(57)【要約】本発明は、ピロロトリアジンの製造に有用な中間体、および該中間体の製造方法を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ：
【化１】
2008504368.tif 000048
Ｖ
［式中、ＲaおよびＲbはそれぞれ、メチル、エチルまたはプロピルである］
で示される化合物。
【請求項２】
式ＶＩまたはＶＩＩ：
【化２】
2008504368.tif 000049
［式中、Ｐは保護基である］
で示される化合物。
【請求項３】
Ｐがメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、置換ベンジルエーテル、t-ブチルカーボネート、ギ酸エステル、酢酸エステル、ピバル酸エステルまたは安息香酸エステルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式ＶＩＩＩ：
【化３】
2008504368.tif 000050
ＶＩＩＩ
［式中、Ｐは保護基であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物。
【請求項５】
Ｐがメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、置換ベンジルエーテル、t-ブチルカーボネート、ギ酸エステル、酢酸エステル、ピバル酸エステルまたは安息香酸エステルであり、ＬがＣｌ、Ｂｒまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化４】
2008504368.tif 000051
［式中、Ｒcは−ＣＯ2Ｒe（ここに、Ｒeはアルキルまたは置換アルキルである）である］
で示される化合物とアルキル有機金属試薬とを、化合物Ｖを生成させるために十分な時間および条件下にて接触させる工程を含む、式Ｖ：
【化５】
2008504368.tif 000052
Ｖ
［式中、ＲaおよびＲbはアルキルである］
で示される化合物を製造する方法。
【請求項７】
Ｒcがメチル、エチル、ブチル、t-ブチルまたはベンジルであり、有機金属試薬がグリニャール試薬または有機リチウム試薬である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
有機金属試薬が塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、メチルリチウムまたはエチルリチウムである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
式Ｖ：
【化６】
2008504368.tif 000053
Ｖ
［式中、ＲaおよびＲbはアルキルである］
で示される化合物と酸とを、化合物ＶＩを生成させるために十分な時間および条件下、過酸化物の存在下にて接触させる工程を含む、式ＶＩ：
【化７】
2008504368.tif 000054
で示される化合物を製造する方法。
【請求項１０】
酸が有機酸、無機酸、ルイス酸または酸性イオン交換樹脂である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
酸がp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ＢＦ3−ＯＥｔ、トリフルオロ酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、酸性ゼオライトおよび酸性イオン交換樹脂からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
過酸化物の濃度が約３０％〜約９０％の範囲である、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
過酸化物の濃度が約３０％〜約５０％の範囲である、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
還元剤の添加により反応停止処理を行う工程をさらに含む、請求項９記載の方法。
【請求項１５】
還元剤がメタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式ＶＩ：
【化８】
2008504368.tif 000055
で示される化合物とアシル化剤またはアルキル化剤とを、化合物ＶＩＩを与えるアシル化またはアルキル化反応に影響させるための時間および条件下にて接触させる工程を含む、式ＶＩＩ：
【化９】
2008504368.tif 000056
［式中、Ｐは保護基である］
で示される化合物を製造する方法。
【請求項１７】
アシル化剤がギ酸、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ピバロイル、無水ピバル酸、塩化ベンゾイル、ジ-t-ブチルジカーボネートであり、アルキル化剤がヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、クロロメチルメチルエーテル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、塩化ベンジル、臭化ベンジル、4-メトキシ塩化ベンジル、4-メトキシ臭化ベンジルからなる群から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
式：
【化１０】
2008504368.tif 000057
で示される化合物と試薬とを、化合物Ｘを得るために十分な時間および条件下にて接触させる工程を含む、式：
【化１１】
2008504368.tif 000058
Ｘ
［式中、Ｌは脱離基であり、Ｐは保護基である］
で示される化合物を製造する方法。
【請求項１９】
試薬がフェニルホスホン酸ジクロリド、塩化チオニル、オキシ臭化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、オキシ塩化リン、五塩化リン、またはオキシ塩化リンと五塩化リンとの混合物である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
式ＶＩＩ：
【化１２】
2008504368.tif 000059
ＶＩＩ
［式中、Ｐは保護基であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と置換フェノールとを、化合物ＩＸを形成させるために十分な時間、条件下にて接触させる工程を含む、式ＩＸ：
【化１３】
2008504368.tif 000060
ＩＸ
［式中、Ｒ2はＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ5、ＲおよびＲ7はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００４年６月２８日出願の米国特許仮出願第６０／５８３４５９号、および２００４年９月２３日出願の第６０／６１２５６３号の米国特許法３５§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張するものであり、それらの内容を参照により本明細書の一部とする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ピロロトリアジンの製造に有用である中間体および中間体を製造する方法に関する。ピロロトリアジンは、タンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害することにより、癌の治療に有用であることが見出されている。これらの化合物を含む医薬組成物は、ｃ−Ｍｅｔなどの増殖因子および抗血管新生受容体を介して作用するシグナル伝達経路に関連する、癌以外の疾患の治療においても有用である。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
インビトロでコロニー形成を妨げる能力のため分散因子（ＳＦ）とも称される肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）は、正常細胞および腫瘍性細胞において複数の多面的反応を誘発することが知られている間葉由来のサイトカインである（Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ等、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２３：２２３〜２３５、１９９３；Ｍａｔｓｕｍａｔｏ等、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇ．３：２７〜５４、１９９２；およびＳｔｏｋｅｒ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３２７：２３９〜２４２、１９８７）。それらの反応は、上皮細胞および内皮細胞の増殖、上皮コロニーの個別細胞への分離、上皮細胞の運動性の刺激（運動性誘発）、細胞生存、細胞形態形成の誘発（Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ等、Ｃｅｌｌ  ６７：９０１〜９０８、１９９１）、および浸潤の促進（Ｓｔｅｌｌａ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２：１３５７〜６２、１９９９、およびＳｔｕａｒｔ等、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．８１：１７〜３０、２０００）を含むことが知られており、これらはすべて転移の基礎となる重要な過程である。ＨＧＦは血管新生を促進することも報告されている（Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏ等、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１９：６２９〜６４１、１９９２）。さらにＨＧＦは、いずれも細胞運動性および細胞増殖の両方に依存する、組織再生、創傷治癒、および正常な胚形成過程において重要な役割を果たす。
【０００４】
