(57)【要約】【化１】2008511580.tif 000078［式中、ｎは１、２、３、または４であり、ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＳＯまたはＳＯ２を表し、Ｒ１は水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３はＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍは１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４は場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４またはヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒ６は水素を表し、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す］、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
2008511580.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬品として使用するための、式
【化１】
2008511580.tif 000072
［式中、
ｎは１、２、３、または４であり、
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ１は水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３はＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍは１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４は場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、カルボニル−ＮＲ２３Ｒ２４または場合によりヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５は場合によりヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、或いはＲ５は１個もしくはそれ以上のアミノ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ３もしくはハロ置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−またはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−、Ａｒ１−ＳＯ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、ここで該Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−またはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−またはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２１およびＲ２２は各々独立して水素、Ａｒ２または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｈｅｔ４または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１はピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
【化２】
2008511580.tif 000073
の基を表し、
ここでＲｉは水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてｏは１または２であり、
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ｈｅｔ３はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ｈｅｔ４はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ａｒ１は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ａｒ２は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
を有する化合物、ただし該式（Ｉ）の化合物がＮ−アダマンチル−２−イル−２−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項２】
薬品として使用するための、
ｎが１、２、３、または４であり、
ＺがＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ１が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もし
くはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、そして
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す、
請求項１に記載の化合物、ただし該化合物がＮ−アダマンチル−２−イル−２−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物。
【請求項３】
ｎが１、２、３、または４であり、
ＺがＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ１が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、カルボニル−ＮＲ２３Ｒ２４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、或いはＲ５が１個もしくはそれ以上のＨｅｔ３もしくはハロ置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニル−を表し、
Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−、Ａｒ１−ＳＯ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、ここで該Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたは場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２１およびＲ２２が各々独立して水素、Ａｒ２または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２３およびＲ２４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｈｅｔ４または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１がピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
【化３】
2008511580.tif 000074
の基を表し、
ここでＲｉが水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてｏが１または２であり、
Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ｈｅｔ４がピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ａｒ１が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ａｒ２が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す、
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項４】
ｎが１、２、３、または４であり、
ＺがＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ１が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、
フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、そして
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｉ）
【化４】
2008511580.tif 000075
［式中、
ｎは１、２、３、または４であり、
Ｒ１は水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３はＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍは１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４は場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、カルボニル−ＮＲ２３Ｒ２４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５は場合によりハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、或いはＲ５は１個もしくはそれ以上のアミノ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ３もしくはハロ置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカ
ルボニル−またはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−、Ａｒ１−ＳＯ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、ここで該Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−またはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−またはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたは場合によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２１およびＲ２２は各々独立して水素、Ａｒ２または場合によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｈｅｔ４または場合によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１はピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
【化５】
2008511580.tif 000076
の基を表し、
ここでＲｉは水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてｏは１または２であり、
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ｈｅｔ３はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ｈｅｔ４はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ａｒ１は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ａｒ２は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
の化合物、ただし該式（Ｉｉ）の化合物が
アセトアミド，Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−［４−（１−メチルプロピル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
ブタンアミド，２−フェノキシ−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２−ブロモ−４−エチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２，４−ジブロモ−６−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−［（４−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−［５−メチル−２−（１−メチルエチル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−エチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−［４−（１−メチルエチル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
プロパンアミド，２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−フェノキシ−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（３−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）または
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−ｏ−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項６】
ｎが１、２、３、または４であり、
Ｒ１が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、特にＲ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、そして
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す、
請求項５に記載の化合物、ただし該式（Ｉｉ）の化合物においてＲ５が水素を表す場合にはＲ１およびＲ２がＣ１−４アルキルを表す化合物。
【請求項７】
薬品として使用するための、
ｎが１、２、３、または４であり、
ＺがＯ、Ｓ、ＮＲ６またはＳＯ２、特にＯまたはＮＲ６を表し、
Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、または場合により１個もしくは可能なら２もしくは３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５が水素、ハロ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ１、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−カルボニル−ＮＲ２３Ｒ２４を表し、或いはＲ５が場合によりＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、或いはＲ５がハロまたはＨｅｔ３で置換されていてもよい−Ｏ−（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−、Ａｒ１−ＳＯ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、ここで該Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して水素または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２１およびＲ２２が各々独立して水素またはＡｒ２を表し、
Ｒ２３およびＲ２４が各々独立して水素またはＨｅｔ４を表し、
Ｈｅｔ１が式
【化６】
2008511580.tif 000077
の基を表し、
ここでＲｉが水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてｏが１または２であり、
Ｈｅｔ２がモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ４がピペリジニルを表し、
Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立して場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す、
式（Ｉ）の化合物、ただし該式（Ｉ）の化合物がＮ−アダマンチル−２−イル−２−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項８】
薬品として使用するための、
ｎが１、２、３、または４であり、
ＺがＯ、ＳまたはＳＯ２、特にＯを表し、
Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシ−または場合により１個または可能なら２もしくは３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシを表し、そして
Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す、
式（Ｉ）の化合物、ただし該式（Ｉ）の化合物がＮ−アダマンチル−２−イル−２−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項９】
ｎが１、２、３、または４であり、
ＺがＯを表し、
Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキル、特に水素またはメチルを表し、
Ｒ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ４がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、そして
Ｒ５が水素、アミノまたはヒドロキシ、特にアミノまたはヒドロキシを表す、
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項１０】
ｎが１、２、３、または４であり、
Ｒ１が水素を表し、
Ｒ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ４がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、そして
Ｒ５が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシを表す、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１、２または３であり、
Ｒ１がＣ１−４アルキル、特にメチルを表し、
Ｒ２がＣ１−４アルキル、特にメチルを表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ、特に水素、メチルまたはメトキシを表し、
Ｒ４が水素、ハロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたは場合により１個または可能なら２もしくは３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、特にＲ４がメチル、エチル、ジメチルアミン、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
Ｒ５が水素、ハロ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−カルボニル−ＮＲ２３Ｒ２４または場合によりＮＲ１７Ｒ１８で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、或いはＲ５が１個もしくはそれ以上のＨｅｔ３もしくはハロ置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、特にＲ５がヒドロキシ、アミノ、メチルスルホニルアミン、エチルスルホニルアミン、メチルカルボニルアミン、エチルカルボニルアミン、ジメチルアミノスルホニルアミン、クロロメチルカルボニルアミン、トリフルオロエチルスルホニルアミンまたはメチルフェニルスルホニルアミンを表し、
Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルを表し、特にＲ１１およびＲ１２がメチルを表し、
Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−、Ａｒ１−ＳＯ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、ここで該Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ１７およびＲ１８がメチルを表し、
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して水素または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、特にＲ１９およびＲ２０が各々独立して水素、メチルまたはヒドロキシエチルを表し、
