(57)【要約】  制御された放出投薬形態は、速放性部分及び腸溶性被覆徐放性コアを含む。
2008511609.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 低-溶解性薬物を含む速放性部分、ここで、当該低-溶解性薬物は、少なくとも約100 mlの用量-水溶性比を有する；及び
(b) 当該低-溶解性薬物を含む徐放性コア、ここで、当該徐放性コアは、腸溶性コーティングによって取り囲まれる
を含む、投薬形態であって；
ここで、当該徐放性コアは、一定時間にわたって胃内で保持されるように十分に大きく、当該徐放性コアは、約1時間〜約8時間の放出期間にわたって当該コア内の当該薬物の少なくとも90重量%を放出し、そして当該徐放性コア内の当該薬物は溶解性改善形態である、前記投薬形態。
【請求項２】
(a) 低-溶解性薬物を含む速放性部分、ここで、当該低-溶解性薬物は、少なくとも約10 mlの用量-水溶性比を有する；及び
(b) 当該低-溶解性薬物を含む徐放性コア、ここで、当該徐放性コアは、腸溶性コーティングによって取り囲まれる
を含む、投薬形態であって；
ここで、当該徐放性コアは、一定時間にわたって胃内で保持されるように十分に大きく、当該徐放性コアは、約1時間〜約8時間の放出期間にわたって当該コア内の当該薬物の少なくとも90重量%を放出し、そして当該薬物は約12時間未満のクリアランス半減期を有する、前記投薬形態。
【請求項３】
前記薬物が、約100 mlを越える用量-溶解性比を有する、請求項２記載の投薬形態。
【請求項４】
前記薬物が、約1000 mlを越える用量-水溶性比を有する、請求項１又は２記載の投薬形態。
【請求項５】
前記薬物が、約12時間未満のクリアランス半減期を有する、請求項１記載の投薬形態。
【請求項６】
前記薬物が、8時間未満のクリアランス半減期を有する、請求項２又は５記載の投薬形態。
【請求項７】
前記薬物が、約100ミクロン未満の平均粒子径を有する粒子形態である、請求項１又は６記載の投薬形態。
【請求項８】
沈殿-抑制ポリマーを更に含む、請求項１又は６記載の投薬形態。
【請求項９】
前記徐放性コア及び前記腸溶性コーティングが、少なくとも約400 mgの質量を有する、請求項１又は２記載の投薬形態。
【請求項１０】
前記投薬形態が、少なくとも約5 mmの最長の長さを有する、請求項１又は２記載の投薬形態。
【請求項１１】
前記徐放性コアが、約1〜約6時間の放出期間を有する、請求項１又は２記載の投薬形態。
【請求項１２】
前記徐放性コアが、マトリックス徐放性コア、透過性の徐放性コア及びカプセルからなる群より選ばれる、請求項１又は２記載の投薬形態。
【請求項１３】
前記速放性部分が、層、コーティング、多粒子及び顆粒からなる群より選ばれる、請求項１又は２記載の投薬形態。
【請求項１４】
前記速放性部分が、前記腸溶性コーティングを取り囲むコーティングを含む、請求項１３記載の投薬形態。
【請求項１５】
前記低-溶解性薬物が、ジプラシドン又はその薬学的に許容される塩である。請求項１〜１４のいずれか１項記載の投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、速放性部分及び腸溶性性コート徐放性コアを有する制御された放出投薬形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
薬物の中には、長期にわたる薬物の制御された放出が、薬物の速放に比べて多くの利点を与えることがある、ことはよく知られている。制御された放出投薬形態の主な目的は、長い期間に所望の治療的効果を維持することである。従って、かかる投薬形態は、同一量の薬物を含む対応する速放性投薬形態よりも、より長い期間、有効な又は治療的濃度よりも高い血中薬物濃度をもたらす。制御された放出投薬形態は、血中の薬物濃度の変動の減少又は除去をもたらすことがよくあり、これは、疾患症状の管理を改善する。加えて、制御された放出投薬形態は、同一用量の速放性調合物に比べて血中の最高薬物濃度を減少させるので、制御された放出調合物は、副作用を最小限にし、そして常習的使用により、相乗作用がほとんどなくなり又は薬物活性が減少することがある。最後に、制御された放出投薬形態は、投薬頻度の減少、副作用の減少又はその両方に起因して、患者のコンプライアンスを向上する。
【０００３】
しかしながら、低-溶解性薬物によっては、長期間、有効濃度を越える血中薬物濃度を維持する制御された放出経口投薬形態に薬物を調合するのが困難である。特に、このような問題は、比較的短い生物的半減期を有し、かつより低い胃腸管の一部又は全てのいずれかでほとんど吸収されない（例えば、末端の小腸及び結腸）、低-溶解性薬物に存在する。これらの薬物にとって、低-溶解性と、短い吸収ウィンドウと、血液からの比較的速いクリアランスとの組み合わせは、長期間、高い薬物血中濃度を達成することに全く不利に働く。薬物の低-溶解性は、より低い胃腸管の水溶性環境内の薬物の低濃度に因る吸収を制限する。薬物は、より低い胃腸管の一部又は全部にわたってほとんど吸収されないので、薬物が吸収される期間は、比較的短いことがある。より低い胃腸管（より低い小腸及び結腸）の長さにわたってほとんど吸収されない薬物に関して、良好な吸収期間は、小腸の上部に限定されることがある。かかる場合に、制御された放出投薬形態から送達される薬物は、胃から出た後直ちに（1〜2時間）ほとんど吸収されなくなることがある。最後に、比較的短い生物的半減期は、たとえ比較的高い血中薬物濃度が最初に達成されるとしても、治療的血液レベルでクリアランス率を解消するために十分な速度で薬物の持続的吸収を提供する手段が見出されない場合には、血中薬物濃度は、長期間にわたって急速に減少することになる、ことを意味する。
【０００４】
従って、胃腸管の少なくとも一部分にわたってほとんど吸収されず、かつ比較的短い生物的半減期を有する低-溶解性薬物のための、比較的長時間、有効な血中薬物濃度を提供する制御された放出経口投薬形態が依然として求められている。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
1つ局面では、制御された放出経口投薬形態は、低-溶解性薬物を含む速放性部分、及び低-溶解性薬物を含む徐放性コアを含む。低-溶解性薬物は、少なくとも約100 mlの水溶性率を有する。徐放性コアは、腸溶性コーティングによって取り囲まれている。徐放性コアは、胃内で保持されるように十分に大きく、薬物の遅延型放出を提供する。徐放性コアは、単独で、約1時間〜約8時間の放出期間にわたって、コア内で薬物の少なくとも90重量%を放出し、徐放性コア内の薬物は溶解性改良形態である。
【０００６】
本発明の別の局面では、制御された放出経口投薬形態は、低-溶解性薬物を含む速放性部分、及び低-溶解性薬物を含む徐放性コアを含む。低-溶解性薬物は、少なくとも約10 mlの用量-水溶性比を有する。徐放性コアは、腸溶性コーティングによって取り囲まれている。徐放性コアは、胃内で維持されるように十分に大きく、薬物の遅延型放出を提供する。徐放性コアは、約1時間〜約8時間の放出期間にわたってコア内の薬物の少なくとも90重量%を放出し、薬物は約12時間未満のクリアランス半減期を有する。
【０００７】
1つの実施態様では、徐放性コア及びコーティングは、包括的に少なくとも400 mgの質量を有する。
【０００８】
別の実施態様では、徐放性コア及び腸溶性コーティングは、包括的に少なくとも5 mmの長さを有する。
【０００９】
本発明者らは、より低い胃腸管の一部又は全てでほとんど吸収されず、かつ以下のように比較的短い生物的半減期を有する低-溶解性薬物のための、長時間の有効な血中薬物濃度を提供する、という問題を解決した。第一に、投薬形態は、迅速に胃に薬物を放出するための速放性部分を有さなければならない。これは、薬物の良好な吸収の初期期間をもたらす薬物の初期曝露を提供し、高い血中薬物濃度をもたらす。第二に、投薬形態は、可能な限り、胃内に保持されるべきである。これは、胃での滞留中に実質的に破壊されない比較的大きなコア（例えば少なくとも約400 mg）を有することによって、達成することができる。徐放性コアは、徐放性コアが胃内で分解又は破壊されないようにする腸溶性コーティングによっても取り囲まれている。場合により、胃内での保持を最大限にするために摂食状態で投与されるべき薬物も好ましい。胃内に存在する薬物は、一般的に胃からうまく吸収されないが、投薬形態が胃内にある間に投薬形態から放出される薬物は、長期間にわたり上部の小腸に薬物を送達するのに役立ち、長期間の薬物の良好な吸収をもたらす。
【００１０】
第三に、薬物は、良好な吸収を可能にするある形態及びある時間にわたって、より低い胃腸管（より低い小腸及び場合により結腸）内で送達される。薬物は、より低い胃腸管内で少なくとも部分的な吸収を有することが必要である。末端の小腸内でほとんど吸収されない薬物に関しては、より低い胃腸管での薬物の吸収が許容されるように、徐放性コア内の薬物を溶解性-改善形態に調合することが必要である。これらの薬物は、約100 mlより大きい用量-溶解性比を有する傾向がある。薬物が良好な吸収を有するGI管の部位で投薬形態が（溶解性-改善形態でよい）放出性薬物である期間に対応する放出期間にわたって、徐放性コアが薬物を放出する、ことも好ましい。一般に、放出期間は、(薬物が溶解性-改善形態であるために）末端の小腸及び結腸の両方で部分的吸収を有することがある薬物については、胃から出た後の約1〜8時間、小腸内で良好な吸収を有するが結腸内でほとんど吸収されない薬物については、約1〜4時間である。
【００１１】
1つの実施態様では、投薬形態は、マトリックス装置の形態で、腸溶性コート徐放性コアを含む。中間の放出部分は、中間の放出コーティングの形態である。
【００１２】
別の実施態様では、投薬形態は、透過性の制御された-放出装置の形態で腸溶性コート徐放性コアを含む。中間の放出部分は、中間の放出コーティングの形態である。
【００１３】
更に別の実施態様では、投薬形態は、カプセルを含み、当該カプセルは、腸溶性コート徐放性コア及び速放性部分を含む。
【００１４】
本発明の前記の及び他の目的、特徴並びに利点は、以下の発明の詳細な説明の記載を考慮するとより容易に理解されることになる。
【００１５】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明の制御された放出投薬形態は、血（血清又は血漿）中薬物濃度が有効濃度よりも高い期間の長さを増加させる。制御された放出投薬形態は、徐放性コア及び速放性部分を提供することによって、このことを達成している。徐放性コアは、腸溶性コーティングによって取り囲まれている。投薬形態が好適である薬物の性質、徐放性コア、腸溶性コーティング、及び速放性部分は以下により詳細に記載されている。
【００１６】
薬物
用語「薬物」は、慣用的であり、動物特にヒトに投与される場合に、有益な予防的及び/又は治療的性質を有する化合物を称する。薬物は、比較的速いクリアランス率を有する。「クリアランス半減期」とは、血（血清又は血漿）中薬物濃度が2分の1に減少するように、血液か薬物が除去されるために身体に必要とされる時間を意味する。クリアランス半減期は、例えば、静脈内注入によって薬物を投与した後に血中薬物濃度を測定し、そして一次単一区分薬物動力学モデルを用いて、データを適合することによって、決定することができる。例えば、Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design, Smith他, (Wiley-VCH 2001) 第20-21頁を参照。クリアランス半減期は、約12時間未満である。一般的に、本発明は、クリアランス半減期が減少する場合に、有用性が増加する。クリアランス半減期は、約8時間未満、約6時間未満、又は更に約4時間未満でよい。それでもなお、薬物が体内から迅速に除去されることなく、血中に吸収されかつ蓄積することができるように、クリアランス半減期は大きくなければならない（例えば、約1時間より長い）。
【００１７】
「低-溶解性薬物」とは、薬物溶解性(mg/mL)は、USP擬似胃腸緩衝剤を含む、任意の生理学的に関連する水溶液（例えば1〜8のpH値を有する水溶液）中で観察される最小値であり、そして用量がmgである場合に、薬物が、約10 mlよりも高い用量-水溶性比を有することを意味する。従って、用量-水溶性比は、用量（mg）を溶解性（mg/mL)で割ることにより計算できる。本発明は、用量-水溶性比が増えるにつれて、高い有用性を有する。よって、用量-水溶性は、約50 mlよりも大きく、約100 mlよりも大きく、更に約500 mlよりも大きく、又は更に約1000 mlよりも大きくてよい。「用量」は、投薬形態に存在する薬物の量を意味する。水溶性は、生理的に関連するpH (例えば、pH 1〜8)での最小水溶性を意味する。一般的に、最小水溶性は、通常、10 mg/mL未満である。本発明は、最小水溶性が減少するにつれて有用性が増加する。最小水溶性は、1 mg/mL未満、0.5 mg/mL未満、更に0.1 mg/mL未満、又は更に0.01 mg/mL未満でよい。
【００１８】
薬物の好ましい種類は、特に限定されないが、抗血圧症薬、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、血糖-低下薬、鬱血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗新生物薬、ベータブロッカー、抗炎症薬、抗精神病薬、認識エンハンサー、コレステロール低減薬、抗アテローム硬化性薬、肥満抑制薬、自己免疫疾患薬、性的不全治療薬、抗菌薬及び抗真菌剤、睡眠薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬、抗生物質、抗欝剤、抗ウイルス薬、グリコーゲン・ホスホリラーゼ・インヒビター、及びコレステロールエステル輸送タンパク質を含む。
【００１９】
薬物は、任意の薬学的に許容される形態でよい。「薬学的に許容される形態」とは、立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多型、擬似形、中性形態、塩形態及びプロドラッグを含む、任意の薬学的に許容される誘導体又は変異体を意味する。
【００２０】
本発明から利益を得る薬物の1種は、上部小腸内で比較的良好に吸収されるが末端の小腸又は結腸内ではほとんど吸収されない薬物である。かかる薬物は、一般的に、約10 ml〜100 ml以上の範囲の用量-溶解性比を有する。かかる薬物は、極性であることが多い（例えば双極子により特徴付けられる）。かかる薬物は、約3.0未満、又は更に約2.0未満のlogPを有すればよい。かかる薬物の具体的種類は、抗ウイルス剤及び抗生物質を含む。
【００２１】
本発明から利益を得る別の種類の薬物は、低-溶解性を有し、かつ小腸及び結腸にほとんど吸収されないが、小腸で更によく吸収されるように調合することができる薬物である。かかる薬物は、約100 mlよりも高い用量-溶解性比を有する。この種類の薬物については、薬物は、小腸内の薬物の吸収を改善するために溶解性改善形態で調合される。用語「溶解性-改善形態」とは、in vivo使用環境（例えば哺乳動物の胃腸管）又は生理的に関連するin vitro溶液（例えばリン酸緩衝生理食塩水又は下記のModel Fasted Duodenal溶液）に送達される場合に、以下により詳細に述べる薬物の濃度増加を提供する、薬物単独の形態を意味する。一般的には、溶解性-改善形態は、その平衡溶解性が過剰にある濃度に溶解するが、溶解された濃度が平衡濃度に近づくように沈殿又は結晶化する。「溶解性-改善形態」の例は、特に限定されないが、以下を含む：(1) 薬物の結晶性高溶解性形態、例えば塩；(2) 薬物の高-エネルギー結晶性形態；(3) 薬物の水和物又は溶媒和物形態；(4) 薬物のアモルファス形態 (アモルファス又は結晶性のいずれかとして存在する薬物について）; (5) 少ない又は小さい粒径を有する薬物粒子；(6) 薬物の微粒子; (7) 薬物とシクロデキストリンとの組み合わせ; (8) 薬物と溶解剤との組み合わせ; (9) 薬物のアモルファス形態、例えば固体アモルファス分散体又はアモルファス薬物の吸収物；及び (10) 薬物の半秩序形態（semi-ordered forms）。本発明の1局面では、薬物の溶解性-改善形態は、結晶性であり、かつ薬物の高溶解性塩の形態である。本明細書で用いる「高溶解性塩の形態」とは、薬物が、少なくとも1つのin vitro試験培地中で、薬物の最低溶解性形態によって提供される平衡濃度よりも高い薬物の最高濃度を提供する塩の形態である、ことを意味する。薬物は、この基準を満たす、任意の塩基性、酸性又は両性イオン性の薬学的に許容される塩の形態でよい。かかる塩基性薬物の塩の形態の例は、塩化物、臭化物、酢酸塩、ヨウ化物、メシレート、リン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等を含む。酸性薬物の塩の形態の例は、ナトリウム、カルシウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、メグルミン、ジエタノールアミン、ベンザチン、コリン及びプロカイン塩を含む。これらの塩は、両性イオン性薬物にも用いられる。
【００２２】
結晶性の高溶解性の塩の形態を有する薬物の例は、ジプラシドンである。ジプラシドン塩酸塩の一水和物は、リン酸緩衝生理食塩水(pH 6.5)中で、約10μgA/mLの溶解性（遊離塩基として示す）を有するが、遊離塩基形態は、同一の条件下で、約0.2μgA/mL未満の溶解性を有する。従って、結晶性ジプラシドン塩酸塩は、薬物の結晶性遊離塩基の形態に比べて溶解性-改善形態である。
【００２３】
あるいは、本発明の別の局面では、薬物は、低エネルギー結晶性形態に比べて改善された溶解性を有する高-エネルギー結晶性形態として存在する。薬物の中には、いくつかの異なった結晶形の1つに結晶化するものがある、ことが知られている。かかる結晶形は、一般的に「多型」と称される。本明細書で用いる「高-エネルギー結晶性形態」とは、薬物が下記の濃度の増加を提供する結晶形である、ことを意味する。かかる高-エネルギー結晶性形態は、通常、溶解し、より低エネルギー状態で溶液から沈殿又は結晶化する。溶解された薬物の濃度は、最後には、その平衡濃度に近づく。
【００２４】
