(57)【要約】  一般式（Ｉ）のカルボキサミド誘導体又はその塩を調製する方法。その化合物を調製するための中間体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008545623.tif 000037
［式中、
Ｒ１は、メチル基、エチル基、又は、フッ素、塩素及び臭素から選択される１から９個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４−ハロアルキル基を表し；
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、又は、フッ素、塩素及び臭素から選択される１から９個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４−ハロアルキル基を表し；及び
Ａは、同一であっても又は異なっていてもよい１個、２個又は３個のヘテロ原子を有している場合により置換されていてもよい５員、６員又は７員の非縮合ヘテロ環を表し、該ヘテロ環は炭素原子で結合している］
のカルボキサミド誘導体又はその塩を調製する方法であって、
（Ａ）  反応スキーム１に従う第１段階：
【化２】
2008545623.tif 000038
［上記スキーム中、
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；及び
Ｒ３は、水素原子又はメチル基を表し；
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し；及び
Ａｌｋは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基を表す］
(該第１段階は、一般式（ＩＩ）のニトロベンゼン誘導体を一般式（ＩＩＩ）のケトエステル誘導体と、化合物（ＩＩＩ）／化合物（ＩＩ）のモル比１から１０で、溶媒中及び塩基の存在下(該塩基／化合物（ＩＩ）のモル比は、０．５から５である）で反応させて、一般式（ＩＶ）のニトロフェニルケトエステル誘導体を生成させることを含む）；
（Ｂ）  反応スキーム２に従う第２段階：
【化３】
2008545623.tif 000039
［上記スキーム中、
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり：及び
Ｒ３は、水素原子又はメチル基を表し；
Ａｌｋは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素原子又は金属種を表し；及び
Ｘは、ハロゲン原子を表す］
(該第２段階は、
（ａ）  Ｒ３がメチル基である場合、第１段階で得られた式（ＩＶ）のニトロフェニルケトエステル誘導体の、溶媒中及び２０℃から１８０℃の温度で、作用物質Ｒ４Ｘの存在下(（Ｒ４Ｘ）／化合物（ＩＶ）のモル比は、０．１から５０である）での、脱炭酸反応；
又は
（ｂ）  Ｒ３が水素原子である場合、
（１／）  第１段階で得られた式（ＩＶ）のニトロフェニルケトエステル誘導体の、溶媒中及び２０℃から１８０℃の温度で、作用物質Ｒ４Ｘの存在下(（Ｒ４Ｘ）／化合物（ＩＩＩ）のモル比は、０．１から５０である）での、脱炭酸；
次に、上記で得られた一般式（Ｖ’）
【化４】
2008545623.tif 000040
の中間体を、溶媒中及び塩基の存在下(塩基／化合物（Ｖ’）のモル比は、０．５から２である）で、メチル化剤を添加(メチル化剤／化合物（Ｖ’）のモル比は、０．５から２である）してメチル化することにより完結させて、一般式（Ｖ）のニトロフェニルケトン誘導体を生成させる；
又は
（２／）  第１段階で得られた式（ＩＶ）のニトロフェニルケトエステル誘導体を、溶媒中及び塩基の存在下(塩基／化合物（ＩＶ）のモル比は、０．５から２である）で、メチル化剤を添加(メチル化剤／化合物（ＩＶ）のモル比は、０．５から２である）することによるメチル化；
次に、上記で得られた一般式（Ｖ”）
【化５】
2008545623.tif 000041
の中間体を、溶媒中及び２０℃から１８０℃の温度で、作用物質Ｒ４Ｘの存在下(（Ｒ４Ｘ）／化合物（Ｖ”）のモル比は、０．１から５０である）で、脱炭酸反応に付すことにより完結させて、一般式（Ｖ）のニトロフェニルケトン誘導体生成させることを含む）；
（Ｃ）  反応スキーム３に従う第３段階：
【化６】
2008545623.tif 000042
［上記スキーム中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりである］
(該第３段階は、第２段階で得られた一般式（Ｖ）のニトロフェニルケトンを、極性プロトン性溶媒中及び−２０℃から８０℃の温度で、０．５から１０モル当量の還元剤を添加することにより還元して、一般式（ＶＩ）のニトロフェニルアルコール誘導体を生成させることを含む）；
（Ｄ）  反応スキーム４に従う第４段階：
【化７】
2008545623.tif 000043
［上記スキーム中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりである］
(該第４段階は、第３段階で得られた一般式（ＶＩ）のニトロフェニルアルコールを、溶媒中及び金属触媒の存在下、１から１０バールの圧力下にＨ２で還元して、一般式（ＶＩＩ）のアミノフェニルアルコール誘導体を生成させることを含む）；
（Ｅ）  反応スキーム５に従う第５段階：
【化８】
2008545623.tif 000044
［上記スキーム中、
Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；及び
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
(該第５段階は、第４段階で得られた一般式（ＶＩＩ）のアミノフェニルアルコール誘導体を、溶媒中及び塩基の存在下(塩基／化合物（ＶＩＩ）のモル比は、０．５から３である）で、一般式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化アシル誘導体とのカップリング反応に付して、一般式（ＩＸ）のヒドロキシカルボキサミド誘導体を生成させることを含む）；
（Ｆ）  反応スキーム６に従う第６段階：
【化９】
2008545623.tif 000045
［上記スキーム中、
Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；
ｐ及びｑは、独立して、１、２又は３であるように選択され；
Ｒは、リン原子、−Ｐ＝Ｏ、−Ｓ＝Ｏ、メシル基又はトシル基を表し；
Ｘは、ハロゲン原子を表す］
(該第６段階は、第５段階で得られた一般式（ＩＸ）のヒドロキシカルボキサミド誘導体を、０℃から１００℃の温度で、式ＲｐＸｑの化合物と反応させて、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）若しくは（ＸＶＩＩＩ）のカルボキサミド誘導体又はそれらの混合物を生成させることを含む）；
（Ｇ）  反応スキーム７に従う第７段階：
【化１０】
2008545623.tif 000046
［上記スキーム中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりである］
(該第７段階は、第６段階で得られた一般式（Ｘ）から（ＸＶＩＩＩ）の全てのカルボキサミド誘導体を、金属触媒の存在下、溶媒中、１０℃から２５０℃の温度、１から５０バールの圧力下にＨ２で還元して、一般式（Ｉ）のカルボキサミド誘導体を生成させることを含む）；
を含む、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、クロロフルオロメチル、フルオロジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−クロロブチル、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル又はヘプタフルオロイソプロピルであるように選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、クロロフルオロメチル、フルオロジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−クロロブチル、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル又はヘプタフルオロイソプロピルであるように選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ａが、一般式（Ａ１）
【化１１】
2008545623.tif 000047
［式中、
Ｒ５は、水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、いずれの場合も１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルチオ、アミノカルボニル若しくはアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−アルキルチオを表し；及び、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、いずれの場合も１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表すか、又は、フェニルを表す］
