(57)【要約】  本明細書中で提供されるものは、１）ジケトピペラジン塩ＰＤＥ５阻害剤及び２）その上にＰＤＥ５阻害剤を有するＤＫＰ微小粒子の組成物、並びに肺高血圧症及び性機能障害（類）の治療のための、これらの組成物の肺送達のための方法である。【選択図】  図１
2008510825.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤のジケトピペラジン塩を含んでなる組成物。
【請求項２】
前記ＰＤＥ５阻害剤が、置換されたピリミジノンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記置換されたピリミジノンが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びこれらの類似体からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＰＤＥ５阻害剤が、ピラゾロピリミジノンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ピラゾロピリミジノンが、シルデナフィル、バルデナフィル及びこれらの類似体からなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ジケトピペラジンが、以下の式：
【化１】
2008510825.tif 000006
の一般構造を有し、式中、環の原子Ｅ１及びＥ２はＯ又はＮのいずれかであり、そしてＲ１及びＲ２の少なくとも一つがカルボキシル基を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２の両方がカルボキシル基を含有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ジケトピペラジンが、２，５−ジケト−３，６−ジ（４−フマリルアミノブチル）ピペラジン、２，５−ジケト−３，６−ジ（４−スクシニルアミノブチル）ピペラジン、２，５−ジケト−３，６−ジ（４−グルタリルアミノブチル）ピペラジン、及び２，５−ジケト−３，６−ジ（４−マレイルアミノブチル）ピペラジンからなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＰＤＥ５阻害剤と前記ジケトピペラジンの比が、約１：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＰＤＥ５阻害剤と前記ジケトピペラジンの比が、約２：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ジケトピペラジン塩が、乾燥した微小粒子として処方される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
ジケトピペラジン微小粒子；及び
ＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩；
を含んでなり、ここにおいて前記微小粒子は、第１に定義されるｐＨにおいて不溶性であり、そして第２に定義されるｐＨにおいて可溶性である、ＰＤＥ５阻害剤の送達のための微小粒子組成物。
【請求項１３】
前記ＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩が、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル及びタダラフィルからなる群から選択される、請求項１２に記載の微小粒子組成物。
【請求項１４】
前記微小粒子が、ＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩の、ジケトンピペラジン微小粒子上への沈積によって形成される、請求項１２に記載の微小粒子組成物。
【請求項１５】
前記沈積が、冷凍又は冷却によって開始される、請求項１４に記載の微小粒子組成物。
【請求項１６】
前記微小粒子が、ＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩の溶液中に懸濁されたジケトピペラジン微小粒子を、噴霧乾燥することによって形成される、請求項１２に記載の微小粒子組成物。
【請求項１７】
前記医薬的に受容可能な塩が、ジケトピペラジン塩である、請求項１２に記載の微小粒子組成物。
【請求項１８】
前記微小粒子が、ジケトピペラジン及びＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる溶液の沈殿によって形成される、請求項１２に記載の微小粒子組成物。
【請求項１９】
前記ジケトピペラジンの微小粒子が、肺系への送達のために処方される、請求項１２に記載の微小粒子組成物。
【請求項２０】
前記ジケトピペラジン微小粒子が、０．５ミクロンないし１０ミクロン間の直径を有し、そしてこれが、取り込まれたＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩を、６．０又はそれより大きいｐＨにおいて放出する、請求項１２に記載の微小粒子組成物。
【請求項２１】
前記ジケトピペラジン微小粒子が、経口投与のために処方される、請求項１２に記載の微小粒子組成物。
【請求項２２】
肺系への送達のための医薬の製造における、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤−ジケトピペラジン組成物の使用。
【請求項２３】
前記ホスホジエステラーゼ５型−ジケトピペラジン組成物が、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤のジケトピペラジン塩である、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２４】