本発明の更に別の局面では、組成物中で、薬物がアモルファス又は結晶性形態のいずれかで存在することができるが、溶解性-改善形態はアモルファス形態である。好ましくは、薬物の少なくとも大部分はアモルファスである。「アモルファス」とは、薬物が非-結晶性状態にある、ことを意味するに過ぎない。本明細書で用いる用語「大部分」は、組成物中の薬物の少なくとも60重量%が、結晶性形態よりもむしろ、アモルファス形態である、ことを意味する。好ましくは、薬物は実質的にアモルファスである。本明細書で用いる「実質的にアモルファス」とは、結晶性形態中の薬物量が約25重量%を越えない、ことを意味する。より好ましくは、薬物は、「ほとんど完全にアモルファス」であり、これは、結晶性形態中の薬物量が約10重量%を越えないことを意味する。結晶性薬物の量は、粉末X線回折(PXRD)、走査型電子顕微鏡(SEM)分析、示差走査熱量測定(DSC)又は任意の他の標準的な定量的測定によって測定できる。
【００２５】
薬物のアモルファス形態は、薬物がアモルファスである任意の形態でよい。薬物のアモルファス形態の例は、ポリマー中の薬物の固体アモルファス分散体を含む。例えば、本明細書に参照として組み込まれている同一出願人による米国特許出願公開第2002/0009494A1号に開示されている。あるいは、薬物は、固体基板上にアモルファス形態で吸収できる。例えば、本明細書に参照として組み込まれている同一出願人による米国特許出願公開2003/0054037A1号に開示されている。
【００２６】
更に別の選択肢として、アモルファス薬物は、マトリックス材料を用いて安定化できる。例えば、本明細書に参照として組み込まれている同一出願人による米国特許出願公開2003/0104063A1号に開示されている。更に別の実施形態では、溶解性-改善形態は、薬物のバルク（大きな）結晶性形態に対して薬物の分解率を改善する、十分に小さい薬物粒子を含む。「小さい粒径」とは、薬物粒子が、50ミクロン未満、より好ましくは20ミクロン未満、及び更により好ましくは10ミクロン未満の平均径を有する、ことを意味する。薬物の小粒子を形成するための特に好ましい及び簡便な方法は、より大きい径の粒子をより小さい径の粒子に粉砕することを含む。粒径は、任意の慣用的な方法によって、例えば粉砕又は粉末化によって、達成できる。具体的なミリング装置は、チェイサー粉砕、ボール粉砕、振動ボール粉砕、ハンマー粉砕、衝撃式製粉粉砕、流体エネルギー粉砕(ジェット粉砕)及び遠心-衝撃粉砕器を含む。あるいは、小粒子は、微粉化又は沈殿によって形成できる。薬物粒子径を小さくする1つの方法は、ジェット粉砕である。小薬物粒子は、他の手段、例えば、溶媒例えばアルコール又は水中での分解、次いで非溶媒との混合による沈殿によっても形成することもできる。粒径を小さくする別の方法は、溶媒中で薬物を溶解又は分解し、スプレイ凝固又はスプレイドライによって得られた液体を微粉化することによって、粉末を形成する方法である。小結晶性薬物粒子を製造するための他の方法は、ホモジナイザー中での湿式粉砕又は加工を含む。薬物のバクル結晶性形態と比べて薬物分解を増加させるために必要とされる薬物粒子のサイズは、特定の薬物に依拠することになる。しかしながら、一般的に、分解率は、薬物粒子サイズが減少するにつれて増大する傾向にある。例えば、薬物ジプラシドンの場合には、ジェット粉砕された薬物は、約10ミクロン未満、より好ましくは約5ミクロンの平均粒径を有する。
【００２７】
別の実施態様では、薬物は、微粒子の形態でよい。用語「微粒子」とは、一般的に約500 nm未満、より好ましくは約250 nm及び更により好ましくは約100 nm未満の有効平均粒子サイズを有する粒子の形態の薬物を称する。かかる微粒子の例は、米国特許第5,145,684号明細書に更に記載されている。
【００２８】
薬物の微粒子は、微粒子を製造する任意の公知の方法を用いて調製できる。1つの方法は、薬物物質の粒子サイズを有効平均粒子サイズに減少させるために、液体分散媒体中で薬物を懸濁し、製粉化媒体の存在下で機械的手段を滴用することを含む。粒子は、表面改質剤の存在下でサイズを減少させることができる。あるいは、粒子は、小さくした後、表面改質剤と接触させることができる。微粒子を製造するための他の代替的方法は、本明細書に参照して組み込まれている、米国特許第5,560,932号明細書及び米国特許第. 5,874,029号明細書に記載されている。
【００２９】
薬物の別の溶解性-改善形態は、シクロデキストリンと組み合わせた薬物を含む。本明細書で用いる用語「シクロデキストリン」とは、シクロデキストリンの全ての形態及びその誘導体を称する。シクロデキストリンの具体例は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン及びγ-シクロデキストリンを含む。シクロデキストリンの誘導体の例は、モノ-又はポリアルキル化β-シクロデキストリン、モノ-又はポリヒドロキシアルキル化β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン (ヒドロキシプロピルシクロデキストリン)、モノ、テトラ又はヘプタ-置換β-シクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン (SAE-CD) 及びスルホブチルエーテルシクロデキストリン (SBECD)を含む。
【００３０】
これらの溶解性-改善形態は、本明細書で後に「シクロデキストリン/薬物形態」と称されるシクロデキストリン誘導体としても知られ、単一の物理的混合物でよい。かかる例は、本明細書に参照として組み込まれている米国特許第 5,134,127号明細書に見出される。あるいは、薬物及びシクロデキストリンは、一緒に複合化してもよい。例えば、活性薬物及びスルホアルキルエーテルシクロデキストリン (SAE-CD) は、最終調合物の調製前に複合体に予備形成できる。あるいは、薬物は、本明細書に参照として組み込まれている米国特許第6,046,177号明細書に開示の、放出率調整剤及びSAE-CD/薬物混合物を含む固体コアを取り囲むフィルムコーティングを用いて調合できる。使用環境での曝露の際に、SAE-CD/薬物混合物は、少なくとも部分的に複合体に変換する。あるいは、SAE-CDを含む徐放性調合物は、1以上のSAE-CD誘導体の物理的混合物、任意の放出率調整剤、治療剤、SAE-CDに複合化されない大部分、及びコアを取り囲む任意の放出率調整コーティングを含むコアからなっていてもよい。本発明によって画される他のシクロデキストリン/薬物形態は、米国特許第5,134,127号明細書、同5,874,418号明細書及び同5,376,645号明細書で見出され、これらは全て本明細書に参照として組み込まれている。
【００３１】
別の薬物の溶解性-改善形態は、薬物と溶解剤との組み合わせである。かかる溶解剤は、薬物の水溶性を増加させる。薬物が溶解剤の存在下で水溶性の使用環境に投与される場合には、少なくとも一時的に、溶解された薬物の平衡濃度を越えることがある。溶解剤の例は、以下を含む：pH調整剤例えば緩衝剤、有機酸及び有機酸塩；部分的グリセリド；グリセリド誘導体；ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンエーテル、及びそのコポリマー；ソルビタンエステル；ポリオキシエチレンソルビタンエステル；炭酸塩；アルキルスルホネート；並びにリン脂質。この局面では、薬物及び溶解剤は共に固体であることが好ましい。
【００３２】
具体的な界面活性剤は、脂肪酸及びアルキルスルホネート;商業的界面活性剤、例えば塩化ベンザルコニウム (HYAMINE（登録商標） 1622、Lonza, Inc., Fairlawn, New Jerseyから入手可能); ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム (ドキュセートナトリウム、Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, Missouriから入手可能); ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル (TWEEN（登録商標）、ICI Americas Inc., Wilmington, Delawareから入手可能; LIPOSORB（登録商標） O-20、Lipochem Inc., Patterson New Jerseyから入手可能; CAPMUL（登録商標） POE-0、Abitec Corp., Janesville, Wisconsinから入手可能); 及び天然界面活性剤、例えばタウロコール酸ナトリウム、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、レシチン及び他のリン脂質、並びにモノ-及びジグリセリドを含む。
【００３３】
別の溶解剤の種類は、有機酸及び有機酸塩からなる。有機酸の例は、酢酸、アコニット酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、コリン酸、クエン酸、デカン酸、エルソルビン酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリオキシル酸、ヘプタン酸、馬尿酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、レブリン酸、リシン、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、1-及び2-ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、パモン酸、パンテトン酸、フェニルアラニン、3-フェニルプロピオン酸、フタル酸、サリチル酸、糖酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリプトファン並びに尿酸を含む。
【００３４】
更に別の溶解剤の種類は、本明細書に参照として組み込まれている、2003年12月11日に公開された米国特許出願公開第2003/0228358A1号に記載されている、脂肪親和性-マクロファージ-形成材料からなる。脂肪親和性-マクロファージ-形成材料は、界面活性剤及び/又は脂肪親和性材料を含んでもよい。従って、本明細書で用いる「脂肪親和性マクロファージ-形成材料」とは、単一材料に加えて材料の混合を含む意図である。脂肪親和性マクロファージ-形成材料としての使用に好適な両親媒性材料の例は、以下を含む：スルホン化炭化水素及びその塩、例えば、ドキュセートナトリウム(CROPOL)及びラウリル硫酸ナトリウム(SLS)としても知られている、1,4-ビス(2-エチルヘキシル) スルホコハク酸ナトリウム；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(PLURONIC, LUTROL)とも称されるポロキサマー；ポリオキシエチレンアルキルエーテル (CREMOPHOR A, BRIJ); ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル (ポリソルベート, TWEEN); 短鎖グルセリルモノ-アルキレート (HODAG, IMWITTOR, MYRJ); ポリグリコール化グリセリド (GELUCIRE); ポリオールのモノ-及びジ-アルキレートエステル、例えばグリセロール；非イオン性界面活性剤、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン20ソルビタン、(ポリソルベート80、商標TWEEN 80として市販、ICIから商業的に入手可能); ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート (ポリソルベート20, TWEEN 20); ポリエチレン(40又は60) 水素化ヒマシ油 (CREMOPHOR（登録商標） RH40及びRH60でBASFから市販); ポリオキシエチレン(35) ヒマシ油 (CREMOPHOR（登録商標） EL); ポリオキシエチレン(60) 水素化ヒマシ油 (Nikkol HCO-60); αトコフェリルポリオキシエチレングリコール1000コハク酸 (Vitamin E TPGS); グリセリルPEG 8 カプリレート/カプレート (LABRASOL（登録商標）でGattefosseから商業的に入手可能); PEG 32ラウリン酸グリセリル (登録商標GELUCIRE 44/14によりGattefosseにより市販）、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル (登録商標BRIJによりICIから商業的に入手可能)。ポリオールのアルキレートエステルは、1分子当たりのアルキレート数及びアルキレート中の炭素数によって、両親媒性であるとも又は疎水性であるとも考えられる。ポリオールがグリセロールである場合には、モノ-及びジ-アルキレートは、一般的に両親媒性であると考えられ、一方、グリセロールのトリアルキレートは、一般的に疎水性であると考えられる。しかしながら、科学者によっては、中鎖モノ-及びジ-グリセリドでさえ疎水性と分類する。例えばPatel他 米国特許第6,294,192 (B1)を参照、これは本明細書に参照として全体が組み込まれている。分類を無視して、モノ-及びジ-グリセリドを含む組成物は、本発明の好ましい組成物である。他の好適な両親媒性材料は、Patel, 特許第6,294,192号明細書に見出され、「疎水性非イオン性界面活性剤及び親水性イオン性界面活性剤」として挙げられている。
【００３５】
いくつかの両親剤性材料は、それ自体、水不混和性ではないが、その代わり、少なくとも少し水溶性である、ことに留意されたい。それにもかかわらず、かかる両親媒性材料は、混合物中で使用されて、特に疎水性材料との混合物として使用される場合に、脂肪親和性を形成できる。
【００３６】
脂肪親和性マクロファージ-形成材料として使用に好適な疎水性材料の例は、以下を含む：中鎖グリセリルモノ-、ジ-及びトリ-アルキレート (CAPMUL MCM, MIGLYOL 810, MYVEROL 18-92, ARLACEL 186, ヤシ油, 軽植物油); ソルビタンエステル (ARLACEL 20, ARLACEL 40); 長鎖脂肪アルコール (ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリル・アルコール); 長鎖脂肪酸 (ステアリン酸); 及びリン脂質 (例えば卵レシチン、大豆、大豆レシチン、植物レシチン、タウロコール酸ナトリウム、及び1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、例えば1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1-パルミトイル-2-ステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、及び他の天然又は合成ホスファチジル・コリン); 以下の登録商標のカプリン酸及びカプリル酸のモノ及びジグリセリド：Capmul（登録商標） MCM、MCM 8及びMCM 10、これらはAbitecから商業的に入手可能、及びImwitor（登録商標） 988、742又は308、これらはCondea Vistaから商業的に入手可能; ポリオキシエチレン6杏仁油、Labrafil（登録商標） M 1944 CSとしてGattefosseから商業的に入手可能; ポリオキシエチレンコーン油、Labrafil（登録商標） M 212として商業的に入手可能; プロピレングリコールモノラウリン酸、LauroglycolとしてGattefosseから商業的に入手可能;プロピレングリコールジカプリル酸/カプリン酸；Captex（登録商標） 200としてAbitecから、又はMiglyol（登録商標） 840としてCondea Vistaから商業的に入手可能；オレイン酸ポリグリセリル、Plurol oleiqueとしてGattefosseから商業的に入手可能；脂肪酸ソルビタンエステル（例えば、Span（登録商標） 20、Crill（登録商標） 1、Crill（登録商標） 4、ICI及びCrodaから商業的に入手可能)、及びモノオレイン酸グリセリル (Maisine, Peceol); 中鎖トリグリセリド (MCT, C6-C12)及び長鎖トリグリセリド (LCT, C14-C20)及びモノ-、及びトリグリセリドの混合物、又は脂肪酸の脂肪親和性誘導体、例えばアルキルアルコールを有するエステル；ヤシ油、例えば、56% カプリル酸(C8)トリグリセリド及び36% カプリン酸(C10) トリグリセリドであるMiglyol（登録商標） 812、Miglyol（登録商標） 810 (68% C8及び28% C10)、Neobee（登録商標） M5、Captex（登録商標） 300、Captex（登録商標） 355、及びCrodamol（登録商標） GTCC; (MiglyolsはCondea Vista Inc. (HuIs)により供給、Neobee（登録商標）はStepan Europe, Voreppe, Franceにより供給、CaptexはAbitec Corpにより供給、CrodamolはCroda Corpにより供給); 植物油例えば大豆、ヒマワリ、コーン、オリーブ、綿種、ラッカセイ油、ヒマワリ種、パーム、菜種；アルキルアルコールの脂肪酸エステル例えばオレイン酸エチル及びモノオレイン酸グリセリル。脂肪親和性マクロファージ-形成材料として使用するために好適な他の疎水性材料は、「疎水性界面活性剤」としてPatelの米国特許第6,294,192号明細書に記載の材料を含む。疎水性材料の具体的な種類は、以下を含む：脂肪アルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；グリセロール脂肪酸モノエステル；グリセロール脂肪酸ジエステル；アセチル化グルセロール脂肪酸モノエステル；アセチル化グルセロール脂肪酸ジエステル；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪���エステル；ポリプロピレングリコール脂肪エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノグリセリドの乳酸誘導体；ジグリセリドの乳酸誘導体；プロピレングリコールジグリセリド；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；エステル交換植物油；ステロール；ステロール誘導体；糖エステル；糖エーテル；スクログリセリド；ポリオキシオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油；ポリオールの反応生成物、及び脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールから成る群の少なくとも1つ；並びにこれらの組み合わせ。相対的に親水性の材料、例えば本明細書で「両親媒性」と称される材料又はPatelの「親水性界面活性剤」として称される材料と、上記の疎水性材料との混合物は、特に好適である。具体的には、Patelによって開示されている疎水性界面活性剤及び親水性界面活性剤の混合物は、好適であり、多くの組成物に好ましい。しかしながら、Patelとは異なり、トリグリセリドを疎水性成分として含む混合物も好適である。