のヘテロ環を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
段階（Ａ）を０℃から１４０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
段階（Ａ）を相間移動剤の存在下で実施することを特徴とする、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
段階（Ｆ）を溶媒の存在下で実施することを特徴とする、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
段階（Ｆ）を酸の存在下で実施することを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）
【化１２】
2008545623.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されている通りであり、及びＡｌｋは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル基を表す］
の化合物。
【請求項１０】
式（Ｖ）
【化１３】
2008545623.tif 000049
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義されている通りであり、及びＡｌｋは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル基を表す］
の化合物。
【請求項１１】
式（Ｖ”）
【化１４】
2008545623.tif 000050
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義されている通りであり、及びＡｌｋは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル基を表す］
の化合物。
【請求項１２】
式（ＶＩ）
【化１５】
2008545623.tif 000051
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義されている通りである］
の化合物。
【請求項１３】
式（ＶＩＩ）
【化１６】
2008545623.tif 000052
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義されている通りである］
の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＸ）
【化１７】
2008545623.tif 000053
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義されている通りである］
の化合物。
【請求項１５】
式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）
【化１８】
2008545623.tif 000054
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義されている通りである］
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニトロベンゼン誘導体から出発して、殺虫剤化合物として有用なカルボキサミド誘導体を調製するための、新規方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許出願ＥＰ−Ａ−０８２４０９９には、ニトロベンゼン誘導体から出発してカルボキサミド誘導体を調製する方法が開示されている。この特許出願に開示されている調製方法では、ニトロ誘導体をグリニャール試薬と反応させることによって芳香族アミンが調製されるという困難が生じる。この反応では、多くの副生成物が生じ、それによって、反応収率が大きく低下する。この調製方法は、工業規模で用いることはできない。
【０００３】
さらに、「Journal of Organometallic Chemistry 2001, 624, pages 167-171」では、反応をアンモニアでクエンチすると選択性が上昇し、従って、反応収率が増大するが、そのような調製方法は、２番目のハロゲン化マグネシウムが関与するときに効率的ではないということが教示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、ニトロ化合物からカルボキサミド誘導体を調製するための代替方法を見いだした。その方法は、上記問題を克服するものであり、また、工業的規模の操業に適用可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１９】
2008545623.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、メチル基若しくはエチル基を表すか、又は、フッ素、塩素及び臭素から選択される１から９個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４−ハロアルキル基を表し；
Ｒ２は、ハロゲン原子若しくはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表すか、又は、フッ素、塩素及び臭素から選択される１から９個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４−ハロアルキル基を表し；及び
Ａは、同一であっても又は異なっていてもよい１個、２個又は３個のヘテロ原子を有している場合により置換されていてもよい５員、６員又は７員の非縮合ヘテロ環を表し、ここで、該ヘテロ環は炭素原子で結合している］
のカルボキサミド誘導体又はその塩を調製する方法に関し、ここで、該調製方法は、
（Ａ）  反応スキーム１に従う第１段階：
【０００７】
【化２０】
2008545623.tif 000003
［上記スキーム中、
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｒ３は、水素原子又はメチル基を表し；
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し；及び
Ａｌｋは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基を表す］
(該第１段階は、溶媒中、塩基の存在下(該塩基／化合物（ＩＩ）のモル比は、０．５から５である）で、一般式（ＩＩ）のニトロベンゼン誘導体を一般式（ＩＩＩ）のケトエステル誘導体と、化合物（ＩＩＩ）／化合物（ＩＩ）のモル比１から１０で反応させて、一般式（ＩＶ）のニトロフェニルケトエステル誘導体を生成させることを含む）；
（Ｂ）  反応スキーム２に従う第２段階：
【０００８】
【化２１】
2008545623.tif 000004
［上記スキーム中、
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり：
Ｒ３は、水素原子又はメチル基を表し；
Ａｌｋは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素原子又は金属種を表し；及び
Ｘは、ハロゲン原子を表す］
(該第２段階は、
（ａ）  Ｒ３がメチル基である場合、第１段階で得られた式（ＩＶ）のニトロフェニルケトエステル誘導体を、溶媒中、２０℃から１８０℃の温度で、作用物質Ｒ４Ｘの存在下(（Ｒ４Ｘ）／化合物（ＩＶ）のモル比は、０．１から５０である）で、脱炭酸反応に付すことを含む；
又は
（ｂ）  Ｒ３が水素原子である場合、
（１／）  第１段階で得られた式（ＩＶ）のニトロフェニルケトエステル誘導体を、溶媒中、２０℃から１８０℃の温度で、作用物質Ｒ４Ｘの存在下(（Ｒ４Ｘ）／化合物（ＩＩＩ）のモル比は、０．１から５０である）で、脱炭酸反応に付し；
次に、上記で得られた一般式（Ｖ’）
【０００９】
【化２２】
2008545623.tif 000005
の中間体を、溶媒中、塩基の存在下(塩基／化合物（Ｖ’）のモル比は、０．５から２である）で、メチル化剤を添加(メチル化剤／化合物（Ｖ’）のモル比は、０．５から２である）してメチル化することにより完結させて、一般式（Ｖ）のニトロフェニルケトン誘導体を生成させることを含む；
又は
（２／）  第１段階で得られた式（ＩＶ）のニトロフェニルケトエステル誘導体を、溶媒中、塩基の存在下(塩基／化合物（ＩＶ）のモル比は、０．５から２である）で、メチル化剤を添加(メチル化剤／化合物（ＩＶ）のモル比は、０．５から２である）してメチル化し；
次に、上記で得られた一般式（Ｖ”）
【００１０】
【化２３】
2008545623.tif 000006
の中間体を、溶媒中、２０℃から１８０℃の温度で、作用物質Ｒ４Ｘの存在下(（Ｒ４Ｘ）／化合物（Ｖ”）のモル比は、０．１から５０である）で、脱炭酸反応に付すことにより完結させて、一般式（Ｖ）のニトロフェニルケトン誘導体生成させることを含む）；
（Ｃ）  反応スキーム３に従う第３段階：
