(57)【要約】  本発明は、カルベジロール、その光学活性ＲＳ各エナンチオマー及びこれらエナンチオマーの混合物の各調製プロセスに関し、より詳細には、酢酸エチルを反応溶媒として使用することを特徴とするカルベジロール及びそのエナンチオマーを調製するための改良プロセスに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（２，３−エポキシプロポキシ）カルバゾール又はそのエナンチオマーと過剰の２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミンとの反応によるカルベジロール又はそのエナンチオマーの調製プロセスであって、反応溶媒は酢酸エチルであることを特徴とする調製プロセス。
【請求項２】
２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミンをモル過剰１．５：１〜２．５：１で使用する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
モル過剰は１．８：１〜２．２：１である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
モル過剰は２：１である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
カルベジロールＩＩ体の調製のための、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
唯一の残存溶媒である酢酸エチルの含有量が５００ｐｐｍ未満である、カルベジロール、（Ｒ）−カルベジロール、（Ｓ）−カルベジロール又はそれらの混合物。
【請求項７】
唯一の残存溶媒である酢酸エチルの含有量が５００ｐｐｍ未満であるカルベジロールＩＩ体。
【請求項８】
唯一の残存溶媒である酢酸エチルの含有量が５００ｐｐｍ未満である、カルベジロール、（Ｒ）−カルベジロール、（Ｓ）−カルベジロール又はそれらの混合物の治療有効量を、医薬的に許容される適切な担体との混和物として含有する医薬組成物。
【請求項９】
唯一の残存溶媒である酢酸エチルの含有量が５００ｐｐｍ未満であるカルベジロールＩＩ体の治療有効量を、医薬的に許容される適切な担体との混和物として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
４−（２，３−エポキシプロポキシ）カルバゾール又はそのエナンチオマーと過剰の２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミンとの反応によるカルベジロール又はそのエナンチオマーの調製プロセスであって、反応溶媒は酢酸エステルであることを特徴とする調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルベジロール、その光学活性ＲＳ各エナンチオマー及びこれらエナンチオマーの混合物の各調製プロセスに関し、より詳細には、酢酸エチルを反応溶媒として使用することを特徴とするカルベジロール及びそのエナンチオマーを調製するための改良プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
カルベジロール（（±）−ｌ−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール）は、α1−ブロッキング活性を有する非選択性β−アドレナリン作動性ブロッカーである。カルベジロールはＣＯＲＥＧ(R)の有効成分であり、これは心不全の治療及び高血圧の管理を適応とする。
【０００３】
カルベジロール（carvedilol）の文献初出は特許文献１（ベーリンガーマンハイム社（Boehringer Mannheim GmbH））の記載であり、該特許に開示される調製は次の反応スキームで表される。
【０００４】
【化１】
2008523025.tif 000002
【０００５】
本明細書中においては、簡略化のため中間体４−（２，３−エポキシプロポキシ）カルバゾール（4-(2,3-epoxypropoxy)carbazole）及び２−（２−メトキシフェノキシ）エチルアミン（2(2-methoxyphenoxy)ethylamine）はそれぞれＥＰＯＣ及びＭＦＡとも表す。
【０００６】
特許文献２によれば、ＥＰＯＣとＭＦＡとの反応は反応条件下で不活性な溶媒中で行うことが好ましく、その溶媒としてはトルエンやジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【０００７】
特許文献３の実施例２において、カルベジロールは、反応溶媒としてエチレングリコールジメチルエーテルを用いＥＰＯＣをＭＦＡと反応させることにより調製される。次いで、粗カルベジロールにジエチルエーテルを添加して粉砕し（triturated）酢酸エチルから再結晶して純粋なカルベジロールＩＩ体（ｍ．ｐ．１１４℃〜１１５℃）を得る。
【０００８】
