(57)【要約】  本発明は、下記一般式I：2008504338.tif 000006[式中、R2は、飽和又は不飽和C1-C8−アルキル基、C1-C5−アルキルオキシ基、アラルキル基又はアルキルアリール基、基−O−CnFmHo（ここで、ｎ＝１，２，３，４，５又は６、ｍ≧１及びｍ＋０＝2ｎ＋１）、又は基CH2XY（ここで、Xは酸素原子を表し、そしてYは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）、並びにハロゲン原子又はニトリル基であり、R13は、水素原子又はメチル基であり、R16は、水素原子又は弗素原子であり、Zは、酸素原子又は硫黄原子であり、個々のR3及びR5はお互い独立して、α−又はβ−位水素原子であり、個々のR4及びR6はお互い独立して、α−又はβ−位水素原子、C1-C5−アルキル基、C1-C5−アルキルオキシ基、C1-C5−アシル基又はヒドロキシ基、又はアラルキル基又はアルキルアリール基であり、R3及びR4は、一緒に酸素原子を表し、R5及びR6は、一緒に酸素原子を表し、個々のR7及びR8は、水素原子、又は一緒にCH2基を表わす]で表される、新規の２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンに関する。前記化合物の医薬的に許容できる塩、エストロゲン依存性疾患を予防し、そして処理するために有用であり、そして17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１を阻害することにより影響される薬物の形での前記化合物の生成及び使用がまた開示される。
2008504338.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2008504338.tif 000005
[式中、R2は、飽和又は不飽和C1-C8−アルキル基、C1-C5−アルキルオキシ基、アラルキル基又はアルキルアリール基、基−O−CnFmHo（ここで、ｎ＝１，２，３，４，５又は６、ｍ≧１及びｍ＋０＝2ｎ＋１）、又は基CH2XY（ここで、Xは酸素原子を表し、そしてYは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）、並びにハロゲン原子又はニトリル基を意味し、
R13は、水素原子又はメチル基を意味し、
R16は、水素原子又は弗素原子を意味し、
Zは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
R3及びR5は個々の場合、お互い独立して、α−又はβ−位水素原子を意味し、
R4及びR6は個々の場合、お互い独立して、α−又はβ−位水素原子、C1-C5−アルキル基、C1-C5−アルキルオキシ基、C1-C5−アシル基又はヒドロキシ基、あるいはアラルキル基又はアルキルアリール基を意味し、
R3及びR4は一緒に、酸素原子を意味し、
R5及びR6は一緒に、酸素原子を意味し、
R7及びR8は個々の場合、水素原子、又は一緒にCH2基を意味し、
ステロイド骨格のB-, C-及びD-環における点線はさらに、２つまでの二重結合であり得る]
で表される２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
R2が、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキル又はC2-C3−アルケニル、あるいは臭素、ヨウ素又は塩素、あるいはニトリル基である請求項１記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オン。
【請求項３】
R2が、メトキシ又はペンタノイル基、メチル又はプロピル基、アリル基、メトキシメチル基、あるいはフェニル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、又はフェニルエチニル基である請求項１記載の２−置換されたエストラ１，３，５(10)−トリエン−17−オン。
【請求項４】
R13が、水素原子である請求項１記載の２−置換されたエストラ１，３，５(10)−トリエン−17−オン。
【請求項５】
1) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン 1
2) 3-ヒドロキシ-2-ペンタノイル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン 2
3) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 3
4) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 4
5) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン 5
6) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン 6
7) 3-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン 7
8) 3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 8
9) 2-エチル-3-ヒドロキシ -エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 23
10) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 9
11) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 10
12) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 11
13) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
14) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン 12
15) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン 13
16) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン 14
17) 3,7β-ジヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 15
18) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 16
19) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 17
20) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10),6-テトラエン-17-オン 18
21) 3-ヒドロキシ-2-フェニルエチニル-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン 19
22) 2-ヘキシル-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン 20
23) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 21
24) 3-ヒドロキシ-2-(3'-フェニル-プロピル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 22
25) 3-ヒドロキシ-2-ペンタノイル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン
26) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン
27) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン
28) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン
29) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン
30) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
31) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
32) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
33) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
34) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
35) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
36) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン 24
37) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
38) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
39) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
40) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
41) 3-ヒドロキシ-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
42) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
43) 7β-アセトキシ-2-クロロ-3-ヒドロキシ -エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
44) 7β-アセトキシ-2-シアノ-3-ヒドロキシ -エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
45) 7β-アセトキシ-2-ブロモ-3-ヒドロキシ -エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
46) 3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1, 3, 5(10)-トリエン-6,17-ジオン
47) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
48) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
49) 3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
50) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
51) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 , 3, 5(10)-トリエン-7,17-ジオン
52) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
53) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン
54) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
55) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
56) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
57) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
58) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
59) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
60) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
61) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
62) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 , 3,5(10),14-テトラエン-17-オン
63) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
64) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
65) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
66) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
67)16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
68) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-フェニル-エチニル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
69) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-フェニル-エチニル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
70) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン
71) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
72) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
73) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
74) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
75) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
76) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 , 3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
77) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
78) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
79) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
80) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
81) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ- 1 , 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
82) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ- 1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
83) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
84) 2-クロロ‐16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
85) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
86) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17- オン
87) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
88) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 , 3,5(10)- トリエン-17-オンである請求項１記載の２−置換されたエストラ１，３，５(10)−トリエン−17−オン。
【請求項６】
医薬剤の生成のためへの請求項１〜５のいずれか１項記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項７】
17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害により積極的に影響され得るエストロゲン依存性疾患の予防及び治療のための医薬剤の生成のための請求項６記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項８】
少なくとも１つの他の活性成分が、医薬剤の生成のために組合して使用される請求項６又は７記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項９】
前記追加の活性成分が、抗アンドロゲン、抗ゲスタゲン、アロマターゼインヒビター又は抗エストロゲンである請求項８記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項１０】
男性及び女性生殖腺、男性及び女性生殖器官、例えば乳腺のホルモン依存性腫瘍疾患の予防及び治療のための医薬剤の生成のための請求項６〜９のいずれか１項記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項１１】
乳癌の予防及び治療のための医薬剤の生成のための請求項10記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項１２】
前立腺癌の予防及び治療のための医薬剤の生成のための請求項10記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項１３】
子宮内膜症の処理のための医薬剤の生成のための請求項10記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項１４】
少なくとも１つの請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Iの化合物、及び任意には、少なくとも１つの追加の活性成分、例えば抗アンドロゲン、抗ゲスタゲン、アロマターゼインヒビター又は抗エストロゲン、並びに医薬的に適合できるアジュバント及び/ビークルを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オン類、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害により影響され得るエストロゲン−依存性疾患を処理するためへの医薬剤としてのそれらの生成及び使用、並びにそれらの化合物類を含む医薬組成物類に関する。
【０００２】
性ホルモンは、ステロイド−感受性正常組織及び悪性組織の増殖及び機能を制御する（E. E. Baulieu, Hormones, a complex communication network. In Hormones, eds. E. E. Baulieu and P.A. Kelly, Herman Publisher Paris and Chapman and Hall New York, 1990, pp. 147-149; D.D. Thomas, Cancer 52 (1984) 595-601）。
【０００３】
エストラジオールは、生殖系に対する既知効果の他に、骨及び脂質代謝及び心血管系における追加の機能、及び中枢神経系における調節効果を発揮する、最も活性的な女性の性ホルモンである。それは閉経前女性の卵巣において主に生成される。活性エストロゲンの追加の大部分は、ヒトにおける副腎において血液中に多量に放出される、不活性ステロイド前駆体から末梢組織において形成される。
【０００４】
閉経の後、血液におけるエストラジオールレベルは、閉経前女性のレベルの約1/10まで低下する（T.Thorsten, M. Tangen, K. F. Stoa, Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 18 (1982) 333-337; A. A. van Landeghem et al., Cancer Res. 45 (1985) 2900- 2906）。この時点から出発して、エストロゲンは生合成を通して末梢組織において主に利用できる（F. Labrie, Intracrinology. Mol. Cell. Endocrinol. 78(1991) C113-C118）。
【０００５】
エストロゲンは、腫瘍組織から血液を通して摂取され、そしてその成長を刺激する。
腫瘍内エストラジオールの濃度は高いレベルで末変化のまま存続するが、しかしながら、閉経後でさえ、閉経前女性におけるそのレベルに匹敵する（A. A. van Landeghem など., Cancer Res. 45 (1985) 2900-2906）。閉経後女性の腫瘍組織における高エストラジオール濃度は、腫瘍組織におけるエストロゲンの生合成により生成される。
【０００６】
エストラジオール（E2）は、アロマターゼ方法又はスルファターゼ方法のいずれかを通して乳癌組織において形成される（Y. J. Abul-Hajj, R. Iverson, D. T. Kiang, Steroids 33 (1979) 205- 222; A. Lipton など., Cancer 59 (1987), 779-782; E. Perel など., J. Steroid Biochem. 29 (1988) 393-399）。アントロステンジオンは、腫瘍組織により血液から摂取され、エストロン（E1）に芳香族化され、そして次に、エストラジオール（E2）に還元される（アロマターゼ方法）。スルファターゼ方法においては、エストロゲンスルフェートがステロイドスルファターゼによりE1に転換され、そして次にE2に還元される。
【０００７】
ステロイド合成の決定的な最終段階は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ/17−ケトステロイドレダクターゼのファミリーに対応する、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（17β−HSD）により触媒される。それらの酵素は、低活性17−ケトステロイドを、それらの活性17βヒドロキシステロイドに転換し、そして逆もまた同じである。エストロゲン及びアンドロゲンの両者は、17β−ヒドロキシ形で、その対応する受容体に対して最高の親和性を示し、すなわち17β−HSD−酵素は性ホルモンの生物学的活性を制御する（H. Peltoketo など., J. Mol. Endocrinol. 23 (1999), 1-11; P. Vihko など., Mol. Cell. Endocrinol. 171 (2001) 71-76）。
【０００８】
一定の生殖腺外組織、例えば乳及び前立腺組織は、還元性17−HSDを発現し、そして従って標的組織において低い活性を有する血液において循環する前駆体を、より活性的な形に転換する（F. Labrie など., Steroids 62 (1997) 148-158; H. Peltoketo など., Horm. 55 (1999) 353-398）。
【０００９】
現在まで、11の異なった17β−HSDが知られている。それらは、それらの組織分布、触媒活性、それらの基質特異性、非細胞局在化及び調節機構において異なる。多数のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関して、例えば偽半陰陽（17β-HSD 3, W. M. Geissler など., Nat. Genet. 7 (1994) 34-39）、二管能酵素欠損（17β-HSD 4, E. G. van Grunsven など., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95 (1998) 2128-2133）、多嚢胞性ネフロパシー（17β-HSD 8, M. M. Maxwell など., J. Biol. Chem. 270 (1995) 25213-25219）、及びアルツハイマー病（17β-HSD 10, S. D. Yan など., Nature 389 (1997) 689-695; X. Y. He など., J. Biol. Chem. 274 (1999) 15014- 15019）について、ヒトの疾病の病因へのそれらの関係を示すことが可能であった。
【００１０】
ヒト胎盤17β−ヒドロキシステロイドデヒドゲナーゼタイプ１及びタイプ２は、同じステロイドデヒドロゲナーゼ−レダクターゼ−タンパク質ファミリー（SDR）に属する。それらは、酵素により触媒される反応の方向によりお互い区別される。
17β−HSD1は主に、補因子としてのNADPHによる関連を伴って（J. Z. Jin, S. X. Lin, Biochem. Biophys. Res. Commun. 259 (1999) 489-493）、エストラジオールへのエストロンの還元を制御する（T. Puranen など., Endocrinology 138 (1997) 3532-3539）。
【００１１】
培養された細胞においては、HSD1は、アンドロステンジオン及びアンドロスタンジオンの還元を一部、支持する。しかしながら、フェノール性基質が好ましいことは、明確に示されている（M. Poutanen など., Endocrinology 133 (1993) 2639-2644）。
しかしながら、17β−HSD1に比較して、17β−HSD2は、反対の反応、すなわちエストロンへのエストラジオールの、及びアンバロスタンジオンへのアンドロステンジオン及びジヒドロテストステロンの転換を触媒し（L. Wu など., J. Biol. Chem. 268 (1993) 12964- 12969）、そして好ましくはリン酸化されていない形の補因子NADの存在下で作用する（F. Labrieなど., Steroids 62 (1997) 148-158）。
【００１２】
17β−HSD1及び２は、正常な乳腺組織において発現される（G. Soederqvist, J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (1998) 1190-1193; M. Miettinen, Breast Cancer Res, Treat. 57(1999) 175-182）。
【００１３】
正常乳組織に比較して、悪性乳上皮に細胞における還元活性（17β−HSD1による）は、酸性活性（17β−HSD2による）に比較して、高められることが見出されている（M. M. Miettinen など., Biochem. J. 314 (1996) 839-845; V. Speirs, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 67 (1998) 267-274）。エストラジオールは、17βHSD1の活性をまた示す、悪性乳細胞において、蓄積することが観察されている（A. Vermeulen など., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 22 (1986) 515-525）。さらに、17β−HSD1の存在下で、エストロンの投与は、エステラジオール単独での投与のように乳癌細胞の増殖を、同じ手段で導くことが見出された（M. M. Miettinen など., Int. J. Cancer 68 (1996) 600-604）。
【００１４】
悪性組織における17β−HSD1の支配は、腫瘍の高められたエストロゲン依存性増殖及び進行をもたらし、そして酸化17β−HSD2は温度のエストラジオール効果から正常乳組織細胞を保護する（P. Vihko など. Mol. Cell. Endocrinol. 171 (2000) 71-76）。
子宮内膜症の場合、17β−HSD1と２との間の平衡が役割を演じる。17β−HSD1は、ユートピック（eutopic）組織において発現されるが、しかしホルモン−不活性化酸素17β−HSD2は完全に欠いている（S. E. Bulun など. J. Mol. Endocrinol. 25 (2000) 35-42）。
また、前立腺癌の場合、17β−HSD2は低められる（J. P. EIo など., Endocrinol. Metab. 88 (2003) 705-712）。
【００１５】
これまで開発された17β−HSD1インヒビターの中で、不可逆的インヒビターは、可逆的インヒビターから区別される。不可逆的インヒビターは、たぶん反応性官能基を含み、この基は、酵素のアミノ酸基と共有結合を形成することにより不活性化される。前記基の既知の代表物は、16−メチレン−エストラジオール、アセチレン置換された16−seco−エストラジオール（R. J. Auchus, D. F. Covey, Biochemistry 25 (1983) 7295-7300; J. L. Thomas など., J. Biol. Chem. 258 (1983) 11500-11504; B. Tobias など., J. Biol. Chem. 257 (1982) 2783-2786）又は16α−ハロアルキル−エストラジオール（K. M. Sam など., Drug Des. Discov. 15 (1997) 157-180; M. R. Tremblay, D. Poirier, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 66 (1998) 179-191）である。
【００１６】
可逆的インヒビターは、16，17−ピラゾール−又は16, 17−イソキサゾール−エストロン誘導体（F. Sweet など. Biochem. Biophys. Res. Commun. 180 (1991), 1057-1063）、長い７α−ウンデカンアミド側鎖を有するエストラジオール誘導体（C. Labrie など. Cancer Res. 52 (1992), 610-615; S. J. Santner, R. J. Santen, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 45 (1993) 383-390）、又は６β−チアヘプタンアミド側鎖を有するエストラジオール誘導体（D. Poirier, P. Dionne, S. Auger, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 64 (1998), 83-90）を包含する。
【００１７】
17β−HSD1−インヒビターの特別な場合は、16−オキソエストロンであり：7.2の中性pHで、それは可逆的インヒビターを含み、そして8.5のpHでの塩基性条件下で、それは不可逆的インヒビターを含む（H. Inano, B. Tamaoki, Eur. J. Biochem. 129 (1983) 691-695）。