【００１１】
【化２４】
2008545623.tif 000007
［上記スキーム中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりである］
(該第３段階は、第２段階で得られた一般式（Ｖ）のニトロフェニルケトンを、極性プロトン性溶媒中、−２０℃から８０℃の温度で、０．５から１０モル当量の還元剤を添加することにより還元して、一般式（ＶＩ）のニトロフェニルアルコール誘導体を生成させることを含む）；
（Ｄ）  反応スキーム４に従う第４段階：
【００１２】
【化２５】
2008545623.tif 000008
［上記スキーム中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりである］
(該第４段階は、第３段階で得られた一般式（ＶＩ）のニトロフェニルアルコールを、溶媒中、金属触媒の存在下、１から１０バールの圧力下にＨ２で還元して、一般式（ＶＩＩ）のアミノフェニルアルコール誘導体を生成させることを含む）；
（Ｅ）  反応スキーム５に従う第５段階：
【００１３】
【化２６】
2008545623.tif 000009
［上記スキーム中、
Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；
Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す］
(該第５段階は、第４段階で得られた一般式（ＶＩＩ）のアミノフェニルアルコール誘導体を、溶媒中、塩基の存在下(塩基／化合物（ＶＩＩ）のモル比は、０．５から３である）で、一般式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化アシル誘導体とのカップリング反応に付して、一般式（ＩＸ）のヒドロキシカルボキサミド誘導体を生成させることを含む）；
（Ｆ）  反応スキーム６に従う第６段階：
【００１４】
【化２７】
2008545623.tif 000010
［上記スキーム中、
Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりであり；
ｐ及びｑは、独立して、１、２又は３であるように選択され；
Ｒは、リン原子、−Ｐ＝Ｏ、−Ｓ＝Ｏ、メシル基又はトシル基を表し；
Ｘは、ハロゲン原子を表す］
(該第６段階は、第５段階で得られた一般式（ＩＸ）のヒドロキシカルボキサミド誘導体を、０℃から１００℃の温度で、式ＲｐＸｑの化合物と反応させて、一般式（Ｘ）、一般式（ＸＩ）、一般式（ＸＩＩ）、一般式（ＸＩＩＩ）、一般式（ＸＩＶ）、一般式（ＸＶ）、一般式（ＸＶＩ）、一般式（ＸＶＩＩ）若しくは一般式（ＸＶＩＩＩ）のカルボキサミド誘導体又はそれらの混合物を生成させることを含む）；
（Ｇ）  反応スキーム７に従う第７段階：
【００１５】
【化２８】
2008545623.tif 000011
［上記スキーム中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されているとおりである］
(該第７段階は、第６段階で得られた一般式（Ｘ）から一般式（ＸＶＩＩＩ）の全てのカルボキサミド誘導体を、溶媒中、金属触媒の存在下、１０℃から２５０℃の温度、１から５０バールの圧力下にＨ２で還元して、一般式（Ｉ）のカルボキサミド誘導体を生成させることを含む）；
を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の目的のために：
ハロゲン原子は、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子であり得る；好ましくは、ハロゲン原子は、塩素原子を意味する；
カルボキシは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味し、カルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、カルバモイルは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を意味する；
アルキル基及びこの用語を含んでいる部分構造は、直鎖又は分枝鎖であり得る；
ヘテロ原子は、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子であり得る；
「金属種（metal specie）」は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属を意味する；好ましくは、「金属種」は、Ｌｉ、Ｎａ又はＫから選択される種を意味する；
ＤＭＡは、ジメチルアセトアミドを意味する；
ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンを意味する；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味する；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する；
ＭＴＢＥは、メチルｔ−ブチルエーテルを意味する；
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンを意味する；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。
【００１７】
本発明の調製方法により、ニトロ誘導体から出発して式（Ｉ）の化合物を良好な収率で製造することが可能となる。この調製方法は、工業的規模で用いることができる。
【００１８】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ１は、メチル基又はエチル基であるように定義されるか、又は、フッ素、塩素及び臭素から選択される１から９個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４−ハロアルキル基であるように定義される。好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、クロロフルオロメチル、フルオロジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−クロロブチル、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル又はヘプタフルオロイソプロピルであるように選択される。さらに好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル又はトリフルオロメチルであるように選択される。
【００１９】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ２は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４−アルキル基であるように定義されるか、又は、フッ素、塩素及び臭素から選択される１から９個のハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ４−ハロアルキル基であるように定義される。好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、クロロフルオロメチル、フルオロジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１−クロロブチル、ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル又はヘプタフルオロイソプロピルであるように選択される。さらに好ましくは、Ｒ２は、メチル、エチル、塩素又はトリフルオロメチルであるように選択される。
【００２０】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物の「Ａ」基は、５員環式、６員環式又は７員環式の非縮合ヘテロ環であり得る。好ましくは、
＊  Ａは、一般式（Ａ１）
【００２１】
【化２９】
2008545623.tif 000012
［式中、
Ｒ５は、水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ若しくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルを表すか、又は、いずれの場合も１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルチオを表すか、又は、アミノカルボニル若しくはアミノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ又はＣ１−Ｃ４−アルキルチオを表し；及び、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表すか、又は、いずれの場合も１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル若しくはＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表すか、又は、フェニルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ２）
