(57)【要約】  本発明は、パウダーアウトプット、すなわち、ドライパウダー吸入器装置から放出される薬剤ドーズを、装置内のパウダー残留を最少化することにより改善するための方法に関する。これにより、定量薬剤ドーズの治療効果も向上する。規則混合物に必要とされる賦形剤の量よりも少量の賦形剤を所定量のＡＰＩ製剤（ドーズ）に加えることにより、ＡＰＩドーズが賦形剤と一緒に吸入されるとき、放出されるＡＰＩドーズの量が増大することが分かった。
2008502416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの有効薬剤成分を含む定量のドライパウダー薬剤ドーズの、前記定量ドーズがドライパウダー吸入器装置と共に用いられるときの放出されるドーズを改善する方法において、
生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の定量ドーズを、ドーズ容器又は装置内部のエアロゾル化チャンバの共通スペースに、定量薬剤ドーズと共に収容するために供給するステップであって、前記賦形剤ドーズが、定量薬剤ドーズに対する予め計算された質量比を有するステップと、
薬剤ドーズと賦形剤ドーズとを、当該ドーズが吸入されているときに吸入器装置により一緒にエアロゾル化されるようにドーズ容器内に配置し、それにより、賦形剤ドーズの粒子が薬剤ドーズの粒子を吸気流中に解放し、それにより、放出される薬剤ドーズの質量を増大し、且つ、吸入器装置内部に残留する薬剤粒子を減少させ、それにより、薬剤ドーズの放出量が、ドーズ容器内に賦形剤ドーズが存在することにより増大するステップと、
により特徴付けられる方法。
【請求項２】
少なくとも１つの有効薬剤成分を含む定量のドライパウダー薬剤ドーズの、前記定量ドーズがドライパウダー吸入器装置を用いて吸入されるときの治療効果を改善する方法において、
選択されたドーズ容器の共通スペースに、前記定量薬剤ドーズを、生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の定量ドーズと共に収容するステップであって、前記賦形剤ドーズが、定量薬剤ドーズに対して予め決められた質量比を有するステップと、
定量薬剤ドーズを定量賦形剤ドーズと共に、１回の吸入中にドライパウダー吸入器装置内でエアロゾル化し、これにより、少なくとも１つの賦形剤ドーズの粒子が薬剤の粒子を吸気流中に解放し、それにより、放出される薬剤ドーズの質量を増大し、且つ、定量薬剤ドーズの治療効果を増大させるステップと、
により特徴づけられる方法。
【請求項３】
前記定量ドーズを密閉しているドーズ容器を、容器内部のドーズが少なくとも部分的に混合されるように、電気エネルギー又は機械エネルギーを用いて攪拌するステップにより特徴付けられる請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
薬剤ドーズと賦形剤ドーズとの質量比を、１：２０〜２０：１の範囲となるように画定するステップにより特徴付けられる請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
約０．５μｍ〜約５μｍの範囲内の空気動力学的中央粒子径を有する吸入可能なパウダー粒子から成るドライパウダー薬剤の配合を選択するステップにより特徴付けられる請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つの賦形剤を、単糖類、二糖類、ポリ乳酸類、オリゴ糖類及び多糖類、ポリアルコール類、ポリマー、塩類又はこれらの混合物から成る群から選択するステップにより特徴付けられる請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
大きい粒子を少なくとも９０質量％まで含む、生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の配合を選択するステップにより特徴付けられる請求項６に記載の方法。
【請求項８】
２０μｍより大きい粒径の大きい粒子を少なくとも９０質量％まで含む、生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の配合を選択するステップにより特徴付けられる請求項７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１つの有効薬剤成分を含む定量のドライパウダー薬剤ドーズの、前記定量ドーズが配送されるときの放出されるドーズを改善するための、ドライパウダー吸入器装置における配置において、
独立に計量された、生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤が、前記定量薬剤ドーズと共に、ドーズ容器又は装置内部のエアロゾル化チャンバの共通スペースに収容され、前記賦形剤ドーズが、定量薬剤ドーズに対する予め決められた質量比を有し、
薬剤ドーズと賦形剤ドーズとが、これらのドーズが吸入されているときに吸入器装置により一緒にエアロゾル化されるようにドーズ容器内に配置され、
これにより、賦形剤ドーズの粒子が薬剤ドーズの粒子を吸気流中に解放し、それにより、放出される薬剤ドーズの質量を増大し、吸入器装置内部に残留する薬剤ドーズを減少させ、それにより、薬剤ドーズの放出量が、ドーズ容器中に賦形剤ドーズが存在することにより増大することを特徴とする配置。
【請求項１０】
前記定量ドーズを密閉しているドーズ容器を、容器内部のドーズが少なくとも部分的に混合されるように、電気エネルギー又は機械エネルギーを用いて攪拌することを特徴とする請求項９に記載の配置。
【請求項１１】
薬剤ドーズと賦形剤ドーズとの質量比が１：２０〜２０：１の範囲となるように選択されることを特徴とする請求項９に記載の配置。
【請求項１２】
約０．５μｍ〜約５μｍの空気動力学的中央粒子径を有する吸入可能なパウダー粒子から成るドライパウダー薬剤の配合を選択することを特徴とする請求項９に記載の配置。
【請求項１３】
前記賦形剤が、単糖類、二糖類、ポリ乳酸類、オリゴ糖類及び多糖類、ポリアルコール類、ポリマー、塩類又はこれらの混合物から成る群から選択される賦形剤を含むことを特徴とする請求項９に記載の配置。
【請求項１４】
大きい粒子を少なくとも９０質量％まで含む、生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の配合が選択されることを特徴とする請求項１３に記載の配置。
【請求項１５】
２０μｍより大きい粒径の大きい粒子を少なくとも９０質量％まで含む、生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の配合を選択することを特徴とする請求項１４に記載の配置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、定量のドライパウダー薬剤（ドーズ）がドライパウダー吸入器装置内に残留する量を最少化し、また、放出されるドーズに関する放出量を、薬剤ドーズに賦形剤ドーズを加えることにより増大するための方法及び配置に関する。この方法及び配置により、吸入中に賦形剤が薬剤ドーズの放出を補助し、しかも、使用される賦形剤の量は、先行技術の規則混合物（オーダードミクスチャー）中の賦形剤の量よりも少なくされる。