これまで知られている可逆性及び不可逆性インヒビターの両者は、17β−HSD1インヒビターとしてわずか１つの適度な活性を有する。
【００１８】
最初のハイブリッドインヒビターは最近、モデリング研究により見出された（M. Tremblay, D. Poirier et al., FASEB 13 (2002) 1829-1831）。エストラジオールが16−位で８個のメチレン基から成るスペーサーを通してアデノシンに結合されているハイブリッドインヒビターは、52nモルのIC50値を有する、今日までの最良のインヒビターとして17βHSD1を阻害する。
この分子のサイズのために、この化合物を経口的に生物学的利用能にすることは困難である。分子は他のNAD（P）（H）−依存性酵素との交差反応を、たぶん受ける。
【００１９】
既知の従来技術から、17β−HSD1は、エストラジオール生合成の局部阻害のための標的である。活性ステロイドのその対応する受容体への結合を妨げる抗ホルモンによる処理を伴って、17β−HSD１インヒビターは、エストロゲン依存性疾患の処理を支持するために使用され得る。
【００２０】
従って、本発明の目的は、17β−HSD1の選択的阻害を生成する追加の化合物を供給することである。それらの化合物は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害により影響され得る、エストロゲン依存性疾患及びホルモン依存性腫瘍疾患の処理のために適切であるべきである。
【００２１】
本発明の追加の目的は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害により影響され得る、エストロゲン依存性疾患及びホルモン依存性腫瘍疾患の処理のための医薬剤としてそれらの化合物の生成及び使用である。
【００２２】
前記目的は、下記一般式I：
【化１】
2008504338.tif 000003
【００２３】
[式中、R2は、飽和又は不飽和C1-C8−アルキル基、C1-C5−アルキルオキシ基、アラルキル基又はアルキルアリール基、基−O−CnFmHo（ここで、ｎ＝１，２，３，４，５又は６、ｍ≧１及びｍ＋０＝2ｎ＋１）、又は基CH2XY（ここで、Xは酸素原子を表し、そしてYは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）、並びにハロゲン原子又はニトリル基を意味し、
R13は、水素原子又はメチル基を意味し、
R16は、水素原子又は弗素原子を意味し、
Zは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
R3及びR5は個々の場合、お互い独立して、α−又はβ−位水素原子を意味し、
R4及びR6は個々の場合、お互い独立して、α−又はβ−位水素原子、C1-C5−アルキル基、C1-C5−アルキルオキシ基、C1-C5−アシル基又はヒドロキシ基、あるいはアラルキル基又はアルキルアリール基を意味し、
R3及びR4は一緒に、酸素原子を意味し、
R5及びR6は一緒に、酸素原子を意味し、
R7及びR8は個々の場合、水素原子、又は一緒にCH2基を意味し、
ステロイド骨格のB-, C-及びD-環における点線はさらに、２つまでの二重結合であり得る]で表される２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン及びそれらの医薬的に許容できる塩の供給により、本発明に従って達成される。
【００２４】
さらに、本発明は、医薬活性成分としての新規化合物類、それらの生成、それらの治療的適用、及び新規物質を含む医薬分散形を包含する。
本発明の一般式（I）の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩類は、医薬剤の生成のために、特に17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害により影響され得る、エストロゲン依存性疾患及びホルモン依存性腫瘍疾患を処理するために使用され得る。
【００２５】
本発明の低分子２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンが、これまで知られている17β−HSD1インヒビターよりも強い、17β−HSD1−酵素活性のインヒビターデの選択的阻害を生成することが決定された。
【００２６】
特にことわらない限り、本発明の目的のためには、これは、任意には、フェニル、１−又は２−ナフチル基（フェニル基が好ましい）により置換され得るアリール基である。特にことわらない限り、アリールはまた、ヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリール基の例は、２−、３−又は４−ピリジニル基、２−又は３−フリル基、２−又は３−チエニル基、２−又は３−ピロリル基、２−、４−又は５−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−、４−又は５−ピリミジニル基又は３−又は４−ピリダジニル基である。
【００２７】
アリール又はヘテロアリール基のための置換基として、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン（弗素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、アミノ、モノ（C1-8アルキル）又はジ（C1-8−アルキル）アミノ（両アルキル基は同一であるか又は異なる）、ジ（アラルキル）アミノ（両アラルキルは同一であるか又は異なる）が、言及され得る。
【００２８】
R2のためのC1-C8−アルキル基は、飽和又は不飽和であり得、そして部分的に又は完全に置換され得る。飽和アルキル基の代表的として、メチル、エチル、ｎ−プロピル−、イソ−プロピル−、ｎ−、イソ−又はtert−ブチル、ｎ−、イソ−又はネオ−ペンチル基、又はｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルが言及さえ得る。メチル、エチル及びプロピルが好ましい。
【００２９】
アリル、ビニル及びエチニルが、不飽和アルキル基のための代表的として言及される。
置換基R3における部分的に又は完全に弗素化されたアルキル基に関しては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は２，２，２−トリフル又はエチル基が適切である。
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−、イソ−又はtert−ブトキシ、ｎ−、イソ−、又はネオ−ペントキシ基は、C1-C5−アルコキシ基R2を表すことができる。
【００３０】
R2の場合、塩素、ヨウ素又は臭素原子は、ハロゲンを表すことができる。
C1-C5−アシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はペンタノイル基として定義される。
本発明によれば、一般式I（R2は、C1-C5アルコキシ、C1-C5−アルキル、C2-C3−アルケニル、C2-C3−アルキニル、臭素、ヨウ素、塩素、又はニトリル基であり、そしてR13は水素原子である）で表される化合物が好ましい
【００３１】
下記に言及される化合物及びその使用が、本発明において好ましい：
1) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン 1
2) 3-ヒドロキシ-2-ペンタノイル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン 2
3) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 3
4) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 4
5) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン 5
6) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン 6
7) 3-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン 7
8) 3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 8
9) 2-エチル-3-ヒドロキシ -エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 23
10) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 9
【００３２】
11) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 10
12) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 11
13) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
14) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン 12
15) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン 13
16) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン 14
17) 3,7β-ジヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 15
18) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 16
19) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 17
20) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10),6-テトラエン-17-オン 18
【００３３】
21) 3-ヒドロキシ-2-フェニルエチニル-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン 19
22) 2-ヘキシル-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン 20
23) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 21
24) 3-ヒドロキシ-2-(3'-フェニル-プロピル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 22
25) 3-ヒドロキシ-2-ペンタノイル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン
26) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン
27) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン
28) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン
29) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン
30) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
【００３４】
31) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
32) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
33) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
34) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
35) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
36) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン 24
37) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
38) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
39) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
40) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
【００３５】
41) 3-ヒドロキシ-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
42) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
43) 7β-アセトキシ-2-クロロ-3-ヒドロキシ -エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
44) 7β-アセトキシ-2-シアノ-3-ヒドロキシ -エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
45) 7β-アセトキシ-2-ブロモ-3-ヒドロキシ -エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
46) 3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1, 3, 5(10)-トリエン-6,17-ジオン
47) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
48) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
49) 3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
50) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
【００３６】
51) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 , 3, 5(10)-トリエン-7,17-ジオン
52) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
53) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン
54) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
55) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
56) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
57) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
58) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
59) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
60) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
【００３７】
61) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
62) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 , 3,5(10),14-テトラエン-17-オン
63) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
64) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
65) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
66) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
67)16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
68) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-フェニル-エチニル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
69) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-フェニル-エチニル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
70) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン
【００３８】
71) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
72) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
73) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
74) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
75) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
76) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 , 3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
77) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
78) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
79) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
【００３９】
80) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニルエチル)-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
81) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニルエチル)-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ- 1 , 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
82) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニルエチル)-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ- 1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
83) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
84) 2-クロロ‐16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
85) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
86) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17- オン
87) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
88) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α,15α-シクロプロプa[a]エストラ-1 , 3,5(10)- トリエン-17-オン。
【００４０】
薬理学的データ：
ヒト17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の活性の阻害：
試験工程は、文献に十分に記載されており（Adamski J, Sierralta WD, Jungblut PW, Acta Endocrinol (Copenh.) 121(2) (1989), 161-7）、そして下記に示される。
【００４１】
ヒト17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（17β−HSD）は、His-Tagタンパク質又はGST−融合タンパク質として、E. コリ細菌において過剰発現される。等張塩溶液における細菌ペレットの懸濁液が、17β−HSDの酵素活性の決定のために、又は可能性あるインヒビター（エストロゲン誘導体）によるそれらの影響の研究のために使用される。
測定は二重決定で行われ、そして必要なら、種々の濃度の可能性あるインヒビター（例えば、IC50値の決定において）で行われる。標的酵素17β−HSD1の他に、他のステロイド−代謝酵素が、エストロゲン誘導体の交差反応性を研究するために包含される。
【００４２】
3H−ラベルされた基質、細菌懸濁液、DMSO（対照バッチにおいて；最終１％）又は可能性あるインヒビター（DMSOにおけるエストロン誘導体）、及び適切な補因子（NADPCH又はNAD(H)；水中、5mg/ml）が、定義された体積の100mモルのリン酸ナトリウム緩衝液に添加される。サンプルのインキュベーションは、振盪しながら、水バッチにおいて37℃で行われ、その結果、対照（試験される物質を有さない）においては、約30％転換率達成される。
【００４３】
次に、放射性ラベルされた基質及び生成物の分離が、1mlの逆相−（RP-18）−カートリッジによる抽出の後、移動相としてアセトニトリル：水（１：１、ｖ/）を用いてRP18カラム上でのHPLCによる行われる。放射能は、流動−シンチレーションカウンターの助けにより検出される。
試験されるべき物質を伴って及びそれらを伴わないでの基質転換の評価が、基質及び生成物ピークの積分により行われる。対照の転換は、100％転換率に標的化される。
【００４４】
【表１】
2008504338.tif 000004
【００４５】
投与量：
一般的に、エストロゲン依存性疾患及びホルモン依存性腫瘍疾患の処理における満足する結果は、毎日の用量がkg体重当たり5μg〜50mgの範囲の発明の化合物を包含する場合、大きな哺乳類、例えばヒトの場合、推薦される毎日の用量は、kg体重当たり10μg〜30mgの範囲である。
本発明の化合物のための適切な投与量は、患者の年齢及び体質に依存して、0.005〜50mg/日/kg体重であり、ここで必要な毎日の用量は、１又は複数回、投与され得る。
【００４６】
新規化合物に基づいての医薬製剤の配合は、通常生薬に使用され、そして投与の所望する形に転換される、ビークル、充填剤、分解に影響を及ぼす物質、結合剤、保湿剤、滑剤、吸着剤、希釈剤、味覚矯正剤、着色剤、等と共に加工される活性成分により、当業界において知られている手段で実施される。この場合、Remington's Pharmaceutical Science, 15*n ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)が言及される。
【００４７】
経口投与のためには、特に錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、ロゼンジ、懸濁液、エマルジョン又は溶液が適切である。
非経口投与のためには、注射及び注入用製剤が可能である。
関節内注入のためには、相応じて調製された結晶性懸濁液が使用され得る。
筋肉内注入のためには、水性及び油性注射用溶液又は懸濁液、及び対応するデポット製剤が使用され得る。
【００４８】
直腸投与に関しては、新規化合物は、全身性及び局部治療のために、坐剤、カプセル、溶液（例えば、浣腸の形）、及び軟膏の形で使用され得る。
新規化合物の肺投与のためには、その新規化合物は、エアロゾル及び吸入剤の形で使用され得る。
局部適用のためには、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、ミルク及びチンキにおける製剤が可能である。一般式Iの化合物の投与量は、適切な薬理学的作用を達成するためにそれらの製剤において0.01％〜20％であるべきである。
【００４９】
本発明は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害により影響され得るエストロゲン依存性疾患を処理するための医薬剤の生成のための一般式Iの化合物及びその使用を包含する。
本発明の一般式Iの化合物は好ましくは、男性及び女性生殖腺、男性及び女性の生殖器官、例えば乳腺のホルモン依存性腫瘍疾患、特に前立腺癌又は乳癌を処理するための医薬剤の生成のために使用される。
【００５０】
さらに、子宮内膜症を処理するための医薬剤の生成のための本発明の化合物が好ましい。
本発明はまた、医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークルを伴わないで、又はそれらと一緒に、医薬的に/薬理学的に適合できる塩の形で、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物にも関する。
【００５１】
それらの医薬組成物及び医薬剤は、経口、直腸、膣内、皮下、経皮、静脈内又は筋肉内投与のために提供され得る。通常使用されるビークル及び/又は希釈剤の他に、それらは少なくとも１つの本発明の化合物を含む。
本発明の医薬剤は、通常使用される固体又は液体ビークル又は希釈剤、及び適切な用量での所望する型の投与に対応する通常使用される医薬技術のアジュバントにより、既知手段で生成される。好ましい製剤は、経口投与のために適切である分散形から成る。そのような分散形は例えば、錠剤、フィルム錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、又はデポット形である。
【００５２】
少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物は好ましくは、経口投与される。
非経口製剤、例えば注射用溶液がまた考慮される。さらに、例えば坐剤、及び膣適用のための剤がまた、製剤として言及され得る。
【００５３】
対応する錠剤は、活性成分と、既知アジュバント、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、爆発物、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えばスターチ又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又はデポット効果を達成するための剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートとを混合することにより得られる。錠剤はまた、いくつかの層から成ることもできる。
【００５４】
従って、被覆された錠剤は、錠剤に類似して生成されるコアーを、錠剤被覆に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、酸化チタン又は糖により被覆することにより生成され得る。この場合、被覆された錠剤シェルはまた、いくつかの層から成ることができ、ここで錠剤に関して、上記に言及されるアジュバントが使用され得る。
【００５５】
本発明の一般式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液はさらに、味覚改良剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖、及び風味物質、例えばバニラ又はオレンジ抽出物を含むことができる。さらに、それらは沈殿防止アジュバント、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含むことができる。
【００５６】
一般式Ｉの化合物を含むカプセルは、例えば不活性ビークル、例えばラクトース又はソルビトールと共に混合され、そしてゼラチンカプセルに封入される一般式Ｉの化合物により生成され得る。
適切な坐剤は、例えばこのために提供されるビークル、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と共に混合することにより生成され得る。
【００５７】
本発明の化合物は、１又は複数の次の活性成分と組合して、乳癌又は前立腺癌又は子宮内膜症の予防及び治療のために投与され得る：
１）抗アンドロゲン、例えば酢酸シプロテロン、フルタミド、カソデックス、等、
２）ゴナドトロピンホルモン（GnRH）アンタゴニスト、例えばシナレル、ハプロン、ブスレリン、
３）アロマターゼインヒビター、例えばアナストロゾール、ホルメスタン、レトロゾール、エキセメスタン、
【００５８】
４）５α−レダクターゼインヒビター、例えばフィナステリド、
５）細胞増殖抑制剤、例えばビンブラスチン、ダウノルビシン、
６）VEGF−キナーゼインヒビター、
７）抗ゲスタゲン、例えばオナプリストン、ミフェプリストン、
８）抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、
９）アンチセンスオリゴヌクレオチド、
10）EGF抗体。
【００５９】
さらに、本発明の一般式Iの化合物は、上記に言及されない他の病理学的状態の治療及び予防のために使用され得る。
次の例は、本発明の対象のより詳細な例示のために使用されるが、但し本発明を制限するものではない。
【００６０】
エストラー１，３，５（10）−トリエン−17−オン誘導体のC原子２の官能化は好ましくは、文献に記載されるようにしてフリーデル・クラフツアシル化により行われる（T. Nambara など., Chem. Pharm. Bull. 1979, 18, 474）。３−位における保護基の変更の後、２−カルボキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンがBaeyer−Villiger酸化により生成される（M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5. Edition, Wiley Sons 2001 , 1417-1418及びそくに引用される文献）。エステルが鹸化され、そして塩基性条件下で、その対応するアルキルハロゲン化物により２−アルキルエーテルに転換される。３−位における保護基の分解が、文献に記載のようにして行われる（T.W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, 1999, 249-275）。
【００６１】
しかしながら、フリーデル・クラフツアシル化により生成される２−アシル誘導体はまた、硼水素化ナトリウムによる還元、及び２−アルキル−エストラジオール誘導体への続く水素化により反応せしめられ、そしてC−17上のOppenauer酸化（C. Djerassi, Org. Read. 1951 , 6, 207）により、その対応する２−アルキルエストロン誘導体に転換され得る。
【００６２】
