(57)【要約】  Ａ、Ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が本明細書中に定義される通りである、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物、またはこの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、もしくはこのプロドラッグの塩。これらの化合物は、痛み、炎症性痛覚過敏、ならびに膀胱過活動および尿失禁等の尿機能不全の治療において特に有用である。2008523070.tif 000049
2008523070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＸがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ｒ１が水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、ここで各アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリールアルキルのアリール部分はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、および−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で独立して置換されており、
Ｒ２がハロ、ホルミル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−アルキルＯＨ、−アルキルＯ（アルキル）、−アルキルＮＨ２、−アルキルＮ（アルキル）２、または−アルキルＮ（Ｈ）アルキルであり、
Ｒ３がハロ、ホルミル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−アルキルＯＨ、−アルキルＯ（アルキル）、−アルキルＮＨ２、−アルキルＮ（アルキル）２または−アルキルＮ（Ｈ）アルキルであり、
【化１】
2008523070.tif 000038
が単結合または二重結合であり、
ｍが０、１、２または３であり、
ｎが０、１または２であり、
Ａが
【化２】
2008523070.tif 000039
であり、
ＺがＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４がアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、ここで各Ｒ４はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、複素環、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、および−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ｒ５が水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ６が水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
ＵがＣＲ７またはＮであり、
ＶがＣＲ８またはＮであり、
ＷがＣＲ９またはＮであり、
ただしＵ、ＶおよびＷのうち１つだけがＮであり、
Ｒ７がＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ８がＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ９がＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳであり、
Ｒａが水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｒｆまたは−アルキルＲｆであり、
Ｒｂが水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｒｆまたは−アルキルＲｆであり、
もしくはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子とともに、複素環またはヘテロアリールからなる群より選択される４、５または６員環を形成し、ここで各環はオキソ、アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ｒｃがアリールまたはヘテロアリールであって、ここで各Ｒｃはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より選択される０、１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
Ｒｄが水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｒｆまたは−アルキルＲｆであり、
Ｒｅが水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、Ｒｆまたは−アルキルＲｆであり、
Ｒｆがアリールまたはヘテロアリールであり、ここで各Ｒｆはハロ、ホルミル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−アルキルＯＨ、−アルキルＯ（アルキル）、−アルキルＮＨ２、−アルキルＮ（アルキル）２、および−アルキルＮ（Ｈ）アルキルからなる群より独立して選択される０、１、２、３、または４個の置換基で独立して置換されている、
式（Ｉ）または式（ＩＩ）
【化３】
2008523070.tif 000040
を有する化合物、またはこの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、またはこのプロドラッグの塩。
【請求項２】
ＸがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【化４】
2008523070.tif 000041
であり、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４およびＲ５が請求項１で定義された通りである、
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣ（Ｏ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【化５】
2008523070.tif 000042
であり、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４およびＲ６が請求項１で定義された通りである、
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣ（Ｏ）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【化６】
2008523070.tif 000043
であり、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＺおよびＲ４が請求項１で定義された通りである、
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨ２であり、
ＵがＮであり、
ＶがＣＲ８であり、
ＷがＣＲ９であり、
Ｚが請求項１で定義された通りである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＣＨ２であり、
ＵがＣＲ７であり、
ＶがＮであり、
ＷがＣＲ９であり、
Ｚが請求項１で定義された通りである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＣＨ２であり、
ＵがＣＲ７であり、
ＶがＣＲ８であり、
ＷがＮであり、
Ｚが請求項１で定義された通りである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＣ（Ｏ）であり、
ＵがＮであり、
ＶがＣＲ８であり、
ＷがＣＲ９であり、
Ｚが請求項１で定義された通りである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣ（Ｏ）であり、
ＵがＣＲ７であり、
ＶがＮであり、
ＷがＣＲ９であり、
Ｚが請求項１で定義された通りである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＣ（Ｏ）であり、
ＵがＣＲ７であり、
ＶがＣＲ８であり、
ＷがＮであり、
Ｚが請求項１で定義された通りである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【化７】
2008523070.tif 000044
であり、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、ＺおよびＲ４が請求項１で定義された通りである、
請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
ＸがＣＨ２であり、
ＺがＮＨであり、
Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＣＨ２であり、
ＺがＯであり、
Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＣＨ２であり、
ＺがＮＨであり、
Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＣ（Ｏ）であり、
ＺがＮＨであり、
Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＣ（Ｏ）であり、
ＺがＯであり、
Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＣ（Ｏ）であり、
ＺがＮＨであり、
Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳである、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【化８】
2008523070.tif 000045
であり、
ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、Ｒ４およびＲ５が請求項１で定義された通りである、
請求項１に記載の、式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２３】
ＹがＣＨ２であり、
ＺがＮＨであり、
ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１で定義された通りである、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がアリールアルキルであり、Ｒ４がアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
７−ベンジル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ４がアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１がピリジニル、ピリミジニル、およびチアゾリルからなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フェニル−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（４−アゼパン−１−イルフェニル）−７−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロフェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロフェニル］−７−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、および
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
からなる群より選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が水素であり、Ｒ４がアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＹがＣＨ２であり、ＺがＯである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
ＹがＣＨ２であり、ＺがＳである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３３】
ＹがＣ（Ｏ）であり、ＺがＮＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＹがＣ（Ｏ）であり、ＺがＯである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３５】
ＹがＣ（Ｏ）であり、ＺがＳである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３６】
ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【化９】
2008523070.tif 000046
であり、
ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、Ｒ４およびＲ５が請求項１で定義された通りである、
請求項１に記載の、式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３７】
ＹがＣＨ２であり、ＺがＮＨである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ＹがＣＨ２であり、ＺがＯである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
ＹがＣＨ２であり、ＺがＳである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
ＹがＣ（Ｏ）であり、ＺがＮＨである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
ＹがＣ（Ｏ）であり、ＺがＯである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４２】
ＹがＣ（Ｏ）であり、ＺがＳである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【化１０】
2008523070.tif 000047
であり、
ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＺおよびＲ４が請求項１で定義された通りである、
請求項１に記載の、式（ＩＩ）の化合物。
【請求項４４】
ＹがＣＨ２であり、
ＵがＮであり、
ＶがＣＲ８であり、
ＷがＣＲ９である、
請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＹがＣＨ２であり、
ＵがＣＲ７であり、
