(57)【要約】免疫応答を刺激する方法、およびそれに応答する患者を３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、スタウロスポリンアナログ、誘導体化されたピリダジン、クロメン−４−オン、インドリノン、キナゾリン、ヌクレオシドアナログおよび他の低分子で処置する方法を開示する。１つの局面において、本発明は、抗原または他の因子と組み合わせて３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを投与することに基づいて、免疫原性組成物、およびワクチンを投与する新規の方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体において免疫応答を調節する方法であって、式Ｉ：
【化１】
2008504292.tif 000127
の化合物を投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１は、アルキル、−アリール（Ｒｉ）ｐ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、またはアルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、Ｒ１−２を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｇ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒｅ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、または−ヘテロシクリル−Ｒｆであり；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｇ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒｅ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＣＨＯ、アリール、ヘテロシクリル、またはアルコキシであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、一緒に結合して、Ｒ１−２を形成し；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、アリール、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、または−ＮＲａＲｂであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、またはアルキルであり；
Ｒｆは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＮＲａＲｈ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｑＣＨ３であり；
各Ｒｇは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、ヘテロシクリル、または−ＮＲａＲｂであり；
Ｒｈは、Ｈ、または−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）ｎＲｄであり；
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｒｇであり；
各ｎは、独立して、０、１、または２であり；
各ｐは、独立して、０、１、２、または３であり；
各ｑは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ１−２は：
【化２】
2008504292.tif 000128
に示すような一般構造を有し、ここで
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄであって；
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃであるか、またはＸがＯ、Ｓもしくは不在の場合、不在であり；
各Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨであるか、または不在であって、それにより二重結合を形成しており；そして
各ｍは、独立して、０、１、または２である
方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ２が、Ｈである、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記Ｒ１が、−アリール（Ｒｉ）ｐである、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記Ｒ１中のアリールがフェニルであり、該Ｒ１中のｐが２であり、そして該Ｒ１中のＲｉ基が、共にハロである、方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法であって、前記Ｒ１中のアリールがフェニルであり、該Ｒ１中のｐが２であり、該Ｒ１中の一方のＲｉ基がハロであり、そして該Ｒ１中の他方のＲｉ基が−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｒｇである、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記Ｒ１中のｑが１であり、そして該Ｒ１中のＲｇがハロフェニルである、方法。
【請求項７】
請求項３に記載の方法であって、前記Ｒ１中のｐが１であり、そして該Ｒ１中のＲｉがアルキニルである、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ１およびＲ２が一緒に結合して、Ｒ１−２：
【化３】
2008504292.tif 000129
を形成しており、ここで、Ｒ８はＨであり、ＸはＮであり、そしてＲ９は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂである、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記Ｒ９中のＲｂが、−フェニル−Ｏ−ＣＨ２（ＣＨ３）２である、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ３およびＲ６が、Ｈである、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ４が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｇである、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記Ｒ４中のｑが１であり、ＲｇがＨである、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記Ｒ４中のＲｇが、ヘテロシクリルである、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ４およびＲ５が、それぞれ−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒｅである、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記Ｒ４およびＲ５中のｑが、共に２であり、該Ｒ４およびＲ５中のＲｅが、共にメチルである、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ４が−ヘテロシクリル−Ｒｆであり、前記Ｒ５がＨである、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記Ｒ４中のヘテロシクリルが、フラニルである、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記Ｒ４中のＲｆが、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲｈである、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、前記Ｒｈが、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ＣＨ３である、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ５が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｇである、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記Ｒ５中のＲｇが、ヘテロシクリルである、方法。
【請求項２２】
請求項１２に記載の方法であって、前記Ｒ５が、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｇである、方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記Ｒ５中のＲｇが、ヘテロシクリルである、方法。
【請求項２４】
被験体において免疫応答を調節する方法であって：
【化４】
2008504292.tif 000130
からなる群から選択される化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ７が、Ｈである、方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の方法であって、前記Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がすべてＨである、方法。
【請求項２７】
請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記Ｒ７が、Ｈである、方法。
【請求項２８】
請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７がすべてＨである、方法。
【請求項２９】
請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記調節が、誘発である、方法。
【請求項３０】
請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記化合物が、細胞毒性量以下で前記被験体に投与される、方法。
【請求項３１】
請求項２９または請求項３０に記載の方法であって、前記被験体が、癌から寛解している、方法。
【請求項３２】
請求項２９または請求項３０に記載の方法であって、前記化合物が、難治性の癌細胞の処置のために投与される、方法。
【請求項３３】
請求項２９または請求項３０に記載の方法であって、前記化合物が、規則的に投与される、方法。
【請求項３４】
請求項２９に記載の方法であって、前記被験体が、癌に罹患していない、方法。
【請求項３５】
請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記化合物が、別の因子と同時投与される、方法。
【請求項３６】
請求項２９に記載の方法であって、前記化合物が、別の因子と同時投与される、方法。
【請求項３７】
請求項２９に記載の方法であって、前記化合物が、ＴＮＦ−αレベルを上昇させ得る用量で投与される、方法。
【請求項３８】
請求項２９または請求項３７に記載の方法であって、前記化合物が、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する、方法。
【請求項３９】
請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記被験体が、自己免疫疾患に罹患している、方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、方法。
【請求項４１】
請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記被験体が、ウイルス感染症に罹患している、方法。
【請求項４２】
請求項４５に記載の方法であって、前記ウイルス感染症が、ＨＣＶ、ＨＩＶ、またはＨＳＶである、方法。
【請求項４３】
請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記被験体が、アレルギーに罹患している、方法。
【請求項４４】
請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の方法であって、前記被験体が、喘息に罹患している、方法。
【請求項４５】
請求項２９に記載の方法であって、前記誘発が、サイトカイン、ケモカイン、または成長因子の産生を刺激する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野）
本発明は、一般的に、被験体において免疫応答を刺激するか、または調節し得る化合物に関する。いくつかの実施形態において、この化合物は、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、アナログ、誘導体化されたピリダジン、クロメン−４−オン、インドリオン、キナゾリン、ヌクレオシドアナログ、または本明細書中に記載されるような他の低分子である。いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、抗原とワクチン療法において使用され得る免疫増強因子との新規の組み合わせを提供する。１つの実施形態における化合物は、増殖性疾患、感染症、自己免疫疾患および／またはアレルギー／喘息に対する免疫療法として使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景）
拡大する疾患の数および多様性ならびにそれぞれの治療的処置の後退によって、新しい治療的アプローチが必要とされる。このようなアプローチは、疾患状態において特定の基質を標的とすることに集中せず、そして疾患に対する免疫応答をより強化することに集中するべきである。好都合なことにヒトにおいては存在しない細菌に特異的な細胞壁を標的するペニシリンの発見以来、現代医薬のモデルは、宿主のシステムに影響せずに疾患状態の基質を排除することであった。不運なことに、ほとんどの療法は、まだ耐性の変異に有効でないままである。癌に適用される場合、アップレギュレートされたキナーゼは、治療開発の標的であった。不運にも、この標的に的中する治療薬は、最近では、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）だけであり、これは単にそのキナーゼ阻害活性だけによるものではないようである。非特許文献１。
【０００３】
疾患基質の阻害の代わりか、またはそれに加えて、免疫応答を増強することについての多くの利益（または免疫応答を増強しないことについての不利益）が存在する。１つの利点は、疾患および宿主における基質が、一般的に共通であるが、おそらく疾患状態においてアップレギュレートされることである。例えば、キナーゼを標的とする癌治療薬は、細胞傷害性であり得、そして癌細胞に加えて宿主中の細胞機構を破壊し得る。その後、処置の有効性のために必要な最大耐量（ＭＴＤ）は、望ましくない副作用をもたらし得、そして患者の免疫応答を弱めさえする。逆に、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）によって認められるように、免疫応答を刺激しながらｂｃｒ−ａｂｌを阻害する二重作用は、特にＮＫ細胞に起因して、有効性および耐容性に寄与するようであり、このＮＫ細胞は、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の投与によって刺激され、独立して腫瘍の後退に役立つ。癌の退行に対するその相乗的なアプローチは、非常に有効である。あるいは、免疫系を抑制する細胞障害剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｓ）は、それらが回復に関与する別個の経路を阻害し得るので、疾患状態に対して独立に寄与し得る。
【０００４】
免疫増強についての別の利点は、耐性の変異によって容易に回避されないプラットフォームを提供することである。したがって、治療標的（例えば、ウイルスのレプリコン中の特定の基質または癌細胞株中のキナーゼ）が、二極化され、そして特異的（宿主細胞の標的化を回避するために必要とされ得る）である場合、疾患状態における単一の点変異は、次世代においてさらに強力な株を生じる薬物による影響を受けない傾向があり得る。          
【０００５】
身体における特定の免疫応答機構を標的とする薬剤を利用する従来のアプローチに対して抵抗性であるか、またそれによる処置が不完全である疾患を有する患者を処置するための新規の方法および機構が、必要とされる。
【０００６】
インビトロで免疫細胞を刺激する基質は、インビボで同様の免疫刺激効果を示す。これらの化合物（例えば、組換えサイトカイン、病原体産物（例えば、毒素、リピド、タンパク質／ペプチド、炭水化物および核酸）および他の哺乳動物由来の免疫刺激分子（例えば、熱ショックタンパク質、免疫複合体およびプロテオグリカン）は全て、インビトロおよびインビボの両方で、炎症誘発性の応答を誘発する。
【０００７】
他の強力でない薬剤に対する免疫応答は、アジュバントの使用によって増強され得る。このようなアジュバントは、特定の薬剤または抗原に対する免疫応答を増強し、したがってそれは、医学界における非常に興味深い対象および研究である。歴史的に、古典的なアジュバントは、フロイント完全アジュバントまたはフロイント不完全アジュバント（すなわち、ミコバクテリアによらない）であった。Ｅｄｍｕｎｄ  Ｃｏｌｅｙは、癌免疫療法についてのＣｏｌｅｙ’ｓ毒素の可能性を記載する。他の物質（例えば、鉱油および水酸化アルミニウム）はまた、アジュバントとして使用されてきたが、それらは、常に不利益に苦しむ。例えば、鉱油は、組織刺激作用および潜在的に発癌性であることが公知である。ミョウバン（米国において唯一認可されたアジュバント）はまた、接種部位において肉芽種を誘発し、さらに細胞媒介性免疫を有効に誘発しない。さらに、現在入手可能な多くのアジュバントは、ヒトにおいて代謝されない成分を含むことに起因して利用が限定されている。したがって、ほとんどのアジュバントは、手間の掛かる手順およびその使用を必要とし、いくつかの場合において、ワクチンおよびアジュバントシステムを処方するための複雑かつ高価な装置を必要とするので調製するのが困難である。
【０００８】
免疫学的アジュバントは、非特許文献２、および非特許文献３に記載される。特許文献において示される種々のワクチンアジュバントに関して特許文献１；特許文献２；および特許文献３も参照のこと。
【０００９】
化合物は、発行された特許文献４および特許文献５に、細胞媒介性免疫を増強する薬剤に対応する障害の処置に関して、一般構造（ａ）：
【００１０】
【化５−１】
2008504292.tif 000002
で記載される。
【００１１】
免疫刺激性のオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドは、特許文献６および特許文献７に記載される。特許文献８は、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）を含むアジュバントおよび非核酸アジュバントを記載する。特許文献９は、抗原（抗原性ＣｐＧ−ＯＤＮおよびポリカチオン性ポリマー）を含む組成物を記載する。
【００１２】
さらに、発行された特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２および特許文献２３は、一般構造（ｂ）：
【００１３】
【化５−２】
2008504292.tif 000003
の化合物を開示し、ここでＲ’は、「免疫応答改変因子（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）」として使用するために、ＨおよびＣ１〜８アルキルである。現在この分類の最前線は、レシキモッド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）である。強力なサイトカイン刺激因子であるが、レシキモッドは、ウイルスにおいて機構の直接的な阻害を示さない。結果として、そのウイルス感染における有効性は、大きく減少し得る。それにもかかわらず、直接的な抗ウイルス活性によらずにレシキモッドがＨＳＶ感染を寛解させ得るという事実は、免疫増強による処置の有効性を示す。
【００１４】
存在する癌療法の多くは標的化した細胞傷害性に集中し、理想的には、癌細胞株を根絶する一方で、正常細胞をインタクトなままにする。不運にも、特定の薬物についての癌細胞標的は、癌細胞においてアップレギュレートされるが、代表的に、正常な非発癌細胞中に存在する。その後、処置のための高い薬物濃度によって、健康な細胞が損傷を受け、それによって一般的な健康状態および免疫応答に影響を及ぼし、そして毒性（例えば、粘膜炎、口内炎、摂食障害、嘔吐、過敏症、神経毒性、発癌および／または変異原性）を引き起こす。さらに、細胞障害性薬物は、代表的に、速い増殖速度を有する癌に対してのみ有効であり、それらの適応性および有効な患者集団を限定する。
【００１５】
毒性および弱められた免疫応答の問題の組み合わせは、療法の進行に伴って、処置に対して抵抗性の発癌細胞の画分の増加を増加させ得る。首尾よく処置するために（対症療法よりも）、癌細胞の全てが患者から除去される必要がある。この薬物が作用の標的とされる機構において非常に選択的である場合、癌細胞の生存が細胞の機構において単一の標的とされる点を改変することのみに依存するので、薬物耐性の可能性は増加する。
【００１６】
薬物レジメンは、これらの細胞傷害性薬物の「最大耐量」（ＭＴＤ）で処置することによって、可能な限り多くの腫瘍細胞を殺傷するように設計されてきた。毒性と有効性のバランスをとるために、従来の投薬スケジュールは、ＭＴＤにおいてか、またはＭＴＤ付近における細胞傷害性薬剤、および正常組織を回復させるための休薬期間を有する間欠的な適用を必要とする。多くのこのような化学療法レジメンは、初期において有効であり、腫瘍の退行を生じるが、最終的に、細胞傷害性薬物に対して抵抗性である活動的な癌に頻繁に認められる再発を生じる。
【００１７】
その後、免疫応答を刺激しつつ、毒性を回避するのに十分低い用量で機能する、複数の作用メカニズムを有する変更されたレジメンが、有益である。このようなレジメンは、迅速に増殖する腫瘍細胞株を有する患者ならびに低い増殖速度および／または寛解にある患者において使用され得る。なぜなら、毒性が低く、そして免疫系の機能性が、抑制されることと対照的に増強されるからである。
【特許文献１】米国特許第４，８０６，３５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０２６，５４３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０２６，５４６号明細書
【特許文献４】米国特許第４，５４７，５１１号明細書
【特許文献５】米国特許第４，７３８，９７１号明細書
【特許文献６】国際公開第９８／５５４９５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／１６２４７号パンフレット
【特許文献８】米国特許出願第２００２／０１６４３４１号明細書
【特許文献９】米国特許出願第２００２／０１９７２６９号明細書
【特許文献１０】米国特許第４，６８９，３３８号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，３８９，６４０号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，２６８，３７６号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，９２９，６２４号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，２６６，５７５号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，３５２，７８４号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，４９４，９１６号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，４８２，９３６号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，３４６，９０５号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，３９５，９３７号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，２３８，９４４号明細書
【特許文献２１】米国特許第５，５２５，６１２号明細書
【特許文献２２】国際公開第９９／２９６９３号パンフレット
【特許文献２３】米国特許出願第０９／３６１，５４４号明細書
【非特許文献１】Ｂｏｒｇら、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」、２００４年、第１１４巻、ｐ．３７９−３８８．
【非特許文献２】Ｄｅｒｅｋ  Ｔ  Ｏ’ＨａｇａｎおよびＮｉｃｈｏｌａｓ  Ｍ．Ｖａｌｉａｎｔｅ、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ」、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６年、第４巻、ｐ．３６９−３８８
【非特許文献３】「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
したがって、本発明の目的は、免疫能の減少によって特徴付けられる疾患（特に、癌）に対する処置のために、単独かまたは別の薬剤との組み合わせにおいて、低分子免疫増強剤に関する新規の投薬レジメンを提供することであり、このレジメンは、癌細胞株の生存に不可欠な基質および宿主の免疫増強に不可欠な基質の両方を標的とし、その患者が減少した化合物の用量における対症療法および治療的療法による利益を受けことを可能にする。
【００１９】
本発明はまた、サイトカインおよび／またはＴＮＦ−ａを調節する能力を有する化合物に対応する自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症およびクローン病）を含む他の免疫の欠損または異常によって特徴付けられる疾患状態の処置のための、個別の治療剤および予防剤の提供を追求する。この必要性は、低分子免疫増強因子（ＳＭＩＰ）によって満たされ得る。なぜなら、低分子プラットフォームは、免疫調節因子の治療係数を増加させるのに必要な免疫応答の選択的操作に対して多様な化合物を提供するからである。
【００２０】
さらに、ヒトの免疫細胞におけるサイトカイン産生のレベルおよび／またはプロフィールを変化させる多様な能力を有する新規の化合物を提供することが、望まれる。構造的な相違を有する化合物は、多くの場合、作用の異なる機構、または患者に投与されたときに効力を調節し、そして副作用を低下させる、標的（例えば、樹状細胞）に対する、より高い特異性によって所望の応答を誘発する。
【００２１】
さらに、ヒトの免疫細胞におけるサイトカイン産生のレベルおよび／またはプロフィールを変化させる多様な能力を有する新規であり唯一の作用剤を提供することが、望まれる。構造的な相違を有する化合物は、多くの場合、異なる作用機構、または患者に投与されたときに効力を調節し、そして副作用を低下させる、標的（例えば、樹状細胞）に対する、より高い特異性によって所望の応答を誘発する。
【００２２】
細胞分裂停止性の基質の免疫抑制効果は、その基質を、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、乾癬および特定のリウマチ性疾患）の療法において有用にする。不運にも、それらの有益な効果は、非常に低い投薬量および／または処置の中断を必要とさせる重篤な副作用と比較検討されなければならない。
【００２３】
本発明の１つの目的は、従来の細胞分裂停止剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ）（例えば、ビンクリスチン、メトトレキセート、シスプラチンなど）と比較して、顕著に改良された細胞分裂停止効果または細胞傷害効果を生じる、薬剤または活性基質の組み合わせを提供することである。それに関して、上昇した有効性と、副作用および治療用量の大きな減少とを兼ね備える化学療法が、提供され得る。したがって、公知の細胞分裂停止性薬物の治療上の有効性が、増加する。また、化学療法による処置に対して非感受性である特定の細胞株は、活性基質の組み合わせを適用することによって感受性になり得る。
【００２４】
本発明はまた、サイトカインおよび／もしくはＴＮＦ−ａを調節する能力を有する化合物に対応する自己免疫疾患ならびにウイルス感染および細菌感染（例えば、とりわけ、多発性硬化症、クローン病、ＨＩＶ、ＨＳＶ、およびＨＣＶ）を含む、他の免疫の欠損もしくは異常、または感染によって特徴付けられる疾患状態の処置のための、個別の治療剤および予防剤の提供を追求する。
【００２５】
減少した毒性を有し、ウイルス感染に対する天然の宿主防御を増強するために働き得る治療は、非常に有益である。本発明は、このような治療剤を提供し、そして他の関連する利益をさらに提供する。
【００２６】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、抗原または他の因子と組み合わせて３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを投与することに基づいて、免疫原性組成物、およびワクチンを投与する新規の方法を提供する。第１の局面に従って、本発明は、癌、感染症、アレルギー、および喘息の処置に使用するために、薬学的組成物としての３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンをさらに提供する。より具体的には、本発明は、抑制された免疫系を有する患者における疾患の処置のために、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを提供する。より低い用量における癌の処置のために、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、それらが癌の経路に関連する基質を独立して標的化する一方で、別に、被験体において免疫応答を誘発し、それによって疾患状態の異なる様式を攻撃することによって機能するという点で、既存の療法に勝る。
【００２７】
アジュバントとして、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物は、多くの抗原および送達システムと組み合わされて、最終的なワクチン生成物を形成する。
【００２８】
免疫治療剤として、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物は、単独か、または慢性的な感染（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＳＶ、およびＨ．ｐｙｌｏｒｉ）を処置するための他の療法（例えば、抗ウイルス因子、抗細菌因子、他の免疫調節因子または治療的なワクチン抗原）、および腫瘍増殖を減少させるための医薬と組み合わせて使用される。
【００２９】
免疫治療剤として、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物はまた、単独、または他の抗癌療法（例えば、化学療法剤、ｍＡｂまたは他の免疫増強因子）との組み合わせのいずれかで、癌の処置に使用され得る。さらに、１型サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＴＮＦまたはＩＦＮ）を誘発する能力を有する特定の３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、免疫応答をより良性の続発症に導く能力に起因して、アレルギーまたは喘息の処置に有用であり得る。３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物は、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ｂ型肝炎感染、インフルエンザ、不活性化ポリオ、狂犬病、麻疹、ムンプス、風疹、経口ポリオ、黄熱病、百日咳、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、髄膜炎菌感染、および肺炎球菌感染の処置に使用され得る。３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物は、癌の処置のために、抗細胞増殖性の有効量で使用され得る。３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物はまた、アレルギー性／喘息性の免疫応答の逸脱に対して、抗Ｔｈ２／２型サイトカインの量で使用され得る。
【００３０】
本発明の１つの局面の好ましい実施形態において、癌を処置する方法が、提供され、ここで公知の抗癌剤が３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物と併用されて、被験体において腫瘍増殖を減少させる。腫瘍細胞増殖を阻害する方法が、提供され、この方法は、少なくとも１つの３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンとｍＡｂまたは抗原とを含む有効用量の組み合わせを被験体に投与する工程を包含し、ここでこの組み合わせは、ｍＡｂまたは抗原が個別に投与される場合よりも、このような細胞増殖を阻害するのにより有効である。
【００３１】
本発明の第１の局面において有用であることが企図されるさらなる実施形態、方法および組成物は、ＵＳＳＮ  １０／８１４，４８０、ＵＳＳＮ  １０／７６２，８７３、ＵＳＳＮ  ６０／５８２，６５４およびＵＳＳＮ  １０／７４８，０７１（これらは、あたかも本明細書中に完全に示されるかのように参考として援用される）に開示される。
【００３２】
第２の局面において、本発明は、抗原または他の因子と組み合わせてインドリノンを投与することに基づいて、免疫原性組成物、およびワクチンを投与する新規の方法を提供する。本発明の第２の局面に従って、本発明は、癌、感染症、アレルギー、および喘息の処置において使用するために、薬学的組成物としてのインドリノンをさらに提供する。より具体的には、本発明は、抑制された免疫系を有する患者における疾患の処置のために、インドリノンを提供する。より低い用量における癌の処置のために、インドリノンは、それらが癌の経路に関連する基質を独立して標的化する一方で、別に、被験体において免疫応答を誘発し、それによって疾患状態の異なる様式を攻撃することによって機能するという点で、既存の療法に勝る。
【００３３】
アジュバントとして、インドリノン化合物は、多くの抗原および送達システムと組み合わされて、最終的なワクチン生成物を形成する。
【００３４】
免疫治療剤として、インドリノン化合物は、単独か、または慢性的な感染（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＳＶ、およびＨ．ｐｙｌｏｒｉ）を処置するための他の療法（例えば、抗ウイルス因子、抗細菌因子、他の免疫調節因子または治療的なワクチン抗原）、および腫瘍増殖を減少させるための医薬と組み合わせて使用される。
【００３５】
免疫治療剤として、インドリノン化合物はまた、単独、または他の抗癌療法（例えば、化学療法剤、ｍＡｂまたは他の免疫増強因子）との組み合わせのいずれかで、癌の処置に使用され得る。さらに、１型サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＴＮＦまたはＩＦＮ）を誘発する能力を有する特定のインドリノンは、免疫応答をより良性の続発症に導く能力に起因して、アレルギーまたは喘息の処置に有用であり得る。インドリノン化合物は、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ｂ型肝炎感染、インフルエンザ、不活性化ポリオ、狂犬病、麻疹、ムンプス、風疹、経口ポリオ、黄熱病、百日咳、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、髄膜炎菌感染、および肺炎球菌感染の処置に使用され得る。インドリノン化合物は、癌の処置のために、抗細胞増殖性の有効量で使用され得る。インドリノン化合物はまた、アレルギー性／喘息性の免疫応答の逸脱に対して、抗Ｔｈ２／２型サイトカインの量で使用され得る。
【００３６】
本発明の第２の局面の好ましい実施形態において、癌を処置する方法が、提供され、ここで公知の抗癌剤がインドリノン化合物と併用されて、被験体において腫瘍増殖を減少させる。腫瘍細胞増殖を阻害する方法が、提供され、この方法は、少なくとも１つのインドリノンとｍＡｂまたは抗原とを含む有効用量の組み合わせを被験体に投与する工程を包含し、ここでこの組み合わせは、ｍＡｂまたは抗原が個別に投与される場合よりも、このような細胞増殖を阻害するのにより有効である。
【００３７】
本発明の第２の局面の好ましいＳＭＩＰとしては、インドリノン組成物（特に、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；３−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン；３−（２，４−ジメチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸；および３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−インドインドリン−２−オン）が挙げられる。
【００３８】
本発明の第２の局面において有用であることが企図されるさらなる実施形態、方法および組成物は、ＵＳＳＮ  １０／８１４，４８０、ＵＳＳＮ  １０／７６２，８７３、およびＵＳＳＮ  １０／７４８，０７１（これらは、あたかも本明細書中に完全に示されるかのように参考として援用される）に開示される。
【００３９】
第３の局面において、本発明は、抗原または他の因子と組み合わせてクロメン−４−オンを投与することに基づいて、免疫原性組成物、およびワクチンを投与する新規の方法を提供する。本発明の第３の局面は、癌、感染症、アレルギー、および喘息の処置において使用するために、薬学的組成物としてのクロメン−４−オンをさらに提供する。より具体的には、本発明は、抑制された免疫系を有する患者における疾患の処置のために、クロメン−４−オンを提供する。より低い用量における癌の処置のために、クロメン−４−オンは、それらが癌の経路に関連する基質を独立して標的化する一方で、別に、被験体において免疫応答を誘発し、それによって疾患状態の異なる様式を攻撃することによって機能するという点で、既存の療法に勝る。
【００４０】
アジュバントとして、クロメン−４−オン化合物は、多くの抗原および送達システムと組み合わされて、最終的なワクチン生成物を形成する。
【００４１】
免疫治療剤として、クロメン−４−オン化合物は、単独か、または慢性的な感染（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＳＶ、およびＨ．ｐｙｌｏｒｉ）を処置するための他の療法（例えば、抗ウイルス因子、抗細菌因子、他の免疫調節因子または治療的なワクチン抗原）、および腫瘍増殖を減少させるための医薬と組み合わせて使用される。
【００４２】
免疫治療剤として、クロメン−４−オン化合物はまた、単独、または他の抗癌療法（例えば、化学療法剤、ｍＡｂまたは他の免疫増強因子）との組み合わせのいずれかで、癌の処置に使用され得る。さらに、１型サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＴＮＦまたはＩＦＮ）を誘発する能力を有する特定のクロメン−４−オンは、免疫応答をより良性の続発症に導く能力に起因して、アレルギーまたは喘息の処置に有用であり得る。クロメン−４−オン化合物は、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ｂ型肝炎感染、インフルエンザ、不活性化ポリオ、狂犬病、麻疹、ムンプス、風疹、経口ポリオ、黄熱病、百日咳、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、髄膜炎菌感染、および肺炎球菌感染の処置に使用され得る。クロメン−４−オン化合物は、癌の処置のために、抗細胞増殖性の有効量で使用され得る。クロメン−４−オン化合物はまた、アレルギー性／喘息性の免疫応答の逸脱に対して、抗Ｔｈ２／２型サイトカインの量で使用され得る。
【００４３】
本発明の第３の局面の好ましい実施形態において、癌を処置する方法が、提供され、ここで公知の抗癌剤がクロメン−４−オン化合物と併用されて、被験体において腫瘍増殖を減少させる。腫瘍細胞増殖を阻害する方法が、提供され、この方法は、少なくとも１つのクロメン−４−オンとｍＡｂまたは抗原とを含む有効用量の組み合わせを被験体に投与する工程を包含し、ここでこの組み合わせは、ｍＡｂまたは抗原が個別に投与される場合よりも、このような細胞増殖を阻害するのにより有効である。
【００４４】
本発明の第３の局面の好ましいＳＭＩＰとしては、クロメン−４−オン組成物（特に、２−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）クロメン−４−オン；５，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；および２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−６−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）クロメン−４−オン）が挙げられる。
【００４５】
本発明の第３の局面において有用であることが企図されるさらなる実施形態、方法および組成物は、ＵＳＳＮ  １０／８１４，４８０、ＵＳＳＮ  １０／７６２，８７３、ＵＳＳＮ  ６０／５８２，６５４およびＵＳＳＮ  １０／７４８，０７１（これらは、あたかも本明細書中に完全に示されるかのように参考として援用される）に開示される。
【００４６】
第４の局面において、本発明は、抗原または他の因子と組み合わせて誘導体化されたピリダジンを投与することに基づいて、免疫原性組成物、およびワクチンを投与する新規の方法を提供する。本発明の第４の局面に従って、本発明は、癌、感染症、アレルギー、および喘息の処置において使用するために、薬学的組成物としての誘導体化されたピリダジンをさらに提供する。より具体的には、本発明は、抑制された免疫系を有する患者における疾患の処置のために、誘導体化されたピリダジンを提供する。より低い用量における癌の処置のために、誘導体化されたピリダジンは、それらが癌の経路に関連する基質を独立して標的化する一方で、別に、被験体において免疫応答を誘発し、それによって疾患状態の異なる様式を攻撃することによって機能するという点で、既存の療法に勝る。
【００４７】
アジュバントとして、誘導体化されたピリダジン化合物は、多くの抗原および送達システムと組み合わされて、最終的なワクチン生成物を形成する。
【００４８】
免疫治療剤として、誘導体化されたピリダジン化合物は、単独か、または慢性的な感染（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＳＶ、およびＨ．ｐｙｌｏｒｉ）を処置するための他の療法（例えば、抗ウイルス因子、抗細菌因子、他の免疫調節因子または治療的なワクチン抗原）、および腫瘍増殖を減少させるための医薬と組み合わせて使用される。
【００４９】
免疫治療剤として、誘導体化されたピリダジン化合物はまた、単独、または他の抗癌療法（例えば、化学療法剤、ｍＡｂまたは他の免疫増強因子）との組み合わせのいずれかで、癌の処置に使用され得る。さらに、１型サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＴＮＦまたはＩＦＮ）を誘発する能力を有する特定の誘導体化されたピリダジンは、免疫応答をより良性の続発症に導く能力に起因して、アレルギーまたは喘息の処置に有用であり得る。誘導体化されたピリダジン化合物は、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ｂ型肝炎感染、インフルエンザ、不活性化ポリオ、狂犬病、麻疹、ムンプス、風疹、経口ポリオ、黄熱病、百日咳、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、髄膜炎菌感染、および肺炎球菌感染の処置に使用され得る。誘導体化されたピリダジン化合物は、癌の処置のために、抗細胞増殖性の有効量で使用され得る。誘導体化されたピリダジン化合物はまた、アレルギー性／喘息性の免疫応答の逸脱に対して、抗Ｔｈ２／２型サイトカインの量で使用され得る。
【００５０】
本発明の第４の局面の好ましい実施形態において、癌を処置する方法が提供され、ここで公知の抗癌剤が、誘導体化されたピリダジン化合物と併用されて、被験体において腫瘍増殖を減少させる。腫瘍細胞増殖を阻害する方法が、提供され、この方法は、少なくとも１つの誘導体化されたピリダジンとｍＡｂまたは抗原とを含む有効用量の組み合わせを被験体に投与する工程を包含し、ここでこの組み合わせは、ｍＡｂまたは抗原が個別に投与される場合よりも、このような細胞増殖を阻害するのにより有効である。
【００５１】
本発明の第４の局面の好ましいＳＭＩＰとしては、誘導体化されたピリダジン組成物（特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン）が挙げられる。
【００５２】
本発明の第４の局面において有用であることが企図されるさらなる実施形態、方法および組成物は、ＵＳＳＮ  １０／８１４，４８０、ＵＳＳＮ  １０／７６２，８７３、ＵＳＳＮ  ６０／５８２，６５４、米国特許第６，２５８，８１２号およびＵＳＳＮ  １０／７４８，０７１（これらは、あたかも本明細書中に完全に示されるかのように参考として援用される）に開示される。
【００５３】
