(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、（ｉ）は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）よりなる群から選択される、１または２個の追加のＮ−原子を含んでいてもよい、芳香族または部分的に芳香族の二環性アミンである）の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
2008529982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2008529982.tif 000444
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
【化２】
2008529982.tif 000445
は、
【化３】
2008529982.tif 000446
よりなる群から選択される、１または２個の追加のＮ−原子を含んでいてもよい、芳香族または部分的に芳香族の二環性アミンであって、芳香族または部分的に芳香族の二環性アミンの１個の追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化４】
2008529982.tif 000447
の形態であることが可能であってもよく；
Ｒ3〜Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
基ｅ）中のＲ’およびＲ'''は、−（ＣＨ2）4−と一緒になって６員環を形成してもよく；またはＲ、Ｒ’、Ｒ''およびＲ'''は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ3〜Ｒ10について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、もしくは低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項２】
請求項１に記載の、式ＩＡ：
【化５】
2008529982.tif 000448
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
Ｒ、Ｒ’は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ3について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、もしくは低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項３】
請求項１に記載の、式ＩＢ：
【化６】
2008529982.tif 000449
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
二環性アミンの追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化７】
2008529982.tif 000450
の形態であることが可能であってもよく；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
Ｒ、Ｒ’は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ４について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、もしくは低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項４】
請求項１に記載の、式ＩＣ：
【化８】
2008529982.tif 000451
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
二環性アミンの追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化９】
2008529982.tif 000452
の形態であることが可能であってもよく；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
Ｒ、Ｒ’は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ5について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、もしくは低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｏは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項５】
請求項１に記載の、式ＩＤ：
【化１０】
2008529982.tif 000453
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
二環性アミンの１個の追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化１１】
2008529982.tif 000454
の形態であることが可能であってもよく；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
Ｒ、Ｒ’は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ3〜Ｒ10について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、もしくは低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｐは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項６】
請求項１に記載の、式ＩＥ：
【化１２】
2008529982.tif 000455
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
基ｅ）中のＲ’およびＲ'''は、−（ＣＨ2）4−と一緒になって６員環を形成してもよく；またはＲ、Ｒ’、Ｒ''およびＲ'''は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ7について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、もしくは低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｑは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項７】
請求項１に記載の、式ＩＦ：
【化１３】
2008529982.tif 000456
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
Ｒ8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ8について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、もしくは低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｒは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項８】
請求項１に記載の、式ＩＧ：
【化１４】
2008529982.tif 000457
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
二環性アミンの追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化１５】
2008529982.tif 000458
の形態であることが可能であってもよく；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ9について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、もしくは低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｓは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項９】
請求項１に記載の、式ＩＨ：
【化１６】
2008529982.tif 000459
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
二環性アミンの追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化１７】
2008529982.tif 000460
の形態であることが可能であってもよく；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ10について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、もしくは低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｔは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項１０】
Ｒ1がＯＲ1’であり、Ｒ1’が請求項１または２に記載のとおりである、請求項１または２に記載の一般式ＩＡの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
rac−（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
（５−クロロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−エチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
４−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−３−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド、
（５−クロロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−クロロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−クロロ−６−エチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−チアゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
（５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−エトキシ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−（２−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ピラゾール−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−クロロ−６−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、または
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項１０に記載の一般式ＩＡの化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、非置換または置換フェニルである、例えば以下の化合物：
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（３’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、または
（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
である、請求項１または２に記載の一般式ＩＡの化合物。
【請求項１３】
化合物が、
（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
（３’，４’−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［３−（４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、または
［２−（４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項３に記載の一般式ＩＢの化合物。
【請求項１４】
化合物が、
（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
（３’，４’−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、または
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン
である、請求項４に記載の一般式ＩＣの化合物。
【請求項１５】
化合物が、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（２−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、または
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン
である、請求項５に記載の一般式ＩＤの化合物。
【請求項１６】
化合物が、
１−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル、
１−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル、または
（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項６に記載の一般式ＩＥの化合物。
【請求項１７】
化合物が、
（５−ブロモ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
１−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
（６−クロロ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、または
（４−ブロモ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項７に記載の一般式ＩＦの化合物。
【請求項１８】
化合物が、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ニトロ−インダゾール−１−イル）−メタノン、
（５−クロロ−インダゾール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、または
（５，７−ジクロロ−インダゾール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項８に記載の一般式ＩＧの化合物。
【請求項１９】
化合物が、
（５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−フェニル］−メタノンである、請求項９に記載の一般式ＩＨの化合物。
【請求項２０】
ａ）
【化１８】
2008529982.tif 000461
よりなる群から選択される、式ＩＩ：
【化１９】
2008529982.tif 000462
の化合物と、式ＩＩＩ：
【化２０】
2008529982.tif 000463
の化合物とを、ＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下に反応させて、以下の構造：
【化２１】
2008529982.tif 000464
（式中、定義は、請求項１に記載されている）
を包含する、式Ｉ：
【化２２】
2008529982.tif 000465
の化合物とすること、または
ｂ）式：
【化２３】
2008529982.tif 000466
（式中、ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌ等のハロゲン基である）
の化合物と、式Ｖ：
【化２４】
2008529982.tif 000467
の化合物とを、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させて、式：
【化２５】
2008529982.tif 000468
（式中、置換基は、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物とすること、および
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、請求項１〜１９に定義された式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法または同等の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の１以上の化合物および薬学的に適切な賦形剤を含む医薬。
【請求項２３】
グリシン取込み阻害剤に基づく疾病の処置用の、請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
疾病が、精神病、疼痛、記憶および学習における機能不全、統合失調症、認知症、ならびに認知過程が損傷される他の疾患、例えば、注意欠陥障害またはアルツハイマー病である、請求項２３記載の医薬。
【請求項２５】
精神病、疼痛、記憶および学習における神経変性機能不全、統合失調症、認知症、ならびに認知過程が損傷される他の疾患、例えば、注意欠陥障害またはアルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
本明細書中の先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化２６】
2008529982.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−低級アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
【０００４】
【化２７】
2008529982.tif 000004
【０００５】
は、
【０００６】
【化２８】
2008529982.tif 000005
【０００７】
よりなる群から選択される、１または２個の追加のＮ−原子を含んでいてもよい、芳香族または部分的に芳香族の二環性アミンであって、芳香族または部分的に芳香族の二環性アミンの１個の追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【０００８】
【化２９】
2008529982.tif 000006
【０００９】
の形態であることが可能であってもよく；
Ｒ3〜Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−低級アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（低級アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
基ｅ）中のＲ’およびＲ'''は、−（ＣＨ2）4−と一緒になって６員環を形成してもよく；またはＲ、Ｒ’、Ｒ''およびＲ'''は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ3〜Ｒ10について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、低級アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、もしくは低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。
【００１０】
本発明に包含される化合物は、以下の構造：
【００１１】
【化３０】
2008529982.tif 000007
【００１２】
（式中、定義は上記のとおりである）のものである。
【００１３】
本発明は、また、これらの化合物の製造方法、これらを含む医薬組成物、ならびに神経疾患および精神神経疾患の処置におけるこれらの使用に関する。
【００１４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、およびこれらは、グリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見い出された。
【００１５】
統合失調症は、偶発的陽性症状（例えば、妄想、幻覚、思考障害および精神病）および持続的陰性症状（例えば、感情鈍麻(flattened affect)、注意障害および社会的引きこもり）ならびに認知障害を特徴とする、進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DAとLieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。ここ数十年間、「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に研究が集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJとAubrey KR, Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4):507-518, 2001；Nakazato AとOkuyama Sら, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1):75-98, 2000）。この薬理学的アプローチでは、機能性転帰の最良の予測因子である、陰性症状および認知症状への取り組みが不充分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28):44-51, 1999）。
【００１６】
１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連薬剤（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに、健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認知障害と同様に陽性および陰性症状を併せ持ち、よって患者での統合失調症に酷似している（Javitt DCら, Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999およびその中の文献）。さらに、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘発した統合失調症のモデルにおいて観察されるものと同様な行動異常を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下が統合失調症様挙動をもたらすというモデルを支持している（Mohn ARら, Cell, 98: 427-236, 1999）。
【００１７】
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習および記憶において決定的に重要な役割を果たし、例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性および記憶形成の境界を開閉するための段階的スイッチとして働くようである（Hebb DO, The organization of behavior, 1949, Wiley, NY; Bliss TVおよびCollingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強ならびに学習および記憶における優れた能力を示す（Tang JPら, Nature, 401: 63-69, 1999）。
【００１８】
したがって、グルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介しての、グルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認知増強作用の両方を生み出すことが予測されよう。
【００１９】
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対するグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮活動に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終端から活性依存的に放出されるが、グリシンは、より一定レベルで存在しているようであり、そしてグルタミン酸に対する応答の故に受容体を調節／制御していると考えられる。
【００２０】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RRら, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373, 2002）。
【００２１】
神経伝達物質トランスポーターのナトリウムおよび塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経終端および周囲の細かいグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了および低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
【００２２】
２種の別個のグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローニングされており（ＧｌｙＴ−１およびＧｌｙＴ−２）、これらは、〜５０％のアミノ酸配列相同性を持つ２種のトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、択一的スプライシングおよび択一的プロモーター使用法から生じる４種のアイソホームを提示する（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）。齧歯類の脳では、これらアイソフォームのうちの２種のみが見い出されている（ＧｌｙＴ−１ａおよびＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異種性を呈する。２種のＧｌｙＴ−２アイソホーム（２ａおよび２ｂ）が齧歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳおよび末梢組織に局在していることが知られているが、一方ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、主にグリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、その外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見い出される（Lopez-Corcuera Bら, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001）。そこで、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所の微環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998；Chen L.ら, J. Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003）。
【００２３】
グリシントランスポーター阻害剤は、神経疾患および神経精神疾患の処置に適している。関係する疾患の大多数は、精神病、統合失調症（Armer REとMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）、重症大鬱病性障害のような精神病性気分障害、双極性障害に関連する急性躁病または鬱病のような精神障害に関連する気分障害、および統合失調症に関連する気分障害（Pralong ETら, Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002）、自閉性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans., 105: 525-535, 1998）、加齢関連認知症およびアルツハイマー病型の老年性認知症を含む認知症のような認知障害、ヒトを含む哺乳動物における記憶障害、注意欠陥障害、および疼痛（Armer REとMiller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）である。
【００２４】
そこで、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を増大させることは、精神病、統合失調症、認知症、および注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認知過程が損なわれた他の疾患を治療する薬剤につながりうる。
【００２５】
本発明の目的は、一般式Ｉの化合物それ自体、Ｇｌｙｔ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の処置用医薬の製造のための式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬およびその製造、ならびに精神病、記憶および学習における機能障害、統合失調症、認知症、および注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認知過程が損なわれた他の疾患のような病気の制御または予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００２６】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、統合失調症、認知障害およびアルツハイマー病である。
【００２７】
さらに、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応する鏡像異性体および／または光学異性体を包含する。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、飽和直鎖または分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む、飽和の炭素環を意味する。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、上で定義されたような３〜６個の炭素原子を含み、炭素原子の少なくとも１個が、Ｎ、ＯまたはＳよりなる群から選択されるヘテロ原子に置き換えられている飽和の炭素環を意味する。そのような基の例は、テトラヒドロピラン−２，３または４−イル、テトラヒドロフラン−２または３−イル、オキセタン−３−イル、［１，４］ジオキサン−２−イルなどである。
【００３１】
用語「ハロゲンで置換されているアルキル」は、例えば、以下の基：ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ（ＣＦ3）ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ［（ＣＨ3）2］−ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ２、ＣＦ2ＣＨＦＣＦ3、Ｃ（ＣＨ3）2ＣＦ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、またはＣＨ（ＣＨ2Ｆ）ＣＨ2Ｆを意味する。ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ3またはＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3が好ましい。
【００３２】
用語「低級アルコキシ」は、上記のような１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖状または分枝鎖状の基であって、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００３３】
用語「アリール」は、１または２環の芳香族炭素環、例えばフェニル、ベンジルまたはナフチルを意味する。
【００３４】
用語「環状アミド」は、上で定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基であって、Ｎ−原子が請求項１で定義されたとおりの芳香族もしくは部分的芳香族の二環性基またはフェニル環に結合しているもの、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジ−オキソ−チオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリン、アゼチジンなどを意味する。そのような基は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシ、または＝Ｏよりなる群から選択される、１個以上の置換基で置換されていることができる。
【００３５】
用語「５員または６員のヘテロアリール」は、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルなどを意味する。
【００３６】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００３７】
最も好ましい式Ｉの化合物は、式ＩＡのものである。特に好ましい式ＩＡの化合物は、Ｒ1がＯＲ1’であり、Ｒ1’が上記のとおりであるものである。
【００３８】
以下の具体的な化合物がこの群に関連する：
（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
rac−（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
（５−クロロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−エチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
４−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−３−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド、
（５−クロロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−クロロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−クロロ−６−エチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−チアゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
（５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−エトキシ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−（２−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ピラゾール−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−クロロ−６−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、または
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン。
【００３９】
さらに、好ましい式ＩＡの化合物は、Ｒ1が非置換または置換フェニルであるもの、例えば、以下の化合物：
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（３’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、または
（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
である。
【００４０】
以下の式ＩＢの化合物が好ましい：
（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
（３’，４’−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［３−（４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、または
［２−（４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン。
【００４１】
好ましい式ＩＣの化合物は、以下のものである：
（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
（３’，４’−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、または
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン。
【００４２】
具体的な式ＩＤの化合物は、以下のものである：
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（２−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、または
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン。
【００４３】
好ましい式ＩＥの化合物は：
１−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル、
１−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル、または
（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である。
【００４４】
具体的な式ＩＦの化合物は、以下のものである：
（５−ブロモ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
１−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
（６−クロロ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、または
（４−ブロモ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン。
【００４５】
具体的な式ＩＧの化合物は、以下のものである：
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ニトロ−インダゾール−１−イル）−メタノン、
（５−クロロ−インダゾール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、または
（５，７−ジクロロ−インダゾール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン。
【００４６】
具体的な式ＩＨの化合物は、以下のものである：
（５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−フェニル］−メタノン
【００４７】
本発明の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、この分野で公知の方法により、例えば、下記の、
【００４８】
ａ）
【００４９】
【化３１】
2008529982.tif 000008
【００５０】
よりなる群から選択される、式ＩＩ：
【００５１】
【化３２】
2008529982.tif 000009
【００５２】
の化合物と、式ＩＩＩ：
【００５３】
【化３３】
2008529982.tif 000010
【００５４】
の化合物とを、ＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下に反応させて、以下の構造：
【００５５】
【化３４】
2008529982.tif 000011
【００５６】
（式中、定義は、上に記載されている）
を包含する、式Ｉ：
【００５７】
【化３５】
2008529982.tif 000012
【００５８】
の化合物とすること、または
ｂ）式：
【００５９】
【化３６】
