(57)【要約】式１：2008513440.tif 000107［式中、環Ａはベンゼンまたは複素環を表す。  Ｇはアルキルチオ、アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基等を表す。  環Ｃはイミダゾールを表す。  Ｒ１はカルバモイル等を表す。  Ｒ２はシアノ、ニトロ、水酸基、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、アルキル等を表す。  ｍは０〜２を表す。  Ｒ４は水素、アルキル等を表す。］で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩は頻尿、尿失禁等の疾患の治療に有用なＢＫチャネル開口薬である。
2008513440.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2008513440.tif 000098
［式中、環Ａはベンゼンまたは複素環を表す。
Ｇは−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７または
2008513440.tif 000099
を表す。
環Ｂはベンゼン、複素環、シクロアルカンまたはシクロアルケンを表す。
環Ｃは下式から選ばれる基を示す。
2008513440.tif 000100
ただし、Ｇが−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７、−ＯＲ７または−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７の場合は、環Ｃは（ｉ）の基である。
Ｒ１は下式から選ばれる基を表す。
2008513440.tif 000101
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、それぞれシアノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、複素環式基、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルを表す。但し、ｍが２の時、２つのＲ２は同一または異なっていてもよく、ｎが２の時、２つのＲ３は同一または異なっていてもよい。
ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ０、１または２を表す。
Ｒ４は、水素、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、ホルミルまたは置換されていてもよい複素環式基を表す。
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル（該シクロアルキルはアリールと縮合されていてもよい）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、もしくはアルコキシカルボニルを表すか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子と共に、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
Ｒ７は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を表す。
ｐは０、１または２を表す。
Ｒ８は水素またはアルキルを表す。
Ｒ９は水素またはアルキルを表すか、またはＲ４とＲ９が一緒になって、アルキレンを形成してもよい。
Ｒ１０は水素またはアルキルを表す。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
式（１ａ）
2008513440.tif 000102
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、請求項１における意義と同義である。）
で表される請求項１記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
環Ａがベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾールまたはチオフェンである請求項１または２記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
環Ｂがベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール，チオフェン、キノリン、ピロール、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエノ[２，３−ｂ]ピリジン、チエノ[３，２−ｂ]ピリジン、１，４−ベンゾジオキサン、ピペリジン、オキサゾールまたはシクロヘキセンである請求項１〜３のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
環Ｂが５員芳香族複素環である請求項１〜３のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
環Ｂがチオフェンである請求項１〜３のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
環Ａおよび環Ｂが同一または異なって、ベンゼンまたはピリジンである請求項１または２に記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が下式から選ばれる基である請求項１〜７のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000103
（式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１における意義と同義である。）
【請求項９】
Ｒ１が下式の基である請求項１〜７のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000104
（式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１における意義と同義である。）
【請求項１０】
Ｒ１が下式の基である請求項１〜７のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000105
（式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１における意義と同義である。）
【請求項１１】
Ｒ５が水素または置換されていてもよいアルキル（該置換アルキルの置換基が下式から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基である）であり、Ｒ６が水素、アルコキシカルボニル、またはヒドロキシもしくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルである請求項１〜１０のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000106
［式中、Ｒ１１は、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルを表す。Ｒ１4およびＲ１5は、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたは置換されていてもよい複素環式基を表す。］
【請求項１２】
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０または１である請求項１〜１１のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が同一または異なって、それぞれアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアミノである請求項１〜１２のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４が１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルである請求項１〜１３のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
【請求項１６】
高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬が有効である疾患の治療または予防に用いる医薬の製造のための請求項１〜１４のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩の使用。
【請求項１７】
頻尿、尿失禁、喘息または慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療のための請求項１５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頻尿、尿失禁、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、脳梗塞、クモ膜下出血等の疾患の治療に有用な高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
カリウムチャネルを含むイオンチャネルはすべての哺乳類細胞に認められ、それらはさまざまな生理学的プロセスおよび正常な細胞のホメオスタシス（恒常性）の調節に関わるものである。カリウムチャネルは一般に細胞の静止膜電位を制御し、またカリウムイオンの外向きの流れが細胞の脱分極後の原形質膜を再分極させる。
カリウムチャネルのサブタイプには多くのものがある。生理学的見地からは、ｍａｘｉ−Ｋチャネルは重要なサブタイプの１つであり、これは高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネル（ＢＫチャネル）と規定され、神経組織および平滑筋中に存在する。細胞内カルシウム濃度および膜電位がこれら高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネルを制御する。例えば、高コンダクタンス型カルシウム感受性カリウムチャネルは、細胞内カルシウム濃度の増加または膜の脱分極（電位の変化）によって、カリウムイオンの外向きの流出を可能にするように開放され、膜の脱分極及びそれに伴う細胞内カルシウム濃度上昇に対して抑制的に作用する。細胞内カルシウム濃度の上昇は、神経伝達物質の放出、平滑筋の収縮、ある種の細胞型の増殖等のプロセスに必要とされる。従って、ｍａｘｉ−Ｋチャネルを開口させる作用を有する薬物によって、神経細胞の興奮性を減弱させたり、神経末端からの伝達物質の放出を抑制したり、平滑筋の収縮を抑制する結果、脳梗塞、クモ膜下出血、頻尿・尿失禁等の疾患の治療に有効である。
【０００３】
ＢＫチャネルを開口させる薬物は、電子刺激によるモルモット気道標本の気道収縮を抑制する作用を有することが報告されている（J. Pharmacol. Exp. Ther., (1998) 286: 952-958）。よって、例えば喘息、ＣＯＰＤ等の治療に有効である。また、ＢＫチャネルを開口させる薬物は、勃起不全等の性的機能不全の治療薬になりうることが示唆されている（WO 00/34244）。
高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬としては、例えば、ピロール誘導体（WO 96/40634）、フラン誘導体（特開2000-351773）、窒素原子がフェニル基又はベンジル基で置換されている含窒素５員環誘導体（WO 98/04135）、ジフェニルトリアゾール誘導体（J. Med. Chem., Vol. 45, p.2942-2952(2002)）、セレコキシブ誘導体等（EP 1400243）、ジフェニルヘテロ環化合物（特表2000-516925）、含窒素５員複素環化合物（WO 02/83111）等種々報告されている。
また、イミダゾール誘導体としては、除草剤として有用なイミダゾール化合物（WO 02/83111）、ＰＡＦ拮抗剤として有用な２，３，４−置換イミダゾール化合物（特表平2-503679）、ＣＯＸ−２阻害剤として有用な１，２−置換イミダゾリル化合物（特表平10-503211）、ＣＯＸ阻害剤として有用なイミダゾリル化合物（WO 2004/099130）抗炎症剤として有用な４，５−置換イミダゾール化合物（WO 96/03387）、農業用及び園芸用の殺菌剤として有用なピリミジルイミダゾール化合物（特開平9−124640）、肥満の治療として有用なイミダゾール−４−カルボキザミド誘導体(WO 03/040107)、イミダゾール−４−カルボン酸アルキルエステル（J. Org. Chem., Vol. 69, p.8829-8835(2004)）が知られているが、これら化合物のＢＫチャネル開口薬としての用途は報告されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、副作用が少ない優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有し、頻尿、尿失禁、喘息、ＣＯＰＤ、脳梗塞、クモ膜下出血等の疾患の治療に有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表されるイミダゾール化合物が優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【０００６】
１．  式（１）：
2008513440.tif 000003
［式中、環Ａはベンゼンまたは複素環を表す。
Ｇは−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７または
2008513440.tif 000004
を表す。
環Ｂはベンゼン、複素環、シクロアルカンまたはシクロアルケンを表す。
環Ｃは下式から選ばれる基を示す。
2008513440.tif 000005
ただし、Ｇが−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７の時は、環Ｃは（ｉ）の基である。
Ｒ１は下式から選ばれる基を表す。
2008513440.tif 000006
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、それぞれシアノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、複素環式基、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルを表す。但し、ｍが２の時、２つのＲ２は同一または異なっていてもよく、ｎが２の時、２つのＲ３は同一または異なっていてもよい。
ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ０、１または２を表す。
Ｒ４は、水素、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、ホルミルまたは置換されていてもよい複素環式基を表す。
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル（該シクロアルキルはアリールと縮合されていてもよい）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、もしくはアルコキシカルボニルを表すか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子と共に、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
Ｒ７は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を表す。
