(57)【要約】本発明は、Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストを使用する創傷治癒方法に関する。本発明はまた、このような化合物の調製方法およびその化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明は、哺乳動物に治療有効量のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストを投与する工程を含む、該哺乳動物において創傷治癒を促進する方法を提供する。本発明はまた、局所送達に適した、治療有効量のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストと薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物に治療有効量のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストを投与する工程を含む、該哺乳動物において創傷治癒を促進する方法。
【請求項２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記哺乳動物が家畜動物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記投与が局所的である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与が全身性である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記投与が前記創傷に直接的である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記創傷が機械的、化学的または熱的外傷によって引き起こされるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記創傷が外科的切開の結果である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記創傷が挫傷、熱傷、切開および裂傷からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記創傷が疾患または障害に関連するものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記創傷が糖尿病性潰瘍である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ａ２Ｂレセプターアンタゴニストが式Ｉまたは式ＩＩ：
【化１】
2008511654.tif 000047
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、必要に応じて置換され得るアルキル、または基−Ｄ−Ｅから選択され、Ｄは共有結合またはアルキレンでありかつＥは必要に応じて置換され得るアルコキシ、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るアリール、必要に応じて置換され得るヘテロアリール、必要に応じて置換され得るヘテロシクリル、必要に応じて置換され得るアルケニル、または必要に応じて置換され得るアルキニルであり（但し、Ｄが共有結合である場合には、Ｅはアルコキシであることができないことを条件とする）；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換され得るアルキルまたは必要に応じて置換され得るシクロアルキルであり；
Ｘは、必要に応じて置換され得るアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合であるか、またはアルキレンであって、１個の炭素原子は必要に応じて−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置換され得、かつ必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノまたは−ＣＯＲ（式中、Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で置換され得るアルキレンであり；
但し、該任意の置換基がヒドロキシまたはアミノである場合には、該置換基はヘテロ原子に隣接した炭素原子上に存在することができないことを条件とし；かつ
Ｚは、水素、必要に応じて置換され得る単環式アリールまたは必要に応じて置換され得る単環式ヘテロアリールであり；
但し、
（ａ）Ｙが共有結合であり、かつＸが炭素原子によってプリン環に結合された、必要に応じて置換され得る１，４−ピラゾレンである場合にのみ、Ｚが水素であること；および
（ｂ）Ｘが必要に応じて置換され得るアリーレンである場合には、Ｚが必要に応じて置換され得るイミダゾール以外の必要に応じて置換され得る単環式ヘテロアリールであることを条件とする〕
の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が独立して水素、必要に応じて置換され得る低級アルキル、または基−Ｄ−Ｅであり、ここでＤは共有結合またはアルキレンであり、かつＥが必要に応じて置換され得るフェニル、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るアルケニル、または必要に応じて置換され得るアルキニルであり、そして
Ｒ３が水素である、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘが必要に応じて置換され得るフェニレンであり；かつ
Ｙが共有結合であるか、または低級アルキレンであってその１個の炭素原子が必要に応じて−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置換され得る低級アルキレンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＯＣＨ２−であり、かつＺが必要に応じて置換され得るオキサジアゾールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｚが５−（２−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、すなわち８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｚが５−（３−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、すなわち８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｚが５−（４−フルオロフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、すなわち８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
Ｘが必要に応じて置換され得るピラゾレンであり、
Ｙが共有結合であるか、または必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノ、もしくは−ＣＯＲで置換され得る低級アルキレンであり、Ｒがヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；かつ
Ｚが水素、必要に応じて置換され得るフェニル、必要に応じて置換され得るオキサジアゾリル、必要に応じて置換され得るイソオキサゾリルまたは必要に応じて置換され得るピリジルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
Ｘが必要に応じて置換され得る１，４−ピラゾレンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｚが必要に応じて置換され得るフェニルまたは必要に応じて置換され得るピリジルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、Ｒ２が水素であり、かつＹが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−トリフルオロメチルフェニルである、すなわち１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺがフェニルである、すなわち１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−フルオロフェニルである、すなわち１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、かつＺがフェニルである、すなわち１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが２−ピリジルである、すなわち１−（シクロプロピルメチル）−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルである、すなわち１−ｎ−ブチル−８−［１−（（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２が独立してメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはシクロプロピルメチルであり、かつＹが必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノまたは−ＣＯＲで置換され得るメチレンまたはエチレンであり、Ｒがヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニルである、すなわち１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−トリフルオロメチルフェニルである、すなわち３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、かつＺが３−トリフルオロメチルフェニルである、すなわち１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが４−カルボキシフェニルである、すなわち１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−カルボキシフェニルである、すなわち３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝安息香酸である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−であり、かつＺがフェニルである、すなわち２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−トリフルオロメチルフェニル、１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−フルオロフェニルである、すなわち１，３−ジメチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−であり、かつＺがフェニルである、すなわち３−メチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−（トリフルオロメチル）フェニルである、すなわち１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−フルオロフェニルである、すなわち１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−フルオロフェニルである、すなわち１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが２−メトキシフェニル、１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４４】
Ｚが必要に応じて置換され得るオキサジアゾールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１が必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、Ｒ２がＨであり、かつＹが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである、すなわち８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｘが１，４−ピラゾレンであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである、すなわち８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１およびＲ２が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、かつＹが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−（４−クロロフェニル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルである、すなわち８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが３−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルである、すなわち８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
Ｚが水素である、請求項２１に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ１およびＲ２が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、かつＹが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または共有結合である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが共有結合であり、かつＺが水素である、すなわち１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１がｓｅｃ−ブチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｙが共有結合であり、かつＺが水素である、すなわち１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
Ｚが必要に応じて置換され得るイソオキサゾリルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ１およびＲ２が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、かつＹが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または共有結合である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−３−イルである、すなわち１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが５−（４−クロロフェニル）−イソキサゾール−３−イルである、すなわち８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
Ｚが必要に応じて置換され得るピリジルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ１およびＲ２が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、かつＹが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または共有結合である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺがピリド−２−イルである、すなわち１，３−ジプロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが２−トリフルオロメチルピリド−３−イルである、すなわち１，３−ジプロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが６−カルボキシ−ピリド−２−イルである、すなわち６−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが２−ピリジルである、すなわち３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルである、すなわち３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルである、すなわち１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１が２−メチルプロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｙが−ＣＨ２−であり、かつＺが６−（トリフルオロメチル）−ピリド−３−イルである、すなわち３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
局所送達に適した薬学的組成物であって、式Ｉまたは式ＩＩ：
【化２】
2008511654.tif 000048
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、必要に応じて置換され得るアルキル、または基−Ｄ−Ｅから選択され、Ｄは共有結合またはアルキレンであり、かつＥは必要に応じて置換され得るアルコキシ、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るアリール、必要に応じて置換され得るヘテロアリール、必要に応じて置換され得るヘテロシクリル、必要に応じて置換され得るアルケニルまたは必要に応じて置換され得るアルキニルであり（但し、Ｄが共有結合である場合には、Ｅはアルコキシであることができないことを条件とする）；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換され得るアルキルまたは必要に応じて置換され得るシクロアルキルであり；
