(57)【要約】本発明は、パモ酸オランザピン二水和物、その医薬組成物、及び特定の精神障害（例えば統合失調症）の治療への使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パモ酸オランザピン二水和物である化合物。
【請求項２】
実質的に純粋なパモ酸オランザピン二水和物である化合物。
【請求項３】
パモ酸オランザピン二水和物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は添加剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
デポー製剤として筋肉注射によって投与される、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
パモ酸オランザピン二水和物が実質的に純粋である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記担体が水である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項７】
患者にパモ酸オランザピン二水和物の有効量を投与することを含む、統合失調症、双極Ｉ型障害を伴う急性混合性・躁病エピソード、統合失調症と関連した興奮、双極Ｉ型障害を伴う興奮、痴呆を伴う興奮、または境界型人格障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オランザピンは、統合失調症（精神分裂症）患者の治療に有用であることが明らにされており、現在その目的で市販されている。しかしながら、そのような患者は服薬不履行であることが多いため、患者が適当量の薬物を投与されたか否かを判断することは困難である。したがって、徐放性製剤又はデポー製剤としてオランザピンを調剤し、薬物の一定かつ適切な投与を保証し、コンプライアンスを実現するのが好ましい。特許文献１では、特定のパモ酸オランザピン塩類及びその溶媒和物（例えばパモ酸オランザピン一水和物）を開示しており、この種の徐放性又はデポー製剤を調製する際には有用である。
【特許文献１】米国特許第６１６９０８４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
例えば２〜４週間の徐放性の製剤を得るためには、注射可能な、遅分解性の形態における活性化合物が必要である。驚くべきことに、パモ酸オランザピンは、二水和物の形で調製できる。更に、パモ酸オランザピン二水和物は水溶液中でパモ酸オランザピン一水和物よりも溶解性が顕著に低い。すなわち、パモ酸オランザピン二水和物は、デポー製剤への用途における優れた特性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、パモ酸オランザピン二水和物を提供する。
【０００４】
本発明は更に、パモ酸オランザピン二水和物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物、希釈剤又は添加剤を提供する。
更に、本発明は、実質的に純粋なパモ酸オランザピン二水和物を提供する。
【０００５】
本発明はまた、患者に有効量のパモ酸オランザピン二水和物を投与することを含む、統合失調症、双極Ｉ型障害を伴う急性混合性・躁病エピソード、統合失調症と関連した興奮、双極Ｉ型障害を伴う興奮、痴呆を伴う興奮、または境界型人格障害の治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
ＸＲＰＤ解析
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンはＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００  粉末Ｘ線回折装置（ＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）及びＫｅｖｅｘ固相Ｓｉ（Ｌｉ）検出器を備え、５０ｋＶ及び４０ｍＡで作動）より得られる。各サンプルは、４°〜４０°の間の２θでスキャンされ、２θにおいて０．０２°のステップサイズ及び３．０秒／ステップのスキャン速度で、１ｍｍの発散及び受信スリット及び０．１ｍｍの探知器スリットによりスキャンする。乾燥粉末を凹型サンプルホルダーの上部に置き、ガラススライドを使用して平滑な表面を得る。
【０００７】
パターンが常温及び２０％〜２５％の相対湿度条件下で銅の放射線源（λ＝１．５４０５６）から得られるとき、二水和物は２θ中にて８．１±０．１、９．８±０．１、１３．６±０．１、１６．３±０．１、２１．６±０．１及び２２．１±０．１°のピークの存在により確認できる。２θ中における９．５±０．１、１６．０±０．１及び２０．２±０．１°のピークはまた、二水和物の存在を顕著に表す。相対的なピーク強度が晶癖の変化により変化しうる一方で、多形の特徴的なピークの位置が不変のままであることが当業者に周知である。
【０００８】
２θの角ピークの位置及び最大のピークの１０％以上の強度を有するすべての二水和物ピークに対応するＩ／Ｉｏデータを表１に示す。表１のすべてのデータは、２θの±０．１°の精度で表される。
【０００９】
【表１】
