(57)【要約】  構造式（Ｉ）で表される化合物は、組織選択的な様式のアンドロゲン受容体（ＡＲ）のモジュレーターである。これらの化合物は、単独で、又は、他の活性剤と組み合わせて、低下した筋緊張を強化するのに有用であり、また、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱性、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血及び他の造血障害、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、腹部脂肪過多症、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、鬱病、早発卵巣不全症及び自己免疫疾患などの、アンドロゲン欠乏に起因する状態又はアンドロゲンの投与により改善され得る状態の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）の化合物若しくはエナンチオマー又はそれらの製薬上許容される塩
【化１】
2008510811.tif 000031
［式中、
ａ−ｂは、ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２ＣＨ２を表し、
ｄは、０又は１であり、
Ｒ１は、水素及びＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい）から選択され、及び
Ｒ２は、
水素、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、及び
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル；
から選択され、
ここで、Ｒ２において、該アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選択され、及び該ヘテロシクリルは、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ｌ，４−ベンゾジオキシニル、イミダゾリル、インダニル、インドリル、インダゾイル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミジゾピリジニル及びテトラゾリルから選択され、また、
さらにここで、Ｒ２は、ハロゲン、アリール、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、アリール−Ｃ０−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（アリール−Ｃ０−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール−Ｃ０−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アリール−Ｃ０−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、アリール−Ｃ０−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、アリール−Ｃ０−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリール−Ｃ０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルキルアミノ−カルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリール−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ及び（アリール−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシから選択される１つ以上の基Ｒ３で場合により置換されていてもよく、また、
ここで、Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ，−Ｏ（ｄ）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル及びＮＨ２から選択される１つ以上の基で場合により置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−３−クロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−クロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−３−メチルフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−フェニルエチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−（２−クロロフェニル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−（３−クロロフェニル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Η−イミダゾール−２−イル）メチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メチル−１Η−イミダゾール−２−イル）メチル］−（（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Η−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５ａＲ，５Ｂｓ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メトキシ−１Η−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｒ，１−フェニルプロピル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｓ，１−フェニルプロピル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Η−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メチルチオ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロピリジン−５−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ピリジン−３−イル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリミジン−４−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
２−｛［（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−イルカルボニル］アミノ｝ブタン酸メチル；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メチルアミノカルボニル）プロピル］（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノカルボニル）プロピル］（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
４−｛［（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−イルカルボニル］アミノ｝安息香酸メチル；
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−Ｎ−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−４−シアノフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４ーｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル）］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
筋緊張低下、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱性、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血、造血障害、関節炎状態及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、癌悪液質、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、良性前立腺過形成、腹部脂肪過多症、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病、鬱病、早発卵巣不全症及び自己免疫疾患から選択される状態を、治療又は予防が必要な哺乳動物において、治療又は予防するための薬物の調製における、請求項１から２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩又は立体異性体の使用。
【請求項４】
前記状態が骨粗鬆症である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
請求項１から２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩又は立体異性体及び製薬上許容される担体を含んでいる、医薬組成物。
【請求項６】
単独又はプロゲスチン若しくはプロゲスチン誘導体と組み合わせたエストロゲン又はエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、カテプシンＫ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害薬、破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦの拮抗薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの活性化因子、カルシトニン、カルシウム受容体拮抗薬、副甲状腺ホルモン又はその類似体、成長ホルモン分泌促進薬、ヒト成長ホルモン、インスリン様増殖因子、ｐ３８プロテインキナーゼ阻害薬、骨形成タンパク質、ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬、プロスタグランジン誘導体、ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体、ビタミンＫ又はビタミンＫ誘導体、イプリフラボン、フッ化物塩、カルシウム補助食品及びオステオプロテジェリンから選択される活性成分をさらに含んでいる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ビスホスホネートがアレンドロネートである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１から２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩又は立体異性体と製薬上許容される担体を合することを含む、医薬組成物を調製する方法。
【請求項９】
関節炎状態が慢性関節リューマチ及び変形性関節症から選択される、請求項３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−４縮合イミダゾリルステロイド誘導体、それらの合成及びアンドロゲン受容体モジュレーターとしてのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明の化合物は、組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）であり、そのため、骨粗鬆症、歯周病、骨折、脆弱性及びサルコペ二アなどの、アンドロゲン欠乏に起因する状態又はアンドロゲン投与により改善され得る状態を治療するのに有用である。さらに、本発明のＳＡＲＭは、鬱病、性機能障害及び認知低下などの、テストステロン低下を伴う精神疾患を治療するのに使用することもできる。特異的組織における拮抗薬であるＳＡＲＭは、さらにまた、良性前立腺過形成及び睡眠時無呼吸などの、アンドロゲンの状態又は活性が上昇することにより症候が引き起こされる状態においても有用である。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のスーパーファミリーに属し、そのスーパーファミリーの他のメンバーには、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、糖質コルチコイド受容体及び電解質コルチコイド受容体などがある。ＡＲは、身体の多くの組織において発現され、テストステロン（Ｔ）及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのアンドロゲンの生理学的及び病態生理学的効果を介在する受容体である。構造的には、ＡＲは、３つの機能的ドメイン（リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン及びアミノ末端ドメイン）から構成されている。ＡＲに結合して内在性ＡＲリガンドの効果を模倣する化合物は、ＡＲ作動薬と称され、内在性ＡＲリガンドの効果を阻害する化合物は、ＡＲ拮抗薬と称される。
【０００３】
ＡＲに結合するアンドロゲンリガンドは、リガンド／受容体複合体を誘発し、それは、細胞の核内へ転移した後、核内に存在する標的遺伝子のプロモーター領域又はエンハンサー領域内の調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答配列と称される）に結合する。次に、補因子と称される別のタンパク質が召集され、その補因子が、受容体に結合し、遺伝子転写を導く。
【０００４】
アンドロゲン療法は、生殖障害及び一次性又は二次性の男性性腺機能低下症などの、男性の様々な疾患を治療するためのものであった。さらに、天然又は合成の多くのＡＲ作動薬が、骨疾患、造血障害、神経筋疾患、リウマチ性疾患、消耗性疾患などの筋骨格障害の治療ために、及び、女性のアンドロゲン欠乏症などのホルモン補充療法（ＨＲＴ）のために、研究されてきた。さらに、フルタミド及びビカルタミドなどのＡＲ拮抗薬は、前立腺癌の治療に使用されている。従って、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）の抑制や男性化などのアンドロゲンの負の特性を伴うことなくアンドロゲンの望ましい骨及び筋肉同化作用を生じさせる組織選択的な様式でＡＲの機能を活性化する（「作動させる」）ことができる利用可能な化合物を有することは、有用であろう。
【０００５】
閉経後骨粗鬆症の骨に対するアンドロゲンの有益な効果は、テストステロンとエストロゲンの併用投与を用いた最近の研究において実証された［Ｈｏｆｂａｕｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０：２７１−２８６（１９９９）］。２年間におよぶ大規模な二重盲験比較研究において、経口による抱合エストロゲン（ＣＥＥ）とメチルテストステロンの組合せが脊椎及び臀部における骨量増加の促進において有効であることが実証され、一方、抱合エストロゲン治療は、単独で、骨喪失を予防した［Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．，４４：１０１２−１０２０（１９９９）］。
【０００６】
さらに、ＣＥＥとメチルテストステロンで治療された女性において顔面潮紅が低減するという証拠が存在しているが、この治療を受けた女性の３０％においては、にきびと顔面の毛が有意に増大した（現行のすべてのアンドロゲン薬物療法の合併症）［Ｗａｔｔｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，８５：５２９−５３７（１９９５）］。他の研究で見られるように、ＣＥＥにメチルテストステロンを添加することによりＨＤＬレベルが低下することも分かった。かくして、現行のアンドロゲン療法が有する男性化の可能性と脂質プロフィールに対する影響が、組織選択的アンドロゲン受容体作動薬を開発するための論理的根拠を提供している。
【０００７】
アンドロゲンは、男性における骨代謝において重要な役割を果たしている［Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｕｇｏｎａｄａｌ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ−ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，”Ｂｏｎｅ，１８：１７１−１７７（１９９６）］。骨粗鬆症を患っている性腺機能が正常な男性においても、テストステロン治療に対する治療反応により、アンドロゲンが重要な骨同化作用を発揮するということが明らかとなった。平均腰部ＢＭＤは、筋肉内投与された２５０ｍｇのテストステロンエステルに反応して、５〜６ヶ月で、０．７９９ｇ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に増加した。従って、ＳＡＲＭを使用して、男性における骨粗鬆症を治療することができる。
【０００８】
アンドロゲン欠乏は、アンドロゲン抑制療法（ＡＤＴ）を受けているステージＤ前立腺癌（転移性）の男性において起こる。内分泌性睾丸摘除は、長時間作用性ＧｎＲＨ作動薬により達成され、アンドロゲン受容体遮断は、ＡＲ拮抗薬を用いて実施される。ホルモン抑制に反応して、これらの男性は、顔面潮紅、有意な骨喪失、衰弱及び疲労に苦しんだ。ステージＤ前立腺癌を患っている男性についての予備実験では、１年より長期にわたってＡＤＴを受けた男性の方が、ＡＤＴを受けなかった患者より、骨減少症（５０％対３８％）及び骨粗鬆症（３８％対２５％）がより一般的に見られた［Ｗｅｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４：６０７−６１１（１９９９）］。腰椎ＢＭＤは、ＡＤＴを受けた男性の方が有意に低下した。従って、骨及び筋肉では拮抗作用を示さない前立腺での組織選択的ＡＲ拮抗薬は、単独で、又は、従来のＡＤＴに対する補助剤として、前立腺癌の治療に有用な薬剤であり得る［以下の文献も参照されたい：Ａ．Ｓｔｏｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２７８７−２７９１（２００１）］。
【０００９】
組織選択的ＡＲ拮抗薬は、閉経後の女性における多嚢胞性卵巣症候群を治療することも可能である。以下の文献を参照されたい：Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｐｕｌｓｅ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８５：４０４７−４０５２（２０００）。
【００１０】
アンドロゲンは腎臓肥大及びエリスロポイエチン（ＥＰＯ）産生を刺激するので、ＳＡＲＭは、ある種の造血障害を治療することも可能である。組換えヒトＥＰＯが導入される前は、アンドロゲンを利用して、慢性腎不全に起因する貧血を治療していた。加えて、アンドロゲンは、重症でない再生不良性貧血及び骨髄異形成症候群を患っている貧血患者において、血清ＥＰＯレベルを増大させる。貧血の治療には、ＳＡＲＭによってもたらさ得るような選択的作用が必要である。
【００１１】
ＳＡＲＭは、さらにまた、肥満治療に対する補助剤としての臨床価値も有し得る。体脂肪を低減させるためのこのアプローチは、アンドロゲン投与が、肥満患者における皮下脂肪及び内臓脂肪を減少させたという、公表された観察結果により支持される［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒａｌ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｔｒｅａｔｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｆａｔ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ，ｏｌｄｅｒ  ｍｅｎ，”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１９：６１４−６２４（１９９５）］、［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｂｏｄｙ  Ｆａｔ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｂｅｓｅ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｗｏｍｅｎ−Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｓｔｕｄｙ，”Ｊ．Ｃｌｉｍ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８１：２１９８−２２０３（１９９６）］。従って、望ましくないアンドロゲンの影響がないＳＡＲＭは、肥満の治療に有益であり得る。
