(57)【要約】その多くの実施態様では、本発明は、特に、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト（特に、選択的代謝調節型グルタミン酸受容体１アンタゴニスト）として有用な式（Ｉ）の三環式化合物（ここで、Ｊ１〜Ｊ４、Ｘ、およびＲ１〜Ｒ５は、本明細書中で定義したとおりである）、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに該化合物および組成物を使用して代謝調節型グルタミン酸受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ１）に関連した疾患（例えば、疼痛、片頭痛、不安、尿失禁および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病））を治療する方法に関する。2008502693.tif 000417
2008502693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
【化１−１】
2008502693.tif 000348
ここで：
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、別個に、Ｎ、Ｎ→Ｏ、またはＣ（Ｒ）であるが、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０個〜２個は、ＮまたはＮ→Ｏである；
【化１−２】
2008502693.tif 000349
は、単結合または二重結合である；
Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（ＲａＲｂ）である；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＲ１２および−ＳＲ１２からなる群から選択され、ここで、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、一緒になって、（＝Ｏ）または（＝Ｓ）を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＲ６、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；あるいはＲ３およびＲ４は、必要に応じて、介在原子と一緒になって、５員〜８員複素環を形成し、該複素環は、該介在窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ５は、
【化１−３】
2008502693.tif 000350
が単結合であるとき、Ｒ３であり、そしてＲ５は、
【化１−４】
2008502693.tif 000351
が二重結合であるとき、存在しない；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、Ｈを除くＲ６およびＲ７の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；またはＲ６およびＲ７は、同じ窒素原子に結合するとき、必要に応じて、該窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該窒素原子に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒａは、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＮ（Ｒ１２）２からなる群から選択される；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、Ｈを除くＲ８の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される；ここで、Ｈを除くＲ１１の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；またはＲ９およびＲ１０は、同じ窒素原子に結合するとき、必要に応じて、該結合窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該結合窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；そして同じ窒素原子に結合された２個のＲ１２は、必要に応じて、該結合窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該結合窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）である；そして
Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルである；
次の但し書き１〜１１の少なくとも１つを伴う：
但し書き１：
【化１−５】
2008502693.tif 000352
が二重結合であり；Ｒ５が存在せず；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）であり；Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２であるとき；そのとき、Ｒ３は、Ｈではない；
但し書き２：
【化１−６】
2008502693.tif 000353
が二重結合であり；Ｒ５が存在せず；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）であるとき；そのとき、
（ａ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、ＳまたはＯである；
Ｒ３は、３−（３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソ−プロピルである；そして
Ｒ４は、Ｈではない；あるいは
（ｂ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、ＮＨである；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＮＨ２である；そして
Ｒ４は、Ｈ、−（ＣＨ２）４−Ｎ−（必要に応じて置換したピペラジン）または−Ｓ−（ＣＨ２）３−Ｎ−（必要に応じて置換したピペラジン）ではない；あるいは
（ｃ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ３は、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２〜３−ＯＨ、−（ＣＨ２）２〜３−ハロまたは−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−（必要に応じて置換したピペラジン）である；そして
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルではない；あるいは
（ｄ）（ｉ）Ｊ１は、Ｎであり、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）であり、そしてＪ４は、Ｃ（Ｎ（ＣＨ３）２）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ４は、Ｈである；そして
Ｒ３は、ベンジル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−メトキシフェニルではない；あるいは
（ｄ）（ｉｉ）Ｊ１は、Ｎであり、Ｊ２は、Ｃ（ＣＨ３）またはＣ（ＮＨ２）であり、Ｊ３は、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（ＮＯ２）またはＣ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）であり、そしてＪ４は、Ｃ（ＣＨ３）またはＣ（必要に応じて置換したフェニル）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３である；そして
Ｒ３は、ベンジル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−メトキシフェニルまたは２−メチル−４−ニトロフェニルではない；あるいは
（ｅ）Ｊ１は、Ｎであり、そしてＪ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｒ１３）であり、ここで、Ｒ１３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｅｔ、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジルである；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはフェニルである；そして
Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨ（フェニル）、または以下で必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキルではない：ハロ、ＯＨ、ピリジル、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、−Ｓ−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＳＨ、または−Ｓ（ＣＨ２）２〜３ＣＯ２Ｒ１２；あるいは
（ｆ）Ｊ４は、Ｎであり、そしてＪ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ、Ｃ（Ｒ１２）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、またはＮＨ−（フェニル）である；そして
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＮＨ２ではない；あるいは
（ｇ）Ｊ１およびＪ２は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（フェニル）またはＣ（２−フラニル）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ３は、ＮＨ２、必要に応じて置換したフェニル、または以下で必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキルである：ＣＮまたはＣ（Ｏ）−フェニル；そして
Ｒ４は、Ｈ、メチル、または−ＮＲ６Ｒ７ではない；あるいは
（ｈ）Ｊ２は、Ｃ（Ｒ）であり、そしてＪ４は、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−（フェニル）である；そして
Ｊ１およびＪ３は、両方共には、Ｎにならない；
但し書き３：
【化１−７】
2008502693.tif 000354
が二重結合であり；Ｒ５が存在せず；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｓ）であり；Ｊ１がＮであり；Ｊ２がＣ（Ｈ）、Ｃ（ＣＨ３）またはＣ（フェニル）であり；Ｊ３がＣ（Ｈ）であり、そしてＪ４がＣ（ＣＨ３）またはＣ（Ｎ（ＣＨ３）２）であり；ＸがＳであり；そしてＲ４がＨまたはＣＨ３であるとき；そのとき、Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、フェニル、ハロ置換フェニル、または以下で必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキルではない：Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２またはＯＨ；
但し書き４：
【化１−８】
2008502693.tif 000355
が二重結合であり；Ｒ５が存在せず；Ｒ１が−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔまたは−ＣＨ２ＣＮであり；Ｒ２がＨであり；Ｊ１およびＪ２がＮであり、そしてＪ３およびＪ４がＣ（フェニル）であり；ＸがＳであり；そしてＲ３がフェニルまたはｐ−フルオロフェニルであるとき；そのとき、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７ではない；
但し書き５：
【化１−９】
2008502693.tif 000356
が単結合であり；Ｒ４が（＝Ｏ）であり；そしてＲ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）であるとき；そのとき、
（ａ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ８）である；そして
Ｒ３は、Ｎ−３ａ，４−ジヒドロベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロリジンまたはＮ−３ａ，４−ジヒドロベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピペリジンで置換されたアルキル、Ｎ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン、またはＮ−（２−フェニル）ピロリジンではなく、ここで、該ベンゾまたはフェニルは、必要に応じて、置換されている；あるいは
（ｂ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｒ１４）であり、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨＳＯ２−アルキル、またはＮＨ２である；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ−（必要に応じて置換したベンジル）である；そして
Ｒ３およびＲ５は、両方共には、Ｈ、ＯＨまたはアルキルにならない；あるいは
（ｃ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（ハロ）である；
Ｘは、Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ（ベンジル）である；
Ｒ５は、Ｈまたはハロ置換ベンジルである；そしてＲ３は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２ではない；または
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２であり、そしてＲ３は、ベンジルまたはハロ置換ベンジルではない；あるいは
（ｄ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＳである；
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３である；そして
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−（必要に応じて置換したピペラジン）、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−ピロリジン、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−ピペリジン、または−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−モルホリンではない；あるいは
（ｅ）Ｊ１は、Ｎであり、そしてＪ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ５は、Ｈである；そして
Ｒ３は、ＮＨ２、必要に応じて置換したフェニル、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、以下で必要に応じて置換したアルキルではない：ハロ、ヒドロキシまたはアミノ；あるいは
（ｆ）Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ、ＣＨであり、そしてＪ４は、Ｎである；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ５は、Ｈである；そして
Ｒ３は、Ｎ−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールで置換したアルキルではなく、ここで、ベンゾは、必要に応じて、置換されている；ｏｒ
（ｇ）Ｊ１およびＪ２は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（２−フラニル）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ３は、フェニルである；そして
Ｒ５は、Ｈではない；あるいは
（ｈ）Ｊ１およびＪ４は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ２およびＪ３は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ３およびＲ５は、両方共には、Ｈにならない；
但し書き６：
【化１−１０】
2008502693.tif 000357
が単結合であり；Ｒ４が（＝Ｏ）であり；Ｒ１が必要に応じて置換したフェニルであり；Ｒ２がＨであり；そしてＸがＣＯであるとき；そのとき、Ｒ３およびＲ５は、両方共には、Ｈにならない；
但し書き７：
【化１−１１】
2008502693.tif 000358
が単結合であり；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）であり；Ｊ１およびＪ２は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（フェニル）であり；ＸがＳである；そしてＲ４が必要に応じて置換したフェニルであるとき；そのとき、Ｒ３およびＲ５は、両方共には、Ｈにならない；
但し書き８：
【化１−１２】
2008502693.tif 000359
が単結合であり；Ｒ４が（＝Ｓ）であり；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）または（＝Ｓ）であり；ＸがＳであり；Ｒ５がＨであり；そして（ｉ）Ｊ１およびＪ３がＮであるか、または（ｉｉ）Ｊ１がＮ１であり、Ｊ２がＣ（Ｒ１５）であり、Ｊ３がＣ（Ｒ１６）またはＮであり、そしてＪ４がＣ（ＣＨ３）またはＣ（必要に応じて置換したフェニル）であり、ここで、Ｒ１５がＣＨ３、ＮＨ２、フェニルまたは２−チエニルであり、そしてＲ１６がＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＯ２Ｅｔであるとき；そのとき、Ｒ３は、Ｈまたはフェニルではない；
但し書き９：Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４が、それぞれ、Ｃ（Ｈ）であり；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）であり；ＸがＮＨまたはＳであり；そしてＲ４が（＝Ｓ）または−ＳＲ６であるとき；そのとき、Ｒ３は、−ＮＨ２ではない；
但し書き１０：Ｊ１がＮであり、Ｊ３がＣ（Ｈ）であり、Ｊ４がＣ（ＣＨ３）またはＣ（フェニル）であり、そしてＪ２がＣ（ＣＨ３）、Ｃ（必要に応じて置換したフェニル）またはＣ（２−チエニル）であり；ＸがＳであり；そしてＲ４がＨ、（＝Ｓ）または−ＳＲ６であるとき；そのとき、Ｒ３は、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、または必要に応じて置換したフェニルではない；そして
但し書き１１：Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４が、それぞれ、Ｃ（Ｈ）であり；そしてＲ３およびＲ４が、該介在原子と共に環を形成するとき；そのとき、Ｘは、ＮＨまたはＳではない、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｊ１〜Ｊ４の少なくとも１個が、ＮまたはＮ→Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｊ１〜Ｊ４の１個が、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＲ１が、Ｈ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルが、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基が、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）または（＝Ｓ）を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａにより表わされる、請求項１または５に記載の化合物：
【化２】
2008502693.tif 000360
【請求項７】
Ｘが、ＯまたはＳである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｓである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｊ１が、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＪ２、Ｊ３およびＪ４が、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊ２が、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＪ１、Ｊ３およびＪ４が、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｊ３が、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＪ１、Ｊ２およびＪ４が、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊ４が、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＪ１、Ｊ２およびＪ３が、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｊ１およびＪ３が、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ２およびＪ４が、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｊ２およびＪ３が、Ｃ（Ｈ）またはＣ（ハロ）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｈである、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒが、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＳＯ２Ｒ６、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７が、必要に応じて、一緒になって、４員〜７員複素環を形成し、該複素環が、前記窒素原子に加えて、０個〜１個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、ＯまたはＮから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒが、Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ−フェニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピラゾリル、Ｎ−ピペラジニル、またはＮ−ピロリジニルであり、該Ｎ−ピロリジニルが、必要に応じて、ヒドロキシまたは（＝Ｏ）で置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の該（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）が、必要に応じて、−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである；ここで、Ｒ３の各構成要素が、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、アルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＦ３から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基が、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；そして該ヘテロシクリルが、さらに、必要に応じて、（＝Ｏ）で置換されている、請求項６〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、９員シクロアルキルアリール、９員シクロアルケニルアリール、６員単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、９員〜１０員二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールである；ここで、該アリールが、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、あるいは該アリールの２個の隣接置換基が、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、ａ−フェネチル、ピリジル、ｎ−ブチル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロヘキシルメチル、ピラノ、インダニル、インデニル、フェニル、または３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルである；ここで、該フェニルが、必要に応じて、ハロ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＭｅ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチルで置換されているか、あるいは、該フェニルの２個の隣接置換基が、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；そして該３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルが、必要に応じて、（＝Ｏ）で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記アリールまたはフェニルが、ｐ−置換されている、請求項２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、以下で示したものからなる群から選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2008502693.tif 000361
【化４】
2008502693.tif 000362
【化５】
2008502693.tif 000363
【化６】
2008502693.tif 000364
【化７】
2008502693.tif 000365
【化８】
2008502693.tif 000366
【化９】
2008502693.tif 000367
【化１０】
2008502693.tif 000368
【化１１】
2008502693.tif 000369
【化１２】
2008502693.tif 000370
【化１３】
2008502693.tif 000371
【化１４】
2008502693.tif 000372
【化１５】
2008502693.tif 000373
【化１６】
2008502693.tif 000374
【化１７】
2008502693.tif 000375
【化１８】
2008502693.tif 000376
【化１９】
2008502693.tif 000377
【化２０】
2008502693.tif 000378
【化２１】
2008502693.tif 000379
【化２２】
2008502693.tif 000380
【化２３】
2008502693.tif 000381
【化２４】
2008502693.tif 000382
【化２５】
2008502693.tif 000383
【化２６】
2008502693.tif 000384
【化２７】
2008502693.tif 000385
【化２８】
2008502693.tif 000386
【化２９】
2008502693.tif 000387
【化３０】
2008502693.tif 000388
【化３１】
2008502693.tif 000389
【化３２】
2008502693.tif 000390
【化３３】
2008502693.tif 000391
【化３４】
2008502693.tif 000392
【化３５】
2008502693.tif 000393
【請求項２４】
前記化合物が、７Ａ、７Ｂ、７Ｄ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｑ、７Ｗ、７Ｘ、７Ｙ、７Ｚ、７ＡＡ、７ＡＣ、７ＡＪ、７ＡＫ、７ＡＭ、７ＡＰ、７ＡＳ、７ＡＶ、７ＡＸ、７ＡＹ、７ＢＦ、７ＢＧ、７ＢＩ、７ＢＪ、７ＢＬ、７ＢＭ、７ＢＮ、７ＢＯ、７ＢＳ、７ＢＷ、７ＢＹ、７ＢＺ、７ＣＡ、７ＣＢ、７ＣＣ、７ＣＤ、７ＣＥ、７ＣＦ、７ＣＧ、７ＣＫ、７ＣＭ、７ＣＱ、７ＣＲ、７ＣＴ、７ＣＵ、７ＣＶ、７ＣＹ、７ＣＺ、７ＤＢ、７ＤＣ、７ＤＥ、７ＤＦ、７ＤＧ、７ＤＨ、７ＤＩ、７ＤＪ、７ＤＫ、７ＤＬ、７ＤＯ、７ＤＱ、７ＤＲ、７ＤＵ、７ＤＶ、７ＤＷ、７ＤＸ、７ＤＺ、７ＥＡ、１５Ｃ、１５Ｑ、１５Ｙ、１５Ｚ、１５ＡＡ、１５ＡＢ、１５ＡＧ、２８Ｉ、２８Ｐ、２８Ｓ、２８Ｘ、２８Ｙ、２８Ｚ、２８ＡＡ、２８ＡＢ、２８ＡＣ、２８ＡＥ、２８ＡＩ、２８ＡＫ、２８ＡＬ、２８ＡＮ、２８ＡＯ、２８ＡＰ、２８ＡＲ、２８ＡＳ、２８ＡＴ、２８ＡＵ、２８ＡＶ、２８ＡＷ、２８ＡＺ、２８ＢＢ、２８ＢＣ、３７Ｅ、３７Ｆ、４５、４６、５１、５８、６０Ａ、６０Ｂ、６０Ｃ、６０Ｄ、６０Ｅ、６０Ｇ、６６Ａ、６６Ｄ、７１Ａ、７２Ａ、７２Ｂ、７２Ｃ、７２Ｇ、７２Ｈ、７２Ｉ、９５Ａ、９５Ｂ、９６Ｃ、９５Ｄ、９５Ｅ、９５Ｆ、９５Ｇ、９５Ｈ、９５Ｉ、９５Ｋ、９５Ｌ、９５Ｎ、９５０、９５Ｐ、９５Ｑ、９５Ｒ、９５Ｓ、９５Ｔ、９５Ｕ、９５Ｗ、９５Ｘ、９５Ｙ、９５Ｚ、９５ＡＡ、９５ＡＣ、９５ＡＤ、１１３Ａ、１１３Ｂ、１１３Ｄ、１１３Ｅ、１１３Ｆ、１１３Ｇ、１１３Ｈ、１１３Ｉ、１１３Ｋ、１１６Ｄ、１３１Ａ、１３１Ｂ、１３１Ｃ、１３１Ｄ、１３１Ｅ、１３１Ｇ、１３６、１３７Ａ、１３７Ｂ、１３８、１４８、１５１、および１５２からなる群から選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
７Ａ、７Ｂ、７Ｈ、７Ｌ、７Ｑ、７ＡＣ、７ＡＰ、７ＡＳ、７ＢＩ、７ＢＪ、７ＢＬ、７ＢＭ、７ＢＳ、７ＢＹ、７ＣＣ、７ＣＥ、７ＣＧ、７ＣＱ、７ＣＲ、７ＣＴ、７ＣＵ、７ＣＶ、７ＣＹ、７ＤＧ、７ＤＨ、７ＤＫ、７ＤＬ、７ＤＲ、７ＤＵ、７ＤＶ、７ＤＷ、１５Ｑ、１５Ｚ、１５ＡＡ、１５ＡＧ、２８Ｘ、２８Ｙ、２８Ｚ、２８ＡＡ、２８ＡＥ、２８ＡＩ、２８ＡＫ、２８ＡＬ、３７Ｅ、３７Ｆ、６０Ａ、６０Ｄ、６０Ｅ、７１Ａ、７２Ｇ、７２Ｈ、９５Ａ、９５Ｂ、９５Ｃ、９５Ｅ、９５Ｆ、９５Ｇ、９５Ｈ、９５Ｋ、９５Ｌ、９５Ｐ、９５Ｑ、９５Ｓ、９５Ｔ、９５Ｚ、９５ＡＡ、９５ＡＣ、１３１Ｃ、１３１Ｄ、１３１Ｅ、１３６、１４８、および１５２からなる群から選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、医薬組成物。
【請求項２７】
さらに、１種またはそれ以上の追加治療薬を含有する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記追加治療薬が、疼痛処理に適当な治療薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、および尿失禁を治療するのに適当な治療薬からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
それを必要とする細胞における代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲＩ）の活性を選択的にアンタゴナイズする方法であって、該細胞を、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量と接触させる工程を包含する、方法：
【化３６−１】
2008502693.tif 000394
ここで：
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、別個に、ＮまたはＣ（Ｒ）であるが、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０個〜２個は、Ｎである；
【化３６−２】
2008502693.tif 000395
は、単結合または二重結合である；
Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（ＲａＲｂ）である；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＲ１２および−ＳＲ１２からなる群から選択され、ここで、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、一緒になって、（＝Ｏ）または（＝Ｓ）を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＲ６、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；あるいはＲ３およびＲ４は、必要に応じて、介在原子と一緒になって、５員〜８員複素環を形成し、該複素環は、該介在窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ５は、
【化３６−３】
2008502693.tif 000396
が単結合であるとき、Ｒ３であり、そしてＲ５は、
【化３６−４】
2008502693.tif 000397