Ｘは、必要に応じて置換され得るアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合であるか、またはアルキレンであって、その１個の炭素原子が必要に応じて−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置換されていてもよく、かつ必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノまたは−ＣＯＲ（式中、Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で置換され得るアルキレンであり；
但し、該任意の置換基がヒドロキシまたはアミノである場合には、該置換基はヘテロ原子に隣接した炭素原子上に存在することができないことを条件とし；かつ
Ｚは、水素、必要に応じて置換され得る単環式アリールまたは必要に応じて置換され得る単環式ヘテロアリールであり；
但し、
（ａ）Ｙが共有結合でありかつＸが炭素原子によってプリン環に結合された、必要に応じて置換され得る１，４−ピラゾレンである場合にのみ、Ｚが水素であること；および
（ｂ）Ｘが必要に応じて置換され得るアリーレンである場合には、Ｚが必要に応じて置換され得るイミダゾール以外の必要に応じて置換され得る単環式ヘテロアリールであることを条件とする〕
の構造を有する治療有効量のＡ２Ｂレセプターアンタゴニスト、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項６９】
軟膏、クリームまたはゲルである、請求項６８に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００４年９月１日に出願された、米国仮特許出願第６０／６０６，６７５号に対する優先権を主張する。米国仮特許出願第６０／６０６，６７５号の全開示が、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストを使用する創傷治癒方法に関する。本発明はまた、このような化合物の調製方法および該化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンは天然に存在するヌクレオシドであり、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３（これらは全て、重要な生理学的プロセスを調節する）として知られているアデノシンレセプターのファミリーと相互作用することによってその生物効果を発揮する。例えば、Ａ２Ａアデノシンレセプターは、冠状動脈拡張を調節し、Ａ２Ｂレセプターはマスト細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞増殖の調節、腸機能、および神経分泌の調節に関係し（非特許文献１；非特許文献２）、またＡ３アデノシンレセプターは細胞増殖のプロセスを調節する。
【０００４】
アデノシンＡ２Ｂレセプターは、至る所に存在し、多数の生物活性を調節する。例えば、アデノシンは、内皮細胞表面のＡ２Ｂレセプターに結合し、それによって血管新生を刺激する。アデノシンはまた、血管内で平滑筋細胞集団の増殖を調節する。アデノシンは、マスト細胞表面のＡ２Ｂレセプターを刺激し、従ってＩ型過敏性反応を調節する。アデノシンはまた、腸内のＡ２Ｂによる活性化によって胃分泌活性を刺激する。
【０００５】
前述のように、Ａ２Ｂレセプターの結合は、内皮細胞の増殖を促進することによって血管新生を刺激する。このような活性は創傷治癒に必要であることから、Ａ２Ｂレセプターのアゴニストが創傷治癒に有用であろうということが長い間提案されている。意外にも、今般、Ａ２Ｂアンタゴニストが創傷治癒用途でも有効であることが見出された。
【０００６】
従って、Ａ２Ｂレセプターに対して完全にまたは部分的に選択性の強力なＡ２Ｂアンタゴニストである化合物（すなわち、Ａ２Ｂアデノシンレセプターを阻害する化合物）を投与することによって創傷治癒を高める方法を提供することが望まれる。
【非特許文献１】Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ｂ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ４５：１９
【非特許文献２】Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １９：１４８−１５３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の一つの実施形態において、治療有効量のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストを投与することによって創傷治癒を高める方法が提供される。Ａ２Ｂレセプターアンタゴニストは、局所投与してもよいし、創傷に直接投与してもよい。
【０００８】
処置すべき創傷は、機械的、化学的又熱的手段で生じ得、挫傷、切開または裂傷の形を取り得る。創傷は、外科切開の結果であることができるし、あるいは疾患または障害、例えば糖尿病と関連があり得る。特に、創傷は、糖尿病性の潰瘍であり得る。
【０００９】
本発明のさらに別の実施形態において、治療有効量のＡ２Ｂレセプターアンタゴニストと、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアとを含有する局所送達に適した薬学的製剤が提供される。ある実施形態において、薬学的組成物は、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、ゲル、油、溶液などであり得る。別の実施形態において、薬学的組成物は全身送達に適している。
【００１０】
製剤は、１種またはそれ以上の追加の活性剤および／または添加剤、例えば可溶化剤、皮膚透過促進剤、不透明剤、防腐剤（例えば、酸化防止剤）、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、皮膚軟化剤、増粘剤、安定剤、保湿剤、着色剤、芳香剤などを含有していてもよい。
【００１１】
本発明の幾つかの実施形態において、投与すべきＡ２Ｂレセプターアンタゴニストは、式Ｉまたは式ＩＩ：
【００１２】
【化３】
2008511654.tif 000002
〔式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、必要に応じて置換され得るアルキル、または基−Ｄ−Ｅから選択され、Ｄは共有結合またはアルキレンでありかつＥは必要に応じて置換され得るアルコキシ、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るアリール、必要に応じて置換され得るヘテロアリール、必要に応じて置換され得るヘテロシクリル、必要に応じて置換され得るアルケニル、または必要に応じて置換され得るアルキニルであり（但し、Ｄが共有結合である場合には、Ｅはアルコキシであることができないことを条件とする）；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換され得るアルキルまたは必要に応じて置換され得るシクロアルキルであり；
Ｘは、必要に応じて置換され得るアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合であるか、あるいはアルキレンであってその１個の炭素原子が必要に応じて−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置換されることができかつ必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノ、または−ＣＯＲ（式中、Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で置換され得るアルキレンであり；
Ｚは、必要に応じて置換され得る単環式アリールまたは必要に応じて置換され得る単環式ヘテロアリールであるか；あるいは
Ｚは、Ｘが必要に応じて置換され得るアリーレンでありかつＹが共有結合である場合には水素である〕
の構造を有する。
【００１３】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の一つの好ましい群は、Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、必要に応じて置換され得る低級アルキル、または−Ｄ−Ｅ基であり、Ｄが共有結合またはアルキレンでありかつＥが必要に応じて置換され得るフェニル、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るアルケニル、または必要に応じて置換され得るアルキニルである化合物、特にＲ３が水素である化合物である。
【００１４】
この群の中で、第一群の化合物としては、Ｘが必要に応じて置換され得るフェニレンでありかつＹが共有結合であるか、あるいは低級アルキレンであってその１個の炭素原子が必要に応じて−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−で置換されることができる低級アルキレンである化合物が挙げられる。この範疇の一つのサブグループにおいて、Ｒ１およびＲ２は独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、さらに別のサブカテゴリーにおいて、Ｒ１およびＲ２はｎ−プロピル、Ｙは−ＯＣＨ２−であり、かつＺは必要に応じて置換され得るオキサジアゾール、特に必要に応じて置換され得る［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、特別には必要に応じて置換され得るフェニルまたは必要に応じて置換され得るピリジルで置換された［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである。
【００１５】
この群の中の第二群の化合物としては、Ｘが必要に応じて置換され得るピラゾレンである化合物が挙げられる。この群の中で、Ｙが共有結合であるかまたは場合によってヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノ、または−ＣＯＲ（式中、Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で置換され得る低級アルキレンであり；かつＺが水素、必要に応じて置換され得るフェニル、必要に応じて置換され得るオキサジアゾリル、必要に応じて置換され得るイソオキサゾリル、または必要に応じて置換され得るピリジルであるサブクラスを定義することができる。
【００１６】
Ｘが必要に応じて置換され得る１，４−ピラゾレンでありかつＺが必要に応じて置換され得るフェニルである特定のサブクラスも見出し得る。このサブクラスの中の幾つかの実施形態において、Ｒ１は必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、Ｒ２は水素であり、かつＹは−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）である。このサブクラスの中の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、かつＹは必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、必要に応じて置換され得るアミノまたは−ＣＯＲ（式中、Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で置換され得るメチレンまたはエチレンである。
【００１７】
Ｚが必要に応じて置換され得るオキサジアゾールであり、Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、およびＲ１が必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルでありかつＲ２がＨであるか、あるいはＲ１およびＲ２が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルである別の特定のサブクラスを見出し得る。Ｒ１およびＲ２が独立して必要に応じてシクロアルキルで置換され得る低級アルキルであり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または共有結合−であり、かつＺが水素、必要に応じて置換され得るイソオキサゾリル、またはピリジルであるさらに別の特定のサブクラスを定義することができる。
【００１８】
現在、本発明で使用される好ましい化合物として、
１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジメチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−メチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸；
８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン
１−（シクロプロピルメチル）−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−ｎ−ブチル−８−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−イル｝メチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝安息香酸；
１，３−ジプロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１，３−ジプロピル−８−｛１−［（３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）フェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
６−｛［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル）ピラゾリル］メチル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
８−（１−｛［３−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−３−エチル−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（シクロプロピルメチル）−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン
が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
定義および一般的なパラメーター
本明細書で使用される、下記の用語および語句は、これらが使用される前後関係が別に示される範囲を除いて、一般に以下に示す意味を有することを意図する。
【００２０】
“アルキル”という用語は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の炭素原子を有する一価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００２１】
“置換アルキル”という用語は、下記を指す：
１）前記のアルキル基であって、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する前記のアルキル基。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換され得る；
２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（式中、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜１０個の原子で中断されている前記のアルキル基。全ての置換基は、場合によってアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）でさらに置換され得る；
３）  前記で定義したように１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有しかつ前記で定義したように１〜１０個の原子で中断されている前記で定義したようなアルキル基。
【００２２】
“低級アルキル”という用語は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する一価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基で例示される。
【００２３】
“置換低級アルキル”という用語は、置換アルキルについて定義したような１〜５個の置換基、好ましくは１個、２個または３個の置換基を有する前記で定義したような低級アルキル、あるいは置換アルキルについて定義したような１個、２個、３個、４個または５個の原子で中断されている前記で定義したような低級アルキル基、あるいは前記で定義したような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有しかつ前記で定義したような１個、２個、３個、４個または５個の原子で中断されている低級アルキル基を指す。
【００２４】
“アルキレン”という用語は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する二価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基で例示される。
【００２５】
“低級アルキレン”という用語は、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する二価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。
【００２６】
“低級アルキレン”という用語は、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する二価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。
【００２７】
“置換アルキレン”という用語は、
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有する前記で定義したようなアルキレン基。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換され得る；
