(57)【要約】  第１の組成物のペレットおよび第２の組成物のペレットを含む経口剤形であって、各組成物は５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容されるそのための担体を含んでおり、好ましくは剤形からの薬物の放出の速度が実質的にｐＨに非依存性であるように、投与に際して異なる放出速度で薬物を放出するように第１および第２の組成物が配置される、経口剤形；そのような剤形を調製するためのプロセス、ならびに医学におけるそのような剤形の使用。
2008529984.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の組成物のペレットおよび第２の組成物のペレットを含む経口剤形であって、各組成物は化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物（「薬物」）、および医薬上許容されるそのための担体を含んでおり、投与に際して異なる放出速度で薬物を放出するように第１および第２の組成物が配置される、経口剤形。
【請求項２】
剤形からの薬物の放出の速度が実質的にｐＨに非依存性であるように配置される、請求項１記載の経口剤形。
【請求項３】
第１の組成物からの薬物の放出速度が第２の組成物からより実質的に大きい、請求項１記載の経口剤形。
【請求項４】
第１の組成物が即時放出組成物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項５】
第２の組成物が改変放出組成物である、請求項１〜４のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項６】
改変放出組成物が遅延放出、徐放またはパルス放出組成物である、請求項１〜５のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項７】
使用に際して、実質的に全ての化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を胃において放出するように第１の組成物が配置される、請求項１記載の経口剤形。
【請求項８】
使用に際して、実質的に全ての化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を小腸において放出するように第２の組成物が配置される、請求項１記載の経口剤形。
【請求項９】
使用の間に食品に実質的に非依存性に薬物の平均最大血漿レベル濃度（「Ｃｍａｘ」）値が維持されるように、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を放出するように剤形が配置される、請求項１〜８のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項１０】
使用の間に食品に実質的に非依存性に定常状態での投与間欠期にわたって血漿濃度対時間曲線下の平均面積（「ＡＵＣ」）が維持されるように、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を放出するように剤形が配置される、請求項１〜８のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項１１】
使用の間に食品に実質的に非依存性に投与に際して観察されるＣｍａｘ値およびＡＵＣの両方が維持されるように、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を放出するように剤形が配置される、請求項１〜８のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項１２】
水性媒体との接触に際して、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の即時放出を提供するように第１の組成物が処方される、請求項１記載の経口剤形。
【請求項１３】
水性媒体との接触に際して、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の改変放出を提供するように第２の組成物が処方される、請求項１または１２記載の経口剤形。
【請求項１４】
剤形が錠剤形態である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項１５】
経口剤形がカプセルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項１６】
請求項１記載の、第１の組成物および第２の組成物を含む経口剤形であって、各組成物は化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物（「薬物」）、および医薬上許容されるそのための担体を含んでいる、経口剤形を調製するためのプロセスであって、プロセスは少なくとも順次にまたは同時に以下の工程：
（ｉ）薬物を第１の組成物に処方する工程；および
（ｉｉ）薬物を第２の組成物に処方する工程；
ならびに順次にまたは同時に以下の工程：
（ｉｉｉ）第１の組成物を第１のペレットの塊に形成する工程；
（ｉｖ）第２の組成物を第２のペレットの塊に形成する工程；および
（ｖ）第１および第２のペレットの塊を混合する工程、
を包含して、適切には剤形からの薬物の放出の速度が実質的にｐＨに非依存性であるように、投与に際して第１および第２のペレットの塊が異なる放出速度で薬物を放出する剤形を形成する、プロセス。
【請求項１７】
請求項１記載の、第１の組成物および第２の組成物を含む経口剤形であって、各組成物は化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物（「薬物」）、および医薬上許容されるそのための担体を含んでいる、経口剤形を調製するためのプロセスであって、プロセスは少なくとも順次にまたは同時に以下の工程：
（ｉ）薬物を第１の組成物に処方する工程；および
