(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、請求項１に記載した意味を有する）で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及びエステルを指す。これらの化合物は、医薬の製造に使用され得る。
2008527015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008527015.tif 000022
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロゲン、シアノ、アルキコシ、ヒドロキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、シアノアルコキシ、アルキニルオキシ、アルキニルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキルアリールヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキルヘテロシクリルアルコキシ、アラルキルヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルファニル、ハロアルコキシ及びヒドロキシルで置換されたハロアルコキシから独立して選択され、またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の二つは、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−を形成し；
ｎは、１、２、３又は４であるが；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つは、水素ではなく、かつ２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−モルホリンは除外されるものとする）で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキコシ及びハロアルコキシから独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ5が水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2及びＲ4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びハロアルキルから独立して選択され、またＲ3及びＲ4が、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ビニル、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、クロロ−ピリジニル、ピリジニルアルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択され、またＲ3及びＲ4が、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成する、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2及びＲ4の一方が水素であり、他方がアルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、水素、ハロゲン、アルキコシ、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルコキシ若しくはヒドロキシルで置換されたハロアルコキシであるか、又はＲ3及びＲ4が、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成する、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、水素、アルキコシ、シクロアルキルアルコキシ、メチル−イソオキサゾリルアルコキシ又はトリフルオロメトキシである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、式：
【化２】
2008527015.tif 000023
（式中、炭素原子Ｃ*が、Ｒ配置であり、かつＲ1〜Ｒ5が、請求項１〜８のいずれか一項に定義されたとおりである）で示される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式：
【化３】
2008527015.tif 000024
（式中、炭素原子Ｃ*が、Ｓ配置であり、かつＲ1〜Ｒ5が、請求項１〜８のいずれか一項に定義されたとおりである）で示される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
４−ブロモ−２−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノール；
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−ブロモ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−｛４−［（（Ｅ）−ブタ−２−エニル）オキシ］−３−クロロ−ベンジル｝−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（１−メトキシ−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−アリルオキシ−３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−アリルオキシ−３−クロロ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−ビニル−ベンジル）−モルホリン；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−ベンズアミジン；
（Ｒ）−２−［３−（２−フェノキシ−エトキシメチル）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
２−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノール；
（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
（２−ブロモ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシ）−アセトニトリル；
（Ｒ）−２−（３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ビニル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
１−（２−メトキシ−５−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェニル）−エタノール；
（Ｒ）−２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−モルホリン；
２，４−ジブロモ−６−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノール；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−エチル−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシベンジル］−モルホリン；
１−（２−メトキシ−５−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェニル）−エタノン；
（Ｒ）−２−（３−ヨード−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−プロピルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−シクロペンチルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ブトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−プロポキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
２−（３−エチル−ベンジル）−モルホリン；
２−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−モルホリン；
２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
２−（３−ブロモベンジル）−モルホリン；
（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
２−（３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシ）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［２，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−４′−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン；
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
２−（２−クロロ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシメチル）−ベンゾチアゾール；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３′−フルオロ−４′−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−メトキシメチル−ベンジル）−モルホリン及び
（Ｒ）−２−（３−シクロプロピルメトキシメチル−ベンジル）−モルホリン
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−ブロモ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（２−ブロモ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシ）−アセトニトリル；
（Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシ）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール及び
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
以下の反応：
ａ）塩基の存在下、式（Ｂ２）による化合物を、エタノールアミン−Ｏ−スルフェートと反応させて、式（Ｉ）による化合物を得る反応；
【化４】
2008527015.tif 000025
ｂ）化合物（Ｍ２）の存在下、化合物（Ｍ３）を反応させて化合物（Ｍ４）を形成し、保護基ＰＧを切断することにより、該化合物（Ｍ４）を式Ｉの化合物に変換する反応；
【化５】
2008527015.tif 000026
（式中、ＰＧは、保護基を意味し；Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホン基を意味する。）
の一つを含む、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１４】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
５−ＨＴ2受容体に関連した疾患を原因とする疾病の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、及び治療的に不活性な担体を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
摂食障害及び肥満症の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ糖尿病、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＩＩ型糖尿病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
中枢神経系疾患、心血管疾患、胃腸疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、統合失調症、偏頭痛及び頭部疼痛又は他の疼痛に関連した他の病状、頭蓋内圧亢進、てんかん、人格障害、加齢に関連した行動障害、認知症に関連した行動障害、器質性精神障害、幼児期の精神障害、攻撃性、加齢に関連した記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール中毒、過食症、拒食症、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、髄膜炎並びに尿失禁から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１３にしたがって製造された場合の、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
有効量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、中枢神経系疾患、心血管疾患、胃腸疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防のための方法。
【請求項２４】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、統合失調症、偏頭痛及び頭部疼痛又は他の疼痛に関連した他の病状、頭蓋内圧亢進、てんかん、人格障害、加齢に関連した行動疾患、認知症に関連した行動疾患、器質性精神障害、幼児期の精神障害、攻撃性、加齢に関連した記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール中毒、過食症、拒食症、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎並びに髄膜炎から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、摂食障害及び肥満症の治療及び予防のための方法。
【請求項２６】
有効量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性から選択される疾患の、治療及び予防のための方法。
【請求項２７】
ＩＩ型糖尿病の治療及び予防のための、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
処置を必要とするヒトにおける肥満症の処置方法であって、該ヒトに、治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、及び治療的有効量のリパーゼ阻害薬を投与することを含む方法。
【請求項２９】
リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
同時、分離又は連続投与のための、請求項２８及び２９記載の方法。
【請求項３１】
リパーゼ阻害薬による処置も受けている患者における、肥満症の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
リパーゼ阻害薬による処置も受けている患者における、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
リパーゼ阻害薬による処置も受けている患者における、ＩＩ型糖尿病の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、請求項３１、３２及び３３のいずれか一項記載の使用。
【請求項３５】
治療的有効量のリパーゼ阻害薬を更に含有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前述したような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なモルホリン誘導体、それらの調製のための方法及び中間体、それらを含有する医薬組成物、並びにそれらの医薬的使用に関するものである。本発明の活性化合物は、肥満症及び他の疾患の処置に有用である。
【０００２】
本発明は、詳細には、式：
【０００３】
【化６】
2008527015.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロゲン、シアノ、アルキコシ、ヒドロキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、シアノアルコキシ、アルキニルオキシ、アルキニルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキルアリールヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキルヘテロシクリルアルコキシ、アラルキルヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルファニル、ハロアルコキシ及びヒドロキシルで置換されたハロアルコキシから独立して選択され、またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の二つは、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−を形成し；
ｎは、１、２、３又は４であるが；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つは、水素ではなく、かつ２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−モルホリンは除外されるものとする）で示される化合物、並びにその薬学的に許容される塩及びエステルに関する。
【０００５】
肥満症は、食事及び運動からなる従来の減量法を治療的製品で補充する必要がある、環境的要因に影響される疾病過程であると認められている（S. Parker,「Obesity: Trends and Treatments」, Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996）。
【０００６】
ある者が体重超過又は肥満であると類別されるか否かは、一般に、肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいて決定され、該指数は、体重（kg）を身長の二乗（ｍ2）で割って計算される。したがって、ＢＭＩの単位はkg/m2であり、生命の１０年ごとの最低死亡率に関連したＢＭＩ範囲を計算することができる。体重超過は、２５〜３０kg/m2の範囲内のＢＭＩ、肥満症は、３０kg/m2を越えるＢＭＩとして定義されている。この定義は、筋肉の脂肪（脂肪組織）に対する体重の割合を考慮していないため問題が存在する。これを表すために、肥満症は、男性及び女性において、各々、２５％及び３０％を越える体脂肪率に基づいても定義され得る。
【０００７】
ＢＭＩが増大するにつれ、他の危険因子に依存する様々な原因による死の危険性が上昇する。肥満症による最も一般的な疾病は、心血管疾病（特に高血圧）、糖尿病（肥満症が、糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）及び生殖疾患である。研究では、少量の体重減少でさえも、冠動脈心疾患発症の危険性の有意な低下に対応し得ることが示されている。
【０００８】
抗肥満薬として市販されている化合物は、オーリスタット（ＸＥＮＩＣＡＬ（登録商標））及びシブトラミンを含む。オーリスタット（リパーゼ阻害薬）は、脂肪吸収を直接阻害し、例えば下痢等の（比較的無害であるが）不快な副作用を高い発生率で起こす傾向がある。シブトラミン（混合した５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）は、ある患者においては、血圧及び心拍数を上昇させ得る。セロトニン放出因子／再取り込み阻害薬フェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標））及びデクスフェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ（登録商標））は、食物摂取及び体重を長期間（６ヶ月を越えて）低下させることが報告されている。しかしながら、これら両方の製品は、それらの使用に関連した心臓弁の異常の予備的証拠が報告された後に回収された。したがって、より安全な抗肥満薬を開発する必要がある。
【０００９】
本発明の目的は、治療に使用するための、特に抗肥満薬として使用するための、選択的な、直接作用する５−ＨＴ2受容体リガンドを提供することにある。本発明の更なる目的は、治療に使用するための、特に抗肥満薬として使用するための、５−ＨＴ2B及び／又は５−ＨＴ2C受容体に関して選択的な、直接作用するリガンドを提供することにある。本発明の更なる目的は、治療に使用するための、特に抗肥満薬として使用するための、選択的な、直接作用する５−ＨＴ2C受容体リガンド、好ましくは５−ＨＴ2C受容体作動薬を提供することにある。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、高い血漿グルコースに関与した疾患、特に真性糖尿病（ＩＩ型即ちインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型即ちインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）；及びＩＩＩ型即ち栄養不良に関連した糖尿病を含む）の治療及び／又は予防に有用である。糖尿病は、膵疾患に伴う糖尿病；又はステロイド使用に関連した糖尿病であり得る。式（Ｉ）の化合物は、高血糖の続発症の治療及び／又は予防；糖尿病合併症の治療及び／又は予防；並びにインスリン依存症の処置にも有用である。
【００１１】
本発明は、特に真性糖尿病（ＩＩ型即ちインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型即ちインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）；及びＩＩＩ型即ち栄養不良に関連した糖尿病を含む）の治療又は予防、特にＩＩ型糖尿病の治療及び予防に用途を有する。
【００１２】
本発明は、高い血漿グルコースに関与する疾患の、急性及び／又は慢性の治療及び／又は予防、特に、高い血漿グルコースに関与する疾患の、急性及び／又は慢性の処置、特に、高い血漿グルコースに関与する疾患の急性処置のための、式Ｉによる化合物の使用を包含する。
【００１３】
糖尿病は、インスリンの作用に適切に応答する能力が一部損失されているために、患者の血液中のグルコース値を制御する能力が低下している疾患である。先進国の全糖尿病患者の８０〜９０％を苦しめている、度々インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と称されているＩＩ型糖尿病では、膵臓内のランゲルハウス島は、尚インスリンを生産している。しかしながら、主に筋肉、肝臓及び脂肪組織である標的器官は、インスリン刺激に対して重度の抵抗を示し、したがって、身体は、異常に高い値のインスリンを生産することにより補償する。しかしながら、疾病の後期の段階では、膵臓の消耗を原因としてインスリン分泌が低下する。
【００１４】
現在の糖尿病のための一次治療は、一般に、低脂肪及び低糖食の採用、並びに習慣的な運動を含む。しかしながら、コンプライアンスは中程度であり得、また疾病が進行するにつれて、血糖降下薬、例えばスルホニルウレア又はメトホルミンによる処置が必要となる。最近、患者をそれら自身のインシュリンに再感作することによって（インシュリン感受性改善薬）、血中グルコース及びトリグリセリド値を正常な状態に回復し、それにより外来性インシュリンに対する必要性を排除するか、又は少なくとも低減する新しいクラスの有望な薬物が導入されている。トログリタゾン（Ｒｅｓｕｌｉｎ（登録商標））及びロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））は、ＰＰＡＲγ作動薬のチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスに属し、いくつかの国でＮＩＤＤＭ処置に認可された最初の代表クラスであった。しかしながら、これらの化合物は、（トログリタゾンに見られるような）希ではあるが重い肝臓毒性を含む副作用、及びヒトの体重増加の問題を有する。したがって、高血糖に関与する病状、特にＮＩＤＤＭの処置のための新しい、より良好でより有効な薬物が至急必要とされている。最近の研究では、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの共作動作用が、化合物の治療可能性を高め、即ち、グルコース及びインスリン値の正常化に加えて、脂質プロファイルの改善を伴うという証拠が提供されている（Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4: 291- 296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol.5 pp. 618-621 (1995)）。本発明の新規な化合物は、糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病の治療及び予防用の有効な薬物として使用し得る。
【００１５】
本発明の記載において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせにおいて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。メチル及びエチルが、特に好ましい。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせにおいて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピル及びシクロペンチルであり、特に好ましくはシクロプロピルである。
【００１７】
用語「アルキコシ」は、単独で又は組み合わせにおいて、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ等の、式アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで用語「アルキル」は、以前に付与した意味を有する。
【００１８】
用語「シクロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせにおいて、式シクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで用語「シクロアルキル」は、以前に付与した意味を有する。
【００１９】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又は組み合わせにおいて、１個又は数個の水素原子、好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、以前に定義したアルキル基を意味する。例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルである。
【００２０】
用語「ハロゲンで置換されたアルキル」は、単独で又は組み合わせにおいて、１個又は数個の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、以前に定義したアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル及びトリクロロメチルである。好ましい例は、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。フルオロメチル及びジフルオロメチルが、特に好ましい。
【００２１】
用語「カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００２２】
用語「アリール」は、単独で又は組み合わせにおいて、場合により、各々、アルキル、アルキコシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等から独立して選択される１〜３個の置換基を有する、例えばフェニル、ｐ−トリル、４−メトキシフェニル、４−tert−ブトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチル等のフェニル又はナフチル基を意味する。フェニルが好ましい。
【００２３】
用語「アラルキル」は、単独で又は組み合わせにおいて、１個〜数個、好ましくは１個の水素原子が、以前に定義したアリール基で置き換えられている、以前に定義したアルキル又はシクロアルキル基、好ましくはアルキル基を意味する。ベンジルが好ましい。
【００２４】
用語「アラルコキシ」は、単独で又は組み合わせにおいて、式アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで用語「アラルキル」は、以前に付与した意味を有する。
【００２５】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わせにおいて、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む、飽和、一部不飽和又は芳香族の５〜１０員複素環を意味する。所望であれば、１個又はそれ以上の炭素原子上が、例えば、ハロゲン、アルキル、アルキコシ、オキソ等で、及び／又は第二級窒素原子（即ち、−ＮＨ−）上が、アルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル若しくはフェニルアルキルで、又は第三級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）上が、オキシドで置換されてもよく、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルキコシが好ましい。このようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾイル、イミダゾイル（例、イミダゾール−４−イル及び１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル（例、２−インドリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリル）並びにキノキサリニルである。好ましい例は、ピリジル、クロロ−ピリジル及びメチル−イソオキサゾリルである。
【００２６】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わせにおいて、例えば−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジニル等の、窒素原子を介して結合した第一級、第二級又は第三級アミノ基を意味し、第二級アミノ基は、アルキル又はシクロアルキル置換基を有し、第三級アミノ基は、２個の同様の若しくは異なるアルキル若しくはシクロアルキル置換基を有するか、又は２個の窒素置換基が一緒になって環を形成する。アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが好ましく、第一級アミノが特に好ましい。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００２８】
用語「カルボキシ」は、単独で又は組み合わせにおいて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２９】
用語「シアノ」は、単独で又は組み合わせにおいて、−ＣＮ基を意味する。
【００３０】
用語「アルキルスルファニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで用語「アルキル」は、以前に定義したとおりである。
【００３１】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、−ＳＯ2−基を意味する。
【００３２】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わせにおいて、−Ｏ−基を意味する。
【００３３】
用語「アルケニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、炭素−炭素二重結合、及び２〜１０個、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えばブタ−２−エニル、アリル及びビニルを意味する。
【００３４】
用語「アルキニル」は、単独で又は組み合わせにおいて、炭素−炭素三重結合、及び２〜１０個、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えばエチニル及びプロピニルを意味する。
【００３５】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせにおいて、１個又はそれ以上、好ましくは１〜５個、特に１〜３個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、以前に定義したアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル及びペンタフルオロエチルを意味する。
【００３６】
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせにおいて、式ハロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで用語「ハロアルキル」は、以前に付与した意味を有する。
【００３７】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特徴を保持する塩を指す。例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、好ましくは塩酸、並びに例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸と共に形成される塩が好ましい。
【００３８】
加えて、「薬学的に許容される塩」は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を加えて調製し得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されるわけではない。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルエミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含むが、これらに限定されるわけではない。式Ｉの化合物は、両性イオンの形態でも存在し得る。
【００３９】
本発明は、式Ｉによる化合物の薬学的に使用可能な溶媒和物も明白に含む。式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和され得る。溶媒和は、製造工程中に達成し得るか、又は最初は無水物である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こり得る（水和）。用語、薬剤的に許容される塩は、薬剤的に許容される溶媒和物も含む。
【００４０】
「薬学的に許容されるエステル」は、インビボで親化合物に再転換できる誘導体を提供し得るよう、一般式（Ｉ）の化合物がその官能基において誘導体化されていることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容され、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えばメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、代謝的に不安定なエステルと類似し、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される任意の等価物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】
より詳細には、例えば、式Ｉによる化合物のＣＯＯＨ基は、エステル化され得る。適切なエステルの例は、アルキル及びアラルキルエステルである。好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルである。メチル及びエチルエステルが、特に好ましい。薬学的に使用可能なエステルの更なる例は、ヒドロキシ基がエステル化された式Ｉの化合物である。このようなエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、イソ酪酸エステル、吉草酸エステル、２−メチル酪酸エステル、イソ吉草酸エステル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。好ましいエステルは、酢酸エステル及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸エステルである。
【００４２】
本発明は、式Ｉによる化合物のプロドラッグを明白に含む。
【００４３】
用語「リパーゼ阻害薬」は、リパーゼ、例えば胃及び膵リパーゼの作用を阻害できる化合物を指す。例えば米国特許第４，５９８，０８９号に記載されているオーリスタット及びリプスタチンは、強力なリパーゼ阻害薬である。リプスタチンは、微生物源の天然生成物であり、オーリスタットは、リプスタチンを水素化して得られる。他のリパーゼ阻害薬は、通常ｐａｎｃｌｉｃｉｎと称されている化合物のクラスを含む。ｐａｎｃｌｉｃｉｎは、オーリスタットの類似体である（Mutoh et al, 1994）。用語「リパーゼ阻害薬」は、例えば国際特許出願第ＷＯ９９／３４７８６号（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されているポリマー結合リパーゼ阻害薬も指す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個又はそれ以上の基で置換されていることにより特徴付けられる。用語「リパーゼ阻害薬」は、これらの化合物の薬学的に許容される塩も含む。用語「リパーゼ阻害薬」は、好ましくはオーリスタットを指す。