ステロイド骨格に追加の二重結合、及び/又はC-14とC-15の間にメチレン架橋を含む化合物においては、２−ヒドロキシル化がオルト−金属化により行われ、ここで好ましくは、エーテル保護基（H.E. Paaren, S.R. Duff, US 6 448 419; P.S. Kiuru, K. Waehaelae, Steroids 2003, 68, 373）又はカルバメート保護基（V. Snieckus, Chem. Rev. 1990, 90, 879- 933）が、オルト−指図の保護基として使用される。求電子性置換が、トリアルキルボレートによる２−リチウム化及び過酸化水素による続く塩基性酸化の後、行われる。次に、選択的に得られる２−ヒドロキシ基は、既知手段（Z. Wang, M. Cushman, Synth. Commun. 1998, 28, 4431）により、２−アルコキシ化合物に転換され、そしてC-3原子上の保護が解除される。続くOppenauer酸化（C. Djerassi, Org. Read. 1951, 6, 207, S. Schwarz など. Pharmazie 2001, 56, 843-849）が、17−ケト化合物を生成する。
【００６３】
２−ハロゲン化合物は、３−アセチル−エストロンのオルト−タリウム化及びハロゲン化銅との続く反応により生成される（P. C. Bulman Page, F. Hussain, J. L. Maggs, P. Morgan, B. K. Park, Tetrahedron, 1990, 46, 2059 - 2068）。
２−アルキニル化合物は、Sonogashiraカップリングにより３−アセチル−２−ヨード−エストロンから出発して生成される。部分的又は完全な触媒水素化及び続く脱アセチル化により、対応する２−アルケニル又は２−アルキル化合物が得られる。
【００６４】
他方では、短鎖２−アルキル又は２−アルケニル置換基はまた、オルト−リチウム化を通して生成され得る。エストロンから出発して、この目的のためには、ステロイド骨格のC-3及びC-17上の保護基がまず、導入されるべきである。17−カルボニル基は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、エチレングリコール及びトリメチルオルトホルメートにより、その対応するエチレンアセタールに転換される（Caserio Jr., F. F., Roberts, J. D., J. Am. Chem. Soc, 80, 1958, 5837）。
【００６５】
次に、３−ヒドロキシ基が、オルト−サイズの保護基により保護される。反応は好ましくは、メトキシメチルエーテルを形成するために、Hunig塩基及びメトキシメチルクロリドにより、標準条件下で行われる（G. Stork, T. Takahashi, J. Am. Chem. Soc, 1975, 99, 1275）。続くオルト−リチウム化が、任意にはヨウ化銅（I）の存在下でsec−ブチルリチウムにより行われる。中間体２−メタレートが、対応する２−アルキル又は２−アルケニル誘導体を形成するために、アルキル又はアルケニルヨージド又はブロミドと反応せしめられる。保護基が酸性媒体において除去された後、所望する２−アルキル−及びアルケニルエストロン誘導体が得られる。
【００６６】
C-6原子の官能化のために、３−ヒドロキシ機能のための第１の保護基及び17−ケト基が導入されるべきである。上記のように、17−ケト基は好ましくは、エチレンアセタール及び３−ヒドロキシ基として、その対応するメトキシメチルエーテルに転換される（G. Stork, T. Takahashi, J. Am. Chem. Soc, 1975, 99, 1275）。ケトンを形成するためにベンジル６−メチレン基の続く酸化が好ましくは、三酸化クロム及び３，５−ジメチルピラゾールにより行われる（G. Weber, J. Schaumann, C: Carl, S. Schwarz, J. Prakt. Chem. 1989, 331, 223）。
【００６７】
次に、対応する６−オキソ誘導体が、その対応する６−アルキリデン化合物を形成するために、Wittig又はWadsworth−Horner条件（M.B. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, 5. Edition, Wiley Sons 2001, 1231 ff、及びそこに示される引例）下で反応せしめられ得る。その対応する６−アルキル誘導体は好ましくは、触媒水素化により生成され得る。
【００６８】
標準条件下での硼水素化ナトリウムによる６−オキソ基の前もっての還元の後、６−アルキルエーテル及び６−アルキルエステルが合成され得る（Ohno, K., Nishiyama, H., Nagase, H., Tetrahedron Lett, 1979, 4405 und Weber, H. Khorana, H. G., J. Mol. Biol., 72, 1972, 219）。
【００６９】
エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン誘導体のC原子７の官能化のための出発物質は、17−ノル−アンドロステン−３，17−ジオンの微生物学的７β−ヒドロキシル化及び続く芳香族化により生成され得る７β−ヒドロキシエストロンである（Squibb and Sons Inc., US 3401180, 1968）。その対応する７−オキソ誘導体は、Oppenauer酸化により得られる。７−位のさらなる誘導体化が、６−位の官能化に類似して記載のようにして行われ得る。
【００７０】
14, 15−デヒドロ誘導体又は15, 16−デヒドロ誘導体の合成が、既知方法に類似して行われ得る（P.N. Rao など., Steroids 2002, 67, 1079を参照のこと）。
16−弗素化されるエストロン誘導体は、A.C. Stalfordなど. (Steroids 1997, 62, 750)、 又はS. Stavber など. (Synthesis 2002, 2609)により記載のようにして生成され得る。
上記に言及される方法は、18α−ホモエストロン誘導体に対しても使用され得る（P.N. Rao, J.W. Cessac, Steroids 2002, 67, 1065、及びそこに引用される文献）。
【００７１】
生成方法：
一般的合成指針A：
３−メトキシメトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン−17−エチレンアセタール誘導体の３−メトキシメチルエーテル及び17−エチレンアセタールのシングル−ポット加水分解：
100mgのｐ−トルエンスルホン酸を、5mlのジクロロメタン/アセトン中、100mgの３−メトキシメトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン−17−エチレンアセタール誘導体の溶液に添加した。その溶液を一晩、攪拌し、次に5mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に混合し、そして有機相を水性相から分離した。水性相を、ジクロロメタン（３×5ml）により抽出した。組合された有機相を飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル）により行った。
【００７２】
一般合成指針B：
２−アルキニル−及び２−アルキルエストロン誘導体の生成：
0.5mモル（219mg）の３−アセトキシ−２−ヨード−エストラ−１，３，５（10）−トリエンを、16mlのトリエチルアミン/THF（３：１）に溶解し、10mgの酢酸パラジウム（II）、8mgのヨウ化銅（I）、10mgのトリフェニルホスフィン及び1mモルのアルキニル化合物と共に混合し、そしてアルゴン下で45分間、室温下で攪拌した。次に、それを酢酸エチルにより希釈し、1Nの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に溶媒を、回転蒸発器上で蒸留した。精製を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル）により行った。
【００７３】
２−アルキニルエストロン誘導体の生成のために、0.2mモルのカップリング生成物を、6mlのメタノール/THF（１：１）に溶解し、そして0.5mlのHCl（濃）と共に混合した。その溶液を室温で12時間、攪拌した。次に、それを20mlの酢酸エチルにより希釈した。有機相を水性相から分離した後、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして水性相を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器上での蒸発により濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル）により精製した。
【００７４】
２−アルキルエストロン誘導体の生成のために、0.2mモルのカップリング生成物を、20mlの酢酸エチルに溶解し、100mgの活性炭上、パラジウム（10％）と共に混合し、そして３時間、水素化した。次に、触媒を濾過し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。残渣を20mlのメタノールにおいて、100mgのナトリウムメタノールと共に混合し、そしてそれを、12時間、攪拌した。次に、それをAmberlite IR-120(H+)により中和し、濾過し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。精製を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル）により行われた。
【００７５】
一般的合成指針C：
オルト−リチウム化による２−アルキル化：
アルゴン−カバーガス雰囲気下で、sec−ブチルリチウムの1.3M溶液5.4ml（7.0mモル）を、10mlのTHF中、502mg（1.4モル）の３−メトキシメトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン−17−エチレンアセタールの溶液に、−78℃でゆっくり添加した。次に、その反応溶液を、−78℃で２時間、攪拌し、そして9.8mモルのアルキルヨージド又はアルケニルヨージドと共に混合した。
【００７６】
得られる混合物を一晩、攪拌し、それにより濃度が室温に上昇した。作業を、10mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加、及び酢酸エチル（３×30ml）による水性相の抽出により実施した。組合された有機相を、飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。精製を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル）により行った。
３−メトキシメチルエーテル及び17−エチレンアセタールの加水分解を、一般合成指針Aに従って行った。
【００７７】
一般合成指針D：
エストロン誘導体の２−ハロゲン化（P. C. Bulman Page, F. Hussain, J. L. Maggs, P. Morgan, B. K. Park, Tetrahedron, 1990, 46,2059）。
【実施例】
【００７８】
下記例１〜４は、上記合成指針Bに従って生成された。
例１：3-ヒドロキシ-2-フェニルエチニル-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン〔19〕：
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.92 (S, 3H; 13-CH3), 6.71 (s, 1 H, 1-H), 7.35 (m, 4H, 芳香族), 7.51 (m, 2H, 芳香族)。 
13C-NMR (CDCI3): δ = 220.5 (q, C=O), 154.0, 139.5, 131.9, 131.3 (2C), 128.4 (2C),128.3, 128.2, 122.4, 114.4, 106.8 (12C, 芳香族) 95.4, 83.4 (2C, -C≡C-), 50.3, 47.9, 43.6, 38.1 , 35.8, 31.4, 29.5, 26.3, 25.8, 21.5, 13.8。
【００７９】
例２：2-ヘキシル-3-ヒドロキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン〔20〕：
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.88 (s, 3H; 2-C6H13), 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 4.69 (br. s, 1 H, OH), 6.51 , 7.02 (s, 2H, 1-H, 4-H)。
【００８０】
例３：3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン〔21〕：
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 4.74 (br. s, 1 H, OH), 6.50, 7.01 (s, 2H, 1-H, 4-H), 7.19-7.30 (m, 5H, 芳香族)。
【００８１】
例４：3-ヒドロキシ-2-(3'-フェニル-プロピル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン〔22〕：
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 2.60 (t, 2H, 3J = 7.8 Hz, CH2CH2CH2-Ph), 2.69 (t, 2H, 3J = 7.8 Hz, CH2CH2CH2-Ph), 4.83 (br. s, 1 H, OH), 6.50, 7.01 (s, 2H, 1-H, 4- H), 7.15-7.29 (m, 5H, 芳香族)。
【００８２】
下記例５〜７は、上記合成指針Cに従って生成された。
例５：3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン〔8〕：
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 2.21 (s, 3H; 2-CH3), 5.05 (br. s, 1 H, OH), 6.52, 7.02 (s, 2H, 1-H, 4-H)。
【００８３】
例６：3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン〔9〕：
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 0.98 (t, 3H, 3J = 7.2 Hz, 2-Pr), 6.51 , 7.02 (s, 2H, 1-H, 4-H)。
【００８４】
例７：3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン〔10〕：
生成を、一般合成指針Cに従って行った。しかしながら、ヨウ化アリルの添加の前、２−メタレートの溶液をまず、5mlのTHF中、8.4mモルのヨウ化銅（I）の溶液にアルゴン下で転換し、そしてその得られる反応混合物を、さらに１時間、攪拌した。
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 2.21 (s, 3H; 13-CH3), 3.37 (dd, 2H, 3J = 6.3 Hz, 4J = 1.2 Hz, CH2CH=CH2), 4.99 (br. s, 1 H, OH), 5.16 (m, 2H, CH2CH=CH2), 5.99 (m, 1 H, CH2CH=CH2), 6.56, 7.01 (s, 2H, 1-H1 4-H。
【００８５】
