(57)【要約】  式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）によって表されるメルカプトアミド化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩は、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害し、様々な感染症、癌性疾患及び症状の治療及び／又は予防に対して有用である。2008511679.tif 000039
2008511679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2008511679.tif 000030
（式中
Ｒ１は、Ｒ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、Ｒ２ＳＯ２ＮＨ−又はＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
ｍは、４−６であり；
Ｒ２は、Ｃ０−２アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ヘテロアリール−ＯＣＨ３、−ヘテロアリール−アリール−ハロゲン、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ＳＣＨ３、−アリール−ＯＣＨ３、−アリール−ＣＦ３、−アリール−Ｏ−Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−２アルキル−アリール、−Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ＯＣＨ２−アリール、−アリール−ＣＨ２Ｏ−アリール、アリール−カルボニル、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アリール−Ｏ−アリール、−アリール−Ｏ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｃ１−４アルキル、−アリール−Ｏ−Ｃ２−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ０−１アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０−１アルキル、Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０−１アルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール又は−ＣＨ（アリール）（アリール）（これらの何れも、Ｒ２２で、場合によって置換される。）であり；
Ｒ２２は、Ｃ０−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリールオキシ−Ｃ０−１アルキル−、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｃ０−１アルキルであり、又はＲ２及びＲ３は、両者で、複素環又は炭素環を形成し、これらの何れも、１つ以上の、独立の、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、アリール又はヘテロシクリル置換基で場合によって置換され；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、Ｃ０−４アルキル、フェニル又はフッ素であり；
ｎは、０又は１であり；及び
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はアセチルである。）
【請求項２】
Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、場合によってＲ２２で置換される−Ｃ０−２アルキル−アリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、場合によってＲ２２で置換される−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、場合によってＲ２２で置換される−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、場合によってＲ２２で置換されるカルボシクリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、場合によってＲ２２で置換されるーＣＨ（アリール）（アリール）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、並びにＲ２及びＲ３が、両者で、場合によってＲ２２で置換される環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が、両者で、場合によってＲ２２で置換される複素環を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３が、両者で、場合によってＲ２２で置換される炭素環を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＲ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＲ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＲ２ＳＯ２ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化２】
2008511679.tif 000031
（式中
Ｒ１は、Ｒ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、Ｒ２ＳＯ２ＮＨ−又はＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
ｍは、４−６であり；
Ｒ２は、Ｃ０−２アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ヘテロアリール−ＯＣＨ３、−ヘテロアリール−アリール−ハロゲン、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ＳＣＨ３、−アリール−ＯＣＨ３、−アリール−ＣＦ３、−アリール−Ｏ−Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−２アルキル−アリール、−Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ＯＣＨ２−アリール、−アリール−ＣＨ２Ｏ−アリール、アリール−カルボニル、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アリール−Ｏ−アリール、−アリール−Ｏ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｃ１−４アルキル、−アリール−Ｏ−Ｃ２−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ０−１アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０−１アルキル、Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０−１アルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール又は−ＣＨ（アリール）（アリール）（これらの何れも、Ｒ２２で、場合によって置換される。）であり；
Ｒ２２は、Ｃ０−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリールオキシ−Ｃ０−１アルキル−、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｃ０−１アルキルであり、又はＲ２及びＲ３は、両者で、複素環又は炭素環を形成し、これらの何れも、１つ以上の、独立の、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、アリール又はヘテロシクリル置換基で場合によって置換され；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、Ｃ０−４アルキル、フェニル又はフッ素であり；
ｎは、０又は１であり；及び
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はアセチルである。）
【請求項１６】
式ＩＩＡによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化３】
2008511679.tif 000032
（式中、
Ａｒは、１つ以上の、独立の、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、アリール又はヘテロシクリル置換基で場合によって置換されたアリールであり；
Ｒ１１は、Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２−、Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−、Ｒ１２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−、Ｒ１２ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）１−２−又はＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−であり；
ｔは、１又は２であり；
Ｒ１２は、Ｃ０−２アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ヘテロアリール−ＯＣＨ３、−ヘテロアリール−アリール−ハロゲン、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ＳＣＨ３、−アリール−ＯＣＨ３、−アリール−ＣＦ３、−アリール−Ｏ−Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−２アルキル−アリール、−Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ＯＣＨ２−アリール、−アリール−ＣＨ２Ｏ−アリール、アリール−カルボニル、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アリール−Ｏ−アリール、−アリール−Ｏ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｃ１−４アルキル、−アリール−Ｏ−Ｃ２−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ０−１アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０−１アルキル、Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０−１アルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール又は−ＣＨ（アリール）（アリール）（これらの何れも、Ｒ２２２で、場合によって置換されている。）であり；
Ｒ２２２は、Ｃ０−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリールオキシ−Ｃ０−１アルキル−、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１３は、Ｃ０−１アルキルであり、又はＲ１２及びＲ１３は、両者で、複素環又は炭素環を形成し、これらの何れも、１つ以上の、独立の、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、アリール又はヘテロシクリル置換基で場合によって置換され；
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立に、Ｃ０−４アルキル、フェニル又はフッ素であり；
ｎは、０又は１であり；並びに
Ｒ１６は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はアセチルである。）
【請求項１７】
式ＩＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化４】
2008511679.tif 000033
（式中、
Ｒ１１は、Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２−、Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−、Ｒ１２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２、Ｒ１２ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）１−２−又はＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−であり；
ｔは、１又は２であり；
Ｒ１２は、Ｃ０−２アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ヘテロアリール−ＯＣＨ３、−ヘテロアリール−アリール−ハロゲン、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ＳＣＨ３、−アリール−ＯＣＨ３、−アリール−ＣＦ３、−アリール−Ｏ−Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−２アルキル−アリール、−Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ＯＣＨ２−アリール、−アリール−ＣＨ２Ｏ−アリール、アリール−カルボニル、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アリール−Ｏ−アリール、−アリール−Ｏ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｃ１−４アルキル、−アリール−Ｏ−Ｃ２−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ０−１アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０−１アルキル、Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０−１アルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール又は−ＣＨ（アリール）（アリール）（これらの何れも、Ｒ２２２で、場合によって置換されている。）であり；
Ｒ２２２は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリールオキシ−Ｃ０−１アルキル−、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１３は、Ｃ０−１アルキルであり、又はＲ１２及びＲ１３は、両者で、複素環又は炭素環を形成し、これらの何れも、１つ以上の、独立の、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、アリール又はヘテロシクリル置換基で場合によって置換され；
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立に、Ｃ０−４アルキル、フェニル又はフッ素であり；
ｎは、０又は１であり；並びに
Ｒ１６は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はアセチルである。）
【請求項１８】
化合物のホモ二量体がＲ６に存在する、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
化合物のホモ二量体がＲ６に存在する、請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する、請求項１６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する、請求項１７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
【化５】
2008511679.tif 000034
2008511679.tif 000035
2008511679.tif 000036
2008511679.tif 000037
2008511679.tif 000038
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項１６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項１７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項２７】
請求項１８に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項１９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項２９】
請求項２０に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項３０】
請求項２１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項３１】
ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、請求項１５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、請求項１６に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、請求項１７に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３５】
ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、請求項２３に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、請求項２４に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、請求項２５に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、請求項２６に記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞の核内のＤＮＡは、クロマチンと呼ばれる規則的な反復構造のコンパクトな複合体を含む。クロマチンは、ヌクレオソームという反復単位を含む。ヌクレオソームは、ヒストンタンパク質コアの周囲を２回巻かれたＤＮＡの約１４６塩基対を含有する。コア内にまとめられたヒストンタンパク質は塩基性であり、進化を通じて高度に保存されており、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４として同定されている。ＤＮＡがタンパク質コアの周囲に包まれると、コアヒストンのアミノ末端尾部中の塩基性アミノ酸は、ＤＮＡの負に帯電したリン酸基と相互作用する。アセチル化／脱アセチル化によって、ヒストンのアミノ末端尾部を共有的結合的に変化させることは、酵素によって誘導されるプロセスであり、このプロセスは遺伝子発現の調節にとって極めて重要である。「Ｐ．  Ａ．  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １：１９４−２０２  （２００１）」を参照されたい。
【０００２】
ヒストンタンパク質の尾部のアセチル化は、正の電荷を減少させ、ヌクレオソームの拡大を引き起こし、転写因子のＤＮＡへの相互作用を促進する。脱アセチル化は、再び正の電荷を確立し、これにより、ヌクレオソームは、よりコンパクトな構造へと凝縮する。このように、アセチル化はＤＮＡの転写を活性化し、遺伝子発現を促進するのに対して、脱アセチル化は本プロセスを逆転し、遺伝子発現を制限する。
【０００３】
アセチル化の量は、ヒストンアセチル転移酵素（「ＨＡＴ」）及びヒストンデアセチラーゼ（「ＨＤＡ」又は「ＨＤＡＣ」とも称される。）という酵素の２つのクラスによって制御され、いずれも、互いに拮抗する活性を有して、ヒストンのアセチル化のパターンを決定し、終局的には、遺伝子発現の細胞特異的なパターンを生成する。アセチル化又は脱アセチル化のパターンの酵素の決定は、細胞周期の進行、分化及び／又はアポトーシスも調節する。
【０００４】
ＨＤＡＣは、活性部位に亜鉛を有する金属酵素である。ヒドロキサム酸又はフェニレンジアミン基などの亜鉛結合部分を有する化合物は、ＨＤＡＣを阻害することが可能である。幾つかのＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣの触媒部位中にフィッティングすることによって実行されることが知られている。この触媒部位は、亜鉛原子が基部に位置する管状構造を有しており、ＨＤＡＣ阻害剤が触媒部位にフィットすると、阻害剤は亜鉛原子に結合し、ヒストンタンパク質のアセチル化を制限する。従って、ヒストンデアセチラーゼ阻害は、腫瘍抑制に関連する遺伝子発現を含む、遺伝子発現を抑制することが可能である。Ｃ．  Ｍ．  「Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ９：３−１６  （２００２）」は、ＨＤＡＣ及びＨＤＡＣ阻害剤の機序について考察し、特定の疾病と関連する特異的なＨＤＡＣを阻害することができるので、阻害剤に対する研究には多大な興味が存在することを示している。
【０００５】
「Ｐ．Ａ．  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  ９２：１２１０−１２１６  （２０００）」及び「Ｐ．Ａ．  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １：１９４−２０２  （２００１）」は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤が形質転換された細胞の分化及び／又はアポトーシスをどのように誘導するかについて記載している。「Ｓ．Ｗ．  Ｒｅｍｉｓｚｅｗｓｋｉ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ５：４８７−４９９  （２００２）」は、小分子ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の発見における進歩を示している。
【０００６】
ヒストンのアセチル化の異常なパターンは、癌と関連しており、ＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍細胞に対して抗増殖効果を有することが知られている。ＨＤＡＣ阻害剤およびこれらの薬学的組成物は、本分野において、選択的且つ直接的に、増殖停止、分化及び／又はアポトーシス細胞死を誘導すること、腫瘍の血管形成を間接的に阻害することが知られており、並びにインビトロ及びインビボにおいて活性であることが知られている。このような阻害剤は、例えば、膀胱癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌、神経芽細胞腫、頭頸部癌及び神経膠腫癌などの腫瘍種を含む形質転換された細胞種並びにリンパ腫、白血病、異常血色素症及び多発性骨髄腫などの血液学的形質転換細胞株並びに嚢胞性繊維症及び副腎白質ジストロフィーなどの遺伝関連代謝疾患の症状の治療において、抗癌剤として、極めて高い価値を有し得る。米国特許第６，４２８，９８３号Ｂ１は、ＨＤＡＣ阻害剤が、マラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症など、動物及びヒトにおける、生命を脅かす寄生性原虫感染症を治療及び／又は予防するための抗原虫剤としても使用できることを示している。
【０００７】
「Ｗ．  Ｋ．  Ｋｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ，  １１．１６９５−１７１３  （２００２）」は、ヒドロキサム酸をベースとする阻害剤などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤を記載しており、これらは、抗癌剤として臨床試験段階にある。「Ｐ．Ａ．  Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  １３：４７７−４８３  （２００１）」は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を抗癌剤として記載しており、臨床試験段階にあるものも概評している。「Ｍ．Ｌ．Ｃｕｒｔｉｎ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １２：１３７５−１３８４  （２００２）」は、１９９７年から２００２年半ばまでの特許文献から得られる公知のヒストンデアセチラーゼ阻害剤の特許状態について記載している。
【０００８】
米国特許第６，４９５，７１９号、６，５４１，６６１号及び６，５５２，０６５号は、様々なヒストンデアセチラーゼ阻害剤について記載している。米国特許出願公開２００２／０１９２７２２号は、ボロン酸錯化部分を有する試薬を含む、分析物を検出するためのセンサー表面について記載している。米国特許第６，４６２，１７９号は、生物学的に活性な種を固定化する試薬として使用するための、試薬及び複合体のための１，２−フェニレンジボロン酸生物抱合体の調製について記載している。国際特許公開ＷＯ２００１００７９１２は、殺虫剤及びこれらの分解産物用のイムノアッセイに対して使用されるハプテン−ポリマー担体複合体について記載している。米国特許第６，３３３，３２５号は、抗炎症剤としての、芳香族複素環式尿素の調製について記載している。国際特許公開ＷＯ９８１３３５０号は、ＶＥＧＦなどの増殖因子の効果を阻害するキノリン誘導体について記載している。米国特許第６，４１４，１４８号及び米国特許第６，１８４，２２５号は、ＶＥＧＦの効果を阻害することによる、キナゾリン誘導体及びこれらを含有する薬学的組成物の調製について記載している。国際特許公開ＷＯ９８０６６９６号は、ＭＭＰ及びＴＮＦ阻害活性を有するペプチド性化合物の調製について記載している。米国特許第６，２６５，４１１号は、血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体を記載している。米国特許第６，５１４，９７１号は、血管新生及び血管透過性の阻害剤としての、アニリノシンノリン及び関連化合物の調製について記載している。国際特許公開ＷＯ９７０１２７５号は、癌を治療するためのファルネシル−タンパク質転移酵素阻害剤の組み合わせの調製について記載している。米国特許第５，４７０，９９７号は、抗体又は受容体を調製するための、アンフェタミン誘導体並びにタンパク質及びポリペプチドアンフェタミン誘導抱合体並びに標識について記載している。国際特許公開ＷＯ９３０２７０３号は、標的化された触媒性タンパク質によって活性化された細胞毒性化学療法剤として有用なプロドラッグについて記載している。米国特許第５，１３６，０３４号は、ロイコトリエンアンタゴニストとしての、［（キノリルビニル）フェニル］ジチアアルカンジオアート及び類縁体の調製について記載している。国際特許公開ＷＯ９１１１４５１号は、ＬＡＫ阻害剤としてのグリセオール酸（ｇｒｉｓｅｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）類縁体及びウイルス性肝炎、自己免疫疾患及び臓器移植における拒絶の治療に使用されるこれらの薬学的組成物の調製について記載している。米国特許第５，０３０，７２６号は、ペンダント尿素基を有するポリマーへ重合可能な環状尿素について記載している。国際特許公開ＷＯ２００３０１３４３２号は、ヒトの疾病及び症状の治療及び予防において使用される含硫黄有機ニトラート化合物に対する方法について記載している。ＪＰ２００３０３４６７１号は、ベンズアミドの調製及び農薬としてのこれらの使用について記載している。国際特許公開ＷＯ２００２０９９０７７号は、膜表面タンパク質のタグ化に関連する方法及び組成物について記載している。国際特許公開ＷＯ２００２０９８８４９号は、アルツハイマー病の治療におけ���薬学的使用のためのペプチド関連ヒドロキシアルキルアミンの調製について記載している。国際特許公開ＷＯ２００２０４６１２９号は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としての、Ｎ−アリール、Ｎ−アリールアルキル及びＮ−ヘテロシクリルノナンアミド及びオクタンアミド誘導体並びに関連化合物の調製について記載している。国際特許公開ＷＯ２００２０７８９４７号は、分析物を検出するためのセンサー表面について記載している。米国特許第６，４６２，１７９号は、試薬及び複合体のための１，２−フェニレンジボロン酸生物抱合体の調製について記載している。国際特許公開ＷＯ２００１００７０２８は、前立腺癌の治療におけるレチノイド受容体アンタゴニストの使用について記載している。国際特許公開ＷＯ２０００／０４３３８４号は、抗炎症剤としての、芳香族複素環式尿素の調製について記載している。国際特許公開ＷＯ２０００／３７４５１号は、ＩＬ−５阻害６−アザウラシル誘導体の調製について記載している。米国特許第６，０４３，０２６号は、骨粗鬆症の治療のための、成長ホルモン分泌促進剤及びエストロゲン受容体調節物質の組み合わせについて記載している。米国特許第５，８３１，００４号は、メタロプロテアーゼの阻害剤及びこれらの薬学的組成物の調製について記載している。欧州特許ＥＰ９２９５２６号は、ＶＥＧＦなどの増殖因子の効果を阻害するキノリン誘導体について記載している。欧州特許ＥＰ９２５２８１号は、ＭＭＰ及びＴＮＦ阻害活性を有するペプチド性化合物の調製について記載している。米国特許第６，５１４，９７１号は、血管新生及び血管透過性の阻害剤としての、アニリノシンノリン及び関連化合物の調製について記載している。米国特許第５，８４０，６９８号は、コラーゲナーゼ−１及びストロメリシン−１メタロプロテアーゼの阻害剤及びこれらの薬学的組成物について記載している。米国特許第５，９９４，２９３号は、メタロプロテイナーゼ及びＴＮＦの遊離を阻害するペプチド性スルフヒドリル又はアシルチオ化合物の調製及び治療的使用について記載している。米国特許第５，５３６，７１６号は、成長ホルモンの放出を促進するスピロピペリジンについて記載している。米国特許第５，５８５，３５９号は、ファルネシルタンパク質転移酵素の、テトラペプチドをベースとした阻害剤について記載している。米国特許第５，４５７，１９４号は、置換された脂肪族アミン含有巨大環状免疫調節物質について記載している。国際特許公開ＷＯ１９９５／１１０２９号は、骨粗鬆症の治療のための、ビスホスホナートと成長ホルモン分泌刺激物質の組み合わせ及びこれらの調製について記載している。国際特許公開ＷＯ９３０５０２６号は、ＨＩＶ阻害剤としての、複素環を含有するペプチド等価体（ｉｓｏｓｔｅｒ）の調製について記載している。国際特許公開ＷＯ９３０２６７４号は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤について記載している。米国特許第５，２７８，０６１号は、インターロイキン１β転換酵素を精製する上で有用なアフィニティークロマトグラフィーマトリックスについて記載している。米国特許第５，１３６，０３４号は、ロイコトリエンアンタゴニストとしての、［（キノリルビニル）フェニル］ジチアアルカン��オアート及び類縁体の調製について記載している。
【０００９】
しかしながら、より大きな治療的な潜在能力を有するために、ほとんど又はまったく毒性を有しない、安定で、有効であり、及び腫瘍増殖を阻害する強力なＨＤＡＣ阻害剤に対する必要がなお存在している。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、新規メルカプトアミド、これらの塩、これらの調製方法及びヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのこれらの組成物に関する。本発明は、様々な感染症、癌性疾病及び症状の治療及び／又は予防のための、動物（ヒトを含む。）中のヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害する上で有用である、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）によって表される化合物：
【００１１】
【化６】
2008511679.tif 000003
又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）によって表される化合物：
【００１３】
【化７】
2008511679.tif 000004
又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１４】
（式中、
Ｒ１は、Ｒ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、Ｒ２ＳＯ２ＮＨ−、Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ１１は、Ｒ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２、Ｒ２ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）１−２−又はＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−であり；
ｍは、４−６であり；
ｔは、１又は２であり；
Ｒ２は、Ｃ０−２アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ヘテロアリール−ＯＣＨ３、−ヘテロアリール−アリール−ハロゲン、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ＳＣＨ３、−アリール−ＯＣＨ３、−アリール−ＣＦ３、−アリール−Ｏ−Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−２アルキル−アリール、−Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ＯＣＨ２−アリール、−アリール−ＣＨ２Ｏ−アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アリール−Ｏ−アリール、−アリール−Ｏ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｃ１−４アルキル、−アリール−Ｏ−Ｃ２−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ０−１アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０−１アルキル、Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０−１アルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール又は−ＣＨ（アリール）（アリール）（これらの何れも、Ｒ２２又はＲ２２２の１つ以上で場合によって置換されている。）であり；
