(57)【要約】  インスリンペプチド、インスリン分泌性ペプチド、およびHisB10 アニオン部位に対するリガンドを含んでなる、非経口投与のための医薬組成物。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン分泌性ペプチド、インスリンペプチド、およびHisB10 アニオン部位に対するリガンドを含んでなる医薬組成物であって、前記HisB10 アニオン部位に対するリガンドは、カルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノラート、チオフェノラート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ピリミジン-2,4,6-トリオン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローダニン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸、サリチル酸、SCN- アニオンを含有する塩、およびCl- アニオンを含有する塩からなる群より選択される医薬組成物。
【請求項２】
インスリン分泌性ペプチド、インスリンペプチド、およびHisB10 アニオン部位に対するリガンドを含んでなる請求項1に記載の医薬組成物であって、前記HisB10 アニオン部位に対するリガンドは、カルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノラート、チオフェノラート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ピリミジン-2,4,6-トリオン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローダニン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸、およびサリチル酸からなる群より選択される医薬組成物。
【請求項３】
インスリン分泌性ペプチド、インスリンペプチド、およびHisB10 アニオン部位に対するリガンドを含んでなる医薬組成物であって、前記HisB10 アニオン部位に対するリガンドは、カルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノラート、チオフェノラート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ピリミジン-2,4,6-トリオン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローダニン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸、サリチル酸、SCN- アニオンを含有する塩、およびCl- アニオンを含有する塩からなる群より選択され、任意に1以上の界面活性剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
前記HisB10 アニオン部位に対するリガンドが以下の式で表される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物、またはエナンチオマー、ラセミ混合物が含まれるジアステレオマー、互変異性体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な酸または塩基との塩：
【化１】
2008513384.tif 000032
ここで、式中の
X は、=O、=S、または=NHであり、
Y は、-S-、-O-、または-NH-であり、
R1、R1A、およびR4は、独立に、水素またはC1〜C6-アルキルから選択され、
R2およびR2A は、水素またはC1〜C6-アルキルまたはアリールであり、R1およびR2は、任意に結合して二重結合を形成してもよく、R1AおよびR2A は、任意に結合して二重結合を形成してもよく、
R3、R3A、およびR5 は、独立に、R16、C1〜C6-アルキル、または-C(O)NR11R12から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリール、水素、ハロゲンから選択され、
A、A1、およびBは、独立に、C1〜C6-アルキル、アリール、アリール-C1〜C6-アルキル、-NR11-アリール、アリール-C2〜C6-アルケニル、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキルまたはアルケニルは、R6 から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、前記アリールまたはヘテロアリールは、4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換され、
AおよびR3は、1または2の原子価結合を介して結合してよく、B およびR5は、1または2の原子価結合を介して結合してよく、
R6は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOH、および-NH2から選択され、
R7、R8、R9、およびR10は、独立に、
・   水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)NR11R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OS(O)2R11、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-CH2C(O)NR11R12、-OC1〜C6-アルキル- C(O)NR11R12、-CH2OR11、-CH2OC(O)R11、-CH2NR11R12、-OC(O)R11、-OC1〜C15-アルキルC(O)OR11、-OC1〜C6-アルキル-OR11、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR11、-NR11-C(=O)-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR11、-NR11-C(=O)-C1〜C6-アルケニル-C(=O)OR11、-C(O)OR11、C(O)R11、または-C2〜C6-アルケニル-C(=O)R11、=O、または-C2〜C6-アルケニル-C(=O)-NR11R12、
・ それぞれがR13から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ それぞれの環部分が、R14から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、アロイル-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル、またはC3〜C6シクロアルキル
から選択され、
R11およびR12は、独立に、水素、OH、C1〜C20-アルキル、アリール-C1〜C6-アルキル、またはアリールから選択され、ここでのアルキル基は、R15から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく、ここでのアリール基は、R16から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく；R11およびR12は、同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子と一緒に3〜8員の複素環を形成してよく、該複素環には、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2のさらなるヘテロ原子ならびに1または2の二重結合が任意に含まれてよく、
R13 は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR11、-C(O)OR11、-NR11R12、および-C(O)NR11R12から選択され、
R14は、独立に、ハロゲン、-C(O)OR11、-CH2C(O)OR11、-CH2OR11、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-S(O)2R11、アリール、およびC1〜C6-アルキルから選択され、
R15は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、=O、-OCF3、-OC1〜C6-アルキル、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH 、および-NH2から選択され、
R16は、独立に、ハロゲン、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1〜C6-アルキル、-NH2、C(=O)、もしくはC1〜C6-アルキルから選択される。
【請求項５】
Xが=O または =Sである、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Yが -O- または -S-である、請求項4〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたアリールである、請求項4〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたArG1から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたフェニルまたはナフチルである、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Aが以下の式で表される、請求項9に記載の医薬組成物。
【化２】
2008513384.tif 000033
【請求項１１】
R1が水素である、請求項4〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
R2が水素である、請求項4〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
R1およびR2が結合して二重結合を形成する、請求項4〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
R3がC1〜C6-アルキル、ハロゲン、またはC(O)NR16R17である、請求項4〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Bが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたフェニルである、請求項4〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項4〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、ここでのR7、R8、R9、およびR10は以下から独立に選択される組成物；
・ 水素、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)NR11R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OS(O)2 R11、-NR11C(O)R12、-CH2OR11、-CH2OC(O)R11、-CH2NR11R12、-OC(O)R11、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-OC1〜C6-アルキル-C(O)NR11R12、-OC1〜C6-アルキル-OR11、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR11、-C(O)OR11、または -C2〜C6-アルケニル-C(=O)R11、
・ それぞれがR13から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ 各環部分がR14から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、アロイル-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル。
【請求項１７】
R7、R8、R9、およびR10が以下から独立に選択される、請求項16に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-S(O)2R11、-OS(O)2 R11、-CH2OC(O)R11、-OC(O)R11、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-OC1〜C6-アルキル-OR11、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-C(O)OR11、または-C2〜C6-アルケニル-C(=O)R11、
・ それぞれがR13から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-アルケニル、
・ 各環部分がR14から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール。
【請求項１８】
R11およびR12が、水素、C1〜C20-アルキル、アリール、またはアリール-C1〜C6-アルキルから独立に選択される、請求項4〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記アルキル基は、R15から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく、前記アリール基は、R16から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく；R11およびR12は、同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子と一緒に3〜8員の複素環を形成してよく、該複素環には、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2のさらなるへテロ原子および1または2の二重結合が任意に含まれてよい医薬組成物。
【請求項１９】
R11およびR12が、フェニルまたはフェニル-C1〜C6-アルキルから独立に選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
R13が、ハロゲン、CF3、OR11、またはNR11R12から独立に選択される、請求項4〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
R14が、ハロゲン、-C(O)OR11、-CN、-CF3、-OR11、S(O)2R11、およびC1〜C6-アルキルから独立に選択される、請求項4〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
R15が、ハロゲン、-CN、-CF3、-C(O)OC1〜C6-アルキル、および-COOHから独立に選択される、請求項4〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
R16が、ハロゲン、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH、-NO2、-OC1〜C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される、請求項4〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
HisB10 アニオン部位に対するリガンドがSCN-アニオンである、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
HisB10 アニオン部位に対するリガンドがCl-アニオンである、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項1〜25のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記インスリンペプチドがヒトインスリン、そのアナログ、その誘導体、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される医薬組成物。
【請求項２７】
前記インスリンが、以下からなる群より選択されるヒトインスリンのアナログである、請求項26に記載の医薬組成物：
i.    B28位がAsp、Lys、Leu、Val、またはAlaであり、B29位がLysまたはProであるアナログ;および
ii.   des(B28-B30)、des(B27)、またはdes(B30)ヒトインスリン。
【請求項２８】
ヒトインスリンアナログがAspB28-ヒトインスリンである、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトインスリンアナログがB29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリンである、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記インスリン分泌性ペプチドが、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-37)アナログ、GLP-1(7-37)の誘導体、またはGLP-1(7-37)アナログの誘導体である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記GLP-1(7-37)アナログが以下からなる群より選択される、請求項30に記載の医薬組成物：Arg34-GLP-1(7-37), Gly8-GLP-1(7-36)-アミド, Gly8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1(7-36)-アミド, Val8-GLP-1(7-37), Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド, Val8Asp22-GLP-1(7-37) , Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド , Val8Glu22-GLP-1(7-37), Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド, Val8Lys22-GLP-1(7-37), Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド, Val8Arg22-GLP-1(7-37), Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド, Val8His22-GLP-1(7-37), Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37), Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22His37-GLP-1(7-37), Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37)、これらのアナログ、およびこれらの誘導体。
【請求項３２】
前記GLP-1(7-37)アナログの誘導体がGLP-1(7-36)-アミドである、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記GLP-1(7-37)アナログの誘導体がArg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)である、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記インスリン分泌性ペプチドが、エキセンディン-4、エキセンディン-4アナログ、エキセンディン-4の誘導体、またはエキセンディン-4アナログの誘導体である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記エキセンディン-4アナログが、エキセンディン-3またはZP-10 (HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2)である、請求項34に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、インスリン6量体1モル当り0〜6モルのZn2+を含んでなる、請求項1〜35のいずれか1に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
インスリン6量体1モル当り2〜3モルのZn2+を含んでなる、請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
インスリン6量体1モル当り3〜6モルのZn2+を含んでなる、請求項36に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記医薬組成物が、6.5〜9、例えば7〜8.5の範囲、または7.4〜8.2の範囲のpH値を有する、請求項1〜38のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記医薬組成物が界面活性剤を含んでなる、請求項1〜39のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記界面活性剤が、ポリソルベートおよびポロキサマーから選択される、請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記界面活性剤がポリソルベート-20である、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記界面活性剤がポロキサマー188である、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記医薬組成物が保存剤を含んでなる、請求項1〜43のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記保存剤が、フェノール、m-クレゾール、またはそれらの混合物である、請求項44に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記医薬組成物が安定化剤を含んでなる、請求項1〜45のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記安定化剤がL-グリシン、L-ヒスチジン、およびアルギニンからなる群より選択される、請求項46に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記安定化剤がポリエチレングリコールである、請求項46に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記医薬組成物が等張化剤を含んでなる、請求項1〜48のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記等張化剤が、グリセロール、マンニトール ソルビトール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物である、請求項49に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記医薬組成物が緩衝物質を含んでなる、請求項1〜50のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記緩衝物質が、リン酸ナトリウム、トリス、ヘペス、グリシン、およびクエン酸ナトリウム、またはそれらの混合物である、請求項51に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
請求項1〜52のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記インスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、前記インスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、またはエキセンディン-4から選択され、前記HisB10 アニオン部位に対するリガンドは、請求項4〜23のいずれか1項から選択される医薬組成物。
【請求項５４】
請求項1〜53のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記インスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、前記インスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、または エキセンディン-4から選択され、前記HisB10 アニオン部位に対するリガンドは、請求項24から選択される医薬組成物。
【請求項５５】
請求項1〜54のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記インスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、前記インスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、またはエキセンディン-4から選択され、前記HisB10 アニオン部位に対するリガンドは、請求項25から選択される医薬組成物。
【請求項５６】
請求項1〜55のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記インスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、前記インスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、またはエキセンディン-4から選択され、前記HisB10 アニオン部位に対するリガンドは、請求項4〜23のいずれか1項から選択され、前記界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーから選択される医薬組成物。
【請求項５７】
請求項1〜56のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記インスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、前記インスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、またはエキセンディン-4から選択され、前記HisB10 アニオン部位に対するリガンドは、請求項24から選択され、前記界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーから選択される医薬組成物。
【請求項５８】
請求項1〜57のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、前記インスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、前記インスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、またはエキセンディン-4から選択され、前記HisB10 アニオン部位に対するリガンドは、請求項25から選択され、前記界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーから選択される医薬組成物。
【請求項５９】
高血糖症を治療するための方法であって、請求項1〜58のいずれか1項に記載の医薬組成物の薬学的な有効量を、それを必要とする患者に対して投与することを含んでなる方法。
【請求項６０】
請求項1〜58のいずれか1項に記載の医薬組成物を製造するための、インスリン分泌性ペプチド、インスリンペプチド、およびHisB10 アニオン部位に対するリガンドの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の分野に関する。より具体的には、本発明は、2つの異なる薬学的に活性を有するペプチドを含んでなる医薬組成物に関する。
【発明の背景】
【０００２】
糖尿病は、グルコースを利用する能力が部分的または完全に欠乏する代謝障害である。全人口の約5％が糖尿病に苦しんでおり、流行病の比率に近づいている。1920年代におけるインスリンの導入以来、糖尿病の治療を改善するために継続的な努力がなされてきた。糖尿病に苦しむ人々は数十年にわたって慢性治療に対する患者だったので、安全で、簡便で、且つ生活の質を改善するインスリン製剤に対する主要な需要がある。
【０００３】
糖尿病の治療において、多くの種類のインスリン製剤、例えば、レギュラーインスリン、イソフェンインスリン（NPHと命名されている）、インスリン亜鉛懸濁液（例えば、セミレンテ(Semilente：登録商標)、レンテ(Lente：登録商標)、およびウルトラレンテ(Ultralente：登録商標)）、ならびに二相性イソフェンインスリンが提案され、使用されている。
【０００４】
いくつかの商業的に入手可能なインスリン製剤は、作用の開始の速さにより特徴付けられ、他の製剤は相対的に遅い開始であるが、より長いまたはより短い作用を示す。早く作用するインスリン製剤は、通常、インスリンの溶液であるが、遅延型のインスリン製剤は、亜鉛塩のみの添加もしくはプロタミンの添加、もしくは両方を組み合わせたものの添加により沈殿させた、結晶および／または非結晶の形態のインスリンを含む懸濁液であるか、または溶解可能であるが注射時に沈殿するものであってもよい。
【０００５】
通常、インスリン製剤は、皮下注射により投与される。患者にとって重要なことは、注射からの時間の関数としてのグルコース代謝におけるインスリンの作用である、インスリン製剤の作用プロファイルである。このプロファイルにおいて、種々のパラメーターが重要であり、例えば、作用開始のための時間、最大値、および作用の全持続時間等である。異なる作用プロファイルを有する種々のインスリン製剤は、患者により望まれ、且つ要求されている。
【０００６】
ヒトインスリンは、それぞれ21および30のアミノ酸残基を含むいわゆるA鎖およびB鎖である2つのポリペプチド鎖から成る。前記A鎖およびB鎖は、システインジスルフィド架橋により相互接続されている。他のほとんどの種に由来するインスリンは同様の構造を有しているが、同じ位置に同じアミノ酸残基を含んでいるというわけではない。ここ10年以内で、多くのヒトインスリンアナログが開発されてきた。それらは特定の作用プロファイル、すなわち即効性または持効性として設計されている。
【０００７】
インスリンは、6量体の形態で存在してよい。前記インスリン6量体は、リガンド結合において、正および負両方の協働作用ならびに部位数の半分の反応性を示すアロステリックタンパク質である。このアロステリックな挙動は、LA0 およびLB0と名づけられた2つの相互に関係のあるアロステリックな移行、T6、T3R3、およびR6と名づけられた3つの相互交換のアロステリックな配座の状態、ならびにフェノールポケットおよびHisB10 アニオン部位と名づけられた2種類のアロステリックリガンド結合部位からなる（式1）。
【化３】
2008513384.tif 000002
【０００８】
これらのアロステリック部位は、R配座のインスリンサブユニットのみに付随する。HisB10 アニオン部位に対する持続型リガンドの存在が、持効型プロファイルを有する可溶性のインスリン製剤を得るために利用されてよいことは最近見出されている(WO 03/27081)。インスリン製剤に対する安定化剤は、WO 2004/056347に示されている。
【０００９】
糖尿病の治療において非常に重要となることが予想される他のペプチドは、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）である。ヒトGLP-1は、遠位の回腸、膵臓、および脳におけるL-細胞において合成されるプレプログルカゴンから生じる37アミノ酸残基ペプチドである。GLP-1は、グルコース代謝ならびに消化管分泌および代謝における調節機能を有する重要な消化管ホルモンである。GLP-1はグルコース依存性の様式でインスリン分泌を刺激し、インスリン生合成を刺激し、β細胞の再始動を促進し、グルカゴン分泌、胃排出、および摂食を減少させる。このペプチドの断片およびアナログについて述べるために、単純な系が用いられる。それ故、例えばGly8-GLP-1(7-37)は、天然アミノ酸残基の8位(Ala)がGlyで置換された、形式的にはGLP-1(7-37)に由来するGLP-1(7-37)のアナログを示す。同様に、Lys34(Nε-テトラデカノイル)-GLP-1(7-37)は、34位のLys残基のεアミノ基がテトラデカノイル化されたGLP-1(7-37)を示す。PCT公報WO 98/08871およびWO 99/43706は、GLP-1アナログの安定な誘導体を開示しており、該誘導体は親油性の置換基を有する。これらのGLP-1アナログの安定な誘導体は、対応するGLP-1アナログと比較して遅延性の作用プロファイルを有する。
【００１０】
インスリンペプチドおよびGLP-1ペプチドを含んでなる混合製剤は、2つの医薬品を一定の割合で含んでよく、非常に有効な治療であり、同じ患者に投与した場合、必要とされる注射がより少なくてよい。しかしながら、2つのペプチドのそのような混合物には、混合性の製剤の安定性が不十分であるという問題がある。それ故、1の混合性製剤中にインスリンおよびGLP-1ペプチドを含んでなる安定な医薬組成物に対する大きな必要性が存在する。本発明は、HisB10 アニオン部位に対するリガンドならびにインスリンおよびGLP-1ペプチドを含んでなる、増大した安定性を有する製剤を提供する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、インスリン分泌性ペプチド、インスリンペプチド、およびHisB10 アニオン部位に対するリガンドを含んでなる医薬組成物に関する。これらのリガンドは、カルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノラート、チオフェノラート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ピリミジン-2,4,6-トリオン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローダニン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸、サリチル酸、SCN- アニオンを含有する塩、およびCl- アニオンを含有する塩からなる群より選択されてよい。
【定義】
【００１２】
以下は明細書中で使用される用語の詳細な定義である。
【００１３】
ここで用いられる場合、「有効量」という用語は、治療しない場合と比較して患者に対して効果のある治療のために十分な投与量を意味する。
【００１４】
「薬剤」という用語は、ここで用いられる場合、患者に対して薬学的に活性のある化合物を投与するのに適した医薬組成物を意味する。
