(57)【要約】  1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の新規な結晶形態（その中には水和物と溶媒和物が含まれる）とその作製方法が提供される。この新規な結晶形態を含む医薬組成物と栄養薬効組成物も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2水和物。
【請求項２】
水を約1％〜約4％含む、請求項1に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2水和物。
【請求項３】
水和物が、一水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物からなるグループの中から選択された、請求項1に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2水和物。
【請求項４】
1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2溶媒和物。
【請求項５】
アセトネートである、請求項4に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2溶媒和物。
【請求項６】
ヘミアセトネートである、請求項5に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2溶媒和物。
【請求項７】
X線反射が2θ=約14.2、16.2、16.6、18.4、22.1°±0.2°の位置にあることを特徴とする、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項８】
X線反射が2θ=約7.2、12.0、14.8、23.0、23.8、24.7、27.9°±0.2°の位置にあることをさらに特徴とする、請求項7に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項９】
実質的に図1に示した粉末X線回折パターンを有する、請求項7または8に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項１０】
結晶形態がヘミアセトネートである、請求項7〜9のいずれか1項に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項１１】
請求項7〜10のいずれか1項に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態を作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2をアセトンに溶かした溶液を用意するステップと、この溶液を約0℃〜約-20℃の温度に冷却するステップと、得られた冷却混合物を少なくとも約15時間にわたってその温度に維持して沈殿物を得るステップと、結晶形態を回収するステップを含む方法。
【請求項１２】
上記溶液を約-18℃に冷却する、請求項11または12に記載の方法。
【請求項１３】
上記溶液をまず最初に約0℃に冷却し、約1時間にわたってその温度を維持した後、さらに約-18℃に冷却する、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
冷却する前に上記溶液を初期体積の約70％〜約85％に濃縮する、請求項12または13に記載の方法。
【請求項１５】
X線反射が2θ=約13.6、15.3、16.2、17.1、17.6°±0.2°の位置にあることを特徴とする、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項１６】
X線反射が2θ=約13.6、15.3、16.2、17.1、17.6°±0.2°の位置にあることをさらに特徴とする、請求項15に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項１７】
実質的に図2に示した粉末X線回折パターンを有する、請求項15または16に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項１８】
結晶形態が一水和物である、請求項15〜17のいずれか1項に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項１９】
請求項15〜18のいずれか1項に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態を作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を水とギ酸メチルの混合物に溶かした溶液を用意するステップと、用意したこの溶液を約0℃〜約-20℃の温度に冷却するステップと、この反応混合物を約16〜約19時間にわたってその温度に維持して沈殿物を得るステップと、結晶形態を回収するステップを含む方法。
【請求項２０】
上記溶液をまず最初に約0℃に冷却し、約1時間にわたってその温度を維持した後、さらに約-18℃に冷却する、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
上記水と上記ギ酸メチルの体積比が約1：50である、請求項19または20に記載の方法。
【請求項２２】
請求項15の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態を作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2をアセトンと水の混合物に溶かした溶液を用意するステップと、用意したこの溶液を約1.5時間にわたって約0℃に冷却して沈殿物を得るステップと、結晶形態を回収するステップを含む方法。
【請求項２３】
上記水と上記アセトンの体積比が約1：3である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
X線反射が2θ=約14.7、15.6、16.2、17.1°±0.2°の位置にあることを特徴とする、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項２５】
X線反射が2θ=約6.2、13.4、18.4、18.8°±0.2°の位置にあることをさらに特徴とする、請求項24に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項２６】
実質的に図3に示した粉末X線回折パターンを有する、請求項24または25に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項２７】
結晶形態がヘミ水和物である、請求項24〜26のいずれか1項に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項２８】
