(57)【要約】式（Ｉ）の化合物は、ＴＧＦβファミリーＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４に対する意外なほどの高親和性を有し、それらのアンタゴニストとして、線維化障害を含む数多くの疾患を予防および／または処置するのに有用であり得る。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物およびその使用により特徴付けられる。式（Ｉ）の化合物は、線維症（例えば、腎線維症、肺線維症、および肝線維症）、進行性癌、もしくはＴＧＦβファミリーシグナル伝達活性の減少が望ましい他の疾患などの疾患の予防および／または処置に使用され得る。2008511631.tif 000045
2008511631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2008511631.tif 000036
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に受容可能な塩であって；
Ｒ１は、ヘテロアリールであり；
各Ｒａは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、またはヘテロアロイルであり；
Ｘは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合であり；
Ｙは、
【化２】
2008511631.tif 000037
であり、該ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；ｐは、１または２であり；そして、ｑは、１〜４であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルケニル、（へテロシクロアルケニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または（ヘテロアリール）アルケニルであり；
Ａ１およびＡ２の各々は、独立して、ＮまたはＮＲｂであり；そして
ｍは、０、１、２、または３であり；但し、ｍ≧２である場合は、隣接する２つのＲａ基が結合して一緒になり、４〜８員の必要に応じて置換された環状部分を形成し、さらに、Ｘが結合である場合、Ｙは結合であり；Ｒ２は、水素またはアルキルであり；ｍは、１、２、または３であり；そして少なくとも１つのＲａが、２−ピリミジニル位置で置換されている
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｘが、アリールまたはヘテロアリールである、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、前記Ｘが、必要に応じて置換されたフェニルである、化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であって、前記Ｙが、
【化３】
2008511631.tif 000038
である、化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、前記Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルである、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｘが、４〜８員の単環式もしくは二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｘが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．２]オクタン、ビシクロ[３．２．１]オクタン、２−オキサ−ビシクロ[２．２．２]オクタン、２−アザ−ビシクロ[２．２．２]オクタン、３−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン、または１−アザ−ビシクロ[２．２．２]オクタンである、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｘが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルである、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、前記ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルが、窒素環原子を通じてＹと結合する、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、前記Ｙが、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）−であり、該Ｒｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｘが、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロ[２．２．２]オクタンである、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、前記Ｙが、
【化４】
2008511631.tif 000039
である、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｙが、
【化５】
2008511631.tif 000040
である、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、前記ＸおよびＹが、各々結合であり；前記Ｒ２が、水素またはＣ１〜６アルキルであり；前記ｍが、１または２であり；そして、前記２−ピリミジニル位置で置換されたＲａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアミノである、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、前記Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；ｍが１であり；そしてＲａが、−ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＨ−シクロアルキルである、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルである、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンジル、フェニルエチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、または−Ｃ１〜２アルキル−ピリジルであり；その各々が、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、およびアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換された、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、またはピリジルメチルである、化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ１が、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾ−オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェニル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]オキサジニル、３−オキソ−ベンゾ[１，４]オキサジニル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェニル、[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジル、[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、またはシンノリニルである、化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、前記ｍが、０〜２である、化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒａが、２−ピリミジニル位置で置換されている、化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ハロ、アミノ、アミノカルボニル、またはアルコキシカルボニルである、化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである、化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって、前記ｍが、０〜２であり；前記Ｒ１が、ヘテロアリールであり；前記Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−アリール、または−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリールであり；前記Ｘが、４〜８員の単環式もしくは二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；そして前記Ｙが、
【化６】
2008511631.tif 000041
である、化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、前記ｍが、０〜２であり；前記Ｒ１が、ヘテロアリールであり；前記Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−アリール、または−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリールであり；前記Ｘが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．２]オクタン、ビシクロ[３．２．１]オクタン、２−オキサ−ビシクロ[２．２．２]オクタン、２−アザ−ビシクロ[２．２．２]オクタン、３−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン、または１−アザ−ビシクロ[２．２．２]オクタンであり；そしてＹが、
【化７】
2008511631.tif 000042
である、化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、前記ｍが、０〜２であり；Ｒ１が、ヘテロアリールであり；Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−アリール、または−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリールであり；そして−Ｘ−Ｙ−が、
【化８】
2008511631.tif 000043
である、化合物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物であって、前記Ａ１がＮであり、前記Ａ２がＮＨであるか、または前記Ａ１がＮＨであり、前記Ａ２がＮである、化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、前記Ｒ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、またはピリジルメチルである、化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、前記ｍが１であり、前記Ｒａが、２−ピリミジニル位置で置換されている、化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物であって、前記ｍが、０〜２であり；前記Ｒ１が、ヘテロアリールであり；前記Ｒ２が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルであり；前記Ｘが、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロ[２．２．２]オクタンであり；そして、前記Ｙが、
【化９】
2008511631.tif 000044
であり、該ＲｂおよびＲｃの各々が、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルである、化合物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物であって、前記Ａ１がＮであり、Ａ２がＮＨであるか、またはＡ１がＮＨであり、Ａ２がＮである、化合物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の化合物であって、前記Ｒ２が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、またはピリジルメチルである、化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、前記ｍが１であり、Ｒａが、２−ピリミジニル位置で置換されている、化合物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物であって、前記ＸおよびＹが、各々結合であり；前記Ｒ２が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；前記ｍが１であり；前記Ｒａが、−ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＨ−シクロアルキルであり；そして前記Ｒ１が、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾ−オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェニル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]オキサジニル、３−オキソ−ベンゾ[１，４]オキサジニル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェニル、[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジル、[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、またはシノリニルである、化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が：
４−[４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ベンズアミド；
４−[４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ベンゾニトリル；
