(57)【要約】  光ファイバスキャナが、多光子励起画像化、光コヒーレンストモグラフィ又は共焦点画像化に対して使用され、それらの光画像化において横軸方向走査が、組織内の複数の連続した異なる深度で実行される。光ファイバスキャナは、アクチュエータにより共振又はそれの近くで駆動される片持梁光ファイバを使用して、走査内視鏡として実装される。アクチュエータは、駆動信号でエネルギーを与えられ、その信号により光ファイバは、焦点深度が変化する際に連続して異なる深度で所望のパターンで走査する。様々な技術を、振動光ファイバによる横断方向走査速度より大幅に低速で深度焦点追跡を行うために採用できる。光ファイバスキャナは、共焦点画像化、多光子蛍光画像化、非線形高調波生成画像化に対し、又は位相あるいは周波数変調器及び遅延線を含むＯＣＴ走査システムにおいて使用することができる。
2008504557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光ファイバスキャナを用いて対象物の画像化中に高速走査を実行するために、前記対象物の光学コヒーレンストモグラフィと共焦点画像化及び多光子励起画像化の一つを実行する光画像化方法であって、
（ａ）前記光ファイバスキャナを前記対象物の隣接位置に進める前進ステップと、
（ｂ）ほぼ平面内で所望の走査パターンで高速に移動させるために、前記光ファイバスキャナの遠位部を起動する起動ステップと、
（ｃ）前記対象物内の異なる深度で走査するために、前記光ファイバスキャナの焦点を前記の所望の操作パターン平面に対して実質的に直角な軸にほぼ沿って移動させる移動ステップと
（ｄ）前記起動ステップ（ｂ）を前記異なる深度で繰り返すステップと
を有することを特徴とする光画像化方法。
【請求項２】
前記起動ステップにより、前記光ファイバスキャナの前記遠位部は、前記光ファイバスキャナの長軸に対してほぼ横方向に前後動させることを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項３】
前記起動ステップにより、前記光ファイバスキャナの前記遠位部は、１次元直線状走査経路の１つ又は前記所望の走査パターンを備える２次元領域走査経路内で移動することを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項４】
前記起動ステップは、前記光ファイバスキャナの前記遠位部を駆動して共振周波数及びそれに近い周波数のうちの１つで振動させるステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項５】
前記起動ステップは、さらに、前記光ファイバスキャナの前記遠位部を駆動して２つのほぼ直交する方向で移動させ、双方は前記光ファイバスキャナの長軸にほぼ直交することを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項６】
前記光ファイバスキャナの前記焦点は、前記遠位部が起動されて前記平面内で前記所望パターンで移動される速度よりも実質的に低い速度で、異なる深度に移動されることを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項７】
前記光ファイバスキャナの前記焦点は、長軸方向に段階的に移動され、所望の異なる深度の各々に対して前記軌道ステップ（ｂ）及び前記移動ステップ（ｃ）を繰り返し、その結果、前記光ファイバスキャナは、ほぼ横断方向に複数の異なる深度で走査することを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項８】
光コヒーレンストモグラフィを実行するとき、電気光学相変調器及び音響光学変調器の１つをサンプルアーム又は基準アームの１つで採用するステップをさらに有することを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項９】
レーザを備える光源付きの多光子励起画像化を実行する内、前記レーザパルスをプレチャーピングして、前記光が前記対象物内で前記焦点に到達する前に前記レーザからの前記光のパルス拡大を前もって補償するステップをさらに有することを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項１０】
前記光ファイバスキャナに光学的に結合するレンズを用いて、前記光ファイバスキャナの遠位端を通過する光を集束するステップをさらに有することを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項１１】
前記光ファイバスキャナの前記遠位端に光学的に結合する前記レンズは、屈折型レンズ、グレーデッドインデックス（ＧＲＩＮ）型レンズ、複数のレンズ要素を有する小型複合光学収差レンズの少なくとも１つを備えることを特徴とする請求項１０に記載の光画像化方法。
【請求項１２】
前記光ファイバスキャナの遠位端を通過する光を、前記光ファイバスキャナを通過する光を伝送する光ファイバの遠位端に対して長手方向に移動するレンズを用いて集束及び収集し、前記光ファイバスキャナの前記焦点を調整するステップをさらに有することを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項１３】
前記光ファイバスキャナの前記焦点を移動させる移動ステップは、
（ａ）電位に応じて長さを変化させる弾性ポリマーを起動し、前記焦点を長手方向にシフトするステップと、
（ｂ）電位に応じて、前記焦点を長手方向にシフトする可変焦点流体レンズの焦点を変化させるステップと、
（ｃ）モータを駆動して、前記焦点を長手方向にシフトするシャフトを回転させるステップと、
（ｄ）バネ張力を越えるために油圧及び空気圧の１つを印加し、前記焦点を移動させるステップと、
（ｅ）前記対象物の組織と前記光ファイバスキャナの前記遠位部との間の距離を変化させるために印加した圧力を制御し、前記焦点を長手方向にシフトするステップと、
（ｆ）電位に応じて、前記焦点をシフトして前記対象物内の深度を変える変形可能な薄膜鏡の焦点を変化させるステップ
のうちの少なくとも１つのステップを有することを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項１４】
光が伝送される光ファイバスキャナ内の光ファイバの遠位端上に角度付き面取り部を生成するステップ及び反射防止コーティングを１つ又は複数の反射可能面に適用するステップのうちの少なくとも１つのステップを実行することによって、後方反射を大幅に低減するステップをさらに有することを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項１５】
前記光ファイバスキャナを進める前進ステップは、前記光ファイバスキャナを内視鏡を用いて、あるいは用いないで患部に運ぶステップを有することを特徴とする請求項１に記載の光画像化方法。
【請求項１６】
対象物の光学コヒーレンストモグラフィと共焦点画像化及び多光子励起画像化の一つの画像化中に高速横断方向走査を行うように適合された光ファイバスキャナであって、
（ａ）光を発生する光源と、
（ｂ）近位端及び遠位端を有し、前記光源が前記近位端に光学的に結合され、前記遠位端は前記対象物の隣接位置に位置決めされるように適合される光ファイバと、
（ｃ）該光ファイバの前記遠位端に隣接して配置され、前記光ファイバの前記遠位端を振動させ、前記光ファイバを通過して伝送される前記光源が発生した光を所望の走査パターンで着目領域を走査させる走査アクチュエータと、
（ｄ）前記光ファイバの前記遠位端の近傍に配置される焦点レンズと、
（ｅ）該焦点レンズの焦点を移動させて前記光ファイバスキャナの焦点位置を変化させ、前記走査アクチュエータが前回の深度で走査完了した後に対象物内の異なる深度で走査させる焦点変位器と、
（ｆ）前記対象物から反射され、前記光ファイバスキャナで収集される光に応答し、信号を発生する光検出器と
を備えたことを特徴とする光ファイバスキャナ。
【請求項１７】
前記走査アクチュエータは、前記光ファイバの遠位部を駆動し、前記光ファイバスキャナの長軸に対してほぼ横方向に前後に振動させることを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項１８】
前記走査アクチュエータは、前記光ファイバの遠位部を駆動し、前記所望のパターンを含む２次元の領域走査経路内で振動させることを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項１９】
前記光源が生成した光の光学経路内でスプリッタに結合する基準アームをさらに備え、前記光ファイバの遠位端を含む測定アームと前記基準アームとの間で前記光源からの光が分割され、前記基準アームは、光コヒーレンストモグラフィの実行中に使用される電気光学相変調器及び音響光学周波数変調器の１つを備えたことを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項２０】
前記走査アクチュエータは、前記光ファイバの前記遠位端を駆動し、共振周波数又はそれに近い周波数の１つで振動させることを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項２１】
前記走査アクチュエータは、前記光ファイバの前記遠位端を駆動し、ほぼ直交する２方向に振動させ、前記２方向はほぼ前記光ファイバの長軸に直交することを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項２２】
