(57)【要約】少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンの女性対象への投与を通じた周期関連症状の処置方法が提供される。
2008544989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンを女性対象に投与することを含み、該有効量が少なくとも約１００日間毎日投与される、周期関連症状を有する女性対象の処置方法。
【請求項２】
該女性対象が１種類以上の心理的または身体的な周期関連症状を有し、該有効量が該１種類以上の心理的または身体的症状の処置に有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該女性対象が月経困難症を有し、該有効量が月経困難症の処置に有効である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該女性対象が中程度から重度の周期関連症状を有し、該有効量が中程度から重度の周期関連症状の処置に有効である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
該女性対象が軽度から中程度の周期関連症状を有し、該有効量が軽度から中程度の周期関連症状の処置に有効である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
該少なくとも１種類のプロゲスチンが、酢酸クロルマジノン、酢酸ノルエチステロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ゲストデン、ドロスピレノン、エトノルゲストレル（etonorgestrel）、ノルゲスチメート、ノレルゲストロミン、またはレボノルゲストレルからなる群より選択される、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
該少なくとも１種類のエストロゲンが、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン、またはエストランからなる群より選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも約４μｇのレボノルゲストレル、または対応する効力のプロゲスチン投与量が投与される、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
約６０μｇから約１１０μｇのレボノルゲストレル、または対応する効力のプロゲスチン投与量が投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該少なくとも１種類のプロゲスチンが１日当たり９０μｇ以下の投与量で投与されるレボノルゲストレルであるか、あるいは対応する効力のプロゲスチン投与量が投与される、請求項６から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも約１μｇのエチニルエストラジオール、または対応する効力のエストロゲン投与量が投与される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
約１５μｇから約２５μｇのエチニルエストラジオール、または対応する効力のエストロゲン投与量が投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
該少なくとも１種類のエストロゲンが、１日当たり２０μｇ以下の投与量で投与されるエチニルエストラジオールであるか、あるいは対応する効力のエストロゲン投与量が投与される、請求項７から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
該少なくとも１種類のエストロゲンが１日当たり約２０μｇの投与量で投与されるエチニルエストラジオールであり、該少なくとも１種類のプロゲスチンが１日当たり約９０μｇの投与量で投与されるレボノルゲストレルであるか、あるいは対応する効力のエストロゲン投与量および対応する効力のプロゲスチン投与量が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
該有効量が経口、経皮、または持続性製剤を介して対象に投与される、請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
該有効量が少なくとも約４ヵ月間毎日投与される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
該有効量が少なくとも約６ヵ月間毎日投与される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
該有効量が少なくとも約９ヵ月間毎日投与される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
該有効量が少なくとも約１２ヵ月間毎日投与される、請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
該有効量が投与形態で投与される、請求項１から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
該投与形態が錠剤またはカプセル剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該投与形態が経口、経皮、または持続性製剤を介して対象に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
該女性対象が周期関連症状を有する程度を決定することをさらに含む、請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
該女性対象が月経困難症を有する程度を決定することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該女性対象が中程度から重度の周期関連症状を有する程度を決定することをさらに含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