前記ホスホジエステラーゼ５型−ジケトピペラジン組成物が、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、又はその塩に伴われた、ジケトピペラジン微小粒子である、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２５】
前記ホスホジエステラーゼ５型阻害剤−ジケトピペラジン組成物が、性的機能障害の治療において有用である、請求項２２に記載の医薬。
【請求項２６】
前記性的機能障害が、勃起不全である、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
前記性的機能障害が、女性の性的機能障害である、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２８】
前記女性の性的機能障害が、抗鬱剤由来性的機能障害、多発性硬化症に二次的な性的機能障害、性感異常症、低い性的興奮、遅延オルガスム、膣怒張の減少、性交疼痛症及び不妊症由来性的機能障害からなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬。
【請求項２９】
前記ホスホジエステラーゼ５型阻害剤−ジケトピペラジン組成物が、肺高血圧症の治療において有用である、請求項２２に記載の医薬。
【請求項３０】
前記肺高血圧症が、原発性肺高血圧症、急性肺高血圧症、肺動脈性高血圧症、子癇前症のような妊娠付随高血圧症、及び新生児の持続性肺高血圧症からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連する出願
本出願は、２００４年８月２３日に出願された米国特許仮出願６０／６０３，７６４に対する３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般的に肺高血圧症、並びに勃起不全及び女性の性機能傷害を含む性機能傷害の治療の分野にある。特に本発明は、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤のジケトピペラジン塩に関する。更に、本発明は、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤、特に、置換されたジケトピペラジン又はポリマーを含んでなる微小粒子組成物を使用する、ピラゾロピリミジノン、シルデナフィル及びバルデナフィルのような置換されたピリミジノンの肺投与に関する。
【０００３】
発明の背景
シルデナフィル、ピラゾロピリミジノンホスホジエステラーゼ５型阻害剤（ＰＤＥ５）は、勃起不全の治療のためにＦＤＡ認可により広く処方される薬物である（“Ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ”の表題の米国特許第６，４６９，０１２号）。これは、更に各種の病因の女性の性機能障害にも適用されている（例えば：Ｄａｓｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．１７１：１１８９−９３，２００４；Ｌａａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｗｏｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｅｎｄ．Ｂａｓｅｄ  Ｍｅｄ．１１：３５７−３６５，２００２；Ｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｅｘ  Ｍａｒｉｔａｌ  Ｔｈｅｒ．２７：４１１−４２０，２００１；Ｖｅｍｕｌａｐａｌｌｉ  ａｎｄ  Ｋｕｒｏｗｓｋｉ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６７：２３−２９，２０００；Ｓｈｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｓｃｈ，Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．１５：８０６−８０９，２０００；Ｎｕｒｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｓｅｒｖ．５０：１０７６−１０７８，１９９９；Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．４４：５３５−５４２，１９９９を参照されたい）。
【０００４】
シルデナフィル及び他のＰＤＥ５阻害剤は、更に肺高血圧症の治療において有用性を示している（例えば：Ｌｅｕｃｈｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ．１２５：５８０−６，２００４；Ｂｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．７７：２３８−４２，２００４；Ｔｒａｖａｄｉ  ａｎｄ  Ｐａｔｏｌｅ，Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｐｕｌｍｏｎｏｌ．３６：５２９−３５，２００３；Ｍｉｃｈｅｌａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０８：２０６６−９，２００３；Ｂｈａｔｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．７８：１２０７−１３，２００３を参照されたい）。更に最近になって、シルデナフィルが、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）の治療のためのＦＤＡ認可を受けている。関連する化学構造、作用の機構、及び臨床的効能を持つ他の薬物は、バルデナフィル及びタダラフィルを含む。
【０００５】