（ｉｉ）第１の組成物をペレットの塊に形成する工程；
次いで
（ｉｉｉ）ペレットの塊を第１の塊および第２の塊に分割する工程；
（ｉｖ）第２のペレットの塊を薬物の改変放出を提供するコーティングでコートする工程；
（ｖ）第１の塊およびコートされた第２の塊を混合する工程、
を包含して、適切には剤形からの薬物の放出の速度が実質的にｐＨに非依存性であるように、投与に際して第１および第２のペレットの塊が異なる放出速度で薬物を放出する剤形を形成する、プロセス。
【請求項１８】
合したペレットの塊をカプセル殻に負荷して単位経口剤形を形成する、請求項１６または１７記載のプロセス。
【請求項１９】
ヒトまたは非ヒト哺乳動物における本発明の障害の処置および／または予防のための方法であって、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む請求項１〜１５のいずれか１項記載の経口剤形を、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（以下、本明細書において「化合物Ａ」）または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む経口剤形、そのような経口剤形を調製するためのプロセス、および医学におけるそのような剤形の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性薬剤の放出の速度を制御するためのコーティングの使用はかなりの注目を受け、そしてそのような目的のために多くの異なるデバイスが開発された。例えば、国際特許出願、公開番号ＷＯ  ０１／０５４３０は、ｐＨ依存性溶解性を示す薬物物質、特に中性付近ｐＨレベル（約ｐＨ５より高い）においてよりも低ｐＨレベル（ｐＨ２より低い）においてより可溶性である化合物の送達を可能にする薬物送達デバイスを記載する。使用する環境の液体中で不透過性でありそして不溶性であるコーティングの存在によってそのような送達デバイスは特徴付けられる。
【０００３】
国際特許出願、公開番号ＷＯ  ９５／３０４２２は、一連のアジスロマイシンの制御放出剤形を記載する。特に、ｐＨ依存性コーティングの使用によって高濃度のアジスロマイシンに対する上部胃腸管（例えば、胃）の曝露を減少させる一連の剤形が記載される。そのような剤形は、薬物物質の放出が生じ得る開口の特徴を有しない。
【０００４】
米国特許番号６，０９９，８５９は、浸透圧的活性薬物含有コアおよび半透膜（ここで、半透膜は水および生物学的液体の通過に対しては透過性であり、そして薬物物質の通過に対しては不透過性である）を含む抗高血糖薬物の送達のための制御放出錠剤を記載する。半透膜は、抗高血糖薬物の放出用の少なくとも１つの通路を含む。
【０００５】
米国特許番号５，５４３，１５５は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む１層または２層錠剤コアを含む拡散浸透圧制御薬物放出医薬組成物を記載し、このコアは、メタクリル酸アンモニウムコポリマーを含むフィルムコートを有する。
【０００６】
米国特許番号５，００４，６１４において、活性薬剤の放出の速度を制御するためにコーティングを利用するさらなるデバイスが考察されている。この特許は、環境液体に対して実質的に不透過性である外側コーティングが提供された錠剤コアを記載する。外側コーティングは、環境液体中で不溶性または可溶性のいずれかである物質から調製され得る。可溶性の物質が使用される場合、コーティングは、活性薬剤の制御放出の所望の持続期間が経過する前にコアが環境液体に曝露されないために十分に厚い。この不透過性の外側コーティングを通じて、１つ以上の開口が作製され、その結果環境液体にコアへのアクセス経路が提供される。それゆえ、コートされた錠剤の摂取に際して、胃腸液は開口に進入し、そしてコアに接触または浸透して活性薬剤を放出し得る。その結果、活性薬剤は、制御された方法で開口からのみ外に放出される。好ましい形状は、コートされる錠剤の上部および底部表面上に円形孔が存在するようなものである。問題となる開口は、コートされる錠剤の表面積の約１０〜６０％の面積を有する。薬物放出の速度は開口の直径ならびにマトリックスコアおよび活性薬剤の溶解性に直接関連することが見出され、０次または１次の放出であろうとも種々の薬物放出プロフィールを可能にする。
【０００７】
ＵＳ  ５，００４，６１４記載の実質的に不透過性のコーティングは、全ての活性薬剤（特に、医薬上活性な弱塩基または医薬上許容されるその塩および溶媒和物）の制御放出に適切ではない。そのような活性薬剤は、顕著なｐＨ依存性溶解性を示す。すなわち、小腸の一般的に中性の状態（ｐＨ７付近）におけるそれらの溶解性と比較して、胃において見出される領域に関連するｐＨ２付近でそれらはより可溶性である。
【０００８】
国際特許出願、公開番号ＷＯ  ０３／０６８１９５は、医薬上活性な弱塩基または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物（例えば、化合物Ａ）を含む浸食性コアを含む経口剤形を開示し、このコアは、コアに導く１つ以上の開口を有するコーティングを有し、そしてこのコーティングは予め決定されたｐＨ条件下で浸食性である。これは、ｐＨ依存性に浸食性または可溶性であることがまたコーティングにとっても有益であるという知見に基づいて、活性化合物の放出がｐＨ１より高い環境中で起こることが望ましい場合に、医薬上活性な弱塩基または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物（例えば、化合物Ａ）の投与のために有益な手段を提供する。
【０００９】