４−[５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[５−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メトキシ−アミド；
４−[５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸；
{４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−{４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オト−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−{４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−メタンスルホンアミド；
Ｎ−{４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
４−[５−キノキサリン−６−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール；
４−[４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール；
６−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
６−[５−（２−ビシクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
{４−[４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−メタノール；
６−[５−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
６−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
４−[５−キノキサリン−６−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−[４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
６−[５−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
４−[５−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−シクロヘキサノール；および
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール
からなる群から選択される、化合物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が：
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メトキシ−アミド；
４−[５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸；
Ｎ−{４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−{４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−メタンスルホンアミド；
Ｎ−{４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
６−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
６−[５−（２−ビシクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
６−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
６−[５−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
６−[５−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
{４−[４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−メタノール；
４−[４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−シクロヘキサノール；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；および
４−[５−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾールー２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール
からなる群から選択される、化合物。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項３８】
請求項３５に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項３９】
被験体においてＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
被験体においてＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害する方法であって、有効量の請求項３５に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
細胞においてＴＧＦβＩ型レセプターを阻害する方法であって、細胞を有効量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４２】
細胞においてＴＧＦβＩ型レセプターを阻害する方法であって、細胞を有効量の請求項３５に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４３】
被験体においてＴＧＦβにより誘発される過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減少させる方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
被験体においてＴＧＦβにより誘発される過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減少させる方法であって、有効量の請求項３５に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
被験体において線維化状態を処置または予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
被験体において線維化状態を処置または予防する方法であって、有効量の請求項３５に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
請求項４５または４６に記載の方法であって、前記線維化状態が、放射線によって誘発される、方法。
【請求項４８】
請求項４５または４６に記載の方法であって、前記線維化状態が、強皮症、ループス腎炎、結合組織病、創傷治癒、外科的瘢痕化、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕化、急性肺損傷、特発性肺線維症、放射線誘発肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧誘発腎臓病、消化管線維症もしくは胃腸管線維症、腎線維症、肝線維症もしくは胆管線維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症、眼瘢痕化、線維硬化、線維化癌、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、およびケロイドからなる群から選択される、方法。
【請求項４９】
被験体において腫瘍細胞もしくは癌の増殖または転移を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
被験体において腫瘍細胞もしくは癌の増殖または転移を阻害する方法であって、有効量の請求項３５に記載の化合物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
ＴＧＦβの過剰発現によりもたらされる疾患もしくは障害を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をそのような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
ＴＧＦβの過剰発現によりもたらされる疾患もしくは障害を処置する方法であって、有効量の請求項３５に記載の化合物をそのような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
請求項５１または請求項５２に記載の方法であって、前記疾患または障害が、多発性硬化症におけるニューロンの脱髄、アルツハイマー病、脳血管障害、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、および肺癌、乳癌、卵巣癌、頸部癌、肝臓癌、胆道癌、胃腸管癌、膵臓癌、前立腺癌、および頭頸部癌からなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年８月３１日出願の米国特許出願第６０／６０６，０４５号に優先権を主張する。上記出願の全内容が、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＴＧＦβ（形質転換成長因子β）は、例えば、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、成長分化因子（ＧＤＦ）およびミュラー管抑制物質（ＭＩＳ）を含む二量体のポリペプチド成長因子の大ファミリーのメンバーである。ＴＧＦβは、３種のアイソフォーム（ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３）で存在し、ほとんどの細胞中にそのレセプターと共に存在する。各アイソフォームは、組織特異的であり、かつ発生学的に調節された様式で発現される。各ＴＧＦβアイソフォームは、Ｃ末端領域（潜伏関連ペプチド（ＬＡＰ：ｌａｔｅｎｃｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ））と成熟または活性ＴＧＦβとして公知のＮ末端領域とに細胞内で切断される前駆体タンパク質として合成される。ＬＡＰは、典型的に、細胞からの分泌前に成熟ＴＧＦβと非共有的に結合している。このＬＡＰ−ＴＧＦβ複合体は、ＴＧＦβレセプターに結合し得ず、生物活性を有さない。ＴＧＦβは、一般的に、この複合体から、種々の機序（例えば、トロンボスポジン−１またはプラスミンとの相互作用を含む）により放出（かつ活性化）される。
【０００３】
活性化に続き、ＴＧＦβは、ＩＩ型レセプター（ＴＧＦβＲＩＩ）である構造的に活性なセリン／トレオニンキナーゼに高親和性で結合する。リガンドが結合したＩＩ型レセプターは、グリシン／セリンリッチドメインにおいてＴＧＦβＩ型レセプター（Ａｌｋ５）をリン酸化し、Ｉ型レセプターが、下流のシグナル伝達分子であるＳｍａｄ２またはＳｍａｄ３をリクルートし、リン酸化することを可能とする。例えば、非特許文献１を参照されたい。次いで、リン酸化されたＳｍａｄ２またはＳｍａｄ３は、Ｓｍａｄ４と複合体化し、ヘテロ−Ｓｍａｄ複合体全体が、細胞核に移動し、種々のＴＧＦβ応答遺伝子の転写を調節する。例えば、非特許文献２を参照されたい。
【０００４】
アクチビンもまた、ＴＧＦβスーパーファミリーのメンバーであり、アクチビンβａまたはβｂのホモ二量体またはヘテロ二量体であるという点で、ＴＧＦβと異なる。アクチビンは、ＴＧＦβと同様に、すなわち、構成要素であるセリン−トレオニンレセプターキナーゼ、アクチビンＩＩ型レセプター（ＡｃｔＲＩＩＢ）と結合し、Ｉ型セリン−トレオニンレセプター、Ａｌｋ４を活性化して、Ｓｍａｄ２またはＳｍａｄ３をリン酸化することにより、シグナルを伝達する。結果として生ずるＳｍａｄ４とのヘテロ−Ｓｍａｄ複合体の形成もまた、遺伝子転写のアクチビンにより引き起こされる調節をもたらす。
【０００５】
実際、ＴＧＦβおよびアクチビンなどの関連因子は、数々の一連の細胞プロセス、例えば、上皮細胞および造血細胞中の細胞周期停止、間充織細胞増殖および分化の制御、炎症細胞のリクルートメント、免疫抑制、創傷治癒、および細胞外マトリックスの生成を調節する。例えば、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５および非特許文献６を参照されたい。ＴＧＦβシグナル伝達経路の機能亢進は、多くのヒト障害（例えば、細胞外マトリックスの過剰沈積、異常に高レベルの炎症応答、線維化障害、および進行性癌）の根底にある。同様に、アクチビンシグナル伝達およびアクチビンの過剰発現は、細胞外マトリックスの蓄積および線維症（例えば、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３を参照）、炎症応答（例えば、非特許文献１４を参照）、悪液質または消耗（非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７を参照）、中枢神経系の疾患もしくは中枢神経系における病理学的応答（非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２を参照）、ならびに高血圧（非特許文献２３を参照）を含む病理学的障害に関連付けられている。複数の研究により、ＴＧＦβとアクチビンとが、細胞外マトリックスを誘発するために相乗的に作用し得ることが示されている（例えば、非特許文献２４を参照）。したがって、ＴＧＦβファミリーのメンバーに対する調節因子（例えば、アンタゴニスト）を開発して、このシグナル伝達経路が関係する障害を予防および／または処置することが望ましい。
【非特許文献１】Ｈｕｓｅ，Ｍ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００１年、８：６７１−６８２
【非特許文献２】Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ｊ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．１９９８年、６７：７７３
【非特許文献３】Ｍａｓｓａｇｕｅ、Ｊ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９０年、６：５９４−６４１