前記焦点変位器は、前記焦点レンズの焦点を、前記走査アクチュエータが前記光ファイバの前記遠位端を所望のパターンで振動させる速度より実質的に低い速度で変化させることを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項２３】
前記焦点変位器は、前記焦点レンズの焦点位置を段階的及び連続的な方法の１つで変化させ、所望の異なる深度の各々に焦点を当てることを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項２４】
前記光ファイバの前記遠位端に光学的に連結されるレンズをさらに備えたことを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項２５】
前記光ファイバの前記遠位端に光学的に連結される前記レンズは、屈折型レンズとグレーデッドインデックス（ＧＲＩＮ）型レンズ及び小型複合光学収差レンズのいずれか１つを備えたことを特徴とする請求項２４に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項２６】
前記焦点変位器は、前記光ファイバの前記遠位端と前記焦点レンズとの間の距離を変化させ、所望の異なる深度の各々で走査するために前記焦点位置を変化させることを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項２７】
前記焦点変位器は、
（ａ）レンズを前記光ファイバスキャナに結合し、印加した電位に応じて長さを変化させ、焦点位置を長手方向にシフトさせる弾性ポリマーと、
（ｂ）印加した電位に応じて前記光ファイバスキャナの焦点位置をシフトさせ、前記焦点位置を長手方向にシフトさせる可変焦点レンズと、
（ｃ）シャフトを駆動可能に結合され、前記シャフトを回転させると前記光ファイバスキャナの前記焦点位置がシフトし、前記焦点位置が長手方向にシフトするモータと、
（ｄ）バネのバイアスに抗するためにボリウムに印加し、前記焦点位置を長手方向にシフトさせる油圧及び空気圧の１つの源と、
（ｅ）走査中の対象物にある組織と光ファイバスキャナの遠位端との間に位置する閉じた空間に結合し、様々なレベルの真空の変化を前記閉じた空間に印加し、前記焦点位置を長手方向にシフトさせる真空源と、
（ｆ）前記光源からの光の１部を前記光ファイバスキャナの長軸に対して横断方向に向けるビームスプリッタと、印加した電位に応じて前記光ファイバスキャナの焦点位置をシフトし、前記光の部分が前記対象物を貫く方向に前記焦点位置を変化させる変形可能薄膜鏡と
の少なくとも１つを備えたことを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項２８】
前記光ファイバの前記遠位端は、角度付き面取り部及び反射防止コーティングの少なくとも１つを、着目している波長に対して備えたことを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項２９】
前記走査アクチュエータは、圧電アクチュエータを備えたことを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項３０】
光コヒーレンストモグラフィにおいて使用するため、前記光検出器が生成した信号を復調するためのアナログ及びデジタル復調器の１つをさらに備えたことを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【請求項３１】
前記光ファイバの遠位端付近に配置される筒状筐体をさらに備えたことを特徴とする請求項１６に記載の光ファイバスキャナ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マルチモードの光画像化方法及びその光ファイバスキャナに関し、共焦点画像化、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ；ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）又は（多光子蛍光及び高調波画像化を含む）多光子励起画像化のいずれかに用いられる光画像化方法及びその光ファイバスキャナに関する。より詳細には、光ファイバスキャナの遠位部（ｄｉｓｔａｌ  ｐｏｒｔｉｏｎ）を、異なる深度（ｄｅｐｔｈ）に焦点をシフトする前に所望のパターンで移動させて横断方向に走査する光画像化方法及びその光ファイバスキャナに関する。
【０００２】
（政府の権利）
本発明は、連邦報告書１  Ｒ２１  ＣＡ９６６３３−０１及び連邦報告書１  Ｒ２１  ＣＡ０９４３０３−０１Ａ１のもと、少なくとも部分的に国立保健研究所（ＮＩＨ）の助成金を通じて資金提供を受けており、米国政府は本発明に一定の権利を有することができる。
【背景技術】
【０００３】
癌（ｃａｎｃｅｒ）は、米国における主な死因の１つである。毎年１００万人以上の米国民が癌と診断されているが、近年の統計によると、５０年間で初めて癌による死亡が減少してきている。画像化技術を含む癌診断技術の進歩がその減少に寄与する主要因の１つである。現在、標準的な癌診断の方法には、疑わしい部位の生検と、それに続く組織学的検査を要する。残念ながら生検は侵襲的（ｉｎｖａｓｉｖｅ）な方法であり、特に（初期癌の場合のように）当該領域が小さいとき、無作為なサンプリングによる誤りのため非常に高い確率で偽陰性診断（ｆａｌｓｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｄｉａｇｎｏｓｅ）をしばしば引き起こす。したがって、癌のスクリーニング及び初期癌の検出に対しより正確な結果を与え、あまり侵襲的でない別のアプローチを使用するのが望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
癌全体の７０％以上は内臓の上皮層（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｌｉｎｉｎｇ）に発生する。より一般的な例には、食道癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌があり、それらは数年の期間を経て成長し、浸潤及び転移前が生じる前の組織及び細胞形態の変化により特徴付けられる。Ｘ線、ポジトロン断層法（ＰＥＴ；ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、磁気共振影像法（ＭＲＩ；ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ）、超音波及び表面組織内視鏡は、巨視的な異常（例えば、大きな腫瘍及び狭窄）の検出に重要な役割を果たしてきたが、現在の臨床画像化技術を使用して、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で新生組織形成の初期段階における微視的変化を検出及び検査する能力がそれらは限られているため、医師は未だに難問を抱えている。現在の臨床画像化技術は、必要な情報を提供するための画像分解能が不十分であることが多い。
【０００５】
走査共焦点顕微鏡法（ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）、ＯＣＴ及び多光子顕微鏡法（ＭＰＭ；ｍｕｌｔｉｐｈｏｔｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）は、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で細胞レベルの分解能又はそれに近い分解能（略０．５〜１０μｍ）で組織微細構造を画像化することが可能な３つの非侵襲的光技術である。これらの技術は、組織採取する必要なしに従来の組織学的技術に近い分解能で“光学的生検”行う潜在能力を有する。３つの技術全てには、単一モードの光ビームを投射、集束、走査及び収集するメカニズムが必要である。検流計（ｇａｌｖａｎｏｍｅｔｅｒ）又は回転ポリゴン鏡を備えた従来の顕微鏡は、患者の体外で外部から簡単にアクセスできる生体試料又は組織を画像化するときこの走査作業を行うことができる。しかしながら、上述した装置は、一般的に大き過ぎるので、画像化プローブの小型化を制限する要因となることが多い。内臓の画像化には走査装置の極小化が必要である。単一モード光ファイバを使用して内部組織に光ビームを投射することは可能であるが、直径数ミリメートルしかない内視鏡を使用してビームの走査、集束及び収集を統合することは、従来技術では解決されていない大きな技術的課題である。
【０００６】
さらなる課題は、特に焦点サイズが小さいとき、変動する深度で高い横断方向分解能を維持できる焦点追跡メカニズムの必要性である。例えば、従来の共焦点顕微鏡法は、細胞レベルの分解能で組織標本及び生きている組織を画像化可能な確立した技術であり、共焦点顕微鏡法を使用した生体内での人体画像化の大部分は、眼や皮膚等の外部から容易にアクセスできる組織に焦点を絞っている。光ファイバ束を内臓画像化用の走査共焦点顕微鏡法と統合して、光ファイバ束が、内臓からの組織画像を人体外の従来の走査共焦点顕微鏡へ転送するような試みがなされてきたが、結果として得られる分解能は最適状態に及ばず、一般的にほとんどの目的を満足しない。低分解能である主な原因は、光ファイバと、限られた光ファイバ凝集密度との間のクロストークである。
【０００７】
近年、ＭＥＭＳ（ｍｉｃｒｏ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）スキャナが集中的に研究されており、ＭＥＭＳスキャナを使用して内視鏡的にビーム走査を実施することが可能なようである。しかしながら、ＭＥＭＳスキャナベースの内視鏡は、支持基板、電極及び筐体が必要なため、未だ相対的に大型（例えば、直径が５〜８ｍｍ）である。さらに、ＭＥＭＳ鏡は薄く、走査中にゆがむ傾向があるため、ＭＥＭＳスキャナにより画像化ビームに波面歪みが入る可能性もある。
