パート１：
遅延性放出カプセルは実施例４の通りに作製した。即時性放出錠剤は、実施例５の通りに参考標準物として作製した。
【０１０５】
単一投与量、交差比較PK実験を、空腹状態の12人の健康な男性のボランティアにて行った。それぞれの患者に、実施例４に記載の2カプセルの形態の遅延性放出製剤、および実施例５に記載の２錠の形態の即時性放出製剤を投与した。2つの製剤の投与の間は、少なくとも1週間の間隔をあけた。
【０１０６】
ラサギリンおよびその活性代謝物、1-アミノインダンの血漿中濃度を、以下の時間（単位は時間）に測定した：0.00、0.08、0.17、0.33、0.67、1.00、1.33、1.67、2.00、2.33、2.67、3.00、3.50、4.00、5.00、6.00、8.00、12.00、および24.00。
【０１０７】
この試験の結果を以下の表１１および表１２に示した：
【表１１】
2008507586.tif 000012
【表１２】
2008507586.tif 000013
【０１０８】
パート２:
遅延性放出錠剤は、実施例２の通りに作製した。即時性放出錠剤は、実施例５の参考標準物として作製した。
【０１０９】
単一投与量、交差比較PK実験を、空腹状態の11人の健康な男性のボランティアにて行った。それぞれの患者に、実施例２に記載の2錠の形態の遅延性放出製剤、および実施例５に記載の２錠の形態の即時性放出製剤を投与した。二つの製剤の投与の間に、少なくとも21日の薬剤成分の消失(washout)期間を取った。
【０１１０】
ラサギリンおよびその活性代謝物、1-アミノインダンの血漿中濃度を、以下の時間（単位は時間）に測定した：0、0.08、0.17、0.33、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、18、24、36および48。
【０１１１】
この試験の結果を以下の表１３および表１４に示した：
【表１３】
2008507586.tif 000014
【表１４】
2008507586.tif 000015
【０１１２】
[結果]
即時性放出錠剤と比較して、遅延性放出錠剤またはカプセルが投与された場合に、ラサギリンおよび1-アミノインダンの両方でTmaxの著しい遅延が明白であった。投与後約3時間という、遅延性放出投与剤がラサギリンを放出する時間までに、投与剤は、すでに胃および十二指腸を通過しており、これによって、胃における何れの末梢性MAO阻害も排除される。このことは、胃および十二指腸における、MAO阻害と関連したあらゆる起こりうるチーズ効果を排除するだろう。遅延性放出製剤におけるラサギリンおよび1-アミノインダンのAUC0-tは即時性放出錠剤のそれらの値と同等であった。
【０１１３】
遅延性放出投与剤のCmaxは、即時性放出錠剤のCmaxより低かった。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】本発明に関する、粉状または粒状材料の圧縮された環状体の中で、活性成分のコア錠剤が奥に後退した固体投与剤の、断面的透視図、側面図および上下面図。
【図１】
2008507586.tif 000016
【国際調査報告】
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