(57)【要約】  本発明は、人工椎間円板の関節形成性空間中のおよびその関節形成性表面上の望ましくない骨成長および／または好ましくない瘢痕組織形成の問題を克服する。本発明は、少なくとも一つの関節形成性表面を有する人工円板の運動能力を保存する方法であって、人工円板の関節形成性表面上およびその周囲に抗浸潤薬を適用することを含む方法を含む。適する抗浸潤薬には、止血性化合物、抗癒着化合物、骨形成阻害性化合物またはいずれかそれらの組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節形成性人工円板の運動能力を保存する方法であって、人工円板の関節形成性表面に抗浸潤薬を適用することを含む方法。
【請求項２】
抗浸潤薬が、止血性化合物、抗癒着薬、一時的空間占有性バリア材料、骨形成阻害性化合物およびいずれかそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗浸潤薬が、ゲル、薄膜、溶液、泡状物、海綿状物または粉末として製剤化されている、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
関節形成性表面への抗浸潤薬の適用が、人工円板の植込物−骨界面の非関節形成性表面における所望の組織成長を妨害しない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
人工円板の植込物−骨界面の非関節形成性表面に、骨形成性または骨誘導性化合物を適用することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者への人工円板の植込み前に、抗浸潤薬を、該円板の関節形成性表面上にコーティングとして適用する、または該表面中に包含させる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
患者への人工円板の外科的植込みの際に、抗浸潤薬を、該円板の関節形成性表面上およびその周囲に適用する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
抗浸潤薬が、抗炎症薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗微生物薬または抗細菌薬を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
抗浸潤薬が、ビオレソルバブル（bioresorbable）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
関節形成性人工円板の運動能力を保存する植込物であって、関節形成性表面および非関節形成性表面を有する人工デバイスを含み、ここにおいて、少なくとも一つの非関節形成性表面は、非関節形成性の植込物−骨界面を含み、そしてここにおいて、抗浸潤薬を、関節形成性表面上に塗布している、または関節形成性表面中に包含している植込物。
【請求項１１】
抗浸潤薬が、止血性化合物、抗癒着薬、一時的空間占有性バリア材料、骨形成阻害性化合物およびいずれかそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１０に記載の植込物。
【請求項１２】
抗浸潤薬が、抗炎症薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗微生物薬または抗細菌薬を更に含む、請求項１０に記載の植込物。
【請求項１３】
非関節形成性の植込物−骨界面上に塗布されたまたは中に包含された骨形成性または骨誘導性物質を更に含む、請求項１０に記載の植込物。
【請求項１４】
関節形成性人工円板を患者に外科的に植込む方法であって、
（ａ）欠陥が生じた椎間円板を患者から外科的に除去し；
（ｂ）欠陥が生じた椎間円板を除去後に残っている空の椎間腔中に人工円板を植込み；そして
（ｃ）人工円板の関節形成性表面上およびその周囲に抗浸潤薬を適用する
工程を含む方法。
【請求項１５】
抗浸潤薬が、止血性化合物、抗癒着薬、一時的空間占有性バリア材料、骨形成阻害性化合物およびいずれかそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
抗浸潤薬が、ゲル、薄膜、溶液、泡状物、海綿状物または粉末として製剤化されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
抗浸潤薬が、抗炎症薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗微生物薬または抗細菌薬を更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