第５の局面において、本発明は、抗原または他の因子と組み合わせてスタウロスポリンアナログを投与することに基づいて、免疫原性組成物、およびワクチンを投与する新規の方法を提供する。本発明の第５の局面は、癌、感染症、アレルギー、および喘息の処置において使用するために、薬学的組成物としてのスタウロスポリンアナログをさらに提供する。より具体的には、本発明は、抑制された免疫系を有する患者における疾患の処置のために、スタウロスポリンアナログを提供する。より低い用量における癌の処置のために、スタウロスポリンアナログは、それらが癌の経路に関連する基質を独立して標的化する一方で、別に、被験体において免疫応答を誘発し、それによって疾患状態の異なる様式を攻撃することによって機能するという点で、既存の療法に勝る。
【００５４】
アジュバントとして、スタウロスポリンアナログ化合物は、多くの抗原および送達システムと組み合わされて、最終的なワクチン生成物を形成する。
【００５５】
免疫治療剤として、スタウロスポリンアナログ化合物は、単独か、または慢性的な感染（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＳＶ、およびＨ．ｐｙｌｏｒｉ）を処置するための他の療法（例えば、抗ウイルス因子、抗細菌因子、他の免疫調節因子または治療的なワクチン抗原）、および腫瘍増殖を減少させるための医薬と組み合わせて使用される。
【００５６】
免疫治療剤として、スタウロスポリンアナログはまた、単独、または他の抗癌療法（例えば、化学療法剤、ｍＡｂまたは他の免疫増強因子）との組み合わせのいずれかで、癌の処置に使用され得る。さらに、１型サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＴＮＦまたはＩＦＮ）を誘発する能力を有する特定のスタウロスポリンアナログは、免疫応答をより良性の続発症に導く能力に起因して、アレルギーまたは喘息の処置に有用であり得る。スタウロスポリンアナログ化合物は、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ｂ型肝炎感染、インフルエンザ、不活性化ポリオ、狂犬病、麻疹、ムンプス、風疹、経口ポリオ、黄熱病、百日咳、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、髄膜炎菌感染、および肺炎球菌感染の処置に使用され得る。スタウロスポリンアナログ化合物は、癌の処置のために、抗細胞増殖性の有効量で使用され得る。スタウロスポリンアナログ化合物はまた、アレルギー性／喘息性の免疫応答の逸脱に対して、抗Ｔｈ２／２型サイトカインの量で使用され得る。
【００５７】
本発明の第５の局面の好ましい実施形態において、癌を処置する方法が、提供され、ここで公知の抗癌剤がスタウロスポリンアナログ化合物と併用されて、被験体において腫瘍増殖を減少させる。腫瘍細胞増殖を阻害する方法が、提供され、この方法は、少なくとも１つのスタウロスポリンアナログとｍＡｂまたは抗原とを含む有効用量の組み合わせを被験体に投与する工程を包含し、ここでこの組み合わせは、ｍＡｂまたは抗原が個別に投与される場合よりも、このような細胞増殖を阻害するのにより有効である。
【００５８】
本発明の第５の局面の好ましいＳＭＩＰとしては、スタウロスポリンアナログ組成物（特に、９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オン、２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１１，１２−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−９−メチル；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オン、２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オン、２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−１ｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）；９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル；およびベンズアミド、Ｎ−［（９Ｓ、１０Ｒ、１１Ｒ、１３Ｒ）−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチル）が挙げられる。
【００５９】
本発明の第５の局面において有用であることが企図されるさらなる実施形態、方法および組成物は、ＵＳＳＮ  １０／８１４，４８０、ＵＳＳＮ  １０／７６２，８７３、ＵＳＳＮ  ６０／５８２，６５４、およびＵＳＳＮ  １０／７４８，０７１（これらは、あたかも本明細書中に完全に示されるかのように参考として援用される）に開示される。
【００６０】
第６の局面において、本発明は、ヌクレオシドアナログを、単独か、または抗原／他の因子と組み合わせて投与することに基づく、新規の免疫増強因子、免疫原性組成物およびワクチンを投与する新規の方法を提供する。本発明の第６の局面は、感染症の処置において使用するための組成物、新規化合物および薬学的組成物をさらに提供する。
【００６１】
本発明の第６の局面の方法および組成物において使用されるヌクレオシドアナログは、安価に生産され、そして容易に投与される。それらは、既存の免疫刺激剤と比較して、より優れた特異性についての可能性を有し、従って改良された有効性のプロフィールおよび安全性のプロフィールを提供する。
【００６２】
アジュバントとして、ヌクレオシドアナログは、多くの抗原および送達システムと組み合わされて、最終的なワクチン生成物を形成する。
【００６３】
免疫治療剤として、ヌクレオシドアナログは、単独か、または慢性的な感染（例えば、カポジ肉腫、肛門性器のいぼ、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＳＡＲＳ、ＨＢＶ、ＨＰＶ、ＨＳＶ、およびＨ．ｐｙｌｏｒｉ）を処置するための他の療法（例えば、抗ウイルス因子、抗細菌因子、他の免疫調節因子または治療的なワクチン抗原）、および腫瘍増殖を減少させるための医薬と組み合わせて使用される。
【００６４】
本発明のヌクレオシドアナログは、例えば、プロテアーゼ、レプリカーゼ、ＤＮＡポリメラーゼ、および／またはＲＮＡポリメラーゼのような、ウイルスまたは疾患状態における基質を標的とする。
【００６５】
さらに、１型サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＴＮＦまたはＩＦＮ）を誘発する能力を有する特定のヌクレオシドアナログは、免疫応答をより良性の続発症に導く能力に起因して、アレルギーまたは喘息の処置に有用であり得る。ヌクレオシドアナログは、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、Ｂ型肝炎感染、インフルエンザ、不活性化ポリオ、狂犬病、麻疹、ムンプス、風疹、経口ポリオ、黄熱病、百日咳、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、髄膜炎菌感染、および肺炎球菌感染の処置に使用され得る。ヌクレオシドアナログは、癌の処置のために、抗細胞増殖性の有効量で使用され得る。ヌクレオシドアナログはまた、アレルギー性／喘息性の免疫応答の逸脱に対して、抗Ｔｈ２／２型サイトカインの量で使用され得る。
【００６６】
本発明の第６の局面において有用であることが企図されるさらなる実施形態、方法および組成物は、ＵＳＳＮ  １０／８１４，４８０、ＵＳＳＮ  １０／７６２，８７３、ＵＳＳＮ  ６０／５８２，６５４、およびＵＳＳＮ  １０／７４８，０７１（これらは、あたかも本明細書中に完全に示されるかのように参考として援用される）に開示される。
【００６７】
本明細書中に記載れる化合物および組成物を製造する方法が、提供され、そしてこの方法は、本発明の範囲内に含まれることが企図される。表１の化合物、または詳細な説明の第四項の式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩによって包含される化合物のいずれか１つを含有する薬学的組成物が、さらに提供される。
【００６８】
第７の局面において、本発明は、抗原もしくは他の因子と組み合わせて、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン、ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン（ａｖｉｃｉｎｅ）、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、またはテトラチオモリブデートを投与することに基づいて、免疫原性組成物、およびワクチンを投与する新規の方法を提供する。本発明の第７の局面は、免疫抑制に関連するか、または免疫抑制と併発する疾患（例えば、癌、感染症、アレルギー、および喘息）の処置において使用するために、薬学的組成物としてのフェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、またはテトラチオモリブデートのうちの１つをさらに提供する。弱毒化した用量における癌の処置のために、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートは、それらが癌の経路に関連する基質を独立して標的化する一方で、別に、被験体において免疫応答を誘発し、それによって疾患状態の異なる様式を攻撃することによって機能するという点で、既存の療法に勝る。
【００６９】
アジュバントとして、ＳＭＩＰ化合物（すなわち、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、またはテトラチオモリブデート）は、多くの抗原および送達システムと組み合わされて、最終的なワクチン生成物を形成する。
【００７０】
免疫治療剤として、ＳＭＩＰ化合物は、単独か、または自己免疫疾患、慢性的な感染（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＳＶ、およびＨ．ｐｙｌｏｒｉ）を処置するための他の療法（例えば、抗ウイルス因子、抗細菌因子、他の免疫調節因子または治療的なワクチン抗原）、および腫瘍増殖を減少させるための医薬と組み合わせて使用される。
【００７１】
より具体的に、本発明の第７の局面の１つの実施形態は、以下の疾患の１つを処置するために、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートからなる群より選択される化合物を投与する工程を提供する：細菌性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患およびウイルス性疾患、精神病、中枢神経系抑制剤、アルコールの常習によってもたらされる障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、および呼吸器系、ＣＮＳ、泌尿器系、リンパ系、生殖系、または消化器系の障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）。
【００７２】
免疫治療剤として、ＳＭＩＰ化合物はまた、単独、または他の抗癌療法（例えば、化学療法剤、ｍＡｂまたは他の免疫増強因子）との組み合わせのいずれかで、癌の処置に使用され得る。さらに、１型サイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＴＮＦまたはＩＦＮ）を誘発する能力を有するフェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン、ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、またはテトラチオモリブデートは、免疫応答をより良性の続発症に導く能力に起因して、アレルギーまたは喘息の処置に有用であり得る。
【００７３】
本発明の第７の局面の好ましい実施形態において、癌を処置する方法が、提供され、ここで公知の抗癌剤がＳＭＩＰ化合物と併用されて、被験体において腫瘍増殖を減少させる。腫瘍細胞増殖を阻害する方法が、提供され、この方法は、少なくとも１つのＳＭＩＰとＭａｂまたは抗原とを含む有効用量の組み合わせを被験体に投与する工程を包含し、ここでこの組み合わせは、Ｍａｂまたは抗原が個別に投与される場合よりも、このような細胞増殖を阻害するのにより有効である。
【００７４】
本発明の第７の局面の好ましいＳＭＩＰとしては、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン、ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、またはテトラチオモリブデートの組成物、および以下の特許および特許出願において開示されるアナログが挙げられる：米国特許第４，３２３，５８１号、米国特許第６，２５８，８１２号、ＷＯ  ９８／３５９５８、ＷＯ  ０１／６０８１４、米国特許第５，８８３，１１３号、ＷＯ  ９９／６１４２２、米国特許第５，８８３，１１３、ＷＯ  ９９／６１４２２、ＷＯ  ０３／２４９７８、ＷＯ  ０３／０４５０５、米国特許第５，７８０，４５４号、ＵＳ  ２００３１３４８４６、ＷＯ  ９７／２１７０１、米国特許第５，６２１，１００号、ＷＯ０１／３２６５１、ＷＯ  ０２／１６３５１、米国特許第６，７２７，２５６、ＷＯ  ０２／０２５５２、米国特許第５，４５７，１０５号、米国特許第５，６１６，５８２号、米国特許第５，７７０，５９９号、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ  ９６／３０３４７、米国特許第２００３１７１３０３号、ＷＯ  ９７／２０８４２、ＷＯ  ９９／０２１６２、ＷＯ  ９５／１７１８２、ＷＯ０１／７９２５５、ＷＯ  ８９／０７１０５、米国特許第５，４３９，９３６号、ＷＯ  ９４／１８１５１、ＷＯ  ９７／４２９４９、ＷＯ  ９８／１３３４４、米国特許第５，５５４，５１９号、ＷＯ  ９８／０４５４１、米国特許第６，０２５，３８７号、ＵＳ  ２００４０７３０４４、ＷＯ  ０２／６２８２６、ＷＯ  ０４／０６８３４、米国特許第６，３３１，５５５号、およびＷＯ  ０１／６０８１４。それらは、既存のレジメンより減少された投薬量で投与される。より具体的に、第７の局面の好ましい化合物としては、上述の参照中の式Ｉによって包含されるものが挙げられる。
【００７５】
本発明の第７の局面において有用であることが企図されるさらなる実施形態、方法および組成物は、ＵＳＳＮ  １０／８１４，４８０、ＵＳＳＮ  １０／７６２，８７３、およびＵＳＳＮ  １０／７４８，０７１に開示される。
【００７６】
本発明のいくつかの局面のさらなる実施形態は、詳細な説明に記載されるものを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７７】
（発明の詳細な説明）
本発明の局面のそれぞれにおいて、特定の式（例えば、式（Ｉ））の「化合物を投与する工程を包含する、患者において免疫応答を調節する方法」は、「患者において免疫応答を調節する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用」に置換され得る。他の実施形態において、これらの化合物は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための医薬の製造において使用される。他の実施形態において、これらの化合物は、アジュバントとして使用するための医薬の製造において使用される。本発明の好ましい化合物としては、本発明の局面において記載される特定の式を有するものが挙げられる。
【００７８】
他の実施形態は、同時の別々の投与または連続的な投与についての、式（Ｉ）の化合物および別の因子の使用を提供する。より特定の実施形態において、他の因子は、抗原である。別のより特定の実施形態において、この使用は、患者において免疫応答を調節するための使用である。別の実施形態において、この使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、この使用は、アジュバントとしての使用である。
【００７９】
他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む（ａ）第１の薬学的因子；および（ｂ）第２の薬学的因子を含む薬学的調製物またはシステムを提供し、ここでこの第１の因子および第２の因子は、混合物または別個の組成物のいずれかである。より特定の実施形態において、この第２の因子は、抗原である。より具体的に、この因子は、同時の別々の投与または連続的な投与のための因子である。別のより特定の実施形態において、この使用は、患者において免疫応答を調節するための使用である。別の実施形態において、この使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、この使用は、アジュバントとしての使用である。
【００８０】
式Ｉ−ＬのＳＭＩＰを含む（ａ）第１の薬学的因子；および（ｂ）第２の薬学的因子を備えるキット。より特定の実施形態において、この第２の因子は、抗原である。別のより特定の実施形態において、この使用は、患者において免疫応答を調節するための使用である。別の実施形態において、この使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、この使用は、アジュバントとしての使用である。
【００８１】
別の実施形態は、併用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物および他の因子の使用を提供する。より特定の実施形態において、この他の因子は、抗原である。別のより特定の実施形態において、この使用は、患者において免疫応答を調節するための使用である。別の実施形態において、この使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、この使用は、アジュバントとしての使用である。
【００８２】
別の実施形態は、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここでこの医薬は、別の因子と同時投与される。より特定の実施形態において、この第２の因子は、抗原である。別のより特定の実施形態において、この使用は、患者において免疫応答を調節するための使用である。別の実施形態において、この使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、この使用は、アジュバントとしての使用である。
【００８３】
別の実施形態は、医薬の製造における抗原の使用を提供し、ここでこの医薬は、式（Ｉ）の化合物と同時投与される。
【００８４】
上記２つの因子は、好ましくは相互に４時間以内に投与される。
【００８５】
別の実施形態は、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここでこの医薬は、別の因子によって前処置された患者に対する投与のための医薬である。より特定の実施形態において、この第２の因子は、抗原である。別のより特定の実施形態において、この使用は、患者において免疫応答を調節するための使用である。別の実施形態において、この使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、この使用は、アジュバントとしての使用である。
【００８６】
別の実施形態は、医薬の製造における抗原の化合物の使用を提供し、ここでこの医薬は、式（Ｉ）の化合物によって前処置された患者に対する投与のための医薬である。この前処置は、最近（例えば、その医薬の投与の２４時間前以内）であっても、中間（例えば、２４時間より前であるが、４週間以内）であっても、より離れていても（例えば、少なくとも４週間前）、非常に離れていても（例えば、少なくとも６ヶ月前）よく、これらの時間は、最も近い前処置に言及する。この患者は、前処置において投与された薬学的因子による処置に対して不応性であり得る。別のより特定の実施形態において、この使用は、患者において免疫応答を調節するための使用である。別の実施形態において、この使用は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー、または癌を処置するための使用である。別の実施形態において、この使用は、アジュバントとしての使用である。
【００８７】
別の実施形態は、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここでこの医薬は、別の因子による処置に対して抵抗性である腫瘍または感染を有する患者に対する投与のための医薬である。
【００８８】
（第一項−発明の第１の局面−免疫増強用のキナゾリン）
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
【００８９】
本発明の第１の局面に従い、出願人は、細胞、および免疫治療剤、および／またはワクチンアジュバントにおけるサイトカイン活性を刺激する方法を発見した。この方法は、本明細書中に記載する障害および当業者に明らかな障害に対し、有効な処置を提供する。
【００９０】
本発明の第１の局面の１つの実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を含み、この方法は式Ｉ：
【００９１】
【化６】
2008504292.tif 000004
の化合物を投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはヘテロシクリルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、部分式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａ）Ｉａ：
【００９２】
【化７】
2008504292.tif 000005
にある架橋を形成し、その結合は
【００９３】
【化８】
2008504292.tif 000006
が交差する結合において達成されており；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、Ｈ、またはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲン、またはアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
Ｘは、−ＣＨ（Ｒｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒｆ）−であり；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、ヘテロシクリル、またはアルコキシであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、アリール、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、または−ＮＲａＲｂであり；
Ｒｅは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、ヘテロシクリル、または−ＮＲａＲｂであり；
ｎは、０、１、または２であり；
各ｐは、独立して、０、１、または２であり；
各ｑは、独立して、０、１、または２である。
【００９４】
Ｒ５がＨである別の実施形態を提供する。さらに別のより特定した実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、共にＨである。さらに別のより特定した実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであり、Ｒ２は、ヘテロシクリルである。
【００９５】
別のより特定した実施形態において、Ｒ２は、部分式Ｒ２ａ：
【００９６】
【化９】
2008504292.tif 000007
にあるように規定され、その結合は
【００９７】
【化１０】
2008504292.tif 000008
が交差する結合において達成されており；
Ｚは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨであるが、ただしＺがＯまたはＳである場合、ｗは０であって、Ｒ８は不在であり；
Ｒ８は、不在、アリール、またはヘテロシクリルであり；
ｖは、０、１、または２であり；そして
ｗは、０、１、または２である。
【００９８】
その別の実施形態において、Ｚは、Ｎである。さらに別のより特定した実施形態において、ｗおよびｖは、共に１である。さらに別のより特定した実施形態において、Ｒ８は、ピリジルである。
【００９９】
その別の異なる実施形態において、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、部分式Ｉａ：
【０１００】
【化１１】
2008504292.tif 000009
にある架橋を形成しており、その結合は
【０１０１】
【化１２】
2008504292.tif 000010
が交差する結合において達成されている。
【０１０２】
部分式Ｉａの別のより特定した実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。部分構造Ｉａの別のより特定した実施形態において、ｎは、１である。
【０１０３】
部分構造Ｉａの別のより特定した実施形態において、Ｘは、Ｏである。部分構造Ｉａのさらに別のより特定した実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、または−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２である。その好ましい実施形態において、該Ｒ７に関するアルキルは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。
【０１０４】
部分構造Ｉａの別のより特定した実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−である。部分構造Ｉａのさらに別のより特定した実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２−ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ（アルキル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２、または−ＣＨ２−Ｎ（アルキル）２である。部分構造Ｉａの好ましい実施形態において、該Ｒ７に関するアルキルは、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。
【０１０５】
本発明の別の実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は：
【０１０６】
【化１３】
2008504292.tif 000011
からなる群から選択される化合物を投与する工程を包含する。
【０１０７】
任意の上記方法のより特定した実施形態において、前記調節は、誘発である。別の実施形態において、該誘発は、サイトカイン、ケモカイン、および／または成長因子の産生を刺激する。
【０１０８】
別の実施形態において、前記化合物は、細胞毒性量以下で前記被験体に投与される。
【０１０９】
別の実施形態において、前記被験体は、癌から寛解している。
【０１１０】
別の実施形態において、前記化合物は、難治性の癌細胞の処置のために投与される。
【０１１１】
別の実施形態において、前記化合物は、規則的に投与される。
【０１１２】
別の実施形態において、被験体は、癌に罹患していない。
【０１１３】
別の実施形態において、前記化合物は、別の因子と同時投与される。
【０１１４】
別の実施形態において、前記化合物は、ＴＮＦ−αレベルを上昇させ得る用量で投与される。
【０１１５】
別の実施形態において、前記化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０１１６】
別の実施形態において、被験体は、自己免疫疾患に罹患している。さらに、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、またはクローン病である。
【０１１７】
別の実施形態において、前記被験体は、ウイルス感染症に罹患している。
【０１１８】
別の実施形態において、前記ウイルス感染症は、ＨＣＶ、ＨＩＶ、またはＨＳＶである。
【０１１９】
別の実施形態において、前記被験体は、アレルギーに罹患している。
【０１２０】
別の実施形態において、前記被験体は、喘息に罹患している。
【０１２１】
別の実施形態において、被験体は、前癌性病変（例えば、光線性角化症、異型母斑もしくは形成異常母斑、または前癌状態の黒子）に罹患している。別の実施形態において、被験体は、異常細胞増殖、例えば、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、血管形成、または内毒素性ショックと関連する疾患に罹患している。
【０１２２】
別の実施形態は、任意の前記式Ｉの化合物または実施形態を含む薬学的組成物を提供する。
【０１２３】
別の実施形態において、被験体は、前癌性病変（例えば、光線性角化症、異型母斑もしくは形成異常母斑、または前癌状態の黒子）に罹患している。
【０１２４】
さらに、本発明は前述の実施形態のあらゆる可能な組み合わせを包含することが企図される。
【０１２５】
３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物は、治療への応用において、例えば、癌または感染性疾患を処置するために、抗原の有無に関わらず使用され得る。この３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物はまた、異なる治療的応用において、他の治療因子（例えば、抗ウイルス因子、およびモノクローナル抗体）と組み合せて使用され得る。
【０１２６】
患者において免疫刺激作用を誘発する方法の１つの好ましい実施形態は、免疫応答（例えば、細胞媒介性免疫応答）を刺激するのに有効な量でワクチン、およびそのワクチンへの免疫応答（例えば、細胞媒介性免疫応答）を増強するのに有効な量でワクチンアジュバントとして３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物を含む免疫原性組成物を投与することを対象とする。
【０１２７】
前記疾患を処置するのに有用であると予期される、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物と組み合せる薬剤としては、当該技術分野において周知である薬剤（例えば、麻酔剤、催眠鎮静剤、抗不安剤、抗癲癇薬、解熱消炎剤、刺激剤、覚醒剤（ｗａｋｅ  ａｍｉｎｅ）、抗パーキンソン薬、精神神経症用薬剤、中枢神経系用薬剤、骨格筋弛緩薬、自律神経系用薬剤、鎮痙剤、細胞毒性薬剤、モノクローナル抗体、眼用薬、鼻および耳用薬、抗眩暈薬、強心剤、抗不整脈薬、利尿薬、減圧剤、血管収縮剤、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症薬、呼吸刺激剤、鎮咳および去痰薬、気管支拡張剤、アレルギー用薬、止瀉薬、腸障害用薬、消化性潰瘍薬、健胃消化剤、制酸剤、利胆剤、脳下垂体ホルモン剤、唾液腺ホルモン剤、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺薬、蛋白同化ステロイド、コルチコステロイド剤、アンドロゲン薬、エストロゲン薬、黄体ホルモン薬、混合ホルモン剤、泌尿器官および生殖器官用薬、肛門用薬、外科用滅菌／殺菌剤、創傷保護剤、化膿性疾患用外用薬（ｅｘｔｅｒｎａｌ）、鎮痛剤、止痒剤、収斂剤、消炎剤、寄生性皮膚疾患用外用薬、皮膚軟化薬、焼灼剤、歯科／口腔用薬、ビタミン剤、無機製剤、補助液（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  ｌｉｑｕｉｄ）、止血剤、抗凝固薬、肝疾患用薬、解毒剤、習慣性中毒用薬、痛風処置用薬、酵素製剤、糖尿病用薬、抗腫瘍薬、抗ヒスタミン薬、抗体（例えば、ケトライド（ｋｅｔｏｌｉｄｅ）、アミノグリコシド、スルホンアミド、および／またはβラクタム）、化学療法剤、生物学的製剤、駆虫薬、抗原虫剤、製剤用薬物、エックス線造影剤、ならびに診断薬）が挙げられる。
【０１２８】
さらに本発明の第１の局面に従い、本明細書中に記載する組成物が、癌の処置、および腫瘍増殖の抑制のために使用される本発明の方法を提供する。１つの実施形態において、本発明の３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物を、癌処置用の公知のｍＡｂと組み合せる。本発明のこの実施形態の現在好ましい実施形態において、抗体および３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物が投与される。この抗体が個別に腫瘍細胞増殖に対する阻害効果を有し、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物がサイトカインの生産を誘発するのが、特に好ましい。
【０１２９】
本発明の第１の局面の別の実施形態に従い、被験体において腫瘍細胞増殖を阻害するための治療組成物が提供される。この組成物は少なくとも１つの３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物と１つのｍＡｂとの組み合せの有効量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含み、該組み合わせが、それら因子のいずれかが個別に投与される場合よりも特定の哺乳動物の腫瘍細胞増殖を効果的に阻害する。
【０１３０】
本発明の第１の局面の別の実施形態において、アレルギーを処置する方法が提供される。この方法は、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物を単独で投与するか、またはアレルギーに対して有効であることが公知の別の薬剤と組み合せて投与する工程を包含する。この組合せは、その公知の薬剤（または複数の薬剤）に該３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物を添加していない場合よりも、アレルギー状態を処置するのに有効である。より好ましい実施形態において、この公知の薬剤は、抗ヒスタミン剤および／またはロイコトリエン阻害剤である。別の好ましい実施形態において、このアレルギー状態は、喘息である。別の好ましい実施形態において、このアレルギー状態は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、およびアレルギー性蕁麻疹からなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態において、この組み合せは、被験体に対し、腸内、腸管外、鼻腔内、皮下、または動脈内に投与される。
【０１３１】
本発明の第１の局面に従う好ましいＳＭＩＰは、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、ならびに以下の特許および特許出願：米国特許第５，５５２，３９６号、米国特許第５，０５７，６１４号、および国際公開第９５／１７１８２号で開示されるアナログである。より具体的には、本発明の第１の局面の好ましいＳＭＩＰとしては、フラボン、イソフラボン、および本項に記載するような式Ｉにより包含されるＳＭＩＰ、または前記参考文献内に含まれるＳＭＩＰが挙げられる。
【０１３２】
「３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン」への言及は、本明細書中に記載するような式Ｉの一般式を有する化合物を示す。好ましい３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンは、
【０１３３】
【化１４】
2008504292.tif 000012
である。
【０１３４】
上述のものは、以下の実施例の参照によりより良く理解され得るが、実施例は説明のために提示するのであって、本発明の概念の範囲を限定するために提示するのではない。実施例の化合物およびそれらのアナログは、市販されているか、または米国特許第５，５５２，３９６号、米国特許第５，０５７，６１４号、国際公開第９５／１７１８２号などの特許／特許出願、および本明細書中に列挙する他の特許／特許出願に記載される手順から、当業者によって容易に合成される。
【０１３５】
（第二項−発明の第２の局面−免疫増強用のインドリノン）
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
【０１３６】
本発明の第２の局面に従い、出願人は、細胞、および免疫治療剤、および／またはワクチンアジュバントにおけるサイトカイン活性を刺激する方法を発見した。この方法は、本明細書中に記載する障害および当業者に明らかな障害に対し、有効な処置を提供する。
【０１３７】
本発明の第２の局面の１つの実施形態において、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は式Ｉ：
【０１３８】
【化１５】
2008504292.tif 000013
の化合物を投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１は、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、ヘテロシクリル、またはアルコキシであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、アリール、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、または−ＮＲａＲｂであり；
各ｎは、独立して、０、１、または２であり；そして
各ｑは、独立して、０、１、または２である。
【０１３９】
より特定した実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリルである。さらにより特定した実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａ：
【０１４０】
【化１６】
2008504292.tif 000014
であり、ここで
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルである。Ｒ１がＲ１ａであるさらに別のより特定した実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）（２−ｒ）（アルキル）ｒであり、ここでｐは、０、１、２、３、４、または５であり、ｒは、０、１、または２である。Ｒ１がＲ１ａであるさらに別のより特定した実施形態において、Ｒ３は、Ｆである。Ｒ１がＲ１ａであるさらに別のより特定した実施形態において、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであり、ここでｔは、１、２、３、または４である。Ｒ１がＲ１ａであるさらに別のより特定した実施形態において、Ｒ６およびＲ８は、共にメチルである。Ｒ１がＲ１ａであるさらに別のより特定した実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。
【０１４１】
本発明の第２の局面の別のより特定した実施形態において、Ｒ１は、アリールである。さらにより特定すると、Ｒ１は、置換または非置換フェニルである。別の実施形態において、Ｒ３は、ヨウ化物である。
【０１４２】
本発明の第２の局面の別の実施形態において、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は：
【０１４３】
【化１７】
2008504292.tif 000015
からなる群から選択される化合物を投与する工程を包含する。
【０１４４】
任意の上記方法のより特定した実施形態において、前記調節は、誘発である。別の実施形態において、前記誘発は、サイトカイン、ケモカイン、および／または成長因子の産生を刺激する。
【０１４５】
別の実施形態において、前記化合物は、細胞毒性量以下で前記被験体に投与される。
【０１４６】
別の実施形態において、前記被験体は、癌から寛解している。
【０１４７】
別の実施形態において、前記化合物は、難治性の癌細胞の処置のために投与される。
【０１４８】
別の実施形態において、前記化合物は、規則的に投与される。
【０１４９】
別の実施形態において、被験体は、癌に罹患していない。
【０１５０】
別の実施形態において、前記化合物は、別の因子と同時投与される。
【０１５１】
別の実施形態において、前記化合物は、ＴＮＦ−αレベルを上昇させ得る用量で投与される。
【０１５２】
別の実施形態において、前記化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０１５３】
別の実施形態において、被験体は、自己免疫疾患に罹患している。さらに、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症である。
【０１５４】
別の実施形態において、前記被験体は、ウイルス感染症に罹患している。
【０１５５】
別の実施形態において、前記ウイルス感染症は、ＨＣＶ、ＨＩＶ、またはＨＳＶである。
【０１５６】
別の実施形態において、前記被験体は、アレルギーに罹患している。
【０１５７】
別の実施形態において、前記被験体は、喘息に罹患している。
【０１５８】
本発明は、本明細書中に記載する実施形態のあらゆる可能な組み合わせを包含することが企図される。
【０１５９】
本発明の第２の局面に従う好ましいＳＭＩＰには、インドリノン（例えば、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；３−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン；３−（２，４−ジメチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸；および３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨードインドリン−２−オン）、ならびに次の特許および特許出願：国際公開第０１／６０８１４、米国特許第５，８８３，１１３号、国際公開第９９／６１４２２号、および国際公開第９９／６１４２２号で開示されるアナログがある。より特定すると、好ましいＳＭＩＰとしては、本項で開示されるような式Ｉにより包含されるＳＭＩＰか、または前記参考文献内に含まれるＳＭＩＰが挙げられる。
【０１６０】
「インドリノン」への言及は、本項に記載するような式Ｉの一般化学構造を有する化合物を示す。好ましいインドリノンには、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；３−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン；３−（２，４−ジメチル−５−（（２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸；および３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨードインドリン−２−オンがある。
【０１６１】
上述のものは、以下の実施例の参照によりより良く理解され得るが、実施例は説明のために提示するのであって、本発明の概念の範囲を限定するために提示するのではない。実施例の化合物およびそれらのアナログは、市販されているか、または本明細書中に列挙する特許もしくは特許出願に記載される手順から、当業者によって容易に合成される。
【０１６２】
（第三項−発明の第３の局面−免疫増強用のクロメン−４−オン）
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
【０１６３】
本発明の第３の局面に従い、出願人は、細胞、および免疫治療剤、および／またはワクチンアジュバントにおけるサイトカイン活性を刺激する方法を発見した。この方法は、本明細書中に記載する障害および当業者に明らかな障害に対し、有効な処置を提供する。
【０１６４】
本発明の１つの実施形態において、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は式Ｉ：
【０１６５】
【化１８】
2008504292.tif 000016
の化合物を投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１およびＲ２のうちの一方が、Ｈ、−ＣＮ、アルキル、−ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、ヘテロシクリル、またはアリールであって、他方が：
【０１６６】
【化１９】
2008504292.tif 000017
であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒｅ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、ヘテロシクリル、またはアルコキシであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、アリール、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、または−ＮＲａＲｂであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、ヘテロシクリル、または−ＮＲａＲｂであり；
各ｎは、独立して、０、１、または２であり；そして
各ｑは、独立して、０、１、または２である。
【０１６７】
より特定した実施形態において、Ｒ４およびＲ６は、共に−ＯＨである。
【０１６８】
より特定した実施形態において、Ｒ１は：
【０１６９】
【化２０】
2008504292.tif 000018
である。
【０１７０】
より特定した実施形態において、Ｒ３は、ヘテロシクリルである。
【０１７１】
そのより特定した実施形態において、Ｒ３は：
【０１７２】
【化２１】
2008504292.tif 000019
である。
【０１７３】
より特定した実施形態において、Ｒ７は、Ｃｌである。
【０１７４】
より特定した実施形態において、Ｒ４およびＲ６は、共に−ＯＨである。
【０１７５】
より特定した実施形態において、Ｒ５は、アルコキシである。
【０１７６】
より特定した実施形態において、Ｒ５は、メトキシである。
【０１７７】
より特定した実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、共に−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｅである。