請求項24〜27のいずれか1項に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態を作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を酢酸エチルに溶かした溶液を用意するステップと、用意したこの溶液を約-10℃〜約-20℃の温度に冷却するステップと、冷却したこの溶液を約5〜約20時間にわたってその温度に維持して沈殿物を得るステップと、結晶形態を回収するステップを含む方法。
【請求項２９】
上記溶液を約-18℃に冷却する、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
冷却した上記溶液を約18時間にわたって温度維持する、請求項28または29に記載の方法。
【請求項３１】
冷却する前に上記溶液を初期体積の約60％〜約80％に濃縮する、請求項28〜30のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３２】
X線反射が2θ=約13.4、14.5、15.0、16.8°±0.2°の位置にあることを特徴とする、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項３３】
X線反射が2θ=約6.0、15.6、16.4、17.8、20.5、21.8、23.1、24.6、24.9°±0.2°の位置にあることをさらに特徴とする、請求項32に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項３４】
実質的に図4に示した粉末X線回折パターンを有する、請求項32または33に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項３５】
結晶形態がセスキ水和物である、請求項32〜34のいずれか1項に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【請求項３６】
請求項32〜35のいずれか1項に記載の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態を作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2をギ酸メチルと酢酸エチルの中から選択した溶媒に溶かした溶液を用意するステップと、用意したこの溶液を約1時間にわたって約0℃に冷却し、さらに約-10℃〜約-20℃に冷却するステップと、この反応混合物を約16〜約19時間にわたってその温度に維持して沈殿物を得るステップと、結晶形態を回収するステップを含む方法。
【請求項３７】
冷却する前に上記溶液を初期体積の約60％〜約80％に濃縮する、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
少なくとも1種類の薬理学的に許容可能な賦形剤を、請求項1〜10、15〜18、24〜27、32〜35のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態と組み合わせることによって調製した医薬組成物または栄養薬効組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
【０００２】
本出願は、2004年7月1日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第60/584,844号と、2004年9月23日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第60/612,914号の恩恵を主張する。なおこれら仮出願の内容は、この明細書に組み込まれているものとする。
【０００３】
本発明は、固体状態の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の特性に関する。
【背景技術】
【０００４】
ビタミンDは脂溶性ビタミンである。このビタミンは食物の中に見いだされるが、紫外線に曝露された後に体内で合成することもできる。ビタミンDは、活性が異なるいくつかの化学形態で存在することが知られている。そのうちのいくつかの形態は体内で比較的不活性であり、ビタミンとして機能する能力が限られている。肝臓と腎臓は、ビタミンDが活性ホルモンの形態に変換されるのを助ける。ビタミンDの主要な生物学的機能は、カルシウムとリンを体内で正常なレベルに維持することである。ビタミンDはカルシウムの吸収を促進し、健康な骨を形成し、維持するのを助ける。1α,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の構造を以下に示す。
【０００５】
【化１】
2008504369.tif 000002
【０００６】
本発明は、固体状態の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の構造と物理的特性に関する。固体状態の構造は、固体形態の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を得る条件を制御することによって影響を受ける可能性がある。固体状態の構造の影響を受ける固体状態の物理的特性としては、例えば粉砕した固体の流動性などがある。流動性は、医薬製品にするプロセスで材料を取り扱うときの扱いやすさに影響を与える。粉末にした化合物の粒子が互いに容易に流れないと、製剤の専門家はそのことを考慮して錠剤またはカプセルを開発せねばならない。その場合には、流動促進剤として例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、三塩基性リン酸カルシウムを使用することが必要になる可能性がある。
【０００７】
医薬化合物の固体状態での重要な性質のうち、その医薬化合物の固体状態の構造に影響される可能性のある別の性質は、水性流体への溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は、治療効果を左右する可能性がある。なぜなら溶解速度が、経口投与した活性成分が患者の血流に到達する速度の上限を決めるからである。溶解速度は、シロップ、エリキシル、または他の液体医薬を作る際にも考慮される。ある化合物の固体状態の形状は、圧縮性や保管安定性に関する挙動にも影響があることが報告されている。
【０００８】
こうした実際的な物理的特性は、ある物質の特定の結晶（多形）形態を規定する分子の立体配座と方向が、単位セル内でどのようになっているかの影響を受ける。結晶形態は、アモルファス材料の結晶形態または別の結晶形態とは異なった熱的挙動を生じさせる可能性がある。
【０００９】