【背景技術】
【０００２】
現在の医療において、ドライパウダー薬剤をユーザの気道及び肺に直接配送するために、薬剤を吸入により投与することが、より一層一般的になっている。なぜなら、吸入は、特定の薬剤物質の、効率的で迅速な、且つユーザに好都合なデリバリーをもたらすからである。
【０００３】
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）が、医療業界において受け入れられてきている。なぜなら、ドライパウダー吸入器は、有効投与量を１回の吸入で配送し、確実であり、概して寸法が非常に小さく、ユーザが操作し易いからである。２つのタイプのドライパウダー吸入器が一般的であり、これらは、複数回投与型のドライパウダー吸入器と、単回投与型のドライパウダー吸入器である。複数回投与型の装置は、多数回の投与に十分な量の薬剤パウダーが吸入器内部に保存され、この保存分から、一回分の投与量（ドーズ）が、吸入が行われる直前に計量されるという利点を有する。単回投与型吸入器は、予め計量されたドーズを用い、このような吸入器に、個別包装された、限られた数の予め計量されたドーズが保存され、各ドーズパッケージ又は容器が、密閉されたドーズの吸入が行われようとする直前に開放される。
【０００４】
ドライパウダー薬剤は、有効薬剤成分（ＡＰＩ）のみから成る純粋製剤であり得る。又は、この製剤は、異なる目的のための他の物質、例えば、ＡＰＩの生物学的利用能及び／又は対生物作用を増大するための作用剤を含み得る。薬理学的に不活性の賦形剤も、強力なＡＰＩを希釈するために含まれることができ、これにより、ＡＰＩの担体として機能し、又は、製剤の流動可能性を増大させて、パウダーの計量特性及び充填特性を向上させる。
【０００５】
吸入に適した粒径を有する粒子、すなわち、０．５μｍ〜５μｍの範囲の粒子は、凝集する傾向、すなわち、より小さい、又はより大きい凝集体を形成する傾向があり、この凝集体は、粒子がユーザの気道に入る前に分解（ｄｅ−ａｇｇｒｅｇａｔｅ）されなければならない。分解（ｄｅ−ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）は、凝集されたパウダーが、エネルギー、例えば、電気エネルギー、機械的エネルギー、油圧エネルギー又は空気力学的エネルギーを導入することにより離散することとして定義される。いずれの形状の粒子も、その空気力学的直径は、対象とされる粒子と空気中で同一の慣性特性を有する１ｇ／ｃｍ３密度の球状粒子の直径として定義される。一次粒子が凝集体を形成するならば、凝集体は、空気中で、１つの大きい粒子と同様の空気力学的動作をするであろう。
【０００６】
粒子が凝集体を形成する傾向は、水の存在により強まり、また、極く少量の水に敏感なパウダーもある。湿気の影響により、形成された凝集体は、一次粒子が互いに分離するように分解されるための非常に高いエネルギー入力を必要とする。薬剤の微細粒子にとって不都合な別の問題は、粒子の静電帯電であり、これは、ドーズの形成及びパッケージング中のパウダーの取り扱いを困難にする。
【０００７】
先行技術におけるパウダー製剤のドーズ形成の方法は、例えば、製薬業界でよく知られている、ブリスタパック及びゼラチンカプセルを充填するための、慣用の、質量測定、重量測定、又は容量測定及びその装置、並びに機械設備を含む。例えば、ＷＯ０３／６６４３７Ａｌ、ＷＯ０３／６６４３６Ａｌ、ＷＯ０３／２６９６５Ａｌ、ＷＯ０２／４４６６９Ａ１、ＤＥ１００４６１２７Ａ１、及びＷＯ９７／４１０３１を、パウダー形態の定量薬剤ドーズを製造するための、容量測定及び／又は質量測定の方法及び装置に関する先行技術の例として参照されたい。
【０００８】
静電形成法も用いられることができ、例えば、米国特許第６，００７，６３０号および米国特許第５，６９９，６４９号に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
吸入可能な粒子から成るＡＰＩ製剤と、より大きい粒子から成る賦形剤とが混合物された規則混合物（ｏｒｄｅｒｅｄ  ｍｉｘｔｕｒｅ）（微粉化された賦形剤粒子も低比率で含む場合がある）が、先行技術において一般的である。規則混合物を生成する一般的な理由は、例えば、パウダー混合物の流動可能性を向上させること、大きい賦形剤粒子をＡＰＩ粒子のための担体として機能させること、及び、強力なＡＰＩ製剤を希釈することである。これらの作用を組み合わせることも、規則混合物を生成する理由である。しかし、安定した均一な混合物（すなわち、充填プロセスにおいて小さい粒子が大きい粒子から分離されない）を得ようとすれば、ＡＰＩと賦形剤との比率は限定される。ＡＰＩ製剤は、混合物の４〜５重量％（Ｗ／Ｗ）に制限され、これより高い混合率は問題を生じる。従って、治療的に有効なＡＰＩドーズを含有する規則混合物の全ドーズ質量は、１回の吸入で肺送達されるためには、しばしば大きくなり過ぎるであろう。
【００１０】
しかし、１回投与分の薬剤パウダーをＤＰＩにより放出するための吸入プロセスに関して、ドライパウダー薬剤ドーズの有効性を改善する必要が、まだある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、パウダーアウトプット、すなわち、ドライパウダー吸入器装置から放出される薬剤投与量（ドーズ）を、装置内のパウダー残留を最少化することにより改善するための方法に関する。これにより、定量薬剤ドーズの治療効果も向上される。驚くことに、規則混合物に必要とされる賦形剤の量よりも少量の賦形剤を所定量のＡＰＩ製剤（ドーズ）に加えることにより、ＡＰＩドーズが賦形剤と一緒に吸入されるとき、放出されるＡＰＩドーズの量が増大することが分かった。
【００１２】
特定の実施形態において、治療的に有効なＡＰＩドーズとほぼ同一質量の１ドーズ（投与量）の賦形剤が、ＡＰＩドーズと共に、ドーズ容器の共通スペースに充填される。これらのドーズが、パウダーが吸入されるときにパウダーが同時にエアロゾル化されるように配置されるならば、容器からのＡＰＩドーズの放出が促進され、吸入器の下流チャネルにおけるＡＰＩ粒子の残留が、賦形剤が存在しない場合と比較して低減される。付着性が強く、ＤＰＩ装置により放出及びエアロゾル化されることが困難な吸入可能なＡＰＩ製剤が、ドーズ容器から一緒に配送されるための賦形剤のドーズ（例えば、ほぼ同一質量の）が導入されることにより利益を得る。本発明の利点は、堆積されたドーズの全質量が、ＤＰＩからの１回の吸入で有効に配送されるように、まだ十分に少量であることである。もし、同じ質量のＡＰＩを、賦形剤と混合して規則混合物中を作るならば、賦形剤の量を２０倍多くしなければならないであろう。すると、全投与量は、１回の吸入による配送に対して大きくなりすぎるであろう。意図される治療効果は、複数回の吸入が行われなければ達成されないであろう。複数回の吸入はユーザにとって負担となり、不適切な投与又は服薬不履行の危険性を増し、それにより、意図される治療が危うくなる。
【００１３】