Ｒ２２又はＲ２２２は、Ｃ０−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリールオキシ−Ｃ０−１アルキル−、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｃ０−１アルキルであり、又はＲ２及びＲ３は、両者で、複素環又は炭素環を形成し、これらの何れも、１つ以上の、独立の、Ｃ０−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、アリール又はヘテロシクリル置換基で場合によって置換され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立に、Ｃ０−４アルキル、フェニル又はフッ素であり；
ｎは、０又は１であり；並びに
Ｒ６及びＲ１６は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はアセチルである。）
【００１５】
本発明の一態様において、化合物は、Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、及び他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００１６】
この態様の一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２がＲ２２で場合により置換された−Ｃ０−２アルキル−アリールであり、及び他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００１７】
この態様の別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２がＲ２２で場合により置換された−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリールであり、及び他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００１８】
この態様の別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２がＲ２２で場合により置換された−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリルであり、及び他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００１９】
この態様の別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２がＲ２２で場合により置換されたカルボシクリルであり、及び他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００２０】
この態様のさらに別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ２がＲ２２で場合により置換された−ＣＨ（アリール）（アリール）であり、及び他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００２１】
本発明第２の態様において、化合物は、Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、並びにＲ２及びＲ３が、両者で、場合によって置換される環を形成し、並びに他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００２２】
この第２の態様の一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２及びＲ３が、両者で、場合によってＲ２２によって置換される複素環を形成し、並びに他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００２３】
この第２の態様の一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２及びＲ３が、両者で、場合によって置換される炭素環を形成し、並びに他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００２４】
本発明の第３の態様において、化合物は、Ｒ１がＲ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、並びに他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００２５】
本発明の第４の態様において、化合物は、Ｒ１がＲ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−であり、並びに他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００２６】
本発明の第５の態様において、化合物は、Ｒ１がＲ２ＳＯ２ＮＨ−であり、並びに他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００２７】
本発明の第６の態様において、化合物は、Ｒ１がＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、並びに他の変数が上記のとおりである式ＩＡ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００２８】
本発明の第７の態様において、化合物は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢのホモ二量体がＲ６又はＲ１６の位置に存在し、及び他の変数が上記のとおりである式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢ又は薬学的に許容されるその塩によって表される。
【００２９】
本発明の化合物には、
Ｒ１が、Ｒ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、Ｒ２ＳＯ２ＮＨ−又はＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
ｍが、４−６であり；
Ｒ２が、Ｃ０−２アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ヘテロアリール−ＯＣＨ３、−ヘテロアリール−アリール−ハロゲン、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ＳＣＨ３、−アリール−ＯＣＨ３、−アリール−ＣＦ３、−アリール−Ｏ−Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−２アルキル−アリール、−Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ＯＣＨ２−アリール、−アリール−ＣＨ２Ｏ−アリール、アリール−カルボニル、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アリール−Ｏ−アリール、−アリール−Ｏ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｃ１−４アルキル、−アリール−Ｏ−Ｃ２−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ０−１アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０−１アルキル、Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０−１アルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール又は−ＣＨ（アリール）（アリール）（これらの何れも、Ｒ２２で、場合によって置換されている。）であり；
Ｒ２２が、Ｃ０−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリールオキシ−Ｃ０−１アルキル−、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３が、Ｃ０−１アルキルであり、又はＲ２及びＲ３が、両者で、複素環又は炭素環を形成し、これらの何れも、１つ以上の、独立の、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、アリール又はヘテロシクリル置換基で場合によって置換され；
Ｒ４及びＲ５が、各々独立に、Ｃ０−４アルキル、フェニル又はフッ素であり；
ｎが、０又は１であり；並びに
Ｒ６が、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はアセチルである、
下式ＩＡ
【００３０】
【化８】
2008511679.tif 000005
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物には、
Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり；又は
Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、及びＲ２が、Ｒ２２で場合によって置換される−Ｃ０−２アルキル−アリールであり；又は
Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、及びＲ２が、Ｒ２２で場合によって置換される−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリールであり；又は
Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、及びＲ２が、Ｒ２２で場合によって置換される−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリルであり；又は
Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、及びＲ２がＲ２２で場合によって置換されるカルボシクリルであり；又は
Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、及びＲ２がＲ２２で場合によって置換される−ＣＨ（アリール）（アリール）であり；
又はＲ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、並びにＲ２及びＲ３が、両者で、Ｒ２２で場合によって置換される環を形成し；又は
Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、並びにＲ２及びＲ３が、両者で、Ｒ２２で場合によって置換される複素環を形成し；又は
Ｒ１がＲ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−であり、並びにＲ２及びＲ３が、両者で、Ｒ２２で場合によって置換される炭素環を形成し；又は
Ｒ１がＲ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；又は
Ｒ１がＲ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−であり；又は
Ｒ１がＲ２ＳＯ２ＮＨ−であり；又は
Ｒ１がＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；又は
化合物のホモ二量体がＲ６に存在し；及び
各事例において、他の変数が、式ＩＡについて上記されているとおりである、上式ＩＡによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００３２】
本発明には、化合物のホモ二量体がＲ６の位置に存在する式ＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が含まれる。
【００３３】
本発明には、式ＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が含まれる。
【００３４】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含み、前記化合物のホモ二量体がＲ６に存在する、前記方法が含まれる。
【００３５】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法が含まれる。
【００３６】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法が含まれる。
【００３７】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００３８】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含み、前記化合物のホモ二量体がＲ６に存在し、および
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００３９】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００４０】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、化合物のホモ二量体がＲ６に存在する式ＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物には、下式ＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００４２】
【化９】
2008511679.tif 000006
（式中
Ｒ１は、Ｒ２ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、Ｒ２ＳＯ２ＮＨ−又はＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
ｍは、４−６であり；
Ｒ２は、Ｃ０−２アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ヘテロアリール−ＯＣＨ３、−ヘテロアリール−アリール−ハロゲン、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ＳＣＨ３、−アリール−ＯＣＨ３、−アリール−ＣＦ３、−アリール−Ｏ−Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−２アルキル−アリール、−Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ＯＣＨ２−アリール、−アリール−ＣＨ２Ｏ−アリール、アリール−カルボニル、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アリール−Ｏ−アリール、−アリール−Ｏ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｃ１−４アルキル、−アリール−Ｏ−Ｃ２−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ０−１アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０−１アルキル、Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０−１アルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール又は−ＣＨ（アリール）（アリール）（これらの何れも、Ｒ２２で、場合によって置換される。）であり；
Ｒ２２は、Ｃ０−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリールオキシ−Ｃ０−１アルキル−、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、Ｃ０−１アルキルであり、又はＲ２及びＲ３は、両者で、複素環又は炭素環を形成し、これらの何れも、１つ以上の、独立の、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、アリール又はヘテロシクリル置換基で場合によって置換され；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、Ｃ０−４アルキル、フェニル又はフッ素であり；
ｎは、０又は１であり；及び
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はアセチルである。）
【００４３】
本発明には、化合物のホモ二量体がＲ６に存在する、式ＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００４４】
本発明には、式ＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が含まれる。
【００４５】
本発明には、化合物のホモ二量体がＲ６の位置に存在する式ＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が含まれる。
【００４６】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含み、前記化合物のホモ二量体がＲ６に存在する、前記方法が含まれる。
【００４７】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法が含まれる。
【００４８】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法が含まれる。
【００４９】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００５０】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含み、前記化合物のホモ二量体がＲ６に存在し、並びに
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００５１】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００５２】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、化合物のホモ二量体がＲ６に存在する式ＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００５３】