ある化合物の熱的挙動、すなわち状態変化または物理的特性の変化は、実験室においてキャピラリー融点法、熱重量分析（TGA）法、示差走査熱量（DSC）法などの方法で測定することができる。熱的挙動は、ある化合物のいくつかの結晶形態を他の結晶形態と区別するのに用いられてきた。特定の結晶形態は、明確な分光学的特性を生じさせる可能性があり、一般にそうであるため、粉末X線結晶回折、固体状態13C NMR分光、赤外分光によって検出することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態と、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態を作る方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の1つの特徴は、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の水和物に関する。本発明の水和物は、水を約1％〜約4％含んでいることが好ましい。本発明による水和物は、一水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物のいずれかであることが好ましい。
【００１２】
本発明の別の特徴は、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の溶媒和物に関する。本発明の好ましい溶媒和物は、アセトネート（すなわちアセトン溶媒和物）である。
【００１３】
本発明の1つの特徴は、X線反射が2θ=約14.2、16.2、16.6、18.4、22.1°±0.2°の位置にあることを特徴とする1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態（形態Aと表記）に関する。
【００１４】
本発明の別の特徴は、X線反射が2θ=約13.6、15.3、16.2、17.1、17.6°±0.2°の位置にあることを特徴とする1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態（形態Bと表記）に関する。
【００１５】
本発明のさらに別の特徴は、X線反射が2θ=約14.7、15.6、16.2、17.1°±0.2°の位置にあることを特徴とする1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態（形態Cと表記）に関する。
【００１６】
本発明のさらに別の特徴は、X線反射が2θ=約13.4、14.5、15.0、16.8°±0.2°の位置にあることを特徴とする1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態（形態Dをと表記）に関する。
【００１７】
本発明の別の特徴は、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態Aを作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2をアセトンに溶かした溶液を用意するステップと、この溶液を約0℃〜約-20℃の温度に冷却するステップと、得られた冷却混合物を少なくとも約15時間にわたってその温度に維持して結晶形態Aの沈殿物を得るステップと、結晶形態Aを回収するステップを含む方法に関する。
【００１８】
溶液は約-18℃に冷却することが好ましい。あるいは溶液をまず最初に約0℃に冷却し、約1時間にわたってその温度を維持した後、さらに約-18℃に冷却する。
【００１９】
溶液は、冷却する前に初期体積の約70％〜約85％に濃縮することが好ましい。
【００２０】
本発明の別の特徴は、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態Bを作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2をギ酸メチルと水の混合物（体積比は約50：1）に溶かした溶液を用意するステップと、用意したこの溶液を約0℃〜約-20℃の温度に冷却するステップと、この反応混合物を約16〜約20時間にわたってその温度に維持して結晶形態Bの沈殿物を得るステップと、結晶形態Bを回収するステップを含む方法に関する。
【００２１】
溶液をまず最初に約0℃に冷却し、約1時間にわたってその温度を維持した後、さらに約-18℃に冷却することが好ましい。
【００２２】
形態Bは、以下の方法で得ることもできる。その方法は、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2をアセトンに溶かした溶液を用意するステップと、この溶液を水と混合するステップと、この溶液を約0℃に冷却するステップと、この溶液を少なくとも約1.5時間にわたって約0℃に維持することにより、結晶形態Bの沈殿物を得るステップと、場合によってはこの結晶形態Bを回収するステップを含んでいる。
【００２３】
本発明のさらに別の特徴は、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態Cを作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を酢酸エチルに溶かした溶液を用意するステップと、用意したこの溶液を約-10℃〜約-20℃の温度に冷却するステップと、冷却したこの溶液を約5〜約20時間にわたってその温度に維持して結晶形態Cの沈殿物を得るステップと、結晶形態Cを回収するステップを含む方法に関する。
【００２４】
溶液は約-18℃に冷却することが好ましい。
【００２５】
溶液は、冷却する前に、特に減圧下で初期体積の約60％〜約80％に濃縮することが好ましい。
【００２６】
本発明のさらに別の特徴は、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態Dを作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を酢酸エチルに溶かした溶液を用意するステップと、用意したこの溶液を約1時間にわたって約0℃に冷却するステップと、その反応混合物をさらに約-10℃〜約-20℃に冷却するステップと、この反応混合物を約16〜約19時間にわたってその温度に維持して結晶形態Dの沈殿物を得るステップと、結晶形態Dを回収するステップを含む方法に関する。
【００２７】
溶液は、冷却する前に初期体積の約60％〜約80％に濃縮することが好ましい。
【００２８】
本発明のさらに別の特徴は、少なくとも1種類の薬理学的に許容可能な賦形剤と、この明細書で形態A、形態B、形態C、形態Dと名づけた1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態のうちの1種類以上とを含む、場合によっては投与形態（特に固体経口投与形態）にされた医薬組成物または栄養薬効組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明により、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態と、その作製方法が提供される。本発明によりさらに、この明細書に開示したその1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態を含む医薬組成物または栄養薬効組成物が提供される。