【００１５】
「医薬組成物」という用語は、ここで用いられる場合、１以上の活性化合物またはそれらの塩を、緩衝液、保存剤、および張度調節剤のような薬学的な賦形剤と共に含んでなる生成物を意味し、前記医薬組成物は、ヒトに投与することによって疾患または障害の重症度を治療、予防、または軽減するのに有用である。それ故、医薬組成物は、医薬製剤としても当該分野において既知である。
【００１６】
「可溶性の医薬組成物」という用語は、ここで用いられる場合、混合性の組成物中において実質的に可溶性のインスリン分泌性ペプチドおよび実質的に可溶性のインスリンペプチドを意味する。それ故、予め溶解した可溶性の医薬組成物は、実質的に可溶性であり、再構成される可溶性の医薬組成物は、定められた再構成のための液体中に一度溶解されれば実質的に可溶性となるであろう。再構成される医薬組成物のpHは、定められた再構成の液体中への室温での再構成により作られた、再構成された組成物で測定されたpH値であると解されるべきである。
【００１７】
「薬学的に許容可能」という用語は、ここで用いられる場合、通常の薬学的な適用に適している、すなわち、患者等において有害事象が生じないことを意味する。
【００１８】
「緩衝液」という用語は、ここで用いられる場合、医薬組成物中での化学的な化合物であって、化学反応により生じ得るような、時間にわたって組成物のpHが変化する傾向を低下させる化合物を意味する。緩衝液には、リン酸ナトリウム、トリス（TRIS）、ヘペス(HEPES)、グリシン、およびクエン酸ナトリウム、またはそれらの混合物のような化学物質が含まれる。
【００１９】
「保存剤」という用語は、ここで用いられる場合、微生物活性（増殖および代謝）を妨げるためまたは遅延させるために医薬組成物に添加される化学物質を指す。薬学的に許容可能な保存剤の例は、フェノール、m-クレゾール、ならびにフェノールおよびm-クレゾールの混合物である。
【００２０】
「等張化剤」という用語は、ここで用いられる場合、医薬組成物中の化学物質であって、医薬組成物の浸透圧をヒトの血漿の浸透圧により近づけるように調節するのに役立つ化学物質を指す。前記等張化剤には、NaCl、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、プロピレングリコール、またはそれらの混合物等が含まれる。
【００２１】
「安定化剤」という用語は、ここで用いられる場合、ペプチド含有医薬組成物に加える化学物質であって、ペプチドを安定化するため、すなわちそのような組成物の貯蔵寿命および／または有効期間を増大させるための化学物質を指す。医薬製剤中に用いられる安定化剤の例は、L-グリシン、L-ヒスチジン、アルギニン、ポリエチレングリコール、およびカルボキシメチルセルロースである。
【００２２】
「界面活性剤」という用語は、ここで用いられる場合、表面および液体と空気、液体と液体、液体と容器、または液体と固体のような界面において吸着することができる物質、特に洗剤を指す。前記界面活性剤は、洗剤、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート-20のようなポリソルベート、ポロキサマー188およびポロキサマー407のようなポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキル化およびアルコキシル化誘導体のようなポリオキシエチレン誘導体（ツイーン-20もしくはツイーン-80のようなツイーン)、モノグリセリドもしくはそれらのエトキシル化誘導体、ジグリセリドもしくはそれらのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸もしくはそれらの誘導体、レシチン、アルコールおよびリン脂質、グリセロリン脂質(レシチン、ケファリン、ホスファチジルセリン)、グリセロ糖脂質(ガラクトピラノシド)、スフィンゴリン脂質(スフィンゴミエリン)、およびスフィンゴ糖脂質(セラミド、ガングリオシド)、DSS (ドキュセートナトリウム、CAS登録番号[577-11-7]、ドキュセートカルシウム、CAS登録番号[128-49-4])、ドキュセートカリウム、CAS登録番号[7491-09-0])、SDS (ドデシル硫酸ナトリウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム)、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸およびそれらの塩ならびにグリシンまたはタウリン抱合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、N-ヘキサデシル-N,N-ジメチル-3-アンモニオ-1-プロパンスルホネート、陰イオン性(アルキル-アリール-スルホネート)一価界面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル-L-セリン、リゾリン脂質(例えば、エタノールアミン、コリン、セリン、もしくはスレオニンの1-アシル-sn-グリセロ-3-リン酸エステル)、例えばリゾホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ならびに極性の頭部基であるコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、スレオニン、グリセロール、イノシトール、および正に荷電したDODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルスレオニンの修飾体のようなリゾホスファチジルおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル(アルキルエステル)、アルコキシ(アルキルエーテル)-誘導体、両性イオン性界面活性剤(例えば、N-アルキル-N,N-ジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート、3-コールアミド-1-プロピルジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルリゾホスファチジルコリン、雌鳥卵のリゾレシチン)、陽イオン性界面活性剤(4級アンモニウム塩基)（例えば、セチル-トリメチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド)、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドブロック共重合体(プルロニクス(Pluronics)/テトロニクス(Tetronics)、トリトンX-100、ドデシルβ-D-グルコピラノシド)もしくは高分子界面活性剤（ツイーン-40、ツイーン-80、Brij-35)、フシジン酸誘導体- (例えば、タウロ-ジヒドロフシジン酸ナトリウム等)、長鎖脂肪酸���よびそれらのC6〜C12塩 (例えば、オレイン酸およびカプリル酸)、アシルカルニチンおよび誘導体、リジン、アルギニン、もしくはヒスチジンのNα-アシル化誘導体、またはリジンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン、もしくはヒスチジンと中性もしくは酸性アミノ酸との任意の組み合わせを含んでなるNα-アシル化誘導体、1つの中性アミノ酸および2つの荷電したアミノ酸の組み合わせを含んでなるNα-アシル化誘導体、もしくはイミダゾリン誘導体の群から選択されてよい界面活性剤、またはそれらの混合物から選択されてよい。
【００２３】
「インスリンペプチド」という用語は、ここで用いられる場合、ヒトインスリンまたはヒトインスリンのアナログもしくは誘導体のような化学的に修飾されたヒトインスリンであるペプチドを意味する。
【００２４】
「ヒトインスリン」という用語は、ここで用いられる場合、その構造および性質が周知であるヒトホルモンを意味し、例えば、本明細書の一部として援用するDSHW Nicol and LF Smith: Nature, (1960) 4736:483-485を参照されたい。ヒトインスリンは、システイン残基間をジスルフィド架橋により結合された2つのポリペプチド鎖、すなわちA鎖およびB鎖を有する。前記A鎖は21アミノ酸ペプチドであり、前記B鎖は30アミノ酸ペプチドであり、前記2つの鎖は3つのジスルフィド架橋により結合されている：1つ目は、A鎖の6位および11位のシステインの間、2つ目は、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインの間、3つ目は、A鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインの間である。
【００２５】
「アナログ」という用語は、ペプチドを指してここで用いられる場合、ペプチドの1以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基で置換された、および／または1以上のアミノ酸残基がペプチドから欠失した、および／または1以上のアミノ酸残基がペプチドに付加された修飾ペプチドを意味する。そのようなアミノ酸残基の付加または欠失は、ペプチドのN末端および／またはペプチドのC末端で起こり得る。「1以上」は、例えば1、2、3、4、5、または10までを意味する。
【００２６】
「誘導体」という用語は、親ペプチドに関してここで用いられる場合、少なくとも1の置換基が親タンパク質またはそのアナログに存在する、化学的に修飾された親ペプチドまたはそのアナログ、すなわち共有結合性に修飾された親タンパク質を意味する。典型的な修飾は、アミド、糖、アルキル基、アシル基、エステル、PEG化等である。ヒトインスリンの誘導体の例は、スレオニンメチルエステルB30 ヒトインスリンおよびNεB29-テトラデカノイル des(B30)ヒトインスリンである。
【００２７】
「GLP-1化合物」という用語は、ここで用いられる場合、当該分野で周知のGLP-1(7-37)、ならびにそのインスリン分泌性のアナログおよびそのインスリン分泌性の誘導体を意味する。GLP-1アナログの非限定的な例は、GLP-1(7-36)アミド、Arg34-GLP-1(7-37)、Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-アミド、およびVal8Asp22-GLP-1(7-37)である。GLP-1誘導体の非限定的な例は、デスアミノ-His7，Arg26，Lys34(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、デスアミノ-His7，Arg26，Lys34(Nε-オクタノイル)-GLP-1(7-37)、Arg26,34，Lys38(Nε-(ω-カルボキシペンタデカノイル))-GLP-1(7-38)、Arg26,34，Lys36(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-36)、およびArg34，Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)である。
【００２８】
「安定なGLP-1化合物」という用語は、ここで用いられる場合、化学的に修飾されたGLP-1(7-37)、すなわち、以下の方法で測定した場合に、ヒトにおいて少なくとも10時間のインビトロ血漿消失半減期を示すアナログまたは誘導体を意味する。ヒトにおける血漿消失半減期の測定方法を以下に示す：化合物をpH 7.4のPBSまたは他の適切な緩衝液のような等張性の緩衝液に溶解する；投与量を、末梢性に、好ましくは腹腔または上部大腿に投与する；活性化合物の測定のための血液試料を、頻繁な間隔で且つ最終的な消失部分をカバーするのに十分な期間採取する（例えば、投与前、投与後1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24（2日目）、36（2日目）、48（3日目）、60（3日目）、72（4日目）、および84（4日目）時間）；活性化合物の濃度の測定は、Wilken et al., Diabetologia 43(51):A143, 2000に記載されているように行う；得られた薬物動態的パラメーターは、商業的に入手可能なソフトウェアウィンノンリン(WinNonlin)バージョン2.1 (Pharsight, Cary, NC, USA)を用いた非コンパートメントな方法により、個々の患者に対する濃度-時間データから計算される；終末の消失速度定数は、濃度-時間曲線の終末のlog直線部分におけるlog直線回帰により見積もられ、消失半減期を計算するために使用される。
【００２９】
「ジペプチジルアミノペプチダーゼIV保護GLP-1化合物」という用語は、ここで用いられる場合、天然のGLP-1アゴニスト、GLP-1(7-37)よりも血漿ペプチダーゼであるジペプチジルアミノペプチダーゼIV(DPP-IV)に対する耐性が増大したGLP-1化合物を意味する。ジペプチジルアミノペプチダーゼIVによる分解に対するGLP-1化合物の耐性は、以下の分解試験により測定される：
GLP-1化合物の一定量（5 nmol）を5 mUの酵素活性に対応する1μLの精製したジペプチジルアミノペプチダーゼIVと共に、pH 7.4の0.1 Mトリエチルアミン-HCl緩衝液100μL中で、10〜180分間、37℃でインキュベートする；酵素反応を、5μLの10％トリフルオロ酢酸の添加により終結させ、ペプチド分解産物をHPLC分析を用いて分離および定量する；この分析を行うための1つの方法は、以下の通りである；Siegel et al., Regul. Pept. 1999;79:93-102 and Mentlein et al. Eur. J. Biochem. 1993;214:829-35に従って、混合物をVydac C18 ワイドポア(widepore) (30 nm 細孔, 5 μm 粒子) 250 x 4.6 mmカラムに適用し、0.1％トリフルオロ酢酸中におけるアセトニトリルの直線的な勾配を用いて、1ml/minの流速で溶出する（0％アセトニトリルを3分間、0〜24％アセトニトリルを17分間、24〜48％アセトニトリルを1分間）；ペプチドおよびそれらの分解生成物は、220 nm（ペプチド結合）または280 nm（芳香族アミノ酸）におけるそれらの吸収によりモニターすることができ、ピーク面積の積分により標準に対して定量されてよい。ジペプチジルアミノペプチダーゼIVによるGLP-1化合物の加水分解速度は、結果として10％未満のGLP-1化合物が加水分解されるインキュベーション時間で見積もられる。
【００３０】
「インスリン分泌性」という用語は、ペプチドまたは化合物についてここで用いられる場合、増加した血漿グルコースレベルに応答してインスリンの分泌を刺激する能力を意味する。インスリン分泌性のペプチドおよび化合物は、GLP-1受容体のアゴニストである。化合物のインスリン分泌性の性質は、当該分野において既知のインビトロまたはインビボ試験により測定されてよい。ペプチドのような化合物のインスリン分泌性の性質を測定するためには、以下のインビトロ試験を用いることができる。好ましくは、インスリン分泌性の化合物は、下記試験におけるEC50値が5 nM未満であり、より好ましくはEC50値が500 pM未満である。
【００３１】
クローン化ヒトGLP-1受容体(BHK 467-12A)を発現している幼児ハムスターの腎臓(BHK)細胞を、100 IU/mL ペニシリン、100 μL/mL ストレプトマイシン、10％ 胎児のウシ血清、および1 mg/mL ゲネチシン G-418 (ライフテクノロジー社製)を添加したDMEM培地中で培養する。形質膜を、緩衝液（10 mM トリス-HCl、30 mM NaCl、および1 mM ジチオスレイトール(dithiothreitol)、pH 7.4であり、さらに5 mg/mL ロイペプチン(シグマ社製)、5 mg/L ペプスタチン(シグマ社製)、100 mg/L バシトラシン(シグマ社製)、および16 mg/L アプロチニン (カルバイオケム-ノババイオケム(Calbiochem-Novabiochem), La Jolla, CA)を含む）中での均質化により調製する。ホモジネートは、41％ W7vスクロースの上層において遠心分離した。2つの層の間の白い帯を緩衝液に希釈し、遠心分離した。形質膜を使用するまで−80℃で保管した。
【００３２】
機能的な受容体試験は、インスリン分泌性ペプチドまたはインスリン分泌性の化合物による刺激に対する反応として、cAMPを測定することにより行われる。インキュベーションは、96-ウェルマイクロタイタープレート中で、全量140 mLで、且つ以下の最終濃度で行われる：50 mM トリス-HCl、1 mM EGTA、1.5 mM MgSO4、1.7 mM ATP、20 mM GTP、2 mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)、0.01％ w/v ツイーン-20、pH 7.4。化合物を緩衝液に溶解し希釈する。GTPは、それぞれの実験に対して新しく調製する：2.5μgの膜を各ウェルに添加し、混合物を暗所で振とうしながら室温で90分間インキュベートする。0.5 M HClを25mL添加することにより、反応を停止させる。形成されたcAMPは、シンチレーション近接アッセイ(RPA 542, アマシャム社製, UK)により測定する。用量-反応曲線を化合物に対してプロットし、グラフパッドプリズムソフトウェアを用いてEC50値を計算する。
【００３３】
「インスリン分泌性の化合物のプロドラッグ」という用語は、ここで用いられる場合、患者への投与後にインスリン分泌性の化合物に変換される、化学的に修飾された化合物を意味する。そのようなプロドラッグは、典型的に、インスリン分泌性の化合物のアミノ酸伸長型またはエステルである。
【００３４】
「エキセンディン-4化合物」という用語は、ここで用いられる場合、当該分野において周知のエキセンディン-4(1-39)、そのインスリン分泌性の断片、そのインスリン分泌性のアナログ、およびそのインスリン分泌性の誘導体であると定義される。エキセンディン-4のインスリン分泌性の断片は、エキセンディン-4の配列中に完全な配列が見られ、且つ少なくとも1の末端アミノ酸が欠失しているインスリン分泌性のペプチドである。エキセンディン-4(1-39)のインスリン分泌性の断片の例は、エキセンディン-4(1-38)およびエキセンディン-4(1-31)である。化合物のインスリン分泌性の性質は、当該分野において周知のインビボまたはインビトロ試験により測定されてよい。例えば、前記化合物は、動物に投与され、長時間にわたってインスリン濃度をモニターされてよい。エキセンディン-4(1-39)のインスリン分泌性アナログは、1以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基と交換された、および／または1以上のアミノ酸残基が欠失した、および／または1以上のアミノ酸が付加したそれぞれの分子を示し、前記アナログは、インスリン分泌性であるか、またはインスリン分泌性の化合物のプロドラッグである。エキセンディン-4(1-39)のインスリン分泌性のアナログの例はSer2Asp3-エキセンディン-4(1-39)であり、ここでの2位および3位のアミノ酸残基はそれぞれセリンおよびアスパラギン酸で置換されている（この特定のアナログは、当該分野においてエキセンディン-3としても既知である）。エキセンディン-4(1-39)のインスリン分泌性の誘導体およびそのアナログは、当業者がこれらのペプチドの誘導体、すなわち、親ペプチドには存在しない1以上の置換基を有すると考えるものであり、前記誘導体は、インスリン分泌性であるか、またはインスリン分泌性の化合物のプロドラッグである。置換基の例は、アミド、糖、アルキル基、エステル、および親油性の置換基である。エキセンディン-4(1-39)のインスリン分泌性の誘導体およびそのアナログの例は、Tyr31-エキセンディン-4(1-31)-アミドである。
【００３５】
「安定なエキセンディン-4化合物」という用語は、ここで用いられる場合、化学的に修飾されたエキセンディン-4(1-39)、すなわち、「安定なGLP-1化合物」の定義において記載した方法により測定した場合に、ヒトにおいて少なくとも10時間のインビボ血漿消失半減期を示すアナログまたは誘導体を意味する。
【００３６】
「ジペプチジルアミノペプチダーゼIV保護エキセンディン-4化合物」という用語は、ここで用いられる場合、ジペプチジルアミノペプチダーゼIV保護GLP-1化合物の定義において記載した試験により測定した場合に、エキセンディン-4よりも血漿ペプチダーゼであるジペプチジルアミノペプチダーゼIV(DPP-IV)に対する耐性がより強いエキセンディン-4化合物を意味する。
【００３７】
「等電点」という用語は、ここで用いられる場合、ペプチドのような高分子の全体的な正味の電荷がゼロとなるpH値を意味する。ペプチド中にはいくつかの荷電した基があってよく、等電点において、これら全ての電荷の和がゼロになる。等電点より上のpHにおいては、ペプチドの全体的な正味の電荷は負であり、等電点より下のpHにおいては、ペプチドの全体的な正味の電荷は正である。
【００３８】
「再構成される」という用語は、医薬組成物についてここで用いられる場合、活性医薬成分を含有する固体物質に水を加えることにより形成される水性組成物を意味する。再構成のための医薬組成物は、許容可能な有効期間を有する液体組成物を作ることができない場合に適用される。再構成される医薬組成物の例は、凍結乾燥した組成物に水を加えることにより結果として生じる溶液である。該溶液は、通常非経口的な投与に用いられ、それ故、注射のための水は典型的に、個体の物質を再構成するために用いられる。
【００３９】
「約」という用語は、医薬組成物中のペプチドの濃度に関してここで用いられる場合、＋10％または−10％を意味する。それ故、濃度が「約5 mg/mlのインスリン」は、4.5 mg/mlのインスリン〜5.5 mg/mlのインスリンの濃度を意味する。
【００４０】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、およびIからなる群より選択される原子を意味する。
【００４１】
「C1〜C6-アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、1〜6の炭素原子を有する、飽和した、分枝状または直鎖状の炭化水素基を意味する。限定するものではないが、代表的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル等が含まれる。
【００４２】
「C1〜C6-アルキレン」という用語は、ここで用いられる場合、1〜6の炭素原子を有する、飽和した、分枝状または直鎖状の二価の炭化水素基を意味する。限定するものではないが、代表的な例には、メチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン、1,2-プロピレン、1,4-ブチレン、1,5-ペンチレン、1,6-ヘキシレン等が含まれる。
【００４３】
「C2〜C6-アルケニル」という用語は、ここで用いられる場合、2〜6の炭素原子および少なくとも1の二重結合を有する、分枝状または直鎖状の炭化水素基を意味する。限定するものではないが、そのような基の例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル等が含まれる。
【００４４】
「C2〜C6-アルキニル」という用語は、ここで用いられる場合、2〜6の炭素原子および少なくとも1の三重結合を有する分枝状または直鎖状の炭化水素基を意味する。限定するものではないが、そのような基の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル等が含まれる。
【００４５】
「C1〜C6-アルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、ラジカル-O-C1〜C6-アルキルを意味し、ここでのC1〜C6-アルキルは、上記で定義した通りである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。
【００４６】
「C3〜C8-シクロアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、3〜8の炭素原子を有する、飽和した炭素環基を意味する。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
【００４７】
「C4〜8-シクロアルケニル」という用語は、ここで用いられる場合、4〜8の炭素原子を有し、1または2の二重結合を含む、非芳香族性の炭素環基を意味する。代表的な例は、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロへプテニル、3-シクロへプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニル等である。
【００４８】
「ヘテロシクリル」という用語は、ここで用いられる場合、窒素、酸素、および硫黄から選択される1以上のへテロ原子を含み、任意に、1または2の二重結合を含む、非芳香族性の3〜10員環を意味する。代表的な例は、ピローリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル等である。
【００４９】
「アリール」という用語は、ここで用いられる場合、6員の単環式および9〜14員の二環および三環式の炭素環の芳香環系のような炭素環の芳香環系を含むものである。代表的な例は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等である。アリールは、上記で列挙した環系の部分的に水素化された誘導体を含むことも意図されている。そのような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル等である。
【００５０】
「アリーレン」という用語は、ここで用いられる場合、6員の単環式および9〜14員の二環および三環式の2価の炭素環の芳香環系のような2価の炭素環の芳香環系が含まれるものである。代表的な例は、フェニレン、ビフェニレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、アズレニレン等である。アリーレンは、上記で列挙した環系の部分的に水素化された誘導体を含むものである。そのような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチレン、1,4-ジヒドロナフチレン等である。
【００５１】
「アルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、基-O-アリールを意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。  
「アロイル」という用語は、ここで用いられる場合、基-C(O)-アリールを意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、ここで用いられる場合、窒素、酸素、および硫黄から選択される1以上のへテロ原子を含む5〜7員の単環式および8〜14員の二環および三環式芳香族複素環系のような、窒素、酸素、および硫黄から選択される1以上のへテロ原子を含む芳香族複素環系が含まれるものである。代表的な例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5- トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニル等である。ヘテロアリールは、上記で列挙した環系の部分的に水素化された誘導体も含むものである。そのような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
【００５３】
「ヘテロアリーレン」という用語は、ここで用いられる場合、窒素、酸素、および硫黄から選択される1以上のへテロ原子を含む5〜7員の単環式および8〜14員の二環および三環式の芳香族複素環系のような、窒素、酸素、および硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含む2価の芳香族複素環系が含まれるものである。代表的な例は、フリーレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、イソキサゾリレン、イソチアゾリレン、1,2,3-トリアゾリレン、1,2,4-トリアゾリレン、ピラニレン、ピリジレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、1,2,3-トリアジニレン、2,4-トリアジニレン、1,3,5- トリアジニレン、1,2,3-オキサジアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン、1,2,5-オキサジアゾリレン、1,3,4-オキサジアゾリレン、1,2,3-チアジアゾリレン、1,2,4-チアジアゾリレン、1,2,5-チアジアゾリレン、1,3,4-チアジアゾリレン、テトラゾリレン、チアジアジニレン、インドリレン、イソインドリレン、ベンゾフリレン、ベンゾチエニレン、インダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンズチアゾリレン、ベンズイソチアゾリレン、ベンズオキサゾリレン、ベンズイソキサゾリレン、プリニレン、キナゾリニレン、キノリジニレン、キノリニレン、イソキノリニレン、キノキサリニレン、ナフチリジニレン、プテリジニレン、カルバゾリレン、アゼピニレン、ジアゼピニレン、アクリジニレン等である。ヘテロアリールは、上記で列挙した環系の部分的に水素化された誘導体も含むものである。そのような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニレン、ピロリニレン、ピラゾリニレン、インドリニレン、オキサゾリジニレン、オキサゾリニレン、オキサゼピニレン等である。
【００５４】
「ArG1」という用語は、ここで用いられる場合、適用可能なアリールまたはアリーレンラジカルを含むものであり、ここでのアリールまたはアリーレンは上記で定義した通りであるが、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、およびアズレニル、ならびに対応する2価のラジカルに限定される。
【００５５】
「ArG2」という用語は、ここで用いられる場合、適用可能なアリールまたはアリーレンラジカルを含むものであり、ここでのアリールまたはアリーレンは上記で定義した通りであるが、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、フルオレニル、およびインデニル、ならびに対応する2価のラジカルに限定される。
【００５６】
「Het1」という用語は、ここで用いられる場合、適用可能なヘテロアリールまたはヘテロアリーレンラジカルを含むものであり、ここでのヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、上記で定義した通りであるが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5- トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニル、ならびに対応する2価のラジカルに限定される。
【００５７】
「Het2」という用語は、ここで用いられる場合、適用可能なヘテロアリールまたはヘテロアリーレンを含むものであり、ここでのヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは上記で定義した通りであるが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5- トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニル、ならびに対応する2価のラジカルに限定される。
【００５８】
「Het3」という用語は、ここで用いられる場合、適用可能なヘテロアリールまたはヘテロアリーレンラジカルを含むものであり、ここでのヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、上記で定義した通りであるが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピリジル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、カルバゾリル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニル、ならびに対応する2価のラジカルに限定される。
【００５９】
「アリール-C1〜C6-アルキル」、「ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル」、「アリール-C2〜C6-アルケニル」等は、上記で定義したアリールもしくはヘテロアリールで置換された、上記で定義したC1〜C6-アルキルまたはC2〜C6-アルケニルを意味し、例えば以下のものである：
【化４】
2008513384.tif 000003
【００６０】
「任意に置換された」という用語は、ここで用いられる場合、問題とする基が1以上の特定の置換基で置換されないかまたは置換されることを意味する。問題とする基が1以上の置換基で置換される場合、該置換基は同じであっても異なってもよい。
【００６１】
上記で定義した用語のいくつかは、構造式中に1回以上存在してよく、そのような場合には、それぞれの用語は他から独立して定義されるべきである。
【００６２】
さらに、「独立に」および「独立に選択される」という用語を用いる場合、問題とする基が同じであるかまたは異なってよいと理解されるべきである。
【００６３】
「治療」および「治療する」という用語は、ここで用いられる場合、疾患、障害、または状態と闘うことを目的とした患者の管理および看護を意味する。前記用語は、疾患、傷害、もしくは状態の進行を遅延させること、症状および合併症の軽減もしくは緩和、および／または疾患、障害、もしくは状態の治癒または除去を含むものである。治療されるべき患者は、好ましくは哺乳動物であり、特にヒトである。
【００６４】
明細書または特許請求の範囲において、カルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノラート、チオフェノラート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローダニン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、ナフトエ酸、およびサリチル酸のような化合物の群について言及された場合、これらの群の化合物には、前記群から名前を引用した化合物の誘導体も含まれるものである。
【発明の説明】
【００６５】
本発明はインスリン分泌性ペプチド、インスリンペプチド、およびHisB10 アニオン部位に対するリガンドを含んでなる医薬組成物に関する。一定の割合の2つのペプチドを含んでなる混合製剤は、非常に効果的な治療であり、同じ患者に投与した場合により少ない投与で済む。
【００６６】