本発明には、下式ＩＩＡによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００５４】
【化１０】
2008511679.tif 000007
（式中、
Ａｒは、１つ以上の、独立の、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、アリール又はヘテロシクリル置換基で場合によって置換されたアリールであり；
Ｒ１１は、Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２−、Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−、Ｒ１２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−、Ｒ１２ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）１−２−又はＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−であり；
ｔは、１又は２であり；
Ｒ１２は、Ｃ０−２アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ヘテロアリール−ＯＣＨ３、−ヘテロアリール−アリール−ハロゲン、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ＳＣＨ３、−アリール−ＯＣＨ３、−アリール−ＣＦ３、−アリール−Ｏ−Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−２アルキル−アリール、−Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ＯＣＨ２−アリール、−アリール−ＣＨ２Ｏ−アリール、アリール−カルボニル、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アリール−Ｏ−アリール、−アリール−Ｏ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｃ１−４アルキル、−アリール−Ｏ−Ｃ２−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ０−１アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０−１アルキル、Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０−１アルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール又は−ＣＨ（アリール）（アリール）（これらの何れも、Ｒ２２２で、場合によって置換されている。）であり；
Ｒ２２２は、Ｃ０−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリールオキシ−Ｃ０−１アルキル−、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１３は、Ｃ０−１アルキルであり、又はＲ１２及びＲ１３は、両者で、複素環又は炭素環を形成し、これらの何れも、１つ以上の、独立の、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、アリール又はヘテロシクリル置換基で場合によって置換され；
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立に、Ｃ０−４アルキル、フェニル又はフッ素であり；
ｎは、０又は１であり；並びに
Ｒ１６は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はアセチルである。）
【００５５】
本発明には、化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する式ＩＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００５６】
本発明には、式ＩＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が含まれる。
【００５７】
本発明には、化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する式ＩＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が含まれる。
【００５８】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含み、前記化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する、前記方法が含まれる。
【００５９】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＡに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法が含まれる。
【００６０】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法が含まれる。
【００６１】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００６２】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＡの化合物又は薬学的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含み、前記化合物のホモ二量体がＲ１６に存在し、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００６３】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００６４】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する式ＩＩＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００６５】
本発明の化合物には、下式ＩＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００６６】
【化１１】
2008511679.tif 000008
（式中、
Ｒ１１は、Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２−、Ｒ１２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−、Ｒ１２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−、Ｒ１２ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）１−２−又はＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−２−であり；
ｔは、１又は２であり；
Ｒ１２は、Ｃ０−２アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、−ヘテロアリール−ＯＣＨ３、−ヘテロアリール−アリール−ハロゲン、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−アリール、−アリール−ＳＣＨ３、−アリール−ＯＣＨ３、−アリール−ＣＦ３、−アリール−Ｏ−Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ３−１０シクロアルキル−アリール、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ０−２アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ０−２アルキル−アリール、−Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ＯＣＨ２−アリール、−アリール−ＣＨ２Ｏ−アリール、アリール−カルボニル、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、アリール−Ｏ−アリール、−アリール−Ｏ−ヘテロシクリル、−アリール−Ｃ１−４アルキル、−アリール−Ｏ−Ｃ２−３アルキル−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｃ０−１アルキル−ヘテロシクリル−Ｃ０−１アルキル、Ｃ０−１アルキル−ヘテロアリール−Ｃ０−１アルキル、−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−アリール−ヘテロアリール又は−ＣＨ（アリール）（アリール）（これらの何れも、Ｒ２２２で、場合によって置換されている。）であり；
Ｒ２２２は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＯＣＨ２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）２−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｏ−ヘテロシクリル、アリールオキシ−Ｃ０−１アルキル−、アリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ１３は、Ｃ０−１アルキルであり、又はＲ１２及びＲ１３は、両者で、複素環又は炭素環を形成し、これらの何れも、１つ以上の、独立の、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、アリール又はヘテロシクリル置換基で場合によって置換され；
Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立に、Ｃ０−４アルキル、フェニル又はフッ素であり；
ｎは、０又は１であり；並びに
Ｒ１６は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はアセチルである。）
【００６７】
本発明には、化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する、式ＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００６８】
本発明には、式ＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が含まれる。
【００６９】
本発明には、化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する式ＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が含まれる。
【００７０】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含み、前記化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する、前記方法が含まれる。
【００７１】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＢに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法が含まれる。
【００７２】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法が含まれる。
【００７３】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００７４】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含み、前記化合物のホモ二量体がＲ１６に存在し、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００７５】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、式ＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００７６】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療する方法であり、前記哺乳動物に、化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する式ＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物の治療的有効量を投与することを含み、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記方法が含まれる。
【００７７】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって、哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療するための薬学的組成物の調製のための、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢに記載の化合物の使用が含まれる。
【００７８】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって、哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療するための薬学的組成物の調製のための、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢに記載の化合物の使用であり、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記使用が含まれる。
【００７９】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって、哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療するための薬学的組成物の調製のための、化合物のホモ二量体がＲ６に存在する式ＩＡ若しくはＩＢに記載の化合物の使用又は化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する式ＩＩＡ若しくはＩＩＢに記載の化合物の使用が含まれる。
【００８０】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって、哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療するための薬学的組成物の調製のための、化合物のホモ二量体がＲ６に存在する式ＩＡ若しくはＩＢに記載の化合物の使用又は化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する式ＩＩＡ若しくはＩＩＢに記載の化合物の使用であり、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記使用が含まれる。
【００８１】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって、哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療するための薬学的組成物の調製のための、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む組成物の使用が含まれる。
【００８２】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって、哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療するための薬学的組成物の調製のための、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物の治療的有効量及び薬学的に許容される担体を含む組成物の使用であり、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記使用が含まれる。
【００８３】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって、哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療するための薬学的組成物の調製のための、化合物のホモ二量体がＲ６に存在する式ＩＡ若しくはＩＢの化合物の治療的有効量又は化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する式ＩＩＡ若しくはＩＩＢに記載の化合物の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む組成物の使用が含まれる。
【００８４】
本発明には、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害することによって、哺乳動物中の癌性疾患、感染症又は代謝性疾患を治療するための薬学的組成物の調製のための、化合物のホモ二量体がＲ６に存在する式ＩＡ若しくはＩＢの化合物の治療的有効量又は化合物のホモ二量体がＲ１６に存在する式ＩＩＡ若しくはＩＩＢに記載の化合物の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む組成物の使用であり、
