(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物の固形分散体を含んでなる新規の薬剤組成物、これらの新規な薬剤組成物を製造する方法、及び、単一の薬剤としての又は他の療法との組合せの形での、癌等のような過剰増殖性疾患の治療のためのそれらの使用に関する。【化１】2008511685.tif 000012
2008511685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド及び／又はその塩、水和物、溶媒和物を固形分散体の形で含んでなる組成物。
【請求項２】
少なくとも式Ｉ
【化１】
2008511685.tif 000010
の化合物と薬剤学的に許容し得るマトリックスとを含んでなる固形分散体を含んでなる組成物。
【請求項３】
該マトリックスが、式Ｉの化合物を溶解又は分散させることのできるポリマー性の賦形剤又は非ポリマー性の賦形剤を含んでなるものである、請求項２の組成物。
【請求項４】
該マトリックスが、式Ｉの化合物を溶解又は分散させることのできるポリマー性の賦形剤と非ポリマー性の賦形剤との組み合わせを含んでなるものである、請求項２の組成物。
【請求項５】
該マトリックスが水溶性ポリマーを含んでなるものである、請求項２の組成物。
【請求項６】
該マトリックスが、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はポリエチレンオキシドよりなる群からの少なくとも１種のポリマーを含んでなるものである、請求項５の組成物。
【請求項７】
ポリビニルピロリドンがマトリックス剤として用いられているものである、請求項６の組成物。
【請求項８】
溶媒不含の塩基として計算された式Ｉの化合物とポリビニルピロリドンとの重量比が１：０．５〜１：２０である、請求項７の組成物。
【請求項９】
ヒドロキシプロピルセルロースがマトリックス剤として用いられているものである、請求項６の組成物。
【請求項１０】
溶媒不含の塩基として計算された式Ｉの化合物とヒドロキシプロピルセルロースとの重量比が１：０．５〜１：２０である、請求項９の組成物。
【請求項１１】
該固形分散体が、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸スターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、微結晶セルロース、又はこれらの組合せを含んでなるものである、上記請求項の何れかの組成物。
【請求項１２】
該固形分散体が、ポリビニルピロリドン及びクロスカルメロースナトリウムを含んでなるものである、請求項８の組成物。
【請求項１３】
該固形分散体が、ポリビニルピロリドン及びグリコール酸スターチナトリウムを含んでなるものである、請求項８の組成物。
【請求項１４】
該固形分散体が、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム及び微結晶セルロースを含んでなるものである、請求項８の組成物。
【請求項１５】
該固形分散体が、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含んでなるものである、請求項１０の組成物。
【請求項１６】
該固形分散体が、ヒドロキシプロピルセルロースと、糖、糖アルコール、シクロデキストリンである少なくとも１種の賦形剤とを含んでなるものである、請求項１０の組成物。
【請求項１７】
該固形分散体が、実質的に均質である、上記請求項の何れかの組成物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物を実質的にアモルファスの形で含むものである、上記請求項の何れかの組成物。
【請求項１９】
経口投与用の薬剤組成物である、上記請求項の何れかの組成物。
【請求項２０】
錠剤の形態の薬剤組成物である、上記請求項の何れかの組成物。
【請求項２１】
カプセル剤の形態の薬剤組成物である、上記請求項の何れかの組成物。
【請求項２２】
散剤、顆粒剤又はサシェ剤の形態の薬剤組成物である、上記請求項の何れかの組成物。
【請求項２３】
式Ｉ
【化２】
2008511685.tif 000011
の化合物の固形分散体の製造方法であって、式Ｉの化合物と少なくとも１種のマトリックス剤とをホットメルト押出、ホットメルトコーティング、溶融スプレー、凝結、溶媒蒸発法又はこれらの組合せに同時に付すことを含んでなる、製造方法。
【請求項２４】
該固形分散体が、式Ｉの化合物と少なくとも１種のマトリックス剤とをホットメルト押出に付すことによって製造されるものである、請求項２３の製造方法。
【請求項２５】
該固形分散体が、式Ｉの化合物と少なくとも１種のマトリックス剤とを溶媒蒸発法に付すことによって製造されるものである、請求項２３の製造方法。
【請求項２６】
溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びアセトンよりなる群より選ばれる１種又は２種以上の溶媒を含んでなるものである、請求項２５の方法。
【請求項２７】
溶媒としてエタノールとアセトンとの混合物が用いられるものである、請求項２６の方法。
【請求項２８】
該固形分散体を更に、粉末化、篩がけ、ローラー圧縮、粉砕、選別、混合又はこれらの組合せである少なくとも１つの更なる処理ステップに付すものである、請求項２３ないし２７の方法。
【請求項２９】
該固形分散体を１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る賦形剤と混合して混合物を形成し、該混合物を錠剤、充填済みカプセル剤またはサシェ剤へと成形する更なるステップを含むものである、請求項２３ないし２８の方法。
【請求項３０】
請求項２３ないし２９の何れかの方法によって製造される薬剤組成物。
【請求項３１】
単一薬剤として又は他の治療剤との組合せの形で、ヒトを含む哺乳類に請求項１ないし２２及び３０の何れかの薬剤組成物を投与することを含んでなる、過剰増殖性疾患を治療するための方法。
【請求項３２】
単一薬剤として又は他の治療剤との組合せの形で、ヒトを含む哺乳類に請求項１ないし２２及び３０の何れかの薬剤組成物を投与することを含んでなる、癌を治療するための方法。
【請求項３３】
単一薬剤として又は放射線療法との組合せの形で、ヒトを含む哺乳類に請求項１ないし２２及び３０の何れかの薬剤組成物を投与することを含んでなる、癌を治療するための方法。
【請求項３４】
細胞毒療法との組合せの形で、ヒト患者に請求項１ないし２２及び３０の何れかの薬剤組成物を投与することを含んでなる、癌を治療するための方法。
【請求項３５】
ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｓｒｃ、ａｂｌ  ｆｌｔ−３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、オーロラ、ｒａｆ、ＭＥＫ，ＥＲＫ、ＰＩ−３キナーゼ、ＡＫＴ、ｍＴＯＲ、又はＨＤＡＣに標的化する別の抗癌療法との組合せの形で、請求項１ないし２２及び３０の何れかの薬剤組成物をヒト患者に投与することを含んでなる、癌を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な薬剤組成物、それら新規な薬剤組成物を製造するための方法、及び、単独薬剤としての又は他の治療剤との組合せの形での、癌等のような過剰増殖性疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアリール尿素は、当該分野において知られた、セリン−トレオニンキナーゼ阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤の一クラスである。以下の刊行物は、癌等のような過剰増殖性疾患の治療のための薬剤組成物の活性成分としてのそれらの用途を説明している。
【０００３】
Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778.
Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335
Lyons et al., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225.
Riedl et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956
Khire et al., Book of Abstracts, 93rd AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211
Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110.
Carter et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954
Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900
Hilger et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916
Moore et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816
Strumberg et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121
【０００４】
ω−カルボキシアリールジフェニル尿素が、ＷＯ００／４２０１２（２０００年７月２０日公開）、ＷＯ００／４１６９８（２０００年７月２０日公開）に、及び下記の公開米国出願に、開示されている。
【０００５】
ＵＳ２００２−０１６５３９４−Ａ１（２００２年１１月７日公開）
ＵＳ２００１−００３４４７−Ａ１（２００１年１０月２５日公開）
ＵＳ２００１−００１６６５９−Ａ１（２００１年８月２３日公開）
ＵＳ２００２−０１３７７４−Ａ１（２００２年９月２６日公開）
及び同時係属の米国出願：
０９／７５８，５４７（２００１年１月１２日出願）
０９／８８９，２２７（２００１年７月１２日出願）
０９／９９３，６４７（２００１年１１月２７日出願）
１０／０４２，２０３（２００２年１月１１日出願）及び
１０／０７１，２４８（２００２年２月１１日出願）
【０００６】
特に、式Ｉのジフェニル尿素〔４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとも呼ばれる。〕が、ｒａｆ、ＶＥＧＦＲ−２、ｐ３８、及びＰＤＧＦＲキナーゼに対する強力な阻害剤であることが発見されている。これらの酵素は何れも、癌を含む過剰増殖性疾患の治療のための興味深い分子標的である。従って、式Ｉの化合物は、上記疾患の治療のための医薬として使用されるであろう。
【０００７】
薬物投与の好ましい経路は、口腔を経るものである。この経路は、投与に際し最大の快適さと利便性を与える。経口投与後に達成される生物学的利用性は、薬物の経口投与形態の潜在的有用性のための尺度である。経口投与後の生物学的利用性は、例えば、水性媒質中の活性成分の溶解性、投与量、投与形態の溶解、消化管を通じた吸収、及び初回通過効果等のような幾つかの要素に依存する。従って、改善された溶解性、吸収及び哺乳類中での曝露、改善された患者間変動、及び全体として改善された臨床的有効性をもたらす、式Ｉの化合物を含有する経口投与用の固形薬剤組成物が望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今や、改善された溶解性、優れた吸収、高められた生物学的利用性及び当業者に明らかになるであろうその他の必要性という目標が、本発明によって達成されることが発見され、以下に詳細に記述されている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
式Ｉの化合物の固形の分散物を含んでなる新規の薬剤組成物の使用が、臨床において有意な利点を提供するであろう。
【００１０】
式Ｉは次の通りである。
【００１１】
【化１】
2008511685.tif 000003
【００１２】
用語「式Ｉの化合物」、又は「本発明の化合物」は、式Ｉに示された４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのみならず、その溶媒和物、水和物、薬剤学的に許容し得る塩又はそれらの組合せをもいうものである。
【００１３】
本発明は、以下に関するものである。
(i)  固溶体、ガラス状固溶体（glass solutions）、ガラス状懸濁体（glass suspensions）、結晶性担体中のアモルファス析出物（amorphous precipitations）、共晶又は偏晶、化合物又は複合体形成物及びこれらの組合せであってよい、固形分散体の形で式Ｉの化合物を含有する新規の薬剤組成物、
(ii)  これらの新規薬剤組成物の製造方法
(iii)  癌等のような過剰増殖性疾患の治療のための、単独薬剤としての又は他の治療剤との組合せでの、これらの組成物の使用。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下において、種々のタイプの固形分散体（固溶体、ガラス状固溶体、ガラス状懸濁体、結晶性担体中のアモルファス析出物、共晶又は偏晶、化合物又は複合体形成物及びこれらの組合せ）を、包括的に、固形分散体という。
【００１５】
本発明の薬剤組成物は、少なくとも式Ｉの化合物及び薬剤学的に許容し得るマトリックスを含む固形分散体を含んでなる。
【００１６】
ここに用いる用語「マトリックス」又は「マトリックス剤」は、式Ｉの化合物を溶解又は分散させることのできる、ポリマー性の賦形剤、非ポリマー性の賦形剤の双方及びこれらの組合せをいう。
【００１７】
特に興味深い本発明の一面は、固形分散体を含んでなる薬剤組成物であり、ここにマトリックスは、例えばポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースサクシネート（例えば、セルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）、セルロースフタレート（例えば、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）タイプのもの）、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ビニルアルコール／ビニルアセテートコポリマー、キサンタンガム、ガラクトマンナン、カラゲナン、キトサン、キチン、アルギン酸及びその塩、ポリラクチド、デキストリン、デンプン及びデンプン誘導体、タンパク質及びこれらの組み合わせ等のような、薬剤学的に許容し得るポリマーを含んでなるものである。
【００１８】
本発明の別の一面は、固形分散体を含んでなる薬剤組成物であって、ここにマトリックスは、例えば、ショ糖、乳糖、果糖、マルトース、ラフィノース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、マルチトール、エリスリトール、スレイトール、アドニトール、アラビトール、キシリトール、ズルシトール、イノシトール、トレハロース、イソマルト、イヌリン、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルシクロデキストリン又はこれらの組み合わせ等のような、糖及び／又は糖アルコール及び／又はシクロデキストリンを含んでなるものである。
【００１９】
固形分散体のマトリックスの形成に有用な更なる適した賦形剤としては、アルコール、有機酸、有機塩基、塩類、アミノ酸、ペプチド、リン脂質、脂質（例えば、モノ−、ジ−及びトリグリセリド）、脂肪酸、脂肪アルコール、ワックス、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリコール化グリセリド、ショ糖エステル、尿素及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
マトリックス中の式Ｉの化合物の固形分散体は、担体、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、吸着剤、再結晶阻害剤、可塑剤、融剤、消泡剤、抗酸化剤、タック性減少剤、ｐＨ調整剤、滑剤及び潤滑剤等のような、更なる薬剤学的に許容し得る成分を含有していてもよい。
【００２１】
本発明による担体は賦形剤であり、それは、固形分散体の製造工程において、例えばホットメルト押出、ホットメルトコーティング、溶融スプレー、凝結、溶媒蒸発工程（例えば、積層、コーティング、顆粒化）によって、少なくともマトリックス剤及び本発明の化合物よりなる混合物を負荷されて、固形分散体の一体的な一部となる。
【００２２】
本発明の好ましい一具体例においては、マトリックスは、水溶性ポリマーを含んでなるものである。
【００２３】
別の好ましい一具体例においては、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシドよりなる群からの少なくとも１種が、固形分散体においてマトリックス剤として用いられる。
【００２４】
別の好ましい一具体例においては、ポリビニルピロリドンが、マトリックス剤として用いられる。
【００２５】
特に興味深い一具体例は、式Ｉの化合物（溶媒不含の塩基として計算）及びポリビニルピロリドンを、重量比１：０．５〜１：２０で含んでなるものである。
【００２６】
別の好ましい一具体例は、マトリックス剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含んでなるものである。
【００２７】
