(57)【要約】  本発明は、Ｌ−イズロナートサブユニットを含有する多糖類、例えば、ヘパリン型多糖類の生成のためのプロセスを提供する。前記多糖類の生成中に生じる新たな中間化合物及びプロセスも提示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
2008545737.tif 000108
α−Ｄ−グルコース４を１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノニトリル５’に変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000109
Ｒ１はアルキレン基であり、Ｒ２は保護基であって、化合物３’の化合物５’への変換は、マグネシウムイオンの存在下で化合物３’をシアン化物イオンと反応させることによって生じさせるプロセス。
【請求項２】
マグネシウムイオンのシアン化物イオンに対するモル比は０.５から２の範囲にある請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
シアン化物イオンは、化合物３’の量に基づいて少なくとも約１モル当量で提供される請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項４】
シアン化物イオンの原料は、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化水素及びシアン化リチウムからなる群から選択される請求項１、２又は３に記載のプロセス。
【請求項５】
マグネシウムイオンの原料は、ハロゲン化マグネシウム及び硫酸マグネシウムからなる群から選択される上記何れかの請求項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ハロゲン化マグネシウムは塩化マグネシウムである請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
化合物３’を化合物５’に変換する反応は０℃から４０℃の範囲の温度で行なわれる上記何れかの請求項に記載のプロセス。
【請求項８】
化合物３’を化合物５’に変換する反応は約室温で実行される請求項１乃至６の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
化合物３’は、１時間から１０日の反応時間を使用して化合物５’に変換される上記何れかの請求項に記載のプロセス。
【請求項１０】
化合物３’は、２から５日の反応時間を使用して化合物５’に変換される請求項１乃至８の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
化合物３’のシアン化物イオンとの反応はアルコール溶媒中で実行される上記何れかの請求項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記溶媒に存在するアルコールはアルカノールである請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記溶媒は水性アルコール溶媒である請求項１１又は１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
アルコールの水に対する比は好ましくは３：１から１：３の範囲にある請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
マグネシウムイオンの存在下での化合物３’のシアン化物イオンとの反応は、化合物５’及び化合物６’を含む生成混合物を生成する上記何れかの請求項に記載のプロセス。
2008545737.tif 000110
【請求項１６】
化合物３’の化合物５’への変換は、５’：６’の生成物比が２：１より大きくなる立体選択的条件下で実行される請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
化合物３’の化合物５’への変換は、５’：６’の生成物比が１０：１より大きくなる立体選択的条件下で実行される請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
化合物５’は結晶化によって生成混合物から単離される請求項１５乃至１７の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項１９】
化合物５’は、非プロトン有機溶媒に生成混合物の溶液を形成し、それから該溶液に無極性溶媒を添加することによって結晶化する請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記非プロトン有機溶媒は、ジエチルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選択される請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記無極性溶媒はヘキサンである請求項１９又は２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記プロセスは、生成混合物からの化合物５’の結晶化後に残っている残留非結晶化生成混合物にマグネシウムイオンの存在下でシアン化物イオンを添加して更なる化合物５’を含有する更なる生成混合物を提供することと、該更なる生成混合物から更なる量の化合物５’を単離することとを更に含む請求項１５乃至２１の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｒ１はＣ１及びＣ２酸素原子間に少なくとも１つの炭素原子を提供する上記何れかの請求項に記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｒ１はメチレン基又はイソプロピル基である上記何れかの請求項に記載のプロセス。
【請求項２５】
Ｒ２はベンジル基である上記何れかの請求項に記載のプロセス。
【請求項２６】
式７を有する化合物へ１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノニトリル５’を変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000111
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、前記プロセスは、化合物５’のＣ５シアノ基を化合物７の−ＣＯＸ基に変換することと、Ｃ１及びＣ２酸素原子を脱保護することと、それから保護基Ｒ１及びＲ２をＣ１及びＣ２酸素原子に付加することとを含むプロセス。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換のアシル保護基、置換又は非置換の炭素環式保護基及び置換又は非置換の複素環式保護基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、アセチル基、ベンジル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２９】
化合物７は、１,２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド８である請求項２６乃至２８の何れか１項に記載のプロセス。
2008545737.tif 000112
【請求項３０】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は、無水酢酸又はアセチルハライドの添加によって生じさせる請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は、ジメチルアミノピリジンの存在下で実行される請求項２９又は３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は、４から８時間の期間に亘って実行される請求項２９、３０又は３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は、約６時間の期間に亘って実行される請求項２９、３０又は３１に記載のプロセス。
【請求項３４】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は、１０から３０℃の範囲の温度で実行される請求項２９乃至３３の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項３５】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は室温で実行される請求項２９乃至３３の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項３６】
Ｃ５シアノ基は、酸触媒の存在下でアミド基に加水分解される請求項２９乃至３５の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記プロセスは、非プロトン有機溶媒に化合物８の溶液を形成し、それから該溶液に無極性溶媒を添加することによって化合物８を結晶化させることを更に含む請求項２９乃至３６の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記非プロトン有機溶媒は、ジエチルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選択される請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記無極性溶媒はヘキサンである請求項３７又は３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
Ｃ１及びＣ２酸素原子は水性酸の添加によって脱保護される請求項２６乃至３９の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記水性酸は水性塩酸である請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
2008545737.tif 000113
Ｌ−イドピラノシルウロナート１２である請求項２６乃至４１の何れか１項に記載のプロセス。
2008545737.tif 000114
【請求項４３】
2008545737.tif 000115
イドピラヌロンアミド１５のアミド基をエステル基に変換することによって形成される請求項４２に記載のプロセス。
2008545737.tif 000116
【請求項４４】
化合物１５のアミド基のエステル基への変換は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの添加によって生じさせる請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
2008545737.tif 000117
イドピラノニトリル１４のシアノ基をアミド基に変換することによって形成される請求項４３又は４４に記載のプロセス。
2008545737.tif 000118
【請求項４６】
化合物１４のシアノ基のアミド基への変換は、酸化剤の添加によって生じさせる請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記酸化剤は過酸化水素である請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
過酸化水素は炭酸カリウムの存在下で添加される請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
化合物１４は、３−Ｏ−ベンジル−Ｌ-イドピラノニトリル１３のＣ１及びＣ２ヒドロキシル基を変換して環状アセタール基の一部を形成することによって形成される請求項４５乃至４８の何れか１項に記載のプロセス。
2008545737.tif 000119
【請求項５０】
前記環状アセタール基はイソプロピリデン基である請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５１】
化合物１３の化合物１４への変換は、カンフルスルホン酸の存在下で２−メトキシプロペンを添加し、続いて結果として生じるＣ４の２−メトキシ−イソプロピル基を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加することによってヒドロキシル基と交換することによって生じさせる請求項４９又は５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
化合物１３は、化合物５’のＣ１及びＣ２酸素原子の酸触媒脱保護によって形成される請求項４９、５０又は５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
前記酸はトリフルオロ酢酸である請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
式７’を有する化合物であって、
2008545737.tif 000120
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なる保護基である化合物。
【請求項５５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換のアシル保護基、置換又は非置換の炭素環式保護基及び置換又は非置換の複素環式保護基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、アセチル基、ベンジル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
化合物１,２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド８。
2008545737.tif 000121
【請求項５８】
2008545737.tif 000122
ラノニトリル１４。
2008545737.tif 000123
【請求項５９】
2008545737.tif 000124
ラヌロンアミド１５。
2008545737.tif 000125
【請求項６０】
化合物５’から化合物１２’を生成するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000126
Ｒ３及びＲ１７は同じ又は異なる保護基であり、前記プロセスは、化合物５’のＣ１及びＣ２酸素原子を脱保護することと、Ｃ１及びＣ２酸素原子を再保護することと、Ｃ５シアノ基をエステル基に変換することとを含むプロセス。
【請求項６１】
式１１’を有する化合物へ１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノニトリル５’を変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000127
Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、前記プロセスは、化合物５’のＣ５シアノ基を化合物１１’の−ＣＯＸ基に変換することと、Ｃ１及びＣ２酸素原子を脱保護することと、それから保護基Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６をそれぞれＣ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子に付加することとを含むプロセス。
【請求項６２】
Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、置換又は非置換のアシル保護基、置換又は非置換の炭素環式保護基及び置換又は非置換の複素環式保護基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６３】
Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、アセチル基、ベンジル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６４】
化合物１１’は、１,２,４−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド１１である請求項６１、６２又は６３に記載のプロセス。
2008545737.tif 000128
【請求項６５】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は、無水酢酸又はアセチルハライドの添加によって生じさせる請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は、ピリジンの存在下で実行される請求項６４又は６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は、１から２時間の期間に亘って実行される請求項６４、６５又は６６に記載のプロセス。