該女性対象が軽度から中程度の周期関連症状を有する程度を決定することをさらに含む、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２７】
該決定が該投与工程前に成される、請求項２３から２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
該決定が該投与工程後に成される、請求項２３から２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンを個々に含む少なくとも約１００個の投与形態を含む、周期関連症状を有する女性対象を処置するためのキット。
【請求項３０】
該少なくとも１種類のプロゲスチンが、プロゲステロン、酢酸クロルマジノン、酢酸ノルエチステロン、酢酸シプロテロン（cyprotherone acetate）、デソゲストレル、ドロスピレノン、エトノルゲストレル 、ノルゲスチメート、ノレルゲストロミン、またはレボノルゲストレルからなる群より選択される、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
該少なくとも１種類のエストロゲンが、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン、またはエストランからなる群より選択される、請求項２９または３０に記載のキット。
【請求項３２】
該投与形態のそれぞれが、少なくとも約４μｇのレボノルゲストレルまたは対応する効力のプロゲスチン投与形態を含む、請求項２９から３１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３３】
該投与形態のそれぞれが、約６０μｇから約１１０μｇのレボノルゲストレル、または対応する効力のプロゲスチン投与形態を含む、請求項３２に記載のキット。
【請求項３４】
該投与形態のそれぞれが、レボノルゲストレルを９０μｇ以下の量で、あるいは対応する効力のプロゲスチン投与形態を含む、請求項２９から３３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３５】
該投与形態のそれぞれが、少なくとも約１μｇのエチニルエストラジオールまたは対応する効力のエストロゲン投与形態を含む、請求項２９から３４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３６】
該投与形態のそれぞれが、約１５μｇから約２５μｇのエチニルエストラジオールまたは対応する効力のエストロゲン投与形態を含む、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
該投与形態のそれぞれが、エチニルエストラジオールを２０μｇ以下の量で、あるいは対応する効力のエストロゲン投与形態を含む、請求項２９から３６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項３８】
該投与形態のそれぞれが、約２０μｇのエチニルエストラジオールおよび約９０μｇのレボノルゲストレル、または対応する効力のエストロゲン投与形態およびプロゲスチン投与形態を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも約１８５個の該投与形態を含む、請求項２９から３８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４０】
少なくとも約２７５個の投与形態を含む、請求項２９から３８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４１】
少なくとも約３６５個の投与形態を含む、請求項２９から３８のいずれか１項に記載のキット。
【請求項４２】
該投与形態が錠剤、カプセル剤、またはそれらの組み合わせである、請求項２９から４１のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００５年６月２８日に出願された米国仮出願番号第６０／６９５，０７７号（引用により本明細書に取り込まれる）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
１つの態様において、本発明は、少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンの女性対象への投与による周期関連症状の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
用語「周期関連症状」は、月経周期の黄体期に生じる女性の月経周期と関連する身体的症状および心理的症状をいう。ほとんどの女性が周期関連症状を経験していることが報告されてきた。一般に、症状は月経の開始後すぐになくなり、患者は残りの卵胞期の間中著しく低減した症状を呈するか、あるいは症状を全く呈さない。症状の周期的出現は周期関連症状の鍵となる特徴である。
【０００４】
周期関連症状は月経周期に伴い約９５％の女性において生じる。これらの女性の約３分の１が中程度から重度の周期関連症状を経験している。女性は、月経前に生じるこれらの周期関連症状の回数、タイプ、重症度、およびパターンの点で異なる。全てのタイプの周期関連症状に共通する１つの事項は、月経後排卵時までの２週間の症状の低減または消去である。
【０００５】