【０１７８】
より特定した実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、共に−ＯＣＨ３である。
【０１７９】
より特定した実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【０１８０】
より特定した実施形態において、Ｒ２は：
【０１８１】
【化２２】
2008504292.tif 000020
である。
【０１８２】
より特定した実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０１８３】
より特定した実施形態において、Ｒ４およびＲ６は、共に−ＯＨである。
【０１８４】
より特定した実施形態において、Ｒ９は、−ＯＨである。
【０１８５】
本発明の別の実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は：
【０１８６】
【化２３】
2008504292.tif 000021
からなる群から選択される化合物を投与する工程を包含する。
【０１８７】
任意の上記方法のより特定した実施形態において、前記調節は、誘発である。別の実施形態において、前記誘発は、サイトカイン、ケモカイン、および／または成長因子の産生を刺激する。
【０１８８】
別の実施形態において、前記化合物は、細胞毒性量以下で前記被験体に投与される。
【０１８９】
別の実施形態において、前記被験体は、癌から寛解している。
【０１９０】
別の実施形態において、前記化合物は、難治性の癌細胞の処置のために投与される。
【０１９１】
別の実施形態において、前記化合物は、規則的に投与される。
【０１９２】
別の実施形態において、被験体は、癌に罹患していない。
【０１９３】
別の実施形態において、前記化合物は、別の因子と同時投与される。
【０１９４】
別の実施形態において、前記化合物は、ＴＮＦ−αレベルを上昇させ得る用量で投与される。
【０１９５】
別の実施形態において、前記化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０１９６】
別の実施形態において、被験体は、自己免疫疾患に罹患している。さらに、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、またはクローン病である。
【０１９７】
別の実施形態において、前記被験体は、ウイルス感染症に罹患している。
【０１９８】
別の実施形態において、前記ウイルス感染症は、ＨＣＶ、ＨＩＶ、またはＨＳＶである。
【０１９９】
別の実施形態において、前記被験体は、アレルギーに罹患している。
【０２００】
別の実施形態において、前記被験体は、喘息に罹患している。
【０２０１】
別の実施形態において、被験体は、異常細胞増殖、例えば、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、血管形成、または内毒素性ショックと関連する疾患に罹患している。
【０２０２】
本発明は、本明細書中に記載する実施形態のあらゆる可能な組み合わせを包含することが企図される。
【０２０３】
本発明の第３の局面に従う好ましいＳＭＩＰには、クロメン−４−オン（例えば、２−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）クロメン−４−オン；５，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；および２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−６−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）クロメン−４−オン）、ならびに次の特許および特許出願：国際公開第９７／４２９４９号、国際公開第９８／１３３４４号、米国特許第５，５５４，５１９号、国際公開第９８／０４５４１号、および米国特許第６，０２５，３８７号で開示されるアナログがある。より特定すると、好ましいＳＭＩＰとしては、フラボン、イソフラボン、および本項に記載するような式Ｉにより包含されるＳＭＩＰ、または前記参考文献内に含まれるＳＭＩＰが挙げられる。
【０２０４】
「クロメン−４−オン」への言及は、本項において記載するような式Ｉの一般化学構造を有する化合物を示す。好ましいクロメン−４−オンは、２−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）クロメン−４−オン；５，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；および２，３−ジヒドロ−５，７−ジヒドロキシ−６−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）クロメン−４−オンからなる群から選択されるフラボンおよびイソフラボンである。
【０２０５】
上述のものは、以下の実施例の参照によりより良く理解され得るが、実施例は説明のために提示するのであって、本発明の概念の範囲を限定するために提示するのではない。実施例の化合物およびそれらのアナログは、市販されているか、または本明細書中に列挙する特許もしくは特許出願に記載される手順から、当業者によって容易に合成される。
【０２０６】
（第四項−発明の第４の局面−免疫増強用の誘導体化されたピリダジン）
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
【０２０７】
本発明の第４の局面に従い、出願人は、細胞、および免疫治療剤、および／またはワクチンアジュバントにおけるサイトカイン活性を刺激する方法を発見した。この方法は、本明細書中に記載する障害および当業者に明らかな障害に対し、有効な処置を提供する。
【０２０８】
本発明の１つの実施形態は、免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、誘導体化されたピリダジンまたはその薬学的に受容可能な塩を、必要としている被験体に投与する工程を包含する。
【０２０９】
本発明の１つの実施形態において、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は式Ｉ：
【０２１０】
【化２４】
2008504292.tif 000022
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは１つ以上のＮ原子が酸素原子を有する規定される化合物のＮ−オキシドを投与する工程を包含し、ここで
ｒは、０〜２であり、
ｎは、０〜２であり、
ｍは、０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は、（ｉ）低級アルキルであるか、または
（ｉｉ）部分式Ｉ＊
【０２１１】
【化２５】
2008504292.tif 000023
にある架橋を一緒に形成し、その結合は、２つの末端の炭素原子を介して達成されているか、もしくは
（ｉｉｉ）部分式Ｉ＊＊
【０２１２】
【化２６】
2008504292.tif 000024
にある架橋を一緒に形成し、ここで
環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４のうちの１つもしくは２つは窒素であり、その他はいずれの場合もＣＨであり、その結合はＴ１およびＴ４を介して達成されており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、互いに独立してＮまたはＣＨであるが、これらのラジカルのうち多くて２つまでがＮであるということが条件であり；
Ｇは、低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシによって置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、またはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは、低級アルキル、特にメチルであり；
Ｒは、Ｈ、または低級アルキルであり；
Ｘは、イミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは、アリール、ピリジル、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり；そして
Ｚは、一置換もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニル、またはアルキルフェニルスルホニルであり、ここで２つ以上のラジカルＺ（ｍ＝２）が存在する場合には、置換基Ｚは同じであるかまたは互いに異なり；
かつここで、存在する場合には波線によって描かれる結合は、単結合かまたは二重結合であるが；
Ｙが、ピリジルまたは非置換シクロアルキルであり、Ｘが、イミノであり、その残りのラジカルは規定されるとおりである場合、Ｇは、低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、オキサ、およびチアを含む群から選択されるということが条件である。
【０２１３】
より特定した実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、部分式Ｉ＊
【０２１４】
【化２７】
2008504292.tif 000025
にある架橋を一緒に形成し、その結合は、２つの末端の炭素原子を介して達成されており、ここで波線は、共に二重結合を表す。
【０２１５】
別のより特定した実施形態において、Ｇは、メチレンである。
【０２１６】
別のより特定した実施形態において、ｒは、０である。
【０２１７】
別のより特定した実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−である。
【０２１８】
別のより特定した実施形態において、ｎは、０である。
【０２１９】
別のより特定した実施形態において、Ｙは、置換フェニルである。
【０２２０】
別のより特定した実施形態において、前記フェニルは、クロロで置換されている。
【０２２１】
別のより特定した実施形態において、前記クロロは、フェニル基の結合点とパラ位で結合している。
【０２２２】
本発明の別の実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、化学構造：
【０２２３】
【化２８】
2008504292.tif 000026
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【０２２４】
任意の上記方法のより特定した実施形態において、前記調節は、誘発である。別の実施形態において、該誘発は、サイトカイン、ケモカイン、および／または成長因子の産生を刺激する。
【０２２５】
別の実施形態において、前記化合物は、細胞毒性量以下で前記被験体に投与される。
【０２２６】
別の実施形態において、前記被験体は、癌から寛解している。
【０２２７】
別の実施形態において、前記化合物は、難治性の癌細胞の処置のために投与される。
【０２２８】
別の実施形態において、前記化合物は、規則的に投与される。
【０２２９】
別の実施形態において、被験体は、癌に罹患していない。
【０２３０】
別の実施形態において、前記化合物は、別の因子と同時投与される。
【０２３１】
別の実施形態において、前記化合物は、ＴＮＦ−αレベルを上昇させ得る用量で投与される。
【０２３２】
別の実施形態において、前記化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０２３３】
別の実施形態において、被験体は、自己免疫疾患に罹患している。さらに、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、またはクローン病である。
【０２３４】
別の実施形態において、前記被験体は、ウイルス感染症に罹患している。
【０２３５】
別の実施形態において、前記ウイルス感染症は、ＨＣＶ、ＨＩＶ、またはＨＳＶである。
【０２３６】
別の実施形態において、前記被験体は、アレルギーに罹患している。
【０２３７】
別の実施形態において、前記被験体は、喘息に罹患している。
【０２３８】
別の実施形態において、被験体は、前癌性病変（例えば、光線性角化症、異型母斑もしくは形成異常母斑、または前癌状態の黒子）に罹患している。
【０２３９】
別の実施形態において、被験体は、異常細胞増殖、例えば、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、血管形成、または内毒素性ショックと関連する疾患に罹患している。
【０２４０】
以下の組成物は、本明細書中に記載する任意の方法または適応症に使用され得る。
【０２４１】
本発明はまた、被験体の免疫応答を調節する使用のための式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいはそのＮ−オキシドに関し、ここでｎは０であり、任意のｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、上記または下記に規定されるとおりである。
【０２４２】
本発明はまた、式Ｉの化合物、その塩、またはそのＮ−オキシドに関し、ここで、ｎは０であり、Ｘはイミノまたはチアであり、そして任意のｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｒ、ＹおよびＺは、上記または下記に規定されるとおりである。
【０２４３】
接頭語の「低級」は、７個までの炭素原子を有して最大数７個の炭素原子を含むラジカル、特に４個までの炭素原子を有して最大数４個の炭素原子を含むラジカルを表し、該ラジカルは、直鎖状か、または単一の分岐もしくは多数の分岐を有する分枝状である。
【０２４４】
複数形が、化合物、塩などに使用される場合、これは単数の化合物、塩なども意味すると解される。
【０２４５】
任意の不斉炭素原子（例えば、ｎが１であり、Ｒが低級アルキルである式Ｉの化合物［またはそのＮ−オキシド］中の）不斉炭素原子）は、（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置、または（Ｒ、Ｓ）−配置で存在し得、好ましくは、（Ｒ）−配置、または（Ｓ）−配置で存在する。二重結合または環における置換基は、シス（−Ｚ−）、またはトランス（−Ｅ−）型で存在し得る。したがって、これらの化合物は、異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくは、鏡像異性体としては純粋なジアステレオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ−ｐｕｒｅ  ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ）として存在し得る。
【０２４６】
Ｒ１およびＲ２が、部分式Ｉ＊にある架橋を一緒に形成する場合、関連する式Ｉの化合物は、式ＩＡ（式Ｉの化合物が言及される場合、この式の化合物が、本明細書中の上述および後述において、特に好ましい）
【０２４７】
【化２９】
2008504292.tif 000027
を有し、ここでラジカルは、式Ｉの化合物について上記に規定するとおりである。Ｒ１およびＲ２が、部分式Ｉ＊＊にある架橋を一緒に形成する場合、関連する式Ｉの化合物は、式ＩＢ
【０２４８】
【化３０】
2008504292.tif 000028
を有し、ここでラジカルは、式Ｉの化合物について上記に規定するとおりである。
【０２４９】
環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４のうち、１つのみが窒素であって、残りの３つがＣＨであることが好ましく；Ｔ３、特にＴ４が窒素であって、他の環員Ｔ１、Ｔ２およびＴ４、またはＴ１、Ｔ２およびＴ３が、ＣＨであることが好ましい。
【０２５０】
添え字ｒは、好ましくは、０または１である。
【０２５１】
添え字ｎは、好ましくは、０または１、特に０である。
【０２５２】
添え字ｍは、好ましくは、０、１または２、特に０または１である。
【０２５３】
式Ｉにおける環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち、多くて２つがＮであり、その残りはＣＨである。好ましくは、環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのそれぞれが、ＣＨである。
【０２５４】
Ｇが、二価基−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、または−ＣＨ２−ＮＨ−である場合、いずれの場合もメチレン基が、環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥを有する環に結合しており、ヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮＨ）が、式Ｉにおけるフタラジン環と結合している。
【０２５５】
低級アルキレンのＧは、分枝状、もしくは好ましくは直鎖状であり得、特に分枝状、もしくは好ましくは直鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキレン、特にメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、またはテトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）である。Ｇは、好ましくは、メチレンである。
【０２５６】
アシルオキシによって置換された低級アルキレン中のアシルは、好ましくは、アリールが以下のとおり規定されるアリールカルボニルオキシ、特にベンゾイルオキシ、または低級アルカノイルオキシ、特にベンゾイルオキシであり；アシルオキシによって置換された低級アルキレンは、特にベンゾイルオキシによって置換されたメチレンである。
【０２５７】
ヒドロキシによって置換された低級アルキレンは、好ましくは、ヒドロキシメチレン（−ＣＨ（ＯＨ）−）である。
【０２５８】
アシルオキシまたはヒドロキシよって置換された低級アルキレンであるＧは好ましく、上術および後述で規定されるその他のＧは、いずれの場合においても特に好ましい。
【０２５９】
Ｑは、好ましくは、ＡもしくはＤ（ｒ＝１）、または両方（ｒ＝２）に結合しており、ここで、Ｑの結合がある場合には、Ａおよび／またはＤは、Ｃ（−Ｑ）である。
【０２６０】
低級アルキルは、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または特にメチル、もしくはエチルである。
【０２６１】
好ましい実施形態において、アリールは、６個〜１４個の炭素原子を有する芳香族ラジカル、特に、フェニル、ナフチル、フルオレニル、またはフェナントレニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｙｌ）であり、上記に規定するラジカルは、非置換であるか、あるいは、特に、アミノ、一置換もしくは二置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、およびアルキルフェニルスルホニルから選択される置換基、または（上記置換基の群に代わるものとして、または上記置換基に加えて）低級アルケニル（例えば、エテニル）、フェニル、低級アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、低級アルカノイル（例えば、アセチル）、低級アルキルメルカプト（例えば、メチルメルカプト（−Ｓ−ＣＨ３））、ハロゲン−低級アルキルメルカプト（例えば、トリフルオロメチルメルカプト（−Ｓ−ＣＦ３））、低級アルキルスルホニル、ハロゲン低級アルキルスルホニル（例えば、特にトリフルオロメタンスルホニル）、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、ヘテロシクリル、および環の隣接するＣ原子において結合した低級アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）から選択される１つ以上の置換基、好ましくは３つまでの置換基、特に１つもしくは２つの置換基によって置換されており；アリールは、好ましくはフェニルであり、このフェニルは、非置換であるか、あるいはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素、または臭素；低級アルキル、特にメチル、またはエチルもしくはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ、またはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；ならびにシアノを含む群、または（前記置換基の群に代わるものとして、または前記置換基に加えて）Ｃ８〜Ｃ１２アルコキシ、特にｎ−デシルオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル（例えば、ｎ−メチル−、またはｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）、低級アルカノイル（例えば、アセチル）、フェニルオキシ、ハロゲン低級アルキルオキシ（例えば、トリフルオロメトキシ、または１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ）、低級アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、低級アルキルメルカプト（例えば、メチルメルカプト）、ハロゲン−低級アルキルメルカプト（例えば、トリフルオロメチルメルカプト）、ヒドロキシ−低級アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、または１−ヒドロキシメチル）、低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、ハロゲン−低級アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメタンスルホニル）、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、および２つの隣接するＣ原子に結合している低級アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）を含む群から選択される１つもしくは２つの置換基によって独立して置換されている。
【０２６２】
一置換もしくは二置換アミノは、特に、低級アルキル（例えば、メチル）；ヒドロキシ−低級アルキル（例えば、２−ヒドロキシエチル）；フェニル−低級アルキル；低級アルカノイル（例えば、アセチル）；ベンゾイル；置換ベンゾイル（ここでフェニルラジカルは、非置換であるか、あるいは特に、ニトロもしくはアミノから選択されるか、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１つ以上の置換基、好ましくは１つもしくは２つの置換基によって置換されている）；ならびにフェニル−低級アルコキシカルボニル（ここでフェニルラジカルは、非置換であるか、あるいは特に、ニトロもしくはアミノから選択されるか、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される１つ以上の置換基、好ましくは１つもしくは２つの置換基によって置換されている）から互いに独立して選択される１つもしくは２つのラジカルによって置換されているアミノであり；好ましくは、Ｎ−低級アルキルアミノ（例えば、Ｎ−メチルアミノ）、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ（例えば、２−ヒドロキシエチルアミノ）、フェニル−低級アルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ）、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、またはベンゾイルアミノ、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含む群であって、ここでいずれの場合においてもフェニルラジカルが、非置換であるか、あるいは特に、ニトロもしくはアミノによって置換されるか、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、もしくはカルバモイルによって、あるいは前記ラジカルの群に代わるものとして、または前記ラジカルの群に加え、アミノカルボニルアミノによって置換されている群から選択される置換基である。
【０２６３】
ハロゲンは、特に、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、特に、フッ素、塩素、または臭素であり、ハロは、特に、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、特に、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【０２６４】
好ましい実施形態において、アルキルは、最大１２個の炭素原子まで有し、特に低級アルキル、特にメチル、またはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、もしくはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２６５】
置換アルキルは、先に規定するようなアルキルであって、特に、低級アルキル、好ましくは、メチルであり、ここで１つ以上の置換基、特に３つまでの置換基が存在し得、これらは主に、ハロゲン、特にフッ素から、およびアミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルを含む群から選択される。トリフルオロメチルが、特に好ましい。
【０２６６】
エーテル化されたヒドロキシは、特に、Ｃ８〜Ｃ２０アルキルオキシ（例えば、ｎ−デシルオキシ）、低級アルコキシ（好ましい）（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、もしくはｎ−ペンチルオキシ）、フェニル−低級アルコキシ（例えば、ベンジルオキシ、もしくはフェニルオキシ）、または前記の基に代わるものとして、もしくは前記の基に加えて、Ｃ８〜Ｃ２０アルキルオキシ（例えば、ｎ−デシルオキシ）、ハロゲン−低級アルコキシ（例えば、トリフルオロメチルオキシ、もしくは１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）である。
【０２６７】
エステル化されたヒドロキシは、特に、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、またはフェニル低級アルコキシカルボニルオキシ（例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙ））である。
【０２６８】
エステル化されたカルボキシは、特に、低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、もしくはエトキシカルボニル）、フェニル−低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
【０２６９】
アルカノイルは、主に、アルキルカルボニル、特に、低級アルカノイル（例えば、アセチル）である。
【０２７０】
Ｎ−一置換もしくはＮ，Ｎ−二置換カルバモイルは、特に、末端の窒素原子において、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、またはヒドロキシ−低級アルキルである１つもしくは２つの置換基によって置換されている。
【０２７１】
アルキルフェニルチオは、特に、低級アルキルフェニルチオである。
【０２７２】
アルキルフェニルスルフィニルは、特に、低級アルキルフェニルスルフィニルである。
【０２７３】
アルキルフェニルスルホニルは、特に、低級アルキルフェニルスルホニルである。
【０２７４】
ピリジルのＹは、好ましくは、３−または４−ピリジルである。
【０２７５】
Ｚは、好ましくは、アミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ（例えば、２−ヒドロキシエチルアミノ）、低級アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、ニトロベンゾイルアミノ（例えば、３−ニトロベンゾイルアミノ）、アミノベンゾイルアミノ（例えば、４−アミノベンゾイルアミノ）、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、またはハロゲン（例えば、臭素）であり；好ましくは、１つのみの置換基が存在し（ｍ＝１）、特に先に言及した内の１つ、特にハロゲンである。Ｚが不在（ｍ＝０）である式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）が、特に好ましい。
【０２７６】
非置換または置換シクロアルキルは、好ましくは、アリールと同様に、特に、フェニルについて規定するように非置換であるか、または置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。シクロヘキシル、またはシクロペンチルもしくはシクロプロピルが好ましい。
【０２７７】
ヘテロシクリルは、特に、窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の複素環系であり、不飽和であるか、または完全もしくは部分的に飽和し得、かつ非置換であるか、または特に低級アルキル（例えば、メチル）によって置換され；２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、および１−メチル−ピラゾール−３−イルから選択されるラジカルが好ましい。
【０２７８】
２つの隣接するＣ原子に結合している低級アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）によって置換されるフェニルの形をとるアリールは、好ましくは、３，４−メチレンジオキシフェニルである。
【０２７９】
波線によって描かれる式Ｉ中の結合は、単結合かまたは二重結合として存在する。両方が同時に、単結合であるかまたは二重結合であることが好ましい。
【０２８０】
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、好ましくは、フタラジン環の１つの窒素もしくは環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥを有する環中の１つの窒素が、酸素原子を有するか、または該窒素原子のうちのいくつかが、酸素原子を有するＮ−オキシドである。
【０２８１】
塩は、特に、式Ｉの化合物（またはそのＮ−オキシド）の薬学的に受容可能な塩である。
【０２８２】
そのような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは、有機酸もしくは無機酸を用いて、式Ｉの化合物、または塩基性窒素原子を有するそのＮ−オキシド、特に薬学的に受容可能な塩から形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸（例えば、塩酸、硫酸、またはリン酸）である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、リン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、アミノ酸（例えば、グルタミン酸（ｇｌｕｔｍｉｃ  ａｃｉｄ）、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギン、もしくはＮ−アセチルシステイン）、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−もしくは３−グリセロリン酸、グルコース−６−ホスホン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｎｃ  ａｃｉｄ）、グルコース−−リン酸、フルクトース−１，６−ビス−リン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−もしくは３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３，４，５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸（ｄｉｓｕｔｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸（例えば、アスコルビン酸）である。
【０２８３】
負の電荷を帯びたラジカル（例えば、カルボキシまたはスルホ）の存在下で、塩はまた、塩基、例えば、金属塩もしくはアンモニウム塩（例えば、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、もしくはカルシウム塩））、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンを有するアンモニウム塩（例えば、第三級モノアミン（例えば、トリエチルアミン、もしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン））、あるいは複素環塩基、例えば、Ｎ−エチルピペリジン、もしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンを用いて形成され得る。
【０２８４】
塩基性基、および酸性基が、同じ分子中に存在する場合、式Ｉの化合物（もしくはそのＮ−オキシド）はまた、内錯塩を形成し得る。
【０２８５】
分離または精製のために、薬学的に受容不可能な塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療への使用については、薬学的に受容可能な塩または遊離化合物のみが（医薬品の形態で適用可能な場合に）使用され、これらは従って、好ましい。
【０２８６】
遊離形態の新規化合物とそれらの塩の形態である化合物（例えば、新規化合物の精製または同定において使用され、中間体として得る塩を含む）との密接な関係を考慮し、上術および後述の遊離化合物への任意の言及は、対応する塩への言及としても適当であり適切であると理解されるべきである
【０２８７】
式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシドは、記載されるように価値ある薬理学的特性を有する。
【０２８８】
以下で言及される好ましい式Ｉの化合物の基に関し、上で言及した一般的規定からの置換基の規定は、例えばより一般的な規定を、より具体的な規定、または特に、好ましいと特徴付けられる規定と置き換えるために、合理的に使用され得る。
【０２８９】
（Ａ）薬学的製剤に含まれる式Ｉの化合物、または本発明に従って使用されるための式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩；または、ｎが０であり、その他の部分が（Ａ）の下で規定するとおりである、上または下で言及する疾患の処置における使用のための化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩；またはｎが０であり、Ｘがチアもしくはイミノであり、その他の部分が（Ａ）の下で規定するとおりである化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩が好ましく、ここで
ｒは、０〜２、好ましくは０であり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ２は（ｉ）低級アルキル、特にメチルであるか、または
（ｉｉ）部分式Ｉ＊
【０２９０】
【化３１】
2008504292.tif 000029
にある架橋を一緒に形成し、その結合は、２つの末端の炭素原子を介して達成されているか、もしくは
（ｉｉｉ）部分式Ｉ＊＊
【０２９１】
【化３２】
2008504292.tif 000030
にある架橋を一緒に形成し、ここで
環員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、およびＴ４のうちの１つは窒素であり、その他はいずれの場合もＣＨであり、その結合はＴ１およびＴ４を介して達成されており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、いずれの場合もＣＨであるか、またはＡ、Ｄ、およびＥが、それぞれＣＨであって、ＢがＮであり；
Ｇは、低級アルキレン、特にメチレンまたはエチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、ヒドロキシメチレン、またはベンゾイルオキシメチレンであり、
Ｑは、メチルであって、ＡもしくはＤ、またはＡおよびＤに結合しており；
Ｒは、Ｈ、または低級アルキル、特にＨ、またはメチルであり、
Ｘは、イミノ、オキサ、またはチアであり、
Ｙは、フェニルであり、このフェニルは、非置換であるか、あるいはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素、または臭素；低級アルキル、特にメチル、またはエチルもしくはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ、またはエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；ならびにシアノを含む群、または（上記置換基の群に代わるものとして、または上記置換基に加えて）低級アルケニル（例えば、エテニル）、Ｃ８〜Ｃ１２アルコキシ、特にｎ−デシルオキシ、低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチル−、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）、低級アルカノイル（例えば、アセチル）、フェニルオキシ、ハロゲン低級アルキルオキシ（例えば、トリフルオロメトキシ、または１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ）、低級アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、低級アルキルメルカプト（例えば、メチルメルカプト）、ハロゲン−低級アルキルメルカプト（例えば、トリフルオロメチルメルカプト）、ヒドロキシ−低級アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、または１−ヒドロキシメチル）、低級アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、ハロゲン−低級アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロメタンスルホニル）、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、および２つの隣接するＣ原子に結合している低級アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ）を含む群から互いに独立して選択される１つもしくは２つの置換基によって置換されているか、あるいは、ピリジル、特に３−ピリジル；特にフェニル、２−、３−もしくは４−アミノフェニル、２−、３−もしくは４−アセチルアミノフェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、２−、３−もしくは４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、もしくは３，４−ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル（例えば、３−クロロ−４−フルオロフェニル、または４−クロロ−２−フルオロアニリノ）、２−、３−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−エチルフェニル、２−、３−もしくは４−プロピルフェニル、メチルフルオロフェニル（例えば、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、２−、３−もしくは４−エトキシフェニル、メトキシクロロフェニル（例えば、３−クロロ−４−メトキシカルボニル、２−、３−もしくは４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−もしくは４−シアノフェニル、または２−、３−もしくは４−ピリジルであり；
Ｚは、アミノ；Ｎ−低級アルキルアミノ（例えば、Ｎ−メチルアミノ）；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ（例えば、２−ヒドロキシエチルアミノ）；フェニル−低級アルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ）；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）；またはベンゾイルアミノもしくはフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含む群からの置換基（ここでいずれの場合においてもフェニルラジカルが、非置換であるか、あるいは特に、ニトロもしくはアミノによって置換されているか、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、もしくはカルバモイルによって置換されている）であるか；あるいは、ハロゲン、特に臭素；特にアミノ、アセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、または臭素であり；そして
（式ＩＡ中に）存在する場合、波線によって描かれる結合は、いずれの場合においても二重結合であるか、またはいずれの場合においても単結合である。
【０２９２】
（Ｂ）薬学的製剤に含まれる式Ｉの化合物、または本発明に従って使用されるための式Ｉ、特に式ＩＡの化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩；または、ｎが０であり、その他の部分が（Ｂ）の下で規定するとおりである式Ｉ、特に式ＩＡの化合物、もしくはその塩が特に好ましく、ここで
ｒは、０であり；
ｎは、０または１であり、
ｍは、０であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは、いずれの場合もＣＨであり、
Ｇは、低級アルキレン、特にメチレンであり、
Ｒは、Ｈであり、
Ｘは、イミノであり、
Ｙは、フェニルであり、このフェニルは、非置換であるか、あるいはアミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン、特にフッ素、塩素、または臭素；低級アルキル、特にメチル；ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；ならびにシアノを含む群から互いに独立して選択される１つもしくは２つの置換基によって置換されており；特にフェニル、２−、３−もしくは４−アミノフェニル、２−、３−もしくは４−アセチルアミノフェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、２−、３−もしくは４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、もしくは３，４−ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル（例えば、３−クロロ−４−フルオロフェニル）、２−、３−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシカルボニル、メトキシクロロフェニル（例えば、３−クロロ−４−メトキシカルボニル）、２−、３−もしくは４−ベンジルオキシフェニル、または２−、３−もしくは４−シアノフェニルであり；そして
波線によって描かれる結合は、二重結合である。
【０２９３】
以下の実施例に言及されるような式Ｉの化合物、特に式ＩＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、特に実施例に具体的に言及される化合物またはその塩が特に好ましい。
【０２９４】
１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−アニリノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−ベンジルアミノ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−ベンジルオキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（２−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−トリフルオロメチルアニリノ）−４−（４−ピリジル＝メチル）フタラジン；
１−（４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジル  メチル）フタラジン；
１−（４−ヒドロキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−アミノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３，４−ジクロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−ブロモアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−シアノアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（４−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；そして
１−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