【００３７】
1つの実施態様では、脂肪親和性マクロファージ-形成材料は、ポリグリコール化グリセリド (GELUCIRE); ポリエチレン(40又は60)水素化ヒマシ油（CREMOPHOR（登録商標） RH40及びRH60としてBASFから入手可能）；ポリオキシエチレン(35)ヒマシ油 (CREMOPHOR（登録商標） EL); ポリエチレン(60)水素化ヒマシ油 (Nikkol HCO-60); α-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸 (Vitamin E TPGS); グリセリルPEG 8カプリル酸エステル/カプリン酸エステル (LABRASOL（登録商標）としてGattefosseから商業的に入手可能); PEG 32 ラウリン酸グリセリル (GELUCIRE 44/14としてGattefosseより市販); ポリオキシエチレン脂肪酸エステル (登録商標MYRJとしてICIより商業的に入手可能); ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル (登録商標BRIJとしてICIより商業的に入手可能); ポリオキシエチレン-ポリプロピレンブロックコポリマー(PLURONIC, LUTROL); ポリオキシエチレンアルキルエーテル (CREMOPHOR A, BRIJ); 長鎖脂肪アルコール (ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール); 長鎖脂肪酸 (ステアリン酸); ポリオキシエチレン6杏仁油、Labrafil（登録商標） M 1944 CSとしてGattefosseから入手可能; ポリオキシエチレンコーン油、Labrafil（登録商標） M 2125として商業的に手可能; モノラウリン酸プロピレングリコール、LauroglycolとしてGattefosseから商業的に手可能; オレイン酸ポリグリセリル、Plurol oleiqueとしてGattefosseから商業的に入手可能; 中鎖トリグリセリド (MCT, C6-C12)及び長鎖トリグリセリド (LCT, C14-C20)を含むトリグリセリド；；ヤシ油、例えば、Miglyol（登録商標） 810 (68% C8及び28% C10)、Neobee（登録商標） M5、Captex（登録商標） 300、Captex（登録商標） 355、及びCrodamol（登録商標） GTCC; (MiglyolsはCondea Vista Inc. (HuIs)により供給、Neobee（登録商標）はStepan Europe, Voreppe, Franceにより供給、CaptexはAbitec Corpにより供給、CrodamolはCroda Corpにより供給); 植物油例えば大豆、ヒマワリ、コーン、オリーブ、綿種、ラッカセイ油、ヒマワリ種、パーム、菜種；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；脂肪酸；低級アルコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール脂肪エステル；ポリオキシエチレングリセリド；モノグリセリドの乳酸誘導体；ジグリセリドの乳酸誘導体；プロピレングリコールジグリセリド；；エステル交換植物油；ステロール；ステロール誘導体；糖エステル；糖エーテル；スクログリセリド；ポリオキシオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油；ポリオールの反応生成物、及び脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油及びステロールから成る群の少なくとも1つ；並びにこれらの組み合わせ、からなる群より選ばれる。
【００３８】
特に好ましい脂肪親和性マクロファージ-形成材料は、ポリエトキシ化ヒマシ油と中鎖グリセリルモノ-、ジ-及び/又はトリ-アルキレートとの混合物（例えば、CREMOPHOR RH40とCAPMUL MCMとの混合物)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと中鎖グリセリルモノ-、ジ-及び/又はトリ-アルキレートとの混合物 (例えば、TWEEN 80とCAPMUL MCMとの混合物)、ポリエトキシ化ヒマシ油と中鎖グリセリルグリセリルモノ-、ジ-及び/又はトリ-アルキレートとの混合物（例えば、CREMOPHOR RH40とARLACEL 20との混合物)、タウロコリン酸ナトリウムとパルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン及び他の天然又は合成ホスファチジルコリンとの混合物、並びにポリグリコール化グリセリドと中鎖グリセリルモノ-、ジ-及び/又はトリ-アルキレートとの混合物（例えば、Gelucire 44/14とCAPMUL MCMとの混合物)を含む。
【００３９】
別の薬物の溶解性-改善形態は、半-秩序状態の薬物、例えば本明細書に参照として組み込まれている2002年8月12日に出願の同一出願人による米国仮出願第60/403,087号に開示された薬物である。
【００４０】
いくつかの方法、例えばin vitro溶解試験又は膜透過性試験は、薬物が溶解性-改善形態であるか否か及び溶解性改善の程度を決定するために使用できる。In vitro溶解試験は、薬物に溶解性-改善形態を溶解試験媒体、例えばモデル絶食十二指腸(MFD)溶液、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）溶液、擬似腸性緩衝溶液、又は蒸留水に加え、そして溶解を促進するために攪拌することにより達成できる。好適なPBS溶液は、NaOHでpH 6.5に調整された、20 mM Na2HPO4、47 mM KH2PO4、87 mM NaCl及び0.2 mM KClを含む水溶液である。好適なMFD溶液は、更に7.3 mMのタウロコリン酸ナトリウム及び1.4 mMの1-パルミトリル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンが存在する同一のPBS溶液である。好適な擬似腸性緩衝溶液は、50 mM NaH2PO4及び2重量%ラウリル硫酸ナトリウムである。蒸留水は、いくつかの迅速沈殿塩のための好ましい溶解媒体である。薬物の溶解性-改善形態の場合には、中性緩衝溶液(pH 6〜8)が使用されるときに、溶解性-改善形態が薬物の最低エネルギー形態、典型的には中性結晶形態、に迅速に変換されることが通常観察される。かかる場合には、溶解媒体として、非緩衝試験媒体例えば蒸留水を用いることが好ましい。
【００４１】
形態が溶解性-改善形態であるか否かを評価するための1つの方法では、in vitro溶解試験で試験される時の薬物の溶解性-改善形態が、少なくとも1つ、好ましくは2つの以下の条件を満たす。第一の条件は、溶解性-改善形態が、薬物の最低溶解性結晶形態からなる対照組成物に比べて、in vitro溶解試験において、より高い薬物最高溶解薬物濃度（MDC）を提供する、点である。すなわち、溶解性-改善形態は、使用環境に導入されるやいなや、溶解性-改善形態は、対照組成物に比べて、より高い溶解薬物溶液濃度を提供する。対照組成物は、最低溶解性の、薬物単独のバルク結晶形態である。好ましくは、溶解性-改善形態は、対照組成物のMDCの少なくとも1.25-倍、より好ましくは少なくとも2-倍、及び最も好ましくは少なくとも3-倍の溶液中の薬物MDCを提供する。例えば、試験組成物によって提供されるMDCが22μg/mlであり、対照組成物によって提供されるMDCが2μg/mlである場合には、溶解性-改善形態は、対照組成物によって提供されるものの11-倍のMDCを提供する。
【００４２】
第二の条件は、溶解性-改善形態は、等価量の薬物のみからなる対照組成物に比べて、in vitro溶解試験での溶解薬物の濃度対時間曲線（AUC）下のより高い溶解面積を提供する。より具体的には、in vitro使用環境では、溶解性-改善形態は、上記の対照組成物のAUCの少なくとも1.25-倍の使用環境への導入後の、約0〜約270分までの任意の90-分間のAUCを提供する。好ましくは、当該組成物によって提供されるAUCは、対照組成物のAUCの少なくとも2-倍であり、より好ましくは少なくとも3-倍である。
【００４３】
水溶液中の増加した薬物濃度を評価するためのin vitro試験は、(1) 最低溶解性結晶性薬物のみの対照組成物の十分量を攪拌しながら、in vitro試験媒体、例えば蒸留水又はMFD、PBSもしくは擬似腸性緩衝溶液に添加して、薬物の平衡濃度を達成し；(2) 全ての薬物が溶解したならば、薬物の理論的濃度は、対照組成物によって提供される平衡濃度を少なくとも2の係数、好ましくは少なくとも10の係数、越えることになるように、別個の試験で、同一試験媒体中の試験組成物（例えば溶解性-改善形態）の十分量を攪拌しながら加え；及び、(3) 試験媒体中の試験組成物の測定MDC及び/又は水溶性AUCを、平衡濃度及び/又は対照組成物の水溶性AUCと比較すること、によって実行できる。かかる溶解試験を実行するには、使用される試験組成物又は対照組成物の量は、薬物の全てが溶解されたならば、薬物濃度が、平衡濃度の少なくとも2-倍、好ましくは少なくとも10-倍、最も好ましくは少なくとも100-倍になるような量である。
【００４４】
溶解された薬物濃度は、MDCを求めるために、典型的には、試験媒体を採取し、そして試験媒体中の薬物濃度対時間をプロットすることにより、時間関数として測定される。MDCが試験期間にわたって測定される溶解薬物の最高値になる。水溶性AUCは、水溶性の使用環境への組成物の導入の時間（時間はゼロの時）と、水溶性使用環境への導入後の270分（時間は270分の時）との間の任意の90-分の濃度対時間曲線を積算することにより計算される。典型的には、組成物がMDCに急速に近づく場合には（約30分未満内に）、AUCを計算するために使用される時間間隔は、ゼロに等しい時間から30分に等しい時間までである。しかしながら、上記の任意の90-分間での組成物のAUCが本発明の基準を満たすならば、薬物は溶解性-改善形態であると考えられる。誤った決定を与えることになる大きな薬物粒子を抑制するために、試験溶液は濾過するか又は遠分離する。「溶解された薬物」は、典型的に、0.45μmシリンジフィルタを通過する材料か又は遠心分離後の上清に残存する材料のいずれかとして得られる。濾過は、TITAN（登録商標）としてScientific Resourcesにより市販されている、13 mm、0.45μmポリビニリデンジフルオロシリンジフィルタを用いて行える。遠心分離は、典型的には、13,000 Gで60秒間遠心分離することにより、ポリプロピレンマイクロ遠心分離チューブ内で実行される。他の同様な濾過又は遠心分離法も採用でき、有用な結果が得られる。例えば、他の種類のマイクロフィルタを用いると、上の特定のフィルタで得られるよりもいくらか高い又は低い値(±10〜40%)を与えるが、好ましい溶解性-改善形態の同定をなお可能にするだろう。この「溶解された薬物」の定義は、単量性の溶媒和薬物分子だけでなく幅広い種、例えば、サブミクロンの大きさを有するポリマー/薬物会合体、例えば薬物凝集体、ポリマーと薬物、ミセル、重合性ミセル、コロイド状粒子又はナノ結晶との混合物の凝集体、ポリマー/薬物複合体、及び特定の分解試験において濾液又は上清に存在する他のかかる薬物-含有種、を包含する。
【００４５】
薬物形態は、溶解性-改善形態であるか否かを評価するための別の方法では、溶解性-改善形態の溶解率が測定され、薬物の最低溶解性のバルク結晶形態の溶解率と比較される。溶解率は、任意の好適な溶解媒体、例えばPBS溶液、MFD溶液、擬似腸性緩衝溶液又は蒸留水中で試験することができる。蒸留水は、迅速に沈殿を起こさせる塩の形態のための好ましい溶解媒体である。溶解性-改善形態の溶解率は、そのバルク結晶形態での最低薬物溶解形態の溶解率よりも高い。好ましくは、溶解率は、薬物の最低溶解形態の1.25-倍であり、より好ましくは薬物の最低溶解形態の少なくとも2-倍、更により好ましくは少なくとも3-倍である。
【００４６】
あるいは、in vitro膜-透過性試験は、薬物が溶解性-改善形態であるか否かを決定するために使用できる。本試験では、溶解性-改善形態は、水溶液に入れられ、水溶液に溶解され、懸濁され又は水溶液に送達されて、供給溶液を形成する。水溶液は、上記の任意の生理的な関連溶液、例えばMFDもしくはPBS又は擬似腸性緩衝溶液でよい。供給溶液を形成後に、溶液は、溶解性-改善形態を溶解又は分散するために攪拌してもよく、又は供給溶液レザーバに直ちに添加してもよい。あるいは、供給溶液は供給溶液リザーバ内で直ちに調製してもよい。膜-透過性試験を実行する前の溶解性-改善形態の投与後に、供給溶液は、濾過又は遠心分離しないことが好ましい。
【００４７】
次いで、供給溶液は、微小孔性膜の供給側表面と接触して置かれ、この微小孔性膜の供給側表面は親水性である。親水性でない膜の孔の部分は、有機流動体、例えばデカノール及びデカンによって満たされ、膜の透過性側は、有機流動体を含む透過性溶液と流通する。供給溶液及び有機流動体は、試験期間中、微小孔性膜と接触状態にある。試験の長さは、数分から数時間又は数日でもよい。
【００４８】
供給溶液から透過性溶液への薬物の移送率は、透過性溶液中の有機流動体中の薬物濃度を時間関数として測定し、又は供給溶液中の薬物濃度を時間関数として測定し、あるいはこれらの両方を測定することによって決定される。これは、紫外/可視(UV/Vis)分光分析、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ガスクロマトグラフィー(GC)、核磁気共鳴(NMR)、赤外(IR)分光分析、偏光、比重及び屈折率の使用を含む、当該分野の周知の方法により達成できる。有機流動体中の薬物濃度は、別々の時点での有機流動体を採取し、薬物濃度を分析し又は有機流動体中の薬物濃度を連続して分析することにより決定できる。連続的分析には、UV/Visプローブがフロースルーセルとして用いられる。全ての場合に、有機流動体中の薬物濃度は、当該分野で周知である、一組の標準に対する結果を比較することにより決定される。
【００４９】
これらのデータから、膜を通過する薬物の最大膜透過流束は、透過性溶液中の薬物濃度対時間プロットにおける、薬物濃度の最大傾きに透過体積を乗じ、膜領域で割ることにより計算される。この最大傾きは、典型的には、試験の最初の10〜90分間に決定され、透過性溶液中の薬物濃度は、通常、数分の短い時間差の後にほとんど一定の割合で増える。より長い時間では、より多くの薬物が供給溶液から除かれるので、濃度対時間プロットの傾きは減少する。一般的には、膜を通過する薬物の輸送のための推進力がゼロに近づくにつれて、傾きはゼロになる；すなわち、2相内の薬物は平衡に近づく。最大膜透過流束は、濃度対時間プロットの直線部から決定されるか、又は曲線が非直線部である場合に傾きが最も高い値を有する時点での、濃度対時間プロットの接線から見積もられる。この膜-透過性試験の更なる詳細は、参照として組み込まれている、「Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions」の名称で2004年3月30日に出願（整理番号PC25968）された係属中の米国特許出願第60/557,897号に記載されている。
【００５０】
溶解性-改善薬物形態を評価するための典型的なin vitro膜-透過性試験は、(1) 全ての薬物が溶解したならば、薬物の理論的濃度は、平衡濃度を、少なくとも2の係数、越えることになるように、試験組成物の十分量（すなわち、薬物の溶解性-改善形態）を加え；(2) 別個の試験で、対照組成物の等量（すなわち、薬物の最低溶解性形態）を、試験媒体の等量に加え；(3) 試験組成物によって提供される薬物に測定された最大膜透過流束が対照組成物によって提供されるものの少なくとも1.25-倍であるか否かを決定すること、によって実行される。水溶性使用環境に投薬される時に、対照組成物によって提供される最大膜透過流束の少なくとも約1.25-倍である上記の試験での薬物の最大膜透過流束を提供する場合には、組成物は、溶解性-改善形態である。好ましくは、組成物によって提供される最大膜透過流束は、対照組成物によって提供されるものの、少なくとも約1.5-倍、より好ましくは少なくとも約2-倍、及び更により好ましくは少なくとも約3-倍である。
【００５１】
徐放性コア
投薬形態は、低-溶解性薬物を含む徐放性コアを含む。コアは、投薬形態の胃からの排出を遅らせるために胃内に維持されるように十分に大きいので、薬物の遅れた放出を提供する。好ましくは、投薬形態は、少なくとも1時間の遅延、より好ましくは2時間〜6時間の遅延又はそれよりも長時間の遅延を提供するくらいに十分に大きい。大きな、かつ非-破壊又は溶解性の投薬形態が摂食状態で投与される場合には、胃の保持時間は、約2〜8時間の範囲である。胃の保持は、投薬形態のサイズ及び質量に関連する。1つの実施態様では、投薬形態は、少なくとも5 mm、より好ましくは少なくとも7 mm及び更により好ましくは少なくとも10 mmの最長の長さを有する。例えば、5 mmの高さ及び10 mmの径を有する錠剤は、10 mmの最長の長さを有することになる。別の実施態様では、腸溶性被覆徐放性コアは、少なくとも約400 mgの質量を有する。すなわち、包括的に、コア及び腸溶性コーティングは、400 mgよりも多い総質量を有する。得られる投薬形態が都合よく飲み込める限り、腸溶性被覆徐放性コアはより大きくてよい。従って、腸溶性被覆徐放性コアは、少なくとも約500 mgでよく、又は更に少なくとも約600 mgでよい。加えて、投薬形態は、摂食の際に水を吸収することにより膨張し、その結果、サイズが大きくなり、胃内での保持を更に促進できる。
【００５２】
徐放性コアは、より低い胃腸管内で薬物が吸収される期間と一致する長期の期間にわたり、薬物を放出する。薬物が小腸によく吸収されるが結腸ではほとんど吸収されない場合に、徐放性コアは、約1〜6時間及びより好ましくは約1〜4時間の放出期間にわたって、薬物の90重量%より多くを放出する。溶解性-改善形態である時に小腸及び結腸によく吸収される薬物に関して、放出期間は約1〜8時間である。「放出期間」とは、腸溶性コーティングが溶解されるやいなや腸の使用環境内でコアから放出されるべき薬物に必要な時間を意味する。
【００５３】