【非特許文献４】Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．およびＳｐｏｒｎ  Ｍ．Ｂ．、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、１９９０年、９５：４１９−４７２、Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ
【非特許文献５】Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．およびＳｐｏｒｎ  Ｍ．Ｂ．、Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ、１９９３年、８：１−９
【非特許文献６】Ａｌｅｘａｎｄｒｏｗ，Ｍ．Ｇ．，Ｍｏｓｅｓ，Ｈ．Ｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９５年、５５：１４５２−１４５７
【非特許文献７】Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５年、１３：１７−２４
【非特許文献８】Ｉｎｏｕｅ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９４年、２０５：４４１−４４８
【非特許文献９】Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９６年、１４８：７０７−７１３
【非特許文献１０】Ｄｅ  Ｂｌｅｓｅｒら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９７年、２６：９０５−９１２
【非特許文献１１】Ｐａｗｌｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７年、１００：６３９−６４８
【非特許文献１２】Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、１１４：５５０−５５８
【非特許文献１３】Ｍｕｎｚ，Ｂ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９９年、１８：５２０５−５２１５
【非特許文献１４】Ｒｏｓｅｎｄａｈｌ，Ａ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１年、２５：６０−６８
【非特許文献１５】Ｍａｔｚｕｋ，Ｍ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４年、９１：８８１７−８８２１
【非特許文献１６】Ｃｏｅｒｖｅｒ，Ｋ．Ａ．ら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９６年、１０：５３４−５４３
【非特許文献１７】Ｃｉｐｒｉａｎｏ，Ｓ．Ｃ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２０００年、１４１：２３１９−２７
【非特許文献１８】Ｌｏｇａｎ，Ａ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９年、１１：２３６７−２３７４
【非特許文献１９】Ｌｏｇａｎ，Ａ．ら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９９年、１５９：５０４−５１０
【非特許文献２０】Ｍａｓｌｉａｈ，Ｅ．ら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２００１年、３９：３９３−４００
【非特許文献２１】Ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，Ｃ．Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９９年、５８：１７４−１８７
【非特許文献２２】Ｊｏｈｎ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００２年、８：１１１５−２１
【非特許文献２３】Ｄａｈｌｙ，Ａ．Ｊ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２年、２８３：Ｒ７５７−６７
【非特許文献２４】Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、１１４：５５０−５５８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）の化合物が、ＴＧＦβファミリーＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４の意外なほど強力なアンタゴニストであるという発見に基づいている。したがって、式（Ｉ）の化合物は、線維症（例えば、腎線維症、肺線維症、および肝線維症）、進行性癌、もしくはＴＧＦβファミリーシグナル伝達活性の減少が望ましい他の疾患などの疾患の予防および／または処置に使用され得る。
【０００７】
１つの局面において、以下の式：
【０００８】
【化１０】
2008511631.tif 000003
の化合物は、Ｒ１が、ヘテロアリールであり得る。
【０００９】
各Ｒａは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニル、またはヘテロアロイルであり得る。
【００１０】
Ｘは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または結合であり得る。
【００１１】
Ｙは、
【００１２】
【化１１】
2008511631.tif 000004
であり得る。ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。ｐは、１または２であり得、ｑは、１〜４であり得る。
【００１３】
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルケニル、（へテロシクロアルケニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または（ヘテロアリール）アルケニルであり得る。
【００１４】
Ａ１およびＡ２の各々は、独立して、ＮまたはＮＲｂであり得る。Ａ１がＮＲｂである場合、Ａ２はＮであり、そしてＡ１がＮである場合、Ａ２はＮＲｂであると理解されるべきである。変数ｍは、０、１、２、または３であり得る。言い換えれば、ピリミジニル環は、非置換であるか、１〜３個のＲａ基で置換され得る。ｍ≧２である場合は、隣接する２つのＲａ基が結合して一緒になり、４〜８員の必要に応じて置換された環状部分を形成し得ることに留意されたい。つまり、ピリミジニル環が環状部分と縮合して、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシ、スルファモイル、オキソ、またはカルバモイルを含む）などの１つ以上の置換基で必要に応じて置換され得る部分を形成し得る。
【００１５】
また、Ｘが結合であれば、Ｙは結合であり；Ｒ２は、水素またはアルキルであり；ｍは、１、２、または３であり；そして少なくとも１つのＲａが、２−ピリミジニル位置（すなわち、２つの窒素環原子の間にあるピリミジニル環の位置）で置換されていることに留意されたい。
【００１６】
１つの実施形態において、Ｘは、アリールまたはヘテロアリールであり得る。例えば、Ｘは、必要に応じて置換されたフェニル（例えば、アルキルまたはシアノ）であり得る。Ｙは、
【００１７】
【化１２】
2008511631.tif 000005
であり得る。Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルであり得る。
【００１８】
１つの実施形態において、Ｘは、４〜８員の単環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり得るか、Ｘは、４〜８員の二環式シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり得る。例えば、Ｘは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．２]オクタン、ビシクロ[３．２．１]オクタン、２−オキサ−ビシクロ[２．２．２]オクタン、２−アザ−ビシクロ[２．２．２]オクタン、３−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン、または１−アザ−ビシクロ[２．２．２]オクタンであり得る。
【００１９】
１つの実施形態において、Ｘは、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルであり得る。このピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルは、窒素環原子を通じてＹと結合し得る。Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）−であり得、Ｒｂは、水素またはＣ１〜４アルキルである。あるいは、Ｘは、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロ[２．２．２]オクタンであり得、Ｙは、
【００２０】
【化１３】
2008511631.tif 000006
であり得る。
【００２１】
１つの実施形態において、Ｙは、
【００２２】
【化１４】
2008511631.tif 000007
であり得る。
【００２３】
１つの実施形態において、ＸおよびＹは、各々結合であり；Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチルまたはｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキル）であり得；ｍは、１または２（例えば、ｍは１であり得る）であり得；少なくとも１つのＲａが、２−ピリミジニル位置で置換され、このＲａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはアミノ（例えば、−ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＨ−シクロプロピルなどの−ＮＨ−シクロアルキル）であり得る。
【００２４】
１つの実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルであり得る。１つの実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンジル、フェニルエチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、または−Ｃ１〜２アルキル−ピリジルであり得；その各々が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、およびアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、またはピリジルメチルであり得る。例えば、Ｒ２は、水素、ヒドロキシメチル、またはトリフルオロメチルであり得る。
【００２６】
１つの実施形態において、Ｒ１は、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾ−オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェニル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]オキサジニル、３−オキソ−ベンゾ[１，４]オキサジニル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェニル、[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジル、[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、またはシノリニルであり得る。
【００２７】
１つの実施形態において、ｍは、０〜２であり得る。
【００２８】
１つの実施形態において、Ｒａは、２−ピリミジニル位置で置換され得る。
【００２９】
別の実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ハロ、アミノ、アミノカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり得る。
【００３０】
１つの実施形態において、Ａ１がＮであり、Ａ２がＮＲｂであるか、またはＡ１がＮＲｂであり、Ａ２がＮであり得；Ｒｂは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００３１】
１つの実施形態において、ｍは、０〜２であり得；Ｒ１は、ヘテロアリールであり得；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−アリール、または−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリールであり得；Ｘは、４〜８員の単環式もしくは二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり得；そしてＹは、
【００３２】
【化１５】
2008511631.tif 000008
であり得る。
【００３３】
１つの実施形態において、ｍは、０〜２であり得；Ｒ１は、ヘテロアリールであり得；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−アリール、または−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリールであり得；Ｘは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．２]オクタン、ビシクロ[３．２．１]オクタン、２−オキサ−ビシクロ[２．２．２]オクタン、２−アザ−ビシクロ[２．２．２]オクタン、３−アザ−ビシクロ[３．２．１]オクタン、または１−アザ−ビシクロ[２．２．２]オクタンであり得；そしてＹは、
【００３４】
【化１６】
2008511631.tif 000009
であり得る。
【００３５】
１つの実施形態において、ｍは、０〜２であり得；Ｒ１は、ヘテロアリールであり得；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキル−アリール、または−Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリールであり得；そして−Ｘ−Ｙ−は、
【００３６】
【化１７】
2008511631.tif 000010
であり得る。
【００３７】
１つの実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＮＨであり得る。あるいは、Ａ１がＮＨであり、Ａ２がＮであり得る。Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、またはピリジルメチルであり得；ｍは１であり得、Ｒａは、２−ピリミジニル位置で置換され得る。