本発明に従えば、放出される薬剤ドーズの改良点とは、ＡＰＩドーズと賦形剤ドーズをドーズ容器内に充填した後に、意図的に、又は意図的でなく混合しても、放出される薬剤ドーズは、これらの２つのドーズが吸入中に一緒にエアロゾル化されるのであれば影響を受けないことである。実際、ＡＰＩ粒子と賦形剤粒子の幾分ランダムな無秩序さが、放出されるＡＰＩドーズの数値を上昇することに有利である。吸入のためのドライパウダー製剤のいずれもが、本発明から利益を受けるであろう。これらのドライパウダー製剤は、例えば、純粋なＡＰＩ製剤、又は、ＡＰＩ及び他の成分から成る粒子を含む製剤、及び、多孔質粒子の製剤（例えば、テクノスフェア（登録商標）及びマイクロスフェア）である。本発明の方法は、薬剤ドーズ中のドライパウダー製剤が付着性を有する場合に特に有用であり、また、製剤の粒子が、粒子が接触する面に付着し易く、自由になることが困難な場合に特に有用である。本発明の方法は、本質的に付着性を有する物質及び製剤だけでなく、高温及び湿気などの周囲条件に対して敏感なパウダーにも有利に用いられ得る。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、前記ドーズは、ＤＰＩ内部の共通のエアロゾル化チャンバ内に、ＤＰＩ内部の別々の保管チャンバ又は別々のレセプタクルから、吸入によるデリバリーの準備のために、計量され、堆積され得る。本発明は、吸入段階にて賦形剤ドーズを薬剤ドーズに加えることが、薬剤のＡＰＩの放出を促進し、これにより、放出される薬剤ドーズが増大し、また、エアロゾル化チャンバ内、及び、下流の空気流路内の残留が減少すると教示する。好ましくは、２つのドーズは、一緒に同時にエアロゾル化されるように配置され、例えば、ドーズ容器内のドーズは、吸入される前に部分的に混合される。賦形剤ドーズの質量は、放出されるＡＰＩドーズの質及び量の改善を得るために決定的ではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、本発明を、好ましく例示的な実施形態にて、添付図面を参照しつつ説明する。図面中、類似の参照番号は、類似の、又は対応する要素を示す。
【００１６】
本発明は、パウダーアウトプット、すなわち、ドライパウダー吸入器装置から放出される薬剤ドーズを、装置内部のパウダー残留を最小限にすることにより改良するための方法に関する。賦形剤ドーズを薬剤ドーズに加えることが、これらのドーズが一緒に吸入されてＤＰＩ装置のユーザに配送されているときに、薬剤ドーズ、すなわちＡＰＩを放出すること、及びＡＰＩを吸気中に取り込むことを補助する。ＤＰＩの内部の薬剤粒子の残留が、ドーズキャリアにおいてだけでなく、エアロゾル化された薬剤ドーズを運ぶ空気流をＤＰＩからユーザの気道に向ける空気流路の下流においても大幅に低減される。ＤＰＩ内の残留はパウダーの堆積をもたらし、吸入器の有効性に不都合な影響を与えることがある。また、堆積した薬剤は、吸入中に分解してユーザの薬剤過剰摂取を生じることがある。
【００１７】
驚くことに、我々は、本発明が多くのタイプのドライパウダー薬剤の製剤に好都合に用いられることができることを発見した。本発明の方法に特に適した薬剤ドライパウダーの例は、タンパク質（ペプチドを含む）、脂質、水溶性賦形剤又はＡＰＩ、多孔質粒子の粉体、例えば、テクノスフェア（Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅｓ）（登録商標）及びマイクロスフェアを含む製剤である。本発明の教示を用いなければ、吸入可能なＡＰＩ製剤が、吸入による配送時に高い有効性を得るために、予め賦形剤と混合されて規則混合物を生成するが、本発明の教示を用いることにより、同一の有効性、又はより高い有効性さえ得ることができ、また、残留度が低くなる。賦形剤ドーズを加えることがクリーニング剤として機能し、また、ドライパウダー吸入器装置を用いてドーズを吸入しているときに薬剤ドーズを放出して吸気中に取り込むことを補助する。本発明は、また、治療的に有効なＡＰＩドーズを配送するために規則混合物の賦形剤の質量の一部のみを用いることによりさらなる利益をもたらす。規則混合物の、治療的に有効なドーズの全質量は、１回の吸入行為のために適切でないほど大きいことが多い。定量ドーズの質量が大きいと、ＤＰＩにより完全にエアロゾル化されないことがあり、また、定量ドーズが多すぎると、吸入後に、未放出分がドーズキャリア内に残る。混合ドーズ中の大量の賦形剤が、吸入中のユーザに対して問題となることがあり、また、咳の発作を引き起こすことがある。その上、規則混合物の生成の煩雑なステップは、本発明が使用される場合、本発明により不要になる。
【００１８】
さらなる点において、ドライパウダー製剤の形態の多くの重要な薬剤が、高湿度に敏感であり、従って、吸入器装置から放出される粒子ドーズが、空気中の相対湿度が増大すると大幅に減少することが当分野で良く知られている。周囲条件に対するこの感受性は、現在開発されている、又は、最近市場に売り出されている、タンパク質を基にした新規の吸入可能な薬剤、例えば、全身性疾患の治療のための薬剤において特に顕著である。近年、医薬品産業は、吸入可能な薬剤に関心を示し、開発資源の多くを製品開発の製剤面に向けており、デリバリーシステム、すなわち、ドーズのパッケージング及び吸入器装置への注目が弱まっている。従って、本件の教示は、吸入による薬剤デリバリー性能の改善に関する。
【００１９】
吸入のために好都合なＡＰＩ製剤は、特に、貯蔵及び使用状態下で化学的及び生物学的に安定している必要があり、高い生物学的利用能及び／又は対生物作用、充填プロセスのための適性、並びに、粒径分布が小さいことを必要とする。適切な一次粒径分布を得るための既知の技術が多数あり、これらは、高比率のドーズ質量が適切に肺沈着することを保証する。このような技術は、ジェットミリング（粉砕）、スプレー乾燥及び超臨界結晶化を含む。また、粒子間の力を変更し、それにより適切な接着力を有するパウダーを得るための既知の多数の技術がある。このような方法は、粒子、例えば多孔質粒子の形状及び表面特性の変更、パウダーペレットの制御された形成、及び、より大きい平均粒径を有する不活性担体（いわゆる規則混合物）を加えることを含む。微細に分割されたパウダーを生成する、より簡単な方法は、ミリングであり、この方法は結晶粒子を生成し、一方、スプレー乾燥などは、概して、より非晶質の粒子を生成する。新規の薬剤（局所的デリバリー及び全身デリバリーのいずれにおいても）は、しばしば、生体高分子を含み、これは、製剤及び製造プロセスに関して完全に新しい要求を提示する。ＡＰＩを含み、また他の物質を随意に含む、吸入のための製剤を開発するときに対処すべき問題の例は、
・ＡＰＩの安定性
・肺におけるＡＰＩの吸収
・ＡＰＩの溶解度
・粒径分布
・希釈したＡＰＩの効力
・不快な味の排除
・パウダーの流動性
である。
【００２０】
