(57)【要約】  イロプロストを含む微粒子が開示される。いくつかの実施形態において、この微粒子は、肺高血圧症を治療するために使用される。この微粒子を含む装置もまた開示される。この微粒子を利用する組み合わせ治療もまた、提供される。  本発明の実施形態は、イロプロストを含む微粒子およびこのような微粒子の肺送達によって肺高血圧症を治療するための治療方法、その中にイロプロストを含む微粒子、肺高血圧症に罹患している被験体に、微粒子を投与する工程を含む、肺高血圧症の症状を減少させる方法等に関する。【選択図】        図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
媒体および有効量のイロプロストを含み、前記媒体が疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、固体用量送達系を含む組成物。
【請求項２】
カルボン酸、硝酸、硫酸、および重硫酸からなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＨＤＣが炭水化物バックボーン、およびより親水性が少ないその誘導体で置換された１つより多くのヒドロキシル基を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
誘導体が、任意の炭素鎖の長さまたは型またはその任意の官能基の修飾のエステルまたはエーテルであり、前記官能基の修飾が、ヘテロ原子による酸素原子の置き換えからなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ＨＤＣが、６：６’−ビス（β−テトラアセチル  グルクロニル）ヘキサアセチル  トレハロース、ソルビトール六酢酸、α−グルコース五酢酸、β−グルコース五酢酸、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸、トレハロース八酢酸、トレハロース八プロパン酸、スクロース八酢酸、スクロース八プロパン酸、セロビオース八酢酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一酢酸およびラフィノース十一プロパン酸からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ゲスト物質が、温度の上昇または有機溶媒の存在で安定性を増す、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
固体用量の形態が、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加えての前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
媒体が、イロプロストを乾燥しかつ保存することができる疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
媒体が、イロプロストを、活性の損失を伴うことなく乾燥しかつ保存することができる疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）が非毒性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
媒体が、ガラス状またはアモルファス状である疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
イロプロストの制御放出が可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
失透に対して抵抗性である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
ＨＤＣがペンタサッカリドよりも大きくない炭水化物であり、ＨＤＣの１つより多くのヒドロキシル基がエステルまたはエーテルとして誘導体化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
安定化ポリオールをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
カルボン酸、硝酸、硫酸、および重硫酸からなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ＨＤＣが炭水化物バックボーン、およびより親水性が少ないその誘導体で置換された１つより多くのヒドロキシル基を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
ＨＤＣが、６：６’−ビス（β−テトラアセチル  グルクロニル）ヘキサアセチル  トレハロース、ソルビトール六酢酸、α−グルコース五酢酸、β−グルコース五酢酸、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸、トレハロース八酢酸、トレハロース八プロパン酸、スクロース八酢酸、スクロース八プロパン酸、セロビオース八酢酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一酢酸およびラフィノース十一プロパン酸からなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
イロプロストが、温度の上昇または有機溶媒の存在で安定性を増加する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
固体用量の形態が、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
さらに界面活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記界面活性剤が、少なくとも約３の親水性−親油性バランスを有する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
界面活性剤が、ジパルミトイル  ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル  ホスファチジルコリン、グリセリル  モノステアリン酸、ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル  エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン  モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン  モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムならびに肺表面活性剤からなる群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
イロプロストの生物学的利用能の増加を提供する、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
イロプロスト、界面活性剤および疎水的に誘導体化された炭水化物をそのための少なくとも１種の溶媒中で溶解または懸濁する工程、およびこの混合物から溶媒を蒸発させる工程によって得られる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
蒸発させる工程が噴霧乾燥による、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加える前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
疎水的に誘導体化される炭水化物が、ソルビトール六酢酸（ＳＨＡＣ）、α−グルコース五酢酸（α−ＧＰＡＣ）、β−グルコース五酢酸（β−ＧＰＡＣ）、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸（ＯＧＴＡ）、トレハロース八酢酸（ＴＯＡＣ）、トレハロース八プロピオン酸（ＴＯＰ）、トレハロース  オクタ−３，３−ジメチル酪酸（ＴＯ３３ＤＭＢ）、トレハロースジイソ酪酸六酢酸、トレハロースオクタイソ酪酸、ラクトース八酢酸、スクロース八酢酸（ＳＯＡＣ）、セロビオース八酢酸（ＣＯＡＣ）、ラフィノース十一酢酸（ＲＵＤＡ）、スクロース八プロパン酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一プロパン酸、テトラ−０−メチルトレハロース、トレハロース八ピバリン酸、トレハロース八酢酸二ピバリン酸およびジ−０−メチル−ヘキサ−０−オクチル（ａｃｔｙｌ）スクロースならびにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
疎水性誘導体化炭水化物が、トレハロース誘導体であり、
【化１】
2008507585.tif 000051
を含み、
ここで、Ｒはヒドロキシル基または親水性がより少ないその誘導体を表し、これにはエステルまたはエーテルまたはその任意の官能基の修飾が含まれ、ここで少なくとも１つのＲは、水酸基ではないが疎水性誘導体であり；ここで官能基の修飾は、酸素原子がＮまたはＳのようなヘテロ原子によって置き換えられているものを含み、ここでＲはＣ２より大きな任意の鎖長であり得、そして直鎖状、分枝状、環状、または修飾されたもの、およびこれらの組み合わせであり得る、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３１】
粉末形態であり、水溶液に懸濁されている薬学的組成物を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記安定化ポリオールが、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリドおよびそれらの対応する糖アルコール、ポリサッカリド、ならびにヒドロキシエチルデンプンおよび糖コポリマーおよびＦｉｃｏｌｌのような化学修飾炭水化物からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３３】
前記安定化ポリオールがトレハロースである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＨＤＣが６：６’−ビス（β−テトラアセチル  グルクロニル）ヘキサアセチル  トレハロースである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
イロプロストおよび修飾グリコシドを含む組成物であって、前記修飾グリコシドが化学式：
（Ｙ）ｎ−Ｘ
を有し、ここでＹはサッカリドサブユニットを表し、ｎは１〜６であり、およびｎが１よりも大きい場合には、前記サブユニットは、グリコシド結合によって直鎖または分枝鎖で連結され；ならびに
Ｘは５個または６個の炭素モノサッカリドポリアルコールであり、前記ポリアルコールは、グリコシド結合を介してサッカリドサブユニットの１つのアノマー炭素に連結されたヒドロキシル基を有し；ならびに
前記グリコシドは、エステル、混合エステル、エーテルまたは混合エーテルの型で誘導体化された少なくとも１つのヒドロキシル基を有し；ならびに
修飾グリコシドは、ガラス質のガラスマトリックスの型であり、そこに取り込まれた生物活性物質を有する、
組成物。
【請求項３６】
サッカリドサブユニットＹが同じかまたは異なり、グルコース、ガラクトース、フルクトース、リブロース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、アロース、アルトース、およびグロースからなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ポリアルコールが、エリスリトール、リビトール、キシリトール、ガラクチトール、グルシトールおよびマンニトールからなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３８】
修飾グリコシドが水素化されたマルトオリゴサッカリドまたはイソマルトオリゴサッカリドである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
水素化されたマルトオリゴサッカリドが、マルトトリトール、マルトテトライトール、マルトペンタイトール、マルトヘキサイトール、マルトオクタイトール、マルトノナイトールおよびマルトデカイトールからなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
修飾グリコシドが、糖アルコールのグリコシドの疎水性エステル、混合エステル、エーテルまたは混合エーテルからなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記修飾グリコシドが、ラクチトール九酢酸、パラチニット九酢酸、グリコピラノシルソルビトール九酢酸、グルコピラノシルマンニトール九酢酸、マルチトール九酢酸およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
カルボン酸、硝酸、硫酸、重硫酸、疎水性炭水化物誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４３】
組成物が、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される固体送達系の形態である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４４】
さらに界面活性剤を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４５】
前記界面活性剤が、少なくとも約３の親水性−親油性バランスを有する、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記界面活性剤が、ジパルミトイル  ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル  ホスファチジルコリン、グリセリル  モノステアリン酸、ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル  エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン  モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムならびに肺表面活性剤からなる群より選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
安定化ポリオールをさらに含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記安定化ポリオールが、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリドおよびそれらの対応する糖アルコール、ポリサッカリド、ならびにヒドロキシエチルデンプンおよび糖コポリマーおよびＦｉｃｏｌｌのような化学修飾炭水化物からなる群より選択される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
安定化ポリオールがトレハロースである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加える前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項５１】
治療有効量のイロプロスト、界面活性剤、および疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）のよく混じった混合物を含み、粉末形態である、肺送達のための薬学的組成物。
【請求項５２】
生物学的利用能が増加したイロプロストを肺系に提供する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
界面活性剤がＨＤＣと連続相を形成する、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
界面活性剤が一定の親水性−親油性バランスを有する界面活性剤である、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５５】
親水性−親油性バランスが少なくとも約３である、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
界面活性剤が、ジパルミトイル  ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル  ホスファチジルコリン、グリセリル  モノステアリン酸、ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル  エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン  モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび肺表面活性剤からなる群より選択される、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
粘膜送達が吸入による送達によって経由される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５８】
粉末が、約０．１〜１０ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５９】
粉末が、約０．５〜５ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６０】
粉末が、約１〜４ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６１】
よく混じった混合物が、生物活性薬剤および疎水的に誘導体化された炭水化物をそのための少なくとも１種の溶媒中で溶解または懸濁する工程、ならびにこの混合物から溶媒を蒸発させる工程によって得られる、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６２】
蒸発させる工程が噴霧乾燥による、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６３】
イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加える前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６４】
疎水的に誘導体化される炭水化物が、ソルビトール六酢酸（ＳＨＡＣ）、α−グルコース五酢酸（α−ＧＰＡＣ）、β−グルコース五酢酸（β−ＧＰＡＣ）、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸（ＯＧＴＡ）、トレハロース八酢酸（ＴＯＡＱ）、トレハロース（ｔｅｔｒａｌｏｓｅ）八プロピオン酸（ＴＯＰ）、トレハロース  オクタ−３，３−ジメチル酪酸（ＴＯ３３ＤＭＢ）、トレハロースジイソ酪酸六酢酸、トレハロースオクタイソ酪酸、ラクトース八酢酸、スクロース八酢酸（ＳＯＡＣ）、セロビオース八酢酸（ＣＯＡＣ）、ラフィノース十一酢酸（ＲＵＤＡ）、スクロース八プロパン酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一プロパン酸、テトラ−０−メチルトレハロース、トレハロース八ピバリン酸、トレハロース八酢酸二ピバリン酸およびジ−０−メチル−ヘキサ−０−オクチル（ａｃｔｙｌ）スクロースならびにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６５】
疎水性誘導体化炭水化物が、トレハロース誘導体であり、
【化２】
2008507585.tif 000052
を含み、ここで、Ｒはヒドロキシル基または親水性がより少ないその誘導体を表し、これにはエステルまたはエーテルまたはその任意の官能基の修飾が含まれ、ここで少なくとも１つのＲは、水酸基ではないが疎水性誘導体であり；ここで官能基の修飾は、酸素原子がＮまたはＳのようなヘテロ原子によって置き換えられているものを含み、ここでＲはＣ２より大きな任意の鎖長であり得、そして直鎖状、分枝状、環状、または修飾されたもの、およびこれらの混合物であり得る、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６６】
水溶液中に懸濁される、請求項５１に記載の粉末を含む組成物。
【請求項６７】
粉末が１．５〜３ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６８】
前記ＨＤＣが６：６’−ビス（β−テトラアセチル  グルクロニル）ヘキサアセチル  トレハロースである、請求項５１に記載の組成物。
【請求項６９】
イロプロストおよび６：６’−ビス（β−テトラアセチル  グルクロニル）ヘキサアセチル  トレハロースを含む組成物。
【請求項７０】
さらに界面活性剤を含む、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
さらにトレハロースを含む、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記イロプロストが、重量で約０．０１％〜約３０％の濃度で存在する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７３】
前記イロプロストが、重量で約０．０５％〜約２０％の濃度で存在する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７４】
前記イロプロストが、重量で約０．１％〜約５％の濃度で存在する、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７５】
前記界面活性剤が、ジパルミトイル  ホスファチジルグリセロールおよびジパルミトイル  ホスファチジルコリンからなる群より選択される、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７６】
前記界面活性剤が、重量で０．０１％〜約３０％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７７】
前記界面活性剤が、重量で０．１％〜２０％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７８】
前記界面活性剤が、重量で約０．１％〜約１０％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７９】
前記界面活性剤が、重量で約０．１％〜５％の濃度で存在する、請求項７０に記載の組成物。
【請求項８０】
その中にイロプロストを含む微粒子。
【請求項８１】
前記微粒子が１日に１〜１０回投与されるときに、前記微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８２】
前記微粒子が１日に１〜４回投与されるときに、前記微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８３】
前記微粒子が１日に３〜４回投与されるときに、前記微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８４】
前記微粒子が乾燥粉末の形態である、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８５】
ヒト被験体による前記微粒子の吸入から少なくとも２時間の時間にわたって、前記微粒子が有効量のイロプロストを放出する、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８６】
ヒト被験体による前記微粒子の吸入から２４時間までに、実質的に全てのイロプロストが放出される、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８７】
炭水化物または炭水化物の誘導体をさらに含む、請求項８０に記載の微粒子。
【請求項８８】
炭水化物の前記誘導体がエーテルまたはエステルである、請求項８７に記載の微粒子。
【請求項８９】
炭水化物の前記誘導体がエステルである、請求項８８に記載の微粒子。
【請求項９０】
ＰＨに罹患している個体にイロプロストを含む有効量の微粒子を投与する工程を含む、ＰＨを治療する方法。
【請求項９１】
イロプロストを含む微粒子を含む吸入装置。
【請求項９２】
乾燥粉末吸入装置および定量吸入器からなる群より選択される、請求項９１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、その開示が全体として参照により本明細書に組み込まれる、２００４年７月２６日に出願された“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｂｙ  Ｉｎｈａｌｅｄ  Ｉｌｏｐｒｏｓｔ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ”という表題の米国特許仮出願シリアル番号６０／５９１，２５３の仮出願でないものである。
本発明の好ましい実施形態は、イロプロストを含む微粒子、およびこのような微粒子の肺送達によって肺高血圧症を治療するための治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺高血圧症は、右心不全および死に導く肺血管抵抗の増加によって特徴付けられる消耗性疾患である。見かけの原因を有さない肺高血圧症（ＰＨ）は、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）と名付けられている。肺高血圧症は、肺動脈高血圧ならびに他の障害を含む。最近、血管収縮、血管再構築（すなわち、肺抵抗血管の中膜と内膜の両方の増殖）、およびインサイチュ血栓症を含む、この障害と関連した種々の病態生理学的な変化が特徴付けられてきた（例えば、非特許文献１〜５参照。）。血管および内皮の恒常性の欠陥は、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）の合成の減少、トロンボキサン産生の増加、一酸化窒素の形成の減少およびエンドセリン−１の合成の増加から証明される（例えば、非特許文献６および７参照）。ＰＰＨにおいて肺動脈の血管平滑筋細胞の細胞内遊離カルシウム濃度が上昇することが報告されてきた。
【非特許文献１】Ｄ’Ａｌｏｎｚｏ，Ｇ．Ｅ．ら、１９９１  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １１５：３４３−３４９
【非特許文献２】Ｐａｌｅｖｓｋｙ，Ｈ．Ｉ．ら、１９８９  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８０：１２０７−１２２１
【非特許文献３】Ｒｕｂｉｎ，Ｌ．Ｊ．１９９７  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３６：１１１−１１７
【非特許文献４】Ｗａｇｅｎｖｏｏｒｔ，Ｃ．Ａ．およびＷａｇｅｎｖｏｏｒｔ，Ｎ．１９７０  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ４２：１１６３−１１８４；
【非特許文献５】Ｗｏｏｄ，Ｐ．１９５８  Ｂｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２０：５５７−５７０
【非特許文献６】Ｇｉａｉｄ，Ａ．およびＳａｌｅｈ，Ｄ．１９９５  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３３：２１４−２２１；
【非特許文献７】Ｘｕｅ，ＣおよびＪｏｈｎｓ，Ｒ．Ａ．１９９５  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３３：１６４２−１６４４
【０００３】
肺高血圧症のための現在の治療は、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、プロスタサイクリン、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび長期的な抗凝血剤治療を利用する。しかし、各治療は制限および副作用を有する。
【０００４】
本発明は、投与するために便利であり、それによって、患者のコンプライアンスの増強に導くイロプロストを含む微粒子を含む。いくつかの実施形態において、この微粒子は、一吹きで投与されてもよい。他の実施形態において、この微粒子は、より少ない副作用を有するか、または副作用を示さない（すなわち、毒性がない）、持続放出吸入可能な製剤中で、およびＰＨの異なる段階にある患者における有効性に関して好適なプロフィールで提供されてもよい。
【発明の開示】
【０００５】
本発明のいくつかの実施形態は以下の段落において説明される。
本発明の第１の実施形態は、その中にイロプロストを含む微粒子に関する。第１の実施形態のいくつかの態様において、微粒子は、１日に１〜１０回投与されるときに、この微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する。第１の実施形態の他の態様において、微粒子は、１日に１〜４回投与されるときに、この微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する。第１の実施形態のさらなる態様において、微粒子は、１日に３〜４回投与されるときに、この微粒子が、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する。第１の実施形態のいくつかの態様において微粒子は乾燥粉末である。第１の実施形態の他の態様において、微粒子は、この微粒子がヒト被験体によって吸入された２時間より後で、有効量のイロプロストの継続的な放出を容易にする多孔性を有する。第１の実施形態のさらなる態様において、重量で約５０％より多いイロプロストは、ヒト被験体による吸入の２４時間までに微粒子から放出される。第１の実施形態のさらなる態様において、微粒子は多孔性である。例えば、第１の実施形態のいくつかの態様において、微粒子は、ヒト被験体による微粒子の吸入から少なくとも２時間の時間にわたって有効量のイロプロストを放出する。第１の実施形態のいくつかの態様において、実質的に全てのイロプロストが、ヒト被験体による微粒子の吸入から２４時間までに放出される。第１のなおさらなる実施形態において、微粒子は、約０．１から約５マイクロメートルの間の体積平均直径を有する。第１の実施形態のいくつかの態様において、微粒子は、約１５％と約９０％の間の平均多孔性を有する。第１の実施形態の他の態様において、微粒子は、イロプロストが微粒子から放出される速度を減少するマトリックス材料を含む。例えば、マトリックス材料は、ポリマー、脂質、塩、疎水性低分子または前述のいずれかの組み合わせからなる群より選択されてもよい。マトリックス材料は、第１の実施形態のいくつかの態様において重量で少なくとも約５％の微粒子を含んでもよい。第１の実施形態の他の態様において、微粒子は界面活性剤を含む。第１のさらなる態様において、界面活性剤は、微粒子の約１０％未満の重量の量で存在する。第１の実施形態のいくつかの態様において、イロプロストは、重量で微粒子の約１％から約７０％までの量で存在する。第１の実施形態の他の態様において、イロプロストは、重量で微粒子の約０．１％から約２０％までの量で存在する。第１の実施形態のさらなる態様において、微粒子は、マトリックスに取り込まれた、１つ以上の脂質、疎水性化合物、または両親媒性化合物を含むマトリックスを含む。第１の実施形態のさらなる態様において、微粒子は、微粒子からの薬物の拡散を制限する成分を含む。第１の実施形態のなおさらなる態様において、微粒子は、微粒子の分解動力学を改変するための成分を含む。第１の実施形態の他の態様において、微粒子は、０．４ｇｍ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。第１の実施形態のいくつかの態様において、微粒子は、アミノ酸、アミノ酸の塩、またはアミノ酸アナログを含む。
【０００６】
本発明の第２の実施形態は、肺高血圧症に罹患している被験体に、第１の実施形態またはその態様に従う微粒子を投与する工程を含む、肺高血圧症の症状を減少させる方法に関する。
【０００７】
本発明の第３の実施形態は、第１の実施形態またはその任意の態様に従う微粒子、ならびにエンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる医薬品を含み、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される、ＰＨの治療のための治療的組み合わせに関する。第３の実施形態のいくつかの態様において、エンドセリン受容体アンタゴニストは、ボセンタン、シタキセンタン、およびアンブリセンタンからなる群より選択される。第３の実施形態の他の態様において、少なくとも１つのさらなる薬剤はボセンタンである。第３の実施形態のいくつかの態様において、少なくとも１つのさらなる薬剤は、シルダナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））およびバーデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））からなる群より選択されるＰＤＥ受容体を含む。第３の実施形態の他の態様において、第１の実施形態またはその任意の態様に従う微粒子は、少なくとも１つのさらなる医薬品をさらに含む。第３の実施形態のさらなる態様において、少なくとも１つのさらなる医薬品は、第１の実施形態またはその任意の態様の微粒子から区別できる微粒子中で提供される。第１の実施形態のさらなる態様において、少なくとも１つのさらなる医薬品は、微粒子以外の形態で提供される。
【０００８】
本発明の第４の実施形態は、第１の実施形態またはその任意の態様に従う有効量の微粒子を投与する工程、ならびにエンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる医薬品を投与する工程を含む、ＰＨを治療する方法に関する。第４の実施形態のいくつかの態様において、エンドセリン受容体アンタゴニストは、ボセンタン、シタキセンタン、およびアンブリセンタンからなる群より選択される。第４の実施形態の他の態様において、少なくとも１つのさらなる薬剤はボセンタンである。第４の実施形態のいくつかの態様において、少なくとも１つのさらなる薬剤は、シルダナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））およびバーデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））からなる群より選択されるＰＤＥ受容体を含む。第４の実施形態のさらなる態様において、第１の実施形態またはその任意の態様に従う微粒子は、少なくとも１つのさらなる医薬品をさらに含む。第４の実施形態のなおさらなる態様において、少なくとも１つのさらなる医薬品は、第１の実施形態またはその任意の態様の微粒子から区別できる微粒子中で投与される。第１の実施形態のさらなる態様において、少なくとも１つのさらなる医薬品は、微粒子以外の形態で投与される。
【０００９】
本発明の第５の実施形態は、第１の実施形態またはその任意の態様の組成物の任意の１つを含む吸入装置に関する。第５の実施形態のいくつかの態様において、装置は、乾燥粉末吸入装置および定量吸入器からなる群より選択される。
【００１０】
本発明の第６の実施形態は、媒体および有効量のイロプロストを含む固体用量送達系を含む組成物に関し、この媒体は、疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む。第６の実施形態の一態様において、組成物は、カルボン酸、硝酸、硫酸、および重硫酸からなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む。第６の実施形態の別の態様において、ＨＤＣは、炭水化物バックボーン、およびより親水性が少ないその誘導体で置換された１つより多くのヒドロキシル基を有する。例えば、誘導体は、任意の炭素鎖の長さまたは型またはその任意の官能基の修飾のエステルまたはエーテルであってもよく、この官能基の修飾は、ヘテロ原子による酸素原子の置き換えからなる群より選択される。第６のいくつかの態様において、ＨＤＣは、６：６’−ビス（β−テトラアセチル  グルクロニル）ヘキサアセチル  トレハロース、ソルビトール六酢酸、α−グルコース五酢酸、β−グルコース五酢酸、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸、トレハロース八酢酸、トレハロース八プロパン酸、スクロース八酢酸、スクロース八プロパン酸、セロビオース八酢酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一酢酸およびラフィノース十一プロパン酸からなる群より選択される。第６の実施形態の他の態様において、ゲスト物質は、温度の上昇または有機溶媒の存在で安定性を増加する。第６の実施形態のさらなる態様において、固体用量の形態は、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される。第６の実施形態野別の態様において、組成物は、イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加えるこの医薬品は、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される。第６の実施形態の一態様において、媒体は、イロプロストを乾燥しかつ保存することができる疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む。第６の実施形態の別の態様において、媒体は、イロプロストを、活性の損失を伴うことなく乾燥しかつ保存することができる疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む。
【００１１】
第６の実施形態のさらなる態様において、疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）は非毒性である。第６の実施形態の一態様において、媒体は、ガラス状またはアモルファス状である疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）を含む。第６の実施形態の別の態様において、組成物はイロプロストの制御放出が可能である。第６の実施形態のさらなる態様において、組成物は失透に対して抵抗性である。第６の実施形態の一態様において、ＨＤＣがペンタサッカリドよりも大きくない炭水化物であり、ＨＤＣの１つより多くのヒドロキシル基がエステルまたはエーテルとして誘導体化される。第６の実施形態の一態様において、組成物は界面活性剤をさらに含む。例えば、界面活性剤は、少なくとも約３の親水性−親油性バランスを有する。いくつかの例において、界面活性剤は、ジパルミトイル  ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル  ホスファチジルコリン、グリセリル  モノステアリン酸、ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル  エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン  モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムならびに肺表面活性剤からなる群より選択される。
【００１２】
いくつかの例において、組成物は、イロプロストの生物学的利用能の増加を提供する。他の例において、組成物は、イロプロスト、界面活性剤および疎水的に誘導体化された炭水化物をそのための少なくとも１種の溶媒中で溶解または懸濁する工程、およびこの混合物から溶媒を蒸発させる工程によって得られる。いくつかの例において、蒸発させる工程は噴霧乾燥による。他の例において、組成物は、イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加えるこの医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される。いくつかの例において、疎水的に誘導体化される炭水化物が、ソルビトール六酢酸（ＳＨＡＣ）、α−グルコース五酢酸（α−ＧＰＡＣ）、β−グルコース五酢酸（β−ＧＰＡＣ）、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸（ＯＧＴＡ）、トレハロース八酢酸（ＴＯＡＣ）、トレハロース八プロピオン酸（ＴＯＰ）、トレハロース  オクタ−３，３−ジメチル酪酸（ＴＯ３３ＤＭＢ）、トレハロースジイソ酪酸六酢酸、トレハロースオクタイソ酪酸、ラクトース八酢酸、スクロース八酢酸（ＳＯＡＣ）、セロビオース八酢酸（ＣＯＡＣ）、ラフィノース十一酢酸（ＲＵＤＡ）、スクロース八プロパン酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一プロパン酸、テトラ−０−メチルトレハロース、トレハロース八ピバリン酸、トレハロース八酢酸二ピバリン酸およびジ−０−メチル−ヘキサ−０−オクチル（ａｃｔｙｌ）スクロースならびにこれらの混合物からなる群より選択される。例えば、疎水性誘導体化炭水化物はトレハロース誘導体であってもよく、
【００１３】
【化３】
2008507585.tif 000003
【００１４】
を含み、ここで、Ｒはヒドロキシル基または親水性がより少ないその誘導体を表し、これにはエステルまたはエーテルまたはその任意の官能基の修飾が含まれ、ここで少なくとも１つのＲは、水酸基ではないが疎水性誘導体であり；ここで官能基の修飾は、酸素原子がＮまたはＳのようなヘテロ原子によって置き換えられているものを含み、ここでＲはＣ２より大きな任意の鎖長であり得、そして直鎖状、分枝状、環状、または修飾されたもの、およびこれらの組み合わせであり得る。いくつかの例において、薬学的組成物は粉末形態であり、水溶液に懸濁されている。
【００１５】
第６の実施形態の別の態様において、組成物は安定化ポリオールをさらに含む。いくつかの例において、安定化ポリオールは、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリドおよびそれらの対応する糖アルコール、ポリサッカリド、ならびにヒドロキシエチルデンプンおよび糖コポリマーおよびＦｉｃｏｌｌのような化学修飾炭水化物からなる群より選択される。いくつかの例において、安定化ポリオールはトレハロースである。組成物がポリオールを含む第６の実施形態の一態様において、組成物は、カルボン酸、硝酸、硫酸、重硫酸からなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む。組成物がポリオールを含む第６の実施形態の別の態様において、ＨＤＣが炭水化物バックボーン、およびより親水性が少ないその誘導体で置換された１つより多くのヒドロキシル基を有する。組成物がポリオールを含む第６の実施形態のさらなる態様において、ＨＤＣは、６：６’−ビス（β−テトラアセチル  グルクロニル）ヘキサアセチル  トレハロース、ソルビトール六酢酸、α−グルコース五酢酸、β−グルコース五酢酸、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸、トレハロース八酢酸、トレハロース八プロパン酸、スクロース八酢酸、スクロース八プロパン酸、セロビオース八酢酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一酢酸およびラフィノース十一プロパン酸からなる群より選択される。組成物がポリオールを含む第６の実施形態の別の態様において、イロプロストは、温度の上昇または有機溶媒の存在で安定性を増加する。組成物がポリオールを含む第６の実施形態のなお別の態様において、固体用量の形態は、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される。
【００１６】
本発明の第７の実施形態は、イロプロストおよび修飾グリコシドを含む組成物に関し、この修飾グリコシドは式：
（Ｙ）ｎ−Ｘ
を有し、ここでＹはサッカリドサブユニットを表し、ｎは１〜６であり、およびｎが１よりも大きい場合には、このサブユニットは、グリコシド結合によって直鎖または分枝鎖で連結され；ならびにＸは５個または６個の炭素モノサッカリドポリアルコールであり、このポリアルコールは、グリコシド結合を介してサッカリドサブユニットの１つのアノマー炭素に連結されたヒドロキシル基を有し；ならびにグリコシドは、エステル、混合エステル、エーテルまたは混合エーテルの型で誘導体化された少なくとも１つのヒドロキシル基を有し；ならびに修飾グリコシドは、ガラス質のガラスマトリックスの型であり、そこに取り込まれた生物活性物質を有する。第７の実施形態の一態様において、サッカリドサブユニットＹは、同じかまたは異なり、グルコース、ガラクトース、フルクトース、リブロース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトースおよびグロースからなる群より選択される。第７の実施形態の別の態様において、ポリアルコールは、エリスリトール、リビトール、キシリトール、ガラクチトール、グルシトールおよびマンニトールからなる群より選択される。第７の実施形態のさらなる態様において、修飾グリコシドは、水素化されたマルトオリゴサッカリドまたはイソマルトオリゴサッカリドである。例えば、水素化されたマルトオリゴサッカリドは、マルトトリトール、マルトテトライトール、マルトペンタイトール、マルトヘキサイトール、マルトオクタイトール、マルトノナイトールおよびマルトデカイトールからなる群より選択されてもよい。第７の実施形態の一態様において、修飾グリコシドは、糖アルコールのグリコシドの疎水性エステル、混合エステル、エーテルまたは混合エーテルからなる群より選択される。第７の実施形態の別の態様において、修飾グリコシドは、ラクチトール九酢酸、パラチニット九酢酸、グリコピラノシルソルビトール九酢酸、グルコピラノシルマンニトール九酢酸、マルチトール九酢酸およびこれらの混合物からなる群より選択される。第７の実施形態のさらなる態様において、組成物はさらに、カルボン酸、硝酸、硫酸、重硫酸、疎水性炭水化物誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、少なくとも１種の生理学的に受容可能であるガラスをさらに含む。第７の実施形態の一態様において、組成物は、微粒子、ミクロスフェアおよび粉末からなる群より選択される固体送達系の形態である。第７の実施形態の別の態様において、組成物はさらに界面活性剤を含む。例えば、界面活性剤は、少なくとも約３の親水性−親油性バランスを有してもよい。いくつかの例において、界面活性剤は、ジパルミトイル  ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル  ホスファチジルコリン、グリセリル  モノステアリン酸、ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル  エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン  モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムならびに肺表面活性剤からなる群より選���される。第７の実施形態の一態様において、組成物は、安定化ポリオールをさらに含む。例えば、安定化ポリオールは、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリドおよびそれらの対応する糖アルコール、ポリサッカリド、ならびにヒドロキシエチルデンプンおよび糖コポリマーおよびＦｉｃｏｌｌのような化学修飾炭水化物からなる群より選択されてもよい。いくつかの例において、安定化ポリオールはトレハロースである。第７の実施形態の一態様において、組成物はイロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加える前記医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される。
【００１７】
本発明の第８の実施形態は、治療有効量のイロプロスト、界面活性剤、および疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）のよく混じった混合物を含み、この組成物が粉末形態である、肺送達のための薬学的組成物である。第８の実施形態の一態様において、組成物は、イロプロストの増加した生物学的利用能を肺系に提供する。第８の実施形態の別の態様において、界面活性剤はＨＤＣと連続相を形成する。第８の実施形態のなお別の態様において、界面活性剤は、一定の親水性−親油性バランスを有する界面活性剤である。いくつかの例において、親水性−親油性バランスは少なくとも約３である。第８の実施形態の一態様において、界面活性剤は、ジパルミトイル  ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイル  ホスファチジルコリン、グリセリル  モノステアリン酸、ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル  エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン  モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび肺表面活性剤からなる群より選択される。第８の実施形態の別の態様において、粘膜送達は吸入送達によって経由される。第８の実施形態のさらなる態様において、粉末は、約０．１〜１０ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む。第８の実施形態の別の態様において、粉末は、約０．５〜５ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む。第８の実施形態の一態様において、粉末は、約１〜４ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む。第８の実施形態のさらなる態様において、よく混じった混合物は、疎水的に誘導体化された炭水化物をそのための少なくとも１種の溶媒中で溶解または懸濁する工程、およびこの混合物から溶媒を蒸発させる工程によって得られる。第８の実施形態の一態様において、蒸発させる工程は噴霧乾燥による。第８の実施形態の別の態様において、組成物は、イロプロストに加えて医薬品をさらに含み、イロプロストに加えるこの医薬品が、血管拡張剤、血圧降下薬、心血管作動薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、およびカルシウムチャネル遮断薬からなる群より選択され、イロプロストおよび少なくとも１種のさらなる薬剤が、ＰＨに関連する少なくとも１つの症状を改善するために十分な投薬量で提供される。第８の実施形態の一態様において、疎水的に誘導体化される炭水化物は、ソルビトール六酢酸（ＳＨＡＣ）、α−グルコース五酢酸（α−ＧＰＡＣ）、β−グルコース五酢酸（β−ＧＰＡＣ）、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸（ＯＧＴＡ）、トレハロース八酢酸（ＴＯＡＱ）、テトラロース（ｔｅｔｒａｌｏｓｅ）八プロピオン酸（ＴＯＰ）、トレハロース  オクタ−３，３−ジメチル酪酸（ＴＯ３３ＤＭＢ）、トレハロースジイソ酪酸六酢酸、トレハロースオクタイソ酪酸、ラクトース八酢酸、スクロース八酢酸（ＳＯＡＣ）、セロビオース八酢酸（ＣＯＡＣ）、ラフィノース十一酢酸（ＲＵＤＡ）、スクロース八プロパン酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一プロパン酸、���トラ−０−メチルトレハロース、トレハロース八ピバリン酸、トレハロース八酢酸二ピバリン酸およびジ−０−メチル−ヘキサ−０−オクチル（ａｃｔｙｌ）スクロースならびにこれらの混合物からなる群より選択される。第８の実施形態の別の態様において、疎水性誘導体化炭水化物はトレハロース誘導体であり、
【００１８】
【化４】
2008507585.tif 000004
【００１９】
を含み、ここで、Ｒはヒドロキシル基または親水性がより少ないその誘導体を表し、これにはエステルまたはエーテルまたはその任意の官能基の修飾が含まれ、ここで少なくとも１つのＲは、水酸基ではないが疎水性誘導体であり；ここで官能基の修飾は、酸素原子がＮまたはＳのようなヘテロ原子によって置き換えられているものを含み、ここでＲはＣ２より大きな任意の鎖長であり得、そして直鎖状、分枝状、環状、または修飾されたもの、およびこれらの組み合わせであり得る。第８の実施形態の一態様において、組成物は水溶液中に懸濁される。第８の実施形態の別の態様において、粉末は１．５〜３ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する粒子を含む。第８の実施形態のさらなる態様において、ＨＤＣは６：６’‐ビス（β−テトラアセチル  グルクロニル）ヘキサアセチル  トレハロースである。
【００２０】
本発明の第９の実施形態は、イロプロストおよび６：６’‐ビス（β−テトラアセチル  グルクロニル）ヘキサアセチル  トレハロースを含む組成物に関する。第９の実施形態の一態様において、組成物はさらに界面活性剤を含む。第９の実施形態の別の態様において、組成物はさらにトレハロースを含む。第９の実施形態のさらなる態様において、イロプロストは、重量で約０．０１％〜約３０％の濃度で存在する。第９の実施形態の別の態様において、イロプロストは、重量で約０．０５％〜約２０％の濃度で存在する。第９の実施形態の一態様において、イロプロストは、重量で約０．１％〜約５％の濃度で存在する。いくつかの例において、界面活性剤は、ジパルミトイル  ホスファチジルグリセロールおよびジパルミトイル  ホスファチジルコリンからなる群より選択される。他の例において、界面活性剤は、重量で約０．０１％〜約３０％の濃度で存在する。さらなる例において、界面活性剤は、重量で約０．１％〜約２０％の濃度で存在する。いくつかの例において、界面活性剤は、重量で約０．１％〜約１０％の濃度で存在する。例えば、界面活性剤は、重量で約０．１％〜約５％の濃度で存在する。
【００２１】
本発明の第１０の実施形態は、その中にイロプロストを含む微粒子である。第１０の実施形態の一態様において、微粒子が１日に１〜１０回投与されるときに、この微粒子は、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する。第１０の実施形態の別の態様において、微粒子が１日に１〜４回投与されるときに、この微粒子は、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する。第１０の実施形態のさらなる態様において、微粒子が１日に３〜４回投与されるときに、この微粒子は、有効量のイロプロストを提供するイロプロストの投薬量を提供する。
【００２２】
第１０の実施形態の一態様において、微粒子は乾燥粉末の形態である。第１０の実施形態の別の態様において、ヒト被験体による微粒子の吸入から少なくとも２時間の時間にわたって、この微粒子は有効量のイロプロストを放出する。第１０の実施形態のさらなる態様において、ヒト被験体による微粒子の吸入から２４時間までに、実質的に全てのイロプロストが放出される。第１０の実施形態の一態様において、微粒子は、炭水化物または炭水化物の誘導体をさらに含む。第１０の実施形態の別の態様において、炭水化物の誘導体は、エーテルまたはエステルである。第１０の実施形態のさらなる態様において、炭水化物の誘導体はエステルである。
【００２３】
本発明の第１１の実施形態は、ＰＨに罹患している個体にイロプロストを含む有効量の微粒子を投与する工程を含む、ＰＨを治療する方法に関する。この微粒子は、本願に記載される微粒子のいずれかであってもよい。
【００２４】
本発明の第１２の実施形態は、イロプロストを含む微粒子を含む吸入装置に関する。この微粒子は、本願に記載される微粒子のいずれかであってもよい。第１２の実施形態のいくつかの態様において、この装置は、乾燥粉末吸入装置および定量吸入器からなる群より選択される。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、本願の全体を通して説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の好ましい実施形態は、イロプロストを含む微粒子に関する。いくつかの実施形態において、イロプロストを含む微粒子は、別の医薬品とともに投与される。このような実施形態において、他の医薬品は、イロプロストと同じ微粒子中にあってもよく、イロプロストとは異なる微粒子中にあってもよく、またはこれは微粒子の形態になくてもよい。
【００２７】
肺送達のためのイロプロストの微粒子製剤
