(57)【要約】  本発明は新規なベンゾ−縮合ヘテロアリールスルファミド誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにてんかん及び関連障害の処置におけるそれらの使用を目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008510813.tif 000034
［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ及びシアノよりなる群から選ばれ；
Ｘ−Ｙは−Ｓ−ＣＨ−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａは−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２は水素及びメチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれるか；
あるいはまた、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造を形成する］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロよりなる群から選ばれ；
Ｘ−Ｙが−Ｓ−ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２が水素及びメチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素、メチル及びエチルよりなる群から選ばれる
請求項１に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル及びシアノよりなる群から選ばれ；
Ｘ−Ｙが−Ｓ−ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素及びエチルよりなる群から選ばれる
請求項２に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素、５−クロロ、５−フルオロ、５−ブロモ、４−ブロモ、７−フルオロ、５−トリフルオロメチル及び５−シアノよりなる群から選ばれ；
Ｘ−Ｙが−Ｓ−ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素であるか；あるいはまたＲ３が水素であり、Ｒ４がエチルである
請求項３に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル及びシアノよりなる群から選ばれ；
Ｘ−Ｙが−Ｓ−ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２が水素及びメチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造を形成する
請求項１に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項６】
Ｒ１が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル及びシアノよりなる群から選ばれ；
Ｘ−Ｙが−Ｓ−ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２が水素及びメチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜６員の飽和もしくは芳香族環構造を形成する
請求項５に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項７】
Ｒ１が水素であり；
Ｘ−Ｙが−Ｓ−ＣＨ−であり；
Ａが−ＣＨ２−であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル及びイミダゾリルよりなる群から選ばれる５員環構造を形成する
請求項６に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項８】
Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−スルファミド；
Ｎ−［（５−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−（３−ベンゾフラニルメチル）−スルファミド；
Ｎ−［（５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルエチル）−スルファミド；
Ｎ−（１−ナフタレニルメチル）−スルファミド；
Ｎ−［（２−メチル−３−ベンゾフラニル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（４−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（７−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（４−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（４−シアノベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファモイルピロリジン；
Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−Ｎ’−エチルスルファミド；
イミダゾール−１−スルホン酸［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−アミド；
及び製薬学的に許容され得るそれらの塩よりなる群から選ばれる請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−スルファミド；Ｎ−［（５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；及び製薬学的に許容され得るそれらの塩よりなる群から選ばれる請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−スルファミド及び製薬学的に許容され得るその塩よりなる群から選ばれる化合物。
【請求項１１】
【化２】
2008510813.tif 000035
及び製薬学的に許容され得るその塩よりなる群から選ばれる化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）
【化３】
2008510813.tif 000036
［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ及びシアノよりなる群から選ばれ；
Ｘ−Ｙは−Ｓ−ＣＨ−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａは−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２は水素及びメチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素及びメチルよりなる群から選ばれるか；
あるいはまた、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造を形成する］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１３】
製薬学的に許容され得る担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項１６】
必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、てんかん又は関連障害の処置方法。
【請求項１７】
必要のある患者に請求項１の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、てんかんの処置方法。
【請求項１８】
関連障害が本態性振戦（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅｍｏｒ）又は不穏下肢症候群である請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
必要のある患者におけるてんかん又は関連障害の処置のための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本出願は、２００４年８月２４日に申請された米国暫定出願第６０／６０４，１３４号明細書の利益を請求し、その記載事項全体は本明細書で引用することにより本明細書の内容となる。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は新規なベンゾ−縮合ヘテロアリールスルファミド誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにてんかん    （ｅｐｉｌｅｐｓｙ）及び関連障害の処置におけるそれらの使用を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
てんかんは、人が慢性の根源的なプロセスの故に再発性の発作を有する状態を述べている。てんかんは１つの疾患実体（ｄｉｓｅａｓｅ  ｅｎｔｉｔｙ）ではなくて臨床的な現象を指し、それは、てんかんには多くの形態及び原因があるからである。２回もしくはそれより多い正当な理由のない発作としてのてんかんの定義を用い、てんかんの発生率は世界中の種々の集団において約０．３〜０．５パーセントと見積もられ、てんかんの有病率は１０００人当たり５〜１０人と見積もられる。
【０００４】
発作を有する患者の評価及び処置における必須の段階は、起こった発作の型を決定することである。発作の種々のカテゴリー（ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ）を区別する主な特徴は、発作の活動が部分性（焦点性（ｆｏｃａｌ）と同義）か又は全身性かである。
【０００５】
部分発作は、発作の活動が大脳皮質の分離された領域に限られるものである。発作の間、意識が完全に保存されていれば、臨床的な症状発現は比較的単純と考えられ、発作は単純−部分発作と呼ばれる。意識が損なわれていたら、発作は複雑−部分発作と呼ばれる。重要な追加のサブグループは、部分発作として始まり、次いで皮質全体に拡散して広がる発作を含み、それは二次的な全身性化を伴う部分発作として知られる。
【０００６】
全身性発作は、左右対称的なやり方で同時に脳の拡散領域を含む。アブセンス発作（ａｂｓｅｎｃｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）又は小発作（ｐｅｐｉｔ  ｍａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）は、体位の制御を失わない突然の短い意識の喪失により特徴付けられる。非定型アブセンス発作は、典型的には意識の喪失の比較的長い持続時間、比較的急激でない開始及び停止ならびに局所的もしくは一側的特徴を含み得る比較的明らかな運動兆候を含む。全身性発作の主な型である全身性強直・間代発作（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ｔｏｎｉｃ−ｃｌｏｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）又は大発作は、警告のない急激な開始により特徴付けられる。発作の初期は通常、筋肉の強直性収縮、呼吸困難（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ）、心拍数、血圧及び瞳孔の大きさの増加に導く交感神経緊張の顕著な増強である。１０〜２０秒後、発作の強直期は、典型的には強直性筋肉収縮に筋肉弛緩の期間が重ねられることにより生ずる間代期に発展する。弛緩の期間は、発作期の終了まで漸進的に長くなり、発作期は通常１分より長く続かない。発作後の期は無反応、筋肉弛緩状態及び過剰な唾液分泌過多により特徴付けられ、過剰な唾液分泌過多はぜん鳴呼吸及び部分的な気道閉塞を引き起こし得る。非強直性発作は、１〜２秒間続く体位筋緊張の突然の喪失により特徴付けられる。意識は短時間損なわれるが、通常発作後の錯乱状態はない。ミオクローヌス発作（ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）は、突然且つ短時間の筋肉収縮により特徴付けられ、それは体の一部又は体全体を含み得る。