許容できる不規則な出血を伴った周期関連症状を低減するために長期周期用の長期経口避妊薬の（すなわち、活性のある薬物の連続２１日を超える）使用は、気まぐれな成功を示してきた。４２から８４日間まで変動する周期を生ずるために活性なピルの使用の拡大は、異なる経口避妊薬製剤を用いて小さな集団において研究されており、周期制御についての成功は気まぐれなものである。Tonkelaar and Oddens, Contraception, 59: 357-362, 1999；米国特許出願番号第２００３／０１３９３８１号を参照されたい。２１から４２日間の周期的な経口避妊薬の使用の拡大は、出血を減らし、生理用品の必要を減らした。Miller and Hughes, Obstet. Gynecol., 101: 653-661, 2003を参照。周期関連症状を緩和するために女性に経口避妊薬を投与する改良された方法の必要が当該技術分野において存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの態様において、本発明は、周期関連症状を有する女性対象を処置する方法を提供する。本発明によるある種の方法は、有効量の少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンを該女性対象に投与することを含み、該有効量は、少なくとも約１００日間毎日投与される。女性対象は周期関連症状を有する可能性があり、そして該有効量は周期関連症状の処置に有効であり得る。女性対象は周期関連症状、例えば、月経困難症または中程度から重度の周期関連症状を有する可能性があり、そして該有効量は、月経困難症の周期関連症状または他の身体的な周期関連症状および心理的な周期関連症状の処置に有効であり得る。かかる方法のうち好ましいものは、有効量の少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンを女性対象に投与することを含むものである。有効用量は、所定のステロイドの効力を考慮した、１日投与単位におけるステロイドの合わせた量をいう。所定のステロイドの有効用量は当業者により決定され得る。ある種の実施態様において、少なくとも約４μｇの少なくとも１種類のプロゲスチン（好ましくは、約６０から約１２０μｇのレボノルゲストレル（ＬＮＧ）、より好ましくは、約９０μｇ）および／または少なくとも約１μｇの少なくとも１種類のエストロゲン（または好ましくは、約１５から約２５μｇのエチニルエストラジオール（ＥＥ）、より好ましくは、約２０μｇ）が投与される。
【０００７】
少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンを女性対象に少なくとも約１００日間毎日投与することを含む、周期関連症状を有する女性対象を処置する方法も提供される。かかる方法のうち好ましいものは、少なくとも約４ヵ月間、少なくとも約６ヵ月間、より好ましくは、少なくとも約９ヵ月間、なおより好ましくは、少なくとも約１２ヶ月間の毎日の投与を含むものである。ある種の方法において、女性対象は周期関連症状を有し、少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンが、その処置に有効な量で投与される。なおさらなる方法において、少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンが、避妊に有効な量で投与される。
【０００８】
本発明はまた、少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンを個々に含む少なくとも約１００個の投与形態を含む、周期関連症状を有する女性対象を処置するためのキットを提供する。好ましいキットにおいて、投与形態は、約９０μｇのレボノルゲストレル（ＬＮＧ）または同等の効力の少なくとも１種類のプロゲスチン、および／または約２０μｇのエチニルエストラジオール（ＥＥ）または同等の効力の少なくとも１種類のエストロゲンを含む。キットは、例えば、ブリスターパックまたは他の適当な投与形態配列（array）の形態をとることができ、そしてそれは、少なくとも約１００個のかかる投与形態、少なくとも約１８５個のかかる投与形態、好ましくは、少なくとも約２７５個のかかる投与形態、より好ましくは、少なくとも約３６５個のかかる投与形態を含み得る。
【０００９】
図面の簡単な説明
図１は、周期関連症状研究（ＣＲＳＳ）の中程度から重度の周期関連症状亜群についての１７項目のＰｅｎｎ  Ｄａｉｌｙ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒｅｐｏｒｔ（ＤＳＲ）および月経前の合計スコアを示す。
【００１０】
図２は、周期関連症状研究（ＣＲＳＳ）の中程度から重度の周期関連症状亜群についての１７項目のＰｅｎｎ  Ｄａｉｌｙ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒｅｐｏｒｔ（ＤＳＲ）月経後サブスケールスコアを示す。
【００１１】
図３は、周期関連症状研究の中程度から重度の周期関連症状亜群のＥｎｄｉｃｏｔｔ  Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ（ＥＷＰＳ）合計スコアを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明のある種の方法は、月経周期と関連する周期関連症状について女性対象を処置することを含む。本明細書において用いられる用語「処置すること」または「処置」は、軽減などの任意の客観的または主観的パラメーターを含む、傷害、病状、または状態の改善；阻害；緩和；症状の減衰あるいは損傷、病状、または状態を患者にとってより許容できるものにすること；衰退または減退率の遅延；衰退の最終ポイントをあまり衰弱していないものにすること；または対象の身体的または精神的健康の改善における成功の任意の兆候をいう。症状の処置または改善は、客観的パラメーターまたは主観的パラメーター、例えば、身体検査、神経学的検査、および／または精神鑑定の結果を含む、症状スコアおよびクオリティー・オブ・ライフの評価に基づく。本明細書において開示される任意の状態を処置することまたは任意の状態の処置は、状態の素因があるかあもしれないが、まだ状態の症状を経験していないか、あるいは示していない対象の症状の開始を妨げること（予防的処置）、または状態の症状を阻害すること（その発症を遅らせるか、あるいは阻止すること）を含む。従って、用語「処置すること」は、状態と関連する症状または状態の発症を妨げるかまたは遅延するため、緩和するため、あるいは阻止するかまたは阻害するための対象への化合物または薬剤の投与を含む。熟練の医師は、患者が周期関連症状を有するかどうか、およびどの程度有するかを決定するための標準的方法の使い方を理解しているだろう。かかる決定は、有効量のプロゲスチンおよびエストロゲンの投与前、および／または投与後に成され得る。
【００１３】
