(57)【要約】本発明は、固相合成のための、特にペプチド合成のためのポリマー担体材料の製造方法に関する。糖質を基材とした（メタ）アクリルアミド誘導体（他の保護基を含むことができる）は、任意的に孔形成添加物を添加しながら、水相中における懸濁重合によって重合され、次いで保護基が完全にまたは部分的に切断される。従って、水性溶媒および有機性溶媒におけるその形態（粒子サイズ、多孔率）、架橋度および湿潤能が目的の方法に調整可能であり、かつその反応基がアンカー基および保護基の固定化に対して複数の機会を与えるポリマー担体を得ることができる。当該ポリマー担体のヒドロキシル基は、固相合成の一般的な方法によって活性化される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
単糖類のポリアクリル酸アミドまたはポリメタクリル酸アミドを基材としたポリマー担体の製造方法であって、一般式Ｉ
【化１】
2008504410.tif 000006
（式中、
Ｒは、水素またはＣＨ３基を表し、
そして少なくとも一つのＸは、基−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３を表し、あるいは少なくとも二つの基Ｘは、一緒に基
【化２】
2008504410.tif 000007
を表し（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基または芳香族基を表し、Ｒ３は、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル基またはフェニル基を表す）、かつ残ったＸは水素を表し、
Ｙは、基−ＮＨ−または−ＣＯ−ＮＲ４−Ｚ−ＮＲ５−を表し、
Ｚは、ｎ＝２〜２０の基−（ＣＨ２）ｎ−、ｘ＝１〜１０の基−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキリデン基、または６〜３０個のＣ原子を有する芳香族基を表し、そしてＲ４およびＲ５は、独立して水素、１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基または芳香族基を表す）
の糖のアクリル酸アミドまたは（メタ）アクリル酸アミド誘導体が、好ましくは孔形成添加物の任意的な存在下で重合され、次いで架橋した担体から保護基が部分的もしくは完全に切断されて得られることを特徴とする、方法。
【請求項２】
メタクリル酸アミド誘導体として、２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸  Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−（２−メチルアクリルアミノ）エチル］アミドが用いられることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
メタクリル酸アミド誘導体として、２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸  Ｎ，Ｎ’−ビス−［６−（２−メチルアクリルアミノ）ヘキシル］アミドが用いられることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
メタクリル酸アミド誘導体として、２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸  Ｎ，Ｎ’−ビス−［１２−（２−メチルアクリルアミノ）ドデシル］アミドが用いられることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
糖の、モノおよびジ置換（メタ）アクリル酸アミド誘導体の混合物を用いることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
さらにコモノマーを用いることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
コモノマーとして、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−メチロイルアクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）-アクリルアミドまたはＮ−メチル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタクリルアミドが用いられる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
コモノマーとして、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、ジアクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル酸エチレングリコール、モノメタクリル酸ジエチレングリコール、アクリル酸グリシジル、メタクリル酸グリシジルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリル酸が用いられる、請求項６記載の方法。
【請求項９】
式ＩＩ
【化３】
2008504410.tif 000008
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは請求項１に記載した意味を有する）の構造要素を包含する、ポリマー担体。
【請求項１０】
固相合成における、請求項９記載のポリマー担体の使用。
【請求項１１】
ペプチド合成における、請求項９記載のポリマー担体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（メタ）アクリルアミド−置換糖を基材とした新規ポリマー担体の製造方法に関し、同様に、アフィニティークロマトグラフィーまたは固相合成におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