（２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（式中、Ｒａは水素、必要に応じて置換され得るアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基である）から独立して選択される１〜２０個の原子で中断されている前記で定義したようなアルキレン基；
（３）前記で定義したように１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有しかつ前記で定義したように１〜２０個の原子で中断されている前記で定義したようなアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００２８】
“アラルキル”という用語は、アルキレン基に共有結合されたアリール基を指し、アリールおよびアルキレンは本明細書に定義される。“必要に応じて置換され得るアラルキル”とは、必要に応じて置換され得るアルキレン基に共有結合された必要に応じて置換され得るアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどで例示される。
【００２９】
“アルコキシ”という用語は、基Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒは、必要に応じて置換され得るアルキルまたは必要に応じて置換され得るシクロアルキルであるか、あるいはＲは基−Ｙ−Ｚであり、Ｙは必要に応じて置換され得るアルキレンでありおよびＺは必要に応じて置換され得るアルケニル、必要に応じて置換され得るアルキニル；または必要に応じて置換され得るシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書で定義した通りである）を指す。  好ましいアルコキシ基は、必要に応じて置換され得るアルキル−Ｏ−であり、例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００３０】
“アルキルチオ”という用語は、基Ｒ−Ｓ−（式中、Ｒはアルコキシについて定義した通りである）を指す。
【００３１】
“アルケニル”という用語は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜１０個の炭素原子、よりさらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有しかつ１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する一価の分岐または非分岐不飽和炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合されている場合には、二重結合は窒素に対してα位であることができない。
【００３２】
“低級アルケニル”という用語は、２〜６個の炭素原子を有する前記で定義したようなアルケニルを指す。
【００３３】
“置換アルケニル”という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基、好ましくは１個、２個または３個の置換基を有する前記で定義した通りのアルケニル基を指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換され得る。
【００３４】
“アルキニル”という用語は、好ましくは２〜２０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜１０個の炭素原子、よりさらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有しかつ少なくとも１個、好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和を有する一価の不飽和炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−ＣＨ≡ＣＨ）、プロパルギル（すなわちプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合されている場合には、三重結合は窒素に対してα位であることができない。
【００３５】
“置換アルキニル”という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基、好ましくは１個、２個または３個の置換基を有する前記で定義した通りのアルキニル基を指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換され得る。
【００３６】
“アミノカルボニル”という用語は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ〔式中、それぞれのＲは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるかまたは二つのＲは一緒になって複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する〕を指す。定義によって特に拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換され得る。
【００３７】
“アシルアミノ”という用語は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ（式中、それぞれのＲは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換され得る。
【００３８】
“アシルオキシ”という用語は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルを指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）でさらに置換され得る。
【００３９】
“アリール”という用語は、１個の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）、あるいは複数の縮合（融合）した環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子からなる芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００４０】
“アリーレン”という用語は、前記で定義したような二価のアリール基を指す。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレンなどによって例示される。
【００４１】
特にアリールまたはアリーレン置換基に関する定義によって拘束されない限りは、このようなアリールまたはアリーレン基は、場合によってアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換することができる。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換され得る。
【００４２】
“アリールオキシ”という用語は、基アリール−Ｏ−（式中、アリール基は前記で定義した通りである）を指し、前記で定義した通りの必要に応じて置換され得るアリール基を包含する。“アリールチオ”という用語は、基Ｒ−Ｓ−（式中、Ｒはアリール基について定義した通りである）を指す。
【００４３】
“アミノ”という用語は、基−ＮＨ２を指す。
【００４４】
“置換アミノ”という用語は、基−ＮＲＲ〔式中、それぞれのＲは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択されるか（但し、両方のＲが水素ではないことを条件とする）、または基−Ｙ−Ｚ（式中、Ｙは必要に応じて置換され得るアルキレンでありかつＺはアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである〕を指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換され得る。
【００４５】
“カルボキシアルキル”という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルを指し、基中のアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書で定義した通りであり、場合によってはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありかつｎは０、１または２である）でさらに置換され得る。
【００４６】
“シクロアルキル”という用語は、単環または多重縮合環を有する３〜２０個の炭素原子からなる炭素環式基を指す。このようなシクロアルキルとしては、例として単環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、あるいは多重環構造、例えばアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）、またはアリール基が融合した炭素環式基、例えばインダンなどが挙げられる。
【００４７】
“置換シクロアルキル”という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール，−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基、好ましくは１個、２個または３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）から選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換され得る。
【００４８】
“ハロゲン”または”ハロ”という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００４９】
“アシル”という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素、必要に応じて置換され得るアルキル、必要に応じて置換され得るシクロアルキル、必要に応じて置換され得るヘテロシクリル、必要に応じて置換され得るアリール、および必要に応じて置換され得るヘテロアリールである）を表す。
【００５０】
“ヘテロアリール”という用語は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個または１５個の炭素原子と、少なくとも一つの環の中に酸素、窒素および硫黄から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを有する芳香族環状基（すなわち、完全には飽和されていない）から誘導される基を指す。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多重縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例としては、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなどならびに窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキシドおよびＮ−アルコキシ誘導体、例えばピリジン−Ｎ−オキシド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
“ヘテロアリーレン”という用語は、前記で定義したような二価のヘテロアリール基を指す。この用語は、２，５−イミダゾレン、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレン、２，４−オキサゾレン、１，４−ピラゾレンなどで例示される。例えば、１，４−ピラゾレンは：
【００５２】
【化４】
2008511654.tif 000003
（式中、Ａは結合の位置を表す）
である。
【００５３】
特にヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基に関する定義によって拘束されない限りは、このようなヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、場合によってアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換することができる。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換され得る。
【００５４】
“ヘテロアラルキル”という用語は、アルキレン基に共有結合されたヘテロアリール基を指し、ヘテロアリールおよびアルキレンは本明細書で定義される。“必要に応じて置換され得るヘテロアラルキル”とは、必要に応じて置換され得るアルキレン基に共有結合された必要に応じて置換され得るヘテロアリール基を指す。このようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどで例示される。
【００５５】
“ヘテロアリールオキシ”という用語は、基ヘテロアリール−Ｏ−を指す。
【００５６】
“ヘテロシクリル”という用語は、１〜４０個の炭素原子と、環内に窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子とを有する、好ましくは１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを有する単環または多重縮合環を有する一価の飽和または部分不飽和基を指す。複素環式基は、単環または多重縮合環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどを包含する。
【００５７】
特に複素環式置換基に関する定義によって拘束されない限りは、このような複素環式置換基は、場合によってアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される１個、２個、３個、４個または５個、好ましくは１個、２個または３個の置換基で置換することができる。特に定義によって拘束されない限りは、全ての置換基は、場合によってアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありおよびｎは０、１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに置換され得る。
【００５８】
“チオール”という用語は、基−ＳＨを指す。
【００５９】
“置換アルキルチオ基”という用語は、基−Ｓ−置換アルキルを指す。
【００６０】
“ヘテロアリールチオール”という用語は、基−Ｓ−ヘテロアリールを指し、ヘテロアリール基は前記で定義した通りであり、例えば前記で定義した通りの必要に応じて置換され得るヘテロアリール基である。
【００６１】
“スルホキシド”という用語は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）を指す。“置換スルホキシド”とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義した通りの置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである）を指す。
【００６２】
“スルホン”という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒはアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）を指す。“置換スルホン”とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義した通りの置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである）を指す。
【００６３】
“ケト”という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００６４】
“チオカルボニル”という用語は、基−Ｃ（Ｓ）−を指す。
【００６５】
“カルボキシ”という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを指す。
【００６６】
“任意の”または“場合によって”とは、その後に記載される事象または事情が生じてもよいかまたは生じなくてもよいこと、および記載が前記の事象または事情が生じる場合およびそれが生じない場合を包含することを意味する。
【００６７】
“式Ｉおよび式ＩＩの化合物”とは、開示されるような本発明の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なエステル、プロドラッグ、水和物および多形体を包含することを意図する。さらに、本発明の化合物は一つまたはそれ以上の不斉中心を有していてもよく、ラセミ混合物としてまたは個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体として調製することができる。式Ｉの所定の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数（ｎが不斉中心の数である場合に可能な２ｎ個の立体異性体が存在する）に左右される。個々の立体異性体は、合成のある適当な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって得てもよいし、あるいは慣用の手段による式Ｉの化合物の分割によって得てもよい。個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を包含する）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本発明の範囲に含まれる。これらは全て、特に具体的に示されない限りは、本明細書の構造によって表されることが意図される。
【００６８】
“異性体”は、同じ分子式をもつ異なる化合物である。
【００６９】
“立体異性体”は、原子が空間に配置される様式でのみ異なる異性体である。
【００７０】
“鏡像異性体”は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。“（±）”という用語は、必要に応じてラセミ混合物を示すのに使用される。
【００７１】
“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【００７２】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ体系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合には、それぞれの不斉炭素での立体化学はＲまたはＳで特定し得る。その絶対配置が知られていない分割化合物は、これらの化合物がナトリウムＤ線の波長で偏光の面を回転させる向き（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と表される。