欧州特許出願、公開番号０  ３０６  ２２８  Ａ１は、抗高血糖および低脂血症活性を有するものとして開示される特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ  ０  ３０６  ２２８  Ａ１に開示される１つの特定のチアゾリジンジオンが化合物Ａである。国際特許出願、公開番号ＷＯ  ９４／０５６５９は、その実施例１においてマレイン酸塩を含む化合物Ａの特定の塩を開示する。公知の方法（例えば、ＥＰ  ０  ３０６  ２２８およびＷＯ  ９４／０５６５９において開示されるもの）を使用して、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは医薬上許容されるその溶媒和物が調製され得る。ＥＰ  ０  ３０６  ２２８およびＷＯ  ９４／０５６５９の開示を、出典明示で援用する。
【００１０】
化合物Ａおよび医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、有用な医薬特性を有する。特に、化合物Ａまたはその塩もしくは溶媒和物は、糖尿病、糖尿病に付随する状態および特定のその合併症；アルツハイマー病、軽度認知機能障害、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、耐糖能障害ならびに空腹時血糖異常の処置および／または予防に有用であることが示される。
【００１１】
国際特許出願、公開番号ＷＯ  ００／２８９９０は、インスリン感受性改善薬（化合物Ａおよび医薬上許容されるその塩または溶媒和物を含む）を含む種々の改変放出医薬組成物を記載する。
【００１２】
国際特許出願、公開番号ＷＯ  ００／２８９９０は、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の閾値血漿濃度を提供する特定の医薬組成物（改変放出組成物を含む）を使用する２型糖尿病および糖尿病に付随する状態を処置する方法を記載する。
【００１３】
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８８４３（ＷＯ  ０５／０１３９３５）は、第１の組成物および第２の組成物を含む経口剤形であって、各組成物は医薬上許容される弱塩基（特に化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物）（「薬物」）および医薬上許容されるそのための担体を含んでおり、剤形からの薬物の放出の速度が実質的にｐＨ非依存性であるように、投与に際して異なる放出速度で薬物を放出するように第１および第２の組成物が配置される、経口剤形を記載する。
【００１４】
化合物Ａは、医薬上許容される弱塩基である。
【００１５】
化合物Ａおよび医薬上許容されるその塩または溶媒和物（特に、マレイン酸塩）は、顕著なｐＨ依存溶解性を示す（すなわち、それらは下部腸の中性付近条件（ｐＨ７付近）におけるよりも胃の酸性条件（ｐＨ２付近）においてより可溶性である）ことが見出された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、延長された期間の間、最大化された有益な効果（例えば、血糖制御に対する）を提供する化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む経口剤形を提供することにある。そのような剤形は、１日１回投与に適切であると考えられる。そのような経口剤形はまた、実質的に臨床上関連する食品効果なしでの、絶食および摂食両方の状態における投与について示される。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、投与に際して異なる放出速度で薬物を放出する２つの異なる処方物中にペレット形態で化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される経口剤形によって、本発明の１つ以上の目的が達成され得るという知見に基づく。
【００１８】
従って、本発明は、第１の組成物のペレットおよび第２の組成物のペレットを含む経口剤形であって、各組成物は化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容されるそのための担体を含んでおり、好ましくは剤形からの薬物の放出の速度が実質的にｐＨ非依存性であるように、投与に際して異なる放出速度で薬物を放出するように第１および第２の組成物が配置される、経口剤形を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
ペレットは、それがカプセル殻中に負荷され得るか、または経口投与用の錠剤に圧縮され得るような大きさにされる。あるいは、ペレットは顆粒形態で投与され得、これは代表的にはサッシェまたは類似の包装中に単位剤形で提供される。
【００２０】
ペレットは任意の適切な形状に形成され得るが、１つの実施態様においてペレットは実質的に球状である。代表的には、ペレットは約０．２５〜２．５ｍｍ、例えば、０．３〜２．０ｍｍの範囲の直径を有し、または球状でない場合、そのような直径を有する実質的に球状のペレットを形成することが可能であるような大きさである。
【００２１】
適切には、第１の組成物からの薬物の放出速度は第２の組成物からより実質的に大きい。第１の組成物が即時放出組成物であることが意図される。第２の組成物が改変放出組成物であることもまた意図される。
【００２２】
あるいは、剤形からの第１および第２の組成物の放出の速度は改変放出である。
【００２３】
１つの態様において、使用に際して第１の組成物が実質的に全ての化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を胃において放出するように第１の組成物が配置される。
【００２４】
さらなる態様において、使用に際して第２の組成物が実質的に全ての化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を小腸において放出するように第２の組成物が配置される。
【００２５】
適切には、剤形はペレット形態の第１および第２の組成物を含むカプセルである。
【００２６】