固相合成がＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒｙｆｉｅｌｄ（R.B. Merrifield, J. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)）によって紹介されて以来、次々に、ペプチド類、オリゴヌクレオチド類およびオリゴ糖類の自動固相合成が広範囲に適用されるようになっている。同時に多数のペプチドを合成するための合成ロボットの導入によって、この進歩における次の段階が構築された。さらにポリマー担体は、アフィニティークロマトグラフィー（P. Cua-tre-casas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 61, 636 (1968)）および酵素または細胞の固定化の分野で極めて重要であると考えられてきた。
【０００３】
近年、コンビナトリアルケミストリーの概念を導入することで、ポリマー担体材料の応用分野が他の領域に広がっている。今日、固相上で物質のライブラリーをコンビナトリアル合成することは、医薬工業において新規の活性剤を開発し、最適化するために主要な技術となっている。この合成原理も、多くの分野の有機物質の製造に広がっている（Combinatorial Chemistry, G. Jung (ed.), Wiley VCH, Weinheim (1999)）。実際、有機化学の全ての標準的な反応は、適切な担体材料、アンカー基および保護基と共に、固相上で行われうる。結果的に、コンビナトリアル合成は、材料研究および触媒開発といった他の研究領域においても急速に適用されるようになっている。
【０００４】
固相合成の主要な有利点は、反応および簡易な生成物ワークアップの実施にあるので、オートメーション化できる合成のための基本条件が要求される。
【０００５】
固相合成化学のこの著しい広がりは、新規の多目的担体材料の必要性も著しく増大させている。
【０００６】
ポリマー担体の構造、形態、粒子サイズ、加水分解抵抗性および熱抵抗性は、すべての固相合成において特に重要である。なぜならば、これらがポリマー担体の反応基への接近可能性だけでなくポリマー担体の有機性もしくは水性反応溶媒との親和性を決定づけるためである。結果的に、正しい担体材料を選択することが、固相合成の成功のために決定的に重要である。さらに、アフィニティークロマトグラフィーまたは生理活性成分の固相化の領域においては、水性反応溶媒との生体適合性および湿潤性が重要である。
【０００７】
多くの場合、スチレン／ジビニルベンゼンを基材とした担体が用いられているが、これは水性溶媒中で用いた場合の膨潤特性が悪いためむしろ不都合である（W. Tegge. R. Frank, J. Peptide Res. 49, 355 (1997)）。従って、セルロース（D.R. Englebretsen, Int. J. Peptide Protein Res. 40, 487 (1992)）やアガロース（G.P. Vlasov et al., Zh. Obsh. Khim. (Engl. Trans.) 56, 1450 (1987), C.R. Nakaie, WO 01/46216 A2, 28. June 2001）を基材としたビーズ形担体だけでなく、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾されたポリスチレン／ジビニルベンゼン（E. Bayer, Angew. Chem. 103, 117 (1991), G. Barany et al., US 5,235,028, WO 92/04384 (1992)）、ポリ（エチレングリコール−ビスメタクリル酸）（G. Barany US 5 656 707, M.P. Meldal US 5,352,756）といった極性担体が開発されている。さらに、メタクリル酸スクロース（H. Gruber, Monatsh. Chem. 112, 273-85 (1981)）およびモノメタクリル酸グルコース（T. Rohr et al., Acta Polym. 50, 286-292 (1999)）の混合物を基材とした極性担体が記載されている。
【０００８】
これらの担体材料は、様々な不都合な点を有している。例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖の長さは、ポリスチレン修飾、追加の架橋部位の形成の間に制御することが困難であり、ＰＥＧ−ＰＳ樹脂上の反応は、ＰＥＧの分子量の増大と共に非常にゆっくりと進行する。
【０００９】
アガロースまたはセルロースといった天然の糖類を基材とする担体では、形態（孔径、内部表面積、粒子サイズ）が予め定められており非常に限られた範囲しか制御できず、かつその機械的な安定性は継続的なカラム操作に対して普通十分ではない。メタクリル酸スクロース担体は沈降重合によって得られ、少しだけ架橋するので、もっぱら種々の型のゲルを生じるのみである。低置換のモノマー混合物は水溶性であるため逆懸濁重合が可能であるが、形態を制御するために用いられる多くの水親和性の孔形成剤はモノマー混合物の溶解性に強く影響し、また架橋度を制御することを不可能にするため、この方法では反応を制御する可能性は極めて制限されている。
【００１０】
これらの担体のさらに深刻な不都合な点は、エステル結合を介するそれらの構造にある。このことによって、それ自体が加水分解の影響を受けやすくなり、酸性もしくは塩基性溶媒中で用いられた場合に当該担体が破壊されやすくなり得、これにより特に固相合成の領域でそれらの適用性が著しく制限される。
【００１１】
本発明は、ポリマー担体、形態（粒子サイズ、多孔率）、架橋度、ならびにポリマー担体製造の間に特に適切であり得る水性溶媒および有機性溶媒中における膨潤率、アンカー基および保護基の固定化に多様な可能性を与える反応基（これらは、熱的に安定でかつ加水分解に安定である）を提供することを目的とする。
【００１２】
この目的は、（メタ）アクリルアミド−置換糖誘導体で達成され得ることが分かった。
【００１３】
本発明の目的は、単糖類のポリアクリル酸アミドまたはポリメタクリル酸アミドを基材としたポリマー担体の製造方法であって、一般式Ｉ
【００１４】
【化１】
2008504410.tif 000002
【００１５】
（式中、
Ｒは、水素またはＣＨ３基を表し、
そして少なくとも一つのＸは、基−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−Ｓｉ（ＣＨ３）３を表し、あるいは少なくとも二つの基Ｘは、一緒に基