Ｒ２１およびＲ２２が各々独立して水素またはＡｒ２を表し、特にＲ２１およびＲ２２が各々独立して水素またはメチルフェニルを表し、
Ｒ２３およびＲ２４が各々独立して水素またはＨｅｔ４を表し、特にＲ２３およびＲ２４が各々独立して水素またはピペリジニルを表し、
Ｈｅｔ２がモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ４がピペリジニルを表し、
Ａｒ１がＣ１−４アルキルで置換されたフェニルを表し、そして
Ａｒ２がＣ１−４アルキルで置換されたフェニルを表す、
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項１２】
ｎが１または２であり、
Ｒ１がＣ１−４アルキル、特にメチルを表し、
Ｒ２がＣ１−４アルキル、特にメチルを表し、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、ハロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシ−、またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ４がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
Ｒ５が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシを表し、そして
Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）−プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）−プロパンアミド、
２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−３−メチル−２−ベンゾフラン−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、
２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（ジメチルアミノ）スルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（ジメチルアミノ）スルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−エタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボン酸、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド、２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］  ］−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］  ］−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミ
ド、または
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］  −２−メチル−プロピオンアミド
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
製薬学的に許容可能な担体、および、活性成分として、有効な１１β−ＨＳＤ１阻害量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
製薬学的に許容可能な担体を有効な１１β−ＨＳＤ１阻害量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求項１４で定義された製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１６】
薬品として使用するための請求項３、４、５、６、９、１０、１１または１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
過剰なコルチゾール生成に関連する病状、例えば肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、痴呆症、認知症、骨粗鬆症、ストレスおよび緑内障を処置するための薬品の製造における請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
インスリン耐性、異常脂肪血症、肥満症および高血圧症の処置用薬品の製造における抗高血圧症剤と組み合わせにおける請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
グルココルチコイド受容体作用物質療法中に生ずる望ましくない副作用の軽減のため並びに炎症を有する癌、疾病および障害のある種の形態を処置するための薬品の製造におけるグルココルチコイド受容体作用物質と組み合わせにおける成分としての請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
代謝症候群は西洋におけるだけでなくアジアおよび開発途上国でも罹患が増加している疾病である。それは肥満症、特に中枢または内臓肥満症、２型糖尿病、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症、冠状心臓疾病および事実上慢性の腎不全により特徴づけられる（非特許文献１）。
【０００２】
グルココルチコイド類および１１β−ＨＳＤ１は脂肪ストローマ細胞から成熟脂肪細胞への分化における重要な因子であることが知られている。肥満患者の内臓ストローマ細胞中では、１１β−ＨＳＤ１ｍＲＮＡ水準が皮下組織と比べて増加する。さらに、トランスジェニックマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の脂肪組織過剰発現は脂肪組織、内臓肥満症、インスリン過敏性、２型糖尿病、高脂血症および過食症における増加したコルチコステロン水準と関連する（非特許文献２）。従って、１１β−ＨＳＤ１は内臓肥満症および代謝症候群の進行に大きく関与するようである。
【０００３】
１１β−ＨＳＤ１の阻害は脂肪ストローマ細胞の分化における減少および増殖における増加をもたらす。さらに、グルココルチコイド不足（副腎摘出）はインスリンおよびレプチンが食欲不振および体重減少を促進させる能力を高め、そしてこの効果はグルココルチコイド投与により逆転される（非特許文献３）。これらのデータは、１１β−ＨＳＤ１によるコルチゾンの高められた再活性化が肥満症を悪化させることがありそして肥満患者の脂肪組織中のこの酵素を阻害することが有利でありうることを示唆している。肥満症は心臓血管危険性にも関連する。男性および女性の両者においてコルチゾール排泄速度とＨＤＬコレステロールとの間に有意な関係があり、グルココルチコイド類が心臓血管危険性の重要な成分を調節することを示唆している。同様に、大動脈硬化も老人における内臓脂肪症に関連する。
【０００４】
減じられた１１β−ＨＳＤ１活性の効果の影響は内因性活性グルココルチコイドの増加した血漿水準を有するβ−ＨＳＤ１ノックアウトマウスにより強調されるが、これにもかかわらずストレスおよび肥満症により誘発されるインスリン耐性からは守られたままである。さらに、これらのノックアウトマウスは抗−アテローム発生血漿脂質特徴および減じられた年令関連認知障害からの利点を示す。
【０００５】
グルココルチコイド類および緑内障
グルココルチコイド類は、外から投与される場合およびクッシング症候群におけるような生成増加のある種の症状において眼圧を高めることにより、緑内障の危険性を高める。眼圧のコルチコイド−誘発性上昇は小柱網およびその細胞内マトリックスの中のグルココルチコイド誘発性変化による水性流出に対する耐性増加により引き起こされる。非特許文献４も、コルチコステロイド類が器官−培養された牛前区の小柱網の中のフィブロネクチン並びにコラーゲンＩ型およびＩＶ型の量を増加させることを報告した。１１β−ＨＳＤ１は角膜上皮の基底細胞および非−着色上皮細胞内で発現される。グルココルチコイド受容体ｍＲＮＡは小柱網内でのみ検出されたが、非−着色上皮細胞内にグルココルチコイド−、ミネラロコルチコイド受容体および１１β−ＨＳＤ１に関するｍＲＮＡが存在していた。患者に対するカルベノクソロン投与が眼圧における有意な減少をもたらし（非特許文献５）、緑内障の処置におけるＨＳＤ１−阻害剤に関する役割を示唆した。
【０００６】
従って、本発明により解決しようとする基本的な問題は１１β−ＨＳＤ１に関する高い選択性を有する有効な１１β−ＨＳＤ阻害剤並びに過剰なコルチゾール生成に関連する病
状、すなわち活性グルココルチコイドの減じられた水準が望ましい障害、例えば、代謝症候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障、を処置する際のそれらの使用を同定することである。以下で示されるように、式（Ｉ）の２−アダマンタニルアセトアミド類が薬品として、特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状の処置用薬品の製造において、有用であることが見出された。
【０００７】
非特許文献６はある種の新規なＮ−（３−メチル−２−キノキサロイル）アミノアルコール類の合成を提供しそして特に２−キノキサリンカルボキサミド，３−メチル−Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−を開示している。該キノキサリン類の１，４−ジオキシド類は抗細菌活性を有することが示されており、ここで親キノキサリン類は抗細菌剤として不活性であった。
【０００８】
Ｍａｓａｍｕｎｅ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．（ＰＣＴ国際特許出願である特許文献１）はＮ−２−アダマンチル−２−フェノキシ−アセトアミド類をアデノシン受容体、抗糖尿病剤、酵素阻害剤としてのそして虚血の処置用のヌクレオシド類の製造における中間体として開示している。特にスキームＩＶ、ｐ４１、並びに実施例７０、７３、Ｂ３２およびＢ３５を参照のこと。
【０００９】
しかしながら、上記で引用した文献のいずれにも本発明のＮ−２−アダマンチル−アセトアミド誘導体の治療用途は開示されていなかった。
【００１０】
１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのアダマンチルアセトアミド類の使用はＬｉｎｄｅｒｓ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ（ＰＣＴ国際特許出願である特許文献２）に開示された。該公報に開示された化合物と比べて、本発明の化合物はそれらが以下の式（Ｉ）で−Ｚ−として表示される追加のヘテロ原子を含んでなる点で異なる。この追加のヘテロ原子の存在が、特定の骨格立体配置（以下では肉太で表示されている）と一緒になって、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのアダマンチルアセトアミド類の全体的な活性を有意に改良した（図１）。
【００１１】
図１は特許文献２に開示された二環式アダマンチルアセトアミド類の細胞３Ｔ３−Ｌ１活性（ｐＩＣ５０値−以下の実施例Ｃ参照）と本出願の二環式エーテル類および本出願の単エーテル類との比較を提示する。
【００１２】
単独でまたはグルココルチコイド受容体作用物質もしくは抗高血圧症剤と組み合わされた１１β−ＨＳＤ１の活性を調節するための置換されたアミド類の製薬学的使用はＰＣＴ国際特許出願である特許文献３、特許文献４および特許文献５に開示されていた。該特許公報には、１種の化合物、すなわち本出願の範囲内のＮ−アダマンタン−２−イル−２−ｏ−トリルオキシ−アセトアミド、だけが開示されており、従って本出願における主要なそしてさらなる医学的使用の請求の範囲は特許請求されていない。本出願の範囲内であるがこれまでに薬品としての使用に関して記載されていない別の化合物は下記のものである；
Ｃａｓ番号        ＣＡ指示名称
［７２１９０７−９５−５］    アセトアミド，Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（９ＣＩ）
［７０１９６６−６４−５］    アセトアミド，２−［４−（１−メチルプロピル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［６９３８２９−０７−１］    ブタンアミド，２−フェノキシ−Ｎ−トリシクロ  ［３
．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［６９３２６４−７３−２］    アセトアミド，２−（２−ブロモ−４−エチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［６９０９７９−００−１］    アセトアミド，Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−（９ＣＩ）
［６６７８７４−３３−１］    アセトアミド，２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［６３８１５０−９６−６］    アセトアミド，２−（２，４−ジブロモ−６−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［６３８１５０−９４−４］    アセトアミド，２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［６３８１５０−８８−６］    アセトアミド，２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［６３８１５０−８５−３］    アセトアミド，２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［６３８１５０−８２−０］    アセトアミド，２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）［６３８１５０−７９−５］    アセトアミド，２−［（４−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［５９３２４０−７１−２］    アセトアミド，２−［５−メチル−２−（１−メチルエチル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［５９３２４０−６９−８］    アセトアミド，２−（４−エチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４９６９２１−２５−６］    アセトアミド，２−（２，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４６１４４６−４３−５］    アセトアミド，２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４３８４７７−８６−２］    アセトアミド，２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４３３９４８−３６−８］    アセトアミド，２−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４３３９４７−３７−６］    アセトアミド，２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４３２５３９−６８−９］    アセトアミド，２−［４−（１−メチルエチル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４３０４６２−８４−３］    アセトアミド，２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４２９６３１−５７−２］    アセトアミド，２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４２９６２６−１９−７］    アセトアミド，２−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４２６２５０−１４−８］    プロパンアミド，２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４２４８１４−８１−３］    アセトアミド，２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４２４８１４−５０−６］    アセトアミド，２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４２４８１４−１８−６］    アセトアミド，２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４０５０７６−７６−８］    アセトアミド，２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［４０５０７６−６３−３］    アセトアミド，２−フェノキシ−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［３３９０６０−３９−８］    アセトアミド，２−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［３３２３９９−４６−９］    アセトアミド，２−（４−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［３０５３４１−０４−２］    アセトアミド，２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［２９８７０１−４３−６］    アセトアミド，２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
［３５１４１８−７６−３］    アセトアミド，２−（３−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
【特許文献１】国際公開第０１／２３３９９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０５６７４５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０８９４７０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０８９４１５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０８９４１６号パンフレット
【非特許文献１】Ｃ．Ｔ．Ｍｏｎｔａｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０００），  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，  ４９，  ８８３−８８８
【非特許文献２】Ｈ．Ｍａｓｕｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ  （２００１），  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２９４，  ２１６６−２１７０
【非特許文献３】Ｐ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ  （２００２），  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  Ｍｅｔａｂｏｌ，  １３，  ９４−９６
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  （１９９８）  １，  ３３９−３４６
【非特許文献５】Ｓ．Ｒａｕｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００１），  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ４２，  ２０３７−２０４２
【非特許文献６】Ｓａｌｉｍ  Ｓ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ  （１９８４），  ２９，  ２２９−２３１
【発明の開示】
【００１３】
従って、一面において、本発明は、薬品として使用するための、式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2008511580.tif 000003
【００１５】
［式中、
ｎは１、２、３、または４であり、
ＺはＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ１は水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３はＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ
９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍは１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４は場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、カルボニル−ＮＲ２３Ｒ２４または場合によりヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５は場合によりヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、或いはＲ５は１個もしくはそれ以上のアミノ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ３もしくはハロ置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−またはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−、Ａｒ１−ＳＯ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、ここで該Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−またはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−またはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２１およびＲ２２は各々独立して水素、Ａｒ２または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｈｅｔ４または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１はピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
【００１６】
【化２】
2008511580.tif 000004
【００１７】
の基を表し、
ここでＲｉは水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてｏは１または２であり、
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ｈｅｔ３はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ｈｅｔ４はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、
Ａｒ１は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ａｒ２は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
の化合物、ただし該式（Ｉ）の化合物がＮ−アダマンチル−２−イル−２−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態に関する。
【００１８】
別の面で、本発明は、過剰なコルチゾール生成に関連する病状、例えば肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、痴呆症、認知症、骨粗鬆症、ストレスおよび緑内障を処置するための薬品の製造における上記化合物の使用を提供する。
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｚおよびｎが以上で定義された通りでありそしてＲ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、特にＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、特にＲ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４またはヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態を提供することも本発明の目的である。
【００２０】
以上の定義および以下で使用される際、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称し、Ｃ１−４アルキルは、炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し、Ｃ１−６アルキルは、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばＣ（１−４）アルキルに関して定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義し、Ｃ１−４アルキルオキシは、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを定義する。
【００２１】
以上で述べられている製薬学的に許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は簡便には塩基形態をそのような適当な酸で処理することにより得られうる。適する酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸を含んでなる。
【００２２】
以上で述べられている製薬学的に許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。そのような塩基付加塩形態の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、並びに製薬学的に許容可能なアミン類、例えば、アンモニア、アルキルアミン類、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
【００２３】
逆に該塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離酸または塩基形態に転化することができる。
【００２４】
以上で使用される際の用語である付加塩は式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
【００２５】
以上で使用される際の用語である立体化学的異性体形態は式（Ｉ）の化合物が有しうる可能な種々の異性体並びに構造形態を定義する。他に挙げられるかまたは指示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的および構造的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー、エナンチオマーおよび／または配座異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体形態は、純粋形態または互いの混合物の両方で、本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００２７】
化合物の特定群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ｎが１、２、３、または４であり、
（ｉｉ）ＺがＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
（ｉｉｉ）Ｒ１が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｉｖ）Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｖ）Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
（ｖｉ）Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉ）Ｒ５が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、特にＲ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ６が水素を表し、
（ｉｘ）Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘ）Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘｉ）Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す。
【００２８】
化合物の第一群は、薬品として使用するための、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物、ただし該化合物がＮ−アダマンチル−２−イル−２−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物である：
ｎが１、２、３、または４であり、
ＺがＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ１が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、特にＲ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す。
【００２９】
化合物の第二群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ｎが１、２、３、または４であり、
（ｉｉ）ＺがＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
（ｉｉｉ）Ｒ１が水素、シアノ、ヒドロキシ、または
（ｉｖ）場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｖ）Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｖｉ）Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
（ｖｉｉ）Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、カルボニル−ＮＲ２３Ｒ２４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、或いはＲ５が１個もしくはそれ以上のＨｅｔ３もしくはハロ置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
（ｉｘ）Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
（ｘ）Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−、特に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニル−、を表し、
（ｘｉ）Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−、Ａｒ１−ＳＯ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、ここで該Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
（ｘｉｉ）Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−、特に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘｉｉｉ）Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アル
キルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−、特に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘｉｖ）Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたは場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、特に場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｘｖ）Ｒ２１およびＲ２２が各々独立して水素、Ａｒ２または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、特に場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｘｖｉ）Ｒ２３およびＲ２４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｈｅｔ４または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｘｖｉｉ）Ｈｅｔ１がピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
【００３０】
【化３】
2008511580.tif 000005
【００３１】
の基を表し、ここでＲｉが水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてｏが１または２であり、
特にＨｅｔ１が式
【００３２】
【化４】
2008511580.tif 000006
【００３３】
の基を表し、ここでＲｉが水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてｏが１または２であり、
（ｘｖｉｉｉ）Ｈｅｔ２がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にＨｅｔ２がモルホリニルを表し、
（ｘｉｘ）Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にＨｅｔ３がモルホリニルを表し、
（ｘｘ）Ｈｅｔ４がピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にＨｅｔ４がピペリジニルを表し、
（ｘｘｉ）Ａｒ１が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
（ｘｘｉｉ）Ａｒ２が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３４】
化合物の第三群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ｎが１、２、３、または４であり、
（ｉｉ）ＺがＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
（ｉｉｉ）Ｒ１が水素、シアノ、ヒドロキシ、または
（ｉｖ）場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｖ）Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｖｉ）Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
（ｖｉｉ）Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、
（ｉｘ）Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
（ｘ）Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘｉ）Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘｉｉ）Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘｉｉｉ）Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す。
【００３５】
興味ある化合物の群は、薬品としての使用のための、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物であるが該式（Ｉ）の化合物がＮ−アダマンチル−２−イル−２−オルト−トリルオキシ−アセトアミド以外である化合物である：
（ｉ）ｎが１、２、３、または４であり、
（ｉｉ）ＺがＯ、Ｓ、ＮＲ６またはＳＯ２、特にＯまたはＮＲ６、を表し、
（ｉｉｉ）Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
（ｉｖ）Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
（ｖ）Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
（ｖｉ）Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル−、または場合により１個もしくは可能なら２もしくは３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉ）Ｒ５が水素、ハロ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｈｅｔ１、ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−カルボニル−ＮＲ２３Ｒ２４を表し、或いはＲ５が場合によりＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、或いはＲ５がハロまたはＨｅｔ３で置換されていてもよい−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し
、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｉｘ）Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−、Ａｒ１−ＳＯ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、ここで該Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
（ｘ）Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＣ１−４アルキルを表し、
（ｘｉ）Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して水素または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｘｉｉ）Ｒ２１およびＲ２２が各々独立して水素またはＡｒ２を表し、
（ｘｉｉｉ）Ｒ２３およびＲ２４が各々独立して水素またはＨｅｔ４を表し、
（ｘｉｖ）Ｈｅｔ１が式
【００３６】
【化５】
2008511580.tif 000007
【００３７】
の基を表し、
ここでＲｉが水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてｏが１または２であり、
（ｘｖ）Ｈｅｔ２がモルホリニルを表し、
（ｘｖｉ）Ｈｅｔ３がモルホリニルを表し、
（ｘｖｉｉ）Ｈｅｔ４がピペリジニルを表し、
（ｘｖｉｉｉ）Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立して場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す。
【００３８】
化合物の別の興味ある群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ｎが１、２、３、または４であり、
（ｉｉ）ＺがＯ、ＳまたはＳＯ２、特にＯを表し、
（ｉｉｉ）Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
（ｉｖ）Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
（ｖ）Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
（ｖｉ）Ｒ４が水素、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシ−または場合により１個または可能なら２もしくは３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉ）Ｒ５が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシを表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す。
【００３９】
興味ある化合物の別の群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ｎが１、２、３、または４であり、
（ｉｉ）Ｒ１が水素を表し、
（ｉｉｉ）Ｒ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
（ｉｖ）Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ−、またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ４がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
（ｖ）Ｒ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、特にＲ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、さらにより特にＲ５が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシを表し、