【００１２】
アンドロゲン受容体作動薬は、さらにまた、特に男性における、代謝症候群（インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ）に対しても治療価値を有し得る。男性における総テストステロン及び遊離テストステロン並びに性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）のレベル低下は、２型糖尿病、内蔵型肥満、インスリン耐性（高インスリン血症、異常脂質血症）及び代謝症候群と関連があるとされてきた。Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２７（５）：１０３６−１０４１（２００４）。以下の文献も参照されたい：Ｄ．Ｌａａｋｓｏｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ，１４９：６０１−６０８（２００３）；Ｐ．Ｍａｒｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１６：９９１−９９７（１９９２）；及び、Ｐ．Ｍａｒｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓ．，１（４）：２４５−２５１（１９９３）。
【００１３】
アンドロゲン受容体作動薬は、さらにまた、アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性疾患に対しても治療価値を有し得る。アンドロゲン受容体を介して神経保護作用を誘発するアンドロゲンの能力について、Ｊ．Ｈａｍｍｏｎｄらにより報告された［Ｊ．Ｈａｍｍｏｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ，”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７７：１３１９−１３２６（２００１）。Ｇｏｕｒａｓらは、テストステロンがアルツハイマーのβ−アミロイドペプチドの分泌を低下させ、従って、ＡＤの治療に使用できることについて報告した［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７：１２０２−１２０５（２０００）］。ＡＤの進行に関わるタンパク質の過剰リン酸化を阻害することによるメカニズムも記述されている［Ｓ．Ｐａｐａｓｏｚｏｍｅｎｏｓ，“Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｖｅｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３β  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ５  ａｎｄ  ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ  ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  τ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９：１１４０−１１４５（２００２）］。
【００１４】
アンドロゲン受容体作動薬は、さらにまた、筋緊張及び筋強度においても有益な効果を有し得る。最近の研究により、「性腺機能が低下した健康な男性における生理的なアンドロゲン補充（physiologic androgen replacement）は、無脂肪重量、筋肉サイズ及び最大随意筋力（maximal voluntary strength）の有意な増大と関連している」ということが示された［Ｓ．Ｂｈａｓｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，１７０：２７−３８（２００１）］。
【００１５】
アンドロゲン受容体モジュレーターは、男性と女性の両方における性欲低下の治療において有用であり得る。男性におけるアンドロゲン欠乏は、性欲低下と関連している。Ｓ．Ｈｏｗｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８２：１５８−１６１。アンドロゲンが低レベルであることは、後期生殖年齢にある多くの女性において性的関心が低下することの一因となる。Ｓ．Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８４：１８８６−１８９１（１９９９）。ある研究において、循環遊離テストステロンは、性欲と正の相関関係にあった。Ｉｄ．別の研究において、原発性又は二次性の副腎不全を患っている女性に、生理的ＤＨＥＡ補充（５０ｍｇ／日）を行った。プラセボを摂取した女性と比較して、ＤＨＥＡを投与された女性は、性的な思考、関心及び満足感の頻度の増加を示した。Ｗ．Ａｒｌｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：１０１３−１０２０（１９９９）。以下の文献も参照されたい：Ｋ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２３９５−２４０１（２００１）。
【００１６】
さらに、アンドロゲン受容体モジュレーターは、認知機能障害の治療においても有用であり得る。最近の研究において、高用量の経口エストロゲンを、単独で、又は、高用量の経口メチルテストステロンと組み合わせて、閉経後女性に４ヶ月間投与した。４ヶ月間のホルモン療法の前と後に、認知テストを行った。この研究から、エストロゲン（１．２５ｍｇ）とメチルテストステロン（２．５０ｍｇ）の組み合わせを投与された女性は、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｍｅｍｏｒｙの課題において、安定したレベルの成績を維持したが、エストロゲン（１．２５ｍｇ）のみを投与された女性は、成績が低下したことが分かった。Ａ．Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．５８：１５０−１５５（２００２）。
【発明の開示】
【００１７】
本発明は、構造式（Ｉ）：
【００１８】
【化２】
2008510811.tif 000002
で表される化合物又はその製薬上許容される又は立体異性体、それらの使用及び医薬組成物に関する。
【００１９】
これらの化合物は、アンドロゲン受容体作動薬として有効であり、特に、ＳＡＲＭとして有効である。従って、これらは、アンドロゲン欠乏に起因する状態、又は、アンドロゲンの投与により改善され得る状態を治療するのにに有用である。
【００２０】
本発明は、さらにまた、本発明の化合物と製薬上許容される担体を含有する医薬組成物にも関する。
【００２１】
本発明において、本発明者らは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制、及び、（ｉｉｉ）転写活性化などの、ＡＲのリガンド介在活性化を表す一連のインビトロ細胞アッセイを使用して、ＳＡＲＭとして機能する化合物を同定した。上記で挙げた方法により同定した本発明のＳＡＲＭ化合物は、インビボで、組織選択的ＡＲ作動性、即ち、骨における作動性（骨粗鬆症の齧歯類モデルにおける骨形成の刺激）、及び、前立腺における拮抗作用（去勢された齧歯類における前立腺増大に対する最小の効果、及び、ＡＲ作動薬により誘発される前立腺増大に対する拮抗作用）を示した。
【００２２】
ＳＡＲＭとして同定された本発明の化合物は、アンドロゲン欠乏に起因する疾患又は状態（これは、アンドロゲン投与により改善され得る）を治療するのに有用である。そのような化合物は、単剤療法として、又は、骨吸収阻害薬、例えば、ビスホスホネート類、エストロゲン類、ＳＥＲＭ類、カテプシンＫ阻害薬、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、カルシトニン及びプロトンポンプ阻害薬との組合せにおいて、女性及び男性での骨粗鬆症の治療に理想的である。それらは、さらにまた、骨形成を刺激する薬剤、例えば、副甲状腺ホルモン又はそれらの類似体と一緒に使用することも可能である。本発明のＳＡＲＭ化合物は、さらにまた、前立腺癌及び良性前立腺過形成（ＢＰＨ）などの前立腺疾患の治療にも使用することができる。さらに、本発明の化合物は、皮膚に対する影響（にきび及び顔面の発毛）が最小であり、多毛の治療にも有用であり得る。さらに、本発明の化合物は、筋成長を刺激することができ、サルコペニア及び脆弱性の治療に有用であり得る。肥満の治療において、それらを用いて内臓脂肪を低減させることができる。さらに、本発明の化合物は、中枢神経系においてアンドロゲン作動性を示すことができ、血管運動症状（顔面潮紅）の治療並びにエネルギー及び性欲の増大に有用であり得る。それらは、アルツハイマー病の治療に使用することができる。
【００２３】
本発明の化合物は、さらにまた、それらが骨を回復させる能力を有しているために、単独で若しくはＧｎＲＨ作動薬／拮抗薬療法の補助薬として、又は、それらが前立腺においてアンドロゲンに拮抗する能力及び骨減少を最小限に抑える能力を有しているという理由により、抗アンドロゲン治療に対する補充として、前立腺癌の治療において使用することができる。さらに、本発明の化合物は、それらが骨を回復させる能力を有しているために、抗アンドロゲン治療の補助剤として、又は、それらが抗アンドロゲン特性を有しているために、単剤療法として、膵臓癌の治療において使用することが可能であり、骨の消費を防ぐ慣習的な抗アンドロゲンを凌ぐ長所をもたらす。さらに、本発明の化合物は、赤血球及び血小板などの血液細胞の数を増加させることが可能であり、再生不良性貧血などの造血疾患の治療に有用であり得る。従って、これらの上記で挙げた組織選択性アンドロゲン受容体の作動性を考慮すると、本発明の化合物は、性機能低下症（アンドロゲン欠乏）の男性におけるホルモン補充療法に理想的である。
【００２４】
本発明は、さらにまた、腹部脂肪過多症、代謝症候群（「インスリン抵抗性症候群」及び「シンドロームＸ」としても知られている）及びＩＩ型糖尿病を患っている男性被検者を安全且つ特異的に治療することに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、アンドロゲン受容体モジュレーターとして、特に、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、構造式（Ｉ）：
【００２６】
【化３】
2008510811.tif 000003
［式中、
ａ−ｂは、ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２ＣＨ２を表す；
ｄは、０又は１である；
Ｒ１は、水素及びＣ１−４アルキル（ここで、該Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４アルキルアミノから独立して選択される１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい）から選択される；
及び
Ｒ２は、
水素、
ヒドロキシＣ０−１０アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルキル、
ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルキニル、
アリールＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
アリールオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、
及び
Ｃ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキル；
から選択され、
ここで、Ｒ２において、該アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選択され、該ヘテロシクリルは、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ｌ，４−ベンゾジオキシニル、イミダゾリル、インダニル、インドリル、インダゾイル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミジゾピリジニル及びテトラゾリルから選択され；
また、さらに、Ｒ２は、ハロゲン、アリール、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル、アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、アリール−Ｃ０−６アルキルアミノ−Ｃ０−６アルキル、（アリール−Ｃ０−６アルキル）２アミノ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール−Ｃ０−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アリール−Ｃ０−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、アリール−Ｃ０−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、アリール−Ｃ０−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、シアノ、ニトロ、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリール−Ｃ０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルキルアミノ−カルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリール−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ及び（アリール−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシから選択される１つ以上の基Ｒ３で場合により置換されていてもよく；
また、Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ，−Ｏ（ｄ）（Ｃ１−１０）ペルフルオロアルキル及びＮＨ２から選択される１つ以上の基で場合により置換されていてもよい］
で表される化合物若しくはエナンチオマー又はそれらの製薬上許容される塩である。
【００２７】
本発明化合物を例証する非限定的な例は、以下のとおりである：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−３−クロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−４−クロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−３−メチルフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−フェニルエチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−（２−クロロフェニル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−（３−クロロフェニル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Η−イミダゾール−２−イル）メチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メチル−１Η−イミダゾール−２−イル）メチル］−（（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Η−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５ａＲ，５Ｂｓ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メトキシ−１Η−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｒ，１−フェニルプロピル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｓ，１−フェニルプロピル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Η−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−メチルチオ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロピリジン−５−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ピリジン−３−イル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ピリジン−４−イル）エチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリミジン−４−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
２−｛［（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−イルカルボニル］アミノ｝ブタン酸メチル；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メチルアミノカルボニル）プロピル］（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ジメチルアミノカルボニル）プロピル］（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１５２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
４−｛［（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−イルカルボニル］アミノ｝安息香酸メチル；
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−Ｎ−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル］−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−４−シアノフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジクロロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４ーｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メチルベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル）］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド；
上記化合物の製薬上許容される塩又は立体異性体。
【００２８】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し得（以下の文献に記載されている：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，１１１９−１１９０）、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。ここで、光学異性体を含む全ての可能な異性体及びそれらの混合物は、本発明に包含される。
【００２９】
用語「アルキル」は、総炭素原子数が１〜１０であるか又はこの範囲内のいずれかの数である直鎖又は分枝鎖のアルカン（即ち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味する。用語「Ｃ０アルキル」（例えば、「Ｃ０−８アルキルアリール」におけるように）は、アルキル基が存在していないことを示す。
【００３０】
用語「アルケニル」は、全炭素原子数が２〜１０であるか又はこの範囲内のいずれかの数である直鎖又は分枝鎖アルケンを意味する。
【００３１】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含んでいる直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味する。最大３つまでの炭素−炭素三重結合が存在し得る。かくして、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが包含される。アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環状部分は、三重結合を含有することができ、また、置換アルキニル基が指示されている場合は、置換され得る。
