(57)【要約】  本発明は、式(Ａ)【化１】2008511573.tif 000093〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルまたは(Ｃ１−６アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルである。〕の化合物または薬学的に許容されるその塩を製造するための合成経路ならびにこれらの経路に従ったときに得られる鍵となる中間体およびそれらの製造法に関する。
2008511573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008511573.tif 000067
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルまたは(Ｃ１−６アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造法であって；Ｎ−およびＯ−保護５−ヒドロキシメチル−３−置換ピロリジノン(IV)から出発し、スキーム１ａに概説の反応工程に従うことを含む、方法。
【請求項２】
Ｌ−ピログルタミン酸(Ｉ)から出発し、スキーム１ｂに概説の反応工程に従うことを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｌ−ピログルタミン酸(Ｉ)から出発し、スキーム１に概説の反応工程に従うことを含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
Ｌ−ピログルタミン酸(Ｉ)から出発し、スキーム１ｃに概説の反応工程に従うことを含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
式(II)の化合物をスキーム２に概説の反応工程に従って式(III)の化合物に変換することを含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式(Ａ)
【化２】
2008511573.tif 000068
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルまたは(Ｃ１−６アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造法であって；
下記工程の少なくとも１個を含む方法：
・式(Ｖ)の置換ベンゾイル化合物を得るための、式(IV)のＮ−およびＯ−保護５−ヒドロキシメチル−３−置換ピロリジノンの式(XIIｃ)の有機金属化合物でのラクタム開環；
・遊離ヒドロキシル基を有する式(VI)の化合物を得るための、式(Ｖ)の化合物のベンジル型カルボニル基の還元、その後のＯ−保護基の選択的除去；
・式(VII)の化合物を得るための、式(VI)の化合物のヒドロキシル基をカルボン酸基の酸化；
・対応する式(VIIIａ)の活性化誘導体を得るための、式(VII)のカルボン酸の活性化；
・式(IX)の化合物を得るための、式(VIIIａ)の活性化誘導体とキラルなマロネート誘導体(VIIIｂ)のカップリング；
・式(Ｘ)のカルボン酸を得るための、カルボン酸エステル基Ｅの脱カルボキシル化および同時のカルボン酸エステルのエステル加水分解；および
・式(Ｘ)のカルボン酸の式(Ａ)の化合物への変換。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載のＮ−およびＯ−保護５−ヒドロキシメチル−３−置換ピロリジノン(IV)の製造法であって、下記工程の少なくとも１個を含む方法：
・対応する式(II)のエステルを得るための、式(Ｉ)のＬ−ピログルタミン酸のエステル化；
・式(III)の５−ヒドロキシメチル−３−置換ピロリジノンを得るための、式(II)の化合物の変換；および
・式(IV)のＮ−およびＯ−保護５−ヒドロキシメチル−３−置換ピロリジノンを得るための、ヒドロキシル基のＯ−保護基Ｒ７での保護およびアミンのＮ−保護基Ｒ８での保護。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載のＮ−およびＯ−保護５−ヒドロキシメチル−３−置換ピロリジノン(IV)の製造法であって、下記工程の少なくとも１個を含む方法：
・対応する式(II)のエステルを得るための、式(Ｉ)のＬ−ピログルタミン酸のエステル化；
・式(IIｅ)のＮ−保護ピロリジノンを得るための、式(II)の化合物のアミンのＮ−保護基Ｒ８での保護；
・式(IIｅ)の化合物のピロリジノン上のヒドロキシルアルキル置換基の形成を介した式(IIｆ)の化合物への変換、ヒドロキシル部分の脱離基への変換および続く除去；
・式(IIｆ)の化合物のエステル部分からアルコール部分への還元を介した式(IIｇ)の化合物への変換；および
・式(IV)のＮ−およびＯ−保護５−ヒドロキシメチル−３−置換ピロリジノンを得るための、式(IIｇ)の化合物のヒドロキシル基のＯ−保護基Ｒ７での保護。
【請求項９】
式(III)の５−ヒドロキシメチル−３−置換ピロリジノンを得るための式(II)の化合物の変換の工程が、スキーム２に従って行われる、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
式(III)の５−ヒドロキシメチル−３−置換ピロリジノンを得るための、式(II)の化合物の変換の工程が、下記工程の少なくとも１個を含む、請求項７記載の方法：
・対応するアルコール(IIａ)を得るための、化合物(II)のエステル基の還元；
・式(IIｂ)の化合物を得るための、式(IIａ)の化合物の芳香族性アルデヒドでのアセタール化；
・式(IIｃ)の化合物を得るための、カルボアルコキシル化による活性化、その後の求電子試薬Ｒ３−Ｘ(式中、Ｘは例えばハロゲンまたはスルホニルオキシである)でのアルキル化；
・式(IIｄ)の化合物を得るための、式(IIｃ)の化合物のエステル基での鹸化、その後の脱カルボキシル化；および
・式(III)の化合物を得るための、式(IIｄ)の化合物の脱アセタール化またはアセタール交換。
【請求項１１】
式(Ｘ)のカルボン酸を式(Ａ)の化合物に変換する工程が、下記工程の少なくとも１個を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の方法：
・式(XI)のラクトンを得るための、式(Ｘ)の化合物のＣ４−カルボニル基の立体選択的還元および続く環化；
・式(XIII)のアミドを得るための、式(XI)の化合物のアミンＨ２ＮＲ５での処理によるラクトン開環；および
・式(Ａ)の化合物を得るための、遊離アミンを暴露するための式(XIII)の化合物のＮ−保護基の除去および所望により塩形成。
【請求項１２】
式(Ｘ)のカルボン酸を式(Ａ)の化合物に変換する工程が、下記工程の少なくとも１個を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の方法：
・式(XII)の化合物を得るための、式(Ｘ)の化合物のカルボン酸基上へのペプチドカップリングを使用したアミド形成；
・式(XIII)の化合物を得るための、式(XII)の化合物のＣ４−カルボニル基の立体選択的還元；および
・式(Ａ)の化合物を得るための、遊離アミンを暴露するための式(XIII)の化合物のＮ−保護基の除去および所望により塩形成。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の方法で得た式(VI)の化合物を、スキーム４に概説の方法により式(XI)の化合物に変換し、式(Ａ)の化合物の製造法。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれかに記載の方法で得た式(VI)の化合物を、式(XI)の化合物に、下記工程の少なくとも１個を含む方法により変換し、式(Ａ)の化合物の製造法：
・対応する式(XIV)のアルデヒドへの、式(VI)のＮ−Ｂｏｃ−保護アルコールの選択的酸化；
・式(XV)のアセチレンアミノアルコールを得るための、式(XIV)のＢｏｃ−保護アルデヒドへの求核付加；
・式(XVI)の飽和γ−ヒドロキシエステルを得るための、式(XV)のアセチレンアミノアルコールの水素化；
・式(XVII)のγ−ラクトンを得るための、式(XVI)の飽和γ−ヒドロキシエステルのラクトン化；
・式(XVIII)のアミノラクトンを得るための、式(XVII)のγ−ラクトン上の窒素の脱保護；
・対応する式(XIX)のピペリジノンへの、式(XVIII)のアミノラクトンの変換；
・式(XX)のビス−保護ピペリジノンを得るための、式(XIX)のピペリジノンのヒドロキシルおよびアミン部分の二重保護；
・式(XXI)のヒドロキシルアルキル置換ピペリジノン誘導体を形成させるための、式(XX)のビス−保護ピペリジノンのピペリジノン環上の３級ヒドロキシル部分での分枝鎖アルキル挿入；
・式(XXII)の環外二重結合を有するピペリジノン誘導体への、式(XXI)のヒドロキシルアルキル置換ピペリジノン誘導体の変換；
・式(XXIII)のオレフィンを得るための、式(XXII)のピペリジノン誘導体の環外二重結合の二重結合異性化；
・式(XXIV)のアルキル置換ピペリジノン誘導体を得るための、式(XXIII)のオレフィンの水素化；および
・式(XI)の化合物を得るために、ラクトン化に付されるγ−ヒドロキシ酸中間体を得るための、式(XXIV)のピペリジノン誘導体の開環。
【請求項１５】
式(Ａ)の化合物が式
【化３】
2008511573.tif 000069
〔式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである。〕
を有するか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
式(Ｂ)の化合物が(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレートである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式
【化４】
2008511573.tif 000070
〔式中、Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり、そしてＲ６はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルであり；ここで、構造中に示されるフェニル環は、例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３から成る群から選択される、１個以上、例えば２個または３個の残基で置換されていてよい。〕
の化合物。
【請求項１８】
式
【化５】
2008511573.tif 000071
〔式中、Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはｉ−プロピルである。〕
の化合物。
【請求項１９】
式
【化６】
2008511573.tif 000072
〔式中、Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり、そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【請求項２０】
式
【化７】
2008511573.tif 000073
〔式中、Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはｉ−プロピルである。〕
の化合物。
【請求項２１】
式
【化８】
2008511573.tif 000074
〔式中、Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【請求項２２】
式
【化９】
2008511573.tif 000075
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【請求項２３】
式
【化１０】
2008511573.tif 000076
〔Ｒ１が３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２がメトキシであり；Ｒ３がイソプロピルであり；そしてＲ１１およびＲ１２が独立してｔ−ブチルまたはベンジルである。〕
を有し、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１およびＲ１２がｔ−ブチルである、請求項２２または２３記載の化合物。
【請求項２５】
式
【化１１】
2008511573.tif 000077
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ８はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【請求項２６】
式
【化１２】
2008511573.tif 000078
〔式中、Ｒ１が３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２がメトキシであり；Ｒ３がイソプロピルであり；そしてＲ１２がｔ−ブチルまたはベンジルである。〕
を有し、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１２がｔ−ブチルである、請求項２５または２６記載の化合物。
【請求項２８】
式
【化１３】
2008511573.tif 000079
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；Ｒ８はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；そしてＲ９はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物。
【請求項２９】
式
【化１４】
2008511573.tif 000080
〔式中、Ｒ１が３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２がメトキシであり；Ｒ３がイソプロピルであり；Ｒ４がイソプロピルであり；そしてＲ１２がｔ−ブチルまたはベンジルである。〕
を有し、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１２がｔ−ブチルである、請求項２８または２９記載の化合物。
【請求項３１】
式
【化１５】
2008511573.tif 000081
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；Ｒ９はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物。
【請求項３２】
式
【化１６】
2008511573.tif 000082
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；Ｒ９はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物。
【請求項３３】
式
【化１７】
2008511573.tif 000083
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【請求項３４】
式
【化１８】
2008511573.tif 000084
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルである。〕
の化合物。
【請求項３５】
式
【化１９】
2008511573.tif 000085
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルである。〕
の化合物。
【請求項３６】
式
【化２０】
2008511573.tif 000086
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【請求項３７】
式
【化２１】
2008511573.tif 000087
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【請求項３８】
式
【化２２】
2008511573.tif 000088
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【請求項３９】
式
【化２３】
2008511573.tif 000089
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【請求項４０】
式
【化２４】
2008511573.tif 000090
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【請求項４１】
式(VIII'ｂ)
【化２５】
2008511573.tif 000091
〔式中、Ｒ９はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジル、好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチルである。〕
を有するマロネート誘導体。
【請求項４２】
式(VIIIｂ)
【化２６】
2008511573.tif 000092
〔式中、Ｒ４は分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり、そしてＲ９はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物の製造法であって、Ｒ４が分枝鎖Ｃ３−６アルキルであるＤ−バリンまたはその誘導体から出発し、スキーム３に概説の反応工程に従う、方法。