特に興味深い一具体例は、式Ｉの化合物（溶媒不含の塩基として計算）及びヒドロキシプロピルセルロースを、重量比１：０．５〜１：２０で含んでなるものである。
【００２８】
本発明の特に興味深い別の一面は、担体又は崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸スターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、デンプン、微結晶セルロース又はこれらの組合せを含んだ、固形分散体である。
【００２９】
好ましい一具体例においては、固形分散体は、ポリビニルピロリドン及びクロスカルメロースナトリウムを含んでなるものである。
【００３０】
別の好ましい一具体例においては、固形分散体は、ポリビニルピロリドン及びグリコール酸スターチナトリウムを含んでなるものである。
【００３１】
別の好ましい一具体例においては、固形分散体は、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム及び微結晶セルロースを含んでなるものである。
【００３２】
別の好ましい一具体例においては、固形分散体は、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含んでなるものである。
【００３３】
なおも別の好ましい一具体例においては、固形分散体は、ヒドロキシプロピルセルロースと、糖、糖アルコール、シクロデキストリンである少なくとも１種の賦形剤とを含んでなるものである。
【００３４】
本発明の固形分散体は、溶融法、ホットメルト押出、ホットメルトコーティング、溶融スプレー、凝結、溶媒蒸発（例えば、凍結乾燥、スプレードライング、真空乾燥、粉末、顆粒又はペレットの積層、及び流動床造粒）、共沈、超臨界流体技術及び静電スピン法等のような、固形分散体の製造のための当該分野で既知の方法に従って製造される。
【００３５】
ホットメルト押出法又は溶媒蒸発法は、本発明の固形分散体の製造のために好ましい方法である。スプレードライング、積層、及び流動床造粒等のような溶媒蒸発工程による固形分散体の製造に適した溶媒は、式Ｉの化合物が溶解できる如何なる化合物であってもよい。好ましい溶媒としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びブタノール）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン）、エステル（例えば、酢酸エチル及び酢酸プロピル）、及び、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、環状エーテル、及び１，１，１−トリクロロエタン等のような種々の他の溶媒が挙げられる。ジメチルアセタミド又はジメチルスルホキシド等のような低揮発性の溶媒もまた、使用できる。薬物が、そしてもし必要ならマトリックス剤が、工程を実際的なものにするに十分に溶解性である限り、２０％エタノール及び８０％アセトン等のような溶媒の混合物もまた、水との混合物が使用できると同様に、使用できる。
【００３６】
好ましい一具体例において、固形分散体の製造のために使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール又はアセトンが挙げられる。
【００３７】
好ましい一具体例においては、エタノールとアセトンの混合物が、固形分散体の製造のための溶媒として使用される。
【００３８】
特に興味深い本発明の一面は、固形分散体が実質的に均質なものである組成物である。
【００３９】
特に興味深い本発明の一面は、式Ｉの化合物が実質的にアモルファスである薬剤組成物である。
【００４０】
この薬剤組成物は、所望の薬理学的効果を達成するために、それを必要とする患者に経口投与することによって利用されるであろう。そして薬物放出、生物学的利用性、患者間変動及び／又は哺乳類における有効性という点において、慣用の処方に比して有利であろう。本発明の目的にとって、患者とは、予防的処置を含む、特別な状態又は疾患を治療することを必要としている、ヒトを含む哺乳類である。
【００４１】
経口投与のためには、ここに記述される固形分散体を、散剤、顆粒剤、ペレット、錠剤、カプセル剤、糖衣錠（dragees）、チュアブル（chewable）錠、発泡錠、分散錠、トローチ剤、ローゼンジ、メルト剤、溶液剤、懸濁剤又はエマルジョン等のような固体製剤又は液体製剤として処方することができ、また薬剤組成物の製造のための技術において既知の方法に従って、製造すればよい。この目的のためには、固形分散体は、慣用の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、溶剤、界面活性剤、乳化剤、増粘剤及び安定化剤、流動促進剤、潤滑剤、コーティング剤並びに甘味剤、矯味剤及び着色剤等と混合してよい。
【００４２】
上記の情報を利用して当業者が本発明を完全に利用することができるものと信ずる。式Ｉの化合物の経口処方は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ若しくは１ｇという日々の投与量、又はこれ以上の投与量等のような、広い範囲の投与量を参照するものである。これは、例えば、錠剤又はカプセル剤の組成及びサイズを調節することによって、及び／又は、それを必要とする患者に１日あたり複数の錠剤又はカプセル剤を投与することによって、達成されよう。代わりとして、固形分散体処方はまた、散剤、顆粒剤、チュアブル錠、発泡錠若しくは分散錠等のような形態で投与してよく、又は、例えば、もし最適な投与方式が実用性ある錠剤若しくはカプセル剤のサイズともはや整合しないのであれば、使用前に適当な液体中に任意の適当な固形処方を分散させることによって、投与してよい。
【００４３】
過剰増殖性疾患の治療方法：
本発明はまた、癌を含む哺乳類の過剰増殖性疾患を治療するための、式Ｉの化合物の新規な経口薬剤組成物を使用する方法にも関する。この方法は、固形分散体の形の薬剤組成物を、これを必要とするヒトを含む哺乳類に、当該疾患を治療するに有効な量で投与することを含んでなる。用語「過剰増殖性疾患」及び／又は「癌」は、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺、及びそれらの遠隔転移等のような固形腫瘍をいうのみならず、リンパ腫、肉腫及び白血病も含む。
【００４４】
乳癌の例としては、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、上皮内腺管癌、上皮内小葉癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
気道癌の例としては、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
脳の癌の例としては、脳幹及び視床下部神経膠腫、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに神経外胚葉の及び松果体部の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺及び睾丸癌が挙げられるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、及び陰裂の癌、並びに子宮肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道口の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
眼の癌としては、眼内黒色種及び網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
肝臓の癌としては、肝細胞癌（fibrolamellar変異型を伴う、若しくは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、及び混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
皮膚癌としては、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色種、メルケル細胞皮膚癌、及び非メラノーマ皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
頭頸部癌としては、喉頭／下咽頭／鼻腔咽頭／口腔咽頭癌、及び口唇及び口腔癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
肉腫としては、軟組織の肉腫、線維肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
これらの疾患は、ヒトにおいて充分特徴付けされているが、イヌ、ネコ等のような他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の薬剤組成物を投与することにより治療し得る。
【００５８】
本発明の薬剤組成物を用いて経口により投与すべき活性成分（式Ｉの化合物）の総量は、通常、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。過剰増殖性障害の治療に有用な化合物を評価するための公知の標準的な実験手法に基づき、標準的な毒性試験によって、及び哺乳動物において上記に特定した状態の治療の判定のための標準的な薬理学的アッセイによって、及びこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬の結果との比較によって、本発明の薬剤組成物の有効な投薬量は、当業者により容易に決定できる。投与される活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬単位、投与の様式及び時間、治療期間、治療対象の患者の年齢性別及び一般状態、並びに治療対象である状態の性質及び程度、薬物の代謝及び排泄の速度、起こり得る薬物の組み合わせ、及び薬物−薬物相互作用その他の考慮事項に応じて、広い範囲で変更することができる。
