(57)【要約】本発明は、式Ｉのアミノ−イミダゾロン化合物を提供する。本発明はまた、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）を阻害し、β−アミロイド沈着および神経細線維もつれを処置するための組成物およびそのためにそれらを使用するための方法も提供する。本発明の化合物および組成物は、アルツハイマー病、認知欠陥、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知減退、老年痴呆、脳のアミロイド血管障害、変性痴呆、もしくは神経性変性障害の処置に有用である。2008526966.tif 000015
2008526966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008526966.tif 000014
の化合物、あるいはその変互異性体、その立体異性体、または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＨ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む４〜７員の環を形成し得；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３またはそれぞれが必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された５〜７員の環を形成し得；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６またはそれぞれが必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された５〜７員の環を形成し得；
ｎは、０、１もしくは２であり；
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立してＨ、またはそれぞれが必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、もしくはアリール基であり；そして
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであるか、あるいはＲ１２とＲ１３もしくはＲ１５もしくはＲ１６とが、それらが結合している原子と一緒になり、Ｏ、ＮもしくはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む５〜７員の環を形成し得る、
化合物、あるいはその変互異性体、その立体異性体、または薬学的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、それぞれが必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルもしくはベンジル基である、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、ｔ−ブチル、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、もしくは必要に応じて置換されたベンジル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、水素、それぞれが必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはベンジル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が、ＨもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９が、ＨもしくはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が独立してＨもしくはメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が両方Ｈである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が：
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾール［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（３−ベンジルフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾール［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−フェニル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（３−メトキシフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−７−（３−プロポキシフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−アミン；
８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−８−（３−プロポキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３，３−ジメチル−８−（３−プロポキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８，８−ジフェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン；
８−（３−アリルフェニル）−８−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン；
８−（３−プロピル−フェニル）−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン；
３−［６−アミノ−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−アミノ−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩；
これらの互変異性体；
これらの立体異性体；および
薬学的に受容可能なこれらの塩からなる群から選択される、化合物。
【請求項１４】
過剰なＢＡＣＥ活性に関連した疾患もしくは障害を処置する必要のある患者の過剰なＢＡＣＥ活性に関連した疾患もしくは障害を処置するための方法であって、該方法は、有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を、該患者に提供する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
前記疾患もしくは障害が、アルツハイマー病、認知欠陥、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知減退、老年痴呆、脳のアミロイド血管障害、変性痴呆、もしくは神経性変性障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
薬学的に受容可能なキャリアおよび有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その互変異性体、その立体異性体もしくは薬学的に受容可能なその塩を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アミノ−イミダゾロン、その誘導体、ならびにβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）を好ましく阻害し、β−アミロイド沈着および神経細線維もつれを処置するためにそれを使用する方法に関連している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
主に老化に関連した脳の進行性の変性疾患であるアルツハイマー病（ＡＤ）は、約１世紀前の最初の叙述以来、より深刻な保健の問題となってきた（非特許文献１）。例えば、日本でのＡＤの罹患症例数は、毎年５％よりも高い、警戒心を抱かせる割合で増え続けている（非特許文献２）。臨床的には、ＡＤは、記憶、認知、論理的思考、判断、および見当識の喪失という特徴によって示される。複数の認知機能の全体的欠陥が起こるまで、疾患の進行につれて、運動能力、知覚能力、および言語能力もまた影響を受ける。これらの認知喪失は、徐々に起こるが、典型的には重度の欠陥および結果として４〜１２年以内の死をもたらす。ゆえに、アルツハイマー病の進行を停止し得る、予防し得るもしくは逆転し得る薬学的物質の早急の必要性がある。
【０００３】
β−アミロイドプラーク（圧倒的にＡβとして公知のペプチドフラグメントの凝集体）および神経細線維もつれは、アルツハイマー病に関連する２つの主な病理学的特徴である。ＡＤ患者は、脳内に特有のβ−アミロイド沈着（β−アミロイドプラーク）および大脳血管内に特有のβ−アミロイド沈着（β−アミロイド血管障害）ならびに神経細線維もつれを示す。アミロイド生成性プラークおよび血管のアミロイド血管障害はまた、２１トリソミー症候群（ダウン症候群）、オランダでの遺伝性脳出血家系（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性の障害を有する患者の脳も特徴づける。神経細線維もつれはまた、他の痴呆誘発性障害でも起こる（非特許文献３）。
【０００４】
β−アミロイド沈着は圧倒的にＡβペプチドの凝集体であり、これは次にアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク分解の生成物である。さらに具体的には、Ａβペプチドは、β−アミロイド生成性経路の一部として、ＡＰＰの、１つ以上のβ−セクレターゼによるＣ末端における切断およびβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）（アスパルチルプロテアーゼとしても公知）によるＮ末端における切断によって生じる。
【０００５】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチド生成と直接相互関係があり（非特許文献４）、研究は、ＢＡＣＥ阻害がＡβペプチド生成を阻害することをますます示している（非特許文献５）。
【０００６】
ゆえに、前述に基づいて、ＢＡＣＥ阻害因子が有用であり、そして新たなＢＡＣＥ阻害因子の開発は大変望ましいことは明らかである。
【非特許文献１】Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ、Ａ．Ｃｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ  ｆｕｒ  Ｎｅｒｖｅｎｈｅｉｋｕｎｄｅ  ｕｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｅ、１９０７、３０、１１７−１７９
【非特許文献２】Ｃｉｔｒｏｎ、Ｍ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００２、７０、３７３−３７９
【非特許文献３】Ｖａｒｇｈｅｓｅ、Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３、４６、４６２５−４６３０
【非特許文献４】Ｓｉｎｈａら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９、４０２：５３７−５４０
【非特許文献５】Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００１、１０、１３１７−１３２４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉの化合物、あるいはその変互異性体、その立体異性体、または薬学的に受容可能なその塩を提供する：
【０００８】
【化２】
2008526966.tif 000003
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＨ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む４〜７員の環を形成し得；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３またはそれぞれが必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された５〜７員の環を形成し得；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６またはそれぞれが必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された５〜７員の環を形成し得；
ｎは、０、１もしくは２であり；
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立してＨ、またはそれぞれが必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、もしくはアリール基であり；そして
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであるか、もしくはＲ１２とＲ１３もしくはＲ１５もしくはＲ１６とが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む５〜７員の環を形成し得る。
【０００９】
本発明はまた、薬学的組成物およびβ−アミロイド沈着および神経細線維もつれを処置するための方法も提供する。本発明の化合物および組成物は、アルツハイマー病、認知欠陥、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知減退、老年痴呆、脳のアミロイド血管障害、変性痴呆、もしくは他の神経性変性障害の処置に特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、脳の主な変性疾患であり、これは臨床的に、記憶、認知、論理的思考、判断および情緒安定の進行的喪失として表れ、そして徐々に深い精神的衰退および死をもたらす。ＡＤの正確な原因は分かっていないが、ますます多くの証拠が、アミロイドβペプチド（Ａ−ベータ）が、この疾患の病因において中心的な役割を果たすことを示している。（Ｄ．Ｂ．Ｓｃｈｅｎｋ；Ｒ．Ｅ．Ｒｙｄｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５、２１、４１４１およびＤ．Ｊ．Ｓｅｌｋｏｅ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗ、２００１、８１、７４１）。ＡＤ患者は、特徴的な神経病理的マーカ（例えば、神経炎性プラーク（およびβ−アミロイド血管障害では、大脳の血管内に沈着する）、ならびに検死の際に脳内に検出される神経細線維もつれ）を示す。Ａ−ベータは、ＡＤ患者の脳内の神経炎性プラークの主な成分である。さらに、β−アミロイド沈着および血管のβ−アミロイド血管障害もまた、ダウン症候群、オランダでの遺伝性脳出血家系（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、ならびに他の神経変性障害および痴呆誘発性障害の個体を特徴付ける。アミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）の過剰発現、Ａ−ベータへのＡＰＰの変化した切断、もしくは患者の脳からのＡ−ベータのクリアランスの減少は、脳内のＡ−ベータの可溶なもしくは繊維（ｆｉｂｒｕｌｌａｒ）形態のレベルを上昇させ得る。このβ部位ＡＰＰ切断酵素であるＢＡＣＥ１はまた、メマプシン−２（ｍｅｍａｐｓｉｎ−２）もしくはＡｓｐ−２とも呼ばれ、１９９９年に同定された（Ｒ．Ｖａｓｓａｒ、Ｂ．Ｄ．Ｂｅｎｎｅｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９９、４０２、５３７）。ＢＡＣＥ１は、β−セクレターゼの公知の機能的特性および特徴の全てを有する膜に結合したアスパラギン酸プロテアーゼである。ＢＡＣＥ１に並行して、ＢＡＣＥ２と名付けられた第二の相同なアスパルチルプロテアーゼは、インビトロでβ−セクレターゼ活性を有することが分かった。ＢＡＣＥ１もしくはβ−セクレターゼの、低分子量の非ペプチド非基質関連の阻害因子が、β−セクレターゼ酵素の研究での助力として、そして可能性を有する治療剤として熱心に求められている。
【００１１】
驚くべきことに、式Ｉのアミノ−イミダゾロン化合物がβ−セクレターゼの阻害およびＢＡＣＥ１の選択的阻害を実証することがいまや分かっている。有利なことに、この前述のアミノ−イミダゾロン化合物は、患者の上昇したβ−アミロイド沈着もしくはβ−アミロイドレベルによって特徴付けられる疾患もしくは障害の処置、予防もしくは改善のための有効な治療剤として使用され得る。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、アミノ−イミダゾロン化合物、あるいはその変互異性体、その立体異性体、または薬学的に受容可能なその塩を提供する：
【００１２】
【化３】
2008526966.tif 000004
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してＨ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立してＨ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む４〜７員の環を形成し得；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３またはそれぞれが必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルＣ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された５〜７員の環を形成し得；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６またはそれぞれが必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、あるいは隣接する炭素原子と結合する場合、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む必要に応じて置換された５〜７員の環を形成し得；