が二重結合であるとき、存在しない；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、Ｈを除くＲ６およびＲ７の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；またはＲ６およびＲ７は、同じ窒素原子に結合するとき、必要に応じて、該窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該窒素原子に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒａは、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＮ（Ｒ１２）２からなる群から選択される；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、Ｈを除くＲ８の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される；ここで、Ｈを除くＲ１１の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；またはＲ９およびＲ１０は、同じ窒素原子に結合するとき、必要に応じて、該結合窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該結合窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；そして同じ窒素原子に結合された２個のＲ１２は、必要に応じて、該結合窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該結合窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）である；そして
Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルである、
方法。
【請求項３０】
そのような治療を必要とする哺乳動物における代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲＩ）の機能に関連した疾患または病気を治療する方法であって、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法：
【化３７−１】
2008502693.tif 000398
ここで：
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、別個に、ＮまたはＣ（Ｒ）であるが、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０個〜２個は、Ｎである；
【化３７−２】
2008502693.tif 000399
は、単結合または二重結合である；
Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（ＲａＲｂ）である；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＲ１２および−ＳＲ１２からなる群から選択され、ここで、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、一緒になって、（＝Ｏ）または（＝Ｓ）を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＲ６、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；あるいはＲ３およびＲ４は、必要に応じて、介在原子と一緒になって、５員〜８員複素環を形成し、該複素環は、該介在窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ５は、
【化３７−３】
2008502693.tif 000400
が単結合であるとき、Ｒ３であり、そしてＲ５は、
【化３７−４】
2008502693.tif 000401
が二重結合であるとき、存在しない；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、Ｈを除くＲ６およびＲ７の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；またはＲ６およびＲ７は、同じ窒素原子に結合するとき、必要に応じて、該窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該窒素原子に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒａは、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＮ（Ｒ１２）２からなる群から選択される；Ｒｂは、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択される；Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、Ｈを除くＲ８の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルである；Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される；ここで、Ｈを除くＲ１１の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；またはＲ９およびＲ１０は、同じ窒素原子に結合するとき、必要に応じて、該結合窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該結合窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；そして同じ窒素原子に結合された２個のＲ１２は、必要に応じて、該結合窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該結合窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）である；そして
Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルである、
方法。
【請求項３１】
前記疾患または病気が、疼痛である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患または病気が、神経障害性疼痛である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患または病気が、異痛症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または病気が、痛覚過敏である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記疾患または病気が、炎症または炎症疾患に付随した疼痛である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
さらに、疼痛処理に適当な１種またはそれ以上の追加治療薬を投与する工程を包含する、請求項３０〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記追加治療薬が、オピオイド鎮痛薬である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記追加治療薬が、非オピオイド鎮痛薬である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患または病気が、筋痙攣、癲癇、痙縮、片頭痛、精神病、尿失禁、不安および関連障害、嘔吐、脳浮腫、遅発性ジスキネジア、鬱病、薬剤耐性および離脱症、ならびに禁煙からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患または病気が、不安である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
さらに、１種またはそれ以上の追加抗不安薬を投与する工程を包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患または病気が、片頭痛である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
さらに、１種またはそれ以上の追加抗片頭痛薬を投与する工程を包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患または病気が、尿失禁である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
さらに、１種またはそれ以上の尿失禁を治療するのに適当な治療薬を投与する工程を包含する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患または病気が、心臓バイパス手術または移植に伴う脳欠損、脳虚血、卒中、脊髄傷害、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖症神経損傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発痴呆、遺伝性運動失調症、眼球損傷および網膜症、認知障害、ならびに特発性または薬剤誘発パーキンソン病からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４７】
さらに、１種またはそれ以上の追加治療薬を投与する工程を包含する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉａにより表わされる、請求項３０〜４７のいずれか１項に記載の方法：
【化３８】
2008502693.tif 000402
【請求項４９】
Ｘが、ＯまたはＳである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｘが、Ｓである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｊ１が、ＮまたはＮ→Ｏであり、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４が、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
Ｊ２が、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＪ１、Ｊ３およびＪ４が、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
Ｊ３が、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＪ１、Ｊ２およびＪ４が、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
Ｊ４が、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＪ１、Ｊ２およびＪ３が、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
Ｊ１およびＪ４が、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ２およびＪ３が、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
Ｊ２およびＪ３が、Ｃ（Ｈ）またはＣ（ハロ）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ４が、Ｈである、請求項４８〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒが、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＳＯ２Ｒ６、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７が、必要に応じて、一緒になって、４員〜７員複素環を形成し、該複素環が、前記窒素原子に加えて、０個〜１個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、ＯまたはＮから選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒが、Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ−フェニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピラゾリル、Ｎ−ピペラジニル、またはＮ−ピロリジニルであり、該Ｎ−ピロリジニルが、必要に応じて、ヒドロキシまたは（＝Ｏ）で置換されている、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ３が、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである；ここで、Ｒ３の各構成要素が、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、アルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＦ３から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基が、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；そして該ヘテロシクリルが、さらに、必要に応じて、（＝Ｏ）で置換されている、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、９員シクロアルキルアリール、９員シクロアルケニルアリール、６員単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、９員〜１０員二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールである；ここで、該アリールが、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、あるいは該アリールの２個の隣接置換基が、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ３が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、ａ−フェネチル、ピリジル、ｎ−ブチル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロヘキシルメチル、ピラノ、インダニル、インデニル、フェニル、または３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルである；ここで、該フェニルが、必要に応じて、ハロ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＭｅ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチルで置換されているか、あるいは、該フェニルの２個の隣接置換基が、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；そして該３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルが、必要に応じて、（＝Ｏ）で置換されている、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記アリールまたはフェニルが、ｐ−置換されている、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が、以下からなる群から選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項４８に記載の方法：
【化３９】
2008502693.tif 000403
【化４０】
2008502693.tif 000404
【化４１】
2008502693.tif 000405
【化４２】
2008502693.tif 000406
【化４３】
2008502693.tif 000407
【化４４】
2008502693.tif 000408
【化４５】
2008502693.tif 000409
【化４６】
2008502693.tif 000410
【化４７】
2008502693.tif 000411
【化４８】
2008502693.tif 000412
【化４９】
2008502693.tif 000413
【化５０】
2008502693.tif 000414
【化５１】
2008502693.tif 000415
【化５２】
2008502693.tif 000416
【請求項６５】
前記化合物が、７Ａ、７Ｂ、７Ｈ、７Ｌ、７Ｑ、７ＡＣ、７ＡＰ、７ＡＳ、７ＢＩ、７ＢＪ、７ＢＬ、７ＢＭ、７ＢＳ、７ＢＹ、７ＣＣ、７ＣＥ、７ＣＧ、７ＣＱ、７ＣＲ、７ＣＴ、７ＣＵ、７ＣＶ、７ＣＹ、７ＤＧ、７ＤＨ、７ＤＫ、７ＤＬ、７ＤＲ、７ＤＵ、７ＤＶ、７ＤＷ、１５Ｑ、１５Ｚ、１５ＡＡ、１５ＡＧ、２８Ｘ、２８Ｙ、２８Ｚ、２８ＡＡ、２８ＡＥ、２８ＡＩ、２８ＡＫ、２８ＡＬ、３７Ｅ、３７Ｆ、６０Ａ、６０Ｄ、６０Ｅ、７１Ａ、７２Ｇ、７２Ｈ、９５Ａ、９５Ｂ、９５Ｃ、９５Ｅ、９５Ｆ、９５Ｇ、９５Ｈ、９５Ｋ、９５Ｌ、９５Ｐ、９５Ｑ、９５Ｓ、９５Ｔ、９５Ｚ、９５ＡＡ、９５ＡＣ、１３１Ｃ、１３１Ｄ、１３１Ｅ、１３６、１４８、および１５２からなる群から選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、請求項６４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、特に、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト（特に、選択的代謝調節型グルタミン酸受容体１アンタゴニスト）として有用な三環式化合物、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに該化合物および組成物を使用して代謝調節型グルタミン酸受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ１）に関連した疾患（例えば、疼痛、片頭痛、不安、尿失禁および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病））を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
グルタミン酸塩は、哺乳動物の中枢神経系における重要な興奮性神経伝達物質である。中枢神経系（ＣＮＳ）におけるグルタミン酸シナプス応答は、２つのファミリーの受容体；イオンチャネル型グルタミン酸受容体といわれるリガンド−ゲーテッドカチオンチャネル、および代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）として公知のＧタンパク質結合受容体の活性化によって媒介される。これまでは、スプライスバリアントと合わせて８種のｍＧｌｕＲサブタイプが、クローニングされて、機能性の研究において特徴付けられている（非特許文献１）。この８種のｍＧｌｕＲは、構造的相同性、薬理学およびシグナル伝達機構に基づいて３つのクラスに分類される。
【０００３】
Ｉ型受容体（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）は、Ｇｑ／１１タンパク質を介して結合して、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の活性化により、ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解、細胞内貯蔵からカルシウムの放出を生じる。一方、ＩＩ型（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）およびＩＩＩ型（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）は、Ｇ１／Ｇ０タンパク質を介してアデニルシクラーゼ（ＡＣ）にネガティブに結合し、それによって、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）形成を阻害する（ＦｒａｎｃｅｓｃｏｎｉおよびＤｕｖｏｉｓｉｎ、１９９８）。
【０００４】
（グルタミン酸塩および疼痛）
慢性疼痛は、まだ対処されていない医学的必要性の分野である。現在の治療は適切でなく、慢性疼痛は多くの場合、ほとんどの一般に使用される鎮痛薬（オピオイドを含む）に対して不応性である。グルタミン酸塩は、侵害受容プロセスにおいて主要な役割を果たす。ｍＧｌｕＲを含むグルタミン酸受容体は、痛覚および伝達に関与する脳、脊髄ならびに末梢の関連領域に発現される。
【０００５】
慢性疼痛は、組織損傷および疾患（炎症性痛覚）または中枢神経系および末梢神経系の組織損傷および疾患（神経障害性疼痛）に起因し得、自然痛、痛覚過敏（痛みの刺激に対して過敏な応答性）および異痛（痛みの侵害刺激でない不適切な知覚）によって特徴付けられる重篤な感覚障害に関連する。ヒト患者において蔓延している症状としては、冷痛覚過敏、機械的異痛およびまれである、熱痛覚過敏が挙げられる。
【０００６】
慢性疼痛は、真性疾患である。侵害受容性プロセス中枢におけるシナプスの柔軟性の結果であると考えられ、現象は、脊髄後角ニューロンの増加した興奮性からなる「中枢感作」といわれる。グルタミン酸受容体は、中枢感作におけるそれらの重要な役割のために同定されている。侵害受容性プロセスに関与するシナプスでの柔軟性は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体ＮＭＤＡの活性化を必要とし、この柔軟性はｍＧｌｕＲ１を含むｍＧｌｕＲによって調節される。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、損傷後の持続痛の予防および処置のための実験的治療において試験されている。しかしながら、神経系の全体にわたって、通常の興奮性シナプス伝達においてこれらの受容体の大部分の重要な役割に起因するＮＭＤＡアンタゴニストの使用に関連する顕著な望ましくない副作用が存在する。これらの副作用としては、精神病、機能亢進、疲労、眩暈感、ならびにより多くのレベルのＮＭＤＡアンタゴニストの場合において記憶消失および神経性毒性が挙げられる。侵害受容（例えばｍＧｌｕＲ１のアンタゴニスト）において持続性変性を担うｍＧｌｕＲを標的とするために設計される薬物は、後角におけるＮＭＤＡ受容体依存性柔軟性の調節因子のそれらの役割のために、興奮性伝達において減少した効果を有し得るが、望ましくない持続性疼痛状態と考えられる伝達の異常な上昇を効果的に修正する。従って、ｍＧｌｕＲアンタゴニストは、ＮＭＤＡ受容体ンタゴニストに内在する副作用なしに慢性疼痛状態において十分に臨床的に機能し得る
（ｍＧｌｕＲ１および疼痛）
多くの行動性（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）および電気生理学的研究（非特許文献７；および非特許文献８）によって、痛覚過敏および炎症の機構を含む、ＣＮＳにおける侵害受容性プロセスにおいて、Ｉ型ｍＧｌｕＲ、および特にｍＧｌｕＲ１受容体についての特異的役割が示されている。脊髄において、ｍＧｌｕＲ１は主に、背側および前角の全体にわたって、シナプス後のエレメントに局在しているようにみえる（非特許文献９）。慢性侵害受容における脊髄ｍＧｌｕＲ１の内因性活性によって、アンタゴニスト、抗体およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用することが示されている。ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストの鞘内投与は、ホルマリン誘発性侵害受容性行動の第２の局面において抗侵害受容性作用を生じる（非特許文献１０）。行動研究はまた、神経障害性疼痛の脊髄損傷およびライゲーションモデルにおいて脊髄のｍＧｌｕＲ１受容体の役割を取り扱っている。ｍＧｌｕＲ１の発現は、脊髄損傷の後、ラットにおいて増加し、これは、損傷によって慢性中枢疼痛を媒介し得る（非特許文献１１）。アンチセンスオリゴヌクレオチドの鞘内注入による脊髄のｍＧｌｕＲ１のノックダウンは、神経障害性ラットにおいて冷痛覚過敏および機械的異痛を軽減する（非特許文献１２；および非特許文献１３）。さらに、抗ｍＧｌｕＲ１  ＩｇＧ抗体の脊髄投与は、神経障害性ラットにおいて冷痛覚過敏を減少するが、機械的異痛は減少しない（非特許文献１４）。疼痛関連中枢感作の脊髄のｍＧｌｕＲ１受容体の重要な役割は、麻酔した動物におけるインビボでの研究において電気生理によって単一の細胞レベルを増強する。ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストの脊髄内の投与は、短時間の侵害性に対して重要な脊髄視床路神経の応答を阻害するが、カプサイシン疼痛モデルにおいて非侵害性、機械的皮膚刺激および中枢感作を阻害しない（非特許文献１５）。ノックダウンｍＧｌｕＲ１発現を有するラットにおいて、Ｃ繊維刺激性カラシ油の反復局所適用によって誘発される侵害性入力に対する多受容性後角神経の応答は、コントロール神経と比較して顕著に減少し；非侵害性皮膚刺激に対する応答は、有意に異ならなかった（非特許文献１６）。
【非特許文献１】Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９年、第３８巻、ｐ．１４３１〜１４７６
【非特許文献２】Ｆｉｓｈｅｒら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８年、第２０巻、ｐ．１１６９〜１１７２
【非特許文献３】Ｆｕｎｄｙｔｕｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８年、第９巻、ｐ．７３１〜７３５
【非特許文献４】Ｂｈａｖｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、第４巻、ｐ．４１７〜４２３
【非特許文献５】Ｄｏｌａｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３巻、ｐ．３１９〜ｐ３２６
【非特許文献６】Ｄｏｌａｎら、Ｐａｉｎ、２００３年、第１０６巻、ｐ．５０１〜５１２
【非特許文献７】Ｙｏｕｎｇら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９４年、第３３巻、ｐ．１４１〜１４４
【非特許文献８】Ｙｏｕｎｇら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９７年、第７７７巻、ｐ１６１〜１６９
【非特許文献９】Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、第２４巻、ｐ．５５０〜５５２
【非特許文献１０】Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１年、第２４巻、ｐ．５５０〜５５２
【非特許文献１１】ＭｉｌｌｓおよびＨｕｌｓｅｂｏｓｃｈ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、第３１９巻、ｐ．５９〜６２
【非特許文献１２】Ｆｕｎｄｙｔｕｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００１年、第１３２巻、ｐ．３５４〜３６７
【非特許文献１３】Ｆｕｎｄｙｔｕｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、２００２年、第７３巻、ｐ．４０１〜４１０
【非特許文献１４】Ｆｕｎｄｙｔｕｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８年、第９巻、ｐ．７３１〜７３５
【非特許文献１５】Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９９年、第８２巻、２７２〜２８２
【非特許文献１６】Ｙｏｕｎｇら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９８年、第１８巻、ｐ．１０１８０〜１０１８８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト（特に、選択的ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト）として有用な新規種類の三環式化合物、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬処方を調製する方法、およびこのような化合物または医薬組成物を使用してｍＧｌｕＲ類（特に、ｍＧｌｕＲ１）に関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または改善する方法を提供する。
【０００８】
１局面では、本願は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示する：
【０００９】
【化５３−１】
2008502693.tif 000003
ここで：
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、別個に、Ｎ、Ｎ→Ｏ、またはＣ（Ｒ）であるが、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０個〜２個は、ＮまたはＮ→Ｏである；
【００１０】
【化５３−２】
2008502693.tif 000004
は、単結合または二重結合である；
Ｒは、Ｈ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ８）、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（ＲａＲｂ）である；
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＲ１２および−ＳＲ１２からなる群から選択され、ここで、該アルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される；あるいは、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、一緒になって、（＝Ｏ）または（＝Ｓ）を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＲ６、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；あるいはＲ３およびＲ４は、必要に応じて、介在原子と一緒になって、５員〜８員複素環を形成し、該複素環は、該介在窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ５は、
【００１１】
【化５３−３】
2008502693.tif 000005
が単結合であるとき、Ｒ３であり、そしてＲ５は、
【００１２】
【化５３−４】
2008502693.tif 000006
が二重結合であるとき、存在しない；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、Ｈを除くＲ６およびＲ７の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；またはＲ６およびＲ７は、同じ窒素原子に結合するとき、必要に応じて、該窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該窒素原子に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒａは、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＮ（Ｒ１２）２からなる群から選択される；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、Ｈを除くＲ８の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Ｒ９は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される；ここで、Ｈを除くＲ１１の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；またはＲ９およびＲ１０は、同じ窒素原子に結合するとき、必要に応じて、該結合窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該結合窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；そして同じ窒素原子に結合された２個のＲ１２は、必要に応じて、該結合窒素原子と一緒になって、３員〜７員複素環を形成し、該複素環は、該結合窒素に加えて、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、Ｏ、ＮまたはＳから選択される；
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１２、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２）である；そして
Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルである。
【００１３】
式Ｉの化合物は、選択的代謝調節型グルタミン酸受容体１アンタゴニストとして有用であり、それゆえ、疼痛（向神経性または炎症性）、片頭痛、不安、尿失禁および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療および予防で有用である。
【００１４】
（詳細な説明）
１実施態様では、本発明は、構造式Ｉで表わされる三環式化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示し、ここで、種々の部分は、上記のとおりである。別の実施態様では、本発明は、式Ｉの三環式化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示し、ここで、種々の部分は、次の但し書きの１つと共に、上記のとおりである。