【００７３】
“局所投与”は、創傷および隣接した上皮の表面への処置剤の送達として定義される。
【００７４】
“非経口投与”は、患者に対する注射による処置剤の全身送達である。
【００７５】
“治療有効量”という用語は、処置を必要とする哺乳動物に投与されると、以下に定義されるような処置を行うのに十分である式Ｉの化合物の量を指す。治療有効量は、使用される処置剤の具体的活性、創傷の種類（機械的または熱的、全層または部分層など）、創傷の大きさ、創傷の深さ（全層の場合）、感染症の有無、損傷の苦痛から経過した時間、ならびに患者の年齢、精神状態、その他の障害の存在、および栄養状態に応じて変化するであろう。さらに、別の投薬を受けていてもよい患者は、投与すべき処置剤の治療有効量の決定に影響を及ぼすであろう。
【００７６】
“処置”または“処置する”という用語は、哺乳動物の疾患の処置、例えば：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち疾患の臨床症状を進行させないこと；
（ｉｉ）疾患を阻止すること、すなわち臨床症状の進行を止めることおよび／または
（ｉｉｉ）疾患を和らげること、すなわち臨床症状の後退を生じること
を意味する。
【００７７】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはこれらと類似の基の存在によって酸および／または塩基の塩を形成することができる。“薬学的に受容可能な塩”という用語とは、式Ｉの化合物の生物効果および性質を保持しかつ生物学的にまたは別の方法で望ましくないものではない塩を指す。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、例えばアルキルアミン類、ジアルキルアミン類、トリアルキルアミン類、置換アルキルアミン類、ジ（置換アルキル）アミン類、トリ（置換アルキル）アミン類、アルケニルアミン類、ジアルケニルアミン類、トリアルケニルアミン類、置換アルケニルアミン類、ジ（置換アルケニル）アミン類、トリ（置換アルケニル）アミン類、シクロアルキルアミン類、ジ（シクロアルキル）アミン類、トリ（シクロアルキル）アミン類、置換シクロアルキルアミン類、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン類、シクロアルケニルアミン類、ジ（シクロアルケニル）アミン類、トリ（シクロアルケニル）アミン類、置換シクロアルケニルアミン類、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン類、アリールアミン類、ジアリールアミン類、トリアリールアミン類、ヘテロアリールアミン類、ジヘテロアリールアミン類、トリヘテロアリールアミン類、複素環アミン類、ジ複素環アミン類、トリ複素環アミン類、混成ジアミン類および混成トリアミン類（ここで、アミン上の置換基の少なくとも２つは異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群から選択される）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。２個または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミン類も挙げられる。
【００７８】
適当なアミン類の具体的な例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン類、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００７９】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製し得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩などが挙げられる。
【００８０】
本明細書で使用されるように、“薬学的に受容可能なキャリア”としては、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的活性物質用のこのような媒体および薬剤の使用は、当該技術では周知である。慣用の媒体または薬剤として有効成分と不相溶性である場合を除いて、処置剤組成物におけるその使用が考慮される。補足の有効成分も組成物に配合することができる。
命名法
本発明の化合物の命名および番号付けは、Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３が水素であり、Ｘがフェニレンであり、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ２）であり、かつＺが５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである場合の式Ｉの代表的な化合物
【００８１】
【化５】
2008511654.tif 000004
であって、８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルメトキシ］−フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンと呼ばれる化合物によって説明される。
本発明の方法
本発明は、治療有効量の適当なＡ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストの投与によって創傷治癒を高める方法に関する。処置される創傷は、機械的、化学的または熱的手段で引き起こされ得る。創傷は、挫傷、切開または裂傷であり得る。創傷はまた、外科切開の結果であり得る。あるいは、創傷は、疾患または障害、例えば創傷が糖尿病性潰瘍の形を取り得る糖尿病に関連し得る。
【００８２】
Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストは、局所または全身投与し得るが、一般的には創傷部位に局所投与され得る。この局所投与は、単回投与としてまたは多数の指定された間隔で与えられる反復投与としてであり得る。好ましい投与計画は処置される外傷の種類および重症度によって変化するであろうことが当業者によって容易に認められるであろう。
【００８３】
全身投与されると、治療有効量のＡ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストは、非経口経路で、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、または腹腔内注射で送達される。非経口注射による創傷処置は、種々の因子、例えば外傷の種類、重症度、および位置に応じて処置剤の単回、頻回、または連続投与を伴い得る。
【００８４】
（薬学的製剤）
好ましい実施形態において、Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストは、一般的に局所薬剤投与に適している薬学的に受容可能なキャリアを含有しかつ当該技術において公知のこのような物質を含有する薬学的製剤に配合される。適当なキャリアは、当業者には周知でありかつキャリアの選択は、意図する薬学的製剤、例えば軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ローション、クリーム、フォーム、マイクロエマルジョン、ゲル、油、溶液、スプレー、軟膏（ｓａｌｖｅ）などとしての形態に依存し、そして天然物質または合成物質からなり得る。選択されるキャリアはＡ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニスト、または薬学的製剤のその他の成分に悪影響を及ぼすべきではないことが理解される。
【００８５】
これらの種類の製剤に適したキャリアとしては、ビヒクル、例えばＳｈｅｐｈａｒｄ’ｓＴＭクリーム、ＡｑｕａｐｈｏｒＴＭおよびＣｅｔａｐｈｉｌＴＭローションが挙げられるが、これらに限定されない。その他の好ましいキャリアとしては、軟膏基剤、例えばポリエチレングリコール−１０００（ＰＥＧ−１０００）、慣用のクリーム、例えばＨＥＢクリーム、ゲル、ならびに石油ゼリーなどが挙げられる。本発明で使用するのに適したキャリアの例としては、水、アルコールおよびその他の無毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックスなどが挙げられる。本発明において特に好ましい製剤は、無色、無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョンおよびゲルである。
【００８６】
軟膏は、典型的にはワセリンまたはその他の石油誘導体を基剤とする半固体調剤である。使用されるべき特定の軟膏基剤、当業者には理解されるように、最適薬物送達を提供する、好ましくはその他の所望の特性、例えば柔軟性（ｅｍｏｌｌｉｅｎｃｙ）などを提供するものである。その他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性でおよび非感作性である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄ．（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０００）に説明されているように、軟膏基剤は、４つの種類：すなわち油性基剤；乳化性基剤；エマルジョン基剤；および水溶性基剤に分類し得る。油性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる油脂、および石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。乳化性軟膏基剤は、吸収性軟膏基剤としても知られ、ほとんどまたは全く水を含有せず、例えばヒドロキシステアリンサルフェート、無水ラノリンおよび親水性ワセリンが挙げられる。エマルジョン軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンであり、例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリンおよびステアリン酸が挙げられる。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から調製され；また、さらなる情報については上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに参照され得る。
【００８７】
ローションは、摩擦なく皮膚表面に塗布されるべき調剤であり、典型的には固体粒子、例えば活性剤が水またはアルコール基剤に存在する液状または半液状調剤である。ローションは、通常は固体の懸濁液であり、好ましくは本目的には、水中油形の液状油性エマルジョンからなる。ローションは、より流動性の組成物を施用し易いために、本明細書では大きな体表面積を処置するための製剤である。一般に、ローション中の不溶物は微細化されることが必要である。ローションは、典型的にはよりよい分散物を生成するために懸濁剤や活性剤を皮膚と接触させて局部にとどめ、保持するのに有用な化合物、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを含有し得る。本発明に関連して使用するのに特に好ましいローション製剤は、商標ＡｑｕａｐｈｏｒＴＭとしてＢｅｉｅｒｓｄｏｒｆ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ）から入手し得るような親水性ワセリンと混合されたプロピレングリコールを含有する。
【００８８】
活性剤を含有するクリームは、当該技術で知られているように、水中油形または油中水形の粘稠液または半固体エマルジョンである。クリーム基剤は、水洗可能であり、油相、乳化剤および水性相を含有する。油相は、一般にワセリンおよび脂肪アルコール、例えばセチルアルコールまたはステアリルアルコールからなる；水性相は、通常は、必ずしも必要ではないが、容量で油相を上回り、一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに説明されているように、一般に非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性剤である。
【００８９】
マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定であり、界面活性剤分子の界面薄膜によって安定化された２つの不混和性液体、例えば油および水の等方的に透明な分散物である（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２），ｖｏｌｕｍｅ  ９）。マイクロエマルジョンの調製については、界面活性剤（乳化剤）、補助界面活性剤（補助乳化剤）、油相、および水相が必要である。適当な界面活性剤としては、エマルジョンの調製に有用である界面活性剤、例えば、クリームの調製に典型的に使用される乳化剤が挙げられる。補助界面活性剤（すなわち“補助乳化剤”）は、一般にポリグリセリン誘導体、グリセリン誘導体、および脂肪アルコールの群から選択される。好ましい乳化剤／補助乳化剤の組み合わせは、必ずではないが、一般にグリセリルモノステアレートおよびポリオキシエチレンステアレート；ポリエチレングリコールおよびエチレングリコールパルミトステアレート；ならびにカプリル酸トリグリセリドおよびカプリン酸トリグリセリドおよびオレオイルマクロゴールグリセリドからなる群から選択される。水相は、水ばかりではなく、典型的には緩衝液、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）、および／またはグリセロールなども含有し、これに対して油相は、一般に、例えば、脂肪酸エステル類、変性植物油、シリコーン油、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノおよびジエステル類（例えば、オレオイルマクロゴールグリセリド）などを含有する。
【００９０】
ゲル製剤は、小さな無機粒子懸濁物（２相系）からなるかまたは液状キャリア全体に実質的に均一に分布した大きな有機分子（単一相ゲル）からなる半固体系である。単一相ゲルは、例えば、活性剤、液状キャリアおよび適当なゲル化剤、例えばトラガカント（２〜５％）、アルギン酸ナトリウム（２〜１０％）、ゼラチン（２〜１５％）、メチルセルロース（３〜５％）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２〜５％）、カルボマー（０．３〜５％）またはポリビニルアルコール（１０〜２０％）を一緒に組み合わせ、特徴的な半固体生成物が生成するまで混合することによって調製することができる。その他の適当なゲル化剤としては、メチルヒドロキシセルロース、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン、ヒドロキシエチルセルロースおよびゼラチンが挙げられる。ゲルは一般に水性キャリア液を用いるが、アルコールおよび油もまた液状キャリアとして使用することができる。
【００９１】
当業者に知られている種々の添加剤を、本発明の局所製剤に含有させてもよい。添加剤の例として、以下に限定されないが、可溶化剤、皮膚透過促進剤、不透明剤、防腐剤（例えば、酸化防止剤）、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤（特に非イオン性および両性の界面活性剤）、乳化剤、皮膚軟化剤、増粘剤、安定剤、保湿剤、着色剤、芳香剤などが挙げられる。乳化剤、皮膚軟化剤、および防腐剤と共に可溶化剤および／または皮膚透過促進剤を含有させることが、特に好ましい。
【００９２】
可溶化剤の例としては、以下に限定されないが、次の親水性エーテル類、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）として市販）およびジエチレングリコールモノエチルエーテルオレエート（Ｓｏｆｔｃｕｔｏｌ（商標）として市販）；ポリエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０水素添加ヒマシ油など；ポリエチレングリコール、特に低分子量ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００、ならびにポリエチレングリコール誘導体、例えばＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）として市販）；アルキルメチルスルホキシド、例えばＤＭＳＯ；ピロリドン類、例えば２−ピロリドンおよびＮ−メチル−２−ピロリドン；ならびにＤＭＡが挙げられる。また、多数の可溶化剤は、吸収増強剤として作用することができる。単一の可溶化剤を製剤に配合してもよいし、または複数の可溶化剤の混合物を製剤に配合してもよい。
【００９３】
適当な乳化剤および補助乳化剤としては、限定されることなく、マイクロエマルジョン製剤に関して記載された乳化剤および補助乳化剤が挙げられる。皮膚軟化剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ミリスチン酸イソプロピル、ポリプロピレングリコール−２（ＰＰＧ−２）ミリスチルエーテルプロピオネートなどが挙げられる。
【００９４】
その他の活性剤、例えば抗炎症剤、鎮痛薬、抗微生物剤、抗真菌薬、抗生物質、ビタミン類、酸化防止剤、および日焼け止め剤に一般に認められる日焼け止め、例えば以下に限定されないがアントラニレート類、ベンゾフェノン類（特にベンゾフェノン−３）、カンファー誘導体、シンナメート類（例えば、メトキシ桂皮酸オクチル）、ジベンゾイルメタン類（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、ならびにサリチラート類（例えば、サリチル酸オクチル）を製剤に含有させてもよい。
【００９５】
例えば、本発明の好ましい局所製剤では、活性剤は、製剤の約０．２５重量％〜７５重量の範囲、好ましくは製剤の約０．２５重量％〜３０重量％の範囲、さらに好ましくは製剤の約０．５重量％〜１５重量％の範囲、最も好ましくは製剤の約１．０重量％〜１０重量％の範囲の量で存在させる。
【００９６】