【００４４】
オーリスタットは、肥満症及び高脂血症の制御又は予防に有用な、公知の化合物である。オーリスタットの製造方法も開示している１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号、及び適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照されたい。更なる適切な医薬組成物は、例えば国際特許出願第ＷＯ００／０９１２２号及び国際特許出願第ＷＯ００／０９１２３号に記載されている。オーリスタットの更なる製造方法は、欧州特許出願公開第１８５，３５９号、第１８９，５７７号、第４４３，４４９号、及び第５２４，４９５号に開示されている。
【００４５】
オーリスタットは、一日に６０〜７２０mgを、分割した用量で、一日２〜３回経口投与されることが好ましい。一日１８０〜３６０mg、最も好ましくは３６０mgのリパーゼ阻害薬が、好ましくは分割した用量で、一日２回、又は特に３回、対象に投与されることが好ましい。対象は、肥満の又は体重超過のヒト、即ち肥満度指数２５又はそれ以上のヒトが好ましい。一般に、リパーゼ阻害薬は、脂肪を含む食事の摂取から約１時間又は２時間以内に投与されることが好ましい。一般に、上記に定義したリパーゼ阻害薬の投与のために、肥満症の強い家族歴を有し、かつ２５又はそれ以上の肥満度指数を獲得しているヒトに、処置を施すことが好ましい。
【００４６】
オーリスタットは、例えば錠剤、コーディング錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、乳剤又は縣濁剤等の従来の経口組成物中でヒトに投与され得る。錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルに使用し得る担体の例は、乳糖、ソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような他の糖類及び糖アルコール、又は他の充填剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ９６又はＴｗｅｅｎ８０のような界面活性剤；ナトリウム澱粉グリコラート、トウモロコシ澱粉又はその誘導体のような錠剤崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのようなポリマー；タルク；ステアリン酸又はその塩等である。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤を含有し得る。それらはまた、治療的に価値のある他の物質を含んでもよい。処方物は、単位剤形にて都合よく存在し得、かつ医薬分野にて任意の公知の方法で調製され得る。オーリスタットは、各々、実施例及び米国特許第６，００４，９９６号に示される処方にしたがって投与されることが好ましい。
【００４７】
式Ｉによる化合物、及びその薬学的に許容される塩が好ましい。好ましい塩は、塩酸塩である。式Ｉによる化合物が、特に好ましい。
【００４８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキコシ、ヒドロキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、シアノアルコキシ、アルキニルオキシ、アルキニルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、ハロアルコキシ及びヒドロキシルで置換されたハロアルコキシから独立して選択され、またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の二つが、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−を形成するが、ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つは、水素ではなく、かつ２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−モルホリンは除外されるものとする、式Ｉの化合物が好ましい。
【００４９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキコシ、ヒドロキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、シアノアルコキシ、アルキニルオキシ、アルキニルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルカルボニル及びハロアルコキシから独立して選択され、またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の二つが、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−を形成するが、ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つは、水素ではなく、かつ２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−モルホリンは除外されるものとする、式Ｉの化合物が好ましい。
【００５０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキコシ、ヒドロキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、シアノアルコキシ、アルキニルオキシ、アルキニルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルカルボニル及びハロアルコキシから独立して選択され、またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の二つが、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−を形成するが、ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つは、水素ではなく、かつ２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−モルホリンは除外されるものとする、式Ｉの化合物が更に好ましい。
【００５１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキコシ、ヒドロキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、シアノアルコキシ、アルキニルオキシ、アルキニルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルカルボニル及びハロアルコキシから独立して選択され、またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の二つが、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成するが、ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つは、水素ではなく、かつ２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−モルホリンは除外されるものとする、式Ｉによる化合物が同様に好ましい。
【００５２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキコシ、ヒドロキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、シアノアルコキシ、アルキニルオキシ、アルキニルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され、またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の二つが、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成するが、ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つは、水素ではなく、かつ２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−モルホリンは除外されるものとする、式Ｉによる化合物が更に好ましい。
【００５３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキコシ、ヒドロキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、シアノアルコキシ、アルキニルオキシ、アルキニルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立して選択され、またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の二つが、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成するが、ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つは、水素ではなく、かつ２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−モルホリンは除外されるものとする、式Ｉの化合物が更に好ましい。
【００５４】
Ｒ1及びＲ5の一方が水素であり、かつ他方が、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルキコシ、ヒドロキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニル、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、シアノアルコキシ、アルキニルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシであり、またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の二つが、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成する、式Ｉによる化合物が更に好ましい。
【００５５】
Ｒ1及びＲ5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキコシ及びハロアルコキシから独立して選択される式Ｉの化合物が更に好ましい。特に好ましくは、Ｒ1及びＲ5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ及びハロアルコキシから独立して選択される式Ｉの化合物である。Ｒ1及びＲ5が、水素、フルオロ、ヒドロキシ及びジフルオロメトキシから独立して選択される、式Ｉの化合物が更に特に好ましい。
【００５６】
Ｒ1及びＲ5が水素である、式Ｉによる化合物が非常に好ましい。
【００５７】
Ｒ2及びＲ4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びハロアルキルから独立して選択され、またＲ3及びＲ4が、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成する式Ｉの化合物が同様に好ましい。用語ヘテロシクリルは、単独で又は組み合わせにおいて、Ｒ2及びＲ4の定義に使用されているように、好ましくはピリジニル、クロロ−ピリジニル又は３，５−ジメチル−イソオキサゾリルを意味する。用語ヘテロシクリルが、単独で又は組み合わせにおいて、Ｒ2及びＲ4の定義に使用されているように、ピリジニル又はクロロ−ピリジニルを意味する式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００５８】
Ｒ2及びＲ4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ビニル、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、クロロ−ピリジニル、ピリジニルアルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択され、またＲ3及びＲ4が、場合により、一緒になって−（ＣＨ２）２Ｏ−を形成する、式Ｉによる化合物が特に好ましい。
【００５９】
Ｒ2及びＲ4が、水素、アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立して選択される、式Ｉの化合物が非常に好ましい。Ｒ2及びＲ4の一方が、水素であり、他方は、アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルである、式Ｉによる化合物が特に好ましい。
【００６０】
Ｒ3が、水素、ハロゲン、アルキコシ、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルコキシ若しくはヒドロキシルで置換されたハロアルコキシであるか、又はＲ3及びＲ4が、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成する、式Ｉの化合物が好ましい。
【００６１】
Ｒ3が、水素、ハロゲン、アルキコシ、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ若しくはハロアルコキシであるか、又はＲ3及びＲ4が、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）Ｂ−Ｏ−を形成する式Ｉの化合物が更に好ましい。用語ヘテロシクリルは、単独で又は組み合わせにおいて、Ｒ3の定義中で使用されるように、例えば、メチル−イソオキサゾリル、テトラヒドロ−フラニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、フラニル、オキサジアゾリル、メチルオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジメチル−イソオキサゾリル、メチルチアゾリル及び好ましくはメチル−イソオキサゾリルを意味する。
【００６２】
Ｒ3が、ヒドロキシルで置換されたハロアルコキシである、式Ｉの化合物が更に特に好ましい。
【００６３】
Ｒ3が、水素、アルキコシ、シクロアルキルアルコキシ、メチル−イソオキサゾリルアルコキシ又はトリフルオロメトキシである、式Ｉの化合物が特に好ましくい。
【００６４】
Ｒ3が、水素、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル−メトキシ、メチル−イソオキサゾリルメトキシ又はトリフルオロメトキシである、式Ｉによる化合物が非常に好ましい。
【００６５】
ｎが２又は３である、式Ｉの化合物が好ましい。ｎが２である、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００６６】
式Ｉの化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマー混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体混合物の形態で存在し得る。光学活性形態は、例えばラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤若しくは溶離液を用いたクロマトグラフィー）により獲得し得る。
【００６７】
用語「不斉炭素原子」（Ｃ*）は、４個の異なる置換基を伴う炭素原子を意味する。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎによれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置であり得る。
【００６８】
式Ｉのキラル化合物が好ましい。
【００６９】
式：
【００７０】
【化７】
2008527015.tif 000004
【００７１】
（式中、炭素原子Ｃ*は、Ｓ配置であり、かつＲ1〜Ｒ5は、以前に定義したとおりである）で示される化合物である、式Ｉの化合物が好ましい。
【００７２】
式：
【００７３】
【化８】
2008527015.tif 000005
【００７４】
（式中、炭素原子Ｃ*は、Ｒ配置であり、かつＲ1〜Ｒ5は、以前に定義したとおりである）で示される化合物である、式Ｉによる化合物が特に好ましい。
【００７５】
好ましい式Ｉの化合物の例は、
１．  ４−ブロモ−２−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノール；
２．  （Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
３．  （Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
４．  （Ｒ）−２−［３−ブロモ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
５．  （Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−モルホリン；
６．  （Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン；
７．  （Ｒ）−２−｛４−［（（Ｅ）−ブタ−２−エニル）オキシ］−３−クロロ−ベンジル｝−モルホリン；
８．  （Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
９．  （Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
１０．  （Ｒ）−２−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
１１．  （Ｒ）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
１２．  （Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
１３．  （Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
１４．  （Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
１５．  （Ｒ）−２−（３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン；
１６．  （Ｒ）−２−（３−クロロ−ベンジル）−モルホリン；
１７．  （Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（１−メトキシ−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
１８．  （Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−モルホリン；
１９．  （Ｒ）−２−（４−アリルオキシ−３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン；
２０．  （Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
２１．  （Ｒ）−２−（４−アリルオキシ−３−クロロ−ベンジル）−モルホリン；
２２．  （Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
２３．  （Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
２４．  （Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−ビニル−ベンジル）−モルホリン；
２５．  Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−ベンズアミジン；
２６．  （Ｒ）−２−［３−（２−フェノキシ−エトキシメチル）−ベンジル］−モルホリン；
２７．  （Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
２８．  （Ｒ）−２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
２９．  ２−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノール；
３０．  （Ｒ）−２−（４−クロロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
３１．  （Ｒ）−２−［３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
３２．  （２−ブロモ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシ）−アセトニトリル；
３３．  （Ｒ）−２−（３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
３４．  （Ｒ）−２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
３５．  （Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
３６．  （Ｒ）−２−［３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
３７．  （Ｒ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン；
３８．  （Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
３９．  （Ｒ）−２−（３−クロロ−４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
４０．  （Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
４１．  （Ｒ）−２−（３−ビニル−ベンジル）−モルホリン；
４２．  （Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−モルホリン；
４３．  （Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
４４．  （Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
４５．  （Ｒ）−２−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−モルホリン；
４６．  （Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−モルホリン；
４７．  （Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
４８．  （Ｒ）−２−［３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
４９．  １−（２−メトキシ−５−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェニル）−エタノール；
５０．  （Ｒ）−２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−モルホリン；
５１．  ２，４−ジブロモ−６−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノール；
５２．  （Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
５３．  （Ｒ）−２−（３−エチル−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
５４．  （Ｒ）−２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシベンジル］−モルホリン；
５５．  １−（２−メトキシ−５−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェニル）−エタノン；
５６．  （Ｒ）−２−（３−ヨード−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
５７．  （Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
５８．  （Ｒ）−２−（３−クロロ−４−プロピルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
５９．  （Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−シクロペンチルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
６０．  （Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
６１．  （Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ブトキシ−ベンジル）−モルホリン；
６２．  （Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−モルホリン；
６３．  （Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−プロポキシ−ベンジル）−モルホリン；
６４．  （Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
６５．  （Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
６６．  （Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−モルホリン；
６７．  （Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
６８．  （Ｒ）−２−［３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
６９．  ２−（３−エチル−ベンジル）−モルホリン；
７０．  ２−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
７１．  ２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−モルホリン；
７２．  ２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
７３．  ２−（３−ブロモベンジル）−モルホリン；
７４．  （Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
７５．  ２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
７６．  ２−（３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
７７．  ２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
７８．  （Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシ）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール；
７９．  （Ｒ）−２−［２，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
８０．  （Ｒ）−２−（２−クロロ−４′−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン；
８１．  （Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−ベンジル）−モルホリン；
８２．  （Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
８３．  （Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン；
８４．  （Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
８５．  （Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
８６．  （Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン；
８７．  （Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン；
８８．  （Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
８９．  （Ｒ）−２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルホリン；
９０．  （Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
９１．  ２−（２−クロロ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシメチル）−ベンゾチアゾール；
９２．  （Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
９３．  （Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
９４．  （Ｒ）−２−（２−クロロ−３′−フルオロ−４′−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン；
９５．  （Ｒ）−２−（３−メトキシメチル−ベンジル）−モルホリン及び
９６．  （Ｒ）−２−（３−シクロプロピルメトキシメチル−ベンジル）−モルホリン
である。
【００７６】
特に好ましい式Ｉの化合物の例は、
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−ブロモ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（２−ブロモ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシ）−アセトニトリル；
（Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノキシ）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール及び
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン
である。
【００７７】
式Ｉによる化合物の製造方法は、本発明の目的の一つである。以下のスキームで使用する置換基及び指標は、反対に示されない限り、上記に付与した意味を有する。
【００７８】
２−ベンジルモルホリンの合成、及びその食欲抑制剤／拒食剤（ａｎｏｒｅｘａｎｔ）としての使用は、Journal of Pharmacy and Pharmacology (1990), 42(11), 797-9)に記載されている。合成経路は、１−フェニル−２−プロペン／アリルベンゼンから出発し、これを臭素及び水に付して、２−ブロモ−３−フェニル−１−プロパノールを与える（Ａ）。水酸化ナトリウムをブロモ−アルコールと共に使用して、２−ベンジルオキシランを得る。これを次に、塩基性条件下で、エタノールアミン−Ｏ−サルフェートと反応させ、次に更なる塩基（水酸化ナトリウム）を加え、温度を上昇させることにより環化して、標的化合物２−ベンジルモルホリン（Ｉ；Ｒ1〜Ｒ5＝水素）を形成する（スキーム１）。この化合物の食欲抑制活性は、異性体がジベンゾイル酒石酸塩分割により分割された後、（＋）−エナンチオマーに存在することが報告された。立体化学的配置は、指定されなかった。
【００７９】
【化９】
2008527015.tif 000006
【００８０】
この化合物の立体選択的合成は、（Tetrahedron: Asymmetry (1998), 9(22), 4021-4026）以来、報告されてきた。吸収樹脂の存在下での、（Ｚ）−α−ブロモシンナムアルデヒドのＢａｋｅｒ酵母還元を用いたこの経路によって、対応する飽和（Ｓ）−ブロモヒドリン（Ａ′）が、高収率かつエナンチオマー過剰で調製される。絶対配置は、（Ｒ）−Ｐｈオキシラン及び（Ｓ）−ＰｈＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅへの変換により指定される。（Ｒ）−エポキシドを、（Ｒ）配置が指定されている食欲抑制剤２−ベンジルモルホリンの、薬理学的に活性なエナンチオマーである（Ｒ）−ベンジルモルホリン（ＩＡ、Ｒ1〜Ｒ5＝Ｈ）に転換する（スキーム２）。
【００８１】
【化１０】
2008527015.tif 000007
【００８２】
本発明の化合物を調製する一般的な合成経路：
周知の立体化学を有するキラル材料の合成を促進するために、アリール有機金属試薬を、銅（Ｉ）塩（例えば臭化銅（Ｉ））又はルイス酸（例えば三フッ化ホウ素）のいずれかの存在下、（Ｒ）−エピクロロヒドリンと反応させて、クロロヒドリン中間体（Ｂ）を得る。使用する有機金属種は、例えば、ハロゲン化アリールリチルム又はハロゲン化アリールマグネシウムを含む。使用する銅塩は、例えば臭化銅（Ｉ）又はヨウ化銅（Ｉ）を含む。使用するルイス酸は、例えば三フッ化ホウ素を含む。クロロヒドリン中間体を、上記と同様に塩基及びエタノールアミン−Ｏ−スルフェートに暴露して、適切に置換された（Ｒ）−２−ベンジルモルホリン（Ｉａ；スキーム３）を得る。明らかに、同様の方法で、（Ｓ）−エピクロロヒドリンから（Ｓ）−エナンチオマーを形成し得る。
【００８３】
【化１１】
2008527015.tif 000008
【００８４】
モルホリン窒素を保護した後、芳香環の置換基を変換して、形成されたモルホリンを更に操作する。代替的に、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中、例えば、（国際特許出願第ＷＯ２００２０７２５８４号に記載されているように調製した）Ｎ−Ｂｏｃ−スルフアミダート（ｓｕｌｆａｍｉｄａｔｅｓ）及び例えば水素化ナトリウム等の塩基を使用した、クロロヒドリン（Ｂ）のヒドロキシ基のアルキル化と、それに続く塩基性条件下（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム）での環の閉鎖により、Ｂｏｃ−保護モルホリン（Ｎ）に直接アクセスし得る。
【００８５】
１０個の好ましい化合物のリストのための合成スキームを、以下に示す。
【００８６】
３−ブロモベンゾトリフロリド（Ｃ）をマグネシウム屑と反応させて、臭化３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウム、グリニャール試薬を与える。臭化銅（Ｉ）を加え、０℃で（Ｒ）−エピクロロヒドリンをゆっくり加えて、Ｒ−１−クロロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノール（Ｄ）を与える。塩基としての水酸化ナトリウムを伴うクロロ−アルコールの、Journal of Pharmacy and Pharmacology ((1990), 42(11), 797-9）に記載されている条件下でのエタノールアミン−Ｏ−スルフェートとの反応により、Ｒ−２−（３−トリフルオロメチル）ベンジルモルホリンを得る（実施例１４；スキーム４）。同様の方法で、４−ブロモ−２−メチル−アニソールから出発して、（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−メチル）ベンジルモルホリン（実施例１２）を形成し得る。
【００８７】
【化１２】
2008527015.tif 000009
【００８８】
２−ブロモ−アニソールを、−７８℃でｎ−ブチルリチルムと反応させて、アリールリチウム試薬に変換した。次に、三フッ化ホウ素を加え得、続いてＲ−エピクロロヒドリンをゆっくり加え、室温にゆっくり暖めて、所望のＲ−１−クロロ−３−（２−メトキシ）フェニル−２−プロパノール（Ｅ）を与える。次に、これを、上記したように、エタノールアミン−Ｏ−スルフェートと反応させて、所望のＲ−２−（２−メトキシ）ベンジルモルホリン（Ｉａ；Ｒ1＝メトキシ、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｒ5＝水素）を得る。臭化水素酸により脱アルキル化が生じて（実施例２９を得）、フェノール誘導体は、例えばジ−tert−ブチルジカルボネートを用いて、例えば第三級ブチルカルバメートとして、モルホリン窒素において保護され得る。これを次に、Ｎ−ブロモ−スクシンイミドのようなハロゲン化試薬と反応させて、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｒ−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ）ベンジルモルホリン及びtert−ブトキシカルボニル−Ｒ−２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ）ベンジルモルホリンの両方を得る。例えばトリフルオロ酢酸を用いて、酸性条件下で保護基を除去して、Ｒ−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ）ベンジルモルホリン（実施例１）及びジブロモ類似体（実施例５１；スキーム５）を与える。同様の経路を用いて、Ｒ−２−（４−ヒドロキシ）ベンジルモルホリンを形成し得る。