１−（３−メチルアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン；
から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が特に好ましい。
【０２９５】
本発明は、本明細書中に記載する実施形態の、あらゆる可能な組合せを包含することが企図される。
【０２９６】
本発明の第４の局面に従う好ましいＳＭＩＰは、誘導体化されたピリダジン（例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン）、および米国特許第６，２５８，８１２号で開示されるアナログである。より特定すると、好ましいＳＭＩＰとしては、本項に記載するような式Ｉによって包含される誘導体化されたピリダジン、または上述の参考文献内に含まれる誘導体化されたピリダジンが挙げられる。
【０２９７】
「誘導体化されたピリダジン」への言及は、本項に記載するような式Ｉの一般化学構造を有する化合物を示す。好ましい誘導体化されたピリダジンは、フタラジン（例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン）である。
【０２９８】
上述のものは、以下の実施例の参照によりより良く理解され得るが、実施例は説明のために提示するのであって、本発明の概念の範囲を限定するために提示するのではない。実施例の化合物およびそれらのアナログは、市販されているか、または本明細書中に列挙する特許もしくは特許出願に記載される手順から、当業者によって容易に合成される。
【０２９９】
（第五項−発明の第５の局面−免疫増強用のスタウロスポリンアナログ）
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
【０３００】
本発明の第５の局面に従い、出願人は、細胞、および免疫治療剤、および／またはワクチンアジュバントにおけるサイトカイン活性を刺激する方法を発見した。この方法は、本明細書中に記載する障害および当業者に明らかな障害に対し、有効な処置を提供する。
【０３０１】
本発明の１つの実施形態において、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は式Ｉ：
【０３０２】
【化３３】
2008504292.tif 000031
の化合物を投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ３およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒｅ、−ＮＲａＲｂ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、またはヘテロシクリルであり；
点線は不在であり、Ｒ１１は、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ、またはヘテロシクリルであるか；または
点線は存在し、Ｒ１１は、ＯまたはＳであり；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、ヘテロシクリル、またはアルコキシであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、アリール、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、または−ＮＲａＲｂであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、ヘテロシクリル、または−ＮＲａＲｂであり；
各ｎは、独立して、０、１、または２であり；
各ｐは、独立して、０、１、２、または３であり；
各ｑは、独立して、０、１、または２であり；
各ｒは０であって、それにより二重結合を形成しているか、または１であり；そして
各ｔは、独立して、０、１、２、または３である。
【０３０３】
より特定した実施形態において、Ｒ１およびＲ９は、共にＨである。
【０３０４】
より特定した実施形態において、Ｒ１０は、Ｈである。
【０３０５】
より特定した実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
【０３０６】
より特定した実施形態において、ｒは１であり、Ｒ１２はＨである。
【０３０７】
より特定した実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣＨ３であり、Ｒ５はＨである。
【０３０８】
より特定した実施形態において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、−ＮＲａＲｂである。
【０３０９】
より特定した実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は−ＮＲａＲｂである。
【０３１０】
より特定した実施形態において、Ｒ７中のＲａはメチルであり、Ｒ７中のＲｂはＨである。
【０３１１】
より特定した実施形態において、Ｒ１１は、−Ｈである。
【０３１２】
より特定した実施形態において、Ｒ１１は、−ＯＨである。
【０３１３】
より特定した実施形態において、Ｒ１１は、＝Ｏである。
【０３１４】
より特定した実施形態において、ｒは、０である。
【０３１５】
より特定した実施形態において、Ｒ５は、−ＯＨである。
【０３１６】
より特定した実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２ＯＨである。
【０３１７】
より特定した実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである。
【０３１８】
本発明の別の実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は：
【０３１９】
【化３４】
2008504292.tif 000032
からなる群から選択される化合物を投与する工程を包含する。
【０３２０】
任意の上記方法のより特定した実施形態において、前記調節は、誘発である。別の実施形態において、該誘発は、サイトカイン、ケモカイン、および／または成長因子の産生を刺激する。
【０３２１】
別の実施形態において、前記化合物は、細胞毒性量以下で前記被験体に投与される。
【０３２２】
別の実施形態において、前記被験体は、癌から寛解している。
【０３２３】
別の実施形態において、前記化合物は、難治性の癌細胞の処置のために投与される。
【０３２４】
別の実施形態において、前記化合物は、規則的に投与される。
【０３２５】
別の実施形態において、被験体は、癌に罹患していない。
【０３２６】
別の実施形態において、前記化合物は、別の因子と同時投与される。
【０３２７】
別の実施形態において、前記化合物は、ＴＮＦ−αレベルを上昇させ得る用量で投与される。
【０３２８】
別の実施形態において、前記化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０３２９】
別の実施形態において、被験体は、自己免疫疾患に罹患している。さらに、前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、またはクローン病である。
【０３３０】
別の実施形態において、前記被験体は、ウイルス感染症に罹患している。
【０３３１】
別の実施形態において、前記ウイルス感染症は、ＨＣＶ、ＨＩＶ、またはＨＳＶである。
【０３３２】
別の実施形態において、前記被験体は、アレルギーに罹患している。
【０３３３】
別の実施形態において、前記被験体は、喘息に罹患している。
【０３３４】
別の実施形態において、被験体は、異常細胞増殖、例えば、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、血管形成、または内毒素性ショックと関連する疾患に罹患している。
【０３３５】
任意の不斉炭素原子（例えば、ｎが１であり、Ｒが低級アルキルである式Ｉの化合物［またはそのＮ−オキシド］中の不斉炭素原子）が、（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置、または（Ｒ、Ｓ）−配置、好ましくは、（Ｒ）−配置、または（Ｓ）−配置で存在し得る。二重結合または環における置換基は、シス（−Ｚ−）、またはトランス（−Ｅ−）型で存在し得る。したがって、これらの化合物は、異性体の混合物としてか、または純粋な異性体として、好ましくは、鏡像異性体としては純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
【０３３６】
本発明は、本明細書中に記載する実施形態のあらゆる可能な組み合わせを包含することが企図される。
【０３３７】
本発明の第５の局面に従う好ましいＳＭＩＰは、スタウロスポリン、例えば、９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オン、２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１１，１２−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−９−メチル；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オン、２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）；９，１３−エポキシ−１Ｈ−，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オン、２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）；９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル；およびベンズアミド、Ｎ−［（９Ｓ、１０Ｒ、１１Ｒ、１３Ｒ）−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチル、ならびに次の特許および特許出願：国際公開第０２／３０９４１号、第９７／０７０８１号、第８９／０７１０５号、米国特許第５，６２１，１００号、国際公開第９３／０７１５３号、第８９／０７１０５号、第０１／０４１２５号、第０２／３０９４１号、第９３／０８８０９号、第９４／０６７９９号、第００／２７４２２号、第９６／１３５０６号、および第８８／０７０４５号で開示されているアナログである。より特定すると、好ましいＳＭＩＰとしては、フラボン、イソフラボン、および本項で記載するような式Ｉによって包含されるＳＭＩＰ、または前記参考文献内に含まれるＳＭＩＰが挙げられる。
【０３３８】
「スタウロスポリンアナログ」への言及は、本項に記載するような式Ｉの一般化学構造を有する化合物を示す。好ましいスタウロスポリンアナログは、９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オン、２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１１，１２−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−９−メチル；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オン、２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オン、２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）；９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル；およびベンズアミド、Ｎ−［（９Ｓ、１０Ｒ、１１Ｒ、１３Ｒ）−２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１−オキソ−９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１１−イル］−Ｎ−メチル、ならびに次の特許および特許出願：国際公開第０２／３０９４１号、第９７／０７０８１号、第８９／０７１０５号、米国特許第５，６２１，１００号、国際公開第９３／０７１５３号、第８９／０７１０５号、第０１／０４１２５号、第０２／３０９４１号、第９３／０８８０９号、第９４／０６７９９号、第００／２７４２２号、第９６／１３５０６号、および第８８／０７０４５号で開示されているアナログからなる群から選択される。続いて、９，１３−エポキシアナログのみではなく、さらに同族化合物、例えば、９，１２−エポキシ化合物（例えば、Ｋ−２５２）もまた、用語「スタウロスポリンアナログ」によって包含されることが当業者には明らかとなる。
【０３３９】
上述のものは、以下の実施例の参照によりより良く理解され得るが、実施例は説明のために提示するのであって、本発明の概念の範囲を限定するために提示するのではない。実施例の化合物およびそれらのアナログは、市販されているか、または本明細書中に列挙する特許もしくは特許出願に記載される手順から、当業者によって容易に合成される。
（第六項−発明の第６の局面−免疫増強用のヌクレオシドアナログ）
本項に現れるすべての規定、化学式に対する成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
【０３４０】
本発明の第６の局面に従い、出願人は、細胞、および免疫治療剤、および／またはワクチンアジュバントにおけるサイトカイン活性を刺激する方法を発見した。この方法は、本明細書中に記載する障害および当業者に明らかな障害に対し、有効な処置を提供する。
【０３４１】
本発明の１つの実施形態は、ウイルス感染症に罹患している被験体を処置する方法を提供し、この方法は、該被験体において免疫応答を刺激するのに付随してウイルスの複製を阻害するような量で低分子を投与する工程を包含する。その別の実施形態において、該低分子は、ヌクレオシドアナログである。その別の実施形態において、該低分子は、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼを阻害する。その別の実施形態において、該低分子は、ヌクレオシドアナログである。別の実施形態において、該低分子は、置換プリンまたはピリミジンである。
【０３４２】
本発明の別の実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は式Ｉ：
【０３４３】
【化３５】
2008504292.tif 000033
のヌクレオシドアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＮＲａＲｂ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は不在であるか、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルであるか、または一緒に結合して、Ｒ４〜５：
【０３４４】
【化３６】
2008504292.tif 000034
にあるような５員環を形成しており、その結合は
【０３４５】
【化３７】
2008504292.tif 000035
によって示す結合において達成されており；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｃ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＣ６〜１０アリールであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、Ｃ１〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（置換Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（置換Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ６〜１０アリール、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、または３であり；
各ｐは、独立して、０、１、または２であるが；
Ｒ４〜５が存在する場合、Ｒ３はＨまたは不在であることが条件である。
【０３４６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨ２である。
【０３４７】
式Ｉの別の実施形態において、各Ｒｆは、Ｈである。
【０３４８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は、＝Ｏである。
【０３４９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｃである。そのさらに別の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ２アルキル、もしくは置換Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｈ、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、Ｃ１〜６アルキル、もしくは置換Ｃ１〜６アルキル）である。
【０３５０】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ３は、Ｒ３ａ：
【０３５１】
【化３８】
2008504292.tif 000036
であり、その結合は
【０３５２】
【化３９】
2008504292.tif 000037
によって示す結合において達成されており；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、または−ＯＨであり；
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＣ６〜１０アリールであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（置換Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（置換Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ６〜１０アリール、またはヘテロシクリル；そして
Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートである。
【０３５３】
Ｒ３がＲ３ａである別の実施形態において、Ｒ６は−ＯＨであり、Ｒ７は−ＣＨ＝ＣＨＦである。
【０３５４】
Ｒ３がＲ３ａである別の実施形態において、Ｒ２は、＝Ｏである。Ｒ３がＲ３ａであり、Ｒ２が＝Ｏであるさらに別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、共にＨである。Ｒ３がＲ３ａであり、Ｒ２が＝Ｏであるさらに別の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨ２である。Ｒ３がＲ３ａであり、Ｒ２が＝Ｏであるさらに別の実施形態において、Ｒｆは、Ｈである。
【０３５５】
Ｒ３がＲ３ａであり、Ｒ２が＝Ｏであり、ＲｆがＨである別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、共にＨである。
【０３５６】
Ｒ３がＲ３ａであり、Ｒ２が＝Ｏであり、ＲｆがＨである別の実施形態において、Ｒ６は、−ＯＨである。そのさらに別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、または−ＯＨである。
【０３５７】
Ｒ３がＲ３ａであり、Ｒ２が＝Ｏであり、ＲｆがＨである別の実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ３である。
【０３５８】
Ｒ３がＲ３ａである別の実施形態において、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、共にＨである。
【０３５９】
Ｒ３がＲ３ａである別の実施形態において、Ｒ７およびＲ７ａは、共にメチルである。
【０３６０】
式Ｉの別の実施形態において、前記Ｒ９中の置換ヘテロシクリルは、Ｒ９ａ：
【０３６１】
【化４０】
2008504292.tif 000038
であり、その結合は
【０３６２】
【化４１】
2008504292.tif 000039
によって示す結合において達成されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＣ６〜１０アリールであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（置換Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（置換Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ６〜１０アリール、またはヘテロシクリルであり；そして
Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートである。
【０３６３】
本発明の別の実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、式ＩＩ：
【０３６４】
【化４２】
2008504292.tif 000040
のヌクレオシドアナログを投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＮＲａＲｂ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｃ、−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、ヘテロシクリル、またはＲ９ａ：
【０３６５】
【化４３】
2008504292.tif 000041
であり、その結合は
【０３６６】
【化４４】
2008504292.tif 000042
によって示す結合において達成されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、または−ＯＨであり；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＣ６〜１０アリールであり；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（置換Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（置換Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ６〜１０アリール、またはヘテロシクリルであり；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、または３であり；そして
各ｐは、独立して、０、１、または２である。
【０３６７】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ９は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒｃである。そのさらに別の実施形態において、Ｒ９は、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ２アルキル、もしくは置換Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｈ、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、Ｃ１〜６アルキル、もしくは置換Ｃ１〜６アルキル）である。
【０３６８】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２である。
【０３６９】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１は、＝Ｏである。
【０３７０】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨ２である。
【０３７１】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。
【０３７２】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ９はＲ９ａであり、ＲｆはＨである。Ｒ９がＲ９ａであり、ＲｆがＨであるさらに別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、共にＨである。Ｒ９がＲ９ａであり、ＲｆがＨであるさらに別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、共に−ＯＨである。
【０３７３】
本発明の別の実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、式ＩＩＩ：
【０３７４】
【化４５】
2008504292.tif 000043
の化合物を投与する工程を包含し、ここで
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、−ＮＲａＲｂ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、置換Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ、Ｃ１〜６アルキル、または置換Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、置換Ｃ２〜６アルケニル、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、または−ＯＨであり；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、またはＣ６〜１０アリールであり；
各Ｒｄは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、置換Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（置換Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（置換Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ６〜１０アリール、またはヘテロシクリルであり；そして
Ｒｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、ホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートである。
【０３７５】
本発明の別の実施形態において、低分子またはヌクレオシドアナログは：
【０３７６】
【化４６】
2008504292.tif 000044
である。
【０３７７】
本明細書中の任意の化合物（例えば、ヌクレオシド、式Ｉ、式ＩＩ、もしくは式ＩＩＩによって包含される化合物、または表１に列挙されるもの）と組み合わせて、サイトカインまたはケモカインを含有する組成物が、さらに提供される。それらのさらになお特定の実施形態において、この化合物は、２０ｕＭで血液中に存在する。
【０３７８】
別の実施形態において、上記ヌクレオシドアナログは、インターフェロンの生合成を誘発する。
【０３７９】
別の実施形態において、上記ヌクレオシドアナログは、被験体に対して、別の因子と一緒に同時投与される。なお別の実施形態において、この因子は、抗原である。別の実施形態において、この因子は、ワクチンである。
【０３８０】
別の実施形態において、上記ヌクレオシドアナログは、被験体においてＴＮＦ−αの産生を誘発する。それらの別の実施形態において、このヌクレオシドアナログは、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０３８１】
別の実施形態において、上記被験体は、微生物感染症に罹患している。
【０３８２】
別の実施形態において、上記被験体は、ウイルス感染症に罹患している。別の実施形態においてこのウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるウイルス感染症である。なお別の実施形態において、このウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる。なお別の実施形態において、このウイルス感染症は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）によって引き起こされる。なお別の実施形態において、このウイルス感染症は、ＳＡＲＳウイルスによって引き起こされる。
【０３８３】
任意の不斉炭素原子（例えば、（Ｒ）−配置、（Ｓ）−配置、または（Ｒ、Ｓ）−配置（好ましくは、（Ｒ）−配置、または（Ｓ）−配置）である、式Ｉの化合物［またはそのＮ−オキシド］中の）が、さらに提供される。二重結合または環における置換基は、シス（−Ｚ−）、またはトランス（−Ｅ−）型で存在し得る。したがって、これらの化合物は、異性体の混合物として、または純粋な異性体として、好ましくは、鏡像異性体として純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
【０３８４】
さらに、本発明は、前述の実施形態の全ての考えられる組み合わせを包含することが、企図される。
【０３８５】
上記ヌクレオシドアナログ化合物は、（例えば、癌または感染症を処置するための）治療用途において、抗原と共に使用されても、抗原と共に使用されなくてもよい。このヌクレオシドアナログ化合物はまた、異なる治療用途において、他の治療因子（例えば、抗ウイルス因子およびモノクローナル抗体）と組み合わせて使用され得る。
【０３８６】
患者において免疫刺激作用を誘発する方法の１つの好ましい実施形態は、免疫応答（例えば、細胞性免疫応答）を刺激するのに有効な量でワクチン、およびそのワクチンへの免疫応答（例えば、細胞性免疫応答）を増強するのに有効な量でワクチンアジュバントとして、ヌクレオシドアナログ化合物をを含む免疫原性組成物を投与する工程に関する。
【０３８７】
上述の疾患を処置するのに有用であることが企図されるヌクレオシドアナログ化合物と併用される薬剤としては、当該分野において周知なものである薬剤（例えば、麻酔剤、催眠鎮静剤、抗不安剤、抗癲癇薬、解熱消炎剤、刺激剤、覚醒アミン、抗パーキンソン薬、精神神経症用薬剤、中枢神経系用薬剤、骨格筋弛緩薬、自律神経系用薬剤、鎮痙剤、細胞毒性薬剤、モノクローナル抗体、眼用薬、鼻および耳用薬、抗眩暈薬、強心剤、抗不整脈薬、利尿薬、減圧剤、血管収縮剤、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症薬、呼吸刺激剤、鎮咳および去痰薬、気管支拡張剤、アレルギー用薬、止瀉薬、腸障害用薬、消化性潰瘍薬、健胃消化剤、制酸剤、利胆剤、脳下垂体ホルモン剤、唾液腺ホルモン剤、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺薬、蛋白同化ステロイド、コルチコステロイド剤、アンドロゲン薬、エストロゲン薬、黄体ホルモン薬、混合ホルモン剤、泌尿器官および生殖器官用薬、肛門用薬、外科用滅菌／殺菌剤、創傷保護剤、化膿性疾患用外用薬、鎮痛剤、止痒剤、収斂剤、消炎剤、寄生性皮膚疾患用外用薬、皮膚軟化薬、焼灼剤、歯科／口腔用薬、ビタミン剤、無機製剤、補助液、止血剤、抗凝固薬、肝疾患用薬、解毒剤、習慣性中毒用薬、痛風処置用薬、酵素製剤、糖尿病用薬、抗腫瘍薬、抗ヒスタミン薬、抗体（例えば、ケトライド、アミノグリコシド、スルホンアミド、および／またはβラクタム）、化学療法剤、生物学的製剤、駆虫薬、抗原虫剤、製剤用薬物、エックス線造影剤、ならびに診断薬）が挙げられる。
【０３８８】
別の実施形態において、アレルギーを処置する方法であって、ヌクレオシドアナログ化合物を単独で投与するか、またはアレルギーに対して有効であることが公知の別の薬剤と組み合せて投与する工程を包含し、ここでこの組合せが、その公知の薬剤（または複数の薬剤）にこのヌクレオシドアナログ化合物を添加していない場合よりも、アレルギー状態を処置するのに有効である方法を提供する。より好ましい実施形態において、この公知の薬剤は、抗ヒスタミン剤および／またはロイコトリエン阻害剤である。別の好ましい実施形態において、このアレルギー状態は、喘息である。別の好ましい実施形態において、このアレルギー状態は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、およびアレルギー性蕁麻疹からなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態において、この組み合せは、被験体に対し、腸内、腸管外、鼻腔内、皮下、または動脈内に投与される。
【０３８９】
本発明の第６の局面に従う好ましいＳＭＩＰとしては、ヌクレオシドアナログ、および本項に記載するような式Ｉにより包含される化合物、または前記参考文献内に含まれる化合物が挙げられる。
【０３９０】
「置換ピリミジン」とは、以下：
【０３９１】
【化４７】
2008504292.tif 000045
に示されるような２つの窒素原子を含む芳香環をいい、ここで本明細書中で定義されるか、または当該分野において周知である任意の置換基は、単結合または二重結合（窒素原子に対する二重結合を除く）を介して、この環の任意の原子に結合され得る。
【０３９２】
「置換プリン」とは、以下：
【０３９３】
【化４８】
2008504292.tif 000046
に示されるような、各々２つの窒素原子を含む縮合した芳香環をいい、ここで本明細書中で定義されるか、または当該分野において周知である任意の置換基は、単結合または二重結合（窒素原子に対する二重結合を除く）を介して、この環の任意の原子に結合され得る。
【０３９４】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」への言及は、Ｆ原子、Ｃｌ原子、Ｂｒ原子、またはＩ原子（特に、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）を表す。
【０３９５】
上述のものは、別添の実施例の参照によってより良く理解され得るが、実施例は説明のために提示するのであって、本発明の概念の範囲を限定するために提示するのではない。実施例の化合物およびそれらのアナログは、本明細書中に記載される手順、および本明細書中に列挙する特許または特許出願に記載される手順から、当業者によって容易に合成される。
【０３９６】
（第七項−発明の第７の局面−免疫増強用の低分子化合物）
本項に現れるすべての規定、化学式についての成分変数の記述子、および説明は、本項のみに適用されると理解されるべきである。
【０３９７】
本発明の第７の局面に従い、本出願者は、細胞、ならびに免疫治療剤、および／またはワクチンアジュバントにおけるサイトカイン活性を刺激する方法を発見した。この方法は、本明細書中に記載する障害および当業者には明らかな障害に対し有効な処置を提供する。
【０３９８】
本発明の１つの実施形態は、被験体において免疫応答を調節する方法を提供し、この方法は、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン、ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する。別の実施形態は、この化合物が別の因子と同時投与される場合に提供される。
【０３９９】
別のより特定の実施形態において、上記被験体は、癌が寛解している。別のより特定の実施形態において、上記化合物は、難治性の癌細胞の処置のために投与される。別のより特定の実施形態において、上記化合物は、規則的に投与される。より特定の実施形態において、上記被験体は、癌に罹患していない。さらになお、上記被験体は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、上皮性の癌、腺管癌、非小細胞肺癌、結腸直腸の癌、神経内分泌の癌、脊髄の癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、リンパ系（ｌｙｍｐｈｏｉｄａｌ）の癌、腸管の癌、膀胱癌、子宮頚癌、頭部および頚部の癌、脳癌、上咽頭癌、白血病、カポジ肉腫、および中皮腫からなる群より選択される癌に罹患している。別の実施形態は、この化合物が別の因子と同時投与される場合に提供される。
【０４００】
本発明の１つの実施形態は、被験体において免疫応答を刺激する方法を提供し、この方法は、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する。別の実施形態は、この化合物が別の因子と同時投与される場合に提供される。より特定の実施形態においてさらに、この化合物は、ＴＮＦ−α濃度を上昇させ得る用量で投与され、より具体的に、この化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０４０１】
被験体において免疫応答を刺激する上記方法のより特定の実施形態において、上記化合物は、サイトカインを誘発し得る用量で投与される。上記被験体は、癌が寛解している。別のより特定の実施形態において、上記化合物は、難治性の癌細胞の処置のために投与される。別のより特定の実施形態において、上記化合物は、規則的に投与される。より特定の実施形態において、上記被験体は、癌に罹患していない。さらになお、上記被験体は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、上皮性の癌、腺管癌、非小細胞肺癌、結腸直腸の癌、神経内分泌の癌、脊髄の癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、リンパ系の癌、腸管の癌、膀胱癌、子宮頚癌、頭部および頚部の癌、脳癌、上咽頭癌、白血病、カポジ肉腫、および中皮腫からなる群より選択される癌に罹患している。別の実施形態は、この化合物が別の因子と同時投与される場合に提供される。より特定の実施形態においてさらに、この化合物は、ＴＮＦ−α濃度を上昇させ得る用量で投与され、より具体的に、この化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０４０２】
本発明の別の実施形態は、免疫刺激の必要がある被験体を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン、ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートからなる群より選択される化合物の低水準の細胞毒性量を投与する工程を包含する。別の実施形態は、この化合物が別の因子と同時投与される場合に提供される。より特定の実施形態においてさらに、この化合物は、ＴＮＦ−α濃度を上昇させ得る用量で投与され、より具体的に、この化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０４０３】
免疫刺激の必要がある被験体を処置する上記方法のより特定の実施形態において、上記量は、被験体においてサイトカイン産生を刺激するのに十分である。別のより特定の実施形態において、上記被験体は、癌が寛解している。別のより特定の実施形態において、上記化合物は、難治性の癌細胞の処置のために投与される。別のより特定の実施形態において、上記化合物は、規則的に投与される。別のより特定の実施形態において、上記被験体は、癌に罹患していない。さらになお、上記被験体は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、上皮性の癌、腺管癌、非小細胞肺癌、結腸直腸の癌、神経内分泌の癌、脊髄の癌、食道癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、リンパ系の癌、腸管の癌、膀胱癌、子宮頚癌、頭部および頚部の癌、脳癌、上咽頭癌、白血病、カポジ肉腫、および中皮腫からなる群より選択される癌に罹患している。別の実施形態は、この化合物が別の因子と同時投与される場合に提供される。より特定の実施形態においてさらに、この化合物は、ＴＮＦ−α濃度を上昇させ得る用量で投与され、より具体的に、この化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０４０４】
本発明の別の実施形態は、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートからなる群より選択される化合物を必要とする被験体を同定する方法を提供し、この方法は、以下：
ａ）この被験体から血液サンプルを採取する工程；
ｂ）このサンプル中のサイトカインレベルについてモニタリングする工程；および
ｃ）このサンプル中の減少したサイトカインレベルによってこの被験体を同定する工程、
を包含する。
【０４０５】
被験体を同定する上記方法のより特定の実施形態において、上記被験体に上記化合物を投与するさらなる工程であって、この化合物の投与において、サイトカインレベルが上昇する、工程が提供される。別の実施形態は、この化合物が別の因子と同時投与される場合に提供される。より特定の実施形態においてさらに、この化合物は、ＴＮＦ−α濃度を上昇させ得る用量で投与され、より具体的に、この化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０４０６】
本発明の別の実施形態は、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートからなる群より選択される化合物を必要とする被験体を同定する方法を提供し、この方法は、以下：
ａ）この被験体から血液サンプルを採取する工程；
ｂ）このサンプル中の白血球レベルについてモニタリングする工程；および
ｃ）このサンプル中の減少した白血球レベルによってこの被験体を同定する工程、
を包含する。
【０４０７】
被験体を同定する上記方法のより特定の実施形態において、上記被験体に上記化合物を投与するさらなる工程であって、この化合物の投与において、白血球レベルが上昇する、工程が提供される。別の実施形態は、この化合物が別の因子と同時投与される場合に提供される。より特定の実施形態においてさらに、この化合物は、ＴＮＦ−α濃度を上昇させ得る用量で投与され、より具体的に、この化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０４０８】
本発明の別の実施形態は、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートからなる群より選択される化合物の有効性を決定する方法を提供し、この方法は、以下：
ａ）被験体から第１の血液サンプルを採取する工程；
ｂ）このサンプル中の第１のサイトカインレベルを同定する工程；
ｃ）この被験体にこの化合物を投与する工程；
ｄ）この被験体から第２の血液サンプルを採取する工程；
ｅ）この第２の血液サンプル中の、第２のサイトカインレベルを同定する工程であって、この化合物は、この第２のサイトカインレベルがこの第１のサイトカインレベルより大きい場合に有効である、工程、
を包含する。
【０４０９】
本発明の別の実施形態は、自己免疫疾患に罹患している被験体を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する。より特定の実施形態において、この自己免疫疾患は、アジソン病、または円形脱毛症、または強直性脊椎炎、または抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、またはベーチェット病、または慢性疲労症候群、またはクローン病、または潰瘍性大腸炎、または糖尿病、または線維筋痛症、またはグッドパスチャー症候群、または対宿主性移植片病、またはグレーブス病、またはギヤン‐バレー症候群、または狼瘡、またはメニエール病、または多発性硬化症、または重症筋無力症、または筋炎、または尋常性天疱瘡、または原発性胆汁性肝硬変、または乾癬、またはリウマチ熱、またはサルコイドーシス、または強皮症、または脈管炎、または白斑、またはヴェーゲナー肉芽腫症である。別の実施形態は、この化合物が別の因子と同時投与される場合に提供される。より特定の実施形態においてさらに、この化合物は、ＴＮＦ−α濃度を上昇させ得る用量で投与され、より具体的に、この化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０４１０】
本発明の別の実施形態は、ウイルス感染症に罹患している被験体を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する。より特定の実施形態において、このウイルス感染症は、ＨＩＶ、またはＨＣＶ、またはＨＢＶ、またはＨＳＶである。別の実施形態は、この化合物が別の因子と同時投与される場合に提供される。より特定の実施形態においてさらに、この化合物は、ＴＮＦ−α濃度を上昇させ得る用量で投与され、より具体的に、この化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０４１１】
本発明の別の実施形態は、アレルギーまたは喘息に罹患している被験体を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある被験体に、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ，ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートからなる群より選択される化合物を投与する工程を包含する。別の実施形態は、この化合物が別の因子と同時投与される場合に提供される。より特定の実施形態においてさらに、この化合物は、ＴＮＦ−α濃度を上昇させ得る用量で投与され、より具体的に、この化合物は、２０μＭ未満の定常状態平均薬物血中濃度を有する。
【０４１２】