2008529982.tif 000013
【００６０】
（式中、ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌのようなハロゲン基である）
の化合物と、式Ｖ：
【００６１】
【化３７】
2008529982.tif 000014
【００６２】
の化合物とを、水素化ナトリウムのような塩基の存在下に反応させて、式：
【００６３】
【化３８】
2008529982.tif 000015
【００６４】
（式中、置換基は、上で定義されたとおりである）
の化合物とすること、および
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法により製造することができる。
【００６５】
式Ｉの化合物は、上記の変法に準じて、以下のスキーム１〜２に従って製造しうる。出発原料は、市販されているか、化学文献に公知であるかのいずれかであるか、あるいはこの分野で周知の方法に準じて製造しうる。
【００６６】
以下の略語が使用されている：
ＴＢＴＵ＝（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）
【００６７】
スキーム１
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧおよびＩＨの化合物の製造：
【００６８】
【化３９】
2008529982.tif 000016
2008529982.tif 000017
【００６９】
（式中、置換基は上で定義されたとおりである）。
【００７０】
一般式ＩＩの化合物（ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、ＩＩＧおよびＩＩＨ）を、ＴＢＴＵおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に、式ＩＩＩの化合物で処理して、式Ｉの化合物（ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧおよびＩＨ）を得る。
【００７１】
スキーム２
一般式Ｉ中のＲおよびＲ’が水素である、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物の製造：
【００７２】
【化４０】
2008529982.tif 000018
【００７３】
（式中、置換基は上で定義されたとおりである）。
【００７４】
式ＩＶ（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）の化合物を、水素化ナトリウムの存在下に式Ｖの化合物と反応させて、式Ｉ（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）の化合物を得る。
【００７５】
式ＩＩＩの酸は、スキーム３〜７に示されている種々の経路により製造することができる。
【００７６】
【化４１】
2008529982.tif 000019
【００７７】
例えば、Ｒ1’が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキルまたは−（ＣＨ2）x−シクロアルキルである、式ＩＩＩａの化合物は、加温温度で、場合によりＣｕ（Ｉ）Ｂｒのような銅塩およびトリエチルアミン等の塩基の存在下に、式ＶＩのハロゲン化合物と式Ｒ1’ＯＨのアルコールとの反応（スキーム３）により製造することができる。
【００７８】
【化４２】
2008529982.tif 000020
【００７９】
あるいは、Ｒ1’が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキルまたは−（ＣＨ2）x−シクロアルキルである、式ＩＩＩａの化合物は、トリフェニルホスフィンまたはジフェニル−２−ピリジルホスフィンのようなホスフィンおよびジエチルアザジカルボキシレートまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートのようなジアルキルアザジカルボキシレートの存在下にミツノブ反応条件下、式ＶＩＩのヒドロキシ化合物と式Ｒ1’ＯＨのアルコールとを反応させて式ＶＩＩＩの中間体化合物を得、引き続き水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム等の水性塩基の存在下に加水分解することにより製造することができる（スキーム４）。
【００８０】
【化４３】
2008529982.tif 000021
【００８１】
Ｒ1’が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキルまたは−（ＣＨ2）x−シクロアルキルである、式ＩＩＩｂの化合物は、加温温度で、場合により炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム等の塩基の存在下に、式ＶＩのハロゲン化合物と式Ｒ1’ＳＨのチオールとの反応（スキーム５）により製造することができる。
【００８２】
【化４４】
2008529982.tif 000022
【００８３】
Ｒ1が、Ｎ原子を含むヘテロシクロアルキル基である、式ＩＩＩｃの化合物は、加温温度で、場合により炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム等の塩基の存在下に、式ＶＩのハロゲン化合物と式：
【００８４】
【化４５】
2008529982.tif 000023
【００８５】
のアミンとの反応（スキーム６）により製造することができる。
【００８６】
【化４６】
2008529982.tif 000024
【００８７】
式ＩＩＩｄの化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下にスチレ反応条件下に、式ＩＸのハロゲン化合物とアリールトリブチルスズとを反応させることにより式Ｘの中間体化合物を得、続いて水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのような水性塩基の存在下に加水分解することにより製造することができる（スキーム７）。
（スキーム３〜７に示されているような）式ＶＩ、ＶＩＩおよびＩＸのハロゲン置換およびヒドロキシ置換出発原料は、市販されているか、化学文献に公知であるかのいずれかであるか、あるいはこの分野で周知の種々の方法を用いて製造しうる。
【００８８】
Ｒ3およびＲ4が水素である、式ＩＶａのビスハロゲン化化合物は、この分野で周知の方法により製造することができる。
【００８９】
【化４７】
2008529982.tif 000025
【００９０】
例えば、式ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣおよびＩＶＤの化合物は、それぞれ、式ＸＩＡ、ＸＩＢ、ＸＩＣおよびＸＩＤのオルト−ジメチル化化合物とＮ−ブロモコハク酸イミド等のＮ−ハロ−コハク酸イミドとの反応により製造することができる（スキーム８）。
【００９１】
【化４８】
2008529982.tif 000026
【００９２】
あるいは、式ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＩＶＣおよびＩＶＤの化合物は、式ＸＩＩ（ＸＩＩＡ、ＸＩＩＢ、ＸＩＩＣおよびＸＩＩＤ）のオルト−ジヒドロキシメチル化化合物と塩化チオニル等の塩素化剤との反応により製造することができる（スキーム９）。
スキーム８および９に示されたような式ＸＩ（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）およびＸＩＩ（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）のオルト−ジメチル化およびオルト−ジヒドロキシメチル化化合物は、市販されているか、化学文献に公知であるかのいずれかであるか、あるいはこの分野で周知の種々の方法を用いて製造しうる。
【００９３】
式Ｖのアミド化合物は、この分野で周知の方法により製造することができる。
【００９４】
【化４９】
2008529982.tif 000027
【００９５】
例えば、式Ｖの化合物は、式ＩＩＩの酸化合物と、塩化オキサリル等の活性化剤とを反応させ、続いて水酸化アンモニウムで処理することにより製造することができる（スキーム１０）。
【００９６】
スキーム１１
ＲおよびＲ’が水素である、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣおよびＩＩＤの化合物の製造
【００９７】
【化５０】
2008529982.tif 000028
【００９８】
例えば、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣおよびＩＩＤの化合物は、ボランＴＨＦ錯体等の還元剤の存在下に、式ＸＩＩＩ（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）のフタルイミド化合物を反応させることにより製造することができる（スキーム１１）。
（スキーム１１に示されているような）式ＸＩＩＩ（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）のフタルイミド化合物は、市販されているか、化学文献に公知であるかのいずれかであるか、あるいはこの分野で周知の種々の方法を用いて製造しうる。
【００９９】
スキーム１２
式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣおよびＩＩＤの化合物の製造
【０１００】
【化５１】
2008529982.tif 000029
【０１０１】
あるいは、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣおよびＩＩＤの化合物は、トリフェニルメチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に、式ＩＶ（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）のビス−ハロゲン化化合物を反応させて式ＸＩＶ（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）の中間体化合物を得、続いてトリフルオロ酢酸等の酸の存在下に脱保護することにより製造することができる（スキーム１２）。
【０１０２】
一般式ＩＩの化合物が、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5中に反応性の官能性（例えば、ハロゲン置換基またはチオエーテル置換基）を含む場合には、置換基Ｒ3〜Ｒ6を修飾するように、さらなる反応を、式ＩＩ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）の化合物または窒素原子が保護されている（つまり、Ｂｏｃまたはトリチル）式ＩＩの化合物のいずれかまたは式Ｉの化合物に対して行いうる。そのような反応の例として、官能基変換（例えば、酸化状態の変更、例えばチオエーテルからスルホン置換基へ）、有機金属（パラジウム、銅）触媒が介在するカップリング反応（例えば、反応性ハロゲン置換基が存在する場合、スチレ、スズキまたはブッフバルト（Buchwald）カップリング反応）が挙げられる。このような反応は、この分野で周知の種々の方法を用いて行うことができ、具体例は、以後に記載される実施例に参照として掲げられている。このような反応が、窒素原子が保護されている（つまり、Ｂｏｃまたはトリチル）式ＩＩの化合物に対して行われる場合、酸媒体（つまり、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸）中での保護基の脱保護が続いて行われる。
【０１０３】
さらに、オキシド：
【０１０４】
【化５２】
2008529982.tif 000030
【０１０５】
の形態の芳香族または部分的に芳香族の二環性アミンは、ジクロロメタン中で式Ｉの化合物を３−クロロ過安息香酸で酸化し、混合物を室温で約７２時間攪拌することにより製造しうる。
【０１０６】
化合物の単離および精製
本明細書中に記載の化合物および中間体の単離および精製は、所望ならば、任意の適切な分離または精製手法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分離用低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの手法の組み合わせにより達成することができる。適切な分離および単離手法の具体例は、以下の製造例および実施例に参照として掲げられている。しかしながら、他の同等な分離または単離手法も、当然のことながら、使用しうる。式Ｉのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。
【０１０７】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論当量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどで処理することにより、対応する遊離塩基に変換しうる。
【０１０８】
式Ｉの化合物およびその薬学的に利用できる付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見い出された。
【０１０９】
本化合物は、後述の試験に従って検討した。
【０１１０】
溶液および材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２（ギブコ・ライフテクノロジーズ（Gibco Life-technologies））、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（ギブコ・ライフテクノロジーズ）、グルタミン１mM（ギブコ・ライフテクノロジーズ）。
【０１１１】
取り込み緩衝液（ＵＢ）：１５０mM  ＮａＣｌ、１０mM  Ｈｅｐｅｓ−トリス（ｐＨ７．４）、１mM  ＣａＣｌ2、２．５mM  ＫＣｌ、２．５mM  ＭｇＳＯ4、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂ  ｃＤＮＡを安定にトランスフェクトしたＦｌｐ−ｉｎ（商標）−ＣＨＯ（インビトロゲン（Invitrogen）カタログ番号Ｒ７５８−０７）細胞。
【０１１２】
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ  ｃＤＮＡをトランスフェクトした哺乳動物細胞（Ｆｌｐ−ｉｎ（登録商標）−ＣＨＯ）を、９６ウェル培養プレートでハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地に４０，０００細胞／ウェルの密度で塗布した。２日目に、培地を吸引して、細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次いで、細胞を、（ｉ）潜在的競合物質なし、（ii）１０mM非放射活性グリシン、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと共に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、５０％の作用をもたらす阻害剤の濃度（例えば、５０％のグリシン取り込みを阻害する競合物質の濃度である、ＩＣ50）を計算するためのデータを生成した。次いで、［3Ｈ］−グリシン６０nM（１１〜１６Ci/mmol）および２５μM非放射活性グリシンを含む溶液を直ちに加えた。穏やかに振盪しながらプレートをインキュベートし、混合物の吸引と氷冷ＵＢでの洗浄（３回）により反応を停止させた。細胞をシンチレーション液で溶解し、３時間振盪し、次いでシンチレーションカウンターを用いて細胞中の放射活性を計測した。
【０１１３】
最も好ましい化合物は、ＧＩｙＴ−ＩでのＩＣ５０（μＭ）を＜０．０５で示す。
【０１１４】
【表１】
2008529982.tif 000031
2008529982.tif 000032
【０１１５】
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、または例えば注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機または有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプンまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、半液体または液体のポリオール等である。
【０１１７】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１１８】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と治療上不活性な賦形剤とを含む医薬もまた、本発明の目的であり、そして１つ以上の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容しうる酸付加塩、および必要に応じて１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様である。
【０１１９】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、統合失調症、認識障害およびアルツハイマー病の治療または予防である。
【０１２０】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然それぞれの具体的な症例における個々の要求に適応される。経口投与の場合、成人用の用量を一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgまたは薬学的に許容されうるその塩の対応する量で変えることができる。１日用量は、１回量としてまたは分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１２１】
錠剤の処方（湿式造粒）
項目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【０１２２】
製造手順
１．項目１、２、３および４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１２３】
カプセル剤の処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８      −−−
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【０１２４】
製造手順
１．項目１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４および５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１２５】
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。
以下の略語を実施例中で使用する：
ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン：tert−ブチル  １−ピペラジンカルボキシラート、
Ｏｘｏｎｅ（商標）：（ペルオキシ一硫酸カリウム）２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４、
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
【０１２６】
中間体の製造
実施例Ａ１
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミン
【０１２７】
【化５３】
2008529982.tif 000033
【０１２８】
５−アミノ−６−クロロイソインドリン−１，３−ジオン（市販、CAS:5566-48-3）２５．４mmolに、ボラン−ＴＨＦ錯体１２７mmolを加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、メタノール５０mlを滴下してクエンチした。室温で３０分間撹拌した後、濃塩酸５０mlを加え、得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌し、その後室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を濃水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性化した。得られた結晶を濾過により回収し、水、少量のアセトン、および少量のエーテルで順次洗浄し、次に真空下で乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７１．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、４０％）、１６９．２（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１２９】
実施例Ａ２
３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
ａ）５−ブロモ−２，３−ビス−ブロモメチル−ピリジン
【０１３０】
【化５４】
2008529982.tif 000034
【０１３１】
テトラクロロメタン５ml中の５−ブロモ−２，３−ジメチル−ピリジン（CAS:27063-90-7）２．８mmol、Ｎ−ブロモスクシンイミド５．６１mmolおよびＡＩＢＮ  ０．０６mmolの混合物を、４時間還流した。次に混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得て、それを次の反応に更に精製しないで使用した。
【０１３２】
ｂ）３−ブロモ−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０１３３】
【化５５】
2008529982.tif 000035
【０１３４】
ＤＭＦ  ３ml中の５−ブロモ−２，３−ビス−ブロモメチル−ピリジン０．８７mmol、トリチルアミン１．１mmol、およびＤＩＰＥＡ  ２．６１mmolの混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発した。残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４３．４（トリチルイオン、１００％）
【０１３５】
（ｃ）３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０１３６】
【化５６】
2008529982.tif 000036
【０１３７】
クロロホルム０．５mlおよびメタノール０．５ml中の３−ブロモ−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン０．１８mmolの０℃溶液に、トリフルオロ酢酸１mlを滴下した。０℃で５分間、室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を水／エーテルに取り、１N  ＨＣｌ  １mlを加えた。水相をエーテル（２回）で抽出し、次に５N  ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９９．０（Ｍ＋、１００％）
【０１３８】
実施例Ａ３
５−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−塩酸塩
（ａ）５−クロロ−６−ヨード−イソインドール−１，３−ジオン
【０１３９】
【化５７】
2008529982.tif 000037
【０１４０】
水１７０ml中の５−アミノ−６−クロロイソインドリン−１，３−ジオン（市販、CAS:5566-48-3）９６．１mmolの撹拌した懸濁液に、水５０ml中の濃硫酸１１mlの溶液を１０℃で滴下した。混合物を５℃まで冷却した後、水４０ml中の亜硝酸ナトリウム１２０mmolの溶液を滴下し、撹拌を０℃で９０分間続けた。次に水８０ml中のヨウ化カリウム３２７mmolの溶液を、反応温度を０〜５℃に保ちながら４０分かけて滴下した。次に反応混合物を室温まで温め、続いて３５℃で４５分間、次に６０℃で３０分間加熱し、その後室温に再冷却し、テトラヒドロフラン／酢酸エチル（１／２）で希釈した。相を分離し、有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン３００mlに再懸濁し、室温で１０分間撹拌し、得られた結晶を濾過により回収して、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．９（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋、３５％）、３０６．９（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋、１００％）
【０１４１】
（ｂ）５−クロロ−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０１４２】
【化５８】
2008529982.tif 000038
【０１４３】
５−クロロ−６−ヨード−イソインドール−１，３−ジオンおよびボラン−ＴＨＦ錯体から、実施例Ａ１と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．０（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、３５％）、２７９．９（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１４４】
（ｃ）５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１４５】
【化５９】
2008529982.tif 000039
【０１４６】
ジクロロメタン３０ml中の５−クロロ−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール１０．４mmolの撹拌した懸濁液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ  １２．５mlを加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６．０（｛３７Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、３５％）、３２４．０（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０１４７】
（ｄ）５−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１４８】
【化６０】
2008529982.tif 000040
【０１４９】
Lit. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (30), 7215-7218.  トルエン２０ml中の５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル２．６３mmolの撹拌した懸濁液に、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル０．２４mmol、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体０．０８mmolおよびtert−ブトキシドナトリウム３．６８mmolを加え、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．２（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、３５％）、３２３．２（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）      
【０１５０】
（ｅ）５−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−塩酸塩
【０１５１】
【化６１】
2008529982.tif 000041
【０１５２】
ジオキサン１ml中の５−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１２mmolの撹拌した懸濁液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４M）１．８６mmolを加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を褐色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．２（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、３５％）、３２３．２（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１５３】
実施例Ａ４
５−クロロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０１５４】
（ａ）５−クロロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１５５】
【化６２】
2008529982.tif 000042
【０１５６】
Lit. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2719-2722.  Ｎ−メチルピロリドン３ml中の５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３（ｃ））１．５８mmolの撹拌した懸濁液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体０．０５mmolおよびトリフェニルホスフィン０．３２mmolを加え、混合物を５０℃で１０分間撹拌した。次にヨウ化銅（Ｉ）０．１６mmolを加え、混合物を５０℃で更に１０分間撹拌した。最後に、テトラメチルスズ３．４８mmolを加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．１（｛３７Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、３５％）、２１２．０（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０１５７】
（ｂ）５−クロロ−６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０１５８】
【化６３】
2008529982.tif 000043
【０１５９】
５−クロロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびＨＣｌから、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。灰色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７０．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、３５％）、１６８．３（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１６０】
実施例Ａ５
５−クロロ−６−エチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０１６１】
（ａ）５−クロロ−６−エチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１６２】
【化６４】
2008529982.tif 000044
【０１６３】
Lit. Org. Lett. 2002, 4(20), 3517-3520.  イソプロパノール５ml中の５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３（ｃ））０．６６mmolの撹拌した懸濁液に、エチレングリコール１．３２mmol、ヨウ化銅（Ｉ）０．０７mmol、炭酸セシウム１．３２mmol、１，２０−フェナントロリン０．１３mmolおよびメルカプタンエチル３．２９mmolを加え、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０．０（｛３７Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、４２％）、２５８．１（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０１６４】
（ｂ）５−クロロ−６−エチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０１６５】
【化６５】
2008529982.tif 000045
【０１６６】
５−クロロ−６−エチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびＨＣｌから、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６．２（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、４２％）、２１４．２（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１６７】
実施例Ａ６
５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１６８】
【化６６】
2008529982.tif 000046
【０１６９】
Lit. Org. Lett. 2002, 4(6), 973-976.  メタノール７ml中の５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３（ｃ））１．８４mmolの撹拌した懸濁液に、ヨウ化銅（Ｉ）０．１８mmol、炭酸セシウム３．６９mmolおよび１，２０−フェナントロリン０．３７mmolを加え、反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を明赤色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３０．２（｛３７Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、４２％）、２２８．２（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０１７０】
（ｂ）５−クロロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０１７１】
【化６７】
2008529982.tif 000047
【０１７２】
５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびＨＣｌから、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、３０％）、１８４．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１７３】
実施例Ａ７
５−クロロ−６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−クロロ−６−エタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１７４】
【化６８】
2008529982.tif 000048
【０１７５】
ジクロロメタン５ml中の５−クロロ−６−エチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ５（ａ））０．６１mmolの撹拌した溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸１．５１mmolを加え、反応混合物を５０℃で９０分間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２．０（｛３７Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、４４％）、２９０．０（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０１７６】
（ｂ）５−クロロ−６−エタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０１７７】
【化６９】
2008529982.tif 000049
【０１７８】
５−クロロ−６−エタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびＨＣｌから、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。灰色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、３０％）、２４６．２（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１７９】
実施例Ａ８
２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
（ａ）２−クロロ−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０１８０】
【化７０】
2008529982.tif 000050
【０１８１】
６−クロロ−２，３−ビス−クロロメチル−ピリジン（CAS:220001-94-5）およびトリフェニルメチルアミンから、実施例Ａ２（ｂ）と同様に調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．０（［ＭＨ＋、１００％）
【０１８２】
（ｂ）２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０１８３】
【化７１】
2008529982.tif 000051
【０１８４】
２−クロロ−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５４．９（［Ｍ＋、１００％）
【０１８５】
実施例Ａ９
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
（ａ）２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
【０１８６】
【化７２】
2008529982.tif 000052
【０１８７】
２，３−ビス−ブロモメチル−ベンゾニトリル（CAS:66126-18-9）およびトリフェニルメチルアミンから、実施例Ａ２（ｂ）と同様に調製した。黄色の泡状物。
【０１８８】
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
【０１８９】
【化７３】
2008529982.tif 000053
【０１９０】
２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。明褐色の固体。
【０１９１】
実施例Ａ１０
５−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）５−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１９２】
【化７４】
2008529982.tif 000054
【０１９３】
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS:201940-08-1）およびピロリジンから、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。橙色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１９４】
（ｂ）５−ピロリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０１９５】
【化７５】
2008529982.tif 000055
【０１９６】
５−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびＨＣｌから、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８９．６（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１９７】
実施例Ａ１１
５−エチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−エチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１９８】
【化７６】