【０００７】
カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤（ＣＡＩｓ）は薬剤中で、主に抗緑内障薬及び抗分泌薬又は利尿薬として広く用いられ、価値のある化合物である。しかしながら、全身性抗緑内障薬（アセタゾラミド（ａｃｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）のような）はおそらく、感覚異常、腎石症及び体重減少を含む望ましくない副作用を有する。トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）は周知の抗痙攣薬であり、それは、トピラメートを摂取する何人かの患者が気付いた感覚異常の原因と思われる１本指マイクロモル性（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｉｇｉｔ
ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）カルボニックアンヒドラーゼ阻害性を有する。
【０００８】
てんかん及び関連障害のための有効な処置、そして好ましくはカルボニックアンヒドラーゼ阻害に帰することができる副作用が伴わない処置を提供する必要性が残っている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概略
本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2008510813.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ及びシアノよりなる群から選ばれ；
Ｘ−Ｙは−Ｓ−ＣＨ−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａは−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２は水素及びメチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれるか；
あるいはまた、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選ばれる１〜３個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造を形成する］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を目的とする。
【００１２】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び上記の化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。本発明の１つの例は、上記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明を例示するものは、上記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法である。
【００１３】
本発明を例示するものは、必要のある患者に上記の化合物のいずれか又は製薬学的組成
物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、てんかん及び関連障害の処置方法である。
【００１４】
本発明の他の例は、必要のある患者におけるてんかん又は関連障害の処置のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物のいずれかの使用である。
【００１５】
発明の詳細な記述
本発明は、式（Ｉ）
【００１６】
【化２】
2008510813.tif 000003
【００１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、−Ｘ−Ｙ−及びＡは本明細書で定義された通りである］
の化合物を目的とする。式（Ｉ）の化合物は、てんかん及び関連障害の処置のために有用である。
【００１８】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）
【００１９】
【化３】
2008510813.tif 000004
【００２０】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ及びシアノよりなる群から選ばれ；
Ｘ−Ｙは−Ｓ−ＣＨ−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａは−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２は水素及びメチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素及びメチルよりなる群から選ばれるか；
あるいはまた、Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有するこ
とができる５〜７員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造を形成する］
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を目的とする。
【００２１】
本発明の１つの態様に、
Ｒ１が水素及びハロゲンよりなる群から選ばれ；
Ｘ−Ｙが−Ｓ−ＣＨ−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２が水素及びメチルよりなる群から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素、メチル及びエチルよりなる群から選ばれる
式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩がある。
【００２２】
本発明の他の態様に、
Ｒ１が水素及びハロゲンよりなる群から選ばれ；ここでハロゲンは４−、５−又は７−位で結合し；
Ｘ−Ｙが−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｓ−ＣＨ−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である
式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩がある。
【００２３】
本発明の他の態様に、
Ｒ１が水素であり；
Ｘ−Ｙが−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｓ−ＣＨ−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれ；
Ａが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素である
式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩がある。
【００２４】
本発明の他の態様に、
Ｒ１が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ及びシアノよりなる群から選ばれ；好ましくはＲ１が水素及びハロゲンよりなる群から選ばれ；より好ましくはＲ１が水素及びハロゲンよりなる群から選ばれ、ここでハロゲンは４−、５−又は７−位で結合し；
Ｘ−Ｙが−Ｓ−ＣＨ−であり；
Ａが−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれ；
Ｒ２が水素及びメチルよりなる群から選ばれ；好ましくはＲ２が水素であり；
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素及びハロゲンよりなる群から選ばれ；好ましくはＲ３及びＲ４がそれぞれ水素である
式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩がある。
【００２５】
本発明の１つの態様において、Ｒ１は水素、クロロ、フルオロ及びブロモよりなる群から選ばれる。本発明の他の態様において、Ｒ１基は水素以外であり、４−、５−又は７−位で、好ましくは５−位で結合する。本発明のさらに別の態様において、Ｒ１基は水素以外であり、５−、６−又は８−位で、好ましくは６−位で結合する。本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は水素及びハロゲンよりなる群から選ばれる。本発明のさらに別の態様において、Ｒ１はヒドロキシ及びメトキシよりなる群から選ばれる。本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は水素、ハロゲン及びトリフルオロメチルよりなる群から選ばれる
。本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロよりなる群から選ばれる。本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル及びシアノよりなる群から選ばれる。本発明のさらに別の態様において、Ｒ１はトリフルオロメチル及びシアノよりなる群から選ばれる。本発明のさらに別の態様において、Ｒ１は水素、４−ブロモ、５−クロロ、５−フルオロ、５−ブロモ、５−トリフルオロメチル−、５−シアノ及び７−シアノよりなる群から選ばれる。
【００２６】
本発明の１つの態様において、Ｒ２は水素である。本発明の他の態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素である。本発明のさらに別の態様において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である。
【００２７】
本発明の１つの態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素及びＣ１−４アルキルよりなる群から選ばれる。本発明の他の態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造を形成する。
【００２８】
本発明の１つの態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、メチル及びエチルよりなる群から選ばれる。本発明の他の態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素及びメチルよりなる群から選ばれる。本発明のさらに別の態様において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素及びエチルよりなる群から選ばれる。本発明のさらに別の態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はエチルである。
【００２９】
本発明の１つの態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造を形成する。本発明の他の態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員の飽和環構造を形成する。本発明の別の態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員の芳香族環構造を形成する。
【００３０】
好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜６員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造を形成する。より好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができる６員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造を形成する。
【００３１】