本発明の第７の局面に従う好ましいＳＭＩＰとしては、フェンレチニド、バタラニブ、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、Ｒ  １１５７７７、ＣＥＰ−７０１、ＺＤ−６４７４、ＭＬＮ−５１８、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ペリホシン、ＣＹＣ−２０２、ＬＹ−３１７６１５、スクアラミン，ＵＣＮ−０１、ミドスタウリン、イロフルベン、アルボシジブ、ゲニステイン、ＤＡ−９６０１、アビシン、ドセタキセル、ＩＭ  ８６２、ＳＵ  １０１、およびテトラチオモリブデートの組成物、ならびに以下の特許および特許出願に開示されるアナログが挙げられる：米国特許第４，３２３，５８１号、米国特許第６，２５８，８１２号、ＷＯ  ９８／３５９５８、ＷＯ  ０１／６０８１４、米国特許第５，８８３，１１３号、ＷＯ  ９９／６１４２２、米国特許第５，８８３，１１３号、ＷＯ  ９９／６１４２２、ＷＯ  ０３／２４９７８、ＷＯ  ０３／０４５０５、米国特許第５，７８０，４５４号、ＵＳ  ２００３１３４８４６、ＷＯ  ９７／２１７０１、米国特許第５，６２１，１００号、ＷＯ  ０１／３２６５１、ＷＯ  ０２／１６３５１、米国特許第６，７２７，２５６号、ＷＯ  ０２／０２５５２、米国特許第５，４５７，１０５号、米国特許第５，６１６，５８２号、米国特許第５，７７０，５９９号、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ  ９６／３０３４７、ＵＳ  ２００３１７１３０３、ＷＯ  ９７／２０８４２、ＷＯ  ９９／０２１６２、ＷＯ  ９５／１７１８２、ＷＯ  ０１／７９２５５、ＷＯ  ８９／０７１０５、米国特許第５，４３９，９３６号、ＷＯ  ９４／１８１５１、ＷＯ  ９７／４２９４９、ＷＯ  ９８／１３３４４、米国特許第５，５５４，５１９号、ＷＯ  ９８／０４５４１、米国特許第６，０２５，３８７号、ＵＳ  ２００４０７３０４４、ＷＯ  ０２／６２８２６、ＷＯ  ０４／０６８３４、米国特許第６，３３１，５５５号、およびＷＯ  ０１／６０８１４。より具体的に、好ましいＳＭＩＰとしては、上述の特許および特許出願において式Ｉによって包含されるＳＭＩＰが挙げられる。
【０４１３】
本発明はまた、以下の特許および特許出願に開示される、式Ｉによって包含される化合物を含む：米国特許第４，３２３，５８１号、米国特許第６，２５８，８１２号、ＷＯ  ９８／３５９５８、ＷＯ  ０１／６０８１４、米国特許第５，８８３，１１３号、ＷＯ  ９９／６１４２２、米国特許第５，８８３，１１３号、ＷＯ  ９９／６１４２２、ＷＯ  ０３／２４９７８、ＷＯ  ０３／０４５０５、米国特許第５，７８０，４５４号、ＵＳ  ２００３１３４８４６、ＷＯ  ９７／２１７０１、米国特許第５，６２１，１００号、ＷＯ  ０１／３２６５１、ＷＯ  ０２／１６３５１、米国特許第６，７２７，２５６号、ＷＯ  ０２／０２５５２、米国特許第５，４５７，１０５号、米国特許第５，６１６，５８２号、米国特許第５，７７０，５９９号、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ  ９６／３０３４７、ＵＳ  ２００３１７１３０３、ＷＯ  ９７／２０８４２、ＷＯ  ９９／０２１６２、ＷＯ  ９５／１７１８２、ＷＯ  ０１／７９２５５、ＷＯ  ８９／０７１０５、米国特許第５，４３９，９３６号、ＷＯ  ９４／１８１５１、ＷＯ  ９７／４２９４９、ＷＯ  ９８／１３３４４、米国特許第５，５５４，５１９号、ＷＯ  ９８／０４５４１、米国特許第６，０２５，３８７号、ＵＳ  ２００４０７３０４４、ＷＯ  ０２／６２８２６、ＷＯ  ０４／０６８３４、米国特許第６，３３１，５５５号、およびＷＯ  ０１／６０８１４。
【０４１４】
上述のものは、以下の実施例の参照によってより良く理解され得るが、実施例は説明のために提示するのであって、本発明の概念の範囲を限定するために提示するのではない。実施例の化合物およびそれらのアナログは、市販されているか、または本明細書中に記載される手順、および本明細書中に列挙する特許もしくは特許出願に記載される手順から、当業者によって容易に合成される。本発明のそれぞれの局面はまた、本明細書中に記載されるアッセイ方法によって同定される化合物を含む。
【０４１５】
（定義）
以下の定義は、所与の項において対抗する定義が存在しない場合、この文書全体を通して適用される。
【０４１６】
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＣＧ：Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓカルメット−ゲラン杆菌
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＦＨＡ：線維状赤血球凝集素
ＧＣＭＳ：ガスクロマトグラフィー／質量分析
Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ：Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  Ｐｙｌｏｒｉ
ＨＡＶ：Ａ型肝炎ウイルス
ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＶ：Ｃ型肝炎ウイルス
ＨＩＶ：ヒト免疫不全ウイルス
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＶ：単純ヘルペスウイルス
ＩＣ５０値：測定された活性において５０％の減少を引き起こす阻害剤の濃度
ＩＦＮ：インターフェロン
ＩＬ：インターロイキン
ＩＭＳ：免疫磁気分離
ＩＰＶ：不活性化ポリオウイルス
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＰＳ：リポ多糖類
ＭＡｂまたはｍＡｂ：モノクローナル抗体
Ｍｅｎ  Ａ：髄膜炎菌Ａ型
Ｍｅｎ  Ｃ：髄膜炎菌Ｃ型
Ｍｅｎ  Ｂ：髄膜炎菌Ｂ型
Ｍｅｎ  Ｗ：髄膜炎菌Ｗ型
Ｍｅｎ  Ｙ：髄膜炎菌Ｙ型
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＡＮＢ：非Ａ・非Ｂ型肝炎
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＯＭＶ：外膜小胞
ＰＢＭＣ：末梢血単核細胞
ＰＴ：百日咳ホロ毒素
Ｒｔ：室温（２５℃）
ＳＭＩＰ：低分子免疫増強因子
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＮＦ−α：腫瘍壊死因子−α
【０４１７】
用語「ＳＭＩＰ」とは、低分子免疫増強化合物をいい、これは、患者において炎症誘発性の応答を刺激し得るか、または調節し得るＭＷ約８００ｇ／ｍｏｌ未満の低分子化合物を含む。１つの実施形態において、このＳＭＩＰ化合物はヒト末梢血単核細胞を刺激して、サイトカインを産生させ得る。
【０４１８】
用語「ＳＭＩＳ」とは、低分子免疫抑制化合物をいい、これは、患者において免疫応答を抑制し得るか、または調節し得るＭＷ約８００ｇ／ｍｏｌ未満の低分子化合物を含む。１つの実施形態において、このＳＭＩＳ化合物はヒト末梢血単核細胞のサイトカイン、ケモカイン、および／または成長因子を産生する能力を阻害し得る。別の実施形態において、このＳＭＩＳ化合物は、ＴＧＦ−β産生を誘発し得、それによって免疫応答を抑制する。
【０４１９】
用語「難治性の癌細胞」とは、所定の投薬スケジュールを含む既存の治療レジメンまたは処置レジメンに抵抗性である癌細胞株をいう。
【０４２０】
本発明の方法は、「アレルギー性疾患」の処置おいて有用である。本明細書中に記載される他の免疫療法と同じ方法によって達成される。
【０４２１】
「アレルゲン」とは、感受性の被験体においてアレルギー性または喘息性の応答を誘発し得る基質（抗原）をいう。アレルゲンの一覧は、莫大であり、そして花粉、昆虫の毒液、動物の麟屑、粉塵、真菌胞子、および薬物（例えば、ペニシリン）を含み得る。
【０４２２】
「喘息」とは、空気感染因子に対する炎症、気道の狭窄および気道の増加した反応性によって特徴付けられる呼吸器系の障害をいう。喘息は、高い頻度で起こるが、アトピー症状またはアレルギー症状のみに関連するわけではない。
【０４２３】
用語「ロイコトリエン阻害剤」としては、ロイコトリエンの作用もしくは活性を阻害するか、抑制するか、遅延させるか、またはそうでなければロイコトリエンの作用もしくは活性と相互作用する、任意の因子または化合物（例えば、５−リポキシゲナーゼ（「５−ＬＯ」）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（「ＦＬＡＰ」）アンタゴニスト、およびロイコトリエンＤ４（「ＬＴＤ４」）アンタゴニストであるが、これらに限定されない）が挙げられる。
【０４２４】
「調節する」とは、誘発することまたは抑制することをいう。
【０４２５】
「免疫刺激」または「免疫増強」とは、例えば、宿主防御（免疫応答）の全体的な増強を生じる樹状細胞からのサイトカイン産生の増加を引き起こす、体液性の活性化または細胞性の活性化を含む免疫系の活性化（例えば、細胞（例えば、免疫系のキラー細胞（ＴまたはＮＫ）または樹状細胞）の活性化）をいう。
【０４２６】
「免疫応答を調節する」とは、本明細書中に定義されるような、免疫増強または免疫抑制のいずれかをいう。
【０４２７】
「免疫原性組成物」とは、被験体においてサイトカインの産生を調節し得、それによってその被験体において免疫増強を達成する組成物をいう。
【０４２８】
「免疫抑制（ｉｍｍｕｎｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）」または「免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）」とは、例えば、宿主防御（免疫応答）の全体的な減弱を生じる、樹状細胞からのサイトカイン産生を妨げるか、または低める免疫系の非活性化をいう。
【０４２９】
「免疫刺激有効量」は、例えば、宿主防御（免疫応答）の全体的な増強を生じる、樹状細胞からのサイトカイン産生の増加を引き起こす免疫系の活性化に有効な量である。
【０４３０】
化合物によって「抗原に対する免疫応答を増強すること」とは、この化合物が存在しない場合と比較した、免疫応答の増強をいう。増強した免疫応答を誘発する組成物は、一般的に、抗原を含有するが、１つ以上の低分子免疫増強因子の化合物を含まない組成物より大きい免疫応答を誘発する、抗原および低分子免疫増強因子の化合物を含有する組成物である。この実施形態において、この化合物は、例えば、ワクチン組成物およびワクチンの方法において使用するためのアジュバントとして機能する。
【０４３１】
「細胞増殖に関連した疾患」としては、神経線維腫症、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖糖尿病網膜症（ＰＤＲ）、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、血管形成、および内毒素性ショックと関連する疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３２】
用語「有効量」は、所望の生物学的効果を実現するのに必要であるか、または十分な量である。例えば、感染性の障害を処置するための化合物の有効量は、感染因子の曝露において抗原特異的免疫応答を引き起こすのに必要な量であり得る。有効量は、例えば、処置される状態、被験体の体重および疾患の重症度に依存して変動し得る。当業者は、過度の実験を行うことなく経験的に有効量を容易に決定し得る。
【０４３３】
本明細書中で使用される場合、「処置のための有効量」とは、状態（例えば、疾患段階）の進行を軽減する（ｐａｌｌｉａｔｅ）か、寛解させるか、安定化するか、覆すかまたは遅らせるのに十分な量をいう。
【０４３４】
「規則的な投与」または「規則的に投与される」への言及は、既存の治療のための公知の投薬レジメンと比較して、より低い薬物濃度において頻度が増加する投薬レジメンを参照する。規則的な投与は、最大耐量（ＭＴＤ）における間欠的な（頻度が低い）投与を含む細胞傷害性薬剤の代表的な投薬と異なる。
【０４３５】
「被験体」または「患者」は、ヒト、またはイヌ、ネコ、ポケットペット（ｐｏｃｋｅｔ  ｐｅｔ）、マーモセット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ゾウ、キリン、ニワトリ、ライオン、サル、フクロウ、ラット、リス、ホソロリス、およびマウスが挙げられる脊椎動物を記載することを意味する。
【０４３６】
「ポケットペット」とは、例えば、ハムスター、チンチラ、フェレット、ラット、モルモット、スナネズミ、ウサギ、およびフクロモモンガのような、広いコートのポケットに収まり得る脊椎動物の群をいう。
【０４３７】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なエステル」は、インビボで加水分解し、ヒト体内で容易に加水分解して親化合物またはその塩を残すエステルを含むエステルをいう。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸、特に、アルカノン酸、アルケン酸、シクロアルカノン酸、およびアルカン二酸から誘導されるエステル基を含み、これらの各アルキル部分またはアルケニル部分は６個以下の炭素原子を好都合に有する。特定のエステルの代表的な例としては、これらに限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０４３８】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される「薬学的に受容可能な塩」の場合のように塩の形態で使用され得る。これらの塩としては、これらに限定されないが、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）; 硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルなど）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリルなど）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジル、および臭化フェネチルなど）などといった因子で四級化され得る。水溶性もしくは油溶性、または分散可能生成物が、それにより得られる。
【０４３９】
用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性応答、刺激応答、アレルギー応答などを有するヒトおよび低級動物の組織と接触させて使用するのに適し、妥当な危険性／受益率と釣り合い、意図された使用に効果的である本発明の化合物、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン性形態のプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」は、インビボで、例えば血液中での加水分解により、急速に変換されて本明細書中に記載する式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底した検討が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されている。例として、米国特許第６，２８４，７７２号に記載されるようなプロドラッグが使用され得る。
【０４４０】
記号
【０４４１】
【化４９】
2008504292.tif 000047
は、付加物の結合点を示すことが意図される。
【０４４２】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」への言及は、Ｆ原子、Ｃｌ原子、Ｂｒ原子、またはＩ原子をいう。
【０４４３】
語句「アルキル」は、置換および非置換アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を表す。この語句はまた、これらに限定されないが、例として与えられる次の：
【０４４４】
【化５０】
2008504292.tif 000048
などを含む直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含む。この語句はまた、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）、ならびに上記で規定するような直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されている環を含む。この語句はまた、多環式アルキル基（これらに限定されないが、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチル）、および上記で規定するような直鎖および分枝鎖アルキル基で置換された環を含む。語句アルキルはまた、炭素（または複数の炭素）または水素（または複数の水素）との１つ以上の結合が、これらに限定されないが、例えば、ハロゲン化物中のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ））；ならびに基中の酸素原子（例えば、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基）；基中の硫黄原子（例えば、チオール基、アルキル基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホキシド基）；基中の窒素原子（例えば、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミン）；基中のケイ素原子（例えば、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基中のケイ素原子）；そして、種々の他の基中の他のヘテロ原子など、非水素原子および非炭素原子との結合によって置換されている基を含む。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子、および５個のさらなる上記のようなヘテロ原子を有すると限定されるアルキル基である。より好ましいアルキル基は、１個〜５個の炭素原子、および２個のヘテロ原子を有する。用語「Ｃ１〜６アルキル」は、６個以下の炭素原子のアルキル基に限定されることを除き、アルキルと同じ意味を有する。用語「Ｃ２アルキル」は、２個の炭素原子を有するアルキル基を示す。
【０４４５】
語句「アリール」は、ヘテロ原子を含まない置換および非置換アリール基を表す。したがって、この語句は、これらに限定されないが、例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルなどの基を含む。アリール基はまた、芳香族炭素のうちの１つが、上記に（アルキルの規定で）記載する非炭素原子または非水素原子と結合しているアリール基を含み、また、アリール基の１つ以上の芳香族炭素が、本明細書中で規定されるような置換および／または非置換アルキル基、置換および／または非置換アルケニル基、または置換および／または非置換アルキニル基と結合しているアリール基を含む。これは、アリール基の２つの炭素原子が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の２つの原子と結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチル）を規定する結合配置（ｂｏｎｄｉｎｇ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を含む。したがって、語句「アリール」は、これらに限定されないが、特にトリル、およびヒドロキシフェニルを含む。用語「Ｃ６〜１０アリール」は、６個〜１０個の炭素原子のアリールに限定されることを除き、アリールと同じ意味を有する。
【０４４６】
語句「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除き、例えば上記に規定されるようなアルキル基に関して記載される直鎖および分枝鎖基ならびに環式基を表す。例としては、これらに限定されないが、特に、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。非炭素原子または非水素原子が、別の炭素と二重結合をしている炭素と結合する基、および非炭素原子または非水素原子のうちの１つが、別の炭素との二重結合に関与していない炭素と結合する基もまた含まれる。アルケニル基は、２個〜１５個の炭素原子、および４個のさらなる上記のようなヘテロ原子を有すると限定されるアルケニル基である。より好ましいアルケニル基は、２個〜５個の炭素原子、および２個のヘテロ原子を有する。用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２個〜６個の炭素原子のアルケニル基に限定されることを除き、アルケニルと同じ意味を有する。
【０４４７】
語句「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの置換または非置換アルコキシ基であって、結合点がオキシ基であり、アルキル基は上記で規定されるとおりであるものを表す。アルコキシ基は、１個〜２０個の炭素原子、および酸素原子を含む５個のさらなるヘテロ原子を有すると限定されるアルコキシ基である。より好ましいアルコキシ基は、１個〜５個の炭素原子、および酸素を含む２個のヘテロ原子を有する。用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、６個以下の炭素原子のアルコキシ基に限定されることを除き、アルコキシと同じ意味を有する。
【０４４８】
語句「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子の間に存在することを除き、例えば上記に規定されるようなアルキル基に関して記載される直鎖および分枝鎖の基を表す。例としては、これらに限定されないが、特に、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。非炭素原子または非水素原子が、別の炭素と三重結合をしている炭素と結合する基、および非炭素原子または非水素原子が、別の炭素との三重結合に関与していない炭素と結合するアルキニル基もまた含まれる。アルキニル基は、２個〜１５個の炭素原子、および４個のさらなる上記のようなヘテロ原子を有すると限定されるアルキニル基である。より好ましいアルキニル基は、２個〜５個の炭素原子、および２個のヘテロ原子を有する。用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２個〜６個の炭素原子のアルキニル基に限定されることを除き、アルキニルと同じ意味を有する。
【０４４９】
語句「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールを有する基であって、結合点がオキシ基であり、アリール基は上記で規定されるとおりであるものを表す。語句「Ｃ６〜１０アリールオキシ」は、６個〜１０個の炭素原子のアリールオキシ基に限定されることを除き、アリールオキシと同じ意味を有する。
【０４５０】
語句「トリハロメチル」は、メチル基の３つのＨ原子が、同じであるかまたは異なり得る３つのハロゲンで置換されているメチル基を表す。そのような基の１例は、メチル基の３つのＨ原子のすべてがＦ原子で置換されている−ＣＦ３基である。
【０４５１】
語句「Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル」は、１２個の炭素原子を有するエーテル基を表す。Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル基の１例には、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３がある。
【０４５２】
語句「Ｃ６〜１０アリールオキシ−Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜６アルキル基で結合している１６個以下の炭素原子、特に１０個以下の炭素原子のアリールエーテル基を表す。Ｃ６〜１０アリールオキシ−Ｃ１〜６アルキル基の１例には、プロポキシベンゼンがある。
【０４５３】
語句「Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜６アルキル基で結合している１６個以下の炭素原子、特に１０個以下の炭素原子のアリールアルキル基を表す。Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル基の１例には、トルエンがある。
【０４５４】
語句「ヘテロシクリル」は、単環式化合物、ニ環式化合物、および多環式化合物を含む芳香族環化合物、および非芳香族環化合物（これに限定されないが、例えば、キヌクリジル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ））であって、１つ以上がヘテロ原子（これらに限定されないが、例えば、Ｎ、Ｏ、およびＳ）である３つ以上の環員を含むものを表す。これらに限定されないが、ヘテロシクリル基の例としては：１個〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環（これらに限定されないが、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ  テトラゾリルなど））；１個〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員環（これらに限定されないが、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピぺリジニル、ピペラジニル）；１個〜４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基（これらに限定されないが、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル）；１個〜２個の酸素原子を含む不飽和３〜８員環（これに限定されないが、例えば，フラニル）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環（これらに限定されないが、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど））；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含む飽和３〜８員環（これに限定されないが、例えば、モルホリニル）；１個〜２個の酸素原子および１個〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾキサジニルなど））；１個〜３個の硫黄原子および１個〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環（これらに限定されないが、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど））；１個〜２個の硫黄原子および１個〜３個の窒素原子を含む飽和３〜８員環（これに限定されないが、例えば、チアゾロジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｄｉｎｙｌ））；１個〜２個の硫黄原子を含む飽和および不飽和３〜８員環（これらに限定されないが、例えば、チエニル、ジヒドロジチイニル（ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン）；１個〜２個の硫黄原子および１個〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環（これらに限定されないが、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど））、１���〜２個の酸素原子を含む縮合不飽和複素環（例えば、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）（例えば、１，３−ベンゾジオキソイル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｙｌ）など））；１個の酸素原子および１個〜２個の硫黄原子を含む不飽和３〜８員環（これに限定されないが、例えば、ジヒドロオキサチイニル（ｄｉｈｙｄｒｏｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ））；１個〜２個の酸素原子および１個〜２個の硫黄原子を含む飽和３〜８員環（例えば、１，４−オキサチアン（ｏｘａｔｈｉａｎｅ））；１個〜２個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル（ｂｅｎｚｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ））；ならびに１個の酸素原子および１個〜２個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環（例えば、ベンゾキサチイニル））が挙げられる。ヘテロシクリル基はまた、環中の１つ以上のＳ原子が、１つもしくは２つの酸素原子（スルホキシドおよびスルホン）と二重結合している上記のヘテロシクリル基を含む。例えば、ヘテロシクリル基は、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを含む。好ましいヘテロシクリル基は、５または６環員を含む。より好ましいヘテロシクリル基としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１つ以上のＯ原子と結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。「ヘテロシクリル」はまた、環員のうちの１つが、例えば、置換アルキル基および置換アリール基に関して上記するような非水素原子と結合している上記のようなヘテロシクリル基（本明細書中では「置換ヘテロシクリル」としても言及される）を表す。これらに限定されないが、例としては特に、２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチル  ピペラジニル、および２−クロロピリジルが挙げられる。ヘテロシクリル基は、２個〜１５個の炭素原子、および６個のさらなる上記のようなヘテロ原子を有すると限定されるヘテロシクリル基である。より好ましいヘテロシクリル基は、３個〜５個の炭素原子、および２個のヘテロ原子を有する。
【０４５５】
用語「置換」は、規定されないが当該技術分野において周知である基（例えば、フェニル）に適用される場合、アルキルの規定の中で記載するような任意の付加物に関する意味と同じ意味を有する。いくつかの好ましい置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキシアミジノ（ｏｘａｍｉｄｉｎｏ）、メトキシアミジノ（ｍｅｔｈｏｘａｍｉｄｉｎｏ）、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシ、ホルミル、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、アルキルアミノ、シアノアルキル、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェートなどが挙げられる。例えば、１つの好ましい「置換Ｃ１〜６アルキル」は、ｔｅｒｔ−ブタノールである。
【０４５６】
置換基は、それ自体が一度、置換され得る。例えば、アリール基のアルコキシ置換基は、ハロゲン、オキソ基、アリール基などで置換され得る。置換基へと置換される基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、オキソ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリール、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、またはシクロアルキルであり得、ここでＲは、典型的に、水素、ヒドロキシ、またはＣ１〜６アルキルである。
【０４５７】
置換された置換基が、直鎖基を含む場合、この置換は、鎖内（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）か、または鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）のいずれかにおいて起こり得る。置換された置換基は、二重結合している炭素原子もしくはヘテロ原子の直鎖状、分枝状、または環状の配置であり得る。
【０４５８】
「ホスフェート」への言及は、−Ｏ−ＰＯ３を示し、結合点はオキソである。「ホスフェート」基がオキソ部分で結合する場合（例えば、ＣＨ３−Ｏ−ホスフェート）、このホスフェートの置換基は、−ＰＯ３（例えば、ＣＨ３−Ｏ−ＰＯ３）である。「ジホスフェート」基および「トリホスフェート」基は、トリホスフェート（ｔｒｉｐｈｏｐｈａｔｅ）について−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−Ｏ−ＰＯ３にあるように一緒になって結合したそれぞれ２つおよび３つのホスフェート部分である。
【０４５９】
ヒドロキシル基、アミノ基、およびスルフヒドリル基に関して、用語「保護」または「保護基」は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８１）で提示され、この文献中で提示される手順を使用して添加または除去され得る保護基など、当業者に公知である保護基で、望ましくない反応から保護されている官能基の形態を表す。保護ヒドロキシル基の例としては、これらに限定されないが、例えばヒドロキシル基と試薬との反応によって得られるようなシリルエーテル（これらに限定されないが、例えば、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン）；置換メチルおよびエチルエーテル（これらに限定されないが、例えば、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル（ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル）；エステル（これらに限定されないが、例えば、ベンゾイルギ酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、およびトリフルオロ酢酸エステル（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ））が挙げられる。保護アミン基の例としては、これらに限定されないが、ベンジルもしくはジベンジル、アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド）；イミド（例えば、フタルイミド、およびジチオコハク酸イミド）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アミンに対する保護基は、ベンジル基である。保護スルフヒドリル基の例としては、これらに限定されないが、チオエーテル（例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテル）；置換Ｓ−メチル誘導体（例えば、ヘミチオアセタール、ジチオアセタール、およびアミノチオアセタール）などが挙げられる。
【０４６０】
本発明において、本明細書中に記載するような３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、スタウロスポリンアナログ、誘導体化されたピリダジン、クロメン−４−オン、インドリノン、キナゾリン、ヌクレオシドアナログ、または他の低分子は、互変異性の現象を示し得るということ、および本明細書中の式の図は、可能性のある互変異性体の１つのみを示し得るということが理解されるべきである。本発明は、免疫調節活性を有するいずれの互変異性体をも包含し、いずれも式の図に使用された１つの互変異性体のみに限定されないことが理解されるべきである。
【０４６１】
また、本明細書中に記載するような特定の３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、スタウロスポリンアナログ、誘導体化されたピリダジン、クロメン−４−オン、インドリノン、キナゾリン、ヌクレオシドアナログ、または他の低分子が、非溶媒和の形態ばかりでなく溶媒和物、例えば、水和物などで存在し得ることも理解されるべきである。本発明は、免疫調節活性を有するそのような溶媒和物をすべて包含することが理解されるべきである。
【０４６２】
本発明はまた、１つ以上の原子が自然界で通常見出される原子質量数または質量数と異なる原子質量数または質量数を有する原子によって置換されるという事実を別とすれば、上記に開示した化合物と構造上は同一である同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体（例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ）が挙げられる。前記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、それらのプロドラッグ、ならびに該化合物および該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩が、本発明の範囲内にある。同位体で標識された特定の本発明の化合物、例えば、放射性同位体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃ）が組み込まれる本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４同位体（すなわち、１４Ｃ）は、調製が容易で検出性が高いために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性が高まることから確かな治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少）を提供し得、したがって、ある状況において好ましくなり得る。同位体で標識された本発明の化合物およびそれらのプロドラッグは、一般的に、公知または参照される手順を実行することにより、そして容易に利用可能な同位体で標識された試薬を、同位体で標識されていない試薬と置き換えることによって調製され得る。
【０４６３】
好ましい「サイトカイン」としては、ＩＬ  １−３０、ならびにＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＦＮ−α（ファミリー）、ＩＦＮ−β、およびＩＦＮ−γが挙げられる。
【０４６４】
「ＩＬ  １−３０」への言及は、
【０４６５】
【化５１】
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からなる群から選択されるインターロイキンサイトカインを示す。より好ましいインターロイキンとしては、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＬ−１３が挙げられる。
【０４６６】
「ケモカイン」への言及は：ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５およびＣＸＣＬ１６を含むＣＸＣケモカイン；ＸＣＬ１およびＸＣＬ２を含むＣケモカイン；ＣＸ３ＣＬ１を含むＣＸ３Ｃケモカイン；そしてＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ３Ｌ１、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９／ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７およびＣＣＬ２８を含むＣＣケモカインを示す。
【０４６７】
「同時（に）」は、別のものと同時にまたは並行して、起こるかまたは存在することを表す。
【０４６８】
本発明のいくつかの局面の範囲内であることが企図されるワクチン組成物は、さらなるアジュバントを含み得る。この組成物の有効性を増強させるアジュバントとしては、アジュバントとして、以下が挙げられるがこれらに限定されない：（１）アルミニウム塩（ミョウバン）（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムなど）；（２）水中油型エマルジョン処方物（ムラミルペプチドまたは細菌細胞壁成分のような他の特定の免疫刺激剤を有するかまたは有さない）（例えば、（ａ）５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ  ８０、および０．５％Ｓｐａｎ８５を含み（必要に応じて種々の量のＭＴＰ−ＰＥを含む）、マイクロフルイダイザーを用いて１ミクロン未満の粒子へと処方された、ＭＦ５９ＴＭ（登録商標）（ＷＯ  ９０／１４８３７）、（ｂ）１ミクロン未満のエマルジョンへとマイクロフルイダイズされたかまたはより大きな粒子サイズのエマルジョンを作製するためにボルテックスされたかのいずれかの、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ  ８０、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１およびｔｈｒ−ＭＤＰを含むＳＡＦ、ならびに（ｃ）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ  ８０、ならびにモノホスホリピドＡ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）および細胞壁骨格（ＣＷＳ）からなる群より選択される１以上の細菌細胞壁成分、好ましくは、ＭＰＬ＋ＣＷＳ（ＤｅｔｏｘＴＭ）を含む、ＲｉｂｉＴＭアジュバントシステム（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，ＭＴ））；（３）サポニンアジュバント（例えば、ＱＳ２１またはＳｔｉｍｕｌｏｎＴＭ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，ＭＡ）が用いられ得る）またはそれから作製された粒子（例えば、ＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体））このＩＳＣＯＭＳは、付加的な洗浄剤を欠き得る（例えば、ＷＯ  ００／０７６２１））；（４）完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）および不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；（５）サイトカイン（例えば、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２（ＷＯ  ９９／４４６３６）など）、インターフェロン（例えば、ガンマインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など）など）；（６）必要に応じて、肺炎双球菌の糖と共に使用される場合、実質的にミョウバンの非存在下で、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）または３−Ｏ−ジアシレートＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）（例えば、ＧＢ−２２２０２１、ＥＰ−Ａ−０６８９４５４）（例えば、ＷＯ  ００／５６３５８）；およびＲＣ５２９（７）例えば、ＱＳ２１および／または水中油型エマルジョンと３ｄＭＰＬとの組み合わせ（例えば、ＥＰ−Ａ−０８３５３１８）；（８）ＣｐＧモチーフを含む（すなわち、必要に応じてシトシンの代わりに使用される５メチルシトシンと共に少なくとも１つのＣＧジヌクレオチド含む）オリゴヌクレオチド；（９）ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル（例えば、ＷＯ  ９９／５２５４９）；（１０）オクトキシノールと組み合せたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面���性剤（ＷＯ  ０１／２１２０７）もしくは少なくとも１つのさらなる非イオン性の界面活性剤（例えば、オクトキシノール）と組み合せた、ポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤またはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤（ＷＯ  ０１／２１１５２）；（１１）サポニンおよび免疫刺激オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）（ＷＯ  ００／６２８００）；（１２）免疫刺激剤および金属塩の粒子（例えば、ＷＯ  ００／２３１０５）；（１３）サポニンおよび水中油型エマルジョン（例えば、ＷＯ  ９９／１１２４１）；（１４）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＝ＩＬ−１２（必要に応じて＋ステロール）（例えば、ＷＯ  ９９／５７６５９）（１４）組成物の有効性を増強する免疫刺激剤として作用する他の物質。１つの特定の実施形態において、ミョウバン（特に、リン酸アルミニウムおよび／または水酸化物アルミニウム）およびＭＦ５９が、糖類抗原との使用のために好ましい。
【０４６９】
いくつかの局面において、本発明はまた、ワクチン組成物を投与する方法に関する。このワクチンは、免疫応答を刺激するのに有効な量で投与される。有効量を構成する量は、とりわけ、使用される特定のワクチン、投与される特定のアジュバント化合物およびそれらの量、増強されるべき免疫応答（体液媒介性または細胞媒介性）、（例えば、抑制された、易感染性の、刺激された）免疫系の状態、および所望の治療結果に依存する。したがって、一般的に、このワクチンの有効量を構成する量を示すことは、実際的ではない。しかし、当業者は、このような因子を熟慮することによって、適切な量を容易に決定し得る。
【０４７０】
本発明の組成物は、当業者に周知である従来の方法（例えば、経口、皮下、経鼻、局所）によって動物（例えば、哺乳動物であるヒトおよび非ヒト（例えば、ポケットペット、家禽などが挙げられる））に投与され得る。
【０４７１】
適切なワクチンとしては、体液媒介性免疫応答もしくは細胞媒介性免疫応答のいずれか、またはそれらの両方をもたらす任意の物質が挙げられるが、これらに限定されない。適切なワクチンは、生きたウイルス抗原および細菌抗原ならびに不活性化したウイルス抗原、腫瘍由来の抗原、原生生物抗原、生物体由来の抗原、真菌抗原、および細菌抗原、トキソイド、毒素、多糖類、タンパク質、糖タンパク質、ペプチドなどを含む。従来のワクチン（例えば、ＢＣＧ（生きた細菌）ワクチン、コレラワクチン、ペストワクチン、および腸チフス（殺傷した細菌）ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン、不活性化ポリオワクチン、および狂犬病（不活性化したウイルス）ワクチン、麻疹ワクチン、ムンプスワクチン、風疹ワクチン、経口ポリオワクチン、ＳＡＲＳワクチン、ならびに黄熱病（生きたウイルス）、百日咳およびジフテリア（トキソイド）、ヘモフィルスインフルエンザｂ、髄膜炎菌、および肺炎球菌（細菌性多糖類）に関連して使用されるワクチン）はまた、使用され得る。当該分野において公知であるか、または本明細書中に開示される抗原がまた、使用され得る。
