(57)【要約】  基ＲおよびＲ1〜Ｒ10が詳細な説明において定義したものである式Ｉの化合物、その調製方法、心血管疾患の治療のためのその使用、およびそれを含む薬剤組成物。2008507571.tif 000009
2008507571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）化合物
【化１】
2008507571.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、水素原子および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択されるか、
あるいは２つの基Ｒ1は、それらを有する炭素原子と一緒に（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基を形成し、
Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル基、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基および（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル基、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基および（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ3およびＲ4は、それらを有する窒素原子と一緒に３員〜９員の複素環を形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルケニル基および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−基から独立に選択され、
Ｒ9およびＲ10は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から独立に選択されるか、
あるいはＲ9およびＲ10は、それらを有する窒素原子と一緒に３員〜７員の複素環を形成する）、
その化学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項２】
場合により存在する前記アルキル基が、置換されていないか、またはモノ置換されている、この場合、より好ましくはω−モノ置換されている請求項１に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項３】
Ｒ8が水素を表す請求項１または２に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項４】
Ｒ7が水素を表す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項５】
Ｒ6が水素を表す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項６】
Ｒ5が水素を表す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項７】
Ｒ1が水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、より好ましくはメチルを表す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項８】
Ｒ2が、不飽和（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、ω−モノ置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル基、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基（好ましくはフェニル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、より好ましくはベンジル、より優先的には芳香核上で置換されていないかまたはモノ置換されている基）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基および（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基（好ましくは（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル）から選択される前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項９】
Ｒ9およびＲ10が同一であり、それぞれが水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、好ましくはメチル基を表す前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項１０】
Ｒ3およびＲ4がそれぞれ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ3が水素原子を表し、Ｒ4が（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表すか、あるいはＲ3とＲ4が、それらを有する窒素原子と一緒に５員または６員の複素環を形成する前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項１１】
以下の特徴、すなわち、
Ｒ1が、水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ2が、不飽和（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、ω−モノ置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル基、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基（好ましくはベンジル、より好ましくは芳香核上で置換されていないかまたはモノ置換されている基）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基および（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基から選択され、
Ｒ3およびＲ4がそれぞれ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ3は水素原子を表し、Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表すか、あるいはＲ3とＲ4は、それらを有する窒素原子と一緒に５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ5が水素を表し、
Ｒ6が水素を表し、
Ｒ7が水素を表し、
Ｒ8が水素を表し、
Ｒ9とＲ10が、同一であり、それぞれ水素原子またはメチル基を表す、
の１つまたは複数を、個別的にまたは組み合わせて有する請求項１に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項１２】
Ｒ1が水素原子またはメチル基を表し、
Ｒ2が不飽和（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、ω−モノ置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル基、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基（好ましくはベンジル、より好ましくは芳香核上で置換されていないかまたはモノ置換されている基）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基および（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基から選択され、
Ｒ3およびＲ4がそれぞれ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ3が水素原子を表し、Ｒ4が（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表すか、あるいはＲ3とＲ4が、それらを有する窒素原子と一緒に５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素原子を表し、
同一であるＲ9とＲ10がそれぞれ水素原子またはメチル基を表す請求項１に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項１３】
・Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ”−（３−メチルブチル）グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（３−メチルブチル）−Ｎ”−（４−ペンチルオキシフェニル）グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−（４−プロポキシフェニル）グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−（４−ペンチルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；および
・Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）フェニル］グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）、
から選択される請求項１に記載の化合物、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩。
【請求項１４】
合成スキーム３による一般式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
アリールチオシアネート（Ｖ）をプロトン性極性媒体中でアミンＨＮＲ3Ｒ4（Ｒ3およびＲ4は請求項１の記載と同様である）の作用にかけ、加熱した後、対応するチオ尿素を生成し、次いでそのチオ尿素を式（ＩＩＩ）のアミンと還元性媒体中に置いて、式（Ｉ）の化合物を生成し、必要に応じて、これを単離し精製する方法。
【請求項１５】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を調製するための請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
合成スキーム２による、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
−
【化２】
2008507571.tif 000008
が樹脂上のグラフト、例えばブロモワン型を表し、
−Ｘが水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基から選択される、
式（ＩＩ）の化合物を、非プロトン無極性溶媒、例えばジクロロメタン中、一般に室温で過剰の式（ＩＩＩ）のアミンと接触させて、式（ＩＶ）の化合物を生成し、
次いで、上記と同様の条件下で、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）のチオ尿素を生成し、
前記チオ尿素（ＶＩ）を、一般に室温で、非プロトン無極性媒体、例えばＤＭＦ中、第二水銀塩例えばＨｇＣｌ2の存在下で、式（ＶＩＩ）のアミンの作用により転化させて、式（ＶＩＩＩ）のグアニジンを生成し、
次いで、それ自体既知である任意の技術によって、例えばトリフルオロ酢酸、ジクロロメタンおよびトリイソプロピルシランを用いてグアニジン（ＶＩＩＩ）を樹脂から離脱させて、Ｒ9およびＲ10がそれぞれ水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の具体的なケースである式（ＩA）の化合物を生成し、
これらの式（ＩA）の化合物の末端アミンを任意選択でモノまたはジアルキル化する方法。
【請求項１７】
合成スキーム１による、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素原子を表し、Ｒ3がアルキル基を表し、Ｒ2がベンジル基を表す一般式（Ｉ）の化合物を調製するための請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の、または請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを薬剤として有効な量で、１種または複数の薬剤として許容される媒体と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項１９】
異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症および２型糖尿病の予防または治療用の医薬品を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の、または請求項１４から１７のいずれか一項に記載の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グアニジン誘導体、これらの誘導体を調製するための方法、これらの誘導体を含む薬剤組成物、ならびに心循環器疾患、特にアテローム性動脈硬化症および２型糖尿病の予防および治療のためのこれらの誘導体のＣＥＴＰリプレッサーとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アテローム性動脈硬化症と心循環器疾患は、一般に先進国における死亡原因の主な理由の１つである。喫煙、体をほとんど動かさないライフスタイルおよび偏食などのリスク要因を最小限にしようとする努力や、また薬剤組成物を用いた異常脂質血症のための治療上の処置にもかかわらず、心筋梗塞や他の心循環器疾患に起因する死亡は依然として高いものがある。
【０００３】
心循環器疾患のリスクは、血漿中の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）のレベルに大きく依存することが実証されている。
【０００４】
