(57)【要約】  本発明は一般式(I)【化１】2008538209.tif 000192（式中、R1、R2、R3、R4及びＸは請求項１に定義されたとおりである）のCGRPアンタゴニスト、それらの互変異性体、異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及び塩だけでなく、塩の水和物、特に、無機又は有機の酸及び塩基とのそれらの生理学上適合性の塩、並びに１個以上の水素原子が重水素により置換されている一般式(I)のこれらの化合物に関する。また、本発明はこれらの化合物を含む薬物、その使用、及びそれらの製造方法に関する。
2008538209.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩのCGRP-アンタゴニスト、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【化１】
2008538209.tif 000125
[式中、
ＸはCH2、NH、C1-3-アルキル-N、Ｏ又はＳを表し、
R1は
【化２】
2008538209.tif 000126
（式中、R1.1はＨ、ハロゲン、HO、F3C又はC1-6-アルキル-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2は一般式II
【化３】
2008538209.tif 000127
（式中、
R2.1はＨ、ハロゲン、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル又はF3Cを表し、
R2.2はＨ、H2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O又はC1-3-アルキル-C(O)-Oを表し、
R2.3はＨ、ハロゲン、C1-3-アルキル又はF3Cを表す）
の基を表し、又は
R2は
【化４】
2008538209.tif 000128
（式中、R2.4はＨ又はH3Cを表す）
から選ばれた基を表し、
R3は一般式III
【化５】
2008538209.tif 000129
（式中、
R3.1はＨ、C1-3-アルキル又はR3.1.1-(O)Cを表し、
R3.1.1はHO又はC1-6-アルキル-Oを表し、
R3.2はＨ又はC1-3-アルキルを表し、かつ
R3.3は自由電子対又は酸素原子を表す）
の基を表し、
R4は必要によりR4.1により置換されていてもよい４〜７員オキシシクロアルキル基を表し、かつ
R4.1はNC、HO、C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-Oを表す]
【請求項２】
ＸがCH2、NH又はＯを表し、
R1が
【化６】
2008538209.tif 000130
（式中、R1.1はＨ、Cl、Br、HO、F3C又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が一般式II
【化７】
2008538209.tif 000131
（式中、
R2.1はＨ、Cl、Br、H3C-O、H3C、F3C又はH3C-H2Cを表し、
R2.2はH2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O又はH3C-C(O)-Oを表し、
R2.3はＨ、Cl、Br、H3C又はF3Cを表す）
の基を表し、又は
R2が
【化８】
2008538209.tif 000132
（式中、R2.4はＨ又はH3Cを表す）
から選ばれた基を表し、
R3が一般式III
【化９】
2008538209.tif 000133
（式中、
R3.1はＨ又はH3Cを表し、
R3.2はＨ又はH3Cを表し、かつ
R3.3は自由電子対又は酸素原子を表す）
の基を表し、
R4が必要によりR4.1により置換されていてもよい４〜７員オキシシクロアルキル基を表し、かつ
R4.1がHO又はC1-3-アルキルを表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項３】
ＸがCH2、NH又はＯを表し、
R1が
【化１０】
2008538209.tif 000134
（式中、R1.1はＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【化１１】
2008538209.tif 000135
（式中、
R2.1はH3C又はF3Cを表し、
R2.2はH2N又はHOを表し、
R2.4はＨ又はH3Cを表す）
から選ばれた基を表し、
R3が
【化１２】
2008538209.tif 000136
から選ばれた基を表し、かつ
R4が
【化１３】
2008538209.tif 000137
から選ばれた基を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項４】
R1が
【化１４】
2008538209.tif 000138
から選ばれた基を表し、
R2が
【化１５】
2008538209.tif 000139
【化１６】
2008538209.tif 000140
から選ばれた基を表し、
R3が
【化１７】
2008538209.tif 000141
から選ばれた基を表し、
R4が
【化１８】
2008538209.tif 000142
から選ばれた基を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項５】
R1が
【化１９】
2008538209.tif 000143
から選ばれた基を表し、
R2が
【化２０】
2008538209.tif 000144
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって
【化２１】
2008538209.tif 000145
から選ばれた基を表す、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項６】
下記の化合物
【化２２】
2008538209.tif 000146
【化２３】
2008538209.tif 000147
【化２４】
2008538209.tif 000148
【化２５】
2008538209.tif 000149
【化２６】
2008538209.tif 000150
【化２７】
2008538209.tif 000151
【化２８】
2008538209.tif 000152
【化２９】
2008538209.tif 000153
【化３０】
2008538209.tif 000154
【化３１】
2008538209.tif 000155
【化３２】
2008538209.tif 000156
【化３３】
2008538209.tif 000157
【化３４】
2008538209.tif 000158
【化３５】
2008538209.tif 000159
【化３６】
2008538209.tif 000160
【化３７】
2008538209.tif 000161
【化３８】
2008538209.tif 000162
【化３９】
2008538209.tif 000163
【化４０】
2008538209.tif 000164
【化４１】
2008538209.tif 000165
【化４２】
2008538209.tif 000166
【化４３】
2008538209.tif 000167
【化４４】
2008538209.tif 000168
【化４５】
2008538209.tif 000169
【化４６】
2008538209.tif 000170
【化４７】
2008538209.tif 000171
【化４８】
2008538209.tif 000172
【化４９】
2008538209.tif 000173
【化５０】
2008538209.tif 000174
【化５１】
2008538209.tif 000175
【化５２】
2008538209.tif 000176
【化５３】
2008538209.tif 000177
【化５４】
2008538209.tif 000178
【化５５】
2008538209.tif 000179
【化５６】
2008538209.tif 000180
【化５７】
2008538209.tif 000181
である、請求項１記載の一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
【請求項７】
無機又は有機の酸又は塩基との請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の生理学上許される塩。
【請求項８】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物又は請求項７記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
頭痛、特に片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛の急の措置及び予防措置のための医薬組成物を調製するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)を治療するための医薬組成物を調製するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼け、苔せん、痒疹、痒疹性トキシデルミイズ及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患、例えば、骨関節炎、慢性関節リウマチ又は神経性関節炎、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息及びCOPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給により伴われる疾患、例えば、特にショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS、背中痛及び内蔵疾患、例えば、IBS（刺激性腸症候群）又は炎症性腸症候群の治療のため、一般の痛みを軽減するため、又は閉経期のエストロゲン不足婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性の血管拡張及び増大された血流により生じる顔面潮紅の症候の予防措置又は急の治療措置のための医薬組成物を調製するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項８記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１３】
(a) 一般式Ｉ（式中、全ての基が請求項１に定義されたとおりである）の化合物を調製するために、
一般式IV
【化５８】
2008538209.tif 000182
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりである）
のカルボン酸を一般式Ｖ
H-R3-R4
（式中、R3及びR4は請求項１に定義されたとおりであり、その結合はR3の窒素原子を介してつくられる）
のアミンとカップリングし、又は
(b) 一般式Ｉ（式中、全ての基が請求項１に定義されたとおりである）の化合物を調製するために、
一般式VI
【化５９】
2008538209.tif 000183
（式中、R1及びR2は請求項１に定義されたとおりであり、かつNuは脱離基を表す）
の化合物を一般式Ｖ
H-R3-R4
（式中、全ての基は請求項１に定義されたとおりであり、その結合はアミンR3の窒素原子を介してつくられる）
のアミンとカップリングし、又は
(c) 一般式IVのカルボン酸（これらは出発化合物として必要とされる）を調製するために、
一般式VII
【化６０】
2008538209.tif 000184
（式中、R1は請求項１に定義されたとおりである）
のピペリジンを一般式VIII
【化６１】
2008538209.tif 000185
（式中、Y1及びY2は核脱離基であり、これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）
のカルボン酸誘導体、及び一般式IX
【化６２】
2008538209.tif 000186
（式中、R2は請求項１に定義されたとおりであり、かつZ1はカルボキシ基の保護基を表す）
の化合物と反応させ、又は
(d) 一般式IXの化合物を調製するために、
一般式Ｘ
【化６３】
2008538209.tif 000187
（式中、R2は請求項１に定義されたとおりである）
のアルデヒドを溶媒としての無水酢酸中でアルカリ金属酢酸塩の存在下で適当な温度でN-アセチルグリシンと反応させ、主として生成されるアズラクトンを単離しないで加水分解して一般式XI
【化６４】
2008538209.tif 000188
（式中、R2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を得、又は
(e) 一般構造XII
【化６５】
2008538209.tif 000189
（式中、R2は請求項１に定義されたとおりである）
のエナミドを調製するために、
一般式XIII
Hal-R2
（式中、R2は請求項１に定義されたとおりであり、かつHalは臭素原子又はヨウ素原子を表す）
の化合物及びメチル2-アセチルアミノアクリレートのカップリング反応を得、一般式XI及びXIIの化合物を無機酸水溶液の存在下で更に反応させて一般式XIV
【化６６】
2008538209.tif 000190
（式中、R2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を生成し、次いでこれを好適な還元剤で一般式XV
【化６７】
2008538209.tif 000191
（式中、R2は請求項１に定義されたとおりである）
の化合物に変換し、そして
必要により、前記反応に使用した保護基を開裂し、かつ／又は
こうして得られた化合物中に使用した前駆体官能基を変換し、かつ／又は
所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割し、かつ／又は
こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に医薬用のためにその生理学上許される塩に変換することを特徴とする、請求項１から７の少なくとも一つに記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式Ｉ
【化１】
2008538209.tif 000003
（式中、R1、R2、R3、R4及びＸは請求項１に定義されたとおりである）
のCGRP-アンタゴニスト、これらの互変異性体、異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及び塩並びに塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩だけでなく、１個以上の水素原子が重水素により置換されている一般式Ｉのこれらの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの使用及びこれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願PCT/EP97/04862及びPCT/EP03/11762は片頭痛の治療のためのCGRP-アンタゴニストを既に記載していた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
上記一般式Ｉ中、第一の実施態様において、
ＸはCH2、NH、C1-3-アルキル-N、Ｏ又はＳを表し、
R1は
【０００４】
【化２】
2008538209.tif 000004
【０００５】
（式中、R1.1はＨ、ハロゲン、HO、F3C又はC1-6-アルキル-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2は一般式II
【化３】
2008538209.tif 000005
【０００６】
（式中、
R2.1はＨ、ハロゲン、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル又はF3Cを表し、
R2.2はＨ、H2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O又はC1-3-アルキル-C(O)-Oを表し、
R2.3はＨ、ハロゲン、C1-3-アルキル又はF3Cを表す）
の基を表し、又は
R2は
【０００７】
【化４】
2008538209.tif 000006
【０００８】
（式中、R2.4はＨ又はH3Cを表す）
から選ばれた基を表し、
R3は一般式III
【化５】
2008538209.tif 000007
【０００９】
（式中、
R3.1はＨ、C1-3-アルキル又はR3.1.1-(O)Cを表し、
R3.1.1はHO又はC1-6-アルキル-Oを表し、
R3.2はＨ又はC1-3-アルキルを表し、かつ
R3.3は自由電子対又は酸素原子を表す）
の基を表し、
R4は必要によりR4.1により置換されていてもよい４〜７員オキシシクロアルキル基を表し、かつ
R4.1はNC、HO、C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-Oを表す。これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩が本発明に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の好ましい第一の実施態様は
R1、R2、R3及びR4が第一の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
ＸがCH2、NH又はＯを表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第二の実施態様は
Ｘ、R1、R3及びR4が第一の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R2が一般式II
【化６】
2008538209.tif 000008
【００１１】
（式中、
R2.1はＨ、ハロゲン、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル又はF3Cを表し、
R2.2はＨ、H2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O又はC1-3-アルキル-C(O)-Oを表し、
R2.3はＨ、ハロゲン、C1-3-アルキル又はF3Cを表す）
の基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の好ましい第二の実施態様は
R1、R2、R3及びR4が第二の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
ＸがCH2、NH又はＯを表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第三の実施態様は
ＸがCH2、NH又はＯを表し、
R1が
【００１２】
【化７】
2008538209.tif 000009
【００１３】
（式中、R1.1はＨ、Cl、Br、HO、F3C又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が一般式II
【化８】
2008538209.tif 000010
【００１４】
（式中、
R2.1はＨ、Cl、Br、H3C-O、H3C、F3C又はH3C-H2Cを表し、
R2.2はH2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O又はH3C-C(O)-Oを表し、
R2.3はＨ、Cl、Br、H3C又はF3Cを表す）
の基を表し、又は
R2が
【００１５】
【化９】
2008538209.tif 000011
【００１６】
（式中、R2.4はＨ又はH3Cを表す）
から選ばれた基を表し、
R3が一般式III
【化１０】
2008538209.tif 000012
【００１７】
（式中、
R3.1はＨ又はH3Cを表し、
R3.2はＨ又はH3Cを表し、かつ
R3.3は自由電子対又は酸素原子を表す）
の基を表し、
R4が必要によりR4.1により置換されていてもよい４〜７員オキシシクロアルキル基を表し、かつ
R4.1がHO又はC1-3-アルキルを表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の好ましい第三の実施態様は
Ｘ、R1、R2及びR3が第二の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R4が
【００１８】
【化１１】
2008538209.tif 000013
【００１９】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第四の実施態様は
Ｘ、R1、R3及びR4が第三の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R2が一般式II
【化１２】
2008538209.tif 000014
【００２０】
（式中、
R2.1はＨ、Cl、Br、H3C-O、H3C、F3C又はH3C-H2Cを表し、
R2.2はH2N、HO、H3C-O、H-C(O)-O又はH3C-C(O)-Oを表し、
R2.3はＨ、Cl、Br、H3C又はF3Cを表す）
の基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の好ましい第四の実施態様は
Ｘ、R1、R2及びR3が第四の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R4が
【００２１】
【化１３】
2008538209.tif 000015
【００２２】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第五の実施態様は
ＸがCH2、NH又はＯを表し、
R1が
【００２３】
【化１４】
2008538209.tif 000016
【００２４】
（式中、R1.1はＨ又はH3C-Oを表す）
から選ばれた基を表し、
R2が
【００２５】
【化１５】
2008538209.tif 000017
【００２６】
（式中、
R2.1はH3C又はF3Cを表し、
R2.2はH2N又はHOを表し、
R2.4はＨ又はH3Cを表す）
から選ばれた基を表し、
R3が
【化１６】
2008538209.tif 000018
【００２７】
から選ばれた基を表し、かつ
R4が
【化１７】
2008538209.tif 000019
【００２８】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の好ましい第五の実施態様は
R1、R2及びＸが第五の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ-R3-R4が一緒になって
【００２９】
【化１８】
2008538209.tif 000020
【００３０】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第六の実施態様は
Ｘ、R1、R3及びR4が第五の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R2が
【００３１】
【化１９】
2008538209.tif 000021
【００３２】
（式中、
R2.1はH3C又はF3Cを表し、
R2.2はH2N又はHOを表す）
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の好ましい第六の実施態様は
R1、R2及びＸが第六の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ-R3-R4が一緒になって
【００３３】
【化２０】
2008538209.tif 000022
【００３４】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第七の実施態様は
R1が
【００３５】
【化２１】
2008538209.tif 000023
【００３６】
から選ばれた基を表し、
R2が
【化２２】
2008538209.tif 000024
【００３７】
【化２３】
2008538209.tif 000025
【００３８】
から選ばれた基を表し、
R3が
【化２４】
2008538209.tif 000026
【００３９】
から選ばれた基を表し、
R4が
【化２５】
2008538209.tif 000027
【００４０】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の好ましい第七の実施態様は
Ｘ、R1、R3及びR4が第七の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R2が
【００４１】
【化２６】
2008538209.tif 000028
【００４２】
【化２７】
2008538209.tif 000029
【００４３】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第八の実施態様は
R1が
【００４４】
【化２８】
2008538209.tif 000030
【００４５】
から選ばれた基を表し、
R2が
【００４６】
【化２９】
2008538209.tif 000031
【００４７】
から選ばれた基を表し、
R3-R4が一緒になって
【００４８】
【化３０】
2008538209.tif 000032
【００４９】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の好ましい第八の実施態様は
Ｘ、R1、R3及びR4が第八の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R2が
【００５０】
【化３１】
2008538209.tif 000033
【００５１】
から選ばれた基を表す、上記一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
下記の化合物がまた上記一般式Ｉの最も特に好ましい化合物の例として挙げられるかもしれない。
【００５２】
【化３２】
2008538209.tif 000034
【００５３】
【化３３】
2008538209.tif 000035
【００５４】
【化３４】
2008538209.tif 000036
【００５５】
【化３５】
2008538209.tif 000037
【００５６】
【化３６】
2008538209.tif 000038
【００５７】
【化３７】
2008538209.tif 000039
【００５８】
【化３８】
2008538209.tif 000040
【００５９】
【化３９】
2008538209.tif 000041
【００６０】
【化４０】
2008538209.tif 000042
【００６１】
【化４１】
2008538209.tif 000043
【００６２】
【化４２】
2008538209.tif 000044
【００６３】
【化４３】
2008538209.tif 000045
【００６４】
【化４４】
2008538209.tif 000046
【００６５】
【化４５】
2008538209.tif 000047
【００６６】
【化４６】
2008538209.tif 000048
【００６７】
【化４７】
2008538209.tif 000049
【００６８】
【化４８】
2008538209.tif 000050
【００６９】
【化４９】
2008538209.tif 000051
【００７０】
【化５０】
2008538209.tif 000052
【００７１】
【化５１】
2008538209.tif 000053
【００７２】
【化５２】
2008538209.tif 000054
【００７３】
【化５３】
2008538209.tif 000055
【００７４】
【化５４】
2008538209.tif 000056
【００７５】
【化５５】
2008538209.tif 000057
【００７６】
【化５６】
2008538209.tif 000058
【００７７】
【化５７】
2008538209.tif 000059
【００７８】
【化５８】
2008538209.tif 000060
【００７９】
【化５９】
2008538209.tif 000061
【００８０】
【化６０】
2008538209.tif 000062
【００８１】
【化６１】
2008538209.tif 000063
【００８２】
【化６２】
2008538209.tif 000064
【００８３】
【化６３】
2008538209.tif 000065
【００８４】
【化６４】
2008538209.tif 000066
【００８５】
【化６５】
2008538209.tif 000067
【００８６】
【化６６】
2008538209.tif 000068
【００８７】
【化６７】
2008538209.tif 000069
【００８８】
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
下記の化合物がまた上記一般式Ｉの更に好ましい化合物として挙げられるかもしれない。
【００８９】
【化６８】
2008538209.tif 000070
【００９０】
【化６９】
2008538209.tif 000071
【００９１】
【化７０】
2008538209.tif 000072
【００９２】
【化７１】
2008538209.tif 000073
【００９３】
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、これらの混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
使用される用語及び定義
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基が置換基として幾つかのC1-6-アルキル基を有する場合、三つの置換基の場合には、互いに独立に、一つのC1-3-アルキルがメチルを表してもよく、一つがエチルを表してもよく、また一つがn-プロピル又はイソ-プロピルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。置換基の構造式中のアステリスク（*）は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。
一つ以上の水素原子、例えば、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（これらの塩を含む）がまた本発明の主題に含まれる。
“C1-3-アルキル”（その他の基の部分であるものを含む）という用語は１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、また“C1-6-アルキル”という用語は１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。下記の略号がまた必要により上記基について使用されてもよい：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
“４〜７員オキシシクロアルキル基”という用語は４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、夫々の場合にCH2基が酸素原子により置換されている。例として、下記の基が挙げられる。
【００９４】
【化７２】
2008538209.tif 000074
【００９５】
上記オキシシクロアルキル基は必要によりヒドロキシ基又はメチル基により置換されていてもよい。
“ハロゲン”は本発明の範囲内でフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。逆にことわらない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。