【００３０】
本発明の一実施態様では、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2水和物が提供される。本発明の水和物は、水を約1％〜約4％含んでいることが好ましい。1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の水和物は、一水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物からなるグループの中から選択されることが好ましい。
【００３１】
本発明の別の一実施態様では、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の溶媒和物が提供される。1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の溶媒和物は、アセトネートであることが好ましい。アセトネートに含まれるアセトンの含有量は、ヘミアセトネートの含有量に合致していることが好ましい。
【００３２】
本発明の一実施態様では、X線反射が2θ=約14.2、16.2、16.6、18.4、22.1°±0.2°の位置にあることを特徴とする1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態（この明細書では形態Aと表記）が提供される。形態Aは、X線反射が2θ=約7.2、12.0、14.8、23.0、23.8、24.7、27.9°±0.2°の位置にあることをさらに特徴とすることができる。形態Aの代表的な粉末X線回折パターンを図1に示す。形態Aは、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2のヘミアセトネートとして存在することができる。
【００３３】
本発明の別の一実施態様では、X線反射が2θ=約13.6、15.3、16.2、17.1、17.6°±0.2°の位置にあることを特徴とする1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態（この明細書では形態Bと表記）が提供される。形態Bは、X線反射が2θ=約8.0、10.1、15.6、20.4、22.1、23.9、30.8°±0.2°の位置にあることをさらに特徴とすることができる。形態Bの代表的な粉末X線回折パターンを図2に示す。形態Bは、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の水和物として存在することができる。
【００３４】
本発明のさらに別の一実施態様では、X線反射が2θ=約14.7、15.6、16.2、17.1°±0.2°の位置にあることを特徴とする1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態（この明細書では形態Cと表記）が提供される。形態Cは、X線反射が2θ=約6.2、13.4、18.4、18.8°±0.2°の位置にあることをさらに特徴とすることができる。形態Cの代表的な粉末X線回折パターンを図3に示す。形態Cは、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2のヘミ水和物の状態になった水和物として存在することができる。
【００３５】
本発明の形態Bと形態Cは、室温で約1週間にわたって相対湿度100％の状態にされたときに結晶形態を維持している。すなわち別の結晶形態に変換されない。
【００３６】
本発明のさらに別の一実施態様では、X線反射が2θ=約13.4、14.5、15.0、16.8°±0.2°の位置にあることを特徴とする1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態（この明細書では形態Dと表記）が提供される。形態Dは、X線反射が2θ=約6.0、15.6、16.4、17.8、20.5、21.8、23.1、24.6、24.9°±0.2°の位置にあることをさらに特徴とすることができる。形態Dの代表的な粉末X線回折パターンを図4に示す。形態Dは、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2のセスキ水和物として存在することができる。
【００３７】
本発明のさらに別の一実施態様では、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態を作る方法であって、一般的なステップとして、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を、望む結晶形態に合わせて選択した1種類の溶媒または溶媒混合物に溶かした溶液を用意するステップと；この溶液を約0℃〜約-20℃の温度に連続的に、または段階的に冷却するステップと、場合によっては、冷却したこの溶液を所定の保持時間にわたってその最終温度に維持するか、段階的冷却の場合には中間温度またはその中間温度と最終温度の両方の温度に維持するステップを含む方法が提供される。用意した溶液は、冷却ステップとあらゆる温度維持ステップの間、かき回す（例えば撹拌する）ことが好ましい。
【００３８】
溶液は、適切な任意の手段で用意することができる。例えば1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を望む1種類の溶媒または溶媒混合物に溶かす。用意した溶液としては、時間的により前のユニットでの操作から直接得られる生成物が可能である。
【００３９】
溶液が1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を1種類の溶媒に溶かすことによって得られる場合、溶けた1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2は、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2のあらゆる結晶形態またはアモルファス形態になっている可能性がある。その中にはあらゆる溶媒和物または水和物が含まれる。溶解ステップを利用する場合、その溶解ステップにおける1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の形態は重要ではない。上記のように、溶解ステップのための溶媒は、望む結晶形態に応じて選択する。有用な溶媒としては、アセトン、水、ギ酸メチル、酢酸エチル、ならびにこれらの組み合わせがある。
【００４０】