【００３２】
本明細書中で使用されている場合、「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を包含し、これは、架橋されている場合もあれば架橋されていない場合もあり、また、構造的に制約されている場合もあれば制約されていない場合もある。そのようなシクロアルキルの例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどがある。本明細書中で使用されている場合、「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」の例には、限定するものではないが、
【００３３】
【化４】
2008510811.tif 000004
がある。
【００３４】
「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合している指定された数の炭素原子からなる環状又は非環状のアルキル基を意味する。従って、「アルコキシ」は、アルキル及びシクロアルキルの上記定義を包含する。
【００３５】
「ペルフルオロアルキル」は、それらの対応する水素がフッ素原子で全て置換されている、１０個以下の炭素原子からなるアルキル鎖を表す。
【００３６】
本明細書中で使用されている場合、「アリール」は、各環が７個以下の原子からなる任意の安定な単環式又は二環式の炭素環を意味し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族である。そのようなアリール成分の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル又はビフェニルなどがある。該アリール置換基が二環式であり且つ１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香環を介すると理解される。
【００３７】
本明細書中で使用されている場合、用語「ヘテロアリール」は、各環が７個以下の原子からなる安定な単環式又は二環式の環を表し、ここで、少なくとも１つの環は芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる。この定義の範囲内にあるへテロアリール基としては、限定するものではないが、アザベンゾイミダゾール、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジヒドロフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロキノリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミジゾピリジニル、テトラゾリル及びインダニルなどがある。下記のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」は、さらにまた、窒素を含んでいる全てのへテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含するものと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり且つ１つの環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含んでいない場合、結合は、それぞれ、芳香環を介するか又はヘテロ原子含有環を介すると理解される。
【００３８】
用語「アルキル」若しくは「アリール」、又は、それらの接頭辞語根のいずれかが、置換基の名前（例えば、アリールＣ０−８アルキル）に現れるときはいつも、「アルキル」及び「アリール」について上記で示したそれらの制限を含んでいると解釈される。炭素原子について指定された数（例えば、Ｃ０−８）は、独立に、アルキル部分若しくは環状アルキル部分における炭素原子の数を意味するか、又は、アルキルがその接頭辞語根として現れるさらに大きな置換基のアルキル部分を示す。
【００３９】
当業者には理解されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書中で使用されている場合、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【００４０】
用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用されている場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる５〜１４員の芳香族環系又は非芳香族環系を意味し、二環式基を包含する。従って、「ヘテロシクリル」には、上述のへテロアリールが包含され、また、それらのジヒドロ類似体及びテトラヒドロ類似体も包含される。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：アザベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びに、これらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して起こり得るか又はヘテロ原子を介して起こり得る。
【００４１】
用語「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」は、アルキル部分（ここで、アルキルは上記で定義されているとおりである）を含み、また、アリール部分（ここで、アリールは上記記で定義されているとおりである）を含んでいる。アリールアルキルの例としては、限定するものではないが、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル及びナフチルエチルなどがある。アルキルアリールの例としては、限定するものではないが、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジン及びブチルピリジンなどがある。
【００４２】
さらに、本明細書中で開示されている化合物は、互変異性体として存在することが可能である。たとえ一方の互変異性体形態のみが描かれている場合でも、両方の互変異性体形態が本発明の範囲内に包含される。例えば、下記化合物Ａに対してどのような特許請求がなされている場合でも、それは、互変異性体構造Ｂも包含し、その逆の場合も同様であり、また、それらの混合物も包含する。用語：
【００４３】
【化５】
2008510811.tif 000005
は、本発明の４−アザステロイド誘導体の残りの部分を表している。
【００４４】
【化６】
2008510811.tif 000006
【００４５】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、イオウ（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００４６】
用語「置換された」は、指定された置換基による複数度の置換を含むと見なされる。複数の置換基部分が開示されているか又は特許請求されている場合、その置換されている化合物は、開示されているか又は特許請求されている置換基部分の１つ以上によって、単独で又は複数で、独立に置換され得る。「独立に置換される」は、（２つ以上の）置換基が同一であっても又は異なっていてもよいことを意味する。
【００４７】
いずれかの置換基において、又は、式（Ｉ）において、可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒ２など）が２回以上出現している場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。さらにまた、置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００４８】
本開示において用いられている標準的な命名法では、示されている側鎖の末端部分を最初に記載し、結合点に向う隣接官能基がその後に続く。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、以下に相当する。
【００４９】
【化７】
2008510811.tif 000007
【００５０】
本発明化合物の選択において、種々の置換基（即ち、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３など）は、化学構造の連結性についてよく知られている原則に基づいて選択されるべきであるということを、当業者は理解するであろう。
【００５１】
置換基から当該環系の内部に引かれている線は、表示されている結合が置換可能な環原子のいずれにも結合可能であることを示している。当該環系が多環である場合、その結合は、最も近い環のみにおける適切な炭素原子のいずれかに結合することが意図されている。
【００５２】
本発明化合物上の置換基及び置換パターンは、容易に入手可能な出発物質から当技術分野で既知の技術及び下記に記載されている方法により容易に合成可能で且つ化学的に安定な化合物をもたらすように、当業者により選択され得る。置換基が、それ自体、複数の基で置換されている場合、それらの複数の基は、結果として安定な構造が得られる限り、同じ炭素上に存在していてもよいか又は異なった炭素上に存在していてもよいということは理解される。「１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい（optionally substituted with one or more substituents）」という表現は、「少なくとも１の置換基で場合により置換されていてもよい（optionally substituted with at least one substituent）」という表現と同等であると解釈されるべきであり、そのような場合、１つの実施形態は、０〜３の置換基を有するであろう。
【００５３】
一実施形態では、ａ−ｂは、ＣＨ＝ＣＨを表す。別の実施形態では、ａ−ｂは、ＣＨ２ＣＨ２である。
【００５４】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、水素、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニル−Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシ−カルボニルオキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシ−Ｃ０−１０アルキル、アリールオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシＣ０−１０−アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル及びＣ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００５５】
この実施形態の一変形態様では、Ｒ２は、水素、ヒドロキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル−アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル、アリールオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルオキシＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシＣ０−１０アルキル及びＣ１−１０アルキルカルボニルオキシＣ０−１０アルキルから選択される。
【００５６】
別の実施形態では、Ｒ２は、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルオキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２−アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、（Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、（アリールＣ０−１０アルキル）１−２アミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノカルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ０−１０アルキルオキシ−カルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクリルＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキル及びアリールＣ０−１０アルキルオキシカルボニルアミノＣ１−１０アルキルから選択される。
【００５７】
本発明の一実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、アリール、Ｃ１−８アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アミノＣ０−６アルキル、アリール−Ｃ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール−Ｃ０−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、アリール−Ｃ０−６アルコキシ−Ｃ０−６アルキル、シアノ及びニトロから選択される。
【００５８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、アリールＣ０−６アルキルアミノＣ０−６アルキル、（アリール−Ｃ０−６アルキル）２アミノＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、アリール−Ｃ０−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ０−６アルキルスルホニル、ヒドロキシカルボニルＣ０−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、アリール−Ｃ０−６アルコキシカルボニル−Ｃ０−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシ、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリール−Ｃ０−６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリール−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）２アミノカルボニルオキシ及び（アリール−Ｃ０−６アルキル）２アミノカルボニルオキシから選択される。
【００５９】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的モジュレーター（ＳＡＲＭ）であることが分かった。一態様において、本発明の化合物は、哺乳動物におけるアンドロゲン受容体の機能の活性化、特に、骨及び／又は筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能の活性化、並びに、雄性個体の前立腺又は雌性個体の子宮におけるアンドロゲン受容体の機能の遮断若しくは阻害（「拮抗」）に有用であり得る。
【００６０】
本発明の別の態様は、ＡＲ作動薬によって誘発される雄性個体の前立腺又は雌性個体の子宮におけるアンドロゲン受容体の機能を減衰させるか又は遮断する（発毛皮膚又は声帯におけるアンドロゲン受容体の機能は減衰も遮断もしない）ための、並びに、骨及び／又は筋肉組織におけるアンドロゲン受容体の機能を活性化する（血中脂質レベルを調節する器官（例えば、肝臓）におけるアンドロゲン受容体の機能は活性化しない）ための、式（Ｉ）で表される化合物の使用である。
【００６１】
本発明の代表的化合物は、典型的には、アンドロゲン受容体に対してマイクロモル以下の結合親和性を示す。従って、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の機能に関連する疾患に罹患している哺乳動物を治療するのに有用である。治療上有効量の本発明化合物（その製薬上許容される塩を包含する）を、アンドロゲン欠乏などのアンドロゲン受容体の機能に関連する疾患又はアンドロゲン補充により軽減させることが可能な疾患を治療するために哺乳動物に投与するが、ここで、そのような疾患としては、筋緊張低下（weakened muscle tone）の強化、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折（例えば、脊椎骨折及び非脊椎骨折）、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱性、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血及び他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、鬱病、早発卵巣不全症及び自己免疫疾患などを挙げることができる。治療は、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療上有効量の構造式（Ｉ）で表される化合物を投与することにより達成される。さらに、それらの化合物は、単独で又は別の活性成分と組み合わせて、医薬組成物における成分として有用である。
【００６２】
一実施形態では、本発明の化合物を単独で用いるか又は別の活性剤と組み合わせて用いて、雄性個体におけるアンドロゲン欠乏に起因するか又はアンドロゲン補充により軽減させることが可能な状態を治療することが可能であり、ここで、そのような状態としては、限定するものではないが、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、癌悪液質、肥満症、関節炎状態、貧血、例えば、再生不良性貧血、筋ジストロフィー、並びに、アルツハイマー病、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、鬱病、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、腹部肥満症、代謝症候群、ＩＩ型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症などを挙げることができる。治療は、そのような治療を必要としている雄性個体に、治療上有効量の構造式（Ｉ）で表される化合物を投与することにより達成される。
【００６３】
「関節炎状態」は、炎症病巣が関節に限定される疾患又は関節の炎症状態を意味し、特に、変形性関節症及び慢性関節リューマチを意味する（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊａｎｕａｒｙ  １５、１９９２）。式（Ｉ）で表される化合物は、さらにまた、単独で又は組み合わせて、ベーチェット病；滑液包炎及び腱炎；ＣＰＰＤ沈着症；手根管症候群；エーラース−ダンロス症候群；線維筋痛症；痛風；感染性関節炎；炎症性腸疾患；若年性関節炎；紅斑性狼瘡；ライム病；マルファン症候群；筋炎；変形性関節症；骨形成不全症；骨壊死；多発性動脈炎；リウマチ性多発性筋痛；乾癬性関節炎；レイノー現象；反射性交感神経性ジストロフィー症候群；ライター症候群；慢性関節リューマチ；強皮症；及び、シェーグレン症候群などの、関節炎状態を治療又は予防するのにも有用である。本発明の実施形態は、治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、関節炎状態の治療又は予防を包含する。下位の実施形態は、変形性関節症の治療又は予防であり、これは、治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。以下の文献を参照されたい：Ｃｕｔｏｌｏ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ２００２  Ｊｕｎ；９６６：１３１−４２；Ｃｕｔｏｌｏ，Ｍ．  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２０００  Ｎｏｖ；２６（４）：８８１−９５；Ｂｉｊｌｓｍａ  ＪＷ，ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １９９２  Ｏｃｔ−Ｄｅｃ；２８（３−４）：２３１−４；Ｊａｎｓｓｏｎ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２００１  Ｓｅｐ；４４（９）：２１６８−７５；及び、Ｐｕｒｄｉｅ  ＤＷ．  Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  ２０００；５６（３）：８０９−２３。さらにまた、以下の文献も参照されたい：Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．４４９−４５１。
【００６４】
