(57)【要約】  レセプター蛋白質チロシンキナーゼｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓに対し活性のある化合物がこれにより提供される。また，ｃ−ｋｉｔ介在性の疾患または症状および，ｃ−ｆｍｓ介在性の疾患または症状の治療のために有用な組成物，およびそれらを使用する方法も提供される。
2008545652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2008545652.tif 000162
［式中：
Ｘ１は，ＮまたはＣＲ２であり，Ｘ２はＮまたはＣＲ６であり，Ｙ１はＮまたはＣＲ４であり，かつＹ２はＮまたはＣＲ５であって，ただし，Ｘ２，Ｙ１，およびＹ２のうちの１以下がＮであるという条件付きであり；
Ｌ１は，置換されてもよい低級アルキレン，−Ｓ−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，および−ＮＲ７−からなる群より選ばれ；
Ｌ２は，結合，置換されてもよい低級アルキレン，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｂ−，および−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−からなる群より選ばれ，これにおいてａｌｋは，置換されてもよいＣ１−３アルキレンであり，ａおよびｂは，独立して０または１であり；
Ｒ１は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，およびＲ６は，独立して水素，ハロゲン，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル，置換されてもよい低級アルキニル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，置換されてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＨＲ３，−ＯＲ３，−ＳＲ３，−Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，および−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３からなる群より選ばれ；
Ａｒ１は，構造：
【化２】
2008545652.tif 000163
［式中，
【化３】
2008545652.tif 000164
は，Ｌ１の結合点を指し，
【化４】
2008545652.tif 000165
は，Ｌ２の結合点を指し，示されたＮは，＝Ｎ―または―Ｎ＝のいずれかである］を有する５または６員の，置換されてもよいヘテロアリーレンであり；
ｎは，０または１であり；
ＦおよびＪは，共にＣであるか，または，ＦおよびＪの一方がＣであり，かつＦおよびＪの他方がＮであり；
ＰおよびＱは，独立して，ＣＲ，Ｎ，ＮＲ，Ｏ，またはＳから選ばれ；
Ｔは，ＣＲまたはＮから選ばれ；
これにおいて，
ｎが１であるとき，ＦおよびＪはＣであり，Ｐ，Ｔ，およびＱがＣＲであるか，またはＰ，Ｔ，およびＱのうちの任意の１つがＮであって，Ｐ，Ｔ，およびＱのうちの他の２つがＣＲであり，
ｎが０であり，かつＦおよびＪが共にＣであるとき，ＰおよびＱの一方が，ＣＲ，Ｎ，またはＮＲでありかつ，ＰおよびＱの他方は，Ｃ，Ｎ，ＮＲ，Ｏ，またはＳであって，ただし，ＰおよびＱが共にＣＲではないという条件付きであり，
ｎが０であり，ＦおよびＪの一方がＮでありかつ，ＦおよびＪの他方がＣであるとき，ＰおよびＱの一方がＮであり，かつＰおよびＱの他方はＣＲであるか，またはＰおよびＱは共にＣＲであり，かつ
Ｒは水素か，または，置換ヘテロアリーレンの置換基であり；
Ｒ３は，それぞれの場合において，独立して，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は，−ＯＲ３，−ＳＲ３，−Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３の，いずれの−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，または，−Ｎ−へも結合されていないという条件付きである），置換されてもよい低級アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，−ＯＲ３，−ＳＲ３，−Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３の，いずれの−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，または，−Ｎ−へも結合されていないという条件付きである），置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリール，からなる群より選ばれ；
Ｒ７は，水素，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，置換されてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）Ｒ８，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群より選ばれ；
Ｒ８は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ９は，それぞれの場合において，独立して，水素，低級アルキル，および，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノアルキルアミノ，フルオロ置換モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，フルオロ置換ジアルキルアミノ，および−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれる１以上の置換基で置換された低級アルキルからなる群より選ばれ，ただし，Ｒ９が置換低級アルキルである場合には，−ＮＲ９の−Ｎ−へ結合したアルキル炭素上の置換はフルオロであるという条件付きであり；
Ｒ１０およびＲ１１は，それぞれの場合において，独立して，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は−ＮＲ１０Ｒ１１の窒素へ結合されていないという条件付きである），置換されてもよい低級アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は−ＮＲ１０Ｒ１１の窒素へ結合されていないという条件付きである），置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は，それらが結合している窒素と一緒に，単環の５〜７員環の置換されてもよいヘテロシクロアルキルか，または単環の５または７員環の置換されてもよい含窒素ヘテロアリールを形成し；かつ
Ｒ１２およびＲ１３は，それらが結合している窒素と組合されて，５〜７員のヘテロシクロアルキルか，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選ばれる１以上の置換基で置換された５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
ただし，化合物が構造：
【化５】
2008545652.tif 000166
を有し，かつＬ１ａが，−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＯＨ）−，または−Ｃ（Ｏ）−であるとき，Ｒ１ａは，フェニル，４−トリフルオロメチル−フェニル，４−メトキシ−フェニル，４−クロロ−フェニル，４−フルオロ−フェニル，４−メチル−フェニル，３−フルオロ−フェニル，またはチオフェン−２−イルではなく，また化合物は，下記のいずれかの構造：
【化６】
2008545652.tif 000167
を有することはない］
を有する化合物，その全ての塩，プロドラッグ，互変異性体，または異性体。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２がＣＨである，請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｙ１がＮまたはＣＨであり，Ｙ２がＣＲ５である，請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｙ１がＣＨであり，Ｒ５が水素以外である，請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｌ１が−ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）−である，請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｙ１がＣＨであり，Ｒ５が水素である，請求項３の化合物。
【請求項７】
Ｌ１が−ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）−である，請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｙ２がＮまたはＣＨであり，Ｙ１がＣＲ４である，請求項２の化合物。
【請求項９】
Ｙ２がＣＨであり，Ｒ４が水素以外である，請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１が−ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）−である，請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｙ２がＣＨであり，Ｒ４が水素である，請求項８の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１が−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）−である，請求項１１の化合物。
【請求項１３】
化学構造： 
【化７】
2008545652.tif 000168
［式中，
ＶおよびＷは，独立して，ＮおよびＣＨからなる群より選ばれ；
ＵおよびＺは，独立して，ＮおよびＣＲ１8からなる群より選ばれ，
ただし，Ｗ，Ｕ，およびＺのうちの１以下がＮであるという条件付きであり；
Ａは，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−ＮＲ２１−，−Ｏ−からなる群より選ばれ；
ｎは，０または１であり；
ＦおよびＪは，共にＣであるか，または，ＦおよびＪの一方がＣであり，ＦおよびＪの他方がＮであり；
ＥおよびＫは，Ｃ，Ｎ，Ｏ，またはＳから選ばれ；
Ｇは，ＣまたはＮから選ばれ；
これにおいて，
ｎが１であるとき，ＦおよびＪはＣであり，Ｅ，Ｇ，およびＫはＣであるか，または，Ｅ，Ｇ，およびＫの任意の１つがＮであり，Ｅ，Ｇ，およびＫの他の２つがＣであって，Ｅ，Ｇ，またはＫがＮであるとき，Ｒ１５，Ｒ１７，およびＲ１６は，各々存在しないという条件付きであり；
ｎが０であり，ＦおよびＪが共にＣであるとき，ＥおよびＫの一方はＣまたはＮであり，ＥおよびＫの他方はＣ，Ｎ，またはＳであって，ＥおよびＫの双方がＣではないという条件付きであり，また，ＥおよびＫが共にＮであるとき，Ｒ１５およびＲ１６の一方は存在しないという条件付きであり，かつＥおよびＫの一方がＮであり，他方がＯまたはＳであるとき，Ｒ１５およびＲ１６は存在しないという条件付きであり，
ｎが０であって，ＦおよびＪの一方はＮであり，ＦおよびＪの他方がＣであるとき，ＥおよびＫの一方はＮであり，ＥおよびＫの他方はＣであるか，またはＥおよびＫの双方がＣであって，ＥがＮであるとき，Ｒ１５は存在せず，ＫがＮであるとき，Ｒ１６は存在しないという条件付きであり；
Ｒ１は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもいいヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ１５は，ＥがＣであるとき，水素，置換されてもよい低級アルキル，−ＯＲ２２，−ＳＲ２２，およびハロゲンからなる群より選ばれ，ＥがＯまたはＳであるか，またはｎ＝１かつＥがＮであるときは存在せず，ｎ＝０かつＥがＮであるとき，存在しないか，または，水素および置換されてもよい低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ１６は，ＫがＣであるとき，水素，置換されてもよい低級アルキル，−ＯＲ２２，−ＳＲ２２，およびハロゲンからなる群より選ばれ，ＫがＯまたはＳであるか，またはｎ＝１かつＫがＮであるときは存在せず，ｎ＝０かつＫがＮであるとき，存在しないか，または，水素および置換されてもよい低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ１７は，ＧがＣであるとき，水素，置換されてもよい低級アルキル，−ＯＲ２２，−ＳＲ２２，およびハロゲンからなる群より選ばれ，ＧがＮであるときは存在せず；
Ｒ１８は，水素，ハロゲン，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいアリール，置換されてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ２４Ｒ２５，−ＮＨＲ２３，−ＯＲ２３，−ＳＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３，および−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３からなる群より選ばれ；
Ｍは，結合，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｕ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＯＣ（Ｓ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｓ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−からなる群より選ばれ；
これにおいて，Ｒ１９およびＲ２０は，それぞれの場合において，独立して，水素，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選ばれ，これにおいて低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく；あるいは
同じかまたは異なる炭素上のＲ１９およびＲ２０の任意の２つが組合されて，３〜７員の単環シクロアルキルか，または５〜７員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し，他の任意のＲ１９およびＲ２０は，独立して，水素，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選ばれ，これにおいて低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，またこれにおいて，単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は，それぞれの場合において，独立して，水素，または置換されてもよい低級アルキルであり；
Ｒ２３は，それぞれの場合において，独立して，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は，−ＮＨＲ２３，−ＯＲ２３，−ＳＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３，または−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３の，いずれの−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−か，または，−Ｎ−へも結合されていないという条件付きである），置換されてもよい低級アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，−ＮＨＲ２３，−ＯＲ２３，−ＳＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３，または−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３の，いずれの−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−か，または，−Ｎ−へも結合されていないという条件付きである），置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリール，からなる群より選ばれ；
Ｒ２４およびＲ２５は，それぞれの場合において，独立して，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は，−ＮＲ２４Ｒ２５の窒素へ結合されていない），置換されてもよい低級アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，−ＮＲ２４Ｒ２５の窒素へ結合されていない），置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれ；または
Ｒ２４およびＲ２５は，それらが結合している窒素と一緒に，単環の５〜７員の，置換されてもよいヘテロシクロアルキルか，または単環の５または７員の，置換されてもよい含窒素ヘテロアリールを形成し；
Ｒ２６は，それぞれの場合において，独立して，水素，低級アルキル，および，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，フルオロ置換モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，フルオロ置換ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選ばれる１以上の置換基で置換された低級アルキルからなる群より選ばれ，ただし，Ｒ２６が置換低級アルキルである場合には，−ＮＲ２６の−Ｎ−へ結合した低級アルキル炭素上の置換はフルオロであるという条件付きであり；
Ｒ２７およびＲ２８は，それらが結合された窒素と組合されて，５〜７員のヘテロシクロアルキルか，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選ばれる１以上の置換基で置換された５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
ｕは，１〜６であり；
ｔは，０〜３であり；かつ
ｓは，０〜３であり；
ただし，Ｖ，Ｗ，Ｕ，およびＺがＣＨであり，ｎ＝１，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｊ，およびＫがＣであり，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７がＨであり，Ａは−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＯＨ）−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，かつ，Ｍが−ＮＨＣＨ２−であるとき，Ｒ１はフェニル，４−トリフルオロメチル−フェニル，４−メトキシ−フェニル，４−クロロ−フェニル，４−フルオロ−フェニル，４−メチル−フェニル，３−フルオロ−フェニル，またはチオフェン−２−イルではなく，
Ｖ，Ｗ，Ｕ，およびＺがＣＨであり，ｎ＝１，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｊ，およびＫがＣであり，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７がＨであり，かつ，Ａが−ＣＨ２−であるとき，Ｍ−Ｒ１は，−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ではなく，
Ｖ，ＷおよびＵがＣＨであり，ｎ＝１，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｊ，およびＫがＣであり，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７がＨであり，かつ，Ａが−ＣＨ２−であり，Ｍ−Ｒ１が−ＯＣＨ３であり，かつＺがＣＲ１８であるとき，Ｒ１８は，チオフェン−３−イルではなく，さらに
Ｖ，ＷおよびＵがＣＨであり，ｎ＝０，Ｆ，Ｊ，およびＫがＣであり，ＥがＮであり，Ｒ１５がＣＨ３であり，Ｒ１６がＨであり，Ａが−Ｃ（Ｏ)−であり，Ｍ−Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）３であり，かつ，ＺがＣＲ１８であるとき，Ｒ１８は，３−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）フェニルではない］
を有する請求項１の化合物，その全ての塩，プロドラッグ，互変異性体，または異性体。
【請求項１４】
ＶおよびＷがＣＨである，請求項１３の化合物。
【請求項１５】
ＵおよびＺが，独立してＣＲ１８である，請求項１４の化合物。
【請求項１６】
ｎが１である，請求項１５の化合物。
【請求項１７】
ＧおよびＫがＣである，請求項１６の化合物。
【請求項１８】
ＥがＮである，請求項１７の化合物。
【請求項１９】
ＥがＣである，請求項１７の化合物。
【請求項２０】
構造：
【化８】
2008545652.tif 000169
［式中：
Ｚ１は，ＮおよびＣＲ３４からなる群より選ばれ；
Ｕ１は，ＮおよびＣＲ３５からなる群より選ばれ；
Ａ１は，−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選ばれ；
Ｍ３は，結合−，−ＮＲ３９，−Ｓ−，−Ｏ−，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（Ｒ４０）−，ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３９−，−ＣＨ２ＮＲ３９−，−ＣＨ（Ｒ４０）ＮＲ３９−，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ；
ｎは，０または１であり；
ｖは，０，１，２，または３であり；
Ｆ１およびＪ１は，共にＣであるか，または，Ｆ１およびＪ１の一方がＣであり，Ｆ１およびＪ１の他方がＮであり；
Ｅ１およびＫ１は，Ｃ，Ｎ，Ｏ，またはＳから選ばれ；
Ｇ１は，ＣまたはＮから選ばれ；
これにおいて，
ｎが１であるとき，Ｆ１およびＪ１はＣであり，かつＥ１，Ｇ１およびＫ１はＣであるか，または，Ｅ１，Ｇ１，およびＫ１の任意の１つがＮであり，かつＥ１，Ｇ１，およびＫ１の他の２つはＣであって，Ｅ１，Ｇ１，またはＫ１がＮである場合には，Ｒ３６，Ｒ３７，およびＲ３８は，それぞれ存在しないという条件付きであり，
ｎが０であり，Ｆ１およびＪ１が共にＣであるとき，Ｅ１，Ｋ１の一方はＣまたはＮであり，Ｅ１およびＫ１の他方はＣ，Ｎ，Ｏ，またはＳであって，Ｅ１およびＫ１は共にＣではないという条件付きであり，Ｅ１およびＫ１が共にＮである場合には，Ｒ３６およびＲ３７の一方が存在しないという条件付きであり，かつ，Ｅ１およびＫ１の一方がＮであり，かつ他方がＯまたはＳである場合には，Ｒ３６およびＲ３７は存在しないという条件付きであり，
ｎが０であり，Ｆ１およびＪ１の一方がＮであり，Ｆ１およびＪ１の他方がＣであるとき，Ｅ１，Ｋ１の一方はＮであり，Ｅ１およびＫ１の他方はＣであるか，または，Ｅ１およびＫ１は共にＣであって，Ｅ１がＮである場合には，Ｒ３６は存在せず，Ｋ１がＮである場合には，Ｒ３７は存在しないという条件付きであり；
Ｃｙは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ３４およびＲ３５は，独立して，水素，−ＯＲ４１，−ＳＲ４１，−ＮＨＲ４１，−ＮＲ４１Ｒ４１，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４１，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，これにおいて，Ｒ３４およびＲ３５としての，または低級アルキルの置換基としての，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４５は，それぞれの場合において，独立して，−ＯＲ４１，−ＳＲ４１，−ＮＨＲ４１，−ＮＲ４１Ｒ４１，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４１，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，これにおいて，Ｒ４５としての，または低級アルキルの置換基としての，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３６は，Ｅ１がＣであるとき，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選ばれ，Ｅ１がＯまたはＳであるとき，またはｎ＝１でありかつＥ１がＮであるとき，存在せず，また，ｎ＝０でありかつＥ１がＮであるとき，存在しないか，または水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ３７は，Ｋ１がＣであるとき，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選ばれ，Ｋ１がＯまたはＳであるとき，またはｎ＝１でありかつＫ１がＮであるとき，存在せず，また，ｎ＝０でありかつＫ１がＮであるとき，存在しないか，または水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ３８は，Ｇ１がＣであるとき，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選ばれ，或いはＧ１がＮであるとき，存在せず；
Ｒ３９は，それぞれの場合において，独立して，水素および低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ４０は，低級アルキルおよびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ４１は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，Ｒ４１としての，または低級アルキルの置換基としての，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく；かつ
Ｒ４２は，それぞれの場合において，独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキル，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよい］
を有する請求項１の化合物，その全ての塩，プロドラッグ，互変異性体，または異性体。
【請求項２１】
各Ｒ４５は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級チオアルキル，フルオロ置換低級チオアルキル，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれ，
Ｚ１はＣＲ３４であり，Ｕ１はＣＲ３５であり，かつ，
Ｒ３４およびＲ３５は，独立して，水素，−ＯＲ４１，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，
これにおいて，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，かつ
低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよい，請求項２０の化合物。
【請求項２２】
ｖが０，１，または２である，請求項２１の化合物。
【請求項２３】
ｎが１であり，Ｇ１およびＫ１がＣである，請求項２２の化合物。
【請求項２４】
Ｅ１がＮである，請求項２３の化合物。
【請求項２５】
Ｅ１がＣである，請求項２３の化合物。
【請求項２６】
Ｍ３が，−ＮＲ３９−，−Ｏ−，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（Ｒ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，−ＣＨ２ＮＲ３９−，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれる，請求項２５の化合物。
【請求項２７】
Ｍ３が，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（Ｒ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，および−ＣＨ２−ＮＲ３９−からなる群より選ばれる，請求項２６の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３４およびＲ３５が，共に水素である，請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３４およびＲ３５の一方は水素であり，
Ｒ３４およびＲ３５の他方は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，
アリールおよびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２−，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，かつ
低級アルキルおよび低級アルコキシは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよい，請求項２７の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３４が水素である，請求項２９の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３４およびＲ３５の一方が，水素であり，かつ
Ｒ３４およびＲ３５の他方が，ハロゲン，低級アルキル，および低級アルコキシからなる群より選ばれ，
低級アルキルおよび低級アルコキシは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよい，請求項２９の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３４が水素である，請求項３１の化合物。
【請求項３３】
医薬的に許容される担体；および
請求項１の化合物，を含んでなる組成物。
【請求項３４】
医薬的に許容される担体；および
請求項１３の化合物，を含んでなる組成物。
【請求項３５】
医薬的に許容される担体；および
請求項２０の化合物，を含んでなる組成物。
【請求項３６】
有効量の請求項１の化合物を非被験者へ投与することを含んでなる，ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｆｍｓ介在性の疾患または症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者を治療するための方法。
【請求項３７】
有効量の請求項１３の化合物を非被験者へ投与することを含んでなる，ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｆｍｓ介在性の疾患または症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者を治療するための方法。
【請求項３８】
有効量の請求項２０の化合物を非被験者へ投与することを含んでなる，ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｆｍｓ介在性の疾患または症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者を治療するための方法。
【請求項３９】
前記化合物が，ヒトへの投与について承認されている，請求項３６〜３８のいずれかの方法。
【請求項４０】
疾患または症状が，肥満細胞腫，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管間質腫瘍，神経膠芽腫，星状細胞腫，神経芽細胞腫，雌性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸の癌腫，インシトゥの癌腫，神経線維腫症に付随するシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨肉腫性白血病，多発性骨髄腫，肥満細胞症，黒色腫，乳癌，卵巣癌，イヌ肥満細胞腫，肥大，喘息，リウマチ性関節炎，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植片拒絶，全身性エリテマトーデス，ウェグナー肉芽腫症，慢性閉塞性肺疾患，肺気腫，アテローム性動脈硬化症，インスリン抵抗性，高血糖症，脂肪分解，過好酸球増加症，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，高カルシウム血症，骨転移，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎，尿細管壊死，糖尿病性腎合併症からなる群より選ばれる，請求項３９の方法。
【請求項４１】
請求項３３〜３５のいずれかの組成物を含んでなるキット。
【請求項４２】
請求項４１のキットであって，前記組成物が，肥満細胞腫，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管間質腫瘍，神経膠芽腫，星状細胞腫，神経芽細胞腫，雌性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸の癌腫，インシトゥの癌腫，神経線維腫症に付随するシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨肉腫性白血病，多発性骨髄腫，肥満細胞症，黒色腫，乳癌，卵巣癌，イヌ肥満細胞腫，肥大，喘息，リウマチ性関節炎，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植片拒絶，全身性エリテマトーデス，ウェグナー肉芽腫症，慢性閉塞性肺疾患，肺気腫，アテローム性動脈硬化症，インスリン抵抗性，高血糖症，脂肪分解，過好酸球増加症，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，高カルシウム血症，骨転移，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎，尿細管壊死，糖尿病性腎合併症からなる群より選ばれる医学的適応症について承認されているキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓのためのリガンド，およびそれらの用途に関する。提供された情報は，読者の理解を手助けすることのみを意図したものである。提供された情報および引用された参考文献のいずれも，本発明の先行技術であるとは認められない。引用された参考文献の各々は，その記載全体が，任意の目的のため，本明細書に含まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓは共に，タイプＩＩＩ膜貫通レセプター蛋白質チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）であり，細胞の成長および増殖を制御する重要なシグナルトランスダクションカスケードを調節する。両レセプターは，類似した構造特性を有しており，５つの細胞外免疫グロブリン（ＩＧ）ドメイン，単一の膜貫通ドメイン，およびキナーゼインサートセグメントによって隔てられた分割細胞質キナーゼドメインを含んでなる。
【０００３】
ｃ−ｋｉｔ
幹細胞因子（ＳＣＦ）レセプターｃ−ｋｉｔは，メラノサイトや，肥満，生殖，および造血細胞の発生において重要な役割を果たす。幹細胞因子（ＳＣＦ）は，Ｓ１座によってコードされたタンパク質であり，それを同定するために使用される生物学的特性に基づき，「ｋｉｔリガンド」（ＫＬ）および肥満細胞成長因子（ＭＧＦ）とも呼ばれてきた（ツジムラ（Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ）著，「パソロジー・インタナショナル（Ｐａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ）」，１９９６年，第４６巻，ｐ．９３３−９３８；ラブランド（Ｌｏｖｅｌａｎｄ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・エンドクリノリジー（Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ）」，１９９７年，第１５３巻，ｐ．３３７−３４４；ヴリアゴフティス（Ｖｌｉａｇｏｆｔｉｓ）ら著，「クリニカル・イムノロジー（Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ）」，１９９７年，第１００巻，ｐ．４３５−４４０；ブラウディ（Ｂｒｏｕｄｙ）著，「ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）」，１９９７年，第９０巻，ｐ．１３４５−１３６４；ピグノン著（Ｐｉｇｎｏｎ），「（Ｈｅｒｍａｔｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒ）」，１９９７年，第３９巻，ｐ．１１４−１１６；ライマン（Ｌｙｍａｎ）ら著，「ブラッド」，１９９８年，第９１巻，ｐ．１１０１−１１３４，において総説）。本文においては，略語ＳＣＦはｃ−ｋｉｔのための生理的リガンドを指す。
【０００４】
ＳＣＦは，膜貫通タンパク質として合成され，エクソン６をコードするｍＲＮＡの選択的スプライシングに依存して，２２０または２４８ダルトンの分子量をもつ。大きい方のタンパク質は，タンパク質分解により切断可能であって，可溶性のグリコシル化されたタンパク質を形成し，それは非共有結合により二量化する。ＳＣＦの可溶性および膜結合性の双方の形状は，ｃ−ｋｉｔに結合して活性化させることが可能である。例えば皮膚では，ＳＣＦは主として線維芽細胞，ケラチノサイト，および内皮細胞によって発現され，ｃ−ｋｉｔを発現しているメラノサイトおよび肥満細胞の活性を調節する。骨では，骨髄間質細胞がＳＣＦを発現し，ｃ−ｋｉｔ発現性幹細胞の造血を調節する。胃腸管では，腸上皮細胞はＳＣＦを発現し，カハル間質細胞および上皮内リンパ球に影響を及ぼす。精巣では，セルトリ細胞および顆粒膜細胞がＳＣＦを発現し，それは生殖細胞上のｃ−ｋｉｔとの相互作用により精子形成を調節する。
【０００５】
ｃ−ｆｍｓ
ｃ−ｆｍｓは，元来，ネコ肉腫ウイルスのスーザン・マクドノー（Ｓｕｓａｎ  ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ）株から分離された遺伝子ファミリーの一員である。細胞の癌原遺伝子ＦＭＳ（ｃ−ｆｍｓ，ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｅｌｉｎｅ  ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ  ｓａｒｃｏｍａ（細胞性ネコマクドノー肉腫））は，マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）のレセプターをコードしている。ｃ−ｆｍｓは，単球−マクロファージ系の成長および分化にとって極めて重要であり，Ｍ−ＣＳＦの，ｃ−ｆｍｓの細胞外ドメインに対する結合に際し，レセプターは二量化し，細胞質チロシン残基をトランス自己リン酸化する。
【０００６】
Ｍ−ＣＳＦは，最初ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）および共同研究者（「ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）」，１９６９年，第３３巻，ｐ．３９６−９）により記述され，マクロファージの発生，分化，および機能を制御するサイトカインである。Ｍ−ＣＳＦは，祖先細胞の，成熟単球への分化を刺激し，単球の生存を長引かせる。さらに，Ｍ−ＣＳＦは，サイトトキシティ，スーパーオキシド産生，食作用，走化性，および付加的因子の二次的なサイトカイン産生を，単球およびマクロファージにおいて促進する。かかる付加的因子の実例は，顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ），インターロイキン−６（ＩＬ−６），およびインターロイキン−８（ＩＬ−８）を包含する。Ｍ−ＣＳＦは，造血を刺激し，破骨細胞前駆細胞の分化および増殖を促進し，かつ脂質代謝に重大な影響を及ぼす。さらに，Ｍ−ＣＳＦは妊娠において重要である。生理的には，大量のＭ−ＣＳＦが胎盤で産生されており，Ｍ−ＣＳＦは栄養膜細胞の分化において本質的な役割を果たすと信じられている（モトヨシ（Ｍｏｔｏｙｏｓｈｉ）著，「インタナショナル・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ．）」，１９９８年，第６７巻，ｐ．１０９−２２）。妊娠初期におけるＭ−ＣＳＦの高い血清レベルは，妊娠の維持の要因である免疫機構に関係するのかもしれない（フラナガン（Ｆｌａｎａｇａｎ）＆ラダー（Ｌａｄｅｒ）著，「カレント・オピニオン・イン・ヘマトロジー（Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．）」，１９９８年，第５巻，ｐ．１８１−５）。
【０００７】
２つの血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプター，アルファ（すなわちｐｄｇｆｒａ）およびベータ（ｐｄｇｆｒｂ）が，ｃ−ｆｍｓおよびｃ−ｋｉｔに関係づけられている。ｐｄｇｆｒａをコードする遺伝子は，第４染色体の，ｃ−ｋｉｔをコードしている発癌遺伝子と同じ領域内の，４ｑ１１−ｑ１２に位置する。ｐｄｇｆｒａおよびｃ−ｆｍｓをコードする遺伝子は，これら２つの遺伝子が染色体５の上でタンデムに連結していることから，共通の祖先遺伝子から遺伝子重複によって発生したと思われる。それらはヘッド・トゥ・テイルに配向され，ｃ−ｆｍｓ遺伝子の５−プライムエクソンが，ｐｄｇｆｒａをコードしている遺伝子の最後の３−プライムエクソンからわずか５００ｂｐに位置する。ほとんどの胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）は，ｃ−ｋｉｔに活性化突然変異を有しており，ＧＩＳＴをもつ患者のほとんどが，ｃ−ｋｉｔを阻害するグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）に対し十分に反応する。ハインリッヒ（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ）ら（「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」，２００３年，第２９９巻，ｐ．７０８−１０）は，ｃ−ｋｉｔ突然変異を欠くＧＩＳＴの約３５％が，ｐｄｇｆｒａをコードする遺伝子に遺伝子内活性化突然変異をもつこと，およびｃ−ｋｉｔまたはｐｄｇｆｒａを発現している腫瘍は，下流のシグナリング中間体の活性化，および腫瘍の進行に関連した細胞遺伝学的変化に関して区別できないことを示した。したがって，ｃ−ｋｉｔおよびｐｄｇｆｒａ突然変異は，ＧＩＳＴにおける択一的かつ相互に排他的な発癌機構であると思われる。
【０００８】
同様に，主要なマクロファージ成長因子であるＭ−ＣＳＦの産生が，炎症を通じ組織において増大するという観察は，例えば炎症性疾患のような疾患におけるｃ−ｆｍｓの役割を指摘している。さらに詳細には，Ｍ−ＣＳＦの高いレベルが疾患状態において検出されることから，ｃ−ｆｍｓ活性の調整は高レベルのＭ−ＣＳＦに関連した疾患を改善することが可能である。
【０００９】
それゆえ，当該技術分野においては，ｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｆｍｓの強力かつ特異的な阻害剤およびモジュレータおよびそれらを設計する方法が必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明は，ｃ−ｋｉｔ，ｃ−ｆｍｓ，またはｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓの双方に対し活性のある化合物に関する。本発明の１つの観点によれば，有効量のｃ−ｋｉｔ単独，またはｃ−ｆｍｓ単独のいずれかのモジュレータによる治療が適用できる疾患の治療においては，前記化合物がｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓ双方の二重阻害剤であれば，治療効果の増強が可能であることが明らかにされた。特に，本発明は，以下に記述された式Ｉの化合物を用いる方法を提供する。したがって，本発明は，ｃ−ｋｉｔ，ｃ−ｆｍｓ，またはｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓの双方のモジュレーションを含む，治療的および／または予防的に使用可能な化合物の使用法を提供する。
【００１１】
式Ｉの化合物は，以下の構造：
【化９】
2008545652.tif 000003
［式中，
Ｘ１は，ＮまたはＣＲ２であり，Ｘ２はＮまたはＣＲ６であり，Ｙ１はＮまたはＣＲ４であり，かつＹ２はＮまたはＣＲ５であり，ただし，Ｘ２，Ｙ１，およびＹ２のうちの１以下がＮであるという条件付きであり；
Ｌ１は，置換されてもよい低級アルキレン，−Ｓ−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，および−ＮＲ７−からなる群より選ばれ；
Ｌ２は，結合，置換されてもよい低級アルキレン，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｂ−，および−（ａｌｋ）ａ−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−からなる群より選ばれ，これにおいてａｌｋは，置換されてもよいＣ１−３アルキレンであり，ａおよびｂは，独立して０または１であり；
Ｒ１は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，およびＲ６は，独立して水素，ハロゲン，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル，置換されてもよい低級アルキニル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，置換されてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ１０Ｒ１１，−ＮＨＲ３，−ＯＲ３，−ＳＲ３，−Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，および−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３からなる群より選ばれ；
Ａｒ１は，構造：
【化１０】
2008545652.tif 000004
［式中，
【化１１】
2008545652.tif 000005
は，Ｌ１の結合点を指し，
【化１２】
2008545652.tif 000006
は，Ｌ２の結合点を指し，示されたＮは，＝Ｎ―または―Ｎ＝のいずれかである］を有する５または６員の置換されてもよいヘテロアリーレンであり；
ｎは，０または１であり；
ＦおよびＪは，共にＣであるか，または，ＦおよびＪの一方がＣであり，かつＦおよびＪの他方がＮであり；
ＰおよびＱは，独立して，ＣＲ，Ｎ，ＮＲ，Ｏ，またはＳから選ばれ；
Ｔは，ＣＲまたはＮから選ばれ；
これにおいて，
ｎが１であるとき，ＦおよびＪはＣであり，Ｐ，Ｔ，およびＱがＣＲであるか，またはＰ，Ｔ，およびＱのうちの任意の１つがＮであって，Ｐ，Ｔ，およびＱのうちの他の２つがＣＲであり，
ｎが０であり，かつＦおよびＪが共にＣであるとき，ＰおよびＱの一方が，ＣＲ，Ｎ，またはＮＲでありかつ，ＰおよびＱの他方は，Ｃ，Ｎ，ＮＲ，Ｏ，またはＳであり，ただし，ＰおよびＱが共にＣＲではないという条件付きであり，
ｎが０であり，ＦおよびＪの一方がＮでありかつ，ＦおよびＪの他方がＣであるとき，ＰおよびＱの一方がＮであり，かつＰおよびＱの他方はＣＲであるか，またはＰおよびＱは共にＣＲであり，かつ
Ｒは水素か，または，安定な化合物を与える置換されてもよいヘテロアリーレンについて本文において定義されたような，任意の置換基であり；
Ｒ３は，それぞれの場合において，独立して，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は，−ＯＲ３，−ＳＲ３，−Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３の，いずれの−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，または，−Ｎ−へも結合されていないという条件付きである），置換されてもよい低級アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，−ＯＲ３，−ＳＲ３，−Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ３，または−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３の，いずれの−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，または，−Ｎ−へも結合されていないという条件付きである），または，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリール，からなる群より選ばれ；
Ｒ７は，水素，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，置換されてもよいヘテロアリール，−Ｃ（Ｏ）Ｒ８，および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８からなる群より選ばれ；
Ｒ８は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ９は，それぞれの場合において，独立して，水素，低級アルキル，および，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノアルキルアミノ，フルオロ置換モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，フルオロ置換ジアルキルアミノ，および−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれる１以上の置換基で置換された低級アルキからなる群より選ばれ，ただし，Ｒ９が置換低級アルキルである場合には，−ＮＲ９の−Ｎ−へ結合したアルキル炭素上の置換はフルオロであるという条件付きであり；
Ｒ１０およびＲ１１は，それぞれの場合において，独立して，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は−ＮＲ１０Ｒ１１の窒素へ結合されていないという条件付きである），置換されてもよい低級アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は−ＮＲ１０Ｒ１１の窒素へ結合されていないという条件付きである），置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれるか；または
Ｒ１０およびＲ１１は，それらが結合している窒素と一緒に，単環５〜７員環の置換されてもよいヘテロシクロアルキルか，単環５または７員環の置換されてもよい含窒素ヘテロアリールを形成し；かつ
Ｒ１２およびＲ１３は，それらが結合している窒素と組合されて，５〜７員のヘテロシクロアルキルか，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選ばれる１以上の置換基で置換された５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
ただし，化合物が構造：
【化１３】
2008545652.tif 000007
を有し，かつＬ１ａが，−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＯＨ）−，または−Ｃ（Ｏ）−であるとき，Ｒ１ａは，フェニル，４−トリフルオロメチル−フェニル，４−メトキシ−フェニル，４−クロロ−フェニル，４−フルオロ−フェニル，４−メチル−フェニル，３−フルオロ−フェニル，またはチオフェン−２−イルではなく，また化合物は，構造：
【化１４】
2008545652.tif 000008
を有することはない］
の構造を有する。
【００１２】
式Ｉに関連して，Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１，およびＹ２がＣＨとして，かつ，Ｌ１−Ａｒ１−Ｌ２−Ｒ１がＨで置換された，前文に示されたコア構造は，「アゾインドールコア」と呼ばれる。該アゾインドールコアに関しては，環原子または環位置への参照は，以下の構造：
【化１５】
2008545652.tif 000009
に示されたとおりである。
【００１３】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，化合物は，以下：
【化１６】
2008545652.tif 000010
［式中，Ｌ１，Ａｒ１，Ｌ２，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，およびＲ６は，式Ｉについて定義されたとおりである］
から選ばれる構造を有する。
【００１４】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｘ１およびＸ２は，ＮまたはＣＨである。もう１つの態様においては，Ｘ１，Ｘ２，およびＹ１は，ＮまたはＣＨであり，さらなる態様では，Ｙ２は，ＣＲ５であり，Ｒ５は水素以外である。もう１つの態様においては，Ｘ１，Ｘ２，およびＹ２は，ＮまたはＣＨであり，さらなる態様では，Ｙ１は，ＣＲ４であり，Ｒ４は水素以外である。もう１つの態様においては，Ｘ１，Ｘ２，およびＹ１はＣＨであり，さらなる態様では，Ｙ２は，ＣＲ５であり，Ｒ５は水素以外である。もう１つの態様においては，Ｘ１，Ｘ２，およびＹ２はＣＨであり，さらなる態様では，Ｙ１は，ＣＲ４であり，かつＲ４は水素以外である。
【００１５】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１，およびＹ２は，独立して，それぞれＣＲ２，ＣＲ６，ＣＲ４，およびＣＲ５であり，Ｒ４およびＲ５の一方は水素以外であって，好ましくはＲ２およびＲ６が水素である。１つの態様においては，Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１，およびＹ２は，独立して，それぞれＣＲ２，ＣＲ６，ＣＲ４，およびＣＲ５であり，Ｒ２，Ｒ５およびＲ６が水素であって，Ｒ４は水素以外である。１つの態様においては，Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１，およびＹ２は，独立して，それぞれＣＲ２，ＣＲ６，ＣＲ４，およびＣＲ５であり，Ｒ２，Ｒ４およびＲ６が水素であって，Ｒ５は水素以外である。
【００１６】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｘ１およびＸ２は，ＮまたはＣＨであり，好ましくは，Ｘ１およびＸ２は共にＣＨである。
【００１７】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌ１は，−Ｓ−，−Ｏ−，低級アルキレン，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，および−ＮＲ７−からなる群より選ばれ，低級アルキレンはフルオロで置換されてもよく，Ｌ２が，低級アルキレンで置換されてもよいか，または置換されてもよいＣ１−３アルキレンを含んでなるとき，該アルキレンは，フルオロまたは低級アルキルで置換されてもよい。１つの態様においては，Ｌ１は，−Ｓ−，−Ｏ−，−ＣＨ２−，−ＣＦ２−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，および−ＮＨ−からなる群より選ばれる。
【００１８】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌ２は，結合か，置換されてもよい低級アルキレン，−Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−ＯＣ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−ＯＣ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｃ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｓ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｂ−，および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９−（ａｌｋ）ｂ−からなる群より選ばれる。
【００１９】
さらに式Ｉの任意の上記の態様については，Ｌ１が，置換された低級アルキレンであるとき，またはＬ２が，置換された低級アルキレンであるか，または置換されたＣ１−３アルキレンを含んでなるとき，該アルキレンは，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ１２Ｒ１３からなる群より選ばれる，１以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で置換されており，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，またはジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の，好ましくは１，２，または３個の置換基で置換されてもよい。
【００２０】
式Ｉの化合物の１つの態様においては，変数Ｐ，Ｊ，Ｑ，Ｔ，Ｆ，およびｎは：
【化１７】
2008545652.tif 000011
［式中，各Ｒは，独立して，水素か，または置換されてもよいヘテロアリールについて本文に定義されたような任意の置換基である］
からなる群より選ばれるＡｒ１の構造を与えるべく選択される。
【００２１】
式Ｉの化合物，および本文に詳述された全ての準態様（ｓｕｂ−ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）は，本出願に開示されたもののような，Ｋｉｔおよび／またはＦｍｓ蛋白質キナーゼ介在性の，疾患または症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者を治療するべく使用することができる。
【００２２】
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造，式Ｉａ：
【化１８】
2008545652.tif 000012
［式中，Ｌ１，Ａｒ１，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，およびＲ６は，式Ｉについて定義されたとおりであり；
Ｌ３は，結合，置換されてもよい低級アルキレン，−Ｏ−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｓ−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ１４−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｃ（Ｓ）−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｓ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−（ａｌｋ）ｂ−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−（ａｌｋ）ｂ−，−ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４−（ａｌｋ）ｂ−，および−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４−（ａｌｋ）ｂ−からなる群より選ばれ；
ａｌｋは，置換されてもよい低級アルキレンであり；
ｂは，０または１であり；かつ
Ｒ１４は，水素または低級アルキルである］
による構造を有する。
【００２３】
式Ｉａの化合物のもう１つの態様においては，Ｒ２，Ｒ５，およびＲ６は，水素であり，さらに，Ｒ４は水素以外である。もう１つの態様においては，Ｒ２，Ｒ４，およびＲ６は，水素であり，さらに，Ｒ５は水素以外である。
【００２４】
式Ｉａの化合物，および，本文に詳述された全ての準態様は，本出願に開示されたもののような，Ｋｉｔおよび／またはＦｍｓ蛋白質キナーゼ介在性の疾患または症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者を治療するべく使用することができる。
【００２５】
特定の態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造，式Ｉｂ：
【化１９】
2008545652.tif 000013
［式中，
ＶおよびＷは，独立して，ＮおよびＣＨからなる群より選ばれ；
ＵおよびＺは，独立して，ＮおよびＣＲ１8からなる群より選ばれ，
ただし，Ｗ，Ｕ，およびＺのうちの１以下がＮであるという条件付きであり；
Ａは，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−ＮＲ２１−，−Ｏ−からなる群より選ばれ；
ｎは，０または１であり；
ＦおよびＪは，共にＣであるか，または，ＦおよびＪの一方がＣであり，ＦおよびＪの他方がＮであり；
ＥおよびＫは，Ｃ，Ｎ，Ｏ，またはＳから選ばれ；
Ｇは，ＣまたはＮから選ばれ；
これにおいて，
ｎが１であるとき，ＦおよびＪはＣであり，Ｅ，Ｇ，およびＫはＣであるか，または，Ｅ，Ｇ，およびＫの任意の１つがＮであり，Ｅ，Ｇ，およびＫの他の２つがＣであって，Ｅ，Ｇ，またはＫがＮであるとき，Ｒ１５，Ｒ１７，およびＲ１６は，各々存在しないという条件付きであり；
ｎが０であり，ＦおよびＪが共にＣであるとき，ＥおよびＫの一方はＣまたはＮであり，ＥおよびＫの他方はＣ，Ｎ，またはＳであり，ただしＥおよびＫの双方がＣではないという条件付きであり，また，ＥおよびＫが共にＮであるとき，Ｒ１５およびＲ１６の一方は存在しないという条件付きであり，かつＥおよびＫの一方がＮであり，他方がＯまたはＳであるとき，Ｒ１５およびＲ１６は存在しないという条件付きであり，
ｎが０であって，ＦおよびＪの一方はＮであり，ＦおよびＪの他方がＣであるとき，ＥおよびＫの一方はＮであり，ＥおよびＫの他方はＣであるか，またはＥおよびＫの双方がＣであって，ＥがＮであるとき，Ｒ１５は存在せず，ＫがＮであるとき，Ｒ１６は存在しないという条件付きであり；
Ｒ１は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ１５は，ＥがＣであるとき，水素，置換されてもよい低級アルキル，−ＯＲ２２，−ＳＲ２２，およびハロゲンからなる群より選ばれ，ＥがＯまたはＳであるとき，またはｎ＝１かつＥがＮであるときは存在せず，ｎ＝０かつＥがＮであるとき，存在しないか，または，水素および置換されてもよい低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ１６は，ＫがＣであるとき，水素，置換されてもよい低級アルキル，−ＯＲ２２，−ＳＲ２２，およびハロゲンからなる群より選ばれ，ＫがＯまたはＳであるとき，またはｎ＝１かつＫがＮであるときは存在せず，ｎ＝０かつＫがＮであるとき，存在しないか，または，水素および置換されてもよい低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ１７は，ＧがＣであるとき，水素，置換されてもよい低級アルキル，−ＯＲ２２，−ＳＲ２２，およびハロゲンからなる群より選ばれ，ＧがＮであるときは存在せず；
Ｒ１８は，水素，ハロゲン，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいアリール，置換されてもよいヘテロアリール，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ２４Ｒ２５，−ＮＨＲ２３，−ＯＲ２３，−ＳＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３，および−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３からなる群より選ばれ；
Ｍは，結合，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｕ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｓ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＯＣ（Ｓ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−Ｓ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｔ−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−からなる群より選ばれ；
これにおいて，Ｒ１９およびＲ２０は，それぞれの場合において，独立して，水素，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選ばれ，これにおいて低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく；あるいは
同じかまたは異なる炭素上のＲ１９およびＲ２０の任意の２つが組合されて，３〜７員の単環シクロアルキルか，または５〜７員の単環ヘテロシクロアルキルを形成し，他の任意のＲ１９およびＲ２０は，独立して，水素，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選ばれ，これにおいて低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノのアルキル鎖は，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，またこれにおいて，単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は，それぞれの場合において，独立して，水素，または置換されてもよい低級アルキルであり；
Ｒ２３は，それぞれの場合において，独立して，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は，−ＮＨＲ２３，−ＯＲ２３，−ＳＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３，または−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３の，いずれの−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−か，または，−Ｎ−へも結合されていないという条件付きである），置換されてもよい低級アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，−ＮＨＲ２３，−ＯＲ２３，−ＳＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ２３，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＲ２３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２３，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３，または−ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３の，いずれの−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−か，または，−Ｎ−へも結合されていないという条件付きである），置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリール，からなる群より選ばれ；
Ｒ２４およびＲ２５は，それぞれの場合において，独立して，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよい低級アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は，−ＮＲ２４Ｒ２５の窒素へ結合されていない），置換されてもよい低級アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，−ＮＲ２４Ｒ２５の窒素へ結合されていない），置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれ；または
Ｒ２４およびＲ２５は，それらが結合している窒素と一緒に，単環の５〜７員の，置換されてもよいヘテロシクロアルキルか，または単環の５または７員の，置換されてもよい含窒素ヘテロアリールを形成し；
Ｒ２６は，それぞれの場合において，独立して，水素，低級アルキル，および，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，フルオロ置換モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，フルオロ置換ジ−アルキルアミノ，および−ＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選ばれる１以上の置換基で置換された低級アルキルからなる群より選ばれ，ただし，Ｒ２６が置換低級アルキルである場合には，−ＮＲ２６の−Ｎ−へ結合した低級アルキル炭素上の置換はフルオロであるという条件付きであり；
Ｒ２７およびＲ２８は，それらが結合された窒素と組合されて，５〜７員のヘテロシクロアルキルか，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選ばれる１以上の置換基で置換された５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し；
ｕは，１〜６であり；
ｔは，０〜３であり；かつ
ｓは，０〜３であり；
ただし，Ｖ，Ｗ，Ｕ，およびＺがＣＨであり，ｎ＝１，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｊ，およびＫがＣであり，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７がＨであり，Ａは−ＣＨ２−，−ＣＨ（ＯＨ）−，または−Ｃ（Ｏ）−であり，かつ，Ｍが−ＮＨＣＨ２−であるとき，Ｒ１はフェニル，４−トリフルオロメチル−フェニル，４−メトキシ−フェニル，４−クロロ−フェニル，４−フルオロ−フェニル，４−メチル−フェニル，３−フルオロ−フェニル，またはチオフェン−２−イルではなく，
Ｖ，Ｗ，Ｕ，およびＺがＣＨであり，ｎ＝１，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｊ，およびＫがＣであり，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７がＨであり，かつ，Ａが−ＣＨ２−であるとき，Ｍ−Ｒ１は，−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ではなく，
Ｖ，ＷおよびＵがＣＨであり，ｎ＝１，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｊ，およびＫがＣであり，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７がＨであり，かつ，Ａが−ＣＨ２−であり，Ｍ−Ｒ１が−ＯＣＨ３であり，かつＺがＣＲ１８であるとき，Ｒ１８は，チオフェン−３−イルではなく，さらに
Ｖ，ＷおよびＵがＣＨであり，ｎ＝０，Ｆ，Ｊ，およびＫがＣであり，ＥがＮであり，Ｒ１５がＣＨ３であり，Ｒ１６がＨであり，Ａが−Ｃ（Ｏ)−であり，Ｍ−Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）３であり，かつ，ＺがＣＲ１８であるとき，Ｒ１８は，３−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）フェニルではない。
【００２６】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，Ｅ，Ｊ，Ｋ，Ｇ，Ｆ，ｎ，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７は：
【化２０】
2008545652.tif 000014
［式中，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７は，式Ｉｂの化合物について定義されたとおりであり，
【化２１】
2008545652.tif 000015
は，Ａの結合点を指し，
【化２２】
2008545652.tif 000016
は，Ｍの結合点を指す］
からなる群より選ばれる構造を提供するべく選択される。
【００２７】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，Ｍは，−Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−Ｓ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＯＣ（Ｓ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）Ｏ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）ＮＲ２６−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−，および−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６（ＣＲ１９Ｒ２０）ｓ−からなる群より選ばれる。
【００２８】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ２６は，それぞれの場合において，独立して，水素，低級アルキル，または，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，アルコキシ，低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１，２，または３個の置換基で置換された低級アルキルからなる群より選ばれ，ただし，−ＮＲ２６の窒素へ結合された炭素上の任意の置換はフルオロであるという条件付きである。
【００２９】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ１は，置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれる。
【００３０】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，Ｚは，ＮまたはＣＨであり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５は，ＮまたはＣＨであり，Ｋ−Ｒ１６は，ＮまたはＣＨであり，かつＧ−Ｒ１７は，ＮまたはＣＨであり，ただし，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７のうちの１以下が，Ｎであるという条件付きである。１つの態様においては，ＺはＮまたはＣＨであり，ｎは１であり，かつＥ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７はＣＨである。
【００３１】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，Ｖ，Ｗ，およびＺはＣＨであり，ＵはＣＲ１８であり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５は，ＮまたはＣＨであり，Ｋ−Ｒ１６は，ＮまたはＣＨであり，かつＧ−Ｒ１７は，ＮまたはＣＨであり，ただし，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７のうちの１以下がＮであるという条件付きである。もう１つの態様においては，Ｖ，Ｗ，およびＺはＣＨであり，ＵはＣＲ１８であり，ｎは１であり，かつＥ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨである。
【００３２】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ＺはＮまたはＣＨであり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨであり，Ａは−ＣＨ２−であり，Ｍは−ＮＨＣＨ２−であり，さらに，Ｒ１は置換されてもよいフェニルである。もう１つの態様においては，Ｖ，Ｚ，Ｕ，およびＷは，ＣＨであり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５は，ＮまたはＣＨであり，Ｋ−Ｒ１６は，ＮまたはＣＨであり，かつＧ−Ｒ１７は，ＮまたはＣＨであり，ただし，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７のうちの１以下がＮであるという条件付きである。
【００３３】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ＺはＮまたはＣＨであり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５はＮまたはＣＨであり，Ｋ−Ｒ１６はＮまたはＣＨであり，かつＧ−Ｒ１７はＮまたはＣＨであり，ただし，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７のうちの１以下がＮであるという条件付きであり，かつＲ１は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，置換されてもよい低級アルキル，および−ＯＲ２９からなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよいフェニルであって，Ｒ２９は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれる。
【００３４】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，Ｖ，Ｚ，Ｕ，およびＷはＣＨであり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨであり，Ａは−ＣＨ２−であり，Ｍは−ＮＨＣＨ２−であり，Ｒ１は置換されてもよいフェニルであり，さらにＲ１は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，置換されてもよい低級アルキル，および−ＯＲ２９からなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよいフェニルであって，Ｒ２９は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれる。
【００３５】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，Ｖ，Ｗ，およびＺはＣＨであり，ＵはＣＲ１８であり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨであり，Ａは−ＣＨ２−であり，Ｍは−ＮＨＣＨ２−であり，かつＲ１は，置換されてもよいフェニルであって，さらにＲ１は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，置換されてもよい低級アルキル，および−ＯＲ２９からなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよいフェニルであり，これにおいてＲ２９は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれる。
【００３６】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ｎが１であり，かつＥ，Ｋ，およびＧがＣであるとき，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７の少なくとも１つは，水素以外である。もう１つの態様においては，ｎは１であり，Ｅ，Ｋ，およびＧの１つはＮであり，Ｅ，Ｋ，およびＧの他の２つはＣであり，かつＲ１５，Ｒ１６，およびＲ１７の少なくとも１つは，水素以外である。もう１つの態様においては，ｎは１であり，かつＥ，Ｋ，およびＧがＣであり，かつＲ１５，Ｒ１６，およびＲ１７の少なくとも１つは，水素以外である。