【請求項６８】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は、約１.５時間の期間に亘って実行される請求項６４、６５又は６６に記載のプロセス。
【請求項６９】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は、１０から３０℃の範囲の温度で実行される請求項６４乃至６８の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項７０】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は室温で実行される請求項６４乃至６８の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項７１】
Ｃ５シアノ基は、酸触媒の存在下でアミド基に加水分解される請求項６４乃至７０の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項７２】
Ｃ１及びＣ２酸素原子は水性酸の添加によって脱保護される請求項６４乃至７１の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項７３】
前記水性酸は水性塩酸である請求項７２に記載のプロセス。
【請求項７４】
式１１’’を有する化合物であって、
2008545737.tif 000129
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同じ又は異なる保護基である化合物。
【請求項７５】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、置換又は非置換のアシル保護基、置換又は非置換の炭素環式保護基及び置換又は非置換の複素環式保護基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、アセチル基、ベンジル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
化合物１,２,４−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド１１。
2008545737.tif 000130
【請求項７８】
式７の化合物を式１６の二糖に変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000131
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ８は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ１は脱離基であり、前記プロセスは、化合物７のＣ４酸素原子に保護基Ｒ４を付加して化合物７のＣ１炭素原子を活性化することによって化合物７をグリコシル供与体化合物に変換することと、それから該グリコシル供与体化合物をグリコシル受容体化合物に結合させることとを含むプロセス。
【請求項７９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、置換又は非置換のアシル保護基、置換又は非置換の炭素環式保護基及び置換又は非置換の複素環式保護基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項７８に記載のプロセス。
【請求項８０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、アセチル基、ベンジル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項７８に記載のプロセス。
【請求項８１】
前記グリコシル供与体化合物は式１７を有し、
2008545737.tif 000132
ここでＺ２は脱離基である請求項７８、７９又は８０に記載のプロセス。
【請求項８２】
2008545737.tif 000133
択される請求項８１に記載のプロセス。
【請求項８３】
前記グリコシル受容体化合物は式１８を有する請求項７８乃至８２の何れか１項に記載のプロセス。
2008545737.tif 000134
【請求項８４】
2008545737.tif 000135
択される請求項８３に記載のプロセス。
【請求項８５】
ＮＲ８はアジド基である請求項８３又は８４に記載のプロセス。
【請求項８６】
式１１’の化合物を式１６’の二糖に変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000136
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ６及びＲ７は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ８は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ１は脱離基であり、前記プロセスは、化合物１１’のＣ１炭素原子を活性化することによって化合物１１’をグリコシル供与体化合物に変換することと、それから該グリコシル供与体化合物をグリコシル受容体化合物に結合させることとを含むプロセス。
【請求項８７】
式７の化合物を式２４の二糖に変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000137
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ１２は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ３は脱離基であり、前記プロセスは、化合物７のＣ１炭素原子を活性化することによって化合物７をグリコシル受容体化合物に変換することと、それから該グリコシル受容体化合物をグリコシル供与体化合物に結合させることとを含むプロセス。
【請求項８８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、置換又は非置換のアシル保護基、置換又は非置換の炭素環式保護基及び置換又は非置換の複素環式保護基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項８７に記載のプロセス。
【請求項８９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、アセチル基、ベンジル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項８７に記載のプロセス。
【請求項９０】
前記グリコシル受容体化合物は式２５を有する請求項８７、８８又は８９に記載のプロセス。
2008545737.tif 000138
【請求項９１】
2008545737.tif 000139
択される請求項９０に記載のプロセス。
【請求項９２】
前記グリコシル供与体化合物は式２６を有し、
2008545737.tif 000140
ここでＺ４は脱離基である請求項８７乃至９１の何れか１項に記載のプロセス。
【請求項９３】
2008545737.tif 000141
択される請求項９２に記載のプロセス。
【請求項９４】
ＮＲ１２はアジド基である請求項９２又は９３に記載のプロセス。
【請求項９５】
式１１’の化合物を式２４’の二糖に変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000142
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ１２は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ３は脱離基であり、前記プロセスは、Ｒ１６保護基を水素原子と交換して化合物１１’のＣ１炭素原子を活性化することによって化合物１１’をグリコシル受容体化合物に変換することと、それから該グリコシル受容体化合物をグリコシル供与体化合物に結合させることとを含むプロセス。
【請求項９６】
式１６の複数の二糖から式３２の多糖を生成するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000143
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ８は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ１は脱離基であり、ｎは多糖３２における反復四糖ユニットの数であり、各四糖ユニットは結合した第１及び第２の二糖１６からなり、前記プロセスは、各二糖１６のＯＲ４基をヒドロキシル基に変換することと、それから第１の二糖１６のＣ４酸素原子を第２の二糖１６のＣ１炭素原子と反応させてＺ１脱離基を置換することによって第１及び第２の二糖１６を結合させることとを含むプロセス。
【請求項９７】
式１６’の複数の二糖から式３２’の多糖を生成するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000144
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ６及びＲ７は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ８は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ１は脱離基であり、ｎは多糖３２’における反復四糖ユニットの数であり、各四糖ユニットは結合した第１及び第２の二糖１６’からなり、前記プロセスは、各二糖１６’のＯＲ１６基をヒドロキシル基に変換することと、それから第１の二糖１６’のＣ４酸素原子を第２の二糖１６’のＣ１炭素原子と反応させてＺ１脱離基を置換することによって第１及び第２の二糖１６’を結合させることとを含むプロセス。
【請求項９８】
式２４の二糖から式３３の多糖を生成するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000145
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９及びＲ１１は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ１２は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ３は脱離基であり、ｎは多糖３３における反復四糖ユニットの数であり、各四糖ユニットは結合した第１及び第２の二糖２４からなり、前記プロセスは、各二糖２４のＯＲ１０基をヒドロキシル基に変換することと、それから第１の二糖２４のＣ４酸素原子を第２の二糖２４のＣ１炭素原子と反応させてＺ３脱離基を置換することによって第１及び第２の二糖２４を結合させることとを含むプロセス。
【請求項９９】
式２４’の二糖から式３３’の多糖を生成するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000146
Ｒ１４３、Ｒ１５、Ｒ９及びＲ１１は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ１２は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ３は脱離基であり、ｎは多糖３３’における反復四糖ユニットの数であり、各四糖ユニットは結合した第１及び第２の二糖２４’からなり、前記プロセスは、各二糖２４’のＯＲ１０基をヒドロキシル基に変換することと、それから第１の二糖２４’のＣ４酸素原子を第２の二糖２４’のＣ１炭素原子と反応させてＺ３脱離基を置換することによって第１及び第２の二糖２４’を結合させることとを含むプロセス。
【請求項１００】
式８の化合物を式１２’’’の化合物に変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000147
前記プロセスは、化合物８を亜硝酸塩化合物と反応させることと、ＤＭＦ／ＤＭＡの添加とを含むプロセス。
【請求項１０１】
化合物８を化合物２２’’’に変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000148
Ｃ５アミド基のＣ５エステル基への変換は、亜硝酸塩化合物及びＤＭＦ／ＤＭＡの添加によって生じさせるプロセス。
【請求項１０２】
化合物５’を化合物１２Ａに変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000149
Ｒ３は保護基であり、Ｒ１８は、分岐又は非分岐の、置換又は非置換のアルキル基であり、Ｒ１９は保護基であり、前記プロセスは、酸触媒の存在下でアルコールＲ１８ＯＨを添加することを含むプロセス。
【請求項１０３】
式１２Ａを有する化合物であって、
2008545737.tif 000150
Ｒ３は保護基であり、Ｒ１８は、分岐又は非分岐の、置換又は非置換のアルキル基であり、Ｒ１９は保護基である化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌ−イズロナートサブユニットを含有する多糖類の生成、特に、しかし限定することなくヘパリン型多糖類に関し、又、前記多糖類の生成中に生じる新たな中間化合物及びプロセスに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
炭水化物は、生体分子の主要な種類の１つを表わし、多数の生物学的プロセス及び経路の調節に重大な意味を持つ。多くの炭水化物に見られる一般的な単糖ユニットがＬ−イズロナート残基１(ここで、例えば、Ｒ＝ＳＯ３−)であり、これはＬ−イズロン酸２に関係している。
2008545737.tif 000002
【０００３】
Ｌ−イズロン酸は、他の全ての一般的な、容易に入手可能な糖類がＣ５で逆のＤ−配置を所有するのに対し、Ｃ５位置でＬ−配置を所有するという点において『希少』糖である。結果として、Ｌ−イズロン酸、その誘導体及びＬ−イズロナートサブユニットを含有する多糖類の、容易に入手可能な糖類からの商業的に実行可能な合成がまだ開発されていない。Ｌ−イズロン酸及びその誘導体の合成は従って、これらの化合物は天然原料から実行可能な費用で入手不能であるので、大きな商業的重要性がある。
【０００４】
生物学的に重要なＬ−イズロナート含有多糖類の例はヘパラン硫酸及びヘパリンであり、これらは抗凝血、血管形成、細胞成長及び移動を含む多くの異なる生物学的プロセスにおいて中心的な役割を演ずる。
【０００５】
ヘパラン硫酸及びヘパリンは、異なる長さの多糖鎖の複合不均質混合物として存在する。これらの鎖は主に、以下図１に示す如く反復二糖ユニットで構成されている。
(図１)
2008545737.tif 000003
【０００６】
この反復ユニットは、隣接する糖環がβ(１→４)−グリコシド結合を介して連結されている『ＡＢ』グリコサミノグリカンユニット又はα(１→４)−グリコシド結合を含有する『ＢＣ』グリコサミノグリカンユニットの何れかとみなすことができる。何れの場合においても、この二糖ユニットはＬ−イズロナート部分を含有する。
【０００７】
ヘパラン硫酸／ヘパリンの機能を模倣又は競争的に抑制することによってヘパラン硫酸／ヘパリンの機能を促進又は抑制する医用薬物は、一般的な集団に影響を及ぼす多くの病気に場合によっては用いられる可能性がある。これらの化合物の治療の可能性は、心臓学／血管の薬(抗凝血)、癌(血管形成及び腫瘍成長)、糖尿病性網膜症(血管形成)及びリウマチ様関節炎(パンヌスにおける血管形成)を含む。例えば、ヘパラン硫酸及びヘパリンは、線維芽細胞成長因子ＦＧＦ−２の調節に関係していることが知られている。ＦＧＦ−２が血管形成に関係しているという事実を考慮すると、ＦＧＦ−２抑制性ヘパリン系は、抗血管形成／抗腫瘍剤として大きな可能性を有する。より最近では、アルツハイマー病における病理学的研究で、ヘパラン硫酸が病理生理学的に関連している可能性があるということが提案されているので、その設定において糖を主成分とする薬物の更に潜在的な市場がある。ヘパラン硫酸及び／又はヘパリンの機能を促進又は抑制する薬物の商業生産は従って、Ｌ−イズロン酸及びその誘導体の実行可能な合成の開発に依存することになる。
【０００８】
Ｌ−イズロン酸の重要性は、この分子を合成する多くの異なる手法の開発につながってきた。しかしながら、現在の合成ルートは全て、拡大するのが困難であろう状況下で高価な試剤を使用する。主要な合成の難点の１つは、分子のＣ５位置での正しい立体化学の生成である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
幾つかの以前の方法は、より入手しやすいＤ−糖前駆体から出発してＣ５立体化学をＤ−配置からＬ−配置に反転させる。例えば、グルコースの立体化学を形成中に変換し、それからエキソグルカールを減少させることが、モノグルコシド(非特許文献１)及びトレハロース(α,α−結合ジグルコシド)(非特許文献２)で用いられている。Ｄ−配置カルボン酸エステルグリカールの塩基媒介エピマー化も報告されている(非特許文献３)。これらの手法は、ジアステレオ異性体混合物を生成し、拡張性において大きく限定されるので、商業的に実行可能でない。