【０４７２】
さらに、特定の現在実験的なワクチン（特に、強力な免疫応答を引き起こさない物質（例えば、組換えタンパク質、糖タンパク質、およびペプチド）もまた、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物に関連した使用を見出されることが、企図される。例示の実験的なサブユニット抗原としては、ウイルス性疾患（例えば、アデノウイルス、ＡＩＤＳ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、ネコの白血病、家禽ペスト、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、豚コレラ、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、日本脳炎、麻疹、パラインフルエンザ、狂犬病、ＲＳウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ロタウイルス、いぼ、および黄熱病）に関連した抗原が挙げられる。
【０４７３】
特定の抗原としては、以下が挙げられる：血清群ＢのＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ由来のタンパク質抗原（１−７）；血清群ＢのＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ由来の外膜小胞（ＯＭＶ）調製物（８、９、１０、１１）；血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５および／またはＹのＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ由来の糖類抗原（例えば、血清群Ｃ（１３）由来のオリゴ糖（１２））；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の糖類抗原（１４、１５、１６）；Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ由来の抗原（１、２、３）；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の抗原（１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３）；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｎｚａｔｉｓ由来の抗原（２４）；Ａ型肝炎ウイルス（例えば、不活性化したウイルス）由来の抗原（２５，２６）；Ｂ型肝炎ウイルス由来の抗原（例えば、表面抗原および／またはコア抗原（例えば、２６、２７））；Ｃ型肝炎ウイルス由来の抗原（２８）；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ由来の抗原（例えば、必要に応じてペルタクチンならびに／または凝集原２および凝集原３とも組み合わされる、Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ由来の百日咳ホロ毒素（ＰＴ）および線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）（２９，３０））；ジフテリア抗原（例えば、ジフテリアトキソイド（３１：第３章）（例えば、ＣＲＭ１９７変異体（３２）））；破傷風抗原（例えば、破傷風トキソイド（３１：第４章））；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ由来のタンパク質抗原（例えば、ＣａｇＡ（３３）、ＶａｃＡ（３３）、ＮＡＰ（３４）、ＨｏｐＸ（５）、ＨｏｐＹ（３５）および／またはウレアーゼ）；Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ由来の糖類抗原（１３）；Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ由来の抗原（３６）；ポリオ抗原（３７、３８）（例えば、ＩＰＶまたはＯＰＶ）；狂犬病抗原（例えば、凍結乾燥されて不活性化したウイルス（４０、ＲａｂＡｖｅｒｔＴＭ））；麻疹抗原、ムンプス抗原および／または風疹抗原（３１：第９章、第１０章、および第１１章）；インフルエンザ抗原（３１：第１９章）（例えば、赤血球凝集素および／またはノイラミニダーゼ表面タンパク質；Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ由来の抗原（４１）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）由来の抗原（４２、４３）；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ａ群連鎖球菌）由来の抗原（４３，４４、４５）；ならびにＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ由来の抗原（４６）。
【０４７４】
上記組成物は、上記の抗原の１つ以上を含有し得る。
【０４７５】
糖類抗原または炭水化物抗原が使用される場合、この抗原は、好ましくは、抗原性を増強するためにキャリアタンパク質と結合体化される（４７〜５６）。好ましいキャリアタンパク質は、細菌毒素または細菌トキソイド（例えば、ジフテリアトキソイドまたは破傷風トキソイド）である。ＣＲＭ１９７ジフテリアトキソイドが、特に好ましい。他の適切なキャリアタンパク質としては、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ外膜タンパク質（５７）、合成ペプチド（５８、５９）、熱ショックタンパク質（６０）、百日咳タンパク質（６１、６２）、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ由来のプロテインＤ（６３）、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ由来の毒素Ａまたは毒素Ｂ（６４）などが挙げられる。混合物が、血清群Ａおよび血清群Ｃの両方に由来する莢膜糖類を含有する場合、ＭｅｎＡ糖類：ＭｅｎＣ糖類の比（ｗ／ｗ）は、１より大きい（例えば、２：１、３：１、４：４、５：１、１０：１またはそれ以上）ことが好ましい。Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの異なる血清群由来の糖類は、同じかまたは異なるキャリアタンパク質に結合体化され得る。
【０４７６】
任意の適切な結合体化反応が、必要に応じて任意の適切なリンカーを用いて、使用され得る。毒素タンパク質抗原は、必要に応じて無毒化され得る（例えば、化学的手段および／または遺伝的手段による百日咳毒素の無毒化（３０））。ジフテリア抗原が上記組成物中に含有される場合、破傷風抗原および百日咳抗原を含むことがまた、好ましい。同様に、破傷風抗原が含まれる場合、ジフテリア抗原および百日咳抗原を含むことがまた、好ましい。同様に、百日咳抗原が含まれる場合、ジフテリア抗原および破傷風抗原を含むことがまた、好ましい。
【０４７７】
本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、添加剤（例えば、賦形剤）を含有し得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤としては、処理剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）ならびに薬物送達改変因子および薬物送達増強因子（ｅｎｈａｎｃｅｒ）（例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−（３−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点のワックス、イオン交換樹脂など、およびそれらの２つ以上の任意の組み合わせ）が挙げられる。他の適切な薬学的に受容可能な賦形剤は、本明細書中に参考として援用される「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載される。
【０４７８】
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、投与の意図された方法に適した任意の形態であり、この形態としては、例えば、溶液、懸濁物、またはエマルションが挙げられる。液体キャリアが、代表的に、溶液、懸濁物、またはエマルションを調製するのに使用される。本発明の実施における使用について企図される液体キャリアとしては、例えば、水、生理食塩水、薬学的に受容可能な有機溶媒、薬学的に受容可能な油または薬学的に受容可能な脂肪など、およびそれらの２つ以上の混合物が挙げられる。この液体キャリアは、他の適切な薬学的に受容可能な添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、栄養分、緩衝液、保存剤、懸濁剤、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、粘度調整剤、安定剤など）を含み得る。適切な有機溶媒としては、例えば、一価アルコール（例えば、エタノール）および多価アルコール（例えば、グリコール）が挙げられる。適切な油としては、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、綿実油などが挙げられる。非経口投与のために、このキャリアはまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど）であり得る。本発明の組成物はまた、微粒子、マイクロカプセルなど、およびそれらの２つ以上の任意の組み合わせの形態であり得る。
【０４７９】
本発明の化合物および組成物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野において公知であるように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散される単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る、任意の非毒性の、生理学的に受容可能であり、かつ代謝可能な脂質が、使用され得る。リポリーム形態にある本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当該分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｗ．、ｐ．３３以下参照、（１９７６）を参照のこと
他の添加剤としては、当該分野で公知であるか、または本明細書中に列挙される免疫刺激剤が挙げられる。免疫刺激性のオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドは、ＰＣＴ  ＷＯ  ９８／５５４９５およびＰＣＴ  ＷＯ  ９８／１６２４７に記載される。米国特許出願第２００２／０１６４３４１号は、非メチル化ＣｐＧジヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）および非核酸アジュバントを含むアジュバントを記載する。米国特許出願第２００２／０１９７２６９号は、抗原、抗原性ＣｐＧ−ＯＤＮおよびポリカチオン性ポリマーを含有する組成物を記載する。例えば、米国特許第５，０２６，５４６号；同第４，８０６，３５２号；および同第５，０２６，５４３号に記載されるような、当該分野において記載される他の免疫刺激性の添加剤が、使用され得る。さらに、ＵＳＳＮ  １０／８１４４８０およびＵＳＳＮ  ６０／５８２６５４に記載されるようなＳＭＩＰ化合物が、本発明の組成物との、有効な同時投与因子（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）または組み合わせとして企図される。
【０４８０】
例えば、Ｌｅｅ、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｐｐ．１５５−１９８ならびにＲｏｎおよびＬａｎｇｅｒ、「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ｐｐ．１９９−２２４、「Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２に記載される、拡散制御マトリックスシステムまたは浸食（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）システムのような徐放送達システムが、使用され得る。このマトリックスは、例えば、インサイチュおよびインビボで自発的に分解（例えば、加水分解または（例えば、プロテアーゼによる）酵素的切断によって）し得る生分解性材料であり得る。この送達システムは、例えば、天然に存在するか、もしくは合成のポリマーまたはコポリマー（例えば、ヒドロゲルの形態である）であり得る。切断可能な結合を有する例示的なポリマーとしては、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、多糖類、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカルボネート）およびポリ（ホスファゼン）が挙げられる。
【０４８１】
本発明の化合物は、所望されるような従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投薬単位処方物において、経腸的か、経口的か、非経口的か、舌下か、吸入スプレーによってか、直腸か、または局所に投与され得る。例えば、投与の適切な様式としては、経口、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮、経粘膜、イオン泳動、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌ）、直腸などが挙げられる。局所投与はまた、経皮投与（例えば、経皮パッチまたはイオン泳動デバイス）の使用を含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「非経口的な」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射技術または注入技術が含まれる。
【０４８２】
注射用調製物（例えば、滅菌した注射用水性懸濁物または滅菌した注射用油性懸濁物）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術によって処方され得る。滅菌した注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒における、滅菌した注射用溶液または滅菌した注射用懸濁物であり得る（例えば、１，３−プロパンジオール中の溶液のような）。共通して、利用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に利用される。この目的のために、任意の無菌不揮発性油が、利用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射用の調製物における使用が見出される。
【０４８３】
薬物の直腸投与のための坐剤は、その薬物と適切な非刺激性の賦形剤（例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコール）とを混合することによって調製され得る。この賦形剤は、常温において固体であるが、直腸の温度において液体であり、したがって直腸において融解し、そして薬物を放出する。
【０４８４】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、および顆粒剤が挙げられ得る。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の慣行として、不活性な希釈剤以外にさらなる物質（例えば、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム））を含み得る。カプセル、錠剤、および丸剤の場合において、その投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。さらに、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングによって調製され得る。
【０４８５】
経口投与のための液体投薬形態としては、当該分野において一般的に使用される不活性な希釈剤（例えば、水）を含む、薬学的に受容可能なエマルション、溶液、懸濁物、シロップ、およびエリキシルが挙げられ得る。このような組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリン、ならびに甘味料、香料、および芳香剤）を含有し得る。
【０４８６】
本発明の化合物の有効量は、一般的に、本明細書中に記載される障害を検出可能に処置するのに十分な任意の量を含む。
【０４８７】
本発明に従った被験体の上首尾の処置は、医学的または生物学的な障害に苦しむ被験体において、例えば、障害のさらなる進行を停止するか、または障害を予防する、症状の減少または軽減の誘発をもたらし得る。
【０４８８】
単一投薬形態を生産するためにキャリア材料と混合され得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に依存して変動する。しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、利用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ、および療法を受ける特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存することが、理解される。所定の状況に対する治療有効量は、慣習的な実験によって容易に決定され得、そしてそれは、通常の臨床家の技術および判断の範囲内である。
【０４８９】
本発明の組成物は、本発明の治療方法、予防方法、または診断方法において使用するために、１つ以上の抗原と組み合わせて投与され得る。好ましい抗原としては、下に列挙されるものが挙げられる。さらに、本発明の組成物は、下に列挙される微生物のいずれかによって引き起こされる感染を処置するか、または予防するために使用され得る。
【０４９０】
下に記載される抗原との組み合わせに加えて、本発明の組成物はまた、本明細書中に記載されるようなアジュバントと組み合わされ得る。本発明で使用するための抗原としては、下に示される以下の抗原の１つ以上、または下に示される病原体の１つ以上に由来する抗原が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９１】
（Ａ．細菌抗原）
本発明における使用に適した細菌抗原としては、細菌から単離され得るか、精製され得るか、または得られ得る、タンパク質、多糖類、リポ多糖類、および外膜小胞が挙げられる。さらに、細菌抗原としては、細菌溶解物および不活性化した細菌の処方物が挙げられ得る。細菌抗原は、組換え発現によって産生され得る。細菌抗原は、好ましくは、その生活環の少なくとも１つの段階の間にその細菌の表面に露出されるエピトープを含む。細菌抗原は、好ましくは、複数の血清型にわたって保存される。細菌抗原としては、下に示される細菌の１つ以上に由来する抗原、および以下に同定される特定の抗原の例が挙げられる。
【０４９２】
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ：髄膜炎抗原は、血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、および／またＢのＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓから精製されるか、または得られるタンパク質（例えば、参考文献１〜７において同定されるタンパク質）、糖類（多糖類、オリゴ糖またはリポ多糖類が挙げられる）、または外膜小胞（参考文献８、９、１０、１１）を含み得る。髄膜炎タンパク質抗原は、接着因子（ａｄｈｅｓｉｏｎｓ）、自己輸送体（ａｕｔｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）、毒素、Ｆｅ捕捉タンパク質、および膜関連タンパク質（好ましくは、完全な外膜タンパク質）から選択され得る。
【０４９３】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原は、Ｓｔｒｅｐｔｏｅｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来の糖類（多糖類またはオリゴ糖類が挙げられる）またはタンパク質を含み得る。糖類抗原は、血清型１、２、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、および３３Ｆから選択され得る。タンパク質抗原は、ＷＯ  ９８／１８９３１、ＷＯ  ９８／１８９３０、米国特許第６，６９９，７０３号、同第６，８００，７４４号、ＷＯ  ９７／４３３０３、およびＷＯ  ９７／３７０２６において同定されたタンパク質から選択され得る。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質は、ポリヒスチジン三つ組（Ｐｏｌｙ  Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  Ｔｒｉａｄ）ファミリー（ＰｈｔＸ）、コリン結合タンパク質ファミリー（ＣｂｐＸ）、ＣｂｐＸ短縮物、ＬｙｔＸファミリー、ＬｙｔＸ短縮物、ＣｂｐＸ短縮物−ＬｙｔＸ短縮物キメラタンパク質、ニューモリシン（Ｐｌｙ）、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐ１２８、Ｓｐ１０１、Ｓｐ１３０、Ｓｐ１２５またはＳｐ１３３から選択され得る。
【０４９４】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ａ群連鎖球菌）：  Ａ群連鎖球菌抗原は、ＷＯ  ０２／３４７７１またはＷＯ  ２００５／０３２５８２において同定されたタンパク質（ＧＡＳ  ４０が挙げられる）、ＧＡＳ  Ｍタンパク質のフラグメントの融合体（ＷＯ  ０２／０９４８５１、およびＤａｌｅ、Ｖａｃｃｉｎｅ、（１９９９）、１７：１９３−２００、およびＤａｌｅ、Ｖａｃｃｉｎｅ、１４（１０）：９９４−９４８に記載されるものが挙げられる）フィブロネクチン結合タンパク質（Ｓｆｂ  １）、連鎖球菌性ヘム関連タンパク質（Ｓｈｐ）、およびストレプトリシンＳ（ＳａｇＡ）を含み得る。
【０４９５】
Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ：Ｍｏｒａｘｅｌｌａ抗原は、ＷＯ  ０２／１８５９５およびＷＯ  ９９／５８５６２において同定された抗原、外膜タンパク質抗原（ＨＭＷ−ＯＭＰ）、Ｃ−抗原、および／またはＬＰＳを含む。
【０４９６】
Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ：百日咳抗原は、必要に応じてペルタクチンならびに／または凝集原２抗原および凝集原３抗原とも組み合わされる、Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ由来の百日咳（ｐｅｔｕｓｓｉｓ）ホロ毒素（ＰＴ）および線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）を含む。
【０４９７】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ：Ｓｔａｐｈ  ａｕｒｅｕｓ抗原は、必要に応じて非毒性の組換え体と結合体化されるＳ．ａｕｒｅｕｓ５型および８型の莢膜多糖類、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ体外毒素Ａ（例えば、ＳｔａｐｈＶＡＸＴＭ）もしくは表面タンパク質に由来する抗原、インべーシン（ロイコシジン、キナーゼ、ヒアルロニダーゼ）、食作用の飲み込みを阻害する表面因子（莢膜、プロテインＡ）、カロテノイド、カタラーゼ産生、プロテインＡ、凝固酵素、凝固因子、および／または真核生物の細胞膜を溶解する膜障害性毒素（必要に応じて無毒化される）（ヘモリシン、ロイコトキシン、ロイコシジン）を含む。
【０４９８】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ：Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ抗原は、粘液関連抗原（ＳＡＡ）を含む。
【０４９９】
Ｔｅｔａｎｕｓ：破傷風抗原は、破傷風トキソイド（ＴＴ）（好ましくは、本発明の組成物との組み合わせ／結合体化においてキャリアタンパク質として使用される）を含む。
【０５００】
Ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ：ジフテリア抗原は、ジフテリア毒素（好ましくは、無毒化される）（例えば、ＣＲＭ１９７）を含み、さらに、ＡＤＰリボシル化を調節し得るか、阻害し得るか、またはＡＤＰリボシル化に関連し得る抗原が、本発明の組成物との組み合わせ／同時投与／結合体化について企図され、ジフテリアトキソイドは、好ましくは、キャリアタンパク質として使用される。
【０５０１】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ（Ｈｉｂ）：Ｈｉｂ抗原は、Ｈｉｂ糖類抗原を含む。
【０５０２】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ抗原は、内毒素Ａ、Ｗｚｚタンパク質、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＬＰＳ（より具体的に、ＰＡＯ１（Ｏ５血清型）から単離されたＬＰＳ）、および／または外膜タンパク質Ｆ（ＯｐｒＦ）（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００１年５月；６９（５）：３５１０−３５１５）が挙げられる外膜タンパク質を含む。
【０５０３】
Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ（レジオネラ症）：Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ抗原は、必要に応じて、破壊されたａｓｄ遺伝子を有する細胞株から得られ得る（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、１９９８年５月；６６（５）：１８９８）。
【０５０４】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）：Ｂ群連鎖球菌抗原は、ＷＯ  ０２／３４７７１、ＷＯ  ０３／０９３３０６、ＷＯ  ０４／０４１１５７、またはＷＯ  ２００５／００２６１９において同定されたタンパク質または糖類抗原（タンパク質ＧＢＳ  ８０、ＧＢＳ  １０４、ＧＢＳ  ２７６およびＧＢＳ  ３２２が挙げられ、そして血清型Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ／ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩに由来する糖類抗原が挙げられる）を含む。
【０５０５】
Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ：Ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ抗原は、Ｐｏｒ（すなわち、ポーリン）タンパク質（例えば、ＰｏｒＢ（Ｚｈｕら、Ｖａｃｃｉｎｅ、（２００４）、２２：６６０−６６９を参照のこと）、転移する結合タンパク質（例えば、ＴｂｐＡおよびＴｂｐＢ（Ｐｒｉｃｅら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、（２００４）、７１（１）：２７７−２８３）、混濁タンパク質（例えば、Ｏｐａ）、還元−改変可能タンパク質（Ｒｍｐ）、および外膜小胞（ＯＭＶ）調製物（Ｐｌａｎｔｅら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、（２０００）、１８２：８４８−８５５を参照のこと）（例えば、Ｗ０９９／２４５７８、Ｗ０９９／３６５４４、Ｗ０９９／５７２８０、Ｗ００２／０７９２４３も参照のこと）を含む。
【０５０６】
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ：  Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ抗原は、血清型Ａ、Ｂ、ＢａおよびＣ（トラコーマ（失明の原因）の因子である）、血清型Ｌ１、Ｌ２およびＬ３（性病性リンパ肉芽腫に関連する）、ならびに血清型Ｄ〜Ｋに由来する抗原を含む。Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｓ抗原はまた、ＷＯ  ００／３７４９４、ＷＯ  ０３／０４９７６２、ＷＯ  ０３／０６８８１１、またはＷＯ  ０５／００２６１９において同定された抗原を含み得る。
【０５０７】
Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ（梅毒）：梅毒抗原は、ＴｍｐＡ抗原を含む。
【０５０８】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ（軟性下疳を引き起こす）：Ｄｕｃｒｅｙｉ抗原は、外膜タンパク質（ＤｓｒＡ）を含む。
【０５０９】
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ：抗原は、三糖類の繰り返しまたは他の米国特許第６，７５６，３６１号に提供されるＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ由来の抗原を含む。
【０５１０】
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ：Ｈ  ｐｙｌｏｒｉ抗原は、Ｃａｇ、Ｖａｃ、Ｎａｐ、ＨｏｐＸ、ＨｏｐＹおよび／またはウレアーゼ抗原を含む。
【０５１１】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ：抗原は、Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ抗原の１６０ｋＤａのヘマグルチニンを含む。
【０５１２】
Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ：抗原は、ＬＰＳ（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００２年８月；７０（８）：４４１４）を含む。
【０５１３】
Ｅ．ｃｏｌｉ：Ｅ．ｃｏｌｉ抗原は、腸毒性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）、凝集型付着性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＡｇｇＥＣ）、分散型付着性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＤＡＥＣ）、腸病原性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＰＥＣ）、および／または腸出血性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＨＥＣ）に由来し得る。
【０５１４】
Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ（炭疽）：Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ抗原は、必要に応じて無毒化され、そしてＡ成分（致死因子（ＬＦ）および浮腫因子（ＥＦ）（これらの両方は、保護抗原（ＰＡ）として公知である共通のＢ成分を共有し得る））から選択され得る。
【０５１５】
Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ（ペスト）：ペスト抗原は、Ｆ１莢膜抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００３年６月；７１（１）：３７４−３８３）、ＬＰＳ（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、１９９９年１０月；６７（１０））、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ  Ｖ抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ、１９９７年１１月；６５（１１）：４４７６−４４８２）を含む。
【０５１６】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：結核抗原は、リポタンパク質、ＬＰＳ、ＢＣＧ抗原、必要に応じてカチオン性脂質小胞中に処方される抗原８５Ｂ（Ａｇ８５Ｂ）および／もしくはＥＳＡＴ−６の融合タンパク質（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００４年；７２（１０）：６１４８）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍｔｂ）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ関連抗原（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｅａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．、２００４年８月２４日；１０１（３４）：１２６５２）、ならびに／またはＭＰＴ５１抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００４年７月；７２（７）：３８２９）を含む。
【０５１７】
Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ：抗原は、外膜タンパク質Ａおよび／または外膜タンパク質Ｂ（ＯｍｐＢ）が挙げられる外膜タンパク質（ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．、２００４年１１月１日；１７０２（２）：１４５）、ＬＰＳ、および表面タンパク質抗原（ＳＰＡ）（Ｊ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．、１９８９年６月；第２補遺：８１）を含む。
【０５１８】
Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ：Ｌ．ｎｉｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来する抗原は、好ましくは、本発明の結合体／関連組成物の細胞質内送達のためのキャリア／ベクターとして使用される。
【０５１９】
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：抗原は、ＷＯ  ０２／０２６０６において同定された抗原を含む。
【０５２０】
Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ：抗原は、プロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ（特に、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ  ＩＩのリポ多糖類）、Ｏ１  Ｉｎａｂａ  Ｏ特異的多糖類、Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａ  ０１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原（Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００３年１０月；７１（１０）：５４９８−５０４）、および／または閉鎖帯毒素（Ｚｏｔ）を含む。
【０５２１】
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉ（腸チフス）：抗原は、莢膜多糖類（好ましくは、結合体（Ｖｉ、すなわち、ｖａｘ−ＴｙＶｉ）を含む。
【０５２２】
Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ（ライム病）：抗原は、リポタンパク質（例えば、ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、ＯｓｐＣおよびＯｓｐＤ）、他の表面タンパク質（例えば、ＯｓｐＥ関連タンパク質（Ｅｒｐｓ）、デコリン結合タンパク質（例えば、ＤｂｐＡ）、および抗原性可変ＶＩタンパク質（例えば、Ｐ３９およびＰ１３（完全な膜タンパク質、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ．、２００１年５月；６９（５）：３３２３−３３３４）に関連した抗原）、ＶＩｓＥ抗原変異タンパク質（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１９９９年１２月；３７（１２）：３９９７）を含む。
【０５２３】
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ：抗原は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ外膜タンパク質（ＯＭＰ）を含む。
【０５２４】
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ：抗原は、ＯＭＰ  Ａが挙げられるＯＭＰ、または必要に応じて破傷風トキソイドと結合体化した多糖類を含む。
【０５２５】
特に言及されない場合、本発明のさらなる細菌抗原は、上記のいずれかの莢膜抗原、多糖類抗原またはタンパク質抗原であり得る。さらなる細菌抗原はまた、外膜小胞（ＯＭＶ）調製物を含み得る。さらに、抗原は、上述の細菌のいずれかの生きたバリエーション、弱毒化したバリエーション、分裂したバリエーション、および／または精製したバリエーションを含む。本発明の細菌由来の抗原または微生物由来の抗原は、グラム陰性またはグラム陽性および好気性または嫌気性であり得る。
【０５２６】
さらに、あらゆる上記の細菌由来の糖類（多糖類、ＬＰＳ、ＬＯＳまたはオリゴ糖）は、別の因子または抗原（例えば、キャリアタンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７））に結合体化される。このような結合体化は、米国特許第５，３６０，８９７号およびＣａｎ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１９８４年５月；６２（５）：２７０−５に提供されるような、タンパク質上のアミノ基への糖類上のカルボニル部分の還元的アミノ化によって達成される、直接的な結合体化であり得る。あるいは、これらの糖類は、例えば、スクシンイミド連結またはＢｉｏｃｏｉｉｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、１９９６およびＣＲＣ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ、１９９３に提供される他の連結を用いたリンカーによって結合体化され得る。
【０５２７】
（Ｂ．ウイルス抗原）
本発明に使用するのに適したウイルス抗原としては、不活性化した（または殺傷した）ウイルス、弱毒化したウイルス、分裂したウイルス処方物、精製したサブユニット処方物、ウイルスから単離され得るか、精製され得るか、または得られ得るウイルスタンパク質、およびウイルス様粒子（ＶＬＰ）が挙げられる。ウイルス抗原は、細胞培養において増殖されたか、または組換え発現されたウイルスに由来し得る。ウイルス抗原は、好ましくは、その生活環の少なくとも１つの段階の間にそのウイルスの表面に露出されるエピトープを含む。ウイルス抗原は、好ましくは、複数の血清型にわたって保存される。ウイルス抗原としては、下に示されるウイルスの１つ以上に由来する抗原、および下で同定される特定の抗原の例が挙げられる。
【０５２８】
オルソミクソウイルス：ウイルス抗原は、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型およびインフルエンザＣ型）に由来し得る。オルソミクソウイルス抗原は、ヘマグルチニン（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質（Ｍ１）、膜タンパク質（Ｍ２）、転写酵素成分（ＰＢ１、ＰＢ２およびＰＡ）の１つ以上が挙げられるウイルスタンパク質の１つ以上から選択され得る。好ましい抗原は、ＨＡおよびＮＡを含む。
【０５２９】
インフルエンザ抗原は、流行間（年間）のｆｌｕ株に由来し得る。あるいは、インフルエンザ抗原は、流行性の感染を引き起こす可能性を有する株（すなわち、現在広まっている株におけるヘマグルチニンと比較して新しいヘマグルチニンを有するインフルエンザ株、または鳥類の被験体において病原性であり、そしてヒト集団に水平に伝染する可能性を有するインフルエンザ株、またはヒトに対して病原性であるインフルエンザ株）に由来し得る。
【０５３０】
パラミクソウイルス科ウイルス：ウイルス抗原は、パラミクソウイルス科ウイルス（例えば、肺炎ウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）および麻疹ウイルス（麻疹）に由来し得る。
【０５３１】
肺炎ウイルス：ウイルス抗原は、肺炎ウイルス（例えば、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、ウシＲＳウイルス、マウス肺炎ウイルス、およびシチメンチョウ鼻気管炎ウイルス）に由来し得る。好ましくは、肺炎ウイルスは、ＲＳＶである。
【０５３２】
肺炎ウイルス抗原は、以下に挙げられるタンパク質の１つ以上から選択され得る：表面タンパク質融合体（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）および低分子疎水性タンパク質（ＳＨ）、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、ＰおよびＬならびに非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２。好ましい肺炎ウイルス抗原は、Ｆ、ＧおよびＭを含む。例えば、Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．、２００４年１１月；８５（Ｐｔ  １１）：３２２９を参照のこと。肺炎ウイルス抗原はまた、キメラウイルス中に処方されても、キメラウイルスに由来してもよい。例えば、キメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスは、ＲＳＶおよびＰＩＶの両方の成分を含み得る。
【０５３３】
パラミクソウイルス：ウイルス抗原は、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス１型〜４型（ＰＩＶ）、ムンプス、センダイウイルス、シミアンウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス、およびニューカッスル病ウイルス）に由来し得る。好ましくは、パラミクソウイルスは、ＰＩＶまたはムンプスである。パラミクソウイルス抗原は、以下のタンパク質の１つ以上から選択され得る：ヘマグルチニン−ノイラミニダーゼ（ＨＮ）、融合タンパク質Ｆ１およびＦ２、核タンパク質（ＮＰ）、リンタンパク質（Ｐ）、大（ｌａｒｇｅ）タンパク質（Ｌ）、およびマトリックスタンパク質（Ｍ）。好ましいパラミクソウイルスタンパク質としては、ＨＮ、Ｆ１およびＦ２が挙げられる。パラミクソウイルス抗原はまた、キメラウイルス中に処方されても、キメラウイルスに由来してもよい。例えば、キメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスは、ＲＳＶおよびＰＩＶの両方の成分を含み得る。市販されているムンプスワクチンは、一価形態または麻疹・風疹ワクチンとの組み合わせのいずれかにおいて、弱毒化した生のムンプスウイルスを含む（ＭＭＲ）。
【０５３４】
麻疹ウイルス：ウイルス抗原は、麻疹ウイルス（例えば、麻疹）に由来し得る。麻疹ウイルス抗原は、以下のタンパク質の１つ以上から選択され得る：ヘマグルチニン（Ｈ）、糖タンパク質（Ｇ）、融合因子（Ｆ）、大タンパク質（Ｌ）、核タンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼリンタンパク質（Ｐ）、およびマトリックス（Ｍ）。市販されている麻疹ワクチンは、ムンプスおよび風疹との組み合わせにおいて、代表的に弱毒化した生の麻疹ウイルスを含む（ＭＭＲ）。
【０５３５】
ピコルナウイルス：ウイルス抗原は、ピコルナウイルス（例えば、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパルナウイルス（Ｈｅｐａｒｎａｖｉｒｕｓ）、カーディオウイルスおよびアフトウイルス）に由来し得る。エンテロウイルス（例えば、ポリオウイルス）に由来する抗原が、好ましい。
【０５３６】
エンテロウイルス：ウイルス抗原は、エンテロウイルス（例えば、ポリオウイルス１型、２型または３型、コサッキーＡウイルス１型〜２２型および２４型、コサッキーＢウイルス１型〜６型、エコーウイルス（ＥＣＨＯウイルス）１型〜９型、エコーウイルス１１型〜２７型およびエコーウイルス２９型〜３４型ならびにエンテロウイルス６８〜７１）に由来し得る。好ましくは、エンテロウイルスは、ポリオウイルスである。エンテロウイルス抗原は、好ましくは、カプシドタンパク質ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３およびＶＰ４の１つ以上から選択される。市販されているポリオワクチンとしては、不活性化ポリオウイルスワクチン（ＩＰＶ）および／または経口ポリオウイルスワクチン（ＯＰＶ）が挙げられる。