ＡＰＩの有効製剤が開発され、選択されたパッケージング及びドーズデリバリーシステムと共に規制面で承認されるとき、規制プロセス全体を繰り返さなければならないため、製剤を化学的又は生物学的に改良する敷居は非常に高い。新しい製剤の開発に含まれる時間及びコストに加えて、多くの時間及び資金が規制作業に費やされるであろう。この点から、本発明は、異なる技術プラットフォームへの切換えを可能にすることにより、より高度な医学的有効性への近道をもたらし得る。本発明を実行すること、並びに、パッケージング及びドーズデリバリーシステムを切り換えることは、技術的に非常に簡単である。もとのＡＰＩ製剤の１回投与量（ドーズ）及び選択された賦形剤の１回投与量を受け入れることができる新しいドーズ容器を開発しても、又は、既存のドーズ容器を選択してもよく、これにより、これらのドーズがＤＰＩにて利用可能にされるときに同時にエアロゾル化されることになる。本発明に用いられ得る適切なＤＰＩの例は、本出願人の公報である米国特許第６，６２２，７２３号及び米国特許第６，４２２，２３６号に記載されている。規制の面で、周知の容認された製剤と、生物学的に容認可能な賦形剤とを混合することは、承認を得るための広範な開発及び臨床研究を必要としない。このような場合、規制プロセスは、通常、複雑でなく、相対的に迅速である。
【００２１】
好ましくは、分解システムが、ユーザによって生じる吸入行動の変化に対して可能な限り反応せず、従って、吸入空気中に配送される粒子の空気力学的粒径分布が、所定の最小レベルを超えて吸入行動と概ね無関係である。非常に高度な分解は、以下の必要なステップを前提とする。
【００２２】
・パウダーの適切な配合（粒径分布、粒子形状、接着力、密度など）
・選択された吸入器装置の能力に適合された、適切に形成されたパウダードーズ
・パウダーを放出又は分解するための十分な強度の剪断力（例えば、乱流）をドーズにもたらす吸入器装置
パウダーを分解するための方法及び装置が、本出願人の米国特許第６，５１３，６６３号  Ｂ１に開示されており、この特許の教示を援用して本明細書に含まれるものとする。
【００２３】
最適化されたドーズデリバリー
吸入のための適切なドーズサイズ（投与量）は、典型的には、全質量が１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲である。１ｍｇ未満の、より少量のドーズは、確実な計量及び充填が困難であり、２０ｍｇを超える質量を有するドーズは、ＤＰＩにて完全に放出及び分解することが困難なことがある。タンパク質を基にした新規の有効物質の多くは、約１ｍｇ〜５ｍｇの計量された質量のＡＰＩが、吸入されたときに所望の治療効果をもたらすことを必要とする。ＡＰＩを含む薬剤が、混合物に含まれる候補であり、さらに、薬剤の担体として働く、より大きい粒子（典型的に、平均寸法が２０μｍ〜２００μｍ）の賦形剤を含むならば、繰り返される充填作業に用いられても分離を開始しない均一の安定した規則混合物は、大量であると、薬剤を４％〜５％（Ｗ／Ｗ）より多く保持できないことに留意しなければならない。分離（ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ）とは、小さい薬剤粒子が大きい賦形剤粒子から離隔し、それにより、大量のパウダー貯蔵の異なる部分にてＡＰＩの濃度が異なることを意味する。薬剤質量、すなわち、治療効果を有する純粋なＡＰＩが１ｍｇ〜５ｍｇの範囲であるならば、規則混合物の定量ドーズは、２０ｍｇ〜１２５ｍｇの範囲になるであろう。この範囲のドーズ質量は吸入に適さない。肺送達による全身性吸収のためのＡＰＩは、１μｍ〜３μｍの範囲の、空気力学的に非常に小さい粒子を有さなければならず、これは、後に充填プロセスにて用いられるときに分離しない均一な規則混合物を生成することを困難にする。ＡＰＩの濃度が大量のパウダー混合物において変化すれば、また、取り扱い中及び充填プロセス中に分離が生じれば、充填されるＡＰＩ薬剤の量がどれだけかをその度に知ることが不可能になることは誰もが気づくであろう。本発明の特定の態様は、この問題の解決策を、用いる賦形剤の量をかなり少なくすることにより提示し、本発明において、賦形剤は、先行技術におけるように規則混合物中に薬剤と共に混合されるのではなく、薬剤ドーズと同じドーズ容器内又はエアロゾル化チャンバ内に別個に加えられる。逆に言えば、この方法は、先行技術においてはまだ知られていない。この理由は、恐らく、医薬品業界が、標準的な方法及び装置を用いて工業的に計量及び充填することが容易な、吸入を目的としない、安定した薬剤の開発及び製造に焦点を合わせてきたからであろう。医薬品会社が、新しい投与方法として吸入に注目し始め、薬剤の吸入が、薬剤の製剤に関して、完全に新しい異なる需要を意味していることを認識するようになったのはごく最近である。
【００２４】
本発明は、ＡＰＩ／賦形剤の比率を１／２０〜２０／１の範囲にする。実際、本発明は、多くの場合においてドーズ充填を簡単にする。なぜなら、ＡＰＩ製剤と適切な賦形剤との安定した混合物を生成する複雑なプロセスが排除されるからである。ＡＰＩを含有する製剤から成る第１のドーズが計量され、ドーズ容器又はエアロゾルチャンバ内に充填される。少なくとも１つの賦形剤から成る第２のドーズも、ドーズ容器又はチャンバ内の、第１ドーズと同じ空間に充填される。本発明にとって、第１ドーズと第２ドーズを充填する順序は重要でない。特定の実施形態において、それぞれのドーズの各々が２つ以上のパウダー堆積を含み得る。第１ドーズと第２ドーズが吸入時に一緒に同時に放出されるならば、ＡＰＩドーズの放出は、賦形剤ドーズがドーズ容器内に存在しない場合と比較して促進される。特定の実施形態において、賦形剤ドーズ及びＡＰＩドーズは、攪拌されることにより（例えば、吸入前に容器内で振動させるか又は物理的衝撃を与えることにより）或る程度混合されている。本発明の利点は、規制認可のための道のりが、新しい製剤を必要な規制段階を通過して用いることと比較してかなり短いことである。本発明の開示のさらなる利点は、薬剤ドーズの計量及び充填が、規則混合物の充填と比較して、より簡単になり得ることである。クリーニング用の賦形剤及び薬剤は、両方とも、別々に計量することが容易であることが多い。
【００２５】
驚くことに、ＡＰＩドーズの充填前に容器又はエアロゾル化チャンバの内面をコーティングするために用いられる選択された適切な賦形剤パウダーが、少量であっても、放出されるＡＰＩドーズの数値を増大させ、且つ、吸入器装置内のＡＰＩの残留を低減するのに十分であり得ることが分かった。しかし、充填に関して考えると、容器に、第１の薬剤ドーズ及び第２の賦形剤ドーズ（計量されたドーズの各々がそれぞれのドライパウダー配合物の少なくとも１つの堆積から成る）を充填することが好ましい。後に、吸入中にドーズ容器が開放され、ドーズがエアロゾル化されるとき、賦形剤ドーズの粒子は、容器及び吸入器内部のためのクリーニング剤として働き、これにより、吸入前及び吸入中に内面に付着する薬剤パウダー粒子の大部分が、恐らく衝突により強制的に放出され、流動している吸気中に取り込まれる。クレンジング（ｃｌｅｎｓｉｎｇ）作用は、薬剤ドーズと賦形剤ドーズとの攪拌又は混合が充填後の吸入前に行われたか否かに関わらず、これらのドーズが同時に放出されるのであれば、非常に明確である。本発明が、ドーズ容器内でのパウダーの混合の程度に対してこのように敏感でないことは、ドーズがほぼ同時に放出されるときに、大きい粒子の一部が、小さい粒子を持ち上げることによりキャリアとして働き、また、大きい粒子の一部が、ドーズ容器及び空気流路の内壁に衝突する、ブラスティング（吹き付け）用の粗粒として働き、それにより、多くの小さい粒子が空気流中に放出されるということにより説明可能である。こうして、小さい薬剤粒子の残留が低減される。