【００１０】
ごく最近の合成は、Ｄ−グルコ前駆体のＣ５配置の全体の反転を伴うルートを報告したSeeberger(非特許文献４)、Whitfield(非特許文献５)及びMartin-Lomas(非特許文献６)のグループから始まっている。Whitfield(非特許文献５)及びMartin-Lomas(非特許文献６)は、Ｄ−グルコロノラクトンから始め、トリフレート反転化学を用いるが、ルート全体が低温(即ち−３０℃)で幾つかのステップを用いる。Whitfieldのルート(非特許文献５)は加えて、第三級ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)グリコシドエーテル中間物の合成を必要とし、これはＴＢＤＭＳ試剤の非常に高い質量上の費用のため大規模に実行可能でない。Seebergerのルート(非特許文献４)は、非常に類似したＣ５反転を伴う周知の加工を伴い、ここでもＣ５トリフレートを介するが、反転ステップをラクトン劈開ステップの後に移動させている。Seebergerのルート(国際特許公開第ＷＯ０２／０５８６３３号に開示されている)は、Whitefield(非特許文献５)及びMartin-Lomas(非特許文献６)のルートと同じ周知の中間物を通って進行し、１９８４年のSinayの手法(非特許文献７)とも非常に類似している。Seeberger(非特許文献４)、Whitfield(非特許文献５)及びMartin-Lomas(非特許文献６)のルートは全て、Ｏ１、Ｏ２又はＯ４の分化を可能にする任意の操作の前にさえ、基本的なＬ−イズロン酸ユニットを提供するために８から１２のステップを必要とする。これらのルートは従って、商業的に実行可能な拡張性のある合成を提供しそうにない。
【００１１】
Seeberger(非特許文献８)及びBonaffe(非特許文献９)のグループは、上述したものの代替手法をより最近に報告している。これらの方法はそれぞれ同じ基礎化学を使用し、周知のアルデヒド３(３−Ｏ−ベンジル−１,２−Ｏ−イソプ
2008545737.tif 000004
で、そして不活性条件下で添加して添加ステップのジアステレオ選択性を制御することを必要とする。
2008545737.tif 000005
【００１２】
しかしながら、トリチアンは非常に高価であり、このキーステップ(他でも)での低温及び非常な不活性条件の必要性は、Seeberger及びBonaffeの方法を拡大することを困難にする可能性がある。又、アルデヒド３への求核試薬の添加は様々な立体選択性を示すことが知られており、例えばシアン化物のアルデヒド３への求核付加は、非常に不十分なＬ−イド／Ｄ−グルコジアステレオ制御を生じ(非特許文献１０)、このことは、これは必要な立体化学の生成物を得るための実行可能な戦略でないことを示している。
【００１３】
本発明の目的は、上記問題の１以上を除去又は緩和することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
2008545737.tif 000006
α−Ｄ−グルコース４をα−Ｌ−イドフラノニトリル５’に変換するためのプロセスが提供され、
2008545737.tif 000007
ここでＲ１はアルキレン基であり、Ｒ２は保護基であって、化合物３’の化合物５’への変換は、マグネシウムイオンの存在下で化合物３’をシアン化物イオンと反応させることによって生じさせる。
【００１５】
本発明は従って、以下に示す如きα−Ｄ−グルコース４のα−Ｌ−イドフラノニトリル５’への変換を生じさせるためのプロセスを提供する。
2008545737.tif 000008
【００１６】
このプロセスは、安価で容易に入手可能な糖、α−Ｄ−グルコース４の生成物５’への上記変換を生じさせる商業的に実行可能な方法を表わし、化合物５’は、立体的に純粋なＬ−イズロン酸及びその誘導体への後の変換を容易にするＣ５炭素原子での所望のＬ−配置を有する。これは、ヘパラン硫酸及びヘパリンに見られるもののような、最終的には合成Ｌ−イズロナート含有オリゴ糖及び多糖類の生成に用いることができるＬ−イズロナート含有二糖ユニットを生成することに向かう重要なステップを表わす。又、化合物４の化合物５’への変換が空気中室温で水分の除外なく実行できるという事実は、この方法を産業上の利用に特に適当としている。
【００１７】
α−Ｄ−グルコース４のイドフラノニトリル生成物５への変換は、従来通りに実行することもできる。
【００１８】
１つの立体化学的に純粋な生成物５’への化合物３’の変換を生じさせることが最も望ましいが、化合物３’のシアン化物イオンとの反応は通常、以下に示す如く化合物５’と６’との生成混合物を生成し、化合物６’は、α−Ｄ−グルコフラノニトリルである。
2008545737.tif 000009
【００１９】
所望の生成物、化合物５’は、ジエチルエーテル又は酢酸エチルのような非プロトン有機溶媒に粗生成物を再溶解させ、それからヘキサンのような無極性溶媒を添加して化合物５’を結晶化するように誘導することによって生成混合物から単離することができ、それから残りの生成混合物を、マグネシウムイオンの存在下でシアン化物イオンを添加して更なる化合物５’及び化合物６’を含有する更なる生成混合物を提供し、該更なる生成混合物から更なる量の化合物５’を単離することによって再平衡化する。
【００２０】
様々な試剤及び反応パラメータを最適化して、化合物３’の化合物５’への変換を非常に立体選択的にすること、即ち５’：６’の生成物比を比較的高くすることが可能である。この反応は、好ましくは５’：６’の生成物比が２：１より大きくなる立体選択的条件下で実行され、より好ましくは５：１より大きく、更に好ましくは１０：１より大きく、最も好ましくは１５：１より大きい。
【００２１】
マグネシウムイオンのシアン化物イオンに対するモル比は、０.５以上である(即ちマグネシウムイオンと比較して少なくとも２倍のモル量のシアン化物イオンが用いられる)ことが一般に好まれる。より好ましくは、マグネシウムイオンのシアン化物イオンに対するモル比は０.５から２の範囲にあり、更に好ましくは０.８から１.２の範囲にあり、最も好ましくはほぼ等しいモル量のマグネシウムイオンとシアン化物イオンと(即ち約１：１のＭｇ２＋：ＣＮ−モル比)が用いられる。
【００２２】
シアン化物イオンの好まれる原料は、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化水素及びシアン化リチウムを含む。上記変換を生じさせるため、化合物３’の量と比較して少なくとも約１モル当量のシアン化物イオンを用いるべきであることが当業者に明らかであろう。例えば、少し過剰なシアン化物イオン(例えば約１.１モル当量)を化合物３’の量に基づいて提供してもよい。
【００２３】
任意の所望のマグネシウムイオンの原料を用いることができるが、マグネシウムイオンの原料は、ハロゲン化マグネシウム及び硫酸マグネシウムからなる群から選択されることが好まれる。最も好まれるマグネシウムイオンの原料は塩化マグネシウムである。
【００２４】
化合物３’を化合物５’に変換する反応は、好ましくは０℃から４０℃の範囲の温度で行なわれ、より好ましくは１０℃から３０℃であり、更に好ましくは１５℃から２５℃である。約室温の反応温度を用いることが最も好まれる。
【００２５】
要求される生成物の比(即ち５’：６’)及び他の様々な反応パラメータに応じて広範囲の反応時間を用いることができる。好ましくは、化合物３’は、１時間から１０日の反応時間を使用して化合物５’に変換される。より好ましくは１から６日の反応時間が用いられ、更に好ましくは２から５日の反応時間が用いられる。
【００２６】
化合物３’から化合物５’を生成する反応は任意の適切な溶媒中で行なうことができるが、この反応は好ましくはアルコール溶媒中で実行され、これは好ましくは水性アルコール溶媒である。このアルコールは、アルカノール、好ましくはＣ１からＣ３のアルカノールであってもよく、最も好ましくはエタノールである。反応溶媒が水性アルコール溶媒である場合、アルコールの水に対する比は好ましくは３：１から１：３の範囲にある。例えば、アルコール対水の比は、２：１から１：２の範囲に、より好ましくは０.８：１から１：０.８の範囲にあってもよく、最も好まれるアルコール対水の比は約１：１である。
【００２７】
Ｃ１及びＣ２酸素原子に結合しているＲ１アルキレン基は保護基として働く。Ｒ１はＣ１及びＣ２酸素原子間に少なくとも１つの炭素原子を提供することが好まれ、即ちＲ１は好ましくは少なくともＣ１アルキレン基である。例えば、Ｒ１はメチレン基又はイソプロピル基であってもよい。
【００２８】
Ｒ２は好ましくはベンジル基であるが、置換又は非置換のアシル基、例えばアセチル基のような任意の適切な保護基であってもよい。
【００２９】
従って、一般式３’の好まれる化合物は、以下に示す如き３−Ｏ−ベンジル
2008545737.tif 000010
2008545737.tif 000011
【００３０】
又、一般式５’の好まれる化合物は、以下に示す如き３−Ｏ−ベンジル−１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノニトリル５である。
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【００３１】
好まれる化合物３は、周知の方法、即ち３−Ｏ−ベンジル化、５,６−イソプロイリジンの選択的除去そして過ヨウ素酸カリウム又は過ヨウ素酸ナトリウムでの酸化を用いたジアセトン−Ｄ−グルコースへの変換によってα−Ｄ−グルコース４から生成することができる。
2008545737.tif 000013
【００３２】
好まれる化合物５はそれから、マグネシウムイオンの存在下で化合物３をシアン化物イオンと反応させることによって調製することができる。
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【００３３】
化合物３の化合物５への上記変換にとって生成物の立体選択性と反応収量との最良の組み合わせは、エタノール／水(１：１)の溶媒において１.１モル当量のマグネシウムイオン(ＭｇＣｌ２から)(化合物３の量に基づくモル当量)の存在下で１.１モル当量のシアン化物イオン(ＫＣＮから)と化合物３を室温で５日の期間に亘って反応させることによって得ることができる。この方法は、好まれる化合物５及び関連化合物６(３−Ｏ−ベンジル−１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノニトリル)を２０：１の生成物比(５：６)で含有する７６％の全収率の生成混合物を生成する。
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【００３４】
マグネシウムイオンの存在は、化合物３’をシアン化物イオンと反応させることによって得られる生成物の立体化学比(５’：６’)を制御することにおいてある役割を演ずることが観察されている。好まれる化合物３を用いて一連の比較実験を実施し、異なる塩類及び異なるモル当量の塩化マグネシウムの存在下でどのように生成物比が異なったかについて調査した(比較例１参照)。これらの実験の結果は、少なくとも約０.５モル当量のマグネシウムイオンの存在下でシアノヒドリン反応を実行することによって所望の生成物５の過剰が達成されることを示している。カルシウムイオンの存在下で、又は非常に少ない量(０.１モル当量)のみのマグネシウムイオンを用いて反応を実行すると、所望の生成物比が得られなかった。加えて、塩化カルシウム又はほんの少量の塩化マグネシウムを用いたとき、総生成物収率は著しく低かった。
【００３５】
比較例１に提示する結果は、安価で容易に入手可能な溶媒(エタノール／水)を用いて室温で反応を実行して充分な生成物比が得られることをも実証している。これらの要因は両方とも、先行技術の方法に対する大きな改良を表わし、発明のプロセスの商業利用を更に促進する。
【００３６】
更なる比較実験を実施し、塩化マグネシウムの量、溶媒、温度及びシアノヒドリン反応を実行する期間を変化させることによって得られる生成物比を調査した(比較例２参照)。これらの実験の結果は、アルデヒド３の量と比較して僅かなモル過剰の塩化マグネシウム及びシアン化カリウムを用いること、室温で実験を行なうこと、そして１：１のエタノール／水溶媒を用いることによって最も高い生成物比(５：６)が得られたことを示した。これらの試剤及び条件を使用した３つの反応が表２における上の３つの項目であり、各反応が少なくとも３：１の生成物比(５：６)を提供し、総収率(７６％)と生成物比(２０：１)の最良の組み合わせは５日の反応時間を用いて得られたことが分かる。
【００３７】
表２に示す４番目及び５番目の結果は、上記好まれる方法と比較して、より高い割合のエタノールを有する溶媒中でより短い期間に亘って反応を行なうことによって、化合物６と比較して過剰の化合物５を得ることができることを示している。例えば、表２における４番目の結果は、２：１のエタノール／水溶媒において１.１モル当量の塩化マグネシウムの存在下で１.１モル当量のシアン化物イオンとアルデヒド３を室温で１６時間の期間に亘って反応させることによって２：１という許容可能な生成物比が達成できることを実証している。
【００３８】
更なる比較実験を実施し、反応時間及びアルデヒド３の開始濃度を変化させることによって得られる生成物比及びジアステレオ異性体過剰率(ｄ.ｅ.)を調査した(比較例３参照)。これらの実験の結果は、表３に提供するが、０.３Ｍのアルデヒド３濃度を使用して５日の期間に亘って反応を実行することによって最も高いｄ.ｅ.が得られたことを示しており、このことは、アルデヒド３の化合物５への変換を生じさせるための最も好まれる方法の上記定義を更に支持している。
【００３９】
化合物６に対して高いｄ.ｅ.の化合物５へのアルデヒド３の変換は、最も好まれる方法と同じ反応条件を使用するが、より短い反応時間を用いることによっても得られた。表３から分かるように、少なくとも２０分の反応時間を使用して化合物３を化合物５に変換することができるが、少なくとも２時間の反応時間を用いたとき、ｄ.ｅ.は大きく改善した。４８時間の反応時間を用いたとき、ｄ.ｅ.は５日という最も好まれる反応時間を用いたときとほぼ同じくらい高かった。このように、より短い反応時間が生産効率を改善することができるならば、約４８時間の反応時間がある種の産業利用に適当であろう。
【００４０】
アルデヒド３の異なる濃度を用いたときに得られた３つの結果(表３における下の３つの結果参照)は、広範囲のアルデヒド３濃度に対して許容可能なｄ.ｅ.(即ち化合物５を優勢に含有する生成混合物)を得ることができるが、０.０６Ｍを超えるアルデヒド３濃度を用いることが好まれるということを示している。７５％以上の非常に高いｄ.ｅ.は、少なくとも０.１９Ｍのアルデヒド濃度を用いて得ることができる。表３に提示する結果は又、約１６時間の反応時間を用いることが望ましいならば、少なくとも０.１９Ｍのアルデヒド３濃度を用いることが好まれ、より好ましくは少なくとも０.３Ｍの濃度、最も好ましくは約０.５５Ｍのアルデヒド３濃度が用いられることを実証している。
【００４１】
好まれる試剤及び反応パラメータがより低い生成物比を生成する場合、例えば可能な限り最も短い反応時間を用いることが好ましい場合、上述の如く所望の生成物、化合物５’を生成混合物からまず単離することができ、それから残りの生成混合物を、マグネシウムイオンの存在下でシアン化物イオンを添加して更なる化合物５’を含有する更なる生成混合物を提供し、更なる量の化合物５’を単離することによって再平衡化する。
【００４２】
２：１の生成物比(５：６)が得られた場合(表３における項目２及び１０参照)、化合物５を結晶化させて純粋な５とすることができ、それから少量のシアン化物イオン及びマグネシウムイオン(例えば０.１モル当量のＫＣＮ及びＭｇＣｌ２)を添加することによって残りの生成混合物を再平衡化する。この再平衡化された混合物は、例えば、２０：１という比較的高い生成物比(５：６)で化合物５及び６を含有することができ、これをそれから上述の如く処理して化合物５を単離することができる。
【００４３】
このように、化合物５’と６’との部分的に選択的な混合物は、適切な結晶化方法論を使用することによって純粋化合物５の原料となることができ、化合物５’と６’とのどのような比較的非選択的な混合物でも、適当な条件下で再平衡化して、プロセスの効率を大きく上げると共にそれを産業上の利用に特に適当とする、より選択性の高い生成混合物を提供することができる。
【００４４】
α−Ｌ−イドフラノニトリル５及び５’の生成のための商業的に実行可能なプロセスを確立して、本発明の更なる態様は、以下に示す如き式７を有する化合物への化合物５’の変換を生じさせることに関し、
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ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、このプロセスは、化合物５’のＣ５シアノ基を化合物７の−ＣＯＸ基に変換することと、Ｃ１及びＣ２酸素原子を脱保護することと、それから保護基Ｒ１及びＲ２をＣ１及びＣ２酸素原子に付加することとを含む。