【００３８】
１つの実施形態において、ｍは、０〜２であり得；Ｒ１は、ヘテロアリールであり得；Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜４アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキルであり得；Ｘは、シクロヘキシル、シクロペンチル、またはビシクロ[２．２．２]オクタンであり得；そして、Ｙは、
【００３９】
【化１８】
2008511631.tif 000011
であり得る。ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり得る。Ａ１はＮであり得、Ａ２はＮＨであり得、あるいはＡ１がＮＨであり、Ａ２がＮであり得る。Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、またはピリジルメチルであり得；ｍは１であり得、Ｒａは、２−ピリミジニル位置で置換され得る。
【００４０】
１つの実施形態において、ＸおよびＹは、各々結合であり得；Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり得；ｍは１であり得；Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＨ−シクロアルキルであり得；そしてＲ１は、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾ−オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェニル、３，４−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]オキサジニル、３−オキソ−ベンゾ[１，４]オキサジニル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ[ｂ]チオフェニル、[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジル、[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、またはシノリニルであり得る。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は：
４−[４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ベンズアミド；
４−[４−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ベンゾニトリル；
４−[５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[５−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メトキシ−アミド；
４−[５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸；
{４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−{４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オト−１−イル}−アセトアミド；
Ｎ−{４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−メタンスルホンアミド；
Ｎ−{４−[５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
４−[５−キノキサリン−６−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール；
４−[４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール；
６−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；（１５６８６）
６−[５−（２−ビシクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
{４−[４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル}−メタノール；
６−[５−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
６−[２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
４−[５−キノキサリン−６−イル−４−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−[４−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
６−[５−（２−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル]−キノキサリン；
４−[５−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸アミド；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−シクロヘキサノール；または
４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール
であり得る。
【００４２】
別の局面において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００４３】
別の局面において、被験体においてＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害する方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
【００４４】
別の局面において、細胞においてＴＧＦβＩ型レセプターを阻害する方法は、この細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含する。
【００４５】
別の局面において、被験体においてＴＧＦβにより誘発される過剰細胞外マトリックスの蓄積を減少させる方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
【００４６】
別の局面において、被験体において線維化状態（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を処置または予防する方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。線維化状態は、例えば、強皮症、ループス腎炎、結合組織病、創傷治癒、外科的瘢痕化、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕化、急性肺損傷、肺線維症（例えば、特発性肺線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、薬物誘発肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧誘発腎臓病、消化管線維症もしくは胃腸管線維症、腎線維症、肝線維症もしくは胆管線維症（例えば、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患、原発性硬化性胆管炎）、再狭窄、心臓線維症、眼瘢痕化（ｏｐｔｈｅｌｍｉｃ  ｓｃａｒｒｉｎｇ）、線維硬化、線維化癌、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ａｒｔｅｒｉｏｐａｔｈｙ）、またはケロイドであり得る。線維化状態は、本質的に原発性であり得、遺伝子に関連付けられ、放射線により誘発され得る。
【００４７】
別の局面において、被験体において腫瘍細胞および／もしくは癌の増殖または転移を阻害する方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
【００４８】
別の局面において、ＴＧＦβの過剰発現によりもたらされる疾患または障害を処置する方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物をそのような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。疾患または障害は、例えば、多発性硬化症におけるニューロンの脱髄、アルツハイマー病、脳血管障害、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、または癌腫（肺癌、乳癌、卵巣癌、頸部癌、肝臓癌、胆道癌、胃腸管癌、膵臓癌、前立腺癌、および頭頸部癌）であり得る。
【００４９】
式（Ｉ）の各化合物のＮ−オキシド誘導体または薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内にある。例えば、イミダゾール核環または窒素含有ヘテロシクリル置換基の窒素環原子は、適切な酸化剤(例えば、ｍ−クロロ過安息香酸またはＨ２Ｏ２）の存在下で、オキシドを形成し得る。
【００５０】
本質的に酸性である（例えば、カルボキシル基またはフェノールヒドロキシル基を有する）式（Ｉ）の化合物は、薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩または金塩）を形成し得る。また、本発明の範囲内には、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、およびＮ−メチルグリカミン）と形成される塩もある。式(Ｉ）の化合物を、酸で処理して酸付加塩を形成し得る。そのような酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酢酸、および当業者に周知の他の鉱酸および有機酸が挙げられる。これらの酸付加塩は、酸付加塩（例えば、塩酸塩）を生成するのに十分な量の酸（例えば、塩酸）を有する遊離塩基形態で式（Ｉ）の化合物を処理することにより調製し得る。この酸付加塩を、適切な希釈塩基水溶液（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたはアンモニア）で処理することにより、この塩を遊離塩基形態に変換して戻し得る。式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、アキラル化合物、ラセミ混合物、必要に応じて、活性化合物、純粋なジアステレオ異性体、またはジアステレオ異性体の混合物の形態であり得る。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＧＦβファミリーＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４に対する驚くほど高い親和性を示し、例えば、下記実施例３４および実施例３６においてそれぞれ記載されるような条件下で、１０μＭ未満のＩＣ５０およびＫｉ値を有する。式（Ｉ）の一部の化合物は、１μＭ未満（例えば、５０ｎＭ未満）のＩＣ５０およびＫｉ値を示す。
【００５２】
また、式（Ｉ）の化合物を適切な官能性を付加することにより改変して、選択的生物学的特性を高め得る。そのような改変は当該技術分野で公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大し、経口での利用可能性を拡大し、注射による投与を可能とする可溶性を増進し、新陳代謝を変更し、かつ／または排泄率を変更する改変を含む。これらの改変の例としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコールによるエステル化、ピボレート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）または脂肪酸置換基による誘導体化、カルバミン酸類への変換、芳香族環のヒドロキシル化、および芳香族環中のヘテロ原子置換が挙げられる。
【００５３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物（または２種以上の式（Ｉ）の化合物の組み合せ）および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物により特徴付けられる。また、本発明には、式（Ｉ）の任意の化合物を単独で、または適切な賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が含まれる。
【００５４】
本発明はまた、細胞においてＴＧＦβファミリーＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４を（例えば、１０μＭ未満；１μＭ未満など；例えば、５ｎＭ未満のＩＣ５０値で）阻害する方法であり、この細胞を有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を包含する方法により特徴付けられる。また、細胞または被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）においてＴＧＦβおよび／またはアクチビンシグナル伝達経路を阻害する方法であり、有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物をこの細胞と接触させる工程または被験体に投与する工程を包含する方法も、本発明の範囲内にある。
【００５５】
ＴＦＧβおよび／もしくはアクチビン活性の上昇したレベルにより特徴付けられるまたはその結果である状態に罹る被験体を処置する方法、あるいは被験体がそのような状態に罹るのを予防する方法もまた、本発明の範囲内にある。この方法は、有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を包含する。状態としては、過剰細胞外マトリックスの蓄積；線維化状態（この状態は薬物または放射線により誘発され得る）、例えば、強皮症、ループス腎炎、結合組織病、創傷治癒、外科的瘢痕化、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕化、急性肺損傷、肺線維症（例えば、特発性肺線維症および放射線誘発肺線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、薬物誘発肺損傷、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧誘発腎臓病、消化管線維症もしくは胃腸管線維症、腎線維症、肝線維症もしくは胆管線維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝疾患（アルコール性および非アルコール性脂肪肝）による肝硬変、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症、眼瘢痕化、線維硬化、線維化癌、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈症、およびケロイド；ＴＧＦβにより誘発される腫瘍／癌細胞の増殖または転移；ならびに癌腫（例えば、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、および癌腫（肺癌、乳癌、卵巣癌、頸部癌、肝臓癌、胆道癌、胃腸管癌、膵臓癌、前立腺癌、および頭頸部癌））；ならびに他の状態、例えば、悪液質、高血圧、硬直性脊椎炎、多発性硬化症における脱髄、脳血管障害、およびアルツハイマー病が挙げられる。