前記癌性疾患が血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌であり、前記代謝性疾患が、リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常ヘモグロビン症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性、多発性骨髄腫、嚢胞性繊維症及び副腎脳白質ジストロフィーであり、並びに前記感染症がマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症である、前記使用が含まれる。
【００８５】
本発明には、
【００８６】
【化１２】
2008511679.tif 000009
2008511679.tif 000010
2008511679.tif 000011
2008511679.tif 000012
2008511679.tif 000013
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００８７】
別段の記載がなければ、化合物名部分の接続は、最も右側に挙げられた部分に存在する。すなわち、置換基名は、末端部分とともに始まり、何らかの架橋部分に継続し、接続部分に終了する。例えば、ヘタリールチオＣ１−４アルキルは、この置換基を有する化学種へと接続するＣ１−４アルキルへと、チオ硫黄を介して接続されたヘテロアリール基を有する。
【００８８】
「Ｃ０−６アルキル」という用語は、例えば、６、５、４、３、２、１又は０個の炭素、すなわち、直鎖又は分岐配置の０、１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するアルキル基を意味するために使用される。炭素原子を有しないアルキルは、アルキルが末端基である場合には、水素原子置換基である。アルキルが架橋（接続）基である場合、炭素を有しないアルキルは直接の結合である。
【００８９】
本明細書において使用される「アルキル」並びに接頭辞「アルク」を有する他の基（例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖又は分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」及びその他の類似の用語には、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を含有する炭素鎖が含まれる。
【００９０】
「炭素環」又は「炭素環式」又は「カルボシクリル」という用語は、単一の、シクロアルカン、シクロアルケン及びシクロアルキン環を含む環状脂肪族炭化水素環構造を意味し、又は同一のシクロアルカン、シクロアルキン及びシクロアルキン環又はシクロアルカン、シクロアルキン及びシクロアルキン環の混合物を含む複数の環系を意味する。
【００９１】
「シクロアルキル」又は「シクリル」という用語は、複素原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式の飽和炭素環並びに縮合された環系が含まれる。このような縮合された環系は、部分的に又は完全に不飽和である１つの環（ベンゼン環など）を含んで、ベンゾ縮合された炭素環などの縮合された環系を形成することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合された環系などの縮合された環系が含まれる。シクロアルキル及びシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈａｌｅｎｅ）などが含まれる。同様に、「シクロアルケニル」は、複素原子を含有せず、及び少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、単環式、二環式及び三環式の部分飽和炭素環並びにベンゾ縮合されたシクロアルケンが含まれる。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどが含まれる。
【００９２】
「シクロアルキルオキシ」又は「シクリルオキシ」という用語には、特に別段の記載がなければ、オキシ接続原子に接続されたシクロアルキル基が含まれる。
【００９３】
「アルコキシ」という用語には、特に別段の記載がなければ、オキシ接続原子に接続されたアルキル基が含まれる。
【００９４】
「アリール」という用語には、特に別段の記載がなければ、例えば、フェニル又はナフチルなど、複数の環系及び単一の環系が含まれる。
【００９５】
「アリールオキシ」又は「アルオキシ」という用語には、特に別段の記載がなければ、オキシ接続原子を介して、接続部位へ接続された複数の環系及び単一の環系（例えば、フェニル又はナフチルなど）が含まれる。
【００９６】
「複素」又は「ヘト」という用語には、特に別段の記載がなければ、１つ以上の、Ｏ、Ｓ又はＮ原子が含まれる。例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールには、置換された又は置換されていない、飽和又は不飽和の、環中に１つ以上のＯ、Ｓ又はＮ原子（このような原子の混合物を含む。）を含有する環又は複数の環系が含まれる。複素原子は、環炭素原子を置換する。このため、例えば、ヘテロシクロＣ０−５アルキルは、５〜０個の炭素原子を含有する５員環である。
【００９７】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」の例には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、チオモルホリニル、テトラヒドロフリル、４−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インドリニル、５−メチル−６−クロマニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，３］ジオキサニル、オキサゾリジニル、チオカニル、チエパニル、アゼパニル及びアゾカニルが含まれる。「ヘテロアリール」又は「ヘタリール」の例には、例えば、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオフェニル及びテトラゾリルが含まれる。
【００９８】
「ヘテロアリールオキシ」又は「ヘタリールオキシ」又は「ヘテロアルオキシ」という用語には、特に別段の記載がなければ、オキシ接続原子を介して、接続部位に接続されたヘテロアリール基を記述する。
【００９９】
「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」又は「ヘタリールＣ１−６アルキル」の例には、例えば、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル及びキノキサリニルメチルが含まれる。
【０１００】
アリールＣ１−６アルキルの例には、例えば、フェニルＣ１−６アルキル及びナフチルＣ１−６アルキルが含まれる。
【０１０１】
ヘテロシクロＣ３−７アルキル−カルボニルＣ１−６アルキルの例には、例えば、アゼチジニル−カルボニルＣ１−６アルキル、ピロリジニル−カルボニルＣ１−６アルキル、ピペリジニル−カルボニルＣ１−６アルキル、ピペラジニル−カルボニルＣ１−６アルキル、モルホリニル−カルボニルＣ１−６アルキル及びチオモルホリニル−カルボニルＣ１−６アルキルが含まれる。
【０１０２】
特に別段の記載がなければ、「アミン」という用語には、一級、二級及び三級アミンが含まれる。
【０１０３】
別段の記載がなければ、「カルバモイル」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルを含めるために使用される。
【０１０４】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が含まれる。
【０１０５】
「場合によって置換される」という用語は、置換と非置換の両方を含むものとする。このため、例えば、場合によって置換されるアリールは、ペンタフルオロフェニル又はフェニル基を表すことが可能である。さらに、置換は、何れの基に、何れの基の１つ以上に、及び全て同じ又は異なる置換基で為され得る。例えば、置換されたアリールＣ１−６アルキルには、アリール基上の置換及びアルキル基上の置換が含まれる。
【０１０６】
本明細書に記載された化合物は、１つ以上の二重結合を含有し、このため、シス／トランス異性体及び他の立体異性体を生じ得る。本発明には、このような全ての可能な異性体及びこのような異性体の混合物が含まれる。
【０１０７】
本明細書に記載された化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することが可能であり、このため、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明には、全てのこのような可能なジアステレオマー、並びにこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分割された鏡像異性体、全ての可能な幾何異性体及び薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。上式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢは、幾つかの位置において、明確な立体化学なしに示されている。本発明には、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢの全ての立体異性体並びに薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物及び単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の間には、又は当業者に公知のラセミ化若しくはエピマー化手順を使用する際には、このような手順の産物は立体異性体の混合物であり得る。
【０１０８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。本発明の化合物が酸性である場合には、対応するその塩は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の塩基から便利に調製すること可能である。このような無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（亜マンガン及びマンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒な有機塩基から得られる塩には、一級、二級及び三級アミンの塩、並びに環状アミン及び置換されたアミン（天然に存在する置換アミン及び合成された置換アミンなど）が含まれる。そこから塩を形成することが可能である、薬学的に許容されるその他の無毒な有機塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン，Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物が塩基性である場合には、対応するその塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される無毒の酸から便利に調製すること可能である。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【０１１０】
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢによって表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）と、薬学的に許容される担体とを含み、その他の治療成分又は補助剤を場合によって含む。このようなその他の治療成分には、例えば、細胞毒性因子（アルキル化因子、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、チュブリン結合剤）；血管新生の阻害剤；Ｔａｒｃｅｖａなどのキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、癌ワクチン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン及びタキサンを含む治療剤の他の様々な形態が含まれる。組成物には、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）投与に適した組成物が含まれるが、与えられた症例において最も適切な経路は、当該宿主、並びに活性成分が投与されている症状の性質及び重篤度に依存するであろう。前記薬学的組成物は、単位剤形として都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【０１１１】
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液は、局所的な用途のために使用することが可能である。洗口剤及びうがい薬も、本発明における局所的使用の範囲に含まれる。
【０１１２】
膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌などの充実腫瘍細胞株を含む形質転換された細胞種、並びにリンパ腫、白血病、異常血色素症、多発性骨髄腫などの血液学的形質転換細胞株、嚢胞性繊維症及び副腎白質ジストロフィーなどの遺伝関連代謝疾患などの症状の治療において、又はマラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症などの、動物及びヒト中の生命を脅かす寄生性原虫感染症を治療及び／又は予防するための抗原虫剤として、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日までの投薬レベルが有用であり、あるいは、約０．０５ｍｇ／患者／日〜約７ｇ／患者／日が有用である。例えば、化合物約０．０１ｍｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、あるいは、約０．５ｍｇ／患者／日〜約２．５ｇ／患者／日の投与によって、感染を効果的に治療し得る。さらに、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害化合物は、上記症状を予防するために、予防的有効投薬レベルで投与することが可能であることが理解される。
【０１１３】
単一の剤形を生じるために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療される宿主及び具体的な投与様式に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与が予定される製剤は、全組成物の約５％から約９５％までを変動し得る担体材料の適切で、便利な量とともに配合される、活性因子の約０．５ｍｇから約５ｇまでを都合よく含有し得る。単位剤形は、一般に、活性成分約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇまで、典型的には、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【０１１４】
しかしながら、具体的な患者に対する具体的な投薬レベルは、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ及び治療を行っている具体的な病気の重篤度など様々な因子に依存し得ることが理解される。
【０１１５】
実際には、本発明の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩は、慣用の薬学的配合技術に従って、薬学的担体とともに緊密に混合された活性成分として配合することが可能である。担体は、投与に対して所望される調製の形態（例えば、経口又は非経口（静脈を含む。））に応じて、様々な形態を採り得る。このため、本発明の薬学的組成物は、各々が活性成分の所定量を含有するカプセル、カシェ又は錠剤などの、経口投与に適した分離された単位として与えることが可能である。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁物として、非水性の液体として、水中油エマルジョンとして、又は油中水液体エマルジョンとして与えることが可能である。上記されている一般的な剤形に加えて、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩は、徐放手段及び／又は送達装置によって投与してもよい。組成物は、薬学の方法の何れによって調製してもよい。一般に、このような方法には、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程が含まれる。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体又は細かく砕かれた固体担体又は両者と均一且つ緊密に混合することによって調製される。次いで、産物は、所望の状態へと都合よく成形することが可能である。
【０１１６】
このため、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、及び式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩を含み得る。式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩は、１つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて、薬学的組成物中に含めることも可能である。
【０１１７】
使用される薬学的担体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【０１１８】
経口剤形用の組成物を調製する際には、任意の都合のよい薬学的媒体を使用し得る。例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液など経口液体調製物を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを使用し得るのに対して、粉末、カプセル及び錠剤など経口固体調製物を形成するために、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用し得る。投与が容易なので、錠剤及びカプセルは、固体の薬学的担体が使用される好ましい経口投薬単位である。場合によって、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコートし得る。