ＶがＮであり、
ＷがＣＲ９である、
請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
ＹがＣＨ２であり、
ＵがＣＲ７であり、
ＶがＣＲ８であり、
ＷがＮである、
請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
ＹがＣ（Ｏ）であり、
ＵがＮであり、
ＶがＣＲ８であり、
ＷがＣＲ９である、
請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
ＹがＣ（Ｏ）であり、
ＵがＣＲ７であり、
ＶがＮであり、
ＷがＣＲ９である、
請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
ＹがＣ（Ｏ）であり、
ＵがＣＲ７であり、
ＶがＣＲ８であり、
ＷがＮである、
請求項４３に記載の化合物。
【請求項５０】
ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【化１１】
2008523070.tif 000048
であり、
ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、ＺおよびＲ４が請求項１で定義された通りである、
請求項１に記載の、式（ＩＩ）の化合物。
【請求項５１】
ＹがＣＨ２であり、
ＺがＮＨであり、
Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳである、
請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
ＹがＣＨ２であり、
ＺがＯであり、
Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳである、
請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
ＹがＣＨ２であり、
ＺがＮＨであり、
Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳである、
請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
治療有効量の、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む、医薬組成物。
【請求項５５】
治療有効量の、請求項１で定義される式（ＩＩ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む、医薬組成物。
【請求項５６】
障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む、このような治療を必要とする宿主哺乳動物中のバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体を阻害することによって障害が改善され、障害が痛み、炎症性痛覚過敏、膀胱過活動および尿失禁からなる群より選択される、方法。
【請求項５７】
障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１で定義される式（ＩＩ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む、このような治療を必要とする宿主哺乳動物中のバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体を阻害することによって障害が改善され、障害が痛み、炎症性痛覚過敏、膀胱過活動および尿失禁からなる群より選択される、方法。
【請求項５８】
障害が膀胱過活動である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
障害が尿失禁である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
障害が痛みである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
障害が炎症性痛覚過敏である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６２】
障害が膀胱過活動である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
障害が尿失禁である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
障害が痛みである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
障害が炎症性痛覚過敏である、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体活性によって引き起こされるか、または悪化する障害を治療するのに有用な、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物は、痛み、炎症性痛覚過敏、ならびに膀胱過活動および尿失禁等の尿機能不全の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
侵害受容器は、化学的、機械的、熱およびプロトン（ｐＨ＜６）感覚を含む広く様々な有害刺激によって活性化される一次感覚求心性（ＣおよびＡδ線維）ニューロンである。親油性バニロイドであるカプサイシンは、ＶＲ１としてクローン化されている特異的な細胞表面カプサイシン受容体を介して、一次感覚線維を活性化する。カプサイシンの皮内投与は、最初の焼けるような、または熱い感覚と、これに続く長期間の無痛覚によって特徴付けられる。ＶＲ１受容体活性化の鎮痛成分は、一次感覚求心性末端のカプサイシン誘導性脱感作によって媒介されると考えられている。したがって、カプサイシンの長期にわたる抗侵害受容効果によって、鎮痛剤としてのカプサイシン類似物の臨床上の使用が促されてきた（Ｎｏｌａｎｏら、Ｐａｉｎ、第８１巻、１３５−１４５頁、１９９９年）。さらに、カプサイシン受容体拮抗薬のカプサゼピンは、動物モデルにおいて炎症誘導性痛覚過敏を減少させ得る。ＶＲ１受容体はまた、膀胱を神経支配する感覚求心性上に局在する。カプサイシンまたはレシニフェラトキシンは、膀胱へ注射すると失禁症状を改善することが示されている（Ｆｏｗｌｅｒ、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第５５巻、６０−６４頁、２０００年）。
【０００３】
ＶＲ１受容体は、いくつかの様式で活性化され得るので、有害刺激の「多モード検出器」と呼ばれている。受容体チャネルは、カプサイシンおよび他のバニロイドによって活性化され、したがって、リガンド依存性イオンチャネルとして分類される。カプサイシンによるＶＲ１受容体活性化は、競合的ＶＲ１受容体拮抗薬であるカプサゼピンによって、ブロックされ得る。チャネルはまた、プロトンによっても活性化され得る。穏やかな酸性条件下（ｐＨ６から７）では受容体に対するカプサイシンの親和性が増大するのに対して、６未満のｐＨでは、チャネルの直接の活性化が起こる。また、膜温度が４３℃に達すると、チャネルが開く。したがって、熱は、リガンドなしで直接チャネルを開口させ得る。カプサイシン類似物であるカプサゼピンは、カプサイシンの競合的拮抗薬であり、カプサイシン、酸または熱に応答したチャネルの活性化をブロックする（Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ、第３８９巻、８１６−８２４頁）。
【０００４】
チャネルは非特異的陽イオン伝導体である。細胞外のナトリウムおよびカルシウムの両方がチャネルポアを通って侵入し、細胞膜の脱分極を生じる。この脱分極は、ニューロンの興奮性を増大させ、活動電位発火、および脊髄への有害神経インパルスの伝達につながる。また、末梢端の脱分極は、サブスタンスＰおよびＣＧＲＰ等の、しかしこれらに限定されない炎症性ペプチドの放出につながり得、組織の末梢感作の増大につながる。
【０００５】
最近、２つのグループが、ＶＲ１受容体を欠いた「ノックアウト」マウス（ＶＲ１（−／−））の作製を報告した。これらの動物由来の感覚神経（後根神経節）の電気生理学的研究から、カプサイシン、熱および低下したｐＨを含む有害刺激によって喚起される応答が顕著に存在しないことが明らかになった。これらの動物は、行動障害のいかなる明白な兆候も示さず、野生型マウスと比較して、急性の非有害熱および機械的刺激に対する応答の差を示さなかった。ＶＲ１（−／−）マウスはまた、神経損傷誘導性機械的または熱侵害受容に対して、減少した感受性を示さなかった。しかしながら、ＶＲ１ノックアウトマウスは、皮内カプサイシン、強い熱（５０から５５℃）への曝露の有害効果に対して非感受性であり、カラゲナンの皮内投与の後、温熱性痛覚過敏を発症できなかった（Ｃａｔｅｒｉｎａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８８巻、３０６−３１３頁、２０００年、Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ、第４０５巻、１８３−１８７頁、２０００年）。
【０００６】
本発明の化合物は、新規のＶＲ１拮抗薬であり、痛み、炎症性痛覚過敏、ならびに膀胱過活動および尿失禁等の尿機能不全の治療における有用性を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、新規の化合物、これらの化合物を用いて哺乳動物中のＶＲ１受容体を阻害する方法、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに障害を治療する方法を開示し、ここで障害は、治療有効量の請求項１で定義される式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩を投与することを含むこのような治療を必要とする宿主哺乳動物中のバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体を阻害することによって改善され、障害は、痛み、炎症性痛覚過敏、膀胱過活動および尿失禁からなる群より選択される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）
【０００９】
【化１２】
2008523070.tif 000003
の化合物またはこの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、またはこのプロドラッグの塩に関し、式中、
ＸはＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
ＹはＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ｒ１は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、ここで各Ｒ１はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＯＲｄ、および−アルキルＮＲｄＲｅからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ｒ２はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｎ（Ｈ）アルキルであり、
Ｒ３はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、または−Ｎ（Ｈ）アルキルであり、
【００１０】
【化１３】
2008523070.tif 000004
は単結合または二重結合であり、
ｍは０、１、２または３であり、
ｎは０、１または２であり、
Ａは
【００１１】
【化１４】
2008523070.tif 000005
であり、
ＺはＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、ここで各Ｒ４はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、複素環、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、および−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ｒ５はＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ６はＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
ＵはＣＲ７またはＮであり、
ＶはＣＲ８またはＮであり、
ＷはＣＲ９またはＮであり、
ただしＵ、ＶおよびＷのうち１つだけがＮであり、
Ｒ７はＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ８はＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ９はＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｘ１はＮ、Ｏ、ＳＯ２、またはＳであり、
Ｒａは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｒｂは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
もしくはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子とともに、複素環またはヘテロアリールからなる群より選択される４、５、または６員環を形成し、ここで各環はオキソ、アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ｒｃはアリールまたはヘテロアリールであって、ここで各Ｒｃはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より選択される０、１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
Ｒｄは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｒｅは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（１）実施形態
本発明は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１５】
2008523070.tif 000006
の化合物、
または医薬的に許容されるこの塩もしくはプロドラッグ、
またはこの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、またはこのプロドラッグの塩を開示し、式中、
ＸはＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、ここで各Ｒ１はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＯＲｄ、および−アルキルＮＲｄＲｅからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ｒ２はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＲｄＲｅ、または−Ｎ（Ｈ）アルキルであり、