ｎは、０、１もしくは２であり；
Ｒ１１およびＲ１４は、それぞれ独立してＨ、またはそれぞれが必要に応じて置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、もしくはアリール基であり；そして
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであるか、またはＲ１２とＲ１３もしくはＲ１５もしくはＲ１６とが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮもしくはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む５〜７員の環を形成し得る。
【００１３】
本明細書および請求項で使用される場合、用語、ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを示す。用語、シクロヘテロアルキルは１つもしくは２つのヘテロ原子を有する５〜７員のシクロアルキル環系を示し、このヘテロ原子は同じでも異なっていてもよく、Ｎ、ＯもしくはＳから選択され、このシクロアルキル環系は必要に応じて１つの二重結合を有し、そしてこの窒素は必要に応じて置換される。本明細書中に示すようなこの用語に含まれるこのシクロへテロアルキル環系の例は、以下の環であり、ここで、Ｘ１はＮＲ、ＯもしくはＳであり；ＲはＨもしくは本明細書中の以下で述べるとおりの、必要に応じた置換基である：
【００１４】
【化４】
2008526966.tif 000005
。
【００１５】
同様に、本明細書および請求項で使用される場合、用語、アリールは、例えば６〜１４個の炭素原子の炭素環式の芳香族環系を示す（例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなど）。用語、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、直鎖状または分枝状であり得るＣ１−Ｃ４アルキル基に結合した、本明細書の上記で定義したとおりのアリール基を示す。このアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられ、好ましくはベンジルである。本明細書中で使用される場合、用語、ハロアルキルは、１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、このハロゲン原子は同じでも異なっていてもよい。本明細書中で使用される場合、用語、ハロアルコキシは、１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、このハロゲン原子は同じでも異なっていてもよい。好ましくは、用語、ハロアルキルはＣＦ３を示し、用語、ハロアルコキシはＯＣＦ３を示す。
【００１６】
本明細書および請求項内で、用語、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、もしくはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが必要に応じて置換されると示された場合、必要に応じて存在するこの置換基は、薬学的化合物の開発もしくはこのような化合物の改変において通常使用されて、これらの構造／活性、永続性、吸収性、安定性、もしくは他の有益な特性に影響を与えるもののうちの１つ以上であり得る。このような置換基の特定の例としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオシアナト基、シアナト基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル（ａｌｋｙｌｓｕｐｈｉｎｙｌ）基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヘテロシクリル基（例えば、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜１０個の環原子のシクロへテロアルキルもしくは芳香族へテロアリール）もしくはシクロアルキル基（例えば、３〜８個の炭素原子を有するもの）が挙げられ、好ましくはハロゲン原子もしくは低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基である。典型的に、０〜３個の置換基が存在し得る。前述の置換基のいずれかがアルキル置換基を表すもしくは含む場合、この置換基は直鎖状または分枝状であり得、そして１２個までの炭素原子を含み得、好ましくは６個まで、さらに好ましくは４個までの炭素原子を含み得る。典型的な置換基としては、ハロゲン（例えば、フッ素）、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびｔ−ブチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ）が挙げられる。
【００１７】
薬学的に受容可能な塩は、式Ｉの化合物と薬学的に受容可能な酸（例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）とから形成される、あらゆる酸付加塩であり得る。
【００１８】
本発明の化合物としては、エステル、カルバメートもしくは他の従来のプロドラッグの形態が挙げられ、一般的にこれらは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、そしてインビボで本発明の活性部分へと容易に変換される。相応じて、本発明の方法は、本明細書の上記で述べた多種の状態を式Ｉの化合物で処置する工程、もしくは具体的に開示されてはいないが、投与されるとインビボで式Ｉの化合物へと変換される化合物で処置する工程を包含する。また、これらの化合物が生体系内に導入されると生成される活性種と定義される、本発明の化合物の代謝産物も含まれる。
【００１９】
本発明の化合物は、１つ以上の互変異性体として存在し得る。式Ｉの化合物はまた、以下に示す互変異性体（Ｉｔ）としても存在し得ることを当業者は理解する：
【００２０】
【化５】
2008526966.tif 000006
。
【００２１】
互変異性体は、しばしば互いに平衡して存在する。これらの互変異性体は、環境条件および生理的条件下で相互変換するので、これらは同様の有用な生体的影響を提供する。本発明は、このような互変異性体の混合物ならびに式Ｉおよび式ＩＩの個々の互変異性体を含む。
【００２２】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子、もしくは１つ以上の不斉（キラル）中心を含み得、ゆえに、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。ゆえに、本発明はこのような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体の立体異性体および分割されたエナンチオマー的に純粋な立体異性体；ならびにＲ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物を含む。１つの立体異性体が残りの立体異性体に比べて富化された場合、もしくは残りの立体異性体から分離された場合、この１つの立体異性体はより活性であり得るか、もしくは有益な影響を示し得ることを、当業者は理解する。さらに、この立体異性体を分離、富化、もしくは選択的に調製する仕方は当業者には公知である。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、その互変異性体、および薬学的に受容可能なその塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、個々の立体異性体として、あるいは光学活性形態もしくはエナンチオマー的に純粋な形態として存在し得る。本発明は式Ｉの立体化学を考慮せずに示されているが、本発明はこのような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体の立体異性体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体；ならびにＲ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物、ならびに薬学的に受容可能なその塩を含む。立体異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態において、これは、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供され得る。ゆえに、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーとは、分離技術によって単離もしくは分離された化合物か、もしくは対応するエナンチオマーを含まずに調製された化合物を意味する。本明細書中で使用される場合、「実質的に含まずに」は、この化合物が極めて大きな割合の１つの立体異性体から構成されることを意味し、好ましくは約５０％未満、さらに好ましくは約７５％未満、そしてなおさらに好ましくは約９０％未満である。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２はＨである式Ｉの化合物である。別のグループの好ましい化合物は、ｎが１である式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。また、好ましいのは、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはベンジル基であり、それぞれが必要に応じて置換される、式Ｉの化合物である。また、好ましいのは、Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルもしくはベンジル基であり、これらのそれぞれが必要に応じて置換される、式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１０はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨもしくはＣ１−Ｃ３アルキルである。Ｒ５は、ｔ−ブチル、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくは必要に応じて置換されたベンジル基である。
【００２４】
さらに好ましい本発明の化合物は、Ｒ１およびＲ２がＨであって、ｎが１である、式Ｉの化合物である。さらに好ましい別のグループの式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであり；ｎが１であり；Ｒ５がｔ−ブチル、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシもしくは必要に応じて置換されたベンジル基であり；Ｒ８が、ＨもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；Ｒ９がＨもしくはＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物である。
【００２５】
本発明の好ましい化合物としては：
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾール［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（３−ベンジルフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾール［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−フェニル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（３−メトキシフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−７−（３−プロポキシフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−アミン；
８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−８−（３−プロポキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３，３−ジメチル−８−（３−プロポキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８，８−ジフェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
８−［３−（２−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン；
８−（３−アリルフェニル）−８−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン；
８−（３−プロピル−フェニル）−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミン；
３−［６−アミノ−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ−エチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−アミノ−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩；
これらの互変異性体、これらの立体異性体；もしくは薬学的に受容可能なこれらの塩が挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム、もしくはその変更したものにしたがって、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成方法を使用して、容易に調製され得る。これらの合成方法の変法を利用することも可能である。例えば、Ｒ１およびＲ２がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、スキームＩに示されたとおりに調製され得る。最終分子の対称性のために、Ｒ５−Ｒ７およびＲ８−Ｒ９の値は示される式内で交換され得る。
【００２７】
【化６】
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スキームＩにおいて、ベンズアルデヒド１はトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）とヨウ化亜鉛の存在下で反応して、シアノヒドリン２を生成する。酸性条件下で、２をエタノールで処理して、イミデート３を得る。ジアミン４で３を環化して、化合物５を得る。二酸化マンガンによって５を酸化して、ケトン６を得る。Ｇｒｉｎｇｎａｒｄ試薬７で６を処理して、アルコール８を得、このアルコールは塩化チオニルによって塩化物９に変換される。塩化物９はアンモニアと反応され、アミン１０が得られる。臭化シアンによる１０のその後の処理により、所望する式Ｉａの化合物が得られる。
【００２８】
有利なことに、本発明の化合物は、患者のβ−アミロイド沈着もしくはβ−アミロイドのレベルの上昇によって特徴付けられる疾患もしくは障害（アルツハイマー病、ダウン症候群、オランダでの遺伝性脳出血家系（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、あるいは他の神経変性障害もしくは痴呆誘発性障害が挙げられる）を処置、予防もしくは改善するのに有用である。したがって、本発明はまた、過剰なＢＡＣＥ活性に関連する疾患もしくは障害を処置する必要のある患者においてこの疾患もしくは障害を処置するための方法も提供し、この方法は、この患者に有効な量の式Ｉの化合物を提供する工程を包含する。代表的な疾患としては、アルツハイマー病、認知欠陥、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知減退、老年痴呆、脳のアミロイド血管障害、変性痴呆、もしくは他の神経変性障害が挙げられる。これらの疾患のいくつかは、β−アミロイド沈着もしくは神経細線維もつれの生成によって特徴付けられる。
【００２９】
本発明はまた、ＢＡＣＥの活性を調整、好ましくは阻害するための方法も提供し、この方法は、有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与する工程、もしくは有効な量の式Ｉの化合物とその受容体とを接触させる工程を包含する。
【００３０】
本発明はまた、哺乳動物のβ−アミロイド沈着を改善もしくは予防するための方法も提供し、この方法はこの哺乳動物に有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。さらに提供されるのは、哺乳動物の神経細線維もつれを改善もしくは予防するための方法であって、この方法はこの哺乳動物に有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００３１】