ｐは０、１または２を表す。
Ｒ８は水素またはアルキルを表す。
Ｒ９は水素またはアルキルを表すか、またはＲ４とＲ９が一緒になって、アルキレンを形成してもよい。
Ｒ１０は水素またはアルキルを表す。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【０００７】
２．以下の化合物（a）から（c）を除く前記１記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
＜＜化合物（ａ）＞＞
式（Ｉ）の化合物において、
環Ｃが（ｉ）の基であり
Ｇが
2008513440.tif 000007
であり、
環Ａが
2008513440.tif 000008
であり
Ｒ１がハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはカルボキシであり、
Ｒ３がアルコキシ、水酸基、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、
ｍが０であり、
ｎが１であり、
Ｒ４がアルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、水酸基で置換されたアルキル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ホルミル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである化合物。
＜＜化合物（ｂ）＞＞
式（Ｉ）の化合物において、
環Ｃが（ｉｉｉ）の基または（ｉｖ）の基であり
Ｇが
2008513440.tif 000009
であり、
環Ａおよび環Ｂのうち一方がベンゼンであり、他方が
2008513440.tif 000010
であり、
ｍおよびｎがそれぞれ同一または異なってそれぞれ０、１または２であり、
Ｒ４が水素、アミノまたはハロゲン若しくはアルコキシで置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ９が水素であり
（ｉ）環Ａがベンゼンの時、Ｒ１がハロゲン、シアノまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒ２がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ，ハロアルコキシまたはアルコキシカルボニルであり、Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロゲンであり、
（ｉｉ）環Ｂがベンゼンの時、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２がハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ，ハロアルコキシまたはアルコキシカルボニルである化合物。
＜＜化合物（ｃ）＞＞
２−（４−（エトキシカルボニル）フェニル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル。
【０００８】
３．  前記１または２記載の式（１ａ）
2008513440.tif 000011
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは前記と同義である。）
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
４．  環Ａがベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾールまたはチオフェンである前記１〜３のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
５．  環Ｂがベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、ピロール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、１，４−ベンゾジオキサン、ピペリジン、オキサゾールまたはシクロヘキセンである前記１〜４のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
６．  環Ｂが５員芳香族複素環である前記１〜４のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
７．  環Ｂがチオフェンである前記１〜４のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
８．  環Ａおよび環Ｂが同一または異なって、ベンゼンまたはピリジンである前記１〜３のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【０００９】
９．  Ｒ１が下式から選ばれる基である前記１〜８のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000012
（式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同義である。）
１０．  Ｒ１が下式の基である前記１〜８のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000013
（式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同義である。）
１１．  Ｒ１が下式の基である前記１〜８のいずれか記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000014
（式中、Ｒ５およびＲ６は前記と同義である。）
【００１０】
１２．  Ｒ５が水素または置換されていてもよいアルキル（該置換アルキルの置換基が下式から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基である）であり、Ｒ６が水素、アルコキシカルボニル、またはヒドロキシもしくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルである前記１〜１１のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000015
［式中、Ｒ１１は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルを表す。Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたは置換されていてもよい複素環式基を表す。］
１３．  ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０または１である前記１〜１２のいずれか記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
１４．  Ｒ２およびＲ３が同一または異なって、それぞれアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルまたはまたは置換されていてもよいアミノである前記１〜１３のいずれか記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
１５．  Ｒ４が１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルである前記１〜１４のいずれか記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【００１１】
１６．  式（１ａ−１）
2008513440.tif 000016
［式中、各記号は前記と同義である。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
１７．  式（１ａ−２）
2008513440.tif 000017
［式中、ｍ１は１または２を表し、他の記号は前記と同義である。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【００１２】
１８．  式（１ａ−３）
2008513440.tif 000018
［式中、環Ｃ１は下式から選ばれる基を示し、他の記号は前記と同義である。］
2008513440.tif 000019
（式中、Ｒ９は前記と同義であり、他の記号は前記と同義である。）
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
１９．  式（１ａ−４）
2008513440.tif 000020
［式中、環Ｂ１はベンゼンまたは６員芳香族複素環を表し、他の記号は前記と同義である。（環Ｂ１は、好ましくはベンゼンまたはピリジンである。）］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【００１３】
２０．  式（１ａ−５）
2008513440.tif 000021
［式中、各記号は前記と同義である。（環Ｂ１は、好ましくはベンゼンまたはピリジンである。）］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
２１．  式（１ａ−６）
2008513440.tif 000022
［式中、各記号は前記と同義である。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
２２．  式（１ａ−７）
2008513440.tif 000023
［式中、環Ａ１はベンゼンまたは６員芳香族複素環を表し、Ｒ５ａは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル（該シクロアルキルはアリールと縮合されていてもよい）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、またはアルコキシカルボニルを表し、他の記号は前記と同義である。（環Ａ１は、好ましくはベンゼンまたはピリジンを表す。）］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【００１４】
２３．  式（１−Ａ）
2008513440.tif 000024
［式中、Ｒ２ａはハロゲン、シアノ、水酸基、アルコキシ、１もしくは２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ、または１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルを表し、Ｒ４ａは１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルを表し、他の記号は前記と同義である。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
２４．  式（１−Ｂ）
2008513440.tif 000025
［式中、各記号は前記と同義である。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【００１５】
２５．  式（１−Ｃ）
2008513440.tif 000026
［式中、Ｒ２ｂはハロゲン、シアノ、水酸基、アルコキシ、１もしくは２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ、または１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルを表し、他の記号は前記と同義である。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
２６．  式（１−Ｄ）
2008513440.tif 000027
［式中、
2008513440.tif 000028
は単結合または二重結合を表し、他の記号は前記と同義である。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【００１６】
２７．  式（１−Ｅ）
2008513440.tif 000029
［式中、Ｒ３ａはハロゲン、シアノ、アルカノイル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルを表すか、または１もしくは２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、水酸基、およびハロゲンから選択される基で置換されていてもよいアルキルを表し、他の記号は前記と同義である。ただし、ｎが２の時、２つのＲ３ａは同一でも異なっていてもよい。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
２８．  式（１−Ｆ）
2008513440.tif 000030
［式中、ＶはＯ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮ（Ｒ８）であり、Ｒ７ａは（１）アルキル、（２）アルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる１〜３の基で置換されてもよいフェニルアルキル、（３）アルキル、ハロアルキル、ハロゲン及びアルコキシから選ばれる１〜３の基で置換されてもよい複素環式基で置換されたアルキル（該複素環式基はピリジル、ピリミジルおよびチオフェンから選ばれる）であり、他の記号は前記と同義である。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
２９．  前記１〜２８のいずれか記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
３０．  高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬である前記２９記載の医薬。
３１．  頻尿、尿失禁、喘息または慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療のための前記２９記載の医薬。
【００１７】
３２．  環Ｃが式（ｉ）の基であり、Ｇが
2008513440.tif 000031
の基であり
環Ａが
2008513440.tif 000032
の基であり、Ｒ１がシアノ，アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはカルボキシであり、Ｒ３がアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ，アルキルアミノ、またはジアルキルアミノあり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ４はアルキル，ハロゲンで置換されたアルキル、水酸基で置換されたアルキル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルである化合物を除く式（１）のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩の、高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネルの開口が効果的な疾患の予防および／または治療のための医薬を製造するための使用。
３３.   前記１〜２８いずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩の、高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネルの開口が効果的な疾患の予防および／または治療のための医薬を製造するための使用。
３４.  前記３２または３３記載の頻尿、尿失禁、喘息または慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療のための使用。