ｎは０、１または２であり、
Ａは
【００１４】
【化１６】
2008523070.tif 000007
であり、
ＺはＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、ここで各Ｒ４はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、複素環、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、および−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ｒ５はＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ６はＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
ＵはＣＲ７またはＮであり、
ＶはＣＲ８またはＮであり、
ＷはＣＲ９またはＮであり、
ただしＵ、ＶおよびＷのうち１つだけがＮであり、
Ｒ７はＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ８はＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ９はＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｘ１はＮ、Ｏ、ＳＯ２、またはＳであり、
Ｒａは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｒｂは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
もしくはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子とともに、複素環またはヘテロアリールからなる群より選択される４、５または６員環を形成し、ここで各環はオキソ、アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ｒｃはアリールまたはヘテロアリールであって、ここで各Ｒｃはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より選択される０、１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
Ｒｄは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｒｅは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。
【００１５】
好ましい化合物は、ＸがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【００１６】
【化１７】
2008523070.tif 000008
であり、
ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４およびＲ６が上記で定義された通りのものである。他の好ましい化合物は、ＸがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【００１７】
【化１８】
2008523070.tif 000009
であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｒ４およびＲ６が上記で定義された通りのものある。
【００１８】
同様に好ましい化合物としては、ＸがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【００１９】
【化１９】
2008523070.tif 000010
であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＺおよびＲ４が上記で定義された通りのものが挙げられる。ＸがＣＨ２であり、ＵがＮであり、ＶがＣＲ８であり、ＷがＣＲ９であり、Ｚが上記で定義された通りである化合物が、最も好ましい。本発明はまた、ＸがＣＨ２であり、ＵがＣＲ７であり、ＶがＮであり、ＷがＣＲ９であり、Ｚが上記で定義された通りであるか、またはＸがＣＨ２であり、ＵがＣＲ７であり、ＶがＣＲ８であり、ＷがＮであり、Ｚが上記で定義された通りである、好ましい化合物も含む。他の好ましい化合物としては、ＸがＣ（Ｏ）であり、ＵがＮであり、ＶがＣＲ８であり、ＷがＣＲ９であり、Ｚが上記で定義された通りであるものが挙げられる。ＸがＣ（Ｏ）であり、ＵがＣＲ７であり、ＶがＮであり、ＷがＣＲ９であり、Ｚが上記で定義された通りであるか、またはＸがＣ（Ｏ）であり、ＵがＣＲ７であり、ＶがＣＲ８であり、ＷがＮであり、Ｚが上記で定義された通りである化合物もまた含まれる。
【００２０】
本発明はまた、ＸがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、Ａが
【００２１】
【化２０】
2008523070.tif 000011
であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、ＺおよびＲ４が上記で定義された通りである式（Ｉ）の化合物も含む。好ましくは、ＸはＣＨ２であり、ＺはＮＨであり、Ｘ１はＮ（Ｒｄ）、ＯもしくはＳであるか、またはＸはＣＨ２であり、ＺはＯであり、Ｘ１はＮ（Ｒｄ）、ＯもしくはＳである。他の好ましい化合物としては、ＸがＣＨ２であり、ＺがＮＨであり、Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯもしくはＳであるか、またはＸがＣ（Ｏ）であり、ＺがＮＨであり、Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯもしくはＳであるか、またはＸがＣ（Ｏ）であり、ＺがＯであり、Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯもしくはＳであるか、または同様にＸがＣ（Ｏ）であり、ＺがＮＨであり、Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯもしくはＳである化合物が挙げられる。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）
【００２３】
【化２１】
2008523070.tif 000012
の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、またはこのプロドラッグの塩を特許請求し、式中、
ＹはＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、ここで各Ｒ１はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＯＲｄ、および−アルキルＮＲｄＲｅからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ｒ３はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、または−Ｎ（Ｈ）アルキルであり、
【００２４】
【化２２】
2008523070.tif 000013
は単結合または二重結合であり、
ｍは０、１、２または３であり、
Ａは
【００２５】
【化２３】
2008523070.tif 000014
であり、
ＺはＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであって、ここで各Ｒ４はハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、複素環、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＮ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、−アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、および−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ｒ５はＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ６はＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
ＵはＣＲ７またはＮであり、
ＶはＣＲ８またはＮであり、
ＷはＣＲ９またはＮであり、
ただしＵ、ＶおよびＷのうち１つだけがＮであり、
Ｒ７はＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ８はＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｒ９はＨ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−アルキルＮＲａＲｂ、−アルキルＯＲａ、−アルキルＳＲａ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒａ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＲｃであり、
Ｘ１はＮ、Ｏ、ＳＯ２、またはＳであり、
Ｒａは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｒｂは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
もしくはＲａおよびＲｂは、これらが結合している窒素原子とともに、複素環またはヘテロアリールからなる群より選択される４、５または６員環を形成し、ここで各環はオキソ、アルキル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており、
Ｒｃはアリールまたはヘテロアリールであって、ここで各Ｒｃはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−アルキルＯＲｄ、−アルキルＮＲｄＲｅ、−アルキルＳＲｄ、−アルキルＳ（Ｏ）Ｒｄ、−アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群より選択される０、１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
Ｒｄは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｒｅは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。
【００２６】
好ましい化合物は、ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、Ａが
【００２７】
【化２４】
2008523070.tif 000015
であり、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、Ｒ４およびＲ５が上記で定義された通りのものあるか、または
ＹがＣＨ２であり、ＺがＮＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記で定義された通りのものである。好ましい化合物としては、Ｒ１がアリールアルキルであり、Ｒ４がアリールであるもの、Ｒ１がヘテロアリールであり、Ｒ４がアリールであるもの、およびＲ１が水素であり、Ｒ４がアリールであるものが挙げられる。他の好ましい化合物としては、ＹがＣＨ２であり、ＺがＯまたはＳである式（ＩＩ）のもの、およびＹがＣ（Ｏ）であり、ＺがＮＨ、ＯまたはＳであるものが挙げられる。
【００２８】
本発明はまた、ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、Ａが
【００２９】
【化２５】
2008523070.tif 000016
であり、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、Ｒ４およびＲ５が上記で定義された通りである式（ＩＩ）の化合物を含む。
【００３０】
好ましい化合物としては、ＹがＣＨ２であり、ＺがＮＨ、ＯまたはＳであるものが挙げられる。ＹがＣ（Ｏ）であり、ＺがＮＨ、ＯまたはＳである化合物も含まれる。
【００３１】
他の本発明の化合物は、ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、Ａが
【００３２】
【化２６】
2008523070.tif 000017
であり、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＺおよびＲ４が上記で定義された通りである式（ＩＩ）の化合物である。好ましくは、式中ＹはＣＨ２であり、ＵはＮであり、ＶはＣＲ８であり、ＷはＣＲ９であるか、またはＹはＣＨ２であり、ＵはＣＲ７であり、ＶはＮであり、ＷはＣＲ９であるか、またはＹはＣＨ２であり、ＵはＣＲ７であり、ＶはＣＲ８であり、ＷはＮである。他の好ましい化合物としては、ＹがＣ（Ｏ）であり、ＵがＮであり、ＶがＣＲ８であり、ＷがＣＲ９であるもの、またはＹがＣ（Ｏ）であり、ＵがＣＲ７であり、ＶがＮであり、ＷがＣＲ９であるもの、またはＹがＣ（Ｏ）であり、ＵがＣＲ７であり、ＶがＣＲ８であり、ＷがＮである化合物が挙げられる。
【００３３】
本発明に含まれる他の化合物は、ＹがＣＨ２またはＣ（Ｏ）であり、
Ａが
【００３４】
【化２７】
2008523070.tif 000018
であり、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、ＺおよびＲ４が上記で定義された通りである式（ＩＩ）の化合物である。好ましい化合物としては、ＹがＣＨ２であり、ＺがＮＨであり、Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳであるもの、ＹがＣＨ２であり、ＺがＯであり、Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳであるもの、およびＹがＣＨ２であり、ＺがＮＨであり、Ｘ１がＮ（Ｒｄ）、ＯまたはＳであるものが挙げられる。
【００３５】
本発明はまた、治療有効量の、上記で定義された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を含む、医薬組成物を含む。
【００３６】
本発明はまた、障害を治療する方法を含み、ここで治療有効量の、上記の記載で定義された式（Ｉ）の化合物もしくは式（ＩＩ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む、このような治療を必要とする宿主哺乳動物中のバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体を阻害することによって障害が改善され、障害は、痛み、炎症性痛覚過敏、膀胱過活動および尿失禁からなる群より選択される。