このような薬物に伴う使用者の不満足な点の一つは、薬物が効果を獲得するために必要な時間の長さ及び変動性である。そのそれぞれの製造業者によって市販されているように、これらの薬物は、経口的に投与される錠剤として入手可能である。従って、薬物は消化管を経由して血流に入る。これは、部分的に食物の消費にもよるが、１ないし数時間を要することがある。更に、これらの経口的に投与された錠剤は、薬物−薬物相互作用、食物−薬物相互作用に暴露されることがあり、及び／又はこれらは、胃腸管を経由して吸収されにくいことがある。これらの問題を克服する一つの試みにおいて、薬剤師は、砕いた錠剤からロザンジ及びチューインガムを配合して、薬物吸収を舌下及び口腔経路を経由して容易にしたが、しかしこれらの経路によっても薬物は、効果を獲得するために少なくとも１５−２０分を必要とすることがある。
【０００６】
１９７０年代初期に、ある種の薬物を、乾燥粉末の形態で、口を経由する吸入又は鼻を経由する吸気によって肺に直接投与することができることが見出された。この方法は、医薬が消化器系をバイパスすることを可能にし、そしてある場合には、より小さい投与量を使用して、経口的に摂取される又は注射される医薬と同一の結果を達成することを可能にすることができる。ある場合には、この方法は、これらの医薬に伴う副作用を減少する送達技術を提供し、そして他の処方された医薬との相互作用を減少し、並びに更に迅速な薬物投薬吸収及び／又は取込みを提供する。
【０００７】
従って、肺高血圧症及び性機能障害の治療のための、迅速に作用する肺送達系に対する必要性が存在する。
発明の概要
本発明は、肺高血圧症及び性機能障害を治療するための、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤の肺送達のための組成物及び方法を提供する。本発明による組成物は、ＰＤＥ５阻害剤のジケトピペラジン（ＤＫＰ）塩及びＰＤＥ５阻害剤を伴う（と会合した）ＤＫＰ微小粒子を含む。本発明の態様は、勃起不全及び女性の性機能障害を含む性機能障害の治療形態を提供する。
【０００８】
本発明は、更に制約されるものではないが、シルデナフィル、バルデナフィル、タダフィニル及びこれらの類似体のような置換されたピリミジノン及びピラゾロピリミジノンを含む、ＰＤＥ５阻害剤のジケトピペラジン塩の組成物を含む組成物を提供する。
【０００９】
本発明の一つの態様において、ジケトピペラジンは、以下の式：
【００１０】
【化１】
2008510825.tif 000003
【００１１】
の一般構造を有し、式中、環の原子Ｅ１及びＥ２はＯ又はＮのいずれかであり、そしてＲ１及びＲ２の少なくとも一つがカルボキシル基を含有する。本発明のもう一つの態様において、Ｒ１及びＲ２の両方がカルボキシル基を含有する。
【００１２】
本発明の一つの態様は、ジケトピペラジンが、２，５−ジケト−３，６−ジ（４−フマリルアミノブチル）ピペラジン、２，５−ジケト−３，６−ジ（４−スクシニルアミノブチル）ピペラジン、２，５−ジケト−３，６−ジ（４−グルタリルアミノブチル）ピペラジン、及び２，５−ジケト−３，６−ジ（４−マレイルアミノブチル）ピペラジンからなる群から選択されるジケトピペラジン塩を提供する。
【００１３】
本発明の一つの態様は、ＰＤＥ５阻害剤とジケトピペラジン塩の比が約１：１又は約２：１である、ＰＤＥ５阻害剤のジケトピペラジン塩を含む。
本発明のもう一つの態様において、ジケトピペラジン塩は、乾燥微小粒子として処方される。
【００１４】
本発明のもう一つの態様は、ジケトピペラジン微小粒子、及びＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなるＰＤＥ５阻害剤の送達のための微小粒子組成物を含み、ここにおいて微小粒子は、第１に定義されるｐＨにおいて不溶性であり、そして第２に規定されるｐＨにおいて可溶性である。本発明のＰＤＥ５阻害剤は、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、及びタダラフィルからなる群から選択することができる。
【００１５】
本発明の一つの態様において、微小粒子組成物は、ＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩の、ジケトピペラジン微小粒子上への冷凍又は冷却のいずれかによる沈積によって形成される。
【００１６】
本発明の一つの態様において、微小粒子組成物は、ＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩の溶液中に懸濁された、ジケトピペラジン微小粒子を噴霧乾燥することによって形成される。
【００１７】
本発明のもう一つの態様において、医薬的に受容可能な塩は、ジケトピペラジン塩である。
本発明の一つの態様において、微小粒子組成物は、ジケトピペラジン及びＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる溶液の沈殿によって形成される。
【００１８】
本発明の更なる態様は、約０．５ミクロンないし約１０ミクロン間の直径を有するジケトピペラジン微小粒子を含んでなり、そしてこれが、取り込まれたＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩を、約６．０又はそれより大きいｐＨにおいて放出する、ＰＤＥ５阻害剤の肺系への送達のための微小粒子組成物を提供する。
【００１９】
本発明のもう一つの態様において、微小粒子組成物は、経口投与のために処方される。