【０００８】
内視鏡ビーム走査においてより有望なアプローチはおそらく、患者体内の所望の内部位置で光ファイバ端を走査して組織を画像化することである。光ファイバを金属ベースプレート（例えば、音叉（ｔｕｎｉｎｇ  ｆｏｒｋ））上に取り付け、電磁振動により起動させることができる。この走査方法を使用した直径が３〜６ｍｍの画像化装置が実証されている。さらなるサイズ小型化は、電磁アクチュエータのサイズによる制限のため困難である。同様なアプローチが報告されており、その報告においては、ＡＣ電流を電気コイルに加えると、電気コイルに接続した光ファイバを固定磁石が起動させる。この光ファイバスキャナは、略３ｍｍというより小さな直径を有し、２ｍｍの横断方向走査を実施できる。しかしながら、走査速度は毎秒数回の横断方向走査に厳しく制限されている。
【０００９】
適切な微小画像化光（ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｐｔｉｃｓ）を与えることが、共焦点内視鏡に関して考慮すべき別の重要事項である。グレーデッドインデックス（ＧＲＩＮ；ｇｒａｄｅｄ  ｉｎｄｅｘ）レンズ及び複合ゾルゲルレンズ（ｓｏｌ−ｇｅｌ  ｌｅｎｓ）を使用した上質な微小光が従来技術で報告されている。上述した装置が達成した倍率は、略４Ｘから８Ｘであり、これは約２０〜４０μｍの焦点サイズ（即ち、拡大係数を掛けると５μｍのファイバモードフィールド径）に対応する。ＧＲＩＮレンズは走査ファイバ内視鏡に容易に実装可能であるが、ＧＲＩＮレンズは色収差の原因となりうることは公知である。しかしながら、この問題はより倍率が低く最小光学収差（球面収差及び色収差）を有する微小光を開発することで同様に解決可能である。
【００１０】
ＯＣＴは、生体内でリアルタイムに組織微小構造の断面画像化の実施が可能な新興の非侵襲技術である。ＯＣＴは、組織画像化に音波ではなく低コヒーレンス光を使用することを除いて、画像化用途において類似している。組織からのエコー遅延時間又は後方散乱光深度は、低コヒーレンス干渉法という技術を使用して測定される。ヘテロダイン検出によりＯＣＴは１００ｄＢを超える超高検出感度を有し、その感度は１０10個の後方散乱光信号から１個の後方散乱光信号を検出することに対応する。
【００１１】
図１は、従来のＯＣＴ走査システムの概略ブロック図である。このＯＣＴ走査システムは、低コヒーレンス光源２０を使用するマイケルソン干渉計を含んでいる。この光源２０は、サンプルアーム内のＯＣＴプローブ２４に結合され、光ファイバ結合器又はビームスプリッタ２２を通して基準アーム２８に結合されている。サンプルアームは、光源２０から光ビームを組織２６に投射し、後方散乱光を収集する。基準アーム２８は、移動逆反射鏡又は位相制御走査遅延線（別個には示さず）を使用して深度走査（ｄｅｐｔｈ  ｓｃａｎｎｉｎｇ）を実施する。深度に対する後方散乱強度は軸方向走査を形成する。複数の隣接する軸方向走査が形成する２次元又は３次元のデータセットを、各軸方向走査の後に横断方向にＯＣＴビームを走査することで取得する。光検出器３０は、そのデータ集合を備える対応アナログ信号を生成する。そのアナログ信号は、検出電子モジュール３２により処理され、対応するデジタルデータを生成する。その結果のデータセットは、擬似カラー又はグレースケールマップとしてコンピュータ３８を使用して表示され、横断ＯＣＴ画像を形成する。
【００１２】
共焦点顕微鏡法とは異なり、ＯＣＴの横断方向及び軸方向の分解能は独立して決定される。軸方向の分解能Δｚは、光源２０のコヒーレンス長で与えられ、光源２０のスペクトルのバンド幅Δλと反比例する。即ち、
【００１３】
【数１】
2008504557.tif 000003
【００１４】
であり、ここでλ0は光源２０の中心波長である。横断方向の分解能Δxは、従来の顕微鏡法と同じ方法で横断方向の焦点サイズにより決定される。即ち、
【００１５】
【数２】
2008504557.tif 000004
【００１６】
であり、ここで
【００１７】
【数３】
2008504557.tif 000005
【００１８】
で、ｄは対物レンズ上のビームスポットサイズ、ｆは対物レンズの焦点距離である。
【００１９】
横断方向の分解能を増加させると、自乗的に焦点深度が減少することは良く知られている。即ち、
【００２０】
【数４】
2008504557.tif 000006
【００２１】
であり、ここでｂは焦点深度（又は共焦点パラメータ）である。例えば、横断方向の分解能が１０μｍから５μｍへ増加するとき、焦点深度は略２００μｍから〜５０μｍに減少する。従来のＯＣＴは、２０μｍと４０μｍの間の低い横断方向分解能を有する。したがって、焦点追跡は低分解能のＯＣＴに対しては必要でない。しかしながら、低い横断方向分解能は画像コントラストを劣化させる。軸方向のコヒーレンスゲートを用いても、別の散乱体（例えば、細胞又は細胞小器官）により焦点サイズ内で後方散乱される光子が同時に検出及び平均化され、コントラストの損失を起こし得る。したがって、高い横断方向分解能が必要である。高い横断方向分解能を達成するために高ＮＡ光学素子が利用される場合、焦点追跡が明らかに必要である。上述のように従来のＯＣＴ画像化では、一度の軸方向走査とそれに続く他の複数の軸方向走査を、横断方向の異なる位置の各々で行う。２〜３ｍｍの軸方向走査はリアルタイム画像化中に一般的に２ｍｓ未満の時間を要し、毎秒略４〜６ｍの速度での焦点追跡を要する。これを小型走査装置で達成することは極めて困難である。
【００２２】
図２は、従来のＯＣＴ走査システムの走査パターンを概念的に示す図である。このＯＣＴ走査システムは、異なる深度で高速に走査し、別の点に横断方向に移動して異なる深度で再び高速に走査する。
【００２３】
つまり、入射ビーム４０による組織４２の高速深度走査と、相対的に低速の横断方向走査を示している。このＯＣＴ走査の従来技術において焦点追跡は、次の横断方向位置へ移動する前に、各横断方向位置で焦点を高速で追跡することを意味し、これは非常に達成困難である。
【００２４】
ＯＣＴ走査システムにおける単一モード光ファイバの芯は、ピンホールが共焦点顕微鏡において機能するのとほぼ同様に光学的に機能する。したがって、光ファイバＯＣＴ走査システムも共焦点顕微鏡として採用することができ、ＯＣＴはコヒーレンスゲートを使用することで卓越した軸方向の分解能を与えるというさらなる利点がある。報告によると、低コヒーレンスゲートを備えた共焦点顕微鏡（結果として、光学コヒーレンス顕微鏡として公知の装置となる）は、従来の共焦点顕微鏡法と比較して画像化深度を２倍以上改善させる。統合画像化モダリティは、（横断方向及び軸方向の両方で）拡張分解能を有すると予測され、細胞レベル又はそれに近いレベルで組織の微細構造の画像化を可能にするはずである。
【００２５】
明らかに、前方ＯＣＴ走査又は共焦点画像化（ｃｏｎｆｏｃａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ）を、達成困難な高速度焦点追跡の必要なしに実行可能とするアプローチが必要である。十分に小型であり最小の侵襲で患者の体内に容易に挿入するスキャナを使用して実装できるＯＣＴ走査システム及び技術が望ましい。そのスキャナは高分解能の走査を行い、医療担当者が評価して画像化されている組織の状態を判定できるような詳細な情報を提供すべきである。ＯＣＴ及び共焦点画像化における従来技術の進歩は、この目標をまだ達成していない。
【００２６】
他の関連する重要な画像化のパラダイムがある。多光子顕微鏡法（ＭＰＭ）は、細胞内の構造及び事象を詳細に知るための強力な道具となっている。この技術は、蛍光体に「同時に」到着する波長の長い複数の光子に依存し、その蛍光体においてエネルギーが、短い波長の単一の光子により通常は励起される電子遷移を付加及び誘発する。単一の光子による励起に勝る多くの利点のうち、ＭＰＭの非線形励起プロセスは光ビームの焦点においてサブミクロンサイズの量に制限され、卓越した分解能を提供する。ＯＣＴ及び共焦点顕微鏡法とは異なり、ＭＰＭは生化学情報に感度が高く、その情報には細胞ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ、フラビン、レチナールの状態等が含まれる。近年の生体における動物モデル研究により、ＭＰＭが腫瘍の病態生理を評価し、転移性腫瘍を非転移性腫瘍から区別する実現技術であることが実証された。ＭＰＭの変形は、異方性分子及び生物学的構造を蛍光性なしで画像化するのに有用になる可能性がある。この変形は、第２高調波発生（ＳＨＧ；ｓｅｃｏｎｄ  ｈａｒｍｏｎｉｃ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）又は高次高調波発生等の高調波発生のメカニズムを採用する。例えば、コラーゲンからのＳＨＧ信号は、一般的に近赤外線の２光子励起波長の半分に位置する。研究によって、人体皮膚を細胞レベルの分解能で生体内画像化する目的に対する、ＭＰＭの実現可能性も示されている。
【００２７】