好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮ（好ましくはＯ又はＮ、より好ましくはＮ）よりなる群から独立して選ばれる１〜２個（好ましくは１個）の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７（より好ましくは５〜６）員の飽和もしくは芳香族環構造を形成する。
【００３２】
本発明の他の態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ及びＮ（好ましくはＯ又はＮ、より好ましくはＮ）よりなる群から独立して選ばれる１〜２個（好ましくは１個）の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜６員の飽和もしくは芳香族環構造を形成する。
【００３３】
好ましくは、５〜７員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造は、Ｏ、Ｓ及びＮよりなる群から独立して選ばれる０〜１個の追加のヘテロ原子を含有する。好ましくは、へテロ原子はＯ及びＮよりなる群から独立して選ばれ、より好ましくは、ヘテロ原子はＮである。
【００３４】
場合によりＯ、Ｓ及びＮよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができる５〜７員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造の適した例にはピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イミダゾリル、チオモルホリニル、ピラジニル、トリアジニル、アゼピニルなどが含まれるが、これらに限られない。場合によりＯ、Ｓ及びＮよりなる群から独立して選ばれる１〜２個の追加のヘテロ原子を含有することができる好ましい５〜７員の飽和、部分的不飽和もしくは芳香族環構造にはイミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルが含まれるが、これらに限られない。
【００３５】
本発明の１つの態様において、Ａは−ＣＨ２−である。
【００３６】
本発明の１つの態様において、Ｘ−Ｙは−Ｓ−ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれる。本発明の他の態様において、Ｘ−Ｙは−Ｓ−ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれる。本発明のさらに別の態様において、Ｘ−Ｙは−Ｓ−ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−及び−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−よりなる群から選ばれる。本発明のさらに別の態様において、Ｘ−Ｙは−Ｓ−ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれる。本発明にさらに別の態様において、Ｘ−Ｙは−Ｓ−ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−よりなる群から選ばれる。本発明のさらに別の態様において、Ｘ−Ｙは−Ｓ−ＣＨ−及び−Ｏ−ＣＨ−よりなる群から選ばれる。本発明のさらに別の態様において、Ｘ−ＹはＳ−ＣＨ−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−及び−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−よりなる群から選ばれる。
【００３７】
本発明の１つの態様において、Ｘ−は−Ｓ−ＣＨ−である。本発明の他の態様において、Ｘ−Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−である。本発明のさらに別の態様において、Ｘ−Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ−である。本発明のさらに別の態様において、Ｘ−Ｙは−Ｏ−ＣＨ−及び−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）−よりなる群から選ばれる。
【００３８】
他の態様において、本発明はＮ−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−スルファミド；Ｎ−［（５−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；Ｎ−（３−ベンゾフラニルメチル）−スルファミド；Ｎ−［（５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルエチル）−スルファミド；Ｎ−（１−ナフタレニルメチル）−スルファミド；Ｎ−［（２−メチル−３−ベンゾフラニル）メチル］−スルファミド；Ｎ−［（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；Ｎ−［（４−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；Ｎ−［（７−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−スルファミド；Ｎ−［（４−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；Ｎ−［（４−シアノベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド；Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファモイルピロリジン；Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−Ｎ’−エチルスルファミド；イミダゾール−１−スルホン酸［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−アミド；及び製薬学的に許容され得るそれらの塩よりなる群から選ばれる化合物を目的とする。
【００３９】
本発明の追加の態様は、本明細書で定義される可変項（すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ−Ｙ及びＡ）の１個もしくはそれより多くのために選ばれる置換基が独立して選ばれ、本明細書で定義される完全なリストから選ばれるいずれかの個々の置換基又はいずれかの置換基のサブセットとなる態様を含む。
【００４０】
本発明の１つの態様に、実施例１７に記載される方法に従って測定される、３００ｍｇ／ｋｇの投薬におけるＭＥＳ活性が、いずれの時間間隔においても５匹のマウス中３匹より大きいかもしくはそれに等しい式（Ｉ）の化合物がある。本発明の他の態様に、実施例１７に記載される方法に従って測定される、１００ｍｇ／ｋｇの投薬におけるＭＥＳ活性が、いずれの時間間隔においても５匹のマウス中３匹より大きいかもしくはそれに等しい式（Ｉ）の化合物がある。
【００４１】
本発明の代表的な化合物は、下記の表１及び２に挙げられる通りである。
【００４２】
【表１】
2008510813.tif 000005
【００４３】
【表２】
2008510813.tif 000006
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、直鎖及び分枝鎖を含む。例えばアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。他にことわらなければ、「Ｃ１−４アルキル」は１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。
【００４６】
特定の基が「置換されている」場合（例えばアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）、その基は、置換基のリストから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。
【００４７】
置換基に関し、「独立して」という用語は、１個より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基が同じであるか、又は互いに異なることができることを意味する。
【００４８】
より簡潔な記述を与えるために、本明細書に示される量的表現のいくつかは「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明白に用いられていてもいなくても、本明細書に示されるすべての量は実際に示される値を指すものとし、且つそのような示される値への近似値も指すものとし、それはそのような示される値に関する実験及び／又は測定条件の故の近似値を含み、当該技術分野における通常の熟練に基づいて合理的に推論されることは理解されるであろう。
【００４９】
本明細書で用いられる場合他にことわらなければ、「離脱基」という用語は、置換もしくは置き換え反応の間に離脱する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味するものとする。適した例にはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレートなどが含まれるが、これらに限られない。
【００５０】
他にことわらなければ、Ｒ１置換基が結合する位置は、Ｘ−Ｙ位置を１，２として始め、そこから以下の通りに続け、コア構造を時計方向で回って数える事により決定される：
【００５１】
【化４】
2008510813.tif 000007
【００５２】
Ｘ−Ｙ置換基が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−であるなら、Ｘ−Ｙ基を１，２，３と数え、次いで前記の通りにコア構造を回って時計方向で数え続ける。
【００５３】
本開示を通じて用いられる標準的な命名法の下に、指定される側鎖の末端位置を最初に記載し、結合の点に向かって隣接する官能基が続く。かくして例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は式
【００５４】
【化５】
2008510813.tif 000008
【００５５】
の基を指す。
【００５６】
明細書、特にスキーム及び実施例中で用いられる略語は以下の通りである：
ＤＣＥ  ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ  ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ  ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＬＡＨ  ＝水素化アルミニウムリチウム
ＭＴＢＥ＝メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＨＦ  ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  ＝薄層クロマトグラフィー
【００５７】
本明細書で用いられる場合他にことわらなければ、「てんかん及び関連障害」あるいは「てんかん又は関連障害」という用語は、患者（好ましくは人間の成人、子供又は幼児）が１回かもしくはそれより多い発作及び／又は振せんを経験する障害を意味する。適した例にはてんかん（局所性−関連てんかん（ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｉｅｓ）、全身性てんかん、全身性及び局所てんかんの両方を有するてんかんなどを含むがこれらに限られない）、疾患又は状態の合併症としてのてんかん（例えば脳症、フェニルケトン尿症、若年ゴシェ病、ランドボルグ進行性ミオクローヌスてんかん（Ｌｕｎｄｂｏｒｇ’ｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、発作、頭部外傷、ストレス、ホルモン変化、薬物使用もしくは禁断症状、アル
コール使用又は禁断症状、睡眠時無呼吸（ｓｌｅｅｐ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）などと関連するてんかん）、本態性振戦、不穏下肢症候群などが含まれるが、これらに限られない。好ましくは、障害はてんかん（型、根源的な原因又は起源にかかわらず）、本態性振戦又は不穏下肢症候群から選ばれ、さらに好ましくは、障害はてんかん（型、根源的な原因又は起源にかかわらず）又は本態性振戦である。