2008529982.tif 000056
【０１９９】
Lit. Tetrahedron 2004, 60, 7397-7403.  ジオキサン２ml中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS:201940-08-1）１．３４mmolの撹拌した懸濁液に、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン０．０３mmol、酢酸パラジウム０．０３mmol、tert−ブトキシドナトリウム１．６１mmolおよびエタンチオール２．６８mmolを加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル／テトラヒドロフランで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を褐色の油状物として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
【０２００】
（ｂ）５−エチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０２０１】
【化７７】
2008529982.tif 000057
【０２０２】
５−エチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびＨＣｌから、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６．３（［Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２０３】
実施例Ａ１２
５−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゼン
【０２０４】
【化７８】
2008529982.tif 000058
【０２０５】
１−クロロ−２−フルオロ−４，５−ジメチル−ベンゼン（CAS:116850-30-7）およびＮＢＳから、実施例Ａ２（ａ）と同様に調製した。褐色の油状物。
【０２０６】
（ｂ）５−クロロ−６−フルオロ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０２０７】
【化７９】
2008529982.tif 000059
【０２０８】
１，２−ビス−ブロモメチル−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンおよびトリフェニルメチルアミンから、実施例Ａ２（ｂ）と同様に調製した。褐色の油状物。
【０２０９】
（ｃ）５−クロロ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０２１０】
【化８０】
2008529982.tif 000060
【０２１１】
５−クロロ−６−フルオロ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。明褐色の固体。
【０２１２】
実施例Ａ１３
６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
（ａ）４，５−ビス−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−ピリジン
【０２１３】
【化８１】
2008529982.tif 000061
【０２１４】
ジクロロメタン３ml中の（５−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（CAS:765298-25-7）２．５mmolの室温の懸濁液に、塩化チオニル１２．５mmolを滴下した。１時間後、反応混合物を真空下で蒸発した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（収率６６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４３．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【０２１５】
（ｂ）６−トリフルオロメチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０２１６】
【化８２】
2008529982.tif 000062
【０２１７】
４，５−ビス−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−ピリジンおよびトリフェニルメチルアミンから、実施例Ａ２（ｂ）と同様に調製した。白色の固体。
【０２１８】
（ｃ）６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０２１９】
【化８３】
2008529982.tif 000063
【０２２０】
６−トリフルオロメチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。
【０２２１】
実施例Ａ１４
２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
（ａ）６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル
【０２２２】
【化８４】
2008529982.tif 000064
【０２２３】
アセトニトリル４０mlおよび四塩化炭素４０ml中の過ヨウ素酸２４５mmolおよび三塩化ルテニウム水和物１．１mmolの混合物を、室温で１０分間撹拌した。２−トリフルオロメチル−キノリン（CAS:1701-38-8）１７mmolを２．５時間で少量ずつ加えた。氷浴で時々冷却しながら温度を４５℃未満に保持した。添加後、反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５mlに溶解した。炭酸セシウム４８mmol、続いてヨウ化メチル９７mmol加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。濃縮後に得られた粗化合物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：４）により精製して、標記化合物を黄色の液体として得た。収率：３７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４．０（ＭＨ＋、４４％）
【０２２４】
（ｂ）（３−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノール
【０２２５】
【化８５】
2008529982.tif 000065
【０２２６】
メタノール１０ml中の６−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル６mmolの溶液を、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム１２mmolおよび塩化カルシウム６mmolを加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。再度０℃に冷却した後、反応混合物を３M塩酸水溶液５mlを加えて中和した。混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。粗化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。収率：７２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０８．１（ＭＨ＋、１００％）
【０２２７】
（ｃ）２−トリフルオロメチル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２２８】
【化８６】
2008529982.tif 000066
【０２２９】
ジクロロメタン２０ml中の（３−ヒドロキシメチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノール７mmolの溶液を、０℃に冷却した。４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン０．１５mmolおよび塩化メシル１５mmolを加え、続いてトリエチルアミン２８mmolを注意深く加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮した。粗メシラートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、ＤＩＰＥＡ  ２１mmolおよびトリフェニルメチルアミン９mmolで処理し、６０℃で一晩保持した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。粗化合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：４）により精製して、標記化合物を粘性の黄色の油状物として得た。収率：３７％。
【０２３０】
（ｄ）２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２３１】
【化８７】
2008529982.tif 000067
【０２３２】
２−トリフルオロメチル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８９．３（［Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２３３】
実施例Ａ１５
６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミン
（ａ）４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フタル酸
【０２３４】
【化８８】
2008529982.tif 000068
【０２３５】
氷酢酸１４ml中の１−フルオロ−４，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（CAS:116850-000）２．３４mmolの撹拌した溶液に、濃硫酸２．５mlを滴下した。次に酸化クロム（ＶＩ）１６．４mmolを、反応混合物を氷浴中で冷却しながら少量ずつ加えた。次に冷却浴を取り外し、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物を水に注ぎ、混合物をテトラヒドロフランで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を灰色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５０．９（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０２３６】
（ｂ）５−アミノ−６−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
【０２３７】
【化８９】
2008529982.tif 000069
【０２３８】
Ｎ−メチルピロリドン７ml中の４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フタル酸２．１４mmolの撹拌した溶液に、尿素４．２８mmolを加え、混合物を１４０℃で２時間、次に１６０℃で４時間。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をエーテル／ペンタン（１／１）で粉砕して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２９．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０２３９】
（ｃ）６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミン
【０２４０】
【化９０】
2008529982.tif 000070
【０２４１】
５−アミノ−６−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオンおよびボラン・テトラヒドロフラン錯体から実施例Ａ１と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３．３（［Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２４２】
実施例Ａ１６
３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
（ａ）（３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノール
【０２４３】
【化９１】
2008529982.tif 000071
【０２４４】
エタノール４０ml中の３−トリフルオロメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン（CAS:765298-32-6）９．０６mmolの室温の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム１９．９mmolを少量ずつ加えた。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、２N  ＨＣｌを加えてｐＨ１にし、溶媒を真空下で除去した。残渣を水に取り、混合物を１N  ＮａＯＨで中和し、次にＮａＣｌで飽和した。水相をジクロロメタンで６回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得た（収率９２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３０．１（Ｍ＋Ｎａ、１００％）
【０２４５】
（ｂ）２，３−ビス−クロロメチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン
【０２４６】
【化９２】
2008529982.tif 000072
【０２４７】
（３−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールおよび塩化チオニルから、実施例Ａ１３（ａ）と同様に調製した。赤色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４３．１（［Ｍ−Ｈ＋、１００％）
【０２４８】
（ｃ）３−トリフルオロメチル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２４９】
【化９３】
2008529982.tif 000073
【０２５０】
２，３−ビス−クロロメチル−５−トリフルオロメチル−ピリジンおよびトリフェニルメチルアミンから、実施例Ａ２（ｂ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．３（［ＭＨ＋、１００％）
【０２５１】
（ｄ）３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０２５２】
【化９４】
2008529982.tif 000074
【０２５３】
３−トリフルオロメチル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８９．４（［Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２５４】
実施例Ａ１７
４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２５５】
【化９５】
2008529982.tif 000075
【０２５６】
２滴のＤＭＦを含むトルエン２０ml中の３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸１５．９mmolの懸濁液に、塩化チオニル７９．７mmolを０℃で加えた。混合物を８５℃で５時間加熱した。溶媒を注意深く真空下で除去した。無色の液体をジクロロメタン２５mlに溶解し、０℃まで冷却した。ジイソプロピルアミン６３．８mmolを滴下した。混合物を室温に温めた。１時間後、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに取り、水で２回洗浄した。洗浄物を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（収率８５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．９（Ｍ＋、１００％）
【０２５７】
（ｂ）３−フルオロ−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２５８】
【化９６】
2008529982.tif 000076
【０２５９】
ジエチルエーテル２０mlを含む乾燥した２００ml丸底フラスコを、−７５℃に冷却し、次にジイソプロピルアミン２２．１５mmol、ヘキサン中の１．６M  ｎ−ブチルリチウム２２．１５mmol、およびジエチルエーテル２０ml中の３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド１４．７７mmolの溶液を、順次加えた。混合物を−７５℃で２時間撹拌した。ＤＭＦ  ２．９mlを滴下した。反応物を更に１時間撹拌した後、混合物を温め、室温で３０分間撹拌した。混合物を１０％クエン酸１００mlでクエンチし、エーテルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（収率９０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２６０】
（ｃ）４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【０２６１】
【化９７】
2008529982.tif 000077
【０２６２】
エタノール１７ml中の３−フルオロ−２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド５．３９mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム５．３９mmolを少量ずつ加えた。温度を水浴で３０℃に維持した。次に混合物を室温で５０分間撹拌し、次に氷水浴中で冷却した。過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを、２N  ＨＣｌを加えて分解した。エタノールを真空下で除去した。残渣を６N  ＨＣｌ  ２５mlに取り、１２０℃で２時間還流した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率７１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０．２（Ｍ＋、１００％）
【０２６３】
（ｄ）（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール
【０２６４】
【化９８】
2008529982.tif 000078
【０２６５】
４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンおよび水素化ホウ素ナトリウムから、実施例Ａ１６（ａ）と同様に調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２５．１（［Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２６６】
（ｅ）４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０２６７】
【化９９】
2008529982.tif 000079
【０２６８】
（２−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールから、実施例Ａ１４（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。
【０２６９】
（ｆ）４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０２７０】
【化１００】
2008529982.tif 000080
【０２７１】
４−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６．１（［Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２７２】
実施例Ａ１８
５−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【０２７３】
【化１０１】
2008529982.tif 000081
【０２７４】
４−（トリフルオロメトキシ）−安息香酸から、実施例Ａ１７（ａ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０２７５】
（ｂ）２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【０２７６】
【化１０２】
2008529982.tif 000082
【０２７７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドから、実施例Ａ１７（ｂ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０２７８】
（ｃ）５−トリフルオロメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
【０２７９】
【化１０３】
2008529982.tif 000083
【０２８０】
２−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドから、実施例Ａ１７（ｃ）と同様に調製した。白色の針状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０２８１】
（ｄ）（２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール
【０２８２】
【化１０４】
2008529982.tif 000084
【０２８３】
５−トリフルオロメトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンから、実施例Ａ１６（ａ）と同様に調製した。無色の油状物。
【０２８４】
（ｅ）５−トリフルオロメトキシ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０２８５】
【化１０５】
2008529982.tif 000085
【０２８６】
（２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノールから、実施Ａ１４（ｃ）と同様に調製した。明赤色の油状物。
【０２８７】
（ｆ）５−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０２８８】
【化１０６】
2008529982.tif 000086
【０２８９】
５−トリフルオロメトキシ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールから、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。暗褐色の油状物。
【０２９０】
実施例Ａ１９
５−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリントリフルオロ酢酸
（ａ）５−ジフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２９１】
【化１０７】
2008529982.tif 000087
【０２９２】
ＤＭＦ  １．５ml中に５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS:226070-47-9）０．６８mmol、炭酸カリウム０．６８mmolおよびクロロジフルオロアセタートエチル０．６８mmolを含む混合物を、６５℃で一晩撹拌した。次に混合物を酢酸エチルと水に分配し、次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率４０％）。
【０２９３】
（ｂ）５−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリントリフルオロ酢酸
【０２９４】
【化１０８】
2008529982.tif 000088
【０２９５】
５−ジフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用いて実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。暗褐色の油状物。
【０２９６】
実施例Ａ２０
２−メチル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
（ａ）６−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド
【０２９７】
【化１０９】
2008529982.tif 000089
【０２９８】
６−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（CAS:855916-28-8）から、実施例Ａ１７（ａ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０２９９】
（ｂ）３−ホルミル−６−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド
【０３００】
【化１１０】
2008529982.tif 000090
【０３０１】
６−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミドから、実施例Ａ１７（ｂ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３０２】
（ｃ）２−メチル−３−トリフルオロメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン
【０３０３】
【化１１１】
2008529982.tif 000091
【０３０４】
３−ホルミル−６−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミドから、実施例Ａ１７（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３０５】
（ｄ）（３−ヒドロキシメチル−６−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノール
【０３０６】
【化１１２】
2008529982.tif 000092
【０３０７】
２−メチル−３−トリフルオロメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オンから、実施例Ａ１６（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３０８】
（ｅ）２，３−ビス−クロロメチル−６−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン
【０３０９】
【化１１３】
2008529982.tif 000093
【０３１０】
（３−ヒドロキシメチル−６−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールから、実施例Ａ１３（ａ）と同様に調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋１００％）
【０３１１】
（ｆ）２−メチル−３−トリフルオロメチル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０３１２】
【化１１４】
2008529982.tif 000094
【０３１３】
２，３−ビス−クロロメチル−６−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリジンから、実施例Ａ２（ｂ）と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３１４】
（ｇ）２−メチル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０３１５】
【化１１５】
2008529982.tif 000095
【０３１６】
２−メチル−３−トリフルオロメチル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンから、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２．８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３１７】
実施例Ａ２１
ｒａｃ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
（ａ）３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド
【０３１８】
【化１１６】
2008529982.tif 000096
【０３１９】
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド（CAS:765298-31-5）および、ジメチルホルムアミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドから、実施例Ａ１７（ｂ）と同様に調製した。橙色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３２０】
（ｂ）ｒａｃ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン
【０３２１】
【化１１７】
2008529982.tif 000097
【０３２２】
３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミドから、実施例Ａ１７（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３２３】
（ｃ）ｒａｃ−１−（２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エタノール
【０３２４】
【化１１８】
2008529982.tif 000098
【０３２５】
ｒａｃ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−５Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オンから、実施例Ａ１６（ａ）と同様に調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３２６】
（ｄ）ｒａｃ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０３２７】
【化１１９】
2008529982.tif 000099
【０３２８】
ｒａｃ−１−（２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エタノールから、実施Ａ１４（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。
【０３２９】
（ｅ）ｒａｃ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０３３０】
【化１２０】
2008529982.tif 000100
【０３３１】
ｒａｃ−５−メチル−３−トリフルオロメチル−６−トリチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンから、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３３２】
実施例Ａ２２
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
（ａ）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ニコチンアミド
【０３３３】
【化１２１】
2008529982.tif 000101
【０３３４】
２−クロロピリジン−５−カルボン酸から、実施例Ａ１７（ａ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３３５】
（ｂ）６−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ニコチンアミド
【０３３６】
【化１２２】
2008529982.tif 000102
【０３３７】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミドから、実施例Ａ１７（ｂ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３３８】
（ｃ）６−クロロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
【０３３９】
【化１２３】
2008529982.tif 000103
【０３４０】
６−クロロ−４−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ニコチンアミドから、実施例Ａ１７（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。
【０３４１】
（ｄ）（６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−メタノール
【０３４２】
【化１２４】
2008529982.tif 000104
【０３４３】
６−クロロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オンから、実施例Ａ１６（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７２．０（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０３４４】
（ｅ）６−クロロ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０３４５】
【化１２５】
2008529982.tif 000105
【０３４６】
（６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−メタノールから、実施Ａ１４（ｃ）と同様に調製した。白色の泡状物。
【０３４７】
（ｆ）６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン
【０３４８】
【化１２６】
2008529982.tif 000106
【０３４９】
６−クロロ−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジンから、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３５０】
実施例Ａ２３
５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３５１】
【化１２７】
2008529982.tif 000107
【０３５２】
脱気したＤＭＦ  １５ml中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS:201940-08-1）５．０３mmol、炭酸カリウム１６．６mmol、ビス（ピナコラート）ジボロン５．５mmolおよび１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物０．１５mmolを含む混合物を、７０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン３０ml中で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗油状物をフラッシュパックカートリッジ５０ｇ（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率６３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３５３】
（ｂ）５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３５４】
【化１２８】
2008529982.tif 000108
【０３５５】
脱気したＤＭＦ  １１ml中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル３．２mmol、炭酸カリウム１５．９mmol、２−ヨード−４−メチル−チアゾール（CAS:34203-25-3）３．８mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィン０．１mmolを含む混合物を、９０℃で４３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに取った。混合物を水で２回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物をフラッシュパックカートリッジ５０ｇ（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率３６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．１（Ｍ＋、１００％）
【０３５６】
（ｃ）５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０３５７】
【化１２９】
2008529982.tif 000109
【０３５８】
５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用いて、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３５９】
実施例Ａ２４
５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３６０】
【化１３０】
2008529982.tif 000110
【０３６１】
脱気したジオキサン５ml中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル１．４mmol、フッ化カリウム４．８mmol、４−クロロ−２−ピコリン（市販）１．４mmolおよびビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム０．０３mmolを含む混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに取った。混合物を水で２回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗油状物をフラッシュパックカートリッジ２０ｇ（溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た（収率６９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３６２】
（ｂ）５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０３６３】
【化１３１】
2008529982.tif 000111
【０３６４】
５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用いて、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３６５】
実施例Ａ２５
５−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）５−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３６６】
【化１３２】
2008529982.tif 000112
【０３６７】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび４−ブロモ−２−メチルチオフェン（市販）から、実施例Ａ２３（ｂ）と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１５．２（［Ｍ］＋、１００％）
【０３６８】
（ｂ）５−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０３６９】
【化１３３】
2008529982.tif 000113
【０３７０】