【０５３７】
ヘパルナウイルス：ウイルス抗原は、ヘパルナウイルス（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ））に由来し得る。市販されているＨＡＶワクチンとしては、不活性化ＨＡＶワクチンが挙げられる。
【０５３８】
トガウイルス：ウイルス抗原は、トガウイルス（例えば、ルビウイルス、アルファウイルス、またはアルテリウイルス）に由来し得る。ルビウイルス（例えば、風疹ウイルス）に由来する抗原が、好ましい。トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３またはＮＳＰ−４から選択され得る。トガウイルス抗原は、好ましくは、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３から選択される。市販されている風疹ワクチンは、代表的に、ムンプスワクチンおよび麻疹ワクチンと組み合わせた、生きた低温順応ウイルスを含む（ＭＭＲ）。
【０５３９】
フラビウイルス：ウイルス抗原は、フラビウイルス（例えば、ダニ媒介脳炎（ＴＢＥ）、デング熱（１型、２型、３型または４型）、黄熱病、日本脳炎、西ナイル脳炎、セントルイス脳炎、ロシア春夏脳炎、ポーワッサン脳炎）に由来し得る。フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、およびＮＳ５から選択され得る。フラビウイルス抗原は、好ましくは、ＰｒＭ、ＭおよびＥから選択される。市販されているＴＢＥワクチンとしては、不活性化ウイルスワクチンが挙げられる。
【０５４０】
ペスチウイルス：ウイルス抗原は、ペスチウイルス（例えば、ウシウイルス性下痢症（ＢＶＤＶ）、古典的な豚コレラ（ＣＳＦＶ）またはボーダー病（ＢＤＶ））に由来し得る。
【０５４１】
ヘパドナウイルス：  ウイルス抗原は、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）に由来し得る。ヘパドナウイルス抗原は、表面抗原（Ｌ、ＭおよびＳ）、コア抗原（ＨＢｃ、ＨＢｅ）から選択され得る。市販されているＨＢＶワクチンとしては、表面抗原Ｓタンパク質を含むサブユニットワクチンが挙げられる。
【０５４２】
Ｃ型肝炎ウイルス：ウイルス抗原は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に由来し得る。ＨＣＶ抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ  ３４５−コアポリタンパク質、コア、および／または非構造領域由来のペプチド（Ｈｏｕｇｈｔｏｎら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、（１９９１）、１４：３８１）の１つ以上から選択され得る。
【０５４３】
ラブドウイルス：ウイルス抗原は、ラブドウイルス（例えば、リッサウイルス（狂犬病ウイルス）およびベシクロウイルス（ＶＳＶ））に由来し得る。ラブドウイルス抗原は、糖タンパク質（Ｇ）、核タンパク質（Ｎ）、大タンパク質（Ｌ）、非構造タンパク質（ＮＳ）から選択され得る。市販されている狂犬病ウイルスワクチンは、ヒト２倍体細胞または胎仔アカゲザル肺細胞で増殖する殺傷したウイルスを含む。
【０５４４】
カリシウイルス科；ウイルス抗原は、カリシウイルス科（例えば、ノーウォークウイルス）に由来し得る。
【０５４５】
コロナウイルス：ウイルス抗原は、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、トリ感染性気管支炎（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）、およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）。コロナウイルス抗原は、スパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）、マトリックス（Ｍ）、ヌクレオカプシド（Ｎ）、およびヘマグルチニン−エステラーゼ糖タンパク質（ＨＥ）から選択され得る。好ましくは、コロナウイルス抗原は、ＳＡＲＳウイルスに由来する。ＳＡＲＳウイルス抗原は、ＷＯ  ０４／９２３６０に記載される。
【０５４６】
レトロウイルス：ウイルス抗原は、レトロウイルス（例えば、オンコウイルス、レンチウイルスまたはスプマウイルス）に由来し得る。オンコウイルス抗原は、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２またはＨＴＬＶ−５に由来し得る。レンチウイルス抗原は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に由来し得る。レトロウイルス抗原は、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕ、およびｖｐｒから選択され得る。ＨＩＶ抗原は、ｇａｇ（ｐ２４ｇａｇおよびｐ５５ｇａｇ）、ｅｎｖ（ｇｐ１６０およびｇｐ４１）、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｒｅｖ、ｖｐｕ、小型タンパク質（好ましくは、ｐ５５  ｇａｇおよびｇｐ１４０ｖ欠失）から選択され得る。ＨＩＶ抗原は、以下の株の１つ以上に由来し得る：ＨＩＶＩＩＩｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４。
【０５４７】
レオウイルス：ウイルス抗原は、レオウイルス（例えば、オルソレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルス、またはコルチウイル）に由来し得る。レオウイルス抗原は、非構造タンパク質λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２、もしくはσ３、または非構造タンパク質σＮＳ、μＮＳ、もしくはσ１ｓから選択され得る。好ましいレオウイルス抗原は、ロタウイルスに由来し得る。ロタウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４（または分解産物ＶＰ５およびＶＰ８）、ＮＳＰ１、ＶＰ６、ＮＳＰ３、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４、またはＮＳＰ５から選択され得る。好ましいロタウイルス抗原は、ＶＰ４（または分解産物ＶＰ５およびＶＰ８）、およびＶＰ７を含む。
【０５４８】
パルボウイルス：ウイルス抗原は、パルボウイルス（例えば、パルボウイルスＢ１９）に由来し得る。パルボウイルス抗原は、ＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１およびＮＳ−２から選択され得る。好ましくは、パルボウイルス抗原は、カプシドタンパク質ＶＰ−２である。
【０５４９】
Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）：ウイルス抗原は、ＨＤＶに由来し得る（特に、ＨＤＶ由来のδ−抗原）（例えば、米国特許第５，３７８，８１４号を参照のこと）。
【０５５０】
Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）：ウイルス抗原は、ＨＥＶに由来し得る。
【０５５１】
Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）：ウイルス抗原は、ＨＧＶに由来し得る。
【０５５２】
ヒトヘルペスウイルス：ウイルス抗原は、ヒトヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン‐バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ７）、およびヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８））に由来し得る。ヒトヘルペスウイルス抗原は、最初期タンパク質（α）、初期タンパク質（β）、および後期タンパク質（γ）から選択され得る。ＨＳＶ抗原は、ＨＳＶ−１株またはＨＳＶ−２株に由来し得る。ＨＳＶ抗原は、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤおよびｇＨ、融合タンパク質（ｇＢ）、または免疫回避タンパク質（ｇＣ、ｇＥ、またはｇＩ）から選択され得る。ＶＺＶ抗原は、コアタンパク質、ヌクレオカプシドタンパク質、外被タンパク質、またはエンベロープタンパク質から選択され得る。弱毒化した生のＶＺＶワクチンは、市販されている。ＥＢＶ抗原は、初期抗原（ＥＡ）タンパク質、ウイルスカプシド抗原（ＶＣＡ）、および膜抗原（ＭＡ）の糖タンパク質から選択され得る。ＣＭＶ抗原は、カプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質（例えば、ｇＢおよびｇＨ）、および外被タンパク質から選択され得る。
【０５５３】
パポバウイルス：抗原は、パポバウイルス（例えば、パピローマウイルスおよびポリオーマウイルス）に由来し得る。パピローマウイルスは、ＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３および６５を含む。好ましくは、ＨＰＶ抗原は、血清型６、１１、１６または１８に由来する。ＨＰＶ抗原は、カプシドタンパク質（Ｌ１）および（Ｌ２）、もしくはカプシドタンパク質Ｅ１〜Ｅ７、またはそれらの融合体から選択され得る。ＨＰＶ抗原は、好ましくは、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）中に処方される。ポリオーマウイルス（Ｐｏｌｙｏｍｙａｖｉｒｕｓ  ｖｉｒｕｓｅｓ）は、ＢＫウイルスおよびＪＫウイルスを含む。ポリオーマウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２またはＶＰ３から選択され得る。
【０５５４】
Ｖａｃｃｉｎｅｓ、第４版（Ｐｌｏｔｋｉｎ  およびＯｒｅｎｓｔｅｉｎ編、２００４）；ＭｅｄｉｃａｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、第４版（Ｍｕｒｒａｙら編、２００２）；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第３版（Ｗ．Ｋ．Ｊｏｋｌｉｋ編、１９８８）；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、第２版（Ｂ．Ｎ．ＦｉｅｌｄｓおよびＤ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ編、１９９１）に含まれる抗原、組成物、方法、および微生物が、さらに提供され、これらは、本発明の組成物に関連して企図される。
【０５５５】
（真菌抗原）
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、真菌症の処置または予防を含む本発明の方法において使用するための真菌抗原と組み合わされる。ワクチンに関して、本明細書中で使用するための真菌抗原としては、以下に記載されるものが挙げられる：Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓによって引き起こされる白癬症（ｔｒｉｃｈｏｐｙｔｏｓｉｓ）の予防および処置に関する米国特許第４，２２９，４３４号および同第４，３６８，１９１号；動物（例えば、モルモット、ネコ、ウサギ、ウマおよび子ヒツジ）における皮膚糸状菌感染の予防のための広域スペクトル皮膚糸状菌ワクチンに関する米国特許第５，２７７，９０４号および同第５，２８４，６５２号（これらの抗原は、必要に応じてアジュバントと組み合わされる殺傷したＴ．ｅｑｕｉｎｕｉｎ、Ｔ．ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ（ｖａｒ．ｇｒａｎｕｌａｒｅ）、Ｍ．ｃａｎｉｓおよび／またはＭ．ｇｙｐｓｅｕｎｉを有効量で含む）；均質化し、ホルムアルデヒドで殺傷した真菌の有効量を含む白癬ワクチン（すなわち、キャリア中のＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ培養物）に関する米国特許第５，４５３，２７３号および同第６，１３２，７３３号；ピシウム感染症（ｐｙｔｈｉｏｓｉｓ）についての細胞外タンパク質および細胞内タンパク質に関する米国特許第５，９４８，４１３号。抗真菌ワクチン内で同定されたさらなる抗原としては、Ｒｉｎｇｖａｃ  ｂｏｖｉｓ  ＬＴＦ−１３０およびＢｉｏｖｅｔａが挙げられる。
【０５５６】
さらに、本明細書中で使用するための真菌抗原は、以下が挙げられるＤｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｒｅｓに由来し得る：
【０５５７】
【化５１−２】
2008504292.tif 000050
本発明の組成物と共に、抗原としてか、または抗原の誘導体化において使用するための真菌病原体は、以下を含む：
【０５５８】
【化５１−３】
2008504292.tif 000051
抗原が得られる他の真菌としては、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ  ｓｐｐ．、Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｍｏｎｏｌｉｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｐｐ．、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．、Ｐｉｔｈｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．、およびＣｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．が挙げられる。
【０５５９】
真菌抗原を産生するためのプロセスは、当該分野において周知である（米国特許６，３３３，１６４号を参照のこと）。好ましい方法において、細胞壁が、実質的に除去されたか、少なくとも部分的に除去された真菌細胞から入手可能な不溶性画分から抽出され、そして分離される可溶化された画分は、以下の工程を包含するプロセスにおいて特徴付けられる：生きている真菌細胞を得る工程；細胞壁が、実質的に除去されたか、少なくとも部分的に除去された真菌細胞を得る工程；細胞壁が、実質的に除去されたか、少なくとも部分的に除去された真菌細胞を破裂させる工程；不溶性画分を得る工程；およびこの不溶性画分から可溶化された画分を抽出し、そして分離する工程。
【０５６０】
（ＳＴＤ抗原）
本発明の実施形態は、細胞の感染前に中和され得る、微生物に対する予防的処置および治療的処置に関する組成物および方法に関する。特定の実施形態において、本発明の組成物および方法が実行され得る微生物（細菌、ウイルスおよび／または真菌）は、性感染症（ＳＴＤ）を引き起こす微生物および／または本発明の標的または抗原組成物であり得る抗原をその表面に提示する微生物が挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、組成物は、ウイルス性のＳＴＤまたは細菌性のＳＴＤに由来する抗原と組み合わせられる。細菌またはウイルスに由来する抗原が本発明の組成物と共に投与されて、とりわけ、以下のＳＴＤの少なくとも１つに対する保護を提供し得る：クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎（特に、ＨＣＶ）、性器いぼ、淋病、梅毒および／または軟性下疳（ＷＯ  ００／１５２５５を参照のこと）。
【０５６１】
別の実施形態において、本発明の組成物は、ＳＴＤの予防または処置のために、抗原と同時投与される。ＳＴＤに関連する以下のウイルスに由来する抗原（これらは、上でより詳細に記載される）は、本発明の組成物との同時投与について好ましい：肝炎（特に、ＨＣＶ）、ＨＰＶ、ＨＩＶ、またはＨＳＶ。
【０５６２】
さらに、ＳＴＤに関連する以下の細菌に由来する抗原（これらは、上でより詳細に記載される）は、本発明の組成物との同時投与について好ましい：Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｌｚｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ，Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、またはＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ。
【０５６３】
（呼吸器抗原）
本発明は、特に、感染および／または呼吸器のウイルス感染の１つ以上の症状を減少させるか、予防することによって、ウイルス、細菌、または真菌（例えば、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、ＰＩＶ、ＳＡＲＳウイルス、インフルエンザ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）が挙げられる呼吸性の病原体による感染を予防し、そして／または処置する方法を提供する。本明細書中に記載される抗原（例えば、呼吸器のウイルス、細菌または真菌に由来する抗原）を含有する組成物は、特定の呼吸器の微生物に曝露される危険にある個体、呼吸器の微生物に曝露された個体、または呼吸器のウイルス、細菌もしくは真菌に感染した個体に対して、本発明の組成物と共に投与される。本発明の組成物は、好ましくは、呼吸器の病原体の抗原と、同時に同時投与されるか、または同じ処方物中にある。この組成物の投与は、呼吸器感染の発生率および／または１つ以上の重症度の減少をもたらす。
【０５６４】
（腫瘍抗原）
本発明の１つの実施形態は、本発明の組成物に関連した腫瘍抗原または癌抗原を含む。腫瘍抗原は、例えば、ペプチド含有腫瘍抗原（例えば、ポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原）であり得る。腫瘍抗原はまた、例えば、糖類含有腫瘍抗原（例えば、糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原）であり得る。さらに、腫瘍抗原は、例えば、ポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原（例えば、ＲＮＡ構築物またはＤＮＡベクター構築物（例えば、プラスミドＤＮＡ））であり得る。
【０５６５】
本発明の実施に適した腫瘍抗原は、広範な種々の分子（例えば、（ａ）例えば、８〜２０アミノ酸長の範囲であり得るが、この範囲外の長さもまた、一般的である）ポリペプチド、リポポリペプチドおよび糖タンパク質を含むポリペプチド含有腫瘍抗原、（ｂ）多糖類、ムチン、ガングリオシド、糖脂質および糖タンパク質を含む糖類含有腫瘍抗原、ならびに（ｃ）抗原性ポリペプチドを包含するポリヌクレオチド）を包含する。
【０５６６】
上記腫瘍抗原は、例えば、（ａ）癌細胞に関連した完全長の分子、（ｂ）欠失部分、付加部分および／または置換部分を有する分子を含む、癌細胞に関連した完全長の分子のホモログおよび改変形態、ならびに（ｃ）癌細胞に関連した完全長の分子のフラグメントであり得る。腫瘍抗原は、組換え形態で提供され得る。腫瘍抗原としては、例えば、ＣＤ８＋リンパ球によって認識されるクラスＩ制限性の抗原またはＣＤ４＋リンパ球によって認識されるクラスＩＩ制限性の抗原が挙げられる。
【０５６７】
多くの腫瘍抗原は、当該分野において公知であり、それらとしては、以下が挙げられる：（ａ）癌−精巣抗原（例えば、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１）、およびＲＡＧＥファミリー、ＢＡＧＥファミリー、ＧＡＧＥファミリーおよびＭＡＧＥファミリーのポリペプチド（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、およびＭＡＧＥ−１２）（これらは、例えば、黒色腫、肺、頭部および頚部、ＮＳＣＬＣ、乳、胃腸、および膀胱の腫瘍に取り組むために使用され得る）、（ｂ）変異抗原（例えば、ｐ５３（種々の固形腫瘍（例えば、結腸直腸の癌、肺癌、頭部および頚部の癌に関連する）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓癌および結腸直腸の癌に関連する）、ＣＤＫ４（例えば、黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば、黒色腫に関連する）、カスパーゼ−８（例えば、頭部および頚部の癌に関連する）、ＣＩＡ  ０２０５（例えば、膀胱癌に関連する）、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、βカテニン（例えば、黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ  ０２０５、ＣＤＣ−２７、およびＬＤＬＲ−ＦＵＴ、（ｃ）過発現した抗原（例えば、ガレクチン４（例えば、結腸直腸の癌に関連する）、ガレクチン９（例えば、ホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ  １（例えば、種々の白血病に関連する）、カルボニックアンヒドラーゼ（例えば、腎臓癌に関連する）、アルドラーゼＡ（例えば、肺癌に関連する）、ＰＲＡＭＥ（例えば、黒色腫に関連する）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば、乳癌、結腸癌、肺癌および卵巣癌に関連する）、α−フェトプロテイン（例えば、肝細胞癌に関連する）、ＫＳＡ（例えば、結腸直腸の癌に関連する）、ガストリン（例えば、膵臓癌および胃癌に関連する）、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば、乳癌および卵巣癌に関連する）、Ｇ−２５０（例えば、腎細胞癌に関連する）、ｐ５３（例えば、乳癌、結腸癌に関連する）、および癌胎児性抗原（例えば、乳癌、肺癌、および胃腸管の癌（例えば、結腸直腸  癌）、（ｄ）共通の抗原（例えば、黒色腫−メラノサイト分化抗原（例えば、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラノサイト刺激ホルモンレセプター、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１およびチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２（例えば、黒色腫に関連する））、（ｅ）前立腺に関連した抗原（例えば、ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２（例えば、前立腺癌に関連する）、（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば、骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫に関連する）、ならびに（ｇ）（ｉ）糖タンパク質（例えば、シアリルＴｎおよびシアリルＬｅｘ（例えば、乳癌および結腸直腸の癌に関連する）および種々のムチン；糖タンパク質は、キャリアタンパク質に結合し得る（例えば、、ＭＵＣ−１は、ＫＬＨに結合し得る）；（ｉｉ）リポポリペプチド（例えば、脂質部分に連結さ���るＭＵＣ−１）；（ｉｉｉ）キャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨ）に結合し得る多糖類（例えば、Ｇｌｏｂｏ  Ｈ合成六糖類）、（ｉｖ）キャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨ）にまた結合し得るガングリオシド（例えば、ＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３（例えば、脳癌、肺癌、黒色腫に関連する）を含む他の腫瘍抗原（例えば、ポリペプチド含有抗原および糖類含有抗原。当該分野において公知であるさらなる腫瘍抗原としては、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン−バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原（Ｅ６およびＥ７を含む）、Ｂ型肝炎ウイルス抗原およびＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ指向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３ＨＩ、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ  １９−９、ＣＡ  ７２−４、ＣＡＭ  １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１  Ｔｇｐ７２、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ  １２５、ＣＡ  １５−３（ＣＡ  ２７．２９／ＢＣＡＡ）、ＣＡ  １９５、ＣＡ  ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８／ＫＰＩ、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質／サイクロフィリンＣに関連したタンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳなどが挙げられる。これらの細胞成分および他の細胞成分は、例えば、米国特許出願第２００２０００７１７３号およびその中に列挙される参考文献に記載される。
【０５６８】
本発明に従うポリヌクレオチド含有抗原は、代表的に、ポリペプチド癌抗原（例えば、上に列挙されるもの）をコードするポリヌクレオチドを含む。好ましいポリヌクレオチド含有抗原としては、インビボでポリペプチド癌抗原を発現し得るＤＮＡベクター構築物またはＲＮＡベクター構築物（例えば、プラスミドベクター（例えば、ｐＣＭＶ）が挙げられる。
【０５６９】
腫瘍抗原は、例えば、変異した細胞成分または変化した細胞成分に由来し得る。変化後、この細胞成分は、もはやそれらの調節機能を実行せず、したがってその細胞は、制御されない増殖に直面し得る。変化した細胞成分の代表的な例としては、ｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍遺伝子によってコードされる変化したタンパク質、ユビキチン、ムチン、ＤＣＣ遺伝子、ＡＰＣ遺伝子、およびＭＣＣ遺伝子によってコードされるタンパク質、およびレセプターまたはレセプター様構造物（例えば、ｎｅｕ、甲状腺ホルモンレセプター、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプター、インスリンレセプター、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）レセプター、およびコロニー刺激因子（ＣＳＦ）レセプター）が挙げられる。これらの細胞成分および他の細胞成分は、例えば、米国特許第５，６９３，５２２号およびその中に列挙される参考文献に記載される。
【０５７０】
さらに、細菌抗原およびウイルス抗原は、癌の処置のために、本発明の組成物と共に使用され得る。特に、キャリアタンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７、破傷風トキソイド、またはＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ抗原）は、癌の処置のために、本発明の化合物との結合／結合体化に使用され得る。癌抗原併用療法は、既存の両方と比較して、増加した有効性およびバイオアベイラビリティーを示す。
【０５７１】
癌抗原または腫瘍抗原についてのさらなる情報は、例えば、以下に見出され得る：
【０５７２】
【化５１−４】
2008504292.tif 000052
（小児／老人の抗原）
１つの実施形態において、本発明の組成物は、小児集団の処置のために、小児の抗原のような抗原と共に使用される。より特定の実施形態において、この小児集団は、約３歳未満、または約２歳未満、または約１歳未満である。別の実施形態において、（本発明の組成物を伴う）この小児の抗原は、少なくとも１年、２年、または３年にわたって複数回投与される。
【０５７３】
別の実施形態において、本発明の組成物は、老人集団の処置のために、老人の抗原のような抗原と共に使用される。
【０５７４】
（他の抗原）
本発明の組成物と共に使用するための他の抗原としては、病院内の発生（院内）に関連した抗原が挙げられる。
【０５７５】
別の実施形態において、寄生生物抗原は、本発明の組成物に関連して企図される。寄生生物抗原の例としては、マラリアおよび／またはライム病を引き起こす生物体に由来するものが挙げられる。
【０５７６】
別の実施形態において、本発明の組成物に関連した抗原は、蚊が媒介する病気（ｍｏｓｑｕｉｔｏ  ｂｏｒｎ  ｉｌｌｎｅｓｓ）に関連するか、または有効である。別の実施形態において、本発明の組成物に関連した抗原は、脳炎に関連するか、または有効である。別の実施形態において、本発明の組成物に関連した抗原は、神経系の感染に関連するか、または有効である。
【０５７７】
別の実施形態において本発明の組成物に関連した抗原は、血液または体液を介して抗原を伝播可能である。
【０５７８】
（抗原処方物）
本発明の他の局面において、吸着された抗原を有する微粒子を生成する方法が、提供される。この方法化、以下を包含する：（ａ）（ｉ）水、（ｉｉ）界面活性剤、（ｉｉｉ）有機溶媒、および（ｉｖ）ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリシアノアクリレートからなる群より選択される生分解性ポリマーを含有する混合物を分散することによってエマルションを提供する工程（このポリマーは、代表的に、この有機溶媒に対して約１％〜約３０％の濃度で、この混合物中に存在する一方で、この界面活性剤は、代表的に、約０．００００１：１〜約０．１：１（より代表的には、約０．０００１：１〜約０．１：１、約０．００１：１〜約０．１：１、または約０．００５：１〜約０．１：１）の界面活性剤  対  ポリマーの重量比でこの混合物中に存在する）；（ｂ）このエマルションからこの有機溶媒を除去する工程；および（ｃ）微粒子の表面上に抗原を吸着する工程。特定の実施形態において、この生分解性ポリマーは、この有機溶媒に対して約３％〜約１０％の濃度で、存在する。
【０５７９】
本明細書中で使用するための微粒子は、滅菌可能であり、非毒性であり、そして生分解性である材料から形成される。このような材料としては、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ＰＡＣＡおよびポリシアノアクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明で使用するための微粒子は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）（特に、ポリ（ラクチド）（「ＰＬＡ」）またはＤ，Ｌ−ラクチドとグリコリドまたはグリコール酸とのコポリマー（例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（「ＰＬＧ」または「ＰＬＧＡ」）、またはＤ、Ｌ−ラクチドとカプロラクトンとのコポリマー）である。この微粒子は、多様な分子量、およびコポリマー（例えば、ＰＬＧ）の場合においては、多様なラクチド：グリコリドの比（この選択の大部分が好みの問題である）を有する種々のポリマー出発材料のいずれかに由来し得、部分的に同時投与される高分子に依存する。これらのパラメータは、下でより完全に考察される。
【０５８０】
さらなる抗原はまた、外膜小胞（ＯＭＶ）調製物を含み得る。
【０５８１】
さらなる処方方法および抗原（特に、腫瘍抗原）が、米国特許出願第０９／５８１，７７２号に提供される。
【０５８２】
（抗原についての参考文献）
次の参考文献には、本発明の組成物および方法と関連して有用な抗原が含まれる。
【０５８３】
【化５２】
2008504292.tif 000053
【０５８４】
【化５３】
2008504292.tif 000054
本発明は、本明細書中に記載する実施形態の、あらゆる可能な組合せを包含することが企図される。
【実施例】
【０５８５】
（キナゾリンの調製）
【０５８６】
【化５４】
2008504292.tif 000055
上記の反応において、ハロは、好ましくは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。この反応はグリニャール反応であり、室温と反応混合物の還流温度との間の温度で、不活性な有機溶媒（例えば、トルエン）中で実施される。最も重要なのは、この反応は、溶媒条件に依存しているということである。トルエン：ＴＨＦ：エーテル溶媒系中で実施される場合、この反応は、高収率で生成物を提供する。生成物を、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を用いて反応混合物から沈殿させる。標準的な技術により、この得られたビス−３，４（３’−インドリル）−１Ｎ−ピロール−２，５−ジオン生成物を単離し得る。
【０５８７】
次の工程では、Ｌは良好な離脱基であり、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシルなどである。Ｌはまた、ヒドロキシまたは当該技術分野で公知の技術により良好な離脱基へと容易に転化し得る他の前駆体である。例えば、このヒドロキシと塩化メタンスルホニルとを反応させることにより、ヒドロキシをスルホン酸エステル（例えば、メシル）へと容易に転化して、メシレート離脱基を生成し得る。この反応は、Ｎ−置換インドールを調製する任意の公知の方法により達成される。この反応は、他の比率、特にアルキル化試薬が過剰である比率が、適切に効果をもたらすが、通常は、ほぼ等モル量の２種の試薬を必要とする。この反応は、アルカリ金属塩または当該技術分野において好まれるような他のアルキル化条件を使用して、非プロトン性極性溶媒中で実施するのが最良である。離脱基がブロモまたはクロロである場合、触媒量のヨウ化物塩（他えば、ヨウ化カリウム）を加えて反応を加速し得る。反応条件としては、以下：ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中のカリウムヘキサメチルジシラジド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、ジメチルホルムアミド中の水酸化ナトリウムが挙げられる。
【０５８８】
好ましくは、この反応を、アセトニトリル中か、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中か、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のいずれかの炭酸セシウムを、ゆっくりと逆に添加することにより実施する。反応温度は、好ましくは、周囲温度程度から反応混合物の還流温度程度までである。
（表１：３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物）
【０５８９】
【化５５】
2008504292.tif 000056
（インドリノンの調製）
【０５９０】
【化５６】
2008504292.tif 000057
スキーム１は、ワンポット法として実施され、工程ａにおける試薬はＮＨ４ＯＨ、Ｈ２Ｏ中のＣｕＣｌである試薬を用いる。次いで、工程ｂにおいてＨＣｌ水溶液を添加する。Ｒ２〜Ｒ５は、本明細書中で規定するとおりである。
【０５９１】
【化５７】
2008504292.tif 000058
スキーム２では、これらの試薬をピペラジンの存在下、ＥｔＯＨ中で攪拌し（ａ）、最終生成物を得る。当業者には明らかであるように、この反応を加熱することにより、個々の出発物質の反応性に応じて、収率を高め得る。
【０５９２】
【化５８】
2008504292.tif 000059
スキーム３では、ＮａＯＢｕ−ｔの存在下、ＥｔＯＨ中でこれらの試薬を還流させ（ａ）、最終生成物を得る。スキーム３に示されるＲ９は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、または本明細書中で規定する−ＮＲａＲｂである。上記構造は、式Ｉに代わってＲ９における置換を可能とし得、それによるすべての他の置換基は、本明細書中に規定するとおりであることが企図される。
【０５９３】
【化５９】
2008504292.tif 000060
【０５９４】
【化６０−１】
2008504292.tif 000061
【０５９５】
【化６０−２】
2008504292.tif 000062
（実施例クロメン−４−オンの調製）
【０５９６】
【化６１】
2008504292.tif 000063
さらに、多くのクロメン−４−オン（本明細書中で開示する実施例の多くを含む）、特にフラボンおよびイソフラボン、ならびに望ましい最終生成物に到達するよう機能し得る出発物質は、市販されているということが、当業者には明らかとなり得る。
【０５９７】
（表１：クロメン−４−オンＳＭＩＰ）
【０５９８】
【化６２】
2008504292.tif 000064
（表２：実施例４〜４９  ３−フェニルクロメン−４−オン（イソフラボン）ＳＭＩＰ）
【０５９９】
【化６３】
2008504292.tif 000065
【０６００】
【化６４】
2008504292.tif 000066
【０６０１】
【化６５】
2008504292.tif 000067
【０６０２】
【化６６】
2008504292.tif 000068
【０６０３】
【化６７】
2008504292.tif 000069
【０６０４】
【化６８】
2008504292.tif 000070
（表３：実施例５０〜１００  ２−フェニルクロメン−４−オン（フラボン）ＳＭＩＰ）
【０６０５】
【化６９】
2008504292.tif 000071
【０６０６】
【化７０】
2008504292.tif 000072
【０６０７】
【化７１】
2008504292.tif 000073
【０６０８】
【化７２】
2008504292.tif 000074
【０６０９】
【化７３】
2008504292.tif 000075
【０６１０】
【化７４】
2008504292.tif 000076
【０６１１】
【化７５】
2008504292.tif 000077
（誘導体化されたピリダジンの調製）
以下実施例６０〜６８の調製は、米国特許第６，２５８，８１２号に記載されており、この特許文献はまた、本発明の化合物を合成するのに有用であり得る他の反応スキームを含んでいる。
実施例６０：
（１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン二塩酸塩）
１５．２２ｇ（５９．５２ｍｍｏｌ）の１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（調製については１９５９年７月２３日公告のドイツ特許出願公告第１  ０６１  ７８８号を参照されたい］）と、７．７３ｇ（６０．５９ｍｏｌ）の４−クロロアニリンと、２００ｍｌの１−ブタノールとの混合物を、還流下で２時間加熱する。次いで、この混合物をゆっくりと５℃に冷却して得られる結晶化物（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｅ）を濾過して取り出し、１−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。濾滓を、約２００ｍｌの高温のメタノールに溶解させ、この溶液を、０．７５ｇの活性化炭素で処理し、Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌに通して濾過し、７ｍｌの３Ｎ  メタノールＨＣｌ（ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃ  ＨＣｌ）を用いて濾液のｐＨを約２．５に調節する。この濾液を元の体積の約半分までエバポレートし、エタノールを僅かに混濁するまで添加し；次いで、冷却することにより、結晶を沈殿させる。この結晶化物を濾過して取り出し、メタノール／エーテル（１：２）の混合物およびエーテルで洗浄し、１１０℃にて８時間、ＨＶ下で乾燥させ、２０℃にて７２時間、室内環境下で平衡させる。このようにして、含水量８．６％の表題の化合物を得る。
【０６１２】
【化７６】
2008504292.tif 000078
実施例６１：
【０６１３】
【化７７】
2008504292.tif 000079
（１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩）
０．９７２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、０．６５６ｇ（４ｍｍｏｌ）の４−クロロアニリン塩酸塩（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．、米国オハイオ州クリーブランド）と２０ｍｌのエタノールとの混合物を、還流下で２時間加熱する。この反応混合物を、氷浴中で冷却し、濾過し、結晶化物を少量のエタノールおよびエーテルで洗浄する。１１０℃にて８時間、そして１５０℃にて１０時間、ＨＶ下で乾燥させた後、表題の化合物を、ＨＣｌの熱的除去の結果として得る。
【０６１４】
【化７８】
2008504292.tif 000080
実施例６２
（１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩）
１．２８ｇ（５ｍｍｏｌ）の１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンと、０．６７ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）の４−クロロアニリンと、１５ｍｌの１−ブタノールとの混合物を、窒素雰囲気下で攪拌しながら１００℃にて０．５時間加熱する。次いで、この混合物をＲＴまで冷却し、濾過し、濾液を１−ブタノールおよびエーテルで洗浄する。精製については、結晶化物を高温のメタノール４０ｍｌに溶解させ、この溶液を活性炭素で処理し、Ｈｙｆｌｏ  Ｓｕｐｅｒ  Ｃｅｌに通して濾過し、濾液をその元の体積の約半分までエバポレートすることにより、結晶性沈殿物を形成させる。０℃に冷却し、濾過し、濾滓をエーテルで洗浄し、１３０℃にて８時間、ＨＶ下で乾燥させた後、表題の化合物を得る。
【０６１５】
【化７９】
2008504292.tif 000081
実施例６３
（１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン）
１４．１９ｇ（０．１ｍｏｌ）の五酸化リンと、１３．７７ｇ（０．１ｍｏｌ）のトリエチルアミン塩酸塩と、１２．７６ｇ（０．１ｍｏｌ）の４−クロロアニリンとの混合物を加熱し、均質な溶解物が生成されるまで、２００度にて窒素雰囲気下で攪拌する（約２０分）。溶解物に、５．９３ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の４−（４−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）（調製についてはドイツ特許出願公告第１  ０６１  ７８８号［１９５９年７月２３日公告］を参照されたい］）を加え、この反応混合物を２００℃にて３時間攪拌する。この反応混合物を約１００℃に冷却した後、水２００ｍｌを加える。温度が約３０℃に達するまで攪拌を続け、次いで、２０ｍｌの濃縮アンモニア（３０％水酸化アンモニウム溶液）および９００ｍｌのクロロホルムを連続的に加える。２相混合物が形成されると直ぐに有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を約５０ｍｌの体積までＲＥでエバポレートし、次いで１００ｍｌの酢酸塩を加え、この混合物を氷浴で冷却する。得られた結晶化物を濾過して取り出し、酢酸塩およびエーテルで洗浄する。メタノールからの再結晶化、および１２０℃にて８時間、ＨＶ下での乾燥後、表題の化合物を得る。融点１９４〜１９５℃；ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７。
実施例６４
【０６１６】
【化８０】
2008504292.tif 000082
（Ａ：７−アミノ−１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩）
空気の排除下で、３８１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の７−トリフルオロアセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンを、３．１ｍｌのｎ−ブタノール中で２９５ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）の４−クロロアニリンと共に、５時間、１００℃に加熱する。冷却後、この薄黒い懸濁液を濾過後、ｎ−ブタノールおよびエタノールで洗浄し、乾燥させて、表題の化合物を得る。融点：＞３００℃；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ（Ｇｒａｄ５−４０）＝１２．９；ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２。ＤＩＰＥを用い、さらなる生成物をこの濾液から沈殿させ得る。出発物質を、次のとおり調製する。
【０６１７】
（６４Ａ．１：７−トリフルオロアセトアミノ−４−（４−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩）