近年、内視鏡ＭＰＭの研究が活発に行われている。主な技術的問題の１つは、群速度分散（ＧＶＤ；ｇｒｏｕｐ  ｖｅｌｏｃｉｔｙ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）と自己位相変調（ＳＰＭ；ｓｅｌｆ−ｐｈａｓｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）とによる光ファイバを通るフェムト秒パルスの一時的な拡大であり、その拡大により結果として多光子励起の効率性が冪法則的に減少する。予備研究によると、この問題は大型コアマルチモードファイバ、新規の微細構造又は光子バンドギャップ光ファイバを使用して解決の可能性があることが示唆されている。したがって、光ファイバスキャナを使用したＭＰＭの内視鏡への応用が開発されることが望ましい。
【００２８】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたもので、その目的とするところは、光ファイバスキャナの遠位部を、異なる深度に焦点をシフトする前に所望のパターンで移動させて横断方向に走査する光画像化方法及びその光ファイバスキャナを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明によると、患者の体内の組織部位などの対象物の前方画像化中に高速走査を行う光ファイバスキャナの使用方法が提案される。その構成に応じて、光ファイバスキャナは、ＯＣＴ、共焦点又は多光子励起のいずれかによる対象物の光画像化方法を行うために使用できる。上述した画像化方法は、光ファイバスキャナを対象物の隣接位置まで前進させるステップを含んでいる。光ファイバスキャナの遠位部（先端部）を起動させて、所望の走査パターンで一般に平面内を高速に移動する。対象物内を現在の深度で走査した後、走査光ファイバ撮像装置の焦点は、一般的に、走査を行った平面に対して直交する方向に移動して異なる深度で走査する。所与の深度での走査に続いて焦点が異なる深度に移動して再度走査することが、走査されるべき各深度に対して繰り返される。
【００３０】
起動ステップにより、光ファイバスキャナの先端部が、光ファイバスキャナの長軸に対して一般に横方向に（即ち、１次元、直線状経路を備える所望の走査パターンで）前後に移動するか、又は所望の走査パターンを備える２次元の領域走査経路内で移動することができる。例えば、所望の走査パターンは螺旋パターン又はプロペラ走査パターンであってよい。
【００３１】
ＯＣＴを行うとき、上述した光画像化方法は、光ファイバスキャナに結合した基準アーム又はサンプルアームのいずれかにおいて電気光学変調器又は音響光学変調器を用いるステップを有している。これらの変調器を用いることは、ＯＣＴの従来技術において公知でありため、本発明においてはその詳細に記述しない。
【００３２】
また、光ファイバスキャナの先端部を起動させるステップは、光ファイバの先端部を駆動して、共振周波数又はそれに近い周波数のいずれかで振動させるステップを有することが望ましい。このステップにおいて光ファイバの先端部は、１方向、また一般的に直交する２方向に動くよう駆動されるのが望ましい。光ファイバの先端部が移動する方向は、一般的に光ファイバスキャナの長軸に直交する。
【００３３】
先端部を起動させて所望のパターンで横断方向走査するよりも大幅に低速で、光ファイバスキャナの焦点を移動させて対象物内の異なる深度に焦点を当てる。したがって、光ファイバスキャナの焦点は、段階的又は連続的に長手方向に移動され、所望の各深度で横断方向に走査したあと、複数の異なる深度の次の深度に移動する、又は深度が連続的に変化するように、所望の各深度で横断方向に走査する。
【００３４】
第１実施形態は、光ファイバスキャナの先端部を通過する光を、それに光学的に結合するレンズを用いて集束するステップを含んでいる。光ファイバスキャナの先端に光学的に結合するレンズは、グレーデッドインデックス（ＧＲＩＮ）型レンズ又は小型複合色消しレンズのいずれかを備えることが望ましい。
【００３５】
また、光ファイバスキャナの先端部を通る光は、光ファイバの先端に対して長手方向に移動可能なレンズを使用して収集、集束される。このレンズの相対位置を変化させて、光ファイバスキャナの焦点を対象物の所望の深度に調整する。
【００３６】
光ファイバスキャナの焦点を移動するステップは、数種類の異なる方法の１つを用いて行うことができ、そのステップは、電位に応じて長さが変化する弾性ポリマーを起動すること、電位に応じて可変焦点流体レンズの焦点を変化させること、モータを駆動して、長手方向に焦点をシフトするシャフトを回転させること、油圧又は空気圧を与えてバネ張力を克服し、それにより焦点をシフトすること、又は印加する圧力を制御してある部位の組織と光ファイバスキャナの先端部との間の距離を変化させることを含んでいる。これらの様々なアプローチの各々は、したがって、焦点を長手方向にシフトして、異なる深度の各々での横断方向走査を可能とすることができる。他の実施形態は、光源からの光の１部を光ファイバスキャナの長軸に対して横断方向に向けるビームスプリッタと変形可能薄膜鏡とを含み、その変形可能薄膜鏡は、それへの印加電位に応じて光ファイバスキャナの焦点位置をシフトし、その結果、光の１部が対象物を貫く方向に焦点位置が変化する。
【００３７】
角のある面取り部を、光ファイバ内に伝送される光が通る光ファイバの先端部に形成するか、又は反射防止コーティングを１つ又は複数の反射面に施すことによって、後方反射を大幅に低減するのが望ましい。
【００３８】
一般的には、内視鏡を用いて患者の体内の部位まで運ぶことによって、光ファイバスキャナはその部位に進められる。
【００３９】
本発明の他の実施態様は、対象物の前方画像化中に高速走査を行う際に使用するよう適合化された光ファイバスキャナに関する。再度、光ファイバスキャナは、対象物のＯＣＴ、共焦点又は多光子励起画像化のいずれかに対して使用することができる。光ファイバスキャナは、光を発生する光源と基端部及び先端部を有する光ファイバとを含んでいる。光源は、光ファイバの基端部に光学的に結合され、光ファイバの先端部は、対象物に隣接して位置するよう適合化される。走査アクチュエータは、光ファイバの先端部に隣接して配置されて光ファイバの先端部を振動させ、その結果、光源によって発生され光ファイバを通って伝送される光が、所望の走査パターンで当該領域を走査する。焦点レンズも光ファイバの先端部に近接して配置される。走査アクチュエータが前回の深度で走査完了した後に、異なる深度で走査するために、焦点変位器は焦点レンズを一般的に長手方向に移動させ、光ファイバスキャナの焦点位置を変化させる。光検出器は、対象物から反射された光ファイバを通って伝送される光に応答して信号を発生する。一般的に、光ファイバスキャナが実施する他の実施態様及び機能は、上述した光画像化方法のステップと一致している。
【００４０】
本発明は、光ファイバスキャナを高ＮＡ小型光学系と組み合わせることによって達成されるＭＰＭの内視鏡的用途も包含し、また、ＭＰＭに適した短パルスの時間的プロファイルを維持するメカニズムも含んでいる。本発明によると、走査、光ファイバ多光子蛍光画像化システムは、短パルスレーザ（例えば、フェムト秒チタン：サファイアレーザ）、プレチャープ装置（場合によっては必要）、光学フィルタ（励起光を除去する）、光検出器、検出電子機器及び画像処理／表示装置（例えば、コンピュータ）を含んでいる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明の実施態様及び付属する利点は、添付図面と併せて捉えると、同様のことが以下の詳細な説明を参照して理解される。
【００４２】
他の従来技術のＯＣＴ走査システムに対する本発明の主要な利点は、深度焦点追跡が横断方向走査速度と比較して相対的に低速で変化することである。上述した図２に示す走査手順を採用する従来技術のＯＣＴ走査システムとは異なり、本発明は現在の深度で横断方向に相対的に高速で走査し、次いで焦点を異なる深度に移動させ、その新規の深度で高速の横断方向走査を繰り返す。
【００４３】
以下、図面を参照して本発明の実施形態について説明する。  
図３は、本発明に係るＯＣＴ走査システムの走査パターンを概念的に示す図である。本発明は、所与の深度で横断方向に高速に走査し、異なる深度にゆっくりと移動し、再び横断方向に高速に走査する。
【００４４】
つまり、新規の異なる深度にシフトする前に複数の異なる深度の各々で横断方向に走査する入射ビーム４４に関する、組織４２内の走査手順を示している。したがて、本発明においては、異なる別の横断方向位置の各々に対して深度内の焦点を高速に追跡する必要はない。その代わり、焦点のシフト速度と比較して横断方向の走査は非常に高速に行われ、次の深度にシフトする前に連続的に異なる深度の各々で、又は薄片の厚み内で横断方向走査を完了する。本発明はこの走査技術に対して理想的である。なぜならば、直線状経路に沿って、又は螺旋、プロペラ、リサジュー、もしくは任意の他の２次元走査パターン等の所望のパターンで２次元的に走査するよう容易に駆動される片持梁光ファイバを含むからである。
【００４５】
