(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、−ＯＲ１、−ＳＲ１であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキルであり；Ｒ３は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲンもしくはハロゲンにより置換された低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；ｎは、１又は２であり；ｍは、１又は２である］で示される化合物、及びその薬学的に許容される酸付加塩に関する。一般式（Ｉ）で示される化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出された。
2008527016.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008527016.tif 000075
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ１′、−ＳＲ１′であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲンもしくはハロゲンにより置換された低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１又は２である］
で示される化合物、及びその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2008527016.tif 000076
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ１′、−ＳＲ１′であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲンもしくはハロゲンにより置換された低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている、アリール又はヘテロアリールである］
で示される、請求項１記載の式（ＩＡ）の化合物、及びその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）：
【化３】
2008527016.tif 000077
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ１′、−ＳＲ１′であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲンもしくはハロゲンにより置換された低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている、アリール又はヘテロアリールである］
で示される、請求項１記載の式（ＩＢ）の化合物、及びその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
式（ＩＣ）：
【化４】
2008527016.tif 000078
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ１′、−ＳＲ１′であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲンもしくはハロゲンにより置換された低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている、アリール又はヘテロアリールである］
で示される、請求項１記載の式（ＩＣ）の化合物、及びその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
化合物が、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−エタノン、又は
［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
である、請求項２記載の式（ＩＡ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、又は
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−ｌ−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項３記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項７】
化合物が、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン、又は
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
である、請求項４記載の式（ＩＣ）の化合物。
【請求項８】
請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化５】
2008527016.tif 000079
で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008527016.tif 000080
で示される化合物とを、活性化剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化７】
2008527016.tif 000081
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１と同義であり、ならびにｍ及びｎは互いに独立して１又は２である）で示される化合物とすること；
ｂ）式（ＩＶ）：
【化８】
2008527016.tif 000082
で示される化合物と、式：
【化９】
2008527016.tif 000083
で示される化合物とを、ホスフィンの存在下で光延反応の条件下で反応させて、式（Ｉ）：
【化１０】
2008527016.tif 000084
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１と同義であり、ならびにｍ及びｎは互いに独立して１又は２である）で示される化合物とすること；
ｃ）式（Ｖ）：
【化１１】
2008527016.tif 000085
で示される化合物と、式：
【化１２】
2008527016.tif 000086
で示される化合物とを、塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化１３】
2008527016.tif 000087
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１と同義であり、ならびにｍ及びｎは互いに独立して１又は２である）で示される化合物とすること；及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項９】
製造される時は常に、請求項８記載の方法又はこれと同等の方法による、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤。
【請求項１１】
グリシン取り込み阻害剤に基づく疾患の治療のための請求項１０記載の薬剤。
【請求項１２】
疾患が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症及び認知過程に障害がある他の疾病、注意力欠如障害又はアルツハイマー病である、請求項１１記載の薬剤。
【請求項１３】
精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症及び認知過程が損傷される他の疾病、注意力欠如障害又はアルツハイマー病を治療するための薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１４】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１４】
2008527016.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ１′、−ＳＲ１′であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲンもしくはハロゲンにより置換された低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換される、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１又は２である］
で示される化合物、及びその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【０００４】
本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、それらを含む医薬組成物、及び神経及び神経精神病の疾患の処置におけるそれらの使用に関する。驚くことに、一般式（Ｉ）で示される化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であり、これらはグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対して良好な選択性を有することが見出された。
【０００５】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病などの一過性の陽性症状、感情鈍麻、注意障害及び社会的引きこもりなどの持続的陰性症状、ならびに認知機能障害を特徴とする進行性で破壊的な精神疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28: 325-33, 2000）。何十年もの間、研究は「ドーパミン作動性の活動亢進」仮説に集中しており、このことが、ドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001, Nakazato A and Okuyama S. et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、機能性転帰の最良の予測因子である陰性及び認知症状への取り組みが不十分である（Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999）。
【０００６】
非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連物質（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づいて、統合失調症の相補的なモデルが１９６０年代中頃に提案された。興味深いことに、健康なボランティアにおいて、ＰＣＰ誘発精神異常作用は、認知機能障害と同様に陽性及び陰性の症状を併せ持ち、したがって患者における統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。さらに、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘導した統合失調症モデルにおいて観察されるものと同様の行動異常を示しており、このことはＮＭＤＡレセプター活性の低下により統合失調症様の行動をもたらすモデルを支持している（Mohn AR et al., Cell, 98: 427-236, 1999）。
【０００７】
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡレセプター活性においては、シナプス可塑性、学習及び記憶において重要な役割を果たし、例えばＮＭＤＡレセプターは、シナプス可塑性及び記憶形成のゲーティングを開閉するための段階的なスイッチとして働くようである（Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, Nature, 361: 31-39, 1993）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰に発現するトランスジェニックマウスにおいては、シナプス可塑性が向上し、学習及び記憶において優れた能力を示す(Tang JP et al., Natur, 401-63-69, 1999)。