【請求項４３】
下記工程の少なくとも１個を含む、請求項４２記載の方法：
・Ｄ−バリンまたはその誘導体の、ジアゾ化を介したＤ−２−ヒドロキシイソバレリン酸への変換；
・Ｒ９−Ｘ(式中、Ｒ９はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジルであり、そしてＸは脱離基、例えばハロゲンである)を使用した、Ｄ−２−ヒドロキシイソバレリン酸のエステル化；
・ノシレートを得るための、Ｄ−２−ヒドロキシイソバレリン酸エステルのヒドロキシ基の４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドでのエステル化；
・式(VIIIｂ)の化合物を得るための、ノシレートのマロン酸エステルでのアルキル化。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノニルアミド誘導体、または薬学的に許容されるその塩の製造法を提供する。本発明は、さらにそれの製造に有用な新規中間体にも関する。
【０００２】
より具体的に、本発明の方法を適用する２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノニルアミド誘導体は、レニン阻害活性を有するいずれかのものであり、故に、例えば、米国特許５,５５９,１１１に記載の通りの医薬的有用性を有する。
【０００３】
驚くべきことに、２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノニルアミド誘導体が、ピロ−グルタミン酸、特に、Ｌ−ピロ−グルタミン酸を出発物質として使用して、高いジアステレオマーおよびエナンチオマー純度で得られることが判明した。
【発明の開示】
【０００４】
特に、本発明は、式
【化１】
2008511573.tif 000003
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルまたは(Ｃ１−６アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩の製造法を提供し；その方法は、Ｌ−ピロ−グルタミン酸から出発し、スキーム１ａに概説の反応工程に従うことを含む。
【０００５】
スキーム１ａ：Ｎ−およびＯ−保護５−ヒドロキシメチル−３−置換イソプロピルピロリジノン(IV)から出発して、式(Ａ)の化合物を製造する方法。
【化２】
2008511573.tif 000004
【０００６】
化合物(IV)は、Ｌ−ピロ−グルタミン酸から、非保護５−ヒドロキシメチル−３−置換イソプロピルピロリジノン(III)を介して、スキーム１ｂおよび１の最初の工程に示す通り、製造できる。
【０００７】
故に、本発明は、また式
【化３】
2008511573.tif 000005
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルまたは(Ｃ１−６アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造法を提供し；その方法は、Ｌ−ピロ−グルタミン酸から出発し、スキーム１ｂに概説の反応工程に従うことを含む。
【０００８】
スキーム１ｂ：Ｌ−ピロ−グルタミン酸から出発して、式(Ａ)の化合物を製造する方法。
【化４】
2008511573.tif 000006
【０００９】
本発明はまた式
【化５】
2008511573.tif 000007
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルまたは(Ｃ１−６アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩の製造法を提供し；その方法はＬ−ピロ−グルタミン酸から出発し、スキーム１に概説の反応工程に従うことを含む。
【００１０】
スキーム１：Ｌ−ピロ−グルタミン酸から出発して、式(Ａ)の化合物を製造する方法。
【化６】
2008511573.tif 000008
【００１１】
各スキームにおいて、可変基は、式(Ａ)の化合物について定義の意味か、または下記に説明する通りの意味を有する。
【００１２】
Ｒ３が式(Ａ)について定義の通りの意味を有する式(III)の化合物は、式(Ａ)の化合物の５位および７位に対応する炭素位置で、既に所望の立体化学を有し、本発明の方法における鍵となる中間体である。
【００１３】
スキーム１ｂおよび１に説明の通り、Ｒ３が上記で定義の意味を有する式(III)の化合物は、実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して、Ｒ６がＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルである式(II)の化合物を得るために、Ｌ−ピロ−グルタミン酸のエステル化から出することにより得ることができる。式(II)の化合物を、次いで下記スキーム２に説明する通りの反応工程に従い、式(III)の化合物に変換できる。
【００１４】
スキーム２：式(II)の化合物の式(III)の化合物への変換。
【化７】
2008511573.tif 000009
【００１５】
ａ)スキーム２に従い、対応するアルコール(IIａ)を得るために、Ｒ６がここで定義の意味を有する化合物(II)を還元する。本還元は、典型的にＬｉＢＨ４またはＮａＢＨ４のようなボロハイドライド錯体で、ＬｉＣｌ存在下、ＴＨＦなど、ＴＨＦと例えばＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨなどのアルコールの混合物のような適当な溶媒中、化合物(IIａ)のために、文献から既知の通り行う。１ａ)M. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10) 3719 (1996)を参照のこと。
【００１６】
ｂ)化合物(IIａ)を、式(IIｂ)の化合物(ここで、構造式中のフェニル環は、例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１個以上、例えば２個または３個の残基で置換されていてよい)を得るために、芳香族性アルデヒドでアセタール化する。式(IIａ)の化合物のアセタール化は、好ましくはベンズアルデヒドまたは他の芳香族性アルデヒドで、化合物(IIｂ)のために行う。２ａ)M. Moloney et al., Tetrahedron:Asymmetry, 6, 337 (1995);２ｂ)M. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10)3719 (1996)を参照のこと。
【００１７】
ｃ)化合物(IIｂ)を、式(IIｃ)の化合物(ここで、構造式中のフェニル環は、例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１個以上、例えば２個または３個の残基で置換されていてよい)を得るために、カルボアルコキシル化で活性化し、その後求電子試薬Ｒ３−Ｘ(式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲンまたはスルホニルオキシであり、そしてＲ３はここで定義の通りである)でアルキル化する。好ましくは、活性化は、(IIｂ)の、例えばＴＨＦまたはＴＨＦ／ＤＭＦ混合物中のＮａＨでの、その後、カーボネートまたはＣｌ−ＣＯ−ＯＲ６のようなホスゲン誘導体のような求電子試薬での処置が介在するカルボアルコキシル化、例えばカルボメトキシル化またはカルボエトキシル化を介して行う。Ｒ６は、ここに定義の通り、好ましくはＣ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルである。この中間体を、化合物(IIｃ)を得るために、例えばM. Moloney et al., Tetrahedron, 52, (10)3719 (1996)に記載の通り、次いで脱プロトン化し、その後Ｒ３−Ｘ(式中、Ｒ３は、ここに定義の通りである)のような求電子試薬でアルキル化し、とりわけこのようなカルボアルコキシ活性化中間体のＲ−Ｃ−Ｘ−Ｒ'のような分枝した、二級アルキル化剤でのアルキル化が好ましい。脱離基Ｘはハロゲン、スルホニルオキシなどであり得る。
【００１８】
ｄ)化合物(IIｃ)を、式(IIｄ)の化合物(ここで、構造式中のフェニル環は、例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１個以上、例えば２個または３個の残基で置換されていてよく、そしてＲ３は、ここに定義の通りである)を得るために、エステル基で鹸化し、その後脱カルボキシル化する。式(IIｃ)の化合物の鹸化は、好ましくはエステル基で、水性塩基(ＮａＯＨ)で行い、次いでそれを化合物(IIｄ)に酸性化および脱カルボキシル化し、これは、いくつかの例において蒸留(destilled)できる。上記２ｂ)の文献法を参照のこと。
【００１９】
ｅ)化合物(IIｄ)を、式(III)の化合物(式中、Ｒ３は、ここに定義の通りである)を得るために、脱アセタール化またはアセタール交換する。脱アセタール化またはアセタール交換は、好ましくは化合物(III)を得るための、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＨＣｌのトルエンまたはジオキサン溶液のような無水酸での処理により、またはアルコール存在下の酸触媒アセタール交換により行う。上記２ｂ)の文献法を参照のこと。
【００２０】
Ｒ３が上記で定義の意味を有する式(III)の化合物を、次いでＲ７がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルのようなＯ−保護基であり；そしてＲ８がＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルのようなＮ−保護基である式(IV)の化合物に；ヒドロキシルおよびアミノ基の、Ｒ７およびＲ８に依存した同時のまたは連続的保護により変換する。これは典型的に下記参考文献に記載の通りの方法に従う標準保護基化学を使用して行う。
【００２１】
スキーム１に概説の第一工程の別法として、式(IV)の化合物を、スキーム１に示す式(Ｉ)の化合物から、スキーム１ｃに概説の方法に従い製造できる。
【００２２】
スキーム１ｃ：Ｌ−ピロ−グルタミン酸から出発する式(IV)の化合物の製造法。
【化８】
2008511573.tif 000010
【００２３】
式(Ｉ)の化合物のエステル化は、Ｒ６が上記で定義の通りである式(II)の化合物を得るために、典型的に実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して、行う。式(II)の化合物を、次いでＲ８が上記の通りのＮ−保護基である式(IIｅ)の化合物を得るために、Ｎ−保護する。これは典型的に下記参考文献に記載の通りの方法に従う標準保護基化学を使用して行う。
【００２４】
次段階として、化合物(IIｅ)を、化合物(IIｆ)に、実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して変換する。従って、IIｅの強塩基、例えば強リチウム塩基での処理による、ピログルタミン酸エステル環の４位のアニオンの産生、その後のルイス酸存在下アセトンでのクエンチにより、中間体３級アルコールを提供する。本アルコール基を、次いで脱離基に、適当な求電子試薬との反応により変換する。除去は、次いでＲ３、Ｒ６およびＲ８が上記で定義の通りである所望の化合物IIｆを提供する。Hanessian S. et al, J. Org. Chem. 2002, 67, 4261により記載の方法を参照のこと。
【００２５】
次いで、化合物(IIｆ)を、実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して、典型的にリチウムボロハイドライドのようなハイドライドを使用してエステル部分をアルコールに還元して、Ｒ３およびＲ８が上記で定義の通りである化合物(IIｇ)に変換する。
【００２６】
式(IIｇ)の化合物を、次いで、実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して、Ｒ７が上記の通りのＯ−保護基であり、そしてＲ３およびＲ８が上記で定義の通りである式(IV)の化合物を得るために、Ｏ−保護する。これは典型的に下記参考文献に記載の通りの方法に従う標準保護基化学を使用して行う。
【００２７】
式(IV)の化合物を、好ましくは上記経路の一つにより製造したら、それらをさらに式(Ｖ)の化合物に変換する。Ｒ１およびＲ２が式(Ａ)について定義の通りであり；そしてＹが、例えばリチウムである式(XIIｃ)の有機金属化合物との反応；または(XIIｃ)がグリニャール試薬ならば；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８が上記で定義の通りである式(Ｖ)の化合物を得、これはまた式(Ａ)の化合物の製造の鍵となる中間体である。これは典型的に実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して行い、Houben-Weyl:Volume 4/1c, page 379-386, Reduktion Iにより記載の方法を参照のこと。ベンジル型カルボニル基の、慣用法、例えば“Organikum, organisch-chemisches Grundpraktikum”, 20th revised edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1999に記載のものを使用した還元、その後のＯ−保護基の選択的除去は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８が上記で定義の意味を有する式(VI)の化合物を提供する。これは典型的に実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して行い、例えばTh. W. Greene & P. G. M. Wuts, “Protective groups in Organic Synthesis”, 2nd Ed. (1991)を参照のこと。またRaney-Nickel-benzylic deoxygenation: Applied Catalysis A: General 219, page 281-289 (2001)も参照のこと。
【００２８】
式(VI)の化合物を、次いで、実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して、例えば、Ｂｕ４ＮＢｒのような相遷移触媒存在下で、次亜塩素酸ナトリウムおよびTEMPOでの処理により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８が上記で定義の意味を有する式(VII)のカルボン酸に酸化できる。ａ)F. Montanari et al., J.O.C., 54, 2970 (1989)およびｂ)Review:H. van Bekkum et al., Synthesis 1153 (1996)に記載の方法を参照のこと。
【００２９】
式(VII)のカルボン酸を、最初に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８が上記で定義の意味を有し；そしてＸが例えばフッ素または塩素のようなハロゲン；Ｒ１０ＯＣ(Ｏ)Ｏ−(式中、Ｒ１０はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルである)；Ｍｅ(ＭｅＯ)Ｎ−；またはイミダゾリルである)式(VIIIａ)の活性化誘導体に変換し、これはまた式(Ａ)の化合物の製造の鍵となる中間体である。これは典型的に実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して行い、例えばＡ)酸クロライドについては、文献ａ)R. W. Saalfrank et al., Angew. Chem., 102, 292 (1990)& H. Boehme et al., Chem. Ber. 99, 879 (1966)  ｂ)Chem. Pharm. Bull., 13, 1472 (1965)& Synth. Commun., 30, 3439 (2000)& Bull. Korean Chem. Soc., Vol. 24, 895 (2003)を参照し；Ｂ)酸フルオライドについては、文献Tetrahedron Lett., 32, (10)1303 (1991)を参照し、Ｃ)イミダゾリドを介するものは：文献、R.V. Hoffman et al., J.O.C., 62, 2292 (1997)またはR.V. Hoffman et al., J.O.C., 62, 6240 (1997)またはR. V. Hoffman et al., J.O.C., 67, 1045 (2002), またはR. V. Hoffman et al., Tetrahedron, 53, 7119 (1997);またはJ. Maibaum & D. Rich, J.O.C., 53, 869 (1988)を参照のこと。
【００３０】