In vitro試験は、投薬形態が本発明の範囲内の放出期間を有するか否かを決定するために使用できる。In vitro試験は、当該分野で周知である。例は「残存試験」であり、塩酸セルトラリンについて以下に示す。投薬形態を、900 mLの、小腸内容物（6 mM KH2PO4、64 mM KCl、35 mM NaCl、pH 7.2, 210 mOsm/kg）を真似た緩衝溶液を含む、攪拌されたUSP型2 Dissoetteフラスコに入れる。表面の全てが移動している放出溶液に曝露し、溶液が50 rpmの速度で回転するパドルを用いて攪拌されるように、投薬形態を、フラスコの底に投薬形態を近づかせないワイア支持体内に入れる。各時間間隔で、単一の投薬形態を、溶液から除き、放出された材料を表面から除き、投薬形態を半分に切断し、100 mLの回収溶液（(1:1 エタノール：水、0.1 N HClでpHを3に調整)に加え、周囲温度で終夜激しく攪拌して、投薬形態中に残存している薬物を溶解する。溶解している薬物を含む回収溶液の試料を、Gelman Nylon（登録商標） Acrodisc（登録商標） 13、0.45μm孔のサイズのフィルタを用いて濾過し、バイアルに入れ、蓋をする。残存薬物をHPLCにより分析する。薬物濃度は、試料のUV吸収を薬物標準の吸収と比べることにより計算する。錠剤中に残存する量は、各時間間隔で放出された量を得るために総薬物から差し引く。
【００５４】
代替的in vitro試験は、直接的な試験であり、塩酸セルトラリンについて以下に記載する。投薬形態の試料を、900 mLの、受容溶液例えばUSP酢酸ナトリウム緩衝液(27 mM酢酸及び36 mM酢酸ナトリウム, pH 4.5)又は88 mM NaClを含む、攪拌されたUSP型2 Dissoetteフラスコに入れる。自動溶液交換を有する、VanKel VK8000自動サンプリングDissoetteを用いて、一定間隔で試料を採取する。錠剤を上記のワイア支持体内に置き、パドルの高さを調整し、Dissoetteフラスコを37℃、50 rpmで攪拌する。自動サンプラーDissoette機を受容溶液の試料を定期的に除くためにプログラムし、薬物濃度を上記の方法を用いてHPLCにより分析する。
【００５５】
徐放性コアは、大きなコアとして投与され、腸溶性コーティングによって被覆され得る任意の固体投薬形態コアでよい。具体的なコアは、マトリックス装置、浸透性コア及びカプセルである。
【００５６】
マトリックス装置
1つの実施態様では、徐放性コアは、薬物が破壊性又は非-破壊性のポリマー性マトリックスに取り込まれるマトリックス装置である。破壊性マトリックスとは、純粋に破壊性、膨潤性又は溶解性のいずれかの意味で、破壊又は溶解を起こすために十分なポリマー性マトリックスをイオン化するための酸又は塩基の存在を必要とする意味で、水溶性-破壊性又は水-膨潤性又は水-溶性であることを意味する。水溶性の使用環境に接触したときに、破壊性のポリマー性マトリックスは、水を吸収し、薬物を包む水溶性-膨潤ゲル又は「マトリックス」を形成する。水溶性-膨潤マトリックスは、使用環境では、徐々に破壊し、膨潤し、崩壊し又は溶解する。その結果、使用環境に対する薬物の放出を制御できる。かかる投薬形態の例は、当該分野で周知である。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000を参照。かかる投薬形態の例は、1999年2月10日出願の仮出願第60/119,400の利益を請求する、同一出願人による2000年１月31日出願の、係属中の米国特許出願第09/495,059号にも開示されている。関連する開示は、参照として本明細書に組み込まれている。他の例は、参照として本明細書に組み込まれている、米国特許第4,839,177号明細書及び米国特許第5,484,608号明細書に開示されている。
【００５７】
薬物が組み込まれる破壊性のポリマー性マトリックスは、一般的に、水溶性の使用環境に接触した時に水を吸収し、薬物を包む水-膨潤性ゲル又は「マトリックス」を形成する薬物と混合される、一組の賦形剤として記載できる。薬物放出は、様々なメカニズムによって起こる:マトリックスは、薬物の粒子又は顆粒から崩壊又は溶解するか；又は、薬物は、吸収された水溶液中で溶解し、投薬形態の錠剤、ビーズ又は顆粒から拡散する。この水-膨潤マトリックスの重要な成分は、水-膨潤性、破壊性又は溶解性ポリマーであり、一般的に透過性ポリマー、ハイドロゲル又は水-膨潤性ポリマーとして記載できる。かかるポリマーは、直線状、分枝状又は架橋していてもよい。それらは、ホモポリマーでも又はコポリマーでもよい。それらは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステル及びオキシドモノマーから得られる合成ポリマーでよいが、天然ポリマーの誘導体例えば多糖又はタンパク質が最も好ましい。材料の例は、親水性ビニル性及びアクリル性ポリマー、多糖例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（PEO）、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリプロピレングリコール（PPG）を含む。天然ポリマーの例は、天然多糖、例えばキチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッティガム、グアーガム、キサントン及びスクレログルカン; デンプン例えばデキストリン及びマルトデキストリン; 親水性コロイド例えばペクチン；ホスファチド例えばレシチン；アルギン酸塩例えばアルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カリウム又はカルシウム、アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；及びセルロース誘導体を含む。「セルロース誘導体」は、エステル-結合又はエーテル-結合置換基を形成するために、糖類繰り返し単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部分と化合物との反応により修飾されるセルロース系ポリマーを意味する。例えば、セルロース誘導体であるエチルセルロースは、糖類繰り返し単位に結合されたエーテル結合されたエチル置換基を有し、一方、セルロース誘導体である酢酸セルロースは、エステル結合された酢酸エステル置換基を有する。
【００５８】
破壊性マトリックスのためのセルロース誘導体の好ましい種類は、水-溶性及び水-破壊性セルロース誘導体例えばエチルセルロース（EC）、メチルエチルセルロース（MEC）、カルボキシメチルセルロース（CMC）、カルボキシメチルエチルセルロース (CMEC)、ヒドロキシエチルセルロース (HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC)、酢酸セルロース (CA)、プロピオン酸セルロース (CPr)、酪酸セルロース (CB)、酢酸酪酸セルロース (CAB)、酢酸フタル酸セルロース (CAP)、酢酸トリメリット酸セルロース (CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート (HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート (HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート (HPMCAT)及びエチルヒドロキシエチルセルロース (EHEC)を含む。かかるセルロース誘導体の特に好ましい種類は、様々な程度の低粘性 (50,000ダルトン以下のMW) 及び高粘性 (MW greater than 50,000ダルトン以上のMW) HPMCを含む。商業的に入手可能な低粘性HPMCポリマーは、Dow METHOCELシリーズ E5、E15LV、E50LV及びK100LYを含む；一方、高粘性HPMCポリマーは、E4MCR、E10MCR、K4M、K15M及びK100Mを含む; この群で特に好ましいものは、METHOCEL （登録商標） Kシリーズである。他の商業的に入手可能なHPMCの種類は、Shin Etsu METOLOSE 90SHシリーズである。
【００５９】
破壊性マトリックス材料の主な役割は、使用環境への薬物の放出率を制御することであるが、発明者らは、マトリックス材料の選択は、投薬形態によって得られる最高薬物濃度及び高薬物濃度の維持に多大な効果を有することができる。1つの実施態様では、マトリックス材料は、本明細書で定義される、沈殿-抑制ポリマーである。
【００６０】
破壊性マトリックス材料として有用な他の材料は、特に限定されないが、プルラン、ポリビニルピロリドンポリビニルアルコール、ポリビニル酢酸、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリン酸又はメタクリル酸のコポリマー (EUDRAGIT（登録商標）, Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey)、及び他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート及び(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーを含む。
【００６１】
破壊性マトリックスポリマーは、投薬形態の安定性又は加工を促進する、透過性ポリマー、オスマゲン(osmagen)、溶解性-増加又は抑制剤及び賦形剤を含む、医薬分野で公知の幅広い添加剤及び賦形剤を含んでもよい。
【００６２】
あるいは、マトリックス装置は、非-破壊性マトリックス投薬形態でもよい。かかる投薬形態では、薬物は、不活性マトリックス内に分配される。薬物は、不活性マトリックスを介する拡散によって放出される。不活性マトリックスに好適な材料の例は、不溶性プラスチック、例えばメチルアクリレート-メチルメタクリレートコポリマー、塩化ポリビニル及びポリエチレン；親水性ポリマー、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース及び架橋ポリビニルピロリドン（クロスポピドンとしても公知）；並びに、脂肪族化合物、例えばカルナバワックス、微結晶性ワックス及びトリグリセリドを含む。かかる投薬形態は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版 (2000)に更に記載されている。
【００６３】
マトリックス装置は、薬物及び他の賦形剤を一緒に混合し、次いで錠剤、キャプレット、ピル又は圧縮力によって形成される他の投薬形態を形成することにより調製できる。かかる圧縮された投薬形態は、医薬的投薬形態の製造に用いられる任意の幅広い圧縮機を用いて形成できる。例は、当該分野全て周知の、単一-穴あけ器、回転式錠剤圧縮機及び多層回転式錠剤圧縮機を含む。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000を参照。圧縮された投薬形態は、円形、楕円、長方形、円筒型又は三角形を含む任意の形状でよい。圧縮された投薬形態の上面及び下面は、平坦、円形、凹形又は凸形でよい。
【００６４】
圧縮により形成される時に、マトリックス装置は好ましくは、少なくとも5キロポンド(kp)/cm2及びより好ましくは少なくとも7 kp/cm2の「強度」を有する。ここで、「強度」とは、錠剤「硬度」としても知られている、材料から形成される錠剤を破砕するために必要とされる破砕力(facture force)であり、破砕力に平均的な最大錠剤断面積で割った値である。破砕力は、Schleuniger Tablet Hardness Tester, Model 6Dを用いて測定できる。この強度を達成するために必要とされる圧縮力は、錠剤のサイズに依拠することになるが、一般的に約5 kpよりも大きい。破砕性(friability)は、投薬形態を標準化された攪拌法に供した後の、重量減少パーセンテージを測定する表面磨耗に対する投薬形態の抵抗性の周知の指標である。0.8〜1.0%の破砕値は、容認できる上限を構成するものとして考えられている。約5 kp/cm2より大きい強度を有する投薬形態は、非常に頑丈であり、一般的に約0.5%未満の破砕性を有する。
【００６５】
マトリックス装置を形成する他の方法は、医薬分野では周知である。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000を参照。
【００６６】
浸透性コア
あるいは、薬物は、浸透性徐放性コアに取り込むことができる。かかる浸透性徐放性コアは、少なくとも2つの成分を有する：(a) 浸透性剤及び薬物を含む内部コア; 及び (b) 
当該内部コアの周囲の水浸透性の、非-溶解性及び非-破砕性コーティング、ここで、内部コアの一部又は全部の使用環境への排出により薬物放出を起こさせるように、コーティングは、水溶性の使用環境から内部コアへの水流入を制御する。浸透性徐放性コアの内部に含まれる浸透性剤は、水溶性-膨潤性の親水性ポリマーでもよく、又はオスマゲント(osmagent)としても公知のオスモゲン(osmogen)でもよい。コーティングは、好ましくは、ポリマー性で水溶性-透過性であり、少なくとも1つの送達ポートを有する。かかるコアの例は、当該分野で周知である。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000参照。かかる浸透性の徐放性コアの例は、参照として本明細書に組み込まれている米国特許第6,706,283号明細書にも開示されている。
【００６７】
薬物に加えて、浸透性徐放性コアの内部は、場合により「浸透剤」を含む。「浸透剤」とは、使用環境からの内部コアへの水の輸送のための推進力をつくる任意の薬剤を意味する。具体的な浸透剤は、水-膨潤性親水性ポリマーであり、オスモゲン（又はオスマゲン）でる。従って、内部コアは、イオン性及び非イオン性であり、「オスモポリマー」及び「ハイドロゲル」と一般的に称される、水-膨潤性親水性ポリマーを含んでもよい。内部コアに存在する水-膨潤性の親水性ポリマーの量は、約5〜80重量%、好ましくは10〜50重量%の範囲でよい。具体的な材料は、親水性ビニル及びアクリルポリマー、多糖例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（PEO）、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリプロピレングリコール（PPG）、ポリ(2-ヒドロキシエチルエタクリレート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)及び架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVPコポリマー及びメタクリル酸メチル、酢酸ビニル等の疎水性モノマーを有するPVA/PVPコポリマー、大きなPEOブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)及びカルボキシエチルセルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、及びグリコール酸デンプンナトリウムを含む。他の材料は、付加重合又は縮合重合によって形成できるポリマーの相互浸透網状組織を含むハイドロゲルを含み、その成分は、親水性及び疎水性モノマー例えば上記のモノマーを含んでもよい。水-膨潤性の親水性ポリマーとして使用するための好ましいポリマーは、PEO、PEG、PVP、クロスカルメロースナトリウム、HPMC、グリコール酸デンプンナトリウム、ポリアクリル酸及び架橋変形物又はその組み合わせを含む。
【００６８】
内部コアは、オスモゲン（又はオスマゲント）を含んでもよい。内部コアに存在するオスモゲンの量は、約2〜約70重量%、好ましくは10〜50重量%の範囲でよい。好適なオスモゲンの典型的な種類は、水を吸収することができ、その結果、周囲のコーティングのバリアに浸透圧グラジエントを与える、水-溶性有機酸、塩及び糖類である。典型的な有用なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリム、亜硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸、及びそれらの組み合わせを含む。特に好ましいオスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール及び塩化ナトリウムである。
【００６９】
内部コアは、内部コアの性能を向上させ又は安定性、錠剤化もしくは加工を促進する幅広い種類の添加剤及び賦形剤を含んでもよい。かかる添加剤及び賦形剤は、錠剤化補助剤、界面活性剤、水-溶性ポリマー、pH調整剤、フィラー、結合剤、顔料、崩壊剤、抗酸化剤、滑沢剤及び芳香剤を含む。かかる成分の例は、微結晶性セルロース；酸の金属塩例えばステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及びステアリン酸亜鉛；pH調整剤例えば緩衝剤、有機酸及び有機酸塩及び有機塩及び無機塩；脂肪酸、炭化水素及び脂肪アルコール例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、液状パラフィン、ステアリルアルコール及びパルミトール；脂肪酸エステル例えばグリセリル(モノ-及びジ-)ステアリン酸、トリグリセリド、グリセリル(パルミチステアリン酸)エステル（glyceryl (palmiticstearic) ester）、ソルビタンエステル例えばソルビタンモノステアリン酸、サッカロースモノステアリン酸、サッカロースモノパルミチン酸、及びステアリルフマル酸ナトリウム；ポリオキシエチレンソルビタンエステル；界面活性剤、例えば硫酸化アルキル例えばラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウム；ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンエーテル及びそのコポリマー、及びポリテトラフルオロエチレン; 及び無機材料、例えばタルク及び第二リン酸カルシウム; シクロデキストリン;糖類、例えばラクトース及びキシリトール; 及びグリコール酸デンプンナトリウムを含む。崩壊剤の例は、グリコール酸デンプンナトリウム（例えばExplotab(商標)）、微結晶性セルロース(例えばAvicel(商標)）、微結晶性シリカセルロース（例えば、ProSolv(商標))、クロスカルメロースナトリウム (例えば、Ac-Di-Sol(商標))である。
【００７０】
浸透性の徐放性コアの1つの実施態様は、薬物を含む1以上の薬物層、及び水-膨潤性ポリマーを含む膨潤性層、並びに薬物層及び膨潤性層を取り囲むコーティングからなる。各層は、他の賦形剤を含む。例えば錠剤化補助剤、オスマゲント、界面活性剤、水-溶性ポリマー及び水-膨潤性ポリマーを含んでよい。