また、薬学的製剤は、殺菌してもよいしまたは補助剤、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤、または浸透圧に影響を及ぼす塩類などと混合してもよい。滅菌注射剤溶液は、所定量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、適当な溶媒に、必要に応じて前記に挙げた種々のその他の成分と共に配合し、次いで濾過殺菌することによって調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌有効成分を、基本的な分散媒と前記に挙げたものの中から必要なその他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに配合することによって調製される。滅菌注射剤溶液を調製するための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、その予め滅菌し濾過した溶液から有効成分と追加の所定の成分の粉末を生じる真空乾燥および凍結乾燥法である。
【００９７】
（Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニスト）
任意のＡ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストは、本発明の方法で使用し得る。Ａ２Ｂレセプターに拮抗する多数の化合物が、特定の化合物がこのような活性を有するかどうかを確認する方法であるように、当該技術で知られている。例えば、ＦｅｏｋｔｉｓｔｏｖおよびＢａｇｇｉｏｎｉによる評論（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４９，３８１−４０２（１９９７））には、８種類のアデノシンレセプターアゴニストおよびアデノシンレセプターの４つのサブタイプ全てに対する８種類のアンタゴニストの結合親和性が報告されている。本明細書で引用する文献は、使用する方法の詳細な説明を提供する。（Ｒｏｂｅｖａ  Ａ．Ｓ．，Ｗｏｏｄｗａｒｄ  Ｒ．Ｌ．，Ｊｉｎ  Ｘ．  ａｎｄ  Ｇａｏ  Ｚ．，Ｌｉｎｄｅｎ  Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ  ３９：２４３−２５２（１９９６）；Ｊａｃｏｂｓｏｎ  Ｋ．Ａ．ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ  Ｆ．Ｄｒａｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３９，２８９−３００、（１９９６）；Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖ，Ｉ．ａｎｄ  Ｂａｇｇｉｏｎｉ，Ｉ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４３，９０９−９１４（１９９３））。レセプターに対する化合物の結合親和性を調べる効果的な方法は、放射標識アゴニストまたはアンタゴニストおよびそのレセプターを含むことが知られている膜画分に対するその化合物の結合の相関関係を使用する；例えば、化合物がＡ２Ｂアンタゴニストであるかどうかを調べるためには、膜画分はＡ２Ｂアデノシンレセプターを含有するだろう。化合物がＡ２Ｂアンタゴニストであるかどうかを調べるための別の特に効果的な方法は、米国特許第５，８５４，０８１号明細書に報告されている。
【００９８】
従って、Ａ２Ｂレセプターサブタイプに対する化合物選択性は、本方法について好ましい。このような化合物の例は、限定されないが、３−ｎ−プロピルキサンチン（エンプロフィリン）である。また、適当な化合物は米国特許第６，５４５，００２号明細書に開示されている。Ａ２Ｂレセプターの他に別のレセプターに拮抗する化合物もまた、本発明における使用に適している。このような化合物の一つの例は、１，３−ジプロピル−８−（ｐ−アクリル）フェニルキサンチンである。
【００９９】
一つの特に好ましいクラスのＡ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストは、同時係属中でかつ同一出願人による米国特許出願番号第１０／２９０，９２１号明細書（これは米国特許出願公開第２００３０１３９４２８号として公開されている）に開示されているものである。該出願に開示されている化合物は、前記の発明の要約に示したような式ＩおよびＩＩの式を有し、文献に記載されているようにまたは以下に詳述するようにして合成することができる。
【０１００】
（合成反応パラメーター）
“溶媒”、“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”という用語は、これらに関連して記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する〔例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（“ＴＨＦ”）、ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを包含する〕。それと反対に明記されない限りは、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素雰囲気下で実施される。
【０１０１】
“ｑ．ｓ．”という用語は、述べた機能を達成する、例えば溶液を所定の容量（すなわち１００％）にするのに十分な量を加えることを意味する。
【０１０２】
（式ＩおよびＩＩの化合物の合成）
Ｒ３が水素である式ＩまたはＩＩの化合物を調製する一つの好ましい方法を、反応スキームＩに示す。
【０１０３】
【化６】
2008511654.tif 000005
（工程１  −  式（２）の調製）
式（２）の化合物は、式（１）の化合物から還元工程により調製される。例えば、アンモニア水溶液中で亜ジチオン酸ナトリウムを使用する従来の還元技法を使用してもよい；好ましくは、還元は水素と金属触媒を用いて行う。反応は、不活性溶媒、例えばメタノール中で、触媒、例えば１０％炭素担持パラジウム触媒の存在下で、水素の雰囲気下で、好ましくは加圧下で、例えば約３０ｐｓｉで約２時間行う。反応が実質的に完結した際に、式（２）の生成物を慣用の手段によって単離し、式（２）の化合物を得る。
【０１０４】
（工程２  −  式（３）の調製）
式（２）の化合物は、次いで式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、カルボジイミド、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させる。反応は、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど、好ましくはメタノール中で、約２０〜３０℃の温度で、好ましくはほぼ室温で、約１２〜４８時間、好ましくは約１６時間行う。反応が実質的に完結した際に、式（３）の生成物を、慣用の方法で、例えば減圧下で溶媒を除去し、生成物を洗浄することによって単離する。あるいはまた、次の工程はさらに精製することなく行なうことができる。
【０１０５】
（式（３）の化合物の別の調製）
別法として、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸は、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは臭化チオニル、好ましくは塩化チオニルと反応させることによって最初に式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌ（式中、Ｌは塩素または臭素である）の酸ハロゲン化物に転化される。あるいはまた、塩化オキサリル、五塩化リンまたはオキシ塩化リンを使用してもよい。反応は、好ましくは溶媒の非存在下で、過剰のハロゲン化剤を使用して、例えば約６０〜８０℃、好ましくは約７０℃の温度で、約１〜８時間、好ましくは約４時間行う。反応が実質的に完結した際に、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を、慣用の方法で、例えば減圧下で過剰のハロゲン化剤を除去することによって単離する。
【０１０６】
生成物は、次いで式（２）の化合物と、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、第三級塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させる。反応は、約０℃の初期温度で行い、次いで放置して２０〜３０℃、好ましくは約室温まで約１２〜４８時間、好ましくは約１６時間温める。反応が実質的に完結した際に、式（３）の生成物を、慣用の方法で、例えば反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過し、生成物を水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄することによって単離する。
【０１０７】
（工程３  −  式Ｉの調製）
式（３）の化合物は、次いで環化反応によって式Ｉの化合物に転化させる。反応は、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなど、好ましくはメタノール中で、塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、好ましくは水性水酸化ナトリウムの存在下で、約５０〜８０℃、好ましくは約８０℃の温度で、約１〜８時間、好ましくは約３時間行う。反応が実質的に完結した際に、式Ｉの生成物を、慣用の方法で、例えば溶媒を減圧下で除去し、残留物を水性酸で酸性化し、生成物を濾過し、次いで生成物を洗浄し、乾燥することによって単離する。
【０１０８】
式（１）の化合物は種々の方法で調製し得る。一つの好ましい方法を反応スキームＩＩに示す。
【０１０９】
【化７】
2008511654.tif 000006
（工程１  −  式（５）の調製）
式（４）の化合物は、商業的に入手できるかまたは当該技術で周知の手段で調製される。この化合物をシアノ酢酸エチルと、プロトン性溶媒、例えばエタノール中で、強塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下で反応させる。反応は、約還流温度で、約４〜約２４時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして得られた式（５）の化合物を慣用の方法で単離する。
【０１１０】
（工程２および３  −  式（７）の調製）
式（５）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させる。反応は、約４０℃で約１時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして得られた式（６）の化合物を、式Ｒ１Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は約８０℃で、約４〜２４時間行う。反応が実質的に完結した際に、式（７）の生成物を、慣用の方法で、例えば溶媒を減圧下で蒸発させて単離し、残留物をさらに精製することなく次の反応に使用する。
【０１１１】
（工程４  −  式（８）の調製）
式（７）の化合物を、アンモニア水と、例えばメタノールに懸濁させた極性溶媒中で反応させる。反応は、ほぼ室温で約１〜３日間行う。反応が実質的に完結した際に、式（８）の生成物を、慣用の方法で、例えばクロマトグラフィーでシリカゲルカラムを用いて、例えばジクロロメタン／メタノールの混合物を用いて溶出することによって単離する。
【０１１２】
（工程５  −  式（１）の調製）
式（８）の化合物を、次いで水性酸性溶媒、好ましくは酢酸および水、例えば５０％酢酸／水中で亜硝酸ナトリウムと混合する。反応は、約５０〜９０℃、好ましくは約７０℃の温度で、約１時間行う。反応が実質的に完結した際に、式（１）の生成物を、慣用の手段で単離する。
【０１１３】
あるいはまた、反応は、水性溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよび水中で行い、強酸、例えば塩酸と反応させてもよい。
【０１１４】
式（８）の化合物は、式（１０）の化合物から、反応スキームＩＩＡに示すように同様の方法を使用して調製することができる。
【０１１５】
【化８】
2008511654.tif 000007
（工程２および３  −  式（７）の調製）
式（１０）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させる。反応は、約４０℃で約１時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして得られた式（６ａ）の化合物を、式Ｒ２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は約８０℃で、約４〜２４時間行う。反応が実質的に完結した際に、式（７）の生成物を、慣用の方法で、例えば溶媒を減圧下で蒸発させて単離し、残留物をさらに精製することなく次の反応に使用する。
【０１１６】
（工程４  −  式（８）の調製）
式（７）の化合物を、アンモニア水と、例えばメタノールに懸濁させた極性溶媒中で反応させる。反応は、ほぼ室温で、約１〜３日間行う。反応が実質的に完結した際に、式（８）の生成物を、慣用の方法で、例えばクロマトグラフィーでシリカゲルカラムを用いて、例えばジクロロメタン／メタノールの混合物を用いて溶出することによって単離する。
【０１１７】
式（３）の化合物はまた、種々の方法で調製し得る。一つの好ましい方法を、反応スキームＩＩＩに示す。
【０１１８】
【化９】
2008511654.tif 000008
（工程１  −  式（１０）の調製）
市販の化合物６−アミノウラシルを、最初に、例えば、溶媒としての過剰のヘキサメチルジシラザンと、触媒、例えば硫酸アンモニウムの存在下で反応させることによってシリル化する。反応は、約還流温度で、約１〜１０時間行う。反応が実質的に完結した際に、このようにして調製したシリル化化合物を、慣用の方法で単離し、次いで式Ｒ１Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物と、好ましくは溶媒の非存在下で反応させる。反応は、ほぼ還流温度で、約４〜４８時間、好ましくは約１２〜１６時間行う。反応が実質的に完結した際に、式（１０）の生成物を慣用の手段で単離する。
【０１１９】
（工程２  −  式（１１）の調製）
次いで、式（１０）の化合物を、水性酸、例えば水性酢酸に溶解し、亜硝酸ナトリウムと反応させる。反応は、約２０〜５０℃の温度で、好ましくは約３０℃で、約３０分間にわたって行う。反応が実質的に完結した際に、式（１１）の生成物を慣用の手段で、例えば濾過により単離する。
【０１２０】
（工程３  −  式（１２）の調製）
次いで、式（１１）の化合物を、ジアミノ誘導体に還元する。一般に、式（１１）の化合物を、アンモニア水に溶解し、次いで還元剤、例えばヒドロ亜硫酸ナトリウムを加える。反応は、約７０℃の温度で行う。反応が実質的に完結した際に、式（１２）の生成物を慣用の手段で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。
【０１２１】
（工程４  −  式（１３）の調製）
次いで、式（１２）の化合物を、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、カルボジイミド、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させる。反応は、約２０〜３０℃の温度で、約１２〜４８時間行う。反応が実質的に完結した際に、式（１３）の生成物を慣用の手段で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。
【０１２２】
あるいは、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは臭化チオニルと反応させることによって式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌ（式中、Ｌは塩素または臭素である）の酸ハロゲン化物に転化させる；あるいはまた、五塩化リンまたはオキシ塩化リンを使用してもよい。反応は、好ましくは溶媒の非存在下で、過剰のハロゲン化剤を使用して、例えば約６０〜８０℃、好ましくは約７０℃の温度、約１〜８時間、好ましくは約４時間行う。反応が実質的に完結した際に、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を慣用の手段で、例えば過剰のハロゲン化剤を減圧下で除去することによって単離する。
【０１２３】
次いで、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を、式（１２）の化合物と、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、第三級塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させる。反応は、約０℃の初期温度で行い、次いで２０〜３０℃、好ましくは約室温で約１２〜４８時間、好ましくは約１６時間加温する。反応が実質的に完結した際に、式（１３）の生成物を慣用の手段で、例えば反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過し、生成物を水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄することにより単離する。
【０１２４】
（工程５  −  式（３）の調製）
式（１３）の化合物を、式Ｒ２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は、ほぼ室温で、約４〜２４時間、好ましくは約１６時間行う。反応が実質的に完結した際に、式（３）の生成物を、慣用の方法で、例えば、溶媒を減圧下で蒸発させることによって単離し、残留物を慣用の方法で精製してもよいし、またはさらに精製することなく次の反応に使用してもよい。
【０１２５】
式（３）の化合物を調製する別の方法を、反応スキームＩＶに示す。
【０１２６】
【化１０】
2008511654.tif 000009
（工程１  −  式（１４）の調製）
次いで、式（５）の化合物を、水性酸性溶媒、好ましくは酢酸および水、例えば５０％酢酸／水中で亜硝酸ナトリウムと混合する。反応は、約５０〜９０℃、好ましくは約７０℃の温度で、約１時間行う。反応が実質的に完結した際に、式（１４）の生成物を慣用の手段で単離する。
【０１２７】
あるいはまた、反応を、水性溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよび水中で行い、強酸、例えば塩酸と反応させてもよい。
【０１２８】
（工程３  −  式（１５）の調製）