続くＲ４が式(Ａ)について定義の通りであり；そしてＲ９がＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジル、最も好ましくはメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベンジルである、式(VIIIｂ)のキラルなマロネート誘導体とのカップリングは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９が上記で定義の意味を有する式(IX)の化合物を提供する。これは典型的に実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して行い、例えばJourn. Med. Chem., 41, 2461 (1998)を参照のこと。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９が上記で定義の意味を有するが式(Ｘ)の化合物を得るために、化合物(IX)のエステル開裂および脱カルボキシル化を行い、これはまた式(Ａ)の化合物の製造の鍵となる中間体である。本エステル開裂は、典型的に、ベンジル型エステルの場合、当分野で既知の方法に従った、加水分解または水素化である。本脱カルボキシル化は、典型的に実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して行い、例えばJ. Med. Chem., 41, 2461 (1998)を参照のこと。本エステル、すなわちＲ'がＲ９である式(Ｘ)の化合物を、そのまま次工程に使用でき、または、所望により、次工程の前に、それをＲ'がＨである各酸に加水分解できる。加水分解は、当分野で既知の方法に従い、行うことができる。
【００３２】
次工程として、式(Ｘ)の化合物を、酸での処理によりＣ−４カルボニル基の立体選択的還元および環化に付し、それは、次いでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８が上記で定義の意味を有する式(XI)の化合物を提供する。本立体選択的還元は、典型的に実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して行い、例えばR. V. Hoffman et al. JOC, 67, 1045 (2002)およびそこに引用されている引用文献ならびにR. V. Hoffman et al., JOC, 62, 2292 (1997)、およびT. Ikariya et al., J.O.C., 69, 7391 (2004)およびそこに引用されている引用文献を参照のこと。
【００３３】
上記の通り化合物(VIIIａ)の変換において使用される、Ｒ４およびＲ９がここに定義の通りの式(VIIIｂ)のキラルなマロネート誘導体は、レニン阻害剤の製造のための重要な構成要素である。本式(VIIIｂ)のキラルなマロネート誘導体は、多くの供給源から、例えば、Ｒ４がイソプロピルであるとき、下記スキーム３に示す通りＤ−バリンから入手できる。この場合、Ｒ９は好ましくはメチルまたはエチルである。この経路は、Ｒ４について任意の分枝鎖Ｃ３−６アルキルに対して適用できる。
【００３４】
スキーム３：Ｒ４がイソプロピルである化合物(VIII'ｂ)の、出発物質としてＤ−バリンを使用した合成：
【化９】
2008511573.tif 000011
【００３５】
Ｄ−バリンを、Ｄ−２−ヒドロキシイソバレリン酸に、Ｎａ亜硝酸塩の水性硫酸溶液を使用したジアゾ化を介して変換する。あるいは、Ｄ−２−ヒドロキシイソバレリン酸を、例えばFlukaまたはAldrichから商品として購入できる。文献法(Tetrahedron, 46, 6623 (1990), J. Chem. Soc.;Perk. Trans. 1, (12), 1427 (1996), J. Org. Chem., 52, 4978 (1987))に従い、本酸を、例えば炭酸カリウムおよびＲ９−Ｘ、例えばＭｅＩを使用してエステル化する。次工程として、Ｄ−２−ヒドロキシイソバレリン酸エステルのヒドロキシル基を、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドでエステル化する。この反応は好ましくはトリエチルアミンおよび触媒量のＤＭＡＰ(ジメチルアミノピリジン)存在下で行い、Ｒ−エナンチオマーを得る。本スルホン酸エステルまたはノシレートを、最終トリエステルを得るために、次いで適当なジエステル、例えばマロン酸エステルで、立体化学の変換下に、アルキル化する。
【００３６】
上記スキームの別法として、式(XI)の化合物は、式(VI)または(VII)の化合物から出発する経路を介して得ることができ、ここで、式(VI)または(VII)の化合物は、例えばスキーム１、１ａ、１ｂ、１ｃまたは２の個々または組合せに記載の変換の何れかにより得ることができる。この経路は、下記スキーム４に概説する。このスキームにおいて、Ｒ４は、変換をよりよく視覚化するために、例示的にｉ−プロピルとして示す。しかしながら、スキーム４は、Ｒ４がｉ−プロピルである化合物だけでなく、示す化合物は、ここに定義の通りの任意の分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり得る。さらに、スキーム４は、次工程において、各アルデヒド(XIV)を得るためにアルコール(VI)を使用した経路のみを説明しているが、アルデヒド(XIV)を得るために、別経路として酸(VII)を使用し、酸のエステル化および続くＤＩＢＡＬ−Ｈを使用したエステルの還元を介して、各アルデヒド(XIV)を製造できる。
【００３７】
スキーム４：アルコール(VI)から式(XI)の化合物を製造するための別法：
【化１０】
2008511573.tif 000012
【００３８】
スキーム４に概説の工程は、下記ならびに実施例において詳述する。
【００３９】
工程Ａ０：Ｎ−Ｂｏｃ−保護アルコール(VI)を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がここで定義の意味を有する対応するアルデヒド(XIV)に酸化する。典型的にこれは漂白剤および触媒量のTempoでの処理により行う。好ましくは、本反応は激しい撹拌下、好ましくは水−トルエンまたは水−トルエン／ＥｔＯＡｃのような二相性溶媒系中で行う。例えばａ)F. Montanari et al., J.O.C., 54, 2970 (1989)およびｂ)Review:H. van Bekkum et al., 合成1153 (1996)を参照のこと。
【００４０】
工程Ａ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９がここで定義の意味を有する式(XV)のアセチレンアミノアルコールを得るために、適当な求核試薬、例えばプロピルエステル(propiolester)−Ｌｉ−塩を、Ｂｏｃ−保護アルデヒド(XIV)に添加する。本反応は典型的にＴＨＦ中、−７８℃で行う。得られたアセチレンアミノアルコール(XV)は、典型的にジアステレオマー混合物(Ｓ,Ｓ)および(Ｓ,Ｒ)として得られる。本アセチレンアミノアルコール(XV)は、２エピマーとして分離せずに次工程に使用できる。
【００４１】
工程Ｂ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９がここで定義の意味を有する飽和γ−ヒドロキシエステル(XVI)を得るために、アセチレンアミノアルコール(XV)の三重結合を、水素化する。この変換は、典型的にトルエンおよび酢酸混合物中、酸化白金上で行う。飽和γ−ヒドロキシエステル(XVI)は、さらに精製することなく使用できる。
【００４２】
工程Ｃ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８がここで定義の意味を有する式(XVII)のγ−ラクトンを得るために、飽和γ−ヒドロキシエステル(XVI)をラクトン化に付す。好ましくは、この工程を酸、例えばＡｃＯＨで、好ましくは溶媒中、５０から１５０℃の高温で、例えば熱トルエン中、２時間、９５−１００℃で処理することにより行う。
【００４３】
工程Ｄ：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がここで定義の意味を有する式(XVIII)のアミノラクトンを得るために、式(XVII)のγ−ラクトンを窒素上で脱保護する。この工程は、好ましくは酢酸エチル中、無水酸、例えば塩化水素ガスで、好ましくは室温で行い、非保護δ−アミノ−γ−ラクトンを例えば塩酸塩として得る。
【００４４】
工程Ｅ：式(XVIII)のアミノラクトンを、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がここで定義の意味を有する式(XIX)の対応するピペリジノンに変換する。この工程は、好ましくはメタノールのような溶媒中、例えば室温で、例えば２４時間、塩基の存在下で行う。本塩基は、アミン塩基、例えばトリエチルアミンであり得、好ましくは過剰で使用して、対応するピペリドンを得る。
【００４５】
工程Ｆ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８がここで定義の意味を有する式(XX)のビス−保護ピペリジノンを得るために、式(XIX)のピペリジノンのヒドロキシルおよびアミン部分を、適当な保護基で、当分野で既知の方法で保護する。好ましくは工程Ｅのピペリドンを、ＴＨＦのような溶媒中、適当な塩基、例えばトリエチルアミンのようなアミン塩基、および触媒、例えばＮ,Ｎ−ジメチル−アミノピリジンおよびカーボネート、例えばジ−ｔｅｒｔ.−ブチルジカーボネートで、好ましくは室温で処理して、例えばビス−Ｂｏｃ−誘導体を得る。
【００４６】
工程Ｇ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８がここで定義の意味を有する式(XXI)のヒドロキシルアルキル置換ピペリジノン誘導体を形成するために、３級ヒドロキシル部分を有する分枝鎖アルキルを、式(XX)のビス−保護ピペリジノンのピペリジノン環上に挿入する。典型的にビス−Ｂｏｃ−誘導体を、ＬｉＨＭＤＳのような強塩基で処理して、エノレート、例えばＬｉ−エノレートをもたらす。この反応は適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、好ましくは０℃より低い温度で、好ましくは−７８℃で行う。本エノレートを、次いで好ましくは、その温度でＢＦ３−ジエチルエーテラート、その後適当なケトン、例えばアセトン、で処理して、後処理およびヘキサンからの結晶化後、結晶残渣として付加物を得る。
【００４７】
工程Ｈ：式(XXI)のヒドロキシルアルキル置換ピペリジノン誘導体を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８がここで定義の意味を有する式(XXII)の環外二重結合を有するピペリジノン誘導体に変換する。好ましくは、３級アルコールを溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基、例えばトリエチルアミンのようなアミン塩基、ならびにメタンスルホニルクロライドで処理して、例えばＲ４の性質に依存して、“イソプロピリデン”および“プロペニリデン”生成物(XXII)の混合物を得る。本反応は好ましくは−１０から１５℃、より好ましくは−５℃までで行う。
【００４８】
工程Ｉ：式(XXII)のピペリジノン誘導体の環外二重結合の二重結合異性化は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８がここで定義の意味を有する式(XXIII)のオレフィンを産生する。好ましくは、Ｒ４の性質に依存して、プロペニリデン化合物(XXII)など、または工程Ｈで得られた両化合物の混合物を、塩基(例えばＮＥｔ３またはＤＢＵ)で、酢酸エチル中、室温で処理し、所望のイソプロピリデン化合物への二重結合異性化を行う。
【００４９】
工程Ｊ：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８がここで定義の意味を有する式(XXIV)のアルキル置換ピペリジノン誘導体を得るために、式(XXIII)のオレフィンを、水素化する。好ましくは、式(XXIII)のオレフィンを、適当な溶媒、例えば酢酸エチル中、少量の塩基、例えばトリエチルアミンのようなアミン塩基存在下、Ｐｔ−Ｃ上で水素化する。この反応は好ましくは高温かつ圧力下で、変換が完了するまで行う。３０−７０℃、例えば５０℃の温度が好ましい。２−１０バール、例えば５バールの圧力が好ましい。
【００５０】
工程Ｋ：式(XXIV)のピペリジノン誘導体の開環はγ−ヒドロキシ酸中間体を提供し、それはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ８がここで定義の意味を有する式(XI)の化合物を得るために、ラクトン化に付される。好ましくは、上記水素化工程の化合物を、γ−ヒドロキシ酸中間体を得るために、最初に塩基で、例えばＮａＯＨのような有機塩基中で、処理する。より好ましくは、水酸化ナトリウムの水性溶液、例えば２Ｎのものを使用する。ＴＨＦのような適当な共溶媒が存在し得る。好ましくは、相遷移触媒(例えばＴＥＢＡ−Ｃｌ)も存在し得る。本反応は好ましくは２０−６０℃で、より好ましくは４０℃で行う。得られた、例えばナトリウム塩の形のγ−ヒドロキシ酸を、次いで酸、例えば氷酢酸で処理して、ラクトン化を行う。本酸は、典型的に過剰で使用する。
【００５１】
最後に、式(XI)の化合物を、実施例に記載の通りの反応条件を使用して、または当分野で既知の方法に従い残りの工程を行うことにより、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記で定義の通りである式(Ａ)の化合物に変換でき、例えばＥＰ−Ａ−０６７８５０３を参照のこと。具体的に、アミンＨ２ＮＲ５(式中Ｒ５は、上記で定義の通り)での処置は、式(XI)の化合物のラクトン開環に至り、式(XIII)のアミドを提供する。これは典型的に実施例で説明する通りの方法に従い、または当分野で既知の方法を使用して行い、例えばＥＰ−Ａ−０６７８５０３を参照のこと。最後に、式(XIII)の化合物を、下記文献に記載の通りの方法に従う標準保護基化学を使用して、遊離アミンを暴露するための式(XIII)の化合物Ｎ−保護基の除去し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記で定義の通りである式(Ａ)の化合物に変換して、所望により、実施例に記載の通りの反応条件を使用して、式(Ａ)の化合物を得るために塩形成する。典型的塩形成法は、例えばＵＳ−Ａ−５,５５９,１１１に記載されている。これらの最終工程はスキーム５に説明する。
【００５２】
スキーム５：式(XI)の化合物から出発した式(Ａ)の化合物の製造法のための最終工程。
【化１１】
2008511573.tif 000013
【００５３】
あるいは、式(Ｘ)の化合物を、下記工程により製造できる。式(Ｘ)の化合物のカルボン酸基を、アミンＨ２ＮＲ５(式中、Ｒ５は、上記で定義の通りである)と、既知の文献法および教科書法に従いペプチドカップリングを使用して反応させて、式(XII)のアミドを得て、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, 4th Ed, Synthese von Peptiden 1を参照のこと。
【００５４】
続く式(XII)の化合物のＣ４−カルボニル基の立体選択的還元により、式(XIII)の化合物を得る。例えばR. V. Hoffman et al. JOC, 67, 1045 (2002)およびその中に引用の文献ならびにR. V. Hoffman et al., JOC, 62, 2292 (1997), M. T. Reetz et al, Chem. Commun. (1989), 1474を参照のこと。最後に、式(XIII)の化合物を、下記文献に記載の通りの方法に従う標準保護基化学を使用して、遊離アミンを暴露するための式(XIII)の化合物Ｎ−保護基の除去し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記で定義の通りである式(Ａ)の化合物に変換して、所望により、実施例に記載の通りの反応条件を使用して、式(Ａ)の化合物を得るために塩形成する。典型的塩形成法は、例えばＵＳ−Ａ−５,５５９,１１１に記載されている。
【００５５】
本発明の他の目的、特性、利点および局面は、以下の記載、実施例および添付の特許請求の範囲から当業者には明らかであろう。しかしながら、本明細書、添付の特許請求の範囲は、本発明の好ましい局面を示しているが、説明のためだけに提供することは理解すべきである。開示の発明の精神および範囲内の種々の変化および修飾が、下記を読むことにより当業者には明らかとなるであろう。
【００５６】
下記は、本発明の化合物を記載するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、それらが、個々にまたはより大きな基の一部として、特異な例において他に限定されていない限り、本明細書を通してその用語が使用されている限り、適用する。１個の置換基に関する何らかの定義は、他の置換基の何らかの他の定義と、両方の場合の好ましい定義を含み、組み合わせることができる。
【００５７】