【００５９】
本発明の薬剤組成物は、単独の医薬品として、又はその併用が許容し得ない有害作用を引き起こさない場合には、１種又は２種以上の他の医薬品との組合せで、投与することができる。例えば、それらは、細胞毒、シグナル伝達阻害剤と、又はその他の抗癌剤若しくは治療方法と、並びにそれらの混合物及び組み合わせと、組み合わせることができる。
【００６０】
一具体例においては、本発明の薬剤組成物は、細胞毒性の抗癌剤と組み合わせることができる。そのような薬剤の例は、Merck Index, 第11版(1996)に見出すことができる。それらの薬剤としては、限定するものではないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メソトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンなどが挙げられる。
【００６１】
本発明の薬剤組成物と共に使用するのに適した他の細胞毒性剤としては、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（第９版、1996、McGraw-Hill）において新生物性疾患の治療に使用されることが承認されている化合物が挙げられるが、それらに限定されない。それらの薬剤としては、限定するものではないが、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、フルダラビンリン酸塩、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸塩（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビンなど挙げられる。
【００６２】
本発明の組成物と組み合わせて使用するに適した他の細胞毒性抗癌剤としてはまた、オキサリプラチン、ゲミシタビン、カペシタビン、エポチロン及びその天然の又は合成の誘導体、テモゾロマイド（Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651）、トシツモマブ（Bexxar）、トラベデクチン（Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 要約3181）、及びキネシン紡錘タンパク質Ｅｇ５の阻害剤（Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377）等のような、新たに発見された細胞毒性剤が挙げられる。
【００６３】
別の一具体例において、本発明の薬剤組成物は、他のシグナル伝達阻害剤と組み合わせることができる。特に興味深いのは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、及びＨＥＲ−４（Raymond et al., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19(53), 6102-6114）等のようなＥＧＦＲファミリー及びそれらのそれぞれのリガンドに標的化するシグナル伝達阻害剤である。そのような薬剤の例としては、限定するものではないが、ハーセプチン（トラスツツマブ）、エルビタックス（セツキシマブ）及びペルツツマブなどのような抗体治療剤が挙げられる。そのような治療剤としてはまた、限定するものではないが、ＺＤ−１８３９／イレッサ（Baselga et al., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1), 33-40）、ＯＳＩ−７７４／タルセバ（Pollack et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(2), 739-748）、ＣＩ−１０３３（Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843）、ＧＷ−２０１６（Lackey et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, 要約4582）、ＣＰ−724,714（Jani et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 要約3122）、ＡＥＥ−７８８（Baselga et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2005, 24, 要約3028）、ＨＫＩ−２７２（Rabindran et al., Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965）、及びＥＫＢ−５６９（Greenberger et al., 11th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, November 7-10, 2000, 要約388）等のような小分子のキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【００６４】
別の一具体例においては、本発明の薬剤組成物は、スプリット（split）キナーゼドメインファミリー（ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｆｌｔ−３、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｆｍｓその他）の受容体キナーゼ及びそれらのそれぞれのリガンドに標的化する、他のシグナル伝達阻害剤と組み合わせることができる。これらの薬剤としては、限定するものではないが、アバスチン（ベバシズマブ）等のような抗体が挙げられる。それらのリガンドとしてはまた、限定するものではないが、ＳＴＩ−５７１／グリーベック（Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82）、ＰＴＫ−７８７（Wood et al., Cancer Res, 2000, 60(8), 2178-2189）、ＳＵ−11248（Demetri et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, 要約3001）、ＺＤ−６４７４（Hennequin et al., 92nd AACA Meeting, New Orleans, March 24-28, 2001, 要約3152）、ＡＧ−１３７３６（Herbst et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16(Suppl 1), 要約C253）、ＫＲＮ−９５１（Taguchi et al., 95th AACR Meeting, Orlando, FL., 2004, 要約2575）、ＣＰ−547,632（Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309）、ＣＰ−673,451（Roberts et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 要約3989）、ＣＨＩＲ−２５８（Lee et al, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 要約2130）、ＭＬＮ−５１８（Shen et al., Blood 2003, 102, 11, 要約476）、ＡＭＧ−７０６（Herbst et al., Eur. J. Cancer 2004, 2(8), 要約151）、ＢＩＢＦ−１１２０（Mross et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2005, 24, 要約3031）、ＡＢＴ−８６９（Albert et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2005, 46, 要約676）、及びＡＺＤ−２１７１（Hennequin, et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 要約4539）等のような小分子の阻害剤が挙げられる。
【００６５】
別の一具体例においては、本発明の薬剤組成物は、オーロラキナーゼ（Mortlock et al., Curr. Topics Med. Chem. 2005, 5, 199）の阻害剤と組み合わせることができる。それらとしては、限定するものではないが、ＶＸ−６８０（Harrington et al., Nature Med. 2004, 10, 262）、及びＰＨＡ−680632（Fancelli et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2005, 46, 要約LB-113）が挙げられる。
【００６６】
別の一具体例においては、本発明の薬剤組成物は、ｂｃｒ−ａｂｌ及び／又はｓｒｃの阻害剤と組み合わせることができる。それらとしては、限定するものではないが、ＡＺＤ−０５３０（Callagher et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2005, 46, 要約3972）、ＡＭＮ−１０７及びＢＭＳ−３５４８２５（O'Hare et al., Cancer Res. 2005, 65(11), 4500）が挙げられる。
【００６７】