関節炎症状を治療するために組み合わせる場合、式（Ｉ）で表される化合物は、併用療法にとって有用であると本明細書に開示された任意の薬物と一緒に使用することができるか、又は、関節炎症状を治療又は予防すると知られている薬物（例えば、コルチコステロイド、細胞傷害性薬（又は、別の予防維持薬若しくは寛解導入薬）、金治療、メトトレキセート、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害薬など）と一緒に使用することができる。
【００６５】
別の実施形態では、本発明の化合物を単独で用いるか又は別の活性剤と組み合わせて用いて、雌性個体におけるアンドロゲン欠乏に起因するか又はアンドロゲン補充により軽減させることが可能な状態を治療することが可能であり、ここで、そのような状態としては、限定するものではないが、骨粗鬆症、骨減少症、老化皮膚、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、閉経後の症状、歯周病、ＨＩＶ消耗、癌悪液質、肥満症、貧血、例えば、再生不良性貧血、筋ジストロフィー、アルツハイマー病、早発卵巣不全症、認知低下、性機能障害、鬱病、炎症性関節炎及び関節修復、アテローム性動脈硬化症並びに自己免疫疾患などを挙げることができる。治療は、そのような治療を必要としている雌性個体に、治療上有効量の構造式（Ｉ）で表される化合物を投与することにより達成される。
【００６６】
構造式（Ｉ）で表される化合物は、さらにまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における筋緊張の強化にも有用である。構造式（Ｉ）で表される化合物は、さらにまた、前立腺癌の治療において、骨を回復させ、骨減少を最小限に抑え、骨塩濃度を維持するために、慣習的なアンドロゲン抑制療法の補助剤として使用することもできる。このようにして、それらを、ＧｎＲＨ作動薬／拮抗薬、例えば、文献（Ｐ．Ｌｉｍｏｎｔａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１０：７０９−７２０（２００１）；Ｈ．Ｊ．Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５８（Ｓｕｐｐｌ．２Ａ）：２４−２７（２００１）；Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，５６：７６１−７７２（２０００）；及び、Ａ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２８：１５７−１６９（１９９７））に開示されたものなどを包含する、慣習的なアンドロゲン抑制療法と併用することができる。構造式（Ｉ）で表される化合物は、前立腺癌の治療において、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミド及びビカルタミド（ＣａｓｏｄｅｘＴＭ）などの抗アンドロゲン薬と組み合わせて使用することができる。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は、膵臓癌の治療においても、それらのアンドロゲン拮抗薬特性のために、又は、フルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミド及びビカルタミド（ＣａｓｏｄｅｘＴＭ）などの抗アンドロゲン薬の補助剤として使用することもできる。
【００６８】
用語「癌を治療する」又は「癌の治療」は、癌状態に罹患している哺乳動物に投与することを意味し、また、癌細胞を殺すことにより癌状態を緩和する効果だけでなく、癌の成長及び／又は転移の阻害をもたらす効果も意味する。
【００６９】
構造式（Ｉ）で表される化合物は、脂質代謝における悪影響を最小限に抑えることができる。従って、それらの組織選択的アンドロゲン作動薬特性を考慮すると、本発明の化合物は、性腺機能低下症（アンドロゲン欠乏）の雄性個体におけるホルモン補充療法のための既存のアプローチに対して有利点を示す。
【００７０】
さらに、本発明の化合物は、赤血球及び血小板などの血球数を増加させることができ、再生不良性貧血などの造血障害の治療にも使用することができる。
【００７１】
本発明の一実施形態では、筋緊張低下、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱性、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血及び他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、癌悪液質、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、鬱病、早発卵巣不全症及び自己免疫疾患から選択される疾患を治療又は改善するために、治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物を哺乳動物に投与する。
【００７２】
別の実施形態では、治療上有効量の該化合物を使用して、筋緊張低下、骨粗鬆症、骨減少症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、アルツハイマー病及び脆弱性から選択される疾患を治療又は改善することができる。
【００７３】
別の実施形態では、本発明の化合物を使用して、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満症、再生不良性貧血及び他の造血障害、膵臓癌、炎症性関節炎及び関節修復、ＨＩＶ消耗、前立腺癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、癌悪液質、筋ジストロフィー、認知低下、性機能障害、睡眠時無呼吸、鬱病、早発卵巣不全症及び自己免疫疾患などの疾患を治療又は改善することができる。
【００７４】
本発明の化合物は、そのエナンチオマー的に純粋な形態で投与することが可能である。ラセミ混合物は、多くの慣習的な方法のうちのいずれかによって、その個々のエナンチオマーに分離することができる。それらには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤を用いる誘導体化とそれに続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及び、ジアステレオマー塩の分別結晶化が包含される。
【００７５】
本発明で使用される場合、アンドロゲン受容体の「作動薬」として機能する本発明化合物は、アンドロゲン受容体に結合して、その受容体に特徴的な生理学的又は薬理学的反応を開始させることができる。用語「組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」は、ある組織では天然リガンドの作用を模倣するが、他の組織では模倣しないアンドロゲン受容体リガンドを意味する。「部分作動薬（partial agonist）」は、適用された化合物の量にかかわらず、受容体集団の最大活性化を誘発することはできない作動薬である。「完全作動薬（full agonist）」は、所与の濃度でアンドロゲン受容体集団の完全な活性化を誘発する。アンドロゲン受容体の「拮抗薬」として機能する本発明化合物は、アンドロゲン受容体に結合して、天然のアンドロゲン受容体リガンドによって通常は誘発されるアンドロゲン関連応答を遮断又は阻害することができる。
【００７６】
用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を包含する製薬上許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を意味する。無機塩基から誘導される塩の非限定的な例としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができる。本発明の一変形態様では、該塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩から選択される。製薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩の非限定的な例としては、一級、二級び三級アミン、天然の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどを挙げることができる。
【００７７】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を包含する製薬上許容される非毒性酸から調製することができる。使用することが可能な代表的な酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸などを挙げることができる。一変形態様では、該酸は、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸から選択される。
【００７８】
上記で記載した製薬上許容される塩及び他の一般的な製薬上許容される塩の調製については、Ｂｅｒｇら（Ｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９）によりさらに詳しく記述されている。
【００７９】
生理学的な状態下においては、本発明化合物内の脱プロトン化された酸性部分（例えば、カルボキシル基）は陰イオン性であり得、次に、この電子電荷は、プロトン化又はアルキル化された塩基性部分（例えば、四級窒素原子）の陽イオン性電荷に対して内部で釣り合いを取っている可能性があるので、本発明化合物が潜在的に内部塩又は双性イオンであることも留意されたい。
【００８０】
用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床家によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する構造式（Ｉ）で表される化合物の量を意味する。
【００８１】
本明細書中で使用されている場合、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含んでいる生成物、及び、指定された成分の指定された量の組合せから直接的又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含する。
【００８２】
「製薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が、当該製剤中の残りの成分と適合しなければならず、且つ、そのレシピエントに対して有害であってはならないということを意味する。
【００８３】
用語「化合物の投与」及び「化合物を投与する」は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
【００８４】
用語「アンドロゲン受容体によって媒介される機能を組織選択的に調節する」は、アンドロゲン性（生殖）組織、例えば、前立腺、精巣、精嚢、卵巣、子宮及び他の性的補助組織では、アンドロゲン受容体により媒介される機能の調節を行わず、同化（骨及び／又は筋肉）組織（骨及び筋肉）において選択的に（又は、区別して）アンドロゲン受容体により媒介される機能を調節することを意味する。一実施形態では、同化組織ではアンドロゲン受容体の機能が活性化されるが、アンドロゲン性組織ではアンドロゲン受容体の機能が遮断又は抑制される。別の実施形態では、同化組織ではアンドロゲン受容体の機能が遮断又は抑制されるが、アンドロゲン性組織ではアンドロゲン受容体の機能が活性化される。
【００８５】
本発明の治療方法を実施するための構造式（Ｉ）で表される化合物の投与は、そのような治療又は予防を必要としている患者に、有効量の構造式（Ｉ）で表される化合物を投与することにより実施される。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の危険因子を用いることにより決定される。個々の化合物の有効量は、最後の解析において、その事例を担当する医師により決定されるが、治療を行う正確な疾患、その疾患の重症度及びその患者が罹患しているその他の疾患又は状態、選択した投与経路、その患者が同時に必要とし得るその他の薬剤及び治療並びに医師の判断におけるその他の因子などの因子に依存する。
【００８６】
固定用量として製剤される場合、上記のような組合せ生成物は、下記の投与量範囲内の本発明化合物と承認された投与量範囲内の別の医薬的活性物質を使用する。組合せ製剤が不適切である場合、本発明の化合物は、代替的に、既知の製薬上許容される物質と順次に使用することができる。
【００８７】
一般に、構造式（Ｉ）で表される化合物の１日投与量は、１日当たりヒト成人１人当たり、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇという広い範囲にわたり様々であり得る。例えば、１日当たり約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの投与量範囲である。経口投与の場合、該組成物は、治療対象の哺乳動物に対する投与量を症状によって調節するために、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分、例えば、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３．０ｍｇ、５．０ｍｇ、６．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ及び５００ｍｇの活性成分を含んでいる錠剤の形で提供することができる。
【００８８】
当該用量は、単回１日用量で投与することができるか、又は、１日当たりの総投与量を、１日当たり２回、３回又は４回の分割用量で投与することができる。さらに、投与のために選択された個々の化合物の特性に基づいて、当該用量を、より低頻度で、例えば、１週間に１回、１週間に２回、１月に一回などで投与することも可能である。当然、低頻度投与に対しては、単位投与量はそれに対応して多くなる。
【００８９】
鼻内経路、経皮経路を介して、直腸用若しくは膣用の坐薬によって、又は、静脈内溶液を通して投与する場合、投与量投与は、勿論、投与計画を通じて断続的なものではなく、連続的なものとなる。
【００９０】
本発明の例示としては、上記で記載した化合物のいずれかと製薬上許容される担体を含む医薬組成物がある。さらにまた、本発明の例示としては、上記で記載した化合物のいずれかと製薬上許容される担体を合することによって調製された医薬組成物がある。本発明の例証は、上記で記載した化合物のいずれかと製薬上許容される担体を合することを含む、医薬組成物を調製するための方法である。
【００９１】
医学的用途のために本発明の方法で用いられる組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの製剤は、構造式（Ｉ）で表される化合物をその許容される担体と一緒に含み、場合により、治療上活性な別の成分も含み得る。そのような担体は、当該製剤の残りの成分と適合しているという意味で、及び、その製剤のレシピエント被験者に対して有害ではないという意味で、製薬上許容されるものでなくてはならない。
【００９２】
従って、本発明は、さらに、構造式（Ｉ）で表される化合物をその製薬上許容される担体と一緒に含んでいる医薬製剤を提供する。そのような製剤には、経口投与、直腸投与、膣内投与、鼻内投与、局所投与又は非経口投与（皮下投与、筋肉内投与及び静脈内投与をなど）に適したものが包含される。一実施形態では、本発明の製剤は、経口投与に適した製剤である。
【００９３】
式（Ｉ）で表される化合物の適切な局所用製剤としては、経皮装置、エアロゾル剤、クリーム剤、溶液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、粉剤などがある。本発明の化合物を含有する局所用医薬組成物は、通常、製薬上許容されるビヒクルと混合した状態で、約０．００５重量％〜約５重量％の活性化合物を含んでいる。本発明化合物を投与するのに有用な経皮貼布剤には、当業者にとって周知のものが包含される。
【００９４】
本発明の製剤は、単位投与形態で供することができ、製薬学の技術分野で既知の方法のいずれかにより調製することができる。全ての方法は、１種以上の成分を構成する担体と活性化合物を合する段階を含む。一般に、該製剤は、該活性化合物を、液体担体、蝋質の固体担体又は微粉化固体担体と均一且つ緊密に混合し、次いで、必要に応じて、得られた生成物を所望の投与形態に成形することにより調製される。
【００９５】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含んでいるカプセル剤、カシェ剤、錠剤若しくはトローチ剤などの個別単位として、又は、散剤若しくは顆粒として、又は、水性液体中若しくは非水性液体中の懸濁液剤若しくは溶液剤（例えば、シロップ剤、エリキシル剤又はエマルション剤）として、供することができる。
【００９６】
錠剤は、場合により１種類以上の副成分と一緒に、圧縮又は成形することにより調製することができる。圧縮錠は、場合により副成分（例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、崩壊剤又は着色剤）と混合した状態にある、自由流動性形態（例えば、粉末又は顆粒）の活性化合物を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤は、、活性化合物（好ましくは、粉末形態の活性化合物）と適切な担体の混合物を適切な機械で成形することにより調製することができる。適切な結合剤としては、限定するものではないが、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のゴム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの投与形態に用いられる非限定的で代表的な滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがある。
【００９７】
経口用液体形態、例えば、適切に矯味した懸濁化剤又は分散剤（例えば、合成及び天然のゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなど）の中のシロップ剤又は懸濁液剤は、溶液又は懸濁液に該活性化合物を添加することにより調製することができる。使用することができるさらなる分散剤には、グリセリンなどがある。
【００９８】
膣内投与用又は直腸内投与用の製剤は、慣習的な担体、即ち、非毒性であり、粘膜に対して非刺激性であり、構造式（Ｉ）で表される化合物と適合し、且つ、保存において安定であり、構造式（Ｉ）で表される化合物と結合しないか又はその放出を妨害しない基剤を含む坐薬として供することができる。適切な基剤としては、カカオバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール（例えば、カルボワックス及びポリグリコール類など）、グリコール−界面活性剤の組合せ、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｍｙｒｊ、及び、Ａｒｌａｃｅｌなど）、グリセリン化ゼラチン及び硬化植物油などがある。グリセリン化ゼラチン坐薬を用いる場合、メチルパラベン又はプロピルパラベンなどの防腐剤を用いることができる。
【００９９】
該活性薬物成分を含有する局所用調製物は、当技術分野で周知の種々の担体物質（例えば、アルコール、アロエベラジェル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、鉱油、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネートなど）と混合し、例えば、アルコール溶液、局所用洗浄剤、クレンジングクリーム、スキンジェル、スキンローション及びクリーム又はゲル処方のシャンプーなどを形成させることができる。
【０１００】
本発明の化合物は、さらにまた、リポソーム送達システムの形態、例えば、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどから形成させることができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、さらにまた、本発明化合物分子がカップリングする個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いることにより送達することもできる。本発明の化合物は、さらにまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されているポリエチレン−オキシドポリリシンなどを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な特定の種類の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーなどとカップリングさせることもできる。
【０１０２】