【００３７】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ｎは１であり，ＶおよびＷはＣＨであり，ＵおよびＺは，独立してＣＲ１８であり，Ｅ，Ｋ，およびＧの１つはＮであり，Ｅ，Ｋ，およびＧの他の２つはＣであり，かつＲ１５，Ｒ１６，およびＲ１７の少なくとも１つは，水素以外である。もう１つの態様においては，ｎは１であり，ＶおよびＷはＣＨであり，ＵおよびＺは，独立してＣＲ１８であり，Ｅ，Ｋ，およびＧはＣであり，かつＲ１５，Ｒ１６，およびＲ１７の少なくとも１つは，水素以外である。
【００３８】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ｎは１であり，Ｅ，Ｋ，およびＧの１つはＮであり，Ｅ，Ｋ，およびＧの他の２つはＣであり，かつＲ１５，Ｒ１６，およびＲ１７の少なくとも１つは，水素以外であり，Ａは−ＣＨ２−であり，Ｍは−ＮＨＣＨ２−であり，さらにＲ１は，置換されてもよいフェニルである。もう１つの態様においては，ｎは１であり，Ｅ，Ｋ，およびＧはＣであり，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７の少なくとも１つは，水素以外であり，Ａは−ＣＨ２−であり，Ｍは−ＮＨＣＨ２−であり，さらにＲ１は，置換されてもよいフェニルである。
【００３９】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ｎは１であり，Ｖ，Ｚ，Ｕ，およびＷはＣＨであり，Ｅ，Ｋ，およびＧの１つはＮであり，Ｅ，Ｋ，およびＧの他の２つはＣであり，かつＲ１５，Ｒ１６，およびＲ１７の少なくとも１つは，水素以外である。もう１つの態様においては，Ｖ，Ｚ，Ｕ，およびＷはＣＨであり，Ｅ，Ｋ，およびＧはＣであり，かつＲ１５，Ｒ１６，およびＲ１７の少なくとも１つは，水素以外である。
【００４０】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ＺはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５は，ＮまたはＣＨであり，Ｋ−Ｒ１６は，ＮまたはＣＨであり，かつＧ−Ｒ１７は，ＮまたはＣＨである。もう１つの態様においては，ＺはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨである。もう１つの態様においては，ＺはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，ＵはＣＲ１８であり，ＶおよびＷはＣＨであり，ｎは１であり，かつＥ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨであって，さらにＵはＣＨである。
【００４１】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ＺはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨであり，Ａは−ＣＨ２−であり，Ｍは−ＮＨＣＨ２−であって，さらにＲ１は，置換されてもよいフェニルである。さらなる態様においては，ＺはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，ＵはＣＲ１８であり，ＶおよびＷはＣＨであり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨであり，Ａは−ＣＨ２−であり，Ｍは−ＮＨＣＨ２−であって，さらにＲ１は，置換されてもよいフェニルである。さらなる態様においては，ＺはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，Ｖ，Ｕ，およびＷはＣＨであり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨであり，Ａは−ＣＨ２−であり，Ｍは−ＮＨＣＨ２−であって，さらにＲ１は，置換されてもよいフェニルである。
【００４２】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ＵはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５は，ＮまたはＣＨであり，Ｋ−Ｒ１６は，ＮまたはＣＨであり，かつＧ−Ｒ１７は，ＮまたはＣＨである。もう１つの態様においては，ＵはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨである。もう１つの態様においては，ＵはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，ＺはＣＲ１８であり，ＶおよびＷはＣＨであり，ｎは１であり，かつＥ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨであって，さらにＺはＣＨである。
【００４３】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，ＵはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨであり，Ａは−ＣＨ２−であり，Ｍは−ＮＨＣＨ２−であって，さらにＲ１は，置換されてもよいフェニルである。さらなる態様においては，ＵはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，ＺはＣＲ１８であり，ＶおよびＷはＣＨであり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨであり，Ａは−ＣＨ２−であり，Ｍは−ＮＨＣＨ２−であって，さらにＲ１は，置換されてもよいフェニルである。さらなる態様においては，ＵはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素以外であり，Ｖ，Ｚ，およびＷはＣＨであり，ｎは１であり，Ｅ−Ｒ１５，Ｋ−Ｒ１６，およびＧ−Ｒ１７は，ＣＨであり，Ａは−ＣＨ２−であり，Ｍは−ＮＨＣＨ２−であって，さらにＲ１は，置換されてもよいフェニルである。
【００４４】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，任意の上記の態様についてさらに，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７は，独立して，ハロゲン，−ＯＨ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選ばれる。さらに任意のこられの態様について，Ｒ１は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，置換されてもよい低級アルキル，および−ＯＲ２９からなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよいフェニルであって，Ｒ２９は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれる。
【００４５】
式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，任意の上記の態様についてさらに，Ｒ１８は，ハロゲン，−ＯＨ，置換されてもよい低級アルキル，および−ＯＲ２９からなる群より選ばれ，Ｒ２９は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれる。さらに任意のこられの態様について，Ｒ１は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，置換されてもよい低級アルキル，および−ＯＲ２９からなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよいフェニルであって，Ｒ２９は，置換されてもよい低級アルキル，置換されてもよいシクロアルキル，置換されてもよいヘテロシクロアルキル，置換されてもよいアリール，および置換されてもよいヘテロアリールからなる群より選ばれる。
【００４６】
式Ｉｂの化合物のもう１つの態様においては，Ｍは結合であり，Ｒ１はチオフェニル以外である。
【００４７】
式Ｉｂの化合物のもう１つの態様においては，Ｚは，ＮまたはＣＲ１８であって，Ｒ１８は水素ではない。この態様についてさらに，式Ｉｂの記述において与えられたように，Ｅは，ＮＲ１５またはＣＲ１５であり，Ｋは，Ｒ１６またはＣＲ１６であり，かつＧはＣＲ１７であるか，またはそれらの組合せであって，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７の少なくとも１つは，水素ではない。
【００４８】
式Ｉｂの化合物，および本文に詳述された全ての準態様は，本出願に開示されたもののような，Ｋｉｔおよび／またはＦｍｓ蛋白質キナーゼ介在性の疾患または症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者を治療するべく使用することができる。
【００４９】
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造，式Ｉｇ：
【化２３】
2008545652.tif 000017
［式中，
Ｚ１は，ＮおよびＣＲ３４からなる群より選ばれ；
Ｕ１は，ＮおよびＣＲ３５からなる群より選ばれ；
Ａ１は，−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選ばれ；
Ｍ３は，結合−，−ＮＲ３９−，−Ｓ−，−Ｏ−，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（Ｒ４０）−，ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３９−，−ＣＨ２ＮＲ３９−，−ＣＨ（Ｒ４０）ＮＲ３９−，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ；
ｎは，０または１であり；
ｖは，０，１，２，または３であり；
Ｆ１およびＪ１は，共にＣであるか，または，Ｆ１およびＪ１の一方がＣであり，Ｆ１およびＪ１の他方がＮであり；
Ｅ１およびＫ１は，Ｃ，Ｎ，Ｏ，またはＳから選ばれ；
Ｇ１は，ＣまたはＮから選ばれ；
これにおいて，
ｎが１であるとき，Ｆ１およびＪ１はＣであり，かつＥ１，Ｇ１およびＫ１はＣであるか，または，Ｅ１，Ｇ１，およびＫ１の任意の１つがＮであり，かつＥ１，Ｇ１，およびＫ１の他の２つはＣであり，ただし，Ｅ１，Ｇ１，またはＫ１がＮである場合には，Ｒ３６，Ｒ３７，およびＲ３８は，それぞれ存在しないという条件付きであり，
ｎが０であり，Ｆ１およびＪ１が共にＣであるとき，Ｅ１，Ｋ１の一方はＣまたはＮであり，Ｅ１およびＫ１の他方はＣ，Ｎ，Ｏ，またはＳであり，ただし，Ｅ１およびＫ１は共にＣではないという条件付きであり，Ｅ１およびＫ１が共にＮである場合には，Ｒ３６およびＲ３７の一方が存在しないという条件付きであり，かつ，Ｅ１およびＫ１の一方がＮであり，かつ他方がＯまたはＳである場合には，Ｒ３６およびＲ３７は存在しないという条件付きであり，
ｎが０であり，Ｆ１およびＪ１の一方がＮであり，Ｆ１およびＪ１の他方がＣであるとき，Ｅ１，Ｋ１の一方はＮであり，Ｅ１およびＫ１の他方はＣであるか，または，Ｅ１およびＫ１は共にＣであり，ただし，Ｅ１がＮである場合には，Ｒ３６は存在せず，Ｋ１がＮである場合には，Ｒ３７は存在しないという条件付きであり；
Ｃｙは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ３４およびＲ３５は，独立して，水素，−ＯＲ４１，−ＳＲ４１，−ＮＨＲ４１，−ＮＲ４１Ｒ４１，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４１，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，これにおいて，Ｒ３４またはＲ３５としての，または低級アルキルの置換基としての，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ４５は，それぞれの場合において，独立して，−ＯＲ４１，−ＳＲ４１，−ＮＨＲ４１，−ＮＲ４１Ｒ４１，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４１，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，これにおいて，Ｒ４５としての，または低級アルキルの置換基としての，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく；
Ｒ３６は，Ｅ１がＣであるとき，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選ばれ，Ｅ１がＯまたはＳであるか，またはｎ＝１でありかつＥ１がＮであるとき，存在せず，また，ｎ＝０でありかつＥ１がＮであるとき，存在しないか，または水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ３７は，Ｋ１がＣであるとき，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選ばれ，Ｋ１がＯまたはＳであるか，またはｎ＝１でありかつＫ１がＮであるとき，存在せず，また，ｎ＝０でありかつＫ１がＮであるとき，存在しないか，または水素，低級アルキル，およびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ３８は，Ｇ１がＣであるとき，水素，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選ばれ，或いはＧ１がＮであるとき，存在せず；
Ｒ３９は，それぞれの場合において，独立して，水素および低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ４０は，低級アルキルおよびフルオロ置換低級アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ４１は，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，Ｒ４１としての，または低級アルキルの置換基としての，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく；かつ
Ｒ４２は，それぞれの場合において，独立して，低級アルキル，ヘテロシクロアルキル，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，シクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよい］
による構造を有する。
【００５０】
式Ｉｇの化合物の１つの態様においては，ｎは１であり，Ｇ１およびＫ１はＣであり，かつＥはＮまたはＣであり，好ましくは，ＥはＣである。
【００５１】
式Ｉｇの化合物の１つの態様においては，Ｍ３は，−ＮＲ３９−，−Ｏ−，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（ＮＲ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，−ＣＨ２ＮＲ３９−，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ，好ましくは，Ｍ３は，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（ＮＲ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，または−ＣＨ２ＮＲ３９−である。
【００５２】
式Ｉｇの化合物の１つの態様においては，ｎは１であり，Ｇ１およびＫ１はＣであり，かつＥはＮまたはＣであり，好ましくは，ＥはＣであり，Ｍ３は，−ＮＲ３９−，−Ｏ−，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（ＮＲ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，−ＣＨ２ＮＲ３９−，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ，好ましくは，Ｍ３は，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（Ｒ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，またはＣＨ２−ＮＲ３９−である。
【００５３】
式Ｉｇの化合物の１つの態様においては，各Ｒ４５は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級チオアルキル，フルオロ置換低級チオアルキル，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれ，好ましくは，ｖは０，１，または２であり，さらにまた，０または１である。
【００５４】
式Ｉｇの化合物の１つの態様においては，ｎは１であり，Ｇ１およびＫ１はＣであり，かつＥはＮまたはＣであり，好ましくは，ＥはＣであり，Ｍ３は，−ＮＲ３９−，−Ｏ−，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（Ｒ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，−ＣＨ２ＮＲ３９−，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ，好ましくは，Ｍ３は，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（Ｒ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，または−ＣＨ２ＮＲ３９−であり，各Ｒ４５は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級チオアルキル，フルオロ置換低級チオアルキル，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれ，好ましくは，ｖは０，１，または２であり，さらにまた，０または１である。
【００５５】
式Ｉｇの化合物の１つの態様においては，Ｚ１はＣＲ３４であり，Ｕ１はＣＲ３５であり，かつ，Ｒ３４およびＣＲ３５は，共に水素である。１つの態様においては，Ｚ１はＣＲ３４であり，Ｕ１はＣＲ３５であり，かつ，Ｒ３４およびＣＲ３５は，独立して，水素，−ＯＲ４１，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，かつ低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよい。さらなる態様においては，Ｒ３４およびＲ３５の一方は，水素であり，Ｒ３４およびＲ３５の他方は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，アリールおよびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，かつ，低級アルキルおよび低級アルコキシは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，さらに，Ｒ３４およびＲ３５の他方は，ハロゲン，低級アルキル，および低級アルコキシからなる群より選ばれ，低級アルキルおよび低級アルコキシは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよい。
【００５６】
式Ｉｇの化合物の１つの態様においては，各Ｒ４５は，独立して，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級チオアルキル，フルオロ置換低級チオアルキル，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれ，好ましくは，ｖは０，１，または２であり，さらにまた，０または１であり，Ｚ１はＣＲ３４であり，Ｕ１はＣＲ３５であり，かつ，Ｒ３４およびＣＲ３５は，独立して，水素，−ＯＲ４１，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，かつ，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよい。さらなる態様においては，Ｒ３４およびＣＲ３５は，共に水素である。
【００５７】
式Ｉｇの化合物の１つの態様においては，各Ｒ４５は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級チオアルキル，フルオロ置換低級チオアルキル，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれ，好ましくは，ｖは０，１，または２であり，さらにまた，０または１であり，Ｚ１はＣＲ３４であり，Ｕ１はＣＲ３５であり，かつ，Ｒ３４およびＣＲ３５の一方は，水素であり，Ｒ３４およびＣＲ３５の他方は，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，アリールおよびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，かつ，低級アルキルおよび低級アルコキシは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，さらに，Ｒ３４およびＣＲ３５の他方は，ハロゲン，低級アルキル，および低級アルコキシからなる群より選ばれ，低級アルキルおよび低級アルコキシは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよい。
【００５８】
式Ｉｇの化合物の１つの態様においては，ｎは１であり，Ｇ１およびＫ１はＣであり，かつＥはＮまたはＣであり，好ましくは，ＥはＣであり，Ｍ３は，−ＮＲ３９−，−Ｏ−，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（Ｒ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，−ＣＨ２ＮＲ３９−，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ，好ましくは，Ｍ３は，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（Ｒ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，または−ＣＨ２ＮＲ３９−であり，各Ｒ４５は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級チオアルキル，フルオロ置換低級チオアルキル，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれ，好ましくは，ｖは０，１，または２であり，さらにまた，０または１であり，Ｚ１はＣＲ３４であり，Ｕ１はＣＲ３５であり，かつＲ３４およびＲ３５は共に水素である。
【００５９】
式Ｉｇの化合物の１つの態様においては，ｎは１であり，Ｇ１およびＫ１はＣであり，かつＥはＮまたはＣであり，好ましくは，ＥはＣであり，Ｍ３は，−ＮＲ３９−，−Ｏ−，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（Ｒ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，−ＣＨ２ＮＲ３９−，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−，および−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれ，好ましくは，Ｍ３は，−ＮＲ３９ＣＨ２−，−ＮＲ３９ＣＨ（Ｒ４０）−，−ＳＣＨ２−，−ＯＣＨ２−，または−ＣＨ２ＮＲ３９−であり，各Ｒ４５は，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級チオアルキル，フルオロ置換低級チオアルキル，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれ，好ましくは，ｖは０，１，または２であり，さらにまた，０または１であり，Ｚ１はＣＲ３４であり，Ｕ１はＣＲ３５であり，かつＲ３４およびＲ３５，独立して，水素，−ＯＲ４１，ハロゲン，低級アルキル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，低級アルキルは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよい。さらなる態様においては，Ｒ３４およびＲ３５の一方は，水素であり，Ｒ３４およびＲ３５の他方は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，アリールおよびヘテロアリールは，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＯＲ４２，−ＳＲ４２，−ＮＨＲ４２，−ＮＲ４２Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４２，−ＮＲ３９Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４２，ハロゲン，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，かつ，低級アルキルおよび低級アルコキシは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，さらに，Ｒ３４およびＲ３５の他方は，ハロゲン，低級アルキル，および低級アルコキシからなる群より選ばれ，低級アルキルおよび低級アルコキシは，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよく，さらに，Ｒ３４は水素である。
【００６０】
式Ｉｇの化合物は，および本文に詳述された全ての準態様は，本出願に開示されたもののような，Ｋｉｔおよび／またはＦｍｓ蛋白質キナーゼ介在性の，疾患または症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者を治療するべく使用することができる。
【００６１】
上記の化合物のいくつかの態様においては，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除いて），Ｏ，またはＳが，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除いて），Ｏ，またはＳに対しても結合されている炭素へ結合されている場合；または，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除いて），Ｏ，Ｃ（Ｓ），Ｃ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０−２）が，アルケニル基のアルケン炭素へ結合されるか，または，アルキニル基のアルキン炭素へ結合される化合物は除外され；したがって，いくつかの態様においては，以下のような結合を含んでいる化合物は，本発明から除外される：−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｓ−ＣＨ２−ＮＲ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−，−ＮＲ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ−，−ＮＲ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−，または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｓ）−，または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ≡Ｃ−。
【００６２】
もう１つの観点においては，動物被験者（例えば，ヒト，他の霊長類，スポーツ用動物，ウシのような商業的関心事である動物，ウマのような家畜，またはイヌおよびネコのようなペット）における，ｃ−ｋｉｔ介在性の疾患または症状，例えば，異常なｃ−ｋｉｔ活性（例えば，キナーゼ活性）によって特徴づけられる，疾患または症状を治療するための方法を提供する。発明の方法は，有効量の式Ｉ，式Ｉａ，式Ｉｂ，または式Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様の化合物を，ｃ−ｋｉｔ介在性の疾患または症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者へ投与することを包含する。１つの態様においては，ｃ−ｋｉｔ介在性疾患は，肥満細胞腫，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ），神経膠芽腫，星状細胞腫，神経芽細胞腫，雌性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸の癌腫，インシトゥの癌腫，神経線維腫症に付随するシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨肉腫性白血病，肥満細胞症，黒色腫，およびイヌ肥満細胞腫を含む悪性腫瘍，および，喘息，リウマチ性関節炎，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植片拒絶，および過好酸球増加症を含む炎症性疾患，からなる群より選ばれる。
【００６３】
関連する観点においては，式Ｉ，式Ｉａ，式Ｉｂ，または式Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様の化合物は，肥満細胞腫，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ），神経膠芽腫，星状細胞腫，神経芽細胞腫，雌性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸の癌腫，インシトゥの癌腫，神経線維腫症に付随するシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨肉腫性白血病，肥満細胞症，黒色腫，およびイヌ肥満細胞腫を含む悪性腫瘍，および，喘息，リウマチ性関節炎，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植片拒絶，および過好酸球増加症を含む炎症性疾患，からなる群より選ばれる，ｃ−ｋｉｔ介在性の疾患または症状の治療のための，医薬品の調製において使用可能である。
【００６４】
さらなる観点において，本発明は，動物被験者（例えば，ヒト，他の霊長類，スポーツ用動物，ウシのような商業的関心事である動物，ウマのような家畜，またはイヌおよびネコのようなペット）における，ｃ−ｆｍｓ介在性の疾患または症状，例えば，異常なｃ−ｆｍｓ活性（例えば，キナーゼ活性）によって特徴づけられる疾患または症状を治療するための方法を提供する。発明の方法は，有効量の式Ｉ，式Ｉａ，式Ｉｂ，または式Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様の化合物を，ｃ−ｆｍｓ介在性の疾患または症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者へ投与することを包含する。１つの態様においては，ｃ−ｆｍｓ介在性疾患は，リウマチ性関節炎，全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），ウェグナー肉芽腫症，および移植片拒絶を含む免疫疾患，および，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），肺気腫，およびアテローム性動脈硬化症を含む炎症性疾患，インスリン抵抗性，高血糖症，および脂肪分解を含む代謝異常，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，高カルシウム血症，および骨転移を含む骨構造または無機質化の異常，腎炎（例えば，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎），尿細管壊死，糖尿病性腎合併症，および肥大を含む腎疾患，および，多発性骨髄腫，急性骨髄性白血病，慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），乳癌，および卵巣癌を含む癌，からなる群より選ばれる。
【００６５】
関連する観点においては，式Ｉ，式Ｉａ，式Ｉｂ，または式Ｉｇ，およびそれらの全てのサブ態様の化合物は，リウマチ性関節炎，全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），ウェグナー肉芽腫症，および移植片拒絶を含む免疫疾患，および，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），肺気腫，およびアテローム性動脈硬化症を含む炎症性疾患，インスリン抵抗性，高血糖症，および脂肪分解を含む代謝異常，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，高カルシウム血症，および骨転移を含む骨構造または無機質化の異常，腎炎（例えば，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎），尿細管壊死，糖尿病性腎合併症，および肥大を含む腎疾患，および，多発性骨髄腫，急性骨髄性白血病，慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），乳癌，および卵巣癌を含む癌，からなる群より選ばれる，ｃ−ｆｍｓ介在性の疾患または症状の治療のための，医薬品の調製において使用可能である。
【００６６】
さらなる観点においては，本発明は，動物被験者（例えば，ヒト，他の霊長類，スポーツ用動物，ウシのような商業的関心事である動物，ウマのような家畜，またはイヌおよびネコのようなペット）における，ｃ−ｆｍｓ介在性および／またはｃ−ｋｉｔ介在性の疾患または症状，例えば，異常なｃ−ｆｍｓ活性および／またはｃ−ｋｉｔ活性（例えば，キナーゼ活性）によって特徴づけられる疾患または症状を治療するための方法を提供する。発明の方法は，有効量の式Ｉ，式Ｉａ，式Ｉｂ，または式Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様の化合物を，ｃ−ｆｍｓ介在性および／またはｃ−ｋｉｔ介在性の疾患または症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者へ投与することを包含する。１つの態様においては，ｃ−ｆｍｓおよび／またはｃ−ｋｉｔ介在性疾患は，肥満細胞腫，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管間質腫瘍，神経膠芽腫，星状細胞腫，神経芽細胞腫，雌性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸の癌腫，インシトゥの癌腫，神経線維腫症に付随するシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨肉腫性白血病，多発性骨髄腫，肥満細胞症，黒色腫，乳癌，卵巣癌，イヌ肥満細胞腫，肥大，喘息，リウマチ性関節炎，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植片拒絶，全身性エリテマトーデス，ウェグナー肉芽腫症，慢性閉塞性肺疾患，肺気腫，およびアテローム性動脈硬化症，インスリン抵抗性，高血糖症，脂肪分解，過好酸球増加症，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，高カルシウム血症，骨転移，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎，尿細管壊死，糖尿病性腎合併症，からなる群より選ばれる。
【００６７】
関連する観点においては，式Ｉ，式Ｉａ，式Ｉｂ，または式Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様の化合物は，肥満細胞腫，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管間質腫瘍，神経膠芽腫，星状細胞腫，神経芽細胞腫，雌性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸の癌腫，インシトゥの癌腫，神経線維腫症に付随するシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨肉腫性白血病，多発性骨髄腫，肥満細胞症，黒色腫，乳癌，卵巣癌，イヌ肥満細胞腫，肥大，喘息，リウマチ性関節炎，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植片拒絶，全身性エリテマトーデス，ウェグナー肉芽腫症，慢性閉塞性肺疾患，肺気腫，およびアテローム性動脈硬化症，インスリン抵抗性，高血糖症，脂肪分解，過好酸球増加症，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，高カルシウム血症，骨転移，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎，尿細管壊死，糖尿病性腎合併症，からなる群より選ばれる，ｃ−ｆｍｓ介在性および／またはｃ−ｋｉｔ介在性の疾患または症状の治療のための医薬品の製造において使用可能である。
【００６８】
もう１つの観点においては，本文に記述されたような，式Ｉ，式Ｉａ，式Ｉｂ，または式Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様の化合物（例えば，ｃ−ｋｉｔ，ｃ−ｆｍｓ，またはｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓの双方に対し，有利なレベルの活性および／または選択性を有する化合物）を使用する方法を提供する。いくつかの態様においては，化合物は，コア二環構造（アザインドールコア）の３位において，第２のアリールまたはヘテロアリール基へ結合した１〜３原子からなるリンカーへ結合されている，第１のアリールまたはヘテロアリール基へ結合された第１のリンカーを含むための置換基で置換される。今記述された，３位の置換基を含んでいるいくつかの態様においては，第１のリンカーはメチレン，エチレン，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｓ（Ｏ）２−であり；第１のアリールまたはヘテロアリール基は，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリダジニル，ピロリル，イミダゾリル，トリアゾリル，チアゾリル，またはオキサゾリルであり；第２のリンカーは，メチルアミノ（ＮＨＣＨ２），エチルアミノ（ＮＨＣＨ２ＣＨ２），アミド（ＮＨＣ（Ｏ）），またはスルホンアミド（ＮＨＳＯ２）であり；第２のアリールまたはヘテロアリール基は，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリダジニル，ピロリル，イミダゾリル，トリアゾリル，チアゾリル，フラニル，またはオキサゾリルであり；第２のアリールまたはヘテロアリール基は，低級アルキル基（例えば，メチル基，エチル基，プロピル基，またはブチル基），アルコキシ基（例えば，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，またはブトキシ基），ハロ置換低級アルキル（例えば，−ＣＨ２Ｆ，−ＣＨＦ２，または−ＣＦ３），またはハロ（例えば，ＦまたはＣｌ）で置換されてもよい。特定の態様においては，第２のアリールまたはヘテロアリール基は，６員環であり；該６員環はパラ位において置換されるか；該６員環はメタ位において置換されるか；該６員環はオルト位において置換されるか；または，該６員環はメタおよびパラ位において置換される。特定の態様においては，第２のアリールまたはヘテロアリール基は，５員環であり；該５員環は，第２のリンカーへ結合された原子に隣接した位置おいて置換されているか；または，該５員環は，第２のリンカーへ結合された原子に隣接しない位置において置換される。特定の態様においては，３位の置換基は，アザインドールコア上の，唯一の非水素置換基である。
【００６９】
特定の態様においては，化合物は，一般的に受入れられるキナーゼ活性アッセイにおいて測定して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，または５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの態様においては，化合物の選択性は，該化合物がｃ−ｋｉｔに対し，Ｒｅｔ，ＰＤＧＦ，またはＲｅｔおよびＰＤＧＦの双方に対するよりも，少なくとも２倍，５倍，１０倍，または１００倍活性があるようなものである。いくつかの態様においては，化合物の選択性は，該化合物がｃ−ｋｉｔに対し，ｃ−ｆｍｓに対するよりも，少なくとも２倍，５倍，１０倍，または１００倍活性があるようなものである。いくつかの態様においては，化合物の選択性は，該化合物がｃ−ｆｍｓに対し，ｃ−ｋｉｔに対するよりも，少なくとも２倍，５倍，１０倍，または１００倍活性があるようなものである。いくつかの態様においては，化合物は，本段落において明記されたように，活性（例えば，ＩＣ５０）および／または選択性の，各ペアリングを組合せて有する。
【００７０】
特定の態様においては，化合物は，ｃ−ｋｉｔ，ｃ−ｆｍｓ，または，ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓキナーゼ活性の双方について，一般的に受入れられるキナーゼ活性アッセイにおいて測定して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，または５ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの態様においては，化合物の選択性は，該化合物がｃ−ｋｉｔ，ｃ−ｆｍｓ，またはｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓに対し，Ｒｅｔ，ＰＤＧＦ，またはＲｅｔおよびＰＤＧＦの双方に対するよりも，少なくとも２倍，５倍，１０倍，または１００倍活性があるようなものである。
【００７１】
本発明の別の観点は，治療上有効な量の式Ｉの化合物（式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様）と，少なくとも１つの医薬的に許容される担体，賦形剤，および／または希釈剤とを含む組成物に関する。組成物は，医薬的に許容される複数の異なる活性化合物を含むことが可能であって，それらは複数の式Ｉの化合物（式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様）を含むことが可能である。
【００７２】
関連する観点においては，本発明は，本文に記述されたような組成物を含むキットを提供する。特定の態様においては，組成物は，例えば，バイアル，ボトル，フラスコ中にパッケージされ，それらはさらに，例えば，箱，封筒，または袋内にパッケージされてもよく；組成物は，米国食品医薬品局か，または類似の規制機関によって，哺乳類，例えばヒトへの投与について承認され；組成物は，ｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｆｍｓ介在性の疾患または症状に関し，哺乳類，例えばヒトへの投与について承認され；本発明のキットは，使用について書かれた説明書，および／または他の，組成物が，ｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｆｍｓ介在性の疾患または症状のための，哺乳類，例えばヒトへの投与に適しているかまたは承認されていることを表示するものを含んでおり；組成物は，単位容量で，または単回の服用型，例えば単回服用のピル，またはカプセルなどでパッケージされる。
【００７３】
本発明はまた，ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓに対し活性のある付加的な化合物，例えば，改良されたモジュレータを，同定または開発するための方法であって，ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓに対し活性のある，式Ｉ，式Ｉａ，式Ｉｂ，または式Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様からなる複数の試験化合物のいずれかについて，ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓに対し活性のある参考化合物に比較して，１以上の所望の薬理学的特性において改良を提供するかどうかを測定すること，および，もしあれば，所望の薬理学的特性において改良された化合物を選択し，それにより改良されたモジュレータを提供することによる方法も提供する。
【００７４】
モジュレータ開発の特別の観点においては，所望の薬理学的特性は，２時間より長いか，または４時間より長いか，または８時間より長い血清半減期，水溶性，１０％を超える経口バイオアベイラビリティ，または２０％を超えるバイオアベイラビリティである。
【００７５】
さらに，モジュレータ開発の特別の観点においては，プロセスは，多回数反復可能である。すなわち，誘導体の調製，および／または付加的な関連化合物の選択，および関連化合物のかかるさらなる誘導体の評価からなる多回数，例えば，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，またはそれを超える追加の回が実行可能である。
【００７６】
もう１つの観点においては，本発明はまた，ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｆｍｓを，ｃ−ｋｉｔおよび／またはｃ−ｆｍｓに対し活性のある有効量の式Ｉ（式Ｉａ，式Ｉｂ，または式Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様を含む）の化合物（例えば，本文に記述された方法を用いて開発された化合物）と接触させることにより，ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｆｍｓ活性を調整する方法も提供する。化合物は，好ましくは，ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｆｍｓの活性を，少なくとも１０％まで，さらに好ましくは，少なくとも２０％，３０％，４０％，５０％，６０％，７０％，８０％，９０％，または９０％を超えるまで調整するのに充分なレベルで提供される。多くの態様において，化合物は，約１μＭ，１００μＭ，または１ｍＭの濃度において，または，１〜１００ｎＭ，１００〜５００ｎＭ，５００〜１０００ｎＭ，１〜１００μＭ，１００〜５００μＭ，または，５００〜１０００μＭの範囲内となるであろう。特定の態様においては，接触はインビトロで行われる。
【００７７】
さらなる観点および態様は，以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかにされるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７８】
本文において使用される場合，以下の定義が適用されるする：
「ハロ」および「ハロゲン」は，全てのハロゲン，すなわちクロロ（Ｃｌ），フルオロ（Ｆ），ブロモ（Ｂｒ），またはヨード（Ｉ）を指す。
【００７９】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は，−ＯＨ基を指す。
【００８０】
「チオール」は，−ＳＨ基を指す。
【００８１】
「低級アルキル」は，単独で，または組合せて，（特に規定されない限り）１から６個までの炭素原子を含有する，アルカンから誘導される基を意味し，直鎖アルキルまたは分枝アルキルを含む。直鎖または分枝アルキル基は，安定な化合物を産生するべく，任意の利用可能な点において結合される。多くの態様において，低級アルキルは，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，およびｔ−ブチルなどといった，１〜６，１〜４，または１〜２個の炭素原子を含有する，直鎖または分枝アルキル基である。「置換されてもよい低級アルキル」は，独立して，他に指示されない限り，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個か，さらにまた，１，２，または３個の，安定な化合物を産生するべく任意の利用可能な点において結合される置換基で置換されてもよい低級アルキルを表し，該置換基は，−Ｆ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＨＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選ばれる。さらに，可能な置換は，本文において，例えば，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子において結合された，式Ｉの化合物（式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様）の記述において示されたような，これらの置換のサブセットを含む。例えば，「フルオロ置換低級アルキル」は，パーフルオロアルキルのような，１以上のフルオロ原子で置換された低級アルキルを表し，好ましくは，低級アルキルは，１，２，３，４，または５個のフルオロ原子か，さらにまた，１，２，または３個のフルオロ原子で置換される。置換は，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子において結合されることが理解されるが，置換されてもよいアルキルが，−ＯＲ，−ＮＨＲ，および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなどの部分のＲ基である場合には，アルキルＲ基の置換は，その部分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（−Ｎ−がヘテロアリール環原子である場合を除く）へ結合されたアルキル炭素の置換が，置換基の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（−Ｎ−がヘテロアリール環原子である場合を除く）が，その部分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−へ結合されたアルキル炭素へ結合されることとなる置換基ではないようなものである。
【００８２】
「低級アルキレン」は，２つの水素原子が，同じ炭素原子から，または異なる炭素原子から取られている，直鎖または分枝した，１〜６個の炭素原子を含有する，２価の，アルカンから誘導される基を指す。低級アルキレンの実例は，これに制限されないが，メチレン−ＣＨ２−，エチレン−ＣＨ２ＣＨ２−，プロピレン−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，およびイソプロピレン−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ−などを含む。「置換されてもよい低級アルキレン」は，独立して，他に示されない限り，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子において結合された，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個か，さらにまた，１，２，または３個の置換基で置換されている，低級アルキレンを表し，置換基は，−Ｆ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＨＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選ばれるか，または，アルキレン鎖における，任意の１つの炭素上の２つの置換基，または，任意の２つの炭素の各々の上の１つの置換基は，結合して３〜７員の単環シクロアルキルか，または５〜７員の単環ヘテロシクロアルキルを形成してもよく，単環シクロアルキルまたは単環ヘテロシクロアルキルは，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる，１以上の置換基で置換されてもよい。
【００８３】
「低級アルケニル」は，単独で，または組合せて，（特に定義されない限り）２〜６個の炭素原子と，少なくとも１つの，好ましくは１〜３個の，さらに好ましくは１〜２個の，最も好ましくは１つの，炭素−炭素二重結合とを含有する，直鎖または分枝した炭化水素を意味する。炭素−炭素二重結合は，直鎖内か，または分枝した部分に含有されてもよい。低級アルケニル基の実例は，エテニル，プロペニル，イソプロペニル，およびブテニルなどを含む。「置換された低級アルケニル」は，他に示されない限り，独立して，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合された置換基で置換されている低級アルケニルを表し，置換基は，−Ｆ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＨＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選ばれる。さらに，可能な置換は，本文において，例えば，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合された，式Ｉ（式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様を含む）の化合物の記述において示されたような，これらの置換のサブセットを含む。例えば，「フルオロ置換低級アルケニル」は，１以上のフルオロ原子で置換された，低級アルケニル基を表し，好ましくは，低級アルケニルは，１，２，３，４，または５個のフルオロ原子で，さらにまた，１，２，または３個のフルオロ原子で置換される。置換は，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合されることが理解されているが，アルケニル基の置換は，−Ｆ，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＨ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−が（−Ｎ−がヘテロアリール環原子の場合を除き），それらのアルケン炭素へ結合されないようなものである。さらに，アルケニルが，もう１つの部分の置換基か，または，−ＯＲ，−ＮＨＲ，および−Ｃ（Ｏ）Ｒなどといった部分のＲ基である場合には，その成分の置換は，それらの任意の−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−は（−Ｎ−がヘテロアリール環原子の場合を除き），アルケニル置換基またはＲ基のアルケン炭素へ結合されないようなものである。さらに，アルケニルが，もう１つの部分の置換基か，または，−ＯＲ，−ＮＨＲ，および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなどといった部分のＲ基である場合には，アルケニルＲ基の置換は，部分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−へ結合されたアルケニル炭素の置換が（−Ｎ−がヘテロアリール環原子の場合を除いて），結果として置換基の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（−Ｎ−がヘテロアリール環原子の場合を除いて）が部分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−へ結合されたアルケニル炭素へ結合されることとなる置換を除外するようなものである。「アルケニル炭素」は，飽和されているか，または炭素−炭素二重結合の一部であるかにかかわらず，アルケニル基内の，任意の炭素を指す。「アルケン炭素」は，アルケニル基内の，炭素−炭素二重結合の一部である炭素を指す。
【００８４】
「低級アルキニル」は，単独または組合せて，少なくとも１つの，好ましくは１つの，炭素−炭素三重結合を含有する，２〜６の炭素原子（特に規定しない限り）を含有する直鎖または分枝した炭化水素を意味する。アルキニル基の実例は，エチニル，プロピニル，およびブチニルなどを含む。「置換された低級アルキニル」は，他に示されない限り，独立して，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，同様に１，２，または３個の，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合された，置換基で置換される低級アルキニルを表し，置換基は，−Ｆ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＨＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，および−Ｒｇからなる群より選ばれる。さらに，可能な置換は，本文において，例えば，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合された，式Ｉ（式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様を含む）の化合物の記述において示されたような，これらの置換のサブセットを含む。例えば，「フルオロ置換低級アルキニル」は，１以上のフルオロ原子で置換された，低級アルキニル基を表し，好ましくは，低級アルキニルは，１，２，３，４，または５個のフルオロ原子で，さらにまた，１，２，または３個のフルオロ原子で置換される。置換は，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合されることが理解されているが，アルキニル基の置換は，−Ｆ，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ（ＮＨ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−が（−Ｎ−がヘテロアリール環原子の場合を除き），それらのアルキン炭素へ結合されないようなものである。さらに，アルキニルが，もう１つの部分の置換基か，または，−ＯＲ，−ＮＨＲ，および−Ｃ（Ｏ）Ｒなどといった部分のＲ基である場合には，その成分の置換はそれらの任意の−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−，−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−が（−Ｎ−がヘテロアリール環原子の場合を除き），アルキニル置換基またはＲ基のアルキン炭素へ結合されないようなものである。さらに，アルキニルが，もう１つの部分の置換基か，または，−ＯＲ，−ＮＨＲ，および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなどといった部分のＲ基である場合には，アルキニルＲ基の置換は，部分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−へ結合されたアルキニル炭素の置換が（−Ｎ−がヘテロアリール環原子の場合を除いて），結果として置換基の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（−Ｎ−がヘテロアリール環原子の場合を除いて）が部分の任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−へ結合されたアルキニル炭素へ結合されることとなる置換を除外するようなものである。「アルキニル炭素」は，飽和されているか，または炭素−炭素三重結合の一部であるかにかかわらず，アルキニル基内の，任意の炭素を指す。「アルキン炭素」は，アルケニル基内の，炭素−炭素三重結合の一部である炭素を指す。
【００８５】
「シクロアルキル」は，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル，およびアダマンチルなどといった，３〜１０個の，同様に３〜８個の，さらに好ましくは３〜６個の環員からなる，飽和または不飽和の，非芳香族単環，二環，または三環の炭素環系を指す，「シクロアルキレン」は，二価のシクロアルキルである。「置換されたシクロアルキル」は，他に示されない限り，独立して，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，同様に１，２，または３個の，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合された置換基で置換されているシクロアルキルであって，置換基は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＨＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選ばれる。「置換されたシクロアルキレン」は，二価の置換されたシクロアルキルである。
【００８６】
「ヘテロシクロアルキル」は，環の１〜３個の炭素原子が，Ｏ，Ｓ，またはＮからなるヘテロ原子で置換されており，ベンゾまたは５〜６員環のヘテロアリールと縮合されてもよい，５から１０個までの原子を有する，飽和または不飽和の，非芳香族シクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルはまた，スルフィニル，スルホニル，および，三級環状窒素のＮ−オキシドのような，酸化されたＳまたはＮを含むべく意図されている。ヘテロシクロアルキルはまた，環炭素の１つがオキソ置換され，すなわち，ラクトンおよびラクタムのような，環炭素がカルボニル基である化合物を含むべく意図されている。ヘテロシクロアルキル環の結合点は，炭素または窒素原子においてであり，安定な環が保持されるようなものである。代表的なヘテロシクロアルキル基は，これに制限されないが，モルホリノ，テトラヒドロフラニル，ジヒドロピリジニル，ピペリジニル，ピロリジニル，ピロリドニル，ピペラジニル，ジヒドロベンゾフリル，およびジヒドロインドリルを含む。「ヘテロシクロアルケン」は，二価のヘテロシクロアルキルである。「置換されたヘテロシクロアルキル」は，他に示されない限り，独立して，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合された置換基で置換されているヘテロシクロアルキルであって，置換基は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＨＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選ばれる。「置換されたヘテロシクロアルキレン」は，二価の置換されたヘテロシクロアルキルである。
【００８７】
「アリール」は，単独または組合せて，フェニルまたはナフチルのような芳香族炭化水素を含有する，単環または二環の系であって，好ましくは５〜７の，さらに好ましくは５〜６環員からなるシクロアルキルと縮合されてもよい系を指す。「アリーレン」は，二価のアリールである。「置換されたアリール」は，他に示されない限り，独立して，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，同様に１，２，または３個の，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合された置換基で置換されているアリールであって，置換基は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＨＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選ばれる。「置換されたアリーレン」は，二価の置換されたアリールである。
【００８８】
「ヘテロアリール」は，単独または組合せて，独立して，Ｏ，Ｓ，およびＮからなる群より選ばれる，１以上の，好ましくは１〜４個の，さらに好ましくは１〜３個の，なおさらに好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含有する，５または６個の環原子を含有する単環の芳香環構造か，または，８〜１０個の原子を有する二環の芳香族基を指す。ヘテロアリールはまた，スルフィニル，スルホニル，および三級環状窒素のＮ−オキシドといった，酸化されたＳまたはＮを含むことが意図される。炭素または窒素原子は，ヘテロアリール環構造の結合点であって，安定な化合物が産生されるようなものである。ヘテロアリール基の実例は，これに制限されないが，ピリジニル，ピリダジニル，ピラジニル，キナオキサリル，インドリジニル，ベンゾ［ｂ］チエニル，キナゾリニル，プリニル，インドリル，キノリニル，ピリミジニル，ピロリル，オキサゾリル，チアゾリル，チエニル，イソキサゾリル，オキサチアジアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，イミダゾリル，トリアジニル，フラニル，ベンゾフリル，およびインドリルを含む。「含窒素ヘテロアリール」は，任意のヘテロ原子がＮである，ヘテロアリールを指す。「ヘテロアリーレン」は，二価のヘテロアリールである。「置換されたヘテロアリール」は，他に示されない限り，独立して，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，同様に１，２，または３個の，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合された置換基で置換されているヘテロアリールであって，置換基は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲａ，−ＳＲａ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｃ（Ｓ）Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ，−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲａ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｂＲｃ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＨＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＨＲａ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ，−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＨＲａ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ，−ＮＨＲａ，−ＮＲａＲａ，−Ｒｄ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選ばれる。「置換されたヘテロアリーレン」は，二価の置換されたヘテロアリールである。
【００８９】
アルキル，アルキレン，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールに関する任意の置換基の記述において使用された，
変数Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ，Ｒｅ，Ｒｆ，Ｒｇは，以下のように定義される：
各Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃは，独立して，−Ｒｄ，−Ｒｅ，−Ｒｆ，および−Ｒｇからなる群より選ばれるか，または，ＲｂおよびＲｃは，それらが結合された窒素と組合されて，５〜７員のヘテロシクロアルキルか，または５または７員の含窒素ヘテロアリールを形成し，５〜７員のヘテロシクロアルキルか，または５または７員の含窒素ヘテロアリールは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，同様に１，２，または３個の，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲｕ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｕＲｕ，−Ｒｘ，および−Ｒｙからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
各−Ｒｄは，独立して，低級アルキルであって，低級アルキルは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｒｉ，および−Ｒｊからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
各−Ｒｅは，独立して，低級アルケニルであって，低級アルケニルは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらに１，２，または３個の，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｒｈ，および−Ｒｊからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
各−Ｒｆは，独立して，低級アルキニルであって，低級アルキニルは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらに１，２，または３個の，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｒｈ，および−Ｒｊからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
各−Ｒｇは，独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｋ，−ＳＲｋ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｋ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｋ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｍＲｎ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＨＲｋ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＨＲｋ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ，−ＮＨＲｋ，−ＮＲｋＲｋ，−Ｒｈ，−Ｒｉおよび−Ｒｊからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
Ｒｋ，Ｒｍ，およびＲｎは，それぞれの場合において，独立して，−Ｒｈ，−Ｒｉおよび−Ｒｊからなる群より選ばれるか，または，ＲｍおよびＲｎは，それらが結合された窒素と組合されて，５〜７員のヘテロシクロアルキルか，または５または７員の含窒素ヘテロアリールを形成し，５〜７員のヘテロシクロアルキルか，または５または７員の含窒素ヘテロアリールは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲｕ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｕＲｕ，−Ｒｘ，および−Ｒｙからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
各−Ｒｈは，独立して，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｒ，−ＳＲｒ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｒ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｓＲｔ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＲｒ，−Ｒｉ，および−Ｒｊからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい低級アルキルであって；
各−Ｒｉは，独立して，低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選ばれ，低級アルケニルおよび低級アルキニルは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｒ，−ＳＲｒ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｒ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｓＲｔ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＲｒ，および−Ｒｊからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
各−Ｒｊは，独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｒ，−ＳＲｒ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｒ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｒ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｓＲｔ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＲｒ，シクロアルキルアミノ，および−Ｒｘからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
Ｒｒ，Ｒｓ，およびＲｔは，それぞれの場合において，独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，低級アルキルは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の−Ｒｙ，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれ，ただし，−ＯＲｒ，−ＳＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＲｒ，または−ＮＲｒＲｒの任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−へ結合された，低級アルキル炭素の任意の置換は，フルオロおよび−Ｒｙからなる群より選ばれるという条件付きであり，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，同様に１，２，または３個の−Ｒｙ，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれ，−ＯＲｒ，−ＳＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）Ｒｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＨＲｒ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＣ（Ｓ）ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＨＲｒ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ，−ＮＨＲｒ，または−ＮＲｒＲｒの任意の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−へ結合された，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルの任意の置換が，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，または−Ｒｙからなる群より選ばれ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく，或いはＲｓおよびＲｔは，それらが結合されている窒素と組合されて，５〜７員のヘテロシクロアルキルか，または５または７員の含窒素ヘテロアリールを形成し，５〜７員のヘテロシクロアルキルか，または５または７員の含窒素ヘテロアリールは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，ＯＲｕ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｕＲｕ，−Ｒｘ，および−Ｒｙからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
各Ｒｕは，独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，低級アルキルは，−Ｒｙ，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく，ただし，−ＯＲｕの−Ｏ−，−ＳＲｕの−Ｓ−，またはＮＨＲｕの−Ｎ−へ結合された，低級アルキル炭素の任意の置換は，フルオロまたは−Ｒｙであるという条件付きであり，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，−Ｒｙ，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく，ただし，−ＯＲｕの−Ｏ−，−ＳＲｕの−Ｓ−，またはＮＨＲｕの−Ｎ−へ結合されたＣ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素の任意の置換は，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，または−Ｒｙであるとの条件付きであり，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
各−Ｒｘは，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選ばれ，低級アルキルは，−Ｒｙ，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，−Ｒｙ，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよく；
各−Ｒｙは，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選ばれ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，１以上の，好ましくは１，２，３，４，または５個の，さらにまた，１，２，または３個の，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選ばれる置換基で置換されてもよい。
【００９０】
「低級アルコキシ」は，基−ＯＲｚを表し，Ｒｚは低級アルキルである。「置換された低級アルコキシ」は，Ｒｚが，本文において，例えば，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合された，置換されたシクロアルキル，シクロヘテロアルキル，アリール，およびヘテロアリールの記述を含む，式Ｉ（式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様を含む）の化合物の記述において示されたような，１以上の置換基で置換された低級アルキルである，低級アルコキシを表す。好ましくは，低級アルコキシの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基か，さらにまた，１，２，または３個の置換基による。例えば，「フルオロ置換低級アルコキシ」は，低級アルキルが１以上のフルオロ原子で置換される低級アルコキシを表し，好ましくは，低級アルコキシは１，２，３，４，または５個のフルオロ原子，さらにまた，１，２，または３個のフルオロ原子で置換される。アルコキシについての置換は，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合されることが理解されているが，アルコキシの置換は，−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−が（Ｎがヘテロアリール環原子の場合を除き），それらのアルコキシ−Ｏ−へ結合された，アルキル炭素へ結合されないようなものである。さらに，アルコキシが，もう１つの部分の置換基として記述されている場合には，アルコキシ酸素は，他の部分の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（Ｎがヘテロアリール環原子の場合を除き）か，または他の部分のアルケンかアルキン炭素へ結合されている炭素原子へ結合されない。
【００９１】