【０００８】
したがって、グルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理学に関係しているとすれば、グルタミン酸の伝達の向上は、特にＮＭＤＡレセプター活性を介しての、抗精神病作用及び認知向上作用の両方をもたらすことが予想されるであろう。
【０００９】
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、ストリキニーネ感受性のグリシンレセプターに結合して抑制アミノ酸として作用し、そして、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプター機能に対してグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮活動にも影響する。グルタミン酸はシナプス終末から活性依存的に放出されるが、グリシンは、明確により一定レベルで存在しており、グルタミン酸に対する反応のためにレセプターを調節／制御しているようである。
【００１０】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御する最も効果的な方法の一つは、シナプスにおけるこれらの再取り込みに影響を与えることである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除くことにより作用し、それらの細胞外寿命を制御することができ、これによりシナプス伝達の強度を調節する（Gainetdinov RR et al., Trends in Pharm. Sci, 23(8): 367-373, 2002）。
【００１１】
神経伝達物質トランスポーターのナトリウムファミリー及びクロリドファミリーの一部を形成するグリシントランスポーターは、シナプス前神経終末及び周囲の微細なグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終結及び細胞外グリシン濃度の低濃度保持に関して重要な役割を果たす。
【００１２】
二つの異なるグリシントランスポーター遺伝子が哺乳類の脳からクローン化されており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、これより約５０％アミノ酸配列相同性を持つ二つのトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモーターの使用により四つのアイソフォーム（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）を与える。これらのアイソフォームのうち二つのみが、げっ歯類の脳に存在することが見いだされた（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異質性を示す。二つのＧｌｙＴ−２アイソフォーム（２ａ及び２ｂ）は、げっ歯類の脳において特定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在するものとして知られており、一方ＧｌｙＴ−２はＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は大部分はグリアに分布しており、ストリキリーネ感受性グリシンレセプターに相当する領域だけでなく、この領域の外側においても存在が見いだされ、この領域はＮＭＤＡレセプター機能の調節に関与すると想定されている（Lopez-Corcuera B et. al., Mol. Mem. Biol, 18: 13-20, 2001）。したがって、ＮＭＤＡレセプター活性を向上させる一つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターを阻害することにより、シナプスＮＭＤＡレセプターの局所的な微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L. et. al., J. Neurophysiol, 89(2): 691-703, 2003）。
【００１３】
グリシントランスポーター阻害剤は神経疾患及び神経精神病疾患の治療に適している。関連する病状の大部分は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）、重度大うつ病性障害などの精神病気分障害、急性躁病又はうつ病などの精神障害に関連する気分障害、双極性障害及び気分障害に関連する気分障害、統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et. al., Prog. Neurobiol, 67: 173-202, 2002）、自閉性障害（Carlsson ML, J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998）；加齢関連認知症及びアルツハイマー型の老年性認知症を含む認知症などの認知障害、ヒトを含む哺乳類における記憶障害、注意力欠如障害及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, Exp. Opin. Ther. Patents, 11(4): 563-572, 2001）である。
【００１４】
したがって、ＧlｙＴ−１の阻害によりＮＭＤＡレセプターの活性を向上させることは、精神病、統合失調症、認知症、及び注意力欠如障害やアルツハイマー病などの認識プロセスに障害のある他の疾患を治療する薬剤をもたらすかもしれない。
【００１５】
本発明の目的は、式（Ｉ）に示される化合物それ自体、Ｇｌｙｔ−１の阻害を介するＮＭＤＡレセプターの活性化に関連した疾患の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）に示される化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の使用、それらの製造法、本発明の化合物に基づく薬剤及びそれらの製造、ならびに、精神病、記憶及び学習における機能不全、統合失調症、認知症、及び注意力欠如障害又はアルツハイマー病などの認知プロセスに障害のある他の疾患などの疾病の制御又は予防における、式（Ｉ）に示される化合物の使用である。
【００１６】
本発明の化合物を使用する望ましい適応症は、統合失調症、認知機能障害及びアルツハイマー病である。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下の構造を有する場合がある：
【００１８】
【化１５】
2008527016.tif 000004
【００１９】
さらに、本発明は全てのラセミ体混合物、それらの対応する全ての鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【００２０】
本明細書で使用されている用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２１】
本明細書で使用されている用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和環を意味する。
【００２２】
本明細書で使用されている用語「低級アルコキシ」は、上述の１〜６個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖の基を意味し、酸素原子を介して結合している基である。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２４】
用語「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族の性質である１個又は２個の縮合環からなる一価の環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ベンジル、ナフチル又はビフェニルを意味する。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む１個又は２個の縮合環からなる一価の芳香族炭素環式基、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル又は１，３，５−トリアジニルを意味する。
【００２６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する１個又は２個の縮合環の非芳香族炭化水素基、例えばオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを意味する。
【００２７】
用語「ハロゲンにより置換されたアルキル」は、例えば以下の群：ＣＦ3、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ3、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ3、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ3、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ3、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ3、Ｃ（ＣＨ3）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3又はＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆを意味する。
【００２８】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２９】
本願の好ましい化合物は、ｎ及びｍが共に２である、式（Ｉ）で示される化合物である。このような式（ＩＡ）の化合物は、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−エタノン又は
［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノンである。
【００３０】
さらに好ましくは、ｎが１であり及びｍが２である、式（Ｉ）で示される化合物であり、例えば、以下の式（ＩＢ）の化合物、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン又は
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミドである。
【００３１】
好ましい化合物は、さらにｎ及びｍが共に１である化合物であり、例えば、式（ＩＣ）で示される化合物、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン又は
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノンである。
【００３２】
式（Ｉ）で示される本化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は当該技術において既知である方法、例えば、下記の（ａ）〜（ｃ）の方法によって製造することができ、その方法は、
ａ）式（ＩＩ）：
【００３３】
【化１６】
2008527016.tif 000005
【００３４】
で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【００３５】
【化１７】
2008527016.tif 000006
【００３６】
で示される化合物とを、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）などの活性化剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【００３７】