【００２６】
概して、ドライパウダー薬剤ドーズは、保管中だけでなく、吸入器（例えば、単回投与型ＤＰＩ）に挿入されているとき、すなわち、ドーズ及びその包囲物が、ユーザが決定する時点での吸入におけるデリバリーより前の準備状態に維持されるときも、包囲物により保護される必要がある。新しいタイプの、特に、全身治療のためのドライパウダー薬剤は、使用期限がかなり短く、概して、周囲状況、特に、保管中及び使用中の湿気に対して非常に敏感である。従って、敏感なドーズの取り扱いにおけるドーズの保護及び吸入装置に対する要求は、先行技術の装置、例えば、呼吸疾患のための伝統的な薬剤の投与に用いられている装置に対する要求よりも非常に高い。
【００２７】
新しく、且つ改良されたタイプの単回投与型ドライパウダー吸入器の開発において（本出願人の米国特許第６，６２２，７２３号、第６，４２２，２３６号、及び第６，８６８，８５３号、第６，５７１，７９３号、及び第６，８４０，２３９号を参照）、本出願人は、ドーズの充填方法も開発した（本件の出願人の米国特許第６，５９２，９３０号及びＷＯ０４／１１０５３９を参照）。これらの特許の全てを援用して本明細書に含まれるものとする。開発作業において、それ自体が付着性を有する物質に特別な注意を払った。このようなドライパウダーは、ドーズ容器又はエアロゾル化チャンバの内面、及び、放出されるドーズをユーザの気道に運ぶ空気流が通過する吸入器装置内部の空気流路の内壁に、多くの割合の有効物質、有効薬剤成分を残留させる傾向がある。周囲空気の湿度が高ければ、薬剤パウダーは、概して、接触するいずれの面にも付着し易いことは当然である。どの程度の空気湿度を高いとみなすかは、パウダーの湿度感受性による。付着し易いパウダーの残留力は、幾つかの重要な要因を挙げると、特に、パウダーと接触する面の構造、表面積、関連する材料、吸入器装置の設計、並びに、吸入器によりもたらされるエアロゾル化及び分解の力による。例えば、付着性が高湿度により生じる場合、時間が別の要因である。様々なパウダーが、より多くの湿気、又はより少ない湿気を異なる速度で吸収する。しかし、多くの薬剤パウダーは、周囲空気中の湿気に露出されている１０００分の１秒以内に影響を受ける。水分を、よりゆっくりと吸収するパウダーもある。いずれの場合においても、ユーザがドーズ容器を最初に開放し、吸入が開始される前に、周囲雰囲気が容器内のドーズに、不画定な何秒か、或いは何分かもの時間にわたってアクセスすることを可能にするように設計された吸入器システムを有することは、満足できることでない。
【００２８】
本発明は、有効物質の製剤、ＡＰＩ製剤及び賦形剤が別々に計量され、次いで、同一ドーズ容器内に充填され、充填後にドーズ容器内で、意図的に、又は意図的でなく混合されることができ、又は混合されなくてもよいことを教示する。しかし、非均一のランダムな混合物が、例えば振ることにより生成されるならば、この混合物は、規則混合物を構成するのでなく、吸入時にドーズを混合させ、これらのドーズを同時に放出させるための選択的な手段であることを特徴とする。当然、賦形剤は、全ての点において薬剤パウダーに適合していなくてはならない。両方のドーズを一緒に吸入した結果放出されるＡＰＩドーズ（定量のＡＰＩドーズのうち、或る割合）を増大することが非常に重要であり、この増大は、残留を強力に低減することに対応している。特に付着性が強いパウダーが、本発明による利益を得るであろう。なぜなら、放出ドーズの相対的増大が、より容易にエアロゾル化されるパウダーに対してよりも重要であり得るからである。パウダーは本質的に付着性を有し、若しくは、条件により付着性を有し、又は、これらの両方により付着性を有する（例えば、湿気により影響を受ける場合）。特定の実施形態は、薬剤の少なくとも１つの堆積物がドーズ容器内に堆積され、賦形剤ドーズの堆積物が、少なくとも１つの薬剤堆積物の、正反対の各側に堆積されることを要求する。薬剤の堆積物と賦形剤の堆積物とは、それぞれ、好ましくは同じ質量を有し、足し合わされるそれぞれの堆積物が、それぞれの薬剤ドーズ及び賦形剤ドーズを構成する。典型的に、賦形剤のドーズ質量は薬剤ドーズの質量とほぼ同じであるが、他の質量比率も用いられ得る。ドーズ容器内でのドーズ堆積の最適なパターン（例えば、ドーズが幾つかの堆積された堆積物に分割される場合）は、ＤＰＩがドーズ容器内のパウダーをどのようにエアロゾル化するかによって決まる。いずれの場合においても、賦形剤ドーズは薬剤ドーズと一緒にエアロゾル化されるべきであるが、薬剤ドーズの一部の放出と賦形剤ドーズの一部の放出とが交互に行われる交互型の放出パターンも、吸入が行われている最中に賦形剤のクリーニング効果を完全に実現するために、同等に可能である。賦形剤の粗粒子は、サンドブラスト（吹付け）装置と類似の作用をし、すなわち、薬剤粒子を剪断衝撃力により物理的に自由にするが、粗粒子は、小さい粒子を収集してこれらの粒子を空気流中に運び込む傾向も有し、小さい粒子は空気流中で乱流力により解放される。
【００２９】
賦形剤は、１０μｍ以下の粒径を有する微粒子、及び粒径１０μｍ以上の粒子を含み、又は、賦形剤は、粒径が１０μｍより小さい微粒子、及び、粒径１０μｍ以上の粗い粒子を含み得る。１０μｍ以上の空気力学的直径（ＡＤ）を有する賦形剤粒子は、吸入時に、口腔、喉及び上気道内で、衝突により堆積される。なぜなら、これらの賦形剤粒子の質量が、概して、肺に送られる吸気に導かれて進むには大きすぎるからである。従って、賦形剤は、特に、関連する領域に堆積した場合に無害な物質を用いることを考慮して選択される。しかし、賦形剤製剤は、２つ以上の賦形剤を含み得る。例えば、粒径１０μｍ以下の小さい粒子から成る賦形剤が、粒径１０μｍ以上の、より典型的的には２５μｍ以上の大きい粒子から成る賦形剤と混合されて含まれることがしばしば有利である。この混合物は、容易に流れ、混合物の計量されたドーズが軽く小型化されると１つにまとまり、充填プロセスを簡単にする。小さい粒子と大きい粒子との質量比は、０．０１〜０．１の範囲であり、最良の操作のためには、典型的に、０．０２〜０．０５の範囲である。用いられる賦形剤は、同じ物質であっても異なってもよい。
【００３０】
ドーズ容器又はチャンバ内に封入されるのに適した賦形剤は、単糖類、二糖類、ポリ乳酸類、オリゴ糖類及び多糖類、ポリアルコール類、ポリマー、塩類又はこれらの群からの混合物群の中に見つけられ、例えば、グルコース、アラビノース、ラクトース、ラクトース一水和物、無水ラクトース（すなわち、ラクトース分子中に結晶水が存在しない）、サッカロース、マルトース、デキストラン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムである。特別な賦形剤はラクトースである。ドライパウダーの形態のラクトース（ＤＭＶインターナショナル社（ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から販売されている、いわゆるレスピトース（登録商標）（３２μｍより大きい粒子を９５％有する）が、本出願人の多くの吸入実験にてクリーニング賦形剤として好都合に用いられた。