「低級アルキルチオ」は，基−ＳＲａａを表し，Ｒａａは低級アルキルである。「置換された低級アルキルチオ」は，Ｒａａが，本文において，例えば，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合された，置換されたシクロアルキル，シクロヘテロアルキル，アリール，およびヘテロアリールの記述を含む，式Ｉ（式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｇ，およびそれらの全ての準態様を含む）の化合物の記述において示されたような，１以上の置換基で置換された低級アルキルである，低級アルキルチオを表す。好ましくは，低級アルキルチオの置換は，１，２，３，４，または５個の置換基か，さらにまた，１，２，または３個の置換基による。例えば，「フルオロ置換低級アルキルチオ」は，低級アルキルが１以上のフルオロ原子で置換される低級アルコキシを表し，好ましくは，低級アルキルチオは１，２，３，４，または５個のフルオロ原子，さらにまた，１，２，または３個のフルオロ原子で置換される。アルキルチオに対する置換は，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子へ結合されることが理解されているが，アルキルチオの置換は，−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−が（Ｎがヘテロアリール環原子の場合を除き），それらのアルキルチオ−Ｓ−へ結合された，アルキル炭素へ結合されないようなものである。さらに，アルキルチオが，もう１つの部分の置換基として記述されている場合には，アルキルチオ硫黄は，他の部分の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−（Ｎがヘテロアリール環原子の場合を除き）へ，或いは他の部分のアルケンまたはアルキン炭素へ結合されている炭素原子へ結合されない。
【００９２】
「アミノ」または「アミン」は，基−ＮＨ２を表す。「モノ−アルキルアミノ」は，基−ＮＨＲｂｂを表し，Ｒｂｂは低級アルキルである。「ジ−アルキルアミノ」は，基−ＮＲｂｂＲｃｃを表し，ＲｂｂおよびＲｃｃは，独立して，低級アルキルである。「シクロアルキルアミノ」は，基−ＮＲｄｄＲｅｅを表し，ＲｄｄおよびＲｅｅは，窒素と組合されて，５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成し，ヘテロシクロアルキルは，−Ｏ−，−Ｎ−，または−Ｓ−といった付加的なヘテロ原子を環内に含有してもよく，さらに，低級アルキルで置換されてもよい。５〜７員のヘテロシクロアルキルの実例は，これに制限されないが，ピペリジン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，モフホリン，およびチオモルホリンンを含む。モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノが他の部分への置換基である場合には，，安定な化合物を産生するべく利用可能な任意の原子において結合されていることが理解されるが，置換基としてのモノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノの窒素は，他の部分の−Ｏ−，−Ｓ−，または−Ｎ−へ結合されている炭素原子へ結合されない。
【００９３】
本文において使用される場合，用語ｃ−ｋｉｔ介在性の疾患または症状は，ｃ−ｋｉｔの生物学的機能が，疾患または症状の発症および／または経過に影響を及ぼす，および／または，ｃ−ｋｉｔの調整が発症，経過，および／または症状を変える，疾患または症状を指す。例えば，ハーブスト（Ｈｅｒｂｓｔ）ら（「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ）」，１９９２年，第２６７巻，ｐ.１３２１０−１３２１６）によって報告された，Ｗ４２，Ｗｖ，Ｗ４１突然変異のようなｃ−ｋｉｔ遺伝子における突然変異は，それぞれ，重度，中度，および軽度の表現形特性を与える。これらの突然変異は，レセプターの固有のチロシンキナーゼ活性を，異なる程度まで弱め，ｃ−ｋｉｔ活性の調整効果のモデルである。ｃ−ｋｉｔ介在性の疾患または症状は，ｃ−ｋｉｔ阻害が治療的恩恵を与える疾患または症状を包含し，例えば，本文に記述された化合物を含むｃ−ｋｉｔ阻害剤による治療は，疾患または，症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者に，治療的恩恵を提供する。
【００９４】
本文において使用される場合，用語ｃ−ｆｍｓ介在性の疾患または症状は，ｃ−ｆｍｓの生物学的機能が，疾患または症状の発症および／または経過に影響を及ぼす，および／または，ｃ−ｆｍｓの調整が発症，経過，および／または症状を変える，疾患または症状を指す。例えば，ダイ（Ｄａｉ）ら（「ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）」，２００２年，第９９巻，ｐ.１１１−１２０）の，ｃ−ｆｍｓを欠如するＣｓｆｌｒ−／Ｃｓｆｌｒ−突然変異マウスは，ｃ−ｆｍｓ活性が廃止された疾患または症状の，動物モデルである。ｃ−ｆｍｓ介在性の疾患または症状は，ｃ−ｆｍｓの阻害が治療的恩恵を与える疾患または症状であって，本文に記述された化合物を含めたｃ−ｆｍｓ阻害剤による治療が，該疾患または症状に苦しんでいるか，またはリスクにある被験者に対し治療的恩恵を提供する疾患または症状を包含する。
【００９５】
本文において使用される場合，用語「組成物」は，治療目的のため，意図された動物被験者への投与に適した製剤を指し，少なくとも１つの医薬的に活性な化合物および少なくとも１つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含有する。
【００９６】
用語「医薬的に許容される」は，示された物質が，かなり思慮深い開業医に，治療されるべき疾患または症状と，それぞれの投与経路とを考慮して，患者への物質の投与を避けさせることとなる特性をもたないことを示す。例えば，かかる物質は本質的に無菌，例えば，一般的に注射可能薬物用であることが必要である。
【００９７】
この状況においては，用語「治療上効果がある」および「有効量」は，物質または物質の量が，疾患または医学的状態症状の１以上の徴候を，防止するか，軽減するか，改善するため，および／または，処置された被験者の生存が延長されるために有効であることを示す。
【００９８】
ヒトｃ−ｋｉｔポリペプチドにおける特定のアミノ酸残基への参照は，ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）ＮＰ＿０００２１３（配列番号：１）におけるＫｉｔ配列に対応する番号付けによって定義される。ｃ−ｋｉｔの全ての，または一部をコードするヌクレオチド配列における，特定のヌクレオチド位置への参照は，ジェンバンクＮＭ＿０００２２２（配列番号：２）において提供される配列に対応する番号付けによって定義される。ヒトｃ−ｆｍｓポリペプチドにおける特定のアミノ酸残基への参照は，ジェンバンクＮＰ＿００５２０２（配列番号：３）におけるＦＭＳ前駆体配列に対応する番号付けによって定義される。ｃ−ｆｍｓの全ての，または一部をコードするヌクレオチド配列における，特定のヌクレオチド位置への参照は，ジェンバンクＮＭ＿００５２１１（配列番号：４）において提供される配列に対応する番号付けによって定義される。
【００９９】
用語「ｋｉｔ」「ｃ−ｋｉｔ」および「ｃ−Ｋｉｔ」は，酵素活性のあるキナーゼであって，完全長のｃ−ｋｉｔ（例えばヒトｃ−ｋｉｔ，例えば，配列ＮＰ＿０００２１３（配列番号：１））のＡＴＰ結合部位を含むアミノ酸残基に対し，等長セグメントの最大アライメントに関し，９０％を超えるアミノ酸配列同一性をもつ部分を含有するもの；または，天然のｃ−ｋｉｔの少なくとも２００の隣接するアミノ酸に対し，９０％を超えるアミノ酸配列同一性をもつ部分を含有し，かつキナーゼ活性を保持しているものを意味する。好ましくは，配列同一性は，少なくとも９５，９７，９８，９９か，またはさらに１００％を超える。好ましくは，明記されたレベルの配列同一性は，少なくとも長さ１００〜５００，少なくとも２００〜４００，または少なくとも３００の隣接アミノ酸残基長の配列にわたる。逆に示されない限り，この用語は，野生型ｃ−ｋｉｔ，アレル変異体，および突然変異型（例えば，活性化突然変異を有する）への参照を包含する。
【０１００】
用語「ｆｍｓ」，「ｃ−ｆｍｓ」，「ＦＭＳ」，および「ｃ−Ｆｍｓ」は，酵素活性のあるキナーゼであって，完全長のｃ−ｆｍｓ（例えばヒトｃ−ｆｍｓ，例えば，ジェンバンク配列ＮＰ  ００５２０２（配列番号：３）の残基２０〜９７２）のＡＴＰ結合部位を含むアミノ酸残基に対し，等長セグメントの最大アライメントに関し，９０％を超えるアミノ酸配列同一性をもつ部分を含有するもの；または，天然のｃ−ｆｍｓの少なくとも２００の隣接アミノ酸に対し，９０％を超えるアミノ酸配列同一性をもつ部分を含有し，かつキナーゼ活性を保持しているものを意味する。好ましくは，配列同一性は，少なくとも９５，９７，９８，９９，または１００％である。好ましくは，明記されたレベルの配列同一性は，少なくとも長さ１００〜１５０，少なくとも２００〜４００，または少なくとも３００の隣接アミノ酸残基長の配列にわたる。逆に示されない限り，この用語は，野生型ｃ−ｆｍｓ，アレル変異体，および突然変異型（例えば，活性化突然変異を有する）を包含する。用語「ｐＦＭＳ」は，リン酸化されたｃ−ｆｍｓを指す。用語「ｃ−ｆｍｓ活性」は，ｃ−ｆｍｓの生物活性を指し，特にキナーゼ活性を包含する。略語「Ｍ−ＣＳＦ」は，ｃ−ｆｍｓＲＰＴＫのためのリガンドをさし，略語「ＳＣＦ」は，ｃ−ＫｉｔＲＰＴＫのためのリガンドを指す。
【０１０１】
用語「ｃ−ｋｉｔキナーゼドメイン」は，長さの減ったｃ−ｋｉｔ（すなわち，完全長のｃ−ｋｉｔよりも少なくとも１００アミノ酸だけ短い）を指し，ｃ−ｋｉｔのキナーゼ触媒領域を含む。用語「ｃ−ｆｍｓキナーゼドメイン」は，長さの減ったｃ−ｆｍｓ（すなわち，完全長のｃ−ｆｍｓよりも少なくとも１００アミノ酸だけ短い）を指し，ｃ−ｆｍｓのキナーゼ触媒領域を含む。本発明における使用のために非常に好ましくは，キナーゼドメインは，天然のｃ−ｆｍｓキナーゼ活性の，好ましくは少なくとも６０，７０，８０，９０，または１００％のキナーゼ活性を保持する。用語「キナーゼ」または類似した意味の用語は，ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｆｍｓのいずれかに関係する。
【０１０２】
本文において使用される場合，用語「リガンド」および「モジュレータ」は，標的生体分子，例えば，キナーゼ（またはキナーゼ）のような酵素の，活性を変える（すなわち，増大または減少させる）化合物を指すべく，同様な意味合いで使用される。一般に，リガンドまたはモジュレータは，低分子となるが，「低分子」は，分子量１５００ダルトン以下，または好ましくは１０００ダルトン以下，８００ダルトン以下，または６００ダルトン以下の化合物を指す。
【０１０３】
用語「結合する」は，標的と潜在的な結合性化合物との間の相互作用に関連して，潜在的な結合性化合物が，一般的なタンパク質との結合（すなわち，非特異的な結合）に比較して，統計上有意な程度まで標的と結合することを示す。したがって，用語「結合性化合物」は，標的分子と統計上有意な結合をもつ化合物を指す。好ましくは，結合性化合物は，明記された標的と，１ｍＭ以下の解離定数（ＫＤ）で相互作用する。結合性化合物は，本文に記述されたように，「低い親和性」，「非常に低い親和性」，「極めて低い親和性」，「中程度の親和性」，「中程度に高い親和性」，または「高い親和性」をもって結合することが可能である。
【０１０４】
標的へ結合する化合物の状況において，用語「より大きい親和性」は，化合物が参考化合物よりも，または参考条件にある，すなわち，低い解離定数をもつ同じ化合物よりも，よりしっかりと結合することを示す。特定の態様においては，より大きい親和性は，少なくとも２，３，４，５，８，１０，５０，１００，２００，４００，５００，１０００，または１０，０００倍のすぐれた親和性である。
【０１０５】
同様に，生体分子標的へ結合する化合物の状況においては，用語「より優れた特異性」は，化合物が，明記された標的に対し，関連する結合条件下に存在してもよい他の生体分子または複数の生体分子に対するよりも，より優れた程度に結合することを示し，かかる他の生体分子への結合は，明記された標的への結合とは異なる生物活性を生じる。典型的には，特異性は，他の生体分子の限られたセット，例えば，ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｆｍｓの場合には，他のチロシンキナーゼまたはさらに別のタイプの酵素を基準とする。特定の態様においては，より優れた特異性は，少なくとも２，３，４，５，８，１０，５０，１００，２００，４００，５００，または１０００倍優れた特異性である。
【０１０６】
本文において，結合性化合物またはリガンドに関連して使用される場合，用語「ｃ−ｋｉｔキナーゼに特異的な」，「ｃ−ｋｉｔに特異的な」，および同様の意味の用語は，特定の化合物が，ｃ−ｋｉｔに対し，特定の試料中に存在してもよい他のキナーゼに対するよりも統計的に優れた程度に結合することを意味する。また，結合以外の生物活性が示される場合には，用語「ｃ−ｋｉｔに特異的な」は，特定の化合物が，他のチロシンキナーゼに対するよりも，ｃ−ｋｉｔの結合に関連したより大きい生物効果，例えば，キナーゼ活性阻害をもつことを示す。好ましくは，特異性はまた，特定の試料中に存在してもよい他の生体分子（チロシンキナーゼに限定されな）にも関連する。用語「ｃ−ｆｍｓキナーゼに特異的な」，「ｃ−ｆｍｓに特異的な」，および同様の意味の用語は，特定の化合物が，ｃ−ｆｍｓに対し，特定の試料中に存在してもよい他のキナーゼに対するよりも統計的に優れた程度に結合することを意味する。また，結合以外の生物活性が示される場合には，用語「ｃ−ｆｍｓに特異的な」は，特定の化合物が，他のチロシンキナーゼ例えば，キナーゼ活性阻害に対するよりも，ｃ−ｆｍｓの結合に関連したより大きい生物効果，例えば，キナーゼ活性阻害をもつことを示す。好ましくは，特異性はまた，特定の試料中に存在してもよい他の生体分子（チロシンキナーゼに限定されない）にも関連する。
【０１０７】
本文において，試験化合物，結合性化合物，およびモジュレータ（リガンド）に関連して使用される場合，用語「合成すること」および同様の用語は，１以上の前駆物質からの化学的合成を意味する。
【０１０８】
「アッセイすること」により，実験条件の作成および，実験条件についての特定の結果についてデータを収集することが意味される。例えば酵素は，検出可能な基質に対して作用する能力に基づき，アッセイされることが可能である。化合物またはリガンドは，特定の標的分子または複数の分子に対して結合する能力に基づき，アッセイされることが可能である。
【０１０９】
本文において使用される場合，用語「調整すること」または「調整する」は，生物活性，特に，ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｆｍｓのような特定の生体分子に関連した生物活性を変える効果を指す。例えば，特定の生体分子のアゴニストまたはアンタゴニストは，該生体分子，例えば酵素の活性を調整する。
【０１１０】
用語「ｃ−ｋｉｔ活性」は，ｃ−ｋｉｔの生物活性を指し，特にキナーゼ活性を包含する。用語「ｃ−ｆｍｓ活性」は，ｃ−ｆｍｓの生物活性を指し，特にキナーゼ活性を包含する。
【０１１１】
モジュレータであるか，またはあってもよい化合物の，使用，試験，またはスクリーニングという状況において，用語「接触させること」は，化合物が特定の分子，複合体，細胞，組織，生体，または他の明記された物質に対し，充分近位であるようにさせ，化合物と他の明記された物質との間に，潜在的な結合性相互作用，および／または化学反応が起こり得ることを意味する。
【０１１２】
本文において，アミノ酸または核酸配列に関連して使用される場合，用語「単離する」は，配列が，正常にはそれと結合されているであろう，アミノ酸および／または核酸配列の，少なくとも一部から分離されることを意味する。
【０１１３】
アミノ酸または核酸配列に関連して，用語「精製された」は，組成物中の特定の分子が，先の組成物，例えば細胞培養物中よりも，有意に大きい割合を構成することを示す。より大きい割合は，２倍，５倍，１０倍，またはそれより大きいことが可能である。
【０１１４】
Ｉ．全般
１つの観点においては，本発明は，式Ｉ，式Ｉａ，式Ｉｂ，または式Ｉｇ，およびそれらのすべての準態様の化合物であって，ｃ−ｋｉｔ，ｃ−ｆｍｓ，またはｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓの双方の阻害剤である化合物，およびｃ−ｋｉｔ，ｃ−ｆｍｓ，またはｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓの双方に介在される疾患の治療における該化合物の用途に関する。
【０１１５】
本文の実施例に記述された方法に従って調製された，式Ｉ，式Ｉａ，式Ｉｂ，または式Ｉｇの代表的な化合物は，以下の通りである：
ベンジル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００１），
（６−ベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−０００２），
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−０００３），
（４−メトキシ−ベンジル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００４），
（４−クロロ−ベンジル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００５），
（４−フルオロ−ベンジル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００６），
（４−メチル−ベンジル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００７），
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン（Ｐ−０００８），
（４−クロロ−ベンジル）−［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００９），
（４−クロロ−ベンジル）−［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００１０），
［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１１），
［６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１２），
［６−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１３），
（４−クロロ−ベンジル）−［６−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００１４），
［６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００１５），
［６−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００１６），
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（Ｐ−００１７），
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−｛６−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン（Ｐ−００１８），
３−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００１９），
３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００２０），
ジメチル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００２１），
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００２２），
（６−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２３），
（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２４），
（６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２５），
［６−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２６），
［６−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２７），
イソブチル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００２８），
（６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（Ｐ−００２９），
［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００３０），
［６−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００３１），
シクロプロピルメチル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００３２），
シクロヘキシルメチル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００３３），
［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（Ｐ−００３４），
［６−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（Ｐ−００３５），
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン３−イル］−メタノール（Ｐ−００３６），
［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（Ｐ−００３７），
［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−００３８），
（４−クロロ−ベンジル）−｛５−［メトキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−００３９），
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−｛５−［メトキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−００４０），
（４−クロロ−ベンジル）−｛５−［メトキシ−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−００４１），
（４−クロロ−ベンジル）−（５−｛［５−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メトキシ−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミン（Ｐ−００４２），
｛５−［メトキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００４３），
［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−メチル−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（Ｐ−００４６），
［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００４８），
［２，６−ビス−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００４９），
［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（Ｐ−００５０），
６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−３−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−オール（Ｐ−００５１），
３−（２−エチルスルファニル−４，６−ジメチル−ピリジン−５−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００５２），
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００５３），
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００５４），
３−［６−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００５５），
３−［６−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００５６），
３−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００５７），
（４−クロロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００５８），
（４−クロロ−ベンジル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００５９），
｛５−［５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００６０），
３−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（Ｐ−００６１），
３−［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（Ｐ−００６２），
（４−クロロ−ベンジル）−｛５−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−００６３），
｛５−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００６４），
｛５−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００６５），
｛５−［５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００６６），
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｐ−００６７），
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００６８），
（４−クロロ−ベンジル）−｛５−［５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−００６９），
［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００７０），
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００７１），
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｐ−００７２），
４−フルオロ−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（Ｐ−００７３），
４−クロロ−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（Ｐ−００７４），
［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００７５），
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（Ｐ−００７６），
［２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００７７），
（４−クロロ−フェニル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン（Ｐ−００７８），
３−［（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００７９），
３−（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００８０），
（４−クロロ−ベンジル）−［６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル）−アミン（Ｐ−００８１），
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００８２），および
（４−クロロ−ベンジル）−［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−００８３），
３，５−ジメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルアミド（Ｐ−００８４），
３，５−ジメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピラゾール−１−カルボン酸フェニルアミド（Ｐ−００８５），
［３，５−ジメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−フェニル−メタノン（Ｐ−００８６），
１−［３，５−ジメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピラゾール−１−イル］−３−フェニル−プロパン−１−オン（Ｐ−００８７），
３−（３，５−ジメチル−１−フェニルメタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００８８），
３−［１−（ブタン−１−スルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００８９），および
３，５−ジメチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピラゾール−１−カルボン酸ブチルアミド（Ｐ−００９０）。
【０１１６】
ｃ−ｋｉｔに関連する代表的な疾患
本文に記述された化合物は，ｃ−ｋｉｔに関連した疾患，例えば，数ある中でも，細胞増殖性疾患，線維症性疾患，および代謝異常を含めた，調節されないキナーゼシグナルトランスダクションに関連する疾患を治療するために有用である。下文に，および，参考としてその全てが本文に取入れられている，リプソン（Ｌｉｐｓｏｎ）らのＵ．Ｓ．２００４０００２５３４（２００３年６月２３日出願の米国特許出願第１０／６００，８６８号）においてさらに詳細に記述されたように，本発明により治療可能な細胞増殖性疾患は，癌および肥満細胞増殖性疾患を包含する。
【０１１７】
ｃ−ｋｉｔの存在はまた，下文に記述される多くの異なるタイプの癌に関連づけられてきた。加えて，ｃ−ｋｉｔの異常と，疾患との間の関連は，癌に限定されない。例えば，ｃ−ｋｉｔは，肥満細胞腫瘍，小細胞肺癌，精巣癌，胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ），神経膠芽腫，星状細胞腫，神経芽細胞腫，雌性生殖管の癌腫，神経外胚葉起源の肉腫，結腸直腸の癌腫，インシトゥの癌腫，神経線維腫症に付随するシュワン細胞新形成，急性骨髄性白血病，急性リンパ球性白血病，慢性骨肉腫性白血病，肥満細胞症，黒色腫，およびイヌ肥満細胞腫を含む悪性腫瘍，および，喘息，リウマチ性関節炎，アレルギー性鼻炎，多発性硬化症，炎症性腸症候群，移植片拒絶，および過好酸球増加症を含む炎症性疾患と関連づけられてきた。
【０１１８】
ｃ−ｋｉｔに関連した代表的な悪性疾患
ｃ−ｋｉｔの異所性の発現および／または活性化は，多様な癌に関係づけられてきた。新形成病理学に対するｃ−ｋｉｔの寄与に関する証拠は，白血病および肥満細胞腫，小細胞肺癌，精巣癌，および，胃腸管および中枢神経系のいくつかの癌との関連を含む。加えて，ｃ−ｋｉｔは雌性生殖管の発癌（イノウエ（Ｉｎｏｕｅ）ら著，「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ）」，１９９４年，第５４巻，第１１号，ｐ．３０４９−３０５３），神経外胚葉起源の肉腫（リコッティ（Ｒｉｃｏｔｔｉ）ら著，「ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）」，１９９８年，第９１巻，ｐ．２３９７−２４０５），および神経線維腫症に付随するシュワン細胞新形成（ライヤン（Ｒｙａｎ）ら著，「Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．Ｒｅｓ．」，１９９４年，第３７巻，ｐ．４１５−４３２）において役割を果たすことに関係づけられてきた。肥満細胞は，腫瘍微小環境を修飾すること，および腫瘍成長を促進することに関与することが判明した（ヤン（Ｙａｎｇ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．）」，２００３年，第１１２巻，ｐ．１８５１  −１８６１；ビスコッチル（Ｖｉｓｋｏｃｈｉｌ）著，「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション」，２００３年，第１１２巻，ｐ．１７９１−１７９３）。したがって，ｃ−ｋｉｔは，神経線維腫症並びに悪性腫瘍の治療における，有用な標的である。
【０１１９】
小細胞肺癌：ｃ−ｋｉｔキナーゼレセプターは，多くの症例の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）細胞において異所性に発現されることが見いだされてきた（ヒビ（Ｈｉｂｉ）ら著，オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ），１９９１年，第６巻，ｐ．２２９１−２２９６）。したがって，例えば，ｃ−ｋｉｔキナーゼの阻害は，ＳＣＬＣの治療，例えば，ＳＣＬＣ患者の長期の生存を改善することにおいて有利であることが可能である。
【０１２０】
白血病：ｃ−ｋｉｔに対するＳＣＦの結合は，造血幹および前駆細胞をアポトーシスから保護し（リー（Ｌｅｅ）ら著，「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」，１９９７年，第１５９巻，ｐ．３２１１−３２１９）それにより，コロニー形成および造血に寄与する。ｃ−ｋｉｔの発現は，しばしば，急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において，およびいくつかの急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）の症例において観察される（総説には，スパーリング（Ｓｐｅｒｌｉｎｇ）ら，１９９７年，「Ｈａｅｍａｔ」，１９９７年，第８２巻，ｐ．６１７−６２１；エスクリバノ（Ｅｓｃｒｉｂａｎｏ）ら著，「リューケミア＆リンフォーマ（Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ．）」，１９９８年，第３０巻，ｐ．４５９−４６６参照）。ｃ−ｋｉｔは大多数のＡＭＬ細胞において発現されるが，その発現は，疾患の進行の徴候であるようには見えない（スパーリングら，１９９７年，「Ｈａｅｍａｔ」，１９９７年，第８２巻，ｐ．６１７−６２１）。しかしながら，ＳＣＦは，化学療法薬により誘導されたアポトーシスから，ＡＭＬ細胞を保護した（ハッサン（Ｈａｓｓａｎ）ら著，「Ａｃｔａ  Ｈｅｍ．」，１９９６年，第９５巻，ｐ．２５７−２６２）。本発明のｃ−ｋｉｔの阻害は，これらの薬剤の有効性を高め，ＡＭＬ細胞のアポトーシスを誘導することができる。
【０１２１】
脊髄異形成症候群（サワダ（Ｓａｗａｄａ）ら著，「ブラッド」，１９９６年，第８８巻，ｐ．３１９−３２７），または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（サワイ（Ｓａｗａｉ）ら著，「Ｅｘｐ．Ｈｅｍ．」，１９９６年，第２巻，ｐ．１１６−１２２）の患者からの細胞のクローン成長は，ＳＣＦにより，他のサイトカインとの併用において，有意に促進されることが見出された。ＣＭＬは，骨髄のフィラデルフィア染色体陽性細胞の拡張によって特徴づけられ（ベリファイ（Ｖｅｒｆａｉｌｌｉｅ）ら著，「Ｌｅｕｋ．」，１９９８年，第１２巻，ｐ．１３６−１３８），それは主としてアポトーシス死の阻害からの結果であると考えられる（ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）著，「カレント・オピニオン・イン・オンコロジー（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃ．）」，１９９７年，第９巻，ｐ．３−７）。フィラデルフィア染色体，ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬの産物は，アポトーシスの阻害を仲介することが報告されている（ベディ（Ｂｅｄｉ）ら著，「ブラッド」，１９９５年，第８６巻，ｐ．１１４８−１１５８）。ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｃ−ｋｉｔは共にアポトーシスを阻害し，ｐ６２ｄｏｋが基質として示唆されてきたことから（カルピノ（Ｃａｒｐｉｎｏ）ら著，「セル（Ｃｅｌｌ）」，１９９７年，第８８巻，１９７−２０４）これらのキナーゼに仲介されるクローン拡張は，共通のシグナリング経路を通じて起きてもよい。しかしながら，ｃ−ｋｉｔはまた，直接的にｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬと相互作用することも報告されている（ホレク（Ｈａｌｌｅｋ）ら著，「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ  Ｈａｅｍ）」，１９９６年，第９４巻，ｐ．５−１６），同書では，ｃ−ｋｉｔはＣＭＬ病理学上でより原因的な役割を果たすことが示唆されている。それゆえ，ｃ−ｋｉｔの阻害は，上記の疾患の治療において有用であろう。
【０１２２】
胃腸癌：正常な結腸直腸粘膜は，ｃ−ｋｉｔを発現しない（ベロン（Ｂｅｌｌｏｎｅ）ら著，「ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロジー（Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．）」，１９９７年，第１７２巻，ｐ．１−１１）。しかしながら，ｃ−ｋｉｔはしばしば，結腸直腸癌において発現され（ベロン（Ｂｅｌｌｏｎｅ）ら著，「ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロジー（Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．）」，１９９７年，第１７２巻，ｐ．１−１１），ＳＣＦおよびｃ−ｋｉｔのオートクリンループが，いくつかの結腸癌細胞系において観察されている（トヨタ（Ｔｏｙｏｔａ）ら著，「Ｔｕｒｎ  Ｂｉｏｌ」，１９９３年，第１４巻，ｐ．２９５−３０２；ラーム（Ｌａｈｍ）ら著，「セル・グロウス・アンド・ディフェレンシエイション（Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｉｆｆｅｒ）」，１９９５年，第６巻，ｐ．１１１１−１１１８；ベロンら著，「ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロジー」，１９９７年，第１７２巻，ｐ．１−１１）。さらに，中和抗体の使用によるオートクリンループの破壊（ラーム（Ｌａｈｍ）ら著，「セル・グロウス・アンド・ディフェレンシエイション（Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｉｆｆｅｒ）」，１９９５年，第６巻，ｐ．１１１１−１１１８），および，ｃ−ｋｉｔおよび／またはＳＣＦのダウンレギュレーションは，細胞増殖を有意に阻害する（ラームら著，「セル・グロウス・アンド・ディフェレンシエイション」，１９９５年，第６巻，ｐ．１１１１−１１１８；ベロンら著，「ジャーナル・オブ・セルラー・フィジオロジー」，１９９７年，第１７２巻，ｐ．１−１１）。
【０１２３】
ＳＣＦ／ｃ−ｋｉｔオートクリンループは，胃腸癌細胞系において観察されており（ターナー（Ｔｕｒｎｅｒ）ら著，「ブラッド」，１９９２年，第８０巻，ｐ．３７４−３８１；ハッサン（Ｈａｓｓａｎ）ら著，「ダイジェスティブ・ディシージズ・アンド・サイエンシズ（Ｄｉｇｅｓｔ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ）」，１９９８年，第４３巻，ｐ．８−１４），構造性ｃ−ｋｉｔの活性化はまた，胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）にとり重要であるよう見える。ＧＩＳＴは，消化系の最も共通した間葉系腫瘍である。９０％を超えるＧＩＳＴがｃ−ｋｉｔを発現しており，そのことはこれらの腫瘍細胞の，カハール（Ｃａｊａｌ）の間質細胞（ＩＣＣ）からの推定上の起源と一致する（ヒロタ（Ｈｉｒｏｔａ）ら著，「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」，１９９８年，第２７９巻，ｐ．５７７−５８０）。ＩＣＣは，胃腸管の収縮を調節すると考えられており，そのＩＣＣ中にｃ−ｋｉｔを欠如する患者は，筋障害型の慢性特発性偽性腸閉塞を示した（イソザキ（Ｉｓｏｚａｋｉ）著，「ディ・アメリカン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジー（Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｇａｓｔ）」，１９９７年，第９巻，ｐ．３３２−３３４）。数人の異なる患者からのＧＩＳＴにおいて発現されたｃ−ｋｉｔは，細胞内膜近傍ドメイン中に，ｃ−ｋｉｔの構成性の活性化を招く突然変異をもつことが観察された（ヒロタ（Ｈｉｒｏｔａ）ら著，「サイエンス」，１９９８年，第２７９巻，ｐ．５７７−５８０）。故に，ｃ−ｋｉｔキナーゼの阻害は，これらの癌の治療のための有効な手段であろう。
【０１２４】
精巣癌：雄性生殖細胞腫は，組織学的には，生殖細胞の特性を保持しているセミノーマ，および，胚性分化の特性を示す非セミノーマに分類されてきた。セミノーマおよび非セミノーマは，共に，インシトゥの癌腫（ＣＩＳ）と呼ばれる浸潤前の段階から始まると考えられている（マーティー（Ｍｕｒｔｙ）ら著，「セミナース・イン・オンコロジー（Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．）」，１９９８年，第２５巻，ｐ．１３３−１４４）。ｃ−ｋｉｔおよびＳＣＦの双方は，胚発生の間の正常な生殖線発生にとり必須であることが報告されてきた（ラブランド（Ｌｏｖｅｌａｎｄ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・エンドクリノロジー（Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ）」，１９９７年，第１５３巻，ｐ．３３７−３４４）。レセプターまたはリガンドのいずれかの損失は，結果として生殖細胞を欠く動物を生じる。出生後の精巣では，ｃ−ｋｉｔは，ライディッヒ細胞および精原細胞において発現されることが判明しており，一方ＳＣＦは，セルトリ細胞において発現された（ラブランドら著，「ザ・ジャーナル・オブ・エンドクリノロジー」，１９９７年，第１５３巻，ｐ．３３７−３４４）。精巣癌は，ヒトパピローマウイルス１６（ＨＰＶ１６）Ｅ６およびＥ７癌遺伝子を発現しているトランスジェニックマウスにおいて，ライディッヒ細胞から高い頻度で発生する（コンドー（Ｋｏｎｄｏｈ）ら著，「ジャーナル・オブ・ビロロジー（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．）」，１９９１年，第６５巻，ｐ．３３３５−３３３９；コンドーら著，「ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊ．Ｕｒｏｌ．）」，１９９４年，第１５２巻，ｐ．２１５１−２１５４）。これらの腫瘍は，ｃ−ｋｉｔおよびＳＣＦを共に発現しており，オートクリンループ（コンドーら著，「オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）」，１９９５年，第１０巻，ｐ．３４１−３４７）は，機能性ｐ５３の細胞からの喪失および，Ｅ６およびＥ７との結合による網膜芽細胞腫遺伝子産物に関連した，腫瘍発生に寄与してもよい（ダイソン（Ｄｙｓｏｎ）ら著，「サイエンス」，１９８９年，第２４３巻，ｐ．９３４−９３７；ワーネス（Ｗｅｒｎｅｓｓ）ら著，「サイエンス」，１９９０年，第２４８巻，ｐ．７６−７９；シェフナー（Ｓｃｈｅｆｆｎｅｒ）ら著，「セル（Ｃｅｌｌ）」，１９９０年，第６３巻，ｐ．１１２９−１１３６）。ＳＣＦ（コンドーら著，「オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）」，１９９５年，第１０巻，ｐ．３４１−３４７）またはｃ−ｋｉｔ（リー（Ｌｉ）ら著，「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．）」，１９９６年，第５６巻，ｐ．４３４３−４３４６）の欠損性のシグナリング突然変異体は，ＨＰＶ１６Ｅ６およびＥ７を発現しているマウスにおいて，精巣腫の形成を阻害する。ｃ−ｋｉｔキナーゼの活性化は，このような動物において重要であり，したがって，本発明によるｃ−ｋｉｔキナーゼ経路の調節は，かかる疾患を防止または治療するかもしれない。
【０１２５】
生殖細胞腫におけるｃ−ｋｉｔの発現は，レセプターが，大部分のインシトゥの癌腫およびセミノーマによって発現されるが，ｃ−ｋｉｔは，非セミノーマでは少数のみにおいて発現されることを示している（ストローマイヤー（Ｓｔｒｏｈｍｅｙｅｒ）ら著，「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．）」，１９９１年，第５１巻，ｐ．１８１１−１８１６；レイパート・ド・メイツ（Ｒａｊｐｅｒｔ−ｄｅ  Ｍｅｙｔｓ）ら著，「インタナショナル・ジャーナル・オブ・アンドロロジー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｄｒｏｌ．）」，１９９４年，第１７巻，ｐ．８５−９２；イズキエルド（Ｉｚｕｑｕｉｅｒｄｏ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．）」，１９９５年，第１７７巻，ｐ．２５３−２５８；ストローマイヤーら著，「ザ・ジャーナル・オブ・ウロロジー」，１９９５年，第１５３巻，ｐ．５１１−５１５；ボーケンマイヤー（Ｂｏｋｅｎｍｅｙｅｒ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ・アンド・クリニカル・オンコロジー（Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉ．Ｏｎｃｏｌ．）」，１９９６年，第１２２巻，ｐ．３０１−３０６；サンドロゥ（Ｓａｎｄｌｏｗ）ら著，「ジャーナル・オブ・アンドロロジー（Ｊ．Ａｎｄｒｏｌ．）」，１９９６年，第１７巻，ｐ．４０３−４０８）。それ故，ｃ−ｋｉｔキナーゼの阻害は，これらの疾患を治療するための手段を提供する。
【０１２６】
ＣＮＳ癌：ＳＣＦおよびｃ−ｋｉｔは，発生中のげっ歯類のＣＮＳ全体にわたり発現され，発現のパターンは，神経外肺葉細胞の成長，移動，および分化における役割を示している。レセプターおよびリガンド双方の発現はまた，成体脳において報告されている（ハメル（Ｈａｍｅｌ）ら著，「ジャーナル・オブ・ニューロ−オンコロジー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃ．）」，１９９７年，第３５巻，ｐ．３２７−３３３）。ｃ−ｋｉｔの発現はまた，正常なヒト脳組織において観察されている（タダ（Ｔａｄａ）ら著，「ジャーナル・オブ・ニューロロジー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ）」，１９９４年，第８０巻，ｐ．１０６３−１０７３）。殆どの頭蓋内腫瘍を定義する，神経膠芽腫および星状細胞腫は，星状細胞の腫瘍性形質転換から生じる（レビン（Ｌｅｖｉｎ）ら著，「プリンシプルズ＆プラクティス・オブ・オンコロジー（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）」：ｐ．２０２２−２０８２）。ｃ−ｋｉｔの発現は，神経膠芽腫細胞系および組織において観察されてきた（バーデル（Ｂｅｒｄｅｌ）ら著，「キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ）」，１９９２年，第５２巻，ｐ．３４９８−３５０２；タダら著，「ジャーナル・オブ・ニューロロジー」，１９９４年，第８０巻，ｐ．１０６３−１０７３；スタニュラ（Ｓｔａｎｕｌｌａ）ら著，「アクタ・ニューロパソロジカ（Ａｃｔ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ）」，１９９５年，第８９巻，ｐ．１５８−１６５）。
【０１２７】
コーエン（Ｃｏｈｅｎ）ら，「ブラッド」，１９９４年，第８４巻，ｐ．３４６５−３４７２は，調べた１４の神経膠芽腫細胞系全てが，ｃ−ｋｉｔ／ＳＣＦオートクリンループを含有しており，レセプターおよびリガンド双方の発現は，調べた腫瘍サンプルの４５％において観察されたことを報告した。２つの細胞系において，抗ｃ−ｋｉｔ抗体は，細胞増殖を阻害し，ｃ−ｋｉｔ／ＳＣＦオートクリンループが成長に寄与したことを示唆している（Ｗｉｌｌ  Ｃｏｈｅｎ）ら，「ブラッド」，１９９４年，第８４巻，ｐ．３４６５−３４７２）。それゆえ，ｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害剤は，これらのがんを治療するのに使用されることができる。
【０１２８】
ｃ−ｋｉｔが関与する代表的な肥満細胞疾患
ｃ−ｋｉｔの過剰な活性化はまた，過剰豊富な肥満細胞からの結果として生じる疾患に関係づけられる。肥満細胞症は，過剰な肥満細胞増殖によって特徴づけられる不均一な疾患群を記述するべく使用される（メトカルフェ（Ｍｅｔｃａｌｆｅ）著，「ザ・ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ）」，１９９１年，第９３巻，ｐ．２Ｓ−４Ｓ；ゴルカー（Ｇｏｌｋａｒ）ら著，「ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）」，１９９７年，第３４９巻，ｐ．１３７９−１３８５）。促進されたｃ−ｋｉｔ発現は，悪性の肥満細胞症の患者からの肥満細胞で報告された（ナガタ（Ｎａｇａｔａ）ら著，「リューケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）」，１９９８年，第１２巻，ｐ．１７５−１８１）。
【０１２９】
加えて，肥満細胞および好酸球は，アレルギー，炎症，および喘息に関与する重要な細胞を代表する（トーマス（Ｔｈｏｍａｓ）ら著，「ジェネラル・ファーマコロジー（Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」，１９９６年，第２７巻，ｐ．５９３−５９７；メトカルフェら著，「フィジオロジカル・レビュー（Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ）」，１９９７年，第７７巻，ｐ．１０３３−１０７９；ナクレリオ（Ｎａｃｌｅｒｉｏ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・ディ・アメリカン・メディカル・アソシエイション（ＪＡＭＡ）」，１９９７年，第２７８巻，ｐ．１８４２−１８４８；コスタ（Ｃｏｓｔａ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・ディ・アメリカン・メディカル・アソシエイション」，１９９７年，第２７８巻，ｐ．１８１５−１８２２）。ＳＣＦ，およびしたがってｃ−ｋｉｔは，直接および間接的に，肥満細胞および好酸球の双方の活性化を調節し，それにより，多くの機構を介して，アレルギーおよび喘息に関与する一次細胞に影響を及ぼす。この，肥満細胞および好酸球機能の共通した調節と，ＳＣＦがこの調節において果たすことが可能な役割との故に，ｃ−ｋｉｔの阻害は，アレルギー性の慢性鼻炎，炎症，および喘息を治療するべく使用されることが可能である。
【０１３０】
肥満細胞症：ｃ−ｋｉｔのＳＣＦ（肥満細胞成長因子としても知られる）刺激は，肥満細胞の成長および発生に必須であると報告されてきた（ハメル（Ｈａｍｅｌ）ら著，「ジャーナル・オブ・ニューロ−オンコロジー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃ．）」，１９９７年，第３５巻，ｐ．３２７−３３３；キタムラ（Ｋｉｔａｍｕｒａ）ら著，「インタナショナル・アーカイブズ・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．  Ａｌｌｅｒ．）」，１９９５年，第１０７巻，ｐ．５４−５６）。シグナリング活性を弱めるｃ−ｋｉｔの突然変異をもつマウスは，有意に少ない肥満細胞をその皮膚において示している（ツジムラ（Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ），「パソロジー・インタナショナル（Ｐａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ）」，１９９６年，第４６巻，ｐ．９３３−９３８）。ｃ−ｋｉｔの過剰な活性化は，肥満細胞の過剰豊富からの結果として生じる疾患に関連付けられることが可能である。
【０１３１】
肥満細胞症は，大多数の患者では皮膚に限定されているが，１５〜２０％の患者では，他の臓器を含む可能性がある（バレント（Ｖａｌｅｎｔ）著，「Ｗｅｉｎ／Ｋｌｉｎ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ」，１９９６年，第１０８巻，ｐ．３８５−３９７；ゴルカーら著，「ランセット」，１９９７年，第３４９巻，ｐ．１３７９−１３８５）。全身性肥満細胞症の患者の中でも，この疾患は，比較的良性の予後をもつものから，悪性の肥満細胞症および肥満細胞白血病までの範囲にわたる可能性がある（バレント著，「Ｗｅｉｎ／Ｋｌｉｎ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ」，１９９６年，第１０８巻，ｐ．３８５−３９７；ゴルカーら著，「ランセット」，１９９７年，第３４９巻，ｐ．１３７９−１３８５）。ｃ−ｋｉｔは，イヌの肥満細胞腫からの悪性肥満細胞で（ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）ら著，「ジャーナル・オブ・コンパラティブ・パソロジー（Ｊ．Ｃｏｍｐａｒ．Ｐａｔｈｏｌ．）」，１９９６年，第１１５巻，ｐ．３９９−４１４），ならびに悪性全身性肥満細胞症の患者からの肥満細胞で（バゲスタニアン（Ｂａｇｈｅｓｔａｎｉａｎ）ら著，「リューケミア（Ｌｅｕｋ．）」，１９９６年，ｐ．１１６−１２２；カステルス（Ｃａｓｔｅｌｌｓ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロジー（Ｊ．Ａｌｌｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」，１９９６年，第９８巻，ｐ．８３１−８４０）観察されている。
【０１３２】
ＳＣＦは，間質細胞上で，膜結合タンパク質として発現されることが示されており，その発現は，ＰＤＧＦのような線維形成性の成長因子により誘導可能である。それはまた，正常な皮膚において，ケラチノサイト上で，膜結合タンパク質として発現されることが示されている。しかしながら，肥満細胞症患者の皮膚においては，可溶性ＳＣＦの量の増加が観察されている（ロングレイ（Ｌｏｎｇｌｅｙ）ら著，「ザ・ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディスン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）」，１９９３年，第３２８巻，ｐ．１３０２−１３０７）。
【０１３３】
肥満細胞チマーゼは，膜結合性ＳＣＦを，可溶性および生物学的に活性のある型へ切断することが報告されてきた。この肥満細胞介在性のプロセスは，肥満細胞の増殖および機能を促進するべく，フィードバックループを生じることが可能であり（ロングレイら著，「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンセズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）」，１９９７年，第９４巻，ｐ．９０１７−９０２１），肥満細胞症の病因学にとり重要であるかもしれない。ケラチノサイトからタンパク質分解的に放出されることができなかった型のＳＣＦを過剰発現しているトランスジェニックマウスは，肥満細胞症を発症しなかったのに対し，ケラチノサイト中に正常なＳＣＦを発現している同様の動物は，ヒト皮膚の肥満細胞症に似た表現型を示した（クニサダ（Ｋｕｎｉｓａｄａ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．）」，１９９８年，第１８７巻，ｐ．１５６５−１５７３）。大量の可溶性ＳＣＦの形成は，何人かの患者の肥満細胞症に関連した病理学に寄与することが可能であり，本発明は，ＳＣＦとｃ−ｋｉｔキナーゼとの間の相互作用を調節することにより，かかる疾患を予防または治療することが可能である。結果として構成性のキナーゼ活性を生じる，ｃ−ｋｉｔのいくつかの異なる突然変異が，ヒトおよびげっ歯類の肥満細胞腫細胞系において見出されている（フリツ（Ｆｕｒｉｔｓｕ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）」，１９９３年，第９２巻，ｐ．１７３６−１７４４；ツジムラ（Ｔｓｕｊｉｍｕｒａ）ら著，「ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）」，１９９４年，第９巻，ｐ．２６１９−２６２６；ツジムラら著，「インタナショナル・アーカイブズ・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー」，１９９５年，第１０６巻，ｐ．３７７−３８５；ツジムラら著，「パソロジー・インタナショナル（Ｐａｔｈｏｌ  Ｉｎｔ）」，１９９６年，第４６巻，ｐ．９３３−９３８。加えて，ｃ−ｋｉｔ遺伝子の活性化突然変異は，肥満細胞症および随伴する血液学的疾患の患者から単離された末梢血単球細胞において（ナガタ（Ｎａｇａｔａ）ら著，「Ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ  Ｌｅｕｋ」，１９９８年，第１２巻，ｐ．１７５−１８１），および，色素性蕁麻疹および悪性肥満細胞症の患者からの肥満細胞において（ロングレイら著，「ネイツチャー・ジェネティクス（Ｎａｔ．Ｇｅｎ．）」），１９９６年，第１２巻，ｐ．３１２−３１４）観察されている。ｃ−ｋｉｔキナーゼの阻害は，それ故，これらの疾患の治療において優れた治療的役割をもつことがわかるであろう。
【０１３４】
何人かの患者では，ｃ−ｋｉｔの活性化突然変異が，疾患の病理発生の原因であってもよく，こうした患者は，ｃ−ｋｉｔキナーゼとのＳＣＦ相互作用の調整により，治療されるか，またはそれらの疾患が予防されることが可能である。ｃ−ｋｉｔのＳＣＦ活性化は，皮膚の肥満細胞ホメオスタシス維持するために重要であってよい肥満細胞アポトーシスを防止することが示されている（イエムラ（Ｉｅｍｕｒａ）ら著，「アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ）」，１９９４年，第１４４巻，ｐ．３２１−３２８；イー（Ｙｅｅ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．）」，１９９４年，第１７９巻，ｐ．１７７７−１７８７；メコリ（Ｍｅｋｏｒｉ）ら著，「ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」，１９９４年，第１５３巻，ｐ．２１９４−２２０３；メコリら著，「インタナショナル・アーカイブズ・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー」，１９９５年，第１０７巻，ｐ．１３７−１３８）。肥満細胞アポトーシスの阻害は，肥満細胞症に付随した肥満細胞の蓄積をもたらす可能性がある。それ故，レセプターの過剰発現から結果として生じるｃ−ｋｉｔ活性化，可溶性ＳＣＦの過剰形成，または，そのキナーゼを構成性に活性化するｃ−ｋｉｔ遺伝子の突然変異という観察は，ｃ−ｋｉｔのキナーゼ活性の阻害が肥満細胞の数を減少させ，肥満細胞症の患者に利益を提供することになるという基本原理を提供する。
【０１３５】
活性化ｃ−ｋｉｔ突然変異をもつ細胞については，特に調節領域における突然変異について（マー（Ｍａ）ら著，「ブラッド」，２００２年，第９９巻，ｐ．１７４１−１７４４），ｃ−ｋｉｔの阻害剤が，細胞を阻害するか，または殺しさえもすることが見出された（マーら著，「ザ・ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ）」，２０００年，第１１４巻，ｐ．３９２−３９４）。マーら，２００２年，はまた，触媒領域における突然変異について，阻害剤ＳＴＩ５７１（グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ））およびＳＵ９５２９が，細胞を阻害せず，さらなるタイプのｃ−ｋｉｔ阻害剤が有用であることを示した。したがって，ｃ−ｋｉｔ阻害剤は，野生型ｃ−ｋｉｔ，並びに突然変異，例えば調節領域および／または触媒領域における活性化突然変異をもつｃ−ｋｉｔ，の双方に対し使用可能である。
【０１３６】
喘息およびアレルギー：肥満細胞および好酸球は，寄生虫感染症，アレルギー，炎症，および喘息における重要な細胞の代表例である（トーマス（Ｔｈｏｍａｓ）ら著，「ジェネラル・ファーマコロジー（ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）」，１９９６年，第２７巻，ｐ．５９３−５９７；メトカルフェら著，「フィジオロジカル・レビュー」，１９９７年，第７７巻，ｐ．１０３３−１０７９；ホルゲート（Ｈｏｌｇａｔｅ）著，「チバ・ファウンデーション・シンポジウム（ＣＩＢＡ  Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．）」；ナクレリオ（Ｎａｃｌｅｒｉｏ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・ディ・アメリカン・メディカル・アソシエイション」，１９９７年，第２７８巻，ｐ．１８４２−１８４８；コスタら著，「ザ・ジャーナル・オブ・ディ・アメリカン・メディカル・アソシエイション」，１９９７年，第７７８巻，ｐ．１８１５−１８２２）。ＳＣＦは，肥満細胞の発生，生存，および成長にとり必須であることが示されている（キタムラら著，「インタナショナル・アーカイブズ・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー」，１９９５年，第１０７巻，ｐ．５４−５６；メトカルフェら著，「フィジオロジカル・レビュー」，１９９７年，第７７巻，ｐ．１０３３−１０７９）。加えて，ＳＣＦは好酸球に特異的なレギュレータ，ＩＬ−５と協同して，好酸球前駆細胞の発生を増大する（メトカルフ（Ｍｅｔｃａｌｆ）ら著，「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンセズ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）」，１９９８年，第９５巻，ｐ．６４０８−６４１２）。ＳＣＦは，肥満細胞に因子を分泌するべく誘導することが報告されており（オカヤマ（Ｏｋａｙａｍａ）ら著，「インタナショナル・アーカイブズ・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー」，１９９７年，第１１４巻，ｐ．７５−７７；オカヤマら著，「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」，１９９８年，第２８巻，ｐ．７０８−７１５），それは好酸球の生存を促進し（ケイ（Ｋａｙ）ら著，「インタナショナル・アーカイブズ・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー」，１９９７年，第１１３巻，ｐ．１９６−１９９），そのことが慢性の，好酸球介在性の炎症に寄与してもよい（オカヤマ（Ｏｋａｙａｍａ）ら著，「インタナショナル・アーカイブズ・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー」，１９９７年，第１１４巻，ｐ．７５−７７；オカヤマら著，「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」，１９９８年，第２８巻，ｐ．７０８−７１５））。この点において，ＳＣＦは，肥満細胞および好酸球の双方の活性を，直接的または間接的に調節している。
【０１３７】
ＳＣＦは，肥満細胞からのメディエータの放出を誘発するとともに，これらの細胞を，ＩｇＥ誘導性の脱顆粒に向けてプライムし（コランボ（Ｃｏｌｕｍｂｏ）ら著，「ジャーナル・オブ・イムノロジー」，１９９２年，第１４９巻，ｐ．５９９−６０２），かつ，好酸球由来の顆粒主要塩基性タンパク質に対するその応答性を増感させる（フルタら著，「ブラッド」，１９９８年，第９２巻，ｐ．１０５５−１０６１）。活性化された肥満細胞から放出される因子の中でも，好酸球タンパク質分泌に影響を及ぼすのは，ＩＬ−５，ＧＭ−ＣＳＦ，およびＴＮＦ−αである（オカヤマら著，「インタナショナル・アーカイブズ・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー」，１９９７年，第１１４巻，ｐ．７５−７７；オカヤマら著，「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）」，１９９８年，第２８巻，ｐ．７０８−７１５））。肥満細胞からのヒスタミン放出を誘導すること（ルカクス（Ｌｕｃｋａｃｓ）ら著，「ジャーナル・オブ・イムノロジー」，１９９６年，第１５６巻，ｐ．３９４５−３９５１；ホウガボウム（Ｈｏｇａｂｏａｍ）ら著，ジャーナル・オブ・イムノロジー」，１９９８年，第１６０巻，ｐ．６１６６−６１７１）に加えて，ＳＣＦは，肥満細胞の好酸球走化性因子，エオタキシンの産生（ホウガボウム（Ｈｏｇａｂｏａｍ）ら著，ジャーナル・オブ・イムノロジー」，１９９８年，第１６０巻，ｐ．６１６６−６１７１）および好酸球浸潤（ルカクス（Ｌｕｃｋａｃｓ）ら著，「ジャーナル・オブ・イムノロジー」，１９９６年，第１５６巻，ｐ．３９４５−３９５１）を促進する。
【０１３８】
ＳＣＦはまた，肥満細胞（ダスティッチ（Ｄａｓｔｙｃｈ）ら著，「ジャーナル・オブ・イムノロジー」，１９９４年，第１５２巻，ｐ．２１３−２１９；キナシ（Ｋｉｎａｓｈｉ）ら著，「ブラッド」，１９９４年，第８３巻，ｐ．１０３３−１０３８）および好酸球（ユアーン（Ｙｕａｎ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン）」，１９９７年，第１８６巻，ｐ．３１３−３２３））の双方の接着に，直接的に影響を及ぼし，そのことが次に組織浸潤を調節する。したがって，ＳＣＦは，多くの機構を介して，アレルギーおよび喘息に関与する一次細胞に影響を及ぼすことが可能である。現在，コルチコステロイドは，慢性鼻炎および，アレルギーに関連する炎症に最も有効な治療である（ナクレリオら著，「ザ・ジャーナル・オブ・ディ・アメリカン・メディカル・アソシエイション」，１９９７年，第２７８巻，ｐ．１８４２−１８４８；メルツァー（Ｍｅｌｔｚｅｒ）ら著，「アレルギー（Ａｌｌｅｒ．）」，１９９７年，第５２巻，ｐ．３３−４０）。こうした薬剤は，循環および浸潤中の肥満細胞および好酸球の減少を含む，多くの機構を介して作用し，好酸球の生存の減少は，サイトカイン産生の阻害と関連している（メルツァーら著，「アレルギー」，１９９７年，第５２巻，ｐ．３３−４０）。ステロイドはまた，線維芽細胞および定住性の結合組織細胞による，ＳＣＦの発現を阻害し，そのことが肥満細胞の生存の減少をもたらすことも報告されている（フィノットら著，「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．）」，１９９７年，第９９巻，ｐ．１７２１−１７２８；）。肥満細胞および好酸球機能の相互調節と，ＳＣＦがこの調節において果たし得る役割との故に，ｃ−ｋｉｔキナーゼの阻害は，アレルギー性慢性鼻炎，炎症，および喘息を治療するための手段を提供することができる。
【０１３９】
炎症性関節炎（例えば，リウマチ性関節炎）：肥満細胞と関節炎プロセスとの関連（リー（Ｌｅｅ）ら著，「サイエンス」，２００２年，第２９７巻，ｐ．１６８９−１６９２））のため，ｃ−ｋｉｔは，リウマチ性関節炎のような炎症性関節炎の予防，遅延，および／または治療のための有用な標的を提供する。
【０１４０】
多発性硬化症：肥満細胞は，多発性硬化症（ＭＳ），実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデルにおいて証明されたように，自己免疫疾患において，広範囲な役割を果たすことが示されてきた。肥満細胞は，疾患の完全な発現のために必要であることが示された。シーコー（Ｓｅｃｏｒ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン」，２０００年，第１９１巻，ｐ．８１３−８２１）。したがって，ｃ−ｋｉｔはまた，多発性硬化症の予防，遅延，および／または治療のための有用な標的を提供する。
【０１４１】
ｃ−ｆｍｓに関連した代表的な疾患
ｃ−ｆｍｓの存在は，多くの異なるタイプの疾患に関係づけられてきた。例えば，ｃ−ｆｍｓは，リウマチ性関節炎，全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ），ウェグナー肉芽腫症，および移植片拒絶を含む免疫疾患，および，慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），肺気腫，およびアテローム性動脈硬化症を含む炎症性疾患，インスリン抵抗性，高血糖症，および脂肪分解を含む代謝異常，骨粗鬆症，骨折のリスクの増加，高カルシウム血症，および骨転移を含む骨構造または無機質化の異常，腎炎（例えば，糸球体腎炎，間質性腎炎，ループス腎炎），尿細管壊死，糖尿病性腎合併症，および肥大を含む腎疾患，および，多発性骨髄腫，急性骨髄性白血病，慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ），乳癌，および卵巣癌を含む癌に関係づけられてきた。
【０１４２】
ｃ−ｆｍｓの異所性の発現および／または活性化は，急性骨髄性白血病，ＡＭＬに関与することが示されてきた（リッジ（Ｒｉｄｇｅ）ら著，「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンセズ」，１９９０年，第８７巻，ｐ．１３７７−１３８０）。コドン３０１の突然変異は，レセプターのリガンド非依存性および構成性のチロシンキナーゼ活性により，腫瘍性形質転換をもたらすと信じられている。コドン９６９のチロシン残基は，負の調節活性に関与することが示されており，それはアミノ酸置換により破壊される。したがって，ｃ−ｆｍｓ突然変異は，慢性骨髄単球性白血病およびＡＭＬタイプＭ４（２３％）において，最も一般的（２０％）であり，これらは共に単球の分化によって特徴づけられる。
【０１４３】
ＡＭＬに関係する症状は，慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。ＣＭＬの骨髄急性転化（ＢＣ）の間に，８０％を超える患者に，非ランダムな付加染色体異常が生じる。しかしながら，こうした細胞遺伝学的変化は，ＣＭＬ−ＢＣの臨床兆候に，数か月〜数年まで先行することが報告されており，他の生物学的事象が，ＣＭＬの急性形質転換の多段階のプロセスに関与するかもしれないことを示唆している。成長因子のオートクリン産生は，いくつかの血液学的悪性病変において，特にＡＭＬにおいて起こることが示されている。スペッキア（Ｓｐｅｃｃｈｉａ）ら（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー（Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．）」，１９９２年３月，第８０巻，第３号，ｐ．３１０−６）は，ＩＬ−１ベータ遺伝子が，骨髄球性転化にあるＣＭＬの殆ど全ての症例において発現されること，および，高い割合の症例が，Ｍ−ＣＳＦ遺伝子の構成性の発現を示すことを証明した。スペッキアらの研究の，多くの同じ患者が，ｃ−ｆｍｓの同時の共発現を証明した。白血病細胞を，ホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ）に対し暴露した後，調べた５人の患者のうち３人において，Ｍ−ＣＳＦタンパク質の放出が記録された；しかしながら，これらの患者では，有意なインターロイキン−３（ＩＬ−３），顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ），または顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は検出されなかった。このことは，異なる成長因子分泌パターンがＡＭＬおよびＣＭＬに存在すること，および別個の分子事象が，白血病性増殖の制御に関与しているらしいことを証明している。
【０１４４】
主要なマクロファージ成長因子である，Ｍ−ＣＳＦの産生が，炎症の間，組織中に増大するという観察（ル・ムール（Ｌｅ  Ｍｅｕｒ）ら著，「ジャーナル・オブ・リューコサイト・バイオロジー（Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，２００２年，第７２巻，ｐ．５３０−５３７）は，いくつかの疾患におけるｃ−ｆｍｓの役割を規定している。例えば，ＣＯＰＤは，完全には戻せない気流制限によって特徴づけられる。気流制限は，通常は進行性であり，有害な粒子またはガスに対する肺の異常な炎症性応答に関連する。ＣＯＰＤの慢性の炎症は，気道，実質，および肺血管系の至るところに観察される。炎症性細胞集団は，好中球，マクロファージ，およびＴリンパ球から，および何人かの患者では好酸球とともに構成される。マクロファージは，肺構造を損傷し，および／または，好中球性炎症を維持することが可能なＴＮＦ−α，ＩＬ−８，およびＬＴＢ４といった放出性メディータによるＣＯＰＤ炎症において，統合する役割を果たすと仮定されている。
【０１４５】
さらに，Ｍ−ＣＳＦ／Ｆｍｓシグナリングは，破骨細胞形成および，破骨細胞前駆体の生存にとり重要である。例えば，閉経期におけるエストロゲン減少は，結果としてＭ−ＣＳＦの増大および，それ故増大された破骨細胞数および骨再吸収を生じ，そのことが，増大された骨折および骨粗鬆症のリスクをもたらす。したがって，このシグナルの遮断が，骨再吸収の阻害のための標的である（テイテルバウム（Ｔｅｉｔｅｌｂａｕｍ）著，「サイエンス」，２０００年，第２８９巻，ｐ．１５０４；ロアン（Ｒｏｈａｎ）著，「サイエンス」，２０００年，第２８９巻，ｐ．１５０８）。
【０１４６】
血管壁の炎症性疾患である，アテローム性動脈硬化症は，有意な罹患率および死亡率に関連する。アテローム性動脈硬化症の治療および予防における，ｃ−ｆｍｓ阻害に関する効果は，いくつかの観察に基づいている（リビー（Ｌｉｂｂｙ）著，「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，２００２年，第４２０巻，ｐ．８６８−８７４）。第１に，動脈内膜に定住する単球は，スカベンジャーレセプターの発現を増大し，修飾されたリポタンパク質をインターナライズする。結果として生じた脂質負荷されたマクロファージは，アテローム動脈硬化症性の病変に特有の泡沫細胞へ成長する。アテローム内のマクロファージは，病変の進行に関与する，サイトカインおよび成長因子を分泌する。さらに，マクロファージは，内膜中で複製する。ｃ−ｆｍｓを介し，Ｍ−ＣＳＦは，単球から脂質負荷マクロファージへの移行を活性化し，スカベンジャーレセプターＡの発現を増大する。実際，アテローム動脈硬化症性プラークは，Ｍ−ＣＳＦを過剰発現し，そのことがアテローム動脈硬化症性の進行にとり重要である。Ｍ−ＣＳＦを欠損するマウスは，正常なＭ−ＣＳＦをもつマウスよりも，重症ではないアテローム動脈硬化症性を経験することが判明している（ラジャバシスズ（Ｒａｊａｖａｓｈｉｓｔｈ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション」，１９９８年，第１０１巻，ｐ．２７０２−２７１０；キアオ（Ｑｉａｏ）ら著，「ディ・アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．）」，１９９７年，第１５０巻，ｐ．１６８７−１６９９）。したがって，ｃ−ｆｍｓの阻害は，Ｍ−ＣＳＦシグナリングを破壊し，単球からマクロファージ泡沫細胞への進行，マクロファージの生存および複製，病変の進行に関与するサイトカインシグナリングを損なう。
【０１４７】
ウェグナー肉芽腫症は，血管炎としても知られ，壊死を伴う血管の肉芽腫性炎症によって特徴づけられる。この炎症は，結果として起こる破壊により，臓器への血流を制限する。この疾患は，いかなる臓器系にも関与することが可能であるが，ウェグナー肉芽腫症は，主として気道（すなわち洞，鼻，気管，および肺）および腎臓に影響を及ぼす。内皮は，ウェグナー肉芽腫症のような多くの炎症性の症状における，いくつかの血管性疾患の免疫病理学において，中心的な役割を果たしており，これにおいて静脈内免疫グロブリン（ＩＶ  Ｉｇ）の使用が有利であることが示されている（バスタ（Ｂａｓｔａ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション」，１９９４年，第９４巻，ｐ．１７２９−１７３５）。ＩＶ  Ｉｇは，内皮細胞の増殖を，容量および時間依存性の様式で阻害し，かつ接着分子ｍＲＮＡ（ＩＣＡＭ−１およびＶＣＡＭ−１），ケモカインｍＲＮＡ（ＭＣＰ−１，Ｍ−ＣＳＦ，およびＧＭ−ＣＳＦ），および，ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βによって誘導された，炎症誘発性サイトカインｍＲＮＡ（ＴＮＦ−α，ＩＬ−１β，およびＩＬ−６）の発現をダウンレギュレートすることが報告されている（ズー（Ｘｕ）ら著，「ディ・アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー」，１９９８年，第１５３巻，ｐ．１２５７−１２６６）。これらの結果は，少なくとも一部は，血管および炎症性疾患におけるＩＶ  Ｉｇの治療効果を説明するものであってよい。さらに，これらの結果は，ｃ−ｆｍｓとの相互作用のレベルにおけるＭ−ＣＳＦ活性の阻害が，有効な治療戦略であることを示唆している。
【０１４８】
肺気腫におけるＭ−ＣＳＦおよびｃ−ｆｍｓの役割は，マトリックスメタロプロテインの制御を介した，エラスチン代謝の調節を含むと考えられている。Ｍ−ＣＳＦは，インビボでは，肺胞のマクロファージ（ＡＭ）の蓄積の調整と機能において役割をもつ（シバタ（Ｓｈｉｂａｔａ）ら著，「ブラッド」，２００１年，第９８巻，ｐ．２８４５−２８５２）。大理石骨病（Ｏｐ／Ｏｐ）マウスは，検出可能なＭ−ＣＳＦをもたず，マクロファージ数における可変の組織特異的減少を示す。したがってＡＭは，数が減少することとなり，Ｍ−ＣＳＦがないことでＯｐ／Ｏｐマウスにおける機能が変わるという仮説が立てられている。シバタらは，肺切片で同定された肺のマクロファージが，年齢の合致する同腹対照での知見と比較して，２０日齢のＯｐ／Ｏｐマウスでは数が減少するが，４か月齢を超えるマウスは減少しないことを見出した。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）により回収されたＡＭの数もまた，対照に比較して，若いマウスでは減少したが，成体Ｏｐ／Ｏｐマウスでは減少しなかった。重要なことには，Ｏｐ／ＯｐマウスのＡＭは，対照のＡＭよりも高レベルのマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を自発性に放出する。ＭＭＰの増加した放出と一致して，Ｏｐ／Ｏｐマウスには，異常なエラスチン沈着があり，肺の炎症の分子的または細胞的証拠なしに，自然に肺気腫を発症する。したがって，Ｍ−ＣＳＦによるマクロファージ中のメタロエラスターゼ活性の調節は，肺または血管におけるエラスチン線維の分解を制御してもよい。
【０１４９】