2008526748.tif 000002
パモ酸オランザピン二水和物の２θにおける角ピーク位置
【００１０】
固相ＮＭＲ
１３Ｃ交差分極／マジック角試料回転（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲ（固相ＮＭＲ又はＳＳＮＭＲ）スペクトルは、１００．５７３ＭＨｚの炭素周波数で作動し、完全固体アクセサリー及びＣｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ  ４．０ｍｍ  Ｔ３プローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを用いて得られる６２ｋＨｚの傾斜振幅交差分極（ＲＡＭＰ−ＣＰ）及び６２ｋＨｚ〜７０ｋＨｚのＴＰＰＭデカップリングが用いられる。取得パラメータは、以下の通りである：９０°プロトンｒ．ｆ．  ４．０μ秒のパルス幅、１．０ｍ秒の接触時間、１０秒のパルス反復時間、１０．０ｋＨｚのＭＡＳ周波数、５０ｋＨｚのスペクトル幅及び５０ｍ秒の取得時間。化学シフトは、サンプル置換によって、ヘキサメチルベンゼン（δ＝１７．３ｐｐｍ）のメチル基を参照として行う。
【００１１】
二水和物は、固相１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより分析する。固相１３Ｃの化学シフトは、結晶分子の分子構造及び電子状態を反映する。二水和物のスペクトルは、等方性ピーク：１５．５、４３．６、１２１．５、１２３．２、１２４．６、１２７．３、１２８．３、１３０．３、１３６．６、１４８．８及び１６２．４ｐｐｍの化学シフトを含む。
【００１２】
より詳細には、パモ酸オランザピン二水和物は、以下のうち少なくとも一つの特徴を有する。
ａ）常温での銅の放射線源から得られる粉末Ｘ線回折パターンで、８．１±０．１、９．８±０．１、１３．６±０．１、１６．３±０．１、２１．６±０．１及び２２．１±０．１°の２θ値を含む、及び
ｂ）固相１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルにて１５．５、４３．６、１２１．５、１２３．２、１２４．６、１２７．３、１２８．３、１３０．３、１３６．６、１４８．８及び１６２．４ｐｐｍの化学シフトのピークを有する。
【００１３】
本発明に係る試薬及び材料は、市販のものを購入してもよく、又は当業者に周知の様々な手順によって調製してもよい。オランザピンは、例えば米国特許第５，２２９，３８２号及び第５，７３６，５４１号に開示の方法により、当業者が調製できる。更に、パモ酸オランザピン及びパモ酸オランザピン一水和物は、例えば米国特許第６，１６９，０８４号に開示の方法により、当業者が調製できる。
【００１４】
本発明において、「実質的に純粋」の用語は、所望の結晶形を約９０％を超えて含む、より好ましくは所望の結晶形を約９５％を超えて含む化合物の純粋な結晶形を指す。
【００１５】
オランザピンが以下の構造を有することは当業者に公知である。
【００１６】
【化１】
2008526748.tif 000003
以下に記載の実施例において、本発明の化合物の典型的な合成を示す。
【００１７】
本発明において、以下の表は、リスト化される用語及び対応する意味を示す。
【００１８】
【表２】
2008526748.tif 000004
【実施例】
【００１９】
（調製１）
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾダイアゼピンパモ酸塩（パモ酸オランザピンの調製。例えば米国特許第６，１６９，０８４号の調製例３を参照。）
【００２０】
オランザピン（３．１２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、加熱しながらテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。パモ酸（３．８８ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、加熱しながらテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。２つの溶液を混合し、まだ暖かい間にセライト（登録商標）のパッドにて濾過した。黄色溶液をＢｕｃｈｉフラスコへ移し、減圧下（浴温５０℃）にて蒸発させた。約５０ｍＬの溶媒を除去した後、エタノール（５０ｍＬ）を添加し、引き続き蒸発させた。更に５０ｍＬの溶媒を回収した後、エタノールを更に５０ｍＬ添加した。結晶化が開始されるまで引き続き蒸発させた。濾過によって結晶を回収し、高真空下で１２０℃にて乾燥させた。融点：２０３〜２０５℃。
【００２１】
（調製２）
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾダイアゼピンパモ酸塩（パモ酸オランザピン一水和物の調製（例えば米国特許第６，１６９，０８４号の調製例６を参照）。
【００２２】