【００１５】
但し書き１：
【００１６】
【化５３−５】
2008502693.tif 000007
が二重結合であり；Ｒ５が存在せず；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）であり；Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１２であるとき；そのとき、Ｒ３は、Ｈではない；
但し書き２：
【００１７】
【化５３−６】
2008502693.tif 000008
が二重結合であり；Ｒ５が存在せず；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）であるとき；そのとき、
（ａ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、ＳまたはＯである；
Ｒ３は、３−（３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソ−プロピルである；そして
Ｒ４は、Ｈではない；あるいは
（ｂ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、ＮＨである；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＮＨ２である；そして
Ｒ４は、Ｈ、−（ＣＨ２）４−Ｎ−（必要に応じて置換したピペラジン）または−Ｓ−（ＣＨ２）３−Ｎ−（必要に応じて置換したピペラジン）ではない；あるいは
（ｃ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ３は、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２〜３−ＯＨ、−（ＣＨ２）２〜３−ハロまたは−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−（必要に応じて置換したピペラジン）である；そして
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルではない；あるいは
（ｄ）（ｉ）Ｊ１は、Ｎであり、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）であり、そしてＪ４は、Ｃ（Ｎ（ＣＨ３）２）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ４は、Ｈである；そして
Ｒ３は、ベンジル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メチルフェニルまたはｐ−メトキシフェニルではない；あるいは
（ｄ）（ｉｉ）Ｊ１は、Ｎであり、Ｊ２は、Ｃ（ＣＨ３）またはＣ（ＮＨ２）であり、Ｊ３は、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（ＮＯ２）またはＣ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）であり、そしてＪ４は、Ｃ（ＣＨ３）またはＣ（必要に応じて置換したフェニル）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３である；そして
Ｒ３は、ベンジル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−メトキシフェニルまたは２−メチル−４−ニトロフェニルではない；あるいは
（ｅ）Ｊ１は、Ｎであり、そしてＪ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｒ１３）であり、ここで、Ｒ１３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｅｔ、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジルである；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはフェニルである；そして
Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨ（フェニル）、または以下で必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキルではない：ハロ、ＯＨ、ピリジル、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、−Ｓ−（ＣＨ２）２〜３ＯＨ、−ＳＨ、または−Ｓ（ＣＨ２）２〜３ＣＯ２Ｒ１２；あるいは
（ｆ）Ｊ４は、Ｎであり、そしてＪ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ、Ｃ（Ｒ１２）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、またはＮＨ−（フェニル）である；そして
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＮＨ２ではない；あるいは
（ｇ）Ｊ１およびＪ２は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（フェニル）またはＣ（２−フラニル）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ３は、ＮＨ２、必要に応じて置換したフェニル、または以下で必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキルである：ＣＮまたはＣ（Ｏ）−フェニル；そして
Ｒ４は、Ｈ、メチル、または−ＮＲ６Ｒ７ではない；あるいは
（ｈ）Ｊ２は、Ｃ（Ｒ）であり、そしてＪ４は、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−（フェニル）である；そして
Ｊ１およびＪ３は、両方共には、Ｎにならない；
但し書き３：
【００１８】
【化５３−７】
2008502693.tif 000009
が二重結合であり；Ｒ５が存在せず；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｓ）であり；Ｊ１がＮであり；Ｊ２がＣ（Ｈ）、Ｃ（ＣＨ３）またはＣ（フェニル）であり；Ｊ３がＣ（Ｈ）であり、そしてＪ４がＣ（ＣＨ３）またはＣ（Ｎ（ＣＨ３）２）であり；ＸがＳであり；そしてＲ４がＨまたはＣＨ３であるとき；そのとき、Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、フェニル、ハロ置換フェニル、または以下で必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルキルではない：Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２またはＯＨ；
但し書き４：
【００１９】
【化５３−８】
2008502693.tif 000010
が二重結合であり；Ｒ５が存在せず；Ｒ１が−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔまたは−ＣＨ２ＣＮであり；Ｒ２がＨであり；Ｊ１およびＪ２がＮであり、そしてＪ３およびＪ４がＣ（フェニル）であり；ＸがＳであり；そしてＲ３がフェニルまたはｐ−フルオロフェニルであるとき；そのとき、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｒ７ではない；
但し書き５：
【００２０】
【化５３−９】
2008502693.tif 000011
が単結合であり；Ｒ４が（＝Ｏ）であり；そしてＲ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）であるとき；そのとき、
（ａ）Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ８）である；そして
Ｒ３は、Ｎ−３ａ，４−ジヒドロベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピロリジンまたはＮ−３ａ，４−ジヒドロベンゾピラノ［３，４−ｃ］ピペリジンで置換されたアルキル、Ｎ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン、またはＮ−（２−フェニル）ピロリジンではなく、ここで、該ベンゾまたはフェニルは、必要に応じて、置換されている；あるいは
（ｂ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｒ１４）であり、ここで、Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨＳＯ２−アルキル、またはＮＨ２である；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ−（必要に応じて置換したベンジル）である；そして
Ｒ３およびＲ５は、両方共には、Ｈ、ＯＨまたはアルキルにならない；あるいは
（ｃ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（ハロ）である；
Ｘは、Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）またはＮ（ベンジル）である；
Ｒ５は、Ｈまたはハロ置換ベンジルである；そしてＲ３は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２ではない；または
Ｒ５は、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２であり、そしてＲ３は、ベンジルまたはハロ置換ベンジルではない；あるいは
（ｄ）Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）またはＳである；
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３である；そして
Ｒ３は、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−（必要に応じて置換したピペラジン）、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−ピロリジン、−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−ピペリジン、または−（ＣＨ２）２〜３−Ｎ−モルホリンではない；あるいは
（ｅ）Ｊ１は、Ｎであり、そしてＪ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ５は、Ｈである；そして
Ｒ３は、ＮＨ２、必要に応じて置換したフェニル、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、以下で必要に応じて置換したアルキルではない：ハロ、ヒドロキシまたはアミノ；あるいは
（ｆ）Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ、ＣＨであり、そしてＪ４は、Ｎである；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ５は、Ｈである；そして
Ｒ３は、Ｎ−１，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールで置換したアルキルではなく、ここで、ベンゾは、必要に応じて、置換されている；ｏｒ
（ｇ）Ｊ１およびＪ２は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（２−フラニル）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ３は、フェニルである；そして
Ｒ５は、Ｈではない；あるいは
（ｈ）Ｊ１およびＪ４は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ２およびＪ３は、それぞれ、Ｃ（Ｈ）である；
Ｘは、Ｓである；
Ｒ３およびＲ５は、両方共には、Ｈにならない；
但し書き６：
【００２１】
【化５３−１０】
2008502693.tif 000012
が単結合であり；Ｒ４が（＝Ｏ）であり；Ｒ１が必要に応じて置換したフェニルであり；Ｒ２がＨであり；そしてＸがＣＯであるとき；そのとき、Ｒ３およびＲ５は、両方共には、Ｈにならない；
但し書き７：
【００２２】
【化５３−１１】
2008502693.tif 000013
が単結合であり；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）であり；Ｊ１およびＪ２は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（フェニル）であり；ＸがＳである；そしてＲ４が必要に応じて置換したフェニルであるとき；そのとき、Ｒ３およびＲ５は、両方共には、Ｈにならない；
但し書き８：
【００２３】
【化５３−１２】
2008502693.tif 000014
が単結合であり；Ｒ４が（＝Ｓ）であり；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）または（＝Ｓ）であり；ＸがＳであり；Ｒ５がＨであり；そして（ｉ）Ｊ１およびＪ３がＮであるか、または（ｉｉ）Ｊ１がＮ１であり、Ｊ２がＣ（Ｒ１５）であり、Ｊ３がＣ（Ｒ１６）またはＮであり、そしてＪ４がＣ（ＣＨ３）またはＣ（必要に応じて置換したフェニル）であり、ここで、Ｒ１５がＣＨ３、ＮＨ２、フェニルまたは２−チエニルであり、そしてＲ１６がＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＯ２Ｅｔであるとき；そのとき、Ｒ３は、Ｈまたはフェニルではない；
但し書き９：Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４が、それぞれ、Ｃ（Ｈ）であり；Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、（＝Ｏ）であり；ＸがＮＨまたはＳであり；そしてＲ４が（＝Ｓ）または−ＳＲ６であるとき；そのとき、Ｒ３は、−ＮＨ２ではない；
但し書き１０：Ｊ１がＮであり、Ｊ３がＣ（Ｈ）であり、Ｊ４がＣ（ＣＨ３）またはＣ（フェニル）であり、そしてＪ２がＣ（ＣＨ３）、Ｃ（必要に応じて置換したフェニル）またはＣ（２−チエニル）であり；ＸがＳであり；そしてＲ４がＨ、（＝Ｓ）または−ＳＲ６であるとき；そのとき、Ｒ３は、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、または必要に応じて置換したフェニルではない；そして
但し書き１１：Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４が、それぞれ、Ｃ（Ｈ）であり；そしてＲ３およびＲ４が、該介在原子と共に環を形成するとき；そのとき、Ｘは、ＮＨまたはＳではない。
【００２４】
１実施態様では、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ８である。
【００２５】
別の実施態様では、Ｊ１〜Ｊ４の少なくとも１個は、ＮまたはＮ→Ｏである。
【００２６】
別の実施態様では、Ｊ１〜Ｊ４の１個は、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＲ１は、Ｈ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリル、１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、および１個またはそれ以上の（＝Ｏ）または（＝Ｓ）で必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される；ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクリルアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したシクロアルキル、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロアリール、１個またはそれ以上のＲ１１で必要に応じて置換したヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、または−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。
【００２７】
別の実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、（＝Ｏ）または（＝Ｓ）を形成する。
【００２８】
別の実施態様では、
【００２９】
【化５３−１３】
2008502693.tif 000015
は、二重結合であり、そしてＲ１およびＲ２は、一緒になって、式Ｉａで表わされる（＝Ｏ）である。別の実施態様では、Ｘは、Ｓ（式ＩＩａ）またはＯ（式ＩＩｂ）である。さらに別の実施態様では、Ｘは、Ｓ（式ＩＩａ）である。
【００３０】
【化５４】
2008502693.tif 000016
別の実施態様では、Ｊ１は、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＪ２、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である。
【００３１】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩａで表わされるピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００３２】
さらに別の実施態様では、本発明は、式ＩＶａ、式Ｖａまたは式Ｖｂ（式Ｖａおよび式Ｖｂの両方では、Ｒ１５は、本明細書中で定義したようなフェニル環の適当な置換基である）で表わされる。
【００３３】
別の実施態様では、Ｊ２は、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＪ１、Ｊ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である。
【００３４】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩｂで表わされるピリド［４’，５’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００３５】
別の実施態様では、Ｊ３は、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＪ１、Ｊ２およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である。
【００３６】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩｃで表わされるピリド［５’，４’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００３７】
別の実施態様では、Ｊ４は、ＮまたはＮ→Ｏであり、そしてＪ１、Ｊ２およびＪ３は、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である。
【００３８】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩｄで表わされるピリド［２’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００３９】
別の実施態様では、Ｊ１およびＪ４は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ２およびＪ３は、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である。
【００４０】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩｅで表わされるピラジノ［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００４１】
別の実施態様では、Ｊ１およびＪ２は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ３およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である。
【００４２】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩｆで表わされるピリダジノ［４’，３’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００４３】
別の実施態様では、Ｊ１およびＪ３は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ２およびＪ４は、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である。
【００４４】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩｇで表わされるピリミド［５’，４’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００４５】
別の実施態様では、Ｊ２およびＪ４は、それぞれ、Ｎであり、そしてＪ１およびＪ３は、それぞれ、Ｃ（Ｒ）である。
【００４６】
別の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩｈで表わされるピリミド［４’，５’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００４７】
【化５５】
2008502693.tif 000017
【００４８】
【化５６】
2008502693.tif 000018
別の実施態様では、Ｊ２およびＪ３は、Ｃ（Ｈ）またはＣ（ハロ）である。
【００４９】
別の実施態様では、Ｒ４は、Ｈである。
【００５０】
別の実施態様では、Ｒは、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＯＳＯ２Ｒ６、または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、必要に応じて、一緒になって、４員〜７員複素環を形成し、該複素環は、前記窒素原子に加えて、０個〜１個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、ＯまたはＮから選択される。
【００５１】
別の実施態様では、Ｒは、Ｈ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−ＮＨ−フェニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピラゾリル、Ｎ−ピペラジニル、またはＮ−ピロリジニルであり、該Ｎ−ピロリジニルは、必要に応じて、ヒドロキシまたは（＝Ｏ）で置換されている。
【００５２】
別の実施態様では、前記−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の該（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）は、必要に応じて、−ＯＨまたは−ＣＦ３で置換されている。
【００５３】
別の実施態様では、Ｒ３は、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである；ここで、Ｒ３の各構成要素は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、アルキル、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、シアノアルキル、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＦ３から選択されるか、あるいは、２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；そして該ヘテロシクリルは、さらに、必要に応じて、（＝Ｏ）で置換されている。
【００５４】
別の実施態様では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、９員シクロアルキルアリール、９員シクロアルケニルアリール、６員単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、９員〜１０員二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはアリールである；ここで、該アリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、あるいは該アリールの２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。別の実施態様では、Ｒ３の前記アリールは、ｐ−置換されている。
【００５５】
別の実施態様では、Ｒ３は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ベンジル、ａ−フェネチル、ピリジル、ｎ−ブチル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、シクロヘキシルメチル、ピラノ、インダニル、インデニル、フェニル、または３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルである；ここで、該フェニルは、必要に応じて、ハロ、−ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＭｅ２、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチルで置換されているか、あるいは、該フェニルの２個の隣接置換基は、連結されて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；そして該３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニルは、必要に応じて、（＝Ｏ）で置換されている。別の実施態様では、Ｒ３の前記フェニルは、ｐ−置換されている。
【００５６】
本発明の代表的な化合物のリストは、以下の表１で示す。
【００５７】
（表１）
【００５８】
【化５７】
2008502693.tif 000019
【００５９】
【化５８】
2008502693.tif 000020
【００６０】
【化５９】
2008502693.tif 000021
【００６１】
【化６０】
2008502693.tif 000022
【００６２】
【化６１】
2008502693.tif 000023
【００６３】
【化６２】
2008502693.tif 000024
【００６４】
【化６３】
2008502693.tif 000025
【００６５】
【化６４】
2008502693.tif 000026
【００６６】
【化６５】
2008502693.tif 000027
【００６７】
【化６６】
2008502693.tif 000028
【００６８】
【化６７】
2008502693.tif 000029
【００６９】
【化６８】
2008502693.tif 000030
【００７０】
【化６９】
2008502693.tif 000031
【００７１】
【化７０】
2008502693.tif 000032
【００７２】
【化７１】
2008502693.tif 000033
【００７３】
【化７２】
2008502693.tif 000034
【００７４】
【化７３】
2008502693.tif 000035
【００７５】
【化７４】
2008502693.tif 000036
【００７６】
【化７５】
2008502693.tif 000037
【００７７】
【化７６】
2008502693.tif 000038
【００７８】
【化７７】
2008502693.tif 000039
【００７９】
【化７８】
2008502693.tif 000040
【００８０】
【化７９】
2008502693.tif 000041
【００８１】
【化８０】
2008502693.tif 000042
【００８２】
【化８１】
2008502693.tif 000043
【００８３】
【化８２】
2008502693.tif 000044
【００８４】
【化８３】
2008502693.tif 000045
【００８５】
【化８４】
2008502693.tif 000046
【００８６】
【化８５】
2008502693.tif 000047
【００８７】
【化８６】
2008502693.tif 000048
【００８８】
【化８７】
2008502693.tif 000049
【００８９】
【化８８】
2008502693.tif 000050
【００９０】
【化８９】
2008502693.tif 000051
【００９１】
【化９０】
2008502693.tif 000052
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物のまたはエステル。
【００９２】
好ましい化合物には、７Ａ、７Ｂ、７Ｄ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｋ、７Ｌ、７Ｑ、７Ｗ、７Ｘ、７Ｙ、７Ｚ、７ＡＡ、７ＡＣ、７ＡＪ、７ＡＫ、７ＡＭ、７ＡＰ、７ＡＳ、７ＡＶ、７ＡＸ、７ＡＹ、７ＢＦ、７ＢＧ、７ＢＩ、７ＢＪ、７ＢＬ、７ＢＭ、７ＢＮ、７ＢＯ、７ＢＳ、７ＢＷ、７ＢＹ、７ＢＺ、７ＣＡ、７ＣＢ、７ＣＣ、７ＣＤ、７ＣＥ、７ＣＦ、７ＣＧ、７ＣＫ、７ＣＭ、７ＣＱ、７ＣＲ、７ＣＴ、７ＣＵ、７ＣＶ、７ＣＹ、７ＣＺ、７ＤＢ、７ＤＣ、７ＤＥ、７ＤＦ、７ＤＧ、７ＤＨ、７ＤＩ、７ＤＪ、７ＤＫ、７ＤＬ、７ＤＯ、７ＤＱ、７ＤＲ、７ＤＵ、７ＤＶ、７ＤＷ、７ＤＸ、７ＤＺ、７ＥＡ、１５Ｃ、１５Ｑ、１５Ｙ、１５Ｚ、１５ＡＡ、１５ＡＢ、１５ＡＧ、２８１、２８Ｐ、２８Ｓ、２８Ｘ、２８Ｙ、２８Ｚ、２８ＡＡ、２８ＡＢ、２８ＡＣ、２８ＡＥ、２８ＡＩ、２８ＡＫ、２８ＡＬ、２８ＡＮ、２８ＡＯ、２８ＡＰ、２８ＡＲ、２８ＡＳ、２８ＡＴ、２８ＡＵ、２８ＡＶ、２８ＡＷ、２８ＡＺ、２８ＢＢ、２８ＢＣ、３７Ｅ、３７Ｆ、４５、４６、５１、５８、６０Ａ、６０Ｂ、６０Ｃ、６０Ｄ、６０Ｅ、６０Ｇ、６６Ａ、６６Ｄ、７１Ａ、７２Ａ、７２Ｂ、７２Ｃ、７２Ｇ、７２Ｈ、７２１、９５Ａ、９５Ｂ、９６Ｃ、９５Ｄ、９５Ｅ、９５Ｆ、９５Ｇ、９５Ｈ、９５１、９５Ｋ、９５Ｌ、９５Ｎ、９５０、９５Ｐ、９５Ｑ、９５Ｒ、９５Ｓ、９５Ｔ、９５Ｕ、９５Ｗ、９５Ｘ、９５Ｙ、９５Ｚ、９５ＡＡ、９５ＡＣ、９５ＡＤ、１１３Ａ、１１３Ｂ、１１３Ｄ、１１３Ｅ、１１３Ｆ、１１３Ｇ、１１３Ｈ、１１３１、１１３Ｋ、１１６Ｄ、１３１Ａ、１３１Ｂ、１３１Ｃ、１３１Ｄ、１３１Ｅ、１３１Ｇ、１３６、１３７Ａ、１３７Ｂ、１３８、１４８、１５１、および１５２、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物のまたはエステルが挙げられる。
【００９３】
さらに好ましい化合物には、７Ａ、７Ｂ、７Ｈ、７Ｌ、７Ｑ、７ＡＣ、７ＡＰ、７ＡＳ、７ＢＩ、７ＢＪ、７ＢＬ、７ＢＭ、７ＢＳ、７ＢＹ、７ＣＣ、７ＣＥ、７ＣＧ、７ＣＱ、７ＣＲ、７ＣＴ、７ＣＵ、７ＣＶ、７ＣＹ、７ＤＧ、７ＤＨ、７ＤＫ、７ＤＬ、７ＤＲ、７ＤＵ、７ＤＶ、７ＤＷ、１５Ｑ、１５Ｚ、１５ＡＡ、１５ＡＧ、２８Ｘ、２８Ｙ、２８Ｚ、２８ＡＡ、２８ＡＥ、２８Ａｌ、２８ＡＫ、２８ＡＬ、３７Ｅ、３７Ｆ、６０Ａ、６０Ｄ、６０Ｅ、７１Ａ、７２Ｇ、７２Ｈ、９５Ａ、９５Ｂ、９５Ｃ、９５Ｅ、９５Ｆ、９５Ｇ、９５Ｈ、９５Ｋ、９５Ｌ、９５Ｐ、９５Ｑ、９５Ｓ、９５Ｔ、９５Ｚ、９５ＡＡ、９５ＡＣ、１３１Ｃ、１３１Ｄ、１３１Ｅ、１３６、１４８、および１５２、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物のまたはエステルが挙げられる。
【００９４】
上でおよび本明細書全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。
【００９５】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００９６】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００９７】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルケニル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、このアルケニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００９８】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００９９】
「アルキレン」とは、上で定義されたアルキル基からの１つの水素原子の除去によって得られる、二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【０１００】
「アリール」（これは、時には、「Ａｒ」と略される）とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１０１】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【０１０２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１０３】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。その親部分への結合は、アリールを介している。
【０１０４】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これらは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである）で置き換えることにより、置換できる。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。「シクロアルキル」は、以下で定義する「アリールシクロアルキル」および「シクロアルキルアリール」を含む。