一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又は有機酸、例えば、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、亜鉛或いは水酸化アルミニウム又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンとの塩として存在してもよい。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
本発明の化合物はそれらが唯一のキラル元素を有する場合にはラセミ体として生じてもよいが、それらはまた純粋な鏡像体として、即ち、(R)形態又は(S)形態で得られてもよい。好ましい化合物はラセミ体もしくは(R)形態（Ｘがメチレン基を表さない化合物について）又は(S)形態（Ｘがメチレン基を表す化合物について）として生じる化合物である。
しかしながら、本件出願はまた鏡像体の個々のジアステレオマーの対又はこれらの混合物（これらは一般式Ｉの化合物中に一つより多いキラル元素がある場合に存在する）だけでなく、個々の光学活性鏡像体（それらの上記ラセミ体が構成される）を含む。
【００９６】
調製方法
一般式Ｉの化合物は原則として知られている方法により調製される。R1、R2、R3及びR4が先に定義されたとおりであり、またＸが-CH2、-NH又は-C1-3-アルキレニル-N基を表す一般式Ｉの化合物の調製方法が国際特許出願PCT/EP97/04862及びPCT/EP03/11762に既に記載されていた。R1の調製方法がまた国際特許出願PCT/EP97/04862及びPCT/EP03/11762だけでなく、EP 1 619 187 A1に記載されている。
下記の方法が本発明の一般式Ｉの化合物（式中、Ｘが酸素原子を表す）を調製するのに特に好適と判明した。
(a) 一般式Ｉ（式中、全ての基が先に定義されたとおりである）の化合物を調製するために、
一般式IV
【００９７】
【化７３】
2008538209.tif 000075
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりである）
のカルボン酸を一般式Ｖ
H-R3-R4
（式中、R3及びR4は先に定義されたとおりであり、その結合はR3の窒素原子を介してつくられる）
のアミンとカップリングする。
その反応が行なわれる前に、式H-R3-R4のアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、使用された保護基はその反応が行なわれた後に当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
そのカップリングはペプチド化学（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 15/2巻を参照のこと）から知られている方法を使用して、例えば、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)もしくはエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)又はテトラフルオロボレート(TBTU)或いは1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を使用して行なわれることが好ましい。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することにより、反応速度が増大し得る。そのカップリングは等モル量のカップリング成分だけでなく、カップリング試薬を用いて溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又はこれらの混合物中で-30℃〜+30℃、好ましくは-20℃〜+25℃の温度で通常行なわれる。必要により、N-エチル-ジイソプロピルアミン（ヒューニッヒ塩基）が付加的な補助塩基として使用されることが好ましい。
所謂“酸無水物方法”が一般式Ｉの化合物を合成するための更なるカップリング方法として使用される（また、M. Bodanszky,“ペプチド化学”, Springer-Verlag 1988, 58-59頁；M. Bodanszky,“ペプチド合成の原理”, Springer-Verlag 1984, 21-27頁を参照のこと）。“混合酸無水物方法”のVaughan別法が好ましく（J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)）、その場合、一般式IVのカルボン酸の混合酸無水物（これがカップリングされるべきである）及びモノイソブチルカーボネートが、塩基、例えば、4-メチルモルホリン又は4-エチルモルホリンの存在下でイソブチルクロロカーボネートを使用して得られる。この混合酸無水物の調製及び一般式Ｖのアミンとのカップリングがワンポット方法で、上記溶媒を使用して-20〜+25℃、好ましくは０℃〜+25℃の温度で行なわれる。
(b) 一般式Ｉ（式中、全ての基が先に定義されたとおりである）の化合物を調製するために、
一般式VI
【００９８】
【化７４】
2008538209.tif 000076
（式中、R1及びR2は先に定義されたとおりであり、かつNuは脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、アルキル部分中に１〜10個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基又はナフチルスルホニルオキシ基（必要により塩素原子もしくは臭素原子、メチル基又はニトロ基により一置換、二置換又は三置換されていてもよく、置換基が同じであってもよく、また異なっていてもよい）、1H-イミダゾール-1-イル基、1H-ピラゾール-1-イル基（必要により炭素骨格中で１個又は２個のメチル基により置換されていてもよい）、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3,4-テトラゾール-1-イル基、ビニル基、プロパルギル基、p-ニトロフェニル基、2,4-ジニトロフェニル基、トリクロロフェニル基、ペンタクロロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、ピラニル基又はピリジニル基、ジメチルアミニルオキシ基、2(1H)-オキソピリジン-1-イル-オキシ基、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ基、フタルイミジルオキシ基、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ基又はアジド基を表す）
の化合物を一般式Ｖ
【００９９】
H-R3-R4
（式中、全ての基は先に定義されたとおりであり、その結合はアミンR3の窒素原子を介してつくられる）
のアミンとカップリングする。
その反応の前に、一般式Ｖのアミンの基中に存在するカルボン酸官能基、一級もしくは二級アミノ官能基又はヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、反応後に使用された保護基は当業者によく知られている方法を使用して再度開裂されてもよい。
その反応はショッテン-バウマン条件又はアインホルン条件下で行なわれ、即ち、成分が少なくとも１当量の補助塩基の存在下で-50℃〜＋120℃、好ましくは-10℃〜+30℃の温度で必要により溶媒の存在下で反応させられる。使用される補助塩基はアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、アルカリ金属酢酸塩、例えば、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムだけでなく、三級アミン、例えば、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、キノリン、トリエチルアミン、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-エチル-ジシクロヘキシルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン又は1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンであることが好ましく、使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-ピロリドン又はこれらの混合物であってもよく、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又は酢酸塩が補助塩基として使用される場合、水がまた補助溶媒として反応混合物に添加されてもよい。
【０１００】
本発明の一般式Ｉの新規化合物は１個以上のキラル中心を含む。例えば、２個のキラル中心がある場合、化合物はジアステレオマー鏡像体の二つの対の形態で生じ得る。本発明は個々の異性体だけでなく、これらの混合物を包含する。
ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル又は好ましくは非キラルの静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。
一般式Ｉにより包含されるラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相（例えば、キラルAGP、キラルパックAD）によるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまた光学活性酸、例えば、(+)又は(-)-酒石酸、(+)又は(-)-ジアセチル酒石酸、酒石酸(+)又は(-)-モノメチル又は(+)又は(-)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオマーの光学活性塩を経由して分離し得る。
異性体を分離する通常の方法によれば、一般式Ｉの化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるその結晶性のジアステレオマーの光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよく、但し、それが塩の溶解性に関して充分に異なることを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸もしくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+)又は(-)形態で得られる。
一般式Ｉにより包含される(R)もしくは(S)鏡像体単独又は２種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた(R)又は(S)配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
出発化合物として必要とされる一般式IVのカルボン酸は
一般式VII
【０１０１】
【化７５】
2008538209.tif 000077
（式中、R1は先に定義されたとおりである）
のピペリジンを一般式VIII
【０１０２】
【化７６】
2008538209.tif 000078
（式中、Y1及びY2は核脱離基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）、好ましくは塩素原子、p-ニトロフェノキシ基又はトリクロロメトキシ基を表す）
のカルボン酸誘導体、及び一般式IX
【０１０３】
【化７７】
2008538209.tif 000079
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつZ1はカルボキシ基の保護基、例えば、C1-6-アルキル基又は必要により置換されていてもよいベンジル基を表し、そのアルキル基は直鎖又は分岐であってもよく、またベンジル基は１個又は２個のメトキシ基により置換されていてもよい）
の化合物と反応させることにより得られる。
Z1はメチル基、エチル基、tert-ブチル基又はベンジル基を表すことが好ましい。その反応の前に、式Ｖの化合物の基R2中に存在するヒドロキシ官能基が通常の保護基により保護されてもよく、使用された保護基が反応後に当業者によく知られている方法により再度開裂されてもよい。
第一工程では、一般式VIIの化合物が溶媒、例えば、ジクロロメタン、THF、ピリジン又はこれらの混合物中で、-20℃〜50℃の温度で塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下で一般式VIIIのカルボン酸誘導体と反応させられる。得られる中間体は精製されてもよく、又は精製しないで更に反応させられてもよい。
これらの中間体と一般式IXの化合物の反応はまた上記溶媒の一種中で、先に明記された温度で、塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で、活性化試薬、例えば、4-ジメチルアミノピリジンを添加して、又は添加しないで行なわれる。それらを活性化するために、一般式IXの化合物はまた金属水素化物、例えば、NaH又はKHを使用して脱プロトン化されてもよく、この場合には、塩基又は活性化試薬で分配することが可能である。
式VII及びVIIIの化合物は商業上入手でき、文献により知られており、又は文献から知られている方法を使用して調製されてもよい。
一般式VIIの化合物の調製方法が、例えば、国際特許出願PCT/EP97/04862及びPCT/EP03/11762並びにEP 1 619 187 A1に記載されている。
一般式IXの化合物を得る一つの方法は一般式Ｘ
【０１０４】
【化７８】
2008538209.tif 000080
（式中、R2は先に定義されたとおりである）のアルデヒドを溶媒としての無水酢酸中でアルカリ金属酢酸塩、好ましくは酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムの存在下で、好適な温度、好ましくは80-130℃でN-アセチルグリシンと反応させることを含む。
主生成物として得られたアズラクトンが単離されないで加水分解されて一般式XI
【０１０５】
【化７９】
2008538209.tif 000081
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物を生成する。
また、一般構造式XII
【化８０】
2008538209.tif 000082
【０１０６】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）のエナミドは、一般式XIII
Hal-R2
（式中、R2は先に定義されたとおりであり、かつHalは臭素原子又はヨウ素原子を表す）の化合物と、メチル2-アセチルアミノアクリレートのカップリング反応により得られてもよい。
その反応は好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリル中で、周囲温度〜120℃、好ましくは50℃〜80℃の温度で、好適な補助塩基、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、好ましくはトリエチルアミン、及び好適な触媒系の存在下で起こる。好適な触媒系はパラジウム種、例えば、酢酸パラジウム(II)又はビス（アセトニトリル）-パラジウム-ジクロリド、好ましくは酢酸パラジウム(II)と、好適なホスファンリガンド、例えば、トリフェニル-又はトリス-o-トリル-ホスファン、好ましくはトリス-o-トリル-ホスファンの組み合わせである。
無機酸水溶液、例えば、硫酸、リン酸又は塩酸、好ましくは塩酸の存在下の一般式XI及びXIIの化合物の更なる反応により、一般式XIV
【０１０７】
【化８１】
2008538209.tif 000083
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物が得られる。
次いでこれらが好適な還元剤で一般式XV
【化８２】
2008538209.tif 000084
【０１０８】
（式中、R2は先に定義されたとおりである）の化合物に変換される。
好適な還元剤はアルカリ金属ホウ水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム又はカリウムである。その他の好適な還元剤はクロロジアルキルボラン、例えば、クロロジシクロヘキシルボランである。キラルのクロロジアルキルボラン、例えば、B-クロロジイソピノカンフェリルボランが使用される場合、一般式XIIIの化合物が鏡像体上純粋な形態で単離されてもよい。一般式XIIIの化合物から一般式IXの化合物への更なる反応はアルコール媒体、好ましくはメタノール又はエタノール中で、好適な酸、例えば、塩酸の存在下で起こる。その反応はまたアルコール溶媒、好ましくはメタノール中で塩化チオニルとの反応により行なわれてもよい。
一級もしくは二級アミノ官能基、ヒドロキシ官能基又はヒドロキシカルボニル官能基を含む一般式Ｉの全ての化合物は保護基を備えた前駆体から得られることが好ましい。アミノ官能基の保護基の例として、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、2-ニトロベンジルオキシカルボニル基、4-ニトロベンジルオキシカルボニル基、4-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル基、2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル基、4-ビフェニリル-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基もしくは3,5-ジメトキシ-α,α-ジメチル-ベンジルオキシカルボニル基、アルキル部分中に合計１〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、1-メチルプロポキシカルボニル基、2-メチルプロポキシカルボニル基もしくはtert-ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロ-(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル基又は9-フルオレニルメトキシカルボニル基或いはホルミル基、アセチル基又はトリフルオロアセチル基が挙げられる。
【０１０９】
ヒドロキシ官能基の保護基の例として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピル基、tert-ブチルジメチルシリル基もしくはtert-ブチルジフェニルシリル基、tert-ブチル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基又は3,4-ジメトキシベンジル基が挙げられる。
ヒドロキシカルボニル官能基の保護基は、例えば、合計１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、アリル基、2,2,2-トリクロロエチル基、ベンジル基又は4-メトキシベンジル基であってもよい。
一般式Ｉの新規化合物及びそれらの生理学上許される塩は、それらの選択的CGRP-拮抗特性に基づいて、有益な薬理学的性質を有する。更に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製に関する。
上記新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はCGRP-拮抗特性を有し、CGRP受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。これらの化合物は以下に記載される薬理学的試験系でCGRP-拮抗特性を示す。
下記の実験を行なってヒトCGRP-受容体に関する上記化合物のアフィニティー及びそれらの拮抗特性を実証した。
【０１１０】
A.SK-N-MC細胞（ヒトCGRP受容体を発現する）による結合研究
SK-N-MC細胞を“ダルベッコ改良イーグル培地”中で培養する。培地を集密培養物から除去する。細胞をPBS緩衝液（ギブコ041-04190M）で２回洗浄し、0.02％のEDTAと混合したPBS緩衝液の添加により脱着し、遠心分離により単離する。“平衡塩溶液”[BSS（単位mM）：NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-グルコース5.5, HEPES 30, pH 7.40]20ml中の再懸濁後に、細胞を100xgで２回遠心分離し、BSS中で再懸濁させる。細胞の数を測定した後、ウルトラ-タラックスを使用して細胞を均一にし、10分間にわたって3000xgで遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを１％のウシ血清アルブミン及び0.1％のバシトラシンで濃縮されたトリス緩衝液（10mM トリス, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40）中で再度遠心分離し、再懸濁させる（1ml/1000000細胞）。均質にされた産物を-80℃で凍結する。膜製剤はこれらの条件下で６週間以上にわたって安定である。
解凍後に、均一にされた産物をアッセイ緩衝液（50mM トリス, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40）で1:10に希釈し、ウルトラ-タラックスで30秒間にわたって均一にする。均一にされた産物230μlを180分間にわたって周囲温度で50pM 125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子関連ペプチド（アメーシャム）及び次第に増大する濃度の試験物質とともに合計容積250μlでインキュベートする。インキュベーションを細胞ハーベスターを使用してポリエチレンイミン（0.1％）で処理されたGF/Bガラス繊維フィルターによる迅速な濾過により終了させる。ガンマカウンターを使用してタンパク質結合放射能を測定する。非特異的結合をインキュベーション中の１μMのヒトCGRP-アルファの存在下の結合放射能と定義する。
コンピュータ補助非線形曲線マッチングを使用して濃度結合曲線を分析する。
前記化合物は記載された試験でIC50値<10000nMを示す。
【０１１１】
B.SK-N-MC細胞中のCGRP拮抗作用
SK-N-MC細胞（百万の細胞）をインキュベーション緩衝液（ハンクスHEPES、1mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン、１％のBSA、pH 7.4）250μlで２回洗浄し、37℃で15分間プレインキュベートする。次第に増大する濃度（10-11〜10-6Ｍ）のアゴニストとしてのCGRP（10μl）、又は更に３〜４種の異なる濃度のその物質の添加後に、その混合物を更に15分間インキュベートする。
次いで細胞内のcAMPを1M HCl 20μlの添加及び遠心分離（2000xg、４℃、15分間）により抽出する。上澄みを液体窒素中で凍結し、-20℃で貯蔵する。
サンプルのcAMP含量をラジオイムノアッセイ（アメーシャム社）により測定し、拮抗作用物質のpA2値をグラフで測定する。
本発明の化合物は10-12〜10-5Ｍの用量範囲で、記載されたin vitro試験モデルでCGRP-拮抗特性を示す。
【０１１２】
指示の型
それらの薬理学的性質に鑑みて、本発明の化合物及び生理学上許される酸とのこれらの塩はこうして頭痛、特に片頭痛、群発性頭痛及び緊張性頭痛の急な措置及び予防措置に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対し顕著な効果を有する：非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、モルヒネトレランス、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼け、苔せん、痒疹、痒疹性トキシデルミイズ(toxidermies)及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎）、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給により伴われる疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背中痛及び内蔵疾患、例えば、刺激性腸症候群 (IBS)、炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。閉経期のエストロゲン不足婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性の血管拡張及び増大された血流により生じる顔面潮紅の症候が予防措置能及び急の措置能で本件出願のCGRPアンタゴニストにより有利に影響され、この治療アプローチは副作用の不在によりホルモン置換とは区別される。
【０１１３】
本発明の化合物は片頭痛及び群発性頭痛の急の措置及び予防措置、刺激性腸症候群(IBS)の治療並びにエストロゲン不足婦人の顔面潮紅の予防措置及び急の措置に適していることが好ましい。
相当する効果を得るのに必要とされる用量は静脈内又は皮下に投与される場合には体重1kg当り都合良くは0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また経口、鼻内又は吸入により投与される場合には体重1kg当り0.01〜10mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜10mgであり、夫々の場合に１日１〜３回投与される。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホルモン置換の補充として施される場合、先に明記された用量を減少することが推奨でき、その場合、用量は上記下限の1/5から明記された上限の1/1までであってもよい。
更に、本発明は抗体の産生及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）に有益なアジュバントとしての本発明の化合物の使用だけでなく、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換による好適な前駆体のトリチウム化による好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおける使用、及び神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての使用に関する。
【０１１４】
組み合わせ
その組み合わせに使用し得る活性物質のカテゴリーとして、例えば、制吐薬、消化管機能改善薬、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、エルゴットアルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又はその他の抗片頭痛薬が挙げられ、これらは一種以上の通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。
こうして、上記組み合わせに使用し得るその他の活性物質として、例えば、非ステロイド抗炎症薬アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アザチオプリン、ジクロフェナック、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メタフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又はこれらの医薬上許される塩だけでなく、メロキシカム及びその他の選択的COX2-インヒビター、例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブだけでなく、プロスタグランジン合成における先の段階又は後の段階を抑制する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニストが挙げられる。
【０１１５】
また、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトックス、ガバペンチン、プレガバリン、デュロキセチン、トピラメート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デクストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロエート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム並びにその他の5-HT1B/1D-アゴニスト、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンを使用することが可能である。
加えて、CGRP-アンタゴニストはバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、VR-1アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、mGlu5-受容体アンタゴニスト、mGlu1-受容体アンタゴニスト、iGlu5-受容体アンタゴニスト、AMPA-受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えば、P2X3アンタゴニスト、NO-シンターゼインヒビター、例えば、iNOSインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、PQ-型ブロッカー、N-型ブロッカー、カリウムチャンネルオープナー、例えば、KCNQチャンネルオープナー、ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、PN3チャンネルブロッカー、NMDA-受容体アンタゴニスト、酸検知イオンチャンネルアンタゴニスト、例えば、ASIC3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、B1-受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、CB2アゴニスト、CB1アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、sst2受容体アゴニストと組み合わされてもよい。
これらの活性物質についての用量は都合良くは通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1まで、例えば、スマトリプタン20〜100mgである。
【０１１６】
製剤
本発明に従って調製された化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、動脈内経路、直腸内経路もしくは鼻内経路、吸入、局所、経皮又は経口によりそれ自体で、又は必要により片頭痛の治療のためのその他の活性物質と組み合わせて投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。これらの組み合わせは同時又は逐次に投与されてもよい。
投与に適した形態として、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルが挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の比率は全組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲、即ち、前記用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤、粉末、カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセル）中の粉末の形態で、又は溶液もしくは懸濁液として経口で与えられてもよい。吸入により服用される場合、活性物質組み合わせは粉末、水性もしくは水-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤により投与されてもよい。