【００５８】
本明細書で用いられる場合「患者」という用語は、処置、観察又は実験の目的であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【００５９】
本明細書で用いられる場合「治療的な有効な量」という用語は、組織系、動物又は人間において、研究者、獣医師、医師あるいは他の臨床医が求めている生物学的もしくは医学的反応を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、反応には処置されている疾患もしくは障害の症状の軽減が含まれる。
【００６０】
本明細書で用いられる場合「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接もしくは間接に生ずる生成物を含んでなる製品（ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を包含することが意図されている。
【００６１】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個もしくはそれより多いキラル中心を有する場合、それらは従ってさらにジアステレオマーとして存在することができる。そのような異性体のすべて及びその混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。さらに、化合物に関する結晶形のいくつかは多形相として存在し得、そのまま本発明中に含まれることが意図されている。さらに、化合物のいくつかは水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００６２】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般にそのようなプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、それは生体内で必要な化合物に容易に転換可能である。かくして本発明の処置方法において、「投与する」という用語は、特定的に開示される化合物あるいは特定的に開示されないかも知れないが、患者への投与の後に生体内で特定の化合物に転換される化合物を用いる、記載される種々の障害の処置を包含する。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ
ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００６３】
薬剤中での使用のために、本発明の化合物の塩は無毒性の「製薬学的に許容され得る塩」を指す。しかしながら他の塩は、本発明に従う化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩の製造において有用であり得る。化合物の適した製薬学的に許容され得る塩には酸付加塩が含まれ、それらは例えば化合物の溶液を製薬学的に許容され得る酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより製造することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適した製薬学的に許容され得る塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；ならびに適した有機リガンドと形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩を含むことができる。かくして代表的な製薬学的に許容され得る塩には以下が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデテート、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセ
プテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムコ酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩。
【００６４】
製薬学的に許容され得る塩の製造において用いられ得る代表的な酸及び塩基には以下が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ乳酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタール酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミトリン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（ｓｅｂａｉｃ  ａｃｉｄ）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸；ならびに
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール（ｄｅａｎｏｌ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第２級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基。
【００６５】
Ａが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概述される方法に従って製造することができる。
【００６６】
【化６】
2008510813.tif 000009
【００６７】
従って、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である式（Ｖ）の適切に置換された化合物を、エタノール、メタノール、ジオキサンなどのような有機溶媒中で、好ましくは無水有機溶媒中で、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲内の高められた温度において、より好ましくは大体還流温度において、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である式（ＶＩ）の適切に置換された化合物と反応させ、対応する式（Ｉａ）の化合物を与え、ここで式（ＶＩ）の化合物は約２〜約５当量の範囲内の量で存在する。
【００６８】
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物をスキーム２に概述される方法に従って製造することができる。
【００６９】
【化７】
2008510813.tif 000010
【００７０】
従って、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である式（ＶＩＩ）の適切に置換された化合物を、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような有機溶媒中で、好ましくは無水有機溶媒中で、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲内の高められた温度において、より好ましくは大体還流温度において、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である式（ＶＩ）の適切に置換された化合物と反応させ、対応する式（Ｉ）の化合物を与え、ここで式（ＶＩ）の化合物は約２〜約５当量の範囲内の量で存在する。
【００７１】
Ａが−ＣＨ２−である式（ＶＩＩ）の化合物は、例えばスキーム３に概述される方法に従って製造することができる。
【００７２】
【化８】
2008510813.tif 000011
【００７３】
従って、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である式（ＶＩＩＩ）の適切に置換された化合物を塩化オキサリル、塩化スルホニルなどのような活性化剤と反応させ、次いでアンモニア、水酸化アンモニウムなどのようなアミン源と、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、ＤＣＥなどのような有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ）の化合物を与える。
【００７４】
式（ＩＸ）の化合物をＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのような有機溶媒中でＬＡＨ、ボランなどのような適切に選ばれる還元剤と反応させ、対応する式（ＶＩＩａ）の化合物を与える。
【００７５】
Ａが−ＣＨ（ＣＨ３）−である式（ＶＩＩ）の化合物は、例えばスキーム４に概述される方法に従って製造することができる。
【００７６】
【化９】
2008510813.tif 000012
【００７７】
従って、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である式（Ｘ）の
適切に置換された化合物を、約１５０℃の高められた温度においてホルムアミドとギ酸の混合物と反応させて対応する式（ＸＩ）の化合物を与え、ここでホルムアミドとギ酸の混合物は約１当量より多い量で、好ましくは約５当量より多い過剰量で存在する。
【００７８】
高められた温度、好ましくは還流温度における濃ＨＣｌ、濃Ｈ２ＳＯ４などとの反応により式（ＸＩ）の化合物を加水分解し、対応する式（ＶＩＩｂ）の化合物を与える。
【００７９】
あるいはまた、式（ＶＩＩ）の化合物をスキーム５に概述される方法に従って製造することができる。
【００８０】
【化１０】
2008510813.tif 000013
【００８１】
従って、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である、ＬがＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、トシレート、メシレートなどのような離脱基である適切に置換された式（ＸＩＩ）の化合物をＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノールなどのような有機溶媒中でナトリウムアジドと反応させ、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を与える。
【００８２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を既知の方法に従ってＬＡＨ、トリフェニルホスフィン、Ｈ２（ｇ）などのような適切に選ばれる還元剤と反応させ、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を与える。
【００８３】
ＡがＣＨ２であり、Ｘ−Ｙが−Ｏ−ＣＨ２−である式（ＶＩＩ）の化合物は、例えばスキーム６に概述される方法に従って製造することができる。
【００８４】
【化１１】
2008510813.tif 000014
【００８５】
従って、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である適切に置換されたフェノール、式（ＸＩＶ）の化合物を、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨ、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下に、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦなどのような有機溶媒中で、場合により高められた温度で既知化合物であるブロモアセトンと反応させ、対応する式（ＸＶ）の化合物を与える。
【００８６】
式（ＸＶ）の化合物をポリリン酸、硫酸、塩酸などのような酸と、好ましくはポリリン酸と、好ましくは溶媒の不在下で（当該技術分野における熟練者は、ポリリン酸が溶媒として働くことを認識するであろう）反応させ、対応する式（ＸＶＩ）の化合物を与える。
【００８７】
四塩化炭素、クロロホルム、ＤＣＭなどのような有機溶媒中で、好ましくはハロゲン化有機溶媒中で、式（ＸＶＩ）の化合物を過酸化ベンゾイルの存在下におけるＮ−ブロモスクシンイミド、Ｂｒ２などのような臭素源と反応させ、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を与える。