患者への人工円板の植込み前に、抗浸潤薬を、該円板の関節形成性表面上に塗布した、または該表面中に包含させた、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
人工円板の非関節形成性の植込物−骨界面上およびその周囲に、骨形成性または骨誘導性物質を適用する工程を更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
抗浸潤薬が、ビオレソルバブルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
関節形成性人工デバイスの運動能力を保存する方法であって、人工デバイスの関節形成性表面に抗浸潤薬を適用することを含む方法。
【請求項２２】
人工デバイスが、関節置換または修復デバイスである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
抗浸潤薬が、止血性化合物、抗癒着薬、一時的空間占有性バリア材料、骨形成阻害性化合物およびいずれかそれらの組合せから成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
背痛は、何百万人もの人々を苦しめ、そして中年の労働人口に一般的な廃疾原因である。数多くある背痛原因は、椎間円板の脱出（rupture）または変形である。隣接した椎骨の終板の間にある椎間円板は、脊椎を安定させ、椎骨の間に力を分散させ、そして椎体にクッションを与えている。椎間円板は、内部成分である髄核を取り囲み且つ閉じ込めている構造である線維輪を包含する。その線維輪は、概して無定形の基本物質中に埋め込まれた線維軟骨とコラーゲン線維の輪から構成されている。髄核は、主に糖タンパク質と若干のコラーゲンを含有するムコイド物質を含んで成る。健康な未損傷の脊椎の場合、線維輪は、髄核が椎間円板腔の外側に突出するのを妨げ、そして更に、椎間円板に加えられる捩れおよび曲げの力に抵抗する。
【０００２】
椎間円板は、疾患または加齢によってずれるまたは損傷することがありうる。線維輪の破断は、髄核を脊柱管または椎間孔中に突出させることがありうるが、それは、脱出椎間板または滑脱椎間板として知られる状態である。線維輪の破断は、髄核成分の脱出を可能にすることがありうる。突出した髄核は、脊髄神経を圧迫することがあり、それが、神経損傷、痛み、しびれ、筋脱力感および麻痺を引き起こすことがありうる。更に、年齢または疾患によって円板が脱水し且つ硬化するにつれて、椎間円板腔高さが減少して、脊椎の不安定性、低下した可動性および痛みをもたらすであろう。更に、椎間円板腔高さ減少によって引き起こされる脊髄分節の過度の運動は、線維輪を弱くし、そしてある場合には、それを引き裂くことがありうる。
【０００３】
損傷した椎間円板を救済する一般的な方法には、椎間円板の全部または一部分の外科的除去後、隣接した椎骨の癒合が含まれる。癒合は、上の症状をなくすことができるが、癒合した分節の限られた運動能力は、接触している椎間円板の必要な運動能力範囲を増加させ、そしてそれらの変性を増大させることがありうる。
【０００４】
癒合での問題を克服するためには、椎間円板全体を人工的な関節形成性円板で置き換えることが、癒合に代わる実行可能な医療であると考えられる。これら関節形成性椎間円板（invertebral disc）デバイスの多くは、普通の健康な椎間円板運動能力を模擬する試みにおいて、多成分で生物適合性のポリマー材料および金属材料を利用する。
【０００５】
人工の関節形成性椎間円板スペーサーの設計および開発において、いくつかの障害に取り組みがなされた。例えば、円板プロテーゼは、骨に即時に且つ長時間固定する必要がある。即時の固定は、植込物に不可欠であるスクリュー、ステープルまたは「歯」で達成することができる。これら技法は、長時間安定性を与えることができるが、他の選択肢には、成長中の骨を考慮する多孔質またはマクロテキスチャー（macrotexture）の表面が含まれる。
【０００６】
しかしながら、依然として取り組まれていない一つの要求は、人工円板植込物の関節形成性空間中へのまたはその関節形成性表面上の望ましくない骨成長または瘢痕組織成長の防止である。このような瘢痕組織および好ましくない骨成長は、普通の健康な椎間円板運動能力を促す方式での人工円板植込物の関節形成を阻害することまたは妨げることによって、椎間円板全体の有効性を徐々に損なうことがありうる。
【０００７】
発明の要旨
