(57)【要約】  本発明は置換された３,４−もしくはより高度に置換されたピペラジン化合物、レニンの活性に依存する疾患の処置のための医薬処方の製造のためのその使用；レニンの活性に依存する疾患の処置におけるそのクラスの化合物の使用；特にレニンの活性に依存する疾患（＝障害）の処置のための温血動物の診断および治療的処置に使用するためのこれらの化合物；該化合物を含む医薬処方もしくは生成物、および／または該化合物を投与することを含む処置の方法、該化合物の製造のための方法、ならびに新規中間物質、出発材料および／またはその合成のための部分工程に関する。化合物は特に式Ｉ：【化１】2008545726.tif 000145（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｃ、ＥおよびＤは本明細書中で定義するとおりである）のものである。
2008545726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008545726.tif 000120
Ｒ１は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシルであり；
Ｗは式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣ：
【化２】
2008545726.tif 000121
（式中アスタリスク（＊）はＷ部分が式Ｉのピペリジン環の４−炭素に結合する位置を表し、そしてここで
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は炭素および窒素から別個に選択され、ここで式ＩＢのＸ４および式ＩＣのＸ１はこれらの意味の１つを有するか、またはさらにＳおよびＯから選択されてよく、ここで炭素および窒素環原子は必要数の水素または置換基Ｒ３または（以下で示す制限内に存在する場合）Ｒ４を担持して環炭素から４つまで、環窒素から３つまで生じる結合数を完成することができるが；ただし式ＩＡではＸ１からＸ５の少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個が炭素であり、そして式ＩＢおよびＩＣではＸ１からＸ４の少なくとも１個が炭素であり、好ましくはＸ１からＸ４のうちの２個が炭素であり；
ｙは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２、３または４であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１個にだけ（Ｒ３を伴わない仮想環の水素の代わりに、およびそれと置き換えて）結合できる（必須部分）Ｒ３は非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換スルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アミノ、一もしくは二置換アミノ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロまたはシアノであり；
Ｒ４（これは好ましくはＲ３が結合する環原子以外の環原子に結合する）は、ｙまたはｚが２またはそれより多い場合は別個に、非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換または置換メルカプト、非置換または置換スルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）−）、非置換または置換スルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アミノ、一または二置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換または置換スルファモイル、ニトロおよびシアノからなる置換基の群から選択される）
のものから選択される部分であり、
ＤおよびＥの各々は水素であるか、またはＤおよびＥは一緒にオキソ（＝Ｏ）を形成し；そして
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、ハロ置換シクロアルキルまたはシアノである）
の化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
【請求項２】
一般的な表現が以下の意味：
「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」は最大７を含んで７個まで、特に最大４を含んで４個までの炭素原子を有する部分を定義し、該部分は分岐している（１つまたはそれより多い回数）かまたは直鎖であり、そして末端または非末端炭素を介して結合しており；
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモであり、明示的または暗示的に特記しない場合、ハロはアルキル、アルカノイル等のような部分の１つまたはそれより多いハロゲン置換基を意味することもでき；
非置換または置換アルキルは直鎖または分岐している（１回または所望によりおよび可能な場合、さらに多い回数）Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、そしてそれは非置換であるか、または以下に記載するような双方の場合でアリールを伴う非置換もしくは置換アリールもしくはアリールオキシ、特にその各々が非置換もしくは置換アリールに関して以下に記載するように非置換もしくは置換されているフェニル、ナフチル、フェニルオキシもしくはナフチルオキシ、以下に記載するような非置換もしくは置換ヘテロシクリル、特にその各々が非置換もしくは置換ヘテロシクリルに関して以下に記載するように非置換もしくは置換されているピロリル、フラニル、チエニル（＝チオフェニル）、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、１Ｈ−インドアザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルもしくはベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリル、特にその各々が非置換もしくは置換シクロアルキルに関して以下に記載するように非置換もしくは置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメトキシのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、トリフルオロメチルチオのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルおよび結合炭素に関して２位置またはより高位の（そうしなければ置換アルカノイルは結果的にアシルに入るので）オキソから選択される１つもしくはそれより多い、例えば３個までの部分により置換されており；
非置換または置換アルケニルは２から２０個の炭素原子を有し、そして１つまたはそれより多い二重結合を含み、そしてさらに好ましくは非置換または置換アルキルに関して前記したように非置換または置換されているＣ２−Ｃ７−アルケニルであり、ここでビニルまたはアリルが好ましく；
非置換または置換アルキニルは好ましくは２から２０個の炭素原子を有し、そして１つまたはそれより多い三重結合を含み、そしてさらに好ましくは非置換または置換アルキルに関して前記したように非置換または置換されているＣ２−Ｃ７−アルキニルであり、ここでプロプ−２−イニルが好ましく；
非置換または置換アリールは好ましくは６から２２個の炭素原子を有する単または二環式アリール部分、特にフェニル（非常に好ましい）またはナフチル（非常に好ましい）であり、そして非置換であるか、または好ましくは式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）r−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）s−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈの置換基（式中、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに単結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは各々他のものとは別個に０または１であり、そしてＸおよびＹの各々は、存在し、そして他のものとは別個である場合、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ここでＶは水素または以下で定義するような非置換もしくは置換アルキルであり、特にＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノメチルのようなアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから選択される）である）；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、特にヘテロシクリルに関して以下で定義するような、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ここでヘテロシクリルは以下で定義するような、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたはベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルから選択されるものであり；例えばベンジルもしくはナフチルメチル、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、特にフルオロもしくはクロロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここでフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより置換されている）、トリフルオロメトキシのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェ��ル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、トリフルオロメチルチオのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−（ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−）アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン（これは非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換され、そしてアリール部分の２個の隣接する環原子に結合している）、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン（これはアリール部分の２個の隣接する環原子に結合している）、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−��ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルからなる群から別個に選択される１つもしくはそれより多い、特に１から３個の部分により置換されており、ここでさらに好ましくは、アリールはフェニルまたはナフチルであり、その各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、特にフルオロ、クロロもしくはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノからなる群から別個に選択される１個もしくはそれより多い、例えば３個までの置換基により置換されており；
非置換または置換ヘテロシクリルは好ましくは３から２２個（さらに好ましくは３から１４個）の環原子および窒素（＝Ｎ−、−ＮＨ−または置換−ＮＨ−）、酸素および硫黄（−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）−またはＳ−（＝Ｏ）２−）から別個に選択される１つまたはそれより多い、好ましくは１から４個のヘテロ原子を有する、不飽和、部分的飽和または飽和環系を有する単または多環式、特に単または二環式複素環式部分であり、それは非置換であるか、または好ましくはアリールに関して前記で言及した置換基からならびにオキソ（＝Ｏ）およびチオキソ（＝Ｓ）から別個に選択される１つもしくはそれより多い、例えば３個までの置換基により置換されており、好ましくは非置換または置換ヘテロシクリルは以下の部分から選択され：
【化３】
2008545726.tif 000122
【化４】
2008545726.tif 000123
【化５】
2008545726.tif 000124
【化６】
2008545726.tif 000125
【化７】
2008545726.tif 000126
【化８】
2008545726.tif 000127
【化９】
2008545726.tif 000128
【化１０】
2008545726.tif 000129
ここで環原子に結合するＨが存在する各々の場合で、アスタリスクを有する結合は各々のヘテロシクリル部分を分子の残りの部分に連結しており、Ｈを該結合と置き換えることができ、そして存在する場合、環原子に結合した１つまたはそれより多いさらなるＨ原子をちょうど前記したような１つまたはそれより多い置換基により置き換えることができ、ここで非置換または置換ヘテロシクリルとしてはインドリルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルであり、その各々は非置換であるか、または前記の置換アリールに関して言及した置換基から別個に選択される１個またはそれより多い、特に３個までの置換基により置換されているのが好ましく；
非置換または置換シクロアルキルは単または多環式、さらに好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、それは１つまたはそれより多い二重（例えばシクロアルケニルで）および／または三重結合（例えばシクロアルキニルで）を含むことができ、そして非置換であるか、または好ましくはアリールに関する置換基として前記で言及したものから別個に選択される１つもしくはそれより多い、例えば１から３個の置換基により置換されており；さらに好ましいのはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり；
アシルは非置換もしくは置換アリール−カルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは非置換もしくは置換アルキルカルボニルもしくは−スルホニル、または非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニルもしくはオキシスルホニル、非置換もしくは置換アリール−オキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニルまたはＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−（非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル）−アミノカルボニルであり；ここで非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルおよび、非置換または置換アルキルは好ましくは前記したとおりであり、好ましいのはアセチル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニルもしくは３,３−ジメチル−ブチリルのようなＣ１−Ｃ７−アルカノイル、４−メチル−ベンゾイルのような、非置換もしくは一、二もしくは三（ハロおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル）−置換ベンゾイルもしくはナフトイル、シクロブチルカルボニル、非置換もしくはフェニル−置換ピロリジニルカルボニルのようなＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、特にフェニル−ピロリジノカルボニル、メチルスルホニル（＝メタンスルホニル）のようなＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニルメタンスルホニルのような（フェニル−もしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、またはフェニルスルホニル（＝ベンゼンスルホニル）、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニルもしくは４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルのような（非置換もしくは［Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ���−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−］置換）（フェニル−もしくはナフチル）−スルホニル、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルのようなハロ−チオフェン−２−スルホニル、キノリン−８−スルホニルのようなキノリン−スルホニル、２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルのような（Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル）−置換チアゾール−スルホニル、５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルのような（ハロおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル）−置換ピラゾールスルホニル、ピリジン−３−スルホニルのようなピリジン−スルホニル、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニルのようなＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（非置換もしくはハロ置換）フェニルもしくはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−アミノカルボニル、（３−クロロ−フェニル）−アミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、または（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−オキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはイソブチルオキシカルボニルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルであり；
「−オキシカルボニル−」は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、「アミノカルボニル」は一置換の場合ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、二置換の場合、第２の水素も対応する部分により置き換えられる。例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルはＣ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
エーテル化またはエステル化ヒドロキシは前記で定義したようなアシルでエステル化された、特にＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシであるか；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルでエーテル化されたヒドロキシであり、その各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記したようなものであり；さらに好ましくは
非置換または特に置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、特にＣ１−Ｃ７−アルコキシから；フェニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラン−オニル、オキセチジニル、３−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−オキセチジニル、ピリジルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルから選択される置換基を有するもので、その各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ（ここでフェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより好ましくは３回まで置換されている）、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここでフェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより好ましくは３回まで置換されている）、ハロ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、モルホリノ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イルならびにシアノから別個に選択されるか；またはモルホリノから選択される１つもしくはそれより多い、好ましくは３個まで、例えば１もしくは２個の置換基により置換されているか；
または非置換または、前記したような非置換もしくは置換アリールで置換されたアリールオキシ、特に非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシによりおよび／もしくはハロにより、好ましくは３回まで置換されたフェニルを有するフェニルオキシ；または
非置換または前記したような非置換もしくは置換ヘテロシクリルで置換されたヘテロシクリルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシであり；
置換メルカプトは前記で定義したようなアシル、特に低級アルカノイルオキシでチオエステル化された；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルでチオエステル化されたメルカプトでよく、その各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記したようなものであり；さらに好ましいのはエーテル化ヒドロキシの下で対応する部分に関して直前に記載したような非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールでの、非置換もしくは特に置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオまたは非置換もしくは置換アリールチオであり；
置換スルフィニルまたはスルホニルはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルで置換されてよく、その各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記したようなものであり；さらに好ましいのはエーテル化ヒドロキシの下で対応する部分に関して直前に記載したような非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールでの非置換もしくは特に置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニルもしくは−スルホニルまたは非置換もしくは置換アリールスルフィニルもしくは−スルホニルであり；
一または二置換アミノでは、アミノは１個のアシル、特にＣ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルカルボニル（＝ベンゾイル）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルから選択される１つまたはそれより多い置換基により置換されており、ここでフェニルは非置換であるか、または１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基により、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから選択される１もしくは２個の部分から置換されており、そしてその各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記したとおりであり；さらに好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モノ−もしくはジ−（フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルボニルアミノ（例えば４−メトキシベンゾイルアミノ）、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノまたはモノ−もしくはジ−（フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノであり；
エステル化カルボキシは好ましくはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニルまたはシクロアルキルオキシカルボニルであり、ここでアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは非置換または置換されており、そして対応する部分およびその置換基は好ましくは前記したとおりであり；好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはナフトキシカルボニルであり；
アミド化カルボキシでは、アミド官能基のカルボニルに結合したアミノ部分は非置換であるか、または置換アミノに関して記載したように置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルを含まず；好ましいのはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニルであり；
置換スルファモイルでは、スルファモイル官能基のスルホニルに結合したアミノ部分は非置換であるか、または置換アミノに関して記載したように置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルを含まず；さらに好ましいのは、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルであり；
非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニルおよび非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニルならびにその置換基は対応する（非）置換アルキル、（非）置換アルキニルおよび（非）置換アルキニル部分の下で前記のように定義されるが、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分に規定数の炭素原子を有する；
を有する請求項１に記載の式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ２がフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで各フェニル、ナフチル、インドリルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルは非置換であるかまたは好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびハロから別個に選択される１個もしくはそれより多い、特に３個までの、例えば２個の部分により置換されており；
Ｗが式ＩＡ（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ４およびＸ５の各々はＣＨである）の部分、または式ＩＣ（式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、およびＸ４はＣＨであり、ならびにＲ３は式ＩＡのＸ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のいずれか１つに、または式ＩＣのＸ３およびＸ４のいずれか１つに結合しており、フェニル、ヒドロキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される）の部分であり、ここでこれまでのＷの本定義で言及した各フェニルは非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから別個に選択される１個もしくはそれより多い部分により置換されており；
ｙおよびｚの各々が０（ゼロ）（すなわちＨと置き換えられるＲ４は存在しない）であり；
ＤおよびＥの各々が水素であるかまたはＤおよびＥは一緒にオキソを形成し；そして
Ｒ１１が水素である請求項１または２に記載の式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
【請求項４】
式：
【化１１】
2008545726.tif 000130
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＤおよびＥは言及した請求項のいずれかの式Ｉの化合物に関して定義したとおりである）を有する請求項１から４のいずれかに記載の化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２が３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシ−フェニル、３−（２−メトキシエチル）−４−メトキシ−フェニル、３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−フェニル、３−（２−メトキシエチル）−４−メチル−フェニル、２−（２,３−ジメチルフェニル）−メチル、３−（３−メトキシ−プロポキシ−メチル）−５−メトキシ−フェニルメチル、３−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）−５−メトキシ−フェニルメチル、３−（３−メトキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−フェニルメチル、３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニルメチル、１−（３−メトキシ−プロピル）−インドール−３−イル−メチル、１−（２−メトキシ−エチル）−インドール−３−イル−メチル、５−フルオロ−１−（３−メトキシ−プロピル）−インドール−３−イル−メチル、５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−インドール−３−イル−メチル、６−フルオロ−１−（３−メトキシ−プロピル）−インドール−３−イル−メチル、６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−インドール−３−イル−メチル、４−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イルまたは４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イルであり；
Ｗが３−フェニル−フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（４−ヒドロキシフェニル）−フェニル、３−もしくは２−［（３,５−ジメトキシ−フェニル）−メトキシ］−フェニル、３−［（４−カルボキシル−メチルオキシ）−フェニル］−フェニルまたは４−フェニル−チアゾール−２−イルのような置換もしくは非置換チアゾリルであり；
ＤおよびＥの各々が水素であるかまたはＤおよびＥは一緒にオキソを形成し；そして
Ｒ１１が水素である；
請求項１から４のいずれかに記載の式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
【請求項６】
以下の式：
【化１２】
2008545726.tif 000131
および
【化１３】
2008545726.tif 000132
【化１４】
2008545726.tif 000133
を有する化合物の群から選択される請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
【請求項７】
以下の式
【化１５】
2008545726.tif 000134
および以下の表
【表１】
2008545726.tif 000135
【表２】
2008545726.tif 000136
【表３】
2008545726.tif 000137
のその部分の定義により表される式Ｉの化合物の群から選択される請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
以下の式
【化１６】
2008545726.tif 000138
および以下の表
【表４】
2008545726.tif 000139
【表５】
2008545726.tif 000140
【表６】
2008545726.tif 000141
のその部分の定義により表される式Ｉの化合物の群から選択される請求項１から５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
以下の式（Ａ）：
【化１７】
2008545726.tif 000142
で示す立体配置を有するか、または以下の式（Ｂ）：
【化１８】
2008545726.tif 000143
で示す立体配置を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｗ、ＤおよびＥは言及した請求項のいずれかの式Ｉの化合物に関して定義したとおりである）
請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩。
【請求項１０】
温血動物の診断的または治療的処置における使用のための請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
レニンの活性に依存する疾患、特に高血圧の処置における請求項９に記載の使用のための請求項１から９のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
レニンの活性に依存する疾患、特に高血圧の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
レニンの活性に依存する疾患、特に高血圧の処置のための請求項１から８、９または１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれかで言及したような式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つの薬学的に許容される担体材料を含む医薬処方。
【請求項１５】
かかる処置を必要とする温血動物、特にヒトに医薬上有効量の請求項１から１１のいずれかで言及したような式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含むレニンの活性に依存する疾患の処置の方法。
【請求項１６】
式ＩＩ：
【化１９】
2008545726.tif 000144
の炭酸またはその反応性誘導体（式中、ＰＧは保護基であり、そしてＷおよびＲ１１は式Ｉの化合物に関して定義したとおりである）を式ＩＩＩ：
Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に関して定義したとおりである）
のアミノ化合物と反応させ、
そして所望により、この縮合反応に続いて、得られた式Ｉの化合物またはその保護された形態を式Ｉの異なる化合物に変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られた式Ｉの遊離化合物をその塩に変換し、そして／または得られた式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離し；
ここで式ＩＩおよび／またはＩＩＩの出発材料のいずれかでは、言及した具体的な保護基に加えてさらなる保護基が存在し得て、そして対応する式Ｉの化合物またはその塩を得るために任意の保護基を適切な段階で（特に「所望により」の下で言及した反応の前または後で）除去することを含む請求項１から９のいずれかで示すような式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の製造のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換された３,４−もしくはより高位を置換されたピペラジン化合物、レニンの活性に依存する疾患の処置のための医薬処方の製造のためのその使用；レニンの活性に依存する疾患の処置におけるそのクラスの化合物の使用；特にレニンの活性に依存する疾患（＝障害）の処置のための温血動物の診断的および治療的処置に使用するためのこれらの化合物；該化合物を含む医薬処方もしくは生成物、および／または該化合物を投与することを含む処置の方法、該化合物の製造のための方法、ならびに新規中間物質、出発材料および／またはその合成のための部分工程に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は特に式Ｉ：
【化１】
2008545726.tif 000003
Ｒ１は水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシルであり；
Ｗは式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣ：
【化２】
2008545726.tif 000004
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は炭素および窒素から別個に選択され、ここで式ＩＢのＸ４および式ＩＣのＸ１はこれらの意味の１つを有するか、またはさらにＳおよびＯから選択されてよく、ここで炭素および窒素環原子は必要数の水素または置換基Ｒ３または（以下で示す制限内に存在する場合）Ｒ４を担持して環炭素から４つまで、環窒素から３つまで生じる結合数を完成することができるが；ただし式ＩＡではＸ１からＸ５の少なくとも２個、好ましくは少なくとも３個が炭素であり、そして式ＩＢおよびＩＣではＸ１からＸ４の少なくとも１個が炭素であり、好ましくはＸ１からＸ４のうちの２個が炭素であり；
ｙは０、１、２または３であり；
ｚは０、１、２、３または４であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１個にだけ（Ｒ３を伴わない仮想環の水素の代わりに、およびそれと置き換えて）結合できる（必須部分）Ｒ３は非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、非置換もしくは置換メルカプト、非置換もしくは置換スルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）−）、非置換もしくは置換スルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アミノ、一もしくは二置換アミノ、カルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、非置換もしくは置換スルファモイル、ニトロまたはシアノであり；
Ｒ４（これは好ましくはＲ３が結合する環原子以外の環原子に結合する）は、ｙまたはｚが２またはそれより多い場合は別個に、非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、非置換または置換メルカプト、非置換または置換スルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）−）、非置換または置換スルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−）、アミノ、一または二置換アミノ、カルボキシ、エステル化またはアミド化カルボキシ、非置換または置換スルファモイル、ニトロおよびシアノからなる置換基の群から選択される）
のものから選択される部分であり、
ＤおよびＥの各々は水素であるか、またはＤおよびＥは一緒にオキソ（＝Ｏ）を形成し；そして
Ｒ１１は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、ハロ置換シクロアルキルまたはシアノである）
の化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。
【０００３】
本発明の化合物は天然酵素レニンに阻止活性を呈する。したがって、式Ｉの化合物をとりわけ高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常、高アルドステロン症、認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害から選択される１つまたはそれより多い障害または疾患の処置（この用語はまた予防をも含む）に、特にこれらの疾患をレニン阻止により調整できる（さらに特に有利に影響される）限り用いることができる。
【０００４】
以下に列挙した種々の用語の定義は本発明の化合物ならびにその使用および合成、出発材料および中間物質等を記載するために用いられる。これらの定義は本開示で用いる１つ、１つより多い、または全ての一般的な表現または記号を置き換え、そしてしたがって本発明の好ましい実施態様を生じることにより、別個にまたは大きな基の一部としてのいずれかで具体例で特記しない場合、本明細書全体にわたって用いられる用語に適用するのが好ましい。
【０００５】
「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」は最大７を含んで７個まで、特に最大４を含んで４個までの炭素原子を有する部分を定義し、該部分は分岐している（１つまたはそれより多い回数）かまたは直鎖であり、そして末端または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルとしてである。
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。明示的または暗示的に特記しない場合、ハロはアルキル、アルカノイル等のような部分の（例えばトリフルオロメチル、トリフルオロアセチルの）１つまたはそれより多いハロゲン置換基を意味することもできる。
【０００６】
非置換または置換アルキルは好ましくは直鎖または分岐している（１回または所望によりおよび可能な場合、さらに多い回数）Ｃ１−Ｃ２０−アルキル、さらに好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、そしてそれは非置換であるか、または以下に記載するような双方の場合でアリールを伴う非置換もしくは置換アリールもしくはアリールオキシ、特にその各々が非置換もしくは置換アリールに関して以下に記載するように非置換もしくは置換されているフェニル、ナフチル、フェニルオキシもしくはナフチルオキシ、以下に記載するような非置換もしくは置換ヘテロシクリル、特にその各々が非置換もしくは置換ヘテロシクリルに関して以下に記載するように非置換もしくは置換されているピロリル、フラニル、チエニル（＝チオフェニル）、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、インドリル、１Ｈ−インドアザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルもしくはベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリル、特にその各々が非置換もしくは置換シクロアルキルに関して以下に記載するように非置換もしくは置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、トリフルオロメトキシのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、トリフルオロメチルチオのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノ、モノ−もしくはジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン、Ｃ１−Ｃ７−アルキレンジオキシ、スルフェニル（−Ｓ−ＯＨ）、スルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−）、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＳＯ２−）、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルおよび結合炭素に関して２位置またはより高位の（そうでなければ置換アルカノイルは結果的にアシルに入るので）オキソから選択される１つもしくはそれより多い、例えば３個までの部分により置換されている。
【０００７】
非置換または置換アルケニルは好ましくは２から２０個の炭素原子を有し、そして１つまたはそれより多い二重結合を含み、そして非置換または置換アルキルに関して前記したように非置換または置換されているＣ２−Ｃ７−アルケニルがさらに好ましい。実例はビニルまたはアリルである。
【０００８】
非置換または置換アルキニルは好ましくは２から２０個の炭素原子を有し、そして１つまたはそれより多い三重結合を含み、そして非置換または置換アルキルに関して前記したように非置換または置換されているＣ２−Ｃ７−アルキニルがさらに好ましい。実例はプロプ−２−イニルである。
【０００９】
非置換または置換アリールは好ましくは６から２２個の炭素原子を有する単または二環式アリール部分、特にフェニル（非常に好ましい）、ナフチル（非常に好ましい）であり、そして非置換であるか、または好ましくは式−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−（Ｘ）r−（Ｃ１−Ｃ７−アルキレン）−（Ｙ）s−（Ｃ０−Ｃ７−アルキレン）−Ｈの置換基（式中、Ｃ０−アルキレンは結合アルキレンの代わりに単結合が存在することを意味し、ｒおよびｓは各々他のものとは別個に０または１であり、そしてＸおよびＹの各々は、存在し、そして他のものとは別個である場合、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−（ここでＶは水素または以下で定義するような非置換もしくは置換アルキルであり、特にＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、３−メトキシプロピルもしくは２−メトキシエチルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノメチルのようなアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、モノ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、（Ｎ−）モノ−もしくは（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ−）モノ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルから選択される）である）；