【００２２】
【化３０】
2008545623.tif 000013
［式中、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ１０は、ハロゲン、シアノ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、又は、いずれの場合も１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル若しくはＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシを表す]
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ３）
【００２３】
【化３１】
2008545623.tif 000014
［式中、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ４）
【００２４】
【化３２】
2008545623.tif 000015
［式中、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルを表すか、又は、いずれの場合も１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルチオを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ５）
【００２５】
【化３３】
2008545623.tif 000016
［式中、
Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオを表すか、又は、いずれの場合も１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルチオ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシを表し；
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオを表すか、又は、いずれの場合も１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル若しくはＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシを表すか、又は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ６）
【００２６】
【化３４】
2008545623.tif 000017
［式中、
Ｒ１７は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｑ１は、Ｓ（硫黄）、ＳＯ、ＳＯ２又はＣＨ２を表し；
ｍは、０、１又は２を表す(ｐが２を表す場合、Ｒ１６は、同一のラジカル又は異なったラジカルを表す）］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ７）
【００２７】
【化３５】
2008545623.tif 000018
［式中、Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ８）
【００２８】
【化３６】
2008545623.tif 000019
［式中、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ９）
【００２９】
【化３７】
2008545623.tif 000020
［式中、
Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、それぞれ、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ２３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ１０）
【００３０】
【化３８】
2008545623.tif 000021
［式中、
Ｒ２４及びＲ２５は、独立して、それぞれ、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ１１）
【００３１】
【化３９】
2008545623.tif 000022
［式中、
Ｒ２７は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ２８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ１２）
【００３２】
【化４０】
2008545623.tif 000023
［式中、
Ｒ２９は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ３０は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ１３）
【００３３】
【化４１】
2008545623.tif 000024
［式中、Ｒ３１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ１４）
【００３４】
【化４２】
2008545623.tif 000025
［式中、
Ｒ３２は、水素又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表し；
Ｒ３３は、ハロゲン又はＣ１−Ｃ４−アルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ１５）
【００３５】
【化４３】
2008545623.tif 000026
［式中、Ｒ３４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ１６）
【００３６】
【化４４】
2008545623.tif 000027
［式中、Ｒ３５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ１７）
【００３７】
【化４５】
2008545623.tif 000028
［式中、Ｒ３６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ若しくはＣ１−Ｃ４−アルキルチオを表すか、又は、いずれの場合も１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルチオ若しくはＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルコキシを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ１８）
【００３８】
【化４６】
2008545623.tif 000029
［式中、
Ｒ３７は、水素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノスルホニル若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルを表すか、又は、いずれの場合も場合により置換されていてもよいフェニルスルホニル若しくはベンゾイルを表し；
Ｒ３８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ３９は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表し；
Ｒ４０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は１から５個のハロゲン原子を有するＣ１−Ｃ４−ハロゲノアルキルを表す］
のヘテロ環を表す；
又は
＊  Ａは、一般式（Ａ１９）
【００３９】
【化４７】
2008545623.tif 000030
［式中、Ｒ４１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す］
のヘテロ環を表す。
【００４０】
さらに好ましくは、Ａは、一般式（Ａ１）のヘテロ環を表す。
【００４１】
本発明による調製方法の第１段階（段階Ａ）は、溶媒中、塩基の存在下(該塩基／化合物（ＩＩ）のモル比は、０．５から５である）で、一般式（ＩＩ）のニトロベンゼン誘導体を一般式（ＩＩＩ）のカルボニルエステル誘導体と、化合物（ＩＩＩ）／化合物（ＩＩ）のモル比１から１０で反応させて、一般式（ＩＶ）のニトロフェニルケトエステル誘導体を生成させることを含む。好ましくは、段階Ａは、以下の条件を単独で選択するか又は組み合わせて選択して実施し得る。
−  化合物（ＩＩＩ）／化合物（ＩＩ）のモル比は、１から５である。さらに好ましくは、化合物（ＩＩＩ）／化合物（ＩＩ）のモル比は、１から２である。
−  上記溶媒は、極性溶媒である。適切な極性溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトニトリル及びプロピオニトリルなどを挙げることができる。さらに好ましくは、該溶媒は、ＤＭＳＯ又はＤＭＡである。