本発明は、人工椎間円板の関節形成性空間中のおよびその関節形成性表面上の望ましくない骨成長および／または好ましくない瘢痕組織形成の問題を克服する。本発明は、少なくとも一つの関節形成性表面を有する人工円板の運動能力を保存する方法であって、人工円板の関節形成性表面に抗浸潤薬を適用することを含む方法を含む。適する抗浸潤薬には、止血性化合物、抗癒着化合物、一時的空間占有性バリア材料、骨形成阻害性化合物またはいずれかそれらの組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明により、関節形成性人工円板の運動能力を保存する方法であって、人工円板の関節形成性表面に治療的有効量の抗浸潤薬を適用することを含む方法を提供する。関節形成性表面および空間を有する人工円板は、当該技術分野において知られており、本発明の方法は、いずれかこのような関節形成性人工円板に適している。このような関節形成性人工円板の例には、ＳＢ Charite Artificial Disk（Johnson and Johnson/Dupey/Acromed）、Acroflex ＴＤＲ（Johnson and Johnson/Depuy/Acromed）、Spring Disk（Medtronic Sofamer Danek）、Maverick（Medtronic Sofamer Danek）、ProDisc（Synthes）が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明は、いろいろな関節形成性人工円板に関連した運動能力の範囲および関節形成性表面のサイズに特に適している。
【０００９】
このような関節形成性人工円板は、外科手術後の瘢痕組織または骨形成で浸潤した状態になり、したがって、それらの運動能力を減少させるまたは無くすことが報告された。人工円板の挿入中に、軟組織および骨は、破断し且つ出血する。これら破断した組織は、人工円板の関節形成性空間中に遊走することができるいろいろな成長因子および細胞の放出によってそれら自体を修復しようとする。これら成長因子および細胞は、人工円板の関節形成性空間中へのおよびその関節形成性表面上の好ましくない骨成長と、癒着のような好ましくない軟組織の形成を引き起こすことがありうる。癒着は、外科手術後に体内に形成されることがありうる瘢痕組織の異常な線維帯であり、切断などの外科的外傷、縫合操作によって、または炎症、感染または出血から引き起こされる。癒着は、概して、外科手術後の最初の数日中に形成し始める。組織による浸潤は、生体が空隙空間を満たそうとすることである。
【００１０】
本発明によって用いられる好ましい抗浸潤薬には、止血薬、抗癒着薬、一時的空間占有性バリア材料および骨形成阻害性化合物またはいずれかこれらの組合せが含まれるが、これに制限されるわけではない。適する止血薬（血流を阻害するまたは止めることが可能な物質）には、Flowseal（登録商標）（Fusion Medical Technologies, Mountain View, CA）、Helistat（登録商標）Integra Life Sciences Products,（Plainboro, NJ）、Avitene（登録商標）（Davol, Cranston, RI）などの物質が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００１１】
適する抗癒着薬（被外傷組織間の、および被外傷組織と無外傷組織との間の外科手術後瘢痕および線維帯の形成を妨げるまたは阻害することが可能な物質）には、Adcon（登録商標）（Wright Medical Group, Arlington, TN）、Oxiplex（登録商標）（Fziomed, San Luis Obispo, California）、Focal Seal（登録商標）（Genzyme, Cambridge, MA）、SprayGelＴＭ癒着バリアシステム（Confluent Surgical Inc., San Carlos, CA）、スタチン（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチン）、抗ＶＥＧＦ薬（例えば、AvastinＴＭ（Genentech, San Francisco, CA）、Macugen（登録商標）（Eyetech Pharmaceuticals, Inc., New York, NY）、ＰＣＫ３１４５（Procyon BioPharma, Quebec, Canada）、および抗ＴＧＦβ３薬（例えば、抗ＴＧＦβ３抗体、Cyclosporine Ａ（Ｃｓ−Ａ）およびインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ））が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００１２】
適する骨形成阻害性化合物には、分泌タンパクである Noggin として知られる骨形成タンパク質（bone morphogenic protein）（ＢＭＰ）阻害剤タンパク質（Nakayama et al., Development 131, 229-240(2004)）；別の分泌タンパク質ＢＭＰ阻害剤である Chordin（米国特許第５,９８６,０５６号；Sasai, Y., et al., (1994) Cell 79,779-790）；Adcon（登録商標）（Wright Medical Group, Arlington, TN）；ＢＭＰに対して向けられたアンチセンスまたはＲＮＡｉ；および高用量ＴＧＦβが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００１３】