【００１０】
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、特にヘテロシクリルに関して以下で定義するような、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニル、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルから選択されるヘテロシクリル、フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ここでヘテロシクリルは以下で定義するような、好ましくはピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾリジノニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピラゾリジノニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラン−オニル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１,４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたはベンゾ［１,２,５］オキサジアゾリルから選択されるものであり；例えばベンジルもしくはナフチルメチル、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、特にフルオロもしくはクロロ、ヒドロキシ、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここでフェニルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより置換されている）、トリフルオロメトキシのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェ��ル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−オキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、トリフルオロメチルチオのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ベンゾイル−もしくはナフトイルチオ、ニトロ、アミノ、ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるかまたは１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−（ナフチル−、フェニル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル−）アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン（これは非置換であるかまたは４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基により置換され、そしてアリール部分の２個の隣接する環原子に結合している）、Ｃ２−Ｃ７−アルケニレンもしくは−アルキニレン（これはアリール部分の２個の隣接する環原子に結合している）、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、（Ｎ,Ｎ−）ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル（ここでフェニルまたはナフチルは非置換であるか、または１つもしくはそれより多い、特に１から３個のＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルキル部分により置換されている）、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−��ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルからなる群から別個に選択される１つもしくはそれより多い、特に１から３個の部分により置換されている。特に好ましくは、アリールはフェニルまたはナフチルであり、その各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、特にフルオロ、クロロもしくはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルバモイル、ピラゾリル、ピラゾリル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イル、ニトロおよびシアノからなる群から別個に選択される１個もしくはそれより多い、例えば３個までの置換基により置換されている。
【００１１】
非置換または置換ヘテロシクリルは好ましくは３から２２個（さらに好ましくは３から１４個）の環原子および窒素（＝Ｎ−、−ＮＨ−または置換−ＮＨ−）、酸素および硫黄（−Ｓ−、Ｓ（＝Ｏ）−またはＳ−（＝Ｏ）２−）から別個に選択される１つまたはそれより多い、好ましくは１から４個のヘテロ原子を有する、不飽和、部分的飽和または飽和環系を有する単または多環式、特に単または二環式複素環式部分であり、それは非置換であるか、または好ましくはアリールに関して前記で言及した置換基からならびにオキソ（＝Ｏ）およびチオキソ（＝Ｓ）から別個に選択される１つもしくはそれより多い、例えば３個までの置換基により置換されている。好ましくは非置換または置換ヘテロシクリルは以下の部分から選択される：
【００１２】
【化３】
2008545726.tif 000005
【化４】
2008545726.tif 000006
【００１３】
【化５】
2008545726.tif 000007
【化６】
2008545726.tif 000008
【００１４】
【化７】
2008545726.tif 000009
【化８】
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【００１５】
【化９】
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【化１０】
2008545726.tif 000012
ここで環原子に結合するＨが存在する各々の場合で、アスタリスクを有する結合は各々のヘテロシクリル部分を分子の残りの部分に連結しており、Ｈを該結合と置き換えることができ、そして存在する場合、環原子に結合した１つまたはそれより多いさらなるＨ原子をちょうど前記したような１つまたはそれより多い置換基により置き換えることができる。非置換または置換ヘテロシクリルとして好ましいのはインドリルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルであり、その各々は非置換であるか、または前記の置換アリールに関して言及した置換基から別個に選択される１個またはそれより多い、特に３個までの置換基により置換されている。
【００１６】
非置換または置換シクロアルキルは好ましくは単または多環式、さらに好ましくは単環式、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、それは１つまたはそれより多い二重（例えばシクロアルケニルで）および／または三重結合（例えばシクロアルキニルで）を含むことができ、そして非置換であるか、または好ましくはアリールに関する置換基として前記で言及したものから別個に選択される１つもしくはそれより多い、例えば１から３個の置換基により置換されている。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００１７】
アシルは好ましくは非置換もしくは置換アリール−カルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは非置換もしくは置換アルキルカルボニルもしくは−スルホニル、または非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニルもしくはオキシスルホニル、非置換もしくは置換アリール−オキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシカルボニルもしくは−オキシスルホニルまたはＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−（非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル）−アミノカルボニルであり；ここで非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換または置換シクロアルキルおよび、非置換または置換アルキルは好ましくは前記したとおりである。好ましいのはアセチル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニルもしくは３,３−ジメチル−ブチリルのようなＣ１−Ｃ７−アルカノイル、４−メチル−ベンゾイルのような、非置換もしくは一、二もしくは三（ハロおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル）−置換ベンゾイルもしくはナフトイル、シクロブチルカルボニルのようなＣ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、非置換もしくはフェニル−置換ピロリジニルカルボニル、特にフェニル−ピロリジノカルボニル、メチルスルホニル（＝メタンスルホニル）のようなＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニルメタンスルホニルのような（フェニル−もしくはナフチル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、またはフェニルスルホニル（＝ベンゼンスルホニル）、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−（２−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニルもしくは４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルのような（非置換もしくは［Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、���キソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、シアノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−および／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−］置換）（フェニル−もしくはナフチル）−スルホニル、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルのようなハロ−チオフェン−２−スルホニル、キノリン−８−スルホニルのようなキノリン−スルホニル、２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルのような（Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル）−置換チアゾール−スルホニル、５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルのような（ハロおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル）−置換ピラゾールスルホニル、ピリジン−３−スルホニルのようなピリジン−スルホニル、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニルのようなＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（非置換もしくはハロ置換）フェニルもしくはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル）−アミノカルボニル、（３−クロロ−フェニル）−アミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、または（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−オキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはイソブチルオキシカルボニルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルである。
【００１８】
「−オキシカルボニル−」は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、「アミノカルボニル」は一置換の場合ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、二置換の場合、第２の水素も対応する部分により置き換えられる。例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルはＣ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
Ｒ３がＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１個とのみ結合できるということは、この部分が環ＩＡのｐ位で結合できないことを意味している。
【００１９】
エーテル化またはエステル化ヒドロキシは特に前記で定義したようなアシルでエステル化された、特にＣ１−Ｃ７−アルカノイルオキシであり；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルでエーテル化されたヒドロキシであり、その各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記したようなものである。特に好ましいのは；
非置換または特に置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、特にＣ１−Ｃ７−アルコキシから；フェニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラン−オニル、オキセチジニル、３−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−オキセチジニル、ピリジルまたは２Ｈ,３Ｈ−１,４−ベンゾジオキシニルから選択される置換基を有するもので、その各々は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ（ここでフェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより好ましくは３回まで置換されている）、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ（ここでフェニルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／もしくはハロにより好ましくは３回まで置換されている）、ハロ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニル、モルホリノ、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピリジル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ピラゾリル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペリジン−１−イルならびにシアノから別個に選択されるか；またはモルホリノから選択される１つもしくはそれより多い、好ましくは３個まで、例えば１もしくは２個の置換基により置換されているか；
または非置換または、前記したような非置換もしくは置換アリールで置換されたアリールオキシ、特に非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシによりおよび／もしくはハロにより、好ましくは３回まで置換されたフェニルを有するフェニルオキシ；または
非置換または前記したような非置換もしくは置換ヘテロシクリルで置換されたヘテロシクリルオキシ、好ましくはテトラヒドロピラニルオキシである。
【００２０】
置換メルカプトは前記で定義したようなアシル、特に低級アルカノイルオキシでチオエステル化された；または好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルでチオエステル化されたメルカプトでよく、その各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記したようなものである。特に好ましいのはエーテル化ヒドロキシの下で対応する部分に関して直前に記載したような非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールでの、非置換もしくは特に置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオまたは非置換もしくは置換アリールチオである。
【００２１】
置換スルフィニルまたはスルホニルはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルで置換されてよく、その各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記したようなものである。特に好ましいのはエーテル化ヒドロキシの下で対応する部分に関して直前に記載したような非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはアリールでの非置換もしくは特に置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニルもしくは−スルホニルまたは非置換もしくは置換アリールスルフィニルもしくは−スルホニルである。
【００２２】
一または二置換アミノでは、アミノは好ましくは１個のアシル、特にＣ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニルカルボニル（＝ベンゾイル）、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルから選択される１つまたはそれより多い置換基により置換されており、ここでフェニルは非置換であるか、または１から３個のＣ１−Ｃ７−アルキル基により、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルから選択される１もしくは２個の部分から置換されており、そしてその各々は非置換または置換されており、そして好ましくは対応する非置換または置換部分に関して前記したとおりである。好ましいのは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、モノ−もしくはジ−（フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−カルボニルアミノ（例えば４−メトキシベンゾイルアミノ）、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノまたはモノ−もしくはジ−（フェニル、ナフチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノである。
【００２３】
エステル化カルボキシは好ましくはアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニルまたはシクロアルキルオキシカルボニルであり、ここでアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは非置換または置換されており、そして対応する部分およびその置換基は好ましくは前記したとおりである。好ましいのはＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはナフトキシカルボニルである。
【００２４】
アミド化カルボキシでは、アミド官能基（Ａ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−）（ここで各Ａはその他の水素またはアミノ置換基とは別個である）のカルボニルに結合したアミノ部分は非置換であるか、または置換アミノに関して記載したように置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルを含まない。好ましいのはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノカルボニルである。
【００２５】
置換スルファモイルでは、スルファモイル官能基（Ａ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−）（ここで各Ａはその他の水素またはアミノ置換基とは別個である）のスルホニルに結合したアミノ部分は非置換であるか、または置換アミノに関して記載したように置換されているが、好ましくはアミノ置換基としてアシルを含まない。好ましいのは、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／もしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルキル）−アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシフェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノスルホニルである。
【００２６】
非置換または置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルケニルおよび非置換または置換Ｃ２−Ｃ７−アルキニルならびにその置換基は対応する（非）置換アルキル、（非）置換アルキニルおよび（非）置換アルキニル部分の下で前記のように定義されるが、アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分に規定数の炭素原子を有する。
【００２７】
ハロ置換シクロアルキルＲ１１では、シクロアルキルは好ましくは前記で定義したとおりである。
式Ｉの部分および記号の以下の好ましい実施態様を互いに別個に用いて、より一般的な定義に置き換え、そしてしたがって本発明の特に好ましい実施態様を定義することができ、ここで残りの定義は前記および後記で定義される本発明の実施態様において定義された程度に広義にしておくことができる。
【００２８】
Ｒ１は好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、さらに好ましくは水素、エチルまたはシクロプロピルである。
【００２９】