ＨＧＦは、その同種受容体、Ｍｅｔタンパク質チロシンキナーゼ受容体、同定されたプロトオンコジーンとの高親和性結合によってこれらの生理的過程を開始する（Ｐａｒｋ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８４：６３７９〜８３、１９８７、およびＢｏｔｔａｒｏ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：８０２〜４、１９９１）。Ｍｅｔの成熟形態は、高度にグリコシル化された外部αサブユニット、ならびに大きな細胞外ドメイン、膜貫通セグメント、および細胞質チロシンキナーゼドメインを含むβサブユニットからなる。リガンド結合は、自己リン酸化活性化受容体をもたらすＭｅｔ二量体化を誘発する。Ｍｅｔの活性化は、複数のエフェクタータンパク質の動員に関与する主要な細胞質チロシン残基のリン酸転移によって定義されるシグナル伝達カスケードを促進する（Ｆｕｒｇｅ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：５５８２〜９、２０００）。それらには、ＰＩ３キナーゼのｐ８５サブユニット、ホスホリパーゼＣγ（Ｇａｕｌ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：１５０９〜１８、２０００）、Ｇｒｂ２およびＳｈｃアダプタータンパク質、タンパク質ホスファターゼＳＨＰ２およびＧａｂ１が含まれる。後者のアダプターは、リガンド占有に応じてリン酸化されたチロシンとなる主要な下流ドッキング分子となっている（Ｓｃｈａｅｐｅｒ等、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４９：１４１９〜３２、２０００；Ｂａｒｄｅｌｌｉ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：１１３９〜４６、１９９９、およびＳａｃｈｓ等、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１５０：１３７５〜８４、２０００）。他のシグナル分子の活性化は、ＨＧＦ刺激細胞で報告されており、もっとも顕著なものはＲａｓ、ＭＡＰキナーゼ、ＳＴＡＴ、ＥＲＫ−１、−２、およびＦＡＫである（Ｔａｎｉｍｕｒａ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７：５７〜６５、１９９８；Ｌａｉ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：７４７４〜８０、２０００、およびＦｕｒｇｅ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：５５８２〜９、２０００）。多くのこれらのシグナル分子の役割は、細胞増殖において充分に確立されている。
【０００５】
肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）とも称されるＭｅｔは、主として上皮細胞に発現するが、内皮細胞、筋芽細胞、造血細胞、および運動ニューロンにおいても同定されている。ＨＧＦの過剰発現、およびＭｅｔの活性化は、いくつかの異なる腫瘍型の発病および進行、ならびに転移性疾患の進展と関連付けられている。Ｍｅｔを癌と結びつける最初の証拠は、個体を乳頭状腎癌（ＰＲＣ）および肝細胞癌（ＨＣＣ）に罹患しやすくする、キナーゼドメインミスセンス変異の同定によって支持されている（Ｌｕｂｅｎｓｋｙ等、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１５５：５１７〜２６、１９９９）。Ｍｅｔの変異型は、卵巣癌、小児期ＨＣＣ、胃癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌、結腸直腸転移でも同定されている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：７３４５〜５５、２００３；Ｌｅｅ等、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：４９４７〜５３、２０００、およびＤｉｒｅｎｚｏ等、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１４７〜５４、１９９５）。さらに、癌におけるＭｅｔの役割を支持するさらなる証拠は、甲状腺、卵巣、および膵臓癌を含む種々の腫瘍におけるＨＧＦおよびＭｅｔ受容体の過剰発現に基づいている。結腸直腸癌の肝転移で増幅されることも実証されている（Ｒｏｎｇ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：１９６３〜１９７０、１９９５；Ｒｏｎｇ等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：５３５５〜５３６０、１９９３；Ｋｅｎｗｏｒｔｈｙ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６６：２４３〜２４７、１９９２、およびＳｃａｒｐｉｎｏ等、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １８９：５７０〜５７５、１９９９）。ＴＰＲ−Ｍｅｔ（ＣＭＬのＢＣＲ／Ａｂｌに類似の活性化形態）はすでに記載されており、ヒトの胃癌で同定されている（ＰＮＡＳ  ８８：４８９２〜６、１９９１）。浸潤性乳癌を有する患者において、および非小細胞肺癌患者の最近の研究において、その受容体またはリガンドの発現は、生存率の低下を予知するものであり、Ｍｅｔと腫瘍進行とをさらに結びつけている（Ｃａｍｐ等、Ｃａｎｃｅｒ  ８６：２２５９〜６５、１９９９、およびＭａｓｕｙａ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、９０：１５５５〜６２、２００４）。一般に、たいていのヒト腫瘍および間葉起源の腫瘍細胞系は、不適切にＨＧＦＲおよび／またはＨＧＦを発現する。
【０００６】
多数の実験データが、最終的に転移に至る腫瘍の浸潤、増殖、生存、および進行におけるＨＧＦおよびＭｅｔの役割を支持している。前臨床的には、ＨＧＦのトランスジェニック発現は転移表現型をもたらし（Ｔａｋａｙａｍａ等、ＰＮＡＳ、９４：７０１〜６、１９９７）、増幅／過剰発現Ｍｅｔは自発的にＮＩＨ−３Ｔ３細胞を形質転換する（Ｃｏｏｐｅｒ等、ＥＭＢＯ  Ｊ．５：２６２３〜８、１９８６）。
【０００７】
ＨＧＦまたはＭｅｔを標的とするリボザイム、抗体およびアンチセンスＲＮＡなどの生物剤は、腫瘍形成を阻害することが示されている（Ｓｔａｂｉｌｅ等、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１１：３２５〜３５、２００４；Ｊｉａｎｇ等、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、９：４２７４〜８１、２００３、およびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ  米国特許第６２１４３４４号、２００１）。したがって、Ｍｅｔを標的とする選択的小分子キナーゼモジュレーターは、Ｍｅｔ受容体活性化が原発腫瘍および二次転移の発生および進行において重要な役割を果たす癌の治療に治療潜在性を有することが予期される。ＨＧＦはまた、腫瘍の増殖および播種の重要な過程である血管新生を調節することが知られている。したがって、この種のモジュレーターは、特に糖尿病性網膜症、黄斑変性、肥満、および関節リウマチなどの炎症性疾患を含むことのできる、血管新生依存性疾患にも影響を与える可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
（概要）
本発明は、癌の治療に有用であるピロロトリアジン化合物の製造方法を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明のある具体的態様において、式Ｖで示される化合物を製造する方法は、式：
【化１】
2008504368.tif 000002
［式中、Ｒcは−Ｃ（Ｏ）2Ｒe（ここに、Ｒeは、メチル、エチル、ブチル、t-ブチルまたはベンジルなどのアルキルまたは置換アルキルである）である］
で示される化合物と、グリニャール試薬または有機リチウム試薬などのアルキル有機金属試薬とを、化合物Ｖを生成させるために十分な時間および条件下にて接触させる工程を含む、式Ｖ：
【化２】
2008504368.tif 000003
Ｖ
［式中、ＲaおよびＲbはアルキルである］
で示される化合物を製造する方法により提供される。いくつかの好ましい具体的態様において、有機金属試薬は塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、メチルリチウムまたはエチルリチウムである。
【００１０】
本発明の別の具体的態様によれば、製法は、式Ｖ：
【化３】
2008504368.tif 000004
Ｖ
［式中、ＲaおよびＲbはアルキルである］
で示される化合物と、有機酸、無機酸、ルイス酸または酸性イオン交換樹脂などの酸とを、化合物ＶＩを生成させるために十分な時間および条件下、過酸化物の存在下にて接触させる工程を含む、式ＶＩ：
【化４】
2008504368.tif 000005
で示される化合物を製造する方法により提供され、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムなどの還元剤の添加により反応停止処理を行う工程をさらに含むことができる。
【００１１】
本発明のいくつかの具体的態様において、酸はp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ＢＦ3−ＯＥｔ、トリフルオロ酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、酸性ゼオライトおよび酸性イオン交換樹脂からなる群から選択される。
【００１２】
本発明のある具体的態様において、製法は、式ＶＩ：
【化５】
2008504368.tif 000006
で示される化合物と、ギ酸、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ピバロイル、無水ピバル酸、塩化ベンゾイル、ジ-t-ブチルジカーボネートなどのアシル化剤またはヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、クロロメチルメチルエーテル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、塩化ベンジル、臭化ベンジル、4-メトキシ塩化ベンジルもしくは4-メトキシ臭化ベンジルなどのアルキル化剤とを、化合物ＶＩＩを与えるアシル化またはアルキル化反応に影響させるために十分な時間および条件下にて接触させる工程を含む、式ＶＩＩ：
【化６】
2008504368.tif 000007
［式中、Ｐは保護基である］
で示される化合物を製造することにより提供される。
【００１３】
本発明の別の具体的態様によれば、製法は、式ＶＩＩ：
【化７】
2008504368.tif 000008
で示される化合物と、フェニルホスホン酸ジクロリド、塩化チオニル、オキシ臭化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、オキシ塩化リン、五塩化リン、またはオキシ塩化リンと五塩化リンとの混合物などの試薬とを、化合物Ｘを得るために十分な時間および条件下にて接触させる工程を含む、式Ｘ：
【化８】
2008504368.tif 000009
Ｘ
［式中、Ｌは脱離基であり、Ｐは保護基である］
で示される化合物を製造することにより提供される。