別の一具体例においては、本発明の薬剤組成物は、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ伝達経路（Avruch et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155）又はＰＫＢ（ａｋｔ）経路（Lawlor et al., J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910）の阻害剤と組み合わせることができる。それらとしては、限定するものではないが、ＰＤ−３２５９０１（Sebolt-Leopold et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 要約4003）、及びＡＲＲＹ−１４２８８６（Wallace et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 要約3891）が挙げられる。
【００６８】
別の一具体例においては、本発明の薬剤組成物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤と組み合わせることができる。そのような薬剤としては、限定するものではないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ−８２４（Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 要約3024）、ＬＢＨ−５８９（Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 要約3025）、ＭＳ−２７５（Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 要約2452）、及びＦＲ−９０１２２８（Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 要約3028）が挙げられる。
【００６９】
別の一具体例においては、本発明の薬剤組成物は、プロテアソーム阻害剤や、ｍ−ＴＯＲ阻害剤等のような他の抗癌剤と組み合わせることができる。それらとしては、限定するものではないが、ボルテゾミブ（Mayckay et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 要約3109）、及びＣＣＩ−７７９（Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, 要約3849）が挙げられる。
【００７０】
一般に、本発明の薬剤組成物と組み合わせた形での細胞毒性の及び／又は細胞増殖抑制性の抗癌剤の使用は、次のことに役立つ。
（１）何れかの薬剤を単独で投与するのに比して、腫瘍の増殖を抑制し又は腫瘍を消滅させさえもすることにおいて、よりよい効果を示す。
（２）投与される薬剤の投与量の低減をもたらす。
（３）単独薬剤での化学療法及び他の組み合わせ療法で観察されるところに比して、有害な薬理学的副作用がより少なく、患者における認容性に優れた化学療法プロトコールを与える。
（４）哺乳類、特にヒトにおいて、より広いスペクトルの種々のタイプの癌の治療をもたらす。
（５）治療を受けた患者において、より高い応答率を与える。
（６）治療を受けた患者において、標準の化学療法に比して、より長い生存期間をもたらす。
（７）腫瘍の進行時間を引き延ばす。及び／又は
（８）他の癌治療剤の組み合わせが対立する効果を生ずる例が知られているのに比して、それらの薬剤が単独で用いられたときの効果と少なくとも同等に優れた効果及び認容性をもたらす。
【００７１】
上記の情報及び当該技術において入手可能な情報を用いて、当業者が本発明を完全に利用することができるものと信ずる。
ここに提示された本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに、本発明に変更及び修正を加えることができることは当業者に明らかな筈である。
上に引用した全ての刊行物、出願及び特許は、参照により本明細書に導入されている。
【００７２】
本発明において用いられる化合物の合成による製造が、実施例１に記載されている。式Ｉの化合物の代表的な塩が、実施例２、３及び４に記載されている。式Ｉの化合物の新規な固形分散体は、実施例５及び２０に記載されている。実施例は、本発明を限定することなしにこれを更に説明するのに役立つであろう。
【実施例】
【００７３】
本明細書において用いる略号はつぎのとおりである。
ＨＰＬＣ        高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー結合マススペクトル法
ＬＣ  ＲＴ      液体クロマトグラフィー保持時間
ＭＰ            融点
ＮＭＲ          核磁気共鳴スペクトル法
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＲＴ            保持時間
ＥＳ            エレクトロスプレー
ＨＲＭＳ        高分解能マススペクトル法
【００７４】
４−アミノ−３−フルオロフェノールの製造
【００７５】
【化２】
2008511685.tif 000004
【００７６】
アルゴンガスでパージし乾燥したフラスコに、１０％のＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を加え、続いて３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）として加えた。混合物を水素ガス雰囲気下に４時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、減圧下に溶媒を蒸発させて、目的生成物を褐色固体として得た（９４０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ；収率９７％）；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）4.38 (s, 2H), 6.29-6.35 (m, 1H), 6.41 (dd, J=2.5, 12.7, 1H), 6.52-6.62 (m, 1H), 8.76 (s, 1H).
【００７７】
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの製造
【００７８】
【化３】
2008511685.tif 000005
【００７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（６ｍＬ）中の、４−アミノ−３−フルオロフェノール（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却した溶液を、カリウムtert−ブトキシド（４４１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、褐色の溶液を０℃にて２５分間撹拌した。この混合物に、４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（５１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジメチルアセタミド中の溶液（４ｍＬ）として加えた。反応物を１００℃にて１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて反応停止させ、酢酸エチル（４回、４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（２回、３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて赤褐色の油を得た。1ＨＮＭＲが、残存するジメチルアセタミドの存在を示したことから、この油をジエチルエーテル（３０ｍＬ）にとり、食塩水で更に洗浄した（５回、３０ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して９５０ｍｇの目的生成物を赤褐色固体として得、精製することなしに次のステップにおいて使用した。
【００８０】
実施例１：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの製造
【００８１】
【化４】
2008511685.tif 000006
【００８２】
トルエン（３ｍＬ）中の４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１７７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて７２時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。得られた固体を濾過により集め、４時間真空乾燥させて標記化合物を得た（１５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ；収率４７％）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）2.28 (d, J=4.9, 3H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.6, 5.6, 1H), 7.32 (dd, J=2.7, 11.6, 1H), 7.39 (d, J=2.5, 1H), 7.60 (s, 2H), 8.07-8.18 (m, 2H), 8.50 (d, J=5.7, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.74-8.80 (m, 1H), 9.50 (s, 1H); ＭＳ(HPLC/ES) 483.06 m/z = (M+1).