マグネチックスターラを備えた適切なビーカーに、メチルスルホキシド（２２ｍｌ）、パモ酸（２．４９ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及びオランザピン（２．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを２０℃〜２５℃で撹拌し、溶解させた（約２０分）。上記の溶液を、機械式撹拌器を備え、また４０℃の水（９６ｍｌ）を含む２５０ｍＬ三つ口フラスコに２０分以上かけて添加した。添加完了後、スラリーを約２０分、４０℃で撹拌し、約３０分にわたり２０〜２５℃に冷却し、濾過し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。生成物を真空下で５０℃で乾燥し、標記の化合物（４．５５ｇ）を得た。
【００２３】
（実施例１）
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾダイアゼピンパモ酸塩二水和物（パモ酸オランザピン二水和物）の調製方法
【００２４】
パモ酸オランザピン一水和物（５００ｍｇ）を、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ  １：１（ｖ／ｖ）溶液中（１０ｍＬ）にて、６日間スラリーの状態で保存した。１日経過後に、明るい黄色から淡黄色に変化した。固体を吸引濾過によって分離し、アセトニトリル：Ｈ２Ｏ  １：１溶液（ｖ／ｖ）（４６５ｍｇ）で洗浄し、標記化合物を得た。
【００２５】
（実施例２）
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾダイアゼピンパモ酸二水和物（パモ酸オランザピン二水和物）の他の調製方法
パモ酸オランザピン（１０ｇ）を、メチルスルホキシド：アセトニトリル１：１（ｖ／ｖ）（２５０ｍＬ）中で溶解し、濾過した。その後水（３００ｍＬ）を急速に滴下して加えた。約１時間共振し、更に吸引濾過によって分離し、固体沈殿物を得た。フィルターに残ったケーキ状物質を水（５０ｍＬ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、更に３０分間空気乾燥し、標記化合物（９．５ｇ）を得た。
【００２６】
（実施例３）
２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾダイアゼピンパモ酸二水和物（パモ酸オランザピン二水和物）の他の調製方法。
【００２７】
パモ酸オランザピン（２０ｇ）の酢酸エチル溶液（４００ｍＬ）にオランザピン二水和物を添加し、６日間スラリーの状態に置いた。固体を吸引濾過によって分離し、酢酸エチルで繰り返し洗浄し、空気乾燥し、標記化合物（２０ｇ）を得た。
【００２８】
インビトロにおける溶解性の比較試験
インビトロでの溶解性試験を行い、パモ酸オランザピン一水和物及びパモ酸オランザピン二水和物からのオランザピンの放出速度を比較した。溶解性試験の試験条件を表３に示す。
試験条件の概要
【００２９】
【表３】
2008526748.tif 000005
【００３０】
表４に記載のデータを比較した結果、上記の水溶液の条件下では、パモ酸オランザピン二水和物はパモ酸オランザピン一水和物よりもオランザピンの放出速度がより顕著低いことが明らかとなった。
【００３１】
【表４】
2008526748.tif 000006
５０ｒｐｍの撹拌子速度、２４時間後におけるオランザピン放出
【００３２】
別の溶解性試験を行い、表４の結果をもたらした溶媒の条件によって溶解度が限定されないことを確認した。撹拌子の速度を上昇させた以外は同様のサンプル及び溶媒条件を用いて試験を行い、表５に記載のデータを得た。これらのデータは、選択された溶媒条件が充分な溶解度をパモ酸オランザピン二水和物及びパモ酸オランザピン一水和物に提供していることを示すものである。
【００３３】
【表５】
2008526748.tif 000007
１００ｒｐｍ、２４時間後及び３６時間後におけるオランザピン放出
【００３４】
ウサギを用いたアッセイ
脚の筋肉のサイズが注射及び注射箇所の評価に適していることから、ニュージーランド白色ウサギを徐放性又はデポー製剤の評価用に選択した。試験に使用できそうな同性の３匹のウサギを、各製剤ごとに用いた。ウサギは、少なくとも５月齢で、２．５〜５ｋｇの体重とした。ウサギの大腿二頭筋に２０又は２１ゲージの針により単回注射した。製剤濃度により投与量を変化させたが、注射一回当たり２ｍＬ以下とした。ウサギに１０ｍｇオランザピン／ｋｇ体重にて投与した。
【００３５】
投与前に一度、投与４時間後、更に１、２、７、１０、及び１４日後に、ヘパリン処理した収集管を用い、内側の耳動脈又は頸静脈から２ｍＬずつ、血液サンプルを収集した。血漿を回収し、オランザピンの血漿濃度をＨＰＬＣで測定した。本発明の調製物を用いてウサギのアッセイを行うことができた。
【００３６】
イヌを用いたアッセイ
オランザピンの薬物動態が公知であるビーグル犬を、試験用のイヌとして選択した。オランザピンの薬物動態において性差がないため、イヌを性に基づいて選択しなかった。３匹のイヌ（オス又はメス）を各製剤ごとに使用した。成熟したイヌ（＞６ヵ月）で、８〜２１ｋｇの体重のものを用いた。イヌの臀部又は大腿二頭筋筋肉に、２０又は２１ゲージ針により単回注射した。製剤濃度により投与量を変化させたが、注射一回当たり２ｍＬ以下とした。イヌに１０ｍｇオランザピン／ｋｇ体重にて投与した。
【００３７】