５−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用いて実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３７１】
実施例Ａ２６
５−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）５−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３７２】
【化１３４】
2008529982.tif 000114
【０３７３】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび２−ヨード−５−メチル−チアゾール（CAS:847547-16-4）から、実施例Ａ２３（ｂ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．０（［Ｍ］＋、１００％）
【０３７４】
（ｂ）５−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０３７５】
【化１３５】
2008529982.tif 000115
【０３７６】
５−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用いて実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色のガム状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３７７】
実施例Ａ２７
５−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）５−チアゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３７８】
【化１３６】
2008529982.tif 000116
【０３７９】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび２−ヨード−チアゾール（CAS:3034-54-6）から、実施例Ａ２３（ｂ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３８０】
（ｂ）５−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０３８１】
【化１３７】
2008529982.tif 000117
【０３８２】
５−チアゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルから、塩酸の代わりにトリフルオロ酢酸を用いて実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。黄色のガム状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２．８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３８３】
実施例Ａ２８
２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
ａ）３−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３８４】
【化１３８】
2008529982.tif 000118
【０３８５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml中のＮ−ＢＯＣ−３−ピロリドン１３．５mmolおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール１３．５mmolの溶液を、６０℃で一晩保持した。水５０mlを加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。収率＝９０％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３８６】
ｂ）２−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３８７】
【化１３９】
2008529982.tif 000119
【０３８８】
ナトリウムエタノラートの新しい溶液を、ナトリウム１８２mgをエタノール５０mlに溶解して調製した。この溶液に、３−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｚ）−イリデン］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert．−ブチルエステル７．９mmolおよびトリフルオロアセトアミジン７．９mmolを加え、混合物を一晩還流した。得られた溶液を濃縮し、加水分解し、酢酸エチルで３回抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を収率４４％で得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、４０％）
【０３８９】
ｃ）２−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジントリフルオロ酢酸
【０３９０】
【化１４０】
2008529982.tif 000120
【０３９１】
２−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル３．４mmolを、ジクロロメタン２０mlおよびトリフルオロ酢酸３ｇの混合物に溶解した。混合物を４５℃で３時間保持し、濃縮して、標記化合物をロウ状の固体として得た。収率＝１００％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３９２】
実施例Ａ２９
４−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
ａ）ジメチル−［（Ｅ）−２−（２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−アミン
【０３９３】
【化１４１】
2008529982.tif 000121
【０３９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ml中の２−メチル−３−ニトロベンゾトリフルオリド１７mmolおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール４３mmolの溶液を、１２０℃で一晩保持した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗標記化合物を得た。収率＝８３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、９０％）
【０３９５】
ｂ）４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
【０３９６】
【化１４２】
2008529982.tif 000122
【０３９７】
ジメチル−［（Ｅ）−２−（２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−アミン７．７mmolをメタノール２０mlに溶解した。パラジウム５％担持炭２００mgを加え、反応混合物を室温および大気圧で水素化した。これ以上水素が吸収されなくなったとき（約３時間）、反応混合物を濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルに溶解した。有機相を２M塩酸およびブラインで洗浄し、濃縮して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。収率＝５８％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０３９８】
ｃ）４−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０３９９】
【化１４３】
2008529982.tif 000123
【０４００】
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール４．４mmolを、酢酸８mlに溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム８．８mmolを一度に加え、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。水２０mlを加えた。反応混合物を４０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化するまで処理した。酢酸エチルで抽出して、粗標記化合物を黄色を帯びたロウ状の固体として得た。収率＝７６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、９７％）
【０４０１】
実施例Ａ３０
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【０４０２】
【化１４４】
2008529982.tif 000124
【０４０３】
本化合物を、４−シアノインドールから出発して、実施例Ａ２９ｃ）と同様に調製した。収率＝１５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４４．１（［Ｍ］＋、５３％）
【０４０４】
実施例Ａ３１
ｒａｃ−５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０４０５】
【化１４５】
2008529982.tif 000125
【０４０６】
本化合物を、４−メチルインドールから出発して、実施例Ａ２９ｃ）と同様に調製した。収率＝４９％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１３３．１（［Ｍ］＋、８０％）
【０４０７】
実施例Ａ３２
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【０４０８】
【化１４６】
2008529982.tif 000126
【０４０９】
本化合物を、２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドから出発して、実施例Ａ２９ｃ）と同様に調製した。収率＝３６％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４１０】
実施例Ａ３３
４−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
【０４１１】
【化１４７】
2008529982.tif 000127
【０４１２】
本化合物を、４−クロロ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（CA=[68935-48-8]）から出発して、実施例Ａ２９ｃ）と同様に調製した。収率＝４２％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４１３】
実施例Ａ３４
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−メタノール
【０４１４】
【化１４８】
2008529982.tif 000128
【０４１５】
本化合物を、４−ホルミル−インドールから出発して、実施例Ａ２９ｃ）と同様に調製した。収率＝８１％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４１６】
実施例Ａ３５
５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）４−ヨード−５−トリフルオロメチル−フタル酸
【０４１７】
【化１４９】
2008529982.tif 000129
【０４１８】
１−ヨード−４，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（CAS:165323-73-9）および酸化クロミウム（ＶＩ）から、実施例Ａ１５（ａ）と同様に調製した。灰色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０４１９】
（ｂ）５−ヨード−６−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
【０４２０】
【化１５０】
2008529982.tif 000130
【０４２１】
４−ヨード−５−トリフルオロメチル−フタル酸および尿素から、実施例Ａ１５（ｂ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．９（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０４２２】
（ｃ）５−ヨード−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０４２３】
【化１５１】
2008529982.tif 000131
【０４２４】
５−ヨード−６−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオンおよびボラン・テトラヒドロフラン錯体から実施例Ａ１と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．０（［Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０４２５】
（ｄ）５−ヨード−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４２６】
【化１５２】
2008529982.tif 000132
【０４２７】
５−ヨード−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよびジ−tert−ブチルジカルボナートから、実施例Ａ３（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．０（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０４２８】
（ｅ）５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４２９】
【化１５３】
2008529982.tif 000133
【０４３０】
５−ヨード−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびメルカプタンエチルから、実施例Ａ５（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０４３１】
（ｆ）５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０４３２】
【化１５４】
2008529982.tif 000134
【０４３３】
５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４３４】
実施例Ａ３６
５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
（ａ）４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フタル酸ジメチルエステル
【０４３５】
【化１５５】
2008529982.tif 000135
【０４３６】
メタノール２０ml中の４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フタル酸（実施例Ａ１５（ａ））７．９３mmolに、濃硫酸１．１９mmolを加え、混合物を２日間加熱還流した。次に混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、０．５M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄した。次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率５４％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８０．１（Ｍ＋、５％）、２４９．１（［Ｍ−ＭｅＯ］＋、１００％）
【０４３７】
（ｂ）（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール
【０４３８】
【化１５６】
2008529982.tif 000136
【０４３９】
ＴＨＦ  １０ml中のＬｉＡｌＨ４  ２３．６mmolに、ＴＨＦ  ５ml中の４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フタル酸ジメチルエステル３．９３mmolの溶液を、５分間かけて滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル８mlを滴下してクエンチし、５０℃で更に１５分間撹拌し、次に室温に冷却し、５M  ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨ１に酸性化した。次に混合物を酢酸エチルとブラインに分配し、次に有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（収率５７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３．１（［Ｍ＋ＯＡｃ）］−、１００％）、２２３．１（［Ｍ−Ｈ］−、２０％）
【０４４０】
（ｃ）５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０４４１】
【化１５７】
2008529982.tif 000137
【０４４２】
ジクロロメタン５ml中の（４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール１．５６mmolおよびＤＭＡＰ  ０．０８mmolの混合物に、塩化メタンスルホニル３．２８mmolおよびトリエチルアミン６．２５mmolを０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に加熱して水でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．６８mmolおよびトリフェニルメチルアミン２．０３mmolを順次加えた。混合物を６０℃で１日、次に８０℃で更に一日加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の無定形の固体として得た（収率２３％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．１（［Ｍ−Ｐｈ］＋、１００％）
【０４４３】
（ｄ）５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０４４４】
【化１５８】
2008529982.tif 000138
【０４４５】
メタノール１．５mlおよびクロロホルム１．５ml中の５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール０．３３mmolの混合物に、トリフルオロ酢酸１．６３mmolを０℃で滴下し、次に混合物を室温で３時間撹拌し、その後真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率１００％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４４６】
実施例Ａ３７
５−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４４７】
【化１５９】
2008529982.tif 000139
【０４４８】
５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３（ｃ））およびピペリジンから、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．１（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、２９％）、３３７．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０４４９】
（ｂ）５−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０４５０】
【化１６０】
2008529982.tif 000140
【０４５１】
５−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３９．２（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、３５％）、２３７．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０４５２】
実施例Ａ３８
５−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０４５３】
【化１６１】
2008529982.tif 000141
【０４５４】
５−ヨード−イソインドール−１，３−ジオン（CAS:98556-60-6）およびボラン・テトラヒドロフラン錯体から実施例Ａ１と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４６．１（［Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０４５５】
（ｂ）５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４５６】
【化１６２】
2008529982.tif 000142
【０４５７】
５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよびジ−tert−ブチルジカルボナートから、実施例Ａ３（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．０（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０４５８】
（ｃ）５−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４５９】
【化１６３】
2008529982.tif 000143
【０４６０】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび２−メトキシエタノールから、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３７．９（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０４６１】
（ｄ）５−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０４６２】
【化１６４】
2008529982.tif 000144
【０４６３】
５−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４６４】
実施例Ａ３９
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩
（ａ）５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４６５】
【化１６５】
2008529982.tif 000145
【０４６６】
Lit. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729.  ジオキサン４ml中の５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））０．５８mmolの撹拌した懸濁液に、ヨウ化銅（Ｉ）０．１２mmol、炭酸カリウム１．７４mmol、trans−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．１７mmolおよび２−ピロリドン２．９０mmolを加え、反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４７．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０４６７】
（ｂ）１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩
【０４６８】
【化１６６】
2008529982.tif 000146
【０４６９】
５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４７０】
実施例Ａ４０
５−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４７１】
【化１６７】
2008529982.tif 000147
【０４７２】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））および２−プロパノールから、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０４７３】
（ｂ）５−イソプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０４７４】
【化１６８】
2008529982.tif 000148
【０４７５】
５−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４７６】
実施例Ａ４１
５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４７７】
【化１６９】
2008529982.tif 000149
【０４７８】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））およびエタノールから、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０８．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０４７９】
（ｂ）５−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０４８０】
【化１７０】
2008529982.tif 000150
【０４８１】
５−エトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４８２】
実施例Ａ４２
５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４８３】
【化１７１】
2008529982.tif 000151
【０４８４】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））および４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４８５】
（ｂ）５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０４８６】
【化１７２】
2008529982.tif 000152
【０４８７】
５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４８８】
実施例Ａ４３
５−エトキシ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−エトキシ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４８９】
【化１７３】
2008529982.tif 000153
【０４９０】
５−ヨード−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３５（ｄ））およびメルカプタンエチルから、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０４９１】
（ｂ）５−エトキシ−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０４９２】
【化１７４】
2008529982.tif 000154
【０４９３】
５−エトキシ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０４９４】
実施例Ａ４４
５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４９５】
【化１７５】
2008529982.tif 000155
【０４９６】
５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３（ｃ））およびモルホリンから、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１．３（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、２０％）、３３９．１（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０４９７】
（ｂ）５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０４９８】
【化１７６】
2008529982.tif 000156
【０４９９】
５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４１．４（｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、５２％）、２３９．３（｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０５００】
実施例Ａ４５
５−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−トリフルオロメチル−６−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５０１】
【化１７７】
2008529982.tif 000157
【０５０２】
ジオキサン３ml中の５−ヨード−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３５（ｄ））０．６１mmolの撹拌した溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０４mmolおよびトリフェニルアルシン０．１８mmolを加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次にビニルトリブチルスタンナン０．９１mmolを加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率９３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８．０（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０５０３】
（ｂ）５−エチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５０４】
【化１７８】
2008529982.tif 000158
【０５０５】
メタノール５０ml中の５−トリフルオロメチル−６−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５４mmolの撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持炭５０mgを加え、混合物を水素雰囲気下で（０．６ｂａｒ陽圧）７２時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率２０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０．０（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０５０６】
（ｃ）５−エチル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０５０７】
【化１７９】
2008529982.tif 000159
【０５０８】
５−エチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５０９】
実施例Ａ４６
５−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５１０】
【化１８０】
2008529982.tif 000160
【０５１１】
５−ヨード−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３５（ｄ））およびモルホリンから、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５１２】
（ｂ）５−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０５１３】
【化１８１】
2008529982.tif 000161
【０５１４】
５−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５１５】
実施例Ａ４７
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−エタノン
【０５１６】
【化１８２】
2008529982.tif 000162
【０５１７】
ジオキサン３ml中の５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））０．７２mmolの撹拌した溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．０５mmolおよびトリフェニルアルシン０．２２mmolを加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に１−エトキシビニルトリブチルスタンナン１．０１mmolを加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦに再懸濁し、２５％塩酸水溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水相を３０％ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ１４にアルカリ化し、次に酢酸エチルで抽出した。次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を褐色の固体として得た（収率９５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５１８】
実施例Ａ４８
１−（６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−エタノン
【０５１９】
【化１８３】
2008529982.tif 000163
【０５２０】
５−ヨード−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３５（ｄ））および１−エトキシビニルトリブチルスタンナンから、実施例Ａ４７と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５２１】
実施例Ａ４９
５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５２２】
【化１８４】
2008529982.tif 000164
【０５２３】
ＤＭＦ  ２０ml中の５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））６．３２mmolの撹拌した溶液に、トリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン１２．６mmol、トリフェニルアルシン３．７９mmol、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）０．７６mmol、塩化リチウム５０．５mmolおよび２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレソール０．６３mmolを加え、混合物を１００℃で６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率７４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４６．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０５２４】
（ｂ）５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５２５】
【化１８５】
2008529982.tif 000165
【０５２６】
メタノール６０ml中の５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル７．２７mmolの撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持炭１．６０ｇおよびギ酸アンモニウム７２．７mmolを加え、混合物を３０分間加熱還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦに取り、ブラインで洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率９２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０５２７】
（ｃ）５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０５２８】
【化１８６】
2008529982.tif 000166
【０５２９】
５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５３０】
実施例Ａ５０
５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５３１】
【化１８７】
2008529982.tif 000167
【０５３２】
５−ヨード−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５（ｄ））およびトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナンから、実施例Ａ４９（ａ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．０（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０５３３】
（ｂ）５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５３４】
【化１８８】
2008529982.tif 000168
【０５３５】
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびギ酸アンモニウムから、実施例Ａ４９（ｂ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０５３６】
（ｃ）５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０５３７】
【化１８９】
2008529982.tif 000169
【０５３８】
５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５３９】
実施例Ａ５１
５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５４０】
【化１９０】
2008529982.tif 000170
【０５４１】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））およびテトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシドから、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５４２】
（ｂ）５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０５４３】
【化１９１】
2008529982.tif 000171
【０５４４】
５−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５４５】