用意する溶液中の溶媒の量は、ほぼ室温において1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を溶かして溶液中に維持するのに十分な量である。望むのであれば、溶けなかった粒子を除去するため例えばガラス・ウールで溶液を濾過した後、沈澱ステップを実施することができる。
【００４１】
本発明のこの実施例と別の実施例では、本発明の方法で用いる出発材料を、公知の方法（例えばアメリカ合衆国特許第5,786,348号に記載されている方法）で合成することができる。
【００４２】
本発明の方法で用いる出発材料としては、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2のあらゆる結晶形態またはアモルファス形態が可能である。その中にはあらゆる溶媒和物または水和物が含まれる。1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2が溶液になる方法では、出発材料の形態はほとんど重要ではない。なぜなら、あらゆる固体状態の構造が溶液中で失われるからである。懸濁液にして乾燥させる方法では、当業者に知られているように、出発材料の違いが意味を持つことがある。
【００４３】
特別な実施態様では、用意した溶液を冷却する前に濃縮する。用意した溶液を濃縮する場合、濃縮は、約30℃にて100mmHg未満という減圧下で行なうことが好ましい。溶液は、初期体積の約60％〜約85％に濃縮することが好ましい。一般に、用意した溶液の濃度は、約1％w/v〜約5％w/vである。当業者であれば、十分な量の溶媒がどれだけであるかを容易に決定できよう。
【００４４】
冷却ステップ（と、存在している場合の温度維持ステップ）が終了すると、結晶形態を従来法で回収する。沈殿物は、公知の任意の方法で回収することができる。例えば、濾過、遠心分離、デカントなどの方法がある。沈殿物は濾過によって回収することが好ましい。沈殿物は、その沈殿物と溶媒を含む任意の組成物（例えば懸濁液、溶液、スラリー、エマルジョン）から回収することができる。
【００４５】
特別な実施態様の方法は、沈殿物を洗浄する操作をさらに含むことができる。
【００４６】
特別な実施態様の方法は、回収した沈殿物を乾燥させる操作をさらに含むことができる。乾燥操作を含むこのような実施態様では、乾燥は、約28℃の温度にて約6時間〜一晩にわたって実施する。特別な実施態様では、乾燥は、真空炉の中で高真空（例えば約5mmHg未満）にて約6〜約8時間にわたって実施する。
【００４７】
したがって本発明の一実施態様では、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態Aを作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2をアセトンに溶かした溶液から形態Aを結晶化させるステップと；沈殿物を回収するステップを含む方法が提供される。溶けなかった粒子を除去するために溶液を例えばガラス・ウールで濾過した後、沈澱ステップを実施することができる。溶液は、結晶化ステップの前に例えば約30℃の温度にて減圧下で濃縮して初期体積の約70％〜約85％にすることが好ましい。沈澱させている間、溶液をかき回すことが好ましい。沈澱ステップには溶液を冷却する操作が含まれる。冷却は、連続的に、または段階的に実施することができる。好ましい一実施態様では、連続的に冷却して温度を約0℃〜約-20℃にした後、得られた混合物を約16時間にわたってその温度に維持する。約-18℃に冷却することが好ましい。
【００４８】
あるいは冷却を段階的に行ない、まず最初に溶液を約1時間にわたって約0℃に冷却した後、約-10℃〜約-20℃（約-18℃が好ましい）に冷却し、約4時間にわたってこの温度を維持する。得られた沈殿物は濾過によって回収することが好ましい。この方法には、沈殿物を洗浄して乾燥させるステップが場合によっては含まれていてよい。
【００４９】
本発明のさらに別の一実施態様には、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態Aを作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を水とアセトンの混合物（体積比は約1：3）または水とギ酸メチルの混合物（体積比は約1：50）に溶かした溶液から結晶化させるステップを含む方法が含まれる。溶媒は、同時に、または順番に混合することができる。
【００５０】
特別な一実施態様では、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を、約2％の水を含むギ酸メチルに溶かす。溶けなかった粒子を除去するため、場合によってはこの溶液を濾過した後、沈澱ステップを実施する。沈澱させている間（結晶化の間）、溶液をかき回すことが好ましい。結晶化ステップには、溶液を冷却する操作が含まれることが好ましい。
【００５１】
本発明の形態Bを作る特別な一実施態様では、約16〜約20時間にわたって約0℃〜約-20℃に冷却することにより結晶化を連続的に実施する。結晶化は、溶液をまず最初に約1時間にわたって約0℃に冷却した後、さらに約-18℃に冷却し、反応混合物を約16〜約19時間にわたってこの温度に維持する。この方法には、沈殿物を洗浄して乾燥させるステップが場合によっては含まれていてよい。
【００５２】
別の一実施態様では、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2をまず最初にアセトンに溶かした後、得られた溶液を水と混合する（体積比は約3：1）。沈澱させている間（結晶化の間）、溶液をかき回すことが好ましい。結晶化ステップには、溶液を冷却する操作が含まれていることが好ましい。
【００５３】
特別な一実施態様では、溶液を約1.5時間にわたって約0℃に冷却することによって沈澱を起こさせる。この方法には、沈殿物を洗浄して乾燥させるステップが場合によっては含まれていてよい。
【００５４】
別の一実施態様では、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態Cを作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を酢酸エチルに溶かした溶液を用意するステップと、この溶液を直接-10℃〜-20℃（約-18℃が好ましい）の温度に冷却して沈澱物を形成するステップを含む方法が提供される。冷却ステップの間、溶液をかき回すことが好ましい。溶液は、約5〜約20時間にわたって-10℃〜-20℃の温度に維持することが好ましい。より好ましいのは、溶液を約18時間にわたってこの温度に維持することである。
【００５５】
場合によっては、溶液を冷却する前に濾過する。溶液は、濾過するかしないかに関係なく、冷却する前に初期体積の約60％〜約80％（約70％が好ましい）に濃縮することが好ましい。