転移性癌細胞は，腫瘍細胞によるＭ−ＣＳＦを含めた，骨破壊性産生（ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｏｇｅｎｉｃ）因子の産生に起因する骨破壊を，付随する骨折，疼痛，変形，および高カルシウム血症と共に引き起す（クロヒシー（Ｃｌｏｈｉｓｙ）ら著，「ラ・クリニカ・オルトペディカ（Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．）」，２０００年，第３７３巻，ｐ．１０４−１４）。ｃ−ｆｍｓ産物に対するＭ−ＣＳＦの結合は，破骨細胞の形成および骨溶解活性を刺激する（コダマ（Ｋｏｄａｍａ）ら著，「ザ・ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン）」，１９９１年，第１７３巻，ｐ．２６９−７２；フェング（Ｆｅｎｇ）ら著，「エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）」，２００２年，第１４３巻，ｐ．４８６８−７４）。故に，ｃ−ｆｍｓのレベルにおける破骨細胞活性の阻害は，骨転移の改善のための説得力のある標的を提供する。
【０１５０】
マクロファージ蓄積は，多くの形状の糸球体腎炎において顕著な特徴である。腎臓内のマクロファージの局所的な増殖は，ヒトおよび実験的糸球体腎炎において記述されており，炎症性応答の増強において重要な役割を果たしてもよい。イスベル（Ｉｓｂｅｌ）ら（「ネフロロジー・ダイアリシス・トランスプランテーション（Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）」，２００１年，第１６巻，ｐ．１６３８−１６４７）は，局所のマクロファージ増殖と，Ｍ−ＣＳＦの腎発現との間の関係を調べた。糸球体および尿細管間質のＭ−ＣＳＦ発現は，増殖型の疾患の中で最も顕著である，ヒト糸球体腎炎においてアップレギュレートされていることが判明した。このことは，局所のマクロファージ増殖と相関することから，増大した腎Ｍ−ＣＳＦの産生が，ヒト糸球体腎炎における局所マクロファージ増殖の調節において，重要な役割を果たすことを示唆している。腎炎のモデル（ＵＵＯ−片側尿管閉塞）では，抗ｃ−ｆｍｓ抗体処理は，マクロファージ蓄積を減少させた（ル・ムール（Ｌｅ  Ｍｅｕｒ）ら著，「ジャーナル・オブ・リューコサイト・バイオロジー」，２００２年，第７２巻，ｐ．５３０−５３７）。したがってｃ−ｆｍｓの阻害は，糸球体腎炎における治療的介入のための標的を提供する。
【０１５１】
インスリン抵抗性および肥満は，２型糖尿病の特徴であり，インスリン抵抗性と腹部内臓脂肪蓄積との間には，強い相互関係がある（ブジョーントロプ（Ｂｊｏｒｎｔｒｏｐ）著，「ダイアベーツ／メタボリズム・リサーチ・アンド・レビュウズ（Ｄｉａｖｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ）」，１９９９年，第１５巻，ｐ．４２７−４４１）。現在の証拠は，脂肪組織中に蓄積されたマクロファージが，ＴＮＦ−ａおよび他の因子を放出し，それが脂肪細胞の変化（肥大，脂肪分解，インスリン感受性の減少）を引き起こし，および周辺組織におけるインスリン抵抗性も促進することを示している。それ故，２型糖尿病におけるマクロファージ蓄積は，疾患の進行にとり重要である。したがって，ｃ−ｆｍｓの阻害は，インスリン抵抗性および高血糖症の発症の防止において可能性をもつ。
【０１５２】
デュワー（Ｄｅｗａｒ）らは，最近，キナーゼ阻害剤イマチニブもまた，治療的濃度において，マクロファージコロニー刺激因子レセプター，ｃ−ｆｍｓ，を特異的に標的とすることを証明した。この知見は，現在イマチニブ療法を受けている患者における潜在的な副作用に関し，重要なかかわりをもつが，これらの結果は，イマチニブもまた，ｃ−ｆｍｓが関与している疾患の治療において有用でありうることを示唆している。これは，乳癌および卵巣癌，およびリウマチ様関節炎のような炎症性の症状を含む。デュワーらはまた，イマチニブが，例えば血液学的悪性疾患，多発性骨髄腫におけるような，骨破壊が，過剰な破骨細胞活性に起因して起こる疾患において使用されてもよいことを推測している（デュワーら著，「セル・サイクル（Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ）」，２００５年，第４巻，第７号，ｐ．８５１−３）。
【０１５３】
急性の拒絶反応の間の，マクロファージ増殖の駆動におけるＭ−ＣＳＦの重要性を測定するべく，ジョーズ（Ｊｏｓｅ）らは，急性の腎同種移植拒絶のマウスモデルにおいて，Ｍ−ＣＳＦレセプター，ｃ−ｆｍｓをブロックした。彼らは，低減された尿細管炎および尿細管細胞増殖によって示されるように，尿細管間質拒絶の激しさが，処理群において低減されることを観察した。急性同種移植拒絶の間のマクロファージ増殖は，Ｍ−ＣＳＦの，そのレセプターｃ−ｆｍｓとの相互作用に依存する。彼らは，この経路が，拒絶中の腎同種移植片内のマクロファージ蓄積において，重大かつ特異的な役割を果たすことを示している（ジョーズら著，「アメリカン・ジャーナル・オブ・トランスプランテーション（Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）」，２００３年，第３巻，第３号，ｐ．２９４−３００）。
【０１５４】
さらに，ｃ−ｆｍｓおよびｃ−ｋｉｔ双方の機能のモジュレータは，前文に示されたもののような疾患に対し使用可能であって，いくつかの症例では，ｃ−ｆｍｓおよびｃ−ｋｉｔ双方のためのモジュレータの二重の活性は，かかる疾患の治療において，別個の利点を提供する。単一の化合物によって提供される相補的な活性は，１つまたは他の活性を標的とする化合物か，または，これらの活性を標的とする別々の化合物を超えて，付加的な利益を提供するであろう。例えば，肥満細胞によるマクロファージ化学誘引物質の，またはマクロファージによる肥満細胞化学誘引物質の，放出を弱めることにより，これらの抗炎症効果が，本来備わっている細胞機能につきものの阻害と相乗作用するであろう。同時投与における制限は，二重の阻害剤においては存在しない。さらに，二重の活性は，結果として治療用のはるかに低い効果的な投与量につながるかもしれない。
【０１５５】
ＩＩ．ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓ関連ポリペプチドの産生
本文に記述された，天然または突然変異したキナーゼポリペプチドは，当該技術分野における周知の技術を用いて，全体または部分的に化学合成することができる（例えば，クレイトン（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ）著，「バイオポリマーズ（Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」，１９８３年，第２２巻，第１号，ｐ．４９−５８参照）。
【０１５６】
別法として，天然または突然変異したキナーゼポリペプチドコーディング配列と，適当な転写／翻訳の調節シグナルとを含有する発現ベクターを構築するべく，当業者に周知の方法が使用可能である。これらの方法は，インビトロの組換えＤＮＡ技術，合成技術，およびインビボの組換え／遺伝的組換えを包含する。例えば，マニアティス（Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ）著，「モレキュラー・クローニング：ア・ラボラトリーマニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）」，１９８９年，コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー，ニューヨーク。コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス；および，アズベル（Ａｕｓｕｂｅｌ）ら著，「カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラー・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，１９９４年，ジョンウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ），ニュージャジー州セコーカス（Ｓｅｃａｕｃｕｓ）に記述された技術を参照のこと。
【０１５７】
多様な宿主−発現ベクター系が，キナーゼコーディング配列を発現するべく利用することができる。これらは，これに制限されないが，キナーゼドメインコーディング配列を含有する，組換えバクテリオファージＤＮＡ，プラスミドＤＮＡ，またはコスミドＤＮＡ発現ベクターで形質転換された細菌のような微生物；キナーゼドメインコーディング配列を含有する組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母；キナーゼドメインコーディング配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えばバキュロウイルス）で感染された昆虫細胞系；キナーゼドメインコーディング配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えばカリフラワーモザイクウイルス，ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス，ＴＭＶ）で感染されたか，またはキナーゼドメインコーディング配列を含有する組換えプラスミド発現ベクター（例えばＴｉプラスミド）で形質転換された，植物細胞系；または，動物細胞系を包含する。これらの系の発現エレメントは，その強さおよび特異性に変動がある。
【０１５８】
利用された宿主／ベクター系に依存して，構成性および誘導性のプロモーターを含む，任意のいくつかの適当な転写および翻訳エレメントを，発現ベクターにおいて使用することができる。例えば，細菌系におけるクローニングの場合には，バクテリオファージλのｐＬ，ｐｌａｃ，ｐｔｒｐ，およびｐｔａｃ（ｐｔｒｐ−ｌａｃハイブリッドプロモーター）などといった，誘導性のプロモーターを使用することができ；昆虫細胞系におけるクローニングの場合には，バキュロウイルスポリヘドリンプロモーターのようなプロモーターを使用することができ；植物細胞系におけるクローニングの場合には，植物細胞のゲノムから（例えば，熱ショックプロモーター；ＲＵＢＩＳＣＯの小サブユニット用のプロモーター；クロロフィルａ／ｂ結合タンパク質のためのプロモーター），または植物ウイルスから（例えば，ＣａＭＶの３５Ｓ  ＲＮＡプロモーター；ＴＭＶのコートタンパク質プロモーター）由来するプロモーターを使用することができ；哺乳類細胞系におけるクローニングの場合には，哺乳類細胞のゲノムから（例えば，メタロチオネインプロモーター），または哺乳類ウイルス（例えば，アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）から由来するプロモーターを使用することができ；キナーゼドメインＤＮＡの多数のコピーを含有する細胞系を発生させる場合には，ＳＶ４０−，ＢＰＶ−，およびＥＢＶ−ベースのベクターが，適当な選択可能なマーカーと共に使用することができる。
【０１５９】
ＤＮＡ操作の方法，べクター，使用された種々のタイプの細胞，ベクターを細胞内へ組込む方法，発現技術，タンパク質精製および単離法，およびタンパク質濃度法を記述している代表的な方法は，ＰＣＴ公開第ＷＯ  ９６／１８７３８に詳細に開示されている。この広報は，すべての図面も含めて，その記載全体が参考として本明細書に含まれるものとする。当業者は，かかる記述が本発明に応用可能であり，容易に適応可能であることを理解するであろう。
【０１６０】
ＩＩＩ．結合アッセイ
本発明の方法は，化合物の，標的分子に対する結合を検出することが可能なアッセイを含み得る。かかる結合は，統計的に有意なレベル，好ましくは少なくとも９０％の信頼度レベル，さらに好ましくは少なくとも９５％，９７％，９８％，９９％，またはそれより高い信頼度レベルにあり，アッセイシグナルは，標的分子に対する結合，すなわちバックグラウンドから区別されるものを表す。好ましくは，対照は，標的結合を非特異結合から区別するべく使用される。結合を表す広く多様なアッセイが，異なる標的タイプについて知られており，本発明のための使用可能である。
【０１６１】
結合化合物は，標的分子の活性に対する効果によって特徴づけられることが可能である。したがって，「低い活性」の化合物は，標準条件下に，１μＭより大きい阻害濃度（ＩＣ５０）または有効濃度（ＥＣ５０）を有する。「非常に低い活性」により，標準条件下に，１００μＭより大きいＩＣ５０またはＥＣ５０が意味される。「極めて低い活性」により，標準条件下に，１ｍＭより大きいＩＣ５０またはＥＣ５０が意味される。「中程度の活性」により，標準条件下に，２００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０またはＥＣ５０が意味される。「中程度に高い活性」とは１ｎＭから２００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０が意味される。「高い活性」により，標準条件下に，１ｎＭより低いＩＣ５０またはＥＣ５０が意味される。ＩＣ５０またはＥＣ５０は，標的分子（例えば，酵素または他のタンパク質）の５０％の活性にある，化合物濃度として定義され，測定される活性は，化合物が存在しない場合に観察される活性の範囲に比較して失われるか，または得られるものである。活性は，当業者に周知の方法を用いて，例えば，酵素反応の発生によって産生された任意の検出可能な生成物またはシグナルか，または，測定されるタンパク質による他の活性を測定することにより測定可能である。
【０１６２】
「バックグラウンドシグナル」により，結合アッセイに関連して，標的分子へ結合する試験化合物，分子スカフォード，またはリガンドの非存在下に，特定のアッセイの標準条件下に記録されるシグナルが意味される。当業者は，認められた方法が存在すること，およびバックグラウンドシグナルを測定するために広く利用可能であることを認識するであろう。
【０１６３】
「標準偏差」により，分散の平方根が意味される。分散は，分布がどのくらい広がっているかの目安である。それは，各数の平均値からの平均二乗偏差としてコンピュータ計算される。例えば，数１，２，および３について，平均値は２であり，分散は：
σ２＝（１−２）２＋（２−２）２＋（３−２）２＝０．６６７
３
である。
【０１６４】
表面プラズモン共鳴
結合パラメータは，表面プラズモン共鳴を用いて，例えば，固定された結合成分でコートされた，ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）チップ（バイアコア（Ｂｉａｃｏｒｅ，日本）を用いて測定可能である。表面プラズモン共鳴は，ＳＦＶまたは，標的分子に対して向けられた他のリガンドの間の反応の，微細な結合および解離定数を特徴づけるべく使用される。かかる方法は，参考として本明細書に含まれている，以下の参考文献に記述されている。ベリー（Ｖｅｌｙ  Ｆ．）ら著，「（ホスホペプチド−ＳＨ２ドメイン相互作用を試験するためのＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）分析）：メソズ・イン・モレキュラー・バイオロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，２０００年，第１２１巻，ｐ．３１３−２１；リパロト（Ｌｉｐａｒｏｔｏ）ら著，「（インターロイキン２レセプター複合体のバイオセンサー分析）：ジャーナル・オブ・モレキュラー・リコグニション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）」，１９９９年，第１２巻，ｐ．３１６−２１；リプシュルツ（Ｌｉｐｓｃｈｕｌｔｚ）ら著，「（表面プラズモン共鳴を用いた複合体動態の分析のための実験デザイン）：メソズ（Ｍｅｔｈｏｄｓ），２０００年，第２０巻，第３号，ｐ．３１０−８；マルムクヴィスト（Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ）著，「（バイアコア：生体分子相互作用の特徴付けのためのアフィニティバイオセンサー系）：バイオケミカル・ソサイエティ・トランスアクションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ）」，１９９９年，第２７巻，ｐ．３３５−４０；アルフサン（Ａｌｆｔｈａｎ）著，「（抗体エンジニアリングにおけるツールとしての表面プラズモン共鳴バイオセンサー）：バイオセンサーズ・アンド・バイオエレクトロニクス（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ＆Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）」，１９９８年，第１３巻，ｐ．６５３−６３；フィバシュ（Ｆｉｖａｓｈ）ら著，「（高分子相互作用のためのバイアコア）：カレント・オピニオン・イン・バイオテクノロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」，１９９８年，第９巻，ｐ．９７−１０１；プライス（Ｐｒｉｃｅ）ら著，「ＩＳＯＢＭ  ＴＤ−４ワークショップのサマリーレポート：ＭＵＣＩムチンに対する５６のモノクローナル抗体の分析：チューモア・バイロジー（Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，１９９８年，第１９巻，付録１，ｐ．１−２０；マルムクヴィスト（Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ）ら著，「生体分子相互作用分析：タンパク質の機能分析のためのアフィニティバイオセンサー技術：カレント・オピニオン・イン・ケミカル・バイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，１９９７年，第１巻，ｐ．３７８−８３；オシャネシー（Ｏ‘Ｓｈａｎｎｅｓｓｙ）ら著，「（バイオセンサー技術によるリガンド結合の特徴付けにおける偽１次動力学挙動からの偏差の解釈）：アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９９６年，第２３６巻，ｐ．２７５−８３；マルムボルグ（Ｍａｌｍｂｏｒｇ）ら著，「（抗体エンジニアリン���におけるツールとしてのバイアコア）：ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソヅ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）」，１９９５年，第１８３巻，ｐ．７−１３；ヴァンレジェンモーテル（Ｖａｎ  Ｒｅｇｅｎｍｏｒｔｅｌ）著，「（組換えタンパク質の特徴付けのためのバイオセンサーの使用）；ディベロップメンツ・イン・バイオロジカル・スタンダーダイゼーション（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ）」，１９９４年，第８３巻，ｐ．１４３−５１；およびオシャネシーら著，「（高分子相互作用のための動力学（動態）速度および平衡結合定数の測定：表面プラズモン共鳴文献の批評）：カレントオピニオンインバイオテクノロジー」，１９９４年，第５巻，ｐ．６５−７１。
【０１６５】
バイアコア(登録商標)は，表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学的性質を使用して，金／ガラスセンサーチップインターフェースの表面上に置かれているデキストランマトリックス，デキストランバイオセンサーマトリックス，へ結合されたタンパク質濃度における変化を検出する。手短にいえば，タンパク質は，既知の濃度においてデキストランマトリックスへ共有結合により結合され，タンパク質用のリガンドが，デキストランマトリックスを通して注入される。センサーチップ表面の反対側に向けられた近赤外線は，反射されて，金薄膜中にエバネッセント波も誘導し，それが次に，共鳴角として周知の特定の角度における反射光中に，一過性の低下を引き起こす。もし，センサーチップ表面の屈折率が変えられるなら（例えば，結合タンパク質へのリガンドの結合により），共鳴角にシフトを生じる。この角シフトは，測定されることが可能であり，共鳴単位（ＲＵ）として表示され，１０００ＲＵは，１ｎｇ／ｍｍ２の表面タンパク質濃度における変化に等しい。こうした変化は，任意の生物学的反応についての結合および解離が描かれる，センソグラムのｙ軸に沿って，時間に対して表示される。
【０１６６】
ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイ
ＨＴＳは，典型的には，自動化されたアッセイを用いて，所望の活性について，多数の化合物を通して捜査する。典型的には，ＨＴＳアッセイは，特定の酵素または分子に対して作用する化学物質をスクリーニングすることによって，新規の薬物を検出するべく使用される。例えば，化学物質が酵素を不活性化すれば，疾患を引き起こす細胞におけるプロセスを防止することにおいて有効であることを立証するかもしれない。ハイスループット法は，ロボット操縦系および自動化された結果分析を用いて，研究者が，何千もの異なる化学物質を，非常に迅速に，各標的分子に対してアッセイすることができるようにする。
【０１６７】
本文において使用される場合，「ハイスループットスクリーニング」または「ＨＴＳ」は，多数の化合物（ライブラリ）；一般に１０，０００〜１００，０００の化合物の，ロボットによるスクリーニングアッセイを用いた迅速なインビトロのスクリーニングを指す。ウルトラハイスループットスクリーニング（ｕＨＴＳ）は，一般に，１日当たり１００，０００試験を超えるまで加速された，ハイスループットスクリーニングを指す。
【０１６８】
ハイスループットスクリーニングを達成するためには，マルチコンテナキャリアまたはプラットフォーム上に試料を収容することが有利である。マルチコンテナキャリアは，複数の候補化合物の反応を同時に測定しやすくする。マルチウエルマイクロプレートは，キャリアとして使用することができる。かかるマルチウエルマイクロプレート，および，多くのアッセイにおけるその使用法は，共に当該技術分野の領域において周知であり，市販されている。
【０１６９】
スクリーンアッセイは，キャリブレーションのための対照および，アッセイの成分の適正な操作の確認を包含してもよい。全ての反応物を含有するが，ケミカルライブラリのメンバーを含有しないブランクウエルが，通常は包含される。もう１つの実例として，そのモジュレータが捜し求められている酵素の，既知の阻害剤（または活性化剤）が，アッセイの１つの試料と共にインキュベートされることが可能であり，酵素活性において結果として生じる減少（または増加）が，コンパレータまたは対照として使用される。モジュレータはまた，酵素活性化剤または阻害剤と組合されて，さもなければ既知の酵素モジュレータの存在によって引き起こされる酵素の活性化または抑制を阻害するモジュレータを検出することが可能である。
【０１７０】
スクリーニングアッセイの間の酵素反応および結合反応の測定
例えば，マルチコンテナキャリア中の，酵素的および結合性反応の進行を測定するための技術は，当該技術分野において周知であり，これに制限されないが，以下を含む。
【０１７１】
分光光度および分光蛍光アッセイは，当該技術分野において周知である。かかるアッセイの実例は，ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．）およびフォード（Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．）著，「ザ・ケミスツ・コンパニオン：ア・ハンドブック・オブ・プラクティカル・データ・テクニックス・アンド・リファレンセズ（Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔ‘ｓ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ：Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｄａｔａ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）」，ジョンウイリー・アンド・サンズ，ニューヨーク，１９７２年，ｐ．４３７。
【０１７２】
蛍光分光測定は，反応産物の生成をモニターするべく使用することができる。蛍光メソドロジーは，一般に，吸収メソドロジーよりもさらに敏感である。蛍光性プローブの使用は，当業者には周知である。総説には，バシュフォード（Ｂａｓｈｆｏｒｄ）ら著，「スペクトロフォトメトリー・アンド・スペクトロフルオロメトリー：ア・プラクティカル・アプローチ（Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｙ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）」，１９８７年，ｐ．９１−１１４，ＩＲＬプレスＬｔｄ；およびベル（Ｂｅｌｌ）著，「スペクトスコーピー・イン・バイオケミストリー（Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  Ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９８１年，第１巻，ｐ．１５５−１９４，ＣＲＣプレス。
【０１７３】
分光蛍光法においては，酵素は，標的酵素によって処理されるとその本来の蛍光を変える基質に対し暴露される。典型的には，基質は非蛍光性であり，１以上の反応により蛍光体へ変えられる。制限しない実例として，ＳＭアーゼ活性は，アンプレックス（登録商標）レッド（Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ）試薬（モレキュラ−プローブズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ），ユージーン，オレゴン州）を用いて検出可能である。アンプレックス（登録商標）レッドを用いてスフィンゴミエリナーゼ活性を測定するためには，以下の反応が起こる。第１に，ＳＭアーゼは，スフィンゴミエリンを加水分解して，セラミドおよびホスホリルコリンを生じる。第２に，アルカリ性ホスファターゼがホスホリルコリンを加水分解して，コリンを生じる。第３に，コリンはコリンオキシダーゼにより酸化されて，ベタウインを生じる。最後に，西洋ワサビペルオキシダーゼの存在下に，Ｈ２Ｏ２がアンプレックス（登録商標）レッドと反応して蛍光性産物，レゾルフィン（Ｒｅｓｏｒｕｆｉｎ），を産生し，それからのシグナルが分光蛍光測定法を用いて検出される。
【０１７４】
蛍光偏光（ＦＰ）は，レセプター蛋白質のような，より大きい分子への結合に際して起きる，蛍光体の分子回転速度の減少に基づいており，結合したリガンドによる偏光蛍光放射が考慮されている。ＦＰは，直線偏光を用いた励起に続く，蛍光体放射の垂直および水平成分を測定することにより，実験的に測定される。偏光放射は，蛍光体の分子回転が減少すると増大する。蛍光体は，より大きい分子（すなわちレセプター）へ結合され，蛍光体の分子回転が遅くなると，より大きい偏光シグナルを発生する。偏光シグナルの大きさは，定量的に蛍光性リガンドの結合の程度に関係する。したがって，「結合した」シグナルの偏光は，高親和性の結合の維持に依存する。
【０１７５】
ＦＰは，均質な技術であり，反応は非常に迅速であって，平衡に達するのに数秒を要する。試薬は安定であって，大ロットを作成することができ，結果として高い再現性を生じる。これらの特製のため，ＦＰは高度に自動化可能であることが証明されており，しばしば，単一の予混合されたトレーサー−レセプター試薬を用いて，単一のインキュベーションにより実行される。総説には，オウイキエト（Ｏｗｉｃｋｉｅｔ）ら著，「（ハイスループットスクリーニングにおける蛍光偏光アッセイの適用）：ジェネティック・エンジニアリング・ニュース（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｅｎｇｉｎｉｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ）」，１９９７年，１７：２７参照。
【０１７６】
ＦＰは，その表示された測定値が，発光強度に依存しないことから特に望ましく（チェコビッチ（Ｃｈｅｃｏｖｉｃｈ，Ｗ．Ｊ）ら著，「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，１９９５年，第３７５巻，ｐ．２５４−２５６；ダンドリカー（Ｄａｎｄｌｉｋｅｒ，Ｗ．Ｂ．）ら著，「メソズ・イン・エンザイモロジー」，１９８１年，第７４巻，ｐ．３−２８），したがって，蛍光発光をクエンチする着色された化合物の存在に対し非感受性である。ＦＰおよびＦＲＥＴ（下文参照）は，スフィンゴリピドレセプターとそのリガンドとの間の相互作用をブロックする化合物を同定するために充分に好適である。例えば，パーカー（Ｐａｒｋｅｒ）ら著，「（蛍光偏光を用いたハイスループットスクリーニングアッセイの開発：核内レセプター−リガンド結合およびキナーゼ／ホスファターゼアッセイ：ジャーナル・オブ・バイオモレキュラー・スクリーニング（Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ）」，２０００年，第５巻，ｐ．７７−８８参照。
【０１７７】
ＦＰアッセイにおいて使用されてもよい，スフィンゴリピドから誘導された蛍光体は，市販されている。例えば，モレキュラー・プローブズ，（ユージーン，オレゴン州）は，現在，スフィンゴミエリンおよびセラミド蛍光体を販売している。それらは，各々，Ｎ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ  Ｃ５−スフィンゴミエリン）；Ｎ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカノイル）スフィンゴシルホスホコリン（（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ  Ｃ１２−スフィンゴミエリン）；およびＮ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）スフィンゴシン（（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ  Ｃ５−セラミド）である。米国特許第４，１５０，９４９号（ゲンタマイシンのイムノアッセイ）は，フルオレセインチオカルバニルゲンタマイシンを含め，フルオレセイン標識されたゲンタマイシンを開示している。さらなる蛍光体は，当業者に周知の方法を用いて調製することができる。
【０１７８】
代表的な正常および偏光蛍光リーダーは，ＰＯＬＡＲＩＯＮ（登録商標）蛍光偏光システム（テカン（Ｔｅｃａｎ）ＡＧ，ホムブレクチコン（Ｈｏｍｂｒｅｃｈｔｉｋｏｎ），スイス）を含む。他のアッセイ用の一般的なマルチウエルプレートリーダー，例えば，ＶＥＲＳＡＭＡＸ（登録商標）リーダーおよびＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）マルチウエルプレート分光光度計（共に，モレキュラー・デバイシズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））が利用可能である。
【０１７９】
蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）は，相互作用を検出するためのもう１つの有用なアッセイであり，記述されている。例えば，ハイム（Ｈｅｉｍ）ら著，「カレント・バイオロジオー（Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．）」，１９９６年，第６巻，ｐ．１７８−１８２；ミトラ（Ｍｉｔｒａ）ら著，「ジーン（Ｇｅｎｅ）」，１９９６年，第１７３巻，ｐ．１３−１７；およびセルビン（Ｓｅｌｖｉｎ）ら著，「メソヅ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．）」，１９９５年，第２４６巻，ｐ．３００−３４５。ＦＲＥＴは，既知の励起および放射波長をもつ，接近して近位にある２つの蛍光性物質の間の，エネルギーの転移を検出する。実例として，タンパク質は，グリーン蛍光タンパク質（ＧＦＰ）との融合タンパク質として発現される。タンパク質が標的分子と特異的に相互作用する場合のように，２つの蛍光タンパク質が近位にあるとき，共鳴エネルギーは，一方の励起分子から他方へ転移可能である。結果として，試料の放射スペクトルがシフトし，そのことは，ｆＭＡＸマルチウェル蛍光光度計（モレキュラー・デバイシズ（カリフォルニア州，サニーベイル））のような，蛍光光度計により測定可能である。
【０１８０】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は，標的分子との相互作用を検出するための，特に有用なアッセイである。ＳＰＡは，医薬産業において広く使用され，記述されている（ハンセルマン（Ｈａｎｓｅｌｍａｎ）ら著，「ジャーナル・オブ・リピド・リサーチ（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ）」，１９９７年，第３８巻，ｐ．２３６５−２３７３；カール（Ｋａｈｌ）ら著，「アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）」，１９９６年，第２４３巻，ｐ．２８２−２８３；ウンデンフレンド（Ｕｎｄｅｎｆｒｉｅｎｄ）ら著，「アナリティカル・バイオケミストリー」，１９８７年，第１６１巻，ｐ．４９４−５００。また，米国特許第４，６２６，５１３号および４，５６８，６４９号，および，欧州特許第０，１５４，７３４号も参照のこと。１つの市販の系は，ＦＬＡＳＨＰＬＡＴＥ（登録商標）シンチラント−コートプレート（ＮＥＮライフ・サイエンス・プロダクツ（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ），マサチューセッツ州，ボストン）を使用する。
【０１８１】
標的分子は，多様な周知の手段により，シンチレータープレートへ結合可能である。シンチラントプレートが利用可能であり，ＧＳＴ，Ｈｉｓ６，またはＦｌａg融合タンパク質のような，融合タンパク質へ結合するべく誘導される。標的分子がタンパク質複合体または多量体の場合，まず１つのタンパク質またはサブユニットがプレートに結合可能であり，次いで，複合体のその他の成分が，結合条件下に添加され，結果として結合複合体を生じる。
【０１８２】
典型的なＳＰＡアッセイにおいては，発現プール中の遺伝子産物は，放射能標識ずみとなり，ウエルへ添加され，固定された標的分子およびウエル中のシンチラントコーティングである，固相と相互作用するようにされる。アッセイは，直後に測定されるか，または平衡まで達せられることが可能である。どちらの方法でも，放射能標識がシンチラントコーティングに対し充分近接したとき，ＴＯＰＣＯＵＮＴ  ＮＸＴ（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（パッカード・バイオサイエンス社（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．），コネチカット州，メリデン）のような装置によって検出可能なシグナルが発生する。もし放射能標識された発現産物が標的分子へ結合すれば，放射能標識は，検出可能なシグナルを発生するべく充分に長く，シンチラントの近位に残留する。
【０１８３】
対照的に，標的分子に対し結合しないか，または，短時間のみ結合する標識タンパク質は，バックグラウンドを超えるシグナルを発生するべく充分に長く，シンチラントの近位に残留しないであろう。ランダムなブラウン運動によって引き起こされる，シンチラント付近で消費されるどんな時間もまた，結果として有意な量のシグナルを生じることはないであろう。同様に，発現段階を通じて使用された，残留する，取込まれていない放射能標識が存在してもよいが，それは標識分子と相互作用するよりも溶液中にあることから，有意なシグナルを発生しないであろう。このような非結合性の相互作用が，それ故，数学的に除去されることが可能な，あるレベルのバックグラウンドシグナルを生じることとなる。もし多すぎるシグナルが得られたなら，所望の特異性が得られるまで，塩または他のモディファイアがアッセイプレートへ直接的に添加されることが可能である（ニコルズ（Ｎｉｃｏｌｓ）ら著，「アナリティカル・バイオケミストリー」，１９９８年，第２５７巻，ｐ．１１２−１１９）。
【０１８４】
ＩＶ．キナーゼ活性アッセイ
活性モジュレータをアッセイするため，および／または，モジュレータの特異性を，特定のキナーゼまたはキナーゼの群について測定するため，キナーゼアッセイ用の多くの異なるアッセイが利用可能である。以下の実施例に記載されたアッセイに加えて，当業者は，利用可能であり，かつ，特定の適用に向けてアッセイを修飾することが可能な他のアッセイがあることに気づくであろう。例えば，キナーゼに関わる非常に多くの論文が，使用可能なアッセイを記述した。
【０１８５】
さらなる付加的なアッセイは，結合測定を用いる。例えば，この種のアッセイは，蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）フォーマットにおいて，或いは，アルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（増幅型ルミネッセンス・プロキシミティ・ホモジニアス・アッセイ）フォーマットを用いて，ストレプトアビジンまたはリン特異抗体へ結合された，ドナーおよびアクセプター試薬を変えることにより，フォーマットされることが可能である。
【０１８６】
Ｖ．有機合成技術
当該技術分野においては，潜在的なモジュレータを構築するチャレンジに応じる，有機合成技術の幅広いアレイが存在する。これらの有機合成法の多くは，当業者により利用される標準的な参考文献の出典において，詳細に記述されている。かかる参考文献の一例は，マーチ（Ｍａｒｃｈ）著，「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー：リアクションズ，メカニズムズ，アンド・ストラクチャー（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」，１９９４年，マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ），ニューヨーク，である。したがって，キナーゼ機能の潜在的なモジュレータを合成するために有用な技術は，有機化学合成の技術分野の熟練者には容易に利用可能である。
【０１８７】
本文に記述された合成実施例に関して，溶媒は，当業者に周知の，極性および非極性溶媒を包含し，極性非プロトン性および極性プロトン性溶媒を含む。極性溶媒は，制限なしに，メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール，ｔ−ブタノール，ｎ−ブタノール，酢酸，ギ酸，または水のようなプロトン性溶媒か，または，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ），アセトニトリル，ジオキサン，塩化メチレン，ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），アセトン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ），酢酸エチル，１，２−ジメトキシエタン，１，２−ジクロロエタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン，またはピリジンのような非プロトン性溶媒を包含する。極性溶媒は，水と，上記のいずれかとの混合物か，または上記の任意の２つ以上の混合物を包含する。非極性溶媒は，制限なしに，トルエン，ベンゼン，クロロベンゼン，キシレン，およびヘキサンを包含する。
【０１８８】
本文に記述された合成実施例に関しては，還元剤は，制限なく，水素と，パラジウム，白金，ロジウムなどといった遷移金属触媒とを用いた触媒還元剤のような還元剤（例えば，Ｐｔ／酢酸／Ｈ２）；トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランの混合物，ボランテトラヒドロフラン錯体，ジボラン，ボランジメチルスルフィド錯体，および，水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素の組合せ；還元鉄，亜鉛粉末，マグネシウムなどといった金属；水素化ホウ素アルカリ金属（例えば，水素化ホウ素カリウム，水素化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素亜鉛，トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど），水素化アルミニウムリチウムなどといった，金属水素複合体化合物；水素化ナトリウムなどといった金属水素化物；有機スズ化合物（水素化トリフェニルスズなど）；および，ニッケル化合物，亜鉛化合物，スズ化合物（例えば，塩化第２スズ），および，ヨウ化サマリウム／ピバル酸／ヘキサメチルホルホリック（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｐｈｏｒｐｈｏｒｉｃ）トリアミドを包含する。
【０１８９】
本文に記述された合成実施例に関しては，酸化剤は，制限なく，デス・マーチン試薬，ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド），ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン），ＰＤＣ（二クロム酸ピリジニウム），ＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロメート），ピリジンＳＯ３，三酸化クロム，ｐ−ニトロ過安息香酸，モノペルオキシフタル酸マグネシウム，過ヨウ素酸ナトリウム，過ヨウ素酸カリウム，過酸化水素，過酸化尿素，アルカリ金属ブロメート，クメンヒドロペルオキシド，ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド，過酸，例えば過ギ酸，過酢酸，トリフルオロ過酢酸，過安息香酸，ｍ−クロロ過安息香酸，およびｏ−カルボキシ過安息香酸など；メタ過ヨウ素酸ナトリウム，二クロム酸；二クロム酸塩，例えば二クロム酸ナトリウム，二クロム酸カリウム；過マンガン酸；過マンガン酸塩，例えば過マンガン酸カリウム，過マンガン酸ナトリウム；および鉛塩，例えば四酢酸鉛を包含する。
【０１９０】
ＶＩ．代替えの化合物型または誘導体
（ａ）異性体，プロドラッグ，および活性代謝物
本文において考察された化合物は，一般的な製剤および特異的化合物の双方に関連して記述されている。さらに，本発明の化合物は，多くの異なる形状または誘導体において存在してよく，その全てが本発明の範囲内にある。これらは，例えば，互変異性体，立体異性体，ラセミ混合物，位置異性体，塩，プロドラッグ（例えば，カルボン酸エステル），溶媒和型，異なる結晶型または多形，および活性代謝物を包含する。
【０１９１】
（ｂ）互変異性体，立体異性体，位置異性体，および溶媒和型
いくつかの化合物は，互変異性を示してよいことが理解される。かかる場合，本文に提供された製剤は，可能な互変異性型の１つだけを特別に描いているに過ぎない。それ故，本文において提供された製剤は，描かれた化合物の任意の互変異性型を代表することを意図したものであって，製剤の図面によって描かれた特定の互変異性型にのみ制限されるものではない。
【０１９２】
同様に，本発明による化合物のいくつかは，立体異性体として存在してもよく，すなわち，それらは共有結合した原子の同じ配列をもち，原子の空間的方向を異にしている。例えば，化合物は光学立体異性体であってよく，それらは１以上のキラル中心をもち，それ故，２以上の立体異性型（例えば，エナンチオマーまたはジアステレオマー）において存在してもよい。したがって，かかる化合物は，単一の立体異性体（すなわち，本質的に他の立体異性体がない），ラセミ体，および／または，エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。もう１つの実例として，立体異性体は，二重結合の隣接炭素原子上の置換基についての，シス−またはトランス−配向のような，幾何異性体を包含する。かかる全ての単一立体異性体，ラセミ体，およびそれらの混合物は，本発明の範囲内にあることが意図される。逆に明記されない限り，かかる全ての立体異性体型は，本文に提供された製剤の範囲内にある。
【０１９３】
いくつかの態様においては，本発明のキラル化合物は，少なくとも８０％の単一異性体（６０％エナンチオマー過剰（「ｅ．ｅ.」）またはジアステレオマー過剰（（「ｄ．ｅ.」），または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ.またはｄ．ｅ.），９０％（８０％ｅ．ｅ.またはｄ．ｅ.），９５％（９０％ｅ．ｅ.またはｄ．ｅ.），９７．５％（９５％ｅ．ｅ.またはｄ．ｅ.），または９９％（９８％ｅ．ｅ.またはｄ．ｅ.）を含有する形状にある。当業者によって一般的に理解されるように，１つのキラル中心をもつ光学的に純粋な化合物は，本質的に２つの可能なエナンチオマーのうちの１つからなるものであり（すなわち，エナンチオマーとして純粋であり），１以上のキラル中心をもつ光学的に純粋な化合物は，ジアステレオマーとしても純粋であり，かつエナンチオマーとしても純粋であるものである。いくつかの態様においては，化合物は光学的に純粋な形状で存在する。
【０１９４】
合成が，二重結合，特に炭素−炭素二重結合における単一の基の付加を含む化合物については，付加は二重結合に結合しているいずれの原子において起きてもよい。かかる化合物については，本発明はかかる位置異性体の双方を包含する。
【０１９５】
さらに，製剤は，同定された構造の溶媒和型ならびに非溶媒和型をカバーすることが意図される。例えば，示された構造は，水和および非水和型の双方を包含する。溶媒和物の他の実例は，イソプロパノール，エタノール，メタノール，ＤＭＳＯ，酢酸エチル，酢酸，またはエタノールアミンとの組合せにおける構造物を包含する。
【０１９６】
（ｃ）プロドラッグおよび代謝物
本文に記述された本製剤および化合物に加えて，本発明はまた，プロドラッグ（一般に，医薬的に許容されるプロドラッグ），活性代謝誘導体（活性代謝物），およびそれらの医薬的に許容される塩を包含する。
【０１９７】
プロドラッグは，化合物または医薬的に許容されるそれらの塩であって，生理的条件下に代謝されたとき，または加溶媒分解により転換されたとき，所望の活性化合物を生じるものである。典型的には，プロドラッグは不活性であるか，または活性化合物よりも活性が低いが，有利な取扱い，投与，または代謝特性を提供してもよい。例えば，いくつかのプロドラッグは，活性化合物のエステルであり；代謝の間に，エステル基は切断されて，活性薬物を生じる。また，いくつかのプロドラッグは，酵素的に活性化され，活性化合物か，または，さらなる化学反応に際して活性化合物を与える化合物を生じる。
【０１９８】
ウェルムス（Ｗｅｒｍｕｔｈ）編，「ザ・プラクティス・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，アカデミックプレス，（カリフォルニア州，サンディエゴ），２００１年，第３１−３２章，に記述されたように，プロドラッグは，概念上２つの非排他的カテゴリー，バイオプレカーサープロドラッグおよびキャリアプロドラッグに分類されることが可能である。一般に，バイオプレカーサープロドラッグは，不活性であるか，または，対応する活性薬剤化合物に比較して低い活性をもつ化合物であり，１以上の保護基を有しており，代謝または加溶媒分解により活性型へ転換されるものである。活性薬物型および任意の放出された代謝産物の双方は，許容される低い毒性をもつはずである。典型的には，活性薬剤化合物の形成は，以下のタイプの１つである，代謝プロセスまたは反応を含む。
【０１９９】
酸化反応：酸化反応は，制限なく，アルコール，カルボニル，および酸官能基の酸化，脂肪族炭素の水酸化，脂環系炭素原子の水酸化，芳香族炭素原子の酸化，炭素−炭素二重結合の酸化，含窒素官能基の酸化，シリコン，リン，ヒ素，および硫黄の酸化，酸化的Ｎ−脱アルキル，酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル，酸化的脱アミノ，並びに他の酸化反応に代表される。
【０２００】
還元反応：還元反応は，制限なく，カルボニル基の還元，ヒドロキシル基および炭素−炭素二重結合の還元，含窒素官能基の還元，および他の還元反応といった反応に代表される。
【０２０１】
酸化状態に変化のない反応：酸化状態に変化のない反応は，制限なく，エステルおよびエーテルの加水分解，炭素−窒素単結合の加水分解的切断，非芳香族複素環の加水分解的切断，多重結合における水和および脱水，脱水反応から結果として生じる新規な原子結合，加水分解的脱ハロゲン，ハロゲン化水素分子の除去，および他の同様の反応に代表される。
【０２０２】
キャリアプロドラッグは，輸送部分，例えば，取込みおよび／または，作用部位への局在化された送達を改良するものを含有する薬剤化合物である。望ましくは，かかるキャリアプロドラッグについては，薬剤部分と輸送部分との間の結合は，共有結合であり，プロドラッグは不活性か，または薬剤化合物よりも活性が低く，プロドラッグおよび任意の放出輸送部分は，許容される程度に非毒性である。輸送部分が取込みを増強するべく意図されている場合，典型的には，輸送部分の放出は，迅速であるべきである。他の場合では，遅い放出を提供する部分，例えば，シクロデキストランのような，ある種のポリマーまたは他の部分を利用することが望ましい（本文に参考として含まれる，チャン（Ｃｈｅｎｇ）ら，米国特許公開第２００４／０００７７５９５号，ＵＳＳＮ１０／６５６，８３８号参照）。かかるキャリアプロドラッグは，経口投与された薬物に関し，しばしば有利である。キャリアプロドラッグは，例えば，１以上の以下の特性を改良するべく使用される：増大された親油性，増大された薬理学的効果の持続時間，増大された位置特異性，低減された毒性および副作用，および／または，改良された薬物製剤（例えば，安定性，水溶性，望ましくない感覚刺激的の排除または物理化学的特性）。例えば親油性は，親油性カルボン酸によるヒドロキシル基の，または，アルコール，例えば脂肪族アルコールによるカルボン酸基の，エステル化により増大可能である。ウェルムス編，「ザ・プラクティス・オブ・メディカル・ケミストリー」，アカデミックプレス，（カリフォルニア州，サンディエゴ），２００１年，第３１−３２章。
【０２０３】
プロドラッグは，プロドラッグ型から活性型へ，一段階で進行してもよく，或いは，それ自体が活性をもつか，または不活性でもよい１以上の中間体型を有してもよい。
【０２０４】
代謝物，例えば活性代謝物は，上記のプロドラッグ，例えばバイオプレカーサープロドラッグと重複する。したがって，かかる代謝物は，薬理学的に活性のある化合物か，または，被験者または患者の身体における代謝プロセスから結果として生じる誘導体である，薬理学的に活性のある化合物へさらに代謝される。これらのうち，活性代謝物は，かかる薬理学的に活性のある誘導体化合物である。プロドラッグ用には，プロドラッグ化合物は一般に不活性か，または代謝産物よりも活性が低い。活性代謝物用には，親化合物は，活性化合物であってもよく，或いは不活性プロドラッグでもよい。
【０２０５】
プロドラッグおよび活性代謝物は，当該技術分野において周知の，日常の技術を用いて同定することができる。例えば，ベルトリーニ（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ）ら著，「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９７年，第４０巻，ｐ．２０１１−２０１６；シャン（Ｓｈａｎ）ら著，「ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ）」，１９９７年，第８６巻，第７号，ｐ．７５６−７５７；バグショー（Ｂａｇｓｈａｗｅ）著，「ドラッグ・ディベロップメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．）」，１９９５年，第３４巻，ｐ．２２０−２３０；ウェルムス編，「ザ・プラクティス・オブ・メディカル・ケミストリー」，アカデミックプレス，（カリフォルニア州，サンディエゴ），２００１年，第３１−３２章，参照。
【０２０６】
（ｄ）医薬的に許容される塩
化合物は，医薬的に許容される塩として，または医薬的に許容される塩の形状で製剤されることが可能である。医薬的に許容される塩は，それらが投与される量および濃度において，非毒性の塩である。かかる塩の調製は，その生理的効果を及ぼすことを妨げずに，化合物の物理的性質を変えることにより，薬理学使用を容易にすることが可能である。物理的特性における有用な変更は，融点を低下させて，経粘膜投与を促進すること，および，溶解度を増して，より高濃度の薬物投与を促進することを包含する。
【０２０７】
医薬的に許容される塩は，硫酸塩，塩化物，塩酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，リン酸塩，スルファミン酸塩，酢酸塩，クエン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，メタンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩，シクロヘキシルスルファミン酸塩，およびキナ酸塩を含有するもののような，酸付加塩を包含する。医薬的に許容される塩は，塩酸，マレイン酸，硫酸，リン酸，スルファミン酸，酢酸，クエン酸，乳酸，酒石酸，マロン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキシルスルファミン酸，フマル酸，およびキナ酸のような酸から得ることが可能である。
【０２０８】
医薬的に許容される塩はまた，カルボン酸またはフェノールのような酸性官能基が存在するとき，ベンザチン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，メグルミン，プロカイン，アルミニウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウム，アンモニウム，アルキルアミン，および亜鉛を含有するもののような，塩基付加塩も包含する。例えば，「レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンセズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」第１９版，マックパブリッシング社（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．），ペンシルベニア州，イーストン，１９９５年，第２巻，ｐ．１４５７参照。かかる塩は，適当な対応する塩基を用いて調製可能である。
【０２０９】
医薬的に許容される塩は，標準的な技術により調製可能である。例えば，遊離塩基型の化合物は，適当な酸を含有する，水または水−アルコール溶液のような，適当な溶媒中に溶解可能であり，次いで，溶液を蒸発させることにより単離される。もう１つの実例においては，塩は，遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることにより，調製可能である。
【０２１０】
したがって，例えば，もし特定の化合物が塩基性であれば，所望の医薬的に許容される塩は，当該技術分野において利用可能な任意の適当な方法，例えば，塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，およびリン酸などといった無機酸による，或いは，酢酸，マレイン酸，コハク酸，マンデル酸，フマル酸，マロン酸，ピルビン酸，シュウ酸，グリコール酸，サリチル酸，ピラノシジル酸（例えば，グルクロン酸またはガラクツロン酸），アルファ−ヒドロキシ酸（例えば，クエン酸または酒石酸），アミノ酸（例えば，アスパラギン酸またはグルタミン酸），芳香族酸（例えば，安息香酸または桂皮酸），またはスルホン酸（例えば，ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）などといった有機酸による，遊離塩基の処理によって調製することができる。
【０２１１】
同様に，もし特定の化合物が酸性であれば，所望の医薬的に許容される塩は，任意の適当な方法，例えば，無機または有機塩基，例えば，アミン（第一級，第二級，または第三級），アルカリ金属水酸化物，またはアルカリ土類金属水酸化物などによる，遊離酸の処理により調製することができる。適当な塩の例証的な実例は，アミノ酸（例えば，グリシンおよびアルギニン），アンモニア，第一級，第二級，および第三級アミン，および環状アミン（例えば，ピペリジン，モルホリン，およびピペラジン）から誘導される有機塩，および，ナトリウム，カルシウム，カリウム，マグネシウム，マンガン，鉄，銅，亜鉛，アルミニウム，およびリチウムから誘導される無機塩を包含する。
【０２１２】
別の化合物の，医薬的に許容される塩は，複合体として存在してもよい。複合体の実例は，８−クロロテオフィリン複合体（例えば，ジメンヒドリネート：ジフェンンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）複合体；ドラマミン（Ｄｒａｍａｍｉｎｅ）の類似体），および種々のシクロデキストリン包接複合体を包含する。
【０２１３】
逆に指定されない限り，本文の化合物の明細事項は，かかる化合物の医薬的に許容される塩を包含する。
【０２１４】
（ｅ）多形形状
固体である薬剤の場合，当業者により，化合物およびその塩が，異なる結晶または多形形状において存在してよく，その全てが本発明および指定の処方の範囲内にあることが意図されていることが理解される。
【０２１５】
ＶＩＩ．投与
方法および化合物は，典型的には，ヒト患者のための療法において使用されるであろう。しかしながら，それらはまた，他の脊椎動物，例えば，他の霊長類，商業的価値のある動物，例えばスポーツ用動物，家畜，例えばウシ，ウマ，ブタ，およびヒツジ，および，イヌおよびネコのようなペットといった，哺乳類における，同様または同一の疾患を治療するべく使用されてもよい。
【０２１６】
適当な剤形は，一部は，例えば，経口，経皮，経粘膜，吸入，または注射による（非経口）用途または投与経路に依存する。かかる剤形は，化合物を標的細胞へ到達させるはずである。他の因子が，当該技術分野において周知であり，化合物または組成物がその効果を及ぼすことを妨げる毒性および剤形といった配慮を包含する。技術および製剤は，一般に，レミントン：「ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」，第２１版，リッピンコット（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ），ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ），ペンシルベニア州，フィラデルフィア，２００５年（参考として本文に含まれる）に見出すことができる。
【０２１７】
本発明の化合物（すなわち，式Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｇを含めた式Ｉ，および，本文に開示された全ての準態様）は，医薬的に許容される塩として製剤可能である。
【０２１８】
担体または賦形剤は，組成物を生成するべく使用可能である。担体または賦形剤は，化合物の投与を容易にするべく選択可能である。担体の実例は，炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖，例えばラクトース，グルコース，またはスクロース，またはデンプンの種類，セルロース誘導体，ゼラチン，植物油，ポリエチレングリコール，および生理的に適合する溶媒を包含する。生理的に適合する溶媒の実例は，注射用の無菌の水溶液（ＷＦＩ），塩類溶液，およびデキストロースを包含する。
【０２１９】
化合物は，静脈内，腹膜内，皮下，筋肉内，経口，経粘膜，経直腸，経皮，または吸入を含めた異なる経路により投与可能である。いくつかの態様においては，経口投与が好ましい。経口投与用には，例えば，化合物は，通常の経口用剤形，例えばカプセル，タブレット，および，液体製剤，例えばシロップ，エリキシル，および濃縮ドロップに製剤可能である。
【０２２０】
経口使用用の医薬製剤は，例えば，活性成分を固形賦形剤と混合すること，結果として生じた混合物を任意に粉砕すること，所望であれば，適当な助剤を添加した後，顆粒からなる混合物を加工することにより，取得可能である。適当な賦形剤は，特に，増量剤，例えばラクトース，スクロース，マンニトール，またはソルビトールを包含する糖；セルロース製剤，例えばトウモロコシデンプン，コムギデンプン，米デンプン，バレイショデンプン，ゼラチン，トラガカントガム，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチル−セルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ），および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。所望であれば，架橋ポリビニルピロリドン，寒天，またはアルギニン酸か，またはアルギニン酸ナトリウムのようなそれらの塩などの崩壊剤が添加されてもよい。
【０２２１】
糖衣丸のコアには，適当なコーティングが与えられる。この目的のため，濃縮された糖溶液を使用することができ，これらは任意に，例えば，アラビアゴム，タルク，ポリ−ビニルピロリドン，カルボポールゲル，ポリエチレングリコール（ＰＥＧ），および／または，二酸化チタン，ラッカー溶液，および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。識別のため，または活性化合物用量の異なる組合せを特徴づけるため，タブレットまたは糖衣丸コーティングに，染料または色素が添加されてもよい。
【０２２２】
経口的に使用可能な医薬製剤は，ゼラチンから製造されるプッシュフィットカプセル（「ゲルキャップ」），並びに，ゼラチンおよび，グリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から製造されるソフト，シールドカプセルを包含する。プッシュフィットカプセルは，活性成分を，増量剤，例えばラクトース，結合剤，例えばデンプン，および／または，潤滑剤，例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム，および任意に安定剤との混合物中に含有することが可能である。ソフトカプセルにおいては，活性成分は，適当な液体，例えば脂肪油，流動パラフィン，または液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）中に溶解または懸濁することができる。さらに，安定剤が添加されてもよい。
【０２２３】
別法として，注射（非経口投与），例えば筋肉内，静脈内，腹膜内，および／または皮下を使用することができる。注射用には，本発明の化合物は，無菌の溶液中に，好ましくは生理的に適合する緩衝液また溶液，例えば生理食塩水，ハンクス溶液，またはリンガー溶液中に製剤することができる。加えて，化合物は固体の形状に製剤してもよく，使用直前に再溶解または懸濁される。凍結乾燥された形状もまた，製造することができる。
【０２２４】
投与はまた，経粘膜，局所，経皮，または吸入手段によることも可能である。経粘膜，局所，または経皮投与用には，透過されるべきバリアに好適な浸透剤が，製剤において使用される。かかる浸透剤は，当該技術分野において一般に周知であり，例えば，経粘膜投与用には胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を包含する。加えて，浸透を促進するべく，界面活性剤が使用されてもよい。経粘膜投与は，例えば，鼻スプレーまたは坐剤（直腸または膣）によってもよい。
【０２２５】
本発明の局所組成物は，当該技術分野において周知の適当な担体の選択により，好ましくは油，クリーム，ローション，および軟膏などとして製剤さる。適当な担体は，植物または鉱物油，白色ワセリン（白色ソフトパラフィン），分枝鎖脂肪または油，動物性油脂，および高分子アルコール（Ｃ１２より大きい）を包含する。好ましい担体は，その中で活性成分が可溶性であるものである。乳化剤，安定剤，湿潤剤，および酸化防止剤も，並びに，所望であれば色または香りを与える薬剤を包含することもできる。局所適用のためのクリームは，好ましくは鉱物油，自己乳化型蜜蝋，および水の混合物から製剤され，この混合物において，少量の溶媒（例えば油）中に溶解された活性成分が混合される。さらに，経皮的手段による投与は，経皮パッチまたは，ドレッシング，例えば活性成分と，任意に１以上の，当該技術分野において周知の担体または希釈剤とを含浸された包帯を含んでなってもよい。経皮送達系の形状で投与されるためには，用量投与は，薬剤投与計画を通じて，間欠的であるよりもむしろ連続的となるであろう。
【０２２６】
吸入用には，本発明の化合物は，乾燥粉末か，または適当な溶液，懸濁液，またはエアロゾルとして製剤することができる。粉末および溶液は，当該技術分野において周知の，適当な添加剤を用いて製剤することができる。例えば，粉末は，ラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤を包含してよく，溶液は，ポリエチレングリコール，滅菌水，エタノール，塩化ナトリウム，および他の添加物，例えば酸，アルカリ，および緩衝塩を含んでなってもよい。かかる溶液または懸濁液は，スプレー，ポンプ，アトマイザ，またはネブライザなどによる吸入によって投与されてもよい。本発明の化合物はまた，他の吸入療法，例えば，コルチコステロイド，例えばフルチカソン・プロプリオネート（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ），二プロピオン酸ベクロメタゾン，トリアムシノロンアセトニド，ブデソニド，およびモメタゾンフロエート；ベータアゴニスト，例えばアルブテロール，サルメテロール，およびフロメテロール；抗コリン作動薬，例えばイプラトロピリウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｒｉｕｍ）臭化物，またはチオトロピウム；血管拡張剤，例えばトレプロスチナルおよびイロプロスト；酵素，例えばＤＮＡアーゼ；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；オリゴヌクレオチド，例えば単鎖または二重鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ；抗生物質，例えばトブラマイシン；ムスカリンレセプターアンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリル（ｎｅｄｏｃｒｉｌ）ナトリウム；およびクロモグリケートナトリウム，と併用して使用されてもよい。
【０２２７】
本発明の化合物はまた，同じ疾患を治療するための，他の療法と併用して使用されてもよい。かかる併用は，化合物と１以上の他の療法の，別々の時間における投与か，または，化合物と１以上の他の療法の同時投与を包含する。いくつかの態様においては，用量は，本発明の１以上の化合物，または併用して使用される他の療法について変更することができ，例えば，当業者に周知の方法による，単独で使用される化合物または療法に比較した投薬量の低減である。
【０２２８】
併用した使用は，他の療法，薬物，医学的手技などとの使用を包含し，他の療法，または手技が，異なる時間に（例えば，数時間以内（例えば，１，２，３，４，〜２４時間）のように短時間内に，または，本発明の化合物よりも長い時間内に（例えば，１〜２日，２〜４日，４〜７日，１〜４週間），或いは，本発明の化合物と同時に投与することができることが理解される。併用はまた，療法または医学的手技との使用も包含し，それは，外科手術のように，他の療法または手技の前または後の短時間内または長時間内に投与される本発明の化合物と共に，一度にまたは，たまに投与される。いくつかの態様においては，本発明は，本発明の化合物と，異なる投与経路により，または同じ投与経路により送達される，１以上の他の薬物療法との送達にも備えている。任意の投与経路に関する併用は，本発明の化合物と，任意の製剤において本発明の化合物と同じ投与経路によって送達される，１以上の他の薬物療法との送達を包含し，２つの化合物が，投与された際にそれらが治療活性を維持する方法で化学的に結合されている製剤を包含する。１つの観点においては，他の薬物療法は，１以上の本発明の化合物と同時投与することができる。同時投与による併用での使用は，同時製剤か，または化学的に結合された化合物の製剤の投与，または，同じかまたは異なる経路で投与される，互いに短時間内に（例えば，１時間，２時間，３時間以内，２４時間まで）別々に製剤される，２以上の化合物の投与を包含する。別々の製剤の同時投与は，１つの装置，例えば同じ吸入装置，同じシリンジなどによる同時投与，または，互いに短時間内の別々の装置からの投与を包含する。本発明の化合物と，同じ経路により送達される１以上の付加的な薬物療法との同時製剤は，材料の一緒の調製を含んでおり，それらが１つの装置によって投与可能にされるようにし，１つの製剤に組合わされる別々の化合物，または，その生物活性をなお維持しながら，化学的に結合するように修飾される化合物を包含する。化学的に結合されたかかる化合物は，インビボにおいて実質的に維持される結合を有するか，または，結合はインビボで破壊されて，２つの活性成分を分離するようにしてもよい。
【０２２９】
有効量として投与されるべき種々の化合物の量は，化合物のＩＣ５０（化合物の生物学的半減期），被験者の年齢，身長，および体重，および被験者が関係する疾患といった因子を考慮して，標準的な方法により決定されることが可能である。これらのおよび他の因子の重要性は，当業者に周知である。一般に，用量は，０．０１と５０ｍｇ／（治療される患者の）ｋｇ，好ましくは０．１と２０ｍｇ／ｋｇの間となるであろう。複数回当量が行われてもよい。
【０２３０】
ＶＩＩＩ．ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓの操作
ヒトを含めた種々の哺乳類からの，ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓの完全長のコーディング配列およびアミノ酸配列は，周知であり，クローニング，組換えｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓの構築，組換えタンパク質の産生および精製，ｃ−ｋｉｔまたはｃ−ｆｍｓの，他の臓器への導入，および，ｃ−ｋｉｔおよびｃ−ｆｍｓの他の分子生物学的操作は，容易に実行される。
【０２３１】
核酸の操作，例えばサブクローニング，プローブ標識（例えば，クレノウポリメラーゼを用いたランダムプライマー標識，ニック翻訳，増幅），シーケンシング，およびハイブリダイゼーションなどのための技術は，科学および特許文献において充分に開示されており，例えば，サンブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）編，「モレキュラーク・ローニング：ア・ラボラトリー・マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）」第２版，コールドスプリングハーバー・ラボラトリー，１９８９年，第１〜３巻；アズベル（Ａｕｓｕｂｅｌ）編，「カレント・プロトコールズ・イン・モレキュラーバイオロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，ジョン・ウィリー＆サンズ，ニューヨーク，１９９７年；ティーセン（Ｔｉｊｓｓｅｎ）編，「ラボラトリー・テクニックス・イン・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）：ハイブリダイゼーション・ウィズ・ヌクレイック・アシド・プローブズ（Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｐｒｏｂｅｓ）」パートＩ．理論および核酸調製（Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」，エルゼビア，ニューヨーク，１９９３年を参照。
【０２３２】
核酸配列は，さらなる使用に向けて必要に応じ，増幅法を用いて増幅されることが可能であり，例えばＰＣＲ，アイソサーマル法，ローリングサークル法などは，当業者に周知である。例えば，サイキ（Ｓａｉｋｉ）著，「ＰＣＲプロトコールズ（ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）：アンプリフィケーション・オブ・ゲノミック・ＤＮＡ（Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ＤＮＡ）」，インニス（Ｉｎｎｉｓ）ら編，アカデミックプレス，カリフォルニア州，サンディエゴ，１９９０年，ｐ．１３−２０；ワラム（Ｗｈａｒａｍ）ら著，「ヌクレイック・アシズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．）」，２００１年６月１日，第２９巻，第１１号，Ｅ５４−Ｅ５４；ハフナー（Ｈａｆｎｅｒ）ら著，「バイオテクニックス（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」，２００１年４月，第３０巻，第４号，ｐ．８５２−６，８５８，８６０随所；ゾング（Ｚｈｏｎｇ）ら著，「バイオテクニックス」，２００１年４月，第３０巻，第４号，ｐ．８５２−６，８５８，８６０随所を参照。
【０２３３】
核酸，ベクター，カプシド，およびポリペプチドなどは，当業者に周知のいくつかの一般的な方法のいずれかにより，分析され定量されることが可能である。これらは，例えば，分析生化学的方法，例えばＮＭＲ，分光光度法，ラジオグラフィー，電気泳動，キャピラリー電気泳動，高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ），薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ），およびハイパーディフュージョン（ｈｙｐｅｒｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）クロマトグラフィー，種々の免疫学的方法，例えば，液体またはゲル沈降反応，免疫拡散法，免疫電気泳動，ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ），酵素免疫定量法（ＥＬＩＳＡ），免疫蛍光アッセイ，サザン分析，ノーザン分析，ドットプロット分析，ゲル電気泳動（例えば，ＳＤＳ−ＰＡＧＥ），核酸または標的またはシグナル増幅法，放射能標識，シンチレーションカウンティング，およびアフィニティクロマトグラフィーを包含する。
【０２３４】
本発明の方法を実行するべく使用される核酸の取得および操作は，ゲノム試料からのクローニングおよび，所望であれば，例えば，ゲノムクローンまたはｃＤＮＡクローンから単離および増幅されたインサートのスクリーニングまたはリクローニングにより実行可能である。本発明の方法において使用される核酸の供給源は，例えば，哺乳類人工染色体（ＭＡＣ）（例えば，米国特許第５，７２１，１１８；６，０２５，１５５号参照）；ヒト人工染色体（例えば，ローゼンフェルド（Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ）著，「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．）」，１９９７年，第１５号，ｐ．３３３−３３５；酵母人工染色体（ＹＡＣ）；細菌人工染色体（ＢＡＣ）;ＰＩ人工染色体（ウーン（Ｗｏｏｍ）著，「ゲノミクス（Ｇｇｅｎｏｍｉｃｓ）」，１９９８年，第５０巻，ｐ．３０６−３１６参照）；ＰＩ由来ベクター（ＰＡＣ）（カーン（Ｋｅｒｎ）著，「バイオテクニックス」，１９９７年，第２３巻，ｐ．１２０−１２４；コスミド，組換えウイルス，ファージ，またはプラスミドに含有される，ゲノムまたはｃＤＮＡライブラリを包含する。
【０２３５】
本発明の核酸は，作動可能にプロモーターへ結合されることが可能である。プロモーターは，核酸の転写を指示する核酸調節配列の１つのモチーフまたはアレイであることが可能である。プロモーターは，転写開始部位の付近に，必要な核酸配列，例えばポリメラーゼＩＩ型プロモーターの場合には，ＴＡＴＡエレメントを含むことが可能である。プロモーターはまた，遠位のヘンハンサーまたはリプレッサーエレメントを含んでもよく，それらは転写の開始部位から数千塩基対ほどに位置されることが可能である。「構成性」プロモーターは，殆どの環境および発生条件下に活性があるプロモーターである。「誘導可能」なプロモーターは，環境および発生の制御下にあるプロモーターである。「組織特異的」プロモーターは，ある組織タイプの臓器においては活性があるが，同じ臓器からの別の組織タイプでは不活性である。用語「作動可能に結合された」は，核酸発現調節配列（例えば，プロモーター，または転写因子結合部位のアレイ）と，第２の核酸配列との間の機能性の結合を指し，これにおいて発現調節配列は，第２の配列に対応する核酸の転写を指示する。
【０２３６】
本発明の核酸はまた，発現ベクターおよびクローニングビヒクル，例えば本発明のポリペプチドをコードする配列において提供されることが可能である。本発明の発現ベクターおよびクローニングビヒクルは，ウイルス粒子，バキュロウイルス，ファージ，プラスミド，ファージミド，コスミド，フォスミド，細菌人工染色体，ウイルスＤＮＡ（例えば，ワクシニア，アデノウイルス，（ｆｏｕｌ）ポックスウイルス，偽狂犬病，およびＳＶ４０の誘導体），Ｐ１ベースの人工染色体，酵母プラスミド，酵母人工染色体，および，興味の特定の宿主に特異的な任意の他のベクター（例えば，バチルス，アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ），および酵母）を含んでなることが可能である。本発明のベクターは，染色体性，非染色体性，および合成ＤＮＡ配列を包含することが可能である。多数の適当なベクターが当該技術分野において周知であり，市販されている。
【０２３７】
本発明の核酸は，所望であれば，任意の多様なベクターへ，慣例的な分子生物学的方法を用いて，クローニングされることが可能であり；インビトロの増幅された核酸のクローニングのための方法は，例えば，米国特許第５，４２６，０３９号に開示されている。増幅された配列のクローニングを促進するべく，ＰＣＲプライマーペア中に制限酵素部位を「組入れ」ることが可能である。ベクターは，ゲノム内へ，または，細胞の細胞質または核内へ導入可能であり，科学および特許文献において充分に記述された，種々の通常の技術により発現される。例えば，ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）著，「ネイチャー」，１９８７年，第３２８巻，ｐ．７３１；シュナイダー（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ）著，「プロテイン・エクスプレッション・アンド・ピューリフィケイション（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．）」，１９９５年，第６４３５巻，ｐ．１０；サンブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ），ティーセン（Ｔｉｊｓｓｅｎ），またはアズベル（Ａｕｓｕｂｅｌ）参照。ベクターは，天然の供給源から単離されるか，ＡＴＣＣまたはＧｅｎＢＡＮＫライブラリのような供給源から入手されるか，または合成または組換え法により調製されることが可能である。例えば，本発明の核酸は，安定して，発現カセット，ベクター，またはウイルスにおいて発現可能であり，これらは安定して，または一時的に細胞において発現される（例えば，エピソーム発現系）。選択マーカーが，発現カセットおよびベクター中に取り込まれることが可能であって，形質転換された細胞および配列上に，選択可能な表現形を与える。例えば，選択マーカーは，宿主ゲノムへの組込みが不要であるように，エピソームの維持および複製をコードすることが可能である。
【０２３８】
１つの観点において，本発明の核酸は，本発明のペプチドまたはポリペプチドのインシトゥの発現のため，インビボにおいて投与される。核酸は，「裸のＤＮＡ」として（例えば，米国特許第５，５８０，８５９号参照），または発現ベクター，例えば組換えウイルスの形状で投与可能である。核酸は，下文に記述されるように，腫瘍周辺および腫瘍内を含め，任意の経路で，投与されることが可能である。インビボで投与されるベクターは，ウイルスゲノムから由来することが可能であり，組換えにより修飾された，被膜または非被膜ＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含み，好ましくは，バキュロウイルス科，パルボウイルス科，ピコルノウイルス科，ヘルペスウイスル科，ポックスウイルス科，アデノウイルス科，またはピコルナウイルス科から選ばれる。キメラベクターもまた，用いられてよく，親ベクターの各々の特性の有利な長所を活用する（例えば，フェング（Ｆｅｎｇ）著，「ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」，１９９７年，第１５巻，ｐ．８６６−８７０参照）。かかるウイルスゲノムは，組換えＤＮＡ技術により，本発明の核酸を含むべく修飾することができ；複製欠損性，条件付き複製性，または複製コンピテントとなるべくさらに操作することができる。別の観点においては，ベクターはアデノウイルス（例えば，米国特許第６，０９６，７１８；６，１１０，４５８；６，１１３，９１３；５，６３１，２３６号）；アデノ随伴ウイルス，およびレトロウイルスのゲノムから誘導される。レトロウイルスベクターは，マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ），テナガザル白血病ウイルス（ＧａＬＶ），サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ），ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ），およびそれらの組合せ含むことが可能である；例えば，米国特許第６，１１７，６８１；６，１０７，４７８；５，６５８，７７５；５，４４９，６１４号；ブッシャー（Ｂｕｃｈｓｃｈｅｒ）著，「ジャーナル・オブ・ビロロジー（Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．）」，１９９２年，第６６巻，ｐ．２７３１−２７３９；ヨハン（Ｊｏｈａｎｎ）著，「ジャーナル・オブ・ビロロジー」，１９９２年，第６６巻，ｐ．１６３５−１６４０参照。アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベースのベクターは，例えば，核酸およびペプチドのインビトロの産生において，および，インビボおよびエクスビボの遺伝子療法の手技において，標的核酸を細胞へ形質導入するべく使用可能である；例えば，米国特許第６，１１０，４５６；５，４７４，９３５；オカダ（Ｏｋａｄａ）著，「ジーンセラピー（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．）」，１９９６年，第３巻，ｐ．９５７−９６４参照。