−  上記塩基は、水素化物、アルコラート又は炭酸塩であるように選択される。適切な水素化物としては、ＮａＨ及びＫＨなどを挙げることができる。適切なアルコラートとしては、ｔＢｕＯＫ、ＭｅＯＮａ及びＥｔＯＮなどを挙げることができる。適切な炭酸塩としては、Ｋ２ＣＯ３などを挙げることができる。さらに好ましくは、該塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
−  塩基／化合物（ＩＩ）のモル比は、１から３である。さらに好ましくは、塩基／化合物（ＩＩ）のモル比は、２である。
【００４２】
段階Ａは、特定の温度条件を必ずしも必要としない。好ましくは、段階Ａは、０℃から１４０℃の温度で実施する。さらに好ましくは、段階Ａは、１０℃から１００℃の温度で実施する。さらに好ましくは、段階Ａは、２０℃から８０℃の温度で実施する。
【００４３】
段階Ａは、相関移動剤（phase transfer agent）の使用を必ずしも必要としない。好ましくは、段階Ａは、相関移動剤の存在下で実施する。適切な相関移動剤としては、ハロゲノアンモニウム塩、例えば、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムなどを挙げることができる。
【００４４】
本発明による調製方法の第２段階（段階Ｂ）は、第１段階で得られた式（ＩＶ）のニトロフェニルケトエステル誘導体又は式（Ｖ”）の中間体化合物を、溶媒中、２０℃から１８０℃の温度で、作用物質Ｒ４Ｘの存在下(（Ｒ４Ｘ）／化合物（ＩＶ）又は（Ｖ”）のモル比は、０．１から５０である）で、脱炭酸反応に付して、一般式（Ｖ）のニトロフェニルケトン誘導体生成させることを含む。好ましくは、上記脱炭酸反応は、以下の条件を単独で選択するか又は組み合わせて選択して実施し得る。
−  Ｒ４Ｘは、ＬｉＣｌ又はＨＢｒであるように選択される。
−  （Ｒ４Ｘ）／化合物（ＩＶ）又は（Ｖ”）のモル比は、０．５から３０である。さらに好ましくは、（Ｒ４Ｘ）／化合物（ＩＶ）のモル比は、１から２０である。
−  上記溶媒は、極性溶媒である。適切な極性溶媒としては、ＡｃＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＤＭＳＯなどを挙げることができる。さらに好ましくは、該溶媒は、Ｒ４ＸがＬｉＣｌである場合は、含水極性非プロトン性溶媒（wet polar aprotic）であり、Ｒ４ＸがＨＢｒである場合は、ＡｃＯＨである。さらに好ましくは、該溶媒は、Ｒ４ＸがＬｉＣｌである場合は、含水ＤＭＳＯ又は含水ＤＭＦであり、Ｒ４ＸがＨＢｒである場合は、ＡｃＯＨである。
−上記反応は、１００℃から１６０℃の温度で実施する。さらに好ましくは、該反応は、１１０℃から１５０℃の温度で実施する。
【００４５】
本発明による調製方法の第２段階（段階Ｂ）は、式（ＩＶ）の化合物又は式（Ｖ’）の中間体化合物を、溶媒中、塩基の存在下(塩基／化合物（ＩＶ）又は（Ｖ’）のモル比０．５から２である）で、メチル化剤を添加(メチル化剤／化合物（ＩＶ）又は（Ｖ’）のモル比は、０．５から２である）することによりメチル化反応に付して、一般式（Ｖ）のニトロフェニルケトン誘導体生成させることも含み得る。好ましくは、上記メチル化反応は、以下の条件を単独で選択するか又は組み合わせて選択して実施し得る。
−  上記メチル化剤は、ハロアルキル基又はアルキルスルフェート基である。さらに好ましくは、該メチル化剤は、ＭｅＩ又はＭｅ２ＳＯ４である。
−  メチル化剤／化合物（ＩＶ）又は（Ｖ’）のモル比は、０．９から１．２である。
−  上記塩基は、ＮａＨ、ｔＢｕＯＫ、Ｋ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３であるように選択される。さらに好ましくは、該塩基は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３である。
−  上記溶媒は、ヘキサン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル又は極性溶媒であるように選択される。適切な極性溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ及びＤＭＳＯなどを挙げることができる。さらに好ましくは、該溶媒は、極性溶媒である。
【００４６】
本発明による調製方法の第３段階（段階Ｃ）は、第２段階で得られた一般式（Ｖ）のニトロフェニルケトンを、極性プロトン性溶媒中、−２０℃から８０℃の温度で、０．５から１０モル当量の還元剤を添加することにより還元して、一般式（ＶＩ）のニトロフェニルアルコール誘導体を生成させることを含む。好ましくは、段階Ｃは、以下の条件を単独で選択するか又は組み合わせて選択して実施し得る。
−  上記還元剤は、ＢＨ３又はＲＢＨ４(Ｒは、Ｌｉ、Ｎａ又はＫから選択される）であるように選択される。さらに好ましくは、該還元剤は、ＮａＢＨ４である。
−  上記極性プロトン性溶媒は、アルコールである。さらに好ましくは、該極性プロトン性溶媒は、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨであるように選択される。
−上記反応は、−１０℃から２０℃の温度で実施する。さらに好ましくは、該反応は、０℃の温度で実施する。
【００４７】
本発明による調製方法の第４段階（段階Ｄ）は、第３段階で得られた一般式（ＶＩ）のニトロフェニルアルコール誘導体を、溶媒中、金属触媒の存在下、１から１０バールの圧力下にＨ２で還元して、一般式（ＶＩＩ）のアミノフェニルアルコール誘導体を生成させることを含む。好ましくは、段階Ｄは、以下の条件を単独で選択するか又は組み合わせて選択して実施し得る。
−  上記触媒は、炭素担持パラジウム（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル又は酸化白金（ＩＶ）であるように選択される。さらに好ましくは、該触媒は、Ｐｄ−Ｃであるように選択される。
−  上記溶媒は、極性プロトン性溶媒である。さらに好ましくは、該溶媒は、アルコールである。適切なアルコール溶媒としては、メタノール及びエタノールなどを挙げることができる。
−上記反応は、２から５バールの圧力下で実施する。さらに好ましくは、該反応は、４バールの圧力下で実施する。
【００４８】
本発明による調製方法の第５段階（段階Ｅ）は、第４段階で得られた一般式（ＶＩＩ）のアミノフェニルアルコール誘導体を、溶媒中、塩基の存在下(塩基／化合物（ＶＩＩ）のモル比は、０．５から３である）で、一般式（ＶＩＩＩ）のハロゲン化アシル誘導体とのカップリング反応に付して、一般式（ＩＸ）のヒドロキシカルボキサミド誘導体を生成させることを含む。好ましくは、段階Ｅは、以下の条件を単独で選択するか又は組み合わせて選択して実施し得る：
−  上記塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであるように選択される。さらに好ましくは、該塩基は、ピリジン又はトリエチルアミンである。
−  塩基／化合物（ＶＩＩ）のモル比は、１である。
−  上記溶媒は、ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル又はトルエンであるように選択される。
【００４９】
本発明による調製方法の第６段階（段階Ｆ）は、第５段階で得られた一般式（ＩＸ）のヒドロキシカルボキサミド誘導体を、０℃から１００℃の温度で、式ＲｐＸｑの化合物と反応させて、一般式（Ｘ）、一般式（ＸＩ）、一般式（ＸＩＩ）、一般式（ＸＩＶ）、一般式（ＸＶ）、一般式（ＸＶＩ）、一般式（ＸＶＩＩ）若しくは一般式（ＸＶＩＩＩ）のカルボキサミド誘導体又はそれらの混合物を生成させることを含む  。好ましくは、段階Ｆは、以下の条件を単独で選択するか又は組み合わせて選択して実施し得る。
−  Ｘは、塩素原子である。
−  ＲｐＸｑは、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、塩化メシル、塩化トシル、スクシンイミド又はフタルイミドクロリドであるように選択される。
−  上記反応は、０℃から８０℃の温度で実施する。
【００５０】
段階Ｆは、必ずしも溶媒の存在下で実施しなくてもよい。好ましくは、段階Ｆは、溶媒の存在下で実施する。適切な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ及びＤＭＳＯなどを挙げることができる。さらに好ましくは、該溶媒は、ピリジンである。
【００５１】
段階Ｆは、必ずしも酸の存在下で実施しなくてもよい。好ましくは、段階Ｆは、酸の存在下で実施する。適切な酸としては、リン酸などを挙げることができる。
【００５２】
本発明による調製方法の第７段階（段階Ｇ）は、第６段階で得られた一般式（Ｘ）から（ＸＶＩＩＩ）の全てのカルボキサミド誘導体を、溶媒中、金属触媒の存在下、１０℃から２５０℃の温度、１から５０バールの圧力下にＨ２で還元して、一般式（Ｉ）のカルボキサミド誘導体を生成させることを含む。好ましくは、段階Ｇは、以下の条件を単独で選択するか又は組み合わせて選択して実施し得る：
−  上記金属触媒は、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、ラネーニッケル、ＰｄＣｌ２又はＮｉＣｌ２であるように選択される。