【０１１９】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によって、１又は複数の補助成分又は補助剤とともに、打錠又は成形することによって調製し得る。打錠された錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と場合によって混合された自由流動形態の活性成分（粉末又は顆粒など）を、適切な機械の中で、打錠することによって調製し得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿させた、粉末化された化合物の混合物を、適切な機械の中で成形することによって作製し得る。各錠剤は、好ましくは、活性成分約０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有し、各カシェ又はカプセルは、好ましくは活性成分約０．１ｍｇから約５００ｍｇを含有する。
【０１２０】
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、前記活性な化合物の水中溶液又は懸濁液として調製し得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、適切な界面活性剤を含めることができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のこれらの混合物中にも調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を抑えるために、防腐剤を含めることができる。
【０１２１】
注射用途に適した本発明の薬学的組成物は、無菌の水溶液又は分散液を含む。さらに、前記組成物は、このような無菌注射可能溶液又は分散液を即時調製するための無菌粉末の形態とすることができる。全てのケースで、最終の注射可能形態は無菌でなければならず、容易に注射できるように効果的に液体でなければならない。薬学的組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならない。このように、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。
【０１２２】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などの、局所使用に適した形態とすることができる。さらに、前記組成物は、経皮装置中での使用に適した形態とすることができる。これらの調合物は、本発明の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を使用し、慣用の加工法によって調製し得る。一例として、クリーム又は軟膏は、親水性材料と水を、化合物の約５重量％ないし約１０重量％とともに混合して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を生成することによって調製される。
【０１２３】
本発明の薬学的組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態とすることができる。本混合物は単位投薬坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバター及び本分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。前記坐剤は、まず、組成物を、柔らかくされた担体又は融解された担体と混合した後、型の中で冷却及び成形することによって、都合よく形成され得る。
【０１２４】
先述した担体成分に加えて、上記薬学的製剤は、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、濃縮剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む。）などの、１又は複数の追加担体成分を適宜含み得る。さらに、調合物を対象レシピエントの血液と等張にするために他の補助剤を含ませることができる。式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢによって記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する組成物は、粉末又は液体濃縮物の形態で調製することもできる。
【０１２５】
本発明の化合物及び薬学的組成物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として生物活性を発揮することが見出された。従って、本発明の別の態様は、本発明の化合物の有効量の投与による、例えば、血管肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、甲状腺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、精巣（セミノーマ）、子宮内膜癌、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、直腸、胃、気管支、膵臓、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌；リンパ腫、白血病、肥満細胞症／肥満細胞白血病、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、異常血色素症、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性及び多発性骨髄腫などの血液学的な形質転換された細胞株；嚢胞性繊維症及び副腎白質ジストロフィーなどの遺伝関連代謝性疾患、マラリア、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、トリパノソーマ病又はコクシジウム感染症などの寄生性原虫感染症の、哺乳動物における治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒト並びに、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシなどの他の動物が含まれる。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの疾病である上記例に対する臨床的な相関する疾病の治療であることが理解される。
【０１２６】
さらに、上述のように、本発明の化合物は、他の治療的化合物と組み合わせて使用することが可能である。特に、本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害化合物の組み合わせは、他のこのような癌治療化合物と一緒に又は組み合わせて、有利に使用することが可能である。このような他の化合物には、例えば、様々な細胞毒性因子（アルキル化因子、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、チュブリン結合剤）；血管新生の阻害剤；Ｔａｒｃｅｖａなどのキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体及び癌ワクチンを含む治療剤の様々な他の形態が含まれる。本発明の化合物とともに有益に同時投与できるこのような他の化合物には、ドキソルビシン、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン及びタキサンが含まれる。このように、本発明の組成物には、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢに従う化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び抗新生物剤、抗癌剤、抗血管新生剤または化学治療剤が含まれる。
【０１２７】
発明の化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩は、癌治療とは別の他の治療用化合物と一緒に効果的に投与することも可能である。例えば、有害な副作用を軽減するのに有効な治療剤は、本発明の化合物との有利な共剤であり得る。
【０１２８】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩は、他の癌治療化合物と一緒に効果的に投与することも可能である。例えば、細胞毒性剤及び血管新生阻害剤は、本発明の化合物との有利な共剤であり得る。従って、本発明には、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び細胞毒性剤又は血管新生阻害剤を含む組成物が含まれる。それぞれの量は、単独で治療的に有効であることができる。この場合には、加算的効果が、単独療法による治療に対して耐性がある癌を凌駕し得る。何れの量も、特に感受性のある患者において、有害な効果を最小限に抑えるために、治療量以下とすることも可能である。
【０１２９】
本明細書に記載された化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、このため、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明には、全てのこのような可能なジアステレオマー、並びにこれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分割された鏡像異性体、全ての可能な幾何異性体及び薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。上式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢは、ある位置において、明確な立体化学なしに示されている。本発明には、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢの全ての立体異性体並びに薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。さらに、立体異性体の混合物及び単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の間には、又は当業者に公知のラセミ化若しくはエピマー化手順を使用する際には、このような手順の産物は立体異性体の混合物であり得る。
【０１３０】
本発明は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物から構成される薬学的組成物も包含する。
【０１３１】
好ましくは、組成物は、薬学的に許容される担体並びに上記式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の無毒な治療的有効量から構成される。
【０１３２】
さらに、この好ましい実施形態の中で、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素を阻害して、遺伝子発現、細胞周期の進行、分化及び／又はアポトーシスを調節するＨＤＡＣのアセチル化／脱アセチル化をもたらすことにより疾病を治療するための薬学的組成物であり、薬学的に許容される担体並びに上記式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物（又は薬学的に許容されるその塩）の無毒な治療的有効量を含む、前記組成物を包含する。
【０１３３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。本発明の化合物が酸性である場合には、対応するその塩は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の塩基から都合よく調製すること可能である。このような無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（亜マンガン及びマンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒な有機塩基から得られる塩には、一級、二級及び三級アミンの塩、並びに環状アミン及び置換されたアミン（天然に存在する置換アミン及び合成された置換アミンなど）が含まれる。そこから塩を形成することが可能である、薬学的に許容されるその他の無毒な有機塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン，Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【０１３４】
本発明の化合物が塩基性である場合には、対応するその塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される無毒の酸から都合よく調製すること可能である。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【０１３５】
本発明の薬学的組成物は、活性成分としての、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢによって表される化合物（又は薬学的に許容されるその塩）と、薬学的に許容される担体とを含み、その他の治療成分又は補助剤を場合によって含む。組成物には、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）投与に適した組成物が含まれるが、与えられた症例において最も適切な経路は、当該宿主、並びに活性成分が投与されている症状の性質及び重篤度に依存するであろう。前記薬学的組成物は、単位剤形として都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【０１３６】
実際には、本発明の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩は、慣用の薬学配合技術に従って、薬学的担体とともに緊密に混合された活性成分として配合することが可能である。担体は、投与（例えば、経口又は非経口（静脈内を含む。））に対して所望される調製の形式に応じて、様々な形態を採り得る。このため、本発明の薬学的組成物は、各々が活性成分の所定量を含有するカプセル、カシェ又は錠剤などの、経口投与に適した分離された単位として与えることが可能である。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁物として、非水性の液体として、水中油エマルジョンとして、又は油中水液体エマルジョンとして与えることが可能である。上記されている一般的な剤形に加えて、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩は、徐放手段及び／又は送達装置によって投与してもよい。組成物は、薬学の方法の何れによって調製してもよい。一般に、このような方法には、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程が含まれる。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体又は細かく砕かれた固体担体又は両者と均一且つ緊密に混合することによって調製される。次いで、産物は、所望の状態へと都合よく成形することが可能である。
【０１３７】
このため、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、及び式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩を含み得る。式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及びＩＩＢの化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩は、１つ以上の他の治療的に活性な化合物と組み合わせて、薬学的組成物中に含めることも可能である。
【０１３８】
使用される薬学的担体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【０１３９】
経口剤形用の組成物を調製する際には、任意の都合のよい薬学的媒体を使用し得る。例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液など経口液体調製物を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを使用し得るのに対して、粉末、カプセル及び錠剤など経口固体調製物を形成するために、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用し得る。投与が容易なので、錠剤及びカプセルは、固体の薬学的担体が使用される好ましい経口投薬単位である。場合によって、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコートし得る。
【０１４０】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によって、１又は複数の補助成分又は補助剤とともに、打錠又は成形することによって調製し得る。打錠された錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と場合によって混合された自由流動形態の活性成分（粉末又は顆粒など）を、適切な機械の中で、打錠することによって調製し得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿させた、粉末化された化合物の混合物を、適切な機械の中で成形することによって作製し得る。各錠剤は、好ましくは、活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有し、各カシェ又はカプセルは、好ましくは活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有する。