【００７１】
かかる浸透性の徐放性コアは、二層を含む様々な幾何構造で製造することができ、そのコアは、互いに隣接した薬物層及び膨潤性層を含む；三層では、内部コアは、2つの薬物層間に膨潤性層を「サンドウィッチ型に」含む；同心では、内部コアは、薬物層によって取り囲まれた中央の膨潤性組成物を含む。
【００７２】
かかる錠剤のコーティングは、水に透過性な膜を含むが、実質的に薬物に不浸透性であり、その中に賦形剤を含む。コーティングは、組成物を送達するために薬物-含有層（複数）と通じる1以上の排出通路又はポートを含む。内部の薬物-含有層（複数）は、（任意のオスマゲント及び親水性の水-溶性ポリマーを含む）薬物組成物を含むが、膨潤性層は、膨潤可能なハイドロゲルからなり、追加の浸透剤を含むか又は含まない。
【００７３】
水性媒体中に置いた場合に、浸透性の徐放性コアは、内部コア周囲のコーティングを介して水を吸収する。このことは、組成物に不要の水性組成物を形成させ、そしてハイドロゲル層を広げかつ薬物-含有組成物を押させ、排出通路から組成物を強引に通すことになる。組成物は膨潤することができ、これは通路から薬物を押出すことを助ける。薬物は、排出通路から排出される組成物中に溶解又は分散されたこのような種類の送達システムから送達され得る。
【００７４】
薬物送達の割合は、コーティングの透過性及び厚さ、薬物-含有層の浸透圧、ハイドロゲル層の親水性の程度及び内部コアの表面積等の因子により制御される。当業者は、コーティングの厚さを増加すると放出率が減少することになり、一方、任意の以下：コーティングの透過性の増加；ハイドロゲル層の親水性の増加；薬物-含有層の浸透圧の増加；又は内部コアの表面積の増加は、放出率を増加することになる、ことを理解するだろう。
【００７５】
薬物に加えて、薬物-含有組成物を形成するのに有効な材料の例は、HPMC、PEO及びPVP及び他の薬学的に許容される担体を含む。加えて、オスマゲント例えば糖類又は塩、特にスクロース、ラクトース、キシリトール、マンニトール又は塩化ナトリウムも添加できる。ハイドロゲル層を形成するために有用な材料は、ナトリウムCMC、PEO、ポリ(アクリル酸)、(ポリアクリル酸)ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、PVP、架橋PVP、及び他の高分子量親水性材料である。約5,000,000〜約7,500,000ダルトンの平均分子量を有するPEOポリマーは、特に有用である。
【００７６】
二層幾何構造の場合には、送達ポート（複数）又は排出通路（複数）は、薬物組成物を含む錠剤の面に位置してもよく、又は徐放性コアの両面上にもしくは更に錠剤の縁上にあってもよい。排出通路(複数）は、機械的手段又はレーザー穿孔によって、あるいは錠剤圧縮中の特定の工作機械器具設備の使用により又はその他の手段により錠剤上の被覆が困難な領域をつくることによって、製造できる。
【００７７】
浸透性の徐放性コアは、米国特許第3,845,770号に記載されている、半透過膜によって取り囲まれる均一な内部コアでもつくられる。薬物は内部コアに取り込まれ、半透膜コーティングは、慣用的な錠剤-コーティング技術例えばパン・コーターを用いる方法により適用できる。次いで、薬物送達通路は、レーザー又は機械的手段のいずれかにより、コーティング内に穴をあけることによりこのコーティング内に形成できる。あるいは、通路は、コーティングの一部分を決裂させることにより、又は上記の被覆が困難な錠剤上に領域をつくることにより形成できる。
【００７８】
浸透性コアの特に有用な実施態様は、以下を含む：(a) (i) 薬物、(ii) ヒドロキシエチルセルロース及び (iii) オスマゲント、ここでヒドロキシエチルセルロースがコア内に約2.0重量%〜約35重量%存在し、そして当該オスマゲントが約15重量%〜約70重量%存在する、を含む単一層-層圧縮内部コア；(b) 内部コアの周囲の水-透過性層; 並びに (c) 錠剤の周囲の液体環境に薬物を送達するための層（b）内の、少なくとも1つの通路。かかる内部コアは、同一出願人による係属中の「Osmotic Delivery System」の名称の米国特許出願第10/352,283号により詳細に開示されている。当該開示は、本明細書に参照として組み込まれている。
【００７９】
浸透性コアの別の例は、浸透性カプセルである。カプセルシェル又はカプセルシェルの一部は、半透過性でよい。カプセルは、薬物、水を吸収して浸透力を与える賦形剤及び/又は水-膨潤性ポリマー、あるいは場合により溶解性の賦形剤、からなる粉末又は液体のいずれかによって充填することができる。カプセルコアは、上記の二層、三層又は同心幾何構造に類似した二層組成物又は多層組成物を有するようにもつくられる。
【００８０】
本発明で有用な浸透性の徐放性コアの別の種類は、本明細書に参照として組み込まれているEP 378 404に記載されている。被覆膨潤性錠剤は、薬物の溶解性-改善形態及び膨潤性材料、好ましくは親水性ポリマー、を含む錠剤内部コアを含む。これは、膜で被覆され、それを介して水溶性の使用環境で親水性ポリマーが薬物組成物を押出しかつ運び出す穴又は孔を含む。あるいは、膜は、ポリマー性又は低分子量の水-溶性「ポロシゲン」(porosigen)を含んでもよい。ポロシゲンは、水溶性の使用環境内で溶解し、親水性ポリマー及び薬物が押出される孔を提供する。ポロシゲンの例は、水-溶性ポリマー例えばHPMC、PEG及び低分子量化合物例えばグリセロール、スクロース、グルコース及び塩化ナトリウムである。加えて、孔は、レーザー、機械的手段又は他の手段を用いてコーティング内に穴をあけることにより、コーティング内に形成できる。この種類の浸透性の徐放性コアでは、コーティング材料は、水透過性又は不透過性であるポリマーを含む任意のフィルム-形成ポリマーを含んでもよい。その結果、錠剤コア上に置かれる膜は、多孔性であるか、又は水溶性プロシゲンを含むか、又は水の進入及び薬物放出のための巨視的な穴を有する。この種類の徐放性コアの実施態様は、EP 378 404 A2に記載されているように、多層化してもよい。
【００８１】
本発明の浸透性の徐放性コアは、コーティングも含む。水-透過性であるという浸透性の徐放性コア用のコーティングに関する本質的制限は、コーティング材料そのものを介する透過により主に送達されるのと異なり、薬物が実質的に送達ポート（複数）又は孔を介して送達されるように、薬物送達のための少なくとも1ポートを有し、そして薬物調合物の放出中に非-溶解性かつ非-破砕性である。「送達ポート」とは、任意の通路を意味し、開口しているか又は孔であり、機械的に、レーザー穿孔により、コーティングプロセス中又は使用中そのままでのいずれかの間に孔形成により、あるいは使用中の破裂によってつくられる。コーティングは、コア重量に対して、約5〜30重量%、好ましくは10〜20重量%の範囲の量で存在する必要がある。
【００８２】
コーティングの好ましい形態は、使用前又は使用中のいずれかにそこで形成されるポート（複数）を有する半透過性のポリマー性膜である。かかるポリマー性膜の厚さは、約20〜800μm、好ましくは100〜500μmの範囲で変動してよい。送達ポート（複数）は、一般的に、径が0.1〜3000μm以上のサイズ、好ましくは50〜3000μmのオーダーの範囲である。かかるポート（複数）は、機械的に又はレーザー穿孔によりコーティング後に形成されるか、又はコーティングの破裂によりそのままで形成される；かかる破裂は、比較的小さな弱い部分を故意にコーティング内に入れることにより制御できる。送達ポートは、水溶性材料のプラグの腐食によってそのままで、又はコア内の窪みの上のコーティングのより薄い部分の破裂によって形成されてもよい。加えて、送達ポートは、本明細書に参照として組み込まれている米国特許第5,612,059号明細書及び同5,698,220号明細書に開示されている種類の非対称性膜コーティングの場合と同様に、コーティング中に形成することもできる。
【００８３】
送達ポートがコーティングの破裂によりそのままで形成される場合には、特に好ましい実施態様は、本質的に同一であるか又は変化しやすい組成物であるビーズの集合体である。薬物は、コーティングの破裂後にかかるビーズから主に放出され、破裂後に、かかる放出は徐々に起こるか又は比較的突然に起こる。ビーズの集合体が変化しやすい組成物を有する場合には、組成物は、投与後の様々な時間でビーズが破裂するように選択される。その結果、所望の期間持続する薬物の全体的な放出をもたらす。
【００８４】
コーティングは、緻密で、微小孔性又は「非対称」でよく、分厚い孔領域、例えば米国特許第5,612,059号明細書及び同5,698,220号明細書に開示の孔領域により支持されている緻密な領域を有する。コーティングが緻密である場合には、コーティングは水-透過性材料からなる。コーティングが多孔性である場合には、水-透過性又は水-不透過性材料のいずれかからなる。コーティングが多孔性の水-不透過性材料からなる場合には、水は、液体又は気体のいずれかとしてコーティングの孔を浸透する。
【００８５】
緻密コーティングを利用する浸透性コアの例は、米国特許第3,995,631号明細書及び同3,845,770号明細書を含む。緻密コーティングに関連するこの開示は、本明細書に参照として組み込まれている。かかる緻密コーティングが外液例えば水に対して透過性であり、これらの特許に記載されている任意の材料、及び当該分野で公知の他の水-透過性ポリマーから成ってもよい。
【００８６】
膜は、米国特許第5,654,005号明細書及び同5,458,887号明細書に開示されている多孔性でもよく、又は更に水-抵抗性ポリマーから形成されてもよい。米国特許第5,120,548号明細書は、水-不溶性ポリマーと浸出可能な水-溶性添加剤との混合物からコーティングを形成するための別の好適なプロセスを記載する。関連する開示は、参照として本明細書に組み込まれている。多孔性膜は、米国特許第4,612,008号明細書に開示されている孔-形成剤の添加によって形成することもできる。関連する開示は、本明細書に参照として組み込まれている。
【００８７】
加えて、気体-透過性コーティングは、極端な疎水性材料、例えばポリエチレン又はポリビニリデンジフルオリドから形成することもできる。このような疎水性材料は、緻密である時に、かかるコーティングが多孔性である限り、本質的に水-不透過性である。
【００８８】
コーティングを形成するのに有用な材料は、生理的に関連するpHで水-透過性かつ水-不溶性であるか、又は化学的変化例えば架橋により影響を受けて水-不溶性になりやすい、様々な等級のアクリル系、ビニル系、エーテル系、ポリアミド系、ポリエステル系及びセルロース誘導体である。
【００８９】
コーティングを形成するのに有用な好適なポリマー（又は架橋された変形体）の具体的な例は、可塑性及び無可塑性及び補強酢酸セルロース (CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、プロピオンCA、硝酸CA、酪酸酢酸セルロース (CAB)、CAエチルカーバメート、CAP、CAメチルカーバメート、コハク酸CA、トリメリット酸酢酸セルロース (CAT)、ジメチルアミノ酢酸CA、CA エチルカーボネート、クロル酢酸CA、エチルシュウ酸CA、メチルスルホン酸CA、ブチルスルホン酸CA、p-トルエンスルホン酸CA、酢酸アガー、三酢酸アミロース、酢酸β グルカン、三酢酸β グルカン、ジメチル酢酸アセトアルデヒド、ローカストビーンガムの三酢酸、ヒドロキシ化及びエチレン-酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPGコポリマー、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル酸)及びエステル及びポリ-(メタクリル酸)及びエステル及びそのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックス、を含む。
【００９０】
好ましいコーティング組成物は、セルロース系ポリマー、特にセルロースエーテル、セルロースエステル及びセルロースエステル-エーテル、すなわちエステル置換基とエーテル置換基との混合物を有するセルロース誘導体を含む。
【００９１】
コーティング材料の別の好ましい種類は、ポリ(アクリル酸)及びエステル、ポリ(メタクリル酸)及びエステル、及びそれらのコポリマーである。
【００９２】
より好ましいコーティング組成物は、酢酸セルロースを含む。更により好ましいコーティングは、セルロース系ポリマー及びPEGを含む。最も好ましいコーティングは、酢酸セルロース及びPEGを含む。
【００９３】
コーティングは、一般的な方法、典型的にはコーティング材料を溶媒に溶解又は懸濁し、次いで浸漬、スプレイコーティング又は好ましくはパン-コーティングによりコーティングすることにより行った。好ましいコーティング溶液は、5〜15重量%ポリマーを含む。上記のセルロース系ポリマーに有用な典型的な溶媒は、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n-ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、酢酸エチレングリコールモノエチル、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム、水及びそれらの組み合わせを含む。孔-形成剤及び非-溶媒（例えば、水、グリセロール及びエタノール）又は可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル）は、ポリマーがスプレイ温度で溶解性を維持するできる任意の量で添加してもよい。孔-形成剤及びコーティング形成でのその使用は、米国特許第5,612,059号明細書に記載され、関連する開示は、参照として本明細書に組み込まれている。コーティングは、親水性の微小孔性層でもよい。ここで、孔は、実質的に空気で満たされており、水性媒体によって湿潤しないが水蒸気に浸透性である。これは、本明細書に参照として関連する開示が組み込まれている米国特許第5,798,119明細書に開示されている。かかる疎水性であるが水蒸気浸透性のコーティングは、典型的には、疎水性ポリマー、例えばポリアルケン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスからなる。特に好ましい疎水性微小孔性コーティング材料は、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、塩化ポリビニル、フッ化ポリビニル及びポリテトラフルオロエチレンを含む。かかる疎水性コーティングは、空気急冷、液体急冷、加熱処理、コーティングからの溶解性材料の浸出を用いて公知の相転換により、又はコーティング粒子を焼結することによりつくられる。加熱処理では，潜在性溶媒のポリマー溶液は、冷却段階で液体-液体相に至る。溶媒の蒸発が避けられない場合には、得られる膜は、典型的には多孔性である。かかるコーティングプロセスは、本明細書に参照として組み込まれてもいる、米国特許第4,247,498号明細書；同4,490,431号明細書及び同4,744,906号明細書に開示のプロセスによって実行できる。
【００９４】
浸透性の徐放性コアは、医薬分野で公知の方法を用いて調製できる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, 2000を参照。
【００９５】
カプセル
更に別の実施態様では、徐放性コアは、徐放性カプセル、例えば浸透性カプセルを含んでもよい。浸透性カプセルは、浸透性コア用に、上記の成分と同一であるか又は類似したものを用いてつくられる。カプセルシェル又はカプセルシェルの一部分は、半透過性であり、上記の材料からつくられ、当該分野で周知の硬ゼラチンカプセルでも又は軟ゼラチンカプセルでもよい（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (第20版, 2000)参照）。カプセル材料は、いくつかの層、例えば外側の腸溶性層及び内側の半透過性層からなってもよい。カプセルは、低-溶解性薬物、浸透力を提供するために水を吸収する賦形剤、及び/又は水膨潤性ポリマー、又は場合により溶解性賦形剤からなる粉末又は液体のいずれかにより充填される。カプセルは、上記の二層、三層又は同心幾何構造に類似の二層組成物又は多層組成物を有するようにもつくられる。徐放性カプセルは、本明細書に参照として組み込まれている、米国特許第4,627,850号明細書、同5,324,280号明細書及び同5,413,572号明細書に更に記載されている。
【００９６】
沈殿-抑制ポリマー
1つの実施態様では、投薬形態は、沈殿-抑制ポリマーを含む。本発明で使用するために好適な沈殿-抑制ポリマーは、逆の態様で薬物と化学的に反応しないという意味で、不活性でなければならず、薬学的に許容され、生理的に関連するpH (例えば1〜8）の水溶液中に少なくともいくらかの溶解性を有する。ポリマーは、中性又はイオン性でよく、1〜8のpHの範囲の少なくとも一部で、少なくとも0.1 mg/mLの水-溶性を有する必要がある。
【００９７】
本発明で使用するために好適な沈殿-抑制ポリマーは、セルロース性又は非-セルロース性でよい。ポリマーは、水溶液中で中性又はイオン性でよい。これらの内で、イオン性及びセルロース系ポリマーが好ましく、イオン性のセルロース系ポリマーがより好ましい。好ましい種類の沈殿-抑制ポリマーは、本来、ポリマーが疎水性及び親水性部分を有することを意味する「両親媒性」であるポリマーを含む。疎水性部分は、脂肪族又は芳香族炭化水素基等の基を含んでもよい。親水性部分は、水素結合できるイオン性又は非-イオン性基のいずれか、例えばヒドロキシル、カルボン酸、エステル、アミン又はアミドを含んでもよい。
【００９８】
本発明での使用に好適な沈殿-抑制ポリマーの1種は、中性の非-セルロース系ポリマーを含む。具体的ポリマーは、以下を含む：ビニルポリマー及びヒドロキシル、アルキルアシルオキシ又は環状アミドの置換基を有するコポリマー；非ヒドロキシル化（酢酸ビニル）体に繰り返し単位の少なくとも一部分を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリビニル酢酸コポリマー; ポリビニルピロリドン; ポロキサマーとしても公知の、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー; 及び、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー。
【００９９】