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。好ましい態様は下記である。
【００５８】
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。好ましい態様は下記である。
Ｒ３およびＲ４は独立して分枝鎖Ｃ３−６アルキルである。好ましい態様は下記である。
【００５９】
Ｒ５はシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルまたは(Ｃ１−６アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルである。好ましい態様は下記である。
【００６０】
Ｒ６はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルである。好ましい態様は下記である。
【００６１】
Ｒ７は、当分野で既知の適当なＯ−保護基である。例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルを含む。好ましい態様は下記である。
【００６２】
Ｒ８は、当分野で既知の適当なＮ−保護基である。Ｎ−保護基は、例えば、ペプチド化学(参照：“Protective groups in Organic Synthesis”, 5th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts)、とりわけピロリジン保護の化学において、簡便に使用される、アミノ保護基である。
【００６３】
好ましい保護基は、例えば、(ｉ)ベンジル、(または)ベンズヒドリルまたはトリチル(ここで、フェニル環は、非置換であるか、または例えばＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１個以上、例えば２個または３個の残基で置換されている)のような、フェニルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されているＣ１−Ｃ２−アルキル、；フェニル−Ｃ１−Ｃ２−アルコキシカルボニル；およびアリルまたはシンナミルを含む。とりわけ好ましいのは、ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)、ベンジルオキシメチル(ＢＯＭ)、ピバロイル−オキシ−メチル(ＰＯＭ)、トリクロロエトキシカルボニル(Ｔｒｏｃ)、１−アダマンチルオキシカルボニル(Ａｄｏｃ)であるが、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、アリル、アロック(alloc)(アリルオキシカルボニル)でもあり得る。本保護基はまたトリアルキルシリル、とりわけトリメチルシリル、ｔｅｒｔ.−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(ＳＥＭ)のようなシリルであり得、また置換スルホニルまたは置換スルフェニルであり得る。
【００６４】
Ｒ８の例は、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、およびＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルを含む。さらに好ましい態様は下記である。
【００６５】
Ｒ９はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルである。一つの態様においてＲ９はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルである。好ましい態様は下記である。
【００６６】
アルキルとして、Ｒ１およびＲ２は直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１個から６個のＣ原子、とりわけ１個から４個のＣ原子を含む。例はメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。
【００６７】
ハロゲンアルキルとして、Ｒ１直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１個から４個のＣ原子、とりわけ１個または２個のＣ原子を含む。例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２,２,２−トリフルオロエチルである。
【００６８】
アルコキシとして、Ｒ１およびＲ２直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１個から４個のＣ原子を含む。例はメトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシである。
【００６９】
アルコキシアルキルとして、Ｒ１直鎖または分枝鎖であってよい。本アルコキシ基は、好ましくは１個から４個、とりわけ１個または２個のＣ原子を含み、本アルキル基は、好ましくは１個から４個のＣ原子を含む。例はメトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルである。
【００７０】
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシとして、Ｒ１およびＲ７直鎖または分枝鎖であってよい。本アルコキシ基は、好ましくは１個から４個、とりわけ１個または２個のＣ原子を含み、本アルキルオキシ基は、好ましくは１個から４個のＣ原子を含む。例はメトキシメチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、４−メトキシブチルオキシ、５−メトキシペンチルオキシ、６−メトキシヘキシルオキシ、エトキシメチルオキシ、２−エトキシエチルオキシ、３−エトキシプロピルオキシ、４−エトキシブチルオキシ、５−エトキシペンチルオキシ、６−エトキシヘキシルオキシ、プロピルオキシメチルオキシ、ブチルオキシメチルオキシ、２−プロピルオキシエチルオキシおよび２−ブチルオキシエチルオキシである。
【００７１】
分枝鎖アルキルとして、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは３個から６個のＣ原子を含む。例はｉ−プロピル、ｉ−およびｔ−ブチル、ならびにペンチルおよびヘキシルの分枝異性体である。
【００７２】
シクロアルキルとして、Ｒ５は好ましくは３個から８個の環炭素原子を含み得、３個から５個がとりわけ好ましい。いくつかの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルである。本シクロアルキルは、所望により、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、ヘテロシクリルなどのような１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００７３】
アルキルとして、Ｒ５は、アルキルの形で直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１個から６個のＣ原子を含む。アルキルの例は上記である。メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルが好ましい。
【００７４】
Ｃ１−６ヒドロキシアルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは２個から６個のＣ原子を含む。いくつかの例は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−、３−または４−ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルおよびヒドロキシヘキシルである。
【００７５】
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝鎖であってよい。本アルコキシ基は好ましくは１個から４個のＣ原子を含み、本アルキル基は好ましくは２個から４個のＣ原子を含む。いくつかの例は２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、２−、３−または４−メトキシブチル、２−エトキシエチル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル、および２−、３−または４−エトキシブチルである。
【００７６】
Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝鎖であってよい。本アルカノイルオキシ基は、好ましくは１個から４個のＣ原子を含み、本アルキル基は好ましくは２個から４個のＣ原子を含む。いくつかの例はホルミルオキシメチル、ホルミルオキシエチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチルおよびブチロイルオキシエチルである。
【００７７】
Ｃ１−６アミノアルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは２個から４個のＣ原子を含む。いくつかの例は２−アミノエチル、２−または３−アミノプロピルおよび２−、３−または４−アミノブチルである。
【００７８】
Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝鎖であってよい。本アルキルアミノ基は好ましくはＣ１−４アルキル基を有し、本アルキル基は好ましくは２個から４個のＣ原子を有する。いくつかの例は２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチルおよび４−ジメチルアミノブチルである。
【００７９】
ＨＯ(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝鎖であってよく、本アルキル基は好ましくは２個から４個のＣ原子を含む。いくつかの例はカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルおよびカルボキシブチルである。
【００８０】
Ｃ１−６アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝鎖であってよく、本アルキル基は好ましくは互いに独立して１個から４個のＣ原子を含む。いくつかの例はメトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、４−メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピル、および４−エトキシカルボニルブチルである。
【００８１】
Ｈ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝鎖であってよく、本アルキル基は好ましくは２個から６個のＣ原子を含む。いくつかの例はカルバミドメチル、２−カルバミドエチル、２−カルバミド−２,２−ジメチルエチル、２−または３−カルバミドプロピル、２−、３−または４−カルバミドブチル、３−カルバミド−２−メチルプロピル、３−カルバミド−１,２−ジメチルプロピル、３−カルバミド−３−エチルプロピル、３−カルバミド−２,２−ジメチルプロピル、２−、３−、４−または５−カルバミドペンチル、４−カルバミド−３,３−または−２,２−ジメチルブチルである。
【００８２】
Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルまたは(Ｃ１−６アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルとして、Ｒ５は直鎖または分枝鎖であってよく、本ＮＨ−アルキル基は好ましくは１個から４個のＣ原子を含み、本アルキル基は好ましくは２個から６個のＣ原子を含む。例は、そのＮ原子が、１個または２個のメチル、エチル、プロピルまたはブチルで置換されている上記で定義のカルバミドアルキル基である。
【００８３】
アルキルとして、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくは１個から１２個のＣ原子を含み、１個から８個の個のＣ原子がとりわけ好ましい。特に好ましいのは、直鎖Ｃ１−４アルキルである。いくつかの例はメチル、エチルならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの異性体である。とりわけ好ましいのはメチルおよびエチルである。
【００８４】
シクロアルキルとして、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は好ましくは３個から８個の環炭素原子を含み得、５個または６個がとりわけ好ましい。いくつかの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルおよびシクロドデシルである。
【００８５】
シクロアルキル−アルキルとして、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は好ましくは４個から８個の環炭素原子を含み得、５個または６個がとりわけ好ましく、好ましくは本アルキル基中に１個から４個のＣ原子があり、１個または２個のＣ原子がとりわけ好ましい。いくつかの例はシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロペンチルエチル、およびシクロヘキシルメチルまたは２−シクロヘキシルエチルである。
【００８６】
アルコキシカルボニルとして、Ｒ７およびＲ８は、好ましくは１個から４個のＣ原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキル基を含み得る。例はメトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシである。
【００８７】
アリールアルコキシカルボニルとして、Ｒ７およびＲ８は、好ましくは１個から４個のＣ原子を含み得る、直鎖または分枝鎖アルキル基およびアリール部分、好ましくはフェニルを含み得る。例はベンジルオキシカルボニルを含む。
【００８８】
アルケニルとして、Ｒ９は、二重結合を含み、好ましくは２個から１２個のＣ原子を含む、直鎖または分枝鎖であってよいアルキルであり得、２個から８個の個のＣ原子がとりわけ好ましい。特に好ましいのは直鎖Ｃ２−４アルケニルである。アルキル基のいくつかの例は、エチルならびにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシルおよびエイコシルの異性体であり、その各々二重結合を含む。とりわけ好ましいのはアリルである。
【００８９】
アリールとして、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は好ましくはフェニルまたはナフチルである。
アラルキルとして、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は好ましくはベンジルまたはフェネチルである。
【００９０】
好ましい態様において、Ｒ１は、上記で定義のＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、より好ましくはメトキシ−またはエトキシ−Ｃ１−４アルキルオキシである。
【００９１】
好ましい態様において、Ｒ２は、上記で定義のアルコキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシである。
【００９２】
好ましい態様において、Ｒ１はメトキシ−またはエトキシ−Ｃ１−４アルキルオキシであり、そしてＲ２は好ましくはメトキシまたはエトキシである。特に好ましいのはＲ１が３−メトキシプロピルオキシであり、そしてＲ２がメトキシである式(Ａ)の化合物である。
好ましい態様において、Ｒ３およびＲ４はいずれの場合もｉ−プロピルである。
【００９３】
好ましい態様において、Ｒ５はＨ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルまたは(Ｃ１−６アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキルであり、上記の好ましい例が当てはまり、より好ましくはＨ２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−６アルキル、最も好ましくはカルバミド−２,２−ジメチルエチルである。
【００９４】
好ましい態様において、Ｒ６はＣ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルである。
【００９５】
好ましい態様において、Ｒ７およびＲ８は独立してアリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアラルキル、例えばベンジル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。
【００９６】
好ましい態様において、Ｒ７およびＲ８は独立してｔ−ブトキシ−またはベンジルオキシカルボニルである。
好ましい態様において、Ｒ９はＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジル、最も好ましくはメチル、エチル、ｔ−ブチルまたはベンジルである。
【００９７】