【０１０５】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【０１０６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１０７】
「ハロアルキル」とは、アルキル基上の１個またはそれ以上の水素原子をハロ基（これは、上で定義した）で置き換えたアルキル（これは、上で定義した）を意味する。
【０１０８】
「シアノアルキル」とは、アルキル上の１個またはそれ以上の水素原子をシアノ基で置き換えたアルキル（これは、上で定義した）を意味する。
【０１０９】
「オキソ」とは、（＝Ｏ）を意味し、そして「チオキソ」とは、（＝Ｓ）を意味する。
【０１１０】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、３個〜７個の環原子を有する環状環を意味し、そのうちの１個〜２個は、ヘテロ原子であり得、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル上の２個の環水素原子を同時に置換することにより、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環に結合される。非限定的な例には、以下が挙げられる：
【０１１１】
【化９１】
2008502693.tif 000053
など。
【０１１２】
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これらは、同一または異なり得、上で定義されている）で置換できる。適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。「シクロアルケニル」は、以下で定義する「アリールシクロアルケニル」および「シクロアルケニルアリール」を含む。
【０１１３】
「ヘテロシクレニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子（好ましくは、約５個〜約１０個の環原子）を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ原子）単独またはその組合せであり、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を有する。そのヘテロシクレニル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクレニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義したとおりである。このヘテロシクレニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適当な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルである。適当な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０１１４】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これは、炭素原子および／またはヘテロ原子上にて、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである）で置換できる。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」は、以下で定義する「ヘテロアリールシクロアルキル」および「シクロアルキルヘテロアリール」を含む。
【０１１５】
「アリールシクロアルケニル」とは、そのシクロアルケニル部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールおよびシクロアルケニル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルケニルには、アリールがフェニルでありシクロアルケニルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。このアリールシクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。適当なアリールシクロアルケニルの非限定的な例には、１，２−ジヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【０１１６】
「シクロアルケニルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールシクロアルケニル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルケニルアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルケニルについて本明細書中で記述したとおりである。
【０１１７】
「アリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールおよびシクロアルキル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルには、アリールがフェニルでありシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。アリールシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。適当なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【０１１８】
「シクロアルキルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することにより、縮合したアリールシクロアルキル（これは、本明細書で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルキルアリールの非限定的な例には、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルキル基について本明細書中で記述したとおりである。
【０１１９】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去することにより、縮合したヘテロアリールおよびシクロアルキル（これは、本明細書で定義した）から誘導された基を意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルには、それらのヘテロアリールが約５個〜約６個の環原子からなりシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものがある。このヘテロアリールの前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。このヘテロアリールシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の環系置換基で置換でき、ここで、「環系置換基」は、上で定義されている。このヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例には、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル、１，３−ジヒドロイミダゾール−［４，５］−ピリジン−２−オニルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【０１２０】
「シクロアルキルヘテロアリール」とは、そのヘテロアリール部分から水素原子を除去することにより、縮合したヘテロアリールシクロアルキル（これは、本明細書中で定義した）から誘導された基を意味する。適当なシクロアルキルヘテロアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、ヘテロアリールシクロアルキルについて本明細書中で記述したとおりである。
【０１２１】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
【０１２２】
「アラルキニル」とは、アリール−アルキニル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキニルは、低級アルキニル基を含有する。その親部分への結合は、このアルキニルを介している。適当なアラルキニル基の非限定的な例には、フェナセチレニルおよびナフチルアセチレニルが挙げられる。
【０１２３】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルキルを介している。
【０１２４】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含有する。適当なヘテロアラルケニル基の非限定的な例には、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルケニルを介している。
【０１２５】
「ヘテロアラルキニル」とは、ヘテロアリール−アルキニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキニル基は、低級アルキニル基を含有する。適当なヘテロアラルキニル基の非限定的な例には、ピリド−３−イルアセチレニルおよびキノリン−３−イルアセチレニルが挙げられる。その親部分への結合は、このアルキニルを介している。
【０１２６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１２７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記のとおりである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【０１２８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【０１２９】
「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【０１３０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０１３１】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０１３２】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【０１３３】
「アルキルアミノ」は、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアルキル基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【０１３４】
「アリールアミノ」は、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義したアリール基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【０１３５】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、イオウを介してである。
【０１３６】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、イオウを介してである。
【０１３７】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、イオウを介してである。
【０１３８】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【０１３９】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【０１４０】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【０１４１】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【０１４２】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルフィニルを介してである。
【０１４３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【０１４４】
「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルフィニルを介してである。
【０１４５】
「必要に応じて置換した」との用語は、利用可能な位置における、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１４６】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に明記しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との語句は、化学的に許容されるだけの数の部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。
【０１４７】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１４８】
環系の中へと引かれた線、例えば、
【０１４９】
【化９２】
2008502693.tif 000054
は、指定した線（結合）が置換可能環炭素原子のいずれにも結合できることを意味する。
【０１５０】
当該技術分野で周知であるように、特定の原子から引き出された結合（ここで、その結合の末端の部分は、描写されていない）は、その原子への結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば：
【０１５１】
【化９３−１】
2008502693.tif 000055
は、
【０１５２】
【化９３−２】
2008502693.tif 000056
を表す。
【０１５３】
本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式およびいずれかの表における満たされていない原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、それらの原子価を満たすのに必要な水素原子を有すると想定されることに注目すべきである。
【０１５４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１５５】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１５６】
「有効量」または「治療有効量」とは、ｍＧｌｕＲ類（特に、ｍＧｌｕＲ１）をアンタゴナイズする際に有効な、従って、適当な患者における所望の所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０１５７】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。塩基性（または酸性）医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｍａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；ａｎｄ  Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’Ｉ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１５８】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１５９】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１６０】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１６１】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１６２】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩およびプロドラッグを含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１６３】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形状は、本発明に含まれると解釈される。
【０１６４】
本発明に従う化合物は薬理学的特性を有し；特に、式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕＲ（代謝調節型グルタミン酸受容体）アンタゴニスト、より特には、選択的ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストであり得る。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ、より特には、ｍＧｌｕＲ１機能を阻害することによって処置可能または予防可能である状態の処置または予防において有用である。このような状態は、興奮性アミノ酸伝達の過剰または不適切な刺激に関連する種々の急性および慢性神経性障害、ならびにグルタミン酸塩欠損機能を生じる状態を含む。
【０１６５】
処置可能または予防可能な急性神経障害の例としては、心臓バイパス手術および移植の後の脳欠損、脳虚血、脳卒中（虚血性または出血性）、脊髄損傷（外傷、梗塞／虚血または炎症に起因する）、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止および低血糖神経細胞損傷が挙げられるが、これらに限定されない。処置可能または予防可能な慢性神経障害の例としては、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳ誘発痴呆、遺伝した運動失調、眼損傷および網膜症、認知障害、ならびに特発性および薬物誘発性パーキンソン病が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物による処置可能または予防可能なグルタミン酸機能障害に関連する他の状態としては、筋痙攣、痙攣（例えば、癲癇）、痙性、片頭痛（月経片頭痛を含む）、精神病（例えば、精神分裂病および双極性障害）、尿失禁、不安および関連障害（例えば、パニック発作）、嘔吐、脳水腫、遅発性ジスキネジー、鬱病、薬物耐性および離脱症状（例えば、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、ニコチン、コカインまたはエタノール）、禁煙が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
式Ｉの化合物はまた、神経障害性（神経損傷）または炎症性（組織損傷）であり得る疼痛の処置または予防のために有用である。これらの化合物は特に、神経障害性疼痛を処置または予防するために有用である。本明細書中で使用する神経障害性疼痛とは、疼痛感作の異常な状態をいい、ここで、痛覚閾値などの減少は、神経、叢または神経周囲軟組織の損傷または変性に伴う機能的異常に起因して続き、これは、創傷、圧縮、感染、癌、虚血など、または代謝障害（例えば、糖尿病など）によって引き起こされる。神経障害性疼痛は、中枢神経障害または末梢神経障害のいずれかによって引き起こされる疼痛を含む。これは、モノニューロパシーまたは多発性ニューロパシーのいずれかによって引き起こされる疼痛も含む。いくつかの実施形態において、神経障害性疼痛は、糖尿病によって誘発される。他の実施形態において、神経障害性疼痛は、神経の圧縮によって誘発される。
【０１６７】
本発明の化合物によって処置可能または予防可能な神経障害性疼痛の例としては、異痛（通常、疼痛を引き起こさない機械的刺激または熱刺激によって誘発される痛覚）、痛覚過敏（通常の痛みである刺激に対する過剰な応答）、知覚過敏（接触刺激に対する過剰な応答）、多発神経障害、エントラップメントニューロパシー、癌疼痛、中心性疼痛、陣痛、心筋梗塞、脳卒中後疼痛、脾臓通、結腸通、筋痛、術後疼痛、集中治療に関連する疼痛、歯周病に関連する疼痛（歯肉炎および歯周炎を含む）、月経痛、片頭痛、持続性頭痛（例えば、群発頭痛または慢性緊張性頭痛）、持続痛状態（例えば、線維筋痛症）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、関節痛（例えば、変形性関節症または慢性関節リウマチに起因する頭痛）、滑液包炎、ＡＩＤＳに関連する疼痛、内臓痛（例えば、間質性膀胱炎および過敏性腸症候群（ＩＢＳ））、脊髄外傷および／または変性、火傷疼痛、関連痛、増強された疼痛の記憶および疼痛を対処する際に関与する神経機構に起因する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は特に、異痛および痛覚過敏を処置または予防するために有用である。
【０１６８】
式Ｉの化合物はまた、哺乳動物における炎症または炎症疾患に関連する疼痛を処置または予防するために有用である。本発明の化合物によって処置可能または予防可能な炎症または炎症疾患に関連する疼痛は、体内組織の炎症が局所炎症応答および／または全身性炎症であり得る場合に生じ得る。例えば、本発明の化合物は、炎症疾患（移植臓器拒絶；臓器移植（心臓、肺、肝臓または腎臓の臓器移植が挙げられる）から生じる再酸素負荷；関節の慢性炎症疾患（関節炎、リウマチ関節炎、増加した骨吸収に関連する骨関節炎および骨疾患が挙げられる）；炎症性肺疾患（例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患）；眼の炎症疾患（角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎が挙げられる）；歯肉の慢性炎症疾患（歯肉炎および歯周炎が挙げられる）；結核；ハンセン病；腎臓の炎症疾患（尿毒性合併症、糸球体腎炎および腎症が挙げられる）；皮膚の炎症疾患（硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹が挙げられる）；中枢神経系の炎症疾患（神経系の脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性疾患およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性脳炎または自己免疫性脳炎が挙げられる）；自己免疫疾患（が挙げられるＩ型およびＩＩ型糖尿病）；糖尿病合併症（白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、マイクロアルミナリア（ｍｉｃｒｏａｌｕｍｉｎｕｒｉａ）および進行性糖尿病）、多発ニューロパシー、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（例えば、感染、脛の斑点（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）カンジダ菌感染および糖尿病性リポイド類壊死症）が挙げられる）；免疫複合体血管炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症疾患（例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症）；ならびに重大な炎症性要素を有し得る種々の他の疾患（子癇前症、慢性肝不全、脳損傷および脊髄損傷ならびに癌が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない）に関連する疼痛を処置または予防するために使用され得る。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、身体の全身性疾患（例えば、グラム陽性ショックまたはグラム陰性ショック、出血性ショックまたはアナフィラキシー性ショック、炎症促進性サイトカインに対する応答における癌の化学療法によって誘発されるショック（例えば、炎症促進性サイトカインに関連するショック）、および癌の処置として投与される化学療法薬によって誘発されるショック）に関与する炎症疾患に関連する疼痛を処置または予防するために使用され得る。
【０１７０】
本発明の１つの局面は、それを必要とする細胞においてｍＧｌｕＲ１を選択的にアンタゴナイズする方法に関し、その方法は、該細胞と少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物とを接触させる工程を包含する。
【０１７１】
用語「代謝調節型グルタミン酸受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ１）」とは、代謝調節型グルタミン受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ１）に結合するが、反応を誘発せず、それによって、アゴニスト作用をブロックする（すなわち、ｍＧｌｕＲ（例えば、ｍＧｌｕＲ１）の機能を阻害する）化合物をいう。従って、ｍＧｌｕＲ（例えば、ｍＧｌｕＲ１）媒介性プロセスおよび反応は、ｍＧｌｕＲ（例えば、ｍＧｌｕＲ１）のアンタゴニストで阻害され得る。好ましくは、アンタゴニストは、選択的に、Ｉ型ｍＧｌｕＲをアンタゴナイズする。より好ましくは、本発明のアンタゴニストは、ｍＧｌｕＲ１の選択的アンタゴニストである。ｍＧｌｕＲ１の選択的アンタゴニストは、ｍＧｌｕＲ１をアンタゴナイズするものであるが、しかし、他のｍＧｌｕＲを少ししかまたは実質的にほとんどアンタゴナイズしないか、または、ｍＧｌｕＲ１をアンタゴナイズするＩＣ５０より少なくとも１０倍またはさらに１００倍または１０００倍大きいＩＣ５０で少なくとも他のｍＧｌｕＲをアンタゴナイズする。最も好ましいアンタゴニストは、低濃度（例えば、１００ｎＭ未満の濃度で５０％以上のレベルのアンタゴニズムを引き起こす濃度）でｍＧｌｕＲ１を選択的にアンタゴナイズし得るものである。
【０１７２】
本発明の別の局面は、ｍＧｌｕＲ１に関連する疾患または状態を処置または予防する必要のある哺乳動物（例えば、ヒト）におけるｍＧｌｕＲ１に関連する疾患または状態を処置または予防する方法に関し、その方法は、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を該動物に投与する工程を包含する。
【０１７３】
好ましい用量は、式ＩＩＩの化合物の体重／日の約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇである。特に好ましい用量は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の体重／日の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇである。
【０１７４】
本発明の化合物はまた、上記の障害または状態の処置のための１つ以上のさらなる治療因子との組み合わせ（同時投与または連続投与）において有用であり得る。そのようなさらなる治療因子は、疼痛管理因子（ｐａｉｎ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｇｅｎｔ）（非オピオイド性鎮痛薬（例えば、アセチルサリチル酸、トリサルチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、およびナプロキセン）；およびオピオイド性鎮痛薬（例えば、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、メタドン、レボルファノール、フェンタニール、オキシコドン、およびオキシモルヒネ）が挙げられる）であり得る。他のそのような治療因子は、非ステロイド性抗炎症薬、抗片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩインヒビター、制吐薬、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、抗癌剤、ＵＩを処置または予防するための因子、アルツハイマー病を処置または予防するための因子、ＩＢＤを処置または予防するための因子、ＩＢＳを処置または予防するための因子、パーキンソン病およびパーキンソン症候群を処置するための因子、不安を処置するための因子、癲癇を処置するための因子、脳卒中を処置するための因子、精神病を処置するための因子、ハンチントン舞踏病を処置するための因子、ＡＬＳを処置するための因子、嘔吐を処置するための因子、ジスキネジーを処置するための因子、鬱病を処置するための因子、ならびにそれらの混合物であり得る。
【０１７５】
固定された用量として処方される場合、そのような組み合わせ生成物は、本明細書中に記載された用量範囲内の本発明の化合物および他の薬学的に活性な因子またはその用量範囲内の処置を使用する。式Ｉの化合物はまた、組み合わせ処方が不適切である場合、公知の治療因子とともに連続的に投与され得る。本発明は、投与の順序を限定されず；式Ｉの化合物は、公知の治療因子の投与前または投与後のいずれかで投与され得る。このような技術は、当業者および担当医の範囲内である。
【０１７６】
従って、１つの局面において、本発明は、ある量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、上記のある量の１つ以上のさらなる治療因子の組み合わせを含み、ここで、化合物／処置の量は、所望の治療効果をもたらす。
【０１７７】
本発明の化合物の薬学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。代謝調節型グルタミン酸受容体１（ｍＧｌｕＲ１）に対する本発明の化合物の選択的アンタゴニスト活性は、当該分野における公知の方法によって（例えば、実施例に記載したような方法を用いることによって）アッセイされ得る。
【０１７８】
疼痛を処置または予防するための式Ｉの化合物の作用は、種々の動物モデル、例えば、以下の試験によってアッセイされ得る。
【０１７９】
ホルマリン試験：マウスを、徐所に抑制して、３０μｌのホルマリン溶液を（生理食塩水中１．５％）を、２７ゲージ針を有するマイクロシリンジを用いて、マウスの右後足の足底表面の皮下に注射する。ホルマリン注射の後、このマウスを、プレキシガラス観察チャンバ（３０×２０×２０ｃｍ）にすぐに戻し、ホルマリン注射に対する動物の侵害受容性応答を、６０分間観察する。注射された足の勢いよく動き（ｌｉｃｋｉｎｇ）、引っ込める時間を記録して、全観測期間について５分ごとに定量化する。初期段階（第１段階）の記録を、すぐに開始して５分間続ける。最後の段階（第２段階）を、ホルマリン注射の約１０〜１５分後に開始する。
【０１８０】
坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経結紮（神経障害性疼痛のモデル）：末梢性ニューロパシーを、少しの変更を除いて、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（１９９２）によって記載した上記の方法に従って、坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経を結紮させることによって生じさせる。つまり、ラットを、抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、Ｌ４−Ｓ２レベルでの棘突起と分けて、腹臥位および右傍脊柱筋肉に位置させる。Ｌ５横突起を小骨鉗子で慎重に除去して、Ｌ４−Ｌ５脊髄神経を同定する。右のＬ５およびＬ６脊髄神経を分離して、７／０蚕糸できつく結紮した。完全な止血を確認して、創傷を縫合する。
【０１８１】
坐骨神経の慢性狭窄障害（ＣＣＩ）（神経障害性疼痛モデル）：外科手術を、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（１９８７）に記載される方法に従って実施する。ラットを、抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、共通の坐骨神経を、中央の大腿部のレベルに曝露する。神経三分枝から約１ｃｍの近くに、１ｍｍ離して４つの緩い結紮（４／０絹）を、神経の周りで結ぶ。結紮法を遅れるが、神経鞘血管系を通して循環は停止しない。同じ手順を、第２の群の動物において結紮位置（偽の手術）以外で実施する。
【０１８２】
コラゲーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）（炎症疼痛モデル）：各動物の右後足を、０．１ｍＬのコラゲーナン（２５ＧＡ針）で足の裏の下のレベルに注射する。予備試験を、コラゲーナンまたは薬物投与の前に決定する。プロトコルの処置後、ラットをコラゲーナン処置の３時間後に試験し、痛覚過敏の存在を確実にして、次いで、薬物投与の異なる時間の後で試験する。予備処置のプロトコルにおいて、薬物投与の１時間後、ラットをコラゲーナンで処置し、それらを３時間後から試験する。
【０１８３】
フロイントアジュバント誘発関節炎モデル（炎症疼痛モデル）：動物に、パラフィン油と乳化剤、マンニドモノオレエート（ｍａｎｎｉｄｅ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）（完全フロイントアジュバント）との混合物中の５００ｍｇ用量の熱殺菌して乾燥したヒト型結核菌（Ｈ３７  Ｒａ、Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ、ＵＳＡ）の１００ｍＬの単一の足の裏の注射を与える。コントロール動物に、０．１ｍＬの鉱油（不完全フロイントアジュバント）を注射する。
【０１８４】
接触性アロディニアの測定：（行動試験）：行動試験を、２４時間周期の変動を避けるために、光サイクルの間、処置に対して暗闇の観測者によって実施する。触覚感度を、０．２５ｇ〜１５ｇの加圧能力である、一連の調整したＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、ＩＬ）ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いて評価する。ラットを、金属メッシュ床を与えた透明なプラスチック箱の中に置き、実験を始める前にこの環境に慣らす。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを、同側の後足の中央の足の裏の表面に対して垂直に適用し、機械的異痛を刺激の強さを連続して増加させて、減少させることによって決定する（フィラメント提示の「アップダウン」パラダイム）。データを、Ｄｉｘｏｎ非パラメーター試験で分析する（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４）。刺激の後の足の勢いよい動きまたは活発な振りを、疼痛様反応とみなす。