【００１６】
【化２】
2008504410.tif 000003
【００１７】
を表し（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基または芳香族基を表し、Ｒ３は、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキル基またはフェニル基を表す）、かつ残ったＸは水素を表し、
Ｙは、基−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＯ−ＮＲ４−Ｚ−ＮＲ５−を表し、
Ｚは、ｎ＝２〜２０の基−（ＣＨ２）ｎ−、ｘ＝１〜１０の基−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−、４〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキリデン基、または６〜３０個のＣ原子を有する芳香族基を表し、そしてＲ４およびＲ５は、独立して水素、１〜１０個のＣ原子を有するアルキル基または芳香族基を表す）
の、保護されたＨＯ基を有する糖のアクリルアミドまたはメタクリルアミド誘導体が、孔形成添加物の任意的な存在下で重合され、次いで架橋された担体から保護基が部分的もしくは完全に切断されて得られることを特徴とする、方法である。
【００１８】
式Ｉのビス（メタ）アクリルアミド類の製造のための出発材料は、例えば、１，６−ジアミノ−１，６−ジデオキシ−２，４：３，５−ジ−Ｏ−メチレングルシトール、マンニトールまたはガラクチトールのような糖を基材とした公知のジアミンである（US 3,463,790 (1969), Haworth et al., J. Chem. Soc. 155 (1944)）。
【００１９】
本発明の好ましいものは、１，６−ジアミノ−１，６−ジデオキシ−２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデンガラクチトールまたは１，６−ジアミノ−１，６−ジデオキシ−２，３：４，５−ジ−Ｏ−ベンジリデン  ガラクチトールのような、穏和な条件下で脱離され得る保護基を有する保護された糖ジアミンである。これらのジアミンは米国特許３，４６３，７９０号（１９６９）に記載の、対応する１，６−ジクロロ−誘導体から製造され得るが、比較的低い全収率にとどまる。新規の合成方法を用いることで、これらのジアミンはまた、新規のガラクタル酸ジメチルエステルからも全収率６４％で得られうる。
【００２０】
本発明の好ましいものは、グリカル酸ジアルキルエステルを過剰のジアミンと反応させることによって製造される新規の糖ジアミンである。例えば、ガラクタル酸ジメチルエステルは最初に２，２−ジメトキシプロパンで保護され得、従って得られた２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸ジメチルエステルはすぐに２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸ビス（２−アミノエチル）アミドに変換される。本合成において使用するジアミンを変えることによって、多数の新規の糖ジアミンを容易かつ高収率で入手することができる。好ましいものは、エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、１，１２−ジアミノドデカン、１，２−ビス（アミノエトキシ）エタンのような２〜２０個のＣ原子を有する脂肪族ジアミンまたはピペラジンである。適切にジアミンを選択することによっても、結果として得られる糖ジアミンの性質やポリマー担体の性質を制御できる。例えば１，１２−ドデカンジアミンを糖ジアミンの合成に用いたとすると、担体中においてメタクリロイル化および重合をすることで、低い立体障害によって、ＨＯ基のさらなる反応がより容易に可能となる。一方、芳香族基はポリマー担体の熱的安定性を高める。
【００２１】
ガラクタル酸の代わりに、他の公知の糖を基材としたエステル類、例えばグルカル酸エステル類も用いることができる。本発明によれば、グルカル酸アルキルエステルもまた、糖化学でよく知られた他の保護基、例えば酢酸塩、トリメチルシリル、ベンジリデンまたはシクロヘキシリデン基と共に提供することができる。しかしながら、ジアミンとの反応もまた、無保護のグルカル酸アルキルエステルと行うことができる。
【００２２】
次に、メタクリルアミド類を形成するために、保護された糖ジアミンを（メタ）アクリル酸誘導体と反応させる。この目的のために、（メタ）アクリル酸、そのエステル類、（メタ）アクリル酸クロライドまたはメタクリル酸無水物を使用することができる。ビス（メタ）アクリルアミド類の製造のために、糖ジアミンを、（メタ）アクリル酸誘導体と共に、少なくとも１：２のモル率で用いることができる；低モル率にすることで、モノ−およびビス（メタ）アクリルアミド類の混合物が生じ、これを本発明の重合においても使用することができる。
【００２３】
これらのモノマーまたはモノマー混合物から、例えば水性溶媒中における懸濁重合によって、架橋したポリマー担体を製造することができる。さらに、適切な孔形成剤（多孔化剤）を加えることによって、特に形態を制御することができる。このように、架橋度および／または孔形成剤を変えることによって、ゲル型、ミクロもしくはマクロ多孔性担体を製造することができる。
【００２４】
モノマー混合物は、水不混和性溶媒中で溶解し、トルエンまたはｎ−オクタノールのような孔形成剤が加えられ得（モノマー混合物に対して、孔形成剤は同時に溶媒として機能する）、そしてラジカル開始剤および懸濁安定剤の添加の後、水性懸濁液中で攪拌しながら重合する。重合温度は用いる開始剤の半減期によって決定する。得られるポリマー粒子（そのサイズは攪拌速度によって調節できる）は、ろ過で分離し、適切な溶媒で数回洗浄し、そして乾燥する。このようにして得られたポリマーは、未だ含まれる保護基のために疎水性であり、水中で膨潤できない。保護基を切断するために、ポリマー粒子を適切な試薬、例えばイソプロピリデンで保護されたモノマーの場合はトリフルオロ酢酸または酢酸で、アセチル化モノマーの場合は選択的にアセチル基を切断するための穏和なアルカリ処理（例えば、メタノール中の０．０２Ｎ  メチル酸ナトリウム溶液）によって処理する。これによりヒドロキシル基を有するポリマー担体が生じ、ヒドロキシル基は水性溶媒との親和性を保障し、さらに固相合成におけるアンカー基としての役割を果たしうる。