【００５６】
本発明のさらに別の一実施態様では、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の形態Dを作る方法であって、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2をギ酸メチルまたは酢酸エチルに溶かした溶液を用意するステップと、この溶液を約1時間にわたって約0℃に冷却するステップと、その後、得られた混合物を約-10℃〜約-20℃（約-18℃が好ましい）の温度に冷却するステップと、この反応混合物を約16〜約24時間にわたってこの温度に維持するステップを含む方法が提供される。
【００５７】
溶液は、冷却する前に、初期体積の約60％〜約80％に濃縮することが好ましい。
【００５８】
本発明のさらに別の一実施態様では、形態A、B、C、Dと名づけた本発明による1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態のうちの1種類以上を含む医薬組成物または栄養薬効組成物が提供される。
【００５９】
本発明の医薬組成物または栄養薬効組成物は、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶（例えばこの明細書に記載したもののうちの1つ）、または純粋にアモルファスな1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2を、場合によっては他の形態の1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の混合物として含んでいる。本発明の方法によって結晶化する1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2は、医薬製剤にとって理想的である。本発明の医薬組成物は、活性成分に加え、1種類以上の賦形剤を含むことができる。賦形剤は、さまざまな目的で組成物に添加される。
【００６０】
希釈剤によって固体医薬組成物の体積が増えるため、その組成物を含む医薬投与形態を患者や看護人が取り扱いやすくなる。固体組成物のための希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標））、マイクロファイン・セルロース、ラクトース、デンプン、あらかじめゼラチン化したデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖類、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末化したセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、タルクなどがある。
【００６１】
圧縮によって投与形態（例えば錠剤）にされた固体医薬組成物は、賦形剤を含んでいてもよい。賦形剤の機能は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤を一体化するのを助けることである。固体医薬組成物の結合剤としては、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアルゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばMethocel（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンなどがある。
【００６２】
圧縮した固体医薬組成物が患者の胃の中で溶ける速度は、その組成物に崩壊剤を添加することによって大きくできる。崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばAc-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアルゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化したセルロース、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン（例えばExplotab（登録商標））、デンプンなどがある。
【００６３】
流動促進剤を添加して圧縮されていない固体組成物の流動性を大きくするとともに、用量をより正確にすることができる。流動促進剤として機能する賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化したセルロース、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウムなどがある。
【００６４】
粉末化した組成物を圧縮することによって錠剤などの投与形態を製造する場合、その組成物にパンチまたはダイで圧力を加える。賦形剤や活性成分によっては、パンチまたはダイの表面に付着する傾向がある。すると製品の表面に窪みその他の凹凸が生じる可能性がある。潤滑剤を組成物に添加して付着を減らすことにより、製品がダイから離れやすくすることができる。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ひまし油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛などがある。
【００６５】
着香剤と調味料により、投与形態が患者にとってより好ましい風味になる。本発明の組成物に含まれていてもよい医薬製品用の一般的な着香剤および調味料としては、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、酒石酸などがある。
【００６６】
固体組成物と液体組成物を薬理学的に許容可能な着色剤を用いて染色し、外観を向上させること、および／または患者にとって製品の識別と単位投与量のレベルをわかりやすくすることもできる。
【００６７】
本発明の液体医薬組成物では、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2と他の任意の固体賦形剤を液体基剤（例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン）に溶かすか懸濁させる。
【００６８】
液体医薬組成物は、活性成分を、あるいは液体基剤に溶けないそれ以外の賦形剤を組成物全体に均一に分散させるための乳化剤を含んでいてもよい。本発明の液体組成物で有用な乳化剤としては、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコールなどがある。
【００６９】