図４は、本発明に用いられる光ファイバスキャナの概念構成（等角）図である。光ファイバスキャナ５０は、筒状チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）アクチュエータ５４により（又は任意の他の適切な圧電又は電磁アクチュエータを使用して）１つ又は２つの（直交）方向のいずれかに駆動される片持梁光ファイバ５２（単一モードが望ましい）を含んでいる。ＰＺＴアクチュエータ５４は、ベース５６により支持されている。単純化した図４には示されていないが、ＧＲＩＮレンズ又は他のタイプのロッドレンズを、光ファイバを通過する光を集束するため、片持梁光ファイバ５２の先端部に融合（ｆｕｓｅ）することができる。電極対（電極がＸ軸及び−Ｘ軸の各々に対し１つの電極、Ｙ軸及び−Ｙ軸の各々に対し１つの電極、各電極は異なる象限に配置される）は、適切な駆動信号に結合させるためＰＺＴアクチュエータ５４上に含まれる。これらの電極が適切な駆動信号で電力を供給されると、ＰＺＴアクチュエータ５４は、片持梁光ファイバ５２を振動させ、所望のパターンで走査させる。例えば、図１１に示す波形を有する正弦波及び余弦波が、それぞれ２対の電極に印加されるとき、結果として生じる走査は図１０に示すように螺旋形となる。水平（Ｘ）及び垂直（Ｙ）の共振振動が同じ周波数を有し、振幅が等しいが位相が９０度異なるとき、円形走査が生成される。図１０の空間充填螺旋走査は、双方の振幅が三角パターンで変調され、相対的な位相が一定に保たれるときに生成される。図１１における三角変調の半サイクルの各々はフレームであり、三角変調の上昇半サイクルは開口螺旋パターンを生成し、下降半サイクルは閉口螺旋パターンを生成する。一定のサンプリングレートで画像化するため螺旋走査領域の中央部分はオーバーサンプリングされ、周辺部はアンダーサンプリングとなる。サンプリングされていない画素を埋めるために環形に沿って補間を行うことができ、オーバーサンプリングした画素の間引きを行うことができる。螺旋走査は、単一の筒状ＰＺＴのみを使用して小型円筒筐体内から２Ｄ螺旋走査を生成するという利点を有する。
【００４６】
片持梁光ファイバ５２を駆動するために印加された正弦波周波数が光ファイバの機械的共振周波数にさらに近づくと、片持梁光ファイバ５２の横断方向位置が最大に近づく。円形断面を有する片持梁光ファイバ５２の共振周波数は、次の（式１）より得られる。
【００４７】
【数５】
2008504557.tif 000007
【００４８】
ここでＬ及びＲはそれぞれ片持梁光ファイバ５２の長さ及び半径であり、Ｅ及びρはそれぞれ片持梁光ファイバ５２のヤング率及び質量密度で、βは片持梁の振動モード数及び境界条件により決定される定数である。本発明の初期プロトタイプにおいては基本振動モードが使用され、βは略３．５２であった。
【００４９】
この初期プロトタイプにおいて、１．５ｍｍ径を有する７．２ｍｍ長のＰＺＴアクチュエータ５４が使用された。このＰＺＴアクチュエータ（チューブ）５４の基端部は、ベース５６に接着され、ＰＺＴアクチュエータ５４より少々大きな径（即ち１．８ｍｍ）を有する。薄膜ホルダ（図５の写真に示される）５５が、ＰＺＴアクチュエータ５４の先端部内に付けられ、振動中（即ち、ホルダの中心に関して枢動する間）に片持梁光ファイバ５２を支持する。この片持梁光ファイバ５２の先端部は、８度の角度の面取り部で劈開され、ＧＲＩＮレンズとの接合点での光の後方反射を低減する。約８．５ｍｍ長の単一モード片持梁光ファイバ５２の測定共振周波数は、約１．４ｋＨｚであった。
【００５０】
図５は、図４に類似する光ファイバスキャナのプロトタイプの写真を示す図である。振動共振の第１モードにおいて共振する片持梁光ファイバ５２の写真を示してある。（光ファイバスキャナに関してこの箇所で説明されている要素の幾つかは、図４にも図５に示していないが、図８の実施形態等の他の実施形態に関して説明されている）。片持梁光ファイバ５２の先端部は、０．２５のピッチ長（ＮＡ＝０．４６）、及び１．８ｍｍの直径を有するＧＲＩＮレンズ（別個には識別しない）により対象組織（図示さず）上に画像化される。片持梁光ファイバ５２及びＧＲＩＮレンズは、１３ゲージのステンレス皮下チューブ製の別個のキャップ（示さず）内に入れられ、ベース５６上を密着して滑る。ＧＲＩＮレンズの基端部（即ち、片持梁光ファイバ５２の先端部と向き合う端部）は、８度の角度の面取り部で研磨され、片持梁光ファイバ５２の先端部の劈開された８度の角度の面取り部と隙間なく合う。作業距離と焦点サイズは、片持梁光ファイバ５２の先端部とＧＲＩＮレンズとの間の物体距離を変化させることで、このプロトタイプにおいては調整可能である。プロトタイプにおいて、１．５ｍｍの物体距離及び３．５ｍｍの作業距離が選択された。測定した横断方向分解能は１６μｍであり、共焦点パラメータは０．３２ｍｍであった。焦点面上の画像化ビームの横方向の（ｌａｔｅｒａｌ）走査範囲は、片持梁光ファイバ５２の先端部の走査範囲にＧＲＩＮレンズの倍率を掛けたものに等しく、印加した正弦波ＰＺＴ駆動信号の振幅に比例する。例えば、２．５ｍｍの横方向の走査範囲は、双方の電極対が±３０ボルト（ピークからピークの間で６０ボルト）のＰＺＴ駆動電圧で起動されると、容易に達成できる。駆動電流は、ＰＺＴ電極の高容量インピーダンスのため非常に小さい（＜１００μＡ）。内視鏡全体はＴＥＦＬＯＮTMプラスチックチューブ（図示せず）に入れられ、特別に絶縁及び保護される。結果として生じる走査内視鏡の直径全体は、皮下チューブも含めて２．４ｍｍであり、硬質部の長さは３２ｍｍであった。
【００５１】
ＯＣＴの内視鏡走査に使用するため、光ファイバスキャナは、その第１モード又は第２モードのいずれかで（又はその共振周波数に近い周波数で）共振するよう駆動することができる。共振周波数は、光ファイバの長さ及び直径を選択すること、及び化学エッチングプロセスを通して光ファイバの質量分散を変化させることで、調節することができる。これらのプロセスは正確に制御することができるので、光ファイバの先端部（ｔｉｐ）の潜在的な不安定性を最小化するために、変更された質量分散が円筒対象性を有することを確実にする。
【００５２】
融合マイクロレンズ（ｆｕｓｅｄ  ｍｉｃｒｏｌｅｎｓ）を備えていない単純な光ファイバスキャナに対して第１モードの共振が使用され、光ファイバスキャナが融合マイクロレンズ（例えば、ロッドレンズ−ＧＲＩＮ及び／又は屈折及び／又は回折面のいずれか）を有する場合に、第２モードの共振が使用されることが望ましい。第１モード光ファイバスキャナ（即ち、図４及び図５に示されるスキャナ）が物体平面内の有効点源を移動させ、より遠位側（ｄｉｓｔａｌ）の光学システム（図８及び図１３に示す）がこの光を組織の画像平面に集束する。製造はより複雑になるが、融合マイクロレンズ（図６及び図７に示す）を有する第２モード光ファイバスキャナは、第２振動ノード付近からの走査済み光ビームを生成し、より単純なレンズシステムが遠位側にあることを可能とする（図１４Ａ乃至図１４Ｃに示す）。光ファイバスキャナの遠位先端（ｄｉｓｔａｌ  ｔｉｐ）に融合したマイクロレンズによって、遠位側のレンズ数の削減が可能となり、その結果、光学システムのサイズを低減する。マイクロレンズを有する光ファイバスキャナ内の遠位側の光学システムの役割の大部分は、最小パッケージにおいて最高の分解能及び視野を達成しつつ、レンズ収差を最小化して軸方向の焦点深度を変更可能とすることである。
【００５３】
片持梁光ファイバ５２の遠位端（ｄｉｓｔａｌ  ｅｎｄ）に貼られ、光ビームを集束するために用いられるロッドレンズ１４０又は１４０'は、走査光ファイバが採用される内視鏡／カテーテルの光学走査システムの直径及び硬質部の長さを最小化する。ロッドレンズの近位部（ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｐｏｒｔｉｏｎ）は、片持梁単一モード光ファイバとほぼ同じ直径を有することができ、単一モード光ファイバに熱的に融合されるか又は接着的に付けられ、その後、（図１４Ｂ及び図１４Ｃに示すように）所定の長さに正確に劈開される。遠位面上に屈折マイクロレンズ１４１を作成する場合、ＣＯ2レーザ加熱を使用して、凸面輪郭を形成することができる。走査光ビームの焦点である光学レンズシステムが最小数のレンズ及び最小の色収差を有し、焦点追跡メカニズムを促進することを主な目的として、共振（又は共振に近い）光ファイバスキャナと融合レンズを統合することで、結果として得られる光学レンズシステムをより小型にする。上述したように、ＧＲＩＮレンズは、色収差を発生することがあり、特別に設計した色消しマイクロ複合レンズを使用することによって収差を最小化できる。
【００５４】
ロッドマイクロレンズを含む光ファイバスキャナに関しては、作業距離及び得られる画像分解能度の大部分は融合ロッドレンズパラメータにより制限される。屈折マイクロレンズ１４１の長さ、直径、及び遠位端の曲率は非常に重要であり（図１４Ｃ）、また、ＧＲＩＮレンズの長さ、直径、及び屈折率プロファイル及びピッチは本実施形態（図１４Ｂ）において最も重要である。作業距離Ｄwが選択されると、第１共振モードに対する横断方向のビーム走査範囲は、略２Ｄｗｔａｎθで与えられる。ここで、θはＧＲＩＮレンズの遠位部にある光ビームの走査角の半分である。２ｍｍの作業距離及び４５度の走査角に対して、横断方向の走査範囲は、略１．７ｍｍであることができる。この単一モード光ファイバ及び取り付けられたロッドレンズはマイクロ加工されて、全体質量を低減し、（図７に示すものと同様に）先端部（Ｔｉｐ）でより高い質量負荷を達成し、その結果、第２モードが、片持梁光ファイバ５２の先端部付近に安定した枢着点を有することとなる。
【００５５】
カテーテル／内視鏡の全体径を潜在的に制限可能な２つのパラメータがある。即ち、ＰＺＴチューブの直径及び走査片持梁光ファイバの最大横断方向偏差である。第１のモードに関しては、最大偏差は約２Ｌc＊ｔａｎθcである。ここで、Ｌcは片持梁光ファイバの長さであり、θcは片持梁端の走査角の半分である。第２のモードに関しては、最大横断方向偏差はｈ＝Ｌc（１−ｃｏｓθ）／ｓｉｎθで見積もることができる。ここで、θは走査角の半分である。Ｌc＝８ｍｍ及びθ＝１１°（これらのパラメータは曲げ損失を最小化するよう選択した）に対して、最大偏差は第１のモードに関しては約１．６ｍｍであり、第２のモードに関しては約０．８ｍｍである。直径１．５ｍｍのＰＺＴアクチュエータに関しては、カテーテル／内視鏡全体は１．８ｍｍ以下の外径を有すべきであり、その結果、標準的な胃腸内視鏡の２．８ｍｍの補助部分（図示せず）を容易に通過できる。
