(57)【要約】  本発明は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはエステル、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸もしくはエステル、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸もしくはエステル、置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸もしくはエステル、または該酸もしくはエステルの製薬的に受容可能な塩の光学異性体を、エナンチオ選択的分別結晶化、エナンチオ選択的高速液体クロマトグラフィー、エナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィー、またはエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーを用いて分離するための方法に関している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であって、以下：
（ａ）キラル固定相へ光学異性体の混合物を導入し、そして
（ｂ）移動相により少なくとも１つの光学異性体を溶出させる
工程を含む、上記方法。
ここで置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式I″、I′、I、またはII：
【化１】
2008507502.tif 000016
の化合物であり、
式I″に関して: 
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され; またはCRbRcは3-6員シクロアルキル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6-アルキルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式I′に関して: 
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され; 
またはCRbRcはシクロプロピル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C2-C6-アルキニルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式Iに関して: 
X はO、SまたはNRaから選択され；
Raはアルキルであり；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
R1 はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびに場合によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１またはそれ以上の基で置換されたアリールであり；そして
R2 はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロ
アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択された１またはそれ以上の基であり；
または
R2は環Aと共にナフチル基を形成し;
式IIに関して: 
X はO、SまたはNHから選択され；
R6はHまたはアルキルであり；そして
R7、R8、R9およびR10はH、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから独立して選択され；ここで各アリールは、どこにあっても、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択される１から５の置換基によって独立して置換される。
【請求項２】
方法が、少なくとも１つの光学異性体の溶出工程で産生される溶出物をモニターする工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
光学異性体の混合物が、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ−キノリン-3-カルボン酸、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸、または、置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸を含み、そして
移動相が、
単一の極性溶媒；
極性溶媒および酸性溶媒を含有する溶液であって、該極性溶媒は少なくとも溶液の99体積%でありそして該酸性溶媒は溶液の１体積%未満である溶液；または
極性溶媒、酸性溶媒および非極性溶媒を含有する溶液であって、該極性溶媒は混合液の50体積%と等しいかそれ未満であり、該酸性溶媒は溶液の１体積%未満であり、そして該非極性溶媒は溶液の50体積%より多い溶液、
である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
方法が、エナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィーまたはエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
方法が、溶出工程で産生された少なくとも１つの分離光学異性体をエナンチオ選択的分別結晶化に付する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
光学異性体の混合物が、式IIの化合物（式中、XはOであり、そしてR6はHである）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
光学異性体の混合物が、
(R)-および(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(R)-および(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；または
(R)-および(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
光学異性体の混合物が、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であって、以下：
（ａ）光学異性体の混合物をエナンチオ選択的分別結晶化に付して結晶および母液を得、そして
（ｂ）結晶または母液から少なくとも１つの光学異性体を分離する
工程を含む、上記方法。
ここで置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式I″、I′、I、またはII：
【化２】
2008507502.tif 000017
の化合物であり、
式I″に関して: 
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され; またはCRbRcは3-6員シクロアルキル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6-アルキルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式I′に関して: 
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され; 
またはCRbRcはシクロプロピル環を形成し；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C2-C6-アルキニルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成し;
式Iに関して: 
X はOまたはSまたはNRaから選択され；
Raはアルキルであり；
Rはカルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
R1 はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびに場合によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１またはそれ以上の基で置換されたアリールであり；そして
R2 はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから選択された１またはそれ以上の基であり；
または
R2は環Aと共にナフチル基を形成し;
式IIに関して: 
X はO、SまたはNHから選択され；
R6はHまたはアルキルであり；そして
R7、R8、R9およびR10はH、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから独立して選択され；ここで各アリールは、どこにあっても、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択される１から５の置換基によって独立して置換される。
【請求項１０】