【０１８５】
熱痛覚過敏症（行動試験）：放射熱による熱痛覚過敏症を、温痛覚の指標の引っ込め時間を測定することによって評価する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９９８）。プランター試験（Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ、Ｉｔａｌｙ）を、痛覚過敏の感受性のために選択する。つまり、動かせる赤外線供給源試験条件を、ラットを配置した上のガラス面の下に置く。３つの個々の風防ガラス箱は、３匹のラットを同時に処置することを可能にする。赤外線供給源は、後足のプランター表面の下に直接的に置かれ、足引っ込め時間（ＰＷＬ）を、後足を熱供給源から除去するためにラットによって得られる時間として定義する。ＰＷＬは、各ラットの両方の後足について３回得られ、各足の平均値は、各ラットの熱疼痛を示す。放射線供給源は、１０〜１２秒の生じるベースラインの潜伏時間に対して調節される。機器のカットオフは、組織損傷を防ぐために２１秒に固定される。
【０１８６】
重量付加（行動試験）：インカパシタンス（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ）試験器を、後足重量分布の決定のために使用する。ラットを、各後足が、別のプレート上で休むように位置した曲げたプレキシガラスチャンバーに置く。重量付加試験は、あらゆるストレスまたは刺激を適用していない関節炎ラットの病理学的状態の直接的な測定を表し、それによって、この試験は、動物の自発的疼痛行動を測定する。
【０１８７】
活性成分を単独で投与することは可能であるものの、それを医薬組成物として提供することが好ましい。本発明の組成物は、それらの１種またはそれ以上の適当なキャリア、アジュバントまたはビヒクルおよび必要に応じて、他の治療薬と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。各キャリア、アジュバントまたはビヒクルは、その組成物の他の成分と相溶性であり、また、治療を必要とする哺乳動物に対して有害ではないという意味で、受容可能でなければならない。
【０１８８】
従って、本発明はまた、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する医薬組成物に関する。
【０１８９】
本発明により記述された化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態として、使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版、（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見られ得る。
【０１９０】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一般的液状製剤には、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１９１】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０１９２】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化され得る固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１９４】
本発明の化合物はまた、皮下的に送達され得る。
【０１９５】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１９６】
好ましくは、この医薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１９７】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０１９８】
使用する本発明の化合物の実際の投薬量は、患者の要求および治療する病気の重症度に依存して、変えられ得る。特定の状況に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全１日投薬量は、必要な日にわたって、分割して少しずつ投与され得る。
【０１９９】
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような因子を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨投薬レジメンは、２回〜４回に分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲の範囲であり得る。
【０２００】
本発明の別の局面は、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量と、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含むキットである。
【０２０１】
本発明のさらに別の局面は、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの治療有効量と、上で列挙した少なくとも１種の別の治療薬の一定量とを含むキットであり、ここで、これらの２種またはそれ以上の成分の量は、所望の治療効果を生じる。
【０２０２】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【実施例】
【０２０３】
一般に、本発明の化合物は、当業者に公知の方法および以下で説明する方法に従って、公知の出発物質または容易に調製される出発物質から、調製され得る。これらの化合物の全ての立体異性体および互変異性体は、考慮される。
【０２０４】
【化９４】
2008502693.tif 000057
【０２０５】
【化９５】
2008502693.tif 000058
【０２０６】
【化９６】
2008502693.tif 000059
【０２０７】
【化９７】
2008502693.tif 000060
【０２０８】
【化９８】
2008502693.tif 000061
【０２０９】
【化９９】
2008502693.tif 000062
【０２１０】
【化１００】
2008502693.tif 000063
【０２１１】
【化１０１】
2008502693.tif 000064
【０２１２】
【化１０２】
2008502693.tif 000065
【０２１３】
【化１０３】
2008502693.tif 000066
【０２１４】
【化１０４】
2008502693.tif 000067
【０２１５】
【化１０５】
2008502693.tif 000068
【０２１６】
【化１０６】
2008502693.tif 000069
【０２１７】
【化１０７】
2008502693.tif 000070
（実験手順）
方法Ａ：（参考文献：Ｈ．Ｚｉｐｓｅ  ａｎｄ  Ｌ．−Ｈ．Ｗａｎｇ、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．１９９６，１５０１−１５０９）。シアノアセトアミド（８．４ｇ、０．１ｍｏｌ）およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１４．６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）の混合物を、還流下にて、乾燥エタノール（１５０ｍＬ）中で、窒素雰囲気下にて、２．５時間加熱した。２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−２−ブタンアミドの得られた白色結晶（１０．０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を濾過し、エタノールで洗浄し、そして真空乾燥した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタール（８．１ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流下にて、乾燥トルエン（１００ｍＬ）中で、１時間加熱した後、減圧下にて溶媒を蒸発させた。残渣を、１５０℃で、３０分間加熱し、冷却し、アセトンで２回洗浄し、そして真空乾燥して、化合物２を得た。
【０２１８】
【数１】
2008502693.tif 000071
あるいは、中間体２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−２−ブタンアミド（２．５ｇ、０．０１６３ｍｏｌ）（上で得た中間体）およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール（２．２ｍＬ、０．０１６３ｍｏｌ）を、還流下にて、乾燥トルエン（２５ｍＬ）中で、窒素雰囲気下にて、２．５時間加熱した後、減圧下にて溶媒を蒸発させた。次いで、残渣を、そのまま（ｎｅａｔ）、１５０℃で、３０分間加熱し、冷却し、アセトンで２回洗浄し、そして真空乾燥して、化合物１１９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
方法Ｂ：（参考文献：Ｍ．Ｙｕ．Ｙａｋｏｖｌｅｖ，Ｏ．Ｂ．Ｒｏｍａｎｏｖａ，Ｓ．Ｉ．Ｇｒｉｚｉｋ，Ａ．Ｖ．Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，ａｎｄ  Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ，Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ，１９９７，３１（１１），４４−４７）。化合物２（９．３４ｇ、０．０５７ｍｏｌ）にオキシ塩化リン（９５ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）を加え、その混合物に、トリエチルアミン（４ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、還流状態で、３時間の時間にわたって、加熱し、室温まで冷却し、そして氷水でクエンチした。次いで、この混合物を、４０％水酸化ナトリウム溶液を使用して塩基性にし、得られた沈殿物を濾過し、中性になるまで水で洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥して、クロロピリジン化合物３．１を得た。
【０２２０】
【数２】
2008502693.tif 000072
１１９および１２７から、それぞれ、同様にして、次の化合物１２０および１２８が調製できた。
【０２２１】
【化１０８】
2008502693.tif 000073
方法Ｃ：（参考文献：Ｍ．Ｙｕ．Ｙａｋｏｖｌｅｖ，Ｏ．Ｂ．Ｒｏｍａｎｏｖａ，Ｓ．Ｉ．Ｇｒｉｚｉｋ，Ａ．Ｖ．Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，ａｎｄ  Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ，Ｋｈｉｍｉｋｏ−ＦａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉＺｈｕｒｍａｌ，１９９７，３１（１１），４４−４７）。化合物３（６．０２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、チオグリコール酸メチル（７．０５ｇ、０．０６６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．８８ｇ、０．０５０ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて、室温で、５時間の時間にわたって、撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過し、そして真空オーブン中で乾燥して、エステル４を得た。
【０２２２】
【数３】
2008502693.tif 000074
同様にして、次の化合物を調製した：
【０２２３】
【化１０９】
2008502693.tif 000075
方法Ｄ：
化合物４（８．３３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．７７ｇ、０．０７０ｍｏｌ）のメタノール溶液を、窒素雰囲気下にて、還流状態で、３時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、水を加え、そして生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出することにより単離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、所望生成物５を得た。
【０２２４】
【数４】
2008502693.tif 000076
同様にして、次の化合物を調製した：
【０２２５】
【化１１０】
2008502693.tif 000077
方法Ｅ：（参考文献：Ｎ．Ｐ．Ｓｏｌｏｖ’ｅｖａ，Ａ．Ｖ．Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，ａｎｄ  Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ，Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ，１９９３，２７（３），４０−４３）。二環式エステル５（７．２４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．７ｍＬ、０．０５８ｍｏｌ）を加え、その混合物を、トルエン中で、還流下にて、５〜２４時間の時間にわたって、窒素雰囲気下にて、加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させて、プロトンＮＭＲおよび質量スペクトルにより、アミジン生成物６を得た。
【０２２６】
【数５】
2008502693.tif 000078
同様にして、次の化合物を調製した：
【０２２７】
【化１１１】
2008502693.tif 000079
方法Ｆ：（参考文献：Ｎ．Ｐ．Ｓｏｌｏｖ’ｅｖａ，Ａ．Ｖ．Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，ａｎｄ  Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ，Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ，１９９３，２７（３），４０−４３）。アミジン  ６（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および３，４−（メチレンジオキシ）アニリン（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、トルエン中の１０％酢酸または１００％酢酸中にて、８０〜１００℃で、３０分間〜２４時間の時間にわたって、加熱した。その反応物を室温まで冷却し、氷水を加えた。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウムまたは濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、得られた固形物を濾過した。この固形物をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル、酢酸エチルまたはヘキサン／酢酸エチルで倍散すると、所望化合物７Ａが得られた。
【０２２８】
【数６】
2008502693.tif 000080
質量スペクトル（Ｍ＋１）＋：ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ＋についての計算値＝３６７．１、実測値  ｍ／ｚ＝３６７．２。
【０２２９】
あるいは、この塩基性水性混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン／酢酸エチルを使う）で精製して、所望化合物を得た。
【０２３０】
同様にして、次の化合物を調製した。
【０２３１】
【化１１２】
2008502693.tif 000081
【０２３２】
【化１１３】
2008502693.tif 000082
【０２３３】
【化１１４】
2008502693.tif 000083
【０２３４】
【化１１５】
2008502693.tif 000084
【０２３５】
【化１１６】
2008502693.tif 000085
【０２３６】
【化１１７】
2008502693.tif 000086
【０２３７】
【化１１８】
2008502693.tif 000087
【０２３８】
【化１１９】
2008502693.tif 000088
【０２３９】
【化１２０】
2008502693.tif 000089
【０２４０】
【化１２１】
2008502693.tif 000090
【０２４１】
【化１２２】
2008502693.tif 000091
【０２４２】
【化１２３】
2008502693.tif 000092
【０２４３】
【化１２４】
2008502693.tif 000093
【０２４４】
【化１２５】
2008502693.tif 000094
【０２４５】
【化１２６】
2008502693.tif 000095
【０２４６】
【化１２７】
2008502693.tif 000096
【０２４７】
【化１２８】
2008502693.tif 000097
【０２４８】
【化１２９】
2008502693.tif 000098
【０２４９】
【化１３０】
2008502693.tif 000099
【０２５０】
【化１３１】
2008502693.tif 000100
【０２５１】
【化１３２】
2008502693.tif 000101
方法Ｇ：
【０２５２】
【化１３３】
2008502693.tif 000102
（参考文献：（ａ）Ａ．Ｄ．Ｄｕｎｎ，Ｒ．Ｎｏｒｒｉｅ，Ｊ．複素環  Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，８５；（ｂ）Ｊ．Ａ．ＶａｎＡｌｌａｎ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４７，６９，２９１４）。ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（８）５．００ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）にチオール９（３６．１ｍｍｏｌ）６．０４ｇを加え、続いて、ナトリウムメトキシド（３６．１ｍｍｏｌ）１．９５ｇを加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌させておき、引き続いて、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、そして無水エタノールから黄色固形物を再結晶して、黄色固形物として、５．３０ｇの１０Ａを得た。
【０２５３】
【数７】
2008502693.tif 000103
同様にして、次の化合物を調製した。
【０２５４】
【化１３４】
2008502693.tif 000104
方法Ｈ：
化合物１０Ａ（５．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）にオルトギ酸トリメチル（１１６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を還流状態まで加熱し、そして一晩撹拌した。次いで、その反応物を冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５％アセトン／ジクロロメタンで溶出する）で精製して、黄色固形物として、２．５２ｇの三環物１１を得た。
【０２５５】
【数８】
2008502693.tif 000105
方法Ｉ：
化合物１１（１．４２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３４ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（７０％）（１．８８ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０℃で撹拌し、そして室温まで一晩温めておいた。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。粗灰白色固形物をシリカクロマトグラフィー（これは、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する）で精製して、白色固形物として、９０２ｍｇの純粋な１２Ａを得た。
【０２５６】
【数９】
2008502693.tif 000106
同様にして、次の化合物を調製した
【０２５７】
【化１３５】
2008502693.tif 000107
方法Ｊ：
化合物１２（９０２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、４時間撹拌した。次いで、真空中で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に吸収させ、そして２０％ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５％アセトン／ジクロロメタンで溶出する）にかけて、白色固形生成物（これは、２および４塩素化ピリジン（１３、１４）の混合物を含有する）を得た。
【０２５８】
【数１０】
2008502693.tif 000108
同様にして、以下の類似物が調製できる：
【０２５９】
【化１３６】
2008502693.tif 000109
方法Ｋ：
トルエン中の１０％酢酸または１００％酢酸（約０．２０Ｍ）中の化合物６（０．１５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．１２０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、そして３００Ｗの出力のマイクロ波オーブンにて、１６０℃で、１０分間照射した。その混合物を真空中で濃縮し、氷水で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で塩基性にした。得られた固形物を濾過により集めた。次いで、この固形物をジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで倍散した。得られた固形物を濾過により集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、固形物として、化合物１５Ａを得た。
【０２６０】
【数１１】
2008502693.tif 000110
あるいは、この塩基性水性混合物をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。分取ＴＬＣまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）またはメタノール／ジクロロメタン（１：１０）を使う）で精製すると、所望化合物が得られた。
【０２６１】
同様にして、次の化合物を調製した：
【０２６２】
【化１３７】
2008502693.tif 000111
【０２６３】
【化１３８】
2008502693.tif 000112
【０２６４】
【化１３９】
2008502693.tif 000113
【０２６５】
【化１４０】
2008502693.tif 000114
【０２６６】
【化１４１】
2008502693.tif 000115
方法Ｌ：
エチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中の化合物３（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、メチルグリケート（ｇｌｙｏｃａｔｅ）（２．４７ｇ、０．０２８ｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１．１０ｇ、鉱油中で６０％、０．０２８ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、６０℃で、４時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、氷水を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、所望のエステル１６を得た。
【０２６７】
【数１２】
2008502693.tif 000116
方法Ｍ：
１６（１．００ｇ、０．００４ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２．３０ｇ、０．０４３ｍｏｌ）のメタノール溶液を、窒素雰囲気下にて、還流下にて、３時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、水とジクロロメタン（１５０ｍＬ）の間で分配した。ジクロロメタン層を、無水硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、所望の二環式エステル１７を得た。
【０２６８】
【数１３】
2008502693.tif 000117
方法Ｅ：（代替法）
化合物１７（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、窒素雰囲気下にて、トルエン（１０ｍＬ）中で、還流下にて、１１／２時間の時間にわたって、加熱した、次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させて、生成物１８を得、これを、精製することなく、使用した。
【０２６９】
【数１４】
2008502693.tif 000118
方法Ｆ：（代替法１）
化合物１８（０．０４９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（０．０３３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍＬ）中にて、８０℃で、５時間の時間にわたって、加熱した。その反応物を室温まで冷却し、氷水を加え、その混合物を、濃水酸化アンモニウム溶液を使用して塩基性にした。次いで、この混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。シリカゲル分取ＴＬＣ（これは、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用する）で精製すると、生成物１９が生じた。
【０２７０】
【数１５】
2008502693.tif 000119
方法Ｎ：
参考文献：（ａ）Ｓ．Ｙａｎｏ，Ｔ．Ｏｈｎｏ，Ｋ．Ｏｇａｗａ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９３，３６，１４５。（ｂ）Ｍ．Ｍｉｔｔｅｌｂａｃｈ，Ｇ．Ｋａｓｔｎｅｒ，Ｈ．Ｊｕｎｅｋ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８５，３１８，４８１。ＭｉｔｔｅｌｂａｃｈおよびＹａｎｏの手順に従って、（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル（２０）（４０．０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６３．０ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）とを反応させて、黄橙色固形物として、２３．５ｇの２１を得た。
【０２７１】
【数１６】
2008502693.tif 000120
方法Ｂ：（代替法）
化合物２１（２３．５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（３００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、２時間撹拌し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた褐色固形物を、水を滴下してクエンチし、そして４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。その水性懸濁液をジクロロメタンの３つの１００ｍＬ部分で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物として、２３．９ｇの化合物２２を得た。
【０２７２】
【数１７】
2008502693.tif 000121
方法Ｏ：
化合物２２（１０．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、チオグリコール酸メチル（７．１５ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．６０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２時間撹拌させておき、そして水５００ｍＬに注いだ。濾過により固形物を除き、そしてエタノールから再結晶して、黄色固形物として、１０．０ｇの化合物２３を得た。
【０２７３】
【数１８】
2008502693.tif 000122
方法Ｅ：（代替法２）（参考文献：Ｎ．Ｐ．Ｓｏｌｏｖ’ｅｖａ，Ａ．Ｖ．Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，ａｎｄ  Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ，Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ，１９９３，２７（３），４０−４３）。化合物２３（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタール（２５．０ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３６ｍＬ）溶液を、還流状態で、３時間撹拌させておいた。真空中で溶媒を除去し、そして得られた固形物をエタノールから再結晶して、黄色固形物として、７．５０ｇの化合物２４を得た。
【０２７４】
【数１９】
2008502693.tif 000123
方法Ｆ：（代替法２）
【０２７５】
【化１４２】
2008502693.tif 000124
（参考文献：Ｎ．Ｐ．Ｓｏｌｏｖ’ｅｖａ，Ａ．Ｖ．Ｋａｄｕｓｈｋｉｎ，ａｎｄ  Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ，Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｍａｌ，１９９３，２７（３），４０−４３）。氷酢酸（１１ｍＬ）中の化合物２４（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物にシクロヘキシルアミン（２．４０ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、８０℃で、一晩撹拌させておいた。次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、そしてジクロロメタンの３〜２５ｍＬで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。次いで、粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１０％アセトン／ジクロロメタンで溶出する）で精製して、白色固形物として、２．０７ｇの化合物２５Ａを得た。
【０２７６】
【数２０】
2008502693.tif 000125
同様にして、次の化合物を調製した：
【０２７７】
【化１４３】
2008502693.tif 000126
方法Ｐ：
【０２７８】
【化１４４】
2008502693.tif 000127
（参考文献：Ｃ．Ｌ．Ｃｙｗｉｎ，Ｚ．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｅｍｅｉｇｈ，Ｒ．Ｗ．Ｆｌｅｃｋ，Ｍ．Ｈａｏ，Ｅ．Ｈｉｃｋｅｙ，Ｗ．Ｌｉｕ，Ｄ．Ｒ．Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｔ．Ｍｏｒｗｉｃｋ，Ｐ．Ｎｅｍｏｔｏ，Ｒ．Ｊ．Ｓｏｒｃｅｋ，Ｓ．Ｓｕｎ，Ｊ．Ｗｕ，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ  ０３／１０３６６１（２００３））。化合物２５Ａ（２．０７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）に、酢酸中の３３％ＨＢｒ（２６．０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、１００℃で、封管中にて、２時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過し、そして水で洗浄した。得られた白色固形物を一晩真空乾燥して、白色固形物として、１．９０ｇの２６Ａを得た。
【０２７９】
【数２１】
2008502693.tif 000128
同様にして、次の化合物を調製した：
【０２８０】
【化１４５】
2008502693.tif 000129
方法Ｑ：
【０２８１】
【化１４６】
2008502693.tif 000130
（参考文献：Ｃ．Ｌ．Ｃｙｗｉｎ，Ｚ．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｅｍｅｉｇｈ，Ｒ．Ｗ．Ｆｌｅｃｋ，Ｍ．Ｈａｏ，Ｅ．Ｈｉｃｋｅｙ，Ｗ．Ｌｉｕ，Ｄ．Ｒ．Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｔ．Ｍｏｒｗｉｃｋ，Ｐ．Ｎｅｍｏｔｏ，Ｒ．Ｊ．Ｓｏｒｃｅｋ，Ｓ．Ｓｕｎ，Ｊ．Ｗｕ，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ  ０３／１０３６６１（２００３））。化合物２６Ａ（１．９０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．７９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌させておき、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を、水５０ｍＬ、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液５０ｍＬおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗灰白色固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５％アセトン／ジクロロメタンで溶出する）で精製して、白色固形物として、１．２０ｇの化合物２７Ａを得た。