【００２５】
本発明のモノマーの重合は、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エステル、スチレン、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンおよび他の公知のモノマーといった他のモノマーの存在下においても行われうる。
【００２６】
好ましいものは、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）メタクリルアミド、アクリル酸  ２−ヒドロキシエチル、メタクリル酸  ２−ヒドロキシエチル、ジメタクリル酸エチレングリコール、ジアクリル酸エチレングリコール、モノアクリル酸ジエチレングリコール、アクリル酸グリシジル、メタクリル酸グリシジル、メタクリル酸  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−メチロイルアクリルアミド、イタコン酸、トリアクリル酸ペンタエリスリトールおよびテトラアクリル酸である。
【００２７】
従って、本発明の目的は、他のモノマー単位から離れて、式ＩＩ
【００２８】
【化３】
2008504410.tif 000004
【００２９】
（式中、Ｒ、ＸおよびＹは式Ｉに示した意味を有する）の構造要素を含むポリマー担体をも包含する。
【００３０】
固相合成で用いるために、本発明の担体は、公知の方法によりＨＯ基を介して活性化されうる。例えばペプチド類の固相合成において、担体のＨＯ基にアミノ酸を直接縮合させることで高い結合容量を達成することができる。もし固相合成においてトリフルオロ酢酸のような強酸が用いられたとすれば、幾つかの場合において、望外にもポリマー担体からペプチドが分離しうる。この場合、第一のアミノ酸が結合する前にアミノ基を担体中に導入し、残存するＨＯ基を保護することが有効である。１，１−カルボニルジイミダゾール、シアン化フッ素またはエピクロロヒドリンで活性化し、続けて１，６−ジアミノヘキサンでカップリングすることによって、例えば５５０または７５０μｍｏｌ／ｇ以上の結合容量を達成することができる。同様の方法、光延反応を介した活性化とそれに続くグリシンおよびε−アミノカプロン酸とのカップリングによって、５５０μｍｏｌ／ｇ以上のアミノ基含有量を達成する。
【００３１】
本発明のポリマー担体と共に、例えば、ｆｍｏｃダブルカップリング手順に従って、ジメチルホルムアミド中、Ｎ−ａ−ｆｍｏｃ保護されたアミノ酸を用いて、ペプチド類の合成も行われ得、これには、縮合剤としてベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）が用いられ得、塩基としてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が用いられ得る。
【実施例】
【００３２】
実施例１
ａ）ガラクタル酸 ジメチルエステルの製造
３８００ｍｌのメタノール中、６５ｇのガラクタル酸（０．３１ｍｏｌ）の懸濁液に、激しく攪拌しながら５０ｍｌの濃硫酸を滴下する。反応混合物を３０分間煮沸して加熱し、次いでさらに１４時間還流しながら攪拌する。得られた透明な黄色溶液を約２０００ｍｌに減らし、ついで５ｏＣに冷却して、無色固体としてジエチルエステル結晶を得る。メタノールを吸引した後、ジエチルエーテルで洗浄し、５０ｏＣで５時間乾燥し、７１．６０ｇ（理論収率９３％）の純粋なガラクタル酸ジメチルエステルが得られる。
【００３３】
ＭＷ：２３８．２０；Ｍｐ．１９７−１９９ Ｃ；Ｒｆ  ０．８２（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）：１）；δＨ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０２−４．６９（ｂｓ，４Ｈ，ＯＨ），４．２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），３．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），３．６３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）；δＣ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１７４．３８（２Ｃ，ＣＯ），７１．４８（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），７０．５５（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），５１．７７（２Ｃ，ＣＨ３）．
【００３４】
ｂ）２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸  ジメチルエステルの調製
新たに蒸留した４５０ｍｌの２，２−ジメトキシプロパン中に、７０ｇ（０．２９ｍｏｌ）のガラクタル酸ジメチルエステルを２．７６ｇ（１４ｍｍｏｌ）の無水ｐ−トルエンスルホン酸と一緒に加え、穏やかに攪拌しながら１２時間還流する。この間、最初無色の反応混合物が次第にエンジ色に変わる。次いで反応溶液に２ｇの無水炭酸ナトリウムを加える。形成されたメタノールを蒸留にて除去し、次いで２，２−ジメトキシプロパンを蒸留にて回収する。残渣を２５０ｍｌのジエチルエーテルに取り込み、それぞれ１５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で２回、水で１回洗浄する。水溶液を１００ｍｌのジエチルエーテルで洗浄し、有機抽出物を併せてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、該エーテルを留去する。５００ｍｌのｎ−ヘキサンから再結晶して５０ｏＣで乾燥した後、７８．４６ｇ（理論収率８５％）の純粋な２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピレンガラクタル酸ジメチルエステルが得られる。