【００５６】
本明細書中に使用される場合、「アルキル」基は、１〜８個（例えば、１〜６個または１〜４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルおよび２−エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシで置換され得る。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」基は、２〜８個（例えば、２〜６個または２〜４個）の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルケニル基の例としては、これらに限定されないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニル（ｈｅｘｅｎｙｌ）が挙げられる。アルケニル基は、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシで置換され得る。「アルケニレン」は、本明細書中で規定されるような二価アルケニル基である。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」基は、２〜８個（例えば、２〜６個または２〜４個）の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキニル基の例としては、これらに限定されないが、プロパルギルおよびブチニルが挙げられる。アルキニル基は、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシで置換され得る。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「アミノ」基は、ＲＸおよびＲＹの各々が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである−ＮＲＸＲＹをいう。用語「アミノ」が末端の基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）でない場合、−ＮＲＸ−により表される。ＲＸは、上記で規定される意味と同じ意味を有する。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「アリール」基は、フェニル、ナフチル、または２〜３個の環を有するベンゾ縮合基をいう。例えば、ベンゾ縮合基としては、１個または２個のＣ４〜８炭素環部分（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）、またはフルオレニル）と縮合したフェニルが挙げられる。アリールは、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されている。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、「アラルキル」基は、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）をいう。「アルキル」および「アリール」は共に、上記に規定されている。アラルキル基の例には、ベンジルがある。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」基は、３〜１０個（例えば、４〜８個）の炭素原子の脂肪族環状炭素をいう。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、キュビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、およびビシクロ［３．２．３］ノニルが挙げられる。「シクロアルケニル」基は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の二重結合を有する３〜１０個（例えば、４〜８個）の炭素原子の非芳香族環状炭素をいう。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、およびビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アリール、メルカプト、アルキルスルホニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換され得る。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、１つ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である３〜１０員（例えば、４〜８員）の飽和環状構造をいう。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリンジニル、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の二重結合を有する３〜１０員（例えば、４〜８員）の非芳香族環状構造であり、１つ以上の環原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）であるものをいう。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、必要に応じて、1つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されて得る。
【００６４】
「ヘテロアリール」基は、本明細書中で使用される場合、５〜１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式の環状構造であって、１つ以上の環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）であり、二環式または三環式の環状構造の１つ以上の環が、芳香族であるものをいう。ヘテロアリールの一部の例には、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、およびベンゾ［１，３］ジオキソールがある。ヘテロアリールは、必要に応じて、１つ以上の置換基、例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されている。「ヘテロアラルキル」基は、本明細書中で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」は共に、上記に規定されている。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、「環状部分」としては、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリールが挙げられ、その各々が、先に規定されている。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、「アシル」基は、ホルミル基またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−をいい、「アルキル」は、先に規定されている。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、「カルバモイル」基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する群であり、ＲＸおよびＲＹが上記で規定され、ＲＺが、アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるものをいう。
【００６８】
本明細書中に使用される場合、「カルボキシ」および［スルホ」基は、それぞれ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ３Ｈをいう。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」基は、アルキル−Ｏ−基であって、「アルキル」が先に規定されているものをいう。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、「スルホキシ」基は、−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸであって、ＲＸが先に規定されているものをいう。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、「スルファモイル」基は、化学構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹ、または−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺであって、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺが、上記に規定されているものをいう。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、「スルファミド」基は、化学構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺであって、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺが、上記に規定されているものをいう。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、「尿素」基は、化学構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺをいい、「チオ尿素」基は、化学構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺをいう。ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは、上記に規定されている。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、有効量とは、処置される患者に対して治療効果を与えるのに必要とされる量と定義され、典型的に、患者の年齢、表面積、体重、および状態に基づき決定される。動物およびヒトに対する投薬の相互関係は（ｍｇ／ｍ２（体表面）に基づく）、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）により記載されている。体表面積は、患者の背丈および体重からほぼ決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照されたい。本明細書中で使用される場合、「患者」は、ヒトを含む哺乳動物をいう。
【００７６】
アンタゴニストは、本明細書中で使用される場合、レセプターを活性化することなしに、レセプターに結合する分子である。これは、レセプター上の結合部位の内因性のリガンド（もしくは複数のリガンド）または基質（もしくは複数の基質）と競合し、したがって、内因性のリガンド結合に応答して細胞内シグナルを変換するレセプターの能力を阻害する。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＧＦβレセプターＩ型（Ａｌｋ５）および／またはアクチビンレセプターＩ型（Ａｌｋ４）のアンタゴニストであるので、これらの化合物は、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンシグナル変換（例えば、細胞外マトリックス（例えば、コラーゲンおよびフィブロネクチン）の生産）の結果、ストローマ細胞の筋線維芽細胞への分化、ならびに炎症細胞の刺激および転移を阻害するのに有用である。したがって、式（Ｉ）の化合物は、病理学的炎症応答および繊維化応答を阻害し、ＴＧＦβおよび／またはアクチビン活性の減少が望ましい障害もしくは疾患（例えば、種々の線維症または進行性癌）を処置および／または予防する治療有用性を有する。さらに、式（Ｉ）の化合物は、ＴＧＦβレセプターＩ型（Ａｌｋ５）および／またはアクチビンレセプターＩ型（Ａｌｋ４）の役割（例えば、細胞プロセス、例えば、シグナル変換、細胞外マトリックスの生成、ストローマ細胞の筋線維芽細胞への分化、ならびに炎症細胞の刺激および転移におけるそれらの役割）を研究し、調査するのに有用である。
【００７８】
他に規定がない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されている意味と同じ意味を有する。すべての出版物、特許出願、特許、および本明細書中で言及される他の参考文献が、全体として、参考として援用される。さらに、材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、限定することを意図してはいない。
【００７９】
本発明の他の特徴および利点が、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８０】
（発明の詳細な説明）
一般に、本発明は、ＴＧＦβファミリーＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４に対して驚くほど高い親和性を示す式（Ｉ）の化合物により特徴付けられる。
【００８１】
（式（Ｉ）の化合物の合成）
式（Ｉ）の化合物を、市販もしくは公知の出発物質から多数の公知の方法により調製し得る。１つの方法において、式（Ｉ）の化合物を、下記スキーム１ａ、１ｂ、または１ｃに従って調製する。具体的には、スキーム１ａにおいて、必要に応じて置換される２−メチルピリミジン（ＩＩ）を、ＬＤＡにより脱プロトン化し、その後、Ｒ１−置換カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（Ｖ）と反応させて、Ｒ１−（６−メチルピリミジニル）−ケトン（ＩＩＩ）を形成する。Ｒ１は上記に規定されている。このメトキシ−メチル−アミドを、対応する酸塩化物（すなわち、Ｒ１−ＣＯ−Ｃｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させることにより調製し得る。次いで、Ｒ１−（６−メチルピリミジニル）−ケトン（ＩＩＩ）を、酢酸中の亜硝酸ナトリウムで処理して、α−ケト−オキシム（ＩＶ）が得られ、さらに、酢酸アンモニウムの存在下にて、置換された（かつ必要に応じて保護された）適切なアルデヒド（ＶＩ）との反応を施して、式（Ｉ）の化合物を生成し得る。
【００８２】