３６.  前記３２〜３４いずれかに記載の頻尿、尿失禁、または慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療のための使用。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。
「アルキル」としては、例えばＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖または分枝鎖状のアルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」としては、例えばヒドロキシで置換されたＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖または分枝鎖状のアルキルにものが挙げられ、具体的には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル等が挙げられる。
「アルコキシ」および「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシとしては、例えばＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖または分枝鎖状のアルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」としては、例えばＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖または分枝鎖状のアルコキシで置換されたＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖または分枝鎖状のアルキルが挙げられ、具体的には、メトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、４−メトキシブチル等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えばＣ１−６、好ましくはＣ１−４の直鎖または分枝鎖状のアルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１９】
「アリール」としては、例えばＣ６−１４、好ましくはＣ６−１０の単環式、二環式または三環式のアリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリル等が挙げられ、特にフェニル、ナフチルが好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−８、好ましくはＣ３−６のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。「アリールと縮合したシクロアルキル」とは、アリール（好ましくはフェニル）と縮合したＣ３−８、好ましくはＣ３−６のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはインダニル、テトラリニル等が挙げられる。当該「シクロアルキル」および「アリールと縮合したシクロアルキル」は置換されていてもよく、置換基としては水酸基、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ等が挙げられ、好ましくは水酸基が挙げられる。置換されたアリール縮合シクロアルキルの具体例としては、２−ヒドロキシインダン−１−イル等が挙げられる。
「シクロアルカン」としては、例えばＣ３−８、好ましくはＣ３−６のシクロアルカンが挙げられ、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられ、好ましくはシクロプロパン、シクロヘキサンが挙げられる。
「シクロアルケン」としては、例えばＣ３−８、好ましくはＣ３−６のシクロアルケンが挙げられ、具体的には、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられ、好ましくはシクロヘキセンが挙げられる。
「複素環式基」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する一部または全部が飽和していてもよい５〜１０員の単環式または二環式の複素環式基が挙げられる。なお、一部または全部が飽和していてもよい単環式または二環式の複素環式基の場合、当該複素環式基はオキソにより置換されていてもよい。
単環式複素環式基としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する一部または全部が飽和していてもよい５〜７員の複素環式基が好ましい例として挙げられ、具体例としては、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル等が挙げられる。
二環式複素環式基としては、上記単環式複素環式基が同一または異なって２個縮合した二環式複素環式基、あるいは上記単環式複素環式基とベンゼン環とが縮合した二環式複素環式基が好ましい例として挙げられ、具体例としてはジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル等が挙げられる。
【００２０】
環Ａおよび環Ｂにおける「複素環」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する一部または全部が飽和していてもよい５〜１０員の単環式または二環式の複素環が挙げられ、好ましくは５又は６員芳香族複素環が挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、ベンゾ［ｂ］フラン、２，３−ジヒドロインドール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン、１，４−ベンゾジオキサン、キノリン、１，５−ベンゾジオキセピン、ベンゾオキサゾリン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン等が挙げられる。環Ａにおける好ましい複素環としてはピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール及びチオフェンが挙げられ、特に好ましくはピリジンが挙げられる。環Ｂにおける好ましい複素環としてはピリジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、ピロール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、ピペリジン及び１，４−ベンゾジオキサンが挙げられ、さらに好ましくは、ピリジン、チオフェン、ピロール、ピペリジン、オキサゾール及び１、４-ベンゾジオキサンが挙げられ、特に好ましくはピリジン、チオフェンが挙げられる。
臭素はＲ１のハロゲンとして好ましい。
「Ｒ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子と共に形成する複素環」としては、ヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子等）を１または２個含有する、飽和された５〜８員単環式複素環が挙げられ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン等が挙げられる。
【００２１】
当該複素環は置換されていてもよく、その置換基としては、（１）(i)ハロゲン、(ii)水酸基、(iii)ハロアルコキシ、(iv)ハロゲン、アルキル、フェニル等により置換されていてもよいアルコキシ、(v)アルキル等により置換されていてもよいカルバモイル、(vi)シアノ、(vii)アルコキシカルボニル、(viii)カルボキシ、(ix)アルキル、フェニル等により置換されていてもよいアミノ、および(x)アルコキシ、水酸基等により置換されていてもよいイミノ、から選ばれる基により置換されていてもよいアルキル、（２）シアノ、（３）ハロゲン、（４）アルキル、アルカノイル、シクロアルキル等により置換されていてもよいアミノ、（５）アルケニル、（６）アルコキシ、水酸基等により置換されていてもよいイミノ、（７）アルキル、アラルキル等により置換されていてもよいカルバモイル、（８）アルコキシカルボニル、（９）複素環式基等が挙げられる。当該置換基の好ましい例としては、水酸基で置換されたアルキル、並びに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する５または６員単環式複素環式基が挙げられ、特に好ましくはヒドロキシメチル、ピリミジルが挙げられる。
【００２２】
Ｒ５およびＲ６における置換アルキルの置換基としては、例えば、下式から選ばれる基等が挙げられ、同一または異なる１〜３個の基がアルキルに置換することができる。
2008513440.tif 000033
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は前記と同義である。］
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１〜Ｒ１５における「複素環式基」、並びにＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１１〜Ｒ１５における置換アルキルの置換基である「複素環式基」の好ましい例としては、例えばピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ピペリジン等が挙げられる。当該複素環式基に置換する置換基としては、例えばアルキル、ハロアルキル、水酸基、アルコキシ等が挙げれ、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、水酸基、メトキシ等が挙げられる。Ｒ１４およびＲ１５における複素環式基の特に好ましい例としては、ピリジルが挙げられる。
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７における置換アリール、並びにＲ７に置ける置換アルキルの置換基としての置換アリールの置換基としては、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル等が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における置換カルバモイルの置換基としては、それぞれハロゲン、水酸基、アルコキシ、アミノ、または１もしくは２のアルキルに置換されたアミノ等により置換されていてもよいアルキル等が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４における置換アミノの置換基としては、それぞれハロゲン、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アミノもしくはモノまたはジアルキルアミノ等により置換されていてもよいアルキル等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３における置換アルキルの置換基としては、１または２のアルキルで置換されていてもよいアミノ、水酸基、アルコキシ、およびハロゲン等が挙げられ、当該置換アルキルの具体例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３の置換アルコキシの置換基としては、ハロゲンなどが挙げられる。
Ｒ４における置換アルキルの置換基としては、水酸基、アルコキシ、ハロゲン等が挙げられ、当該置換アルキルの具体例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ４における１〜３個のハロゲンで置換されたアルキルの具体例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ４における複素環式基としては、オキサゾリルが好ましい。
Ｒ４とＲ９が一緒になって、形成されるアルキレンとしては、例えばＣ３−６、好ましくはＣ３−５のアルキレンが挙げられ、具体的にはトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどが挙げられる。
Ｒ７の置換されたアルキルの置換基としては、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基が挙げられる。
【００２３】
本発明化合物（１）の薬学上許容される塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の酸性基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩等の有機塩基塩、リジン塩等のアミノ酸塩等）も挙げられる。
イミダゾール化合物（１）またはその薬学上許容される塩には、その分子内塩、その水和物等の溶媒和物のいずれもが含まれる。
本発明化合物（１）に不斉炭素等が存在する場合は光学異性体が存在するが、本発明には、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。さらに、本発明化合物（１）に二重結合あるいはシクロアルカンジイルを有する場合は、シス体、トランス体が存在し、本発明化合物（１）にカルボニル等の不飽和結合を有する場合は互変異性体が存在するが、本発明には、それらいずれの異性体およびそれらの混合物をも包含する。
【００２４】
本発明化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
なお、本明細書において使用される下記の略号は、別の定義がなされていなければそれぞれ以下の意味を表す。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：ジメチルアセタミド
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕ：第三級ブチル
【００２５】
方法１：化合物（１ａ）において、環Ｃが式（ｉ）の基であり、Ｒ４が置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシカルボニルである化合物は、以下の方法により製造することができる。
2008513440.tif 000034
（式中、Ｈａｌはハロゲン（塩素、臭素等）を表し、Ｒ４ｂは置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシカルボニルを表し、他の記号は前記と同義である。）
本反応は、J. Med. Chem., 1997, 40, 1634-1647、ibid., 2000, 43, 3168-3185およびHeterocycles 1995, 41(8), 1617-1620に準じて実施できる。
化合物（４−ａ）は以下の方法により製造することができる。
（１）化合物（２−ａ）と化合物（３−ａ）を適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）中、アルキルアルミニウム試薬（トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリド等）の存在下、０〜１００℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（４−ａ）が得られる。
（２）化合物（２−ａ）と化合物（３−ａ）を適当な溶媒（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ジオキサン等）中、塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等）の存在下、−７８℃から溶媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより、化合物（４−ａ）が得られる。