【００５６】
提案した走査カテーテル／内視鏡の設計は容易に実装でき、従来のＯＣＴカテーテル／内視鏡に対していくつかの利点を有する。特に、回転継手が必要でないこと、その設計により高い横断方向分解能で光画像化するため極めて重要である潜在的な焦点追跡が可能となること、及び、その設計により前方画像化又は従来の横断方向画像化のいずれかを実施可能であることである。前方撮像はスクリーニング目的にはより望ましいので、本発明の主要な目的である。横断方向撮像は、カテーテル／内視鏡の長軸に関して４５°の角度で置かれた平面鏡（図示せず）を使用して、ビームを９０°偏向させることで達成できる。
【００５７】
第２のモードで容易に振動する光ファイバスキャナに対して効率的な小型設計を達成するのでロッドマイクロレンズを使用することが望ましいが、その極度に単純な設計は色収差を伴う湾曲した撮像領域も作り出す。したがって、複数の離れたレンズ素子を、平面領域上に高分解能で光ビームを集束するためにＯＣＴ又は共焦点ファイバに含むことが可能なとき、スキャナマイクロレンズを有さないより単純なファイバスキャナが検討される。したがって、低倍率、最小収差、及びほぼ理想的なテレセントリック性を有する小型複合レンズを設計及び開発する努力がなされてきた。
【００５８】
図８は、複合レンズシステムを使用する本発明の実施態様の概念的な断面側立面図である。前方視型（走査）内視鏡７０に対する設計に含まれると思われるレンズシステムが示されている。この装置で使用するためには、光学レンズ７５ａ乃至７５ｄ及び片持梁光ファイバスキャナは小型でなければならず、確実にそれらが同心であるように注意しなければならない。全ての構成要素は、外径が略５〜５．５ｍｍの皮下金属チューブ７８に収容される。正確な寸法の調整シム（ｆｉｔｔｉｎｇ  ｓｈｉｍ）８２が、皮下金属チューブ７８と光学レンズ（７５ａ〜７５ｄ）の間に挟まれてその同心性を保障する。内視鏡及び光ファイバスキャナの硬質ベース７２は、この例示的な実施形態において長さが略３．２ｃｍであり、内視鏡の残りの部分は主に単一モード光ファイバ８６及びＰＺＴ駆動ワイヤ８４を含み、それらは可撓性である。保護プラスチックシース８０が光ファイバ８６及びＰＺＴ駆動ワイヤ８４を覆う。符号７４はＰＺＴアクチュエータ、７６は光るファイバカンチレバー、７７はフィルタである。
【００５９】
内視鏡７０の目標走査周波数は約２．５ｋＨｚであり、その周波数は毎秒５０００回の走査を生成する。より高い走査周波数が必要な場合、上述した（式１）が示すように片持梁の長さを低減することができる。例えば、片持梁の長さを５ｍｍから４ｍｍに低減すると、走査周波数を２．５ｋＨｚからほぼ４ｋＨｚ（毎秒８０００走査）に増加させることができる。横断方向走査範囲を維持するため、走査角の微小な増加（例えば±１２度から±１５度）が必要である。走査角の増加に対応するために、その後、小型光学系を再最適化が必要となる。
【００６０】
後方反射は、走査ファイバの先端部及び小型光学系の全ての表面に存在する。後方反射は、組織から後方散乱される光信号を制圧できるので、広帯域反射防止コーティング（必要に応じてスペクトル帯内の光、即ち、可視域から近赤外域まで、３５０〜１６６ｎｍの任意の帯域の光に対して実質的に非反射的である）を、上述した問題の原因となりうる全ての潜在的な反射表面に適用すべきである。
【００６１】
本発明の重要な特徴は、各横断方向走査の完了後、又は横断方向走査の間に継続して、対象組織内の深度に関する焦点位置を相対的に低速で変化させることである。したがって、走査小型内視鏡及び本発明の他の実施形態が許容できる焦点追跡の枠組みを提供することが重要である。
【００６２】
図９は、本発明における横断方向走査の深度を変化させるのに使用される長手方向駆動の実施形態の概念的な断面側立面図である。この図９に示す深度焦点追跡システム９０の第１の実施形態は、内視鏡７０に隣接して配置されたマイクロモータ９２を含み、そのマイクロモータ９２は走査内視鏡部品、即ち、ＰＺＴアクチュエータ及び撮像光学系を、撮像されつつある対象物に対して正確に長手方向に移動させる。マイクロモータ９２の動作原理は当技術では公知である。この例示的な実施形態態に関しては、マイクロモータ９２は直径１．９ｍｍであり、中空ネジ軸９４を回転可能に駆動する。中空ネジ軸は２５０μｍより大きな内径を有し、その結果、光ファイバ８６は、中空ネジ軸の開いた中心口を容易に通過できる。さらに、マイクロモータ９２は、十分なトルクを提供し、制御可能な高走査速度、相対的に低い電力消費（＜１０ｍＷ）で動作する。マイクロモータ９２が中空ネジ軸９４を回転させる際、プラスチックシース８０内のスロット（図示せず）の内部でスライドするスライドキー９８が、ねじを中空ネジ軸９４に係合するシャトルナット９６の回転を防止する。したがって、中空ネジ軸９４がシャトルナット９６内で回転すると、このシャトルナット９６は長手方向に強制的に移動される。シャトルナット９６は、皮下金属チューブ７８の近位端に結合されているので、光ファイバスキャナと、内視鏡７０を含む光学部品とを同様に長手方向に移動させる。螺旋バネ９５は中空ネジ軸９４に対して付勢力を与えて、マイクロモータ９２の回転を中空ネジ軸９４に伝送すると共に、その回転を安定させる。
【００６３】
インチあたり５０個のネジのピッチを有するシャトルナット９６を使用すると、中空ネジ軸９４の各回転は、内視鏡を長手方向に略５００μｍ移動させる。毎秒１０フレームの撮像速度で２ｍｍの範囲を超えてリアルタイム深度焦点追跡を達成するためには、略２４００ｒｐｍのマイクロモータ９２の速度が必要である。したがって、目標の焦点追跡速度に必要なｒｐｍは、十分にマイクロモータ９２の制限内である。粗いネジのピッチ（例えば、インチあたり３０〜４０ネジ）を使用するときは、より低いｒｐｍで十分である。回転は連続的であるため、粗いピッチのネジは深度焦点追跡の正確性に悪影響を与えないであろう。
【００６４】
内視鏡７０が、深度焦点追跡中に長手方向に移動されるとき、ＰＺＴアクチュエータの外部にある光ファイバ８６は、“押され、戻される”。しかしながら、全体の移動量は約２ｍｍのみであって、実験結果に基づくと、２ｍｍという光ファイバ８６の長手方向移動は、プラスチックシース８０内で光ファイバ８６を少々曲げることで、この光ファイバ８６を損傷することなく容易に吸収される。
【００６５】
＜リアルタイム超高分解能横断ＯＣＴ画像化＞
図１２Ａは、本発明に係るＯＣＴ走査システムの概念ブロック図である。図３に示す従来のＯＣＴ走査システムにおける画像取得列（ｉｍａｇｅ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｓｅｇｕｅｎｃｅ）を使用した小型内視鏡によるリアルタイムＯＣＴ画像化が、光ファイバ走査ＯＣＴシステム１１０を使用して実験的に実証されている。１．２９μｍの中心波長及び３１ｎｍの半値幅（ＦＷＨＭ）スペクトルバンド幅を有する超発光レーザダイオード（ＳＬＤ）が、低コヒーレンス光源２０に採用されている。短パルスレーザなどの他の先進的な低コヒーレンス光源２０と、光ファイバにおける光子の連続生成を、超高分解能を達成するために使用することができる。図３に示す従来のＯＣＴ走査システムにおける画像取得列に対して、電気光学変調器（ｅｌｅｃｔｏ−ｏｐｔｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）１１２が基準アーム内で使用され（又は、音響光学変調器が使用可能）、ドップラー周波数を約１．５ＭＨｚに引き上げる。位相変調水晶（別個には示さず）からの散乱は、レンズ１１６とグレーティング（回折格子）１１８とレンズ１２０及び傾斜鏡（ｔｉｌｔｉｎｇ  ｍｉｒｒｏｒ）１２２を含む回折格子型相制御遅延線１１４を使用して、３次に補正される。散乱補正後の測定した軸方向分解能は約２５μｍであり、これは低コヒーレンス光源の理想値２４μｍに非常に近い。低速な深度走査が位相制御光遅延線内で実行され、遅延線のために生じるドップラー周波数のシフトは傾斜鏡１２２の回転軸にビームを集中することで０に設定される。
【００６６】
対象組織１２４のＯＣＴ画像は、図３に示す従来のＯＣＴ走査システムにおける画像取得列に従って、小型内視鏡（光ファイバスキャナ５０により表される）を使用して光ファイバ走査ＯＣＴシステム１１０により取得される。画像データは、約８０％のデータ取得時比率で、即ち、正弦水平走査のほぼ線形な部分内で収集される。横断方向走査の非線形性は、画像表示用コンピュータ３８上で動作するソフトウェアにより補正される。画像は毎秒６フレームで取得され、画像サイズは２．０ｍｍ×１．３ｍｍ（１０００×４６６ピクセル−横断方向×深度）である。
【００６７】
高速横断方向走査により、ＯＣＴ画像を異なる深度で連続的に横断方向に走査することでリアルタイムに形成することができる（図３）。対照的に、従来又は先行技術の画像化列（図２）に対して、深度走査速度は
【００６８】
【数６】
2008504557.tif 000008
【００６９】
である。ここで、Ｆはフレーム率、Ｚdは走査深度、及びＸpixelは横断方向のフレーム毎の画素数（又は軸方向走査の数）である。本発明で使用する手順（図３）において、横断方向走査は異なる深度（又は相対的に低速で連続的に変化する深度）に焦点を当てる前に完了し、深度走査速度は
【００７０】
【数７】
2008504557.tif 000009
【００７１】
である。明らかに、本発明で使用される深度走査速度は、５００のオーダーにあるＸpixelの割合で減少する。深度走査速度に対するこの低減要求により、ＯＣＴ走査システムの基準アーム内で反射移動鏡を使用でき、超広帯域光源の走査に対しリアルタイムの超高分解能ＯＣＴ画像化が可能となる。さらに、低減された深度走査速度によりリアルタイムな焦点追跡も可能である。