【００８９】
【化１３】
2008527015.tif 000010
【００９０】
Ｒ−２−（４−ヒドロキシ）−ベンジルモルホリンへの代替的な経路として、１−ブロモ−４−ベンジルオキシベンゼン及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから、Ｒ−２−（４−ベンジルオキシ）−ベンジルモルホリンを形成し得る。Ｒ−２−（４−ベンジルオキシ）−ベンジルモルホリンをtert−ブチルカルバメートとして保護し、水素化条件に付して、フェノールに脱保護する。Ｒ−２−（４−ヒドロキシ）−ベンジルモルホリンを、Ｎ−クロロ又はＮ−ブロモ−スクシンイミドのいずれかでハロゲン化する。次に、塩基として水素化ナトリウム、及び様々なハロゲン化アルキル及びハロゲン化アリールメチル又はハロゲン化ヘテロアリールメチルを用いて、３−ハロ−４−ヒドロキシ−ベンジルモルホリンをアルキル化した（スキーム６）。
【００９１】
【化１４】
2008527015.tif 000011
【００９２】
代替的に、例えばトリフルオロメチル等の適切な活性化基のオルト位にある芳香族フッ化物のアルコキシド置換を介して、４−アルキコシ部分を組み込み得る。４−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフロリド及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから出発して、Ｒ−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルモルホリン（実施例８）を得る。これを、tert−ブチルカルバメートとして、モルホリン窒素上で保護し得、高温下で又はマイクロ波活性化条件下でアルコール及び塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウム）と反応させて、以下に示す所望の４−アルキコシ−３−トリフルオロメチル付加物を得る。続く脱保護により、例えば、実施例２、１０又は１１（スキーム７）のような所望の最終生成物を得る。
【００９３】
【化１５】
2008527015.tif 000012
【００９４】
一般式Ｉの化合物への別の化学経路は、モルホリン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｆ）から獲得し得る２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（Ｇ）から出発する（J. Med. Chem.1993, 36, 683- 689）。この目的のために、モルホリン窒素を、例えばtert−ブチルカルバメートとして保護する。次に、例えば鹸化によりエステルを切断して酸とし、該酸を例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで活性化した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、モルホリン−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ）カルボキサミド（Ｇ）に変換する。アミド（Ｇ）を、例えば、対応するハロゲン化アリール化合物から調製し得るグリニャール又はリチウム化合物等の有機金属アリール試薬と反応させて、２−ベンゾイル置換モルホリン（Ｈ）を提供し得る。ケトンをアルコールに還元し、次にこれを更に臭化物（Ｌ）に変換する。臭化物の還元及び脱保護により、所望の一般式Ｉの化合物を与える。
【００９５】
明らかに、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーは、（Ｒ）又は（Ｓ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−モルホリン−４−カルボキシレートから、類似した方法により形成し得、これらは、例えばキラルＨＰＬＣを用いたラセミ体（Ｇ）の分離により獲得し得る。
【００９６】
【化１６】
2008527015.tif 000013
【００９７】
代替的に、モルホリン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｆ）（J. Med. Chem. 1993, 36, 683-689）を、例えばトリチル保護基でＮ−保護し得、例えば水素化リチウルムアルミニウムを用いてヒドロキシメチルモルホリンに還元し、遊離アルコールを、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物及び例えばピリジン等の塩基を用いて、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−トリチル−モルホリン−２−イルメチルエステル（Ｍ）に変換する。中間体（Ｍ）を、例えば塩化銅（Ｉ）を用いた銅触媒下、例えばグリニャール化合物等の有機金属アリール試薬と反応させて、２−ベンジルモルホリンを提供し得、これを脱保護した後、一般式Ｉの化合物を与える（スキーム９）。
【００９８】
明らかに、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーは、（Ｒ）又は（Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸４−トリチル−モルホリン−２−イルメチルエステルのいずれかから、類似した方法により形成し得、これらは、例えばBerg et. Al. (J. Med. Chem., 1998, 41, 1934-42)の方法に類似したヒドロキシメチルモルホリンのキラル合成、又はキラルＨＰＬＣを用いたラセミ体ヒドロキシメチルモルホリン若しくは中間体（Ｍ）の分離により獲得し得る。
【００９９】
【化１７】
2008527015.tif 000014
【０１００】
本発明の更なる目的は、治療的に活性な物質として使用するための、式Ｉによる化合物を提供することにある。
【０１０１】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ2受容体、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B及び５−ＨＴ2cサブタイプ、特に５−ＨＴ2cサブタイプに関連した疾患を原因とする疾病の予防及び治療用の医薬の製造のための、上述した式Ｉの化合物を提供することにある。
【０１０２】
同様に、本発明の目的は、式Ｉの化合物、及び治療的に不活性な担体を含有する医薬組成物を提供することにある。
【０１０３】
本発明の更なる目的は、摂食障害及び肥満症の治療及び予防用の医薬の製造に使用するための、式Ｉによる化合物を提供することにある。
【０１０４】
Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性を含む真性糖尿病（ＤＭ）の治療及び予防用の医薬の製造のための、式Ｉによる化合物の使用も好ましい。
【０１０５】
真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性の処置用の医薬の製造のための、式Ｉによる化合物の使用が特に好ましい。
【０１０６】
本発明の特に好ましい更なる目的は、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の処置用の医薬の製造における使用のための、式Ｉによる化合物を提供することにある。
【０１０７】
本発明の目的は、中枢神経系疾患、心血管疾患、胃腸疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防用の医薬の製造のための、式Ｉによる化合物の使用にある。
【０１０８】
本発明の目的は、特に、中枢神経系疾患が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、統合失調症、偏頭痛及び頭部疼痛又は他の疼痛に関連した他の病状、頭蓋内圧亢進、てんかん、人格障害、加齢に関連した行動疾患、認知症に関連した行動疾患、器質性精神障害、幼児期の精神障害、攻撃性、加齢に関連した記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール中毒、過食症、拒食症、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、髄膜炎及び尿失禁から選択される、上記の使用にある。
【０１０９】
本発明の更なる好ましい実施態様は、心血管疾患が血栓症である、式Ｉによる化合物の上記した使用である。
【０１１０】
胃腸疾患が胃腸運動機能障害である、式Ｉによる化合物の前述した使用も好ましい。
【０１１１】
本発明の更なる目的は、本明細書に記載した方法にしたがって製造された場合の、式Ｉによる化合物にある。
【０１１２】
本発明の更なる実施態様は、有効量の記載した式Ｉの化合物を投与することを含む、中枢神経系疾患、心血管疾患、胃腸疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防方法である。
【０１１３】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、統合失調症、偏頭痛及び頭部疼痛又は他の疼痛に関連した他の病状、頭蓋内圧亢進、てんかん、人格障害、加齢に関連した行動疾患、認知症に関連した行動疾患、器質性精神障害、幼児期の精神障害、攻撃性、加齢に関連した記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール中毒、過食症、拒食症、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、髄膜炎及び尿失禁から選択される、本方法が好ましい。
【０１１４】
本発明の更なる目的は、有効量の記載した式Ｉの化合物を投与することを含む、性機能不全の治療及び予防方法にある。
【０１１５】
有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防方法が好ましい。
【０１１６】
有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防方法が特に好ましい。
【０１１７】
本発明の好ましい目的は、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、摂食障害及び肥満症の治療及び予防方法を提供することにある。
【０１１８】
本発明の好ましい目的は、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療及び予防方法を提供することにある。
【０１１９】
本発明の更なる好ましい目的は、治療的有効量の式Ｉによる化合物、及び治療的有効量のリパーゼ阻害薬の投与を含み、特に、リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、ヒトの肥満症の処置方法を提供することにある。本発明の目的はまた、同時、分離又は連続投与のための上記した方法にある。
【０１２０】
更なる好ましい目的は、治療的有効量の式Ｉによる化合物、及び治療的有効量のリパーゼ阻害薬の投与を含み、特に、リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、ヒトのＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処置方法を提供することにある。本発明の目的はまた、式Ｉによる化合物及びリパーゼ阻害薬、特にオーリスタットの、同時、分離又は連続投与のための上記した方法にある。
【０１２１】
本発明の更なる好ましい目的は、治療的有効量の式Ｉによる化合物、及び治療的有効量のリパーゼ阻害薬の投与を含み、特に、リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、ヒトの真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性の処置方法を提供することにある。本発明の目的はまた、式Ｉによる化合物、及びリパーゼ阻害薬、特にオーリスタットの、同時、分離又は連続投与のための上記した方法を提供することにある。
【０１２２】
本発明の特に好ましい更なる目的は、治療的有効量の式Ｉによる化合物、及び治療的有効量のリパーゼ阻害薬の投与を含み、特に、リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、ヒトの真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性の処置方法を提供することにある。本発明の目的はまた、式Ｉによる化合物、及びリパーゼ阻害薬、特にオーリスタットの、同時、分離又は連続投与のための上記した方法を提供することにある。
【０１２３】
本発明の更なる目的は、リパーゼ阻害薬による処置も受けており、特に、リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、患者の肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用にある。
【０１２４】
本発明の更なる目的は、以下のリストから選択される化合物による処置も受けている、患者の肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用にある：神経成長因子作動薬（例、アクソカイン）、成長ホルモン作動薬（例、ＡＯＤ−９６０４）、アドレナリン吸収阻害薬（例、ＧＷ−３２０６５９）、５−ＨＴ再取り込み阻害薬（例、プロザック）、５−ＨＴ／ＮＡ再取り込み阻害薬（例、シブトラミン）、ＤＡ再取り込み阻害薬（例、ブプロプリオン）、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取り込み遮断薬、植物ステロイド抽出物（例、Ｐ５７）、ＮＰＹ１又は５拮抗薬、ＭＣ４作動薬、ＣＣＫＡ作動薬、ＭＣＨ拮抗薬（例、ＳＮＡＰ  ７９４１）、Ｈ３受容体拮抗薬、Ｈ１作動薬、ＣＲＦ作動薬、ガラニン拮抗薬、脱共役タンパク質、オレキシン拮抗薬、ＧＬＰ−１作動薬、ＩＬ−６作動薬、α−ＭＳＨ作動薬、ＡＧＲＰ拮抗薬、５−ＨＴ1B作動薬、ＰＯＭＣ拮抗薬、ＮＮ２２１１、エキセンディン−４作動薬並びにＣＢ−１逆作動薬又は拮抗薬。
【０１２５】
本発明の更なる目的は、リパーゼ阻害薬による処置も受けており、特に、リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、患者のＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用にある。
【０１２６】
本発明の更なる好ましい目的は、リパーゼ阻害薬による処置も受けており、特に、リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、患者の真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、尿崩症、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉによる化合物の使用にある。
【０１２７】
本発明の更なる特に好ましい目的は、リパーゼ阻害薬による処置も受けており、特に、リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、患者の真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良に関連した糖尿病）、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉによる化合物の使用にある。
【０１２８】
本発明の更なる目的は、性機能不全の処置用の医薬の製造における、式Ｉによる化合物の使用にある。
【０１２９】
本発明の目的はまた、式Ｉの化合物、治療的に不活性な担体、及び治療的有効量のリパーゼ阻害薬を含有し、特に、リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、医薬組成物を提供することにある。
【０１３０】
考慮し得る他の組み合わせは、シブトラミンを含む組合せ、又はＣＢ−１逆作動薬／拮抗薬との組み合わせである。
【０１３１】
本発明の好ましい目的はまた、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、血中グルコース濃度の低下が有益な、哺乳動物の疾患の処置及び／又は予防方法を提供することにある。この使用又は方法は、疾患が、高い血漿グルコースに関与した疾患である場合、特に好ましい。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ2受容体の機能に関連した疾患の処置（予防的処置を含む）に使用し得る。化合物は、受容体作動薬又は拮抗薬として作用し得る。化合物は、５−ＨＴ2B及び／又は５−ＨＴ2C受容体機能に関連した疾患の処置（予防的処置を含む）に使用し得ることが好ましい。化合物は、５−ＨＴ2C受容体作動薬が必要な疾患の処置（予防的処置を含む）に使用し得ることが、好ましい。
【０１３３】
本発明の好ましい更なる実施態様は、以下の反応の一つを含む、式Ｉの化合物の製造方法である：
【０１３４】
ａ）式（Ｂ２）による化合物を、例えば水中水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、エタノールアミン−Ｏ−サルフェートと反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る；
【０１３５】
【化１８】
2008527015.tif 000015
【０１３６】
ｂ）化合物（Ｍ２）の存在下、特に、例えば塩化銅（Ｉ）等の銅塩の存在下、特にテトラヒドロフラン中で、化合物（Ｍ３）を反応させて化合物（Ｍ４）を形成し、保護基ＰＧ、好ましくはトリチル保護基を切断することにより、式Ｉの化合物に変換する。
【０１３７】
【化１９】
2008527015.tif 000016
【０１３８】
式中、ＰＧは、保護基を意味し、Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホン酸基を意味する。
【０１３９】
本発明の好ましい別の局面は、以下の中間体：
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｓ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
トリフルオロ−メタンスルホン酸 ４−トリチル−モルホリン−２−イルメチルエステル
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−ヨードベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−２−（３−ビニル−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−モルホリン
である。
【０１４０】
上記した方法は、本発明の化合物を、遊離塩基の形態で又は酸付加塩として与えるよう実施し得る。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸付加塩の溶液を塩基性化することにより獲得し得る。反対に、該方法の生成物が遊離塩基の場合、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩は、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順にしたがって、溶液を酸で処理して獲得し得る。
【０１４１】
本発明の組成物は、薬学的に許容される一種又は複数の担体を用いて、従来の方法で処方し得る。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口腔、鼻腔内、非経口（例、静脈内、筋内又は皮下）経皮、若しくは直腸投与用に、又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態で処方し得る。
【０１４２】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば結合剤（例、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例、乳糖、微結晶セルロース若しくはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）；錠剤崩壊剤（例、ジャガイモデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の手段により調製される、例えば、錠剤又はカプセル剤の形態を為し得る。錠剤は、当該技術分野にて周知の方法により被覆され得る。経口投与用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤又は縣濁剤の形態を為し得るか、又は使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成される乾燥製品として存在し得る。そのような液体製剤は、例えば懸濁化剤（例、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は硬化食用脂）；乳化剤（例、レシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；並びに保存剤｛例、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）等の、薬学的に許容される添加剤を用いて、従来の手段により調製し得る。
【０１４３】
口腔投与のために、組成物は、従来の方法で処方された錠剤又はロゼンジの形態を為し得る。
【０１４４】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル法の使用又は注入を含む、注射による非経口投与用に処方され得る。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル又は複数用量容器中に、添加された保存料と共に存在し得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中で縣濁液、溶液又は乳液の形態を為し得、かつ濁化剤、安定剤及び／又は分散剤等の処方剤を含有し得る。
【０１４５】
代替的に、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の、無発熱性の水で再構成される粉末形態でもあり得る。
【０１４６】
本発明の活性化合物は、例えばココアバター又は他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含有する、坐薬又は停留浣腸等の直腸組成物に処方してもよい。
【０１４７】
鼻腔内投与、又は吸入による投与のために、本発明の活性化合物は、患者により絞られるか又は汲み出されるポンプ噴霧容器からの溶液若しくは懸濁液の形態で、又は例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適切な気体等の適切な噴霧剤を用いて、加圧容器若しくはネブライザーから、エアゾル噴霧剤として都合よく送達される。加圧エアゾルの場合、用量単位は、定量を送達するための弁を設けることにより決定され得る。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を収容し得る。吸入器又は通気器内で使用される、（例えばゼラチンから形成された）カプセル及びカートリッジは、本発明の化合物、及び例えば乳糖又はデンプン等の適切な粉末基材からなる粉末混合物を含むよう処方され得る。
【０１４８】
上記に引用した病状（例、肥満症）を処置するために、平均的なヒト成人の経口、非経口又は口腔投与される本発明の活性化合物の提案される用量は、単位用量当たり活性成分０．１〜５００ｍｇであり、これは、例えば一日１〜４回投与され得る。
【０１４９】
本発明を今、以下の実施例を参照に、より詳細に説明する。本発明は、例としてのみ記載され、本発明の範囲から逸脱せずに、細部を変更し得ることが理解されよう。
【０１５０】
アッセイ手順
１．セロトニン受容体に対する結合
標準的な方法により、セロトニン受容体に対する式（Ｉ）の化合物の結合をインビトロで測定した。以下に付与するアッセイにしたがって、製剤を研究した。
【０１５１】
方法（ａ）：５−ＨＴ2C受容体に対する結合に関して、５−ＨＴ2C受容体を［3Ｈ］−５−ＨＴで放射標識した。D. Hoyer, G. Engel 及び H.O. Kalkman, European J. Pharmacol, 1985, 118, 13-23の手順にしたがって、ＣＨＯ細胞株内での５−ＨＴ2C受容体に対する化合物の親和性を測定した。
【０１５２】
方法（ｂ）：５−ＨＴ2B受容体に対する結合に関して、５−ＨＴ2B受容体を［3Ｈ］−５−ＨＴで放射標識した。K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels and H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90の手順にしたがって、ＣＨＯ細胞株内でのヒト５−ＨＴ2Ｂ受容体に対する化合物の親和性を測定した。
【０１５３】
方法（ｃ）：５−ＨＴ2A受容体に対する結合に関して、５−ＨＴ2A受容体を［125Ｉ］−ＤＯＩで放射標識した。D. J. McKenna and S. J. Peroutka, J. Neurosci, 1989, 9, 3482-90の手順にしたがって、ＣＨＯ細胞株内での５−ＨＴ2A受容体に対する化合物の親和性を測定した。
【０１５４】
このように測定した実施例の化合物の活性を、表１に示す。
【０１５５】
【表１】
2008527015.tif 000017
【０１５６】
上記した好ましい式Ｉの化合物は、１００００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有し；特に好ましい化合物は、１０００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有し、特に好ましい化合物は、１００nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有する。最も好ましい化合物は、３０nM未満のＫｉ（２Ｃ）値を有する。
【０１５７】
２．機能的活性
蛍光定量イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用して、式（Ｉ）の化合物の機能的活性をアッセイした。ヒト５−ＨＴ2c又はヒト５−ＨＴ2A受容体を発現しているＣＨＯ細胞を計数し、試験の前日、標準的な９６ウェルマイクロタイタープレート内にプレーティングして、コンフルエントな単層を得た。次に、細胞に、カルシウム感受性色素Ｆｌｕｏ−３−ＡＭを負荷した。自動細胞洗浄機を使用して、取り込まれない色素を除去し、アッセイ緩衝液（２０mM  Ｈｅｐｅｓ及び２．５mMプロベネシドを含有するＨａｎｋのバランス塩溶液）の総容積を１００μL／ウェルに残留させた。（アッセイ緩衝液５０μLに溶解した）薬物を、蛍光測定中、速度７０μL／秒で、ＦＬＩＰＲ９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。１秒間隔で測定を行い、最大蛍光シグナルを測定し（薬物添加から、約１０〜１５秒間）、１０μM５−ＨＴ（１００％と規定）により生成した応答と比較して、それに対する応答パーセントとして表した（相対効力）。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Graph Software Inc.）を使用して、用量応答曲線を作成した。
【０１５８】
【表２】
2008527015.tif 000018
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト５−ＨＴ2C受容体において、１０，０００〜０．０１nMの範囲内の活性を有する。
【０１６０】
上記した好ましい式Ｉの化合物は、ヒト５−ＨＴ2C受容体において、１００００nM未満の活性を有し；特に好ましい化合物は、１０００nM未満、特に好ましい化合物は、１００nM未満の活性を有する。最も好ましい化合物は、ヒト５−ＨＴ2C受容体において、３０nM未満の活性を有する。
【０１６１】
３．摂食行動の調整
絶食させた動物にて食物消費を記録することにより、摂食行動を調整する能力について、式（１）の化合物のインビボでの活性を評価した。
【０１６２】
ラットを一日２時間食物にアクセスするように訓練し、２２時間絶食させた。ラットがこのスケジュール下で訓練された際、この２時間の食物摂取セッション中に毎日摂取された食物量は、日毎に一貫した。
【０１６３】
食物摂取を減少させる５−ＨＴ2C受容体作動薬の能力を試験するために、クロスオーバー試験にて８匹の動物を用いた。ラットを個別に、床上に格子を備えたプレキシガラス箱内に収容し、ケージ床の下方に紙を配置して、任意の流出物を収集した。予め計量した食物を満たしたフードディスペンサー（ｂｅｃｈｅｒ）を、ラットに２時間与えた。食物摂取セッションの終了時、ラットを各々のケージに戻した。実験の開始前に各ラットを計量し、この２時間の食物摂取セッション中に消費した食物量を記録した。様々な用量の試験化合物又はビヒクルのいずれも、２時間の食物摂取セッションの６０分前に経口投与した。正の対照として、シブトラミンを実験に含めた。
【０１６４】
反復測定によるＡｎｏｖａ分析を使用し、続いてｐｏｓｔｈｏｃテストＳｔｕｄｅｎｔ  Ｎｅｕｍａｎｎ−Ｋｅｕｌｓを実施した。生理食塩水処置ラットと比較して、＊Ｐ＜０．０５であった。
【０１６５】
食物摂取を統計的に有意に減少させる最小有効用量（ｍ．ｅ．ｄ．）を、最低用量と定義する。選択した特定の好ましい式Ｉの化合物の最小有効用量は、３０mg/kg  ｐ．ｏ．及びそれ未満である。
【０１６６】
実施例
実施例１
（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）モルホリン
塩化水素（４M、メタノール中）を使用してＮ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）モルホリンを脱保護して、実施例１のモルホリンをオフホワイトの固体として得た（５１mg、１００％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）１００％＠０．９４min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［Ｍ−Ｈ］−２７０／２７２
【０１６７】
中間体
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）モルホリン
及び
ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジル）モルホリン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６７mg、０．３７５mmol）を、ジメチルホルムアミド（５mL）中の中間体（ｃ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシベンジル）モルホリン（１００mg、０．３４１mmol）の溶液に周囲温度で加え、混合物を２３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を分離し、更に水（×３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー（シリカ：１０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、Ｎ−ＢＯＣ保護された一臭化物中間体（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）モルホリンを白色の固体として得た（７０mg、収率５５％）。ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９６％＠５．２９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［Ｍ−Ｈ］＋３７０／３７２
及び、Ｎ−ＢＯＣ保護されたジブロミド中間体（ｂ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）モルホリンを白色の固体として得た（７２mg、収率４５％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９４％＠６．５５min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［Ｍ−Ｈ］＋４４８／４５０／４５２
【０１６８】
ｃ）Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシベンジル）モルホリン
ジクロロメタン（１０mL）中の（Ｒ）−２−（２−メトキシベンジル）モルホリン、中間体（ｄ）（２８５mg、１．３８mmol）の冷却（氷浴）溶液に、三臭化ホウ素（１．０Mジクロロメタン、３．０４mL、３．０４mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度まで１９時間かけて撹拌し、その後氷浴中で再冷却し、炭酸カリウム水溶液（４１９mg、３．０４mmol）と共に３０分間撹拌した。温めた後、有機相を分離し、濃縮した。残渣をジオキサンに取り、水（１０mL）中のジtert−ブチルジカルボナート（３３１mg、１．５２mmol）の溶液に加え、１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、分離し、乾燥して、褐色の油状物を得て、それをクロマトグラフィー（シリカ：１０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、フェノール性中間体（ｃ）、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシベンジル）モルホリンを白色の固体として得た（１１６mg、収率２９％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．１％＠８．７２min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［Ｍ−Ｈ］−２９２
【０１６９】
ｄ）（Ｒ）−２−（２−メトキシベンジル）モルホリン
粉末水酸化ナトリウム（７．２ｇ、１８０mmol）を水（１５mL）に溶解した。溶液を周囲温度に冷却し、その後メタノール（２０mL＋２×５mL洗浄）中の中間体（ａ）、（Ｒ）−１−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノール（６．０ｇ、３０．０mmol）を滴下漏斗を介して加えた。５分間撹拌した後、硫酸水素２−アミノエタン（１６．９ｇ、１２０mmol）を５分かけて少量ずつ加え、反応混合物を４０℃まで加熱した。２時間後、トルエン（７５mL）及び粉末水酸化ナトリウム（７．２ｇ、１８０mmol）を加え、反応物を６５℃まで加熱し、１７時間撹拌した。混合物を冷却し、水（３００mL）で希釈し、トルエン（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機物を水（ゆっくりと分離するエマルションを得た）及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として得た（５．２１ｇ）。カラムクロマトグラフィー（シリカ：酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン、７９／２０／１比）により精製して、中間体（ｄ）、（Ｒ）−２−（２−メトキシベンジル）モルホリンを無色の油状物として得た（６．０４ｇ、収率５０％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）８９％＠１．６２min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２０８
【０１７０】
ｅ）（Ｒ）−１−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノール
乾燥テトラヒドロフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、密閉、１６０mL）中の２−ブロモアニソール（１１．２１ｇ、５９．９３mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Mの１．０５当量、新たに開封、２５．２mL、６２．９３mmol）を−７０℃で加えた。−７０℃で３０分間撹拌した後、ＢＦ３エーテラート（９．３６ｇ、６５．９mmol）を加えた。−７０℃で更に３０分後、テトラヒドロフラン（５０mL）中の（Ｒ）−エピクロロヒドリン（５．５５ｇ、５９．９３mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えてクエンチし、続いて周囲温度まで温めた。酢酸エチルを加え、有機相を水及びブラインで洗浄した。乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を淡黄色の半固体として得た（９．８８ｇ）。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、中間体（ｅ）、（Ｒ）−１−クロロ−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノールを無色の油状物として得た（６．０４ｇ、収率５０％）。
δH(400MHz, CDCl3)7.24(1H, t, J 7.9Hz), 7.18(1H, d, J 7.7Hz), 6.94(1H, t, J 6.7Hz), 6.88(1H, d, J 8.1Hz), 4.14-4.07(1H, m), 3.84(3H, s), 3.57(1H, dd, J 11.0, 4.5Hz), 3.50(1H, dd, J 11.0Hz, 6.5Hz), 2.93(2H, d, J 6.6Hz), 2.61(1H, d, J 4.4Hz).