【化１８】
2008527016.tif 000007
【００３８】
（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記と同義であり、ならびにｍ及びｎは互いに独立して１又は２である）で示される化合物とすること；
ｂ）式（ＩＶ）：
【００３９】
【化１９】
2008527016.tif 000008
【００４０】
で示される化合物と、式：
【００４１】
【化２０】
2008527016.tif 000009
【００４２】
で示される化合物とを、ホスフィンの存在下で光延反応の条件下で反応させて、式（Ｉ）：
【００４３】
【化２１】
2008527016.tif 000010
【００４４】
（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記と同義であり、ならびにｍ及びｎは互いに独立して１又は２である）で示される化合物とすること；
ｃ）式（Ｖ）：
【００４５】
【化２２】
2008527016.tif 000011
【００４６】
で示される化合物と、式：
【００４７】
【化２３】
2008527016.tif 000012
で示される化合物とを、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【００４８】
【化２４】
2008527016.tif 000013
（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記と同義であり、ならびにｍ及びｎは互いに独立して１又は２である）で示される化合物とすること；及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物は、方法の変法（ａ）〜（ｃ）及び以下のスキーム１〜６に従って製造してもよい。出発物質は、市販されているか、さもなければ化学文献において既知であるか、又は当該技術で周知の方法に従って製造してもよい。
【００５０】
【化２５】
2008527016.tif 000014
【００５１】
一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミン誘導体と式（ＩＩＩ）の適切に置換された酸とを、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）のような活性化剤及びＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で、反応させることによって製造することができる（スキーム１）。
【００５２】
式（ＩＩ）のアミン化合物は、市販されているか、さもなければ化学文献において既知であり、又は当該技術で周知の種々の方法に従って製造してもよい。
【００５３】
式（ＩＩＩ）で示される酸は、スキーム２〜５に示されるような種々の経路によって製造することができる。
【００５４】
【化２６】
2008527016.tif 000015
【００５５】
例えば、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである）は、式（ＶＩ）のハロゲン化合物と式Ｒ１′ＯＨのアルコールとを、場合によりＣｕ（Ｉ）Ｂｒのような銅塩及びトリエチルアミンなどの塩基の存在下で高温にて反応させることによって、製造することができる（スキーム２）。
【００５６】
【化２７】
2008527016.tif 000016
【００５７】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである）は、式（ＶＩＩ）のヒドロキシ化合物と式Ｒ１′ＯＨで示されるアルコールとを、光延反応の条件下で、トリフェニルホスフィン又はジフェニル−２−ピリジルホスフィンのようなホスフィン、及びジエチルアザジカルボキシラート又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアザジカルボキシラートの存在下で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を得て、続いて水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの水溶性塩基の存在下で加水分解することにより製造することができる（スキーム３）。
【００５８】
【化２８】
2008527016.tif 000017
【００５９】
式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルである）は、式（ＶＩ）のハロゲン化合物と式Ｒ１′ＳＨのチオールとを、場合により炭酸セシウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で高温において反応させることにより製造することができる（スキーム４）。
【００６０】
【化２９】
2008527016.tif 000018
【００６１】
式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ1は、Ｎ原子を含有するヘテロシクロアルキル基である）は、式（ＶＩ）のハロゲン化合物と式Ｒ1′Ｒ1″ＮＨのアミンとを、場合により炭酸セシウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で高温において反応させることにより製造することができる（スキーム５）。
【００６２】
式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）のハロゲン置換及びヒドロキシ置換された出発物質（スキーム２〜５を参照）はいずれも市販されているか、さもなければ化学文献において既知であり、又は当該技術で周知の種々の方法を使用して製造してもよい。
【００６３】
【化３０】
2008527016.tif 000019
【００６４】
一般式（Ｉ）の化合物は、また、スキーム６に示されるような別の経路によっても製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）のヒドロキシ化合物と式Ｒ３−ＯＨのアルコールとを、光延反応の条件下で、トリフェニルホスフィン又はジフェニル−２−ピリジルホスフィンのようなホスフィン、及びジエチルアザジカルボキシラート又はジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアザジカルボキシラートの存在下で、反応させることによって製造することができる。式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）のアミンと式（ＩＩＩ）の適切に置換された酸とを、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）のような活性化剤及びＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で、反応させることによって製造することができる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、また、式（ＩＶ）のヒドロキシ化合物とアルキル−又はアリール−スルホニルクロリドとを反応させることにより製造することができ、例えば、メチルスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドとを、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で反応させて、式（Ｖ）の中間体化合物を得て、それを次いで式Ｒ３−ＯＨのアルコールと、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させることによって、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００６６】
化合物の単離と精製
本明細書で記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組み合わせなどの任意の適切な単離もしくは精製手順によって達成することができる。適切な単離及び精製の手順についての具体的な説明は、本明細書の以下に示される製造例及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の同等の単離及び精製手順も、当然のことながら使用することができる。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の塩
式（Ｉ）の化合物は、例えば残基Ｒ３が脂肪族又は芳香族アミン部分などの塩基性基を含有する場合には塩基性であってもよい。このような場合、式（Ｉ）の化合物は、対応する酸付加塩に変換してもよい。
【００６８】
変換は、少なくとも、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸の、適切な酸の化学量論量によって処理することにより達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、同様の溶媒に酸が加えられている。温度は、０℃〜５０℃の間に保たれる。得られた塩は、自然に沈殿するか、もしくはより極性の低い溶媒を用いて溶液から取り出してもよい。
【００６９】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等の適切な塩基の化学量論当量によって処理することにより、対応する遊離塩基に変換してもよい。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有用な薬学的な性質を有する。特に、本発明の化合物は、グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見出されている。
【００７１】
化合物は、以下に示される試験に従って詳細に調べた。
【００７２】
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：栄養混合物Ｆ−１２(Gibco Life-technologies)、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％(Gibco life technologies)、ペニシリン／ストレプトマイシン１％(Gibco life technologies)、ハイグロマイシン０．６mg／ml(Gibco life technologies)、グルタミン１mM (Gibco life technologies)。
【００７３】
取込緩衝液（ＵＢ）：１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Hepes-トリス(Tris)、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ2、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ4、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡにより安定にトランスフェクトした、Flp-in（商標）−CHO（Invitrogen カタログ番号R758-07）細胞。
【００７４】
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