１つの態様において、使用の間に食品に実質的に非依存性に薬物の平均最大血漿レベル濃度（「Ｃｍａｘ」）値が維持される（すなわち、使用の間に絶食および摂食両方の状態において観察されるＣｍａｘ値が実質的に類似している）ように、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を放出するように経口剤形が配置される。
【００２７】
別の態様において、使用の間に食品に実質的に非依存性に定常状態での投与間欠期にわたって血漿濃度対時間曲線下の平均面積（「ＡＵＣ」）が維持される（すなわち、使用の間に絶食および摂食両方の状態において観察されるＡＵＣが実質的に類似している）ように、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を放出するように経口剤形が配置される。
【００２８】
従って、実施における好ましい態様において、使用の間に食品に実質的に非依存性に、投与に際して観察されるＣｍａｘ値およびＡＵＣの両方が維持される（すなわち、使用の間に絶食および摂食両方の状態において観察されるＣｍａｘ値およびＡＵＣが実質的に類似している）ように、経口剤形は化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を放出する。
【００２９】
適切には、水性媒体との接触に際して、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の即時放出を提供するように第１の組成物が処方される。適切には、水性媒体との接触に際して、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の改変放出を提供するように第２の組成物が処方される。
【００３０】
適切には、第１の組成物は薬物の実質的に即時の放出を提供するペレットを含み、そして第２の組成物は、改変放出コーティングを用いて提供される薬物の実質的に即時の放出を提供するペレットを含む。
【００３１】
本発明の必要とされる目的が満たされるという条件で、組成物は、任意のペレット様形態（例えば、顆粒、粉末、球、または多粒子（multiparticulate）、特に、顆粒、球または多粒子）で形成され得る。１つの実施態様において、第１および第２の組成物は顆粒の形態である。別の実施態様において、第１および第２の組成物は多粒子の形態である。さらなる実施態様において、第１および第２の組成物は球の形態である。
【００３２】
最も適切には、剤形は、胃および腸の両方において実質的に同じ程度まで薬物を放出するように処方される（すなわち、化合物ＡのｐＨ依存性を補うように処方される）。
【００３３】
本発明はまた、第１の組成物および第２の組成物を含む経口剤形であって、各組成物は化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物（「薬物」）、および医薬上許容されるそのための担体を含んでいる、経口剤形を調製するためのプロセスであって、プロセスは少なくとも順次にまたは同時に以下の工程：
（ｉ）薬物を第１の組成物に処方する工程；および
（ｉｉ）薬物を第２の組成物に処方する工程；
ならびに順次にまたは同時に以下の工程：
（ｉｉｉ）第１の組成物を第１のペレットの塊に形成する工程；
（ｉｖ）第２の組成物を第２のペレットの塊に形成する工程；および
（ｖ）第１および第２のペレットの塊を混合する工程、
を包含して、適切には剤形からの薬物の放出の速度が実質的にｐＨに非依存性であるように、投与に際して第１および第２のペレットの塊が異なる放出速度で薬物を放出する剤形を提供する、プロセスを提供する。
【００３４】
好ましい実施態様において、本発明は、第１の組成物および第２の組成物を含む経口剤形であって、各組成物は化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物（「薬物」）、および医薬上許容されるそのための担体を含んでいる、経口剤形を調製するためのプロセスであって、プロセスは少なくとも順次にまたは同時に以下の工程：
（ｉ）薬物を第１の組成物に処方する工程；および
（ｉｉ）第１の組成物をペレットの塊に形成する工程；
次いで
（ｉｉｉ）ペレットの塊を第１の塊および第２の塊に分割する工程；
（ｉｖ）第２のペレットの塊を薬物の改変放出を提供するコーティングでコートする工程；
（ｖ）第１の塊およびコートされた第２の塊を混合する工程、
を包含して、適切には剤形からの薬物の放出の速度が実質的にｐＨに非依存性であるように、投与に際して第１および第２のペレットの塊が異なる放出速度で薬物を放出する剤形を提供する、プロセスを提供する。
【００３５】
適切には、合したペレットの塊はカプセル殻またはサッシェに負荷されて、単位経口剤形を形成するか、または錠剤に圧縮される。
【００３６】
ペレットは、従来の賦形剤および処方方法を使用して調製され得る。従って、ペレットは代表的には、満足な加工および圧縮特性を与える賦形剤（例えば、希釈剤、結合剤および潤滑剤）とともに活性薬剤を含む。さらなる賦形剤としては、崩壊剤、香味剤、着色剤、放出改変剤ならびに／または可溶化剤（例えば、界面活性剤、ｐＨ改変剤および錯体生成ビヒクル）が挙げられ得る。代表的には、ペレット化または顆粒化の前に活性薬剤および賦形剤は完全に混合される。
【００３７】
上記のように、本発明の経口剤形は１日１回投与に適切であると考えられ、使用の間に単位用量あたり延長された期間（例えば、２４時間まで（例えば、１２、１４、１６、１８、２０および２４時間まで）にわたって治療効果を提供することが示される。
【００３８】
本明細書で使用される用語「改変放出」は、処方物の選択によって所望の薬物動態プロフィールを生じるように設計された組成物を意味する。改変放出はまた、非改変放出組成物と組み合わせた改変放出組成物を含む。例えば、用語「改変放出」は、単独または任意の組み合わせの遅延放出、パルス放出および徐放を含む。
【００３９】