【００８３】
４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミドの製造方法は、Bankston et al., "A Scaleable Synthesis of BAY 43-9006: A Potent Raf Kinase Inhibitor for the Treatment of Cancer" Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6(6), 777-781に記載されている。
【００８４】
実施例２：  塩酸４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの製造
遊離塩基としての実施例Ｉの化合物（２．０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ塩酸／ジオキサン（過剰量）を加えた。次いで溶液を減圧濃縮し、２．３２ｇの灰白色固体を得た。この粗製の塩を熱エタノール（１２５ｍＬ）に溶解させ、活性炭を加え、混合物を１５分間加熱還流した。セライト５２１のパッドを通して熱懸濁液を濾過し、室温まで放冷した。フラスコを冷凍庫中に終夜置いた。結晶性固体を吸引濾過により集め、エタノールで、次いでヘキサンで洗浄し、風乾した。母液を濃縮して終夜置いて（冷凍庫）結晶化させた。固体の第２の収穫物を、最初の収穫物と合わせた。この無色の塩を真空オーブン中で６０℃にて２日間乾燥させた。得られた塩酸塩の収量は、１．７２ｇであった（７９％）。
融点：  ２１５℃
元素分析：
理論値          実測値
Ｃ      ４８．５７      ４８．６８
Ｈ      ３．１１        ２．７６
Ｎ      １０．７９      １０．６０
Ｃｌ    １３．６５      １３．６３
Ｆ      １４．６３      １４．８８
【００８５】
実施例３：メシル酸４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの製造
遊離塩基としての実施例Ｉの化合物（２．２５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸の原液（過剰量）を加えた。次いで溶液を減圧濃縮し、黄色油を得た。エタノールを加え濃縮を反復して２．４１ｇの灰白色固体を得た。この粗製の塩を熱エタノール（約１２５ｍＬ）に溶解させ、次いでゆっくりと冷却して結晶化させた。室温に達したのち、フラスコを冷凍庫内に終夜置いた。無色の結晶性物質を吸引濾過により集めた。フィルターケーキをエタノールで、次いでヘキサンで洗浄し、風乾させて２．０５ｇの物質を得、これを真空オーブン中６０℃にて終夜乾燥させた。
融点：  ２３１℃
元素分析：
理論値          実測値
Ｃ      ４５．６５      ４５．３４
Ｈ      ３．３１        ３．０８
Ｎ      ９．６８        ９．４４
Ｃｌ    ６．１２        ６．０８
Ｆ      １３．１３      １３．４２
Ｓ      ５．５４        ５．５９
【００８６】
実施例４：  フェニルスルホン酸４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの製造
遊離塩基としての実施例Ｉの化合物（２．２５ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、エタノール（５０ｍＬ）中のベンゼンスルホン酸（０．７３７ｇ）を加えた。混合物を激しく攪拌しつつ加熱した。固形物質が全て溶解して赤味がかった溶液を与えた。この溶液を室温まで放冷し、フラスコを引っかいた。結晶の形成は遅く、幾つかの種が見つかり、溶液に添加され、冷凍庫中に終夜置いた。灰色がかった褐色の固体がフラスコ内に生じていた。この物質を砕き、吸引濾過により集めた。この固体をエタノールで、次いでヘキサンで洗浄し、風乾させた。生成物重量：２．０５ｇ、収率６９％
融点：  ２１３℃
元素分析：
理論値          実測値
Ｃ      ５０．５９      ５０．２４
Ｈ      ３．３０        ３．５０
Ｎ      ８．７４        ８．５４
Ｆ      １１．８６      １１．７９
Ｃｌ    ５．５３        ５．６３
Ｓ      ５．００        ５．１６
【００８７】
実施例５：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとポリビニルピロリドンとの、１＋４固形分散体の製造
キャップを外したバイアル中で、遊離塩基としての実施例Ｉの化合物１部を、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−２５／Kollidon 25）の４部と混合し、全ての粉末が溶液となるまで、アセトンとエタノールとの１：１混合物の十分量に溶解させた。キャップを外したそれらバイアルを、４０℃に設定した真空オーブンに入れ、少なくとも２４〜４８時間乾燥させた。
【００８８】
実施例６：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとポリビニルピロリドンとの、１＋３固形分散体の製造
塩基としての式Ｉの化合物１部とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−２５／Kollidon 25）の３部とを、８０：２０のアセトン／エタノール混液（ｗ／ｗ）の３０部に溶解させた。ロータリー真空エバポレーターを用いて７０℃にて溶媒を除去した。乾燥した残渣をエバポレーションフラスコから取り出し、篩にかけた（６３０μｍ）。
【００８９】
実施例７：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとポリビニルピロリドンとの、１＋７固形分散体の製造
塩基としての式Ｉの化合物１部とＰＶＰ ２５の７部とを、８０：２０のアセトン／エタノール混液（ｗ／ｗ）の３０部に溶解させた。ロータリー真空エバポレーターを用いて７０℃にて溶媒を除去した。乾燥した残渣をエバポレーションフラスコから取り出し、篩にかけた（６３０μｍ）。
【００９０】
実施例８：  溶融押出により製造された４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）との固形分散体