【００８８】
式（ＸＶＩＩ）の化合物をＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノールなどのような有機溶媒中でナトリウムアジドと反応させ、対応する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を与える。
【００８９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を既知の方法に従ってＬＡＨ、トリフェニルホスフィン、Ｈ２（ｇ）などのような適切に選ばれる還元剤と反応させ、対応する式（ＶＩＩｃ）の化合物を与える。
【００９０】
Ｘ−Ｙが−Ｓ−ＣＨ−である式（Ｖ）の化合物は、例えばスキーム７に概述される方法に従って製造することができる。
【００９１】
【化１２】
2008510813.tif 000015
【００９２】
従って、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である式（ＸＩＸ）の適切に置換された化合物を、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどのような塩基の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリルなどのような有機溶媒中で、既知化合物であるクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール又はブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させ、対応する式（ＸＸ）の化合物を与える。
【００９３】
式（ＸＸ）の化合物をクロロベンゼンの存在下に、約１００〜２００℃の範囲内の高められた温度で、好ましくは大体還流温度の高められた温度で、ポリリン酸、硫酸、塩酸などのような酸と、好ましくはポリリン酸と、好ましくは溶媒の不在下で（当該技術分野における熟練者はポリリン酸及び／又はクロロベンゼンが溶媒として働くことを認識するであろう）反応させ、対応する式（ＸＸＩ）の化合物を与える。
【００９４】
式（ＸＸＩ）の化合物を、四塩化チタン、三塩化アルミニウム、四塩化錫などのようなルイス酸触媒の存在下に、ＤＣＭ、クロロホルムなどのような有機溶媒中で、約０℃〜大体室温の範囲内の温度において、ジクロロメチルメチルエーテルなどのようなホルミル化試薬と反応させ、対応する式（Ｖａ）の化合物を与える。
【００９５】
あるいはまた、Ｒ３及び／又はＲ４が水素以外であるか、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合する窒素と一緒になって環構造を形成する式（Ｉ）の化合物をスキーム８に概述される方法に従って製造することができる。
【００９６】
【化１３】
2008510813.tif 000016
【００９７】
従って、適切に置換された式（Ｉｂ）の化合物を、大体室温〜大体還流温度の範囲内の温度で、好ましくは大体還流温度において、既知化合物であるか又は既知の方法により製造される化合物である適切に置換されたアミン、式（ＸＸＩＩ）の化合物と、水中又はジオキサン、エタノール、ＴＨＦ、イソプロパノールなどのような有機溶媒中で反応させ、対応する式（Ｉｃ）の化合物を与え、但し、式（Ｉｂ）の化合物及び式（ＸＸＩＩ）の化合物は少なくとも部分的に水中又は有機溶媒中で可溶性である。
【００９８】
当該技術分野における熟練者は、本発明の反応段階を多様な溶媒又は溶媒系中で行い得る場合、該反応段階を適した溶媒もしくは溶媒系の混合物中でも行い得ることを認識するであろう。
【００９９】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合、これらの異性体を通常の方法、例えば調製的クロマトグラフィーにより分離することができる。化合物をラセミ形において製造することができるか、あるいはエナンチオ特異的合成又は分割により個々のエナンチオマーを製造することができる。例えば光学的に活性な酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成ならびに続く分別結晶化及び遊離の塩基の再生のような標準的な方法により、化合物をそれらの成分エナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成ならびに続くクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去によって化合物を分割することもできる。あるいはまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いて化合物を分離することができる。
【０１００】
本発明の化合物のいずれかの製造方法の間に、関連する分子のいずれかの上の敏感なもしくは反応性の基を保護するのが必要であるか及び／又は望ましいかも知れない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているもののような、通常の保護基により達成され得る。保護基はその後の簡便な段階に、当該技術分野において既知の方法を用いて除去され得る。
【０１０１】
本発明はさらに、製薬学的に許容され得る担体と一緒に１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物を含有する製薬学的組成物を含む。活性成分として本明細書に記載される本発明の化合物の１種もしくはそれより多くを含有する製薬学的組成物は、単数種もしくは複数種の化合物を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密に混合することにより調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば経口的、非経口的）に依存して多様な形態をとることができる。かくして懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口用調製物のために、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ；粉剤、カプセル及び錠剤のような固体経口用調製物のために、適した担体及び添加剤には澱粉、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体経口用調製物を糖類のような物質でコーティングすることもでき、あるいは吸収の主要な部位を調整するために腸溶コーティングすることもできる。非経口的投与のために、担体は通常無菌水から成り、溶解性を向上させるか又は防腐のために他の成分を加えることができる。適した添加剤とともに水性担体を用い、注入可能な懸濁剤又は溶液を調製することもできる。
【０１０２】
本発明の製薬学的組成物の調製のために、活性成分としての１種もしくはそれより多い本発明の化合物を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密に混合し、その担体は、例えば経口的又は筋肉内などの非経口的投与のために望ましい調製物の形態に依存し
て多様な形態をとることができる。経口的投薬形態における組成物の調製において、いずれの通常の製薬学的媒体を用いることもできる。かくして例えば懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口用調製物のために、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ；例えば粉剤、カプセル、カプレット（ｃａｐｌｅｔｓ）、ゲルキャップ（ｇｅｌｃａｐｓ）及び錠剤のような固体経口用調製物のために、適した担体及び添加剤には澱粉、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。必要なら、標準的な方法により錠剤を糖コーティング又は腸溶コーティングすることができる。非経口用組成物の場合、担体は通常無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるような目的又は防腐ための他の成分が含まれることができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位当たりに、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注入、小さじ一杯当たりなどに上記の有効用量を送達するのに必要な量の活性成分を含有するであろう。本明細書における製薬学的組成物は、単位投薬量単位当たり、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注入、座薬、小さじ一杯など当たりに約５０〜１００ｍｇを含有し、それを約０．０１〜２０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で与えることができる。しかしながら投薬量は、患者の必要性、処置されている状態の重度及び用いられる化合物に依存して変わり得る。毎日の投与又は後−周期的投薬（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）の使用を採用することができる。
【０１０３】
好ましくは、これらの組成物は、経口的、非経口的、鼻内、舌下又は直腸的投与のためかあるいは吸入又は吹入による投与のための錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、顆粒剤、無菌非経口用溶液もしくは懸濁剤、計量エアゾールもしくは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位投薬形態にある。あるいはまた、組成物は週に１回又は月に１回の投与に適した形態で存在することができ；例えばデカノエート塩のような活性化合物の不溶性塩を応用して筋肉内注入用のデポ剤を与えることができる。錠剤のような固体組成物の調製のためには、主な活性成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような通常の錠剤化成分及び他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の均一な混合物を含有する固体予備調製組成物を形成する。これらの予備調製組成物を均一と言及する場合、活性成分が組成物全体に平均に分散し、組成物を錠剤、丸薬及びカプセルのような等しく有効な投薬形態物に容易に細分できることを意味する。この固体予備調製組成物を、次いで０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の型の単位投薬形態物に細分する。新規な組成物の錠剤又は丸薬をコーティングするか、又は他のように配合して長時間作用の利点を与える投薬形態物を与えることができる。例えば錠剤又は丸薬は内部投薬及び外部投薬成分を含んでなり、外部投薬成分は内部投薬成分を覆う外被の形態にあることができる。２つの成分は腸溶層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）により隔てられ、その層は胃における崩壊に抵抗するように働き、内部成分が十二指腸中に無損傷で通過するのを許すか、又は放出を遅らせることができる。そのような腸溶層又はコーティングのために多様な材料を用いることができ、そのような材料はシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料とともに複数の高分子酸を含む。
【０１０４】
経口的又は注入による投与のために本発明の新規な組成物を導入することができる液体形態物には水溶液、適切に風味付けられたシロップ、水性もしくは油性懸濁剤及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油又はピーナツ油のような食用油で風味付けられた乳剤ならびにエリキシル剤及び類似の製薬学的ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤のための適した分散剤もしくは懸濁化剤には合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが含まれる。
【０１０５】