【００３７】
（２）定義
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体で使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有する。
【００３８】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、２から１０個の炭素を含み、２つの水素の除去によって形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を含む２から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖炭化水素に由来する二価の基を意味する。アルケニレンの代表的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるような、酸素原子を通じて親分子部分に付属したアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、２から１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、フェニル基、または１つ以上の縮合環がフェニル基である二環式もしくは三環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系は、本明細書中で定義されるようなシクロアルキル基または別のフェニル基に融合したフェニル基によって例示される。三環式縮合環系は、本明細書中で定義されるようなシクロアルキル基または別のフェニル基に融合した二環式縮合環系によって例示される。アリールの代表的な例としては、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＣＺＤ、（ＮＺＣＺＤ）アルキル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡから独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基で置換され得、ＲＡおよびＲＢは本明細書中で定義された通りである。本発明のアリール基は、本明細書中で定義されるような、さらなるアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、または複素環チオ基のいずれか１つでさらに置換され得、さらなるアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、および複素環チオ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＣＺＤ、（ＮＺＣＺＤ）アルキル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡから独立して選択される、１、２、３、４、または５個の置換基で置換され得、ＲＡおよびＲＢは本明細書中で定義された通りである。代表的な例としては、４−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）、４−シアノフェニル、４−エチルフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、３−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（１−ピロリジニル）フェニル、４−（１−アゼパニル）フェニル、３−フルオロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル、３−フルオロ−４−（１−アゼパニル）フェニル、４−（１−アゾカニル）フェニル、４−（１−ピペリジニル）フェニル、３−フルオロ−４−（１−ピペリジニル）フェニル、４−（２−ピリジニル）フェニル、１，１’−ビフェニル、３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル、４−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル、４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（２，６−ジメチル−４−モルホリニル）フェニル、４−（４−チオモルホリニル）フェニル、３，５−ジフルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、および２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「アリールアルキル」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるようなアルキル基を通じて親分子部分に付属した、本明細書中で定義されるようなアリール基を意味する。アリールアルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフト−２−イルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、４、５、６、７または８個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、非芳香族の、部分的に不飽和な単環式炭化水素環系をいう。４員環系は、１つの二重結合を有し、５または６員環系は１つまたは２つの二重結合を有し、７または８員環系は１、２または３個の二重結合を有する。シクロアルケニル基の代表的な例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびオクタヒドロナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の用語「シクロアルケニル」はまた、シクロアルケニル基が、本明細書中で定義されるような単環式シクロアルキル基または別の単環式シクロアルケニル基に融合した、二環式縮合環系を含む。二環式シクロアルケニル基の代表的な例としては、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデンおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のシクロアルケニル基は、非置換であるかまたは置換され得、基の任意の置換可能な炭素原子を通じて親分子部分に結合している。
【００４７】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。単環式環系は、３から８個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基によって例示される。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環式環系は、単環式環の２つの隣接していない炭素原子が１および３のさらなる炭素原子の間のアルキレン架橋によって連結されている、架橋された単環式環系によって例示される。二環式環系の代表的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。三環式環系は、二環式環の２つの隣接していない炭素原子が１および３の炭素原子の間の結合またはアルキレン架橋によって連結されている二環式環系によって例示される。三環式環系の代表的な例としては、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＣＺＤ、（ＮＺＣＺＤ）アルキル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡ、および−Ｓ（Ｏ）２ＲＡから独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基で置換され得、ＲＡおよびＲＢは本明細書中で定義された通りである。代表的な例としては、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、および４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「ホルミル」は、本明細書中で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００５０】
用語「ホルミルアルキル」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるようなアルキル基を通じて親分子部分に付属した、本明細書中で定義されるようなホルミル基を意味する。ホルミルアルキル基の代表的な例としては、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００５２】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるようなアルコキシ基を通じて親分子部分に付属した、本明細書中で定義されるような少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表的な例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるようなアルキル基を通じて親分子部分に付属した、本明細書中で定義されるような、少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表的な例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの原子がＮ、ＯおよびＳからなる群より選択され、残りの原子が炭素である、芳香族の５または６員環をいう。５員環は２つの二重結合を有し、６員環は３つの二重結合を有する。用語「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリール環がフェニル基、本明細書中で定義されるような単環式シクロアルキル基、本明細書中で定義されるような単環式シクロアルケニル基、本明細書中で定義されるような複素環基、またはさらなるヘテロアリール基に融合した、二環式系を含む。ヘテロアリール基の代表的な例としては、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−ベンゾフラニル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−α］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルおよびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のヘテロアリール基は、非置換であるか、または置換され得、基の中の任意の置換可能な炭素または窒素原子を通じて親分子部分に連結されている。また、窒素ヘテロ原子は四級化されてもされなくてもよく、Ｎ−オキシドに酸化されてもされなくてもよい。同様に、窒素含有環は、Ｎ−保護されてもされなくてもよい。
【００５５】
用語「複素環」または「複素環式」は、本明細書中で使用される場合、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。単環式環系は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を含む任意の３もしくは４員環、または１、２もしくは３個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から独立して選択される５、６もしくは７員環によって例示される。５員環は、０から２個の二重結合を有し、６および７員環は０から３個の二重結合を有する。単環式環系の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリル、およびトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式環系は、本明細書中で定義されるようなアリール基、本明細書中で定義されるようなシクロアルキル基、または別の単環式環系に融合した、上記の単環式環系のいずれかによって例示される。二環式環系の代表的な例としては、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびチオピラノピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式環系は、本明細書中で定義されるようなアリール基、本明細書中で定義されるようなシクロアルキル基、または単環式環系に融合した、上記の二環式環系のいずれかによって例示される。三環式環系の代表的な例としては、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］フラン、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアントレニル、チオキサンテニルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の単環式、二環式および三環式複素環は、Ｎ、Ｎ（Ｈ）、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子または１および３のさらなる炭素原子の間のアルキレン架橋によって連結された、隣接していない炭素原子の２つを有し得る。本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、オキソ、−ＮＺＣＺＤ、（ＮＺＣＺＤ）アルキル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡから独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換され得、ＲＡおよびＲＢは本明細書中で定義された通りである。本発明の複素環は、本明細書中で定義されるような、さらなるアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、または複素環チオ基のいずれか１つでさらに置換され得、さらなるアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、および複素環チオ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−ＮＺＣＺＤ、（ＮＺＣＺＤ）アルキル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニル、（ＮＺＣＺＤ）カルボニルアルキル、（ＮＺＣＺＤ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡから独立して選択される、１、２、または３個の置換基で置換され得、ＲＡおよびＲＢは本明細書中で定義された通りである。代表的な例としては、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、アゼパン−１−イル、２，６−ジメチルモルホリニル、４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−メチルフェニル）−３−メチル−１−ピペラジニル、４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル、４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル、４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、および５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【００５７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるようなアルキル基を通じて親分子部分に付属した、少なくとも１つの本明細書中で定義されるようなヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