【００４５】
一般式５’の好まれる化合物は化合物５であるので、本発明のこの態様は、次の変換を生じさせるプロセスを提供する。
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ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なる保護基であり、Ｒ１とＲ２とは連結されていてもよく(例えばＲ１とＲ２との両方が環状アセタール基の一部を形成することによって)、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択されてＣ５位置でそれぞれアミド、カルボキシル酸又はエステル官能基を提供する。
【００４６】
本発明の他の関連態様は、式７’を有する化合物を提供し、
2008545737.tif 000018
ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なる保護基である。
【００４７】
一般式７の好まれる化合物は、１,２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド８である。
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【００４８】
β−Ｌ−イドピラヌロンアミド８は、以下に示す如く５及び６員環化合物９と１０との混合物の形成を介してα−Ｌ−イドフラノニトリル５から生成することができる。
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【００４９】
化合物９と１０との混合物への化合物５の上記変換は、Ｃ１及びＣ２酸素原子の脱保護を伴う。酸触媒脱保護はＣ１及びＣ２ヒドロキシル基を生じ、結果として化合物９及び１０のα−及びβ−アノマーの両方を生成する。脱保護ステップは好ましくは、水性塩酸のような適当な水性酸の添加によって生じさせる。特に好まれる水性酸は、３０％の塩酸を含有する水溶液である。好ましくは、この変換は室温で実行される。
【００５０】
化合物８は、化合物９及び１０のＣ１及びＣ２ヒドロキシル基だけを選択的にアセチル化することによって形成することができる。化合物８を調製するために化合物５の脱保護によって得られる生成混合物から化合物９又は１０の何れかを単離する必要がない。この混合物は、上述の如く簡単に調製され、それから９と１０との両方が８に変換されるようにＣ１及びＣ２位置でアセチル化を生じさせる適切な条件にさらすことができる。
【００５１】
アセチル化は、無水酢酸又はアセチルハライドのようなアセチル化剤を適当な条件下で添加することによって達成することができる。選択的なアセチル化を生じさせるための好まれる方法は、無水酢酸及びジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)を化合物９と１０との混合物に、最も好ましくはジクロロメタン又はＴＨＦ中で添加することであるということが見出されている。所望の生成物、化合物８はそれから、約４から８時間の反応時間の後、又はより好ましくは、約６時間の反応時間の後に単離することができる。
【００５２】
化合物８の単離は、最初に塩基(例えば、炭酸水素ナトリウムのような弱塩基)でアセチル化反応の生成物を洗浄すること、適切な量の酸(例えば１％の塩酸の水溶液のような弱水性酸)を添加すること、続いてあらゆる残留溶媒を乾燥及び蒸発させることによって生じさせることができる。
【００５３】
好ましくは、粗生成物は結晶化によって精製され、これは非プロトン有機溶媒(例えばジエチルエーテル又は酢酸エチル)に粗生成物を再溶解させ、それからヘキサンのような無極性溶媒を添加することによって生じさせることができる。所望であれば、１回以上の再結晶によって更なる精製を達成することができる。化合物９及び１０の化合物８への変換の総合効率を改善するため、無極性溶媒の添加で完全に沈殿しなかったどのような部分的にアセチル化された残留物でも、メタノールに溶解させて触媒量のナトリウムを添加することによって脱アセチル化して化合物１０に戻すことができる。
【００５４】
化合物９及び１０のヒドロキシル基の全てが保護されていれば、化合物８の代替物、化合物１１’が生成される。以下に示す如き化合物５’からの化合物１１’の生成は、本発明の他の態様を表わす。
2008545737.tif 000021
ここでＲ３、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、このプロセスは、化合物５’のＣ５シアノ基を化合物１１’の−ＣＯＸ基に変換することと、Ｃ１及びＣ２酸素原子を脱保護することと、それから保護基Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６をそれぞれＣ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子に付加することとを含む。
【００５５】
化合物９及び１０のヒドロキシル基の全てが完全にアセチル化されれば、代替化合物、１,２,４−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド１１が生成され、これは一般式１１’の好まれる化合物を表わす。
2008545737.tif 000022
【００５６】
完全なアセチル化は、無水酢酸又はアセチルハライドのようなアセチル化剤を適当な条件下で添加することによって達成することができる。完全なアセチル化を生じさせるための好まれる方法は無水酢酸を添加することであるということが見出されている。アセチル化が化合物１０から単独で始まって実行されるのであれば、溶媒としてジクロロメタンを用いてピリジンの存在下で化合物１０を無水酢酸と反応させることが好まれる。所望の生成物、化合物１１はそれから、約１から２時間の反応時間の後、又はより好ましくは、約１.５時間の反応時間の後に単離することができる。化合物１１は、存在するあらゆる溶媒を蒸発させることに続く、１：１の酢酸エチル／ヘキサンのような適当な溶出剤を使用したカラムクロマトグラフィによって、又は最も好ましくは酢酸エチル／ヘキサン混合物からの結晶化によって単離することができる。
【００５７】
化合物９と１０との混合物を介したβ−Ｌ−イドピラヌロンアミド８及び１１への化合物５’の上記変換は、周囲条件下で生じさせることが好まれる。化合物８及び１１は化合物５’から非不活性条件下で調製することができるという認識は、安価で容易に入手可能な試剤及び溶媒を用いて室温でこれらの変換を実行することができるという事実と共に、これらのプロセスのそれぞれを産業上の利用に特に適当としている。これらのプロセスは従って、後述の如く、グリコシル供与体又は受容体化合物に後に変換されて適切な単糖残基に結合し、Ｌ−イズロナート含有二糖類及び多糖類を生成することができる化合物８及び１１を生成するための商業的に実行可能な方法を提供する。
【００５８】
化合物５’から調製でき、Ｌ−イズロナート含有二糖類及び多糖類の生成に用いるグリコシル供与体又は受容体化合物に変換することができる一般式７の更なる化合物は、以下に示す如き化合物１２’であり、
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ここでＲ１７は、置換又は非置換のアシル保護基、置換又は非置換の炭素環式保護基又は置換又は非置換の複素環式保護基のような保護基である。特に好まれる保護基は、アセチル基、ベンジル基及びテトラヒドロピラニル基である。
【００５９】
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−イソプロピリデン−β−Ｌ−イドピラノシルウロナート１２である。
2008545737.tif 000025
【００６０】
本発明の更なる態様は、このような化合物５’からの化合物１２’の生成に関するものである。
2008545737.tif 000026
【００６１】
化合物５’から化合物１２’を生成するための好まれる方法は、化合物５’のＣ１及びＣ２酸素原子を脱保護して５員フラノース環構造を対応する６員ピラノース環構造に変換することと、Ｃ１及びＣ２酸素原子を再保護することと、Ｃ５シアノ基をエステル基に変換することとを含み、これは、例えば、まず前記シアノ基をアミド基に酸化させ、それから該アミド基を前記エステル基に変換することによって達成することができる。
【００６２】
2008545737.tif 000027
３−Ｏ−ベンジル−１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノニトリル５である。本発明のこの態様の好まれる実施形態は従って、以下に示す如き化合物５の化合物１２への変換である。
2008545737.tif 000028
【００６３】
上記変換を生じさせるステップの好まれるシーケンスを以下に示す。
2008545737.tif 000029
【００６４】
化合物５のＣ１及びＣ２酸素原子の脱保護は、好ましくはトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)のような強酸を用いて生じさせる。ＴＦＡの添加後に水を添加してもよい。１５から４５分の反応時間を使用することができ、又はより好ましくは、約３０分の反応時間を用いる。適切な反応時間の後、溶媒を好ましくは真空で除去し、最も好ましくは、更なる水を添加してその後真空で除去する。都合のよいことに、残留物は溶解させることができ(例えば酢酸エチルに)、濾過されて化合物１３がヘキサンから結晶化する。
【００６５】
2008545737.tif 000030
リデン−β−Ｌ−イドピラノニトリル１４を提供する。化合物１４への変換の前に上述の如くまず化合物５を化合物１３に変換することが好まれる。化合物１３からのβ−Ｌ−イドピラノニトリル１４の生成は好ましくは、２−メトキシ−プロペンを触媒量のカンフルスルホン酸(例えば、２−メトキシ−プロペンの量と比較したカンフルスルホン酸のモルで、０.０５当量未満、より好ましくは約０.０２当量、最も好ましくは約０.００４当量)の存在下で添加し、続いて結果として生じるＣ４の２−メトキシ−イソプロピルエーテル基を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加することによってヒドロキシル基と交換することによって生じさせる。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物のモルで、０.５当量未満、より好ましくは約０.１当量を用いることが好まれる。２−メトキシ−プロペンの化合物１３との反応は、４８時間までの期間に亘って生じさせることができるが、より好ましくは約３６時間に亘って生じさせ、その後トリエチルアミンのような適当なクエンチング剤の添加によって反応をクエンチし、あら
2008545737.tif 000031
イドピラノニトリル、即ち、Ｃ４ヒドロキシル基の代わりにＣ４の２−メトキシ−イソプロピル基を有する化合物１４はそれから、上述の如くｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、それからクエンチング剤を添加することによって適当な期間(例えば２４時間まで、より好ましくは約１８時間)の後に反応をクエンチすることによって化合物１４に変換することができる。前述の如く、適当なクエンチング剤はトリエチルアミンである。その後の溶媒の除去に続き、カラムクロマトグラフィによってβ−Ｌ−イドピラノニトリル生成物１４を得ることができる。適当な溶出剤は、１：３の酢酸エチル／ヘキサンである。このクロマトグラフィ系は、再利用して化合物５の化合物１４への変換の総合効率を上げることができる量の化合物５の回収を促進する。
【００６６】
2008545737.tif 000032
変換することであり、これは本発明の更なる態様を表わす。この変換は好ましくは、化合物１４のＣ５シアノ基をアミド基に酸化させることによって生じさせる。適当な酸化剤は過酸化水素であり、これは化合物１４の量と比較して大きなモル過剰(例えば少なくとも１０モル当量、より好ましくは約１５モル当量)で添加することができる。酸化は好ましくは炭酸カリウムの存在下で生じさせ、これは化合物１４の量と比較して僅かなモル過剰で提供することができる。化合物１５の高収率は、化合物１４を酸化剤と１から３時間、より好ましくは約２時間、室温で反応させ、それから反応混合物を３０から５０℃、より好ましくは約４０℃の温度に、約半時間加熱することによって得ることができる。化合物１５はそれから、例えば、酢酸エチルからなる有機相へ抽出し、該有機相を水で洗浄して、それからあらゆる残留溶媒を乾燥及び除去して酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させることによって単離することができる。化合物１５は、後述の如くグリコシル供与体又は受容体化合物に変換されてＬ−イズロナート含有二糖類及び多糖類の生成に用いることができる一般式７を有する化合物の更なる例を表わすことが理解されるであろう。
【００６７】
３−Ｏ−ベンジル−１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノニ
2008545737.tif 000033
Ｌ−イドピラノシルウロナート、１２を生成する上記プロセス全体における最終ステップは、化合物１５のＣ５アミド基のエステル基への変換である。これは任意の適切な従来方法を用いて達成することができるが、好まれる方法は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(ＤＭＦ、ＤＭＡ)を添加することである。ＤＭＦ、ＤＭＡの化合物１５との反応は、メタノールのようなアルコール溶媒中で過剰のＤＭＦ、ＤＭＡ(例えば、化合物１５の量と比較して２から４、より好ましくは約３モル当量のＤＭＦ、ＤＭＡ)を用いて実行することができる。この反応は好ましくは、４から８時間、より好ましくは約６時間の期間に亘って生じさせる。化合物１２はそれから、適当な有機相(例えば酢酸エチル)への抽出、該有機相の水での洗浄、存在するあらゆる溶媒の乾燥、除去、そして１：３の酢酸エチル／ヘキサンのような溶出剤を用いたカラムクロマトグラフィによって単離することができる。
【００６８】
2008545737.tif 000034
Ｌ−イドピラノシルウロナート、１２は、Ｌ−イズロナート含有二糖類及び多糖類を生成するために用いることができる一般式７を有する化合物の他の例を表わす。化合物１２は、その本来の権利において高価値中間物でもある。化合物５からこの化合物を生成するための上記手順は、周囲又は近周囲条件、比較的低価格の試剤及び比較的簡単な結晶化戦略を用いて中間化合物１３、１４及び１５を単離している。この手順は従って、２つの新規な化合物１４及び１５と同様に商業的に重要な化合物１２までの商業的に実行可能なルートを表わす。
【００６９】
一般式７の更に好まれる化合物は、化合物１２’’(Ｘ＝ＯＭｅ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ａｃである化合物７)及び１２’’’(Ｘ＝ＯＭｅ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ａｃ、Ｒ３＝Ｂｎである化合物７)であり、これらは、以下でより詳しく説明するようにＬ−イズロナート含有二糖類及び多糖類の生成においてグリコシル受容体化合物(又は適切な変形の後の供与体化合物)として用いることができる。
2008545737.tif 000035
【００７０】
シアノヒドリン５’から化合物１２’’を生成するための簡単で都合のよい方法は、以下に示す如く化合物７’を介することであり、これは本発明の更なる態様を形成する。化合物７’の化合物１２’’への変換は、本発明の更なる態様を表わす。
2008545737.tif 000036
【００７１】
本発明の上記態様の好まれる実施形態は、シアノヒドリン５から化合物８を介して化合物１２’’’を生成するための方法と、化合物８から化合物１２’’’を生成するための方法とを提供する。
2008545737.tif 000037
【００７２】
上記プロセスにおける第１ステップは、前述の如く、Ｃ１及びＣ２酸素原子を脱保護して化合物９と１０との混合物を提供し、続いて適切な条件下でＣ１及びＣ２をアシル化することによって実行することができる。
【００７３】
このプロセスにおける第２ステップは、それから酸性条件下で(例えば酢酸の存在下で)適当な亜硝酸塩(好ましくは亜硝酸アミル)を添加し、続いてＤＭＦ／ＤＭＡを添加することによって実行することができる。亜硝酸塩は好ましくは室温で添加し、それから反応混合物を５時間未満撹拌し、その後該混合物を約１００℃未満の温度に温める。
【００７４】
特に好まれるプロセスは、亜硝酸アミルの添加後２から４時間反応混合物を撹拌し、続いて該混合物を約８０℃の温度に温めることを必要とする。加温後、反応混合物を好ましくは約室温に冷却し、その時点でＤＭＦ／ＤＭＡを添加して反応混合物を室温で撹拌する。
【００７５】