また、哺乳動物のアルツハイマー病、認知欠陥、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、認知減退、老年痴呆、脳のアミロイド血管障害、変性痴呆、もしくは神経性変性障害を改善もしくは予防するための方法も提供され、この方法はこの哺乳動物に有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００３２】
本発明にしたがって使用される場合、用語、「提供する」は、本発明によって包含される化合物もしくは物質を提供することに関して、このような化合物もしくは物質を直接投与すること、あるいは体内で有効な量の化合物もしくは物質を形成するプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を投与することのいずれかを意味する。
【００３３】
用語、「投与する」、「投与すること」もしくは「投与」は、本明細書中で使用される場合、化合物もしくは組成物を患者に直接投与すること、あるいは患者の体内で等量の活性化合物もしくは物質を形成する、この化合物のプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を患者に投与することのいずれかを意味する。
【００３４】
用語、「患者」は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物、好ましくはヒトを意味する。
【００３５】
用語、「有効な量」、「治療上有効な量」および「有効な投薬量」は、本明細書中で使用される場合、患者に投与された場合に、この患者が苦しんでいると疑われる状態を少なくとも部分的に改善するのに（そして、好ましい実施形態では、治癒する）有効な化合物の量を意味する。特定の疾患もしくは障害の処置において提供される治療上有効な量は、処置される特定の状態、患者の大きさ、年齢および反応パターン、障害の重症度、担当医師の判断などにしたがって変わり得る。一般的に、一日の経口投与の有効な量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであり得、非経口投与の有効な量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００３６】
実際の実践において、本発明の化合物は、この化合物もしくはその前駆物質を、固体もしくは液体の形態で、混ぜ物のない状態あるいは１つ以上の従来の薬学的キャリアもしくは賦形剤と組み合わせた状態のいずれかで投与することで提供される。したがって、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび上記で述べたような有効な量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３７】
用語、「キャリア」は、本明細書中で使用される場合、キャリア、賦形剤および希釈剤を包含するものとする。キャリアの例は当業者には周知であり、これらは受容可能な薬学的手順（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）内に記述されている手順）にしたがって調製される。薬学的に受容可能なキャリアは、処方物中の残りの成分と適合し、かつ生物学的に受容可能なキャリアである。
【００３８】
本発明の組成物は、経口もしくは非経口で、混ぜ物のない状態もしくは従来の薬学的キャリアと組み合わせた状態で投与され得る。適用できる固体キャリアは１つ以上の物質を含み得、この物質は矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動補助物質（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮補助物、結合剤もしくは錠剤崩壊剤、あるいは被包物質としても作用し得る。これらは従来の方法（例えば、公知の抗高血圧薬、利尿薬およびβ遮断薬を処方するために使用される方法と同様の方法で）で処方される。本発明の活性化合物を含む経口処方物は、任意の従来使用されている経口形態（錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ、ロゼンジ、および経口の液体、懸濁液もしくは溶液が挙げられる）を含み得る。粉末では、このキャリアは細かく分割された固体であり、これは細かく分割された活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は、適切な割合で必要な圧縮特性を有するキャリアと混合され、そして所望する形およびサイズに圧縮される。この粉末および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含む。
【００３９】
カプセル剤は、活性化合物と不活性な充填剤および／もしくは希釈剤（例えば、薬学的に受容可能なデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース（例えば、結晶性および微結晶性のセルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなど）との混合物を含み得る。
【００４０】
有用な錠剤処方物は、従来の圧縮、湿式造粒法もしくは乾式造粒法で作製され得、薬学的に受容可能な希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改変剤（界面活性剤が挙げられる）、懸濁化剤もしくは安定剤を利用し得、これらとしては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ろう、およびイオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい表面改変剤としては、非イオン性および陰イオン性の表面改変剤が挙げられる。表面改変剤の代表的な例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素（ｃｏｌｌｉｏｄｏｌ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中の経口処方物は、活性化合物の吸収を変更するために標準的な遅延放出処方物もしくは時間放出処方物を利用し得る。この経口処方はまた、適切な可溶化剤もしくは乳化剤を必要であれば含む水もしくはフルーツジュース中の活性成分を投与することからなり得る。
【００４１】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製する際に、液体キャリアが使用され得る。本発明の活性成分は、薬学的に受容可能な液体キャリア（例えば、水、有機溶媒、両方の混合物）中、または薬学的に受容可能なオイルもしくは脂肪中に、溶解または懸濁され得る。この液体キャリアは、他の適切な薬学的添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、もしくは浸透圧調節剤）を含み得る。経口投与用および非経口投与用の適切な液体キャリアの例としては、水（特に上記のような添加剤（例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含む））、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールが挙げられる）およびその誘導体、ならびにオイル（例えば、分別されたココナッツオイルおよび落花生オイル）が挙げられる。非経口投与では、このキャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびイソプロピルミリステート）でもあり得る。非経口投与用の滅菌液体の形態の組成物では、滅菌液体キャリアが使用される。加圧組成物用の液体キャリアは、ハロゲン化された炭化水素もしくは他の薬学的に受容可能なプロペラントであり得る。
【００４２】
滅菌の溶液もしくは懸濁液である液体の薬学的組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、もしくは皮下の注入によって利用され得る。滅菌溶液もまた静脈内投与され得る。経口投与用の組成物は、液体形態もしくは固体形態のいずれかであり得る。
【００４３】
好ましくは、薬学的組成物は、単位投薬形態（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、もしくは坐剤として）の状態である。このような形態では、この組成物は、適切な量の活性成分を含む単位投与量に細分され；この単位投薬形態は、包装された組成物（例えば、包装された粉末、バイアル、アンプル、あらかじめ充填された注射器、または液体を含む小袋）であり得る。この単位投薬形態は、例えば、カプセル剤もしくは錠剤自体であり得るか、または適切な数の任意のこのような組成物の包装形態であり得る。このような単位投薬形態は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含み得、そして単回投与量で与えられてもよく、もしくは２つ以上に分割した投与量で与えられてもよい。このような投与量は、本明細書中の活性化合物を受容者の血流に導くのに有用な任意の方法（経口、移植をとおして、非経口（静脈内、腹腔内もしくは皮下での注入が挙げられる）、直腸内、膣内、および経皮が挙げられる）で投与され得る。このような投与は、ローション剤、クリーム剤、泡沫、パッチ、懸濁剤、液剤および坐剤（直腸、膣）中での本化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩を使用して行われ得る。
【００４４】
特定の疾患状態もしくは障害の処置もしくは阻害のために有効な投薬が投与される場合、この有効な投薬量は、利用される特定の化合物、投与の方法、処置される状態の状態およびその重症度、ならびに処置される個体に関連する種々の身体的要因に依存して変わり得ることが理解される。治療上の適用において、本発明の化合物は、既に疾患で苦しんでいる患者に、この疾患の症状およびその合併症を治癒もしくは少なくとも部分的に改善するに充分な量で提供される。これを成し遂げるのに充分な量は、「治療上有効な量」と定義される。特定の症例の処置において使用される投薬量は、担当医師によって主観的に決定されなければならない。関連する不確定要素としては、特定の状態、ならびに患者の大きさ、年齢および反応パターンが挙げられる。
【００４５】
いくつかの場合において、エーロゾルの形態で気道に化合物を直接投与することが所望され得る。鼻腔内もしくは気管支内の吸入による投与では、本発明の化合物は水性もしくは部分的に水性の溶液に処方され得る。
【００４６】
本発明の化合物は、非経口もしくは腹腔内で投与され得る。遊離塩基もしくは薬学的に受容可能な塩としてのこれらの活性化合物の溶液もしくは懸濁液は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシル−プロピルセルロース）と適切に混合された水中に調製され得る。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびオイル中のそれらの混合物中に調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下で、微生物の増殖を阻害するためにこれらの調製物は保存剤を含む。
【００４７】
注入可能な使用に適切な薬学的形態としては、滅菌された水溶液もしくは分散液、および滅菌された注入可能な溶液もしくは分散液の即時調製のための滅菌された粉末が挙げられる。全ての場合において、この形態は滅菌でなければならず、そして容易に注射器使用可能である程度に流動性でなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下では安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用に備えて保存されなければならない。このキャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物および植物油を含む、溶媒もしくは分散媒であり得る。
【００４８】
本発明の化合物は、経皮パッチを使用して経皮的に投与され得る。本開示の目的で、経皮投与（ｔｈｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、身体の表面および身体通路の内部の内層（上皮組織および粘膜組織が挙げられる）を越える全ての投与を包含すると理解される。このような投与は、ローション剤、クリーム剤、泡沫、パッチ、懸濁剤、液剤および坐剤（直腸および膣）中で本化合物もしくは薬学的に受容可能なその塩を使用して行われ得る。
【００４９】
皮下投与は、活性化合物、およびこの活性化合物に対して不活性で、皮膚に無毒で、かつ皮膚をとおして血流中へと全身的吸収のためにこの因子が送達されるのを可能にするキャリアを含む経皮パッチを使用して成し遂げられ得る。このキャリアは、任意の形態（例えば、クリーム剤および軟膏、パスタ、ゲルおよび閉塞デバイス）を取り得る。クリーム剤および軟膏は水中油型もしくは油中水型のいずれかの、粘性の液体もしくは半固体のエマルジョンであり得る。活性成分を含む石油もしくは親水性の石油中に分散された吸収性の粉末を含むパスタもまた適切であり得る。活性成分を血流中に放出するために、種々の閉塞デバイス（例えば、活性成分をキャリアと一緒にもしくはキャリア抜きで含むレザバーを覆った半透性膜、または活性成分を含む基質）が使用され得る。他の閉塞デバイスは、文献内で公知である。
【００５０】
本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸もしくは膣をとおして投与され得る。坐剤処方物は、従来の物質（坐剤の融点を変更するためのろうの添加ありもしくはなしのカカオ脂およびグリセリンが挙げられる）から作製され得る。水溶性坐剤基剤（例えば、種々の分子量のポリエチレングリコール）もまた使用され得る。
【００５１】
特定の実施形態において、本化合物はプロドラッグに関する。種々の形態のプロドラッグは当該分野において公知であり、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（ｅｄ．）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｃｈａｐｔｅｒ５、１１３−１９１（１９９１）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以降（１９８８）；ならびにＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）中で論じられている。
【００５２】
これらの化合物の投薬量、レジメンおよび投与の方法は、処置される疾病および個体にしたがって変わり、そして関係する医療従事者の判断を受けることを要することは理解される。本明細書中の１つ以上の化合物の投与は、低い投与量から始めて、そして所望する効果が得られるまで増加させることが好ましい。
【００５３】
本発明のより明確な理解のため、および本発明をより明確に説明するために、その特定の実施例が本明細書の以下に述べられる。以下の実施例は単なる説明的なものであって、決して本発明の範囲および根底となる原理を限定するものとして理解されるべきでない。本明細書中に述べているものに加えて、前述の解説から、本発明の種々の変更が当業者には明確となる。このような変更はまた、添付する特許請求の範囲の範囲内に入ることも意図される。
【００５４】
そうでないと述べられていない限り、全ての部は重量による部である。以下の略語が使用される：ＥｔＯＨはエタノールであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＩＰＡはイソプロパノールであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィーであり、ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴であり、そしてＭＳは質量分析であり、（＋）はポジティブモードを意味し、これは一般的にＭ＋１（もしくはＭ＋Ｈ）吸収を与え、ここで、Ｍは分子量を示す。
【実施例】
【００５５】
（実施例１）
（８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾール［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製）
（工程ａ  エチル−マンデルイミデート塩酸塩（ｅｔｈｙｌ−ｍａｎｄｅｌｉｍｉｄａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））
窒素雰囲気下で、エーテル中のベンズアルデヒドシアノヒドリン（１００ｇ、０．７５ｍｏｌ）およびエタノールの冷たい（０℃）溶液に、新たに調製したエーテル−ＨＣｌ溶液（０．５ｍｏｌ、１５０ｍＬ）を一滴ずつ３０分にわたって加えた。この反応混合物を０℃で６時間攪拌し、その後４０℃で１８時間保った。生じた懸濁液をヘキサンで希釈し、ろ過した。このフィルターケーキを乾燥して、エチル−マンデルイミデート塩酸塩を明るい黄色の固体（１１０ｇ、８２％収率、ｍｐ１１６℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋１８０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．２２（ｔ，３Ｈ），３．６４（ｂｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ）。
【００５６】
（工程ｂ  ２−（４，５，６，テトラヒドロピリミジル）フェニルメタノール）