−  上記溶媒は、プロトン性溶媒である。適切なプロトン性溶媒としては、Ｃ１−Ｃ１０−アルコール及び酢酸などを挙げることができる。さらに好ましくは、該溶媒は、オクタノールである。
−上記反応は、４０℃から２００℃の温度で実施する。
−上記反応は、１から３０バールの圧力下で実施する。
【００５３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、上記で記述した調製方法に準じて調製することができる。それにもかかわらず、当業者が、自分の一般的な知識及び利用可能な刊行物に基づいて、合成することが望まれる化合物のそれぞれの特性に応じて該方法を適合させることができるということは理解されるであろう。
【００５４】
一般式（Ｉ）の化合物の調製に使用される中間体のうちの幾つかは、新規である。従って、本発明は、さらにまた、一般式（Ｉ）の化合物の調製に有用な新規中間体化合物にも関する。かくして、本発明により、一般式（ＩＶ）の化合物が提供される：
【００５５】
【化４８】
2008545623.tif 000031
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されている通りであり；
Ａｌｋは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル基を表す］。
【００５６】
本発明により、一般式（Ｖ）の化合物、一般式（Ｖ’）の化合物及び一般式（Ｖ”）の化合物も提供される：
【００５７】
【化４９】
2008545623.tif 000032
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されている通りであり；
Ａｌｋは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル基を表す］。
【００５８】
本発明により、式（ＶＩ）の化合物も提供される：
【００５９】
【化５０】
2008545623.tif 000033
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されている通りである］。
【００６０】
本発明により、式（ＶＩＩ）の化合物も提供される：
【００６１】
【化５１】
2008545623.tif 000034
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されている通りである］。
【００６２】
本発明により、式（ＩＸ）の化合物も提供される：
【００６３】
【化５２】
2008545623.tif 000035
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されている通りである］。
【００６４】
本発明により、式（Ｘ）から式（ＸＶＩＩＩ）の化合物も提供される：
【００６５】
【化５３】
2008545623.tif 000036
［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義されている通りである］。
【００６６】
以下の実施例を参照して、本発明について例証する。
【実施例】
【００６７】
５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（１，３−ジメチル）−ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製
段階１：  ２−（２−ニトロ−フェニル）−３−オキシ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルの調製
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のフルオロニトロベンゼン（１０ｇ，７１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチル酢酸メチル（１１．４ｍＬ，７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で２５時間撹拌した。次いで、それを０℃に冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、次に、水性ＨＣｌを添加して、ｐＨ７とした。次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。２つの相を分離させた。水相を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合して水（２×５０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。１２．６ｇ（収率６７％）の期待される生成物を褐色の油状物中に得た。
【００６８】
該生成物の純粋なサンプルを鮮やかな黄色の油状物として得るために、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製することができる。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm)：ケトン形態/エノール形態 20/80 - ケトン形態：8.00(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.62(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 7.49(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 5.61(1H, s), 3.75(3H, s), 2.83(1H, m), 1.18(3H, d, J=7Hz), 1.09(3H, d, J=7Hz) - エノール形態：13.0(1H, d, J=1Hz), 7.97(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.58(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 7.47(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 7.27(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 3.61(3H, s), 2.28(1H, m), 1.09(3H, d, J=7Hz), 1.00(3H, d, J=7Hz)。
【００６９】
段階２：  ２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ペンタン−３−オンの調製
プロセス１
（ａ）  ２，４−ジメチル−２−（２−ニトロ−フェニル）−３−オキシペンタン酸メチルエステルの調製
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２−（２−ニトロ−フェニル）−３−オキシ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（７２％，５ｇ，２６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、炭酸カリウム（４．３４ｇ，３１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、次いで、室温で２時間撹拌した。それを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を水（５×５０ｍｌ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。その粗生成物を、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ装置でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３．４ｇ（収率９０％）の２，４−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）−３−オキシペンタン酸メチルエステルを黄色の固体として収集した。融点は５７．４℃であった。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm)：8.02(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.59(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 7.46(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 7.21(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 3.67(3H, s), 3.36(1H, m), 1.93(3H, s), 1.08(3H, d, J=7Hz), 1.06(3H, d, J=7Hz)。
【００７０】
（ｂ）  ２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ペンタン−３−オンの調製
＊  方法１