塩基としての式Ｉの化合物の２部をマンニトール１部及びＨＰＣ−Ｍの７部と混合した。この混合物を、実験室用ニ軸押出機を用いて温度１６０〜２００℃にて押出した。押し出された材料を切断した後、実験室用衝撃式製粉機を用いて粉砕した。得られた粉末はそのままで使用でき、又は更に、例えばサシェ（sachet）剤、カプセル剤、又は錠剤の処方へと処方化することができる。
【００９１】
実施例９：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとＰＶＰ及びクロスカルメロースナトリウムとの固形分散体
アセトン６．４ｋｇとエタノール１．６ｋｇの混液中の、塩基としての式Ｉの化合物０．４ｋｇとＰＶＰ ２５の１．２ｋｇとの溶液を製造した。流動床真空造粒機を用いて、この溶液をクロスカルメロースナトリウム１．６ｋｇよりなる粉末床に６０〜７０℃にて噴霧した。乾燥後、生成物を篩にかけた（１ｍｍ）。顆粒はそのままで使用でき、又は更に、例えばサシェ剤、カプセル剤、又は錠剤の処方へと処方化することができる。
【００９２】
実施例１０：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとＰＶＰ及びグリコール酸スターチナトリウムとの固形分散体。
この材料は、溶液を１．６ｋｇのグリコール酸スターチナトリウムタイプＡ（Explotab）よりなる粉末床に噴霧すること以外、実施例９に記載したのと同様の方法で製造した。
【００９３】
実施例１１：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとＰＶＰ及びクロスカルメロースナトリウムとの固形分散体
アセトン６．４ｋｇとエタノール１．６ｋｇの混液中の、塩基としての式Ｉの化合物０．４ｋｇとＰＶＰ ２５の１．２ｋｇとの溶液を製造した。流動床真空造粒機を用いて、この溶液をクロスカルメロースナトリウム２ｋｇよりなる粉末床に６０〜７０℃にて噴霧した。乾燥後、生成物を篩にかけた（１ｍｍ）。顆粒はそのままで使用でき、又は更に、例えばサシェ剤、カプセル剤、又は錠剤の処方へと処方化することができる。
【００９４】
実施例１２：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとＰＶＰ、クロスカルメロースナトリウム及び微結晶セルロースとの固形分散体
この材料は、溶液を１ｋｇのクロスカルメロースナトリウム及び１ｋｇの微結晶セルロースよりなる粉末床に噴霧したこと以外、実施例１１に記載したのと同様の方法で製造した。
【００９５】
実施例１３：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとＨＰＣ−ＳＬ及びクロスカルメロースナトリウムとの固形分散体
塩基としての式Ｉの化合物０．４ｋｇとＨＰＣ−ＳＬの１．６ｋｇとの、アセトン２０ｋｇ中の溶液を製造した。流動床真空造粒機を用いて、この溶液を２ｋｇのクロスカルメロースナトリウムよりなる粉末床に４０〜６０℃にて噴霧した。乾燥後、生成物を篩にかけた（１ｍｍ）。顆粒はそのままで使用でき、又は更に、例えばサシェ剤、カプセル剤、又は錠剤の処方へと処方化することができる。
【００９６】
実施例１４：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドとＨＰＣ−Ｌ及びクロスカルメロースナトリウムとの固形分散体
塩基としての式Ｉの化合物０．４ｋｇとＨＰＣ−Ｌの１．６ｋｇとの、アセトン２８ｋｇ中の溶液を製造した。流動床真空造粒機を用いて、この溶液を２ｋｇのクロスカルメロースナトリウムよりなる粉末床に４０〜６０℃にて噴霧した。乾燥後、生成物を篩にかけた（１ｍｍ）。顆粒はそのままで使用でき、又は更に、例えばサシェ剤、カプセル剤、又は錠剤の処方へと処方化することができる。
【００９７】
実施例１５：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの固形分散体を含有する錠剤
実施例１１の顆粒をローラーで固め３及び１ｍｍの篩にかけた。次いでこの固めた顆粒を０．５４ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、２４ｇのコロイド状無水シリカ及び３６ｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。この圧縮準備のできた混合物を回転式打錠機で圧縮して、式Ｉの化合物２０、５０及び１００ｍｇを含有する錠剤とした。これらの錠剤は、光から保護するためフィルムコーティングしてもよい。
【００９８】
実施例１６：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの固形分散体を含有する錠剤
実施例１２の顆粒をローラーで固め３及び１ｍｍの篩にかけた。次いでこの固めた顆粒を０．５４ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、２４ｇのコロイド状無水シリカ及び３６ｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。この圧縮準備のできたブレンドを回転式打錠機で圧縮して、式Ｉの化合物２０、５０及び１００ｍｇを含有する錠剤とした。これらの錠剤は、光から保護するためフィルムコーティングしてもよい。
【００９９】
実施例１７：  ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの固形分散体を含有する錠剤
塩基としての式Ｉの化合物０．４ｋｇとＰＶＰ ２５の１．２ｋｇとの、６．４ｋｇのアセトンと１．６ｋｇのエタノールとの混液中の溶液を製造した。流動床真空造粒機を用いて、この溶液を、０．８ｋｇのクロスカルメロースナトリウムと０．８ｋｇの微結晶セルロースとからなる粉末床に６０〜７０℃の温度にて噴霧した。乾燥後、生成物を篩にかける（１ｍｍ）。顆粒をローラーで固め３及び１ｍｍの篩にかける。次いで固めた顆粒を１．３４ｋｇのクロスカルメロースナトリウム、２４ｇのコロイド状無水シリカ及び３６ｇのステアリン酸マグネシウムと混合した。この圧縮準備のできたブレンドを回転式打錠機で圧縮して、式Ｉの化合物２０、５０及び１００ｍｇを含有する錠剤とする。これらの錠剤は、光から保護するためフィルムコーティングしてもよい。
【０１００】
実施例１８：  式Ｉの化合物新規な薬剤組成物と慣用の処方との、薬物溶解性の比較
実施例６及び７の新規の固形分散体処方の薬物溶解性を、ＵＳＰ  ２８−ＮＦ  ２３（米国薬局方ＵＳＰ  ２８  ２００５）のパドル装置である「装置２」を用いて、温度３７±０．５℃、及びパドル速度７５ｒｐｍで検討した。界面活性剤として０．１％（ｍ／Ｖ）のラウリル硫酸ナトリウムを添加した９００ｍＬの酢酸緩衝液ｐＨ４．５ ＵＳＰを溶媒として用いた。塩基としての式Ｉの化合物５０ｍｇに相当する量の固形分散体を各容器に入れた。溶解性試験の間、フィルターを通して試験サンプルを抜き、薬物の溶解量を紫外分光分析により定量した。活性成分の定量値を、総投与量（５０ｍｇ）のパーセント（ｍ／ｍ）として算出した。