【０２８２】
【数２２】
2008502693.tif 000131
ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２＋についての計算値＝４３４．１；実測値  ｍ／ｚ＝４３４．１。
【０２８３】
同様にして、次の化合物を調製した：
【０２８４】
【化１４７】
2008502693.tif 000132
方法Ｒ：
【０２８５】
【化１４８】
2008502693.tif 000133
（参考文献：Ｃ．Ｌ．Ｃｙｗｉｎ，Ｚ．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｅｍｅｉｇｈ，Ｒ．Ｗ．Ｆｌｅｃｋ，Ｍ．Ｈａｏ，Ｅ．Ｈｉｃｋｅｙ，Ｗ．Ｕｕ，Ｄ．Ｒ．Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｔ．Ｍｏｒｗｉｃｋ，Ｐ．Ｎｅｍｏｔｏ，Ｒ．Ｊ．Ｓｏｒｃｅｋ，Ｓ．Ｓｕｎ，Ｊ．Ｗｕ，ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．ＷＯ  ０３／１０３６６１（２００３））。化合物２７Ａ（１００ｍｇ、．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にピロリジン（９５δＩ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、１時間撹拌させておいた。（ＴＬＣで示されるように）完結すると、その反応物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、そして水の４つの２５ｍＬ部分で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた粗白色固形物を２０００ミクロンシリカゲル分取プレート（これは、１０％アセトン／ジクロロメタン中で、２回展開した）に適用した。バンドを５０％アセトン／ジクロロメタンで溶出して、白色固形物として、２６ｍｇの生成物２８Ａを得た。
【０２８６】
【数２３】
2008502693.tif 000134
同様に、化合物２７Ｃ（３００ｍｇ、．６８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にエタノールアミン（９０δ１、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、３時間撹拌させておいた。（ＴＬＣで示されるように）完結すると、真空中で溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出する）で精製して、白色固形物として、１８０ｍｇの生成物２８ＡＶを得た。
【０２８７】
【数２４】
2008502693.tif 000135
同様にして、次の追加化合物を調製した：
【０２８８】
【化１４９】
2008502693.tif 000136
【０２８９】
【化１５０】
2008502693.tif 000137
【０２９０】
【化１５１】
2008502693.tif 000138
【０２９１】
【化１５２】
2008502693.tif 000139
【０２９２】
【化１５３】
2008502693.tif 000140
【０２９３】
【化１５４】
2008502693.tif 000141
【０２９４】
【化１５５】
2008502693.tif 000142
【０２９５】
【化１５６】
2008502693.tif 000143
【０２９６】
【化１５７−１】
2008502693.tif 000144
方法Ｒ（代替法）：
【０２９７】
【化１５７−２】
2008502693.tif 000145
化合物１１２Ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（０．５５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１１／２時間還流した。（ＴＬＣで示されるように）完結すると、この反応混合物を真空中で濃縮した。得られた黄色油状物を分取シリカゲルＴＬＣ（これは、１１％アセトン／塩化メチレンを使う）で精製して、白色発泡体として、３６ｍｇの化合物１１３Ａを得た。
【０２９８】
【数２５】
2008502693.tif 000146
同様にして、次の化合物を調製した：
【０２９９】
【化１５８】
2008502693.tif 000147
【０３００】
【化１５９】
2008502693.tif 000148
【０３０１】
【化１６０】
2008502693.tif 000149
方法Ｓ：
化合物２５Ａ（０．０６３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のトルエン４ｍＬ懸濁液に、室温で、臭化イソプロピルマグネシウム０．２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、それを水３０ｍＬでクエンチし、そしてジクロロメタンの２つの３０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン１５ｍＬで洗浄し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（これは、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）で精製して、０．０１９ｇの化合物２９Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３ＯＳ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３２８．１；実測値  ｍ／ｚ＝３２８．１。
【０３０２】
同様にして、次の化合物を調製した：
【０３０３】
【化１６１】
2008502693.tif 000150
方法Ｔ：
ピロール０．０４ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、固形物として、化合物２５Ａ（０．０６３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間、そして還流状態で、１８時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。それを水０．２ｍＬでクエンチし、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（これは、０．２％ＮＨ４ＯＨを含有するジクロロメタン中の４％メタノールで溶出する）で精製して、０．０３８ｇの化合物３０Ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４ＯＳ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３５１．１；実測値  ｍ／ｚ＝３５１．１。
【０３０４】
同様にして、次の化合物を調製した：
【０３０５】
【化１６２】
2008502693.tif 000151
方法Ｕ：
ジイソプロピルアミン５．２１ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２３．１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、それをＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、そして−７８℃まで冷却した。この溶液に、３，５−ジクロロピリジン５．００ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を加えた。１時間後、３０分間にわたって、ギ酸Ｎ，Ｎ−ジメチル３．１４ｍＬ（５０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を、−７８℃で、２時間撹拌し、そして炭酸水素ナトリウム４００ｍＬに注いだ。この混合物を激しく攪拌し、そして酢酸エチル６００〜７００ｍＬで分けた。合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの２つの１００ｍＬ部分、ブライン１００ｍＬで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。それを濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をＳｉＯ２（これは、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出する）でクロマトグラフィーにかけて、４．８１ｇ（８１％）の生成物３１を得た。
【０３０６】
【数２８】
2008502693.tif 000152
方法Ｖ：
アルデヒド３１（４．７１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、ギ酸２０ｍＬ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．４２ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）および濃硫酸２〜３滴の混合物を、還流状態で、４時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そしてギ酸を真空下にて蒸発させた。残渣をエーテル８０ｍＬと水４０ｍＬの間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムの２つの５０ｍＬ部分およびブライン４０ｍＬで洗浄した。それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、４．４８ｇ（９６％）の化合物３２を得た。
【０３０７】
【数２９】
2008502693.tif 000153
方法Ｗ：
ジメチルアミン６〜８ｍＬおよび化合物３２（４．１８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を含む封管を、１時間にわたって、−７８℃から室温まで温め、次いで、５０℃で、さらに１時間加熱した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして水２０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬの間で分配した。有機層を、水１０ｍＬ、ブライン２０ｍＬで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。それを濾過し、そして濾液を濃縮して、４．３７ｇ（９８％）の化合物３３を得た。ＭＳ  Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ３についての計算値＝１８２．１；実測値＝１８２．１。
【０３０８】
方法Ｘ：
化合物７Ｑ（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍＬ溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）０．１０ｇ（０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、１８時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン中の１〜３％メタノール＋１％水酸化アンモニウムで溶出する）で精製して、０．１１ｇの化合物４１を得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ４ＯＳについての計算値＝３６３．１；実測値  ｍ／ｚ＝３６３．１．
同様にして、化合物４２を調製した。ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ４ＯＳについての計算値＝３４９．１；実測値  ｍ／ｚ＝３４９．２。
【０３０９】
【化１６３】
2008502693.tif 000154
方法Ｙ：
化合物７Ｑ（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に１，３−ジブロモヒダントイン０．０８６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム２０ｍＬでクエンチした。それを塩化メチレンの２つの３０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン１０ｍＬで洗浄し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の３％メタノールで溶出する）で精製して、０．０６０ｇの化合物４３および０．０２２ｇの化合物４４を得た。化合物４３、ＭＳ  Ｃ７６Ｈ２０ＢｒＮ４ＯＳについての計算値＝４０９．１；実測値  ｍ／ｚ＝４０９．２。化合物４４、ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ４ＯＳについての計算値＝３９５．１；実測値  ｍ／ｚ＝３９５．２。
【０３１０】
方法Ｚ：
化合物４３（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエーテル４ｍＬ撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）のエーテル１ｍＬ溶液を導入した。その混合物を３時間撹拌し、そして水３０ｍＬでクエンチした。それを酢酸エチルの２つの３０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン２０ｍＬで洗浄し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の７％メタノールで溶出する）で精製して、０．０３ｇの化合物４５を得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値＝３５７．１；実測値  ｍ／ｚ＝３５７．２。
【０３１１】
方法ＡＡ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４３（０．２８５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛０．０８２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で、マイクロ波照射（ＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して、５分間加熱し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン中の１〜４％メタノール＋１％水酸化アンモニウムで溶出する）で精製して、０．２２５ｇの化合物４６を得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５ＯＳについての計算値＝３５４．１；実測値  ｍ／ｚ＝３５４．２。
【０３１２】
同様にして、化合物５４から化合物５５が調製できた：
【０３１３】
【化１６４】
2008502693.tif 000155
方法ＡＢ：
トルエン−メタノール（１：１）４ｍＬおよび２Ｎ炭酸ナトリウム０．２ｍＬ中の化合物４３（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸０．０２ｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ）（触媒）の混合物を、封管中にて、マイクロ波照射（Ｐｅｒｓｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して、１２０℃で、５分間加熱した。それをメタノール２５ｍＬで希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮した；残渣を分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の５％メタノールで溶出する）で精製して、０．０３６ｇの化合物４７Ａを得た。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ５ＯＳについての計算値＝４３０．２；実測値  ｍ／ｚ＝４３０．２。
【０３１４】
同様にして、化合物４７Ｂを調製した。
【０３１５】
【化１６５】
2008502693.tif 000156
同様にして、化合物５７または８３から、次の化合物を調製した。
【０３１６】
【化１６６】
2008502693.tif 000157
方法ＡＣ：
化合物４６（０．０４２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４ｍＬ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の溶液０．０２３ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、同じ温度で、３時間撹拌し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の４％メタノールで溶出する）で精製して、０．０３ｇの化合物４８を得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５ＯＳについての計算値＝３４０．１；実測値  ｍ／ｚ＝３４０．１。
【０３１７】
同様にして、化合物５１から、化合物５２を調製した。ＭＳ  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値＝３６０．１；実測値  ｍ／ｚ＝３６０．１。
【０３１８】
【化１６７】
2008502693.tif 000158
方法ＡＤ：
化合物４６（０．０３６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の濃硫酸１．５ｍＬ溶液を、６０℃で、１８時間撹拌し、そして水４０ｍＬに注いだ。それを炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、そして塩化メチレンの２つの４０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン２０ｍＬで洗浄し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の７％メタノールで溶出する）で精製して、０．０２１ｇの化合物４９を得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値＝３７２．２；実測値  ｍ／ｚ＝３７２．２。
【０３１９】
方法ＡＥ：
化合物４６（０．０３９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｏｆ  エチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）０．５ｍＬ（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２ｍＬ溶液を、封管中にて、８０℃で、１８時間、そして１２０℃で、１６時間加熱し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の４％メタノールで溶出する）で精製して、０．０３０ｇの化合物５０を得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５ＯＳについての計算値＝３５４．１；実測値  ｍ／ｚ＝３５４．２。
【０３２０】
方法ＡＦ：
化合物７Ｑ（０．０６６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の濃硫酸２ｍＬ溶液に、０℃で、濃硝酸０．２ｍＬを加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして氷水２０ｍＬに注いだ。それを炭酸ナトリウムで塩基性にし、そして塩化メチレンの２つの３０ｍＬ部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン２０ｍＬで洗浄し、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の４％メタノールで溶出する）で精製して、０．０２１ｇの化合物５１を得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値＝３７４．１；実測値  ｍ／ｚ＝３７４．１。
【０３２１】
方法ＡＧ：
メタノール３ｍＬ中の化合物５７（０．０７５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．１１ｇ（２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、８０℃で、５０時間加熱し、そして室温まで冷却した。それを９５％メタノール３０ｍＬでクエンチし、そして濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の４％メタノールで溶出する）で精製して、０．０５ｇの化合物５８を得た。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値＝３６７．１；実測値  ｍ／ｚ＝３６７．１。
【０３２２】
方法ＡＨ：
エタノール３ｍＬ中の化合物５７（０．０２２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン０．０２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１２０℃で、９０時間加熱し、そして室温まで冷却した。それを濃縮した；残渣を分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の１０％メタノール＋１％水酸化アンモニウムで溶出する）で精製して、０．０２７ｇの化合物５９Ａを得た。ＭＳ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ６ＯＳについての計算値＝４３５．２；実測値  ｍ／ｚ＝４３５．１。
【０３２３】
同様にして、化合物５９Ｂおよび５９Ｃを調製した。クロロピリジン７８で出発して、同様にして、化合物７９が調製できる。
【０３２４】
【化１６８】
2008502693.tif 000159
方法ＡＩ：
トルエン５ｍＬ中の化合物Ｃ１８（０．０９２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−アミノピペリジン０．０４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）および酢酸０．１ｍＬの混合物を、還流状態で、２時間加熱し、そして室温まで冷却した。それを濃縮した；残渣を分取ＴＬＣ（これは、塩化メチレン中の５％メタノール＋１％水酸化アンモニウムで溶出する）で精製して、０．０８３ｇの化合物６０Ａを得た。ＭＳ  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５ＯＳについての計算値＝３３０．１；実測値  ｍ／ｚ＝３３０．１。
【０３２５】
適当な出発物質から、同様にして、次の化合物が調製できる。
【０３２６】
【化１６９】
2008502693.tif 000160
【０３２７】
【化１７０】
2008502693.tif 000161
【０３２８】
【化１７１】
2008502693.tif 000162
同様にして、化合物２３から、次の化合物が調製できる。
【０３２９】
【化１７２】
2008502693.tif 000163
方法ＡＪ：
塩化メチレン２．５ｍＬ中の化合物２８Ｕ（０．０３７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド０．１ｍＬおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．０５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１８時間撹拌した。それをクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン中の１〜７％メタノール＋１％水酸化アンモニウムで溶出する）で精製して、０．０３９ｇの化合物６１Ａを得た。ＭＳ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５ＯＳについての計算値＝３８４．２；実測値  ｍ／ｚ＝３８４．１。同様にして、化合物６１Ｂが調製できた：
【０３３０】
【化１７３】
2008502693.tif 000164
方法ＡＫ：
塩化メチレン２ｍＬ中の化合物２８Ｕ（０．０３７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．０２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、７０時間撹拌した。それをクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン中の１〜７％メタノール＋１％水酸化アンモニウムで溶出する）で精製して、０．０３７ｇの化合物６２を得た。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２ＧＮ５Ｏ２Ｓについての計算値＝４１２．２；実測値  ｍ／ｚ＝４１２．２。
【０３３１】
方法ＡＬ：
塩化メチレン２ｍＬ中の化合物２８Ｕ（０．０３７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル０．０２８ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、７０時間撹拌した。それをクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン中の１〜６％メタノール＋１％水酸化アンモニウムで溶出する）で精製して、０．０３６ｇの化合物６３を得た。ＭＳ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ３Ｓ２についての計算値＝４４８．２；実測値  ｍ／ｚ＝４４８．２。
【０３３２】
方法ＡＭ：
塩化メチレン２ｍＬ中の０．０３７ｇ（０．１ｍｍｏｌ）ｏｆ  化合物２８Ｕ、塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル０．０２７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、７０時間撹拌した。それをクロマトグラフィー（これは、塩化メチレン中の１〜６％メタノール＋１％水酸化アンモニウムで溶出する）で精製して、０．０３６ｇの化合物６４を得た。ＭＳ  Ｃ２４Ｈ３３Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値＝４６９．２；実測値  ｍ／ｚ＝４６９．３。
【０３３３】
方法ＡＮ：
【０３３４】
【化１７４】
2008502693.tif 000165
５（０．２ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液にヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、過剰）を加え、その混合物を、１００℃で、封管中にて、１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして沈殿したヒドラジドを濾過により単離した。生成物をペンタンで数回洗浄して、中間体ヒドラジドを得た。
【０３３５】
【数３４】
2008502693.tif 000166
このヒドラジド（０．１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、そして１００℃で、４８時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールを使用する）で単離して、化合物６５Ａを得た。
【０３３６】
【数３５】
2008502693.tif 000167
同様にして、次の化合物を調製した：
【０３３７】
【化１７５】
2008502693.tif 000168
方法ＡＯ：
【０３３８】
【化１７６】
2008502693.tif 000169
ヒドロキシピリジン２６Ｃ（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＫ２ＣＯ３（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化プロパルギル（０．０５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。水を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールで溶出する）で単離して、化合物６６Ａを得た。
【０３３９】
【数３６】
2008502693.tif 000170
同様にして、次の化合物が調製できた：
【０３４０】
【化１７７】
2008502693.tif 000171
方法ＡＰ：
【０３４１】
【化１７８】
2008502693.tif 000172
ｐ−トルイジン（２．５ｇ、０．０２３３ｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリメチルアルミニウム（ＴＨＦ中で２Ｍ、１２ｍＬ）を加え、その反応物を１０分間撹拌した。上記溶液に化合物６７（５ｇ、０．０２１９ｍｏｌ）を導入し、そして内容物を、１２０℃で、１６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そしてジクロロメタンおよび酢酸エチルで数回抽出した。合わせた抽出物をロシェル塩で洗浄し、乾燥し、そして真空中で溶媒を除去した。残渣６８Ａを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３４２】
【数３７】
2008502693.tif 000173
方法ＡＱ：
【０３４３】
【化１７９】
2008502693.tif 000174
固形６８Ａをオルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）に懸濁し、そして無水酢酸（１０ｍＬ）で処理した。内容物を、１００℃で、７時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、０〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用する）で単離して、化合物６９Ａを得た。
【０３４４】
【数３８】
2008502693.tif 000175
方法ＡＲ：
【０３４５】
【化１８０】
2008502693.tif 000176
化合物６９Ａ（２．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、そして３０％過酸化水素１０ｍＬで処理した。その反応混合物を、１００℃で、２時間加熱した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして沈殿したスルホン７０Ａを水およびエーテルで数回洗浄した。
【０３４６】
【数３９】
2008502693.tif 000177
方法ＡＳ：
【０３４７】
【化１８１】
2008502693.tif 000178
化合物７ＯＡ（０．０５ｇ、０．１４４９ｍｍｏｌ）およびグアニジン塩酸塩（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、１００℃で、１６時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、そして生成物を逆相ＨＰＬＣ（これは、溶離液として、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを使用する）で単離して、化合物７１Ａを得た。
【０３４８】
【数４０】
2008502693.tif 000179
代替方法Ｔ：
【０３４９】
【化１８２】
2008502693.tif 000180
化合物２５Ａ（０．６０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）に酢酸アンモニウム（５ｇ）を加え、そして内容物を、封管中にて、１５０℃で、１６時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水（５０ｍＬ）を加えた。沈殿した固形物を濾過により集め、そして真空で乾燥した。粗固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用する）で精製して、化合物７２Ａを得た。
【０３５０】
【数４１】
2008502693.tif 000181
同様にして、次の化合物が調製できた：
【０３５１】
【化１８３】
2008502693.tif 000182
【０３５２】
【化１８４】
2008502693.tif 000183
方法ＡＴ：
【０３５３】
【化１８５】
2008502693.tif 000184
ジクロロエタン（１ｍＬ）中の化合物７２Ａ（０．０１０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（０．０４０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、３時間撹拌させておいた。真空中で溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣を分取ＴＬＣ（これは、５％メタノール／９４．５％ジクロロメタン／０．５％水酸化アンモニアで溶出する）で精製して、化合物７３Ａを得た。
【０３５４】
【数４２】
2008502693.tif 000185
同様にして、次の化合物を調製した：
【０３５５】
【化１８６】
2008502693.tif 000186