（ｖｉ）Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｖｉｉ）Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す。
【００４０】
興味ある化合物の別の群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ｎが１または２であり、
（ｉｉ）Ｒ１がＣ１−４アルキル、特にメチルを表し、
（ｉｉｉ）Ｒ２がＣ１−４アルキル、特にメチルを表し、
（ｉｖ）Ｒ３が水素を表し、
（ｖ）Ｒ４が水素、ハロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシ−、またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ４がメチル、エチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモを表し、
（ｖｉ）Ｒ５が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、特にＲ５が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置
換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、より特にＲ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、さらにより特にＲ５が水素またはヒドロキシ、特にヒドロキシまたはアミノを表し、
（ｖｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、特にＲ１１およびＲ１２がメチルを表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−、Ａｒ１−ＳＯ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、ここで該Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、特にＲ１３が水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてＲ１４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−を表し、さらにより特にＲ１３が水素またはメチルを表しそしてＲ１４がメチル、メチル−ＳＯ２−、エチル−ＳＯ２−またはモノ−もしくはジ（メチル）アミノ−ＳＯ２−を表し、
（ｉｘ）Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ１７およびＲ１８がメチルを表し、
（ｘ）Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して水素または場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、特にＲ１９およびＲ２０が各々独立して水素、メチルまたはヒドロキシエチルを表し、
（ｘｉ）Ｒ２１およびＲ２２が各々独立して水素またはＡｒ２を表し、特にＲ２１およびＲ２２が各々独立して水素またはメチルフェニルを表し、
（ｘｉｉ）Ｒ２３およびＲ２４が各々独立して水素またはＨｅｔ４を表し、特にＲ２３およびＲ２４が各々独立して水素またはピペリジニルを表し、
（ｘｉｉｉ）Ｈｅｔ２がモルホリニルを表し、
（ｘｉｖ）Ｈｅｔ３がモルホリニルを表し、
（ｘｖ）Ｈｅｔ４がピペリジニルを表し、
（ｘｖｉ）Ａｒ１がＣ１−４アルキルで置換されたフェニルを表し、そして
（ｘｖｉｉ）Ａｒ２がＣ１−４アルキルで置換されたフェニルを表す。
【００４１】
以下で式（Ｉｉ）
【００４２】
【化６】
2008511580.tif 000008
【００４３】
［式中、
ｎは１、２、３、または４であり、
Ｒ１は水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３はＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍは１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４は場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル−、Ｈｅｔ１、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、カルボニル−ＮＲ２３Ｒ２４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５は場合によりハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、或いはＲ５は１個もしくはそれ以上のアミノ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ３もしくはハロ置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−またはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−、Ａｒ１−ＳＯ２、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−カルボニル−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、ここで該Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−オキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−は各々独立に且つ場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−、特に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−、特に水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたは場合によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよい、特に場合によりヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２１およびＲ２２は各々独立して水素、Ａｒ２または場合によりハロもしくはヒドロキシから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、特に場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｈｅｔ４または場合によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｈｅｔ１はピロリニル、ピロリジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたは式
【００４４】
【化７】
2008511580.tif 000009
【００４５】
の基を表し、
ここでＲｉは水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてｏは１または２であり、特にＨｅｔ１は式
【００４６】
【化８】
2008511580.tif 000010
【００４７】
の基を表し、
ここでＲｉは水素またはＣ１−４アルキルを表しそしてｏは１または２であり、
Ｈｅｔ２はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にＨｅｔ２はモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ３はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にＨｅｔ３はモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ４はピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたはピロリジニルを表し、特にＨｅｔ４はピペリジニルを表し、
Ａｒ１は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、そして
Ａｒ２は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す］
の化合物と称するＺがＯを表す式（Ｉ）の化合物の化合物、ただし該式（Ｉｉ）の化合物が
アセトアミド，Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−［４−（１−メチルプロピル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
ブタンアミド，２−フェノキシ−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２−ブロモ−４−エチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，Ｎ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２，４−ジブロモ−６−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２−クロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−［（４−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−［５−メチル−２−（１−メチルエチル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−エチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（３，４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−［４−（１−メチルエチル）フェノキシ］−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
プロパンアミド，２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−フェノキシ−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−ブロモフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（３−ブロモフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
アセトアミド，２−（３−メチルフェノキシ）−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−（９ＣＩ）
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−ｏ−トリルオキシ−アセトアミド
以外であるか或いは該式（Ｉｉ）の化合物でＲ５が水素を表す場合にはＲ１およびＲ２が
Ｃ１−４アルキルを表す化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態も興味がある。
【００４８】
特に、
ｎが１、２、３、または４であり、
Ｒ１が水素、シアノ、ヒドロキシ、または場合によりハロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ４が水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ＮＲ１１Ｒ１２、場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、或いはＲ４が場合によりヒドロキシおよびハロから選択される１個または可能なら２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、特にＲ５がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１３Ｒ１４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ１５Ｒ１６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ５が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ１７Ｒ１８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１３およびＲ１４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１５およびＲ１６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表す、
式（Ｉｉ）の化合物であるが該式（Ｉｉ）の化合物でＲ５が水素を表す場合にはＲ１およびＲ２がＣ１−４アルキルを表す化合物。
【００４９】
化合物の特に好ましい群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ｎが１、２または３であり、特にｎが１であり、
（ｉｉ）ＺがＯ、Ｓ、ＮＲ６、ＳＯまたはＳＯ２を表し、特にＺがＯを表し、
（ｉｉｉ）Ｒ１が水素またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ１がＣ１−４アルキル、さらにより特にメチルを表し、
（ｉｖ）Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ２がＣ１−４アルキル、さら
により特にメチルを表し、
（ｖ）Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ３がＣ１−４アルキル、さらにより特にメチル、を表し、或いはＲ３がＲ２と組み合わされて一緒に−Ｏ−ＣＨ２−（ａ）、−ＮＲ７−ＣＨ２−（ｂ）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｍ−（ｃ）および−ＣＲ１０＝（ｄ）よりなる群から選択される２価基を形成し、ここでｍが１または２を表しそしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
（ｖｉ）Ｒ４が水素、ハロ、ＮＲ１１Ｒ１２、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または場合により１個または可能なら２もしくは３個のハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、特にＲ４がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ジメチルアミノ、メチルカルボニルアミン、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
（ｖｉｉ）Ｒ５が水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１またはＮＲ１３Ｒ１４を表し、特にＲ５がアミノ、ヒドロキシ、メチルスルホニルアミン、エチルスルホニルアミン、ジメチルアミンスルホニルアミン、ヒドロキシカルボニル、３−メチル−２−オキソ−ピロリジニルまたは２−オキソ−オキサゾリジニルを表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ１１が水素またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ１１が水素またはメチルを表し、
（ｉｘ）Ｒ１２がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルを表し、
（ｘ）Ｒ１３が水素またはＣ１−４アルキルを表し、特にＲ１３が水素またはメチルを表し、
（ｘｉ）Ｒ１４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−を表し、
（ｘｉｉ）Ｈｅｔ１がピロリジニル、オキサゾリルまたは式
【００５０】
【化９】
2008511580.tif 000011
【００５１】
の基を表す。
【００５２】
より好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物は
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）−プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）−プロパンアミド、
２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−３−メチル−２−ベンゾフランカルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、
２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−，（２Ｒ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−ベンゾフランカルボキサミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−ベンゾフランカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−７−メトキシ−２−ベンゾフランカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−［（４−メチルフェニル）アミノ］−プロパンアミド、
３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ
［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、２−［（４−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（３−メチルフェノキシ）−アセトアミド、
２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル−プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（３−メチルフェノキシ）−プロパンアミド、
３，４−ジヒドロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチル−プロパンアミド、
２−（２−ブロモフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、
２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、
２−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、２−［３−（アセチルアミノ）フェノキシ］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−プロパンアミド、
２−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（４−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−ｏ−トリルオキシ−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボン酸、
２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（ジメチルアミノ）スルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（ジメチルアミノ）スルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−エタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］  −２−メチル−プロピオンアミド
２−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］  ］−プロピオンアミド
よりなる群から選択される。
【００５３】
さらにより好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物は
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）−プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）−プロパンアミド、
２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシク
ロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−３−メチル−２−ベンゾフラン−カルボキサミド、
３，４−ジヒドロ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド、
２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロパンアミド、２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（ジメチルアミノ）スルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド、