従って、好ましいのは、式(Ａ)の化合物が、式
【化１２】
2008511573.tif 000014
〔式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；そしてＲ３およびＲ４はイソプロピルである。〕
を有し、または薬学的に許容されるその塩である、本発明の方法である。
【００９８】
さらに好ましいのは、式(Ｂ)の化合物が、(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸(２−カルバモイル−２−メチル−プロピル)−アミドヘミフマレート(アリスキレンとしても既知)である、本発明の方法である。
【００９９】
本発明はまた、式(Ａ)の化合物を製造するときに有用な下記の鍵となる中間体に関する。これらの鍵となる中間体の各々は、式(Ａ)の化合物の合成のために、官能性および立体化学両方の観点から、重要な合成構成要素である。これらの鍵となる中間体の各々は、各スキーム１、１ａ、１ｂ、１ｃ、２および４の個々または組合せに概説の通りの工程で、これらのスキームに概説の通りの完全な経路に従い、製造できる。あるいは、これらの鍵となる中間体は、これらのスキームに概説の任意の段階で得られる何れかの中間生成物から出発して製造でき、従って直前の中間生成物から、１回の変換のみを行うことによって各鍵となる中間体を製造する場合を含む。
【０１００】
式
【化１３】
2008511573.tif 000015
〔式中、Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり、そしてＲ６はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルである。〕
の化合物。
【０１０１】
式
【化１４】
2008511573.tif 000016
〔式中、Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはｉ−プロピルである。〕
の化合物。
【０１０２】
式
【化１５】
2008511573.tif 000017
〔式中、Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり、そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【０１０３】
式
【化１６】
2008511573.tif 000018
〔式中、Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはｉ−プロピルである。〕
の化合物。
【０１０４】
式
【化１７】
2008511573.tif 000019
〔式中、Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはｉ−プロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【０１０５】
式
【化１８】
2008511573.tif 000020
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物は、式(Ａ)の化合物の製造のために有用な中間体である。
【０１０６】
好ましいのは、式
【化１９】
2008511573.tif 000021
〔式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＲ１１およびＲ１２は独立してｔ−ブチルまたはベンジルである。〕
を有し、式(Ｖ)の化合物である。
【０１０７】
好ましいのは、Ｒ１１およびＲ１２がｔ−ブチルである、式(Ｖ')の化合物である。
【０１０８】
式
【化２０】
2008511573.tif 000022
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ８はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物はまた、式(Ａ)の化合物の製造のために有用な中間体である。
【０１０９】
好ましいのは、式
【化２１】
2008511573.tif 000023
〔式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；Ｒ３はイソプロピルであり；そしてＲ１２はｔ−ブチルまたはベンジルである。〕
を有する式(VII')の化合物である。
【０１１０】
好ましいのはＲ１２がｔ−ブチルである、式(VII')の化合物である。
【０１１１】
式
【化２２】
2008511573.tif 000024
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；Ｒ８はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；そしてＲ９はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物。
【０１１２】
式
【化２３】
2008511573.tif 000025
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；そしてＲ８はＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物はまた、式(Ａ)の化合物の製造のために有用な中間体である。
【０１１３】
好ましいのは、式
【化２４】
2008511573.tif 000026
〔式中、Ｒ１は３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はメトキシであり；Ｒ３はイソプロピルであり；Ｒ４はイソプロピルであり；そしてＲ１２はｔ−ブチルまたはベンジルである。〕
式(Ｘ)の化合物である。
【０１１４】
好ましいのはＲ１２がｔ−ブチルである、式(Ｘ')の化合物である。
【０１１５】
式
【化２５】
2008511573.tif 000027
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３およびＲ４は独立して分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくは各々イソプロピルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【０１１６】
式
【化２６】
2008511573.tif 000028
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；Ｒ９はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物。
【０１１７】
式
【化２７】
2008511573.tif 000029
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルであり；Ｒ９はＣ１−２０アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジルである。〕
の化合物。
【０１１８】
式
【化２８】
2008511573.tif 000030
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【０１１９】
式
【化２９】
2008511573.tif 000031
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルである。〕
の化合物。
【０１２０】
式
【化３０】
2008511573.tif 000032
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルである。〕
の化合物。
【０１２１】
式
【化３１】
2008511573.tif 000033
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【０１２２】
式
【化３２】
2008511573.tif 000034
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【０１２３】
式
【化３３】
2008511573.tif 000035
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【０１２４】
式
【化３４】
2008511573.tif 000036
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【０１２５】
式
【化３５】
2008511573.tif 000037
〔式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、好ましくは３−メトキシプロピルオキシであり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；Ｒ３は分枝鎖Ｃ３−６アルキル、好ましくはイソプロピルであり；Ｒ７はＯ−保護基、例えばＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは(Ｃ１−８アルキル)３シリルであり；そしてＲ８はＮ−保護基、例えばＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１０アリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、またはＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。〕
の化合物。
【０１２６】
さらに、本発明は、レニン阻害剤の製造のための重要な合成構成要素である式(VIIIｂ)：
【化３６】
2008511573.tif 000038
〔式中、Ｒ４およびＲ９は上記で定義の通りである。〕
のキラルなマロネート誘導体に関する。特に好ましいのは式(VIII'ｂ)
【化３７】
2008511573.tif 000039
のキラルなマロネート誘導体であり、好ましくは、置換基Ｒ９はメチルまたはエチル、最も好ましくはメチルである。
【０１２７】
上記に示す通り、本発明の化合物は、酸付加塩に変換できる。本酸付加塩は、鉱酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸、例えば、各々塩酸、フマル酸およびメタンスルホン酸と形成できる。
【０１２８】
遊離化合物およびそれらの塩の形の化合物の密接な関係から、化合物が本明細書で言及されているときは、可能であるか、または適当な環境下である限り、対応する塩もまた言及される。
【０１２９】
それらの塩を含む化合物はまたその水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶化に使用する他の溶媒を含む。
【０１３０】
本発明は、さらに任意の工程で得られる中間生成物、例えば式(IIａ)、式(IIｂ)、式(IIｃ)、式(IIｄ)、式(IIｅ)、式(IIｆ)、式(IIｇ)、式(III)、式(IV)、式(Ｖ)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(Ｘ)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)または式(XXIV)の化合物を出発物質として使用し、残りの工程を行うか、または反応成分をそれらの塩の形で使用し、上記工程の任意の変形を含む。さらに、式(Ａ)の化合物を得るための、共通の中間体を使用した、任意の別経路を適宜組合せ得る。
【０１３１】
必要なとき、保護基を、本発明の特定の化学変換の実施に使用するための条件下で、反応成分との望まない反応から官能基を保護するために、挿入できる。特定の反応についての保護基必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(アミノ、ヒドロキシル、チオールなど)、置換基が一部である分子の構造式および安定性および反応条件に依存する。
【０１３２】
これらの条件に合う既知の保護基ならびにそれらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);GreeneおよびWuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【０１３３】
ここに記載の方法において、式(VIIIａ)のカルボン酸の活性化誘導体は、酸クロライド、ブロマイドおよびフルオライド、その混合無水物、低級アルキルエステルおよび活性化エステルを含む。混合無水物は、好ましくはピバル酸、または炭酸の低級アルキルヘミエステル、例えばエチルまたはイソブチルアナログ由来のものである。活性化エステルは、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルを含む。式(VII)のカルボン酸は、ここに記載の方法または文献法を使用して、活性化誘導体に変換できる。
【０１３４】
上記反応は、標準法に従い、希釈剤(好ましくは試薬に対して不活性であり、それらの溶媒である)、触媒、縮合剤または該他の試薬の各々存在下または非存在下および／または不活性雰囲気下、低温、室温または高温(好ましくは使用する溶媒の沸点またはその付近)で、および大気圧または超大気圧下、行う。
【０１３５】
適当な溶媒は、水および有機溶媒、とりわけ極性有機溶媒であり、これはまた、少なくとも２種の溶媒の混合物として使用できる。溶媒の例は、炭化水素(石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン)、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロエタン、クロロベンゼン)；エーテル(ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルまたはジエチルエーテル)；カルボン酸エステルおよびラクトン(酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、バレロラクトン)；Ｎ,Ｎ−置換カルボキサミドおよびラクタム(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン)；ケトン(アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン)；スルホキシドおよびスルホン(ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホン)；アルコール(メタノール、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−またはｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、ヒドロキシメチルまたはジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ベンジルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、およびジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル；ニトリル(アセトニトリル、プロピオニトリル)；３級アミン(トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン)および有機酸(酢酸、ギ酸)である。
【０１３６】
上記の方法は好ましくは不活性雰囲気下、より好ましくは窒素雰囲気下行う。
【０１３７】
本発明の化合物は、当分野で既知の慣用法、例えば、抽出、結晶化および濾過、およびこれらの組合せを使用して単離し得る。
【０１３８】
下記実施例は、本発明を説明することを意図し、それに限定するものと解釈してはならない。温度は摂氏で示す。特記されない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約５から５０mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、マイクロアナリシスおよび分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。一般に、使用する略語は当分野で慣用のものである。
【０１３９】
実施例１
(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンの製造
【化３８】
2008511573.tif 000040
２７５ｇのリチウムボロハイドライドの１５Ｌの無水テトラヒドロフラン懸濁液を１０℃に冷却し、１.６kgの(Ｓ)−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの８Ｌのテトラヒドロフラン溶液を２時間以内に添加する。得られた懸濁液を４０℃に温め、さらに３時間撹拌する。水(１.８Ｌ)を次いで添加し、混合物を濾過する。固体を次いで７Ｌのテトラヒドロフランに懸濁し、還流温度で７５分加熱する。この後、混合物を２５℃に冷却し、濾過する。濾液をゆっくり５００mLのシュウ酸の１Ｍ水溶液で室温で処理する。得られた懸濁液を濾過し、固体を５Ｌのテトラヒドロフランで洗浄する。溶媒を次いで濾液から除去し、油状物を得る。油状物を６.３Ｌの酢酸エチルおよび０.７Ｌのエタノールの混合物に高温で愉快し、わずかに濁った溶液を濾過する。透明溶液を−２５℃に冷却し、得られた懸濁液を２時間撹拌する。固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る。