【００１４】
本発明のある具体的態様において、式ＩＸで示される化合物を製造する方法は、式ＶＩＩ：
【化９】
2008504368.tif 000010
ＶＩＩ
［式中、Ｐは保護基であり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と置換フェノールとを、化合物ＩＸを形成させるために十分な時間、条件下にて接触させる工程を含む、式ＩＸ：
【化１０】
2008504368.tif 000011
ＩＸ
［式中、Ｒ2はＨ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ5、ＲおよびＲ7はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである］
で示される化合物を製造することにより提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（説明）
本発明は、ピロロトリアジン化合物の製造に有用である製法および中間体を目的とする。ピロロトリアジン化合物は、癌の治療に有用であることが見出されている。例えば、２００４年９月２３日に出願された米国特許出願番号09/573829および米国特許出願番号60/612,563を参照のこと、これらの開示は本明細書においてそのまま引用される。
【００１６】
本発明の化合物を説明するために用いられる種々の用語の定義を以下に記載する。これらの定義は、個々にまたは大きな基の一部として、（具体例において他に制限されていないかぎり）本明細書を通じて用いられる用語に適用される。
【００１７】
本明細書では、「アルキル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、他に定義されていないかぎり、１から１２個の炭素原子を含有する１価のアルカン（炭化水素）に由来する基を指す。好ましいアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。アルキル基は、適宜置換されていてもよい直鎖、分枝鎖、または環式飽和炭化水素基である。アルキル基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよい。別のアルキル基で置換されたアルキル基も「分枝アルキル基」と称される。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。代表的な置換基には、これに限定されるものではないが、１つまたは複数の以下の基が含まれる：アルキル、アリール、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、ハロアルキル（ＣＣｌ3またはＣＦ3など）、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アルキルオキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）、アミノ（−ＮＨ2）、カルバモイル（−ＮＨＣＯＯＲ−または−ＯＣＯＮＨＲ−）、尿素（−ＮＨＣＯＮＨＲ−）、またはチオール（−ＳＨ）。本発明のいくつかの好ましい実施形態において、アルキル基は、たとえばアミノ、ヘテロシクロアルキル、たとえばモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アゼチジンなど、ヒドロキシル、メトキシ、またはピロリジンなどのヘテロアリール基で置換されている。
【００１８】
本明細書では、「アルケニル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、２から１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖、分枝鎖、または環式炭化水素基を指す。アルケニル基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよい。アルケニル基の代表的な置換基には、アルキル基に関して上に記載したものが含まれ、特にシクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどのＣ3からＣ7シクロアルキル基を含み、それらはさらに、たとえばアミノ、オキソ、ヒドロキシルなどで置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書では、「アルキニル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、２から１２個の炭素原子、および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖、分枝鎖、または環式炭化水素基を指す。アルキニル基は、任意の利用可能な結合点で置換されていてもよい。アルケニル基の代表的な置換基には、アミノ、アルキルアミノなど、アルキル基に関して上に記載したものが含まれる。
【００２０】
記号「Ｃ」の後ろの下付き数字は、特定の基が含有できる炭素原子の数を定義する。たとえば、「Ｃ1からＣ6アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭素鎖を意味し、例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。文脈に応じて、「Ｃ1からＣ6アルキル」は、２つの基を架橋するＣ1〜Ｃ6アルキレンを指すこともでき、例にはプロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、２−メチル−ブタン−１，４−ジイルなどが含まれる。「Ｃ2からＣ6アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味し、例にはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれる。文脈に応じて、「Ｃ2からＣ6アルケニル」は、２つの基を架橋するＣ2〜Ｃ6アルケンジイルを指すこともでき、例にはエチレン−１，２−ジイル（ビニレン）、２−メチル−２−ブテン−１，４−ジイル、２−ヘキセン−１，６−ジイルなどが含まれる。「Ｃ2からＣ6アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝炭素鎖を意味し、例にはエチニル、プロピニル、ブチニル、およびヘキシニルが含まれる。
【００２１】
本明細書では、「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は単独でまたは別の基の一部として、それぞれ酸素結合（−Ｏ−）または硫黄結合（−Ｓ−）を介して結合している上述のアルキル基を意味する。
【００２２】
本明細書では、「アルコキシカルボニル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、カルボニル基を介して結合しているアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲによって表され、式中、Ｒ基は、直鎖または分枝鎖Ｃ1~6アルキル基、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００２３】
本明細書では、「アルキルカルボニル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、カルボニル基を介して結合しているアルキル基または−Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。
【００２４】
本明細書では、「アルキルカルボニルオキシ」という用語は単独でまたは別の基の一部として、酸素結合を介して結合しているアルキルカルボニル基を意味する。
【００２５】
本明細書では、「アリールアルキル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、上述のアルキル基を介して結合している芳香環（ベンジルなど）を意味する。
【００２６】
本明細書では、「アリール」という用語は単独でまたは別の基の一部として、単環式または二環式芳香環、たとえばフェニル、置換フェニルなど、ならびに縮合している基、たとえばナフチル、フェナントレニルなどを指す。したがってアリール基は、少なくとも６個の原子を有する少なくとも１つの環を含有し、５個までそのような環が存在し、隣接する炭素原子または適切なヘテロ原子間の交互（共鳴）二重結合と共に２２個までの原子を含有する。アリール基は、これに限定されるものではないが、ハロゲン、たとえばＢｒ、Ｆ、またはＣｌなど、アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピルなど、アルコキシ、たとえばメトキシ、またはエトキシなど、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、アルキルＳ（Ｏ）m（ｍ＝０、１、２）、またはチオールを含む１つまたは複数の基で適宜置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書では、「アミノ」という用語は単独でまたは別の基の一部として、−ＮＨ2を指す。「アミノ」は、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、カルボニル、またはカルボキシルなどの、同一でも異なっていてもよい、１つまたは２つの置換基で適宜置換されていてもよい。これらの置換基は、カルボン酸、本明細書に記載の任意のアルキルまたはアリール置換基でさらに置換されていてもよい。いくつかの具体的態様において、アミノ基は、カルボキシルまたはカルボニルで置換され、Ｎ−アシルまたはＮ−カルバモイル誘導体を形成している。
【００２８】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、３から９個、好ましくは３から７個の炭素原子の完全飽和および部分不飽和炭化水素環を指す。さらに、シクロアルキルは置換されていてもよい。置換シクロアルキルは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、５または６員ケタール（すなわち１，３−ジオキソラン、または１，３−ジオキサン）、−ＮＲ’Ｒ''、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ''、−ＣＯ2ＮＲ’Ｒ''、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ''、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ''、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ''、および−ＮＲ’ＳＯ2Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ''は一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基を有する、上記環を指す。