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（ジメチルアミノ）スルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（２−クロロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−エタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピオンアミド、
（３Ｒ，５Ｓ）−４−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボン酸、
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−アミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオンアミド、２−（４−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］  ］−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）トリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］  ］−プロピオンアミド、
２−（３−ブロモ−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド、または
２−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノトリシクロ  ［３．３．１．１３，７］デセ−２−イル］  −２−メチル−プロピオンアミド
よりなる群から選択される。
【００５４】
別の面で、本発明は、薬品としての使用のための上記群の化合物のいずれかを提供する。特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状、例えば肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障、の処置または予防における。従って、本発明の別の面は、過剰なコルチゾール生成に関連する病状、例えば肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障、を処置するための薬品の製造における上記群の化合物のいずれかの使用を提供することである。
【００５５】
ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０８９４１６号パンフレットは、例えばインスリン耐性、異常脂肪血症、肥満症および高血圧症の処置における、特に高血圧症の処置における、１１β−ＨＳＤ１阻害剤および抗高血圧症剤の投与を含んでなる組み合わせ療法の利点を提唱している。従って、抗高血圧症剤、例えばアルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ビソプロロールフメレート（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌｆｕｍｅｒａｔｅ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、アセブテロール（ａｃｅｂｕｔｅｌｏｌ）、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、ベタクソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、テルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、アムソラルル（ａｍｕｓｏｌａｌｕｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、Ｓ−アテノロール（Ｓ−ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ＯＰＣ−１０８５、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、Ｓ−５５９０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、ヘキスト−マリオン・ラッセル（Ｈｏｅｃｈｓｔ−Ｍａｒｉｏｎ  Ｒｏｕｓｓｅｌ）：１００２４０（ＥＰ００４８１５２２）、オマパトリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）およびＧＷ−６６０５１１、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、シルニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、エフォノジピン（ｅｆｏｎｏｄｉｐｉｎｅ）、イアシジピン（ｉａｓｉｄｉｐｉｎｅ）、イエミルジピン（ｉｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、イエルカニジピン（ｉｅｒｃａｎｉｄｉ��ｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フルニジピン（ｆｕｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、ブナゾシン（ｂｕｎａｚｏｓｉｎ）およびＯＰＣ−２８３２６、ベンドロフルメタジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔａｚｉｄｅ）、クロロタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）およびクロパミド（ｃｌｏｐａｍｉｄｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、トラセミド（ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ）、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、ＡＢＴ−５４６、アムブリセタン（ａｍｂｒｉｓｅｔａｎ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、ＳＢ−２３４５５１、ＣＩ−１０３４、Ｓ−０１３９、ＹＭ−５９８、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３３、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）、ＯＰＣ−２１２６８、トルバプタン（ｔｏｌｖａｐｔａｎ）、ＳＲ−１２１４６３、ＯＰＣ−３１２６０、ネシリチド（Ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタンシレクセチル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、ＣＬ−３２９１６７、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）イオサルタン（ｉｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、ＴＡ−６０６、ＹＭ−３５８、フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）、ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）、ナフトピジル（ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）、Ｎ−０８６１、ＦＫ−３５２、ＫＴ２−９６２、エカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、ＬＰ−８０５、ＭＹＤ−３７、ノロミロール（ｎｏｌｏｍｉｒｏｌｅ）、オマコル（ｏｍａｃｏｒ）、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、エクラプロスト（ｅｃｒａｐｒｏｓｔ）、ＰＳＴ−２２３８、ＫＲ−３０４５０、ＰＭＤ−３１１７、インダパミド類（Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅｓ）、ＣＧＲＰ−ユニジーン（ＣＧＲＰ−ｕｎｉｇｅｎｅ）、グアニレート・シクラーゼ（ｇｕａｎｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ）刺激剤、ヒドラジン類、メチイドーパ（ｍｅｔｈｙｉｄｏｐａ）、ドカルパミン（ｄｏｃａｒｐａｍｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、コアプロベル（ＣｏＡｒｐｏｖｅｌ）、およびモンドバイオテク−８１１（ＭｏｎｄｏＢｉｏｔｅｃ−８１１）、との組み合わせ療法における上記群の化合物のいずれかを提供することが本発明の目的である。本発明のこの面では、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤および抗高血圧症剤の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物が提供される。
【００５６】
ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０８９４１５号パンフレットは、グルココルチコイド受容体作用物質療法中に起きる望ましくない副作用の軽減のため並びに構成要素として炎症を有する癌、疾病および障害のある種の形態を処置するための１１β−ＨＳＤ１阻害剤およびグルココルチコイド受容体作用物質の投与を含んでなる組み合わせ療法の利点を提案している。特に、クッシング病、クッシング症候群、アレルギー−炎症性疾病、呼吸系統の障害のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用、炎症性腸疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；免疫系統、連結組織および関節の障害のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；内分泌疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；血液学的疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；癌のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用、化学療法−誘発性悪心、筋肉および神経−筋肉関節の疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；手術に関連するグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；移植；脳膿瘍、悪心／吐き気、感染症、高カルシウム血症、副腎過形成、自己免疫肝炎、脊椎疾病、小嚢性動脈瘤の適応におけるグルココルチコイド受容体作用物質の副作用の軽減。
【００５７】
本発明の１１β−ＨＳＤ１化合物とグルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせが有効である適応例は、クッシング病、クッシング症候群、喘息、アトピー皮膚炎、嚢胞性線維症、気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸性肺炎、肺線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、反応性関節炎、慢性関節リウマチ、フェーグレン症候群、全身的紅斑性狼創、狼創腎炎、ヘーノホーシェーンライン紫斑病、ヴェーゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身硬化症、脈管炎、類肉腫症、皮膚筋炎−多発性筋炎、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、アルドステロン不足症、下垂体機能低下症、溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症、脊椎の新形成圧迫症、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法−誘発性悪心、重症筋無力症、遺伝性ミオパシー、デュシューヌ筋ジストロフィー、外傷、手術後ストレス、手術ストレス、腎臓移植、肝臓移植、肺移植、膵島移植、血液幹細胞移植、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜形成、水晶体移植、脳膿瘍、悪心／吐き気、感染症、高カルシウム血症、副腎肥厚症、自己免疫肝炎、脊椎疾病、および小嚢性動脈瘤である。従って、本発明の目的は、グルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせ療法における上記群の化合物のいずれか並びに本発明の化合物とグルココルチコイド受容体作用物質との該組み合わせを含んでなる製薬学的組成物を提供することである。グルココルチコイド受容体作用物質は、例えば、ベータメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコルト、クロベタゾール、フルニソリド、フルカチゾン（および同族体）、モメタゾン、トリアムシノロナセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニドＧＷ−６８５６９８、ＮＸＣ−１０１５、ＮＸＣ−１０２０、ＮＸＣ−１０２１、ＮＳ−１２６、Ｐ−４１１２、Ｐ−４１１４、ＲＵ−２４８５８およびＴ−２５シリーズよりなる群から選択される。
【００５８】
以下で式（Ｉ’）の化合物と称する本発明のＮ−２−アダマンチル−２−フェノキシ−アセトアミド誘導体は一般的には、当該技術で既知の条件下における式（ＩＩＩ）のアルコールを用いる適当なアルキルハライド（ＩＩ）の処置により製造される（スキーム１）。この反応は普通は、ハライドおよびフェノールをＭｅ２ＳＯでの固体ＫＯＨとまたはＣＨ２Ｃｌ２中でＨｇＯおよびＨＢＦ４と直接混合することにより行われる。
【００５９】
或いは、以下の実施例に記載されているように、ハライドおよびフェノールを例えばジオキサンの如き適当な溶媒中で水素化ナトリウムの存在下で混合することにより反応性アロキシドが反応混合物中で直接得られる。反応温度および反応時間は出発物質または試薬によって変動しうるが、普通は一晩にわたり６０℃−１２０℃の範囲内の温度、典型的には９０℃、において行われる。
【００６０】
【化１０】
2008511580.tif 000012
【００６１】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されておりそしてここでＸはハロ原子、特に、クロロまたはブロモ、を表す。
【００６２】
以上の式（ＩＩ）の適当なアルキルハライドは一般的に、結合試薬、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＰＯＣｌ３、ＴｉＣｌ４、硫黄クロリドフルオリド（ｓｕｌｆｕｒ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ）（ＳＯ２ＣｌＦ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、の存在下におけるヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下もしくは不存在下のいずれかにおける２−アダマンチル−アミン（ＩＶ）と適当なカルボン酸（Ｖ）との縮合により製造される（スキーム２）。反応
は典型的には、反応混合物を数時間（２−８時間）にわたり室温において撹拌することにより行われる。
【００６３】
【化１１】
2008511580.tif 000013
【００６４】
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されておりそしてここでＸはハロ原子、特に、クロロまたはブロモを表す。
【００６５】
本発明のＮ−２−アダマンチル−２−フェノキシ−アセトアミド誘導体（Ｉ’）の製造と同様に、ＺがＳ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ６を表す化合物は当該技術で既知の工程、例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  −Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−それぞれ、Ｓｅｃｔｉｏｎ  ０．３８−ｐａｇｅ３６０−３６１；Ｓｅｃｔｉｏｎ  ０．４２−ｐａｇｅ３６３およびＳｅｃｔｉｏｎ０．４５−ｐａｇｅ３６４−３６５に記載されたもの、を用いる式（ＩＩ）のアルキルハライドと対応するベンゾチオール、ベンズアミンまたはベンゼンスルフィン酸イオンとの反応により製造される。
【００６６】
式（Ｉ”）の二環式アダマンチル−アミド誘導体は、有機化学技術の専門家により一般的に使用されておりそして例えば“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ−Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．−ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  −Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｓｅｃｔｉｏｎ２４．７（ｐａｒｔＡ）ｐ．７５３−７５６に記載されている数種の標準的合成方法のいずれかにより製造することができる。一般的に、適当なカルボン酸（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）のアミノ−アダマンチル誘導体との間の適当な塩基で触媒作用を受ける求核付加（スキーム３）により或いは適当なアミンを対応するアシルはライド（スキーム４）、無水物またはエステルと反応させて要求されるアミドを精製する求核置換反応によりアミド類を製造することができる。
【００６７】
（以上のスキーム２のように）酸をアミンに結合させる時には、標準的結合試薬、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＰＯＣｌ３、ＴｉＣｌ４、硫黄クロリドフルオリド（ＳＯ２ＣｌＦ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、がヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下もしくは不存在下のいずれかにおいて使用される。一般的に、塩基で触媒作用を受ける反応条件下における式（ＶＩＩ）のアミノ−アダマンチル誘導体に対する式（ＶＩ）のカルボン酸の添加が、その弱酸および塩基と平衡状態にあるアミン塩を生成する。その平衡を式（Ｉ”）のアミドの生成の方に強制するために、脱水素化剤、例えばカルボジイミド類、例えばＤＣＣおよびＣＤＩが反応混合物に加えられる。
【００６８】
【化１２】
2008511580.tif 000014
【００６９】
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されている。
【００７０】
別の態様では、カルボン酸を例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いる反応により対応するハライドに転化する。引き続き、例えばショッテン−バウマン方法の如き当該技術で既知の反応工程を用いて該酸ハライド（ＶＩＩＩ）を式（ＶＩＩ）のアミノ−アダマンチル誘導体に加えて式（Ｉ”）のアミドを生成する。
【００７１】
【化１３】
2008511580.tif 000015
【００７２】
式（ＶＩ）のカルボン酸は、例えばアルドリッヒ・ケミカルズ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から、容易に入手でき、或いはそれらが市販されていない場合にはそれらは入手可能な前駆体から有機化学技術の専門家に既知である直接的な転換を用いて容易に製造することができる。
【００７３】
ＺがＯでありそしてＲ３がＲ２と組み合わされて式（ａ）または（ｂ）により表される式（Ｉ）の化合物に関しては、該化合物に関しては、式（ＩＸ）の芳香族１，２−ジヒドロキシまたは１，２−アミノ−ヒドロキシ−ベンゾ−誘導体を沸騰アセトン中でプロピオン酸２，３−ジブロモ−エチルと結合させることにより式（ＶＩ）の二環式カルボン酸が製造される。引き続き、このようにして得られたエステル（Ｘ）の酸性または塩基性加水分解が式（ＶＩ）の二環式カルボン酸中間体を生成する。
【００７４】
【化１４】
2008511580.tif 000016
【００７５】
ここで、Ｒｉはヒドロキシまたはアミノを表しそしてＲ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されている。
【００７６】