【０２３９】
本発明はまた，融合タンパク質，およびそれらをコードする核酸に関係する。本発明のポリペプチドは，異種のペプチドまたはポリペプチド，例えばＮ−末端同定ペプチドへ融合されることが可能であり，そのことが所望の特徴，例えば増大された安定性または単純化された精製を与える。本発明のペプチドおよびポリペプチドはまた，例えば，より免疫原性のペプチドを産生するため，組換えにより合成されたペプチドをより容易に単離するため，および，抗体および抗体を発現するＢ細胞を同定および単離するためなどの，それに結合された１以上の付加的なドメインをもつ，融合タンパク質として合成および発現されることも可能である。検出および精製を促進するドメインは，例えば，ポリヒスチジン領域のような金属キレーティングペプチド，および，固定された金属上での精製を可能にするヒスチジン−トリプトファンモジュール，固定された免疫グロブリン上での精製を可能にするプロテインＡドメイン，およびＦＬＡＧＳ延長／アフィニティ精製系（イムネックス社（Ｉｍｍｕｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．）ワシントン州，シアトル）において利用されたドメインを包含する。ファクターＸａまたはエンテロキナーゼ（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ），カリフォルニア州，サンディエゴ）のような切断可能なリンカー配列を，精製ドメインとモチーフを含んでなるペプチドまたはポリペプチドとの間に挿入することにより精製を促進する。例えば，発現ベクターは，チオレドキシンおよびエンテロキナーゼ切断部位がそれに続く，６つのヒスチジン残基へ結合された，エピトープをコードする核酸配列を含むことが可能である（例えば，ウイリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）著，「バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，１９９５年，第３４巻，ｐ．１７８７−１７９７；ドベリ（Ｄｏｂｅｌｉ）著，「プロテイン・エクスプレッション・アンド・ピュリフィケーション（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．）」，１９９８年，第１２巻，ｐ．４０４−４１４参照）。ヒスチジン残基は，検出および精製を促進し，一方エンテロキナーゼ切断部位は，融合タンパク質の残りからエピトープを精製するための手段を提供する。１つの観点において，本発明のポリペプチドをコードしている核酸は，翻訳されたポリペプチドまたはそのフラグメントの分泌を指示することが可能なリーダー配列により，適切な相に集合する。融合タンパク質をコードしているベクターおよび，融合タンパク質の適用に関係する技術は，科学および特許文献において充分に開示されている；例えば，クロール（Ｋｒｏｌｌ）著，「ディーエヌエー・アンド・セル・バイオロジー（ＤＮＡ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）」，１９９３年，第１２巻，ｐ．４４１−５３参照。
【０２４０】
本発明の核酸およびポリペプチドは，固形支持体へ，例えば，スクリーニングおよび診断法における使用のため，結合されることが可能である。固形支持体は，例えば，膜（例えば，ニトロセルロースまたはナイロン），マイクロタイターディッシュ（例えば，ＰＶＣ，ポリプロピレンまたはポリスチレン），試験管（ガラスまたはプラスチック），ディップスティック（例えば，ガラス，ＰＶＣ，ポリプロピレン，ポリスチレン，およびラテックスなど），マイクロフュージチューブ，またはガラス，シリカ，プラスチック，金属またはポリマービーズ，または紙などの他の支持体を包含することが可能である。１つの固形支持体は，金属（例えば，コバルトまたはニッケル）を含んでなるカラムであって，ペプチド上に設けられたヒスチジンタグに対し特異的に結合する。
【０２４１】
固形支持体への分子の接着は，直接的（すなわち，分子が固形支持体に接触する）か，または間接的（「リンカー」が支持体へ結合され，興味の分子はこのリンカーに対し結合する）であることが可能である。分子は，共有結合による（例えば，システイン残基の単一の反応性チオール基の利用（例えば，コリウォド（Ｃｏｌｌｉｕｏｄ）著，「バイオコンジュゲート・ケミストリー（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．）」，１９９３年，第４巻，ｐ．５２８−５３６）か，または非共有結合によるが特異的に（例えば，固定された抗体により（例えば，シュフマン（Ｓｃｈｕｈｍａｎｎ）著，「アドバンスド・マテリアルズ（Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．）」，１９９１年，第３巻，ｐ．３８８−３９１；リュー（Ｌｕ）著，「アナリティカル・ケミストリー（Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．）」，１９９５年，第６７巻，ｐ．８３−８７）；ビオチン・ストレパビジン系（例えば，イワネ（Ｉｗａｎｅ）著，「バイオフィジカル・アンドバイオケミカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）」，１９９７年，第２３０巻，ｐ．７６−８０）；金属キレーティング，例えば，ラングミュア−プロジェットフィルム（例えば，ング（Ｎｇ）著，「ラングミュア（Ｌａｎｇｍｕｉｒ）」，１９９５年，第１１巻，ｐ．４０４８−５５参照）；ポリヒスチジン融合物の結合のための，金属キレーティング自己集合単分子膜（例えば，シガル（Ｓｉｇａｌ）著，「アナリティカル・ケミストリー（Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．）」，１９９６年，第６８巻，ｐ．４９０−４９７参照）固定されることが可能である。
【０２４２】
間接的な結合は，市販されている多様なリンカーを用いて達成されることが可能である。反応性末端は，多様な官能基性のいずれかであることが可能であり，これに制限されないが：アミノ反応性末端，例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）活性エステル，イミドエステル，アルデヒド，エポキシド，ハロゲン化スルホニル，イソシアネート，イソチオシアネート，およびハロゲン化ニトロアリール；およびチオール反応性末端，例えばピリジルジスルフィド，マレイミド，チオフタルイミド，および活性ハロゲンを包含する。ヘテロ二官能基性架橋試薬は，２つの異なる反応性末端，例えば，アミノ反応性末端およびチオール反応性末端を有するのに対し，ホモ二官能基性試薬は，２つの類似した反応性末端，例えば，ビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）を有しており，スルフヒドリル基含有化合物の架橋を可能にする。スペーサーは，長さが多様であり，脂肪族または芳香族であることが可能である。市販の，ホモ二官能基性架橋試薬は，これに制限されないが，イミドエステル，例えばジメチルアジプイミデートジヒドロクロリド（ＤＭＡ）；ジメチルピメルイミデートジヒドロクロリド（ＤＭＰ）；およびジメチルスベルイミデートジヒドロクロリド（ＤＭＳ）を包含する。ヘテロ二官能基性試薬は，市販の活性ハロゲン−ＮＨＳ活性エステルカップリング剤，例えばＮ−スクシンイミジルブロモアセテートおよび，Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ），およびスルホスクシンイミジル誘導体，例えばスルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（スルホ−ＳＩＡＢ）（ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ））を包含する。カップリング剤のもう１つのグループは，ヘテロ二官能基性であり，チオール開裂可能な薬物，例えばＮ−スクシンイミジル３−（２−ピリジイジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）（ピアース・ケミカルズ，イリノイ州，ロックフォード）である。
【０２４３】
抗体は，本発明のポリペプチドおよびペプチドを，固形支持体へ結合するためにも使用可能である。このことは，ペプチド特異抗体のカラムへの結合により直接的に行われるか，または，既知のエピトープ（例えば，タグ（例えばＦＬＡＧ，ｍｙｃ）または適当な免疫グロブリン定常ドメイン配列（「イムノアドヘシン」，例えばカポン（Ｃａｐｏｎ）著，「ネイチャー」，１９８９年，第３７７巻，ｐ．５２５−５３１参照）へ結合された，モチーフ含有ペプチドを含んでなる，融合タンパク質キメラを生成することにより行われることが可能である。
【０２４４】
本発明の核酸またはポリペプチドは，アレイへ固定されるか，または適用されることが可能である。アレイは，組成物のライブラリ（例えば，低分子，抗体，核酸など）について，本発明の核酸またはポリペプチドへ結合するか，またはその活性を調整する能力について，スクリーンするか，またはモニターするべく使用可能である。例えば，本発明の１つの観点においては，モニターされたパラメータは，本発明の核酸を含んでなる遺伝子の転写物の発現である。１以上の，または細胞の全ての転写物は，細胞の転写物を含んでなる試料のハイブリダイゼーションによるか，または，細胞の転写物を代表するか，または転写物に相補的な核酸の，アレイまたは「バイオチップ」上の固定された核酸に対するハイブリダイゼーションにより，測定されることが可能である。マイクロチップ上の核酸の「アレイ」を使用することにより，細胞のいくつかの，または全ての転写物が，同時に定量されることが可能である。別法として，ゲノム核酸を含んでなるアレイはまた，本発明の方法により作成された新規に工学的に作成された株のゲノタイプを決定するべく使用可能である。ポリペプチドアレイはまた，複数のタンパク質を同時に定量するべく使用可能である。
【０２４５】
本文において使用される，用語「アレイ」または「マイクロアレイ」または「バイオチップ」または「チップ」は，多数の標的エレメントであり，各標的エレメントは，支持体表面の規定された領域上に固定された，規定された量の１以上のポリペプチド（抗体を含めて）または核酸を含んでなる。本発明の方法の実施においては，任意の周知のアレイ，および／または，アレイの作成および使用法は，全体または部分的に，含まれることが可能であり，或いはそれらの変形は，例えば，米国特許第６，２７７，６２８；６，２７７，４８９；６，２６１，７７６；６，２５８，６０６；６，０５４，２７０；６，０４８，６９５；６，０４５，９９６；６，０２２，９６３；６，０１３，４４０；５，９６５，４５２；５，９５９，０９８；５，８５６，１７４；５，８３０，６４５；５，７７０，４５６；５，６３２，９５７；５，５５６，７５２；５，１４３，８５４；５，８０７，５２２；５，８００，９９２；５，７４４，３０５；５，７００，６３７；５，５５６，７５２；５，４３４，０４９号に開示されたとおりである；また，例えば，ＷＯ９９／５１７７３；ＷＯ９９／０９２１７；ＷＯ９７／４６３１３；ＷＯ９６／１７９５８も参照；また，例えば，ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）著，「カレント・バイオロジー（Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．）」，１９９８年，第８巻，Ｒ１７１−Ｒ１７４；シュマー（Ｓｃｈｕｍｍｅｒ）著，「バイオテクニック（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」，１９９７年，第２３巻，ｐ．１０８７−１０９２；カーン（Ｋｅｒｎ）著，「バイオテクニック」，１９９７年，第２３巻，ｐ．１２０−１２４；ソリナス−トルド（Ｓｏｌｉｎａｓ−Ｔｏｌｄｏ）著，「ジーンズクロモソームズ＆キャンサー（Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ＆Ｃａｎｃｅｒ）」，１９９７年，第２０巻，ｐ．３９９−４０７；ボウテル（Ｂｏｗｔｅｌｌ）著，「ネイチャー・ジェネティクス付録（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｕｐｐ．）」，１９９９年，第２１巻，ｐ．２５−３２も参照のこと。また，公開された米国特許出願第２００１００１８６４２；２００１００１９８２７；２００１００１６３２２；２００１００１４４４９；２００１００１４４４８；２００１００１２５３７；２００１０００８７６５；号も参照のこと。
【０２４６】
宿主細胞および形質転換細胞
本発明はまた，本発明の核酸配列，例えば，本発明のポリペプチドをコードする配列，または本発明のベクターを含んでなる形質転換細胞も提供する。宿主細胞は，当業者に周知の任意の宿主細胞でよく，原核細胞，真核細胞，例えば，細菌細胞，真菌細胞，酵母細胞，哺乳類細胞，昆虫細胞，または植物細胞を包含する。代表的な細菌細胞は，大腸菌，ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ），枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ），ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ），および，シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ），ストレプトミセス属，およびブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）の属内の種々の種を包含する。代表的な昆虫細胞は，ドロソフィラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）Ｓ２，およびスポドプテラ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ）Ｓｆ９を包含する。代表的な動物細胞は，ＣＨＯ，ＣＯＳ，またはボーズ（Ｂｏｗｅｓ）メラノーマ，または任意のマウスまたはヒトの細胞系を包含する。適当な宿主の選択は，当業者の能力の範囲内にある。
【０２４７】
ベクターは，形質転換，トランスフェクション（形質移入），トランスダクション（形質導入），ウイルス感染，遺伝子銃，またはＴｉ介在性遺伝子導入を含めた，種々の技術のいずれかを用いて，宿主細胞内へ導入することができる。特別の方法は，リン酸カルシウムトランスフェクション，ＤＥＡＥ−デキストラン介在性トランスフェクション，リポフェクション，または電気穿孔を含む。
【０２４８】
工学操作された宿主細胞は，プロモーターの活性化，形質転換体の選択，または本発明の遺伝子の増幅に向けて相応に修飾された，通常の栄養培地において培養されることが可能である。適当な宿主株の形質転換および，適当な細胞濃度までの宿主株の増殖に続き，選択されたプロモーターが，適当な手段（例えば，温度シフトまたは化学的誘導）により導入し，細胞をさらなる期間培養し，所望のポリペプチドまたはそのフラグメントを産生させることができる。
【０２４９】
細胞は，遠心分離により収穫され，物理または化学的手段により破壊され，結果として得られた粗抽出物は，さらなる精製に向けて保持される。タンパク質の発現に用いられる微生物細胞は，凍結融解サイクル，超音波処理，機械的破壊，または細胞溶解剤の使用を含む，任意の便利な方法により破壊可能である。かかる方法は，当業者に周知である。発現されたポリペプチドまたはフラグメントは，硫酸アンモニウムまたはエタノール沈澱，酸抽出，陰イオンまたは陽イオン交換クロマトグラフィー，ホスホセルロースクロマトグラフィー，疎水性相互作用クロマトグラフィー，アフィニティクロマトグラフィー，ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー，およびレクチンクロマトグラフィーを含む方法により，組換え細胞培養物から回収および精製される。タンパク質リフォールディングの段階は，ポリペプチドの構造を完成する中で，必要に応じて使用可能である。所望であれば，最終的な精製段階のため高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）が使用可能である。
【０２５０】
種々の哺乳類細胞培養系もまた，組換えタンパク質を発現するべく使用可能である。哺乳類発現系の実例は，例えばサル腎臓線維芽細胞ＣＯＳ−７系および，好適なベクターからタンパク質を発現することが可能な他の細胞系，例えばＣ１２７，３Ｔ３，ＣＨＯ，ＨｅＬａ，およびＢＨＫ細胞系を包含する。
【０２５１】
宿主細胞中の構築物は，組換え配列によってコードされた遺伝子産物を産生するべく，通常の方法において使用可能である。組換え体産生法において用いられた宿主に依存して，ベクターを含有する宿主細胞により産生されるポリペプチドは，グリコシル化されていてもグリコシル化されていなくてもよい。本発明のポリペプチドはまた，最初のメチオニンアミノ酸残基を含んでもよく，含まなくてもよい。
【０２５２】
無細胞翻訳系もまた，本発明のポリペプチドを産生するべく使用可能である。無細胞翻訳系は，ポリペプチドまたはそのフラグメントをコードしている核酸へ作動可能に結合されたプロモーターを含んでなるＤＮＡ構築物から転写されたｍＲＮＡを使用することが可能である。いくつかの観点において，ＤＮＡ構築物は，インビトロの転写反応を行う前にリニアライズされてもよい。転写されたｍＲＮＡは，次いで，ウサギ網状赤血球抽出物のような，適当な無細胞翻訳抽出物を用いてインキュベートされ，所望のポリペプチドまたはそのフラグメントを産生する。
【０２５３】
発現ベクターは，１以上の選択可能なマーカー遺伝子を含有することが可能であり，形質転換された宿主細胞の選択のための表現型の特徴，例えば，真核細胞培養物にはジヒドロフォレートまたはネオマイシン抵抗性か，または例えば大腸菌ではテトラサイクリンまたはアンピシリン抵抗性を与えることができる。
【０２５４】
哺乳類細胞における一過性の発現のためには，興味のポリペプチドをコードするｃ
ＤＮＡは，哺乳類の発現ベクター，例えば，インビトロジェン・コーポレーション（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（米国，カリフォルニア州，サンディエゴ
：カタログ番号Ｖ４９０−２０）から市販されている，ｐｃＤＮＡ１へ取込まれてよい。これは，真核細胞系におけるｃＤＮＡ発現，および，原核細胞におけるｃＤＮＡ分析のためにデザインされた，多機能性の４．２ｋｂのプラスミドベクターであって，ベクター上に組込まれているのは，ＣＭＶプロモーターおよびエンハンサー，スプライスセグメントおよびポリアデニル化シグナル，ＳＶ４０およびポリオーマウイルス複製起点，および，シーケンシングおよび突然変異誘発のための単鎖ＤＮＡをレスキューするためのＭ１３起点，センスおよびアンチセンスＲＮＡ転写物の産生のためのＳｐ６およびＴ７ＲＮＡプロモーター，およびＣｏｌＥ１−様ハイコピープラスミド起点である。
【０２５５】
ｃＤＮＡインサートは，まず，ｐｃＤＮＡＩポリリンカー中の適当な制限部位に取り込まれた上記のファージミドから放出される。ｐｃＤＮＡＩ中の適正なインサートの方向を確認するべく，接合部を横切るシーケンシングが行われてよい。結果として得られたプラスミドは，次いで，一過性の発現のため，選択された哺乳類細胞の宿主，例えば，サル由来の線維芽細胞様細胞，ＣＯＳ−１系統（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５０として，アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，メリーランド州，ロックビル）から入手される）へ導入される。
【０２５６】
タンパク質をコードしているＤＮＡの一過性の発現用には，例えば，ＣＯＳ−１細胞は，１０６ＣＯＳ細胞当たり約８μｇのＤＮＡにより，ＤＥＡＥ介在ＤＮＡトランスフェクションによってトランスフェクトされ，サンブルックら，「モレキュラーク・クローニング：ア・ラボラトリー・マニュアル」，コールドスプリングハーバー・ラボラトリー・プレス，コールドスプリングハーバー，ニューヨーク，１９８９年，ｐ．１６．３０−１６．３７によって記述された方法に従って，クロロキンで処理することができる。代表的な方法は，以下の通りである。手短にいえば，ＣＯＳ−１細胞は５ｘ１０６細胞／ディッシュの密度でプレートされ，次いでＦＢＳを補足されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で，２４時間増殖される。培地は次に除去され，細胞はＰＢＳで，次に培地で洗浄される。ＤＥＡＥデキストラン（０．４ｍｇ／ｍｌ），１００μＭクロロロキン，１０％ＮｕＳｅｒｕｍ，ＤＮＡ（０．４ｍｇ／ｍｌ）をＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中に含有するトランスフェクション溶液が，次に，体積１０ｍｌの細胞上へ適用される。３７℃で３時間のインキュベーションの後，細胞は，少し前に記述されたように，ＰＢＳおよび培地で洗浄され，次に，ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中の１０％ＤＭＳＯで１分間衝撃が与えられる。細胞は，１０％ＦＢＳを補足された培地中で，２〜３日間増殖され，インキュベーションの終わりに，ディッシュは氷上に置かれ，氷冷ＰＢＳで洗浄され，次いでスクラッピングにより除去される。細胞は次に，１０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により収穫され，細胞ペレットは，後のタンパク質発現における使用のため，液体窒素中で凍結される。凍結された細胞の融解されたアリコートについてのノーザンブロット分析は，貯蔵下の細胞における，レセプターをコードするｃＤＮＡの発現を確認するべく使用することができる。
【０２５７】
同様の方式で，安定にトランスフェクトされた細胞系はまた，例えば，２つの異なる細胞タイプ：ＣＨＯ  Ｋ１およびＣＨＯ  Ｐｒｏ５を宿主として用いて，調製されることが可能である。これらの細胞系とは対照的に，関連したタンパク質をコードするｃＤＮＡは，安定な発現を可能にする哺乳類発現ベクターｐＲＣ／ＣＭＶ（インビトロジェン）へ組込まれてもよい。この部位における挿入は，ｃＤＮＡを，サイトメガロウイルスプロモーターの発現調節下とし，ポリアデニル化部位およびウシ成長ホルモン遺伝子のターミネーターの上流とし，かつ，選択マーカーとしてのネオマイシン抵抗性遺伝子（ＳＶ４０初期プロモーターにより駆動される）を含んでなるベクターバックグラウンドの中へ置く。
【０２５８】
上記のプラスミド構築物を導入するための代表的なプロトコールは，以下の通りである。宿主ＣＨＯ細胞は，まず，１０％ＦＢＳを補足したＭＥＭ培地中で，５ｘ１０５の密度で播種される。２４時間の増殖の後，新鮮な培地がプレートへ添加され，３時間後，細胞は，リン酸カルシウム−ＤＮＡ共沈法（サンブルックら，上記）を用いてトランスフェクトされる。簡単にいえば，３μｇのＤＮＡが混合され，緩衝されたカルシウム溶液と共に，室温で１０分間インキュベートされる。同体積の緩衝されたリン酸溶液が添加され，懸濁液は室温で１５分間インキュベートされる。次に，インキュベートされた懸濁液は，４時間にわたり細胞へ適用され，除去され，細胞は１５％グリセロールを含有する培地で衝撃が与えられる。３分後，細胞は培地で洗浄され，正常な増殖条件下に２４時間インキュベートされる。ネオマイシン抵抗性の細胞は，Ｇ４１８（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する，１０％ＦＢＳを補足されたアルファＭＥＭ培地中で選択される。Ｇ４１８抵抗性の個々のコロニーは，およそ２〜３週間後に単離され，クローン選択され，次いでアッセイ目的のために増殖される。
【０２５９】
実施例
本発明を例示する多くの実施例を以下に記載する。ほとんどの場合には，代替の手法も用いることができる。実施例は例示を意図したものであり，本発明の範囲の制限または限定ではない。特に記載しないかぎり，実施例の節において化合物番号が"Ｐ−"（例えば，"Ｐ−０００１"）の後に示されていない場合，化合物の名前および／または列挙は本明細書の他の節で用いられる名前および／または列挙と関連しない。同様に，実施例中の構造および置換基の名前および列挙は，特に明示しない限り，本明細書の上述の節における構造および置換基の名前および列挙と独立したものである。
【０２６０】
実施例１：式Ｉ（Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１およびＹ２はＣＨであり，Ｌ１は−ＣＨ２−である）の化合物の合成
式Ｉ（Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１およびＹ２はＣＨであり，Ｌ１は−ＣＨ２−または−ＣＯ−である）の化合物は，７−アザインドールから，以下のスキーム１−３（式中，Ｒ２４はＡｒ１と合致しする）の１つにしたがって合成することができ，これはさらに置換して，式Ｉについて記載したようにＲ２４がＡｒ１−Ｌ２−Ｒ１である化合物を得ることができる。
スキーム−１
【化２４】
2008545652.tif 000018
【０２６１】
工程−１−化合物２の合成
化合物２は，市販の７−アザインドールから，文献に記載の方法にしたがって合成する（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，ｐ．４５７）。
【０２６２】
工程−２−式ＩＩの化合物の合成
式ＩＩの化合物は，テトラヒドロフランまたはエーテル等の非プロトン性溶媒中で塩基（例えば，ＢｕＬｉ，ＮａＨ）を用いて脱プロトン化を行い，アニオンを塩化シリル（例えば，ＴＩＰＳ）または無水物（例えば，Ｂｏｃ無水物）と反応させることにより合成する。標準的な方法（氷冷ブラインでクエンチし，後処理し，フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する）にしたがって化合物を単離する。
【０２６３】
工程−３および４−式１の化合物の合成
式Ｉ（Ｒ２４は式Ｉで定義したＡｒ１である）の化合物は，式ＩＩの化合物を，室温でトルエン中でイソプロピルクロロギ酸（またはエチルクロロギ酸）と反応させて３−クロロメチル中間体を得ることにより合成する。この中間体を−７８℃に冷却し，ただちにグリニヤール試薬（または有機リチウム試薬）とシアン化銅およびＬｉＣｌの溶液との間の反応により生成した有機銅試薬と反応させる。混合物を−７８℃で１時間撹拌し，室温まで暖める。反応を塩化アンモニウム：水酸化アンモニウムの４：１の溶液でクエンチする。反応液を通常の方法で後処理し，フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，窒素保護化合物を得る。最終化合物は，保護基（Ｂｏｃ，ＴＩＰＳ）を標準的な条件（ＴＦＡまたはＮＨ４Ｆ）で室温で脱保護することにより得ることができる。
スキーム−２
【化２５】
2008545652.tif 000019
【０２６４】
工程−１−化合物３の合成
化合物３は，市販の７−アザインドール（化合物１）を，水中で２時間加熱還流しながらヘキサメチルテトラミンおよび酢酸と反応させることにより合成する。冷却した後，所望の化合物が沈殿し，これを濾過により回収する。
【０２６５】
工程−２−式ＩＩＩの化合物の合成
式ＩＩＩ（Ｐは保護基である）の化合物は，化合物３を，適当な溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，典型的には室温で１２−１８時間，保護基（例えば，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルジアンヒドリド）を導入するのに適した試薬および塩基（例えば，水素化ナトリウム）と反応させることにより合成する。化合物は，慣用の手段（例えば，抽出）により単離することができる。
【０２６６】
工程−３−式ＩＶの化合物の合成
式ＩＶ（Ｒ２４はＡｒ１である）の化合物は，式ＩＩＩの化合物を，適当な溶媒（例えば，１，２−ジメトキシエタン）中で，不活性雰囲気下で，典型的には−１０℃に冷却しながら，適当な溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中の式Ｒ２４ＭｇＣｌまたはＲ２４ＭｇＢｒ（例えば，臭化ピリジニルマグネシウム）のグリニヤール試薬または同等の求核剤と反応させることにより合成する。反応液を典型的には室温まで暖め，１２−１８時間撹拌する。所望の化合物は，逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製する。
【０２６７】
工程−４および５−式Ｉの化合物の中間体の合成
式Ｉの化合物の中間体は，式ＩＶの化合物を極性溶媒（例えば，エタノール）中で，典型的には８０℃で１−４時間加熱しながら還元剤（例えば，水素化ホウ素ナトリウム）と反応させることにより合成する。メタノールの添加により反応をクエンチし，濃縮し，逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製する。式Ｉ（Ｒ２４はＡｒ１である）の化合物は，この中間体を，極性溶媒（例えば，ジオキサン）中で適当な試薬（例えば，塩酸）と反応させて保護基Ｐを除去することにより合成する。最終化合物は，標準的な方法（例えば，逆相調製用高速液体クロマトグラフィー）により単離する。
スキーム−３
【化２６】
2008545652.tif 000020
【０２６８】
工程−１−式Ｉ’の化合物の合成
式Ｉ’（Ｒ２４はＡｒ１である）の化合物は，化合物１を，非反応性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，不活性雰囲気（例えば，アルゴン）下で，１８−２４時間室温でまたは加熱還流して，活性化剤（例えば，臭化メチルマグネシウムおよび二塩化亜鉛または無水塩化アルミニウム）およびヘテロアリール酸塩化物（例えば，塩化ニコチン酸）と反応させることにより合成する。化合物は標準的な方法（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離する。
【０２６９】
実施例２：中間体３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６）および（３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）（６ａ）の合成
式Ｉ（Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１およびＹ２はＣＨであり，ｎは１であり，Ｐ，ＱおよびＴはＣＨであり，Ｌ１は−ＣＨ２−である）の化合物の中間体である化合物６は，以下のスキーム４にしたがって，７−アザインドールから４工程で合成することができる。
スキーム−４
【化２７】
2008545652.tif 000021
【０２７０】
工程−１−ジメチル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミン（２）の合成
３ツ口丸底フラスコに，イソプロピルアルコール（３２０．０ｍＬ）を入れ，次に１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１（７．１０ｇ，６０．１ｍｍｏｌ），ジメチルアミン塩酸塩（５．４ｇ，０．０６６ｍｏｌ），およびホルムアルデヒド（２．０ｇ，０．０６６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し，次に３０分間還流した。懸濁液を真空下で蒸発乾固させた。残渣に水（６０．０ｍＬ，３．３３ｍｏｌ）および濃塩酸（６．０ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）を加えた。水層をエーテルで抽出し，水性層を炭酸カリウムで中和した。水性層をジクロロメタンで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，化合物を得，これを次にエーテルでさらに洗浄し，乾燥して，化合物２（７．１ｇ，収率＝６７．４％）を白色固体として得た。
【０２７１】
工程−２−ジメチル−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミン（４）の合成
丸底フラスコに，７−アザグラミン２（５．３８ｇ，３０．７ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．０ｍＬ），および水素化ナトリウム（１．３５ｇ，３３．８ｍｏｌ）を入れた。反応液に塩化トリイソプロピルシリル（６．８ｍＬ，０．０３２ｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，ビオタージで精製して，化合物４（６．０ｇ，収率＝５８．８％）を無色油状物として得た。
【０２７２】
工程−３−３−クロロメチル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５）の合成
丸底フラスコに，窒素雰囲気下で化合物４（５００．０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５．０ｍＬ，０．０４７ｍｏｌ）を入れた。反応混合物に，トルエン（１．６ｍＬ）中の１．０Ｍイソプロピルクロロギ酸を室温でゆっくり加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌して，所望の化合物５を得，これを精製せずに次の工程で用いた。
【０２７３】
工程−４−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６）の合成
丸底フラスコに，−４０℃で窒素雰囲気下で，５−ヨード−２−クロロ−ピリジン（３１５．０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ，０．１５ｍｏｌ）を入れた。反応液に，テトラヒドロフラン中２．０Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（０．７２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃で４０分間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル２：１）は出発物質がないことを示した。反応混合物にテトラヒドロフラン中０．６ＭのＣｕＣＮ．２ＬｉＣｌ（２．４ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間で室温になるようにし，亜リン酸トリメチル（０．２９ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後，この溶液を化合物５（３１５．０ｍｇ）およびトルエン（８．０ｍＬ）の入った丸底フラスコに加えた。反応液を２０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を水に注加し，化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，ビオタージ（ジクロロメタン／メタノール１：１０）で精製して，化合物６（２３０ｍｇ，収率＝５９．０％）を白色固体として得た。化合物６ａ（３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２８８．１，２９０．１）は，工程４において，５−ヨード−２−クロロ−ピリジンの代わりに５−ヨード−２−ブロモ−ピリジンを用い，化合物６の合成と同じ反応条件および後処理操作を用いて製造した。
【０２７４】
実施例３：中間体（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（７）の合成
式Ｉ（Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１およびＹ２はＣＨであり，ｎは１であり，Ｐ，ＱおよびＴはＣＨであり，Ｌ１は−ＣＯ−である）の化合物の中間体である化合物７は，以下のスキーム５にしたがって，７−アザインドールから１工程で合成することができる。
スキーム−５
【化２８】
2008545652.tif 000022
【０２７５】
丸底フラスコに，窒素雰囲気下で，三塩化アルミニウム（１６．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００．０ｍＬ）を入れた。反応混合物に，ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１（３．２ｇ，０．０２７ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で７０．０分間撹拌し，ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の塩化６−クロロピリジン−３−カルボニル８（５．４ｇ，０．０３１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を反応混合物に加え，溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水に注加し，沈殿した化合物を濾過により除去した。水性層を酢酸エチルで抽出し，有機層を乾燥し，濃縮し，濾過により単離した固体と合わせて，７（６．２ｇ，収率＝８８．６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２５８。
【０２７６】
実施例４：ベンジル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００１）の合成
ベンジル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００１）は，スキーム６にしたがって，３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６）から２工程で製造した。
スキーム−６
【化２９】
2008545652.tif 000023
【０２７７】
工程−１−ベンジル−［５−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（１０）の合成：
丸底フラスコに，窒素雰囲気下で，３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６（１６０．０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，実施例２に記載されるようにして製造），ベンジルアミン（３２，０．１ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム（１７．０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ），トルエン（１０．０ｍＬ），カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８０．０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（３１．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を３時間還流した。ＴＬＣおよびＭＳは，出発物質がなくなったことを示した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，ビオタージ（ジクロロメタン／メタノール１：２０）で精製して，化合物１０（１１０ｍｇ，収率＝５８．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７１。
【０２７８】
工程−２−ベンジル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００１）の合成：
丸底フラスコに，ベンジル−［５−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン１０（４００．０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ），テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２４０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣは出発物質がないことを示した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，ビオタージ（ジクロロメタン／メタノール１：１０）で精製して，化合物Ｐ−０００１（２２０ｍｇ，収率＝８２．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３１５。
【０２７９】
追加の化合物は，スキーム６のプロトコルにしたがって，工程１においてベンジルアミンの代わりに適当なアミンを用いて，かつ工程１において，３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６または３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６ａのいずれかを用いて製造した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
ジメチル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００２１），
（４−メトキシ−ベンジル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００４），
（４−クロロ−ベンジル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００５），
（４−フルオロ−ベンジル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００６），
（４−メチル−ベンジル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−０００７），および
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン（Ｐ−０００８）。
【０２８０】
以下の表は，工程１においてベンジルアミンの代わりに用いたアミンをカラム２に，工程１において３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンまたは３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのいずれを用いたかをカラム３に（それぞれＣｌまたはＢｒ），化合物の構造をカラム４に，質量分析の実験結果をカラム５に，化合物番号をカラム１に示す。
【０２８１】
【化３０】
2008545652.tif 000024
【０２８２】
実施例５：（６−ベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−０００２）の合成
（６−ベンジルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−０００２）は，スキーム７にしたがって，（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（７）から１工程で製造した。
スキーム−７
【化３１】
2008545652.tif 000025
【０２８３】
圧力管に，窒素雰囲気下で，（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン７（２７０．０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，実施例３に記載されるようにして製造），およびベンジルアミン（３２，０．７ｍＬ，０．００６ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１８５℃で６０時間加熱した。反応混合物を濃縮してほとんどの溶媒を除去し，残渣を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，ビオタージ（ジクロロメタン／メタノール１：２０）で精製して，化合物Ｐ−０００２（３０ｍｇ，収率＝８．７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２９。
【０２８４】
追加の化合物は，スキーム７のプロトコルにしたがって，ベンジルアミンの代わりに適当なアミンを用いて製造した。この方法にしたがって，以下の化合物を製造した。
［６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００１５），
［６−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００１６），
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（Ｐ−００１７），
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−｛６−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−メタノン（Ｐ−００１８），
（６−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２３），
（６−イソプロピルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２４），
（６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２５），
［６−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２６），
［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００３０），
［６−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００３１）。
【０２８５】
以下の表は，ベンジルアミンの代わりにカラム２に示されるアミンを用いて，カラム３にその構造が示される化合物を得たことを示す。カラム１は，化合物番号を，カラム４は実験で得られた質量分析の結果を示す。
【化３２】
2008545652.tif 000026
【０２８６】
実施例６：イソブチル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００２８）の合成
化合物Ｐ−００２８は，スキーム８に示されるようにして，６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２５）から１工程で合成した。
スキーム８
【化３３】
2008545652.tif 000027
【０２８７】
工程−１−イソブチル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００２８）の合成
１，２−エタンジオール（５．０ｍＬ）中の（６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２５，６０．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，実施例５に記載されるようにして製造）に，ヒドラジン（１．０ｍＬ，０．０３２ｍｏｌ）および水酸化カリウム（２００．０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８０℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−００２８，１０ｍｇ，１６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２８１。
【０２８８】
シクロプロピルメチル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００３２）
【化３４】
2008545652.tif 000028
は，スキーム８のプロトコルにしたがって，（６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２５）の代わりに［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００３０）（実施例５に記載されるようにして製造）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２７９。
【０２８９】
シクロヘキシルメチル−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００３３）
【化３５】
2008545652.tif 000029
は，スキーム８のプロトコルにしたがって，（６−イソブチルアミノ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２５）の代わりに［６−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００３１）（実施例５に記載されるようにして製造）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２１。
【０２９０】
実施例７：３−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００１９）
３−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００１９）は，スキーム９に示されるようにして，３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６から２工程で合成した。
スキーム９
【化３６】
2008545652.tif 000030
【０２９１】
工程−１−３−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９）の合成
テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の３−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６，５４．０ｍｇ，０．０００１３５ｍｏｌ，実施例２に記載されるようにして製造）に，［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．０ｍｇ）および塩化イソプロピルマグネシウム（０．１５ｍＬ，テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）を加えた。反応液を２０℃で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して，化合物３９（３８ｍｇ，７０．４％）を得た。
【０２９２】
工程−２−３−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００１９）の合成
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の３−（６−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９，３５．０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）に，フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０ｏＣで３０分間撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−００１９，１８．０ｍｇ，８１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２５２。
【０２９３】
実施例８：［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−０００３）の合成
［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−０００３）は，スキーム１０にしたがって，（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（７）から３工程で製造した。
スキーム１０
【化３７】
2008545652.tif 000031
【０２９４】
工程−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（Ｐ−００１７）の合成
加圧フラスコに，（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン７（３．５ｇ，０．０１４ｍｏｌ，実施例３に記載されるようにして製造），４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３０，９．０ｇ，０．０５１ｍｏｌ），テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ，０．３７ｍｏｌ），酢酸パラジウム（２００．０ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２００．０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１８０℃で一晩撹拌し，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。残渣に酢酸（１５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌し，濃縮して酢酸を除去した。次に残渣を水性Ｎａ２ＨＣＯ３で処理し，酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し，乾燥し，濃縮し，精製して，化合物Ｐ−００１７（１．０ｇ，収率＝１８．５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９７。
【０２９５】
工程−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール（１４）の合成
丸底フラスコに，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）およびエタノール（２０．０ｍＬ）に溶解した（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（Ｐ−００１７）（２１０．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびナトリウムテトラヒドロボレート（８０．０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で一晩撹拌し，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，ビオタージ（ジクロロメタン／メタノール１：２０）で精製して，化合物１４（６３ｍｇ，収率＝３０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９９。
【０２９６】
工程−３−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−０００３）の合成
丸底フラスコに，（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール１４（２００．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ），トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ，０．０６５ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３．０ｍＬ，０．０１９ｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で３０分間撹拌し，水性炭酸水素ナトリウムに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，精製して，純粋な化合物Ｐ−０００３（１２０．０ｍｇ，収率＝６２．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８３。
【０２９７】
実施例９．式Ｉ（ｎは１であり，Ｐ，ＱおよびＴはＣＨであり，Ｘ１，Ｘ２およびＹ２はＣＨであり，Ｙ１はＣＲ４であり，Ｌ１は−ＣＨ２−であり，Ｌ２は−ＮＨＣＨ２−であり，Ｒ１は４−置換フェニルである（式Ｉｃ））の化合物の合成
式Ｉｃ（Ｒ４は式Ｉについて定義したとおりであり，Ｚは任意に置換されていてもよいアリールについて定義した置換基である）の化合物は，以下に示される一般スキーム１１にしたがって，２−アミノ−５−ブロモピリジンから５工程で合成することができる。
スキーム１１
【化３８】
2008545652.tif 000032
【０２９８】
工程−１−式Ｖの化合物の製造
非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中の，適切に置換されたベンズアルデヒド（例えば，ｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド）の溶液に，適当な２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン１５を加え，次に適当な試薬（例えば，二塩化ジブチルスズおよびフェニルシラン）を加えて還元する。典型的には，反応液を一晩加熱（例えば，５０℃）する。５０℃で一晩加熱した後に溶媒を減圧下で除去する。慣用の手段（例えば，抽出）により単離して，式Ｖの化合物を得る。
【０２９９】
工程−２−式ＶＩの化合物の製造
式Ｖの化合物を非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）に溶解し，典型的には不活性雰囲気下で−７８℃に冷却する。この混合物に，有機リチウム試薬（例えば，メチルリチウム）を加える。反応混合物を典型的には−７８℃で数時間撹拌する。この混合物に，有機リチウム試薬（例えば，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）を加え，混合物を数時間撹拌する。反応混合物を−７８℃に維持し，適当なホルミル化試薬（例えば，１−ピペリジンカルボキシアルデヒド）を加える。典型的には，反応液を−７８℃でさらに数時間撹拌し，室温までゆっくり暖める。慣用の手段（例えば，抽出）により単離して，式ＶＩの化合物を得る。
【０３００】
工程−３−式ＶＩＩの化合物の製造
式ＶＩの化合物を非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）に溶解し，不活性雰囲気下で撹拌する。この溶液に塩基（例えば，トリエチルアミン）および典型的には触媒（例えば，４−ジメチルアミノピリジン）を加える。典型的には，混合物を数分間撹拌し，次に保護基の導入に適した試薬（例えば，ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）を加える。典型的には，反応液を一晩撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出）により単離して，式ＶＩＩの化合物を得る。
【０３０１】
工程−４−式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物の製造
４−置換１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＸＸＸを，適当な極性プロトン性溶媒（例えば，メタノール）中の塩基（例えば，水酸化カリウム）の撹拌溶液に加える。式ＶＩＩの化合物を加え，混合物を典型的には室温で数日間撹拌する。溶媒を蒸発させ，残渣に１ＭＨＣｌを加える。慣用の手段（例えば，抽出，シリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物を得る。
【０３０２】
工程−５−式Ｉｃの化合物の製造
典型的には，式ＶＩＩＩおよびＩＸの化合物を混合し，適当な極性の非プロトン性溶媒（例えば，アセトニトリル）に溶解する。還元に適した試薬（例えば，トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸）を加える。典型的には，反応液を室温で数日間撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出，シリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式Ｉｃの化合物を得る。
【０３０３】
実施例１０．［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１１）の合成
【化３９】
2008545652.tif 000033
【０３０４】
［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１１）は，スキーム１２に示されるようにして製造した。
スキーム１２
【化４０】
2008545652.tif 000034
【０３０５】
工程１：（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（１７）の製造
撹拌棒および還流冷却器を備えた丸底フラスコに，トリフルオロ酢酸（４００ｍＬ），トリエチルシラン（８２５ｍＬ）およびアセトニトリル（７５００ｍＬ）中の，２−アミノ−５−ブロモピリジン（１５，１．７３ｍｏｌ，３００ｇ）およびｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１６，１．７２３ｍｏｌ，３００ｇ）の溶液を入れた。反応液を一晩（２４時間）加熱還流した。溶媒を除去し，残渣を水性Ｋ２ＣＯ３に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル／ヘキサンで再結晶して，化合物１７，４２０ｇ（７３．６％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３１．１および３３３．１（１：１比）。
【０３０６】
工程２：６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１８）の製造
５Ｌ丸底フラスコに，アルゴン雰囲気下で−７８℃で，化合物１７（０．６ｍｏｌ，１９８．６ｇ）およびテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）を入れた。この反応混合物に，ペンタン（８００ｍＬ）中の１．７Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウムを６０分間かけて加えた。ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを加えた２時間後，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し，次に室温でさらに１時間放置した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，ヘキサン／イソプロピルエーテル（１：１）中で破砕して，アルデヒド化合物１８を得た。
【０３０７】
工程３：（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の製造
２Ｌ丸底フラスコに，ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９０ｇ），アルデヒド１８（７５ｇ），ジイソプロピルエチルアミン（６０ｇ），４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｇ，）およびジクロロメタン（１０００．０ｍＬ）を入れた。反応液を室温で一晩（１８時間）撹拌し，溶媒を蒸発させて，化合物１９（９４ｇ）を得た。
【０３０８】
工程４および５：［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１１）の製造
工程４：メタノール（２０ｍＬ，０．５ｍｏｌ）の溶液に，水酸化ナトリウム（０．６２ｇ，０．０１６ｍｏｌ）を加え，次に４−メトキシ−７−アザインドール（２０，６００ｍｇ，４ｍｍｏｌ，実施例１２に記載されるようにして製造）を加えた。混合物が均一になったら，化合物１９（１．７ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を加え，混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ，残渣に希ＨＣｌを加えた。残渣を酢酸エチルで抽出し，１０％炭酸水素ナトリウムで，次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，蒸発させて，粗化合物２１および２２の混合物を得，これを次の工程で用いた。
【０３０９】
工程５：工程４からの２１および２２の混合物（２．３６ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ，０．９ｍｏｌ）に溶解し，これにトリエチルシラン（３．６ｍＬ，０．０２２ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ，０．０２７ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ，混合物をジクロロメタン：メタノール（３：１）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素で，次にブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し，蒸発させて，粗化合物を残渣として得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，１．１５ｇの固体（Ｐ−００１１）を収率６０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１３．２４。
【０３１０】
［５−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１０）
【化４１】
2008545652.tif 000035
は，スキーム１２のプロトコルにしたがって，工程１において４−トリフルオロ−ベンジルアミンの代わりに４−クロロ−ベンジルアミンを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７９．２および３８１．２（３：１の比）。
【０３１１】
［５−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−０００９）
【化４２】
2008545652.tif 000036
は，スキーム１２のプロトコルにしたがって，工程１において４−トリフルオロ−ベンジルアミンの代わりに４−クロロ−ベンジルアミンを用い，工程４において４−メトキシ−７−アザインドールの代わりに４−クロロ−７−アザインドール（２４，実施例１１に記載されるようにして製造）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８１．１および３８３．０。
【０３１２】
実施例１１：４−クロロ−７−アザインドール（２４）の合成
４−クロロ−７−アザインドール２４は，スキーム１３のプロトコルにしたがって，７−アザインドールから２工程で合成した。
スキーム１３
【化４３】
2008545652.tif 000037
【０３１３】
工程−１−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（２３）の合成
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド２３は，Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒ，Ｓ．Ｗ．；Ｌｕｏ，Ｊｉａｎｎ−Ｋｕａｎ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５：４０４５−４０４８）に記載されるようにして，市販の７−アザインドール１を，非反応性溶媒（例えば，ジメトキシエタン）中で酸化剤（例えば，ｍ−ＣＰＢＡ）と反応させることにより合成した。５℃で，典型的には１−３時間放置したときに形成される固体を濾過することにより化合物を単離した。
【０３１４】
工程−２−４−クロロ−７−アザインドール（２４）の合成
４−クロロ−７−アザインドール２４は，Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒ，Ｓ．Ｗ．；Ｌｕｏ，Ｊｉａｎｎ−Ｋｕａｎ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５：４０４５−４０４８）に記載されるようにして，１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド２３を純粋な塩素化剤（例えば，ＰＯＣｌ３）と反応させることにより合成した。高温（１００−１５０℃）で３−５時間加熱して得られた溶液を，固体が沈殿するまで塩基（例えば，ＮＨ４ＯＨ）で中和した。固体を濾過により単離した。
【０３１５】
実施例１２：４−メトキシ−７−アザインドール（２０）の合成
４−メトキシ−７−アザインドール２０は，スキーム１４のプロトコルにしたがって，４−クロロ−７−アザインドールから１工程で合成した。
スキーム１４
【化４４】
2008545652.tif 000038
【０３１６】
４−メトキシ−７−アザインドール２０は，Ｇｉｒｇｉｓ，Ｎ．ら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９８９，２６：３１７−３２５）に記載されるようにして，４−クロロ−７−アザインドール２４（実施例９に記載されるようにして製造）をメタノール中の水酸化ナトリウムと反応させることにより製造した。
【０３１７】
実施例１３：式Ｉ（ｎは１であり，ＰはＣＲ３０であり，Ｑ，Ｔ，Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１およびＹ２はＣＨであり，Ｌ１は−ＣＨ２−であり，Ｌ２は−ＮＨＣＨ２−であり，Ｒ１は置換フェニルである（式Ｉｄ））の化合物の合成
式Ｉｄ（Ｒ３０は任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンについて定義される置換基であり（以下のスキーム１３でさらに定義される），Ｒ３１は任意に置換されていてもよいアリールについて定義される置換基である）の化合物は，適切に置換された２−ハロピリジンから，以下の一般スキーム１５にしたがって，６工程で合成することができる。
スキーム１５
【化４５】
2008545652.tif 000039
【０３１８】
工程１−式ＸＩの化合物の製造
適切に置換された２−ハロピリジンＸ（例えば，２−クロロ−６−メトキシピリジン）（式中，Ｙはハロゲン，好ましくは塩素または臭素であり，Ｒ３０は次に５位をリチオ化するのに適した基（例えば，Ｒ３０＝メトキシ）である）に，非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，典型的には−７８℃のアセトン／ドライアイス浴で冷却しながら，有機リチウム試薬（例えば，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）の溶液を加える。反応液をある時間，典型的には１時間撹拌する。適当なホルミル化剤（例えば，ジメチルホルムアミド）を加え，反応液を冷却しながらある時間撹拌し，次にある時間，典型的には３０分間で室温に暖める。反応液をドライアイス浴に戻し，６ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ）で，次に水でクエンチし，室温まで暖める。慣用の手段（例えば，抽出）により単離して，式ＸＩの化合物を得る。
【０３１９】
工程２−式ＸＩＩの化合物の製造
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１および式ＸＩの化合物に，適当な極性溶媒（例えば，メタノール）を加え，次に適当な塩基（例えば，水酸化カリウム）を加える。反応液を典型的には室温で一晩撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出，洗浄および濾過）により単離して，式ＸＩＩの化合物を得る。
【０３２０】
工程３−式ＸＩＩＩの化合物の製造
適当な極性溶媒（例えば，アセトニトリル）中の式ＸＩＩの化合物に，還元剤（例えば，トリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン）を加える。典型的には，反応液を室温で一晩撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＸＩＩＩの化合物を得る。
【０３２１】
工程４−式ＸＩＶの化合物の製造
適当な極性溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド）中の式ＸＩＩＩの化合物に，塩基（例えば，水素化ナトリウム）を加える。典型的には，反応液を室温で３０分間撹拌し，次に保護基（“Ｐ”）を導入する適当な試薬（例えば，塩化トリイソプロピルシリル）を加える。反応液は，典型的には室温で数時間撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＸＩＶの化合物を得る。
【０３２２】
工程５−式ＸＶＩの化合物の製造
式ＸＩＶの化合物に，不活性雰囲気下で，非反応性溶媒（例えば，トルエン）中の，適当に置換されたベンジルアミンＸＶ（例えば，４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン），塩基（例えば，ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド），触媒（例えば，トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）），およびリガンド（例えば，２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）を加える。典型的には，反応液を数時間加熱（例えば，８０℃）する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＸＶＩの化合物を得る。
【０３２３】
工程６−式Ｉｄの化合物の製造
式ＸＶＩの化合物を，適当な極性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）に加え，次に適当な試薬を加えて保護基（例えば，フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）を除去する。典型的には，反応液を室温で数時間撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式Ｉｄの化合物を得る。
【０３２４】
実施例１４：式Ｉ（ｎは１であり，ＰはＣＲ３２であり，Ｑ，Ｔ，Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１およびＹ２はＣＨであり，Ｌ１は−ＣＨ２−であり，Ｌ２は−ＮＨＣＨ２−であり，Ｒ１は置換フェニルである）の化合物（式Ｉｅ）の合成
式Ｉｄ（Ｒ３２は任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンについて定義される置換基であり，Ｒ３３は任意に置換されていてもよいアリールについて定義される置換基である）の化合物は，下記の一般的スキーム１６に示されるようにして，適当に置換された２−アミノ−５−ブロモピリジンから５工程で合成することができる。
スキーム１６
【化４６】
2008545652.tif 000040
【０３２５】
工程−１−式ＸＩＸの化合物の製造
適当に置換されたベンズアルデヒドＸＶＩＩＩ（例えば，ｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド）の非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中の溶液に，適当な２−アミノ−５−ブロモ−ピリジンＸＶＩＩ（例えば，２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリジン）を加え，次に還元に適した試薬（例えば，二塩化ジブチルスズおよびフェニルシラン）を加える。典型的には，反応液を一晩加熱する（例えば，５０℃）。慣用の手段（例えば，抽出）により単離して，式ＸＩＸの化合物を得る。
【０３２６】
工程−２−式ＸＸの化合物の製造
式ＸＩＸの化合物を非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）に溶解し，典型的には不活性雰囲気下で−７８℃に冷却する。この混合物に有機リチウム試薬（例えば，メチルリチウム）を加える。反応混合物を典型的には−７８℃で数時間撹拌する。この混合物に有機リチウム試薬（例えば，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム）を加え，混合物を数時間撹拌する。反応混合物を−７８℃に維持し，適当なホルミル化試薬（例えば，１−ピペリジンカルボキシアルデヒド）を加える。典型的には，反応液を−７８℃でさらに数時間撹拌し，室温までゆっくり暖める。慣用の手段（例えば，抽出）により単離して，式ＸＸの化合物を得る。
【０３２７】
工程−３−式ＸＸＩの化合物の製造
式ＸＸの化合物を非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）に溶解し，不活性雰囲気下で撹拌する。この溶液に，塩基（例えば，トリエチルアミン）および典型的には触媒（例えば，４−ジメチルアミノピリジン）を加える。典型的には，混合物を数分間撹拌し，次に保護基の導入に適した試薬（例えば，ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）を加える。典型的には，反応液を一晩撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出）により単離して，式ＸＸＩの化合物を得る。
【０３２８】
工程−４−式ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩの化合物の製造
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１を，適当な極性溶媒（例えば，メタノール）中の塩基（例えば，水酸化カリウム）の撹拌溶液に加える。式ＸＸＩの化合物を加え，混合物を典型的には室温で数日間撹拌する。溶媒を蒸発させ，１ＭＨＣｌを残渣に加える。慣用の手段（例えば，抽出，シリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩの化合物を得る。
【０３２９】
工程−５−スキーム１４の式ＸＩＶの化合物の製造
典型的には，式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物を合わせて適当な極性非プロトン性溶媒（例えば，アセトニトリル）に溶解する。還元に適した試薬（例えば，トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸）を加える。典型的には，反応液を室温で数日間撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出，シリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式Ｉｅの化合物を得る。
【０３３０】
実施例１５：［６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１２）の合成
［６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１２）は，スキーム１７に示されるようにして，市販の２−クロロ−６−メトキシピリジンおよび７−アザインドールから５工程で合成した。
スキーム１７
【化４７】
2008545652.tif 000041
【０３３１】
工程１−６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド（２６）の製造