【０１０１】
Figure １に、実施例６及び７の固形分散体の薬物溶解性が、塩基としての式Ｉの化合物の、Turbulaミキサー中で活性成分と賦形剤との混合により製造されたＰＶＰ ２５との１＋７の物理的混合物（慣用処方）と比較されている。
【０１０２】
【表１】
2008511685.tif 000007
【０１０３】
結果は、物理的混合物の薬物溶解は遅く、且つ不完全であったことを示している。活性成分の低い溶解性のため、投与量５０ｍｇのうち約２０％のみが溶解している。これに対し、固形分散体は、活性成分の迅速且つ殆ど完全な溶解を示している。この溶媒に対する活性成分の低い溶解性（３７℃において２．３ｍｇ／９００ｍＬ）にも拘わらず、投与量の約９０％、すなわち本発明の化合物の約４５ｍｇ相当量が、１時間以内に溶解する。実施例６及び７の固形の新規な薬剤組成物は、実質的にアモルファスの形態で活性成分を含んでいるが、活性成分とＰＶＰとの物理的混合物に比して明確な過飽和を示しており、少なくとも１時間にわたり有意な再結晶は観察されない。迅速な溶解、過飽和溶液を形成する大きな能力及び過飽和溶液の良好な安定性のため、本発明の新規な固形分散体処方は、癌を含む過剰増殖性疾患の治療において、改善された吸収、生物学的利用性及び有効性を達成するのに適していると評価される。
【０１０４】
実施例１９：  実施例１の化合物の数種の慣用処方及び実施例５の新規な薬剤組成物の、経口での生物学的利用性の比較
実施例１、２、３、４及び５の化合物の単一投与量を、絶食させた各３匹のWistar系ラット（２２０〜２５０ｇ；６〜８週齢）に経口投与した。実施例１〜４の化合物は、表１に記載した処方の形で強制経口投与した。実施例５の固形分散体（５ｍｇのＰＶＰ−２５中の１．２５ｍｇの薬物）は、サイズ９のカプセルの形で投与した。ラット１匹あたりカプセル１個を投与した。埋め込み式頸部カテーテルを介して全血約０．４ｍＬを、投与後０．２５、０．５、１、２、４、７、２４及び４８時間の時点で採取した。血漿を得るために血液サンプルを遠心（約５分）し、次いでこれを適切にラベルしたバイアルに移し、元の薬物の分析まで凍結保存した（−２０℃）。
元の薬物の濃度につき血漿サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析し、Watson LIMSを用いて薬物動力学的パラメーターを計算した。
【０１０５】
【表２−１】
2008511685.tif 000008
【０１０６】
実施例５の薬剤組成物５ｍｇ／ｋｇの投与量は、体重１ｋｇあたり薬物（実施例１の化合物）５ｍｇを意味する。ラットにおける相対的な生物学的利用性は、同じ系統のラットにおける、クレモフォールＲＨ４０：エタノール：水（１２．５：１２．５：７５）溶媒中の活性成分の溶液を用いた、２ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス投与量のデータから計算されている。０．５％タイロース溶液中の懸濁剤の曝露群における血漿曝露（９．９％Ｆ）は、次の特徴を有する結晶性の微細化された薬物を反映している。２０８℃（開始）、２１１℃（ピーク）、ΔＨ＝９１．４Ｊ／ｇ。
【０１０７】
ポリビニルピロリドンとの本発明の化合物の１＋４固形分散体に基づく薬剤組成物（ＰＶＰ ２５、実施例５）は、遊離塩基の２種の慣用処方及び式Ｉの化合物の薬剤学的に許容し得る塩の３種の慣用処方に比して、ラットにおける改善された吸収及び経口曝露をもたらしている。
【０１０８】
実施例２０：  式Ｉの化合物新規な薬剤組成物及び慣用処方の曝露の比較
慣用の及び新規処方の形での本発明の化合物の単一投与量を、絶食させた雄性ラット（約２５０ｇ、各時間点につき３匹）への強制的経口投与により投与した。
慣用処方は、塩基としての微細化された式Ｉの化合物の０．５％タイロース中懸濁剤であった。
新規処方は、実施例１１の固形分散剤顆粒であり、投与前に水に懸濁させた。
慣用処方のためには、薬物の２、１０及び５０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が、５ｍＬ／体重の体積として投与された。本発明の化合物１０％を含有する実施例１１の新規の組成物のためには、２０、１００及び５００ｍｇの顆粒／ｋｇ体重（それぞれ、２、１０及び５０ｍｇ／ｋｇの投与量に相当）が、５ｍＬ水／ｋｇ体重に入れて投与された。
埋め込み式頸部カテーテルを介して全血約０．５ｍＬを、投与後０．５、１、２、４、７、９、及び２４時間の時点で採取した。血漿を得るために血液サンプルを遠心し、次いでこれを適切にラベルしたバイアルに移し、元の薬物の分析まで凍結保存した（＜−１５℃）。
元の薬物の濃度につき血漿サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析し、薬物動力学的パラメーターを計算した。結果を表２に示す。
【０１０９】
【表２−２】
2008511685.tif 000009
【０１１０】
ＡＵＣ及びＣmaxのデータは、慣用の及び新規な処方の経口投与後において、活性成分の曝露につき、有意な差があることを明らかにしている。すなわち、本発明の新規な組成物の投与後に得られる曝露は、慣用の懸濁処方の曝露に比して有意に高い。２及び１０ｍｇ／ｋｇの投与量において本発明の新規な組成物では、ＡＵＣは、２．５〜３．５倍増大し、Ｃmaxは２．９及び４．８倍、それぞれ増加している。最高投与量である５０ｍｇ／ｋｇにおいては、増加はより一層大きい。すなわち、新規な処方でのＡＵＣとＣmaxの双方が、慣用の懸濁剤に比して５倍高い。このことは、動物実験における高い投与量の投与時でさえも、この薬物の慣用処方に比べ、固形分散体の形における式Ｉの化合物を含有する本発明の新規な組成物の投与によって、吸収と経口的曝露が有意に改善されることを示している。
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
これらの発見に基づき、式Ｉの化合物の固形分散体を含んでなるこの新しいタイプの薬剤組成物は、改善された吸収と曝露、患者間の変動の減少、及び、癌を含む過剰増殖性疾患の治療のための全体として優れた有効性をもたらすものと考えられる。
【国際調査報告】
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