【００７２】
本発明の２．５ｋＨｚの共振光ファイバスキャナは、毎秒５０００回の横断方向走査を行い、これは５００回の横断方向走査の画像サイズに対して毎秒１０フレームの画像化率に対応する。深度走査速度は、したがって、２ｍｍの走査深度に対して毎秒約２０ｍｍであり、これは光ファイバスキャナＯＣＴ走査システムの基準アーム内の移動鏡（又は相制御光遅延線内の傾斜鏡）で簡単に達成できる。焦点追跡が行われるとき、サンプルアーム長が（焦点追跡により）走査されるので、基準アーム内の反射鏡は移動してはならない。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社のＤｉｒｅｃｔＸ描画機能を採用するＰＣベースのソフトウェアプログラムは容易にデータ取得、リアルタイム画像表示、及びハードウェア同期を可能とする。横断方向及び軸方向の点広がり関数を、このシステムを使用して分解能を分析するためにＯＣＴ画像から取得することができる。
【００７３】
＜リアルタイム正面画像化＞
上述した同じ走査内視鏡を正面共焦点画像化に対して使用できる。本発明のこの適用に対し、画像化は階層毎に行われ３Ｄ画像は１枚１枚組み立てられることは理解されるであろう。層を生成する２Ｄ正面走査を実行するため、ＰＺＴアクチュエータのＸ及びＹ象限の両方が図１１に示す三角変調正弦信号により駆動され、図１０のようにＸ及びＹ波形の位相が９０度ずれて、螺旋操作パターン１００を生成する。走査光ビームは内外に螺旋状にこのパターンを生成する。しかしながら、他の所望の走査パターンもその代わりとして使用できる。画像フレーム率は三角変調周波数の２倍である。破棄及び補間アルゴリズムが採用され、画像上の不均一な画素密度（即ち、中心で密度が濃く、外周に向かって粗くなる）を補正する。異なる深度での共焦点画像化が、図９の深度焦点追跡メカニズム、又は図１３及び図１５Ａ乃至図１８に関して以下で詳述する他の実施態様の１つのいずれかを使用して実行される。共焦点画像化内視鏡の横断方向及び軸方向分解能は、ＯＣＴ画像化に対して上述したように一般的に特徴付けられる。
【００７４】
正面共焦点画像化と同様、変調器が基準アーム内で使用されてヘテロダイン検出に必要なドップラー周波数を導入するとき、正面ＯＣＴ画像化が可能である。正面ＯＣＴ画像化に対し、必要な深度追跡速度は（図３に関して）上述したＯＣＴ画像化の場合よりも非常に低い。毎秒５フレームの画像化速度で、各画像片の肉厚が１０μｍであると仮定すると、焦点追跡速度は毎秒約５０μｍである。図１３に示したマイクロモータは、そのような低速では不安定である可能性がある（しかしながら、この点は実験的に評価されていない）。安定性が問題である場合、簡単な解決法の１つは、内視鏡の近位端に位置する検流計駆動減速ギア（示さず）を使用して速度メータを通して駆動シャフト（示さず）ネジを回転させてシャトルナットに差し込むことである。
【００７５】
図１２Ｂは、本発明に係る多光子励起画像化システムの概念ブロック図である。図１２Ａに示す基本共焦点システムの設計は、図１２Ｂに示すように画像化蛍光に対して修正できる。ＯＣＴに対する基準アームが必要ないので、２×２光ファイバスプリッタ（即ち、スプリッタ２２）が２×１スプリッタ２３で置換される。単一光子励起に対して、単一波長（又は狭帯域内波長）を有する光源が光ファイバ及び２×１スプリッタ２３に結合され、一方で図１２Ｂに示すように、多光子励起に対して所望の中心波長（及び潜在的に、プレチャーピング装置２１）を有する短パルスレーザ源２０'が、単一モード光ファイバ及び２×１スプリッタ２３に結合する前に、要求される。２×１スプリッタ２３は、光ファイバスキャナ及びマイクロ光モジュール２５に結合される。同様の光学システムを、適切なローパスフィルタ２９を使用しつつ標本からの多光子励起蛍光及び２次高調波生成光を画像化するために使用でき、その出力は光検出器３０に結合される。光検出器３０からの信号は、検出電子回路モジュール３３に送られ、その出力はコンピュータ３８により処理される。
【００７６】
対象物内に蛍光を生成する２光子励起等の多光子励起の後、近赤外線（ＮＩＲ）励起と可視波長域内の一般的な蛍光との間の長波に及ぶ信号を補足する光学システムが必要である。図８において、非常に広範囲の波長に渡る色収差を最小化するために設計された多重レンズ光学システムを示す。走査ファイバの遠位部にある多重レンズ光学システムが、１つ又は複数のＮＩＲ波長内で組織を照らすために設計され、組織からの光の収集が蛍光発光の前もって選択された波長域に対して、一般域内で設計される。その一般域は、２次高調波生成信号（励起波長の半分）を使用し、紫外域から開始して、可視からＮＩＲ蛍光波長に渡る長波長迄拡張される。図８におけるレンズシステムは、着目する光波長域に亙るＮＩＲ多光子励起及び蛍光検知用に設計されるが、適切な光学フィルタを有する多重波長励起及び複数範囲の蛍光発光に対して使用できる。光学系はＮＩＲで組織内に高倍率濃度焦点を生成して蛍光の多光子励起を生成し、同じ光学系は可視蛍光を収集して同じ光ファイバに伝送し、可視蛍光は共焦点幾何学的形状におけるファイバ芯内、又は擬似共焦点幾何学的形状におけるより大きな耐食部内で収集される。
【００７７】
＜深度焦点追跡に対する代替実施態様＞
図１３は、ステッパモータを使用して後続の横断方向走査の各々に対して焦点深度を変化させる実施態様の概念的な断面図である。符号１３０は、深度焦点追跡を変化させるための実施態様を示している。
【００７８】
片持梁光ファイバ５２から発光される光は、単一レンズ又は複数レンズを含むレンズシステムにより集束される。図１３は、レンズ１３６及びレンズ１３４を含むレンズシステムを例示している。レンズ１３６は、片持梁光ファイバ５２の遠位端に対する相対位置に固定され、レンズ１３４はその長手方向のスライドトラックに沿って移動し、対象組織（示さず）の焦点位置を両方向矢印１３２で示す方向にシフトする。深度焦点追跡を調整するため、モータ１２６に電圧が印加され、ネジシャフト１２８を回転的に駆動する。ネジシャフト１２８は、シャトルナット１３１に差し込まれ、このシャトルナット１３１はレンズ１３４に結合され、その結果、シャトルナット１３１が長手方向に移動するときレンズ１３４も長手方向に移動する。又は、レンズ１３４は、支持チューブ内に固定的に置くことができ、レンズ１３６は、シャトルナット１３１に結合され、その結果、レンズ１３６は長手方向に動き、走査されている対象物内に焦点が位置する箇所へ深度をシフトする。
【００７９】
図１５Ａ及び図１５Ｂは、筒状領域起動ポリマー駆動装置を使用して走査深度（即ち、光ファイバスキャナの焦点深度）を変化させる光ファイバスキャナの１部を概念的に示す図である。符号１５０は、筒状領域起動ポリマー（ｔｕｂｕｌａｒ  ｆｉｅｌｄ  ａｃｔｕａｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ）１５２を使用してレンズを長手方向に移動し、走査されている対象物内に焦点が位置する箇所へ深度を変化させる実施態様を示している。
【００８０】
筒状領域起動ポリマー１５２に加工される物質は、印加電圧の存在下で厚さ及び長さの両方が変化するという特徴を有する。したがって、実施態様１５０において、鉛１５６が筒状領域起動ポリマー１５２の外面上の端子１５４に結合され、端子１５８は筒状領域起動ポリマーの内面上に位置し、地表面に結合される。また、筒状領域起動ポリマー１５２の近位端は、停止点１６２に相対的に位置し、それが金属皮膚チューブ７８内で移動することを防ぐ。筒状領域起動ポリマー１５２の遠位端は、レンズ１２５を保持し軸方向に滑る支持点１６４に接続され、したがって、軸方向に移動するレンズ１２５に接続されて光学システムの焦点を変化させる。適切な電圧が端子１５４及び１５８に印加されると、筒状領域起動ポリマー１５２はより薄くなるが、ΔＬだけ長くなる。この長さ変化により支持点１６４が金属皮下チューブ内で遠位方向にスライドし、レンズ１２５の焦点位置を点１６６から点１６６'にΔＬに等しい量だけシフトさせる。端子１５４及び１５８に印加された電圧レベルは、レンズ１２５の焦点位置を所望の量だけ選択的に制御可能に変化させることができる。これと同じアプローチが光学システム内の任意の他のレンズに適用でき、同様に焦点の長手方向位置を変化させ、それにより深度焦点追跡を可能とする。
【００８１】
図１６Ａ及び図１６Ｂは、流体レンズの屈折が、異なる深度でレンズ焦点の長手方向位置を選択的に変化させる印加電圧により制御される実施態様の１部を概念的に示す図である。符号１７０は、対象物内の焦点深度を調整するための、さらなる実施態様を示している。
【００８２】
この実施態様において、焦点追跡を行うために焦点長を変化できる変形可能レンズが使用される。図１６Ａ及び図１６Ｂにおいて、界面１８２で分けられた２つのボリウム（ｖｏｌｕｍｅ）１７２及び１７４（図１６Ａ）を有する例示的な流体レンズが使用され、流体レンズによって光ビーム１８０の屈折を変化させる。ボリウム１７２は絶縁液で満たされ、ボリウム１７４は伝導流体で満たされる。鉛１７６は、流体レンズダブレット周囲に位置する伝導スリーブ１８４に結合される。この伝導スリーブ１８４は、電極と流体レンズダブレットを分離する絶縁体（図示さず）を有する。鉛１７８は伝導流動ボリウム１７４に結合される。図１６Ａに示すように、鉛１７６及び１７８の間に電圧は印加されず、流体レンズは一般的にそれを通過する光１８０を屈折しない。しかしながら、図１６Ｂに示すように、適切な電圧が鉛１７６及び１７８に印加されるとき界面１８２'は歪み、ボリウム１７２及び１７４の形状が変化して、流体レンズを通過する光１８０'が屈折し、その結果、光が集束する長手方向の深さが変化する。したがって、鉛１７６及び１７８への印加電圧を制御することで、本発明に基づいて深度焦点追跡を与えることが可能である。焦点サイズ及び焦点深度を、焦点追跡に対するこの枠組みを使用して変化させることができることは理解されるべきである。