Ｒ２は好ましくはフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで各フェニル、ナフチル、インドリルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルは非置換であるか、または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびハロから別個に選択される１個またはそれより多い、特に３個まで、例えば２個の部分により置換されており、さらに好ましくは、Ｒ２は３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシ−フェニル、３−（２−メトキシエチル）−４−メトキシ−フェニル、３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−フェニル、３−（２−メトキシエチル）−４−メチル−フェニル、２−（２,３−ジメチルフェニル）−メチル、３−（３−メトキシ−プロポキシ−メチル）−５−メトキシ−フェニルメチル、３−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）−５−メトキシ−フェニルメチル、３−（３−メトキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−フェニルメチル、３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニルメチル、１−（３−メトキシ−プロピル）−インドール−３−イル−メチル、１−（２−メトキシ−エチル）−インドール−３−イル−メチル、５−フルオロ−１−（３−メトキシ−プロピル）−インドール−３−イル−メチル、５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−インドール−３−イル−メチル、６−フルオロ−１−（３−メトキシ−プロピル）−インドール−３−イル−メチル、６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−インドール−３−イル−メチル、４−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イルまたは４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イルである。
【００３０】
Ｗは好ましくは式ＩＡ（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の各々はＣＨである）の部分であるか、または式ＩＣ（式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、およびＸ４はＣＨであり、ならびにＲ３はフェニル、ヒドロキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択され、ここでこれまでのＷの本定義で言及した各フェニルは非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから別個に選択される１個もしくはそれより多い部分により置換されており、さらに好ましくは、Ｗは３−フェニル−フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（４−ヒドロキシフェニル）−フェニル、３−または２−［（３,５−ジメトキシ−フェニル）−メトキシ］−フェニル、３−［（４−カルボキシル−メチルオキシ）−フェニル］−フェニルまたは４−フェニル−チアゾール−２−イルである。
【００３１】
ｙおよびｚの各々は好ましくは１またはさらに好ましくは０（ゼロ）である。
ＤおよびＥの各々は水素であるか、またはＤおよびＥは一緒にオキソを形成する。１つの実施態様では、ＤおよびＥは双方共に水素である。別の実施態様ではＥおよびＤはオキソを形成する。
Ｒ１１は好ましくは水素である。
【００３２】
好ましくは本出願の化合物は式：
【化１１】
2008545726.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＤおよびＥはとりわけ好ましい実施態様に関して本明細書で定義したとおりである）を有するか、または（好ましくは薬学的に許容される）その塩である。
【００３３】
前記および後記の全ての定義では、当業者は過度な実験または考察を行うことなく、どれが適当であり（例えば本発明が医薬品の製造に十分安定である化合物を提供する場合、例えば半減期が３０秒より長いもの）、そしてしたがって好ましくは本請求の範囲により包含されるか、および化学的に実現可能な結合および置換基（例えば二重または三重結合の場合、アミノまたはヒドロキシ基を担持する水素等）、ならびに存在する場合、特に平衡状態の互変異性体が包含されることを認識できよう。例えば好ましくは安定性または化学的実現可能性の理由のために、鎖の直接隣接する原子は、十分に安定である環系等が存在する場合を除いて、オキシ＋オキシ、チオ＋オキシ、オキシ＋チオまたはチオ＋チオから選択しないのが好ましい。Ｏ（例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシで）またはその一部であるＳを介して結合する置換基は、例えば環で窒素に結合していないのが好ましい。
【００３４】
塩は特に式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。例えばそれは塩基性または酸性基のような塩形成基が存在する場合にそれを形成することができ、それはｐＨが４から１０の範囲の水溶液中、少なくとも部分的に解離した形態で存在し得るか、または特に固体、特に結晶形態で単離され得る。
【００３５】
かかる塩は、例えば好ましくは有機または無機酸との酸付加塩として、塩基性窒素原子（例えばイミノまたはアミノ）を有する式Ｉの化合物から、特に薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は例えば塩酸、硫酸またはリン酸のようなハロゲン酸である。適当な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸のようなその他の有機プロトン酸である。
【００３６】
カルボキシまたはスルホのような負に荷電したラジカルの存在下では、塩基、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩のような金属もしくはアンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアとのアンモニウム塩または三級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンのような適当な有機アミン、または複素環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ,Ｎ’−ジメチルピペラジンで塩を形成することもできる。
塩基性基および酸基が同一の分子に存在する場合、式Ｉの化合物はまた分子内塩を形成し得る。
【００３７】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途では薬学的に許容される塩または遊離の化合物のみを用い（適用可能な場合、医薬製剤に含まれる）、そしてしたがってこれらが好ましい。
化合物の遊離形態と、中間物質として使用することができるこれらの塩を含むその塩の形態との間の密接な関係を鑑みて、例えば化合物またはその塩の精製または同定において、本明細書前記および後記の「化合物」「出発材料」および「中間物質」、特に式Ｉの（複数の）化合物またはその前駆体に対する任意の言及は、適切でおよび都合がよければ、ならびに別に特記しない場合、その１つもしくはそれより多い塩または対応する遊離化合物およびその１つもしくはそれより多い塩の混合物にも関するとして理解されるべきであり、その各々は任意の溶媒和物、式Ｉの化合物のエステルもしくはアミドのような代謝前駆体、またはこれらのいずれか１つもしくはそれより多い塩をも含むと意図される。異なる結晶形態を得ることができ、そして次いでこれらもまた含まれる。
【００３８】
化合物、出発材料、中間物質、塩、医薬製剤、疾患、障害等に関して複数形を用いる場合、これは１つ（好ましい）またはそれより多い（複数の）単独化合物、（複数の）塩、（複数の）医薬製剤、（複数の）疾患、（複数の）障害等を意味すると意図され、単数形を用いる場合、これは複数（例えば同一化合物の異なる立体配置異性体、例えばラセミ体等の鏡像異性体もまた）または好ましくは単数（「１つ」）を含むと意図される。
本発明の化合物は置換基の選択に依存して１つまたはそれより多い不斉中心を有することができる。好ましい絶対立体配置は本明細書で特記するとおりである。しかしながら、任意の可能な単離された、または純粋なジアステレオ異性体、エナンチオマーまたは幾何異性体、およびその混合物、例えばラセミ体のような鏡像異性体の混合物は本発明に包含される。
【００３９】
前記したように、本発明の化合物はレニン活性の阻害剤であり、そしてしたがって高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常および／もしくは高アルドステロン症、ならびに／またはさらなる認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等の処置のために、特に（特に不適切な）レニン活性の阻止が必要とされる場合に用いることができる。
【００４０】
「不適切な」レニン活性は好ましくは温血動物、特にヒトの状態に関し、ここでレニンは特定の状況で高すぎ（例えば１つまたはそれより多い調節不全、例えば遺伝子増幅または染色体再構成または異常遺伝子を発現するウイルスのような微生物による感染による過剰発現、例えば誤った基質特異性に至る異常活性または例えば正常な量で生成される高活性レニン、レニン活性生成物除去経路の活性の低過ぎ、高基質濃度等による）、そして／または、例えば高すぎるレニン活性により前記および後記で言及するようなレニン依存性疾患もしくは障害に至るかもしくはそれらを後押しする。かかる不適切なレニン活性は、例えば正常よりも高い活性、またはさらに正常のもしくは正常の範囲以下の活性を含み得るが、それは先行、並行および／または後続する過程、例えばシグナリング、その他の過程に及ぼす調節効果、高い基質または生成物濃度等のために疾患または障害の直接的または間接的な後押しまたは維持に至り、そして／または任意のその他の方式での疾患もしくは障害の発生および／もしくは存在を後押しする。レニンの不適切な活性は障害もしくは疾患を後押しする、並行するその他の機構に依存しても、しなくてもよく、そして／または予防的もしくは治療的効果はレニンの阻止に加えてその他の機構を含んでも、含まなくてもよい。したがって「依存する」とは「とりわけ依存する」（特に疾患または障害がレニンのみに全く独占的に依存する場合）として、好ましくは「主に依存する」として、さらに好ましくは「唯一本質的に依存する」として理解できる。（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患はまた単純にレニン活性の調整に応答する、特にレニン阻止の場合有利な方式で（血圧を低下させる）応答するものでよい。
【００４１】
レニンの（特に不適切な）活性に依存性の（＝「依存する」、「依存している」）疾患または障害が以下のパラグラフの「使用」の定義におけるように言及される場合、およびまた特に式Ｉの化合物が、好ましくは不適切なレニン活性に依存する疾患または障害の処置である診断的または治療的処置での使用のために言及される場合、これは好ましくは天然レニンおよび／またはそれの１つもしくはそれより多い変化もしくは変異した形態の不適切な活性に依存する任意の１つまたはそれより多い疾患または障害を意味する。
【００４２】
後記のまたは前記の「使用」なる用語が（動詞または名詞として）言及される場合（式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用、またはそれの使用の方法に関して）、これは（その局面で異なって示されるか、または異なって理解されることのない場合）、本発明の以下の任意の１つまたはそれより多い各々の実施態様（特記しない場合）：（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における使用、（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における使用のための医薬組成物の製造のための使用；（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置における式Ｉの１つまたはそれより多い化合物の使用の方法；（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患または障害の処置のための式Ｉの１つまたはそれより多い化合物を含む医薬製剤；および温血動物、特にヒトの疾患または障害、好ましくは（特に不適切な）レニンの活性に依存する疾患の処置において使用するための式Ｉの１つまたはそれより多い化合物；を適切でおよび都合がよければ、別に特記しない場合は含む。
【００４３】
「処置する」、「処置」または「治療」なる用語は該（複数の）疾患または（複数の）障害、特に前記または後記で言及する１つまたはそれより多い疾患または障害の予防的（例えば疾患または障害の発症を遅延または予防すること）または好ましくは治療的（限定するものではないが予防、発症および／もしくは進行の遅延、苦痛緩和、治癒、病徴緩和、病徴低減、患者の状態の改善、レニン調整ならびに／またはレニン阻止を含む）処置を意味する。
【００４４】
本発明による好ましい実施態様
後記で言及する本発明の好ましい実施態様の基は排他的であると考えるべきではなく、むしろ例えばさらに具体的な定義を有する一般的な表現または記号を置き換えるためであり、必要に応じて化合物のこれらの基を部分的に前記で示した定義を用いて相互交換もしくは交換できるか、または省くことができ、そして任意のその他のものとは独立した、さらに具体的な定義の各々を、その他のさらに一般的な表現または記号に関する１つまたはそれより多いその他のさらに具体的な定義と別個にまたは一緒に導入することができる。
【００４５】
第１の好ましい実施態様では、本発明は式Ｉ：
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ２はフェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで各フェニル、ナフチル、インドリルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルは非置換であるかまたは好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびハロから別個に選択される１個もしくはそれより多い、特に３個までの、例えば２個の部分により置換されており；
Ｗは式ＩＡ（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の各々はＣＨである）の部分、または式ＩＣ（式中、Ｘ１はＳであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、およびＸ４はＣＨであり、ならびにＲ３は式ＩＡのＸ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４のいずれか１つに、または式ＩＣのＸ３およびＸ４のいずれか１つに結合しており、フェニル、ヒドロキシ、フェニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から選択される）の部分であり、ここでこれまでのＷの本定義で言及した各フェニルは非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから別個に選択される１個もしくはそれより多い部分により置換されており；
ｙおよびｚの各々は０（ゼロ）（すなわちＨと置き換えられるＲ４は存在しない）であり；
ＤおよびＥの各々は水素であるかまたはＤおよびＥは一緒にオキソを形成し；そして
Ｒ１１は水素である）
の化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。
【００４６】
さらに好ましくは、本発明は式Ｉ；
（式中、
Ｒ１は水素、エチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２は３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシ−フェニル、３−（２−メトキシエチル）−４−メトキシ−フェニル、３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチル−フェニル、３−（２−メトキシエチル）−４−メチル−フェニル、２−（２,３−ジメチルフェニル）−メチル、３−（３−メトキシ−プロポキシ−メチル）−５−メトキシ−フェニルメチル、３−（２−メトキシ−エトキシ−メチル）−５−メトキシ−フェニルメチル、３−（３−メトキシ−プロポキシ）−５−メトキシ−フェニルメチル、３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニルメチル、１−（３−メトキシ−プロピル）−インドール−３−イル−メチル、１−（２−メトキシ−エチル）−インドール−３−イル−メチル、５−フルオロ−１−（３−メトキシ−プロピル）−インドール−３−イル−メチル、５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−インドール−３−イル−メチル、６−フルオロ−１−（３−メトキシ−プロピル）−インドール−３−イル−メチル、６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−インドール−３−イル−メチル、４−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イルまたは４−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イルであり；
Ｗは３−フェニル−フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−（４−ヒドロキシフェニル）−フェニル、３−もしくは２−［（３,５−ジメトキシ−フェニル）−メトキシ］−フェニル、３−［（４−カルボキシル−メチルオキシ）−フェニル］−フェニルまたは４−フェニル−チアゾール−２−イルであり；
ＤおよびＥの各々は水素であるかまたはＤおよびＥは一緒にオキソを形成し；そして
Ｒ１１は水素である）
の化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。
【００４７】
本発明は特に以下の式（Ａ）：
【化１２】
2008545726.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｗ、ＤおよびＥは式Ｉの化合物に関して定義したとおりである）
で示す立体配置を有する式Ｉの化合物または（好ましくは薬学的に許容される）その塩に関する。
【００４８】
これに代えて本発明は特に以下の式（Ｂ）：
【化１３】
2008545726.tif 000015
で示す式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
本発明の、特に式Ｉの化合物および／またはその塩の特定の実施態様を実施例で提供する。したがって非常に好ましい実施態様では本発明は実施例で示す化合物から選択される式Ｉの化合物またはその塩、ならびにその使用に関する。
【００５０】
製造方法
式Ｉの化合物またはその塩を、その他の化合物に関して原理上当分野において公知である方法に類似して製造するので、式Ｉの新規化合物に関しては、方法は少なくとも類似方法として、特に記載したとおり、または説明のための実施例において本明細書で記載する方法もしくはその変法に類似して新規であり、好ましくは一般に：
式ＩＩ：
【化１４】
2008545726.tif 000016
の炭酸またはその反応性誘導体（式中、ＰＧは保護基であり、そしてＷおよびＲ１１は式Ｉの化合物に関して定義したとおりである）を、式ＩＩＩ：
【化１５】
2008545726.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に関して定義したとおりである）
のアミノ化合物と反応させ、
そして所望により、この縮合反応に続いて、得られた式Ｉの化合物またはその保護された形態を式Ｉの異なる化合物に変換し、得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られた式Ｉの遊離化合物をその塩に変換し、および／または得られた式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離し；
ここで式ＩＩおよび／またはＩＩＩの出発材料のいずれかでは、言及した具体的な保護基に加えてさらなる保護基が存在し得て、そして対応する式Ｉの化合物またはその塩を得るために任意の保護基を適切な段階で（特に「所望により」の下で言及した反応の前または後で）除去する。
【００５１】
好ましい反応条件
前記で言及した反応ならびに転換および変換のための好ましい反応条件は以下のとおり（または実施例で用いる方法に類似した、またはそこに記載するとおり）である：
式ＩＩの炭酸またはその反応性誘導体の縮合を通例の縮合条件下で行うのが好ましく、ここで式ＩＩの酸の可能な反応性誘導体の中では（ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような）反応性エステル、（酸塩化物または臭化物のような）酸ハロゲン化物または（低級アルカン酸との混合無水物または合成無水物のような）反応性無水物が好ましい。反応性炭酸誘導体をまた、そして好ましくは原位置で形成することもできる。適当な溶媒、例えば塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレンまたは２つもしくはそれより多いかかる溶媒の混合物中、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を溶解することにより、ならびに適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン、および式ＩＩの酸の反応性誘導体が原位置で形成される場合、原位置で式ＩＩＩの炭酸の好ましい反応性誘導体を形成する適当なカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（ＢＯＰＣｌ）；Ｏ−（１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ）、ＨＯＡｔ単独、塩化４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（ＤＭＴ−ＭＭ）または（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（＝１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−１−プロペニルアミン）と共に添加することにより反応を実施する。いくつかのその他の可能なカップリング剤の概説に関しては、例えばKlauser；Bodansky, Synthesis ４５３−４６３（１９７２）を参照。好ましくは反応混合物をおよそ−２０から５０℃の間、特に０℃から３０℃の間の温度、例えば室温で攪拌する。好ましくは反応を不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で実施できる。
【００５２】