上記と同様に、以下で式（Ｉ”’）の化合物と称するＲ１およびＲ２の両者がメチルを表す本発明の化合物をスキーム６に従い製造することができる。第一段階で２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチルエステル［ＣＡＳ  Ｎｏ  ６００−００−０］を当該技術で既知の工程、例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−それぞれ、Ｓｅｃｔｉｏｎ０．３８−ｐａｇｅ３６０−３６１；Ｓｅｃｔｉｏｎ０．４２−ｐａｇｅ３６３およびＳｅｃｔｉｏｎ０．４５−ｐａｇｅ３６４−３６５に記載されたもの、を用いて対応するベンゾチオール、ベンズアミンまたはベンゼンスルフィン酸イオンとの反応により製造される。引き続き、このようにして得られた中間体（ＸＩ）を標準的結合試薬、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＰＯＣｌ３、ＴｉＣｌ４、硫黄クロリドフルオリド（ＳＯ２ＣｌＦ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、を用いてヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下もしくは不存在下で適当なアミノアダマンチル（ＶＩＩ）と結合させて、式（Ｉ”’）の化合物を生成する。
【００７７】
【化１５】
2008511580.tif 000017
【００７８】
ここで、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されている。
【００７９】
以下の実験部分でさらに詳細に示されるように、Ｒ５変種の大部分は一般式Ｉ””のヒドロキシルを以下のスキームに図式的に表示されているような当該技術で既知の転化反応を用いて転化することにより得られた。ここで使用される際に、
−Ｒは場合により１個もしくはそれ以上のアミノ、ヒドロキシ、Ｈｅｔ３またはハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルをさし、ここでＨｅｔ３は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されており、
−Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は各々独立して水素、ハロ、またはＣ１−４アルキルを表し、ここで該Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１９、Ｒ２０およびＨｅｔ２は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されており、
−Ｒ２８およびＲ２９は各々独立して水素またはＣ１−４アルキルを表し、
−Ｒ３０は水素またはＣ１−４アルキルを表し、ここで該Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１９、Ｒ２０およびＨｅｔ２は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されており、
−Ｒ３１はＣ１−６アルキルを表し、ここで該Ｃ１−６アルキルは場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ＮＲ１９Ｒ２０およびＨｅｔ２から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ１９、Ｒ２０およびＨｅｔ２は式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されており、そして
−Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３、Ｒ１４、ｎ、ｏ、およびＲｉは式（Ｉ）の化合物に関して以上で定義されている。
【００８０】
【化１６】
2008511580.tif 000018
【００８１】
上記の合成方法のいずれかを用いる式（Ｉ）の化合物の別の合成例は以下の実験部分に提供される。
【００８２】
必要に応じてまたは所望する場合には、以下のさらなる段階の１つもしくはそれ以上をいずれかの順序で行うことができる：
（ｉ）１個もしくは複数の保護基を除去し、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態を別の式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態に転化し、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物またはその保
護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に転化し、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態に転化し、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態の別のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に転化し、
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーの混合物として得られる場合には混合物を分解して所望するエナンチオマーを得る。
【００８３】
上記方法において中間体化合物の官能基を保護基により保護することが必要でありうることを当業者は認識するであろう。
【００８４】
保護することが望ましい官能基はヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包含する。ヒドロキシに適する保護基はトリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。アミノに適する保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを包含する。カルボン酸に適する保護基はＣ（１−６）アルキルまたはベンジルエステル類を包含する。
【００８５】
官能基の保護および脱保護は反応段階の前または後に行うことができる。
【００８６】
保護基の使用は‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ  Ｇ  Ｍ
Ｗｕｔｚ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９１）に完全に記載されている。
【００８７】
さらに式（Ｉ）の化合物中のＮ−原子は当該技術で既知の方法によりＣＨ３−Ｉを用いて適当な溶媒、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド、の中でメチル化することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物を当該技術で既知の官能基転換工程に従い互いに転化することもでき、それらのいくつかの例は以上で記載されている。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物を３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術で既知の工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−酸化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適当な有機もしくは無機化酸化物と反応させることにより行うことができる。適する無機化酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適する有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばｔ−ブチルヒドロ過酸化物を含んでなりうる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の応用により得られうる。ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなどにより分離することができる。
【００９１】
本発明における式（Ｉ）の化合物のあるものおよび中間体のあるものは非対称性炭素原子を含有しうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の応用により得られうる。例えば、ジアステレオ異性体は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなど、により分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適当な分解剤、例えば、キラル酸を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の混合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなどにより物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマーに転化することにより、分離することができる。介在する反応が立体特異的に起きる限り、純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得られうる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態の別の分離方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００９３】
上記の反応工程で使用される中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で既知の工程に従い製造することができる。
【００９４】
本発明の化合物はそれらが薬理学的性質を有するため有用である。それらは従って、特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状、すなわち活性グルココルチコイドの減じられた水準が望ましい障害、例えば代謝症候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障を処置するための、薬品として使用することができる。特に例えば肥満症、糖尿病、２型糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障の如き病状を処置するため。
【００９５】
以下の実験の部に記載されているように、１１β−ＨＳＤ１−レダクターゼ活性（コルチゾンからコルチゾールへの転化）に対する本発明の化合物の阻害効果は組み換え体１１β−ＨＳＤ１酵素を用いる酵素検定において、コルチゾンからコルチゾールへの転化をＨＰＬＣ精製および定量化方法を用いて測定することにより、インビトロで示された。１１β−ＨＳＤ１−レダクターゼ活性はまた、細胞を接触させ、試験しようとする化合物を用いて１１β−ＨＳＤ１を発現しそしてこれらの細胞の細胞培地中でのコルチゾールの生成に対する該化合物の効果を評価することを含んでなる細胞基準検定において、インビトロで示された。本発明の検定で好ましく使用される細胞は、マウス線維芽３Ｔ３−Ｌ１細胞、ＨｅｐＧ２細胞、ブタ腎臓細胞、特にＬＣＣ−ＰＫ１細胞、およびラット肝細胞よりなる群から選択される選択される。
【００９６】
従って、本発明は、治療で使用するための式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬学的に許容可能なＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態を提供する。特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状、すなわち活性グルココルチコイドの減じられた水準が望ましい障害、例えば代謝症候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障を処置すること。より特に例えば肥満症、糖尿病、２型糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障の如き病状を処置すること。さらにより特に例えば肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病および緑内障の如き過剰なコルチゾール生成に関連する病状の処置または予防における。
【００９７】
本発明に従う化合物の用途の点から見ると、有効量の本発明に従う化合物を投与することを含んでなる、過剰なコルチゾール生成に関連する病状に罹っている動物、例えば、人間を包含する哺乳動物、の処置方法が提供される。該方法は人間を包含する温血動物に対する有効量の本発明に従う化合物の全身的または局部的投与を含んでなる。
【００９８】
それ故、本発明の目的は薬品としての本発明に従う化合物を提供することである。特に、過剰なコルチゾール生成に関連する病状、例えば代謝症候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障特に肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障を処置するための薬品の製造における本発明に従う化合物を使用すること。
【００９９】
治療効果を得るために必要であるここでは活性成分とも称する本発明に従う化合物の量は、もちろん、特定の化合物、投与方式、患者の年令および状態、並びに処置される特定の障害または疾病に応じて変動するであろう。適する１日服用量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの体重、特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの体重、であろう。処置方法は１日当たり１〜４回の間の摂取の養生法での活性成分の投与も包含しうる。
【０１００】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それを製薬学的組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は製薬学的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物もさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と相容性であり且つその患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１０１】
本発明の製薬学的組成物は薬学業界で既知である方法、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ参照）に記載されているもの、を用いて製造することができる。治療的に有効な量の活性成分としての特定化合物を、塩基形態または付加塩形態で、投与に望ましい調合形態によって広範囲の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と密の混合物状で組み合わせる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは、例えば経口、皮下、もしくは非経口投与の如き全身的投与、または例えば吸入、鼻噴霧、点眼剤を介するもしくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などによる局部的投与に適する単位薬用量形態である。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤の如き経口液体調合物の場合には一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類など；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など、を使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、この場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分に殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。注射懸濁液を製造することもでき、この場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて、含んでなることができ、これらの添加剤は皮膚に対して有意な悪影響を生ずるものでない。該添加剤は皮膚への投与を促進させることができおよび／または所望する組成物の製造を助けうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ剤として、滴下剤としてまたは軟膏剤として、投与することができる。局部適用に適する組成物としては、薬品を局部的に投与するために一般的に使用される全ての組成物、例えばクリーム剤、ジェリー剤、塗布剤、シャンプー剤、チンキ剤、ペースト剤、軟膏剤、サルブ剤、散剤など、が列挙できる。該組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンの如き噴射剤を用いるまたは例えばポンプ噴霧の如く噴射剤を用いないエーロゾル剤、滴下剤、ローション剤もしくはスワブにより適用できる例えば濃稠化組成物の如き半固体によるものでもよい。特に、半固体組成物、例えばスワブ剤、クリーム剤、ジェリー剤、軟膏剤など、が簡便に使用されるであろう。
【０１０２】
投与の容易さおよび薬用量の均一性のために上記の製薬学的組成物を薬用量単位形態に調合することが特に有利である。ここで明細書および特許請求の範囲で使用される薬用量単位形態は単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は必要な製薬学的担体と共に所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような薬用量単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、注射溶液または懸濁液、小匙１杯分、大匙１杯分など、並びにそれらの分離された複数分である。
【０１０３】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解および／または安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン類またはそれらの誘導体を使用することが有利でありうる。共−溶媒、例えばアルコール類、も製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解および／または安定性を高めうる。水性組成物の製造においては、当該化合物の付加塩がもちろんそれらの増加した水溶性のためにより適切である。
【０１０４】
実験の部
下記の工程では以下の略語が使用された：「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを示し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを示し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、「ＴＥＡ」はＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンを示し、「ＤＭＡＰ」はＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンを示し、「ＥＤＣＴ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを示し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを示し、「ＮＭＭ」は４−メチルモルホリンを示し、「ＤＩＰＣＤＩ」はＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミドを示しそして「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを示す。ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭはメルク（Ｍｅｒｃｋ）ＫｇａＡ（ダルムスタッド、ドイツ）の製品でありそして珪藻土を含んでなる短カラムである。Ｓｕｐｅｌｃｏは予備充填されたシリカゲル液体クロマトグラフィーカラムである。ある種の化学物質に関しては化学名、例えばジクロロメタンに関してはＣＨ２Ｃｌ２、メタノールに関してはＣＨ３ＯＨ、塩酸に関してはＨＣｌ、硫酸に関してはＨ２ＳＯ４、そして炭酸水素ナトリウムに関してはＮａＨＣＯ３、が使用された。
【実施例】
【０１０５】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
【０１０６】
【化１７】
2008511580.tif 000019
【０１０７】
４−クロロ−２−メチルフェノール［１５７０−６４−５］（０．００４９モル）をジオキサン（１５ｍｌ）中で撹拌した。水素化ナトリウム（０．００４９モル）を加えそして混合物を３０分間にわたり撹拌した。２−ブロモ−２−メチルプロパン酸，１，１−ジメチルエチルエステル［２３８７７−１２−５］（０．００５モル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり６０℃において撹拌した。水（５ｍｌ）を加えた。混合物をジクロロメタンで洗浄した。層を分離した。水層をＨＣＬで酸性化し、次にジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を洗浄し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔを通して濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）の上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１４５ｇの中間体１を生成した。