実施例Ａ５２
５−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５４６】
【化１９２】
2008529982.tif 000172
【０５４７】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））および３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩から、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。ピンク色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５４８】
（ｂ）５−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０５４９】
【化１９３】
2008529982.tif 000173
【０５５０】
５−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５５１】
実施例Ａ５３
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
（ａ）５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５５２】
【化１９４】
2008529982.tif 000174
【０５５３】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））および４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンから、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５５４】
（ｂ）１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−フェニル−ピペリジン−４−オール塩酸塩
【０５５５】
【化１９５】
2008529982.tif 000175
【０５５６】
５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５５７】
実施例Ａ５４
５−メチル−６−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−メチル−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５５８】
【化１９６】
2008529982.tif 000176
【０５５９】
ジオキサン３ml中の５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ４４（ａ））０．３８mmolの撹拌した溶液に、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）０．０２mmol、フッ化セシウム０．８４mmolおよびテトラメチルスタンナン０．７７mmolを加え、混合物を８０℃で５時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（収率４３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９．４（Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０５６０】
（ｂ）５−メチル−６−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０５６１】
【化１９７】
2008529982.tif 000177
【０５６２】
５−メチル−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）      
【０５６３】
実施例Ａ５５
５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５６４】
【化１９８】
2008529982.tif 000178
【０５６５】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））およびビニルトリブチルスタンナンから、実施例Ａ４５（ａ）と同様に調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９０．４（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０５６６】
（ｂ）５−ホルミル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５６７】
【化１９９】
2008529982.tif 000179
【０５６８】
ＴＨＦ  ２５mlおよび水５ml中の５−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル３．７９mmolの撹拌した溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム１１．４mmolおよび四酸化オスミウム溶液（ｔＢｕＯＨ中２．５％）０．０８mmolを加え、混合物を室温で２時間撹拌し、その後酢酸エチルに取り、水およびブラインで順次洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率６２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９２．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０５６９】
（ｃ）５−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５７０】
【化２００】
2008529982.tif 000180
【０５７１】
ＤＭＦ  ５ml中のトリフェニルホスフィン４．６９mmolの撹拌した溶液に、ＤＭＦ  １ml中のジブロモジフルオロメタン４．６９mmolの溶液を０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に５−ホルミル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル２．３５mmolを０℃で加え、次に亜鉛末４．６９mmolを少量ずつ加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率３１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２６．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０５７２】
（ｄ）５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５７３】
【化２０１】
2008529982.tif 000181
【０５７４】
ＤＭＳＯ  ５mlおよび水０．２５ml中の５−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル０．７１mmolの撹拌した溶液に、フッ化カリウム４．９８mmolを加え、混合物を１２０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次にＴＨＦに取り、水およびブラインで順次洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率４８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４６．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０５７５】
（ｅ）５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０５７６】
【化２０２】
2008529982.tif 000182
【０５７７】
５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５７８】
実施例Ａ５６
５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ−アセタート
（ａ）５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５７９】
【化２０３】
2008529982.tif 000183
【０５８０】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））および３−メトキシ−アゼチジン塩酸塩から、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。橙色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５８１】
（ｂ）５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ−アセタート
【０５８２】
【化２０４】
2008529982.tif 000184
【０５８３】
５−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。褐色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５８４】
実施例Ａ５７
５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
（ａ）５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５８５】
【化２０５】
2008529982.tif 000185
【０５８６】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））および４−メトキシ−ピペリジントリフルオロ酢酸から、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５８７】
（ｂ）５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
【０５８８】
【化２０６】
2008529982.tif 000186
【０５８９】
５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５９０】
実施例Ａ５８
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
（ａ）（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５９１】
【化２０７】
2008529982.tif 000187
【０５９２】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロアセタートから、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。橙色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５９３】
（ｂ）（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０５９４】
【化２０８】
2008529982.tif 000188
【０５９５】
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。橙色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５９６】
実施例Ａ５９
８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロ−アセタート
（ａ）５−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５９７】
【化２０９】
2008529982.tif 000189
【０５９８】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））および３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩から、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０５９９】
（ｂ）８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロ−アセタート
【０６００】
【化２１０】
2008529982.tif 000190
【０６０１】
５−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６０２】
実施例Ａ６０
５−シクロプロピル−６−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
（ａ）５−シクロプロピル−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６０３】
【化２１１】
2008529982.tif 000191
【０６０４】
５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ４４（ａ））およびトリブチルシクロプロピルスタンナンから、実施例Ａ５４（ａ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）      
【０６０５】
（ｂ）５−シクロプロピル−６−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０６０６】
【化２１２】
2008529982.tif 000192
【０６０７】
５−シクロプロピル−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６０８】
実施例Ａ６１
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ−アセタート
（ａ）５−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６０９】
【化２１３】
2008529982.tif 000193
【０６１０】
５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３（ｃ））およびトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナンから、実施例Ａ４９（ａ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．３（｛３７Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、４９％）、２８０．３（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０６１１】
（ｂ）５−シクロプロピル−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６１２】
【化２１４】
2008529982.tif 000194
【０６１３】
５−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリブチルシクロプロピルスタンナンから、実施例Ａ５４（ａ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０６１４】
（ｃ）５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸−tert−ブチルエステル
【０６１５】
【化２１５】
2008529982.tif 000195
【０６１６】
５−シクロプロピル−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびギ酸アンモニウムから、実施例Ａ４９（ｂ）と同様に調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．０（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０６１７】
（ｄ）５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ−アセタート
【０６１８】
【化２１６】
2008529982.tif 000196
【０６１９】
５−シクロプロピル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６２０】
実施例Ａ６２
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
（ａ）２−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０６２１】
【化２１７】
2008529982.tif 000197
【０６２２】
２−ベンジル−５−ブロモ−イソインドール−１，３−ジオン（CAS:82104-06-1）およびボラン・テトラヒドロフラン錯体から、実施例Ａ３（ｂ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．０（｛８１Ｂｒ｝［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、２８８．１（｛７９Ｂｒ｝［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６２３】
（ｂ）４−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
【０６２４】
【化２１８】
2008529982.tif 000198
【０６２５】
ＤＭＦ  ３ml中の２−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール１．５４mmolの撹拌した懸濁液に、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）３．８５mmolを−７８℃で滴下し、撹拌を−７８℃で１時間続けた。得られた黄色の溶液に、ＴＨＦ  ０．７ml中のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン３．０８mmolの溶液を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温に温めた。１M  ＨＣｌ水溶液を加えて反応物をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、次に２M  ＮａＯＨ水溶液を加えて塩基性化した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率２５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６２６】
（ｃ）４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
【０６２７】
【化２１９】
2008529982.tif 000199
【０６２８】
メタノール２０ml中の４−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール０．３９mmol撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持炭４０mgを加え、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６２９】
実施例Ａ６３
５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ−アセタート
（ａ）５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６３０】
【化２２０】
2008529982.tif 000200
【０６３１】
５−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ６１（ａ））およびテトラメチルスタンナンから、実施例Ａ５４（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｏ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０６３２】
（ｂ）５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６３３】
【化２２１】
2008529982.tif 000201
【０６３４】
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびギ酸アンモニウムから、実施例Ａ４９（ｂ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０６３５】
（ｃ）５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ−アセタート
【０６３６】
【化２２２】
2008529982.tif 000202
【０６３７】
５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６３８】
実施例Ａ６４
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−オール
（ａ）３−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−オール
【０６３９】
【化２２３】
2008529982.tif 000203
【０６４０】
２−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（実施例Ａ６２（ａ））および２−メチルテトラヒドロフラン−３−オンから、実施例Ａ６２（ｂ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６４１】
（ｂ）３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−オール
【０６４２】
【化２２４】
2008529982.tif 000204
【０６４３】
３−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−オールおよび水素から、実施例Ａ６２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６４４】
実施例Ａ６５
５−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）２−ベンジル−５−（２−メチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０６４５】
【化２２５】
2008529982.tif 000205
【０６４６】
ジクロロメタン２ml中の３−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−オール（実施例Ａ６４（ａ））０．６５mmolおよびトリエチルアミン１．８１mmolの溶液に、ジクロロメタン０．３ml中の塩化メタンスルホニル０．８４の溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に０℃に再冷却した。ＤＢＵ  １．９４mmolを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（収率３３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６４７】
（ｂ）５−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０６４８】
【化２２６】
2008529982.tif 000206
【０６４９】
２−ベンジル−５−（２−メチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよび水素から、実施例Ａ６２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６５０】
実施例Ａ６６
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−オール
（ａ）３−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−オール
【０６５１】
【化２２７】
2008529982.tif 000207
【０６５２】
２−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（実施例Ａ６２（ａ））およびテトラヒドロフラン−３−オンから、実施例Ａ６２（ｂ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６５３】
（ｂ）３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−オール
【０６５４】
【化２２８】
2008529982.tif 000208
【０６５５】
３−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−オールおよび水素から、実施例Ａ６２（ｃ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６５６】
実施例Ａ６７
５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）２−ベンジル−５−（２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０６５７】
【化２２９】
2008529982.tif 000209
【０６５８】
３−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（実施例Ａ６６（ａ））および塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、およびＤＢＵから、実施例Ａ６５（ａ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６５９】
（ｂ）５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０６６０】
【化２３０】
2008529982.tif 000210
【０６６１】
２−ベンジル−５−（２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよび水素から、実施例Ａ６２（ｃ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６６２】
実施例Ａ６８
５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ−アセタート
（ａ）５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６６３】
【化２３１】
2008529982.tif 000211
【０６６４】
メタノール４０ml中の５−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ６１（ａ））０．８１mmolの撹拌した溶液に、酸化白金（ＩＶ）０．４１mmolを加え、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率３８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．３（｛３７Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、４９％）、２８２．３（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０６６５】
（ｂ）５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ−アセタート
【０６６６】
【化２３２】
2008529982.tif 000212
【０６６７】
５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０．２（｛３７Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ］＋、３９％）、２３８．１（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６６８】
実施例Ａ６９
５−エチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ−アセタート
（ａ）５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６６９】
【化２３３】
2008529982.tif 000213
【０６７０】
５−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ６１（ａ））およびビニルトリブチルスタンナンから、実施例Ａ５４（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．４（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０６７１】
（ｂ）５−エチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６７２】
【化２３４】
2008529982.tif 000214
【０６７３】
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびギ酸アンモニウムから、実施例Ａ４９（ｂ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０６７４】
（ｃ）５−エチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロ−アセタート
【０６７５】
【化２３５】
2008529982.tif 000215
【０６７６】
５−エチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６７７】
実施例Ａ７０
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
（ａ）（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
【０６７８】
【化２３６】
2008529982.tif 000216
【０６７９】
２−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（実施例Ａ６２（ａ））および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オンから、実施例Ａ６２（ｂ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６８０】
（ｂ）（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
【０６８１】
【化２３７】
2008529982.tif 000217
【０６８２】
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オールおよび水素から、実施例Ａ６２（ｃ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６８３】
実施例Ａ７１
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）２−ベンジル−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０６８４】
【化２３８】
2008529982.tif 000218
【０６８５】
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（実施例Ａ７０（ａ））および塩化メタンスルホニル、トリエチルアミン、およびＤＢＵから、実施例Ａ６５（ａ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６８６】
（ｂ）５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０６８７】
【化２３９】
2008529982.tif 000219
【０６８８】
２−ベンジル−５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよび水素から、実施例Ａ６２（ｃ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６８９】
実施例Ａ７２
５−［１，４］ジオキサン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）２−ベンジル−５−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０６９０】
【化２４０】
2008529982.tif 000220
【０６９１】
２−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（実施例Ａ６２（ａ））およびトリブチル−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−スタンナンから、実施例Ａ４９（ａ）と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６９２】
（ｂ）５−［１，４］ジオキサン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０６９３】
【化２４１】
2008529982.tif 000221
【０６９４】
２−ベンジル−５−（５，６−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよびギ酸アンモニウムから、実施例Ａ４９（ｂ）と同様に調製した。紫色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０６９５】
実施例Ａ７３
５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６９６】
【化２４２】
2008529982.tif 000222
【０６９７】
ＤＭＦ  ５０ml中の５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ１０（ａ））１７．１mmolの溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン１９．３mmol、酢酸カリウム５６．０mmolおよび１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物０．５７mmolを加えた。混合物を７０℃で１７時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン５０ml中で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率７６％）。
【０６９８】
（ｂ）５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０６９９】
【化２４３】
2008529982.tif 000223
【０７００】
エタノール９mlおよびトルエン２１ml中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル１．５９mmolおよび５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（CAS: 26274-19-1）１．４４mmolの撹拌した溶液に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物０．０８mmolを加えた。混合物を８０℃に加熱し、次に２M炭酸ナトリウム水溶液１０mlを滴下した。８０℃で更に２時間撹拌した後、反応混合物を水５０mlで希釈し、酢酸エチル３×５０mlで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た（収率４０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４６．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０７０１】
（ｃ）ｒａｃ−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０７０２】
【化２４４】
2008529982.tif 000224
【０７０３】
５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびギ酸アンモニウムから、実施例Ａ４９（ｂ）と同様に調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０７０４】
（ｄ）ｒａｃ−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０７０５】
【化２４５】
2008529982.tif 000225
【０７０６】
ｒａｃ−５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび塩酸から、実施例Ａ３（ｅ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７０７】
実施例Ａ７４
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
（ａ）５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０７０８】
【化２４６】
2008529982.tif 000226
【０７０９】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））および２，２，２−トリフルオロエタノールから、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２．０（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０７１０】
（ｂ）５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０７１１】
【化２４７】
2008529982.tif 000227
【０７１２】
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７１３】
実施例Ａ７５
５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）２−ベンジル−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０７１４】
【化２４８】
2008529982.tif 000228
【０７１５】
２−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（実施例Ａ６２（ａ））およびトリブチル−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−スタンナンから、実施例Ａ４９（ａ）と同様に調製した。橙色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７１６】
（ｂ）５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０７１７】
【化２４９】
2008529982.tif 000229
【０７１８】
２−ベンジル−５−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよびギ酸アンモニウムから、実施例Ａ４９（ｂ）と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７１９】
実施例Ａ７６
５−クロロ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
（ａ）５−クロロ−６−（２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０７２０】
【化２５０】
2008529982.tif 000230
【０７２１】
５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３（ｃ））およびトリブチル−（２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−スタンナンから、実施例Ａ４９（ａ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、３２％）、２６６．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０７２２】