【０１４１】
例えば、ヒトへの経口投与が予定される製剤は、全組成物の約５％から約９５％までを変動し得る担体材料の適切で、便利な量とともに配合される、活性因子の約０．５ｍｇから約５ｇまでを含有し得る。単位剤形は、一般に、活性成分約１ｍｇから約２ｍｇまでの間、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【０１４２】
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、前記活性な化合物の水中溶液又は懸濁液として調製し得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの、適切な界面活性剤を含めることができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物中にも調製することができる。さらに、微生物の有害な増殖を抑えるために、防腐剤を含めることができる。
【０１４３】
注射用途に適した本発明の薬学的組成物は、無菌の水溶液又は分散液を含む。さらに、前記組成物は、このような無菌注射可能溶液又は分散液を即時調製するための無菌粉末の形態とすることができる。全てのケースで、最終の注射可能形態は無菌でなければならず、容易に注射できるように効果的に液体でなければならない。薬学的組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならない。このように、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。
【０１４４】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などの、局所使用に適した形態とすることができる。さらに、前記組成物は、経皮装置中での使用に適した形態とすることができる。これらの調合物は、本発明の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ又はＩＩＢによって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を使用し、慣用の加工法によって調製し得る。一例として、クリーム又は軟膏は、親水性材料と水を、前記化合物の約５重量％から約１０重量％とともに混合して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を与えることによって調製される。
【０１４５】
本発明の薬学的組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態とすることができる。本混合物は単位投薬坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバター及び本分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。前記坐剤は、まず、組成物を、柔らかくされた担体又は融解された担体と混合した後、型の中で冷却及び成形することによって、都合よく形成され得る。
【０１４６】
先述した担体成分に加えて、上記薬学的製剤は、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、濃縮剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む。）などの、１又は複数の追加担体成分を適宜含み得る。さらに、製剤を対象レシピエントの血液と等張にするために他の補助剤を含ませることができる。式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ若しくはＩＩＢによって記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する組成物は、粉末又は液体濃縮物の形態で調製することもできる。
【０１４７】
一般的には、上記症状の治療において、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日までの桁の投薬レベル、あるいは、約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日が有用である。例えば、例えば、膀胱、乳房、卵巣、前立腺、大腸、肺、神経芽細胞腫、頭頸部及び神経膠腫癌などの充実腫瘍細胞株を含む形質転換された細胞種並びにリンパ腫、白血病、異常血色素症及び多発性骨髄腫などの血液学的形質転換細胞株並びに嚢胞性繊維症及び副腎白質ジストロフィーなどの遺伝関連代謝疾患などの症状の治療は、化合物約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から化合物約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日までの投与によって、あるいは、約０．５ｍｇ／患者／日〜約３．５ｇ／患者／日の投与によって効果的に達成され得る。
【０１４８】
しかしながら、具体的な患者に対する具体的な投薬レベルは、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ及び治療を行っている具体的な病気の重篤度など様々な因子に依存し得ることが理解される。
【０１４９】
実験
ＬＣＭＳ法
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃｏｌｕｍｎ２．１ｍｍ×３０ｍｍ  Ｃ１８  ３μ及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｕａｒｄ  Ｃｏｌｕｍｎ上にて、分離を行った。Ｗａｔｅｒｓ  １５２５  Ｐｕｍｐ及び４×Ｊａｓｃｏ  ＰＵ−１５８５  Ｐｕｍｐにより、勾配を提供した。自動サンプラー：ＣＴＣ、ＨＴＳ  ＰＡＬ。ＵＶ検出器：２２０＋２５４ｎｍでのＷａｔｅｒｓ  ２４８８  Ｍｕｌｉｔｃｈａｎｎｅｌ  ＵＶ検出器。質量分析計：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＵＸ  ＬＣＴ。検出：コーン電圧３０ｖ、質量範囲８０−７００。Ｍａｓｓｌｙｎｘ４．０ソフトウェアを使用し、システムを制御した。Ｏｐｅｎｌｙｎｘ  Ｂｒｏｗｓｅｒ  ｖ４．０を使用して報告されたデータを用い、Ｏｐｅｎｌｙｎｘ  Ｌｏｇｉｎ  ｖ４．０を使用して試料を提出した。約０．２ｍｇ／ｍｌの試料１０μＬを注入した。
【０１５０】
勾配：（ａ）Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、（ｂ）ＭｅＣＮ＋０．１ギ酸
０−０．３分          １００％ａ
０．３−４．２５分    １００％ａ〜１０％ａ
０．２５−４．４０分  １０％ａ〜０％ａ
４．４０−４．９０分  ０％ａ〜０％ａ
４．９０−５．００分  ０％ａ〜１００％ａ
５．００−６．００分  １００％ａ
【０１５１】
６−（２−アセチルスルファニル−アセチルアミノ）−ヘキサンアミドの調製
【０１５２】
【化１３】
2008511679.tif 000014
【０１５３】
６−（２−アセチルスルファニル−アセチルアミノ）−ヘキサン酸の合成
５−アミノ−ヘキサン酸（２０ｇ、０．１５３ｍｏｌｅ）へ、水（１２５ｍｌ）及びジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（７．３４ｇ、０．１８４ｍｏｌｅ）を添加した。１分間にわたり、塩化クロロアセチル（１９ｇ、０．１６８ｍｏｌｅ）を滴下した。２時間後、チオ酢酸カリウム（１９．７２ｇ、０．１７３ｍｏｌｅ）を添加し、攪拌を一晩続行した。この攪拌後、有機相を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生じた固体をジエチルエーテルで倍散し、６−（２−アセチルスルファニル−アセチルアミノ）−ヘキサン酸を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｑ），３．５９（２Ｈ，ｓ）及び６．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１５４】
６−（２−アセチルスルファニル−アセチルアミノ）−ヘキサンアミドの調製の一般的方法
ＴＨＦ中の、ＨＡＴＵ（０．１８４ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）及び６−（２−アセチルスルファニル−アセチルアミノ）−ヘキサン酸（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ、ＤＩＰＥＡ（０．０８５ｍｌ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、アミン（０．４８５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を一晩続行した。この攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）、塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル−ジエチルエーテルを用い倍散により、固体を精製して、フラッシュクロマトグラフィーにより、油状物を精製した。
【０１５５】
代わりに、へプサン酸誘導体又はペンタン酸誘導体から各々開始し、実施例１３８及び１５２を、上記と同様の方法で調製した。
【０１５６】
６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）−ヘキサンアミドの調製の一般的方法
一般的方法Ａ（実施例４を使用する方法）
脱ガスメタノール（３ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−｛［５−（ビフェニル−３−イルカルバモイル）−ペンチルカルバモイル］−メチル｝エステル（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、脱気した２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７５μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ２−４００（水、メタノール及びアセトンで事前洗浄）の添加により、溶液を酸性化し、ろ過し、濃縮して、６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）−ヘキサン酸ビフェニル−３−イルアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ），２．７１（１Ｈ，ｔ），３．０９（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｔ），７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）及び９．９７（１Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ保持時間：３．４０分、ＭＨ＋＝３５８．２８。
【０１５７】
一般的方法Ｂ（実施例１３を使用する方法）
脱気したメタノール（３ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−｛［５−ピリジン−３−イルカルバモイル］−ペンチルカルバモイル］−メチル｝エステル（４１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、脱気した２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７０μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、溶液を水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。水相を分離し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液の添加により中性化し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。混合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）−ヘキサン酸ピリジン−３−イルアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ），１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ）及び８．７７（１Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ保持時間：２．３１分、ＭＨ＋＝２８３．１１。
【０１５８】
一般的方法Ｃ（実施例７２を使用する方法）
メタノール（２ｍｌ）中の６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）−ヘキサン酸ナフタレン−１−イルアミド（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、メタノール（０．１ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）中の２Ｎアンモニアを添加した。フラスコを空気でフラッシュし、室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、生じた固体をメタノールで倍散して、６−（２−｛［５−ナフタレン−１−イルカルバモイル］−ペンチルカルバモイル］−メチルジスルファニル｝−アセチルアミノ）−ヘキサン酸ナフタレン−１−イルアミドを無色の固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間３．４９分、ＭＨ＋＝６６０．２８。
【０１５９】
Ｎ−［５−（２−メルカプト−アセチルアミノ）−アルキル誘導体］の合成
【０１６０】
【化１４】
2008511679.tif 000015
【０１６１】
チオ酢酸Ｓ−［（５−アミノ−ペンチルカルバモイル）−メチル］エステルトリフルオロアセタート（Ｂ、ｎ＝１）の合成
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のアセチルスルファニル−酢酸（１．２９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．３８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（５−アミノ−ペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｍｌ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を一晩続行した。この攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。アセトニトリル／ジエチルエーテルを用いて、生じた茶色の固体を倍散し、チオ酢酸Ｓ−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチルカルバモイル）−メチル］エステルを得た。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンチルカルバモイル）−メチル］エステル（Ａ、０．８４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（０．９４ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の攪拌後、混合物を濃縮し、チオ酢酸Ｓ−［（５−アミノ−ペンチルカルバモイル）−メチル］エステルトリフルオロ酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ）及び３．６０（２Ｈ，ｓ）。
【０１６２】
Ｎ−［５−（２−メルカプト−アセチルアミノ）−ペンチル］−ベンズアミド（実施例１４１）の合成
アルゴン下にて、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（７９μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（１ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−［（５−アミノ−ペンチルカルバモイル）−メチル］エステルトリフロオロ酢酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を一晩続行した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ（４ｍｌ）中に取り、ＰＳ−トリスアミン（６０３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）で５時間振盪した。樹脂をろ過し、ろ液を濃縮して、酢酸エチル／ジエチルエーテルで倍散し、チオ酢酸Ｓ−［（５−ベンゾイルアミノ−ペンチルカルバモイル）−メチル］エステルを得た。ＬＣＭＳ保持時間：２．８６分、ＭＨ＋＝３２２．１４。
【０１６３】
加水分解（方法Ａ）に続いてＳＡＸカートリッジでの精製により、Ｎ−［５−（２−メルカプト−アセチルアミノ）−ペンチル］−ベンズアミド（実施例１４１）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）１．４４（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｔ），３．３８（２Ｈ，ｔ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ）及び７．８１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ保持時間：２．６２分、ＭＨ＋＝２８１．１６。
【０１６４】
チオ酢酸Ｓ−［（５−ベンゼンスルホニルアミノ−ペンチルカルバモイル）−メチル］エステルの合成