【００２９】
本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は単独でまたは別の基の一部として、その環の少なくとも１つに、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する置換および非置換芳香族５または６員単環基、９または１０員二環基、および１１から１４員三環基を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基のそれぞれの環は、各環のヘテロ原子の総数が４以下であり、各環が少なくとも１つの炭素原子を有するという条件で、１つまたは２つの酸素または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含むことができる。二環および三環基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含むことができ、飽和、部分飽和、または不飽和であることができる。窒素および硫黄原子は、適宜酸化されていてもよく、窒素原子は、適宜四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香環を含まなければならないが、他の１つまたは複数の縮合環は、芳香族または非芳香族であってよい。ヘテロアリール基は、任意の環の利用可能な任意の窒素または炭素原子に結合していてよい。ヘテロアリール環系は、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、−ＣＯ2Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ’Ｒ''、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ''、−ＣＯ2ＮＲ’Ｒ''、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ''、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ''、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ''、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ''、および−ＮＲ’ＳＯ2Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ''は一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する）からなる群から選択された０、１、２、または３個の置換基を含有することができる。
【００３０】
代表的な単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【００３１】
代表的な二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサキゾリル（benzoxaxolyl）、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【００３２】
代表的な三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンジドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００３３】
本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、環の炭素原子の１つがＯ、Ｓ、またはＮから選択されたヘテロ原子で置き換えられており、３個までのさらなる炭素原子が前記へテロ原子で置き換えられていてもよいシクロアルキル基（非芳香族）を指す。本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」という用語は単独でまたは別の基の一部として、炭素原子と窒素、硫黄および／または酸素から選択された他の原子の５〜７の環員を含有する安定な飽和または部分不飽和単環系を指す。ヘテロ環は、５、６、または７員単環であり、窒素、酸素、および／または硫黄から選択された１、２、または３個のヘテロ原子を含有することができる。このヘテロ環は適宜置換されていてもよく、これはアルキル（好ましくは低級アルキル）、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（ここに、該アリールは、適宜ハロ、低級アルキル、および低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立して選択された１つまたは複数の基によって、１つまたは複数の置換可能な環の位置でこのヘテロ環が置換されていてもよいことを意味する。そのようなヘテロシクロアルキル基の例には、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ホモモルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、およびアゼチジンが含まれる。
【００３４】
ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、炭素原子からなり、窒素、酸素、および／または硫黄から選択された１、２、または３個のヘテロ原子を含有する８〜１１員二環であることもできる。いくつかの好ましい二環には、ベンゾジオキソール、キノキサリン、インドリル、およびキノリニルが含まれる。本明細書では、「ヘテロアリール」またはヘテロシクロアルキルに言及する「適宜置換されていてもよい」という用語は、そのヘテロシクリル基が、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（ここに、該アリールは、適宜ハロ、低級アルキル、および低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立して選択された１つまたは複数の基によって、１つまたは複数の置換可能な環の位置で置換されていてもよいことを示す。
【００３５】
「ヘテロ原子」という用語は、独立して選択されたＯ、Ｓ、またはＮを意味する。原子価が満たされていない任意のヘテロ原子は、原子価を満たすために水素原子を有すると考えられることに留意されたい。
【００３６】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、独立して選択された塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。
【００３７】
本発明の好ましい具体的態様において、製法および中間体は、式ＩおよびＩＩ：
【化１１】
2008504368.tif 000012
で示され、その医薬的に許容される塩を含む化合物を製造することにより提供される：
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、置換アリール、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換へテロシクロ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ2はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ＮＯ2、ＯＲ5、ＮＲ6Ｒ7、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｂは、Ｏ、ＮＲ8、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＲ9Ｒ10であり；
Ｖは、ＮＲ11、または−（ＣＲ47Ｒ48）p−であり；
ＷまたはＸは独立して、Ｃ、またはＮであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ12であり；
Ｚは、−ＣＲ13Ｒ14−、−（ＣＲ13Ｒ14）mＮＲ15−であり；
ｌは、０から４であり；
ｍは、０から２であり；
ｎは、０から４であり；
ｐは、０から４であるが、但し、ｐが０であるとき、Ｒ1はフェニルでなく；
【００３８】
Ａは、次式：
【化１２】
2008504368.tif 000013
で示され；
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、およびＲ15はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ9およびＲ10は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ12は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、またはＳＯ2ＮＨ2であり、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ47、およびＲ48は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロであるか、あるいは一緒になって３から８原子の炭素環またはヘテロ環を形成し；
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ60は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、シアノ、ＯＲ26、ＮＲ27Ｒ28、ＣＯ2Ｒ29、Ｃ（Ｏ）ＮＲ30Ｒ31、ＳＯ2Ｒ32、ＳＯ2ＮＲ33Ｒ34、ＮＲ35ＳＯ2Ｒ36、ＮＲ37Ｃ（Ｏ）Ｒ38、ＮＲ39ＣＯ2Ｒ40、−ＣＯ（ＣＨ2）lＲ41；−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）lＲ42、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキニル、Ｃ1からＣ6アルキル、置換Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ3からＣ7シクロアルキル、置換Ｃ3からＣ7シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ41、およびＲ42は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルである］。
【００３９】
式ＩおよびＩＩのいくつかの化合物は、一般に以下の反応式に従って調製することができる。これらの化合物は、当業者に知られている合成法を用いて、容易に合成される。式ＩおよびＩＩの化合物の互変異性体および溶媒和物（たとえば水和物）も本発明の範囲内である。溶媒和の方法は、当分野で一般に知られている。したがって、本発明の化合物は遊離または水和物形態であることができ、以下の反応式に例示される方法で得ることができる。