化合物（４−ａ）を化合物（５）と適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）中、塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、０〜１００℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（６−ａ）が得られる。
化合物（６−ａ）を適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）中、溶媒の還流温度で１〜４日間、酸触媒（ｐ−トルエンスルホン酸等）で処理することにより、化合物（１−ａ）が得られる。
化合物（４−ａ）を化合物（５）と前記反応条件にて反応させることにより、直接化合物（１-ａ）を得ることもできる。
【００２６】
方法２：化合物（１ａ）において、環Ｃが式（ｉｉ）の基であり、Ｒ４が置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシカルボニルである化合物は、以下の方法により製造することができる。
2008513440.tif 000035
（式中、各記号は前記と同義である。）
本反応は、方法１と同様に実施することができる。
【００２７】
方法３：化合物（１ａ）は、以下の方法により製造することもできる。
2008513440.tif 000036
（式中、Ｙ１はＢ（ＯＨ）２またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素等）を示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（７−ａ）と化合物（８−ａ）との反応、および化合物（７−ｂ）と化合物（８−ｂ）との反応は、以下の方法により実施することができる。
（１）Ｙ１がＢ（ＯＨ）２の場合、Tetrahedron Letters 39(1998), 2941-2944およびOrganic Letters 2000, 2(9), 1233-1236に記載の方法に準じて、適当な溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ等）中、銅触媒（酢酸銅（ＩＩ）、［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］２Ｃｌ２等）の存在下、好ましくは室温下で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−ａ）または化合物（１−ｂ）が得られる。
（２）Ｙ１がハロゲンの場合、適当な溶媒（ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレン、クロロホルム等）中、塩基（水素化ナトリム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム等）の存在下、氷冷下から１００℃にて１〜２４時間反応させることにより、それぞれ化合物（１−ａ）または化合物（１−ｂ）を得ることができる。
【００２８】
方法４：Ｒ１が−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５または−ＣＯＮＲ５Ｒ６である化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
2008513440.tif 000037
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（９）を溶媒（アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはその混合物など）中、シアノ化剤（シアン化ナトリウム、シアン化第一銅、青酸亜鉛など）と室温から１００℃で１から２４時間反応させることにより化合物（１０）を得ることができる。また、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒などを用い青酸亜鉛、シアン化カリウムなどのシアノ化剤を用いることによっても化合物（１０）を得ることができる。
化合物（１０）を溶媒（水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールまたはそれらの混合物など）中、酸（塩酸、硫酸など）またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）で加水分解することにより、化合物（１−ｃ）を得ることができる。本反応の反応温度は通常、室温〜１５０℃であり、反応時間は通常、３０分〜４８時間である。
化合物（１−ｄ）または化合物（１−ｅ）は、それぞれ次のいずれかの方法により製造することができる。
（１）化合物（１−ｃ）をハロゲン化剤（塩化チオニルなど）と処理して酸ハライドに変換した後、化合物（１１）または化合物（１２）と塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、−２０℃から室温で３０分から２４時間反応させることにより、それぞれ化合物（１−ｄ）または化合物（１−ｅ）が得られる。
（２）化合物（１−ｃ）を必要に応じて溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）中、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチルなど）の存在下で化合物（１１）または化合物（１２）と縮合させることにより、それぞれ化合物（１−ｄ）または化合物（１−ｅ）が得られる。反応温度は通常０℃から１００℃であり、反応時間は通常３０分から２４時間である。なお、縮合剤を用いる反応においては、必要に応じて１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下で行うこともできる。
（３）化合物（１−ｃ）を炭酸モノアルキルエステル（炭酸メチルエステル、炭酸エチルエステル、炭酸イソブチルエステルなど）または有機酸（ピバル酸、イソ吉草酸など）との混合酸無水物に変換した後、適当な溶媒（ＴＨＦ、トルエン、ニトロベンゼンあるいはこれらの混合溶媒など）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、−２０℃から室温で１から２４時間、化合物（１１）または化合物（１２）と縮合させることにより、それぞれ化合物（１−ｄ）または化合物（１−ｅ）が得られる。
なお、化合物（９）または化合物（１０）は、対応する原料化合物を用いて方法１または方法２に準じて調製することができる。
【００２９】
方法５：Ｒ１が−ＣＯＮ（Ｒ６）ＯＲ５または−ＣＯＮＨＮＲ５Ｒ６である化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
2008513440.tif 000038
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１３）を化合物（１４）または化合物（１５）と適当な溶媒（水、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦまたはこれら混合物など）中、塩基（トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下で、氷冷下から溶媒の沸点で１〜２４時間反応させることにより、化合物（１−ｆ）または化合物（１−ｇ）が得られる。
なお、化合物（１３）は、対応する原料化合物を用いて、方法４に準じて調製することができる。
【００３０】
方法６：Ｒ１が−ＣＯＲ５である化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
2008513440.tif 000039
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１６）を化合物（１７）と溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサンなど）中、−２０〜１００℃で３０分〜２４時間グリニャール（Grignard）反応に付すことにより、化合物（１８）が得られる。
化合物（１８）を酸化剤〔クロム酸−硫酸、酸化クロム（ＶＩ）−硫酸−アセトン（ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬）、酸化クロム（ＶＩ）−ピリジン錯体（コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）試薬）、二クロム酸塩（二クロム酸ナトリウム、二クロム酸カリウムなど）−硫酸、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二酸化マンガン、ＤＭＳＯ−親電子活性化試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、五酸化リン、三酸化硫黄−ピリジン錯体、無水トリフルオロ酢酸、塩化オキサリル、ハロゲン）、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、亜臭素酸ナトリウムなど〕と−２０〜１００℃で３０分〜２４時間反応させることにより、化合物（１−ｈ）が得られる。
なお、化合物（１６）は、対応する原料化合物を用いて、方法１〜３に準じて調製することができる。
【００３１】
方法７：Ｒ１が−ＣＯＮ（Ｒ６）ＣＯＲ５または−ＣＯＮ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ５である化合物（１）は、以下の方法により製造することができる。
2008513440.tif 000040
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１−ｄ’）に化合物（１９）または化合物（２０）を塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等）の存在下、−７８℃〜１００℃で３０分から２４時間反応させることにより、化合物（１−ｉ）または化合物（１−ｊ）が得られる。
【００３２】
方法８：化合物（７−ａ）または化合物（７−ｂ）において、Ｒ４がアルコキシであり、Ｒ１０が水素である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2008513440.tif 000041
（式中、Ｒ４Ｃはアルコキシを示し、他の記号は前記と同義である。）
本反応は、Synthesis 1995, 449-452に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物（２１）を室温下で塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）で処理した後、適当な溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン等）中、トリフェニルホスフィンと室温下で反応させ、次いで、化合物（２２−ａ）または化合物（２２−ｂ）と反応させることにより、それぞれ化合物（２３−ａ）または化合物（２３−ｂ）が得られる。
【００３３】
方法９：化合物（１ａ）において、Ｒ４が置換されていてもよいアミノであり、Ｒ１０が水素である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2008513440.tif 000042
（式中、Ｒ４ｄは置換されていてもよいアミノを示し、他の記号は前記と同義である。）
Tetrahedron 51(27), 7459-7468, 1995等に記載の方法に準じて、化合物（２４−ａ）または化合物（２４−ｂ）と化合物（２５）を適当な溶媒（アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等）中、室温から１００℃で１〜１２時間反応させた後、ハロゲン化メチルと１〜１２時間反応させることにより、それぞれ化合物（２６−ａ）または化合物（２６−ｂ）が得られる。
なお、化合物（２４−ａ）または化合物（２４−ｂ）は、Chem. Ber., 1968, 101, 3475-3490に記載の方法に準じて調製することができる。
Tetrahedron 58(2002), 2899-2904に記載の方法に準じて、化合物（２６−ａ）または化合物（２６−ｂ）を適当な溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン等）中、溶媒の還流温度で１〜２４時間Simmons-Smith試薬と反応させることにより、それぞれ化合物（１−ｍ）または化合物（１−ｎ）が得られる。
【００３４】
方法１０：化合物（１ａ）において、環Ｃが式（ｉｉｉ）の基または式（ｉｖ）の基である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2008513440.tif 000043
（式中、各記号は前記と同義である。）
（１）Ｒ９が水素の化合物の製造
本反応は、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, vol.8, 3443-3448に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物（２７）を化合物（２８）またはその等価体（アセタール、ヘミアセタール等）と適当な溶媒（酢酸、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等）中または無溶媒で、アンモニアまたはアンモニウム塩（酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、安息香酸アンモニウム、ピコリン酸アンモニウム等）の存在下、０〜１５０℃で１〜４８時間反応させることにより、Ｒ９が水素の化合物を製造することができる。
なお、化合物（２７）は、対応する原料化合物を用いて、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, vol.8, 3443-3448に記載の方法に準じて製造することができる。
（２）Ｒ９がアルキルの化合物の製造
上記（１）の方法をアルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン等）の存在下で実施することにより、Ｒ９がアルキルの化合物を製造することができる。
【００３５】
方法１１：化合物（１ａ）において、環Ｃが式（ｉｉｉ）の基または式（ｉｖ）の基であって、Ｒ４とＲ９が一緒になって、アルキレンを形成する基である化合物は、以下の方法により製造することができる。
2008513440.tif 000044
（式中、Ｙ２は−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲａ）２または−Ｓｎ（Ｒａ）３を示し、Ｗはアルキレンを示し、他の記号は前記と同義である。）
本反応は、J.Med.Chem., 2002, 45, 999-1001および特表平4-504709に記載の方法に準じて製造することができる。
化合物（２９−ａ）と化合物（３０）との反応は、適当な溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ等）中、塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン等）の存在下、０〜１００℃で１〜２４時間反応させることにより、化合物（３１−ａ）を実施することができる。
化合物（３１−ａ）を適当な溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等）中、氷冷下〜室温で１〜２４時間臭素と処理することにより、化合物（３２−ａ）が得られる。