それ故、本発明の1つの目的は、2つのペプチドを含んでなる安定な組成物を提供することであるが、そのような混合物は、混合製剤の安定性が不十分である点で問題を有する可能性がある。それ故、1つの混合製剤中にインスリンペプチドおよびインスリン分泌性ペプチドを含んでなる安定な医薬組成物に対する大きな必要性が存在する。インスリンペプチドのZn-結合ポケットに対するいくつかのリガンドの結合が、R6の高次構造の安定化を助ける。
【００６７】
驚くべきことに、溶液相中で起こるインスリンペプチドとインスリン分泌性のペプチドとの相互作用は、ここで定義するようなHisB10 アニオン部位に対するリガンドの組成物中の存在により妨げられることを見出した。HisB10 アニオン部位に対するリガンドの例は、WO 2004/056347 (ノボノルディスク),86〜370ページ, 例 1〜1010において見られ、これは本明細書の一部として援用される。
【００６８】
さらに、界面活性剤およびHisB10 アニオン部位に対するリガンドの両方を本発明の医薬組成物に加えた場合に、安定性の驚くべき増加が見られた。
【００６９】
本発明は、さらに以下の非限定的な実施形態により示される。
【００７０】
実施形態0：インスリン分泌性のペプチド、インスリンペプチド、ならびにカルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノラート、チオフェノラート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ピリミジン-2,4,6-トリオン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローダジン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸、サリチル酸、SCN- アニオンを含む塩、およびCl- アニオンを含む塩からなる群より選択されるHisB10 アニオン部位に対するリガンドを含んでなる医薬組成物。
【００７１】
実施形態1：インスリン分泌性ペプチド、インスリンペプチド、ならびにカルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノラート、チオフェノラート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ピリミジン-2,4,6-トリオン、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローダニン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸、およびサリチル酸からなる群より選択されるHisB10 アニオン部位に対するリガンドを含んでなる医薬組成物。
【００７２】
実施形態2：前記HisB10 アニオン部位に対するリガンドが以下の式で示される、実施形態1に記載の医薬組成物、またはエナンチオマー、ラセミ混合物が含まれるジアステレオマー、互変異性体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な酸または塩基との塩；
【化５】
2008513384.tif 000004
【００７３】
ここで、式中の
X は、=O、=S、または=NHであり、
Y は、-S-、-O-、または-NH-であり、
R1、R1A、およびR4は、独立に、水素またはC1〜C6-アルキルから選択され、
R2およびR2A は、水素またはC1〜C6-アルキルまたはアリールであり、R1およびR2は、任意に結合して二重結合を形成してもよく、R1AおよびR2A は、任意に結合して二重結合を形成してもよく、
R3、R3A、およびR5 は、独立に、水素、ハロゲン、またはR16、C1〜C6-アルキル、もしくは-C(O)NR11R12から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールから選択され、
A、A1、およびBは、独立に、C1〜C6-アルキル、アリール、アリール-C1〜C6-アルキル、-NR11-アリール、アリール-C2〜C6-アルケニル、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキルまたはアルケニルは、R6 から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、前記アリールまたはヘテロアリールは、4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換され、
AおよびR3は、1または2の原子価結合を介して結合してよく、B およびR5は、1または2の原子価結合を介して結合してよく、
R6は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOH、および-NH2から選択され、
R7、R8、R9、およびR10は、独立に、
・   水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)NR11R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OS(O)2R11、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-CH2C(O)NR11R12、-OC1〜C6-アルキル- C(O)NR11R12、-CH2OR11、-CH2OC(O)R11、-CH2NR11R12、-OC(O)R11、-OC1〜C15-アルキルC(O)OR11、-OC1〜C6-アルキル-OR11、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR11、-NR11-C(=O)-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR11、-NR11-C(=O)-C1〜C6-アルケニル-C(=O)OR11、-C(O)OR11、C(O)R11、または-C2〜C6-アルケニル-C(=O)R11、=O、または-C2〜C6-アルケニルC(=O)-NR11R12、
・ それぞれがR13から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ それぞれの環部分が、R14から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、アロイル-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル、またはC3〜C6シクロアルキル
から選択され、
R11およびR12は、独立に、水素、OH、C1〜C20-アルキル、アリール-C1〜C6-アルキル、またはアリールから選択され、ここでのアルキル基は、R15から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく、ここでのアリール基は、R16から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく；R11およびR12は、同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子と一緒に3〜8員の複素環を形成してよく、該複素環には、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2のさらなるヘテロ原子ならびに1または2の二重結合が任意に含まれてよく、
R13 は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR11、-C(O)OR11、-NR11R12、および-C(O)NR11R12から選択され、
R14は、独立に、ハロゲン、-C(O)OR11、-CH2C(O)OR11、-CH2OR11、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-S(O)2R11、アリール、およびC1〜C6-アルキルから選択され、
R15は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、=O、-OCF3、-OC1〜C6-アルキル、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH 、および-NH2から選択され、
R16は、独立に、ハロゲン、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1〜C6-アルキル、-NH2、C(=O)、もしくはC1〜C6-アルキルから選択される。
【００７４】
実施形態3：Xが=O または =Sである、実施形態2に記載の医薬組成物。
【００７５】
実施形態4：Xが=Oである、実施形態3に記載の医薬組成物。
【００７６】
実施形態5：Xが=Sである、実施形態3に記載の医薬組成物。
【００７７】
実施形態6：Yが -O- または -S-である、実施形態2〜5のいずれか1に記載の医薬組成物。
【００７８】
実施形態7：Yが -O- である、実施形態6に記載の医薬組成物。
【００７９】
実施形態8：Yが -NH-である、実施形態6に記載の医薬組成物。
【００８０】
実施形態9：Yが -S-である、実施形態6に記載の医薬組成物。
【００８１】
実施形態10：Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたアリールである、実施形態2〜9のいずれか1に記載の医薬組成物。
【００８２】
実施形態11：Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたArG1から選択される、実施形態10に記載の医薬組成物。
【００８３】
実施形態12：Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたフェニルまたはナフチルである、実施形態11に記載の医薬組成物。
【００８４】
実施形態13：Aが以下の式で表される、実施形態12に記載の医薬組成物。
【化６】
2008513384.tif 000005
【００８５】
実施形態14：Aがフェニルである、実施形態12に記載の医薬組成物。
【００８６】
実施形態15：Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたヘテロアリールである、実施形態2〜9のいずれか1に記載の医薬組成物。
【００８７】
実施形態16：Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたHet1から選択される、実施形態15に記載の医薬組成物。
【００８８】
実施形態17：Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたHet2から選択される、実施形態16に記載の医薬組成物。
【００８９】
実施形態18：Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたHet3から選択される、実施形態17に記載の医薬組成物。
【００９０】
実施形態19：実施形態18に記載の医薬組成物であって、ここでのAは、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、フリル、チエニル、またはピロリルからなる群より選択され、各ヘテロアリールは、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されてよい医薬組成物。
【００９１】
実施形態20：Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたベンゾフラニルである、実施形態18に記載の医薬組成物。
【００９２】
実施形態21：Aが以下の式で表される、実施形態20に記載の医薬組成物。
【化７】
2008513384.tif 000006
【００９３】
実施形態22：Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたカルバゾリルである、実施形態18に記載の医薬組成物。
【００９４】
実施形態23：Aが以下の式で表される、実施形態22に記載の医薬組成物。
【化８】
2008513384.tif 000007
【００９５】
実施形態24：Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたキノリルである、実施形態18に記載の医薬組成物。
【００９６】
実施形態25：Aが以下の式で表される、実施形態24に記載の医薬組成物。
【化９】
2008513384.tif 000008
【００９７】
実施形態26：Aが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたインドリルである、実施形態18に記載の医薬組成物。
【００９８】
実施形態27：Aが以下の式で表される、実施形態26に記載の医薬組成物。
【化１０】
2008513384.tif 000009
【００９９】
実施形態28：R1が水素である、実施形態2〜27のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１００】
実施形態29：R2が水素である、実施形態2〜28のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１０１】
実施形態30：R1およびR2が結合して二重結合を形成する、実施形態2〜27のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１０２】
実施形態31：R3がC1〜C6-アルキル、ハロゲン、またはC(O)NR16R17である、実施形態2〜30のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１０３】
実施形態32：R3がC1〜C6-アルキルまたはC(O)NR16R17である、実施形態31に記載の医薬組成物。
【０１０４】
実施形態33：R3がメチルである、実施形態32に記載の医薬組成物。
【０１０５】
実施形態34：Bが、同じまたは異なってよい4以内の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されたフェニルである、実施形態2〜9のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１０６】
実施形態35：R4が水素である、実施形態2〜9、または34のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１０７】
実施形態36：R5が水素である、実施形態2〜9または34〜35のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１０８】
実施形態37：R6がアリールである、実施形態2〜36のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１０９】
実施形態38：R6がフェニルである、実施形態37に記載の医薬組成物。
【０１１０】
実施形態39：実施形態2〜38のいずれか1に記載の医薬組成物であって、ここでのR7、R8、R9、およびR10が以下から独立に選択される組成物；
・ 水素、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)NR11R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OS(O)2 R11、-NR11C(O)R12、-CH2OR11、-CH2OC(O)R11、-CH2NR11R12、-OC(O)R11、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-OC1〜C6-アルキル-C(O)NR11R12、-OC1〜C6-アルキル-OR11、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR11、-C(O)OR11、または -C2〜C6-アルケニル-C(=O)R11
・ それぞれがR13から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル
・ 各環部分が、R14から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、アロイル-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル。
【０１１１】
実施形態40：R7、R8、R9、およびR10が以下から独立に選択される、実施形態39に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-S(O)2R11、-OS(O)2 R11、-CH2OC(O)R11、-OC(O)R11、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-OC1〜C6-アルキル-OR11、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-C(O)OR11、または-C2〜C6-アルケニル-C(=O)R11、
・ それぞれがR13から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-アルケニル
・ 各環部分がR14から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール。
【０１１２】
実施形態41：R7、R8、R9、およびR10が以下から独立に選択される、実施形態40に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-S(O)2R11、-OS(O)2 R11、-CH2OC(O)R11、-OC(O)R11、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-OC1〜C6-アルキル-OR11、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、-C(O)OR11、または-C2〜C6-アルケニル-C(=O)R11、
・ それぞれがR13から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキルまたはC1〜C6-アルケニル
・ それぞれの環部分がR14から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール。
【０１１３】
実施形態42：R7、R8、R9、およびR10が以下から独立に選択される、実施形態41に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OR11、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、または-C(O)OR11、
・ それぞれがR13から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよいC1〜C6-アルキル
・ それぞれの環部分がR14から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アリール-C1〜C6-アルコキシ。
【０１１４】
実施形態43：R7、R8、R9、およびR10が以下から独立に選択される、実施形態42に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OR11、OC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、または-C(O)OR11、
・ それぞれがR13から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよいC1〜C6-アルキル
・ それぞれの環部分がR14から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、ArG1、ArG1オキシ、ArG1-C1〜C6-アルコキシ。
【０１１５】
実施形態44：R7、R8、R9、およびR10が以下から独立に選択される、実施形態43に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OR11、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR11、または-C(O)OR11、
・ それぞれがR13から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよいC1〜C6-アルキル
・ 各環部分がR14から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、フェニル、フェニルオキシ、フェニル-C1〜C6-アルコキシ。
【０１１６】
実施形態45：R11およびR12が、水素、C1〜C20-アルキル、アリール、またはアリール-C1〜C6-アルキルから独立に選択される、実施形態2〜44のいずれか1に記載の医薬組成物であって、前記アルキル基は、R15から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく、前記アリール基は、R16から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく；R11およびR12は、同じ窒素原子に結合した場合、該窒素原子と一緒に3〜8員の複素環を形成してよく、前記複素環には、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2のさらなるへテロ原子および1または2の二重結合が任意に含まれてよい。
【０１１７】
実施形態46：R11およびR12が、水素、C1〜C20-アルキル、アリール、またはアリール-C1〜C6-アルキルから独立に選択される、実施形態45に記載の医薬組成物であって、前記アルキル基は、R15から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく、前記アリール基は、R16から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい。
【０１１８】
実施形態47：R11およびR12が、フェニルまたはフェニル-C1〜C6-アルキルから独立に選択される、実施形態46に記載の医薬組成物。
【０１１９】
実施形態48：R11およびR12のうちの1つまたは両方がメチルである、実施形態46に記載の医薬組成物。
【０１２０】
実施形態49：R13が、ハロゲン、CF3、OR11、またはNR11R12から独立に選択される、実施形態2〜48のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１２１】
実施形態50：R13が、ハロゲンまたはOR11から独立に選択される、実施形態49に記載の医薬組成物。
【０１２２】
実施形態51：R13がOR11である、実施形態50に記載の医薬組成物。
【０１２３】
実施形態52：R14が、ハロゲン、-C(O)OR11、-CN、-CF3、-OR11、S(O)2R11、およびC1〜C6-アルキルから独立に選択される、実施形態2〜51のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１２４】
実施形態53：R14が、ハロゲン、-C(O)OR11、または-OR11から独立に選択される、実施形態52に記載の医薬組成物。
【０１２５】
実施形態54：R15が、ハロゲン、-CN、-CF3、-C(O)OC1〜C6-アルキル、および-COOHから独立に選択される、実施形態2〜53のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１２６】
実施形態55：R15が、ハロゲンまたは-C(O)OC1〜C6-アルキルから独立に選択される、実施形態54に記載の医薬組成物。
【０１２７】
実施形態56：R16が、ハロゲン、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH、-NO2、-OC1〜C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される、実施形態2〜55のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１２８】
実施形態57：R16が、ハロゲン、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH、-NO2、またはC1〜C6-アルキルから独立に選択される、実施形態56に記載の医薬組成物。
【０１２９】
実施形態58：HisB10アニオン部位に対するリガンドが以下の式で表される、実施形態1に記載の医薬組成物、または鏡像異性体、ラセミ混合物を含むジアステレオマー、互変異性体、ならびに薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩；
【化１１】
2008513384.tif 000010
【０１３０】
ここで、式中の
R19は、水素またはC1〜C6-アルキルであり、
R20は、水素またはC1〜C6-アルキルであり、
D、D1、およびFは、原子価結合、またはR72から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキレンもしくはC1〜C6-アルケニレンであり、
R72は、ヒドロキシ、C1〜C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され、
Eは、C1〜C6-アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、前記アリールまたはヘテロアリールは、3以内の置換基R21、R22、およびR23で任意に置換され、
GおよびG1は、C1〜C6-アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、前記アリールまたはヘテロアリールは、3以内の置換基R24、R25、およびR26で任意に置換され、
R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25、およびR26は、以下から独立に選択され、
・ 水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、=O、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27S(O)2R28、-S(O)2NR27R28、-S(O)NR27R28、-S(O)R27、-S(O)2R27、-C(O)NR27R28、-OC(O)NR27R28、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-CH2C(O)NR27R28、-OCH2C(O)NR27R28、-CH2OR27、-CH2NR27R28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル
R27およびR28は、独立に、水素、C1〜C6-アルキル、アリール-C1〜C6-アルキル、もしくはアリールから選択されるか、または、R27およびR28は、同じ窒素原子に結合した場合、該窒素原子と一緒になって3〜8員の複素環を形成してよく、該複素環には、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2のさらなるヘテロ原子ならびに1または2の二重結合が任意に含まれてよく、
R29は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、および-NR27R28から選択され、
R30は、独立に、ハロゲン、-C(O)OR27、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR27、-NR27R28 、およびC1〜C6-アルキルから選択される。
【０１３１】
実施形態59：Dが原子価結合である、実施形態58に記載の医薬組成物。
【０１３２】
実施形態60：Dが、1以上のヒドロキシ、C1〜C6-アルキル、またはアリールで任意に置換されたC1〜C6-アルキレンである、実施形態58に記載の医薬組成物。
【０１３３】
実施形態61：Eがアリールまたはヘテロアリールである、実施形態58〜60のいずれか1に記載の医薬組成物であって、前記アリールまたはヘテロアリールがR21、R22、およびR23から独立に選択される3以内の置換基で任意に置換される、実施形態58〜60のいずれか1に記載の組成物。
【０１３４】
実施形態62：Eが、R21、R22、およびR23から独立に選択される3以内の置換基で任意に置換されたアリールである、実施形態61に記載の医薬組成物。
【０１３５】
実施形態63：Eが、R21、R22、およびR23から独立に選択される3以内の置換基で任意に置換されたArG1である、実施形態62に記載の医薬組成物。
【０１３６】
実施形態64：Eが、R21、R22、およびR23から独立に選択される3以内の置換基で任意に置換されたフェニルである、実施形態63に記載の医薬組成物。
【０１３７】
実施形態65：HisB10 アニオン部位に対するリガンドが以下の式で表される、実施形態64に記載の医薬組成物。
【化１２】
2008513384.tif 000011
【０１３８】
実施形態66：R21、R22、およびR23が以下から独立に選択される、実施形態58〜65のいずれか1に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、-SR27、-C(O)NR27R28、-OC(O)NR27R28、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-CH2C(O)NR27R28、-OCH2C(O)NR27R28、-CH2OR27、-CH2NR27R28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1〜C6-アルケニル-C(=O)OR27-、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル。
【０１３９】
実施形態67：R21、R22、およびR23が以下から独立に選択される、実施形態66に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキル
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル。
【０１４０】
実施形態68：R21、R22、およびR23が以下から独立に選択される、実施形態67に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された、メチル、エチル、プロピル 
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル。
【０１４１】
実施形態69：R21、R22、およびR23が以下から独立に選択される、実施形態68に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたメチル、エチル、プロピル
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1〜C6-アルコキシ、ArG1-C1〜C6-アルキル、Het3、Het3-C1〜C6-アルキル。
【０１４２】
実施形態70：R21、R22、およびR23が以下から独立に選択される、実施形態69に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキル
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、フェニル、フェニルオキシ、フェニル-C1〜C6-アルコキシ、フェニル-C1〜C6-アルキル。
【０１４３】
実施形態71：R19が水素またはメチルである、実施形態58〜70のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１４４】
実施形態72：R19が水素である、実施形態71に記載の医薬組成物。
【０１４５】
実施形態73：R27が水素、C1〜C6-アルキル、またはアリールである、実施形態58〜72のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１４６】
実施形態74：R27が水素またはC1〜C6-アルキルである、実施形態73に記載の医薬組成物。
【０１４７】
実施形態75：R28が水素またはC1〜C6-アルキルである、実施形態58〜74のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１４８】
実施形態76：Fが原子価結合である、実施形態58に記載の医薬組成物。
【０１４９】
実施形態77：Fが1以上のヒドロキシ、C1〜C6-アルキル、またはアリールで任意に置換されたC1〜C6-アルキレンである、実施形態58に記載の医薬組成物。
【０１５０】
実施形態78：GがC1〜C6-アルキルまたはアリールである実施形態58または76〜77のいずれか1に記載の医薬組成物であって、前記アリールが、3以内の置換基R24、R25、およびR26で任意に置換された組成物。
【０１５１】
実施形態79：GがC1〜C6-アルキルまたはArG1である実施形態58または76〜77のいずれか1に記載の医薬組成物であって、前記アリールが、3以内の置換基R24、R25、およびR26で任意に置換された組成物。
【０１５２】
実施形態80：GがC1〜C6-アルキルである、実施形態78に記載の医薬組成物。
【０１５３】
実施形態81：Gが3以内の置換基R24、R25、およびR26で任意に置換されたフェニルである、実施形態80に記載の医薬組成物。
【０１５４】
実施形態82：R24、R25、およびR26が以下から独立に選択される、実施形態58〜81のいずれか1に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、-SR27、-C(O)NR27R28、-OC(O)NR27R28、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-CH2C(O)NR27R28、-OCH2C(O)NR27R28、-CH2OR27、-CH2NR27R28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1〜C6-アルケニル-C(=O)OR27-、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよいC1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル。
【０１５５】
実施形態83：R24、R25、およびR26が以下から独立に選択される、実施形態82に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよいC1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル。
【０１５６】
実施形態84：R24、R25、およびR26が以下から独立に選択される、実施形態83に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキル
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル。
【０１５７】
実施形態85：R21、R22、およびR23が以下から独立に選択される、実施形態84に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたメチル、エチル、プロピル
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1〜C6-アルコキシ、ArG1-C1〜C6-アルキル、Het3、Het3-C1〜C6-アルキル。
【０１５８】
実施形態86：R21、R22、およびR23が以下から独立に選択される、実施形態85に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたメチル、エチル、プロピル
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1〜C6-アルコキシ、ArG1-C1〜C6-アルキル、Het3、Het3-C1〜C6-アルキル。
【０１５９】
実施形態87：R21、R22、およびR23が以下から独立に選択される、実施形態86に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたメチル、エチル、プロピル 
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、ArG1、ArG1-O-、ArG1-C1〜C6-アルコキシ、ArG1-C1〜C6-アルキル。
【０１６０】
実施形態88：R20が水素またはメチルである、実施形態58または76〜87のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１６１】
実施形態89：R20が水素である、実施形態88に記載の医薬組成物。
【０１６２】
実施形態90：R27が水素、C1〜C6-アルキル、またはアリールである、実施形態58または76〜89のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１６３】
実施形態91：R27が水素、C1〜C6-アルキル、またはArG1である、実施形態90に記載の医薬組成物。
【０１６４】
実施形態92：R27が水素またはC1〜C6-アルキルである、実施形態91に記載の医薬組成物。
【０１６５】
実施形態93：R28が水素またはC1〜C6-アルキルである、実施形態58または76〜91のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１６６】
実施形態94：R17およびR18が以下から独立に選択される、実施形態58に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、-SR27、-S(O)R27、-S(O)2R27、-C(O)NR27R28、-CH2OR27、-OC(O)R27、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR27、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル。
【０１６７】
実施形態95：R17およびR18が以下から独立に選択される、実施形態94に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、または-C(O)OR27、
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキル
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル。
【０１６８】
実施形態96：R17およびR18が以下から独立に選択される、実施形態95に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、または-C(O)OR27
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたメチル、エチル、プロピル
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル。
【０１６９】
実施形態97：R17およびR18が以下から独立に選択される、実施形態96に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、または-C(O)OR27
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された、メチル、エチル、プロピル
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1〜C6-アルコキシ、ArG1-C1〜C6-アルキル、Het3、Het3-C1〜C6-アルキル。
【０１７０】
実施形態98：R17およびR18が以下から独立に選択される、実施形態97に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、または-C(O)OR27
・ R29から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキル
・ 環部分が、R30から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、フェニル、フェニルオキシ、フェニル-C1〜C6-アルコキシ、フェニル-C1〜C6-アルキル。
【０１７１】
実施形態99：R27が水素またはC1〜C6-アルキルである、実施形態58〜98のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１７２】
実施形態100：R27が水素、メチル、またはエチルである、実施形態99に記載の医薬組成物。
【０１７３】
実施形態101：R28が水素またはC1〜C6-アルキルである、実施形態58〜100のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１７４】
実施形態102：R28が水素、メチル、またはエチルである、実施形態101に記載の医薬組成物。
【０１７５】
実施形態103：R72が-OHまたはフェニルである、実施形態58〜102のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１７６】
実施形態104：HisB10 アニオン部位に対するリガンドが以下の式で表される、実施形態58に記載の医薬組成物。
【化１３】
2008513384.tif 000012
【０１７７】
実施形態105：HisB10 アニオン部位に対するリガンドがH-I-J-の形態である、実施形態1に記載の医薬組成物、またはエナンチオマー、ラセミ混合物が含まれるジアステレオマー、互変異性体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩；
ここでのHは、
【化１４】
2008513384.tif 000013
【０１７８】
であり、
式中のフェニル、ナフタレン、またはベンゾカルバゾール環は、R31から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、
Iは、以下から選択され、
・ 原子価結合、
・ -CH2N(R32)- または -SO2N(R33)-、
・ 式中のZ1がS(O)2またはCH2であり、Z2が-NH-、-O-、または-S-であり、nが1または2である、
【化１５】
2008513384.tif 000014
【０１７９】
Jは、
・ R34から選択される1以上の置換基でそれぞれが任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ 環部分がR37から選択される1以上の置換基で任意に置換された、アリール、アリールオキシ、アリール-オキシカルボニル-、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ-、アリール-C1〜C6-アルキル-、アリール-C2〜C6-アルケニル-、アリール-C2〜C6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル-、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル-、またはヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル-、
・ 水素
であり、
R31は、水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR35、-C(O)R35、-NR35R36、-SR35、-NR35S(O)2R36、-S(O)2NR35R36、-S(O)NR35R36、-S(O)R35、-S(O)2R35、-C(O)NR35R36、-OC(O)NR35R36、-NR35C(O)R36、-CH2C(O)NR35R36、-OCH2C(O)NR35R36、-CH2OR35、-CH2NR35R36、-OC(O)R35、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR35、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR35 -C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR35、-NR35-C(=O)-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR35、-NR35-C(=O)-C1〜C6-アルケニル-C(=O)OR35-、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルカノイル、または-C(O)OR35から独立に選択され、
R32およびR33は、水素、C1〜C6-アルキル、またはC1〜C6-アルカノイルから独立に選択され、
R34は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR35、および-NR35R36から独立に選択され、
R35およびR36は、水素、C1〜C6-アルキル、アリール-C1〜C6-アルキル、もしくはアリールから独立に選択されるか、またはR35およびR36は、同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または2のさらなるヘテロ原子および1または2の二重結合を任意に含む3〜8員の複素環を形成してよく、
R37は、ハロゲン、-C(O)OR35、-C(O)H、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR35、-NR35R36、C1〜C6-アルキル、またはC1〜C6-アルカノイルから独立に選択される。
【０１８０】
実施形態106：HisB10 アニオン部位に対するリガンドがH-I-Jの形態である、実施形態105に記載の医薬組成物、またはエナンチオマー、ラセミ混合物が含まれるジアステレオマー、互変異性体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩；
ここでのHは、
【化１６】
2008513384.tif 000015
【０１８１】
式中のフェニル、ナフタレン、またはベンゾカルバゾール環は、R31から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される
であり、
Iは、以下から選択され、
・ 原子価結合、
・ -CH2N(R32)-または-SO2N(R33)-、
・ 式中のZ1はS(O)2またはCH2であり、Z2はN、-O-、または-S-であり、nは1または2である
【化１７】
2008513384.tif 000016
【０１８２】
Jは、
・ R34から選択される1以上の置換基でそれぞれが任意に置換されてよいC1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ 環部分が、R37から選択される1以上の置換基で任意に置換された、アリール、アリールオキシ、アリール-オキシカルボニル-、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ-、アリール-C1〜C6-アルキル-、アリール-C2〜C6-アルケニル-、アリール-C2〜C6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル-、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル-、またはヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル-
・ 水素
であり、
R31は、水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR35、-C(O)R35、-NR35R36、-SR35、-NR35S(O)2R36、-S(O)2NR35R36、-S(O)NR35R36、-S(O)R35、-S(O)2R35、-C(O)NR35R36、-OC(O)NR35R36、-NR35C(O)R36、-CH2C(O)NR35R36、-OCH2C(O)NR35R36、-CH2OR35、-CH2NR35R36、-OC(O)R35、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR35、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR35 -C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR35、-NR35-C(=O)-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR35、-NR35-C(=O)-C1〜C6-アルケニル-C(=O)OR35-、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルカノイル、または-C(O)OR35から独立に選択され、
R32およびR33は、水素、C1〜C6-アルキル、またはC1〜C6-アルカノイルから独立に選択され、
R34は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR35、および-NR35R36から独立に選択され、
R35およびR36は、水素、C1〜C6-アルキル、アリール-C1〜C6-アルキル、もしくはアリールから独立に選択されるか、またはR35およびR36は、同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2のさらなるヘテロ原子および1または2の二重結合を任意に含む3〜8員環を形成してよく、
R37は、ハロゲン、-C(O)OR35、-C(O)H、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR35、-NR35R36、C1〜C6-アルキル、またはC1〜C6-アルカノイルから独立に選択され、
ただし、R31およびJの両方が水素であるということはない。
【０１８３】
実施形態107：Hが以下の式で表される、実施形態105または106のいずれか1に記載の医薬組成物。
【化１８】
2008513384.tif 000017
【０１８４】
実施形態108：Hが以下の式で表される、実施形態107に記載の医薬組成物。
【化１９】
2008513384.tif 000018
【０１８５】
実施形態109：Hが以下の式で表される、実施形態107に記載の医薬組成物。
【化２０】
2008513384.tif 000019
【０１８６】
実施形態110：Iが原子価結合、-CH2N(R32)-、または-SO2N(R33)-である、実施形態105〜109のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１８７】
実施形態111：Iが原子価結合である、実施形態110に記載の医薬組成物。
【０１８８】
実施形態112：Jが以下の基である、実施形態105〜111のいずれか1に記載の医薬組成物；
・ 水素
・ ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR35、および-NR35R36から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ 環部分がR37から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された、アリールまたはヘテロアリール。
【０１８９】
実施形態113：Jが以下の基である、実施形態112に記載の医薬組成物；
・ 水素、
・ 環部分がR37から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された、アリールまたはヘテロアリール。
【０１９０】
実施形態114：Jが以下の基である、実施形態112に記載の医薬組成物；
・ 水素、
・ 環部分がR37から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたArG1またはHet3。
【０１９１】
実施形態115：Jが以下の基である、実施形態114に記載の医薬組成物；
・ 水素、
・ R37から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された、フェニルまたはナフチル。
【０１９２】
実施形態116：Jが水素である、実施形態115に記載の医薬組成物。
【０１９３】
実施形態117：R32およびR33が水素またはC1〜C6-アルキルから独立に選択される、実施形態105〜116のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１９４】
実施形態118：R34が水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-NO2、-OR35、-C(O)R35、-NR35R36、-SR35、-C(O)NR35R36、-OC(O)NR35R36、-NR35C(O)R36、-OC(O)R35、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR35、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR35、または-C(O)OR35である、実施形態105〜117のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１９５】
実施形態119：R34が水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR35、-NR35R36、-SR35、-NR35C(O)R36、または-C(O)OR35である、実施形態118に記載の医薬組成物。
【０１９６】
実施形態120：R34が水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR35、-NR35R36、または-NR35C(O)R36である、実施形態119に記載の医薬組成物。
【０１９７】
実施形態121：R34が水素、ハロゲン、または-OR35である、実施形態120に記載の医薬組成物。
【０１９８】
実施形態122：R35およびR36が、水素、C1〜C6-アルキル、またはアリールから独立に選択される、実施形態105〜121のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０１９９】
実施形態123：R35およびR36が、水素またはC1〜C6-アルキルから独立に選択される、実施形態122に記載の医薬組成物。
【０２００】
実施形態124：R37が、ハロゲン、-C(O)OR35、-CN、-CF3、-OR35、-NR35R36、C1〜C6-アルキル、またはC1〜C6-アルカノイルである、実施形態105〜123のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２０１】
実施形態125：R37が、ハロゲン、-C(O)OR35、-OR35、-NR35R36、C1〜C6-アルキル、またはC1〜C6-アルカノイルである、実施形態124に記載の医薬組成物。
【０２０２】
実施形態126：R37が、ハロゲン、-C(O)OR35、または-OR35である、実施形態125に記載の医薬組成物。
【０２０３】
実施形態127：HisB10アニオン部位に対するリガンドが次式で表される、実施形態1に記載の医薬組成物、またはエナンチオマー、ラセミ混合物が含まれるジアステレオマー、互変異性体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩；
【化２１】
2008513384.tif 000020
【０２０４】
ここで、式中のKは、原子価結合、いずれのC1〜C6-アルキル部分がR38で任意に置換された、C1〜C6-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C1〜C6-アルキル-S-、-C1〜C6-アルキル-O-、-C(=O)-、または-C(=O)-NH-であり、
Uは、原子価結合、いずれのC1〜C6-アルキル部分がC1〜C6-アルキルで任意に置換された、C1〜C6-アルケニレン、-C1〜C6-アルキル-O-、またはC1〜C6-アルキレンであり、
R38は、C1〜C6-アルキル、アリールであって、前記アルキルまたはアリール部分は、R39から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R39は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノから独立に選択され、
Mは、原子価結合、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は、R40から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R40は、以下から選択され、
・ 水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、-SR41、-NR41S(O)2R42、-S(O)2NR41R42、-S(O)NR41R42、-S(O)R41、-S(O)2R41、-OS(O)2 R41、-C(O)NR41R42、-OC(O)NR41R42、-NR41C(O)R42、-CH2C(O)NR41R42、-OC1〜C6-アルキル-C(O)NR41R42、-CH2OR41、-CH2OC(O)R41、-CH2NR41R42、-OC(O)R41、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR41、-OC1〜C6-アルキル-OR41、-S-C1〜C6-アルキル-C(O)OR41、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR41、-NR41-C(=O)-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR41、-NR41-C(=O)-C1〜C6-アルケニル-C(=O)OR41、-C(O)OR41、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)R41、=O、-NH-C(=O)-O-C1〜C6-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1〜C6-アルキル、
・ R43から選択される1以上の置換基でそれぞれが任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ 環部分が、R44から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、アロイル-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル
R41およびR42は、水素、-OH、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルケニル、アリール-C1〜C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアルキル部分は、R45から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく、ここでのアリール部分は、R46から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく；R41およびR42は、同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子と一緒になって3〜8員の複素環を形成してよく、該複素環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2のさらなるヘテロ原子ならびに1または2の二重結合を任意に含み、
R43は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR41、および-NR41R42から独立に選択され、
R44は、ハロゲン、-C(O)OR41、-CH2C(O)OR41、-CH2OR41、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、およびC1〜C6-アルキルから独立に選択され、
R45は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-O-C1〜C6-アルキル、-C(O)-O-C1〜C6-アルキル、-COOH、および-NH2から独立に選択され、
R46は、ハロゲン、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1〜C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1〜C6-アルキルから独立に選択され、
Qは、原子価結合、C1〜C6-アルキレン、-C1〜C6-アルキル-O-、-C1〜C6-アルキル-NH-、-NH-C1〜C6-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-、または-C1〜C6-アルキル-C(=O)-N(R47)- であり、ここでのアルキル部分は、R48から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R47およびR48は、1以上のR49で任意に置換された、水素、C1〜C6-アルキル、アリールから独立に選択され、
R49は、ハロゲンおよび-COOHから独立に選択され、
Tは、
・ 水素、
・ アルキル、アルケニル、およびアルキニル部分がR50から選択される1以上の置換基で任意に置換された、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、C2〜C6-アルキニル、C1〜C6-アルキルオキシ-カルボニル、
・ いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール部分が、R50から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された、アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-カルボニル、アリール-C1〜C6-アルキル、アロイル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル
であり、
R50は、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C1〜C6-アルコキシ、-C(=O)-NH-C1〜C6-アルキル-アリール、-C(=O)-NR50A-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1〜C6-アルキル-COOH、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルコキシ、-C1〜C6-アルキル-COOH、-O-C1〜C6-アルキル-COOH、-S(O)2R51、-C2〜C6-アルケニルCOOH、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、=O、-N(R51R52)であり、ここでのmは1、2、3、または4であり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は、1以上のR53で任意に置換され、アルキル部分は、1以上のR50Bで任意に置換され、
R50AおよびR50Bは、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH、-C1〜C6-アルキル-C(O)OC1〜C6-アルキル、-C1〜C6-アルキル-COOH、またはC1〜C6-アルキルから独立に選択され、
R51およびR52は、水素およびC1〜C6-アルキルから独立に選択され、
R53は、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、-C1〜C6-アルキル-COOH、-C2〜C6-アルケニル-COOH、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R51R52)から独立に選択される。
【０２０５】
実施形態128：Kは、原子価結合、C1〜C6-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C1〜C6-アルキル-S-、-C1〜C6-アルキル-O-、または-C(=O)-であり、ここでのC1〜C6-アルキル部分はR38で任意に置換される、実施形態127に記載の医薬組成物。
【０２０６】
実施形態129：Kは、原子価結合、C1〜C6-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C1〜C6-アルキル-S-、または-C1〜C6-アルキル-Oであり、ここでのC1〜C6-アルキル部分はR38で任意に置換される、実施形態128に記載の医薬組成物。
【０２０７】
実施形態130：Kは、原子価結合、C1〜C6-アルキレン、または-NH-C(=O)-Uであり、ここでのC1〜C6-アルキル部分はR38で任意に置換される、実施形態129に記載の医薬組成物。
【０２０８】
実施形態131：Kは、原子価結合またはC1〜C6-アルキレンであり、ここでのC1〜C6-アルキル部分はR38で任意に置換される、実施形態130に記載の医薬組成物。
【０２０９】
実施形態132：Kが原子価結合または-NH-C(=O)-Uである、実施形態130に記載の医薬組成物。
【０２１０】
実施形態133：Kが原子価結合である、実施形態131に記載の医薬組成物。
【０２１１】
実施形態134：Uが原子価結合または-C1〜C6-アルキル-O-である、実施形態127〜133のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２１２】
実施形態135：Uが原子価結合である、実施形態134に記載の医薬組成物。
【０２１３】
実施形態136：実施形態127〜135のいずれか1に記載の医薬組成物であって、Mがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される組成物。
【０２１４】
実施形態137：MがArG1またはHet1であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される、実施形態136に記載の医薬組成物。
【０２１５】
実施形態138：MがArG1またはHet2であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される、実施形態137に記載の医薬組成物。
【０２１６】
実施形態139：MがArG1またはHet3であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される、実施形態138に記載の医薬組成物。
【０２１７】
実施形態140：MがR40から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニレンである、実施形態139に記載の医薬組成物。
【０２１８】
実施形態141：MがR40から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたインドリレンである、実施形態139に記載の医薬組成物。
【０２１９】
実施形態142：Mが以下の式で表される、実施形態141に記載の医薬組成物。
【化２２】
2008513384.tif 000021
【０２２０】
実施形態143：Mが、R40から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたカルバゾリレンである、実施形態139に記載の医薬組成物。
【０２２１】
実施形態144：Mが以下の式で表される、実施形態143に記載の医薬組成物。
【化２３】
2008513384.tif 000022
【０２２２】
実施形態145：R40が以下から選択される、実施形態127〜144のいずれか1に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、-SR41、-S(O)2R41、-NR41C(O)R42、-OC1〜C6-アルキル-C(O)NR41R42、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR41、-C(O)OR41、=O、-NH-C(=O)-O-C1〜C6-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1〜C6-アルキル
・ R43から独立に選択される1以上の置換基でそれぞれが任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキルまたはC2〜C6-アルケニル
・ 環部分がR44から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル、またはヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル。
【０２２３】
実施形態146：R40が以下から選択される、実施形態145に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、-SR41、-S(O)2R41、-NR41C(O)R42、-OC1〜C6-アルキル-C(O)NR41R42、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR41、-C(O)OR41、=O、-NH-C(=O)-O-C1〜C6-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1〜C6-アルキル、