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２，４−ジメチル−２−（２−ニトロ−フェニル）−３−オキシペンタン酸メチルエステル（９２％，３．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（５１６ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）及び水（４３８ｍｇ，２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１４０℃（浴温度１５０℃）で２時間加熱した。全ての変換は、ＨＰＬＣで評価した。それを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。その粗生成物を、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ装置でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ペンタン−３−オン（１．４６ｇ，単離された収率５９％）を黄色の油状物として収集した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm)：7.85(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.55(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 7.38(2H, m, J=8Hz, J=1Hz), 4.52(1H, q, J=7Hz), 2.68(1H, m), 1.44(3H, d, J=7Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, d, J=7Hz)。
【００７１】
＊  方法２
水性臭化水素酸（bromhydric acid）（４７％，１３．６ｍＬ）及び酢酸（３８．６ｍＬ）中の２，４−ジメチル−２−（２−ニトロ−フェニル）−３−オキシペンタン酸メチルエステル（９２％，１．２０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、急速に還流温度（内部温度１０８から１１０℃）まで加熱し、２．５時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、炭酸ナトリウムの冷（０℃）水溶液にゆっくりと添加した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水性炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ペンタン−３−オン（５２８ｍｇ−収率６０％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm)：7.85(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.55(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 7.38(2H, m, J=8Hz, J=1Hz), 4.52(1H, q, J=7Hz), 2.68(1H, m), 1.44(3H, d, J=7Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, d, J=7Hz)。
【００７２】
プロセス２
（ａ）  ２−メチル−１−（２−ニトロフェニル）ブタン−２−オンの調製
酢酸中の２−（２−ニトロ−フェニル）−３−オキシ−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（７７％，３．７０ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水性臭化水素酸（bromhydric acid）（４７％，５０ｍＬ）を添加した。それを急速に還流温度（１１０℃）まで加熱し、１時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合して水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水性重炭酸塩（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。蒸留により軽化合物（light compound）を除去した。期待される生成物を黒色の油状物中に得た。
【００７３】
該生成物の純粋なサンプルを黄色の油状物として得るために、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製することができる。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm)：8.08(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.55(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 7.42(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 7.24(1H, m), 4.18(2H, s), 2.80(1H, m), 1.19(6H, d, J=7Hz)。
【００７４】
（ｂ）  ２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）ペンタン−３−オンの調製
上記で得られた化合物をｗｅｔで希釈した。次いで、ＮａＨ（６０％，１．１８ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。ガスが発生した後、ＭｅＩ（１．８３ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で２時間撹拌した。その反応物を水（５０ｍＬ）を添加してクエンチした。水相をＭＴＢＥ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。シリカを通して濾過して、純粋な２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ペンタン−３−オン（１．８３ｇ−収率７７％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm)：7.85(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.55(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 7.38(2H, m, J=8Hz, J=1Hz), 4.52(1H, q, J=7Hz), 2.68(1H, m), 1.44(3H, d, J=7Hz), 1.08(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, d, J=7Hz)。
【００７５】
段階３：  ２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ペンタン−３−オールの調製
２５ｍＬ容のフラスコ内で、乾燥メタノール（９ｍＬ）中の２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ペンタン−３−オン（３９０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。それを氷水浴内で冷却する。その反応混合物中の温度は４℃であった。水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）をスプーン１杯ずつ添加した。それを０℃で１時間撹拌した。その冷却した混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ）に添加した。この添加には、発熱を伴っていた。メタノールを蒸発させた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。次いで、２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ペンタン−３−オール（３８０ｍｇ−収率９７％）を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm)：7.70(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.60(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.56(1H, ddd, J=8Hz, J=7Hz, J=1Hz), 7.34(1H, ddd, J=8Hz, J=7Hz, J=1Hz), 3.49(1H, m), 3.45(1H, m), 1.90(1H, m), 1.77(1H, s), 1.29(3H, d, J=7Hz), 0.99(3H, d, J=7Hz), 0.92(3H, d, J=7Hz).