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９３％＠１．４１min
【０１７１】
実施例２
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン
中間体（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン（２３mg、０．０６mmol）を、トリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、総量１mL）を使用して２．５時間かけて脱保護した。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（２mL×２）及びジクロロメタン：メタノール（１：１v/v、２mL×２）で洗浄した。次にカラムをアンモニア（メタノール中２N溶液、２mL×３）で洗浄し、アンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例２の目的のモルホリンを白色の固体として得た（１５mg、８９％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．４％＠１．１２min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２７６
【０１７２】
中間体
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン
中間体（ｂ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン（６７mg、０．１８mmol）を、炭酸セシウム（０．２４０ｇ、０．７４mmol）を含むメタノール（１．５mL）に溶解し、１３５℃で３０分間、次に１３０℃で２０分間マイクロ波加熱に付した。
【０１７３】
この物質を水（４mL）とジクロロメタン（４mL）に分配し、振とうし、ＰＴＦＥ分離器を通して分離した。次にジクロロメタン溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的の中間体（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリンを無色の油状物として得た（２６mg）。
【０１７４】
ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン
中間体（ｃ）、（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン（２．１４ｇ、８．１３mmol）をジクロロメタン（３０mL）に溶解し、０℃まで冷却し、次にジtert−ブチルジカルボナート（１．９５ｇ、８．９５mmol）を５分かけて加えた。反応物を室温で７２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；２０％〜３０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的の中間体（ｂ）を無色の油状物として得た（１．１７ｇ）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．８％＠５．８０min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３６４；［Ｍ−tertＢｕＯＣＯ＋Ｈ］＋２６４
【０１７５】
ｃ）（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン
粉末水酸化ナトリウム（３．３６ｇ、８４mmol）を水（５．６mL）に溶解し、室温まで冷却した。中間体（ｄ）、（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノール（およそ１３mmol）をメタノール（総量１３．３mL）中の溶液として加え、混合物を室温で５分間撹拌した。硫酸水素２−アミノエタン（７．９０ｇ、５６mmol）を一度に加え、得られた混合物を４０℃（浴温）まで２時間温めた。トルエン（３５mL）及び水酸化ナトリウム（粉末３．３６ｇ、８４mmol）を加え、反応物を６５℃（浴温）で１８時間、激しく撹拌しながら加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（８０mL）に注ぎ、層を分離し、水層を酢酸エチル（４０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；トリエチルアミン／エタノールエタノール／酢酸エチル、１／２０／７９比）により精製して、目的の中間体（ｃ）、（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリンを黄色の油状物として得た（２．３４ｇ）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）８７．３％＠１．４３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２６４
【０１７６】
ｄ）（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノール
５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾトリフルオリド（３．１６ｇ、１３mmol）を、ジエチルエーテル（総量１４mL）中の溶液として、ジエチルエーテル（１mL）中のマグネシウムの削りくず（０．３１６ｇ、１３mmol）に窒素雰囲気下にて５〜１０分かけて滴下した。ブロミドを添加する間、添加速度を制御しながら反応物を緩やかな還流に保ち、次に室温まで冷却し、更に１時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２０６mg、１．０８mmol）を一度に加え、反応混合物を０℃まで１０分かけて冷却した。（Ｒ）−エピクロロヒドリン（１．０ｇ、１０．８mmol）をジエチルエーテル（総量１４mL）中の溶液として１０分かけて加え、反応物を室温に温め、２時間撹拌した。塩化アンモニウム（飽和水溶液、１０mL）及び混合物を水（４０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ；５％酢酸エチル／イソヘキサン）に付して、目的の中間体（ｄ）、（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノールを淡黄色の油状物として得た（３．７５ｇ）。
δH(400MHz, CDCl3)7.50-7.47(1H, br d, J 6.9Hz), 7.45-7.42(1H, m), 7.15(1H, dd, J 10.0, 8.6Hz), 4.08-4.01(1H, m), 3.62(1H, dd, J 11.4, 3.8Hz), 3.50(1H, dd, J 11.3, 6.3Hz), 2.90(2H, ddd, J 20.6, 14.1, 6.6Hz), 2.19(1H, d, J 5.0Hz).
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９４．１％＠３．２８min
【０１７７】
実施例３
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）モルホリン
実施例３を、実施例１、中間体（ｄ）に記載のように調製するが、（Ｒ）−１−クロロ−３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロパノール、中間体（ａ）を使用して、実施例３の目的のモルホリンを淡黄色の油状物として得た（０．５２８ｇ）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．４％＠４．１０min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２４４
【０１７８】
中間体
ａ）（Ｒ）−１−クロロ−３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロパノール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロパノール）を、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いて調製するが、４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニソール及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから、目的の中間体（ａ）を得た。
【０１７９】
実施例４
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−（２−メチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシベンジル）モルホリン
中間体（ａ）（６６mg、０．１８mmol）をアセトン（１．５mL）に溶解し、炭酸カリウム（４９mg、０．３６mmol）で処理し、４−ブロモメチル−２−メチル−イソオキサゾール（７０mg、０．５３mmol）を加え、得られた反応物を５５℃で１６時間振とうした。反応物を濾過し、窒素流下で濃縮した。粗残渣をテトラヒドロフラン：エタノール（１：１、４mL）に溶解し、ポリマーに担持されたチオフェノール（０．４３ｇ、０．６４mmol）、ＭＰ−カルボナート（０．２４ｇ、０．６４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１９uL、０．６８mmol）を加えた。反応物を２４時間振とうし、次に濾過し、高窒素流量下で濃縮した。粗残渣を（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．５mL）に溶解し、室温で３時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（３０mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．１％＠１．２０min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３６７／３６９
【０１８０】
中間体
ａ）Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の中間体（ｂ）、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）モルホリン（１．０ｇ、３．４１mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６３ｇ、３．５８mmol）を窒素雰囲気下にて室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質を硫酸ナトリウム上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；１７％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的の中間体（ａ）、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリンを白色の固体として得た（０．８９ｇ）。
【０１８１】
ｂ）Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）モルホリン
エタノール（１００mL）中の中間体（ｃ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）モルホリン（４．９２ｇ、１２．８mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（１．３ｇ、１．２８mmol）を加え、フラスコに水素を流した。混合物を３８℃で１６時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、濃縮して、生成物、中間体（ｂ）、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）モルホリンを褐色の油状物として得た（３．７ｇ、９９％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９５．４％＠１．９５min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［Ｍ−Ｈ］−２９２
【０１８２】
ｃ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）モルホリン
ジクロロメタン（１５０mL）中の中間体（ｄ）、（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）モルホリン（４．９７ｇ、１７．６mmol）の冷却した溶液に、ジtert−ブチルジカルボナート（４．４mL、１９．３mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発し、イソヘキサンで粉砕して残留油状物を結晶化した。生成物、中間体（ｃ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）モルホリンを濾過により淡黄色の固体として単離した（４．９２ｇ、７３％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．３％＠６．６４min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３８４
【０１８３】
ｄ）（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）モルホリン
（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）モルホリンを、実施例１、中間体（ｄ）の記載と同様の方法を用いて、（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロパノール、中間体（ｅ）（２９．１ｇ、１０５mmol）を使用して調製した。続いてクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン、７９／２０／１比）に付して、中間体（ｄ）、（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシベンジル）モルホリンを淡黄色の油状物として単離した（４．４８ｇ、収率１５％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９８．８％＠１．７８min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２８４
【０１８４】
ｅ）（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロパノール
（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いて、（Ｒ）−エピクロロヒドリン及びベンジル４−ブロモフェニルエーテル（２０．０ｇ、７６．０mmol）を使用して作製した。続いてクロマトグラフィー（シリカ：１０％酢酸エチル／イソヘキサン）に付して、中間体（ｅ）、（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−プロパノールを褐色の固体として単離した（９．５９ｇ、収率４４％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９５．１％＠４．６２min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［Ｍ＋Ｈ２０］＋２９４
【０１８５】
実施例５
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジルモルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いて、４−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルアニソール及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンを使用して調製した。得られた（Ｒ）−１−クロロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−プロパノールを、実施例１、中間体（ｄ）に記載の同様の手順を用いて、実施例５の目的のモルホリンを黄色の油状物として得た（０．９１ｇ、収率４１％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．６％＠０．８０min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２５３
【０１８６】
実施例６
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ベンジルオキシベンジル）モルホリン
中間体（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ベンジルオキシベンジル）モルホリンを、実施例１に記載の手順を用いて脱保護して、目的の実施例６を橙色の油状物として得た（０．１８ｇ、２工程で３８％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９６．１％＠３．４１min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３６２／３６４
【０１８７】
中間体
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ベンジルオキシベンジル）モルホリン
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ベンジルオキシベンジル）モルホリンを、実施例１、中間体（ｄ）の記載と同様の方法を用いて、実施例４、中間体（ｃ）（０．５６３ｇ、１．４７mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．２９ｇ、１．６２mol）を使用して調製した。
【０１８８】
実施例７
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−（ブタ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）モルホリン
中間体（ａ）（５３mg、０．１６mmol）を、クロチルアルコール（１：１  cis/trans、２３mg、０．３２mmol）を含むジクロロメタン（４mL）に室温で２０分間振とうして溶解し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６５mg、０．３２mmol）を一度に加えた。ジクロロメタン（６mL）を加え、ポリマーを溶媒和した。反応混合物を２４時間振とうし、次に濾過した。ポリマーに担持されたトシルクロリド（０．１８ｇ、２．８２mmol／ｇ）及びＭＰ−カルボナート（０．３９ｇ、２．６２mmol／ｇ）を液体に加え、混合物を６時間振とうした。反応物を濾過し、高窒素流量下で蒸発した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．０mL）に溶解し、室温で３時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（１２mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９８％＠１．８９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２８２
【０１８９】
中間体
ａ）Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の実施例４、中間体（ｂ）（０．６６９ｇ、２．２８mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３０４ｇ、２．２８mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５mL）に溶解し、水（２×２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：溶離剤：１５％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、中間体１７を淡黄色の油状物として得た（０．５２ｇ、収率１００％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）８３％＠３．７min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３０４［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋２４９
【０１９０】
実施例８
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の方法を用いるが、５−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンを使用して調製した。実施例８を、実施例１、中間体（ｄ）に記載のように調製するが、（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノールを使用して、実施例８の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（０．７ｇ、１９％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）８７．３％＠１．４３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２６４
【０１９１】
実施例９
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）モルホリン
ジメチルホルムアミド（１０ｍ）中の中間体（ａ）（０．２６ｇ、０．８５mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１６６、０．９３mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間かけて撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、更に水（×３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。残渣（０．２３８ｇ）を次の反応に直接使用した。
【０１９２】
粗物質をトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中２０％v/v、８mL）に室温で２時間かけて溶解した。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（５ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（３mL×２）及びメタノール（３mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；トリエチルアミン／エタノール／酢酸エチル；１／２０／７９比）により２回精製して、実施例９の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（２９mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）１００％＠０．８８min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２８６／２８８
【０１９３】
中間体
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）モルホリン
０℃まで冷却したジクロロメタン（３mL）中の（Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）モルホリン中間体（ｂ）（０．２６２ｇ、１．２６mmol）の冷却した溶液に、ジtert−ブチルジカルボナート（０．３２mL、１．３９mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発し、残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；１２％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、中間体（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）モルホリンを淡黄色の油状物として得た（０．２７９ｇ、０．９１mmol）。
【０１９４】
ｂ）（Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いて、４−ブロモアニソール及び（Ｒ）−エピクロロヒドリン、中間体（ｂ）を使用して調製し、次に（Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）モルホリンを、実施例１、中間体（ｄ）、に記載の手順を用いて、（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロパノールから調製した。続いてカラムクロマトグラフィー（シリカ：酢酸エチル／エタノールエタノール／トリエチルアミン、７９／２０／１比）により精製して、（Ｒ）−２−（４−メトキシベンジル）モルホリン、中間体（ｂ）を淡黄色の油状物として得た（０．２８８ｇ、２工程収率１４％）。
【０１９５】
実施例１０
（Ｒ）−２−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン、中間体（ａ）を、ＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、総量１．２mL）に３時間かけて溶解した。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にカラムをアンモニア（メタノール中２N溶液、２mL×３）で洗浄し、アンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例１０の目的のモルホリンを黄色の油状物として得た（１７mg、８５％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．７％＠１．５９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２９０
【０１９６】
中間体
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン
実施例２、中間体（ｂ）（０．１０１ｇ、０．２８mmol）を炭酸セシウム（３６０mg、１．１１mmol）を含むエタノール（１．５mL）に溶解し、１４５℃で４０分間マイクロ波加熱に付した。次に混合物を１４５℃で１０分間マイクロ波加熱に付した。この物質を水（４mL）とジクロロメタン（４mL）に分配し、振とうし、分離した。次にジクロロメタン溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１５％〜２０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的の中間体（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリンを無色の油状物として得て（３０mg）、放置すると結晶化し始めた。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．９％＠６．１４min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３９０
【０１９７】
実施例１１
（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の水素化ナトリウム（４０mg、０．９６mmol）の懸濁液に、シクロプロピルメタノール（６９mg、０．９６mmol）を０℃で加え、得られた混合物を５分間撹拌した。実施例２、中間体（ｂ）（８７mg、０．２４mmol）を一度に加え、反応混合物を室温まで温めた。反応物を２４時間撹拌し、次に４５℃まで２４時間温めた。反応物を室温まで冷却し、水（１．０ml）に注いだ。懸濁液を酢酸エチル（５mL×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５mL×２）及びブライン（５mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；１５％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的生成物を無色の油状物として得て（３５mg）、次の反応に直接使用した。残渣をＴＦＡ、ジクロロメタン（１：４、１．３mL）を使用して６時間かけて脱保護し、ＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にカラムをアンモニア（メタノール中２N溶液、２mL×３）で洗浄し、アンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、ガム状物を得た（１６mg）。この物質を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１１の目的のモルホリンを得た（４mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９８．３％＠２．０１min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３１６
【０１９８】
実施例１２
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いて、４−ブロモ−２−メチルアニソール及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンを使用して調製した。実施例１２を、実施例１、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いて、（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−プロパノールを使用して作製した。続いてカラムクロマトグラフィー（シリカ：酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン、７９／２０／１比）により精製して、実施例１２のモルホリンを淡黄色の油状物として得た（０．１３４ｇ、収率１４％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７％＠２．７５min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２２２
【０１９９】
実施例１３
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の方法を用いるが、３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオリド、マグネシウムの削りくず、ヨウ化銅（Ｉ）及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンを使用して調製した。
【０２００】
実施例１３を、実施例１、中間体（ｄ）に記載のように調製するが、（Ｒ）−１−クロロ−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノールを使用して、実施例１３の目的のモルホリンを無色の液体として得た（１５５mg、１６％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）８３．４％＠１．３１min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２６４
【０２０１】
実施例１４
（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル）ベンジルモルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いるが、３−ブロモベンゾトリフルオリド及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンを使用して調製した。
【０２０２】
実施例１４を、実施例１、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いて、（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノールを使用して調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ：１％トリエチルアミン／２０％メタノール／酢酸エチル）により精製して、実施例１４の目的のモルホリンを得た（０．２１ｇ、０．８６mmol、２工程で２３％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．１％＠５．３９min
Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２４６
【０２０３】
実施例１５
（Ｒ）−２−（３−ブロモベンジル）モルホリン
１−クロロ−３−（３−ブロモフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いるが、１，３−ジブロモベンゼン及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから調製した。実施例１５を、実施例１、中間体（ｄ）に記載のように調製するが、１−クロロ−３−（３−ブロモフェニル）−２−プロパノールを使用して、実施例１５の目的のモルホリンを淡黄色の油状物として得た（０．５２８ｇ、収率１２％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．４％＠４．１０min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２５６／２５８
【０２０４】
実施例１６
（Ｒ）−２−（３−クロロベンジル）モルホリン
１−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いるが、３−ブロモ−クロロベンゼン及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから調製した。実施例１６を、実施例１、中間体（ｄ）に記載のように調製するが、１−クロロ−３−（３−クロロフェニル）−２−プロパノールを使用して、実施例１６の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（３５mg）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．１％＠３．４８min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２１２
【０２０５】
実施例１７
（Ｒ）−２−（３−（１−メトキシエチル）−４−メトキシベンジル）モルホリン
水素化ホウ素ナトリウム（２２mg、０．５９mmol）を、エタノール（１０mL）中の中間体（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−アセチル−４−メトキシベンジル）モルホリン（１０３mg、０．３０mmol）の溶液に加えた。混合物を１７時間撹拌し、濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を無色の油状物として得た。メタノール（１０mL）中の塩化水素（ジオキサン中４M、０．７５mL、３．０mmol）を使用してＮ−Ｂｏｃを脱保護し、続いてメタノール−アンモニアで溶離するＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製して、実施例１７を無色の油状物として得た（６７mg、８４％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９５．１％＠０．６７min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２６６
【０２０６】
中間体
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−アセチル−４−メトキシベンジル）モルホリン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１mg、０．０５３mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の中間体（ｂ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）モルホリン（２２９mg、０．５２９mmol）、炭酸カリウム（１４６mg、１．０５８mmol）、テトラエチルアンモニウムクロリド（８８mg、０．５２９mmol）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．１７９mL、０．５２９mmol）の溶液に加え、９０℃まで１８時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、液体を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ：１０％酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製して、粗物質（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−アセチル−４−メトキシベンジル）モルホリンを褐色の油状物として得て（２４８mg）、それを更に精製しないで使用した。
【０２０７】
ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）モルホリン
ヨウ素（１．０４ｇ、４．１mmol）を、メタノール（３０mL）中の実施例９、中間体（ａ）（１．０５ｇ、３．４２mmol）及び亜硝酸銀（０．７９ｇ、５．１３mmol）の溶液に周囲温度で加え、混合物を１９時間振とうした。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機相を分離し、更に水（×３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、中間体（ｂ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）モルホリンを得た（１．４４ｇ、９７％）。残渣を続く反応に直接使用した。
【０２０８】
実施例１８
（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いるが、３，４−ジクロロブロモベンゼン及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから調製した。実施例１８を、実施例１、中間体（ｄ）に記載のように調製するが、（Ｒ）−１−クロロ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロパノールを使用して、実施例１８の目的のモルホリンを淡黄色の油状物として得た（６０２mg、２４％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９３．７％＠１．４４min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２４６