・ R43から独立に選択される1以上の置換基でそれぞれが任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキルまたはC2〜C6-アルケニル
・ 環部分がR44から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、ArG1、ArG1-O-、ArG1-C1〜C6-アルコキシ、ArG1-C1〜C6-アルキル、ArG1-C2〜C6-アルケニル、Het3、Het3-C1〜C6-アルキル、またはHet3-C2〜C6-アルケニル。
【０２２４】
実施形態147：R40が以下から選択される、実施形態146に記載の医薬組成物；
・ 水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、-C(O)OR41、=O、または-NR41C(O)R42、
・ C1〜C6-アルキル
・ ArG1。
【０２２５】
実施形態148：R40が水素である、実施形態147に記載の医薬組成物。
【０２２６】
実施形態149：R40が以下から選択される、実施形態147に記載の医薬組成物；
・ ハロゲン、-NO2、-OR41、-NR41R42、-C(O)OR41、または-NR41C(O)R42、
・ メチル、
・ フェニル。
【０２２７】
実施形態150：実施形態127〜149のいずれか1に記載の医薬組成物であって、ここでのR41およびR42は、水素、C1〜C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアリール部分は、ハロゲンまたは-COOHで任意に置換されてよい組成物。
【０２２８】
実施形態151：実施形態150に記載の医薬組成物であって、ここでのR41およびR42は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから独立に選択され、ここでのフェニル部分は、ハロゲンまたは-COOHで任意に置換されてよい組成物。
【０２２９】
実施形態152：実施形態127〜151のいずれか1に記載の医薬組成物であって、ここでのQは、原子価結合、C1〜C6-アルキレン、-C1〜C6-アルキル-O-、-C1〜C6-アルキル-NH-、-NH-C1〜C6-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-、または-C1〜C6-アルキル-C(=O)-N(R47)-であって、ここでのアルキル部分は、R48から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される組成物。
【０２３０】
実施形態153：Qが、原子価結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、または-C(=O)-である、実施形態152に記載の医薬組成物。
【０２３１】
実施形態154：R47およびR48が、水素、メチル、およびフェニルから独立に選択される、実施形態127〜153のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２３２】
実施形態155：Tが以下に示す基である、実施形態127〜154のいずれか1に記載の医薬組成物；
・ 水素、
・ R50から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキル、
・ アルキル、アリール、およびヘテロアリール部分がR50から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された、アリール、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール。
【０２３３】
実施形態156：Tが以下から選択される、実施形態155に記載の医薬組成物；
・ 水素、
・ R50から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキル、
・ アルキル、アリール、およびヘテロアリール部分がR50から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された、ArG1、ArG1-C1〜C6-アルキル、Het3。
【０２３４】
実施形態157：Tが以下から選択される、実施形態156に記載の医薬組成物；
・ 水素、
・ R50から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキル、
・ アルキルおよびフェニル部分がR50から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された、フェニル、フェニル-C1〜C6-アルキル。
【０２３５】
実施形態158：TがR50で置換されたフェニルである、実施形態157に記載の医薬組成物。
【０２３６】
実施形態159：R50がC1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C1〜C6-アルコキシ、-C(=O)-NH-C1〜C6-アルキル-アリール、-C(=O)-NR50A-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1〜C6-アルキル-COOH、ヘテロアリール、-C1〜C6-アルキル-COOH、-O-C1〜C6-アルキル-COOH、-S(O)2R51、-C2〜C6-アルケニル-COOH、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、=O、-N(R51R52)であり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は1以上のR53で任意に置換される、実施形態127〜158のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２３７】
実施形態160：R50がC1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-NR50A-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1〜C6-アルキル-COOH、アリール-C1〜C6-アルコキシ、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3であり、ここでのアリール部分は1以上のR53で任意に置換される、実施形態159に記載の医薬組成物。
【０２３８】
実施形態161：R50がC1〜C6-アルキル、アリールオキシ、-C(=O)-NR50A-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1〜C6-アルキル-COOH、アリール-C1〜C6-アルコキシ、-OR51、ハロゲン、-COOH、-CF3であり、ここでのアリール部分は1以上のR53で任意に置換される、実施形態160に記載の医薬組成物。
【０２３９】
実施形態162：R50がC1〜C6-アルキル、ArG1-O-、-C(=O)-NR50A-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1〜C6-アルキル-COOH、ArG1-C1〜C6-アルコキシ、-OR51、ハロゲン、-COOH、-CF3であり、ここでのアリール部分は1以上のR53で任意に置換される、実施形態161に記載の医薬組成物。
【０２４０】
実施形態163：R50が-C(=O)-NR50ACH2、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2CH2l-COOH、または-C(=O)-NR50ACH2CH2である、実施形態162に記載の医薬組成物。
【０２４１】
実施形態164：R50がフェニル、メチル、またはエチルである、実施形態162に記載の医薬組成物。
【０２４２】
実施形態165：R50がメチルまたはエチルである、実施形態164に記載の医薬組成物。
【０２４３】
実施形態166：mが1または2である、実施形態127〜165のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２４４】
実施形態167：R51がメチルである、実施形態127〜166のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２４５】
実施形態168：R53がC1〜C6-アルキル、C1〜C6-アルコキシ、-OR51、ハロゲン、または-CF3である、実施形態127〜167のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２４６】
実施形態169：R50Aが-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3-COOH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2C(O)OCH3、-CH2CH2C(O)OCH2CH3、-CH2COOH、メチル、またはエチルである、実施形態127〜168のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２４７】
実施形態170：R50Bが-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3-COOH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2C(O)OCH3、-CH2CH2C(O)OCH2CH3、-CH2COOH、メチル、またはエチルである、実施形態127〜169のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２４８】
実施形態171：HisB10 アニオン部位に対するリガンドが次式で示される、実施形態1に記載の医薬組成物、またはエナンチオマー、ラセミ混合物が含まれるジアステレオマー、互変異性体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な酸または塩基との塩；
【化２４】
2008513384.tif 000023
【０２４９】
ここで、式中のVは、C1〜C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜6-アルキル-、またはアリール-C2〜6-アルケニル-であり、ここでのアルキルまたはアルケニルは、R54から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、R55から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R54は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOH、および-NH2から独立に選択され、
R55は、以下から独立に選択され、
・ 水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR56、-NR56R57、-SR56、-NR56S(O)2R57、-S(O)2NR56R57、-S(O)NR56R57、-S(O)R56、-S(O)2R56、-OS(O)2 R56、-C(O)NR56R57、-OC(O)NR56R57、-NR56C(O)R57、-CH2C(O)NR56R57、-OC1〜C6-アルキル-C(O)NR56R57、-CH2OR56、-CH2OC(O)R56、-CH2NR56R57、-OC(O)R56、-OC1〜C8-アルキル-C(O)OR56、-OC1〜C6-アルキル-OR56、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR56、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR56、-NR56-C(=O)-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR56、-NR56-C(=O)-C1〜C6-アルケニル-C(=O)OR56、-C(O)OR56、または-C2〜C6-アルケニル-C(=O)R56、
・ R58から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ 環部分が、R59から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、アロイル-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル、
R56およびR57は、水素、OH、CF3、C1〜C12-アルキル、アリール-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-C1〜C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアルキル基は、R60から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく、ここでのアリール基は、R61から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく; R56およびR57は、同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子と一緒になって3〜8員の複素環を形成してよく、前記複素環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2のさらなるヘテロ原子および1または2の二重結合を任意に含み、
R58は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR56、および-NR56R57から独立に選択され、
R59は、ハロゲン、-C(O)OR56、-CH2C(O)OR56、-CH2OR56、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR56、-NR56R57、およびC1〜C6-アルキルから独立に選択され、
R60は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1〜C6-アルキル、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-C(=O)-R62、-COOH、および-NH2から独立に選択され、
R61は、ハロゲン、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1〜C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1〜C6-アルキルから独立に選択されてよく、
R62は、C1〜C6-アルキル、ハロゲンから独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリール、または独立に1以上のC1〜C6-アルキルで任意に置換されたヘテロアリールである。
【０２５０】
実施形態172：Vがアリール、ヘテロアリール、またはアリール-C1〜6-アルキル-であり、ここでのアルキルはR54から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、R55から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される、実施形態171に記載の医薬組成物。
【０２５１】
実施形態173：Vがアリール、Het1、またはアリール-C1〜6-アルキル-であり、ここでのアルキルはR54から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は、R55から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される、実施形態172に記載の医薬組成物。
【０２５２】
実施形態174：Vがアリール、Het2、またはアリール-C1〜6-アルキル-であり、ここでのアルキルはR54から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は、R55から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される、実施形態173に記載の医薬組成物。
【０２５３】
実施形態175：Vがアリール、Het3、またはアリール-C1〜6-アルキル-であり、ここでのアルキルはR54から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は、R55から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される、実施形態172に記載の医薬組成物。
【０２５４】
実施形態176：VがR55から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールである、実施形態175に記載の医薬組成物。
【０２５５】
実施形態177：VがR55から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたArG1である、実施形態176に記載の医薬組成物。
【０２５６】
実施形態178：Vが、R55から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラニルである、実施形態177に記載の医薬組成物。
【０２５７】
実施形態179：VがR55から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、実施形態178に記載の医薬組成物。
【０２５８】
実施形態180：R55が以下から独立に選択される、実施形態171〜179のいずれか1に記載の医薬組成物；
・ ハロゲン、C1〜C6-アルキル、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OR56、-NR56R57、-NR56C(O)R57  -SR56、-OC1〜C8-アルキル-C(O)OR56、または-C(O)OR56
・ R58から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキル
・ 環部分がR59から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール-C1〜C6-アルキル。
【０２５９】
実施形態181：R55が以下から独立に選択される、実施形態180に記載の医薬組成物；
・ ハロゲン、C1〜C6-アルキル、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OR56、-NR56R57、-NR56C(O)R57  -SR56、-OC1〜C8-アルキル-C(O)OR56、または-C(O)OR56
・ R58から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6-アルキル
・ 環部分がR59から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、ArG1、ArG1-C1〜C6-アルキル、Het3、またはHet3-C1〜C6-アルキル
実施形態182：R55が、ハロゲン、-OR56、-NR56R57、-C(O)OR56、-OC1〜C8-アルキル-C(O)OR56、-NR56C(O)R57、またはC1〜C6-アルキルから独立に選択される、実施形態181に記載の医薬組成物。
【０２６０】
実施形態183：R55が、ハロゲン、-OR56、-NR56R57、-C(O)OR56、-OC1〜C8-アルキル-C(O)OR56、-NR56C(O)R57、メチル、またはエチルである、実施形態182に記載の医薬組成物。
【０２６１】
実施形態184：R56およびR57は、水素、CF3、C1〜C12-アルキル、または-C(=O)-C1〜C6-アルキルから独立に選択され; R56およびR57は、同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子と一緒になって3〜8員の複素環を形成してよい、実施形態171〜183のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２６２】
実施形態185：R56およびR57は、水素またはC1〜C12-アルキルから独立に選択され、R56およびR57は、同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子と一緒になって3〜8員の複素環を形成してよい、実施形態184に記載の医薬組成物。
【０２６３】
実施形態186：R56およびR57は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルから独立に選択され、R56およびR57は、同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子と一緒になって3〜8員の複素環を形成してよい、実施形態185に記載の医薬組成物。
【０２６４】
実施形態187：HisB10 アニオン部位に対するリガンドが次式で示される、実施形態1に記載の医薬組成物、またはエナンチオマー、ラセミ混合物が含まれるジアステレオマー、互変異性体、ならびにそれらの薬学的に許容可能な酸または塩基との塩；
【化２５】
2008513384.tif 000024
【０２６５】
ここで、式中のAAは、C1〜C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜6-アルキル-、またはアリール-C2〜6-アルケニル-であり、ここでのアルキルまたはアルケニルは、R63から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、R64から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、
R63は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOH、および-NH2から独立に選択され、
R64は、以下から独立に選択され
・ 水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR65、-NR65R66、-SR65、-NR65S(O)2R66、-S(O)2NR65R66、-S(O)NR65R66、-S(O)R65、-S(O)2R65、-OS(O)2 R65、-C(O)NR65R66、-OC(O)NR65R66、-NR65C(O)R66、-CH2C(O)NR65R66、-OC1〜C6-アルキル-C(O)NR65R66、-CH2OR65、-CH2OC(O)R65、-CH2NR65R66、-OC(O)R65、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR65、-OC1〜C6-アルキル-OR65、-SC1〜C6-アルキル-C(O)OR65、-C2〜C6-アルケニル-C(=O)OR65、-NR65-C(=O)-C1〜C6-アルキル-C(=O)OR65、-NR65-C(=O)-C1〜C6-アルケニル-C(=O)OR65、-C(O)OR65、または-C2〜C6-アルケニル-C(=O)R65、
・ R67から選択される1以上の置換基でそれぞれが任意に置換されてよい、C1〜C6-アルキル、C2〜C6-アルケニル、またはC2〜C6-アルキニル、
・ 環部分がR68から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよい、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1〜C6-アルコキシ、アリール-C1〜C6-アルキル、アリール-C2〜C6-アルケニル、アロイル-C2〜C6-アルケニル、アリール-C2〜C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル、ヘテロアリール-C2〜C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2〜C6-アルキニル、
R65およびR66は、水素、OH、CF3、C1〜C12-アルキル、アリール-C1〜C6-アルキル、-C(=O)-R69、アリール、またはヘテロアリールから独立に選択され、ここでのアルキル基は、R70から選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく、ここでのアリールおよびヘテロアリール基は、R71から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されてよく；R65およびR66は、同じ窒素原子に結合した場合、前記窒素原子と一緒になって3〜8員の複素環を形成してよく、前記複素環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1または2のさらなるヘテロ原子および1または2の二重結合を任意に含んでよく、
R67は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR65、および-NR65R66から独立に選択され、
R68は、ハロゲン、-C(O)OR65、-CH2C(O)OR65、-CH2OR65、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR65、-NR65R66、およびC1〜C6-アルキルから独立に選択され、
R69は、C1〜C6-アルキル、1以上のハロゲンで任意に置換されたアリール、または1以上のC1〜C6-アルキルで任意に置換されたヘテロアリールから独立に選択され、
R70は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1〜C6-アルキル、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH、および-NH2から独立に選択され、
R71は、ハロゲン、-C(O)OC1〜C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1〜C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1〜C6-アルキルから独立に選択される。
【０２６６】
実施形態188：AAがアリール、ヘテロアリール、またはアリール-C1〜6-アルキル-であり、ここでのアルキルは1以上のR63で任意に置換され、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、R64から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換される、実施形態187に記載の医薬組成物。
【０２６７】
実施形態189：AAが、R64から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールである、実施形態188に記載の医薬組成物。
【０２６８】
実施形態190：AAが、R64から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたArG1またはHet1である、実施形態189に記載の医薬組成物。
【０２６９】
実施形態191：AAが、R64から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたArG1またはHet2である、実施形態190に記載の医薬組成物。
【０２７０】
実施形態192：AAが、R64から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたArG1またはHet3である、実施形態191に記載の医薬組成物。
【０２７１】
実施形態193：AAが、R64から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチル、アントリル、カルバゾリル、チエニル、ピリジル、またはベンゾジオキシルである、実施形態192に記載の医薬組成物。
【０２７２】
実施形態194：AAが、R64から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニルまたはナフチルである、実施形態193に記載の医薬組成物。
【０２７３】
実施形態195：実施形態187〜194のいずれか1に記載の医薬組成物であって、R64が、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OR65、-NR65R66、C1〜C6-アルキル、-OC(O)R65、-OC1〜C6-アルキル-C(O)OR65、アリール-C2〜C6-アルケニル、アリールオキシ、またはアリールであり、ここでのC1〜C6-アルキルは、R67から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換され、ここでの環部分は、R68から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された組成物。
【０２７４】
実施形態196：R64が、R68から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたハロゲン、-CF3、-OCF3、-OR65、-NR65R66、メチル、エチル、プロピル、-OC(O)R65、-OCH2-C(O)OR65、-OCH2-CH2-C(O)OR65、フェノキシから独立に選択される、実施形態195に記載の医薬組成物。
【０２７５】
実施形態197：R65およびR66が、R71から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された水素、CF3、C1〜C12-アルキル、アリール、またはヘテロアリールから独立に選択される、実施形態187〜196のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２７６】
実施形態198：R65およびR66が、独立に、R71から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された水素、C1〜C12-アルキル、アリール、またはヘテロアリールである、実施形態197に記載の医薬組成物。
【０２７７】
実施形態199：R65およびR66が、独立に、R71から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、ArG1 、またはHet1である、実施形態198に記載の医薬組成物。
【０２７８】
実施形態200：R65およびR66が、独立に、R71から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、ArG1 、またはHet2である、実施形態199に記載の医薬組成物。
【０２７９】
実施形態201：R65およびR66が、独立に、R71から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換された水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、ArG1 、またはHet3である、実施形態200に記載の医薬組成物。
【０２８０】
実施形態202：R65およびR66が、独立に、1以上のR71で任意に置換された水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、フェニル、ナフチル、チアジアゾリルであるか；またはR71から独立に選択される1以上の置換基で任意に置換されたイソキサゾリルである、実施形態201に記載の医薬組成物。
【０２８１】
実施形態203：R71がハロゲンまたはC1〜C6-アルキルである、実施形態187〜202のいずれか1に記載の医薬組成物。
【０２８２】
実施形態204：R71がハロゲンまたはメチルである、実施形態203に記載の医薬組成物。
【０２８３】
実施形態205：HisB10アニオン部位に対するリガンドがSCN-アニオンである、実施形態1に記載の医薬組成物。
【０２８４】
実施形態206：HisB10アニオン部位に対するリガンドがCl-アニオンである、実施形態1に記載の医薬組成物。
【０２８５】
もう1つの実施形態において、前記医薬組成物は注射または輸液による投与に適している。もう1つの実施形態において、前記医薬組成物は皮下投与に適している。もう1つの実施形態において、前記医薬組成物は筋肉内投与に適している。もう1つの実施形態において、前記医薬組成物は静脈内投与に適している。
【０２８６】
1つの実施形態において、本発明は、上記実施形態のいずれか1に記載の医薬組成物に関し、前記インスリン分泌性ペプチドは、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-37)アナログ、GLP-1(7-37)の誘導体、またはGLP-1(7-37)アナログの誘導体である。もう1つの実施形態において、前記GLP-1(7-37)アナログは、Arg34-GLP-1(7-37)、Gly8-GLP-1(7-36)-aアミド、 Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-アミド、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-アミド、Val8His22-GLP-1(7-37)、Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37)、Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37)、それらのアナログ、およびそれらの誘導体からなる群より選択される。
【０２８７】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記インスリン分泌性ペプチドは、22位にGlu残基を有する。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記インスリン分泌性ペプチドは、8位にL-ヒスチジン残基を有する。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記インスリン分泌性ペプチドは、8位にVal残基を有する。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記GLP-1(7-37)アナログはGLP-1(7-36)-アミドである。