特許文献４に記載されているように、カルベジロールのエナンチオマーの調製も同一の反応スキームに従う。特許文献４の実施例７及び８において、（Ｒ）−及び（Ｓ）−カルベジロールは、イソプロパノール中でＥＰＯＣの各エナンチオマーをＭＦＡと反応させることにより調製される。
【０００９】
特許文献３及び特許文献４に記載されているカルベジロール又はそのエナンチオマーの調製プロセスには幾つかの問題点があり、これら問題点は主に、２モル当量のＥＰＯＣと１モル当量のＭＦＡが反応して生じるビス体不純物の生成に起因する。
【００１０】
これら問題点は、大過剰（２．８超）のＭＦＡを使用する（特許文献５（テバファーマスーティカルインダストリーズ（Teva Pharmaceutical Industries））に開示）か、又はＭＦＡのベンジル誘導体（ベンジル−ＭＦＡ）を使用する（特許文献６（エギスジョジスゼルジャール（Egis Gyogyszergyar））に開示）ことにより克服することができる。
【特許文献１】米国特許第４５０３０６７号明細書
【特許文献２】米国特許第４５０３０６７号明細書
【特許文献３】米国特許第４５０３０６７号明細書
【特許文献４】米国特許第４６９７０２２号明細書
【特許文献５】国際公開第０２／００２１６パンフレット
【特許文献６】欧州特許第０９１８０５５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、これら別法はいずれも、大量の反応物（ＭＦＡ）を使用する必要があり、これは未反応物として残るので反応混合物から回収する必要が生じることや、プロセス中に追加工程（脱ベンジル化）を加える必要があることから工業的に有利でない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
そこで本発明者らは、これら公知プロセスに存する問題点がなく、カルベジロール又はそのエナンチオマーを高純度且つ良好な収率で調製することができるカルベジロール調製のための改良プロセスを見出した。
【００１３】
従って本発明の目的は、ＥＰＯＣ又はそのエナンチオマーを過剰のＭＦＡと反応させるカルベジロール又はそのエナンチオマーの調製プロセスであって、反応溶媒は酢酸エチルであることを特徴とする調製プロセスを提供することにある。
【００１４】
本発明に係る改良プロセスの利点は、追加の合成工程や大過剰のＭＦＡを必要としないこと、更には全プロセスを同一の溶媒である酢酸エチルを使用することにより行うことができること、即ち、生成物の最終的な精製／結晶化も同一の溶媒を用いて行うことができることである。
【００１５】
酢酸イソプロピル等の他の酢酸エステルを反応溶媒として用いた場合でも同様な利点が得られることは当業者であれば容易に理解することができる。本発明のプロセスにおいて溶媒は酢酸エチルが好ましいが、これは単に実用上の理由からである。
【００１６】
プロセス全体に亘って同一溶媒を使用することの利点は当業者に明白である。しかしながら文献記載の各種反応溶媒に替えて酢酸エチルを使用することは、先行技術の教示からは想到し得ない従来プロセスの解決策である。
【００１７】
事実、米国特許第４５０３０６７号及び同第４６９７０２２号は、ＥＰＯＣ又はそのエナンチオマーとＭＦＡとの反応に有用な溶媒を数種開示しているが、これらの溶媒はいずれも反応条件下で不活性である必要がある。酢酸エチルはエステルの一種であって全てのカルボニル誘導体と同様に、反応物としてのアミン存在下においては不活性溶媒であると考えることはできない（一般文献としては、ジェリー・マーチ（Jerry March）著「上級有機化学（Advanced Organic Chemistry）」第３版、１９８５、ジョン・ワイリー＆サンズ（John Wiley & Sons）、３７５ページ参照）。
【００１８】
実際、本発明のプロセスでは、酢酸エチルの使用に由来する不純物が反応混合物中及び粗カルベジロール中に数種検出され得る。これら不純物は主に次式で表されるアセチルカルベジロール（acetyl-carvedilol）とアセチルＭＦＡ（acetyl-MFA）である。
【００１９】
【化２】
2008523025.tif 000003
【００２０】
しかしながら、これら不純物の反応混合物中の量は常に０．５％未満であって、公知の方法により酢酸エチル中で結晶化することにより最終生成物から容易に除去することができる。
【００２１】
また、この種の反応における役に立たない溶媒として特に酢酸エチルに言及されている。とりわけ欧州特許第０９１８０５５号には、ＥＰＯＣとベンジルＭＦＡとの反応においてエチレングリコールジメチルエーテルを酢酸エチルに置換した場合に事実上反応が起こらないことが記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明に係るプロセスにおいては、ＥＰＯＣ又はそのエナンチオマーに対して過剰のＭＦＡを使用する。モル過剰は１．５：１〜２．５：１であることが好ましく、１．８：１〜２．２：１であることが最も好ましい。ＭＦＡ：ＥＰＯＣの更により好ましいモル比は２：１である。
【００２３】
ＥＰＯＣ又はそのエナンチオマーとＭＦＡとの反応は加熱下にて行う。
【００２４】