【０２０９】
実施例１９
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）モルホリン
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例４、中間体（ａ）（７０mg、０．１９mmol）をアセトン（１．５mL）に溶解し、炭酸カリウム（７８mg、０．５６mmol）で処理し、臭化アリル（６８mg、１．８６mmol）を加えた。得られた反応物を５５℃で１６時間振とうした。反応物を濾過し、窒素流下で濃縮した。粗残渣をポリマーに担持されたジフェニルホスフィン（０．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（８mL）に溶解し、４時間振とうした。次に反応物を濾過し、高窒素流量下で濃縮した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．５mL）に溶解し、室温で３時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例１９の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（３５mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．４％＠０．８６min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３１２／３１４
【０２１０】
実施例２０
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−（２−メチルイソオキサゾール−４−イルメトキシ）ベンジル）モルホリン
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例７、中間体（ａ）（５２mg、０．１６mmol）を、炭酸カリウム（４４mg、０．３２mmol）を含むアセトン（１．５mL）に溶解し、４−ブロモメチル−２−メチルイソオキサゾール（５５μL、０．４７mmol）を一度に加えた。次に反応物を５５℃まで加熱し、その温度で１６時間振とうした。反応混合物を濾過し、アセトン（１mL×２）で洗浄し、液体を高窒素流量下で蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン：エタノール（１：１、４mL）に溶解し、ポリマーに担持されたチオフェノール（０．４３ｇ、０．６４mmol）、ＭＰ−カルボナート（０．２４ｇ、０．６４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１９μL、０．６８mmol）を加えた。反応物を２４時間振とうし、次に濾過し、高窒素流量下で濃縮した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．０mL）に溶解し、室温で３時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例２０の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（１９mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．８％＠１．０３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３２４
【０２１１】
実施例２１
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンジル）モルホリン
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例７、中間体（ａ）（５２mg、０．１６mmol）を、炭酸カリウム（４４mg、０．３２mmol）を含むアセトン（１．５mL）に溶解し、臭化アリル（３３μL、０．３８mmol）を一度に加えた。次に反応物を５５℃まで加熱し、その温度で１６時間振とうした。反応混合物を濾過し、アセトン（１mL×２）で洗浄し、液体を高窒素流量下で蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン：エタノール（１：１、４mL）に溶解し、ポリマーに担持されたチオフェノール（０．４３ｇ、０．６４mmol）、ＭＰ−カルボナート（０．２４ｇ、０．６４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１９μL、０．６８mmol）を加えた。反応物を２４時間振とうし、次に濾過し、高窒素流量下で濃縮した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．０mL）に溶解し、室温で３時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例２１の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（１５mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．６％＠１．２７min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２６８
【０２１２】
実施例２２
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−エトキシベンジル）モルホリン
ジメチルホルムアミド（１５mL）中の中間体（ａ）、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（４−エトキシベンジル）モルホリン（０．２０５ｇ、０．６３９mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１２５ｇ、０．７０３mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間かけて撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、更に水（×３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。脱保護して（ジクロロメタン中２０％トリフルオロ酢酸）、実施例２２のモルホリンを黄色の油状物として得た（９１mg、８０％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９６．７％＠１．２５min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３００／３０２
【０２１３】
中間体
ａ）Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（４−エトキシベンジル）モルホリン
アセトン（５mL）中の実施例４、中間体（ｂ）（０．３ｇ、１．０２mmol）の溶液に、炭酸カリウム（０．２８３ｇ、２．０５mmol）及びヨードエタン（０．１６４mL、２．０５mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に反応物を６０℃まで更に１６時間加熱し、次にエーテルと水に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物を得て、それをクロマトグラフィー（シリカゲル：１０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、中間体（ａ）、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（４−エトキシベンジル）モルホリンを淡黄色の油状物として得た（０．２０５ｇ、収率６３％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．７％＠４．７７min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３２２
【０２１４】
実施例２３
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−シクロプロピルオキシ）ベンジル）モルホリン
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例４、中間体（ａ）（７０mg、０．１９ｍｍｏ）をアセトン（１．５mL）に溶解し、炭酸カリウム（７８mg、０．５６mmol）で処理し、ブロモメチルシクロプロパン（７６mg、０．５６mmol）を加え、得られた反応物を５５℃で１６時間振とうした。反応物を濾過し、窒素流下で濃縮した。粗残渣をポリマーに担持されたジフェニルホスフィン（０．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（８mL）に溶解し、４時間振とうした。次に反応物を濾過し、高窒素流量下で濃縮した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．５mL）に溶解し、室温で３時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例２３の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（１９mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．１％＠１．８４min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３２６／３２８
【０２１５】
実施例２４
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−ビニルベンジル）−モルホリン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１mg、０．０２７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）モルホリン、実施例１７、中間体（ｂ）、（１１５mg、０．２６６mmol）、炭酸カリウム（７４mg、０．５３２mmol）、テトラエチルアンモニウムクロリド（４４mg、０．２６６mmol）及びトリブチルビニルスタンナン（０．０７７mL、０．２６６mmol）の溶液に加え、９０℃まで２時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、液体を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−Ｂｏｃで保護された物質を得て、それをジオキサン−メタノール中の塩化水素を使用して脱保護し、ＨＰＬＣにより精製して、実施例２４を無色の油状物として得た（４mg、６．５％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．３％＠１．０min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２３４
【０２１６】
実施例２５
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシイミノ−４−メトキシベンジル）モルホリン
中間体（ａ）Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシイミノ−４−メトキシベンジル）モルホリン（８５mg、０．２４mmol）を、ＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v、総量５mL）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（１ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た（３８mg）。粗物質をＨＰＬＣにより精製して、実施例２５の目的のモルホリンを白色の粉末として得た（１２mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）１００％＠１．８４min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２５１
【０２１７】
中間体
ａ）Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシイミノ−４−メトキシベンジル）モルホリン
中間体（ｂ）Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン（０．１９２ｇ、０．０６mmol）を、炭酸カリウム（０．１６５ｇ、１．１９mmol）を含む乾燥アセトン（５mL）に窒素雰囲気下にて溶解し、ヨードメタン（０．０７４mL、１．１９mmol）を一度に加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を水（１０mL）に溶解し、ジエチルエーテル（１０mL）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。橙色の油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；３５％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的生成物を黄色の油状物として得た（０．１５７ｇ、７８％）。この物質を次の工程で直接使用した。Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ホルミル−４−メトキシベンジル）モルホリン（０．１５７ｇ、０．４６８mmol）をエタノール（５mL）に溶解し、エタノール（５mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４２mg、０．６１mmol）及び酢酸ナトリウム（８８mg、１．０８mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次に８０℃で７２時間加熱した。反応混合物を水（４０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、目的の中間体（ａ）、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシイミノ−４−メトキシベンジル）モルホリンを黄色の油状物として得た（８５mg）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９１．３％＠２．８６min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３５１
【０２１８】
ｂ）Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例４、中間体（ｂ）（０．６４８ｇ、２．２１mmol）を、塩化マグネシウム（０．３１６ｇ、３．３２mmol）を含むアセトニトリル（２０mL）に溶解し、トリエチルアミン（１．１６mL、８．２９mmol）及びパラホルムアルデヒド（０．４４８ｇ、１４．９mmol）を一度に加えた。次に反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、塩酸（５％v/v水）に注ぎ、ジエチルエーテル（４０mL）で抽出した。有機層を水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；１５％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的のアルデヒドＮ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ホルミル−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、中間体（ｂ）を淡黄色の油状物として得た（０．２３９ｇ、３４％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．８％＠３．００min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［Ｍ−Ｈ］−３２０
【０２１９】
実施例２６
（Ｒ）−２−（３−（２−フェノキシエチルオキシメチル）ベンジル）モルホリン
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）モルホリン（実施例９５、中間体（ｂ））を、実施例９７に記載の手順を用いて、ＮａＨ及びβ−ブロモフェネトールと反応させた。次にこの物質を、ＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v）を使用して脱保護して、実施例２６の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（６０mg、９８％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９２．４％＠２．２３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３２８
【０２２０】
実施例２７
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシベンジル）モルホリン
水素化ナトリウム（５０mg、１．２５mmol）をイソヘキサンで２回洗浄し、次に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）に窒素雰囲気下にて懸濁し、０℃まで冷却した。次にシクロプロピルメタノール（９０mg、１．２５mmol）を加えた。発砲がおさまったときに、中間体（ａ）、Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリン（０．１０ｇ、０．３１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中の溶液として加えた。次に反応物を１００℃（浴温）まで６時間温め、室温まで冷却した。混合物を水（２５mL）に注ぎ、酢酸エチル（２５mL）で抽出した。有機層をブライン（１０mL×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；２０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、残渣を得て、それをＳＣＸ−２カラム（１０ｇ）にジクロロメタン中の溶液として加え、ジクロロメタン（６mL×２）及びメタノール（６mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×６mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、目的生成物を無色の油状物として得た（８５mg）。次にＮ−ベンジル−（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−クロロベンジル）モルホリン（８２mg、０．２２mmol）を１，２−ジクロロエタン（３mL）に溶解し、１−クロロ−エチル−クロロホルマート（９４mg、０．６６mmol）で処理し、８５℃で３時間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（７mL）に溶解し、７５℃で２．５時間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（１mL）に溶解し、溶液をジクロロメタン（２ml×２）及びメタノール（２mL×２）で溶離するＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に注いだ。次にカラムをアンモニア（メタノール中２N、２mL、×２）で洗浄した。アンモニア洗浄物を減圧下で濃縮した。粗残渣を分取キラルＨＰＬＣにより精製して、実施例２７の目的のモルホリンを黄色の油状物として得た（１０mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．５％＠１．６７min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２８２
【０２２１】
中間体
ａ）Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリン
１−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）に記載の手順を用いるが、５−ブロモ−２−フルオロ−クロロベンゼン及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから出発して調製した。一方、３−クロロ−４−フルオロベンジルモルホリンを、実施例１、中間体（ｄ）に記載の手順を用いるが、１−クロロ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−プロパノールを使用して作製した。
【０２２２】
３−クロロ−４−フルオロベンジルモルホリン（４．２５mmol）をジクロロメタン（５０mL）に溶解し、ベンズアルデヒド（０．５３１ｇ、５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、５mmol）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液、５０mL）で希釈し、振とうし、層を分離した。次に水層をジクロロメタン（３０mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶液をポリマーに担持されたトリスアミン（１．０ｇ、４．６１mmol／ｇ）と共に室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタン（１０mL×２）で洗浄し、合わせた洗浄物を減圧下で濃縮して、目的の中間体２６、Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）モルホリンを得た。
ＬＣ（５％ＩＰＡ／９５％ヘキサン  アイソクラティック  ２２０nm  キラルパックＡＤカラム１ml/min）９４．３３％＠５．２８min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３２０
【０２２３】
実施例２８
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−エトキシベンジル）モルホリン
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例７、中間体（ａ）（５２mg、０．１６mmol）を、炭酸カリウム（４４mg、０．３２mmol）を含むアセトン（１．５mL）に溶解し、ヨードエタン（３８μL、０．４７mmol）を一度に加えた。次に反応物を５５℃まで加熱し、その温度で１６時間振とうした。反応混合物を濾過し、アセトン（１mL×２）で洗浄し、液体を高窒素流量下で蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン：エタノール（１：１、４mL）に溶解し、ポリマーに担持されたチオフェノール（０．４３ｇ、０．６４mmol）、ＭＰ−カルボナート（０．２４ｇ、０．６４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１９μL、０．６８mmol）を加えた。反応物を２４時間振とうし、次に濾過し、高窒素流量下で濃縮した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．０mL）に溶解し、室温で３時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮した。次に残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例２８の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（１７mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９６．４％＠１．０６min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２５７
【０２２４】
実施例２９
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシベンジル）モルホリン
実施例１、中間体（ｃ）を、ジクロロメタン（１５mL）中の２％トリフルオロ酢酸中で１８時間かけて室温で脱保護し、実施例２９のモルホリンを無色の液体として得た（９mg、１２％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．２％＠０．９７min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋１９４
【０２２５】
実施例３０
（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−プロパン−２−オールから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た（１３％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２６】
中間体
（Ｒ）−１−クロロ−３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−プロパン−２−オール
トルエン１０mL中の５−ブロモ−２−クロロトルエン１．０ｇ（４．９mmol）の溶液を、−７０℃に冷却し、tert−ブチルリチウム３．６mL（５．４mmol；トルエン中１．５M溶液）を滴下して処理した。３０分後、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン０．４２mL（５．３mmol）を加え、温度を０℃まで上げた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、続いてブラインで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（４４．８％）。
ＭＳ（ＥＩ）：２１７．９、２１９．９（Ｍ）
【０２２７】
実施例３１
（Ｒ）−２−（３−（２−（４−ピリジニル）エチル）ベンジル）モルホリン
中間体（ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−（２−（４−ピリジニル）ビニル）−ベンジル）モルホリン（４３mg）を、パラジウム（木炭上１０％w/w、５mg）を含むエタノール（１０mL）に溶解し、水素雰囲気下にて室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣（３９mg）をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v、１．２５mL）中で室温にて４時間撹拌した。反応物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例３１の目的のモルホリンを黄色の油状物として得た（２３．５mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．０％＠０．８３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２８３
【０２２８】
中間体
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−（２−（４−ピリジニル）ビニル）−ベンジル）モルホリン
中間体（ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ブロモベンジル）モルホリン（１０３mg、０．２９mmol）を、酢酸パラジウム（３．２mg、１４μmol）、トリス（オルト−トリル）ホスフィン（８．８mg、２９μmol）、４−ビニルピリジン（６１mg、０．５８mmol）及びトリエチルアミン（５８mg、０．５８mmol）を含むＣＨ３ＣＮ（２mL）に溶解した。次に反応物を１４０℃で５分間マイクロ波加熱に付した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０mL）及び水（２０mL）に分配し、分離した。有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；２０〜３０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的の中間体（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−（２−（４−ピリジニル）ビニル）−ベンジル）モルホリンを無色のガム状物として得た（６３mg、５７％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９８．０％＠７．６９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３８１
【０２２９】
ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ブロモベンジル）モルホリン
実施例１５（０．５０２ｇ、１．９５mmol）をジクロロメタン（５mL）に溶解し、０℃まで冷却し、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（０．４９mL、２．１５mmol）を一度に加えた。反応物を室温で７２時間撹拌した。次に反応物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；１０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的の中間体（ｂ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ブロモベンジル）モルホリンを無色の油状物として得た（０．５８ｇ、８３％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．４％＠５．６２min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３５６／３５８
【０２３０】
実施例３２
（Ｒ）−２−（４−（モルホリン−２−イル）メチル−３−ブロモ）フェノキシ−アセトニトリル
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例４、中間体（ａ）（６０mg、０．１６mmol）をアセトン（１．５mL）に溶解し、炭酸カリウム（４５mg、０．３２mmol）で処理し、２−ブロモアセトニトリル（２７μL、０．３９mmol）を加え、得られた反応物を５５℃で１６時間振とうした。反応物を濾過し、窒素流下で濃縮した。粗残渣をポリマーに担持されたジフェニルホスフィン（０．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（８mL）に溶解し、７時間振とうした。次に反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．０mL）に溶解し、室温で４時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例３２の目的のモルホリンを無色のガム状物として得た（１０mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）７４％＠０．８０min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３１１／３１３
【０２３１】
実施例３３
（Ｒ）−２−（３−メチルベンジル）モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−メチルフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いるが、３−ブロモ−トルエン及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから調製した。実施例３３を、実施例１、中間体（ｄ）に記載のように調製するが、（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−メチルフェニル）−２−プロパノールを使用して、実施例３３の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（０．５４ｇ、３７．５％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９５．４％＠２．１６min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋１９２
【０２３２】
実施例３４
（Ｒ）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジル）モルホリン
塩化水素（４M、メタノール中）を使用して、中間体（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジル）モルホリンを脱保護して、実施例３４のモルホリンを無色の油状物として得た（３７mg、６５％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９８．６％＠０．７１min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２４４
【０２３３】
中間体
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジル）モルホリン
ＩＰＡ（７ml）中の粉末ＫＯＨ（４５０mg、８．０２mmol）の溶液に、ＩＰＡ−エタノール（１：１比、１０ml）中の実施例１、中間体（ｃ）（３９２mg、１．３３６mmol）の溶液を滴下した。溶液を２４℃で３０分間撹拌し、次にジフルオロクロロメタンガスを溶液に２０分間通しながら−１４℃まで冷却した。撹拌を３０分間続け、その後２４℃まで１５時間かけて温めた。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。シリカクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的生成物中間体（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（２−ジフルオロメトキシベンジル）モルホリンを得た（８２mg、１８％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９５．２％＠４．５３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３４４
【０２３４】
実施例３５
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）モルホリン
実施例３５を、実施例９の記載と同様の手順を用いるが、（Ｓ）−エピクロロヒドリンから出発して調製した。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）１００％＠０．８７min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２８６／２８８
【０２３５】
実施例３６
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−（２−メトキシエチルオキシ）ベンジル）モルホリン
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例４、中間体（ａ）（７０mg、０．１９ｍｍｏ）をアセトン（１．５mL）に溶解し、炭酸カリウム（７８mg、０．５６mmol）で処理し、２−ブロモエチルメチルエーテル（７８mg、０．５６mmol）を加え、得られた反応物を５５℃で１６時間振とうした。反応物を濾過し、窒素流下で濃縮した。粗残渣をポリマーに担持されたジフェニルホスフィン（０．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（８mL）に溶解し、４時間振とうした。次に反応物を濾過し、高窒素流量下で濃縮した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．５mL）に溶解し、室温で３時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例３６の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（３１mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．９％＠０．７９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３３０／３３２
【０２３６】
実施例３７
（Ｒ）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の水素化ナトリウム（４３mg、１．０８mmol）の懸濁液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（１０８mg、１．０８mmol）を０℃で加え、得られた混合物を５分間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）モルホリン、実施例２、中間体（ｂ）（９８mg、０．２７mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の溶液として一度に加え、反応混合物を１０５℃まで温め、その温度で６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（２０ml）に注いだ。懸濁液を酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２５mL×２）及びブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；２０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的生成物を無色の油状物として得て（８７mg）、次の反応に直接使用した。粗物質をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v、２mL）を使用して３時間かけて脱保護し、ＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（２mL×２）及びジクロロメタン：メタノール（１：１、２mL×２）で洗浄した。次にカラムをアンモニア（メタノール中２N溶液、２mL×３）で洗浄し、アンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例３７の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（５９mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．９％＠１．８９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３４４
【０２３７】
実施例３８
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−（プロピル−２−イン−１−オキシ）ベンジル）モルホリン