（ｂ）５−クロロ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０７２３】
【化２５１】
2008529982.tif 000231
【０７２４】
５−クロロ−６−（２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび酸化白金（ＩＶ）から、実施例Ａ６８（ａ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、３８％）、２６８．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０７２５】
（ｃ）５−クロロ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０７２６】
【化２５２】
2008529982.tif 000232
【０７２７】
５−クロロ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２６．２（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、３３％）、２２４．２（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７２８】
実施例Ａ７７
８−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロ−アセタート
（ａ）５−クロロ−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０７２９】
【化２５３】
2008529982.tif 000233
【０７３０】
５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３（ｃ））および３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩から、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、３５％）、３６５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７３１】
（ｂ）８−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタントリフルオロ−アセタート
【０７３２】
【化２５４】
2008529982.tif 000234
【０７３３】
５−クロロ−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６７．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、４３％）、２６５．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７３４】
実施例Ａ７８
５−クロロ−６−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
（ａ）５−クロロ−６−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０７３５】
【化２５５】
2008529982.tif 000235
【０７３６】
５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３（ｃ））および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタントリフルオロアセタートから、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、３６％）、３５１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７３７】
（ｂ）５−クロロ−６−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０７３８】
【化２５６】
2008529982.tif 000236
【０７３９】
５−クロロ−６−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、２６％）、２５１．１（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７４０】
実施例Ａ７９
５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）１−フルオロ−２−ヨード−４，５−ジメチル−ベンゼン
【０７４１】
【化２５７】
2008529982.tif 000237
【０７４２】
水７０ml中の２−フルオロ−４，５−ジメチル−フェニルアミン（市販、CAS: 117832-17-4）５０．８mmolの撹拌した懸濁液に、水１５ml中の濃硫酸５mlの溶液を０℃で滴下した。次に水１５ml中の亜硝酸ナトリウム６６．０mmolの溶液を滴下し、撹拌を０℃で６０分間続けた。次に水５０ml中のヨウ化カリウム１７３mmolの溶液を、反応温度を０〜５℃に維持しながら３０分かけて滴下した。次に反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、その後チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を褐色の固体として得た（収率６９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７４３】
（ｂ）４−フルオロ−５−ヨード−フタル酸
【０７４４】
【化２５８】
2008529982.tif 000238
【０７４５】
酢酸２００ml中の１−フルオロ−２−ヨード−４，５−ジメチル−ベンゼン３４．７mmolの撹拌した溶液に、濃硫酸４０mlを０℃で滴下した。次に酸化クロミウム（ＶＩ）２７７mmolを少量ずつ加えた。次に反応混合物を注意深く４０℃まで温めると、発熱反応を開始し、温度が９５℃まで上がった。最初の発熱が終わったら、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびブラインで希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を褐色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した（収率６０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０７４６】
（ｃ）４−フルオロ−５−ヨード−フタル酸ジメチルエステル
【０７４７】
【化２５９】
2008529982.tif 000239
【０７４８】
ＤＭＦ  ６０ml中の４−フルオロ−５−ヨード−フタル酸１９．４mmolの撹拌した溶液に、炭酸カリウム５８．１mmolを加えた。次に混合物を３５℃まで温め、ヨウ化メチル３８．７mmolを滴下した。混合物を３５℃で２時間、次に６０℃で４時間加熱し、その後真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に再懸濁し、相を分離した。有機相を０．５M水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤  酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を橙色の油状物として得た（収率５３％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８．０（Ｍ＋、５０％）、３０７．０（［Ｍ−ＯＭｅ］＋、１００％）
【０７４９】
（ｄ）（５−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−４−ヨード−フェニル）−メタノール
【０７５０】
【化２６０】
2008529982.tif 000240
【０７５１】
無水エタノール２５ml中の４−フルオロ−５−ヨード−フタル酸ジメチルエステル９．３８mmolに、塩化カルシウム９．３８mmolを加えた。次に水素化ホウ素ナトリウム１８．８mmolを少量ずつ加え、反応混合物を室温で４時間、次に還流温度で２時間、次に室温で一晩撹拌した。混合物を１M塩酸水溶液２０mlを加えてクエンチし、水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得た（収率９８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３，１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７５２】
（ｅ）メタンスルホン酸４−フルオロ−５−ヨード−２−メタンスルホニルオキシメチル−ベンジルエステル
【０７５３】
【化２６１】
2008529982.tif 000241
【０７５４】
ジクロロメタン３０ml中の（５−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−４−ヨード−フェニル）−メタノール８．８６mmolの懸濁液に、トリエチルアミン２２．２mmolおよび塩化メタンスルホニル１９．５mmolを０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間、次に室温で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として得て（収率６７％）、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
【０７５５】
（ｆ）２−ベンズヒドリル−５−フルオロ−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０７５６】
【化２６２】
2008529982.tif 000242
【０７５７】
ＤＭＦ  ７ml中のメタンスルホン酸４−フルオロ−５−ヨード−２−メタンスルホニルオキシメチル−ベンジルエステル５．９３mmolおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．８mmolの混合物に、ＤＭＦ  ５ml中のジフェニルメチルアミン６．５３mmolの溶液を０℃で滴下した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相を水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（収率５５％）。
【０７５８】
（ｇ）２−ベンズヒドリル−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０７５９】
【化２６３】
2008529982.tif 000243
【０７６０】
２−ベンズヒドリル−５−フルオロ−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよびトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナンから、実施例Ａ４９（ａ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７６１】
（ｈ）２−ベンズヒドリル−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０７６２】
【化２６４】
2008529982.tif 000244
【０７６３】
２−ベンズヒドリル−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールから、実施例Ａ６８（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７６４】
（ｉ）５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０７６５】
【化２６５】
2008529982.tif 000245
【０７６６】
メタノール４ml中の２−ベンズヒドリル−５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール０．１２mmolの撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持炭４mgを加え、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７６７】
実施例Ａ８０
５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
（ａ）５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０７６８】
【化２６６】
2008529982.tif 000246
【０７６９】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールから、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０７７０】
（ｂ）５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０７７１】
【化２６７】
2008529982.tif 000247
【０７７２】
５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７７３】
実施例Ａ８１
５−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
（ａ）３−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−オキセタン−３−オール
【０７７４】
【化２６８】
2008529982.tif 000248
【０７７５】
２−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（実施例Ａ６２（ａ））およびオキセタン−３−オン（CAS: 6704-31-0）から、実施例Ａ６２（ｂ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７７６】
（ｂ）３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−オキセタン−３−オール
【０７７７】
【化２６９】
2008529982.tif 000249
【０７７８】
３−（２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−オキセタン−３−オールおよび水素から、実施例Ａ６２（ｃ）と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７７９】
（ｃ）５−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０７８０】
【化２７０】
2008529982.tif 000250
【０７８１】
アセトニトリル２mlおよびニトロメタン２ml中の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−オキセタン−３−オール０．５８mmolに、三フッ化ジメチルアミノ硫黄１．１５mmolを−６０℃で加え、混合物を３０分かけて０℃まで温めた。反応混合物を−６０℃に再冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液５mlを加えてクエンチした。混合物を室温まで温め、ＴＨＦおよび酢酸エチルで希釈し、次に水およびブラインで順次洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を褐色の油状物として得た（収率６７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７８２】
実施例Ａ８２
５−シクロプロピルメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
（ａ）５−シクロプロピルメトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０７８３】
【化２７１】
2008529982.tif 000251
【０７８４】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））およびシクロプロピルメタノールから、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３４．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０７８５】
（ｂ）５−シクロプロピルメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０７８６】
【化２７２】
2008529982.tif 000252
【０７８７】
５−シクロプロピルメトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７８８】
実施例Ａ８３
５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
（ａ）５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０７８９】
【化２７３】
2008529982.tif 000253
【０７９０】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３８（ｂ））および３，３，３−トリフルオロプロパノールから、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０７９１】
（ｂ）５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０７９２】
【化２７４】
2008529982.tif 000254
【０７９３】
５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０７９４】
実施例Ａ８４
５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
（ａ）５−フルオロ−イソインドール−１，３−ジオン
【０７９５】
【化２７５】
2008529982.tif 000255
【０７９６】
４−フルオロフタル酸無水物１４４mmolおよびホルムアミド１．１６molの混合物を、２００℃で２時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた結晶を濾過により回収し、真空下で乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率１００％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６４．４（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０７９７】
（ｂ）５−フルオロ−６−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン
【０７９８】
【化２７６】
2008529982.tif 000256
【０７９９】
発煙硝酸７５３mmolに、２０％オレウム１５０mlを０℃で滴下した。次に５−フルオロ−イソインドール−１，３−ジオン１５０．６mmolを少量ずつ加え、得られた懸濁液を４時間かけて室温に温め、次に室温で更に１６時間撹拌し、最後に５０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、得られた混合物をフィルターケーキで濾過し、真空下で乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率６８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０９．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８００】
（ｃ）５−アミノ−６−フルオロ−イソインドール−１，３−ジオン
【０８０１】
【化２７７】
2008529982.tif 000257
【０８０２】
濃塩酸４００ml中の懸濁液に、５−フルオロ−６−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン９９．９mmolの懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）脱水物３５０mmolを加え、得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を氷水に注ぎ、次に懸濁液を形成するまで２８％水酸化ナトリウム水溶液を撹拌しながら加えた。結晶を濾過により回収し、真空下で乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率８０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７９．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８０３】
（ｄ）５−フルオロ−６−ヨード−イソインドール−１，３−ジオン
【０８０４】
【化２７８】
2008529982.tif 000258
【０８０５】
乾燥アセトニトリル中のヨウ化銅（Ｉ）９９．９mmolに、tert−ブチル亜硝酸塩１１２mmolを加え、得られた懸濁液を６５℃で加熱した。次に５−アミノ−６−フルオロ−イソインドール−１，３−ジオン６６．６mmolを少量ずつ加え、反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次に室温まで冷却した。混合物を冷１M塩酸水溶液に注ぎ、次にアセトニトリルを真空下で除去した。水性残渣を０℃で２０分間撹拌し、得られた固体を濾過により回収し、真空下で乾燥して、標記化合物を褐色の固体として得た（収率８７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８０６】
（ｅ）５−フルオロ−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０８０７】
【化２７９】
2008529982.tif 000259
【０８０８】
５−フルオロ−６−ヨード−イソインドール−１，３−ジオンおよびボラン・テトラヒドロフラン錯体から実施例Ａ１と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６４．０（［Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０８０９】
（ｆ）５−フルオロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０８１０】
【化２８０】
2008529982.tif 000260
【０８１１】
５−フルオロ−６−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよびジ−tert−ブチルジカルボナートから、実施例Ａ３（ｃ）と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０８１２】
（ｇ）５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０８１３】
【化２８１】
2008529982.tif 000261
【０８１４】
５−フルオロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびモルホリンから、実施例Ａ３（ｄ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０８１５】
（ｈ）５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０８１６】
【化２８２】
2008529982.tif 000262
【０８１７】
５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２３．４（Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０８１８】
実施例Ａ８５
５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
（ａ）５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０８１９】
【化２８３】
2008529982.tif 000263
【０８２０】
５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ３（ｃ））およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールから、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．１（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、３６％）、２９８．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０８２１】
（ｂ）５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０８２２】
【化２８４】
2008529982.tif 000264
【０８２３】
５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。２５６．３（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、５０％）、２５４．３（［｛３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０８２４】
実施例Ａ８６
５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート  RO5083128-001
（ａ）５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０８２５】
【化２８５】
2008529982.tif 000265
【０８２６】
５−フルオロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例Ａ８４（ｆ））およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オールから、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．３（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０８２７】
（ｂ）５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールトリフルオロアセタート
【０８２８】
【化２８６】
2008529982.tif 000266
【０８２９】
５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。黄色の油状物。２３８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０８３０】
実施例Ｂ１
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
（ａ）２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０８３１】
【化２８７】
2008529982.tif 000267
【０８３２】
メタノール４００ml中の２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（Aldrichより購入）９９mmolに、ｏｘｏｎｅ（商標）２９６mmolを０℃でを加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル４００mlで３回抽出し、合わせた有機相を１N  ＨＣｌ  ３００ml（２回）および飽和ＮａＣｌ水溶液３００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で蒸発して標記化合物を得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。
【０８３３】
（ｂ）２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０８３４】
【化２８８】
2008529982.tif 000268
【０８３５】
トリエチルアミン５mlおよびイソプロパノール２５ml中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．１３mmol、Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ  ０．６４mmolの混合物を、密閉管中で１２０℃まで１６時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣を１N  ＨＣｌ  ７０mlに取った。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し、蒸発して、残渣を得て、それをアセトニトリル／水勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８３６】
実施例Ｂ２
ｒａｃ−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
【０８３７】
【化２８９】
2008529982.tif 000269
【０８３８】
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１（ａ））およびｒａｃ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールから、実施例Ｂ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８３９】
実施例Ｂ３
５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
（ａ）ｒａｃ−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
【０８４０】
【化２９０】
2008529982.tif 000270
【０８４１】
ＤＭＦ  ８７ml中の２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（WO 2002074774）２１．７mmol、トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル［212556-43-9］３２．５mmolおよび炭酸カリウム４３．４mmolの混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、水に再懸濁し、１時間撹拌した。濾過して、標記化合物を得た。
【０８４２】
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
【０８４３】
【化２９１】
2008529982.tif 000271
【０８４４】
標記化合物を、ｒａｃ−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルをキラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、１５％エタノール／ヘプタン、流速３５ml min-1、２２０nm、保持時間:：８６分間）により分離して得た。
【０８４５】
（ｃ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
【０８４６】
【化２９２】
2008529982.tif 000272
【０８４７】
エタノール１．９７ml中の５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル０．６０４mmolに、２N  ＮａＯＨ水溶液１．２１mmolを加え、反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。その後溶媒を真空下で除去し、残渣を水に取り、２N  ＨＣｌを加えて酸性化して、濾過した後、標記化合物を白色の固体として得た（８８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８４８】
実施例Ｂ４
２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
ａ）２−フルオロ−５−メチルスルファニル−安息香酸
【０８４９】
【化２９３】
2008529982.tif 000273
【０８５０】
標記化合物を、Journal of Organometallic Chemistry 1991, 419(1-2), 1-8に記載の手順に従って調製した。
【０８５１】
ｂ）２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０８５２】
【化２９４】
2008529982.tif 000274
【０８５３】
メタノール５ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．６８mmolに、ｏｘｏｎｅ（商標）８．０５mmolを０℃で加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、ジクロロメタン４００mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸発して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た（収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７．２（Ｍ−Ｈ＋、１００％）
【０８５４】
ｃ）２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０８５５】
【化２９５】
2008529982.tif 000275
【０８５６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１５．２molおよび２−プロパンチオール１０．１mmolを加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を明黄色の液体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した（収率９９％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．１（Ｍ＋、３５％）、２３２．１（［Ｍ−Ｃ３Ｈ６］＋、３０％，２１４．１（Ｍ−Ｃ３Ｈ６−Ｈ２Ｏ）＋、１００％）
【０８５７】
実施例Ｂ５
５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
（ａ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
【０８５８】
【化２９６】
2008529982.tif 000276
【０８５９】
標記化合物を、ｒａｃ−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（実施例Ｂ３（ａ））をキラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、１５％エタノール／ヘプタン、流量３５ml min-1、２２０nm、保持時間：７４分間）により分離して得た。
【０８６０】
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
【０８６１】
【化２９７】
2008529982.tif 000277
【０８６２】
５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから、実施例Ｂ３（ｃ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８６３】
実施例Ｂ６
２−エチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０８６４】
【化２９８】
2008529982.tif 000278
【０８６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ４（ｂ））４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８molおよびエタンチオール９．２５mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５９．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８６６】
実施例Ｂ７
５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−安息香酸
【０８６７】
【化２９９】
2008529982.tif 000279
【０８６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ４（ｂ））４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８molおよび２，２，２−トリフルオロ−エタンチオール９．１６mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を赤褐色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．９（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８６９】
実施例Ｂ８
２−イソブチルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０８７０】
【化３００】
2008529982.tif 000280
【０８７１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ４（ｂ））４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８molおよび２−メチル−１−プロパンジオール９．９７mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８７２】
実施例Ｂ９
５−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−安息香酸
【０８７３】
【化３０１】
2008529982.tif 000281
【０８７４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ４（ｂ））４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１３．８molおよびメタンチオラートナトリウム１０．０mmolを加え、混合物を９０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．９（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８７５】
実施例Ｂ１０
５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸
【０８７６】
【化３０２】
2008529982.tif 000282
【０８７７】
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１（ａ））および２，２，２−トリフルオロ−エタノールから、実施例Ｂ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８７８】
実施例Ｂ１１
２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０８７９】
【化３０３】
2008529982.tif 000283
【０８８０】
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１（ａ））およびイソブタノールから、実施例Ｂ１（ｂ）と同様に調製した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８８１】
実施例Ｂ１２
５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