それ故、医薬製剤はそれらが前記された好ましい実施態様の一種以上の式Ｉの化合物を含むことを特徴とすることが好ましい。
式Ｉの化合物が経口投与されることが特に好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが最も好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【０１１７】
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を阻止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口使用のために、錠剤は、明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを明らかに含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
また、式Ｉの化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが１日１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式Ｉの化合物は吸入に適した形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は無噴射剤の吸入可能な溶液（これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合されてもよい）が挙げられる。
本発明の範囲内で、無噴射剤の吸入可能な溶液という用語はまた使用に供される濃厚物又は無菌の吸入可能な溶液を含む。本発明の範囲内で使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
【０１１８】
吸入可能な粉末
式Ｉの化合物が生理学上許される賦形剤と混在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明の吸入可能な粉末を調製するのに使用されてもよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の互いの混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用がそれらの水和物の形態で特に好ましいが、排他的ではない。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。粉砕及び微粉砕そして最後に成分を一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の製造方法は従来技術から知られている。
【０１１９】
吸入のための噴射剤含有エアロゾル
本発明に従って使用し得る噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは噴射剤ガスに溶解された、又は分散された形態のＩを含み得る。本発明の吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスは従来技術から知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれ自体で、又はこれらの混合物で使用されてもよい。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、TG227（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選ばれたフッ素化アルカン誘導体である。本発明の目的に使用し得る噴射剤推進吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
【０１２０】
無噴射剤の吸入可能な溶液
式Ｉの化合物は無噴射剤の吸入可能な溶液及び吸入可能な懸濁液を調製するのに使用されることが好ましい。使用される溶媒は水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液であってもよい。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれた酸を使用して調節されてもよい。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。また、活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することが可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、上記酸の混合物が、特にそれらの酸性化品質に加えて、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤のようにその他の性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に、使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が本発明の無噴射剤の吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。
この文脈中の賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性的性質を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は所望の治療に関して、認められる薬理学的効果を有さず、もしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、風味料、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。また、添加剤として、薬理学上異議のない塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが挙げられる。好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（但し、それがpHを調節するのに既に使用されなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン並びに人体中で生じるプロビタミンが挙げられる。防腐剤は病原体による汚染から製剤を保護するのに使用し得る。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特に従来技術から知られている濃度のセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸塩、例えば、安息香酸ナトリウムである。
【実施例】
【０１２１】
原則として、IR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲルTLCプレート60F254（E.メルク、ダルムスタット、品目No.1.05714）を使用してRf値を得る。マチェリイ-ナゲル（デュレン、品目No.802021）製既製ポリグラム・アロックスN/UV254TLCフィルム（0.2mmの酸化アルミニウムで被覆された）を使用して見出しポリグラム-アロックスの下の測定されたRf値を得る。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積による単位に関する。NH3について明記された容積による単位は水中のNH3の濃縮溶液を表す。
特にことわらない限り、反応溶液を処理するのに使用される酸、塩基及び塩溶液は明記された濃度の水系である。
クロマトグラフィー精製について、ミリポア製シリカゲル（MATREXTM、35-70μｍ）を使用する。クロマトグラフィー精製について、ICNバイオメディカルズ（エシュウェーゲ、品目番号02090）製酸化アルミニウム（アロックス）を使用する。製造業者の指示に従って、必要とされる活性段階を使用前に生じる。下に示されるパラメーターを使用して示されたHPLCデータを測定する。
方法Ａ：
【０１２２】
2008538209.tif 000085
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：1.6mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
方法Ｂ：
【０１２３】
2008538209.tif 000086
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：0.8mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
方法Ｃ：
【０１２４】
2008538209.tif 000087
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：1.6mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
方法Ｄ：
【０１２５】
2008538209.tif 000088
分析カラム：シンメトリイC8ウォーターズ−4.6X150mm；５ミクロン、流量：1.3ml/分、カラム温度：25℃、254nmにおける検出
方法Ｅ：
【０１２６】
2008538209.tif 000089
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：0.8mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
方法Ｆ：
【０１２７】
2008538209.tif 000090
分析カラム：ゾルバックスカラム（アギレント・テクノロジーズ）、SB（ステーブル・ボンド）C18；3.5μｍ；4.6x75mm；カラム温度：30℃；流量：1.6mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
方法Ｇ：
【０１２８】
2008538209.tif 000091
分析カラム：ウォーターズ・シンメトリイC8；５μｍ；4.6x150mm；カラム温度：25℃；流量：1.3 mL/分；注入容積：５μＬ；254nmにおける検出
分取HPLC精製では、原則として分析HPLCデータを集めるのに使用したのと同じ勾配を使用する。
生成物を質量制御のもとに集め、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥する。
詳細な情報が配置について示されない場合、それが純粋な鏡像体であるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。
【０１２９】
下記の略号を実験の記載に使用する。
CDT     1,1'-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)
Cyc     シクロヘキサン
DCM     ジクロロメタン
DIPE    ジイソプロピルエーテル
DMF     N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc   酢酸エチル
EtOH    エタノール
HATU    O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート
AcOH    酢酸
i.vac.  真空で（真空下で）
MCPBA   m-クロロ過安息香酸
MeOH    メタノール
NaOAc   酢酸ナトリウム
PE      石油エーテル
RT      周囲温度
TBME    tert-ブチルメチルエーテル
TBTU    O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
TFA     トリフルオロ酢酸
THF     テトラヒドロフラン
アミンA1
1-(4-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン
【０１３０】
【化８３】
2008538209.tif 000092
A1a) 4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-テトラヒドロピラン-4-カルボニトリル
シアン化カリウム6.5g（99.8ミリモル）を氷で冷却しながら4M HCl 25mL及び水50mL中のテトラヒドロピラン-4-オン10.0g（96.9ミリモル）及び1-ベンジル-ピペラジン17.1g（97.0ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で40時間撹拌した。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させた。
収量：22.0g（理論値の76％）
ESI-MS：(M+H)+=286
A1b) 1-ベンジル-4-(4-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン
【０１３１】
窒素雰囲気下で、乾燥THF200mL中の4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-テトラヒドロピラン-4-カルボニトリル6.00g（21.02ミリモル）を調製し、エチルマグネシウムクロリド溶液30mL（90.0ミリモル、ジエチルエーテル中3M）を滴下して添加し、その反応溶液を周囲温度で３時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を添加し、その混合物を10分間撹拌し、ジエチルエーテルで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、活性段階II-III、勾配DCM/MeOH100:1→50:1）により精製した。
収量：4.85g（理論値の84％）
ESI-MS：(M+H)+=275
A1c) 1-(4-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン
MeOH100mL中の1-ベンジル-4-(4-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン4.84g（17.6ミリモル）及び10％のPd/C400mgの懸濁液を50℃で3447hPaの水素圧力で４時間にわたって水素化した。反応を完結するために、濃HCl 1mLを添加し、その混合物を更に18時間にわたって50℃で3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発、乾燥させた。生成物（これを塩酸塩として得た）を精製しないで更に反応させた。
収量：4.00g（理論値の100％）
ESI-MS：(M+H)+=185
実施例１
(R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【化８４】
2008538209.tif 000093
【０１３２】
1a) 4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
DCM 1L中のCDI 76.0g（0.45モル）を０℃でDCM 1L中の5-アミノ-m-クレゾール50.0g（0.39モル）及びエチルジイソプロピルアミン210mL（1.2モル）の溶液に滴下して添加した。反応の終了後に、反応混合物を水250mLと合わせ、有機相を分離し、1M KHSO4溶液250mL及び水250mLで２回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、得られた残渣をEtOAc200mLに溶解し、還流し、PE100mLと合わせ、周囲温度に徐々に冷却し、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量：39.2g（理論値の67％）
ESI-MS：(M+H)+=150
Rf= 0.65（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
1b) 6-ブロモ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
N-ブロモスクシンイミド35.8g（199.1ミリモル）をAcOH200mL中の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン29.5g（197.8ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を水800mLと合わせ、周囲温度で15分間撹拌し、沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空乾燥カップボード中で60℃で乾燥させた。
収量：43.0g（理論値の95％）
ESI-MS：(M+H)+=226/228 (Br)
Rf= 0.35（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
1c) メチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アクリレート
窒素雰囲気下で、Pd(OAc)2 5.4g（23.9ミリモル）及びトリ-o-トリル-ホスファン7.5g（24.0ミリモル）をアセトニトリル800mL及びトリエチルアミン480mL中の6-ブロモ-4-メチル-3H-ベンゾキサゾール-2-オン38.3g（168.0ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート28.0g（191.7ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を80℃で18時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣を水100mL及びEtOAc50mLと合わせ、沈殿を濾過した。結晶をMeOH/DCM 1:1中で還流することにより溶解し、活性炭と合わせ、濾過し、濾液を蒸発、乾燥させた。
収量：31.2g（理論値の64％）
ESI-MS：(M+H)+=291
Rf= 0.38（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
【０１３３】
1d) 3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸
4M HCl 160mLを1,4-ジオキサン320mL中のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アクリレート31.2g（107.5ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を５時間還流した。その混合物を真空で蒸発させ、沈殿を濾過し、水洗し、真空乾燥カップボード中で60℃で乾燥させた。
収量：24.9g（理論値の98％）
ESI-MS：(M+H)+=236
Rf= 0.38（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
1e) (R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオン酸
窒素雰囲気下で、THF200mL中の(1R)-B-クロロ-ジイソピノカンフェリルボラン60.0g（187.1ミリモル）の溶液を-35℃に冷却された、THF400mL中の3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸24.9g（105.9ミリモル）及びトリエチルアミン20.0mL（143.9ミリモル）の溶液に15分以内に滴下して添加し、その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌した。次いでその反応溶液を５℃で1M NaOHで慎重にアルカリ性にし、EtOAc400mLと合わせ、15分間撹拌した。有機相を分離し、1M NaOH100mL及び水100mLで２回抽出した。合わせた水相を半濃HClで酸性にし、夫々の場合にEtOAc150mLで２回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：20.8g（理論値の83％）
ESI-MS：(M+H)+=238
Rf= 0.10（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
1f) メチル(R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオネート
(R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオン酸23.0g（97.0ミリモル）をメタノール性HCl（1.3M）200mLに溶解し、周囲温度で一夜撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をEtOAc200mLと合わせ、15％のK2CO3溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をDIPEと合わせ、結晶を濾過し、真空乾燥カップボード中で50℃で乾燥させた。
収量：14.6g（理論値の60％）
ESI-MS：(M+H)+=252
Rf= 0.44（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
【０１３４】
1g) (R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、THF20mL中の4-ニトロフェニルクロロホルメート4.1g（20.1ミリモル）を60℃の浴温度で10分以内にピリジン40mLに計量して入れ、その混合物を５分間撹拌し、次いでメチル(R)-2-ヒドロキシ-3-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-プロピオネート5.0g（19.9ミリモル）及びピリジン20mLを添加し、その反応混合物を60℃で1.5時間撹拌した。その反応溶液を3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン4.9g（20.0ミリモル）と合わせ、100℃で２時間撹拌した。反応の終了後に、その混合物をEtOAc150mLと合わせ、1M KHSO4溶液70mLで３回、そして15％のK2CO3溶液で12回洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をTHF60mLに溶解し、水10mL中のLiOH250mgと合わせ、その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。THFを真空で除き、水性残渣をTBME60mLと合わせ、不溶性成分を濾別し、有機相を分離し、水相を1M HClで酸性にした。周囲温度で１時間後に、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空乾燥カップボード中で60℃で乾燥させた。
収量：2.5g（理論値の25％）
ESI-MS：(M-H)- =507
Rf= 0.10（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
1h (R)-1-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン30mg（0.18ミリモル）を周囲温度でDMF1mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート70mg（0.14ミリモル）、TBTU50mg（1.12ミリモル）及びトリエチルアミン25μL（0.18ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を一夜撹拌した。それを更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：69mg（理論値の68％）
ESI-MS：(M-H)- =659
保持時間(HPLC)：2.7分（方法Ａ）
実施例２
(R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１３５】
【化８５】
2008538209.tif 000094
2a) ３,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
THF200mL中の4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン10.0g（67.0ミリモル）の溶液をカリウム-tert.-ブトキシド8.0g（70.6ミリモル）と合わせ、周囲温度で30分間撹拌し、次いでヨードメタン7.0mL（110.3ミリモル）と合わせ、周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物をEtOAc100mLと合わせ、飽和NaCl溶液50mLで２回洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発、乾燥させた。残渣をPE/EtOAc2:1と合わせ、沈殿を吸引濾過し、真空乾燥カップボード中で60℃で乾燥させた。
収量：9.0g（理論値の82％）
ESI-MS：(M+H)+=164
Rf= 0.56（シリカゲル、PE/EtOAc 2:1）
2b) 6-ブロモ-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
N-ブロモスクシンイミド11.0g（60.0ミリモル）をAcOH50mL中の3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン9.0g（55.2ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を水300mLと合わせ、周囲温度で15分間撹拌し、沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空乾燥カップボード中で60℃で乾燥させた。
収量：12.7g（理論値の95％）
ESI-MS：(M+H)+=242/244 (Br)
Rf= 0.52（シリカゲル、PE/EtOAc 2:1）
【０１３６】
2c) メチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アクリレート
窒素雰囲気下で、Pd(OAc)2 1.8g（8.0ミリモル）及びトリ-o-トリル-ホスファン2.5g（8.0ミリモル）をアセトニトリル250mL及びトリエチルアミン160mL中の6-ブロモ-3,4-ジメチル-3H-ベンゾキサゾール-2-オン13.2g（54.5ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート9.0g（61.6ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を80℃で18時間撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣を水100mL及びEtOAc50mLと合わせ、沈殿を濾過した。これをMeOH/DCM (1:1)に溶解し、活性炭と合わせ、濾過し、濾液を蒸発、乾燥させた。
収量：8.7g（理論値の52％）
ESI-MS：(M+H)+=305
Rf= 0.47（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
【０１３７】
2d) 3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸
4M HCl 40mLを1,4-ジオキサン80mL中のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アクリレート8.7g（28.6ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を５時間還流し、次いで周囲温度で一夜放置した。その混合物を真空で蒸発させ、沈殿した生成物を濾過し、これを水洗し、真空乾燥カップボード中で60℃で乾燥させた。
収量：6.6g（理論値の93％）
ESI-MS：(M+H)+=250
Rf= 0.13（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
2e) (R)-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下で、THF50mL中の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン15.0g（46.8ミリモル）の溶液を-35℃に冷却された、THF100mL中の3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-オキソ-プロピオン酸6.6g（26.5ミリモル）及びトリエチルアミン5.0mL（36.0ミリモル）の溶液に15分以内に滴下して添加し、その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌した。次いでその混合物を５℃で1M NaOH60mL及びEtOAc100mLと合わせ、15分間撹拌し、有機相を分離し、1M NaOH30mL及び水40mLで２回抽出した。合わせた水相を半濃HClで酸性にし、EtOAc100mLで２回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：3.4g（理論値の51％）
ESI-MS：(M+H)+=252
Rf= 0.13（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
2f) メチル(R)-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
(R)-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸3.4g（13.5ミリモル）をメタノール性HCl（1.3M）40mLに溶解し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc200mLに吸収させ、15％のK2CO3溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量：2.5g（理論値の70％）
ESI-MS：(M+H)+=266
Rf= 0.54（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
【０１３８】
2g) (R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で60℃で、THF10mL中の4-ニトロフェニルクロロホルメート2.0g（10.0ミリモル）の溶液を10分以内にピリジン20mLに添加し、10分間撹拌した。次いでピリジン10mL中のメチル(R)-3-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート2.5g（9.4ミリモル）の溶液を添加し、その混合物を60℃で更に2.5時間撹拌し、次いで3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン2.5g（10.0ミリモル）と合わせた。その反応溶液を100℃で３時間撹拌した。反応が終了した後に、その反応混合物を真空で蒸発させ、EtOAc150mLと合わせ、有機相を1M KHSO4溶液40mLで３回、そして15％のK2CO3溶液で12回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をTHF60mLに溶解し、水10mL中のLiOH250mgと合わせ、その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。THFを真空で除き、水相をEtOAc60mLで希釈し、濾過して不溶性成分を除き、有機相を分離した。水相を1M HCl 15mLで酸性にし、EtOAc50mLで３回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を80℃でイソプロパノール30mLに溶解した。その溶液を一夜にわたって徐々に冷却し、沈殿を吸引濾過し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥カップボード中で60℃で乾燥させた。