本発明のもう一つの態様は、ＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなるジケトピペラジン微小粒子を、性機能障害に対する治療を必要とする患者の肺系に送達することを含んでなる、性機能傷害の治療の方法を提供する。性機能障害は、勃起不全又は女性の性機能障害である。女性の性機能障害は、抗鬱剤由来性的機能障害、多発性硬化症に二次的な性的機能障害、性感異常症（anorgasmia）、低い性的興奮、遅延オルガスム、膣怒張の減少（decreased vaginal engorgement）、性交疼痛症又は不妊症由来性的機能障害からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の一つの態様は、ＰＤＥ５阻害剤又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなるジケトピペラジン微小粒子を、肺高血圧症に対する治療を必要とする患者の肺系に送達することを含んでなる、肺高血圧症の治療の方法を提供する。肺高血圧は、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、急性肺高血圧症、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、子癇前症のような妊娠付随高血圧症、及び新生児の持続性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）からなる群から選択される。
【００２１】
迅速に吸収されるジケトピペラジン製剤の経口送達の方法も、更に提供される。
発明の詳細な説明
本発明は、１）ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤のジケトピペラジン（ＤＫＰ）塩、及び２）それに伴うＰＤＥ５阻害剤を有する、ＤＫＰ微小粒子、の組成物、並びに肺高血圧症及び性機能傷害（類）の治療のための、これらの組成物の、肺送達のための方法を含む。
【００２２】
シルデナフィル、バルデナフィル、ＵＫ３４３−６６４及びＵＫ３４７−３３４（それぞれ図２、３、４及び５、並びに表１を参照）のようなピラゾロピリミジノンは、酵素環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）−特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の阻害剤である。環状ＧＭＰは、平滑筋の緩和の生理学的調節に関係する。一酸化窒素（ＮＯ）は、酵素グアニル酸シクラーゼを活性化し、これは、今度は平滑筋の緩和、血管拡張及び血流の増加に導くｃＧＭＰを形成する。ＰＤＥ５は、ｃＧＭＰをＧＭＰに転換し、これによってｃＧＭＰによって引起こされる血管拡張を妨げる。ＰＤＥ５の阻害は、血管拡張を増加し、オスの陰茎の勃起、及びメスの子宮内膜及び膣組織の怒張を容易にする。同様に、血管拡張は、高血圧を改善することができる。
【００２３】
【表１】
2008510825.tif 000004
【００２４】
タダラフィル（図６及び表１）のような他の置換されたピリミジノンＰＤＥ５阻害剤は、性機能障害の治療において不可避な、有効性の迅速な発現を減弱して、長時間にわたって有効であることができる。然しながら、有効性の迅速な発現は、使用者に対して融通性及び都合のよさの手段をなお提供することができる。このような迅速な発現は、更に肺高血圧症、特に急性の形態の治療に対する適用のために重要なことであることもできる。
【００２５】
これらのＰＤＥ５阻害剤は、典型的には経口的に投与されている。投与の経口経路は、所望される最適な吸収より遅く、遅延した有効性となることを伴う。ＰＤＥ５阻害剤の肺を経由する投与は、肺によって与えられる大きい表面積による改良された、そして迅速な吸収を容易にする。本発明の一つの態様において、組成物は、ＰＤＥ５阻害剤のＤＫＰ塩を提供する。本発明のもう一つの態様において、ＤＫＰ微小粒子は、それに伴われたＰＤＥ５阻害剤を有して提供される。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、“ジケトピペラジン”又は“ＤＫＰ”は、１及び４位における環の原子Ｅ１及びＥ２がＯ又はＮのいずれかであり、そしてそれぞれ３及び６位に位置する側鎖Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つがカルボン酸（カルボン酸基）基を含有する一般式１の範囲内にあるジケトピペラジン及び塩、誘導体、類似体並びにその改変を含む。式１による化合物は、制約されるものではないが、ジケトピペラジン、ジケトモルホリン及びジケトジオキサン並びにこれらの置換された類似体を含む。例示の目的のために、好ましい態様、ジケトピペラジン及びその誘導体が詳細に記載されるものである；然しながら、これが、以下の式１：
【００２７】
【化２】
2008510825.tif 000005
【００２８】
に基づく他の複素環化合物を除外することではないことは理解されることである。
ジケトピペラジンは、空気力学的に適した微小粒子を作ることに加えて、更に細胞層を通過する運搬も容易にし、循環中への吸収を更に加速する。ジケトピペラジンは、薬物を取り込む粒子又はその上に薬物を吸着させることができる粒子に形成することができる。薬物及びジケトピペラジンの組合せは、改良された薬物の安定性を与えることができる。これらの粒子は、投与の各種の経路によって投与することができる。乾燥粉末として、これらの粒子は、粒子の大きさによるが、呼吸器系の特定の部位に吸入によって送達することができる。更に、粒子は、静脈用懸濁剤形中に組込むために十分に小さく製造することができる。懸濁液、錠剤又はカプセル中に組込まれた粒子による、経口送達も更に可能である。ジケトピペラジンは、更に、伴われた薬物の吸収も容易にすることができる。
【００２９】