本発明のいくつかの実施形態は、イロプロスト、および／またはその中のイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子を含む組成物に関する。微粒子組成物は、Ｖａｎｂｅｖｅｒらへの米国特許出願公開第２００３／００６８２７７Ａ１号、Ｈｉｌｌらへの米国特許第６，０６０，０６９号、ＢａｓｕらへのＰＣＴ  ＷＯ  ０１／１３８９１、米国特許出願第２００４／０１０５８２１号、米国特許第６，５８６，００８号、および米国特許第６，７３０，３２２号、米国特許第６，５８６，００６号、米国特許第６，５１７，８６０号、米国特許第６，３５２，７２２号、および米国特許出願シリアル番号０９／９２３，０２３（ＵＳ  ２００２／０００９４６４として公開）に記載されており、これらの開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。イロプロスト（米国特許第４，６９２，４６４号；その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、より長い期間の血管拡張と関連する、プロスタサイクリンの安定なアナログである（Ｆｉｔｓｃｈａ  Ｐ．ら、１９８７  Ａｄｖ  Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ  Ｌｅｕｋｏｔ  Ｒｅｓ  １７：４５０−４５４）。エアゾール化によって、肺高血圧症を有する患者に投与する場合、その肺血管拡張性効力はプロスタサイクリンと類似していたが、プロスタサイクリンについての１５分間のみと比較して、その効果は３０〜９０分間続いた（Ｈｏｅｐｅｒ  Ｍ．Ｍ．ら、２０００  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ３５：１７６−１８２；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ  Ｈ．ら、１９９９  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １６０：６００−６０７；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ  Ｈ．ら、１９９６  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １２４：８２０−８２４；Ｇｅｓｓｌｅｒ  Ｔ．ら、２００１  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  １７：１４−１９；Ｗｅｎｓｅｌ  Ｒ．ら、２０００  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０１：２３８８−２３９２）。重篤な肺高血圧症を有する患者のいくつかの非盲検、非管理研究は、エアゾール化イロプロストの長期的使用が、実質的な臨床的改善を生じることを示唆した（Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ  Ｈ．ら、１９９９  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １６０：６００−６０７；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ  Ｈ．ら、１９９６  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １２４：８２０−８２４；Ｈｏｅｐｅｒ  Ｍ．Ｍ．ら、２０００  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４２：１８６６−１８７０；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ  Ｈ．ら、１９９８  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ２４：６３１−６３４．；Ｓｔｒｉｃｋｅｒ  Ｈ．ら、１９９９  Ｓｃｈｗｅｉｚ  Ｍｅｄ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ  １２９：９２３−９２７；Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ  Ｈ．ら、２０００  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １３２：４３５−４４３；Ｂｅｇｈｅｔｔｉ  Ｍ．ら、２００１  Ｈｅａｒｔ  ８６：Ｅ１０−Ｅ１０）。重篤なＰＡＨを有する患者の、複数中心ランダム化プラセボ制御研究は、プラセボを受けた患者に対して、イロプロストを受けた患者において改善された運動能力を実証した（Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ  Ｈ  ら、２００２  ＮＥＪＭ  ２００２；３４５：３２２−９）。
【００２８】
微粒子は投与するために便利であり、それによって、患者の順守を促す。いくつかの実施形態において、微粒子は一吹きで投与されてもよい。他の実施形態において、微粒子は、イロプロストの持続放出を提供するように製剤化される。微粒子は、肺へのイロプロストの局所的送達、または肺を経由する全身的送達を容易にし得る。いくつかの実施形態において、微粒子は、より頻繁でないイロプロストの投与を可能にする。例えば、いくつかの実施形態において、微粒子は、ＰＨの治療において有用である、１日に１〜１０回のイロプロストの有効な投薬を提供する。他の実施形態において、微粒子は、１日に１〜４回または３〜４回のイロプロストの投薬を可能にする。
【００２９】
気道への治療剤の送達のためのエアゾールは、例えば、Ａｄｊｅｉ，Ａ．およびＧａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，７：５６５−５６９（１９９０）；ならびにＺａｎｅｎ，Ｐ．およびＬａｍｍ，Ｊ．−Ｗ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１４：１１１−１１５（１９９５）において記載されている。気道は、中咽頭および喉頭を含む上気道、続いて気管支および細気管支への分岐部が続く気管を含む下気道を包含する。上気道および下気道は誘導気道と呼ばれる。次いで、末端の細気管支は呼吸細気管支に別れ、次にこれは、最終的な呼吸の領域、肺胞または深い肺に導かれる。Ｇｏｎｄａ，Ｉ．“Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｆｏｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ”Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，６：２７３−３１３（１９９０）。深い肺、または肺胞は、全身的薬物送達のための吸入される治療用エアゾールの主要な標的である。
【００３０】
考慮すべき注目が、吸入治療の効力を改善するための治療用エアゾール吸入剤の設計に向けられてきた。Ｔｉｍｓｉｎａら、Ｉｎｔ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ．，１０１：１−１３（１９９５）；およびＴａｎｓｅｙ，Ｉ．Ｐ．，Ｓｐｒａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｍａｒｋｅｔ，４：２６−２９（１９９４）。注目はまた、吸入治療の効力を顕著に減少する現象である粒子の凝集を回避する必要性に特に関連する、乾燥粉末エアゾール表面のきめの設計に対して与えられてきた。Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｌ．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．およびＮｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ，２７：７６９−７８３（１９９６）。大きな粒子サイズを有する乾燥粉末製剤（「ＤＰＦ」）は、より少ない凝集（Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５８：１−１０（１９８９））、より容易なエアゾール化、および潜在的により少ない食作用などの改善された流動性特性を有する。Ｒｕｄｔ，Ｓ．および  Ｒ．Ｈ．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２２：２６３−２７２（１９９２）；Ｔａｂａｔａ，Ｙ．およびＹ．Ｉｋａｄａ，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，２２：８３７−８５８（１９８８）。吸入治療のための乾燥粉末エアゾールは、一般的に、主として５マイクロメートル未満の範囲内である平均幾何学的直径を伴って製造される。Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｄ．，Ｊ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３：１０１−１０５（１９９２）；およびＧｏｎｄａ，Ｉ．“Ｐｈｙｓｉｃｏ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９１，Ｃｒｏｍｍｅｌｉｎ，Ｄ．Ｊ．およびＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ編、Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ｐｐ．９５−１１５，１９９２。大きな「キャリア」粒子（薬物を含まない）は、他の可能な利点の中でも、効率的なエアゾール化を達成する際に補助するために、治療用エアゾールとともに同時送達されてきた。Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｌ．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．およびＮｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ，２７：７６９−７８３（１９９６）。
【００３１】
ヒト肺は、数分間から数時間までの範囲の時間にわたって、加水分解的に切断可能な沈着したエアゾールを、除去または迅速に分解することができる。上気道において、繊毛上皮は、それによって粒子が気道から口に洗い流す「粘膜繊毛エスカレーター」に寄与する。Ｐａｖｉａ，Ｄ．“Ｌｕｎｇ  Ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ  Ｃｌｅａｒａｎｃｅ”Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｗ．およびＰａｖｉａ，Ｄ．編、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８４．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１４０：１３１７−１３２４（１９８９）。深い肺において、肺胞マクロファージは、粒子の沈着後すぐにそれらに食作用を行うことが可能である。Ｗａｒｈｅｉｔ，Ｍ．Ｂ．およびＨａｒｔｓｋｙ，Ｍ．Ａ．，Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈ．，２６：４１２−４２２（１９９３）；Ｂｒａｉｎ，Ｊ．Ｄ．，“Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ”Ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｃｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｓ．Ｍ．ＲｅｉｃｈａｒｄおよびＪ．Ｆｉｌｋｉｎｓ編、Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３１５−３２７，１９８５；Ｄｏｒｒｉｅｓ，Ａ．Ｍ．およびＶａｌｂｅｒｇ，Ｐ．Ａ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓｅａｓｅ  １４６：８３１−８３７（１９９１）；ならびにＧｅｈｒ，Ｐ．，Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｒｅｓ．ａｎｄ  Ｔｅｃｈ．，２６：４２３−４３６（１９９３）。粒子の直径が３マイクロメーターを超えるにつれて、マクロファージによる食作用が次第に減少する。Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ７：６１−６６（１９８６）；Ｋｒｅｎｉｓ，Ｌ．Ｊ．およびＳｔｒａｕｓｓ，Ｂ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１０７：７４８−７５０（１９６１）；ならびにＲｕｄｔ，Ｓ．およびＭｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，２２：２６３−２７２（１９９２）。しかし、粒子サイズを増加させることはまた、口腔咽頭または鼻の領域における過度の沈着に起因して、気道および細葉に入る粒子（標準的な質量密度を有する）の確率を最小化することが見出されてきた。Ｈｅｙｄｅｒ，Ｊ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ，１７：８１１−８２５（１９８６）。
【００３２】
局所的および全身的な吸入治療は、しばしば、治療剤の比較的遅い制御された放出から利益を得ることができる。Ｇｏｎｄａ，Ｉ，“Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  ａｅｒｏｓｏｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９１，Ｄ．Ｊ．Ａ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎおよびＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ編、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．９５−１１７（１９９２）。治療用エアゾールからの遅延放出は、気道または細葉中に投与される薬物の滞留を延長することができ、および血流中での薬物の出現の速度を減少することができる。また、患者のコンプライアンスは、投薬の頻度を減少することによって増加される。Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；およびＧｏｎｄａ，Ｉ．“Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｆｏｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ”Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ６：２７３−３１３（１９９０）。
【００３３】
肺への制御放出薬物送達は、多くの薬物が摂取される方法を単純化する可能性がある。Ｇｏｎｄａ，Ｉ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，５：１−９（１９９０）；およびＺｅｎｇ，Ｘ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１２４：１４９−１６４（１９９５）。肺薬物送達は、経口的、経皮的、および非経口的な投与に対する魅力的な代替である。なぜなら、自己投与が簡単であり、肺は薬物吸収のために多くの粘膜表面を提供し、吸収された薬物の最初に通過した肝臓効果が存在せず、ならびに経口経路と比較して、酵素活性およびｐＨ媒介性の薬物分解の減少が存在しないからである。高分子を含む多くの分子の比較的高い生物学的利用能は、吸入を介して達成することができる。Ｗａｌｌ，Ｄ．Ａ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２：１−２０  １９９５）；Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．およびＰｌａｔｚ，Ｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，８：１７９−１９６（１９９２）；ならびにＢｙｒｏｎ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．，５：１０７−１３２（１９９０）。結果として、治療薬物のいくつかのエアゾール製剤が使用されており、または肺への送達のために試験されている。Ｐａｔｔｏｎ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２８：７９−８５（１９９４）；Ｄａｍｍｓ，Ｂ．およびＢａｉｎｓ，Ｗ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９６）；Ｎｉｖｅｎ，Ｒ．Ｗ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１２（９）：１３４３−１３４９（１９９５）；ならびにＫｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１３（１）：８０−８３（１９９６）。
【００３４】
現在吸入によって投与されている薬物は、主として液体エアゾール製剤として得られる。しかし、多くの薬物および賦形剤、とりわけタンパク質、ペプチド（Ｌｉｕ，Ｒ．ら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，３７：１７７−１８４（１９９１））、ならびに生物分解可能なキャリア、例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）は、延長された時間の間、水性環境中で不安定である。このことは、液体製剤としての保存を問題とし得る。加えて、タンパク質変性が、液体製剤を用いるエアゾール化の間に起こり得る。Ｍｕｍｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１１：１２−２０（１９９４）。これらおよび他の制限を考慮して、乾燥粉末製剤（ＤＰＦ）が、肺送達のためのエアゾール製剤としての関心の増加を得ている。Ｄａｒｎｍｓ，Ｂ．およびＷ．Ｂａｉｎｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（１９９６）；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１３（１）：８０−８３（１９９６）；ならびにＴｉｍｓｉｎａ，Ｍ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１０１：１−１３（１９９４）。しかし、ＤＰＦの不利な点の中には、超微粒子の粉末は、通常、乏しい流動性およびエアゾール化特性を有し、エアゾールの比較的低い呼吸可能な画分に導き、これは、口および喉における沈着を逃れる、吸入されたエアゾールの画分である。Ｇｏｎｄａ，Ｉ．，Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９１，編者Ｄ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎおよびＫ．Ｍｉｄｈａ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，９５−１１７（１９９２）。多くのエアゾールに伴う主な関心は、粒子−粒子相互作用、例えば、疎水性相互作用、静電的相互作用、および毛細管相互作用などによって引き起こされる粒子の凝集である。
【００３５】
短期的と長期的の両方の治療剤の放出のために有効な乾燥粉末吸入治療は、局所的または全身的のいずれかの送達のために、最小限の凝集を示す粉末、ならびに、薬物が有効に送達されるまで、肺の天然のクリアランスメカニズムを回避または一時停止する手段を利用する。
【００３６】
乾燥粉末肺送達のための１つの製剤は、吸入器の作動に対してキャリアからの活性粒子の分離を含む。混合の要求に起因して、これらの粉末を調製することには、工程の数の増加が付随する。さらに、これらの粉末の送達の方法には、いくつかの不利な点が付随する。例えば、キャリアからの活性粒子の放出における非効率性が存在する。さらに、キャリアは、活性粒子よりも顕著により多くの体積を取り、従って、高い薬物用量は達成することが困難である。加えて、大きなラクトース粒子は、喉の後部に影響を与え得、咳を生じる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む「微粒子」という用語は、他に特定されない限り、マイクロカプセルならびに微粒子を含む。「微粒子」という用語はまた、本明細書に記載されるガラス状製剤を含む。微粒子は、形状が球状であってもよいし、球状でなくてもよい。
【００３８】
肺に局所的に送達される医薬品、または肺を通して全身的に送達される医薬品のためのいくつかの持続放出送達系が開発されている。１つのこのような送達系は多孔性微粒子を含む製剤であり、ここで、多孔性、粒子の幾何学的直径および組成は、肺への吸入後に微粒子からの医薬品の放出の速度を制御するために選択および使用される。特に、微粒子の組成（例えば、マトリックス材料、界面活性剤）は、遅延放出を提供するように（および即時放出製剤に付随するバースト効果を回避するように）選択可能であり、および微粒子の多孔性は、微粒子が肺クリアランスメカニズムによって除去される前に、医薬品の放出の大部分を供給するように選択可能であることが発見された。微粒子の組成は医薬品の放出を遅延するように選択可能であるが、組成物の選択が、単独で、微粒子が肺クリアランスメカニズムによって除去される前に、十分な量の医薬品が放出されることを保証するものではない可能性がある。所定の組成の微粒子について、多孔性は、治療的または予防的に有効量の医薬品が、好ましくは、医薬品の大部分（例えば、重量で医薬品の約２０％より多く、約３０％より多く、約４０％より多く、５０％、約６０％より多く、約７５％より多く、約８０％より多く、または約９０％より多く）が吸入後２４時間までに微粒子から放出されるように、２時間後に継続して放出されることを保証するように選択可能である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、多孔性微粒子は、医薬品を他の分子と複合体化する必要なしで、医薬品の徐放性局所的送達および／または徐放性血漿レベルを提供することができる。加えて、徐放性送達製剤は、付加的な毒性または効力の減少を引き起こし得る、即時放出医薬品に付随する医薬品のピークおよび谷を、有利に穏やかにすることができる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、徐放性製剤は、所望の治療的または予防的使用のために、肺の適切な領域に吸入した微粒子の大部分を送達することができる。すなわち、好ましくは、所望の治療的または予防的使用のために、患者による吸入の際に、肺に送達された微粒子の重量で少なくとも５０％が、肺の適切な領域（例えば、中心および上部の肺の組み合わせ）に送達される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明の方法および製剤は、およそ一定の値である局所的または血漿濃度を提供することができる。例えば、いくつかの実施形態において、これらは、徐放放出の期間にわたって４より大きい因数により変動しない可能性がある。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「含む」「含んでいる」「包含する」および「包含している」という用語は、反対が明確に示されない限り、オープンの非限定的な用語であることが意図される。
【００４３】
本発明の一実施形態に従う肺投与のための徐放放出医薬品は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、ならびにマトリックス材料を含む多孔性微粒子を含む。いくつかの実施形態において、微粒子の組成、幾何学的直径、および多孔性は、肺への製剤の吸入の際に、治療的または予防的に有効量のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品が、肺において、微粒子から、少なくとも約２時間まで延長し、好ましくは約２４時間までに放出を完了する期間にわたって、徐放性様式で放出されることを提供する。
【００４４】
放出速度の尺度として、薬物についての吸入後平均吸収時間（ＮＩＡＴｉｎｈ）を使用することができる。ＭＡＴｉｎｈは、吸入後に肺から血流に吸収される薬物分子についてかかる平均時間であり、以下のように吸入後の医薬品血漿プロフィールから計算することができる：
【００４５】
【数１】
2008507585.tif 000005
ここで、ＡＵＭＣｉｎｈは、時間０から吸入後の無限大までの第１のモーメント曲線の下の面積（時間および血漿濃度の積）であり、ＡＵＣｉｎｈは、時間０から吸入後の無限大までの血漿濃度曲線の下の面積であり、ならびにＭＲＴｉｖは、静脈内投与後の関心対象の医薬品についての平均滞留時間である。
【００４６】
ＭＲＴｉｖは以下のように決定される：
【００４７】
【数２】
2008507585.tif 000006
ここでＡＵＭＣｉｖは、時間０から静脈内投与後の無限大までの第１のモーメント曲線の下の面積（時間および血漿濃度の積）であり、ＡＵＣｉｖは、時間０から静脈内投与後の無限大までの血漿濃度曲線の下の面積である。
【００４８】
例えば、いくつかの実施形態において、多孔性微粒子は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品が微粒子型で送達されない場合の吸入後よりも長い、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品についての吸入後の平均吸収時間を提供することができる。所望のＭＡＴｉｎｈは、投与される薬物分子および臨床的徴候に依存し、微粒子として送達されない場合の薬物分子と比較して、本発明の微粒子製剤を使用して得られるＭＡＴｉｎｈの増加を考慮することが役立つ。いくつかの実施形態において、本発明の組成物および方法の微粒子中で投与される薬物は、本発明の微粒子中で投与されない薬物と比較して、少なくとも約２５％から５０％の間のＭＡＴｉｎｈの増加を提供する。
【００４９】
所望の放出プロフィールを有する製剤は、微粒子の組成、微粒子の幾何学的サイズ、および微粒子の多孔性を制御することによって達成される。多孔性（ε）は、微粒子の全体の体積（Ｖｔ）に対する、微粒子中に含まれる間隙の体積（Ｖｖ）の比率である。
【００５０】
【数３】
2008507585.tif 000007
【００５１】
この関係は、微粒子のエンベロープ密度（Ｐｅ）および微粒子の絶対密度（Ｐａ）によっても表現することができる。
【００５２】
【数４】
2008507585.tif 000008
【００５３】
絶対密度は、微粒子中に存在する固体材料の密度の尺度であり、固体材料の体積（すなわち、微粒子中に含まれる間隙の体積および微粒子間の体積を除外する）によって除算した微粒子の質量（これは、間隙の質量は無視できると仮定されるので、固体材料の質量に等しいと仮定される）に等しい。絶対密度は、ヘリウムピクノメトリーのような技術を使用して測定することができる。エンベロープ密度は、微粒子によって占められる体積（すなわち、固体材料の体積および微粒子中に含まれる間隙の体積の合計に等しく、微粒子間の体積を除外する）によって除算した微粒子の質量に等しい。エンベロープ密度は、ヘリウムピクノメトリーのような技術を使用して、またはＧｅｏＰｙｃＴｍ機器（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，Ｇｅｏｒｇｉａ）を使用して測定することができる。
【００５４】
しかし、このような方法は、肺適用のために所望されるよりも大きな幾何学的粒子サイズに限定される。エンベロープ密度は微粒子のタップ密度から推測できる。タップ密度は充填密度の測定であり、微粒子中の固体材料の体積、微粒子内の間隙の体積、および充填された材料の微粒子間の体積の合計で除算した微粒子の質量に等しい。タップ密度（Ｐｔ）は、ＧｅｏＰｙｃＴＭ機器またはＢｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａにおいて記載されるような技術、およびタップ密度のためのＡＳＴＭ標準試験法を使用して測定することができる。エンベロープ密度は、微粒子間の体積を計算することによって、本質的に球状である微粒子についてのタップ密度から見積もることができることが当分野において公知である：
【００５５】
【数５】
2008507585.tif 000009
多孔性は以下のように表現することができる：
【００５６】
【数６】
2008507585.tif 000010
【００５７】
所定の微粒子組成物（医薬品およびマトリックス材料）および構造（微粒子の多孔性、従って密度）について、反復するプロセスを使用して、微粒子が肺の中のどこに行くか、および微粒子が医薬品を放出する期間を規定することができる：（１）マトリックス材料、医薬品内容物、および微粒子の幾何学的サイズは、初期の医薬品の放出の時間および量を決定するように選択され；（２）微粒子の多孔性は初期の医薬品の放出の量を調整するように、ならびに医薬品の有意な放出が初期放出を超えて起こること、および医薬品の放出の大部分が２４時間以内に起こることを確実にするために選択され；次いで（３）幾何学的粒子サイズおよび多孔性は、吸入によって肺における関心対象の領域に粒子が沈着されることを可能にする、特定の空気力学的直径を達成するように調整される。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「初期放出」という用語は、微粒子が濡れた直後に放出される医薬品の量をいう。微粒子が濡れる際の初期放出は、完全にカプセル化されていない医薬品および／または微粒子の外部表面に近接して局在している医薬品から生じる。最初の１０分以内に放出される医薬品の量は、初期放出の尺度として使用される。
【００５９】
本明細書で使用される場合、粒子に関する「直径」または「ｄ」という用語は、他に特定されない限り、平均粒子サイズの数値をいう。平均粒子サイズを説明するために使用することができる式の例を以下に示す：
【００６０】
【数７】
2008507585.tif 000011
ここでｎ＝所定の直径（ｄ）の粒子の数である。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「幾何学的サイズ」、「幾何学的直径」、「体積平均サイズ」、「体積平均直径」または「ｄｇ」という用語は、体積加重直径平均をいう。体積平均直径を説明するために使用することができる式の例を以下に示す：
【００６２】
【数８】
2008507585.tif 000012
ここでｎ＝所定の直径（ｄ）の粒子の数である。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「体積メジアン」という用語は、「体積加重」分布のメジアン直径値をいう。このメジアンは、全体の５０％がより小さく、および５０％がより大きい直径であり、５０％の累積画分に対応する。
【００６４】
幾何学的粒子サイズ分析は、当分野において公知であるように、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンター上で、光散乱によって、光学顕微鏡、走査型電子顕微鏡、または透過型電子顕微鏡によって実施することができる。肺への送達のための理想的なシナリオは、５マイクロメートル未満の空気力学的直径を有することであると一般的に信じられている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｊ  Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．８５（２）：３７９−８５（１９９８）；Ｓｕａｒｅｚ＆Ｈｉｃｋｅｙ，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃａｒｅ，４５（６）：６５２−６６（２０００）を参照のこと。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「空気力学的直径」という用語は、分析した粒子と同じ速度で重力下で落下した場合の、１ｇ／ｍＬの密度を有する球の等価な直径をいう。微粒子の空気力学的直径（ｄａ）は、以下により、幾何学的直径（ｄｇ）およびエンベロープ密度（Ｐｅ）に関連する：
【００６６】
【数９】
2008507585.tif 000013
【００６７】
多孔性はエンベロープ密度に影響を与え（式４）、これは、次には空気力学的直径に影響を与える。従って、多孔性は、微粒子が肺の中のどこに行くか、および微粒子が肺の中で医薬品を放出する速度の両方に影響を与えるために使用することができる。重力沈降（沈殿）、慣性衝突、Ｂｒｏｗｎｉａｎ拡散、遮蔽および電気集塵は、肺の中の粒子沈着に影響を与える。重力沈降および慣性衝突はｄａに依存し、１μｍから１０μｍの間の空気力学的直径を有する粒子の沈着のための最も重要な要因である。ｄａ＞１０μｍを有する粒子は、気管支樹を透過せず、３〜１０μｍの範囲のｄａを有する粒子は気管支沈着を有し、１〜３μｍの範囲のｄａを有する粒子は肺胞領域（深い肺）に沈着し、およびｄａ＜１を有する粒子は大部分が吸入される。吸入の間の呼吸パターンは、これらの空気力学的粒子サイズの範囲をわずかにシフトすることができる。例えば、急速な吸入を用いると、気管支領域は３μｍから６μｍの間にシフトする。肺への送達のための理想的なシナリオは、ｄａ＜５μｍを有することであると一般的に信じられている。例えば、Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．８５（２）：３７９−８５（１９９８）；Ｓｕａｒｅｚ＆Ｈｉｃｋｅｙ，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃａｒｅ，４５（６）：６５２−６６（２０００）を参照されたい。
【００６８】
空気力学的粒子サイズ分析は、当分野において公知であるような、カスケード嵌入、液体押印分析、または飛行時間法を介して実施することができる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子は、マトリックス材料を含む。このマトリックス材料は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品が、分散され、包括され、またはカプセル化される１種以上の材料を含む構造であってもよい。このマトリックスは、好ましくは、多孔性微粒子の形態である。選択的に、この多孔性粒子は、１種以上の界面活性剤をさらに含む。
【００７０】
本明細書で使用される場合、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む「微粒子」という用語は、他に特定されない限り、ミクロスフェアおよびマイクロカプセル、ならびに微粒子を含む。微粒子は、形状が球状であってもよいし、球状でなくてもよい。微粒子は、別の物質、例えば、医薬品の含むコアを取り囲む外殻を有する微粒子として定義される。医薬品およびマトリックスを含むミクロスフェアは多孔性であり得、ハチの巣状構造または単一の内部間隙を有する。いずれかの型の微粒子がまた、微粒子の表面上に孔を有してもよい。
【００７１】
一実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子は、０．１から５マイクロメートルの間（例えば、１から５マイクロメートルの間、２から５マイクロメートルの間など）の体積平均直径を有する。別の実施形態において、微粒子は、大気管支への送達を標的とするために、１０マイクロメートルまでの体積平均直径を有する。粒子サイズ（幾何学的直径および空気力学的直径）は、エアゾール化および吸入の際に、好ましくは、口腔咽頭または鼻の領域における過度の沈着を回避または最小化しながら、気道（例えば、上気道、深い肺など）における標的化部位に容易に沈着する、たやすく分散される粉末を提供するように選択される。１つの好ましい実施形態において、多孔性微粒子は、２から５マイクロメートルの間の体積平均直径を有する。この体積平均直径はまた、肺の天然のクリアランスメカニズム（例えば、マクロファージによる食作用）の１つの効果を回避または最小化するように選択される。一般的に、より大きな粒子はより遅い速度で食作用を受ける。
【００７２】
一実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子は、約１５から９０％の間の平均多孔性を有する。微粒子の多孔性は、好ましくは、粒子が粘膜毛様体クリアランスのような生物学的なクリアランスメカニズムによって肺から除去される前に、医薬品の大部分が放出されるように選択される。特定の実施形態において、平均多孔性は、約２５から約７５％の間、約３５から約６５％の間、または約４０から約６０％の間であり得る。
【００７３】
マトリックス材料
マトリックス材料は、微粒子からの医薬品の放出を減速させるように機能する材料である。これは、生物分解可能でない材料、または生物分解可能である材料から形成され得るが、特に吸入投与のためには、生物分解可能である材料が好ましい。
【００７４】
マトリックス材料は、結晶性、部分的結晶性、またはアモルファス状であり得る。マトリックス材料は、ポリマー、脂質、塩、疎水性低分子、またはそれらの組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態において、マトリックス材料は、微粒子がリポソームであるような脂質である。
【００７５】
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、特定の製剤の必要性に依存して、多孔性微粒子中に存在するマトリックス材料の量よりもより多い量で、またはより少ない量で、多孔性微粒子中に存在することができる。
【００７６】
いくつかの実施形態において、マトリックス材料は、微粒子の少なくとも５％  ｗ／ｗを含む。いくつかの実施形態において、微粒子中のマトリックス材料の含量は、５から約９５ｗｔ％の間であり得る。典型的な実施形態において、マトリックス材料は、約５０から９０ｗｔ％の間の量で存在する。
【００７７】
代表的な合成ポリマーには以下が含まれる：ポリ（ヒドロキシ酸）、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリアルキレン、例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリアルキレンオキサイド、例えば、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、それらのコポリマー、誘導体、ならびに混合物。本明細書で使用される場合、「誘導体」とは、置換、化学官能基、例えば、アルキル、アルキレンの付加、水酸化、酸化、および当業者によって日常的になされる他の修飾を有するポリマーを含む。
【００７８】
好ましい生物分解可能なポリマーの例には、乳酸およびグリコール酸のようなヒドロキシ酸のポリマー（ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む）、およびＰＥＧを有するコポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）およびポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、それらの混合物およびコポリマーが含まれる。
【００７９】
好ましい天然のポリマーの例には、アルブミン、フィブリノーゲン、ゼラチンのようなタンパク質、プロラミン、例えば、ゼイン、およびアルギン酸、セルロースのようなポリサッカリド、およびポリヒドロキシアルカノエート、例えば、ポリヒドロキシ酪酸が含まれる。
【００８０】
代表的な脂質には、以下のクラスの分子が含まれる：脂肪酸および誘導体、モノ−、ジ−およびトリグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロールおよびステロイド誘導体、テルペン、ならびにビタミン。脂肪酸およびその誘導体は、飽和および不飽和の脂肪酸、偶数および奇数の脂肪酸、シスおよびトランス異性体、ならびに、アルコール、エステル、無水物、ヒドロキシ脂肪酸およびプロスタグランジンを含む脂肪酸誘導体を含んでもよい。使用してもよい飽和および不飽和の脂肪酸には、直鎖状または分枝状のいずれかの型の、１２個から２２個までの間の炭素原子を有する分子が含まれる。使用してもよい飽和脂肪酸の例には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸が含まれる。使用してもよい不飽和脂肪酸の例には、ラウリン酸、フィセテリック酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリン酸、およびオレイン酸が含まれる。使用してもよい分枝状脂肪酸の例には、イソラウリン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、およびイソステアリン酸ならびにイソプレノイドが含まれる。脂肪酸誘導体には、１２（（（７’-ジエチルアミノクマリン−３イル）カルボニル）メチルアミノ）−オクタデカン酸；Ｎ−［１２−（（（７’-ジエチルアミノクマリン−３イル）カルボニル）メチル−アミノ）オクタデカノイル］−２−アミノパルミチン酸、Ｎ  スクシニル−ジオレイルホスファチジルエタノールアミンおよびパルミトイル−ホモシステイン；ならびに／またはこれらの組み合わせが含まれる。使用してもよいモノ−、ジ−およびトリグリセリドまたはその誘導体には、６個から２４個の間の炭素原子の脂肪酸または脂肪酸の混合物を有する分子、ジガラクトシルジグリセリド、１，２−ジオレオイル−ｓｎグリセロール；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−３  スクシニルグリセロール；および１，３−ジパルミトイル  スクシニルグリセロールが含まれる。
【００８１】
１つの好ましい実施形態において、マトリックス材料は、リン脂質あるいはリン脂質の組み合わせを含む。使用してもよいリン脂質には、ホスファチジン酸、飽和と不飽和の両方の脂質を伴うホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピン、およびβ−アシル−ｙ−アルキルリン脂質が含まれる。ホスファチジルコリンの例には、例えば、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＵＴＣ）、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイル  ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＱ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＱ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、ジトリコサノイルホスファチジルコリン（ＤＴＰＣ）、ジリグノセロイルファチジルコリン（ＤＬＰＣ）が含まれ；そしてホスファチジルエタノールアミンは、例えば、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンまたは１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスホエタノールアミンである。不斉アシル鎖を有する合成リン脂質（例えば、６個の炭素の１つのアシル鎖および１２個の炭素の別のアシル鎖を有する）もまた、使用されてもよい。ホスファチジルエタノールアミンの例には、ジカプリルホスファチジルエタノールアミン、ジオクタノイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、およびジリネオイルホスファチジルエタノールアミンが含まれる。ホスファチジルグリセロールの例には、ジカプリルホスファチジルグリセロール、ジオクタノイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジパルミトレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、およびジリネオイルホスファチジルグリセロールが含まれる。好ましいリン脂質には、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＡＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＴＰＣ、ＤＢＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＥ、ＤＰＰＥ、およびＤＳＰＥが含まれる。
【００８２】
さらなるリン脂質の例には、修飾されたリン脂質、例えば、それらの頭部基が修飾されたリン脂質、例えば、アルキル化され、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾された、水素化されたリン脂質、多種多様の頭部基（ホスファチジルメタノール、ホスファチジルエタノール、ホスファチジルプロパノール、ホスファチジルブタノールなど）を有するリン脂質、ジブロモホスファチジルコリン、モノおよびジフィタノールホスファチド、モノおよびジアセチレニックホスファチド、ならびにＰＥＧホスファチドが含まれる。
【００８３】
使用してもよいスフィンゴ脂質には、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ガングリオシド、スルファチドおよびリゾスルファチドが含まれる。スフィンゴ脂質の例には、ガングリオシドＧＭ１およびＧＭ２が含まれる。
【００８４】
使用してもよいステロイドには、コレステロール、コレステロール硫酸、コレステロールヘミコハク酸、６−（５−コレステロール  ３β−イルオキシ）へキシルアミノデオキシ−１−チオ−（α−Ｄガラクトピラノシド、６−（５−コレステン−３β−イルオキシ）へキシルアミノデオキシ−１−チオ−α−Ｄマンノピラノシドおよびコレステリル（４’-トリメチル３５アンモニオ）ブタン酸が含まれる。
【００８５】
使用してもよいさらなる液体化合物には、トコフェロールおよび誘導体、ならびにオイルおよび誘導体化されたオイル、例えば、ステアリルアミンが含まれる。
【００８６】
他の適切な疎水性化合物には、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシン、およびバリンのようなアミノ酸、アルキルパラベン、例えば、メチルパラベン、チロキサポール、および安息香酸のような芳香族化合物が含まれる。
【００８７】
マトリックスは、炭水化物（モノおよびジサッカリド、糖アルコールおよびエステルのような炭水化物の誘導体を含む）、およびアミノ酸、それらの塩、ならびにエステルおよびアミドのようなそれらの誘導体などの薬学的に受容可能な低分子を含んでもよい。
【００８８】
ＤＯＴＭＡ、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピルＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド；ＤＯＴＡＰ、１，２−ジオレオイルオキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン；およびＤＯＴＢ、１，２−ジオレオイル−３−（４’-トリメチル−アンモニオ）ブタノイル−ｓｎグリセロールのような種々のカチオン性脂質が使用されてもよい。
【００８９】
無機材料を微粒子に含めることができる。塩化カルシウムまたは塩化ナトリウムのような金属の塩（無機塩）が、粒子中に存在してもよく、または粒子の製造において使用されてもよい。カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、ナトリウム、カリウム、リチウムおよび鉄のような金属イオンは、クエン酸のような有機酸および／またはリン脂質を含む脂質との塩のためのカウンターイオンとして使用されてもよい。有機酸の塩の例には、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、およびグルコン酸ナトリウムが含まれる。種々の金属イオンがこのような複合体において使用されてもよく、これには、ランタニド、遷移金属、アルカリ土類金属、および金属イオンの混合物が含まれる。有機塩基の塩には、例えば、塩酸トロメタミンが含まれ得る。
【００９０】
一実施形態において、微粒子は、遊離の酸または塩の形態としての１つ以上のカルボン酸を含んでもよい。塩は二価塩であり得る。カルボン酸部分は、親水性のカルボン酸またはその塩であり得る。適切なカルボン酸には、ヒドロキシジカルボン酸、ヒドロキシトリカルボン酸などが含まれる。クエン酸またはクエン酸塩が好ましい。塩のための適切なカウンターイオンには、ナトリウム、およびカルシウムのようなアルカリ土類金属が含まれる。このような塩は、塩化カルシウムのような１つの型の塩、および遊離酸としてのカルボン酸、またはナトリウム塩のような代替的な塩の形態から、粒子の形成の間に形成することができる。
【００９１】
界面活性剤
一実施形態において、多孔性微粒子は、１種以上の界面活性剤をさらに含む。本明細書で使用される場合、「界面活性剤」とは、疎水性または両親媒性（すなわち、親水性と疎水性の両方の成分または領域を含む）である化合物である。界面活性剤は、微粒子形成を容易にするため、微粒子の表面特性を改変し、そして微粒子が乾燥粉末吸入装置または定量吸入器を用いて分散される方法を変化させるため、マトリックス材料の特性を変化させるため（例えば、マトリックスの疎水性を増加または減少させるため）、またはこれらの機能の組み合わせを実施するために使用することができる。これは、「マトリックス材料」を形成する類似のまたは同一の材料から区別される。多孔性微粒子中の界面活性剤の含量は、一般的に、微粒子の重量で約１０％未満である。
【００９２】
一実施形態において、界面活性剤は脂質を含む。使用してもよい脂質は、以下のクラスの脂質を含む：脂肪酸およびその誘導体、モノ−、ジ−およびトリグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロールおよびステロイド誘導体、テルペン、プロスタグランジン、ならびにビタミン。脂肪酸およびその誘導体は、飽和および不飽和の脂肪酸、偶数および奇数の脂肪酸、シスおよびトランス異性体、ならびに、アルコール、エステル、無水物、ヒドロキシ脂肪酸および脂肪酸の塩を含む脂肪酸誘導体を含んでもよい。使用してもよい飽和および不飽和の脂肪酸には、直鎖状または分枝状のいずれかの型の、１２個から２２個までの間の炭素原子を有する分子が含まれる。使用してもよい飽和脂肪酸の例には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸が含まれる。使用してもよい不飽和脂肪酸の例には、ラウリン酸、フィセテリック酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリン酸、およびオレイン酸が含まれる。使用してもよい分枝状脂肪酸の例には、イソラウリン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、およびイソステアリン酸、ならびにイソプレノイドが含まれる。脂肪酸誘導体には、１２（（（７’-ジエチルアミノクマリン−３イル）カルボニル）メチルアミノ）−オクタデカン酸；Ｎ−［１２−（（（７’-ジエチルアミノクマリン−３イル）カルボニル）メチル−アミノ）オクタデカノイル］アミノパルミチン酸、Ｎ  スクシニル−ジオレイルホスファチジルエタノールアミンおよびパルミトイルホモシステイン；ならびに／またはこれらの組み合わせが含まれる。使用してもよいモノ−、ジ−およびトリグリセリドまたはその誘導体には、６個から２４個の間の炭素原子の脂肪酸または脂肪酸の混合物を有する分子、ジガラクトシルジグリセリド、１，２−ジオレオイル−ｓｎグリセロール；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−３  スクシニルグリセロール；および１，３−ジパルミトイル−２−スクシニルグリセロールが含まれる。
【００９３】
１つの好ましい実施形態において、界面活性剤はリン脂質を含む。使用してもよいリン脂質には、ホスファチジン酸、飽和と不飽和の両方の脂質を伴うホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピン、およびβ−アシル−ｙ−アルキルリン脂質が含まれる。ホスファチジルコリンの例には、例えば、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＱ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＱ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＱ）、ジトリコサノイルホスファチジルコリン（ＤＴＰＱ）、ジリグノセロイルファチジルコリン（ＤＬＰＣ）が含まれ；そしてホスファチジルエタノールアミンは、例えば、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンまたは１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスホエタノールアミンである。不斉アシル鎖を有する合成リン脂質（例えば、６個の炭素の１つのアシル鎖および１２個の炭素の別のアシル鎖を有する）もまた、使用されてもよい。ホスファチジルエタノールアミンの例には、ジカプリルホスファチジルエタノールアミン、ジオクタノイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジパルミトレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、およびジリネオイルホスファチジルエタノールアミンが含まれる。ホスファチジルグリセロールの例には、ジカプリルホスファチジルグリセロール、ジオクタノイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジパルミトレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、およびジリネオイルホスファチジルグリセロールが含まれる。好ましいリン脂質には、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＡＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＴＰＣ、ＤＢＰＣ、ＤＬＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＧ、ＤＭＰＥ、ＤＰＰＥ、およびＤＳＰＥが含まれ、最も好ましくは、ＤＰＰＣ、ＤＡＰＣおよびＤＳＰＣである。
【００９４】
使用してもよいスフィンゴ脂質には、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ガングリオシド、スルファチドおよびリゾスルファチドが含まれる。スフィンゴ脂質の例には、ガングリオシドＧＭ１およびＧＭ２が含まれる。
【００９５】
使用してもよいステロイドには、コレステロール、コレステロール硫酸、コレステロールヘミコハク酸、６−（５−コレステロール  ３β−イルオキシ）へキシル−６−アミノ−６−デオキシ−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド、６−（５−コレステン−３β−イルオキシ）へキシル−６−アミノ−６−デオキシ−１−チオ−（α−Ｄマンノピラノシドおよびコレステリル（４’-トリメチル３５アンモニオ）ブタン酸が含まれる。
【００９６】
使用してもよいさらなる脂質化合物には、トコフェロールおよび誘導体、ならびにオイルおよび誘導体化されたオイル、例えば、ステアリルアミンが含まれる。
【００９７】
ＤＯＴＭＡ、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピルＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド；ＤＯＴＡＰ、１，２−ジオレオイルオキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン；およびＤＯＴＢ、１，２−ジオレオイル−３−（４’-トリメチル−アンモニオ）ブタノイル−ｓｎグリセロールのような種々のカチオン性脂質が使用されてもよい。
【００９８】
種々の他の界面活性剤が使用されてもよく、これには、エトキシル化ソルビタンエステル、ソルビタンエステル、脂肪酸塩、糖エステル、プルロニック、テトロニック、エチレンオキサイド、ブチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、モノおよびジアシルグリセロール、モノおよびジアシルエチレングリコール、モノおよびジアシルソルビトール、モノおよびジアシルグリセロールコハク酸、アルキルアシルホスファチド、脂肪アルコール、脂肪アミンおよびそれらの塩、脂肪エーテル、脂肪エステル、脂肪アミド、脂肪カーボネート、コレステロールエステル、コレステロールアミドならびにコレステロールエーテルが含まれる。