トリグリセリドとＬＤＬコレステロールのレベルが高いと、心循環器疾患を発症するリスクに大きく影響を及ぼすが、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールのレベルが高いと、これらの疾患を進行させるリスクを低減させる。すなわち、異常脂質血症は、心循環器疾患に対してただ１つのリスクプロファイルを有しているわけではなく、１つまたは複数の脂質機能障害を伴う可能性がある。
【０００５】
トリグリセリド、ＬＤＬおよびＨＤＬのレベルに作用する多くの因子の中で、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）が重要な役割を果たしている。ＣＥＴＰは、血漿のＨＤＬと、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）およびトリグリセリドを含む超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）との間の、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの転送および交換の触媒作用をする。リポタンパク質中に含まれるこれらの種々の脂質のレベルに対するＣＥＴＰの作用が増大している場合、特に脂質プロファイルが心循環器疾患の高いリスを示す個体の場合、プロアテローム生成的であると考えられる。
【０００６】
したがって、可能な治療上の処置として、直接的阻害によるかまたは制御されたＣＥＴＰ発現の調整によって、ＣＥＴＰの活性を調節することが考えられる（例えば、Ｋｕｓｈｗａｈａら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４，（１９９３）、１２８５〜１２９７頁を参照されたい）。
【０００７】
したがって、相当な量の研究がＣＥＴＰ阻害剤を対象としてきており、ペプチドおよび非ペプチド型の阻害剤がもたらされている。後者の中では、ほんの数例だが、テトラヒドロキノリン型のＣＥＴＰ阻害剤（欧州特許出願第Ａ０８１８４４８号に記載されている）または２−アリールピリジン型のもの（欧州特許出願第Ａ０７９６８４６号）、あるいは、欧州特許出願第Ａ０８１８１９７号に記載されているものを挙げることができる。
【０００８】
これらのすべての阻害剤の文献があるにもかかわらず、より効果的であり、より長期の作用持続期間を有し、より特異的であり、より良好な吸収とより良好な溶解性を示し、かつ副作用の危険性のより少ない新規なＣＥＴＰ阻害剤の必要性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
（発明の開示）
本発明は、グアニジン構造の新規な化合物によってこれらの目標を完全にまたは部分的に達成することを目的とする。
【００１０】
より具体的には本発明は、式（Ｉ）のグアニジン誘導体、
【００１１】
【化１】
2008507571.tif 000003
【００１２】
（式中、
・Ｒ1は、水素原子および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択されるか、
あるいは２つの基Ｒ1は、それらを有する炭素原子と一緒に（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基を形成し、
・Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル基、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基および（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基から選択され、
・Ｒ3およびＲ4は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル基、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基および（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ3およびＲ4は、それらを有する窒素原子と一緒に３員〜９員の複素環を形成し、
・Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ10）アルケニル基および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−基から独立に選択され、
・Ｒ9およびＲ10は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から独立に選択されるか、
あるいはＲ9およびＲ10は、それらを有する窒素原子と一緒に３員〜７員の複素環を形成する）、
その光学異性体および幾何異性体、酸化物ならびに互変異性体、
さらに薬剤として許容されるその酸または塩基との付加塩にも関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の塩を生成させるのに用いられる酸は鉱酸または有機酸である。得られる塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２―ナフタレンスルホン酸塩およびパラトルエンスルホン酸塩である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の塩を生成させるのに用いられる塩基は有機塩基または鉱物性塩基である。得られる塩は、例えば、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウムなど）、または塩基、例えばアンモニアまたは第二級もしくは第三級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンなど）、または塩基性アミノ酸、またはオサミン（メグルミンなど）、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）と形成される塩である。
【００１５】
本発明は、特に薬剤として許容される塩を包含するが、キラルアミンまたはキラル酸を用いて得られる塩などの、式（Ｉ）の化合物が適切に分離または結晶化されるようにする塩も包含する。
【００１６】
用いられるキラルアミンの例には、キニーネ、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノールおよび（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたはその２つ以上の混合物が含まれる。
【００１７】
用いられるキラル酸の例には、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸、（Ｒ）（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）（−）−リンゴ酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、Ｒ（−）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−リン酸水素−ジイル、（Ｓ）（＋）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−リン酸水素−ジイル、（＋）−ショウノウ酸、（−）−ショウノウ酸、（Ｓ）（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）（−）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸およびＬ−酒石酸またはその２つ以上の混合物が含まれる。
【００１８】
キラル酸は、好ましくは（−）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸、（Ｒ）（−）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−リン酸水素−ジイル、（Ｓ）（＋）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−リン酸水素−ジイル、Ｄ−酒石酸およびＬ−酒石酸またはその２つ以上の混合物から選択される。
【００１９】
本発明は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の光学異性体、特に立体異性体およびジアステレオマーも包含し、ラセミ混合物を含む任意の割合の光学異性体の混合物も包含する。
【００２０】
通常シスおよびトランス、またはＥおよびＺと称される幾何異性体も、高純度の形態かまたは任意の割合の混合物で本発明の範囲に含まれる。
【００２１】
置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物は、単独かまたはこれらの２つ以上の混合物として任意の割合で本発明に含まれる種々の互変異性体であってもよい。
【００２２】
例として、Ｒ3が水素の場合、式（Ｉ）の化合物は以下の互変異性体（ＩT）であってよい。
【００２３】
【化２】
2008507571.tif 000004
【００２４】
互変異性体（ＩT）は、式（Ｉ）の化合物の不可欠な部分を形成すると理解すべきである。上記の式（Ｉ）の化合物はこれらの化合物のプロドラッグも含む。
【００２５】
「プロドラッグ」という用語は患者に投与されると、生体によって化学的および／または生物学的に式（Ｉ）の化合物へ転換される化合物を意味する。
【００２６】
以下の説明では、「（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含み、１個もしくは複数の以下で定義する基Ｇで任意選択で置換された直鎖または分岐炭化水素ベースの鎖を意味する。
【００２７】
（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、メチルブチル、エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチル、エチルブチル、メチルエチルプロピル、ヘプチル、メチルヘキシル、プロピルブチル、ジメチルペンチル、オクチル、メチルヘプチル、ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、メチルノニル、ジメチルオクチルおよびドデシルである。
【００２８】
「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基」という用語は、１〜６個の炭素原子を含み、１個または複数の以下に定義する基で任意選択で置換された直鎖もしくは分岐炭化水素ベースの鎖を意味する。
【００２９】
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、メチルブチル、エチル−プロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチル、エチルブチルおよびメチルエチルプロピルである。
【００３０】
「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基」という用語は二価の酸素原子と結合した（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基と理解すべきである。
【００３１】
「（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基」という用語は３〜１０個の炭素原子を含む単環式、二環式または多環式の炭化水素ベースの基を表す。Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロデシル基である。
【００３２】
「（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル基」という用語は、１つまたは複数のビニル型の不飽和を含む脂肪族炭化水素ベースの基を意味する。アルケニル基の例は、ビニル、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ペンタ−−２−エニル、ペンタ−−３−エニル、ペンタ−−４−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−５−エニル、４−エチルヘキサ−３−エニル等である。
【００３３】
さらに本発明の文脈の範囲内で、「（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基」という用語は、６〜１８個の炭素原子を含む単環式、二環式または多環式の炭素環芳香族基を意味する。挙げられるアリール基には、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基が含まれる。
【００３４】
複素環基は、一般にＯ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、任意選択で酸化形態（ＳおよびＮの場合）である単環式、二環式または多環式の基である。
【００３５】
複素環を構成する単環の少なくとも１つは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜４個の環内ヘテロ原子、より良くは１〜３個の環内ヘテロ原子を含むことが好ましい。
【００３６】
本発明によれば、複素環多環核はそれぞれ５員〜８員である１個または複数の単環からなる。
【００３７】
複素環基は飽和されているか、部分的に不飽和であるか、完全に飽和されているかまたは芳香族である。
【００３８】
５員〜８員の単環芳香族複素環基の例は、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、イソキサール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールおよびチアジアゾールから得られる複素芳香族基である。
【００３９】
挙げられる好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニル基が含まれる。
【００４０】
各単環が５員〜８員である二環式ヘテロアリールの例には、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ−１，３，４−トリアジンなど）、ピラゾロピリミジンおよびプテリジンが含まれる。
【００４１】
挙げられる好ましいヘテロアリール基には、キノリル、ピリジル、ベンゾチアゾリルおよびトリアゾリル基が含まれる。
【００４２】
各単環が５員〜８員である三環式ヘテロアリールは例えばアクリジン、フェナジンおよびカルバゾールから選択される。