本発明のもう一つの態様において、ＤＫＰは、アミノ酸リシンの（熱）縮合によって形成することができる、３，６−ジ（４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンの誘導体であることができる。例示的な誘導体は、３，６−ジ（スクシニル−４−アミノブチル）−、３，６−ジ（マレイル−４−アミノブチル）−、３，６−ジ（グルタリル−４−アミノブチル）−、３，６−ジ（マロニル−４−アミノブチル）−、３，６−ジ（オキサリル−４−アミノブチル）−、及び３，６−ジ（フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン（本明細書中で以下、フマリルジケトピペラジン又はＦＤＫＰ）を含む。薬物送達のためのＤＫＰに使用は、当技術において既知である（例えば、ジケトピペラジン及びジケトピペラジンによって仲介される薬物送達に関して教示している全てに関して、そのそれぞれが本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、“Ｓｅｌｆ  Ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ  Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ”の表題の米国特許第５，３５２，４６１号；“Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ  Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ”の表題の５，５０３，８５２号；“Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｆｏｒ  Ｌｕｎｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ”の表題の６，０７１，４９７号；及び“Ｃａｒｂｏｎ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ”の表題の６，３３１，３１８号を参照されたい）。ＤＫＰ塩の使用は、２００５年８月２３日に出願され、そして“Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  Ｓａｌｔｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”の表題の同時系属中の米国特許出願ＸＸ／ＸＸＸ，ＸＸＸ中に記載され、そして本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、米国特許仮出願６０／６０３，７６１によって全てに知られている。ＤＫＰ微小粒子を使用する肺薬物送達は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、“Ｍｅｔｈｏｄ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｏ  Ｔｈｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ”の表題の米国特許第６，４２８，７７１号中に開示されている。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語“微小粒子”は、単独のジケトピペラジン或いはジケトピペラジン及び一つ又はそれより多い薬物の組合せのいずれかから構成される外殻を有するマイクロカプセルを含む。これは、更に球中に分散された薬物を含有する微小球；不規則な形状の粒子；及び薬物が粒子の表面（単数又は複数）に被覆された、又はその中の空隙に満たされた粒子を含む。
【００３１】
ＰＤＥ５阻害剤をＤＫＰと組合せるために、いくつかの別法が利用可能である。本発明の一つの態様において、ＰＤＥ５阻害剤のＤＫＰ塩が製造される。非制約的例において、シルデナフィルは、現時点でクエン酸塩として販売されている。ＦＤＫＰのようなアニオン性のＤＫＰは、シルデナフィルのＦＤＫＰ塩を製造するために、クエン酸と置換することができる。シルデナフィルのＦＤＫＰ塩は、シルデナフィル及びＦＤＫＰの両方を、適当な溶媒中に適当な比で溶解することによって調製することができる。例えば、蒸発、凍結乾燥、又は噴霧乾燥による溶媒の除去により、単離された塩を、油状物又は乾燥粉末として与えるものである。同様に、他のＰＤＥ５阻害剤（例えば、タダラフィル、バルデナフィル、等）又は他の置換されたＤＫＰを組込んだ塩も、製造することができる。
【００３２】
本発明のもう一つの態様において、ＤＫＰ及びＰＤＥ５阻害剤、又はその塩を組合せた微小粒子は、ＰＤＥ５阻害剤、又はその塩、及びＤＫＰの溶液を噴霧乾燥するか、或いはその中にＤＫＰ微小粒子が懸濁されたＰＤＥ５阻害剤、又はその塩の溶液を、噴霧乾燥することによって調製される。このような溶液は、更に凍結乾燥することもできる。部分的に溶液の濃度にもよるが、適した乾燥粉末は、直接得ることができる（例えば、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、“Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｆｉｎｅ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ”の表題の米国特許第６，４４０，４６３号を参照されたい）。別の方法として、得られた固体を微小化して、適した大きさの粒子を得ることができる。肺投与のために、約１０μより小さい、好ましくは約５μより小さい、そして更に好ましくは約１μないし約３μの粒子が好ましい。
【００３３】
一つの態様において、ＰＤＥ５阻害剤、又はその塩は、酸性のＲ基を持つＤＫＰを、重炭酸塩又は他の塩基性溶液中に溶解し、溶液又は懸濁液中の活性剤を加え、そして次いで１Ｍのクエン酸のような酸を加えることによって微小粒子を沈殿させることによって微小粒子に伴われる。
【００３４】
もう一つの態様において、ＰＤＥ５阻害剤、又はその塩は、塩基性のＲ基を持つＤＫＰを、１Ｍのクエン酸のような酸性溶液中に溶解し、溶液又は懸濁液中の活性剤を加え、そして次いで重炭酸塩又は他の塩基性溶液を加えることによって微小粒子を沈殿させることによって微小粒子に伴われる。
【００３５】
なおもう一つの態様において、ＰＤＥ５阻害剤、又はその塩は、酸性及び塩基性の両方のＲ基を持つＤＫＰを、酸性又は塩基性溶液中に溶解し、溶液又は懸濁液中のカプセル化される活性剤を加え、次いで溶液を中和することによって微小粒子を沈殿させることによって微小粒子に伴われる。