収量：1.1g（理論値の22％）
ESI-MS：(M+H)+ =523
Rf= 0.31（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
2h) (R)-1-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1hと同様にして(R)-1-カルボキシ-2-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート70mg（0.13ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン25mg（0.15ミリモル）から調製した。
収量：70 mg（理論値の66％）
ESI-MS：(M+H)+ =675
Rf= 0.63（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
実施例３
(R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１３９】
【化８６】
2008538209.tif 000095
3a) メチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アクリレート
アルゴン雰囲気下で、Pd(OAc)2 0.7g（2.9ミリモル）及びトリ-o-トリル-ホスファン0.9g（2.9ミリモル）をアセトニトリル100mL及びトリエチルアミン100mL中の4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロ-フェニルアミン9.0g（39.0ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート10.0g（69.9ミリモル）の溶液に添加した。その反応混合物を90℃の浴温度で24時間撹拌し、真空で蒸発させ、残渣を水200mL及びEtOAc200mLと合わせ、沈殿を濾過した。結晶を還流によりMeOH500mLに溶解し、熱時濾過し、濾液を真空で蒸発、乾燥させた。
収量：8.0g（理論値の70％）
ESI-MS：(M+H)+ =294
3b) 3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
4M HCl 60mLを1,4-ジオキサン60mL中のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アクリレート8.0g（53.1ミリモル）の溶液に計量して入れ、撹拌しながら３時間還流し、その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣を氷と合わせた。沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、乾燥させた。
収量：6.5g（理論値の95％）
ESI-MS：(M)+ =238
【０１４０】
3c) (R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下で、THF40mL中の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン12.0g（37.4ミリモル）の溶液を-35℃に冷却されたTHF100mL中の3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸6.5g（26.0ミリモル）及びトリエチルアミン4.5mL（32.4ミリモル）の溶液に15分以内に滴下して添加し、その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌した。次いでその反応溶液を５℃で1M NaOH60mL及びジエチルエーテル150mLと慎重に合わせ、15分間撹拌した。有機相を分離し、1M NaOH40mLで３回そして水40mLで１回抽出した。合わせた水相を氷浴で冷却しながら半濃HClで酸性にし、夫々の場合にEtOAc120mLで２回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を得、これを精製しないで更に反応させた。
収量：6.0g（理論値の67％）
【０１４１】
3d) メチル(R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
SOCl2 4.0mL（54.8ミリモル）を氷／アセトンで冷却しながらMeOH90mLに徐々に滴下して添加し、０℃でまたMeOH10mL中の(R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸6.0g（17.5ミリモル）を滴下して添加した。その反応溶液を０℃で１時間そして周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空で蒸発させた。残渣をEtOAcと合わせ、飽和NaHSO4溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM/MeOH100:1→50:1）により精製した。
収量：3.4g（理論値の76％）
ESI-MS：(M+H)+ =255
Rf= 0.43（ポリグラム、DCM/MeOH50:1）
3e) (R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、ピリジン25mL中の4-ジメチルアミノピリジン1.8g（14.7ミリモル）を最初に氷浴で冷却しながら4-ニトロフェニルクロロホルメート2.7g（13.4ミリモル）と合わせ、周囲温度で30分間撹拌し、次いでピリジン15mL中のメチル(R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート3.4g（13.2ミリモル）と合わせ、再度周囲温度で２時間撹拌し、次いで3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン3.5g（14.3ミリモル）と合わせ、周囲温度で５時間撹拌した。反応の終了後に、その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcと合わせ、有機相を10％のKHSO4溶液及び飽和NaHSO4溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/MeOH25:1）により精製した。
収量：3.7g（理論値の50％）
ESI-MS：(M+H)+ =526
Rf= 0.42（ポリグラム、DCM/MeOH25:1）
3f) (R)-1-メトキシカルボニル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
(R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.2g（2.3ミリモル）をギ酸50mLに溶解し、10％のPd/C300mgと合わせた。その混合物を２時間にわたってパール装置中で60℃で3447hPaの水素圧力で水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、勾配DCM/MeOH40:1→30:1）により精製した。
収量：880mg（理論値の76％）
ESI-MS：(M+H)+ =506
Rf= 0.40（ポリグラム-アロックス、DCM/MeOH25:1）
【０１４２】
3g) (R)-1-カルボキシ-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水5mL中のLiOH96mg（4.0ミリモル）の溶液をTHF12mL中の(R)-1-メトキシカルボニル-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート910mg（1.8ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌した。残渣を4M HCl 1mLと合わせ、真空で蒸発、乾燥させた。
収量：980mg（理論値の100％）
ESI-MS：(M+H)+ =492
3h) (R)-1-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1hと同様にして(R)-1-カルボキシ-2-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート120mg（0.22ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン50mg（0.29ミリモル）から調製した。
収量：70mg（理論値の45％）
ESI-MS：(M+H)+ =644
保持時間(HPLC)：2.0分（方法Ａ）
実施例４
(R)-1-(2-ジメチルアミノ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１４３】
【化８７】
2008538209.tif 000096
【０１４４】
4a) (R)-2-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH100mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニル)-1-メトキシ-カルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例3e、純度85％）2.00g（3.24ミリモル）の溶液を3.5時間にわたって50℃で3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（アロックス、活性段階II-III、勾配DCM/MeOH30:1→15:1）により精製した。
収量：1.35g（理論値の84％）
ESI-MS：(M+H)+ =496
4b) (R)-2-(2-ジメチルアミノ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、TBTU230mg（0.72ミリモル）を1,4-ジオキサン30mL中の(R)-2-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート310mg（0.63ミリモル）及びトリエチルアミン140μL（1.00ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を12時間還流した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させ、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、活性段階II-III、DCM/MeOH30:1）により精製した。更なる精製をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配DCM/MeOH12:1→6:1）により行なった。
収量：85mg（理論値の25％）
ESI-MS：(M+H)+ =549
Rf= 0.50（ポリグラム-アロックス、DCM/MeOH25:1）
【０１４５】
4c) (R)-1-カルボキシ-2-(2-ジメチルアミノ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水0.5mL中のLiOH9.0mg（0.38ミリモル）の溶液をTHF4mL中の(R)-2-(2-ジメチルアミノ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.15ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。4M HCl 100μLを添加し、その混合物を真空で蒸発させ、粗生成物を乾燥させ、次いで精製しないで更に反応させた。
ESI-MS：(M+H)+ =535
保持時間(HPLC)：2.8分（方法Ａ）
4d) (R)-1-(2-ジメチルアミノ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1hと同様にして(R)-1-カルボキシ-2-(2-ジメチルアミノ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート90mg（0.14ミリモル、純度85％）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン35mg（0.21ミリモル）から調製した。
収量：25 mg（理論値の25％）
ESI-MS：(M+H)+ =687
保持時間(HPLC)：2.5分（方法Ａ）
実施例５
(R)-1-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１４６】
【化８８】
2008538209.tif 000097
【０１４７】
5a) (R)-1-メトキシカルボニル-2-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH20mL中の(R)-2-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例4a）1.00g（2.02ミリモル）、テトラメトキシメタン2.0mL（15.0ミリモル）及びp-トルエンスルホン酸一水和物40mgの溶液を１時間還流した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（アロックス、活性段階II-III、DCM/MeOH20:1）により精製した。
収量：0.99g（理論値の92％）
ESI-MS：(M+H)+ =536
5b) (R)-1-カルボキシ-2-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水6mL中のLiOH100mg（4.18ミリモル）の溶液をTHF18mL中の(R)-1-メトキシカルボニル-2-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート980mg（1.83ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。4M HCl 1.05mLを添加し、THFを真空で蒸発させ、それにより粗生成物を油の形態で生成した。水をデカントして除き、残渣をDCM/MeOHに溶解し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量：0.80g（理論値の80％）
ESI-MS：(M-H)- =520
5c) (R)-1-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例1hと同様にして(R)-1-カルボキシ-2-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート90mg（0.16ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン40mg（0.24ミリモル）から調製した。
収量：33mg（理論値の30％）
ESI-MS：(M+H)+ =674
保持時間(HPLC)：2.8分（方法Ａ）
実施例６
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【０１４８】
【化８９】
2008538209.tif 000098
【０１４９】
THF10mL中の(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸100mg（0.18ミリモル）、TBTU65mg（0.20ミリモル）及びトリエチルアミン35μL（0.18ミリモル）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン40mg（0.24ミリモル）を添加し、その反応溶液を一夜撹拌した。半飽和NaHCO3溶液20mLを添加し、EtOAc40mLで２回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：84 mg（理論値の66％）
ESI-MS：(M+H)+ =705/707（Cl）
保持時間(HPLC)：6.3分（方法Ｂ）
実施例７
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１５０】
【化９０】
2008538209.tif 000099
【０１５１】
7a) 2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼン
K2CO3 39.9g（286ミリモル）をDMF500mL中の2,6-ジメチル-4-ブロモフェノール50.0g（249ミリモル）の溶液に添加し、20分間撹拌した。次いで塩化ベンジル34.0mL（286ミリモル）を徐々に滴下して添加し、その反応混合物を100℃の浴温度で３時間撹拌した。反応の終了後に、その混合物を水500mLに注ぎ、EtOAcで徹底的に抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：定量的
ESI-MS：(M)+ =290/292（Br）
Rf= 0.87（シリカゲル、Cyc/EtOAc3:1）
7b) メチル2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリレート
窒素雰囲気下で、トリエチルアミン420mL及びアセトニトリル200mL中の2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼン40.0g（137ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート24.1g（165ミリモル）の混合物をトリ-o-トリル-ホスファン3.5g（11.2ミリモル）及びPd(OAc)2 2.5g（11.1ミリモル）と合わせ、80℃で18時間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、濾液を真空で蒸発させ、DCM800mL及び水800mLと合わせた。有機相を分離し、Na2SO4を通して吸引濾過し、溶媒を真空で除き、残渣をEtOAcとともに撹拌し、吸引濾過し、真空で乾燥させた。
収量：31.1g（理論値の64％）
ESI-MS：(M+H)+ =354
保持時間(HPLC-MS)：8.6分（方法Ｂ）
7c) 3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
1,4-ジオキサン150mL中のメチル2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-アクリレート31.1g（88.1ミリモル）を4M HCl 125mLと合わせ、７時間還流し、周囲温度で一夜撹拌した。沈殿を吸引濾過し、水洗し、真空乾燥カップボード中で45℃で乾燥させた。
収量：14.3g（理論値の54％）
ESI-MS：(M)+ =298
保持時間(HPLC-MS)：9.0分（方法Ｂ）
【０１５２】
7d) (R)-3-(4-ベンゾイル-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下で、-35℃のTHF170mL中の3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸14.3g（47.8ミリモル）及びトリエチルアミン8.3mL（59.8ミリモル）の溶液を30分以内にTHF70mL中の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン22.1g（69.0ミリモル）の溶液と合わせた。添加が終了した後に、冷却浴を除去し、反応溶液を周囲温度で一夜撹拌した。その反応混合物を０℃で1M NaOH 70mLでアルカリ性にし、TBME100mLと合わせ、15分間撹拌し、相を分離した。有機相を水50mLそして1M NaOH 50mLで３回洗浄した。合わせた水相を半濃HClで酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量：14.0g（理論値の98％）
ESI-MS：(M-H)- =299
保持時間(HPLC-MS)：7.9分（方法Ｂ）
7e) メチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
SOCl2 2.0mL（27.4ミリモル）をMeOH150mL中の(R)-3-(4-ベンゾイル-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸14.0g（23.3ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に滴下して添加し、その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、Cyc/EtOAc3:1）により精製した。
収量：5.7g（理論値の78％）
ESI-MS：(M+NH4)+ =332
保持時間(HPLC-MS)：9.1分（方法Ｂ）
7f) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、4-ニトロフェニルクロロホルメート1.93g（9.58ミリモル）をピリジン50mL中の4-ジメチルアミノピリジン1.17g（9.58ミリモル）の溶液に添加し、周囲温度で1.5時間撹拌し、メチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート3.0g（9.58ミリモル）と合わせ、周囲温度で20分間撹拌した。次いで3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン2.35g（9.58ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で20時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcに吸収させ、有機相を10％のKHSO4及び飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配Cyc/EtOAc1:1→1:2）により精製した。
収量：3.21g（理論値の57％）
ESI-MS：(M+H)+ =586
保持時間(HPLC-MS)：10.4分（方法Ｂ）
【０１５３】
7g) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピンー３-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
THF80mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシ-カルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート3.21g（5.48ミリモル）の溶液を水40mL中のLiOH200mg（8.35ミリモル）の溶液と合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を水100mLに吸収させ、2M HClで酸性にし、沈殿を吸引濾過し、真空乾燥カップボード中で40℃で乾燥させた。
収量：定量的
ESI-MS：(M+H)+ =572
保持時間(HPLC-MS)：9.2分（方法Ｂ）
7h) (R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DCM50mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート3.72g（6.51ミリモル）を10％のPd/C300mgと合わせ、反応が終了するまで周囲温度で3000hPaの水素で振とうした。触媒を吸引濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過した。
収量：2.41g（理論値の77％）
ESI-MS：(M+H)+ =482
保持時間(HPLC-MS)：7.0分（方法Ｂ）
7i) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF1mL中の(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート70mg（0.15ミリモル）、TBTU51mg（0.16ミリモル）及びトリエチルアミン25μL（0.18ミリモル）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン25mg（0.15ミリモル）を添加し、その反応溶液を16時間撹拌した。その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：36mg（理論値の39％）
ESI-MS：(M+H)+ =634
保持時間(HPLC-MS)：5.7分（方法Ｂ）
実施例7.1
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-オキシ-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１５４】
【化９１】
2008538209.tif 000100
【０１５５】
MCPBA30mg（0.17ミリモル）をクロロホルム3mL中の(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.16ミリモル）の、０℃に冷却された、溶液に添加し、その反応溶液を２時間撹拌した。溶媒を除いた後、残渣をDMF1mLに吸収させ、HPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：70mg（理論値の69％）
ESI-MS：(M+H)+ =650
保持時間(HPLC-MS)：4.1分（方法Ｃ）
実施例7.2
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(4-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１５６】
【化９２】
2008538209.tif 000101
【０１５７】
1-(4-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン（アミンA1、塩酸塩として使用された）50mg（0.23ミリモル）をDMF1mL中の(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例7h）90mg（0.19ミリモル）、TBTU70mg（0.22ミリモル）及びトリエチルアミン70μL（0.50ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。半飽和NaHCO3溶液を添加し、沈殿を濾過し、乾燥させた。精製をクロマトグラフィー（アロックス、活性段階II-III、DCM/MeOH30:1）により行なった。溶媒を除いた後に、残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量：56mg（理論値の44％）
ESI-MS：(M+H)+ =648
保持時間(HPLC-MS)：3.1分（方法Ａ）
実施例7.3
(R)-1-(4-アセトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１５８】
【化９３】
2008538209.tif 000102
【０１５９】
無水酢酸5mL中の(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例7i）42mg（0.07ミリモル）の溶液を２時間にわたって50℃に加熱した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：16mg（理論値の37％）
ESI-MS：(M+H)+ =676
保持時間(HPLC-MS)：2.8分（方法Ａ）
実施例7.4
(R)-1-(4-ホルミルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１６０】
【化９４】
2008538209.tif 000103
【０１６１】
DCM1mL中の無水酢酸25μL及びギ酸0.5mLの溶液を周囲温度で２時間撹拌した（混合酸無水物の生成）。次いで(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例7i）38mg（0.06ミリモル）を添加し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を蒸発させ、残渣を混合酸無水物の溶液に再度添加し、周囲温度で一夜撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：19mg（理論値の45％）
ESI-MS：(M+H)+ =662
保持時間(HPLC-MS)：7.2分（方法Ｅ）
実施例7.5
(R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１６２】
【化９５】
2008538209.tif 000104
【０１６３】
7.5a) (R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH30mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例7g）1.00g（1.75ミリモル）及び10％のPd/C150mgの懸濁液を反応が停止するまで周囲温度で3000hPaの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc）により精製した。
収量：370mg（理論値の43％）
ESI-MS：(M-H)- =494
保持時間(HPLC-MS)：4.1分（方法Ａ）
7.5b) (R)-2-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
ヨードメタン19μL（0.30ミリモル）をDMF2mL中の(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.20ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で15分間撹拌した。次いでCs2CO3 131mg（0.40ミリモル）を添加し、その反応溶液を３時間にわたって50℃に加熱した。沈殿を濾過し、濾液を1mLまで蒸発させ、水3mLと合わせた。沈殿を吸引濾過し、乾燥させ、精製しないで更に反応させた。
収量：84mg（理論値の82％）
ESI-MS：(M+H)+ =510
保持時間(HPLC-MS)：4.6分（方法Ａ）
【０１６４】
7.5c) (R)-2-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水8mL中のLiOH*H2O 11.3mg（0.47ミリモル）の溶液をTHF15mL中の(R)-2-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート160mg（0.31ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水150mLに吸収させ、2M HClで酸性にした。生成した沈殿を分離し、乾燥させた。
収量：138mg（理論値の89％）
ESI-MS：(M-H)- =494
保持時間(HPLC-MS)：4.0分（方法Ａ）