【００８３】
図１６Ｃ及び図１６Ｄは、変形可能薄膜鏡（ＤＭＭ）の屈折が印加電圧により制御され、内視鏡ＤＭＭ、したがって、内視鏡長軸側の組織における異なる深度で、焦点を選択的に制御する側面走査内視鏡の実施態様の１部を概念的に示す図である。符号１８６は、本発明に基づいて側面視野内視鏡を備える実施態様を示している。
【００８４】
変形可能薄膜鏡（ＤＭＭ）１９３がビームスプリッタ１８９とともに使用され、内視鏡側面にある対象物の組織（図示さず）における内視鏡の焦点深度を変化させ、それにより組織内の深度焦点追跡を与える。ビームスプリッタ１８９は、ＤＭＭからの光を、窓２０７を通して水平方向に側面に向けることで、内視鏡１８７の長軸から光の光学経路を変化させる。鉛２０１はＤＭＭ１９３を地表面に結合し、鉛１９９は、ＤＭＭの背後に置かれる静電アクチュエータ１９５に接続する。約１００ＶＤＣまでの差分電圧ΔＶをＤＭＭ及び静電アクチュエータ間で選択的に印加し、ＤＭＭをその平面状態から偏向することができる。２つの停止点１９７が静電アクチュエータの外部に含まれ、ＤＭＭの偏向を制限する。ＤＭＭが内視鏡内の最終レンズであり、入力光が平行化されるが収束されない場合、オプションレンズ２０３が採用されて内視鏡１８７の側面内の窓２０７を通過する光を対象物の組織内の焦点に向かって集束する。なぜならば、側面に向けられた平行光を集束することが、ＤＭＭが平面状態にあるときに必要だからである。また、ビームスプリッタ１８９は、円筒形に縁取られた単純な５０／５０立方タイプであることができる。このタイプのビームスプリッタ１８９は、光を２回分割するので、相当な損失を有する。即ち、内視鏡１８７への入力光とＤＭＭからの反射光である。任意に、効率性を相当向上するため、光を線形に偏向することができ、偏向立方ビームスプリッタ（ビームスプリッタ１８９に対して示す位置内の）とＤＭＭ１９３との間の光学経路にλ／４平面１９１が置かれる。λ／４平面１９１は光がλ／４平面を２回通過した後にλ／２のシフトが発生させるが、入力光のほとんどを側面にある組織に伝送する。しかしながら、λ／４平面１９１は内視鏡の費用と複雑さを増す。
【００８５】
図１６Ｃにおいて、ΔＶの値は０に等しく、ＤＭＭ１９３は一般的に平面で、組織内の焦点２０５は内視鏡側面にある。対照的に図１６Ｄにおいて、ＶDに等しいΔＶが印加され、図１６ＤのＤＭＭ１９３'が示すように、図１６Ｃ内のＤＭＭの平面構成から放物偏向に変化する。図１６Ｄにおいて、焦点２０５'が示すように焦点が内視鏡側面側の組織内の低深度へシフトし、図１６ＣにおけるＤＭＭの平面状態に対する焦点深度をΔＬだけ変化させる。非平行光を分割可能なビームスプリッタが利用可能であり、したがって、上述したビームスプリッタが使用される場合、又は、ΔＶが０に等しいときＤＭＭが部分的に凹形でΔＶが０より大きいＶDに等しいときより凹形になるようＤＭＭが構成される場合、オプショナルレンズ２０３は必要でない。焦点サイズ及び焦点深度は、焦点追跡のこの枠組みを使用して変化させることができることは理解されるべきである。
【００８６】
図１７は、本発明に係る他の実施態様の概念的な断面図で、変化する空気圧がレンズキャリアに印加され、レンズの焦点位置を変化させる力を生成し、本発明における異なる深度での横断方向走査を可能とする方法を示している。符号１９０は、レンズ１９４が透明キャリア１９６内に置かれる実施態様を示している。
【００８７】
透明キャリア１９６は、圧力ΔＰに応答して金属皮下チューブ７８内部で長手方向にスライドする。圧力ΔＰは、ボリウム２００の近位圧力源（示さず）から印加される。透明キャリア１９６外部にある蓋１９８は、加圧空気流体（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐｎｅｕｍａｔｉｃ  ｆｌｕｉｄ）が透明キャリアの外周から漏れないことを保証する。螺旋バネ１９２は復元バイアス力を与える。この復元バイアス力は、ボリウム２００内の圧力から生じる透明キャリアに作用する遠位方向の力に対抗する。レンズ１２４は適切な位置に固定される。レンズ１９４がボリウム２００内の圧力における変化に応答して長手方向に移動すると、共焦点も長手方向にシフトし、深度焦点追跡が印加した圧力の関数として選択的に変化することができる。焦点サイズ及び焦点深度は、焦点追跡のこの枠組みを使用して変化させることができる。
【００８８】
図１８は、本発明に係るさらに他の実施態様の概念的な断面図で、真空源が適用されて光ファイバスキャナの開口遠位部に引き出された組織の長軸位置を変化させ、組織内の異なる深度で走査するために焦点の長手方向位置を変化させる。符号２１０は、実施態様を示している。
【００８９】
この実施態様２１０は、レンズ２１８及びレンズ１２４を含み、両方は適切な位置に固定される。ポート２１２は金属皮下チューブ７８内に、レンズ１２４の遠位部に形成される。ポート２１２は弾性チューブ２１４を通して真空ポンプ又は、レンズ１２４の遠位部にあるボリウム２１６に印加する真空レベルを変化させることが可能な他の適当な制御真空源（図示さず）に結合される。金属皮下チューブ７８の開口端は、組織２２０と密着して置かれ、所望のレベルの真空が印加される。ボリウム２１６内の減少した圧力は、レンズ１２４からの光が組織内で集束される深度を変化させることが可能な範囲で、組織２２０を装置の開口端に引き出す。したがって、ボリウム２１６に印加された真空レベルを制御することで、本発明にしたがって深度焦点追跡は容易に制御され、組織内の連続した深度で横断方向走査が可能である。画像品質は、組織に印加さられた負圧の変化の影響を受けないことは理解されるであろう。
【００９０】
本発明は、好適な実施形態とそれに対する修正と関連させて説明したが、当業界の技術者は、請求項の技術的範囲内で多数の他の修正を本発明に加えることができることは理解するであろう。したがって、本発明の技術的範囲は、上述の説明により多少なりとも制限されることはなく、請求項の引用により全体的に決定されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】従来のＯＣＴの概念ブロック図である。
【図２】従来のＯＣＴ走査システムの走査パターンを概念的に示す図である。
【図３】本発明に係るＯＣＴ走査システムの走査パターンを概念的に示す図である。
【図４】本発明で使用される光ファイバスキャナの概念的な等角図である。
【図５】図４に類似する光ファイバスキャナのプロトタイプの写真を示す図である。
【図６】片持梁の遠位部に集束させ、追加質量を与えるための遠位レンズを含む振動光ファイバの写真を示す図である。
【図７】振動しない場合の図６の光ファイバ及び遠位レンズの写真を示す図である。
【図８】複合レンズシステムを使用する本発明の実施態様の概念的な断面側立面図である。
【図９】本発明における横断方向走査の深度を変化させるのに使用される長手方向駆動の実施形態の概念的な断面側立面図である。
【図１０】本発明に係る、各深度で走査するのに有用である螺旋走査パターンを概念的に示す図である。
【図１１】片持梁光ファイバを駆動して本発明の光ファイバスキャナ内のＸ及びＹ直交軸に対して振動する三角変調正弦及び余弦信号を示す図である。
【図１２Ａ】本発明に係るＯＣＴ走査システムの概念ブロック図である。
【図１２Ｂ】本発明に係る多光子励起画像化システムの概念ブロック図である。
【図１３】ステッパモータを使用して後続の横断方向走査の各々に対して焦点深度を変化させる実施態様の概念的な断面図である。
【図１４Ａ】融合マイクロレンズを含む光ファイバスキャナの概念的な断面図である。
【図１４Ｂ】ロッドＧＲＩＮレンズを光学的に結合した単一モード光ファイバの遠位部の拡大図である。
【図１４Ｃ】ロッド屈折レンズを光学的に結合した単一モード光ファイバの遠位部の拡大図である。
【図１５Ａ】筒状領域起動ポリマー駆動装置を使用して走査深度（即ち、光ファイバスキャナの焦点深度）を変化させる光ファイバスキャナの１部を概念的に示す図（その１）である。
【図１５Ｂ】筒状領域起動ポリマー駆動装置を使用して走査深度（即ち、光ファイバスキャナの焦点深度）を変化させる光ファイバスキャナの１部を概念的に示す図（その２）である。
【図１６Ａ】流体レンズの屈折が、異なる深度でレンズ焦点の長手方向位置を選択的に変化させる印加電圧により制御される実施態様の１部を概念的に示す図（その１）である。
【図１６Ｂ】流体レンズの屈折が、異なる深度でレンズ焦点の長手方向位置を選択的に変化させる印加電圧により制御される実施態様の１部を概念的に示す図（その２）である。
【図１６Ｃ】変形可能薄膜鏡（ＤＭＭ）の屈折が印加電圧により制御され、内視鏡ＤＭＭ、したがって、内視鏡長軸側の組織における異なる深度で、焦点を選択的に制御する側面走査内視鏡の実施態様の１部を概念的に示す図（その１）である。
【図１６Ｄ】変形可能薄膜鏡（ＤＭＭ）の屈折が印加電圧により制御され、内視鏡ＤＭＭ、したがって、内視鏡長軸側の組織における異なる深度で、焦点を選択的に制御する側面走査内視鏡の実施態様の１部を概念的に示す図（その２）である。
【図１７】本発明に係る他の実施態様の概念的な断面図である。
【図１８】本発明に係るさらに他の実施態様の概念的な断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
2008504557.tif 000035