【０３５６】
【化１８７】
2008502693.tif 000187
方法ＡＵ：
【０３５７】
【化１８８】
2008502693.tif 000188
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物２６Ｃ（０．０２０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、シアン化亜鉛（０．００５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、水（５μＬ）で処理し、続いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）で処理し、、そして内容物を、封管中にて、１３０℃で、３時間加熱した。その反応混合物を短セライトパッドに通し、そして減圧下にて全ての溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解し、そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。得られた残渣を分取ＴＬＣ（これは、ジクロロメタンで溶出する）で精製して、化合物７４Ａを得た。
【０３５８】
【数４３】
2008502693.tif 000189
方法ＡＶ：
【０３５９】
【化１８９】
2008502693.tif 000190
化合物７４Ａ（０．０２５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、そして０℃で、５分間にわたって、ＨＣｌガスを泡立たせた。その反応混合物を、室温で、２０分間撹拌しておき、次いで、還流下にて、１０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解し、そして炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。得られた残渣を分取ＴＬＣ（これは、２％メタノール／９７．５％ジクロロメタン／０．５％水酸化アンモニアで溶出する）で精製して、化合物７５Ａを得た。
【０３６０】
【数４４】
2008502693.tif 000191
方法ＡＷ：
【０３６１】
【化１９０】
2008502693.tif 000192
化合物７４Ａ（０．０３８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にＰＰＡ（０．２５ｍＬ）を加え、そして１３０℃で、３時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして水（３０ｍＬ）で希釈した。白色沈殿物を濾過により集め、そして真空乾燥した。この固形物を６０％ＤＭＳＯ／３０％ＭｅＣＮ／１０％ギ酸１ｍＬに溶解し、そしてＢＨＫ  アルファＣ−１８カラム（２０ｍＬ／分の流速で、１２分間にわたって、９５％水／５％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸〜５％水／９５％ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸の傾斜路である）で精製して、化合物７６および７７を得た。化合物７６
【０３６２】
【数４５】
2008502693.tif 000193
方法ＡＸ：
【０３６３】
【化１９１】
2008502693.tif 000194
無水酢酸（５．００ｍＬ）中の化合物７８（０．４００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１３０〜１３５℃で、３時間加熱した。試料を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチかることにより、そして酢酸エチルで抽出することにより、その反応をモニターした。この酢酸エチルをｔｌｃ（５％アセトン／ジクロロメタン）で分析した。完結すると、その反応物を、撹拌している氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に少しずつ加えた。水相をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で分配した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。このジクロロメタンを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、固形物（０．４４０ｇ）を得た。この物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ）（これは、１％アセトン／ジクロロメタン〜５％アセトン／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶出する）で精製して、固形物（０．１７４ｇ、４０％）として、アセトキシ類似物を得た。このアセテート（０．１００ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）撹拌懸濁液を、室温で、１Ｎ−ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理して、溶液を得た。この溶液を２０分間撹拌し続け、そしてｔｌｃ（５％アセトン／ジクロロメタン）で分析した。１Ｎ−ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下して、沈澱物を得た。これに続いて、弱塩基性（ｐＨ８）となるまで、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。真空濾過により物質を集め、そして水（１〜２ｍＬ）で洗浄した。ヒドロキシル生成物を真空乾燥して、固形物（０．０７５ｇ、８５％）として、化合物８０を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ＋についての計算値＝３３２．１；実測値  ｍ／ｚ＝３３２．１。
【０３６４】
方法ＡＹ：
【０３６５】
【化１９２】
2008502693.tif 000195
メトキシ化合物７８（０．１０１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、室温で、ジクロロメタン（１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三臭化ホウ素を滴下して処理した。その反応物を、室温で、２０時間撹拌した。それを０℃まで冷却し、そしてメタノール（１ｍＬ）を滴下した。次いで、その溶液を、室温で、２０分間撹拌し、次いで、１時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を冷却し、そして真空下にて濃縮した。固形物を水（３ｍＬ）と共に撹拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。この固形物を撹拌し、そして濾過により集めた。この物質を水で洗浄し、そして真空乾燥して、粉末（０．０８２ｇ、８５％）として、ヒドロキシル生成物８１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ＋についての計算値＝３３６．０（Ｍ＋１）＋；実測値  ｍ／ｚ＝３３６．０。
【０３６６】
方法Ｑ（代替法１）：
【０３６７】
【化１９３】
2008502693.tif 000196
ジクロロメタン（１．５０ｍＬ）中のヒドロキシル化合物８１（０．０５０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温で、無水トリフリック酸（０．０８４ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。その反応物を、室温で、４時間撹拌した。この反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）で洗浄した。層分離し、そして水層をジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、半固形物（０．０９７ｇ）を得た。この物質をシリカゲルフラッシュカラム（５ｇ）（これは、１００％ジクロロメタンで溶出する）で精製して、固形物（０．０５９ｇ、８４％）として、トリフレート８２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２＋についての計算値＝４６８．０（Ｍ＋１）＋；実測値  ｍ／ｚ＝４６７．９。
【０３６８】
方法ＡＺ：
【０３６９】
【化１９４】
2008502693.tif 000197
メタノール（６ｍｌ）中のトリフレート８２（０．４００ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、この２Ｍ−ジメチルアミン／ＭｅＯＨ（０．５５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、室温で、３時間撹拌し続けた。真空下にてメタノールを蒸発させ、そして固形残渣をジクロロメタン（７０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）の間で分配した。有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。そのジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、固形物を得、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）（これは、１００％ジクロロメタン〜２％アセトン／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶出する）で精製して、固形物（０．２００ｇ、６５％）として、ジメチルアミノ生成物８３を得た。ＭＳ  Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ４ＯＳ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３６３．１、実測値  ｍ／ｚ＝３６３．１。
【０３７０】
方法ＡＡ（代替法１）：
【０３７１】
【化１９５】
2008502693.tif 000198
ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中のクロロ化合物８３（０．０１０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．００３３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００５ｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）を、１８０℃で、１０分間にわたって、マイクロ波条件にかけた。真空下にてＤＭＦを蒸発させた。得られた固形残渣をジクロロメタンで数回洗浄した。合わせた洗浄液を蒸発させて、固形物（０．０１８ｇ）を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｇ）（これは、１％アセトン／ジクロロメタンで溶出する）で精製して、固形物（０．００９ｇ、９０％）として、シアノ生成物８４を得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５ＯＳ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３５４．１、実測値  ｍ／ｚ＝３５４．１。
【０３７２】
方法ＡＨ（代替法１）：
【０３７３】
【化１９６】
2008502693.tif 000199
メタノール（０．８０ｍＬ）中のクロロ化合物８３（０．０１０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１００ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、油浴中にて、１００℃で、１．５０時間撹拌した。その反応物を冷却し、そして真空下にて濃縮して、油性残渣（０．０１３ｇ）を得た。この物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｇ）（これは、１％アセトン／ジクロロメタン〜４％アセトン／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶出する）で精製して、ピロリジニル生成物８５（０．００９ｇ、８１％）を得た。ＭＳ  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５ＯＳ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３９８．２、実測値  ｍ／ｚ＝３９８．２。
【０３７４】
方法ＡＨ（代替法２）：
【０３７５】
【化１９７】
2008502693.tif 000200
メタノール（２．５０ｍＬ）中のＭｅＯＨ（１ｍＬ）／２Ｍメチルアミン中のクロロ化合物５７（０．０２０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１４０℃で、１時間にわたって、マイクロ波条件にかけた。真空下にて溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｇ）（これは、１００％ジクロロメタン〜８％アセトン／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶出する）で精製して、固形物（０．０１４ｇ、７０％）として、メチルアミノ生成物５９Ｄを得た。ＭＳ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５ＯＳ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３６６．１、実測値  ｍ／ｚ＝３６６．２。
【０３７６】
方法ＡＨ（代替法３）：
【０３７７】
【化１９８】
2008502693.tif 000201
メタノール（５０ｍＬ）中の７Ｎアンモニア中のクロロ化合物５７（０．２５０ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物をＰａｒｒ鋼反応容器に密封し、そして油浴中にて、１８０〜１８５℃で、２０時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、真空下にて濃縮して、固形物（０．２６９ｇ）を得た。この固形物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ）（これは、１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の２％メタノールの溶媒勾配で溶出する）で精製して、固形物（０．１０１ｇ、４３％）として、５９Ｅを得た。ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５ＯＳ＋についての計算値  ｍ／ｚ＝３５２．１、実測値  ｍ／ｚ＝３５２．１。
【０３７８】
方法ＢＡ
【０３７９】
【化１９９】
2008502693.tif 000202
クロロ化合物５７（０．０１５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（２ｍＬ）（これは、ＮＭＰ（０．２０ｍＬ）を含有する）に溶解した。アセチルアセトン酸鉄（ＩＩＩ）（１．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。赤橙色溶液を得た。ＴＨＦ（０．０３４ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）中の２Ｍイソプロピル塩化マグネシウムを滴下した。その反応物を、室温で、４０分間撹拌した。その反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（１〜２ｍＬ）でクエンチし、そして水（３〜４ｍＬ）で希釈した。それを酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、油状物を得た。粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）（これは、１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の３％アセトンの溶媒勾配で溶出する）で精製して、固形物（０．００３ｇ、２０％）として、イソプロピル誘導体８７Ａを得た。
【０３８０】
５７または８３で出発して、同様にして、次の化合物を調製できた：
【０３８１】
【化２００】
2008502693.tif 000203
方法ＢＢ：
【０３８２】
【化２０１】
2008502693.tif 000204
（参考文献：Ａ．Ｇｏｍｔｓｙａｎ，Ｓ．Ｄｉｄｏｍｅｎｉｃｏ，Ｃ−Ｈ．Ｌｅｅ，Ｍ．Ａ．Ｍａｔｕｌｅｎｋｏ，Ｋ．Ｋｉｍ，Ｅ．Ａ．Ｋｏｗａｌｕｋ，Ｃ．Ｔ．Ｗｉｓｍｅｒ，Ｊ．Ｍｉｋｕｓａ，Ｈ．Ｙｕ，Ｋ．Ｋｏｈｌｈａｓｓ，Ｍ．Ｆ．Ｊａｒｖｉｓ，Ｓ．Ｓ．Ｂｈａｇｗａｔ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，３６３９−３６４８）。ＤＭＦ（３２ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）の混合物を、０℃で、１時間撹拌し、４，６−ジヒドロキシピリミジン（２５．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、０．５時間撹拌した。次いで、その不均一混合物を加熱して還流し、そして３時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、得られた粘稠な黒色液状物を氷水に注ぎ、そしてジエチルエーテル（６×１００ｍＬ）で抽出した。引き続いて、有機相を、ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物（２０．０ｇ、収率５７％）として、８９を得た。
【０３８３】
【数５３】
2008502693.tif 000205
方法ＢＣ：
【０３８４】
【化２０２】
2008502693.tif 000206
工程１：（参考文献：Ａ．Ａ．Ｓａｎｔｉｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．Ｋｉｍ，ａｎｄ  Ｓ．Ｖ．Ｗａｎｓｅｒ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９７１，８，４４５−４５３）。アルデヒド８９（２９．０ｇ、１６４ｍｍｏｌｅｓ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩を加熱して還流することにより、ＡｃＯＨ（０．８３Ｍ、１９８ｍＬ）に溶解した。その反応物を、還流状態で、０．５時間撹拌させておき、次いで、室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去した。得られた黄色固形物をＨ２Ｏに吸収させ、そして生成物を濾過して除いた。次いで、固形生成物を一晩真空乾燥して、黄色固形物として、このオキシムを得、これを、真空乾燥し、そして次の工程でそのまま使用した。
【０３８５】
工程２：（参考文献：Ａ．Ａ．Ｓａｎｔｉｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．Ｋｉｍ，ａｎｄ  Ｓ．Ｖ．Ｗａｎｓｅｒ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９７１，８，４４５−４５３）。上記オキシム（５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０４ｍＬ）溶液を、還流状態で、３時間撹拌させておいた。その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた黄色−褐色固形物を一晩真空乾燥して、９０（３．９０ｇ、収率９６％）を得た。
【０３８６】
【数５４】
2008502693.tif 000207
【０３８７】
【化２０３】
2008502693.tif 000208
化合物９０（３．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌｅｓ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液にジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、１１．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、３時間撹拌し、引き続いて、室温まで冷却した。次いで、真空中で溶媒を除去して、黄色−褐色固形物（３．０ｇ、収率９５％）として、９１Ａを得た。質量スペクトル（Ｍ＋１）：ｍ／ｚ  Ｃ７Ｈ８Ｎ４Ｏ＋についての計算値＝１６５．１、実測値  ｍ／ｚ＝１６５．２．
同様にして、次の化合物を調製した：
【０３８８】
【化２０４】
2008502693.tif 000209
方法ＢＥ：
【０３８９】
【化２０５】
2008502693.tif 000210
化合物９１Ａ（３．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌｅｓ）にＰＯＣｌ３（３５．２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、３時間撹拌し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた褐色固形物を、水を滴下してクエンチし、そして４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。その水性懸濁液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物として、２．５０ｇの９２Ａを得た。質量スペクトル（Ｍ＋１）：ｍ／ｚ  Ｃ７Ｈ７Ｎ４Ｃｌ＋についての計算値＝１８３．１、実測値  ｍ／ｚ＝１８３．１。
【０３９０】
同様にして、次の化合物を調製した：
【０３９１】
【化２０６】
2008502693.tif 000211
方法ＢＦ：
【０３９２】
【化２０７】
2008502693.tif 000212
９２Ａ（２．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌｅｓ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、チオグリコール酸メチル（１．６５ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌｅｓ）および炭酸ナトリウム（２．２０ｇ、２０．５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その反応物を、還流状態で、３時間させておき、そして室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去した。得られた固形物をＨ２Ｏに吸収させ、そして濾過して、黄色固形物（３．１０ｇ、収率９０％）として、９３Ａを得た。
【０３９３】
【数５７】
2008502693.tif 000213
同様にして、次の化合物を調製した：
【０３９４】
【化２０８】
2008502693.tif 000214
方法ＢＧ：
【０３９５】
【化２０９】
2008502693.tif 000215
９３Ａ（３．１０ｇ、１２．３ｍｍｏｌｅｓ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．２１ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌｅｓ）の無水ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）溶液を、還流状態で、３時間撹拌させておいた。真空中で溶媒を除去し、そして得られた固形物を沸騰しているエタノールで倍散して、黄色固形物（２．０ｇ、収率５３％）として、９４Ａを得た。
【０３９６】
【数５８】
2008502693.tif 000216
化合物９３から、同様にして、次の化合物を調製した：
【０３９７】
【化２１０】
2008502693.tif 000217
【０３９８】
【化２１１】
2008502693.tif 000218
方法Ｆ（代替法３）：
【０３９９】
【化２１２】
2008502693.tif 000219
トルエン（２ｍＬ）および氷酢酸（４００δＬ）中の９４Ａ（２００ｍｇ、．６４９ｍｍｏｌｅｓ）の混合物に、ｐ−アニシジン（１６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。その反応物を、８０℃で、１時間撹拌させておいた。次いで、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、そしてジクロロメタン（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。次いで、粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、１０％アセトン／ジクロロメタンで溶出する）で精製して、白色固形物（７７．６ｍｇ、収率３４％）として、９５Ａを得た。質量スペクトル（Ｍ＋１）：ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５Ｏ２Ｓ＋についての計算値＝３５４．１、実測値  ｍ／ｚ＝３５４．１。
【０４００】
９４または９６のいずれかから、同様にして、次の化合物が調製できた：
【０４０１】
【化２１３】
2008502693.tif 000220
【０４０２】
【化２１４】
2008502693.tif 000221
【０４０３】
【化２１５】
2008502693.tif 000222
【０４０４】
【化２１６】
2008502693.tif 000223
【０４０５】
【化２１７】
2008502693.tif 000224
【０４０６】
【化２１８】
2008502693.tif 000225
方法ＢＧ：
【０４０７】
【化２１９】
2008502693.tif 000226
化合物９０（２．５０ｇ、１６．０ｍｍｏｌｅｓ）に、ＰＯＣｌ３（３１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、３時間撹拌し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた褐色固形物を、水を滴下してクエンチし、そして４０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。その水性懸濁液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物として、２．６４ｇの９７を加えた。質量スペクトル（Ｍ＋１）：ｍ／ｚ  Ｃ７Ｈ７Ｎ４Ｃｌ＋についての計算値＝１８３．１、実測値  ｍ／ｚ＝１８３．１。
【０４０８】
方法ＢＨ：
【０４０９】
【化２２０】
2008502693.tif 000227
参考文献：Ｊ．Ｃｌａｒｋ，Ｍ．Ｓ．Ｓｈａｈｈｅｔ，Ｄ．Ｋｏｒａｋａｓ，Ｇ．Ｖａｒｖｏｕｎｉｓ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９３，３０，１０６５−１０７２。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の化合物９７（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌｓ）およびチオグリコール酸メチル（１２７□Ｌ、１．１６ｍｍｏｌｓ）に、Ｅｔ３Ｎ（１６２δＬ、１．１６ｍｍｏｌｓ）を加えた。その反応物は、直ちに、黄色の沈殿物を形成し、そして室温で、１０分間撹拌させておいた。引き続いて、真空中で溶媒を除去し、得られた黄色固形物を最小量のＨ２Ｏに吸収させた。その水性懸濁液を、室温で、５分間撹拌し、そして濾過して、黄色固形物として、１５０ｍｇの９８を得た。質量スペクトル（Ｍ＋１）：ｍ／ｚ  Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓ２＋についての計算値＝３１４．０、実測値  ｍ／ｚ＝３１４．０。
【０４１０】
方法ＢＩ：
【０４１１】
【化２２１】
2008502693.tif 000228
参考文献：Ｊ．Ｃｌａｒｋ，Ｍ．Ｓ．Ｓｈａｈｈｅｔ，Ｄ．Ｋｏｒａｋａｓ，Ｇ．Ｖａｒｖｏｕｎｉｓ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９９３，３０，１０６５−１０７２。トルエン（３．１ｍＬ）中の化合物９８（１５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌｓ）にＥｔ３Ｎ（８０□Ｌ、０．５５ｍｍｏｌｓ）を加えた。その反応物を、還流状態で、４時間撹拌した。引き続いて、この混合物を室温まで冷却し、そして真空中で溶媒を除去して、黄色固形物として、１５０ｍｇの９９を得た。
【０４１２】
【数６２】
2008502693.tif 000229
方法ＢＪ：
【０４１３】
【化２２２】
2008502693.tif 000230
メタノール（１４．５ｍＬ）中の化合物９９（１．３４ｇ、４．２７ｍｍｏｌｓ）にエタノールアミン（７．０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌｓ）を加えた。その反応物を、還流状態で、０．５時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして真空中で溶媒を除去した。得られた残渣を１：１のジクロロメタン：水（５０ｍＬ）に吸収した。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で溶媒を除去して、黄色固形物として、１．０ｇの９３Ｇを得た。質量スペクトル（Ｍ＋１）：ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋についての計算値＝２６９．１、実測値  ｍ／ｚ＝２６９．１。
【０４１４】
方法ＢＫ：
【０４１５】
【化２２３】
2008502693.tif 000231
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物１００（９．５ｇ、０．０５７８ｍｏｌ）に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、０．０７２３ｍｏｌ）を加えた。上記溶液にチオグリコール酸メチル（５．５ｍＬ、０．０６１５ｍｏｌ）を加え、そして７０℃で、４８時間加熱した。その反応混合物を氷水５００ｍＬに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。真空中で溶媒を除去して、１０１を得、これを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０４１６】
【数６４】
2008502693.tif 000232
方法ＢＬ：
【０４１７】
【化２２４】
2008502693.tif 000233
上記油状物１０１をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシドの２５％メタノール（５０ｍＬ）溶液で処理し、そして内容物を、８０℃で、１時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、そして沈殿物を水で数回洗浄して、白色固形物として、化合物１０２を得た。
【０４１８】
【数６５】
2008502693.tif 000234
方法ＢＭ：
【０４１９】
【化２２５】
2008502693.tif 000235
化合物１０２（０．１ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル１ｍＬに溶解し、そして酢酸（０．１ｍＬ）および４−クロロアニリン（０．１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理した。内容物を、封管中にて、１５０℃で、１６時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、そして生成物を分取ＴＬＣ（これは、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用する）で単離して、灰白色固形物として、化合物１０３Ａを得た。
【０４２０】
【数６６】
2008502693.tif 000236
同様にして、次の化合物を調製した：
【０４２１】
【化２２６】
2008502693.tif 000237
方法ＢＮ：
【０４２２】
【化２２７】
2008502693.tif 000238
化合物１０３Ｂ（０．０５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、そしてＮＢＳ（０．０３ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして生成物を分取ＴＬＣ（これは、ジクロロメタン中の４％メタノールを使用する）で単離して、灰白色固形物として、化合物１０４を得た。
【０４２３】
【数６７】
2008502693.tif 000239
方法ＢＯ：
【０４２４】
【化２２８】
2008502693.tif 000240
化合物１０４（０．０２３ｇ、０．０５６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＺｎ（ＣＮ）２（０．０１ｇ、０．０８５１ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１ｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）で処理した。内容物を、１８０℃で、マイクロ波オーブンにて、１０分間加熱した。真空中で溶媒を除去し、そして生成物を分取ＴＬＣで単離して、化合物１０５を得た。
【０４２５】
【数６８】
2008502693.tif 000241
方法ＢＰ：
【０４２６】
【化２２９】
2008502693.tif 000242