【００３５】
ＭＷ：３１８．３３；Ｍｐ．９０．２−９０．７ Ｃ；Ｒｆ０．８２（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）；δＨ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：４．６０−４．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），４．４９−４．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），３．７６（ｓ，６Ｈ，ＣＯＯ−ＣＨ３），１．４５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），１．３９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）；δＣ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１７１．３７（２Ｃ，ＣＯ），１１２．２５（２Ｃ，Ｃｑ），７８．９４（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），７５．７２（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），５２．５２（２Ｃ，ＣＯＯ−ＣＨ３），２６．９１，２５．８７（４Ｃ，ＣＨ３）．
【００３６】
ｃ）２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸  ビス（２−アミノエチル）アミドの製造
９２．７ｇ（０．２９ｍｏｌ）の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピレンガラクタル酸  ジメチルエステルをメタノールに溶解し、新たに蒸留した１９５ｍｌ（２．９ｍｏｌ，ｄ＝０．８９５）のエチレンジアミンを攪拌しながら５分かけて滴下する。反応混合液を２時間煮沸して加熱し、次いで室温に冷却し、さらに４時間攪拌する。ロータリーエバポレーターを用いて、得られた生成混合物を無反応のエチレンジアミンおよびメタノールから分離する。粘性があって黄色で油状の残渣を１５００ｍｌの冷ジエチルエーテルに激しく攪拌しながら移し、２時間攪拌する。不溶のパウダー状の２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸  ビス（２−アミノエチル）アミドをろ過し、１００ｍｌのエーテルで３回洗浄する。５０ｏＣで４時間乾燥し、純粋な生成物を収率９２％（１００．３ｇ）で得る。
【００３７】
ＭＷ：３７４．４４；Ｒｆ  ０．４２（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３  １：３：０．２）；δＨ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：７．１０−６．９１（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ），４．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０５，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８５  ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），３．３５−３．２２（ｄｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０７，５．８７  ＣＯＮＨ−ＣＨ２），２．８４−２．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．８７  ＣＨ２−ＮＨ２），１．４６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），１．３９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），１．２５−１，１５（ｂｓ，４Ｈ，ＮＨ２）；δＣ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１７１．０６（２Ｃ，ＣＯ），１１０．７５（２Ｃ，Ｃｑ），７８．６５（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），７４．９７（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），４１．６５（２Ｃ，ＣＯＮＨ−ＣＨ２），４１．３５（２Ｃ，（２Ｃ，ＣＨ２−ＮＨ２），２６．６９，２５．９４（２Ｃ，ＣＨ３）．
【００３８】
ｄ）２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸  Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−（２−メチル-アクリルアミノ）エチル］アミドの調製
８００ｍｌの無水ピリジン中、１００ｇのジアミン３（０．２７ｍｏｌ）、２４２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを攪拌しながら６５ｏＣで加熱し、次いでメタクリル酸無水物（９２ｇ，０．５９ｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応混合物を６５ｏＣで４時間さらに攪拌し、次いで３００ｍｌの水をすばやく加え、さらに１０時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮する。５００ｍｌのｎ−ヘキサン中で沈殿させ、ろ過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、４時間減圧乾燥して、１１３．１ｇ（８２％）の純粋なジメタクリル酸アミドを得る。
【００３９】