化合物（３２−ａ）と化合物（３３−ａ）との反応は、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより化合物（１−ｑ）を製造することができる。パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）等の０価または２価のパラジウム触媒を用いることができる。Ｙ２が−Ｂ（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＲ）２である化合物（３３−ａ）を用いて反応する場合は、塩基を存在させるのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればいかなるものでもよく、例えばジメトキシエタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルアセタミド、トルエン、ベンゼン、水またはこれらの混合物があげられる。本反応の反応温度は、通常６０〜１５０℃であり、反応時間は、通常１〜２４時間である。
なお、対応する原料化合物を用いて上記方法を実施することにより、化合物（１−ｒ）を製造することができる。
【００３６】
方法１２：化合物（１）において、環Ｃが式（ｉ）の基であり、Ｇが−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７であり、Ｒ４が置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシカルボニルである化合物は、以下の方法により製造することができる。
2008513440.tif 000045
（式中、ｐ１は１または２であり、各記号は前記と同義である。）
本反応は、WO 01/64631に記載の方法に準じて実施することができる。
化合物（３４）とBzNCSとの反応は、適当な溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル等）中、好ましくは室温下で１〜１２時間反応させることにより実施することができる。得られた反応生成物は、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）と好ましくは還流下３０分〜５時間処理することにより、化合物（３５）が得られる。
化合物（３５）と化合物（３６）との反応は、適当な溶媒（アセトン、メタノール、エタノール等）中、好ましくは室温下で１２時間〜２日間反応させることにより実施することができる。
化合物（３７）と化合物（３８）との反応は、適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）中、塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等）の存在下、好ましくは還流下、１〜２４時間反応させることにより実施することができる。得られた反応生成物は、適当な溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール等）中、酸（塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）と好ましくは還流下で１〜２４時間処理することにより、化合物（１−ｓ）が得られる。
化合物（１−ｓ）を適当な溶媒（酢酸、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、水またはそれらの混合物など）中、酸化剤（メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、オキソン（Oxone、登録商標）など）と０〜１００℃で３０分から２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−ｔ）が得られる。
【００３７】
方法１３：化合物（１ａ）において、環Ｃが式（ｉ）の基または式（ｉｉ）の基である化合物は、以下の方法により製造することもできる。
2008513440.tif 000046
（式中、Ｘはハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ（好ましくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）などの脱離基を示し、Ｙ２は-B(OH)2、-B(ORa)2または-Sn(Ra)3を示し、Ｒａはアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）
化合物（３９）または化合物（４１）を化合物（４０）または化合物（４２）とそれぞれパラジウム触媒の存在下で反応させることにより、化合物（１−ｕ）または化合物（１−ｖ）を製造することができる。パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、酢酸パラジウム（II）等の０価または２価のパラジウム触媒を用いることができる。Ｙが-B(OH)2または-B(OR)2である化合物（４０）または化合物（４２）を用いる場合は、塩基を加えるのが好ましい。塩基としては、例えば炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、フッ化アルカリ金属等の無機塩基や、トリエチルアミン等の有機塩基などを用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればいかなるものを用いてもよく、例えばＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルアセタミド、トルエン、ベンゼンまたはこれらの混合物があげられる。本反応の反応温度は、通常６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃であり、反応時間は、通常１〜２４時間である。
なお、化合物（３９）および化合物（４１）は、化合物（１−ｔ）および対応する化合物のS（Ｏ）ｐ１―Ｒ７を常法により水酸基に変換した後、ハロゲン化またはアルキルスルホニル化することにより製造することができる。当該明細書の記載、もしくは常法に従いＲ４の官能基を変換することによって、化合物（１−ｔ）とその対応化合物もまた用いることができる。
【００３８】
方法１４：環Ｃが式（ｉ）の基であり、Ｇが−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７、−ＯＲ７または−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７である化合物（１）は以下の方法により製造することもできる。
2008513440.tif 000047
（式中、各記号は前記と同義である。）
化合物（１−ｗ）、化合物（１−ｘ）または化合物（１―ｙ）は、化合物（３９ａ）と化合物（４３）、化合物（４４）または化合物（４５）を塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）存在下、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、または無溶媒で反応させることによって得ることができる。反応温度は通常０℃から溶媒の沸点であり、反応時間は通常１時間から２４時間である。
化合物（１−ｚ）は方法１２に従い、化合物（１−ｗ）を酸化することによって悦子とができる。
【００３９】
なお、上記方法において、本発明化合物、中間化合物、原料化合物等に官能基(水酸基、アミノ、カルボキシ等)を有する場合は、有機合成化学において通常用いる保護基で保護して反応を行い、反応後、当該保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。なお、水酸基の保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ベンジル等が挙げられ、アミノの保護基としては、例えばtert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられ、カルボキシの保護基としては、例えばメチル、エチル等のアルキル、ベンジル等が挙げられる。
【００４０】
また、上記方法に従って本発明化合物、中間化合物を製造した後、官能基を常法に従って変換または修飾することもできる。具体的には以下の方法が挙げられる。
（１）アミノの修飾
必要に応じてアミノを保護した後、(i)塩基(水素化ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)の存在下、ハロゲン化アルキル等と反応させるか、または(ii)アルコール等をジアルキルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンを用いた光延反応に付し、必要に応じて脱保護することによって、モノまたはジアルキルアミノに誘導することができる。
（２）アミノのアミドへの変換
アミノをアシルハライドと反応させ、対応するアミドに変換することができる。
（３）カルボキシのカルバモイルへの変換
カルボキシにアミンを反応させ、対応するカルバモイルに変換することができる。
（４）ＣＣ二重結合の水素添加
ＣＣ二重結合を、遷移金属(白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル等)触媒を用いて接触水素還元することで、対応する単結合に変換することができる。
（５）エステルの加水分解
エステルをアルカリ(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)で加水分解することにより、対応するカルボキシに変換することができる。
【００４１】
（６）カルバモイルのニトリルへの変換
カルバモイルを脱水試薬（無水トリフルオロ酢酸など）と反応させることで、対応するニトリルに変換することができる。
（７）カルボキシの４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルへの変換
カルボキシを、縮合剤の存在下、２−ハロエチルアミンと反応させることで、対応する４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルに変換することができる。
（８）水酸基のハロゲン化、アルキル化
水酸基を、ハロゲン化剤と反応させることで、対応するハライドに変換することができる。また、ハライドを、アルコールと反応させることで、対応するアルコキシに変換することができる。
（９）エステルの還元
エステルを還元剤(水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等の金属還元試薬、ジボラン等)を用いて還元することで、対応する水酸基に変換することができる。
（１０）水酸基の酸化
水酸基を酸化することで、アルデヒド、ケトン、カルボキシに変換することができる。
（１１）ケトンまたはアルデヒドのアミノ化
ケトンまたはアルデヒドをアミンと還元剤(水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等)の存在下、還元的アミノ化反応を行うことで、モノまたはジ置換アミノメチルに変換することができる。
（１２）ケトンまたはアルデヒドの二重結合への変換
ケトンまたはアルデヒドをウィッティッヒ(Wittig)反応に付すことで、二重結合に変換することができる。
【００４２】
（１３）スルホンアミド塩の調製
スルホンアミドをアルコール(メタノール、エタノール等)中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等と処理することで、対応するスルホンアミドの塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)に変換することができる。
（１４）アルデヒドのオキシム等への変換
アルデヒドをアルコール(メタノール、エタノール等)中、塩基(炭酸水素ナトリウム等)の存在下、ヒドロキシルアミンまたはＯ−アルキルヒドロキシルアミンと反応させることで、対応するオキシム等に変換することができる。
（１５）ハライドのニトリルへの変換
ハライドをシアノ化剤と反応させることで、対応するニトリルに変換することができる。
（１６）ハライドのアミノ化
Tetrahedron, 2002, p.2041記載の方法に準じてハライドを反応させることで、対応するアミンに変換することができる。
（１７）カルボキシのカルバモイル、ヒドロキシメチルへの変換
カルボキシをＮ−ヒドロキシスクシンイミドと縮合させてスクシンイミドエステルとした後、アミンと反応させることで、対応するカルバモイルに変換することができる。また、スクシンイミドエステルを還元剤(水素化ホウ素ナトリウム等)で処理することで、対応するヒドロキシメチルに変換することができる。
（１８）脱ハロゲン化
ハロゲン置換された芳香環の脱ハロゲン化は、Organometallics 2001, 20, 3607記載の方法に従って、パラジウム触媒存在下、カリウムメトキシドと反応させることで実施できる。また、脱ハロゲン化は、接触水素還元することで実施することもできる。
（１９）カルボキシのアミノへの変換
カルボキシをクルチウス（Curtius）転位反応に付すことで対応するアミノに変換することができる。
（２０）ジフルオロメチルへの変換
WO 01/64631に記載の方法に従って、ホルミルをＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファ  トリフルオリド）で処理することでジフルオロメチルに変換することができる。
（２１）芳香環のハロゲン化
芳香環のハロゲン化はハロゲン化剤（Ｎ−クロロスクシイミド、Ｎ−ブロモスクシイミド等）と反応させることにより達成できる。
（２２）ハロゲンのアルコキシへの変換
アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド等）と反応させることにより、ハロゲンは対応するアルコキシに変換できる。
（２３）臭素のニトリルへの変換
J. Org. Chem., 2005, 70, 1508.に記載の方法に従い、ヘキサシアノ鉄 (ＩＩ) 酸カリウム三水和物と反応させることにより、臭素はニトリルへ変換することができる。
【００４３】
また、上記の製造において、製造される各化合物および各中間体は、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明化合物は常法に従って薬学上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
【００４４】
本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、当該化合物の治療上有効量および薬学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。薬学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【００４５】
本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤等が挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液等を用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
本発明化合物またはその薬学上許容される塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約0.1〜50 mg/kg、とりわけ約0.1〜30 mg/kg程度とするのが好ましい。
【００４６】