実施例Ａ．２
【０１０８】
【化１８】
2008511580.tif 000020
【０１０９】
２−ブロモ−２−メチル−プロパン酸［２０５２−０１−９］（０．０１モル）、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．０１１モル）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０１１モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中混合物を３０分間にわたり室温において撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０３モル）、引き続きトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−アミン，塩酸塩［１０５２３−６８−９］（０．０１３モル）を加えた。反応混合物を５時間にわたり室温において撹拌しそして次に１５％クエン酸溶液で、５％ＮａＨＣＯ３溶液で、水でそして食塩水で洗浄した。乾燥後に、溶媒を蒸発させて、２．５ｇの中間体２を生成した。
実施例Ａ．３
ａ）
【０１１０】
【化１９】
2008511580.tif 000021
【０１１１】
２，３−ジブロモプロパン酸，エチルエステル（０．０５モル）を２−アミノフェノール（０．０４６モル）および炭酸カリウム（０．１３５モル）の２−プロパノン（２５０ｍｌ）中懸濁液に加えそして次に反応混合物を週末にわたり撹拌しそして環流した。混合物を濾過しそして濾液を蒸発させて、中間体３［２２２４４−２２−０］および中間体４［１７７２０２−６０−７］の混合物を生成した。
ｂ）
【０１１２】
【化２０】
2008511580.tif 000022
【０１１３】
炭酸カリウム（０．０３モル）およびヨードメタン（０．０３モル）を中間体３および中間体４の混合物（０．０１モル）の２−プロパノン中溶液に加えた。反応混合物を一晩にわたり撹拌しそして環流した。生じた沈殿を濾別し、２−プロパノンで洗浄しそして濾液を蒸発させた。得られた残渣（３．２ｇ）を２−プロパノール（５０ｍｌ）およびＤＩＰＥ（５０ｍｌ）中に溶解した。次に溶液を水でそして食塩水で洗浄しそして再び濃縮して、１．０ｇの中間体５［５４４４２−２８−３］を生成した。
ｃ）
【０１１４】
【化２１】
2008511580.tif 000023
【０１１５】
中間体５［５４４４２−２８−３］（０．００８６モル）の塩酸および２−プロパノール中溶液を３時間にわたり撹拌しそして環流した。次に反応混合物を冷却しそして氷水で希釈した。水酸化カリウムをｐＨ８となるまで加えそして混合物をＥｔＯＡＣでそしてジクロロメタンで抽出した。水層をＨＣｌで酸性化しそしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を一緒にし、食塩水で洗浄しそして濃縮して、中間体６  ［２１２５７８−３８−６］を生成した。
実施例Ａ．４
ａ）
【０１１６】
【化２２】
2008511580.tif 000024
【０１１７】
５−（フェニルメトキシ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカノン［１６７８５６−６０−２］（１．５ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）中に溶解した。ヒドロキシルアミン．塩酸塩（０．９ｇ）、引き続き２Ｎ  ＫＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を一晩にわたり撹拌した。揮発分を蒸発により除去し、そして残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして蒸発させて、１．４ｇの中間体７を生成した。
ｂ）
【０１１８】
【化２３】
2008511580.tif 000025
【０１１９】
中間体７を７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に溶解し、ラネーニッケル（０．５
ｇ）を加え、そして混合物を１４℃において水素化した。混合物を濾過し、そして蒸発させて、１．３ｇの中間体８をそのシスおよびトランス異性体の１対１混合物として生成した。
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ．１
【０１２０】
【化２４】
2008511580.tif 000026
【０１２１】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００７モル）を中間体１（０．０００６モル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に加えそして混合物を１０分間にわたり撹拌した。次にＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．０００７モル）を加えそして混合物を２０分間にわたり撹拌した。（１α，３α，４α，５β，７α）−４−アミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール［６２０５８−０３−１］  （０．０００７モル）の添加後に、反応混合物を一晩にわたり撹拌しそして溶媒を蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン中に溶解しそして次に１５％クエン酸溶液でそしてＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔを通して乾燥しそして溶媒を蒸発させて、０．１７０ｇの化合物１を生成した。
実施例Ｂ．２
【０１２２】
【化２５】
2008511580.tif 000027
【０１２３】
水素化ナトリウム（６０％）（０．０００９モル）を３，５−ジメチルフェノール（０．０００９８モル）のジオキサン（５ｍｌ）中の撹拌された溶液に加えた。中間体２（０．００１１モル）を加える前に混合物を４５分間にわたり撹拌した。反応混合物を４時間にわたり９０℃において、次に一晩にわたり室温において、撹拌した。水（２ｍｌ）を加えそして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解しそして水酸化カリウム溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾別しそして溶媒を蒸発させて、０．１７５ｇの化合物２を生成した。
実施例Ｂ．３
【０１２４】
【化２６】
2008511580.tif 000028
【０１２５】
２−［（ｐ−クロロフェニル）スルホニル］−２−メチルプロピオン酸［２８３６１−
３８−８］（０．０００２８モル）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を撹拌しそして１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００３３モル）を加えた。次に混合物を１０分間にわたり撹拌しそしてＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．０００３３モル）を加えた。生じた混合物を１０分間にわたり撹拌しそして（１α，３α，４α，５β，７α）−４−アミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール［６２０５８−０３−１］  （０．０００３３モル）を加えた。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌しそして次に溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０９４ｇの化合物３を生成した。
実施例Ｂ．４
ａ）
【０１２６】
【化２７】
2008511580.tif 000029
【０１２７】
２−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸［１７４１３−７４−０］（０．０００７モル）のジクロロメタン（５ｍｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）中混合物を撹拌しそして１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム，ヘキサフルオロ燐酸塩（１−），３−オキシド（ＨＢＴＵ）（０．００７５モル）を加えた。１５分間にわたり撹拌した後に（１α，３α，４α，５β，７α）−４−アミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール［６２０５８−０３−１］（０．０００７５モル）を加えた。反応混合物を一晩にわたり４０℃において撹拌しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解しそして次に溶液を１５％クエン酸溶液でそして炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾別しそして溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１６４ｇの化合物４を生成した。
ｂ）
【０１２８】
【化２８】
2008511580.tif 000030
【０１２９】
化合物４（０．０００４３モル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中混合物を−５０℃において撹拌しそして３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．０００５モル）を加えた。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌しそして炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔを通す濾過により乾燥しそして溶媒を蒸発させて、０．１３ｇの化合物５を生成した。
実施例Ｂ．５
【０１３０】
【化２９】
2008511580.tif 000031
【０１３１】
Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．００２２モル）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００２２モル）を中間体６［２１２５７８−３８−６］（０．００２モル）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液に加えそして混合物を撹拌しそして暖めた（４０℃）。次に４−アミノ−（１α，３α，４α，５β，７α）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール［６２０５８−０３−１］  （０．００２４モル）の熱いＤＭＦ中溶液を加えそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。得られた抽出物を水でそして食塩水で洗浄しそして次に乾燥しそして濃縮して、０．０４０ｇの化合物６を生成した。
実施例Ｂ．６
【０１３２】
【化３０】
2008511580.tif 000032
【０１３３】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１モル）を３−メチルベンゾフランカルボン酸［２４６７３−５６−１］（０．０００９モル）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌された混合物に加えた。混合物を１０分間にわたり撹拌しそしてＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．００１モル）を加えた。（１α，３α，４α，５β，７α）−４−アミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール［６２０５８−０３−１］  （０．００１モル）を加える前に生じた混合物を１時間にわたり撹拌した。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌しそして次に炭酸水素（ポリスチリルメチル）−トリメチルアンモニウム（１ｇ、ノババイオヘム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）Ｃａｔ．Ｎｏ．：０１−６４−０４１９）およびメチルイソシアネートポリスチレン（１ｇ、ノババイオヘムＣａｔ．Ｎｏ．：０１−６４−０１６９）を加えた。生じた混合物を１時間にわたり振りそして濾過した。濾液を蒸発させそして得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１４４ｇの化合物７を生成した。
実施例Ｂ．７
【０１３４】
【化３１】
2008511580.tif 000033
【０１３５】
化合物（１）（）（０．０００２６モル）およびアセトニトリル（２ｍｌ）の混合物を撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（０．０５ｍｌ）を滴下しそして反応混合物を一晩にわたり撹拌した。混合物を氷上に注いだ。混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ
２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０５７ｇの化合物２９を生成した。
実施例Ｂ．８
【０１３６】
【化３２】
2008511580.tif 000034
【０１３７】
化合物３２（）（０．１ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびＴＥＡ（２ｍｌ）の混合物を撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルクロリド（０．１５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を一晩にわたり撹拌した。ＤＭＡＰ（触媒量）を加えそして混合物を４５℃において一晩にわたり撹拌した。混合物を冷却し、１５％クエン酸溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０４６ｇの化合物３０を生成した。
実施例Ｂ．９
ａ）
【０１３８】
【化３３】
2008511580.tif 000035
【０１３９】
化合物（１）（）（０．００５モル）およびクロロアセトニトリル（５ｍｌ）の混合物を撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）を加えそして混合物を週末にわたり撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）を加えそして混合物を一晩にわたり撹拌した。混合物を氷上に注いだ。混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、１．９ｇ（８４％）の化合物３１を生成した。
ｂ）
【０１４０】
【化３４】
2008511580.tif 000036
【０１４１】
化合物３１（）（０．００４２モル）、チオウレア（０．００６モル）、エタノール（２０ｍｌ）および酢酸（４ｍｌ）の混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。混合物を水中に注いだ。混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、１ｇ（６３．６％）の化合物３２を生成した。実施例Ｂ．１０
【０１４２】
【化３５】
2008511580.tif 000037
【０１４３】
化合物３２（０．０００２６モル）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびＴＥＡ（１ｍｌ）の混合物を撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．０００６モル）を滴下した。反応混合物を一晩にわたり撹拌した。ＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０２７ｇの化合物３３を生成した。
実施例Ｂ．１１
【０１４４】
【化３６】
2008511580.tif 000038
【０１４５】
２−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−アラニン［１１７７５５−９５−０］（０．００６モル）、ＥＤＣＩ（０．００９モル）、ＨＯＢｔ（０．００９モル）、ＮＭＭ（０．０２４モル）およびＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）の混合物に、（１α，３α，４α，５β，７α）−４−アミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール［６２０５８−０３−１］  （０．００６モル）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液を１０分後に加えた。反応混合物を１６時間にわたり２０℃においてＮ２流下で撹拌した。混合物を珪藻土を含んでなるカラムの中に注いだ。次にカラムをＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５／９５で洗浄した。濾液をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＯＨ（２−３％）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、０．８９ｇ（４４％）の化合物３４を生成した。
実施例Ｂ．１２
【０１４６】
【化３７】
2008511580.tif 000039
【０１４７】
化合物３４（０．００９モル）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。混合物を−７０℃にＮ２流下で冷却した。（Ｎ−エチルエタナミナト）トリフルオロ−硫黄［３８０７８−０９−０］（０．００２モル）を加えた。反応混合物を−７０℃において２時間にわたり撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍｌ）で洗浄しそして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルを通して濾過した。沈殿をジエチルエーテルで処理して、０．２００ｇの化合物３５を生成した。
実施例Ｂ．１３
ａ）
【０１４８】
【化３８】
2008511580.tif 000040
【０１４９】
化合物２７（０．００１４６モル）および臭化水素酸（４８％）（１５ｍｌ）の混合物を８０℃に一晩にわたり加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。反応を繰り返して、化合物３６（粗製）を生成した。
ｂ）
【０１５０】
【化３９】
2008511580.tif 000041
【０１５１】
化合物３６（粗製）およびアセトアミド（充分量）を１３０℃に４８時間にわたり加熱した。混合物を水で希釈し、３０分間にわたり撹拌しそして次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（依然として出発物質Ａ）をＣＨ３ＣＮ中に溶解した。アセトアミド（充分量）を加えた。反応混合物を４時間にわたり１７０℃にマイクロウェーブ内の密封管の中で加熱した。混合物を水中に注いだ。混合物を３０分間にわたり撹拌しそして次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／５０〜０／１００）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０７ｇの化合物３７を生成した。
実施例Ｂ．１４
【０１５２】
【化４０】
2008511580.tif 000042
【０１５３】
化合物（１）（）（０．０００２６モル）およびシアノ−酢酸，メチルエステル（２ｍｌ）の混合物を撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（０．０５ｍｌ）を滴下しそして反応混合物を一晩にわたり撹拌した。混合物を氷上に注いだ。混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０６６ｇの化合物３８を生成した。
実施例Ｂ．１５
【０１５４】
【化４１】
2008511580.tif 000043
【０１５５】
化合物３２）（０．０００１３モル）およびジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（１．５ｍｌ）の混合物をマイクロウェーブ内で２４０℃において５０００秒間にわたり撹拌した。混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０〜０／１００）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１０８ｇ（４５％）の化合物３９を生成した。
実施例Ｂ．１６
ａ）
【０１５６】
【化４２】
2008511580.tif 000044
【０１５７】