【００３１】
提示された賦形剤のいずれにおいても、水分特性を、その賦形剤をクリーニング剤として用いるために選択する前に検査しなければならない。ドーズ形成後に賦形剤が水分を放出すると、薬剤ドーズ中のＡＰＩに悪影響を与えることがあり、これにより、ドーズ容器のシール後に微粒子ドーズ（ＦＰＤ）が急速に劣化する。従って、薬剤と接触させられ、又は混合されるべき賦形剤は、良好な水分特性を有する許容可能な賦形剤の中から選択されるべきである。これは、製品の貯蔵寿命中に、賦形剤が、輸送及び保管中の周囲条件の正常な変化に関係なく、ＡＰＩの粒子ドーズに悪影響を与えないという意味においてである。適切な「乾燥性」（“ｄｒｙ”）賦形剤が、上記の群の中に見つけられよう。本発明の特定の実施形態において、好ましい乾燥性賦形剤として、ラクトースが、好ましくは、ラクトース一水和物が選択される。ラクトースを賦形剤として選択する理由は、ラクトースの、低く一定の吸湿等温線を有する固有の特性による。これと類似の、又はこれより低い吸湿等温線を有する賦形剤も、他の要求される品質が満たされているならば、使用できると考えられる。
【００３２】
開示された方法は、可能な限り、悪影響（例えば、空気中の湿気がドーズの微粒子に与えることがある影響）を防止するように働く。大気へのドーズの露出を最小限にすることは、好ましくは、吸入器内のドーズ容器の開放に接続された、呼吸により作動される機構を実行することにより行われ得る。しかし、本発明は、ドライパウダー吸入器装置による性能を向上させるために有利に用いられ得る。先行技術のドライパウダー吸入器装置における、放出されるドーズに悪影響を与える問題の例は、
・吸入器の設計による、吸入中のドーズ付近の空気流の乱流が弱すぎること
・選択されたドーズ容器が必要な寸法よりも大きく、内部表面積が大き過ぎるためにパウダーを付着させること
・吸入器及びドーズ容器に、ドーズ容器及び吸入器の内面にドーズ粒子をかなり付着させる作用があること
・吸入器のユーザインタフェースが、吸入が実際に行われる前の長時間、周囲の湿った空気にドーズを近づけること
である。本発明を用いることにより、先行技術のＤＰＩ装置におけるこのような欠点による害を少なくし、放出されるドーズを改善することが可能である。最も好ましくは、本発明は、本出願人による米国特許第６，８４０，２３９号に記載されているような、長期のドーズデリバリー期間中にドーズの放出を徐々に行うためのエアレイザー（Ａｉｒ  ｒａｚｏｒ）装置を組み込んだ吸入器に適用される。
【００３３】
例１：ＡＰＩと賦形剤との混合
本発明に従う方法及び製品の開発において、様々なＡＰＩを、賦形剤と、様々な比率で混合した。これは、ドーズを充填するための特に適切な製剤及び方法を見つけるためであったが、吸入器技術、及び、吸入器とドーズ容器との相互作用を最適化する目的もあった。以下の表１は、容量分析的に計量されたＡＰＩ／賦形剤の混合物、及び、専用のＤＰＩにより配送されたときに得られる放出されるドーズの幾つかの例を示す。
【００３４】
結果
表１に示されているように、５％よりさらに高度に微粉化したＡＰＩ（インスリン）をこれらのテストに用いた。目的は、適切な賦形剤を見つけ、また、異なる混合比率が、放出されるドーズにどのように影響を与えるかを知ることである。混合物を、実験室の状況下で少量生成し、実験実行中、準安定な状態に維持した。回収した全ドーズ量のうち放出されたドーズの比率を測定し、その結果を現在の発明の展開に用いた。
【表１】
2008502416.tif 000003
【００３５】
例２：イプラトロピウムの耐候安定性実験
この実験は、臭化イプラトロピウムが湿気に対してどの程度敏感であるかを調べるために行った。市販されている、臭化イプラトロピウム及び賦形剤を含有するアトロベント（登録商標）カプセルを地元の薬局から購入し、ハンディヘラー（登録商標）ドライパウダー吸入器装置と共に実験室に持ち込んだ。パウダーを元のカプセルから引き出し、或る気候下で保存した後、再びカプセルに移した。ハンディヘラー（登録商標）から放出されたドーズ中の空気動力学的微粒子率（ＦＰＦ）を、ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）及び米国薬局方（ＵＳＰ）に従うアンダーセン・インパクタ（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ｉｍｐａｃｔｏｒ）を用いて測定した。次いで、全ての分析作業を、標準化法に従い、最新式の高性能液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）（ＨＰＬＣ）システムを用いて実行した。
【００３６】
実験Ｓ１
アトロベント（登録商標）製剤パウダーを使用して、ハンディヘラー（登録商標）から配送される、計量されたドーズの空気動力学的微粒子率を分析した。パウダーを元のカプセルから引き出し、またカプセルに戻すことを、１０％未満の相対湿度下で実行した。実験は、室温、及び実験室の周囲条件において、ハンディヘラー（登録商標）による４ｋＰａの圧力降下状態で行われた。
【００３７】
実験Ｓ２
ハンディヘラー（登録商標）から配送される、計量されたドーズの空気動力学的微粒子率の、使用中の安定性実験を行った。アトロベント（登録商標）カプセルを保持しているブリスターから、パウダーを、中間の防湿層容器に移動させ、シールした。容器を、１ヶ月間にわたり、２５℃の温度、６０％の相対湿度下に置いた。次いで、実験を行う前に、パウダーを保持している容器をエキシケータ（ｅｘｉｃａｔｏｒ）内に２時間置いた。吸入器実験は、室温、及び実験室の周囲条件にて、ハンディヘラー（登録商標）による４ｋＰａ圧力降下状態で行われた。
【００３８】
実験Ｓ３
実験Ｓ２と同じ実験を、容器を、４０℃の温度、７５％の相対湿度下に１ヶ月間置いて行った。
【００３９】
結果
微粒子ドーズ（ＦＰＤ）の減少を示す図４のグラフから、臭化イプラトロピウムが湿気に対して非常に敏感な物質であることが明らかである。
【００４０】
例３
放出されるドーズ（すなわち、典型的なＤＰＩを離れて吸気中に取り込まれる薬剤パウダーの質量）に対する好ましい影響を例示するために、以下の実験を我々の実験室で行った。
【００４１】
ドライパウダーの形態の、純粋な、微粉化された、ヒトの組み換えインスリンを薬剤実験物質として選択した。ドライパウダーの形態のラクトース、すなわち、ＤＭＶインターナショナル社（ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）から販売されている、いわゆるレスピトース（登録商標）（３２μｍより大きい粒子を９５％有する）を、クリーニング賦形剤として選択した。
【００４２】
４つのドーズ容器、すなわち、いわゆるポッドを構成するアルミニウムブリスターに、乾燥気候（ｄｒｙ  ｃｌｉｍａｔｅ）下で、呼称２．５ｍｇのインスリンを充填した。このように充填した容器を「Ａ」とした。
【００４３】