7.5d) (R)-1-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF1mL中の(R)-2-(4-メトキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート40mg（0.08ミリモル）、TBTU29mg（0.09ミリモル）及びトリエチルアミン14μL（0.10ミリモル）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン15mg（0.09ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で更に16時間撹拌した。その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：19mg（理論値の37％）
ESI-MS：(M+H)+ =648
保持時間(HPLC-MS)：3.3分（方法Ａ）
実施例８
(R)-1-(3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１６５】
【化９６】
2008538209.tif 000105
【０１６６】
8a) 2-エチル-6-メチル-フェノール
濃HCl 19.4mL（0.23ミリモル）及び水（約70mL）中の亜硝酸ナトリウム16.1g（0.23ミリモル）の溶液を０℃のEtOH135mL中の2-エチル-6-メチル-アニリン30g（222ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を15分間撹拌した。この混合物を45℃で水300mL中の濃H2SO4 10.5mLの溶液に添加し、添加の終了時に70℃に加熱した。水相を周囲温度に冷却し、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を1M NaOH溶液で抽出した。水相をDCMで洗浄し、4N HCl溶液でpH1に酸性にし、DCMで抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量：12.0g（理論値の40％）
8b) 4-ブロモ-2-エチル-6-メチル-フェノール
周囲温度でクロロホルム10mL中の臭素12.7mL（247ミリモル）の溶液をクロロホルム350mL中の2-エチル-6-メチル-フェノール33.6g（247ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を２時間撹拌した。その反応混合物をNaHSO3水溶液と合わせ、20分間撹拌した。相を分離し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Cyc/EtOAc9:1）にかけて生成物を得た。
収量：39.8g（理論値の75％）
ESI-MS：(M+H)+ =214/216(Br)
保持時間(HPLC-MS)：6.3分（方法Ｄ）
8c) 2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-エチル-3-メチル-ベンゼン
アセトニトリル450mL中の4-ブロモ-2-エチル-6-メチル-フェノール39.8g（185ミリモル）、K2CO3 63.9g（0.46ミリモル）及び臭化ベンジル22.0mL（185ミリモル）の懸濁液を３時間還流し、周囲温度に冷却し、真空で蒸発させた。残渣をEtOAcと合わせ、有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：54.5g（理論値の96％）
ESI-MS：(M+H)+ =304/306(Br)
保持時間(HPLC-MS)：9.4分（方法Ｄ）
【０１６７】
8d) メチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-アクリレート
実施例7bと同様にして2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-エチル-3-メチル-ベンゼン50.4g（165.1ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート28.9g（198.2ミリモル）から調製した。
収量：41.0g（理論値の68％）
ESI-MS：(M+H)+ =368
保持時間(HPLC-MS)：4.5分（方法Ａ）
8e) 3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
4M HCl 200mLを1,4-ジオキサン300mL中のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-アクリレート41.0g（111.6ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を７時間にわたって130℃（浴温度）に加熱した。有機相を熱時分離し、真空で蒸発させ、得られた残渣をトルエンから再結晶した。
収量：9.6g（理論値の28％）
ESI-MS：(M+H)+ =312
保持時間(HPLC-MS)：4.1分（方法Ａ）
8f) (R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
アルゴン雰囲気下で、THF25mL中の3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸9.59g（30.7ミリモル）の溶液をトリエチルアミン4.26mL（31.0ミリモル）と合わせ、５分間撹拌し、-30℃（内部温度）に冷却した。THF35mL中の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン19.7g（61.0ミリモル）の溶液を滴下して添加し、添加の終了後にその反応溶液を冷却しないで30分間撹拌した。4N NaOH15mLを添加し（温度が20℃に上昇した）、その混合物を５分間撹拌し、０℃に冷却し、MTBE50mLと合わせ、20分間撹拌した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量：10.3g（理論値の100％）
ESI-MS：(M-H)- =313
保持時間(HPLC-MS)：4.2分（方法Ａ）
【０１６８】
8g) メチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
実施例7eと同様にして(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸10.3g（30.7ミリモル）及び塩化チオニル4.71mL（64.5ミリモル）から調製した。得られた粗生成物を精製しないで更に反応させた。
8h) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
THF30mL中の4-ニトロフェニル-クロロホルメート7.12g（34.3ミリモル）の溶液を10分以内に60℃（浴温度）に加熱されたピリジン75mLの溶液に添加し、その混合物を10分間撹拌し、次いでピリジン50mL中の実施例8gからの粗生成物10.0gの溶液を滴下して添加した。その混合物を１時間撹拌し、3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン6.72g（27.4ミリモル）と合わせ、浴温度を100℃に上昇させた（２時間）。生成した沈殿を濾過し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc150mLと合わせ、有機相を1M KHSO4 溶液50mLで２回そして15％のK2CO3溶液50mLで10回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/Cyc2:1）により精製した。
収量：2.28g（理論値の14％）
ESI-MS：(M+H)+ =600
保持時間(HPLC-MS)：5.4分（方法Ａ）
8i) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水5mL中のLiOH50mg（2.09ミリモル）の溶液をTHF15mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-1-メトキシ-カルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート800mg（1.33ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水50mLに吸収させ、酸性反応が得られるまで2M HClを添加した。生成した沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させた。更なる精製を水150mLによる蒸解、濾過及び再度の乾燥により行なった。
収量：定量的
ESI-MS：(M+H)+ =586
保持時間(HPLC-MS)：4.8分（方法Ａ）
【０１６９】
8k) (R)-1-カルボキシ-2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH25mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-エチル-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート810mg（1.38ミリモル）を10％のPd/C80mgと合わせ、反応が停止するまで周囲温度で3000hPaの水素で水素化した。触媒を吸引濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量：639mg（理論値の93％）
ESI-MS：(M+H)+ =496
保持時間(HPLC-MS)：3.7分（方法Ａ）
8l) (R)-1-(3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン30mg（0.18ミリモル）を周囲温度でDMF1mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(3-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.16ミリモル）、TBTU57mg（0.18ミリモル）及びトリエチルアミン28μL（0.20ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を２時間撹拌した。その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：75mg（理論値の72％）
ESI-MS：(M+H)+ =648
保持時間(HPLC-MS)：3.2分（方法Ａ）
実施例９
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１７０】
【化９７】
2008538209.tif 000106
【０１７１】
9a) 4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-フェノール
AcOH1700mL中のN-ブロモスクシンイミド56.2g（0.32モル）の溶液を5.5時間以内にAcOH450mL中の2-メトキシ-6-メチル-フェノール42.3g（0.31モル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を周囲温度で16時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCMに吸収させた。有機相を５％のNaHCO3及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。赤色の油を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量：65.9g（理論値の66％）
Rf= 0.32（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc4:1）
保持時間（HPLC-MS）：11.1分（方法Ｄ）
9b) 2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-メトキシ-3-メチル-ベンゼン
K2CO3 45.7g（0.33モル）及び臭化ベンジル40.3mL（0.33モル）の溶液を周囲温度でDMF330mL中の4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-フェノール65.9g（0.26モル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その混合物を濾過し、真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに吸収させた。有機相を水、５％のNa2CO3及びNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量：92.2g（理論値の81％）
Rf= 0.56（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc4:1）
保持時間（HPLC-MS）：16.3分（方法Ｄ）
9c) 4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド
n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M）96mL（240ミリモル）を-75℃でTHF240mL中の2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-メトキシ-3-メチル-ベンゼン61.2g（119.5ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その混合物を-75℃で15分間撹拌した。THF30mL中のDMF31mL（402ミリモル）の溶液を滴下して添加し、その混合物を０℃に加熱し、更に２時間撹拌した。その反応液を飽和NH4Cl溶液と合わせ、水150mLで希釈し、相を分離した。水相をジエチルエーテルで徹底的に抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc85:15）にかけて生成物を黄色の油として得た。
収量：27.1g（理論値の88％）
Rf= 0.32（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc4:1）
保持時間（HPLC-MS）：13.3分（方法Ｄ）
【０１７２】
9d) 2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-アクリル酸
無水酢酸120mL中の4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド27.0g（105.4ミリモル）、N-アセチルグリシン18.5g（158.0ミリモル）及びNaOAc12.96g（158.0ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下で3.5時間にわたって115℃に加熱した。100℃で水60mLを徐々に滴下して添加し、その混合物を１時間加熱した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をイソプロパノールですり砕き、得られた固体をイソプロパノール、ジエチルエーテル及び少量のアセトンで洗浄し、真空で45℃で乾燥させた。
収量：21.2g（理論値の57％）
Rf= 0.24（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc4:1）
保持時間（HPLC-MS）：9.4分（方法Ｄ）
9e) 3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
生成物を実施例7cと同様にして2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-アクリル酸20.0g（56.3ミリモル）から出発して得た。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用した。
収量：15.6g（理論値の53％）
保持時間（HPLC-MS）：11.9分（方法Ｄ）
9f) (R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
生成物を実施例7dと同様にして3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸16.0g（50.90ミリモル）から出発して調製した。
収量：7.63g（理論値の47％）
保持時間（HPLC-MS）：9.8分（方法Ｄ）
9g) メチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
生成物を実施例7eと同様にして(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸7.6g（24.02ミリモル）から出発して調製した。
収量：6.84g（理論値の86％）
保持時間（HPLC-MS）：11.7分（方法Ｄ）
【０１７３】
9h) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
生成物を実施例7fと同様にしてアセトニトリル中でメチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート6.8g（20.6ミリモル）から出発して調製した。
収量：8.16g（理論値の66％）
ESI-MS：(M+H)+ =602
保持時間(HPLC-MS)：14.1分（方法Ｄ）
9i) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
生成物を実施例7gと同様にして(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート8.16g（13.65ミリモル）から出発して調製した。
収量：7.83g（理論値の98％）
ESI-MS：(M+H)+ =588
保持時間(HPLC-MS)：12.2分（方法Ｄ）
9k) (R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
生成物を実施例7hと同様にして(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート7.80g（13.27ミリモル）から出発して調製した。
収量：5.33g（理論値の80％）
ESI-MS：(M+H)+ =498
保持時間(HPLC-MS)：8.4分（方法Ｄ）
9l) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
HATU84mg（0.22ミリモル）を周囲温度で窒素雰囲気下でDMF5mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.20ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン110μL（0.64ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン（二塩酸塩として使用した）59mg（0.24ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を３時間撹拌した。その反応混合物を真空で50℃で蒸発させ、粗生成物をHPLC-MSにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：112mg（理論値の73％）
ESI-MS：(M+H)+ =650
保持時間(HPLC-MS)：3.6分（方法Ｄ）
実施例10
{(R)-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-アミド4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１７４】
【化９８】
2008538209.tif 000107
【０１７５】
10a) 2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-クロロ-3-メチル-ベンゼン
4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェノール10.2g（46.0ミリモル）、臭化ベンジル7.0mL（57.6ミリモル）、K2CO3 30.0g（217.1ミリモル）及びDMF130mLの混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応が終了した後、不溶性物を濾過し、濾液を真空で蒸発させ、水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：14.0g（理論値の98％）
Rf= 0.91（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
10b) メチル2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-アクリレート
実施例7bと同様にして2-ベンジルオキシ-5-ブロモ-1-クロロ-3-メチル-ベンゼン28.0g（89.8ミリモル）、メチル2-アセチルアミノ-アクリレート15.0g（102.7ミリモル）、トリエチルアミン260mL、アセトニトリル400mL、トリ-o-トリル-ホスファン4.4g（14.0ミリモル）及びPd(OAc)2 3.2g（14.2ミリモル）から調製した。
収量：12.5g（理論値の37％）
ESI-MS：(M+H)+ =374/376(Cl)
Rf= 0.67（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
10c) メチル2-アセチルアミノ-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピオネート
メチル2-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-アクリレート7.40g（19.8ミリモル）、MeOH300mL及びラネーニッケル800mgの混合物を周囲温度で3000hPaの水素圧力で７時間振とうした。反応が終了した後、触媒を濾別し、残部を真空で蒸発させた。
収量：5.6g（理論値の99％）
ESI-MS：(M+H)+ =286/288(Cl)
保持時間(HPLC-MS)：3.0分（方法Ａ）
【０１７６】
10d) メチル(R)-2-アセチルアミノ-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピオネート
アルカラーゼ2.4L FG（ノボザイムズA/S；DK2880バッグズバード）6.0mLを水100mL中のNa2HPO4二水和物7.2g（40.4ミリモル）の温かい溶液（37℃）に添加し、NaH2PO4二水和物の添加によりpHを7.5に調節した。次いでアセトン50mL中のメチル2-アセチルアミノ-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピオネート5.5g（19.2ミリモル）の溶液を撹拌しながら37℃で滴下して添加した。その反応混合物のpH値を1M NaOHの添加によりpH7.4-7.6の範囲で一定に保った。添加が終了した後、その混合物を37℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、その反応混合物をMTBEで徹底的に抽出し、合わせた有機抽出液を15％のK2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、粗生成物（1.6g）を精製しないで更に反応させた。
ESI-MS：(M+H)+ =286/288(Cl)
10e) メチル(R)-2-アミノ-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピオネート
上記粗生成物1.5g及び4M HCl 8.75mLの混合物を５時間還流した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水に吸収させ、K2CO3溶液の添加によりアルカリ性にした。水相を4M HClの添加により酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をメタノール性HClと合わせ、周囲温度で一夜撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を15％のK2CO3溶液に吸収させ、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量：0.50g（理論値の39％）
ESI-MS：(M+H)+ =244/246 (Cl)
Rf= 0.59（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
10f) メチル(R)-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオネート
CDT0.39g（2.4ミリモル）を氷浴中で冷却したTHF20mL中のメチル(R)-2-アミノ-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-プロピオネート0.5g（2.1ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を氷で冷却しながら１時間そして周囲温度で１時間撹拌した。次いで3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン0.54g（2.2ミリモル）を添加し、その反応混合物を３時間還流した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を1M KHSO4溶液と合わせ、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量：1.0g（理論値の95％）
ESI-MS：(M+H)+ =513/515 (Cl)
Rf= 0.55（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
【０１７７】
10g) (R)-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
水3mL中のLiOH0.07g（3.0ミリモル）の溶液をTHF15mL中のメチル(R)-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオネート1.0g（1.94ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。THFを真空で除き、水100mLを添加し、その混合物を2M HClで酸性にした。沈殿した生成物を吸引濾過し、水50mLで洗浄し、乾燥カップボード中で60℃で乾燥させた。
収量：0.9g（理論値の93％）
ESI-MS：(M+H)+ =501/503 (Cl)
Rf= 0.08（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
10h) {(R)-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル}-アミド4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例7iと同様にして(R)-3-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-2-{[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸70mg（0.14ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン27.4mg（0.16ミリモル）から調製した。
収量：52mg（理論値の57％）
ESI-MS：(M+H)+ =653/655 (Cl)
保持時間(HPLC-MS)：2.5分（方法Ａ）
実施例11
(R)-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１７８】
【化９９】
2008538209.tif 000108
【０１７９】
11a) 3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
実施例7cと同様にしてメチル２-アセチルアミノ-3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-アクリレート（実施例10b）18.4g（49.2ミリモル）及び4M HCl 75mLから調製した。
収量：15.5g（理論値の99％）
ESI-MS：(M+H)+ =317/319 (Cl)
Rf= 0.20（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
11b) メチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸を実施例7dと同様にして3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸15.5g（48.6ミリモル）及び(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン27.6g（86.1ミリモル）から調製した。粗生成物をメタノール性HCl（1.25M）150mLと合わせ、周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣を15％のK2CO3 溶液70mLと合わせ、EtOAc50mLで２回抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。
収量：7.0g（理論値の43％）
ESI-MS：(M+NH4)+ =352/354 (Cl)
Rf= 0.87（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
11c) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレートを実施例7fと同様にしてメチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート7.0g（20.9ミリモル）及び3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン5.2g（21.2ミリモル）から調製した。粗生成物をTHF150mLに溶解し、水50mL中のLiOH0.50g（20.6ミリモル）の溶液と合わせた。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、水と合わせ、有機溶媒を真空で除いた。水相をEtOAcで２回洗浄し、1M HCl 21mLで酸性にした。得られる油をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。
収量：3.3g（理論値の26％）
ESI-MS：(M+H)+ =592/594 (Cl)
Rf= 0.35（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
【０１８０】
11d) (R)-1-カルボキシ-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
５％のRh／酸化アルミニウム200mgをTHF20mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート800mg（1.35ミリモル）の溶液に添加し、その懸濁液を12時間にわたって40℃で3000hPaの水素圧力で水素化した。反応を完結するために、その混合物をDCM/MeOH(1:1)5mLと合わせ、更に20時間にわたって40℃で3000hPaで水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量：639mg（理論値の94％）