２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパン酸［２３４３８−１１−１］（０．０１５モル）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（０．０１６５モル）を室温において加えた。反応混合物を完全溶解まで撹拌した。ＥＤＣＩ（０．０１６５モル）を加えそして混合物を室温において３０分間にわたり撹拌した。（１α，３α，４α，５β，７α）−４−アミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール［６２０５８−０３−１］  （０．０１６５モル）を加えそして混合物を室温において３時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０〜９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．２９０ｇ（５４％）の化合物１３を生成した。
ｂ）
【０１５８】
【化４３】
2008511580.tif 000045
【０１５９】
化合物１３（０．００４６６モル）およびブロモ酢酸（０．００５１３モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中混合物に５℃において、ＤＭＡＰ（０．２００ｇ）を加えた。ＤＩＰＣＤＩ（０．００６０６モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中溶液を滴下した。反応混合物を温度が室温に達するまで撹拌した。追加のブロモ酢酸（０．００５１３モル）、ＤＭＡＰ（０．２００ｇ）およびＤＩＰＣＤＩ（０．００６０６モル）を５℃において加えた。反応混合物を温度が室温に達するまで２時間にわたり撹拌した。混合物を濾過した。沈殿を高性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０〜９８．４／１．６）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を高性能液体クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０〜９８．４／１．６）により再び精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．８４２ｇ（３７％）の化合物４０を生成した。
ｃ）
【０１６０】
【化４４】
2008511580.tif 000046
【０１６１】
化合物４０（０．００１７４モル）、モルホリン０．００２０９モル）、炭酸カリウム（０．００３４８モル）、アセトニトリル（２０ｍｌ）およびヨウ化カリウム（触媒量）の混合物を５０℃において２時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解しそして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールおよびＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別し、２−プロパノールで洗浄しそして乾燥して、０．２９０ｇ（３３％）の化合物４１を生成した。
実施例Ｂ．１７
【０１６２】
【化４５】
2008511580.tif 000047
【０１６３】
化合物３１（０．０００２２モル）、アセトニトリル（１０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（０．０６ｇ）の混合物を撹拌した。２−（メチルアミノ）エタノール［１０９−８３−１］（０．０００３モル）を加えた。反応混合物を一晩にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０３１ｇの化合物４２を生成した。
実施例Ｂ．１８
ａ）
【０１６４】
【化４６】
2008511580.tif 000048
【０１６５】
２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロパン酸［１７４１３−７３−９］（０．０１０モル）およびＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（０．０１２モル）を室温において加えた。混合物をＨＯＢｔの完全溶解まで撹拌した。ＥＤＣＩ（０．０１２モル）を加えそして混合物を室温において３０分間にわたり撹拌した。（１α，３α，４α，５β，７α）−４−アミノトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−オール［６２０５８−０３−１］  （０．０１２モル）を加えそして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解しそして１５％クエン酸、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３および水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０〜９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、１．９７ｇの化合物４３を生成した。
ｂ）
【０１６６】
【化４７】
2008511580.tif 000049
【０１６７】
化合物４３（０．０００５５モル）および３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミン，塩酸塩［５４０７−０４−５］（０．０００８２６モル）のＤＭＦ（８ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中混合物に、水素化ナトリウムの鉱油中分散液（６０％）（０．０１６５モル）を４部分で９０分間にわたり加えた。反応混合物を７０℃において２４時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０３８ｇ（１５％）の化合物４４を生成した。
実施例Ｂ．１９
【０１６８】
【化４８】
2008511580.tif 000050
【０１６９】
化合物３２（０．０００２６モル）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）および炭酸ナトリウム（０．１ｇ）の混合物を撹拌した。カルボノクロリジック・アシド（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ），エチルエステル［５４１−４１−３］（０．００１モル）を滴下した。反応混合物を週末にわたり撹拌した。混合物を水で洗浄した。混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔを通して濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１ｇの化合物４５を生成した。
実施例Ｂ．２０
【０１７０】
【化４９】
2008511580.tif 000051
【０１７１】
化合物３２（０．１ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．１ｇ）、活性炭上のパラジウム（５％）（０．０１０ｇ）、チオフェン（０．１ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）および水素（１当量）の混合物を５０℃において一晩にわたり撹拌した。混合物を濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁しそして濾液を蒸発させた。混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔフィルターを通して濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０３８ｇの化合物４６を生成した。
実施例Ｂ．２１
【０１７２】
【化５０】
2008511580.tif 000052
【０１７３】
化合物１３（０．０００５８モル）、１−イソシアナト−４−メチル−ベンゼン［６２２−５８−２］（０．０００７５８モル）、クロロトリメチルシラン［７５−７７−４］（０．００００５８モル）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）の混合物を一晩にわたり５０℃において撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０４５ｇ（１６％）の化合物４７を生成した。
実施例Ｂ．２２
【０１７４】
【化５１】
2008511580.tif 000053
【０１７５】
２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパン酸［２３４３８−１１−１］（０．００４モル）、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（７ｍｌ）の混合物を撹拌した。ＨＯＢｔ（０．００４モル）を加えそして混合物を溶解まで撹拌した。ＥＤＣＩ（０．００４モル）を加えそして混合物を３０分間にわたり撹拌した。中間体８（０．００２７モル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（７ｍｌ）中溶液を滴下した。反応混合物を一晩にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解しそしてＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ）上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０／４８／２）により精製した。生成物画分群を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。残渣を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．４ｇの化合物４８および０．１７５ｇの化合物５２を生成した。
実施例Ｂ．２３
【０１７６】
【化５２】
2008511580.tif 000054
【０１７７】
２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパン酸［２３４３８−１１−１］（０．００４モル）、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（７ｍｌ）の混合物を撹拌した。ＨＯＢｔ（０．００４モル）を加えそして混合物を溶解まで撹拌した。ＥＤＣＩ（０．
００４モル）を加えそして混合物を３０分間にわたり撹拌した。５−フェニル−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−アミン［７３３６９５−０５−１］（０．００３５モル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（７ｍｌ）中混合物を滴下した。反応混合物を一晩にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解しそしてＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、化合物４９を生成した。
実施例Ｂ．２４
【０１７８】
【化５３】
2008511580.tif 000055
【０１７９】
Ｈ２ＳＯ４（３０ｍｌ）を氷上で撹拌した。化合物（１）（０．００２６５モル）の蟻酸（３０ｍｌ）中溶液を滴下した。反応混合物を５日間にわたり撹拌した。次に混合物を６０℃において３日間にわたり撹拌した。追加のＨ２ＳＯ４（１０ｍｌ）を６０℃において加えた。混合物を氷上に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、水で２回洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．８ｇの化合物５０を生成した。
ｂ）
【０１８０】
【化５４】
2008511580.tif 000056
【０１８１】
化合物５０（０．０００２４モル）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）の混合物を撹拌した。ＨＯＢｔ（０．０００２５モル）を加えた。ＥＤＣＩ（０．０００２５モル）を加えそして混合物を１時間にわたり撹拌した。１−ピペリジンアミン（０．０００２５モル）を加えそして混合物を一晩にわたり撹拌した。混合物を水中に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０５１ｇの化合物５１を生成した。
【０１８２】
表Ｆ−１は上記実施例の１つに従い製造された化合物を列挙する。
【０１８３】
【表１】
2008511580.tif 000057
【０１８４】
【表２】
2008511580.tif 000058
【０１８５】
【表３】
2008511580.tif 000059
【０１８６】
【表４】
2008511580.tif 000060
【０１８７】
【表５】
2008511580.tif 000061
【０１８８】
【表６】
2008511580.tif 000062
【０１８９】
【表７】
2008511580.tif 000063
【０１９０】
表Ｆ−２は溶媒としてＣＤＣｌ３を用いる本発明の化合物に関する１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトデータを与える。
【０１９１】
【表８】
2008511580.tif 000064
【０１９２】
【表９】
2008511580.tif 000065
【０１９３】
別の化合物同定
ＬＣＭＳ−方法：
４０℃に設定されたカラムヒーターを有するウォーターズ・アライアンス（Ｗａｔｅｒ
ｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ）ＨＴ２７９０システムによりＨＰＬＣ勾配が与えられた。カラムからの流はウォーターズ９９６光ダイオード列（ＰＤＡ）検知器と正および負のイオン化方式で操作される電子噴霧イオン化源を有するウォーターズ−マイクロマス（Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ質量分光計に分離された。
【０１９４】
逆相ＨＰＬＣは１．６ｍｌ／分の流速を有するＸｔｅｒｒａＭＳＣ１８カラム（３．５ｍｍ、４．６×１００ｍｍ）上で行われた。３つの移動相（移動相Ａ  ９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して１００％Ａから６．５分間で５０％Ｂおよび５０％Ｃへの、１分間で１００％Ｂへの、１分間で１００％Ｂへの、勾配条件を実施しそして１．５分間で１００％Ａで再平衡させた。１０μＬの注入容量が使用された。
【０１９５】
【表１０】
2008511580.tif 000066
【０１９６】
【表１１】
2008511580.tif 000067
【０１９７】
【表１２】
2008511580.tif 000068
【０１９８】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ１：１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型および２型に対する化合物の効果を試験するための細胞検定
１１β−ＨＳＤ１活性に対する効果を分化した３Ｔ３−Ｌ１細胞およびラット肝細胞中で測定した。
【０１９９】
マウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞（ＡＴＣＣ−ＣＬ−１７３）を１２ウエルプレート中で１６５００個の細胞／ｍｌの密度で接種しそして７日間にわたりＤＭＥＭ培地（１０％の熱不活性化された胎牛血清、２ｍＭのグルタミンおよび２５ｍｇのゲンタマイシンが補充された）の中で３７℃において湿潤５％ＣＯ２雰囲気中で成長させた。培地を週に２回交換した。３７℃において５％のＣＯ２湿潤雰囲気中で２μｇ／ｍｌのインスリン、５５μｇ／ｍｌのＩＢＭＸおよび３９．２μｇ／ｍｌのデキサメタソンを含有する成長培地の中で、線維芽細胞を脂肪細胞に分化させた。雄ラットからの一次肝細胞を通常のＦａｌｃｏｎ１２ウエルプレート上で２５００００個の細胞／ウエルの密度で接種しそして１６時間にわたり３７℃において５％のＣＯ２湿潤雰囲気中で５％のＮｕ−血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ、５０μｇ／ｍｌの硫酸ゲンタマイシン、５μｇ／ｍｌのインスリンおよび３９２ｎｇ／ｍｌのデキサメタソンを含有するＤＭＥＭ−ＨＡＭのＦ１２培地の中でインキュベートした。試験化合物を用いる４時間の予備−インキュベーション後に、０．５μＣｉ３Ｈ−コルチゾンまたはデヒドロコルチコステロンを３Ｔ３−Ｌ１培養物に加えた。１時間後に、培地をＥｘｔｒｅｌｕｔ３−カラム上で１５ｍｌのジエチルエーテルで抽出しそして抽出物を上記のようにＨＰＬＣにより分析した。ラット肝細胞ＨＳＤ１活性に対するＪＮＪ−化合物の効果を９０分間のインキュベーション期間後に０．５μＣｉ３Ｈ−デヒドロコルチコステロンを用いて測定した。コルチコステロン生成をＨＰＬＣにより分析した。
【０２００】
１１β−ＨＳＤ２活性に対する効果をＨｅｐＧ２およびＬＣＣ−ＰＫ１−細胞中で試験した。ＨｅｐＧ２−細胞（ＡＴＣＣ  ＨＢ−８０６５）を１２ウエルプレート中で１００，０００個の細胞／ｍｌの密度で接種しそして３７℃において湿潤５％ＣＯ２雰囲気中で１０％の熱不活性化された胎牛血清、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび炭酸水素ナトリウムが補充されたＭＥＭ−Ｒｅｇａ−３培地の中で成長させた。培地を週に２回交換した。ブタの腎臓細胞（ＬＣＣ−ＰＫ１、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１３９２）を１５０，０００個の細胞／ｍｌの密度で１２ウエルプレート中で接種しそして３７℃において湿潤５％ＣＯ２雰囲気中でアールの変更塩溶液、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％の胎牛血清が補充されたＭｅｄｉｕｍ９９の中で成長させた。培地を週に２回交換した。実験開始２４時間前に、培地を１０％の木炭ストリッピングした胎牛血清を含有する培地により交換した。試験化合物を用いる４時間の予備−インキュベーション後に、０．５μＣｉ３Ｈ−コルチゾンまたはコルチコステロンを培養物に加えた。１時間後に、培地をＥｘｔｒｅｌｕｔ３−カラム上で１５ｍｌのジエチルエーテルで抽出しそして抽出物を上記のようにＨＰＬＣにより分析した。
【０２０１】
酵素検定に関しては、試験しようとする化合物を貯蔵溶液から取り出しそして−１０−５Ｍ〜１０−１０Ｍの範囲にわたる最終濃度において試験した。このようにして得られた服用量応答曲線から、ｐＩＣ５０値を計算しそして以下の通りに採点した；得点１＝ｐＩＣ５０値＜５、得点２＝５〜６の範囲内のｐＩＣ５０値、得点３＝ｐＩＣ５０値＞６。このようにして得られた結果の一部が以下の表にまとめられている。（この表においてＮＴは試験されなかったを示す）。
【０２０２】
【表１３】
2008511580.tif 000069
【０２０３】
【表１４】
2008511580.tif 000070
【０２０４】
【表１５】
2008511580.tif 000071
【０２０５】
Ｄ．組成物実施例
以下の調合物は本発明に従う動物および人間患者に対する全身的または局部的投与に適する代表的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例全体で使用される「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関する。
【０２０６】
実施例Ｄ１：フィルム−コーティング錠剤
錠剤芯の製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物を良く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニルピロリドン（１０ｇ）の約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース（１００ｇ）および水素化された植物油（１５ｇ）を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０，０００個の錠剤を生成した。
【０２０７】
コーティング
メチルセルロース（１０ｇ）の変性エタノール（７５ｍｌ）中溶液にエチルセルロース（５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中溶液を加えた。次にＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融しそしてジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）および濃色懸濁液（３０ｍｌ）を加えそして全体を均質化した。コーティング装
置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
【図面の簡単な説明】
【０２０８】
【図１】図１は特許文献２に開示された二環式アダマンチルアセトアミド類の細胞３Ｔ３−Ｌ１活性（ｐＩＣ５０値−以下の実施例Ｃ参照）と本出願の二環式エーテル類および本出願の単エーテル類との比較を示すグラフである。
【図１】
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