【００４０】
一般に、所望の縮合ヘテロ環は、反応式１〜３に略述した合成経路を用いて調製できる。ヘテロ環（Ａ、それによる開放位置は適宜置換されていてもよい）のハロゲン（またはトリフレート）などの脱離基（Ｌｇ）１を、置換フェノール２で置換して、エーテル３を得ることができる（反応式１）。Ａ−Ｌｇ基は、たとえばＨｕｎｔ，Ｊ．Ｔ．等、国際公開第００／０７１１２９号；Ｈｕｎｔ，Ｊ．Ｔ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、４７、４０５４〜４０５９；Ｌｅｆｔｈｅｒｉｓ，Ｋ．等、国際公開第０２／０４０４８６号；Ｍａｓｔａｌｅｒｚ，Ｈ．等、国際公開第０３／０４２１７２号；Ｄｙｃｋｍａｎ，Ａ．等、国際公開第０３／０９１２２９号；Ｖｉｔｅ，Ｇ．Ｄ．等、国際公開第０４／０５４５１４号；Ｓａｌｖａｔｉ，Ｍ．Ｅ．等、国際公開第０３／０８２２０８号；Ｔｈｉｂａｕｌｔ，Ｃ．等、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、５０２３〜５０２５；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、２３４５〜２３４７；Ｉｔｏｈ，Ｔ．等、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８２、１９、５１３〜５１７；Ｔｅｄｄｅｒ，Ｍ．Ｅ．等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４、１４、３１６５〜３１６８；Ｄｏｒｎ，Ｈ．等、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９８２、３２４、５５７；Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、９４５〜９５１；Ｔｅｍｐｌｅ，Ｃ．Ｊｒ．等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２、３７、３６０１〜３６０４；Ｈｕｒｓｔ，Ｊ．等、欧州特許第１１９７７４号；Ｈｕｒｓｔ，Ｊ．等、欧州特許第１５１９６２号；Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｗ．等、欧州特許第１５２９１０号；Ｌｕｚｚｉｏ，Ｍ．Ｊ．等、国際公開第０１／０９４３５３号；Ｍａｒｘ，Ｍ．Ａ．等、国際公開第０３／０００１９４号；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．等、国際公開第０４／０４８３８６号；Ｈｅ，Ｍ．等、国際公開第０５／０２１５５４号；Ｂａｒｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｓｙｎｏｐｓｅｓ  １９８６、４、１２２〜１２３に概説されている一般的な手順に従って調製でき、それらの開示を参照により本明細書の一部とする。中間体３のニトロ基を、たとえば触媒水素化条件下で亜鉛末と塩化アンモニウム、またはアダムズ触媒（酸化白金（ＩＶ））を用いて還元することによって、アニリン４を得ることができる。アニリン４をイソシアネート５（Ｘ＝Ｏ）またはイソチオシアネート５（Ｘ＝Ｓ）で処理することにより、それぞれ所望のアシル尿素またはアシルチオ尿素６が得られる。
【００４１】
【化１３】
2008504368.tif 000014
Ｌｇ＝ハロゲンなどの脱離基
Ｘ＝ＯまたはＳ
ＧはＯ、ＳまたはＮＲ21である。
ＤはＣＲ20またはＮである。
Ｖ＝上記に定義されているとおり
【００４２】
あるいは、適切に置換されているアニリン７を、イソシアネート５（Ｘ＝Ｏ）またはイソチオシアネート５（Ｘ＝Ｓ）で処理して、フェノール８を得ることができる（反応式２）。中間体８とヘテロ環（Ａ−Ｌｇ）１との反応により、所望の化合物６を得ることができる。
【００４３】
【化１４】
2008504368.tif 000015
Ｌｇ＝ハロゲンなどの脱離基
Ｘ＝ＯまたはＳ
ＧはＯ、ＳまたはＮＲ21である。
ＤはＣＲ20またはＮである。
Ｖ＝上記に定義されているとおり
【００４４】
一般に、本発明に記載のアミド誘導体は、反応式３に略述した化学を用いて調製することができる。たとえば、アニリン９（反応式１で得られたもの）を化合物１０でアシル化して、アミド１１を得ることができる。エステル１１を、たとえば水酸化ナトリウムで加水分解して、カルボン酸１２を得ることができる。次いで、知られているアミド結合形成条件を用いて、中間体１２から所望の化合物１３を得ることができる。あるいは、カルボン酸１４およびカップリング剤、たとえばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（トリメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて、アニリン９を化合物１３に直接変換することができる。アニリン９を、酸塩化物１５（Ｘ＝Ｃｌ）またはカルボン酸１５（Ｘ＝ＯＨ）、およびカップリング試薬で処理して、１６型のアミドを得ることができる。
【００４５】
【化１５】
2008504368.tif 000016
ＧはＯ、ＳまたはＮＲ21である。
ＤはＣＲ20またはＮである。
Ｖ＝上記に定義されているとおり
【００４６】
置換ヘテロ環誘導体、たとえばピロロトリアジン化合物２６ａ／ｂ（反応式５）は、反応式４および５に略述した合成経路を用いて調製することができる。Ｒがアルキルまたはアリール（フェニルなど）であることができるカルボン酸エステル１７を、２当量以上のアルキルまたはアリール有機金属試薬、たとえばグリニャール試薬、有機リチウム、有機亜鉛などと接触させて、第三級アルコール１８を生成することができる（反応式４）。この反応は一般に、エーテル溶媒中、たとえばテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、またはジエチルエーテルなど、あるいは他の任意の非反応性溶媒中、たとえばベンゼン、トルエン、またはヘキサンなどで行われる。第三級アルコール１８を、過酸化水素または有機過酸化物、たとえばｔ−ブチルハイドロパーオキシド、クメンハイドロパーオキシドなどの存在下、酸の混合物で処理して、ヒドロキシピロロトリアジン１９への転位を行うことができる。この酸化的転位の触媒として、ほぼいずれの酸も用いることができ、この反応は有機酸、無機酸、およびルイス酸で実証されている。この種の反応に用いられたいくつかの酸には、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、硫酸、硝酸、ＢＦ3−ＯＥｔ2、トリフルオロ酢酸、酸性ゼオライト、および酸性イオン交換樹脂が含まれる。酸の濃度は多様であることができ、酸の濃度および強度は、反応速度を制御するために用いられる。過酸化物の濃度は、３０〜５０％であることができる。反応して過酸化水素を分解する任意の還元剤を、この反応のクエンチに用いることができ、これに限定されるものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ヒドロ亜硫酸ナトリウムが含まれる。種々の塩基を用いて、反応をクエンチしながら、ｐＨを制御することができる。ヒドロキシピロロトリアジン１９を種々のアシル化試薬と反応させて、２０を得ることができる（たとえば、Ｐはピバル酸エステルであることができる）。化合物２０を適切なハロゲン化剤（たとえばオキシ塩化リン、ＰＯＣｌ3）と接触させて、２１（Ｌ＝Ｃｌ）を得ることができる。この変換を達成するために、ＰＯＣｌ3以外に他の試薬を用いることもでき、ＰＣｌ5、ＰＣｌ5／ＰＯＣｌ3混合物、ＰｈＰ（Ｏ）Ｃｌ2、ＳＯＣｌ2が含まれる。通常、この反応を触媒するためにアミンが用いられ、Ｅｔ3Ｎ、ＰｈＮＭｅ2、ＤＡＢＣＯなどが含まれる。さらに、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのホルムアミド、およびＮ−メチルピロリジノンなどのアルキルアミドも、反応を触媒するために用いることができる。この反応は、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦなどを含む、ハロゲン化剤に不活性な任意の溶媒中で行うことができる。
【００４７】
【化１６】
2008504368.tif 000017
【００４８】
適切に保護されたイミデート２１（反応式５）を、適宜置換されていてもよいフェノール２で処理して、中間体２２を得ることができる。化合物２２の脱保護（Ｐ＝ピバル酸エステルの場合、水酸化ナトリウムを用いて）によって誘導されたフェノール２３を、アルコールによるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によってエーテル２４に変換することができる。反応式１に記載したものと同じ条件を用いて、２４のニトロ置換基を還元することにより、アニリン２５を得ることができる。アニリン２５から所望のアシル尿素、アシルチオ尿素、またはアミド２６ａ／ｂへの変換は、先の反応式１および３に記載した化学を用いて達成することができる。
【００４９】
【化１７】
2008504368.tif 000018
【００５０】
アミン化合物３０は、反応式６に記載の化学を用いて調製することができる。エステル２７を、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いて還元して、アルコール２８を得ることができる。たとえばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）で化合物２８を酸化して、アルデヒド２９を得ることができる。アルデヒド２９を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、適切に置換されているアミンで還元的アミノ化して、所望のアミン３０を得ることができる。
【００５１】
【化１８】
2008504368.tif 000019
【００５２】
反応式７に略述した化学を用いて、適宜置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはビニル基などの種々の置換基を、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン環の５位に導入することができる。ホルムアミドの存在下、アミノピロール誘導体３１を環化して、５−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（３２）を生成することができる。中間体３２を、高温でヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、ＰＯＣｌ3で処理して、４，５−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３３）を得ることができる。炭酸カリウムなどの塩基の存在下、適切に置換されているフェノール２を化合物３３とカップリングすることにより、中間体３４を得ることができる。３４のニトロ基を、亜鉛末および塩化アンモニウムを用いて還元して、アニリン３５を生じることができる。種々のボロン酸によるパラジウム媒介カップリング反応によって中間体３６を得ることができ、上述の化学を用いて、これを所望の化合物３７または３８に変換することができる。