【００４３】
部分的に飽和しているかもしくは完全に飽和している複素環基、または不飽和複素環基は、不飽和を有していないかまたは上記定義の芳香族複素環基からそれぞれ得られる１つもしくは複数の不飽和を含む複素環基である。
【００４４】
飽和または不飽和の単環５員〜８員の複素環はそれぞれ、芳香族複素環の飽和または不飽和の誘導体である。
【００４５】
より具体的には、モルホリン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン、イソキサゾリジン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンを挙げることができる。
【００４６】
本発明の説明で定義する種々のアリール基および複素環基は、以下の基Ｇ、すなわち、トリフルオロメチル；スチリル；ハロゲン原子；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含み、以下に定義の１つもしくは複数の基Ｔによって任意選択で置換されている単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基；Ｈｅｔが、１つもしくは複数の基Ｔで任意選択で置換された上記定義の芳香族複素環基を表す基Ｈｅｔ−ＣＯ−；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル；Ａが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン、（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンまたは結合を表す（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシカルボニル−Ａ−；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル；トリフルオロメトキシ；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ10）−アルコキシ；１つもしくは複数の基Ｔで任意選択で置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；ｎが０または１であり、アリールが１つもしくは複数の基Ｔで任意選択で置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）−アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ−（ＣＯ）n−；ｎが０または１であり、アリールが１つもしくは複数の基Ｔで任意選択で置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ（ＣＯ）n−；アリールが１つもしくは複数の基Ｔで任意選択で置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ；ｎが０または１であり、アリールが１つもしくは複数の基Ｔで任意選択で置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル（ＣＯ）n−；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含み、１つもしくは複数の基Ｔで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の単環５員〜８員の複素環；１つもしくは複数の基Ｔで任意選択で置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル；ｎが０または１であり、Ｂがアルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールが１つもしくは複数の基Ｔで任意選択で置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリールカルボニル−Ｂ−（ＣＯ）n−；ｎが０または１であり、Ｃが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンまたは（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニレンを表し、アリールが１つもしくは複数の基Ｔで任意選択で置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリール−Ｃ−（ＣＯ）n−；上記定義の飽和または不飽和の複素環と縮合しており、１つもしくは複数の基Ｔで任意選択で置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル；
但し、Ｔはハロゲン原子；（Ｃ6〜Ｃ18）−アリール；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ6〜Ｃ18）アリール；ニトロ；カルボキシル；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボキシルから選択され；Ｔは、それが飽和または不飽和複素環を置換している場合、オキソを表すことができるか、あるいは、Ｔは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル；または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）n−（ｎは０または１である）を表す。
【００４７】
２つの近接する炭素原子が置換されている場合、ＴはＣ1〜Ｃ6アルキレンジイル鎖またはＣ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ鎖を表すことができる。
【００４８】
「ハロゲン原子」という用語は塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
【００４９】
「アルキレンジイル鎖」という用語は、水素原子の引き抜きによって上記定義のアルキル基から誘導される、直鎖または分岐の脂肪族炭化水素ベースのタイプの二価の基を意味する。アルキレンジイル鎖の好ましい例は、鎖−（ＣＨ2）k−（ｋは２、３、４、５および６から選択される整数を表す）ならびに鎖＞Ｃ（ＣＨ3）2および−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−である。アルキレンジオキシ鎖は、Ａｌｋが直鎖または分岐アルキレンである鎖−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−を表す。但し、アルキレンはアルキレンジイルについて定義したのと同様であることを理解されたい。−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−の好ましい意味は、例えば−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏまたは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。
【００５０】
「アルケニレン」という用語は、１個または複数のエチレン不飽和、好ましくは１〜３個のエチレン不飽和を含む不飽和アルキレン鎖と定義される。アルキレン鎖の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００５１】
「アルキニル」という用語は、１つまたは複数のアセチレン型の不飽和を含む脂肪族炭化水素ベースの基を意味する。好ましい例はＨＣ≡Ｃ−である。
【００５２】
好ましい化合物は、任意選択で存在するアルキル基が置換されていないか、またはモノ置換（この場合より好ましくはω−モノ置換である）されている式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の化合物の第１の好ましいサブグループは、Ｒ8が水素を表し、他の置換基が上記定義と同様である化合物からなる。
【００５４】
本発明の化合物の第２の好ましいサブグループは、Ｒ7が水素を表し、他の置換基が上記定義と同様である化合物からなる。
【００５５】
本発明の化合物の第３の好ましいサブグループは、Ｒ6が水素を表し、他の置換基が上記定義と同様である化合物からなる。
【００５６】
本発明の化合物の第４の好ましいサブグループは、Ｒ5が水素を表し、他の置換基が上記定義と同様である化合物からなる。
【００５７】
本発明の化合物の第５の好ましいサブグループは、Ｒ1が水素または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、より好ましくはメチルを表し、他の置換基が上記定義と同様である化合物からなる。
【００５８】
本発明の化合物の第６のより好ましいサブグループは、Ｒ2が不飽和（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、ω−モノ置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル基、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基（好ましくはフェニル−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル、より好ましくはベンジル、より優先的には芳香核上で置換されていないかまたはモノ置換されている基）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、および（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基（好ましくは（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル）から選択され、他の置換基が上記定義と同様である化合物からなる。
【００５９】
本発明の化合物の第７の好ましいサブグループは、Ｒ9およびＲ10が同一であり、それぞれが水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、好ましくはメチル基を表し、他の置換基が上記定義と同様である化合物からなる。
【００６０】
本発明の化合物の第８の好ましいサブグループは、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、またはＲ3が水素原子を表し、Ｒ4が（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ3とＲ4が、それらを有する窒素原子と一緒に５員もしくは６員の複素環を形成し、他の置換基が上記定義を有する化合物からなる。
【００６１】
好ましい式（Ｉ）の化合物はまた、以下の特徴の１つまたは複数を、個別的にまたは組み合わせて有するものである。すなわち、
・Ｒ1は、水素原子またはメチル基を表し、
・Ｒ2は、不飽和（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、ω−モノ置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル基、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基（好ましくはベンジル、より好ましくは芳香核上で置換されていないかまたはモノ置換されている基）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基および（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基から選択され、
・Ｒ3およびＲ4はそれぞれ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいはＲ3は水素原子を表し、Ｒ4は（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表すか、あるいはＲ3とＲ4は、それらを有する窒素原子と一緒に５員または６員の複素環を形成し、
・Ｒ5は水素を表し、
・Ｒ6は水素を表し、
・Ｒ7は水素を表し、
・Ｒ8は水素を表し、
・同一であるＲ9とＲ10はそれぞれ水素原子またはメチル基を表す。
【００６２】
本発明の最も好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は：
・Ｒ1が水素原子またはメチル基を表し、
・Ｒ2は不飽和（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、ω−モノ置換（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、（Ｃ2〜Ｃ10）アルケニル基、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基（好ましくはベンジル、より好ましくは芳香核上で置換されていないかまたはモノ置換されている基）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基および（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基から選択され、
・Ｒ3およびＲ4がそれぞれ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ3が水素原子を表し、Ｒ4が（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基を表すか、あるいはＲ3およびＲ4が、それらを有する窒素原子と一緒に５員または６員の複素環を形成し、
・Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素原子を表し、
・同一であるＲ9とＲ10がそれぞれ水素原子またはメチル基を表すものである。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の様々な基Ｒ1〜Ｒ10に対して可能性のある置換基（基Ｇ）の中で、以下の基、すなわち、