次いで、式（１４）の化合物を、ジアミノ誘導体に還元する。一般に、式（１４）の化合物を、アンモニア水に溶解し、次いで還元剤、例えばヒドロ亜硫酸ナトリウムを加える。反応は、約７０℃の温度で行う。反応が実質的に完結した際に、式（１５）の生成物を、慣用の方法で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。
【０１２９】
（工程４  −  式（１６）の調製）
次いで、式（１５）の化合物を、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸と、カルボジイミド、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させる。反応は、不活性溶媒、例えばメタノール中で、約２０〜３０℃の温度で約１２〜４８時間行う。反応が実質的に完結した際に、式（１６）の生成物を、慣用の方法で、例えば冷却した反応混合物を濾過することにより単離する。
【０１３０】
あるいは、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸を、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは臭化チオニルと反応させることによって式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌ（式中、Ｌは塩素または臭素である）の酸ハロゲン化物に転化させる；あるいは、五塩化リンまたはオキシ塩化リンを使用してもよい。反応は、好ましくは溶媒の非存在下で、過剰のハロゲン化剤を使用して、例えば約６０〜８０℃、好ましくは約７０℃の温度、約１〜８時間、好ましくは約４時間行う。反応が実質的に完結した際に、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を慣用の手段で、例えば過剰のハロゲン化剤を減圧下で除去することによって単離する。
【０１３１】
次いで、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を、式（１５）の化合物と、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、第三級塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させる。反応は、約０℃の初期温度で行い、次いで２０〜３０℃、好ましくは約室温まで約１２〜４８時間、好ましくは約１６時間加温する。反応が実質的に完結した際に、式（１６）の生成物を慣用の手段で、例えば反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過し、生成物を水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄することにより単離する。
【０１３２】
（工程５  −  式（３）の調製）
式（１６）の化合物を、式Ｒ１Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物と、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させる。反応は、約８０℃で、約４〜２４時間、好ましくは約１６時間行う。反応が実質的に完結した際に、式（３）の生成物を、慣用の方法で、例えば、溶媒を減圧下で蒸発させることによって単離し、残留物を慣用の方法で精製してもよいし、またはさらに精製することなく次の反応に使用してもよい。
【０１３３】
式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈ（式中、Ｘはピラゾール−１，４−イルであり、Ｙはメチレンであり、かつＺは３−トリフルオロメチルフェニルである）の合成の例を反応スキームＶに示す。
【０１３４】
【化１１】
2008511654.tif 000010
ピラゾール−４−カルボン酸エチルを、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンと、アセトン中で炭酸カリウムの存在下で反応させる。次いで、生成物、  １−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸エチルを、メタノール中で水酸化カリウムを用いて加水分解させて、１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を得る。
【０１３５】
（有用性、試験および投与）
（一般的な有用性）
本発明の方法および薬学的組成物は、創傷治癒の増強において有効である。
【０１３６】
（試験）
活性試験は、上記で参照した特許および特許出願明細書ならびに以下の実施例に記載のようにして、ならびに当業者に明らかな方法で行う。
【０１３７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に開示された技術は、本発明の実施において十分に機能を果たすために本発明者らによって知見された技術を表し、従ってその実施のための好ましい形態を構成するとみなすことができることが当業者には認識されるべきである。しかし、当業者には、この開示に照らして、開示されている具体的な実施形態において多数の変更を行なうことができおよびさらに本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果を得ることができることが認識される。
【実施例】
【０１３８】
（実施例１）
（式（５）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ２がエチルである場合の式（５）の化合物の調製
【０１３９】
【化１２】
2008511654.tif 000011
ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（４．８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）と乾燥エタノール（１５０ｍｌ）から調製した。この溶液に、アミノ−Ｎ−エチルアミド（１０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）とシアノ酢酸エチル（１２．８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で６時間攪拌し、冷却し、そして溶媒を反応混合物から減圧下で除去した。残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、そのｐＨを塩酸で７に調整した。得られた混合物を０℃で一夜放置し、沈殿物を濾過し、水洗し、風乾して、６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、すなわち式（５）の化合物を得た。
【０１４０】
【化１３】
2008511654.tif 000012
Ｂ．  Ｒ２がメチルである場合の式（５）の化合物の調製
同様に、アミノ−Ｎ−エチルアミドをアミノ−Ｎ−メチルアミドに代えた以外は実施例１Ａの方法に従って、６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを調製した。
Ｃ．  Ｒ２を変化させた場合の式（５）の化合物の調製
同様に、アミノ−Ｎ−エチルアミドを式（４）の別の化合物に代えた以外は実施例１Ａの方法に従って、式（５）の別の化合物を調製した。
【０１４１】
（実施例２）
（式（６）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ２がエチルである場合の式（６）の化合物の調製
【０１４２】
【化１４】
2008511654.tif 000013
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）中の６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（０．７７ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を４０℃で９０分加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノールと共に磨砕し、濾過し、エタノールで洗浄して、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、すなわち式（６）の化合物を得た。
【０１４３】
【化１５】
2008511654.tif 000014
Ｂ．  Ｒ２がメチルである場合の式（６）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに代えた以外は実施例２Ａの方法に従って、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを調製した。
Ｃ．  Ｒ２を変化させた場合の式（６）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（５）の別の化合物に代えた以外は実施例２Ａの方法に従って、式（６）の他の化合物を調製した。
【０１４４】
（実施例３）
（式（７）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルでありかつＲ２がエチルである場合の式（７）の化合物の調製
【０１４５】
【化１６】
2008511654.tif 000015
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解した溶液、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ｎ−プロピル（１．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた式（７）の生成物、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンをそのままで次の反応に使用した。
【０１４６】
Ｂ．  Ｒ１およびＲ２を変化させた場合の式（７）の化合物の調製
同様に、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（６）の他の化合物に代えた以外は実施例３Ａの方法に従って、下記の式（７）の化合物を調製した：
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
Ｃ．  Ｒ１およびＲ２を変化させた場合の式（７）の化合物の調製
同様に、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（６）の別の化合物に代えた以外は実施例３Ａの方法に従って、別の式（７）の化合物を調製した。
【０１４７】
（実施例４）
（式（８）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルでありかつＲ２がエチルである場合の式（８）の化合物の調製
【０１４８】
【化１７】
2008511654.tif 000016
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．１ｇ）を、メタノール（１０ｍｌ）と２８％アンモニア水溶液（２０ｍｌ）との混合物に溶解し、室温で７２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフィーでシリカゲルカラムを用い、ジクロロメタン／メタノール（１５／１）の混合物を用いて溶出することにより精製して、６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、すなわち式（８）の化合物を得た。
【０１４９】
【化１８】
2008511654.tif 000017
Ｂ．  Ｒ１およびＲ２を変化させた場合の式（８）の化合物の調製
同様に、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（７）の他の化合物に代えた以外は実施例４Ａの方法に従って、下記の式（８）の化合物を調製した：
６−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１５０】
Ｃ．  Ｒ１およびＲ２を変化させた場合の式（８）の化合物の調製
同様に、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（７）の他の化合物に代えた以外は実施例４Ａの方法に従って、別の式（８）の化合物を調製した。
【０１５１】
（実施例５）
（式（１）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルでありかつＲ２がエチルである場合の式（１）の化合物の調製
【０１５２】
【化１９】
2008511654.tif 000018
６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を５０％酢酸／水の混合物（３５ｍｌ）に溶解した溶液に、亜硝酸ナトリウム（２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間にわたって加えた。得られた混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで反応混合物を減圧下で低容量に濃縮した。固体を濾過し、水洗して、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、すなわち式（１）の化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７．０５（Ｍ＋），２４９．０８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０１５３】
Ｂ．  Ｒ１およびＲ２を変化させた場合の式（１）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（８）の他の化合物に代えた以外は実施例５Ａの方法に従って、式（１）の下記の化合物を調製した：
６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１５４】
Ｃ．  Ｒ１およびＲ２を変化させた場合の式（１）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（８）の他の化合物に代えた以外は実施例５Ａの方法に従って、式（１）の別の化合物を調製した。
【０１５５】
（実施例６）
（式（２）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルであり、かつＲ２がエチルである場合の式（２）の化合物の調製
【０１５６】
【化２０】
2008511654.tif 000019
６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（３００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した溶液に、１０％炭素担持パラジウム触媒（５０ｍｇ）を加え、混合物を３０ｐｓｉの水素雰囲気下で２時間水素添加した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去して、５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、すなわち式（２）の化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３．０３（Ｍ＋），２３５．０６（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０１５７】
Ｂ．  Ｒ１およびＲ２を変化させた場合の式（２）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１）の別の化合物に代えた以外は実施例６Ａの方法に従って、式（２）の下記の化合物を調製した：
５，６−ジアミノ−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−アミノ−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン。
【０１５８】
Ｃ．  Ｒ１およびＲ２を変化させた場合の式（２）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１）の別の化合物に代えた以外は実施例６Ａの方法に従って、式（２）の別の化合物を調製した。
【０１５９】
（実施例７）
（式（３）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであり、そしてＺが３−トリフルオロメチルフェニルである場合の式（３）の化合物の調製
【０１６０】
【化２１】
2008511654.tif 000020
メタノール（１０ｍｌ）中の５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（０．１５１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）との混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｂｉｓｔａｇを使用し、１０％メタノール／塩化メチレンを使用して精製して、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得た。
【０１６１】
【化２２】
2008511654.tif 000021
Ｂ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺを変化させた場合の式（３）の化合物の調製
同様に、必要に応じて５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２）の別の化合物に代えおよび必要に応じて１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈの他の化合物に代えた以外は実施例７Ａまたは７Ｂの方法に従って、下記の式（３）の化合物を調製した：
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−エチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−プロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛（２−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；および