【化１９】
2008511631.tif 000012
別の方法において、上記式（Ｉ）の化合物を、下記スキーム１ｂに従って調製し得る。具体的には、１，１−ジメトキシ−プロパン−２−オンを、まずジメトキシメチル−ジメチル−アミンと高温で反応させて、中間体４−ジメチルアミノ−１，１−ジメトキシ−ブト−３−エン−２−オンを生成し得、次いで、Ｒａ−置換アミジンと反応させて、Ｒａ−置換ピリミジン−２−カルバルデヒド（ＩＩａ）を形成し得る。次いで、このカルバルデヒド（ＩＩａ）をアニリンおよび亜リン酸ジフェニルと反応させて、それによりＮ，Ｐ−アセタールを形成し得、これをさらに、Ｒ１−置換アルデヒドと結合させて、（Ｒ１−メチル）−ピリミジニル−ケトン（ＩＩＩａ）を生成し得る。例えば、Ｊｏｕｒｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９：１７１７−１７２０（１９９８）を参照されたい。（Ｒ１−メチル）−ピリミジニル−ケトン（ＩＩＩａ）を酢酸中の亜硝酸ナトリウムで処理して、α−ケト−オキシム（ＩＶａ）を生成して、置換された（かつ必要に応じて保護された）適切なアルデヒド（ＶＩ）との反応を施し得、上記スキーム１ａに記載されるように式（Ｉ）の化合物を生成し得る。
【００８３】
【化２０】
2008511631.tif 000013
別の方法において、上記式（Ｉ）の化合物を、下記スキーム１ｃに従って調製し得る。具体的には、（Ｒ１−メチル）−ピリミジニル−ケトン（ＩＩＩａ）（上記）を酸化して、ピリミジニル−ジケトン（ＩＶｂ）を形成し得、置換された（かつ必要に応じて保護された）適切なアルデヒド（ＶＩ）との反応を施して、上記のように式（Ｉ）の化合物を生成し得る。
【００８４】
【化２１】
2008511631.tif 000014
化合物（ＶＩ）が保護された形態であれば、適切な脱保護因子を、化合物（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）と化合物（ＶＩ）とのカップリング反応後に、その得られた化合物に適用して、式（Ｉ）の化合物を生成し得る。適切な保護基については、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）を参照されたい。
【００８５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物を、中間体（ＩＶ）または（ＩＶａ）をアルデヒド（ＶＩＩ）と反応させることにより調製して、さらなる中間体（ＶＩＩＩ）を生成し得、次いでこれを、化合物（ＩＸ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成し得る。部分Ｙ’およびＹ’’が、部分Ｙの前駆体であることに留意されたい。下記スキーム２を参照されたい。さらに、Ｒａにおける所望の置換は、例えば、適切な化合物（ＩＩａ）中間体を選択することにより得られる。
【００８６】
【化２２】
2008511631.tif 000015
一部の実施形態において、化合物（ＶＩＩ）中の部分Ｘは、窒素含有ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジン）である。窒素環原子を、窒素保護基（例えば、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、またはＦＭＯＣ）により保護してから化合物（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）とカップリングさせ、その後、脱保護（スキーム３の最初の工程を参照）して、化合物（ＶＩＩＩａ）を生成し得る。この化合物を、さらに、種々の化合物（ＩＸ）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成し得る。下記スキーム３の第二の工程を参照されたい。化合物（ＶＩＩＩ）もしくは化合物（ＶＩＩＩａ）もまた、式（Ｉ）の化合物であり得ることに留意すべきである。
【００８７】
【化２３】
2008511631.tif 000016
同様に、化合物（ＶＩＩ）中の部分Ｘが、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはビシクロ［２．２．２］オクタン）である場合、下記スキーム４、５ａ、５ｂおよび５ｃ中に描写されるように、これをさらに官能基化して、式（Ｉ）の化合物を形成し得る。
【００８８】
【化２４】
2008511631.tif 000017
【００８９】
【化２５】
2008511631.tif 000018
【００９０】
【化２６−１】
2008511631.tif 000019
【００９１】
【化２６−２】
2008511631.tif 000020
【００９２】
【化２７】
2008511631.tif 000021
化学分野の当業者に周知であるように、合成の最終工程において、所望の置換をピリミジニル環上に施し得る。例として、下記スキーム６を参照されたい。
【００９３】
【化２８】
2008511631.tif 000022
Ｒｂが水素でない場合の式（Ｉ）の化合物を、公知の方法により調製し得る。例えば、Ａ１がＮであり、Ａ２がＮＨ（またはその逆）である場合の式（Ｉ）の化合物を、ＲｂＩ（例えば、ヨウ化アルキル）およびＣｓＣＯ３で処理して、Ｒｂがアルキルである式（Ｉ）の化合物を生成し得る。例えば、Ｌｉｖｅｒｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２：２１８０−２１９０（１９９０）を参照されたい。
【００９４】
当業者に明らかとなるように、上記のような合成工程を施す前に、一部の出発物質および中間体を保護する必要があり得る。適切な保護基については、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）を参照されたい。
【００９５】
（式（Ｉ）の化合物の使用）
上記で検討されるように、ＴＧＦβファミリーシグナル伝達経路の機能亢進は、細胞外マトリックスの過剰沈積および炎症応答の増大をもたらし得、次いで、組織および器官（例えば、肺、腎臓、および肝臓）における線維症に導き、最終的に器官不全をもたらし得る。例えば、Ｂｏｒｄｅｒ，Ｗ．Ａ．ａｎｄ  Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ  Ｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：１−７（１９９２）、およびＢｏｒｄｅｒ  Ｗ．Ａ．ａｎｄ  Ｎｏｂｌｅ，Ｎ．Ａ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３１：１２８６−１２９２（１９９４）を参照されたい。複数の研究により、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンｍＲＮＡの発現、ならびにＴＧＦβおよび／またはアクチビンのレベルを、種々の線維化障害（例えば、線維化腎臓疾患、アルコール誘発および自己免疫肝線維症、骨髄線維症、ブレオマイシン誘発肺繊維症、ならびに特発性肺線維症）に罹っている患者において増大させることが示されている。ＴＧＦβおよび／またはアクチビンの増加は、悪液質、多発性硬化症におけるニューロンの脱髄、アルツハイマー病、脳血管障害、および高血圧においても示された。
【００９６】
ＴＧＦβファミリーのＩ型レセプター、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４のアンタゴニストであり、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンシグナル伝達経路を阻害する式（Ｉ）の化合物は、したがって、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンの活性レベルを上昇させることによりもたらされる線維化障害および疾患を処置および／または予防するのに有用である。本明細書中で使用される場合、化合物は、経路のレセプター（例えば、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４）に（１０μＭ未満；１μＭ未満など；例えば、５ｎＭ未満のＩＣ５０値を有して）結合する場合に、それにより、レセプター上の結合部位の内因性のリガンド（もしくは複数のリガンド）または基質（もしくは複数の基質）と競合し、細胞間シグナルを内因性リガンドまたは基質結合に応答して変換するこのレセプターの能力を減少させて、ＴＧＦβファミリーシグナル伝達経路を阻害する。上記の障害または疾患は、ａ）異常に高レベルのＴＧＦβおよび／またはアクチビンの存在；および／またはｂ）細胞外マトリックスの過剰蓄積；および／またはｃ）筋線維芽細胞数の増加および合成活性の増大により特徴付けられる任意の状態を含む。これらの障害または疾患としては、これらに限定されないが、線維化状態、例えば、強皮症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、ループス腎炎、高血圧誘発腎臓病、眼および角膜瘢痕化、消化管線維症もしくは胃腸管線維症、腎線維症、肝線維症もしくは胆管線維症、急性肺損傷、肺線維症、（例えば、特発性肺線維症、および放射線誘発肺線維症）、梗塞形成後心臓線維症、線維硬化、線維化癌、類線維腫、線維腫、線維腺腫、および線維肉腫が挙げられる。式（Ｉ）の化合物を用いた予防的処置が治療有用性を有し得る他の線維化状態としては、放射線治療誘発線維症、化学療法誘発線維症、および外科的に誘発される瘢痕化（外科的癒着、椎弓切除、および動脈再狭窄を含む）が挙げられる。
【００９７】
ＴＧＦβ活性の増加はまた、進行性癌を有する患者において現れることが見出されている。複数の研究により、多くの癌において、腫瘍細胞、間質細胞、および／または腫瘍内の他の細胞は、一般的にＴＧＦβを過剰発現することが示されている。これは、血管形成および細胞運動性の刺激、免疫系の抑制、および／または腫瘍細胞の細胞外マトリックスとの相互作用の増大をもたらす。例えば、Ｈｏｊｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３９７：５３０−５３４（１９９９）、およびＬａｍｍｅｒｔｓ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０２：４５３−４６２（２００２）を参照されたい。その結果、腫瘍は、より容易に増殖し、侵襲性を増し、離れている器官に転移する。例えば、Ｍａｅｈａｒａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７：６０７−６１４（１９９９）、およびＰｉｃｏｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．７：４９７−５０４（１９９８）を参照されたい。したがって、ＴＧＦβＩ型レセプターのアンタゴニストであり、ＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害する式（Ｉ）の化合物はまた、ＴＧＦβを過剰発現するか、またはＴＧＦβの上記プロ腫瘍活性の恩恵を受ける種々の癌を処置および／または予防するのに有用である。そのような癌としては、癌腫（肺癌、乳癌、肝臓癌、胆道癌、胃腸管癌、頭頸部癌、膵臓癌、前立腺癌、頸部癌）、ならびに多発性骨髄腫、メラノーマ、神経膠腫、および神経膠芽細胞腫が挙げられる。
【００９８】
重要なことに、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンの過剰発現によりもたらされる障害または疾患（例えば、線維化または癌）の慢性的、そして場合により局所的な性質のために、小分子処置（例えば、本発明に開示される処置）が長期的な処置に好都合である。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、高レベルのＴＧＦβおよび／またはアクチビン活性によりもたらされる障害または疾患を処置するのに有用であるだけでなく、これらの化合物はまた、同じ障害または疾患を予防するためにも使用され得る。ＴＧＦβおよび／またはアクチビン生産の増加をもたらす多形性が、線維症および高血圧と関連するということは公知である。実際、高レベルの血清ＴＧＦβが、放射線治療を受けた乳癌を有する患者における線維症の発達、移植レシピエントにおける慢性移植片対宿主病、特発性間質性肺炎、静脈閉塞病、ならびに連続携行式腹膜透析を受けている患者における腹膜線維症と関連している。したがって、血清中のＴＧＦβおよび／またはアクチビンのレベル、ならびに組織中のＴＧＦβおよび／またはアクチビンｍＲＮＡを測定し、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンの過剰発現によりもたらされる障害または疾患に対する診断マーカーまたは予後マーカーとして使用し得、そしてＴＧＦβおよび／またはアクチビンの生産を決定するＴＧＦβについての遺伝子における多形性は、障害または疾患への感受性の予測にも使用し得る。例えば、Ｂｌｏｂｅ，Ｇ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２（１８）：１３５０−１３５８（２０００）；Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３：１７−２４（１９９５）；Ｉｎｏｕｅ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：４４１−４４８（１９９４）；Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４８：７０７−７１３（１９９６）；Ｄｅ  Ｂｌｅｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２６：９０５−９１２（１９９７）；Ｐａｗｌｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：６３９−６４８（１９９７）；およびＳｕｇｉｙａｍａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１４：５５０−５５８（１９９８）を参照されたい。
【０１００】
（式（Ｉ）の化合物の投与）
上記に規定されるように、有効量とは、処置される患者に対して治療効果を与えるために必要とされる量である。式（Ｉ）の化合物について、有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲に及び得る。有効用量はまた、当業者により認識されるように、投与経路、賦形剤の利用、および他の治療的処置（他の治療因子および／または放射線治療の使用を含む）との併用（ｃｏ−ｕｓａｇｅ）の可能性に応じて変化する。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物を、これらに限定されないが、丸剤、錠剤、カプセル剤、エアゾール、坐薬、経口摂取または注射のための液体配合物、または点眼剤もしくは点耳剤のための液体配合剤、栄養補助食品、および局所用調製物を含む薬学的化合物の投与に適した任意の様式で投与し得る。薬学的に受容可能な組成物としては、等張食塩水中の活性因子の水溶液、５％グルコース、または他の周知の薬学的に受容可能な賦形剤を含む。可溶化剤（例えば、シクロデキストリン、または当業者に周知の他の可溶化剤）を、治療化合物の送達のための薬学的賦形剤として利用し得る。投与経路に関しては、これらの組成物を、経口、鼻腔内、経皮、皮内、膣内、耳内、眼内、口腔内、直腸内、経粘膜により、または吸入、移植（例えば、手術により）、または静脈内投与により投与し得る。これらの組成物を、動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、アレチネズミ、もしくはフェレットなどの哺乳動物類、または鳥類、またはトカゲなどの爬虫類）に投与し得る。