液体医薬組成物は、製品の口当たりを改善するための、および／または胃腸管の内壁をコーティングするための増粘剤を含むこともできる。そのような増粘剤としては、アラビアゴム、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアルゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプン、トラガカント、キサンタンゴムなどがある。
【００７０】
甘味剤（例えばソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、転化糖）を添加して風味を改善することができる。
【００７１】
摂取しても安全なレベルで保存剤やキレート剤（例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸）を添加し、貯蔵安定性を向上させることができる。
【００７２】
本発明によれば、液体組成物は、緩衝液（例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸、酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム）も含んでいてよい。賦形剤を何にするかとその使用量は、製剤の専門家であれば、この分野での標準的な手続きと参考となる研究に関する経験と考察に基づいて容易に決定することができる。
【００７３】
本発明の固体組成物としては、粉末、顆粒、凝集体、圧縮した組成物などがある。投与形態としては、経口投与、頬間投与、直腸投与、非経口投与（例えば皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与）、吸入投与、目への投与に適した投与形態が挙げられる。どの場合でも、最適な投与経路は治療する疾患の性質と程度によって異なることになろうが、本発明で最も好ましい経路は経口である。投与形態は単位用量の形態で提示するのが便利であり、薬理学でよく知られている任意の方法で投与形態を調製することができる。
【００７４】
投与形態としては、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サッシェ、トローチ、ロゼンジなどの固体投与形態と、液体シロップ、懸濁液、エリキシルなどがある。
【００７５】
本発明の投与形態は、組成物（本発明の固体組成物を粉末化または顆粒化したものが好ましい）を硬いシェルまたは柔らかいシェルの中に含むカプセルにすることができる。シェルはゼラチンで作ることができ、場合によっては可塑剤（例えばグリセリンやソルビトール）と、不透明化剤または着色剤とを含んでいてもよい。
【００７６】
活性成分と賦形剤は、従来法に従って組成物や投与形態にすることができる。
【００７７】
錠剤またはカプセルに詰める組成物は、湿式顆粒化によって調製することができる。湿式顆粒化では、粉末の形態になった活性成分と賦形剤の一部または全体を混合した後、液体（一般に水）の存在下でさらに混合して粉末を凝集させ、顆粒にする。顆粒をスクリーニングおよび／または粉砕し、乾燥させ、さらにスクリーニングおよび／または粉砕し、望む粒径にする。その後、顆粒を錠剤にしたり、他の賦形剤（例えば流動促進剤および／または潤滑剤）を添加した後に錠剤化したりすることができる。
【００７８】
錠剤組成物は、通常は乾式混合によって調製することができる。例えば活性成分と賦形剤の混合組成物を圧縮してスラグまたはシートにした後、粉末化して圧縮顆粒にすることができる。その後、圧縮顆粒を圧縮すると錠剤になる。
【００７９】
乾式混合に代わる方法として、混合した組成物を直接圧縮することによって圧縮された投与形態にすることもできる。直接的な圧縮により、顆粒のない、より均一な錠剤が得られる。直接圧縮錠剤化に特に適した賦形剤としては、微結晶セルロース、スプレー乾燥させたラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、コロイド・シリカなどがある。直接圧縮錠剤化におけるこれらの賦形剤または他の賦形剤の適切な使用法は、直接圧縮錠剤化という特別な製剤化に挑戦した経験と技術のある当業者には公知である。
【００８０】
本発明のカプセル充填物としては、錠剤化に関して説明した上記の混合物と顆粒のうちの任意のものが可能であるが、それらに対して最終錠剤化ステップは実施しない。
【００８１】
本発明の固体組成物としては、粉末、顆粒、凝集体、圧縮した組成物などがある。投与形態としては、経口投与、頬間投与、直腸投与、非経口投与（例えば皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与）、吸入投与、目への投与に適した投与形態が挙げられる。どの場合でも、最適な経路は治療する疾患の性質と程度によって異なることになろうが、本発明で最も好ましい経路は経口である。投与形態は単位用量の形態で提示するのが便利であり、薬理学でよく知られている任意の方法で投与形態を調製することができる。
【００８２】
本発明の医薬組成物を投与する方法は特に制限されておらず、患者の年齢、性別、症状に応じ、さまざまな製剤にして投与することができる。例えば錠剤、ピル、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセルは経口投与することができる。注射用製剤は、単独で、または注射用輸液（例えばグルコース溶液やアミノ酸溶液）と混合して静脈内に投与することができる。注射用製剤は、必要な場合には単独で、筋肉内、皮内、皮下、腹腔内に投与される。座薬は直腸内に投与することができる。
【００８３】
本発明の医薬組成物に含まれる1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の量には特に制限はないが、投与量は、目的とする症状を治療、改善、低減するのに十分である必要がある。本発明による医薬組成物の投与量は、利用法、患者の年齢、性別、状態に応じて異なるであろう。
【００８４】
本発明について上記のように説明し終わったところで、本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する。
【００８５】
実施例
以下の実施例では、“TGA”は、熱重量分析において、名目値が7〜14mgのサンプルを用い、10℃/分という加熱速度で25〜200℃の温度範囲にわたって測定して記録した重量損失を表わす。溶媒は、サンプル中の溶媒をガス・クロマトグラフィによって測定して重量％で表現した量を表わす。
【００８６】
含水量は、カール・フィッシャー滴定によって明らかにし、重量％で表記する。
【００８７】
結晶形態は、固体検出器を備えたアプライド・リサーチ、ラボラトリー社（SCINTAG）粉末X線回折装置モデルX'TRAを用いて明らかにした。結晶サンプルは、バックグラウンドがゼロの丸いアルミニウム製サンプル・ホルダと、1.5418オングストロームの銅の照射線を用いて分析した。
【実施例１】
【００８８】
アセトンからの結晶化（形態A）
【００８９】