トリフルオロメチル；ハロゲン原子；アミノ；ニトロ；シアノ；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基；（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基；（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルカルボニル基；（Ｃ3〜Ｃ10）シクロアルキル基；トリフルオロメトキシ基；ジ（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルアミノ基；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基；（Ｃ1〜Ｃ10）アルコキシ基；１つまたは複数の基Ｔで任意選択で置換された（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基；ｎが０または１であり、アリールが１つまたは複数の基Ｔで任意選択で置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリールオキシ−（ＣＯ）n−基；アリールが１つまたは複数の基Ｔで任意選択で置換されている（Ｃ6〜Ｃ18）アリールチオ基；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、１つまたは複数の基Ｔで任意選択で置換されている飽和または不飽和の単環５員〜８員の複素環；および（Ｃ2〜Ｃ10）アルキニル基が好ましい。
【００６４】
より具体的には、式（Ｉ）の好ましい化合物は、
・Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ”−（３−メチルブチル）グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（３−メチルブチル）−Ｎ”−（４−ペンチルオキシフェニル）グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル］グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−（４−プロポキシフェニル）グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；
・Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−（４−ペンチルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン  ビス（トリフルオロアセテート）；および
・Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］グアニジン  ビス（トリフルオロアセテート）。
から選択される。
【００６５】
本発明は、１種または複数の薬剤として許容される媒体と一緒に、少なくとも１つの上記定義の式（Ｉ）の化合物を薬剤として有効な量で含む薬剤組成物にも関する。
【００６６】
これらの組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤または顆粒剤の形態で即時放出または制御放出による経口によるか、注射可能な液剤の形態で静脈内によるか、接着性の経皮的デバイスの形態で経皮によるか、あるいは、液剤、クリーム剤またはゲル剤の形態で局所的により投与することができる。
【００６７】
経口投与用の固形組成物は、活性成分に、賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑剤、着色剤または香味増進剤を加え、混合物を錠剤、コーティングされた錠剤、顆粒剤、粉剤またはカプセル剤に形成させることによって調製することができる。
【００６８】
賦形剤の例には、乳糖、トウモロコシでんぷん、スクロース、グルコース、ソルビトール、結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素が含まれ、結合剤の例には、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルエーテル）、エチルセルロース、メチルセルロース、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれる。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤は医薬品での使用に許容されているどれでもよい。香味増進剤の例には、カカオ粉末、ハーブ状のミント、芳香性粉末、油状のミント、竜脳およびシナモン粉末が含まれる。もちろん、錠剤または顆粒剤は糖、ゼラチン等で適切にコーティングすることができる。
【００６９】
活性成分として本発明の化合物を含む注射可能な形態は、必要に応じて、前記化合物をｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、可溶化剤、安定剤、等張剤および／または保存剤と混合し、混合物を、標準的方法によって静脈内、皮下または筋肉内注入用に転換させることによって調製する。必要に応じて、得られた注射可能な形態を、標準的方法で凍結乾燥することができる。
【００７０】
懸濁剤の例には、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア、粉末トラガカントゴム、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびポリエトキシ化されたモノラウリン酸ソルビタンが含まれる。
【００７１】
可溶化剤の例には、ポリオキシエチレンで凝固させたヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチンアミド、ポリエトキシ化されたモノラウリン酸ソルビタンおよびヒマシ油脂肪酸のエチルエステルが含まれる。
【００７２】
さらに、可能性のある安定剤には亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムおよびエーテルが含まれ、可能性のある保存剤にはメチルｐ−ヒドロキシ安息香酸、エチルｐ−ヒドロキシ安息香酸、ソルビン酸、フェノール、クレゾールおよびクロロ−クレゾールが含まれる。
【００７３】
本発明は、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病および関連疾患を予防し、治療する医薬品を調製するための本発明の式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００７４】
ＣＥＴＰ活性の調節によって引き起こされるかまたはそれに関連する疾患、障害または病態の予防または治療を目的とする、本発明の化合物の効果的な投与用量および薬量学は、多くの因子、例えば、阻害剤の特性、患者の大きさ、所望の治療の目的、治療する病状の性質、用いる具体的な薬剤組成物ならびに処置する医師の知見および結論に依存して変わる。
【００７５】
例えば経口投与の場合、例えば錠剤またはゲルカプセル剤では、式（Ｉ）の化合物の可能な適切な投与量は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは1日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の活性物質であり、より好ましくは１日当たり約２ｍｇ／ｋｇ体重〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の活性物質である。
【００７６】
上記したような経口で用いられる一日量範囲を説明するために、１０ｋｇ〜１００ｋｇの代表的な体重を考えた場合、式（Ｉ）の化合物の適切な投与量は、１日当たり約１〜１０ｍｇから１０００〜１００００ｍｇ、好ましくは１日当たり約５〜５０ｍｇから５００〜５０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約１０．０〜１００．０ｍｇから１００．０〜１０００．０ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり約２０．０〜２００．０ｍｇから約５０．０〜５００．０ｍｇの好ましい化合物を含む活性物質となる。
【００７７】
これらの投与量範囲は、所与の患者に対する１日当たりの活性物質の総量を示す。ある用量を投与する１日当たりの投与回数は、異化反応およびクリアランスの速度を反映する活性物質の半減期などの薬物動態学的および薬理学的因子に応じて、また、患者において得られ、かつ治療効力に必要とされる血漿中または他の体液中での前記活性物質の最少レベルおよび最適レベルに応じて広い割合で変えることができる。
【００７８】
１日の投与回数と単回投与摂取で投与されるべき活性物質の量を決定する場合、多くの他の因子も考慮しなければならない。これらの他の因子の中では、これだけではないが、治療される患者の個別の応答がある。
【００７９】
本発明は、図１に示した合成スキーム１による式（Ｉ）の化合物の調製のための一般的方法にも関する。このスキームにおいて、様々な可変の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。
【００８０】
本方法によれば、アリールチオシアネート（Ｖ）を、アルコール（例えばエタノール）などのプロトン性の極性溶媒中でアミンＨＮＲ3Ｒ4に作用させて、例えば溶媒の還流点で加熱した後、対応するチオ尿素を得る。次いで、このチオ尿素を、式（ＩＩＩ）のアミンと、還元媒体、例えばＭｎＯ4-媒体中に置いて式（Ｉ）の化合物を得る。必要に応じて、これを単離し精製する。
【００８１】
この方法（合成経路１）は、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素原子である式（Ｉ）の化合物の合成に特に適している。
【００８２】
一変更形態によれば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、支持体、特に樹脂上での合成が関与する方法によって調製することもできる。
【００８３】
この方法を図２のスキーム２で示す。このスキームにおいて：
・−
【００８４】
【化３】
2008507571.tif 000005
【００８５】
が樹脂上のグラフト、例えばブロモワン（Ｂｒｏｍｏ  Ｗａｎｇ）型を表し、
−Ｘが水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基および（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基から選択される、
式（ＩＩ）の化合物を、非プロトン無極性溶媒、例えばジクロロメタン中、一般に室温で過剰の式（ＩＩＩ）のアミンと接触させて、式（ＩＶ）の化合物を生成し、
・次いで、上記と同様の条件下で、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）のチオ尿素を生成し、
・前記チオ尿素（ＶＩ）を、一般に室温で、非プロトン無極性媒体、例えばＤＭＦ中、第二水銀塩例えばＨｇＣｌ2の存在下で、式（ＶＩＩ）のアミンの作用により転化させて、式（ＶＩＩＩ）のグアニジンを生成し、
・次いで、それ自体既知である任意の技術によって、例えばトリフルオロ酢酸、ジクロロメタンおよびトリイソプロピルシランを用いてグアニジン（ＶＩＩＩ）を樹脂から離脱させて、Ｒ9およびＲ10がそれぞれ水素原子を表す式（Ｉ）の化合物の具体的なケースである式（ＩA）の化合物を生成し、
・これらの式（ＩA）の化合物の末端アミンを当業者によく知られているアミンアルキル化技術によって任意選択でモノまたはジアルキル化することができる。
【００８６】
上記方法においては、その操作条件を、調製しようとする式（Ｉ）の化合物の種々の置換基に応じて大きく変えることができることを理解されたい。そうした変更形態および適合形態には、例えば科学的総説、特許文献、ケミカルアブストラクトおよびインターネットを含むコンピュータデータベースにより、当業者は容易にアクセスすることができる。同様に、出発材料は、市販されているか、または当業者が例えば上記の様々な出版物やデータベースで容易に見出すことが可能な合成法によって得ることができる。
【００８７】
上記方法の変更形態の例としては、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物を、図３に示す合成スキーム３によって有利に調製することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の可能性のある光学異性体は、一方では、式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物から、異性体を分離および／または精製する当業者に周知の標準的技術によって得ることができる。また光学異性体は、光学的に活性な出発化合物の立体選択的合成によっても得ることができる。
【００８９】
以下の実施例は、限定することなく本発明を説明するものである。これらの実施例およびプロトン核磁気共鳴データ（３００ＭＨｚ  ＮＭＲ）では、以下の略語を用いた。一重項をｓ、二重項をｄ、三重項をｔ、四重項をｑ、八重項をｏ、複合多重項をｍとし、広幅をｂとする。化学シフトδは、別段の指定のない限りｐｐｍで表す。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。
【００９０】
実施例
実施例１：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’’−（３−メチルブチル）グアニジン
（合成スキーム１）
ステップａ）：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ’−（３−メチルブチル）チオ尿素
エタノール（１０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシフェニルイソチオシアネート（２ｇ）の懸濁液を、完全に溶解するまで還流下に保持する。次いで、３−メチルブチル−アミン（０．７２ｇ；１当量）を一括で加える。反応媒体を３時間還流させる。冷却後、混合物を水にとり、次いで白色沈殿物を吸引ろ過でろ別し乾燥する。シリカによるクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）で精製して２ｇのＮ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ’−（３−メチルブチル）チオ尿素を得る。