【０８８２】
【化３０４】
2008529982.tif 000284
【０８８３】
モルホリン８ml中の２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１（ａ））４．２６mmolの混合物を、１１０℃で１５時間加熱した。全ての揮発物が蒸発した後、残渣を１N  ＨＣｌを加えて酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１N  ＨＣｌおよび飽和ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た（５８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８８４】
実施例Ｂ１３
２−メトキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
（ａ）５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸
【０８８５】
【化３０５】
2008529982.tif 000285
【０８８６】
クロロスルホン酸３．２６molに、サリチル酸６５２mmolを０℃で少量ずつ加え、次に混合物を室温で１時間、次に５０℃で１時間、最後に７０℃で１時間撹拌した。次に混合物を氷水１０００mlに撹拌しながら滴下し、撹拌を更に３０分間続けた。得られた白色の結晶を濾過により回収し、水で３回洗浄し、次に減圧下にて４５℃で１６時間乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３６．８（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−、３３％）、２３５．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８８７】
（ｂ）２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
【０８８８】
【化３０６】
2008529982.tif 000286
【０８８９】
ジクロロメタン１２０ml中の５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸６３mmolに、メチルアミン（エタノール中８M溶液）３１７mmolを室温で滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣を１M  ＮａＯＨ水溶液に懸濁し、エーテルで２回抽出した。水相を５M  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＮａＣｌで飽和し、ＴＨＦで３回抽出した。合わせたＴＨＦ抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で蒸発して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．０（Ｍ＋ＮＨ４＋、１００％）、２３１．９（Ｍ＋Ｈ＋、６３％）
【０８９０】
（ｃ）２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル
【０８９１】
【化３０７】
2008529982.tif 000287
【０８９２】
ＴＨＦ  ３００ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸７７mmolに、ＣＤＩ  ８５mmolを加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。次にメタノール７７０mmolを加え、混合物を７０℃で１６時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／ジクロロメタン  ４５：４５：１０）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８９３】
ｄ）２−メトキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル
【０８９４】
【化３０８】
2008529982.tif 000288
【０８９５】
ＴＨＦ  １０ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル２．０４mmol、メタノール２．２mmolおよびトリフェニルホスフィン２．３４mmolに、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート２．２４mmolを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を得た。
【０８９６】
ｅ）２−メトキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
【０８９７】
【化３０９】
2008529982.tif 000289
【０８９８】
２−メトキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステルから、実施例Ｂ３（ｃ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０８９９】
実施例Ｂ１４
２−エトキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
【０９００】
【化３１０】
2008529982.tif 000290
【０９０１】
２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステルおよびエタノールから、実施例Ｂ１３（ｄ〜ｅ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．９（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０９０２】
実施例Ｂ１５
５−メチルスルファモイル−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸
【０９０３】
【化３１１】
2008529982.tif 000291
【０９０４】
（ａ）５−クロロスルホニル−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸
２−トリフルオロメトキシ安息香酸［1979-29-9］（１．０ｇ）の溶液を、クロロスルホン酸（３．２mL）に少量のバッチで０℃で加えた。添加が終了した後、反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、次に室温で一晩放置し、７５℃で更に３時間加熱した。その後反応物を氷にゆっくりと注ぎ、次に沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物を白色の固体として得た（１．２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．３（Ｍ−Ｈ、１００％）
【０９０５】
（ｂ）５−メチルスルファモイル−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸
ジクロロメタン（１．５ml）中の５−クロロスルホニル−２−トリフルオロメトキシ−安息香酸（０．１５ｇ）の溶液に、メタノール中のメチルアミン（８M、０．３１mL）の溶液を加え、沈殿が終了した後反応混合物を２分間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を１N  ＮａＯＨ（２mL）に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。次に水相を３N塩酸溶液（２mL）を用いて酸性化し、溶液をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た（０．１２ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【０９０６】
実施例Ｂ１６
２−イソプロポキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
【０９０７】
【化３１２】
2008529982.tif 000292
【０９０８】
２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステルおよび２−プロパノールから、実施例Ｂ１３（ｄ〜ｅ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２．２（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０９０９】
実施例Ｂ１７
５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸
（ａ）５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
【０９１０】
【化３１３】
2008529982.tif 000293
【０９１１】
アセトン５０ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル（実施例Ｂ１３ｃ））３．３mmolおよび炭酸カリウム３．３mmolに、２，２，２−トリフルオロ−エチルトリフルオロメタンスルホナート４．９mmolを滴下し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに懸濁し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン  ３：７）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０９１２】
（ｂ）５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸
【０９１３】
【化３１４】
2008529982.tif 000294
【０９１４】
ＴＨＦ  １０ml中の５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル２．３mmolに、２M  ＮａＯＨ水溶液２０mmolを加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、エーテルで２回抽出した。水相を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で蒸発し、続いてエーテルで粉砕して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）      
【０９１５】
実施例Ｂ１８
ｒａｃ−５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
（ａ）ｒａｃ−５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
【０９１６】
【化３１５】
2008529982.tif 000295
【０９１７】
ＤＭＦ  ５ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル４．１mmolおよび炭酸カリウム４．１mmolに、トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル６．１mmolを滴下し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で蒸発し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）に付して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２（Ｍ＋ＮＨ４＋、８０％）、３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０９１８】
（ｂ）ｒａｃ−５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
【０９１９】
【化３１６】
2008529982.tif 000296
【０９２０】
ＴＨＦ  １０ml中のｒａｃ−５−メチルスルファモイル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル１．６mmolに、２M  ＮａＯＨ水溶液２０mmolを加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、エーテルで２回抽出した。水相を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で蒸発し、続いてエーテルおよびヘキサンで粉砕して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６．２（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０９２１】
実施例Ｂ１９
４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
（ａ）２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０９２２】
【化３１７】
2008529982.tif 000297
【０９２３】
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１ａ）、工程１）４．２６mmol、銅粉末０．３９mmolおよび２５％水酸化アンモニウム１０mlの混合物を、１２５〜１３０℃で撹拌しながら１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をメタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を１N  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥して（ＨＶ、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１４．１（Ｍ−Ｈ、１００％）
【０９２４】
（ｂ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０９２５】
【化３１８】
2008529982.tif 000298
【０９２６】
硫酸１．７mlおよび水１．７mlの混合物中の２−アミノ−５−メタンスルホニル−安息香酸３．０mmolの懸濁液に、水１．７ml中の亜硝酸ナトリウム３．９２mmolの溶液を温度が３℃を超えない速度で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。水１．７ml中のＫＩ  ３．０mmolの溶液を、０℃で滴下した。褐色の懸濁液を室温に温め、３０分間撹拌した。過剰量のヨウ素を数滴の亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えて分解した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して（ＨＶ、５０℃、１時間）、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．０（Ｍ−Ｈ、１００％）
【０９２７】
（ｃ）２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル
【０９２８】
【化３１９】
2008529982.tif 000299
【０９２９】
ＴＨＦ  ２５０ml中の２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸３０．７mmolに、ＣＤＩ  ３３．７mmolを加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。次にメタノール（１２．４ml）を加え、混合物を７０℃で更に１時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン  ４：１）に付して、標記化合物（８６％）を白色の結晶質固体として得た。
【０９３０】
（ｄ）４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【０９３１】
【化３２０】
2008529982.tif 000300
【０９３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ml）中の混合物を、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル３．５３mmol、フェニルトリ−ｎ−ブチルスズ３．８８mmol、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．２５mmol、トリフェニルアルシン０．３５mmolおよび銅ヨウ化物１．６２mmolの混合物を、９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー（勾配  酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物（９９％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．０（ＭＨ＋、１００％）
【０９３３】
（ｅ）４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【０９３４】
【化３２１】
2008529982.tif 000301
【０９３５】
ＴＨＦ  ５ml中の４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル３．４４mmolに、５M  ＮａＯＨ水溶液３７．９mmolを加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空下で蒸発して、標記化合物（９５％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７５．１（Ｍ−Ｈ、１００％）
【０９３６】
実施例Ｂ２０
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンズアミド
【０９３７】
【化３２２】
2008529982.tif 000302
【０９３８】
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１）および水酸化アンモニウムから、実施例Ａ１７（ａ）と同様に調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８．１（［Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０９３９】
実施例Ｂ２１
ｒａｃ−５−エタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
（ａ）２−フルオロ−５−スルフィノ−安息香酸
【０９４０】
【化３２３】
2008529982.tif 000303
【０９４１】
５−クロロスルホニル−２−フルオロ−安息香酸（CAS: 37098-75-2）２６４mmolを、水１Ｌ中の亜硫酸ナトリウム１．９８molの溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を適量の２０％ＮａＯＨを加えて塩基条件下に保ち、室温で４５分間撹拌した。その後反応混合物を、氷浴を用いて冷却し、次に２０％Ｈ２ＳＯ４溶液を加えてｐＨ２に達するまで酸性化した。水を蒸発し、メタノール６００mlを加えた。混合物を一晩撹拌し、濾過した。濾液を蒸発し、乾燥して、標記化合物を白色の固体として得た（７２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０３．０（［Ｍ−Ｈ、１００％）
【０９４２】
（ｂ）５−エタンスルホニル−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０９４３】
【化３２４】
2008529982.tif 000304
【０９４４】
ＤＭＦ  ２００ml中の２−フルオロ−５−スルフィノ−安息香酸２４mmolに、炭酸カリウム７３mmolおよびエチルヨウ化物８６mmolを加えた。次に反応混合物を室温で５０時間撹拌した。その後反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水１００mlに溶解した。水相を酢酸エチル２×５０mlで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＳｉＯ２のクロマトグラフィー（勾配  酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物（５１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０９４５】
（ｃ）５−エタンスルホニル−２−フルオロ−安息香酸
【０９４６】
【化３２５】
2008529982.tif 000305
【０９４７】
５−エタンスルホニル−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルから、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化リチウムを用いて実施例Ｂ３（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．１（Ｍ＋、１００％）
【０９４８】
（ｄ）ｒａｃ−５−エタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
【０９４９】
【化３２６】
2008529982.tif 000306
【０９５０】
５−エタンスルホニル−２−フルオロ−安息香酸およびｒａｃ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（市販）から、実施例Ｂ４（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．１（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９５１】
実施例Ｂ２２
ｒａｃ−５−メタンスルホニル−２−（１−トリフルオロメチル−プロポキシ）−安息香酸
【０９５２】
【化３２７】
2008529982.tif 000307
【０９５３】
２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ４（ｂ））およびｒａｃ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（CAS:431-36-7）から、実施例Ｂ４（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．０（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９５４】
実施例Ｂ２３
２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０９５５】
【化３２８】
2008529982.tif 000308
【０９５６】
２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ４（ｂ））およびＳ−（＋）−２−ブタノールから、実施例Ｂ４（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９５７】
実施例Ｂ２４
２−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブトキシ）−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０９５８】
【化３２９】
2008529982.tif 000309
【０９５９】
２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ４（ｂ））およびＲ−（−）−２−ブタノールから、実施例Ｂ４（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１．１（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９６０】
実施例Ｂ２５
４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【０９６１】
【化３３０】
2008529982.tif 000310
【０９６２】
水３０ml中の２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１９（ｂ））６．１mmol、４−フルオロベンゼンボロン酸１２．２mmol、炭酸ナトリウム１８．４mmolおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）０．３mmolの混合物を、室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を３７％ＨＣｌで酸性化した。混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標記化合物を得た（９２％）。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３．２（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９６３】
実施例Ｂ２６
３’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【０９６４】
【化３３１】
2008529982.tif 000311
【０９６５】
２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１９（ｂ））および３−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例Ｂ２５と同様に調製した。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３．２（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９６６】
実施例Ｂ２７
２’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【０９６７】
【化３３２】
2008529982.tif 000312
【０９６８】
２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１９（ｂ））および２−フルオロベンゼンボロン酸から、実施例Ｂ２５と同様に調製した。明褐色の固体。
【０９６９】
実施例Ｂ２８
４’−クロロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【０９７０】
【化３３３】
2008529982.tif 000313
【０９７１】
２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１９（ｂ））および４−クロロ−ベンゼンボロン酸から、実施例Ｂ２５と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０９．１（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９７２】
実施例Ｂ２９
３’，４’−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【０９７３】
【化３３４】
2008529982.tif 000314
【０９７４】
２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１９（ｂ））および３，４−ジフルオロ−ベンゼンボロン酸から、実施例Ｂ２５と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．１（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９７５】
実施例Ｂ３０
３’，５’−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボン酸
【０９７６】
【化３３５】
2008529982.tif 000315
【０９７７】
２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１９（ｂ））および３，５−ジフルオロ−ベンゼンボロン酸から、実施例Ｂ２５と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．１（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９７８】
実施例Ｂ３１
５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−安息香酸
ａ）５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル
【０９７９】
【化３３６】
2008529982.tif 000316
【０９８０】
２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（実施例Ｂ１９（ｃ））および４−トリブチルスタンナン−ピリジン（市販）から、実施例Ｂ１９（ｄ）と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０９８１】
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−安息香酸
【０９８２】
【化３３７】
2008529982.tif 000317
【０９８３】
５−メタンスルホニル−２−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステルから、実施例Ｂ３（ｃ）と同様に調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６．１（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９８４】
実施例Ｂ３２
５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸
ａ）５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステル
【０９８５】
【化３３８】
2008529982.tif 000318
【０９８６】
ガラス管に、２−ヨード−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル（実施例Ｂ１９（ｃ））０．２９mmol、４−メチルピラゾール０．３５mmol、炭酸カリウム０．５９mmol、ＣｕＩ  ０．０６mmolおよびジオキサン０．４ml中のtrans−１，２−ジアミノシクロヘキサン（脱気）０．１２mmolの溶液を、順次加えた。管にアルゴンを装填し、キャップで密閉した。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンおよび水を加えた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗化合物をフラッシュパックカートリッジ１０ｇで精製した。溶離剤：ヘプタン／酢酸エチルで、標記化合物（５７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【０９８７】
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸
【０９８８】
【化３３９】
2008529982.tif 000319
【０９８９】
５−メタンスルホニル−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸メチルエステルから、実施例Ｂ３（ｃ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．１（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９９０】
実施例Ｂ３３
５−メタンスルホニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−安息香酸
【０９９１】
【化３４０】
2008529982.tif 000320
【０９９２】
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メタンスルホニル−安息香酸（CAS:847547-05-1）から、実施例Ｂ４９（ｂ）と同様に調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８３．２（［Ｍ−Ｈ］、１００％）
【０９９３】
実施例Ｃ１
（４−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−フェニル］−メタノン
（ａ）１，２−ビス−ブロモメチル−３−ヨード−ベンゼン
【０９９４】
【化３４１】
2008529982.tif 000321
【０９９５】
１−ヨード−２，３−ジメチル−ベンゼン（市販）およびＮＢＳから、実施例Ａ２（ａ）と同様に調製した。褐色の油状物。
【０９９６】
（ｂ）４−ヨード−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【０９９７】
【化３４２】
2008529982.tif 000322
【０９９８】
１，２−ビス−ブロモメチル−３−ヨード−ベンゼンおよびトリフェニルメチルアミンから、実施例Ａ２（ｂ）と同様に調製した。白色の固体。
【０９９９】
（ｃ）４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【１０００】
【化３４３】
2008529982.tif 000323
【１００１】
４−ヨード−２−トリチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよびトリフルオロ酢酸から、実施例Ａ２（ｃ）と同様に調製した。明黄色の固体。
【１００２】
（ｄ）（４−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−フェニル］−メタノン
【１００３】
【化３４４】
2008529982.tif 000324
【１００４】
４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよび５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ｂ３）から、実施例１と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．０（ＭＨ＋、１００％）
【１００５】
実施例Ｃ２
（５−ヨード−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
（ａ）４−ヨード−５−トリフルオロメチル−フタル酸
【１００６】
【化３４５】
2008529982.tif 000325
【１００７】
１−ヨード−４，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（CAS:165323-73-9）および酸化クロミウム（ＶＩ）から、実施例Ａ１５（ａ）と同様に調製した。灰色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【１００８】
（ｂ）５−ヨード−６−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオン
【１００９】
【化３４６】
2008529982.tif 000326
【１０１０】
４−ヨード−５−トリフルオロメチル−フタル酸および尿素から、実施例Ａ１５（ｂ）と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．９（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【１０１１】
（ｃ）５−ヨード−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
【１０１２】
【化３４７】
2008529982.tif 000327
【１０１３】
５−ヨード−６−トリフルオロメチル−イソインドール−１，３−ジオンおよびボラン・テトラヒドロフラン錯体から実施例Ａ１と同様に調製した。褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３．９（［Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【１０１４】
（ｄ）（５−ヨード−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【１０１５】
【化３４８】
2008529982.tif 000328
【１０１６】
５−ヨード−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールおよび５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ｂ３）から、実施例１と同様に調製した。黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：６０７．０（Ｍ＋、１００％）
【１０１７】
実施例Ｃ３
（５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−フェニル］−メタノン
【１０１８】
【化３４９】
2008529982.tif 000329
【１０１９】
５−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（実施例Ａ３８（ａ））および５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ｂ３）から、実施例１と同様に調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９．１（Ｍ＋、１００％）
【１０２０】
実施例Ｃ４
（２−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン  RO4988168-000
【１０２１】
【化３５０】
2008529982.tif 000330
【１０２２】
２−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（実施例Ａ８（ｂ））および５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸−（実施例Ｂ３）から、実施例１と同様に調製した。黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．０（｛３７Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ］＋、４１％）、４４９．２．（｛３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０２３】
実施例１
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【１０２４】
【化３５１】
2008529982.tif 000331
【１０２５】
ＤＭＦ  １．４ml中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ｂ１）０．３８７mmol、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（市販）０．４６４mmol、ＴＢＴＵ  ０．４２６mmolおよびＤＩＰＥＡ  １．９３５mmolの混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発した。残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た（収率８８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０２６】
実施例１と同様に、下記の表の化合物２〜９１を酸誘導体およびアミン誘導体から調製した：
【１０２７】
【表２】
2008529982.tif 000332
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【１０２８】
実施例９２
（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンの調製
【１０２９】
【化３５２】
2008529982.tif 000351
【１０３０】