【００５３】
【化１９】
2008504368.tif 000020
【００５４】
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン環の５位の置換は、トリエチルアンモニウム塩３９を適切に置換されているフェノール７とカップリングして、その後、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、アミン（ＨＮＲ’Ｒ''）で処理して、アニリン４０を得ることによっても達成できる（反応式８）。アニリン４０をさらに前述のとおり処理して、所望の化合物４１または４２を生成することができる。
【００５５】
【化２０】
2008504368.tif 000021
【００５６】
あるいは、５−メチル−４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４３）を、たとえば、高温で四塩化炭素中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）で臭素化することができる（反応式９）。この臭化物中間体を、ヒューニッヒ塩基などの塩基の存在下、アミン（ＨＮＲ’Ｒ''）で処理して、中間体４４を得ることができる。４４のチオメチル基の酸化は、たとえば３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）によって達成することができる。このスルホン中間体を、化合物７から生じたフェノキシド、およびナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）で処理して、アニリン中間体４５を得ることができる。
【００５７】
【化２１】
2008504368.tif 000022
【００５８】
ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン中間体５０は、反応式１０に略述した化学を用いて調製することができる。４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４９）は、反応式１０に例示したＴｈｉｂａｕｌｔ  Ｃ．等（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５、５０２３〜５０２５）に記載の合成順序を用いて、市販され入手可能な１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６）から得ることができる。中間体４９を高温で、フェノール２で処理して、重要な中間体５０を得ることができ、反応式１および３に記載の化学を用いて、これを所望の化合物に変換することができる。
【００５９】
以下の実施例および調製は、本発明の製造および使用の方法および工程を記載するものであり、それらは限定的ではなく例示的なものである。本明細書に添付の請求の範囲によって定義される本発明の精神および範囲内である、他の具体的態様も存在できることが理解されるべきである。
【実施例】
【００６０】
反応はすべて、乾燥窒素またはアルゴン雰囲気下、連続的に電磁撹拌しながら行った。蒸発および濃縮はすべて、減圧下、ロータリーエバポレータで行った。市販の試薬は、さらに精製することなくそのまま用いた。溶媒は、市販の無水グレードであり、さらに乾燥または精製することなく用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（ＥＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０４０〜０．０６０ｍｍ）を用いて行った。
【００６１】
分析逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  Ｓ５  ４．６ｍｍ×５０ｍｍカラム、またはＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍカラムを用いて行った。いずれの場合も、以下の移動相系で４分の直線グラジエント（１００％Ａ：０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂ）を用いた。流速＝４ｍｌ／分、検出２２０ｎｍで、Ａ＝９０％Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．２％Ｈ3ＰＯ4；Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．２％Ｈ3ＰＯ4。
【００６２】
分取逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣは、以下のカラムの１つにおいて２２０ｎｍでの検出、および０．１％トリフルオロ酢酸で緩衝化したＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ混合物を用いて、直線グラジエント溶出によって行った。Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓ５  ＯＤＳ−ＶＰ  ２０×１００ｍｍ（流速＝９ｍｌ／分）、またはＹＭＣ  Ｓ１０  ＯＤＳ  ５０×５００ｍｍ（流速＝５０ｍｌ／分）、またはＹＭＣ  Ｓ１０  ＯＤＳ  ３０×５００ｍｍ（流速＝２０ｍｌ／分）。
【００６３】
最終生成物はすべて、1Ｈ  ＮＭＲ、ＲＰ  ＨＰＬＣ、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ  ＭＳ）または大気圧イオン化（ＡＰＩ  ＭＳ）質量分析によって特徴を明らかにした。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚ  ＪＥＯＬ、または４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ装置で得た。13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、１００または１２５ＭＨｚで記録した。磁場強度は溶媒のピークに対するδの単位（１００万分の１、ｐｐｍ）で表し、ピーク多重度は以下のように表す。ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブルダブレット；ｄｍ、ダブルマルチプレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｂｒ  ｓ、ブロードシングレット；ｍ、マルチプレット。
【００６４】
一般に用いられる試薬に関して、以下の略語を用いる。ＢｏｃまたはＢＯＣ：ｔ−ブチルカルバメート；Ｆｍｏｃ：９Ｈ−フルオレニルメチルカルバメート；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；Ｍｓ：メタンスルホニル；ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（トリメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＥＤＣＩ：１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＲＴ：室温；ｔR：保持時間；ｈ：時間；ｍｉｎ：分；ＰｙＢｒＯＰ：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＴＢＴＵ：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ＨＯＡｃ：酢酸；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロ：３−クロロ過安息香酸；ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル。
【００６５】
（実施例１）
【化２２】
2008504368.tif 000023
１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素
【００６６】
【化２３】
2008504368.tif 000024
Ａ）６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］１，２，４］トリアジン−４−オン
【００６７】
米国特許出願第０９／５７３８２９号に記載の手順に全般的に従って調製した５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル１．９ｋｇとＴＨＦ１７．９ｋｇとの混合物を、不活性雰囲気下で調製し、−１０℃に冷却した。この混合物に、反応温度を＜３５℃に維持する速度で、３ＭのＴＨＦ溶液として塩化メチルマグネシウム１４．２ｋｇを添加した。この反応混合物を完了まで２５〜４５℃に保持し、その後、０℃に冷却した。水３６．７ｋｇ中、塩化アンモニウム９．９ｋｇの溶液を調製し、５℃に冷却した。内部温度を＜１５℃に維持する速度で、その有機反応混合物を塩化アンモニウム溶液に添加した。相を安定させ、下部の水相を排出し、追加のＴＨＦ９．５ｋｇで再び抽出した。合わせた有機相にＥｔＯＡｃ８．６ｋｇを添加し、混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液７．６ｋｇで洗浄した。反応混合物を濾過し、その後、溶媒を真空で除去し（温度＜４０℃）、元の容量の約１／３とした。ＴＨＦ濃度が＜７％になるまで蒸留を続けながら、追加のＥｔＯＡｃを添加した。生じたスラリーを０〜５℃に冷却し、その後、濾過により固体を回収した。湿潤ケークを冷（−１０℃）ＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、４０℃で真空乾燥して、純度９６〜９９％、１．５ｋｇの６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］１，２，４］トリアジン−４−オンを生成した。
【００６８】
【化２４】
2008504368.tif 000025
Ｂ）６−ヒドロキシ−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【００６９】