化合物５の化合物１２への変換のための上述した４つのステップのプロセスを超えるこの２つのステップのプロセスの大きな利点は、上記２つのステップのプロセスによれば、中間ニトリル含有ピラノシド(例えば化合物１３及び１４)を生成する必要なしにシアノヒドリン５及び５’からエステルグリコシド(例えば１２、１２’、１２’’、１２’’’)を生成することが可能であるということである。この２つのステップのプロセスは、遊離４−ＯＨ基を有する一般式７の化合物を用いて比較的緩やかな条件下で実行することもできる。
【００７６】
本発明の更に好まれる態様は、以下に示す如く、酸ハロゲン化物又は鉱酸のような酸触媒及びアルコール(Ｒ１８ＯＨ)を使用した単一ステップのプロセスによって、グリコシル受容体化合物(又は更なる変形の後の供与体化合物)として直接用いるためのエステルグリコシド(一般に式１２Ａによって表わされる)をシアノヒドリン５’から製造する代替ルートを提供する。この単一ステップのプロセスは、式５’によって表わされる種類のシアノヒドリンからエステルグリコシドを生成するための極めて都合のよい方法であり、このプロセスは加水分解、エステル化及びグリコシル化を伴う。
2008545737.tif 000038
【００７７】
Ｒ１８は、分岐又は非分岐の、置換又は非置換のアルキル基であり、Ｒ１９は保護基である。Ｒ１８は好ましくはＣ１からＣ６のアルキル基であり、Ｒ１８は最も好ましくはメチル基又はエチル基である。Ｃ１及びＣ５位置でのＲ１８は、最初のアルコールＲ１８ＯＨによって提供される。Ｒ１９は、任意の適切な保護基であってよいが、好ましくはアセチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基である。
【００７８】
上記プロセスは、化合物１２Ａと関連する五員環化合物との混合物を生成することがあるが、所望の化合物１２Ａはそこから任意の適切な単離戦略を用いて単離することができる。
【００７９】
上記プロセスの好まれる実施形態は、以下に示すが、化合物５にエタノール及び塩化アセチルを添加することによって好まれるシアノヒドリン５を好まれるエステルイズロナートグリコシド誘導体１２Ｂに変換することを伴う。
2008545737.tif 000039
【００８０】
一般式７に入る様々な化合物を生成するための多くの比較的簡単で都合のよい方法が開発され、これらの化合物の何れでも更に処理してＬ−イズロナート残基を調製し、これを多くの入手可能な単糖類の何れにでも結合して、上で図１に示した『ＡＢ』グリコサミノグリカンユニットのように、β(１→４)−グリコシド結合を含有するＬ−イズロナート含有二糖を提供することができる。このように、本発明の更なる態様は、以下に示す如く化合物７から二糖１６を生成するためのプロセスを提供し、
2008545737.tif 000040
ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同じ又は異なる保護基であり、Ｒ３とＲ４とは連結されていてもよく(例えばＲ３とＲ４とが環状アセタール基の一部を形成することによって)、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ８は窒素含有保護アミノ基前駆体、即ち上記変換によって影響を受けることにはならないが、後にアミン基に変換することができる基であり、例えばＮＲ８はアジド(Ｎ３)基であってもよく、Ｚ１は、チオフェニルのような脱離基、又はアセタート又はシリルエーテルのような、更なる変形の後、後の求核攻撃のために結合しているアノマー炭素原子を活性化する脱離基の前駆体である。
【００８１】
化合物７から二糖１６を生成する好まれるルートは、以下に示す如く化合物７をグリコシル供与体化合物１７に変換し、続いて化合物１７をグリコシル受容体化合物１８に結合させることを必要とする。
2008545737.tif 000041
ここでＺ２は、化合物１７のアノマー炭素原子の全体的求核攻撃によって化合物１８のＣ４ヒドロキシル基の酸素原子に置き換えられる脱離基である。
【００８２】
上記スキームにおける第１ステップは、以下に示す如く、グリコシル受容体化合物１８に結合することができるグリコシル供与体化合物１７に化合物７を変換することである。
2008545737.tif 000042
ここでＣ４ヒドロキシル基は任意の適切な保護基(例えばＲ４＝アセチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)等)を用いて保護されており、アノマー炭素原子は、ＯＲ１基を脱離基、Ｚ２と交換することによって活性化されて化合物１８のＣ４ヒドロキシル基による求核攻撃を受けやすくなり、Ｚ２は、チオフェニル、トリクロロアセトイミダート、フルオロ、ペンテニル、セレノフェニル、アリール又はアルキルスルホキシド、又はスルホンのような、グリコシル結合のためにアノマー炭素原子を活性化するものである。
【００８３】
上述の如く、一般式７の好まれる化合物は、１,２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド、８である。化合物８は、以下に示す如く好まれるグリコシル供与体化合物１９に変換される。
2008545737.tif 000043
【００８４】
2008545737.tif 000044
れ、Ｃ１酸素原子に結合しているアセチル基はトリクロロアセトイミダート基で置換される。
【００８５】
グリコシル供与体化合物７に結合することができるグリコシル受容体化合物の群の例は一般的に以下の化合物１８によって表わされ、好まれるグリコシル
2008545737.tif 000045
−Ｄ−グルコピラノシド２０である。
2008545737.tif 000046
【００８６】
好まれる化合物８からＬ−イズロナート含有二糖２１を生成するための好まれるプロセスはこうである。
2008545737.tif 000047
【００８７】
上述の如く、化合物７は、Ｌ−イズロナート含有二糖類を製造するときに用
2008545737.tif 000048
２)である。化合物１２は遊離Ｃ４ヒドロキシル基及び保護アノマー炭素原子を含有するので、化合物１２を用いるため、まずこれを以下に示す如く、化合物７と同様の方法、即ちＣ４ヒドロキシル基の保護及びアノマー炭素原子の活性化でグリコシル供与体化合物２２に変換しなければならない。
2008545737.tif 000049
【００８８】
一旦これらの変換が達成されると、グリコシル供与体化合物２２は、化合物７に対して上で示したのと同じ方法で任意の適切なグリコシル受容体化合物(例えば化合物１８)に結合することができる。二糖生成物が化合物２２に存在するエステル基に対してＣ５で異なる官能基を含むことが所望されるのであれば、これは任意の適当な方法を用いて達成することができる。例えば、Ｃ５メチルエステル官能基は、適当な反応条件下でアンモニアを添加することによってアミド基に変換することができる。この変換は二糖生成物を生成するプロセス全体における任意の都合のよい段階で行なうことができるということが理解されよう。例証として、適切な段階は、化合物１２から化合物２２への上記変換後であるが、グリコシル受容体化合物１８への結合前であってもよい。
【００８９】
本発明の更なる態様は、アミド前駆体化合物７’’からエステル型グリコシル供与体化合物２２’(Ｒ４＝ＣｌＣＨ２Ｃ(Ｏ)、Ｒ５＝Ａｃ、Ｚ２＝ＳＰｈである化合物１７)を生成するための方法を提供する。
2008545737.tif 000050
【００９０】
上記プロセスは、クロロ酢酸保護基を遊離Ｃ４ヒドロキシル基に付加すること、アミド基をエステル基に変換すること、そしてチオフェニル基の付加によってＣ１原子を活性化することによって生じさせる。クロロ酢酸基及びチオフェニル基は、上で概説したプロセスに対する適切な変形によってエステル型グリコシル供与体化合物に提供することができる多くの異なるＣ４保護基及びＣ１活性化基を単に代表するだけであることが当業者に明らかであろう。
【００９１】
アミド基は、酸性条件下で(例えば酢酸の存在下で)適当な亜硝酸塩(好ましくは亜硝酸塩アミル)を添加し、続いてＤＭＦ／ＤＭＡを添加することによってエステル基に変換することが好まれる。上で述べたプロセスでこれらの試剤を使用することは、以下に提示するような本発明のこの態様の好まれる実施形態を表わし、ここで化合物８はエステル型グリコシル供与体化合物２２’’’(Ｒ３＝Ｂｎ、Ｒ４＝ＣｌＣＨ２Ｃ(Ｏ)、Ｒ５＝Ａｃ、Ｚ２＝ＳＰｈである化合物１７)に変換される。化合物２２’’’は化合物２２の代替物であり、そして化合物２２’’’は化合物２２と同じ方法で糖結合反応に使用することができる。
2008545737.tif 000051
【００９２】
所望であれば、化合物２２’’’はそれから、例えばベンジルアミン(ＢｎＮＨ２)のような有機塩基の添加によって単にＣ４ヒドロキシル基を脱保護することによってエステル型グリコシル受容体化合物に変換することができる。
【００９３】
遊離Ｃ４ヒドロキシル基を含有しない化合物と化合物７を置換すれば、Ｃ４ヒドロキシル基を保護するという最初のステップが最早要求されないことが理解されるであろう。例えば、化合物７の上記代替化合物の中の他のもの、例えば１,２,３−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロ
2008545737.tif 000052
アシル化によって、Ｃ１酸素原子に結合しているアセチル基をトリクロロアセトイミダート基と交換し、それから遊離１−ＯＨをトリクロロアセトイミダートに変換することによってアノマー炭素原子を活性化することによって、グリコシル供与体化合物２３に変換することができるであろう。
2008545737.tif 000053
【００９４】
一旦この変換が達成されると、グリコシル供与体化合物２３は、化合物７に対して上で示したのと同じ方法で任意の適切なグリコシル受容体化合物(例えば化合物１８)に結合することができる。
【００９５】
本発明の他の態様は、式１１’の化合物を式１６’の二糖に変換するためのプロセスを提供し、
2008545737.tif 000054
ここでＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ６及びＲ７は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ８は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ１は脱離基又は脱離基の前駆体であり、前記プロセスは、化合物１１’のＣ１炭素原子を活性化することによって化合物１１’をグリコシル供与体化合物に変換することと、それから該グリコシル供与体化合物をグリコシル受容体化合物に結合させることとを含む。
【００９６】
β(１→４)−グリコシド結合を組み込んだＬ−イズロナート含有二糖類を生成することに加え、本発明は、上で図１に示した『ＢＣ』グリコサミノグリカンユニットのように、α(１→４)−グリコシド結合を組み込んだＬ−イズロナート含有二糖類を生成するためのプロセスも提供する。この場合、グリコシル受容体化合物を生成して周知のグリコシル供与体化合物と反応させる。このように、本発明の更なる態様は、以下に示す如く化合物７から二糖２４を生成するためのプロセスを提供し、
2008545737.tif 000055
ここで、上述の如く、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なる保護基であり、Ｒ１とＲ２とは連結されていてもよく(例えばＲ１とＲ２との両方が環状アセタール基の一部を形成することによって)、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同じ又は異なる保護基であり、Ｒ９とＲ１０とは連結されていてもよく(例えばＲ９とＲ１０とが環状アセタール基の一部を形成することによって)、ＮＲ１２は窒素含有保護アミノ基前駆体、即ち上記変換によって影響を受けることにはならないが、後にアミン基に変換することができる基であり、例えばＮＲ１２はアジド(Ｎ３)基であってもよく、Ｚ３は、チオフェニルのような脱離基、又はアセタート又はシリルエーテルのような、更なる変形の後、後の求核攻撃のために結合しているアノマー炭素原子を活性化する脱離基の前駆体である。
【００９７】
化合物７からα(１→４)−グリコシド結合含有二糖２４を生成する好まれるルートは、以下に示す如く７の誘導体、即ち化合物２５(グリコシル受容体)をグリコシル供与体化合物２６に結合させることを必要とする。
2008545737.tif 000056
ここでＺ４は、チオフェニル、トリクロロアセトイミダート、フルオロ、ペンテニル、セレノフェニル、アリール又はアルキルスルホキシド、又はスルホンのような、グリコシル結合のためにアノマー炭素原子を活性化する脱離基である。Ｚ４は、化合物２６のアノマー炭素原子の求核攻撃によって化合物２５のＣ４ヒドロキシル基の酸素原子に置き換えられる。
【００９８】
化合物７を直接グリコシル受容体化合物として用いることもできるが、前記二糖を形成する結合より前に一般式２５の化合物にこれを変換することが好ましい。これにより、結果として生じる二糖が、更なる二糖類に結合して多糖を形成するために容易に活性化され得るアノマー炭素原子を含有することが保証されるからである。化合物７のグリコシル受容体化合物２５への変換は好ましくは、アノマー炭素原子を変形して直接に又は更なる変形後に続く求核攻撃を受けやすくすることによって達成される。これは、チオフェニルのようなアノマー脱離基、Ｚ３、又はトリクロロアセトイミダートのような適当な脱離基に変換することができるアセタート又はシリルエーテルのような、脱離基の前駆体とＯＲ１基を交換することによって達成することができる。
2008545737.tif 000057
【００９９】
化合物７の好まれる例、１,２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド、８は、以下に示す如くアノマー炭素原子に結合しているオキシアセチル基をチオフェニル基で置換することによって好まれるグリコシル受容体化合物２７に変換することができる。
2008545737.tif 000058
【０１００】
化合物８は、Ｃ５アミド基より寧ろＣ５エステル基を組み込んだ好まれるグリコシル受容体化合物に変換してもよい。これは、前述の如く化合物８を化合物２２’’’に変換し、続いて、化合物２２’’’のＣ４ヒドロキシル基を脱保護して以下の好まれる化合物２５’を提供する、ＢｎＮＨ２のような有機塩基を添加することによって簡単に都合よく達成することができる。
2008545737.tif 000059
【０１０１】
グリコシル受容体化合物７に結合することができるグリコシル供与体化合物の群の例は一般的に以下の化合物２６によって表わされ、好まれるグリコシル
2008545737.tif 000060
キシベンジル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド２８である。
2008545737.tif 000061
【０１０２】
好まれる実施形態において、好まれる化合物８からＬ−イズロナート含有二糖２９を生成するためのプロセスは次の通りである。
2008545737.tif 000062
【０１０３】
更に好まれる実施形態は、好まれる化合物８からＬ−イズロナート含有二糖
2008545737.tif 000063
ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド３０を生成するためのプロセスを提供する。この実施形態において、二糖２９は、最初に化合物８のアノマー炭素原子を活性化することなく化合物８から直接調製される。化合物３０は、次の
2008545737.tif 000064
−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミダート３１と結合させることによって調製される。
2008545737.tif 000065
【０１０４】
α(１→４)−グリコシド結合を含有する一般式２４の二糖類を製造するとき、
2008545737.tif 000066
ウロナート１２又は遊離４−ＯＨを有する１,２,３−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド１１の誘導体で化合物７を置換することができる。化合物１２は保護アノマー炭素原子を含有するので、これは好ましくは、該アノマー炭素原子の活性化によって適当なグリコシル受容体化合物にまず変換される。又、化合物１１は保護Ｃ４ヒドロキシル基を含有するので、この基をまず脱保護して遊離ヒドロキシル基を生じさせ、続いてアノマー炭素原子を活性化しなければならない。一旦これらの変換が達成されると、グリコシル受容体化合物は、化合物７に対して上で示したのと同じ方法で任意の適切なグリコシル供与体化合物に結合することができる。化合物１２のＣ５エステル基の変換は、上述の如く任意の適当な方法、例えばアンモニアを添加してエステル基をアミド基に変換することを用いて達成することができる。
【０１０５】
本発明の更なる態様は、式１１’の化合物を式２４’の二糖に変換するためのプロセスを提供し、
2008545737.tif 000067
ここでＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ１２は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ３は脱離基であり、前記プロセスは、Ｒ１６保護基を水素原子と交換して化合物１１’のＣ１炭素原子を活性化することによって化合物１１’をグリコシル受容体化合物に変換することと、それから該グリコシル受容体化合物をグリコシル供与体化合物に結合させることとを含む。
【０１０６】
本発明の更なる態様は、以下に示す如くβ(１→４)−グリコシド結合を含有する一般式１６の二糖類からＬ−イズロナート含有多糖３２(例えば図１に示したものに類似している)を生成するためのプロセスを提供する。
2008545737.tif 000068
ここで各基は、式１６に関して上で定義したようなものである。上記カップリング反応を生じさせるため、−ＯＲ４基の酸素原子は、Ｚ１脱離基に結合しているアノマー炭素原子と反応できることが必要である。本発明のこの態様の好まれる実施形態において、−ＯＲ４基は、二糖カップリング反応を開始する前にヒドロキシル基にまず変換される。
【０１０７】
本発明は、式１６’の複数の二糖から式３２’の多糖を生成するためのプロセスを更に提供し、
2008545737.tif 000069
ここでＲ１４、Ｒ１５、Ｒ６及びＲ７は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ８は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ１は脱離基であり、ｎは多糖３２’における反復四糖ユニットの数であり、各四糖ユニットは結合した第１及び第２の二糖１６’からなり、前記プロセスは、各二糖１６’のＯＲ１６基をヒドロキシル基に変換することと、それから第１の二糖１６’のＣ４酸素原子を第２の二糖１６’のＣ１炭素原子と反応させてＺ１脱離基を置き換えることによって第１及び第２の二糖１６’を結合させることとを含む。
【０１０８】
本発明の更なる態様は、このようにα(１→４)−グリコシド結合を含有する一般式２４の二糖類からＬ−イズロナート含有多糖３３を生成するためのプロセスを提供する。
2008545737.tif 000070
ここで各基は、式２４に関して上で定義したようなものである。本発明のこの態様の好まれる実施形態において、−ＯＲ１０基は、二糖カップリング反応を開始する前にヒドロキシル基にまず変換される。
【０１０９】
上述の如く、二糖２１は、一般式１６(β(１→４)結合を含有する)の『ＡＢ』型素材の好まれる例であり、二糖２９は、一般式２４(α(１→４)結合を含有する)の『ＢＣ』型素材の好まれる例である。
【０１１０】
本発明は、式２４’の二糖から式３３’の多糖を生成するためのプロセスを更に提供する。
2008545737.tif 000071
ここでＲ１４３、Ｒ１５、Ｒ９及びＲ１１は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、ＮＲ１２は窒素含有保護アミノ基前駆体であり、Ｚ３は脱離基であり、ｎは多糖３３’における反復四糖ユニットの数であり、各四糖ユニットは結合した第１及び第２の二糖２４’からなり、前記プロセスは、各二糖２４’のＯＲ１０基をヒドロキシル基に変換することと、それから第１の二糖２４’のＣ４酸素原子を第２の二糖２４’のＣ１炭素原子と反応させてＺ３脱離基を置き換えることによって第１及び第２の二糖２４’を結合させることとを含む。
【０１１１】
同一形式の二糖素材、例えば二糖２１又は二糖２９の複数のユニットを結合させれば多糖３４が生成されることになり、これは多糖３２／３２’及び３３／３３’の好まれる例を表わす。
2008545737.tif 000072
【０１１２】
多糖３２、３２’、３３、３３’及び３４はそれから、例えば幾つかの保護基を硫酸基と交換することによって更に誘導体化されて図１に示す如きヘパリン型多糖類を生成することができる。
【０１１３】
Ｃ５基がアミド官能基(化合物３４のように)より寧ろエステル基である更に好まれる多糖３４’を以下に示す。
2008545737.tif 000073
【０１１４】
化合物３４’は、上述した方法を用いて生成することができる。
【０１１５】
１−ＯＡｃ基を組み込んでいる先に提示した二糖化合物は何れも、ＢｎＮＨ２のような有機酸の添加に続いて、例えばＴＣＡ、ＳＰｈ等の適当な活性化剤で処理することによって活性化グリコシル供与体化合物に変換することができる。ＢｎＮＨ２は、１−ＯＡｃ基を選択的に除去することが示されているので特に好まれる。
【０１１６】
又、保護Ｃ４酸素原子を組み込んでいる上で述べた二糖化合物は何れも、適当な脱保護手順を用いて脱保護して遊離Ｃ４ヒドロキシル基を提供することができ、この脱保護二糖化合物はグリコシル受容体基として用いるための候補となる。
【０１１７】
このように、二糖３５の第１部分はグリコシル供与体化合物３５’に変換することができ、二糖３５の第２部分はグリコシル受容体化合物３５’’に変換することができる。これら供与体及び受容体化合物３５’、３５’’はそれから互いに反応して２つの同じ二糖ユニットを組み込んだ四糖３４’’を生成することができる。このプロセスの好まれる例を以下に提示するが、ここにおいて上記好まれる多糖３４’と同じ反復構造を有する四糖３４’’が生成される。
2008545737.tif 000074
【０１１８】
本発明は、周囲条件下で比較的安価な試剤を用いて多くのＬ−イズロナート型化合物の商業的に実行可能な合成を提供する。この仕事は、新規なβ−Ｌ−イドピラヌロンアミド化合物８及び１１を調製する新たな拡張性のあるルートに加え、高価値化合物、１２と共に他の新規な中間化合物を生成するための新たな、商業的に実行可能な方法を提供する。これらの化合物はそれから、反応スキームＩにおいて以下に示す如くヘパリン型多糖類のための中心的二糖素材を生成することに用いることができる。この仕事は従って、一般的な集団に影響を及ぼす多くの病気に場合によっては用いられる可能性があるヘパラン硫酸／ヘパリンの機能を促進又は抑制する全く新たな種類の医用薬物のための非常に重要な潜在市場を有する。
【０１１９】
反応スキームＩ
2008545737.tif 000075
【０１２０】
次の非限定的実施例を参照して本発明を単に例として更に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２１】
実施例
反応スキームＩに従って次のようにα−Ｄ−グルコース４からＬ−イズロナート含有多糖３４が調製されている。
【０１２２】
α−Ｄ−グルコース４の３−Ｏ−ベンジル−１,２−Ｏ−イソプロピリデン−
2008545737.tif 000076
(非特許文献１１)。２.５Ｌのアセトン(９９.９％)中の３０５ｇ(１.６９モル)の粉末状Ｄ−グルコースに、５００ｇ(３.６７モル)の無水ＺｎＣｌ２及び１２ｇ(０.０４７モル)のヨウ素を添加する。この混合物をＲＴで１６時間、それから還流させながら５時間撹拌する。それからこれを５０％のＮａＯＨ溶液(３３０ｍＬ中３３６ｇ)及びチオ硫酸ナトリウム溶液(２３ｇ)の添加で中和する。セリットを通して沈殿した塩類を濾過し、その沈殿物をアセトンで３回洗浄する。アセトンを蒸発させて残留物をジクロロメタン中で再溶解させ、水で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発させた後、沸騰しているヘキサンから所望の生成物が結晶化する。これにより１８５.３ｇ(４２％)を得る。
【０１２３】
2008545737.tif 000077
グルコースの生成(非特許文献１２)。３７７ｇ(１.４５モル)の１,２：５,６−
2008545737.tif 000078
０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した１８０ｍＬ(１.５６モル)のＢｎＣｌ、１７ｇのＢｕ４ＮＨＳＯ４、２００ｇのＮａＯＨを添加する。この混合物を還流させながら３時間撹拌する。相を分離して水相をジエチルエーテルで抽出した。有機相はＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発させた。
【０１２４】
2008545737.tif 000079
の生成(非特許文献１３)。上記からの粗製に８００ｍＬのＡｃＯＨ及び２００ｍＬの水を添加して６０度Ｃまで６時間加熱する。それからこれらの溶媒を蒸発させて残留物をトルエンで３回蒸発させる。
【０１２５】
2008545737.tif 000080
アルドース３の生成(非特許文献１３)。上記からの粗製に、８００ｍＬのＥｔＯＨ及び２００ｍＬの水中の４３３ｇ(１.８８モル)のＫＩＯ４を添加し、始めに氷浴中で冷却する。ＲＴで２時間撹拌して濾過し、ＥｔＯＨを蒸発させる。残留物をジクロロメタン中で再溶解させて水で洗浄した。有機相はＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発させた。これら３つのステップからの粗アルデヒドを更なる精製なしで用いてイドシアノヒドリン３を形成した。
【０１２６】
ジアルドース３の３−Ｏ−ベンジル−１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノニトリル５への変換
ジアルドース３をＬ−イドフラノニトリル５と６との混合物に変換し、それからＬ−イドフラノニトリル５を単離することによって３−Ｏ−ベンジル−１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノニトリル５を調製した。
2008545737.tif 000081
【０１２７】
粗化合物３に、エタノール(１.５Ｌ)、水(１.５Ｌ)、ＭｇＣｌ２.６Ｈ２Ｏ(２９５ｇ、１.５９モル)及びＫＣＮ(９４ｇ、１.５９モル)を添加した。数分後に沈殿物が生じ始め、この混合物を室温で５日間撹拌した。それから生成混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加して生成物を溶解させた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発させた。単離された結晶性生成物は、化合物５と６との３：１の混合物であった。得られた結晶性生成物の総質量は、３３５.３ｇ(７６％)であった。この生成混合物をＴＨＦ(１vol)中に溶解させてヘキサン(３vol)を添加することによる結晶化によって化合物５を得た。これにより２２３.７ｇ(５１％)の化合物５を得た。残留物質は、ＭｇＣｌ２.６Ｈ２Ｏ(０.１モル当量)及びＫＣＮ(０.１モル当量)の添加による再平衡化を通して再利用し、これにより更に８８.９ｇの化合物５を生成した。得られた化合物５の総量は、３１２ｇ(７１％)であった。
【０１２８】
Ｌ−イドフラノニトリル５の１,２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド８への変換
β−Ｌ−イドピラヌロンアミド８は、反応スキームＩに示す如くα−Ｌ−イドフラノニトリル５から５及び６員環化合物９と１０との混合物の形成を介して生成した。化合物９と１０との混合物は、化合物９又は１０の何れをも該混合物から単離することなく直接化合物８に変換した。
【０１２９】
化合物９と１０との混合物へのアルデヒド５の変換は、次のように室温でアルデヒド５を水性ＨＣｌ(３０％)と反応させることによって生じさせた。５５.７ｇ(０.１８２モル)の５に５５０ｍＬのＨＣｌ(３２％)を添加した。この混合物はゆっくり溶解し、これを室温で３時間撹拌した。この溶液は、２時間の間複数回に分けてＮａＨＣＯ３を添加することによって中和した。それから残留物をＴＨＦ(３００ｍＬ)で３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて３５ｇを得た。この粗製をＣＨＣｌ３(３００ｍＬ)で撹拌することにより、沈殿物(５３％)として２７.２ｇの９及び１０を得た。
【０１３０】
化合物９と１０との混合物からの化合物８の生成は次のように進行した。２５.７ｇ(０.０９１モル)の化合物９と１０との混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２(２５０ｍＬ)、それからＡｃ２Ｏ(１９ｍＬ、０.２０モル)及びＤＭＡＰ(２２０ｍｇ、１.８２ミリモル)を添加した。この混合物を６時間撹拌し、それからＮａＨＣＯ３(飽和、２００ｍＬ)で洗浄し、ＨＣｌ(１００ｍＬ、１％)を添加し、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発させて３４ｇの粗化合物８を得た。粗生成物８を酢酸エチル(２５０ｍＬ)中に溶解させてヘキサン(２５０ｍＬ)を添加することによる結晶化によって粗生成物８を精製した。結果として生じた沈殿物を濾過して再結晶により１２.６ｇの純粋化合物８(３８％)を得た。残りの物質は、該物質をＭｅＯＨ中に溶解させて触媒量のナトリウムを添加することによって化合物５に再利用し、これにより１５ｇの化合物５を得た。
【０１３１】
Ｌ−イドピラヌロンアミド８のグリコシド供与体化合物１９への変換
2008545737.tif 000082
Ｃ１酸素原子に結合しているアセチル基をトリクロロアセトイミダート基で置換する。
【０１３２】
2008545737.tif 000083
ラニル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミドの調製。１.０１ｇ(２.７５ミリモル)の８に、２０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２、１ｍＬ(１１.０ミリモル)のジヒドロピラン及び５ｍｇ(０.０２７ミリモル)のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を０℃で添加した。この混合物を２時間撹拌し、それからＮａＨＣＯ３(飽和)２０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、蒸発させた。溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：１で用いたカラムクロマトグラフィにより、９２１ｍｇの前記イドピラヌロンアミド生成物(７４％)を得た。
【０１３３】
2008545737.tif 000084
−β−Ｌ−イドピラヌロンアミドの調製。７９０ｍｇ(１.７５ミリモル)の上記生成物に、８ｍＬの乾燥ＴＨＦ及び０.２ｍＬ(１.８４ミリモル)のＢｎＮＨ２を添加した。この混合物を２０時間撹拌して蒸発させた。溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２：１で用いたカラムクロマトグラフィにより、４３８ｍｇのＴＨＰエーテル(６１％)を得た。
【０１３４】
2008545737.tif 000085
−β−Ｌ−イドピラヌロンアミドトリクロロアセトイミダート(１９)の調製。４３８ｍｇ(１.０７ミリモル)の上記ＴＨＰエーテルに、５ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２、１ｍＬ(１０ミリモル)のトリクロロアセトニトリル及び触媒量のＤＢＵを添加した。この混合物を２時間撹拌して蒸発させた。溶出剤としてＮＥｔ３を１％含有するＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：１で用いたカラムクロマトグラフィにより、３９３ｍｇの１９(６６％)を得た。
【０１３５】
2008545737.tif 000086
コピラノシド２１の生成
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ル−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド及び３８３ｍｇ(０.６９ミリモル)の化合物１９に乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)を添加した。Ｎ２下で撹拌し、この溶液にまずＴＭＳＯＴｆ(ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として０.０１当量)、それから９０分後に更に４μＬ(０.０４当量)を添加した。それから更に３０分後にＮＥｔ３でこの反応をクエンチし、真空で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが２：３)により、１７６ｍｇの二糖２１(３６％)を得た。
【０１３６】
二糖２１からの多糖３４の生成
確立された方法論を用いて二糖２１を互いに結合し、多糖３４を生成した。
【０１３７】
合成方法
二糖２９の代替物の生成
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ンアミド３０である。Ｌ−イドピラヌロンアミド８から二糖３０を生成するための方法を以下に説明する。
【０１３８】
2008545737.tif 000089