一日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡでトランスフェクトした哺乳類細胞（Flp-in（商標）−CHO）を、９６ウェル培養プレートに、ハイグロマイシンを入れないで、完全Ｆ−１２培地中４０，０００細胞／ウェルの密度でプレートした。二日目に、培地を吸引し、そして細胞を取込緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次いで細胞を、（ｉ）可能性のある競合物質なし、（ｉｉ）１０mM非放射性グリシン、（ｉｉｉ）ある濃度の可能性のある阻害物質のいずれかと共に２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の可能性のある阻害物質を使用して、５０％の効果を生じる阻害物質の濃度（例えば、グリシン取込みの５０％を阻害する競合物質の濃度である、ＩＣ５０）を計算するためのデータを作成した。次いで、［３Ｈ］−グリシン６０nM（１１−１６Ｃｉ／mmol）及び非放射性グリシン２５μMを含む溶液を速やかに加えた。プレートを穏やかに振とうしながらインキュベートし、そして混合物を吸引し、氷冷ＵＢで洗浄（３回）して反応を停止した。細胞をシンチレーション液で溶解し、３時間振とうし、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞内の放射性を測定した。
【００７５】
好ましい化合物は、以下の表に示されるように、０．０７〜１．００の範囲内にあるＧｌｙＴ−１に対するＩＣ５０（μM）を示す。
【００７６】
【表１】
2008527016.tif 000020
【００７７】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬剤として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００７９】
更に、製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上貴重な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む製造方法と同様に、本発明の目的である。
【００８１】
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、統合失調症、認知障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【００８２】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式（Ｉ）の化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００８３】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００８４】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００８５】
カプセルの処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００８６】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００８７】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、この範囲を限定するものではない。
【００８８】
本実施例においては、以下の略語が使用される：
ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン：tert−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート、
オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）：（カリウムペルオキシモノスルフェート） ２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４、
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
【００８９】
式（ＩＩ）の中間体の合成
実施例Ａ１
２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
（ａ）２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【００９０】
【化３１】
2008527016.tif 000021
【００９１】
メタノール４００ml中の２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸９９mmol（Aldrichより購入）に、オキソン（登録商標）２９６mmolを０℃で加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル４００mlで３回抽出し、合わせた有機相を１N ＨＣｌ ３００mlで２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液３００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で蒸発し、標記の化合物を得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。
【００９２】
（ｂ）２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【００９３】
【化３２】
2008527016.tif 000022
【００９４】
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸２．１３mmol、トリエチルアミン５ml中のＣｕ（Ｉ）Ｂｒ ０．６４mmolとイソプロパノール２５mlの混合物を、密閉管中で１６時間１２０℃に加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を１N ＨＣｌ ７０mlに取った。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を乾燥し、蒸発し、残渣を得、それをアセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を蒸発して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【００９５】
実施例Ａ２
５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
（ａ）rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
【００９６】
【化３３】
2008527016.tif 000023
【００９７】
２−ヒドロキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸メチルエステル２１．７mmol（WO 2002074774）、トリフルオロ−メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル３２．５mmol［212556-43-9］とＤＭＦ ８７ml中の炭酸カリウム４３．４mmolの混合物を８０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、水中に再懸濁し、１時間撹拌した。濾過により標記の化合物を得た。
【００９８】
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
【００９９】
【化３４】
2008527016.tif 000024
【０１００】
rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを、キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、１５％エタノール／ヘプタン、流速３５ ml/min、２２０nm、保持時間：８６分間）で分離して、標記の化合物を得た。
【０１０１】
（ｃ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
【０１０２】
【化３５】
2008527016.tif 000025
【０１０３】
エタノール２．５ml中の５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル０．７７mmolに、２N ＮａＯＨ水溶液１．５３mmolを加え、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。所定の時間が経過した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に取り、２N ＨＣｌを加えて酸性化した。濾過の後、標記の化合物を白色の固体として得た（収率９２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（［Ｍ−Ｈ］-、１００％）
【０１０４】
実施例Ａ３
５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
（ａ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
【０１０５】
【化３６】
2008527016.tif 000026
【０１０６】
rac−５−メタンスルホニル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（実施例Ａ２（ａ））を、キラルＨＰＬＣ（Chiralcel OD、１５％エタノール／ヘプタン、流速３５ ml/min、２２０nm、保持時間：７４分間）で分離して、標記の化合物を得た。
【０１０７】
（ｂ）５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸
【０１０８】
【化３７】
2008527016.tif 000027
【０１０９】
実施例Ａ２（ｃ）と同様にして、５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸メチルエステルから製造した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０１１０】
実施例Ａ４
５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
【０１１１】
【化３８】
2008527016.tif 000028
【０１１２】
２−クロロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．２６（実施例Ａ１（ａ））とモルホリン９１．８mmolの混合物を、振とうしながら１１０℃で１５時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を４M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで１N ＨＣｌ水溶液１５０mlでさらに希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で蒸発して、標記の化合物を明−黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．０（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０１１３】
実施例Ａ５
２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
（ａ）５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸
【０１１４】
【化３９】
2008527016.tif 000029
【０１１５】
クロロスルホン酸３．２６molに、サリチル酸６５２mmolを０℃で少量ずつ加え、次いで混合物を室温で１時間、次いで５０℃で１時間、最後に７０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を氷水１０００mlに撹拌しながら滴下し、さらに３０分間撹拌し続けた。結果として得られた白色の結晶を濾過により回収し、水で３回洗浄し、次いで減圧下で４５℃にて１６時間乾燥して、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３６．８（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−、３３％）、２３５．０（［｛３７Ｃｌ｝Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０１１６】