−７８℃のアセトン／ドライアイス浴で冷却したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシピリジン（２５，０．５１１ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）に，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，５．０ｍＬ，７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド（０．６７３ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）を加え，反応液を−７８℃でさらに３０分間撹拌を続け，次にドライアイス浴から出して３０分間撹拌した。反応液をドライアイス浴に戻し，６ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ），次に水でクエンチし，室温まで暖めた。反応液をジエチルエーテルおよび水性（１Ｍ）炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を分離し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，回転蒸発器で揮発性物質を除去し，得られた黄色固体を真空下で乾燥して，５６１ｍｇの化合物２６（３．２７ｍｍｏｌ，収率９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１７２．０。
【０３３２】
工程２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（２７）の製造
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１，０．４５５ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド（２６，０．６６１ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）に，メタノール（１０ｍＬ）を，次に水酸化カリウム（０．３１０ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液をジエチルエーテル／酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を分離し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，回転蒸発により揮発性物質を除去して，固体を得，これをジクロロメタンで処理して，冷凍庫に一晩保存した。真空濾過により白色固体を回収し，真空下で乾燥して，６１３ｍｇの化合物２７（２．１２ｍｍｏｌ，５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２９０．１。
【０３３３】
工程３−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８）の製造
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（２７，０．６１３ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）に，トリフルオロ酢酸（０．８２ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を，次にトリエチルシラン（１．６９ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２日間，次に６０℃で４時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルおよび水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。所望の物質は，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより濾液から単離し，ジクロロメタン中１％メタノールで溶出して，５１６ｍｇの白色固体化合物２８（１．８８ｍｍｏｌ，８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２７４．１。
【０３３４】
工程４−３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルメチル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２９）の製造
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８，０．５１６ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の透明溶液に，水素化ナトリウム（６０％分散物，０．１１３ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後，塩化トリイソプロピルシリル（６００μＬ，２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し，次に水性（１Ｍ）炭酸水素ナトリウムに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し，乾燥（硫酸マグネシウム）し，濾過し，回転蒸発により揮発性物質を除去して，粗固体を得た。化合物は，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２％酢酸エチルで溶出した。その結果，７３２ｍｇの所望の化合物を白色，結晶固体（２９，１．７０ｍｍｏｌ，９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３０．２。
【０３３５】
工程５−［６−メトキシ−５−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（３１）の製造
３−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルメチル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２９，０．１０４ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ），４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（３０，０．０４７ｇ，０．２６６ｍｍｏｌ），ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３２５ｇ，０．３３８ｍｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０００６２ｇ，０．０００６ｍｍｏｌ），および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００１１ｇ，０．００１８ｍｍｏｌ）を窒素下でトルエン（２ｍＬ）に加えた。反応バイアルを８０℃の油浴に３時間置いた。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し，濾過し，揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２％酢酸エチルで溶出した。その結果，３４ｍｇの所望の化合物３１（０．０６０ｍｍｏｌ，２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６９．３。
【０３３６】
工程６−［６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１２）の製造
［６−メトキシ−５−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（３１，０．０３４０ｇ，０．０５９８ｍｍｏｌ）に，テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を，次にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，６６μＬ，０．０６５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し，１：１水：飽和炭酸水素ナトリウムに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタンで，次にジクロロメタン中１％メタノールで，最後にジクロロメタン中３％メタノールで溶出した。その結果，２０ｍｇの所望の化合物を白色固体（Ｐ−００１２，０．０４８ｍｍｏｌ，８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１３．２。
【０３３７】
実施例１６：［６−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１３）の合成
［６−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１３）は，スキーム１８に示されるようにして，市販の２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリジンおよび７−アザインドールから５工程で合成した。
スキーム１８
【化４８】
2008545652.tif 000042
【０３３８】
工程−１−（５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（３４）の製造
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中のｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１６，１．００ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に，２−アミノ−５−ブロモ−６−メチルピリジン（３３，１．０８ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）を，次に二塩化ジブチルスズ（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌し，フェニルシラン（０．６９ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で一晩加熱し，次に溶媒を減圧下で除去した。得られた固体に酢酸エチルを加え，飽和炭酸ナトリウム，で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。減圧下で濃縮して，淡黄色固体（３４，１．７ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４５．１。
【０３３９】
工程−２−２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−カルボアルデヒド（３５）の製造
（５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（３４，１．７ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。この混合物に，メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ，５．９１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴加した。メチルリチウムの添加が完了した後，反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。この混合物に，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，１０．８５ｍｍｏｌ）を加え，混合物を４時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に保持し，１−ピペリジンカルボキシアルデヒド（０．６０ｍＬ，５．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を−７８℃でさらに２時間撹拌し，ドライアイス／アセトン冷却浴のゆっくりした蒸発により２５℃まで暖めた。反応を氷冷飽和塩化ナトリウムでクエンチし，得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。減圧下で濃縮して，橙色油状物（３５，１．４ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２９５．１。
【０３４０】
工程−３−（５−ホルミル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６）の製造
２−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−カルボアルデヒド（３５，１．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）に溶解し，窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液に，４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し，次に固体ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に直接加えた。混合物を２５℃で一晩撹拌し，酢酸エチルで希釈し，炭酸水素ナトリウムで洗浄し，次に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，蒸発させて，ベージュ色固体（３６，１．８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９５．２。
【０３４１】
工程−４−｛５−［ヒドロキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７）および｛５−［メトキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８）の製造
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１，５４０ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を，水酸化カリウム（８６８ｍｇ，１０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（３３ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。混合物が均一になった後，（５−ホルミル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６，１．８ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え，混合物を２５℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ，１ＭＨＣｌを残渣に加えた。有機物質を酢酸エチルで抽出し，１０％炭酸水素ナトリウムで洗浄し，次に飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して，粗物質を得，これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−５％メタノール，ジクロロメタン中）で精製して，所望の化合物を淡黄色固体（３７および３８を混合物として，２９４ｍｇ；１３％収率）として得た。３７についてはＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１１．２，３８についてはＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２５．２。
【０３４２】
工程−５［６−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ｂｉピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００１３）の製造
｛５−［ヒドロキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７）および｛５−［メトキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−６−メチル−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８）（１９４ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を合わせた材料をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し，トリエチルシラン（０．３０ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で一晩撹拌した後，ＴＬＣ分析は反応が約５０％完了したことを示した。反応混合物に，トリエチルシラン（０．３０ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ），およびトリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃でさらに４８時間撹拌し，溶媒，過剰のトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を蒸発により除去した。酢酸エチルを加え，飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，減圧下で濃縮して，褐色油状物を得た。８０ｍｇの粗物質を調製用クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）を用いて精製して，化合物を灰白色固体（Ｐ−００１３，１０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９７．２。
【０３４３】
（４−クロロ−ベンジル）−［６−メチル−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００１４）
【化４９】
2008545652.tif 000043
は，スキーム１８のプロトコルにしたがい，工程１において４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒド（４０）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６３．１。
【０３４４】
実施例１７：［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−００３８）の合成
［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−００３８）は，スキーム１９に示されるようにして，市販の２−アミノ−５−ブロモピリジン１５から５工程で合成した。
スキーム１９
【化５０】
2008545652.tif 000044
【０３４５】
工程１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−クロロ−ベンジル）−アミン（４１）の合成
トルエン（９０．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（１５，６．１０ｇ，０．０３５２ｍｏｌ）に，４−クロロベンズアルデヒド（４０，５．００ｇ，０．０３５６ｍｏｌ），トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１６．５ｍＬ，０．１０３ｍｏｌ）を加えた。反応液を４８時間加熱還流した。反応液を濃縮し，水性炭酸カリウムに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。粗残渣を酢酸エチルで結晶化して，化合物（４１，６．８ｇ，６５．４％）を得た。
【０３４６】
工程２−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−カルボアルデヒド（４２）の合成
テトラヒドロフラン（４００．０ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−クロロ−ベンジル）−アミン（４１，１０．００ｇ，０．０３３６０ｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で−７８℃で，ｎ−ブチルリチウム（１７．５ｍＬ，２．００Ｍ，シクロヘキサン中）を加えた。９０分後，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（４２．００ｍＬ，１．７０Ｍｉｎヘキサン）を反応液に加えた。８０分後，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．９ｍＬ，０．０８９ｍｏｌ）を反応液に加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し，次に１時間で室温まで暖まらせた。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，粗化合物を得，これをｔｅｒｔ−ブトキシメチルエーテルから結晶化して，化合物（４２，７．６６ｇ，９２．２％）を得た。
【０３４７】
工程３−（４−クロロ−ベンジル）−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３）の合成
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−カルボアルデヒド（４２，２．００ｇ，８．１１ｍｍｏｌ）に，トリエチルアミン（１．７０ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ），ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．００ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５２．３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４８時間撹拌した。反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，化合物（４３，２．５０ｇ，８９．３％）を得た。
【０３４８】
工程４−｛５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５）の合成
メタノール（３０．０ｍＬ，０．７４１ｍｏｌ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（４４，１９８．０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）に，（４−クロロ−ベンジル）−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３，３５５．０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（８０．０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン中８％メタノールで溶出して，化合物（４５，２００．０ｍｇ，３６．８％）を得た。
【０３４９】
工程５−［５−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−クロロ−ベンジル）−アミン（Ｐ−００３８）の合成
アセトニトリル（３０．０ｍＬ）中の｛５−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５，１８０．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に，トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ，０．０２６ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（４．０ｍＬ，０．０２５ｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間加熱還流した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−００３８，１２０ｍｇ，８５．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２７．２，４２９．２。
【０３５０】
実施例１８：１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド４７の合成
化合物４７は，スキーム２０に記載されるようにして，７−アザインドール１から２工程で合成した。
スキーム２０
【化５１】
2008545652.tif 000045
【０３５１】
工程１−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（４６）の製造：
水（１１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１，１６．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）に，ヘキサメチレンテトラミン（２６．０ｇ，１８５ｍｍｏｌ）および酢酸（５５．０ｍＬ，９６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間還流した。水（３２９ｍＬ）を加え，反応液を室温に冷却した。反応液を濾過し，水で洗浄して，化合物（４６，１５．０ｇ，７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１４７。
【０３５２】
工程２−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（４７）の製造：
テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（４６，４．０５ｇ，２７．７１ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％ｉｎミネラルオイル，１．５ｇ，３８ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルシリル（８．０ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出して，化合物（４７，３．０ｇ，３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０３。
【０３５３】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６６
【化５２】
2008545652.tif 000046
は，スキーム２０，工程２のプロトコルにしたがって，１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド４６の代わりに３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを，塩化トリイソプロピルシリルの代わりに塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルを用いて製造した。
【０３５４】
１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド５５
【化５３】
2008545652.tif 000047
は，スキーム２０のプロトコルにしたがって，工程２において塩化トリイソプロピルシリルの代わりに塩化ベンゼンスルホニルを用いて製造した。
【０３５５】
実施例１９：Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００７１）の合成
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００７１）は，スキーム２１に示されるようにして，２−アミノ−５−ブロモピリジン１５から３工程で合成した。
スキーム２１
【化５４】
2008545652.tif 000048
【０３５６】
工程１−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４９）の合成：
アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（１５，１．５０ｇ，８．６７ｍｍｏｌ）に，ピリジン（６．０ｍＬ，０．０７４ｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および塩化４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル（４８，２．１４ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し，水に注加し，１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝２とし，酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄して，所望の化合物（４９，２．８０ｇ，８４．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８１．０，３８３．０。
【０３５７】
工程２−Ｎ−５−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（５０）の合成：
テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（４９，０．９６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で−７８℃で，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（４．６２ｍＬ，１．７０Ｍｉｎヘキサン）をゆっくり加えた。１５分後，テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中の１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（４７，０．３０ｇ，０．９９ｍｍｏｌ，実施例１８に記載されるようにして製造）を反応液に加えた。３０分後，反応液を１０分間で室温にした。反応液を水に注加し，１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ約２とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，白色固体化合物（５０，０．５５ｇ，９０．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６０５．３。
【０３５８】
工程３−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００７１）の合成：
アセトニトリル（１５．０ｍＬ）中のＮ−５−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（５０，０．２７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）に，トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ，０．０１３ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２．０ｍＬ，０．０１２ｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃で１時間加熱した。反応液を濃縮し，水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して，白色固体化合物（Ｐ−００７１，２８．５ｍｇ，１４．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３３．２。
【０３５９】
４−クロロ−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（Ｐ−００７４）
【化５５】
2008545652.tif 000049
は，スキーム２１のプロトコルにしたがって，工程１において塩化４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル４８の代わりに塩化４−クロロ−ベンゾイルを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６３．２。
【０３６０】
実施例２０：Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｐ−００７２）の合成
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｐ−００７２）は，スキーム２２に示されるようにして，（３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン６ａから１工程で合成した。
スキーム２２
【化５６】
2008545652.tif 000050
【０３６１】
工程１−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｐ−００７２）の合成：
１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中の３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６ａ，５０．０ｍｇ，０．０００１７４ｍｏｌ，実施例２に記載されるようにして製造）に，窒素雰囲気下で，４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５１，７０．０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ），キサントホス（１５．０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（１３０．０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２５．０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジ装置で１２０℃で１０分間加熱した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（Ｐ−００７２，４．７ｍｇ，６．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９７．２。
【０３６２】
４−フルオロ−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド（Ｐ−００７３）
【化５７】
2008545652.tif 000051
は，スキーム２２のプロトコルにしたがって，４−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに４−フルオロメチル−ベンズアミドを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４７．２。
【０３６３】
実施例２１：（４−クロロ−フェニル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン（Ｐ−００７８）の合成
（４−クロロ−フェニル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン（Ｐ−００７８）は，スキーム２３に示されるようにして，５−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド５２から３工程で合成した。
スキーム２３
【化５８】
2008545652.tif 000052
【０３６４】
工程１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン（５４）の合成：
アセトニトリル（５０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（５２，１．００ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）に，ｐ−クロロアニリン（５３，０．６８６ｇ，５．３８ｍｍｏｌ），トリエチルシラン（６．００ｍＬ，０．０３７６ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ，０．０３８９ｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間加熱還流した。反応液を濃縮し，水に注加し，次に酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（５４，０．７５ｇ，４７．０％）を得た。
【０３６５】
工程２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル−メタノール（５６）の合成：
テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン（５４，０．３８０ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で−７８℃で，ｎ−ブチルリチウム（０．８５０ｍＬ，ヘキサン中１．６０Ｍ）を加えた。１０分後，テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の１，２−ビス−（クロロ−ジメチル−シラニル）−エタン（０．１３５ｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を４０分間で室温まで暖めた。反応液を−７８℃に冷却し，次にヘキサン中１．７０Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５８ｍＬ）を加えた。３０分後，テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（５５，０．３８０ｇ，１．３３ｍｍｏｌ，実施例１８に記載されるようにして製造）を反応液に加えた。２０分後，反応液を室温まで暖まらせた。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して，化合物（５６，０．３０ｇ，４６．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０５．３。
【０３６６】
工程３−（４−クロロ−フェニル）−５−［メトキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン（５７）：
メタノール（２０．０ｍＬ）中の（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル−メタノール（５６，１２０．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）に，水酸化カリウム（０．４００ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）および水（５．０ｍＬ，０．２８ｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１０時間加熱した。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，化合物（５７，３０ｍｇ，３３．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７９．４。
【０３６７】
工程４−（４−クロロ−フェニル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン（Ｐ−００７８）の合成：
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の（４−クロロ−フェニル）−５−［メトキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン（５７，２０．８ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）に，トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．００ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間加熱還流し，次に水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−００７８，６．１ｍｇ，３２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４９．４。
【０３６８】
実施例２２：（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００８２）の合成
（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００８２）は，スキーム２４に示されるようにして，２，６−ジフルオロピリジン５８から８工程で合成した。
スキーム２４
【化５９】
2008545652.tif 000053
【０３６９】
工程１−２，６−ジフルオロ−ニコチン酸（５９）の合成：
テトラヒドロフラン（１５０．０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン（５８，７．１０ｇ，０．０６１７ｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で−７８℃で，ｎ−ブチルリチウム（２６．０ｍＬ，ヘキサン中２．５０Ｍ）をゆっくり加えた。３０分後，ドライアイス（３．０ｇ）を反応液に加えた。１時間後，反応液を室温まで暖まらせ，次に水に注加し，酢酸エチルで抽出した。水性層を１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝４−５とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過し，濃縮して，粗化合物を淡黄色固体（５９，５．６ｇ，５７．０％）として得た。
【０３７０】
工程２−２，６−ジフルオロ−ニコチン酸メチルエステル（６０）の合成：
メタノール（６０．０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−ニコチン酸（５９，５．６０ｇ，０．０３５２ｍｏｌ）に，濃硫酸（１．０ｍＬ，０．０１９ｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩加熱還流し，次に水に注加し，１Ｍ炭酸カリウムで塩基性にしてｐＨを約９とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，黄色油状物（６０，３．５ｇ，５７．０％）を得た。
【０３７１】
工程３−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル（６２）の合成：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−ニコチン酸メチルエステル（６０，２．００ｇ，０．０１１６ｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で−４０℃で，ｐ−クロロベンジルアミン（６１，２．６０ｍＬ，０．０２１４ｍｏｌ）を加えた。反応液を−４０℃から−２０℃で２時間撹拌し，次に水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出して，化合物（６２，２．０ｇ，５８．７％）を得た。
【０３７２】
工程４−［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−ピリジン−３−イル］−メタノール（６３）の合成：
テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）中の６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル（６２，２．００ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，リチウムテトラヒドロアルミネート（１３．６ｍＬ，テトラヒドロフラン中１．００Ｍ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液に過剰量のＮａＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを加え，次に１時間撹拌した。濾過し，濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，化合物６３（１．０ｇ，５５．０％）を得た。
【０３７３】
工程５−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（６４）の合成：
テトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）中の［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−ピリジン−３−イル］−メタノール（６３，１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）に，デスマーティンペリオジナン（１．７５ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌し，次に水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（６４，０．６７ｇ，６８．０％）を得た。
【０３７４】
工程６−（４−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５）の合成：
ジクロロメタン（１６．２ｍＬ）中の６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（６４，６７０．０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）に，ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２３ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１６．２ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（６５，０．６３ｇ，６８．０％）を得た。
【０３７５】
工程７−（５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヒドロキシ−メチル−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７）の合成：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６，０．５３ｇ，０．００１５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）に，窒素雰囲気下で，−２０℃で，塩化イソプロピルマグネシウム（０．７８ｍＬ，テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）を加えた。反応液を０℃まで暖まらせ（約８０分間），次に−２０℃に冷却し，次にテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中の（４−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５，０．２００ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間で室温まで暖まらせ，次に水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，黄色固体（６７，０．２０ｇ，６１．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５９７．４。
【０３７６】
工程８−（４−クロロ−ベンジル）−［６−フルオロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００８２）の合成：
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の（５−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ヒドロキシ−メチル−６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（４−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７，０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に，トリエチルシラン（１．００ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間加熱還流し，次に水性炭酸カリウムに注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，白色固体（Ｐ−００８２，４３．２ｍｇ，７０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６７．４。
【０３７７】
実施例２３：（４−クロロ−ベンジル）−［６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００８１）の合成
（４−クロロ−ベンジル）−［６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００８１）は，スキーム２５に示されるようにして，（４−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６５から２工程で合成した。
スキーム２５
【化６０】
2008545652.tif 000054
【０３７８】
工程１−（４−クロロ−ベンジル）−５−［ヒドロキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−６−メトキシ−ピリジン−２−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８）の合成：
メタノール（３０．０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１，９０．０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，（４−クロロ−ベンジル）−（６−フルオロ−５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５，３００．０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（７２０．０ｍｇ，１２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し，次に水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，化合物（６８，６０ｍｇ，１５．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９５．３。
【０３７９】
工程２−（４−クロロ−ベンジル）−［６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００８１）の合成
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の（４−クロロ−ベンジル）−５−［ヒドロキシ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−６−メトキシ−ピリジン−２−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８，４０．０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）に，トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ，０．００３９ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．６０ｍＬ，０．００３８ｍｏｌ）を加えた。反応液を３時間加熱還流した。反応液を濃縮して溶媒を除去し，次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出して，化合物（Ｐ−００８１，１０ｍｇ，３２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７９．４。
【０３８０】
実施例２４：５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（Ｐ−００７６）の合成
５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（Ｐ−００７６）は，スキーム２６に示されるようにして塩化５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル６９から３工程で合成した。
スキーム２６
【化６１】
2008545652.tif 000055
【０３８１】
工程１−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（７０）の合成：
アセトニトリル（２９．０ｍＬ）中の塩化５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル（６９，０．７６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）に，ｐ−クロロアニリン（５３，０．７０２ｇ，５．５０ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．１２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．９ｍＬ，０．０３６ｍｏｌ）を加えた。反応液を６８℃で一晩撹拌し，次に水に注加し，１ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ約１とし，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタンで溶出して，白色固体（７０，０．７５ｇ，７０．０％）を得た。
【０３８２】
工程２−５−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（７１）の合成：
テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（７０，０．５０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，−７８℃で，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３．０２ｍＬ，ヘキサン中１．７０Ｍ）を加えた。２０分後，テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（４７，０．３９ｇ，１．３ｍｍｏｌ，実施例１８に記載されるようにして製造）を反応液に加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌し，次に１０分間で室温に暖まらせた。反応液を水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，化合物を無色油状物（７１，１００ｍｇ，１４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３５．３。
【０３８３】
工程３−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（Ｐ−００７６）の合成：
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の５−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド（７１，１００．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）に，トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．４０ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して，黄色固体化合物（Ｐ−００７６，５．５ｍｇ，８．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３６１．１。
【０３８４】
実施例２５：［６−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２７）の合成
［６−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２７）は，スキーム２７に示されるようにして，［６−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２６）から１工程で合成した。
スキーム２７
【化６２】
2008545652.tif 000056
【０３８５】
メタノール（５．０ｍＬ）中の［６−（３−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００２６，１２．０ｍｇ，０．０２８５ｍｍｏｌ）に，水素雰囲気下で，２０％水酸化パラジウム担持炭素（１０．０ｍｇ）を加えた。反応液を室温で５時間撹拌した。濾過および濃縮により，化合物（Ｐ−００２７，３．５ｍｇ，３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３１。
【０３８６】
実施例２６：３−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００５７）の合成
３−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００５７）は，スキーム２８に示されるようにして，市販の７−アザインドールから４工程で合成した。
スキーム２８
【化６３】
2008545652.tif 000057
【０３８７】
工程１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（７）の製造：
ジクロロメタン中の７−アザインドール１に，窒素雰囲気下で−１０℃で，塩化６−クロロニコチノイル８を，続いて塩化アルミニウムを加えた。反応液を撹拌し，一晩で室温まで暖まらせた。反応を３Ｎ塩酸でクエンチし，すべての固体が溶解するまで濃塩酸を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し，合わせた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し，濾液を濃縮した。得られた固体物質をクロロホルム／ヘキサンから再結晶して，（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン７を得，これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３８８】
工程２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（７３）の製造：
ＤＭＳＯ中の（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン７に，（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール７２を加えた。水素化ナトリウムを加え，反応液を６０℃で２時間加熱した。反応を水でクエンチし，酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して，（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン７３を得，これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３８９】
工程３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール（７４）の製造：
エタノール中の（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン７３に，水素化ホウ素ナトリウムを加えた。１時間後，反応を水でクエンチし，酢酸エチルで抽出した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮して，（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール７４を得，これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３９０】
工程４−３−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００５７）の製造
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール７４を９：１トリフルオロ酢酸：トリエチルシランに溶解した。反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液を水で希釈し，酢酸エチルで抽出し，濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して，３−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００５７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８４．３。
【０３９１】
追加の化合物は，スキーム２８の工程２−４を用いて，（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールの代わりに適当なベンジルアルコールを用いて製造することができる。この方法にしたがって以下の化合物を製造した：
３−［６−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００５６）
３−［６−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００５５）。
【０３９２】
この方法の工程２において用いたベンジルアルコールは下記の表のカラム２に示され，化合物の構造はカラム３に示される。カラム１は化合物番号であり，カラム４は測定した質量スペクトルの結果である。
【化６４】
2008545652.tif 000058
【０３９３】
実施例２７：［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００４８）の合成
［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００４８）は，スキーム２９に示されるようにして，市販の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸７５から３工程で合成した。
スキーム２９
【化６５】
2008545652.tif 000059
【０３９４】
工程１−塩化２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル（７６）の製造：
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（７５，１．００ｇ，０．００５２１ｍｏｌ）に，２Ｍ塩化オキサリル（２．６１ｍＬ，０．７２７ｇ，０．００５７３ｍｏｌ）を加えた。溶液は激しいガス発生を示し始め，これはゆっくりになったが約２時間続いた。室温でさらに３時間反応を続けた。反応液を後して，化合物を褐色油状物として得，これは放置すると結晶化した（７６，１．０９ｇ，９９％）。
【０３９５】
工程２−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（７７）の製造：
三塩化アルミニウム（４．１８ｇ，０．０３１４ｍｏｌ）およびジクロロメタン（９７．５ｍＬ，１．５２ｍｏｌ）に，窒素雰囲気下で，ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１，８２８．５ｍｇ，０．００７０ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６０分間撹拌し，次にジクロロメタン（６．０ｍＬ）中の塩化２，６−ジクロロピリジン−３−カルボニル（７６，１．０９ｇ，０．００５２３ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。沈殿が形成され，ほぼすべての固体が溶解するまでニトロメタンを約１ｍＬずつ加えた（８ｍＬ）。さらに室温で６０分間反応させた後，反応液をゆっくり水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮して，１．５４ｇの固体を得，これは一晩放置すると暗紫色に変化した。固体をジクロロメタンで処理し，不溶性物質を真空濾過により回収して，化合物（７７，８６３ｍｇ，５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２９２．２。
【０３９６】
工程３−［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００４８）の製造：
（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（７７，０．０５７０ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）に２−プロパノール（１．５ｍＬ）を加え，次にｐ−クロロベンジルアミン（６１，４９．８μＬ，０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。電子レンジで３００ワットで，１００℃で１０分間，１２０℃で１０分間，最後に１５０℃で１０分間，反応させた。追加のｐ−クロロベンジルアミン（５０μＬ，０．４１０ｍｍｏｌ）を加え，１５０℃で２０分間反応を続けた。反応液を酢酸エチルおよび１Ｍ炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタンで，次に１％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−００４８，４７ｍｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９７．３。
【０３９７】
追加の化合物は，スキーム２９にしたがって，２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸の代わりに適当なカルボン酸を用いて製造することができる。（６−（４−クロロベンジルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノン（Ｐ−００７０）
【化６６】
2008545652.tif 000060
は，このプロトコルにしたがって，カルボン酸として６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸（市販の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンからＣｏｔｔｅｔ，Ｆ．ａｎｄ  Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，３７９３−３７９８にしたがって２工程で製造）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４３１．２。
【０３９８】
実施例２８：３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−クロロベンジルアミノ）ピリジン−２−オール（Ｐ−００５１）の合成
３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−クロロベンジルアミノ）ピリジン−２−オール（Ｐ−００５１）は，スキーム３０に示されるようにして，［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００４８）から２工程で合成した。
スキーム３０
【化６７】
2008545652.tif 000061
【０３９９】
工程１−（６−（４−クロロベンジルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（Ｐ−００５０）の製造：
［２−クロロ−６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００４８，０．０４５ｇ，０．０００１１ｍｏｌ，実施例２７に記載されるようにして製造）に，メタノール（１０ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．００４２８ｇ，０．０００１１３ｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を反応液から除去し，得られた物質を酢酸エチルおよび１Ｍ水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン，次にジクロロメタン中１％メタノールで溶出して，化合物（Ｐ−００５０，３１ｍｇ，６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９９．２。
【０４００】
工程２−３−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−クロロベンジルアミノ）ピリジン−２−オール（Ｐ−００５１）の製造：
アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した（６−（４−クロロベンジルアミノ）−２−クロロピリジン−３−イル）（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（Ｐ−００５０，０．０２８ｇ，０．００００７０ｍｏｌ）に，トリエチルシラン（４２．６ｕＬ，０．０００２６６ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２８．４ｕＬ，０．０００３６８ｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃で一晩加熱した。反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を分離し，硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン，ジクロロメタン中３％，５％および最後に１０％メタノールで溶出して，化合物を白色固体（Ｐ−００５１，２０ｍｇ，７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６５．３。
【０４０１】
実施例２９：５−置換７−アザインドール中間体の合成
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７９は，スキーム３１に示されるようにして，市販の５−ブロモ−アザインドールから１工程で合成した。
スキーム３１
【化６８】
2008545652.tif 000062
【０４０２】
工程１−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７９）：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−モルホリンエタノール（３０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）に，水素化ナトリウム（７ｇ，ミネラルオイル中６０％分散物，０．２ｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液が透明になった後，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（４４，１．０ｇ，０．００５１ｍｏｌ）の溶液および臭化銅（Ｉ）（１．４ｇ，０．００９８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で窒素下で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し，残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を回収し，塩化アンモニウムおよび水酸化アンモニウム（４：１）の溶液，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を灰白色固体（７９，０．６２ｇ，５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２４８．２５。
【０４０３】
追加の５−置換７−アザインドール類については，スキーム３１のプロトコルにしたがって，４−モルホリンエタノールの代わりに，２−ジエチルアミノ−エタノール，３−ジエチルアミノ−プロパン−１−オール，２−ピペリジン−１−イル−エタノール，または２−ピロリジン−１−イル−エタノールを用いて，それぞれジエチル−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−エチル］−アミン，ジエチル−［３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−プロピル］−アミン，５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，および５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを製造した。
【０４０４】
実施例３０：｛５−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００６５）の合成：
｛５−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００６５）は，スキーム３２に示されるようにして，（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチルベンジル）−アミン１７から４工程で合成した。
スキーム３２
【化６９】
2008545652.tif 000063
【０４０５】
工程１−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１８）の製造：
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（１７，３．５５ｇ，０．０１０７ｍｏｌ，市販または実施例１０に記載されるようにして製造）の溶液に，ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３．２ｍＬ，ペンタン中１．７０Ｍ，０．０２２４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で−７８℃で１０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し，次に室温まで暖まらせた。室温で２時間撹拌した後，反応混合物を氷水に注加し，酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を淡黄色固体（１８，１．６７ｇ，５６％）として得た。
【０４０６】
工程２−（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の製造：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の，６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１８，３．７ｇ，０．０１３ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４ｇ，０．０１６ｍｏｌ）の溶液に，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｍＬ，０．０２６ｍｏｌ）および４−ジエチルアミノピリジン（０．２ｇ，０．００２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し，次に酢酸エチルに溶解した。溶液を塩酸（１０％），飽和炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（１９，４．３８ｇ，８７％）として得た。
【０４０７】
工程４−（５−｛ヒドロキシ−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０）の製造：
メタノール（２５ｍＬ）中の，（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９，３１５ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ），５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７９，２０５ｍｇ，０．８２９ｍｍｏｌ，実施例２９に記載されるようにして製造），および水酸化カリウム（７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物，を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注加し，酢酸エチルで抽出し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン中メタノールで溶出して，化合物を黄色固体（８０，０．２ｇ，４０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６２８．４２。
【０４０８】
工程５−｛５−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００６５）の製造：
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の（５−｛ヒドロキシ−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０，０．２ｇ，０．３ｍｍｏｌ），トリエチルシラン（４ｍＬ，０．０２ｍｏｌ），およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。溶媒を除去した後，残渣を酢酸エチルに溶解し，飽和炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン中メタノールで溶出して，化合物を淡黄色固体（Ｐ−００６５，１７ｍｇ，１０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１２．４２。
【０４０９】
追加の化合物は，スキーム３２の工程３および４を用いて，（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９を用いるか，またはその代わりに（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３，実施例１７に記載されるようにして製造）を用いて，かつ５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７９の代わりに適当なアザインドール（実施例２９に記載されるようにして製造）または５−メトキシ−７−アザインドール（実施例３１に記載されるようにして製造）または市販の５−クロロ−７−アザインドールを用いて製造することができる。この方法にしたがって以下の化合物を製造した：
［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００５３），
［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００５４），
（４−クロロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００５８），
（４−クロロ−ベンジル）−［５−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００５９），
｛５−［５−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００６０），
（４−クロロ−ベンジル）−｛５−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−００６３），
｛５−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００６４），
｛５−［５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（Ｐ−００６６），
（４−クロロ−ベンジル）−｛５−［５−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン（Ｐ−００６９）。