1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2（6g）をアセトン（250ml）に溶かした後、得られた溶液をガラス・ウールで濾過して溶けなかった粒子を除去した。この溶液を30℃にて減圧下で濃縮して163gにした後、機械式撹拌装置を用いて撹拌しながら-18℃に冷却し、この温度を16時間にわたって維持した。沈澱した結晶を濾過によって回収し、冷たいアセトン（-18℃、24ml）で洗浄した後、28℃にて一晩にわたって乾燥させると、形態Aが得られた（4.5g、TGA：5.8％、GCアセトン含有量：4.6％、カール・フィッシャー：1.5％）。
【実施例２】
【００９０】
アセトンからの結晶化（形態A）
【００９１】
1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2（1g）をアセトン（40ml）に溶かした。得られた溶液を30℃にて減圧下で濃縮して34mlにした後、磁気撹拌装置を用いて撹拌しながら1時間にわたって0℃に冷却した。この溶液を-18℃冷却し、4時間にわたってこの温度を維持した。結晶を濾過によって回収し、冷たいアセトン（-18℃）で洗浄した後、28℃にて一晩にわたって乾燥させると、形態Aが得られた（0.58g、TGA：6.1％、GCアセトン含有量：5.6％）。
【実施例３】
【００９２】
形態Bの結晶化
【００９３】
1リットルの黄褐色の丸底フラスコの中で、1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2（5.8g）を、水を2％含むギ酸メチル溶液（500mlのギ酸メチルと10mlの水）に溶かした。この溶液をガラス・ウールで濾過して別の1リットルの黄褐色の丸底フラスコの中に入れ、このフラスコをギ酸メチル（40ml）で洗浄した。このギ酸メチルもガラス・ウールで濾過した。
【００９４】
次にこの溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら1時間にわたって0℃に冷却した後、1時間にわたって-18℃に冷却した。次にこの溶液を窒素雰囲気下で-18℃にて16〜19時間にわたって撹拌した。
【００９５】
この混合物をブフナー漏斗で濾過し、冷たいギ酸メチル（-15℃未満、2×20ml）で洗浄した。固形物を丸い皿（d=7〜8cm）に移し、真空炉の中で高真空下（5mmHg未満）で28℃にて6〜8時間にわたって乾燥させた。
【実施例４】
【００９６】
アセトン／水からの結晶化（形態B）
【００９７】
1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2（2g）をアセトン（100ml）に溶かした後、水（35ml）を添加した。得られた透明な溶液をガラス・ウールで濾過し、溶けなかった粒子を除去した。この溶液を撹拌し、1.5時間にわたって0℃に冷却した。結晶を濾過によって回収し、冷たいアセトン／水の溶液（0℃、10ml）で洗浄した後、28℃にて一晩にわたって乾燥させると、形態Bが得られた（1.4g、TGA：6.2％、カール・フィッシャー：3.7％）。
【実施例５】
【００９８】
酢酸エチルからの結晶化（形態C）
【００９９】
1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2（3.3g）を酢酸エチル（110ml）に溶かした。得られた透明な溶液を減圧下で30℃にて濃縮して70gにした後、機械式撹拌装置で撹拌しながら18時間にわたって-18℃に冷却した。結晶を濾過によって回収し、冷たい酢酸エチル（-18℃、16ml）で洗浄した後、28℃にて一晩にわたって乾燥させると、形態Cが得られた（2g、TGA：1.3％、GC酢酸エチル含有量：0.4％）。
【実施例６】
【０１００】
ギ酸メチルからの結晶化（形態D）
【０１０１】
1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2（1g）をギ酸メチル（85ml）に溶かした。溶媒を減圧下で30℃にて濃縮して68mlにした後、磁気撹拌装置で撹拌しながら1時間にわたって0℃に冷却した。次に、この溶液を一晩にわたって-18℃に冷却した。結晶を濾過によって回収し、冷たいギ酸メチル（-18℃）で洗浄した後、28℃にて6時間にわたって乾燥させると、形態Dが得られた（0.62g、TGA：2.9％、GCギ酸メチル含有量：140ppm）。
【実施例７】
【０１０２】
酢酸エチルからの結晶化（形態D）
【０１０３】
1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2（1.06g）を酢酸エチル（30ml）に溶かした。溶媒を減圧下で30℃にて濃縮して20.3mlにした後、磁気撹拌装置で撹拌しながら1時間にわたって0℃に冷却した。次に、この溶液を24時間にわたって-18℃に冷却した。結晶を濾過によって回収し、冷たい酢酸エチル（-18℃）で洗浄した後、28℃にて一晩にわたって乾燥させると、形態Dが得られた（0.6g、TGA：1.5％、GC酢酸エチル含有量：0.3％）。
【０１０４】
【表１】
2008504369.tif 000003
【０１０５】
【表２】
2008504369.tif 000004
【０１０６】
本発明を特に好ましい実施態様と代表的な実施例を参照して説明してきたが、当業者であれば、この明細書に開示した本発明の範囲を逸脱することなく、説明し、例示した本発明に対して変更をなすことができよう。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の形態Aに関する粉末X線回折パターンである。
【図２】1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の形態Bに関する粉末X線回折パターンである。
【図３】1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の形態Cに関する粉末X線回折パターンである。
【図４】1,24(S)-ジヒドロキシビタミンD2の形態Dに関する粉末X線回折パターンである。
【図１】
2008504369.tif 000005
【図２】
2008504369.tif 000006
【図３】
2008504369.tif 000007
【図４】
2008504369.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月18日(2007.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】
X線反射が2θ=約8.0、10.1、15.6、20.4、22.1、23.9及び30.8°±0.2°の位置にあることをさらに特徴とする、請求項15に記載の1, 24 (S)-ジヒドロキシビタミンD2の結晶形態。
【国際調査報告】
2008504369.tif 000009
2008504369.tif 000010