【００９９】
アニオン性またはカチオン性界面活性剤の例には、モノステアリン酸アルミニウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ステアリン酸カルシウム、スルホコハク酸ジオクチルカルシウム、スルホコハク酸ジオクチルカリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、乳化ろう、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸カリウム、ヒマシ油（ｃａｓｔｅｒ  ｏｉｌ）ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｙｌ  ｓｕｌｆｂａｃｅｔａｔｅ）、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、臭化セトリミド、および塩化セチルピリジニウムが含まれる。
【０１００】
イロプロストおよびイロプロストに加えて投与される他の医薬品
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品は、所望の被験体への投与のために適切な任意の型で提供されてもよい。例えば、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品はアモルファス状態、結晶状態、またはその混合物で存在してもよい。
【０１０１】
加えて、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品は代替的な塩型、遊離酸型、遊離塩基型、および水和物で提供されてもよい。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、微粒子中の医薬品の含量は、約１から約７０ｗｔ％の間である。他の実施形態において、医薬品は、約５から５０ｗｔ％の間の量で存在する。
【０１０３】
一実施形態において、微粒子は、イロプロストおよび別の医薬品を含む。一実施形態において、イロプロストおよび他の医薬品は、１つの微粒子に合わせられ、およびそこから送達される。別の実施形態において、この製剤は、２種以上の異なる微粒子の混合物を含み、その一方がイロプロストを含み、その他方が他の医薬品またはイロプロストに加えて投与される医薬品を含む。一実施形態において、この製剤は、持続放出のための少なくとも１種の医薬品および即時放出のための少なくとも１種の他の医薬品を含む。従って、イロプロストまたはイロプロストに加えて投与される他の医薬品は、持続放出型または即時放出型で供給することができる。
【０１０４】
なお別の実施形態において、微粒子製剤は、各々が単一の医薬品（イロプロストまたはイロプロストに加えて投与される別の医薬品）を含むが、異なる多孔性を有する異なる微粒子の混合物を含み、その結果、混合物のある粒子が第１の放出プロフィールを有し（例えば、第１の医薬品の大部分が２から６時間の間に放出される）、他方の粒子が第２の医薬品放出プロフィールを有する（例えば、第２の医薬品の大部分が６から１２時間の間、または６から２４時間の間に放出される）。
【０１０５】
ＲＥＳによる取り込みを阻害するための材料
いくつかの実施形態において、マクロファージによる微粒子の取り込みおよび除去は、幾何学的粒子サイズを増加させること（例えば、＞３マイクロメートルは食作用を遅延させる）、ポリマーの選択および／または付着もしくは取り込みを最小化する分子の取り込みもしくはカップリングを通して、あるいは少なくとも１種のグリコール単位が表面に露出するように、マトリックス中にポリ（アルキレングリコール）を組み込むことによって、遅延または最小化させることができる。例えば、微粒子による組織付着は、微粒子の表面に、ポリ（アルキレングリコール）を共有結合させることによって最小化することができる。表面のポリ（アルキレングリコール）部分は、水に対して高い親和性を有し、これは、粒子の表面上でのタンパク質吸着を減少する。それゆえに、細網内皮系（ＲＥＳ）による微粒子の認識および取り込みが減少する。
【０１０６】
１つの方法において、ポリ（アルキレングリコール）の末端ヒドロキシル基は、微粒子の表面上の、生物学的に活性な分子、または粒子の電荷、親油性もしくは親水性に影響を与える分子に共有結合される。
【０１０７】
当分野において利用可能である方法は、微粒子に任意の広い範囲のリガンドを結合するために使用されて、送達特性、安定性またはインビボでの微粒子の他の特性を増強することができる。
【０１０８】
充填剤
乾燥粉末吸入器を使用する肺系への送達のためのいくつかの実施形態において、多孔性微粒子は、１種以上の薬学的に受容可能な充填剤と合わせ（例えば、混合し）、そして乾燥粉末として投与することができる。
【０１０９】
薬学的に受容可能な充填剤の例には、糖、例えば、マンニトール、スクロース、ラクトース、フルクトースおよびトレハロースならびにアミノ酸が含まれる。使用してもよいアミノ酸には、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、スレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、プロリン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、リジン、アラニン、およびグルタミンが含まれる。一実施形態において、充填剤は、１０から５００マイクロメートルの間の体積平均サイズを有する粒子を含む。
【０１１０】
懸濁剤
肺系への投与のためのいくつかの実施形態において、多孔性微粒子は、定量吸入器中で液体であり、定量吸入器を介して投与される、１種以上の薬学的に受容可能な懸濁剤を用いて懸濁することができる。
【０１１１】
薬学的に受容可能な懸濁剤の例には、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボンが含まれる。定量吸入器中での使用のための薬学的に受容可能な懸濁剤の例には、ヒドロフルオロカーボン（例えば、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７）およびクロロフルオロカーボン（例えば、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２、およびＣＦＣ−１１４）が含まれる。懸濁剤の混合物を使用することができる。
【０１１２】
多孔性微粒子の作製
いくつかの実施形態において、多孔性微粒子は、以下の工程を含む方法によって作製される：（１）揮発性溶媒中にマトリックス材料を溶解して、マトリックス材料溶液を形成する工程；（２）マトリックス材料の溶液に、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品を加える工程；（３）任意に、マトリックス材料溶液中で、少なくとも１種の孔形成剤を、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品と合わせ、および乳化して、エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液を形成する工程；ならびに（４）エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液から、揮発性溶媒、および存在する場合、孔形成剤を除去して、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品を含む多孔性微粒子を産生する工程。いくつかの実施形態において、微粒子は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の持続放出を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、この方法は、肺への製剤の吸入の際に、治療的または予防的有効量のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品を、肺中の微粒子から少なくとも２時間放出する微粒子を産生する。
【０１１３】
多孔性微粒子を作製するために使用することができる技術には、以下に議論するような、溶融押し出し、噴霧乾燥、流動乾燥、溶媒抽出、熱溶解カプセル化、および溶媒蒸発が含まれる。一実施形態において、微粒子は、噴霧乾燥によって製造される。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品は、固体粒子、液滴として、またはイロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される他の医薬品をマトリックス材料溶媒中に溶解することによって、マトリックスに取り込むことができる。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品が固体である場合、これは、マトリックス材料溶液に加えられる固体粒子としてカプセル化されてもよく、またはカプセル化の前にマトリックス溶液を用いて乳化される水溶液中で溶解されてもよく、または固体のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品は、マトリックス材料溶媒中のマトリックス材料と一緒に同時可溶化されてもよい。
【０１１４】
一実施形態において、この方法は、マトリックス材料溶液中で医薬品と１種以上の界面活性剤を合わせる工程をさらに含む。微粒子を作製する方法の一実施形態において、このプロセスは、薬学的に受容可能な充填剤と多孔性微粒子を混合する工程をさらに含む。
【０１１５】
１つの例において、マトリックス材料は生体適合性合成ポリマーを含み、揮発性溶媒は有機溶媒を含む。別の例において、孔形成剤は、医薬品／マトリックス溶液と合わせたときに水溶液の形態である。
【０１１６】
一実施形態において、エマルジョン、懸濁液、または第２の溶液から、揮発性溶媒および孔形成剤を除去する工程は、噴霧乾燥、蒸発、流動乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、またはこれらの組み合わせから選択されるプロセスを使用して行われる。
【０１１７】
溶媒蒸発
この方法において、マトリックス材料および医薬品は、塩化メチレンのような揮発性有機溶媒中に溶解される。固体として、または液体としての孔形成剤が溶液に加えられてもよい。活性薬剤は、固体としてまたは液体中のいずれかでポリマー溶液に加えることができる。この混合物は超音波処理またはホモジナイズされ、得られる分散物またはエマルジョンは、ＴＷＥＥＮ（商標）２０、ＴＷＥＥＮ（商標）８０、ＰＥＧまたはポリ（ビニルアルコール）のような界面活性剤を含んでもよい水溶液に加えられ、ホモジナイズされてエマルジョンを形成する。得られるエマルジョンは、有機溶媒の大部分が蒸発するまで攪拌し、微粒子を残す。異なる幾何学的サイズおよび形態を有する微粒子を、エマルジョンの液滴のサイズを制御することによって、この方法によって得ることができる。溶媒蒸発は、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、Ｊ．Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐ，４：３２９（１９９０）；Ｂｅｃｋら、Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．，３１：５４５（１９７９）；および２６  Ｂｅｎｉｔａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７３：１７２１（１９８４）によって記載されている。
【０１１８】
ポリ無水物のような、特定の加水分解的に不安定なポリマーは、水の存在に起因して製造プロセスの間に分解する可能性がある。これらのポリマーのために、完全に有機溶媒中で実施される以下の２つの方法がより有用である。
【０１１９】
熱溶解カプセル化
この方法において、マトリックス材料および医薬品は最初に溶解され、次に固体または液体の活性薬剤と混合される。固体としてまたは液体中の孔形成剤が溶液に加えられてもよい。この混合物は非混和性溶媒（シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎ）油など）中に懸濁され、連続して攪拌しながら、ポリマーの融点の５℃上まで加熱される。一旦エマルジョンが安定化されると、これは、ポリマー粒子が固化するまで冷却される。得られる微粒子は、石油エーテルのような、溶媒でないポリマーを用いるデカンテーションによって洗浄し、自由に流動する粉末を与える。熱溶解マイクロカプセル化は、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６：２７５（１９８７）によって記載されている。
【０１２０】
溶媒除去
この技術は、加水分解的に不安定な材料のために主として設計された。この方法において、固体または液体である、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品は、塩化メチレンのような揮発性の有機溶媒中の選択されたマトリックス材料および医薬品の溶液中に、分散または溶解される。この混合物は、有機油（シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎ）油など）中で攪拌することによって懸濁され、エマルジョンを形成する。この技術を用いて製造された粒子の外部形態は、使用されるポリマーの型に高度に依存する。
【０１２１】
微粒子の噴霧乾燥
微粒子は、以下の工程を含む方法による噴霧乾燥によって製造することができる：（１）マトリックス材料、および任意に界面活性剤を、揮発性溶媒中で溶解し、マトリックス材料溶液を形成する工程；（２）イロプロストまたはイロプロストに加えて投与される他の医薬品を、マトリックス物質の溶液に加える工程；（３）選択的に、マトリックス材料溶液中で、少なくとも１種の孔形成剤を、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品と合わせる工程；（４）イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品、マトリックス材料溶液、ならびに任意に孔形成剤から、エマルジョン、懸濁液または第２の溶液を形成する工程；ならびに（５）エマルジョン、懸濁液または溶液を噴霧乾燥し、揮発性溶媒および、存在する場合、孔形成剤を除去して、多孔性微粒子を形成する工程。本明細書で定義されるように、マトリックス材料およびイロプロストまたはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含むエマルジョン、懸濁液または溶液「噴霧乾燥」するプロセスとは、エマルジョン、懸濁液または溶液が、微粒化にされて微細な霧を形成し、温度制御されたキャリアガスとの直接的接触によって乾燥されるプロセスをいう。当分野において利用可能である噴霧乾燥装置を使用する典型的な実施形態において、エマルジョン、懸濁液または溶液は、噴霧乾燥装置の入口を通して送達され、乾燥装置の中でチューブを通過し、次いで出口を通して微粒化される。温度は、使用されるガスまたはマトリックス材料に依存して変化されてもよい。入口および出口の温度は、所望の生成物を製造するために制御することができる。
【０１２２】
形成した粒子の幾何学的サイズは、マトリックス材料溶液を噴霧するために使用される噴霧器、噴霧器の圧力、流速、使用するマトリックス材料、マトリックス材料の濃度、溶媒の型および噴霧の温度（入口と出口の両方の温度）の関数である。１から１０ミクロンの間の幾何学的直径の範囲の微粒子を得ることができる。
【０１２３】
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品が固体である場合、イロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される他の医薬品は、噴霧の前に、マトリックス材料溶液に加えられる固体粒子としてカプセル化されてもよく、またはイロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される他の医薬品は、噴霧の前に、次にマトリックス材料溶液とともに乳化される溶媒中に溶解させることができ、または固体は、噴霧の前に、適切な溶媒中で、マトリックス材料と一緒に同時可溶化されてもよい。
【０１２４】
多孔性微粒子を作製するための試薬
多孔性微粒子を作製するために使用される特定の試薬は、マトリックス材料のための溶媒、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品のための溶媒もしくは媒体、孔形成剤、ならびに微粒子形成を容易にするための種々の添加物を含んでもよい。
【０１２５】
溶媒
マトリックス材料のための溶媒は、その生体適合性、ならびにマトリックス材料の溶解性、ならびに適切な場合、送達されるイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品との相互作用に基づいて選択される。例えば、マトリックス材料が溶媒中に溶解される容易さ、および送達される医薬品に対する溶媒の有害な効果の欠如は、マトリックス材料溶媒を選択する際に考慮するための要素である。水性溶媒は、水溶性ポリマーから形成されるマトリックスを作製するために使用することができる。有機溶媒は、典型的には、疎水性、およびいくつかの親水性マトリックス材料を溶解するために使用される。水性溶媒および有機溶媒の組み合わせが使用されてもよい。好ましい有機溶媒は、揮発性であるか、または比較的低い沸点を有するか、または真空下で除去でき、かつ痕跡量でのヒトへの投与のために受容可能であり、例えば、塩化メチレンである。他の溶媒、例えば、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびクロロホルム、およびその組み合わせもまた、利用されてもよい。好ましい溶媒は、Ｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ｖｏｌ．６２．ｎｕｍｂｅｒ  ８５，ｐｐ．２４３０１−０９（１９９７年５月）において公開されているような、Ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによってクラス３残留溶媒として評価されているものである。
【０１２６】
一般的に、マトリックス材料は、０．１から６０％の間、より好ましくは、０．２５から３０％の間の重量対体積（ｗ／ｖ）の濃度を有するマトリックス材料溶液を形成するように溶媒中に溶解される。次いで、マトリックス材料溶液は、以下に記載されるように処理されて、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品を有するマトリックス材料を産生する。
【０１２７】
微粒子形成を容易にするための界面活性剤
種々の界面活性剤が、微粒子形成を容易にするために、溶液、懸濁液、またはエマルジョンに加えられてもよい。界面活性剤は、エマルジョンがマトリックスの製造の間に使用される場合に、乳化剤としてエマルジョンの任意の相に加えられてもよい。使用されてもよい例示的な乳化剤または界面活性剤（例えば、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品ならびにマトリックス材料の重量と比較して、重量で約０．１から５％の間）には、大部分の生理学的に受容可能な乳化剤が含まれる。例には、アミノ酸で結合体化されているものと結合体化されていないものの両方の、天然および合成の型の胆汁塩または胆汁酸、例えば、タウロデオキシコール酸およびコール酸が含まれる。リン脂質は、レシチンのような天然の混合物を含む混合物として使用することができる。これらの界面活性剤は、単独で乳化剤として機能してもよく、ならびにそのようにして粒子のマトリックスの一部を形成し、かつ粒子のマトリックス全体を通して分散される。
【０１２８】
微粒子分散を容易にするための添加物
微粒子の組成物は、微粒子が、露出した界面活性剤構造表面の全てまたは一部を有し、このようにして、乾燥粉末吸入器または定量吸入器を介する投与のために微粒子の分散を容易にするような様式で、界面活性剤を含んでもよい。分散を容易にするための界面活性剤は、微粒子の産生の間に含まれてもよい。代替的には、微粒子は、製造後に界面活性剤でコートされてもよい。使用されてもよい例示的な界面活性剤（例えば、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品ならびにマトリックス材料の重量と比較して、重量で約０．１から５％の間）には、リン脂質、脂肪酸の塩、およびポリソルベート８０のようなＰＥＧ単位を含む分子が含まれる。
【０１２９】
多孔性の制御
微粒子の多孔性は、マトリックス材料溶液中でイロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される他の医薬品の固体含量を調整すること、またはマトリックス溶媒が除去される速度を調整すること、またはこれらの組み合わせによって、微粒子の製造の間に制御することができる。より高い固体濃度は、より低い多孔性を有する微粒子に導く。
【０１３０】
代替的には、以下に説明されるような孔形成剤は、製造の間に微粒子の多孔性を制御するために使用することができる。孔形成剤は、得られるマトリックス中で多孔性を作製するためのプロセスの間に使用される揮発性材料である。孔形成剤は、揮発可能な固体または揮発可能な液体であり得る。
【０１３１】
液体孔形成剤
液体孔形成剤は、マトリックス材料溶媒と非混和性であり、かつイロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される他の医薬品ならびにマトリックス材料と適合性である処理条件下で揮発可能でなくてはならない。孔形成をもたらすために、孔形成剤は、最初に、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品とともに、マトリックス材料溶液中で乳化される。次いで、エマルジョンは、蒸発、真空乾燥、噴霧乾燥、流動乾燥、凍結乾燥、またはこれらの技術の組み合わせを使用してさらに処理され、同時にまたは連続的に、マトリックス材料溶媒および孔形成剤を除去する。
【０１３２】
液体孔形成剤の選択は、マトリックス材料溶媒に依存する。代表的な液体孔形成剤には、水；ジクロロメタン；エタノール、メタノール、またはイソプロパノールのようなアルコール；アセトン；酢酸エチル；ギ酸エチル；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；トルエン；キシレン；ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ、ジエチルエーテル、またはジオキサンのようなエーテル；トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｔｎｉｎｅ）；ホルムアミド；酢酸；メチルエチルケトン；ピリジン；ヘキサン；ペンタン；フラン；水；液体パーフルオロカーボン、およびシクロヘキサンが含まれる。
【０１３３】
液体孔形成剤は、医薬品溶媒エマルジョンの、約１から約５０％（ｖ／ｖ）の間、好ましくは約５から約２５％（ｖ／ｖ）の間である量で使用される。
【０１３４】
固体孔形成剤
固体孔形成剤は、イロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される他の医薬品またはマトリックス材料に悪影響を与えない処理条件下で、揮発可能でなくてはならない。固体孔形成剤は、（ｉ）イロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される他の医薬品を含むマトリックス材料溶液中に溶解され、（ｉｉ）次いで、イロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される他の医薬品を含むマトリックス材料溶液とともに乳化され、または（ｉｉｉ）イロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される他の医薬品を含むマトリックス材料溶液に固体粒子として加えられることができる。次いで、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品／マトリックス材料溶液中の孔形成剤の溶液、エマルジョン、または懸濁液は、蒸発、噴霧乾燥、流動乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、またはこれらの技術の組み合わせを使用してさらに処理され、マトリックス材料溶媒、孔形成剤、および、適切な場合、孔形成剤のための溶媒を同時にまたは連続的に除去する。マトリックス材料が沈殿した後、固化した微粒子を凍結および凍結乾燥して、マイクロカプセル化プロセスの間に除去されなかったどの孔形成剤をも除去することが出来る。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、固体孔形成剤は、揮発性物質の塩、例えば、揮発性の酸と合わせた揮発性の塩基の塩である。揮発性の塩基は、加えられた熱および／または真空を使用して、固体または液体から気体状態に転換し得る物質である。揮発性の塩基の例には、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、メチルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびピリジンが含まれる。揮発性の酸の例には、炭酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、および安息香酸が含まれる。好ましい揮発性塩には、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、安息香酸アンモニウム、およびこれらの混合物が含まれる。固体孔形成剤の他の例には、ヨウ素、フェノール、安息香酸（塩としてではなく酸として）樟脳、およびナフタレンが含まれる。
【０１３６】
固体孔形成剤は、約５から約１０００％（ｗ／ｗ）の間、好ましくは約１０から約６００％（ｗ／ｗ）の間、およびさらに好ましくは約１０から約１００％（ｗ／ｗ）の間の量のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品ならびにマトリックス材料で使用される。
【０１３７】
多孔性微粒子を投与する方法
本明細書に記載されるような、イロプロストを含む多孔性微粒子を含む製剤は、好ましくは、経口吸入によって、例えば、適切な吸入装置を使用して、乾燥粉末形態の製剤を患者に吸入させることによって、患者の肺に投与される。空気または噴霧剤中に医薬品を分散させる、医薬のための乾燥粉末吸入装置は、当分野において周知である。例えば、米国特許第５，３２７，８８３号；同第５，５７７，４９７号；および同第６，０６０，０６９号を参照のこと。これらの開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。吸入装置の型には、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）、および噴霧器が含まれる。これらのいくつかの市販の実施形態には、ＳＰＩＲＯＳ（商標）ＤＰＩ（Ｄｕｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．ＵＳ）、ＲＯＴＯＨＡＬＥＲ（商標）、ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ（商標）（Ａｓｔｒａ  ＳＥ）、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ（商標）（Ｐｈａｒｍａｃｈｅｍｉｅ  Ｂ．Ｖ．），ＦＬＯＷＣＡＰＳ（商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）およびＶＥＮＴＯＤＩＳＫ（商標）（Ｇｌａｘｏ，ＵＫ）が含まれる。乾燥粉末吸入器を使用する肺系への投与のために、多孔性微粒子は、１種以上の薬学的に受容可能な充填剤と合わせて、乾燥粉末として投与することができる。薬学的に受容可能な充填剤の例には、マンニトールスクロース、ラクトース、フルクトース、およびトレハロースのような糖、ならびにアミノ酸が含まれる。
【０１３８】
一実施形態において、充填剤を有するかまたは有さない製剤は、単位用量容器（例えば、ゼラチン、ヒドロプロピルメチルセルロースまたはプラスチックカプセル、またはブリスター）に負荷され、次いでこれは、気流への分散によって乾燥粉末製剤のエアゾール化を可能にするための適切な吸入装置中に配置され、付属するマウスピースを有するチャンバー中に捕捉されるエアゾールを形成する。患者は、マウスピースを通してエアゾールを吸入することができ、医薬品の送達および治療を開始する。
【０１３９】
別の実施形態において、この製剤は、従来的な定量吸入器中で液体である１種以上の薬学的に受容可能な懸濁剤を含み、定量吸入器製剤を形成する。定量吸入器中での本発明者らのための薬学的に受容可能な懸濁剤の例は、ヒドロフルオロカーボン（例えば、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７）およびクロロフルオロカーボン（例えば、ＣＦＣ−１１、ＣＦＣ−１２、およびＣＦＣ−１１４）である。懸濁剤の混合物が使用されてもよい。
【０１４０】
治療
イロプロストを含む微粒子は、肺の局所的送達および治療のために、または肺を経由する全身性送達のために（任意の治療または予防のために）、種々の吸入に基づく治療において有用である。経口または注射可能な経路を経由する全身性の医薬品送達と比較して、肺経路を経由する呼吸性の医薬品の局所的送達は、より少ない用量の医薬品を必要とし、全身的な毒性を最小化する。なぜなら、これは疾患の部位に直接的に送達可能であるからである。
【０１４１】
一実施形態において、イロプロストを含む微粒子は、肺高血圧症（ＰＨ）の治療において有用である。
【０１４２】
一実施形態において、イロプロストまたはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子の投与は、意図された放出の期間にわたって（例えば、１日あたり１回、２回、３回、４回または４回以上の投薬を可能にするために、２〜２４時間まで）、ほぼ一定値で持続される局所的または血漿濃度を提供する。微粒子製剤は、患者が、より頻度が少ない治療を受けること、およびより長くかつより着実な症状の緩和を受けることを可能にし得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、イロプロストまたはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子は、放出の動力学を改変するために、そこに取り込まれた１種以上の脂質または別の疎水性または両親媒性の化合物を有するポリマーマトリックスを含む。このマトリックスは、好ましくは、非経口送達のために使用される。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、微粒子は、微粒子からの薬物の拡散を制限するために、そこに取り込まれた成分または手段を有する。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、微粒子は、微粒子の分解の動力学を改変するために、そこに取り込まれた成分または手段を有する。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、微粒子は肺に送達される。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、イロプロストまたはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子は、薬物放出の動力学を変化させるために薬物送達のためのポリマーマトリックスに組み込まれている、脂質または他の疎水性または両親媒性化合物（本明細書では、集合的に「疎水性化合物」と呼ばれる）を含む。薬物が水溶性である一実施形態において、薬物は、疎水性化合物がポリマー材料に取り込まれていないポリマーマトリックスからの放出と比較して、より長い時間の期間にわたって放出される。薬物が低い水溶性を有するさらなる実施形態において、薬物は、疎水性化合物がポリマー材料に取り込まれていないマトリックスからの放出と比較して、より短い時間の期間にわたって放出される。界面活性剤または脂質が賦形剤として加えられる方法とは対照的に、疎水性化合物は、ポリマーマトリックスに実際に組み込まれ、それによって、微粒子中での水の拡散およびマトリックスからの可溶化された薬物の拡散を改変する。組み込まれた疎水性化合物はまた、マトリックスを形成する加水分解的に不安定なポリマーの分解を引き延ばし、カプセル化された薬物の放出をさらに遅延させる。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、疎水性化合物は、マトリックスの外部表面ではなく、ポリマーマトリックスの中への疎水性化合物の組み込みを生じる技術を使用して、マトリックスに組み込まれ、マトリックスを形成する。好ましい実施形態において、マトリックスは、微粒子に形成される。意図される投与の経路のために適切である直径を有する微粒子が製造される。例えば、血管内投与のためには０．５から８ミクロンの間の直径を用い、１〜１００ミクロンの直径は皮下または筋肉内投与のため、および０．５から５ｍｍの間の直径は、胃腸管または他の管腔への送達のためである。肺組織への投与のために好ましいサイズは、１から３ミクロンまでの間の空気力学的直径であり、５ミクロン以上の実際の直径である。好ましい実施形態において、ポリマーは、合成の生物分解可能なポリマーである。最も好ましいポリマーは、ポリヒドロキシ酸のような、生体適合性の加水分解的に不安定なポリマー、例えば、ポリ乳酸−コ−グリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリラクチド（ｐｏｌｙａｃｔｉｄｅ）コグリコリドであり、これは、ポリエチレングリコールまたは細網内皮系（ＲＥＳ）による取り込みを阻害する他の物質に結合体化されてもよい。
【０１４９】
疎水性化合物は、いくつかの脂質、または両親媒性化合物（これは、親水性と疎水性の両方の成分または領域を含む）のような疎水性化合物であり得る。最も好ましい両親媒性化合物はリン脂質であり、最も好ましくは、０．０１〜６０（ｗ／ｗポリマー）の間、最も好ましくは０．１〜３０（ｗ脂質／ｗポリマー）の間の比率で組み込まれた、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、ジトリコサノイルホスファチジルコリン（ＤＴＰＣ）、およびジリグノセロイルファチジルコリン（ＤＬＰＣ）である。
【０１５０】
マトリックスの表面特性もまた、改変することができる。例えば、接着は、マトリックスが鼻内、肺、膣、または経口の投与におけるような、粘膜表面に投与された微粒子の形態にあるときに特に所望され得る、生物接着性ポリマーの選択を通して増強することができる。標的化は、ポリマーの選択、またはポリマーへの組み込み、または特定の組織型もしくは細胞表面分子に特異的に結合するリガンドへのポリマーのカップリングによって達成することができる。加えて、リガンドは、粒子の電荷、親油性または親水性に影響を与える微粒子に結合されてもよい。
【０１５１】
イロプロストまたはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含むポリマーマトリックスからなるポリマー性送達系の合成のための方法が提供される。マトリックスは、種々の薬物送達適用において有用であり、注射、エアゾールもしくは粉末、経口的に、または局所的に投与することができる。イロプロストの好ましい投与の経路は肺系を経由する。疎水性化合物および／または両親媒性化合物（本明細書では「疎水性化合物」と呼ばれる）のポリマーマトリックスへの組み込みは、マトリックス中およびマトリックスからの水の分散の速度、ならびに／またはマトリックスの分解の速度を変化させることによって、組み込まれた疎水性化合物を有さない同じポリマーマトリックスと比較した場合に、薬物放出の期間を改変する。
【０１５２】
その中に組み込まれた疎水性化合物を有するマトリックスを作製するための試薬
マトリックスは、薬物が分散、包括、またはカプセル化されている１種以上の材料を含む構造であってもよい。この材料は、結晶性、部分的結晶性、またはアモルファス状であり得る。マトリックスは、ペレット、タブレット、スラブ、ロッド、ディスク、半球、または微粒子の形態であり得、または未決定の形状であり得る。本明細書で使用される場合、微粒子という用語は、他に特定されない限り、ミクロスフェアおよびマイクロカプセル、ならびに微粒子を含む。微粒子は球状であってもなくてもよい。マイクロカプセルは、別の物質、この場合は、活性薬剤のコアを取り囲む外部ポリマーのシェルを有する微粒子として定義される。ミクロスフェアは、一般的に、以下に説明されるように、活性薬剤で満たされたポリマーを通して、ポアによって形成されたハチの巣状構造を含むことができる、固体ポリマー性の球である。
【０１５３】
ポリマー
マトリックスは、生物分解可能でないマトリックスまたは生物分解可能なマトリックスから形成可能であるが、生物分解可能なマトリックスが、特に非経口的投与のために好ましい。非浸食性ポリマーが経口投与のために使用されてもよい。一般的に、合成ポリマーは、より再現可能な合成および分解に起因して好ましいが、天然のポリマーが使用されてもよく、これらは等価なまたはさらにより良好な特性を有し、とりわけ、ポリヒドロキシ酪酸のような、加水分解によって分解する天然のバイオポリマーのいくつかである。ポリマーは、インビボ安定性のために必要とされる時間、すなわち、送達が所望される部位への分配のために必要とされる時間、および送達のために望ましい時間に基づいて選択される。
【０１５４】
代表的なポリマーは以下である：ポリ（ヒドロキシ酸）、例えば、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリアルキレンオキサイド、例えば、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリアルキレンテレフタレート、例えば、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、例えば、ポリ（塩化ビニル）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリスチレン、ポリウレタンおよびそのコポリマー、誘導体化セルロース、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルソース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシエチルセルロース、三酢酸セルロース、および硫酸セルロースナトリウム塩（本明細書では一緒に「合成セルロース」とも呼ばれる）、アクリル酸のポリマー、メタクリル酸またはそのコポリマーまたは誘導体、エステルを含む、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（へキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデシルアクリレート）（本明細書では一緒に「ポリアクリル酸」とも呼ばれる）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、これらのコポリマー、ならびに混合物。本明細書で使用される場合、「誘導体」とは、置換、化学基、例えば、アルキル、アルキレンの付加、水酸化、酸化、および当業者によって日常的になされる他の修飾を有するポリマーを含む。
【０１５５】
好ましい生物分解可能なポリマーの例には、乳酸およびグリコール酸のようなヒドロキシ酸のポリマー（ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）を含む）、およびＰＥＧを有するコポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）およびポリ（ラクチド−コカプロラクトン（ｃｏａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ））、それらの混合物およびコポリマーが含まれる。
【０１５６】
好ましい天然のポリマーの例には、アルブミンのようなタンパク質、プロラミン、例えば、ゼイン、およびアルギン酸、セルロースのようなポリサッカリド、およびポリヒドロキシアルカノエート、例えば、ポリヒドロキシ酪酸が含まれる。マトリックスのインビボ安定性は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で共重合されたポリラクチド  コ  グリコリドのようなポリマーを使用することによって、製造の間に調整することができる。ＰＥＧは、外部表面上に露出される場合には、これが親水性であるので、これらの物質が循環する時間を延長する可能性がある。
【０１５７】
好ましい、生物分解可能でないポリマーの例には、エチレンビニルアセテート、ポリ（メト）アクリル酸、ポリアミド、それらのコポリマーおよび混合物が含まれる。
【０１５８】
胃腸管におけるような、粘膜表面の標的化における使用のための特に関心がある生物接着性ポリマーには、ポリ無水物、ポリアクリル酸、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）（ｐｏｌｙｂｕｔｙｌｉｎｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ））、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（へキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデシルアクリレート）が含まれる。
【０１５９】
溶媒
ポリマーのための溶媒は、その生体適合性ならびにポリマーの溶解性、ならびに適切な場合、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品との相互作用に基づいて選択される。例えば、薬剤が溶媒中に溶解される容易さ、および送達される薬剤に対する溶媒の有害な効果の欠如は、溶媒を選択する際に考慮されるべき要素である。水性溶媒は、水溶性ポリマーから形成されるマトリックスを作製するために使用することができる。有機溶媒は、典型的には、疎水性、およびいくつかの親水性マトリックス材料を溶解するために使用される。好ましい有機溶媒は、揮発性であるか、または比較的低い沸点を有するか、または真空下で除去でき、かつ痕跡量でのヒトへの投与のために受容可能であり、例えば、塩化メチレンである。他の溶媒、例えば、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびクロロホルム、およびその組み合わせもまた、利用されてもよい。好ましい溶媒は、Ｔｈｅ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ  ｖｏｌ．６２．ｎｕｍｂｅｒ  ８５，ｐｐ．２４３０１−２４３０９（１９９７年５月）において公開されているような、Ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによってクラス３残留溶媒として評価されているものである。
【０１６０】
一般的に、ポリマーは、０．１から６０％の間、より好ましくは、０．２５から３０％の間の重量対体積（ｗ／ｖ）の濃度を有するマトリックス材料溶液を形成するように溶媒中に溶解される。次いで、ポリマー溶液は、以下に記載されるように処理されて、そこに組み込まれる疎水性成分を有するポリマーマトリックスを産生する。
【０１６１】
疎水性化合物および両親媒性化合物
一般的に、疎水性または両親媒性（すなわち、親水性と疎水性の両方の成分または領域を含む）である化合物は、マトリックスによる水の浸透および／または取り込みを改変するために使用することができ、それによって、マトリックスからの薬物の拡散の速度を改変し、および加水分解的に不安定な材料の場合には、分解後に、それによって、マトリックスからの薬物の放出を行う。
【０１６２】
使用してもよい脂質には、非限定的に、以下のクラスの脂質が含まれる：脂肪酸および誘導体、モノ−、ジ−およびトリグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロールおよびステロイド誘導体、テルペン、ならびにビタミン。脂肪酸およびその誘導体は、飽和および不飽和の脂肪酸、偶数および奇数の脂肪酸、シスおよびトランス異性体、ならびに、アルコール、エステル、無水物、ヒドロキシ脂肪酸およびプロスタグランジンを含む脂肪酸誘導体を含んでもよいがこれらに限定されない。使用してもよい飽和および不飽和の脂肪酸には、直鎖状または分枝状のいずれかの型の、１２個から２２個までの間の炭素原子を有する分子が含まれるがこれらに限定されない。使用してもよい飽和脂肪酸の例には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸が含まれるがこれらに限定されない。使用してもよい不飽和脂肪酸の例には、ラウリン酸、フィセテリック酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリン酸、およびオレイン酸が含まれるがこれらに限定されない。使用してもよい分枝状脂肪酸の例には、イソラウリン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、およびイソステアリン酸、およびイソプレノイドが含まれるがこれらに限定されない。脂肪酸誘導体には、１２（（（７’-ジエチルアミノクマリン−３イル）カルボニル）メチルアミノ）−オクタデカン酸；Ｎ−［１２−（（（７’ジエチルアミノクマリン−３イル）カルボニル）メチル−アミノ）オクタデカノイル］−２−アミノパルミチン酸、Ｎ  スクシニル−ジオレイルホスファチジルエタノールアミンおよびパルミトイル−ホモシステイン；ならびに／またはこれらの組み合わせが含まれる。使用してもよいモノ−、ジ−およびトリグリセリドまたはその誘導体には、６個から２４個の間の炭素原子の脂肪酸または脂肪酸の混合物を有する分子、ジガラクトシルジグリセリド、１，２−ジオレオイル−ｓｎグリセロール；１，２−ジパルミトイル（ｃｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ）−ｓｎ−３  スクシニルグリセロール；および１，３−ジパルミトイル−２−スクシニルグリセロールが含まれるがこれらに限定されない。
【０１６３】
使用してもよいリン脂質には、ホスファチジン酸、飽和と不飽和の両方の脂質を伴うホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピン、およびβ−アシル−ｙ−アルキルリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。ホスファチジルコリンの例には、例えば、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジアラキドイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、ジベヘノイルホスファチジルコリン（ＤＢＰＣ）、ジトリコサノイルホスファチジルコリン（ＤＴＰＣ）、ジリグノセロイルファチジルコリン（ＤＬＰＣ）が含まれるがこれらに限定されない；そしてホスファチジルエタノールアミンは、例えば、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンまたは１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスホエタノールアミンである。不斉アシル鎖を有する合成リン脂質（例えば、６個の炭素の１つのアシル鎖および１２個の炭素の別のアシル鎖を有する）もまた、使用されてもよい。
【０１６４】
使用してもよいスフィンゴ脂質には、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ガングリオシド、スルファチドおよびリゾスルファチドが含まれる。スフィンゴ脂質の例には、ガングリオシドＧＭ１およびＧＭ２が含まれるがこれらに限定されない。
【０１６５】
使用してもよいステロイドには、コレステロール、コレステロール硫酸、コレステロールヘミコハク酸、６−（５−コレステロール  ３β−イルオキシ）へキシル−６−アミノ−６−デオキシ−１−チオ−α−Ｄガラクトピラノシド、６−（５−コレステン−３β−イルオキシ（ｔｌｏｘｙ））へキシル−６−アミノ−６−デオキシ−１−チオ−α−Ｄマンノピラノシドおよびコレステリル）４’-トリメチル３５アンモニオ）ブタン酸が含まれるがこれらに限定されない。
【０１６６】
使用してもよいさらなる液体化合物には、トコフェロールおよび誘導体、ならびにオイルおよび誘導体化されたオイル、例えば、ステアリルアミンが含まれる。
【０１６７】
ＤＯＴＭＡ、Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロライド；ＤＯＴＡＰ、１，２−ジオレオイルオキシ−３−（トリメチルアンモニオ）プロパン；およびＤＯＴＢ、１，２−ジオレオイル−３−（４’-トリメチル−アンモニオ）ブタノイル−ｓｎグリセロールのような種々のカチオン性脂質が使用されてもよい。
【０１６８】
最も好ましい脂質はリン脂質、好ましくは、ＤＰＰＣ、ＤＡＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＴＰＣ、ＤＢＰＣ、ＤＬＰＣ、最も好ましくは、ＤＰＰＣ、ＤＡＰＣおよびＤＢＰＣである。
【０１６９】
他の好ましい疎水性化合物には、トリプトファン、チロシン、イソロイシン、ロイシン、およびバリンのようなアミノ酸、アルキルパラベン、例えば、メチルパラベン、および安息香酸のような芳香族化合物が含まれる。
【０１７０】
疎水性化合物の含量は０．１〜６０ｗｔ％（重量疎水性化合物／重量ポリマー）の範囲であり；最も好ましくは０．１〜３０ｗｔ％（重量疎水性化合物／重量ポリマー）の間である。
【０１７１】
標的化
微粒子は、微粒子を形成するポリマー、微粒子のサイズ、および／または微粒子へのリガンドの組み込みもしくは結合の選択を通して、特異的または非特異的に標的化されることができる。例えば、生物学的に活性な分子、または粒子の電荷、親油性もしくは親水性に影響を与える分子は、微粒子の表面に結合されてもよい。加えて、インビボで組織接着を最小化し、または微粒子の特異的標的化を容易にする分子が、微粒子に結合されてもよい。代表的な標的化分子には、抗体、レクチン、および特定の型の細胞の表面上の受容体によって特異的に結合される他の分子が含まれる。
【０１７２】
ＲＥＳによる取り込みの阻害
微粒子の取り込みおよび除去は、ポリマーの選択および／または接着もしくは取り込みを最小化する分子の組み込みもしくはカップリングを通して最小化することができる。例えば、微粒子による組織接着は、微粒子の表面にポリ（アルキレングリコール）部分を共有結合させることによって最小化することができる。表面のポリ（アルキレングリコール）部分は、水に対して高い親和性を有し、これは、粒子の表面上でのタンパク質吸着を減少する。それゆえに、細網内皮系（ＲＥＳ）による微粒子の認識および取り込みが減少する。
【０１７３】
１つの方法において、ポリ（アルキレングリコール）の末端ヒドロキシル基は、微粒子の表面上の、生物学的に活性な分子、または粒子の電荷、親油性もしくは親水性に影響を与える分子に共有結合される。当分野において利用可能である方法は、微粒子に任意の広い範囲のリガンドを結合するために使用されて、送達特性、安定性またはインビボでの微粒子の他の特性を増強することができる。
【０１７４】
マトリックスを製造するための方法
最も好ましい実施形態において、微粒子は、噴霧乾燥によって製造される。他の型のマトリックス、ならびに微粒子を作製するために使用することができる技術には、以下に議論されるように、溶融押し出し、圧縮成形、流動乾燥、溶媒抽出、熱溶解カプセル化、および溶媒蒸発が含まれる。好ましくは、疎水性化合物は、マトリックスを形成する前に、ポリマーの溶液中で、ポリマーとともに溶解もしくは融解されるか、または固体または液体として分散されてもよい。結果として、疎水性（または両親媒性）化合物は、完成したマトリックスの表面上でのみならず、比較的均一な様式で、マトリックス全体を通して混合される。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品は、固体粒子として、液体もしくは液滴として、または薬剤をポリマー溶媒中で溶解することによって、マトリックスに組み込むことができる。
【０１７５】
溶媒蒸発
この方法において、マトリックス材料および疎水性化合物は、塩化メチレンのような揮発性有機溶媒中に溶解される。固体として、または液体としての孔形成剤が溶液に加えられてもよい。活性薬剤は、固体としてまたは液体中のいずれかでポリマー溶液に加えることができる。この混合物は超音波処理またはホモジナイズされ、得られる分散物またはエマルジョンは、ＴＷＥＥＮ（商標）２０、ＴＷＥＥＮ（商標）８０、ＰＥＧまたはポリ（ビニルアルコール）のような界面活性剤を含んでもよい水溶液に加えられ、ホモジナイズされてエマルジョンを形成する。得られるエマルジョンは、有機溶媒の大部分が蒸発するまで攪拌し、微粒子を残す。いくつかの異なるポリマー濃度を使用することができる（０．０５〜０．６０ｇ／ｍｌ）。異なる幾何学的サイズ（１〜１０００ミクロン）および形態を有する微粒子を、この方法によって得ることができる。この方法は、ポリエステルのような比較的安定したポリマーのために特に有用である。
【０１７６】
溶媒蒸発は、Ｅ．Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、Ｊ．Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，４，３２９（１９９０）；Ｌ．Ｒ．Ｂｅｃｋ，ら、Ｆｅｒｌｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ，３１，５４５（１９７９）；および  Ｓ．Ｂｅｎｉｔａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，７３，１７２１（１９８４）によって記載されており、これらの教示は本明細書に組み込まれる。
【０１７７】
ポリ無水物のような、特定の加水分解的に不安定なポリマーは、水の存在に起因して製造プロセスの間に分解する可能性がある。これらのポリマーのために、完全に有機溶媒中で実施される以下の２つの方法がより有用である。
【０１７８】
熱溶解カプセル化
この方法において、ポリマーおよび疎水的化合物は最初に溶解され、次に固体または液体の活性薬剤と混合される。固体としてまたは液体中の孔形成剤が溶液に加えられてもよい。この混合物は非混和性溶媒（シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎ）油など）中に懸濁され、連続して攪拌しながら、ポリマーの融点の５℃上まで加熱される。一旦エマルジョンが安定化されると、これは、ポリマー粒子が固化するまで冷却される。得られる微粒子は、石油エーテルのような、溶媒でないポリマーを用いるデカンテーションによって洗浄し、自由に流動する粉末を与える。１から１０００ミクロンの間のサイズの微粒子を、この方法を用いて得ることができる。この技術を用いて調整した粒子の外部表面は、通常、滑らかかつ高密度である。この手順は、ポリエステルおよびポリ無水物から作られる微粒子を調製するために使用される。しかし、この方法は、１０００〜５０，０００の間の分子量を有するポリマーに限定される。
【０１７９】
熱溶解マイクロカプセル化は、Ｅ．Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，６：２７５（１９８７）に記載されており、この教示は本明細書に組み込まれる。好ましいポリ無水物には、２０：８０のモル比（Ｐ（ＣＰＰ−ＳＡ）２０：８０）のビス−カルボキシフェノキシプロパンおよびセバシン酸から作られたポリ無水物（ＭＷ  ２０，０００）およびポリ（フマリコセバシン）（２０：８０）（ＭＷ  １５，０００）微粒子が含まれる。
【０１８０】
溶媒除去
この技術は、ポリ無水物のために主として設計された。この方法において、固体または液体である活性薬剤は、塩化メチレンのような揮発性の有機溶媒中の選択されたポリマーおよび疎水性化合物の溶液中に、分散または溶解される。この混合物は、有機油（シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎ）油など）中で攪拌することによって懸濁され、エマルジョンを形成する。溶媒蒸発とは異なり、この方法は、高い融点および異なる分子量を有するポリマーから微粒子を作製するために使用することができる。この技術を用いて製造された粒子の外部形態は、使用されるポリマーの型に高度に依存する。
【０１８１】
微粒子の噴霧乾燥