非経口投与に適した製剤には、レシピエントの血液と等張であり得る活性化合物の無菌水性調製物を含んでいる製剤が包含される。そのような製剤は、適切には、レシピエント被験者の血液と等張である化合物の溶液又は懸濁液を含んでいる。そのような製剤には、蒸留水、蒸留水中又は生理食塩水中の５％デキストロース及び本発明の活性化合物を含ませ得る。多くの場合、用いる溶媒に対して適切な溶解性を有する本発明の活性化合物の製薬上及び薬理学上許容される酸付加塩を用いることは有用である。有用な製剤は、さらにまた、適切な溶媒で希釈することにより非経口投与に適した溶液が得られる、本発明の活性化合物を含んでいる濃厚な溶液又は固体を含む。
【０１０３】
本発明の医薬組成物及び方法は、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建手術後の骨損傷、サルコペニア、脆弱性、老化皮膚、男性性腺機能低下症、女性における閉経後の症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、造血障害、例えば、再生不良性貧血、膵臓癌、アルツハイマー病、炎症性関節炎及び関節修復などを含む上記状態の治療に通常適用される治療上活性な別の化合物をさらに含むことができる。
【０１０４】
骨粗鬆症の治療及び予防の場合、本発明の化合物は、再吸収阻害薬、骨同化薬、及び、正確には分かっていない機序を介して骨格に有益な別の薬剤（例えば、カルシウム栄養補助食品、フラボノイド及びビタミンＤ類似体）から選択される少なくとも１種類の骨強化剤と組み合わせて投与することができる。歯周病、骨折及び骨再建手術後の骨損傷という状態も、これらの併用治療から利益を得ることができる。例えば、本発明の化合物は、有効量の別の薬剤（例えば、エストロゲン類、ビホスホネート類、ＳＥＲＭ類、カテプシンＫ阻害薬、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、液胞型ＡＴＰアーゼ阻害薬、ポリペプチドオステオプロテジェリン、ＶＥＧＦの拮抗薬、チアゾリジンジオン類、カルシトニン、プロテインキナーゼ阻害薬、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及び類似体、カルシウム受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様増殖因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞増殖因子、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＫ及びその誘導体、ダイズイソフラボン、カルシウム塩並びにフッ化物塩など）と組み合わせて効果的に投与することができる。歯周病、骨折、骨再建手術後の骨損傷という状態も、これらの併用治療から利益を得ることができる。
【０１０５】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、単独又はプロゲスチン若しくはプロゲスチン誘導体と組み合わせたエストロゲン及びエストロゲン誘導体、ビスホスホネート類、抗エストロゲン又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、カテプシンＫ阻害薬、破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害薬、カルシトニン並びにオステオプロテジェリンから選択される少なくとも１種類の骨強化剤の有効量と組み合わせて効果的に投与することができる。
【０１０６】
骨粗鬆症の治療において、本発明化合物の活性は、再吸収阻害薬：エストロゲン類、ビスホスホネート類、ＳＥＲＭ類、カルシトニン、カテプシンＫ阻害薬、液胞型ＡＴＰアーゼ阻害薬、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテジェリン経路を妨害する薬剤、ｐ３８阻害薬又は破骨細胞生成若しくは破骨細胞活性化の任意の別の阻害薬の活性とは異なっている。構造式（Ｉ）で表される化合物は、骨吸収を阻害するのではなく、骨強度の相当な部分に関与する、例えば皮質骨において作用して、骨形成の刺激を促進する。皮質骨の肥厚化は、骨折の危険性、特に、臀部の骨折の危険性を低減するのに実質的に寄与する。構造式（Ｉ）で表される組織−ＳＡＲＭと再吸収阻害薬（例えば、エストロゲン又はエストロゲン誘導体、ビスホスホネート類、抗エストロゲン類、ＳＥＲＭ類、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、液胞型ＡＴＰアーゼ阻害薬及びカテプシンＫ阻害薬など）の組合せは、骨同化作用及び抗再吸収作用の補完的効果により特に有用である。
【０１０７】
エストロゲン及びエストロゲン誘導体の非限定的で代表的なものとしては、エストロゲン活性を有するステロイド化合物、例えば、１７β−エストラジオール、エストロン、抱合エストロゲン（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標））、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオールなどがある。エストロゲン又はエストロゲン誘導体は、単独で使用することも可能であり、又は、プロゲスチン若しくはプロゲスチン誘導体と組み合わせて使用することも可能である。プロゲスチン誘導体の非限定的例は、ノルエチンドロン及びメドロキシ−プロゲステロンアセテートである。
【０１０８】
本発明化合物と組み合わせて使用することも可能なビスホスホネート化合物の非限定的例としては、以下のものを挙げることができる：
（ａ）  アレンドロネート（これは、アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物又は４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物としても知られている。アレンドロネートは、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに対する米国特許第４，９２２，００７号（１９９０年５月１日発行）；Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉに対する米国特許第５，０１９，６５１号（１９９１年５月２８日）；Ｄａｕｅｒらに対する米国特許第５，５１０，５１７号（１９９６年４月２３日発行）；Ｄａｕｅｒらに対する米国特許第５，６４８，４９１号（１９９７年７月１５日発行）に記載されている）；
（ｂ）  ［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）（これは、Ｉｓｏｍｕｒａらに対する米国特許第４，９７０，３３５号（１９９０年１１月１３日発行）に記載されている）；
（ｃ）  （ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）及びその二ナトリウム塩（クロドロネート）（これらは、ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）及び「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ３２，４１１１（１９６７）に記載されている）；
（ｄ）  ［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）；
（ｅ）  （１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）；
（ｆ）  ［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）（これは、米国特許第４，９２７，８１４号（１９９０年５月２２日発行）に記載されている）；
（ｇ）  （６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート）；
（ｈ）  ［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート）；
（ｉ）  （３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）；
（ｊ）  ［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート（piridronate）（これは、米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている）；
（ｋ）  ［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）；
（ｌ）  ｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）（これは、１９８９年１０月２４日、Ｂｒｅｌｉｅｒｅらに対する米国特許第４，８７６，２４８号に記載されている）；
（ｍ）  ［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）；
及び、
（ｎ）  ［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホネート（ミノドロネート）。
【０１０９】
本発明の方法及び組成物の一実施形態では、該ビスホスホネートは、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレドロネート、これらのビスホスホネート製薬上許容される塩並びにそれらの混合物から選択される。一変形態様では、該ビスホスホネートは、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、チルドロネート及びクロドロネートから選択される。このクラスのサブクラスでは、該ビスホスホネートは、アレンドロネート、その製薬上許容される塩及び水和物、並びに、それらの混合物である。アレンドロネートの製薬上許容される特定の塩は、アレンドロン酸一ナトリウムである。アレンドロン酸一ナトリウムの製薬上許容される水和物には、一水和物及び三水和物などがある。リセドロネートの製薬上許容される特定の塩は、リセドロン酸一ナトリウムである。リセドロン酸一ナトリウムの製薬上許容される水和物には、ヘミ−五水和物などがある。
【０１１０】
さらに、ラロキシフェン（例えば、米国特許第５，３９３，７６３号を参照されたい）、クロミフェン、ズクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン（nafoxidene）、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ及びそれらの塩などの抗エストロゲン化合物（例えば、米国特許第４，７２９，９９９号及び米国特許第４，８９４，３７３号を参照されたい）を、本発明の方法及び組成物において、構造式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて使用することができる。これらの薬剤は、さらにまた、ＳＥＲＭ又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（エストロゲンの経路と同様であると考えられている経路を介して骨吸収を阻害することにより骨量減少を予防することが当技術分野で公知である薬剤）としても知られている。
【０１１１】
ＳＥＲＭの非限定的で代表的なものとしては、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン（azorxifene）、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン及びレボルメロキシフェンなどを挙げることができる［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ，６：２１２−２２４（２０００）；Ｌｕｆｋｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１６３〜１８５，２００１）；及び、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１４９−１５８（２００１）］。
【０１１２】
αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、骨吸収を抑制し、骨粗鬆症などの骨疾患の治療のために構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと組み合わせて使用することができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジル及びペプチドミメティックは、双方とも、化学文献及び特許文献に記載されている。例えば、「Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ  ａｎｄ  Ｂ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ５：１９５−２０４（１９９８）」及びそこで引用されている参考文献を参照されたい。他のαｖβ３拮抗薬は、以下の文献に記載されている：Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ４０：２２８９−２２９２（１９９７）；Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．  ８：３１６５−３１７０（１９９８）；及び，Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．  ８：３１７１−３１７６（１９９８）。
【０１１３】
種々のαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬について記載している公表された特許及び公開された特許出願の別の非限定的で代表的な例としては、以下のものを挙げることができる：米国特許第６，４７２，４０３号；米国特許第６，０１７，９２６号；米国特許第６，４７２，４０３号；米国特許第６，４１０，５２６号；米国特許第６，０４８，８６１号；及び、米国特許第６，０９０，９４４号。
【０１１４】
以前はカテプシンＯ２として知られていたカテプシンＫは、システインプロテアーゼであり、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９６／１３５２３、米国特許第５，５０１，９６９号及び米国特許第５，７３６，３５７号に記載されている。システインプロテアーゼ、特に、カテプシンは、多くの疾患状態、例えば、腫瘍転移、炎症、関節炎及び骨再形成と関連がある。酸性ｐＨにおいて、カテプシンは、Ｉ型コラーゲンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン線維の分解を阻害することによって破骨細胞骨吸収を阻害することができるので、骨吸収疾患、例えば、骨粗鬆症の治療において有用である。カテプシンＫ阻害薬の非限定的な例は、ＰＣＴ国際公開、ＷＯ０１／４９２８８及びＷＯ０１／７７０７３で見出すことができる。
【０１１５】
「スタチン」として知られる、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬というクラスのメンバーは、新しい骨の成長を誘発し、骨粗鬆症の結果として失われた骨量を元に戻すことが分かっている（以下の文献を参照されたい：Ｔｈｅ  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｆｒｉｄａｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ３，１９９９，ｐａｇｅ  Ｂ１）。従って、スタチンは、骨吸収の治療にとって期待できる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、ラクトン化型又はジヒドロキシオープンアシッド型のスタチン及びそれらの製薬上許容される塩及びエステルなどが包含され、そのようなものとしては、限定するものではないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号を参照されたい）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号を参照されたい）、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特に、そのアンモニウム塩又はカルシウム塩、プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号を参照されたい）、フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号を参照されたい）、アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号を参照されたい）、セリバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号を参照されたい）、ＺＤ−４５２２としても知られているロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号を参照されたい）、及び、ＮＫ−１０４、イタバスタチン又はニスバスタチンとも称されるピタバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／２３２００を参照されたい）などを挙げることができる。
【０１１６】
プロトンポンプ阻害薬とも呼ばれる破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害薬は、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。破骨細胞の頂端膜で見いだされるプロトンＡＴＰアーゼは、骨吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されている。従って、このプロトンポンプが、骨粗鬆症及び関連する代謝疾患の治療及び予防にとって有用である可能性を有する骨吸収阻害薬の設計にとって魅力的な標的となる［以下の文献を参照されたい：Ｃ．Ｆａｒｉｎａ，ｅｔ  ａｌ．，ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）］。
【０１１７】
血管形成因子ＶＥＧＦは、破骨細胞上の受容体と結合することによって、単離された成熟ウサギ破骨細胞の骨吸収活性を刺激することが示されている［Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１−１６４（２０００）を参照されたい］。従って、破骨細胞受容体に結合するＶＥＧＦの拮抗薬（例えば、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１及びＦｌｔ−１）を開発することにより、骨吸収の治療又は予防のためのさらなるアプローチを提供することができる。
【０１１８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−□（ＰＰＡＲ□）のアクチベーター、例えば、チアゾリジンジオン類（ＴＺＤ類）は、インビトロで破骨細胞様細胞の形成及び骨吸収を阻害する。Ｒ．Ｏｋａｚａｋｉら（Ｒ．Ｏｋａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０：５０６０−５０６５（１９９９））によって報告された結果は、骨髄細胞における局所機構及びグルコース代謝における全身機構を示している。ＰＰＡＲ□アクチベーターの非限定的な例としては、グリタゾン類、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びＢＲＬ４９６５３などがある。
【０１１９】
カルシトニンも同様に、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。カルシトニンは、サケ鼻腔用スプレーとして優先的に用いられる（Ａｚｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ．１９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；及び、  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，  "Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ，"  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，  ２７：１８７−１９６，２００１）。
【０１２０】
プロテインキナーゼ阻害薬も同様に、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。キナーゼ阻害薬には、ＷＯ０１／１７５６２に開示されているものなどがあり、一実施形態では、ｐ３８の阻害薬から選択される。本発明において有用なｐ３８阻害薬の非限定的な例には、ＳＢ２０３５８０などがある［Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．．  ２７９：１４５３−１４６１（１９９６）］。
【０１２１】