保護された状態でさらなる変換は望ましくない場合、式Ｉの化合物を得るために、続くｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルまたは２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルのような保護基、例えばＰＧの除去を標準的な条件下で行い、後記で一般方法条件の下で言及する文献もまた参照されたい。例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを酸、例えばＨＣｌのようなハロゲン化水素酸の存在下、適切な溶媒、例えばジオキサンのようなエーテル、またはアルコール、例えばイソプロパノール中、通例の温度、例えば室温で除去し、ベンジルの除去は例えば適切な溶媒、例えばトルエン中、高温、例えば８０から１１０℃でクロロギ酸エチルとの反応、および続いて塩基、例えば水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属の存在下、適切な溶媒中、例えばエタノールのようなアルコール中、高温、例えば８０から１２０℃での加水分解による得られたエトキシカルボニル基の除去により、または２,６−ルチジンのような第三級窒素塩基の存在下、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンのような適切な溶媒の存在下でトリフルオロ酢酸トリメチルシリルを用いる除去により達成でき；２−（トリメチルシリル）−エトキシカルボニルの除去を例えば適切な溶媒または溶媒混合物、例えば塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素および／またはアセトニトリルのようなニトリル中、好ましくは高温で、例えば還流条件下でのフッ化テトラエチルアンモニウムのようなフッ化テトラ低級アルキルアンモニウムとの反応により達成でき、そして９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル保護基の除去を第二級アミン、特にピペリジンの存在下、適切な溶媒、例えば塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素中、０から５０℃の間の好ましい温度、例えばおよそ室温で達成することができる。
【００５３】
所望の反応および変換
先の手順のいずれか１つに従って直接得られた式Ｉの化合物またはその保護された形態（変換が望ましい場合、前記で言及した縮合反応では、または新たに保護基を導入した後では保護基の除去は必要でないことを意味する）はたとえ具体的に言及されない場合でも同様に続いて変換のための出発材料として含められ、必要によりまたは望ましい場合、保護基の除去後にそれを公知の手順に従って式Ｉの異なる化合物に変換することができる。
【００５４】
式Ｉの化合物のＲ１が水素である場合、これを式ＩＶ：
Ｒ１＊−Ｑ      （ＩＶ）
（式中、Ｒ１＊は水素以外で式Ｉの化合物でＲ１として定義され、そしてＱは離脱基である（例えば好ましくはハロ例えばクロロから、トルオールスルホニルオキシのような非置換または置換アリールスルホニルオキシから、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシのような非置換または置換アルキルスルホニルオキシから選択され、その反応は例えば弱酸のアルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム（ＮａＨＣＯ３またはＫＨＣＯ３）のような炭酸アルカリ金属塩および／または炭酸水素アルカリ金属塩のような塩基の存在下、適切な溶媒、例えばジオキサンおよび／またはＨ２Ｏ中、−２０から５０℃の間の好ましい温度、例えば−５から３０℃の間で行うことが可能であるか、またはここでＱは−ＣＨＯであり（そうすれば式ＩＶの化合物はアルデヒドである）、そして次にＲ１＊はメチレン基を含む部分Ｒ１に相補的な部分である（式Ｒ１＊−ＣＨ２−の基Ｒ１になる））
の化合物と例えば以下のような還元的アミノ化条件下で反応させることによりＲ１が式Ｉの化合物に関して示される水素以外の意味を有する対応する化合物に変換することができる：反応を好ましくは還元的アミノ化に関する通例の反応条件下で、例えば水素のような適切な水素化剤の存在下、触媒または複合水素化物、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたは１,２,−ジクロロエタンおよび場合によっては炭酸、例えば酢酸のような適切な溶媒中、−１０℃から５０℃の間の好ましい温度、例えば０から室温で反応を行う。
【００５５】
例えば式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの部分の置換基Ｒ３としてヒドロキシ置換基を塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金属の存在下、適切な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、例えば０から５０℃の間の好ましい温度で、対応する非置換または置換アルキル−またはアリールハロゲン化物、例えばその臭化物またはヨウ化物とのアルキル化またはアルール化反応により、非置換もしくは置換アルコキシまたは非置換もしくは置換アリールに転換することができる。
【００５６】
例えば式ＩＡ、ＩＢまたはＩＣの部分の置換基Ｒ３としてヒドロキシ置換基をジイソプロピル−エチルアミンのような第三級アミンの存在下、塩化メチレンのような適切な溶媒中、好ましくは低温、例えば−７８℃のような−８０から０℃で、最初にＯＨ基を離脱基に、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応によりトリフルオロメタンスルホニルオキシ基に転換し；続いて例えばリン酸カリウムのような塩基の存在下、ジオキサンのような適切な溶媒中、触媒、特にＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、例えば２０から８０℃の範囲の温度で、例えば約６０℃で非置換または置換アリール−Ｂ（ＯＨ）２化合物との反応により、ヒドロキシフェニルのような非置換または置換アリールに転換することができる。
【００５７】
例えば式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の間の縮合反応の下で前記したものに類似の縮合条件下で、カルボキシ置換基を対応するアルコール例えばＣ１−Ｃ７−アルカノールとの反応によりエステル化カルボキシに、または対応するアミンとの反応によりアミド化カルボキシに変換することができる。
【００５８】
例えば水酸化カリウムのような塩基の存在下、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは高温、例えば５０℃から反応混合物の還流温度までで加水分解することによりエステル化カルボキシ置換基を遊離カルボキシに変換することができる。
【００５９】
変換を保護形態の式Ｉの化合物で行うのが好ましい場合もあり；続く保護基の除去を式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の間の縮合反応に関して前記、および「一般方法条件」の下で後記するように達成して、対応する式Ｉの化合物を生じることができる。
【００６０】
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩をそれ自体公知の様式で製造することができる。例えば酸基を有する式Ｉの化合物の塩を、例えば化合物を適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩のような金属化合物、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような対応する水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物で、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適当な有機アミンで処理することにより形成することができ、塩形成剤は化学量論的な量または極わずかに過剰で用いるのが好ましい。式Ｉの化合物の酸付加塩は通例の様式で、例えば化合物を酸または適当な陰イオン交換試薬で処理することにより得られる。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含有する式Ｉの化合物の分子内塩を、例えば酸付加塩のような塩を、例えば弱塩基で等電点まで中和することにより、またはイオン交換体と処理することにより形成することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物の塩を通例の様式で遊離化合物に変換することができ；例えば適当な酸および酸付加塩との処理により、例えば適当な塩基性薬剤との処理により金属およびアンモニウム塩を変換することができる。双方の場合で適当なイオン交換体を用いることができる。
【００６２】
それ自体公知の様式で、適切な分離方法を用いて立体異性体混合物、例えばジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物をその対応する異性体に分離することができる。例えば分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布および類似の手順を用いてジアステレオマー混合物をその個々のジアステレオマーに分離することができる。１つの出発化合物のレベルまたは式Ｉの化合物自体のいずれかでこの分離を行うことができる。例えば鏡像異性的に純粋なキラル酸で塩を形成することによりジアステレオマー塩の形成を介して、またはクロマトグラフィーを用いて、例えばＨＰＬＣにより、キラルリガンドと共にクロマトグラフィー基質を用いて、鏡像異性体を分離することができる。
標準的な方法に従って、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化等を用いて中間物質および最終生成物を作り上げる、および／または精製することができる。同様にその他の化合物と共に用いることもできるいくつかの可能な方法を実施例に見出すことができる。
【００６３】
出発材料
続く出発材料（その用語は中間物質をも含む）およびその合成の記載では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１１、Ｄ、Ｅ、ｙ、ｚおよびＰＧは、直接または局面から別段に示されなければ、各々の出発材料または中間物質に関して前記または実施例で示す意味を有する。特に言及しなければ、その反応が対応する１つまたは複数の反応工程で望ましくない官能基が反応に関与するのを、保護基を用いて防止するために、保護基を適切な工程で導入および除去することができ、それの導入およびそれの除去のための方法は前記または後記で、例えば「一般方法条件」で言及する参考文献に記載するとおりである。当業者は保護基が有用または必要かどうか、ならびにどの保護基が有用または必要か、ならびにどの段階で保護基を導入、交換（exchange）および／または除去するのが適切かを容易に決定できよう。
【００６４】
式ＩＩの化合物を例えば式Ｖ：
【化１６】
2008545726.tif 000018
（式中、Ａｌｋはアルコールの部分、例えばメチルまたはエチルであり、そしてＰＧは保護基、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）
の化合物から、例えば水酸化カリウムまたはナトリウムのような塩基の存在下、適切な溶媒、例えば水性メタノールもしくはエタノールもしくはテトラヒドロフラン、またはその混合物中、高温例えば還流条件下で、加水分解により製造することができる。
【００６５】
式Ｖ（式中、ＤおよびＥの各々は水素である）の化合物を式Ｖの対応するオキソ化合物（式中、ＤおよびＥは一緒にオキソである）から、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、例えば０から５０℃の範囲の温度で例えばＢＨ３／テトラヒドロフランのような適切な複合水素化物で還元することにより得ることができる。
【００６６】
式Ｖ（式中、ＤおよびＥは一緒にオキソである）の化合物を式Ｖ＊：
【化１７】
2008545726.tif 000019
（式中、ＰＧ＊は式Ｖの化合物のＰＧとは異なる保護基、特にベンジルである）
の化合物を最初に基ＰＧ＊を除去することにより、例えばＰＧ＊＝ベンジルである場合、それを適切な溶媒、例えば１,２−ジクロロエタン中、好ましくは高温で、例えば８０℃から還流温度までで、クロロギ酸−１−クロロ−メチルエステルと反応させて脱保護化合物を生じることにより得ることができ；次いで後者に保護基ＰＧを、例えば穏やかな塩基、例えば炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素アルカリ金属塩の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、例えば０から５０℃までの温度でｔｅｒｔ−ブトキシ炭酸無水物と反応させることによりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを導入することができる。
【００６７】
式Ｖ＊の化合物を好ましくは式ＶＩ：
【化１８】
2008545726.tif 000020
（式中、ＰＧ＊は式Ｖ＊の化合物に関して定義したとおりである）
の化合物から、最初にそれをジイソプロピルエチルアミンのような第三級塩基の存在下、アセトニトリルのような適切な溶媒中、例えば３０から８０℃の範囲の高温でメチル−α−クロロアクリラートと反応させ、式ＶＩＩ：
【化１９】
2008545726.tif 000021
（式中、ＰＧ＊は式Ｖ＊の化合物に関して定義したとおりである）
の化合物が得られ、これを次いで十分な強塩基、特にアルカリ金属水素化物の存在下、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよび／またはテトラヒドロフラン中、例えば０から５０℃の温度で反応させて対応する式Ｖ＊の化合物にすることにより製造することができる。
【００６８】
式ＶＩの化合物を例えば式ＶＩＩＩ：
【化２０】
2008545726.tif 000022
（式中、ＰＧ＊は式Ｖ＊の化合物に関して定義したとおりである）
の化合物を最初に適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、トリエチルアミンのような第三級窒素塩基の存在下、例えば０から５０℃の温度でクロロギ酸エチルエステルと反応させ、次いで生成物をアルカリ金属水素化物のような強塩基、例えば水素化ナトリウムと、式ＩＸ：
Ｗ−ＮＨ２        （ＩＸ）
（式中、Ｗは式Ｉの化合物に関して定義したとおりである）
の化合物と、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、例えば０から５０℃の温度で反応させ、そして次にＰＧ＊と同一窒素に存在するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を、ジオキサンのような適切な溶媒中、例えば０から５０℃の温度でＨＣｌのような酸との処理により除去することにより製造することができる。
【００６９】
別法によれば、式Ｘ：
【化２１】
2008545726.tif 000023
（例えば公知の手順に類似して得ることができ、例えばEg. J. Pharm. Sci. ３２：２５１−２６１（１９９１）参照）の化合物を式ＸＩ：
ＰＧ＊−ＮＨ２（ＸＩ）
（式中、ＰＧ＊は式Ｖ＊の化合物に関して定義したとおりである）
の化合物と、例えば炭酸カリウムのような塩基およびヨウ化アルカリ金属、特にヨウ化カリウムの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、例えば０から５０℃の範囲の温度で反応させることにより式ＶＩの化合物を得ることができる。
【００７０】
式ＩＩＩの化合物を例えば以下の反応条件下で式ＸＩＩ：
Ｒ１−ＮＨ２        （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に関して定義したとおりである）
のアミノ化合物を式ＸＩＩＩ：
Ｒ２＊−ＣＨＯ        （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ２＊はメチレン基を含むＲ２部分に相補的な部分である（式Ｒ２＊−ＣＨ２−の基Ｒ２になる）のアルデヒドと反応させることにより製造することができる：対応する反応（還元的アミノ化）を通例の条件下、例えば水素のような適切な水素化剤の存在下、触媒または複合水素化物、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンもしくは１,２,−ジクロロエタン、および／またはメタノールのようなアルコール、および場合によっては炭酸、例えば酢酸のような適切な溶媒中、−１０℃と５０℃の間、例えば０℃から室温の好ましい温度で行うことができる。
【００７１】
Ｒ２＊がインドリルのような環にＮＨを含むヘテロシクリルである式ＸＩＩＩの化合物では、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムのような塩基、対応するハロゲン化塩、例えばヨウ化カリウムおよび適切な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド等の存在下、例えば−１０から５０℃、例えば０から２５℃の範囲の温度で対応する（非置換または置換アルキル）−ハロゲン化物または−トシラート（トルオールスルホニルオキシ基を含む）と反応させることによりＨを非置換または置換アルキルで置き換えて、Ｎ結合非置換または置換アルキルを有する対応する式Ｘの化合物を得ることができる。
【００７２】
適切な条件下、例えば二酸化マンガンおよび適切な溶媒、例えば酢酸エチルのようなエステルの存在下、適切な温度で、例えば１０から８０℃、例えばおよそ室温から約６０℃式までの範囲でＸＩＶ：
Ｒ２＊−ＣＨ２−ＯＨ        （ＸＩＶ）
の対応するヒドロキシメチレン前駆体を還元することにより式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。
【００７３】
式ＸＩＶのヒドロキシメチレン化合物を、例えば式ＸＶ：
Ｒ２＊−ＣＯＯＡｌｋ        （ＸＶ）
（式中、Ｒ２＊は式ＸＩＩＩの化合物に関して言及したとおりであり、そしてＡｌｋはアルコールの、例えばメチルまたはエチルの部分である）
の炭酸エステルから、例えば水素化リチウムアルミニウムのような適切な複合水素化物の存在下、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランのような通例の溶媒中、−３０から５０℃の温度で、例えば約０℃で還元することにより得ることができる。
【００７４】
Ｒ２＊がヒドロキシメチレン基（および可能性のあるその他の置換基）を担持する置換アリールである式ＸＩＩＩまたはＸＶの化合物では、ヒドロキシメチレン基を、水素化ナトリウムもしくはカリウムのような塩基または炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属塩、対応するハロゲン化塩、例えばヨウ化カリウム、および適切な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド等の存在下、−１０から５０℃、例えば０から２５℃の範囲の温度で、非置換または置換アルキル−トシラート、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−トシラートと反応させて、対応する非置換または置換アルキル−オキシ−メチル置換基、例えばＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−メチルを有する（さらに非置換または置換）アリールを担持する対応する式ＸまたはＸＩＩＩの化合物を得ることができる。
【００７５】
例えば鉄のような非貴金属の存在下、酸例えば塩酸の存在下、適切な溶媒、例えばエタノールのようなアルコール中、例えば高温、例えば４０から８０℃までまたは還流温度までで式ＸＶＩ：
Ｒ２−ＮＯ２        （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ２はアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々が非置換または置換されている）
のニトロ化合物を還元することにより、Ｒ２がアリールまたはヘテロシクリルであり、その各々が非置換または置換されている式ＩＩＩの化合物を製造することができる。これは式ＸＶＩＩ：
Ｒ２−ＮＨ２        （ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ２は直前に記載されたとおりである）の化合物に至り、それを次いで標準的な条件下でアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを、例えば穏やかな塩基、例えば炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素アルカリ金属塩の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中０から５０℃の温度でｔｅｒｔ−ブトキシ炭酸無水物と反応させることによりｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを導入することにより保護することができる。これは式ＸＶＩＩＩ：
Ｒ２−ＮＨ−ＰＧｘ      （ＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は式ＸＶＩの化合物に関して記載したとおりであり、そしてＰＧｘは導入されたアミノ保護基である）の化合物に至る。次いでアルカリ金属水素化物のような強塩基の存在下、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中、例えば０から５０℃までの温度で、この後者の化合物を式ＸＩＸ：
Ｒ１−Ｌ        （ＸＩＸ）
（式中、Ｌは離脱基、例えばブロモまたはヨードのようなハロである）の化合物と反応させることができる。
【００７６】
例えばジオキサンのような適切な溶媒中、例えば０から５０℃の温度で塩酸のような酸による、このようにして得られた生成物の保護基の除去により、次いで式ＩＩＩの対応する化合物に至る。
【００７７】
Ｒ２がインドリルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オニルのような環にＮＨを含むヘテロシクリルである式ＸＶＩの化合物では、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムのような塩基、対応するハロゲン化塩、例えばヨウ化カリウムおよび適切な溶媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミド等の存在下、例えば−１０から５０℃、例えば０から２５℃の範囲の温度で対応する（非置換または置換アルキル）−ハロゲン化物または−トシラート（トルオールスルホニルオキシ基を含む）と反応させることによりＨを非置換または置換アルキルで置き換えて、Ｎ結合非置換または置換アルキルを有する対応する式ＸＶＩの化合物を得ることができる。
【００７８】
水素以外のＲ１１部分の導入のために、式ＶＩの化合物をテトラヒドロフラン中、例えば低温で、例えば−７８℃のような−１００から−５０℃でリチウムヘキサメチルジシアラジド（ＬＨＭＤＳ）またはリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基で処理して水素を除去してＲ１１により置換し、そして次にＣ１−Ｃ７−アルキルハロゲン化物、シクロアルキルハロゲン化物、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルトシラートまたはハロ−シクロアルキルトシラートと反応させて対応するＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキルまたはハロ置換シクロアルキル部分を導入することができる。
【００７９】