本発明で用いるために好適な別の種類の沈殿-抑制ポリマーは、イオン性の非-セルロース系ポリマーを含む。具体的なポリマーは以下を含む：カルボン酸-官能基化ビニルポリマー、例えばカルボン酸官能基化ポリメタクリレート及びカルボン酸官能基化ポリアクリレート、例えばEUDRAGITS（登録商標） Maiden, MassachusettsのRohm Tech Inc.製；アミン-官能基化ポリアクリレート及びポリメタクリレート；タンパク質；及びカルボン酸官能基化デンプン例えばグリコール酸デンプン。
【０１００】
両親媒性である非-セルロース系ポリマーは、比較的親水性及び比較的疎水性のモノマーのコポリマーである。例は、アクリレート及びメタクリレートコポリマー、及びポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーを含む。カカルポリマーの具体的な商標銘柄は、メタクリレート及びアクリレートのコポリマーであるEUDRAGITS、並びにBASFによって供給される、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーである、PLURONICS又はLUTROLSを含む。
【０１０１】
沈殿-抑制ポリマーの好ましい種類は、イオン性及び中性のセルロース系ポリマーを含む。当該ポリマーは、少なくとも1つのエステル-及び/又はエーテル結合置換基を有し、ポリマーは各置換基当たり少なくとも0.1の置換度を有する。
【０１０２】
留意されたいが、本明細書で用いるポリマー命名において、エーテル-結合置換基は、エーテル基に結合された部分として「セルロース」の前に位置する；例えば、「エチル安息香酸セルロース」は、エトキシ安息香酸置換基を有する。同様に、エステル-結合置換基は、カルボキシレートとして「セルロース」の後に位置する；例えば、「フタル酸セルロース」は、ポリマーにエステル-結合された各フタレート部分の1つのカルボン酸、及び未反応のその他のカルボン酸を有する。
【０１０３】
更に留意されたいが、ポリマー名、例えば「酢酸セルロースフタレート」（CAP）は、セルロース系ポリマーのヒドロキシル基の重要な部分にエステル結合によって結合された、アセテート及びフタレート基を有するセルロース系ポリマーの任意の群を称する。一般的に、各置換基の置換度は、ポリマーの他の基準を充足する限り、約0.1〜2.9の範囲でよい。「置換度」とは、置換された糖類鎖上のサッカライド繰り返し単位当たりの3つのヒドロキシルの平均数を称する。例えば、セルロース鎖上のヒドロキシルの全てが置換されたフタレートである場合、フタレートの置換度は3である。各ポリマー群の種類は、実質的にポリマーの性能を変更しない比較的少々で加えられる追加の置換基を有するセルロース系ポリマーも含まれる。
【０１０４】
両親媒性セルロース誘導体は、親のセルロース系ポリマーが、少なくとも1つの比較的疎水性置換基を有するポリマーの糖類繰り返し単位上に存在するヒドロキシ基の少なくとも1部分で置換されているようなポリマーを含む。疎水性置換基は、本質的に、高い置換レベル又は置換度で置換される場合に、セルロース系ポリマーは本質的に水不溶性を与えることができる、任意の置換基でよい。疎水性置換基の例は、エーテル-結合アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等；又は、エステル-結合アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレート等；及び、エーテル-及び/又はエステル-結合アリール基、例えばフェニル、ベンゾエート又はフタレートを含む。ポリマーの親水性領域は、非置換のヒドロキシルは、それ自身、比較的親水性であるために、比較的非置換の部分であるか、又は親水性置換基で置換された領域であり得る。親水性置換基は、エーテル-又はエステル-結合非イオン性基、例えばヒドロキシアルキル置換基であるヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びアルキルエーテル基、例えばエトキシエトキシ又はメトキシエトキシを含む。特に好ましい親水性置換基は、エーテル-又はエステル-結合イオン性基、例えばカルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、リン酸塩又はスルフォン酸塩である。
【０１０５】
セルロース系ポリマーの1種は、中性のポリマーを含む。中性のポリマーは、水溶液中で実質的に非-イオン性であることを意味する。かかるポリマーは、エーテル-結合又はエステル-結合のいずれかでよい非イオン性置換基を含む。具体的なエーテル-結合の非-イオン性置換基礎は、以下を含む：アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等；ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等; 及びアリール基、例えばフェニル。具体的なエステル-結合の非-イオン性置換基礎は、以下を含む：アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレート等；及びアリール基、例えばフェニレート。しかしながら、アリール基が含まれる場合、ポリマーが任意の生理的に関連する1〜8のpHで少なくともいくらかの水溶性を有するように、ポリマーは、親水性基の十分量を含むことが必要とされる。
【０１０６】
ポリマーとして使用できる具体的な非-イオン性ポリマーは、以下を含む；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、及びヒドロキシエチルエチルセルロース。
【０１０７】
中性のセルロース系ポリマーの好ましい群は、両親媒性のポリマーである。具体的なポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートを含み、ここで、非置換のヒドロキシ又はヒドロキシプロピル置換基と比べて比較的多い数のメチル又はアセテート置換基を有するセルロース繰り返し単位は、ポリマー上の他の繰り返し単位に比べて疎水性領域を構成する。本発明で用いるために好適な中性ポリマーは、参照として本明細書に組み込まれている、同一出願人による、係属中の2002年6月18に出願の米国特許出願第10/175,132号により詳細に記載されている。
【０１０８】
生理的に関連するpHで少なくとも部分的にイオン性であり、少なくとも1つのイオン性置換基を含む、セルロース系ポリマーの好ましい種類は、エーテル-結合性又はエステル-結合性のずれでもよい。具体的なエーテル-結合イオン性置換基は、以下を含む：カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸、例えばエトキシ安息香酸又はプロポキシ安息香酸、アルコキシフタル酸の様々な異性体、例えばエトキシフタル酸及びエトキシイソフタル酸、アルコキシニコチン酸の様々な異性体、例えばエトキシニコチン酸、及びピコリン酸の様々な異性体、例えばエトキシピコリン酸等；チオカルボン酸、例えばチオ酢酸；置換フェノキシ基、例えばヒドロキシフェオキシ等；アミン、例えばアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシ等；リン酸塩、例えばエトキシリン酸塩；及びスルフォン酸塩、例えばエトキシスルフォン酸塩。具体的なエステル結合イオン性置換基は、以下を含む：カルボン酸、例えばスクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、及びピリジンジカルボン酸の様々異性体等；チオカルボン酸、例えばチオコハク酸エステル；置換フェノキシ基、例えばアミノサリチル酸；アミン、例えば天然又は合成アミノ酸、例えばアラニン又はフェニルアラニン；リン酸塩、例えばアセチルリン酸塩；及びスルフォン酸塩、例えばアセチルスルフォン酸塩。芳香族-置換ポリマーが必要な水溶性も有するためには、任意のイオン性基がイオン化されるpH値で少なくともポリマーに水溶性を付与するために、十分な親水性基、例えばヒドロキシプロピル又はカルボン酸官能基がポリマーに結合される、ことも望ましい。ある場合には、芳香族基はそれ自体イオン性、フタレート又はトリメリテート置換基でよい。
【０１０９】
生理的に関連するpHで少なくとも部分的にイオン化される具体的なセルロース系ポリマーは、以下を含む：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテート。
【０１１０】
親水性及び疎水性部位を有する両親媒性の定義を充たす具体的なセルロース系ポリマーは、1以上のアセテート置換基を有するセルロース繰り返し単位が、アセテート置換基を有さないか又は1以上のイオン化フタレート又はトリメリテート置換基を有するものに比べて疎水性であるようなポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート及びセルロースアセテートトリメリテート、を含む。
【０１１１】
セルロース系イオン性ポリマーの特に望ましい下位群は、カルボン酸機能性芳香族置換基及びアルキレート置換基を有するものであり、すなわち両親媒性のものである。具体的なポリマーは、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテートを含む。
【０１１２】
セルロース系イオン性ポリマーの別の特に望ましい下位群は、非-芳香族カルボキシレート置換基を有するポリマーである。具体的なポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、及びカルボキシエチルエチルセルロースを含む。
【０１１３】
上記のように、幅広い範囲のポリマーが使用できるが、本発明者ら、比較的疎水性ポリマーがin vitro溶解試験を証明する最良の能力を示した、ことを見出した。特に、非イオン化状態では水不溶性であるがイオン化状態では水溶性であるセルロース系ポリマーは、特に良好に機能する。かかるポリマーの特定の下位群は、いわゆる「腸溶性」ポリマーと称され、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)及びカルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)を含む。加えて、かかるポリマーの非-腸溶性クラス及び密接に関連するセルロース系ポリマーは、物理的性質における類似性に因り、良好に機能することが予想される。
【０１１４】
従って、特に好ましいポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、及びカルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)を含む。最も好ましいイオン性セルロース系ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロースを含む。
【０１１５】
特定のポリマーが本発明の投薬形態での使用に好適であると議論されてきたが、かかるポリマーのブレンドも好適である。従って、用語「ポリマー」は、1種のポリマーに加えてポリマーブレンドを含む意図である。
【０１１６】
ポリマーの別の好ましい種類は、中和された酸性ポリマーからなる。「中和された酸性ポリマー」とは、「酸性部分」又は「酸性置換基」の相当の部分が「中和された」任意の酸性ポリマーを意味する；すなわち、その脱プロトン化形態として存在する。「酸性ポリマー」とは、相当数の酸性部分を有する任意のポリマーを意味する。一般的に、相当数の酸性部分は、ポリマーの1グラム当たり酸性部分の約0.1ミリグラム等量以上である。「酸性部分」は、水と接触するか又は水に溶解して、少なくとも部分的に水素カチオンを水に与え、水素イオン濃度を増すことができる、十分に酸性である任意の官能基を含む。この定義は、官能基が、約10未満のpKaを有するポリマーに共有結合的に結合される場合に称される、任意の官能基又は「置換基」を含む。上記に含まれる官能基の具体的な種類は、カルボン酸、チオカルボン酸、リン酸塩、フェノール基、及びスルフォン酸塩を含む。かかる官能基は、ポリマーの一次構造、例えばポリアクリル酸をつくることができるが、より一般的には、親ポリマーの骨格に共有結合的に結合され、「置換基」と称される。中和された酸性ポリマーは、「Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers」という名称で2002年7月17日に出願された、同一出願人による係属中の米国特許出願第10/175,566号により詳細に記載されている。関連する開示いついては本明細書に参照として組み込まれている。
【０１１７】
加えて、上記の好ましいポリマーは、両親媒性のセルロース系ポリマーであり、本発明の他のポリマーに比べてより高い沈殿-抑制性を有する傾向にある。一般的に、イオン性置換基を有する沈殿-抑制ポリマーは良好に機能する傾向がある。かかるポリマーを有する組成物のin vitro試験は、本発明の他のポリマーを有する組成物よりも、より高いMDC及びAUC値を有する傾向にある。
【０１１８】
沈殿-抑制ポリマーは、低-溶解性薬物単独に比べて、溶解された薬物の濃度を改善するために十分な量で存在する（すなわち、溶解性-改善形態の薬物であり、沈殿-抑制ポリマーではない）。いくつかの方法、例えばin vitro溶解試験又は膜透過性試験は、沈殿-抑制ポリマー及び当該ポリマーによって提供される濃度増加の程度を評価するために使用できる。MFD溶液、PBS溶液又は擬似腸性緩衝溶液でのin vitro溶解試験の増加した薬物濃度は、in vivo機能及び生物学的利用能の良好な指標である、ことが決定されている。上記のin vitro溶解試験を用いて試験した場合に、低-溶解性薬物と沈殿-抑制ポリマーとの組成物は、以下の条件の少なくとも1つ、好ましくは両方を充たす。第一の条件は、組成物は、溶解性-改善形態の等量の薬物からなりポリマーを含まない対照組成物に比べて、in vitro溶解試験での薬物の最大溶解薬物濃度(MDC)を増加させる、ことである。すなわち、組成物が一旦使用環境に導入されると、当該組成物は、対照組成物に比べて薬物の水溶性MDCを増加させる。対照組成物は、薬物の溶解性-改善形態のみからなる（沈殿-抑制ポリマーを含まない）。好ましくは、本発明の組成物は、対照組成物の少なくとも1.25-倍、より好ましくは少なくとも2-倍、最も好ましくは少なくとも3-倍である、水溶液中の薬物MDCを提供する。例えば、試験組成物によって与えられるMDCが5 mg/mlであり、対照組成物によって与えられるMDCが1 mg/mlである場合には、試験組成物は、対照組成物によって与えられる5-倍のMDCを与える。
【０１１９】
第二の条件は、低-溶解性薬物とポリマーとの組成物が、溶解性-改善形態の薬物の等量からなるがポリマーを含まない対照組成物に比較して、in vitro溶解試験で薬物の濃度対時間曲線(AUC)の溶解面積を増加させる、ことである。(AUCの計算は、医薬分野では周知の方法であり、例えば、Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986)に記載されている。) より具体的には、使用環境では、低-溶解性薬物とポリマーとの組成物は、上記の対照組成物のAUCの少なくとも1.25-倍である使用環境への導入後に、約0〜約270分の内の任意の90-分のAUCを提供する。好ましくは、組成物によって与えられるAUCは、対照組成物の少なくとも2-倍、好ましくは少なくとも3-倍である。
【０１２０】
水溶液中の増加した薬物濃度を評価するための典型的なin vitro試験は、(1) 対照組成物すなわち薬物の溶解性-改善形態のみの十分量を攪拌しながらin vitro試験媒体例えばMFD、PBS又は擬似腸性緩衝溶液に添加して、薬物の平衡濃度を達成し；(2) 別個の試験では、薬物の全てが溶解される場合に、薬物の理論的濃度が平衡薬物濃度を少なくとも2の係数、好ましくは少なくとも10の係数、越えるように、試験組成物（例えば、溶解性-改善形態の薬物と沈殿-抑制ポリマーとの組み合わせを含む組成物）の十分量を攪拌しながら同一の試験媒体に添加し;及び、(3) 測定されたMDC及び/又は試験媒体中の試験組成物の水溶性AUCを、対照組成物の平衡濃度及び/又は水溶性AUCと比較する、ことによって実行できる。かかる溶解性試験の実施では、用いる試験組成物又は対照組成物の量は、薬物の全てが溶解される場合に、薬物濃度が、平衡濃度の少なくとも2-倍、好ましくは少なくとも10-倍、最も好ましくは少なくとも100-倍であるような量である。
【０１２１】
あるいは、in vitro膜-透過性試験は、沈殿-抑制ポリマーを含む組成物が対照組成物に比べて濃度を増加させるか否かを決定するために使用することもできる。上記のこの試験では、組成物は、水溶液中に投入されるか、溶解されるか、懸濁されるか、又は水溶液に送達されて、供給溶液をつくる。本発明の組成物を評価するための典型的なin vitro膜透過性試験は、(1) 薬物の全てが溶解するならば、薬物の理論的濃度が、薬物の平衡濃度を少なくとも約2の係数で越えることになるように、試験組成物（すなわち、溶解性-改善薬物形態及び沈殿-抑制ポリマー）の十分量を、供給溶液に投与し； (2) 別個の試験で、等量の対照組成物（すなわち、薬物溶解性-改善形態のみ）を、等量の試験媒体に添加し; 及び、(3) 試験組成物によって与えられる測定された最大薬物膜透過流束が対照組成物により与えられるものの少なくとも1.25-倍であるか否かを決定する、ことにより実行できる。溶解性-改善形態及び沈殿-抑制ポリマーは、水溶性の使用環境に投薬される場合には、上記試験での最大薬物膜透過流束を提供し、これは、対照組成物によって与えられる最大膜透過流束の少なくとも約1.25-倍である。好ましくは、試験組成物により与えられる最大膜透過流束は、対照組成物によって与えられるものの少なくとも約1.5-倍、より好ましくは少なくとも約2-倍、更により好ましくは少なくとも約3-倍である。
【０１２２】
本実施態様の徐放性コアは、薬物の溶解性-改善形態と沈殿-抑制ポリマーとの組み合わせを含む。本明細書で用いる「組み合わせ」とは、物理的に混合しなくても、溶解性-改善形態及び沈殿-抑制ポリマーが互いに物理的に接触しているか又はほとんど近接している、ことを意味する。例えば、徐放性コアが多層を含む場合には、1以上の層は、溶解性-改善形態を含み、及び1以上の異なった層は沈殿-抑制ポリマーを含めばよい。更に別の例は、被覆コアであって、薬物の溶解性-改善形態もしくは沈殿-抑制ポリマー又はその両方がコア内に存在し、そしてコーティングが溶解性-改善形形態もしくは沈殿-抑制ポリマー又はその両方を含む、当該コアを構成してもよい。あるいは、組み合わせは、単一の乾燥物理的混合物の形態であって、溶解性-改善形態及び沈殿-抑制ポリマーが粒子形態で混合され、そしてサイズに関係なく、粒子の各々がバルク中で示す同一の各々の物理的性質を維持する、当該形態でもよい。ポリマー及び薬物を一緒に混合するために使用される任意の一般的な方法、例えば物理的混合及び乾式又は湿式顆粒化、も使用できる。