１つの態様において、改変放出組成物は化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の遅延放出を提供する。胃耐性処方物（例えば、腸溶処方物）の使用によって、遅延放出は簡便に得られ、例えば、即時放出ペレット（例えば、多粒子球）が胃耐性ポリマーでコートされる。適切な胃耐性ポリマーとしては、メタクリレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート由来のポリマーが挙げられる。そのようなポリマーの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（登録商標）（ポリ（メタクリル酸，アクリル酸エチル）１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ（登録商標））、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標）（セルロースアセテートフタレート）、Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標）（ポリビニルアセテートフタレート）、ＨＰＭＣＰ−ＨＰ−５５Ｓ（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）が挙げられる。
【００４０】
多粒子としては、薬物コートノンパレイル基材（例えば、ラクトース球）、または薬物含有ノンパレイル基材（例えば、薬物含有ラクトース球）が挙げられる。そのような多粒子は、必要に応じて適切な腸溶処方物（例えば、ポリメタクリレートポリマー）でコートされる。適切なポリメタクリレートポリマーの例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（登録商標）（ポリ（メタクリル酸，アクリル酸エチル）１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ  ３０Ｄ（登録商標））である。
【００４１】
さらなる態様において、改変放出組成物は化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の徐放を提供し、例えば、２６時間まで、２４時間まで、１８時間までまたは１６時間までの期間にわたる；適切には４〜２４時間の範囲での；好ましくは１２〜２４時間の範囲での活性薬剤の放出を提供する。
【００４２】
徐放は、半透膜でコートされた即時放出ペレット（例えば、多粒子）を使用することによって達成され得る。多粒子としては、薬物コートノンパレイル基材（例えば、ラクトース球）または薬物含有基材（例えば、薬物含有ラクトース／Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（微結晶性セルロース）球）が挙げられる。そのような多粒子は、必要に応じて適切な半透膜（例えば、エチルセルロースポリマー）でコートされる。
【００４３】
さらなる態様において、改変放出組成物は化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物のパルス放出を提供し、例えば２４時間あたり４まで（例えば、２）のパルスの活性薬剤を提供する。
【００４４】
即時放出組成物（例えば、第１の組成物）に適切な物質としては、サッカロース、例えば、ラクトースおよびマルトースが挙げられる。最も適切には、即時放出組成物は主にラクトースである。より適切には、即時放出組成物は本質的にラクトースおよびステアリン酸マグネシウムからなる。
【００４５】
化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物に適切な投与量範囲は、１２ｍｇまでであり、例えば１〜１２ｍｇである。従って、適切な剤形は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００４６】
特定の剤形は、２〜４ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００４７】
特定の剤形は、４〜８ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００４８】
特定の剤形は、８〜１２ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００４９】
１つの剤形は、１ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００５０】
１つの剤形は、２ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００５１】
好ましい剤形は、４ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００５２】
好ましい剤形は、８ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む。
【００５３】
第１の組成物および第２の組成物中に存在する化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の量は、所望の溶解プロフィールに従って変動され得る。
【００５４】
例えば、経口剤形が８ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む場合、剤形は適切には、１ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む１つの組成物、および７ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む別の組成物を含む。あるいは、錠剤コアは４ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む１つの組成物、および４ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む別の組成物を含み得る。より適切には、錠剤コアは２ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む１つの組成物、および６ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む別の組成物を含む。好ましくは、錠剤コアは３ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む実質的に即時放出の組成物としての第１の組成物、および５ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む改変放出組成物としての第２の組成物を含む。