窒素雰囲気下で、エタノール中のエチル−マンデルイミデート塩酸塩（５２ｇ、０．２４１ｍｏｌ）の冷たい（０℃）懸濁液に、ジアミノプロパン（１８．１ｇ、０．２４１ｍｏｌ）を一滴ずつ１０分にわたって加えた。この懸濁液を還流温度で１８時間熱して、室温まで冷まし、そして真空中で濃縮した。エタノールおよびイソプロパノールからの生じた残渣の結晶化により、２−（４，５，６，テトラヒドロピリミジル）フェニルメタノール塩酸塩を得た。この塩酸塩の塩を水に溶解し、ろ過した。このろ液を、冷却しながらＮａＯＨ（２．５Ｎ、３０ｍＬ）で塩基性化し、ろ過した。このフィルターケーキを風乾し、２−（４，５，６，テトラヒドロピリミジル）フェニルメタノールを白色固体（３６．５ｇ、８０％収率、ｍｐ１８０℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋１９１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｂｓ，２Ｈ），７．３０，（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ）。
【００５７】
（工程ｃ  ２−（４，５，６，テトラヒドロピリミジル）フェニルケトン）
塩化メチレン中の２−（４，５，６，テトラヒドロピリミジル）フェニルメタノール（２８．２ｇ、０．１４８ｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、酸化マンガン（５０ｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で４８時間攪拌し、ソルカフロック（ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｃ）を通してろ過した。このフィルターケーキをクロロホルムで洗浄した。ろ液を合わせて、濃縮した。生じた残渣をクロロホルム、エーテルおよびヘキサンから結晶化して、２−（４，５，６−テトラヒドロピリミジル）フェニルケトンを明るい黄色の固体（２６．１ｇ、８５％収率、ｍｐ８０℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋１８９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．６８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６０，（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ）。
【００５８】
（工程ｄ  （４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（フェニル）−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノール）
窒素雰囲気下で、新たに調製した４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルマグネシウム臭化物、［Ｍｇ（０．９６ｇ、３９．３１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（８．４９ｇ、３９．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中で４時間還流させて作製］に、ＣｕＩ（５０ｍｇ）を室温で加え、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（４，５，６，テトラヒドロピリミジル）フェニルケトン（実施例１、工程ｃ、３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を還流温度で２０時間熱し、室温まで冷まし、そして真空中で濃縮した。生じた残渣を水性ＮＨ４Ｃｌ中に分散させ、ＨＣｌ（６Ｎ、１６ｍＬ）で酸性化し、エーテルで抽出した。冷却しながら、この水相をＮＨ４ＯＨ（３０％、５０ｍＬ）で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この残渣のイソプロパノールからの結晶化によって、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（フェニル）−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノールを白色固体（１．５５ｇ、３０％収率、ｍｐ１５１℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３２３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．２７（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）３．２４（ｍ，４Ｈ），６．４（ｂｓ，２Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，９Ｈ）。
【００５９】
（工程ｅ  ２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン）
窒素雰囲気下で、ＣＨＣｌ３中の（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（フェニル）−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノール（２．７ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．９ｍＬ）を１０分にわたって加えた。この反応混合物を還流温度で４時間熱し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣をベンゼン中に溶解し、再度、乾燥するまで濃縮した。最終残渣をクロロホルムおよびエーテルから結晶化し、２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジンをオフホワイト色の固体（２．４ｇ、８４％収率、ｍｐ７９℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３４１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．２６（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），９．４２（ｂｓ，１Ｈ）。
【００６０】
（工程ｆ  （４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（フェニル）−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミン）
ＥｔＯＨ中の２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液および新たに調製したＥｔＯＨ−ＮＨ３飽和溶液（１０ｍＬ）を封をした容器内で６０℃で２４時間熱した。真空中で揮発性物質を取り除き、そしてこの残渣をＮａＯＨ（２．５Ｎ）中に溶解し、クロロホルムで抽出した。合わせたクロロホルム抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥し、真空中で濃縮して、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（フェニル）−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミンを茶色の濃厚な油状物（０．７６ｇ、８９％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３２２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．２３（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｂｓ，３Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，９Ｈ）。
【００６１】
（工程ｇ  ８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾール［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン）
窒素雰囲気下で、ＣＨＣｌ３中の（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（フェニル）−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミン（０．７６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および臭化シアン（１．１ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で４０時間熱し、室温まで冷まし、そして真空中で濃縮した。この生じた残渣を水性ＮＨ４Ｃｌ中に分散させ、ＮａＯＨ（２．５Ｎ）で塩基性化し、そしてクロロホルムで抽出した。この有機抽出物を合わせ、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、２／２／５．９／０．１）によるこの残渣の精製によって、表題の化合物を白色固体（０．０７５ｇ、９．１％収率；ｍｐ１３９℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−３４５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．２２（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ，）３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｂｓ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）。
【００６２】
（実施例２）
（８−（３−ベンジルフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾール［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製）
（工程ａ  １−ベンジル−３−ブロモベンゼン）
窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸の冷たい（１０℃）溶液（２４０ｍＬ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の３−ブロモベンゾフェノン（１１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって加え、続いてＮａＢＨ４−ペレット（１９ｇ）を１時間にわたってゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、氷内に注ぎ、ＮａＯＨ（５０％）でｐＨ８まで塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。この有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、木炭で処理し、そしてろ過した。このろ液を真空中で濃縮して、１−ベンジル−３−ブロモベンゼンを油状物（９．６５ｇ、９２％収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋２４８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  ３．８９（ｓ，２Ｈ，），７．１９−７．３９（ｍ，９Ｈ）。
【００６３】
（工程ｂ  （３−ベンジルフェニル）フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノール）
実施例１の工程ｄに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、（３−ベンジルフェニル）（ブロモ）マグネシウムおよび２−（４，５，６，テトラヒドロピリミジル）フェニルケトンを使用して、残渣を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  １．９／８／０．１）によるこの残渣の精製、およびイソプロパノールからの結晶化によって、（３−ベンジルフェニル）（フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノールを白色固体（１．２ｇ、１９％収率；ｍ．ｐ．８６℃）として得た；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３５７．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．６０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｂｓ，２Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，１４Ｈ）。
【００６４】
（工程ｃ  ２−［（３−ベンジルフェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン）
実施例１の工程ｅに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、（３−ベンジルフェニル）（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノールを使用して、２−［（３−ベンジルフェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジンを明るい茶色の固体（１．３ｇ、９１％収率、ｍ．ｐ．７０℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３７５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．９０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．４８（ｍ，１４Ｈ），９．４４（ｓ，２Ｈ）。
【００６５】
（工程ｄ  （３−ベンジルフェニル）（フェニル）−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミン）
実施例１の工程ｆに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、２−［（３−ベンジルフェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジンを使用して、（３−ベンジルフェニル）（フェニル）−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミンを茶色の濃厚な油状物（０．８５ｇ、８９％収率）として得た；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．５５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｂｓ，３Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，１４Ｈ）。
【００６６】
（工程ｅ  ８−（３−ベンジルフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾール［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン）
実施例１の工程ｇに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、［（３−ベンジルフェニル）（フェニル）−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミンを使用し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、２／２／５．９／０．１）によって精製して、表題の化合物を白色固体（０．０７ｇ、８％収率、ｍｐ８０℃）として得た；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−３７９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．６５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｂｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）。
【００６７】
（実施例３）
（８−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製）
（工程ａ  ［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノール）
実施例１の工程ｄに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、ブロモ［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］マグネシウムを使用し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  １．９／８／０．１）により精製し、その後イソプロパノールからの結晶化によって、［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノールを白色固体（３．５６ｇ、７１％収率、ｍ．ｐ．６４℃）として得た；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ−Ｈ）−３７５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．６１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｓ，４Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ）。
【００６８】