アルゴン下で０℃にて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化フェニルスルホニル（３８μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（１ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−［（５−アミノ−ペンチルカルバモイル）−メチル］エステルトリフルオロ酢酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、攪拌を一晩続行した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）中に取り、ＰＳ−トリスアミン（２６６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）で５時間振盪した。樹脂をろ過し、ろ液を濃縮して、酢酸エチル／ジエチルエーテルで倍散し、チオ酢酸Ｓ［（５−ベンゼンスルホニルアミノ−ペンチルカルバモイル）−メチル］エステルを得た。
【０１６５】
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−ペンチル）−２−メルカプト−アセトアミド（実施例１４０）及びＮ−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−ペンチル）−２−［（５−ベンゼンスルホニルアミノ−ペンチルカルバモイル）−メチルジスルファニル］−アセトアミド（実施例１５３）の合成
加水分解（方法Ａ）に続いてＳＡＸカートリッジでの精製により、Ｎ−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−ペンチル）−２−［（５−ベンゼンスルホニルアミノ−ペンチルカルバモイル）−メチルジスルファニル］−アセトアミド（実施例１５３）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ保持時間：３．３６分、ＭＨ＋＝６３２．４３。
【０１６６】
更なる溶出により、Ｎ−（５−ベンゼンスルホニルアミノ−ペンチル）−２−メルカプト−アセトアミド（実施例１４０）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ保持時間２．９５分、ＭＨ＋＝３１７．２３。
【０１６７】
チオ酢酸Ｓ−｛［５−（３−フェニル−ウレイド）−ペンチルカルバモイル］−メチル｝エステル（実施例１３９）及び２−メルカプト−Ｎ−［５−（３−フェニル−ウレイド）−ペンチル］−アセトアミド（実施例１４３）の合成
アルゴン下で０℃にて、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−［（５−アミノ−ペンチルカルバモイル）−メチル］エステルトリフルオロ酢酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてイソシアン酸フェニル（０．０３ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、攪拌を一晩続行した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテルで倍散し、チオ酢酸Ｓ−｛［５−（３−フェニル−ウレイド）−ペンチルカルバモイル］−メチル｝エステル（実施例１３９）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間２．９５分、ＭＨ＋＝３３８．２８。
【０１６８】
加水分解（方法Ａ）に続いてＳＡＸカートリッジでの精製により、２−メルカプト−Ｎ−［５−（３−フェニル−ウレイド）−ペンチル］−アセトアミド（実施例１４３）を得た。ＬＣＭＳ保持時間２．７７分、ＭＨ＋＝２９６．１７。
【０１６９】
２−メルカプト−Ｎ−［５−（３−フェニル−チオウレイド）−ペンチル］−アセトアミド（実施例１４２）の合成
アルゴン下で０℃にて、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−［（５−アミノ−ペンチルカルバモイル）−メチル］エステルトリフルオロ酢酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてイソシアン酸フェニル（０．０４ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、攪拌を一晩続行した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）中に取り、ＰＳ−トリスアミン（２６６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）で５時間振盪した。樹脂をろ過し、ろ液を濃縮して、酢酸エチル／ジエチルエーテルで倍散し、チオ酢酸Ｓ−｛［５−（３−フェニル−チオウレイド）−ペンチルカルバモイル］−メチル｝エステルを得た。加水分解（方法Ａ）に続いてＳＡＸカートリッジでの精製により、２−メルカプト−Ｎ−［５−（３−フェニル−チオウレイド）−ペンチル］−アセトアミド（実施例１４２）を得た。ＬＣＭＳ保持時間２．８１分、ＭＨ＋＝３１２．１５。
【０１７０】
チオ酢酸Ｓ−［（６−ベンゾイルアミノ−ヘキシルカルバモイル）−メチル］エステル（実施例６５）及びＮ−［６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）−ヘキシル］−ベンズアミド（実施例１３５）の合成
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のアセチルスルファニル−酢酸（１．０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．４０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ、８．６０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（６−アミノ−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（１．８８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて追加のＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ、８．６０ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌を一晩続行した。この攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生じた茶色の固体をアセトニトリルで倍散し、チオ酢酸Ｓ−［（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキシルカルバモイル）−メチル］エステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１．２５（４Ｈ，ｍ），１．３６（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｑ），３．０５（２Ｈ，ｑ），３．５９（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）及び８．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のこの物質（０．４５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の攪拌後、混合物を濃縮し、チオ酢酸Ｓ−［（６−アミノ−ヘキシルカルバモイル）−メチル］エステルトリフルオロ酢酸を無色の油状物として得た。アルゴン下にて、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（０．１５ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（１ｍｌ）中のチオ酢酸Ｓ−［（６−アミノ−ヘキシルカルバモイル）−メチル］エステルトリフルオロ酢酸（１３３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を一晩続行した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）、２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）、塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生じた茶色の固体を酢酸エチル／ジエチルエーテルで倍散し、チオ酢酸Ｓ−［（６−ベンゾイルアミノ−ヘキシルカルバモイル）−メチル］エステル（実施例６５）を得た。ＬＣＭＳ保持時間：２．９２分、ＭＨ＋＝３３７．２５。
【０１７１】
加水分解（方法Ａ）により、Ｎ−［６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）−ヘキシル］−ベンズアミド（実施例１３５）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）１．４６（４Ｈ，ｍ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ），３．４２（２Ｈ，ｔ），７．４８（２Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｍ）及び７．８４（２Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ保持時間：２．８１分、ＭＨ＋＝２９５．２４。
【０１７２】
Ｓ−置換誘導体の合成の一般的方法
【０１７３】
【化１５】
2008511679.tif 000016
【０１７４】
６−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−ヘキサン酸フェニルアミドの合成
アルゴン下で０℃にて、ＤＣＭ（９２５ｍｌ）中の６−ブロモヘキサノイルクロリド（１８．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、アニリン（１５．４ｍｌ、１６８．６ｍｍｏｌ）を４５分にわたり滴下し、次いでこの温度で１時間攪拌した。混合物を室温に温め、攪拌を一晩続行した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いて酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈して、１Ｍ  ＨＣｌ（３×５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、６−ブロモ−ヘキサン酸フェニルアミド（２１．６ｇ）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ保持時間：３．５５分、ＭＨ＋＝２７０．０、２７２．０。
【０１７５】
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の６−ブロモ−ヘキサン酸フェニルアミド（１４．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、カリウムフタルアミド（１０．５ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈して、水（２×５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、所望の粗生成物を得て、酢酸エチルヘキサンを用いた再結晶化により精製し、６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ヘキサン酸フェニルアミドを取得して、次の段階中で直接使用した。ＬＣＭＳ保持時間：３．６７分、ＭＨ＋＝３３７．２。
【０１７６】
エタノール（１５０ｍｌ）中の６−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ヘキサン酸フェニルアミド（１４．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ヒドラジン水和物（１０．５ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１．５時間還流した。反応混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮し、続いて酢酸エチル（５００ｍｌ）により希釈し、水（２×５００ｍｌ）で洗浄して、乾燥させ、６−アミノ−ヘキサン酸フェニルアミドに濃縮した。ＬＣＭＳ保持時間：２．４７分、ＭＨ＋＝２０７．２。
【０１７７】
不活性雰囲気下で−１０℃にて、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の６−アミノ−ヘキサン酸フェニルアミド（１．２０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．７０ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の臭化ブロモアセチル（０．７６ｍｌ、８．７３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を−１０℃で更に２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、次いで室温に温めた。前記混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（硫酸ナトリウム）、ろ過し、減圧下で蒸発して、灰白色の固体を得た。ジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶化により、６−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−ヘキサン酸フェニルアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．４４（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ），３．３８（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ）。ＬＣＭＳ保持時間：２．９２分、ＭＨ＋＝３２７．１０、３２９．１０。
【０１７８】
６−（２−メチルスルファニル−アセチルアミノ）−ヘキサン酸フェニルアミド（実施例８５）の合成
室温にて、エタノール（５ｍｌ）中の６−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−ヘキサン酸フェニルアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ナトリウムチオメトキシド（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた薄い懸濁液を０．５時間攪拌した。次いで氷酢酸（０．１ｍｌ）の添加により、反応混合物を反応停止し、溶液を真空濃縮した。生じた残留物を水及び酢酸エチル間に分配し、分離した水相を追加の酢酸エチルで抽出した。混合有機相を乾燥させ、ろ過し、蒸発して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ保持時間：１．１８分、ＭＨ＋＝２９５．１３。
【０１７９】
次の誘導体を同様の方法で調製した：６−（２−エチルスルファニル−アセチルアミノ）−ヘキサン酸フェニルアミド（実施例１４９）、６−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−ヘキサン酸フェニルアミド（実施例５０）及び６−（２−ベンジルスルファニル−アセチルアミノ）−ヘキサン酸フェニルアミド（実施例７０）。
【０１８０】
アッセイ
プロトコールは、市販のキット（ＢＩＯＭＯＬ）から採用した。ＨＤＡＣ酵素源は、Ｔ．ｎｉ昆虫細胞を発現するＨＤＡＣ２の粗抽出物であった。９６ウェルプレート中のウェルへ次の試薬を添加することにより、基質のアセチル化を決定した。５μＬのビヒクル又は化合物、１２．５μＬの８０μＭ基質及びアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍｇ／ｍＬ  ＭｇＣｌ２  ｐＨ８．０）中の４００ｎｇのＨＤＡＣ２抽出物を混合し、室温で２時間インキュベートした。展開溶液２５ｍＬの添加により、反応を停止し、３６０ｎｍの励起及び４６０ｎｍの発光によって、１０分後、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ蛍光光度計）上で、プレートを読み取った。
【０１８１】
全実施例が、ヒストンデアセチラーゼの阻害を示した。次の実施例は、約１００μＭ又はそれ未満のＩＣ５０値を有することによって、生化学的アッセイ中のヒストンデアセチラーゼを阻害することにより、有効性及び活性を示した。ＩＣ５０値が約５０未満であることが好ましい。更に好ましくは、ＩＣ５０値は約２５μＭ未満である。更により好ましくは、ＩＣ５０値は５μＭ未満である。最も好ましくは、ＩＣ５０値は１μＭ未満である。
【０１８２】
【表１】
2008511679.tif 000017
2008511679.tif 000018
2008511679.tif 000019
2008511679.tif 000020
2008511679.tif 000021
2008511679.tif 000022
2008511679.tif 000023
2008511679.tif 000024
2008511679.tif 000025
2008511679.tif 000026
2008511679.tif 000027
2008511679.tif 000028
2008511679.tif 000029
【国際調査報告】
2008511679.tif 000040
2008511679.tif 000041
2008511679.tif 000042