【０１４０】
出発物質は下記の通り製造できる。
０.４kgのＤｏｗｅｘ−Ｈ＋イオン交換樹脂の、２kgのＤ−ピログルタミン酸含有３０Ｌのメタノール中の懸濁液を還流温度で７２時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、さらに０.１７kgのＤｏｗｅｘ−Ｈ樹脂および３０Ｌのメタノールを添加し、混合物を還流温度まで加熱する。メタノールを、真空下の蒸留により除去する。反応混合物を次いでさらに３０Ｌのメタノールで処理し、蒸留を繰り返す。これをさらに２回繰り返す。最後に混合物を真空で、約１０Ｌの容量まで濃縮し、濾過し、固体を１０Ｌのメタノールで洗浄する。濾液および洗液を合わせ、メタノールを蒸留により除去し、油状物を得る。純粋メチルエステルを、１２０−１３２℃および０.７０mBarで分留により除去し、必要なエステルを得る。
【０１４１】
実施例２
(３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−ピロリドンの製造
【化３９】
2008511573.tif 000041
１６.５ｇの(３Ｒ,６Ｓ,７ａＳ)−６−イソプロピル−３−フェニルテトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾル−５−オンの１７５mLのジクロロメタン溶液を１５.３５ｇのトリフルオロ酢酸で室温で処理する。得られた溶液を２４時間、室温で撹拌し、さらに１４ｇのトリフルオロ酢酸を添加する。撹拌をさらに２４時間続け、溶媒を真空で除去する。残渣を５０mLの水および１００mLのジクロロメタンで処理し、二相混合物のｐＨを、濃水酸化ナトリウム溶液で１２に調節する。固体塩化ナトリウムを添加し、混合物を撹拌した。有機層を減圧下除去して、(３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−ピロリジン−２−オンを半固体として得る。ｍｐ. ５５.９℃、[α]Ｄ＝＋４７。９°(ＭｅＯＨ中１％)
【０１４２】
出発物質は下記の通り製造できる：
１４８.５ｇの(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンの８９１mLのトルエン懸濁液を、１７２.１mLのベンズアルデヒドで室温で処理する。ｐ−トルエンスルホン酸(２.９４ｇ)を添加し、反応混合物を還流温度で２０時間、水を共沸により除去しながら撹拌する。反応混合物を５００mLの５％炭酸水素ナトリウム水溶液で処理する。有機層を分離し、１回５００mLの重亜硫酸ナトリウム溶液の４０％溶液、その後２×２５０mLの水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、油状物を得る。真空での分留により、純粋(３Ｒ,７ａＳ)−３−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾル−５−オンを得る。
【０１４３】
４５０ｇの水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散の３.３Ｌのテトラヒドロフラン懸濁液を５０℃に温め、１.８kgのジエチルカーボネートで処理する。８００ｇ(３Ｒ,７ａＳ)−３−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾル−５−オンの１.６Ｌのテトラヒドロフラン溶液を１５分以内に添加し、得られた混合物を５５℃で１８０分撹拌する。５５−６０℃で、１.８５kgのイソプロピルブロマイドの１,８kgのジメチルホルムアミド溶液を、温度を５５−６０℃に保ちながら添加する。最後に反応混合物を還流温度に温め、２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５Ｌの１０％クエン酸水溶液で処理する。反応混合物を３Ｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出物を合わせる。有機層を２回塩水で洗浄し、乾燥させる。溶媒の除去により、１.８４kgの油状物を得た。油状物をヘキサン／酢酸エチル混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物含有フラクションを合わせ、溶媒を除去し、所望の化合物を油状物として得る。酢酸エチル／ヘキサン混合物からの結晶化により、７３０ｇの(３Ｒ,６Ｒ,７ａＳ)−６−イソプロピル−５−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−６−カルボン酸エチルエステルを得る。
【０１４４】
９６０ｇの(３Ｒ,６Ｒ,７ａＳ)−６−イソプロピル−５−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾール−６−カルボン酸エチルエステルの８Ｌのテトラヒドロフラン溶液を、３.３３Ｌの水酸化ナトリウム２.０Ｍ溶液で室温で処理する。反応混合物を２４時間撹拌し、トルエン(５.１５Ｌ)を添加し、反応物のｐＨをクエン酸１０％溶液で２−４に合わせる。層を分離し、水性層を塩化ナトリウムで飽和させる。水性層を４Ｌのトルエンで洗浄し、有機層を合わせ、乾燥させる。トルエン溶液を還流温度で４８時間加熱する。最後に溶液を７０℃に冷却し、わずかに陰圧下でトルエンを除去し、(３Ｒ,６Ｓ,７ａＳ)−６−イソプロピル−３−フェニルテトラヒドロ−ピロロ[１,２−ｃ]オキサゾル−５−オンを得る。
【０１４５】
実施例３
(３Ｓ,５Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル−３−イソプロピル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４０】
2008511573.tif 000042
経路Ａ：
２０.１４ｇの(３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−ピロリジン−２−オンの２００mLのテトラヒドロフラン溶液を、３９.３６ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、１７.２３ｇのトリエチルアミンおよび１.０４ｇのジメチルアミノピリジンで処理する。混合物を室温で２４時間撹拌し、４０℃で６時間加温する。溶媒を減圧下除去し、残渣を６０mLのクエン酸１０％溶液および２００mLの酢酸エチルで処理する。有機層を除去し、水性層を２００mLの酢酸エチルで再抽出する。合わせた有機層を約４０mLの容量まで濃縮し、５０mLのヘキサンを添加する。薄い懸濁液を０℃に冷却し、一晩撹拌する。結晶性固体を濾過により回収し、洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る。化合物のＸ線一結晶分析は、両立体中心で絶対配置を確認する。ｍｐ.：１１１−１１２℃、[α]Ｄ＝−６０.３°(１％ＣＨ２Ｃｌ２)。
1H-NMR:4.27-4.22 (2H, brm), 4.11-4.15 (1H, dd), 2.59-2.65 (1H, m), 2.16-2.21 (1H, brm), 1.88-1.93 (2H, brm), 1.50 (9H, s), 1.44 (9H, s), 0.96 (3H, d), 0.82 (3H, d)。
【０１４６】
経路Ｂ：
【化４１】
2008511573.tif 000043
１２.８ｇ(３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１００mLのジクロロメタン溶液を、０.５ｇのジメチルアミノピリジンおよび７.８ｇ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで室温で処理する。混合物を４時間、室温で撹拌する。反応混合物を次いで２回４００mLの０.５Ｍ  硫酸で洗浄する。有機相を分離し、溶媒を除去し、表題化合物を半結晶性固体として得る。
【０１４７】
出発物質は下記の通り製造する：
３８７ｇのＬ−ピロ−グルタミン酸の３００mLのジメチルホルムアミド溶液を、１０３.６ｇの炭酸カリウムで室温で処理する。臭化ベンジル(３５.６mL)を添加し、懸濁液を室温で４時間撹拌する。懸濁液を濾過し、固体を３００mLのアセトンで洗浄する。濾液を５０℃で蒸発させ、油状物を得る。油状物を３００mLの酢酸エチルに溶解し、３００mLの水で洗浄する。水性相を１５０mLの酢酸エチルで再抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、溶媒を除去し、(Ｓ)−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルを油状物として得る。
【０１４８】
７８.９ｇの(Ｓ)−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルの４００mLのジクロロメタン溶液に、２.２０ｇのジメチルアミノピリジンおよび７８.５４ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートを室温で添加する。混合物を４時間、室温で撹拌する。反応混合物を次いで２回４００mLの０.５Ｍ  硫酸で洗浄する。有機相を分離し、溶媒を除去し、(Ｓ)−５−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを半結晶性固体として得る。
【０１４９】
リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液を、−７８℃に冷却し、１５.９５ｇの(Ｓ)−５−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの１００mLのテトラヒドロフラン溶液で、温度を−７８℃に維持しながら処理する。得られた混合物を４０分撹拌し、４０mLのアセトンおよび７mLの三フッ素化ホウ素ジエチルエーテラートの混合物を２０分以内に添加した。反応混合物を２.５時間、−７８℃で撹拌し、３００mLのクエン酸１０％溶液添加し、反応混合物を室温に温める。層を分離し、水性層を３００mLのジクロロメタンで再抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、(Ｓ)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−５−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得る。
【０１５０】
７５.８ｇの(Ｓ)−４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−５−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２００mLのテトラヒドロフラン溶液を４１.８ｇのトリエチルアミンおよび１.２ｇのジメチルアミノピリジンで処理し、０℃に冷却する。シュウ酸メチルエステルクロライド(３１.７mL)を６０分以内に滴下する。反応混合物を２４時間、室温で撹拌し、２００mLのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび２００mLの水を添加する。有機層を分離し、１００mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液、その後１００mLの水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、８７.９ｇの中間体シュウ酸エステルを油状物として得る。この油状物を３５０mLのトルエンに再溶解し、０.６ｇのアゾビスイソブチロニトリルおよび１００.７mLのトリ−ｎ−ブチル錫ハイドライドで連続的に処理する。混合物を６０分還流温度で加熱し、さらに０.６ｇ分のアゾビスイソブチロニトリルを添加する。これを合計４時間(５回添加)続ける。反応混合物を真空で濃縮し、油状物を得る。油状物を３００mLのアセトニトリルに再溶解し、４回４００mLのヘキサンで洗浄する。アセトニトリル相を真空で濃縮し、油状物を得る。酢酸エチル／ヘキサン混合物でのシリカゲルクロマトグラフィー、生成物含有フラクションの統合、溶媒の除去により、(２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸−２−ベンジルエステル−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１５１】
２７ｇのリチウムボロハイドライドの１５mLの無水テトラヒドロフラン懸濁液を１０℃に冷却し、１５.４ｇの(２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸−２−ベンジルエステル−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの８０mLのテトラヒドロフラン溶液を２時間以内に添加する。得られた懸濁液を４０℃に温め、さらに３時間撹拌する。水(８００mL)を次いで添加し、混合物を濾過する。固体を次いで７００mLのテトラヒドロフランに懸濁し、還流温度で７５分加熱する。この後、混合物を２５℃に冷却し、濾過する。濾液をゆっくり５００mLのシュウ酸の１Ｍ水溶液で室温で処理する。得られた懸濁液を濾過し、固体を５００mLのテトラヒドロフランで洗浄する。溶媒を次いで濾液から除去し、油状物を得る。油状物を６３０mLの酢酸エチルおよび０.０７Ｌのエタノールの混合物に再溶解し、わずかに濁った溶液を濾過する。透明溶液を−２５℃に冷却し、得られた懸濁液を２時間撹拌する。固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、(３Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１５２】
実施例４
炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４２】
2008511573.tif 000044
７.９ｇの４−ブロモ−１−メトキシ−２−(３−メトキシプロポキシ)−ベンゼンの１２５mLのテトラヒドロフラン溶液を−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム(１４.２１９ｇのヘキサン中１.６Ｍ溶液)溶液を５０分以内に添加する。反応混合物を９０分、−７８℃で撹拌し、７５mLの８.９３ｇの(３Ｓ,５Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル−３−イソプロピル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのテトラヒドロフラン溶液でゆっくり処理する。得られた反応混合物を３時間、−７８℃で撹拌する。最後に温度を−４０℃に上げ、混合物を４５分撹拌する。酢酸(４mL)を添加し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を１００mLの酢酸エチルに溶解し、２回７５mLずつの飽和重炭酸ナトリウム溶液、その後１回分の１５０mLの水で洗浄する。有機相を乾燥させ、溶媒を除去し、油状物を得た。ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物含有フラクション統合および溶媒除去後、表題化合物を油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3)7.50(2H, m), 6.81(1H, m), 4.60(1H, d), 4.15(2H, t), 4.05(2H, m), 3.90(3H, s), 3.55(2H, t), 3.40(1H, m), 3.35(3H, s), 2.15(2H, m), 2.05(1H, m), 1.60(1H, m), 1.45(9H, s), 1.40-1.20(9H, Brs), 1.00(3H, d), 0.90(3H, d)。
【０１５３】
実施例５
炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４３】
2008511573.tif 000045
炭酸(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゾイル]−５−メチル−ヘキシルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.６７ｇ)を、２５mLのエタノール／酢酸、２／１混合物に室温で溶解する。１０％パラジウム金属／炭(０.３ｇ)を添加し、懸濁液を、５バールの圧力で水素雰囲気下に置く。水素化を３日間、５０℃でさらなる触媒を定期的に添加しながら続ける。反応混合物を濾過し、溶媒を除去し、油状物を得る。油状物をヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物フラクションを合わせ、溶媒を除去し、表題化合物を油状物として得る。
【０１５４】
実施例６
｛(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−４−メチルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４４】