本明細書で定義される化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物を用いて、本発明に記載されるてんかん及び関連障害の処置方法を実施することもできる。製薬学的組成物は約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約５０〜５００ｍｇの化合物を含有することができ、選ばれる投与様式に適したいずれの形態に構成することもできる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、風味料、甘味料、防腐剤、染料及びコーティングを含むがこれらに限られない必要且つ不活性な製薬学的賦形剤を含む。経口的投与に適した組成物には固体形態物、例えば丸薬、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、時間調節放出（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）及び徐放出調剤を含む）、顆粒剤及び粉剤ならびに液体形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤が含まれる。非経口的投与に有用な形態物には無菌溶液、乳剤及び懸濁剤が含まれる。
【０１０６】
有利には、本発明の化合物を１日１回の投薬において投与することができるか、あるいは１日の合計の投薬量を毎日２、３又は４回の分けられた投薬において投与することができる。さらに、本発明のための化合物を適した鼻内ビヒクルの局所的使用を介して鼻内形態において、又は当該技術分野における通常の熟練者に周知の経皮的皮膚パッチを介して投与することができる。経皮的送達システムの形態で投与するためには、投薬量投与はもちろん投薬管理全体を通じて断続的ではなくて継続的であろう。
【０１０７】
例えば、錠剤又はカプセルの形態における経口的投与のために、活性薬剤成分を経口用、無毒性の製薬学的に許容され得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、望ましいかもしくは必要な場合、適した結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に導入することもできる。適した結合剤には澱粉、ゼラチン、天然の糖類、例えばグルコースもしくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成のゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントもしくはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが制限ではない。崩壊剤には澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれるが制限ではない。
【０１０８】
適切に風味付けられた懸濁化剤又は分散剤、例えば合成及び天然のゴム、例えばトラガカント、アラビアゴム、メチルセルロースなどの中の液体形態物。非経口的投与のためには、無菌の懸濁剤及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般に適した防腐剤を含有する等張調製物が用いられる。
【０１０９】
てんかん又は関連障害の処置が必要な場合には常に、前記の組成物のいずれかにおいて、且つ当該技術分野において確立されている投薬管理に従って本発明の化合物を投与することができる。
【０１１０】
生成物の１日の投薬量は、１日当たり成人につき０．０１〜１，０００ｍｇの広い範囲に及んで変わり得る。経口的投与のためには、処置されるべき患者への投薬量の対症的調整のために、組成物は好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００及び１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で与えられる。薬剤の有効な量は、通常１日につき体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇの投薬量レベルで供給される。好ましくは、範囲は１日につき体重のｋｇ当たり約０．５〜約１０．０ｍｇ、最も好ましくは１日につき体重のｋｇ当たり約１．０〜約５．０ｍｇである。１日に１〜４回の管理で化合物を投与することができる。
【０１１１】
投与されるべき最適の投薬量は当該技術分野における熟練者が容易に決定することができ、用いられる特定の化合物、投与の様式、調製物の濃度、投与の様式及び疾患状態の進行とともに変るであろう。さらに、患者の年令、体重、食事及び投与の時間を含む処置されている特定の患者に関連する因子は投薬量を調整する必要性を生むであろう。
【０１１２】
当該技術分野における熟練者は、適した既知の且つ一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを用いる生体内及び試験管内試験の両方が、示される障害を処置又は予防する試験化合物の能力を予言するものであることを認識するであろう。
【０１１３】
当該技術分野における熟練者はさらに、健康な被験者及び／又は示される障害に苦しむ患者におけるファースト−イン−ヒューマン（ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ）、用量変動（ｄｏｓｅ  ｒａｎｇｉｎｇ）及び有効性試験を含む人間の臨床試験を、臨床及び医学技術分野において周知の方法に従って完了できることを認識するであろう。
【０１１４】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、前記の請求項中に示される本発明をいかようにも制限するためのものではなく、そのようにみなされるべきではない。
【実施例１】
【０１１５】
Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルメチル）−スルファミド（化合物＃１）
【０１１６】
【化１４】
2008510813.tif 000017
【０１１７】
チアナフテン−３−カルボキシアルデヒド（１．６２ｇ，１０．０ミリモル）を無水エタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。スルファミド（４．０ｇ，４２ミリモル）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．４１６ｇ，１１．０ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ中の５％メタノール）、表題化合物を白色の固体として与えた。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【実施例２】
【０１１９】
Ｎ−［（５−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物＃３）
【０１２０】
【化１５】
2008510813.tif 000018
【０１２１】
（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチルアミン（０．８２０ｇ，４．１５ミリモル）及びスルファミド（２．５ｇ，２６ミリモル）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）中で合わせ、混合物を４時間加熱還流した。反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をクロロホルムで抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ中の５％メタノール）、表題化合物を白色の固体として与えた。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【実施例３】
【０１２３】
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物＃７）
【０１２４】
【化１６】
2008510813.tif 000019
【０１２５】
Ｎ−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒド（１．６６ｇ，１０．４ミリモル）を無水エタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。スルファミド（４．５ｇ，４７ミリモル）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。追加のスルファミド（１．０ｇ，１０．４ミリモル）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．７２２ｇ，１２．５ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。抽出物を濃縮し、約１ｍＬのメタノールを加えてスラリを作り、それを濾過して表題化合物を白色の粉末として与えた。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ）
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−２３７．６。
【実施例４】
【０１２７】
Ｎ−（３−ベンゾフラニルメチル）−スルファミド（化合物＃６）
【０１２８】
【化１７】
2008510813.tif 000020
【０１２９】
ベンゾフラン−３−カルボン酸（１．９１ｇ，１１．８ミリモル）を無水ＤＣＭ（７５ｍＬ）中に懸濁させた。塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２．０Ｍ，６．４８ｍＬ）及び次いで１滴のジメチルホルムアミドを加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、次いで水酸化アンモニウム（濃，１０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。抽出物を濃縮して灰色の固体とし、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，１１．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。最少量の飽和ＮａＨＣＯ３及び次いでＭｇＳＯ４水溶液を加えた。混合物を濾過し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。３Ｎ  ＮａＯＨを用いて水性抽出物をｐＨ１４に調整し、ＤＣＭで抽出した。硫酸マグネシウムを用いて有機抽出物を乾燥し、濃縮して無色の油とした。油をジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、スルファミド（３．７ｇ，３８ミリモル）を加えた。混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。得られる固体をクロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ中の５％メタノール）、表題化合物をわずかに黄色の固体として与えた。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１６−７．２６（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｓ）。
【実施例５】
【０１３１】
Ｎ−［（５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物＃８）
【０１３２】
【化１８】
2008510813.tif 000021
【０１３３】
５−フルオロ−３−メチルベンゾチオフェン（１．１４ｇ，６．８３ミリモル）、過酸化ベンゾイル（０．１６５ｇ，０．６８ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．