例８：3-ヒドロキシ-2-ペンタノイル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン〔2〕：
（T. Nambaraなど., Chem. Pharm. Bull. 1979, 18,474による）。
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.93 (s, 3H; 18-CH3), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H; CH2CH3), 2.90-2.98 (m, 4H; 6-CH2, CH2CO), 6.71 , 7.63 (2 s, 2H; 1-H, 4-H), 12.19 (s, 1H; 3-OH)。
【００８６】
例９：3-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン〔7〕：
262mg（828μモル）の２−メトキシメチル−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３，17β−ジオールを、アセトンに溶解し、−70℃に冷却し、そしてJones試薬（1.6mモル）と共に少しずつ混合しました。45分後、それをメタノールと共に急冷し、水と共に混合し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル）処理により、97mg（37％）ノ所望する生成物を、無色の結晶として得た。
【００８７】
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 18-CH3), 2.84-2.44 (m, 2H; 6-CH2), 3.42 (s, 3H; OCH3), 4.57-4.65 (m, 2H; OCH2), 5.44 (s, 1 H; OH), 6.63, 6.92 (2 s, 2H; 1-H, 4-H), 7.24 (s, 1 H; 3-OH)。
13C-NMR (CDCI3): δ = 220.63 (C=O)。
下記例10〜12は、上記合成指針Dに従って生成された。
【００８８】
例10：2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン〔11〕
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 5.35 (br. s, 1H, OH), 6.74, 7.20 (s, 2H, 1-H, 4-H)。
【００８９】
例11：2-クロロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン〔1〕
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H; 18a-CH3), 2.82-2.84 (m, 2H; 6-CH2), 6.69, 7.18 (2 s, 2H; 1-H, 4-H)。
【００９０】
例12：2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン〔12〕：
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.92 (s, 3H; 13-CH3), 6.64, 7.35 (s, 2H, 1-H, 4-H)。
【００９１】
例13：3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン〔14〕：
−35℃に冷却された、230mlのジクロロメタン中、22.2g（222mモル）の酸化クロム（VI）の溶液を、22.2g（236mモル）の３，５−ジメチルピロリドンと共に混合した。その溶液を−35℃で30分間、攪拌した。その後、10mlのジクロロメタン中、5.74g（14.79mモル）の２−メトキシ−３−メトキシメトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン−17−エチレンアセタールの溶液を添加した。さらに２時間後、その反応混合物を、96mlの5Nの水酸化ナトリウム溶液と共に混合し、そして有機相を水性相から分離した。水性相を、ジクロロメタン（３×50ml）により抽出した。次に、組合された相を濾過し、水（３×50ml）及び飽和NaCl溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー処理により、1.94g（33％）の２−メトキシ−３−メトキシメトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−６，17−ジオン−17−エチレン−アセタールを無色の固形物として得た。
【００９２】
このうち、100mg（0.25mモル）を、一般合成指針Aに従って反応せしめ、それにより、62mg（80％）の所望する生成物を無色の結果として得た。
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.93 (s, 3H; 13-CH3), 3.97 (s, 3 H, 2-OCH3), 5.74 (br. s, 1 H, OH), 6.84, 7.60 (S, 2H, 1-H, 4-H)。 
13C-NMR (CDCI3): δ = 219.5 (17-C), 195.8.(6-C), 151.1 , 144.2, 140.2, 126.2, 112.6, 106.5 (6C, 芳香族), 55.9 (OCH3), 50.2, 47.6, 43.1 , 42.9, 39.6, 35.7, 31.2, 25.3, 21.3, 13,7。
【００９３】
例14：3,7β-ジヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン〔15〕：
1.86g（6.5mモル）の７β−ヒドロキシエストロンを、25mlのピリジンに溶解し、そして7mlの無水酢酸と共に混合した。その溶液を室温で12時間、攪拌した。次に、溶媒を回転蒸発器上での蒸発により濃縮し、そして油状残渣を氷水において結晶化した。次に、固形物を、水及び次にｎ−ヘキサンにより洗浄した。
【００９４】
2.3gの無色固形物を得、これを、P. C. Bulman Page, F. Hussain, J. L. Maggs, P. Morgan, B. K. Park, Tetrahedron, 1990, 46, 2059に従って、3,7β−ジアセトキシ−２−ヨード−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンの生成のために、さらなる精製を行わないで反応せしめた。
【００９５】
両アセチル保護基の除去のために、20mlのメタノールに溶解された、700mg（1.4mモル）の3,7β−ジアセトキシ−２−ヨード−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンを、200mgのナトリウムメタノーレートと共に混合し、そしてその溶液を一晩攪拌した。次に、それを2.5gのAmberlite IR-20と共に混合し、30分間、攪拌し、濾過し、そしてその溶液を回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル）処理により、396mg（68％）の無色の結晶を得た。
【００９６】
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.81 (s, 3H; 13-CH3), 2.58 (dd, 2H, 2J - 16.0 Hz, 3J = 7.4 Hz, 6-H)1 2.82 (dd, 2H, 2J = 16.0 Hz, 3J = 5.9 Hz, 6-H), 3.76 (br. s, 1 H, OH), 4.59 (m,1 H, 7- H)1 6.60, 7.41 (s, 2H, 1-H, 4-H), 9.95 (br. s, 1 H, OH)。
【００９７】
例15：7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン〔16〕：
700mg（1.4mモル）の３，７β−ジアセトキシ−２−ヨード−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンを、30mlのメタノールに溶解し、1.0gの炭酸水素ナトリウムと共に混合し、そしてその反応混合物を一晩、攪拌した。次に、それを濾過し、そしてその溶液を回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル）処理により、402mg（63％）の無色の結晶を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.82 (s, 3H; 13-CH3), 2.64 (dd, 2H, 2J = 16.6 Hz, 3J = 6.2 Hz, 6-H), 2.99 (dd, 2H, 2J = 16.6 Hz, 3J = 5.8 Hz, 6-H), 5.01 (m,1 H, 7-H), 6.60, 7.45 (s, 2H, 1-H, 4-H), 10.06 (br. s, 1 H1 OH)。
【００９８】
例16：3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン〔13〕：
15mlのトルエン及び4mlのシクロヘキサノン中、206mg（0.5mモル）の3,7β-ジヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン17-オン〔14〕の溶液を、140℃（油浴温度）に加熱し、そして10mlのトルエン中、400mgのアルミニウムイソプロピレートの溶液を滴下した。その間に、反応混合物の一部を蒸留した。アルミニウムイソプロピレートの完全な添加の後、それをさらに５時間、還流した。
【００９９】
次に、反応混合物を冷却し、そして80mlのジクロロメタン及び30mlの酒石酸カリウム/ナトリウム溶液により希釈し、そして得られる混合物をジクロロメタン（３×30ml）により抽出し、そして組合された有機相を飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてその溶液を回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン/酢酸エチル）処理により、129mg（63％）の無色の結晶を得た。
【０１００】
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.90 (s, 3H; 13-CH3), 3.58 (s, 2H, 6-H)1 5.62 (br. s, 1H, OH), 6.77, 7.56 (s, 2H, 1-H, 4-H)。 
13C-NMR (CDCI3): δ = 219.5 (17-C)1 208.9 (6-C)1 153.7, 135.4, 133.9, 133.6, 114.2, 83.4 (6C1 芳香族), 50.1 , 47.8, 45.3, 44.9, 40.7, 35.5, 30.5, 25.1 , 23.0, 13.。
【０１０１】
例17：2-クロロ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン〔17〕：
（Ali, H., Lier, J. E. van, J. Chem.Soc. Perkin Trans 1, 10, 1991, 2485に類似しての生成）。
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.87 (d, 3H, 3J = 7.1 Hz, 7α-CH3) 0.91 (s, 3H; 13-CH3), 3.03 (dd, 1 H, 2J = 16.5 Hz, 3J = 6.2, 6-H)1 5.44 (br. s, 1 H, OH)1 6.73, 7.21 (s, 2H, 1-H, 4-H)。
【０１０２】
例18：3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10),6-テトラエン-17-オン〔18〕：
300mg（7.94mモル）の硼水素化ナトリウムを、40mlのTHF/メタノール（１：１）中、1060mg（2.57mモル）の２−メトキシ−３−メトキシメトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−６，17−ジオン−17−エチレン−アセタールの溶液に添加した。その反応混合物を室温で12時間、攪拌し、そして次に、20mlの水及び40mlの酢酸エチルと共に混合した。有機相を水性相から分離した。次に、水性相を、酢酸エチル（３×15ml）により抽出した。組合された有機相を、飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。
粗生成物：1040mgの無色の固形物。
【０１０３】
700mgの粗生成物を、合成指針Aに従って反応せしめ、それにより、434mg（84％）の所望する生成物を無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.92 (s, 3H; 13-CH3), 3.90 (s, 3H, OCH3) 5.49 (s, 1 H, OH),5.92 (dd, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 3J = 9.7 Hz, 7-H) 6.44 (dd, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 4J = 2.7 Hz, 6-H) 6.70, 6.80 (s, 2H, 1-H, 4-H)。 
13C-NMR (CDCI3): δ = 219.9 (17-C)1 145.2, 143.5, 130.6, 128.1 , 127.8, 127.5, 112.5, 106.7, 56.0 (OCH3), 48.8, 48.3, 42.2, 37.9, 35.7, 31.0, 23.9, 21.5, 13.。
【０１０４】
例19：3-ヒドロキシ-2-メトキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン〔5〕：
（P.N. Rao et al., Steroids 2002, 67, 1079に従って）。
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.15-0.17 (m, 1H; 14α,15α -CH2), 0.83-0.87 (m, 1H1 14α,15α- CH2), 1.17 (s, 3H; 18-CH3), 3.89 (s, 3H; OCH3), 5.53 (s, 1 H; OH), 6.70, 6.75 (2 s, 2H; 1- H, 4-H。
【０１０５】
例20：２−クロロ−16−フルオロ−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オン：
10mlのメタノール中、58mg（188マイクロモル）の２−クロロ−３−ヒドロキシ−エストラ−1，3，5(10)−トリエン−17−オンの溶液を、酸化アルミニウム上で、190mgの１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２，２，２]−オクタン−ビス（テトラフルオロボレート）と共に混合し、そしてそれを、５時間、還流した。次に、それを室温に冷却し、1Nの塩酸と共に混合し、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。HPLC（Chiracel OJ-H, n−ヘプタン/２−プロパノール）による精製により、それぞれ約10mgの２種の立体異性体を得た。
【０１０６】
2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン〔3〕：