１リットルの３口丸底フラスコに、メカニカルスターラー、および氷／アセトンの冷却浴を備えた。これに６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン２０ｇ、ＴＨＦ２３５ｍｌ、および５０％過酸化水素水溶液４７ｍｌを入れた。−７℃から７．３℃の発熱が認められ、混合物は溶液となった。これに、温度を−５℃から−０．７℃に保ちながら、水２８．５ｍｌとメタンスルホン酸６３ｍｌの予め冷却した溶液を４０分かけて添加した。ＨＰＬＣによって反応の完了が示されるまで、その溶液を−２℃で９５分間撹拌した。１５℃から２５℃で、水２８．５ｍｌ、ＮａＨＳＯ3８９ｇ、および２８％水酸化アンモニウム水溶液１２８ｍｌの予め冷却した溶液に、反応混合物を４０分かけて少しずつ添加することによって、−２℃に保ちながら、反応混合物をクエンチした。混合物を室温で２０分間撹拌した。ｐＨは６．８０であり、過酸化物試験は陰性であった。層を分離し、水層をＴＨＦ１００ｍｌで抽出した。２つの有機層を合わせ、濃縮して、溶媒２８０ｍｌを除去した。高粘度のスラリーに水２５０ｍｌを加え、溶媒８８ｍｌが除去されるまで濃縮を続けた。スラリーを濾過し、ケークを水２５ｍｌで２回、次いでアセトニトリル２５ｍｌで洗浄した。それをフィルタ上で吸引することによって乾燥して恒量とし、収率７５．９％、純度９６．５％、１２．５１ｇの６−ヒドロキシ−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンを得た。
【００７０】
【化２５】
2008504368.tif 000026
Ｃ）２，２−ジメチル−プロピオン酸５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエステル
【００７１】
６−ヒドロキシ−５−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン２．９ｋｇ、ジイソプロピルエチルアミン４．６ｋｇ、およびＴＨＦ１７．０ｋｇの混合物を０〜１０℃に冷却し、その後、温度＜２０℃に維持する速度で、塩化ピバロイル２．６ｋｇで処理した。ＨＰＬＣによって反応が完了するまで、混合物を撹拌し、その後、トルエン１７．８ｋｇを添加し、続いて１５％のリン酸二水素カリウム水溶液２０．６ｋｇを添加した。相を分離し、有機相を水１０．２ｋｇで洗浄した。その有機相を濾過し、次いで、最高温度６５℃で真空下蒸留した。追加のトルエンを添加し、ＴＨＦの濃度が＜８％となるまで蒸留を続け、反応器総用量を３１ｌに減少できた。生じたスラリーを２０〜２５℃に冷却し、ヘプタン２０．３ｋｇで１．５時間かけて処理した。スラリーを０〜５℃に冷却し、１時間保持し、その後、固体を濾過によって回収し、乾燥して、純度９５〜９９％、４．０ｋｇの２，２−ジメチル−プロピオン酸５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエステルを得た。
【００７２】
【化２６】
2008504368.tif 000027
Ｄ）４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート
【００７３】
５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３６８ｍｇ  ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（１０ｍｌ）を添加した。反応物を８５〜９０℃で４時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）で精製して、白色の固体として表題化合物（２５０ｍｇ、７８％）を得た。
【００７４】
【化２７】
2008504368.tif 000028
Ｅ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート
【００７５】
４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１７６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＫ2ＣＯ3（１５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応を水（５ｍｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）で精製して、白色の固体として表題化合物（１６０ｍｇ、４４％）を得た。
【００７６】
【化２８】
2008504368.tif 000029
Ｆ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール
【００７７】
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨのＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ溶液（０．２ｍｌ、１Ｍ）を添加した。溶液はすぐに赤色に変わった。５分後、反応をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）とＨ2Ｏ（５ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（５２ｍｇ、８５％）を得た。
【００７８】
【化２９】
2008504368.tif 000030
Ｇ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
【００７９】
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化メチルのＤＭＦ溶液（０．２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加し、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）とＨ2Ｏ（５ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空で濃縮して、黄色の固体として表題化合物（３５ｍｇ、６５％）を得た。
【００８０】
【化３０】
2008504368.tif 000031
Ｈ）３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン
【００８１】
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に、ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）を添加し、続いてＺｎ（１００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＮＨ4Ｃｌ（４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で３時間加熱した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空で濃縮した。生成物の混合物をＳＣＸカートリッジ（メタノール中アンモニア（２Ｍ）で溶出で精製して、白色の固体として表題化合物（１５ｍｇ、５０％）を得た。
【００８２】
【化３１】
2008504368.tif 000032
Ｉ）２−フェニル−１−チオシアネートエタノン
【００８３】
ＮａＳＣＮ（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）溶液に、塩化フェニルアセチル（０．０６６ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加して、２−フェニル−１−チオシアネートエタノンの０．２５Ｍ溶液を得た。１０分後、反応混合物のアリコートを４−（フェニルオキシ）アニリンと反応させ、対応するチオシアネートの形成がＬＣＭＳ（ＥＳＩ+）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）+によって検出され、反応の完了を判定した。単離またはさらなる精製に供することなく、その２−フェニル−１−チオシアネートエタノンをそのまま用いた。
【００８４】
Ｊ）１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素
３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（７．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液に、２−フェニル−１−チオシアネートエタノンの溶液（０．１３３ｍｌ、０．０３３ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、真空で濃縮、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（６．１ｍｇ、５０％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ8.51 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.31 (m, 4H), 3.89 (s, 3H) 3.74 (d, 2H, J = 10.5 Hz), 2.44 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 466 (M + H)+.
【００８５】
（実施例２）
【化３２】
2008504368.tif 000033
１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素
【００８６】
【化３３】
2008504368.tif 000034
Ａ）２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノン
【００８７】
ＮａＳＣＮ（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）溶液に、塩化４−フルオロフェニルアセチル（０．０６６ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌して、２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノンのＥｔＯＡｃ０．２５Ｍ溶液を得て、それをさらに精製することなくそのまま用いた。
【００８８】
Ｂ）１−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素
３−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンと２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノンから、実施例１の化合物ＨおよびＪに記載したものと類似の方法で、表題化合物を調製した。1H NMR (CDCl3)δ8.49 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 2H) 2.44 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 484 (M + H)+.