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有し、細胞の膜電気ポテンシャルを過分極させるので、例えば高血圧、早産、過敏性腸症候群、慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出血、脳血管スパスム、大脳低酸素症、末梢血管障害、不安、雄性禿頭症、勃起不全、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、その他の糖尿病性合併症、不妊症、尿路結石とそれに伴う疼痛、頻尿、尿失禁、夜尿症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息もしくはＣＯＰＤに伴う咳、脳卒中、脳虚血、外傷性脳障害等の予防、軽減及び／又は治療薬として有用である。
【００４７】
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００４８】
実施例１
2008513440.tif 000048
（１）  化合物１（1100mg、4.00mmol）、３−ブロモ―１，１，１−トリフルオロアセトン（1.16ml、11.2mmol）、炭酸水素ナトリウム（672mg、8.00mmol）のイソプロピルアルコール（60ml）懸濁液を２０時間加熱還流した。反応液を水に注ぎクロロホルム抽出した。有機層を分取して飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粉末にトルエン（80ml）、パラトルエンスルホン酸一水和物（152mg、0.8mmol）を加えて、２６時間加熱還流した。放冷後、反応液を水に注ぎクロロホルム抽出した。有機層を分取して炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、化合物２（1179mg、80％）を粉末として得た。
ＭＳ：３６７ / ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（２）  化合物２（551mg、1.50mmol）、シアン化亜鉛（176mg、1.50mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（173mg、0.15mmol）、のＤＭＦ（7ml）溶液をマイクロウエーブ反応装置で１７５℃で５分間加熱した。放冷後、反応液を水と酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。濾液を酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、化合物３（379mg、81％）を粉末として得た。
ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（３）  化合物３（80mg、0.254mmol）、水酸化カリウム（粉末）（143mg、2.54mmol）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（2ml）中で５時間加熱還流した。放冷後、反応液を水に注ぎ酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、化合物４（40mg、48％）を粉末として得た。
ＭＳ：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【００４９】
実施例２
2008513440.tif 000049
化合物３（774mg、2.36mmol）、水酸化カリウム（粉末）（685mg、12.2mmol）をｎ−プロパノール（25ml）中で24時間加熱還流した。放冷・濃縮後、反応液を水に注いだ後、１０％塩酸水を加えてｐＨ３−４に調整した。反応液を酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、化合物５（702mg、86％）を粉末として得た。
ＭＳ：３４５［Ｍ−Ｈ］-，ＥＳＩ（ＭｅＯＨ）
【００５０】
実施例３
2008513440.tif 000050
化合物５（640mg、1.85mmol）の塩化メチレン（20ml）溶液に氷冷下、塩化オキザリル（0.26ml、2.98mmol）、ＤＭＦ（2滴）を加えた。室温で６時間攪拌後、反応液を濃縮し、粗カルボン酸クロリドを得た。得られた粗カルボン酸クロリドは精製せず次の反応に用いた。粗カルボン酸クロリド（68mg、0.185mmol）の塩化メチレン（3ml）溶液に１−アミノ−２−プロパノール（36μl、0.466mmol）を加え24時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、化合物６（57mg、77％）を粉末として得た。
ＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【００５１】
実施例４
実施例１と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
2008513440.tif 000051
【００５２】
実施例５
実施例１および２と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
2008513440.tif 000052
【００５３】
実施例６〜１０
実施例３と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
2008513440.tif 000053
【００５４】
実施例１１
2008513440.tif 000054
（１）  化合物１（1.62ｇ、6.03mmol）、トリフルオロアセトアルデヒド  エチルヘミアセタール（3.49ml、30.0mmol）および酢酸アンモニウム（2.31ｇ、30.0mmol）の酢酸（30ｍｌ）懸濁液を１７時間加熱還流した。反応液を冷却後、水（150ｍｌ）に注ぎ、28％アンモニア水で中和した。生じた沈殿を濾別し、水洗後、８０℃で風乾した。得られた粗結晶をエタノールから再結晶後、さらに酢酸エチルから再結晶することにより、化合物２（627ｍｇ、30％）を結晶として得た。
ＭＳ：３４７[Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（２）  化合物２（625ｍｇ、1.80mmol）のメタノール（10ｍｌ）懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（5ｍｌ、10.0mmol）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸（10ｍｌ）で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物３の粗生成物（768ｍｇ）を得た。
得られた粗カルボン酸（768ｍｇ）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（373ｍｇ、3.24mmol）のＤＭＦ（15ｍｌ）溶液に氷冷下、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（549ｍｇ、2.88mmol）を加え、室温で1時間半攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝5：95→10：90）で精製することにより、化合物４（682ｍｇ、８８％）を粉末として得た。
ＭＳ：４３０[Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（３）  化合物４（100ｍｇ、0.233mmol）のＴＨＦ（3ｍｌ）溶液に氷冷下、28％アンモニア水（0.142ｍｌ、2.33mmol）を加え、同温で１時間半攪拌した。反応液に水およびヘキサンを加え、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水および水で洗浄した後、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル−ヘキサンで粉末化し、化合物５（51ｍｇ、66％）を得た。
ＭＳ：３３２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００５５】
実施例１２
2008513440.tif 000055
水素化ナトリウム（60％純度、0.575ｇ、14.4mmol）のＤＭＳＯ（20ｍｌ）懸濁液に室温で化合物１（2.19ｇ、13.8mmol）を少量ずつ加えた後、室温で1時間攪拌した。ここに４−フルオロベンゾニトリル（1.67ｇ、13.8mmol）のＤＭＳＯ（10ｍｌ）溶液を加え、120℃で24時間攪拌した。反応液を冷却後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：1）で精製後、ジイソプロピルエーテルで粉末化することにより、化合物２（1.92ｇ、54％）を粉末として得た。
ＭＳ：２６０[Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００５６】
実施例１３
実施例１２の化合物を実施例１（３）と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
2008513440.tif 000056
ＭＳ：２７８[Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００５７】
実施例１４〜３９
上記実施例および本明細書において記載した方法、ならびに公知文献に記載された方法に準じて、以下の化合物を得た。
2008513440.tif 000057
【００５８】
2008513440.tif 000058
【００５９】
2008513440.tif 000059
【００６０】
2008513440.tif 000060
【００６１】
実施例４０
2008513440.tif 000061
（１）  アルゴン雰囲気下、ベンゾイルイソチオシアネート（26.10g、160mmol）のＴＨＦ（200ml）溶液へ、室温にて４−ブロモアニリン（21.10g、119mmol）のＴＨＦ（200ml）溶液を１２分間かけて滴下した。同温にて１時間撹拌後、反応液にＮＨ−シリカゲル（100ml）を加え２０分間撹拌した。さらにＮＨ−シリカゲル（100ml）を追加し２０分間撹拌した。ＮＨ−シリカゲルを濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンに懸濁後、濾取することにより化合物２（40.95g、100％）を粉末として得た。
ＭＳ：３３５，３３７  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（２）  化合物２（37.94g、113mmol）を１０％水酸化ナトリウム水溶液（400ml）に懸濁し、３０分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、水で希釈した。析出した固体を濾取し、水洗後、乾燥することにより化合物３（15.70g、60％）を粉末として得た。
ＭＳ：２３１，２３３  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（３）  化合物３（18.54g、80.2mmol）のアセトン（300ml）懸濁液へ、室温にてヨウ化メチル（12.89g、90.8mmol）を１０分間かけて滴下した。同温にて２３．５時間撹拌後、反応液にジエチルエーテル（300ml）を加えた。析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することにより化合物４（27.96g、93％）を粉末として得た。
ＭＳ：２４５，２４７  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（４）  化合物４（15.75g、42.2mmol）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（6.6ml、63.6mmol）、炭酸水素ナトリウム（7.74g、92.1mmol）のイソプロピルアルコール（600ml）懸濁液を５．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン（300ml）に懸濁し、パラトルエンスルホン酸一水和物（413mg）を加え、２時間加熱還流した。反応液を飽和重曹水へ注下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→１０：１）で精製することにより、化合物５（7.88g、55％）を粉末として得た。
ＭＳ：３３７／３３９  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００６２】
実施例４１
2008513440.tif 000062
化合物１（5.69g、16.9mmol）の塩化メチレン（100ml）溶液へ、室温にてメタクロロ過安息香酸（4.55g、19.8mmol）を加えた。同温にて２０分間撹拌後、メタクロロ過安息香酸（4.59g、19.9mmol）を追加し、さらに１８．５時間撹拌した。反応液へ１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、４０分間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製することにより、化合物２（6.48g、100％）を粉末として得た。
ＭＳ：３６９/３７１  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００６３】
実施例４２〜４９
上記実施例と同様にして、以下の化合物を得た。
2008513440.tif 000063
【００６４】
実施例５０
2008513440.tif 000064
（１）  化合物１（5.57g、28mmol）、化合物２（10g、83mmol）、炭酸ナトリウム（12g、113mmol）のＤＭＡ（35ml）懸濁液をアルゴン気流下８０℃で１５時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより、化合物３（2.02g、11mmol、39％）を固体として得た。
ＭＳ：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（２）  化合物３（1.13g、6.12mmol）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、室温で臭素（0.35ml、6.73mmol）を２分かけて滴下し、さらに２０分撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで懸濁洗浄することで、化合物４（1.93g、5.61mmol、92％）を固体として得た。
ＭＳ：２６３／２６５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
（３）  化合物４（100mg、0.29mmol）、化合物５（94mg、0.57mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（27mg、0.04mmol）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（0.57ml、1.14mmol）のジメトキシエタン（3ml）懸濁液をアルゴン気流下１時間３０分加熱還流した。放冷後、反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、化合物６（41mg、0.135mmol、46％）を粉末として得た。
ＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ（ＭｅＯＨ）
【００６５】
実施例５１、５２
実施例５０と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を得た。
2008513440.tif 000065