微粒子は、以下の工程による噴霧乾燥によって製造することができる：生体適合性ポリマーおよび疎水性化合物を適切な溶媒中で溶解する工程、固体もしくは液体の活性薬剤をポリマー溶液中で分散させる工程、および次いで、ポリマー溶液を噴霧乾燥して微粒子を形成する工程。例えば、ポリマーおよび活性薬剤の溶液は、高温キャリアガスとの直接的接触によって、微細な霧を形成するように微粒化され、および乾燥されることができる。当分野において利用可能である噴霧乾燥装置を使用して、ポリマー溶液は、噴霧乾燥装置の入口を通して送達され、乾燥装置の中でチューブを通過し、次いで出口を通して微粒化されてもよい。温度は、使用されるガスまたはマトリックス材料に依存して変化されてもよい。入口および出口の温度は、所望の生成物を製造するために制御することができる。
【０１８２】
ポリマー溶液の粒子のサイズは、ポリマー溶液を噴霧するために使用されるノズル、ノズルの圧力、流速、使用するポリマー、ポリマーの濃度、溶媒の型および噴霧の温度（入口と出口の両方の温度）および分子量の関数である。一般的に、濃度が同じであると仮定すると、分子量がより大きくなると、粒子サイズがより大きくなる。噴霧乾燥のための典型的なプロセスパラメーターは以下の通りである：ポリマー濃度＝０．００５〜０．２０ｇ／ｍｌ、入口温度＝２０〜１０００℃、出口温度＝１０〜３００℃、ポリマー流速＝５〜２０００ｍ／分、および１から１０ミクロンの間のノズル直径が、ポリマー、分子量、および噴霧流の選択に依存する形態を伴って得ることができる。
【０１８３】
活性製剤が固体である場合、この薬剤は、噴霧の前に、マトリックス材料溶液に加えられる固体粒子としてカプセル化されてもよく、またはこの薬剤は、噴霧の前に、次にポリマー溶液とともに乳化される水溶液中に溶解させることができ、または固体は、噴霧の前に、適切な溶媒中で、ポリマーと一緒に同時可溶化されてもよい。
【０１８４】
ハイドロゲル微粒子
ゲル型ポリマーから作られた微粒子、例えば、ポリホスファゼンまたはポリメチルメタクリレートは以下の工程によって製造される：ポリマーを水溶液中で溶解する工程、混合物中で、所望される場合、孔形成剤を懸濁し、および疎水性化合物を懸濁する工程、混合物を均質化する工程ならびに、微小滴形成装置を通して材料を押し出し、ゆっくりと攪拌されている、反対の電荷を有するイオンまたはポリ電解質溶液からなる硬化溶液に落とされる微小滴を産生する工程。これらの系の利点は、製造後に、ポリリジンのようなポリアニオン性ポリマーで微粒子をコートすることによって、微粒子の表面をさらに修飾する能力である。微粒子の粒子は、種々のサイズの押し出し装置を使用することによって制御される。
【０１８５】
マトリックス形成を製造するための添加物
種々の界面活性剤が、もしマトリックスの製造の間に使用されるならば、乳化剤として連続相に加えられてもよい。使用してもよい（重量で０．１〜５％）例示的な乳化剤または界面活性剤には、大部分の生理学的に受容可能な乳化剤が含まれる。例には、アミノ酸で結合体化されているものと結合体化されていないものの両方の、天然および合成の型の胆汁塩または胆汁酸、例えば、タウロデオキシコール酸およびコール酸が含まれる。本明細書に記載される方法とは対照的に、これらの界面活性剤は微粒子をコートし、および投与のための分散を容易にする。
【０１８６】
孔形成剤
孔形成剤は、マトリックスの製造の間のマトリックス多孔性および孔形成を増加するために、０．０１％から９０％の間の重量対体積の量で含めることができる。孔形成剤は、ポリマー溶液もしくは融解したポリマーに固体粒子として加えることができ、またはポリマー溶液とともに乳化されるか、もしくはポリマー溶液中に共溶解される水溶液として加えることができる。例えば、噴霧乾燥、溶媒蒸発、溶媒除去、熱溶解カプセル化において、揮発性塩のような孔形成剤、例えば、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、または安息香酸アンモニウム、および他の凍結乾燥可能な塩が、最初に水に溶解される。次いで、孔形成剤を含む溶液は、ポリマー中で孔形成剤の液滴を作製するために、ポリマー溶液とともに乳化される。次いで、このエマルジョンは、噴霧乾燥されるか、または溶媒の蒸発／抽出プロセスに通す。ポリマーが沈殿した後、固化した微粒子を凍結および凍結乾燥して、マイクロカプセル化プロセスの間に除去されなかったどの孔形成剤をも除去することができる。
【０１８７】
薬物送達系の投与のための方法
マトリックスは、マトリックスおよび送達される薬剤に依存して、経口的に、局所的に、粘膜表面に（すなわち、鼻、肺、膣、直腸）、または移植もしくは注射によって投与される。好ましくは、イロプロストを含む微粒子は、肺系に投与される。有用な薬学的に受容可能なキャリアには、グリセロールおよびＴＷＥＥＮ（商標）２０を含む生理食塩水ならびにＴＷＥＥＮ（商標）２０を含む等張性マンニトールが含まれる。マトリックスはまた、粉末、錠剤、カプセル中、または局所的製剤中、例えば、軟膏、ゲル、もしくはローションの形態であり得る。
【０１８８】
微粒子は、粉末として投与され、または錠剤もしくはカプセル中で製剤化され、溶液中もしくはゲル（軟膏、ローション、ハイドロゲル）中に懸濁されることができる。上記に言及したように、微粒子のサイズは、投与の方法によって決定される。好ましい実施形態において、微粒子は、血管内投与のためには０．５から８ミクロンの間の直径を用い、１〜１００ミクロンの直径は皮下または筋肉内投与のため、および０．５から５ｍｍの間の直径は、胃腸管もしくは他の管腔への送達のため、または他の粘膜表面（直腸、膣、経口、鼻）への適用のために、製造される。肺系への投与のために好ましいサイズは、１９９９年１月５日に発行された、Ｅｄｗａｒｄｓらへの米国特許第５，８５５，９１３号に記載されるように、１から３ミクロンまでの間の空気力学的直径であり、５ミクロン以上の実際の直径である。粒子サイズ分析は、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンター上で、光学顕微鏡、走査型電子顕微鏡、または透過型電子顕微鏡によって実施することができる。
【０１８９】
好ましい実施形態において、微粒子は、リン酸緩衝化生理食塩水または生理食塩水またはマンニトールのような薬学的に受容可能なキャリアとともに合わせられ、次いで、有効量が、適切な経路を使用して、例えば、鼻に、血管を介して（ｉ．ｖ．）、皮下、筋肉内（ＩＭ）または経口的に、患者に投与される。活性薬剤を含む微粒子は、血管系への送達のために、ならびに肝臓系および腎臓系への送達のために、心臓病学的適用において、ならびに腫瘍の塊および組織を治療する際に使用されてもよい。好ましくは、イロプロストを含む微粒子は、肺系に投与される。いくつかの実施形態において、肺系への投与のために、微粒子は、薬学的に受容可能な充填剤と合わせることができ、および乾燥粉末として投与することができる。薬学的に受容可能な充填剤には、マンニトール、スクロース、ラクトース、フルクトースおよびトレハロースのような糖が含まれる。微粒子はまた、上記のように、組織付着を最小化し、およびインビボで身体の特定の領域に微粒子を標的化するリガンドと連結させることができる。
【０１９０】
上記の方法および組成物は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに理解される。
【０１９１】
本発明のいくつかの実施形態は、イロプロストを含み、またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含み、アミノ酸もしくはその塩を含む微粒子に関する。いくつかの実施形態において、イロプロストまたはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子は、０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。好ましくは、微粒子は０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有し、アミノ酸またはその塩を含む。
【０１９２】
好ましい実施形態において、微粒子中のアミノ酸は疎水性である。適切な疎水性アミノ酸には、天然に存在する疎水性アミノ酸および天然には存在しない疎水性アミノ酸が含まれる。天然には存在しないアミノ酸には、例えば、ベータ−アミノ酸が含まれる。Ｄ、Ｌの両方、およびラセミ配置の疎水性アミノ酸が利用できる。適切な疎水性アミノ酸はまた、アミノ酸アナログを含むことができる。本明細書で使用される場合、アミノ酸アナログは、以下の式：−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−を有するアミノ酸のＤまたはＬ配置を含み、ここでＲは、脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基であり、Ｒは天然に存在するアミノ酸の側鎖に対応しない。本明細書で使用される場合、脂肪族基は、直鎖状、分枝状、または環状のＣ１〜Ｃ８炭化水素を含み、これは完全に飽和しており、窒素、酸素、もしくは硫黄のような１個または２個のヘテロ原子を含み、および／または１つ以上の不飽和の単位を含む。芳香族基には、フェニルおよびナフチルのような炭素環式芳香族基、ならびにイミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラニル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニルおよびアクリジンチルのような複素環式芳香族基が含まれる。
【０１９３】
脂肪族、芳香族またはベンジル基上の適切な置換基には以下が含まれる：−ＯＨ、ハロゲン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−Ｆ）、−Ｏ（脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基）、−Ｎ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基）２、ＣＯＯ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基）、−ＳＨ、−Ｓ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基）および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２。置換ベンジル基または置換芳香族基はまた、置換基として脂肪族基または置換脂肪族基を有することができる。置換脂肪族基はまた、置換基としてベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を有することができる。置換脂肪族、置換芳香族または置換ベンジル基は、１つ以上の置換基を有することができる。アミノ酸置換基を修飾することは、例えば、親水性である天然のアミノ酸の親油性または疎水性を増加することができる。
【０１９４】
多数の適切なアミノ酸、アミノ酸アナログ、およびその塩は、商業的に入手することができる。他のものは、当分野において公知である方法によって合成することができる。合成技術は、例えば、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ５  ａｎｄ  ７，１９９１に記載されている。
【０１９５】
疎水性は、一般的に、非極性溶媒と水との間でのアミノ酸の分配に関して定義される。疎水性アミノ酸は、非極性溶媒に対して好ましさを示す酸である。アミノ酸の相対的な疎水性は、グリシンが０．５の値を有する疎水性スケールで表現することができる。このようなスケール上では、水に対して好ましさを有するアミノ酸は０．５よりも下の値を有し、非極性溶媒に対して好ましさを有するアミノ酸は０．５よりも上の値を有する。本明細書で使用される場合、疎水性アミノ酸という用語は、疎水性スケール上で、０．５以上の値を有する、換言すれば、少なくともグリシンのそれと等しい非極性酸における分配の傾向を有するアミノ酸をいう。
【０１９６】
利用することができるアミノ酸の例には、グリシン、プロリン、アラニン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、チロシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファンが含まれるがこれらに限定されない。好ましい疎水性アミノ酸には、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニン、およびグリシンが含まれる。疎水性アミノ酸の組み合わせもまた利用することができる。さらに、疎水性アミノ酸および親水性アミノ酸（水中に優先的に分配される）の組み合わせもまた、全体的な組み合わせが疎水性である場合、利用することができる。
【０１９７】
本発明の好ましい実施形態において、アミノ酸は、利用される溶媒系中で、例えば、７０：３０（体積／体積）エタノール：水の共溶媒などの中で不溶性である。アミノ酸は、少なくとも約１０重量％の量で微粒子中に存在する。好ましくは、アミノ酸は、約２０〜約８０重量％の範囲の量で微粒子中に存在することができる。疎水性アミノ酸の塩は、少なくとも約１０重量％の量で、本発明の微粒子中に存在することができる。好ましくは、このアミノ酸塩は、約２０〜約８０重量％の範囲の量で微粒子中に存在する。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、イロプロストまたはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子はまた、タブレット製剤の前駆物質であり得る。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される他の医薬品は、約１重量％未満から約９０重量％までの範囲の量で噴霧乾燥した微粒子中に存在することができる。
【０２００】
本発明の別の実施形態において、微粒子は、本明細書ではホスホグリセリドともまた呼ばれる、リン脂質を含む。一実施形態において、このリン脂質は肺に対して内因性である。一実施形態において、このリン脂質には、とりわけ、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびこれらの組み合わせが含まれる。リン脂質の特定の例には、ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）またはこれらの任意の組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、リン脂質は、約０から約９０重量％までの範囲の量で微粒子中に存在することができる。他の実施形態において、これは、約１０から約６０重量％までの範囲の量で微粒子中に存在することができる。
【０２０２】
なお別の実施形態において、微粒子は、例えば、上記の界面活性剤およびリン脂質であるがこれらに限定されない界面活性剤を含む。例えば、この界面活性剤は、ヘキサデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸またはオレイン酸のような表面活性脂肪酸；グリココール酸；サーファクチン；ポロキソマー；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ８５）のようなソルビタン脂肪酸エステルであり得；チロキサポールもまた利用することができる。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、界面活性剤は、２つの非混和性相の間の界面、例えば、水と有機ポリマー溶液の間の界面、水／空気界面または有機溶媒／空気界面などに優先的に吸着する（ａｂｓｏｒｂ）任意の薬剤であり得る。界面活性剤は、一般的に、親水性部分および親油性部分を有し、その結果、微粒子に吸着する（ａｂｓｏｒｂ）際に、これらは、同様にコートされた微粒子を引き付けない外部環境に対して部分を提示する傾向があり、従って、微粒子の集塊を減少する。界面活性剤はまた、治療剤または診断剤の吸収を促進する可能性があり、薬剤の生物学的利用能を増加させる可能性がある。
【０２０４】
界面活性剤は、約０から約９０重量％までの範囲の量で微粒子中に存在することができる。好ましくは、これは、約１０から約６０重量％までの範囲の量で微粒子中に存在することができる。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、微粒子は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、疎水性アミノ酸またはその塩、およびリン脂質を含む。
【０２０６】
本発明の一実施形態において、微粒子中に存在するリン脂質またはリン脂質の組み合わせは、治療的、予防的、または診断的な役割を有することができる。例えば、本発明の微粒子は、患者の肺に界面活性剤を送達するために使用することができる。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、微粒子は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の制御放出または持続放出を提供する。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥した微粒子は、生体適合性の、および好ましくは生物分解性のポリマー、コポリマー、または混合物を含むことができる。好ましいポリマーは、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、約５マイクロメートルから約３０マイクロメートルの間の平均直径、および約１から５ミクロンの間、好ましくは約１から約３ミクロンの間の空気力学的直径を有する、空気力学的に軽い微粒子を形成することが可能であるものである。ポリマーは、以下を含む粒子の異なる特性を最適化するために仕立てることができる：ｉ）イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品と、イロプロストおよび／または他の医薬品の安定化ならびに送達の際の活性の維持を提供するポリマーとの間の相互作用；ｉｉ）ポリマー分解の速度、および、それによる薬物放出プロフィールの速度；ｉｉｉ）化学修飾を介しての表面特性および標的化能力；ならびにｉｖ）粒子の多孔性。
【０２０８】
ポリ無水物のような表面浸食ポリマーが、微粒子を形成するために使用することができる。例えば、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサン無水物］（ＰＣＰＨ）のようなポリ無水物が使用されてもよい。適切な生物分解可能なポリ無水物は、米国特許第４，８５７，３１１号に記載されている。
【０２０９】
別の実施形態において、バルク浸食ポリマー、例えば、ポリ（ヒドロキシ酸）を含むポリエステルに基づくものを使用することができる。例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、またはこれらのコポリマーが、微粒子を形成するために使用されてもよい。ポリエステルもまた、電荷を有するか、または官能基化可能な基、例えば、アミノ酸を有することができる。好ましい実施形態において、制御放出特性を有する微粒子は、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）および／またはポリ（Ｄ，Ｌ−酪酸−コ−グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）から形成することができ、これは、ＤＰＰＣのようなリン脂質を組み込む。
【０２１０】
なお他のポリマーには、以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニル化合物、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、およびポリビニルエステル、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー、セルロースおよび他のポリサッカリド、ならびにペプチドもしくはタンパク質、またはこれらのコポリマーもしくは混合物。ポリマーは、異なる制御された薬物送達適用のために、適切な安定性およびインビボでの分解速度を有するように、選択されまたは修飾されてもよい。
【０２１１】
一実施形態において、微粒子は、Ｈｒｋａｃｈら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２８：４７３６−４７３９（１９９５）；およびＨｒｋａｃｈら、“Ｐｏｌｙ（Ｌ−Ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｃｏ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）Ｇｒａｆｔ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ａ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ”Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｎｏ．６２７，Ｒａｐｈａｅｌ  Ｍ．Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅら編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，ｐｐ．９３−１０１，１９９６に記載されるような官能基化ポリエステル移植コポリマーを含む。
【０２１２】
生物分解可能なポリマー以外の材料を、本発明の噴霧乾燥した微粒子に含めることができる。適切な材料には、種々の生物分解可能でないポリマーおよび種々の賦形剤が含まれる。賦形剤の例には、ラクトース、ポリサッカリド、シクロデキストリンのような糖、および／または界面活性剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０２１３】
本発明の微粒子は、肺系への薬物送達のために適切である組成物中で利用することができる。例えば、このような組成物は、患者への投与のため、好ましくは、吸入を介する投与のための微粒子および薬学的に受容可能なキャリアを含むことができる。微粒子は、例えば、治療剤を有さず、例えば、約５０マイクロメートルから約１００マイクロメートルの間の範囲の平均直径を有する、より大きなキャリア粒子とともに同時送達することができる。
【０２１４】
本発明の微粒子は、好ましくは、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。本明細書で使用される場合、「空気力学的に軽い微粒子」という語句は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する微粒子をいう。乾燥粉末の微粒子のタップ密度は、ＧｅｏＰｙｃ．ＴＭ．機器（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，Ｇａ．３００９３）を使用して得ることができる。Ｄｕａｌ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ，Ｎ．Ｃ．）もまた使用することができる。タップ密度は、エンベロープ質量密度の標準的な尺度である。等方性粒子のエンベロープ質量密度は、粒子がその中に封入され得る最小の球状エンベロープ体積によって除算された粒子の質量として定義される。低いタップ密度に寄与することができる特色には、不規則な表面のきめおよび多孔性構造が含まれる。
【０２１５】
吸入治療のための空気力学的に軽い微粒子についての好ましいメジアン直径は、少なくとも約５ミクロン（μｍ）、例えば、約５から約３０マイクロメートルの間である。メジアン直径、質量メジアン直径（ＭＭＤ）、質量メジアン幾何学的直径（ＭＭＧＤ）および質量メジアンエンベロープ直径（ＭＭＥＤ）のような用語は、本明細書で交換可能に使用される。「空気力学的直径」という用語とは対照的に、直径という用語は、本明細書では、質量または幾何学的直径をいう。「空気力学的直径」および「質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。本発明の一実施形態において、質量メジアン空気力学的直径は、約１マイクロメートルから約５マイクロメートルの間である。本発明の別の実施形態において、質量メジアン空気力学的直径は、約１マイクロメートルから約３マイクロメートルの間である。さらなる実施形態において、質量メジアン空気力学的直径は、約３マイクロメートルから約５マイクロメートルの間である。
【０２１６】
噴霧乾燥された微粒子の質量メジアン直径は、Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉａｍｉ，ＦＩａ．）のような電気ゾーン感知機器、またはレーザー回折機器（例えば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．によって製造されたＨｅｌｏｓ）を使用して測定することができる。試料中の微粒子の直径は、微粒子組成および合成の方法のような要因に依存して変動する。試料中の微粒子のサイズの分布は、気道中での標的化された部位における最適な沈着を可能にするように選択することができる。
【０２１７】
特に分散性に関する、プロセス条件ならびに吸入器の効率は、肺系に送達することができる微粒子のサイズに寄与することができる。
【０２１８】
空気力学的に軽い微粒子は、あらかじめ選択したサイズ分布を有する微粒子試料を提供するために、例えば、濾過または遠心分離によって、製造または分離されてもよい。例えば、試料中の約３０％、５０％、７０％、または８０％より多くの微粒子が、少なくとも約５マイクロメートルの選択した範囲内の直径を有することができる。微粒子の特定のパーセンテージがその中に入らなければならない選択された範囲は、例えば、約５から約３０マイクロメートルの間、または最適には約５から約１５マイクロメートルの間であり得る。好ましい一実施形態において、微粒子の少なくとも一部は、約９から約１１マイクロメートルの間の直径を有する。選択的に、少なくとも約９０％、または選択的には、約９５％または約９９％が選択された範囲内の直径を有する微粒子試料もまた製造することができる。粒子試料中の空気力学的に軽い、より大きな直径の微粒子のより高い割合の存在は、その中に組み込まれた治療剤または診断剤の深い肺への送達を増強する。大きな直径の微粒子は、一般的に、少なくとも約５マイクロメートルのメジアン幾何学的直径を有する微粒子を意味する。
【０２１９】
約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、少なくとも約５マイクロメートルのメジアン直径、および約１から約５マイクロメートルの間、好ましくは約１から約３マイクロメートルの間の空気力学的直径を有する空気力学的に軽い微粒子は、口腔咽頭領域での慣性および重力による沈殿を回避する可能性がより大きく、気道または深い肺に標的化される。より大きな、より多孔性の微粒子の使用は、より小さく、より密度が高いエアゾール微粒子、例えば、吸入治療のために現在使用されているものよりも、これらはより効率的にエアゾール化が可能であるので、有利である。
【０２２０】
より小さな、比較的密度が高い微粒子と比較して、好ましくは少なくとも約５マイクロメートルのメジアン直径を有する、より大きな空気力学的に軽い微粒子はまた、食細胞の細胞質空間からの微粒子のサイズ排除に起因して、肺胞マクロファージによる食作用の呑食および肺からのクリアランスを潜在的により首尾よく回避する。肺胞マクロファージによる微粒子の食作用は、粒子直径が約３μｍを超えて増加するにつれて急激に減少する。Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ７：６１−６６（１９８６）；Ｋｒｅｎｉｓ，Ｌ．Ｊ．およびＳｔｒａｕｓｓ，Ｂ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１０７：７４８−７５０（１９６１）；ならびにＲｕｄｔ，Ｓ．およびＭｕｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ，２２：２６３−２７２（１９９２）。統計学的に等方性の形状、例えば、粗い表面を有する球の微粒子について、粒子エンベロープ体積は、完全な粒子の食作用のためにマクロファージ中で必要とされる細胞質空間の体積に対してほぼ等価である。
【０２２１】
従って、空気力学的に軽い微粒子は、肺の中でのカプセル化された薬剤の長期的な放出が可能である。吸入後、空気力学的に軽い生物分解可能な微粒子は肺の中で沈着することができ、続いて、微粒子の大部分が肺胞マクロファージによって食作用を受けることなく、ゆっくりとした分解および薬物放出を受ける。薬物は、肺胞液に比較的ゆっくりと、および血流に制御された速度で送達することができ、過度に高濃度の薬物に対して露出された細胞の、可能性のある毒性応答を最小化する。従って、空気力学的に軽い微粒子は、吸入治療、特に、制御放出適用において高度に適切である。
【０２２２】
深い肺または上気道もしくは中央気道のような呼吸管の選択された領域への局在化された送達のために、適切な材料、表面の粗さ、直径およびタップ密度を有する微粒子が製造されてもよい。例えば、より高い密度もしくはより大きな微粒子が上気道送達のために使用されてもよく、または同じまたは異なる治療剤を提供する、試料中の異なるサイズの微粒子の混合物は、１回の投与で肺の異なる領域を標的とするように投与されてもよい。約３から約５マイクロメートルの範囲の空気力学的直径を有する微粒子は、中心気道および上気道への送達のために好ましい。約１から約３マイクロメートルの範囲の空気力学的直径を有する微粒子は、深い肺への送達のために好ましい。
【０２２３】
エアゾールの慣性衝突および重力沈殿は、通常の呼吸条件の間に気道および肺の細葉における優勢な沈着メカニズムである。Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｄ．Ａ．，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ，２６：２９３−３１７（１９９５）。両方の沈着メカニズムの重要性は、粒子（またはエンベロープ）体積でなく、エアゾールの質量に比例して増加する。肺におけるエアゾール沈着の部位はエアゾールの質量によって決定されるので（少なくとも、約１μｍよりも大きな平均空気力学的直径の微粒子について）、粒子表面の不規則性および粒子の多孔性を増加させることによってタップ密度を増加させることは、より大きな粒子のエンベロープ体積の肺への送達を可能にし、ここで全ての他の物理的パラメーターは等しい。
【０２２４】
低いタップ密度の微粒子は、実際のエンベロープ球直径と比較して、小さな空気力学的直径を有する。空気力学的直径、ｄａｅｒは、式：
【数１０】
2008507585.tif 000014
によって、エンベロープ球直径、ｄに関連し、ここで、エンベロープ質量ρはｇ／ｃｍ３の単位である（Ｇｏｎｄａ，Ｌ，“Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  ａｅｒｏｓｏｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ”Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９１（Ｄ．Ｊ．Ａ．ＣｒｏｍｍｅｌｉｎおよびＫ．Ｋ．Ｍｉｄｈａ編），ｐｐ．９５−１１７，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９２））。ヒト肺の肺胞領域において単一分散したエアゾール微粒子の最大沈着（〜６０％）は、およそｄａｅｒ＝３μｍの空気力学的直径について起こる。Ｈｅｙｄｅｒ，Ｊ．ら、Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉ．，１７：８１１−８２５（１９８６）。それらの小さなエンベロープ質量密度に起因して、最大の深い肺での沈着を示す、単一分散で吸入された粉末を含む空気力学的に軽い微粒子の実際の直径ｄは：
【０２２５】
【数１１】
2008507585.tif 000015
であり、ここでｄは常に３μｍよりも大きい。例えば、エンベロープ質量密度、ρ＝０．１ｇ／ｃｍ３を示す空気力学的に軽い微粒子は、９．５μｍまで大きなエンベロープ直径を有する微粒子についての最大沈着を示す。増加した粒子サイズは、粒子管の付着力を減少する。Ｖｉｓｓｅｒ，Ｊ．，Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，５８：１−１０。従って、大きな粒子サイズは、より低い食作用による損失に寄与することに加えて、低いエンベロープ質量密度の微粒子についての深い肺へのエアゾール化の効率を増加する。
【０２２６】
本発明の一実施形態において、噴霧乾燥した微粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度および約５マイクロメートルから約３０マイクロメートルの間のメジアン直径を有し、これらは組み合わせて、約１から約５マイクロメートルの間、および深い肺への送達のためには、好ましくは約１から約３マイクロメートルの間の空気力学的直径を生じる。空気力学的直径は、約５ミクロン未満、好ましくは約１から約３ミクロンの間の直径の非常に小さな微粒子の使用によって事前に達成され、次いで食作用に供される、肺の中の最大沈着を提供するために計算される。より大きな直径を有するが、十分に軽い微粒子（従って、「空気力学的に軽い」特徴）の選択は、肺への等価の送達を生じるが、より大きなサイズの微粒子は食作用を受けない。改善された送達は、滑らかな表面を有するものと比較して、粗いかまたは平らでない表面を有する微粒子を使用することによって得ることができる。
【０２２７】
本発明の別の実施形態において、微粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満の質量密度および約５μｍから約３０μｍの間の平均直径を有する。質量密度ならびに質量密度、平均直径および空気力学的直径の間の関連性は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、１９９６年５月２４日に出願された米国出願シリアル番号第０８／６５５，５７０号において議論されている。好ましい実施形態において、約０．４ｇ／ｃｍ３未満の質量密度および約５μｍから約３０μｍの間の平均直径を有する微粒子の空気力学的直径は、約１マイクロメートルと約５マイクロメートルの間である。
【０２２８】
本発明はまた、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する微粒子を調製する方法に関する。一実施形態において、この方法は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、その組み合わせ、ならびにアミノ酸またはその塩を含む混合物を形成する工程を含む。利用してもよい治療剤、予防剤または診断剤には、上記のものが含まれるがこれらに限定されない。アミノ酸またはその塩には、上記のものが含まれるがこれらに限定されない。
【０２２９】
好ましい実施形態において、混合物は、界面活性剤、例えば、上記の界面活性剤などを含む。別の実施形態において、混合物は、リン脂質、例えば、上記のリン脂質などを含む。有機溶媒または水性有機溶媒は、混合物を形成するために利用することができる。
【０２３０】
利用できる適切な有機溶媒には、アルコール、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどが含まれるがこれらに限定されない。他の有機溶媒には、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０２３１】
利用できる共溶媒には、例えば、上記のような有機溶媒であるがこれらに限定されない、水性溶媒および有機溶媒が含まれる。水性溶媒には、水および緩衝液が含まれる。一実施形態において、約５０：５０〜約９０：１０のエタノール：水の範囲のエタノール：水比率を有するエタノール水溶媒が好ましい。
【０２３２】
混合物は、中性、酸性またはアルカリ性のｐＨを有することができる。選択的に、ｐＨ緩衝液は、溶媒または共溶媒または形成した混合物に加えることができる。好ましくは、ｐＨは約３から約１０までの範囲であり得る。
【０２３３】
混合物は噴霧乾燥される。適切な噴霧乾燥技術は、例えば、“Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４において、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓによって記載されている。一般的に、噴霧乾燥の間、高温ガス、例えば、加熱した空気または窒素からの熱は、連続する液体の供給を微粒化することによって形成された液滴から溶媒を蒸発させるために使用される。
【０２３４】
好ましい実施形態において、回転式噴霧器が利用される。回転式噴霧を使用する適切な噴霧乾燥装置の例には、Ｎｉｒｏ，Ｄｅｎｍａｒｋによって製造されたＭｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥装置が含まれる。高温ガスは、例えば、空気、窒素またはアルゴンであり得る。
【０２３５】
任意の特定の理論に拘束されることはないが、それらの疎水性および低い水溶性に起因して、疎水性アミノ酸は、エタノール：水共溶媒が利用されるときに、乾燥プロセスの間、シェルの形成を容易にすると考えられている。アミノ酸は、乾燥プロセスの間にシェルの形成を容易にするような方法で、リン脂質の相挙動を変化し得るとも考えられている。
【０２３６】
本発明の微粒子は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の肺系への送達のために使用することができる。これらは、エアゾール化を介して、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の呼吸管への制御された全身的なまたは局所的な送達を提供するために使用することができる。エアゾール化による肺への微粒子の投与は、例えば、約５μｍより大きなメジアン直径の比較的大きな直径の治療用エアゾールの深い肺への送達を可能にする。粒子の集塊を減少するため、および粉末の流動性を改善するために、粗い表面のきめを有する微粒子を製造することができる。噴霧乾燥された粒子は、改善されたエアゾール化特性を有する。乾燥粉末吸入器装置を介するエアゾール化を増強し、口、喉および吸入装置中でのより低い沈着をもたらす特徴を有する噴霧乾燥された粒子を製造することができる。
【０２３７】
微粒子は、呼吸器系への投与のために、単独で、または任意の適切な薬学的に受容可能なキャリア中で、例えば、液体、例えば、生理食塩水、もしくは粉末中で、投与されてもよい。これらは、より大きなキャリア微粒子とともに同時送達することができ、これは治療剤を含まず、後者は、例えば、約５０μｍから約１００マイクロメートルの間の範囲の質量メジアン直径を有する。
【０２３８】
エアゾールの投薬量、製剤および送達系は、例えば、Ｇｏｎｄａ，Ｉ．“Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｆｏｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ”Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，６：２７３−３１３，１９９０；およびＭｏｒｅｎ“Ａｅｒｏｓｏｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｒｅｎら編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５に記載されるように、特定の治療的適用のために選択されてもよい。
【０２３９】
生物分解可能なポリマーは、肺における制御放出および長時間の局所的作用または全身性の生物学的利用能を可能にする。高分子薬物の変性は、高分子がポリマーシェル中に含まれかつその中で保護されることが可能であるので、エアゾール化の間に最小化することができる。ペプチダーゼ阻害剤を用いるペプチドの同時カプセル化は、ペプチドの酵素的分解を最小化することができる。肺送達は、注射の必要性を減少または除去することができる。
【０２４０】
本発明はまた、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の肺系への送達のための方法に関する。この方法は、イロプロストおよび疎水性アミノ酸を含む有効量の微粒子を、治療、予防または診断の必要がある患者の呼吸管に投与する工程を含む。好ましい実施形態において、微粒子はリン脂質を含む。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所望の効果または効力を達成するために必要とされる量を意味する。いくつかの実施形態において、患者は肺高血圧症に罹患している可能性がある。
【０２４１】
約１から３マイクロメートルの空気力学的直径を有するように、約５から約３０μｍの範囲の幾何学的サイズ（または平均直径）、および約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する多孔性または空気力学的に軽い微粒子は、深い肺への送達のために理想的な特性を示すことが示されてきた。しかし、例えば、約３から約５マイクロメートルまでの範囲のより大きな空気力学的直径が、中央気道および上気道への送達のために好ましい。本発明の一実施形態に従って、微粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度、および約５μｍから約３０マイクロメートルの間の平均直径を有する。本発明の別の実施形態に従って、微粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満の質量密度、および約５μｍから約３０マイクロメートルの間の平均直径を有する。本発明の一実施形態において、微粒子は、約１マイクロメートルから約５マイクロメートルの間の空気力学的直径を有する。本発明の別の実施形態において、微粒子は、約１マイクロメートルから約３マイクロメートルミクロンの間の空気力学的直径を有する。本発明のさらに別の実施形態において、微粒子は、約３マイクロメートルから約５マイクロメートルの間の空気力学的直径を有する。
【０２４２】
治療的、診断的または予防的な使用のために、微粒子は、例えば、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、噴霧器であるがこれらに限定されない吸入装置から、または喉頭注入法によって送達することができる。このような装置は当分野において公知である。例えば、ＤＰＩは、Ｖａｌｅｎｔｉｎｉらに１９７６年８月５日に発行された米国特許第４，０６９，８１９号において記載されている。
【０２４３】
疎水性誘導体化炭水化物を含む組成物
本発明のいくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、その開示がその全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５８６，００６号において記載されているもののような疎水性誘導体化炭水化物を含む組成物中に存在する。例えば、いくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、固体送達系を得るために、固体の、ガラス状の送達媒体中に存在する。このようなガラス状製剤のために、本明細書に記載される他の型の微粒子のいくつかに関して上記に議論された好ましい密度パラメーターは適用可能ではない。同様に、このようなガラス状製剤のために、本明細書に記載される他の型の微粒子のいくつかに関して上記に議論された好ましい多孔性パラメーターは適用可能ではない。加えて、このようなガラス状製剤のために、本明細書に記載される他の型の微粒子のいくつかに関して上記に議論された好ましい空気力学的直径は適用可能ではない。ガラス状送達媒体の選択は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の性質、ならびにこれらの化合物の所望の送達速度によって決定される。広範な種々の送達の速度および型が本明細書で提供される。好ましい緩衝液、アジュバントおよび付加的な安定剤もまた提供される。送達系は、種々の投与の様式について、サイズおよび形状を決めることができる。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、安定化ポリオール（ＳＰ）ならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む、迅速可溶性固体用量送達系を含む。これらの送達系は、均質な粒子サイズおよびより大きな移植可能な型の粉末に製剤化することができる。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、疎水的に誘導体化された炭水化物（ＨＤＣ）から形成されるガラス状媒体中に提供される。これらのＨＤＣは非毒性であり、これらの系からのイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の放出は、長い時間の期間にわたってこれらの化合物の放出について高度に制御可能である。ＨＤＣ送達系からの放出は、失透、溶解および／または加水分解によってもたらすことができる。
【０２４６】
本発明は、新規な組み合わせ送達系を提供するために、異なるガラス状媒体の同時製剤化をさらに包含する。組み合わせ送達系は、広範な種々の新規な特性を有する固体用量送達系を作るために、ＳＰおよび／または他の遅い水溶性のガラス状物質、例えば、カルボン酸ガラス、硝酸ガラスおよびリン酸ガラスと組み合わせたＨＤＣを含む。
【０２４７】
本発明は、水溶液中で遅い溶解性であり、その中に中空の区画を有するＨＤＣを含む外側部分、および区画の中に存在している内側部分を含む、多相送達のための固体用量送達系を包含し、内側部分は、少なくとも１種のＳＰならびに有効量のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む。
【０２４８】
本発明はまた、上記の固体用量送達系を提供する工程、およびこの系を生物学的組織に投与する工程によって、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を送達する方法を包含する。投与は吸入によってであり得る。
【０２４９】
本発明はさらに、固体用量送達系を作製する方法をさらに包含する。ＳＰおよび／またはＨＤＣ、イロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、ならびに任意の他の成分は、溶解物中に溶かすこと、およびその後のクエンチング、噴霧乾燥、凍結乾燥、空気乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、共沈殿および超臨界流体蒸発を含む広範な種々の方法によって混合および処理される。得られるガラスは、軟らかくするために加熱することができ、次いで、押し出し、引き出し、または固体もしくは中空繊維に紡ぐことができる。乾燥した成分はまた、水溶液または有機溶液中で混合することができ、そして例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥、空気乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、共沈殿および超臨界流体蒸発によって乾燥させることができる。
【０２５０】
本発明はさらに、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の遅い放出またはパルス放出のために適切である送達系を作製する方法を提供する。この方法は、安定化ガラス形成ポリオールの固溶体中のイロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、ならびに／あるいはＨＤＣおよび／またはＳＰの溶解もしくは分解速度よりも遅い溶解もしくは分解速度を有する他のガラス形成剤を合わせる工程、ならびに上記のように成分を処理する工程を含む。材料の比率は、広い範囲の正確に規定された放出速度を提供するように、制御することができる。ＳＰおよび／もしくはＨＤＣの同時製剤化、ならびにそれによって製造される他の水溶性および／もしくは生物分解可能なガラス、プラスチックおよびガラス修飾剤もまた、本発明に包含される。
【０２５１】
固体用量系および本発明の方法はまた、比較的均一なサイズ分布の繊維、球、タブレット、ディスク、粒子および針を含む固体投与形態を包含する。媒体は微視的または巨視的のいずれかであり得る。
【０２５２】
従って、本発明のいくつかの実施形態は、固体用量送達媒体ならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む固体用量送達系を含む。この送達系は、そこに取り込まれた化合物の正確な送達速度を提供するように製剤化される。この送達系は、ヒトを含む動物への生物活性分子の送達のために特に適切である。
【０２５３】
吸入による投与を含む、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の送達の方法もまた、本発明に包含される。
【０２５４】
本発明はまた、送達系を作製する方法を包含する。
【０２５５】
「固体用量」は、本明細書で使用される場合、媒体に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品が、液体型ではなく固体型であり、固体型が送達のために使用される型であることを意味する。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の「有効量」によって、所望される効果を達成するための量が意味される。例えば、生物活性物質を用いると、有効量は、所望の生理学的反応をもたらすものである。媒体は固体型であり、天然ではアモルファス状またはガラス状である。他の添加物、緩衝剤、色素などが送達系に組み込まれてもよい。本明細書で使用される場合、「媒体」という用語は、記載される発明において具体化される全てのガラス形成物質を含む。「送達系」という用語は、媒体およびゲスト物質を含む固体剤形を含む。特定の媒体から形成された送達系は、他に示されない限り、示されるような個別の名称を与えられ、送達系という用語はこれらの各々を包含する。
【０２５６】
一実施形態において、本発明は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の迅速な放出速度を有する固体用量系に関する。この実施形態において、媒体はＳＰである。ＳＰは、ミクロスフェアまたは針のいずれかの型である特定にサイズの均質な分布を有する粉末を得るために処理することができる。ＳＰはまた、移植可能な装置の製剤のために適切な巨視的送達型を形成するように処理することができる。広範な種々の剤形および剤形を作製する方法が本明細書に記載される。これらのＳＰは、さもなくば変性条件が生物活性物質の固体剤形の製剤を不可能にする場合に特に有用であることが見出された。特に、このような条件には、温度の上昇（生物活性物質がさもなくば変性されるよりも上の温度）および有機溶媒の存在が含まれる。
【０２５７】
別の実施形態において、本発明は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の、新たに規定されかつ制御可能である放出速度を有する固体用量系に関する。この実施形態において、媒体は有機カルボン酸ガラスである。有機カルボン酸は、溶媒蒸発によって安定なアモルファス媒体を形成する。これらの有機ガラスは、使用される複合性カルボン酸アニオンおよび金属カチオンに依存して、正確に規定された速度で、取り込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を放出する。ＳＰを含む媒体と同様に、これらのガラスは、ミクロスフェア、微粒子または針の形態である、均一な粒子サイズ分布を有する粉末を得るために、単独で、または他の有機カルボン酸および／もしくはＳＰおよび／もしくはＨＤＣとの混合物中で処理することができる。
【０２５８】
さらなる実施形態において、本発明は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の、新たに規定されかつ制御可能である放出速度を有する固体用量系に関する。この実施形態において、媒体は疎水性炭水化物誘導体（ＨＤＣ）である。ＨＤＣからのイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の放出の速度は、所望の放出速度を提供するために、炭水化物、炭水化物を誘導体化するために使用される疎水性部分、および誘導体化の程度を選択することによって調整されてもよい。ＳＰを含む媒体と同様に、ＨＤＣを含む媒体は、ミクロスフェア、微粒子または針の形態である、均一な粒子サイズの分布を有する粉末を得るために処理することができる。ＨＤＣはまた、広範な種々の巨視的な送達型を形成するように処理することができる。
【０２５９】
剤形および剤形を作る方法は本明細書に記載される。これらの送達系は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の性質が、固体剤形の製剤を不可能にする場合に特に有用であり得る。なぜなら、これらは、水性溶媒中での不溶性に起因して、剤形に製剤すること、または有効な生理学的な濃度を得ることのいずれかが困難である化合物のために送達系を提供するからである。
【０２６０】
送達系は、固体媒体中で、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の固溶体、エマルジョン、懸濁液またはコアセルベートとして存在する。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、単独よりも、媒体中では高温に対して抵抗性であり得る。正確な温度抵抗性は使用される媒体に依存し得る。従って、送達系の成分は、処理の間に、ゲスト物質を損傷することなく、短い時間の間に、溶解物として維持することができる。同じやり方で、送達系はさらに処理することができ、硝酸および／またはカルボン酸および／またはＨＤＣおよび／または他のガラス形成物質を用いて焼結する間に損傷に対して抵抗性であり得る。
【０２６１】
本発明はさらに、広範な種々の組み合わせ送達媒体を提供するために、種々の送達媒体および系の同時製剤を包含する。
【０２６２】
本発明は、組成物および組成物を作製する方法を包含する。単数形が使用されるかもしれないが、１つよりも多くの媒体、１つよりも多くの医薬品および１つよりも多くの添加物が存在してもよい。これらの化合物の有効量の決定は当業者の技術の範囲内である。
【０２６３】
安定化ポリオール送達系
本発明は、送達媒体が安定化ポリオールを含む、固体用量送達系を包含する。これらは「ＳＰ送達系」と呼ばれる。ＳＰ送達系は、治療用のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品に対して特に適している、広範な種々の固体剤形に処理されてもよい。
【０２６４】
ＳＰは炭水化物を含むがこれに限定されない。本明細書で使用される場合、「炭水化物」という用語は、モノサッカリド、ジサッカリド、トリサッカリド、オリゴサッカリドおよびそれらの対応する糖アルコール、ポリサッカリド、ならびにヒドロキシエチルデンプンおよび糖コポリマー（Ｆｉｃｏｌｌ）のような化学修飾炭水化物を含むがこれらに限定されない。天然と合成の両方の炭水化物が本発明における使用のために適切である。合成炭水化物には、チオールまたは炭素結合によって置き換えられたグリコシド結合を有するものが含まれるがこれらに限定されない。Ｄ型とＬ型の両方の炭水化物が使用されてもよい。炭水化物は、非還元型または還元型であってもよい。適切な媒体は、ゲスト物質が、変性、凝集または他のメカニズムによって有意な活性の損失を伴うことなく、乾燥および保存することができる。活性の損失の保護は、以下に記載するように、Ｍａｉｌｌａｒｄ反応の阻害剤のような種々の添加剤によって増強することができる。このような阻害剤の添加は、還元型炭水化物とあわせて特に好ましい。
【０２６５】
本発明における使用のために適切な還元型炭水化物は、当分野において公知であり、これにはグルコース、マルトース、ラクトース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、マルツロース、イソ−マルツロースおよびラクツロースが含まれるがこれらに限定されない。
【０２６６】
非還元型炭水化物には、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、スクロースおよびデキストランが含まれるがこれらに限定されない。他の有用な炭水化物には、糖アルコールおよび他の直鎖ポリアルコールから選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元型グリコシドが含まれる。糖アルコールグリコシドは、好ましくはモノグリコシド、特に、ジサッカリドの還元によって得られる化合物、例えば、ラクトース、マルトース、ラクツロースおよびマルツロースである。グリコシド基は、好ましくは、グルコシドまたはガラクトシドであり、糖アルコールは、好ましくは、ソルビトール（グルシトール）である。特に好ましい炭水化物は、マルチトール（４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール）、ラクチトール（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−グルシトール）、パラチニット（ＧＰＳ、α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−ソルビトールおよびＧＰＭ、α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−マンニトールの混合物）、およびその個々の糖アルコール、成分ＧＰＳおよびＧＰＭである。