【００５９】
用語「−ＮＲｄＲｅ」は、本明細書中で使用される場合、窒素原子を通じて親分子部分に付属した、２つの基、ＲｄおよびＲｅを意味する。ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。−ＮＲｄＲｅの代表的な例としては、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノ、およびアセチルメチルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
用語「（−ＮＲｄＲｅ）アルキル」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるようなアルキル基を通じて親分子部分に付属した、本明細書中で定義されるような−ＮＲｄＲｅ基を意味する。（−ＮＲｄＲｅ）アルキルの代表的な例としては、アミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチルおよび（エチルメチルアミノ）メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
（３）スキーム
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製し得る方法を示す、以下の合成スキームに関連して、よりよく理解される。出発物質は商業的供給源から入手するか、または当業者に公知の十分に確立した文献方法によって調製し得る。Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５基は、下記で他に言及されなければ、上記で定義された通りである。
【００６２】
本発明は、合成過程または代謝過程によって調製された場合に式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物を包含するよう意図される。代謝過程による本発明の化合物の調製としては、ヒトもしくは動物の体内（インビボ）で起こるもの、またはインビトロで起こる過程が挙げられる。
【００６３】
本明細書中に記載される置換基が本発明の合成方法に適合性がない場合、置換基は、これらの方法で用いられる反応条件に安定している、適した保護基で保護され得る。保護基は、方法の反応順序の適した時点で除去されて、所望の中間体または標的化合物を提供し得る。適した保護基、ならびにこのような適した保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に周知であり、この例は、参照によって全体が本明細書中に援用される、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第三版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９９年）に見ることができる。
【００６４】
【化２８】
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【００６５】
【化２９】
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が単結合または二重結合であり、Ｒｐがジフェニルメチル、置換ジフェニルメチル（例えば、ビス（４−メトキシフェニル）メチル等）、ベンジルまたは置換ベンジル（例えば、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル等）等の窒素保護基であり、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は本明細書中で定義された通りである式（ＩＩＡ）の化合物は、スキーム１に示されるように調製し得る。購入するか、または当業者に周知の方法によって調製するかのいずれかの式（１）の化合物の酸性塩は、約２等量の塩基の存在下で、式（２）を有するアミジンの酸性塩との反応によって式（３）の化合物に転換され得る。反応は一般に、エタノールもしくはメタノール等のアルコール性溶媒、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、またはアセトン等の、しかしこれらに限定されない溶媒中で、室温付近から約１００℃の間の温度で、約１時間から約２日間にわたって行われる。塩基の例としては、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジンおよび１−メチルイミダゾール等の、しかしこれらに限定されない有機塩基、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
式（３）の化合物の、式（４）の化合物への転換は、オキシ塩化リン中、約５０℃から約１００℃の温度で約１時間から約１日間加熱することによって、達成され得る。
【００６７】
式（６）の化合物は、ピリジン存在下での、式（４）の化合物と式（５）のアミンの、約１８０から約２００℃の間の温度で約１５分から約１時間にわたるマイクロ波照射または加熱によって、得ることができる。
【００６８】
式（６）の化合物は、当分野で周知の手順を用いて脱保護され得る。例えば、Ｒｐがベンジルである式（６）の化合物は、接触水素化によって脱保護されて、式（７）の化合物を生じ得る。反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくは酢酸エチルまたはこれらの混合物等の、しかしこれらに限定されない適した溶媒中で、酢酸ありまたはなしで、炭素上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、炭素上の白金（Ｐｔ／Ｃ）または炭素上の水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）等の触媒を用いて、約１から約５大気圧および約１０℃から約６０℃の間の温度で、水素ガス（Ｈ２）で実施され得る。メタノール中、不活性な雰囲気（例えば窒素ガス）下で還流温度でのギ酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃ等の試薬の使用を用いた代替的な手順もまた、効果的である。
【００６９】
式ＩＩＡの化合物は、炭酸カリウム、およびＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである式Ｒ１Ｘの化合物を用いた、約１５０℃から約２００℃の間の温度で、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適した溶媒中、約５分間から約１時間にわたるマイクロ波照射または加熱によって、式（７）の化合物から得ることができる。もしくは、式ＩＩＡの化合物は、式（７）の化合物の、Ｘがハロゲン化物である式Ｒ１Ｘの化合物との、適した塩基および適した触媒存在下での反応によって、調製され得る。適した塩基としては、アルカリ金属炭酸塩または水酸化物の塩基、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。適した触媒としては、銅（０）、銅（Ｉ）またはパラジウム配位子触媒、好ましくは微粒子化銅青銅が挙げられる。前述の反応に適した溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリジノンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の、しかしこれらに限定されない、水等で割られていない、または極性の非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は、約８０℃から約１９０℃の間の温度で、約６から２４時間にわたって行われ得る。
【００７０】
４）実施例
以下の実施例は単に例示であって、添付の特許請求の範囲およびこれらの均等物によってのみ定義される本発明の範囲の制限として解釈されるべきではない。開示される実施形態に対する種々の変化および変更は、当業者に明らかになろう。制限なく本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤化および／または使用の方法に関連するものを含む、このような変化および変更が、本発明の精神および範囲を逸脱することなく行われ得る。
【００７１】
実施例１
７−ベンジル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１Ａ
７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
エタノール（５４ｍＬ）中、エチル１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（６．１０ｇ、２０．５ミリモル）、塩酸ホルムアミジン（アルドリッチ、１．６５ｇ、２０．５ミリモル）およびナトリウムエトキシド（エタノール中２．７Ｍ、１８ｍＬ、４８ミリモル）の混合物を、６０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を常温まで冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をオキシ塩化リン（アルドリッチ、５０ｍＬ）中９０℃で３時間加熱した。混合物を約２５℃まで冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２５％のジエチルエーテルで溶出して、表題の化合物を得た。
【００７２】
実施例１Ｂ
７−ベンジル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
テトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）中、実施例１Ａ（０．７４４ｇ、２．８６ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．５５ｍＬ、３．５ミリモル）、およびピリジン（０．３５ｍＬ、４．３ミリモル）の溶液に、１８０℃で１５分間マイクロ波照射した。混合物を約２５℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ジエチルエーテルで溶出して表題の化合物を得た。
【００７３】
【化３０】
2008523070.tif 000021
【００７４】
実施例２
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（２５ｍＬ）中、実施例１Ｂ（０．６２５ｇ、１．６８ミリモル）および２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を、Ｈ２下（６５ｐｓｉ）で３時間振とうし、ろ過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィし、８％メタノール／ジクロロメタン中２％のトリエチルアミンで溶出して、表題の化合物を得た。
【００７５】
【化３１】
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【００７６】
実施例３
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジメチルスルホキシド（０．５０ｍＬ）中、実施例２（６５．２ｍｇ、０．２３１ミリモル）、２，３−ジクロロピリジン（４１．１ｍｇ、０．３５９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（６４．６ｍｇ、０．４６７ミリモル）の混合物に、２００℃で１５分間マイクロ波照射し、約２５℃まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ジエチルエーテルで溶出して、表題の化合物を得た。
【００７７】
【化３２】
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【００７８】
実施例４
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジメチルスルホキシド（０．５０ｍＬ）中、実施例２（６５．２ｍｇ、０．２３１ミリモル）、２−クロロピリミジン（４１．１ｍｇ、０．３５９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（６４．６ｍｇ、０．４６７ミリモル）の混合物に、２００℃で１５分間マイクロ波照射し、約２５℃まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ジエチルエーテルで溶出して、表題の化合物を得た。
【００７９】
【化３３】
2008523070.tif 000024
【００８０】
実施例５
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例４に記載される手順を用い、２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、表題の化合物を調製した。
【００８１】
【化３４】
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【００８２】
実施例６
２−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミノ］−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミド
実施例４に記載される手順を用い、２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−スルホンアミドを用いて、表題の化合物を調製した。
【００８３】
【化３５】
2008523070.tif 000026
【００８４】
実施例７
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例７Ａ
７−ベンジル−４−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