骨同化薬（osteoanabolic agent）は、骨タンパク質マトリックスの産生を増大させることにより骨を構築すると知られている薬剤である。そのような骨同化薬としては、例えば、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）及びそのフラグメント、例えば、天然ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、それらの類似体（天然のもの又は置換されているもの）などがあり、特に、副甲状腺ホルモンの皮下注射を挙げることができる。ＰＴＨは、骨芽細胞（骨を形成する細胞）の活性を高め、それにより、新しい骨の合成を促進することが分かっている（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．３，Ｎｏ．８，２０００）。ヒトＰＴＨの注射可能な組み換え形態、Ｆｏｒｔｅｏ（テリパラタイド）は、米国において、骨粗鬆症の治療用として規制認可を受けている。
【０１２２】
Ｇｏｗｅｎら（Ｇｏｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １０５：１５９５−６０４（２０００））により記述されているような、ＰＴＨの分泌を誘発するカルシウム受容体拮抗薬も、同様に、本発明のＳＡＲＭとの組合せにおいて有用である。
【０１２３】
成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン及び成長ホルモン放出ホルモンなどを包含するさらなる骨同化薬は、骨粗鬆症の治療のために、構造式（Ｉ）の化合物と一緒に用いることができる。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第３，２３９，３４５号、米国特許第４，０３６，９７９号、米国特許第４，４１１，８９０号、米国特許第５，２０６，２３５号、米国特許第５，２８３，２４１号、米国特許第５，２８４，８４１号、米国特許第５，３１０，７３７号、米国特許第５，３１７，０１７号、米国特許第５，３７４，７２１号、米国特許第５，４３０，１４４号、米国特許第５，４３４，２６１号、米国特許第５，４３８，１３６号、米国特許第５，４９４，９１９号、米国特許第５，４９４，９２０号、米国特許第５，４９２，９１６号及び米国特許第５，５３６，７１６号に開示され、また、以下の文献に開示されている：Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（Ｊｕｎｅ  １１，１９９３）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４：２７０９−２７１４（１９９４）；及び、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：７００１−７００５（１９９５）。
【０１２４】
インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）も、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。インスリン様増殖因子は、単独又はＩＧＦ結合タンパク質３と組み合わせたインスリン様増殖因子Ｉ及びＩＧＦＩＩから選択することができる［以下の文献を参照されたい：Ｊｏｈａｎｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，１９９６，Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；及び、  Ｇｈｉｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．  Ｒｅｓ．  １０：１８４４−１８５２（１９９５）］。
【０１２５】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）も、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。骨形成タンパク質には、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７並びに関連分子ＴＧＦβ及びＧＤＦ５などがある［Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”  １９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；及び、  Ｗａｎｇ  ＥＡ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１１：３７９−３８３（１９９３）］。
【０１２６】
ＢＭＰ拮抗作用の阻害薬も、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。一実施形態では、ＢＭＰ拮抗薬阻害薬は、ＢＭＰ拮抗薬ＳＯＳＴ、ノッジン（noggin）、コルジン（chordin）、グレムリン（gremlin）及びダン（dan）の阻害薬から選択される［以下の文献を参照されたい：Ｍａｓｓａｇｕｅ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：６２７−６４４，２０００；Ａｓｐｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．  Ｒｅｓ．  １６：４９７−５００，２００１；及び、  Ｂｒｕｎｋｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．  ６８：５７７−８９（２００１）］。
【０１２７】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、さらにまた、骨減少を伴う症状、例えば、骨粗鬆症の治療のために、ポリペプチドオステオプロテジェリンと組合せることができる。このオステオプロテジェリンは、哺乳動物オステオプロテジェリン及びヒトオステオプロテジェリンから選択することができる。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであるポリペプチドオステオプロテジェリンは、骨減少の増大を特徴とする骨疾患（例えば、骨粗鬆症）を治療するのに有用である。米国特許第６，２８８，０３２号を参照されたい。
【０１２８】
プロスタグランジン誘導体も、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。プロスタグランジン誘導体の非限定的で代表的なものは、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ及びそれらの誘導体の作動薬から選択される［Ｐｉｌｂｅａｍ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”  １９９６．Ｉｎ：Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｗｅｉｎｒｅｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ，２８：２７５−２８１（２００１）］。
【０１２９】
線維芽細胞増殖因子も、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。繊維芽細胞増殖因子には、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、及び、ＦＧＦ活性を有する関連ペプチドなどがある［Ｈｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ，”Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｉｅｓ，”  １９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］。
【０１３０】
骨吸収阻害薬及び骨同化薬に加えて、正確には分かっていない機序を介して骨格に有益であることが知られている別の薬剤もある。これらの薬剤は、好ましくは、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと組み合わせることができる。
【０１３１】
ビタミンＤ、ビタミンＤ誘導体及び類似体も、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体としては、例えば、Ｄ３（コレカルシフェロール）、Ｄ２（エルゴカルシフェロール）、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ  ２３−７５５３）、ＥＢ  １０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３などを挙げることができる［以下の文献を参照されたい：Ｊｏｎｅｓ  Ｇ．，”Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ，”  １９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｄ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ］。
【０１３２】
ビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体も、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。ビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体としては、メナテトレノン（ビタミンＫ２）などがある［以下の文献を参照されたい：Ｓｈｉｒａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．．  １５：５１５−５２１（２０００）］。
【０１３３】
イプリフラボンを包含するダイズイソフラボンも、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。
【０１３４】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）及びフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）を包含するフッ化物塩も、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。カルシウム栄養補助食品も、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭと一緒に用いることができる。。カルシウム栄養補助食品としては、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム及び天然カルシウム塩などがある（Ｈｅａｎｅｙ．  Ｃａｌｃｉｕｍ．  １９９６．Ｉｎ：Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０１３５】
骨再吸収阻害薬、骨同化薬、及び、構造式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて使用したときに骨格に利益を与えるために使用することができる別の薬剤の１日投与量範囲は、当技術分野で既知の１日投与量範囲である。そのような組合せにおいて、一般に、構造式（Ｉ）で表されるＳＡＲＭの１日投与量範囲は、１日当たりヒト成人１人当たり、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、１日当たり、約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。しかしながら、組み合わせた薬剤は増大した効力を有するため、各薬剤の用量を減少させるよう調節することができる。
【０１３６】
特に、ビスホスホネートを用いる場合、治療には、１日当たり、約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇの投与量（遊離ビスホスホン酸として測定して）が適当であり、例えば、１日当たり、５ｍｇ〜２０ｍｇ、又は、１日当たり、約１０ｍｇなどである。予防のためには、１日当たり、約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、特に、１日当たり、約５ｍｇの用量を用いるべきである。副作用を低減させるためには、構造式（Ｉ）で表される化合物と該ビスホスホネートの組合せを週１回投与することが望ましいものであり得る。週１回の投与の場合、１週間当たり約１５ｍｇ〜７００ｍｇの用量範囲のビスホスホネートと１週間当たり約０．０７ｍｇ〜約７０００ｍｇの用量範囲の構造式（Ｉ）で表される化合物を、個別に、又は、組合せ投与形態のいずれかで用いることができる。構造式（Ｉ）で表される化合物は、好都合には、特に週１回の投与のために、制御放出送達装置において投与することができる。
【０１３７】
アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症及び高脂血症の治療に関しては、構造式（Ｉ）で表される化合物は、１種類以上の付加的な活性剤と組み合わせて効果的に投与することができる。該付加的な活性剤又は活性剤類は、脂質を改変する化合物（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬）、別の医薬活性を有する薬剤及び脂質を改変する作用と別の医薬活性の双方を有する薬剤から選択することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の非限定的な例には、ラクトン化型又はジヒドロキシオープンアシッド型のスタチン類及びそれらの製薬上許容される塩及びエステルなどがあり、そのようなものとしては、限定するものではないが、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号を参照されたい）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号を参照されたい）、ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチン、特に、そのアンモニウム塩又はカルシウム塩、プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号を参照されたい）、フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号を参照されたい）、アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号を参照されたい）、セリバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号を参照されたい）、及び、ＮＫ−１０４とも称されるニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／２３２００を参照されたい）などを挙げることができる。
【０１３８】
構造式（Ｉ）で表される化合物と組み合わせて使用することが可能な付加的な活性剤としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレン合成酵素阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬としても知られている）；アシル−コエンザイムＡ；コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（これは、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬並びにＡＣＡＴ−１及びＡＣＡＴ−２の二重阻害薬を包含する）；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；コレステロール吸収阻害薬、例えば、ＳＣＨ−５８２３５（これは、エゼチミブ及び１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンとしても知られており、米国特許第５，７６７，１１５号及び米国特許第５，８４６，９６６号に記載されている）；胆汁酸抑制薬（bile acid sequestrant）；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導因子；血小板凝集阻害薬、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ□）作動薬（これは、一般にグリタゾンと称される化合物、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン、並びに、チアゾリジンジオン類及びそれらのＰＰＡＲ□を包含する）。利用可能な別の化合物は、以下のものである：ＰＰＡＲα作動薬、例えば、クロフィブラート、フェノフィブラート（これは、微粉化フェノフィブラートを包含する）及びゲムフィブロジル；ＰＰＡＲ二重α／γ作動薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）及びその製薬上許容される塩、例えば、ＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸又はその製薬上許容される塩若しくはエステル、例えば、ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化ビタミン類、例えば、ビタミンＣ及びビタミンＥ及びβカロテン；ベータ遮断薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、例えば、ロサルタン；アンジオテンシン変換酵素阻害薬、例えば、エナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアゼム；エンドセリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強するＬＸＲリガンドなどの薬剤；ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロン酸ナトリウム；並びに、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ；さらに、これらの状態の治療において有用であることが知られている他の薬剤。
【０１３９】
本発明化合物と組み合わせて使用可能な上記化合物の１日投与量範囲は、当技術分野で知られている１日投与量範囲に相当するが、構造式（Ｉ）で表される化合物との併用作用のために、組み合わせて投与する場合には当該投与量は幾分低減させることができる。
【０１４０】
本発明の一実施形態は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳動物における骨代謝回転マーカーに影響を及ぼす方法である。骨代謝回転マーカーの非限定的な例は、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｃ−テロペプチド分解産物（ＣＴＸ）、Ｉ型コラーゲンの尿中Ｎ−テロペプチド架橋（ＮＴＸ）、オステオカルシン（骨Ｇ１ａタンパク質）、２重エネルギーＸ線吸収測定（ＤＸＡ）、骨特異的アルカリホスファターゼ（ＢＳＡＰ）、定量的超音波法（ＱＵＳ）及びデオキシピリジノリン（ＤＰＤ）架橋から選択することができる。
【０１４１】
本発明の方法によれば、該組合せの個々の成分は、治療の過程の間の異なる時間に別々に投与することが可能であるか、又は、分割された組合せ形態若しくは単一の組合せ形態で同時に投与することが可能である。従って、本発明は、同時治療又は交互治療のそのような全ての投与計画を包含していると理解すべきであり、用語「投与する」は、それに応じて解釈すべきである。本発明の化合物と別の薬剤の組合せの範囲は、アンドロゲン欠乏に起因する疾患又はアンドロゲンの添加により改善され得る疾患の治療に有用であるということは理解されよう。
【０１４２】
本発明化合物の調製についての説明において用いられている略語：
【０１４３】
【表１】
2008510811.tif 000008
【０１４４】
本発明の化合物は、文献中で知られている他の標準的な操作又は本実験手順において例示されている他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示されている反応を用いることにより調製することができる。従って、下記の例示的なスキームは、列挙した化合物により限定されることはなく、又は、例証する目的で用いた特定の置換基のいずれによっても限定されることはない。これらのスキームで示されている置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されている番号付けと必ずしも相互に関連するものではまく、また、多くの場合、明確にするために、先に定義した式（Ｉ）の定義のもとで許容される複合的な置換基の代わりに、本発明化合物に結合する単一の置換基が示されている。
【０１４５】