2008511573.tif 000046
位置選択的加水分解を文献法に従い、例えばJ. Amer. Chem. Soc., 2000, 122, 10708に記載の通り、行う。
【０１５５】
実施例７
(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−５−メチルヘキサン酸の製造
【化４５】
2008511573.tif 000047
４.３９ｇ｛(１Ｓ,３Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−４−メチルペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５０mLのジクロロメタン溶液を０℃に冷却し、TEMPO(０.２ｇ)、２５mLの臭化カリウム２.７５Ｍ溶液および１５mLの炭酸水素カリウム１.６Ｍ溶液で処理する。急速に撹拌している二相系を漂白剤(１５mLの１１％溶液)で処理し、混合物を６０分、０℃で撹拌する。チオ硫酸ナトリウム１.０Ｍ溶液を添加し、混合物を１５分、室温で撹拌する。有機層を次いで分離し、２回１００mLの水で洗浄する。溶媒を除去し、中間体アルコールを油状物として得て、それを次段階に直接使用する。油状物を２０mLのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、５mLの２−メチル−２−ブテンを添加する。亜塩素酸ナトリウム(１.２ｇ、８０％溶液)およびリン酸二水素ナトリウム(１０.０３ｇ)の２０mLの水溶液を１５分にわたり滴下する。反応混合物を３時間、室温で撹拌する。混合物を次いで塩水で希釈し、３回５０mLのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を除去し、表題化合物を油状物として得る。
【０１５６】
実施例８
(２Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−エトキシカルボニル−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−４−オキソ−３−プロポキシカルボニル−ノナン酸エチルエステルの製造
【化４６】
2008511573.tif 000048
４.５３ｇの(２Ｓ,４Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−５−メチルヘキサン酸の２５mLのトルエン溶液を還流まで加熱し、塩化オキサリル(１.７５ｇ)を添加する。混合物を次いで室温で撹拌する。溶媒を次いで真空で除去し、さらに２５mLのトルエンを添加する。蒸留を繰り返し、さらに２５mLのトルエンを添加する。蒸留を繰り返し、酸クロライドを油状物として得る。この油状物をテトラヒドロフランに再溶解し、０℃に冷却し、１１mmolの(Ｒ)−２−(ビス−エトキシカルボニルメチル)−３−メチル酪酸エチルエステルのナトリウム塩のテトラヒドロフラン溶液を得る((Ｒ)−２−(ビス−エトキシカルボニル−メチル)−３−メチル酪酸エチルエステルの水素化ナトリウムでの処理により製造)。混合物を２時間、室温で撹拌し、２０mLのクエン酸１０％溶液を添加する。有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除去し、表題化合物を半結晶性固体として得る。
【０１５７】
実施例９
(２Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−４−オキソ−ノナン酸の製造
【化４７】
2008511573.tif 000049
１０.０ｇの(２Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−エトキシカルボニル−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−４−オキソ−３−プロポキシカルボニル−ノナン酸エチルエステルの２０mLのエタノール溶液を、２５mLの３７％水酸化ナトリウム溶液で室温で処理する。反応混合物を２４時間、室温で撹拌し、エタノールを真空で蒸留により除去する。残渣を２５mLのジクロロメタンで２回抽出する。水性層のｐＨを２Ｎ  塩酸で０℃で注意深く２.５に調節し、、反応混合物を次いで１６時間撹拌し、４回５０mLのジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥させ、溶媒を除去し、表題化合物を油状物として得る。
【０１５８】
実施例１０
｛(１Ｓ,３Ｓ)−１−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イル)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化４８】
2008511573.tif 000050
５.５１ｇの(２Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−４−オキソ−ノナン酸の２５mLのテトラヒドロフラン溶液を−３０℃に冷却し、１０mLのK-selectrideのテトラヒドロフラン中１.０Ｍ溶液を３０分以内に滴下する。混合物を２時間、３０℃で撹拌し、０℃に温め、１６時間撹拌する。反応混合物を５０mLの１.０Ｍ  塩酸でクエンチし、３回１００mLのジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥させ、溶媒を除去し、表題化合物を半固体として得る。
【０１５９】
実施例１１
((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル−カルバモイル)−２−ヒドロキシ−１−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−３−メチルブチル｝−５−メチルヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを介したアリスキレンの製造
【化４９】
2008511573.tif 000051
経路Ａ：
化合物(XIａ)、３−アミノ−２,２−ジメチルプロピオンアミドおよび２−ヒドロキシピリジンの、トリエチルアミン含有ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の溶液を１８時間、８３℃で撹拌する。反応混合物を次いで室温に冷却し、トルエンで希釈し、１０％水性硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、水で洗浄し、溶媒を真空で除去し、油状物を得る。この油状物をヘキサンに懸濁し、撹拌する。固体を濾過により除去し、ヘキサンを真空で除去し、((１Ｓ,２Ｓ,４Ｓ)−４−(２−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル)−２−ヒドロキシ−１−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−３−メチルブチル｝−５−メチルヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、化合物(XIｂ)を泡状物として得る。
【０１６０】
式(XIｂ)の化合物をトリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液に室温で溶解する。反応混合物を２時間撹拌し、ｐＨを３７％水酸化ナトリウム溶液で１０に調節する。水性相を３回１００mLのジクロロメタンで抽出する。(特徴付けについて、例えばＥＰ０６７８５０３、実施例１３７参照)。
【０１６１】
得られる遊離化合物または塩酸塩、例えば表題化合物のヘミフマル酸塩は、例えばＵＳ６,７３０,７９８、実施例Ｊ１に記載の通り得られ(フマル酸と混合し、エタノールに溶解し、濾過し、得られた溶液を蒸発し、残渣をアセトニトリルに再溶解し、少量の表題化合物のヘミフマル酸塩を種晶添加し、沈殿物質を単離することを含む)、とりわけこの塩形成反応について、引用により本明細書に包含させる。
【０１６２】
経路Ｂ：式(Ｘａ)の化合物から((１Ｓ,２Ｓ)−４−(２−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル)−１−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)−ベンジル]−５−メチル−２−オキソ−ヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを介する。
【化５０】
2008511573.tif 000052
式(Ｘａ)の化合物を、アミド(Ｘｂ)に標準ペプチドカップリング法により変換する。還元は上記の通り。実験の詳細は、Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, 4th Ed, Synthese von Peptiden 1に見ることができる。
【０１６３】
スキーム４に概説の通りの式(XI)の化合物への別経路
【０１６４】
工程Ａ０)｛(１Ｓ,３Ｓ)−１−ホルミル−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(XIVａ)
Ｎ−Ｂｏｃ−保護アルコール(VIａ)を、下記文献法を使用して、対応するアルデヒド(XIVａ)に酸化する：ａ)F. Montanari et al., J.O.C., 54, 2970 (1989)またはｂ)Review:H. van Bekkum et al., Synthesis 1153 (1996)。
【０１６５】
工程Ａ)４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノン−２−イン酸エチルエステル(XVａ)
【化５１】
2008511573.tif 000053
プロピオル酸エチルエステルのリチウム塩の１１０mLのテトラヒドロフラン溶液(エチルプロピオレート[１２.２７ｇ]をモル当量のＬＤＡで処理し、３０分撹拌して、変換の完了を確実にすることにより製造)に、−７８℃で、アルデヒド(３１ｇ、７０.８mmol)の６０mLのテトラヒドロフラン溶液をゆっくり添加する。反応混合物をさらに６０分撹拌し、氷酢酸をゆっくり添加することによりクエンチする。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、得られた溶液を２回２００mLの水で洗浄した。水性相をさらに２００mLの塩化メチレンで再抽出し、有機相を合わせ、溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルに再溶解し、酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルのベットを通して濾過する。生成物含有フラクションを合わせ、溶媒を真空で除去し、３１.４ｇのアセチレンアルコールを赤色油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3):6.8-6.65 (3H, m, Ph), 4.71(1H, Brd, OH), 4.42(1H, Brd, CHNH), 4.30-4.05(4H, m, 2 x CH2), 3.81(3H, s, MeO), 3.70(1H,m, CHOH), 3.57(2H, m, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 2.50(1.5H, m, CHPhおよびCHシグナルの一部), 2.10(2.5H, CH2およびCHシグナルの一部), 1.80-1.20(16H, m), 1.85(6H, d, iPr)。
【０１６６】
Ｂ)(４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−８−メチル−ノナン酸エチルエステル(XVIａ)
【化５２】
2008511573.tif 000054
アセチレン(１４ｇ)の３５０mLのテトラヒドロフラン溶液に、酸化白金(１.７ｇ)を添加する。得られた懸濁液を水素雰囲気下に置き、２時間および２０分、常圧で撹拌する。懸濁液を濾過し、溶媒を除去し、３１ｇの無色油状物を得て、それを次工程(下記)にさらに洗浄することなく使用する。
【０１６７】
Ｃ)[(１Ｓ,３Ｓ)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−１−((Ｓ)−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−ペンチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(XVIIａ)
【化５３】
2008511573.tif 000055
上記の水素化生成物(３１ｇ)を５０mLのトルエンに溶解し、氷酢酸(１６mL)を添加する。混合物を９５−１００℃の間で２時間加熱する。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を２００mLのトルエンに溶解し、１００mLの水および１００mLの飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈する。混合物を抽出し、有機相を分離する。有機相を１００mLの水で再洗浄する。水性相を分離し、先の水相と合わせる。合わせた水性相をさらに２００mLのトルエンで再抽出し、有機相分離し、先の有機相と合わせる。溶媒を真空で除去し、２７.４ｇの黄色油状物を得る。残渣を１００mLのイソプロパノールでトリチュレートし、それにより生成物が結晶化し始める。ヘキサン(２００mL)をゆっくり添加し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌する。懸濁液を濾過し、生成物をヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、１４ｇのラクトンを白色結晶性固体として得る。
ｍｐ. １１０℃、[α]Ｄ＝−１０.８°(ＭｅＯＨ中１％)
1HNMR (DMSO, 120℃)6.85-6.79(2H, m, Ph), 6.70(1H, m, Ph), 6.25(1H, Brd, NH), 4.40(1H, m, ラクトンCH), 4.02(2H, t, CH2O), 3.75(3H, s, MeO), 3.62(1H, m, CHN), 3.30(2H, t, CH2O), 3.25(3H, s, MeO), 2.60-2.30(4H, m, CH2CO-ラクトンおよびPhCH2), 2.15(1H, m, CH ラクトン), 1.95-1.80(3H, m, CH2 +CH ラクトン), 1.65(2H, m, 2 x CH), 1.50(1H, m, CH), 1.40(9H, s, tBu), 1.20(1H, m, CH), 1.80(6H, d, 2 x iPr)。
【０１６８】
Ｄ)(Ｓ)−５−｛(１Ｓ,３Ｓ)−１−アミノ−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンチル｝−ジヒドロ−フラン−２−オン(XVIIIａ)
【化５４】
2008511573.tif 000056
ＨＣｌ塩としてのラクトン：
２.９６ｇの上記のラクトンを１０mLの酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中塩化水素ガスの１.５５Ｍ溶液で処理する。混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒真空で除去し、残渣を１６mLの酢酸エチル中塩化水素ガスの１.５５Ｍ溶液に再溶解し、室温でさらに１６時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、２.５ｇのアミンヒドロクロライドを黄色泡状物として得る。
【０１６９】
Ｅ)(５Ｓ,６Ｓ)−５−ヒドロキシ−６−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−ピペリジン−２−オン(XIXａ)
【化５５】
2008511573.tif 000057
上記アミン(１３.０ｇ)を４０mLのメタノールに溶解し、５.６９ｇのトリエチルアミンを室温で添加する。反応混合物を２４時間、室温で撹拌し、溶媒を真空で除去する。残渣を１００mLの塩化メチレンに再溶解し、溶液を１００mLの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去し、１２.０８ｇのピペリジン−２−オンを黄色泡状物として得て、それをさらに精製することなく処理する。1HNMR (CDCl3)7.29(1H, Brs, NH), 6.85-6.65(3H, m, Ph), 5.45(1H, Brs, OH), 4.10(2H, t, CH2O), 3.83(4H, m, MeO +CHOH), 3.58(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 3.22(1H, Brm, CHNH), 2.71-1.25(12H, m), 0.90(6H, m, 2 x iPr)。
【０１７０】
Ｆ)(２Ｓ,３Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−２−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−６−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(XXａ)