エタノール（４．５ｍＬ）中、エチル１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（０．５１２ｇ、１．７２ミリモル）、アセトアミジン塩酸塩（アルドリッチ、０．１６６ｇ、１．７５ミリモル）およびナトリウムエトキシド（エタノール中２．７Ｍ、１．５ｍＬ、４．０ミリモル）の混合物を、６０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を約２５℃まで冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をオキシ塩化リン（アルドリッチ、５０ｍＬ）中、９０℃で５時間加熱した。混合物を約２５℃まで冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮して、表題の化合物を得た。
【００８５】
実施例７Ｂ
７−ベンジル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中、実施例７Ａ（０．２０７ｇ、０．７５５ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．１５ｍＬ、０．９４ミリモル）、およびピリジン（０．１２ｍＬ、１．５ミリモル）の溶液に、１８０℃で１５分間マイクロ波照射した。混合物を約２５℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ジクロロメタン中３％のメタノールで溶出して、表題の化合物を得た。
【００８６】
実施例７Ｃ
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（７ｍＬ）中、実施例７Ｂ（０．２０７ｇ、０．５３５ミリモル）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を、Ｈ２下（６５ｐｓｉ）で５時間振とうし、ろ過および濃縮して、表題の化合物を得た。
【００８７】
実施例７Ｄ
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例４に記載される手順を用い、実施例２の代わりに実施例７Ｃを用い、２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを用いて、表題の化合物を調製した。
【００８８】
【化３６】
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【００８９】
実施例８
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フェニル−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例８Ａ
７−ベンジル−４−クロロ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
エタノール（４．５ｍＬ）中、１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩（０．４８３ｇ、１．６２ミリモル）、ベンズアミジン塩酸塩（アルドリッチ、０．２５４ｇ、１．６２ミリモル）およびナトリウムエトキシド（エタノール中２．７Ｍ、１．５ｍＬ、４．０ミリモル）の混合物を、６０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を約２５℃まで冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をオキシ塩化リン（アルドリッチ、５０ｍＬ）中、９０℃で５時間加熱した。混合物を約２５℃まで冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮して、表題の化合物を得た。
【００９０】
実施例８Ｂ
７−ベンジル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中、実施例８Ａ（０．４６７ｇ、０．１．３９ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．２７ｍＬ、１．７ミリモル）、およびピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ミリモル）の溶液に、１８０℃で１５分間マイクロ波照射した。混合物を約２５℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ヘキサン中７５％のジエチルエーテルで溶出して、表題の化合物を得た。
【００９１】
実施例８Ｃ
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中、実施例８Ｂ（０．５１９ｇ、１．１６ミリモル）および２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、Ｈ２下（６５ｐｓｉ）で一晩振とうした。より多くの触媒（０．１５ｇ）および酢酸（０．３ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２下（６５ｐｓｉ）で３時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィし、７％メタノール／ジクロロメタン中２％のトリエチルアミンで溶出して表題の化合物を得た。
【００９２】
実施例８Ｄ
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フェニル−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中、実施例８Ｃ（０．１４５ｇ、０．４０１ミリモル）、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（０．１１２ｇ、０．６１９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０．１１１ｇ、０．８０４ミリモル）の混合物に、１９０℃で２０分間マイクロ波照射し、約２５℃まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ヘキサン中３３％のジエチルエーテルで溶出して、表題の化合物を得た。
【００９３】
【化３７】
2008523070.tif 000028
【００９４】
実施例９
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例８Ｄに記載される手順を用い、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンの代わりに２，３−ジクロロピリジンを用いて、表題の化合物を調製した。
【００９５】
【化３８】
2008523070.tif 000029
【００９６】
実施例１０
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０Ａ
７−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
エタノール（３８ｍＬ）中、１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩（４．３６ｇ、１４．６ミリモル）、ｔ−ブチルカルバミジン塩酸塩（２．００ｇ、１４．６ミリモル）およびナトリウムエトキシド（エタノール中２．７Ｍ、１２．５ｍＬ、３３．８ミリモル）の混合物を、６０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を約２５℃まで冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をオキシ塩化リン（アルドリッチ、５０ｍＬ）中、９０℃で３時間加熱した。混合物を約２５℃まで冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、ヘキサン中２５％のジエチルエーテルでＳｉＯ２を通してろ過して、表題の化合物を得た。
【００９７】
実施例１０Ｂ
７−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中、実施例１０Ａ（０．８００ｇ、２．５４ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．４８ｍＬ、３．０ミリモル）、およびピリジン（０．３０ｍＬ、３．８ミリモル）の溶液に、１８０℃で２５分間マイクロ波照射した。混合物を２５℃まで冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィし、ヘキサン中５０％のジエチルエーテルで溶出して、表題の化合物を得た。
【００９８】
実施例１０Ｃ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（１２ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）中、実施例１０Ｂ（０．５１９ｇ、１．１６ミリモル）および２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３ｇ）の混合物を、Ｈ２下（６５ｐｓｉ）で一晩振とうし、ろ過および濃縮して、表題の化合物を得た。
【００９９】
実施例１０Ｄ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジメチルスルホキシド（１．４ｍＬ）中、実施例１０Ｃ（０．２４２ｇ、０．７１４ミリモル）、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（０．１９５ｇ、１．０８ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０．１９９ｇ、１．４４ミリモル）の混合物に、１９０℃で２０分間マイクロ波照射し、約２５℃まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ヘキサン中２５％のジエチルエーテルで溶出した。得られた生成物をヘキサンで粉砕して、表題の化合物を得た。
【０１００】
【化３９】
2008523070.tif 000030
【０１０１】
実施例１１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０Ｄに記載される手順を用い、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンの代わりに２，３−ジクロロピリジンを用いて、表題の化合物を調製した。
【０１０２】
【化４０】
2008523070.tif 000031
【０１０３】
実施例１２
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１０Ｄに記載される手順を用い、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンの代わりに２−ブロモチアゾールを用いて、表題の化合物を調製した。
【０１０４】
【化４１】
2008523070.tif 000032
【０１０５】
実施例１３
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−（１，３−チアゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例４に記載される手順を用い、２−クロロピリミジンの代わりに２−ブロモチアゾールを用いて、表題の化合物を調製した。
【０１０６】
【化４２】
2008523070.tif 000033
【０１０７】
実施例１４
Ｎ−（４−アゼパン−１−イルフェニル）−７−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１４Ａ
７−ベンジル−Ｎ−（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中、実施例１Ａ（０．５２０ｇ、２．０ミリモル）、４−アゼパニルアニリン（０．４９４ｇ、２．６ミリモル）、およびピリジン（０．２４３ｇ、３．０ミリモル）の溶液に、１８０℃で１５分間マイクロ波照射した。混合物を２５℃まで冷却し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィし、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出して、表題の化合物を得た。
【０１０８】
実施例１４Ｂ
Ｎ−（４−アゼパン−１−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（２５ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）中、実施例１４Ａ（０．４００ｇ、０．９７ミリモル）および２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１２ｇ）の混合物を、Ｈ２下（６０ｐｓｉ）で一晩振とうし、より多くの２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１２ｇ）で処理し、５０℃に加熱し、Ｈ２下（６０ｐｓｉ）で１６時間振とうし、冷却し、ろ過および濃縮して、表題の化合物を得た。
【０１０９】
実施例１４Ｃ
Ｎ−（４−アゼパン−１−イルフェニル）−７−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中、実施例１４Ｂ（９７ｍｇ、０．３０ミリモル）、２−クロロピリミジン（４９ｍｇ、０．３３ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物に、２００℃で１０分間マイクロ波照射し、約２５℃まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出して、表題の化合物を得た。
【０１１０】
【化４３】
2008523070.tif 000034
【０１１１】
実施例１５
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロフェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１５Ａ
７−ベンジル−Ｎ−（４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中、実施例１Ａ（０．５２０ｇ、２．０ミリモル）、４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロアニリン（０．５２５ｇ、２．４ミリモル）、およびピリジン（０．２４ｇ、３．０ミリモル）の溶液に、１８０℃で１５分間マイクロ波照射した。混合物を２５℃まで冷却し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィし、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出して、表題の化合物を得た。
【０１１２】
実施例１５Ｂ
Ｎ−（４−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
メタノール（２５ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）中、実施例１５Ａ（０．４４６ｇ、１．０ミリモル）および２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１２ｇ）の混合物を、Ｈ２下（６０ｐｓｉ）で一晩振とうし、ろ過および濃縮して、表題の化合物を得た。