【０２８８】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は、前記インスリン分泌性ペプチドが、1のリジンのようなリジン残基を有するGLP-1(7-37)の誘導体またはGLP-1(7-37)アナログの誘導体である医薬組成物に関し、ここでの親油性置換基は、任意にスペーサーを介して、前記リジンのεアミノ基に結合する。上記実施形態のいずれか1に記載の1つの実施形態において、前記親油性置換基は、8〜40の炭素原子、好ましくは8〜24、例えば12〜18の炭素原子を有する。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記スペーサーは、存在し、且つ例えばβ-Ala、L-Glu、アミノブチロイルのようなアミノ酸から選択される。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記インスリン分泌性ペプチドは、ジペプチジルアミノペプチダーゼIV保護GLP-1化合物である。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記インスリン分泌性ペプチドは、血漿安定性のGLP-1化合物である。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記GLP-1(7-37)アナログの誘導体は、Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))GLP-1(7-37)である。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記インスリン分泌性ペプチドは、27〜43のアミノ酸残基、好ましくは28〜38のアミノ酸残基、より好ましくは30〜34のアミノ酸残基を有する。
【０２８９】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記医薬組成物中における前記インスリン分泌性ペプチドの濃度は、約1 mg/mL〜約25 mg/mL、約2 mg/mL〜約15 mg/mL、約5 mg/mL〜約12 mg/mL、または約8 mg/mL〜約11 mg/mLである。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記医薬組成物中における前記インスリン分泌性ペプチドの濃度は、約5 mg/mL〜約7.5 mg/mLである。
【０２９０】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は、前記インスリン分泌性ペプチドがエキセンディン-4、エキセンディン-4アナログ、エキセンディン-4の誘導体、またはエキセンディン-4アナログの誘導体である医薬組成物に関する。上記実施形態のいずれか1に記載の1つの実施形態において、前記インスリン分泌性ペプチドはエキセンディン-4である。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記エキセンディン-4アナログは、エキセンディン-3またはZP-10 (HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2)である。
【０２９１】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記エキセンディン-4アナログの誘導体は、アシル化エキセンディン-4アナログまたはPEG化エキセンディン-4アナログである。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記インスリン分泌性ペプチドは、1のリジンのようなリジン残基を有するエキセンディン-4の誘導体またはエキセンディン-4アナログの誘導体であり、ここでの親油性置換基は、任意にスペーサーを介して、前記リジンのεアミノ基に結合する。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記親油性置換基は、8〜40の炭素原子を有し、好ましくは8〜24、例えば12〜18の炭素原子を有する。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記スペーサーは、存在し、且つ例えばβ-Ala、L-Glu、アミノブチロイルのようなアミノ酸から選択される。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記インスリン分泌性ペプチドは、ジペプチジルアミノペプチダーゼIV保護エキセンディン-4化合物である。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記インスリン分泌性ペプチドは、血漿安定性のエキセンディン-4化合物である。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記インスリン分泌性ペプチドは、30〜48のアミノ酸残基、33〜45のアミノ酸残基、好ましくは35〜43のアミノ酸残基、より好ましくは37〜41のアミノ酸残基を有する。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記医薬組成物中における前記インスリン分泌性ペプチドの濃度は、約5 μg/mL〜約10 mg/mL、約5 μg/mL〜約5 mg/mL、約0.1 mg/mL〜約3 mg/mL、または約0.2 mg/mL〜約1 mg/mLである。
【０２９２】
1つの実施形態において、本発明は、上記実施形態のいずれか1に記載の医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、天然に産生されたインスリンまたは組み換えて産生されたインスリンであってよいヒトインスリンである。組み換えヒトインスリンは、適切な宿主細胞中で産生されてよく、例えば前記宿主細胞は、細菌、真菌（酵母を含む）、昆虫、動物、または植物の細胞であってよい。多くのインスリン化合物が文献において開示されており、本発明に記載の医薬組成物において用いられてよい。
【０２９３】
以下の特許文献は、本発明の上記のいずれの実施形態に記載の医薬組成物にも用いられてよいインスリン化合物の開示である。
【０２９４】
「desB30」または「B(1-29)」は、天然のインスリンB鎖またはB30位のアミノ酸残基が欠失したそのアナログを意味し、「B(1-26)」は、B鎖のN末端から数えて、ヒトインスリンのB鎖の最初の26アミノ酸残基からなるペプチド鎖またはそのアナログであり、「A(1-21)」は、天然のインスリンA鎖またはそのアナログを意味し、「A(1-20)」は、ヒトインスリンのA鎖の最初の20の天然アミノ酸残基またはそのアナログを意味する。前記アミノ酸残基は、3文字アミノ酸コードまたは1文字アミノ酸コードで示される。
【０２９５】
「B1」、「A1」等は、インスリンのB鎖の1位におけるアミノ酸残基（N末端から数えて）およびインスリンのA鎖の1位におけるアミノ酸残基（N末端から数えて）をそれぞれ意味する。
【０２９６】
明細書の一部として援用されるWO 97/31022 (ノボノルディスク)は、遅延性の活性プロファイルを有するインスリン化合物について開示し、ここでのB鎖のN末端アミノ酸のアミノ基および／またはLysB29のε-アミノ基は、親油性置換基を含むカルボン酸を有する。特に言及されているのは、NεB29-(CO-(CH2)14-COOH)ヒトインスリン; NεB29-(CO-(CH2)16-COOH)ヒトインスリン; NεB29-(CO-(CH2)18-COOH)ヒトインスリン; NεB29-(CO-(CH2)20-COOH); NεB29-(CO-(CH2)22-COOH)ヒトインスリン; NεB29-(CO-(CH2)14-COOH) AspB28-ヒトインスリン; NεB29-(CO-(CH2)16-COOH) AspB28-ヒトインスリン; NεB29-(CO-(CH2)18-COOH) AspB28-ヒトインスリン; NεB29-(CO-(CH2)20-COOH) AspB28-ヒトインスリン; NεB29-(CO-(CH2)22-COOH) AspB28-ヒトインスリン; NεB30-(CO-(CH2)14-COOH) ThrB29LysB30-ヒトインスリン; NεB30-(CO-(CH2)16-COOH) ThrB29LysB30-ヒトインスリン; NεB30-(CO-(CH2)18-COOH) ThrB29LysB30-ヒトインスリン; NεB30-(CO-(CH2)20-COOH) ThrB29LysB30-ヒトインスリン; NεB30-(CO-(CH2)22-COOH) ThrB29LysB30-ヒトインスリン; NεB28-(CO-(CH2)14-COOH) LysB28ProB29-ヒトインスリン; NεB28-(CO-(CH2)16-COOH) LysB28ProB29-ヒトインスリン; NεB28-(CO-(CH2)18-COOH) LysB28ProB29-ヒトインスリン; NεB28-(CO-(CH2)20-COOH) LysB28ProB29-ヒトインスリン; NεB28-(CO-(CH2)22-COOH) LysB28ProB29-ヒトインスリン; NεB29-(CO-(CH2)14-COOH) desB30 ヒトインスリン; NεB2
9-(CO-(CH2)16-COOH) desB30 ヒトインスリン; NεB29-(CO-(CH2)18-COOH) desB30 ヒトインスリン; NεB29-(CO-(CH2)20-COOH) desB30 ヒトインスリン;およびNεB29-(CO-(CH2)22COOH) desB30 ヒトインスリンである。
【０２９７】
本明細書の一部として援用されるWO 96/29344（ノボノルディスク）は、遅延性の活性プロファイルを有するインスリン化合物を開示しており、ここで、B鎖のN末端アミノ酸のアミノ基が12〜40の結合した炭素原子を含んでなる親油性置換基を有するか、またはB鎖のC末端アミノ酸のカルボン酸基が12〜40の結合した炭素原子を含んでなる親油性置換基を有する。
【０２９８】
本明細書の一部として援用されるWO 95/07931（ノボノルディスク）は、遅延性の活性プロファイルを有するインスリン化合物について開示しており、ここでのLysB29のε-アミノ基は親油性置換基を有する。特に言及されているのは、NεB29-トリデカノイル des(B30) ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル des(B30) ヒトインスリン、NεB29-デカノイル des(B30) ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル des(B30) ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル GlyA21 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル GlyA21 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-デカノイル GlyA21 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル GlyA21 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル GlyA21 GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル GlyA21 GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-デカノイル GlyA21 GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル GlyA21 GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル AlaA21 des(B30) ヒトインスリン, NεB29-テトラデカノイル AlaA21 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-デカノイル AlaA21 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル AlaA21 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル AlaA21 GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル AlaA21 GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-デカノイル AlaA21 GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル AlaA21 GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-デカノイル GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル GlnB3 des(B30) ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル GlyA21 ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル GlyA21 ヒトインスリン、NεB29-デカノイル GlyA21 ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル GlyA21 ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル GlyA21 GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル GlyA21 GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-デカノイル GlyA21 GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル GlyA21 GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル AlaA21 ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル AlaA21 ヒトインスリン、NεB29-デカノイル AlaA21 ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル AlaA21 ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル AlaA21 GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル AlaA21 GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-デカノイル AlaA21 GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル AlaA21 GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-デカノイル GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル GlnB3 ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル GluB30 ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル GluB30 ヒトインスリン、NεB29-デカノイル GluB30 ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル GluB30 ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル GlyA21 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル GlyA21 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-デカノイル GlyA21 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル GlyA21 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル GlyA21 GlnB3 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル GlyA21 GlnB3 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-デカノイル GlyA21 GlnB3 GluB30 ヒトインスリン, NεB29-ドデカノイル GlyA21 GlnB3 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル AlaA21 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル AlaA21 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-デカノイル AlaA21 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル AlaA21 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル AlaA21 GlnB3 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル AlaA21 GlnB3 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-デカノイル AlaA21 GlnB3 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-ドデカノイル AlaA21 GlnB3 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-トリデカノイル GlnB3 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-テトラデカノイル GlnB3 GluB30 ヒトインスリン、NεB29-デカノイル GlnB3 GluB30 ヒトインスリン、およびNεB29-ドデカノイル GlnB3 GluB30 ヒトインスリンである。
【０２９９】
本明細書中の一部として援用されるWO 97/02043（ノボノルディスク）は、インスリン予防において有用なホルモン性に不活性なインスリン化合物について開示しており、特に、本発明の方法において適用可能なヒトインスリンのアナログは以下から選択される；desA1 ヒトインスリン; des(A1-A2) ヒトインスリン; des(A1-A3) ヒトインスリン; desA21 ヒトインスリン; des(B1-B5) ヒトインスリン; des(B1-B6) ヒトインスリン; des(B23-B30) ヒトインスリン; des(B24-B30) ヒトインスリン; des(B25-B30) ヒトインスリン; GlyA2 ヒトインスリン; AlaA2 ヒトインスリン; NleA2 ヒトインスリン; ThrA2 ヒトインスリン; ProA2 ヒトインスリン; D-allo IleA2 ヒトインスリン; NvaA3 ヒトインスリン; NleA3 ヒトインスリン; LeuA3 ヒトインスリン; ValA2,IleA3 ヒトインスリン; AbuA2,AbuA3 ヒトインスリン; GlyA2,GlyA3 ヒトインスリン; D-CysA6 ヒトインスリン; D-CysA6,D-CysA11 ヒトインスリン; SerA6,SerA11,des(A8-A10) ヒトインスリン; D-CysA7 ヒトインスリン; D-CysA11 ヒトインスリン; LeuA19 ヒトインスリン; GlyB6 ヒトインスリン; GluB12 ヒトインスリン; AsnB12 ヒトインスリン; PheB12 ヒトインスリン; D-AlaB12 ヒトインスリン; および AspB25 ヒトインスリン。
【０３００】
本明細書の一部として援用されるWO 92/15611 (ノボノルディスク)は、インスリン受容体結合プロセスにおける早い結合速度定数を有し、A13位にチロシンおよび／またはB17位にフェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシンを含んでなることにより特徴付けられるヒトインスリンアナログを開示している。特に、そのようなアナログは、以下から選択される；TyrA13 ヒトインスリン, PheB17 ヒトインスリン, TrpB17 ヒトインスリン, TyrB17 ヒトインスリン, TyrA13,PheB17 ヒトインスリン, TyrA13,TrpB17 ヒトインスリン, TyrA13,TyrB17 ヒトインスリン, PheA13,PheB17 ヒトインスリン, PheA13,TrpB17 ヒトインスリン, PheA13,TyrB17 ヒトインスリン, TrpA13,PheB17 ヒトインスリン, TrpA13,TrpB17 ヒトインスリン 、およびTrpA13,TyrB17 ヒトインスリン。
【０３０１】
本明細書の一部として援用されるWO 92/00322（ノボノルディスク）は、特定の組織を標的にすることができ、インスリン分子のA13位および／またはB17位において、ロイシンとは異なる天然アミノ酸残基を有すること、および／またはインスリン分子のB18位において、バリンとは異なる天然アミノ酸残基を有することにより特徴付けられるヒトインスリンのアナログを開示している。特に、そのようなアナログは、以下から選択される；AlaB17 ヒトインスリン, AlaB18 ヒトインスリン, AsnA13 ヒトインスリン, AsnA13,AlaB17ヒトインスリン, AsnA13,AspB17 ヒトインスリン, AsnA13,GluB17 ヒトインスリン, AsnB18 ヒトインスリン, AspA13 ヒトインスリン, AspA13,AlaB17 ヒトインスリン, AspA13,AspB17 ヒトインスリン, AspA13,GluB17 ヒトインスリン, AspB18 ヒトインスリン, GlnA13 ヒトインスリン, GlnA13,AlaB17 ヒトインスリン, GlnA13,AspB17 ヒトインスリン, GlnB18 ヒトインスリン, GluA13 ヒトインスリン, GluA13,AlaB17 ヒトインスリン, GluA13,AspB17 ヒトインスリン, GluA13,GluB17 ヒトインスリン, GluB18 ヒトインスリン, GlyA13 ヒトインスリン, GlyA13,AlaB17 ヒトインスリン, GlyA13,AsnB17 ヒトインスリン, GlyA13,AspB17 ヒトインスリン, GlyA13,GluB17 ヒトインスリン, GlyB18 ヒトインスリン, SerA13 ヒトインスリン, SerA13,GlnA17,GluB10,GlnB17-des(ThrB30) ヒトインスリン, SerA13,AlaB17 ヒトインスリン, SerA13,AsnB17 ヒトインスリン, SerA13,AspB17 ヒトインスリン, SerA13,GlnB17 ヒトインスリン, SerA13,GluB17 ヒトインスリン, SerA13,ThrB17 ヒトインスリン, SerB14,AspB17 ヒトインスリン, SerB18 ヒトインスリン, ThrA13 ヒトインスリン、またはThrB18 ヒトインスリン。
【０３０２】
本明細書の一部として援用されるWO 90/01038（ノボノルディスク）は、高い生物活性を有し、HisまたはTyrにより置換されたPheB25を有すること、A4、A8、A17、A21、B9、B10、B12、B13、B21、B26、B27、B28、およびB30の1以上の位置に置換基を有すること、ならびに任意に欠失しているB30位にアミノ酸残基を有することにより特徴付けられるヒトインスリンのアナログを開示している。特に、そのようなアナログは、TyrB25ヒトインスリン、TyrB25,AspB28ヒトインスリン、HisB25ヒトインスリン、HisB25,AspB28 ヒトインスリン、TyrB25 ヒトインスリン -B30-アミド、およびHisB25 ヒトインスリン-B30-アミドから選択される。
【０３０３】
WO 86/05496 (ノルディスクゲントフテ(Nordisk Gentofte))は、遅延性の作用を有し、ブロック化B30カルボキシル基を有すること、ならびにA4、A17、A21、B13、およびB21の位置のアミノ酸残基中に1〜4のブロック化カルボキシル基を有することにより特徴付けられるヒトインスリンのアナログを開示している。特に、そのようなアナログは以下から選択される；インスリン-B30-オクチルエステル、インスリン-B30-ドデシルアミド、インスリン-B30-ヘキサデシルアミド、インスリン-(B21,B30)-ジメチルエステル、インスリン-(B17,B30)-ジメチルエステル、インスリン-(A4,B30) ジアミド、インスリン-A17アミド-B30-オクチルエステル、インスリン-(A4,B13)-ジアミド-B30-ヘキシルアミド、インスリン-(A4,A17,B21,B30)-テトラアミド、インスリン-(A17,B30)-ジアミド、A4-Ala-インスリン-B30-アミド、およびB30-Leu-インスリン-(A4,B30)-ジアミド。
【０３０４】
本明細書の一部として援用されるWO 86/05497（ノルディスクゲントフテ）は、A4、A17、B13、およびB21の位置の4つのアミノ酸残基のうち1以上が無電荷の側鎖を含んでなるインスリン化合物を開示している。特に言及されているのは、ヒトインスリン A17-Gln、ヒトインスリン A4-Gln、ブタインスリン B21-Gln、ヒトインスリン B13-Gln、ヒトインスリン (A17,B21)-Gln、ヒトインスリン A4-Ala、ヒトインスリン B21-Thr、ヒトインスリン B13-Val、ヒトインスリン-Thr-A17-Gln、ヒトインスリン B21-メチルエステル、およびヒトインスリン A17-メチルエステルである。
【０３０５】
本明細書の一部として援用されるWO 92/00321（ノボノルディスク）は、遅延性の活性を有し、B鎖のN末端に正電荷が導入されたインスリン化合物を開示している。特に言及されているのは、ArgB5,SerA21,ThrB30-NH2ヒトインスリン、ArgB5,ProB6,SerA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB5,GlyA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB5,ProB6,GlyA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB2,SerA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB2,ProB3,SerA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB2,GlyA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB2,ProB3,GlyA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB2,ArgB3,SerA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB2,ArgB3,SerA21 ヒトインスリン、ArgB4,ProB5,SerA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB4,ArgB5,ProB6,GlyA21,ThrB30 ヒトインスリン、ArgB3,GlyA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB3,SerA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB4,GlyA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB4,SerA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、およびArgB1,ProB2,GlyA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリンである。
【０３０６】
本明細書の一部として援用されるWO 90/07522（ノボノルディスク）は、溶液中で会合する低い活性を示し、正の電荷を持つアミノ酸残基、すなわちLysまたはArgをB28位に有するインスリン化合物を開示している。特に言及されているのは、des[PheB25]-ヒトインスリン、des[TyrB26]-ヒトインスリン、des[ThrB27]-ヒトインスリン、des[ProB28]-ヒトインスリン、des[PheB25]-ブタインスリン、des[ProB28]-ブタインスリン、des[ProB28]-ウサギインスリン、des[PheB25],des[ThrB30]-ヒトインスリン、des[TyrB26],des[ThrB30]-ヒトインスリン、[SerA21]-des[ProB28]-ヒトインスリン、[GlyA21]-des[ProB28]-ヒトインスリン、[GlyA21]-des[PheB25]-ヒトインスリン、[AspA21]-des[PheB25]-ヒトインスリン、[HisB25]-des[TyrB26],des[ThrB30]-ヒトインスリン、[AsnB25]-des[TyrB26],des[ThrB30]-ヒトインスリン、[AspA21]-des[PheB25],des[ThrB30]-ヒトインスリン、[AspB28]-des[PheB25]-ヒトインスリン、[AspB3]-des[PheB25]-ヒトインスリン、[LysB28]-ヒトインスリン、[LysB28,ThrB29]-ヒトインスリン、および [ArgB28]-des[LysB29]-ヒトインスリンである。
【０３０７】
本明細書の一部として援用されるWO 90/11290（ノボノルディスク）は、遅延性の活性を有するインスリン化合物を開示している。特に言及されているのは、[ArgA0]-ヒトインスリン-(B30-アミド)、[ArgA0,GlnB13]-ヒトインスリン-(B30-アミド)、[ArgA0,GlnA4,AspA21]-ヒトインスリン-(B30-アミド)、[ArgA0,SerA21]-ヒトインスリン-(B30-アミド)、および[ArgA0,ArgB27]-des[ThrB30]-ヒトインスリンである。
【０３０８】
本明細書の一部として援用されるWO 90/10645（ノボノルディスク）は、グリコシル化されたインスリンを開示している。特に言及されているのは、Phe(B1)グルコースヒトインスリン、Phe(B1)マンノースヒトインスリン、Gly(A1)マンノースヒトインスリン、Lys(B29)マンノースヒトインスリン、Phe(B1)ガラクトースヒトインスリン、Gly(A1)ガラクトースヒトインスリン、Lys(B29)ガラクトースヒトインスリン、Phe(B1)マルトースヒトインスリン、Phe(B1)ラクトースヒトインスリン、Gly(A1)グルコースヒトインスリン、Gly(A1)マルトースヒトインスリン、Gly(A1)ラクトースヒトインスリン、Lys(B29)グルコースヒトインスリン、Lys(B29)マルトースヒトインスリン、Lys(B29)ラクトースヒトインスリン、Gly(A1),Phe(B1) ジグルコースヒトインスリン、Gly(A1),Lys(B29)ジグルコースヒトインスリン、Phe(B1),Lys(B29)ジグルコースヒトインスリン、Phe(B1)イソマルトースヒトインスリン、Gly(A1)イソマルトースヒトインスリン、Lys(B29)イソマルトースヒトインスリン、Phe(B1) マルトトリオースヒトインスリン、Gly(A1)マルトトリオースヒトインスリン、Lys(B29)マルトトリオースヒトインスリン、Gly(A1),Phe(B1)ジマルトースヒトインスリン、Gly(A1),Lys(B29)ジマルトースヒトインスリン、Phe(B1),Lys(B29)ジマルトースヒトインスリン、Gly(A1),Phe(B1)ジラクトースヒトインスリン、Gly(A1),Lys(B29)ジラクトースヒトインスリン、Phe(B1),Lys(B29)ジラクトースヒトインスリン、Gly(A1),Phe(B1)ジマルトトリオースヒトインスリン、Gly(A1),Lys(B29)ジマルトトリオースヒトインスリン、Phe(B1),Lys(B29)ジマルトトリオースヒトインスリン、Phe(B1),Gly(A1)ジマンノースヒトインスリン、Phe(B1),Lys(B29)ジマンノースヒトインスリン、Gly(A1),Lys(B29)ジマンノースヒトインスリン、Phe(B1),Gly(A1)ジガラクトースヒトインスリン、Phe(B1),Lys(B29)ジガラクトースヒトインスリン、Gly(A1),Lys(B29)ジガラクトースヒトインスリン、Phe(B1),Gly(A1)ジイソマルトースヒトインスリン、Phe(B1),Lys(B29)ジイソマルトースヒトインスリン、Gly(A1),Lys(B29)ジイソマルトースヒトインスリン、Phe(B1)グルコース[AspB10] ヒトインスリン、および Gly(A1),Phe(B1)ジグルコース[AspB10] ヒトインスリンである。
【０３０９】
本明細書の一部として援用されるWO 88/065999（ノボノルディスク）は、Ans21Aが別のアミノ酸残基で置換された安定化インスリン化合物を開示している。特に言及されているのは、GlyA21 ヒトインスリン、AlaA21 ヒトインスリン、SerA21 ヒトインスリン、ThrA21 ヒトインスリン、およびhSerA21 ヒトインスリンである。
【０３１０】