【００３６】
微小粒子は、乾燥状態で保存し、そして患者への投与のために懸濁することができる。第１の態様において、元に戻された微小粒子は、酸性の媒体中でその安定性を維持し、そして媒体が６ないし１４間の範囲の生理学的ｐＨに接近した時に解離する。第２の態様において、懸濁された微小粒子は、その安定性を塩基性の媒体中で維持し、そして０ないし６間のｐＨにおいて解離する。第３の態様において、元に戻された微小粒子は、その安定性を酸性又は塩基性の媒体中で維持し、そして媒体が、６ないし８間の範囲の生理学的ｐＨに接近した時に解離する。
【００３７】
不純物は、典型的には、微小粒子が沈殿したときに除去される。然しながら、不純物は、更に粒子を洗浄して、不純物を溶解して除去することもできる。好ましい洗浄溶液は、水又は水性緩衝液である。水以外の溶媒も、更に水に可溶ではない不純物を除去するために、微小粒子を洗浄し又はＤＫＰを沈殿するために使用することができる。ＰＤＥ５阻害剤、又はその塩、或いはＤＫＰのいずれもが可溶性ではない、いずれもの溶媒が適している。例は、酢酸、エタノール、及びトルエンを含む。
【００３８】
別の態様において、ＤＫＰの微小粒子は、それにＰＤＥ５阻害剤、又はその塩の溶液が加えられる懸濁液、典型的には水性懸濁液中で調製され、そして提供される。次いで懸濁液は、凍結乾燥又は冷凍乾燥されて、ＰＤＥ５阻害剤の被覆を有する微小粒子を得る。
【００３９】
肺送達は、本発明の微小粒子を含んでなる乾燥粉末を使用して非常に有効に達成し、そして循環（血流）中への迅速な吸収に導くことができる。乾燥粉末が得られた場合、これは、商業的に入手可能な各種の乾燥粉末吸入器又は当技術において既知の他の方法を使用して投与することができる。特に適した吸入装置は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、両方とも“Ｕｎｉｔ  Ｄｏｓｅ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ  Ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒ”の表題の米国特許出願０９／６２１，０９２及び１０／６５５，１５３中に記載されている。上記に言及した係属中の特許出願中で特許請求されている薬物粉末吸入器を、図１に示す。
【００４０】
図１は、本明細書中に記載される組成物を肺系に送達するために適した乾燥粉末吸入器１０の態様を示す。幅広い概念的な用語で、吸入器の収容器１５は、取込み部分２０、混合部分３０及び吸口４０を含む。好ましい態様において、この吸入器の収容器１５は、概略長さ９３ｍｍ、高さ３８ｍｍ、及び厚さ２２ｍｍである。ここに例示され、そして記載された他の部分は、比例した大きさである。吸口４０は、収容器１５内の収納位置からカートリッジ設置位置に回転することができ、吸口４０は収容器の長手寸法に対して９０度に位置することができる。キャップ３５２が閉められた時、次いで吸口が、収容器の長手寸法に対して１８０度に位置する操作位置に吸口を更に回転することができる。吸口４０が吸入器１５内に収納される場合、収容器上に収納された滑動可能に設置された滑動式埃防護カバー１６を上方に滑らせて、吸口４０及び吸入器の空気取込み管入口を保護することができる。収容器１５は、大量生産における吸入器の迅速な滅菌、並びに臨床−病院の使用のために、ガンマ放射耐性ポリカーボネートプラスチックから形成することができる。本発明の組成物の粉末処方を含有するカートリッジは、組成物の肺送達のために、混合室３０中に挿入される。
【００４１】
ＰＤＥ５阻害剤のジケトピペラジン塩又はそれに伴われたＰＤＥ５阻害剤を有する微小粒子は、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、又はトローチとして経口投与のために適している。これらの微小粒子は、化学的特質及び大きさにもよるが、胃腸管の上皮層に吸収されるか、或いは血流又はリンパ系中にこれを通って通過するかのいずれかである。これらは、次の成分、又は同様な特質の化合物のいずれか：微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；デンプン又はラクトースのような賦形剤、アルギン酸、ＰｒｉｍｏｇｅｌＴＭ、又はコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓＴＭのような滑剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；スクロース又はサッカリンのような甘味剤；或いはペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料のような芳香剤を含有することができる。単位剤形がカプセルである場合、これは、上記の種類の物質に加えて、液体担体を含有することができる。更に、単位剤形は、投与単位の物理的形態を改変する各種の他の物質、例えば糖、シェラック、又は他の腸溶性剤を含有することができる。
【００４２】
本発明のもう一つの態様において、性機能傷害のための治療を必要とする患者の肺系への、ＰＤＥ５阻害剤のＤＫＰ塩又はＰＤＥ５阻害剤又はその塩を含んでなるＤＫＰ微小粒子の送達を含んでなる性機能障害を治療するための方法が提供される。
【００４３】