（ｂ）２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
【０１１７】
【化４０】
2008527016.tif 000030
【０１１８】
ジクロロメタン１２０ml中の５−クロロスルホニル−２−ヒドロキシ−安息香酸６３mmolに、メチルアミン３１７mmol（８M エタノール溶液）を室温で滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１M ＮａＯＨ水溶液に懸濁し、エーテルで２回抽出した。水相を５M ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＮａＣｌで飽和し、ＴＨＦで３回抽出した。合わせたＴＨＦ抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で蒸発して標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４９．０（Ｍ＋ＮＨ４＋、１００％）、２３１．９（Ｍ＋Ｈ＋、６３％）
【０１１９】
（ｃ）２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル
【０１２０】
【化４１】
2008527016.tif 000031
【０１２１】
ＴＨＦ ３００ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸７７mmolに、ＣＤＩ ８５mmolを加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。次いでメタノール７７０mmolを加え、混合物を７０℃で１６時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／ジクロロメタン ４５：４５：１０）に付して、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０１２２】
（ｄ）２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル
【０１２３】
【化４２】
2008527016.tif 000032
【０１２４】
ＴＨＦ １０ml中の２−ヒドロキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル２．８５mmol、シクロペンタノール３．１４mmolとトリフェニルホスフィン３．２８mmolに、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート３．１４mmolを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン ２：３）に付して、標記の化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０１２５】
（ｅ）２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸
【０１２６】
【化４３】
2008527016.tif 000033
【０１２７】
ＴＨＦ １０ml中の２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸メチルエステル２．６８mmolに、２M ＮａＯＨ水溶液２０mmolを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物をエーテルで２回抽出した。水相を１０％クエン酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発し、続いてエーテル中で粉砕して、標記の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
【０１２８】
実施例Ａ６
２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
ａ）２−フルオロ−５−メチルスルファニル−安息香酸
【０１２９】
【化４４】
2008527016.tif 000034
【０１３０】
Journal of Organometallic Chemistry 1991, 419(1-2), 1-8に記載されている手順に従って、標記の化合物を製造した。
【０１３１】
ｂ）２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０１３２】
【化４５】
2008527016.tif 000035
【０１３３】
メタノール５ml中の２−フルオロ−５−メタンスルファニル−安息香酸２．６８mmolに、オキソン（登録商標）８．０５mmolを０℃で加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、ジクロロメタン４００mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸発して標記の化合物を白色の結晶質固体として得た（収率７９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７．２（Ｍ−Ｈ＋、１００％）
【０１３４】
ｃ）２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸
【０１３５】
【化４６】
2008527016.tif 000036
【０１３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ml中の２−フルオロ−５−メタンスルホニル−安息香酸４．５８mmolの溶液に、炭酸セシウム１５．２mol及び２−プロパンチオール１０．１mmolを加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、塩酸を加えてｐＨ１まで酸性化した後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記の化合物を明黄色の液体として得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した（収率９９％）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４．１（Ｍ＋、３５％）、２３２．１（［Ｍ−Ｃ３Ｈ６］＋、３０％、２１４．１（Ｍ−Ｃ３Ｈ６−Ｈ２Ｏ）＋、１００％）
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の合成
実施例１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１３８】
【化４７】
2008527016.tif 000037
【０１３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １ml中の２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸０．１９mmol（実施例Ａ１）に、ＴＢＴＵ ０．２９mmol、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．９７mmol及び４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン０．１９mmolを連続して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率７５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１４０】
実施例２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１４１】
【化４８】
2008527016.tif 000038
【０１４２】
実施例１と同様にして、２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ピペリジンから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率７３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１４３】
実施例３
４−［１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル
ａ）（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１４４】
【化４９】
2008527016.tif 000039
【０１４５】
実施例１と同様にして、２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び４−ヒドロキシピペリジンから製造した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記の化合物を無定形の黄色の固体として得た（収率７０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１４６】
ｂ）メタンスルホン酸１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルエステル
【０１４７】
【化５０】
2008527016.tif 000040
【０１４８】
ジクロロメタン６ml中の（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン０．２９mmolの溶液に、トリエチルアミン０．７３mol及びメタンスルホニルクロリド０．３５mmolを０℃で連続して加えた。反応混合物を０℃で２０分間、次いで室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標記の化合物を明褐色の固体として得た（収率９３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１４９】
ｃ）４−［１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル
【０１５０】
【化５１】
2008527016.tif 000041
【０１５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中の４−シアノフェノール０．１４mmolの溶液に、水素化ナトリウム０．１９mmol（油状物中の６０％懸濁液）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルエステル０．１２mmolを加え、反応混合物を６０℃で２時間、次いで８０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を白色の結晶質固体として得た（収率２１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１５２】
実施例４
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−[４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル]−メタノン
【０１５３】
【化５２】
2008527016.tif 000042
【０１５４】