ESI-MS：(M+H)+ =502/504 (Cl)
保持時間(HPLC-MS)：3.6分（方法Ａ）
11e) (R)-1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例7iと同様にして(R)-1-カルボキシ-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80mg（0.16ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン29.8mg（0.18ミリモル）から調製した。
収量：13mg（理論値の12％）
ESI-MS：(M+H)+ =654/656 (Cl)
保持時間(HPLC-MS)：3.2分（方法Ａ）
実施例11.1
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８１】
【化１００】
2008538209.tif 000109
【０１８２】
11.1a) (R)-1-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF1.5mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート150mg（0.25ミリモル）、TBTU89mg（0.28ミリモル）及びトリエチルアミン44μL（0.32ミリモル）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン47mg（0.28ミリモル）を添加し、その反応溶液を２時間撹拌した。その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：108mg（理論値の57％）
ESI-MS：(M+H)+ =744/746 (Cl)
保持時間(HPLC-MS)：4.1分（方法Ａ）
11.1b) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH10mL及びトリエチルアミン0.5mL中の(R)-1-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート108mg（0.15ミリモル）及び10％のPd/C30mgの懸濁液を水素の理論量が吸収されるまで周囲温度で3000hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、残渣をDMF1mLに溶解し、HPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：39mg（理論値の43％）
ESI-MS：(M+H)+ =620
保持時間(HPLC-MS)：3.0分（方法Ａ）
実施例12
(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【０１８３】
【化１０１】
2008538209.tif 000110
【０１８４】
12a) 3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド
n-ヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液79.2mLを30分以内に4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェノール20.0g（90.3ミリモル）及びTHF250mLの、-70℃に冷却された、混合物に滴下して添加した。その反応混合物を２時間撹拌し、次いでDMF28.47mL（370ミリモル）と滴下して合わせ、周囲温度に一夜加熱した。次いで2M HCl 150mLを氷浴で冷却しながらその反応溶液に滴下して添加し、その混合物を15分間撹拌し、pHを飽和NaHCO3溶液の添加により9-10に調節した。有機相を分離し、捨て、水相をEtOAcで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。
収量：15.1g（理論値の98％）
ESI-MS：(M-H)- =169/171 (Cl)
Rf= 0.93（シリカゲル、EtOAc）
12b) 1-メチル2-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-メス(meth)-(Z)-イリデン]-スクシネート
1-メチル2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)-スクシネート69.5g（177.0ミリモル）をTHF250mL中の3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド15.0g（87.9ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を120時間にわたって40℃に加熱した。その混合物を真空で蒸発させ、水及びEtOAcをその残渣と合わせ、有機相を分離し、水洗し、毎回200mLの５％のK2CO3溶液で３回抽出した。合わせた水相を半濃HClで酸性にし、油状沈殿を毎回250mLのEtOAcで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。
収量：11.1g（理論値の44％）
ESI-MS：(M-H)- =283/285 (Cl)
Rf= 0.70（シリカゲル、EtOAc）
12c) 1-メチル(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-スクシネート
アルゴン雰囲気下で、(-)-1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジエチル-ホスホラノ)ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム(I)テトラフルオロボレート450mgを脱気したMeOH150mL及びトリエチルアミン11.0mL中の1-メチル2-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-フェニル)-メス-(Z)-イリデン]-スクシネート11.0g（38.6ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を８時間にわたって3447hPaの水素圧力で水素化した。次いでその反応溶液を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc100mLに溶解し、2M HClで２回洗浄し、15％のK2CO3溶液で徹底的に抽出した。水相を濃HClで酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、所望の生成物を得た。
収量：11.0g（理論値の99％）
ESI-MS：(M-H)- =285/287(Cl)
保持時間(HPLC-MS)：3.3分（方法Ａ）
【０１８５】
12d) メチル(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン6.6g（27.0ミリモル）を1-メチル(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-スクシネート7.0g（24.4ミリモル）、TBTU8.7g（27.0ミリモル）、エチルジイソプロピルアミン4.65mL（27ミリモル）、THF100mL及びDMF10mLの混合物に添加し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣をDCMに吸収させ、有機相を15％のNa2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、所望の生成物を得た。
収量：12.1g（理論値の96％）
ESI-MS：(M+H)+ =514/516 (Cl)
Rf= 0.49（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
12e) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
実施例7gと同様にしてメチル(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート12.1g（23.5ミリモル）及びLiOH848mg（34.4ミリモル）から調製した。
収量：9.7g（理論値の82％）
ESI-MS：(M+H)+ =500/502 (Cl)
Rf= 0.31（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
12f) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
実施例7iと同様にして(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸100mg（0.20ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン37.5mg（0.22ミリモル）から調製した。
収量：33mg（理論値の25％）
ESI-MS：(M+H)+ =652/654 (Cl)
保持時間(HPLC-MS)：3.3分（方法Ｂ）
実施例13
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８６】
【化１０２】
2008538209.tif 000111
【０１８７】
13a) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例7fと同様にしてメチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート（実施例7e）5.0g（15.9ミリモル）及び5-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オン（純度65％）5.98g（15.9ミリモル）から調製した。
収量：4.96g（理論値の53％）
ESI-MS：(M+H)+ =585
保持時間(HPLC-MS)：5.0分（方法Ａ）
13b) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水30mL中のLiOH310mg（12.93ミリモル）の溶液をTHF50mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシ-カルボニル-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート4.96g（8.48ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で７時間撹拌した。その溶液を-18℃で一夜貯蔵し、周囲温度に加熱した後にLiOH更に310mgをそれに添加して反応を完結した。１時間後にその反応溶液を真空で蒸発させ、残渣を水150mLに吸収させ、1M HClで酸性にした。沈殿を濾過し、40℃で乾燥させた。
収量：4.75g（理論値の98％）
ESI-MS：(M+H)+ =571
保持時間(HPLC-MS)：4.3分（方法Ａ）
【０１８８】
13c) (R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DCM50mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート2.50g（4.38ミリモル）の溶液を10％のPd/C250mgと合わせ、周囲温度で3000hPaの水素圧力で4.5時間水素化した。反応を完結させるために、触媒更に250mgを添加し、その混合物を12時間にわたって40℃で水素化し、THF25mL及び触媒250mgと合わせ、更に12時間にわたって40℃で水素化した。触媒を吸引濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をDIPEとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させた。
収量：1.87g（理論値の89％）
ESI-MS：(M-H)- =479
保持時間(HPLC-MS)：3.5分（方法Ａ）
13d) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF1mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.21ミリモル）、TBTU74mg（0.23ミリモル）及びトリエチルアミン35μL（0.26ミリモル）の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン35mg（0.21ミリモル）を添加し、その反応混合物を周囲温度で更に５時間撹拌した。その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：39mg（理論値の30％）
ESI-MS：(M+H)+ =633
保持時間(HPLC-MS)：2.9分（方法Ａ）
実施例14
(R)-1-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-２-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０１８９】
【化１０３】
2008538209.tif 000112
【０１９０】
14a) 2-メチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
MeOH300mL中の1-メチル-2-ニトロ-3-トリフルオロメチル-ベンゼン50g（0.24モル）及び10％のPd/C4.4gの懸濁液を理論量の水素が吸収されるまで周囲温度で3000hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、MeOHで洗浄し、濾液を蒸発させた。粗生成物を精製しないで更に反応させた。
収量：定量的
ESI-MS：(M+H)+ =176
14b) 4-ブロモ-2-メチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン
窒素雰囲気下で、クロロホルム100mL中の臭素11.0mL（214ミリモル）の溶液をクロロホルム350mL中の2-メチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン35.8g（204ミリモル）の溶液に滴下して添加し、添加の終了後にその反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を撹拌しながら添加し、その混合物を周囲温度で更に20分間撹拌し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、生成物を油として得、これを精製しないで更に反応させた。
収量：47.0g（理論値の52％）
ESI-MS：(M)+ =253/255(Br)
14c) メチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリレート
窒素雰囲気下で、Pd(OAc)2 5.2g（23.2ミリモル）及びトリ-o-トリル-ホスファン7.2g（22.9ミリモル）をアセトニトリル700mL及びトリエチルアミン440mL中の4-ブロモ-2-メチル-6-トリフルオロメチル-フェニルアミン37.2g（146ミリモル）及びメチル2-アセチルアミノ-アクリレート24.5g（168ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を80℃の浴温度で18時間撹拌した。冷却後に、生成した沈殿を吸引濾過し、濾液を蒸発、乾燥させ、残渣を水100mL及びEtOAc50mLと合わせた。沈殿を吸引濾過し、50℃で乾燥させた。
収量：21.6g（理論値の47％）
ESI-MS：(M+H)+ =317
Rf= 0.41（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
【０１９１】
14d) 3-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
1,4-ジオキサン200mL及び4M HCl 100mL中のメチル(Z,E)-2-アセチルアミノ-3-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリレート21.6g（68.3ミリモル）の溶液を５時間還流した。1,4-ジオキサンを真空で除き、沈殿を濾過し、水洗し、50℃で乾燥させた。
収量：11.6g（理論値の65％）
ESI-MS：(M-H)- =260
Rf= 0.11（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
14e) (R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
窒素雰囲気下で、THF100mL中の(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン24.5g（76.3ミリモル）の溶液をTHF200mL中の3-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸11.6g（44.4ミリモル）及びトリエチルアミン8.1mL（58.3ミリモル）の、-35℃に冷却された、溶液に15分以内に滴下して添加し、その反応溶液を周囲温度で一夜撹拌した。次いで周囲温度でその反応溶液を4M NaOH 23mLで慎重にアルカリ性にし、MTBE200mL及び水150mLと合わせ、１時間撹拌した。水相を分離し、有機相を水50mLで２回抽出し、合わせた水性抽出液を4M HClで酸性にした。その混合物をEtOAc100mLで３回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量：8.4g（理論値の72％）
ESI-MS：(M+H)+ =264
Rf= 0.11（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
14f) メチル(R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
メタノール性HCl（1.3M）100mL中の(R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸8.4g（31.9ミリモル）の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を15％のK2CO3溶液150mLと合わせ、EtOAc100mLで３回抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量：6.1g（理論値の69％）
ESI-MS：(M+H)+ =278
Rf= 0.77（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
【０１９２】
14g) (R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、THF30mL中の4-ニトロフェニルクロロホルメート4.7g（23.3ミリモル）を10分以内に60℃の浴温度でピリジン60mLに計量して入れ、その混合物を５分間撹拌し、次いでピリジン40mL中のメチル(R)-3-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート6.1g（22.0ミリモル）を添加し、その反応混合物を60℃で2.5時間撹拌した。その反応溶液を3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン5.7g（23.3ミリモル）と合わせ、100℃で３時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc200mLと合わせ、有機相を1M KHSO4溶液100mLで３回そして15％のK2CO3溶液50mLで12回洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量：9.0g（理論値の75％）
ESI-MS：(M+H)+ =549
Rf= 0.64（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
14h) (R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水40mL中のLiOH0.85g（34.7ミリモル）の溶液をTHF100mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート9.0g（16.4ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。THFを真空で除き、残渣を水で希釈し、MTBE50mLで２回抽出し、水相を4M HCl 9mLで酸性にした。沈殿を分離し、水洗し、乾燥させた。更なる精製をMTBE50mLによるすり砕きそして生成物の更なる吸引濾過により行なった。
収量：7.5g（理論値の86％）
ESI-MS：(M+H)+ =535
Rf= 0.25（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
【０１９３】
14i) (R)-1-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-２-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF1mL中の(R)-2-(4-アミノ-3-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.19ミリモル）、TBTU67mg（0.21ミリモル）及びトリエチルアミン50μL（0.36ミリモル）の溶液を周囲温度で10分間撹拌した。次いで1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン40mg（0.24ミリモル）を添加し、その反応混合物を周囲温度で更に20時間撹拌した。その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：83mg（理論値の65％）
ESI-MS：(M+H)+ =687
保持時間(HPLC-MS)：3.3分（方法Ａ）
実施例15
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【０１９４】
【化１０４】
2008538209.tif 000113
【０１９５】
15a) エチル4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-ベンゾエート
AcOH150mL中のエチル4-アミノ-3-ブロモ-ベンゾエート20.0g（81.9ミリモル）の溶液を40℃に加熱した。次いで塩化スルフリル11.0mL（133ミリモル）を内部温度が45℃を超えないような方法で滴下して添加した。添加が終了した後、その混合物を45℃で更に２時間撹拌した。その反応混合物を真空で約50mLまで蒸発させ、氷水に注ぎ、その混合物を10分間撹拌し、生成した沈殿を濾過し、40℃で乾燥させた。
収量：21.8g（理論値の96％）
Rf= 0.62（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）
15b) 4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-安息香酸
4M HCl 200mL及びEtOH100mL中のエチル4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-ベンゾエート21.0g（75.4ミリモル）の溶液を一夜還流した。冷却後、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量：14.5g（理論値の77％）
ESI-MS：(M-H)- =248/250/252（Br/Cl）
15c) (4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-メタノール
CDI 10.3g（63.8ミリモル）をTHF200mL中の4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-安息香酸14.5g（57.9ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を40℃で１時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで温度が30℃を超えないように窒素雰囲気下で水200mL中のホウ水素化ナトリウム7.67g（203ミリモル）の溶液に添加した。添加が終了した後、その混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水150mLで希釈し、4M HCl 100mLで酸性にし、周囲温度で更に１時間撹拌した。その混合物をEtOAcで２回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、生成物を精製しないで更に反応させた。
収量：13.4g（理論値の98％）
ESI-MS：(M-H2O+H)+ =218/220/222（Br/Cl）
Rf= 0.44（シリカゲル、DCM/MeOH/NH3 90:10:1）
【０１９６】
15d) 4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-ベンズアルデヒド
DCM300mL中の(4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-メタノール13.4g（56.7ミリモル）の溶液を氷で冷却しながら酸化マンガン(IV)78.0g（897ミリモル）と回分式で合わせ、得られる混合物を周囲温度で４時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、真空で蒸発させた。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量：12.9g（理論値の97％）
ESI-MS：(M+H)+ =234/236/238（Br/Cl）
Rf= 0.92（シリカゲル、DCM/MeOH/NH3 90:10:1）
15e) 1-メチル2-[1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-メス-(Z)-イリデン]-スクシネート
実施例12bと同様にして4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-ベンズアルデヒド12.9g（55.0ミリモル）及び1-メチル2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)-スクシネート43.6g（111ミリモル）から調製した。
収量：12.5g（理論値の65％）
ESI-MS：(M-H)- =346/348/350（Br/Cl）
Rf= 0.63（シリカゲル、EtOAc）
15f) 1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-ベンジル)-スクシネート
実施例12cと同様にして1-メチル2-[1-(4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-メス-(Z)-イリデン]-スクシネート12.4g（35.6ミリモル）及び(-)-1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム(I)テトラフルオロボレート450mgから、その反応混合物を20時間水素化して調製した。
収量：11.3g（理論値の91％）
ESI-MS：(M-H)- =348/350/352（Br/Cl）
保持時間(HPLC-MS)：7.1分（方法Ｂ）
【０１９７】
15g) メチル(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン5.4g（22.0ミリモル）をTHF40mL中の1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-ベンジル)-スクシネート7.0g（20.0ミリモル）、TBTU7.1g（22.0ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン3.78mL（22.0ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を周囲温度で一夜振とうした。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣を15％のK2CO3溶液と合わせ、超音波浴中で処理した。沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させ、少量のDCMに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM→DCM/MeOH/NH3 70:30:3）により精製した。
収量：8.4g（理論値の73％）
ESI-MS：(M+H)+ =577/579/581（Br/Cl）
Rf= 0.60（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
15h) メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
窒素雰囲気下で、メチルホウ酸0.99g（16.0ミリモル）、2M Na2CO3溶液15.5mL及びPd(dppf)Cl2 1.02g（1.40ミリモル）を1,4-ジオキサン50mL及びMeOH3mL中のメチル(S)-2-(4-アミノ-3-ブロモ-5-クロロ-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート8.40g（14.5ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を一夜還流した。その反応溶液を熱時濾過し、濾液をEtOAcと合わせた。有機相を半飽和NaHCO3溶液で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。それを活性炭で濾過し、真空で蒸発させた。残渣を少量のDCMに吸収させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM→DCM/MeOH/NH3 90:10:1）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、DIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量：2.2g（理論値の30％）
ESI-MS：(M+H)+ =513/515（Cl）
保持時間(HPLC-MS)：4.0分（方法Ａ）
【０１９８】
15i) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
THF20mL中のメチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート2.20g（4.29ミリモル）の溶液を水5mL中のLiOH156mg（6.50ミリモル）の溶液と合わせ、周囲温度で一夜撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を水に吸収させ、2M HClで酸性にし、沈殿を吸引濾過し、真空乾燥カップボード中で40℃で乾燥させた。これを少量のDCM中に吸収させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配DCM/MeOH/NH3 90:10:1→DCM/MeOH/NH3 70:30:3）により精製した。