【００５５】
経口剤形が２ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む場合、錠剤コアは適切には、０．７５ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む第１の組成物、および１．２５ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む第２の組成物を含む。
【００５６】
経口剤形が４ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む場合、錠剤コアは適切には、１．５ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む第１の組成物、および２．５ｍｇの化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む第２の組成物を含む。
【００５７】
第１および第２の組成物の放出速度の調整および他の変量（例えば、ペレットの表面積）の調整によって、異なる環境性条件における放出速度が、異なる身体環境下での匹敵する放出速度を得、それゆえ患者に対するより一定した投与を達成するように調和され得る。
【００５８】
適切なｐＨの溶液中でのインビトロ試験によって、溶解速度は評価され得る。例えば、胃および腸における溶解を比較する場合、試験をはじめｐＨ１．５で実施し、２時間または４時間（それぞれ絶食および摂食条件における架空の患者の腸への移動の前の胃における滞留について想定される時間として）の後にｐＨ６．８に移し得る。
【００５９】
上記のように、本発明の経口剤形中で投与される場合、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、糖尿病、糖尿病に付随する状態および特定のその合併症；アルツハイマー病、軽度認知機能障害、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、耐糖能障害ならびに空腹時血糖異常（以下、本明細書において「本発明の障害」という）の処置および／または予防に有用であることが示される。適切には、本発明の経口剤形中で投与される場合、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、糖尿病、糖尿病に付随する状態および特定のその合併症の処置および／または予防に有用であることが示される。適切には、本発明の経口剤形中で投与される場合、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、アルツハイマー病の処置および／または予防に有用であることが示される。適切には、本発明の経口剤形中で投与される場合、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、軽度認知機能障害の処置および／または予防に有用であることが示される。適切には、本発明の経口剤形中で投与される場合、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、乾癬の処置および／または予防に有用であることが示される。適切には、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、喘息の処置および／または予防に有用であることが示される。適切には、本発明の経口剤形中で投与される場合、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、アテローム性動脈硬化症の処置および／または予防に有用であることが示される。適切には、本発明の経口剤形中で投与される場合、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、メタボリックシンドロームの処置および／または予防に有用であることが示される。適切には、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、耐糖能障害の処置および／または予防に有用であることが示される。適切には、本発明の経口剤形中で投与される場合、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物は、空腹時血糖異常の処置および／または予防に有用であることが示される。
【００６０】
好ましい実施態様において、本発明は、本発明の障害の処置および／または予防のための方法であって、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む本発明の経口剤形を、それを必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与する工程を包含する、方法を提供する。
【００６１】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、本発明の障害の処置および／または予防における使用のための、化合物Ａまたは医薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む本発明の経口剤形を提供する。
【００６２】