【０１１３】
実施例１５Ｃ
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロフェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中、実施例１５Ｂ（１０６ｍｇ、０．３０ミリモル）、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（６０ｍｇ、０．３３ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物に、２００℃で１０分間マイクロ波照射し、約２５℃まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出して、表題の化合物を得た。
【０１１４】
【化４４】
2008523070.tif 000035
【０１１５】
実施例１６
Ｎ−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−３−フルオロフェニル］−７−ピリミジン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中、実施例１５Ｂ（１０６ｍｇ、０．３０ミリモル）、２−クロロピリミジン（４９ｍｇ、０．３３ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ミリモル）の混合物に、２００℃で１０分間マイクロ波照射し、約２５℃まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ジエチルエーテルで溶出して、表題の化合物を得た。
【０１１６】
【化４５】
2008523070.tif 000036
【０１１７】
実施例１７
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例１７Ａ
７−ベンジル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
エタノール（５４ｍＬ）中、１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩（６．１０ｇ、２０．５ミリモル）、塩酸ホルムアミジン（アルドリッチ、１．６５ｇ、２０．５ミリモル）およびナトリウムエトキシド（エタノール中２．７Ｍ、１８ｍＬ、４８ミリモル）の混合物を、６０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を常温まで冷却し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をオキシ塩化リン（アルドリッチ、５０ｍＬ）中、９０℃で３時間加熱した。混合物を約２５℃まで冷却し、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中２５％のジエチルエーテルで溶出して、７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）中の７−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４ミリモル）の溶液に、４−トリフルオロメチルアニリン（１．２等量）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２等量）を加えた。反応混合物を一晩１２０℃に加熱し、室温まで冷却した。水で反応を終了させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出して、暗褐色の粗物質を得た。粗物質をシリカゲル上でクロマトグラフィし、メタノール／ジクロロメタンで溶出して、表題の化合物を得た。
【０１１８】
実施例１７Ｂ
Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例２に記載される手段を用いて実施例１７Ａの生成物を脱ベンジル化して、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２１７ｍｇ、０．７４ミリモル）、２−クロロ３−トリフルオロメチルピリジン（２０４ｍｇ、１．１ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ミリモル）の混合物に、２００℃で２０分間マイクロ波照射し、約２５℃まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過および濃縮した。濃縮物をシリカゲル上でクロマトグラフィし、ヘキサン中８０％のジエチルエーテルで溶出して、表題の化合物を得た。
【０１１９】
【化４６】
2008523070.tif 000037
【０１２０】
５）生物学的活性
インビトロデータ−阻害能力の測定
ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（４．５ｍｇ／ｍＬグルコースを有する）およびウシ胎仔血清を、ハイクローン・ラボラトリーズ，インク（ユタ州ローガン）から得た。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（１ｍｇ／ｍＬグルコースおよび３．６ｍｇ／ｌピルビン酸Ｎａを有する）（フェノールレッドなし）、Ｌ−グルタミン、ハイグロマイシンＢ、およびリポフェクタミン（商標）を、ライフ・テクノロジー（ニューヨーク州グランドアイランド）から得た。Ｇ４１８硫酸塩を、カルビオケム−ノバビオケム・コーポレーション（カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。カプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）を、シグマ−アルドリッチ，カンパニー（ミズーリ州セントルイス）から得た。フルオ−４ＡＭ（Ｎ−［４−［６−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２，７−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル］−２−［２−［２−［ビス［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］アミノ］−５−メチルフェノキシ］エトキシ］フェニル］−Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキシエチル］−グリシン、（アセチルオキシ）メチルエステル）を、モレキュラープローブス（オレゴン州ユージーン）から購入した。
【０１２１】
ヒトＶＲ１受容体のｃＤＮＡを、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって、クロンテック（カリフォルニア州パロアルト）によって供給されたヒト小腸ポリＡ＋ＲＮＡから、公開された配列（Ｈａｙｅｓら、Ｐａｉｎ  ８８：２０５−２１５頁、２０００年）と同一な開始および終結コドンの周囲の設計されたプライマーを用いて、単離した。得られたｃＤＮＡ  ＰＣＲ産物をｐＣＩｎｅｏ哺乳動物発現ベクター（プロメガ）にサブクローニングし、蛍光色素ターミネーター試薬（プリズム、パーキン−エルマー・アプライド・バイオシステムズ・ディビジョン）およびパーキン−エルマー・アプライド・バイオシステムズ・モデル３７３  ＤＮＡ配列決定装置またはモデル３１０ジェネティックアナライザーを用いて完全に配列決定した。リポフェクタミン（商標）を用いて、ｈＶＲ１  ｃＤＮＡをコードする発現プラスミドを、個々に１３２１Ｎ１ヒト星状細胞腫細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、８００μｇ／ｍＬのジェネテシン（ギブコＢＲＬ）を含有する増殖培地で、ネオマイシン耐性細胞を選択した。生存している個々のコロニーを単離し、ＶＲ１受容体活性に関してスクリーニングした。組み換えホモマーＶＲ１受容体を発現している細胞を、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下で、４ｍＭのＬ−グルタミン、３００μｇ／ｍＬのＧ４１８（カル−ビオケム）および１０％ウシ胎仔血清を含有するＤ−ＭＥＭ中、３７℃で維持した。
【０１２２】
ＶＲ１受容体での化合物の機能活性を、Ｃａ２＋流入アッセイおよび細胞内Ｃａ２＋レベル（［Ｃａ２＋］ｉ）測定によって測定した。全ての化合物は、１１点の半対数濃度範囲で試験した。化合物溶液をＤ−ＰＢＳ中で調製し（４×終濃度）、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００ロボティックオートメーションワークステーション（ベックマン・コールター，インク、カリフォルニア州フラートン）を用いて、９６ウェルｖ底組織培養プレートに連続的に希釈した。ＶＲ１作用薬カプサイシンの０．２μＭ溶液もまた、Ｄ−ＰＢＳ中で調製した。蛍光Ｃａ２＋キレート色素、フルオ−４を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）（モレキュラー・デバイス、カリフォルニア州サニーベール）を用いた９６ウェル形式で、［Ｃａ２＋］ｉの相対的レベルの指標として用いた。細胞を、９６ウェルの、黒い壁の組織培養プレート中で、コンフルエントになるまで増殖させた。次いで、アッセイの前に、細胞を１ウェルあたり１００ｍＬのフルオ−４  ＡＭ（２μＭ、Ｄ−ＰＢＳ中）とともに２３℃で１から２時間ロードした。細胞の洗浄を行って、細胞外フルオ−４  ＡＭを除去し（１ウェルあたり２×１ｍＬのＤ−ＰＢＳ）、その後、細胞をＦＬＩＰＲ装置の読み取りチャンバーに入れた。実験作業の１０秒の刻時点で５０μＬの化合物溶液を細胞に加えた。次いで、３分の時間遅延の後、１９０秒の刻時点で５０μＬのカプサイシン溶液を加えて（０．０５μＭ  終濃度）（最終体積＝２００μＬ）、ＶＲ１受容体を負荷試験した。実験作業の時間の長さは２４０秒であった。実験作業の間に、１から５秒間隔で蛍光読み取りを行った。相対的蛍光単位のピーク増大（−ベースライン）を、１９０秒の刻時点から実験の作業の終わりまで計算し、０．０５μＭカプサイシン（対照）応答のパーセンテージとして表した。データの曲線適合を、グラフパッド・プリズム（登録商標）（グラフパッドソフトウエア，インク、カリフォルニア州サンディエゴ）中の４パラメータのロジスティックヒル等式を用いて解き、ＩＣ５０値を計算した。
【０１２３】
本発明の化合物は、ＩＣ５０が約１ｎＭから約１０，０００ｎＭの、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）受容体の拮抗薬であることがわかった。好ましい範囲において、試験した化合物は、約１ｎＭから約１，０００ｎＭのＩＣ５０を有した。
【０１２４】
インビボデータ−抗侵害受容効果の測定
重量が２０から２５ｇの４００匹の成体雄１２９Ｊマウス（ジャクソン・ラボラトリーズ、メイン州バーハーバー）で実験を行った。２２℃に維持した飼育器中、１２時間交替の明暗サイクルで、随意に得ることができる食物および水とともに、マウスを飼育した。全ての実験は、明サイクルの間に行った。動物を１０匹ずつの別々の群に無作為に分割した。各動物は１つの実験にのみ用い、実験の完了直後に屠殺した。全ての動物取り扱いおよび実験手順は、ＩＡＣＵＣ委員会によって承認されていた。
【０１２５】
使用した抗侵害受容試験は、Ｃｏｌｌｉｅｒら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３２（１９６８年）２９５−３１０頁に記載されている腹部収縮アッセイの改変したものであった。各動物に０．３ｍＬの、通常の生理食塩水中０．６％の酢酸腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を施して、もがきを喚起した。腹部収縮の観察および定量化のために動物を別々に透明なシリンダー下に置いた。腹部収縮は、胴体のわずかなねじれを伴い、これに続いて後肢の両側の伸展が起こる、腹壁に沿って尾側に通過する軽度の収縮および延長として定義した。腹部収縮の総数を、酢酸注射後５から２０分に記録した。ｉ．ｐ．注射に基づいて、ＥＤ５０を測定した。
【０１２６】
使用した他の抗侵害受容試験は、Ｐｉｒｃｉｏら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第３１巻（２）、２０７−２１５頁（１９７５年）に記載されているフロイント完全アジュバント誘導性温熱性痛覚過敏（ＣＦＡ）アッセイであった。試験の４８時間前に、右後脚の足底表面へのフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ、５０％、１５０μＬ）の注射の後で、ラットの１つの群で慢性炎症性痛覚過敏を誘導した。３つの異なる群のラットで熱侵害受容閾値を測定した。経口投与に基づいて、ＥＤ５０を測定した。試験した本発明の化合物は、ＥＤ５０が２２μモル／ｋｇの抗侵害受容効果を有することがわかった。
【０１２７】
インビトロおよびインビボデータから、本発明の化合物がＶＲ１受容体に拮抗し、痛みの治療に有用であることが示される。本発明の化合物はまた、Ｎｏｌａｎｏ，Ｍ．ら、Ｐａｉｎ、第８１巻、１３５−１４５頁、（１９９９年）、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．およびＪｕｌｉｕｓ，Ｄ．、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第２４巻、４８７−５１７頁（２００１年）、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２８８巻３０６−３１３頁（２０００年）、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ第３８９巻８１６−８２４頁（１９９７年）、Ｆｏｗｌｅｒ，Ｃ．Ｕｒｏｌｏｇｙ第５５巻６０−６４頁（２０００年）、ならびにＤａｖｉｓ，Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ第４０５巻１８３−１８７頁によって記載されるような、炎症性温熱性痛覚過敏、膀胱過活動、および尿失禁等の、しかしこれらに限定されないさらなる障害の改善または予防に有用である。
【０１２８】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、１つ以上の非毒性の医薬的に許容される担体とともに製剤化され得る本発明の化合物を含む。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏または滴剤によって）、口内で、または経口もしくは経鼻スプレーとして投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入を含む投与様式をいう。
【０１３０】