（工程ｂ  ２−｛クロロ［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］フェニルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン）
実施例１の工程ｅに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノールを使用して、２−｛クロロ［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］フェニルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを明るい茶色の固体（１．４ｇ、７９％収率、ｍ．ｐ．１０９℃）として得た；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３９５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．９０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｓ，４Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），９．５０（ｓ，２Ｈ）。
【００６９】
（工程ｃ  ［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミン）
実施例１の工程ｆに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、２−｛クロロ［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］フェニルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを使用して、［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミンをオフホワイト色の固体（０．６３５ｇ、５３％収率、ｍｐ７８℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３７６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．５３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｂｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｓ，４Ｈ），６．０（ｂｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ）。
【００７０】
（工程ｄ  ８−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン）
実施例１の工程ｇに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミンを使用して、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、２／２／５．９／０．１）によって精製して、表題の化合物を白色固体（０．０９ｇ、１３％収率、ｍｐ１６５℃）として得た；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．７４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，）６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），ＮＨ２  は大変広い共鳴である。
【００７１】
（実施例４）
（８−［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製）
（工程ａ  １−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）ベンゼン）
実施例２の工程ａに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、（３−ブロモフェニル）（４’−メトキシフェニル）メタノンを使用し、そして、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ  ９５／５）によって精製して、１−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）ベンゼンを無色の油状物（１５．２ｇ、８０％収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）＋２７６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  ３．６６（ｓ，３Ｈ，），３．８２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ）。
【００７２】
（工程ｂ  ［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノール）
実施例１の工程ｂに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、１−ブロモ［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］マグネシウムを使用し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  １．９／８／０．１）により精製し、その後イソプロパノールからの結晶化によって、［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノールを白色固体（２．２ｇ、５０％収率、ｍ．ｐ．９２℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３８７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．５９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｂｓ，４Ｈ），６．２０（ｂｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），７．１（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ）。
【００７３】
（工程ｃ  ２−｛クロロ［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］フェニルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン）
実施例１の工程ｅに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノールを使用して、２−｛クロロ［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］フェニルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを明るい茶色の固体（１．６５ｇ、８１％収率、ｍ．ｐ．１２５℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４０５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．９０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
（工程ｄ  ［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミン）
実施例１の工程ｆに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、２−｛クロロ［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］フェニルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを使用して、［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミンを茶色の濃厚な油状物（１．５５ｇ、９８％収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３８６．７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．５２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｂｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｍ，８Ｈ）。
【００７５】
（工程ｅ  ８−［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン）
実施例１の工程ｇに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、［３−（４−メトキシベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミンを使用し、そして、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、２／２／５．９／０．１）によって精製して、表題の生成物を白色固体（０．１３ｇ、８％収率、ｍｐ１３２℃）として得た；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋４１１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．６６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｂｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｑ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ）。
【００７６】
（実施例５）
（８−［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製）
（工程ａ  １−ブロモ−３−（４−フルオロベンジル）ベンゼン）
実施例２の工程ａに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、（３−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノンを使用し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ  ９５／５）によって精製して、１−ブロモ−３−（４−フルオロベンジル）ベンゼンを無色の油状物（１５．２ｇ、８０％収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）＋２６６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  ３．９２（ｓ，２Ｈ，），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｂｓ，１Ｈ）。
【００７７】
（工程ｂ  ［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノール）
実施例１の工程ｄに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、１−ブロモ［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］マグネシウムを使用し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ／Ｅｔ３Ｎ  ３．９／２／４／０．１）によって精製し、その後イソプロパノールからの結晶化によって、［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノールを白色固体（２．２ｇ、７７％収率、ｍｐ６０℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３７５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．６２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｂｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｂｓ，２Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ）。
【００７８】
（工程ｃ  ２−｛クロロ［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］フェニルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン）
実施例１の工程ｅに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメタノールを使用して、２−｛クロロ［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］フェニルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを明るい黄色の固体（２．２ｇ、９８％収率、ｍｐ７４℃）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３９３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．８９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【００７９】
（工程ｄ  ［［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチル］アミン）
実施例１の工程ｆに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、２−｛クロロ［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］フェニルメチル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを使用して、残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ／Ｅｔ３Ｎ  １．９／２／６／０．１）によって精製して、［［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］−（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチル］アミンを濃厚な黄色の油状物（１．３５ｇ、６４％収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３７４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．５３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｂｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），６．０（ｂｓ，１Ｈ），７．０−７．２５（ｍ，１３Ｈ）。
【００８０】
（工程ｅ  ８−［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン）
実施例１の工程ｇに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、［［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］（フェニル）１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチル］アミンを使用して残渣を得た。この残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、２／２／５．９／０．１）によって精製して、８−［３−（４−フルオロベンジル）フェニル］−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを白色固体（０．３０ｇ、２１％収率、ｍｐ１５２℃）として得た；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋３９９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．６６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ）。
【００８１】
（実施例６）
（８−フェニル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製）
（工程ａ  ３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウム臭化物）
３−ブロモ−トリフルオロメチルベンゼン（１５ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、マグネシウム金属（１．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、還流で１８時間熱した。その後、室温まで冷まし、即座に使用した。
【００８２】
（工程ｂ  フェニル−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール）