（保護されていないかまたは保護されている）式Ｉの化合物に関して前記で言及した、特にＲ３＝ＯＨの非置換もしくは置換アリールオキシまたは非置換もしくは置換アルキルオキシへの変換に関する転換反応を、基ＷがヒドロキシＲ３（これを最初に例えばメトキシメチルとして保護することができ、その保護基を文献から公知であるような、例えば実施例に記載した条件下で適切な段階で除去することができる）を担持する任意の早期の段階で行うこともできる。
【００８０】
その他の出発材料は、式ＩＩ、ＩＩＩ；ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの出発材料もまたそうであるが、未だ言及していなければ当分野において公知であり、当分野において公知である方法にしたがって製造することができ、および／もしくは市販により入手可能であるか、またはそれらを実施例にて言及するものに類似した方法にしたがって製造することができる。
【００８１】
一般方法条件
本明細書前記および後記で言及するすべての方法に対して一般に（可能な場合）以下を適用するが、前記または後記で具体的に言及する反応条件が好ましい：
本明細書前記および後記で言及するいずれかの反応で、適切なまたは望ましい場合は、たとえ具体的に言及されていない場合でも、特定の反応に参加することが意図されない官能基を保護するために保護基を用いることができ、そして適切なまたは望ましい段階でそれらを導入および／または除去することができる。したがって、保護および／または脱保護の具体的な言及のない反応が本明細書に記載されている場合でも可能な限り保護基の使用を含む反応が含まれる。
【００８２】
本開示の範囲内では、その局面で別段に示されない場合、式Ｉの特定の望ましい最終生成物の構成成分でない容易に除去可能な基のみが「保護基」と称される。かかる保護基による官能基の保護、保護基自体ならびにその導入および除去に適切な反応は、例えばJ. F. W. McOmie,「Protective Groups in Organic Chemistry」,Plenum Press, London and New York（１９７３）のような標準的な参考研究、T. W. Greene and P. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, Third edition, Wiley, New York（１９９９）、「The Peptides」；Volume ３（editors：E. Gross and J. Meienhofer）, Academic Press, London and New York（１９８１）、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of Organic Chemistry）, Houben Weyl, ４th edition, Volume １５／I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart（１９７４）、H.−D. Jakubke and H. Jeschkeit, 「Aminosaeuren, Peptide, Proteine」（Amino acids, Peptides, Proteins）, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel（１９８２）およびJochen Lehmann, 「Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives）, Georg Thieme Verlag, Stuttgart（１９７４）に記載されている。保護基の特徴は、それらを例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件下での代替え方法（例えば酵素的切断）により容易に除去できる（すなわち望ましくない２次反応の発生がない）という点である。
【００８３】
全ての前記で言及した方法工程をそれ自体公知である反応条件、好ましくは具体的に言及した反応条件下で、溶媒もしくは希釈剤、好ましくは用いる試薬に対して不活性であり、そしてそれらを溶解する溶媒もしくは希釈剤の不在下もしくは通例的には存在下で、触媒、縮合剤もしくは中和剤、例えばＨ＋体の例えば陽イオン交換体のようなイオン交換体の不在もしくは存在下で、反応および／もしくは反応物質の特性に依存して低温、通常の温度もしくは高温で、例えば約−１００℃から約１９０℃の範囲の温度で、好ましくはおよそ−８０℃からおよそ１５０℃、例えば−８０から−６０℃で、室温で、−２０から４０℃で、もしくは還流温度で、大気圧下でもしくは密閉容器内で、適切な場合加圧下で、ならびに／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンもしくは窒素雰囲気下で実施することができる。
【００８４】
任意の特定の反応に適当である溶媒を選択できるこれらの溶媒には、方法の記載において別段に示さない場合、具体的に言及したもの、または例えば水、低級アルキル−低級アルカノアートのようなエステル、例えば酢酸エチル、脂肪族エーテルのようなエーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、ベンゼンもしくはトルエンのような液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノールのようなアルコール、アセトニトリルのようなニトリル、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドのような酸アミド、複素環式窒素塩基のような塩基、例えばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、低級アルカン酸無水物のようなカルボン酸無水物、例えば無水酢酸、シクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタンのような環状、直鎖もしくは分岐した炭化水素、またはこれらの混合物、例えば水溶液が含まれる。かかる溶媒混合物を作業において、例えばクロマトグラフィーまたは分配により用いることもできる。
【００８５】
本発明は、方法の任意の段階で中間物質として得られる化合物を出発材料として用い、そして残りの方法工程を実施する、または出発材料を反応条件下で形成するかもしくは誘導体の形態で、例えば保護された形態で、もしくは塩の形態で用いるか、または本発明による方法により得られる化合物を方法条件下で生成し、そしてさらに原位置で加工する方法のこれらの形態にも関する。本発明の方法では、好ましいとして記載される式Ｉの化合物に至るこれらの出発材料を用いるのが好ましい。実施例にて言及するものと同一であるかまたはそれに類似する反応条件が特に好ましい。本発明はまた本明細書に記載した新規出発化合物および中間物質、特に式Ｉの新規化合物または本明細書にて好ましいとして言及した式Ｉの化合物に至るものにも関する。
【００８６】
医薬的用途、医薬製剤および方法
前記したように、式Ｉの化合物はレニン活性の阻害剤であり、そしてしたがって高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常および／もしくは高アルドステロン症、ならびに／またはさらなる認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等の処置に有用であろう。
【００８７】
本発明はさらに治療上有効量の薬理学的に活性な式Ｉの化合物を単独で、または１つもしくはそれより多い薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物はレニン活性を阻止するためにヒトを含む哺乳動物への経口または直腸のような経腸、経皮および非経口投与に、ならびに（特に不適切な）レニン活性に関連する症状の処置に適当なものである。かかる症状には高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常および／もしくは高アルドステロン症、ならびに／またはさらなる認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等が含まれる。特に好ましいのは高血圧を含む疾患、さらに特に高血圧そのものであり、ここで医薬組成物での処置またはそれの合成のための式Ｉの化合物の使用は予防的および／または（好ましくは）治療的に有用である。
【００８８】
したがって、薬理学的に活性な式Ｉの化合物を、それの有効量を経腸または非経口適用のいずれかに適当な賦形剤または担体と組み合わせて、または混合して含む医薬組成物の製造に用いることができる。好ましいのは：
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／もしくはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤用にはまた
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび、もしくはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発砲混合物；ならびに／または
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００８９】
注射用組成物は好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして坐剤は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造するのが有利である。
該組成物は滅菌されていてよく、ならびに／または保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／もしくはバッファーのようなアジュバントを含有してよい。加えて、これらはまたその他の治療上価値のある物質を含有してもよい。該組成物は従来の混合、顆粒化またはコーティング方法の各々に従って製造され、そして約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含有する。
【００９０】
経皮適用に適当な処方は治療上有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。有利な担体には宿主の皮膚を通過するのを補助するための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が含まれる。特徴的には、経皮装置は裏打ち材、化合物を場合によっては担体と共に含有するリザーバー、場合によっては制御されたおよび予め決定された速度で長時間にわたって宿主の皮膚の化合物を分配するための速度制御バリア、ならびに装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。
【００９１】
したがって、本発明はレニン活性により媒介される症状、好ましくは高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常および／もしくは高アルドステロン症、および／またはさらなる認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害の処置のための前記したような医薬組成物、ならびにその使用の方法を提供する。
【００９２】
医薬組成物は治療上有効量の本明細書で定義したような式Ｉの化合物を、単独または別の治療薬との組み合わせのいずれかで、例えば各々当分野において報告されているような有効な治療用量で含有することができる。かかる治療薬には：
ａ）インスリン、インスリン誘導体および擬似物質のような抗糖尿病薬；スルホニル尿素のようなインスリン分泌促進剤、例えばグリピザイド、グリブリドおよびアマリル；メグリチニドのようなインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；ペルオキソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトフォルミンのようなビグアニド；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４およびＧＬＰ−１擬似物質のようなＧＬＰ−１類似体；ならびにＬＡＦ２３７のようなＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤のような脂質低下薬、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ）オルリスタットのような抗肥満薬；ならびに
ｄ）抗高血圧薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、とりわけバルサルタンのようなアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβアドレナリン作動性受容体遮断薬；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびにアルドステロンシンターゼ阻害剤；
が含まれる。
【００９３】
その他の具体的な抗糖尿病性化合物はPatel Mona、Expert Opin Investig Drugs、１２（４）６２３−６３３（２００３）、図１から７に記載されており、それを出典明示により本明細書の一部とする。式Ｉの化合物をその他の活性成分と同時、前もしくは後のいずれかで同一のもしくは異なる投与経路により別個に、または同一の医薬処方で一緒に、のいずれかで投与することができる。
コード番号、一般名または商品名により同定される治療薬の構造は、「The Merck Index」の標準概論の最新版から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばＩＭＳ World Publications）からとることができる。その対応する内容は出典明示により本明細書の一部とする。
【００９４】
したがって、本発明は治療上有効量の式Ｉの化合物を単独でまたは、好ましくは抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬および抗高血圧薬から、最も好ましくは前記したような抗糖尿病薬、抗高血圧薬および脂質低下薬から選択される治療上有効量の別の治療薬との組み合わせで含む医薬品または組成物を提供する。
本発明はさらに医薬品として使用するための前記したような医薬組成物に関する。
【００９５】
本発明はさらに（特に不適切な）レニン活性により媒介される症状、好ましくは高血圧、アテローム性動脈硬化症、不安定冠不全症候群、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、不安定冠不全症候群、拡張期機能障害、慢性腎疾患、肝臓線維症、腎症、血管症およびニューロパシーのような糖尿病が引き起こす合併症、冠血管の疾患、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、血管成長異常および／もしくは高アルドステロン症、ならびに／またはさらなる認識機能障害、アルツハイマー病、認知症、不安状態および認識障害等の処置のための医薬品の製造のための前記したような医薬組成物または組み合わせの使用に関する。
【００９６】
したがって、本発明はまた医薬品として使用するための式Ｉの化合物、（特に不適切な）レニン活性により媒介される症状の予防および／または処置のための医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、ならびに薬学的に許容される希釈剤または担体材料を伴って式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む（特に不適切な）レニン活性により媒介される症状において使用するための医薬組成物にも関する。
【００９７】
本発明はさらに（特に不適切な）レニン活性により媒介される状態の予防および／または処置のための方法を提供し、それは治療上有効量の式Ｉの化合物を、かかる処置を必要とする温血動物、特にヒトに投与することを含む。
約５０−７０ｋｇの哺乳動物のための単位投与量は約１ｍｇと１０００ｍｇの間、有利には約５−６００ｍｇの間の活性成分を含有することができる。活性化合物の治療上有効な投与量は温血動物の種（特に哺乳動物、さらに特にヒト）、体重、年齢および個々の状態に、投与の形態に、ならびに関与する化合物に依存する。
【００９８】
前記にしたがって本発明はまた好ましくは抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬から選択される少なくとも別の治療薬を含む少なくとも１つの医薬組成物と併用して、または逐次的に用いられる、例えば本明細書にて定義したような任意の方法において使用するための治療用の組み合わせ、例えばキット、キットの部分を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むを含む医薬品をも提供する。キットはその投与のための指示書を含むことができる。
【００９９】
同様に、本発明は：（ｉ）本発明による式Ｉの化合物を含む医薬組成物；および（ｉｉ）抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬、抗高血圧薬から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を含み、構成成分（ｉ）から（ｉｉ）の２つの別個の単位の形態の部分のキットを提供する。
【０１００】
同様に、本発明は治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの第２の薬物の例えば併用した、または逐次的な同時投与を含む前記で定義したような方法を提供し、該第２の薬物は好ましくは例えば前記で示したような、抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬である。
好ましくは、本発明の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与する。
好ましくは、本発明の化合物を（特に不適切な）レニン活性の調整に応答する疾患、特に１つまたはそれより多い前記で言及した具体的な疾患の処置のために用いる。
【０１０１】
最後に、本発明は式Ｉの化合物を治療上有効量の抗糖尿病薬、脂質低下薬、抗肥満薬または抗高血圧薬と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
究極的には、本発明は本明細書に記載するような医薬組成物の形態で式Ｉの化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１０２】
前記で引用した性質を、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離された器官、組織およびその調製物を用いてインビトロおよびインビボで実証する。該化合物を溶液、例えば好ましくは水溶液の形態でインビトロで、および経腸、非経口のいずれかで、有利には静脈内インビボで、例えば懸濁液としてまたは水溶液で適用することができる。インビトロの濃度レベルは約１０−３モルから１０−１０モルの間の濃度の範囲でよい。インビボでの治療上有効量は投与経路に依存して約０.００１から５００ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは約０.１から１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲でよい。
【０１０３】
前記したように、本発明の化合物は酵素を阻止する性質を有する。とりわけそれらは天然酵素レニンの作用を阻止する。レニンは腎臓を通って血液に入り、ここでそれはアンギオテンシノーゲンの切断を行い、デカペプチドアンギオテンシンＩを放出し、それは次に肺、腎臓およびその他の器官で切断されてオクタペプチドアンギオテンシンＩＩを形成する。オクタペプチドは動脈血管収縮により直接的、および副腎からナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンを遊離し、細胞外液容量の増加を伴い、その増加がアンギオテンシンＩＩの作用に寄与し得ることによる間接的の双方で血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成の低下を導き、そして結果的に生成されるアンギオテンシンＩＩの量はより少ない。その活性ペプチドホルモンの濃度の低下はレニン阻害剤の血圧低下効果の直接的な原因である。
【０１０４】
レニン阻害剤の作用をとりわけ実験的にインビトロ試験を用いて実証することができ、アンギオテンシンＩの形成の低下を種々の系（ヒト血漿、精製されたヒトレニンを合成または天然レニン基質と一緒に）で測定する。
とりわけ以下のインビトロ試験を用いることができる：
組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させ、そして標準的な方法を用いて精製する）を７.５ｎＭの濃度で、種々の濃度の被験化合物と共に０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ  Tris−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４）中、室温で１時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ９を最終濃度２μＭまで加え、そして蛍光の増加を励起波長３５０ｎｍおよび発光波長５００ｎｍでマイクロプレート分光光度計で記録する。レニン活性の阻止のパーセンテージから被験化合物濃度の関数としてＩＣ５０値を計算する（蛍光共鳴エネルギー転移、ＦＲＥＴ、アッセイ）。このアッセイでは式Ｉの化合物は好ましくは、１ｎＭから２０μＭの範囲でＩＣ５０値を示し得る。
【０１０５】
これに代えて、組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させ、そして標準的な方法を用いて精製する）を０.５ｎＭの濃度で、種々の濃度の被験化合物と共に０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ  Tris−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４）中、３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ９を最終濃度４μＭまで加え、そして蛍光の増加を励起波長３４０ｎｍおよび発光波長４８５ｎｍでマイクロプレート分光光度計で記録する。レニン活性の阻止のパーセンテージから被験化合物濃度の関数としてＩＣ５０値を計算する（蛍光共鳴エネルギー転移、ＦＲＥＴ、アッセイ）。このアッセイでは式Ｉの化合物は好ましくは、１ｎＭから２０μＭの範囲でＩＣ５０値を示し得る。
【０１０６】
別のアッセイでは、組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させ、そして標準的な方法を用いて精製する）でスパイクしたヒト血漿を０.８ｎＭの濃度で、種々の濃度の被験化合物と共に０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０.０２５（重量／容量）％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ  Tris−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）中、３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を最終濃度２.５μＭまで加える。過剰の遮断阻害剤を添加することにより酵素の反応を停止させる。反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、そして５０５ｎｍの波長の分光光度の測定により定量する。レニン活性の阻止のパーセンテージから被験化合物濃度の関数としてＩＣ５０値を計算する。このアッセイでは式Ｉの化合物は好ましくは、１ｎＭから２０μＭの範囲でＩＣ５０値を示し得る。