抗癒着薬、止血薬および骨形成阻害性化合物として有用である上の物質の多くは、一時的空間占有性バリア材料としても適していて、それには、Oxiplex（登録商標）（Fziomed, San Luis Obispo, California）が含まれるが、これに制限されるわけではない。追加の一時的空間占有性バリア材料には、DuraSeal（Confluent Surgical Inc., Waltham, MA）、および外科手術においておよび植込物で用いるのに適している他のポリエチレングリコール材料が含まれるが、これに制限されるわけではない。他の適する一時的空間占有性バリア材料には、Flogel（登録商標）（Alliance Pharmaceuticals）、Incert（登録商標）（Anika Therapeutics）、Hylagel（登録商標）（Genzyme）、Interceed（登録商標）（Ethicon/Johnson & Johnson）、Seprafilm（登録商標）（Genzyme）、Gortex（登録商標）（W.L. Gore）、Repel（登録商標）（Life Medical Sciences）および Quixil（登録商標）（Omrix Pharmaceuticals）が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００１４】
本発明は、人工円板の関節形成性空間中へのおよびその関節形成性表面上の好ましくない瘢痕組織または好ましくない骨形成の浸潤にバリアを与えるいずれかの本発明の製剤を包含する。抗浸潤薬は、人工円板の関節形成性表面にその薬剤を投与することを予定した方法に最も適している種々の賦形剤および担体と一緒に製剤化することができる。本発明の抗浸潤薬は、接着性、弾性、強度、粘性および吸収性などの具体的な特性を有するゲル剤、薄膜、液剤、泡状物、海綿状物および散剤として製剤化することができる。広範囲の生物適合性で且つ薬学的に許容しうる材料を、担体および賦形剤として用いることができる。散剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれら物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。噴霧剤は、更に、クロロフルオロ炭化水素などの慣例の噴射剤を含有することができる。
【００１５】
注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤は、適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の技術にしたがって製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の薬学的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてあってもよい。用いることができる許容しうるビヒクルおよび溶媒の中には、水、米国薬局方リンガー液および塩化ナトリウム等張溶液がある。更に、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣用的に用いられる。この目的には、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めたいずれかの無刺激不揮発性油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能製剤に用いることができる。
【００１６】
他の担体および成分は、接着性、弾性、強度、粘性および吸収性などの特性を促進するのに用いることができる。本発明の好ましい製剤は、治癒が完了後の生体から、その製剤が再吸収され且つ排除されることが可能であるということを意味する、生体再吸収性である。本発明の好ましい製剤は、更に、好ましくない瘢痕組織形成または好ましくない骨形成に対して安定なバリアを形成するために、その円板の関節形成性空間中およびその周囲の生きている組織に接着可能で且つ生体接着性であってよい。
【００１７】
本発明の一つの態様により、人工円板を外科的に患者に入れた後のその円板の関節形成性表面上およびその周囲に、治療的有効量の抗浸潤薬を適用する。抗浸潤薬は、関節形成性表面上およびその周囲に、注射、噴霧、塗装、点滴によって、または抗浸潤薬を単純に注ぐことによって適用することができる。好ましくは、抗浸潤薬を適用する場合、特に、骨形成性または骨誘導性化合物を、植込まれた人工円板の非関節形成性表面−骨界面における骨成長を促進するのに用いる場合、骨との界面となる非関節形成性表面にその薬剤を適用しないように注意する。