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例４、中間体（ａ）（６０mg、０．１６mmol）をアセトン（１．５mL）に溶解し、炭酸カリウム（４５mg、０．３２mmol）で処理し、臭化プロパルギル（４７μL、０．４７mmol）を加え、得られた反応物を５５℃で１６時間振とうした。反応物を濾過し、窒素流下で濃縮した。粗残渣をポリマーに担持されたジフェニルホスフィン（０．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（８mL）に溶解し、７時間振とうした。次に反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．０mL）に溶解し、室温で４時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例３８の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（２６mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）８５％＠１．００min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３１０／３１２
【０２３８】
実施例３９
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンジル）モルホリン
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例７、中間体（ａ）（５２mg、０．１６mmol）を、炭酸カリウム（４４mg、０．３２mmol）を含むアセトン（１．５mL）に溶解し、臭化プロパルギル（５３μL、０．４７mmol）を一度に加えた。次に反応物を５５℃まで加熱し、その温度で１６時間振とうした。反応混合物を濾過し、アセトン（１mL×２）で洗浄し、液体を高窒素流量下で蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン：エタノール（１：１、４mL）に溶解し、ポリマーに担持されたチオフェノール（０．４３ｇ、０．６４mmol）、ＭＰ−カルボナート（０．２４ｇ、０．６４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１９μL、０．６８mmol）を加えた。反応物を２４時間振とうし、次に濾過し、高窒素流量下で濃縮した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．０mL）に溶解し、室温で３時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例３９の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（２０mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９４．５％＠０．８８min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２６６
【０２３９】
実施例４０
（Ｒ）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−クロロベンジル）モルホリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の水素化ナトリウム（５０mg、１．２５mmol）の懸濁液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（１２５mg、１．２５mmol）を０℃で加え、得られた混合物を５分間撹拌した。Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−クロロベンジル）モルホリン、実施例２７、中間体（ａ）（１００mg、０．３１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中の溶液としてシリンジを介して一度に加え、反応混合物を１０℃まで温め、その温度で１８時間振とうした。反応物を室温まで冷却し、水（２０ml）に注いだ。懸濁液を酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０mL×２）及びブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；２０％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して、目的生成物を明黄色の油状物として得て（３８mg）、次の反応に直接使用した。この物質を１，２−ジクロロエタン（２mL）に溶解し、１−クロロ−エチル−クロロホルマート（３３mg、０．２３mmol）を一度に加えた。得られた混合物を９０℃で２４時間加熱した。次に反応物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１０mL）に溶解し、８０℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にカラムをアンモニア（メタノール中２N溶液、２mL×３）で洗浄し、アンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例４０を黄色の油状物として得た（２０mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９４．７％＠１．４９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３１０
【０２４０】
実施例４１
（Ｒ）−２−（３−ビニルベンジル）モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−ビニルフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いるが、３−ブロモスチレン及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから調製した。実施例４１を、実施例１、中間体（ｄ）に記載のように調製するが、（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−ビニルフェニル）−２−プロパノールを使用して、実施例４１の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（４４０mg、１７％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９８．２％＠３．４９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２０４
【０２４１】
実施例４２
（Ｒ）−２−（３−クロロ−６−フルオロベンジル）モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いるが、２−ブロモ−４−クロロフルオロベンゼン及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから調製した。実施例４２を、実施例１、中間体（ｄ）に記載のように調製するが、（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−プロパノールを使用して、実施例４２の目的のモルホリンを黄色の油状物として得た（９．７mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．３％＠０．９７min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２３０
【０２４２】
実施例４３
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−（２−メトキシエチルオキシ）ベンジル）モルホリン
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例７、中間体（ａ）（５２mg、０．１６mmol）を炭酸カリウム（４４mg、０．３２mmol）を含むアセトン（１．５mL）に溶解し、２−ブロモエチルメチルエーテル（４４μL、０．４７mmol）を一度に加えた。次に反応物を５５℃まで加熱し、その温度で１６時間振とうした。反応混合物を濾過し、アセトン（１mL×２）で洗浄し、液体を高窒素流量下で蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン：エタノール（１：１、４mL）に溶解し、ポリマーに担持されたチオフェノール（０．４３ｇ、０．６４mmol）、ＭＰ−カルボナート（０．２４ｇ、０．６４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１９μL、０．６８mmol）を加えた。反応物を２４時間振とうし、次に濾過し、高窒素流量下で濃縮した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．０mL）に溶解し、室温で３時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮して、実施例４３の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（１９mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．７％＠０．７０min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２８６
【０２４３】
実施例４４
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−（３−ピリジニルメトキシ）ベンジル）モルホリン
Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例７、中間体（ａ）（５３mg、０．１６mmol）を、３−ピリジニルカルビノール（３５mg、０．３２mmol）を含むジクロロメタン（４mL）に溶解し、室温で２０分間振とうし、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６５mg、０．３２mmol）を一度に加えた。ジクロロメタン（６mL）を加え、ポリマーを溶媒和した。反応混合物を２４時間振とうし、次に濾過した。ポリマーに担持されたトルエンスルホニルクロリド（０．１８ｇ、２．８２mmol／ｇ）及びＭＰ−カルボナート（０．３９ｇ、２．６２mmol／ｇ）を液体に加え、混合物を６時間振とうした。反応物を濾過し、高窒素流量下で蒸発した。粗残渣をＴＦＡ（ジクロロメタン中２０％v/v溶液、２．０mL）に溶解し、室温で３時間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（２ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL×２）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４４の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（９mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９％＠０．８９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３１９
【０２４４】
実施例４５
（Ｒ）−２−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、目的生成物を無色の油状物として得た（６１％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４５】
中間体
（Ｒ）−２−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジメトキシエタン１２mL中の（Ｒ）−２−（３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９７、中間体（ｄ））０．３０ｇ（０．８４mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）９７mg（８４μmol）を加えた。３０分後、水６mLに溶解した２−クロロピリジン−５−ボロン酸０．４８ｇ（３．０mmol）及び炭酸水素ナトリウム０．２２ｇ（２．１mmol）を順次加え、反応物を２．５時間還流下で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：１）を溶離剤として用いるシリカゲル上のＭＰＬＣを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を無色の油状物として得た（３５％）。
ＭＳ（ＥＩ）：３８８．１（Ｍ）
【０２４６】
実施例４６
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）モルホリン
中間体（ａ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）モルホリンを、実施例１に記載と同様の手順を用いて脱保護し、実施例４６の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（４０mg、６８％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）８８．８％＠１．０２min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３００／３０２
【０２４７】
中間体
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）モルホリン
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）モルホリン）、中間体（ｂ）を、実施例１、中間体（ｂ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）モルホリンの記載と同様の手順を用いて臭素化した。
【０２４８】
ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）モルホリン
（Ｒ）−２−（３−メチル−４−メトキシベンジル）モルホリン、実施例１３を、実施例９、中間体（ｂ）に記載のようにtert−ブトキシカルボニルで保護した。
【０２４９】
実施例４７
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシ）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いるが、４−ブロモ−２−フルオロアニソール及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから調製した。実施例４７を、実施例１、中間体（ｄ）に記載のように調製するが、（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メトキシ）−２−プロパノールを使用して、実施例４７の目的のモルホリンを淡黄色の油状物として得た（０．１２ｇ、１９％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９３．５％＠１．８６min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２２６
【０２５０】
実施例４８
（Ｒ）−２−（３−（２−（３−ピリジニル）エチル）ベンジル）モルホリン
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−（２−（３−ピリジニル）ビニル）−ベンジル）モルホリン中間体（ａ）を、パラジウム担持炭（１０％w/w、５mg）を含むエタノール（８mL）に溶解し、水素雰囲気下（水素を含む１バルーン）にて室温で１８時間撹拌した。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄し、溶液を減圧下で濃縮した。粗物質を次の工程で更に精製しないで使用した。Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−（２−（３−ピリジニル）エチル）−ベンジル）モルホリン（２５mg）を、ジクロロメタン（２０％v/v、総量１mL）中のＴＦＡの溶液に溶解し、室温で３時間撹拌した。次に反応物をＳＣＸ−２カラムに注いで通し、ジクロロメタンで洗浄した。次にカラムをアンモニア（２N、メタノール）で洗浄し、アンモニア洗浄物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ装填済み、１ｇ；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム  １００：１０：１）により精製して、実施例４８の目的生成物（Ｒ）−２−（３−（２−（３−ピリジニル）エチル）ベンジル）モルホリンを黄色の油状物として得た（１０mg）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９０．２％＠４．８８min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２８３
【０２５１】
中間体
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−（２−（３−ピリジニル）ビニル）−ベンジル）モルホリン
小反応容器に、酢酸パラジウム（１．５mg、７μmol）、トリス−（オルト−トルイル）ホスフィン（４．２mg、１４μmol）及び３−ブロモピリジン（２２mg、０．１３mmol）をアセトニトリル（１．５mL）中の溶液として一度に加えた。混合物を窒素ガス雰囲気下にて室温で５分間撹拌し、次に中間体（ｂ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ビニルベンジル）モルホリン（０．０８３ｇ、０．２７mmol）をアセトニトリル（１．５mL）中の溶液として加えた。次に反応容器をマイクロ波電力に付して、反応物を１４０℃まで５分間加熱し、次に室温まで冷却した。粗反応物を、シリカカラムに直接加え、混合物を溶媒（１０〜６０％酢酸エチル：イソヘキサン）で洗浄した。目的の物質を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；５０％酢酸エチル：イソヘキサン）により精製して、中間体（ａ）の目的のカップリング生成物、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−（２−（３−ピリジニル）ビニル）−ベンジル）モルホリンを無色の油状物として得た（３０mg、５７％）。
δH(400MHz, CDCl3)8.72(1H, d, J 1.6Hz), 8.48(1H, dd, J 5.2, 1.6Hz), 7.82(1H, br d, J 6.6Hz), 7.40-7.36(2H, m), 7.33-7.26(3H, m), 7.17-7.13(2H, m), 7.08(1H, br s), 3.99-3.70(3H, m, incl. 3.87ppm, 1H, br dd, J 14.2, 11. 0Hz), 3.68-3.54(1H, m), 3.50(1H, dt, J 23.1, 11.5, 2.4Hz), 2.95(1H, dt, J 12.5, 2.6Hz), 2.86(1H, dd, J 14.0, 7.0Hz), 2.74(1H, dd, J 14.1, 5.4Hz), 2.74-2.62(1H, m), 1.44(9H, s).
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３８１
【０２５２】
ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ビニルベンジル）モルホリン
実施例４２（０．５１ｇ、２．５１mmol）をジクロロメタン（１０mL）に溶解し、窒素ガス雰囲気下にて０℃まで冷却した。次にジtert−ブチル−ジカルボナート（０．６ｇ、２．７６mmol）を、ジクロロメタン（３mL）中の溶液として５分かけて滴下し、室温で７２時間撹拌した。次に反応物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；１０〜２５％酢酸エチル：イソヘキサン）により精製して、目的のＮ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−３−ビニル−ベンジルモルホリン、中間体（ｂ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ビニルベンジル）モルホリンを無色の油状物として得た（０．６ｇ、収率７８％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２１０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．７％＠５．３３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３０４；［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋２４８
【０２５３】
実施例４９
（Ｒ）−２−（３−（１−ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンジル）モルホリン
水素化ホウ素ナトリウム（４mg、０．０９６mmol）を、エタノール（１０mL）中の実施例５６（Ｒ）−２−（３−アセチル−４−メトキシベンジル）モルホリン（２０mg、０．０８mmol）の溶液に加えた。混合物を１７時間撹拌し、濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、実施例４９を無色の固体として得た（４．４mg、２１．９％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）８７．１％＠０．５３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２５２
【０２５４】
実施例５０
（Ｒ）−２−（７−ブロモ−５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル））モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル））−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の方法を用いるが、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンを使用して調製した。（Ｒ）−２−（５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル））モルホリンを、実施例１、中間体（ｄ）に記載の手順を用いるが、（Ｒ）−１−クロロ−３−（５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル））−２−プロパノールを使用して調製した。メタノール（５mL）中の（Ｒ）−２−（５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル））モルホリン（５０mg、０．２３mmol）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中４M、０．０６３mL、０．２５mmol）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）で希釈した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４５mg、０．２５３mmol）を加え、混合物を１８時間撹拌した。ＳＣＸ−２カートリッジ、続いて分取ＨＰＬＣを使用して精製して、実施例５０をオフホワイトのガム状物として得た（２．６mg、３．８％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９２．０％＠０．９３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２９８／３００
【０２５５】
実施例５１
（Ｒ）−２−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシベンジル）モルホリン
塩化水素（４M、メタノール中）を使用して、実施例１、中間体（ｂ）を脱保護して、実施例５１のモルホリンを白色の固体として得た（１３mg、８％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．７％＠１．７１min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［Ｍ−Ｈ］−３４８／３５０／３５２
【０２５６】
実施例５２
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン
実施例５２を、実施例７の記載と同様の手順を用いて、実施例７、中間体（ａ）、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン及びテトラヒドロフルフリルアルコールから出発して調製した。得られた中間体を、実施例７に記載のようにＴＦＡで脱保護して、ＨＰＬＣにより精製した後、実施例５２の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（２６mg、２工程で５２％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．３％＠１．０５min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３１２
【０２５７】
実施例５３
（Ｒ）−２−（３−エチル−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１mg、０．０１７mmol）を、テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）モルホリン、実施例１７、中間体（ｂ）（１５０mg、０．３５mmol）及びジエチル亜鉛（ヘキサン類中１M、０．６９mL、０．６９３mmol）の溶液に加え、１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過し、その液体を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ｂｏｃで保護された物質を得て、それを塩化水素（ジオキサン−メタノール）を使用して脱保護して、実施例５３を無色の油状物として得た（１３．４mg、１６．５％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９５．５％＠４．４３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２３６
【０２５８】
実施例５４
（Ｒ）−２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシベンジル］−モルホリン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９mg、０．０１６mmol）を、ＤＭＥ／水（１３mL、１２：１比）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ヨード−４−メトキシベンジル）モルホリン、実施例１７、中間体（ｂ）（１４０mg、０．３２mmol）、炭酸カリウム（１３３mg、０．９６mmol）及び３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルボロン酸（６８mg、０．４８mmol）の溶液に加え、１００℃まで１８時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、液体を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル：ジクロロメタン）により精製して、Ｎ−Ｂｏｃで保護された物質を褐色の油状物として得た（５８mg、４５％）。メタノール（１０mL）中の塩化水素（ジオキサン中４M、０．３６mL、１．４６mmol）を使用して脱保護し、続いてメタノール−アンモニアで溶離するＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製して、実施例５４を無色のガム状物として得た（４５mg、９９％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．８％＠２．９６min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３０３
【０２５９】
実施例５５
１−（２−メトキシ−５−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェニル）−エタノン
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−アセチル−４−メトキシベンジル）モルホリン、実施例１７、中間体（ａ）を、メタノール（１０mL）中の塩化水素（ジオキサン中４M、１．６mL、６．３５mmol）を使用して脱保護し、続いて実施例２に記載のようにＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製して、実施例５５を黄色の油状物として得た（４２mg、３２％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９８．７％＠１．４０min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２５０
【０２６０】
実施例５６
（Ｒ）−２−（３−ヨード−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン
メタノール（１０mL）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン、実施例９、中間体（ａ）（２５５mg、０．８３mmol）の溶液に、銀テトラフルオロボラート（１７７mg、０．９１mmol）及びヨウ素（２３１mg、０．９１mmol）を加えた。混合物を１７時間振とうし、酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、それをＳＣＸ−２カートリッジを使用して精製して、実施例５６を無色の油状物として得た（４５．９mg、１３％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）８８．４％＠４．５１min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３３４
【０２６１】
実施例５７
（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−ベンジル）−モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いるが、２，４−ジメトキシブロモベンゼン及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから調製した。
【０２６２】
次に（Ｒ）−１−クロロ−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−プロパノールを、実施例１、中間体（ｄ）に記載の手順のように曝露して、目的のモルホリンを無色の油状物として得て、それを直ちにＢｏｃ２Ｏを使用してＮ−Ｂｏｃで保護した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−モルホリンを得た。
【０２６３】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９mg、０．１６mmol）を、アセトニトリル（６．０mL）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−モルホリン（５４mg、０．１６mmol）の溶液に加えた。混合物を６６時間振とうし、濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−ベンジル）−モルホリンを得て、それを直ちにメタノール中の塩化水素（ジオキサン中４M）を使用して脱保護して、実施例５７を褐色の油状物として得た（５５mg、１００％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９６．５％＠４．６４min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋３１６／３１８
【０２６４】
実施例５８
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−プロピルオキシ−ベンジル）−モルホリン
実施例５８を、実施例２０の記載と同様の手順を用いて、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例７、中間体（ａ）及び１−ヨードプロパンから出発して調製した。得られた中間体をＴＦＡで実施例２０に記載のように脱保護して、ＨＰＬＣにより精製した後、実施例５８の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（１６mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．１％＠１．６３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２７０
【０２６５】
実施例５９
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−シクロペンチルオキシ−ベンジル）−モルホリン
実施例５９を、実施例４の記載と同様の手順を用いて、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例４、中間体（ａ）及びシクロペンチルブロミドから出発して調製した。得られた中間体をＴＦＡで実施例４に記載のように脱保護して、実施例５９の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（３７mg、２工程で６７％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．４％＠３．４３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３４０／３４２
【０２６６】
実施例６０
（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン
水（１．０mL）中の水酸化ナトリウム（１８６mg、４．６４mmol）の溶液に、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド（５０mg、０．１５５mmol）、続いてジオキサン（８．０mL）中のＮ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）モルホリン（５７６mg、１．５５mmol）、実施例１、中間体（ａ）を加えた。反応混合物を１０℃まで冷却し、クロロジフルオロメタンガスを反応混合物に容器に栓をして通した。１５分後、ガスを溶液に通しながら溶液を２３℃まで温めた。３０分後、ガス流を止め、反応物を１７時間撹拌し、その後濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。粗生成物を、１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリンを油状物として得た（３５７mg、５５％）。Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリンを、塩化水素（４M、メタノール中）を使用して脱保護し、ＳＣＸ−２カラムを使用して実施例４に記載のように単離し、続いてＩＰＡ−ジエチルエーテル中のフマル酸で処理して、実施例６１のモルホリンをフマル酸塩として白色の固体として得た（１０８mg、３０％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．２％＠１．２８min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３２２／３２４
【０２６７】
実施例６１
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ブトキシ−ベンジル）−モルホリン
実施例６１を、実施例４の記載と同様の手順を用いて、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例４、中間体（ａ）及び１−ブロモブタンから出発して調製した。得られた中間体をＴＦＡで実施例４に記載のように脱保護して、ＨＰＬＣにより精製した後、実施例６１の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（２８mg、２工程で６３％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．８％＠３．８３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３２８／３３０
【０２６８】
実施例６２
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−モルホリン
実施例６２を、実施例４の記載と同様の手順を用いて、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例４、中間体（ａ）、及び２−ブロモプロパンから出発して調製した。得られた中間体をＴＦＡで実施例４に記載のように脱保護して、ＨＰＬＣにより精製した後、実施例６２の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（２２mg、２工程で５２％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．９％＠１．６３min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３１４／３１６
【０２６９】
実施例６３
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−プロポキシ−ベンジル）−モルホリン
実施例６３を、実施例４の記載と同様の手順を用いて、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例４、中間体（ａ）及び１−ヨードプロパンから出発して調製した。得られた中間体をＴＦＡで実施例４に記載のように脱保護して、ＨＰＬＣにより精製した後、実施例６３の目的のモルホリンを無色の油状物として得た（２７mg、２工程で６４％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．９％＠１．９９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋３１４／３１６
【０２７０】
実施例６４
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン
実施例６４を、実施例２７の記載と同様の手順を用いるが、Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−モルホリン、実施例２７、中間体（ａ）、メタノール及び炭酸セシウムから出発して調製した。１−クロロ−エチル−クロロホルマートで実施例２７に記載のように脱保護した後、実施例６４の目的のモルホリンをオフホワイトのガム状物として得た（１６mg）。
δH(400MHz, CDCl3)7.22(1H, d, J 2.6Hz), 7.04(1H, dd, J 8.3, 2.2Hz), 6.84(1H, d, J 8.7Hz), 3.88(4H, br s), 3.62-3.56(2H, m), 2.89-2.81(3H, m), 2.74(1H, dd, J 14.1, 7.1Hz), 2.57(2H, dd, J 14.0, 6.1Hz), 2.51-2.30(1H, br s).