ＭＷ：５１０．５９；δＨ  （２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．０７（ｂｓ，２Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−ＣＯＮＨ），６．８１−６．６１（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＯＮＨ），５．６９，５．２９（２ｓ，４Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），３．５３−３．３４（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２），１．９０（ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），１．４４，１．３８（２ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３）；δＣ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１７２．１５（２Ｃ，ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），１６８．９８（２Ｃ，ＣＯ−ＣＨ），１３９．４１（２Ｃ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），１２０．０８（２Ｃ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），１１１．００（２Ｃ，Ｃｑ），７８．４５（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），７４．８２（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），４０．０９（２Ｃ，ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ２），３９．０１（２Ｃ，ＣＨ２−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），２６．６３，２５．９２（４Ｃ，ＣＨ３），１８．５０（２Ｃ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）．
【００４０】
ｅ）１ｄの懸濁重合
分量:       水層：       水                                    １４４ｇ
塩化ナトリウム                        １４．４ｇ
ヒドロキシエチルセルロース（Tylose）  ０．２３ｇ
有機層：     モノマー（１ｄ参照）                  ９．００ｇ
多孔化剤（型および量は表１参照）
アゾジイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）  ０．１ｇ
【００４１】
反応溶液から酸素を置換するために、始めに１０分間、両層を窒素で浄化してから両層を合わせる。続く重合は、８０ｏＣ、３５０ｒｐｍの攪拌速度で６時間以上、かつ窒素雰囲気下で実施した。得られたポリマー粒子をろ過で分離し、１Ｌの水および３００ｍｌのメタノールで洗浄し、ソックスレー抽出器で１２時間、１５０ｍｌのメタノールで抽出し、最後に固定ウェイトまで高真空で乾燥する。
ポリマー粒子の収率および特性を表１に示す。
【００４２】
ｆ）イソプロピリデン保護基の加水分解
１ｅ）からのポリマー粒子５ｇを６５ｍｌの６０％酢酸中で懸濁し、６０ｏＣで４時間機械的に攪拌し、次いで３００ｍｌの水および３００ｍｌのメタノールで洗浄し、ソックスレー抽出器で１２時間、１５０ｍｌのメタノールで抽出し、最後に固定ウェイトまで高真空で乾燥する。
収量：５ｇ
【００４３】
【表１】
2008504410.tif 000005
【００４４】
Ａ得られた粒子の３０％以上が凝集する
Ｂ得られた粒子の８０％以上が凝集する−ＢＥＴ分析を実施しない
Ｃ分析不能
【００４５】
実施例２
ａ）２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸  ビス（６−アミノヘキシル）アミド
メタノール１００ｍｌに溶解した９．５５ｇの２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸  ジメチルエステル（１ｂ参照）に、室温で攪拌しながら、メタノール１５０ｍｌ中の３４．８６ｇ（０．３ｍｏｌ）の１，６−ジアミノヘキサン溶液を加え、還流しながら６時間攪拌する。次いで反応混合物を周囲温度に冷却し、乾燥のために留去する。過剰の１，６−ジアミノヘキサンを６２ｏＣ（１０−３ｍｂａｒ）で蒸留して除く。純粋な２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸  ビス（６−アミノヘキシル）アミドが、理論収率９８％（１４．３ｇ）で、透明、淡黄色で粘性のある蒸留残渣として得られる。
【００４６】
ＭＷ：４８６．６６；Ｍｐ．１０７−１０８ Ｃ；Ｒｆ  ０．３５（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３  １：３：０．２）；δＨ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：６．７１−６．５５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ），４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０４，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），４．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８４  ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），３．２７−３．１４（ｍ，４Ｈ，ＣＯＮＨ−ＣＨ２），２．６１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８５  ＣＨ２−ＮＨ２），１．