【００９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８３ｐｐｍ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．３４ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）；１．５０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）；３．５４ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）；５．００ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）；５．７０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｓ）；６．９４ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．０６ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．３３ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）；７．４８ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｓ）。
【００９２】
ステップｂ）：Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’’−（３−メチルブチル）グアニジン
ベンジルトリエチルアンモニウム過マンガン酸塩（０．２８１ｇ；１．５当量）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；２．２ｍｌ）中のＮ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ’−（３−メチル−ブチル）チオ尿素（０．２００ｇ）と３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルアミン（０．１５６ｇ；２当量）の溶液に５℃で分割して加える。反応媒体を室温で３日間撹拌する。ろ過し濃縮した後、生成物をシリカによるクロマトグラフィー（溶離液：メタノール＋０．１％酢酸）で精製する。ジクロロメタン中に溶解した生成物を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄する。乾燥し濃縮した後、０．０６７ｇのＮ−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’’−（３−メチルブチル）グアニジンを得る。
【００９３】
ＭＳ：４２５．４（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８４ｐｐｍ（１２Ｈ，ｍ）；１．３３ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）；１．５２ｐｐｍ（４Ｈ，ｂｍ）；２．１８ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ）；３．０３ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｍ）；４．９５ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）；６．７５ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；６．８２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．３３ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）。
【００９４】
実施例Ａ：Ｎ’−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ’’−（ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアルキルグアニジン化合物の調製の概略手順
（合成スキーム２）
ステップａ）：１，３−プロパンジアミン樹脂の調製の概略手順
２−クロロトリチルクロリド樹脂（２５ｇ、１当量）を、４分割して１時間の間隔で、ジクロロメタン（１ｌ）中の１，３−プロパンジアミン（１４７ｇ、５０当量）の溶液に加える。室温でさらに１時間撹拌後、メタノール（５００ｍｌ）を加え、撹拌を２０分間続行する。樹脂をろ別し、次いでメタノール（３×３５０ｍｌ）、１／４ＴＥＡ／ＤＭＦ（トリエタノールアミン／ジメチルホルムアミド）混合物、メタノール（ＭｅＯＨ；３×３５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３×３５０ｍｌ）で洗浄する。次いで樹脂を真空下で乾燥する。
【００９５】
ステップｂ）：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ’−（ベンジルオキシフェニル）チオ尿素樹脂の調製の概略手順
ジクロロメタン中のベンジルオキシフェニルイソチオシアネートの０．２４Ｍ溶液（４．５ｍｌ；６当量）を、１，３−プロパン−ジアミン樹脂（１８０μモル；１当量）を含む反応器に加える。懸濁液を室温で４時間撹拌する。次いで樹脂をジクロロメタン（３×５ｍｌ）とＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ；３×５ｍｌ）で洗浄する。樹脂をＮＭＰ（１ｍｌ）中の懸濁液として保存し、続いて以下の反応で使用する。
【００９６】
ステップｃ）：Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ’’−（ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアルキルグアニジン樹脂の調製の概略手順
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１ｍｌ）中のＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（ベンジルオキシフェニル）チオ尿素樹脂の懸濁液を、ＤＭＦ（１ｍｌ；６当量）中のアミンの０．７２Ｍ溶液とＤＭＦ（１ｍｌ；６当量）中の塩化第２水銀の０．７２Ｍ溶液で処理する。反応物を２５℃で８時間撹拌する。次いで樹脂を、ＴＨＦ／水溶媒（２×５ｍｌ）の混合液中のチオカーバメート溶液、ＤＭＦ（３×５ｍｌ）、メタノール（３×５ｍｌ）およびジクロロメタン（３×５ｍｌ）で洗浄する。樹脂を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の懸濁液として保存し、続いて以下の反応で使用する。
【００９７】
ステップｄ）：Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ’’−（ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアルキルグアニジン化合物の調製の概略手順
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ’’−（ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアルキルグアニジン樹脂の懸濁液を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の４０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と１０％トリイソプロピルシランの溶液で処理する。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでろ過し、ろ液を真空下で遠心分離機で濃縮して化合物Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ’’−（ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアルキルグアニジンをジ−ＴＦＡ塩の形態で得る。
【００９８】
以下の実施例２〜１６の化合物を上記手順によって得た。
実施例２：
：Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ”−（３−メチルブチル）−グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９７．５  
【００９９】
実施例３：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２５．５
【０１００】
実施例４：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８１．５
【０１０１】
実施例５：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ”−（３−メチルブチル）−グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９７．５
【０１０２】
実施例６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（３−ベンジルオキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３５３．４
【０１０３】
実施例７：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ”−フェネチルグアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０３．５
【０１０４】
実施例８：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ”−（３−メチルブチル）グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３６９．３
【０１０５】
実施例９：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９７．３
【０１０６】
実施例１０：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３５３．３
【０１０７】
実施例１１：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９７．３
【０１０８】
実施例１２：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ”−（３−メチルブチル）グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３６９．３
【０１０９】
実施例１３：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２５．４
【０１１０】
実施例１４：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（３−ベンジルオキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８１．４
【０１１１】
実施例１５：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８１．４
【０１１２】
実施例１６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８１．４
【０１１３】
実施例Ｂ：Ｎ’−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ’’−（ベンジルオキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアルキルグアニジン化合物の調製の概略手順（合成スキーム３）
ステップａ）：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）チオ尿素樹脂の調製の概略手順
ジクロロメタン中のヒドロキシフェニルイソチオシアネートの０．２４Ｍ溶液（４．５ｍｌ；６当量）を、ジアミノアルキル樹脂（１８０μモル；１当量）を含む反応器に加える。懸濁液を室温で４時間撹拌する。次いで樹脂をジクロロメタン（３×５ｍｌ）とＮＭＰ（３×５ｍｌ）で洗浄する。樹脂をＮＭＰ（１ｍｌ）中の懸濁液として保存し、続いて以下の反応で使用する。
【０１１４】
ステップｂ）：Ｎ−（３−アミノ−プロピル）−Ｎ’−（４−アルコキシフェニル）−Ｓ−アルキルイソチオ尿素樹脂の調製の概略手順
ＮＭＰ（１ｍｌ）中のＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）チオ尿素樹脂の懸濁液を、ＮＭＰ中のホスファゼンベースｔＢｕＰ１の０．４８Ｍ溶液（１．５ｍｌ；４当量）とＮＭＰ中のアルキルハライドの０．７２Ｍ溶液（１．５ｍｌ；６当量）で処理する。反応物を５０℃で２時間撹拌する。次いで樹脂を、メタノール（３×５ｍｌ）、ＴＨＦ（３×５ｍｌ）、ジクロロメタン（３×５ｍｌ）およびＤＭＦ（３×５ｍｌ）で洗浄する。樹脂をＤＭＦ（１ｍｌ）中の懸濁液として保存し、続いて以下の反応で使用する。
【０１１５】
ステップｃ）：Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ’’−（４−アルコキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアルキルグアニジン樹脂の調製の概略手順
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（４−アルコキシフェニル）−Ｓ−アルキル−イソチオ尿素樹脂の懸濁液を、ＤＭＦ中のアミンの０．３９Ｍ溶液（１．４ｍｌ；３当量）とＤＭＦ中の塩化第２水銀の０．３６Ｍ溶液（１．５ｍｌ；３当量）で処理する。反応物を５０℃で１６時間撹拌する。次いで樹脂を、ＴＨＦ／水溶媒の混合液（２×５ｍｌ）中のチオカーバメートの溶液、ＤＭＦ（３×５ｍｌ）、メタノール（３×５ｍｌ）およびジクロロメタン（３×５ｍｌ）で洗浄する。樹脂をジクロロメタン（１ｍｌ）中の懸濁液として保存し、続いて以下の反応で使用する。
【０１１６】
ステップｄ）：Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ’’−（４−アルコキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアルキルグアニジン化合物の調製の概略手順