上記の最初の４つのドーズ容器と同一の容器に、同じ乾燥気候下で、呼称２．５ｍｇのインスリンと２．５ｍｇのレスピトース（登録商標）とを、それぞれ別の充填ステップにて充填し、総量５ｍｇの、インスリンとレスピトース（登録商標）との質量比が５０／５０のドーズを形成した。このように充填した容器を「Ｂ」とした。
【００４４】
容器を、「イーフレックス」（Ｅ−ｆｌｅｘ）と称される専用の単回投与型ＤＰＩに挿入するために適合させた。
【００４５】
タイプ「Ａ」の２つの容器、及び、タイプ「Ｂ」の２つの容器を、実験前に、室温で相対湿度が約９０％に設定された耐候試験機（ｃｌｉｍａｔｅ  ｃａｂｉｎｅｒ）内に１時間保管した。残りの容器を、実験室内の通常の周囲条件下に保管した。
【００４６】
放出されたドーズを、全部で４つのＤＰＩ、充填タイプ（「Ａ」及び「Ｂ」）と気候タイプ毎に２つずつ、を用いて測定した。放出されたドーズを、ＨＰＬＣアナライザを用いて測定した。吸入器の容器、及び吸引チューブ、並びにマウスピース内に残留した分も、ＨＰＬＣアナライザを用いて測定した。結果を以下の表に示す。
【表２】
2008502416.tif 000004
【００４７】
結果
実験結果は、クリーニング賦形剤であるレスピトースが、放出されるドーズ（ＥＤ）が吸入器を離れることを促進することを示している。これは、周囲条件下で特に顕著に見られ、周囲条件下で、ＥＤは、計量されたドーズの８７％から９３％に増大し、また、残留量は１３％から７％に、ほぼ５０％減少される。湿潤状態の場合、放出されるドーズの増大は３％で有意であり、残留は、２４％から２１％に、約１５％減少される。比較として、２．５ｍｇのインスリンＡＰＩを含有する規則混合物は、少なくとも５０ｍｇの全質量を有し、従って吸入には適さない。非常に高湿度の状態においてでさえ、実験したＤＰＩシステムの有効性が非常に高いことにも注目される。
【００４８】
開示された方法は、特定の適合されたドライパウダー吸入器に挿入するために選択された、特定のタイプのドーズ容器に適合されなければならない。先に指摘したように、様々なタイプのドーズ容器が本発明にて有利に用いられる。容器の例は、様々な寸法及び設計の、アルミニウム又はプラスチックのシングルドーズ（単回投与型）ブリスターであり、また、ゼラチン、セルロース又はプラスチック製のカプセルである。吸入器用のドライパウダー薬剤のための先行技術のブリスターパッケージは、非常に薄いポリマーシールを有することが多く、これは、ドーズが吸入されようとする前に容易に破かれて又は穿孔されて開放されることがある。別の一般的なシールは、剥離可能なフォイルであり、包囲されたドーズ吸入が行われる前にブリスターが剥がされて開けられる。さらに別のタイプの先行技術のドーズ容器はカプセルである。カプセルはゼラチンからつくられることが多いが、ポリマー及びセルロース並びに他の材料も用いられる。吸入のためのドライパウダードーズに用いられる先行技術のブリスター及びカプセルに関する一般的な問題は、主要なパッケージが、湿気に敏感な物質を、保管中及び使用中に湿気から十分に保護しないことである。
【００４９】
シールされたドーズ容器の特定の実施形態として、新しいタイプのブリスターパック、いわゆるポッド（特許出願中）を用いることが、本発明が用いられる用途において好ましいであろう。ポッド容器は、高レベルの湿気保護をもたらすハイバリアシール容器としてつくられることができ、また、ポッド容器自体が乾燥性であり、すなわち、ポッド容器が水分を含まない。図１を参照すると、シールされた容器をポッドが保持している様子が斜視図で示されている。図１ａは、シールされたドーズ容器３３（シール３１）が保護ケーシング４１（ドライパウダー吸入器内に挿入されるように適合されている）内に配置されている様子を示す。図１ｂは、キャリア／容器の上面図であり、ドライパウダー薬剤２２のドーズと、２つの堆積物２１から成るドライパウダー賦形剤のドーズとが、容器３３内側でシール３１下に配置されている様子を示す。図１Ｃは、図１ｂに示したキャリア／容器の側面図である。図２は、図１の容器と類似の容器を示すが、薬剤ドーズが２つの堆積物２２から成り、賦形剤ドーズが３つの堆積物２１から成る。図３は、図２に示した容器が攪拌された後の容器の様子を示し、攪拌により、堆積物２１と堆積物２２とは部分的に混合されて堆積物２３を形成している。
【００５０】
本発明のさらなる態様において、少なくとも１つのＡＰＩドーズを含むドライパウダー薬剤ドーズ、及び、少なくとも１つの賦形剤を含むドライパウダー賦形剤ドーズが、ＤＰＩ内の別々の貯蔵チャンバから、又は別々のレセプタクルから、吸入による配送の準備として、計量され、ＤＰＩ内の共通のエアロゾルチャンバ内に一緒に堆積され得る。本発明は、賦形剤ドーズを薬剤ドーズに、吸入段階で加えることが、薬剤パウダードーズのＡＰＩの放出を促進し、これにより、賦形剤ドーズが存在しない場合と比較して、放出されるＡＰＩドーズが増大し、エアロゾル化チャンバ内及び下流の空気流路内の残留が減少することを教示する。これにより、定量薬剤ドーズの治療効果が向上する。ドーズの混合を準備することは、賦形剤ドーズが、概して薬剤ドーズと同時にエアロゾル化されるならば、必要でない。賦形剤ドーズの質量は、放出されるＡＰＩドーズの量の増大を実現するのに重要ではない。大きい賦形剤粒子は、口腔及び喉に衝突し、付着して飲み込まれ、放出されるドーズの有効性に有害な影響を与えない。
【００５１】
当業者は、様々な変更及び修正が、本発明の範囲から逸脱せずに、本発明に行われ得ることを理解するであろう。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により画定される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、１ドーズ（投与量）の薬剤と、１ドーズの賦形剤とが充填された、シールされたドーズ容器の特定の実施形態の斜視図（図１ａ）、上面図（図１ｂ）、及び側面図（図４Ｃ）である。
【図２】図２は、２つの堆積物から成る１ドーズの薬剤と、３つの堆積物から成る１ドーズの賦形剤とが充填されたシールされたドーズ容器を示す。
【図３】図３は、２つの堆積物から成る１ドーズの薬剤と、３つの堆積物から成る１ドーズの賦形剤とが充填され、前記ドーズが部分的に混合物された、攪拌後のシールされたドーズ容器を示す。
【図４】図４は、耐気候実験の結果のグラフであり、アトロベント（登録商標）（有効物質は臭化イプラトロピウム）の微粒子ドーズ（ＦＰＤ）の低下を示す。
【図１ａ】
2008502416.tif 000005
【図１ｂ】
2008502416.tif 000006
【図１ｃ】
2008502416.tif 000007
【図２】
2008502416.tif 000008
【図３】
2008502416.tif 000009
【図４】
2008502416.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月16日(2007.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの有効薬剤成分を含む定量のドライパウダー薬剤ドーズの、前記定量ドーズがドライパウダー吸入器装置と共に用いられるときの放出されるドーズを改善する方法において、