【０１０７】
別のアッセイでは、組換えヒトレニン（チャイニーズハムスター卵巣細胞において発現させ、そして標準的な方法を用いて精製する）を０.８ｎＭの濃度で、種々の濃度の被験化合物と共に０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０.０２５（重量／容量）％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ  Tris−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）中、３７℃で２時間インキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−［ＤＹ−５０５−Ｘ５］を最終濃度２.５μＭまで加える。過剰の遮断阻害剤を添加することにより酵素の反応を停止させる。反応の生成物をキャピラリー電気泳動により分離し、そして５０５ｎｍの波長の分光光度の測定により定量する。レニン活性の阻止のパーセンテージから被験化合物濃度の関数としてＩＣ５０値を計算する。このアッセイでは式Ｉの化合物は好ましくは、１ｎＭから２０μＭの範囲でＩＣ５０値を示す。
【０１０８】
塩欠乏動物では、レニン阻害剤は血圧の低下をもたらす。ヒトレニンはその他の種のレニンとは異なり得る。ヒトレニンおよび霊長類レニンは酵素活性領域において実質的に相同であるので、ヒトヒトレニンの阻害剤を試験するために霊長類、例えばマーモセット（コモンマーモセット）を用いることができる。とりわけ以下のインビボ試験を用いることができる：
文献に記載されるように霊長類において式Ｉの化合物をインビボで試験することができる（例えばSchnell CR et al. 「意識のある無拘束マーモセットにおけるテレメトリーによる血圧および心拍数の測定」Am J Physiol ２６４（Heart Circ Physiol ３３）：１５０９−１５１６（１９９３）；またはSchnell CR et al. 「意識のある無拘束マーモセットにおけるテレメトリーによる血圧、心拍数、体温、ＥＣＧおよび活動性の測定」第５回ＦＥＬＡＳＡシンポジウム会報：Welfare and Science. Eds BRIGHTON（１９９３）参照）。
【０１０９】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を表すのに加えて、その範囲を限定することなく本発明を説明するために提供される。
【０１１０】
略語
Ａｃ                アセチル
ａｑ．              水性
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Brine               飽和塩化ナトリウム溶液
Celite              珪藻土基盤のろ過補助物質に関するCelite Corp.の商標
conc．              濃縮
ＤＣＥ              １,２−ジクロロエタン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＥＡＤ            アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ｄｐｐｆ            １,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＩＥＡ            Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ              Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ−ＭＭ        塩化４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム
ＥＤＣ              塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＳ−ＭＳ          電子スプレー質量分析
Ｅｔ                エチル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ｈ                  時間
ＨＭＰＡ            ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＡｔ            １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高圧液体クロマトグラフィー
ＨｙＦｌｏ          珪藻土基盤のろ過補助物質
ＩＰｒ              イソプロピル
ＬＡＨ              水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ          ３−クロロペル安息香酸
Ｍｅ                メチル
ｍｉｎ              分
ｍｌ                ミリリットル
ＭＯＭＣｌ          塩化メトキシメチル
ＭＳ                質量分析
ＭｓＣｌ            塩化メチルスルホニル
ｎＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
ｎ−Ｈｅｘ          ｎ−ヘキシル
ＮａＯＭｅ          ナトリウムメトキシラート
ＮＭＰ              １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ              核磁気共鳴
Ｐｈ                フェニル
ＲＴ                室温
ＴＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ             無水トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＭＳ              トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ        トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル
ＷＳＣＤ            ＝ＥＤＣ
ｔＲｅｔ              ＨＰＬＣ条件により決定されたＨＰＬＣ保持時間
【実施例】
【０１１１】
合成
シリカゲル（Merck；４０−６３μｍ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行う。薄層クロマトグラフィーにはプレコーティングしたシリカゲル（Merck ６０Ｆ２５４；Merck KGaA, Darmstadt, Germany）プレートを使用する。Bruker ＤＸＲ４００分光計で内部標準としてテトラメチルシランを用いて１ＮＭＲ測定を行う。化学シフト（δ）をテトラメチルシランからの磁場低下ｐｐｍで表現する。電子スプレー質量分析スペクトルはFisons Instruments ＶＧ PlatformＩＩで得られる。合成には市販により入手可能な溶媒および化学物質を用いる。
【０１１２】
ＨＰＬＣ条件
カラム：Nucleosil １００−３Ｃ１８ＨＤ、１２５×４.０ｍｍ
流速：１.０ｍｌ／分
可動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０.１／１００  容量／容量）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０.１／１００  容量／容量）
グラジエント：７分間で２０％Ｂから１００％Ｂの直線グラジエント
検出：２５４ｎｍのＵＶ
ＨＰＬＣ条件を実施例で示すＴＲet値の前の付けた下付き文字により同定することができる。
【０１１３】
一般スキーム−１
【化２２】
2008545726.tif 000024
【０１１４】
一般スキーム−２
【化２３】
2008545726.tif 000025
【０１１５】
中間物質ＩＮＴ１、ＩＮＴ２、ＩＮＴ３、ＩＮＴ４、ＩＮＴ５、ＩＮＴ６、ＩＮＴ７、ＩＮＴ８、ＩＮＴ９はラセミ混合物として得られるか、または（酒石酸のような）適切なキラル酸を用いてＩＮＴ１の、もしくは（シンコニジン、シンコニン、キニーネまたはキニジンのような）適切なキラルアミンを用いてＩＮＴ３およびＩＮＴ５の光学分解により対応する鏡像異性的に純粋なＩＮＴ１もしくはＩＮＴ３もしくはＩＮＴ５が得られる。これに代えてまたは加えて、最終生成物ＩＮＴ８またはＩＮＴ９をキラルクロマトグラフィーのような一般の技術により純粋な鏡像異性体に分離することができる。
【０１１６】
実施例１：
【化２４】
2008545726.tif 000026
中間物質１.１（１５９ｍｇ、０.２８ミリモル）および４ＮジオキサンのＨＣｌ（３ｍｌ）溶液の混合物をＮ２下室温で攪拌する。３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、白色固体として実施例１が得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.４８分
【０１１７】
中間物質１.１：
【化２５】
2008545726.tif 000027
ＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０.１６ｍｌ、１.２ミリモル）中、中間物質１.２（１１０ｍｇ、０.２９ミリモル）、シクロプロピル（２,３−ジメチルベンジル）アミンおよびＴＢＴＵ（１６０ｍｇ、０.４２モル）の混合物を室温で１時間攪拌する。ＥｔＯＡｃを加え、そして有機層を塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下蒸発させる。残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１.１が油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５５４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８０分
【０１１８】
中間物質１.２：
【化２６】
2008545726.tif 000028
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）水溶液中、中間物質１.３（３００ｍｇ、０.７３ミリモル）の混合物を３０分間還流する。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１.２が油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.４６分
【０１１９】
中間物質１.３：
【化２７】
2008545726.tif 000029
ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（０.５ｍｌ）中、中間物質１.４（５０ｍｇ、０.１６ミリモル）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４４μｌ、０.１９ミリモル）の混合物を室温で２時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１.３が油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.０２分
【０１２０】
中間物質１.４：
【化２８】
2008545726.tif 000030
１,２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中、中間物質１.５（７０ｍｇ、０.１７ミリモル）およびクロロギ酸−１−クロロメチルエステル（８０μｌ、０.７０ミリモル）の混合物を９０℃で６時間攪拌する。真空下蒸発させた後、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）を加え、そして反応混合物を２時間還流する。蒸発させた後、残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１.４が油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.６４分
【０１２１】
中間物質１.５：
【化２９】
2008545726.tif 000031
ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中、中間物質１.６（１.８０ｇ、４.１２ミリモル）およびＮａＨ（２００ｍｇ、４.９４ミリモル）の混合物を室温で３０分間および５０℃で１０分間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１.５が油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.０２分
【０１２２】
中間物質１.６：
【化３０】
2008545726.tif 000032
ＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）中、中間物質１.７（３００ｍｇ、０.８５ミリモル）、メチル−α−クロロアクリラート（０.１ｍｌ、１.２８ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.３ｍｌ、１.６７モル）の混合物を６０℃で６時間攪拌する。真空下蒸発させた後、残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１.６が油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５４分
【０１２３】
中間物質１.７：
【化３１】
2008545726.tif 000033
ＴＨＦ（２０ｍｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０.６３ｍｌ、４.５２ミリモル）中、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（１.０ｇ、３.７７ミリモル）（例えばJ. Am. Chem. Soc. １２５：１０６６４（２００３）参照）およびクロロギ酸エチルエステル（０.４ｍｌ、４.１４ミリモル）の混合物を室温で攪拌する。３０分間攪拌した後、反応混合物をろ過して無機塩を除去する。この粗製生成物のＴＨＦ溶液を３−アミノビフェニル（７６５ｍｇ、４.５２ミリモル）およびＮａＨ（２３０ｍｇ、０.５.７ミリモル）と室温で３０分間処理する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮により粗製生成物が得られる。次いで４Ｍ  ジオキサンのＨＣｌ（２０ｍｌ）溶液により室温でこの粗製生成物を脱保護して、中間物質１.７が白色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.０９分
【０１２４】
実施例２：
【化３２】
2008545726.tif 000034
実施例１の製造に類似して、中間物質２.１（２４７ｍｇ、０.３９ミリモル）の脱保護により実施例２を合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.４６分
【０１２５】
中間物質２.１：
【化３３】
2008545726.tif 000035
実施例１の製造に類似して、中間物質２.１を中間物質１.２（１５０ｍｇ、０.３９ミリモル）および中間物質２.２（１３１ｍｇ、０.５０ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６７分
【０１２６】
中間物質２.２：
【化３４】
2008545726.tif 000036
ＤＣＭ（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中、中間物質２.３（７８０ｍｇ、３.６ミリモル）、シクロプロピルアミン（４１０ｍｇ、７.２ミリモル）、ＡｃＯＨ（０.５ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１.１ｇ、５.４ミリモル）の混合物をＮ２下、０℃で攪拌する。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、そしてＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２.２が黄色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.６７分
【０１２７】
中間物質２.３：
【化３５】
2008545726.tif 000037
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、インドール−３−カルボキシアルデヒド（１.０ｇ、６.９ミリモル）、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（２.１ｇ、９.０ミリモル）およびＫＩ（１.１ｇ、７.０ミリモル）の混合物に、ＮａＨ（３２０ｍｇ、７.５ミリモル）をＮ２下、０℃で加える。５０℃で４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを反応混合物に加え、それを次にＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１８、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１８分
【０１２８】
表１に加えた以下の実施例は実施例１−２の製造に類似して合成する。市販により入手可能でない場合の、実施例３−１５の化合物の製造のための中間物質の合成を以下の表１に記載する。アスタリスク（＊）は部分が分子の残りに結合するのを介する結合の末端を記す：
【化３６】
2008545726.tif 000038
【０１２９】
表１
【表１】
2008545726.tif 000039
【０１３０】
【表２】
2008545726.tif 000040
【０１３１】
【表３】
2008545726.tif 000041
【０１３２】
中間物質３.１：
【化３７】
2008545726.tif 000042
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質３.１を中間物質１.２（２０５ｍｇ、０.５２ミリモル）および中間物質３.２（１７８ｍｇ、０.６７ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝５８８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６７分
【０１３３】
中間物質３.２：
【化３８】
2008545726.tif 000043
中間物質２.２の製造に類似して、中間物質３.２を中間物質３.３（２.５０ｇ、１１.１ミリモル）およびシクロプロピルアミン（１.１６ｍｌ、１６.７ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.４８分
【０１３４】
中間物質３.３：
【化３９】
2008545726.tif 000044
トルエン（１００ｍｌ）中、中間物質３.４（４.２ｇ、１８.６ミリモル）およびＭｎＯ２（１５ｇ、過剰）の混合物をＮ２下、室温で一晩攪拌する。ろ過してＭｎＯ２を除去した後、ろ液を減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質３.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.５９分
【０１３５】
中間物質３.４：
【化４０】
2008545726.tif 000045
ＴＨＦ（１１０ｍｌ）中、中間物質３.５（５ｇ、１９.７ミリモル）およびＬＡＨ（５２８ｍｇ、２０ミリモル）の混合物をＮ２下、０℃で３時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質３.４が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.８５分
【０１３６】
中間物質３.５：
【化４１】
2008545726.tif 000046
ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中、３−メトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（２３.２ｇ、１２７ミリモル）トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（４０.７ｇ、１６７ミリモル）およびＫＩ（２.２３ｇ、１３.４ミリモル）の混合物にＫ２ＣＯ３（５３.１ｇ、３８４ミリモル）をＮ２下で加える。６０℃で１７時間攪拌した後、反応混合物にＨ２Ｏを補充し、そしてＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質３.５が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５５、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.８０分
【０１３７】
中間物質４.１：
【化４２】
2008545726.tif 000047
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質４.１を中間物質１.２（２１０ｍｇ、０.５３ミリモル）および中間物質４.２（１４４ｍｇ、０.６９ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｕ＝５８８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４０分
【０１３８】
中間物質４.２：
【化４３】
2008545726.tif 000048
中間物質２.２の製造に類似して、中間物質４.２を中間物質４.３（１０.３ｇ、４５.９ミリモル）およびシクロプロピルアミン（６.４ｍｌ、９１.８ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；Ｒｆ＝０.２０（ＡｃＯＥｔ：ＤＣＭ＝２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０.３３−０.４５（ｍ, ４Ｈ）, ２.１２−２.１８（ｍ, １Ｈ）, ３.３９（ｓ, ３Ｈ）, ３.５４−３.６３（ｍ, ４Ｈ）, ３.７９（ｓ, ３Ｈ）, ４.５４（ｓ, ２Ｈ）, ６.７５（ｓ, １Ｈ）, ６.７７（ｓ, １Ｈ）, ６.８５（ｓ, １Ｈ）.
【０１３９】
中間物質４.３：
【化４４】
2008545726.tif 000049
ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中、中間物質４.４（１２.９ｇ、５７ミリモル）およびＭｎＯ２（１７.５ｇ、過剰）の混合物をＮ２下、６０℃で４時間攪拌する。ろ過してＭｎＯ２を除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質４.３が無色油状物として得られる；Ｒｆ＝０.４５（ＡｃＯＥｔ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３.３９（ｓ, ３Ｈ）, ３.５６−３.６８（ｍ, ４Ｈ）, ３.８７（ｓ, ３Ｈ）, ４.６１（ｓ, ２Ｈ）, ７.１９（ｓ, １Ｈ）, ７.３０（ｓ, １Ｈ）, ７.４７（ｓ, １Ｈ）, ９.９８（ｓ, １Ｈ）.