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＮ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ’’−（４−アルコキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアルキルグアニジン樹脂の懸濁液を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＴＦＡの２０％溶液で処理する。反応物を室温で１時間撹拌する。次いで反応物をろ過し、ろ液を真空下で遠心分離機で濃縮してＮ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ’’−（４−アルコキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジアルキルグアニジン化合物をジ−ＴＦＡ塩の形態で得る。
【０１１７】
以下の実施例１７〜１９８の化合物を上記手順によって得た。
【０１１８】
実施例１７：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４４９．４
【０１１９】
実施例１８：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９５．５
【０１２０】
実施例１９：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−（４−ペンチルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３６１．４
【０１２１】
実施例２０：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（３−メチルブチル）−Ｎ”−（４−ペンチルオキシフェニル）グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３４９．４
【０１２２】
実施例２１：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ”−（３−メチルブチル）グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８３．３
【０１２３】
実施例２２：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（３−メチルブチル）−Ｎ”−［４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３７．４
【０１２４】
実施例２３：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４７１．３
【０１２５】
実施例２４：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メチル−Ｎ’−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９５．３
【０１２６】
実施例２５：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９５．４
【０１２７】
実施例２６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９５．４
【０１２８】
実施例２７：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０９．４
【０１２９】
実施例２８：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］−グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８３．４
【０１３０】
実施例２９：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２５．４
【０１３１】
実施例３０：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３４９．３
【０１３２】
実施例３１：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３４９．３
【０１３３】
実施例３２：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３３７．３
【０１３４】
実施例３３：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３５９．４
【０１３５】
実施例３４：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）フェニル］−グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３４７．４
【０１３６】
実施例３５：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３７．４
【０１３７】
実施例３６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３６１．４
【０１３８】
実施例３７：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３６１．４
【０１３９】
実施例３８：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３７５．４
【０１４０】
実施例３９：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３４９．４
【０１４１】
実施例４０：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−（４−デシルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５０７．５
【０１４２】
実施例４１：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（４−デシルオキシフェニル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３１．４
【０１４３】
実施例４２：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（４−デシルオキシフェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３１．５
【０１４４】
実施例４３：
Ｎ−（３−  アミノプロピル）−Ｎ’−（４−デシルオキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３１．４
【０１４５】
実施例４４：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（４−デシルオキシフェニル）−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４４５．５
【０１４６】
実施例４５：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ”−（４−デシルオキシフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルグアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４１９．５
【０１４７】
実施例４６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０９．４
【０１４８】
実施例４７：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３３３．３
【０１４９】
実施例４８：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３３３．３
【０１５０】
実施例４９：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３３３．３
【０１５１】
実施例５０：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３４７．４
【０１５２】
実施例５１：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−（４−プロポキシフェニル）グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３２１．４
【０１５３】
実施例５２：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６５．４
【０１５４】
実施例５３：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メチル−Ｎ’−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８９．４
【０１５５】
実施例５４：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８９．４
【０１５６】
実施例５５：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８９．４
【０１５７】
実施例５６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０３．４
【０１５８】
実施例５７：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３７７．４
【０１５９】
実施例５８：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３７．４
【０１６０】
実施例５９：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３７．４
【０１６１】
実施例６０：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３７．４
【０１６２】
実施例６１：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４５１．４
【０１６３】
実施例６２：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４８２．３
【０１６４】
実施例６３：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０６．３
【０１６５】
実施例６４：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０６．３
【０１６６】
実施例６５：
Ｎ−（３  −アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０６．３
【０１６７】
実施例６６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２０．４
【０１６８】
実施例６７：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ”−［４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルグアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９４．３
【０１６９】
実施例６８：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（２−シアノベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４８２．３
【０１７０】
実施例６９：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シアノベンジルオキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０６．３
【０１７１】
実施例７０：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シアノベンジルオキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０６．３
【０１７２】
実施例７１：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シアノベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０６．３
【０１７３】
実施例７２：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シアノベンジルオキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２０．３
【０１７４】
実施例７３：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０１．４
【０１７５】
実施例７４：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０１．４
【０１７６】
実施例７５：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０１．４
【０１７７】
実施例７６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４１５．４
【０１７８】
実施例７７：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ”−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８９．４
【０１７９】
実施例７８：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３４．３
【０１８０】
実施例７９：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３５８．３
【０１８１】
実施例８０：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３５８．２
【０１８２】
実施例８１：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３５８．２
【０１８３】