【０２６７】
好ましくは、ＳＰは、水和物として存在する炭水化物であり、これにはトレハロース、ラクチトールおよびパラチニットが含まれる。最も好ましくは、ＳＰはトレハロースである。ここで驚くべきことに、トレハロースのような特定の糖水和物を含む固体用量送達系は、他の炭水化物を含む固体剤形の「粘性」および「粘着性」を欠くことが見出された。従って、製造、梱包および投与のために、トレハロースは好ましいＳＰである。
【０２６８】
トレハロース（α−Ｄ−グルコピラノシル−α−Ｄ−グルコピラノシド）は、天然に存在する非還元型ジサッカリドであり、これは、損傷を伴うことなく乾燥可能であり、かつ再水和されたときにもとの状態に戻ることが可能である、特定の植物および動物における乾燥損傷の保護に関連するとして最初に見出された。トレハロースは、乾燥の間のタンパク質、ウイルスおよび食品の変性を保護する際に有用であることが示されてきた。米国特許第４，８９１，３１９号；同第５，１４９，６５３号；同第５，０２６，５６６号；Ｂｌａｋｅｌｅｙら、（１９９０）Ｌａｎｃｅｔ  ３３６：８５４−８５５；Ｒｏｓｅｒ（１９９１年７月）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．ａｎｄ  Ｔｅｃｈ．１６６−１６９；Ｃｏｌａｃｏら、（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ，３４５−３５０；Ｒｏｓｅｒ（１９９１）ＢｉｏＰｈａｒｍ．４：４７−５３；Ｃｏｌａｃｏら、（１９９２）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈ．１０：１００７−１０１１；およびＲｏｓｅｒら、（１９９３年５月）Ｎｅｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，ｐｐ．２５−２８を参照のこと。これらの開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６９】
本発明における使用のために適切である他のＳＰは、例えば、使用前の再構築のための乾燥および保存の間に分子を安定化させるためのポリオールの使用を記載する、ＷＯ  ９１／１８０９１、８７／００１９６ならびに米国特許第４，８９１，３１９号および同第５，０９８，８９３号に記載されており、これらの開示は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。加えて、これらのポリオールは、容易にかつ正確に制御可能である、所望の放出の速度および特性を有する送達系を産生するために、他のアモルファスマトリックスと組み合わせて使用することができる。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、ここで水性溶媒中で容易に再構築される共製剤を与えるために、有機／水性溶媒混合物から、トレハロース中で乾燥させることができる。本発明は、この様式で得られる系を包含する。それによって得られる組成物を作製する方法は、本発明によって提供される。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、有効量のトレハロースと合わせた有機／水性溶媒中に溶解し、次いで乾燥させる。これは、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の固溶体、エマルジョン、懸濁液またはコアセルベートを与え、これは次いで、水溶液中で容易に溶解して、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の微細に分散された懸濁液を与える。１：１エタノール：水混合物中のトレハロースの溶液中の免疫抑制剤ＣＳＡ（これは、水中では溶解性が乏しく、通常は油エマルジョンとして投与される）は、乾燥されて、ＣＳＡを含むトレハロースの透明ガラスを与えることができることが示された。このガラスは、自由に流動する粉末を与えるために製粉することができ、これはまた、タブレットとすることができ、水に加えたときには即座に溶解し、微細に分散された水中のＣＳＡの懸濁液を与える。
【０２７１】
ＨＤＣ送達系
本発明はさらに、媒体が少なくとも１種のＨＤＣを含む送達系を包含する。これらは、「ＨＤＣ送達系」と呼ばれる。ＨＤＣは、媒体を形成する際の使用のために適切である、非毒性炭水化物誘導体の別個の群を形成する。従って、本発明は、ガラス型のこれらのＨＤＣを包含し、これはまた、アモルファスマトリックス形成組成物を呼ばれる。ＨＤＣ送達系は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の、制御放出、パルス放出、または遅延放出における使用において特に適している。本明細書に記載される任意の医薬品がＨＤＣ送達系に組み込まれてもよい。
【０２７２】
本明細書で示されるように、ＨＤＣは、クエンチした溶解物または蒸発した有機溶媒のいずれかから、容易にガラスを形成する。ＨＤＣはまた、ＳＰのために記載された方法によって処理することができる。
【０２７３】
本明細書で使用される場合、ＨＤＣとは、少なくとも１つのヒドロキシル基が、エステルおよびエーテルを含むがこれらに限定されない疎水性部分で置換されている広範な種々の疎水性誘導体化炭水化物をいう。適切なＨＤＣおよびそれらの合成の多数の例が、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−−２  Ｃ．Ｋ．Ｌｅｅ編，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８０）において記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。他の合成は、例えば、Ａｋｏｈら、（１９８７）Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．５２：１５７０；Ｋｈａｎら、（１９９３）Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔｓ  ３４：７７６７；Ｋｈａｎ（１９８４）Ｐｕｒｅ＆Ａｌｐｌ．Ｃｈｅｍ．５６：８３３−８４４；およびＫｈａｎら、（１９９０）Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．１９８：２７５−２８３において記載されており、これらの開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＨＤＣの特定の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ソルビトール六酢酸（ＳＨＡＣ）、α−グルコース五酢酸（α−ＧＰＡＣ）、β−グルコース五酢酸（β−ＧＰＡＣ）、１−０−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸（ＯＧＴＡ）、トレハロース八酢酸（ＴＯＡＣ）、トレハロース八プロパン酸（ＴＯＰＲ）、スクロース八酢酸（ＳＯＡＣ）、セロビオース八酢酸（ＣＯＡＣ）、ラフィノース十一酢酸（ＲＵＤＡ）、スクロース八プロパン酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一プロパン酸、テトラ−Ｏ−メチルトレハロースおよびジ−Ｏ−メチル−ヘキサ−Ｏ−アセチルスクロース。炭水化物がトレハロースである場合の適切なＨＤＣの例は以下である：
【０２７４】
【化５】
2008507585.tif 000016
【０２７５】
式１において、Ｒはヒドロキシル基、またはより親水性が低いその誘導体、例えば、そのエステルまたはエーテルまたは任意の官能基の修飾を表し、ここで、少なくとも１つのＲはヒドロキシルではないが、疎水性誘導体である。適切な官能基の修飾には、酸素原子が、ヘテロ原子、例えば、ＮまたはＳによって置き換えられるものが含まれるがこれに限定されない。置換の程度もまた変化することができ、識別できる誘導体の混合物であってもよい。ヒドロキシル基の完全な置換が存在する必要はなく、媒体の物理的特性（例えば溶解性）を変化させるための選択肢を提供する。ＲはＣ２より大きな任意の鎖長であり得、そして直鎖状、分枝状、環状、または修飾されたものであってもよい。式１はジサッカリドトレハロースを示し、本明細書で議論される任意の炭水化物は、炭水化物バックボーンであり得、グリコシド結合の位置およびサッカリド鎖の長さは変化することができる。典型的には、合成のコストおよび効率による実用的な範囲はペンタサッカリドであるが；しかし、本発明は、任意の特定の型、グリコシド結合または鎖長のサッカリドに限定されない。ＨＤＣの種々の他の態様は限定的ではない。例えば、各ＨＤＣの成分サッカリドもまた変化することができ、サッカリド間のグリコシド結合の位置および性質は変化されてもよく、置換の型はＨＤＣの中で変化することができる。エステルおよびエーテルでの混合した置換を有するＨＤＣの代表的な例は、１−ｏ−オクチル−β−グルコピラノシド２，３，４，５−四酢酸である：
【０２７６】
【化６】
2008507585.tif 000017
ここでＲはＯ２ＣＣＨ３である。
【０２７７】
組成物中のわずかな変化によってＨＤＣの特性を修飾する能力は、これらを、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を投与するために独特に適したものにする。ＨＤＣ送達系は、正確な特性、例えば、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の放出速度を有するように仕立てることができる。このような仕立ては、特定の炭水化物の修飾を変化させることによって、または種々の異なるＨＤＣを合わせることによってであり得る。
【０２７８】
純粋な単一のＨＤＣガラスは、大気温度において、および少なくとも６０％までの湿度で安定である。従って、純粋なＨＤＣガラスまたはＨＤＣガラスの混合物は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の有益なレベルの安定性を提供してもよい。
【０２７９】
ＨＤＣガラスは、溶媒の蒸発から、またはＨＤＣ溶解物のクエンチングによってのいずれかで形成することができる。特定のＨＤＣガラスの低い軟化点のために、熱的に不安定な医薬品、例えば、薬物および生物学的分子は、送達系の処理の間に、分解を伴うことなく、ＨＤＣ溶解物に取り込むことができる。驚くべきことに、これらの医薬品は、アモルファスマトリックス形成組成物が水溶液中で浸食されるときに、０次放出反応動力学を実証した。放出は、表面失透のプロセスに続く。ＨＤＣ送達系は、任意の形状または型、例えば、本明細書に記載されるものに容易にモデル化することができる。このようなモデル化は、押し出し、成型などによって、当分野において公知である任意の方法によってであり得る。ＨＤＣ送達媒体は、そこに取り込まれ得る任意の溶質に対して、非毒性かつ不活性である。
【０２８０】
これらのＨＤＣ送達系は、マトリックスおよび／またはコーティングとして製剤化された場合、水性環境に置かれたときに不均一な表面浸食を受ける。任意の１つの理論によって束縛されることはないが、これらの分解についての１つの可能なメカニズムは、過飽和が界面で発生するにつれて、初期の表面失透で開始し、続いて、より遅い速度でのその後の表面層の浸食および／または溶解である。マトリックスは、所望の失透速度、従って、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の必要とされる放出速度を与えるために、注意深い成分の選択によって修飾することができる。なぜなら、失透したマトリックスは、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の放出に対して障壁を提供しないからである。
【０２８１】
ＨＤＣ溶解物は、多くの有機分子にとって優秀な溶媒である。このことは、さもなくば製剤化することが困難である生物活性物質の送達における使用のために、これを特に有用にする。２０％重量パーセントよりも多い有機分子をＨＤＣ送達系に組み込むことができる。顕著に、ＨＤＣは、不活性でありかつそこに組み込まれるそれらの溶質またはゲスト物質に対して反応性を示さない。以下により詳細に記載されるように、ＨＤＣは、複雑な複合送達系を産生するために、ＳＰ送達系の微細な懸濁液の分散物を形成するために適切である。
【０２８２】
成分ＨＤＣは、確立された化学的または酵素的な合成原理を使用して、高純度まで合成される。ＨＤＣならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、適切なモル比で一緒に密接に混合され、および透明になるまで溶解されてもよい。適切な溶解条件には、１００から１５０℃の間、１〜２分間での開放系のガラスフラスコ中での溶解が含まれるがこれに限定されない。これは流動性の溶解物を生じ、これは、わずかに冷却してもよく、その後、必要な場合、溶解物中にゲストを溶解し、例えば、真鍮プレート上に、または成型送達媒体のために金属の型に注ぐことによってガラスにクエンチする。いずれの方法でも、溶解温度は注意深く制御することができ、ゲスト物質は、あらかじめ溶解したＨＤＣ製剤中に組み込むか、またはクエンチングの前に、冷却しているＨＤＣ溶解物中で攪拌することのいずれかが可能である。
【０２８３】
ＨＤＣ溶解物は熱的に安定であり、変性を伴うことなく有機分子の組み込みを、またはそれらの物理的な性質の変化を伴うことなくコア分子の懸濁を可能にする。ガラス溶解物はまた、ミクロンサイズの粒子をコートするために使用することができ、このことは、吸入による治療剤の投与のために、吸湿性活性成分を含む吸湿性でない粉末の製剤において特に重要である。
【０２８４】
代替として、ガラス質ＨＤＣ送達媒体は、溶媒または溶媒の混合物中の溶液中に組み込まれたＨＤＣならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の蒸発によって形成することができる。成分ＨＤは多くの有機溶媒において容易に溶解する。適切な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および高級アルコールが含まれるがこれらに限定されない。溶媒の性質は、それが送達系の構成から完全に除去されるので重要ではない。好ましくは、成分ＨＤＣとゲスト物質の両方が溶媒中で可溶性である。しかし、溶媒は、ＨＤＣを溶解してもよく、ゲスト物質の懸濁を可能にしてもよい。溶媒を濃縮する際に、結晶化は、より有用なＨＤＣを用いて起こらない。その代わりに、アモルファス固体が産生され、これは、クエンチされたガラスと類似の特性を有する。再度、ゲスト物質は、溶液から、または粒子懸濁物としてのいずれかで、容易に組み込むことができる。
【０２８５】
ＨＤＣガラス転移温度（Ｔｇ）は低く、典型的には７０℃未満であり、そして驚くべきことに、溶解温度からは予測可能ではない。一般的に、溶解物を冷却することから、または溶媒を減少することを用いて結晶化する傾向は低い。Ｔｇに近接した温度にある溶解物の失透と流動性の両方は、他の誘導体糖および特定の有機活性物質のような修飾因子によって制御することができる。以下の２つの表は、本発明において、単独で、または複合ガラス中での使用のために適切である種々のＨＤＣについてのＴｇおよび溶解温度を提供する。
【０２８６】
【表１】
2008507585.tif 000018
【０２８７】
【表２】
2008507585.tif 000019
【０２８８】
本発明はさらに、高度に制御可能であるＴｇおよび他の物理化学的特性、例えば、粘度および水性分解に対する抵抗性を、新規な送達媒体に提供することがここで見出された、異なるＨＤＣの組み合わせを含む送達媒体を包含する。
【０２８９】
組み合わせ送達系
本発明はまた、共製剤および他の組み合わせにおけるＨＤＣおよびＳＰおよび／または他のガラス形成材料を含む、固体用量送達系を包含する。これらは「組み合わせ送達系」と呼ばれる。
【０２９０】
少なくとも２つの組み合わせ送達系が、送達系を製造するためのＨＤＣおよびＳＰ媒体の共製剤によって製造される。１つの例において、ＳＰ送達系のミクロスフェアは、ＨＤＣ送達系中に懸濁される。第２の例において、ＨＤＣ送達系のミクロスフェアは、ＳＰ送達系中に懸濁される。これらの組み合わせ送達系は、少なくとも２つの異なる医薬品、１つは疎水性、１つは親水性の放出を、少なくとも２つの異なる放出速度で可能にする。
【０２９１】
他の組み合わせ送達系は、１つの送達系を別の送達系でコートすることによって形成される。例えば、移植可能な型のＳＰ送達系は、ＨＤＣの層またはＨＤＣ送達系を用いてコートすることができ、ＳＰ送達系において、イロプロストおよび／もしくはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の遅延放出、または異なる医薬品の連続的放出を提供する。種々のこのような型を容易に想定することができる。コーティングの数は理論的には無制限であり、決定することは当業者の技術の範囲内である。
【０２９２】
他のガラスの送達系における他の成分
以下に議論されるように、送達系は、少なくとも１つの生理学的に受容可能なガラスをさらに含んでもよい。適切なガラスには、カルボン酸、リン酸、硝酸、硫酸、重硫酸、ＨＤＣおよびこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。カルボン酸は、遅い水溶性のガラスが必要とされる場合に以前に使用されてきた。これらの多くは水溶性が乏しいのみだからである。適切なこのようなガラスには、ＰＣＴ／ＧＢ  ９０／００４９７に記載されるものが含まれるがこれらに限定されない。この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。しかし、これらのカルボン酸ガラスの形成は、以前には、溶解物のクエンチングによって行われたのみであった。カルボン酸を溶解するために必要である温度の上昇は、特に、熱に不安定な傾向がある生物活性物質の場合において、ガラス質送達媒体を形成するために使用することができるカルボン酸を厳しく制限する。カルボン酸ガラスは、ガラス形成金属カルボン酸および取り込まれる医薬品を含む溶媒の蒸発によって容易に形成することができる。従って、本発明は、そのために適切な溶媒中でカルボン酸成分を溶解する工程、およびガラス質のガラスを生じるために溶媒を蒸発させる工程を含む、媒体および系を作製するための方法を包含する。カルボン酸の混合物は、本発明によって包含される新規な送達系を産生するための他のガラス形成成分として使用することができる。
【０２９３】
送達系はまた、所定の溶液速度を有する生理学的に受容可能なガラスの１つ以上の層でコートされてもよい。これは、とりわけ、医薬品のパルス放出のために有効である。組成物はさらに、他の水溶性かつ生物分解可能なガラス形成剤を含んでもよい。適切なガラス形成剤には、ラクチド、ラクチド／グリコリドコポリマー、グルクロニドポリマーおよび他のポリエステル、ポリオルトエステル、およびポリ無水物が含まれるがこれらに限定されない。
【０２９４】
本発明の組成物は、本明細書に記載されるイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される任意の医薬品を含んでもよい。好ましくは、医薬品および／または媒体がカルボキシル基およびアミノ基、イミノ基またはグアニジノ基を含む場合、送達系は、少なくとも１種の生理学的に受容可能なＭａｉｌｌａｒｄ反応の阻害剤を、組成物中のアミノ基および反応性のカルボニル基の縮合を実質的に妨害するための有効量でさらに含む。
【０２９５】
Ｍａｉｌｌａｒｄ反応の阻害剤は、当分野において公知である任意のものであり得る。阻害剤は、アミノ基および反応性カルボニル基の縮合を、妨害、または実質的に妨害するために十分な量で存在する。典型的には、アミノ基は生物活性物質上に存在し、カルボニル基は炭水化物上に存在し、またはその逆である。しかし、アミノ基およびカルボニル基は、生物学的物質または炭水化物のいずれかの中で、分子内であってもよい。種々のクラスの化合物が、Ｍａｉｌｌａｒｄ反応に対して阻害効果を示すことが公知であり、従って、本明細書に記載される組成物中で使用される。これらの化合物は、一般的に、拮抗阻害剤または非拮抗阻害剤のいずれかである。拮抗阻害剤には、アミノ酸残基（ＤおよびＬの両方）、アミノ酸残基の組み合わせおよびペプチドが含まれるがこれらに限定されない。特に好ましいものは、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびトリプトファンである。リジンおよびアルギニンは最も有効である。多くの既知の非拮抗阻害剤が存在する。これらには、アミノグアニジンおよび誘導体、４−ヒドロキシ−５，８−ジオキソキノリン誘導体および適切なＭａｉｌｌａｒｄ反応の阻害剤、例えば、その開示がその全体で参照により本明細書に組み込まれるＥＰ−Ａ−Ｏ  ４３３  ６７９におけるものが含まれるがこれらに限定されない。
【０２９６】
剤形
上記の剤形に加えて、異なる用途のために適切である種々の他の剤形が本明細書で提供される。
【０２９７】
送達系のいくつかの実施形態は、ミクロスフェアを含む。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアは、狭いサイズの分布を含む。ミクロスフェアは、本明細書に記載される任意の寸法を有してもよい。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアは、０．１から１０ミクロンの質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する。より好ましくは、質量メジアン空気力学的直径は０．５から５ミクロンである。より好ましくは、質量メジアン空気力学的直径は１から４ミクロンである。特に、肺投与のために、好ましい質量メジアン空気力学的直径は１．５〜３ミクロンである。
【０２９８】
本発明における送達媒体の代替的な実施形態は、水溶性が乏しいガラスまたはプラスチックから構成される中空媒体を含み、これは、本明細書に記載される送達系で満たされ、および任意にそれでコートされる。
【０２９９】
本発明の別の実施形態において、媒体および他の水溶性が乏しい材料の共製剤が含まれる。例えば、水溶性ガラス、例えば、リン酸、硝酸またはカルボン酸のガラス、または生物分解可能なプラスチック、例えば、ラクチドまたはラクチド／グリコリドコポリマーとの媒体の共製剤が、生物活性物質の遅延放出のためのよりゆっくりと浸食される媒体を産生する。
【０３００】
送達系を作製する方法
本発明はさらに、送達系を作製する方法を包含する。露出時間が制限されている場合には、乾燥媒体中で混合されたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は加熱されてガラスを流動化することができ、これは次いで、生成物に損傷を与えることなく、引き出すかまたは繊維として紡ぐことができる。繊維は、ビレットから引き出し、それらを固化するために冷却し、および次いでドラム上に巻き付けることができ、またはこれらは、媒体の融点より上に加熱される急速に回転するシリンダー中で微細な穴を通して紡ぐことができるかのいずれかである。本質的に脆いので、これらの繊維は、容易に短い長さに切断、破壊、粉砕または剪断することができ、長い円筒状の棒または針を形成する。製造された繊維の直径を変化させることによって、微小針から大きな針まで、すなわち、数ミクロンから数分の１ミリメートルまでの厚さで変化する針を形成することができる。綿菓子製造機は、より微細なマイクロファイバーを調製する際の使用のために適切である。最適条件は各媒体について経験的に決定しなくてはならないが、このような決定は、十分に当業者の技術の範囲内である。
【０３０１】
本発明のミクロスフェアを調製するために、いくつかの方法が、送達媒体の所望される適用に依存して利用することができる。適切な方法には、噴霧乾燥、凍結乾燥、空気乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、粉砕、共沈殿、および超臨界流体蒸発が含まれるがこれらに限定されない。噴霧乾燥、凍結乾燥、空気乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、および超臨界流体蒸発の場合においては、成分（ＳＰおよび／もしくはＨＤＣ、ならびに／または他のガラス形成剤、ゲスト物質、緩衝剤など）は、最初に、適切な溶媒中に溶解または懸濁される。粉砕の場合において、溶媒蒸発または溶解物のクエンチングのいずれかによって成分から形成されたガラスは、乾燥型から粉砕され、当分野において公知である任意の方法によって処理される。共沈殿の場合には、成分は、有機条件で混合され、以下に記載されるように処理される。
【０３０２】
噴霧乾燥は、媒体にゲスト物質を負荷するために使用することができる。成分は、適切な溶媒条件下で混合され、乾燥チャンバー中で極度に均一な液滴を生じるために精密ノズルを使用して乾燥される。適切な噴霧乾燥機械には、製造業者の指示書に従って使用される、Ｂｕｃｈｉ、ＮＩＲＯ、ＡＰＶおよびＬａｂ−ｐｌａｎｔ噴霧乾燥装置が含まれるがこれらに限定されない。多数の炭水化物が、炭水化物の融点が低すぎ、乾燥したアモルファス材料が乾燥チャンバーの側壁に付着することを引き起こすために、噴霧乾燥における使用のために不適切である。一般的に、噴霧乾燥チャンバーの操作温度よりも低い融点を有する炭水化物は、噴霧乾燥における使用のために不適切である。例えば、パラチニットおよびラクチトールは、通常の条件下では噴霧乾燥における使用のために適切ではない。従って、適切な炭水化物の決定は、既知の融点に照らして行われるか、または経験的に決定される。このような決定は、当業者の技術の範囲内である。
【０３０３】
本発明に従う送達媒体としてミクロスフェアを製造するための代替的な方法は、水相としての媒体および有機相中のガラス形成剤、またはその逆の溶液中で、ゲスト物質の均質な水相／有機相エマルジョンを調製することである。これに続き、ガラス形成剤のアモルファスマトリックス中でゲスト物質および媒体の固体溶液を形成するために、エマルジョン液滴の乾燥を行う。この方法の変形例において、エマルジョンは、媒体中の固溶体中のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、ならびに１種の溶媒に一緒に溶解したか、または２つの別々の溶媒に溶解した２種の異なるガラス形成剤および／またはポリマーから形成されてもよい。次いで、溶媒は、二重または多層ミクロスフェアを生じるように蒸発によって除去する。多層ミクロスフェアを作製するために適切な方法は、例えば、Ｐｅｋａｒｅｋら、（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ  ３６７：２５８−２６０；および米国特許第４，８６１，６２７号に記載されている。
【０３０４】
送達系はまた、均質に分配された、固溶体中のゲスト物質またはポリオールガラス中の微細な懸濁物を含むガラスを形成するために、ＳＰおよび疎水性ゲスト物質の有機溶液から乾燥させることができる。次いで、これらのガラスは、均質な規定されたサイズの微粒子を与えるために、粉砕および／または微粉化することができる。
【０３０５】
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品ならびに媒体はまた、高品質の粉末を与えるために共沈殿させることができる。共沈殿は、例えば、エアブラシを用いて、種々の成分および／またはポリマー性ガラス形成剤を、いずれもが溶解しない液体、例えば、氷冷アセトン中に噴霧することによって実施される。
【０３０６】
本発明における送達媒体の代替的な実施形態は、水溶性が乏しいガラスまたはプラスチックから構成される中空媒体を含み、これは、ＳＰおよび／またはＨＤＣガラスならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品で満たされ、および任意にそれでコートされる。遅い水溶性の無機ガラスまたは有機ガラスの微細な中空繊維は、中空ビレットから引き出すことができ、微細粉末化ＳＰ送達系は、プロセスの間に、ビレットの、それゆえに繊維の管腔に取り込むことができる。
【０３０７】
本発明の別の実施形態において、媒体および他の水溶性材料の共製剤が含まれる。例えば、水溶性ガラス、例えば、リン酸ガラス（Ｐｉｌｋｉｎｇｔｏｎ  Ｇｌａｓｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、または生物分解可能なプラスチック、例えば、ラクチドまたはラクチド／グリコリドコポリマーとの媒体の共製剤が、ゲスト物質の遅延放出のためのよりゆっくりと浸食される媒体を産生する。共製剤を製造するために、ゲスト物質を含む微細粉末化されたガラスは、微細粉末化されたガラスと密接に混合することができ、および共焼結することができる。代替的には、金属カルボン酸ガラスが、送達系よりも低い融点を有する場合、後者は、得られた溶解物のクエンチングの際のカルボン酸ガラス中でのカプセル化物として均質に包埋することができる。これは、比較的早い溶解性の媒体と、遅い溶解性のカルボン酸ガラスの間の中間の溶解性を有する微細粉末を与えるために粉砕することができる。
【０３０８】
代替的な共製剤は、カルボン酸ガラスを形成するために、カルボン酸が溶解性であるが、アモルファス粉末が溶解性ではない有機溶媒からの、乾燥によるカルボン酸ガラス中にカプセル化された微細粉末化されたガラス質送達系の均質な懸濁液の使用を含む。これを、遅く溶解するカルボン酸ガラス（すなわち、従来的な遅延放出系と比較可能である）中に包括された、比較的速く溶解する送達系を有する微細な粉末を与えるために砕くことができる。パルス放出形式は、異なる溶解速度のガラスを使用するカプセル化サイクルの反復によって、または所望の範囲の放出特性を有する多数の共製剤の粉末を混合することによってのいずれかで達成することができる。このガラスはまた、遅延放出移植物である微小繊維または微小針を与えるように引き出すかまたは紡ぐことができたことに注意のこと。任意の送達系製剤は、投与の際に、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を放出することが可能であるようなものであるべきであり、そして投与される物質の安定性に対して過度に効果を有するべきではないことが認められる。
【０３０９】
上記に議論されるように、誘導体化炭水化物のガラスはまた、本発明における使用のために適切である。適切な誘導体化炭水化物には、炭水化物のエステル、エーテル、イミドならびに他の水溶性が乏しい誘導体およびポリマーが含まれるがこれらに限定されない。
【０３１０】
送達媒体は、乾燥の際にガラスを形成するために十分な量の媒体を含む、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の溶液を乾燥させることによって、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を負荷することができる。この乾燥は、凍結乾燥、真空乾燥、噴霧乾燥、ベルト乾燥、空気乾燥または流動床乾燥を含むがこれらに限定されない、当分野において公知である任意の方法によって達成することができる。乾燥された材料は、ポリオールガラスまたは共製剤を用いて材料をさらに処理する前に、微細粉末に粉砕することができる。
【０３１１】
異なる投薬スキームはまた、利用される送達媒体に依存して達成することができる。本発明の送達媒体は、投与後に、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の迅速な放出または浸水用量を提供することができ、ここで、容易に可溶性である。遅い水溶性のガラスおよびプラスチック、例えば、リン酸、硝酸またはカルボン酸のガラス、およびラクチド／グリコリド、グルクロニドまたはポリヒドロキシ酪酸プラスチックおよびポリエステルを有する媒体の共製剤は、より遅い放出および延長された投薬効果のためのより遅く溶解する媒体を提供することができる。プライミングおよびブースター効果もまた、ゲスト物質を負荷した迅速に溶解するＳＰおよび／またはＨＤＣで満たされおよびこれでコートされた、中空の遅い水溶性媒体を利用することによって実現することができる。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を負荷したガラスコーティングは、初期の投薬効果を与えるために急速に溶解する。媒体の中空の外壁部分が溶解する間は投薬作用が存在しないが、中空の外壁が溶解によって破られるときに、内部の充填物のブースター用量が初期のプライミング用量に続く。このようなパルス放出形式は、免疫原組成物の送達のために特に有用である。複数の効果のパルス送達が所望される場合、「負荷されていない」媒体、ならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を負荷した媒体の層の任意の組み合わせを有する送達媒体を構築することができる。
【０３１２】
１種より多くの医薬品の送達はまた、異なる材料またはその混合物を負荷した複数のコーティングおよび媒体の層から構成される送達系を使用して達成することができる。本発明の送達系の投与は、他の従来的な治療とともに使用し、および他の治療的、予防的または診断的な物質とともに同時投与することができる。
【０３１３】
送達の方法
本発明はさらに、送達系の送達の方法を包含する。
【０３１４】
吸入による投与のために適切な化合物には、粉末型の送達系が含まれるがこれに限定されない。好ましくは、粉末は、０．１から１０ミクロンの質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）の粒子サイズを有する。より好ましくは、質量メジアン空気力学的直径は０．５から５ミクロンである。最も好ましくは、粒子サイズは１から４ミクロンである。特に肺投与のために、好ましい質量メジアン空気力学的直径は１．５〜３ミクロンである。
【０３１５】
好ましくは、ＳＰ送達媒体粉末はまた、有効量の生理学的に受容可能な分子水ポンプ緩衝剤（ＭＷＰＢ）を含む。ＭＷＰＢは、大気湿度において、結晶の水の蒸気圧が２０℃において少なくとも１４ｍｍ  Ｈｇ（２０００Ｐａ）であり、媒体のガラス形成を干渉しないように、組成物からの水の損失をもたらす生理学的に受容可能な塩である。ＭＷＰＢの有効量は、物質の凝集を妨害するために吸湿性を十分に減少するもの、例えば、５０％モル比の硫酸カリウムである。硫酸ナトリウムおよび乳酸カルシウムが好ましい塩であり、硫酸カリウムが最も好ましい。
【０３１６】
複合ＨＰＣ送達系は、吸入による剤形のために特に有用である。例えば、１０％（ｗ／ｖ）αＧＰＡＣ／ＴＯＡＣ送達系は、９５％相対湿度（ＲＨ）に対して抵抗性であるが、液体の水と接触して再結晶化し、従って、そこに取り込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を放出する。このことは、吸入可能な粉末にとって特に重要である。なぜなら、これらの粉末は好ましく失透し、肺胞中の液体に当たったときに医薬品を放出し、そして湿潤な気管の気道中では放出しないからである。
【０３１７】
粉末で満たした噴霧器および気化器もまた、本発明によって包含される。吸入による粉末の送達における使用のために適切な種々の装置が存在する。例えば、Ｌｉｎｄｂｅｒｇ（１９９３）Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｆｏｒｕｍ  １９９３年１２月６〜７日における講演の要旨“Ｃｒｅａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ｆｏｒ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ”を参照のこと。この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明における使用のために適切であるさらなる装置には、ＷＯ  ９４／１３２７１、ＷＯ  ９４／０８５５２、ＷＯ  ９３／０９８３２および米国特許第５，２３９，９９３号において記載されるものが含まれるがこれらに限定されず、これらの開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１８】
本発明のいくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、米国特許第６，５１７，８６０号において記載される方法および組成物を使用して投与されてもよく、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１９】
本発明の一実施形態において、組成物は、粉末型で、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、ならびに疎水的に誘導体化された（置換された）炭水化物（ＨＤＣ）を含む。別の実施形態において、剤形は、粉末型で、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、ＨＤＣならびに界面活性剤を含む。この組成物は、ＨＤＣガラス中で、修飾剤および／または添加剤を伴って、または伴わずに、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の固溶体、懸濁液またはエマルジョンを形成する。
【０３２０】
本発明はまた、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の懸濁物の組成物を作製する方法、ならびにそれによって得られた組成物を包含する。これらの方法は、上記の組成物を入手する工程、および投与のために適切な水性溶媒中でガラスを分散させる工程を含む。これにより得られる組成物は固形薬としての使用にも適する。
【０３２１】
本明細書に記載される組成物はまた、疎水性薬剤を含む医薬品の送達のために適切である。
【０３２２】
本発明の組成物は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の粘膜送達のための、生物学的利用能が増加した剤形として適切であるガラスに容易に製剤化される。本明細書に記載される剤形は、生物活性薬剤、特に疎水性薬物の生物学的利用能の増加を可能にする異なる粘膜表面への送達のために仕立てられてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、肺界面活性剤を模倣する溶液は、表面活性剤を欠く本明細書に記載される組成物からの医薬品の放出を可能にする。このことは、生理食塩水中の同じ製剤の放出の欠如と対照的である。代替的には、いくつかの実施形態において、界面活性剤は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む組成物中に含められてもよい。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、本発明は、粘膜送達を通して医薬品の生物学的利用能の増加を提供する剤形を作製する際における使用のためのガラスを作製する方法を包含する。これらのガラスは、ＨＤＣの固溶体、懸濁液またはエマルジョンの相の中に、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、ならびに界面活性剤を含む。親水性界面活性剤、すなわち、高い親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する界面活性剤は、処理および保存の間に安定であるこれらのＨＤＣガラスを有する連続相を容易に形成する。いくつかの実施形態において、これらのガラスは、界面活性剤を含まないマトリックスよりも、水性緩衝液中でより多くの医薬品を放出する。これらの「固溶体」は高度に安定であり；これらは、室温で４週間までの間、相分離の徴候を示さず、その中に組み込まれた疎水性医薬品は、有機溶媒抽出によって定量的に抽出することができ、そしてＨＰＬＣによる分析で分解の証拠を示さなかった。得られるガラスは、ガラス質型または結晶型またはその混合物であり得る。このガラスはまた、アモルファスマトリックスであり得る。本明細書で使用される場合、「ガラス」「ガラス質」または「ガラス状」はこれらの実施形態の全てをいう。
【０３２４】
従って、本発明は、粉末型である、医薬品およびＨＤＣの組成物を包含する。本発明はさらに、粉末型である、医薬品、ＨＤＣおよび界面活性剤の組成物を包含する。これらの粉末は、生物活性薬剤を取り込んでいるＨＤＣの溶解物から、またはＨＤＣおよび生物活性薬剤の非水性溶液からの蒸発によってのいずれかで作製することができる。この溶解物から得られる組成物は、粉砕のような、当分野において公知である任意の方法によって粉末に処理することができる。粉末は、固体剤形として使用するために適切であり、またはタブレットもしくは他の剤形にさらに処理することができる。
【０３２５】
本発明はさらに、疎水性医薬品、ＨＤＣおよび界面活性剤の組成物を包含する。この組成物は、固体の懸濁物、固溶体またはエマルジョンを形成する。それによって得られる組成物は、剤形としての使用のために適切であり、または粉末のような他の型に処理することができる。
【０３２６】
本発明はまた、水溶液中の疎水性の生物活性薬剤の安定な製剤の組成物を作製する方法、およびそれによって得られる組成物を包含する。これらの方法は、上記のガラスを入手する工程、および水性溶媒中で固相を分散させる工程を含む。それによって得られる組成物もまた、薬学的剤形としての使用のために適切である。
【０３２７】
本明細書で議論される任意の医薬品が、本明細書に記載される方法および組成物を使用して、イロプロストに加えて投与されてもよい。上記に議論したように、イロプロストに加えて投与される医薬品は、イロプロストと同じ組成物中に存在してもよく、または別々の組成物中に存在してもよい。加えて、上記に議論するように、医薬品は、イロプロストと同時に投与されるか、またはイロプロストの投与の前または後に投与される。
【０３２８】
ＨＤＣは、非毒性炭水化物誘導体の群を形成する。ＨＤＣは、クエンチした溶解物から、または蒸発させた有機溶媒からのいずれかでガラスを形成する。ＨＤＣはまた、当分野において公知の方法、および他の炭水化物剤形のために記載されている方法によって処理することができる。
【０３２９】
本明細書で使用される場合、ＨＤＣは、広範な種々の疎水性誘導体化炭水化物をいい、ここで少なくとも１つのヒドロキシル基が、エステルおよびエーテルを含むがこれらに限定されない疎水性部分で置換されている。適切なＨＤＣおよびそれらの合成の多数の例が、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−−２  Ｃ．Ｋ．Ｌｅｅ編，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８０）；およびＰＣＴ公開Ｎｏ．９６／０３９７８において記載されている。他の合成は、例えば、Ａｋｏｈら、（１９８７）Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．５２：１５７０；Ｋｈａｎら、（１９３３）Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔｓ  ３４：７７６７；Ｋｈａｎ（１９８４）Ｐｕｒｅ＆Ａｌｐｌ．Ｃｈｅｍ．５６：８３３−８４４；およびＫｈａｎら、（１９９０）Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．１９８：２７５−２８３において記載されており、これらの開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＨＤＣの特定の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ソルビトール六酢酸（ＳＨＡＣ）、α−グルコース五酢酸（α−ＧＰＡＣ）、β−グルコース五酢酸（β−ＧＰＡＣ）、１−Ｏ−オクチル−β−Ｄ−グルコース四酢酸（ＯＧＴＡ）、トレハロース八酢酸（ＴＯＡＣ）、トレハロース八プロパン酸（ＴＯＰ）、トレハロース  オクタ−３，３，ジメチル酪酸（ＴＯ３３ＤＭＢ）、トレハロースジイソ酪酸六酢酸、トレハロースオクタイソ酪酸、ラクトース八酢酸、スクロース八酢酸（ＳＯＡＣ）、セロビオース八酢酸（ＣＯＡＣ）、ラフィノース十一酢酸（ＲＵＤＡ）、スクロース八プロパン酸、セロビオース八プロパン酸、ラフィノース十一プロパン酸、テトラ−Ｏ−メチルトレハロース、トレハロース八ピバリン酸、トレハロース八酢酸二ピバリン酸およびジ−Ｏ−メチル−ヘキサ−Ｏ−オクチル（ａｃｔｙｌ）スクロースならびにこれらの混合物。炭水化物がトレハロースである場合の適切なＨＤＣの例は以下である：
【０３３０】
【化７】
2008507585.tif 000020
【０３３１】
上記の式において、Ｒはヒドロキシル基、またはより親水性が低いその誘導体、例えば、そのエステルまたはエーテルまたは任意の官能基の修飾を表し、ここで、少なくとも１つのＲはヒドロキシルではないが、疎水性誘導体である。適切な官能基の修飾には、酸素原子が、ヘテロ原子、例えば、ＮまたはＳによって置き換えられるものが含まれるがこれに限定されない。置換の程度もまた変化することができ、識別できる誘導体および／または連結の混合物であってもよい。ヒドロキシル基の完全な置換が存在する必要はなく、媒体の物理的特性（例えば溶解性）を変化させるための選択肢を提供する。ＲはＣ２より大きな任意の鎖長であり得、そして直鎖状、分枝状、環状、または修飾されたものおよびその混合物であり得る。式３はジサッカリドトレハロースを示し、本明細書で議論される任意の炭水化物は、炭水化物バックボーンであり得、グリコシド結合の位置およびサッカリド鎖の長さは変化することができる。典型的には、合成のコストおよび効率による実用的な範囲はペンタサッカリドであり；しかし、本発明は、任意の特定の型、グリコシド結合または鎖長のサッカリドに限定されない。ＨＤＣの種々の他の態様は限定的ではない。例えば、各ＨＤＣの成分サッカリドもまた変化することができ、サッカリド間のグリコシド結合の位置および性質は変化されてもよく、置換の型はＨＤＣの中で変化することができる。
【０３３２】
組成物中のわずかな変化によってＨＤＣの特性を修飾する能力は、これらを、それらの特性、特に、生物浸食を変化させるためにしばしば結晶化度の領域に依存するポリマー系と比較して、生物活性薬剤のための送達媒体として使用するために独特に適したものにする。ＨＤＣ媒体は、正確な特性、例えば、生物活性薬剤の十分に規定された放出速度を有するように仕立てることができる。このような仕立ては、特定の炭水化物の修飾を変化させることによって、または種々の異なるＨＤＣを合わせることによってであり得る。
【０３３３】
純粋な単一のＨＤＣガラスは、大気温度において、および少なくとも６０％までの湿度で安定であることが見出されており、特定の生物活性薬剤を組み込んでいるＨＤＣガラスの混合物でさえ、大気温度において、および少なくとも９５％までの湿度で安定である。１０％（ｗ／ｖ）の極度に吸湿性である医薬品、例えば、合成コルチコステロイドの組み込みでさえもが、室温で９５％までの相対湿度にさらされたときに１ヶ月にわたって安定であり、なお、水性溶媒への添加の際には、５〜１０分以内に生物活性薬剤をすぐに放出するＨＤＣガラスを産生する。
【０３３４】
他のＨＤＣをこれらの同じレベルで製剤に加えることはまた、９５％相対湿度において、失透に対して等しく抵抗性であった混合ＨＤＣガラスを産生した。複合ＨＤＣガラスの溶解速度を仕立てる能力は、これらを粘膜送達のための制御放出媒体として特に有用にする。
【０３３５】
ＨＤＣガラスは、溶媒の蒸発から、またはＨＤＣ溶解物のクエンチングによってのいずれかで形成することができる。特定のＨＤＣガラスの低い軟化点のために、熱に不安定な医薬品は、処理の間に分解を伴うことなく、ＨＤＣ溶解物に取り込むことができる。驚くべきことに、これらの生物活性剤は、形成組成物が水溶液中で浸食されるときに、０次放出反応動力学を実証した。組成物がガラス質型である場合、放出は表面失透のプロセスに続く。ＨＤＣ媒体は、任意の形状または型、例えば、本明細書に記載されるものに容易にモデル化することができる。このようなモデル化は、押し出し、成型などによって、当分野において公知である任意の方法によってであり得る。ＨＤＣは、そこに取り込まれ得る任意の溶質に対して、非毒性かつ不活性である。
【０３３６】
ガラス質型の組成物は、水性環境中に配置されたときに不均一な表面浸食を受けて、粘膜送達に特に適切な組成物を作る。任意の１つの理論に束縛されるわけではないが、分解についての１つの可能なメカニズムは、過飽和が界面で発生するにつれて、初期の表面失透で開始し、続いて、より遅い速度でのその後の表面層の浸食および／または溶解である。組成物は、所望の失透速度、従って、医薬品の必要とされる放出速度を与えるために、注意深い成分の選択によって修飾することができる。なぜなら、失透した層は、医薬品の放出に対して障壁を提供しないからである。
【０３３７】
組成物からの疎水性医薬品の組み込みおよび放出は、組成物の形成の間の界面活性剤の組み込みによって増強することができる。適切な界面活性剤は、高いＨＬＢを有するもの、すなわち、少なくとも約３のＨＬＢを有する親水性であるものである。好ましくは、界面活性剤は、室温で乾燥している。適切な界面活性剤には、グリセリル  モノステアリン酸、ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−４−ラウリル  エーテル、ポリエチレングリコール４００モノステアリン酸、ポリオキシエチレン−４−ソルビタン  モノラウリン酸、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン  モノパルミチン酸、ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸、オレイン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれるがこれらに限定されない。適切な界面活性剤にはまた、天然由来と合成的に製造されたものの両方の肺表面活性剤が含まれる。適切な人工の肺表面活性剤は、例えば、Ｂａｎｇｈａｍら、（１９７９）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ５７３：５５２−５５６に記載され、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。界面活性剤の適切な濃度は、実施例１７に記載されるように、経験的に誘導することができる。
【０３３８】
一実施形態において、剤形は粉末の型である。これらは、吸入による送達系における使用のために特に適切である。好ましくは、粉末は、約０．１〜約１０ミクロンの質量メジアン空気力学的直径である。より好ましくは、質量メジアン空気力学的直径は、約０．５〜約５ミクロンである。最も好ましくは、質量メジアン空気力学的直径は、約１〜約４ミクロンである。特に肺投与のために、好ましい質量メジアン空気力学的直径は、約１．５〜約３ミクロンである。
【０３３９】
組成物は、粉末のさらなる処理に基づいて、広範な種々の剤形に製剤化することができる。これらには、液体中の懸濁液、ゲルまたはクリーム、充填カプセル、ペッサリー、ゲル／ポリマーマトリックスおよびタブレットが含まれるがこれらに限定されない。
【０３４０】
例えば、粉末は、吸入による投与のために、生理学的に受容可能な溶液中に懸濁することができる。いくつかの実施形態において、粉末はミクロスフェアの型であってもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的組成物中で従来的である他の成分を含むことができ、これには、香料、芳香剤、エストロゲンなどのホルモン、Ａ、Ｃ、またはＥなどのビタミン、ピルビン酸、乳酸またはグリコール酸などのアルファ−ヒドロキシ酸またはアルファ−ケト酸、ラノリン、ワセリン、アロエベラ、メチルまたはプロピルパラベン、色素などが含まれるがこれらに限定されない。
【０３４１】
組成物を作製する１つの方法において、医薬品およびＨＤＣ（および任意に、界面活性剤）は混合され、溶解されて均質な混合物を形成し、これは次に、医薬品および界面活性剤（加えた場合）を組み込んでいるガラスに、急速にクエンチされる。ＨＤＣ溶解物は、多くの有機分子にとって優秀な溶媒である。このことは、さもなくば製剤化することが困難である医薬品の送達における使用のために、これを特に適切にする。２０％重量パーセントよりも多い有機分子を組成物に組み込むことができる。顕著に、ＨＤＣは、不活性でありかつそこに組み込まれるそれらの溶質または生物活性薬剤に対して反応性を示さない。
【０３４２】
組成物を作製する別の方法において、ＨＤＣならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品（および任意に、界面活性剤）は、そのための少なくとも１種の溶媒中に溶解され、生物活性薬剤（および界面活性剤）を組み込んでいるガラスが、溶媒の除去によって形成される。適切な溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール、プロパノールおよび高級アルコールが含まれるがこれらに限定されない。溶媒の性質は、それが送達系の構成から除去されるので重要ではない。蒸発の際に、ＨＤＣは濃縮されて、溶媒を真空中で除去し、溶解物からクエンチングによって形成されたガラスに類似した特性を有する、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を組み込んでいるガラスを形成する。
【０３４３】
組成物を作製する他の方法には、噴霧乾燥、凍結乾燥、空気乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、粉砕、共沈殿および超臨界流体蒸発が含まれるがこれらに限定されない。これらの方法において、ＨＤＣ、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、ならびに任意の他の成分は、最初に、適切な溶媒中に溶解または懸濁される。粉砕の場合において、成分から形成されたガラスは、溶媒の蒸発または溶解物のクエンチングのいずれかによって成分から形成され、乾燥型で粉砕され、そして当分野において公知の任意の方法によって処理される。共沈殿の場合において、成分は有機条件で混合され、上記のように処理される。
【０３４４】
噴霧乾燥の場合において、成分は、適切な溶媒条件下で混合され、乾燥チャンバー中で極度に均一な液滴を産生するために精密ノズルを使用して乾燥される。適切な噴霧乾燥機械には、製造業者の指示書に従って使用される、Ｂｕｃｈｉ、ＮＩＲＯ、ＡＰＶおよびＬａｂ−ｐｌａｎｔ噴霧乾燥装置が含まれるがこれらに限定されない。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、米国特許第６，３５２，７２２号に記載される方法および組成物を使用して投与されてもよく、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、誘導体化炭水化物を含む組成物中で提供される。誘導体化炭水化物は、一般的にはポリオール炭水化物であり、ここで、炭水化物上のヒドロキシル基の少なくとも一部が、例えば、エーテル結合またはエステル結合を介して、炭化水素鎖のような、分枝鎖疎水鎖で置換される。誘導体化炭水化物は、一実施形態において、オリゴサッカリドエステル誘導体、例えば、ジサッカリドのエステル誘導体である。
【０３４６】
誘導体化炭水化物は、炭水化物の修飾によって形成することができる。適切な炭水化物には、グルコース、ラクトース、セロビオース、スクロース、トレハロース、ラフィノース、メレジトースおよびスタキオースが含まれるがこれらに限定されない。炭水化物のヒドロキシル基は、例えば、エーテル結合またはエステル結合を介して、分枝炭化水素鎖、例えば、Ｃ３〜Ｃ３０分枝炭化水素鎖で置換することができる。分枝炭化水素鎖は、Ｃ３〜Ｃ３０炭化水素鎖、例えば、Ｃ３〜約Ｃ２０炭化水素鎖であり得る。好ましい実施形態において、この炭化水素鎖は、約Ｃ３〜Ｃ８炭化水素鎖を含む。炭水化物は、例えば、分枝炭化水素鎖を含む脂肪酸のような酸を用いる、炭水化物上の１つ以上のヒドロキシル基のエステル化によって置換することができる。分枝炭化水素鎖を含む酸の混合エステルおよびエーテル、例えば、イソ酪酸、ピバリン酸、２，２−ジメチル酪酸、３，３−ジメチル酪酸、および２−エチル酪酸を形成することができる。選択的に、１つ以上の残りのヒドロキシル基は、エステル結合を介して、酢酸、プロピオン酸、または酪酸のような酸で置換することができる。
【０３４７】
一実施形態において、置換された炭水化物は、以下に示すような、置換トレハロース（式４）、置換スクロース（式５）、置換ラクトース（式６）、または置換セロビオース（式７）であり得る。αおよびβの両方のアノマーおよびその混合物が本発明に包含される。
【０３４８】
【化８】