７０ｇ，７．５２ミリモル）を四塩化炭素（２５ｍＬ）中で合わせ、混合物を３時間加熱還流した。黄色の溶液を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮してオレンジ色の固体とした。固体を無水ＤＭＦ中に溶解した。ナトリウムアジド（４．０ｇ，６１ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（２ｘ７５ｍＬ）。抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮して黄色の油とした。油をＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物中に溶解した。トリフェニルホスフィン（３．６０ｇ，１３．７ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけた（ＤＣＭ中の２〜５％メタノール）。得られるＣ−（５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）−メチルアミン（１．０４ｇ，５．７３ミリモル）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、スルファミド（２．７５ｇ，２８．７ミリモル）を加えた。反応物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮して固体とし、それをクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％メタノール）にかけ、表題化合物を白色の固体として与えた。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ）。
【実施例６】
【０１３５】
Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イルエチル）−スルファミド（化合物＃９）
【０１３６】
【化１９】
2008510813.tif 000022
【０１３７】
３−アセチルチアナフテン（３．００ｇ，１７．０ミリモル）をギ酸（１０ｍＬ）とホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に加えた。溶液を１５０℃に８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。エーテル抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ中の５％メタノール）、Ｎ−（１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−エチル）−ホルムアミド（１．７６ｇ）を白色の固体として与え、それを濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を１．５時間加熱還流し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。ｐＨが１４になるまで３Ｎ  ＮａＯＨを加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮してオレンジ色の油とした。油を無水ジオキサン（７５ｍＬ）中に溶解し、スルファミドを加えた。混合物を２時間加熱還流し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ中の２．５％〜５％メタノール）、表題化合物を白色の固体として与えた。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．７Ｈｚ），
７．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０，０．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
【実施例７】
【０１３９】
Ｎ−（１−ナフタレニルメチル）−スルファミド（化合物＃１０）
【０１４０】
【化２０】
2008510813.tif 000023
【０１４１】
１−ナフタレンメチルアミン（２．００ｇ，１２．７ミリモル）及びスルファミド（５．０ｇ，５２ミリモル）を無水ジオキサン（１００ｍＬ）中で合わせ、混合物を６時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して固体とし、固体中に微量のスルファミドが残っていないことをＴＬＣが示すまで水で洗浄した。集められた固体を真空下で乾燥し、表題化合物を白色の固体として与えた。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．２Ｈｚ），７．４２−７．６１（４Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例８】
【０１４３】
Ｎ−［（２−メチル−３−ベンゾフラニル）メチル］−スルファミド（化合物＃１３）
【０１４４】
【化２１】
2008510813.tif 000024
【０１４５】
２−メチルベンゾフラン−３−カルバルデヒド（０．５１ｇ，３．１８ミリモル）を無水エタノール（２５ｍＬ）中に溶解した。スルファミド（１．５ｇ，１６ミリモル）を加え、混合物を４日間加熱還流した。混合物を室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１３２ｇ，３．５０ミリモル）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。抽出物を濃縮し、最少量のＤＣＭ中に懸濁させ、濾過し、表題化合物を白色の固体として与えた。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ
），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ）。
【実施例９】
【０１４７】
Ｎ−［（５−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物＃１５）
【０１４８】
【化２２】
2008510813.tif 000025
【０１４９】
５−ブロモベンゾチオフェン（１．６０ｇ，７．５１ミリモル）及びジクロロメチルメチルエーテル（１．２９ｇ，１１．３ミリモル）を無水１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）中に溶解した。四塩化チタン（２．１４ｇ，１１．３ミリモル）を加え、溶液を暗色に変えた。室温で１時間の後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と氷の混合物中に注いだ。混合物を約３０分間攪拌し、次いでＤＣＭで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の０〜５％酢酸エチル）、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（１．３２ｇ）を与えた。５−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（１．２０ｇ，４．９８ミリモル）及びスルファミド（４．０ｇ，４２ミリモル）を無水エタノール（２５ｍＬ）中で合わせ、３日間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２０７ｇ，５．４７ミリモル）を加えた。５時間後、水（５０ｍＬ）を加え、溶液をクロロホルムで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。抽出物を濃縮し、最少量のＤＣＭ中に懸濁させ、濾過し、表題化合物を黄色の固体として与えた。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【実施例１０】
【０１５１】
Ｎ−［（４−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物＃１７）
【０１５２】
【化２３】
2008510813.tif 000026
【０１５３】
４−ブロモベンゾチオフェン（１．８０ｇ，８．４５ミリモル）及びジクロロメチルメチルエーテル（１．４６ｇ，１２．７ミリモル）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。四塩化チタン（２．４０ｇ，１２．７ミリモル）を加え、溶液を暗色に変えた。室温で３０分の後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と氷の混合物中に注いだ。混合物を約３０分間攪拌し、次いでＤＣＭで抽出した（２ｘ１５０ｍＬ）。抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）、４−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（０．９１０ｇ）を与えた。４−ブロモベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（０．９１０ｇ，３．７７ミリモル）及びスルファミド（３．０ｇ，３１ミリモル）を無水エタノール（２５ｍＬ）中で合わせ、３日間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５７ｇ，４．１５ミリモル）を加えた。５時間後、水（５０ｍＬ）を加え、溶液をクロロホルムで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。抽出物を濃縮し、最少量のＤＣＭ中に懸濁させ、濾過し、表題化合物を黄色の固体として与えた。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。
【実施例１１】
【０１５５】
Ｎ−［（７−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物＃１８）
【０１５６】
【化２４】
2008510813.tif 000027
【０１５７】
２−フルオロチオフェノール（４．１４ｇ，３２．６ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，３５．８ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で１５分間攪拌した。２−クロロアセトアルデヒドジメチルア
セタールを加え、混合物を３日間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、溶液をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。抽出物を濃縮して黄色の油とし、クロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチル）、１−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−２−フルオロ−ベンゼン（６．４２ｇ）を無色の油として与えた。クロロベンゼン（２５ｍＬ）を加熱還流し、ポリリン酸（１ｍＬ）を加えた。次いで１−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−２−フルオロ−ベンゼンをゆっくり加え、溶液を暗色に変えた。３時間の加熱の後、反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液をベンゼンで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）、７−フルオロベンゾチオフェン（０．７７ｇ）を与えた。７−フルオロベンゾチオフェン（０．７７ｇ，５．１ミリモル）及びジクロロメチルメチルエーテル（０．８７２ｇ，７．６ミリモル）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解した。四塩化チタン（ＤＣＭ中の１．０Ｍ，７．６ｍＬ，７．６ミリモル）を加え、溶液を暗色に変えた。室温で３０分の後、反応物を飽和ＭａＨＣＯ３水溶液と氷の混合物中に注いだ。混合物を約３０分間攪拌し、次いでＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）、７−フルオロベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（０．６４２ｇ）を与えた。７−フルオロベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（０．６４２ｇ，３．７７ミリモル）及びスルファミド（１．７ｇ，１８ミリモル）を無水エタノール（２０ｍＬ）中で合わせ、３日間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４８ｇ，３．９２ミリモル）を加えた。２時間後、水（２５ｍＬ）を加え、溶液をクロロホルムで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。抽出物を濃縮し、最少量のＤＣＭ中に懸濁させ、濾過し、表題化合物を黄色の固体として与えた。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【実施例１２】