用語「周期関連症状」は、女性の月経周期と関連する心理的症状（例えば、気分の変化、易刺激性、不安、集中力欠如、または性欲低下）および身体的症状（例えば、月経困難症、乳房の圧痛、膨満、疲労、または大食症）をいう。周期関連症状は、排卵後月経前に生じ、通常、月経期の開始時またはその後間もなく終わる。周期関連症状は、月経困難症および他の身体的および心理的な周期関連症状を含むが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「月経困難症」は、月経に伴う痛みのある子宮筋痙攣をいう。月経困難症を有する女性は、吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、脱力感、および／または失神を経験し得る。症状は、重症度が周期から周期で変わり得るが、一般に、生殖年齢中続く。月経困難症は、無能力にする問題であり、毎月女性の生活の重大な混乱を引き起こし得る。
【００１５】
周期関連症状のための有効な処置は、種々の量のプロゲスチンおよびエストロゲンを投与し、周期関連症状研究（ＣＲＳＳ）を行い、次に、周期関連症状の低減を測定することにより決定され得る。臨床研究は、１）月経困難症；または２）他の身体的および心理的な周期関連症状の症状を報告する対象の亜群の間で周期関連症状を評価することができる。種々の測定スケールを用いて、女性の周期関連症状を定量することができる。例えば、女性の周期関連症状の測定値は、１７項目を含むＰｅｎｎ  Ｄａｉｌｙ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒｅｐｏｒｔ（ＤＳＲ）の要素により決定され得る。例えば、Freeman et al., Psychiatry Research 65: 97-106, 1996（全体として引用により本明細書に取り込まれる）を参照されたい。これらの要素は、さらに分析されて、４種類の要素下位スケール：１）気分（すなわち、不安、易刺激性、うつ病、神経緊張、気分変動、および制御不能な感情）；２）行動上の症状（すなわち、協調運動不全、不眠、困惑、頭痛、号泣、および疲労）；３）疼痛（すなわち、うずき、痙攣、および乳房の圧痛）；および４）身体的（すなわち、大食症、増大）に細分される。さらなる例として、周期関連症状の作業生産性に対する効果の測定値が、Ｅｎｄｉｃｏｔｔ  Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃａｌｅにより決定され得る。例えば、Endicott and Nes, Psychopharmacology Bulletin 33: 13-16, 1997（全体として引用により本明細書に取り込まれる）を参照されたい。
【００１６】
周期関連症状を処置または減らす好ましい方法は、有効量の少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンを女性対象に投与することを含む。本明細書において用いられる用語「プロゲスチン」は、任意のプロゲステロン活性のある化合物、すなわち、任意のプロゲステロン受容体に結合し、活性化する任意の化合物をいう。代表的なプロゲスチンは、例えば、１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル、１９−ノル−１７−ヒドロキシプロゲステロンエステル、１７α−エチニルテストステロンおよびその誘導体、１７α−エチニル−１９−ノル−テストステロンおよびその誘導体、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、エチノジオールジアセテート、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リネストレノール（lynoestrenol）、酢酸フインゲスタノール（fuingestanol acetate）、メドロゲストン、ノルゲストリエノン、ジメチデロム（dimethiderome）、エチステロン、酢酸シプロテロン、レボノルゲストレル、ｄｌ−ノルゲストレル、ｄ−１７α−アセトキシ−１３β−エチル−１７α−ａ−エチニル−ゴン−４−エン−３−オンオキシム、ゲストデン、デソゲストレル、エトノルゲストレル（etnorgestrel）、ノルゲスチメートおよびノレルゲストロミンなどのプロゲステロン合成誘導体を含む。経口避妊薬において用いられるプロゲステロン活性を有する他の化合物は、クロルマジノン（chlormadione）、ジエノゲスト、およびドロスピレノンを含む。１つの好ましいプロゲスチンはレボノルゲストレルである。
【００１７】
本明細書において用いられる用語「エストロゲン」は、ステロイド系および非ステロイド系エストロゲンを含む、合成または天然エストロゲン群をいう。天然のエストロゲンは、哺乳類由来または植物由来であり得る。ヒトにおいて、エストロゲンは、卵巣、おそらく副腎皮質、精巣、および胎児胎盤系において形成され、男女において種々の機能を有する。エストロゲンは、排卵周期中の破たん（周期半ばの）出血を防ぐための排卵阻害剤の類に含まれる。エストロゲンの環系は、エストロゲンステロイドの親構造である、エストラン、１８−炭素四環系炭化水素核である。典型的には、エストロゲンは、フェノール３−ＯＨ基およびＣ１７上に酸素官能基を有する芳香族Ａ環を有する。エストロゲンは、任意のエストロゲン受容体に結合し、活性化する任意の化合物と定義される。合成エストロゲンは、例えば、エチニルエストラジオール、エチノジオールジアセテート、メストラノールおよびキネストラノールであり得る。特に目的のものは、１７α−エチニルエストラジオール、ならびにそれらのエステルおよびエーテルである。１つの好ましいエストロゲンは、１７α−エチニルエストラジオールである。天然のエストロゲンは、例えば、結合型ウマエストロゲン、エステル化エストロゲン、１７β−エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストロン、硫酸ピペラジンエストロン、エストリオール、コハク酸エストリオールおよび硫酸ポリエストロールを含み得る。他の使用可能なエストロゲンは、酢酸エステル、硫酸エステル、吉草酸エステルまたは安息香酸エステルなどのエストラジオール、エストロンおよびエチニルエストラジオールのエステル、結合型ウマエストロゲン、アゴニストエストロゲン、および選択性エストロゲン受容体モジュレーターを含む。