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド。
【０１６２】
Ｃ．  Ｒ１およびＲ２を変化させた場合の式（３）の化合物の調製
同様に、必要に応じて５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２）の別の化合物に代えおよび必要に応じて１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈの他の化合物に代えた以外は実施例７Ａの方法に従って、式（３）の別の化合物を調製した。
【０１６３】
（実施例８）
（式Ｉの化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであり、そしてＺが３−トリフルオロメチルフェニルである場合の式Ｉの化合物の調製
【０１６４】
【化２３】
2008511654.tif 000022
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１０％水性水酸化ナトリウム（５ｍｌ）、およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、メタノールを減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、塩酸で酸性にした。沈殿物を濾過し、水洗し、次いでメタノールで洗浄して、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン、すなわち式Ｉの化合物を得た。
【０１６５】
【化２４】
2008511654.tif 000023
Ｂ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺを変化させた場合の式Ｉの化合物の調製
同様に、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（３）の他の化合物に代えた以外は実施例８Ａの方法に従って、下記の式Ｉの化合物を調製した：
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−［１−（フェニルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル］ピラゾリル｝メチル）ベンゼンカルボニトリル；
８−［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル］−３−メチル−１−シクロプロピルメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン。
【０１６６】
Ｃ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺを変化させた場合の式Ｉの化合物の調製
同様に、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（３）の他の化合物に代えた以外は実施例８Ａの方法に従って、別の式Ｉの化合物を調製した。
【０１６７】
（実施例９）
（式（１０）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルである場合の式（１０）の化合物の調製
【０１６８】
【化２５】
2008511654.tif 000024
６−アミノウラシル（５．０８ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（５０ｍｌ）、および硫酸アンモニウム（２６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間還流させた。冷却後に、固体を濾過し、溶媒を濾過物から減圧下で除去して、６−アミノウラシルのトリメチルシリル化誘導体を得た。
【０１６９】
生成物をトルエン（１．５ｍｌ）およびヨードプロパン（７．８ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）に溶解し、油浴中にて１２０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを徐々に加えた。生成した沈殿物を濾過し、水、トルエンおよびエーテルで連続的に洗浄して、６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、すなわち式（１０）の化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０１７０】
【化２６】
2008511654.tif 000025
Ｂ．  Ｒ１を変化させた場合の式（１０）の化合物の調製
同様に、ヨードプロパンを式Ｒ１Ｈａｌの他のハロゲン化アルキルに代えた以外は実施例９Ａの方法に従って、式（１０）の他の化合物、例えば：
６−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を調製した：
（実施例１０）
（式（１１）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルである場合の式（１１）の化合物の調製
【０１７１】
【化２７】
2008511654.tif 000026
６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（５．６ｇ）を５０％酢酸／水の混合物（１６０ｍｌ）に溶解した溶液に７０℃で、亜硝酸ナトリウム（４．５ｇ）を１５分間にわたって少しずつ加えた。得られた混合物を７０℃で４５分間攪拌し、次いで反応混合物を減圧下で低容量に濃縮した。固体を濾過し、水洗して、６−アミノ−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、すなわち式（１１）の化合物を得た。
【０１７２】
【化２８】
2008511654.tif 000027
Ｂ．  Ｒ１を変化させた場合の式（１１）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１０）の別の化合物に代えた以外は実施例１０Ａの方法に従って、式（１１）の別の化合物、例えば：
６−アミノ−５−ニトロソ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−５−ニトロソ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を調製した。
【０１７３】
（実施例１１）
（式（１２）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルである場合の式（１２）の化合物の調製
【０１７４】
【化２９】
2008511654.tif 000028
６−アミノ−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（５．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を１２．５％アンモニア水（１３５ｍｌ）に溶解した溶液に７０℃で、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、９．４５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少しずつ加え、混合物を２０分間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、５℃に冷却し、沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、５，６−ジアミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、すなわち式（１２）の化合物を得た。
【０１７５】
【化３０】
2008511654.tif 000029
Ｂ．  Ｒ１を変化させた場合の式（１２）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１１）の他の化合物に代えた以外は実施例１１Ａの方法に従って、式（１２）の別の化合物、例えば：
５，６−ジアミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を得た。
【０１７６】
（実施例１２）
（式（１３）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであり、およびＺが３−トリフルオロメチルフェニルである場合の式（１３）の化合物の調製
【０１７７】
【化３１】
2008511654.tif 000030
メタノール（５０ｍｌ）中の５，６−ジアミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）と１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（３．７９ｇ、１４ｍｍｏｌ）との混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．６７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間攪拌した（しかし、少し短い時間でも受容可能な）。沈殿物を濾過し、水およびメタノールで連続的に洗浄した。生成物を真空下で乾燥して、Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド、すなわち式（１３）の化合物を得た。
【０１７８】
【化３２】
2008511654.tif 000031
Ｂ．Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであり、およびＺが３−トリフルオロメチルフェニルである場合の式（３）の化合物の別の調製
１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１ｍｌ）に溶解した溶液を、７０℃で４時間加熱した。過剰の塩化チオニルを蒸留し、残留物を塩化メチレン／ヘキサンで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに溶解した。この溶液を、５，６−ジアミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＩ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁した懸濁液に０℃で加え、１６時間攪拌した。反応混合物を、水（５ｍｌ）を用いて反応停止させ、塩酸を用いて酸性にし、３０分間攪拌し、沈殿物を濾過した。生成物をエーテルで洗浄して、Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド、すなわち式（１３）の化合物を得た。
【０１７９】
Ｃ．  Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺを変化させた場合の式（１３）の化合物の調製
同様に、必要に応じて６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１２）の他の化合物に代え、そして必要に応じて１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈの他の化合物に代えた以外は実施例１２Ａまたは１２Ｂの方法に従って、式（１３）の他の化合物、例えば下記の化合物を調製した：
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−［１−ベンジル］ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−［１−ベンジル］ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−［１−ベンジル］ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル｝カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；および
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド。
【０１８０】
（実施例１３）
（式（３）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであり、およびＺが３−トリフルオロメチルフェニルである場合の式（３）の化合物の調製
【０１８１】
【化３３】
2008511654.tif 000032
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（８７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した溶液、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．２４ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、溶媒を濾液から減圧下で蒸発させた。残留物を水と共に室温で２時間攪拌し、沈殿物を濾過し、水洗し、次いでメタノールに溶解した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド、すなわち式（３）の化合物を得た。
【０１８２】
【化３３−１】
2008511654.tif 000033
Ｂ．  Ｒ１、Ｘ、ＹおよびＺを変化させた場合の式（３）の化合物の調製
同様に、Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（１３）の他の化合物に代えた以外は実施例１３Ａの方法に従って、別の式（３）の化合物、例えば下記の化合物を調製した：
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−エチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−プロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛（２−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；および
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド。
【０１８３】
（実施例１４）
（式Ｉの化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであり、そしてＺが３−トリフルオロメチルフェニルである場合の式Ｉの化合物の調製
【０１８４】
【化３４】
2008511654.tif 000034
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（８５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、１０％水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）、およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を１００℃で１８時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、メタノールを減圧下で除去し、残った混合物を塩酸でｐＨ２に酸性にした。沈殿物を濾過し、水／メタノールで洗浄して、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン、すなわち式Ｉの化合物を得た。
【０１８５】
【化３５】
2008511654.tif 000035
Ｂ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺを変化させた場合の式Ｉの化合物の調製
同様に、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（１３）の別の化合物に代えた以外は実施例１４Ａの方法に従って、式Ｉの別の化合物、例えば実施例８に挙げた化合物を調製した。
【０１８６】
（実施例１５）
（式（１４）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ２がエチルである場合の式（１４）の化合物の調製
【０１８７】
【化３６】
2008511654.tif 000036
６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（５．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を５０％酢酸／水の混合物（５０ｍｌ）に溶解した溶液に、７０℃で亜硝酸ナトリウム（４．４５ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ３０分間にわたって加えた。混合物を７０℃でさらに３０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、水、次いでメタノールで洗浄して、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、すなわち式（１４）の化合物を得た。
【０１８８】
【化３６−１】
2008511654.tif 000037
Ｂ．  Ｒ２を変化させた場合の式（１４）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに代えた以外は実施例１５Ａの方法に従って、６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを調製した。
【０１８９】
Ｃ．  Ｒ２を変化させた場合の式（１４）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（５）の他の化合物に代えた以外は実施例１５Ａの方法に従って、式（１４）の別の化合物を調製した。
【０１９０】
（実施例１６）
（式（１５）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ２がエチルである場合の式（１５）の化合物の調製
【０１９１】
【化３７】
2008511654.tif 000038