上記で調製したＧｒｉｎｇｎａｒｄ溶液に、ＣｕＩ（０．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて２−（４，５，６−テトラヒドロピリミジル）フェニルケトン（５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を還流で１８時間熱し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣を１ＮのＨＣｌに入れ、エーテルで洗浄し、固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮して、フェニル−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールをオフホワイト色の固体（５ｇ、５７％収率）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５５（Ｍ）＋；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．７５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，４Ｈ），７．４（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，４Ｈ）。
【００８３】
（工程ｃ  ２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン）
ＣＨＣｌ３中のフェニル−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）で処理し、還流温度で４時間熱し、室温まで冷まし、そして真空中で濃縮して、２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジンを黄色の固体（４．５ｇ、９６％収率）として得た。  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５５（Ｍ）＋；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．９５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），９．６（ｂ，２Ｈ）。
【００８４】
（工程ｄ  ２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）（フェニル）］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミン）
−３０℃まで冷却した容器内に、２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール中に溶解したアンモニア  ８Ｎ（２０ｍＬ）を加えた。この容器に封をして、６０℃まで１６時間熱して、そして室温まで冷ました。この反応混合物を取り出し、真空中で濃縮した。この残渣を２．５ＮのＮａＯＨ中に分散させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）（フェニル）］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミンを茶色の油状物（１．５ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３４（Ｍ）＋。
【００８５】
（工程ｅ  ８−フェニル−８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン）
ＣＨＣｌ３中の２−［（３−トリフルオロメチルフェニル）（フェニル）］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミン（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＢｒＣＮ（１．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で４８時間熱し、室温まで冷まし、そしてＮａＯＨ  ２．５Ｎ中に注いだ。層を分離させ、水相をＣＨＣｌ３で抽出した。この抽出物をもとの有機相と一緒にして、ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。生じた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（イソプロピルアルコール／エタノール／塩化メチレン／トリエチルアミン（６：２：２：１  滴下））で精製して、表題の生成物を明るい茶色の固体（０．２ｇ、２０％収率）として回収した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５７（Ｍ）−；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．７５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）。
【００８６】
（実施例７）
（８−（３−メトキシフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製）
（工程ａ  フェニル−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−３−メトキシ−フェニル）−メタノール）
実施例６の工程ｂに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、２−（４，５，６−テトラヒドロピリミジル）フェニルケトンおよび３−メトキシ−フェニルマグネシウム臭化物を使用して、フェニル−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−３−メトキシ−フェニル）−メタノールを明るい茶色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．８（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ）。
【００８７】
（工程ｂ  ２−［（３−メトキシ−フェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン）
実施例６の工程ｃに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、フェニル−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−３−メトキシ−フェニル）−メタノールを使用して、２−［（３−メトキシ−フェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジンを茶色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．９５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄｄ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），９．４（ｂ，２Ｈ）。
【００８８】
（工程ｃ  ２−［（３−メトキシフェニル）（フェニル）］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミン）
実施例６の工程ｄに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、２−［（３−メトキシフェニル）（クロロ）フェニルメチル］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジンを使用して、２−［（３−メトキシフェニル）（フェニル）］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミンを茶色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２９６（Ｍ）＋。
【００８９】
（工程ｄ  ８−（３−メトキシフェニル）−８−フェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン）
実施例６の工程ｅに述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、２−［（３−メトキシフェニル）（フェニル）］−１，４，５，６，−テトラヒドロピリミジン−２−イルメチルアミンを使用して、表題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１９（Ｍ）−；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １．６（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ）。
【００９０】
（実施例８）
（７−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−７−（３−プロポキシフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−アミンの調製）
（工程ａ  エチル２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタンイミデート塩酸塩（Ｅｔｈｙｌ  ２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｉｍｉｄｏａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））
４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１７．６ｍＬ）とトリメチルシリルシアニド（１８．７ｍＬ）との混合物を、ヨウ化亜鉛（０．６００ｇ）で処理し、３時間攪拌し、ジエチルエーテルで処理し、そしてセライトパッドをとおしてろ過した。ろ液をエバポレートした。生じた残渣を無水エタノールに溶解し、−２０℃まで冷却して、そして塩化水素ガス（４０ｇ）で飽和させた。この溶液を室温までゆっくり温め、そして真空中で濃縮した。生じた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過した。このフィルターケーキを真空下で乾燥して、エチル２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタンイミデート塩酸塩を黄色の固体（２８．５５ｇ）として得、ＬＣＭＳ分析で特徴を明らかにした。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ  １１００  ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０２％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０．０２％ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分  ９０％Ｂ；３分  ９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５ｕＬ；検知：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ  ＤＡＤ。
【００９１】
（工程ｂ  ［４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル（４−メトキシ−３−メチルフェニル）（３−プロポキシフェニル）メチル］アミン）
米国特許第３９２６９９４号に開示されている手順と類似した手順を使用し、エチル２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタンイミデート塩酸塩を１，２−エチルジアミンと一緒に使用し、そしてその後の３−プロピルオキシフェニルマグネシウム臭化物との反応物をクロロホルム（２０ｍＬ）中に溶解して、反応混合物を得た。この反応混合物にジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を加え、続いて塩化チオニル（１ｍＬ）を加えた。１時間後、この反応混合物をアセトニトリルで希釈し、−７８℃まで冷却した。この反応溶液をアンモニアガス（２０ｇ）で飽和させた。フラスコに封をして、室温まで温めた。１時間後、この溶液を再び−７８℃まで冷却し、アンモニアをゆっくりエバポレートした。アンモニアの除去に続いて、残りの溶媒をエバポレートして、残渣を酢酸エチル内に溶解し、シリカパッドをとおしてろ過した。このシリカパッドを酢酸エチルで溶出し、その後、酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム（４０／５／５）で溶出した。この溶出物を合わせ、真空中で濃縮して、［４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル（４−メトキシ−３−メチルフェニル）（３−プロポキシフェニル）メチル］アミンを黄色の非晶質固体（０．６ｇ）として得、ＬＣＭＳ分析で特徴を明らかにした。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ  １１００  ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０２％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０．０２％ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分  ９０％Ｂ；３分  ９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５ｕＬ；検知：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ  ＤＡＤ。
【００９２】
（工程ｃ  ７−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−７−（３−プロポキシフェニル）−２，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］イミダゾール−５−アミン）
クロロホルム中の［４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル（４−メトキシ−３−メチルフェニル）（３−プロポキシフェニル）メチル］アミン（０．６ｇ）の溶液を臭化シアン（０．５８１ｇ）で処理し、６０℃で５日間熱して、シリカパッドをとおしてろ過する。このシリカパッドを酢酸エチルで溶出し、続いて酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム（４０：５：５）で溶出した。この溶出物を合わせ、真空中で濃縮して、濃厚な黄色の油状物を得、これをＧｉｌｓｏｎ分取用逆相ＨＰＬＣシステム（ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍ  ＩＤ、５ｕＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＮＨ４ＯＨ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分：９５％Ａ；１４分：１０％Ａ、１５分：１０％Ａ、１６分：９５％Ａ；流量２２．５ｍＬ／分；検知：２５４ｎｍ  ＤＡＤ）により精製し、表題の化合物をオフホワイト色の非晶質固体（０．１３１ｇ）として得、これをＬＣＭＳ分析で特徴を明らかにした。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ  １１００  ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０２％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０．０２％ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分  ９０％Ｂ；３分  ９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５ｕＬ；検知：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ  ＤＡＤ；保持時間：２．３４分、［Ｍ−Ｈ］３７７，［Ｍ＋Ｈ］３７９。
【００９３】
（実施例９）
（８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−８−（３−プロポキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製）
実施例８に述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、１，２−エチルジアミンの代わりに１，３−プロピルジアミンを使用して、表題の化合物をオフホワイト色の非晶質固体として得、これをＬＣＭＳ分析で特徴を明らかにした。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ  １１００  ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０２％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０．０２％ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分  ９０％Ｂ；３分  ９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５ｕＬ；検知：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ  ＤＡＤ；保持時間：２．４３分、［Ｍ−Ｈ］３９１，［Ｍ＋Ｈ］３９３。