【０４１０】
この方法の工程４において用いたアルデヒドおよびアザインドールはそれぞれ以下の表のカラム２および３に示され，化合物の構造はカラム４に示される。カラム１は化合物の参照番号を示し，カラム５は質量分析の実験結果を示す。
【化７０】
2008545652.tif 000064
【０４１１】
【化７１】
2008545652.tif 000065
【０４１２】
実施例３１：３−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（Ｐ−００６１）の合成：
３−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（Ｐ−００６１）は，スキーム３３に記載されるようにして，５−ブロモ−７−アザインドール４４から６工程で合成した。
スキーム３３
【化７２】
2008545652.tif 000066
【０４１３】
工程１−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８１）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（１ｇ，０．００５ｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）との混合物に，ナトリウムメトキシド（１３ｇ，０．２４ｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）（０．７ｇ，０．００４８ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１２０℃で窒素下で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し，残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を回収し，塩化アンモニウムと水酸化アンモニウム（４：１）の溶液，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（８１，０．４ｇ，５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝１４９．０９。
【０４１４】
工程２−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（８２）の製造：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８１，０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に，三臭化ホウ素（１．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで暖まらせ，次に室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチした。メタノールを加え溶媒を除去することを繰り返した後，濃縮された反応混合物を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を灰白色固体（８２，０．１８ｇ，４０％）として得た。
【０４１５】
工程３−５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８３）の製造：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（０．５ｇ，０．００４ｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（０．９８ｇ，０．０１４ｍｏｌ）の溶液に，塩化トリイソプロピルシリル（１ｍＬ，０．００５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え，溶液をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を粘稠な液体（８３，０．４ｇ，４０％）として得た。
【０４１６】
工程４−｛５−［ヒドロキシ−（５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４）の製造：
メタノール（１０ｍＬ）中の（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９，４１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，実施例３０に記載されるようにして製造），５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８３，３４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（９．８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注加し，酢酸エチルで抽出し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を粘稠な液体（８４，０．０５ｇ，７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６７１．３８。
【０４１７】
工程５−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（８５）の製造：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の｛５−［ヒドロキシ−（５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４，０．０５ｇ，０．０７ｍｍｏｌ），トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，０．００６ｍｏｌ），およびトリエチルシラン（１ｍＬ，０．００６ｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を氷水に注加し，酢酸エチルで抽出し，飽和炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を粘稠な液体（８５，０．０４ｇ，９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５５５．３８。
【０４１８】
工程６−３−［６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（Ｐ−００６１）の製造：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−［５−（５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（８５，０．１３ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）に，フッ化テトラブチルアンモニウム（３ｍＬ，テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し，次に６５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を粘稠な液体（Ｐ−００６１，０．０６２ｇ，６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９９．１９。
【０４１９】
３−［６−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（Ｐ−００６２）
【化７３】
2008545652.tif 000067
は，スキーム３３のプロトコルにしたがって，（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９の代わりに（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−（４−クロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３，実施例１７に記載されるようにして製造）を用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６５．２。
【０４２０】
実施例３２：Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｐ−００６７）の合成
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｐ−００６７）は，スキーム３４に記載されるようにして，７−アザインドール１から２工程で合成した。
スキーム３４
【化７４】
2008545652.tif 000068
【０４２１】
工程１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（８７）の製造：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１，１．２ｇ，０．０１０ｍｏｌ）の溶液に，−１０℃で塩化６−ブロモ−ニコチノイル（８６，２．６ｇ，０．０１２ｍｏｌ）を加えた。溶液が透明になった後，激しく撹拌しながら三塩化アルミニウム（１０．２ｇ，０．０７６５ｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し，次に室温まで暖まらせ，室温で一晩撹拌した。反応を氷水でクエンチし，炭酸水素ナトリウムで中和した。溶液をジクロロメタンで抽出し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン中メタノールで溶出して，化合物を白色固体（８７，０．３５ｇ，１１％）として得た。
【０４２２】
工程２−Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｐ−００６７）の製造：
トルエン（２ｍＬ）中の（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（８７，１６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ），４−トリフルオロメチルベンズアミド（５１，１３０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ），キサントホス（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（２４５ｍｇ，０．７５２ｍｍｏｌ），およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）の混合物を，密封管中で，１１０℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし，ジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を灰白色固体（Ｐ−００６７，０．４２ｍｇ，１９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１１．１７。
【０４２３】
Ｎ−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−００６８）
【化７５】
2008545652.tif 000069
は，スキーム３４のプロトコルにしたがって，工程２における４−トリフルオロメチルベンズアミド５１の代わりに４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを用いて製造した。．ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４５．１。
【０４２４】
実施例３３：［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００７５）の合成
［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００７５）は，スキーム３５に記載されるようにして，７−アザインドール１から３工程で合成した。
スキーム３５
【化７６】
2008545652.tif 000070
【０４２５】
工程１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（８９）の製造：
メタノール（２５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１，１．２ｇ，０．０１０ｍｏｌ），６−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（８８，１．８ｇ，０．００９７ｍｏｌ），および水酸化カリウム（１．８ｇ，０．０３２ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注加し，酢酸エチルで抽出し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン中メタノールで溶出して，化合物を白色固体（８９，１．４ｇ，４５％）として得るか，または８９と９０の混合物として工程２で用いることができる。
【０４２６】
工程２−３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９１）の製造：
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノール（８９，１ｇ，０．００３ｍｏｌ）および３−［（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メトキシ−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９０，２ｇ，０．００６ｍｏｌ），トリエチルシラン（１ｍＬ，０．００６ｍｏｌ），およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，０．００６ｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を濃縮し，残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機層を回収し，飽和炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を灰白色固体（９１，０．７５ｇ，６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２８８．０６，２９０．００。
【０４２７】
工程３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−アミン（Ｐ−００７５）の製造：
Ｎ−メチルピロリジン（３ｍＬ）中の３−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９１，１００ｍｇ，０．０００３ｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（９２，０．５ｇ，０．００３ｍｏｌ）の混合物を１５０℃で電子レンジ中で１００分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（Ｐ−００７５，０．０３ｇ，２０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６３．１８。
【０４２８】
実施例３４：（４−クロロ−ベンジル）−［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−００８３）の合成
（４−クロロ−ベンジル）−［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−００８３）は，スキーム３６に記載されるようにして，２，４−ジクロロ−チアゾール−５−カルボアルデヒド９３から４工程で合成した。
スキーム３６
【化７７】
2008545652.tif 000071
【０４２９】
工程１−４−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−チアゾール−５−カルボアルデヒド（９４）の製造：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｐ−クロロベンジルアミン（６１，２８３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９７ｍＬ）の溶液に，テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−チアゾール−５−カルボアルデヒド（９３，３６４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注加し，酢酸エチルで抽出し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を黄色固体（９４，０．３ｇ，５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］＝２８６．９７。
【０４３０】
工程２−（４−クロロ−ベンジル）−（４−クロロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５）の製造：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−チアゾール−５−カルボアルデヒド（９４，０．３２ｇ，０．００１１ｍｏｌ）の溶液に，ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，０．００２ｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ），およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２９０ｍｇ，０．００１３ｍｏｌ）の溶液を室温でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し，次に氷水に注加し，ジクロロメタンで抽出し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を淡褐色固体（９５，０．３２ｇ，７４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８７．２６。
【０４３１】
工程３−（４−クロロ−ベンジル）−｛４−クロロ−５−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７）の製造：
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３−ヨード−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９６，９９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に，−２０℃で窒素下で，テトラヒドロフラン（０．２ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）中の塩化イソプロピルマグネシウムの２．０Ｍ溶液を加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し，次に５℃に暖まらせた。反応混合物を−２０℃に冷却した後，テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（４−クロロ−ベンジル）−（４−クロロ−５−ホルミル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５，８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を２．５時間撹拌し，次に５℃まで暖まらせた。反応混合物を氷水に注加し，酢酸エチルで抽出し，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を灰白色固体（９７，７６ｍｇ，５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝６６１．３２，６６３．３２。
【０４３２】
工程４−（４−クロロ−ベンジル）−［４−クロロ−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−チアゾール−２−イル］−アミン（Ｐ−００８３）の製造：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（４−クロロ−ベンジル）−｛４−クロロ−５−［ヒドロキシ−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−チアゾール−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７，７６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ），トリエチルシラン（０．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ），およびトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を氷水に注加し，酢酸エチルで抽出し，炭酸水素ナトリウム，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を黄色固体（Ｐ−００８３，５．６ｍｇ，１４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８９．３５，３９０．３６。
【０４３３】
実施例３５：［２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００７７）の合成：
［２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００７７）は，スキーム３７に示されるようにして，２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸９８および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１から２工程で合成した。
スキーム３７
【化７８】
2008545652.tif 000072
【０４３４】
工程１−（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（９９）の製造：
塩化オキサリル（３ｍＬ）中の２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸（９８，０．５ｇ，０．００２ｍｏｌ）の懸濁液を室温で透明な溶液となるまで撹拌した。溶媒を除去し，残渣を真空下で乾燥した。淡黄色固体を得，これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し，ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１，０．３４ｇ，０．００２９ｍｏｌ）の溶液に−１０℃でゆっくり加えた。次に，この混合物に，激しく撹拌しながら三塩化アルミニウム（２．６ｇ，０．０１９ｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を−１０℃で３０分間保持し，次に室温まで暖まらせた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応を氷水でクエンチし，塩酸（１０％）で酸性にしてｐＨ４とした。次に溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を白色固体（９９，１２ｍｇ，２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］＝３６９．０９。
【０４３５】
工程２−［２−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（Ｐ−００７７）の製造：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（９９，５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ），ｐ−クロロベンジルアミン（６１，１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ），およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を，密封反応容器中で室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注加し，酢酸エチルで抽出し，ブラインで洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ヘキサン中酢酸エチルで溶出して，化合物を淡黄色固体（Ｐ−００７７，２ｍｇ，３０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０５．９０，３０７．８８。
【０４３６】
実施例３６：３−（（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００８０）の合成
３−（（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００８０）は，スキーム３８に示されるようにして，５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１００および７−アザインドール１から２工程で合成した。
スキーム３８
【化７９】
2008545652.tif 000073
【０４３７】
工程１−３−（（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００７９）の製造：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１，０．１００ｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１００，０．２０５ｇ，０．９３１ｍｍｏｌ）に，２ｍＬのメタノールを加えて溶液を得た。水酸化カリウム（０．０４７５ｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）を加え，反応液を室温で４８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濃縮した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタン中０−５％メタノールの勾配で溶出して，化合物（Ｐ−００７９，３２ｍｇ，１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５３．２。
【０４３８】
工程２−３−（（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００８０）の製造：
３−（（５−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｐ−００７９，０．０３０ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）に，アセトニトリル（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸（５００ｕＬ，０．００６ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（５００ｕＬ，０．００３ｍｏｌ）を加え，反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し，ジクロロメタンで，次にジクロロメタン中５％メタノールで溶出して，化合物を黄みがかった泡状物（Ｐ−００８０，２９ｍｇ，９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３２３．２。
【０４３９】
実施例３７：ｃＫｉｔキナーゼドメインおよびｃ−Ｋｉｔ配列の構築
ｃ−ＫｉｔｃＤＮＡ配列は，ＮＣＢＩ，例えば，ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００２２２（配列番号２）として入手可能である。この配列を用いて，ｃ−ＫｉｔＤＮＡ配列を市販のライブラリ（例えば，ｃＤＮＡライブラリ）からクローニングすることができ，または慣用のクローニング法により合成することができる。
【０４４０】
慣用のクローニング法を用いて，３つのｃ−Ｋｉｔポリペプチドをコードするコンストラクトを調製し，これを用いてｃ−Ｋｉｔキナーゼドメインポリペプチドを発現させた。そのような活性なｃ−Ｋｉｔキナーゼドメイン配列の１つは，残基Ｐ５５１−Ｓ９４８を含み，残基Ｑ６９４−Ｔ７５３が欠失している。
【０４４１】
実施例３８：ｃ−Ｋｉｔキナーゼドメインの発現および精製
精製したｃ−Ｋｉｔキナーゼドメインは，慣用の発現および精製方法を用いて得ることができる。例示的方法は，例えば，Ｌｉｐｓｏｎら（米国特許公開２００４０００２５３４（米国特許出願番号１０／６００，８６８，２００３年６月２３日出願），その全体を本明細書の一部としてここに引用する）に記載されている。
【０４４２】
実施例３９：結合アッセイ
結合アッセイは種々の方法，例えば，当該技術分野において知られる種々の方法により実施することができる。例えば，上述するように，結合アッセイは，蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）フォーマットを用いて，またはＡｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎを用いて実施することができる。
【０４４３】
あるいは，リガンドのＡＴＰ−結合部位への結合を測定しうる任意の方法を用いることができる。例えば，蛍光リガンドを用いることができる。ｃ−Ｋｉｔに合すると，放出される蛍光は偏光される。阻害剤の結合により一旦置き換えられれば，偏光は減少する。
【０４４４】
競合結合アッセイによる化合物のＩＣ５０の測定（ただし，ＫＩは阻害剤結合の解離定数であり；ＫＤは，基質結合の解離定数である）。この系についてＩＣ５０，すなわち阻害剤結合定数および基質結合定数は，以下の式にしたがって相互に関係づけることができる。
【０４４５】
放射性標識した基質を用いた場合：
【化８０】
2008545652.tif 000074
標識基質の量が少ない場合：
ＩＣ５０〜ＫＩ
【０４４６】
実施例４０：ｃ−ｆｍｓキナーゼ活性またはｃ−ｋｉｔキナーゼ活性の細胞系アッセイ
Ｍ−ＣＳＦ依存性ＲＡＷ２６４．７細胞を１２ウエルプレートに２．５ｘ１０５細胞／ウエルで播種し，細胞を３７℃，５％ＣＯ２．で一晩接着させた。次に細胞を，無血清培地中で３７℃，５％ＣＯ２で一晩血清飢餓とさせた。細胞を無血清培地中で（１％ＤＭＳＯ，最終濃度）化合物で１時間処理し，次に２０ｎｇ／ｍｌのＭ−ＣＳＦで５分間刺激した。刺激後，細胞を氷上で溶解し，溶解物を１３，０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。サンプル中の蛋白質の量を定量し，サンプルバッファを加え，サンプルを９５℃で１０分間煮沸した。次にサンプルを１３，０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。サンプル（１５−２０μｇ／レーン）を負荷し，４−１２％トリスグリシンゲルで７５Ｖで流し，次にＰＶＤＦ膜に移した。用いた一次抗体によりＰＢＳ／１％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳＴ）中５％ＢＳＡまたは５％ミルク中で膜を１時間ブロッキングした。次に，ブロットを一次抗体とともに穏やかに振盪しながら４℃で一晩インキュベートした。捕捉抗体とともにインキュベートした後，膜をＰＢＳＴで３ｘ１０分間洗浄し，次に検出抗体であるヤギ抗ウサギ−ＨＲＰとともに穏やかに振盪しながら１時間インキュベートした。膜をＰＢＳＴで３ｘ１０分間洗浄した。次に，ＥＣＬＰｌｕｓ基質をブロットに加え，化学発光カメラで画像を撮り，バンドを定量してｐＦＭＳおよびＦＭＳのレベルを求めた。
【０４４７】
Ｆｍｓ阻害剤は，Ｍ−ＮＦＳ−６０マウス骨髄性白血病細胞株（ＡＴＣＣカタログ＃ＣＲＬ−１８３８）を用いて評価してもよい。この細胞株の増殖は，ｆｍｓチロシンキナーゼレセプターに結合してこれを活性化するＭ−ＣＳＦにより刺激される。ｆｍｓキナーゼ活性の阻害剤は，Ｍ−ＣＳＦ刺激キナーゼ活性を低下させるか排除し，その結果，細胞増殖が低下する。この阻害を化合物濃度の関数として測定して，ＩＣ５０値を評価する。Ｍ−ＮＦＳ−６０細胞を，９６ウエル細胞培養プレートに，１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ＃ＳＨ３００７１．０３）を補充した５０μｌの細胞培養培地ＲＰＭＩ１６４０（ＣｅｌｌＧｒｏＭｅｄｉｕｍｔｅｃｈカタログ＃１０−０４０−ＣＶ）中で，ウエルあたり５ｘ１０４細胞で播種した。化合物は１ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し，１：３で連続希釈して合計８点を用意し，１００μｌの細胞培養培地中（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ），最終濃度１０，３．３，１．１，０．３７，０．１２，０．０４１，０．０１４および０．００４６μＭで細胞に加えた。また，陽性対照として，細胞をスタウロスポリンで処理した。２０μｌの３７２ｎｇ／ｍｌＭ−ＣＳＦを最終濃度６２ｎｇ／ｍｌ（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓカタログ＃２１６−ＭＣ）で加えることにより細胞を刺激した。細胞を３７℃，５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏバッファ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙカタログ＃Ｇ７５７３）および基質を室温で平衡化し，酵素／基質組換え蛍ルシフェラーゼ／甲虫ルシフェリンを再構築した。細胞プレートを室温で３０分間平衡化し，次に等量のＣｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を加えることにより溶解させた。プレートをプレート振盪器で２分間混合して細胞を溶解させ，次に室温で１０分間インキュベートした。プレートをＶｉｃｔｏｒ  Ｗａｌｌａｃ  ＩＩでウエルあたり０．１ｓを読むよう改変した発光プロトコルを用いて読み取った。発光の読みはＡＴＰ含有量を評価し，これは細胞数と直接相関し，化合物濃度の関数としての読み取り値を用いてＩＣ５０値を決定した。
【０４４８】
Ｍ−０７ｅ細胞株（ＤＳＭＺカタログ＃ＡＣＣ１０４）を用いてｃ−Ｋｉｔ阻害剤を評価した。Ｍ−０７ｅの増殖は，ｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼレセプターに結合してこれを活性化するＳＣＦ（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｆａｃｔｏｒ）により刺激される。ｃ−Ｋｉｔキナーゼの阻害剤はＳＣＦにより媒介されるキナーゼ活性化を低下または排除し，その結果，ＳＣＦで刺激された細胞の細胞増殖が低下する。細胞成長に及ぼす化合物濃度の影響からこの阻害を測定して，ＩＣ５０値を評価する。Ｍ−０７ｅ細胞をウエルあたり５ｘ１０４細胞で，１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅカタログ＃ＳＨ３００７１．０３）を補充したイスコーブ培地１Ｘ（ＭＯＤ，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏ  Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  カタログ＃１５−０１６−ＣＶ）５０μｌの細胞培養液中で９６ウエル細胞培養プレートに播種した。化合物をＤＭＳＯ中に０．１ｍＭの濃度で溶解し，１：３で８点の連続希釈を作成し，１００μｌの細胞培養液（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）中最終濃度１，０．３３，０．１１，０．０３７，０．０１２，０．００４１，０．００１４および０．０００４６μＭで細胞に加えた。細胞はまた，陽性対象としてスタウロスポリンで処理した。２０μｌの細胞培養液中６００ｎｇ／ｍｌＳＣＦを最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＳＣＦキット  リガンド  カタログ＃ＰＨＣ２１１５）で加えることにより細胞を刺激した。細胞を３７℃，５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ  細胞生存アッセイ  カタログ＃Ｇ７５７３）および基質を室温に平衡化し，酵素／基質（組換え蛍ルシフェラーゼ／甲虫ルシフェリン）を再構築した。細胞プレートを室温で３０分間平衡化させ，次に等量のＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔを加えることにより溶解させた。プレートをプレート振盪器で２分間混合して，細胞を溶解させ，次に室温で１０分間インキュベートした。プレートをＶｉｃｔｏｒ  Ｗａｌｌａｃ  ＩＩで，発光を用いて，ウエル当たり０．１ｓで読むよう改変されたプロトコルで読んだ。発光の読みはＡＴＰ含有量を評価し，これは細胞数と直接相関するため，化合物濃度の関数としての読みを用いてＩＣ５０値を決定することができる。
【０４４９】
この細胞系アッセイを用いてリン酸化を評価することができる。サンプルを化合物とともに上述したように成長阻害アッセイ用に調製し，Ｍ−０７ｅ細胞のみをウエルあたり２ｘ１０５細胞で９６ウエルフィルタープレートに播種した。上述のように，細胞を化合物とともに３７℃で１時間インキュベートし。次にＳＣＦを最終濃度５０ｎｇ／ｍｌで加え，３７℃で１０分間インキュベートすることにより刺激した。遠心分離により培養液を除去し，３０μｌの溶解バッファ（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＥＤＴＡ，１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００，５ｍＭ  ＮａＦ，１ｍＭバナジン酸ナトリウム，１０ｍＭベータ−グリセロリン酸，ＥＤＴＡなし；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｒｏｃｈｅカタログ＃１８７３５８０）を加え氷上に３０分間静置することにより細胞を溶解させた。溶解物の１５μｌのアリコートを取り出し，Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅイムノアッセイキット：ヒトｃ−Ｋｉｔ［ｐＹ８２３］（カタログ＃ＫＨＯ０４０１）にしたがって，アリコートをアッセイプレート中で８５μｌの希釈バッファで希釈し，室温で２時間インキュベートし，プレートを洗浄バッファで４回洗浄することにより，アッセイした。検出抗体（１００μｌ）をプレートに加え，サンプルを室温で１時間インキュベートし，次に洗浄バッファで４回洗浄した。ＨＲＰ抗ウサギ抗体（１００μｌ）を加え，サンプルを室温で３０分間インキュベートし，次に洗浄バッファで４回洗浄した。安定化色原体（１００μｌ）を加え，サンプルを室温で１５−２５分間インキュベートし，次に洗浄バッファで４回洗浄した。停止溶液（１００μｌ）を加え，サンプルをＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒリーダーで４５０ｎｍで読んだ。吸光度を化合物濃度に対してプロットし，ＩＣ５０濃度を決定した。
【０４５０】
実施例４１：ｃ−Ｋｉｔおよびｃ−Ｆｍｓ活性アッセイ
ｃ−Ｋｉｔおよび他のキナーゼのキナーゼ活性の潜在的調節剤の効果は，当該技術分野において知られる種々の多様なアッセイ，例えば，生化学的アッセイ，細胞系アッセイ，およびインビボ試験（例えば，モデル系試験）において測定することができる。そのようなインビトロおよび／またはインビボアッセイおよび試験を本発明において用いることができる。例示的キナーゼアッセイとして，ｃ−ｋｉｔまたはＦｍｓのキナーゼ活性をＡｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）において測定する。
【０４５１】
例示的ｃ−ｋｉｔ生化学アッセイ
ｃ−ｋｉｔ（またはそのキナーゼドメイン）は，ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎにおいて活性なキナーゼである。ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性の阻害についてＩＣ５０の値を測定し，ここで，ペプチド基質のリン酸化の阻害を化合物濃度の関数として測定する。試験すべき化合物を２０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した。これらの３０μｌを１２０μｌのＤＭＳＯに希釈し（４ｍＭ），１μｌをアッセイプレートに加えた。次にこれらを連続的に１：３で希釈して（５０μｌから１００μｌＤＭＳＯ），合計８点を作製した。プレートは，各キナーゼ反応が１ｘキナーゼバッファ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭ  ＭｎＣｌ２，０．０１％ＮＰ−４０，０．２％ＢＳＡ），５％ＤＭＳＯおよび１０μＭ  ＡＴＰ中２０μｌとなるよう調製した。基質は，１００ｎＭビオチン−（Ｅ４Ｙ）３（Ｏｐｅｎ  Ｓｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）であった。Ｃ−ｋｉｔキナーゼはサンプルあたり０．１ｎｇとした。キナーゼ反応を室温で１時間インキュベートした後，停止バッファ（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｘキナーゼバッファ中）中の５μｌのドナービーズ（ストレプトアビジン被覆ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ），最終濃度１μｇ／ｍｌ）を加え，サンプルを混合し，室温で２０分間インキュベートした後，停止バッファ中の５μｌのアクセプタービーズ（ＰＹ２０被覆ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ），最終濃度１μｇ／ｍｌ）を加えた。サンプルを室温で６０分間インキュベートし，ウエルあたりのシグナルをＡｌｐｈａ  Ｑｕｅｓｔリーダーで読んだ。リン酸化された基質によりＰＹ２０抗体が結合し，シグナルがキナーゼ活性と相関するよう，ドナービーズとアクセプタービーズが会合する。シグナル対化合物濃度を用いてＩＣ５０を決定した。
【０４５２】
また，化合物を１０倍高いＡＴＰ濃度で同様のアッセイを用いて試験した。これらのサンプルについては，試験すべき化合物をＤＭＳＯに２０ｍＭの濃度で溶解した。これらを１２０μｌのＤＭＳＯ（４ｍＭ）中３０μｌに希釈し，１μｌをアッセイプレートに加えた。次に１：３（５０μｌ−１００μｌ  ＤＭＳＯ）に連続希釈して８点を用意した。プレートは，各キナーゼ反応が，１ｘキナーゼバッファ（８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＭｎＣｌ２，０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０，１ｍＭ  ＤＴＴ，および０．００１％ＢＳＡ），５％ＤＭＳＯおよび１００μＭ  ＡＴＰ中，２０μｌとなるよう調製した。基質は３０ｎＭビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃａｔ＃１２−４４０）であった。Ｃ−ｋｉｔキナーゼはサンプルあたり１ｎｇとした。キナーゼ反応を室温で１時間インキュベートした後，停止バッファ（８ｍＭ  ＭＯＰＳｐＨ７．０，１００ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．３％ＢＳＡ）中の５μｌのドナービーズ（ストレプトアビジン被覆ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ），最終濃度１０μｇ／ｍｌ）を加え，サンプルを混合し，室温で２０分間インキュベートした後，停止バッファ中の５μｌのアクセプタービーズ（ＰＹ２０被覆ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ），最終濃度１０μｇ／ｍｌ）を加えた。サンプルを室温で６０分間インキュベートし，ウエルあたりのシグナルをＡｌｐｈａ  Ｑｕｅｓｔリーダーで読んだ。リン酸化された基質によりＰＹ２０抗体が結合し，シグナルがキナーゼ活性と相関するように，ドナービーズとアクセプタービーズが会合する。シグナル対化合物濃度を用いてＩＣ５０を決定した。
【０４５３】
上述のアッセイで用いたｃ−ｋｉｔ酵素は，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｃａｔ．＃７７５４）から入手したか，または以下のようにして調製した：ｋｉｔをコードするプラスミド（ＤＮＡおよびコードされる蛋白質配列は以下に示される）を慣用のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法により遺伝子工学処理した。種々のヒト組織からクローニングした相補ＤＮＡはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し，これらをＰＣＲ反応における基質として用いた。特別注文合成オリゴヌクレオチドプライマーは，ＰＣＲ産物を開始し，プラスミドとのライゲーション用の適当な制限酵素切断部位を与えるよう設計した。酵素をコードする全配列は，全コード配列をカバーする注文合成オリゴヌクレオチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，下記を参照）を用いて，遺伝子合成法により作製した。
【０４５４】
キナーゼをコードする挿入物とライゲーションするために用いたプラスミドは，Ｅ．ｃｏｌｉを用いる発現用のｐＥＴ（Ｎｏｖａｇｅｎ）の誘導体であった。Ｋｉｔキナーゼは，金属アフィニティークロマトグラフィーを用いる精製用のヒスチジンタグを含むよう遺伝子工学処理した。キナーゼをコードするプラスミドは，バイシストロンｍＲＮＡとして遺伝子工学処理して，宿主細胞における発現の間にキナーゼ蛋白質を修飾する第２の蛋白質を共発現させた。ホスホチロシンの脱リン酸化用に蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ）を共発現させた。
【０４５５】
蛋白質発現のためには，Ｋｉｔ遺伝子を含むプラスミドをＥ．ｃｏｌｉのＢＬ２１（ＤＥ３）ＲＩＬ株にトランスフォーメーションし，適当な抗生物質を含むＬＢ寒天プレート上での成長についてトランスフォーマントを選択した。単一コロニーを２００ｍｌＴＢ（Ｔｅｒｒｉｆｉｃ  ｂｒｏｔｈ）培地中で３７℃で一晩成長させた。２．８Ｌフラスコ中の１６ｘ１Ｌの新鮮なＴＢ培地に１０ｍｌの一晩培養物を接種し，３７℃で振盪しながら成長させた。培養物が６００ｎｍの吸光度１．０に達したら，ＩＰＴＧを加え，培養物を１２−３０℃の範囲の温度でさらに１２−１８時間成長させた。遠心分離により細胞を回収し，ペレットは溶解の準備ができるまで−８０℃で凍結した。
【０４５６】
蛋白質精製のためには，凍結したＥ．ｃｏｌｉ細胞ペレットを溶解バッファに再懸濁し，標準的な機械的方法を用いて溶解した。蛋白質は，ポリヒスチジンタグにより固定化した金属アフィニティー精製ＩＭＡＣを用いて精製した。Ｋｉｔキナーゼは，ＩＭＡＣ，サイズ排除クロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを利用して，３工程の精製プロセスを用いて精製した。ポリヒスチジンタグはトロンビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて除去した。
【０４５７】
上述と同様のアッセイを用いて，最終反応容量２５μｌ中に，８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）中のｃ−Ｋｉｔ（ｈ）（５−１０ｍＵ），０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２，０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１，１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよびγ−３３Ｐ−ＡＴＰ（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）および適当な濃度の化合物を用いて，化合物をアッセイした。サンプルを室温で４０分間インキュベートし，５μｌの３％リン酸を加えて停止させた。１０μｌの各サンプルをＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａにスポットし，７５ｍＭリン酸で３回，メタノールで１回洗浄し，乾燥し，シンチレーションカウンター（ＵｐｓｔａｔｅＵＳＡ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡで実施）で測定した。
【０４５８】
化合物Ｐ−０００１，Ｐ−０００２，Ｐ−０００３，Ｐ−０００４，Ｐ−０００５，Ｐ−０００６，Ｐ−０００７，Ｐ−０００８，Ｐ−０００９，Ｐ−００１０，Ｐ−００１１，Ｐ−００１２，Ｐ−００１３，Ｐ−００１４，Ｐ−００１５，Ｐ−００１６，Ｐ−００１７，Ｐ−００１８，Ｐ−００２０，Ｐ−００２２，Ｐ−００２４，Ｐ−００２５，Ｐ−００２６，Ｐ−００２７，Ｐ−００２８，Ｐ−００３０，Ｐ−００３１，Ｐ−００３２，Ｐ−００３３，Ｐ−００３８，Ｐ−００５３，Ｐ−００５４，Ｐ−００５５，Ｐ−００５６，Ｐ−００５７，Ｐ−００５８，Ｐ−００５９，Ｐ−００６０，Ｐ−００６１，Ｐ−００６２，Ｐ−００６３，Ｐ−００６４，Ｐ−００６５，Ｐ−００６６，Ｐ−００６９，Ｐ−００７１，Ｐ−００７２，Ｐ−００７３，Ｐ−００７４，Ｐ−００７５，Ｐ−００７８，およびＰ−００８２は，実施例４０および４１において説明したｃ−ｋｉｔアッセイの少なくとも１つにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有していた。
【０４５９】
Ｋｉｔ
ＰＣＲプライマー
【表１】
2008545652.tif 000075
【０４６０】
【表２】
2008545652.tif 000076
【０４６１】
【表３】
2008545652.tif 000077
【０４６２】
【表４】
2008545652.tif 000078
【０４６３】
追加の生化学的および細胞系アッセイ
一般に，ｃ−ｋｉｔについて用いるために任意の蛋白質キナーゼアッセイを適合させることができる。例えば，Ｌｉｐｓｏｎら，米国特許公開２００４０００２５３４（その全体を本明細書の一部としてここに引用する）に記載されるアッセイ（例えば，生化学的および細胞系アッセイ）を本発明において用いることができる。
【０４６４】
インビボモデル系の試験
インビボ試験のためには，使用するための適当な動物モデル系を選択することができる。例えば，多発性硬化症用には，齧歯類実験アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）が一般に用いられる。この系はよく知られており，例えば，Ｓｔｅｉｎｍａｎ（１９９６，Ｃｅｌｌ  ８５：２９９−３０２およびＳｅｃｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  ５：８１３−８２１，その全体を本明細書の一部としてここに引用する）に記載されている。
【０４６５】
同様に，他のモデル系を選択して，本発明において用いることができる。
【０４６６】
例示的Ｆｍｓ生化学アッセイ
Ｆｍｓキナーゼ活性の阻害についてＩＣ５０の値を決定した。ここで，ペプチド基質のリン酸化の阻害を化合物濃度の関数として求めた。試験すべき化合物をＤＭＳＯ（１μＬ）に溶解し，白色３８４ウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３７０５）に加えた。Ｆｍｓキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，＃１４−５５１）の作業用ストック，ビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０基質（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃａｔ＃１２−４４０），およびＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ａ−３３７７）を，８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．４），２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，８ｍＭ  ＭｎＣｌ２，２ｍＭ  ＤＴＴ，および０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０中で調製した。すべての成分を，２０μＬ容量中，０．５ｎｇ／ウエルＦｍｓ，３０ｎＭビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）および１０μＭ  ＡＴＰの最終濃度で３８４ウエルプレートに加えた。各サンプルは５％ＤＭＳＯであった。次にプレートを室温で６０分間インキュベートした。使用直前に，Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ  ＰＹ２０  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ＃６７６６０１Ｍ）のドナービーズおよびアクセプタービーズの作業用ストックを８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．４），１００ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．３％ＢＳＡ中で調製した。反応を停止させるためには，プレートを暗所で蓋を開け，５μｌのドナービーズ溶液（ストレプトアビジンビーズ）を各ウエルに加えた。プレートを室温で２０分間インキュベートした。次に５μｌのアクセプタービーズ溶液（ＰＹ２０被覆ビーズ）を各ウエルに加えた。各ビーズの最終濃度は２０μｇ／ｍＬであった。プレートを室温で６０分間インキュベートした。蛍光シグナルは，Ｆｕｓｉｏｎ  ＡｌｐｈａリーダーまたはＡｌｐｈａ  Ｑｕｅｓｔリーダーで記録した。リン酸化基質が存在すると，ＰＹ２０抗体が結合して，シグナルがキナーゼ活性と相関するように，ドナービーズとアクセプタービーズが会合する。シグナル対化合物濃度を用いてＩＣ５０を決定した。
【０４６７】
化合物はまた，１０倍高いＡＴＰ濃度で同様のアッセイを用いて試験した。試験すべき化合物をＤＭＳＯ（１μＬ）に溶解し，白色の３８４ウエルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３７０５）に加えた。Ｆｍｓキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，＃１４−５５１）の作業用ストック，ビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０基質（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｃａｔ＃１２−４４０），およびＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ａ−３３７７）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０），２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，８ｍＭ  ＭｎＣｌ２，２ｍＭ  ＤＴＴ，５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．０１％ＢＳＡ，および０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０中に調製した。すべての成分を，２０μＬ容量中，０．５ｎｇ／ウエルのＦｍｓ，３０ｎＭビオチン−（Ｅ４Ｙ）１０（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）および１００μＭＡＴＰの最終濃度で３８４ウエルプレートに加えた。各サンプルは５％ＤＭＳＯであった。次にプレートを３０℃で２０分間インキュベートした。使用直前に，８ｍＭ  ＭＯＰＳ，ｐＨ７．０，１００ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０１％ＢＳＡ中に，Ａｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ  ＰＹ２０  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ＃６７６６０１Ｍ）のドナービーズおよびアクセプタービーズの作業溶液を作製した。反応を停止させるためには，プレートを暗所で蓋を開け，５μｌのドナービーズ溶液（ストレプトアビジンビーズ）を各ウエルに加えた。プレートを室温で２０分間インキュベートした。次に，５μｌのアクセプタービーズ溶液（ＰＹ２０被覆ビーズ）を各ウエルに加えた。各ビーズの最終濃度は１０μｇ／ｍＬであった。プレートを室温で６０分間インキュベートした。蛍光シグナルは，Ｆｕｓｉｏｎ  ＡｌｐｈａリーダーまたはＡｌｐｈａ  Ｑｕｅｓｔリーダーで記録した。リン酸化基質が存在すると，ＰＹ２０抗体と結合し，シグナルがキナーゼ活性と相関するように，ドナービーズとアクセプタービーズが会合する。シグナル対化合物濃度を用いてＩＣ５０を決定した。
【０４６８】
上述と同様のアッセイを用いて，最終反応容量２５μｌ中に，８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）中のＦｍｓ（ｈ）（５−１０ｍＵ），０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ，２５０ｍＭ  ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ（配列番号６６），１０ｍＭ酢酸Ｍｇおよびγ−３３Ｐ−ＡＴＰ（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）および適当な濃度の化合物を用いて，化合物をアッセイした。サンプルを室温で４０分間インキュベートし，５μｌの３％リン酸を加えて停止させた。１０μｌの各サンプルをＰ３０フィルターマットにスポットし，７５ｍＭリン酸で３回，メタノールで１回洗浄し，乾燥し，シンチレーションカウンター（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）で測定した。
【０４６９】
合物Ｐ−０００１，Ｐ−０００２，Ｐ−０００３，Ｐ−０００４，Ｐ−０００５，Ｐ−０００６，Ｐ−０００７，Ｐ−０００８，Ｐ−０００９，Ｐ−００１０，Ｐ−００１１，Ｐ−００１３，Ｐ−００１４，Ｐ−００１５，Ｐ−００１６，Ｐ−００２８，Ｐ−００３２，Ｐ−００３３，Ｐ−００３８，Ｐ−００５３，Ｐ−００５４，Ｐ−００５５，Ｐ−００５６，Ｐ−００５７，Ｐ−００５８，Ｐ−００５９，Ｐ−００６０，Ｐ−００６１，Ｐ−００６２，Ｐ−００６３，Ｐ−００６４，Ｐ−００６５，Ｐ−００６６，Ｐ−００６９，Ｐ−００７２，Ｐ−００７３，Ｐ−００７４，Ｐ−００７５，Ｐ−００７６，Ｐ−００７８，Ｐ−００８１，およびＰ−００８２は，実施例４０または４１で説明したＦｍｓアッセイの少なくとも１つにおいて１μＭ未満のＩＣ５０を有していた。
【０４７０】
実施例４２：ｃ−Ｋｉｔおよび他のキナーゼの部位特異的変位誘発
ｃ−Ｋｉｔおよび他のキナーゼ（ならびに興味ある他の配列）の変異誘発は，例えば，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅｎｄｓ．Ｅｄｓ．Ａ．Ｍ．Ｇｒｉｆｆｉｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｇ．Ｇｒｉｆｆｉｎ．（１９９５）ＩＳＢＮ１−８９８４８６−０１−８，Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＰＯ  Ｂｏｘ１，Ｗｙｍｏｎｄｈａｍ，Ｎｏｒｆｏｌｋ，Ｕ．Ｋ．，に記載されている方法にしたがって行うことができる。
【０４７１】
インビトロ部位特異的変異誘発は蛋白質構造−機能相関，遺伝子発現およびベクターの改変を研究するために非常に貴重な手法である。文献にはいくつかの方法がみられるが，これらの方法の多くはテンプレートとして一本鎖ＤＮＡを必要とする。その理由は，歴史的に，再アニーリングを防止するために相補鎖を分離することが必要であったからである。部位特異的変異誘発においてＰＣＲを用いることによって，変性工程を用いて相補鎖を分離し，ＰＣＲプライマーの効率的な重合を可能とすることにより，鎖分離を行うことができる。したがって，ＰＣＲ部位特異的方法は，事実上いかなる二本鎖プラスミド中にも部位特異的変異を取り込ませることができ，Ｍ１３系のベクターや一本鎖レスキューを必要としない。
【０４７２】
ＰＣＲに基づく部位特異的変異誘発を行う場合には，任意の（望ましくない）二次部位変異のクローン増殖を防止するためにＰＣＲの間のサイクル数を減少させることがしばしば望ましい。限定されたサイクリングにより生成物の収率が低下することは，出発テンプレート濃度を増加させることにより補う。選択を用いて反応から来る親分子の数を減少させる。また，１つのＰＣＲプライマーセットを用いるために，長いＰＣＲ法を最適化することが望ましい。さらに，いくつかの熱安定性ポリメラーゼのエクステンダーゼ活性のため，ＰＣＲプライマーの一方または両方に変異が組み込まれているＰＣＲ生成産物の末端と末端とをライゲーションさせる前に，手順の中に末端を磨く工程を組み込むことがしばしば必要である。
【０４７３】
以下のプロトコルは，部位特異的変異誘発のための容易な方法を提供し，以下の工程を組み込むことにより上述の望ましい特徴を達成する：（ｉ）テンプレート濃度を慣用のＰＣＲ条件より約１０００倍増加させる；（ｉｉ）サイクル数を２５−３０から５−１０に減少させる；（ｉｉｉ）制限エンドヌクレアーゼＤｐｎＩ（認識標的配列：５−Ｇｍ６ＡＴＣ−３，ここでＡ残基はメチル化されている）を加えて，親ＤＮＡに対して選択する（注：Ｅ．ｃｏｌｉのほぼすべての一般的な株から単離されたＤＮＡは配列５−ＧＡＴＣ−３でＤａｍ−メチル化されている）；（ｉｖ）ＰＣＲの信頼性を１０ｋｂまで高めるためにＰＣＲミックス中でＴａｑＥｘｔｅｎｄｅｒを使用する；（ｖ）ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼを使用してＰＣＲ産物の末端を磨く，および（ｖｉ）Ｔ４ＤＮＡリガーゼの存在下で効率的な分子内ライゲーションを行う。
【０４７４】
プラスミドテンプレートＤＮＡ（約０．５ｐｍｏｌｅ）を，２５μｌの１ｘ変異誘発バッファ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ，ｐＨ７．５；８ｍＭ  ＭｇＣｌ２；４０ｕｇ／ｍｌＢＳＡ）中に１２−２０ｐｍｏｌｅの各プライマー（このうちの１つは５’リン酸を含んでいなければならない），各２５０μＭのｄＮＴＰ，２．５ＵのＴａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ，２．５ＵのＴａｑ  Ｅｘｔｅｎｄｅｒ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を含むＰＣＲカクテルに加える。
【０４７５】
ＰＣＲサイクルパラメータは以下のとおりである：９４℃４分間，５０℃２分間，７２℃２分間を１サイクル，次に，９４℃１分間，５４℃２分間および７２℃１分間を５−１０サイクル（工程１）。
【０４７６】
親テンプレートＤＮＡおよび新たに合成されたＤＮＡを取り込んだ直線化した変異誘発プライマーをＤｐｎＩ（１０Ｕ）およびＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ（２．５Ｕ）で処理する。これにより，インビボメチル化親テンプレートおよびハイブリッドＤＮＡがＤｐｎＩで消化され，ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼにより直線状ＰＣＲ産物上のＴａｑＤＮＡポリメラーゼ伸長塩基が除かれる。
【０４７７】
反応液を３７℃で３０分間インキュベートし，次に７２℃に移してさらに３０分間インキュベートする（工程２）。
【０４７８】
変異誘発バッファ（１ｘ，１１５μｌ，０．５ｍＭＡＴＰを含む）を，ＤｐｎＩ消化，ＰｆｕＤＮＡポリメラーゼ処理ＰＣＲ産物に加える。
【０４７９】
溶液を混合し，１０μｌを新たなマイクロフュージチューブに入れ，Ｔ４ＤＮＡリガーゼ（２−４Ｕ）を加える。
【０４８０】
ライゲーション溶液を３７℃で６０分以上インキュベートする（工程３）。
【０４８１】
処置した溶液をコンピテントＥ．ｃｏｌｉにトランスフォーメーションする（工程４）。
【０４８２】
上述したＰＣＲに基づく部位特異的変異誘発に加えて，他の方法も利用可能である。例えば，以下に記載されている方法：Ｋｕｎｋｅｌ（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８２：４８８−４９２；Ｅｃｋｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１３：８７６４−８７８５；およびＰｒｏｍｅｇａのＧｅｎｅ  Ｅｄｉｔｏｒ（商標）部位特異的変異誘発システムを用いる方法がある。
【０４８３】
以下の実施例，ならびに上述の実施例１−３６においては，用いられるかまたは示唆される溶媒および試薬は，限定的なものではなく，当業者に知られる溶媒および試薬で適当に置き換えることができることが理解されるであろう。反応生成物は，当該技術分野において知られる手段，例えば，適当な溶媒による抽出適当な溶媒からの沈殿，適当な溶媒系を用いるクロマトグラフィー，例えば，シリカゲルカラムクロマトグラフィー，ＨＰＬＣ，調製用ＴＬＣ等を用いて単離することができる。
【０４８４】
式Ｉ
【化８１】
2008545652.tif 000079
式Ｉ
［式中，Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１，Ｙ２，Ｌ１，Ａｒ１，Ｌ２およびＲ１は，段落番号［００１１］の式Ｉにおいて定義されるとおりである］
または式Ｉｂ
【化８２】
2008545652.tif 000080
式Ｉｂ
［式中，Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｚ，Ｒ１，Ｒ１５，Ｒ１６，Ｒ１７，Ａ，Ｍ，Ｅ，Ｇ，Ｊ，Ｋ，Ｆおよびｎは，段落番号［００２５］の式Ｉｂにおいて定義されるとおりである］
について利用可能な合成経路は，以下のスキームおよび実施例に記載される。以下に記載される方法は，式Ｉｂについて示されているが，当業者にはこの方法を用いて式Ｉまたは式Ｉｂのいずれかの化合物を製造しうることが明らかであろう。以下のスキームおよび実施例に関しては，明確に特定して示さない限り，各スキームまたは実施例における式および化合物の列挙は明細書中のそのような列挙とは独立して定義されるが，式ＩおよびＩｂの一般的参照は，それぞれ段落番号［００１１］および［００２５］に記載される上述の式を示す。
【０４８５】
式Ｉｂの化合物は，スキーム３９に記載されるようにして，式ＩＩＩおよび式Ｘの化合物から製造することができる。
スキーム３９：
【化８３】
2008545652.tif 000081
【０４８６】
式ＩＩＩ（Ｒ４１は水素または保護基Ｐ（例えば，フェニルスルホン，ｔ−ブチルオキシカルボニル，トリイソプロピルシリル）であり，Ｒ４０は水素またはカップリングに適した官能基（例えば，Ｂｒ，ＳＨ，ＯＨ，ＣＨＯ等）である）の化合物を，式Ｘ（Ｒ４２は，Ｒ４０に基づいて適切なように選択される官能基である）の化合物と反応させて，当業者に知られる標準的なカップリング条件を用いて結合Ａを形成して，式Ｉｂの化合物を得る。
【０４８７】
式Ｉｂの化合物は，式ＩＩＩおよび式Ｘａ（Ｒ４３はＭ−Ｒ１の導入に適した官能基である）の化合物から，スキーム４０に記載されるようにして製造することができる。
スキーム４０：
【化８４】
2008545652.tif 000082
【０４８８】
式ＩＩＩ（Ｒ４１は水素または保護基Ｐ（例えば，フェニルスルホン，ｔ−ブチルオキシカルボニル，トリイソプロピルシリル）であり，Ｒ４０は水素またはカップリングに適した官能基（例えば，Ｂｒ，ＳＨ，ＯＨ，ＣＨＯ等）である）の化合物を，当業者に知られる標準的なカップリング条件を用いて，式Ｘａ（Ｒ４２は，Ｒ４０に基づいて適切なように選択される官能基であり，Ｒ４３はＭ−Ｒ１の導入に適した官能基である）の化合物と反応させ，結合Ａを形成して式ＩＩの化合物を得る。式ＩＩの化合物は，当業者に知られる条件を用いて，さらに官能化してＭ−Ｒ１を導入して，式Ｉｂの化合物を得る。
【０４８９】
スキーム４０の工程１および２を逆にして，工程２の方法により式Ｘａの化合物から式Ｘの化合物を製造し，次に得られた式Ｘの化合物を，工程１の方法にしたがって，式ＩＩＩの化合物とカップリングさせることができる。
【０４９０】
スキーム３９または４０の式ＸまたはＸａの多くの化合物は，市販されているか，または望まれる特定の環系および置換パターン，例えば，窒素含有複素環の置換，ならびに芳香族複素環のデノボ合成によって，文献から知られる種々の経路により製造することができる。
【０４９１】
スキーム３９または４０の式ＩＩＩ（Ｒ４０はＨまたは式ＸまたはＸａの化合物とカップリングするのに適した置換基（例えば，アルデヒド，カルボン酸，アミン）である）の化合物の一般的合成はスキーム４１に記載される。
スキーム４１：
【化８５】
2008545652.tif 000083
【０４９２】
式ＩＩＩａ（ＵまたはＺは，Ｃ−Ｂｒ，Ｃ−Ｃｌ，Ｃ−ＮＯ２またはＣ−ＮＨ２である）の化合物は，市販の適当な複素単環または融合二環複素環化合物から，当業者に知られる方法を用いて一般的に製造することができる。式ＩＩＩａの化合物は，当該技術分野において知られる方法を用いてさらに修飾して，適切に置換された式ＩＩＩ（ＵまたはＺは，Ｃ−Ｂｒ，Ｃ−Ｃｌ，Ｃ−ＮＯ２またはＣ−ＮＨ２であり，Ｒ４１はＨまたは保護基Ｐである）の化合物を得ることができる。
【０４９３】
式ＩＩＩｂ（Ｒ４０はＨである）の化合物からの，スキーム３９または４０の式ＩＩＩの化合物の一般的合成は，スキーム４２に記載される。
スキーム４２：
【化８６】
2008545652.tif 000084
【０４９４】
式ＩＩＩ（Ｒ４１は水素または保護基Ｐであり，Ｒ４０は，スキーム３９または４０の式ＸまたはＸａの化合物とカップリングさせるのに適したもの（例えば，アルデヒド，カルボン酸，アミン），またはそのような置換基に改変するのに適したもの（例えば，エステル，ニトロ）である）の化合物はまた，式ＩＩＩｂ（Ｒ４０はＨである）の化合物から，当業者に知られる合成法，例えば，ＭｅｒｏｕｒおよびＪｏｓｅｐｈ（Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，５：４７１−５０６）に記載される方法を用いて製造することができる。
【０４９５】
これらのスキームに加えて，以下の実施例で示される反応を異なる順番で組み合わせて，式Ｉｂの化合物を得る。スキーム３９−４２および以下のスキームおよび実施例において単一の工程として示される変換は，一般的な全体の変換を表すと考えるべきであり，いくつかの特定の事例については，所望の化合物を得るために２以上の反応工程を必要とする場合がある。
【０４９６】
式Ｉｂ，式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物の製造においては，スキーム４３，工程１に例示されるようにして，７−アザインドールまたはその類似体のＮ−Ｈの水素を保護基で置き換えることがしばしば有利でありうる。次に，Ｎ−Ｈを露呈するのに適したときに，工程２にしたがって保護基を除去することができる。
スキーム４３：
【化８７】
2008545652.tif 000085
【０４９７】
工程１−式ＩＩＩｃ（Ｒ４１は保護基Ｐである）の製造
式ＩＩＩｃ（Ｒ４１は保護基Ｐである）の化合物は，式ＩＩＩａ（Ｒ４１は水素である）の化合物を非反応性溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン）に溶解し，塩基（例えば，水性水酸化ナトリウム，水素化ナトリウム）および可能であれば触媒（例えば，硫酸水素テトラブチルアンモニウム）を加えることにより製造することができる。次に保護基の導入に適した試薬（例えば，塩化フェニルスルホニル，塩化トリイソプロピルシリル，無水Ｂｏｃ）を加え，反応液を１−数時間撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出，シリカゲルクロマトグラフィー）により単離および精製して，式ＩＩＩｃ（Ｒ４３は保護基である）の化合物を得る。
【０４９８】
工程２−式ＩＩＩａ（Ｒ４１は水素である）の製造
式ＩＩＩａ（Ｒ４１は水素である）の化合物は，式ＩＩＩｃ（Ｒ４１は保護基Ｐである）の化合物を適当な溶媒（例えば，エタノール，テトラヒドロフラン，ジクロロメタン）に溶解し，保護基の除去に適した試薬（例えば，水酸化カリウム，フッ化テトラブチルアンモニウム，トリフルオロ酢酸）を加え，反応液を加熱しながら３０分間から数時間撹拌することにより製造することができる。慣用の手段（例えば，抽出，シリカゲルクロマトグラフィー）により単離および精製して，式ＩＩＩａ（Ｒ４３は水素である）の化合物を得る。
【０４９９】
上述の式ＩＩの化合物は，示される式Ｉｂの化合物と類似しており，ここで，Ｒ４３はＭ−Ｒ１であるか，またはさらに置換してＭ−Ｒ１を与えるのに適した置換基であり，Ｒ４１は水素または保護基Ｐである。
【化８８】
2008545652.tif 000086
式ＩＩ
式ＩＩ（Ｕ，Ｖ，Ｗ，Ｚ，Ｊ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，ＫはＣであり，ｎは１である）の化合物は，以下の式ＩＩａの化合物を形成する。
【化８９】
2008545652.tif 000087
式ＩＩａ
【０５００】
式ＩＩａの化合物の合成について示される例は，式Ｉｂおよび式ＩＩの他の定義を満たす多くの化合物にも適用することができる。例えば，これらの合成において，７−アザインドール，化合物１，は，Ｕ，Ｖ，Ｗ，およびＺがＣ−Ｈ以外である化合物で置き換えることができる。
【０５０１】
実施例４３：式ＩＩａ（ＡはＣＨ２またはＣ（Ｏ）である）の化合物の合成
式ＩＩａ（ＡはＣＨ２またはＣ（Ｏ）である）の化合物は，スキーム１００にしたがって，式Ｘｂ（式Ｘａにおいて，Ｒ４２はＣ（Ｏ）Ｈであり，Ｊ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＫはＣであり，ｎは１である）の化合物および化合物１から２工程で合成することができる。
スキーム１００
【化９０】
2008545652.tif 000088
【０５０２】
工程１−式ＸＩ（Ｒ４４は水素またはメチルである）の製造
７−アザインドール１および式Ｘｂの化合物に，適当な溶媒（例えば，メタノール，テトラヒドロフラン，およびアセトニトリル等の極性溶媒，またはトルエン等の極性溶媒）を加え，次に適当な水酸化物またはアルコキシド塩基（例えば，水酸化カリウム，ナトリウムメトキシド）を加える。反応液を典型的には室温で一晩撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＸＩ（Ｒ４４は水素である）の化合物またはメタノールを溶媒として用いた場合には式ＸＩ（Ｒ４４はメチルである）の化合物，またはメタノールを溶媒として用いた場合には，式ＸＩ（Ｒ４４は水素またはメチルである）の化合物の混合物を得る。得られた混合物を，クロマトグラフィーにより分離するか，または工程２において混合物として用いることができる。
【０５０３】
工程２ａ−式ＩＩａ（ＡはＣＨ２である）の製造
式ＸＩ（Ｒ４４は水素またはメチルである）の化合物に，適当な極性溶媒（例えば，アセトニトリル）で，還元剤（例えば，トリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン）を加える。典型的には，反応液を室温で一晩撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＣＨ２であり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５０４】
工程２ｂ−式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｏ）である）の製造
式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｏ）である）の化合物は，式ＸＩ（Ｒ４４は水素である）の化合物を，非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，適当な酸化剤（例えば，デスマーチン試薬，ＴＥＭＰＯ）を用いて酸化することにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｏ）であり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５０５】
スキーム１００の反応は，式Ｘａの化合物に一般に適用することができ，また，７−アザインドール１を，４，５，または６位，好ましくは４または５位で置換された７−アザインドールで置き換えることにより，式Ｉ（Ｘ１はＣＨであり，Ｘ２，Ｙ１およびＹ２は，それぞれＣＲ６，ＣＲ４およびＣＲ５である），または式Ｉｂ（ＶおよびＷはＣＨであり，ＵおよびＺは，独立して，ＣＲ１８である）の化合物を得ることができる。式Ｘａの化合物は，市販されているか，または本明細書に記載される実施例のプロトコルにしたがって合成することができる。このようにして，式ＩＩａ（ＡはＣＨ２である），（または類似の式Ｉ，式Ｉｂ）の化合物は，４，５または６位で任意に置換されていてもよい７−アザインドール化合物を，適当な溶媒（例えば，メタノール，テトラヒドロフラン，アセトニトリル，トルエン）中で，ヒドロキシドまたはアルコキシド塩基（例えば，水酸化カリウム，ナトリウムメトキシド）を用いて，適当なヘテロアリールアルデヒド（式Ｘａ（Ｒ４２はＣ（Ｏ）Ｈである）と反応させることにより製造する。得られた化合物を，極性溶媒（例えば，アセトニトリル）中で，還元条件下で反応させることにより，所望の化合物を得る。式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｏ）である）（または類似の式Ｉ，式Ｉｂ）の化合物は，４，５または６位で任意に置換されていてもよい７−アザインドール化合物を，適当な溶媒（例えば，メタノール，テトラヒドロフラン，アセトニトリル，トルエン）中で，ヒドロキシドまたはアルコキシド塩基（例えば，水酸化カリウム，ナトリウムメトキシド）を用いて，適当なヘテロアリールアルデヒド（式Ｘａにおいて，Ｒ４２はＣ（Ｏ）Ｈである）と反応させる。得られた化合物から，アルコール中間体（例えば，式ＸＩ（Ｒ４４はＯＨである）を単離し，非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，酸化条件下で反応させることにより，所望の化合物を得る。
【０５０６】
実施例４４：式ＩＩａ（ＡはＣＨ２またはＣ（Ｏ）である）の化合物の合成
式ＩＩａ（ＡはＣＨ２またはＣ（Ｏ）である）の化合物はまた，スキーム１０１にしたがって，式Ｘｃ（式Ｘａにおいて，Ｊ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＫはＣであり，ｎは１であり，Ｒ４２は有機金属置換基Ｔである）の化合物および化合物ＩＩＩｄ（式ＩＩＩにおいて，Ｕ，Ｖ，ＷおよびＺはＣＨであり，Ｒ４０はＣ（Ｏ）Ｈであり，Ｒ４１はＰである）から４工程で合成することができる。
スキーム１０１
【化９１】
2008545652.tif 000089
【０５０７】
工程１−式ＩＩＩｄの製造
７−アザインドール１を，水中で，数時間加熱還流しながらヘキサメチルテトラミンおよび酢酸で処理して，３位にアルデヒドを導入する。この中間体を，濃縮および抽出により単離する。スキーム４３，工程１に記載されるようにして，中間体のＮ−１位に保護基Ｐを付加して，式ＩＩＩｄの化合物を得る。
【０５０８】
工程２−式Ｘｃ（Ｒ４２はＴである）の製造
式Ｘｃ（Ｒ４２は有機金属置換基Ｔ（例えば，リチウム，ＭｇＢｒ）である）の化合物は，式Ｘｃ（Ｒ４２は臭素である）の化合物を，非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，典型的には低温（例えば，−７８℃）で，有機リチウム試薬（例えば，ブチルリチウム）またはマグネシウムで処理することにより，またはＲ４２が水素である場合には有機リチウム試薬（例えば，ブチルリチウム）を用いるオルトリチオ化により得て，単離することなく工程３において用いる。
【０５０９】
工程３−式ＸＩａの製造
式Ｘｃ（Ｒ４２はＴである）の化合物を，非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，低温（例えば，−７８℃）で，式ＩＩＩｃの化合物に加え，数時間撹拌する。室温まで暖めた後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＸＩａの化合物を得る。