各時点において、頸静脈からヘパリン処理した収集管を用いて２ｍＬの血液サンプルを回収した。
血液サンプルは、投与の前に一度、及び投与後２８日の期間中の様々な時点にて回収した。典型的には投与の後０．５、１、２、４、８、及び２４時間後、並びに２、４、７、１４、２１、及び２８日後１日１回にて回収した。血漿を回収し、オランザピンの血漿中濃度をＨＰＬＣで測定した。
【００３８】
更に、本発明はパモ酸オランザピン二水和物、及び薬学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
医薬組成物は、周知の、及び一般に利用できる成分を用いて周知の方法により調製される。本発明の組成物の調製において、有効成分は通常、担体と混合され、又は担体によって希釈され、又は担体中に封入され、カプセル、小嚢、紙又は他の容器の形態としてもよい。担体が希釈剤として機能するとき、それは固体、半固体又は液状の材料であってよく、ビヒクル、添加剤又は有効成分の媒体として機能する。これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、薬袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、例えば１０重量％までの活性化合物を含有するエアロゾル、軟質及び硬質のゼラチンカプセル、座剤、滅菌した注射可能溶液、及び滅菌した包装散剤などの形態であってよい。
【００４０】
適切な担体、添加剤及び希釈剤の幾つかの例として、ラクトース、ブドウ糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ゴム、アカシア、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラグカンス（ｔｒａｇｃａｎｔｈ）、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルが挙げられる。製剤は更に、平滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、甘味剤又は着香料を含めてもよい。本発明の組成物は、投与後の患者におけるパモ酸オランザピン二水和物の徐放性を提供するために、公知の方法を使用して製剤できる。
【００４１】
好ましくは、上記製剤は、注入（例えば筋肉内注射）の後、有効量のオランザピンの長期にわたる徐放が可能であり、７日以上、より好ましくは少なくとも１４日以上、最も好ましくは最高３０日間、１５％未満の有効成分の連続的な放出を行う。「放出」の用語は、有効成分の即時の放出を意味するものとして当業者に理解される。更に、好適な製剤は、２１ゲージ又はそれ以下のサイズの針によって、２ｍｌ又はそれ以下の量を注射可能である。他の望ましい特徴として、毒性的及び薬学的に許容できる担体又は添加剤の使用を含むことが挙げられる。例えば、一定量のパモ酸オランザピン二水和物をバイアルに入れ、その後任意の添加物と共に滅菌し、更に封入する。目的の担体を含む他のバイアル又は他の容器を準備し、使用直前に適切な担体と混合してもよい。水は、この種の担体の一例である。徐放性又はデポー製剤などの製剤は、好ましくは皮下投与または筋肉内投与などに使用する適切な単位投与形態として準備するのが望ましい。
【００４２】
本発明において、「患者」の用語は哺乳類（例えばマウス、モルモット、ラット、イヌ又はヒト）を指す。好適な患者は、ヒトであると理解される。
【００４３】
本発明において、「治療」又は「治療すること」の各用語は、症状を軽減する、一時的又は永続的な意味で因果関係を除去する、又は挙げられた障害の徴候の出現を防止又は遅延させることを指す。このように、本発明の方法は、治療及び予防的な投与を含む。
【００４４】
本発明において、「有効量」の用語は、診断又は治療の際に患者に所望の効果を提供する、単回又は多回投与により患者に投与する化合物の量又は投与量を指す。有効量は、当業者に周知の技術を用いて、また類似する状況にて得られた結果を観察することによって、担当の診断医により通常決定されうる。化合物の有効量又は投与量の決定の際、担当する診断医により以下のような多くの要因が考慮されるが、それらに限定されない。哺乳類の種；大きさ、年齢及び健康状態；関係する特異的疾患；疾患の程度；個々の患者の反応；投与される化合物の種類；投与様式；投与される調製物の生物学的利用能；選択される服用療法；他の薬物の使用；並びに他の関連する状況。化合物は、経口、経直腸、経真皮、皮下、静脈内、筋肉内、口腔、鼻腔内投与を含む様々な経路によって投与できる。あるいは、化合物は、持続的に点滴によって投与できる。オランザピンは広い用量範囲にて効果的であり、実際の投与量は治療対象の症状に応じて決定される。例えば、成人のヒトの治療の場合、約０．２５ｍｇ〜２００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ〜３０ｍｇ／日、最も好ましくは１ｍｇ〜２０ｍｇ／日の投与量が適用できる。更に、数日から最高約１ヵ月までの期間にわたり、所望の投与量を提供できるように、徐放性又はデポー製剤を調製することもできる。
【国際調査報告】
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