実施例８２：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３７２．３
【０１８４】
実施例８３：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ”−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ−Ｅ  ３４６．３
【０１８５】
実施例８４：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４７１．４
【０１８６】
実施例８５：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メチル−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９５．４
【０１８７】
実施例８６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９５．３
【０１８８】
実施例８７：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０９．４
【０１８９】
実施例８８：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８３．４
【０１９０】
実施例８９：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５４１．３
【０１９１】
実施例９０：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メチル−Ｎ’−［４−（３  −トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６５．３
【０１９２】
実施例９１：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６５．３
【０１９３】
実施例９２：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６５．３
【０１９４】
実施例９３：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４７９．３
【０１９５】
実施例９４：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４５３．３
【０１９６】
実施例９５：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４７７．３
【０１９７】
実施例９６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メチル−Ｎ’−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０１．３
【０１９８】
実施例９７：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０１．３
【０１９９】
実施例９８：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０１．３
【０２００】
実施例９９：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４１５．３
【０２０１】
実施例１００：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’’−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８９．３
【０２０２】
実施例１０１：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−（４−ペンチルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３７．４
【０２０３】
実施例１０２：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メチル−Ｎ’−（４−ペンチルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３６１．４
【０２０４】
実施例１０３：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−（４−ペンチルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３６１．４
【０２０５】
実施例１０４：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−（４−ペンチルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３７５．４
【０２０６】
実施例１０５：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−（４−ペンチルオキシフェニル）グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３４９．４
【０２０７】
実施例１０６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５３５．３
【０２０８】
実施例１０７：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４５９．３
【０２０９】
実施例１０８：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４５９．３
【０２１０】
実施例１０９：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４５９．３
【０２１１】
実施例１１０：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４７３．３
【０２１２】
実施例１１１：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）−フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４４７．３
【０２１３】
実施例１１２：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５４１．３
【０２１４】
実施例１１３：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−メチル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６５．３
【０２１５】
実施例１１４：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６５．３
【０２１６】
実施例１１５：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６５．３
【０２１７】
実施例１１６：
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４７９．３
【０２１８】
実施例１１７：
Ｎ’−（３−アミノプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４５３．３
【０２１９】
実施例１１８：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４９９．３
【０２２０】
実施例１１９：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−Ｎ’−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２３．３
【０２２１】
実施例１２０：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２３．３
【０２２２】
実施例１２１：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２３．３
【０２２３】
実施例１２２：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（４．−メチルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３７．３
【０２２４】
実施例１２３：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４１１．３
【０２２５】
実施例１２４：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３７７．３
【０２２６】
実施例１２５：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３７７．３
【０２２７】
実施例１２６：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３７７．３
【０２２８】
実施例１２７：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブト−２−エニルオキシ）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８７．３
【０２２９】
実施例１２８：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８９．４
【０２３０】
実施例１２９：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８９．４
【０２３１】
実施例１３０：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８９．４
【０２３２】
実施例１３１：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０３．４
【０２３３】
実施例１３２：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（３−メチルブトキシ）−フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３７７．４
【０２３４】
実施例１３３：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（４−デシルオキシフェニル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４５９．４
【０２３５】
実施例１３４：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（４−デシルオキシフェニル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４５９．５
【０２３６】
実施例１３５：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（４−デシルオキシフェニル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４５９．５
【０２３７】
実施例１３６：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−（４−デシルオキシフェニル）−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４７３．５
【０２３８】
実施例１３７：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ”−（４−デシルオキシフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルグアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４４７．５
【０２３９】
実施例１３８：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３７．４
【０２４０】
実施例１３９：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３６１．４
【０２４１】
実施例１４０：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３６１．４
【０２４２】
実施例１４１：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３６１．４
【０２４３】
実施例１４２：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−エチル−Ｎ’−（４−プロポキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３７５．４
【０２４４】
実施例１４３：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−（４−プロポキシフェニル）−グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３４９．４
【０２４５】
実施例１４４：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−  ジメチルプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４９３．５
【０２４６】
実施例１４５：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−Ｎ’−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４１７．４
【０２４７】
実施例１４６：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４１７．４
【０２４８】
実施例１４７：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４１７．４
【０２４９】
実施例１４８：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３１．４
【０２５０】