テトラヒドロフラン３ml中の（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン０．１５mmol（実施例３（ａ））の溶液に、４−ニトロフェノール０．１８mmol、トリフェニルホスフィン０．１８mmol及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート０．１８mmolを連続して加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を白色の結晶質固体として得た（収率２７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１５５】
実施例５
１−｛３−フルオロ−４−［１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−エタノン
【０１５６】
【化５３】
2008527016.tif 000043
【０１５７】
実施例４と同様にして、（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例３（ａ））及び３−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノンから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率２１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１５８】
実施例６
［４−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１５９】
【化５４】
2008527016.tif 000044
【０１６０】
実施例４と同様にして、（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例３（ａ））及び２，４−ジフルオロフェノールから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率２１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１６１】
実施例７
４−［１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−安息香酸エチルエステル
【０１６２】
【化５５】
2008527016.tif 000045
【０１６３】
実施例４と同様にして、（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例３（ａ））及びエチル４−ヒドロキシベンゾエートから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率２８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１６４】
実施例８
［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１６５】
【化５６】
2008527016.tif 000046
【０１６６】
実施例４と同様にして、（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例３（ａ））及び２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率３５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１６７】
実施例９
rac−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−プロパン−１−オン
ａ）rac−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１６８】
【化５７】
2008527016.tif 000047
【０１６９】
実施例１と同様にして、２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及びrac−３−ピロリジノールから製造した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記の化合物を明褐色の泡状物として得た（収率５０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１７０】
ｂ）rac−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−プロパン−１−オン
【０１７１】
【化５８】
2008527016.tif 000048
【０１７２】
実施例４と同様にして、rac−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン及び３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシプロピオフェノンから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率２１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１７３】
実施例１０
rac−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１７４】
【化５９】
2008527016.tif 000049
【０１７５】
実施例４と同様にして、rac−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例９（ａ））及び２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率２５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１７６】
実施例１１
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【０１７７】
【化６０】
2008527016.tif 000050
【０１７８】
実施例４と同様にして、rac−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例９（ａ））及び４−ニトロフェノールから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率２５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１７９】
実施例１２
rac−［３−（２−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１８０】
【化６１】
2008527016.tif 000051
【０１８１】
実施例４と同様にして、rac−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例９（ａ））及び２−フルオロ−４−ニトロフェノールから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率２３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１８２】
実施例１３
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピローリジン−１−イル］−メタノン
【０１８３】
【化６２】
2008527016.tif 000052
【０１８４】
実施例４と同様にして、rac−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例９（ａ））及び４−ヒドロキシベンゾトリフルオリドから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率２８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１８５】
実施例１４
rac−１−｛３−フルオロ−４−［１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−エタノン
ａ）rac−メタンスルホン酸１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルエステル
【０１８６】
【化６３】
2008527016.tif 000053
【０１８７】
実施例３（ｂ）と同様にして、rac−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例９（ａ））及びメタンスルホニルクロリドから製造した。粗物質をジクロロメタンと水に分配させることにより精製して、標記の化合物を黄色の油状物として得た（収率９９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１８８】
ｂ）rac−１−｛３−フルオロ−４−［１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−エタノン
【０１８９】
【化６４】
2008527016.tif 000054
【０１９０】
実施例３（ｃ）と同様にして、rac−メタンスルホン酸１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１４（ａ））及び３−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノンから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率６２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１９１】
実施例１５
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【０１９２】
【化６５】
2008527016.tif 000055
【０１９３】
実施例３（ｃ）と同様にして、rac−メタンスルホン酸１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１４（ａ））及び３−ヒドロキシベンゾトリフルオリドから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率４５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１９４】
実施例１６
rac−［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル−メタノン
【０１９５】
【化６６】
2008527016.tif 000056
【０１９６】
実施例３（ｃ）と同様にして、rac−メタンスルホン酸１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１４（ａ））及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノールから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率１９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０１９７】
実施例１７
rac−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０１９８】
【化６７】
2008527016.tif 000057
【０１９９】
実施例３（ｃ）と同様にして、rac−メタンスルホン酸１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１４（ａ））及び３，４−ジクロロフェノールから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率３２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．３（｛３７Ｃ１｝Ｍ＋Ｈ＋、１０％）、４７４．３（｛３７Ｃ，３５Ｃ１｝Ｍ＋Ｈ＋、８０％）、４７２．２（｛３５Ｃ１｝Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２００】