性機能障害に対して患者を治療するために、患者は、性的遭遇の勃起機能が所望される時に先立って、単純に本発明の組成物を、血管拡張を達成するために十分な、薬理学的に活性な量で吸入する。当業者の医師及び薬剤師は、所望する臨床的最終段階を達成するために十分な量を得るための投与量のバランスを調整することに精通している。薬物の薬理学的に十分な量は、所望する臨床的最終段階を達成するが、しかし治療の中断となるものである水準における所望しない副作用を有しない投与量である。本発明の肺の薬物送達のための典型的な投与量は、使用される特別な薬物にもよるが、約０．１ないし約１００ｍｇであることができる。好ましくは肺胞表面に送達される投与量は、約０．５ないし約５０ｍｇの範囲内である。慣用的な経口ＰＤＥ５阻害剤の処方は、薬物の効果的な全身的濃度を投与の数時間後まで生じないが、それにも関わらず、作用の迅速な発現を提供する経口製剤が、肺送達に対する別の方法として好ましい。迅速に作用する製剤は、経口投与後に、迅速な薬物吸収を容易にするＤＫＰのような薬剤の使用によって調製することができる。従って、例えば、ＦＤＫＰ及びシルデナフィルの組合せを、塩又は物理的混合物のいずれかとして含有する経口剤形は、薬物の作用の迅速な発現を提供することができる。
【００４４】
性機能障害は、多くの形態で存在し、そして二つの群、男性の性機能障害及び女性の性機能障害に分類することができる。男性の性機能障害の最も普通の形態は、勃起不全である。女性の性機能障害は、制約されるものではないが、抗鬱剤由来性的機能障害、多発性硬化症に二次的な性的機能障害、性感異常症、低い性的興奮、遅延オルガスム、膣怒張の減少、性交疼痛症又は不妊症由来性的機能障害を含む各種の原因によることができる。
【００４５】
本発明の一つの態様において、肺高血圧症のための治療を必要とする患者の肺系に、ＰＤＥ５阻害剤のＤＫＰ塩或いはＰＤＥ５阻害剤又はその塩を含んでなるＤＫＰ微小粒子を送達することを含んでなる、肺高血圧症を治療するための方法が提供される。肺高血圧症の治療のために、患者は、０．５ないし５０ｍｇの投与量を毎日１ないし６回摂取するものである。治療的に活性な薬物を直接肺の内部表面に投与する能力は、肺高血圧症の病態に対して特に重要である。全身的投与と比較した場合、肺投与は、この生命を脅かす疾患の治療において有意な改良及び効率を提供することができる。
【００４６】
肺高血圧症は、肺動脈（心臓から肺へ導く血管）の圧力が正常な水準より上昇し、そして生命を脅かすことができる、まれな肺の血管の疾患である。肺高血圧症の徴候は、最小の運動に伴う呼吸の短さ、疲労、胸痛、めまい及び失神を含む。肺高血圧症が、知られた原因が存在しないで起こった場合、これは、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）と呼ばれる。この用語は、これが一つの名前を有するために、これが一つの疾病を意味すると解釈すべきではない。ＰＰＨの多くの未知の原因が存在する可能性がある。ＰＰＨは、極めてまれであり、年間、１００万人の人口当り約二人に起こる。
【００４７】
二次的肺高血圧症（ＳＰＨ）は、原因が知られていることを意味する。ＳＰＨの普通の原因は、呼吸疾患の肺気腫及び気管支炎を含む。他のより頻繁ではない原因は、強皮症、ＣＲＥＳＴ症候群又は全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）のような炎症性又はコラーゲン血管疾病である。心室及び心房中隔欠損症のような肺を通る過剰な血液の短絡を起こす先天性心臓疾患、慢性肺血栓塞栓症（肺動脈中の古い血液の凝血）、ＨＩＶ感染、肝疾患並びにフェンフルラミン及びデクスフェンフルラミンのようなダイエット薬物は、更に肺高血圧症の原因である。
【００４８】
制約されるものではないが、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、急性肺高血圧症、肺動脈性高血圧症（ＰＡＨ）、子癇前症のような妊娠付随高血圧症、及び新生児の持続性肺高血圧症（ＰＰＨＮ）を含む、肺高血圧症の多くの形態は、本発明の組成物による治療のために適している。
【００４９】
実施例
実施例１
シルデナフィルのＦＤＫＰ塩の調製−方法１
１３グラムのＦＤＫＰ（２８．７３ｍｍｏｌ、１当量）を、還流冷却器、磁気撹拌子、及び温度計を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに入れる。反応を窒素雰囲気下で行う。水（１５０ｍＬ）及びシルデナフィル（１３．６ｇ、１当量）を連続してフラスコに加える。得られた黄色の溶液を５０℃に加熱し、そして２時間保つ。溶液を熱いまま濾過して不溶性物質を除去する。水を試料から回転蒸発によって除去する。回収した固体を真空オーブン中（５０℃、３０インチの水銀）で一晩乾燥する。次いで塩を水分含有率（カールフィッシャー）及びナトリウム含有率（元素分析及び滴定）に対して分析する。塩の収率は、典型的には約９０％ないし９５重量％である。
【００５０】
実施例２
シルデナフィルのＦＤＫＰ塩の調製−方法２
１３グラムのＦＤＫＰ（２８．７３ｍｍｏｌ、１当量）及びエタノール（１５０ｍＬ）を、還流冷却器、磁気撹拌子、及び温度計を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに入れる。反応を窒素雰囲気下で行う。スラリーを５０℃に加熱する。シルデナフィル（１３．６ｇ、１当量）を一度に加える。得られたスラリーを５０℃で２時間保つ。反応の内容物を周囲温度（２０℃ないし３０℃）まで冷却し、そして固体を真空濾過によって単離する。回収した塩をエタノール（３００ｍＬ）及びアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中（５０℃、３０インチの水銀）で一晩乾燥する。更なる精製は必要ない。次いで塩を水分含有率（カールフィッシャー）及びナトリウム含有率（元素分析及び滴定）に対して分析する。塩の収率は、典型的には約９０％ないし９５重量％である。
【００５１】
実施例３
シルデナフィルに伴われたＦＤＫＰ微小粒子の調製
１．６グラムのシルデナフィルを、３２０ｍＬの０．１Ｍの炭酸水素ナトリウム中のラウリル硫酸ナトリウムの０．５％溶液に加えることによって、シルデナフィルを、微小粒子中の２，５−ジケト−３，６−ジ（４−フマリルアミノブチル）ピペラジン（ＦＤＫＰ）に伴わせる。この懸濁液に、４グラムの２，５−ジケト−３，６−ジ（４−フマリルアミノブチル）ピペラジンを加える。最終的な懸濁液をプローブ型ソニケーター下に置き、そして１分間かけて超音波処理し、その間に３２０ｍＬの０．１Ｍのクエン酸を加える。懸濁液を更に５分間室温で超音波処理し、その時点で微小粒子の沈殿は完結する。粒子を１０，０００ｒｐｍで１０分間の遠心によって単離し、そして試料を室温で一晩凍結乾燥する。乾燥後の収率を決定する。