【００１８】
周期関連症状を処置または減らす好ましい方法は、継続かつ中断なしの投与計画、すなわち、継続使用で投与される有効量の少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンを女性対象に投与し、月経と典型的に関連する周期関連症状を有効に低減することを含む。例えば、月経困難症を有する女性群において、少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンの継続使用投与計画は、３ヶ月間の処置期間にわたり月経困難症を有意に低減する際に非常に有効であった。例えば、中程度から重度の周期関連症状を有する女性群において、少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンの継続使用投与計画は、３ヶ月間の処置期間にわたり評価された１７項目の中程度から重度の周期関連症状全てにおいて有意な低減を達成する際に有効であった。
【００１９】
本発明のプロゲスチンおよびエストロゲンは、周期関連症状を処置し、および／または避妊を達成するために有効な任意の量で投与され得る。好ましい実施態様において、少なくとも約４μｇの少なくとも１種類のプロゲスチン、例えば、レボノルゲストレル（好ましくは、約４から約１２０μｇ、より好ましくは、約６０から約１１０μｇ、より好ましくは、約９０μｇ）および少なくとも約１μｇの少なくとも１種類のエストロゲン、例えば、エチニルエストラジオール（好ましくは、約１から約２５μｇ、より好ましくは、約１５から約２５μｇ、より好ましくは、約２０μｇ）が投与される。（レボノルゲストレルが用いられるとき）プロゲスチン投与量は、１日当たり１２０μｇ以下であるのが好ましく、（エチニルエストラジオールが用いられるとき）エストロゲン投与量は１日当たり２０μｇ以下であるのが好ましい。プロゲスチンおよびエストロゲンは、一定の一日投与量、または少なくとも比較的一定の一日投与量で投与されるのが好ましい。
【００２０】
１日当たり約２０μｇの投与量でのエチニルエストラジオール、および１日当たり約９０μｇの投与量でのレボノルゲストレルの投与が好ましいが、少なくとも約１μｇのエチニルエストラジオール（好ましくは、約１から約２５μｇ、より好ましくは、約１５から約２５μｇ、より好ましくは、約２０μｇ）、および少なくとも約４μｇのレボノルゲストレル（好ましくは、約４から約１２０μｇ、より好ましくは、約６０から約１１０μｇ、より好ましくは、約９０μｇ）を用いることができる。他のエストロゲンおよびプロゲスチンは、それぞれエチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルと効力の点で異なる。単独あるいはエチニルエストラジオールと組み合わせて、他のエストロゲンが用いられる限り、用いられるエストロゲンの量は、規定の量のエチニルエストラジオールのものと同等な薬理学的効力に対応するのが好ましい。同様に、単独またはレボノルゲストレルと組み合わせて、他のプロゲスチンが用いられる限り、用いられるプロゲスチンの量は、規定の量のレボノルゲストレルのものと同等な薬理学的効力に対応するのが好ましい。種々のエストロゲンとプロゲスチンの間の効力の相関は、一般に当業者に知られており、例えば、欧州特許出願番号第０  ２５３  ６０７号；米国出願番号第２００３／０１３９３８１号（それぞれ、全体としてかつ全ての目的のため引用により本明細書に取り込まれる）を参照されたい。
【００２１】
周期関連症状を処置または減らす方法は、好ましくは、プロゲスチンおよびエストロゲンを少なくとも約１００日間毎日投与することを含む。ある種の実施態様において、投与は、少なくとも約４ヵ月間毎日、少なくとも約６ヶ月間毎日、少なくとも約９ヵ月間毎日、および／または少なくとも約１２ヶ月間毎日である。本発明のある種の方法は、エストロゲンおよびプロゲスチンを、好ましくは、一定の投与量で２８日間連続して投与することを含む。２８日間の処置周期が、複数周期の間続けられ、一定投与量のエストロゲンおよびプロゲスチンが６ヵ月間まで、１２ヵ月間まで、１８ヵ月間まで、２４ヵ月間までまたはそれ以上もたらされる。好ましい実施態様において、女性は、月経周期の１日目から２８日目において、１日当たりレボノルゲストレル９０μｇおよびエチニルエストラジオール２０μｇを含む経口避妊薬を投与される。従って、２８日の処置周期を用いて、１年当たり約１３回の処置周期が存在し、従って、その年の全ての月経周期が無視される。処置投与計画は、拡大した投与期間、例えば、１年以上、または２年以上続けられ得る。女性が月経周期を有する可能性のある限り、期間の制限はない。
【００２２】
本発明の処方物は、種々の適当な投与形態で経口、非経腸、舌下、皮下、経皮、局所、膣内、鼻腔内、または口腔内投与され得る。投与方法は、用いられるエストロゲンおよびプロゲスチンの種類ならびに単位投与量当たりの量に依存する。本発明の処方物および適当な担体を含む医薬処方物または製剤は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、カシェ剤、丸薬、ピル、粉剤または粒剤を含む固形投与形態；液剤、粉剤、流動性の乳剤、流動性の懸濁剤、半固形剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ジェル剤またはゼリー剤、発泡剤、および制御された放出の持続性製剤実体を含む経口投与形態；経皮薬、膣リング、口腔用処方物；および本発明において教示される有効量のエストロゲンおよびプロゲスチンを含む液剤、懸濁剤、乳剤、または乾燥粉剤を含む非経腸投与形態であり得る。「持続性製剤」または「薬物持続性製剤」は、化合物が患者に送達されるよう、患者に埋め込まれるか、あるいは何らかの方法で患者と結び付けられた組成物を含有する容器をいう。持続性製剤は、化合物の投与を調節しても、しなくてもよい。
【００２３】