2008507585.tif 000021
【０３４９】
【化９】
2008507585.tif 000022
【０３５０】
【化１０】
2008507585.tif 000023
【０３５１】
【化１１】
2008507585.tif 000024
【０３５２】
式４〜７の各々において、Ｒ１−８の１つ以上は、独立して、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｒ９）２、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、またはＯＲ９であり、ここで、Ｒ９は分枝、飽和、または不飽和の、Ｃ３〜Ｃ２０炭化水素、例えば、Ｃ３〜Ｃ８炭化水素、および好ましくは、Ｃ５〜Ｃ６炭化水素である。Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９は、例えば、イソ酪酸、ピバリン酸、２，２−ジメチル酪酸、３，３−ジメチル酪酸、２−エチル酪酸のような酸の酸アシル基であり得る。式４〜７の各々において、Ｒ１−８の残りは、独立して、ＯＨ、ＮＨＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１０、またはＯＲ１０であり、ここでＲ１０は、アルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えば、メチル、ブチル、またはプロピルである。
【０３５３】
好ましい誘導体化炭水化物には、トレハロース  ヘキサ−３，３−ジメチル酪酸、トレハロース二酢酸−ヘキサ−３，３−ジメチル酪酸、トレハロース  オクタ−３，３−ジメチル酪酸、ラクトース  イソ酪酸−七酢酸、ラクトース  ３−アセチル−ヘプタ−３，３−ジメチル酪酸およびラクトース  オクタ−３，３−ジメチル酪酸が含まれる。
【０３５４】
本発明の範囲内にある誘導体化炭水化物には、さらに、ジサッカリドのような炭水化物が含まれ、ここで、１つ以上の遊離のヒドロキシル基が、例えば、アミンまたは硫黄基に誘導体化され、これらの基には、疎水性分枝炭化水素鎖が、例えば、アミド結合またはチオール結合を介して結合することができる。
【０３５５】
誘導体化炭水化物、および他の成分、例えば、医薬品、炭水化物、脂質、リン脂質、界面活性剤、結合剤、および薬物送達における使用のために適切な他の成分を含む、送達系のような組成物もまた、本発明によって包含される。医薬品、炭水化物、脂質、リン脂質、界面活性剤、結合剤、および薬物送達における使用のために適切な他の成分は、本願の全体を通して記載される任意のものであってもよく、そして本願の全体を通して記載される任意の量で存在してもよい。この組成物は、ガラス質型、または結晶型、またはその混合物であり得る。
【０３５６】
置換炭水化物を含む固体用量送達系は、以下の医薬品が固体送達系から放出することができるように、その中にイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を取り込むことができる。好ましい実施形態において、固体用量送達系は、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を有するガラス質のガラスマトリックス中に置換炭水化物を含む。有利には、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、それによって固体の非吸湿性ガラスマトリックス中に供給され、これは、水性環境に浸漬されたときに、制御された、表面に導かれる失透を受け、続いてその中の医薬品の持続放出をもたらす。
【０３５７】
ガラスマトリックスの特性、例えば、物質の放出速度は、修飾炭水化物、および他の組み込まれた材料の選択によって修飾することができる。ガラスマトリックスは、例えば、既知の放出速度を有する異なるガラス形成剤の添加によって修飾することができる。他の材料は、最終組成物の特性を修飾するために処理の間にガラスマトリックスに組み込むことができ、これには、生理学的に受容可能なガラス形成剤、例えば、カルボン酸、硝酸、硫酸、重硫酸、およびこれらの組み合わせが含まれる。送達系は、任意の他の適切な炭水化物および／または疎水性炭水化物誘導体、例えば、グルコース五酢酸またはトレハロース八酢酸をさらに組み込むことができる。
【０３５８】
送達系は、微粒子、ミクロスフェア、または粉末を含む任意の種々の型であり得る。
【０３５９】
本発明はさらに、送達系を作製する方法を包含する。一実施形態において、この方法は以下の工程を含む：ガラス質のガラスを形成することが可能である置換炭水化物を形成または入手する工程；置換炭水化物ならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を処理して、底から放出させる工程；ならびにその中に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を有する固体マトリックスを形成する工程。
【０３６０】
処理する工程は、以下によって実施することができる：置換炭水化物を溶解すること、ならびに、置換炭水化物が流動化するために十分であり、かつイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を不活性化するためには十分でない温度で、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を溶解物中に組み込むこと、ならびに次いで、溶解物をクエンチすること。処理する工程はまた、以下によって実施することができる：少なくとも１種の誘導体化炭水化物ならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を溶解する際に有効である溶媒中で、置換炭水化物ならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を溶解または懸濁すること、ならびに溶媒を蒸発させること。
【０３６１】
本発明はまた、上記の送達系を提供する工程、および生物学的組織にこの系を投与することによって、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を送達する方法を包含する。投与は、粘膜、吸入による、または任意の他の所望の経路を含む任意の適切な手段によってであり得る。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、送達系は、疎水性物質を送達するために使用されてもよい。本発明はこれらの送達系を包含する。
【０３６３】
このような疎水的に誘導体化された炭水化物のガラス形成特性を改善するために、いくつかの実施形態において、分枝鎖中の４個よりも多い炭素の炭素鎖が、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を製剤化するため、ならびにそれらの制御された送達を容易にして、固体用量送達系におけるそれらの使用を可能にするための使用のために使用されて、ガラス質と結晶性の両方の適切なガラスを形成する疎水的に誘導体化された炭水化物を提供してもよい。
【０３６４】
誘導体化炭水化物が、それを含む組成物およびその使用の方法と同様に提供される。誘導体化炭水化物は、一般的に、炭水化物上のヒドロキシル基の少なくとも一部が、例えば、エーテル結合またはエステル結合を介して、分枝疎水鎖、例えば、炭化水素鎖で置換されている炭水化物である。誘導体化炭水化物は、グルコース、ラクトース、セロビオース、スクロース、トレハロース、ラフィノース、メレジトースおよびスタキオースを含むがこれらに限定されない炭水化物の修飾によって形成することができる。炭水化物のヒドロキシル基は、例えば、エーテル結合またはエステル結合を介して、分枝炭化水素鎖、例えば、Ｃ３〜約Ｃ２０炭化水素鎖で置換することができる。好ましい実施形態において、この炭化水素鎖は、約Ｃ３〜Ｃ８炭化水素鎖である。好ましい誘導体化炭水化物には、トレハロース  ヘキサ−３，３−ジメチル酪酸、トレハロース二酢酸−ヘキサ−３，３−ジメチル酪酸、トレハロース  オクタ−３，３−ジメチル酪酸、ラクトース  オクタ−３，３−ジメチル酪酸、ラクトース  ３−アセチル−ヘプタ−３，３−ジメチル酪酸およびラクトース  イソ酪酸−七酢酸、が含まれる。
【０３６５】
誘導体化炭水化物は、ガラス質のガラスマトリックスのような固体媒体を形成する際に特に有用である。ガラス質のガラスのような固体媒体は、タブレット、粉末、ロゼンジ、移植物およびミクロスフェアを含む異なる固体型に処理することができる。いくつかの実施形態において、固体マトリックスは、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の制御された送達および放出のための、生物分解可能な固体材料として有用である。
【０３６６】
誘導体化炭水化物の形成
誘導体化炭水化物は、一実施形態において、炭水化物上の遊離のヒドロキシル基のエステル化によって形成される。当分野において公知であるさらなる他の方法、例えば、遊離のヒドロキシルのエーテル化を使用することができる。一実施形態において、遊離のヒドロキシル基の少なくとも一部が、分枝炭化水素鎖酸、またはその混合物とエステル化される。加えて、任意に、残りの遊離のヒドロキシルの全てまたは一部が、アルキル酸のような別の酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、またはこれらの混合物でエステル化される。広範な種々の部分的および混合したエステルを形成することができる。分枝炭化水素鎖を含む炭水化物上の遊離のヒドロキシルとのエステル形成のための適切な酸には、イソ酪酸、ピバリン酸、２，２−ジメチル酪酸、３，３−ジメチル酪酸、および２−エチル酪酸が含まれる。
【０３６７】
ヒドロキシル基で置換可能な炭水化物には、その構造が以下に示される、トレハロース、スクロース、ラクトースおよびセロビオースのようなジサッカリドが含まれる。純粋なアノマーまたはアノマー混合物のいずれかを使用することができる。
【０３６８】
トリハロース（α-Ｄ-グルコピラノシル）-α-Ｄ-グルコピラノシド）
【化１３】
2008507585.tif 000025
【０３６９】
スクロース（α-Ｄ-グルコピラシノシル-β-Ｄ-フルクトフラノシド）
【化１４】
2008507585.tif 000026
【０３７０】
ラクトース（４‐Ｏ-β-Ｄ-ガラクトピラノシル-Ｄ-グルコース）
【化１５】
2008507585.tif 000027
【０３７１】
セロビオース（４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルコース）
【化１６】
2008507585.tif 000028
【０３７２】
炭水化物をエステル化するための方法は当分野において利用可能である。例えば、炭水化物は、無水ピリジン中の塩化ジメチルブチロイルで処理され、ジメチルブチロイル化炭水化物を形成することができる。加えて、部分的または混合したエステルは反応条件および試薬量を操作することにより形成される。このような部分的および／または混合したエステルも本発明に包含される。
【０３７３】
本発明は、種々の誘導体化炭水化物を包含する。好ましい誘導体化炭水化物には、トレハロース  ヘキサ−３，３−ジメチル酪酸、トレハロースジイソ酪酸−六酢酸、トレハロース二酢酸−ヘキサ−３，３−ジメチル酪酸、トレハロース  オクタ−３，３−ジメチル酪酸、およびラクトース  イソ酪酸−七酢酸、が含まれる。
【０３７４】
反応生成物は、核磁気共鳴スペクトル分析法（ＮＭＲ）を含むがこれに限定されない、当分野において公知である方法によって構造的に特徴付けることができ、およびその物質科学的特性は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。誘導体化炭水化物についての特徴的な融点およびＴｇ（ガラス転移温度）もまた、ＤＳＣおよび当分野において公知である他の方法によって決定することができる。
【０３７５】
誘導体化炭水化物の特性
多くの炭水化物は、溶媒から乾燥したときに容易に結晶化することに失敗する。結晶成長の非存在下では、代替の固体状態である、アモルファスの状態が、光学的に透明なガラス質の柄得が形成する。熱量測定によって測定される熱力学的転移（Ｔｇ）は、粘性状態に特徴的であり、高度に粘性の状態がより流動性のゴム状状態に崩壊する温度範囲を規定する。最終的に、温度が上昇し続けるにつれて、粘性はさらに低下し、液体の溶解物を生じる。
【０３７６】
ガラス質のガラスを形成する通常のプロセスにおいて、高温の溶解物は、クエンチされ（急速に冷却され）、ガラス質のガラスへの結晶化を伴うことなく固化する。大部分のガラス質の材料は、理論的には、ガラス質のガラスにクエンチすることができるが、しかし、低い溶解物粘度、熱力学的に好ましい結晶状態および熱分解のような要因が、結晶性の固体ではなくガラス質の固体を形成するそれらの潜在能力を限定する。
【０３７７】
本明細書に記載されるような誘導体化炭水化物から形成したガラスマトリックスは、結晶とガラス質の両方のガラス状マトリックス中に固定化された不安定な生物活性分子を安定化するために使用することができる。好ましくは、ガラス状態はガラス質である。好ましい誘導体化炭水化物は、ガラス質型で高いＴｇ、例えば、約４０℃〜８５℃を有し、かつ物理的に安定である。そこから形成されたガラス質のガラスマトリックスは増加した疎水性を有し、従って、薬物送達媒体としての多くの応用、特に、持続放出型または遅延放出型としての投与を有する。誘導体化炭水化物は、選択された制御された放出特性を有する固体マトリックスが、そこから形成されることを可能にする。任意の１つの理論に限定されるわけではないが、固体アモルファスマトリックスが水性環境中に浸漬されるとき、薬物放出は制御された失透または結晶化によってもたらされ、これは、ガラス粒子の表面上で開始すると考えられている。水がガラスと相互作用するにつれて、失透の最前部はガラス中にさらに進行する。このように形成された結晶マトリックスは、以前に包括された薬物が、ＨＤＣと薬物の両方に依存して、一定の速度で、周囲の環境に拡散することを可能にする。
【０３７８】
本発明は、薬物のような活性物質の製剤化を可能にするための安定なガラスを形成するために十分に高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する誘導体化炭水化物の調製および使用を可能にする。並行して、ガラスは、水中に浸漬されたときに、遅い制御された失透を受ける。本発明の方法は、以下の医薬品の放出を長時間の期間にわたって持続することができる、非常に疎水性のガラスマトリックス中の、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される医薬品の形成を可能にする。
【０３７９】
誘導体化炭水化物はまた、部分的なまたは実質的な結晶構造を有する固体マトリックスを形成するために使用することができる。加えて、活性物質の組み込み後に長時間にわたって部分的なまたは実質的な結晶構造を形成するガラスもまた、形成することができる。
【０３８０】
本明細書に開示される方法を使用して、一実施形態において、トレハロースのＣ５およびＣ６分枝鎖脂肪酸誘導体、およびラクトース、セロビオース、スクロース、ラフィノースおよびスタキオースのような他の炭水化物分子を作製することができ、これは、より高いＴｇ、例えば、約３０℃よりも高いＴｇ、好ましくは約４０℃よりも高いＴｇで、ガラスに溶出およびクエンチすることができる。
【０３８１】
本発明に包含される組成物のガラス質型のＴｇは、典型的には約２００℃未満、典型的には約１０℃〜１００℃、好ましくは約２０℃および８５℃である。誘導体化炭水化物は、ガラス質のガラスマトリックスを形成するために使用することができ、ここで、溶解物から、または溶媒を減少させることを用いて結晶化する傾向は低い。誘導体化炭水化物の混合物はまた、ガラスマトリックスを形成するために使用することができる。誘導体化炭水化物を使用して形成されるガラスは、好ましくは、熱分解を伴わない、生物学的に活性な化合物のような物質の組み込みのために適切である溶解温度を有し、および大気温度より上のＴｇを有する。
【０３８２】
ガラス質マトリックスの失透と、Ｔｇに近い温度での溶解の流動性の両方が、炭水化物の置換の程度および型の選択によって、ならびに他の誘導体糖および特定の有機化合物のような修飾物質の付加によって制御することができる。適切な誘導体糖および有機化合物は、例えば、ＰＣＴ  ＧＢ９５／０１８６１に記載され、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８３】
本明細書で使用される場合、大気温度は、任意の所定の環境の周囲の環境の温度である。典型的には、大気温度は、一般的には２０〜２２℃である「室温」である。しかし、「恒温室」（例えば、細菌学的増殖用）の大気温度は３７℃であり得る。従って、大気温度は、それが使用される状況から容易に決定され、当業者によって十分に理解される。
【０３８４】
送達系の形成
本明細書で提供される誘導体化炭水化物は、その中に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を有する生物分解可能な送達系を形成するために使用することができる。誘導体化炭水化物は、本明細書では、送達系を形成するために使用される「媒体」と呼ばれる。本明細書で使用される場合、「送達系」という用語は、その中に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を有する置換炭水化物の任意の型をいう。好ましくは、送達系は、その中に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を有する固体マトリックスの任意の型である。マトリックスは、マトリックスを形成する材料の選択、マトリックスを形成する条件の選択、および放出の速度を改変することができる他の物質の添加によって、その中に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の所望の放出速度を有するように設計することができる。
【０３８５】
誘導体化炭水化物は、クエンチされた溶解物または溶媒の蒸発のいずれかから、ガラスを容易に形成する。アモルファス炭水化物ガラスマトリックスを形成する方法の例は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ”Ｖｏｌ．１（Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ編）１９８２に記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３８６】
誘導体化炭水化物、ならびに組み込まれるイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、適切なモル比で一緒に密接に混合することができ、透明になるまで溶解する。適切な溶解条件には、開放系のガラスフラスコ中での３０〜２５０℃で約１〜２分間の溶解が含まれるがこれに限定されない。これは流動性の溶解物を生じ、この溶解物は、必要とされる場合、溶解物中に物質を溶解する前にわずかに冷却させることができ、そして例えば、真鍮プレート上に、または成型送達媒体のための金属の型に注ぐことによってガラスにクエンチする。溶解物はまた、噴霧冷却を含む任意の方法によってクエンチすることができる。溶解温度は注意深く制御することができ、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、あらかじめ溶解した製剤中に組み込むか、またはクエンチングの前に、冷却している溶解物中で攪拌することのいずれかが可能である。
【０３８７】
溶解物は熱的に安定であり、変性を伴うことなく有機分子の組み込みを、またはそれらの物理的な性質の変化を伴うことなくコア分子の懸濁を可能にする。ガラス溶解物はまた、ミクロンサイズの粒子をコートするために使用することができる。このことは、吸入による治療剤の投与のために、吸湿性活性成分を含む吸湿性でない粉末の製剤において特に重要である。このプロセスによって作製される組成物もまた、本発明に包含される。
【０３８８】
代替として、送達系は、溶媒または溶媒の混合物中の溶液中に組み込まれた誘導体化炭水化物ならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の蒸発によって形成することができる。適切な有機溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトンおよびアルコールが含まれるがこれらに限定されない。溶媒の型は、それが送達系の構成から完全に除去されるので重要ではない。好ましくは、置換炭水化物と組み込まれる物質の両方が溶媒中で可溶性である。しかし、溶媒は、置換炭水化物を溶解してもよく、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の懸濁物が、マトリックス中に組み込まれることを可能にしてもよい。一実施形態において、溶媒を濃縮する際に、誘導体化炭水化物の結晶化は起こらない。その代わりに、部分的に、実質的にまたは完全に結晶である固体マトリックスを形成することができる。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、溶液中で、または粒子懸濁物としてのいずれかで、容易に組み込むことができる。
【０３８９】
一実施形態において、乾燥に際してガラスを形成するために十分な量の置換炭水化物を含む、組み込まれるイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の溶液は、フリーズドライ、凍結乾燥、真空、ベルト、空気、または流動床乾燥を含むがこれらに限定されない、当分野において公知である任意の方法によって乾燥することができる。別の適切な乾燥の方法である、シロップを大気温度下で真空にさらすことは、ＰＣＴ  ＧＢ９６／０１３６７に記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ガラス中の固溶体または微細な懸濁物中に均質に分配されたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含むガラスの形成後、次いでこのガラスは、均一に規定されたサイズの微粒子を与えるために、粉砕および／または微粉化することができる。
【０３９０】
異なる投薬スキームもまた、製剤化された送達系によって達成することができる。送達系は、投与後に、送達系からのイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の溶解および放出の際に、組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の迅速な放出または浸水用量を可能にする。遅い水溶性のガラスおよびプラスチック、例えば、リン酸、硝酸またはカルボン酸のガラス、およびラクチド／グリコリド、グルクロニドまたはポリヒドロキシ酪酸プラスチックおよびポリエステルを有する媒体の共製剤は、より遅い放出および延長された投薬効果のためのより遅く溶解する媒体を提供する。任意に、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、マトリックス、例えば、ポリビニルピロリドンの再結晶化を遅らせるガラス質マトリックスに組み込むことができ、または疎水性物質は、これらの医薬品、例えば、水不溶性ワックスもしくは脂肪酸の放出速度を改変するためであり得る。これらはＰＣＴ  ＷＯ  ９３／１０７５８に記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９１】
送達系はまた、疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）ガラス形成材料を共製剤化することができる。適切なＨＤＣガラス形成材料には、ＰＣＴ  ＷＯ  ９６／０３９７８に記載されるものが含まれるがこれに限定されず、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、ＨＤＣとは、少なくとも１つのヒドロキシル基が疎水性部分で置換されている、広範な種々の疎水性誘導体化炭水化物をいう。適切なＨＤＣおよびそれらの合成の例が、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−−２  Ｃ．Ｋ．Ｌｅｅ編，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８０）において記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。他の合成は、例えば、Ａｋｏｈら、（１９８７）Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．５２：１５７０；Ｋｈａｎら、（１９９３）Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ  ３４：７７６７；Ｋｈａｎ（１９８４）Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．５６：８３３−８４４；およびＫｈａｎら、（１９９０）Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．１９８：２７５−２８３において記載されており、これらの開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９２】
１種より多くの医薬品の送達はまた、異なる材料またはその混合物を負荷した複数のコーティングおよび層を含む送達系を使用して達成することができる。本発明の固体用量送達系の投与は、他の従来的な治療とともに使用し、および他の治療的、予防的または診断的な物質とともに同時投与することができる。このような組成物は、本発明に包含される。
【０３９３】
固体送達系は、経粘膜的および吸入によるもの（鼻−咽頭および肺、経気管支および経肺胞を含む）を含むがこれらに限定されない任意の手段によって、治療剤を送達するために使用することができる。
【０３９４】
経粘膜送達のために適切である送達系には粉末が含まれるがこれに限定されない。
【０３９５】
吸入による投与のために適切な組成物には、粉末型の送達系が含まれるがこれに限定されない。吸入による粉末の送達における使用のために適切である種々の装置が存在する。例えば、Ｌｉｎｄｂｅｒｇ（１９９３）Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｆｏｒｕｍ  １９９３年１２月６〜７日における講演の要旨“Ｃｒｅａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ｆｏｒ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ”を参照のこと。この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明における使用のために適切であるさらなる装置には、ＷＯ  ９４１３２７１、ＷＯ  ９４０８５５２、ＷＯ  ９３０９８３２および米国特許第５，２３９，９９３号において記載されるものが含まれるがこれらに限定されず、これらの開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９６】
送達系は、好ましくは生物分解可能であり、特定の適用、および系の組成に依存して、所望の時間の期間にわたって、そこに組み込まれているイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を放出する。本明細書で使用される場合、「生物分解可能」という用語は、例えば、溶解、失透、加水分解または酵素反応によって、適切な使用の条件下で、例えば、戸外で、または身体中で分解する能力をいう。
【０３９７】
送達系に組み込まれる物質
本明細書に記載される、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、開示される組成物を使用して投与されてもよい。
【０３９８】
本発明のいくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、米国特許出願シリアル番号第０９／９２３，０２３号（２００２／０００９４６４として公開）に記載されている方法および組成物を使用して投与される。この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、修飾グリコシドを含む製剤中に提供される。修飾グリコシドには以下が含まれる：ラクチトール九酢酸、パラチニット九酢酸、グリコピラノシルソルビトール九酢酸、グルコピラノシルマンニトール九酢酸およびこれらの混合物が含まれる。修飾グリコシドは、ラクチトール（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−グルシトール）、パラチニット［ＧＰＳ（α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−ソルビトール）およびＧＰＭ（α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−マンニトール）のα混合物］、およびその個々のグリコシド成分ＧＰＳおよびＧＰＭ、マルチトール（４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール）、水素化マルトオリゴサッカリド（例えば、マルトトリトール、マルトテトライトール、マルトペンタイトール、マルトヘキサイトール、マルトオクタイトール、マルトノナイトールおよびマルトデカイトール）および水素化イソマルトオリゴサッカリド。修飾グリコシドは、例えば、グリコシドのエステルもしくはエーテル誘導体、またはグリコシドの混合エステルまたはエーテル誘導体であってもよい。修飾グリコシドは、サッカリドおよびオリゴサッカリド、例えば、フラノースまたはピラノースサッカリド単位、またはその混合物を含むことができる。
【０３９９】
修飾グリコシドの例示的な構造を以下に示す：
【０４００】
ラクチトール九酢酸（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−グルシトール九酢酸）
【化１７】
2008507585.tif 000029
【０４０１】
ＧＰＳ九酢酸（α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−ソルビトール九酢酸）
【化１８】
2008507585.tif 000030
【０４０２】
ＧＰＭ九酢酸（α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−マンニトール九酢酸）
【化１９】
2008507585.tif 000031
【０４０３】
マルチトール九酢酸（４−Ｏ−θ−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール九酢酸）
【化２０】
2008507585.tif 000032
【０４０４】
一実施形態において、修飾グリコシドは、以下に示す式１２または式１３によって表される。
【０４０５】
【化２１】
2008507585.tif 000033
【０４０６】
【化２２】
2008507585.tif 000034
【０４０７】
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６またはＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ６はアルキル、好ましくは、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ２５炭化水素、例えば、Ｃ１〜Ｃ１５炭化水素であり、または好ましい実施形態において、Ｃ１〜Ｃ８炭化水素、例えば、メチルまたはイソブチルであり；
ＯＲ２はモノサッカリドポリアルコール、好ましくは、還元型モノサッカリド５または６炭素ポリアルコール、例えば、リビトール、キシリトール、マンニトール、またはグルシトールであり；ならびに
ｎは１〜６であり、このとき各サブユニット、ｎが同じかまたは異なる置換基、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を含んでもよく、サブユニットは、Ｃ、ＮまたはＯ結合を介して、直鎖または分枝鎖で、位置Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５において連結されている。
【０４０８】
本発明の範囲内にある修飾グリコシドは、本明細書で水素化オリゴサッカリドとも呼ばれる、糖アルコールの修飾グリコシドを含む。修飾グリコシドは、一実施形態において、水素化マルトオリゴサッカリドの誘導体または水素化イソマルトオリゴサッカリドの誘導体である。本明細書で使用される場合、「水素化オリゴサッカリド」とは、末端サッカリド単位が還元されており、ポリアルコールの型である、約２〜７個のサッカリド単位を含むオリゴサッカリドをいう。本明細書で使用される場合、「水素化マルトオリゴサッカリド」という用語は、末端グルコース単位が還元されており、ポリアルコール、グルシトールの型である、グリコシド結合によって連結された約２〜７個のグルコース単位を含む分枝鎖または直鎖のオリゴサッカリドをいう。本明細書で使用される場合、「水素化イソマルトオリゴサッカリド」という用語は、末端フルクトース単位が還元されており、ポリアルコール、ソルビトールまたはマンニトールの型である、グリコシド結合によって連結された約２〜７個のグルコース単位を含む分枝鎖または直鎖のオリゴサッカリドをいう。
【０４０９】
修飾グリコシドは、一実施形態において、例えば、脂肪酸アシル基を有するグリコシド上の遊離のヒドロキシル基の少なくとも一部のエステル化によって、それらを疎水性にするように誘導体化されているグリコシドである。修飾グリコシドは、一実施形態において、糖アルコールのグリコシドの疎水性エステルまたは混合エステル誘導体である。１つの好ましい実施形態において、修飾グリコシドは、例えば、脂肪酸アシルエステルまたは長い炭化水素鎖エーテルを形成するように、遊離のヒドロキシル基の誘導体化によって、疎水性にされている、水素化マルトオリゴサッカリドの疎水性誘導体である。一実施形態において、修飾グリコシドは以下の式１４の化合物によって表される：
【０４１０】
【数１４】
2008507585.tif 000035
【０４１１】
ここでＹは、ｎサッカリド単位の各々が、グリコシド結合によって直鎖または分枝鎖で連結されている、サッカリド単位またはその誘導体を表し、ｎは１−６である；Ｘは５個または６個の炭素モノサッカリドポリアルコール、例えば、リビトール、キシリトール、マンニトールまたはグルシトールである。例えば、（Ｙ）ｎは、１→６または１→４結合のようなα−またはβ−グルコシド結合によって連結されているグルコース単位を含む、分枝鎖または直鎖のオリゴサッカリドであってもよく、Ｘは、１個のグルコース単位上のアノマー炭素へのグリコシド結合を介して連結されたポリアルコールであり得る。式１４の化合物において、サッカリド単位およびポリアルコール中の遊離のヒドロキシル基の全てまたは一部は、エステル、エーテル、混合エステルまたは混合エーテルの型で誘導体化される。例えば、遊離のヒドロキシル基は、Ｃ１〜Ｃ２５飽和または不飽和の分枝鎖または直鎖の脂肪酸、またはその混合物のアシルエステル、イソブチルエステル、またはエステルを形成するために、適切な試薬で反応されてもよい。従って、エステルまたはエーテル官能基を用いるヒドロキシル基の修飾は、化合物を疎水性にすることができる。例示的な化合物は以下に示される：
【０４１２】
４−Ｏ−（α−Ｄ−グルコピラノシル）４−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−グルシトール十二酢酸。
【化２３】
2008507585.tif 000036
【０４１３】
修飾グリコシド、ならびに生物活性剤、炭水化物、結合剤、界面活性剤、安定化ポリオールおよび薬物送達における使用のために適切である任意の他の構成物質のような他の成分を含む組成物もまた、本発明に包含される。生物活性剤、炭水化物、結合剤、界面活性剤、安定化ポリオールおよび薬物送達における使用のために適切である任意の他の構成物質は、本願を通して記載されるもののいずれかであってもよく、および本願を通して記載される量のいずれか存在してもよく、これには、上記で議論した疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）に関連して議論されるものが含まれる。
【０４１４】
その中に組み込まれた、固体送達系から放出可能な物質である修飾グリコシドを含む固体送達系が提供される。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の放出速度は、既知の放出速度を有する異なるガラス形成剤の添加によって調節することができる。好ましい実施形態において、固体送達系は、その中に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を有するガラス質のガラスマトリックスの型で修飾グリコシドを含む。１つの好ましい実施形態において、固体送達系における修飾グリコシドはアセチル化グリコシドである。好ましい修飾グリコシドは、ラクチトール九酢酸、パラチニット九酢酸、グリコピラノシルソルビトール九酢酸、グルコピラノシルマンニトール九酢酸、またはマルチトール九酢酸である。
【０４１５】
本発明はさらに、修飾グリコシド、ならびにカルボン酸、硝酸、硫酸、重硫酸、およびこれらの組み合わせのような第２の生理学的に受容可能なガラス材料を含む組成物を包含する。送達系はさらに、トレハロース八酢酸のような、任意の他の炭水化物および／または疎水性炭水化物誘導体（ＨＤＣ）を組み込むことができる。
【０４１６】
固体送達系は、微粒子、ミクロスフェア、または粉末を含む、任意の種々の型であり得る。
【０４１７】
本発明はさらに、固体送達系を作製する方法を包含する。一実施形態において、この方法は、ガラス質のガラスを形成可能である修飾グリコシドを形成する工程；修飾グリコシドならびにそこから放出されるイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を処理する工程、ならびにその中に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を有するガラス質のガラスマトリックスを形成する工程を含む。
【０４１８】
処理する工程は、グリコシドを流動させるために十分であり、かつ物質を不活性化するためには不十分である溶解温度で、修飾グリコシドを溶解すること、ならびに溶解物中にイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を組み込むこと、次いで、溶解物をクエンチすることによって実施することができる。この溶解物は、種々の型に処理することができる。処理する工程はさらに、少なくとも１種の修飾グリコシドならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を溶解する際に有効である溶媒中で、修飾グリコシドならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を溶解または懸濁すること、ならびに溶媒を蒸発させることによって、さらに実施することができる。
【０４１９】
修飾グリコシドを作製する方法もまた提供される。修飾グリコシドは、一実施形態において、修飾グリコシドを形成するために、グリコシド上の遊離のヒドロキシル基をアセチル化することによって提供することができる。一実施形態において、ラクチトール、パラチニット、グリコピラノシルソルビトール、またはグリコピラノシルマンニトールがアセチル化されて、修飾グリコシド、ラクチトール九酢酸、パラチニット九酢酸、グリコピラノシルソルビトール九酢酸、グルコピラノシルマンニトール九酢酸をそれぞれ形成する。
【０４２０】
本発明はさらに、修飾グリコシドを含むガラスマトリックスをさらに包含する。ガラスマトリックスの品質は、組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の所望の速度の放出を有するために、修飾炭水化物、および他の組み込まれる材料の選択によって改変することができる。他の材料は、最終的な組成物の特性を改変するためのプロセスの間に、ガラスマトリックスに組み込むことができ、これには、カルボン酸、硝酸、硫酸、重硫酸、およびこれらの組み合わせのような生理学的に受容可能なガラスが含まれる。
【０４２１】
本発明はまた、上記の固体用量送達系を提供する方法、および生物学的組織にこの系を送達する工程によって、生物活性物質を送達する方法を包含する。投与は、粘膜および吸入によるものを含む任意の適切な手段によってであり得る。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、送達系は、疎水性医薬品を送達するために利用される。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品が、ガラス質のガラスマトリックスを形成する際に特に有用である、糖アルコールの修飾グリコシドを含む製剤中も提供される。この修飾には、単一または混合のいずれかの組成物中のエステルおよびエーテル誘導体が含まれる。広範な種々の医薬品をガラスマトリックスに組み込むことができる。
【０４２４】
修飾グリコシドは、一実施形態において、グリコシド上の遊離のヒドロキシル基のエステル化によって形成される。本発明の範囲内にある好ましい修飾グリコシドには、ラクチトール九酢酸、パラチニット九酢酸、グリコピラノシルソルビトール九酢酸、およびグルコピラノシルマンニトール九酢酸が含まれるがこれらに限定されない。修飾グリコシドは、タブレット、粉末、ロゼンジ、移植物、およびミクロスフェアを含む異なる固体型に処理することができる、ガラス質のガラスを形成する際に有用である。
【０４２５】
ガラスマトリックスの形成のためのゲル−ゾル技術の使用は、モノリス、繊維、コーティング、フィルムなどのような可能な応用を有する。“Ｇｌａｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｇｌａｓｓ  Ｃｅｒａｍｉｃｓ  Ｆｒｏｍ  Ｇｅｌｓ，”Ｓ．Ｓａｋｋａ編（１９８７）Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎｄ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ。この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの応用は、現在、溶媒蒸発、および／または有機ガラス形成剤が使用される場合、溶解物からのいずれかで、ガラスマトリックスの形成の技術を使用して拡張することができる。本発明に記載される修飾グリコシドを形成する新規な有機ガラスの群の特定の利点は、それらの低いコスト、生物分解性、合成の容易さ、ならびに生物活性物質および光学的活性物質（例えば、色素およびフィトクローム）のような有機分子、および混合した遷移金属オキシドおよび金属アルコキシドのような無機化合物でさえも含む種々の活性物質についての良好な溶媒特性である。
【０４２６】
修飾グリコシドの形成
修飾グリコシドは、一実施形態において、グリコシド上の遊離のヒドロキシル基のエステル化によって形成される。例えば、遊離のヒドロキシル基の全てが、酢酸またはプロピオン酸、またはその混合物を用いてエステル化することができる。代替的には、部分的なまたは混合したエステルを形成することができる。
【０４２７】
グリコシドをエステル化するための方法は当分野において利用可能である。例えば、グリコシドは、無水酢酸中の酢酸ナトリウムで処理されて、アセチル化ポリオールを形成することができる。加えて、部分的なまたは混合したエステルは、反応条件および試薬の量の操作によって形成することができる。このような部分的および／または混合したエステルもまた、本発明に包含される。
【０４２８】
種々の修飾グリコシドが本発明の範囲内にある。例えば、糖アルコールのポリオールグリコシドは、アセチル基でエステル化されてもよい。好ましい実施形態において、ポリオールは、ラクチトール（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−グルシトール）、パラチニット［ＧＰＳ（α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−ソルビトール）およびＧＰＭ（α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−マンニトール）の混合物］、およびその個々のグリコシド成分ＧＰＳ（本明細書ではグルコピラノシルソルビトールとも呼ばれる）およびＧＰＭ（本明細書ではグルコピラノシルマンニトールとも呼ばれる）である。加えて、ポリオールは、マルチトール（４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール）、または水素化マルトオリゴサッカリドおよび水素化イソマルトオリゴサッカリドであり得る。
【０４２９】
一実施形態において、グリコシドはエステル化され、酢酸および無水酢酸で処理される。この例には、酢酸および無水酢酸で処理されて、ラクチトール九酢酸、パラチニット九酢酸、グリコピラノシルソルビトール九酢酸、およびグルコピラノシルマンニトール九酢酸をそれぞれ形成する、ラクチトール、パラチニット、ＧＰＳ、またはＧＰＭのエステル化が含まれるがこれらに限定されない。
【０４３０】
反応生成物は、核磁気共鳴スペクトル分析法（ＮＭＲ）を含むがこれに限定されない、当分野において公知である方法によって構造的に特徴付けることができ、およびその物質科学的特性は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって特徴付けることができる。修飾グリコシドについての特徴的な融点およびＴｇ（ガラス転移温度）もまた、ＤＳＣおよび当分野において公知である他の方法によって決定することができる。
【０４３１】
本発明に包含される組成物のＴｇは低く、典型的には２００℃未満であり、そして驚くべきことに、溶解温度からは予測可能ではない。一般的に、溶解物を冷却することから、または溶媒を減少することを用いる、本明細書に記載されるガラスマトリックスの結晶化する傾向は低い。修飾グリコシドを使用して形成されるガラスは、熱分解を伴わない生物学的に活性な化合物のような物質の組み込みのために適切な溶解温度を有し、大気温度よりも上のＴｇを有する。
【０４３２】
Ｔｇに近接した温度にある溶解物の失透と流動性の両方は、他の誘導体糖および特定の有機活性物質のような修飾因子によって制御することができる。適切な誘導体糖および有機活性物質は、例えば、ＰＣＴ  ＧＢ９５／０１８６１に記載され、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４３３】
本明細書で使用される場合、大気温度は、任意の所定の環境の周囲の環境の温度である。典型的には、大気温度は、一般的には２０〜２２℃である「室温」である。しかし、「恒温室」の大気温度（例えば、細菌学的増殖用）は３７℃であり得る。従って、大気温度は、それが使用される状況から容易に決定され、当業者によって十分に理解される。
【０４３４】
送達系の形成
修飾グリコシドは、その中に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を任意に有する生物分解可能な送達系を形成するために使用することができる。修飾グリコシドは、本明細書では、送達系を形成するために使用される「媒体」と呼ばれる。本明細書で使用される場合、「送達系」という用語は、その中に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を有する修飾グリコシドの任意の型をいう。好ましくは、送達系は、その中に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を有するアモルファスガラスマトリックスの型である。ガラスマトリックスは、マトリックスを形成する材料の選択、マトリックスを形成する条件の選択、および放出の速度を改変することができる他の物質の添加によって、その中に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の所望の放出速度を有するように設計することができる。
【０４３５】
修飾グリコシドは、クエンチされた溶解物または溶媒の蒸発のいずれかから、ガラスを容易に形成する。アモルファス炭水化物ガラスマトリックスを形成する方法の例は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ”  Ｖｏｌ．１（Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ編）１９８２に記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４３６】
精製型の修飾グリコシド、ならびに組み込まれるイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、適切なモル比で一緒に密接に混合することができ、透明になるまで溶解する。適切な溶解条件には、開放系のガラスフラスコ中での５０〜２５０℃で約１〜２分間の溶解が含まれるがこれに限定されない。これは流動性の溶解物を生じ、この溶解物は、必要とされる場合、溶解物中に物質を溶解する前にわずかに冷却させることができ、そして例えば、真鍮プレート上に、または成型送達媒体のための金属の型に注ぐことによってガラスにクエンチする。溶解温度は注意深く制御することができ、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、あらかじめ溶解した製剤中に組み込むか、またはクエンチングの前に、冷却している溶解物中で攪拌することのいずれかが可能である。
【０４３７】
溶解物は熱的に安定であり、変性を伴うことなく有機分子の組み込みを、またはそれらの物理的な性質の変化を伴うことなくコア分子の懸濁を可能にする。ガラス溶解物はまた、ミクロンサイズの粒子をコートするために使用することができる。このことは、吸入による治療剤の投与のために、吸湿性活性成分を含む吸湿性でない粉末の製剤において特に重要である。
【０４３８】
代替として、ガラス質送達系が、溶媒または溶媒の混合物中の溶液中に組み込まれた修飾グリコシドならびに物質の蒸発によって形成することができる。適切な有機溶媒には、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、および高級アルコールが含まれるがこれらに限定されない。溶媒の正確な性質は、それが送達系の構成から完全に除去されるので重要ではない。好ましくは、修飾グリコシドと、組み込まれるイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の両方が溶媒中で可溶性である。しかし、溶媒は、修飾グリコシドを溶解してもよく、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の懸濁物が、マトリックス中に組み込まれることを可能にしてもよい。好ましくは、溶媒を濃縮する際に、修飾グリコシドの結晶化は起こらない。その代わりに、アモルファス固体（本明細書では、「ガラス」または「ガラスマトリックス」）が産生され、これはクエンチしたガラスと類似の特性を有する。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、溶液中で、または粒子懸濁物としてのいずれかで、容易に組み込むことができる。
【０４３９】
乾燥に際してガラスを形成するために十分な量の修飾グリコシドを含む、組み込まれるイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の溶液は、凍結乾燥、真空、噴霧、ベルト、空気、または流動床乾燥を含むがこれらに限定されない、当分野において公知である任意の方法によって乾燥することができる。別の適切な乾燥の方法である、シロップを大気温度下で真空にさらすことは、ＰＣＴ  ＧＢ９６／０１３６７に記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ガラス中の固溶体または微細な懸濁物中に均質に分配されたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含むガラスの形成後、次いでこのガラスは、均一に規定されたサイズの微粒子を与えるために、粉砕および／または微粉化することができる。
【０４４０】
異なる投薬スキームもまた、製剤化された送達系によって達成することができる。送達系は、投与後に、送達系からのイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の溶解および放出の際に、組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の迅速な放出または浸水用量を可能にする。遅い水溶性のガラスおよびプラスチック、例えば、リン酸、硝酸またはカルボン酸のガラス、およびラクチド／グリコリド、グルクロニドまたはポリヒドロキシ酪酸プラスチックおよびポリエステルを有する媒体の共製剤は、より遅い放出および延長された投薬効果のためのより遅く溶解する媒体を提供する。任意に、物質は、マトリックス、例えば、ポリビニルピロリドンの再結晶化を遅らせるガラス質マトリックスに組み込むことができ、または疎水性物質は、これらの物質、例えば、水不溶性ワックスもしくは脂肪酸の放出速度を改変するために、マトリックスに組み込むことができる。ＰＣＴ  ＷＯ  ９３／１０７５８、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４４１】
送達系はまた、疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）ガラス形成材料を共製剤化することができる。ＨＤＣガラス形成材料は、ＰＣＴ  ＷＯ  ９６／０３９７８に記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用される場合、ＨＤＣとは、少なくとも１つのヒドロキシル基が疎水性部分で置換されている、広範な種々の疎水性誘導体化炭水化物をいう。適切なＨＤＣおよびそれらの合成の例が、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｆｏｏｄ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−−２  Ｃ．Ｋ．Ｌｅｅ編，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８０）において記載されている。他の合成は、例えば、Ａｋｏｈら、（１９８７）Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．５２：１５７０；Ｋｈａｎら、（１９９３）Ｔｅｔｒａ．Ｌｅｔｔｓ  ３４：７７６７；Ｋｈａｎ（１９８４）Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．５６：８３３−８４４；およびＫｈａｎら、（１９９０）Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．１９８：２７５−２８３において記載されており、これらの開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４４２】
１種より多くの医薬品の送達はまた、異なる材料またはその混合物を負荷した複数のコーティングおよび層を含む送達系を使用して達成することができる。本発明の固体用量送達系の投与は、他の従来的な治療とともに使用し、および他の治療的、予防的または診断的な薬剤とともに同時投与することができる。
【０４４３】
固体送達系は、経粘膜的および吸入によるもの（鼻−咽頭および肺、経気管支および経肺胞を含む）を含むがこれらに限定されない任意の手段によって、治療剤を送達するために使用することができる。
【０４４４】
吸入による投与のために適切な組成物には、粉末型の送達系が含まれるがこれに限定されない。吸入による粉末の送達における使用のために適切である種々の装置が存在する。例えば、Ｌｉｎｄｂｅｒｇ（１９９３）Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｆｏｒｕｍ  １９９３年１２月６〜７日における講演の要旨“Ｃｒｅａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ｆｏｒ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ”を参照のこと。本発明における使用のために適切であるさらなる装置には、ＷＯ  ９４／１３２７１、ＷＯ  ９４／０８５５２、ＷＯ  ９３／０９８３２および米国特許第５，２３９，９９３号において記載されるものが含まれるがこれらに限定されず、これらの開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４４５】