【０５１０】
工程４ａ−式ＩＩａ（ＡはＣＨ２である）の製造
式ＸＩａの化合物に，適当な極性溶媒（例えば，アセトニトリル）中で，還元剤（例えば，トリフルオロ酢酸およびトリエチルシラン）を加える。典型的には，反応液を室温で一晩撹拌する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離し，次にスキーム４３，工程２にしたがってＮ−Ｐを脱保護することにより，式ＩＩａ（ＡはＣＨ２であり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５１１】
工程４ｂ−式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｏ）である）の製造
式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｏ）である）の化合物は，実施例４３，工程２ｂのプロトコルにしたがって，式ＸＩａの化合物から製造し，次に，スキーム４３，工程２にしたがって脱保護することにより，Ｒ４１がＨである化合物を得る。
【０５１２】
実施例４５：式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｏ）またはＣＨ２
である）の化合物の合成
式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｏ）またはＣＨ２である）の化合物は，式Ｘｄ（式Ｘａにおいて，Ｊ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＫはＣであり，ｎは１であり，Ｒ４２はＣ（Ｏ）Ｃｌである）の化合物および化合物１から，スキーム１０２にしたがって，それぞれ１工程および２工程で合成することができる。
スキーム１０２
【化９２】
2008545652.tif 000090
【０５１３】
工程１−式ＩＩａ（ＡはＣ＝Ｏである）の製造
式ＩＩａ（Ａはカルボニルである）の化合物は，化合物１を，非反応性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，ルイス酸（例えば，三塩化アルミニウム）の存在下で，室温で数時間撹拌しながら，式Ｘｄの酸塩化物と反応させることにより製造する。反応をメタノールでクエンチし，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＣ＝Ｏであり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５１４】
工程２−式ＩＩａ（ＡはＣＨ２である）の製造
式ＩＩａ（ＡはＣＨ２である）の化合物は，化合物ＩＩａ（ＡはＣ（Ｏ）である）を，非反応性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で還元剤（例えば，水素化リチウムアルミニウム）と数時間反応させることにより製造することができる。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＣＨ２であり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５１５】
実施例４６：式ＩＩａ（ＡはＣＨ２である）の化合物の合成
式ＩＩａ（ＡはＣＨ２である）の化合物は，スキーム１０３にしたがって，化合物１から２工程で合成することができる。
スキーム１０３
【化９３】
2008545652.tif 000091
【０５１６】
工程１−式ＩＩＩｅの製造
式ＩＩＩｅ（式ＩＩＩにおいて，Ｕ，Ｖ，ＷおよびＺはＣＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４０はＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である）の化合物は，化合物１から，文献に記載の方法（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，ｐ．４５７）にしたがって合成し，次にスキーム４３，工程１にしたがってＮ−Ｈを保護する。
【０５１７】
工程２−式ＩＩａ（ＡはＣＨ２である）の製造
式ＩＩａ（ＡはＣＨ２である）の化合物は，式ＩＩＩｅの化合物を，トルエン中で室温でイソプロピルクロロギ酸（またはエチルクロロギ酸）と反応させて，３−クロロメチル中間体を得ることにより合成する。この中間体を−７８℃に冷却し，式Ｘｃ（Ｒ４２は金属である）の有機銅試薬（実施例４４，工程２に記載されるようにして製造）およびシアン化銅と塩化リチウムの溶液と反応させる。反応液を−７８℃で１時間撹拌し，次に室温まで暖め，４：１塩化アンモニウム：水酸化アンモニウムの溶液でクエンチすることができる。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＣＨ２であり，Ｒ４１はＰである）の化合物を得，Ｐはスキーム４３工程２にしたがって除去して，Ｒ４１がＨである化合物を得ることができる。
【０５１８】
実施例４７：式ＩＩａ（ＡはＯである）の化合物の合成
式ＩＩａ（ＡはＯである）の化合物は，スキーム１０４にしたがって，化合物１から２工程で合成することができる。
スキーム１０４
【化９４】
2008545652.tif 000092
【０５１９】
工程１−化合物４００の製造
３−ブロモ−７−アザインドール４００は，７−アザインドール１をクロロホルムに溶解し，四塩化炭素中のＢｒ２を０℃でゆっくり加えることにより製造することができる。１−２時間撹拌した後，反応を水性塩酸でクエンチする。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，化合物４００を得る。
【０５２０】
工程２−式ＩＩａ（ＡはＯである）の製造
式ＩＩａ（ＡはＯである）の化合物は，スキーム４３，工程１にしたがってＮ−Ｈで保護した３−ブロモ−７−アザインドール４００を，非反応性溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド）中で，塩基（例えば水素化ナトリウム）および銅触媒（例えば，臭化銅）の存在下で，数時間加熱（例えば，１２０℃）しながら，式Ｘｅ（式Ｘａにおいて，Ｊ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＫはＣであり，ｎは１であり，Ｒ４２はＯＨである）の化合物と反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離し，次にスキーム４３，工程２にしたがって保護基を除去することにより，式ＩＩａ（ＡはＯであり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５２１】
実施例４８：中間体１−（３−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（５０３）の合成
１−（３−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン５０３は，スキーム１０５に記載されるようにして，２−アミノ−ニコチン酸５００から３工程で合成することができる。この化合物は，式ＩＩＩ（Ｕ，Ｖ，ＷおよびＺはＣＨであり，Ｒ４０はＯＨであり，Ｒ４１はＰ（例えば，アセチル）である）の化合物の一例である。
スキーム１０５
【化９５】
2008545652.tif 000093
【０５２２】
工程１−２−（カルボキシメチル−アミノ）−ニコチン酸（５０１）の製造
２−（カルボキシメチル−アミノ）−ニコチン酸５０１は，市販の２−アミノ−ニコチン酸５００を，塩基（例えば，炭酸ナトリウム）の存在下で，典型的には室温で１−４時間，２−クロロ酢酸と反応させ，次に慣用の手段（例えば，酸塩基抽出および再結晶）により精製し単離することにより製造する。
【０５２３】
工程２−酢酸１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルエステル（５０２）の製造
酢酸１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルエステル５０２は，２−（カルボキシメチル−アミノ）−ニコチン酸５０を，無水酢酸中で数時間還流しながら酢酸ナトリウムと反応させ，次に，慣用の手段（例えば，再結晶）により精製および単離することにより製造する（Ｓｕ＆Ｔｓｏｕ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２，１９６０，１１８７）。
【０５２４】
工程３−１−（３−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（５０３）の製造
１−（３−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン５０３は，酢酸１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルエステル５０２を，メタノール中ナトリウムと，室温で，典型的には３０分−１時間反応させることにより３位の酢酸を選択的に除去し，次に，慣用の手段（例えば，抽出および再結晶）により精製および単離することにより製造する。
【０５２５】
実施例４９：式ＩＩａ（ＡはＯである）の化合物の合成
式ＩＩａ（ＡはＯである）の化合物は，スキーム１０６にしたがって，式ＩＩＩｆ（式ＩＩＩにおいて，Ｕ，Ｖ，ＷおよびＺはＣＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４０はＯＨである）の化合物および式Ｘｆ（式Ｘａにおいて，Ｊ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＫはＣであり，ｎは１であり，Ｒ４２は脱離基Ｌである）の化合物から，１工程で合成することができる。
スキーム１０６
【化９６】
2008545652.tif 000094
【０５２６】
工程１−式ＩＩａ（ＡはＯである）の製造
式ＩＩａ（ＡはＯである）の化合物は，式Ｘｆ（Ｌは脱離基（例えば，ハロゲンまたはトリフレート）である）の化合物を，塩基（例えば，水素化ナトリウム）の存在下で，非反応性溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド）に溶解することにより製造する。式ＩＩＩｆの化合物を，銅触媒（例えば，臭化銅）の存在下で，数時間加熱しながら加え，スキーム４３，工程２にしたがって保護基を除去し，次に慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＯであり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５２７】
実施例５０：式ＩＩａ（ＡはＮＨまたはＮ−Ｒ４５である）の化合物の合成
式ＩＩａ（ＡはＮＨまたはＮＲ４５（Ｒ４５は，式Ｉｂの化合物のＡまたは式Ｉの化合物のＬ１の定義と合致する）である）の化合物は，スキーム１０７にしたがって，３−ブロモ−７−アザインドール４００および式Ｘｇ（式Ｘａにおいて，Ｊ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＫはＣであり，ｎは１であり，Ｒ４２はＮＨ２である）の化合物から２工程で合成することができる。
スキーム１０７
【化９７】
2008545652.tif 000095
【０５２８】
工程１−式ＩＩａ（ＡはＮＨである）の製造
式ＩＩａ（ＡはＮＨである）の化合物は，３−ブロモ−７−アザインドール４００を，数時間加熱（例えば，１５０℃）しながら式Ｘｇの純粋な化合物と反応させることにより製造する。あるいは，４００を，非反応性溶媒（例えば，トルエン）中で，数時間加熱（例えば，８０℃）しながら，パラジウム触媒ブッシュワルドハートウィグ条件（すなわち，パラジウム触媒（例えば，トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）），リガンド（例えば，トリ−ｔ−ブチルホスフィン），および塩基（例えば，ナトリウムｔ−ブトキシド））を用いて，式Ｘｇの化合物と反応させてもよい。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＮＨであり，Ｒ４１はＰである）の化合物を得る。スキーム４３，工程２にしたがって保護基を除去することにより，式ＩＩａ（ＡはＮＨであり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５２９】
工程２−式ＩＩａ（ＡはＮ−Ｒ４５である）の製造
式ＩＩａ（ＡはＮ−Ｒ４５である）の化合物は，式ＩＩａ（Ｒ４１はＰであり，ＡはＮＨである）の化合物を，非反応性溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド）中で，塩基（例えば，炭酸カリウム，ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で，室温で数時間，脱離基（例えば，ヨウ化メチル，塩化アセチル）を有する適当な試薬と反応させることにより製造する。スキーム４３，工程２にしたがって保護基を除去し，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＮ−Ｒ４５であり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５３０】
実施例５１：式ＩＩＩｈ（Ｒ４０はＮＨ２である）の中間体の合成
式ＩＩＩｈ（式ＩＩＩにおいて，Ｕ，Ｖ，ＷおよびＺはＣＨであり，Ｒ４１はＨであり，Ｒ４０はＮＨ２である）の化合物は，スキーム１０８にしたがって，７−アザインドール１から３工程で合成することができる。
スキーム１０８
【化９８】
2008545652.tif 000096
【０５３１】
工程１−３−ニトロ−７−アザインドール（５０４）の製造
３−ニトロ−７−アザインドール５０４は，７−アザインドール１を，冷却（例えば，０℃）しながら発煙硝酸に加えることにより製造する。１から数時間撹拌した後，水を注意深く加え，混合物を炭酸水素ナトリウムで中和する。固体を濾過により回収し，乾燥して，３−ニトロ−７−アザインドール５０４を得る。
【０５３２】
工程２−式ＩＩＩｇの製造
式ＩＩＩｇ（式ＩＩＩにおいて，Ｕ，Ｖ，ＷおよびＺはＣＨであり，Ｒ４１はＨであり，Ｒ４０はＮＨ２である）の化合物は，スキーム４３，工程１にしたがって，３−ニトロ−７−アザインドール５０４から製造する。
【０５３３】
工程３−式ＩＩＩｈの製造
式ＩＩＩｈの化合物は，式ＩＩＩｇの化合物から，ニトロ基の還元（例えば，水素ガスおよびメタノール中パラジウム担持炭素）により製造する。混合物を濾過し，濃縮して，式ＩＩＩｈの化合物を得る。
【０５３４】
実施例５２：式ＩＩａ（ＡはＮＨまたはＮＲ４５である）の化合物の合成
式ＩＩａ（ＡはＮＨまたはＮＲ４５（Ｒ４５は式Ｉｂの化合物のＡまたは式Ｉの化合物のＬ１の定義と合致する）である）の化合物は，スキーム１０９に記載されるようにして，式ＩＩＩｈの化合物および式Ｘｈ（式Ｘａにおいて，Ｊ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＫはＣであり，ｎは１であり，Ｒ４２はＢｒである）の化合物から，２工程で合成することができる。
スキーム１０９
【化９９】
2008545652.tif 000097
【０５３５】
工程１−ＡがＮＨである式ＩＩａの製造
式ＩＩａ（ＡはＮＨである）の化合物は，式Ｘｈの化合物を，数時間加熱（例えば，１００℃）しながら，式ＩＩＩｈ（実施例５１に記載されるようにして製造）の化合物と反応させることにより製造する。あるいは，式ＩＩＩｈの化合物を，パラジウム触媒ブッシュワルドハートウィッヒ条件（例えば，パラジウム触媒（例えば，トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）），リガンド（例えば，トリ−ｔ−ブチルホスフィン），および塩基（例えば，ナトリウムｔ−ブトキシド），非反応性溶媒（例えば，トルエン）中で，数時間加熱（例えば，８０℃））を用いて，式Ｘｈの化合物と反応させる。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＮＨであり，Ｒ４１はＰである）の化合物を得る。スキーム４３，工程２にしたがって保護基を除去することにより，式ＩＩａ（ＡはＮＨであり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５３６】
工程２−ＡがＮ−Ｒ４５である式ＩＩａの製造
ＡがＮ−Ｒ４５である式ＩＩａの化合物は，実施例５０，工程２に記載されるようにして製造する。
【０５３７】
実施例５３：ＡがＳである式ＩＩａの化合物の合成
ＡがＳである式ＩＩａの化合物は，スキーム１１０に記載されるようにして，７−アザインドール１および式Ｘｉ（式Ｘａ，式中，Ｊ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＫはＣであり，ｎは１であり，Ｒ４２はアリールジスルフィドである）の化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１１０
【化１００】
2008545652.tif 000098
【０５３８】
工程１−ＡがＳである式ＩＩａの製造
ＡがＳである式ＩＩａの化合物は，７−アザインドール１を，塩基（例えば，水素化ナトリウム）とともに適当な溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド）に溶解し，次に式Ｘｉの対称アリールジスルフィドを加えることにより製造する。室温で数時間撹拌した後，反応を水でクエンチし，次に慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＳであり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５３９】
実施例５４：ＡがＳである式ＩＩａの化合物の合成
ＡがＳである式ＩＩａの化合物は，スキーム１１１に記載されるようにして，３−ブロモ−７−アザインドール４００および式Ｘｊ（式Ｘａ，式中，Ｊ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＫはＣであり，ｎは１であり，Ｒ４２はＳＨである）の化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１１１
【化１０１】
2008545652.tif 000099
【０５４０】
工程１−ＡがＳである式ＩＩａの製造
ＡがＳである式ＩＩａの化合物は，３−ブロモ−７−アザインドール４００を，適当な溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド）中で，塩基（例えば，水素化ナトリウム）の存在下で，数時間加熱（例えば，１００℃）しながら式Ｘｊの化合物と反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＳであり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５４１】
実施例５５：ＡがＳ（Ｏ）２である式ＩＩａの化合物の合成
ＡがＳ（Ｏ）２である式ＩＩａの化合物は，スキーム１１２に記載されるようにして，ＡがＳでありＲ４１がＨである式ＩＩａの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１１２
【化１０２】
2008545652.tif 000100
【０５４２】
工程１−ＡがＳ（Ｏ）２である式ＩＩａの製造
ＡがＳ（Ｏ）２である式ＩＩａの化合物は，ＡがＳである式ＩＩａの化合物（実施例５３または５４に記載されるようにして製造）を，適当な非プロトン性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，酸化剤（例えば，メタ−クロロ−ペルオキシ安息香酸，過酸化水素）と反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＳ（Ｏ）２であり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５４３】
実施例５６：式ＩＩａ（ＡはＳ（Ｏ）２である）の化合物の合成
ＡがＳ（Ｏ）２である式ＩＩａの化合物は，スキーム１１３に記載されるようにして，７−アザインドール１および式Ｘｋ（式Ｘａ，式中，Ｊ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＫはＣであり，ｎは１であり，Ｒ４２はＳ（Ｏ）２Ｃｌでる）の化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１１３
【化１０３】
2008545652.tif 000101
【０５４４】
工程１−式ＩＩａ（ＡはＳ（Ｏ）２である）の製造
式ＩＩａ（ＡはＳ（Ｏ）２である）の化合物は，７−アザインドール１を，触媒（例えば，三塩化インジウム）およびトリフルオロスルホン酸の存在下で，数時間加熱（例えば，７０℃）しながら，トリフルオロ酢酸に熔解した式Ｘｋの塩化スルホニルと反応させることにより製造する。水酸化ナトリウムで中和し，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＳ（Ｏ）２であり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る（Ｇａｒｚｙａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４，４５：１４９９−１５０１）。
【０５４５】
実施例５７：式ＩＩａ（ＡはＣＦ２である）の化合物の合成
ＡがＣＦ２である式ＩＩａの化合物は，スキーム１１４に記載されるようにして，ＡがＣ（Ｏ）でありＲ４１がＰである式ＩＩａの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１１４
【化１０４】
2008545652.tif 000102
【０５４６】
工程１−式ＩＩａ（ＡはＣＦ２である）の製造
式ＩＩａ（ＡはＣＦ２である）の化合物は，式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｏ）であり，Ｒ４１はＰである）の化合物（実施例４４に記載されるようにして製造）を，フッ素化剤（例えば，三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄）と数時間加熱しながら反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＣＦ２であり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５４７】
実施例５８：式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｓ）である）の化合物の合成
ＡがＣ（Ｓ）である式ＩＩａの化合物は，スキーム１１５に記載されるようにして，ＡがＣ（Ｏ）でありＲ４１がＨである式ＩＩａの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１１５
【化１０５】
2008545652.tif 000103
【０５４８】
工程１−式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｓ）である）の製造
式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｓ）である）の化合物は，式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｏ）であり，Ｒ４１はＨである）の化合物（実施例４３，４４または４５に記載されるようにして製造）を，適当な溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，数時間加熱しながら，ローエッセン試薬（１，３，２，４−ジチアホスフェタン−２，３−ジスルフィド）と反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＣ（Ｓ）であり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５４９】
実施例５９：式ＩＩａ（ＡはＳ（Ｏ）である）の化合物の合成
ＡがＳ（Ｏ）である式ＩＩａの化合物は，スキーム１１６に記載されるようにして，ＡがＳでありＲ４１がＨである式ＩＩａの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１１６
【化１０６】
2008545652.tif 000104
【０５５０】
工程１−式ＩＩａ（ＡはＳ（Ｏ）である）の製造
式ＩＩａ（ＡはＳ（Ｏ）である）の化合物は，式ＩＩａ（ＡはＳであり，Ｒ４１はＨである）の化合物（実施例５３または５４に記載されるようにして製造）を，適当な非プロトン性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，１当量の酸化剤（例えば，メタ−クロロ−ペルオキシ安息香酸，過酸化水素，オキソン）と反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩａ（ＡはＳ（Ｏ）であり，Ｒ４１はＨである）の化合物を得る。
【０５５１】
式ＩＩＩの化合物は，実施例４３−５９に記載されるようにして，７−アザインドールまたは実施例に示される類似体を式ＩＩＩの化合物で置換することにより，式ＩｂまたはＩＩａの化合物の製造に用いることができる。Ｒ４０は，実施例で用いられる，式Ｘの化合物とのカップリングに適した３位の置換基（例えば，水素，Ｃ（Ｏ）Ｈ，ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２，Ｃ（Ｏ）Ｃｌ，ブロモ，アミノ，ヒドロキシ，チオ）であり，Ｒ４１は，水素または保護基Ｐである。
【０５５２】
【化１０７】
2008545652.tif 000105
式ＩＩＩ
例えば，式ＩＩＩにおいて，ＶおよびＷはＣＨであり，ＵおよびＺの少なくとも１つはＣＲ４６であり，好ましくはＵおよびＺの一方がＣＲ４６であり，ＵおよびＺの他方がＣＨであり，Ｒ４６は水素を除き段落番号［００２５］の式ＩｂにおいてＲ１８について定義したとおりである，式ＩＩＩｉの化合物は，式ＩＩＩの化合物について記載されるようにして，式ＩｂおよびＩＩａの化合物の合成において用いることができる。
【０５５３】
【化１０８】
2008545652.tif 000106
式ＩＩＩｉ
式ＩＩＩｉの化合物の合成について提供される実施例は，式ＩＩＩの他の定義に合致する多くの化合物にも適用することができ，または式ＩＩＩｉの化合物は，特に３位でさらに置換して，式ＩＩＩの化合物または式Ｉの化合物の合成に用いることができる関連する化合物を得ることができる。
【０５５４】
さらに，式ＩＩＩおよびＩＩＩｉの化合物の製造に用いられる手法を，式Ｉｂ（Ｒ５は，ブロモ，クロロ，またはアミノである）の化合物に適用して，式Ｉｂの他の化合物を得ることができる。
【０５５５】
実施例６０：式ＩＶａの中間体の合成
式ＩＶａの化合物は，スキーム１１７に記載されるようにして，３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン５０５から３工程で合成することができる。
スキーム１１７
【化１０９】
2008545652.tif 000107
【０５５６】
工程１−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０６）の製造
５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５０６は，３−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン５０５を，適当な溶媒（例えば，酢酸エチルおよびヘキサン）中で無水ｔ−ブチルオキシカルボニルと反応させることにより製造する。濃縮し，抽出して，Ｂｏｃ保護中間体を得，次にこれを適当な極性溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で冷却（例えば，０℃）しながら２当量のブチルリチウムと反応させ，ジメチルホルムアミドを加えて３０分間から１時間撹拌し，次に５．５ＭＨＣｌを加える。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，５０６を得る（Ｈａｎｄｓ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，８７７−８８２．）。
【０５５７】
工程２−式ＸＩＩＩの製造
式ＸＩＩＩの化合物は，スキーム４３，工程１に記載されるようにして，５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン５０６を反応させることにより製造する。
【０５５８】
工程３−式ＩＶａの製造
式ＩＶａの化合物は，式ＸＩＩＩの化合物から，ニトロ基の還元（例えば，水素ガスおよびメタノール中パラジウム担持炭素）により製造する。混合物を濾過し，濃縮して，式ＩＶａの化合物を得る。
【０５５９】
実施例６１：式ＩＶｂの中間体の合成
式ＩＶａの化合物は，スキーム１１８に記載されるようにして，７−アザインドール１から４工程で合成することができる。
スキーム１１８
【化１１０】
2008545652.tif 000108
【０５６０】
工程１−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（５０７）の製造
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド５０７は，７−アザインドール１を，適当な溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で酸化剤（例えば，ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸）と反応させることにより製造する。室温で３０分間から１時間撹拌した後，化合物５０７を濾過により回収する。
【０５６１】
工程２−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（５０８）の製造
４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド５０８は，１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド５０７を硝酸に熔解し，次に硫酸を加えることにより製造する。１時間加熱（例えば，７０℃）し，次に水に注加して，化合物５０８を得，これを濾過により単離する（Ｓｃｈｎｅｌｌｅｒｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５：４０４５）。
【０５６２】
工程３−式ＸＩＶの化合物の製造
式ＸＩＶの化合物は，４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド５０８から，適当な溶媒（例えば，酢酸エチル）中で，三塩化リンを加えて数分間加熱（例えば，８０℃）することにより製造する。塩基（例えば，炭酸カリウム）で中和し，次に抽出して中間体を得，次にこれをスキーム４３，工程１にしたがってＮ−１水素で保護して，式ＸＩＶの化合物を得る。
【０５６３】
工程４−式ＩＶｂの製造
ＩＶｂの化合物は，式ＸＩＶの化合物から，ニトロ基の還元（例えば，水素ガスおよびメタノール中パラジウム担持炭素）により製造する。混合物を濾過し，濃縮して，式ＩＶｂの化合物を得ることができる。
【０５６４】
実施例６２：式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＲ４７でありＲ４０はＨである）の化合物の合成
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＲ４７であり，Ｒ４０はＨである）の化合物は，スキーム１１９に記載されるようにして，式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１１９
【化１１１】
2008545652.tif 000109
【０５６５】
工程１−式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＲ４７であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の製造
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＲ４７であり，Ｒ４０はＨ（Ｒ４７は任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）である）の化合物は，式ＩＶａ（実施例６０）またはＩＶｂ（実施例６１）の中間体から，適当な溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド）中で，塩基（例えば，炭酸カリウム）の存在下で室温で数時間，Ｒ４７−Ｘ（Ｘは脱離基（例えば，アルキル化剤，例えばヨウ化メチルである）と反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，Ｒ４６がＮＨＲ４７であり，Ｒ４０がＨであり，Ｒ４１がＰである式ＩＩＩｉの化合物を得る。
【０５６６】
実施例６３：式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＣＨ２Ｒ４８であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の合成
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はｓＮＨＣＨ２Ｒ４８であり，Ｒ４０はＨである）の化合物は，スキーム１２０に記載されるようにして，式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１２０
【化１１２】
2008545652.tif 000110
【０５６７】
工程１−式ＩＩＩｃ（Ｒ４６はＮＨＣＨ２Ｒ４８であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の製造
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＣＨ２Ｒ４８であり，Ｒ４０はＨ（Ｒ４８は，任意に置換されていてもよい低級アルキルと合致する）である）の化合物は，式ＩＶａ（実施例６０）またはＩＶｂ（実施例６１）の中間体から，非反応性溶媒（例えば，ジクロロエタン）中で，触媒量の酸（例えば，酢酸）および還元剤（例えば，トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で，式Ｒ４８−Ｃ（Ｏ）Ｈのアルデヒドを用いて還元的アミノ化を行うことにより製造する。数時間撹拌した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，Ｒ４６がＮＨＣＨ２Ｒ４８であり，Ｒ４０がＨであり，Ｒ４１がＰである式ＩＩＩｉの化合物を得る。
【０５６８】
実施例６４：式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４９であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の合成
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４９であり，Ｒ４０はＨである）の化合物は，スキーム１２１に記載されるようにして，式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１２１
【化１１３】
2008545652.tif 000111
【０５６９】
工程１−式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４９であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の製造
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４９であり，Ｒ４０はＨ（Ｒ４９は任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）である）の化合物は，式ＩＶａ（実施例６０）またはＩＶｂ（実施例６１）の中間体から，非反応性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，塩基（例えば，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ））の存在下で，式Ｒ４９−Ｃ（Ｏ）Ｘ（Ｘは脱離基，例えばクロロ（例えば，塩化ベンゾイル）の活性化カルボン酸と反応させることにより製造する。数時間撹拌した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，Ｒ４６がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４９であり，Ｒ４０がＨであり，Ｒ４１がＰである式ＩＩＩｉの化合物を得る。
【０５７０】
実施例６５：式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はｓＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５０であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の合成
Ｒ４６がＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５０であり，Ｒ４０がＨである式ＩＩＩｉの化合物は，スキーム１２２に記載されるようにして，式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から１工程で製造することができる。
スキーム１２２
【化１１４】
2008545652.tif 000112
【０５７１】
工程１−式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５０であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の製造
Ｒ４６がＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５０であり，Ｒ４０がＨ（Ｒ５０は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）である式ＩＩＩｉの化合物は，式ＩＶａ（実施例６０）またはＩＶｂ（実施例６１）の中間体から，非反応性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，塩基（例えば，ＤＩＥＡ）の存在下で，式Ｒ５０−ＮＣＯ（例えば，プロピルイソシアネート）のイソシアネートと反応させることにより製造する。数時間撹拌した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，Ｒ４６がＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５０であり，Ｒ４０がＨであり，Ｒ４１がＰである式ＩＩＩｉの化合物を得る。
【０５７２】
実施例６６：式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ５１であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の合成
Ｒ４６がＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ５１であり，Ｒ４０がＨである式ＩＩＩｉの化合物は，スキーム１２３に記載されるようにして，式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から１工程で製造することができる。
スキーム１２３
【化１１５】
2008545652.tif 000113
【０５７３】
工程１−式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ５１であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の製造
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ５１であり，Ｒ４０はＨ（Ｒ５１は任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）である）の化合物は，式ＩＶａ（実施例６０）またはＩＶｂ（実施例６１）の中間体から，非反応性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，塩基（例えば，ＤＩＥＡ）の存在下で，式Ｒ５１−ＮＣＳのイソチオシアネート（例えば，プロピルイソチオシアネート）と反応させることにより製造する。数時間撹拌した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，Ｒ４６がＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲ５１であり，Ｒ４０がＨであり，Ｒ４１がＰである式ＩＩＩｉの化合物を得る。
【０５７４】
実施例６７：式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５２であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の合成
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５２であり，Ｒ４０はＨである）の化合物は，スキーム１２４に記載されるようにして，式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１２４
【化１１６】
2008545652.tif 000114
【０５７５】
工程１−式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５２であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の製造
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５２であり，Ｒ４０はＨ（Ｒ５２は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）である）の化合物は，式ＩＶａ（実施例６０）またはＩＶｂ（実施例６１）の中間体から，非反応性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，塩基（例えば，ＤＩＥＡ，ピリジン）の存在下で，式Ｒ５２−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化スルホニル（例えば，プロピルスルホニル塩化）と反応させることにより製造する。数時間撹拌した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，Ｒ４６がＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５２でありＲ４０がＨでありＲ４１がＰである式ＩＩＩｉの化合物を得る。
【０５７６】
実施例６８：式Ｖａの中間体の合成
式Ｖａの化合物は，スキーム１２５に記載されるようにして，７−アザインドール１から２工程で合成することができる。
スキーム１２５
【化１１７】
2008545652.tif 000115
【０５７７】
工程１−５−ブロモ−７−アザインドール（４４）の製造
５−ブロモ−７−アザインドール４４は，Ｍａｚｅａｓら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ１９９９，５０：１０６５−１０８０）に記載されるようにして，７−アザインドール１から製造する。
工程２−式Ｖａの中間体の製造
式Ｖａの中間体は，スキーム４３，工程１に記載されるようにして，５−ブロモ−７−アザインドール４４を保護することにより製造する。
【０５７８】
実施例６９：式Ｖｂの中間体の合成
式Ｖｂの化合物は，スキーム１２６に記載されるようにして，１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド５０７から２工程で合成することができる。
スキーム１２６
【化１１８】
2008545652.tif 000116
【０５７９】
工程１−４−ブロモ−７−アザインドール（５０９）の製造
４−ブロモ−７−アザインドール５０９は，Ｔｈｉｂａｕｌｔら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５：５０２３−５０２５）に記載されるようにして，１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド５０７（実施例６１に記載されるようにして製造）から製造する。
【０５８０】
工程２−式Ｖｂの中間体の製造
式Ｖｂの中間体は，スキーム４３，工程１に記載されるようにして，４−ブロモ−７−アザインドール５０９を保護することにより製造する。
【０５８１】
実施例７０：式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はハロゲンであり，Ｒ４０はＨである）の化合物の合成
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はハロゲンであり，Ｒ４０はＨである）の化合物は，スキーム１２７に記載されるようにして，式ＶａまたはＶｂの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１２７
【化１１９】
2008545652.tif 000117
【０５８２】
工程１−式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＦまたはＣｌであり，Ｒ４０はＨである）の化合物の製造
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はハロゲンＲ５３（好ましくはフルオロまたはクロロ）であり，Ｒ４０は水素である）の化合物は，式Ｖａ（実施例６８）またはＶｂ（実施例６９）の対応するブロモ中間体を，冷却（例えば，−７８℃）しながら適当な溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）に溶解し，有機リチウム試薬と反応させてブロモ（例えば，ｔ−ブチルリチウム）のリチウム−ハロゲン交換を行い，次にＴｈｉｂａｕｌｔら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５：５０２３−５０２５）に記載される方法と類似の方法により，フッ素源（例えば，Ｎ−フルオロベンゼンスルフィミド）または塩素ｔ源（例えば，ヘキサクロロエタン）を加えることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＦまたはＣｌであり，Ｒ４０はＨであり，Ｒ４１はＰである）の化合物を得る。
【０５８３】
実施例７１：式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＲ４７であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の合成
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はｓＮＨＲ４７であり，Ｒ４０はＨである）の化合物は，スキーム１２８に記載されるようにして，式ＶａまたはＶｂの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１２８
【化１２０】
2008545652.tif 000118
【０５８４】
工程１−式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＲ４７であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の製造
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＲ４７であり，Ｒ４０はＨ（Ｒ４７は実施例６２で定義したとおりである）である）の化合物は，式Ｖａ（実施例６８）またはＶｂ（実施例６９）の中間体を，パラジウム触媒ブッシュワルドハートウィッヒ条件（例えば，パラジウム触媒（例えば，酢酸パラジウム（ＩＩ）），リガンド（例えば，ジシクロヘキシル（ｏ−ビフェニル）ホスフィン），および塩基（例えば，ナトリウムｔ−ブトキシド），非反応性溶媒（例えば，１，４−ジオキサン）中，数時間加熱（例えば，１００℃））を用いて，式Ｒ４７−ＮＨ２のアミンと反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＮＨＲ４７であり，Ｒ４０はＨであり，Ｒ４１はＰである）の化合物を得る。
【０５８５】
実施例７２：式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＯＲ５４であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の合成
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＯＲ５４であり，Ｒ４０はＨである）の化合物は，スキーム１２９に記載されるようにして，式ＶａまたはＶｂの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１２９
【化１２１】
2008545652.tif 000119
【０５８６】
工程１−式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＯＲ５４であり，Ｒ４０はＨである）の化合物の製造
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＯＲ５４であり，Ｒ４０はＨ（Ｒ５４は，任意に置換されていてもよい低級アルキル，任意に置換されていてもよい低級アルケニル，任意に置換されていてもよい低級アルキニル，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）である）の化合物は，式Ｖａ（実施例６８）またはＶｂ（実施例６９）の中間体を，非反応性溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド）中で，塩基（例えば，水素化ナトリウム）および銅触媒（例えば，臭化銅）の存在下で，数時間加熱（例えば，１２０℃）しながら，式Ｒ５４−ＯＨのアルコールと反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩＩｉ（Ｒ４６はＯＲ５４であり，Ｒ４０はＨであり，Ｒ４１はＰである）の化合物を得る。
【０５８７】
実施例７３：式ＩＩＩｉ（Ｒ４６は任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ４０はＨである）の化合物の合成
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６は任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ４０はＨである）の化合物は，スキーム１３０に記載されるようにして，式ＶａまたはＶｂの化合物から１工程で製造することができる。
スキーム１３０
【化１２２】
2008545652.tif 000120
【０５８８】
工程１−式ＩＩＩｉ（Ｒ４６は任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ４０はＨである）の化合物の製造
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６は任意に置換されていてもよい低級アルキルＲ５５であり，Ｒ４０はＨである）の化合物は，式Ｖａ（実施例６８）またはＶｂ（実施例６９）の中間体を，適当な溶媒（例えば，トルエン）に溶解し，次にパラジウム触媒（例えば，［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタンとの複合体（１：１））を加えることにより製造する。数分後，式Ｒ５５−ＭｇＢｒのグリニヤール試薬を加え，反応液を１から数時間加熱（例えば，９０℃）する。セライトを通して濾過した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩＩｃ（Ｒ４６は任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ４０はＨであり，Ｒ４１はＰである）の化合物を得る。
【０５８９】
実施例７４：式ＩＩＩｉ（Ｒ４６は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，Ｒ４０はＨである）の化合物の合成
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，Ｒ４０はＨである）の化合物は，スキーム１３１に記載されるようにして，式ＶａまたはＶｂの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１３１
【化１２３】
2008545652.tif 000121
【０５９０】
工程１−式ＩＩＩｉ（Ｒ４６は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，Ｒ４０はＨである）の化合物の製造
式ＩＩＩｉ（Ｒ４６は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールＲ５６であり，Ｒ４０はＨである）の化合物は，式Ｖａ（実施例６８）またはＶｂ（実施例６９）の中間体を，スズキカップリング条件（Ｍｕｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５：２４５７）下で，例えば，適当な溶媒（例えば，テトラヒドロフラン，アセトニトリル）中で，パラジウム触媒（例えば，テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および塩基（例えば，水性炭酸カリウム）の存在下で，１から数時間加熱（例えば，８０℃）しながら，または電子レンジ装置で加熱（例えば，１２０℃で１０分間）しながら，式Ｒ５６−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸または式Ｒ５６−Ｂ（ＯＲ）２のボロン酸エステルと反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩＩｉ（Ｒ４６は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールであり，Ｒ４０はＨであり，Ｒ４１はＰである）の化合物を得る。
【０５９１】
式Ｉｂ（式中，Ｖ，Ｗ，Ｕ，およびＺはＣＨであり，Ｊ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，およびＫはＣであり，ｎは１であり，Ｒ１５，Ｒ１６，およびＲ１７は水素である）の化合物は，式ＶＩの化合物を形成する。
【０５９２】
【化１２４】
2008545652.tif 000122
式ＶＩ
式ＶＩの化合物の合成に関して記載される例は，式Ｉまたは式Ｉｂの別の定義にしたがう多くの化合物にも適用することができる。
【０５９３】
実施例７５：式ＶＩ（ＭはＮＲ５７またはＯであり，Ｒ１は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）の化合物の合成
式ＶＩａ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＲ５７またはＯ（Ｒ５７は式Ｉｂの化合物のＭまたは式Ｉの化合物のＬ２の定義と合致する）であり，Ｒ１は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール）の化合物は，スキーム１３２に記載されるようにして，式ＩＩｂの化合物から２工程で合成することができる。
スキーム１３２
【化１２５】
2008545652.tif 000123
【０５９４】
工程１−式ＩＩｃの化合物の製造
式ＩＩｃ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＭ１Ｒ５８であり，Ｍ１はＯまたはＮＲ５７であり，Ｒ５８は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）の化合物は，式ＩＩｂ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＭ１Ｈであり，Ｍ１はＯまたはＮＲ５７である）の化合物を，適当な溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド）中で，塩基（例えば，水素化ナトリウム）の存在下で，数時間加熱（例えば，８０℃）しながら，式Ｒ５８−Ｘ（Ｘは適当な脱離基，例えばハロゲンまたはトリフレートである）の化合物と反応させることにより製造する。あるいは，反応は，金属（例えば，Ｍ１がＮＲ５７である場合には酢酸パラジウムおよびトリ−ｔ−ブチルホスフィン，Ｍ１がＯである場合には臭化銅）により触媒することができる。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｃの化合物を得る。
【０５９５】
工程２−式ＶＩ（ＭはＮＲ５７またはＯであり，Ｒ１は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）の化合物の製造
式ＶＩａ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＲ５７またはＯ（Ｍ１）であり，Ｒ１は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール（Ｒ５８）である）の化合物は，スキーム４３，工程２にしたがって，式ＩＩｃの化合物からＮ−１保護基を除去することにより製造する。
【０５９６】
実施例７６：式ＶＩ（ＭはＮＲ５７またはＯであり，Ｒ１は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）の化合物の合成
式ＶＩａ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＲ５７またはＯであり（Ｒ５７は，式Ｉｂの化合物のＭまたは式Ｉの化合物のＬ２の定義と合致する），Ｒ１は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）の化合物は，スキーム１３３に記載されるようにして，式ＩＩｄの化合物から２工程で合成することができる。
スキーム１３３
【化１２６】
2008545652.tif 000124
【０５９７】
工程１−式ＩＩｃの化合物の製造
式ＩＩｃ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＭ１Ｒ５８であり，Ｍ１はＯまたはＮＲ５７であり，Ｒ５８は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）の化合物は，式ＩＩｄ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はハロゲンであり，Ｒ５９は例えばクロロである）の化合物を，適当な溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド）中で，塩基（例えば，水素化ナトリウム）の存在下で，数時間加熱（例えば，８０℃）しながら，式Ｒ５８−ＯＨまたは式Ｒ５８−ＮＲ５７の化合物と反応させることにより製造する。あるいは，反応は，金属（例えば，Ｍ１がＮＲ５７である場合には酢酸パラジウムおよびトリ−ｔ−ブチルホスフィン，Ｍ１がＯでアル場合には臭化銅）により触媒することができる。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｃの化合物を得る。
【０５９８】
工程２−式ＶＩ（ＭはＮＲ５７またはＯであり，Ｒ１は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）の化合物の製造
式ＶＩａ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＲ５７またはＯ（Ｍ１）であり，Ｒ１は任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリール（Ｒ５８）である）の化合物は，スキーム４３，工程２にしたがって式ＩＩｃの化合物からＮ−１保護基を除去することにより製造する。
【０５９９】
実施例７７：式ＶＩ（Ｍは−Ｏ−ａｌｋ−または−ＮＲ５７−ａｌｋ−である）の化合物の合成
式ＶＩｂ（式ＶＩにおいて，Ｍは−Ｏ−ａｌｋ−または−ＮＲ５７−ａｌｋ−（Ｒ５７は式Ｉｂの化合物のＭまたは式Ｉの化合物のＬ２の定義と合致する）である）の化合物は，スキーム１３４に記載されるようにして，式ＩＩｂの化合物から２工程で合成することができる。
スキーム１３４
【化１２７】
2008545652.tif 000125
【０６００】
工程１−式ＩＩｅの化合物の製造
式ＩＩｅ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＭ１（ＣＨ２）１−３Ｒ１であり，Ｍ１はＯまたはＮＲ５７である）の化合物は，式ＩＩｂ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＭ１Ｈであり，Ｍ１はＯまたはＮＲ５７である）の化合物を，適当な溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド，アセトニトリル）中で，塩基（例えば，水素化ナトリウム，炭酸カリウム）の存在下で，１から数時間加熱（例えば，８０℃）しながら，式Ｒ１−（ＣＨ２）１−３−Ｘ（Ｘは脱離基（例えば，ハロゲン，メシレート）の化合物と反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｅの化合物を得る。
【０６０１】
工程２−式ＶＩ（式中，ＭはＭ１（ＣＨ２）１−３であり，Ｍ１はＯまたはＮＲ５７である）の化合物の製造
式ＶＩｂ（式ＶＩにおいて，ＭはＯ（ＣＨ２）１−３またはＮＲ５７（ＣＨ２）１−３である）の化合物は，スキーム４３，工程２にしたがって，式ＩＩｅの化合物から，Ｎ−１保護基を除去することにより製造する。
【０６０２】
実施例７８：式ＶＩ（式中，Ｍは−Ｏ−ａｌｋ−または−ＮＲ５７−ａｌｋ−である）の化合物の合成
式ＶＩｂ（式ＶＩにおいて，Ｍは−Ｏ−ａｌｋ−または−ＮＲ５７−ａｌｋ−（Ｒ５７は式Ｉｂの化合物のＭまたは式Ｉの化合物のＬ２の定義と合致する）である）の化合物は，スキーム１３５に記載されるようにして，式ＩＩｄの化合物から２工程で合成することができる。
スキーム１３５
【化１２８】
2008545652.tif 000126
【０６０３】
工程１−式ＩＩｅの化合物の製造
式ＩＩｅ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＭ１（ＣＨ２）１−３Ｒ１であり，Ｍ１はＯまたはＮＲ５７で式ＩＩｄ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はハロゲンであり，Ｒ５９は例えばクロロである）の化合物を，適当な溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド，アセトニトリル）中で，塩基（例えば，水素化ナトリウム，炭酸カリウム）の存在下で，１から数時間加熱（例えば，８０℃）しながら，式Ｒ１−（ＣＨ２）１−３−ＯＨまたはＲ１−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ５７の化合物と反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｅの化合物を得る。
【０６０４】
工程２−式ＶＩ（式中，ＭはＭ１（ＣＨ２）１−３であり，Ｍ１はＯまたはＮＲ５７である）の化合物の製造
式ＶＩｂ（式ＶＩにおいて，ＭはＯ（ＣＨ２）１−３またはＮＲ５７（ＣＨ２）１−３である）の化合物は，スキーム４３，工程２にしたがって，式ＩＩｅの化合物からＮ−１保護基を除去することにより製造する。
【０６０５】
実施例７９：式ＶＩ（ＭはＮＨ−ａｌｋ−である）の化合物の合成
式ＶＩｃ（式ＶＩにおいて，Ｍは−ＮＨ−ａｌｋ−である）の化合物は，スキーム１３６に記載されるようにして，式ＩＩｆの化合物から２工程で合成することができる。
スキーム１３６
【化１２９】
2008545652.tif 000127
【０６０６】
工程１−式ＩＩｇの化合物の製造
式ＩＩｇ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒ１である）の化合物は，式ＩＩｆ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮＨ２である）の化合物から，非反応性溶媒（例えば，ジクロロエタン）中で，触媒量の酸（例えば，酢酸）および還元剤（例えば，トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で，式Ｒ１−（ＣＨ２）０−２−ＣＨＯのアルデヒドを用いて還元的アミノ化を行うことにより製造する。数時間撹拌した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｇの化合物を得る。
【０６０７】
工程２−式ＶＩ（ＭはＮＨ（ＣＨ２）１−３である）の化合物の製造
式Ｖｉｃ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＨ（ＣＨ２）１−３である）の化合物は，スキーム４３，工程２にしたがって，式ＩＩｇの化合物からＮ−１保護基を除去することにより製造する。
【０６０８】
実施例８０：式ＶＩ（ＭはＮＲ５７Ｃ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）である）の化合物の合成
式ＶＩｄ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＲ５７Ｃ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）であり，Ｒ５７は式Ｉｂの化合物のＭまたは式Ｉの化合物のＬ２の定義と合致する）の化合物は，スキーム１３７に記載されるようにして，式ＩＩｂの化合物から２工程で合成することができる。
スキーム１３７
【化１３０】
2008545652.tif 000128
【０６０９】
工程１−式ＩＩｈの化合物の製造
式ＩＩｈ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＭ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり，Ｍ１はＯまたはＮＲ５７である）の化合物は，式ＩＩｂ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＭ１Ｈであり，Ｍ１はＯまたはＮＲ５７である）の化合物を，非反応性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，塩基（例えば，ＤＩＥＡ）の存在下で，式Ｒ１−ＣＯＸ（Ｘは脱離基，例えばクロロ（例えば，塩化ベンゾイル）である）の活性化カルボン酸と反応させることにより製造する。数時間撹拌した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｈの化合物を得る。
【０６１０】
工程２−式ＶＩ（ＭはＯＣ（Ｏ）またはＮＲ５７Ｃ（Ｏ）である）の化合物の製造
式ＶＩｄ（式ＶＩにおいてＭはＯＣ（Ｏ）またはＮＲ５７Ｃ（Ｏ）である）の化合物は，スキーム４３，工程２にしたがって，式ＩＩｈの化合物からＮ−１保護基を除去することにより製造する。
【０６１１】
実施例８１：式ＶＩ（ＭはＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２である）の化合物の合成
式ＶＩｅ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２であり，Ｒ５７は式Ｉｂの化合物のＭまたは式Ｉの化合物のＬ２の定義と合致する）の化合物は，スキーム１３８に記載されるようにして，式ＩＩｈの化合物から２工程で合成することができる。
スキーム１３８
【化１３１】
2008545652.tif 000129
【０６１２】
工程１−式ＩＩｉの化合物の製造
式ＩＩｉ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１である）の化合物は，式ＩＩｈ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮＲ５７Ｈである）の化合物を，非反応性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，塩基（例えば，ＤＩＥＡ，ピリジン）の存在下で，式Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ（例えば，塩化フェニルスルホニル）の塩化スルホニルと反応させることにより製造する。数時間撹拌した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｉの化合物を得る。
【０６１３】
工程２−式ＶＩ（ＭはＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２である）の化合物の製造
式ＶＩｅ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２である）の化合物は，スキーム４３，工程２にしたがって，式ＩＩｉの化合物からＮ−１保護基を除去することにより製造する。
【０６１４】
実施例８２：式ＶＩ（ＭはＮＲ５７Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３またはＮＲ５７Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３である）の化合物の合成
式ＶＩｆ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＲ５７Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３またはＮＲ５７Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３であり，Ｒ５７は式Ｉｂの化合物のＭまたは式Ｉの化合物のＬ２の定義と合致する）の化合物は，スキーム１３９に記載されるようにして，式ＩＩｈの化合物から２工程で合成することができる。
スキーム１３９
【化１３２】
2008545652.tif 000130
【０６１５】
工程１−式ＩＩｊの化合物の製造
式ＩＩｊ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮＲ５７Ｃ（Ｌ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒ１であり，ＬはＯまたはＳである）の化合物は，式ＩＩｈ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮＲ５７Ｈである）の化合物を，非反応性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，塩基（例えば，ＤＩＥＡ）の存在下で，式Ｒ１−（ＣＨ２）１−３ＮＣＬ（ＬはＯである）の化合物と反応させて，イソシアネート（例えば，フェニルイソシアネート）を，またはＬがＳである化合物と反応させてチオイソシアネート（例えば，フェニルイソシアネート）を形成することにより製造する。数時間撹拌した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｊの化合物を得る。
【０６１６】
工程２−式ＶＩ（ＢはＮＲであり，ＤはＣ（＝Ｌ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑである）の化合物の製造
式ＶＩｆ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＲ５７Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３またはＮＲ５７Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３である）の化合物は，スキーム４３，工程２にしたがって，式ＩＩｊの化合物からＮ−１保護基を除去することにより製造する。
【０６１７】
実施例８３：式ＶＩ（ＭはＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）１−３である）の化合物の合成
式ＶＩｇ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）１−３であり，Ｒ５７は式Ｉｂの化合物のＭまたは式Ｉの化合物のＬ２の定義と合致する）の化合物は，スキーム１４０に記載されるようにして，式ＩＩｈの化合物から３工程で合成することができる。
スキーム１４０
【化１３３】
2008545652.tif 000131
【０６１８】
工程１−式ＩＩｋの化合物の製造
式ＩＩｋ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２Ｃｌである）の化合物は，式ＩＩｈ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮＲ５７Ｈである）の化合物を，非反応性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，可能であれば加熱（例えば６０℃）しながら，塩化スルフリルと反応させることにより製造する。数時間撹拌した後，反応液式ＩＩｋの化合物を得ることができ，これをさらに精製することなく用いる。
【０６１９】
工程２−式ＩＩｍの化合物の製造
式ＩＩｍ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒ１である）の化合物は，式ＩＩｋの化合物から，非反応性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，塩基（例えば，ＤＩＥＡ）の存在下で，式ＮＨ２（ＣＨ２）１−３Ｒ１のアミンと反応させることにより製造する。数時間撹拌した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｍを得る。
【０６２０】
工程３−式ＶＩ（ＭはＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）１−３である）の化合物の製造
式ＶＩｇ（式ＶＩにおいて，ＭはＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）１−３である）の化合物は，スキーム４３，工程２にしたがって，式ＩＩｍの化合物からＮ−１保護基を除去することにより製造する。
【０６２１】
実施例８４：式ＶＩ（ＭはＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３またはＳ（ＣＨ２）０−３である）の化合物の合成
式ＶＩｈ（式ＶＩにおいて，ＭはＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３またはＳ（ＣＨ２）０−３である）の化合物は，スキーム１４１に記載されるようにして，式ＩＩｄの化合物から２工程で合成することができる。
スキーム１４１
【化１３４】
2008545652.tif 000132
【０６２２】
工程１−式ＩＩｎの化合物の製造
式ＩＩｎ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＳ（ＣＨ２）０−３Ｒ１である）の化合物は，式ＩＩｄ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はハロゲンであり，Ｒ５９は例えばクロロである）の化合物を，適当な溶媒（例えば，ジメチルホルムアミド，アセトニトリル）中で，塩基（例えば，水素化ナトリウム，炭酸カリウム）の存在下で，１から数時間加熱（例えば，８０℃）しながら式Ｒ１−（ＣＨ２）０−３−ＳＨの化合物と反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｎの化合物を得る。これを次の工程で用いるか，またはスキーム４３，工程２にしたがってＮ−１保護基Ｐを除去して，式ＶＩ（ＭはＳ（ＣＨ２）０−３である）の化合物を得ることができる。
【０６２３】
工程２−式ＶＩ（ＭはＳＯ２（ＣＨ２）０−３である）の化合物の製造
式ＶＩｈ（式ＶＩにおいて，ＭはＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３である）の化合物は，式ＩＩｎの化合物から，適当な非プロトン性溶媒（例えば，ジクロロメタン）中で，酸化剤（例えば，メタ−クロロ−ペルオキシ安息香酸，過酸化水素）と反応させることにより製造する。慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離し，スキーム４３，工程２にしたがってＮ−１保護基を除去して，式ＶＩｈの化合物を得る。
【０６２４】
実施例８５：式ＶＩ（ＭはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３である）の化合物の合成
式ＶＩｉ（式ＶＩにおいて，ＭはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３である）の化合物は，スキーム１４２に記載されるようにして，式ＩＩｄの化合物から３工程で合成することができる。
スキーム１４２
【化１３５】
2008545652.tif 000133
【０６２５】
工程１−式ＩＩｏの化合物の製造
式ＩＩｏ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＣ（ＯＨ）（ＣＨ２）０−３Ｒ１である）の化合物は，式ＩＩｄ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はハロゲンであり，Ｒ５９は例えばクロロである）の化合物を，適当な溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，低温（例えば，−７８℃）で，有機リチウム試薬（例えば，ブチルリチウム）と反応させてリチウム−ハロゲン交換を行い，式Ｒ１−（ＣＨ２）０−３−Ｃ（Ｏ）Ｈのアルデヒドを加えることにより製造する。数時間撹拌し，室温まで暖めた後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｏの化合物を得る。
【０６２６】
工程２−式ＩＩｐの化合物の製造
式ＩＩｐ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｒ１である）の化合物は，式ＩＩｏの化合物を，適当な溶媒（例えば，テトラヒドロフラン）中で，酸化剤（例えば，デスマーチンペリオジナン）と反応させることにより製造する。１から数時間撹拌した後，慣用の手段（例えば，抽出およびシリカゲルクロマトグラフィー）により単離して，式ＩＩｐの化合物を得る。
【０６２７】
工程３−式ＶＩ（ＢはＣ＝Ｏであり，Ｄは（ＣＨ２）ｗである）の化合物の製造
式ＶＩｉ（式ＶＩにおいて，ＭはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３である）の化合物は，スキーム４３，工程２にしたがって，式ＩＩｐの化合物からＮ−１保護基を除去することにより製造する。
【０６２８】
実施例８６：式ＩＩｒの化合物の合成
式ＩＩｒ（（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＳ（Ｏ）２Ｃｌである）の化合物は，スキーム１４３に記載されるようにして，式ＩＩｆの化合物から２工程で合成することができる。
スキーム１４３
【化１３６】
2008545652.tif 000134
【０６２９】
工程１−式ＩＩｑの化合物の製造
式ＩＩｑ（（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮ２＋である）の化合物は，式ＩＩｆ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮＨ２である）の化合物を，水性塩酸および水性亜硝酸ナトリウムと反応させることにより製造する。水および塩を加えると化合物が沈殿し，これを濾過して，式ＩＩｑのジアゾニウムの塩化物を得る。
【０６３０】
工程２−式ＩＩｒの化合物の製造
式ＩＩｒ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＳ（Ｏ）２Ｃｌである）の化合物は，式ＩＩｑ（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＮ２＋である）の化合物を，冷却（例えば，１０℃）しながら，二酸化イオウで飽和した酢酸中の塩化第一銅の混合物と反応させることにより製造する。３０分間から１時間撹拌した後，混合物を水に注加し，抽出し，乾燥した有機部分を濃縮して化合物を単離することにより，式ＩＩｒの化合物を得る（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．７，ｐ．５０８；Ｖｏｌ．６０，ｐ．１２１）。
【０６３１】
実施例８７：式ＩＩｔの化合物の合成
式ＩＩｔ（（式ＩＩａにおいて，Ｒ１５，Ｒ１６およびＲ１７はＨであり，Ｒ４１はＰであり，Ｒ４３はＣＯＯＨである）の化合物は，スキーム１４４に記載されるようにして，式ＩＩｓの化合物から１工程で合成することができる。
スキーム１４４
【化１３７】