【００９４】
（実施例１０）
（８−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３，３−ジメチル−８−（３−プロポキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンの調製）
実施例８に述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、１，２−エチルジアミンの代わりに１，３−ジアミノ−２，２−ジメチルプロパンを使用して、表題の化合物をオフホワイト色の非晶質固体として得、これをＬＣＭＳ分析で特徴を明らかにした。ＬＣＭＳ条件：ＨＰ  １１００  ＨＰＬＣシステム；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５ｕｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０２％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中０．０２％ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分  ９０％Ｂ；３分  ９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５ｕＬ；検知：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ  ＤＡＤ；保持時間：２．７４分、［Ｍ−Ｈ］４１９，［Ｍ＋Ｈ］４２１。
【００９５】
（実施例１１）
（８，８−ジフェニル−２，３，４，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピリミジン−６−アミンの調製）
実施例８に述べている手順と本質的に同じ手順を使用し、ベンズアルデヒド、１，３−プロピルジアミンおよび臭化フェニルマグネシウムを使用して、表題の化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯｄ６）δ  １．６２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），６．２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（Ｍ）＋２９１。
【００９６】
（実施例１２）
（８−［３−（２−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【００９７】
【化７】
2008526966.tif 000008
（化合物２の調製）
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−プロピン（１．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびカテコールボラン（２．７２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物を還流で３時間熱し、室温まで冷まし、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ  １：１  ヘキサン／酢酸エチル）による精製から、１．０５ｇの２を無色のシロップ状物として得、これは、１Ｈ  ＮＭＲより、約５０％純粋であると決定された：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【００９８】
（化合物４の調製）
３：１のＤＭＥ／水（８ｍＬ）中の３（０．１０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２（０．１３０ｇ、純度約５０％、０．３５ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．００６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０７３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間熱した。この反応物を室温まで冷まし、濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．５  塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム）による精製から、４（０．０７３ｇ、７２％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ  １５．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．４４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１  ［Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋。
【００９９】
（８−［３−（２−シクロプロピル−エチル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
酢酸エチル中の４（０．０７３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（０．０２０ｇ、１０重量％、湿性）の混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で２．７５時間振とうした。この反応混合物をセライトをとおしてろ過し、ろ液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．５  塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム）により精製し、続いてアセトニトリル／水（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥によって、０．０３８ｇの白色固体を得た。この固体を半分取用クロマトグラフィー（方法３）によりさらに精製し、適切なフラクションを合わせ、１０％の水性炭酸ナトリウムで中和した。減圧下で、アセトニトリルを除去し、残渣を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、炭酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、アセトニトリル／水（１：１、４ｍＬ）からの凍結乾燥によって、表題の生成物を白色固体（０．０２４ｇ、３３％収率、ｍｐ６５〜７７℃）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３４（ｍ，２Ｈ），−０．０１-  −０．０３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３［Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ＋  Ｈ］＋。
【０１００】
（実施例１３）
（８−（３−アリルフェニル）−８−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１０１】
【化８】
2008526966.tif 000009
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の１（０．７００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（０．６１１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（０．０１３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０８１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、その後、１１０℃で１７時間熱した。この混合物を室温まで冷まし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５  塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム）により精製し、２（０．３５３ｇ、５５％）を白色固体として得た。この物質の一部分（０．０６５ｇ）を、半分取用ＬＣ（方法３）でさらに精製した。適切なフラクションを合わせ、飽和した水性炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で中和し、アセトニトリルのほとんどを除去し、その後、この混合物を塩化メチレン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、その後、２：１のアセトニトリル／水（３ｍＬ）からの凍結乾燥によって、表題の生成物を白色固体（０．０２７ｇ、ｍｐ８９〜１１１℃）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，６Ｈ），５．９６−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５［Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
（実施例１４）
（８−（３−プロピル−フェニル）−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
【０１０３】
【化９】
2008526966.tif 000010
（化合物２の調製）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１（０．２８８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０８５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３７９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１７時間攪拌した。この混合物を塩化メチレン（７５ｍＬ）で希釈し、１Ｎのクエン酸溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、２（０．３８ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．１５（ｍ，６Ｈ），５．９６−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１８Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１５［Ｃ３２Ｈ３７Ｆ３Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋。
【０１０４】
（化合物３の調製）
エタノール中の２（０．０８８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（０．０２０ｇ、１０重量％、湿性）の混合物を水素雰囲気下（２０ｐｓｉ）で１時間振とうした。その後、反応混合物をセライトをとおしてろ過し、ろ液を濃縮して、３（０．０７５ｇ、８６％）を無色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．０５（ｍ，６Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１８Ｈ），０．９７−０．８４（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１７［Ｃ３２Ｈ３９Ｆ３Ｎ４Ｏ５＋Ｈ］＋。
【０１０５】
（８−（３−プロピル−フェニル）−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルアミンの調製）
４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中の３（０．０７５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１７時間攪拌した。この反応物を濃縮し、塩化メチレン（２５ｍＬ）と飽和した水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９７：２．５：０．５  塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム）により精製し、無色の油状物を０．０５５ｇ（１００％収率）得た。この油状物を２：１のアセトニトリル／水（３ｍＬ）から凍結乾燥して、表題の生成物を白色固体（０．０３５ｇ、ｍｐ７５〜７９℃）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７［Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
（実施例１５）
（３−［６−アミノ−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ−エチル−ベンズアミドの調製）
【０１０７】
【化１０】
2008526966.tif 000011
（化合物２の調製）
１（０．９５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と３ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）との混合物を、還流で３０分熱した。この後、この反応混合物を室温まで冷まし、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣に、２０％の水性ＫＯＨ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、この混合物を還流で３０分熱した。その後、この混合物を室温まで冷まし、濃縮してほとんどのメタノールを除去し、濃縮ＨＣｌで酸性化し、形成した固体をろ過により収集し、乾燥して、２（０．８３ｇ、９７％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１１−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．６２（Ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６［Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
（化合物３の調製）
塩化オキサリル（０．１２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３．０ｍＬ）中の２（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、この混合物を室温で２時間攪拌し、その後、溶媒を除去した。この残渣を塩化メチレン（３．０ｍＬ）中に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍの０．２５ｍＬ溶液、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２時間攪拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和した水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）による精製から、３（０．０８５ｇ、４０％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０９】
（３−［６−アミノ−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−Ｎ−エチル−ベンズアミドの調製）
メタノール（１０ｍＬ）および濃縮水性水酸化アンモニウム（２ｍＬ）中の３（０．０８５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．４９ｇの水中７０％溶液、５．５０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩攪拌した。その後、１０％の水性チオ硫酸ナトリウム（２ｍＬ）を加え；この混合物を濃縮して、ほとんどのメタノールを除去し、その後、この水性混合物を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で抽出した。この塩化メチレン抽出物を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム）による精製から、白色固体を得、これを１：１のアセトニトリル／水（４ｍＬ）から凍結乾燥し、表題の生成物を白色固体（０．０４１ｇ、５２％収率、ｍｐ１２９〜１３６℃）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝６．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．８９（五重線，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６［Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０１１０】
（実施例１６）
（Ｎ−｛３−［６−アミノ−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩の調製）
【０１１１】
【化１１】
2008526966.tif 000012
（化合物２の調製）