化合物１０３Ｂ（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をギ酸（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、濃ＨＮＯ３（０．０５ｍＬ、１．２５当量）で処理した。０℃で、３０分間撹拌し、そして室温まで温めた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、５０％酢酸エチル−ヘキサンを使用する）で単離して、化合物１０６を得た。
【０４２７】
【数６９】
2008502693.tif 000243
方法ＢＱ：
【０４２８】
【化２３０】
2008502693.tif 000244
一口丸底フラスコ（これには、ディーンスターク装置、還流冷却器およびＮ２入口ラインを取り付けた）にて、チオグリコール酸（２０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）とｐ−トルイジン（２３．２６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）とベンゼン（１１０ｍＬ）とを混ぜ合わせた。その混合物を、還流下にて、７時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そしてＮ２下にて、４８時間保存した。得られた固形物を真空濾過によって素早く集め、直ちに、ベンゼン（これは、数滴の濃ＨＣｌで酸性にした）１１０ｍＬで洗浄した。次に、この固形物を、水（これは、濃ＨＣｌで、ｐＨ＝３まで酸性にした）２５０ｍＬを含むフラスコに素早く移した。このフラスコをガラス製ストッパーで密封し、そして室温で、１週間保存した。得られた白色結晶を真空濾過で集め、水（これは、濃ＨＣｌ、ｐＨ＝３まで酸性にした）で洗浄し、そして乾燥して、１３．５６ｇの１０８Ａを得、これを、Ｎ２下にて、着色ガラス瓶に密封して保存した。
【０４２９】
【数７０】
2008502693.tif 000245
同様にして、次の化合物を調製した
【０４３０】
【化２３１】
2008502693.tif 000246
方法ＢＲ：
【０４３１】
【化２３２】
2008502693.tif 000247
化合物２２（１．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、化合物１０８Ａ（１．１８ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２３ｍＬ）を混ぜ合わせ、Ｎ２下にて撹拌し、そして約８０℃で、２時間加熱した。その反応混合物を氷水に注ぎ、そして激しく攪拌した。得られた固形物を真空濾過で集め、水で洗浄し、そして真空乾燥して、１．７５ｇの淡桃色固形物を得、これを、ナトリウムメトキシド（０．４０８ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）およびメタノール（８７ｍＬ）と混ぜ合わせ、Ｎ２下にて撹拌し、２時間還流し、次いで、室温で、一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そして氷水と激しく混合した。得られた固形物を真空濾過で集め、水で洗浄し、そして真空オーブン中にて、４０℃で乾燥して、淡黄色固形物として、１．５９ｇの化合物１０９Ａを得た。
【０４３２】
【数７１】
2008502693.tif 000248
同様にして、次の化合物を調製した。
【０４３３】
【化２３３】
2008502693.tif 000249
スキームＢＳ：
【０４３４】
【化２３４】
2008502693.tif 000250
化合物１０９Ａ（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（１１．２ｍＬ）および無水酢酸（５．６０ｍＬ）を混ぜ合わせ、撹拌し、そして３００Ｗの出力のマイクロ波オーブンにて、１８０℃で、２０分間照射した。その混合物を真空中で濃縮し、氷水で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で塩基性にし、そして一晩激しく攪拌した。得られた固形物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して、淡黄褐色固形物として、１．０５ｇの化合物１１０Ａを得た。
【０４３５】
【数７２】
2008502693.tif 000251
同様にして、次の化合物を調製した。
【０４３６】
【化２３５】
2008502693.tif 000252
【０４３７】
【化２３６】
2008502693.tif 000253
方法ＢＳ（代替法）：
【０４３８】
【化２３７】
2008502693.tif 000254
化合物１１５Ａ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）を混ぜ合わせ、撹拌し、そして３００Ｗの出力のマイクロ波オーブンにて、１５０℃で、１５分間照射した。その混合物を真空中で濃縮し、氷水で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ（水溶液）で塩基性にし、そして一晩激しく攪拌した。得られた固形物を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空オーブン中にて、４０℃で乾燥して、淡黄色固形物として、３０ｍｇの化合物１１７Ａを得た。
【０４３９】
【数７３】
2008502693.tif 000255
ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ４ＯＳ＋についての計算値＝４０５．１；実測値  ｍ／ｚ＝４０５．１。
【０４４０】
この方法により、次の化合物を調製した：
【０４４１】
【化２３８】
2008502693.tif 000256
方法Ｃ（代替法）：
【０４４２】
【化２３９】
2008502693.tif 000257
化合物３（１．５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、化合物１０８Ａ（１．６５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を混ぜ合わせ、Ｎ２下にて撹拌し、そして６５℃で、３時間加熱した。その反応混合物を氷水に注ぎ、そして激しく攪拌した。得られた固形物を真空濾過で集め、水で洗浄し、そして真空オーブン中にて、４０℃で乾燥して、淡黄色固形物として、２．６２ｇの化合物１１４Ａを得た。
【０４４３】
【数７４】
2008502693.tif 000258
同様にして、次の化合物を調製した
【０４４４】
【化２４０】
2008502693.tif 000259
方法Ｄ（代替法）：
【０４４５】
【化２４１】
2008502693.tif 000260
化合物１１４Ａ（２．６２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（０．５９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１２５ｍＬ）を混ぜ合わせ、Ｎ２下にて撹拌し、還流下にて、２１／２時間加熱し、次いで、室温で、一晩撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、そして氷水と激しく混合した。得られた固形物を真空濾過で集め、水で洗浄し、そして真空オーブン中にて、４０℃で乾燥して、淡黄色固形物として、２．５３ｇの化合物１１５Ａを得た。
【０４４６】
【数７５】
2008502693.tif 000261
同様にして、次の化合物を調製した
【０４４７】
【化２４２】
2008502693.tif 000262
方法ＢＴ：
【０４４８】
【化２４３】
2008502693.tif 000263
メタノール（３５ｍＬ）中の化合物１５ＡＨ（７８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に、室温で、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（７ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、Ｎ２下にて撹拌し、そして９０℃で、１８時間加熱し、その時点の後、この反応は、（ＴＬＣで示されるように）、約５０％完結していた。結果として、還流を、１１０℃で、さらに６時間継続し、その時点の後、この反応は、（ＴＬＣで示されるように）、約９０％完結していた。その反応混合物に６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１．５ｍＬ）を追加し、そして還流を、１１０℃で、さらに１５時間継続した。室温まで冷却した後、この反応混合物に水（３ｍＬ）を加え、そして２５℃で、真空中で、ＭｅＯＨを除去した。残渣をとジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を除去し、そして水層をジクロロメタンで再抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、灰白色固形物として、６５６ｍｇの化合物１５ＡＩを得た。
【０４４９】
【数７６】
2008502693.tif 000264
方法ＢＵ：
【０４５０】
【化２４４】
2008502693.tif 000265
化合物１５ＡＩ（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（０．０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１．５ｍＬ）を混ぜ合わせ、撹拌し、そして３００Ｗの出力のマイクロ波オーブンにて、１００℃（高吸収）で、１０分間照射した。その反応混合物をジクロロメタンと１Ｎ  ＮａＯＨの間で分配した。有機層を除去し、そして水層をジクロロメタンで再抽出した。有機物を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄褐色残渣を得、これを、分取シリカゲルＴＬＣ（これは、５％メタノール／ジクロロメタンを使う）で精製して、他の少量の不純物と共に、淡黄色発泡体として、３５ｍｇの化合物ａ１６とａ１７との約１：１混合物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化すると、淡黄色固形物として、２５ｍｇの化合物１５ＡＪと１５ＡＫとの分析的に純粋な１：１混合物を得た。
【０４５１】
【数７７】
2008502693.tif 000266
方法ＢＶ：
【０４５２】
【化２４５】
2008502693.tif 000267
参考文献：Ｍ．Ｄ．Ｍｅｙｅｒ，Ｉ．Ｄｒｉｚｉｎ，Ｒ．Ｊ．Ａｌｔｅｎｂａｃｈ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，１５８６−１６０３。ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の化合物１１５Ａ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物（これは、Ｎ２下にて、−７８℃まで冷却した）に、トルエン（０．１６ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）中の１．９Ｍホスゲンを加えた。その混合物を、−７８℃で、２時間、次いで、室温で、４８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した後、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、ＴＨＦ（０．３７ｍＬ）中の１Ｍ  ＫＯｆＢｕで処理し、そしてＮ２下にて、室温で、４日間撹拌した。この反応混合物から濾過により不溶性物質を除去し、そしてぬジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして分取シリカゲルＴＬＣ（これは、４０％酢酸エチル／ジクロロメタンを使う）で精製して、黄橙色固形物として、２２ｍｇの化合物１１８を得た。この固形物を分取シリカゲルＴＬＣ（これは、４０％酢酸エチル／ジクロロメタンを使う）で再精製して、黄色固形物として、３．３ｍｇの化合物１１８を得た。
【０４５３】
【数７８】
2008502693.tif 000268
方法ＢＷ：
【０４５４】
【化２４６】
2008502693.tif 000269
（参考文献：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，３９（３），２００３，３２８−３３４）。エタノール（４０ｍＬ）中の２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−２−ブタンアミド（５ｇ、０．０３２７ｍｏｌ）（方法Ａから得た中間体）およびエチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液４９ｍＬ）の混合物を、室温で、２２時間の時間にわたって、撹拌した。沈殿物を濾過して、白色結晶として、生成物１２５を得た。
【０４５５】
【数７９】
2008502693.tif 000270
方法ＢＸおよびＢＹ：
【０４５６】
【化２４７】
2008502693.tif 000271
エタノール（３３ｍＬ）中の化合物１２５（５．０ｇ、０．０３２７）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２６．１ｍＬ、）を、還流状態で、窒素雰囲気下にて、３０分間加熱した。その反応混合物を減圧下にて濃縮して、化合物１２６を得た。化合物１２６（７．１２ｇ、０．０３２７ｍｏｌ）を、還流下にて、５％水酸化ナトリウム溶液（１３０ｍＬ）と共に、１時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、希塩酸でｐＨ６〜７まで酸性にし、そして生成物１２７を濾過により単離した。真空オーブン中にて乾燥した後、１２７を、さらに精製することなく、使用した。
【０４５７】
【数８０】
2008502693.tif 000272
方法Ｄ（代替法２）：
【０４５８】
【化２４８】
2008502693.tif 000273
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物１２８（１．４２ｇ、０．００７９ｍｏｌ）、チオール（１．４１ｍＬ、０．０１５７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６３ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）を、室温で撹拌した。次いで、水を加え、そして得られた沈殿物を濾過した。次いで、この沈殿物を真空オーブン中で乾燥して、生成物１２９を得、これを、精製することなく、引き続いた反応で使用した。
【０４５９】
【数８１】
2008502693.tif 000274
方法ＢＧ（代替法１）：
【０４６０】
【化２４９】
2008502693.tif 000275
トルエン（１５ｍＬ）中の化合物１２９（１．４４ｇ、０．００５７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５３ｍＬ、０．０１１４ｍｏｌ）を、還流状態で、２時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして沈殿した生成物１３０を濾過により集めた。
【０４６１】
【数８２】
2008502693.tif 000276
方法ＢＺ：
【０４６２】
【化２５０】
2008502693.tif 000277
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｐ−アニシジン（０．２６ｇ、０．００２１ｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．１３２ｇ、６０％鉱油スラリー０．００３３ｍｏｌ）の混合物を、室温で、３０分間撹拌した後、化合物１３０（０．１４５ｇ、０．０００５５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、還流状態で、３時間加熱し、、室温まで冷却し、そして氷水を加えた。沈殿物を濾過により集め、ジクロロメタンに溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させて、所望生成物１３１Ａを得た。
【０４６３】
【数８３】
2008502693.tif 000278
同様にして、次の化合物を調製した：
【０４６４】
【化２５１】
2008502693.tif 000279
【０４６５】
【化２５２】
2008502693.tif 000280
方法ＣＡ：
【０４６６】
【化２５３】
2008502693.tif 000281
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の化合物３（４．８９ｇ、０．０２６９ｍｏｌ）、Ｎ−メチルグリシンエチルエステル（８．２５ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．１４ｇ、０．０８０６ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、１３５℃で、一晩加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして氷水を加えた。それを酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた画分を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１〜４：１）を使用する）で精製すると、生成物１３２Ａが生じた。
【０４６７】
【数８４】
2008502693.tif 000282
同様にして、次の化合物を調製した：
【化２５４】
2008502693.tif 000283
方法ＣＢ：
【０４６８】
【化２５５】
2008502693.tif 000284
化合物１３４Ｈ（０．０１７ｇ、０．００００４ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波オーブンにて、１２０℃で、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取ＴＬＣに移し、そしてジクロロメタン／酢酸エチル（４：１）を使用して溶出して、生成物１３５Ａを得た。
【０４６９】
【数８５】
2008502693.tif 000285
方法ＣＣ：
【０４７０】
【化２５６】
2008502693.tif 000286
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物７Ｈ（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスス（０．０９９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて、還流状態で、１６時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、分取ＴＬＣに移し、そしてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用して数回溶出して、生成物１３６を得た。
【０４７１】
【数８６】
2008502693.tif 000287
方法ＣＤ：
【０４７２】
【化２５７】
2008502693.tif 000288
（参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４３，２００２，６９８７−６９９０）。臭化物７Ｈ（０．４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．７４ｇ、０．００３５ｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０２８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）および水（２００□Ｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下にて、酢酸パラジウム（０．０１１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１００℃で、３時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応物を分取ＴＬＣに移し、そしてジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用して溶出して、生成物１３７Ａを得た。
【０４７３】
【数８７】
2008502693.tif 000289
同様にして、次の化合物を調製した：
【０４７４】
【化２５８】
2008502693.tif 000290
方法ＣＥ：
【０４７５】
【化２５９】
2008502693.tif 000291
化合物７ＡＫ（０．０５６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、還流状態で、無水酢酸（３ｍＬ）中にて、１５分間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして分取ＴＬＣに移した。ジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を使用して溶出すると、生成物１３８が生じた。
【０４７６】
【数８８】
2008502693.tif 000292
方法ＣＦ：
【０４７７】
【化２６０】
2008502693.tif 000293
（参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５９，２００３，３４１−３５２）。化合物１３９（１０．５４ｇ、０．０７５２ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、オキシ塩化リン（１４ｍＬ、０．１５０ｍｏｌ）を加え、その混合物を、９０℃で、１時間加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、そして氷水を加えた。その水溶液をジクロロメタンを使用して数回抽出することにより、生成物１４０を得、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。
【０４７８】
【数８９】
2008502693.tif 000294
方法ＣＧ：
【０４７９】
【化２６１】
2008502693.tif 000295
（参考文献  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，３９４９−３９５３）。ＮａＯＥｔのエタノール溶液（これは、乾燥エタノール（６００ｍＬ）にナトリウム（４．７８ｇ）をゆっくりと加えることにより、調製した）に、アルデヒド１４０（１０．５９ｇ、０．０６３ｍｏｌ）およびシアノアセトアミド（１７．５０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、還流状態で、２時間の時間にわたって加熱した後、減圧下にて溶媒を蒸発させた。次いで、残渣に水を加え、そして結晶が形成し始めるまで、濃ＨＣｌをゆっくりと加えることにより、酸性にした。この混合物を氷中で冷却し、そして濾過して、生成物１４１を得た。
【０４８０】
【数９０】
2008502693.tif 000296
方法ＣＨ：
【０４８１】
【化２６２】
2008502693.tif 000297
（参考文献：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ３１（１１），１９９７，６１５−６１８）。１４１（６．７５ｇ、０．０３５２ｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４０ｍＬ）溶液を、還流状態で、１時間加熱し、そして減圧下にて過剰の溶媒を蒸発させた。次いで、水を加え、そのｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨ〜７．５に調節した。得られた沈殿物１４２を集め、水で洗浄し、そして真空乾燥した。
【０４８２】
【数９１】
2008502693.tif 000298
方法ＣＩ：
【０４８３】
【化２６３】
2008502693.tif 000299
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル誘導体１４２（１．９７ｇ、０．００９４ｍｏｌ）、チオール誘導体１０８Ａ（１．９５ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の混合物を、６０℃で、２時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却した後、氷水を加えた。沈殿物１４３を濾過により集め、水で洗浄しそして真空オーブン中にて乾燥した。
【０４８４】
【数９２】
2008502693.tif 000300
ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ＋についての計算値＝３５６．１；実測値  ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋１）。
【０４８５】
方法ＣＪ：
【０４８６】
【化２６４】
2008502693.tif 000301
酢酸のトルエン（３０ｍＬ）１％溶液中の化合物１４３Ａ（３．０６ｇ、０．００８６ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（７．２ｍＬ、０．０４３１ｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、一晩加熱した。その反応物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、そして固形沈殿物を濾過した。この固形物をさらに多くのエーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、所望生成物１４４Ａを得た。
【０４８７】
【数９３】
2008502693.tif 000302
方法ＣＫ：
【０４８８】
【化２６５】
2008502693.tif 000303
化合物１４４Ａ（１．０２ｇ、０．００２７９ｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．２５ｇ、０．００６２ｍｏｌ）を、還流しているエタノール中にて、１時間加熱した。真空下にて溶媒を蒸発させ、次いで、水でクエンチした。得られた溶液を濃ＨＣｌで酸性にし、そして沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、所望の酸１４５Ａを得た。
【０４８９】
【数９４】
2008502693.tif 000304
方法ＣＬ：
【０４９０】
【化２６６】
2008502693.tif 000305
化合物１４５Ａ（０．６５６ｇ、０．００１９５ｍｏｌ）を、還流下にて、塩化チオニル（１０ｍＬ）中で、２時間の時間にわたって、加熱した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、そして残渣を、精製することなく、引き続いた反応で使用した。
【０４９１】
【数９５】
2008502693.tif 000306
方法ＣＭ：
【０４９２】
【化２６７】
2008502693.tif 000307
化合物１４６Ａ（０．６９２ｇ、０．００１９５ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１２７ｇ、０．００１９５ｍｏｌ）を、トルエンおよびＤＭＦ（１：１）の混合物中にて、９０℃で、窒素雰囲気下にて、２時間加熱した。次いで、減圧下にて溶媒を蒸発させると、固形残渣が残った。これに８Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加え、その混合物を、還流状態で、１時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾液を、濃水酸化アンモニウムを使用して塩基性にし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層ほを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。分取ＴＬＣ（これは、ジクロロメタン／アセトン（９：１）を使用する）で精製すると、生成物１４７Ａが生じた。
【０４９３】
【数９６】
2008502693.tif 000308
方法Ｙ（代替法）：
【０４９４】
【化２６８】
2008502693.tif 000309
化合物１４８（４．７０ｇ、０．０１３４ｍｏｌ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に臭素（１．４ｍＬ、０．０２６７ｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、一晩加熱した。次いで、減圧下にて溶媒を除去すると、固形残渣が残り、そこに、水を加えた。この混合物を、濃水酸化アンモニウムを使用して塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに続いて分取ＴＬＣで精製すると、化合物１４９〜１５２が分離した。化合物１４９：
【０４９５】
【数９７】
2008502693.tif 000310
（ＩＣ５０決定）
ｈｍＧｌｕＲ１受容体を定常発現するＣＨＯ細胞株を構築した。アッセイの一日前に、細胞を、１００μｌの容積において５０，０００細胞／ウェルの濃度にて増殖培地中で分裂させて、黒い透明な底の９６ウェルプレートに播種した。２〜６時間後、細胞をプレートに十分に付着させてから、増殖培地を、ＧＰＴ（１Ｕ／ｍＬ）およびピロ亜硫酸ナトリウム（１ｍＭ）を補充したＤＭＥＭ高グルコースを含むアッセイ培地（１００μＬ）に取り替えた。一晩インキュベーションした後、培地を廃棄して、細胞を、製造業者の指示書に従って調製されたＣａｌｃｉｕｍ  ３  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，＃Ｒ８０３３）から得られる染料で２時間染色した。９６−チップピペッタ／蛍光定量的画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  ３８４；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、細胞内カルシウム流動化を、６秒のベースライン測定の後、キスカル酸塩刺激に対する蛍光の増加によって測定した。試験化合物を、キスカル酸塩刺激の１０分前に添加した。試験化合物についてのＩＣ５０の決定を、標準的な用量反応曲線におけるＥＣ８０値に対応するキスカル酸塩１μＭに対して行った。
【０４９６】
代表的な化合物についてのＩＣ５０を以下の表２に示す。１０００ｎＭより大きいＩＣ５０値を有する化合物を、Ｄクラス化合物と指定する。１５０ｎＭと１０００ｎＭとの間のＩＣ５０値を有する化合物を、Ｃクラス化合物と指定する。５０ｎＭと１５０ｎＭとの間のＩＣ５０値を有する化合物を、Ｂクラス化合物と指定する。５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物を、Ａクラス化合物と指定する。
【０４９７】
【化２６９】
2008502693.tif 000311
【０４９８】
【化２７０】
2008502693.tif 000312
【０４９９】
【化２７１】
2008502693.tif 000313
【０５００】
【化２７２】
2008502693.tif 000314
【０５０１】
【化２７３】
2008502693.tif 000315
【０５０２】
【化２７４】
2008502693.tif 000316
【０５０３】
【化２７５】
2008502693.tif 000317
【０５０４】
【化２７６】
2008502693.tif 000318
【０５０５】
【化２７７】
2008502693.tif 000319
【０５０６】
【化２７８】
2008502693.tif 000320
【０５０７】
【化２７９】
2008502693.tif 000321
【０５０８】
【化２８０】
2008502693.tif 000322
【０５０９】
【化２８１】
2008502693.tif 000323
【０５１０】
【化２８２】
2008502693.tif 000324
【０５１１】
【化２８３】
2008502693.tif 000325
【０５１２】
【化２８４】
2008502693.tif 000326
【０５１３】
【化２８５】
2008502693.tif 000327
【０５１４】
【化２８６】
2008502693.tif 000328
【０５１５】
【化２８７】
2008502693.tif 000329
【０５１６】
【化２８８】
2008502693.tif 000330
【０５１７】
【化２８９】
2008502693.tif 000331
【０５１８】
【化２９０】
2008502693.tif 000332
【０５１９】
【化２９１】
2008502693.tif 000333
【０５２０】
【化２９２】
2008502693.tif 000334
【０５２１】
【化２９３】
2008502693.tif 000335
【０５２２】
【化２９４】
2008502693.tif 000336
【０５２３】
【化２９５】
2008502693.tif 000337
【０５２４】
【化２９６】
2008502693.tif 000338
【０５２５】
【化２９７】
2008502693.tif 000339
【０５２６】
【化２９８】
2008502693.tif 000340
【０５２７】
【化２９９】
2008502693.tif 000341
【０５２８】
【化３００】
2008502693.tif 000342
【０５２９】
【化３０１】
2008502693.tif 000343
【０５３０】
【化３０２】
2008502693.tif 000344
【０５３１】
【化３０３】
2008502693.tif 000345
【０５３２】
【化３０４】
2008502693.tif 000346
代表的な好ましい化合物は、表３で示したようなＩＣ５０値を有する。
【０５３３】
（表３）
【０５３４】
【化３０５】
2008502693.tif 000347
【国際調査報告】
2008502693.tif 000418
2008502693.tif 000419
2008502693.tif 000420
2008502693.tif 000421