【００７６】
段階４：  ２−メチル−４−（２−アミノ−フェニル）−ペンタン−３−オールの調製
１５ｍＬ容の水素化反応器内に、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の２−メチル−４−（２−ニトロ−フェニル）−ペンタン−３−オール（３７０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。Ｐｄ／Ｃ（５％）を添加した。その反応混合物を、水素下（４バール）、室温で２時間撹拌した。セライトで濾過し、エタノールを蒸発させて、２−メチル−４−（２−アミノ−フェニル）−ペンタン−３−オールを白色の固体として得た（３２０ｍｇ−定量的収率）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm)：7.14(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.03(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 6.81(1H, dt, J=8Hz, J=1Hz), 6.69(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 3.69(1H, q, J=7Hz), 3.44(1H, dd, J=9Hz, J=3Hz), 3.02(1H, m), 1.77(1H, s), 1.29(3H, d, J=7Hz), 0.99(3H, d, J=7Hz), 0.92(3H, d, J=7Hz)；
MS(EI)  実測値 [M+H]+：194.1537； C12H20NO が要求する値 194.1545。
【００７７】
段階５：  ５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（１，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製
トルエン（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−（２−アミノ−フェニル）−ペンタン−３−オール（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、トルエン中の１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドの溶液（４．７５Ｍ，０．３ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加した。水相をジクロロメタンで洗浄した。有機相を合して１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水した。得られた固体残渣をトルエンで洗浄して、５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（１，３−ジメチル−２−ヒドロキシブチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３１５ｍｇ−収率７９％）を白色の固体として得た。融点は１１７．８℃であった。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm)：1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm)：8.61(1H,s), 7.66(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.26(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.19(1H, m), 7.15(1H, m), 3.65(3H, d, J=1Hz), 3.36(1H, ddd, J=10Hz, J=4Hz, J=2Hz), 3.10(1H, m), 2.43(3H, s), 2.33(1H, d, J=4Hz), 1.95(1H, m), 1.19(3H, d, J=7Hz), 0.98(3H, d, J=7Hz), 0.92(3H, d, J=7Hz)。
MS(EI)  実測値 [M+Na]+：356.1742； C18H24N3O2FNa が要求する値 356.1750。
【００７８】
段階６：  ５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（１，３−ジメチル）−ブテン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（１，３−ジメチル）−ブテン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド及び５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（２−クロロ−１，３−ジメチル）−ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４５：３９：１６  ｗ）の混合物の調製及び触媒還元
ピリジン中の５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（１，３−ジメチル−２−ヒドロキシ）−ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３０７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ３ＰＯ４（水性  ８５％，０．０８ｍＬ）及びオキシ塩化リン（１．５２ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を３時間撹拌した。次いで、それを、冷水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。化合物の上記混合物（２８０ｍｇ，収率９５％）を白色の固体として得た。
【００７９】
これらの化合物は、混合状態で完全にキャラクタリゼーションが成される（HPLC−MS 及び 1H NMR、13C NMR、19F NMR）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm):
５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（１，３−ジメチルブテン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：8.42(1H,d, J=8Hz), 7.76(1H, m), 7.27(1H, m), 7.02(1H, m), 7.01(1H, m), 5.53(1H, d, J=10Hz), 3.71(3H, m), 2.45(3H, s), 2.02(1H,m), 1.92(3H, s), 0.84(6H,m)；
５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（１，３−ジメチルブテン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：7.72(1H, dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.45(1H, s), 7.20-7.14(3H, m), 5.18(1H, d, J=9Hz), 3.71(4H, m), 2.45(3H, s), 1.70(3H,s), 1.60(3H, s), 1.30(3H,d, J=7Hz)；
５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（２−クロロ−１，３−ジメチル−ブチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：7.28-7.02(4H,m), 4.04(1H, dd, J=9Hz, J=1Hz), 3.71(3H, m), 3.25(1H, dq, J=9Hz, J=1Hz), 2.47(3H, m), 1.75(1H, m), 1.41(3H, d, J=7Hz), 0.92(3H, d, J=7Hz), 0.87(3H, d, J=7Hz)。
【００８０】
段階７：  ５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（１，３−ジメチル）−ブト−２−オール−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの調製
オクタノール中の上記段階６で得られた混合物に、活性化５％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、水素雰囲気中（２０バール）、１８５℃で撹拌した。水との共沸蒸留によりオクタノールを除去した。得られた懸濁液をＭＴＢＥに溶解させた。有機相をＭｇＳＯ４で脱水した。かくして、５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（１，３−ジメチルブチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを白色の固体として得た（９５％，２４６ｍｇ，収率８１％）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ ppm)：５−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−［２−（１，３−ジメチル）−ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：7.79(1H,dd, J=8Hz, J=1Hz), 7.27(1H, s), 7.25(1H, m), 7.18(1H, m), 7.16(1H, m), 3.74(3H, d, J=1Hz), 2.97(1H, m), 2.48(3H,s), 1.54(2H, m), 1.42(1H,m), 1.21(3H, d, J=7Hz), 0.85(6H, d, J=6Hz)。
【国際調査報告】
2008545623.tif 000055
2008545623.tif 000056