ＬＣ（１０％ＩＰＡ／ヘキサン  アイソクラティック２２０nm  キラルパックＡＤ１ml/min）８９．９％＠１１．０４min
【０２７１】
実施例６５
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いて、４−ブロモ−５−フルオロ−２−クロロアニソール及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから出発して調製した。次に得られた（Ｒ）−１−クロロ−３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−プロパノールを、実施例１、中間体（ｄ）に記載の手順を用いて、目的の（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリンに変換した。モルホリン（０．６mmol）をジエチルエーテル（４mL）に溶解し、ＩＰＡ（１mL）中のフマル酸（７０mg、０．６１mmol）の溶液に４０℃で加え、得られた溶液を室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（２mL、×２）で洗浄して、実施例６５の目的のモルホリンをフマル酸塩として白色の粉末として得た（２０２mg）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）８４．９％＠３．９８min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２６０
【０２７２】
実施例６６
（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いるが、４−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから調製した。実施例６６を、実施例１、中間体（ｄ）に記載のように調製するが、（Ｒ）−１−クロロ−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−プロパノールを使用して、実施例６６の目的のモルホリンを無色の液体として得た（０．２１４ｇ、１３．６％）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９０．７％＠１．２６min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２５８
【０２７３】
実施例６７
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン
（Ｒ）−１−クロロ−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノールを、実施例２、中間体（ｄ）の記載と同様の手順を用いて、３−ブロモ−２−フルオロベンゾトリフルオリド及び（Ｒ）−エピクロロヒドリンから出発して調製した。得られた（Ｒ）−１−クロロ−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノールを、実施例１、中間体（ｄ）に記載の手順を用いて、実施例６７の目的のモルホリンに無色の油状物として変換した（１４mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９１．７％＠１．２６min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２６４
【０２７４】
実施例６８
（Ｒ）−２−［３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンジル］−モルホリン
実施例６９を、実施例３１に記載の手順を用いるが、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｒ）−２−（３−ブロモベンジル）モルホリン、実施例３１、中間体（ｂ）、及び２−ビニルピリジンから出発して調製した。得られた中間体をＴＦＡで実施例４に記載のように脱保護して、実施例６８の目的のモルホリンを黄色の油状物として得た（１６mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９６．４％＠０．８１min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２８３
【０２７５】
実施例６９
２−（３−エチル−ベンジル）−モルホリン
Ｎ−Ｂｏｃ−２−（３−ヒドロキシ）ベンジルモルホリン、トリフルオロメチルスルホン酸エステル中間体（ａ）（６２mg、０．１６mmol）を、テトラヒドロフラン（３mL）及びＮＭＰ（０．３mL）に窒素雰囲気下にて室温で溶解し、次に鉄（ＩＩＩ）エチルアセタート（３mg、７．３μmol）を一度に加えて、橙色の溶液を得た。反応混合物に、塩化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０M溶液、０．１１mL、０．２２mmol）を２分かけて滴下し、反応物を室温で３０分間撹拌した。次に更なる鉄（ＩＩＩ）エチルアセタート（６mg、１４．６μmol）を一度に加え、続いて塩化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０M溶液、０．２４mL、０．４８mmol）を３分かけて滴下した。３０分後、クエン酸（１０％w/w水溶液、１０mL）及び酢酸エチル（１０mL）を加え、混合物を５分間激しく撹拌し、１８時間放置した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、次にブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２．５mL）に溶解し、ＴＦＡ（１mL）で処理し、室温で３時間撹拌した。次に反応物をＳＣＸ−２カラムに注いで通し、ジクロロメタンで洗浄した。次にカラムをアンモニア（２N、メタノール）で洗浄し、アンモニア洗浄物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６９の目的のモルホリンをオフホワイトの固体として得た（６mg）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９９．６％＠４．１９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２０６
【０２７６】
中間体
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−２−（３−ヒドロキシ）ベンジルモルホリン、トリフルオロメチルスルホン酸エステル
Ｎ−Ｂｏｃ−２−（３−ヒドロキシ）ベンジルモルホリンを、Ｎ−ＢＯＣ（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシベンジル）モルホリン、実施例１、中間体（ｃ）の記載と同様の手順を用いるが、３−ブロモ−アニソールから出発して調製した。Ｎ−Ｂｏｃ−２−（３−ヒドロキシ）ベンジルモルホリン（１．４mmol、粗）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｇ、２．８mmol）を含むジクロロメタン（５mL）に溶解し、Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（０．５ｇ、１．４mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次に水（２０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、目的の中間体（ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−２−（３−ヒドロキシ）ベンジルモルホリン、トリフルオロメチルスルホン酸エステルを得た。
δH(400MHz, CDCl3)7.36(1H, t, J 7.7Hz), 7.26-7.23(1H, m), 7.17(1H, br s), 7.14(1H, dd, J 7.7, 2.3Hz), 3.90-3.74(3H, m), 3.60-3.53(1H, m), 3.46(1H, dt, J 11.7, 2.8Hz), 2.93(1H, br t, J 12.6Hz), 2.84(1H, dd, J 14.2, 7.8Hz), 2.74(1H, dd, J 14.0, 5.1Hz), 1.45(9H, s).
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋４４８；［Ｍ−ｔＢｕＯＣＯ＋Ｈ］＋３２６
【０２７７】
実施例７０
２−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン
ジクロロエタン（１０mL）中の中間体（ａ）、Ｎ−ベンジル−２−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン（１９０mg、０．６３３mmol）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルマート（０．１４mL、１．２７mmol）を加えた。混合物を１１０℃まで１時間加熱し、濃縮し、メタノールで希釈し、２時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９４／４／２）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、実施例７０を無色の油状物として得た（６０．０mg、４５％）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９８．１％＠３．２１min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２１１
【０２７８】
中間体
ａ）Ｎ−ベンジル−２−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン
テトラヒドロフラン（１０mL）中の中間体（ｂ）、Ｎ−ベンジル−２−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン−３−オン（２７５mg、０．８７６mmol）の溶液に、ＢＨ３（テトラヒドロフラン中１M、２．６３mL、２．６３mmol）を０℃で加えた。混合物を２３℃で１時間撹拌し、次に１８時間加熱還流し、２３℃まで冷却し、ロッシェル塩溶液（１５mL）を用いて１．５時間激しく撹拌した。酢酸エチル（３０mL）を加え、撹拌を１．５時間続けた。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、中間体（ａ）、Ｎ−ベンジル−２−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリンを淡黄色の油状物として得た（１９０mg、７３％）。
【０２７９】
ｂ）Ｎ−ベンジル−２−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン−３−オン
テトラヒドロフラン（１０mL）中のジイソプロピルアミン（０．７６mL、５．４２mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５M、２．１７mL、５．４２mmol）を０℃で加えた。混合物を２０分間撹拌し、その後−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５mL）中の４−ベンジルモルホリン−３−オン（０．９４１ｇ、４．９２mmol）を滴下して加えた。溶液を４５分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン（５mL）中の２−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド（１．０ｇ、４．９２mmol）を加えた。溶液を−７８℃で１．５時間撹拌し、次に０℃まで温め、更に１時間撹拌し、その後２３℃まで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液（５mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２０mL）で抽出した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣をイソヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体（ｂ）、Ｎ−ベンジル−２−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン−３−オンを淡黄色の油状物として得た（２７５mg、１８％）。
【０２８０】
実施例７１
２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−モルホリン
実施例７１を、実施例２７に記載のように調製するが、Ｎ−ベンジル−２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−モルホリン、中間体（ａ）及び１−クロロエチルクロロホルマートを使用した。実施例７１を無色の油状物として単離した（１３．７mg）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９２．５％＠４．４９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２１０
【０２８１】
中間体
ａ）Ｎ−ベンジル−２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−モルホリン
Ｎ−ベンジル−２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−モルホリンを、実施例７０、中間体（ａ）に記載のように調製するが、Ｎ−ベンジル−２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−モルホリン−３−オン及びボランを使用して、淡黄色の油状物として単離した。
【０２８２】
ｂ）Ｎ−ベンジル−２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−モルホリン−３−オン
Ｎ−ベンジル−２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−モルホリン−３−オンを、実施例７０、中間体（ｂ）に記載のように調製するが、４−ベンジルモルホリン−３−オン及び４−フルオロ−３−メチルベンジルブロミドを使用して、淡黄色の油状物として単離した。
【０２８３】
実施例７２
２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン
Ｎ−Ｂｏｃ−２−（４−メトキシベンジル）モルホリンを、実施例９、中間体（ａ）の記載と同様の手順を用いるが、ラセミ体エピクロロヒドリンから出発して調製した。Ｎ−Ｂｏｃ−２−（４−メトキシベンジル）（０．１６mmol）を、ジクロロメタン（１．５mmol）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８mg、０．１６mmol）を加えた。反応物を室温で１８時間振とうし、次に更なるＮ−ブロモスクシンイミド（１１mg、０．０６mmol）を加えた。反応物を更に２時間振とうし、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％ｗ／ｖ水溶液、１mL）を加え、混合物を４０分間振とうした。混合物を、ＨＭＮカラム（２５ｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０mL）で洗浄し、液体を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．５mL）に溶解し、ＴＦＡ（１mL）で処理し、室温で９０分間振とうした。反応混合物をＳＣＸ−２カラム（５ｇ）に直接加え、ジクロロメタン（２mL×２）及びメタノール（２mL）で洗浄した。次にＳＣＸ−２カラムをアンモニア（メタノール中２N、３×２mL及び２×２．５mL）で洗浄した。合わせたアンモニア洗浄物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＩＰＡ（２mL）及びジエチルエーテル（２mL）に溶解し、ＭＰ−カルボナート（３．１mmol／ｇ、３００mg）で処理し、３０分間振とうした。懸濁物を濾過し、減圧下で濃縮して、実施例７２の目的の２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリンをベージュ色のガム状物として得た（１８mg）。
ＬＣ（５０％〜８０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）８９．２％＠３．６min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２８６／２８８
【０２８４】
実施例７３
２−（３−ブロモベンジル）−モルホリン
実施例７３を、実施例２７に記載のように調製するが、Ｎ−ベンジル−２−（３−ブロモベンジル）−モルホリン中間体（ａ）及び１−クロロエチルクロロホルマート使用して、無色の油状物として単離した（１３．７mg）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９２．５％＠４．４９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２５７
【０２８５】
中間体
ａ）Ｎ−ベンジル−２−（３−ブロモベンジル）−モルホリン
Ｎ−ベンジル−２−（３−ブロモベンジル）−モルホリンを、実施例７１、中間体（ａ）に記載のように調製するが、Ｎ−ベンジル−２−（３−ブロモベンジル）−モルホリン−３−オン及びボランを使用して、淡黄色の油状物として単離した。
【０２８６】
ｂ）Ｎ−ベンジル−２−（３−ブロモベンジル）−モルホリン−３−オン
Ｎ−ベンジル−２−（３−ブロモベンジル）−モルホリン−３−オンを、実施例７１、中間体（ｂ）に記載のように調製するが、４−ベンジルモルホリン−３−オン及び３−ブロモベンジルブロミドを使用して、淡黄色の油状物として単離した。
【０２８７】
実施例７４
（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン
３−ブロモベンゾトリフルオリド（１．４６ｇ、６．５mmol）を、最初の反応としてジエチルエーテル（５mL）中の溶液としてジエチルエーテル（２mL）中のマグネシウムの削りくず（０．１４５ｇ、５．９mmol）にヨウ素（１結晶）を含む窒素雰囲気下にて５〜１０分かけて滴下した。滴下漏斗をジエチルエーテル（総量３mL）で洗浄した。反応物をブロミドの添加中に還流温度に達するようにし、次に室温まで冷却し、更に１時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（１０３mg、０．５４mmol）を一度に加え、反応混合物を１０分かけて０℃まで冷却した。（Ｓ）−エピクロロヒドリン（０．５ｇ、５．４mmol）を、ジエチルエーテル（３mL）中の溶液として１０分かけて加え、反応物を室温に温めた。２時間後、メタノール（１０mL）を加え、得られた懸濁液を激しく撹拌した。次に水酸化ナトリウム（１．７３ｇ、４３mmol）を水（２．７mL）中の溶液として加え、続いて更にメタノール（４mL）を加えて沈殿物の形成を緩め、２−アミノエタン硫酸水素塩（３．０５ｇ、２１．６mmol）を加えた。混合物を４２℃（浴温）まで２時間温め、次にトルエン（１０mL）及び水酸化ナトリウム（１．３５ｇ、粉砕、３３．８mmol）を加え、得られた緑色のペーストを７０℃（浴温）で１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（４０mL）に注ぎ、トルエン（２０mL）及び酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；トリエチルアミン／エタノール／酢酸エチル、１／２０／７９比）により精製して、目的のモルホリンを得た。モルホリン（０．２７ｇ）をジエチルエーテル（総量３mL）に溶解し、ＩＰＡ（２mL）中のフマル酸（０．１１９ｇ、１．０３mmol）の溶液に４０℃で加え、溶液を室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、目的のモルホリン７４をフマル酸塩として白色の粉末として得た（０．２８４ｇ）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９８．９％＠５．４２min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２４６
【０２８８】
実施例７５
２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン
実施例７５を、実施例２７に記載のように調製するが、Ｎ−ベンジル−２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン、中間体（ａ）及び１−クロロエチルクロロホルマートを使用して、実施例７５を無色の油状物として単離した（７．９mg）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９６．０％＠２．６２min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋２４５
【０２８９】
中間体
ａ）Ｎ−ベンジル−２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン
Ｎ−ベンジル−２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリンを、実施例７０、中間体（ａ）に記載のように調製するが、Ｎ−ベンジル−２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン−３−オン及びボランを使用して、淡黄色の油状物として単離した。
【０２９０】
ｂ）Ｎ−ベンジル−２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン−３−オン
Ｎ−ベンジル−２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン−３−オンを、実施例７０、中間体（ｂ）に記載のように調製するが、４−ベンジルモルホリン−３−オン及び２−ジフルオロメトキシベンジルブロミドを使用して、淡黄色の油状物として単離した。
【０２９１】
実施例７６
２−（３−メチル−ベンジル）−モルホリン
実施例７６を、実施例２７に記載のように調製するが、Ｎ−ベンジル−２−（３−メチルベンジル）−モルホリン、中間体（ａ）及び１−クロロエチルクロロホルマートを使用して、無色の油状物として単離した（３８．６mg）。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９６．３％＠２．４８min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：［ＭＨ］＋１９３
【０２９２】
中間体
ａ）Ｎ−ベンジル−２−（３−メチルベンジル）−モルホリン
Ｎ−ベンジル−２−（３−メチルベンジル）−モルホリンを、実施例７０、中間体（ａ）に記載のように調製するが、Ｎ−ベンジル−２−（３−メチルベンジル）−モルホリン−３−オン及びボランを使用して、淡黄色の油状物として単離した。
【０２９３】
ｂ）Ｎ−ベンジル−２−（３−メチルベンジル）−モルホリン−３−オン
Ｎ−ベンジル−２−（３−メチルベンジル）−モルホリン−３−オンを、実施例７０、中間体（ｂ）に記載のように調製するが、４−ベンジルモルホリン−３−オン及び３−メチルベンジルブロミドを使用して、淡黄色の油状物として単離した。
【０２９４】
実施例７７
２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン
実施例７７を、実施例７５に記載の手順を用いるが、３−ブロモ−ベンゾトリフルオリド及びエピクロロヒドリンから出発して調製して、実施例７８の目的のモルホリンを白色の粉末（０．４７ｇ）としてフマル酸塩として得た。
ＬＣ（２０％〜５０％勾配  ２２０nm  ＸＴＥＲＲＡ  ２ml/min）９７．３％＠４．９９min
Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ：実測値［ＭＨ］＋２４６
【０２９５】
実施例７８
（Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノキシ）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
ジクロロメタン（２ml）中の（Ｒ）−２−［２，５−ジフルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ブトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル６５mgの溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を水酸化ナトリウム溶液（８mL、１N）に注ぎ、ジクロロメタンに分配した。有機相をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物５１mgを得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９６】
中間体
（ａ）（Ｒ）−２−［２，５−ジフルオロ−４−（４，４，４−トリフルオロ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ブトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−ブタノン（３ml）中の（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル５０mgの溶液に、炭酸カリウム（４２mg）及び（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオール−１−（４−メチルベンゼンスルホナート）（５０mg）を加えた。この反応混合物を撹拌しながら４時間沸騰させた。冷却した後、混合物を酢酸エチルと氷水に分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸エチル／シリカゲル）により精製して、標記化合物６５mgを得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）：５１４．３（Ｍ＋ＯＡｃ−）
【０２９７】
（ｂ）（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
エタノール（４００ml）中の（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ブロモ−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル４．７ｇの溶液中のパラジウム担持炭（１０％、０．４７ｇ）の懸濁液を、理論量の水素が消費するまで常圧にて室温で水素化した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後減圧下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−ジエチルエーテル（１９：１）／シリカゲル）により精製して、標記化合物０．５ｇを得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）：３２８．４（Ｍ−Ｈ−）
【０２９８】
（ｃ）（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ブロモ−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（９０ml）中の（（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル７．５ｇの溶液に、冷却した（０〜５℃）テトラブロモメタン（１２．５ｇ）を加え、その後トリフェニルホスフィン（１３．５ｇ）を少量ずつ加えた。撹拌を室温で１時間続け、その後混合物をジエチルエーテル（６００mL）に滴下した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル（３：１）／シリカゲル）により精製して、標記化合物５．６ｇを得た。
ＭＳ（ＥＩ）４９８．２、５００．２（Ｍ）
【０２９９】
（ｄ）（Ｓ）−２−［（４−ベンジルオキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（９０ml）中の（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル７．５ｇの溶液に、冷却した（０〜５℃）水素化ホウ素ナトリウム（６６０mg）を少量ずつ加えた。撹拌を冷却しながら１５分間続け、その後炭酸水素ナトリウム（１５０mL、飽和）を加えた。有機物質を酢酸エチル（３×）に分配し、有機相をプールし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後減圧下で濃縮して、標記化合物７．５ｇを得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３６．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３００】
（ｅ）（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１２０mL）中の臭化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１M）３３mLの溶液に、冷却した（最高＋３℃）ｎ−ブチルリチウム（４１mL、ヘキサン中１．６M）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゼン（８．２ｇ、２７mmol）を加え、この温度で１．５時間撹拌した。（Ｓ）−２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．５ｇ、２７mmol）を、１０分以内に−７５℃で滴下した。撹拌を−７８℃で１時間続け、次に反応混合物を水（６００mL）に注いだ。有機物質を酢酸エチル（３×）に分配し、有機相をプールし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、その後減圧下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル（２：１）／シリカゲル）により精製して、標記化合物７．５ｇを得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）４３４．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０１】
（ｆ）１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゼン
２−ブタノン（３００ml）中の１−ヒドロキシ−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゼン２１ｇの溶液に、炭酸カリウム（２０．８ｇ）及び臭化ベンジル（２４mL）を加えた。反応混合物を撹拌しながら１．５時間沸騰させた。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。次に残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／シリカゲル）により精製して、標記化合物２５．３ｇを得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３００．０（Ｍ）
【０３０２】
実施例７９
（Ｒ）−２−［２，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン
標記化合物を、実施例７８、中間体（ａ）と同様に、３−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾール及び（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、出発物質として合成した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０３】
実施例８０
（Ｒ）−２−（２−クロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−（２−クロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た（８２％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０４】
中間体
（ａ）（Ｒ）−２−（２−クロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジメトキシエタン８ml中の（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２０ｇ（０．４３mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）５０mg（４３μmol）を加えた。３０分後、４−メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸０．３１ｇ（１．５６mmol）及び水４mLに溶解した炭酸水素ナトリウム０．１１ｇ（１．０８mmol）を順次加え、反応物を還流下で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を無色の油状物として得た（９８％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８３．４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０３０５】
（ｂ）（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン２５mL中の（Ｒ）−２−（３−クロロ−４ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））１．８０ｇ（５．５mmol）の溶液に、トリエチルアミン１．５３mL（１１．０mmol）を加えた。０℃まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．０mL（６．０mmol）を加え、冷却浴を除去した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１v/v）を溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を明黄色の油状物の形状で得た（９８％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７７．２（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０３０６】
実施例８１
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−ベンジル）−モルホリン
メタノール１．４mL中の（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−プロパン−２−オール０．４ｇ（１．６mmol）の溶液を、水０．７mL中の水酸化ナトリウム０．３９ｇ（１．０mmol）及び２−アミノエチル硫酸水素塩０．９２ｇ（６．５mmol）の溶液で処理した。反応物を４５℃まで温め、２．５時間撹拌した。固体の水酸化ナトリウム０．４２ｇ（１０．５mmol）及びトルエン７mLを加えた後、反応温度を６５℃に上げた。４時間後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣を、ＭＰＬＣ及びジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として使用するクロマトグラフィーに付して、化合物を明褐色の油状物として得た（３８％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０７】
中間体
（Ｒ）−１−クロロ−３−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−プロパン−２−オール
ジエチルエーテル４０mL中の４−ブロモ−２−クロロ−１−メチルスルファニル−ベンゼン（例えばJoshi, R. S et. al.; J. Karnatak University (1959), 4, 38-42）１．１ｇ（４．６mmol）の溶液を、−１１５℃まで冷却した。次に、tert−ブチルリチウム３．０mL（４．５mmol；ｎ−ペンタン中１．５M溶液）を滴下し、−１００℃で５０分間撹拌した後、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン０．５４mL（６．９mmol）を加えた。４５分後、反応物を０℃まで温め、更に１．５時間後、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をＭＰＬＣ及びtert−ブチルメチルエーテル：ｎ−ヘプタン（１：２v/v）を溶離剤として使用するクロマトグラフィーに付して、化合物を無色の油状物として得た（３５％）。
ＭＳ（ＥＩ）：２５０．１（Ｍ）
【０３０８】
実施例８２
（Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン
ジクロロメタン２mL中のジエチル亜鉛０．９８mL（１．１mmol；トルエン中１．１M溶液）の溶液を、０℃まで冷却した。次にジクロロメタン２mL中のトリフルオロ酢酸０．８mL及び２５分後、ジクロロメタン２mL中のジヨードメタン０．２９ｇの溶液を加えた。更に２０分後、ジクロロメタン２mLに溶解した（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−ビニル−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１８ｇ（０．５４mmol）を加えた。氷浴を除去し、４５分後、室温で撹拌しながら反応混合物を１M塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をＭＰＬＣ及びジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として使用するクロマトグラフィーに付して、化合物を明褐色の油状物として得た（２６％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０９】
中間体
（ａ）（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−ビニル−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
１，２−ジメトキシエタン１５mL中の（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９参照）０．５ｇ（１．３mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４５mg（３９μmol）及び塩化リチウム０．１７ｇ（３．９mmol）を加えた。トリブチル（ビニル）スズ０．４５mLを加えた後、反応物を還流下で２３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応懸濁液を、１N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をＭＰＬＣ及びtert−ブチルメチルエーテル：ｎ−ヘプタン（１：１v/v）を溶離剤として使用するクロマトグラフィーに付して、化合物を無色の油状物として得た（８３％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０３１０】
実施例８３
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン
ジクロロメタン３mL中の（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３０ｇ（０．６mmol）の溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸１．５mL（１９．６mmol）で処理した。冷却浴を取り外し、溶液を室温で１時間撹拌した。揮発構成物を蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶解し、１N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し、高真空下にて乾燥して、生成物０．２３ｇ（９５％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１１】
中間体
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中の（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））０．２０ｇ（０．６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム２９mg（０．６６mmol）（鉱油中５５％分散）を加えた。３０分後、３−（クロロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール０．２７ｇ（１．２mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。残存する油状物をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、生成物０．３０ｇ（９５％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１６．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１２】
実施例８４
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、化合物を明黄色の固体として得た（９１％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１３】
中間体
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））及び４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル−オキサゾールから実施例８３、中間体と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（９４％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１４】
実施例８５
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を明黄色の固体として得た（４１％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１５】
中間体
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））及び３−（クロロメチル）−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールから実施例８３、中間体と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（８０％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８６．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１６】
実施例８６
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（５８％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１７】
中間体
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））及び３−（クロロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾールから実施例８３、中間体と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（９５％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；４９８．３（（Ｍ＋Ｈ＋）−Ｃ４Ｈ８）
【０３１８】
実施例８７
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を明黄色の固体として得た（８０％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１９】
中間体
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））及び４−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾールから実施例８４、中間体と同様に合成して、化合物を明黄色の油状物として得た（６８％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２０】
実施例８８
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を明黄色の泡状物として得た（９８％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２１】
中間体
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））及び２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フランから実施例８４、中間体と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（８２％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９３．４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０３２２】
実施例８９
（Ｒ）−２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た（９４％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２３】
中間体
（Ｒ）−２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））及び１−ベンジル−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩から実施例８３、中間体と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（６７％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２４】
実施例９０
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た（８８％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２５】
中間体
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））及び２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から実施例８４、中間体と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（６２％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２６】
実施例９１
２−（２−クロロ−４−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノキシメチル）−ベンゾチアゾール
標記化合物を、（Ｒ）−２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を明黄色の固体として得た（９６％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２７】
中間体
（Ｒ）−２−［４−（ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））及び２−（ブロモメチル）−１，３−ベンゾチアゾールから実施例８３、中間体と同様に合成して、化合物を明黄色の固体として得た（７６％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２８】
実施例９２
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た（９１％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２９】
中間体
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））及び４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールから実施例８３、中間体と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（８０％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３０】
実施例９３
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た（９４％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３１】
中間体
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、出発物質として（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、中間体（ａ））及び４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾールから実施例８３、中間体と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（８７％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３２】
実施例９４
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−（２−クロロ−３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、標記化合物を無色の油状物として得た（８４％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３３】
中間体
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３’−フルオロ−４’−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル及び３−フルオロ−４−メチルベンゼンボロン酸から実施例８０、中間体（ａ）と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（９７％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３７．２（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０３３４】
実施例９５
（Ｒ）−２−（３−メトキシメチル−ベンジル）−モルホリン
標記化合物を、実施例８３と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（７９％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３５】
中間体
（ａ）（Ｒ）−２−（３−メトキシメチル−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２０ｇ（０．６５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム３１mg（０．７１mmol；鉱油中５５％分散）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル８１μL（１．３mmol）を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩化アンモニウム水溶液、続いてブラインで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離剤として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（７６％）。
ＭＳ（ＥＩ）：２６５．１（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）
【０３３６】
（ｂ）（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール５mL中の（Ｒ）−２−（３−ホルミル−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４８ｇ（１．６mmol）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム３６mg（０．９５mmol）で処理した。２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。得られた残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１v/v）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、目的の化合物を無色の油状物の形状で得た（８７％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３７】
（ｃ）（Ｒ）−２−（３−ホルミル−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジエチルエーテル８０mL中の（Ｒ）−２−（３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル１．３ｇ（３．６mmol）の溶液を、−１００℃まで冷却し、tert−ブチルリチウム２．６mL（３．９mmol；ｎ−ペンタン中１．５M溶液）を滴下して処理した。１５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３１mL（４．０mmol）を加え、反応物を更に１．５時間撹拌した。溶液を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、目的の化合物を無色の油状物として得た（４３％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０３３８】
（ｄ）（Ｒ）−２−（３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン５０mL中の（Ｒ）−２−（３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン（実施例１５）４．１ｇ（１６．０mmol）の溶液に、ジtert−ブチルジカルボナート４．２ｇ（１９．２mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．２０ｇ（１６．４mmol）を加え、溶液を１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を溶媒として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、目的の化合物を無色の油状物として得た（９８％）。
ＭＳ（ＥＩ）：３５．０５、３５７．０（Ｍ）
【０３３９】
実施例９６
（Ｒ）−２−（３−シクロプロピルメトキシメチル−ベンジル）−モルホリン
標記化合物を、（Ｒ）−２−（３−シクロプロピルメトキシメチル−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルから実施例８３と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（９７％）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４０】
中間体
（Ｒ）−２−（３−シクロプロピルメトキシメチル−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（ブロモメチル）シクロプロパンから実施例９５、中間体（ａ）と同様に合成して、化合物を無色の油状物として得た（５６％）。
ＭＳ（ＥＩ）：３０４．１（Ｍ−Ｃ２Ｈ４）
【０３４１】
実施例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は、常法により製造することができる：
【０３４２】
【表３】
2008527015.tif 000019
【０３４３】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
【０３４４】
【表４】
2008527015.tif 000020
【０３４５】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
【０３４６】
【表５】
2008527015.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月14日(2007.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008527015.tif 000027
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロゲン、シアノ、アルキコシ、ヒドロキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、シアノアルキル、シアノアルコキシ、アルキニルオキシ、アルキニルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキルアリールヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキルヘテロシクリルアルコキシ、アラルキルヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルファニル、ハロアルコキシ及びヒドロキシルで置換されたハロアルコキシから独立して選択され、またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の二つは、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−を形成し；
ｎは、１、２、３又は４であるが；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一つは、水素ではなく、かつ２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−モルホリンは除外されるものとする）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩及びエステル。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ5が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキコシ及びハロアルコキシから独立して選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ5が水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2及びＲ4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びハロアルキルから独立して選択され、またＲ3及びＲ4が、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成する、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ4が、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ビニル、Ｎ−ヒドロキシ−アミジニル、アリールオキシアルコキシアルキル、クロロ−ピリジニル、ピリジニルアルキル及びトリフルオロメチルから独立して選択され、またＲ3及びＲ4が、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成する、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2及びＲ4の一方が水素であり、他方がアルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、水素、ハロゲン、アルキコシ、アリールアルコキシ、アルケニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルケニルオキシ、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ハロアルコキシ若しくはヒドロキシルで置換されたハロアルコキシであるか、又はＲ3及びＲ4が、場合により、一緒になって−（ＣＨ2）n−Ｏ−を形成する、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、水素、アルキコシ、シクロアルキルアルコキシ、メチル−イソオキサゾリルアルコキシ又はトリフルオロメトキシである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、式：
【化２】
2008527015.tif 000028
（式中、炭素原子Ｃ*が、Ｒ配置であり、かつＲ1〜Ｒ5が、請求項１〜８のいずれか一項に定義されたとおりである）で示される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式：
【化３】
2008527015.tif 000029
（式中、炭素原子Ｃ*が、Ｓ配置であり、かつＲ1〜Ｒ5が、請求項１〜８のいずれか一項に定義されたとおりである）で示される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
４−ブロモ−２−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノール；
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−ブロモ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−｛４−［（（Ｅ）−ブタ−２−エニル）オキシ］−３−クロロ−ベンジル｝−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［４−メトキシ−３−（１−メトキシ−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−アリルオキシ−３−ブロモ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−アリルオキシ−３−クロロ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−ビニル−ベンジル）−モルホリン；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−ベンズアミジン；
（Ｒ）−２−［３−（２−フェノキシ−エトキシメチル）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
２−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノール；
（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
（２−ブロモ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシ）−アセトニトリル；
（Ｒ）−２−（３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−ブロモ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ビニル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
１−（２−メトキシ−５−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェニル）−エタノール；
（Ｒ）−２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−モルホリン；
２，４−ジブロモ−６−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェノール；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−エチル−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−メトキシベンジル］−モルホリン；
１−（２−メトキシ−５−（Ｒ）−１−モルホリン−２−イルメチル−フェニル）−エタノン；
（Ｒ）−２−（３−ヨード−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−プロピルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−シクロペンチルオキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−ブトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−プロポキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンジル］−モルホリン；
２−（３−エチル−ベンジル）−モルホリン；
２−（２−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
２−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−モルホリン；
２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
２−（３−ブロモベンジル）−モルホリン；
（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
２−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−モルホリン；
２−（３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシ）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール；
（Ｒ）−２−［２，５−ジフルオロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−４′−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−フェニル−５−メチル−オキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン；
（Ｒ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンジル｝−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−３−クロロ−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
２−（２−クロロ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシメチル）−ベンゾチアゾール；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（２−クロロ−３′−フルオロ−４′−メチル−ビフェニル−４−イルメチル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−メトキシメチル−ベンジル）−モルホリン及び
（Ｒ）−２−（３−シクロプロピルメトキシメチル−ベンジル）−モルホリン
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−ブロモ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルメトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−ブロモ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン；
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−エトキシ−ベンジル）−モルホリン；
（２−ブロモ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシ）−アセトニトリル；
（Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロ−４−（Ｒ）−（１−モルホリン−２−イルメチル）−フェノキシ）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール及び
（Ｒ）−２−［３−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−モルホリン
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
以下の反応：
ａ）塩基の存在下、式（Ｂ２）による化合物を、エタノールアミン−Ｏ−スルフェートと反応させて、式（Ｉ）による化合物を得る反応；
【化４】
2008527015.tif 000030
ｂ）化合物（Ｍ２）の存在下、化合物（Ｍ３）を反応させて化合物（Ｍ４）を形成し、保護基ＰＧを切断することにより、該化合物（Ｍ４）を式Ｉの化合物に変換する反応；
【化５】
2008527015.tif 000031
（式中、ＰＧは、保護基を意味し；Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホン基を意味する。）
の一つを含む、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１４】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
５−ＨＴ2受容体に関連した疾患を原因とする疾病の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物、及び治療的に不活性な担体を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
摂食障害及び肥満症の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ糖尿病、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＩＩ型糖尿病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
中枢神経系疾患、心血管疾患、胃腸疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、統合失調症、偏頭痛及び頭部疼痛又は他の疼痛に関連した他の病状、頭蓋内圧亢進、てんかん、人格障害、加齢に関連した行動障害、認知症に関連した行動障害、器質性精神障害、幼児期の精神障害、攻撃性、加齢に関連した記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール中毒、過食症、拒食症、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、髄膜炎並びに尿失禁から選択される、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１３にしたがって製造された場合の、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
中枢神経系疾患、心血管疾患、胃腸疾患、尿崩症及び睡眠時無呼吸の治療及び予防のための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２４】
中枢神経系疾患が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症又はパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、統合失調症、偏頭痛及び頭部疼痛又は他の疼痛に関連した他の病状、頭蓋内圧亢進、てんかん、人格障害、加齢に関連した行動疾患、認知症に関連した行動疾患、器質性精神障害、幼児期の精神障害、攻撃性、加齢に関連した記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール中毒、過食症、拒食症、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎並びに髄膜炎から選択される、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
摂食障害及び肥満症の治療及び予防のための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２６】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性から選択される疾患の、治療及び予防のための、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＩＩ型糖尿病の治療及び予防のための、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
リパーゼ阻害薬による処置も受けている患者における、肥満症の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
リパーゼ阻害薬による処置も受けている患者における、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵疾患に伴う糖尿病、ステロイド使用に関連した糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、高血糖、糖尿病合併症及びインスリン抵抗性の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
リパーゼ阻害薬による処置も受けている患者における、ＩＩ型糖尿病の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
リパーゼ阻害薬がオーリスタットである、請求項２８〜３０のいずれか一項記載の使用。
【請求項３２】
治療的有効量のリパーゼ阻害薬を更に含有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2008527015.tif 000032
2008527015.tif 000033
2008527015.tif 000034
2008527015.tif 000035
2008527015.tif 000036