１．６５ｍｌ（１１．８８ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸中の５００ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）の７−アミノ−４−（４−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン［＝１−オキソ−４−［ピリジル−（４’）メチル（ｍｅｔｈｙｌｑ）−７−アミノ−１，２−ジヒドロフタラジン（調製についてはドイツ特許出願公告第１０６１７８８号［１９５９年７月２３日公告］を参照されたい］）の懸濁液を、ＲＴで週末にかけて攪拌する。水を加えて超音波処理することにより、懸濁液を得、それを濾過して得た結晶を水で洗浄し得る。この結晶を１５ｍｌの酢酸に懸濁させる。ジオキサン中の２．４Ｍ  ＨＣｌ溶液を２．４７ｍｌ加えると、この懸濁液は溶解し、擦ること（ｓｃｒａｐｉｎｇ）により、最終的に新たな結晶化をもたらす。濾過し、酢酸エチルで洗浄すると、表題の化合物を得る。ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ（Ｇｒａｄ５−４０）＝１１．３；ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９。
【０６１８】
（６４Ａ．２：７−トリフルオロアセトアミノ−１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン）
Ｎ２雰囲気下で、５５２ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の７−トリフルオロアセトアミノ−４−（４−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン塩酸塩を、４．２ｍｌのアセトニトリルおよび０．３２８ｍｌ（３．５８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）に加え、４時間、１００℃に加熱する。次いで、これを１０℃に冷却し、７ｍｌの水中の１．４ｇのＮａＨＣＯ３を加える。酢酸エチルを添加後、赤味を帯びた懸濁液が形成され、これを濾過し、洗浄する。ＨＶ下で乾燥させると、表題の化合物を得る。ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ（Ｇｒａｄ５−４０）＝１２．１；ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７。
【０６１９】
以下の化合物：
【０６２０】
【化８１】
2008504292.tif 000083
を、同じ方法で調製する。
実施例６５
（５−（４−クロロアニリノ）−８−（４−ピリジルメチル）ピリド［２．３−ｄ］ピリダジン）
Ｎ２雰囲気下で、１．１９ｇ（８．３８ｍｍｏｌ）の五酸化リンと、１．１５６ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン塩酸塩と、１．０７２ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の４−クロロアニリンとの混合物を、５分間、２００℃に加熱する。次いで、０．５０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の８−（４−ピリジルメチル）−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５オンを、この溶解物に加え、これを２００℃にて３時間攪拌する。冷却後、この溶解物を２５ｍｌのジクロロメタン、１０ｍｌの水、および５ｍｌの飽和ＮＨ３溶液に溶解させ、有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートにより濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸塩／ＣＨ３ＯＨ  ５０：１→２５：１）、そしてアセトニトリル／メタノールからの結晶化により、表題の化合物を得る。融点：２２０〜２２２℃；分析値  計算値Ｃ６５．６１％、Ｈ４．０６％、Ｎ２０．１４％；測定値Ｃ６５．７％、Ｈ４．１％、Ｎ２０．１％；ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８。
出発物質を、次のとおり調製する：
（６５．１：６−（ピリジン−４−イル）−１  ピリジン−５，７−ジオン）
１２０ｍｌのメタノールおよび７５ｍｌのプロピオン酸エチル中の２０．２７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）のフロ［３，４−ｂ］ピリジン−５（７ｈ）−オン（調製についてはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７、１１３を参照されたい）と、１４．１３ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）の４−ピリジンカルバルデヒド（ｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）との懸濁液に、メタノール中の５．４Ｍナトリウムメチレート溶液２７．８ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）を氷冷却（およびＮ２雰囲気）下で滴下する。この混合物を、１５分間、ＲＴに加熱し、次いで、２時間、還流温度に加熱する。この懸濁液は一時的に溶液となり、その後に再度、固体を形成する。冷却後、１２０ｍｌの水を加え、その後に攪拌し、濾過し、生成物を水で洗浄する。酢酸を用いた酸性化により、濾液からさらなる生成物が得られる。ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５。
【０６２１】
（６５．２：８−（４−ピリジルメチル）−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン（Ａ）および５−（４−ピリジルメチル）−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−オン（Ｂ））
４０ｍｌのヒドラジン水化物中の８．７ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）の６−（ピリジン−４−イル）−［１１］ピリジン−５，７−ジオンの懸濁液を、４時間、還流に加熱する。この懸濁液は一時的に溶液となり、次いで再度、固体を沈殿させ、この沈殿物をＲＴに冷却後、濾過して取り出し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥させる。沸騰したメタノールからの分別結晶化により、ＡとＢとの混合物がもたらされる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ  １９：１→７：３）、および沸騰メタノール中での攪拌により、Ａに続いてＢを得る。
【０６２２】
【化８２】
2008504292.tif 000084
実施例６６：
【０６２３】
【化８３】
2008504292.tif 000085
以下の化合物を、以下に記すとおり調製する。
【０６２４】
Ａ：Ｒｘ＝４−Ｃｌ
Ｂ：Ｒｘ＝４−ＣＨ３
Ｃ：Ｒｘ＝４−ＯＣＨ３
Ｄ：Ｒｘ＝３−Ｃｌ
Ｅ：Ｒｘ＝３−ＣＨ３
（８２Ａ＝３−（４−クロロアニリノ）−４，５−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジン（Ｒｘ＝パラ−クロロ）の調製）
０．０７０ｇの３−クロロ−４，５−ジメチル−６−（ピリジン−４−イル）メチルピリダジンと、０．１５３ｇのパラ−クロロアニリンとの溶液を、２０時間、封菅中で１３０℃に加熱する。ＲＴに冷却後、この溶液をエバポレーションにより濃縮し、残留物を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いて希釈し、次いで１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレーションにより濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １９／１でシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）により精製する。表題の化合物を得る。
【０６２５】
【化８４】
2008504292.tif 000086
実施例６７
（Ａ：１−（３−フェノキシアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン）
２５６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンと、５５６ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の４−フェノキシアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、２時間、９０℃で加熱する。この溶解物を冷却し、６ｍｌのＮＨ３溶液（水中１０％：または１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液）、および１５ｍｌのジクロロメタン／メタノール  ５０：１と共に、３０分間攪拌する。次いで、水相を分離し、再度ジクロロメタンを用いて抽出する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレーションにより濃縮し、クロマトグラフィー法で分離する（ＳｉＯ２；酢酸エチル→酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ  １９：１→１０：１）。アセトニトリルからの結晶化により、表題の化合物を得る。融点１８６〜１８９℃；分析値  計算値（Ｃ２６Ｈ２１Ｎ４Ｏ）Ｃ７７．０２％、Ｈ５．２２％、Ｎ１３．８２％；測定値Ｃ７７．２％、Ｈ４．９％、Ｎ１３．８％。
【０６２６】
出発物質を次の通り調製する：
（６７．Ａ１：１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン）
空気の排除下で、４５０ｍｌのアセトニトリル中の２９ｇ（１２２ｍｍｏｌ）の４−（４−ピリジルメチル）−１（２Ｈ）−フタラジノン［調製についてはドイツ特許出願公告第１０６１７８８号（１９５９年７月２３日公告）を参照されたい］を、６１ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン４Ｎ、および２８ｍｌ（３０６ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルと混合し、２７時間、５０℃にて攪拌する。次いで、この白色懸濁液に１．４５ｌの水中１１９ｇのＮａＨＣＯ３を氷冷却下で滴下し、この混合物を攪拌し、表題の化合物を濾過して得る。分析値  計算値（Ｃ１４Ｈ１０Ｎ３Ｃｌ）Ｃ６５．７６％、Ｈ３．９４％、Ｎ１６．４３％、Ｃｌ１３．８６％；測定値Ｃ６５．４０％、Ｈ４．１２％、Ｎ１６．４５％、Ｃｌ１３．６６％；ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６。
【０６２７】
【化８５】
2008504292.tif 000087
同じ方法で、次の化合物をこの溶解物中の反応により調製する。
【０６２８】
【化８６】
2008504292.tif 000088
【０６２９】
【化８７】
2008504292.tif 000089
【０６３０】
【化８８】
2008504292.tif 000090
【０６３１】
【化８９】
2008504292.tif 000091
５ｍｌのエタノール中の２６２ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のデシルオキシアニリン（Ｓａｌｏｒ）に、０．２６ｍｌのＨＣｌ／ジオキサン４Ｎを加え、この混合物を約３分間攪拌し、次いで２５６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（実施例６７Ａ．１）を加える。還流下で２時間の沸騰後、この混合物を冷却し、エバポレーションにより濃縮する。残留物を、６ｍｌのＮＨ３溶液（水中１０％：または１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液）、および１５ｍｌのジクロロメタン／メタノール５０：１と共に、３０分間攪拌する。次いで、水相を分離し、再度ジクロロメタンを用いて抽出する。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレーションにより濃縮する。アセトニトリル（またはメタノール）からの結晶化［場合によりＳｉＯ２（酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ  １９：１）を用いたクロマトグラフィー後］により、表題の化合物を得る。融点:１１６〜１１９℃；分析値  計算値（Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ）Ｃ７６．８９％、Ｈ７．７４％、Ｎ１１．９６％；測定値Ｃ７６．７％、Ｈ７．７％、Ｎ１１．９％；ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９。
【０６３２】
同じ方法により、加熱しながらエタノール中で、次の化合物を調製する。
【０６３３】
【化９０】
2008504292.tif 000092
【０６３４】
【化９１】
2008504292.tif 000093
【０６３５】
【化９２】
2008504292.tif 000094
（Ａ：１−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン）
空気の排除下で、２００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の１−クロロ−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（実施例６７Ａ．１）、１７３ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３、および１２０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の３−クロロフェノール（Ｆｌｕｋａ）を、２ｍｌＤＭＳＯ中で３時間、９０℃に加熱する。この反応混合物を、２０ｍｌの水と２０ｍｌの酢酸エチルとの間で分配し、水相を分離して、酢酸エチルで２度抽出する。有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレーションにより濃縮する。残留物を１５ｍｌのＴＨＦに溶解させ、ヘキサンを用いて沈殿させて濾過する。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＣＨ３ＯＨ  ４：１）後、エバポレートした濾液から、表題の化合物を得る。融点：１４３〜１４５℃；ＨＰＬＣ：ｔＲｅｔ（Ｇｒａｄ２０〜１００）＝８．９；ＦＡＢ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８。
【０６３６】
【化９３】
2008504292.tif 000095
以下の化合物を、同じ方法で調製する。
【０６３７】
【化９４】
2008504292.tif 000096
（スタウロスポリンアナログの調製）
当業者には明らかであるように、架橋エポキシ  ジインドロピロロ（ｄｉｉｎｄｏｌｏｐｙｒｒｏｌｏ）−ヘキサヒドロベンゾジアゾシンの多くは、最終化合物または改変し得る中間体として市販されている。スタウロスポリンは当初、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｕｓから単離された（Ｓ．Ｏｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３０，２７５  １９７７）。
【０６３８】
（９，１２−エポキシスタウロスポリンアナログの合成）
【０６３９】
【化９５】
2008504292.tif 000097
より詳細には、Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６（４６），８３８３−６，１９９５で提供されている。
【０６４０】
（９，１２−エポキシスタウロスポリンアナログの代替的な合成）
【０６４１】
【化９６】
2008504292.tif 000098
より詳細には、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３（１１），１６８９−１６９２；２００１で提供されている。
【０６４２】
（９，１３−エポキシスタウロスポリンアナログの合成）
【０６４３】
【化９７】
2008504292.tif 000099
一方、試薬、反応条件、および他の関連する合成のより徹底した説明は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１７（１），５５２−３；１９９５に記載されている。加えて、スタウロスポリンおよびそのアナログの合成は、Ｓ．Ｊ  Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，２８２５  １９９６）、およびＪ．Ｌ．Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，１０６５６  １９９６）により記載されている。
【０６４４】
（表１：スタウロスポリンアナログ）
【０６４５】
【化９８】
2008504292.tif 000100
【０６４６】
【化９９】
2008504292.tif 000101
【０６４７】
【化１００】
2008504292.tif 000102
（ヌクレオシドアナログの調製）
スキーム１ａ：
【０６４８】
【化１０１】
2008504292.tif 000103
Ｃｌに加え、他の活性化基（例えば、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート、またはトシラートなど）を、上記の反応スキームで使用し得る。ＨＲ１は求核試薬（例えば、アンモニア）であり、塩基はトリエチルアミンまたはＮａＨであることが好ましい。
【０６４９】
スキーム１ｂ：
【０６５０】
【化１０２】
2008504292.tif 000104
Ｃｌに加え、他の活性化基（例えば、Ｂｒ、Ｉ、トリフレート、またはトシラートなど）を、上記の反応スキームで使用し得る。
【０６５１】
スキーム２：
【０６５２】
【化１０３】
2008504292.tif 000105
Ｒ１、Ｒ４、またはＲ５が求核試薬（例えば、−ＮＨ２）である場合、Ｒ３の付加後に続けて除去し得る（例えばＢｚ基などで）保護する必要があり得る。
【０６５３】
スキーム３：
ブレジニンの５’−改変誘導体のアナログ、５’−ホスフェート２、５’−デオキシ誘導体３、および５’−Ｏ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸エステル４（図１）の合成を試みた。
【０６５４】
【化１０４】
2008504292.tif 000106
【０６５５】
【化１０５】
2008504292.tif 000107
ｏ−キシリレンＮ，Ｎ−ジエチルホスホラミダイト（ＸＥＰＡ）１３を用いたホスホラミダイト法が、このシステム（スキーム４）において効果的である。１７を、ＣＨ２Ｃｌ２中でＸＥＰＡおよびテトラゾールを用いて処理し、続いてＩ２水を用いて酸化することにより、７０％の収率で、対応する５’−ホスホトリエステル１９を得る。１９のイソプロピリデンおよびＢｏｃ基を、９０％のＴＦＡ水を用いて同時に除去し、得られた生成物を、精製せずにＤＭＦ中の（ＥｔＯ）３ＣＨと共に９０℃で加熱することにより、１９から収率４７％でブレジニン５’−ホスフェート誘導体２０を得る。Ｐｄ−炭素を用いてＭｅＯＨ中で２０を水素化し、ブレジニン５’−ホスフェート２を得、Ｄｏｗｅｘ５０（Ｈ＋）およびＤｉａｉｏｎ  ＷＫ−２０（Ｎａ＋）樹脂で連続して処置した後、収率８９％で二ナトリウム塩として単離する。
【０６５６】
【化１０６】
2008504292.tif 000108
（表１：ヌクレオシドアナログ）
【０６５７】
【化１０７】
2008504292.tif 000109
【０６５８】
【化１０８】
2008504292.tif 000110
【０６５９】
【化１０９】
2008504292.tif 000111
【０６６０】
【化１１０】
2008504292.tif 000112
【０６６１】
【化１１１】
2008504292.tif 000113
【０６６２】
【化１１２】
2008504292.tif 000114
【０６６３】
【化１１３】
2008504292.tif 000115
【０６６４】
【化１１４】
2008504292.tif 000116
【０６６５】
【化１１５】
2008504292.tif 000117
【０６６６】
【化１１６】
2008504292.tif 000118
【０６６７】
【化１１７】
2008504292.tif 000119
ヌクレオシドアナログの実施例の化合物を、サイトカインを誘発する能力について、以下に記載するアッセイにおいてスクリーンした。表中の式Ｉの化合物は、ＴＮＦ−αの生産に関する活性を示した。続いて、これらの化合物は、それぞれ個々に好ましく、かつ任意の他の化合物または全ての他の化合物を含む群の一員として好ましい。そして、これらの化合物は、それぞれ免疫応答を調節する方法、およびそれと関連する生物学的状態を処置する方法において、例えば、抗ウイルス剤として使用されることが好ましい。これらの化合物はまた、免疫増強用の薬の調製、微生物およびウイルス感染症、特に、ＨＣＶ、ＨＩＶ、およびＨＳＶの処置、そしてそれらから媒介される生物学的状態の処置における使用に対して好ましい。
【０６６８】
実施例の化合物の中には、以下に記載するアッセイを使用してスクリーンされ、２０μＭ以下の濃度にて効果的ではないと見出されたものもある。本発明は、２０μＭ以下の濃度にて有用である化合物に限定されることを意図していないので、これらの化合物もまた、本発明の範囲内で有用である。化合物は、現在のアッセイでは検出し得ない活性を有する中間体またはプロドラッグとして、または本明細書に記載するアッセイにおいて、より高い濃度（例えば、１００μＭ、２００μＭ、または３００μＭ）にて、ＴＮＦ−αの生産をもたらす最終生成物として有用であり得る。例えば、Ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅは、３００μＭにおいてＴＮＦ−αの有用な生産をもたらす（Ｐｏｐｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６２：３３３−３３９（１９９５）を参照されたい）。
【０６６９】
（低分子化合物）
【０６７０】
【化１１８】
2008504292.tif 000120
【０６７１】
【化１１９】
2008504292.tif 000121
【０６７２】
【化１２０】
2008504292.tif 000122
【０６７３】
【化１２１】
2008504292.tif 000123
【０６７４】
【化１２２】
2008504292.tif 000124
【０６７５】
【化１２３】
2008504292.tif 000125
（生物学的実施例）
（インビトロ）
候補の低分子増強因子は、インビトロにおいて同定され得る。化合物を、インビトロで、免疫細胞および／またはウイルスの複製／活性を阻害する能力を活性化する能力についてスクリーニングする。このような活性化の１つの指標は、サイトカイン産生（例えば、ＴＮＦ−α産生）の誘発である。アポトーシスを誘発する低分子は、この活性を有することが同定され得る。これらの低分子免疫増強因子は、アジュバントおよび免疫治療剤として潜在的な有用性を有する。
【０６７６】
３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、インドリノン、クロメン−４−オン、誘導体化されたピリダジン、スタウロスポリンアナログ、ヌクレオシドアナログまたは本明細書中に記載されるような他の低分子（低分子免疫増強因子（ＳＭＩＰ））に対するアッセイ手順（ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ））において、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）（１０％ＦＣＳ含むＲＰＭＩ  １６４０培地中に１ｍＬあたり５００，０００個を、既にＤＭＳＯ中の５μＭの化合物を含む９６ウェルプレートに分配する（ウェル１つあたり１００，０００個）。このＰＢＭＣを、５％ＣＯ２において３７℃で１８時間インキュベートする。低分子化合物に対する応答においてサイトカインを産生するそれらの能力を、改変したサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して決定する。
【０６７７】
簡単にいうと、ＰＢＭＣ培養物から得た上清を、捕捉用の一次プレート結合抗体を使用し、次いでサンドイッチを形成する二次ビオチン化抗ＴＮＦ抗体を使用して、分泌されたＴＮＦについてアッセイした。次いで、このビオチン化した第２の抗体を、ストレプトアビジン−ユウロピウムを使用して検出し、そして結合したユウロピウムを、時間と共に消失する蛍光によって測定した。３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、インドリノン、クロメン−４−オン、誘導体化されたピリダジン、スタウロスポリンアナログ、ヌクレオシドアナログまたは本明細書中に記載されるような他の低分子化合物を、それらのＲＰＭＩ培地のみにおいてインキュベートした細胞に対して増加したユウロピウム数値として、このアッセイにおいて測定されるＴＮＦ誘発活性によって確認する。「ヒット（ｈｉｔ）」を、至適用量のリポ多糖類（ＬＰＳ）（１μｇ／ｍｌ）（強力なＴＮＦ誘発剤）に対するそれらのＴＮＦ誘発活性に基づいて選択した。このアッセイの厳密性およびおよび低いバックグラウンドにより、通常はバックグラウンド（細胞のみ）の５〜１０倍の間である１０％のＬＰＳ活性を有するヒットの慣習的な選択が可能になった。その後、選択したヒットを、濃度を減少させて、複数のドナーからサイトカインを誘発するそれらの能力についての確認に供する。５μＭ以下にて一貫した活性を有するそれらの化合物を、検討して、このアッセイの目的について確認する。このアッセイは、より高いか、またはより低い濃度にて有効な化合物についてスクリーニングするために容易に改変される。
【０６７８】
上記の手順に加えて、他のサイトカイン（例えば、ＩＬ１−β、ＩＬ−１２、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１０など）を測定する方法は、当該分野において周知であり、そしてこれを、活性な３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、インドリノン、クロメン−４−オン、誘導体化されたピリダジン、スタウロスポリンアナログ、ヌクレオシドアナログまたは他の低分子の本明細書中に記載されるような本発明の化合物を見出すために使用する。
【０６７９】
本明細書中に記載されるアッセイにおいてより高い濃度（例えば、１００μＭ、２００μＭまたは３００μＭ）でＴＮＦ−αの産生をもたらす化合物は、有用であり得る。例えば、ロキソリビンは、３００μＭにてＴＮＦ−αの有用な産生をもたらす（Ｐｏｐｅら、Ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ７−Ａｌｌｙｌ−８−Ｏｘｏｇｕａｎｏｓｉｎｅ（Ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）Ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｓｕｂｓｅｔ  ｏｆ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６２：３３３−３３９（１９９５）を参照のこと）。
【０６８０】
（インビボ）
被験体をランダム化して、３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、インドリノン、クロメン−４−オン、誘導体化されたピリダジン、スタウロスポリンアナログ、ヌクレオシドアナログまたは本明細書中に記載されるような他の低分子（ＬＰＳと等価な量）、または通常の生理食塩水のいずれかを与える。化合物の投与の３時間前に、橈骨動脈カテーテル（モデル２０００Ａ；Ｄａｔａｓｃｏｐｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｐａｒａｍｕｓ、ＮＪ）を全ての被験体に配置して、心拍数および血圧を持続的にモニタリングする。直腸ゾンデを、深部体温の持続的な測定を可能にするために挿入する。１日目において、全ての被験体に、規定の決まった経口食（Ｓｕｓｔａｃａｌ；Ｍｅａｄ−Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｃｏ．、Ｅｖａｎｓｖｉｌｌｅ、ＩＮ）を４等分で与える（合計３０ｋｃａｌ／ｋｇ）。１日目の１０：００ｐ．ｍ．から２日目の９：００ｐ．ｍ．まで、全てのボランティアを、絶食させる。
【０６８１】
１日目において、静脈血を、化合物の投与開始前に入手する。２日目において、動脈血を、化合物の投与開始前ならびにその０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、および２４時間後に直接入手する。全ての血液サンプル（白血球の数値のためのサンプルを除く）を、４℃にて１，６００ｇで２０分間遠心分離し、そして−７０℃にてアッセイするまで保存する。
【０６８２】
その後、２日目のように血液サンプルの採取を続けるが、その２日後に、化合物の投与を中止する
（全血刺激）
１日目（０，４時間、および８時間）および２日目（−３時間および０時間）に、血液を抜いて、特定の３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、インドリノン、クロメン−４−オン、誘導体化されたピリダジン、スタウロスポリンアナログ、ヌクレオシドアナログまたは本明細書中に記載されるような低分子について、ヒト全血における種々の濃度の応答性の効果を評価する。血液を、注射器に接続した蝶形針から構成される無菌の回収システム（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＆  Ｃｏ．、Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、ＮＪ）を使用して無菌的に回収する。抗凝固を、滅菌したヘパリン（Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ  Ｉｎｃ．、Ｃｈｅｒｒｙ  Ｈｉｌｌ、ＮＪ）（血液１ｍｌあたり１０Ｕ、最終濃度）を使用して得た。ＥＤＴＡよりもむしろヘパリンを、全血実験において抗凝固剤として選択される。なぜならＥＤＴＡは、バイオアッセイにおいて細胞機能を阻害し、そしてＴＮＦの産生を阻害することが報告されているからである。ＬＰＳの非存在下においてヘパリン処理した全血のインキュベーションは、検出可能なサイトカイン産生をもたらさない。スクリーニングをインビトロ法において上に記載されるように実行する。さらに、全血を、滅菌ポリプロピレンチューブ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＆  Ｃｏ．）中で、先に記載されるようにＬＰＳを用いて３７℃にて２４時間刺激する。インキュベーション後、血漿を、遠心分離によって調製し、そしてアッセイを行うまで−７０℃にて保存する。ＴＮＦレベルを、１０９個の単球あたりのナノグラムとして表す。なぜなら、単球の数値は、特定の３，４−ジ（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、インドリノン、クロメン−４−オン、誘導体化されたピリダジン、スタウロスポリンアナログ、ヌクレオシドアナログまたは本明細書中に記載されるような他の低分子の投与の間に変化し、そして単球は、ＴＮＦの主要な供給源であるからである。
【０６８３】
（細胞株中のＨＣＶレプリコンＲＮＡの定量化（ＨＣＶ細胞ベースのアッセイ））
ＨＣＶレプリコンを有するＨｕｈ−１１−７またはＨｕｈ  ９−１３を含む細胞株（Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５：１１０−１１３、１９９９）を、９６ウェルプレートにウェル１つあたり５×１０３個の細胞で播種し、そしてＤＭＥＭ（高濃度グルコース）、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を含む培地を供給する。細胞を、５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にてインキュベートする。インキュベート期間の終了時点において、全ＲＮＡを、Ｑｉａｇｅｎ  Ｒｎｅａｓｙ  ９６  Ｋｉｔ（カタログ番号７４１８２）を使用して、細胞から抽出し、そして精製する。十分な材料がＨＣＶ特異的プローブ（以下）によって検出され得るようにＨＣＶ  ＲＮＡを増幅するために、ＨＣＶに特異的なプライマー（以下）は、ＴａｑＭａｎ  Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  カタログ番号４３０９１６９）を使用した、ＨＣＶ  ＲＮＡの逆転写（ＲＴ）およびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるｃＤＮＡの増幅の両方を媒介する。ＮＳ５Ｂ領域中に配置されるＲＴ−ＰＣＲプライマーのヌクレオチド配列は、以下である：
ＨＣＶ  Ｆｏｒｗａｒｄプライマー「ＲＢＮＳ５ｂｆｏｒ」：
５’ＧＣＴＧＣＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴ：
ＨＣＶ  Ｒｅｖｅｒｓｅプライマー「ＲＢＮＳ５Ｂｒｅｖ」：
５’ＣＡＡＧＧＴＣＧＴＣＴＣＣＧＣＡＴＡＣ：
ＲＴ−ＰＣＲ産物の検出を、蛍光レポーター色素およびクエンチャ−色素によって標識されるプローブがＰＣＲ反応の間にプロセシングされる場合に放出する蛍光を検出する、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ（ＡＢＩ）Ｐｒｉｓｍ  ７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＤＳ）を使用して達成する。蛍光の量の増加を、ＰＣＲの各サイクルの間に測定し、そしてＲＴ−ＰＣＲ産物の量の増加を示す。具体的には、定量化は、増幅プロットが定義される蛍光の閾値と交差する閾値サイクルに基づく。閾値サイクルのサンプルと公知の基準（ＡＢＩ  Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＃２、１９９７年１２月１１日）との比較は、異なるサンプル中の相対的な鋳型濃度の高感度な測定を提供する。このデータを、ＡＢＩ  ＳＤＳプログラム  バージョン１．７を使用して分析する。この相対的な鋳型の濃度は、公知のコピー数（ＡＢＩ  Ｕｓｅｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＃２、１９９７年１２月１１日）によるＨＣＶ  ＲＮＡ基準の検量線を利用することによってＲＮＡコピー数に変換され得る。
【０６８４】
ＲＴ−ＰＣＲ産物を、以下の標識したプローブを使用して検出した：
５’ＦＡＭ−ＣＧＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＴＧＣＴ−ＴＡＭＲＡ：
ＦＡＭ＝蛍光レポーター色素。
【０６８５】
ＴＡＭＲＡ＝クエンチャ−色素。
【０６８６】
ＲＴ反応を、４８℃にて３０分間行い、次いでＰＣＲを行う。ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ上でのＰＣＲ反応に使用されるサーマルサイクラーのパラメータは、以下であった：  ９５℃にて１０分間で１サイクル行い、次いで９５℃にて１５秒間の１回のインキュベーションおよび６０℃にて１分間の第２のインキュベーションを各々に含む３５サイクルを行う。
【０６８７】
細胞ＲＮＡの範囲内で内部コントロール分子に対してデータを標準化するために、本発明者らは、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）の細胞メッセンジャーＲＮＡに対してＲＴ−ＰＣＲを行う。ＧＡＰＤＨコピー数は、使用した細胞株において非常に安定である。ＧＡＰＤＨ  ＲＴ−ＰＣＲを、そのＨＣＶコピー数が決定される同じ正確なＲＮＡサンプルに対して行うＧＡＰＤＨプライマーおよびＧＡＰＤＨプローブ、ならびにコピー数を決定するために用いられる基準は、ＡＢＩ  Ｐｒｅ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ＴａｑＭａｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（カタログ番号４３１０８８４Ｅ）に含まれる。ＨＣＶ  ＲＮＡ／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡの比を使用して、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害について評価される化合物の活性を算出する。
【０６８８】
レプリコン含有Ｈｕｈ−７細胞株におけるＨＣＶ複製の阻害剤としての化合物の活性（細胞ベースのアッセイ）：Ｈｕｈ−１１−７細胞またはＨｕｈ  ９−１３細胞中のＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルに対する特定の抗ウイルス化合物の効果を、化合物に曝された細胞  対  ０％阻害コントロールおよび１００％阻害コントロールに曝された細胞において、ＧＡＰＤＨ（例えば、ＨＣＶ／ＧＡＰＤＨの比）に対して標準化したＨＣＶ  ＲＮＡの量を比較することによって決定した。具体的には、細胞を、９６ウェルプレートにウェル１つあたり５×１０３個の細胞で播種し、そして（１）１％ＤＭＳＯ（０％阻害コントロール）を含む培地、（２）培地／１％ＤＭＳＯ中の１００国際単位（ＩＵ）／ｍｌのインターフェロン−α２ｂまたは（３）固定した濃度の化合物を含む培地／１％ＤＭＳＯのいずれかと一緒にインキュベートした。次いで上に記載されるような９６ウェルプレートを、３７℃にて、３日間（一次スクリーニングアッセイ）または４日間（ＩＣ５０測定）インキュベートした。％阻害を、以下のように定義した：％阻害＝［１００−（（Ｓ−Ｃ２）／Ｃ１−Ｃ２））］×１００；ここでＳ＝サンプル中のＨＣＶ  ＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡコピー数の比；Ｃ１＝０％阻害コントロール（培地／１％ＤＭＳＯ）におけるＨＣＶ  ＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡコピー数；そしてＣ２＝１００％阻害コントロール（１００ＩＵ／ｍｌインターフェロン−α２ｂ）におけるＨＣＶ  ＲＮＡコピー数／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡコピー数の比。
【０６８９】
上記阻害剤の用量反応曲線を、１０ｕＭにおける特定の化合物の最も高い濃度によって始まり０．０１μＭの最も低い濃度で終わる、ウェルに対する３ｌｏｇを上回る３倍希釈で、連続的に化合物を添加することによって作成する。さらなる希釈列（例えば、１μＭ〜０．００１μＭ）を、ＩＣ５０値がこの曲線の線形範囲にない場合に実施する。ＩＣ５０を、Ａ＝１００％阻害値（１００ＩＵ／ｍｌのインターフェロン−α２ｂ）、Ｂ＝０％阻害コントロール値（培地／１％ＤＭＳＯ）、およびＣ＝  Ｃ＝（Ｂ−Ａ／２）＋Ａとして定義されるような曲線の中点として、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ「ＸＬ  Ｆｉｔ」を使用するＩＤＢＳ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅプログラムに基づいて決定する。Ａ、ＢおよびＣの値を、上に記載されるような９６ウェルプレートの各ウェル中の各サンプルついて決定されるようなＨＣＶ  ＲＮＡ／ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡの比として表す。各プレートに関して、４つのウェルの平均を使用して、１００％阻害値および０％阻害値を規定した。
【０６９０】
（ＨＩＶ−１レプリコンアッセイ）
ＨＩＶ−１レプリコンに対するヌクレオシドアナログの阻害効果を、ＭＡＧＩ−ＣＣＲ５細胞におけるウイルス誘発性の感染病巣形成の阻害に起因し得る。簡単にいうと、ＭＡＧＩ−ＣＣＲ５細胞を、９６ウェルプレートにウェル１つあたり５×１０４個の細胞で播種する。培養上清を、翌日に除去し、そしてウイルス（ウェル１つあたり約３００の病変を形成する単位）を含む新鮮な培養培地および種々の濃度の試験化合物を各ウェルに添加する。ウイルス感染の２日後、この培養上清を、除去し、そして固定溶液（リン酸緩衝化生理食塩水［ＰＢＳ］中の１％ホルムアミドおよび０．２％グルタルアルデヒド）を各ウェルに添加する。この細胞を、室温にて５分間固定し、そしてＰＢＳによって２回洗浄する。Ｘ−Ｇａｌ染色溶液（ＰＢＳ中に１ｍｌあたり４ｍＭフェロシアン化カリウム、４ｍＭフェリシアン化カリウム、２ｍＭ塩化マグネシウム、および０．４ｍｇの５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリル−Ｐ−Ｄ−ガラクトピラノシド）を、各ウェルに添加し、そしてこの細胞を、３７℃にて４５分間染色する。感染した（青色）細胞の数を、顕微鏡で計測する。
【０６９１】
（ＥＮＶ媒介性膜融合アッセイ）
ＨＩＶ−１  Ｅｎｖ媒介性膜融合に対する試験化合物の阻害効果を、Ｐ−Ｄ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子システムによって決定する。エフェクター細胞の調製のために、２９３Ｔ細胞を、６ウェルプレートにウェル１つあたり１０６個の細胞で播種する。培養上清を、翌日に除去し、そしてこれらの細胞を、０．６μｇのＥｎｖ発現ベクター、０．２μｇのＨＩＶ−１  Ｒｅｖをコードするｐ−ｒｅｖ、およびＨＩＶ−１  Ｔａｔをコードする１．０μｇのｐＳＶ２ｔａｔによって、リポフェクチン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてトランスフェクトする。６時間のインキュベーション後、この混合物を、除去し、そしてこれらの細胞を、新鮮な培養培地と一緒に２日間インキュベートする。標的細胞の調製のために、ＭＡＧＩ−ＣＣＲＳ細胞を、９６ウェルプレートにウェル１つあたり１０４個の細胞で播種する。培養上清を、翌日に除去し、そしてトランスフェクトした２９３Ｔ細胞（ウェル１つあたり１０４個の細胞）を含む新鮮な培養培地および種々の濃度の試験化合物を各ウェルに添加する。この標的細胞懸濁物およびエフェクター細胞懸濁物を、３７℃にてインキュベートする。一晩インキュベートした後、Ｇａｌ−Ｓｃｒｅｅｎ（Ｔｒｏｐｉｘ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆ．）を、各ウェルに添加し、そしてこの混合物を、３０℃で４５分間インキュベートする。各細胞中のＰ−Ｄ−ガラクトシダーゼ活性を、照度計（Ｍｉｃｒｏｌｕｍａｔ  ＬＢ９６Ｐ；Ｂｅｒｔｈｏｌｄ、Ｗｉｌｄｂａｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定する。
【０６９２】
（ポケットペットにおける抗ウイルス活性）
以下の試験方法は、２型単純ヘルペスウイルスに感染した動物が発症する病変の数および重症度の検出のためのスクリーニングを記載する。
【０６９３】
雌ポケットペットを、その膣領域を乾いた綿棒によって清掃した後にメトキシフルラン（Ｐｉｔｍａｎ−Ｍｏｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｃｒｏｓｓｉｎｇ、Ｎ．Ｊ．から商品名Ｍｅｔａｆａｎｅで入手可能）によって麻酔する。次いでこのポケットペットを、２型単純ヘルペスウイルス株３３３（１ｍｌあたり１回に１０５のプラークを形成する単位）によって飽和させた綿棒によって膣内に感染させた。ポケットペットを、７匹の動物からなる群（各処置について１つの群およびコントロール（ビヒクル処置）として機能する１つの群）に割り当てる。本発明の化合物を、５％のＴｗｅｅｎ  ８０（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．から入手可能なポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を含む水中に処方する。これらのポケットペットを、感染の２４時間後から始めて、４日間連続で１日１回経口的に処置する。
【０６９４】
抗ウイルス活性を、化合物処置したポケットペット対ビヒクル処置したポケットペットにおける病変の発症を比較することによって評価する。外側の病変を、以下の尺度を使用して、感染の４、７、８および９日後に記録する：０−−病変無し、１−−発赤および腫脹、２−−少数の小さい小胞、３−−いくつかの大きな小胞、４−−壊死を伴う大きな潰瘍、および５−−麻痺。各ポケットマウスの最大病変スコアを使用して、％病変阻害を算出する。この％病変阻害を、以下のように算出する：
【０６９５】
【化１２４】
2008504292.tif 000126
本発明は、本発明の実施の現在好ましい様式を包含する特定の実施例に関して記載され、当業者は、本発明の精神および範囲に含まれる、上記のシステムおよび技術の多くのバリエーションおよび順列が存在することを認識する。
【０６９６】
以下の米国仮特許出願の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される：６０／５９９，７１７（２００４年８月５日出願）；６０／５９９，５９２（２００４年８月５日出願）；６０／６００，８５０（２００４年８月１１日出願）；６０／６０３，００１（２００４年８月１９日出願）；６０，６０３，８６７（２００４年８月２３日出願）；６０／６１２，０７０（２００４年９月２１日出願）；６０／５８２，６５４（２００４年６月２４日出願）；６０／６１４，９６３（２００４年９月２１日出願）；および６０／５９０，４５９（２００４年７月２２日出願）。
【０６９７】
（参考としての援用）
この文書全体を通して列挙される特許、特許出願、および定期刊行物の全ての内容は、あたかも本明細書中に完全に示されるように、参考として援用される。
【国際調査報告】
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