【化５６】
2008511573.tif 000058
上記のピペリジン−２−オン(１２.０８ｇ)を２０mLのテトラヒドロフランに室温で溶解する。Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０.６３ｇ)、およびトリエチルアミン(５.９８ｇ)を添加し、その後１２.８９ｇのジ−ｔｅｒｔ.ブチルジカーボネートを添加する。反応混合物を２４時間、室温で撹拌し、溶媒を真空で除去する。残渣を１５０mLの酢酸エチルに溶解し、１００mLの５％クエン酸水性溶液で洗浄する。水性相を１００mLの酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機相を２×１００mLの水で洗浄する。溶媒を真空で除去し、１６.９５ｇの黄色油状物を得る。トルエン／酢酸エチル(１／１)混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋ビス−ｂｏｃ誘導体を得、それは室温での静置により固化する。Ｍｐ. ８９−９０℃、ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサンから再結晶後。[α]Ｄ＝１３.０°(ＭｅＯＨ中１％)。
1HNMR (CDCl3)6.85-6.70(3H, m, Ph), 4.93(1H, m, CHOBoc), 4.70(1H, m, CHNHBoc), 4.11(2H, t, CH2O), 3.83(3H, s, MeO), 3.58(2H, t, CH2O), 3.37(3H, s, MeO), 2.65-2.30(3H, m), 2.18-1.40(6H, m), 1.52(9H, s, tBu), 1.48(9H, s, tBu), 0.82(6H, m, 2 x iPr)。
【０１７１】
Ｇ)(２Ｓ,３Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−２−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−６−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(XXIａ)
【化５７】
2008511573.tif 000059
ビス−Ｂｏｃ誘導体(２.４６ｇ)の１０mLのテトラヒドロフラン溶液を−７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド(５.１９ｇ)の３mLのテトラヒドロフラン溶液を、１０分以内に滴下する。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌する。三フッ素化ホウ素ジエチルエーテラート(０.７０５ｇ)、その後３mLのテトラヒドロフランに溶解した１.９３ｇのアセトンを添加する。混合物を１時間、−７８℃で撹拌し、さらに０.１２ｇの三フッ素化ホウ素ジエチルエーテラートを添加し、撹拌を２４時間、−７８℃で続ける。この後、１００mLのｐＨ７.０緩衝溶液を急速に添加し、それにより温度を０℃に上げた。混合物をさらに６０mLのｐＨ７.０緩衝溶液および２００mLの酢酸エチルで希釈する。水性相を抽出し、有機相を分離する。水性相を１００mLの酢酸エチルで再抽出し、有機相を分離する。有機相を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣が結晶化する。固体を２５mLのヘキサンに懸濁し、一晩、０℃で撹拌する。固体の濾過およびヘキサンでの洗浄により、２.３７ｇの所望の化合物を得る。
Ｍｐ. １１８−１１９℃、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶後。[α]Ｄ＝３４.８°(ＭｅＯＨ中１％)。
1HNMR (CDCl3)6.80-6.65(3H, m, Ph), 4.95-4.80(2H, m, OH +CHOBoc), 4.50(1H, m, CHNHBoc), 4.11(2H, t, CH2O), 3.83(3H, s, MeO), 3.56(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 2.70-2.38(3H, m), 2.20-1.60(6H, m), 1.52(9H, s, tBu), 1.45(9H, s, tBu), 1.25(3H, s, Me), 1.18(3H, s, Me), 0.85(6H, m, 2 x iPr)。
【０１７２】
Ｈ)(２Ｓ,３Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−イソプロペニル−２−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−６−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(XXIIａ)
【化５８】
2008511573.tif 000060
上記の３級アルコール(２.７８６ｇ)の３０mLの塩化メチレン溶液を、−５℃に冷却する。この温度でトリエチルアミン(４.３３ｇ)を添加し、その後メタンスルホニルクロライド(２.４５ｇ)の７mLの塩化メチレン溶液を２０分以内に滴下する。反応混合物を６０分、−５℃で撹拌し、２０mLのｐＨ３.０緩衝溶液、３０mLの１０％水性クエン酸および５０mLの飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でクエンチする。有機相を分離し、２回１００mLの水で洗浄する。合わせた水性洗液を１００mLの塩化メチレンで再抽出し、有機相を合わせる。真空での溶媒除去により、３.４１ｇの粗生成物を油状物として得る。トルエン／酢酸エチル混合物(９／１)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、２.２６ｇの純粋な所望の生成物を得た。
1HNMR (CDCl3)6.85-6.65(3H, m, Ph), 5.10-4.88(2H, m, CH2=C CHOBoc), 4.64(1H, m, CHNHBoc), 4.11(2H, t, CH2O), 3.83(3H, s, MeO), 3.58(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 3.2(1H, t, CH), 2.60-2.30(2H, m PhCH2), 2.10(2H, m), 1.80(3H, s, Me), 1.79-1.60(3H, m), 1.52(9H, s, tBu), 1.48(9H, s, tBu), 0.81(6H, m, 2 x iPr)。
【０１７３】
Ｉ)(２Ｓ,３Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−イソプロピリデン−２−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−６−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(XXIIIａ)
【化５９】
2008511573.tif 000061
環外二重結合を有する化合物(１.９５ｇ)の２５mLの酢酸エチル溶液を、１ｇの活性炭および０.３ｇのトリエチルアミンで処理する。混合物を２時間、室温で撹拌し、濾過した。固体を１０mLの酢酸エチルで洗浄し、溶媒を真空で除去し、１.９０ｇの半固体を得る。これをヘキサンから再結晶し、１.２５７ｇの純粋生成物を得る。
1HNMR (CDCl3)6.80-6.65(3H, m, Ph), 4.95(2H, m, CHOBoc), 4.75(1H, m, CHNHBoc), 4.10(2H, t, CH2O), 3.83(3H, s, MeO), 3.58(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 2.85-2.55(2H, m PhCH2), 2.45-2.30(2H, m), 2.10(5H, m), 1.73-1.40(23H, m), 0.81(3H, d, iPr), 0.71(3H, d, iPr)。
【０１７４】
Ｊ)(２Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−５−イソプロピル−２−｛(Ｓ)−２−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−３−メチル−ブチル｝−６−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(XXIVａ)
【化６０】
2008511573.tif 000062
上記のオレフィン(０.３８ｇ)の１０mLの酢酸エチル溶液を、０.３ｇのＰｔ／Ｃ−５％で処理する。トリエチルアミン(０.０８６ｇ)を添加し、懸濁液を水素雰囲気下に置く。温度を５０℃におよび圧力を５バールに上げる。反応混合物をこれらの条件下、２４時間撹拌し、室温に冷却し、触媒を濾過により除去する。溶媒真空で除去し、残渣をトルエン／酢酸エチル／３：１)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物含有フラクションを合わせ、溶媒を除去し、所望の化合物(０.３ｇ)を油状物として得る。
1HNMR (CDCl3)6.85-6.70(3H, m, Ph), 5.00(1H, m, CHOBoc), 4.65(1H, m, CHNHBoc), 4.15(2H, t, CH2O), 3.83(3H, s, MeO), 3.58(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 2.60-2.40(2H, m PhCH2), 2.10(2H, m, CH2), 2.00-1.65(4H, m), 1.58-1.30(20H, m), 0.85(6H, m, 2 x Me), 0.75(6H, m, 2 x Me)。
【０１７５】
Ｋ)
【化６１】
2008511573.tif 000063
を介した｛(１Ｓ,３Ｓ)−１−((２Ｓ,４Ｓ)−４−イソプロピル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−２−イル)−３−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−４−メチル−ペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(XIａ)
【化６２】
2008511573.tif 000064
ピペリジノン(０.２８ｇ)の３mLのテトラヒドロフラン溶液を、室温で、１mLの水酸化ナトリウム２.０Ｍ水溶液で処理する。ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(２mg)を添加し、混合物を４０℃で５時間撹拌する。エタノール(１mL)を添加し、撹拌を４０℃で２４時間続ける。混合物を次いで室温に冷却し、氷酢酸(２mL)を添加する。酸混合物をトルエン／水混合物に抽出し、有機相を分離する。溶媒を真空で除去し、油状物を得る。この油状物を５mLの氷酢酸に再溶解し、２４時間、１００℃で撹拌する。酢酸を次いで真空で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン、１／１で溶出する分取薄層クロマトグラフィーで精製する。これにより０,０４７６ｇの所望の生成物を得る。
1HNMR (CDCl3)6.81-6.70(3H, m, Ph), 4.40(1H, m, CHO-ラクトン環), 4.10(2H, t, CH2O), 3.85-3.79(4H, m, MeO +CHNBoc), 3.58(2H, t, CH2O), 3.35(3H, s, MeO), 2.85-2.55(2H, m PhCH2), 2.65(1H, dd, PhCH), 2.55(1H, m, CHCO-ラクトン), 2.40(1H, dd, PhCH), 2.12-2.05(5H, m), 1.70-1.30(13H, m), 1.05(3H, d, Me), 0.95(3H, d, Me), 0.85(6H, d, iPr)。
[α]Ｄ＝−６.１°(ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ＝３)。
【０１７６】
化合物(VIIIｂ)の製造の実施例
２−(Ｒ)−(４−ノシルオキシ)−イソ吉草酸メチルエステル(Ｒ４＝ｉ−プロピル、Ｒ９＝メチル)の製造
【化６３】
2008511573.tif 000065
文献法(文献：１ａ−１ｃ)に従い製造できる４３.６ｇ(３３０mmol)２−(Ｒ)−ヒドロキシ−イソ吉草酸メチルエステルを５０mlのジクロロメタンに溶解する。溶液に、３８.４ｇ(３７９.４mmol)のトリエチルアミンおよび４.０ｇ(３３mmol)のジメチルアミノピリジンを添加する。０℃に冷却後、８０.４２ｇ(３６２.９mmol)４−ニトロベンゼン−スルホニルクロライドの２５０ml  ジ−クロロメタン溶液を、４５分間、撹拌しながら添加する。一晩撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、２５ml  ２Ｎ  塩酸を添加して、ｐＨを３.５に調節する。水性相を２×１０mlのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を１００mlの水で洗浄する。有機相を真空で蒸発させる。得られたオレンジ色油状物を２００mlのトルエンに再溶解し、３０ml  １Ｎ  塩酸、５０mlの塩水、５０mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液および再び塩水で抽出する。有機相を次いでシリカゲルのパッドを通して濾過し、生成物を約２リットルのトルエンで溶出する。回収した生成物フラクションを真空で蒸発させ、オレンジ色油状物(９１.５ｇ)を得て、それは種晶添加および冷蔵庫で冷却後に結晶化する。得られた結晶をペンタンでトリチュレートし、濾過し、２×５０mlのペンタンで洗浄し、乾燥後、８４.３ｇの結晶性生成物を得る。ｍ.ｐ.：４６−４８℃；[α]Ｄ＝＋６.５°(１％ＣＨＣｌ３)
1H-NMR (CDCl3):8.34 (2H, d), 8.08 (2H. d), 4.77 (1H, d), 3.61 (3H, s), 2.17-2.24(1H, m), 0.91 (3H, d), 0.86 (3H, d)。
文献：１ａ)Tetrahedron, 46, 6623 (1990)
１ｂ)J. Chem. Soc.;Perk. Trans. 1, (12), 1427 (1996)
１ｃ)J. Org. Chem., 52, 4978 (1987)
【０１７７】
[Ｒ)−２−イソプロピル−３−メトキシカルボニル−コハク酸ジメチルエステルの製造
(Ｒ４＝ｉ−プロピル、全Ｒ９＝メチル)
【化６４】
2008511573.tif 000066
５００ml三首フラスコに、１６.８ｇの水素化ナトリウム(鉱油中６０％)、４２０mmolを入れる。ＮａＨを３回２０mlずつのヘキサンでアルゴンガス流下洗浄する。次いで、１５０mlのｎ−ジプロピルエーテルを添加する。反応混合物を０℃に冷却し、５０mlのｎ−ジプロピルエーテルに溶解した５９.４５ｇ(４５０mmol)のジメチルマロネートを撹拌下ゆっくり添加する。水素の激しい発生および温度の上昇が観察される。温度を添加中１５℃に維持する。白色、濃懸濁液が形成される。さらに５０mlのｎ−ジプロピルエーテルを添加して、不均質混合物を希釈する。反応温度を５０℃に２時間上昇させ、脱プロトン化を終了させる。この温度で、“ノシレート”、４７.５８ｇ(１５０mmol)の１２０ml  ｎ−ジプロピルエーテル溶液を、不均質混合物に添加する。非常に濃い褐色懸濁液を８５℃の内部温度で２４時間加熱する。その後、ノシレートの完全な変換が観察される(ＧＣ)。反応混合物を室温に冷却し、１５０ml  トルエンおよび１５０ml  水の混合物の注意深い添加によりクエンチする。水性相を２回５０mlのトルエンで抽出する。有機相を合わせ、２×５０ml  重炭酸ナトリウム、２×５０ml  ２Ｎ  塩酸、および最後に３×５０ml  水で洗浄し、真空で溶媒蒸発後、４８.２ｇの黄色油状物を得る。この油状物を１５０ml  ヘキサンで撹拌下トリチュレートし、蒸発後、２８ｇのわずかに黄色の油状物を得る。この油状物をトルエン／酢酸エチル(９：１)を用いてシリカゲルパッドを通して濾過する。純粋生成物含有クロマトグラフィーフラクションを合わせ、溶媒を真空で蒸発させ、ほとんど無色の油状物を得て、それは一晩冷蔵庫中で結晶化する。結晶を冷ペンタンでトリチュレートし、濾過し、少量のペンタンで洗浄し、真空で乾燥後、９.５ｇのほとんど白色の生成物を得る。
ｍｐ.：４５−４８℃、[α]Ｄ＝＋６２.５°(ＭｅＯＨ中１％)
1H-NMR (CDCl3):3.87 (1H, d), 3.74 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.12 (1H, dd), 1.78-1.85 (1H, m), 1.01 (3H, d), 0.88 (3H, d)。
【国際調査報告】
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