実施例１８
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【０２０１】
【化６８】
2008527016.tif 000058
【０２０２】
実施例３（ｃ）と同様にして、rac−メタンスルホン酸ｌ−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１４（ａ））及び２−ナフトールから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の黄色の固体として得た（収率４０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２０３】
実施例１９
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【０２０４】
【化６９】
2008527016.tif 000059
【０２０５】
実施例４と同様にして、rac−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例９（ａ））及び５−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾトリフルオリドから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率５６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１７．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２０６】
実施例２０
rac−［３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０２０７】
【化７０】
2008527016.tif 000060
【０２０８】
実施例４と同様にして、rac−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン（実施例９（ａ））及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールから製造した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率４５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２０９】
実施例２１
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ａ）（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
【０２１０】
【化７１】
2008527016.tif 000061
【０２１１】
実施例１と同様にして、２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及びアゼチン−３−オールから製造した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記の化合物をピンク色の固体として得た（収率６２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２１２】
ｂ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
【０２１３】
【化７２】
2008527016.tif 000062
【０２１４】
アセトニトリル１０ml中の（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン０．３２mmol、４−フルオロ−ベンゾトリフルオリド０．３２mmolと炭酸セシウム０．９６mmolの混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、粗化合物を得て、これをクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２１５】
実施例２２
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ａ）１−ベンズヒドリル−３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン
【０２１６】
【化７３】
2008527016.tif 000063
【０２１７】
トルエン５mlと水０．２mlの混合物中のメタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルエステル１mmol［33301-41-6］、３−ヒドロキシベンゾトリフルオリド１mmol、テトラブチルアンモニウムブロミド０．０５mmol及びナトリウムヒドロキシド４mmolの懸濁液を一晩還流した。反応混合物を冷却し、水２０mlで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．３（［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ−］−、１００％）
【０２１８】
ｂ）３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン
【０２１９】
【化７４】
2008527016.tif 000064
【０２２０】
１０％パラジウム担持炭４４mgを、酢酸５ml中の１−ベンズヒドリル−３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン０．２３mmolの溶液に加えた。反応混合物を常圧下、室温で３時間水素化した。濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１８．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２２１】
ｃ）（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
【０２２２】
【化７５】
2008527016.tif 000065
【０２２３】
実施例１と同様にして、２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ１）及び３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジンから製造した。粗物質をクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記の化合物を無定形の白色の固体として得た（収率７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２２４】
実施例２３
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ａ）（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【０２２５】
【化７６】
2008527016.tif 000066
【０２２６】
実施例１と同様にして、５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ２（ｃ））及びアゼチン−３−オールから製造した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製して、標記の化合物を白色の結晶質固体として得た（収率４３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．９（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２２７】
ｂ）［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
【０２２８】
【化７７】
2008527016.tif 000067
【０２２９】
実施例２１（ｂ）と同様にして、（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン及び４−フルオロベンゾトリフルオリドから製造した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記の化合物を白色の結晶質固体として得た（収率５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２３０】
実施例２４
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ａ）（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン
【０２３１】
【化７８】
2008527016.tif 000068
【０２３２】
実施例１と同様にして、５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−安息香酸（実施例Ａ３（ｂ））及びアゼチン−３−オールから製造した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）により精製して、標記の化合物を白色の結晶質固体として得た（収率３０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６８．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２３３】
ｂ）［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
【０２３４】
【化７９】
2008527016.tif 000069
【０２３５】
実施例２１（ｂ）と同様にして、（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−メタノン及び４−フルオロベンゾトリフルオリドから製造した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記の化合物を白色の結晶質固体として得た（収率９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２．３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２３６】
実施例２５
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
ａ）３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボキシル酸tert−ブチルエステル
【０２３７】
【化８０】
2008527016.tif 000070
【０２３８】
テトラヒドロフラン１５ml中の３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシル酸tert−ブチルエステル１．０３mmolの溶液に、４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド１．２３mmol、トリフェニルホスフィン１．４３mmol及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート１．４３mmolを連続して加えた。反応混合物を７０℃で２８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記の化合物を白色の結晶質固体として得た（収率１５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨ２］＋、１００％）
【０２３９】
ｂ）３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン
【０２４０】
【化８１】
2008527016.tif 000071
【０２４１】