反応温度は５０℃から反応混合物の還流温度であることが好ましい。より好ましくは、反応は還流下（約７８℃）にて行う。
【００２５】
反応完了には通常数時間を要し、反応時間は反応温度に依存する。
【００２６】
本発明に係るプロセスはカルベジロールの調製に使用されることが好ましく、カルベジロールＩＩ体の調製に使用されることがより好ましい。
【００２７】
粗カルベジロール又は粗カルベジロールエナンチオマーは、反応混合物に最終的に添加される活性炭を濾過した後、０℃〜−５℃に冷却することにより反応混合物から分離する。
【００２８】
次いで、得られた未乾燥の粗カルベジロール又はカルベジロールエナンチオマーを公知の方法により酢酸エチル中で結晶化して精製する。
【００２９】
カルベジロール及びそのエナンチオマーが高収率且つ高純度で得られる。
【００３０】
本発明に係るプロセスにより得られたカルベジロール及びカルベジロールエナンチオマーは残存溶媒含有量が低いことを特徴とし、特に、唯一の残存溶媒である酢酸エチルの含有量が低い（５００ｐｐｍ未満）ことを特徴とする。
【００３１】
従って本発明の目的は、唯一の残存溶媒である酢酸エチルの含有量が５００ｐｐｍ未満である、カルベジロール、（Ｒ）−カルベジロール、（Ｓ）−カルベジロール又はそれらの混合物を提供することにある。
【００３２】
本発明の好ましい目的は、唯一の残存溶媒である酢酸エチルの含有量が５００ｐｐｍ未満であるカルベジロールＩＩ体を提供することにある。
【００３３】
本発明に係るプロセスにより得られたカルベジロール及びカルベジロールエナンチオマーは医薬における使用に特に適している。
【００３４】
従って、本発明のプロセスにより調製されるカルベジロール又はそのエナンチオマーの治療有効量を、医薬的に許容される適切な担体との混和物として含有する医薬組成物を提供することは本発明の更なる目的である。
【００３５】
本発明に係る医薬組成物は錠剤であることが好ましく、カルベジロールを含有する錠剤であることが更により好ましい。
【００３６】
本医薬組成物は、カルベジロールＩＩ体を含有する錠剤であることが特に好ましい。
【００３７】
本発明に係る医薬組成物は医薬的に許容される従来の担体を含有し、従来法に従って調製することができる。
【００３８】
本発明に係るプロセスの実際の実施形態を以下に記載する。
【００３９】
酢酸エチル、活性炭、ＥＰＯＣ及びモル過剰のＭＦＡを反応器に添加し、得られた混合物を還流温度にて約６時間加熱する。
次いで活性炭を濾去して得られた溶液を室温まで冷却し、更に約０〜−５℃まで冷却して攪拌下に維持する。
結晶を遠心分離して酢酸エチルで洗浄する。
得られた未乾燥の粗カルベジロールを酢酸エチルに還流下加熱して溶解する。
冷却、遠心分離及び乾燥の後、純粋なカルベジロールＩＩ体を得る。
【００４０】
次に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００４１】
実施例１
酢酸エチル約４部を攪拌下反応器に投入した。ＭＦＡ約１．４部、活性炭約０．０４５部及びＥＰＯＣ約１部を添加した。
混合物を酢酸エチルの還流温度（約７８℃）まで加熱した。
反応混合物を約７８℃で約６時間攪拌した。
反応の進行をＴＬＣで確認した。
反応が完了した時点で、混合物を６５℃以上の温度で濾過し活性炭を分離した。
混合物を室温まで冷却し、次いで約０〜−５℃まで冷却して約１時間攪拌した。
得られた結晶を遠心分離し酢酸エチル約１部で洗浄した。
得られた未乾燥の粗カルベジロールをステンレススチール製反応器に投入し、酢酸エチル約６部と活性炭０．０４５部を添加した。
結晶が溶解するまで、混合物を酢酸エチルの還流温度（約７８℃）まで加熱した。得られた混合物を約７８℃で約１時間攪拌し、次いで６５℃以上の温度で濾過し活性炭を分離した。
混合物を約２０℃で放冷し、次いで約０〜−５℃まで冷却して約１時間攪拌した。
得られた結晶を遠心分離し酢酸エチル約１部で洗浄した。
未乾燥の結晶化カルベジロールをステンレススチール製反応器に投入し酢酸エチル約４部を添加した。
結晶が溶解するまで、混合物を酢酸エチルの還流温度（約７８℃）まで加熱した。
得られた混合物を約７８℃で約１時間攪拌し６５℃以上の温度で濾過した。
混合物を約２０℃で冷却し、次いで約０〜−５℃まで冷却して約１時間攪拌した。
得られた結晶を遠心分離し酢酸エチル約１部で洗浄した。
未乾燥生成物をエアドライヤー中において、残存溶媒である酢酸エチルが所定範囲内となるまで５０℃で乾燥させた。
収量：ＥＰＯＣ１部に対して純粋なカルベジロール約１．０５〜１．１０部
【００４２】
実施例２
反応を７０℃、６０℃又は５０℃の各温度で行う以外は実施例１に記載の手続を繰返した。反応時間をそれぞれ８時間、１０時間又は１６．５時間と延長することにより実質的に同様の結果を得た。
【００４３】
実施例３
ＥＰＯＣ：ＭＦＡ（モル比）を１：１．５、１：１．７、１：１．８又は１：２．２とし実施例１に記載の手続を繰返し、実質的に同様な結果を得た。
【国際調査報告】
2008523025.tif 000004
2008523025.tif 000005