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.96 (s, 3H; 18-CH3), 5.32 (dd, JHF = 50.8, JHH = 7.2 Hz, 1 H; 16β-H), 5.37 (s, 1 H; OH), 6.75, 7.19 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) − 19F-NMR (CDCI3): δ = - 192.228 −192.56 (m)。
2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン〔4〕：
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.04 (s, 3H; 18-CH3), 2.84-2.88 (m, 2H; 6-CH2), 4.76 (ddd, JHF = 50.0, JHH = 8.2, 8.6 Hz, 1 H; 16α-H), 5.36 (s, 1 H; OH), 6.75, 7.19 (2 s, 2H; 1-H, 4-H) − 19F-NMR (CDCI3): δ = - 192.20 (dd, J = 50.1 , 21.5 Hz)。
【０１０７】
例21：3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン〔6〕：
60mlのトルエン（無水）中、1.09g（3.63mモル）の３−ヒドロキシ−２−メトキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンの溶液を、3.7gのLawesson試薬と共に混合し、そしてそれを４時間、還流した。水の添加の後、それをジクロロメタン（３×）により抽出し、そして組合された有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン/酢酸エチル）処理により412mg（36％）の所望する生成物を、黄色の結晶として得た。
【０１０８】
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.95 (s, 3H; 18-CH3), 2.70 (ddd, J = 8.6, 8.6, 21.9 Hz, 1 H, 16-H), 2.76-2.90 (m, 2H; 6-CH2), 3.02 (ddd, J = 1.2, 8.6, 21.9 Hz, 1 H; 16-H1), 3.87 (s, 3H; OCH3), 5.44 (s, 1H; OH), 6.66, 6.79 (2 s, 2H; 1-H, 4-H), 12.19 (s, 1 H; 3-OH)。
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月9日(2006.6.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１の阻害により積極的に影響され得るエストロゲン依存性疾患の予防及び治療のための医薬剤の製造のための、下記一般式I：
【化１】
2008504338.tif 000007
[式中、R2は、アラルキル基又はアルキルアリール基、基−O−CnFmHo（ここで、ｎ＝１，２，３，４，５又は６、ｍ≧１及びｍ＋０＝2ｎ＋１）、又は基CH2XY（ここで、Xは酸素原子を表し、そしてYは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）、あるいはハロゲン原子又はニトリル基を意味し、
R13は、水素原子又はメチル基を意味し、
R16は、水素原子又は弗素原子を意味し、
Zは、酸素原子又は硫黄原子を意味し、
R3及びR5は個々の場合、お互い独立して、α−又はβ−位水素原子を意味し、
R4及びR6は個々の場合、お互い独立して、α−又はβ−位水素原子、C1-C5−アルキル基、C1-C5−アルキルオキシ基、C1-C5−アシル基又はヒドロキシ基、あるいはアラルキル基又はアルキルアリール基を意味し、
R3及びR4は一緒に、酸素原子を意味し、
R5及びR6は一緒に、酸素原子を意味し、
R7及びR8は個々の場合、水素原子、又は一緒にCH2基を意味し、
ステロイド骨格のB-, C-及びD-環における点線はさらに、２つまでの二重結合であり得る]で表される２−置換されたエストラ−１，３，５（10）−トリエン−17−オンまたはそれらの医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項２】
R2が、臭素、ヨウ素又は塩素、あるいはニトリル基である請求項１記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項３】
R2が、メトキシメチル基、フェニル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、又はフェニルエチニル基である請求項１記載の２−置換されたエストラ１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項４】
R13が、水素原子である請求項１記載の２−置換されたエストラ１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項５】
少なくとも１つの他の活性成分が、組合して使用される請求項１〜４のいずれか１項に記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項６】
前記追加の活性成分が、抗アンドロゲン、抗ゲスタゲン、アロマターゼインヒビター又は抗エストロゲンである請求項５記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項７】
男性及び女性生殖腺、男性及び女性生殖器官、例えば乳腺のホルモン依存性腫瘍疾患の予防及び治療のための医薬剤の生成のための請求項１〜６のいずれか１項記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項８】
乳癌の予防及び治療のための医薬剤の生成のための請求項７記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項９】
前立腺癌の予防及び治療のための医薬剤の生成のためへの請求項７記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項１０】
子宮内膜症の処理のための医薬剤の生成のためへの請求項７記載の２−置換されたエストラ−１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項１１】
1) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン 1
2) 3-ヒドロキシ-2-ペンタノイル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン 2
3) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 3
4) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 4
5) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
6) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン 6
7) 3-ヒドロキシ-2-メトキシメチル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン 7
8) 3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 8
9) 2-エチル-3-ヒドロキシ -エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 23
10) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 9
11) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 10
12) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 11
13) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
14) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン 12
15) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン 13
16) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン 14
17) 3,7β-ジヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 15
18) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 16
19) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 17
20) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 ,3,5(10),6-テトラエン-17-オン 18
21) 3-ヒドロキシ-2-フェニルエチニル-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン 19
22) 2-ヘキシル-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン 20
23) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 21
24) 3-ヒドロキシ-2-(3'-フェニル-プロピル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 22
25) 3-ヒドロキシ-2-ペンタノイル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン
26) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン
27) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン
28) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン
29) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン
30) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
31) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
32) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
33) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
34) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
35) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
36) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン 24
37) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
38) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
39) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
40) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
41) 3-ヒドロキシ-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
42) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
43) 7β-アセトキシ-2-クロロ-3-ヒドロキシ -エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
44) 7β-アセトキシ-2-シアノ-3-ヒドロキシ -エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
45) 7β-アセトキシ-2-ブロモ-3-ヒドロキシ -エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
46) 3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1, 3, 5(10)-トリエン-6,17-ジオン
47) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
48) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
49) 3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
50) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
51) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 , 3, 5(10)-トリエン-7,17-ジオン
52) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
53) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン
54) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
55) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
56) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
57) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
58) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
59) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
60) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
61) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
62) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 , 3,5(10),14-テトラエン-17-オン
63) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
64) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
65) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
66) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
67)16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
68) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-フェニル-エチニル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
69) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-フェニル-エチニル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
70) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン
71) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
72) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
73) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
74) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
75) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
76) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 , 3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
77) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
78) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
79) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
80) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
81) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ- 1 , 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
82) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ- 1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
83) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
84) 2-クロロ‐16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
85) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
86) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17- オン
87) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
88) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 , 3,5(10)- トリエン-17-オンである、請求項１〜10のいずれか１項に記載の２−置換されたエストラ１，３，５(10)−トリエン−17−オンの使用。
【請求項１２】
1) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン 1
3) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 3
4) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 4
5) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
11) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 10
15) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン 13
17) 3,7β-ジヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 15
18) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 16
21) 3-ヒドロキシ-2-フェニルエチニル-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン 19
22) 2-ヘキシル-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン 20
23) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 21
24) 3-ヒドロキシ-2-(3'-フェニル-プロピル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン 22
26) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン
27) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン
28) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン
29) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-7,17-ジオン
30) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
31) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
32) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
33) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
34) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
35) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-チオン
36) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-6, 17-ジオン 24
37) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
38) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
39) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
40) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
41) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
42) 7β-アセトキシ-2-クロロ-3-ヒドロキシ -エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
43) 7β-アセトキシ-2-シアノ-3-ヒドロキシ -エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
44) 7β-アセトキシ-2-ブロモ-3-ヒドロキシ -エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
45) 3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1, 3, 5(10)-トリエン-6,17-ジオン
46) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
47) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-6,17-ジオン
48) 3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
49) 3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-7, 17-ジオン
50) 3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 , 3, 5(10)-トリエン-7,17-ジオン
51) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
52) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-プロピル-エストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン
53) 7β-アセトキシ-3-ヒドロキシ-2-(プロプ-2'-エニル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
54) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
55) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
56) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
57) 2-ブロモ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
58) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
59) 3-ヒドロキシ-2-ヨード-7α-メチル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
61) 3-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1 , 3,5(10),14-テトラエン-17-オン
62) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
63) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
64) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
65) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
66)16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
67) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-フェニル-エチニル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
68) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-フェニル-エチニル-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
69) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 , 3,5(10)-トリエン-17-オン
70) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
71) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
72) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
73) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
74) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-18a-ホモエストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
75) 2-クロロ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 , 3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
76) 2-クロロ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
77) 2-シアノ-16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
78) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
79) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10),8-テトラエン- 17-オン
80) 16α-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ- 1 , 3,5(10),8-テトラエン-17-オン
81) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ- 1 ,3,5(10),8-テトラエン-17-オン
82) 2-クロロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
83) 2-クロロ‐16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α, 15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
84) 2-シアノ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1, 3,5(10)-トリエン-17-オン
85) 2-シアノ-16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17- オン
86) 3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 ,3,5(10)-トリエン-17-オン
87) 16β-フルオロ-3-ヒドロキシ-2-(2'-フェニル-エチル)-14α,15α-シクロプロパ[a]エストラ-1 , 3,5(10)- トリエン-17-オンである、２−置換されたエストラ１，３，５(10)−トリエン−17−オン。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１２に記載の一般式Iの化合物、及び任意には、少なくとも１つの追加の活性成分、例えば抗アンドロゲン、抗ゲスタゲン、アロマターゼインヒビター又は抗エストロゲン、並びに医薬的に適合できるアジュバント及び/ビークルを含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2008504338.tif 000008
2008504338.tif 000009
2008504338.tif 000010
2008504338.tif 000011
2008504338.tif 000012
2008504338.tif 000013
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