【００６６】
実施例５３〜５５
上記実施例と同様にして、以下の化合物を得た。
2008513440.tif 000066
【００６７】
実施例５６
2008513440.tif 000067
化合物１（5.61g、20.4mmol）、３−ブロモ−ピルビン酸エチル（5.0ml、31.9mmol）、炭酸水素ナトリウム（3.50g、41.7mmol）のイソプロピルアルコール（250ml）懸濁液を１５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→３：１）で精製することにより、化合物２（5.00g、66％）を粉末として得た。
ＭＳ：３７１/３７３  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００６８】
実施例５７〜８４
上記実施例と同様にして、以下の化合物を得た。
2008513440.tif 000068
【００６９】
2008513440.tif 000069
【００７０】
2008513440.tif 000070
【００７１】
実施例８５
2008513440.tif 000071
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２８０ｍｇ, ７．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に化合物１（２．４６ｇ,  ６．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下後、室温で８時間半攪拌した。反応液に氷冷下、水（０．２８ｍｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍｌ）を加え、さらに水（０．８４ｍｌ）を加えた後、室温で１７時間攪拌した。不溶物を濾別し、ＴＨＦで洗浄後、濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルージエチルエーテルで粉末化し、化合物２（１．２０ｇ，５５％）を粉末として得た。
ＭＳ：３２９／３３１  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００７２】
実施例８６
2008513440.tif 000072
化合物１（３３０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３５ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（８５%、５３６ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた後、１７時間半加熱還流した。反応液を冷却後、不溶物をセライトろ過し、クロロホルム洗浄した。濾液と洗液をあわせて減圧濃縮することにより、化合物２（３３４ｍｇ，１００％）を固体として得た。
ＭＳ：３２７／３２９  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００７３】
実施例８７
2008513440.tif 000073
アルゴン雰囲気下、化合物１（９９ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．１５ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を冷飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→５０：５０）で精製することにより、化合物２（７８ｍｇ，７４％）を油状物として得た。
ＭＳ：３４９／３５１  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００７４】
実施例８８
2008513440.tif 000074
化合物１を用いて、実施例１（２）および（３）と同様に反応・処理することにより、化合物２を得た。
ＭＳ：３１４  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００７５】
実施例８９-１０３
上記実施例と同様にして、以下の化合物を得た。
2008513440.tif 000075
【００７６】
実施例１０４
2008513440.tif 000076
（１）水素化ナトリウム（純度６０％，６３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）にメタノール（２ｍｌ）を室温で滴下し、その混合液を１０分間攪拌した。それに対し、化合物１（３８２ｍ、０．９９２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍｌ）を滴下した。反応液を室温で、３時間半攪拌し、続いて、３３時間加熱還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより、化合物２（２４５ｍｇ，６２％）を粉末として得た。
ＭＳ：３９７／３９９  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（２）化合物２（２４３ｍｇ,０.６１２ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄 (ＩＩ) 酸カリウム（１２９ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）、二塩化ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム（１５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６５ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）のジメチルアセタミド（３ｍｌ）混合液を１２０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、水、酢酸エチルを加えた。不溶物をセライトパットで濾取し、その不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で精製することにより、化合物３（１６４ｍｇ，７８％）を粉末として得た。
ＭＳ：３４４  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（３）化合物４は実施例１（３）の手法に従い、化合物３より製造できた。
ＭＳ：３６２  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００７７】
実施例１０５
2008513440.tif 000077
化合物１（１．３８ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）、青酸亜鉛（２５７ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５１２ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）懸濁液を、アルゴン雰囲気下、９０℃で、５０時間攪拌した。反応液を冷却後、水、酢酸エチルを加えた。不溶物をセライトパットで濾取し、その不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、化合物２（１９８ｍｇ，１７％）、化合物３（４３ｍｇ，３％）を固体として得た。
化合物２
ＭＳ：３３２  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
化合物３
ＭＳ：３５７  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００７８】
実施例１０６
2008513440.tif 000078
（１）ベンジルアルコール（１３．２ｍｌ，０．１２７ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４００ｍｌ）に、水素化ナトリウム（純度６０％，７．３０ｇ，０．１８３ｍｏｌ）を室温下で加え、６０℃で１０分間攪拌した。反応液を氷冷し、化合物１（３３．７ｇ，０．０９１３ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍｌ）を滴下した。反応液を室温で３日間攪拌したのち、溶媒を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、１０％クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄した。反応液をケムエルート（登録商標）で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０:１０）で精製することにより、化合物２（４２．４ｇ，８４％）を液体として得た。
ＭＳ：３９７／３９９  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（２）化合物３は実施例１（２）の手法に従い、化合物２より製造できた。
ＭＳ：３４４  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（３）化合物４は実施例１（３）の手法に従い、化合物３より製造できた。
ＭＳ：３６２  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００７９】
実施例１０７
2008513440.tif 000079
（１）化合物１（３４．０ｇ，９９．０ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（３４ｇ）のメタノール懸濁液（５００ｍｌ）を、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。不溶物をろ過で除き、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄することにより、化合物２（１５．０ｇ，６０％）を粉末として得た。
ＭＳ：２５２  [Ｍ＋Ｈ]-，ＥＳＩ
（２）化合物２（１５．５ｇ，５５．１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１５０ｍｌ）の混合液を、６時間加熱還流した。反応液を冷却した後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。混合液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７５:２５）で精製することにより、化合物３（１３．４ｇ，８３％）を粉末として得た。
ＭＳ：２７２／２７４  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（３）化合物３（１００ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）と３−ピリジンメタノール（６０ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（純度６０％，１８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で、二日間攪拌した後、さらに６０℃で２時間攪拌した。反応液をケムエルート（登録商標）と、ボンドエルートNH2(登録商標)にてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液及び洗浄液をあわせ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製することにより、化合物４（５８．８ｇ，４６％）を粉末として得た。
ＭＳ：３４５  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（４）化合物５は実施例１（３）の手法に従い、化合物４より製造できた。
ＭＳ：３６３  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００８０】
実施例１０８
2008513440.tif 000080
（１）化合物１（６０ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルホウ酸（３４ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４４ｍｌ）とアセトニトリル（０．４４ｍｌ）の混合液を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルを加えた。混合液を水洗した後、ケムエルート（Chem  Elut  登録商標）で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５:２５）で精製することにより、化合物２（６２．３ｇ，８５％）を粉末として得た。
ＭＳ：３３２  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（２）化合物３は実施例１（３）の手法に従い、化合物２より製造できた。
ＭＳ：３５０  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００８１】
実施例１０９
2008513440.tif 000081
化合物１（３３０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシイミド（３０４ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液を、室温で２日間攪拌した。反応液を冷炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７５:２５）で精製することにより、化合物２（１４６ｍｇ，４０％）と化合物３（１３１ｍｇ，３３％）を粉末として得た。
化合物２
ＭＳ：３５４／３５６  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
化合物３
ＭＳ：３８８／３９０  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００８２】
実施例１１０
2008513440.tif 000082
（１）化合物１（１．２ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）とオキシ臭化リン（３０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を含む混合物を、1３０℃で１時間攪拌した。反応液を冷やした後、冷炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７５:２５）で精製することにより、化合物２（９９４ｍｇ，６６％）を粉末として得た。
ＭＳ：３１６／３１８  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（２）化合物２（１００ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（３３ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を６０℃で１日間、９０℃で１日間、さらに１２０℃で１日間攪拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチルを加えた。混合液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に粉末水酸化カリウム（１６０ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（10ｍｌ）を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液を冷却した後、酢酸エチルを加えた。混合液を飽和食塩水で洗浄した後、ケムエルート（登録商標）で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０:１０）で精製することにより、化合物３（２７ｍｇ，２５％）を粉末として得た。