送達系は、好ましくは生物分解可能であり、特定の適用、および系の組成に依存して、所望の時間の期間にわたって、そこに組み込まれている物質を放出する。本明細書で使用される場合、「生物分解可能」という用語は、例えば、溶解、失透、加水分解または酵素反応によって、適切な使用の条件下で、例えば、戸外で、または身体中で分解する能力をいう。
【０４４６】
送達系に組み込まれる物質
本明細書に記載される、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、開示される組成物を使用して投与されてもよい。
【０４４７】
本明細書に記載されるガラス製剤のいくつかの実施形態において、イロプロストは重量で約０．０１％〜約３０％の濃度で存在する。本明細書に記載されるガラス製剤の他の実施形態において、イロプロストは重量で約０．０５％〜約２０％の濃度で存在する。本明細書に記載されるガラス製剤のいくつかの実施形態において、イロプロストは重量で約０．１％〜約５％の濃度で存在する。本明細書に記載されるガラス製剤のさらなる実施形態において、イロプロストは重量で約０．１％〜約１％の濃度で存在する。本明細書のいくつかの実施形態において、ガラス製剤は１種以上の疎水性誘導体化炭水化物（ＨＤＣ）または修飾グリコシドを含む。疎水性誘導体化炭水化物または修飾グリコシドは、オリゴサッカリドエステル誘導体であってもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ガラス製剤はＴＲ１５３を含む。ＴＲ１５３は、６：６’‐ビス（β−テトラアセチル  グルクロニル）ヘキサアセチル  トレハロースである。Ｒ．Ａｌｃｏｃｋら；Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ｆｒｏｍ  ｓｐａｒｙ  ｄｒｉｅｄ  ＯＥＤ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ８２：４２９−４４０（２００２）およびＩ．Ｇ．Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｒｅｌｅａｓｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｔｒｅｈａｌｏｓｅ  ｅｓｔｅｒ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ｖｉａ  ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２５４：２１１−２２２（２００３）を参照のこと。これらの開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＴＲ１５３の構造を以下に示す：
【０４４８】
【化２４】
2008507585.tif 000037
【０４４９】
いくつかの実施形態において、１つ以上のＨＤＣまたは修飾グリコシドが、重量で約９９．９〜約１０％の間の濃度で存在する。本明細書に記載されるガラス製剤の他の実施形態において、１種以上の安定化ポリオールが、重量で約９９．７〜約５０％の間の濃度で存在する。本明細書に記載されるガラス製剤のいくつかの実施形態において、１種以上の安定化ポリオールが、重量で約９９．７〜約６５％の間の濃度で存在する。
【０４５０】
本明細書に記載されるガラス製剤のいくつかの実施形態において、ガラス製剤は、１種以上の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態において、１種以上の界面活性剤は、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールまたはジパルミトイルホスファチジルコリンである。いくつかの実施形態において、１種以上の界面活性剤は、重量で約０．０１％〜約３０％の間の濃度で存在する。本明細書に記載されるガラス製剤の他の実施形態において、１種以上の界面活性剤は、重量で約０．１％〜約２０％の間の濃度で存在する。本明細書に記載されるガラス製剤のさらなる実施形態において、１種以上の界面活性剤は、重量で約０．１％〜約１０％の間の濃度で存在する。本明細書に記載されるガラス製剤の付加的な実施形態において、１種以上の界面活性剤は、重量で約０．１％〜約５％の間の濃度で存在する。
【０４５１】
本発明のいくつかの実施形態において、ガラス製剤は１種以上の安定化ポリオールを含む。例えば、いくつかの実施形態において、ガラス製剤はトレハロースを含む。本明細書に記載されるガラス製剤のいくつかの実施形態において、１種以上の安定化ポリオールが、重量で約０％〜約５０％の間の濃度で存在する。本明細書に記載されるガラス製剤の他の実施形態において、１種以上の安定化ポリオールが、重量で約０．１％〜約３０％の間の濃度で存在する。本明細書に記載されるガラス製剤のいくつかの実施形態において、１種以上の安定化ポリオールが、重量で約０．１％〜約２０％の間の濃度で存在する。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、ガラス製剤は、重量で約０．１％〜約５％の間のイロプロスト、約０．１％〜約５％の間のジパルミトイルホスホグリセロールおよび／または約０．１％〜約５％の間のジパルミトイルホスファチジルコリン、および約０％〜約２０％の間のトレハロースを含み、製剤の残りはＴＲ１５３を含む。いくつかの実施形態において、ガラス製剤は、重量で５％未満のジパルミトイルホスホグリセロールを含む。いくつかの実施形態において、ガラス製剤は、２０％未満の水を含む溶媒中で可溶化される。いくつかの実施形態において、ガラス製剤中の粒子は、直径が約１０ミクロン未満の寸法を有する。いくつかの実施形態において、ガラス製剤中の粒子は、約０．２ミクロン〜約１０ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する。いくつかの実施形態において、ガラス製剤中の粒子は、約０．５ミクロン〜約５ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する。いくつかの実施形態において、ガラス製剤中の粒子は、直径が約１ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する。いくつかの実施形態において、ガラス製剤中の粒子は、直径が約２．２ミクロンのメジアンサイズを有する。いくつかの実施形態において、ガラス製剤中の粒子は、直径が約５ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する。いくつかの実施形態において、ガラス製剤中の粒子は、直径が約８ミクロンの質量メジアン空気力学的直径を有する。いくつかの実施形態において、ガラス製剤は、ジパルミトイルホスファチジルグリセロールを含まないが、ジパルミトイルホスファチジルコリンを含む。いくつかの実施形態において、イロプロストは、重量で約０．３％の濃度で存在する。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、ガラス製剤は、以下の実施例２８に記載されるイヌモデルにおいて評価したときに、肺投薬後２４時間にわたって１０％より高い生物学的利用能を提供する。いくつかの実施形態において、ガラス製剤は、以下の実施例２８に記載されるイヌモデルにおいて評価したときに、約２時間より長くかつ約２４時間未満の間、１０倍の範囲内の血漿イロプロストレベルを維持する。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、ガラス製剤は、２年間大気温度（２０〜２５℃）で保存したときに、１．５％を超えない、全体のイロプロスト関連物質または分解産物を含む。
【０４５５】
本発明の一実施形態において、組み合わせ治療は、肺高血圧症を治療するために開示される。この実施形態の一態様において、イロプロスト以外の医薬品が、イロプロストを含む微粒子に加えて投与される。微粒子は、本明細書で議論される任意の微粒子であってもよい。他の医薬品はイロプロストと同じ微粒子中に含まれてもよく、またはこれは別々の微粒子中にあってもよい。代替的には、他の医薬品は、微粒子以外の型で投与されてもよい。他の医薬品は、イロプロストを含む微粒子と同時に投与されてもよく、またはイロプロストを含む微粒子の投与の前／後の任意の所望の時点で投与されてもよい。
【０４５６】
一実施形態において、イロプロスト以外の医薬品は、イロプロストのそれとは区別できるメカニズムを通して、血管の血管刺激（例えば、血管拡張）を調節する、エンドセリン受容体アンタゴニストであってもよい。好ましくは、エンドセリン受容体アンタゴニストは、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（商標）、Ａｃｔｅｌｉｏｎ）、アムブリセンタン（Ｍｙｏｇｅｎ）およびシタキセンタン（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からなる群より選択される。
【０４５７】
別の実施形態において、イロプロストに加えて投与される医薬品は、プロスタサイクリンの活性、生物学的利用能、半減期を調節し、またはプロスタサイクリンの望ましくない副作用を改善する医薬品である。１つの好ましい実施形態において、イロプロストに加えて投与される医薬品は、プロスタサイクリン活性を増強するように適合させた、好ましくは、エノキシモン、ミルリノン（Ｐｒｉｍａｃｏｒ（登録商標））、アムリノン（Ｉｎｏｃｏｒ（登録商標））、シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））およびバルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））からなる群より選択されるＰＤＥ阻害剤である。
【０４５８】
エポプロステロール誘導体
いくつかの実施形態において、イロプロストに加えて投与される医薬品はエポプロステロール誘導体である。プロスタサイクリン（Ｆｌｏｌａｎ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）の連続的注入は、重篤な肺高血圧症を有する患者の制御された研究において死亡率を減少した最初の治療であった。しかし、その使用には多数の深刻な欠点が付随する（Ｂａｒｓｔ  ＲＪ．ら、１９９６  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３４：２９６−３０１；Ｂａｄｅｓｃｈ  Ｄ．Ｂ．ら、２０００  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １３２：４２５−４３４）。肺選択性の欠如は、全身性の副作用を生じ、耐性は用量の進行性の増加に導き、そして静脈内カテーテルの反復性感染が存在する可能性がる。代替として、吸入された一酸化窒素は肺選択性を有するが、これは、肺血管系においてプロスタサイクリンよりも効力が弱い。さらに、連続的な一酸化窒素の吸入の中断は、リバウンドの肺高血圧症を引き起こす可能性がある。プロスタサイクリンの有益な効果を吸入適用の効果と組み合わせるように設計すると、エアゾール化プロスタサイクリンは、急性呼吸不全を有する患者において強力な肺血管拡張剤であり、十分に通気された肺領域中での優先的な血管拡張を働かせることが見出された（Ｗａｌｍｒａｔｈ  Ｄ．ら、１９９３  Ｌａｎｃｅｔ  ３４２：９６１−９６２；Ｗａｌｍｒａｔｈ  Ｄ．ら、１９９５  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １５１：７２４−７３０；Ｗａｌｍｒａｔｈ  Ｄ．ら、１９９６  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １５３：９９１−９９６；Ｚｗｉｓｓｌｅｒ  Ｂ．ら、１９９６  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １５４：１６７１−１６７７）。同様の結果は、肺線維症および重篤な肺高血圧症を有する自発呼吸する患者において得られた（Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ  Ｈ．ら、１９９９  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １６０：６００−６０７）。
【０４５９】
３つのエポプロステロールアナログ：トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ベラプロスト、およびイロプロストがＰＡＨの治療のためにおいて研究されてきた。トレプロスチノールは、エポプロステノールの安定なアナログであり、これは、連続して皮下的に与えられる。投薬量の増大は、顕著な注入部位の痛みによって制限されてきた。従って、多くの患者は、治療用量を受けない。ベラプロストは、経口的に活性であり、ＰＡＨの研究においては、３ヶ月および６ヶ月では利点を示したが、９ヶ月または１２ヶ月ではそうではなかった（Ｂａｒｓｔ，ＲＪ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，２００３．Ｊｕｎｅ  １８；４１（１２）：２１１９−２５）。上記に議論したように、イロプロストは、微粒子型で投与される。いくつかの実施形態において、イロプロストは、イロプロストが微粒子型で投与されない場合に必要とされるものよりも、少ない頻度で投与される。投与の頻度は、異なるメカニズムを通して肺高血圧症に対して治療的効果を有し、かつイロプロストと相乗作用的に働く可能性がある、イロプロストに加えて薬剤を投与することによってさらに減少させる可能性がある。
【０４６０】
エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＴＲＡ）
いくつかの実施形態において、イロプロストに加えて投与される医薬品は、エンドセリン受容体アンタゴニストである。エンドセリン−１は、肺動脈高血圧症において病原性の役割を有すること、およびエンドセリン受容体の遮断は有益であり得ることの証拠が増加しつつある。エンドセリン−１は、強力な血管収縮剤であり、かつ肺動脈高血圧症を有する患者の血漿および肺組織において過剰発現される平滑筋分裂促進因子である。２つのクラスのエンドセリン受容体：エンドセリンＡ、ＥＴ−ＡおよびエンドセリンＢ、ＥＴ−Ｂが存在し、これらは血管直径を調節する際に有意に異なる役割を果たす。平滑筋細胞上に局在するＥＴ−Ａ受容体へのＥＴ−Ａの結合は、血管収縮を引き起こすのに対して、血管内皮上に局在するＥＴ−Ｂ受容体へのエンドセリンの結合は、一酸化窒素の産生を通して血管拡張を引き起こす。ＥＴ−Ｂ受容体のこの後者の活性は、対抗制御的であると考えられており、過度の血管収縮に対して防御する。
【０４６１】
それゆえに、肺高血圧症を治療するための別のアプローチは、これらのエンドセリン受容体の遮断であった。２つの型のＥＴＲＡ：ＥＴ−ＡとＥＴ−Ｂの両方の受容体を遮断する二重ＥＴＲＡ、およびＥＴ−Ａのみを遮断する選択的ＥＴＲＡが開発された。
【０４６２】
二重エンドセリン受容体アンタゴニスト
第１世代のＥＴＲＡは非選択性であり、ＥＴ−Ａ受容体とＥＴ−Ｂ受容体の両方を遮断する。ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（商標））は、最初にＦＤＡに認可されたＥＴＲＡである（米国特許第５，２９２，７４０号；その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ボセンタン（エンドセリン受容体ＡおよびＢのアンタゴニスト）の２つのプラセボ対照試験が行われてきた（Ｃｈａｎｎｉｃｋ  Ｒ．Ｎ．ら、２００１  Ｌａｎｃｅｔ  ３５８：１１１９−１１２３；Ｒｕｂｉｎ  Ｌ．Ｊ．ら、２００２  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４６：８９６−９０３）。全体の群において６分間の歩行試験が改善したが、しかし改善はより多い用量で使用したときにより大きかった。しかし、肝毒性がより高い用量で発生した。
【０４６３】
選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト
第２世代のＥＴＲＡは、ＥＴ−Ｂ受容体に優先して、ＥＴ−Ａ受容体に結合する。現在、臨床試験にある２つの選択的ＥＴＲＡが存在する：シタキセンタンおよびアムブセンタンである（ＢＳＦ  ２０８０７５）。純粋なエンドセリンＡアンタゴニスト、シタキセンタンは、開かれたパイロット研究において使用されてきた。これは、６分間の歩行試験において改善を示し、肺血管抵抗性を３０％減少した（Ｂａｒｓｔ  Ｒ．Ｊ．ら、２０００  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０２：ＩＩ−４２７）。
【０４６４】
より強力なエンドセリン化合物、ＴＢＣ３７１１（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、２００１年１２月にフェーズＩ試験に入った。この薬物は、慢性心不全および本態性高血圧症を治療するための潜在能力を保持している。
【０４６５】
肺高血圧症の治療のためにすでに他の医薬を受けている患者においてボセンタンを使用する小規模の臨床試験が存在する（Ｈｏｅｐｅｒ  Ｍ．Ｍ．ら、２００３“Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ”  Ａｂｓｔｒ．Ａ２７５，２００３年５月１８日；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ｒｏｕｎｄｔａｂｌｅ  ２００２，Ｐｈａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．ｏｒｇ／ｍｅｄｉｃａｌ／ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ＰＨ／２００２春）。本発明の好ましい実施形態において、組み合わせ治療は、肺高血圧症を治療するために、好ましくは、相乗作用的に、区別できるメカニズムを通して組み合わせて作用するイロプロストおよびボセンタンを含む。なお別の好ましい実施形態において、イロプロストは、シタキセンタンと組み合わせられる。なお別の実施形態において、イロプロストは、アムブリセンタンと組み合わせられる。なお別の実施形態において、イロプロストは、エアゾール化され、ボセンタン、またはシタキセンタン、またはアムブリセンタンと組み合わせて投与される。別の実施形態において、イロプロストは、肺高血圧症の組み合わせ治療において、ＴＢＣ３７１１と組み合わせられる。
【０４６６】
一酸化窒素産生
いくつかの実施形態において、イロプロストに加えて投与される医薬品は、一酸化窒素または一酸化窒素の基質である医薬品である。一酸化窒素の内皮産生は、肺高血圧症とともに減少し、有効であるが投与することが困難である、連続して吸入した一酸化窒素を与えることによって、または一酸化窒素についての基質であるＬ−アルギニンを増加させることによってのいずれかで、この欠損を逆転するための試みを促進する（Ｎａｇａｙａ  Ｎ．ら、２００１  Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １６３：８８７−８９１）。Ｌ−アルギニンの補充の試みは現在進行中である。
【０４６７】
ＰＤＥ阻害剤
いくつかの実施形態において、イロプロストに加えて投与される医薬品はＰＤＥ阻害剤である。一酸化窒素の供給を増加させることに加えて、平滑筋細胞における環状ヌクレオチド第２メッセンジャーレベルを直接的に増加させる試みがなされてきた。勃起不全のために使用されるシルデナフィルは、ペニスの海綿体およびまた肺に存在する酵素５型ホスホジエステラーゼを遮断する。このことは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、好ましくは、シルデナフィルのような５型ＰＤＥ阻害剤が、比較的選択的な肺血管拡張剤であり得る可能性を提起する。組み合わせ治療における標的化合物としての本発明者らのＰＤＥ阻害剤の選択を支持する経験的な証拠が存在する（例えば、Ｍｉｃｈｅｌａｋｉｓ  Ｅ．ら、２００２  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０５：２３９８−２４０３；Ｇｈｏｆｒａｎｉ  Ｈ．ら２００２  Ｌａｎｃｅｔ  ３６０：８９５−９００を参照されたい；これらの開示は全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【０４６８】
エアゾール化プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）は、上記のように選択的肺血管拡張について示唆されてきたが、その効果は、噴霧の終了後に急速に頭打ちとなる。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害による第２メッセンジャーｃＡＭＰの安定化は、噴霧されたＰＧＩ２に対する血管拡張応答の増幅のためのストラテジーとして示唆されてきた。特異的ＰＤＥ阻害剤の閾値下用量の血管内または経気管支投与によって達成される、肺ＰＤＥ３／４阻害は、吸入されたＰＧＩ２に対する肺血管拡張応答を相乗的に増幅し、換気血流均等の改善および肺水腫形成の減少を伴った。従って、噴霧したＰＧＩ２およびＰＤＥ３／４阻害の組み合わせは、呼吸不全および肺高血圧症におけるガス交換の維持を伴う、選択的肺血管拡張のための新たな概念を提供する可能性がある（Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙ  Ｒ．Ｔ．ら、２０００  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２９２：５１２−２０）。このような組み合わせ治療が、肺高血圧症の治療において有効である可能性があることを示す小規模の臨床研究のいくつかの報告が存在する（Ｇｈｏｆｒａｎｉら、２００２  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ３０：２４８９−９２；Ｇｈｏｆｒａｎｉら、２００３  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ４２：１５８−１６４；Ｇｈｏｆｒａｎｉら、２００２  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １３６：５１５−２２）。
【０４６９】
環状−３’，５’−ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）のアイソザイムは、環状−３’，５’−アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）シグナル伝達経路の決定的に重要な成分である。ＰＤＥアイソザイムのスーパーファミリーは、少なくとも９個の遺伝子ファミリー（型）：ＰＤＥ１〜ＰＤＥ９からなる。ＰＤＥファミリーは非常に多様であり、かついくつかのサブタイプおよび多数のＰＤＥのアイソフォーム−スプライス変異型からなる。ＰＤＥアイソザイムは、種々の細胞型におけるディファレンシャルな発現と同様に、分子構造、触媒特性、細胞内調節および局在、ならびに選択的阻害剤に対する選択性が異なる。
【０４７０】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤は、環状ＡＭＰの不活性化を遮断することによって働く、肺高血圧症の治療において使用される任意の薬物として本明細書で定義される。５つの主要なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）のサブタイプが存在する；薬物エノキシモン（ＰＤＥ  ＩＶを阻害する）およびミルリノン（Ｐｒｉｍａｃｏｒ（登録商標））（ＰＤＥ  ＩＩＩｃを阻害する）が、医学的に最も一般的に使用されている。他のホスホジエステラーゼ阻害剤には、心筋機能、肺および全身の血管拡張を改善するために使用されるアムリノン（Ｉｎｏｃｏｒ（登録商標））、ならびにシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））およびバルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標））−選択的ホスホジエステラーゼＶ阻害剤が含まれる。
【０４７１】
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｕｓｉｎｅｓｓｗｉｒｅ．ｃｏｍ／ｗｅｂｂｏｘ／ｂｗ．０４２８０３／２３１１８５４３９．ｈｔｍは、臨床実験に参加した勃起不全を有する多様な人種的起源の米国人の７９％が、プラセボを受けた人の１９％と比較して、治験薬を用いる治療後に勃起の改善を報告する、タダラフィルに対するデータを報告した。米国およびプエルトリコにおいて行われたこの新たな研究の結果は、今日シカゴにおけるＴｈｅ  ９８ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにおいて提示された。ＥＤは、全世界で１億５２００万人の男性に影響を与えていると見積もられている状態である。
【０４７２】
タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））は、勃起不全の治療のためにＬｉｌｌｙ  ＩＣＯＳ  ＬＬＣによって開発されたＰＤＥ５阻害剤である。タダラフィルは、ヨーロッパ、オーストラリア、ニュージーランド、およびシンガポールにおいては処方箋によって利用可能である。タダラフィルについての米国の監督官庁の決定は、２００３年の後半には行われると予想されている。
【０４７３】
研究の著者であり、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｌｅｖｅｌａｎｄの泌尿器科準教授のＡｌｌｅｎ  Ｓｅｆｔｅｌ医学博士は、「Ｃｉａｌｉｓを用いる治療は勃起不全を改善し、これには、挿入および性交における試みの成功の数の増加、ならびに勃起の改善が含まれた。」と述べた。「私は、軽度から重度のＥＤを有する、多様な人種的起源のこれらの米国人において見られた耐容性プロフィールに満足した。」
軽度から重度のＥＤを有する男性において、Ｃｉａｌｉｓの効力および安全性を評価するために設計された、ランダム化されたプラセボ対照臨床研究において、米国およびプエルトリコにおける２０７名の参加者は、１２週間の期間にわたって、２０ｍｇのＣｉａｌｉｓまたはプラセボのいずれかを受けるように割り当てられた。治療フェーズには、ベースライン勃起不全を決定するための４週間の無治療フェーズが先行した。患者は、性行為の前の彼らが選択した時点で必要に応じて薬物を取るように助言され、Ｃｉａｌｉｓは３６時間までの間有効であり得るという情報が得られた。この研究において、男性は、脂肪含量については制限がない、通常の食事を取るように助言された。
【０４７４】
この研究において、Ｃｉａｌｉｓで治療した７９％の患者が、包括的評価質問（Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎ）によって決定されるように、プラセボでの１９パーセントと比較して、勃起の改善を報告した。さらなる知見は、性的経験プロフィール日記（Ｓｅｘｕａｌ  Ｅｎｃｏｕｎｔｅｒ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｄｉａｒｙ）に記録されているように、プラセボの４３パーセントと比較して、膣挿入の試みの７７パーセントが、Ｃｉａｌｉｓを摂取した男性において成功したことを示した（０．００１未満のｐ）。さらに、Ｃｉａｌｉｓを摂取した男性は、プラセボを摂取した男性についての２３パーセントと比較して、性行為の試みの６４パーセントを完了することができた（０．００１未満のｐ）。最後に、Ｃｉａｌｉｓを摂取した男性は、全ての他の評価項目について、プラセボと比較して有意な改善を達成した。
【０４７５】
この研究において最も共通して報告された（５パーセント以上）、治療によって現れる副作用は、頭痛、背痛、および胃のむかつきであった。副作用のために研究を中断した、Ｃｉａｌｉｓを摂取した患者の数は、プラセボについての２パーセントと比較して、５パーセントであった。
【０４７６】
米国泌尿器科学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の年次総会で発表された第２の臨床研究は、全世界の多くの国で行われたＣｉａｌｉｓのフェーズＩＩＩ臨床試験に以前に登録されていた、ＥＤを有する１，１７３名の男性におけるＣｉａｌｉｓの長期的な安全性および耐容性を評価するために設計された。これらの男性の中には、ＥＤに付随する一連の合併症の症状、例えば、心臓血管疾患および真正糖尿病を有する人が含まれた。報告されたデータは、少なくとも１年の治療を完了した患者からであった。
【０４７７】
全ての研究の参加者は、最初に１０ｍｇのＣｉａｌｉｓを受けた；評価期間の間、患者の８３パーセント（ｎ＝９７０）が彼らの投薬量を２０ｍｇまで増加した。患者は、性行為の前に必要に応じて治療を受けるように助言された。
【０４７８】
他のＣｉａｌｉｓ臨床試験と同様に、この研究において最も共通して報告された、治療によって現れる副作用は、頭痛、および胃のむかつきであった。患者の５パーセントが副作用のために研究を中断した。任意の個々の有害な事象についてのこの研究における中断の割合は１％未満であった。
【０４７９】
Ｂａｙｅｒは、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標）（バルデナフィルＨＣｌ）が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって、勃起不全（ＥＤ）の治療のために認可されたことを報告した。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａ．ｂａｙｅｒ．ｃｏｍ／ｓｅｒｖｌｅｔ／Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ  ｐａｇｅｎａｍｅ＝Ｂａｙｅｒ／ＢＰＰ／Ａｒｔｉｃｌｅ。Ｌｅｖｉｔｒａは、次の数週間以内に全国的に薬局で入手可能であると予測されている。
【０４８０】
「臨床試験において、Ｌｅｖｉｔｒａは迅速に作用することが示された。より重要なことには、Ｌｅｖｉｔａは、彼らが初めてそれを摂取したときに、男性の大部分について性的反応を改善することが示され、これは長時間にわたり一貫して作用した。」と、Ｌｅｖｉｔｒａの研究者であり、男性の性的機能不全の分野において全国的に認められている専門家であるＭｙｒｏｎ  Ｍｕｒｄｏｃｋ医学博士は述べた。
【０４８１】
ＢａｙｅｒおよびＧＳＫは、５，７００人を超える男性を含む５０回を超える試験を含む、広範な臨床試験プログラムにおいてＬｅｖｉｔｒａを評価した。フェーズＩＩＩ臨床研究からの結果は、Ｌｅｖｉｔｒａが：
・満足な性行為のために十分な勃起を得てかつそれを維持するように男性を補助した
・多くの男性にとって初回の成功および勃起の質の信頼できる改善を提供した
・様々な年齢および人種の男性において、ならびに糖尿病などの同時に存在する医学的状態を有する男性において、ならびに彼らの前立腺が除去された男性において働いた
・迅速な応答を実証し、時間が正しい場合に、性的刺激に対して男性が開始または応答することを可能にした
・食事に関わりなく摂取することができ、このことはこれを利用のために便利にする
ことを示した。
【０４８２】
Ｌｅｖｉｔｒａは、勃起不全（ＥＤ）を治療するために１日に１回まで使用してもよい医薬である。Ｌｅｖｉｔｒａは、処方箋によってのみ使用される。しばしば胸痛（または狭心症としても公知である）を制御するために使用される硝酸薬物を摂取している男性は、Ｌｅｖｉｔｒａを摂取するべきではない。時折、高血圧または前立腺の症状のために処方されるアルファ遮断薬を使用している男性もまた、Ｌｅｖｉｔｒａを摂取するべきではない。このような組み合わせは、血圧を安全でないレベルまで低下させる可能性がある。最も一般的に報告された副作用は、頭痛、顔面紅潮、および鼻詰まりまたは鼻水である。４時間より長い間の勃起を経験した男性は、即座に医学的な配慮を求めるべきである。
【０４８３】
Ｌｅｖｉｔｒａに関する詳細については、ｗｗｗ．Ｌｅｖｉｔｒａ．ｃｏｍを参照のこと。この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０４８４】
カルシウムチャネル遮断薬
いくつかの実施形態において、イロプロストに加えて投与される医薬品は、カルシウムチャネル遮断薬である。カルシウムチャネル遮断薬またはアンタゴニストは、心臓の筋肉細胞および動脈へのカルシウムの流入を遮断することによって作用し、その結果、心臓の収縮が減少し、動脈が拡張する。動脈の拡張に伴って、動脈圧は減少し、その結果、心臓にとって血液をくみ出すことがより容易になる。またこれにより、心臓の酸素需要量が減少する。カルシウムチャネル遮断薬は、ＰＰＨを治療するために有用である。血液を低下させる効果に起因して、カルシウムチャネル遮断薬はまた、高血圧症を治療するために有用である。これらは心拍数を遅くするので、カルシウムチャネル遮断薬は、心房細動のような速い心拍リズムを治療するために使用されてもよい。カルシウムチャネル遮断薬はまた、心臓発作後に患者に投与され、動脈硬化症の治療において役立ち得る。
【０４８５】
本明細書の範囲内にあるカルシウムチャネル遮断薬には以下が含まれるがこれらに限定されない：アムロジピン（米国特許第４，５７２，９０９号）；ベプリジル（米国特許第３，９６２，２３８号）；クレンチアゼム（米国特許第４，５６７，１７５号）；ジルチアゼム（米国特許第３，５６２，２５７号）；フェンジリン（米国特許第３，２６２，９７７号）；ギャロパミル（米国特許第３，２６１，８５９号）；ミベフラジル（米国特許第４，８０８，６０５号）；プレニルアミン（米国特許第３，１５２，１７３号）；セモチアジル（米国特許第４，７８６，６３５号）；テロジリン（米国特許第３，３７１，０１４号）；ベラパミル（米国特許第３，２６１，８５９号）；アラニジピン（米国特許第４，４４６，３２５号）；バミジピン（米国特許第４，２２０，６４９号）；ベニジピン（欧州特許出願公開第１０６，２７５号）；シルニジピン（米国特許第４，６７２，０６８号）；エフォニジピン（米国特許第４，８８５，２８４号）；エルゴジピン（米国特許第４，９５２，５９２号）；フェロジピン（米国特許第４，２６４，６１１号）；イスラジピン（米国特許第４，４６６，９７２号）；ラシジピン（米国特許第４，８０１，５９９号）；レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）（米国特許第４，７０５，７９７号）；マニジピン（米国特許第４，８９２，８７５号）；ニカルジピン（米国特許第３，９８５，７５８号）；ニフェジピン（米国特許第３，４８５，８４７号）；ニルバジピン（米国特許第４，３３８，３２２号）；ニモジピン（米国特許第３，７９９，９３４号）；ニソルジピン（米国特許第４，１５４，８３９号）；ニトレンジピン（米国特許第３，７９９，９３４号）；シンナリジン（米国特許第２，８８２，２７１号）；フルナリジン（米国特許第３，７７３，９３９号）；リドフラジン（米国特許第３，２６７，１０４号）；ロメリジン（米国特許第４，６６３，３２５号）；ベンシクラン（ハンガリー国特許第１５１，８６５号）；エタフェノン（ドイツ国特許第１，２６５，７５８号）；およびペルヘキシリン（英国特許第１，０２５，５７８号）。このような全ての特許および特許出願の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０４８６】
好ましいカルシウム遮断薬には、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびベラパミル、または例えば、特定のカルシウムチャネル遮断薬に依存して、その薬学的に受容可能な塩が含まれる。
【０４８７】
組み合わせる化合物は、薬学的に受容される塩として存在することができる。これらの化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有するならば、これらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩はまた、所望される場合、さらなる存在する塩基性中心を有するように形成されることができる。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する化合物もまた、塩基と塩を形成することができる。化合物の式が、例えば、カルボキシ基とアミノ基の両方を含む場合に、対応する内部塩がさらに形成されてもよい。
【０４８８】
一実施形態に従うと、アムロジピンのような第２世代のカルシウムアンタゴニストが、イロプロストに加えて投与される医薬品である。いくつかの実施形態において、イロプロストとカルシウムアンタゴニストの両方が、持続溶出剤形で投与される。好ましくは、イロプロストおよびカルシウムアンタゴニストの投薬量ならびにそれらの放出形態は、高血圧患者の治療のために最適化される。
【０４８９】
以下の実施例は本発明を例証することを意味するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０４９０】
以下の実施例において、微粒子の多孔性が決定される場合、以下の手順が使用されてもよい：微粒子についてのタップ密度（タップ密度の尺度としてのトランスアキシャル圧力密度）はＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＧｅｏＰｙｃ  Ｍｏｄｅｌ  １３６０、または他の適切な装置を使用して決定する。微粒子についてのエンベロープ密度は、タップ密度から見積もる（式５）。絶対密度は、ヘリウムピクノメトリーを介して、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  ＡｃｃｕＰｙｃ  Ｍｏｄｅｌ  １３３０または別の適切な装置を使用して決定する。ポリマー、医薬品、およびリン脂質の絶対密度を決定し、加重平均値を、微粒子の絶対密度のために使用する。多孔性は、上記の式６に基づいて計算する。多孔性パーセントが決定される場合、多孔性の値（式６に基づく）は１００％で乗算する。
【０４９１】
いくつかの実施形態において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品のインビトロ放出速度は、以下の手順を使用して決定されてもよい。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子を、懸濁液中のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の名目上の濃度が１ｍｇ／ｍＬであるように、ＰＢＳ−ＳＤＳ（リン酸緩衝化生理食塩水−０．０５％ドデシル硫酸ナトリウム）中に懸濁する。次いで、懸濁液の試料を、１００％放出における理論的な医薬品濃度が０．７５マイクログラム／ｍＬであるように、３７℃で大量のＰＢＳ−ＳＤＳに加える。得られる希釈懸濁液を、振盪機上のインキュベーターの中で３７℃に維持する。微粒子からの医薬品の放出速度を決定するために、放出媒体の試料を時間の経過とともに取り、微粒子を溶液から分離し、そして溶液の医薬品濃度を、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の検出のために適切な波長における検出を用いるＨＰＬＣを介してモニターする。ＨＰＬＣカラムは、放出媒体の他の成分から、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を分離するために適切である任意のカラムであってもよい。移動相は、放出媒体の他の成分から、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の分離のために適切である任意の相であってもよい。
【０４９２】
幾何学的粒子サイズが記載される以下の実施例において、体積平均サイズは、５０マイクロメートル開口部を備えるＣｏｕｌｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  Ｈまたは他の適切な装置を使用して測定してもよい。
【０４９３】
所望される場合、粉末は、ボルテックスおよび超音波処理を使用して、プロロニックＦ１２７およびマンニトールを含む水性媒体中に分散してもよい。次いで、得られる懸濁液は、分析のために電解質に希釈する。
【０４９４】
実施例１
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の放出に対する微粒子の多孔性の効果のインビトロ分析
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子を、以下のようにして得られる材料を使用して調製する：イロプロストはＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧまたは別の適切な供給業者から入手する；リン脂質（ＤＰＰＱ）はＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  Ｉｎｃ．（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）または別の適切な供給業者から入手する；ポリマー（ＰＬＧＡ）はＢＩ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｐｅｔｅｒｓｂｕｒｇ，ＶＡ）または別の適切な供給業者から入手する；炭酸水素アンモニウムはＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）から入手する；および塩化メチレンはＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）または別の適切な供給業者から入手する。
【０４９５】
異なるレベルの多孔性を有し、かつイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子を、異なるレベルの多孔性を有するが、同じ量のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子を生成するように、上記に議論した粒子成分のいずれかの異なる組み合わせを使用して調製する。１つの例において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含み、かつ異なるレベルの多孔性を有する微粒子は以下のように調製する。イロプロストおよび／または投与される別の医薬品の所定の量について、様々な多孔性の６種の異なる微粒子を以下のように形成してもよい。微粒子１〜５を以下のように調製する。各微粒子ロット（粒子１〜６）について、８．０ｇのＰＬＧＡ、０．７２ｇのＤＰＰＣ、および所望の量のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を、２０℃で、３６４ｍＬの塩化メチレンに溶解する。参照として、粒子１を、孔形成剤なしで調製し、噴霧乾燥装置までの溶液の処理条件および固体内容物を使用して、多孔性の微粒子を作製する。粒子２〜６は、孔形成剤、炭酸水素アンモニウムを使用して調製し、粒子１よりも大きな孔を有する微粒子を作製する。例えば、粒子２〜６については、孔形成剤のストック溶液は、４．０ｇの炭酸水素アンモニウムを、２０℃で３６ｍＬのＲＯ／ＤＩ水に溶解することによって調製する。各ロットについて、異なる割合の炭酸水素アンモニウムストック溶液を、上記のイロプロストおよび／または他の医薬品／ポリマー溶液と合わせ、回転子−固定子ホモジナイザーを使用して乳化する。得られるエマルジョンを、空気微粒化ノズルおよび乾燥ガスとしての窒素を使用して卓上噴霧乾燥機で噴霧乾燥する。噴霧乾燥条件は以下の通りである：２０ｍＬ／分のエマルジョン流速、６０ｋｇ／時間の乾燥ガス速度、および２１℃出口温度。生成物収集容器を噴霧乾燥装置から取り外し、真空ポンプとつなぎ、ここでこれを少なくとも１８時間乾燥させる。例えば、以下の孔形成剤：医薬品／ポリマー溶液の体積の割合を使用してもよい：粒子２：１：４９、粒子３：１：２４、粒子４：１：１０、粒子５：１：４９、粒子６：１：１９。代替として、他の孔形成剤：医薬品／ポリマー溶液の体積の割合を使用して、他の所望のレベルの多孔性を有する粒子を生成してもよい。加えて、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品と適合性である他の孔形成剤およびストック溶液が使用されてもよい。
【０４９６】
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の放出速度は、所定の時間の長さで所望の放出時間を有する製剤を同定するためにインビトロで測定されてもよい。従って、多孔性のレベルは、特定の時間の期間後に放出される医薬品の量を調整するために使用することができ、所望の放出プロフィールを有する粒子は、インビボでさらに分析することができる。
【０４９７】
実施例２
インビボ分析における使用のためのイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む放射性標識された微粒子の産生
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子は、実施例１において上記に記載されるように製造する。
【０４９８】
次いで、乾燥したミクロスフェアを、テクネチウムまたは別の適切な同位元素で放射性標識する。代替的には、他の適切な検出可能な標識が使用されてもよい。標識された微粒子は、ステンレス鋼混合容器に移し、手動でラクトースと混合する。次いで、混合した材料は、Ｔｕｒｂｕｌａシェーカー−ミキサー上で混合し、混合した材料は、Ｃａｐｓｕｇｅｌ，Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，Ｓ．Ｃ．から入手可能なサイズ３  Ｃｏｎｉ−Ｓｎａｐカプセルまたは他の適切なカプセルにゼラチンカプセルに手動で充填する。
【０４９９】
実施例３
吸入によるヒト被験体への標識された微粒子の投与
健常ボランティア（ＩＯ被験体）における、ランダム化した、非盲検の、単回用量の、単一施設での、横断的研究または他の所望のインビボ分析は、乾燥粉末吸入器によって送達される、上記のように製造されたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、および所望の投薬量を供給するために、所望の数の作動装置を使用する市販の乾燥粉末吸入器を使用して送達される即時放出イロプロスト製剤またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の製剤（または他の所望される参照製剤）を含む、標識された微粒子の薬物動態学および肺沈着を比較して行う。例えば、所望される場合、実施例２に記載されるような放射性標識された微粒子が使用されてもよい。所望される場合、微粒子製剤と参照製剤の両方は、検出のレベルよりも上であり、従って、評価される微粒子のインビボ放出プロフィールを可能にするイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の血漿レベルを保証するために、治療条件下で投与されるよりも有意に高くてもよい。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の血漿濃度は、各投薬期間の最終吸入の０、２、４、６、８、１２、２０、３０、４５、６０分間、および１．５、２、３、４、６、８、１０および１２時間後、または他の所望の時点で測定される。血漿試料は、確証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析する。実際の吸入した用量について調整した血漿プロフィールを決定する。
【０５００】
非区画分析は、血漿曲線上で実施する。結果は、参照製剤に対して、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む微粒子についての吸入後の平均吸収時間（ＭＡＴｉ、ｈ）の有意な違いを示す。このことは、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品が、即時放出製剤または他の参照製剤の吸入と比較して、微粒子の吸入後に、全身の循環にゆっくりと吸収されることを明確に示す。
【０５０１】
所望される場合、肺における微粒子の局所的分布は、ガンマシンチグラフィーを介して決定されてもよい。
【０５０２】
実施例４
ＰＬＧＡ：ＤＡＰＣ薬物送達粒子の調製
３０グラムのＰＬＧＡ（５０：５０）（ＩＶ  ０．４  ｄＬ／ｇ  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍまたは別の適切な供給業者）、１．８ｇのジアラキドイルホスファチジルコリン（Ａｖａｎｔｉ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，Ａｌａ．）および４９５ｍｇのＡｚｕｒｅ  Ａ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．または別の適切な供給業者）を１０００ｍｌの塩化メチレンに溶解する。この溶液を２０ｍＬ／分の流速でくみ出し、Ｂｕｃｃｈｉ  Ｌａｂ噴霧乾燥装置または他の適切な装置を使用して噴霧乾燥する。入口空気温度は４０℃である。乾燥した微粒子粉末を収集し、分析まで−２０℃で保存する。微粒子のサイズは、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩまたは他の適切な装置を使用して実施する。微粒子は、５．９８２ミクロンの体積平均直径を有する。
【０５０３】
１８グラムのＰＬＧＡ（５０：５０）（ＩＶ  ０．４  ｄＬ／ｇ  Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍまたは別の適切な供給業者）、１．０８ｇのジアラキドイルホスファチジルコリン（Ａｖａｎｔｉ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，Ａｌａ．または別の適切な供給業者）を６００ｍｌの塩化メチレンに溶解する。３８．９ｍｇのＥｏｓｉｎ  Ｙ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓまたは別の適切な供給業者）を、３８．９  ｍＬの０．１８  ｇ／ｍｌ炭酸水素アンモニウム溶液に溶解する。このエオシン溶液を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザーを７０００ｒｐｍで８分間使用して、ポリマー溶液と乳化する。この溶液を２０ｍＬ／分の流速でくみ出し、Ｂｕｃｃｈｉ  Ｌａｂ噴霧乾燥装置または他の適切な装置を使用して噴霧乾燥する。入口空気温度は４０℃である。乾燥した微粒子粉末を収集し、分析まで−２０℃で保存する。微粒子のサイズ分析は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩを使用して実施する。微粒子は、６．１１９ミクロンの体積平均直径を有する。
【０５０４】
実施例５および６において利用されるいくつかの方法および材料は、１９９８年１２月１５日に出願された米国出願シリアル番号第０９／２１１，９４０号、１９９６年１０月２９日に出願された米国出願シリアル番号第０８／７３９，３０８号、現在は米国特許第５，８７４，０６４号、１９９６年５月２４日に出願された米国出願シリアル番号第０８／６５５，５７０号、１９９７年５月２３日に出願された米国出願シリアル番号第０９／１９４，０６８号、１９９７年５月２３日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ９７／０８８９５出願、１９９７年１１月１７日に出願された米国出願シリアル番号第０８／９７１，７９１号、１９９７年１月１６日に出願された米国出願シリアル番号第０８／７８４，４２１号、現在は米国特許第５，８５５，９１３号、および１９９９年６月２２日に出願された米国出願シリアル番号第０９／３３７，２４５号に記載されており、これらの全ては全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０５０５】
材料
ロイシンはＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。ＤＰＰＣはＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌａ．）または別の適切な供給業者から入手した。
【０５０６】
噴霧乾燥
ＮｉｒｏからのＭｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥装置または他の適切な噴霧乾燥装置を使用する。利用するガスは除湿空気である。ガス温度は、約８０から約１５０℃の範囲であってもよく、または任意の他の適切な温度であってもよい。噴霧器速度は約１５，０００から約５０，０００ＲＰＭの範囲であってもよく、または任意の他の適切な速度であってもよい。ガスの速度は、７０から９２ｋｇ／時間、または任意の他の適切なガス速度であってもよく、および液体供給速度は、約５０から約１００ｍｌ／分までの範囲であってもよく、または任意の他の適切な供給速度であってもよい。
【０５０７】
幾何学的サイズ分布分析
サイズ分布は、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩまたは他の適切な装置を使用して決定する。約５〜１０ｍｇの粉末を、粒子の同時係数が５から８％の間であるまで、５０ｍＬ  ｉｓｏｔｏｎ  ＩＩ溶液に加える。５００，０００粒子よりも多くを、各バッチの球について計数する。
【０５０８】
空気力学的サイズ分布分析
空気力学的サイズ分布を、Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ／Ａｅｒｏｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ａｍｈｅｒｓｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ａｍｈｅｒｓｔ，Ｍａｓｓ．または他の適切な装置）を使用して決定する。約２ｍｇの粉末をＡｅｒｏｄｉｓｐｅｒｓｅｒに導入し、空気力学的サイズを、飛行時間の測定によって決定する。
【０５０９】
実施例５
４０重量％のアミノ酸および６０重量％のＤＰＰＣを含む混合物を、７０／３０体積／体積エタノール−水共溶媒中で形成し、および噴霧乾燥し、および粒子についての幾何学的空気力学的直径を決定する。加えて、疎水性およびタップ密度もまた決定してもよい。タップ密度は、上記に提供される式を使用して決定してもよい。例えば、アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、グルタミン、またはグルタミン酸であってもよい。粒子の特性は表３において記載されるようなものであってもよい。
【０５１０】
【表３】
2008507585.tif 000038
所望の特性を有する微粒子は、実施例１〜３に記載されるさらなる分析のために選択してもよい。
【０５１１】
実施例６
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品、ならびに所望のアミノ酸またはアミノ酸の群を含む微粒子は、上記のように調製する。質量メジアン幾何学的直径および質量メジアン空気力学的直径を決定する。インビトロおよびインビボ分析は、実施例１〜３に記載されるように実施する。
【０５１２】
実施例７
粉末ＳＰガラス質固体用量送達系を作製する方法
ａ）ミクロン化粉末を生じるためのＳＰガラス質送達媒体中での活性物質の組み込み
ガラスを、真空下（８０  ｍＴｏｒｒ）で１６時間凍結乾燥することによって、ＭＷＰＢおよびイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む、トレハロース、ラクチトール、パラチニット、ＧＰＭまたはＧＰＳのいずれかの２０％溶液を乾燥することによって形成する。これらのガラスを、Ｔｒｏｓｔエアジェットミルを使用して粉末にする。微粉末化した粉末の粒子サイズを、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒレーザー粒子サイズ測定装置を使用して測定する。０．５Ｍトレハロースおよび０．５Ｍ乳酸カルシウムのもともとの溶液から得られた微粉末化粉末から得られた結果は、１．１ミクロンの平均粒子直径を有する単分散粒子分布を示す。ＭＷＰＢを含む粉末は自由に流動する粉末のままであり、粒子サイズの変化または大気温度および湿度への長い曝露に対して凝集および水の取り込みの変化を示さなかった。
【０５１３】
ｂ）噴霧乾燥粉末を産生するためのＳＰガラス質送達媒体中の活性物質の組み込み
ＭＷＰＢ塩ならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含むトレハロースの２０％溶液を、ＢｕｃｈｉまたはＬａｂ−Ｐｌａｎｔ噴霧乾燥装置中で、５００〜５５０ｍｌ／時間のポンプ速度で、および１８０℃の入口温度で乾燥させる。粒子サイズは、ＳｙｍｐａＴｅｃレーザー粒子サイズ測定装置を使用して測定する。噴霧乾燥した粉末は、粉末弾道装置中での粒子としての有効な使用のために十分な狭いピークサイズを有する単分散粒子分布を示す。Ｌａｂ−Ｐｌａｎｔ噴霧乾燥装置上で０．５Ｍトレハロースおよび０．５Ｍ乳酸カルシウムの混合物を噴霧乾燥することによって製造される噴霧乾燥した粉末の粒子サイズ分析は、８．５５ミクロンの平均粒子直径を示し、狭いピーク分布が得られることを例証する。平均粒子サイズの変動は、噴霧乾燥される混合物の組成、または使用する噴霧乾燥装置のノズルアセンブリーの特性のいずれかを変化させることによって達成することができる。ピーク分布は７．５５ミクロンの平均粒子サイズを有する狭い範囲を示す。