医薬的に許容される担体は、一つには、投与される特定の組成物ならびに組成物を投与するために用いられる特定の方法により決定される。従って、ホルモン避妊薬製品を投与するための医薬組成物の適当な処方物は種々存在する。有効成分が、かかる処方物において医薬的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビークル、水溶性ビークル、乳化剤、バッファー、保湿剤、湿潤剤、溶解剤、保存剤などに加えて含まれ得ることは当該技術分野において知られている。投与手段および方法は当該技術分野において知られており、技術者は指標として種々の薬理学参考文献を参照することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA 18th ed., 1990；Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1979；またはGoodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York, 1980（それぞれ、全体としてかつ全ての目的のため、引用により本明細書に取り込まれる）を参照されたい。一般に、医薬組成物は、無菌、実質的に等張なものとして、米国食品医薬品局（U.S. Food and Drug Administration）の全ての適正製造基準（ＧＭＰ）規制を順守して処方される。
【００２４】
一般的に言うと、処方物は、投与方法に従って、通常知られた手法により処方される。従って、有効成分は、医薬的に許容される投与用形態で既知の方法により調製される。必要な量のこれらの成分は、添加剤、ビークルおよび／または風味改良物質などの適当な医薬担体と組み合わされる。これらの物質は、希釈剤、結合剤および滑沢剤と称され得る。ガム、スターチ、および糖も共通する用語である。これらの種類の物質または賦形剤の典型は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどである。有効成分（複数を含む）は、処方物合計の約０．０１重量％から約９９．９９重量％を含み得、残りは医薬的に許容される担体を含む。有効成分（複数を含む）の割合は、送達系または投与方法により変動し得、当該技術分野において知られた通常の方法に従って選択される。
【００２５】
大抵のエストロゲンおよびプロゲスチンは、経口で活性であり、その投与経路（好ましくは、錠剤またはカプセル剤形態において）がゆえに好ましい。経口使用用医薬投与形態は、本発明の化合物を固形賦形剤と組み合わせることにより得られることができ、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、次に、適当なさらなる化合物を添加した後に、粉砕混合物を処理することにより、必要に応じて、錠剤またはコアが得られ得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色料、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香料添加剤、染料、崩壊剤、および医薬上適合する担体のうちの１個またはそれ以上を含み得る。関連する製造方法を含む、経皮投与用方法は、当該技術分野において周知である。これに関連して、米国特許第４，７５２，４７８号、第４，６８５，９１１号、第４，４３８，１３９号および第４，２９１，０１４号（それぞれが、全体としてかつ全ての目的のため引用により本明細書に取り込まれる）が参照されてもよい。
【００２６】
本発明による投与形態は、適当なパッケージに入れられ、処置用のラベルを付けられ得る。かかるパッケージ（ブリスターパック、錠剤ディスペンサーなどの形態）は、本明細書においてキットとして言及され、典型的には、適切な連続投与用に整えられた一日投与量を含む。好ましいキットは、同時性を付与された固定配列で複数の投与形態を含有し、その配列または配置は一日投与ステージに対応する。例えば、投与形態は、２８日の投与計画のため約１８から約２８個の錠剤、好ましくは、約２１から約２８個の錠剤を含有するキット形態で提供され得る。これらの錠剤は、連日の摂取を対象とするものである。例えば、投与形態は、３回以上の２８日の投与計画のため約２８から約５９個の錠剤、好ましくは、約５１から約５９個の錠剤を含有するキット形態で提供され得る。これらの錠剤は、連日の摂取を対象とするものである。より長期の投与計画のため、投与形態は、連日の接種を対象とする、少なくとも約６０個の錠剤、好ましくは、少なくとも約８１から８９個の錠剤、１１０個までの錠剤を含有するキット形態で提供され得る。好ましくは、投与は少なくとも１００日間毎日である。少なくとも１６８日間、少なくとも３３６日間、または１年またはそれ以上の間の毎日の投与も達成され得る。キットから複数の投与形態を投与するため、提供されるラベルは、典型的には、例えば、各投与形態の投与の量、頻度および方法に関する指示を含む。好ましいキットは、少なくとも１種類のプロゲスチンおよび少なくとも１種類のエストロゲンを個々に含む少なくとも１００個の投与形態を含むものである。かかるキットは、ある種の実施態様において、少なくとも約１８５個の投与形態、少なくとも約２７５個の投与形態、および／または少なくとも約３６５個の投与形態を含み得る。
【００２７】
任意の特定の作用理論または機序により束縛されることを望んではいないが、本発明の実施態様の外因性エストロゲン成分が抑制された内因性エストロゲンに取って代わるので、本発明の本実施態様の処置投与計画は、視床下部・下垂体・卵巣軸を抑制するが、低エストロゲン血症を引き起こさないと考えられる。一定投与量のエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせは、内因性ホルモンの変動、ならびに卵巣活動およびエストロゲン、プロゲステロン、黄体形成ホルモン、および卵胞刺激ホルモンの産生の周期変動を抑制すると考えられる。
【００２８】
本発明の方法は、例えば、身体的症状および心理的症状を評価するための１７項目のＰｅｎｎ  Ｄａｉｌｙ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒｅｐｏｒｔ（ＤＳＲ）などの予想毎日症状チャートまたはダイアリーを含む精神測定スケールを用いて、周期関連症状に対する効果について評価され得る。身体的症状および心理的症状の合計スコアが計算される。１７項目のＰｅｎｎ  ＤＳＲを用いて、月経困難症を有する亜群、中程度から重度の周期関連症状を有する亜群、および軽度から中程度の周期関連症状を有する亜群について予め定義された基準に合ったＣＲＳＳ対象の周期関連症状が測定された。