【０１２３】
溶解性-改善形態と沈殿-抑制ポリマーとの組み合わせは、薬物又は薬物混合物を沈殿-抑制ポリマーと乾式-又は湿式混合して組成物を形成することにより調製できる。混合プロセスは、物理的プロセス並びに湿式-顆粒化及びコーティングプロセスを含む。
【０１２４】
例えば、混合法は、対流混合、剪断混合又は拡散混合を含む。対流混合は、羽又はパドル、回転スクリュー、又は粉床の反転の手段による、粉床の一部分から他の部分への比較的大量の材料の移動を含む。剪断混合は、滑り面が混合される材料内で形成される場合に起こる。拡散混合は、単一粒子による位置の交換を含む。これらの混合プロセスは、バッチ又は連続モードの装置を用いて実行できる。回転ミキサー（例えばツィン-シェル）は、バッチ法の装置に一般的に用いられる。連続混合は、組成物の均一性を改善するために使用される。
【０１２５】
本発明の組成物を調製するために圧搾を使用してもよい。圧搾は、固体の粒子サイズを小さくする機械的方法である（粉砕）。場合によっては、圧搾は、結晶性構造を変化させ、ある材料の化学的変化を起こさせるので、薬物の物理的形態を変更しない圧搾条件が一般的に選択される。最も一般的な種類の圧搾機は、回転カッター、ハンマー、ローラー及び液体エネルギー圧搾機である。機械の選択は、薬物形態中の成分の特徴に依拠する（例えば軟性、研磨性又は砕けやすさ）。湿式-又は乾式-圧搾法は、これらのいくつかのプロセスに選択することができ、成分の特徴に依拠する（例えば溶媒中の薬物安定性）。圧搾プロセスは、供給材料が不均一である場合には混合プロセスとして同時に役立つ。本発明での使用に好適な一般的な混合及び圧搾プロセスは、Lachman他，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3d Ed. 1986)でより詳細に議論される。本発明の組成物の成分は、乾式-又は湿式-顆粒化プロセスによって混合してもよい。
【０１２６】
1つの好ましい実施態様では、組み合わせは、沈殿-抑制ポリマーで少なくとも部分的に被覆された薬物の溶解性-改善形態の粒子を含む。粒子は、薬物結晶でも又はいくつかの他の溶解性-改善形態の粒子、例えばアモルファス薬物又はシクロデキストリン複合体、でもよい。小腸特に結腸内で薬物吸収を提供するのが望ましい場合には、本実施態様は特に有用性を見出す。特定の理論に拘束されるものではないが、ポリマー及び薬物が腸性使用環境に放出されるときには、ポリマーは、薬物の溶解前に溶解し始めかつゲル状になり始めることがある。従って、薬物が腸性使用環境に溶解するために、溶解された薬物が、溶解された薬物の周囲の溶解されたポリマーに遭遇する。これは、薬物の核生成を抑制するという利点を有し、その結果、薬物の沈殿率を減らす。
【０１２７】
ポリマーは、任意の一般的な方法を用いて、薬物結晶の周囲を被覆してもよい。好ましい方法は、スプレイ-乾燥法である。用語スプレイ-乾燥は、一般的に用いられ、広くは、液体混合物又は懸濁液を小さな液滴に破砕（微粉化）すること、及び溶媒の蒸発の強力な推進力が存在する容器内で液滴から溶媒を急激に除くことを含むプロセスを称する。
【０１２８】
スプレイ乾燥により薬物粒子を被覆するためには、薬物粒子及び溶解されたポリマーの懸濁液が溶媒中に最初に形成される。溶媒に懸濁された薬物及び溶媒に溶解したポリマーの相対的な量は、得られる粒子内に所望の薬物対ポリマー比を与えるように選択される。例えば、薬物対ポリマー比 0.33(25重量% 薬物)を有する粒子を所望するならば、スプレイ溶液は、薬物粒子1部、及び溶液中に溶解されたポリマー3部を含む。スプレイ溶液の総固体量は、好ましくは、スプレイ溶液が粒子の効率的な生成を起こすほどに十分に高い。総固体量とは、固体薬物、溶解されたポリマー及び溶媒中に溶解された他の賦形剤の量を称する。例えば、25重量%の薬物ローディングを有する粒子を生じる、5重量%の溶解された固体量を有するスプレイ溶液を形成するためには、スプレイ溶液は、1.25重量% 薬物、3.75 重量% ポリマー及び95重量% 溶媒を含むことになる。良好な収量を達成するために、スプレイ溶液は好ましくは、少なくとも3重量%、より好ましくは少なくとも5重量%及び更により好ましくは少なくとも10重量%の固体量を有する。しかしながら、溶解された固体量は、それほど高い必要がなく、スプレイ溶液の粘性が高すぎると、効率的に小さな液滴に微粉化できない。
【０１２９】
溶媒は、以下の特徴に基づいて選択される：(1) 薬物が不溶性であるか又は溶媒に僅かだけ溶解性である；(2) ポリマーが溶媒に溶解性である; 及び (3) 溶媒は比較的揮発性である。好ましくは、薬物の溶媒溶解性は、スプレイ溶液中に懸濁された薬物量の5重量%未満、より好ましくはスプレイ溶液中に懸濁された薬物量の1重量%未満、更により好ましくはスプレイ溶液中に懸濁された薬物量の0.5重量%未満である。例えば、スプレイ溶液が10重量% 薬物を含む場合には、薬物は、溶媒に、0.5重量%未満、より好ましくは0.1重量%未満、更により好ましくは0.05重量%未満の溶解性を有する。好ましい溶媒は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、iso-プロパノール及びブタノール；ケトン類、例えばアセトン、エチルエチルケトン及びメチルiso-ブチルケトン；エステル類、例えば酢酸エチル及び酢酸プロピル；並びに様々な他の溶媒、例えばアセトニトリル、メチレンクロリド、トルエン、THF、環状エーテル及び1,1,1-トリクロロエタンを含む。スプレイ-乾燥プロセスを実行できるくらいにポリマーが十分に溶解性である限り、かつ懸濁を維持しかつ溶解しないくらいに薬物が十分に不溶性である限り、水と混合できる溶媒の混合物も使用できる。場合によっては、スプレイ溶液中のポリマーの溶解性を助けるために少量の水を添加することが望ましい。
【０１３０】
薬物粒子の周囲にポリマーコーテイングを形成するスプレイ乾燥は周知であり、例えば、本明細書に参照として組み込まれている、米国特許第4,767,789号明細書、同5,013,537号明細書及び米国特許出願公開第2002/0064108A1号に記載されている。
【０１３１】
あるいは、ポリマーは、本明細書に参照として組み込まれている米国特許第4,675,140号明細書に記載されているように、回転式円形噴霧器を用いて薬物結晶の周囲を被覆してもよい。
【０１３２】
あるいは、沈殿-抑制ポリマーは、高剪断ミキサー又は流体床内の薬物粒子上に噴霧してもよい。
【０１３３】
沈殿-抑制ポリマーの量は、幅広く変動してよい。一般的に、沈殿-抑制ポリマーの量は、上記の、薬物のみからなる対照組成物と比べて、薬物濃度増加を提供するために十分であるべきである。溶解性-改善形態対沈殿-抑制ポリマーの重量比は、0.01〜100の範囲である。ポリマー対薬物重量比が、少なくとも0.33 (少なくとも25重量% ポリマー)、より好ましくは少なくとも0.66 (少なくとも40重量% ポリマー)、更により好ましくは少なくとも 1 (少なくとも50重量% ポリマー)である場合に、良好な結果が一般的に得られる。しかしながら、投薬形態のサイズを限定するのが望ましいので、沈殿-抑制ポリマーの量は、最も高い程度の濃度増加を与える量より少なくてよい。
【０１３４】
腸溶性コーティング
徐放性コアは、徐放性コアが薬物を放出し始めないように又は徐放性コア内の薬物の少なくとも実質的な部分が胃内にあるように、腸溶性コーティングで被覆されている。「腸溶性コーティング」とは、そのままを維持しかつ約4未満のpHで溶解しない酸抵抗性コーティングを意味する。腸溶性コーティングは、コアが胃内で溶解しない又は破砕しないように徐放性コアを取り囲み、及び徐放性コアは薬物の実質的な量を放出し始めない。腸溶性コーティングは、コーティングポリマーを含んでもよい。腸溶性コーティングポリマーは、一般的に、約3〜5のpKaを有するポリ酸である。腸溶性コーティングポリマーの例は以下を含む：セルロース誘導体、例えばセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロースフタレート及びエチルヒドロキシセルロースフタレート; ビニルポリマー、例えばポリビニルアセテートフタレート、ビニルアセテート-マレイン酸無水物コポリマー; ポリアクリレート; 及びポリメタクリレート、例えばメチルアクリレート-メタクリル酸コポリマー、メタクリレート-メタクリル酸-オクチルアクリレートコポリマー; 及びスチレン-マレイン酸モノエステルコポリマー。これらは、単独でも又は組み合わせて、あるいは上記のポリマー以外の他のポリマーと一緒に、使用してもよい。
【０１３５】
好ましいコーティグ材料の1種は、薬学的に許容されるメタクリル酸コポリマーである。これは、本来アニオン性の、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルに基づくコポリマー、例えば遊離カルボキシル基：メチル-エステル化カルボキシ基との比が1:3、例えば約1:1又は1:2を有し、135,000ダルトンの平均分子量を有するコポリマーである。これらのポリマーのいくつかは公知であり、腸溶性ポリマーとして市販されている。例えば、pH 5.5以上の水性媒体での溶解性を有する、例えば商業的に入手可能なEUDRAGIT腸溶性ポリマー、例えばEudragit L 30であり、これは、ジメチルアミノエチルメタクリレート、Eudragit S and Eudragit NEから合成されるカチオン性ポリマーである。
【０１３６】
コーティングは、フタル酸ジブチル; ジブチルセバシン酸フタル酸; フタル酸ジメチル; クエン酸トリエチル; 安息香酸ベンジル; 脂肪酸のブチルエステル及びグリコールエステル; 鉱油; オレイン酸; ステアリン酸; セチルアルコール; ステアリルアルコール; ヒマシ油; コーン油; ココナッツ油; 及びカンフル油; 及びその他の賦形剤、例えば粘着防止剤、滑剤等を含む、一般的な可塑剤を含んでもよい。可塑剤として、クエン酸トリエチル、ココナッツ油及びセバシン酸ジブチルは特に好ましい。典型的には、コーティングは、約0.1〜約25重量%の可塑剤及び約0.1〜約10重量%の粘着防止剤を含む。
【０１３７】
腸溶性コーティングは、不溶性材料、例えばアルキルセルロース誘導体例えばエチルセルロース、架橋ポリアー例えばスチレン-ジビニルベンゼンコポリマー、ヒドロキシ基を有する多糖例えばデキストラン、二官能基性架橋剤例えばエピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン、1,2-、3,4-ジエポキシブタン等で処理したセルロース誘導体、を含んでもよい。腸溶性コーティングはデンプン及び/又はデキストランを含んでもよい。腸溶性コーティングは、腸溶性コーティング材料を好適な溶媒中に溶解又は懸濁することにより徐放性コアに滴用できる。コーティングの滴用に使用するために好適な溶媒の例は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノールの異性体及びブタノールの異性体；ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン；炭化水素類、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロへキサン及びオクタン；エーテル類、例えばメチルtert-ブチルエーテル、エチルエーテル及びエチレングリコールモノエチルエーテル；クロロカーボン類、例えばクロロホルム、メチレンジクロリド及びエチレンジクロリド；テトラヒドロフラン；ジメチルスルホキシド;N-メチルピロリドン；アセトニトリル；水；並びにこれらの組み合わせを含む。
【０１３８】
コーティングは、一般的な方法、例えばパン・コーター、回転式造粒機及び流動床コーター例えばトップ・スプレイ(top-spray)、接線スプレイ(tangential-spray)又はボトム・スプレイ(bottom- spray) (Wursterコーティング)により実行できる。
【０１３９】
1つの好ましいコーティング溶液は、約40重量% Eudragit L30-D55及び2.5重量% クエン酸トリエチルの約57.5重量wt%水からなる。腸溶性コーティング溶液は、パン・コーター又は上記の他の好適な方法を用いてコア上に被覆できる。
【０１４０】
速放性
制御された放出投薬形態は、低-溶解性薬物を含む速放性部分を含む。「速放性部分」とは、広義には、投薬後に、薬物の一部分が2時間以内に放出できることを意味する。In vivo使用環境がGI管である使用環境への「投与」とは、投薬形態を送達するために摂取もしくは嚥下又は他のこのような手段による送達を意味する。使用環境がin vitroである場合には、「投与」は、in vitro試験媒体への投薬形態の置換又は送達を称する。投薬形態は、胃使用環境への導入後2時間以内に投薬形態の速放性部分に最初から存在する薬物の少なくとも70重量%を放出する。好ましくは、投薬形態は、投薬形態が使用環境に投与された後最初の2時間中に少なくとも80重量%、最も好ましくは、投薬形態が使用環境に投与された後最初の2時間中に投薬形態の速放性部分に最初から存在する薬物の、少なくとも90重量%を放出する。薬物の速放性は、速放性コーティング、層、粉末、多粒子又は顆粒を含む、医薬分野で公知の任意の方法によって達成することができる。
【０１４１】
医薬分野で公知の薬物の速放性を提供する実際上任意の手段は、本発明の投薬形態で用いることができる。1つの実施態様では、速放性部分内の薬物は、腸溶性被覆徐放性コアを取り囲む速放性コーティングの形態にある。速放性部分内の薬物は、水溶性又は水分散性ポリマー例えば、HPC、HPMC、HEC、PVP等と組み合わせることができる。コーティングは、溶媒-系のコーティングプロセス、粉末-コーティングプロセス及びホットメルトコーティングプロセス、これらは全て当該分野で周知であるが、を用いて形成できる。溶媒-系プロセスでは、コーティングは、溶媒、薬物、コーティングポリマー及び任意のコーティング添加剤を含む溶液又は懸濁液を先ず形成することによってつくられる。好ましくは、薬物はコーティング溶媒中で懸濁される。コーティング材料は、コーティング溶剤中に完全に溶解されるか、あるいは溶媒中にエマルションもしくは懸濁液として又はその間ならどこでも分散されることもある。水性ラテックス分散液を含むラテックス分散液は、コーティング溶液として有用であるエマルション又は懸濁液の具体的な例である。溶液に使用される溶媒は、薬物と反応せず又は薬物の品質を低下せず、かつ薬学的に許容されるという意味で不活性でなければならない。1つの局面では、溶媒は、室温で液体である。好ましくは、溶媒は揮発性溶媒である。「揮発性溶媒」とは、より高い沸点を有する溶媒の少量が使用でき及び許容される結果がなお得られるとはいえ、材料が周囲圧で約150℃未満の沸点を有することを意味する。
【０１４２】
腸溶性被覆徐放性コアにコーティングを適用する際に使用するために好適な溶媒の例は、アルコール類、メタノール、エタノール、プロパノールの異性体及びブタノールの異性体；ケトン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン；炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロへキサン、メチルシクロへキサン、オクタン及び鉱油；エーテル類、例えばメチルtert-ブチルエーテル、エチルエーテル及びエチレングリコールモノエチルエーテル；クロロカーボン類、例えばクロロホルム、メチレンジクロリド及びエチレンジクロリド；テトラヒドロフラン；ジメチルスルホキシド;N-メチルピロリドン；アセトニトリル；水；並びにこれらの組み合わせを含む。
【０１４３】
コーティング調合物は、所望の速放性を促進し、適用を簡単にし、又はコーティングの持続性もしくは安定性を改善するために添加剤を含んでもよい。添加剤の種類は、可塑剤、孔形成剤及び滑剤を含む。本発明の組成物に使用するために好適なコーティング添加剤の例は、可塑剤、例えば鉱油、ペトロラタム、ラノリンアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、クエン酸トリエチル、ソルビトール、トリエタノールアミン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、トリアセチン及び他の当該分野で公知のもの；乳化剤、例えばポリソルベート-80；孔形成剤、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース; 及び滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク及びコーンスターチを含む。1つの実施態様では、薬物は、商業的に入手可能なコーティング調合物、例えばOpadry（登録商標）Clear (Colorcon, Inc., WestPoint, PAから商業的に入手可能）に懸濁される。コーティングは、一般的な方法、典型的には浸漬、流動床コーティング、スプレイ-コーティング、又はパン・コーティングで実行される。
【０１４４】
速放性コーティングは、当該分野で周知の粉末コーティング法を用いて適用することもできる。これらの方法では、薬物は、任意のコーティング賦形剤及び添加剤と共に混合されて、速放性コーティング組成物を形成する。本組成物は、圧縮力を用いて、例えば錠剤プレスで適用することができる。
【０１４５】
コーティングは、ホットメルトコーティング法を用いて適用することもできる。この方法では、薬物及び任意の賦形剤及び添加剤を含む溶解された混合物が形成され、腸溶性被覆徐放性コア上にスプレイされる。典型的には、ホットメルトコーティングは、トップ-スプレイ処理を備えた流動床内で適用される。
【０１４６】
別の実施態様では、速放性部分が最初に形成され、腸溶性被覆徐放性コアと混合される速放性粉末、多粒子又は顆粒になる。速放性粉末、多粒子又は顆粒は、カプセル中で腸溶性被覆徐放性コアと混合される。1つの局面では、速放性組成物は、本質的に薬物からなる。別の局面では、速放性組成物は、任意の賦形剤、例えば結合剤、安定剤、希釈剤、崩壊剤及び界面活性剤を含む。かかる速放性粉末は、薬物と賦形剤とを混合するための任意の一般的な方法により形成できる。具体的な方法は湿式-及び乾式-造粒を含む。
【０１４７】