【００５２】
ＰＦＥ５を含有するＦＤＫＰ微小粒子の大きさは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、イメージ分析を伴う可視光顕微鏡、レーザー光走査、レーザー回折及びコールターカウンター技術によって決定される。
【００５３】
他に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で使用される成分の量、分子量、反応条件、等のような特性を表示する全ての数字は、全ての場合用語“約”によって修飾されていると理解されるべきである。従って、逆に示されていない限り、以下の明細書及び特許請求の範囲中に記載された数字のパラメーターは、本発明によって得るように探求される所望する特性によって変化することができる概略値である。少なくとも、そして特許請求の範囲の範囲に対する均等論の適用を制約する企てとしてではなく、それぞれの数字のパラメーターは、少なくとも報告された有意な桁の数字に照らして、そして通常の丸め方の技術を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広い範囲を規定する数字の範囲及びパラメーターが概略であるにも関わらず、具体的な実施例中に規定される数字の値は、可能な限り正確に報告されている。然しながら、いずれもの数字の値は、そのそれぞれの試験の測定値中に見出される標準偏差から必然的に得られる、ある種の誤差を本質的に含有する。
【００５４】
本発明を説明する文脈中に（特に特許請求の範囲の文脈中に）使用される用語、不定冠詞（「ａ」及び「ａｎ」）と定冠詞（「ｔｈｅ」）、並びに同様な言及は、本明細書中に他に示されるか、又は文脈によって明確に否定されない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、範囲内に入るそれぞれの別個の値に対して個々に言及する簡便な方法として役立つことを単に意図している。本明細書中で他に示されない限り、それぞれの個々の値は、これが本明細書中に個々に列挙されたものとして本明細書中に組込まれる。本明細書中に記載された全ての方法は、本明細書中に他に示されるか、又は文脈によって他に明確に否定されない限り、いずれもの適した順序で行うことができる。本明細書中で与えられた、いずれもの及び全ての実施例、又は例示的言語（例えば“のような”）の使用は、本発明をよりよく例示することを単に意図し、そして特許請求した以外の本発明の範囲の制約を提起するものではない。本明細書中の言語は、本発明の実施のために本質的な、いずれもの特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【００５５】
本明細書中に開示される本発明の別の要素のグループ又は態様は、制約と解釈されるべきではない。それぞれの群のメンバーは、個々に、或いは群の、又は本明細書中に見出される他の要素の他のメンバーとのいずれもの組合せで、言及及び特許請求することができる。群の一つ又はそれより多いメンバーが、便宜上及び／又は特許の可能性の理由のために、群に含め、又はそれから除去することができることが予測される。いずれものこのような包含又は除去が起こった場合、本明細書は、改変されたように群を本明細書中に含有するとみなされ、従って特許請求の範囲中で使用される、全てのマーカッシュ群の記載された説明を満たす。
【００５６】
本発明の好ましい態様は、本発明を行うために、本発明人等が知る最良のモードを含んで本明細書中に記載される。もちろん、これらの好ましい態様に対する変更は、前述の説明を読むことによって当業者にとって明白となるものである。本発明人は、当業者がこのような変更を適宜に使用することを予期し、そして本発明人等は、本発明が具体的に本明細書中に記載された以外の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、適用される法律によって許されるような特許請求の範囲に列挙されている対象の全ての改変及び均等物を含む。更に、先に記載した要素の、その全ての可能な変更のいずれもの組合せは、本明細書中に他に示されるか、又は文脈によって他に明確に否定されない限り、本発明によって包含される。
【００５７】
更に、多くの言及が、本明細書を通して特許及び印刷された刊行物に対して行われている。上記に引用したそれぞれの参考文献及び印刷された刊行物は、本明細書中に個々に参考文献としてその全てが援用される。
【００５８】
終りに、本明細書中に開示された本発明の態様が、本発明の原理の例示であることは理解されることである。使用することができる他の改変は、本発明の範囲内である。従って、制約されるものではないが、例として、本発明の別の構成を、本明細書中の教示によって使用することができる。従って、本発明は、示され、そして記載されたとおりに精密に制約されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１は、本発明の組成物を肺系に送達するために適した例示的な吸入器の等角図を表す。
【図２】図２は、クエン酸シルデナフィルの化学構造を表す。
【図３】図３は、塩酸バルデナフィルの化学構造を表す。
【図４】図４は、シルデナフィル類似体ＵＫ３４３−６６４の化学構造を表す。
【図５】図５は、シルデナフィル類似体ＵＫ３４７−３３４の化学構造を表す。
【図６】図６は、タダラフィルの化学構造を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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