【実施例】
【００２９】
実施例１
周期関連症状研究方法
周期関連症状研究（ＣＲＳＳ）は３ヵ月間の研究であり、プロゲスチンおよびエストロゲンの継続使用投与計画の周期関連症状に対する効果を評価するものであった。１）月経困難症または；２）中程度から重度の周期関連症状亜群、および軽度から中程度の周期関連症状亜群を含む、２群の周期関連症状の症状を有する女性対象の亜群間で、周期関連症状を評価した。対象は、月経困難症または中程度から重度の周期関連症状の既往歴を有するものであり、スクリーニングする月経周期の間中、症状の重症度を見積もるために対象が用いる５ポイントのリッカートスケールを含む、有効な周期関連症状質問表、すなわち、１７項目のＰｅｎｎ  Ｄａｉｌｙ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒｅｐｏｒｔ（ＤＳＲ）上に将来を見越して集めたデータを伴って、周期関連症状の研究定義に合っていなけらばならない。次の：０＝なし；１＝最小；２＝中程度（毎日の活動に影響しない）；３＝多い（継続、または活動を妨げる）；および４＝重度（抗し難いおよび／または毎日の活動を妨げる）として５ポイントのリッカートスケールにて、各症状を評価した。１７項目のＰｅｎｎ  ＤＳＲは、女性の月経周期と関連する周期関連症状を測定するものであり、それらは心理的症状（例えば、気分の変化、易刺激性、不安、集中力の欠如、または性欲低下）および身体的症状（例えば、月経困難症、乳房の圧痛、膨満、疲労、または大食症）を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
基準に合ったＣＲＳＳの対象は、基礎周期中、およびピルパック１、２、および３（１個のピルパック当たり２８回分の一日用量）中、１７項目のＰｅｎｎ  ＤＳＲ  ｄａｉｌｙを終えるはずであった。
【００３１】
Ｅｎｄｉｃｏｔｔ  Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ（ＥＷＰＳ）は、ＣＲＳＳの２つの周期関連症状亜群または月経困難症亜群にふさわしく、かつ仕事の賃金を受け取ったか、もしくはボランティアで働いた対象全てに施行した質問表であった。対象は、基礎スクリーニング周期の７、１４、２１、および２８日目、およびピルパック１、２、および３（１個のピルパック当たり２８回分の一日用量）中にＥＷＰＳを終えるはずであった。
【００３２】
ＣＲＳＳの結果は、プロゲスチンおよびエストロゲンの女性対象への継続使用投与計画が周期関連症状を低減することを示した。女性対象への継続使用投与計画におけるプロゲスチン（レボノルゲストレル，ＬＮＧ：９０μｇ）およびエストロゲン（エチニルエストラジオール，ＥＥ：２０μｇ）の投与は、月経に関連する周期関連症状を迅速に低減する際に有効であった。月経困難症亜群（ｎ＝２５９）の女性の処置は、ＬＮＧ９０μｇ／ＥＥ２０μｇの継続使用投与計画が、２ヵ月目および３ヵ月目の処置中の痙攣を低減する際に非常に有効であった（１ヵ月目には有意な効果を期待しない）ことを示し、これは処置期間を通じて継続した。中程度から重度の周期関連症状亜群（ｎ＝７８）の女性の処置は、中程度から重度の周期関連症状を含む広範な周期関連症状の５０％より高い低減を示し、これは処置の１ヵ月目の間に始まり、処置期間を通じて継続した。軽度から中程度の周期関連症状亜群（ｎ＝３６）の女性の処置は、ＬＮＧ  ９０μｇ／ＥＥ  ２０μｇの継続使用投与計画が、それほどひどくない周期関連症状を有する女性のほとんどの周期関連症状を低減する際に有効であったことを示した。
【００３３】
月経困難症亜群
合計２５９人の対象が、月経困難症についてプロトコールにより定義した基準に合い、この亜群分析に含めた。これらの対象のうち、２３３人がピルパック１について完全なデータを有し、合計２２４人がピルパック２について完全なデータを有し、そして１９９人がピルパック３について完全なデータを有していた（１個のピルパック当たり２８回分の一日用量）。
【００３４】
ピルパック２およびピルパック３の間中の痙攣の平均スコアは、基礎より低減した。これは、ＬＮＧ  ９０μｇ／ＥＥ  ２０μｇの継続使用投与計画が、この亜群において痙攣を低減する際に非常に有効であったことを示している。対象は月経の最初の日にピルパック１を開始したので、ピルパック１の間中に処置の月経困難症に対する有意な効果はないと予測した。
【００３５】
各ピルパックの基礎周期の最初の５日間に報告された平均最大痙攣スコアに基づき、平均最大痙攣スコアに反映される月経困難症の重症度は、各ピルパックで低減した。基礎からの低減は、ピルパック２およびピルパック３間中で最大であった。対象は月経の最初の日にピルパック１を開始したので、ピルパック１の間中に処置の月経困難症の重症度に対する有意な効果はないと予測した。
【００３６】
中程度から重度の周期関連症状亜群
合計７８人の対象が、中程度から重度の周期関連症状の症状についてプロトコールにより定義した基準に合った。中程度から重度の周期関連症状亜群は、１つ以上の中程度から重度の周期関連症状を有する対象を含むものであった。これらの対象のうち、７０人が、ピルパック１について完全なデータを有し、合計６４人がピルパック２について完全なデータを有し、そして５６人がピルパック３について完全なデータを有していた。月経前６日間（すなわち、２３日目から２８日目）および月経後６日間（すなわち、６日目から１１日目）について、中程度から重度の周期関連症状のスコアを報告し、症状の平均スコアとして別々にまとめ、次に、平均合計スコアとしてまとめた。
【００３７】
ピルパック１、ピルパック２、およびピルパック３の間中、月経前症状について報告した平均合計スコア（２３日目から２８日目）は、基礎より低減した。１７項目の個々の月経前症状それぞれについての平均スコアも基礎より低減した。基礎の１７項目のＰｅｎｎ  ＤＳＲにおいて月経前の合計スコア≧８０、および月経後の合計スコア≦５０として、中程度から重度の周期関連症状をプロトコールにより定義した。
【００３８】