収量：1.3g（理論値の61％）
ESI-MS：(M+H)+ =499/501（Cl）
Rf= 0.18（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
15k) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
実施例7iと同様にして(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸70mg（0.14ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン27mg（0.16ミリモル）から調製した。
収量：40mg（理論値の44％）
ESI-MS：(M+H)+ =651/653（Cl）
保持時間(HPLC-MS)：2.6分（方法Ａ）
実施例16
(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【０１９９】
【化１０５】
2008538209.tif 000114
【０２００】
16a) 4-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-安息香酸
4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-安息香酸10.0g（45.4ミリモル）及びピリジニウム塩酸塩75gを良く混合し、次いで窒素雰囲気下で５時間にわたって180℃に加熱した。その反応混合物を10％のクエン酸溶液1Lに注ぎ、EtOAc50mLで抽出した。有機相を水1Lで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、生成物を精製しないで更に反応させた。
収量：11.7g
ESI-MS：(M-H)- =205
保持時間(HPLC-MS)：6.1分（方法Ｂ）
16b) 3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-安息香酸
実施例16aからの粗生成物11.7gを40℃でAcOH40mLに溶解した。この温度で塩化スルフリル5.15mL（63ミリモル）を滴下して添加し、添加の終了後にその反応混合物をこの温度で更に２時間撹拌した。その反応を完結するために、塩化スルフリル更に2.5mLを滴下して添加し、その反応混合物を４時間にわたって60℃に加熱した。その反応溶液を水300mLに注ぎ、EtOAc200mLで抽出し、有機相を水で２回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をPE80mLとともに撹拌し、沈殿した物質を吸引濾過し、PE20mLで洗浄し、乾燥させた。
収量：7.7g（２工程にわたって理論値の70％）
ESI-MS：(M-H)- =239/241（Cl）
保持時間(HPLC-MS)：6.5分（方法Ｂ）
16c) 2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチル-フェノール
CDI 5.67g（36.0ミリモル）をTHF100mL中の3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-安息香酸7.70g（32.0ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を１時間にわたって40℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、温度が添加中に30℃を超えないようにこの溶液を窒素雰囲気下で水40mL中のホウ水素化ナトリウム3.78g（100ミリモル）の溶液に慎重に添加した。添加が終了した後、その混合物を周囲温度で更に２時間撹拌し、水200mLで希釈し、半濃HCl 50mLで酸性にし、１時間撹拌し、EtOAcで徹底的に抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、生成物を精製しないで更に反応させた。
収量：5.9g（理論値の81％）
ESI-MS：(M-H)- =225/227（Cl）
Rf= 0.85（シリカゲル、EtOAc）
【０２０１】
16d) 3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド
酸化マンガン(IV)30.0g（345ミリモル）をDCM100mL中の2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-6-トリフルオロメチル-フェノール5.90g（26.0ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。沈殿を濾過し、濾液を真空で蒸発させ、精製しないで更に反応させた。
収量：3.0g（理論値の51％）
ESI-MS：(M-H)- =223/225（Cl）
Rf= 0.5（シリカゲル、PE/EtOAc1:1）
16e) 1-メチル2-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メス-(Z)-イリデン]-スクシネート
実施例12bと同様にして3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド3.0g（13.4ミリモル）及び1-メチル2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)-スクシネート10.5g（26.7ミリモル）から調製した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配PE/EtOAc1:1→EtOAc）により精製した。
収量：2.5g（理論値の55％）
ESI-MS：(M-H)- =337/339（Cl）
Rf= 0.75（シリカゲル、EtOAc）
16f) 1-メチル(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート
実施例12cと同様にして1-メチル2-[1-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-メス-(Z)-イリデン]-スクシネート2.30g（6.79ミリモル）及び(-)-1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム(I)テトラフルオロボレート100mgから調製した。
収量：1.7g（理論値の74％）
ESI-MS：(M-H)- =339/341（Cl）
保持時間(HPLC-MS)：7.1分（方法Ｂ）
【０２０２】
16g) メチル(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン1.65g（4.84ミリモル）をDMF30mL中の1-メチル(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート1.19g（4.85ミリモル）、TBTU1.56g（4.85ミリモル）、トリエチルアミン0.73mL（5.00ミリモル）の混合物に添加し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc200mLに吸収させ、有機相を10％のクエン酸及び飽和Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、所望の生成物を得た。
収量：1.8g（理論値の65％）
ESI-MS：(M+H)+ =568/570（Cl）
保持時間(HPLC-MS)：8.1分（方法Ｂ）
16h) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
水50mL中のLiOH115mg（4.80ミリモル）の溶液をTHF50mL中のメチル(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート1.80g（3.17ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。その反応溶液から真空でTHFを除き、水150mLで希釈し、水相をEtOAc150mLで洗浄し、濃HClで酸性にし、EtOAc150mLで抽出し、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、生成物を精製しないで更に反応させた。
収量：1.5g（理論値の85％）
ESI-MS：(M+H)+ =554/556（Cl）
保持時間(HPLC-MS)：8.2分（方法Ｂ）
16i) (S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
実施例7iと同様にして(S)-2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸70mg（0.13ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン22mg（0.13ミリモル）から調製した。
収量：56mg（理論値の63％）
ESI-MS：(M+H)+ =706/708（Cl）
保持時間(HPLC-MS)：6.0分（方法Ｂ）
実施例17
(S)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【０２０３】
【化１０６】
2008538209.tif 000115
【０２０４】
17a) 4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド
アルゴン雰囲気下で、K2CO3 60.8g（440ミリモル）及び臭化ベンジル52.3mL（440ミリモル）をアセトン600mL中の4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド60.1g（400ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を2.5時間にわたって50℃に加熱した。沈殿を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、Cyc/EtOAc9:1）により精製した。
収量：94.8g（理論値の99％）
ESI-MS：(M+H)+ =241
Rf= 0.45（シリカゲル、Cyc/EtOAc4:1）
17b) 1-メチル2-[1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-メス-(Z)-イリデン]-スクシネート
実施例12bと同様にして4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンズアルデヒド29.0g（96.6ミリモル）及び1-メチル2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)-スクシネート75.8g（193ミリモル）から調製した。
収量：5.67g（理論値の17％）
ESI-MS：(M+H)+ =355
17c) 1-メチル(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-スクシネート
アルゴン雰囲気下で、(-)-1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム(I)テトラフルオロボレート100mgを脱気したMeOH40mL及びトリエチルアミン5.0mL中の1-メチル2-[1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-メス-(Z)-イリデン]-スクシネート5.67g（16.0ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を７時間にわたって3447hPaの水素圧力で水素化した。次いでその反応溶液を真空で蒸発させ、残渣を15％のK2CO3溶液80mL中で懸濁させ、EtOAc80mLで抽出し、有機相を分離した。水相を2M HClで酸性にし、EtOAc40mLで２回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、所望の生成物を得た。
収量：1.69g（理論値の30％）
ESI-MS：(M-H)- =355
保持時間(HPLC-MS)：9.2分（方法Ｂ）
【０２０５】
17d) メチル(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
THF40mL及びDMF5mL中の1-メチル(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-スクシネート1.69g（4.74ミリモル）、TBTU1.55g（4.83ミリモル）、HOBt0.69g（5.10ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン1.34mL（7.71ミリモル）の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン1.16g（4.74ミリモル）をその反応混合物に添加し、次いでこれを周囲温度で更に2.5時間撹拌した。その反応溶液をEtOAc40mLと合わせ、有機相を半飽和NaHCO3 30mLで２回そして飽和NaCl溶液40mLで１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/Cyc3:1）により精製した。
収量：2.43g（理論値の88％）
ESI-MS：(M+H)+ =584
保持時間(HPLC-MS)：10.0分（方法Ｂ）
17e) (S)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
水40mL中のLiOH200mg（8.35ミリモル）の溶液をTHF80mL中のメチル(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート2.43g（4.16ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣を水100mLに吸収させ、撹拌しながら2M HClで酸性にした。生成した沈殿を分離し、40℃で乾燥させた。
収量：2.41g（理論値の100％）
ESI-MS：(M+H)+ =570
保持時間(HPLC-MS)：9.0分（方法Ｂ）
【０２０６】
17f) (S)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
DCM50mL中の(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸2.41g（4.23ミリモル）及び10％のPd/C300mgの懸濁液を理論量の水素が吸収されるまで周囲温度で3447hPaの水素圧力で水素化した。触媒を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、乾燥させた。
収量：1.88g（理論値の93％）
ESI-MS：(M+H)+ =480
保持時間(HPLC-MS)：6.7分（方法Ｂ）
17g) (S)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
DMF1mL中の(S)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸70mg（0.15ミリモル）、TBTU52mg（0.15ミリモル）及びトリエチルアミン25μL（0.18ミリモル）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン25mg（0.15ミリモル）をその反応混合物に添加し、次いでこれを周囲温度で更に16時間撹拌した。その反応混合物を更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：37 mg（理論値の40％）
ESI-MS：(M+H)+ =632
保持時間(HPLC-MS)：5.6分（方法Ｂ）
実施例18
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【０２０７】
【化１０７】
2008538209.tif 000116
【０２０８】
18a) メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブタノエート
DMF10mL中の1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート1.37g（4.04ミリモル）、TBTU1.42g（4.40ミリモル）、トリエチルアミン0.63mL（4.50ミリモル）及び6-ヒドロキシ-3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-キナゾリン-2-オン1.00g（4.04ミリモル）の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3溶液300mLに注ぎ、沈殿した物質を吸引濾過し、水50mLで洗浄し、循環空気乾燥機中で60℃で乾燥させた。
収量：2.30g（理論値の100％）
ESI-MS：(M+H)+ =569/571(Cl)
保持時間(HPLC)：3.6分（方法Ａ）
18b) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブタン酸
水15mL中のLiOH144mg（6.00ミリモル）の溶液をTHF30mL中のメチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブタノエート2.30g（4.04ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。有機溶媒を真空で除き、残渣を水50mLで希釈し、1M HClで酸性にした。生成した沈殿を濾過し、水10mLで洗浄し、50℃で乾燥させた。
収量：2.20g（理論値の98％）
ESI-MS：(M+H)+ =555/557 (Cl)
保持時間(HPLC)：3.2分（方法Ａ）
18c) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
実施例8lと同様にして(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(6-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブタン酸80.0mg（0.14ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン24.5mg（0.14ミリモル）から調製した。
収量：56mg（理論値の55％）
ESI-MS：(M+H)+ =707/709 (Cl)
保持時間(HPLC-MS)：2.8分（方法Ａ）
実施例19
(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【０２０９】
【化１０８】
2008538209.tif 000117
【０２１０】
19a) メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
DMF100mL中の1-メチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-スクシネート3.00g（8.83ミリモル）、TBTU3.05g（9.50ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン1.7mL（9.76ミリモル）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン2.55g（9.50ミリモル）をその反応混合物に注ぎ、次いでこれを周囲温度で一夜撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をDCMに吸収させ、有機相を10％のクエン酸及び15％のK2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。活性炭による濾過及び溶媒の除去後に、生成物を精製しないで更に反応させた。
収量：5.20g（理論値の100％）
ESI-MS：(M+H)+ =590/592 (Cl)
Rf= 0.66（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
19b) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-4-オキソ-ブタン酸
水12mL中のLiOH*H2O 566mg（13.22ミリモル）の溶液をTHF29mL中のメチル(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート5.20g（8.81ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で７時間撹拌した。これを真空で蒸発させ、残渣を水100mLと合わせ、1M HClで酸性にした。沈殿を吸引濾過し、EtOAcに再度溶解し、15％のK2CO3溶液で抽出し、水相を1M HClで酸性にした。沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。
収量：2.75g（理論値の54％）
ESI-MS：(M+H)+ =576/578 (Cl)
Rf= 0.09（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
【０２１１】
19c) (S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
実施例7iと同様にして(S)-2-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸80.0mg（0.14ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン26.0mg（0.15ミリモル）から調製した。
収量：38mg（理論値の38％）
ESI-MS：(M+H)+ =728/730 (Cl)
保持時間(HPLC-MS)：2.3分（方法Ｈ）
実施例20
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１２】
【化１０９】
2008538209.tif 000118
【０２１３】
20a) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、4-ニトロフェニルクロロホルメート1.28g（6.36ミリモル）を周囲温度でピリジン100mL中の4-ジメチルアミノピリジン0.78g（6.36ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いでピリジン20mL中のメチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート2.00g（6.36ミリモル）の溶液を周囲温度で滴下して添加し、その反応混合物を添加の終了後に２時間撹拌した。次いで3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン1.71g（6.36ミリモル）をその反応混合物に添加し、次いでこれを４時間にわたって100℃に加熱した。生成した沈殿を濾過し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc200mL及び半飽和KHSO4溶液200mLと混合し、生成物を沈殿として得た。これを吸引濾過し、乾燥させた。
収量：2.50g（理論値の65％）
ESI-MS：(M+H)+ =609
保持時間(HPLC-MS)：3.9分（方法Ａ）
20b) (R)-1-カルボキシ-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水10mL中のLiOH250mg（10.42ミリモル）の溶液をTHF20mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート2.50g（4.11ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、水性残渣を2M HClで酸性にし、EtOAc/DCM(2:1)と合わせた。生成した沈殿を濾過し、乾燥させた。
収量：1.84g（理論値の75％）
ESI-MS：(M+H)+ =595
保持時間(HPLC-MS)：3.6分（方法Ａ）
【０２１４】
20c) (R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
THF30mL及びMeOH30mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート1.80g（3.03ミリモル）及び10％のPd/C300mgの懸濁液を3000hPaの水素圧力で周囲温度で48時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：0.25g（理論値の16％）
ESI-MS：(M+H)+ =505
保持時間(HPLC-MS)：2.6分（方法Ａ）
20d) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
DMF1mL中の(R)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.15ミリモル）、TBTU53mg（0.16ミリモル）及びトリエチルアミン26μL（0.19ミリモル）の溶液を周囲温度で15分間撹拌した。次いで1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン28mg（0.16ミリモル）を添加し、その反応溶液を２時間撹拌した。その反応溶液を更に処理しないでHPLCにより精製し、生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥した。
収量：42mg（理論値の43％）
ESI-MS：(M+H)+ =657
保持時間(HPLC-MS)：2.9分（方法Ｃ）
実施例21
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１５】
【化１１０】
2008538209.tif 000119
【０２１６】
21a) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、THF10mL中の4-ニトロフェニルクロロホルメート0.91g（4.38ミリモル）を60℃の浴温度で10分以内にピリジン20mLに計量して入れ、その混合物を10分間撹拌し、次いでピリジン40mL中のメチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート1.38g（4.38ミリモル）を添加し、その反応混合物を60℃で２時間撹拌した。その反応溶液を3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン1.00 g（4.38ミリモル）と合わせ、４時間にわたって100℃で加熱した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空で蒸発させ、残渣を15％のK2CO3溶液でアルカリ性にし、沈殿を吸引濾過し、水20mLで洗浄し、50℃で乾燥させた。
収量：0.62g（理論値の25％）
ESI-MS：(M+H)+ =569
保持時間(HPLC-MS)：5.1分（方法Ａ）
21b) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水50mL中のLiOH38mg（1.60ミリモル）の溶液をTHF30mL中の(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート600mg（1.06ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、水性残渣を水50mLで希釈し、1M HClで酸性にした。生成した沈殿を濾過し、水10mLで洗浄し、50℃で乾燥させた。
収量：600mg（理論値の100％）
ESI-MS：(M+H)+ =555
保持時間(HPLC-MS)：4.3分（方法Ａ）
【０２１７】
21c) (R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
イソプロパノール50mL中の(R)- 2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート600mg（1.08ミリモル）及び10％のPd/C250mgの懸濁液を50℃で3447hPaの水素圧力で２時間にわたって水素化した。触媒を吸引濾過し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル50mLですり砕き、吸引濾過し、ジエチルエーテル20mLで洗浄し、50℃で乾燥させた。
収量：430mg（理論値の86％）
ESI-MS：(M+H)+ =465
保持時間(HPLC-MS)：3.4分（方法Ａ）
20d) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例8lと同様にして(R)- 2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80.0mg（0.17ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン29.2mg（0.17ミリモル）から、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌して調製した。
収量：52mg（理論値の49％）
ESI-MS：(M+H)+ =617
保持時間(HPLC-MS)：3.0分（方法Ａ）
実施例22
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２１８】
【化１１１】
2008538209.tif 000120
【０２１９】
22a) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例21aと同様にしてメチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート1.41g（3.63ミリモル）、4-ニトロフェニルクロロホルメート0.75g（3.63ミリモル）及び7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン1.00g（3.63ミリモル）から調製した。
収量：0.65g（理論値の29％）
ESI-MS：(M+H)+ =616
保持時間(HPLC-MS)：5.1分（方法Ａ）
22b) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例21bと同様にして(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.65g（1.06ミリモル）及びLiOH38.4mg（1.60ミリモル）から調製した。
収量：0.64g（理論値の100％）
ESI-MS：(M+H)+ =602
保持時間(HPLC-MS)：4.5分（方法Ａ）
【０２２０】
22c) (R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例21cと同様にして (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート0.64g（1.06ミリモル）及び10％のPd/C100mgから調製した。
収量：0.50g（理論値の92％）
ESI-MS：(M+H)+ =512
保持時間(HPLC-MS)：3.5分（方法Ａ）