ＭＳ：３３９  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００８３】
実施例１１１−１４８
以下の化合物は前記実施例と同様の手法にて製造できた。
2008513440.tif 000083
【００８４】
2008513440.tif 000084
【００８５】
2008513440.tif 000085
【００８６】
2008513440.tif 000086
【００８７】
2008513440.tif 000087
【００８８】
実施例１４９
2008513440.tif 000088
（１）１−ブロモ−３'，３'−ジフルオロアセトン（化合物２）の製造
ジフルオロ酢酸エチル（１．６ｍｌ，１５．２ｍｍｏｌ）とジブロモメタン（１．９３ｍｌ，２７.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）混合液に、メチルリチウム（１．０４Ｍジエチルエーテル溶液，２６．４ｍｌ，２７．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、１５分間以上かけて滴下したのち、同温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、同温で攪拌した。つづいて、室温で攪拌したのち、水で希釈しジエチルエーテルで抽出した。有機層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮することにより、粗化合物２（４．１７ｇ）を得た。粗化合物２はさらに精製することなく使用した。
（２）化合物１（２０９ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）、化合物２（８７７ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１０７ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍｌ）混合液を４５分間加熱還流した。冷却した後、混合液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を芒硝で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をトルエン（５ｍｌ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２４ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、４５分間加熱還流した。冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、芒硝で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０:２０）で精製することにより、化合物３（２１９ｍｇ，８６％）を飴状物質として得た。
ＭＳ：４０３／４０５  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
（３）化合物４は実施例１（２）および（３）の手法に従い、化合物３より製造できた。
ＭＳ：３６８／３７０  [Ｍ＋Ｈ]＋，ＡＰＣＩ
【００８９】
実施例１５０−１５４
以下の化合物は前記実施例と同様の手法にて製造できた。
2008513440.tif 000089
【００９０】
上記実施例と同様にして、以下の化合物を得ることができる。
2008513440.tif 000090
【００９１】
2008513440.tif 000091
【００９２】
2008513440.tif 000092
【００９３】
2008513440.tif 000093
【００９４】
2008513440.tif 000094
【００９５】
2008513440.tif 000095
【００９６】
試験例１
〔ウサギ摘出膀胱標本における弛緩作用〕
ウサギ（体重2.0kg〜3.5kg）から摘出した膀胱を直ちに氷冷したクレブス栄養液(118mM NaCl、4.7mM KCl、2.55mM CaCl2、1.18mM MgSO4、1.18mM KH2PO4、24.88mM NaHCO3及び11.1mM グルコースを含有する)に浸漬し、周囲の結合組織を除去した。膀胱は内腔の膜状組織を除いた後、尿路に対して縦走する方向に幅3〜4 mmに切断し、縦走筋方向に全長約5 mmの条片とした。
オルガンバスに、37℃に加温した95％O2-5％CO2の混合ガスを十分に通気したクレブス栄養液を満たし、標本の上下端に綿糸を結び付け、一方をオルガンバス下端に、もう一方をストレインゲージトランスデューサーに固定した。等尺性に標本から発生する張力を測定し、ペンレコーダー上に連続的に記録した。標本は静止張力が2.0 gとなるように伸長した。静止張力が安定した時点で、オルガンバス内にカリウムイオンの濃度が30 mMとなるようにKCl溶液を添加し、標本を収縮させた。
安定した収縮を示した標本に、被検薬物は公比10で累積的にオルガンバスに添加し、用量−反応曲線を得た。薬物の添加開始直前の発生張力を０％弛緩、累積添加終了後、栄養液中に10-4Ｍパパベリンを添加した際の発生張力を100％弛緩として、薬物添加によるそれぞれの標本の弛緩率を百分率で示し、被験薬の作用は弛緩率50％となる用量（ＩＣ５０）（μＭ）として表し、実施例化合物のＩＣ５０値範囲（μＭ）を表１に示した。なお、Ａ、ＢおよびＣの範囲は以下の通りである。３μＭ≧Ｃ＞１μＭ≧Ｂ＞０．５μＭ≧Ａ
【００９７】
【表１】
2008513440.tif 000096
【００９８】
試験例２
〔ウレタン麻酔ラットのＳＰ誘発律動性収縮に対する作用〕
実験には、体重200-300ｇのＳＤ系雌性ラット(9-12週齢)を使用した。ウレタン麻酔後(1.2 g/kg, 皮下投与)、自発呼吸下にて両輸尿管および外尿道口より膀胱内にカニューレを挿入した。他端は三方活栓を介して圧トランスデューサーおよびインフュ−ジョンポンプに連結した。さらに頚部から血圧測定用カニューレを左頚動脈に挿入した。薬液の静脈内投与用に左大腿静脈に、さらにSubstance Pの持続注入用に右大腿静脈にそれぞれカニューレを挿入した。血圧、心拍数および膀胱内圧が安定した後、膀胱用カニューレを介して約０．６ｍｌの生理食塩水を負荷した。約10分後に微量注入器を用いてSubstance Pの静脈内への持続注入 (0.33μg/kg/min)を開始した。必要に応じて膀胱内の生理食塩水の量を増減して安定した律動性収縮を誘導した。膀胱内圧、血圧、心拍数の変化は連続的にレコーダーに記録した。一定の収縮の発現が約１５分程度持続することを確認した後、0.5 ％ Tween 80水溶液に縣濁させた試験化合物を静脈内投与用カニューレを介して投与した。評価項目は律動性膀胱収縮の抑制時間及び膀胱収縮力とし、試験化合物投与後35分まで観察した。
その結果、本発明の有効成分化合物は膀胱収縮力には影響せずに律動性膀胱収縮の発現を抑制した。また薬物0.25 mg/kg静脈内投与時に律動性収縮の発現を１００％抑制した時間（分）を表２に示した。
【００９９】
【表２】
2008513440.tif 000097
【０１００】
またＢＫチャネルの特異的阻害剤であるイベリオトキシン（0.15mg/kg、静脈投与）の前投与により、本発明化合物の律動性膀胱収縮発現抑制作用は減弱した。よって本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、ＢＫチャネル開口作用を介した頻尿、尿失禁等の予防・治療薬として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明化合物またはその薬学上許容される塩は、優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口作用を有することから、頻尿、尿失禁、喘息、ＣＯＰＤ等の予防、軽減及び／又は治療薬として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月7日(2007.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2008513440.tif 000108
［式中、環Ａはベンゼンまたは複素環を表す。
Ｇは−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７または
2008513440.tif 000109
を表す。
環Ｂはベンゼン、複素環、シクロアルカンまたはシクロアルケンを表す。
環Ｃは下式から選ばれる基を示す。
2008513440.tif 000110
ただし、Ｇが−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ７、−ＯＲ７または−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７の場合は、環Ｃは（ｉ）の基である。
Ｒ１は下式から選ばれる基を表す。
2008513440.tif 000111
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、それぞれシアノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、複素環式基、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいアルキルを表す。但し、ｍが２の時、２つのＲ２は同一または異なっていてもよく、ｎが２の時、２つのＲ３は同一または異なっていてもよい。
ｍおよびｎは、同一または異なって、それぞれ０、１または２を表す。
Ｒ４は、水素、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、ホルミルまたは置換されていてもよい複素環式基を表す。
Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル（該シクロアルキルはアリールと縮合されていてもよい）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環式基、もしくはアルコキシカルボニルを表すか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって、それらが結合している原子と共に、置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
Ｒ７は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を表す。
ｐは０、１または２を表す。
Ｒ８は水素またはアルキルを表す。
Ｒ９は水素またはアルキルを表すか、またはＲ４とＲ９が一緒になって、アルキレンを形成してもよい。
Ｒ１０は水素またはアルキルを表す。］
で表されるイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
式（１ａ）
2008513440.tif 000112
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、請求項１における意義と同義である。）
で表される請求項１記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
環Ａがベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾールまたはチオフェンである請求項１または２記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
環Ｂがベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール，チオフェン、キノリン、ピロール、ベンゾ[ｂ]チオフェン、チエノ[２，３−ｂ]ピリジン、チエノ[３，２−ｂ]ピリジン、１，４−ベンゾジオキサン、ピペリジン、オキサゾールまたはシクロヘキセンである請求項１〜３のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
環Ｂが５員芳香族複素環である請求項１〜３のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
環Ｂがチオフェンである請求項１〜３のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
環Ａおよび環Ｂが同一または異なって、ベンゼンまたはピリジンである請求項１または２に記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が下式から選ばれる基である請求項１〜７のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000113
（式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１における意義と同義である。）
【請求項９】
Ｒ１が下式の基である請求項１〜７のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000114
（式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１における意義と同義である。）
【請求項１０】
Ｒ１が下式の基である請求項１〜７のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000115
（式中、Ｒ５およびＲ６は請求項１における意義と同義である。）
【請求項１１】
Ｒ５が水素または置換されていてもよいアルキル（該置換アルキルの置換基が下式から選ばれる同一又は異なる１〜３個の基である）であり、Ｒ６が水素、アルコキシカルボニル、またはヒドロキシもしくはアルコキシで置換されていてもよいアルキルである請求項１〜１０のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
2008513440.tif 000116
［式中、Ｒ１１は、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す。Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルを表す。Ｒ１4およびＲ１5は、同一または異なって、それぞれ水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたは置換されていてもよい複素環式基を表す。］
【請求項１２】
ｍおよびｎが同一または異なって、それぞれ０または１である請求項１〜１１のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が同一または異なって、それぞれアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいアミノである請求項１〜１２のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４が１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルである請求項１〜１３のいずれかに記載のイミダゾール化合物またはその薬学上許容される塩。
【国際調査報告】
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