乾燥ＤＭＦ  ０．５ml中の水素化ナトリウム（鉱油中５０％）０．６１mmolの室温の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ  １ml中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンズアミド（実施例Ｂ２０）０．２９mmolの溶液を滴下した。室温で１５分間および５０℃で１５分間の後、反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ  １ml中の１，２−ビス−ブロモメチル−３−フルオロ−ベンゼン（CAS:62590-16-3）０．２９mmolの溶液で処理した。反応混合物を室温に温め、１５分間撹拌し、次に０℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率２７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３［Ｍ＋Ｈ＋］、１００％）
【１０３１】
実施例９２と同様に、下記の表の化合物９３〜９６を２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンズアミド（実施例Ｂ２０）および対応する１，２−ビス−ブロモメチル−アリール誘導体から調製した。
【１０３２】
【表３】
2008529982.tif 000352
【１０３３】
実施例９７
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（４−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【１０３４】
【化３５３】
2008529982.tif 000353
【１０３５】
（４−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ１）から、実施例Ａ４（ａ）と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０３６】
実施例９８
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【１０３７】
【化３５４】
2008529982.tif 000354
【１０３８】
（４−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ１）から、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。明褐色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．４［Ｍ＋Ｈ＋］、１００％）
【１０３９】
実施例９９
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【１０４０】
【化３５５】
2008529982.tif 000355
【１０４１】
（５−ヨード−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ２）から、実施例Ａ４（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０４２】
実施例１００
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【１０４３】
【化３５６】
2008529982.tif 000356
【１０４４】
（５−ヨード−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ２）から、実施例Ａ６（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０４５】
実施例１と同様に、下記の表の化合物１０１〜３１２を酸誘導体およびアミン誘導体から調製した：
【１０４６】
【表４】
2008529982.tif 000357
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【１０４７】
実施例３１３
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−ピリジン−４−イル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン
【１０４８】
【化３５７】
2008529982.tif 000413
【１０４９】
（２−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ４）および４−トリブチルスタンナニルピリジンから、実施例Ａ５４（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０５０】
実施例３１４
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−メタノン
（ａ）［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【１０５１】
【化３５８】
2008529982.tif 000414
【１０５２】
（２−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ４）およびトリブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナンから、実施例Ａ５４（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０５３】
（ｂ）［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−メタノン
【１０５４】
【化３５９】
2008529982.tif 000415
【１０５５】
［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノンおよびギ酸アンモニウムから、実施例Ａ４９（ｂ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０５６】
実施例Ａ４（ａ）と同様に、下記の表の化合物３１５〜３２０を（５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ３）および有機スタンナン誘導体から調製した：
【１０５７】
【表５】
2008529982.tif 000416
2008529982.tif 000417
【１０５８】
実施例３２１
［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【１０５９】
【化３６０】
2008529982.tif 000418
【１０６０】
ガラス管に、６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例１６７）０．０７mmol、４−フルオロフェニルボロン酸０．０７mmol、炭酸ナトリウム０．２mmol、Ｐｄ（ＯＡｃ）２  ０．００３mmol、臭化テトラブチルアンモニウム０．０７mmol、水０．１５mlおよび磁気撹拌棒を入れた。容器を隔壁で密閉し、マイクロ波空洞の中に配置した。温度を室温から１５０℃に上げた。１５０℃に達したとき、反応混合物をこの温度で５分間保持した。混合物を室温まで冷却した後、反応容器を開け、内容物を分離漏斗に注いだ。水およびジクロロメタンを加え、水層をジクロロメタンで３回抽出した。溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュパックカートリッジ５．０ｇ：溶離剤：ヘプタン／ＡｃＯＥｔで精製して、標記化合物を得た（５０％）。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０６１】
実施例３２２
［３−（４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【１０６２】
【化３６１】
2008529982.tif 000419
【１０６３】
（３−ブロモ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例２２）および４−フルオロフェニルボロン酸から、実施例３２１と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０６４】
実施例３２３
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン
【１０６５】
【化３６２】
2008529982.tif 000420
【１０６６】
ＤＭＦ  １ml中の（５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ３）０．１９mmolの溶液に、テトラキストリフェニルホスフィン０．０１８mmol、フェニルボロン酸０．２８mmolおよび炭酸カリウム０．５６mmolをアルゴン下で順次加えた。反応混合物を１２０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、残渣を飽和ＮａＣｌで処理した。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗化合物をＳｉ−アミンカートリッジ１０ｇ：ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで精製して、標記化合物を得た（５０％）。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０６７】
実施例３２３と同様に、下記の表の化合物３２４〜３４６を（５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ３）およびボロン酸誘導体から調製した：
【１０６８】
【表６】
2008529982.tif 000421
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【１０６９】
実施例Ｂ３２（ａ）と同様に、下記の表の化合物３４７〜３５２を（５−ヨード−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ３）およびヘテロ環誘導体から、記載したリガンドの存在下で調製した。：
【１０７０】
【表７】
2008529982.tif 000427
2008529982.tif 000428
2008529982.tif 000429
【１０７１】
実施例３５３
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（１−オキシ−３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン
【１０７２】
【化３６３】
2008529982.tif 000430
【１０７３】
ジクロロメタン２ml中の［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン（実施例６１）０．２１mmolの溶液に、３−クロロ過安息香酸０．３１mmolを加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈した。溶液を、飽和重炭酸溶液で２回、１０％炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄して残留過酸化物を分解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗固体をフラッシュパックカートリッジ５ｇで精製した。溶離剤：ヘプタン／酢酸エチルで、標記化合物を得た（９２％）。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋、１００％）
【１０７４】
実施例３５４
６−クロロ−２−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【１０７５】
【化３６４】
2008529982.tif 000431
【１０７６】
６−クロロ−１−イソインドリノン（CAS:58083-59-3）０．４mmolを、ピリジン３mlに溶解した。４−ジメチルアミノピリジン０．０５mmolを加え、続いてジクロロメタン２ml中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイルクロリド（実施例Ｂ１およびジクロロメタン中の塩化オキサリルから調製）０．５mmolの溶液を室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にジクロロメタンをロータリーエバポレーターで取り除いた。次に残った溶液を３時間還流した。暗赤色の溶液を水でクエンチし、希塩酸を加えて酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を僅かに黄色を帯びた固体として得た。収率＝５５％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０７７】
実施例３５５
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（４−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−メタノン
【１０７８】
【化３６５】
2008529982.tif 000432
【１０７９】
トルエン５ml中の（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例２１１）０．２mmol、モルホリン０．４mmol、tert−ブチラート０．３mmol、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ  ２．５mgおよびトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体２．０mgの混合物を、８０℃で３時間加熱した。新鮮なモルホリン（０．４mmol）を加え、混合物を８０℃で一晩保持した。反応混合物を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を僅かに黄色の固体として得た。収率＝５７％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０８０】
実施例３５６
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン
【１０８１】
【化３６６】
2008529982.tif 000433
【１０８２】
ジメチルアセトアミド２ml中の（６−クロロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例１６７）０．３３mmol、モルホリン０．６７mmolの混合物を、マイクロ波オーブン内で１８０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ヘプタン）に付して、標記化合物を白色の固体として得た。収率＝１３％。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０８３】
実施例１と同様に、下記の表の化合物３５７〜３８０を酸誘導体およびアミン誘導体から調製した：
【１０８４】
【表８】
2008529982.tif 000434
2008529982.tif 000435
2008529982.tif 000436
2008529982.tif 000437
2008529982.tif 000438
2008529982.tif 000439
2008529982.tif 000440
2008529982.tif 000441
【１０８５】
実施例３８１
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−メタノン
【１０８６】
【化３６７】
2008529982.tif 000442
【１０８７】
（２−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ４）およびトリブチル−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スタンナンから、実施例Ａ５４（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【１０８８】
実施例３８２
［２−（４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【１０８９】
【化３６８】
2008529982.tif 000443
【１０９０】
（２−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン（実施例Ｃ４）およびトリブチル（４−フルオロフェニル）スタンナンから、実施例Ａ５４（ａ）と同様に調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月17日(2006.11.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2008529982.tif 000469
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
【化２】
2008529982.tif 000470
は、
【化３】
2008529982.tif 000471
よりなる群から選択される、１または２個の追加のＮ−原子を含んでいてもよい、芳香族または部分的に芳香族の二環性アミンであって、芳香族または部分的に芳香族の二環性アミンの１個の追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化４】
2008529982.tif 000472
の形態であることが可能であってもよく；
Ｒ3〜Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシで置換されているＣ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
基ｅ）中のＲ’およびＲ'''は、−（ＣＨ2）4−と一緒になって６員環を形成してもよく；またはＲ、Ｒ’、Ｒ''およびＲ'''は、互いに独立に、水素または低級アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ3〜Ｒ10について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩［但し、（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（６−ニトロ−インダゾール−１−イル）−メタノンは除く］。
【請求項２】
請求項１に記載の、式ＩＡ：
【化５】
2008529982.tif 000473
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシで置換されているＣ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
Ｒ、Ｒ’は、互いに独立に、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ3について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項３】
請求項１に記載の、式ＩＢ：
【化６】
2008529982.tif 000474
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
二環性アミンの追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化７】
2008529982.tif 000475
の形態であることが可能であってもよく；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシで置換されているＣ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
Ｒ、Ｒ’は、互いに独立に、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ４について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、もしくは低級アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項４】
請求項１に記載の、式ＩＣ：
【化８】
2008529982.tif 000476
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
二環性アミンの追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化９】
2008529982.tif 000477
の形態であることが可能であってもよく；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシで置換されているＣ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
Ｒ、Ｒ’は、互いに独立に、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ5について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｏは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項５】
請求項１に記載の、式ＩＤ：
【化１０】
2008529982.tif 000478
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
二環性アミンの１個の追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化１１】
2008529982.tif 000479
の形態であることが可能であってもよく；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシで置換されているＣ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
Ｒ、Ｒ’は、互いに独立に、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ3〜Ｒ10について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｐは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項６】
請求項１に記載の、式ＩＥ：
【化１２】
2008529982.tif 000480
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
Ｒ7は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシで置換されているＣ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
基ｅ）中のＲ’およびＲ'''は、−（ＣＨ2）4−と一緒になって６員環を形成してもよく；またはＲ、Ｒ’、Ｒ''およびＲ'''は、互いに独立に、水素またはＣ1-6アルキルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ7について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｑは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項７】
請求項１に記載の、式ＩＦ：
【化１３】
2008529982.tif 000481
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
Ｒ8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシで置換されているＣ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ8について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｒは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項８】
請求項１に記載の、式ＩＧ：
【化１４】
2008529982.tif 000482
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシで置換されているＣ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
二環性アミンの追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化１５】
2008529982.tif 000483
の形態であることが可能であってもよく；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ9について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｓは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩［但し、（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（６−ニトロ−インダゾール−１−イル）−メタノンは除く］。
【請求項９】
請求項１に記載の、式ＩＨ：
【化１６】
2008529982.tif 000484
［式中、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲ1’、−ＳＲ1''、シクロアルキル、環状アミド、ヘテロシクロアルキル、アリール、または５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）であり；
Ｒ1’／Ｒ1''は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、または−（ＣＨ2）x−アリールであり；
Ｒ2は、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、ＮＯ2、またはＣＮであり；
Ｒ10は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ1-6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール（酸素、硫黄もしくは窒素よりなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、環状アミド、−Ｃ（Ｏ）−環状アミド、Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルコキシ、ヒドロキシで置換されているＣ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）y−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ2）yＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）x−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ2）x−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、２−オキシ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、または３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルであり；
二環性アミンの追加のＮ−環原子は、そのオキシド
【化１７】
2008529982.tif 000485
の形態であることが可能であってもよく；
ここで、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1''およびＲ10について定義されたすべてのアリール−、シクロアルキル−、環状アミド、ヘテロシクロアルキル−、または５員もしくは６員のヘテロアリール基は、置換されていないか、またはヒドロキシ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されているＣ1-6アルキル、もしくはＣ1-6アルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｔは、１または２であり；
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、１または２である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
【請求項１０】
Ｒ1がＯＲ1’であり、Ｒ1’が請求項１または２に記載のとおりである、請求項１または２に記載の一般式ＩＡの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
rac−（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
（５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
（５−クロロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−エチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
４−イソプロポキシ−Ｎ−メチル−３−（５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド、
（５−クロロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−クロロ−６−メチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−クロロ−６−エチルスルファニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−メチル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−トリフルオロメトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−チアゾール−２−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
（５−エチルスルファニル−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
（５−クロロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−フルオロ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−エトキシ−６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（２−シクロプロピルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［２−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−５−メタンスルホニル−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−（２−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−３−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−チオフェン−２−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ピラゾール−１−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
rac−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（（１Ｓ，４Ｓ）−５−クロロ−６−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
（５−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン、
［５−フルオロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン、または
［５−クロロ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項１０に記載の一般式ＩＡの化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、非置換または置換フェニルである、例えば以下の化合物：
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（３’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、
（５−クロロ−６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−メタノン、または
（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル］−メタノン
である、請求項１または２に記載の一般式ＩＡの化合物。
【請求項１３】
化合物が、
（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
（２−イソブトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
（３’，４’−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、
［３−（４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（３−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−メタノン、または
［２−（４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項３に記載の一般式ＩＢの化合物。
【請求項１４】
化合物が、
（２−シクロブチルメトキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
（４’−フルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
（３’，４’−ジフルオロ−４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−（６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン、
［６−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、または
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（６−モルホリン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン
である、請求項４に記載の一般式ＩＣの化合物。
【請求項１５】
化合物が、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、
（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イル）−（２−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−（２−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン、または
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（２−メチル−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノン
である、請求項５に記載の一般式ＩＤの化合物。
【請求項１６】
化合物が、
１−（４−メタンスルホニル−ビフェニル−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル、
１−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル、
１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル、または
（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項６に記載の一般式ＩＥの化合物。
【請求項１７】
化合物が、
（５−ブロモ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、
１−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゾイル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
（６−クロロ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、または
（４−ブロモ−インドール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項７に記載の一般式ＩＦの化合物。
【請求項１８】
化合物が、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−（５−ニトロ−インダゾール−１−イル）−メタノン、
（５−クロロ−インダゾール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン、または
（５，７−ジクロロ−インダゾール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
である、請求項８に記載の一般式ＩＧの化合物。
【請求項１９】
化合物が、
（５，６−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−フェニル］−メタノンである、請求項９に記載の一般式ＩＨの化合物。
【請求項２０】
ａ）
【化１８】
2008529982.tif 000486
よりなる群から選択される、式ＩＩ：
【化１９】
2008529982.tif 000487
の化合物と、式ＩＩＩ：
【化２０】
2008529982.tif 000488
の化合物とを、ＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下に反応させて、以下の構造：
【化２１】
2008529982.tif 000489
（式中、定義は、請求項１に記載されている）
を包含する、式Ｉ：
【化２２】
2008529982.tif 000490
の化合物とすること、または
ｂ）式：
【化２３】
2008529982.tif 000491
（式中、ｈａｌは、ＢｒまたはＣｌ等のハロゲン基である）
の化合物と、式Ｖ：
【化２４】
2008529982.tif 000492
の化合物とを、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させて、式：
【化２５】
2008529982.tif 000493
（式中、置換基は、請求項１に定義されたとおりである）
の化合物とすること、および
所望により、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、請求項１〜１９に定義された式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の１以上の化合物と薬学的に適切な賦形剤とを含む医薬。
【請求項２２】
疾病が、精神病、疼痛、記憶および学習における機能不全、統合失調症、認知症、ならびに認知過程が損傷される他の疾患、例えば、注意欠陥障害またはアルツハイマー病である、請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
精神病、疼痛、記憶および学習における神経変性機能不全、統合失調症、認知症、ならびに認知過程が損傷される他の疾患、例えば、注意欠陥障害またはアルツハイマー病の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2008529982.tif 000494
2008529982.tif 000495
2008529982.tif 000496