生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の定量ドーズと定量薬剤ドーズを、ドーズ容器又は装置内部のエアロゾル化チャンバの共通スペースに、別々に供給するステップであって、前記賦形剤ドーズが、前記定量薬剤ドーズに対する予め計算された質量比を有し、前記質量比が、前記少なくとも１つの有効薬剤成分と前記少なくとも１つの賦形剤の規則混合物を形成するのに必要とされる質量比よりも小さい、ステップと、
薬剤ドーズと賦形剤ドーズとを、当該ドーズが吸入されているときに吸入器装置により一緒にエアロゾル化されるようにドーズ容器内に配置し、それにより、賦形剤ドーズの粒子が薬剤ドーズの粒子を吸気流中に解放し、それにより、放出される薬剤ドーズの質量を増大し、且つ、吸入器装置内部に残留する薬剤粒子を減少させ、それにより、薬剤ドーズの放出量が、ドーズ容器内に賦形剤ドーズが存在することにより増大するステップと、
により特徴付けられる方法。
【請求項２】
少なくとも１つの有効薬剤成分を含む定量のドライパウダー薬剤ドーズの、前記定量ドーズがドライパウダー吸入器装置を用いて吸入されるときの治療効果を改善する方法において、
選択されたドーズ容器の共通スペースに、前記定量薬剤ドーズを、生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の定量ドーズと共に収容するステップであって、前記定量薬剤ドーズと前記賦形剤ドーズが共通スペースに別々に堆積させられ、前記賦形剤ドーズが、定量薬剤ドーズに対して予め決められた質量比を有し、前記質量比が、前記少なくとも１つの有効薬剤成分と前記少なくとも１つの賦形剤の規則混合物を形成するのに必要とされる質量比よりも小さい、ステップと、
定量薬剤ドーズを定量賦形剤ドーズと共に、１回の吸入中にドライパウダー吸入器装置内でエアロゾル化し、これにより、少なくとも１つの賦形剤ドーズの粒子が薬剤の粒子を吸気流中に解放し、それにより、放出される薬剤ドーズの質量を増大し、且つ、定量薬剤ドーズの治療効果を増大させるステップと、
により特徴づけられる方法。
【請求項３】
前記定量ドーズを密閉しているドーズ容器を、容器内部のドーズが少なくとも部分的に混合されるように、電気エネルギー又は機械エネルギーを用いて攪拌するステップにより特徴付けられる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
薬剤ドーズと賦形剤ドーズとの質量比を、１：２０〜２０：１の範囲となるように画定するステップにより特徴付けられる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
薬剤ドーズと賦形剤ドーズとの質量比を、約１：１となるように画定するステップにより特徴付けられる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
約０．５μｍ〜約５μｍの範囲内の空気動力学的中央粒子径を有する吸入可能なパウダー粒子から成るドライパウダー薬剤の配合を選択するステップにより特徴付けられる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１つの賦形剤を、単糖類、二糖類、ポリ乳酸類、オリゴ糖類及び多糖類、ポリアルコール類、ポリマー、塩類又はこれらの混合物から成る群から選択するステップにより特徴付けられる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
大きい粒子を少なくとも９０質量％まで含む、生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の配合を選択するステップにより特徴付けられる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
２０μｍより大きい粒径の大きい粒子を少なくとも９０質量％まで含む、生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の配合を選択するステップにより特徴付けられる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの有効薬剤成分を含む定量のドライパウダー薬剤ドーズの、前記定量ドーズが配送されるときの放出されるドーズを改善するための、ドライパウダー吸入器装置における配置において、
独立に計量され、堆積させられた、生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤が、前記定量薬剤ドーズと共に、ドーズ容器又は装置内部のエアロゾル化チャンバの共通スペースに収容され、前記賦形剤ドーズが、定量薬剤ドーズに対する予め決められた質量比を有し、前記質量比が、前記少なくとも１つの有効薬剤成分と前記少なくとも１つの賦形剤の規則混合物を形成するのに必要とされる質量比よりも小さく、
薬剤ドーズと賦形剤ドーズとが、これらのドーズが吸入されているときに吸入器装置により一緒にエアロゾル化されるようにドーズ容器内に配置され、
これにより、賦形剤ドーズの粒子が薬剤ドーズの粒子を吸気流中に解放し、それにより、放出される薬剤ドーズの質量を増大し、吸入器装置内部に残留する薬剤ドーズを減少させ、それにより、薬剤ドーズの放出量が、ドーズ容器中に賦形剤ドーズが存在することにより増大することを特徴とする配置。
【請求項１１】
前記定量ドーズを密閉しているドーズ容器を、容器内部のドーズが少なくとも部分的に混合されるように、電気エネルギー又は機械エネルギーを用いて攪拌することを特徴とする、請求項１０に記載の配置。
【請求項１２】
薬剤ドーズと賦形剤ドーズとの質量比が１：２０〜２０：１の範囲にあることを特徴とする、請求項１０に記載の配置。
【請求項１３】
薬剤ドーズと賦形剤ドーズとの質量比が約１：１であることを特徴とする、請求項１０に記載の配置。
【請求項１４】
ドライパウダー薬剤の配合が約０．５μｍ〜約５μｍの空気動力学的中央粒子径を有する吸入可能なパウダー粒子から成ることを特徴とする、請求項１０に記載の配置。
【請求項１５】
前記賦形剤が、単糖類、二糖類、ポリ乳酸類、オリゴ糖類及び多糖類、ポリアルコール類、ポリマー、塩類又はこれらの混合物から成る群から選択される賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の配置。
【請求項１６】
生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の配合が、大きい粒子を少なくとも９０質量％まで含むことを特徴とする、請求項１５に記載の配置。
【請求項１７】
生物学的に許容可能な少なくとも１つの賦形剤の配合が、２０μｍより大きい粒径の大きい粒子を少なくとも９０質量％まで含むことを特徴とする、請求項１６に記載の配置。
【国際調査報告】
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