【０１５９】
Ｎ−［（４−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物＃１９）
【０１６０】
【化２５】
2008510813.tif 000028
【０１６１】
４−トリフルオロメチルベンゾチオフェン（０．２７６ｇ，１．３７ミリモル）及びジクロロメチルメチルエーテル（０．２３６ｇ，２．０６ミリモル）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。四塩化チタン（ＤＣＭ中の１．０Ｍ，２．１ｍＬ，２．１ミリモル）を加え、溶液を暗色に変えた。室温で３０分の後、反応物を飽和ＭａＨＣＯ３水溶液と氷の混合物中に注いだ。混合物を約３０分間攪拌し、次いでＤＣＭで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）、４−トリフルオロメチルベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒドを与えた。
【０１６２】
４−トリフルオロメチルベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（０．２２６ｇ，０．９８２ミリモル）及びスルファミド（０．４７１ｇ，４．９１ミリモル）を無水エタノール（５ｍＬ）中で合わせ、２４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ，１．４７ミリモル）を加えた。５時間後、水（１０ｍＬ）を加え、溶液をクロロホルムで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ中の５％メタノール）、表題化合物を白色の固体として与えた。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ），６．７−６．９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４−４．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ）。
【実施例１３】
【０１６４】
Ｎ−［（４−シアノベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（化合物＃２０）
【０１６５】
【化２６】
2008510813.tif 000029
【０１６６】
４−シアノベンゾチオフェン（１．１５ｇ，７．２２ミリモル）及びジクロロメチルメチルエーテル（１．２５ｇ，１０．８ミリモル）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。四塩化チタン（ＤＣＭ中の１．０Ｍ，１０．８ｍＬ，１０．８ミリモル）を加え、溶液を暗色に変えた。室温で３０分の後、反応物を飽和ＭａＨＣＯ３水溶液と氷の混合物中に注いだ。混合物を約３０分間攪拌し、次いでＤＣＭで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の０〜１５％酢酸エチル）、４−シアノベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒドを与えた。
【０１６７】
４−シアノベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（０．２９８ｇ，１．５９ミリモル）及びスルファミド（０．７６６ｇ，７．９７ミリモル）を無水エタノール（２０ｍＬ）中で合わせ、２４時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９１ｇ，２．３９ミリモル）を加えた。５時間後、水（２０ｍＬ）を加え、溶液をクロロホルムで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。抽出物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ中の５％メタノール）、表題化合物を白色の固体として与えた。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ），６．７−６．９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４−４．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ）。
【実施例１４】
【０１６９】
Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファモイルピロリジン（化合物＃１０１）
【０１７０】
【化２７】
2008510813.tif 000030
【０１７１】
Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（０．２５０ｇ，１．０３ミリモル）及びピロリジン（０．２５ｍＬ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）中で合わせ、３２時間加熱還流した。反応物を蒸発させ、ＤＣＭ中の５％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の固体として与えた。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８４−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（３Ｈ，ｍ），４．４９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．２５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
【実施例１５】
【０１７３】
Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−Ｎ’−エチルスルファミド（化合物＃２１）
【０１７４】
【化２８】
2008510813.tif 000031
【０１７５】
Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−スルファミド（０．２５０ｇ，１．０３ミリモル）及びエチルアミン（Ｈ２Ｏ中の７０％，０．１０ｍＬ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）中で合わせ、３２時間加熱還流した。反応物を蒸発させ、ＤＣＭ中の５％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を白色の固体として与えた。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４７（３Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例１６】
【０１７７】
イミダゾール−１−スルホン酸［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−アミド（化合物＃１０２）
【０１７８】
【化２９】
2008510813.tif 000032
【０１７９】
３−ベンゾチエニルメチルアミン及び３−（イミダゾール−１−スルホニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾリ−１−イウムトリフレートを無水アセトニトリル中で合わせた。溶液を室温で終夜攪拌し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ中の５％メタノール）、表題化合物を淡褐色の固体として与えた。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．６５（５Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ）。
【実施例１７】
【０１８１】
生体内アッセイ：最大電気ショック試験（ＭＥＳ）
下記に詳細に記載される方法に従って行なわれるＭＥＳ試験を用い、抗痙攣活性を決定した。Ｓｗｉｎｙａｒｄ  ＥＡ，Ｗｏｏｄｈｅａｄ  ＪＨ，Ｗｈｉｔｅ  ＨＳ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ＭＲ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ．Ｉｎ  Ｌｅｖｙ  ＲＨ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ．３ｒｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９：８５−１０２
【０１８２】
ＣＦ−１雄白子マウス（２５〜３５ｇ）を試験の前に１６時間絶食させた。マウスを無作為に選んで標準群及び試験群とし、動物にそれぞれビヒクル又は種々の濃度における試験化合物を投薬した。研究の当日、ショックから３０分前にマウスにビヒクル（０．５％メチルセルロース）又は試験化合物（１００〜３００ｍｇ／ｋｇ）を経口的に投薬した。０．２秒間送達される６０−Ｈｚ交流，５０ｍＡを用いる角膜間電気ショック（ｔｒａｎｓ−ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｓｈｏｃｋ）により発作を誘導した。試験群中のマウスを、試験化合物の投与に続く１５分〜４時間の時間間隔で電気刺激に供した。ショックは即時の体全体の強直性伸張を生じた。痙攣の全経過が観察されたら（典型的には電気刺激から１分未満の後）、試験を完了し、次いですぐに二酸化炭素吸入によりマウスを安楽死させた。
【０１８３】
発作の体全体の持続性伸筋成分（ｆｕｌｌ  ｂｏｄｙ  ｔｏｎｉｃ  ｅｘｔｅｎｓｏｒ
ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｉｚｕｒｅ）がなくなるのを試験の終点と理解した。この成分の不在は、試験化合物が神経組織を介する発作放電（ｓｅｉｚｕｒｅ  
ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）の広がりを妨げる能力を有することを示した。試験化合物のＥＤ５０値（適宜算出される）は、試験されたネズミの５０％においてＭＥＳ−誘導発作の後肢強直性伸筋成分を遮断するのに必要な算出用量である。プロビット分析を用いてＥＤ５０及び９５％基準限界（ｆｉｄｕｃｉａｌ  ｌｉｍｉｔｓ）（ＦＬ）を算出した。
【０１８４】
本発明の代表的な化合物を上記の方法に従って調べ、下記の表３に挙げられる結果を得た。（体全体の強直性伸張が妨げられたマウスの数）／（調べられたマウスの合計数）（ある時間における）として結果を挙げる。
【０１８５】
【表３】
2008510813.tif 000033
【実施例１８】
【０１８６】
経口用組成物の特定の態様として、実施例１における通りに製造される化合物＃１の１００ｍｇを、５８０〜５９０ｍｇの合計量を与えるのに十分な微粉砕されたラクトースと配合し、サイズＯ硬質ゲルカプセルに充填する。
【０１８７】
前記の明細書は本発明の原理を記載しており、実施例が例示の目的で示されているが、
本発明の実施は前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変動、応用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2008510813.tif 000037
2008510813.tif 000038
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