用語「医薬的に許容される担体」は、本明細書中で使用される場合、任意の型の、非毒性で不活性な、固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または製剤化補助物を意味する。医薬的に許容される担体として機能し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびショ糖等の、しかしこれらに限定されない糖、コーンスターチおよびジャガイモデンプン等の、しかしこれらに限定されないデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等の、しかしこれらに限定されないセルロースおよびこの誘導体、粉末状トラガカント、麦芽、ゼラチン、滑石、カカオバターおよび坐剤ワックス等の、しかしこれらに限定されない賦形剤、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油等の、しかしこれらに限定されない油、プロピレングリコール等のグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等の、しかしこれらに限定されないエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の、しかしこれらに限定されない緩衝剤、アルギン酸、熱源物質を含まない水、等張生理食塩水、リンガー液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液であり、他の非毒性で適合性のある、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の、しかしこれらに限定されない潤滑剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、保存料ならびに酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１３１】
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される無菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用直前の無菌注射可能溶液または分散液への再構成のための無菌粉末を含む。適した水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の）ポリオール、（オリーブ油等の）植物性油、（オレイン酸エチル等の）注射可能有機エステルおよびこれらの適した混合物が挙げられる。適当な流動性が、例えばレシチン等のコーティング物質の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。
【０１３２】
これらの組成物はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の佐剤を含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含むことによって確実になり得る。糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことも望ましい。注射可能医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の、吸収を遅らせる作用物質を含むことによって、引き起こされ得る。
【０１３３】
いくつかの場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または非晶質の物質の懸濁液の使用によって達成され得る。このとき、薬物の吸収の速度は、この溶解の速度に依存し、言い換えると、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。もしくは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成され得る。
【０１３４】
注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および使用する具体的なポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、薬物を、体組織に適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に閉じ込めることによって調製される。
【０１３５】
注射可能製剤は、例えば、使用直前に、細菌保持フィルターを通したろ過、または滅菌水もしくは他の無菌注射可能媒体に溶解もしくは分散し得る無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１３６】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの、不活性な、医薬的に許容される、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の賦形剤もしくは担体ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸着剤、ならびにｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、ならびにこれらの混合物と、混合され得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１３７】
同様の型の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のこのような担体を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。
【０１３８】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投薬形態は、製剤処方分野で周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティング等のコーティングおよびシェルで調製され得る。これらは任意に乳白剤を含み得、有効成分を腸管のある部分でのみ、または優先的に、場合により、任意に遅延様式で放出するような組成物でもあり得る。使用され得る、包埋する組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１３９】
活性化合物はまた、適切な場合、１つ以上の上述の担体を有する、マイクロカプセル化形態であり得る。
【０１４０】
経口投与のための液体投薬形態としては、医薬的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば水または他の溶媒等の、当分野で一般に使用される不活性な希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤および乳化剤、ならびにこれらの混合物を含み得る。
【０１４１】
不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、調味料および香料等の佐剤を含み得る。
【０１４２】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー、トラガカント、ならびにこれらの混合物等の、懸濁剤を含み得る。
【０１４３】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、適した非刺激性担体、またはカカオバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐剤ワックス等の、室温で固体だが体温で液体であり、したがって直腸もしくは膣腔で溶融して活性化合物を放出する担体と混合することによって調製され得る、坐剤である。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当分野で知られているように、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散した単または多層水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる、任意の、非毒性で生理学的に許容される、代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存料、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は、別々またはともに使用される、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（１９７６年）、３３頁以降を参照のこと。
【０１４５】
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、散剤、スプレー、軟膏および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、医薬的に許容される担体および任意の必要とされる保存料、バッファー、または必要とされ得る高圧ガスと混合され得る。眼科製剤、眼軟膏、散剤および溶液もまた、本発明の範囲内であると意図される。
【０１４６】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投薬レベルは、具体的な患者、組成物および投与様式の所望の治療反応を達成するのに効果的な活性化合物の量を得るように、変化し得る。選択される投薬レベルは、具体的な化合物の活性、投与の経路、治療される状態の重症度、および治療される患者の状態及び以前の病歴に依存する。
【０１４７】
上記または他の治療で使用される場合、治療有効量の本発明の化合物の１つが、純粋な形態で、またはこのような形態が存在する場合、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグの形態で使用され得る。語句、「治療有効量」の本発明の化合物は、任意の医療処置に適用可能な妥当な損益比で障害を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の合計使用量が、堅実な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが、理解される。任意の具体的な患者のための特定の治療有効量レベルは、医療技術で周知の、治療される障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事、投与の時間、投与の経路、ならびに使用される特定の化合物の排泄の速度、治療の持続時間、使用される特定の化合物と組み合わせて、もしくは同時に使用される薬物等の要因を含む種々の要因に依存する。
【０１４８】
本発明の化合物は、無機または有機酸由来の医薬的に許容される塩の形態で使用され得る。語句「医薬的に許容される塩」は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な損益比と釣り合った塩を意味する。
【０１４９】
医薬的に許容される塩は、当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６６巻１頁以降参照、１９７７年）で医薬的に許容される塩を詳細に説明している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで、または遊離塩基官能基を適した有機酸と反応させることによって別々に、調製され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨー化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等の、しかしこれらに限定されない低級ハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル等の硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨー化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル等の、しかしこれらに限定されない長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチル等のハロゲン化アリールアルキルならびに他のもの等の作用物質で四級化し得る。これによって、水もしくは油溶性または分散性生成物が得られる。医薬的に許容される酸付加塩の形成に使用され得る酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、ギ酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。
【０１５０】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、医薬的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩等の、しかしこれらに限定されない適した塩基と、またはアンモニアもしくは有機性一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで調製され得る。医薬的に許容される塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等の、しかしこれらに限定されないアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性第四級アンモニアおよびアミン陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が挙げられる。
【０１５１】
用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、堅実な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な損益比と釣り合った、これらの意図される使用に効果的な、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によって、インビボで迅速に式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
【０１５２】
本発明は、合成手段によって形成される、またはプロドラッグのインビボ生体内変化によって形成される、式Ｉの化合物を意図する。
【０１５３】
本発明の化合物は、半水化物等の水和形態を含む非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在し得る。一般に、中でも水およびエタノール等の医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的のためには、非溶媒和形態と同等である。
【０１５４】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の合計日用量は、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与の目的のために、より好ましい用量は、約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望される場合、有効な日用量は、投与の目的のために複数の用量に分割され得る。結果として、単回投与組成物は、このような量またはこの約数を含んで日用量を構成し得る。
【国際調査報告】
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