【００８９】
（実施例３）
【化３４】
2008504368.tif 000035
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート
【００９０】
【化３５】
2008504368.tif 000036
Ａ）４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート
【００９１】
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−オール（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、実施例１の化合物Ｆ）、ＤＩＥＡ（０．０１７ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、イソシアン酸エチル（０．０７８ｍｌ、０．１ｍｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この反応を水（５ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、真空で乾燥、濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜５％のメタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、白色の固体として表題化合物（１２．５ｍｇ、３２％）を得た。
【００９２】
【化３６】
2008504368.tif 000037
Ｂ）４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート
【００９３】
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート（１２．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、Ｚｎ（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＮＨ4Ｃｌ（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空で濃縮して、白色の固体として表題化合物（８ｍｇ、７０％）を得た。
【００９４】
【化３７】
2008504368.tif 000038
Ｃ）２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート
【００９５】
ジクロロエタン（２ｍｌ）中の４−フルオロフェニルアセトアミド（７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、その開示を参照により本明細書の一部とする、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、４３３３〜４３４１を全般的に参照）の溶液／懸濁液に、塩化オキサリル（０．１７５ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２４時間、その後、７０℃で２日間加熱した。この時点までに、固体の大部分が溶解しており、反応物は黄色であった。イソシアネートをメタノールでクエンチすることによって生じる、メチル２−（４−フルオロフェニル）アセチルカルバメートに相当する分子量２１１のピークがＬＣ／ＭＳ分析によって認められた。反応物を真空で濃縮して、黄色のスラリーを得た。このスラリーをジクロロエタン（２ｍｌ）に再び溶解し、真空で再び濃縮した。生じた残留物をジクロロエタン（２ｍｌ）に再び溶解して、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネートのジクロロエタン０．２５Ｍ溶液を得て、それをその後の反応にそのまま用いた。
【００９６】
Ｄ）４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート（２ｍｌ、ジクロロエタン中０．２５Ｍ）溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は、出発原料カルバメートの消費を示した。混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノールに懸濁し、濾過して、表題化合物を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体としてさらに表題化合物を得た（合計収量５．９ｍｇ、４０％）。1H NMR (CDCl3)δ10.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H, J = 12.1, 2.2 Hz), 7.28 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.26 (m, 3H); MS(ESI+) m/z 525 (M + H)+.
【００９７】
（実施例４）
【化３８】
2008504368.tif 000039
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート
【００９８】
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルエチルカルバメート（８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、実施例４の化合物Ｂで調製）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノン（０．１２０ｍｌ、０．０２５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ、実施例２の化合物Ａ）溶液を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）で精製して、淡黄色の固体として表題化合物（５．４ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ12.41 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.28 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.46 (m, 3H), 1.26 (m, 3H); MS(ESI+) m/z 541 (M + H)+.
【００９９】
（実施例５）
【化３９】
2008504368.tif 000040
エチル４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート
【０１００】
【化４０】
2008504368.tif 000041
Ａ）エチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート
【０１０１】
エチル４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、調製：その開示を参照により本明細書の一部とする米国特許第６６７０３５７号、特に実施例６１を参照）、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（２０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を添加した。反応物を７０℃で２０分間加熱し、室温に冷却、水２ｍｌを加えた。混合物を濾過し、固体を水で洗浄、乾燥して、淡黄色の固体として表題化合物（３６ｍｇ、１００％）を得た。
【０１０２】
【化４１】
2008504368.tif 000042
Ｂ）エチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート
【０１０３】
エチル４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液に、ＭｅＯＨ（０．７ｍｌ）を添加し、続いてＺｎ（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＮＨ4Ｃｌ（５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は主として出発原料を示した。この溶液を強く振とうし、その後、７５℃に加熱した。４時間後、ＬＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物と多数の他のピークを示した。反応物を粗いフィルタを通して濾過し、濾液を濃縮して、５５ｍｇの茶色の残留物を得た。残留物をＴＨＦに懸濁し、ＨＰＬＣフィルタを通し、透明な濾液を生じた。濾液を真空で濃縮して、粗混合物として５４ｍｇの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１０４】
Ｃ）エチル４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート
エチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（５４ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．６ｍｌ）懸濁液に、２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノンの溶液（０．５ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ、実施例２の化合物Ａ）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は主として出発原料を示した。反応物を４５℃に加温し、３０分後、大部分の懸濁物が溶解しており、混濁した溶液を得た。ＬＣ／ＭＳ分析は主として所望の生成物を示した。反応物を室温でさらに２時間振とうし、蒸発乾固し、１〜７％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出して、カラムクロマトグラフィーで生成し、白色の固体として表題化合物（９ｍｇ、３工程の全収率１７％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ12.45 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H, J = 11.4, 2.4 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS(ESI+) m/z 526 (M + H)+.
【０１０５】
（実施例６）
【化４２】
2008504368.tif 000043
エチル４−（４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート
【０１０６】
【化４３】
2008504368.tif 000044
Ａ）１−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオ尿素
【０１０７】
４−アミノ−フェノール（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．５５ｍｌ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−１−チオシアネートエタノン（０．５ｍｌ、０．１２５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２５Ｍ、実施例２の化合物Ａ）溶液を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は表題化合物の形成を示した。粗反応混合物を、次の反応にそのまま用いた。
【０１０８】
Ｂ）エチル４−（４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート
エチル４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシレート（７．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）（調製に関してはその開示を参照により本明細書の一部とする米国特許第６６７０３５７号を参照）とＤＡＢＣＯ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）室温溶液に、１−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）チオ尿素（０．５ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で振とうした。３０分後、ＬＣ／ＭＳ分析は主として生成物を示した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタンで溶出）で精製して、不純物が混入した所望の生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜６％酢酸エチル／ジクロロメタン）による２回目の精製でもすべての不純物は除去されなかった。生じた固体混合物をメタノールで洗浄し、乾燥して、黄色の固体として表題化合物（６ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ12.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.72 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.40 (t, 3H, J = 7.1 Hz); MS(ESI+) m/z 508 (M + H)+.
【０１０９】
（実施例７）
【化４４】
2008504368.tif 000045
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート
【０１１０】
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオ尿素（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例３の化合物Ａ）、４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１の化合物Ｄ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、２１．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）で精製して、白色の固体として表題化合物（９１ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ12.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.29 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS(ESI+) m/z 554 (M + H)+.
【０１１１】
（実施例８）
【化４５】
2008504368.tif 000046
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート
【０１１２】
【化４６】
2008504368.tif 000047
Ａ）１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素
【０１１３】
４−アミノ−３−フルオロフェノール（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液に、２−フェニル−１−チオシアネートエタノンの溶液（２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ、酢酸エチル中０．２Ｍ、実施例１の化合物Ｉ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、ＬＣ／ＭＳ分析は表題化合物の形成を示した。混合物を濃縮して、残留物を得て、それをさらに精製せずに用いた。
【０１１４】
Ｂ）４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート
バイアルに４−クロロ−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルピバレート（１３．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、実施例１の化合物Ｄ）、１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フェニルアセチル）チオ尿素（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（スパチュラ先端量）、およびＤＭＦ（２ｍｌ）を充填し、１００℃に２６時間加温した。混合物を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として表題化合物（６．２ｍｇ、２５％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ12.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS(ESI+) m/z 536 (M + H)+.
【国際調査報告】
2008504368.tif 000061