６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（３．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を１４．５％アンモニア水（５０ｍｌ）に溶解した溶液に５０℃で、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、７．３７ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって少しずつ加え、混合物を２０分間攪拌した。得られた溶液を減圧下で３０ｍｌの容量に濃縮し、５℃に冷却し、沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、すなわち式（１５）の化合物を得た。
【０１９２】
【化３８】
2008511654.tif 000039
Ｂ．  Ｒ２を変化させた場合の式（１５）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに代えた以外は実施例１６Ａの方法に従って、５，６−ジアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを調製した。
【０１９３】
Ｃ．  Ｒ２を変化させた場合の式（１５）の化合物の調製
同様に、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１４）の他の化合物に代えた以外は実施例１６Ａの方法に従って、式（１５）の別の化合物を調製した。
【０１９４】
（実施例１７）
（式（１６）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ２がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであり、およびＺが３−トリフルオロメチルフェニルである場合の式（１６）の化合物の調製
【０１９５】
【化３９】
2008511654.tif 000040
メタノール（５０ｍｌ）中の５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）と１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（３．５ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）との混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４７ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水およびメタノールで連続的に洗浄した。生成物を真空下で乾燥して、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド、すなわち式（１６）の化合物を得た。
【０１９６】
【化４０】
2008511654.tif 000041
Ｂ．  Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺを変化させた場合の式（１６）の化合物の調製
同様に、５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを５，６−ジアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに代えた以外は実施例１７Ａの方法に従って、Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを調製した。
【０１９７】
Ｃ．  Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺを変化させた場合の式（１６）の化合物の調製
同様に、５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１４）の別の化合物に代えた以外は実施例１６Ａの方法に従って、式（１５）の別の化合物を調製した。
【０１９８】
（実施例１８）
（式（３）の化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであり、およびＺが３−トリフルオロメチルフェニルである場合の式（３）の化合物の調製
【０１９９】
【化４１】
2008511654.tif 000042
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（１．５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した溶液、炭酸カリウム（９８０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化プロピル（７２４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。水を加え、沈殿物を濾過して、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド、すなわち式（３）の化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２００】
【化４２】
2008511654.tif 000043
Ｂ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺを変化させた場合の式（３）の化合物の調製
同様に、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドをＮ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））に代えた以外は実施例１８Ａの方法に従って、Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを調製した。
【０２０１】
Ｃ．  Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺを変化させた場合の式（３）の化合物の調製
同様に、必要に応じてＮ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（１５）の他の化合物に代え、および必要に応じてヨウ化プロピルを式Ｒ１Ｈａｌの他の化合物に代えた以外は実施例１８Ａの方法に従って、式（３）の別の化合物を調製した。
【０２０２】
（実施例１９）
（式Ｉの化合物の調製）
Ａ．  Ｒ１がｎ−プロピルであり、Ｒ２がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであり、およびＺが３−トリフルオロメチルフェニルである場合の式Ｉの化合物の調製
【０２０３】
【化４３】
2008511654.tif 000044
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（３００ｍｇ、４６４ｍｍｏｌ）、２０％水性水酸化ナトリウム（５ｍｌ）、およびメタノール（１０ｍｌ）に混合物を、８０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を冷却し、メタノールを減圧下で除去し、残った混合物を塩酸でｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過し、水およびメタノールで洗浄した、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン、すなわち式Ｉの化合物を得た。
【０２０４】
【化４４】
2008511654.tif 000045
（実施例２０）
（Ａ２Ｂアンタゴニストの特性決定）
Ａ２Ｂアデノシンレセプターに対する放射性リガンド結合
ヒトＡ２ＢアデノシンレセプターｃＤＮＡを、ＨＥＫ−２９３細胞（ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞という）に安定的に移入した。ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞の単層をＰＢＳで１回洗浄し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液に回収した。これらの細胞を、ポリトロン中にて設定４で１分間ホモジナイズし、２９０００ｇで、４℃で１５分間遠心分離した。細胞ペレットを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液で１回洗浄し、１０％スクロースを補足した上記と同じ緩衝液に再度懸濁した。凍結させたアリコートを−８０℃で保持した。
【０２０５】
競合アッセイは、１４ｎＭの３Ｈ−ＺＭ２１４３８５（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ）を、１単位／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを補足したＴＥ緩衝液（５０ｍＭトリスおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）中で種々の濃度の供試化合物および膜タンパク質５０μｇと混合することによって開始した。アッセイは、９０分間インキュベートし、パッカードハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用して濾過することにより停止させ、氷冷ＴＭ緩衝液（１０ｍＭトリス、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。非特異的結合を、１０μＭのＺＭ２１４３８５の存在下で調べた。化合物の親和性（すなわちＫｉ値）を、ソフトウエアＧｒａｐｈＰａｄを使用して算出した。
【０２０６】
Ａ２Ｂアデノシンレセプターに対する放射性リガンド結合
ヒトＡ１、Ａ２Ａ、Ａ３アデノシンレセプターｃＤＮＡを、ＣＨＯ細胞またはＨＥＫ−２９３細胞（ＣＨＯ−Ａ１、ＨＥＫ−Ａ２Ａ、ＣＨＯ−Ａ３という）のいずれかに安定的にトランスフェクトした。これらの細胞から上記と同じプロトコールを使用して膜を調製した。競合アッセイを、０．５ｎＭの３Ｈ−ＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１について）、２ｎＭの３Ｈ−ＺＭ２１４３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａについて）または０．１ｎＭの１２５Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３について）を、種々の濃度の供試化合物およびパースペクティブ（ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ）膜と、１単位／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを補足したＴＥ緩衝液（ＣＨＯ−Ａ１およびＨＥＫ−Ａ２Ａについて５０ｍＭトリスおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）またはＴＥＭ緩衝液（ＣＨＯ−Ａ３について５０ｍＭのトリス、１ｍＭのＥＤＴＡおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２）中で混合することによって開始した。アッセイは、９０分間インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して濾過することにより停止させ、氷冷ＴＭ緩衝液（１０ｍＭのトリス、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。非特異的結合を、１μＭのＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１）、１μＭのＺＭ２１４３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａ）および１μＭのＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３）の存在下で調べた。化合物の親和性（すなわちＫｉ値）を、ソフトウエアＧｒａｐｈＰａｄ（商標）を使用して算出した。
【０２０７】
ｃＡＭＰ測定
単層のトランスフェクトされた細胞を、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に回収した。細胞を、ＤＭＥＭで１回洗浄し、１単位／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを含有するＤＭＥＭに１００，０００〜５００，０００細胞／ｍｌの密度で再懸濁した。この細胞懸濁液１００μｌを種々のアゴニストおよび／またはアンタゴニストを含有する２５μｌと混合し、該反応液を３７℃で１５分間保持した。１５分の終わりに、０．２ＮのＨＣｌを１２５μｌ加えて反応を停止させた。細胞を１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清１００μｌを取り出し、アセチル化した。上清中のｃＡＭＰの濃度をＡｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎから直接ｃＡＭＰアッセイを使用して測定した。Ａ２ＡおよびＡ２Ｂアデノシンレセプターは、Ｇｓタンパク質に結合し、このようにしてＡ２Ａアデノシンレセプター（例えば、ＣＧＳ２１６８０）またはＡ２Ｂアデノシンレセプター（例えば、ＮＥＣＡ）に対するアゴニストはｃＡＭＰ蓄積を増加し、これに対してこれらのレセプターに対するアンタゴニストは前記アゴニストによって誘発されたｃＡＭＰ蓄積の増加を抑制する。Ａ１およびＡ３アデノシンレセプターは、Ｇｉタンパク質に結合し、このようにしてＡ１アデノシンレセプター（例えば、ＣＰＡ）またはＡ３アデノシンレセプター（例えば、ＩＢ−ＭＥＣＡ）に対するアゴニストは、フォルスコリンによって誘発されたｃＡＭＰ蓄積の増加を阻害する。Ａ１およびＡ３レセプターに対するアンタゴニストは、ｃＡＭＰ蓄積の阻害を抑制する。
【０２０８】
（実施例２１）
（マウスモデルでの創傷治癒に対するＡ２Ｂアンタゴニストの効果）
ＩＣＲ由来の雄性マウス（体重２４±２ｇ）それぞれ５匹の群を使用した。試験期間中、動物をそれぞれのケージに１匹で飼育した。ヘキソバルビタール（９０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）麻酔下で、各動物の肩および背中の領域の毛を剃った。シャープパンチ（ｓｈａｒｐ  ｐｕｎｃｈ）（ＩＤ  １２ｍｍ）を適用して皮筋層および隣接組織を含む皮膚を取り出した。１日目、３日目、５日目、７日目、９日目および１１日目に透明プラスチックシート上にトレースした創傷面積を、画像分析装置（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｖｉｓｔａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０）を使用することにより測定した。供試物質を、合計で連続した１０日間に１日に１回、損傷を与えた直後に局所投与した。創傷の閉鎖（％）および創傷半閉鎖時間（ＣＴ５０）を、Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＵＳＡ）を使用して直線回帰法により調べ、処置群およびビヒクル群の間の比較のために３日目、５日目、７日目、９日目および１１日目に各測定時点で対応のない（ｕｎｐａｉｒｅｄ）Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を適用した。差はＰ＜０．０５の水準で統計的に有意であると考えられる。
【０２０９】
表１に、上記に述べたマウスモデルを使用して化合物３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンについて得られた試験データを示す。表２に、１，３−ジプロピル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを使用して得られた試験データを示す。それぞれの場合に、比較のために使用したビヒクルは、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水中の１．５％カルボキシメチルセルロースであった。
【表Ａ】
2008511654.tif 000046
【０２１０】
（実施例２２）
（ブタモデルでの創傷治癒に対するＡ２Ｂアンタゴニストの効果）
ブタの皮膚はヒトの皮膚に最もよく似て治癒し、従ってこの動物に関する試験は皮膚修復メカニズムを研究するための最適パラダイムを提供する。本実施例では、創傷治癒に対するＡ２Ｂアンタゴニストの効果を３匹のブタで試験した。ＰＤＧＦ〔ＲＥＧＲＡＮＥＸ（登録商標）（ベカプレルミン）Ｇｅｌ  ０．０１％、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪ〕をポジティブコントロールとして使用した。薬物送達用ビヒクルは、１．５％メチルセルロースゲル（ＫＹ  ｇｅｌ）であった。対照創傷にはビヒクルを単独で投与した。Ａ２Ｂアンタゴニスト  ３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンの３種類の用量１μｇ／４０μｌ、４μｇ／４０μｌおよび２０μｇ／４０μｌを試験した。
【０２１１】
方法：３匹のヨークシャー種のブタ（〜７５−９０ポンド）を使用した。手術の当日に、一連の十分な厚みの切除を、ブタの片側の脊椎傍領域に平行に行った。ブタを１０日目の終わりに屠殺し、すべての創傷を、組織学的および免疫組織化学的検査用に取り出した。
【０２１２】
真皮（肉芽組織）内の治癒の一般的刺激に対する効果
図１に示すように、Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストは、用量依存した方法で全肉芽組織を刺激した。プラセボ製剤と最も高い用量２０μｇ／４０μｌの間（ｐ＝０．０３５）、最も低い用量１μｇ／４０μｌと最も高い用量２０μｇ／４０μｌの間（ｐ＝０．０４７）およびプラセボ製剤とポジティブコントロールＰＤＧＦの間（ｐ＝０．０３４）に統計学的な差がある。従って、本発明者らのデータは、Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストを用いた局所投与が、ブタモデルにおいて望ましい生物応答を生じることを示している。
【図面の簡単な説明】
【０２１３】
【図１】図１は、実施例２２で論じた肉芽組織全体についてＡ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストの投与の結果をグラフとして表す。
【国際調査報告】
2008511654.tif 000049
2008511654.tif 000050
2008511654.tif 000051
2008511654.tif 000052