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１（３．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、臭化アリル（９．２２ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．５ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）の混合物を還流で１８時間熱した。その後、この反応を室温まで冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５  ヘキサン／酢酸エチル）による精製から、２（４．１０ｇ、８１％）を黄色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．８８−５．７６（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．１０（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９［Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２＋Ｈ］＋。
【０１１２】
（化合物４の調製）
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のマグネシウム（０．２７１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびヨウ素の小さい結晶の混合物を、５０℃まで熱し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３（２．７４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって１滴ずつ加えて処理した。５０℃でさらに２時間攪拌した後、この混合物を室温まで冷まし、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２（１．５０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その後、この混合物を６５℃で２時間再び熱した。その後、この反応物を室温まで冷まし、その後、氷浴内に置き、無水メタノール（３０ｍＬ）を加えた。氷浴温度での３０分の攪拌の後、水素化ホウ素ナトリウム（０．５７３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、氷浴をはずして、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌した。その後、飽和した水性塩化アンモニウム（１５ｍＬ）を加え、減圧下でほとんどのメタノールおよびＴＨＦを除去した。生じた水性混合物を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：１  酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、４（１．１６ｇ、４２％）をオレンジ色のシロップ状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．７５（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３［Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
（化合物５の調製）
塩化メチレン（１５ｍＬ）中の４（１．１６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）と飽和した水性炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）との混合物を氷浴で冷却し、チオホスゲン（０．４０５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）で処理し、勢いよく１時間攪拌した。この有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、５（１．２６ｇ、９８％）を茶色のシロップ状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５４（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．８６−５．７７（ｍ，２Ｈ），５．１８-５．１１（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５［Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２ＯＳ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
（化合物６の調製）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（０．３８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５（１．２４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）と二硫化炭素（０．３５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）との溶液を、−７８℃で１０分にわたって１滴ずつ加えた。この反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、室温までゆっくり温め、２０時間攪拌した。その後、この反応を濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、６（１．５８ｇ、１００％）を赤色のシロップ状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．５３（ｍ，３Ｈ），５．８８−５．６８（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．０６（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３［Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ２ＯＳ３＋Ｈ］＋。
【０１１５】
（化合物７の調製）
エタノール（３６ｍＬ）中の６（１．４８ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）と１，３−ジアミノプロパン（０．６８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で１．５時間熱した。その後、この反応物を室温まで冷まし、濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：３  酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、７（０．６２２ｇ、４１％）を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．０５（ｍ，４Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９［Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ４ＯＳ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
（化合物８の調製）
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の７（０．４０８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．７８６ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃で３時間熱した。その後、この反応を室温まで冷まし、濃縮し、残渣をエーテル（８０ｍＬ）と１０％水性炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、１０％水性炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム）による精製から、８（０．２７８ｇ、８２％）を黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．６７−６．６１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７［Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４ＯＳ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
（化合物９の調製）
ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の８（０．１００ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、塩化プロピオニル（０．０２５ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４８ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、この反応物をジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、その後、１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）、飽和した水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：１  酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、９（０．０４４ｇ、３９％）を黄色の油状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３［Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
（Ｎ−｛３−［６−アミノ−８−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３，４，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−フェニル｝−プロピオンアミド塩酸塩の調製）
メタノール（４．０ｍＬ）および濃縮した水性水酸化アンモニウム（１．０ｍＬ）中の８（０．０４０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルペルオキシド（０．３３ｇの水中７０％溶液、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。その後、１０％水性チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）を加え；この混合物を濃縮して、ほとんどのメタノールを除去し、その後、この水性混合物を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。この塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、９５：５：０．２５  塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム）による精製から、０．０１７ｇの白色固体を得た。その後、この物質を１Ｎの塩酸（３ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、表題の生成物を白色固体（０．０２２ｇ、５４％収率、ｍｐ１４８〜１５０℃）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）□７．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６［Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【０１１９】
（実施例１７）
（テスト化合物のＢＡＣＥ−１結合親和力の評価）
（１．蛍光反応速度アッセイ）
（最終アッセイ条件）
１０ｎＭのヒトＢＡＣＥ１（もしくは１０ｎＭのマウスＢＡＣＥ１、１，５ｎＭのヒトＢＡＣＥ２）、２５μＭの基質（ＷＡＢＣ−６、ＭＷ  １５４９．６、ＡｎａＳｐｅｃから）、緩衝液：５０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ  ４．５、０．０５％ＣＨＡＰＳ、２５％ＰＢＳ、室温。酢酸ナトリウムはＡｌｄｒｉｃｈからのＣａｔ．＃  ２４，１２４−５であり、ＣＨＡＰＳはＲｅｓｅａｒｃｈ  ＯｒｇａｎｉｃｓからのＣａｔ．＃  １３０４Ｃ  １×であり、ＰＢＳはＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）からのＣａｔ＃２１−０３１−ＣＶであり、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａはＡｎａＳｐｅｃからのペプチド名：ＷＡＢＣ−６であった。
【０１２０】
（ストック基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）の濃度の決定）
ペプチドの重量およびＭＷを使用して、約２５ｍＭのストック溶液をＤＭＳＯ中に作製し、そして１×ＰＢＳ中に約２５μＭ（１：１０００）まで希釈する。１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の消衰係数□を使用して３５４ｎｍでの吸光度によって濃度を決定し、ストック基質の濃度を修正し、この基質ストックを−８０℃で小さいアリコート内に保存する。
［基質ストック］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６／１８１７２（ｍＭ）
消衰係数ε３５４ｎｍは、ＴＡＣＥペプチド基質から適合され、これは同じ消光物質−発蛍光団の対を有した。
【０１２１】
（ストック酵素濃度の決定）
それぞれの酵素のストック濃度を、６Ｍの塩酸グアニジニウム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから、Ｃａｔ．＃  ５１３４Ｇ−２）、ｐＨ約６中でのｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１に対しては６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１のε、ｈＢＡＣＥ２に対しては６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを使用して２８０ｎｍでの吸光度によって決定する。それぞれの酵素に対する消衰係数ε２８０ｎｍは、既知のアミノ酸組成物ならびにＴｒｐ残基についての公開された消衰係数（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ残基についての公開された消衰係数（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）（Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２、３１９−３２６）を基に、計算された。
【０１２２】
（希釈および混合の工程：総反応体積：１００μＬ）
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ  ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中に２×阻害因子希釈液を調製し、
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ  ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中に４×酵素希釈液を調製し、
１×ＰＢＳ中に１００μＭの基質希釈液を調製した。そして
５０μＬの２×阻害因子、２５μＬの１００μＭの基質を、９６ウェルプレート（ＤＹＮＥＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓより、ＶＷＲ  ＃：１１３１１−０４６）のぞれぞれのウェルに加え、その直後に２５μＬの４×酵素（阻害因子および基質の混合物に加える）を加え、蛍光の読み取りを始める。
【０１２３】
（蛍光の読み取り）
室温で３０分間、λｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｍ４２０ｎｍでの読み取りを４０秒毎に行ない、基質の切断速度（ｖ１）の直線の傾きを決定する。
【０１２４】
（阻害％の計算）
阻害％＝１００＊（１−ｖ１／ｖ０）
ｖ１：阻害因子存在下での基質の切断速度
ｖ０：阻害因子がない状態での基質の切断速度。
【０１２５】
（ＩＣ５０の決定）
阻害％＝（（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ））／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）
（ＥｘｃｅｌのＬＳＷ  Ｔｏｏｌ  ＢａｒからのＭｏｄｅｌ＃３９、ここで、Ｂは、酵素コントロール（０付近であるべき）からの阻害％である。）阻害％を阻害因子の濃度（Ｉ０）に対してプロットし、データを上記の式にあてはめ、それぞれの化合物のＩＣ５０値およびＨｉｌｌ数（ｎ）を得る。少なくとも１０の異なる阻害因子濃度でテストを行なうことが好ましい。結果を以下の表１に示す。
【０１２６】
【表１】
2008526966.tif 000013
（結果および検討）
表１に示されたデータから分かり得るように、本発明の化合物はＢＡＣＥ１の有用な阻害因子である。
【国際調査報告】
2008526966.tif 000016
2008526966.tif 000017