薬物に加えて、速放性部分は、速放性部分を形成することを助ける他の賦形剤を含んでもよい。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第20版. 2000)を参照されたい。他の賦形剤の例は、崩壊剤、ポロシゲン、マトリックス材料、フィラー、希釈剤、滑沢剤、滑剤等、例えば上記のものを含む。
【０１４８】
具体的実施態様
1つの実施態様では、投薬形態は、速放性部分及び腸溶性被覆徐放性コアを含む。徐放性コアは、マトリックス制御された放出装置の形態であり、速放性部分は、速放性コーティングの形態である。図1を参照されたい、1つの局面では、投薬形態10は、腸溶性コーティング14で被覆された薬物（場合により溶解性-改善形態である）を含む、マトリックス錠剤12の形態である。薬物及び上記の任意の賦形剤を含む速放性コーティング16は、腸溶性コーティング14を取り囲む。速放性コーティング16は、場合により、一般的なコーティングで被覆してもよい（図1には表示せず）。
【０１４９】
あるいは、図2の投薬形態20に図式的に示すように、投薬形態は、速放性部分及び腸溶性被覆徐放性コアを含む。徐放性コア22は、腸溶性コーティング23で被覆されたマトリックス制御された放出装置の形態であり、速放性部分は、マトリックス装置と会合した速放性層24の形態である。会合とは、薬物24を含む速放性層が腸溶性被覆マトリックス制御-放出装置22と隣接しているか又は実質的に接触している、ことを意味する。速放性層24は、マトリックス-放出装置から当該分野で公知の結合剤又は希釈剤を含む中間層（図2には表示せず）により離れていてもよい。投薬形態20は、場合により、一般的なコーティング26と接触していてもよい。
【０１５０】
別の実施態様では、投薬形態は、図3の投薬形態30として図式的に示すように、速放性部分及び腸溶性被覆徐放性コアを含む。徐放性コアは、腸溶性コーティング34を有する浸透性制御-放出装置32の形態であり、速放性部分は速放性コーティング36の形態である。浸透性制御-放出装置32は、コア33、コーティング35及び送達ポート37を含む。コアは、単一組成物でもよく、又は溶解性-改善形態の薬物及び使用環境へ薬物を送達するための高膨潤性層を含む層を含む数個の層からなってもよい。速放性コーティング36は、場合により、一般的なコーティングで被覆されてもよい（図3に表示せず）。
【０１５１】
別の実施態様では、投薬形態は、カプセルの形態、図4に投薬形態40として図式的に示されているカプセルの形態である。カプセルは、(1) 薬物（場合により溶解性-改善形態にある）を含む少なくとも1つの腸溶性被覆徐放性装置42、例えばマトリックス制御-放出装置又は浸透性制御-放出装置；及び(2) 速放性組成物44、を含む。本実施態様では、薬物及び速放性組成物44を含む徐放装置42は、当該分野で公知の方法を用いて最初につくられ、次いで例えば好適なカプセル、例えば当該分野で周知の硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルに入れることによって、混合することができる（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (第20版. 2000)参照）。1つの実施態様では、徐放性コアは、上記のマトリックス制御-放出装置の形態である。別の実施態様では、徐放性コアは、上記の浸透性制御-放出装置の形態である。速放性組成物44は、活性薬物粒子のみでもよく、あるいは先に記載した粉末、顆粒又は多粒子の形態であるように、任意の賦形剤と組み合わせてもよい。
【０１５２】
薬物量及び投与
速放性部分及び徐放性部分中の薬物の相対的な量は、所望の血中薬物レベルを得るために必要とされる量でよい。具体的実施態様では、速放性層は、約20〜80重量%の活性薬物を投薬形態中に含むが、一方、徐放性コアは、約80重量%〜約20重量%の活性薬物を投薬形態中に含む。
【０１５３】
投薬形態は経口的に投与される。投薬形態は、血（血清又は血漿）中薬物濃度が治療上有効な薬物濃度よりも高い時間を増やすように、投薬形態の胃内滞留を最大限にするために好ましくは摂食状態で投与される。本発明者らは、一般的に、大きなコアについて摂食状態で投与される場合の胃内滞留時間が約2〜約8時間の範囲であり；反対に、絶食状態で投与される場合の胃内滞留時間が約0.5〜約2時間の範囲である、ことを見出した。
【０１５４】
本発明の他の特徴及び実施態様は、意図した範囲を限定するものではなく、本発明の説明として記載する以下の実施例から明らかであろう。
【実施例】
【０１５５】
ジプラシドンの溶解性-改善形態
ジプラシドンの溶解性-改善形態であることを立証するジプラシドン塩酸塩の結晶性形態を評価するために、マイクロ遠心分離溶解試験を実行した。この試験では、ジプラシドンの全てが溶解された場合にジプラシドン濃度が200μgA/mLであるように、マイクロ遠心試験管に、ジプラシドン塩酸塩一水和物の十分量を加えた。試験は2点で行った。試験管を37℃に温度-制御されたチャンバー内に置き、pH 6.5及び290 mOsm/kgの1.8 ml MFD溶液を各試験管に加えた。ボルテックスミキサーを用いて、約60秒間、試料を速く混合した。試料を回収する前に、37℃で1分間、13,000 Gで試料を遠心分離した。次いで、得られた上清溶液を採取し、メタノールで1:5 (体積)に希釈した。Zorbax RxC8 Relianceカラム及び55% (50 mM 二水素リン酸カリウム, pH 6.5)/45%アセトニトリルからなる移動相を用いて、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により315 nmのUV吸収で、試料を分析した。試料のUV吸収を薬物標準の吸収と比べることにより、薬物濃度を計算した。各試験管の内容物をボルテックスミキサー上で混合し、次の試料をとるまで37℃で静置した。MFD溶液に投与した後、4、10、20、40、90及び1200分に試料を回収した。結果を表1に示す。
【０１５６】
対照として結晶性ジプラシドン遊離塩基を用いて同様な試験を行い、ジプラシドンの全てが溶解した場合に、化合物濃度が200μgA/mLであるように、十分量の材料を加えた。
【０１５７】
【表１】
2008511609.tif 000003
【０１５８】
ジプラシドンの最大溶解濃度(「MDC90」)及び最初の90分間の濃度-対-時間曲線（「AUC90」）の面積を決定するために、これらの試験で得られたジプラシドン濃度を用いた。結果を表2に示す。
【０１５９】
【表２】
2008511609.tif 000004
【０１６０】
これらの結果は、ジプラシドン塩酸塩一水和物は、遊離塩基によって提供される11-倍のMDC90を提供し、AUC90は、遊離塩基によって提供される14-倍であったことを示す。従って、塩酸塩形態は、ジプラシドンの溶解性-改善形態である。
【０１６１】
沈殿-抑制ポリマーで被覆したジプラシドン結晶。
沈殿-抑制ポリマーであるHPMCAS-Hで被覆された、35%活性ジプラシドン塩酸塩一水和物を含むプラシドンは、以下のように調製した。スプレイ懸濁液を、上部に取り付けられたミキサーを備えた容器中で、アセトンにHPMCAS (AQOAT HG grade，Shin Etsu, Tokyo, Japan製)を溶解することにより最初に調製した。ジプラシドン塩酸塩一水和物の結晶性粒子は、約10μmの平均粒子径を有し、ポリマー溶液に加え、上部に取り付けられたミキサーで攪拌し続けた。組成物は、6.03重量% HPMCAS及び90重量%アセトンに懸濁された、3.97重量%結晶性ジプラシドン塩酸塩一水和物粒子からなった。次いで、循環ポンプ（Yamada空気作動ダイアグラムポンプモデル NDP-5FST）を使用し、懸濁液を、高剪断インラインミキサー（Bematekモデル LZ-150-6-PB 多-剪断インラインミキサー）に移した。当該ミキサーでは、一連の回転子/固定子の剪断ヘッドは、残存している結晶性凝集体を破砕した。45〜60分/20 kg溶液について、3500±500 rpmの設定で高剪断ミキサーを作動した。循環ポンプ圧は、35±10 psigであった。
【０１６２】
次いで、高圧ポンプを用いて懸濁液を吸引して、圧力ノズル（Spraying Systems Pressure Nozzle and Body-SK 74-20）を備えた、スプレイ乾燥機（Liquid-Feed Process Vesselを備えたNiro型XP Portable Spray-Dryer (「PSD-1」))に移した。PSD-1を5-フィート9-インチのチャンバーエクステンションを装備した。チャンバーエクステンションをスプレイ乾燥機に付加し、乾燥機の縦方向の長さを増加させた。付加された長さは、乾燥機内の滞留時間を増加させ、このことは、スプレイ乾燥機の角度が付いた部分に近づく前に、生成物を乾燥させた。スプレイ乾燥機は、316ステンレス鋼循環拡散プレートも装備した。これは、インチの空いた穴を有し、1 %の開放部分を有した。この小さな開放部分は乾燥空気の流れを方向付けて、スプレイ乾燥機内の生成物の循環を最小限にした。ノズルは、作動中、拡散プレートで流した。約300 psigｎ圧力で約285 g/分でノズルに懸濁液を送達した。ポンプ装置は、ノズルでの振動を最小限に抑えるために振動低減機（pulsation dampener）を含んだ。1850 g/分の流速及び140℃の入口温度で、乾燥空気（例えば窒素）を拡散プレートに送達した。蒸発した溶媒及び湿った乾燥空気は、40℃の温度でスプレイ乾燥機から排出した。本プロセスによって形成された被覆結晶は、サイクロン（登録商標）中で回収し、40℃で4時間、Gruenberg単一-通過対流トレイ乾燥機作動を用いて、後乾燥した。乾燥後の被覆結晶の性質は以下のとおりである。
【０１６３】
【表３】
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【０１６４】
ジプラシドン被覆結晶を、膜透過性試験を用いてin vitroで評価した。Membrana GmbH (Wuppertal, Germany)から、Accurel（登録商標） PP 1E微小孔性ポリプロピレン膜を入手した。周囲温度で1分間、超音波浴で、膜をイソプロピルアルコールで洗浄し、メタノールで濯ぎ、次いで周囲温度で空気乾燥させた。膜の供給側をプラズマ処理し、プラズマチャンバー内に膜試料を置くことにより、親水性を付与した。プラズマチャンバーの大気を550 ミリトール(mtorr)の圧力の水蒸気で飽和した。プラズマを、環状電極によりチャンバーに誘導的に結合されたラジオ周波数（RF）力を50ワットの設定力で45秒間用いて発生させた。プラズマ-処理下膜の表面上に置いた水滴の接触角は約40°であった。同一膜の透過性側に置いた水滴の接触角は、約110°より大きかった。
【０１６５】
浸透性リザーバは、エポキシ-系接着剤（Henkel Loctite Corp, Rocky Hill, Connecticut製 LOCTITE（登録商標） E-30CL HYSOL（登録商標）)を用いて、プラズマ-処理後の膜の試料を、約1インチ(2.54 cm)の内径を有するガラス管へ接着することにより形成した。浸透性リザーバの外側上にあるように、膜の供給面の位置を合わせ、リザーバの内側上にあるように膜の浸透面の位置を合わせた。浸透性リザーバ上の膜の有効膜面積は約4.9 cm2であった。透過性リザーバをガラス製供給リザーバの中に入れた。供給リザーバは磁気攪拌機を備え、リザーバを攪拌プレート上に置き、攪拌速度を試験中100 rpmに設定した。試験中、37℃に維持したチャンバー内に当該機械を置いた。試験機械及びプロトコールの更なる詳細は、係属中の米国特許出願第60/557,897号に記載されている。これは、「Method and Device for Evaluation of Pharmaceutical Compositions」の名称で2004年3月30日に出願 (整理番号PC25968)され、本明細書に参照として組み込まれている。
【０１６６】
供給溶液を形成するために、被覆結晶の1.39 mgの試料を秤量し、供給リザーバ中に入れた。ここに、7.3 Mm タウロコリン酸ナトリウム及び1.4 mMの1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(0.5% NaTC/POPC)を含むPBS溶液からなる、上記の5 mlのMFD溶液を加えた。ジプラシドンの全てが溶解された場合、供給溶液中のジプラシドン濃度は、100μgA/mlであったことになる。供給溶液を、1分間ボルテックスミキサーを用いて混合した。膜を供給溶液と接触する前に、5 mlの60重量%デカノールを含むデカンを浸透性リザーバ中に入れた。試験での時間帯は、膜を供給溶液に接触させた時の時間である。浸透性溶液の50 mlアリコートを、所定の時間に回収した。次いで、試料を250 ml IPAで希釈し、HPLCを用いて分析した。結果を表3に示す。
【０１６７】
対照として、薬物の全てが溶解した場合、薬物濃度が100μgA/mlであったことになるように、結晶性ジプラシドンのみの0.5-mg試料を用いて膜試験を反復した。こられの結果も表3に示す。
【０１６８】
【表４】
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【０１６９】
膜全体の最大薬物膜透過流束（mgA/cm-分の単位）を、0〜60分の表3のデータに少なくともスクエア・フィットさせて傾きを得、浸透性体積（5 ml）にその傾きを乗じ、そして膜面積（4.9 cm2）で割ることにより、決定した。この分析結果を表4に纏めた。この結果は、ジプラシドン被覆結晶が、結晶性ジプラシドンのみにより提供される初期膜透過流束の2-倍を与えた、ことを示す。
【０１７０】
【表５】
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【０１７１】
投薬形態
投薬形態DF-1
投薬形態DF-1を以下のように調製した。第一に、ジプラシドン塩酸塩のポリマー被覆結晶を含むマトリックス徐放性コアを含む、腸溶性被覆徐放性コアを調製した。上記のプロセスを用いて被覆結晶をつくり、HPMCAS-HFで被覆された35重量%の活性ジプラシドンを含んだ。マトリックス錠剤は、30重量%の被覆結晶、29重量%スプレイ-乾燥ラクトース、40重量% PEO WSRN-10 (100,000ダルトン）及び1重量%ステアリン酸マグネシウムからなった。被覆結晶、ラクトース及びPEOを先ずツィン-シェルブレンダー中で20分間混合し、Fitzpatric M5A圧搾機を用いて圧搾し、次いで更に20分間、ツィン-シェルブレンダー中で混合することにより、錠剤を調製した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再度5分間混合した。0.30インチの径、0.60インチの長さを有するキャプレット型ツーリングを用い、Fプレスを用いて、381 mgの混合物から、錠剤を製造した。錠剤コアを約9.5 kpの硬度に圧縮した。得られた徐放性マトリックス錠剤は、総量で40 mgの活性ジプラシドンを含み、約380 mgの総質量を有した。
【０１７２】
次いで、DF-1を腸溶性コーティングで被覆した。コーティング溶液は、41.7重量% Eudragit L30-D55及び2.5重量% クエン酸トリエチルの55.8重量%水でなった。コーティングをLDCS-20パン・コーターに適用した。コーティング重量は、非被覆コア重量の10重量%であった。得られた腸溶性被覆徐放性マトリックス錠剤は、約419 mgの総質量を有した。
【０１７３】
次いで、速放性コーティングを腸溶性徐放性コアに滴用した。ジェット-圧搾化ジプラシドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むコーティング懸濁液を形成した。薬物及びポリマーは総合的に、懸濁液の2〜15重量%であった。懸濁液を1時間攪拌し、スプレイノズルを塞ぐ可能性のある任意の粒子のポリマーを除くために使用前に、250μm篩で濾過した。腸溶性被覆徐放性コアをパン・コーターで被覆した。スプレイの最後に、トレイ乾燥器内で40℃で1時間、被覆した投薬形態を乾燥した。
【０１７４】
In Vitro放出試験
以下の直接的な薬物分速分析法を用いてDF-1の徐放性コアのin vitro放出試験を行った。徐放性コアを最初に、900 mLの、2重量% ラウリル硫酸ナトリウムを含む50 mM NaH2PO4（pH 7.5及び37℃）からなる擬似腸性緩衝溶液の溶解媒体を含む、攪拌したUSP型2 Dissoetteフラスコに入れた。フラスコ中では、移動している緩衝溶液に全ての表面が曝露され、溶液が75 rpmの速度でパドルを用いて攪拌されるように、フラスコ底から投薬形態を離しておくワイア支持体中に徐放性コアを置いた。自動的受容溶液置換を有するVanKel VK8000 自動サンプリングDissoetteを用いて、一定間隔で溶解媒体の試料をとった。次いで、溶解媒体中の溶解された薬物濃度は、Zorbax RxC8 Relianceカラム及び55% (50 mM 二水素リン酸塩カリウム, pH 6.5)/45% アセトニトリルからなる移動層を用いて、315 nmのUV吸収でHPLCにより決定した。試料のUV吸収を薬物標準の吸収と比べることにより、薬物濃度を計算した。溶解された溶液媒体中に溶解された薬物濃度を、媒体中の薬物濃度及び媒体体積から計算し、投薬形態中に最初から存在すう薬物量のパーセンテージとして表した。結果を表5に示す。
【０１７５】
【表６】
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【０１７６】
この結果は、徐放性コアが、in vitro試験媒体に投与後の最初の5時間に薬物の90重量%を放出した、ことを示す。
【０１７７】
先の明細書で使用してきた用語及び表現は、説明の用語として本明細書では使用されており、限定的な用語ではない。かかる用語及び表現の使用において、示されたもしくは記載された又はその一部分の態様の均等物を排除することを意図するものではない。本発明の範囲が先のクレームによってのみ規定されかつ限定されることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】図1は、本発明の具体的な投薬形態の図式的な切断面である。
【図２】図2は、本発明の別の具体的な投薬形態の図式的な切断面である。
【図３】図3は、本発明の更に別の具体的な投薬形態の図式的な切断面である。
【図４】図4は、本発明の更に別の具体的な投薬形態の図式的な切断面である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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