【０１４０】
中間物質４.４：
【化４５】
2008545726.tif 000050
中間物質３.４の製造に類似して、中間物質４.４を中間物質４.５（８２４ｍｇ、３.３ミリモル）の還元により合成する。白色粉末；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.５２分；Ｒｆ＝０.２１（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）
【０１４１】
中間物質４.５：
【化４６】
2008545726.tif 000051
中間物質２.３の製造に類似して、中間物質４.５を３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１.８５ｇ、９.４ミリモル）（例えば Synthetic Communications ３１：１９２１−１９２６（２００１））のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.４４分
【０１４２】
中間物質５.１：
【化４７】
2008545726.tif 000052
ＤＣＭ（３ｍｌ）中、中間物質１.２（１１９ｍｇ、０.３０ミリモル）および１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−１−プロペニルアミン（６０μｌ、０.４５ミリモル）の混合物を室温で１時間攪拌する。真空下濃縮した後、ＴＨＦ（３ｍｌ）中、Ｅｔ３Ｎ（０.１ｍｌ、０.７２ミリモル）および中間物質５.２（９９ｍｇ、０.３３）の混合物を６０℃一晩攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質５.１が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.３２分
【０１４３】
中間物質５.２：
【化４８】
2008545726.tif 000053
中間物質５.３（１.０８ｇ、２.９６ミリモル）を４Ｍ  ジオキサンのＨＣｌ（１０ｍｌ）溶液と室温で処理する。２時間攪拌した後、減圧下濃縮により中間物質５.２が白色粉末として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.０５分
【０１４４】
中間物質５.３：
【化４９】
2008545726.tif 000054
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、中間物質５.４（１.５９ｇ、４.７２ミリモル）、ＥｔＩ（０.４１ｍｌ、５.１９ミリモル）およびＮａＨ（２０８ｍｇ、５.１９ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質５.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ＝３０９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.０３分
【０１４５】
中間物質５.４：
【化５０】
2008545726.tif 000055
ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０.９６ｍｌ、６.８８ミリモル）中、中間物質５.５（１.３６ｇ、５.７４ミリモル）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１.５６ｇ、２８ミリモル）の混合物を室温で攪拌する。２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質５.４が無色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６７分
【０１４６】
中間物質５.５：
【化５１】
2008545726.tif 000056
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）および５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５.６ｍｌ）中、中間物質５.６（２.４８ｇ、９.３３ミリモル）およびＦｅ粉末（１.５６ｇ、２８ミリモル）の混合物を７０℃で攪拌する。一晩攪拌した後、反応混合物をCeliteによりろ過する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質５.５が褐色固体として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝１.８２分
【０１４７】
中間物質５.６：
【化５２】
2008545726.tif 000057
中間物質２.３の製造に類似して、中間物質５.６を６−ニトロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（５８２ｍｇ、３.００ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（１.１ｇ、４.５０ミリモル）のアルキル化により合成する。褐色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１８分
【０１４８】
中間物質６.１：
【化５３】
2008545726.tif 000058
中間物質５.１の製造に類似して、中間物質６.１を中間物質６.２（２００ｍｇ、０.４１ミリモル）および中間物質５.２（１４１ｍｇ、０.５３ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４７分
【０１４９】
中間物質６.２：
【化５４】
2008545726.tif 000059
中間物質１.２の製造に類似して、中間物質６.２を中間物質６.３（７６７ｍｇ、１.５３ミリモル）の加水分解により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７７分
【０１５０】
中間物質６.３：
【化５５】
2008545726.tif 000060
中間物質２.３の製造に類似して、中間物質６.４を中間物質６.５（６００ｍｇ、１.７１ミリモル）および３，５−ジメトキシベンジルブロミド（５９４ｍｇ、２.５６ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.２８分
【０１５１】
中間物質６.４：
【化５６】
2008545726.tif 000061
中間物質１.４および１.３の製造に類似して、中間物質６.４を中間物質６.５（８.０ｇ、２０.８ミリモル）の脱保護および保護により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.２９分
【０１５２】
中間物質６.５：
【化５７】
2008545726.tif 000062
中間物質１.５の製造に類似して、中間物質６.５を中間物質６.６（１３.６ｇ、３２.３ミリモル）の環化により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６３分
【０１５３】
中間物質６.６：
【化５８】
2008545726.tif 000063
中間物質１.６の製造に類似して、中間物質６.６を中間物質６.７（２０.０ｇ、６６.６ミリモル）の１,４−付加により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１４分
【０１５４】
中間物質６.７：
【化５９】
2008545726.tif 000064
ＣＨ３ＣＮ（５４０ｍｌ）中、中間物質６.８（２５ｇ、１０８ミリモル）、ベンジルアミン（２３.４ｇ、２８０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３２.８ｇ、２４０ミリモル）およびＫＩ（１.３８ｇ、１０ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌する。減圧下濃縮した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質６.７が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.７５分
【０１５５】
中間物質６.８：
【化６０】
2008545726.tif 000065
ＤＣＭ（２７０ｍｌ）中、２−クロロ−３'−ヒドロキシアセトアニリド（２５ｇ、１３４.６ミリモル）（Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences ３２：２５１−６１（１９９１）参照）、ＭＯＭＣｌ（２０.９ｍｌ、２６９.４ミリモル）およびＤＩＥＡ（７１.０ｍｌ、５３９ミリモル）の混合物を室温で１時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質６.８が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.０９分
【０１５６】
中間物質７.１：
【化６１】
2008545726.tif 000066
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質７.１を中間物質７.２（１４６ｍｇ、０.３６ミリモル）および中間物質２.２（１２１ｍｇ、０.４７ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.２５分
【０１５７】
中間物質７.２：
【化６２】
2008545726.tif 000067
中間物質１.２の製造に類似して、中間物質７.２を中間物質７.３（１９０ｍｇ、０.４６ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ＝４２２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.０２分
【０１５８】
中間物質７.３：
【化６３】
2008545726.tif 000068
中間物質１.４および１.３の製造に類似して、中間物質７.３を中間物質７.４（６２０ｍｇ、１.５２ミリモル）の脱保護および保護により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.８３分
【０１５９】
中間物質７.４：
【化６４】
2008545726.tif 000069
中間物質１.６および１.５の製造に類似して、中間物質７.４を中間物質７.５（１.４８ｇ、４.１ミリモル）の１,４−付加および環化により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８１分
【０１６０】
中間物質７.５：
【化６５】
2008545726.tif 000070
中間物質１.７の製造に類似して、中間物質７.５を２−アミノ−４−フェニルチアゾール（１.９５ｇ、１０.７ミリモル）およびＮ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（３.０ｇ、１１.３ミリモル）の縮合および脱保護により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.９３分
【０１６１】
中間物質８.１：
【化６６】
2008545726.tif 000071
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質８.１を中間物質６.２（２０２ｍｇ、０.５１ミリモル）および中間物質８.２（１８３ｍｇ、０.６６ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６５５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８４分
【０１６２】
中間物質：
【化６７】
2008545726.tif 000072
中間物質２.２の製造に類似して、中間物質８.２を中間物質８.３（１.２０ｇ、５.１０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（５８１ｍｇ、１０.２ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２７５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.５７分
【０１６３】
中間物質８.３：
【化６８】
2008545726.tif 000073
中間物質２.３の製造に類似して、中間物質８.３を６−フルオロ−インドール−３−カルバルデヒド（１.００ｇ、７.４０ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（２.３０ｇ、９.６０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.２７分
【０１６４】
中間物質９.１：
【化６９】
2008545726.tif 000074
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質９.１を中間物質６.２（２００ｍｇ、０.３１ミリモル）および中間物質９.２（１４７ｍｇ、０.５３ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７４５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０８分
【０１６５】
中間物質９.２：
【化７０】
2008545726.tif 000075
中間物質２.２の製造に類似して、中間物質９.２を中間物質９.３（６４０ｍｇ、２.７０ミリモル）およびシクロプロピルアミン（３０８ｍｇ、５.４０ミリモル）の縮合により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.５７分
【０１６６】
中間物質９.３：
【化７１】
2008545726.tif 000076
中間物質２.３の製造に類似して、中間物質９.３を５−フルオロ−インドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、３.１０ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（９７３ｍｇ、３.９０ミリモル）の縮合により合成する。黄色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.２２分
【０１６７】
中間物質１０.１：
【化７２】
2008545726.tif 000077
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質１０.１を中間物質１０.２（１９３ｍｇ、０.４０ミリモル）および中間物質２.２（１３４ｍｇ、０.５２ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８７分
【０１６８】
中間物質１０.２：
【化７３】
2008545726.tif 000078
中間物質１.２の製造に類似して、中間物質１０.２を中間物質１０.３（２００ｍｇ、０.４０ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６６分
【０１６９】
中間物質１０.３：
【化７４】
2008545726.tif 000079
中間物質２.３の製造に類似して、中間物質１０.３を中間物質１０.４（４００ｍｇ、１.１４ミリモル）および３,５−ジメトキシベンジルブロミド（３９３ｍｇ、１.７０ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１８分
【０１７０】
中間物質１０.４：
【化７５】
2008545726.tif 000080
中間物質１.４および１.３の製造に類似して、中間物質１０.４を中間物質１０.５（５００ｍｇ、１.３０ミリモル）の脱保護および保護により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１２分
【０１７１】
中間物質１０.５：
【化７６】
2008545726.tif 000081
中間物質１.５の製造に類似して、中間物質１０.５を中間物質１０.６（７.１５ｇ、１７.０ミリモル）の環化により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.４２分
【０１７２】
中間物質１０.６：
【化７７】
2008545726.tif 000082
中間物質１.６の製造に類似して、中間物質１０.６を中間物質１０.７（９.２１ｇ、３０.７ミリモル）の１,４−付加により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.２４分
【０１７３】
中間物質１０.７：
【化７８】
2008545726.tif 000083
中間物質６.７の製造に類似して、中間物質１０.７を中間物質１０.８（７.４５ｇ、３２.４ミリモル）のアミノ化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３０１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.４０分
【０１７４】
中間物質１０.８：
【化７９】
2008545726.tif 000084
ＤＣＭ（８６ｍｌ）中、２−クロロ−２'−ヒドロキシアセトアニリド（８.０ｇ、４３.１ミリモル）（Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences ３２：２５１−６１（１９９１）参照）、ＭＯＭＣｌ（５.１ｍｌ、６５ミリモル）およびＤＩＥＡ（２２.５ｍｌ、１２９ミリモル）の混合物を室温で１時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１０.８が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.１５分
【０１７５】
中間物質１１.１：
【化８０】
2008545726.tif 000085
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質１１.１を中間物質１.２（２５ｍｇ、０.０６３ミリモル）および中間物質１１.２（２０.２ｍｇ、０.０９５ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.５９分
【０１７６】
中間物質１１.２：
【化８１】
2008545726.tif 000086
中間物質２.２の製造に類似して、中間物質１１.２を中間物質２.３（３.０ｇ、１３.８ミリモル）および２Ｍ  ＴＨＦのエチルアミン溶液（１０.３ｍｌ、２０.６ミリモル）の還元的アミノ化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.３６分
【０１７７】
中間物質１２.１：
【化８２】
2008545726.tif 000087
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質１２.１を中間物質１.２（３００ｍｇ、０.７６ミリモル）および中間物質１２.２（２４４ｍｇ、０.９８ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｏｃ＝５３４；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７０分
【０１７８】
中間物質１２.２：
【化８３】
2008545726.tif 000088
中間物質５.５の製造に類似して、中間物質１２.２を中間物質１２.３（１.６ｇ、６.６３ミリモル）の還元により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.１９分
【０１７９】
中間物質１２.３：
【化８４】
2008545726.tif 000089
中間物質３.５の製造に類似して、中間物質１２.３を５−ニトログアヤコール（５.０ｇ、２９.６ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.６３分
【０１８０】
中間物質１３.１：
【化８５】
2008545726.tif 000090
中間物質５.３の製造に類似して、中間物質１３.１を中間物質１２.１（２３０ｍｇ、０.３９ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.０３分
【０１８１】
中間物質１４.１：
【化８６】
2008545726.tif 000091
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質１４.１を中間物質１.２（３００ｍｇ、０.７６ミリモル）および中間物質１４.２（１９４ｍｇ、０.９９ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ−ｔＢｏｃ＝３１８；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.４５分
【０１８２】
中間物質１４.２：
【化８７】
2008545726.tif 000092
中間物質５.５の製造に類似して、中間物質１４.２を中間物質１４.３（８.４ｇ、３７.３ミリモル）の還元により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１９６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.１９分
【０１８３】
中間物質１４.３：
【化８８】
2008545726.tif 000093
中間物質３.５の製造に類似して、中間物質１４.３を５−ニトロ−ｏ−クレゾール（５.０ｇ、３２.６ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２６；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.０６分
【０１８４】
中間物質１５.１：
【化８９】
2008545726.tif 000094
中間物質５.３の製造に類似して、中間物質１５.１を中間物質１４.１（２６０ｍｇ、０.４５ミリモル）のアルキル化により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６０２；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０２分
【０１８５】
実施例１６：
【化９０】
2008545726.tif 000095
実施例１の製造に類似して実施例１６を中間物質１６.１（１３２ｍｇ、０.２５ミリモル）の脱保護により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.８２分
【０１８６】
中間物質１６.１：
【化９１】
2008545726.tif 000096
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質１６.１を中間物質１６.２（１２０ｍｇ、０.３１ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５４０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０３分
【０１８７】
中間物質１６.２：
【化９２】
2008545726.tif 000097
中間物質１.２の製造に類似して、中間物質１６.２を中間物質１６.３（３８２ｍｇ、０.９６ミリモル）の加水分解により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１６分
【０１８８】
中間物質１６.３：
【化９３】
2008545726.tif 000098
ＴＨＦ（３ｍｌ）中、中間物質１.３（１００ｍｇ、０.２３ミリモル）およびＢＨ３−ＴＨＦ複合体の１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１.３８ｍｌ、１.３８ミリモル）の混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物にＨ２Ｏを補充し、そしてＥｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質１６.３が無色油状物として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９７、ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.７５分
【０１８９】
表２に加えた以下の実施例は実施例１６の製造に類似して合成する。市販により入手可能でない場合の、実施例１７−２６の化合物の製造のための中間物質の合成を以下の表２に記載する。アスタリスク（＊）は部分が分子の残りに結合するのを介する結合の末端を記す：
【化９４】
2008545726.tif 000099
【０１９０】
表２
【表４】
2008545726.tif 000100
【表５】
2008545726.tif 000101
【表６】
2008545726.tif 000102
【０１９１】
中間物質１７.１：
【化９５】
2008545726.tif 000103
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質１７.１を中間物質１６.２（１２０ｍｇ、０.３１ミリモル）および中間物質２.２（１０６ｍｇ、０.４１ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.８９分
【０１９２】
中間物質１８.１：
【化９６】
2008545726.tif 000104
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質１８.１を中間物質１６.２（２００ｍｇ、０.５２ミリモル）および中間物質３.２（１４３ｍｇ、０.６８ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.９９分
【０１９３】
中間物質１９.１：
【化９７】
2008545726.tif 000105
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質１９.１を中間物質１６.２（２０５ｍｇ、０.５４ミリモル）および中間物質４.２（１８５ｍｇ、０.７０ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３０；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.７８分
【０１９４】
中間物質２０.１：
【化９８】
2008545726.tif 000106
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質２０.１を中間物質２０.２（３００ｍｇ、１.２４ミリモル）および中間物質２.２（４１７ｍｇ、１.６０ミリモル）の縮合により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５６３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.８４分
【０１９５】
中間物質２０.２：
【化９９】
2008545726.tif 000107
中間物質１.２の製造に類似して、中間物質２０.２を中間物質２０.３（１.５７ｇ、４.４ミリモル）の加水分解により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.００分
【０１９６】
中間物質２０.３：
【化１００】
2008545726.tif 000108
中間物質１６.３の製造に類似して、中間物質２０.３を中間物質６.４（２.０ｇ、５.７ミリモル）の還元により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝３.７１分
【０１９７】
中間物質２１.１：
【化１０１】
2008545726.tif 000109
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質２１.１を中間物質１６.２（１９７ｍｇ、０.５５ミリモル）および中間物質８.２（１４９ｍｇ、０.７１ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６４１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.０７分
【０１９８】
中間物質２２.１：
【化１０２】
2008545726.tif 000110
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質２２.１を中間物質１６.２（１５０ｍｇ、０.３９ミリモル）および中間物質２２.２（１５２ｍｇ、０.５９ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.１９分
【０１９９】
中間物質２２.２：
【化１０３】
2008545726.tif 000111
中間物質２.２の製造に類似して、中間物質２２.２を中間物質２.３（３.３ｇ、１５ミリモル）の還元的アミノ化により合成する。無色油状物；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６１；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝２.７４分
【０２００】
中間物質２３.１：
【化１０４】
2008545726.tif 000112
中間物質２.３の製造に類似して、中間物質２３.１を中間物質２０.１（２００ｍｇ、０.３６ミリモル）および３,５−ジメトキシベンジルブロミド（９９ｍｇ、０.４２ミリモル）のアルキル化により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.９７分
【０２０１】
中間物質２４.１：
【化１０５】
2008545726.tif 000113
ジオキサン（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中、中間物質２４.２（２１５ｍｇ、０.３１ミリモル）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（６４ｍｇ、０.４７ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１３２ｍｇ、０.６２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０.０３ミリモル）の混合物を６０℃で２時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２４.１が白色非晶質物質として得られる；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３９；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.２２分
【０２０２】
中間物質２４.２：
【化１０６】
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ＤＣＭ（４ｍｌ）中、中間物質２０.１（２３０ｍｇ、０.４１ミリモル）、Ｔｆ２Ｏ（８３μｌ、０.４９ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.１８ｍｌ、１.０ミリモル）の混合物を−７８℃で３０分間攪拌する。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加えた後、反応混合物ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、塩類溶液で洗浄し、そして乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。減圧下濃縮およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより中間物質２４.２が得られる。無色非晶質材料；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝５.４６分
【０２０３】
中間物質２５.１：
【化１０７】
2008545726.tif 000115
中間物質１.１の製造に類似して、中間物質２５.１を中間物質２５.２（１５５ｍｇ、０.３３ミリモル）および中間物質２.２（１１１ｍｇ、０.４３ミリモル）の縮合により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.６０分
【０２０４】
中間物質２５.２：
【化１０８】
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中間物質１.２の製造に類似して、中間物質２５.２を中間物質２５.３（１６２ｍｇ、０.３３ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７３；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.２６分
【０２０５】
中間物質２５.３：
【化１０９】
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中間物質１６.３の製造に類似して、中間物質２５.３を中間物質１０.３（２８０ｍｇ、０.５６ミリモル）の還元により合成する。白色固体；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.９０分
【０２０６】
中間物質２６.１：
【化１１０】
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中間物質１.２の製造に類似して、中間物質２６.１を中間物質２６.２（８７.１ｍｇ、０.１２ミリモル）の加水分解により合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９７；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.１３分
【０２０７】
中間物質２６.２：
【化１１１】
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中間物質２４.１の製造に類似して、中間物質２６.２を中間物質２４.２（４００ｍｇ、０.５８ミリモル）および［４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］−酢酸エチルエステル（２６５ｍｇ、０.８６ミリモル、第ＷＯ２００００２７８５３号）のカップリングにより合成する。白色非晶質物質；ＥＳ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７２５；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ＝４.７８分
【国際調査報告】
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