本明細書の一部として援用されるEP 254516（ノボノルディスク）は、遅延性の作用を有し、塩基性アミノ酸残基が中性アミノ酸残基で置換されたインスリン化合物を開示している。特に言及されているのは以下のものである；GlyA21,LysB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、SerA21,LysB27 ,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ThrA21,LysB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、AlaB21,LysB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、HisA21,LysB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、AspB21,LysB27,ThrB30-NN2 ヒトインスリン、GlyA21,ArgB21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、SerA21,ArgB27, ThrB30- NH2 ヒトインスリン、ThrA21,ArgB27,ThrB30- NH2 ヒトインスリン、AlaB21,ArgB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、HisA21,ArgB27,ThrB30- NH2 ヒトインスリン、AspB21,ArgB27,ThrB30- NH2 ヒトインスリン、GlnB13,GlyA21,ArgB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,SerA21,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,SerA21,ArgB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,ThrA21,ArgB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,AlaA21,ArgB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,HisA21,ArgB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,AspA21,ArgB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,GlyA21,LysB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,SerA21,LysB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,ThrA21,LysB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,AlaA21,LysB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,HisA21,LysB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,AspA21,LysB
27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、AsnA21,LysB27 ヒトインスリン、SerA21,LysB27 ヒトインスリン、ThrA21,LysB27 ヒトインスリン、AlaA21,LysB27 ヒトインスリン、HisA21,LysB27 ヒトインスリン、AspA21,LysB27 ヒトインスリン、GlyA21,LysB27 ヒトインスリン、AsnA21,ArgB27 ヒトインスリン、SerA21,ArgB27 ヒトインスリン、ThrA21,ArgB27 ヒトインスリン、AlaA21,ArgB27 ヒトインスリン、HisA21,ArgB27 ヒトインスリン、AspA21,ArgB27 ヒトインスリン、GlyA21,ArgB27 ヒトインスリン、GlnA17,AsnA21,ArgB27ヒトインスリン、GlnA17,SerA21,ArgB27ヒトインスリン、GlnA17,ThrA21,ArgB27ヒトインスリン、GlnA17,AlaA21,ArgB27ヒトインスリン、GlnA17,HisA21,ArgB27ヒトインスリン、GlnA17,AspA21,ArgB27ヒトインスリン、GlnA17,GlyA21,ArgB27ヒトインスリン、GlnA17,AsnA21,GlnB13ヒトインスリン、GlnA17,SerA21,GlnB13ヒトインスリン、GlnA17,ThrA21,GlnB13ヒトインスリン、GlnA17,AlaA21,GlnB13ヒトインスリン、GlnA17,HisA21,GlnB13ヒトインスリン、GlnA17,AspA21,GlnB13ヒトインスリン、GlnA17,GlyA21,GlnB13ヒトインスリン、ArgA27,AsnA21,GlnB13ヒトインスリン、ArgA27,SerA21,GlnB13ヒトインスリン、ArgA27,ThrA21,GlnB13ヒトインスリン、ArgA27,AlaA21,GlnB13ヒトインスリン、ArgA27,HisA21,GlnB13ヒトインスリン、ArgA27,AspA21,GlnB13ヒトインスリン、ArgA27,GlyA21,GlnB13ヒトインスリン、GlnA17,AsnA21,LysB27ヒトインスリン、GlnA17,SerA21,LysB27ヒトインスリン、GlnA17,ThrA21,LysB27ヒトインスリ
ン、GlnA17,AlaA21,LysB27ヒトインスリン、GlnA17,HisA21,LysB27ヒトインスリン、GlnA17,AspA21,LysB27ヒトインスリン、GlnA17,GlyA21,LysB27ヒトインスリン、GlnB13,AsnA21,LysB27ヒトインスリン、GlnB13,SerA21,LysB27ヒトインスリン、GlnB13,ThrA21,LysB27ヒトインスリン、GlnB13,AlaA21,LysB27ヒトインスリン、GlnB13,HisA21,LysB27ヒトインスリン、GlnB13,AspA21,LysB27ヒトインスリン、およびGlnB13,GlyA21,LysB27ヒトインスリン。
【０３１１】
本明細書の一部として援用されるEP 214826（ノボノルディスク）は、速効型のインスリン化合物を開示している。
【０３１２】
本明細書の一部として援用されるEP 194864（ノボノルディスク）は、遅延性の作用を有し、塩基性アミノ酸残基が中性アミノ酸残基により置換されたインスリン化合物を開示している。特に言及されているのは、以下のものである；GlnA17,ArgB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnA17,GlnB13,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnA17,LysB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnA17,LysB27-NH2 ヒトインスリン、GlnA17, GlnA17,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,ArgB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,LysB27,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,LysB30-NH2 ヒトインスリン、GlnB13,ThrB30-NH2 ヒトインスリン、ArgB27,ArgB30- NH2 ヒトインスリン、ArgB27,LysB30- NH2 ヒトインスリン、ArgB27,ThrB30- NH2 ヒトインスリン、LysB27,ArgB30- NH2 ヒトインスリン、LysB27,LysB30- NH2 ヒトインスリン、LysB27,ThrB30- NH2 ヒトインスリン、LysB29-NH2,des-(B30)ヒトインスリン、ThrB30- NH2 ヒトインスリン、LysB30- NH2 ヒトインスリン、LysB30(Lau)- NH2 ヒトインスリン、LysB30,ArgB31- NH2 ヒトインスリン、LysB30,LysB31- NH2 ヒトインスリン、ArgB30- NH2 ヒトインスリン、ArgB30,ArgB31- NH2 ヒトインスリン、および ArgB30,LysB31- NH2 ヒトインスリン。
【０３１３】
本明細書の一部として援用される米国特許第3,528,960（イーライリリー）は、インスリン分子の1、2、または3の1級アミノ基がカルボキシアロイル基を有することを特徴とする、N-カルボキシアロイルインスリン化合物を開示している。
【０３１４】
本明細書の一部として援用されるGB特許第1.492.997号(Nat. Res. Dev. Corp.)は、NεB29にカルバミル置換基を有し、血糖降下作用の改善したプロファイルを有するインスリン化合物を開示している。
【０３１５】
本明細書の一部として援用される日本国公開特許出願第1-254699号(コダマ Co., Ltd.)は、アルカノイル基がPheB1のアミノ基もしくはLysB29のεアミノ基またはそれらの両方に結合したインスリン化合物を開示している。
【０３１６】
本明細書の一部として援用される日本国公開特許出願第57-067548号（シオノギ）は、B30位が、必ずしもヌクレオチドのトリプレットによりコード化されなくてもよい少なくとも5の炭素原子を有するアミノ酸であるインスリン化合物を開示している。
【０３１７】
本明細書の一部として援用されるWO 03/053339（イーライリリー）は、N末端においてA鎖が2つのアミノ酸残基A-1およびA0により伸長され、N末端においてB鎖が2つのアミノ酸残基B-1およびB0により伸長され、B28、B29、およびB39の位置のアミノ酸残基が置換されてよく、B28またはB29の位置のLysのε-アミノ基が、正の電荷を有するアミノ酸のα-カルボキシル基に共有結合性に結合し、Lys-Nε-アミノ酸誘導体を形成することを特徴とするインスリン化合物を開示している。特に言及されているのは、A-1およびB-1が共に欠失しており、A0がArgを意味し、B0がArgを意味するかまたは欠失している前記アナログである。
【０３１８】
以下からなる群より選択されるインスリン化合物、特に、B28位がAspまたはLysであり、且つB29位がLysまたはProであるインスリン化合物は、本発明の上記実施形態のいずれに記載の医薬組成物に使用されてもよい；
i．   B28位がAsp、Lys、Leu、Val、またはAlaであり、B29位がLysまたはProであるヒトインスリンのアナログ、および
ii．  des(B28-B30)、des(B27)、またはdes(B30)ヒトインスリン。
【０３１９】
des(B30)ヒトインスリンも、本発明の方法に適用可能である。
【０３２０】
他の適用可能なインスリン化合物は、以下からなる群より選択される：B29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイル-des(B30) ヒトインスリン、B29-Nε-ミリストイルヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイルヒトインスリン、B28-Nε-ミリストイルLysB28 ProB29 ヒトインスリン、B28-Nε-パルミトイル LysB28 ProB29 ヒトインスリン、B30-Nε-ミリストイル-ThrB29LysB30 ヒトインスリン、B30-Nε-パルミトイル-ThrB29LysB30 ヒトインスリン、B29-Nε-(N-パルミトイル-γ-グルタミル)-des(B30) ヒトインスリン、B29-Nε-(N-リトコリル-γ-グルタミル)-des(B30) ヒトインスリン、B29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-des(B30) ヒトインスリン、B29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル) ヒトインスリン、およびB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリン。
【０３２１】
他の適用可能なインスリン化合物は、単鎖インスリン化合物から選択される。単鎖インスリンは、一般式がB-C-Aのポリペプチド配列であり、ここでのBはヒトBインスリン鎖またはそのアナログであり、AはヒトインスリンA鎖またはそのアナログであり、CはB30をA1と連結する5〜14のアミノ酸残基のペプチド鎖である。B鎖がdesB30鎖である場合、連結ペプチドには6〜14のアミノ酸残基が含まれるであろう。前記単鎖インスリンは、B29LysもしくはB28Lys、または連結ペプチドに局在しているLysにおいて、好ましくは6〜18の炭素原子を有する脂肪酸基によってアシル化されることにより誘導体化されてよい。前記単鎖インスリンには、正確に位置したジスルフィド架橋（3）が含まれ、ヒトインスリンの場合、CysA7とCysB7の間およびCysA20とCysB19の間、ならびにCysA6とCysA11の間の内部のジスルフィド架橋である。
【０３２２】
1つの実施形態において、前記単鎖インスリンは、本明細書の一部として援用される欧州特許第1,193,272号において開示されている。これらの単鎖インスリンは、5〜18のアミノ酸の修飾されたC-ペプチドを有しており、42％までのインスリン活性を有することが報告されている。欧州特許第1,193,272号では、B30をA21と連結する以下の修飾されたC-ペプチドを開示している：Gly-Gly-Gly-Pro-Gly-Lys-Arg, Arg-Arg-Gly-Pro-Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Lys-Arg, Arg-Arg-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly, Gly-Gly-Ala-Pro-Gly-Asp-Val-Lys-Arg, Arg-Arg-Ala-Pro-Gly-Asp-Val-Gly-Gly, Gly-Gly-Tyr-Pro-Gly-Asp-Val-Lys-Arg, Arg-Arg-Tyr-Pro-Gly-Asp-Val-Gly-Gly, Gly-Gly-His-Pro-Gly-Asp-Val-Lys-Arg、および Arg-Arg-His-Pro-Gly-Asp-Val-Gly-Gly。本明細書の一部として援用される欧州特許第741,188は、10〜14のアミノ酸残基を有し、14〜34％のインスリン活性を有する修飾されたC-ペプチドを含む単鎖インスリンを開示している。開示されたB30をA21と連結する修飾されたC-ペプチドは、Gln-Pro-Leu-Ala-Leu-Glu-Gly-Ser-Leu-Gln-Lys-Arg および Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-Thrである。本明細書の一部として援用されるWO 95/16708は、1〜15のアミノ酸残基の連結ペプチドを含み、該連結ペプチドにおけるC末端アミノ酸残基としてLysまたはArgを含まない単鎖インスリンを開示している。開示されているB30とA21を連結する修飾されたC-ペプチドは、Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg-Ala-Pro-Gln-ThrおよびGly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Ala-Ala-Ala-Pro-Gln-Thrである。これらの単鎖インスリンは、インスリン活性を有するが、IGF-1受容体に対するかなり高い親和性も有すると報告されている。
【０３２３】
さらなる実施形態において、前記単鎖インスリンは、VGSSRGKX; VGSSSGX: VGSSSXK; VGSSXGK: VGSXSGK; VGXSSGK; VXSSSGK、およびXGSSSGKからなる群より選択される連結ペプチドを有し、ここでのXは、コード可能なアミノ酸残基である。以下の表は、選択された、Xの非限定的な意味を示す。
【表１】
2008513384.tif 000025
【０３２４】
1つの実施形態において、前記単鎖インスリンは、次式で表され、
B(1-26)-X1-X2-X3-X4-A(1-21)
式中のX1はThr、Lys、またはArgであり、X2はPro、Lys 、またはAspであり、X3はLys、Pro、またはGluであり、且つX4 は6〜14のアミノ酸残基のペプチド配列である。もう1つの実施形態において、X1はThrであり、X2はProであり、X3はLysであり、且つX4は6〜14のアミノ酸残基のペプチド配列である。もう1つの実施形態において、X4は、6、7、8、9、10、11、12、13、または14のアミノ酸残基の長さである。
【０３２５】
もう1つの実施形態において、X4は、以下からなる群より選択される：Val-Gly-Ser-Ser-Asp-Gly-Lys, Val-Gly-Ser-Ser-Arg-Gly-Lys, Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Lys, Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Ser-Ser-Arg-Gly-Lys, Gly-Ser-Ser-Arg-Gly-Lys, Val-Ala-Ser-Ser-Ser-Gly-Lys, およびVal-Gly-Ala-Ser-Ser-Gly-Lys; またはVal-Gly-Ser-Ala-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Ser-Arg-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Ser-Tyr-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Ser-Thr-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Tyr-Ser-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Leu-Ser-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Lys-Ser-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Gly Val-Gly-Tyr-Ser-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Arg-Ser-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Met-Ser-Ser-Gly-Lys, Val-Gly-Val-Ser-Ser-Gly-Lys, およびVal-Gly-His-Ser-Ser-Gly-Lys。
【０３２６】
もう1つの実施形態において、前記単鎖インスリンは、以下からなる群より選択される：B(1-30)-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-30)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Lys; B(1-30)-Val-Gly-Ser-Ser-Arg-Gly-Lys-A(1-21); B(1-30)-Gly-Ser-Ser-Arg-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Ala-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ala-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ala-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ala-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Ala-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Arg-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Pro-A(1-21), B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Gly-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-His-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Phe-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Thr-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Ile-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Gln-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Trp-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Phe-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Arg-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Arg-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Arg-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Arg-Ser-Arg-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Arg-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Arg-Gly-Ser-Ser-Arg-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Arg-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-His-Arg-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-His-Ser-Arg-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-His-Ser-Ser-Arg-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-His-Gly-Ser-Ser-Arg-Gly-Lys-A(1-21); B(1-30)-Gly-Ser-Ser-Ser-Gly-Arg-A(1-21); B(1-30)-Gly-Arg-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Ala-Ser-Gly-Lys-A (1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Asp-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Tyr-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Thr-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Gln-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Tyr-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Leu-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Lys-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Arg-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Met-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-Val-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Val-Gly-His-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Leu-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Arg-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Gln-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Gly-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-30)-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); B(1-29)-Gln-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21); およびB(1-29)-Val-Gly-Ser-Ser-Gly-Lys-A(1-21)。
【０３２７】
特定の実施形態において、上記実施形態のいずれか1において用いられるインスリンは、以下からなる群より選択されるヒトインスリンまたはインスリン化合物から選択される：
i．   B28位がAsp、Lys、Leu、Val、またはAlaであり、B29位がLysまたはProであるヒトインスリンのアナログ；および
ii．  des(B28-B30)、des(B27)、またはdes(B30)ヒトインスリン
もう1つの特定の実施形態において、上記実施形態のいずれか1において用いられるインスリンは、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリンである。
【０３２８】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、またはエキセンディン-4から選択され、ここでのHisB10 アニオン部位に対するリガンドは、実施形態2〜204のいずれか1より選択される。
【０３２９】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、またはB3 Lys B29 Glu ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、または エキセンディン-4から選択され、ここでのHisB10 アニオン部位に対するリガンドは、実施形態2〜204のいずれか1より選択される。
【０３３０】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、またはエキセンディン-4から選択され、ここでのHisB10 アニオン部位に対するリガンドはSCN-アニオンである。
【０３３１】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、またはエキセンディン-4から選択され、ここでのHisB10アニオン部位に対するリガンドはCl-アニオンである。
【０３３２】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)から選択され、ここでのHisB10 アニオン部位に対するリガンドは、実施形態2〜204のいずれか1より選択される。
【０３３３】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)から選択され、ここでのHisB10 アニオン部位に対するリガンドはSCN-アニオンである。
【０３３４】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)から選択され、ここでのHisB10 アニオン部位に対するリガンドはCl-アニオンである。
【０３３５】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、前記インスリンペプチドはLysB3,GluB29-ヒトインスリンであり、前記インスリン分泌性ペプチドはZP-10 (HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2)である。上記実施形態のいずれか1に記載の1つの実施形態において、LysB3,GluB29-ヒトインスリンの濃度は、約3.2 mg/mL〜約4.0 mg/mLの範囲である。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、ZP-10の濃度は、約0.1mg/mL〜約3mg/mLの範囲である。
【０３３６】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記組成物は、保存剤を付加的に含んでなる。1つの実施形態において、前記保存剤は、フェノール、m-クレゾール、またはそれらの混合物である。
【０３３７】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記医薬組成物は、緩衝液を付加的に含んでなる。上記実施形態のいずれか1に記載の1つの実施形態において、前記緩衝液は、リン酸塩、トリス、ヘペス、グリシン、ビシン、ジグリシン、N-グリシルグリシン、クエン酸塩、またはこれらの混合物である。
【０３３８】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記医薬組成物は、等張化剤を付加的に含んでなる。上記実施形態のいずれか1に記載の1つの実施形態において、前記等張化剤は塩ではない。上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、前記等張化剤は、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、またはそれらの混合物から選択される。
【０３３９】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は、付加的に界面活性剤を含んでなる可溶性の医薬組成物に関する。上記実施形態のいずれか1に記載の1つの実施形態において、前記界面活性剤は、洗剤、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート-20のようなポリソルベート、ポロキサマー188およびポロキサマー407のようなポロキサマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキル化およびアルコキシル化誘導体のようなポリオキシエチレン誘導体（例えば、ツイーン-20またはツイーン-80のようなツイーン)、モノグリセリドもしくはそれらのエトキシル化誘導体、ジグリセリドもしくはそれらのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸もしくはその誘導体、レシチン、アルコールおよびリン脂質、グリセロリン脂質(レシチン、ケファリン、ホスファチジルセリン)、グリセロ糖脂質(ガラクトピラノシド)、スフィンゴリン脂質(スフィンゴミエリン)、およびスフィンゴ糖脂質(セラミド、ガングリオシド)、DSS (ドキュセートナトリウム, CAS 登録番号[577-11-7])、ドキュセートカルシウム, CAS 登録番号[128-49-4])、ドキュセートカリウム, CAS 登録番号[7491-09-0])、SDS (ドデシル硫酸ナトリウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム)、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプリル酸ナトリウム、胆汁酸およびそれらの塩ならびにグリシンもしくはタウリン抱合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、N-ヘキサデシル-N,N-ジメチル-3-アンモニオ-1-プロパンスルホネート、陰イオン性(アルキル-アリール-スルホネート)一価界面活性剤、パルミトイルリゾホスファチジル-L-セリン、リゾリン脂質(例えば、エタノールアミン、コリン、セリン、もしくはスレオニンの1-アシル-sn-グリセロ-3-リン酸エステル)、例えばリゾホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ならびに極性の頭部基であるコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、スレオニン、グリセロール、イノシトール、および正に荷電したDODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルスレオニンの修飾体のようなリゾホスファチジルおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル（アルキルエステル）、アルコキシ（アルキルエーテル）-誘導体、両性イオン性界面活性剤(例えば、N-アルキル-N,N-ジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート、3-コールアミド-1-プロピルジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイルリゾホスファチジルコリン、雌鶏卵リゾレシチン)、陽イオン性界面活性剤(4級アンモニウム塩基) (例えば、セチル-トリメチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド)、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドブロック共重合体(プルロニクス(Pluronics)/テトロニクス(Tetronics)、トリトン X-100、ドデシルβ-D-グルコピラノシド)または高分子界面活性剤(ツイーン-40、ツイーン-80、Brij-35)、フシジン酸誘導体-(例えば、タウロ-ジヒドロフシジン酸ナトリウム等)、長鎖脂肪酸およびそれらのC6〜C12塩(例えば、オレイン酸およびカプリル酸)、アシルカルニチンおよび誘導体、リジン、アルギニン、もしくはヒスチジンのNα-アシル化誘導体、またはリジンもしくはアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン、もしくはヒスチジンと中性もしくは酸性アミノ酸との組み合わせを含んでなるジペプチドのNα-アシル化誘導体、中性アミノ酸と2つの電荷をもつアミノ酸との組み合わせを含んでなるトリペプチドのNα-アシル化誘導体から選択されるか、もしくは前記界面活性剤は、イミダゾール誘導体の群から選択され、またはそれらの混合物であってよい。
【０３４０】
これらの特定の界面活性剤のそれぞれが、本発明の代替の実施形態を構成する。  
上記実施形態のいずれか1に記載のさらなる実施形態において、前記界面活性剤はポロキサマー188のようなポロキサマーである。  
上記実施形態のいずれか1に記載のさらなる実施形態において、前記界面活性剤はポリソルベート-20のようなポリソルベートである。
【０３４１】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、またはエキセンディン-4から選択され、ここでのHisB10 アニオン部位に対するリガンドは、実施形態2〜204のいずれか1より選択され、ここでの界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーから選択される。
【０３４２】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、またはエキセンディン-4から選択され、ここでのHisB10 アニオン部位に対するリガンドはSCN- アニオンであり、ここでの界面活性剤はポリソルベートまたはポロキサマーから選択される。