ジオキサン２０ml中の３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボキシル酸tert−ブチルエステル０．７５mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸９．２０mmolを０℃で滴下し、次いで反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再懸濁し、１M塩酸水溶液で洗浄した。水相を分離し、次いで１M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、それから酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標記の化合物を白色の無定形の固体として得た（収率６９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３２．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２４２】
ｃ）（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【０２４３】
【化８２】
2008527016.tif 000072
【０２４４】
実施例１と同様にして、５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−安息香酸（実施例Ａ４）及び３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジンから製造した。粗物質をクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記の化合物を白色の固体として得た（収率２０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９．４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２４５】
実施例２６
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
【０２４６】
【化８３】
2008527016.tif 000073
【０２４７】
実施例１と同様にして、２−シクロペンチルオキシ−５−メチルスルファモイル−安息香酸（実施例Ａ５）及び３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン（実施例２５（ｂ））から製造した。粗物質をクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記の化合物をオフホワイトの固体として得た（収率１１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１３．５（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２４８】
実施例２７
（２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【０２４９】
【化８４】
2008527016.tif 000074
【０２５０】
実施例１と同様にして、２−イソプロピルスルファニル−５−メタンスルホニル−安息香酸（実施例Ａ６）及び３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン（実施例２５（ｂ））から製造した。粗物質をクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、標記の化合物を明褐色の固体として得た（収率４２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月10日(2007.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008527016.tif 000088
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ１′、−ＳＲ１′であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲンもしくはハロゲンにより置換された低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１又は２である］
で示される化合物、及びその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2008527016.tif 000089
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ１′、−ＳＲ１′であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲンもしくはハロゲンにより置換された低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている、アリール又はヘテロアリールである］
で示される、請求項１記載の式（ＩＡ）の化合物、及びその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
式（ＩＢ）：
【化３】
2008527016.tif 000090
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ１′、−ＳＲ１′であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲンもしくはハロゲンにより置換された低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている、アリール又はヘテロアリールである］
で示される、請求項１記載の式（ＩＢ）の化合物、及びその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
式（ＩＣ）：
【化４】
2008527016.tif 000091
［式中、
Ｒ１は、−ＯＲ１′、−ＳＲ１′であるか、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ１′は、低級アルキル、ハロゲンにより置換された低級アルキルであるか、又は−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−低級アルキルであり；
Ｒ３は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、ハロゲンもしくはハロゲンにより置換された低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている、アリール又はヘテロアリールである］
で示される、請求項１記載の式（ＩＣ）の化合物、及びその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
化合物が、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
１−｛３−フルオロ−４−［１−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−フェニル｝−エタノン、又は
［４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
である、請求項２記載の式（ＩＡ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
rac−（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、
（５−メタンスルホニル−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、又は
４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピロリジン−ｌ−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド
である、請求項３記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項７】
化合物が、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン、
（２−イソプロポキシ−５−メタンスルホニル−フェニル）−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン、
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン、又は
［５−メタンスルホニル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
である、請求項４記載の式（ＩＣ）の化合物。
【請求項８】
請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化５】
2008527016.tif 000092
で示される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008527016.tif 000093
で示される化合物とを、活性化剤の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化７】
2008527016.tif 000094
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１と同義であり、ならびにｍ及びｎは互いに独立して１又は２である）で示される化合物とすること；
ｂ）式（ＩＶ）：
【化８】
2008527016.tif 000095
で示される化合物と、式：
【化９】
2008527016.tif 000096
で示される化合物とを、ホスフィンの存在下で光延反応の条件下で反応させて、式（Ｉ）：
【化１０】
2008527016.tif 000097
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１と同義であり、ならびにｍ及びｎは互いに独立して１又は２である）で示される化合物とすること；
ｃ）式（Ｖ）：
【化１１】
2008527016.tif 000098
で示される化合物と、式：
【化１２】
2008527016.tif 000099
で示される化合物とを、塩基の存在下で反応させて、式（Ｉ）：
【化１３】
2008527016.tif 000100
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１と同義であり、ならびにｍ及びｎは互いに独立して１又は２である）で示される化合物とすること；及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項９】
製造される時は常に、請求項８記載の方法又はこれと同等の方法による、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬剤。
【請求項１１】
グリシン取り込み阻害剤に基づく疾患の治療のための請求項１０記載の薬剤。
【請求項１２】
疾患が、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能障害、統合失調症、認知症及び認知過程に障害がある他の疾病、注意力欠如障害又はアルツハイマー病である、請求項１１記載の薬剤。
【請求項１３】
精神病、疼痛、記憶及び学習における神経変性機能障害、統合失調症、認知症及び認知過程が損傷される他の疾病、注意力欠如障害又はアルツハイマー病を治療するための薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2008527016.tif 000101
2008527016.tif 000102
2008527016.tif 000103