月経後症状の平均合計スコアは、ピルパック１の間中に若干増大したが、平均月経前合計スコアは、本質的には、ピルパック２および３の平均月経後スコアと同等であった（図１）。加えて、気分、行動、疼痛、または他の身体的症状に関連する症状を有する中程度から重度の周期関連症状亜群のサブスケールスコアはピルパック１の間中低減し、ピルパック２および３の間中さらに低減した（図２）。
【００３９】
軽度から中程度の周期関連症状亜群
軽度から中程度の周期関連症状亜群に含まれる対象は、中程度から重度の周期関連症状亜群の対象に必要とされるものよりあまりひどくない症状を有するが、プロトコールにより定義した周期関連症状（すなわち、１７項目のＰｅｎｎ  ＤＳＲにおいて月経前の合計スコア≧５０だが≦７９、および月経後のスコア＜５０）をなお有するものであった。３６人の対象は、プロトコールにより定義した基準に合った。これらの対象のうち、３１人がピルパック１につてい完全なデータを有し、合計２９人がピルパック２について完全なデータを有し、そして２６人がピルパック３について完全なデータを有していた。
【００４０】
月経前の６日間（すなわち、２３日目から２８日目）および月経後の６日間（すなわち、６日目から１１日目）について、周期関連症状の平均合計スコアおよび平均の個々のスコアを報告した。ピルパック１、ピルパック２、およびピルパック３の間中に月経前（２３日目から２８日目）症状について報告した平均合計スコアは、基礎より低減した。
【００４１】
個々の項目、疲労、うずき、易刺激性、気分の変動、増大、大食症、乳房の圧痛、および痙攣として定義された症状について、月経前スコアは、全３個のピルパックの間中基礎より低減した。個々の項目は、協調運動不全、制御不能、および神経緊張として定義した症状についてのみピルパック１の間中基礎より有意に低減した。不安および不眠は、ピルパック１および２の間中基礎より低減したが、ピルパック３の間では低減しなかった。頭痛および困惑として定義した症状は、ピルパック１において有意に低減しなかったが、ピルパック２および／または３においては低減した。うつ病および号泣は、全てのピルパックについて基礎より有意に低減しなかった。平均合計月経後スコアは、基礎からピルパック１まで増大し、そしてピルパック２および３においてさらに増大しなかった。いくつかの個々の症状についての月経後スコアの有意な増大を、各ピルパックにおいて観察した。
【００４２】
Ｅｎｄｉｃｏｔｔ  Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ
Ｅｎｄｉｃｏｔｔ  Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ（ＥＷＰＳ）合計スコアを、基礎および各ピルパックの評価１週目の両方で月経困難症亜群の対象について評価した。基礎の平均合計ＥＷＰＳスコアは、ピルパック１により低減した。同様の低減を、基礎からそれに続くピルパックの１週目まで観察した。
【００４３】
基礎および各ピルパックの評価４週目の両方で中程度から重度の周期関連症状亜群の対象について、ＥＷＰＳ合計スコアを評価した（図３）。この亜群について、評価４週目での平均合計スコアは、基礎からピルパック１まで低減し、ピルパック２および３においてさらに低減した。各ピルパックの評価４週目の平均合計ＥＷＰＳスコアは全て、基礎より低減した。
【００４４】
月経困難症亜群、中程度から重度の周期関連症状亜群、および軽度から中程度の周期関連症状亜群について、ＥＷＰＳスコアは、ピルパック１の後の適当な評価週間にわたり基礎より低減し、それぞれ基礎スコアの５３％および３７％であり、ピルパック３は作業生産性の改善を示した。これらの結果は、作業生産性の迅速な改善を表し、それは早くもピルパック１で明らかであり、ピルパック３を通じて改善し続けた。
【００４５】
ＬＮＧ９０μｇ／ＥＥ２０μｇの継続使用投与計画は、月経と典型的に関連する周期関連症状を迅速に低減する際に有効であった。月経困難症亜群（ｎ＝２５９）の結果は、ＬＮＧ９０μｇ／ＥＥ２０μｇの継続使用投与計画が、ピルパック２（２回目の２８日パック）により痙攣を低減する際に非常に有効であり、利益はピルパック３（３回目の２８日パック）を通じて継続した。中程度から重度の周期関連症状亜群（ｎ＝７８）の結果は、ピルパック１（１回目の２８日パック）の終わりまでに広範な中程度から重度の周期関連症状において５０％より多くの低減、およびピルパック３（３回目の２８日パック）の間中８０％の低減を示した。軽度から中程度の周期関連症状亜群（ｎ＝３６）の結果は、ＬＮＧ９０μｇ／ＥＥ２０μｇの継続使用投与計画がほとんどの周期関連症状を低減する際に有効であったことを示した。
【００４６】
ＬＮＧ９０μｇ／ＥＥ２０μｇの継続使用投与計画を用いて観察した周期関連症状の低減は、労働および／またはボランティアとして働いているＣＲＳＳ対象間での作業生産性の改善と一致した（月経困難症亜群および中程度から重度の周期関連症状亜群のみ）。評価した対象のうち、ＥＷＰＳスコアは、第１のピルパック（第１の２８日パック）後基礎より有意に低減した。これらの結果は、作業生産性の迅速な改善を表し、これはピルパック３（３回目の２８日パック）を通じて改善し続けた。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１は、周期関連症状研究（ＣＲＳＳ）の中程度から重度の周期関連症状亜群についての１７項目のＰｅｎｎ  Ｄａｉｌｙ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒｅｐｏｒｔ（ＤＳＲ）および月経前の合計スコアを示す。
【図２】図２は、周期関連症状研究（ＣＲＳＳ）の中程度から重度の周期関連症状亜群についての１７項目のＰｅｎｎ  Ｄａｉｌｙ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒｅｐｏｒｔ（ＤＳＲ）月経後サブスケールスコアを示す。
【図３】図３は、周期関連症状研究の中程度から重度の周期関連症状亜群のＥｎｄｉｃｏｔｔ  Ｗｏｒｋ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ（ＥＷＰＳ）合計スコアを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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