本明細書で使用される用語「医薬上許容される」は、ヒトおよび獣医学両方の使用のための化合物、組成物および成分を含む。例えば、用語「医薬上許容される塩」は、獣医学上許容される塩を含む。特に、化合物Ａの適切な医薬上許容される塩形態は、欧州特許番号０  ３０６  ２２８および国際特許出願、公開番号ＷＯ  ９４／０５６５９記載のものを含む。化合物Ａの特に好ましい形態は、マレイン酸塩である。
【００６３】
適切な医薬上許容される溶媒和物は、水和物を含む。
【００６４】
本明細書で使用される用語「Ｃｍａｘ」は平均最大血漿レベル濃度を意味する。
【００６５】
本明細書で使用される用語「ＡＵＣ」は定常状態での投与間欠期にわたる血漿濃度対時間曲線下の平均面積を意味する。
【００６６】
上記の処置において、有害な毒物学的効果は示されない。
【００６７】
本明細書で引用する全ての刊行物（限定するものではないが、特許および特許出願を含む）を、各々の個別の刊行物を具体的かつ個別に、完全に記載されたかのように出典明示で援用することが示されるかのように、出典明示で援用する。
【００６８】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、限定するものではないことが意図される。
【実施例】
【００６９】
実施例１
多粒子を、硬ゼラチンカプセル殻中に充填して、化合物（Ａ）の徐放および化合物（Ａ）の非改変放出（すなわち、即時）放出を提供した。
【００７０】
必要とされる量の化合物（Ａ）で糖球を流動層被覆することによって、薬物層化多粒子を調製する。次いで、薬物層化多粒子をＯｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒで封鎖塗する。この段階において、生成物を非改変（すなわち即時）放出カプセル成分として使用する。
【００７１】
徐放用量のために、非改変（すなわち、即時）放出多粒子の一部を腸溶コート、次いで最終封鎖塗でコートする。
【表１】
2008529984.tif 000003
【００７２】
【表２】
2008529984.tif 000004
【００７３】
実施例２
多ペレットコアを含むカプセルの調製のために、まず以下の混合物を使用してペレットを形成する：
【表３】
2008529984.tif 000005
【００７４】
３ｍｇ／カプセルの化合物（Ａ）と等価のペレットの一部を、カプセルの即時放出成分として取っておく。
【００７５】
５ｍｇ／カプセルの化合物（Ａ）と等価のペレットの残りの部分をＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（胃耐性ポリマー）でコートして、遅延放出成分を提供する。
【００７６】
腸溶コートは以下からなる：
【表４】
2008529984.tif 000006
【００７７】
２つの成分を混合し、そしてカプセル殻に負荷する。
【００７８】
実施例３
多粒子形態の即時放出および遅延放出成分を含むカプセルの調製のために、薬物層化ラクトース球（薬物層は、用量あたり純粋遊離塩基（ｐｆｂ）としての８ｍｇの化合物（Ａ）である）の形成、およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５またはＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ  ３０Ｄ（ｐＨ依存性ポリマー）のいずれかでのコーティングによって、多粒子を調製する。
【００７９】
化合物（Ａ）でのラクトース球の流動層被覆によって、薬物層化多粒子を調製する。それゆえ、薬物層化多粒子は以下からなる：
【表５】
2008529984.tif 000007
【００８０】
次いで、２％（重量）のフィルム形成体、Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒで、薬物層化多粒子を封鎖塗する。
【００８１】
３ｍｇ／カプセルの化合物Ａと等価のペレットの一部をカプセルの即時放出成分として取っておく。
【００８２】
５ｍｇ／カプセルの化合物Ａと等価のペレットの残りの部分を胃耐性ポリマーでコートして、遅延放出成分を提供する。
【００８３】
腸溶コートは以下からなる：
【表６】
2008529984.tif 000008
【００８４】
または
【表７】
2008529984.tif 000009
【００８５】
多粒子を混合し、そしてカプセルに充填し得る。
【００８６】
実施例４
薬物層化ラクトース球（薬物層は、用量あたり純粋遊離塩基（ｐｆｂ）としての８ｍｇの化合物（Ａ）である）をエチルセルロースポリマー（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）でコートすることによって、徐放多粒子を調製する。
【００８７】
薬物層化多粒子は以下からなる：
【表８】
2008529984.tif 000010
【００８８】
薬物層化多粒子を２％（重量）のフィルム形成体、Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒで封鎖塗する。
【００８９】
３ｍｇ／カプセルの化合物Ａと等価のペレットの一部をカプセルの即時放出成分として取っておく。
【００９０】
５ｍｇ／カプセルの化合物Ａと等価のペレットの残りの部分を半透膜ポリマーでコートして、徐放成分を提供する。
【００９１】
半透膜は以下からなる：
【表９】
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【００９２】
多粒子を混合し、そしてカプセルに充填するかまたは錠剤に圧縮して、所望の放出プロフィールを提供し得る。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】図１は、実施例１に従う経口剤形の処方物についての異なるｐＨ条件下での時間に対する溶解のグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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