−ベンジリデン−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミダート及び５１ｍｇ(０.１４ミリモル)の化合物８に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)及び１００ｍｇの粉末状分子篩３ÅをＮ２下で添加した。３０分間撹拌した後にこの混合物を−３０℃に冷却してＴＭＳＯＴｆ(４μＬ、０.０２ミリモル)を添加した。１時間の間にこの混合物を室温に温め、ＮＥｔ３でクエンチして溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが１：１)により、２２ｍｇの二糖３０(２２％)を得た。
【０１３９】
Ｌ−イドピラノシルウロナート１２の生成
上述の如く、Ｌ−イドピラノシルウロナート１２は、その本来の権利において商業的に重要であり、Ｌ−イズロナート含有二糖類及び多糖類を生成するカップリング反応に用いるための化合物８の代替物を表わす。Ｌ−イドフラノニトリル５は、上記実施例で説明したように、α−Ｄ−グルコース４又は３−Ｏ
2008545737.tif 000090
３から生成することができるが、これから化合物１２を生成するための方法を以下に提示する。
【０１４０】
Ｌ−イドフラノニトリル５の３−Ｏ−ベンジル−Ｌ−イドピラノニトリル１３への変換
１６.６ｇ(０.０５４モル)の化合物５に、トリフルオロ酢酸(６０ｍＬ)及び水(２５ｍＬ)を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。これらの溶媒を真空で除去し、水(３０ｍＬ)を添加して真空で除去した。残留物を酢酸エチル(１５０ｍＬ)に溶解させ、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させて濾過した。結果として生じた溶液にヘキサン(１５０ｍＬ)を添加して一晩放置して結晶化させ、１１.４ｇの化合物１３(７９％)を得た。
【０１４１】
2008545737.tif 000091
１.０６ｇ(４.０ミリモル)の化合物１３に、乾燥ＴＨＦ(２０ｍＬ)、２−メトキシ−プロペン(２ｍＬ、２０ミリモル)及びカンフルスルホン酸(２０ｍｇ、０.０８ミリモル)を添加した。この混合物を３６時間撹拌し、それからＮＥｔ３でクエンチした。溶媒の除去後、カラムクロマトグラフィ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
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(８０％)を得た。
【０１４２】
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に、乾燥ＴＨＦ(１０ｍＬ)及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物(５５ｍｇ、０.２９ミリモル)を添加した。この混合物を１８時間撹拌し、それからＮＥｔ３の添加によってクエンチした。溶媒の除去後、カラムクロマトグラフィ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが１：３)により、７９５ｍｇの化合物１４(６４％)及び１５０ｍｇの化合物５(１２％)を得た。
【０１４３】
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デン−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド１５への変換
７９５ｍｇ(２.６１ミリモル)の化合物１４に、１,４−ジオキサン(２０ｍＬ)、水(１０ｍＬ)、Ｋ２ＣＯ３(４００ｍｇ、２.９ミリモル)及びＨ２Ｏ２(５ｍＬ、３９ミリモル、２７％)を添加した。２時間撹拌した後にこの溶液を４０℃まで３０分間加熱し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、真空で溶媒を除去して８０３ｍｇの化合物１５(９５％)を産出した。
【０１４４】
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プロピリデン−β−Ｌ−イドピラノシルウロナート１２への変換
７３８ｍｇ(２.２８ミリモル)の化合物１５に、乾燥ＭｅＯＨ(８ｍＬ)及びＤＭＦジメチルアセタール(０.９ｍＬ、６.８ミリモル)を添加した。６時間撹拌した後にこの溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、真空で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィ(ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが１：３)により、５７６ｍｇの化合物１２(７５％)を得た。
【０１４５】
Ｌ−イドピラヌロンアミド８の更なる代替物の生成
１,２,３−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド１１は、Ｌ−イズロナート含有二糖類及び多糖類を生成するカップリング反応に用いるための化合物８の更なる代替物を表わす。化合物１０は、上記実施例で説明したように、α−Ｄ−グルコース４から生成される化合物９と１０との混合物から単離することができるが、これから化合物１１を生成するための方法を以下に提示する。
【０１４６】
１４６ｍｇ(０.５１ミリモル)の粉末状化合物１０に、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)と、それからピリジン(０.２５ｍＬ)及びＡｃ２Ｏ(０.２５ｍＬ)を添加した。この混合物を９０分間撹拌し、蒸発させ、それから、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：１で用いたカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して１６３ｍｇの結晶性化合物１１(７７％)を得た。
【０１４７】
Ｌ−イドフラノニトリル５を生成するための代替方法
次に、生成混合物の再利用を使用したＬ−イドフラノニトリル５を生成するための代替方法について説明する。
【０１４８】
３８ｇの化合物５と６との２：１の混合物から、１９ｇの純粋な５が結晶化した。残りの物質(１：２の化合物５と６との混合物)を０.１モル当量のＫＣＮ及びＭｇＣｌ２の添加によって再平衡化して１７ｇの化合物５と６との２０：１の混合物を得た。
【０１４９】
Ｌ−イズロナート含有二糖類を生成するための代替方法
二糖グルコシル供与体／受容体の前駆体の調製
一般式２４(式中、Ｚ３＝Ａｃ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝ＰＭＢ、Ｒ
2008545737.tif 000096
【０１５０】
２.２２ｇ(３.６９ミリモル)のトリクロロアセトイミダートアジド供与体２６(式中、Ｚ４＝ＯＴＣＡ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝ＰＭＢ、Ｒ１１＝Ａｃ)及び１.２１ｇ(３.１７ミリモル)のイズロンエステル受容体１２’’’に乾燥トルエンを添加して溶媒を二回蒸発させた。残留物を２時間乾燥させ、それからアルゴン下に置いて２０ｍＬの乾燥ＤＣＭを添加した。この溶液を−２５℃に冷却し、マイクロシリンジを用いてＴＭＳＯＴｆ(７μＬ(０.０３９ミリモル)を滴下した。この混合物を１時間この温度に保ち、それから２滴のＮＥｔ３でクエンチした。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィを用いて１.７４ｇ(６７％)の前記二糖を得た。
【０１５１】
それから上で生成した二糖を用いて次のグリコシル供与体／受容体化合物を調製した。
【０１５２】
二糖グリコシル供与体の調製
一般式２４(式中、Ｚ３＝ＯＨ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝ＰＭＢ、Ｒ
2008545737.tif 000097
ンジル−Ｌ−イドピラヌロナートを次のように調製した。
【０１５３】
１.６３ｇ(１.９８ミリモル)の一般式２４(式中、Ｚ３＝Ａｃ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝ＰＭＢ、Ｒ１１＝Ａｃ、Ｘ＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｂｎ、Ｒ５＝Ａｃ)の上で調製した二糖前駆体にエーテル(３０ｍＬ)を添加してこの溶液を０℃に冷却した。それからＢｎＮＨ２(１ｍＬ、９.１７ミリモル)を添加し、この混合物を３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加して有機相を１ＭのＨＣｌそれからＮａＨＣＯ３(飽和)で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を除去してカラムクロマトグラフィにより８３８ｍｇ(５４％)の前記二糖を得た。
【０１５４】
二糖グリコシル受容体の調製
一般式２４(式中、Ｚ３＝Ａｃ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１
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ヌロナートを次のように調製した。
【０１５５】
３７０ｍｇ(０.４５ミリモル)の一般式２４(式中、Ｚ３＝Ａｃ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝ＰＭＢ、Ｒ１１＝Ａｃ、Ｘ＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｂｎ、Ｒ５＝Ａｃ)の上で調製した二糖前駆体にＤＣＭ／Ｈ２Ｏ(５ｍＬ)とＤＤＱ(１５０ｍｇ、０.６７ミリモル)との２０：１の混合物を添加した。この混合物を１時間撹拌、濾過し、溶媒を除去してカラムクロマトグラフィにより２６８ｍｇ(８５％)の前記二糖を得た。
【０１５６】
二糖グリコシル供与体の調製
一般式２４(式中、Ｚ３＝ＯＴＣＡ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝ＰＭＢ、
2008545737.tif 000099
ジル−Ｌ−イドピラヌロナートトリクロロアセトイミダートを次のように調製した。
【０１５７】
７８１ｍｇ(１.００ミリモル)の一般式２４(式中、Ｚ３＝Ａｃ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝ＰＭＢ、Ｒ１１＝Ａｃ、Ｘ＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｂｎ、Ｒ５＝Ａｃ)の上で調製した二糖前駆体に、乾燥ＤＣＭ(１０ｍＬ)、トリクロロアセトニトリル(０.７ｍＬ、７.０ミリモル)及びＤＢＵ(１０μＬ、０.０７ミリモル)を添加した。この混合物を１時間撹拌し、溶媒を除去してカラムクロマトグラフィにより７９６ｍｇ(８６％)の前記イミダートを得た。
【０１５８】
二糖グルコシル供与体／受容体の代替前駆体の調製
一般式２４(式中、Ｚ３＝Ａｃ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝ＰＭＢ、Ｒ１１＝Ｂｎ、Ｘ＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｂｎ、Ｒ５＝Ａｃ)の二糖２−アジド−３,６−ジ
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ジル−β−Ｌ−イドピラヌロナートを次のように調製した。
【０１５９】
別々のフラスコ内の２.４９ｇ(３.８３ミリモル)のトリクロロアセトイミダート供与体２６(式中、Ｚ４＝ＯＴＣＡ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝ＰＭＢ、Ｒ１１＝Ａｃ)及び１.３９ｇ(３.６４ミリモル)のイズロンエステル受容体１２’’’に乾燥トルエンを添加して二回蒸発させた。残留物を２時間乾燥させてアルゴン下に置き、それからＤＣＭ(１５ｍＬ)を受容体に、乾燥ＤＣＭ(７ｍＬ)を供与体に添加した。受容体溶液を−３０℃に冷却し、それから７μＬ(０.０３９ミリモル)のＴＭＳＯＴｆを添加して供与体を３０分に亘って滴下し、この混合物を更に１０分間この温度に保ち、それから２滴のＮＥｔ３でクエンチした。溶媒を蒸発させてカラムクロマトグラフィにより２.０８ｇ(６６％)の前記二糖を得た。
【０１６０】
上で生成した二糖はそれから、第１の前駆体に関して上で説明したものに類似した化学を用いて、対応するグリコシル供与体／受容体化合物を調製するために用いることができる。
【０１６１】
Ｌ−イズロナート含有多糖を生成するための代替方法
2008545737.tif 000101
ト)を生成するための代替方法について説明する(以下に示す構造)。同様の基本的カップリング化学を用いて多糖３４’を生成してもよい。
2008545737.tif 000102
【０１６２】
４５８ｍｇ(０.４９６ミリモル)の一般式２４(式中、Ｚ３＝ＯＴＣＡ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝ＰＭＢ、Ｒ１１＝Ａｃ、Ｘ＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｂｎ、Ｒ５＝Ａｃ)の供与体二糖及び２６８ｍｇ(０.３８２ミリモル)の一般式２４(式中、Ｚ３＝Ａｃ、ＮＲ１２＝Ｎ３、Ｒ９＝Ｂｎ、Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝Ａｃ、Ｘ＝ＯＭｅ、Ｒ３＝Ｂｎ、Ｒ５＝Ａｃ)の受容体二糖に乾燥トルエンを添加して二回蒸発させた。残留物を２時間乾燥させ、それからアルゴン下に置き、乾燥ＤＣＭ(５ｍＬ)を添加してこの溶液を−３５℃に冷却した。それからＴＭＳＯＴｆ(５μＬ、０.０２８ミリモル)を滴下してこの混合物を２時間−３５℃から−２０℃に保ち、それから２滴のＮＥｔ３でクエンチした。溶媒を蒸発させてカラムクロマトグラフィにより２５３ｍｇ(４５％)の四糖を得た。
【０１６３】
Ｌ−イズロナート含有多糖を生成するための代替方法
次に、Ｌ−イズロナート含有多糖を生成するための代替方法について説明する。同様の基本的カップリング化学を用いて多糖３４を生成してもよい。
2008545737.tif 000103
【０１６４】
供与体二糖ＴＣＡ誘導体(１６ｍｇ、０.０１６４ミリモル、１.３当量)と、受容体二糖(８.９ｍｇ、０.０１２７ミリモル)と、分子篩(２０ｍｇ)と、ＤＣＭ(０.２ｍＬ)との混合物をr.t.で１０分間撹拌して−２５℃に冷却し、更に１０分間撹拌した。ＴＭＳＴＯｆ(ＤＣＭ中０.１Ｍから３２.８μＬ、０.００３２８ミリモル、０.２当量)をそれから添加した。この混合物を１.５時間に亘って室温に温め、Ｅｔ３Ｎでクエンチして蒸発させ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィによって四糖を単離した。
【０１６５】
比較例
比較例1
異なる塩類及び異なるモル当量の塩化マグネシウムの存在下で以下に示す反応を繰り返し、得られた生成物５及び６の比に対するそれらの効果を調査した。
2008545737.tif 000104
【０１６６】
各反応は、１.１モル当量のシアン化カリウムを用いて実行し、４８時間の期間に亘って生じさせた。全ての反応をエタノール溶媒(１：１、エタノール：水)において室温で実行した。シアン化カリウム及び用いる塩類のモル当量は、アルデヒド３の量を参照して算出した。
【０１６７】
下の表１は、シアン化カリウムのアルデヒド３との様々な反応で得られた立体化学的生成物比(５：６)及び総生成物収率を提示している。
【０１６８】
【表１】
2008545737.tif 000105
【０１６９】
比較例２
アルデヒド３の１.１モル当量のシアン化カリウムとの反応を、３及び５日の反応時間を使用して繰り返した。両反応は、１.１モル当量の塩化マグネシウムの存在下でエタノール溶媒(１：１、エタノール：水)において室温(rt)で実行した。
【０１７０】
アルデヒド３のシアン化カリウムとの反応は、異なる量の塩化マグネシウムを用い、異なる溶媒、温度及び反応時間を使用して繰り返し、これらのパラメータがそれぞれ、得られた生成物比にどのように影響を及ぼしたかを調査した。
【０１７１】
下の表２は、アルデヒド３のシアン化カリウムとの上記反応で得られた立体化学的生成物比(５：６)及び総生成物収率を提示している。
【０１７２】
【表２】
2008545737.tif 000106
【０１７３】
比較例３
アルデヒド３の１.１モル当量のシアン化カリウムとの反応を、異なる反応時間を使用して、それから１６時間の一定の反応時間で異なる濃度の化合物３を用いて繰り返した。全ての反応は、１.１モル当量の塩化マグネシウムの存在下でエタノール溶媒(１：１、エタノール：水)において室温(rt)で実行した。
【０１７４】
【表３】
2008545737.tif 000107
【０１７５】
1.    