22d) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例8lと同様にして(R)-2-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート80.0mg（0.17ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン29.0mg（0.17ミリモル）から、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌して調製した。
収量：78mg（理論値の75％）
ESI-MS：(M+H)+ =664
保持時間(HPLC-MS)：2.9分（方法Ａ）
実施例23
(S)-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
【０２２１】
【化１１２】
2008538209.tif 000121
【０２２２】
23a) 1-メチル2-[1-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-メス-(Z)-イリデン]-スクシネート
実施例12bと同様にして4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンズアルデヒド（実施例9c）9.80g（38.2ミリモル）及び1-メチル2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)-スクシネート45.0g（115ミリモル）から調製した。
収量：13.6g（理論値の96％）
保持時間(HPLC-MS)：12.5分（方法Ｄ）
23b) 1-メチル(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-スクシネート
実施例12cと同様にして1-メチル2-[1-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-フェニル)-メス-(Z)-イリデン]-スクシネート6.15g（16.6ミリモル）から、触媒としてのビス-(1,5-シクロオクタジエン)二ロジウム(I)ジクロリド82mg（0.17ミリモル）及びリガンドとしてのtert-ブチル(2S,4S)-4-ジフェニルホスファニル-2-[（ジフェニルホスファニル）-メチル]-ピロリジン-1-カルボキシレート92mg（0.17ミリモル）を使用して調製した。
収量：5.8g（理論値の94％）
ESI-MS：(M+H)+ =373
保持時間(HPLC-MS)：12.1分（方法Ｄ）
23c) メチル(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート
実施例12dと同様にして1-メチル(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-スクシネート5.80g（15.6ミリモル）及び3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン4.20g（17.13ミリモル）から、カップリングのための(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド3.43g（17.9ミリモル）及び4-ジメチルアミノ-ピリジン2.38g（19.5ミリモル）並びに溶媒としてのアセトニトリル130mL及びTHF50mLを使用して調製した。
収量：7.8g（理論値の84％）
ESI-MS：(M+H)+ =600
保持時間(HPLC-MS)：13.2分（方法Ｄ）
【０２２３】
23d) (S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
実施例7gと同様にしてメチル(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタノエート7.83g（13.1ミリモル）及びLiOH1.25g（52.2ミリモル）から調製した。
収量：7.6g（理論値の99％）
ESI-MS：(M+H)+ =586
保持時間(HPLC-MS)：11.7分（方法Ｄ）
23e) (S)-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸
トリエチルアミン2mL及びMeOH150mL中の(S)-2-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸7.60g（12.98ミリモル）及び10％のPd/C0.76gの懸濁液を周囲温度で2620hPaの水素圧力で16時間にわたって水素化した。その反応を完結するために、10％のPd/C更に0.38gを添加し、その混合物を再度周囲温度で３時間にわたって水素化した。触媒をセライトにより濾別し、濾液を真空で蒸発により濃縮した。生成物を精製しないで更に反応させた。
収量：7.2g（理論値の81％）
ESI-MS：(M+H)+ =496
保持時間(HPLC-MS)：7.7分（方法Ｄ）
23f) (S)-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-ブタン-1,4-ジオン
実施例7iと同様にして(S)-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-メチル-ベンジル)-4-オキソ-4-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン酸100mg（0.20ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン（二塩酸塩として使用した）58.9mg（0.24ミリモル）から、カップリング試薬としてのHATU84.4mg（0.22ミリモル）及び塩基としてのエチルジイソプロピルアミン111μL（0.65ミリモル）を使用して調製した。
収量：91mg（理論値の56％）
ESI-MS：(M+H)+ =648
Rf= 0.70（シリカゲル、DCM/MeOH/NH3 80:20:2）
実施例24
(R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２４】
【化１１３】
2008538209.tif 000122
【０２２５】
24a) (Z,E)-3-(4-アセトキシ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-アセチルアミノ-アクリル酸
実施例9dと同様にして3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド30.0g（107ミリモル）及びN-アセチルグリシン18.8g（161ミリモル）から調製した。反応混合物を冷却した後、生成物が沈殿し、これを濾過し、水洗し、乾燥させた。
収量：35.7g（理論値の79％）
ESI-MS：(M+H)+ =420/422/424 (2Br)
Rf= 0.20（シリカゲル、DCM/MeOH/AcOH 90:10:1）
24b) 3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
実施例7cと同様にして(Z,E)-3-(4-アセトキシ-3,5-ジブロモ-フェニル)-2-アセチルアミノ-アクリル酸35.7g（84.8ミリモル）及び4M HCl 325mLから、溶媒としてNMP290mLを使用して調製した。
収量：20.5g（理論値の72％）
ESI-MS：(M-H)- =335/337/339 (2Br)
Rf= 0.35（シリカゲル、DCM/MeOH/AcOH 80:20:2）
24c) (R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
実施例7dと同様にして3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-プロピオン酸14.5g（42.9ミリモル）及び(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン30.9g（96.3ミリモル）から調製した。
収量：12.7g（理論値の87％）
ESI-MS：(M-H)- =337/339/341 (2Br)
Rf= 0.4（シリカゲル、DCM/MeOH/AcOH 80:20:2）
保持時間(HPLC-MS)：6.4分（方法Ｇ）
【０２２６】
24d) メチル(R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
実施例7eと同様にして(R)- 3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸14.0g（34.8ミリモル）から、メタノール性HCl(6M)を使用して調製した。
収量：7.0g（理論値の57％）
ESI-MS：(M-H)- =351/353/355 (2Br)
保持時間(HPLC-MS)：9.8分（方法Ｇ）
24e) メチル(R)-3-[3,5-ジブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-プロピオネート
窒素雰囲気下で、40％のKF/Al2O3 11.1g（76.6ミリモル）をアセトニトリル100mL中のメチル(R)-3-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート6.78g（19.2ミリモル）の溶液に添加し、得られる懸濁液を周囲温度で数分撹拌した。次いでアセトニトリル20mL中の(2-クロロメトキシエチル)-トリメチル-シラン4.07mL（23.0ミリモル）の溶液を添加し、その反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。その混合物をセライトにより濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、n-ヘキサン/EtOAc7:3）により精製した。
収量：5.49g（理論値の59％）
Rf= 0.45（シリカゲル、n-ヘキサン/EtOAc1:1）
24f) (R)-2-[3,5-ジブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例7fと同様にしてメチル(R)-3-[3,5-ジブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-プロピオネート4.63g（9.56ミリモル）及び3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン2.35g（9.56ミリモル）から、塩基としての4-ジメチルアミノピリジン1.23g（10.04ミリモル）及び溶媒としてのアセトニトリルを使用して調製した。
収量：4.35g（理論値の69％）
ESI-MS：(M+H)+ =754/756/758(2Br)
保持時間(HPLC)：29.2分（方法Ｇ）
【０２２７】
24g) (R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素雰囲気下で、メタノール性H2SO4（0.5M）5.46mLをTHF40mL及びMeOH40mL中の(R)-2-[3,5-ジブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート4.30g（5.69ミリモル）の溶液に添加し、その反応溶液を周囲温度で６時間撹拌した。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量：定量的
ESI-MS：(M+H)+ =624/626/628(2Br)
保持時間(HPLC)：17.3分（方法Ｇ）
24h) (R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
LiOH0.51g（21.3ミリモル）の溶液をTHF80mL中の(R)-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート（実施例24gからの粗生成物）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。THFを真空で除き、水相をEtOAcで洗浄し、10％のHClで酸性にし、水相をEtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を真空で蒸発させ、ジエチルエーテル中で懸濁させ、濾過し、残渣を乾燥させ、次いでクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM/MeOH/AcOH 90:10:1）により精製した。
収量：3.5g（理論値の100％）
ESI-MS：(M+H)+ =610/612/614(2Br)
保持時間(HPLC)：14.1分（方法Ｇ）
24i) (R)-1-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例8lと同様にして(R)-1-カルボキシ-2-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.16ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン30.6mg（0.18ミリモル）から、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌して調製した。
収量：72mg（理論値の58％）
ESI-MS：(M+H)+ =762/764/766(2Br)
保持時間(HPLC-MS)：3.0分（方法Ａ）
実施例25
(R)-1-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２２８】
【化１１４】
2008538209.tif 000123
【０２２９】
25a) (Z,E)-3-(4-アセトキシ-3-ブロモ-フェニル)-2-アセチルアミノ-アクリル酸
実施例9dと同様にして3-ブロモ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド75.0g（366ミリモル）及びN-アセチルグリシン64.2g（548ミリモル）から調製した。反応混合物が冷却した後、沈殿した生成物をその後に濾過し、水洗し、乾燥させた。
収量：69.8g（理論値の56％）
保持時間(HPLC)：7.6分（方法Ｇ）
25b) 3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸
実施例24bと同様にして(Z,E)-3-(4-アセトキシ-3-ブロモ-フェニル)-2-アセチルアミノ-アクリル酸69.7g（204ミリモル）及び4M HCl 750mLから調製した。
収量：45.8g（理論値の87％）
保持時間(HPLC)：7.8分（方法Ｇ）
25c) (R)-3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
実施例7dと同様にして3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸45.0g（174ミリモル）及び(1R)-B-クロロジイソピノカンフェリルボラン114.2g（356ミリモル）から調製した。
収量：53.7g（理論値の89％）
保持時間(HPLC)：4.0分（方法Ｇ）
【０２３０】
25d) メチル(R)- 3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート
濃硫酸2.5mLをMeOH250mL中の(R)- 3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸53.6g（154ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。その混合物を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc250mLに吸収させ、有機相を飽和NaHCO3溶液100mL及び飽和NaCl溶液で２回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣を精製しないで更に反応させた。
収量：定量的
保持時間(HPLC)：6.8分（方法Ｇ）
25e) メチル(R)-3-[3-ブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-プロピオネート
エチルジイソプロピルアミン6.7mL（39.1ミリモル）をDCM100mL中のメチル(R)- 3-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート10.2g（34.6ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を氷浴中で冷却した。次いでDCM20mL中の(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シラン7.9mL（44.6ミリモル）の溶液を添加した。その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでエチルジイソプロピルアミン更に0.67mL及び(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シラン0.8mL（4.5ミリモル）と合わせて反応を完結し、周囲温度で1.5時間撹拌した。その反応混合物を５％のNa2CO3溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、Cyc/EtOAc75:25）により精製した。
収量：9.6g（理論値の68％）
保持時間(HPLC)：15.1分（方法Ｄ）
25f) (R)-2-[3-ブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例24fと同様にしてメチル(R)-3-[3-ブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-プロピオネート4.55g（11.2ミリモル）及び3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン2.75g（11.2ミリモル）から調製した。
収量：5.46g（理論値の72％）
保持時間(HPLC)：16.5分（方法Ｄ）
【０２３１】
25g) (R)-2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例24gと同様にして(R)-2-[3-ブロモ-4-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ)-フェニル]-1-メトキシカルボニル-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート5.40g（7.98ミリモル）及びメタノール性硫酸（0.5M）7.7mL（4.2ミリモル）から調製した。粗生成物（5.44g）を精製しないで更に反応させた。
収量：定量的
保持時間(HPLC)：9.9分（方法Ｄ）
25h) (R)-2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水20mL中のLiOH0.84g（34.1ミリモル）の溶液をTHF80mL中の実施例25gからの粗生成物5.44gの溶液に添加し、その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。有機溶媒を真空で除き、水相をEtOAcで洗浄し、10％のHClで酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤及び溶媒を除いた後に、残渣をジエチルエーテル90mLですり砕き、濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、45℃で乾燥させた。
収量：4.10g（理論値の89％）
保持時間(HPLCS)：8.2分（方法Ｄ）
25i) (R)-1-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジル)-2-オキソ-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例7iと同様にして(R)-2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル)-1-カルボキシ-エチル4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート100mg（0.19ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン35.1mg（0.21ミリモル）から調製した。
収量：58mg（理論値の45％）
ESI-MS：(M+H)+ =684/686(Br)
保持時間(HPLC-MS)：2.4分（方法Ａ）
実施例26
(R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル1',2'-ジヒドロ-2'-オキソスピロ-4H-3',1-ベンゾキサジン-4,4'-ピペリジン-1-カルボキシレート
【０２３２】
【化１１５】
2008538209.tif 000124
【０２３３】
26a) (R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル1',2'-ジヒドロ-2'-オキソスピロ-4H-3',1-ベンゾキサジン-4,4'-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例2gと同様にしてメチル(R)-3-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオネート2.00g（6.36ミリモル）及び3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン1.63g（6.40ミリモル）から調製した。そのメチルエステルの加水分解をLiOH310mg（12.95ミリモル）で行なった。
収量：1.00g（理論値の29％）
ESI-MS：(M+NH4)+ =562
Rf= 0.12（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
26b) (R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル1',2'-ジヒドロ-2'-オキソスピロ-4H-3',1-ベンゾキサジン-4,4'-ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例8lと同様にして(R)-2-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-フェニル)-1-カルボキシ-エチル1',2'-ジヒドロ-2'-オキソスピロ-4H-3',1-ベンゾキサジン-4,4'-ピペリジン-1-カルボキシレート200mg（0.37ミリモル）及び1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン70.0mg（0.41ミリモル）から調製した。
収量：130mg（理論値の51％）
ESI-MS：(M+H)+ =697
Rf= 0.42（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
26c) (R)-1-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル1',2'-ジヒドロ-2'-オキソスピロ-4H-3',1-ベンゾキサジン-4,4'-ピペリジン-1-カルボキシレート
MeOH20mL中の(R)-1-(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル1',2'-ジヒドロ-2'-オキソスピロ-4H-3',1-ベンゾキサジン-4,4'-ピペリジン-1-カルボキシレート120mg（0.17ミリモル）及び10％のPd/C20mgの懸濁液を周囲温度で7.5時間にわたって3000hPaの水素圧力で水素化した。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮した。残渣をDIPEですり砕き、吸引濾過し、50℃で乾燥させた。
収量：95mg（理論値の91％）
ESI-MS：(M+H)+ =607
Rf= 0.41（シリカゲル、DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2）
【０２３４】
下記の実施例は活性物質として一般式Ｉのあらゆる所望の化合物を含む医薬製剤の調製を記載する。
実施例Ｉ
活性成分1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成：
粉末吸入用の１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
ラクトース                  20.0mg
硬質ゼラチンカプセル        50.0mg
71.0mg
調製の方法：
活性成分を吸入される物質に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性成分をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに移す。
実施例II
活性成分1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
塩化バンザルコニウム        0.002mg
エデト酸二ナトリウム        0.0075mg
精製水添加                  15.0μl
調製の方法：
活性成分及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット（登録商標）カートリッジに移す。
【０２３５】
実施例III
活性成分1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１個のバイアルは下記の成分を含む。
活性成分                    0.1g
塩化ナトリウム              0.18g
塩化ベンザルコニウム        0.002g
精製水添加                  20.0ml
調製の方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
実施例IV
活性成分1mgを含む噴射剤ガス操作計量エアロゾル
組成：
１回のパフは下記の成分を含む。
活性成分                    1.0mg
レシチン                    0.1％
噴射剤ガス添加              50.0μl
調製の方法：
微粉砕された活性成分をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。懸濁液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【０２３６】
実施例Ｖ
活性成分1mgを含む鼻スプレー
組成：
活性成分                    1.0mg
塩化ナトリウム              0.9mg
塩化ベンザルコニウム        0.025mg
エデト酸二ナトリウム        0.05mg
精製水添加                  0.1ml
調製の方法：
活性成分及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移す。
実施例VI
5ml当り活性物質5mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                    5mg
グルコース                  250mg
ヒト血清アルブミン          10mg
グリコフロール              250mg
注射用の水添加              5ml
調製：
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとにアンプルに移す。
【０２３７】
実施例VII
20ml当り活性物質100mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                                  100mg
リン酸二水素一カリウム=KH2PO4              12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4*2H2O        2mg
塩化ナトリウム                            180mg
ヒト血清アルブミン                        50mg
ポリソルベート80                          20mg
注射用の水添加                            20ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、アンプルに移す。
実施例VIII
活性物質10mgを含む凍結乾燥物
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                300mg
ヒト血清アルブミン          20mg
注射用の水添加              2ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物用の溶媒：
ポリソルベート80＝トゥイーン80      20mg
マンニトール                          200mg
注射用の水添加                        10ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
【０２３８】
実施例IX
活性物質20mgを含む錠剤
組成：
活性物質                    20mg
ラクトース                  120mg
トウモロコシ澱粉            40mg
ステアリン酸マグネシウム    2mg
ポビドンK25                18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液を用いて造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。
実施例Ｘ
活性物質20mgを含むカプセル
組成：
活性物質                    20mg
トウモロコシ澱粉            80mg
高度に分散されたシリカ      5mg
ステアリン酸マグネシウム    2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例XI
活性物質50mgを含む座薬
組成：
活性物質                                      50mg
硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加    1700mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却金型に注入する。
【０２３９】
実施例XII
1ml当り活性物質10mgを含む注射可能な溶液
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                50mg
ヒト血清アルブミン          10mg
注射用の水添加              1ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとでアンプルに移す。
【国際調査報告】
2008538209.tif 000193
2008538209.tif 000194
2008538209.tif 000195
2008538209.tif 000196
2008538209.tif 000197
2008538209.tif 000198