４４（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），１．３６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３），１．５１−１．１８（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ２／４Ｈ，ＮＨ２）；δＣ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１７０．６０（２Ｃ，ＣＯ），１１０．６１（２Ｃ，Ｃｑ），７８．６０（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），７４．８４（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），４１．９８（２Ｃ，ＣＨ２−ＮＨ２），３８．７４（２Ｃ，（２Ｃ，ＣＯＮＨ−ＣＨ２），３３．５０（２Ｃ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２），２９．４２（２Ｃ，ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２），２６．６５，２５．８８（４Ｃ，ＣＨ２），２６．６０，２６．６７（４Ｃ，ＣＨ３）．
【００４７】
ｂ）２，３：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン  ガラクタル酸  ビス−［（６−（２−メチル-アクリルアミノ）ヘキシル］アミドの製造
１００ｍｌの無水ヒドラジン中、１０ｇのジアミン３（０．０２１ｍｏｌ）、２２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを、攪拌しながら６５ｏＣで加熱し、無水メタクリル酸（８．３ｇ，０．０５３ｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応混合物をさらに４時間６５ｏＣで攪拌し、次いで４０ｍｌの水を素早く加え、反応混合液をさらに１４時間攪拌する。反応溶液をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮する。２００ｍｌのｎ−ヘキサン中で沈殿させ、ろ過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、室温で乾燥して、１１．３ｇ（８６％）の純粋なジメタクリルアミド１１を得る。
【００４８】
ＭＷ：６２２．７９；δＨ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：７．２９−７．０８（ｂｓ，２Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−ＣＯＮＨ），６．８８−６．６７（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ−ＣＯＮＨ），５．７２，５．３２（２ｓ，４Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），４．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），４，３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），３．３５−３．０５（ｍ，８Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２），１．８９（ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），１．６４−１．５１（ｍ，８Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２），１．４３，１．３８（２ｓ，１２Ｈ，ＣＨ３），１．３４−１．２６（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２）；δＣ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１７２．１２（２Ｃ，ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），１６８．９５（２Ｃ，ＣＯ−ＣＨ），１４０．３１（２Ｃ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），１２１．５８（２Ｃ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），１１０．８３（２Ｃ，Ｃｑ），７８，５２（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），７４．８０（２Ｃ，ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ），４０．６５（２Ｃ，ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ２），３８．９８（２Ｃ，ＣＨ２−ＮＨＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２），３０．２３，２６．４６（４Ｃ，ＣＨ２），１８．５０（２Ｃ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）．
【００４９】
ｃ）２ｂ）の懸濁重合
モノマー２ｂを用いる以外は、実施例１ｅ）の手順を繰り返す。多孔化剤の使用により、ＢＥＴ表面積が０．５％から７０．６％になると共に、ポリマーが６０％から８５％の収率で得られるようになる。
【００５０】
ｄ）イソプロピリデン保護基の加水分解
２ｃ）からの８ｇのポリマー粒子を６５ｍｌの６０％酢酸中に懸濁し、機械的に６０ｏＣで４時間攪拌し、次いで３００ｍｌの水および３００ｍｌのメタノールで洗浄し、ソックスレー抽出器で１２時間、１５０ｍｌのメタノールで抽出し、最後に固定ウェイトまで高真空で乾燥する。
収量：８ｇ
【国際調査報告】
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