【０１０２】
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を、ＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害するか、または対応する病理学的障害（例えば、線維症もしくは進行性癌）を異なる作用機序によって処置する１種以上の他の因子と共に投与し得る。これらの因子の例としては、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、非ステロイドおよびステロイド抗炎症剤、免疫療法、化学療法、ならびにＴＧＦβレセプターのリガンド結合または活性化に拮抗する因子（例えば、抗−ＴＧＦβ、抗−ＴＧＦβレセプター抗体、またはＴＧＦβＩＩ型レセプターのアンタゴニスト）が挙げられる。また、式（Ｉ）の化合物を、他の処置（例えば、放射線）と共に投与し得る。
【０１０３】
本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるが、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１０４】
（実施例１）
（４−[１−ヒドロキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）
表題の化合物の合成を、下記（ａ）〜（ｂ）に分けて記載する。
【０１０５】
（ａ）１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−エタン−１，２−ジオン  ２−オキシム（ＩＶａ）
亜硝酸ナトリウム（１．０３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６：４：１、５５ｍＬ）の混合物中の１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−エタノン（上記スキーム１ｂに従って調製）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を、０℃にて１時間攪拌し、次いで、室温にて１時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を、水に溶解させ、ＮａＯＨ（３Ｎ）を、ｐＨが８より大きくなるまで加えた。この水溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の泡状体として１．８ｇ（６４％）の表題の化合物を得た。
【０１０６】
（ｂ）４−[１−ヒドロキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−［１，２，４］トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル
４−ホルミル−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．１７０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍＬ）中の１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−エタン−１，２−ジオン  ２−オキシム（０．２８２ｇ、１ｍｍｏｌ）と、酢酸アンモニウム（１．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）との溶液に加えた。この混合物を、３時間、還流した。溶媒を、減圧下で除去した。次いで、この反応混合物を、アンモニア／氷混合物でクエンチした。この水溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体として０．４００ｇ（８７％）の表題の化合物を得た。
【０１０７】
（実施例２）
（４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）
亜リン酸トリエチル（０．３４３μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−[１−ヒドロキシ−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ；上記実施例１を参照）の溶液に加えた。この混合物を、１１０℃にて１８時間、加熱した。溶媒を除去した。残留物を、酢酸エチルとブラインとに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状体を得た。ＨＰＬＣ精製により、黄色の油状体として０．３０ｇ（７７％）の表題の化合物を得た。
【０１０８】
【数１】
2008511631.tif 000023
（実施例３）
（４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸）
水酸化リチウム一水和物（０．０４６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１／１、４ｍＬ）の混合物中の４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を３時間攪拌し、溶媒を除去した。残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈した。クエン酸をこの溶液に加えて、ｐＨを７より低くした。この水溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、黄色の固体として０．１８０ｇ（７５％）の表題の化合物を得た。
【０１０９】
【数２】
2008511631.tif 000024
（実施例４）
（４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸アミド）
ＨＡＴＵ（０．２６５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１２４２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）との溶液に加えた。この混合物を、１０分間、攪拌した。ＮＨ３で１０分間、この反応混合物を泡立たせた。この混合物を、さらに２時間、攪拌した。この混合物を濾過し、ＤＭＦを減圧下で除去した。残留物をＤＭＳＯに溶解させ、このＤＭＳＯ溶液を濾過した。このＤＭＳＯ溶液のＨＰＬＣ精製により、黄色の固体として０．０４０ｇ（２７％）の表題の化合物を得た。
【０１１０】
【数３】
2008511631.tif 000025
（実施例５）
（４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール）
表題の化合物の合成を、下記（ａ）〜（ｂ）に分けて記載する。
【０１１１】
（ａ）１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−キノキサリン−６−イル−エタン−１，２−ジオン（ＩＶｂ）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−キノキサリン−６−イル−エタノン（０．５００ｇ、１．９ｍｍｏｌ；上記スキーム１ｂに従って調製）の溶液に、ＮＢＳ（０．３３７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温にて３日間、攪拌した。この混合物を、エーテルと水とに分配した。エーテルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、黄色の固体として０．２００ｇ（３８％）の１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−キノキサリン−６−イル−エタン−１，２−ジオンを得た。
【０１１２】
（ｂ）４−[４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−オール
４−ヒドロキシ−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルバルデヒド（０．１３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）中の１−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−キノキサリン−６−イル−エタン−１，２−ジオン（０．２００ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（０．５５４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）との溶液に加えた。この混合物を、３時間、還流した。溶媒を、減圧下で除去した。次いで、反応混合物を、アンモニア／氷混合物でクエンチした。この水溶液を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。アセトニトリル：水で溶出するＨＰＬＣ精製により、黄色の固体として０．０６ｇ（２０％）の表題の化合物を得た。
【０１１３】
【数４】
2008511631.tif 000026
（実施例６）
（４−[１−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−ビシクロ[２．２．２]オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）
表題の化合物を合成を、下記（ａ）〜（ｂ）に分けて記載する。
【０１１４】
（ａ）１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル）−エタン−１，２−ジオン  ２−オキシム（ＩＶ）
亜硝酸ナトリウム（０．４７９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６：４：１、３５ｍＬ）の混合物中の１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル）−エタノン（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ；上記スキーム１に従って調製）の溶液に加えた。この混合物を、０℃にて１時間、攪拌し、次いで、室温にてさらに１時間、攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を水に溶解させ、これにＮａＯＨ（３Ｎ）を、ｐＨが８より大きくなるまで加えた。この水溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の泡状体として１．３ｇ（９８％）の表題のオキシムを得た。
【０１１５】
（ｂ）４−［１−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル
４−ホルミル−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．７２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（３０ｍＬ）中の１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル）−エタン−１，２−ジオン  ２−オキシム（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（３．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）との溶液に加えた。この混合物を、２時間、還流した。溶媒を、減圧下で除去した。次いで、反応混合物を、アンモニア／氷混合物でクエンチした。この水溶液を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の固体として０．９ｇ（９２％）の表題のメチルエステルを得た。
【０１１６】
（実施例７）
（４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）
トリメチルホスファイト（１．０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−［１−ヒドロキシ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．９ｇ、１．９３ｍｍｏｌ；上記実施例６を参照）の溶液に加えた。この混合物を、１１０℃にて１８時間、攪拌した。溶媒を除去して、黄色の油状体を得た。酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）で溶出するカラムクロマトグラフィにより、黄色の固体として０．８ｇ（９７％）の表題の化合物を得た。
【０１１７】
【数５】
2008511631.tif 000027
（実施例８）
（４−［５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）
過酸化水素（０．１９ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）、４Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（０．０６ｍＬ）、およびＮａＷＯ４Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．６０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ；上記実施例７を参照）の溶液に加えた。この混合物を、５０℃にて１０時間、攪拌した。次いで、この混合物を水でクエンチして、３０分間、攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を、過剰な過酸化水素を中和するために加えた。この水溶液を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィにより、黄色の固体として０．５ｇ（９１％）の表題の化合物を得た。
【０１１８】
【数６】
2008511631.tif 000028
（実施例９）
（４−［５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）