実施例１４９：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（５−メチルヘキシルオキシ）フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０５．４
【０２５１】
実施例１５０：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６５．４
【０２５２】
実施例１５１：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６５．４
【０２５３】
実施例１５２：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６５．４
【０２５４】
実施例１５３：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４７９．４
【０２５５】
実施例１５４：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ”−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルグアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４５３．４
【０２５６】
実施例１５５：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５１０．４
【０２５７】
実施例１５６：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３４．４
【０２５８】
実施例１５７：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３４．４
【０２５９】
実施例１５８：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３４．４
【０２６０】
実施例１５９：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ”−［４−（４−シアノベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルグアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２２．４
【０２６１】
実施例１６０：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シアノベンジルオキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３４．４
【０２６２】
実施例１６１：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シアノベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３４．４
【０２６３】
実施例１６２：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ”−［４−（２−シアノベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルグアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２２．４
【０２６４】
実施例１６３：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５０５．４
【０２６５】
実施例１６４：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２９．４
【０２６６】
実施例１６５：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２９．４
【０２６７】
実施例１６６：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２９．４
【０２６８】
実施例１６７：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４４３．５
【０２６９】
実施例１６８：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ”−［４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルグアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４１７．４
【０２７０】
実施例１６９：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６２．４
【０２７１】
実施例１７０：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８６．４
【０２７２】
実施例１７１：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３８６．４
【０２７３】
実施例１７２：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−２−エチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４００．４
【０２７４】
実施例１７３：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４９９．４
【０２７５】
実施例１７４：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２３．４
【０２７６】
実施例１７５：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２３．４
【０２７７】
実施例１７６：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４３７．４
【０２７８】
実施例１７７：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４１１．４
【０２７９】
実施例１７８：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５６９．３
【０２８０】
実施例１７９：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−Ｎ’−［４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４９３．３
【０２８１】
実施例１８０：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４９３．３
【０２８２】
実施例１８１：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５０７．３
【０２８３】
実施例１８２：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−  ４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５０５．４
【０２８４】
実施例１８３：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４２９．３
【０２８５】
実施例１８４：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４４３．４
【０２８６】
実施例１８５：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−（４−ペンチルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４６５．４
【０２８７】
実施例１８６：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−Ｎ’−（４−ペンチルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋３９９．４
【０２８８】
実施例１８７：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−エチル−Ｎ’−（４−ペンチルオキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４０３．４
【０２８９】
実施例１８８：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５６３．４
【０２９０】
実施例１８９：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−３−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４８７．３
【０２９１】
実施例１９０：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４８７．３
【０２９２】
実施例１９１：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ’−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４８７．３
【０２９３】
実施例１９２：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５０１．３
【０２９４】
実施例１９３：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（４−メタンスルホニルベンジルオキシ）フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４７５．３
【０２９５】
実施例１９４：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ベンジル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５６９．４
【０２９６】
実施例１９５：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−メチル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４９３．３
【０２９７】
実施例１９６：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４９３．３
【０２９８】
実施例１９７：
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−エチル−Ｎ’−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋５０７．４
【０２９９】
実施例１９８：
Ｎ’−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ”−［４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］グアニジン
塩：ＴＦＡ×２
質量：ＥＳ＋４８１．３
【０３００】
結果
本発明の化合物の活性を、インビトロでの以下の試験で実証する。
【０３０１】
安定的に形質移入された細胞系（ヒトＣＥＴＰプロモーター制御下のルシフェラーゼ）を、増殖培地（ＤＭＥＭ／Ｈｅｐｅｓ、Ｆ１２、Ｇｌｕｔａｍａｘ、ＦＢＳおよびジェネティシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ））中に保持し、３７℃、９５％湿度および５％ＣＯ2でコンフルエンスに達するまでインキュベートする。次いで細胞をＰＢＳですすぎ、トリプシン／ＥＤＴＡ混合物で離脱させる。培地は２〜３日毎に取り替える。
【０３０２】
再懸濁した細胞を希釈し、カウントし、次いでマイクロプレート（９６）ウェル中に分配する。
【０３０３】
ウェル当たり約２００００個の細胞を分配し、３７℃、５％ＣＯ2で終夜インキュベートする。
【０３０４】
本発明の化合物を１５μＭの最終濃度まで希釈し、細胞を含むプレートに分配させる。
【０３０５】
プレートを３７℃、５％ＣＯ2で終夜インキュベートする。
【０３０６】
細胞を覆っている培地を取り除き、１００μｌのＳｔｅａｄｙ  Ｇｌｏルシフェラーゼ（フェノールレッド／Ｓｔｅａｄｙ  Ｇｌｏを含まないＤＭＥＭ、Ｖ／Ｖ）を細胞に加える。
【０３０７】
プレートをフィルムでシールし、暗所に室温で約２０分間置く。
【０３０８】
次いでプレートを、ルミノメーターを用いて読取る（１秒／ウェル）。
【０３０９】
生成物によるＣＥＴＰ発現の阻害を対照との割合として表す。
【０３１０】
【数１】
2008507571.tif 000006
【０３１１】
例として、実施例５、３１、６１および９５の化合物について、対照との割合として表した活性はそれぞれ、４６％、３０％、３３％および１６％である。
【０３１２】
Ｓｔｅａｄｙ  Ｇｌｏで処理されていない別のバッチのプレートについて、培養の状態を顕微鏡でチェックする。培地を取り除き、ニュートラルレッドを含む１００μｌの培地を３７℃で３時間、加える。
【０３１３】
次いで培地を取り除き、１００μｌのホルムアルデヒド−カルシウム（１０ｍｌの３７％ホルムアルデヒド＋塩化カルシウム二水和物１０ｇ１Ｌまで十分量）で１分間置き換える。
【０３１４】
プレートを空にし、１００μｌの酢酸−エタノール混合物（１０ｍｌの氷酢酸＋５００ｍｌ無水エタノール１Ｌまで十分量）を、撹拌しながら１５分間で各ウェルに加える。
【０３１５】
次いでプレートを５４０ｎｍで読取る。着色が強ければ強いほど細胞毒性は強い。
【０３１６】
実施例５、３１、６１および９５の化合物について、細胞毒性は検出されていない。
【図面の簡単な説明】
【０３１７】
【図１】本発明にかかる化合物の合成スキームを示す図である。
【図２】本発明にかかる化合物の合成スキームを示す図である。
【図３】本発明にかかる化合物の合成スキームを示す図である。
【図１】
2008507571.tif 000010
【図２】
2008507571.tif 000011
【図３】
2008507571.tif 000012
【国際調査報告】
2008507571.tif 000013
2008507571.tif 000014
2008507571.tif 000015