【００１８】
治療的有効量の抗浸潤薬を構成するものは、具体的な抗浸潤薬または選択される物質の組合せのような、当業者に知られている因子に依存して異なるであろう。概して、抗浸潤薬を構成する活性剤の全量は、具体的な空隙空間を満たすまたは植込物表面に塗布する物質の体積に基づく。一つの態様において、抗浸潤薬を構成する活性剤の全量は、約０．５〜２０ｃｃの範囲内である。
【００１９】
一つの態様において、治療的有効量の抗浸潤薬は、外科手術中に患者に人工円板を挿入する前に、人工円板の関節形成性表面上に塗布することができる、および／または人工円板中に包含させることができる。例えば、浸潤阻害性薬を含有する固形または液状担体は、人工円板外部の関節形成性表面に塗布するのに用いることができる（例えば、医療用植込物に塗布する例について、米国特許第５,８６６,１１３号を参照されたい）。更に、または場合により、非浸潤性薬を、人工円板の製造中にそのデバイス内の関節形成性表面に包含させる。一つの態様において、人工円板の関節形成性表面は、くぼみまたはテキスチャーのある表面を包含して、抗浸潤性薬をより良く受容するまたは保持するするように設計することができる。場合により、追加の抗浸潤薬を、外科手術中に、抗浸潤薬が関節形成性表面中に包含されたおよび／またはその表面上に塗布された人工円板を患者に植込んだ後に、上に論じられるように（例えば、注射、噴霧、塗装等によって）別個に投与することができる。
【００２０】
本発明は、更に、少なくとも一つの関節形成性表面および少なくとも一つの非関節形成性表面を含む関節形成性人工円板であって、抗浸潤薬が、その円板の関節形成性表面中に包含されたおよび／またはその表面上に塗布された人工円板を提供する。非関節形成性表面は、好ましくは、少なくとも一つの非関節形成性の表面−骨界面を含む。骨形成性薬または骨誘導性薬は、非関節形成性表面の少なくとも一つの表面−骨界面上に塗布されていてもよいし、またはその界面中に包含されていてもよい。
【００２１】
上の態様のいずれかによる抗浸潤薬は、更に、本発明の方法において有用な他の薬物の治療的有効量を包含してよい。このような薬物には、アスピリン、イブプロフェンなどの抗炎症薬または他の非ステロイド性抗炎症薬；鎮痛薬または麻酔薬、抗微生物薬および抗細菌薬が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２２】
人工椎間円板を植込む外科的方法は、周知である。例えば、上記の関節形成性人工円板は、後方、側方および／または前方アプローチを用いて植込むことができる。後方および若干の側方アプローチの場合、一つまたはそれを超える切開を背部に行い、そして脊椎の標的部分が露出するまで軟組織を牽引する（retracted）。介入（Intervening）解剖（脊椎の一つまたはそれを超える下方および／または上方の小関節面など）は、椎間円板腔への到達を可能にするように取り出すおよび／または牽引することができる。前方アプローチの場合、患者の腹部の臍より下に僅かな切開を行い、腹部臓器を片側に移動させ、そして椎間円板腔に到達する。全てのアプローチについて、次に、椎間板切除を、（所望ならば）患者本来の円板を除去することによって行う。伸延装具を用いて、除去された円板の両側の椎骨間の間隔を維持するおよび／または増大させることができる。次に、人工円板を、本来の円板の除去後に残った空間に植込むことができる。
【００２３】
本発明は、更に、関節形成性人工デバイスの運動能力を保存する方法であって、上記の抗浸潤薬を、人工デバイスの関節形成性表面に適用することを含む方法を提供する。関節修復を予定した人工デバイスは、本発明のこの側面に特に適当である。このような人工デバイスには、人工股関節または人工膝関節が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２４】
本明細書中に挙げられた特許および科学文献は、当業者に入手可能である知識を確定する。本明細書中に引用された米国特許および公開または未公開の米国特許出願は全て、援用される。本明細書中に引用された全ての公開された外国特許および特許出願は、本明細書中に援用される。本明細書中に引用された他の公表された参考文献、文書、手書き原稿および科学文献は全て、本明細書中に援用される。
【００２５】
本発明を、その好ましい態様に関して具体的に示し且つ記載してきたが、形式および細部のいろいろな変更は、請求の範囲に包含される発明の範囲から逸脱することなく行うことができるということは、当業者に理解されるであろう。
【国際調査報告】
2008538315.tif 000002
2008538315.tif 000003
2008538315.tif 000004
2008538315.tif 000005