【０５１４】
異なる噴霧乾燥プロセスによって得られる粒子は、弾道送達のための組成物を提供するために等しく適切である。粒子サイズを変化させる能力は、異なる浸透性特性を有する組成物を生じる。
【０５１５】
ｃ）有機溶媒から乾燥させることによるＳＰガラス質送達媒体中の活性物質の組み込み
２０％トレハロースを含む、エタノール：水の１．１混合物中のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の溶液を、固体懸濁液または溶液中にイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む透明なトレハロースガラスを形成するために、大気温度で空気乾燥させる。このガラスを、粉末を得るために粉砕し、こらは大気温度および湿度において自由に流動する粉末のままである。水への粉末の付加は、トレハロースの溶解、ならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の均一な水性懸濁液の形成を生じる。
【０５１６】
ｄ）共沈殿によるＳＰガラス質送達媒体中の活性物質の組み込み
ＭＷＰＢならびにイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む、トレハロース、ラクチトール、パラチニット、ＧＰＭまたはＧＰＳの２０％溶液を、アセトン−固体二酸化炭素凍結バス中に噴霧することによって乾燥させた。沈殿した粉末を、遠心分離または濾過によって分離し、残渣の溶媒を除去するために空気乾燥する。粉末は、再度、単分散粒子分布を示し、緩衝剤製剤塩を含むものが大気温度および湿度において乾燥したままである。
【０５１７】
ｅ）有機溶媒から乾燥させることによるＳＰ中での疎水性活性物質の複合ガラス質固体用量送達媒体の形成
２つの異なる溶媒系を使用して、複合ガラスを製造した。第１の場合において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、各添加の際に沈殿したイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品が、再溶解されるように、エタノール中に溶解し、次いで等量の水をゆっくりと加える。次いで、トレハロースを、５０％  ｗ／ｖの最終濃度まで、５０％  ｖ／ｖエタノール溶液中に溶解する。複合ガラスを、７０℃のホットプレート上で混合溶媒を蒸発させることによって産生する。第２の場合において、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品とならびにトレハロースは、両方ともＤＭＦに溶解し、再度、複合ガラスを上記のように蒸発によって作製する。両方の場合において、わずかに乳白色のガラスが生じる。次いで、ガラスフィルム上に水滴を重層し、ガラスの溶解および放出特性を研究する。
【０５１８】
結果は、ガラスが顕著に異なって挙動することを示す。ＤＭＦから作られたガラスは、明白に疎水性の表面を有する防水性であった。これらは、水と接触した場所で、徐々に不透明な白色のパッチ、ならびに沈殿したイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の凝集塊を発達させる。５０％エタノールから作られたガラスは親水性である。これらは、水に迅速に溶解し、そうすることにおいて、これらは、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む非常に微細な粒子の濁りを放出する。この後者のガラスは、トレハロースが溶解するときに、沈殿としてイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を放出する、トレハロース中の微細な固体懸濁液または固体溶液中のいずれかで、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含むようである。
【０５１９】
異なる溶媒からの乾燥後の同一の組成のガラスの異なる挙動は、溶媒除去の間に異なるガラスの沈着のパターンに対して正確な制御を提供する興味深くかつ有用なプロセスを示唆する。イロプロストはトレハロースよりもＤＭＦにより可溶性であるので、この溶媒から調製したトレハロース中の１０〜２０％イロプロストの複合ガラスは、親水性トレハロースコアおよび疎水性イロプロストコーティングを有する傾向がある。対照的に、５０％エタノールが蒸発するとき、９７％共沸混合物中のエタノールの初期の損失は、トレハロースシロップによって取り囲まれる溶液からイロプロストが出てくることを引き起こし、次いでこれは、連続相として固化し、トレハロース固体エマルジョン中のイロプロストに導く。
【０５２０】
実施例８
トレハロース中で乾燥させることによってもたらされる、有機溶媒および温度からの医薬品の保護
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の溶液は、ＦＴＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ凍結乾燥装置中で、５０％トレハロースのあるなしで乾燥する。この乾燥装置は真空乾燥装置として使用し、混合物は凍結なしで乾燥する。乾燥した材料は有機溶媒に曝露する。内容物を水に再溶解し、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の活性を評価する。トレハロースとともに乾燥する、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、トレハロースなしで乾燥する試料よりも、有機溶媒に対してより抵抗性である。
【０５２１】
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、２０％トレハロースありまたはなしで、ＦＴＳ乾燥装置中で凍結乾燥する。乾燥したイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、室温で保存する。トレハロースとともに乾燥した試料は、トレハロースとともに乾燥しなかった試料よりも少ない活性の損失を示す。
【０５２２】
実施例９
複合ＳＰおよび／またはＨＤＣおよび／またはカルボン酸ガラス中に組み込まれた医薬品を有するガラス質送達系の調製
ａ）蒸発による、複合ＳＰおよび有機ガラスのガラス質送達系の共形成
ＭＢ９を含むトレハロースの微粒子は、実施例７ｂに記載されるように噴霧乾燥によって調製する。乾燥した溶液は、トレハロースおよび乳酸カルシウムおよびＭＢ９を含む。これらの粒子は、トルエン中のパルミチン酸亜鉛（ＺｎＣ１６）の飽和溶液を加えること、および６０℃から３０℃に冷却することによってコートする。これは粒子上のＺｎＣ１６の層を沈殿し、次いで、これを過剰のＺｎＣ１６を除去するために真空下で濾過し、アセトンで洗浄し、および空気乾燥する。得られる粉末は、少なくとも３日間、水中で濡れないままである（粒子は沈むことなく水中で浮いているか、またはＭＢ９を放出し、その後ゆっくりと色素を水に放出する）。従って、さもなければ水溶性である粉末は、遅延放出型を生じるためにＺｎＣ１６のようなカルボン酸金属でコートすることによって、水に非透過性にしてもよい。コート材料は、結晶型であることが最も可能性があり、ガラスではなく；それゆえに、医薬品が懸濁される固相は水に非透過性であるためにガラス相中にある必要はないことに注意のこと。
【０５２３】
ｂ）蒸発による、活性物質および有機ガラスを含むＳＰガラスのガラス質固体用量送達系の共製剤
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む粉末化トレハロースガラスを、混合カルボン酸ガラス、すなわち、オクタン酸ナトリウムおよびエチルヘキサン酸亜鉛の１：１混合物に加え、過剰のクロロホルム中に溶解し、室温でＮ２流下で蒸発させ、固体懸濁物または溶液中のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む粉末を含むカルボン酸ガラスを産生する。この共製剤化ガラスは、少なくとも４８時間水中で不溶性のままである。
【０５２４】
ｃ）共溶解による、活性物質および有機ガラスを含む、ＳＰガラスのガラス質固体用量送達系の共製剤
オクタン酸ナトリウムおよびエチルヘキサン酸亜鉛の１：１混合物の溶解物をクエンチすることによって形成したあらかじめ形成した有機ガラスを、９５℃で軟化させ、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む粉末化トレハロースを、この溶解物に加える。得られる混合物、１５℃にあらかじめ冷却したアルミニウムブロック上ですぐにクエンチする。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含むカプセル化粉末を含む透明なカルボン酸ガラスが形成する。共製剤ガラス中の炭水化物および有機分子の性質および比率を変化させることは、水中でのそれらの変動性の溶解時間から評価されるような、一連の遅延放出特性を有するガラスを生じる。
【０５２５】
ｄ）蒸発による、活性物質およびＨＤＣを含む、ＳＰガラスのガラス質固体用量送達系の共製剤
送達系は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−１９１噴霧乾燥装置を使用する噴霧乾燥によって調製する。あらかじめ製剤した噴霧乾燥したトレハロース／ＭＢ９色素を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のＴＯＡＣ（４ｇ）およびアゾベンゼン（０．０２９ｇ）の溶液中に懸濁し、噴霧乾燥装置は４０℃の入口温度である。粉末はＴＯＡＣガラスを用いて得る。複合送達媒体は、水溶液中に浸漬したときに、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の遅延放出を示す。
【０５２６】
ｅ）蒸発による、活性物質およびプラスチックを含む、ＳＰガラスのガラス質固体用量送達系の共製剤
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む粉末化トレハロースガラスを、過剰のクロロホルムに溶解したパースペックスの溶液に加え、室温でＮ２流下で蒸発させ、固体溶液中にイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む粉末を含む固体パースペックスブロックを生じる。
【０５２７】
実施例１０
蒸発による有機ガラスの固体用量送達系の調製
ａ）溶媒蒸発によるカルボン酸固体用量送達系の調製
ヘキサン酸アルミニウムを、トレーサー色素としての１ｗｔ％  ＭＢ９の微細な懸濁液とともに、クロロホルム（０．５ｇ／１０ｍｌ）中に溶解する。微細なアモルファスフィルム（１００〜２００μｍ厚）を、ケイ酸ガラススライド上に投じること、および温かい空気流中で溶媒を除去することによって形成する。蒸留水への色素の放出を５時間にわたってモニターする。これらのガラスの失透を観察せず、かつフィルムは透明のままであるが、これらは色素として独立して媒体中に拡散する。
【０５２８】
アモルファスフィルムはまた、上記のように、クロロホルム中に溶解したネオデカン酸カルシウムから形成される（０．５ｇ／１０ｍｌ）。これらのより厚い（１〜２ｎｍ厚）フィルムからの蒸留水への色素の放出は、２４時間にわたって再度モニターする。アルミニウムフィルムとは対照的に、カルシウムネオデカン酸フィルムからの色素の放出は、Ｃａ２＋の原子吸収スペクトル分析によってモニターされるように、フィルムの溶解に続く。
【０５２９】
ｂ）蒸発による、カルボン酸ガラス中に組み込まれた活性物質を含むＳＰガラスの複合ガラス質固体用量送達系の調製
１ｗｔ％  ＭＢ９を組み込んでいるグルコースガラスのフィルムは、溶解物からクエンチすることによって製剤化する。これらのフィルムは、クロロホルム中のカルボン酸の溶液（０．５ｇ／１０ｍｌ）の蒸発によって、薄い（１００μｍ厚）アモルファス金属カルボン酸フィルムでコートする。使用する金属カルボン酸は、ヘキサン酸アルミニウムおよびオクタン酸アルミニウム、ネオデカン酸カルシウムならびにイソステアリン酸マグネシウムおよびネオデカン酸マグネシウムである。フィルムの溶解は、蒸留水への色素の放出によってモニターされる。これらの送達系は、１０日間色素の放出を遅らせるイソステアリン酸マグネシウムから形成されたもの以外は、数分間から数時間の時間、色素放出を遅らせた。
【０５３０】
実施例１１
ＨＤＣ固体用量系の調製
いくつかのＨＤＣガラスを、溶解およびクエンチングによって調製する。以下の実施例において、成分ＨＤＣは、Ａｋｏｈら（１９８７）によって記載された方法に従って合成されるＴＯＰＲを例外として、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入する。これらの成分は、もしあれば、わずかの分解を伴ってガラスを形成する。フルクトース、グルコース、およびある程度、グルコースは、検知可能な分解または重合を伴って溶解する。α−Ｄ−グルコース五酢酸のようなエステルは、その融点において安定であり、それがクエンチされるときに透明な無色のガラスを形成する。エーテルおよびエステル誘導体のより大きな安定性は、反応性材料のカプセル化の明確な利点である。
【０５３１】
特に低い融点を有するＨＤＣは、クエンチされた後で軟らかいワックスガラスを形成する。ガラス質α−Ｄ−グルコース五酢酸のｎｍｒスペクトルは、結晶化されたα−Ｄ−グルコース五酢酸のそれと同一である。
【０５３２】
β−Ｄ−グルコース五酢酸から形成されたガラスは、水に溶解性が乏しく、流水中に配置したこのエステルから調製したディスク（２０ｍｍ直径および２．５ｍｍ厚）は、１０日間でそのもともとの重量を約３３％喪失した。類似の寸法の別のガラスディスクは、α−Ｄ−グルコース五酢酸から調製し、および毎日取り替える１ｌの水中に配置する。７日後、ガラスはそのもともとの重量を２０％喪失する。このガラスからのカプセル化したアシッドブルー色素の放出の速度は完全に一定である。この色素の放出速度は最初の日により高い。放出が、主としてガラスディスクの表面から起こるからである。
【０５３３】
優秀な回収は、ガラス中のいくつかの有機物質のカプセル化において得られる。表４に列挙される物質の２％  ｗ／ｗを含むα−Ｄ−グルコース五酢酸のガラスディスクは、溶解およびクエンチングによって形成され、次いで砕かれる。フィトクロームＩＩは、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１，３，３−トリメチル  スピロ［２Ｈ−インドール−２，３’−［３Ｈ］−ナフト［２，１−ｂ］［１，４］−オキサジンである。カプセル化された物質は、メタノールまたは水のような適切な溶媒によって抽出する。結果を表４に示す。
【０５３４】
【表４】
2008507585.tif 000039
【０５３５】
アシッドブルー１２９の放出の速度は、溶解速度およびガラスの形状に依存する。
【０５３６】
実施例１２
溶解物からのクエンチングによる、ガラス質ＨＤＣ送達系の形成および放出の特性
ａ）溶解物からの単純および複合ガラス質ＨＤＣガラスの形成および放出特性
以下の実験において、送達系は、単一物質として、または混合組成物としてに関わらず、あらかじめ製剤化する。これは、成分ＨＤＣを密接に粉砕すること、続いて、加熱炉における、１２０から１４０℃の間での注意深い、制御された溶解、および溶解物を形成するために通常の大気温度を用いることによって実行する。この溶解物は、真鍮ブロックの上に注ぐことによってガラスにクエンチする。
【０５３７】
組成物の放出特性を評価するために、ＭＢ９色素（１〜５  ｗｔ％）を、１４０℃での再溶解の前に、粉砕ガラスとともに混合する。この溶解物を、小さなガラスビーズ（２．５ｍｍ直径）にクエンチし、これを制御放出実験において使用する。このガラスはその後細かく砕かれる。
【０５３８】
カプセル化色素の制御放出は、示されるように、大気温度（２７〜３０℃）または３７℃において、２５または５０ｍｌの脱イオン水またはＰＢＳ溶液中に、３つのこのようなビーズを懸濁することによってモニターする。定期的な攪拌以外は媒体は乱さず、設定した間隔で新鮮な媒体と交換する（一般的に７２時間間隔）。単一のＨＤＣガラスと複合ＨＤＣガラスの両方が形成する。色素放出は、分光光度法（５１６ｎｍ  λｍａｘ）によって測定する。その開示がその全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，５８６，００６号は、種々のＨＤＣ組成物の放出特性を記載する。
【０５３９】
ｂ）溶解物からのクエンチングによる、ＨＤＣ中の医薬品の組み込み
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の適合性を以下のように評価してもよい。ＴＯＡＣは１５０℃であらかじめ溶解し、その後ガラスにクエンチする。ガラスは、再溶解する前に、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品とともに微細に粉砕する。透明な溶解物を再度クエンチして、複合ＨＤＣ／活性物質ガラスを産生する。熱分析は、窒素雰囲気下で、１０℃／分の加熱速度で、Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＤＳＣ）上で実行する。ＴＯＡＣ／イロプロストおよび／または別の医薬品、ＴＯＡＣ／イロプロストおよび／または別の医薬品プラスＭＢ、ＴＯＡＣ単独またはＴＯＡＣ／ＭＢ９を含む試料を調製する。
【０５４０】
ガラス質ＨＤＣ固体用量送達系の放出特性は、ＴＯＡＣ／イロプロストおよび／または別の医薬品を含むガラスからのＭＢ９の放出をモニターすることによって研究する。ガラス質ＨＤＣ固体用量送達系中のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の安定性のさらなる分析のために、イロプロストおよび／または他の医薬品は、ガラスをアセトニトリル中に溶解することによって試料から回収し、ＨＰＬＣによって分析する。
【０５４１】
実施例１３
溶媒の蒸発による、ガラス質ＨＤＣ固体用量送達系の形成
ａ）溶媒蒸発によるＨＤＣガラスの形成
上記のように、ＴＯＡＣは、溶解物からクエンチすることによって良好な送達媒体を作る。このような送達系は、低い融点および非常に再結晶しにくい傾向を有する。
【０５４２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびクロロホルムは、ＴＯＡＣのための標準的な溶媒であり、このＴＰＡＣはまた、アセトニトリルのような他の溶媒にも可溶性である。ガラスは、ＴＯＡＣの２５％溶液（５０％溶液はしばしばピペットチップ中に結晶が沈着する）から、６５℃に設定したホットプレート上でＤＣＭを蒸発させることによって作る。乾燥は、完全な乾燥を確実にするために２時間実行する。均一なガラスは、１００μｌをホットプレート上に置いたばかりのスライドに送達するためにＥｐｐｅｎｄｏｒｆ型ピペットを使用すること、次いで、ピペットの除去／排出体積を使用することによって約５０μｌを除去することによって作られる。ガラスは、最初に作られたときには非常に透明であり、かつ接着しているが、室温（ＲＴ）および５０〜６０％相対湿度（ＲＲＨ）で１ヶ月にわたり、次第に再結晶する。
【０５４３】
５０％トレハロース溶液から水を蒸発させることによって同様に作られたトレハロースガラスは、最初に形成したときには非常に透明であるが、数週間にわたり、次第に再結晶する。
【０５４４】
ｂ）溶媒蒸発による、ＨＤＣガラスへの医薬品の組み込み：吸入によるために適切である粉末
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、結晶性ＴＯＡＣと、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の両方をＤＣＭに溶解すること、ならびにホットプレート上で７０℃で溶媒を除去することによってＴＯＡＣガラスに組み込む。これらのガラスは、完全に無色透明であり、透明であり、かつガラス構造の変化に対して抵抗性である。しかし、液体の水中に浸漬したときには、ガラスの表面はゆっくりと再結晶化し、その結果、ＴＯＡＣの顕微鏡的なピラミッド型結晶が、倒立顕微鏡下で見ることができる。ガラス状ＴＯＡＣマトリックス中に以前に組み込まれたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、ここで、液相に放出される。
【０５４５】
ｃ）溶媒蒸発による、ＨＤＣガラスへの活性薬剤の組み込み：吸入によるために適切である噴霧乾燥粉末
ＤＣＭに溶解されたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を使用する研究を実行した。この溶液をＢｕｃｈｉ  Ｂ−１９１噴霧乾燥装置中で、４０℃の入口温度を使用して噴霧乾燥する。これは、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む粉末を生じる。
【０５４６】
分析のために、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を、噴霧乾燥粉末から、粉末を溶解することによって抽出し、その後ＨＰＬＣによる分析を行った。ＨＰＬＣによる分析の際に、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品が、水溶液に有効に放出されることを結論付ける。送達系からのイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の生物学的利用能は、短時間の間、水溶液中に浸漬することによって試験する。噴霧乾燥製剤中のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の安定性は、高湿度および高温で試験する。結果は、高湿度および高温に対する抵抗性、ガラス中での安定性、およびインビトロ試験における準備のできた生物学的利用能を示す。
ｄ）溶媒蒸発による、複合ＨＤＣガラスのガラス質固体用量送達媒体の形成
ＴＯＡＣに加えて、２つの疎水的に修飾されたサッカリド、α−ＧＰＡＣおよびＴＯＰＲが、所望の特性を混合ガラスに提供するために混合物中で使用されてもよい。
【０５４７】
これらのＨＤＣの対の混合ガラスは、種々の割合で結晶性成分を混合すること、次いで、溶媒ＤＣＭのホットプレート上での蒸発によって、または１５０℃で溶解し、真鍮プレート上でクエンチすることによってのいずれかでガラスを製造することによって製造する。
【０５４８】
得られるガラスは、２つの方法で、制御放出マトリックスとしてのそれらの有用性のために試験する。第１に、これらを、ＲＴにおける高いＲＨへの曝露に対して失透に抵抗するそれらの能力について評価する。第２に、これらの溶解性および表面再結晶による浸食の速度を研究するために、これらを水またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）に浸漬する。
【０５４９】
α−ＧＰＡＣとβ−ＧＰＡＣの両方の単一成分ガラスは、溶解物のクエンチングによってのみ作ることができる。溶媒が除去されるとき、このＨＤＣの溶液は常に結晶化する。ＴＯＡＣおよびＴＯＰＲの単一成分ガラスは、溶媒蒸発またはクエンチングのいずれかによって容易に作られるが、高いＲＨでは失透に対して非常に感受性であり、７５％〜９５％のＲＨにおいて、一晩曝露後に、顕微鏡スライド上の薄いガラスフィルムの完全な再結晶およびクエンチされたディスクの表面再結晶を示す。混合ガラスは、表５に記載されるように挙動する。
【０５５０】
【表５】
2008507585.tif 000040
【０５５１】
異なるＲＨの効果は非常に均一である。純粋なＴＯＡＣおよび複合ガラスのいくつかは、７５％〜９５％の全てのＲＨで結晶化したのに対して、他の複合ガラスは、研究した全てのＲＨにおいてアモルファスのままである。
【０５５２】
ＴＯＡＣガラス中の１０％  α−ＧＰＡＣおよび１０％  ＴＯＰＲならびに５０：５０モル比のＴＯＡＣ：α−ＧＡＰＣガラスもまた、水中に浸漬し、湿度の高い空気ではなく液体の水の中でのそれらの失透の速度を試験する。最初のガラスは２０〜３０分以内に再結晶し、一方２番目のガラスは４時間後に少数の小さな結晶を発生し、一方５０：５０ガラスは４日間にわたって変化せず、驚くべきことに低い溶解性を示す。
【０５５３】
深い肺への薬物の粉末送達のための媒体として、ＴＯＡＣガラス中の１０％  α−ＧＰＡＣは、９５％  ＲＨに対する抵抗性の非常に望ましい特性を示し、このようなものは、例えば、肺胞の裏にある液体層におけるような液体水中での迅速な再結晶を、吸入器中で、および気道中で同時に受ける可能性がある。
【０５５４】
１０％以上のα−グルコース五酢酸またはトレハロース八プロパン酸の添加を伴うかまたは伴わないＴＯＡＣのガラスは、大気ＲＨに対する一連の抵抗性、およびこのようなガラス中に分散した薬物の制御放出の仕立ての程度を可能にする一連の溶解の速度を提供する。
ｅ）溶媒蒸発による、複合性遅延放出ＨＤＣおよび／またはＳＰガラスへの医薬品の組み込み
最大の有用性のために、ＨＤＣの遅延放出特性は、疎水性分子と親水性分子の両方とともに使用可能であるべきである。前者は、溶媒蒸発によって、または溶解物中への直接的溶解、その後のクエンチングによってのいずれかで、１種のＨＤＣにおける固溶体中で容易に調製される。親水性分子は、ＨＤＣ中では直接的に可溶性ではない。
【０５５５】
開示されるＨＤＣは、ＨＤＣのマトリックス中での非常に均一なかつ有用な分布にある親水性物質を組み込むために使用されてもよい。このプロセスは、親水性物質としてトレハロースを、および疎水性マトリックスとしてＴＯＡＣを使用することによって十分に例証される。修飾トレハロースとネイティブトレハロースの両方のための良好な溶媒は、ＤＭＦおよびＤＭＳＯである。ＤＭＦ中の１０％トレハロースおよび９０％  ＴＯＡＣを乾燥まで蒸発するとき、霜が付くか、または乳白色の外観を有するガラスが生じる。顕微鏡下では、これは、連続しているマトリックス中の均一なサイズの球形ガラスのマイクロビーズの非常に均一な分布が見られる（図１６および１７）。接眼レンズの目盛りを用いる粗い測定によって、このマイクロビーズのサイズは直径約４マイクロメートルである。
【０５５６】
２つの相の同定は、ガラスを作製する前に、ＤＭＦ中の溶液中に、少量の親水性色素、メチレングリーンとともに、少量の強烈な疎水性脂質色素、オイルレッドＯを取り込むことによって確認してもよい。疎水性オイルレッドＯは、独占的に連続相に分配され、ＴＯＡＣであることを示すのに対して、親水性メチレングリーンは、不連続均一粒子に独占的に分配され、トレハロースであることを示す（図１８）。従って、形成された複合ガラスは、疎水性ゲスト物質、ＸＰＤＯ、ＣＳＡまたはオイルレッドＯを用いて見られる固溶体ではなく、ガラス「固体エマルジョン」または「固体懸濁液」中の非常に均一かつ安定なガラスからなる。
【０５５７】
トレハロースおよびＴＯＡＣの同じ混合物がＤＭＳＯ中の溶液から蒸発するとき、複合ガラスの外見は異なる。この場合、ガラスは、より透明であり、顕微鏡下では、不連続トレハロース相は２つの型である。１つの型は、連続したマトリックスを通して均一に分散している極度に小さなトレハロース粒子の非常に微細な分散物である。他の型は、複合ガラスの中心におけるクラスター中に濃縮されたトレハロースのより大きな球状ビーズからなる。
【０５５８】
任意の１つの理論に束縛されることを望まないが、見出された異なるパターンは、使用される溶媒中での２つの炭水化物の溶解度の違いを反映し、その結果、溶液からのそれらの沈殿が、溶媒の蒸発の異なる段階で起こった可能性があるようである。この説明の確証は、反対の配向にある、すなわち、親水性の連続するマトリックス中で微細に分散した疎水性ゲスト物質を有する複合ガラスを製造するための実験を用いて提供される可能性がある。
【０５５９】
ｇ）ＨＤＣガラスの毒性
脱イオン蒸留水中のＴＯＡＣの飽和溶液（２０ｍｌ中０．４２ｇ）を、アフリカミドリザル腎臓由来細胞Ｖｅｒｏを使用して、１０倍段階希釈中でまたは組織培養培地にＴＯＡＣ粉末を直接的に添加することによってのいずれかで、インビトロで毒性について試験する。その週の培養において毒性効果は観察されず、細胞分裂は正常である。
【０５６０】
実施例１４
単一ＨＤＣ固体剤形から表面活性粘膜環境模倣物へのモデル医薬品の放出
表面活性粘膜環境への特定のＨＤＣ製剤の放出特性を以下のように評価してもよい。色素ディスパースレッド（ＤＲ１）を、評価される製剤に組み込み、その製剤を、表面活性粘膜環境を模倣するために、界面活性剤含有媒体［０．９％生理食塩水中の３％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム］に導入する。製剤から粘膜環境模倣物への色素の放出速度を、ＵＳＰ（第２３巻）２型溶解研究において、Ｄｉｓｔｅｋ（Ｍｏｄｅｌ  ２１００）溶解システムを使用して評価し、放出される色素を、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ｍｏｄｅｌ  ８４５３）ダイオードアレイ分光光度計を使用して、５０２ｎｍにて分光光度法的に定量する。
【０５６１】
実施例１５
混合ＨＤＣ固体剤形から表面活性粘膜環境模倣物へのモデル医薬品の放出
１種より多くのＨＤＣを含む製剤の放出特性を、実施例１４に記載されるようなインビトロモデルを使用して評価してもよい。１種より多いＨＤＣおよびＤＲ１色素の所望の組み合わせを含む組成物を調製する。表面活性粘膜環境を模倣するために、固体剤形から界面活性剤含有媒体［０．９％生理食塩水中の３％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウム］へのＤＲ１の放出を、実施例１４に記載されるように決定する。
【０５６２】
実施例１６
ＨＤＣ固体剤形から表面活性粘膜環境模倣物への疎水性医薬品の放出
疎水性医薬品の生物学的利用能を、実施例１４に記載されるようなインビトロモデルにおいて評価してもよい。疎水性医薬品は、上記の技術のいずれかを使用して、ＨＤＣを含む製剤に組み込む。放出特性は、実施例１４のインビトロアッセイおよび医薬品の適切なアッセイを使用して評価する。
【０５６３】
実施例１７
ＨＤＣ固体剤形からのモデル疎水性医薬品の放出に対する組み込まれた界面活性剤の効果
固体剤形からの疎水性モデル医薬品の放出に対する組み込まれた界面活性剤の効果は、ＨＤＣおよび界面活性剤を含む固体剤形中に組み込まれるモデル疎水性医薬品としてオイルレッドＯを使用して試験してもよい。基本的には、１％（ｗ／ｗ）の疎水性色素オイルレッドＯ（ＯＲＯ）は、上記の方法のいずれかを使用して、１０〜４０％（ｗ／ｗ）界面活性剤および所望のＨＤＣとともに混合する。固体剤形からの色素の放出は、溶解媒体として０．１Ｍ  ＨＣｌ中でインビトロＵＳＰ（第２３巻）２型溶解試験を使用して評価する。３７℃で９００ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣｌを含むＵＳＰ  ２溶解装置は、１００ｒｐｍで攪拌し、１時間で約５ｍｌの試料を取り、そして０．１Ｍ  ＨＣｌ参照セルに対して、１０ｍｍセル中での５２３ｎｍにおけるＵＶスペクトル測定によってアッセイする。アッセイデータは、試験の間に失われた進行中の媒体について補正する。
【０５６４】
実施例１８
インビボでの医薬品の肺送達の生物学的利用能研究
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含むＨＤＣ製剤は、上記の方法のいずれかを使用して調製する。所望の寸法を有する粒子を調製し、イヌまたはブタの肺に粉末固体剤形として投与する。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の吸収は、適切な時間間隔で、動物の血液中のイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品についてのクロマトグラフィーアッセイによって分析する。固体剤形は、ラクトース製剤中で投与されたイロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品の対照と比較して、増強された肺の生物学的利用能を示す。
【０５６５】
実施例１９
誘導体化炭水化物の合成および物理的特性
炭水化物誘導体は、無水条件下での所望の炭水化物側鎖の塩化物との炭水化物の標準的なエステル化によって日常的に合成してもよく、得られる誘導体は、溶媒抽出および再結晶化の標準的な技術によって精製されてもよい。例えば、トレハロース  オクタ−３，３−ジメチル酪酸は、無水ピリジン中で３，３−ジメチルブチロイルクロライドをトレハロースと反応させること、続いて、エーテル、塩酸、炭酸カリウム溶液および水を用いる抽出、ならびに最終的にアルコールからの２回再結晶して、ｍ．ｐｔ  １３８〜１４０℃、αＤ  １１２°の無色針状結晶（〜８０％収率）を産生することによって合成してもよい。トレハロースヘキサ−３，３−ジメチル酪酸（ＴＨＥＸ）は、トレハロースの６，６’‐ヒドロキシ基を、トリチルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルのようなかさ高い基で保護することによって、例えば、トレハロースおよび塩化トリチルをピリジン中で加熱することによって調製することができる。６，６’‐ジトリチルトレハロースは、ピリジン中の３，３’−ジメチルブチロイルクロリドでアシル化して、６，６’‐ジトリチルトレハロースヘキサ−３，３’−ジメチルブチリルトレハロースを与えることができる。トリチル基は、強力な酸、例えば、酢酸中の臭化水素によって除去することができ、ＴＨＥＸを与える。ＴＡＣＴは、ＴＨＥＸを、ピリジン中の無水酢酸でアシル化することによって調製することができる。適切な作業は、結晶型のＨＤＣを生じる。選択した炭水化物誘導体化の物理的特性、融点およびガラス転移温度（Ｔｇ、℃）は表６〜１０に示す。
【０５６６】
表６は、ガラス状固体の代わりに油状シロップを形成する等価な直鎖誘導体（酪酸および吉草酸）よりもはるかに高い、８１℃までのＴｇを示す完全に置換されたピバリン酸およびｔｅｒｔブチル酢酸誘導体の例を示す。分枝鎖誘導体のこの通常でない特性は、より疎水性の誘導体（酢酸と比較して）が調製されることを可能にし、このことは、より長い期間の適用の間の医薬品の放出速度のさらなる減少を許容する。
【０５６７】
表７は、混合した、トレハロースの直鎖および分枝鎖のエステル誘導体が、より低い水溶性、さらに有用な高いＴｇを有するガラスを生じることを例証する。興味深いことに、これらの誘導体のいくつかは、精製工程の間に結晶化することに失敗し、従って、選択した混合エステル誘導体は結晶化することが困難であり得ることを例証する。好ましい誘導体は、高いＴｇ（約４０℃よりも高い）を有する安定な疎水性ガラスを形成し、さらに、ＨＤＣガラスが水と相互作用するときに、規定された均一の結晶成長を生じるある程度の不安定性を有するものである。混合エステル誘導体は、ガラスの安定性と疎水性の増加の両方の組み合わせを提供し、これは、医薬品の放出を遅延させるために有用である。
【０５６８】
表８に示されるような、部分的に置換されたトレハロース誘導体は、非常に高いＴｇの驚くべき特性、およびある場合において、また結晶化が進みにくいことを示す。これらの誘導体はまた、水に浸漬したときに結晶化することに失敗する。例えば、トレハロース  ヘキサ−３，３−ジメチル酪酸（ＴＨＥＸ）は、３７℃で生理食塩水媒体に浸漬したときに、ガラス状態で安定である。ヒドロキシル基が、酢酸、例えば、トレハロース二酢酸ヘキサ３，３−ジメチル酪酸（ＴＡＣＴ）で置き換えられるとき、ガラスの安定性は減少するが、これらのガラスの両方は、トレハロースオクタ３，３ジメチル酪酸（ＴＯＣＴ）よりも安定である。従って、これらの化合物は、それぞれのガラス中で製剤化された薬物の放出速度を制御するために有用である。このことを拡張するために、２種以上のＨＤＣの混合が、失透の速度を制御する際のさらなる変動、従って、医薬品の放出を可能にする。例えば、ラクトースイソ酪酸七酢酸の純粋なα，βアノマーは溶液から結晶化する；しかし、少量の対応するアノマーが加えられるとき、混合物は結晶化することに失敗する。従って、ＨＤＣおよび／またはそのアノマーの組み合わせを使用して、薬物放出の速度を制御することができる。
【０５６９】
表９は、他のジサッカリドエステル誘導体のいくつかの選択された特性を示す。セロビオース八イソ酪酸は驚く程に高い融点を有し、さらにガラスにクエンチすることが非常に困難である。ラクトースおよびセロビオース誘導体は、トレハロースおよびセルロース誘導体よりも高いＴｇを有する傾向がある。それらの類似のＴｇにも関わらず、ラクトース誘導体は、それらの対応するトレハロース誘導体よりもはるかにより遅く失透する。例えば、ラクトースイソ酪酸七酢酸は、水中に浸漬したときには、ガラス状態で非常に安定である。これはまた、非常に高いＴｇを有する（表９）。
【０５７０】
【表６】
2008507585.tif 000041
【０５７１】
【表７】
2008507585.tif 000042
【０５７２】
【表８】
2008507585.tif 000043
【０５７３】
【表９】
2008507585.tif 000044
【０５７４】
実施例２０
誘導体化炭水化物の単一および複合製剤への医薬品の組み込みならびにインビトロでの制御放出
ａ．モデル親水性薬物の製剤化および制御放出
イロプロストに加えて投与される所望の親水性医薬品を、所望のＨＤＣ、ＨＤＣの組み合わせ、または１種以上のＨＤＣプラス界面活性剤を含む製剤に負荷する。ＨＤＣ固体用量送達媒体からの親水性医薬品の放出は、インビトロＵＳＰ（第２３巻）２型溶解試験を使用して、溶解媒体として０．１％コール酸ナトリウムを含む生理食塩水中で評価する。各製剤についてのＴｇ測定もまた行う。
【０５７５】
ｂ．イロプロストの製剤化および制御放出
イロプロストを、所望のレベルで（例えば、約０．０１％〜約３０％）、所望のＨＤＣ、ＨＤＣの組み合わせ、１種以上のＨＤＣ、または１種以上のＨＤＣプラス１種以上の界面活性剤を含む製剤に負荷する。溶解物の組み込みを、１５０〜１７０℃でＨＤＣを溶解すること、および１２０〜１４０℃で溶解物中に活性物質を溶解することによって実行する。ロータリーエバポレーションを、Ｂｕｃｈｉ  Ｒｏｔａｖａｐｏｒ  Ｒ−１２４を使用して実行する。放出速度およびＴｇを各製剤について決定する。
【０５７６】
実施例２１
糖アルコール誘導体のグリコシドの合成および特徴付け
ポリオールが糖アルコールの以下のグリコシド：ラクチトール、パラチニット、およびパラチニットの個々の糖成分であるポリオールのアセチル誘導体を、以下に記載するように調製する。
【０５７７】
１０ｇのポリオールを、４ｇの酢酸ナトリウムを含む４０ｍＬの無水酢酸に溶解する。全ての糖が溶解したとき、１００ｍＬの蒸留水を溶液に加え、この混合物をジクロロメタンで抽出して誘導体化ポリオールを抽出する。アセチル化ポリオールを、溶媒を蒸発させることによって回収し、誘導体化を、核磁気共鳴スペクトル分析法（ＮＭＲ）および示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって特徴付けする。生成物を入手し、ＮＭＲおよびＤＳＣによって、ラクチトールのアセチル誘導体（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−グルシトール）、パラチニット［ＧＰＳ（α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−ソルビトール）およびＧＰＭ（α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−マンニトール）の混合物］、およびその個々の糖アルコール成分ＧＰＳおよびＧＰＭについて特徴付けする。表１０は、形成したアセチル誘導体、ラクチトール九酢酸、パラチニット九酢酸およびＧＰＳ九酢酸およびＧＰＭ九酢酸についての融点およびＴｇ（ガラス転移状態温度）を示す。
【０５７８】
ガラスは、熱分解を伴うことなく、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品のような不安定な物質の組み込みのために適切である一連の融点を示す。
【０５７９】
【表１０】
2008507585.tif 000045
【０５８０】
実施例２２
糖アルコールのグリコシドの誘導体を使用するガラスの形成およびそれらの溶媒特性の分析
ガラスは、実施例２１において上記に記載されるように、その開示がその全体において参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ  ＧＢ９５／０１８６１に記載される方法に従って溶解物からクエンチングすることによって、調製した糖アルコールのグリコシドの誘導体から形成する。種々の色素を溶解物に加え、次いで、混合して、その後、クエンチして、色素を組み込んだガラスを形成する。溶解物中およびクエンチしたガラス中の色素の溶解性は、色素の強度の増加および粒子材料の存在として、目視で評価する。ラクチトール九酢酸ガラス中の色素の溶解性を表１１に示す：これらのガラスはまた、ＤＳＣによって特徴付けされる。これらのガラスは、乏しい水溶性の溶質にとって良好な溶媒であることが見出される。このような活性物質の組み込みは、ＤＳＣによって評価されるように、形成したガラスのＴｇに対してほとんど効果を示さず、大気温度および湿度において２ヶ月後でさえ、失透の証拠が観察されない。従って、ガラスは、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品のカプセル化および制御放出のために適切である。
【０５８１】
【表１１】
2008507585.tif 000046
【０５８２】
実施例２３
制御放出のための医薬品を含む修飾グリコシドのガラスマトリックスの形成
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、所望の量で、ラクチトール九酢酸のガラス中に組み込まれる。例えば、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、重量で約０．１％から約１０％の間の濃度で組み込まれてもよい。イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、溶解物からのクエンチング、または溶媒からの蒸発のいずれかによって組み込まれてもよい。溶解物からのクエンチングによるガラス形成のために、イロプロストは、所望の修飾グリコシド中に１２０℃で溶解され、混合物を、これが透明になった直後にクエンチする。溶媒蒸発によるガラス形成のために、イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品は、適切な溶媒に溶解し、溶媒は、空気の流れの中で蒸発させる。両方の方法によって形成されたガラスは、光学的に透明であり、大気温度および湿度における保存に際して、少なくとも１ヶ月の間透明なままである。ガラスのＴｇは約３９℃である。
【０５８３】
実施例２４
修飾グリコシドに溶解した活性分子の制御放出
修飾グリコシドを含む製剤の放出特性を評価するために、モデル化合物としてディスパースレッド１を、１種以上の修飾グリコシドを含むガラスに、溶解物の混合によって組み込む。０．５ｍｍおよび３ｍｍ厚のガラスの層から、水または５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０の水溶液のいずれかへのモデル活性物質の放出を、５１０ｎｍにおける吸収によってモニターする。
【０５８４】
実施例２５
イロプロスト製剤の安定性の評価
イロプロスト含量アッセイ
含量および不純物についてのイロプロスト製剤を評価するために、５０ｍｇ製剤を、５０ｍｌ容積測定フラスコ中に配置し、２０ｍｌアセトニトリル／水（５０／５０、ｖ／ｖ）を加えて溶液を溶解する。必要な場合、溶液を温めて溶解を容易にしてもよい。２０ｍｌ  ＰＢＳ  ７．４を加え、体積まで希釈する前に溶液を混合する。得られる溶液は溶液Ａである。溶液を０．２μｍ  ＰＴＦＥフィルターで濾過し、その後以下に記載するようにＨＰＬＣによるアッセイを行う。
【０５８５】
イロプロスト関連物質アッセイ
０．５ｍｌの上記のイロプロスト溶液を、５０ｍｌ容積測定フラスコに移す。２０ｍｌ  アセトニトリル／水（５０／５０、ｖ／ｖ）および２０ｍｌ  ＰＢＳ  ７．４を加える。溶液を混合し、ＰＢＳ  ７．４で５０ｍｌまで希釈し、その後ＨＰＬＣによるアッセイを行う。得られる溶液は溶液Ｂである。
【０５８６】
溶液Ａから検出した個々のイロプロスト関連ピークを積分する。イロプロスト関連ピークの相対的割合を、溶液Ｂから積分した主ピークの面積に対して、ピーク面積を比較することによって計算する。
【０５８７】
４．０μｇ／ｍｌ、１．３３ｍｇ／ｍｌ  ＴＲ１５３、０．１３ｍｇ／ｍｌ  トレハロースおよび０．１３ｍｇ／ｍｌ  ＤＰＰＧＮａを含む製剤を、上記のように調製した。この製剤の３つの試料を、４℃で８日間保存した。イロプロストの安定性（異性体１と異性体２の両方）は、１００ｍｌ容積測定フラスコ中に１００ｍｇ製剤を秤量することによって評価した。４０ｍｌアセトニトリル／ＰＢＳ  ７．４（５０／５０、ｖ／ｖ）を加えて製剤を溶解し、混合物を、ＰＢＳ  ７．４を使用して１００ｍｌの体積まで希釈した。溶液を濾過し、以下のプロトコールを使用するＨＰＬＣによって分析した。
注入量：４００μｌ
検出器：ＵＶ検出器、２００ｎｍ
カラム：Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  ＯＤＳ２、３μｍ、スチール  １２５ｍｍ×４．６ｍｍ
移動相：調製については以下を参照のこと
流速：１ｍｌ／分
カラム温度：２０℃
オートサンプラー温度：１８℃
実行時間：３０分間
移動相の調製：６７０ｍｌのクロマトグラフィー用水に８ｇ  β−シクロデキストリンを溶解し、次いで５．０ｃｍ直径の再生したセルロースメンブレンフィルター、孔サイズ＜／＝０．２（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ，１８４０７−５０−Ｎ）を通した。３３０ｍｌアセトニトリルを加えた後、リン酸（８４〜９０％）でｐＨを２．０に調整し、次いで、少なくとも５分間、超音波処理によって脱気する。
【０５８８】
表１２に示すように、調製物は、４℃で８日間保存したときに安定であった。
【０５８９】
【表１２】
2008507585.tif 000047
【０５９０】
任意の製剤の安定性は、上記のプロトコールを使用して評価してもよい。いくつかの実施形態において、製剤の安定性は、２０〜２５℃の大気温度で、少なくとも１ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも１．５年、または少なくとも２年の期間の間の製剤の保存の後で評価する。結果は、製剤が、少なくとも１ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも１．５年、または少なくとも２年の間、これらの条件下で安定であることを実証する。
【０５９１】
実施例２６
イロプロスト製剤ＲＤＤ／０５／２３３、ＲＤＤ／０５／２５５およびＲＤＤ／０５／２５７の放出プロフィール
イロプロストを含む製剤を以下のように調整した。
製剤調製のためのイロプロストの分散
５ｍｌ容積測定フラスコおよびステンレス鋼スパチュラを正確に秤量する。〜３００ｍｇイロプロストを、グローブボックス中でスパチュラを使用して容積測定フラスコに移す。フラスコおよびスパチュラを、イロプロストを加えた後で正確に秤量する。分注したイロプロストの量（Ｗ）を計算する。スパチュラ上およびフラスコ中のイロプロストを、〜２ｍｌのアセトンを加えることによって溶解する。スパチュラを、アセトンを滴下して加えてフラスコに落とすことによって洗浄し、溶液を所望の体積まで希釈し、各バイアルが６ｍｇイロプロストを含むようにバイアルに分注する。密封したバイアルを冷蔵（ｒｅｆｉｇｅｒａｔｉｏｎ）下で保存する。
【０５９２】
製剤調製
ＴＲ１５３および任意の界面活性剤における製剤を調製するために、例えば、ＤＰＰＣまたはＤＰＰＧ−Ｎａを、容器中のアセトン／水（７５／２５）（３０ｍｌ）中に溶解する。必要である場合、溶液は、溶解を容易にするために温める。６ｍｇイロプロストを溶液に加える。バイアルの内側を、ピペットを使用して洗浄し、全てのイロプロストが溶解することを確実にする。溶液を噴霧乾燥の前に混合する。
【０５９３】
噴霧乾燥を、以下の表に列挙されるフローパラメーターを使用して、特注のＭｉｎｉ  ｓｐｒａｙ  ｄｒｙｅｒ（ＱＤＤ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）上で実施する。粉末を、サイクロン集塵機によって収集し、１５ｍｌガラスポット中に回収する。処理パラメーターは、より大きなスケールの乾燥装置に転換することができる。
【０５９４】
以下の製剤を調製した。
【０５９５】
【表１３】
2008507585.tif 000048
【０５９６】
イロプロスト放出の速度は、以下のように実行する溶解試験を使用して決定した。
ＯＥＤ粒子からのイロプロストの放出速度の決定のための溶解方法
この方法は、別個の粒子からのイロプロストの放出速度を決定するために設計する。粒子は、溶解媒体中に十分に分散される。これは、ＰＤ−４乾燥粉末吸入器を使用して、既知量の溶解媒体（ＰＢＳ  ７．４）を含む溶解容器中に乾燥粉末製剤をエアゾール化することによって容易にされる。溶解容器は、内部をシールした容器キャップを含み、溶解媒体および底には攪拌子を含む。
【０５９７】
放出速度を測定するために、既知量（５０ｍｌ）の溶解媒体を、溶解容器に分配する。攪拌子を容器中に配置する。容器を、裏打ちのあるシールキャップでシールし、３７℃インキュベーター中のマグネチックスターラー（２００ｒｐｍ）上に、温度が平衡に達するまで放置する。容器をインキュベーターから取り出し、キャップを、あらかじめドリルで穴をあけたものと置き換える。ＰＤ−４乾燥粉末吸入器の重量を記録する。ＰＤ−４乾燥粉末吸入器の末端キャップをネジを回してあけ、乾燥粉末製剤（１０ｍｇ）を投薬チャンバーに配置する。装置を組み立て、重量を記録する。加える製剤の重量を計算する。装置を、接続部品を通して、圧縮空気供給装置に接続する。ＰＤ−４乾燥粉末吸入器の出口を、キャップ上のあらかじめドリルであけた穴を通して針を貫通させることによって装置内に配置する。吸入器は、０．５秒間の間１バールの圧力にあらかじめ設定した圧縮空気に対してスイッチを入れることによって作動させる。装置を取り外し、吸入器の重量を記録する。送達された粉末の重量は、送達の前後で重量を減算することによって記録する。
【０５９８】
容器を穏やかに振盪させ、キャップを取りかえる。溶解媒体中で粉末の正確な分散を確実にする保証するために、容器は穏やかに振盪させる。時間をＴ０として記録する。容器を、３７℃インキュベーター中のマグネチックスターラー上に放置し、後で１．５ｍｌの溶液を、各々割り当てた時点において２．５ｍｌシリンジを使用して取る。イロプロストを、０．２μｍ  ＰＴＦＥフィルターを通す濾過後にアッセイする。各時点におけるイロプロスト放出の割合を計算するために、以下の式を使用する：
％＝濃度×５０ｍｌ／送達された製剤の重量×製剤％×１０００×１００％
ＨＰＬＣ分析は以下のプロトコールに従って実施した。
カラム：Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  ＯＤＳ  ２、３μｍ，１２５ｍｍ×４．６ｍｍ
注入量：５００μｌ
温度：２０℃
流速：１ｍｌ／ｍｌ
検出器：ＵＶ  ２００ｎｍ
移動相Ａ：アセトニトリル／水（ｐＨ＝２．０、リン酸）（５／９５、ｖ／ｖ））
移動相Ｂ：アセトニトリル／水（ｐＨ＝２．０、リン酸）（９５／５、ｖ／ｖ））
勾配段階
【０５９９】
【表１４】
2008507585.tif 000049
【０６００】
これらの製剤についての放出プロフィールは、図１Ａおよび図１Ｂに示す。製剤ＲＤＤ／０５／２５５および２５７は高い「バースト」放出を与えた。ＲＤＤ／０５／２３３は低い「バースト」放出を与え、これは、粒子中でのイロプロストのカプセル化を実証した。
【０６０１】
実施例２７
イロプロスト製剤ＲＤＤ／０５／２３３、ＲＤＤ／０５／２３４、ＲＤＤ／０５／２３７、ＲＤＤ／０５／２５５、ＲＤＤ／０５／２５７、ＲＤＤ／０５／２６２、ＲＤＤ／０５／２６７、ＲＤＤ／０５／２７０、ＲＤＤ／０５／２７３およびＲＤＤ／０５／２７４の放出プロフィール
イロプロストを含む製剤を、上記の実施例２６に記載されるように調製した。これらの製剤の組成は以下の表に記載する。
【０６０２】
【表１５】
2008507585.tif 000050
【０６０３】
イロプロスト放出の速度は、上記の実施例２６に記載されるように実施した溶解試験を使用して決定した。放出されたイロプロストは実施例２６と同様に測定した。
【０６０４】
これらの製剤の放出プロフィールを図２〜６に示す。
【０６０５】
図２に示されるように、ストック溶液の全体の固体濃度を減少させることは、「バースト放出」（ＲＤＤ／０５／２５７をＲＤＤ／０５／２３３と比較されたい）を増加させる。イロプロスト負荷を０．３％から０．６％に増加させることは、「バースト」放出または全体の放出速度のいずれも増加しなかった（ＲＤＤ／０５／２３３およびＲＤＤ／０５／２６２）。ＤＰＰＧ−Ｎａ含量を減少させることは、放出速度を減少する。ＤＰＰＧ−Ｎａをより親油性のレシチンＤＰＰＣで置き換えることは、放出速度を減少する。ＤＰＰＣ製剤は溶解媒体中に十分に分散し、重量比がＤＰＰＧ−Ｎａと比較して２倍であった場合でさえ（ＲＤＤ／０５／２３３およびＲＤＤ／０５／２７０）、高い「バースト」を与えなかった。ＤＰＰＣは、製剤の水和性を改善する。製剤は、増強された放出速度を示す。ＤＰＰＧ−Ｎａ含量を２．５ｍｇから５０ｍｇまで（２ｇ製剤中）増加させることは、放出速度の限界的増加を示す（ＲＤＤ／０５／２７３およびＲＤＤ／０５／２７４）。
【０６０６】
実施例２８
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む製剤のインビボ評価
イロプロストおよび／またはイロプロストに加えて投与される別の医薬品を含む製剤は、以下のようにインビボで評価することができる。一定量の微粒子（約１〜１００ｍｇ）を、Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅに負荷する。次いで、この装置は、気管切開したイヌへの単回吸入において気管内に用量を投与するために使用する。次いで、血液試料を特定の時点で引き出し（例えば、５、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０分）、血漿を調製し、イロプロストについて富化されるように、かつ夾雑物質を除去するように処理する。次いで、処理した試料を、液体クロマトグラフィータンデムマススペクトル分析法を使用してイロプロスト濃度について分析する。次いで、標準的薬物動態学分析を、血漿薬物濃度時間曲線に対して実行し、生物学的利用能および血漿半減期などの一般的な薬物動態的パラメーターを誘導する。
【０６０７】
明確化および理解の目的のために例証および例示によって前述の発明をいくぶん詳細に説明してきたが、特定の変更および変形が実施可能であることは当業者には明らかである。従って、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではなく、これは添付の特許背球の範囲によって描写される。
【０６０８】
本明細書に引用される全ての参考文献は、それらに対する参照によって、全体が組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０６０９】
【図１Ａ】図１Ａは、３００分間の時間の期間にわたるＲＤＤ／０５／２３３、ＲＤＤ／０５／２５５およびＲＤＤ／０５／２５７製剤の放出プロフィールを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、３００分間の時間の期間にわたるＲＤＤ／０５／２３３、ＲＤＤ／０５／２５５およびＲＤＤ／０５／２５７製剤の放出プロフィールを示す。
【図２】図２は、３００分間の時間の期間にわたるＲＤＤ／０５／２３３、ＲＤＤ／０５／２５５およびＲＤＤ／０５／２５７製剤の放出プロフィールを示す。
【図３】図３は、３００分間の時間の期間にわたるＲＤＤ／０５／２３３およびＲＤＤ／０５／２６２製剤の放出プロフィールを示す。
【図４】図４は、３００分間の時間の期間にわたるＲＤＤ／０５／２３３およびＲＤＤ／０５／２６７製剤の放出プロフィールを示す。
【図５】図５は、３００分間の時間の期間にわたるＲＤＤ／０５／２３３およびＲＤＤ／０５／２７０製剤の放出プロフィールを示す。
【図６】図６は、３００分間の時間の期間にわたるＲＤＤ／０５／２７３およびＲＤＤ／０５／２７４製剤の放出プロフィールを示す。
【図１Ａ】
2008507585.tif 000053
【図１Ｂ】
2008507585.tif 000054
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2008507585.tif 000058
【図６】
2008507585.tif 000059
【国際調査報告】
2008507585.tif 000060
2008507585.tif 000061
2008507585.tif 000062