スキームＡ〜スキームＣは、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための一般的な指針を提供する。スキームＡは、アミド、ＨＮＲ１Ｒ２の付加について例示し、また、２位の炭素が置換されていない４−アザステロイド骨格から出発する縮合環系の形成について例示している。スキームＢは、縮合４−アザステロイド骨格上へアミド、ＨＮＲ１Ｒ２を付加するための代替的な付加経路について例示している。スキームＣは、アミド、ＨＮＲ１Ｒ２の付加について例示し、また、２位の炭素が飽和している４−アザステロイド骨格から出発する縮合環系の形成について例示している。式（Ａ−５）、式（Ｂ−２）及び式（Ｃ−５）で表される化合物の合成においては、市販されているさまざまなアミンを使用することができる。
【０１４６】
スキームＡ
【０１４７】
【化８】
2008510811.tif 000009
【０１４８】
スキームＢ
【０１４９】
【化９】
2008510811.tif 000010
【０１５０】
スキームＣ
【０１５１】
【化１０】
2008510811.tif 000011
【０１５２】
（実施例）
【実施例１】
【０１５３】
【化１１】
2008510811.tif 000012
【０１５４】
段階Ａ：
（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボン酸エチル（１−ｂ）
１−ａ（５．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９  ２２９８−２３１５（１９８６））を無水ＣΗ２Ｃｌ２／メシチレン（１：２；６０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、ＴｉＣｌ４（６．０ｍｍｏｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｎ）を添加した。その混合物を１４０℃で２０分間還流し、次いで、熱源から取り外し、短時間空冷した。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の中に入れたアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（１２．０ｇ，９０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらゆっくりと添加した。得られた溶液を、自己加圧添加漏斗（self-pressurizing addition funnel）中にＣＨ２Ｃｌ２を収集しながら、１４０℃で４時間還流した。その反応混合物を、次いで、室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に懸濁させた。３０分間撹拌した後、その懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。次いで、２００ｍＬの水を添加し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）で抽出した。酸性の水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１２に調節した。大量の固体が沈殿し、それを、濾過した。その沈澱物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＭｇＳＯ４で脱水した。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物１−ｂをベージュ色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ  ０．７１（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．５８（ｍ，７Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．７２−１．９５（ｍ，５Ｈ），２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．０６−４．１９（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）；  ［Ｍ＋Ｈ］測定値＝３６９．０。
【０１５５】
段階Ｂ：
（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボン酸（１−ｃ）
１−ｂ（９．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、３Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロ波反応器（１５０ワット）内で、１００℃で６０分間加熱した。まだ塩基性であるうちに、その反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、その水層を３Ｎ  ＨＣｌを用いて注意深く中和してｐΗ＝６としたことにより、大量の固体が沈殿した。濾過後、その固体を所望の生成物１−ｃとして収集した。その後、濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。濾過後、直ぐに、得られた溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物１−ｃの２番目の収穫物を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；□  ０．７７（ｓ，３Ｈ），０．８７６（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．７４−２．１７（ｍ，７Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）；  ［Ｍ＋Ｈ］測定値＝３４０．９。
【０１５６】
段階Ｃ：
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−５ａＨ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド（１−１）
１−ｃ（０．３５ｇ，１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、無水ＤＭＦ（触媒量）及び塩化チオニル（０．１８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度まで昇温させ、１時間撹拌した。無水トルエン（５ｍＬ×２）を添加し、周囲温度で減圧下に濃縮して、黄橙色の油状物を得た。その油状物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（２ｍｍｏｌ）及び１−ｄ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で５分間撹拌した後、マイクロ波反応器内で８０℃で１０分間加熱した。溶媒を除去した後、直ぐに、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０分間かけて、５％ＣＨ３ＣΝ／９５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）から８０％ＣＨ３ＣＮ／２０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）まで）で精製して、標題化合物１−１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ  ０．７９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．８１−２．０４（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ）；  ［Ｍ＋Ｈ］測定値  ４５０．３１１５。
【０１５７】
表１における実施例１−２〜実施例１−４５は、最終的な所望のアセトアミドを生成させるのに適切なアミンを使用した以外は、化合物（１−１）と同様の方法で調製した。
【０１５８】
【化１２】
2008510811.tif 000013
【０１５９】
【表２】
2008510811.tif 000014
2008510811.tif 000015
2008510811.tif 000016
2008510811.tif 000017
2008510811.tif 000018
2008510811.tif 000019
2008510811.tif 000020
【実施例２】
【０１６０】
【化１３】
2008510811.tif 000021
【０１６１】
段階Ａ：
２−｛［（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−イルカルボニル］アミノ｝ブタン酸メチル（２−１）
１−ｃ（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＥＤＣ（０．０８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ΗＯＡｔ（０．０４５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）及び２−ａ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波反応器（１５０ワット）内で、１００℃ で３０分間加熱した。溶媒を除去した後、直ぐに、その反応混合物を逆相ΗＰＬＣで精製して、標題化合物２−１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ  ０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），０．９７−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７２−２．０５（ｍ，８Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，３Ｈ），４．０９−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）；  ［Ｍ＋Ｈ］測定値＝４３９．９。
【０１６２】
表２における実施例２−２〜実施例２−１１は、最終的な所望のアセトアミドを生成させるのに適切なアミンを使用した以外は、化合物（２−１）と同様の方法で調製した。
【０１６３】
【化１４】
2008510811.tif 000022
【０１６４】
【表３】
2008510811.tif 000023
2008510811.tif 000024
【実施例３】
【０１６５】
【化１５】
2008510811.tif 000025
【０１６６】
段階Ａ：
（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボン酸メチル（３−ｂ）
３−ａ（５．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９  ２２９８−２３１５（１９８６））を無水ＣΗ２Ｃｌ２／メシチレン（１：２；６０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、ＴｉＣｌ４（６．０ｍｍｏｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｎ）を添加した。その混合物を１４０℃で２０分間還流し、次いで、熱源から取り外し、短時間空冷した。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の中に入れたアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール（１２．０ｇ，９０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらゆっくりと添加した。得られた溶液を、自己加圧添加漏斗（self-pressurizing addition funnel）中にＣＨ２Ｃｌ２を収集しながら、１４０℃で４時間還流した。その反応混合物を、次いで、周囲温度まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、減圧下に濃縮乾固させた。得られた固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に懸濁させた。３０分間撹拌した後、その懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。２００ｍＬの水を添加した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）で抽出した。酸性の水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１２に調節した。大量の固体が沈殿し、それを、濾過により収集し、次いで、ＥｔＯＡｃに溶解させ、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を除去して、標題化合物３−ｂをベージュ色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ  ０．６９（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄｔ，１Ｈ），１．１３−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９４（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４４（ｔ，１Ｈ），２．７８−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）；  ［Ｍ＋Ｈ］測定値＝３５７．０。
【０１６７】
段階Ｂ：
（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ，６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボン酸（３−ｃ）
３−ｂ（９．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、３Ｎ  ＮａＯＨ（７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロ波反応器（１５０ワット）内で、１００℃で６０分間加熱した。まだ塩基性であるうちに、その反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。その水層を３Ｎ  ＨＣｌを用いて注意深く酸性化してｐΗ＝６としたことにより、大量の固体が沈殿した。濾過後、その固体を収集し、乾燥させて、標題化合物３−ｃを白色の固体として得た。濾液を濃縮乾固させ、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。濾過後、直ぐに、ＭｅＯＨ濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物３−ｃの２番目の収穫物を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ  ０．７５（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），１．０６−１．１１（ｄｔ，１Ｈ），１．１８−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）；  ［Ｍ＋Ｈ］測定値＝３４３．３８。
【０１６８】
段階Ｃ：
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミド（３−１）
３−ｃ（０．３５ｇ，１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、０℃で、無水ＤＭＦ（触媒量）及び塩化チオニル（０．１８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度まで昇温させ、１時間撹拌した。無水トルエン（５ｍＬ×２）を添加し、周囲温度で減圧下に濃縮して、黄橙色の油状物を得た。その油状物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（２ｍｍｏｌ）及び３−ｄ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で５分間撹拌した後、マイクロ波反応器（１５０ワット）内で８０℃で１０分間加熱した。溶媒を除去した後、直ぐに、残渣を逆相ＨＰＬＣ（５％ＣＨ３ＣΝ／９５％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）から８０％ＣＨ３ＣＮ／２０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ含有）まで）で精製して、標題化合物３−１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ  ０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．９４（ｍ，１１Ｈ），１．９８−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，１Ｈ），２．９９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，３Ｈ）；  ［Ｍ＋Ｈ］測定値＝４８６．１７。
【０１６９】
表３における実施例３−２〜実施例３−１９は、最終的な所望のアセトアミドを生成させるのに適切なアミンを使用した以外は、化合物（３−１）と同様の方法で調製した。
【０１７０】
【化１６】
2008510811.tif 000026
【０１７１】
【表４】
2008510811.tif 000027
2008510811.tif 000028
2008510811.tif 000029
2008510811.tif 000030
【実施例４】
【０１７２】
医薬組成物
本発明の特定の実施形態として、１００ｍｇのＮ−（２，６−ジクロロベンジル）−（５ａＲ，５ｂＳ，７ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ）−５，５ａ，５ｂ６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［５，４−ｆ］キノリン−８−カルボキサミドを充分に微粉化してあるラクトース配合して総量５８０ｍｇ〜５９０ｍｇとし、サイズ０ハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１７３】
上記明細書は、例示を目的として提供されている実施例を用いて、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施が、通常の変更、選択又は修正の全てを、それらが「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内に含まれているように、包含するということは理解される。
【０１７４】
アッセイ
化合物のＳＡＲＭ活性同定のためのインビトロアッセイ及びインビボアッセイ
本出願において例示されている化合物は、以下のアッセイのうちの１つ以上で活性を示した。
【０１７５】
内因的に発現されたＡＲに対する化合物親和性についての、ヒドロキシアパタイトをベースとする放射性リガンド置換アッセイ
材料：
結合緩衝液：ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）；
５０％ＨＡＰスラリー：（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、及び、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中の、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ；
洗浄緩衝液：４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び、１ｍＭ  ＥＧＴＡ；
９５％  ＥｔＯＨ；
メチルトリエノロン、［１７α−メチル−３Ｈ］、（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＮ  ＮＥＴ５９０；
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解）；
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３；
ヒドロキシアパタイト  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ＃３９１９４７；
モリブデート＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）。
【０１７６】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地：
ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０５５）ｗ／２３．８
ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
完全培地５００ｍＬ中                                最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）                        ２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕ）                    ４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  ヒトインスリン）        １０μｇ／ｍＬ
０．０１Ｎ  ＨＣｌ中
Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃４０７６９４−Ｓ）
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）          １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  ゲンタマイシン              ２０μｇ／ｍＬ
Ｇｉｂｃｏ＃１５７１０−０７２）
【０１７７】
細胞継代：
細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４））をＰＢＳで２回濯ぎ洗いし、フェノールレッド非含有トリプシン−ＥＤＴＡを同じＰＢＳに１：１０希釈する。細胞層を１×トリプシンで濯ぎ洗いし、過剰のトリプシンを注ぎだし、細胞層を３７℃で〜２分間インキュベーションする。フラスコを軽くたたき、細胞の剥離の徴候を調べる。細胞がフラスコから滑り落ちはじめたら、完全培地を添加してトリプシンを失活させる。この時点で細胞を計数し、次いで、適当な濃度に希釈し、さらなる培養のためにフラスコ又はディッシュに分ける（通常、１：３から１：６希釈）。
【０１７８】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解物の調製
ＭＤＡ細胞が７０％〜８５％集密であるときに、それらを上述のように剥離し、４℃で１０００ｇで１０分間遠心分離することにより回収する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）で２回洗浄する。最後の洗浄後に、細胞を１０７個細胞／ｍＬの濃度でＴＥＧＭに再懸濁させる。この細胞懸濁液を、液体窒素又はエタノール／ドライアイス浴の中で素早く凍結させ、−８０℃のフリーザーのドライアイス上に移す。結合アッセイを準備する前に、凍結したサンプルをちょうど解凍されるまで氷−水上に置く（〜１時間）。次いで、その試料を４℃で１２，５００ｇ〜２０，０００ｇで３０分間遠心分離する。すぐに、その上清を用いてアッセイを準備する。５０μＬの上清を用いる場合、試験化合物は、５０μＬのＴＥＧＭ緩衝液中で調製することができる。
【０１７９】
多重化合物スクリーニングの手順
１×ＴＥＧＭ緩衝液を調製し、同位体を含んでいるアッセイ混合物を以下の順序で調製する：ＥｔＯＨ（反応液中、２％最終濃度）、３Ｈ−Ｒ１８８１又は３Ｈ−ＤＨＴ（反応液中、０．５ｎＭ最終濃度）及び１×ＴＥＧＭ［例えば、１００試料当たり、２００μＬ（１００×２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの（１：１０）３Ｈ−Ｒ１８８１保存液＋２３００μＬ（１００×２３）の１×ＴＥＧＭ］。該化合物を連続希釈する。例えば、出発最終濃度が１μＭであり且つ化合物が２５μＬの溶液中にある場合、二重反復試験用試料を調製するためには、７５μＬの４×１μＭ溶液を調製し、７２μＬの緩衝液に３μＬの１００μＭを添加し、１：５で連続希釈する。
【０１８０】
２５μＬの３Ｈ−Ｒ１８８１トレースと２５μＬの化合物溶液を最初に混合し、次いで、５０μＬの受容体溶液を添加する。反応物を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍで短時間回転させ、４℃で一晩インキュベーションする。１００μＬの５０％ＨＡＰスラリーを調製し、インキュベーションした反応物に添加し、次に、これを渦撹拌に付し、氷上で５分〜１０分間インキュベーションする。反応物のインキュベーション中に、反応混合物をさらに２回渦撹拌に付して、ＨＡＰを再懸濁させる。次いで、９６ウェルフォーマットに入れた試料を、Ｔｈｅ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅＴＭ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ  プレートウォッシャー（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて洗浄緩衝液中で洗浄する。洗浄プロセスにより、リガンドが結合している発現された受容体を含有するＨＡＰペレットを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂ  フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移す。該フィルタープレート上のＨＡＰペレットを、５０μＬのＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチレーション用カクテル（scintillint）と一緒に３０分間インキュベーションし、次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。Ｒ１８８１を参照として用いて、ＩＣ５０を計算する。
【０１８１】
表１及び表２に見られる実施例１−１〜実施例１−１９及び実施例２−１〜実施例２−１５の化合物は、上記アッセイにおいて試験し、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有することが分かった。
【０１８２】
アンドロゲン受容体のＮ末端ドメインとＣ末端ドメインのリガンド誘発相互作用についてのツーハイブリッドアッセイ（作動薬モード：ＶＩＲＣＯＮ）
このアッセイは、ｒｈＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）とＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）の間の相互作用を誘発するＡＲ作動薬の能力について評価し、これは、活性化されたアンドロゲン受容体により媒介されるインビボでの男性化の可能性を反映する。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの相互作用は、ＣＶ−１サル腎臓細胞における哺乳動物ツーハイブリッドアッセイとして、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合タンパク質とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合タンパク質の間のリガンド誘発性会合として定量する。
【０１８３】
トランスフェクションの前日に、ＣＶ−１細胞を、トリプシン処理し、計数し、次いで、９６ウェルプレート又はより大きいプレート（スケールアップに応じて）内の（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ）中で２０，０００個細胞／ウェルで平板培養する。翌朝、供給元が推奨する手順に従い、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を使用し、ｐＣＢＢ１（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されたＧａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＬＢＤ融合コンストラクト）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０初期プロモーター下で発現されたＶＰ１６−ｒｈＡＲ  ＮＴＤ融合コンストラクト）及びｐＦＲ（Ｇａｌ４応答性ルシフェラーゼレポーター、Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ＣＶ−１細胞にコトランスフェクションする。簡潔に述べると、「ＰＬＵＳ試薬」（１．６μＬ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合した３．４μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中で、０．０５μｇのｐＣＢＢ１、０．０５μｇのｐＣＢＢ２及び０．１μｇのｐＦＲのＤＮＡ混合物を混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベーションして、プレ複合ＤＮＡを形成させる。
【０１８４】
各ウェルに対して、第２の試験管中で０．４μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を４．６μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭで希釈し、混合させて、希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔを形成させる。プレ複合ＤＮＡ（上記）と希釈ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔ（上記）とを合し、混合し、室温で１５分間インキュベーションする。細胞上の培地を４０μＬ／ウェルのＯＰＴＩ−ＭＥＭと置き換え、各ウェルに対して１０μＬのＤＮＡ−脂質複合体を添加する。この複合体を培地に穏やかに混合させ、５％ＣＯ２、３７℃で５時間インキュベーションする。インキュベーション後、２００μＬ／ウェルのＤ−ＭＥＭ及び１３％のチャコール除去ＦＣＳを添加し、次いで、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベーションする。２４時間後、被験化合物を所望の濃度（１ｎＭ〜１０μＭ）で添加する。４８時間後、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎ  システム（ＴＲＯＰＩＸ）を使用し、製造業者のプロトコルに従ってルシフェラーゼ活性を測定する。このアッセイは、アッセイ溶液１、次いでアッセイ溶液２の各５０μＬを順次添加することにより、ウェル中で直接実施する。室温で４０分間インキュベーションした後、２秒〜５秒積分して発光を直接測定する。
【０１８５】
被験化合物の活性は、３ｎＭのＲ１８８１を用いて得られた活性に対して相対的なＥｍａｘとして算出する。本発明の典型的な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、このアッセイでは、１０マイクロモル濃度で５０％未満の作動薬活性という、弱い作動薬活性を示すか、又は示さない。
【０１８６】
以下の文献を参照されたい：Ｈｅ  Ｂ，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ＪＡ，Ｖｏｅｇｅｌ  ＪＪ，Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  Ｈ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＥＭ，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ（２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ，”Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３７２１９−３７２２５（１９９９）。
【０１８７】
アンドロゲン受容体のトランス活性化調節（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞、ヒトＡＲを天然に発現するヒト乳癌細胞系統において、ＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を、被験化合物が制御する能力について評価する。このアッセイは、ＬＵＣレポーター遺伝子に連結した改変ＭＭＴＶ  ＬＴＲ／プロモーターの誘導を測定する。
【０１８８】
白色で底が透明な９６ウェルプレート内において、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬ  ヒトインスリン及び２０μｇ／ｍＬ  ゲンタマイシンを含有するフェノールレッド非含有ＲＰＭＩ１６４０からなる「指数増殖培地」に、２０，０００個〜３０，０００個細胞／ウェルを平板培養する。インキュベーターの条件は、３７℃及び５％ＣＯ２である。トランスフェクションは、バッチモードで行う。細胞をトリプシン処理し、計数して適切な量の新鮮な培地中で適切な細胞数とし、次いで、Ｆｕｇｅｎｅ／ＤＮＡカクテルミックスと穏やかに混合させ、９６ウェルプレートで平板培養する。全てのウェルに２００Ｔｌの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を入れ、次いで、３７℃で一晩インキュベーションする。トランスフェクションカクテルは、血清非含有Ｏｐｔｉｍｅｍ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬及びＤＮＡからなる。カクテルを準備するための製造業者（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のプロトコルに従う。脂質（Ｔｌ）のＤＮＡ（Ｔｇ）に対する比は、約３：２であり、インキュベーション時間は、室温で２０分間である。トランスフェクションの１６時間〜２４時間後、最終ＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度が３％未満となるように、細胞を被験化合物で処理する。細胞は、被験化合物に４８時間曝露する。４８時間後、Ｐｒｏｍｅｇａ細胞培養溶解緩衝液により、３０分〜６０分間、細胞を溶解し、次いで、抽出物中のルシフェラーゼ活性を９６ウェルフォーマットの照度計でアッセイする。
【０１８９】
被験化合物の活性は、１００ｎＭのＲ１８８１を用いて得られた活性に対する相対的なＥｍａｘとして算出する。
【０１９０】
以下の文献を参照されたい：Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，“ＭＤＡ−ＭＢ−４５３，ａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，”  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４）；及び  Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ，”  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５２：７７８−７８４（１９９２）。
【０１９１】
被験化合物の活性は、Ｒ１８８１を用いて得られた活性に対する相対的なＥｍａｘとして算出する。本発明の例示されている組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、このアッセイにおいて、１０％を超える作動薬活性を示す。
【０１９２】
インビボ前立腺アッセイ
性的に成熟した最初期齢にある９〜１０週齢の雄のスプラーク−トーレーラットを予防様式で用いた。この目的は、アンドロゲン様化合物が、精巣除去（睾丸摘出術［ＯＲＸ］）後７日間に起こる腹側前立腺及び精嚢の急速な衰退（〜−８５％）を遅延させる程度を測定することである。
【０１９３】
ラットに睾丸摘出術（ＯＲＸ）を行う。各ラットの体重を測定し、次いで、イソフルランガスによって麻酔し、達成するためにこれを維持する。陰嚢を前後方向に１．５ｃｍ切開する。右側の精巣を露出させる。精巣動脈及び輸精管を、精巣まで０．５ｃｍの近位部で４．０シルクで結紮する。結紮部位から遠位で、小型の手術用鋏で１ヶ所で切断して精巣を切り離す。組織断端を陰嚢に戻す。左側の精巣で同様に繰り返す。陰嚢に両断端を戻した後、陰嚢及び覆っている皮膚を４．０シルクで縫合する。擬ＯＲＸの場合は、結紮と鋏での切断を除く全ての手順を完了する。ラットは、意識及び完全な運動性が、１０分〜１５分以内に充分に回復する。
【０１９４】
外科的切開を縫合した直後、１用量の被験化合物を、ラットに皮下投与するか又は経口投与する。さらに６連続日で処置を続ける。
【０１９５】
剖検及び指標：
最初に、ラットの体重を測定し、次いで、ＣＯ２チャンバー内で瀕死状態になるまで麻酔する。心臓穿刺によって約５ｍＬの全血を採取する。次いで、特定の死徴及びＯＲＸの完全性についてラットを調べる。次に、前立腺の腹側部分の位置を確認し、高度に定型化された方法で鈍的解剖を行う。３〜５秒間水分を吸い取って腹側前立腺を乾燥させ、次いで、秤量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を確認し、切除する。３〜５秒間水分を吸い取って腹側精嚢を乾燥させ、次いで秤量する（ＳＶＷＴ）。
【０１９６】
このアッセイの一次データは、腹側前立腺及び精嚢の重量である。二次データには、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）及びＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）、並びに、骨形成及び男性化についての可能な血清マーカーが含まれている。群間の差を確認するために、ＡＮＯＶＡ及びＦｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤポストホックテストによりデータを解析する。被験化合物が、ＯＲＸにより誘導されるＶＰＷ及びＳＶＷＴの減少を阻害する程度を評価する。
【０１９７】
インビボ骨形成アッセイ：
成人ヒト女性をシミュレートするために、７〜１０カ月齢の雌のスプラーク−トーレーラットを治療モードで用いる。骨減少を引き起こし、また、エストロゲンが欠乏して、骨減少が起こっている成人ヒト女性をシミュレートするために、７５〜１８０日前にラットに対して卵巣切除（ＯＶＸ）を行っておく。強力な再吸収抑制であるアレンドロネート（０．００２８ｍｐｋ  ＳＣ、２×／週）の低用量での予備処置を、第０日に開始する。第１５日に、被験化合物での処置を開始する。第１５日〜第３１日に、被験化合物による治療を行い、第３２日に剖検を行う。この目的は、アンドロゲン様化合物が骨形成量を増大させる程度を測定することであり、これは、骨膜表面での蛍光色素標識の増加により示される。
【０１９８】
典型的なアッセイでは、各群７個体のラットで９群について試験する。
【０１９９】
第１９日及び第２９日（処置から５日目及び１５日目）に、各ラットにカルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）を１回皮下注射する。
【０２００】
剖検及び指標：
最初に、ラットの体重を測定し、次いで、ＣＯ２チャンバー内で瀕死状態になるまで麻酔する。心臓穿刺により約５ｍＬの全血を採取する。次いで、特定の死徴及びＯＶＸの完全性についてラットを調べる。最初に、子宮の位置を確認し、高度に定型化された方法で鈍的切除を行い、３〜５秒間水分を吸い取って乾燥させ、次いで、秤量する（ＵＷ）。子宮を１０％中性緩衝ホルマリンの中に入れる。次に、右足の股関節を外す。大腿骨と脛骨を膝で分け、実質的に肉を除き、次いで、７０％エタノールの中に入れる。
【０２０１】
中央に大腿骨近位−遠位中間点を含む右大腿骨の中央１ｃｍの断片をシンチレーションバイアルに入れ、段階的なアルコール及びアセトン中で脱水及び脱脂し、次いで、メタクリル酸メチルの濃度を徐々に高めた溶液に入れる。それを、９０％メタクリル酸メチル：１０％フタル酸ジブチルの混合物中に包埋し、４８時間〜７２時間にわたり重合させる。このビンを割り、プラスチックブロックを、Ｌｅｉｃａ  １６００  Ｓａｗ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅのしっかりと押さえられる標本ホルダーに都合よく適合する形に整え、骨の長軸が横断面をとるように準備する。厚さ８５μｍの３つの横断面を調製し、スライドガラスに載せる。各ラットから骨の中間点に近接する１枚の切片を選択し、無作為にコード化（blind-coded）する。全骨膜表面、単一蛍光色素標識、二重蛍光色素標識及び標識間距離について、各切片の骨膜表面を評価する。
【０２０２】
このアッセイの一次データは、二重標識を有する骨膜表面のパーセンテージ及び石灰化速度（標識間距離（μｍ）／１０日）、骨形成の準独立マーカーである。二次的データには、子宮重量及び組織学的特徴が含まれる。三次的指標には、骨形成及び男性化の血清マーカーが含まれ得る。データは、群間の差を確認するために、ＡＮＯＶＡ及びＦｉｓｈｅｒ  ＰＬＳＤポストホックテストにより解析する。被験化合物が骨形成指標を向上させる程度を評価する。
【国際調査報告】
2008510811.tif 000032