（４−［５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ；上記実施例８を参照）を、シクロプロピルアミン（１０ｍＬ）に溶解させ、この混合物を、封管に入れた。この混合物を、８０℃にて１８時間、加熱した。溶媒を除去して、黄色の固体として０．２８５ｇ（９９％）の表題の化合物を得た。
【０１１９】
【数７】
2008511631.tif 000029
（実施例１０）
（４−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸）
水酸化リチウム一水和物（０．１０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１／１、５ｍＬ）の混合物中の４−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．２８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を、３時間、攪拌した。溶媒を、除去した。残留物を、水（３０ｍＬ）で希釈した。クエン酸を、ｐＨを７より低くするために溶液に加えた。この水溶液を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として０．２７ｇ（９９％）の表題の化合物を得た。
【０１２０】
【数８】
2008511631.tif 000030
（実施例１１）
（４−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸アミド）
ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（０．１０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ；上記実施例１０を参照）と炭酸カリウム（０．１５５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）との溶液に加えた。この混合物を、３０分間、攪拌した。アンモニアを、１０分間、この混合物に通じて泡立たせた。この混合物を、２時間、攪拌し続けた。次いで、この混合物を濾過し、濃縮した。アセトニトリル：水で溶出するＨＰＬＣ精製により、黄色の固体として０．０７０ｇ（７０％）の表題の化合物を得た。
【０１２１】
【数９】
2008511631.tif 000031
以下の表に列挙される化合物を、上記の方法および実施例に記載される様式と類似の様式で調製した。
【０１２２】
【表１−１】
2008511631.tif 000032
【０１２３】
【表１−２】
2008511631.tif 000033
【０１２４】
【表１−３】
2008511631.tif 000034
【０１２５】
【表１−４】
2008511631.tif 000035
式（Ｉ）の化合物のＴＦＧβ活性を、以下の実施例に記載する方法により評価し得る。
【０１２６】
（実施例３４）
（ＴＧＦβＩ型レセプターの自己リン酸化の阻害を評価するためのセルフリーアッセイ）
ＴＧＦβＩ型レセプターのセリン−トレオニンキナーゼ活性を、Ｎ末端ポリヒスチジン、ＴＥＶ切断部位タグ（例えば、ヒス−ＴＧＦβＲＩ）を含むレセプターの細胞質ドメインの自己リン酸化活性として測定した。このヒスタグ付きレセプター細胞質キナーゼドメインを、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ  ＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｂバキュロウイルス発現系を使用して、感染した昆虫細胞培養から精製した。
【０１２７】
９６−ウェルＮｉｃｋｅｌ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、６０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２％グリセロール、および０．０１５％Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）中の１．２５μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰ／２５μＭ  ＡＴＰ２０μＬを加えた。５％ＤＭＳＯ溶液中で調製された式（Ｉ）の１０μＬの各テスト化合物を、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅに加えた。次いで、このアッセイを、１２．５ｐｍｏｌのヒス−ＴＧＦβＲＩを含むアッセイ緩衝液２０μＬの各ウェルへの添加で開始した。プレートを、室温にて３０分間インキュベートし、次いで、ＴＢＳで１度すすぐことにより、反応を終了させた。これらのプレートの各ウェルからの放射線を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で読んだ。結合全体（阻害なし）を、テスト化合物を含まないＤＭＳＯ溶液の存在下で測定される数と定義し、非特異的結合を、ＥＤＴＡの存在下またはキナーゼによる制御の不在下で測定される数と定義した。
【０１２８】
あるいは、上記の試薬およびインキュベーション条件を使用するが、マイクロ遠心分離管中で実施した反応を、４〜２０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを用いた分離により分析し、４０ｋＤａヒス−ＴＧＦβＲＩ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥバンドへの放射標識の取り込みを、Ｓｔｏｒｍ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）で定量した。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、典型的に、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示し；一部は、１μＭ未満のＩＣ５０値を示し；そして一部はさらに、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１３０】
（実施例３５）
（アクチビンＩ型レセプターキナーゼ活性の阻害を評価するためのセルフリーアッセイ）
式（Ｉ）のテスト化合物によるアクチビンＩ型レセプター（Ａｌｋ４）キナーゼ自己リン酸化活性の阻害を、Ａｌｋ４の類似したヒスタグ付き形態（ヒス−Ａｌｋ４）をヒス−ＴＧＦβＲＩの代わりに使用すること以外は、上記実施例３４に記載されるのと類似した様式で決定し得る。
【０１３１】
（実施例３６）
（ＴＧＦβＩ型レセプターリガンド置換ＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイ）
アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、６０ｍＭ  ＮａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  １，４−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、２％Ｂｒｉｊ（登録商標）３５；ｐＨ７．５）中の５０ｎｍのトリチル化４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから特注により入手）を、ｖ底プレート中の１％ＤＭＳＯ溶液中の式（Ｉ）のテスト化合物と予め混合しておいた。いずれのテスト化合物も含まないＤＭＳＯか、ＤＭＳＯ中のコントロール化合物を含むコントロールウェルを使用した。このアッセイを開始するために、同じアッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ、ＮａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＭｎＣｌ２、ＤＴＴ、および３０％Ｂｒｉｊ（登録商標）を加えた新たなもの）中のヒスＴＧＦβＩ型レセプターを、ニッケルで被覆したＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰＥ、ＮＥＮカタログ番号：ＳＭＰ１０７）に加えたが、コントロールウェルは、緩衝液のみを含んだ（すなわち、ヒス−ＴＧＦβＩ型レセプターを含まない）。次いで、トリチウム化４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリンと式（Ｉ）のテスト化合物とを予め混合した溶液を、これらのウェルに加えた。１時間後、室温にて、これらのウェルに通風（ａｓｐｉｒａｔｅ）し、ウェル中の放射能（トリチル化化合物から放出される）を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ  ＭＡ）を使用して測定した。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物は、典型的に、１０μＭ未満のＫｉ値を示し；一部は、１μＭ未満のＫｉ値を示し；そして一部はさらに、５０ｎＭ未満のＫｉ値を示した。
【０１３３】
（実施例３７）
（ＴＧＦβシグナル伝達および細胞毒性の細胞阻害を評価するためのアッセイ）
式（Ｉ）の化合物の生物活性を、ＨｅｐＧ２細胞中のＴＧＦβ誘発ＰＡＩ−発光酵素レポーター活性を阻害するそれらの能力を測定することにより決定した。
【０１３４】
ＨｅｐＧ２細胞に、１０％ＦＢＳ、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）および非必須アミノ酸（１倍）を含むＤＭＥＭ培地で育成されるＰＡＩ−発光酵素レポーターを安定的にトランスフェクトした。次いで、これらのトランスフェクトされた細胞を、９６ウェルプレートに２．５×１０４細胞／ウェルの濃度でプレートし、５％ＣＯ２インキュベータ中で３７℃にて０．５％ＦＢＳを有する培地で３〜６時間、飢餓状態にした。次いで、これらの細胞を、１％ＤＭＳＯを含む飢餓培地中のＴＧＦβリガンド２．５ｎｇ／ｍＬで式（Ｉ）のテスト化合物の存在下かまたは不在下において刺激し、上記のように２４時間インキュベートした。この培地を、翌日洗い出し、発光酵素レポーター活性を、ＬｕｃＬｉｔｅ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ａｓｓａｙキット（Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６０１６９１１）を奨励されるように使用して検出した。これらのプレートを、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーで読み、その読みを使用して、ＨｅｐＧ２細胞におけるＴＧＦβ誘発ＰＡＩ−発光酵素レポーター活性を阻害することについて、式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０値を決定した。式（Ｉ）の化合物は、典型的に、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１３５】
細胞毒性を、上記と同じ細胞培養条件を使用して決定した。具体的には、細胞の生存能力を、ＣｙｔｏＬｉｔｅ  ｃｅｌｌ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙキット（Ｐａｃｋａｒｄ、カタログ番号６０１６９０１）で一晩インキュベーションした後に決定した。式（Ｉ）の化合物は、典型的に、１０μＭより大きなＬＤ２５値を示した。
【０１３６】
（実施例３８）
（細胞におけるＴＧＦβＩ型レセプターキナーゼ活性の阻害を評価するためのアッセイ）
式（Ｉ）のテスト化合物によるアクチビンシグナル伝達活性の細胞阻害を、１００ｎｇ／ｍＬのアクチビンを、２．５ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβの代わりに血清飢餓状態の細胞に加えることを除き、上記実施例３７に記載されるのと類似の様式で決定する。
【０１３７】
（実施例３９）
（ＴＧＦβ誘発コラーゲン発現についてのアッセイ）
（不死化コラーゲンプロモーター−グリーン蛍光タンパク質細胞の調製）
線維芽細胞は、コラーゲン１Ａ１プロモーターの制御下にあるグリーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する成トランスジェニックマウスの皮膚に由来する（Ｋｒｅｍｐｅｎ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐ．８：１５１−１６３（１９９９）を参照）。３３℃にて活性段階にある、温度感受性の大型Ｔ抗原を有する細胞を不死化する。次いで、細胞を３３℃にて膨張させ、大型Ｔ抗原が不活性になる温度である３７℃に変える（Ｘｕ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２２０：４０７−４１４（１９９５）を参照）。約４日間および１つの分裂にわたり、これらの細胞は、増殖を停止する。次いで、１つの９６ウェルプレートに十分な分割量で細胞を冷凍する。
【０１３８】
（ＴＧＦβ誘発コラーゲン−ＧＦＰ発現のアッセイ）
細胞を解凍し、１０％ウシ胎仔血清を含む完全なＤＭＥＭ（非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含む）中にプレートし、３７℃にて、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。翌日、これらの細胞をトリプシン化し、２％のウシ胎仔血清を含むがフェノールレッドを含まない５０μＬの完全なＤＭＥＭ中の１ウェル当たり３０，０００細胞を用いた９６ウェルフォーマットに変える。これらの細胞を、３７℃にて３時間〜４時間、インキュベートし、プレートに付着させる。次いで、式（Ｉ）のテスト化合物を含む溶液を、ＴＧＦβを含まないウェル（三重）、ならびに１ｎｇ／ｍＬのＴＧＦβを含むウェル（三重）に加える。ＤＭＳＯも、０．１％の最終濃度で全てのウェルに加える。４８５ｎｍにおける励起に続く５３０ｎｍにおけるＧＦＰ蛍光発光を、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒマイクロプレートリーダー（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）により、テスト化合物を含む溶液の添加後、４８時間で測定する。次いで、これらのデータを、各テストサンプルについて、ＴＧＦβ誘発に対する非誘発の比率として表す。
【０１３９】
（他の実施形態）
本発明は、その詳細な説明とともに記載されており、上記の記載は、例示を意図するものであって、別添の特許請求の範囲の範囲によって規定される本発明の範囲を限定する意図はないことが理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は、別添の特許請求の範囲の範囲内にある。
【国際調査報告】
2008511631.tif 000046
2008511631.tif 000047
2008511631.tif 000048