【０３４３】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、B28 Lys B29 Pro ヒトインスリン、B3 Lys B29 Glu ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンから選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2、またはエキセンディン-4から選択され、ここでのHisB10 アニオン部位はCl-アニオンであり、ここでの界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーから選択される。
【０３４４】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)から選択され、ここでのHisB10 アニオン部位に対するリガンドは、実施形態2〜204のいずれか1より選択され、ここでの界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーから選択される。
【０３４５】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドは、Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)から選択され、ここでのHisB10 アニオン部位に対するリガンドはSCN-アニオンであり、ここでの界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーから選択される。
【０３４６】
上記実施形態のいずれか1に記載のもう1つの実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここでのインスリンペプチドは、ヒトインスリン、B28 Asp ヒトインスリン、またはB29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリンからなる群より選択され、ここでのインスリン分泌性ペプチドはArg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)から選択され、ここでのHisB10アニオン部位に対するリガンドはCl- アニオンであり、ここでの界面活性剤は、ポリソルベートまたはポロキサマーから選択される。
【０３４７】
もう1つの実施形態において、本発明は、インスリン6量体1モル当り0〜6モルのZn2+を含んでなる医薬組成物を提供する。  
もう1つの実施形態において、本発明は、インスリン6量体1モル当り2〜3モルのZn2+を含んでなる医薬組成物を提供する。  
もう1つの実施形態において、本発明は、インスリン6量体1モル当り3〜6モルのZn2+を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０３４８】
本発明の1つの実施形態において、亜鉛部位に対する付加リガンドの濃度は、[Zn2+] または1/3 * [インスリン]の最小値の0.2〜39倍である。  
本発明の1つの実施形態において、亜鉛部位に対する付加リガンドの濃度は、[Zn2+] または1/3 * [インスリン]の最小値の0.2〜10倍である。
【０３４９】
本発明のインスリン組成物は、6.5〜9、例えば7〜8.5の範囲、または7.4〜8.2の範囲のpH値であってよい。
【０３５０】
もう1つの側面において、本発明は、高血糖を治療する方法であって、上記実施形態のいずれか1に記載の医薬組成物の有効量を非経口的に投与することを含んでなる方法に関する。上記実施形態のいずれか1に記載の医薬組成物がポンプにより投与される場合、典型的には、1日に10回以上、継続的または非継続的に投与される。1つの側面において、前記治療方法は、上記実施形態のいずれか1に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含んでなり、それは、約60μL/日〜約360μL/日のように、約30μL/日〜約600μL/日である。もう1つの実施形態において、前記方法は、皮下注射による投与のための上記実施形態のいずれか1に記載の医薬組成物を含んでなる。
【０３５１】
もう1つの実施形態において、前記方法は、ポンプにより投与するための上記実施形態のいずれか1に記載の医薬組成物を含んでなる。
【０３５２】
もう1つの実施形態において、前記方法は、上記実施形態のいずれか1に記載の前記医薬組成物の非連続的な量を送達する、ポンプによる投与を含んでなる。
【０３５３】
もう1つの実施形態において、前記方法は、上記実施形態のいずれか1に記載の前記医薬組成物の非連続的な量を送達するポンプによる投与を含んでなり、前記医薬組成物の前記非連続的な投与は、パルス間の周期よりも短い時間のパルス投与による。
【０３５４】
〔併用治療〕
本発明のさらなる側面において、本発明の医薬組成物は、1以上のさらなる活性物質と、適切な割合で組み合わせて投与されてよい。そのようなさらなる活性薬剤は、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、降圧剤、および糖尿病の結果として生じるまたは糖尿病に付随して生じる合併症の治療のための薬剤から選択されてよい。
【０３５５】
適切な抗糖尿病薬には、経口的に活性を有する血糖降下剤が含まれる。
【０３５６】
適切な経口的に活性を有する血糖降下剤には、好ましくは以下のものが含まれる：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアナイド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作物質、α-グルコシダーゼ阻害剤、膵臓のβ-細胞のATP-依存性カリウムチャネルに作用する薬剤であって、例えば、本明細書の一部として援用されるWO 97/26265、WO 99/03861、およびWO 00/37474 (ノボノルディスク A/S)に開示されているカリウムチャネル開口剤のような薬剤、オルミチグリニドのようなカリウムチャネル開口剤、ナテグリニドまたはBTS-67582のようなカリウムチャネル遮断薬、全て本明細書の一部として援用されているWO 99/01423 およびWO 00/39088 (ノボノルディスク A/S およびアゴウロン(Agouron)製薬会社)に開示されているようなグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用されるWO 00/42026 (ノボノルディスク A/S およびアゴウロンAgouron 製薬会社)に開示されているようなGLP-1アゴニスト、DPP-IV (ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、PTPase (タンパク質チロシンホスファターゼ)阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みの調節因子、GSK-3 (グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3)阻害剤、 
抗高脂血症薬のような脂質代謝を調節する化合物、食物摂取を低下させる化合物、ならびにALRT-268、LG-1268、またはLG-1069のようなPPAR(ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体)およびRXR (レチノイドX 受容体)アゴニスト。
【０３５７】
本発明の1つの実施形態において、本発明の組成物は、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド、またはグリブリドのようなスルホニルウレアと組み合わせて投与されてよい。  
本発明の1つの実施形態において、本発明の組成物は、例えばメトホルミンのようなビグアナイドと組み合わせて投与されてよい。  
本発明の1つの実施形態において、本発明の組成物は、例えば、レパグリニドまたはセナグリニド／ナテグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与されてよい。
【０３５８】
本発明の1つの実施形態において、本発明の組成物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037、もしくはT 174のようなチアゾリジンジオンインスリン感作物質、または本明細書の一部として援用されるWO 97/41097 (DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121、およびWO 98/45292 (Dr. Reddy’s Research Foundation)に開示されている化合物と組み合わせて投与されてよい。
【０３５９】
本発明の1つの実施形態において、本発明の組成物は、例えば、GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 のようなインスリン感作物質、または本明細書の一部として援用されるWO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy’s Research Foundation) および WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 、およびWO 00/63189 (ノボノルディスク A/S)に開示されている化合物と組み合わせて投与されてよい。
【０３６０】
本発明の1つの実施形態において、本発明の組成物は、例えば、ボグリボース、エミグリタート、ミグリトール、またはアカルボースのようなα-グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与されてよい。
【０３６１】
本発明の1つの実施形態において、本発明の組成物は、例えばWO 97/09040 (ノボノルディスク A/S)に開示されている化合物のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と組み合わせて投与されてよい。
【０３６２】
本発明の1つの実施形態において、本発明の組成物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582、またはレパグリニドのような膵臓β細胞のATP依存性カリウムチャネルにおいて作用する薬剤と組み合わせて投与されてよい。
【０３６３】
本発明の1つの実施形態において、本発明の組成物は、ナテグリニドと組み合わせて投与されてよい。
【０３６４】
本発明の1つの実施形態において、本発明の組成物は、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、またはデキストロチロキシンのような抗高脂血症薬と組み合わせて投与されてよい。
【０３６５】
さらに、本発明の組成物は、1以上の抗肥満薬または食欲調節剤と組み合わせて投与されてよい。
【０３６６】
そのような薬剤は、以下からなる群より選択されてよい：CART (コカインアンフェタミン調節転写産物)アゴニスト、NPY (神経ペプチド Y)アンタゴニスト、MC3 (メラノコルチン 3)アゴニスト、MC4 (メラノコルチン 4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF (腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF (コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP (コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267、またはAZ-40140のようなβ3アドレナリン作動性アゴニスト、MSH (メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH (メラニン細胞凝集ホルモン)アンタゴニスト、CCK (コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチン、セロザット、またはシタロプラム)、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、5HT (セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、TRH (甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)アゴニスト、UCP 2もしくは3 (脱共役タンパク質2 もしくは3)修飾因子、レプチンアゴニスト、DA (ドパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、PPAR 修飾因子、RXR修飾因子、TR βアゴニスト、アドレナリン作動性CNS刺激剤、AGRP (アグーチ関連タンパク質)阻害剤、本明細書の一部として援用されるWO 00/42023、WO 00/63208、およびWO 00/64884において開示されているようなH3ヒスタミンアンタゴニスト、エキセンディン-4、GLP-1アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ならびにオキシントモジュリン。さらに、抗肥満薬は、ブプロピオン(抗うつ剤)、トピラメート(抗痙攣剤)、エコピパム(ドパミンD1/D5 アンタゴニスト)、およびナルトレキソン(オピオイドアンタゴニスト)である。
【０３６７】
本発明の1つの実施形態において、前記抗肥満薬はレプチンである。  
本発明の1つの実施形態において、前記抗肥満薬は、例えばシブトラミンのようなセロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。  
本発明の1つの実施形態において、前記抗肥満薬は、例えばオルリスタットのようなリパーゼ阻害剤である。  
本発明の1つの実施形態において、前記抗肥満薬は、例えば、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドールフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミン、またはデックスフェンフルラミンのようなアドレナリン作動性CNS刺激剤である。
【０３６８】
さらに、本発明の組成物は、1以上の降圧剤と組み合わせて投与されてよい。降圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびメトプロロールのようなβ-遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、およびラミプリルのようなACE (アンギオテンシン変換酵素)阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断薬、およびドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシンのようなα-遮断薬である。さらなる参考文献は、レミントン（Remington）: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995である。
【０３６９】
本発明のもう1つの側面において、本発明の組成物は、上述した化合物のうちの1以上と組み合わせて、例えば、メトホルミンおよびグリブリドのようなスルホニルウレア；スルホニルウレアおよびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニルウレア、メトホルミン、およびトログリタゾンと組み合わせて投与されてよい。
【０３７０】
本発明の組成物と食事および／または運動、1以上の上述した化合物、ならびに任意に1以上の他の活性物質との適切な組み合わせは、本発明の範囲内であると解されるべきである。
【実施例】
【０３７１】
例1
インスリンアスパルト (B28 Asp ヒトインスリン)およびリラグルチドの混合物を、一定のアスパルト濃度(0.6 mM)および増加するリラグルチドの濃度（0〜2.4 mM)で調製した。混合物に、pH 7.5で、1.6％ w/v d-グリセロール、0.3 mM Zn(Ac)2、30 mM d-フェノール(プロトンNMRシグナルを避けるための重水素化フェノール)を配合した。それぞれの混合割合に対するプロトンNMRスペクトルを記録し、5〜6ppmの間の領域の様子を示した。プロトンNMRシグナルのこの領域には、アスパルトに由来するシグナルのみが含まれ、リラグルチドに由来するシグナルは存在しなかった。
【０３７２】
図13は、リラグルチドの濃度を増加させたときに、5.6ppmのシグナル（Cys A6のαプロトン）が減少し、強度を失う様子を示したものである。このCys A6に由来する特異的なシグナルは、アスパルトがR6と表される6量体の形態であることを示す。混合物中におけるリラグルチドの濃度が増加するにつれて、アスパルトR66量体の濃度は減少し、アスパルトのより不安定な形態が代わりに現れた。
【０３７３】
R66量体アスパルト実体のHisB10 アニオン部位に対するリガンドは、このR6高次構造を安定化するであろう。2つのそのようなリガンドは、3mMの濃度でリガンドを加えて図13に示された実験において使用するために、同じ条件下で試験した。リガンドを加えた混合物のNMRスペクトルは、Cys A6のαプロトンの共鳴(5.6 ppm)および一般的に5〜6ppmの間のいくつかのシグナルの強度が著しく増大することを示した。これらのシグナルのいくつかは、R6 6量体ユニットに由来する共鳴であり、この形態のアスパルトが著しく安定化されていることを示した。
【０３７４】
図14は、図13に対応するスペクトルであり、5-ベンジル-2H-テトラゾールの添加を除いて同じ混合物である。
【化２６】
2008513384.tif 000026
【０３７５】
HisB10 アニオン部位に対するリガンドの存在により、共鳴線が驚くほど細くなり（R6高次構造の安定化）、シグナル強度も増大し、R6配座異性体の全含量が劇的に増大したことを示した。
【０３７６】
図15は、異なるリガンドである5-ナフタレン-1-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオンを使用したことを除き、図14に対応するスペクトルを示したものである。
【化２７】
2008513384.tif 000027
【０３７７】
このリガンドは、図14に示した実験に用いられた5-ベンジル-2H-テトラゾールよりもずっと強固に結合する。リラグルチド濃度を増大させた場合の不変のアスパルト共鳴は、そのようなリガンドがアスパルトのZn-結合ポケットに結合することができることを示す。
【０３７８】
例2
pH 7.4における以下に示す濃度のヒトインスリンおよびリラグルチド、1.6 w/v グリセロール、0.3 mM 酢酸亜鉛の混合物を、貯蔵安定性の評価のために調製した。
【表２】
2008513384.tif 000028
【０３７９】
サンプルを室温（22℃）で2ヶ月保管している間、§沈殿、曇り、またはサンプルの不透明度の他の要因を視覚的に評価した。報告した数字は、沈殿、曇り、またはサンプルの不透明度の他の要因が観察されたときのサンプル調製後の日数である。  
高濃度のリラグルチドを含むサンプルは、物理的安定性が低かった。
【０３８０】
例3
pH 7.4における以下に示す濃度のアスパルトおよびリラグルチド、1.6 w/v グリセロール、0.3 mM 酢酸亜鉛の混合物を、貯蔵安定性の評価のために調製した。
【表３】
2008513384.tif 000029
【０３８１】
サンプルを室温（22℃）で2ヶ月保管している間、§沈殿、曇り、またはサンプルの不透明度の他の要因は、視覚的に評価した。報告した数字は、沈殿、曇り、またはサンプルの不透明度の他の要因が観察されたときのサンプル調製後の日数である。  
2ヶ月の貯蔵期間を通して、全てのサンプルが透明のままであった。
【０３８２】
例4
pH 7.9における以下に示す濃度のアスパルトおよびリラグルチド、1.6 w/v グリセロール、0.3 mM 酢酸亜鉛、ならびに3mM 5-ベンジル-2H-テトラゾールの混合物を、貯蔵安定性の評価のために調製した。
【表４】
2008513384.tif 000030
【０３８３】
サンプルを室温（22℃）で2ヶ月保管している間、§沈殿、曇り、またはサンプルの不透明度の他の要因は、視覚的に評価した。報告した数字は、沈殿、曇り、またはサンプルの不透明度の他の要因が観察されたときのサンプル調製後の日数である。  
3mM 5-ベンジル-2H-テトラゾールを用いて安定化した場合、全てのサンプルが2ヶ月の貯蔵期間を通して透明のままであった。
【０３８４】
例5
pH 7.9におけるアスパルトおよびリラグルチド、1.6 w/v グリセロール、0.3 mM 酢酸亜鉛、表において特定されるリガンドの混合物を、0.6 mMの濃度のアスパルトおよび1.2 mMの濃度のリラグルチドを用いて貯蔵安定性の評価のために調製した。
【表５】
2008513384.tif 000031
【０３８５】
全てのリガンドが、アスパルトおよびヒトインスリンのZn-結合ポケットに対して高い親和性を有する。  
全てのサンプルが2ヶ月の貯蔵期間の間透明のままであった。
【０３８６】
例6
図1〜12は、界面活性剤および／またはHisB10 アニオン部位に対するリガンドの種々の添加を伴う、インスリンおよびリラグルチドの3つの異なる混合物に対する物理的安定性（すなわち原線維になる傾向）を示すものである。
【０３８７】
配合A（図1〜3に示す）は以下からなる：1.2 mM リラグルチド(Arg34 Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37))、0.6 mM インスリンアスパルト(B28 Asp ヒトインスリン)、0.2 mM Zn2+ (インスリン6量体当り2つのZn2+イオンに対応)、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【０３８８】
配合B（図4〜7に示す）は以下からなる：2.4 mM インスリンデテミル(B29-Nε-ミリストイル-des(B30) ヒトインスリン)、1.6 mM Zn2+  (インスリン6量体当り4 Zn2+イオンに対応)、1.2 mM リラグルチド、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【０３８９】
配合C（図8〜12に示す）は以下からなる：2.4 mM インスリンデテミル、2.0 mM Zn2+ (インスリン6量体当り5 Zn2+イオンに対応)、1.2 mM リラグルチド、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【０３９０】
図1を見ると、配合Aは、ほとんど即座に原繊維化する。100 ppmのポロキサマー-188は、約10時間の時間のずれを引き起こし、それ故、配合Aの物理的安定性を増大させる。5 mM KSCN (ここでのSCN-アニオンは、HisB10 アニオン部位に対するリガンドである)の添加は、配合Aの安定性を増大しなかった。しかしながら、図1に示すように、配合Aへの100 ppm ポロキサマー-188および5 mM KSCNの添加は、安定性を著しく増大させ、45時間の試験時間の間に原繊維化が全く観察されなかった。この安定性は、100 ppm ポロキサマー-188のみの添加により得られる安定化効果よりもずっと高い。それ故、驚くほど著しく増大した安定性は、配合Aに界面活性剤およびHisB10 アニオン部位に対するリガンドの両方を加えた時に生じる。
【０３９１】
同様に、図2は、本明細書の一部として援用されるWO 2004/056347 (ノボノルディスク)、ページ226に記載されている例533の化合物であるリガンドL1を、100ppmのポロキサマー-188と共に配合Aに加えることにより、図1に示したような100ppmのポロキサマー-188を加えた配合Aに比べて、さらに安定性が増大することを示す。前記リガンドL1は、DMSO中における適切な貯蔵溶液から加えられ、結果として、サンプル中におけるDMSOの最終濃度は2％である。
【０３９２】
図3は、100ppmのポロキサマー-188および本明細書の一部として援用されるWO 2004/056347 (ノボノルディスク),ページ 171〜172に記載されている例284の化合物である2mMのリガンドL2を配合Aに加えることにより、結果として、図1に示したように100ppmのポロキサマー-188のみを配合Aに加えた場合の約10時間の時間のずれと比較して約15時間の時間のずれを生じたことを示す。さらに、ポロキサマー-188およびリガンドL2の両方を含むサンプルに対する原繊維化の速度は、ポロキサマー-188のみを含むサンプルよりもずっと遅い。図3は、100ppmのポロキサマー-188および本明細書の一部として援用されるWO 2004/056347 (ノボノルディスク),ページ 171に記載されている例283の化合物である2mMのリガンドL3の両方を加えることにより、図1に示したようにポロキサマー-188のみを含む配合Aの場合の約10時間の時間のずれと比較して、原繊維化に対する時間のずれを45時間より長く延長したことも示す。
【０３９３】
図4は、配合Bが約1時間の非常に短い時間のずれの後に原繊維化し始めること示す。300 ppm のポリソルベート-20を加えることにより、時間のずれは約5時間まで増大する。配合Bに5 mM KSCNを加えることにより、原繊維化の速度が遅くなる。しかしながら、配合Bに300 ppm のポリソルベート-20および5 mM KSCN の両方を加えることにより、時間のずれは約10時間に延長される。配合Bを安定化する驚くべき相乗効果は、ポリソルベート-20およびKSCNの両方を加えることにより得られる。
【０３９４】
図5は、配合Bに300 ppm ポロキサマー-188を加えた場合の原繊維化の傾向を示す。さらに5 mM KSCNを加えた場合、時間のずれは約3時間であり、これは、図4に示したように5 mM KSCNのみを加えた配合Bの場合の1時間の時間のずれと比較されるべきである。
【０３９５】
図6は、配合Bに20 mM NaCl (ここでのCl- アニオンは、HisB10 アニオン部位に対するリガンドである)を加えることにより、原繊維化の速度が減少することを示す。20 mM NaCl および300 ppm ポリソルベート-20 の両方を加えることにより、結果として約15時間の時間のずれを生じ、これは、図4に示したようにポリソルベート-20 のみを加えた場合に得られる時間のずれよりも長い。
【０３９６】
図7は、配合Bに300 ppm ポリソルベート-20および2 mM のリガンドL1を加えることにより、結果として30時間より長い時間のずれを生じることを示し、これは、300 ppm ポリソルベート-20のみ(時間のずれは約5時間、図4を参照)またはリガンドL1のみ(図7を参照)を加えた場合よりも有意に長い。同様に、300 ppm ポロキサマー-188および2 mMのリガンドL1の組み合わせは、配合Bに300 ppm ポロキサマー-188（図5を参照）またはリガンドL1（図7を参照）を加えた場合よりも、結果として長い時間のずれ（約8時間）を生じる。
【０３９７】
配合Cの安定性は、図8に示す。ほとんど即座に原線維化している。300 ppm ポリソルベート-20を加えることにより、時間のずれは約6時間に増大する。配合Cに5 mM KSCNを加えた場合、時間のずれは増大し、且つ原線維化の速度は減少する。前記2つの配合において観察されたように、300 ppm ポリソルベート-20および5 mM KSCNの両方を加えることにより、図8に示すように、結果として約20時間の驚くほど長い時間のずれを生じる。
【０３９８】
配合Cに300 ppm ポロキサマー-188を加えることにより、時間のずれは2時間に増大する。さらに5 mM KSCNを加えることにより、図9に示すように、結果としてずっと長い時間のずれを生じる。この時間のずれは、図8と比較して、KSCNのみを加えた場合よりも長い。
【０３９９】
図10は、配合Cに20 mM NaClを加えることにより、図8と比較して時間のずれが増大し、原繊維化の速度が遅くなることを示す。配合Cに20 mM NaCl および300 ppm ポリソルベート-20の両方を加えることにより、結果として時間のずれは10時間より長くなり、これは、図8に示したポリソルベート-20のみを加えた場合の6時間よりも長い。
【０４００】
配合Cに2mMのリガンドL1を加えた場合、時間のずれは約4時間に増大する。リガンドL1および300 ppm ポリソルベート-20の両方を加えることにより、図11に示すように時間のずれは30時間より長くまで延長される。これは、図8に示したようにポリソルベート-20のみを加えた場合の約6時間の時間のずれと比較して、有意な延長である。2mMのリガンドL1を加えた配合Cに300 ppm ポロキサマー-188を加えることにより、結果として約10時間の時間のずれを生じ、これは、ポロキサマー-188（図9を参照）またはリガンドL1（図11を参照）のみを加えた場合よりも長い。
【０４０１】
リガンドL2およびL3を用いることにより同様の結果が得られる（図12を参照）：それらの存在下、時間のずれは、300 ppm ポリソルベート-20のみを加えた配合C（図8を参照）と比べて延長される。
【図面の簡単な説明】
【０４０２】
【図１】図1は、以下からなる製剤Aの安定性（すなわち、原線維を作る傾向）を示す：1.2 mM リラグルチド、0.6 mM インスリンアスパルト、0.2 mM Zn2+ (インスリン6量体当り2つのZn2+ イオンに対応する)、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図２】図2は、以下からなる製剤Aの安定性（すなわち、原線維を作る傾向）を示す：1.2 mM リラグルチド、0.6 mM インスリン アスパルト、0.2 mM Zn2+ (インスリン6量体当り2つのZn2+ イオンに対応する)、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図３】図3は、以下からなる製剤Aの安定性（すなわち、原線維を作る傾向）を示す：1.2 mM リラグルチド、0.6 mM インスリン アスパルト、0.2 mM Zn2+ (インスリン6量体当り2つのZn2+ イオンに対応する)、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図４】図4は、以下からなる製剤Bの安定性を示す：2.4 mM インスリンデテミル、1.6 mM Zn2+ (インスリン6量体当り4 Zn2+ イオンに対応)、1.2 mM リラグルチド、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図５】図5は、以下からなる製剤Bの安定性を示す：2.4 mM インスリンデテミル、1.6 mM Zn2+ (インスリン6量体当り4 Zn2+ イオンに対応)、1.2 mM リラグルチド、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図６】図6は、以下からなる製剤Bの安定性を示す：2.4 mM インスリンデテミル、1.6 mM Zn2+ (インスリン6量体当り4 Zn2+ イオンに対応)、1.2 mM リラグルチド、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図７】図7は、以下からなる製剤Bの安定性を示す：2.4 mM インスリンデテミル、1.6 mM Zn2+ (インスリン6量体当り4 Zn2+ イオンに対応)、1.2 mM リラグルチド、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図８】図8は、以下からなる製剤Cの安定性を示す：2.4 mM インスリンデテミル、2.0 mM Zn2+ (インスリン6量体当り5 Zn2+ イオンに対応)、1.2 mM リラグルチド、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図９】図9は、以下からなる製剤Cの安定性を示す：2.4 mM インスリンデテミル、2.0 mM Zn2+ (インスリン6量体当り4 Zn2+ イオンに対応)、1.2 mM リラグルチド、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図１０】図10は、以下からなる製剤Cの安定性を示す：2.4 mM インスリンデテミル、2.0 mM Zn2+ (インスリン6量体当り4 Zn2+ イオンに対応)、1.2 mM リラグルチド、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図１１】図11は、以下からなる製剤Cの安定性を示す：2.4 mM インスリンデテミル、2.0 mM Zn2+ (インスリン6量体当り4 Zn2+ イオンに対応)、1.2 mM リラグルチド、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図１２】図12は、以下からなる製剤Cの安定性を示す：2.4 mM インスリンデテミル、2.0 mM Zn2+ (インスリン6量体当り4 Zn2+ イオンに対応)、1.2 mM リラグルチド、14 mg/ml プロピレングリコール、60 mM フェノール、5 mM リン酸塩、pH 7.7。
【図１３】図13は、アスパルトおよびリラグルチドの混合物であって、アスパルト濃度が0.6 mMで一定であり、リラグルチドの濃度が変化する混合物の600 MHzプロトンNMRスペクトルを示す。
【図１４】図14は、3 mMの5-ベンジル-2H-テトラゾールの存在下における、アスパルトおよびリラグルチドの混合物の600 MHzプロトンNMRスペクトルを示す。
【図１５】図15は、3 mMの5-ナフタレン-1-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオンの存在下における、アスパルトおよびリラグルチドの混合物の600 MHzプロトンNMRスペクトルを示す。
【図１】
2008513384.tif 000034
【図２】
2008513384.tif 000035
【図３】
2008513384.tif 000036
【図４】
2008513384.tif 000037
【図５】
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【図６】
2008513384.tif 000039
【図７】
2008513384.tif 000040
【図８】
2008513384.tif 000041
【図９】
2008513384.tif 000042
【図１０】
2008513384.tif 000043
【図１１】
2008513384.tif 000044
【図１２】
2008513384.tif 000045
【図１３】
2008513384.tif 000046
【図１４】
2008513384.tif 000047
【図１５】
2008513384.tif 000048
【配列表】
2008513384000001.app
【国際調査報告】
2008513384.tif 000049
2008513384.tif 000050
2008513384.tif 000051
2008513384.tif 000052
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