【非特許文献１】Rochepeau-Jobron,  L.;  Jacquinet,  J-C.  Carbohydr.  Res.  1997,  303,  395-406.2.
【非特許文献２】Hinou,  H.;  Kuorsawa,  H.;  Matsuokak,  K.;  et  al  Tetrahedron  Lett.  1999,  40,  1501-1504.3.
【非特許文献３】Schell,  P.;  Orgueira,  H.A.;  Roehrig,  S.  et  al:  Synthesis  and  transformation  of  D-glucoronic  and  L-iduronic  acid  glycals.  Tetrahedron  Lett.  2001,  42,  3811-3814.4.
【非特許文献４】Orgueira,  H.  A.;  Bartolozzi,  A.;  Schell,  P.  et  al  Chem.  Eur.  J.  2003,  9,  140-169.5.
【非特許文献５】Ke,  W.;  Whitfield,  D.  M.;  Gill,  M.;  et  al  Tetrahedron  Lett.  2003,  44,  7767-7770.
【非特許文献６】Ojeda,  R.;  de  Paz,  JL.;  Martin-Lomas,  M.;  et  al:  A  New  Route  to  L-Iduronate  Building-blocks  for  the  Synthesis  of  Heparin-like  Oligosaccharides.  Syn.  Lett.  1999,  1316-1318.6.
【非特許文献７】Jacquinet,  J-C.;  Petitoi,  M.;  Duchaussoy,  P.;  et  al  Carbohydr.  Res.  1984,  130,  221-241.7.
【非特許文献８】Lohman,  G.  J.  S.;  Hunt,  D.K.;  Hogermeier,  J.A.;  et  al:  J.  Org.  Chem.,  2003,  68,  7559-7561.8.
【非特許文献９】Gavard,  O.;  Hersant,  Y.  I.;  Alais,  J.;  et  al  Eur.  J.  Org.  Chem.  2003,  3603-3620.9.
【非特許文献１０】(a)  J.  Carbohydr.  Chem   1987,  6,  259-272.  (b)  Wolfrom,  M.  L.;  Thomas,  G.  H.  S.  Methods  in  Carbohydr.  Chem.,  Year/Vol,  32-35.
【非特許文献１１】Methods  in  Carbohydrate  Chemistry.  Volume  II,  p.320-321.
【非特許文献１２】Vogel’s  Textbook  of  Practical  Organic  Chemistry.  5th  Edition.  P.  656.
【非特許文献１３】D.  Bonaffe  et  al.,  Eur.  J.  Org.  Chem.  2003,  3603-3620.
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月5日(2008.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2008545737.tif 000151
α−Ｄ−グルコース４を１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノニトリル５’に変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000152
Ｒ１はアルキレン基であり、Ｒ２は保護基であって、化合物３’の化合物５’への変換は、マグネシウムイオンの存在下で化合物３’をシアン化物イオンと反応させることによって生じさせるプロセス。
【請求項２】
マグネシウムイオンのシアン化物イオンに対するモル比は０.５から２の範囲にある請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
シアン化物イオンは、化合物３’の量に基づいて少なくとも約１モル当量で提供される請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
シアン化物イオンの原料は、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化水素及びシアン化リチウムからなる群から選択される請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
マグネシウムイオンの原料は、ハロゲン化マグネシウム及び硫酸マグネシウムからなる群から選択される請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記ハロゲン化マグネシウムは塩化マグネシウムである請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
化合物３’を化合物５’に変換する反応は０℃から４０℃の範囲の温度で行なわれる請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
化合物３’を化合物５’に変換する反応は約室温で実行される請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
化合物３’は、１時間から１０日の反応時間を使用して化合物５’に変換される請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
化合物３’は、２から５日の反応時間を使用して化合物５’に変換される請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
化合物３’のシアン化物イオンとの反応はアルコール溶媒中で実行される請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記溶媒に存在するアルコールはアルカノールである請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記溶媒は水性アルコール溶媒である請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
アルコールの水に対する比は好ましくは３：１から１：３の範囲にある請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
マグネシウムイオンの存在下での化合物３’のシアン化物イオンとの反応は、化合物５’及び化合物６’を含む生成混合物を生成する請求項１に記載のプロセス。
2008545737.tif 000153
【請求項１６】
化合物３’の化合物５’への変換は、５’：６’の生成物比が２：１より大きくなる立体選択的条件下で実行される請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
化合物３’の化合物５’への変換は、５’：６’の生成物比が１０：１より大きくなる立体選択的条件下で実行される請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
化合物５’は結晶化によって生成混合物から単離される請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１９】
化合物５’は、非プロトン有機溶媒に生成混合物の溶液を形成し、それから該溶液に無極性溶媒を添加することによって結晶化する請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記非プロトン有機溶媒は、ジエチルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選択される請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記無極性溶媒はヘキサンである請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記プロセスは、生成混合物からの化合物５’の結晶化後に残っている残留非結晶化生成混合物にマグネシウムイオンの存在下でシアン化物イオンを添加して更なる化合物５’を含有する更なる生成混合物を提供することと、該更なる生成混合物から更なる量の化合物５’を単離することとを更に含む請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｒ１はＣ１及びＣ２酸素原子間に少なくとも１つの炭素原子を提供する請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｒ１はメチレン基又はイソプロピル基である請求項１に記載のプロセス。
【請求項２５】
Ｒ２はベンジル基である請求項１に記載のプロセス。
【請求項２６】
式７を有する化合物へ１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノニトリル５’を変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000154
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、前記プロセスは、化合物５’のＣ５シアノ基を化合物７の−ＣＯＸ基に変換することと、Ｃ１及びＣ２酸素原子を脱保護することと、それから保護基Ｒ１及びＲ２をＣ１及びＣ２酸素原子に付加することとを含むプロセス。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換のアシル保護基、置換又は非置換の炭素環式保護基及び置換又は非置換の複素環式保護基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、アセチル基、ベンジル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２９】
化合物７は、１,２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド８である請求項２６に記載のプロセス。
2008545737.tif 000155
【請求項３０】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は、無水酢酸又はアセチルハライドの添加によって生じさせる請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は、ジメチルアミノピリジンの存在下で実行される請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３２】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は、４から８時間の期間に亘って実行される請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３３】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は、約６時間の期間に亘って実行される請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３４】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は、１０から３０℃の範囲の温度で実行される請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３５】
Ｃ１及びＣ２酸素原子へのアセチル基の付加は室温で実行される請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３６】
Ｃ５シアノ基は、酸触媒の存在下でアミド基に加水分解される請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記プロセスは、非プロトン有機溶媒に化合物８の溶液を形成し、それから該溶液に無極性溶媒を添加することによって化合物８を結晶化させることを更に含む請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記非プロトン有機溶媒は、ジエチルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選択される請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記無極性溶媒はヘキサンである請求項３７に記載のプロセス。
【請求項４０】
Ｃ１及びＣ２酸素原子は水性酸の添加によって脱保護される請求項２６に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記水性酸は水性塩酸である請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
2008545737.tif 000156
Ｌ−イドピラノシルウロナート１２である請求項２６に記載のプロセス。
2008545737.tif 000157
【請求項４３】
2008545737.tif 000158
イドピラヌロンアミド１５のアミド基をエステル基に変換することによって形成される請求項４２に記載のプロセス。
2008545737.tif 000159
【請求項４４】
化合物１５のアミド基のエステル基への変換は、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの添加によって生じさせる請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
2008545737.tif 000160
イドピラノニトリル１４のシアノ基をアミド基に変換することによって形成される請求項４３に記載のプロセス。
2008545737.tif 000161
【請求項４６】
化合物１４のシアノ基のアミド基への変換は、酸化剤の添加によって生じさせる請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記酸化剤は過酸化水素である請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
過酸化水素は炭酸カリウムの存在下で添加される請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
化合物１４は、３−Ｏ−ベンジル−Ｌ-イドピラノニトリル１３のＣ１及びＣ２ヒドロキシル基を変換して環状アセタール基の一部を形成することによって形成される請求項４５に記載のプロセス。
2008545737.tif 000162
【請求項５０】
前記環状アセタール基はイソプロピリデン基である請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５１】
化合物１３の化合物１４への変換は、カンフルスルホン酸の存在下で２−メトキシプロペンを添加し、続いて結果として生じるＣ４の２−メトキシ−イソプロピル基を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加することによってヒドロキシル基と交換することによって生じさせる請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５２】
化合物１３は、化合物５’のＣ１及びＣ２酸素原子の酸触媒脱保護によって形成される請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５３】
前記酸はトリフルオロ酢酸である請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
式７’を有する化合物であって、
2008545737.tif 000163
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同じ又は異なる保護基である化合物。
【請求項５５】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、置換又は非置換のアシル保護基、置換又は非置換の炭素環式保護基及び置換又は非置換の複素環式保護基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、アセチル基、ベンジル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項５４に記載の化合物。
【請求項５７】
化合物１,２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド８。
2008545737.tif 000164
【請求項５８】
2008545737.tif 000165
ラノニトリル１４。
2008545737.tif 000166
【請求項５９】
2008545737.tif 000167
ラヌロンアミド１５。
2008545737.tif 000168
【請求項６０】
化合物５’から化合物１２’を生成するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000169
Ｒ３及びＲ１７は同じ又は異なる保護基であり、前記プロセスは、化合物５’のＣ１及びＣ２酸素原子を脱保護することと、Ｃ１及びＣ２酸素原子を再保護することと、Ｃ５シアノ基をエステル基に変換することとを含むプロセス。
【請求項６１】
式１１’を有する化合物へ１,２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｌ−イドフラノニトリル５’を変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000170
Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同じ又は異なる保護基であり、Ｘは、−ＮＨ２、−ＯＨ及び−ＯＲからなる群から選択され、前記プロセスは、化合物５’のＣ５シアノ基を化合物１１’の−ＣＯＸ基に変換することと、Ｃ１及びＣ２酸素原子を脱保護することと、それから保護基Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１６をそれぞれＣ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子に付加することとを含むプロセス。
【請求項６２】
Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、置換又は非置換のアシル保護基、置換又は非置換の炭素環式保護基及び置換又は非置換の複素環式保護基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６３】
Ｒ３、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、アセチル基、ベンジル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６４】
化合物１１’は、１,２,４−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド１１である請求項６１に記載のプロセス。
2008545737.tif 000171
【請求項６５】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は、無水酢酸又はアセチルハライドの添加によって生じさせる請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は、ピリジンの存在下で実行される請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６７】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は、１から２時間の期間に亘って実行される請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６８】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は、約１.５時間の期間に亘って実行される請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６９】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は、１０から３０℃の範囲の温度で実行される請求項６４に記載のプロセス。
【請求項７０】
Ｃ１、Ｃ２及びＣ４酸素原子へのアセチル基の付加は室温で実行される請求項６４に記載のプロセス。
【請求項７１】
Ｃ５シアノ基は、酸触媒の存在下でアミド基に加水分解される請求項６４に記載のプロセス。
【請求項７２】
Ｃ１及びＣ２酸素原子は水性酸の添加によって脱保護される請求項６４に記載のプロセス。
【請求項７３】
前記水性酸は水性塩酸である請求項７２に記載のプロセス。
【請求項７４】
式１１’’を有する化合物であって、
2008545737.tif 000172
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は同じ又は異なる保護基である化合物。
【請求項７５】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、置換又は非置換のアシル保護基、置換又は非置換の炭素環式保護基及び置換又は非置換の複素環式保護基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、アセチル基、ベンジル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群からそれぞれ別々に選択される請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
化合物１,２,４−トリ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−ベンジル−β−Ｌ−イドピラヌロンアミド１１。
2008545737.tif 000173
【請求項７８】
式８の化合物を式１２’’’の化合物に変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000174
前記プロセスは、化合物８を亜硝酸塩化合物と反応させることと、ＤＭＦ／ＤＭＡの添加とを含むプロセス。
【請求項７９】
化合物８を化合物２２’’’に変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000175
Ｃ５アミド基のＣ５エステル基への変換は、亜硝酸塩化合物及びＤＭＦ／ＤＭＡの添加によって生じさせるプロセス。
【請求項８０】
化合物５’を化合物１２Ａに変換するためのプロセスであって、
2008545737.tif 000176
Ｒ３は保護基であり、Ｒ１８は、分岐又は非分岐の、置換又は非置換のアルキル基であり、Ｒ１９は保護基であり、前記プロセスは、酸触媒の存在下でアルコールＲ１８ＯＨを添加することを含むプロセス。
【請求項８１】
式１２Ａを有する化合物であって、
2008545737.tif 000177
Ｒ３は保護基であり、Ｒ１８は、分岐又は非分岐の、置換又は非置換のアルキル基であり、Ｒ１９は保護基である化合物。
【国際調査報告】
2008545737.tif 000178
2008545737.tif 000179