結晶が、少なくとも１つの光学異性体の、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン、(-)-シンコニジン、(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール、(+)-ブルシン、(1R,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(R)-(+)-4-ジフェニルメチル-2-オキソゾリジノン、(1R,2S)-(+)-シス-[2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、(+)-キニン、(+)-シンコニン、L-フェニルアラニノール、(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール、(R)-(-)-フェニルグリシノール、(1R,2R)-(+)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン、(1R,2S)-(-)-N-メチルエフェドリン、(1R,2S)-(-)-エフェドリン、(+)-キニジン、(1R,2S)-(+)-1-アミノ-2-インダノール、(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(+)-ストリキニン、(+)-デヒドロアビエチルアミン、(+)-アンフェタミン、(+)-デオキシフェドリン、(+)-クロランフェニコール中間体、(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン、(+)-シンコニジン、(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール、(-)-ブルシン、(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(S)-(-)-4-ジフェニルメチル-2-オキソゾリジノン、(1S,2R)-(-)-シス-[2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、(-)-キニン、(-)-シンコニン、D-フェニルアラニノール、(S)-(+)-2-アミノ-1-ブタノール、(S)-(+)-フェニルグリシノール、(1S,2S)-(-)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン、(1S,2R)-(+)-N-メチルエフェドリン、(1S,2R)-(+)-エフェドリン、(-)-キニジン、(1S,2R)-(-)-1-アミノ-2-インダノール、(1S,2S)-(+)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(-)-ストリキニン、(-)-デヒドロアビエチルアミン、(-)-アンフェタミン、(-)-デオキシフェドリン、(-)-クロラムフェニコール中間体、または (-)-1-(1-ナフチル)エチルアミンの塩を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
結晶が、
(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩；
(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(R)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(R)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(-)-シンコニン塩；
(R)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；または
(R)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩、
を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
結晶が、
(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩;
(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(-)-シンコニン塩;
(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸L-フェニルアラニノール塩; または
(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸D-フェニルアラニノール塩、
を含む、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照；
本願は、2004年7月23日出願の米国仮特許出願第60/590,516の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはエステル、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸もしくはエステル、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸もしくはエステル、置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸もしくはエステル、または該酸もしくはエステルの製薬的に受容可能な塩の光学異性体を、エナンチオ選択的分別結晶化、エナンチオ選択的高速液体クロマトグラフィー、エナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィー、またはエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーを用いて分離するための方法に関している。
【背景技術】
【０００３】
多層カラムクロマトグラフィーには非同期式多層カラムクロマトグラフィーおよび擬似移動床（SMB）クロマトグラフィーとして知られる方法が含まれる。SMBクロマトグラフィーは1960年代に発明されそしてBroughton, D.B.等（Chem. Eng. Process, 1970; 66(9):70）によって報告された。SMBクロマトグラフィーは続いて医薬活性化合物の光学異性体および関連するキラル中間体のエナンチオ選択的分離のために改良されてきた。例となる製薬業界での応用については、米国特許第5,928,515; 5,939,552; 6,107,492; 6,130,353; 6,455,736; 6,458,955；および国際特許出願公報WO 99/47531; WO 99/57089; WO 03/006449; WO 03/016245; WO 03/021355; およびWO 03/051867に記載されている。
【０００４】
非同期式多層カラムクロマトグラフィーにはVARICOL(R)多層カラムクロマトグラフィーが含まれ、これはLudemann-Hombourger, O., Nicoud R.M., およびBailly M.,“The VARICOL process: a new multicolumn continuous chromatographic process,”Sep. Sci. & Techno., 2000;35(12):1827-1860 に記載され、そしてさらにLudemann-Hombourger, O., Pigorini G., Nicoud R.M., Ross D.S., およびTerfloth G.,“Application of the‘VARICOL' process to the separation of the isomers of the SB-553261 racemate,”Journal of Chromatography A, 2002;947:59-68によって適用されている。
【０００５】
定常状態リサイクルクロマトグラフィーは米国特許第5,630,943（２カラムモード）および第6,063,284（１カラムモード）に記載されている。
【０００６】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸およびその誘導体は米国特許第6,034,256; 6,077,850; 6,218,427; もしくは6,271,253または米国特許出願第10/801,446もしくは10/801,429に記載されている。その誘導体にはそのエステルのような化合物、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸およびエステル、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸およびエステル、置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸およびエステル、ならびにその製薬的に受容可能な塩が含まれる。この置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸およびその誘導体は、クロメン、キノリン、またはチオクロメンの２位、および3,4-ジヒドロ−ナフタレンの３位のそれぞれにおいてキラル中心を有している。キラル中心の環炭素原子は４つの官能基に結合している。それら４つの官能基の２つは水素原子およびR1基またはトリフルオロメチル（「CF3」）基である。これら４つの官能基の他の２つは以下で定義するX基ならびにクロメン、キノリン、およびチオクロメンの３位のsp2炭素原子、または3,4-ジヒドロ−ナフタレンの２位のsp2炭素原子である。
【０００７】
このキラル置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸およびその誘導体は、キラル中心の炭素原子に結合している４つの官能基の(S)-または(R)-配置のいずれかを有する光学異性体を含む。（(S)-または(R)-配置はキラル中心炭素原子に関する４つの官能基の三次元的配向を表す。R1基または2-トリフルオロメチル基に結合しているキラル中心の炭素原子に関して(S)-または(R)-配置のいずれかを有する光学異性体は本願ではそれぞれ(2S)-および(2R)-光学異性体、または3,4-ジヒドロ−ナフタレン誘導体の場合は(3S)-および(3R)-光学異性体と呼ばれている。この(2S)-光学異性体は(2R)-光学異性体の対掌体（すなわち、重ね合わせることができない鏡像）であり、そしてその逆も同様である。この(3S)-光学異性体は(3R)-光学異性体の対掌体であり、そしてその逆も同様である。
【０００８】
一般に置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸およびその誘導体の(2S)-、(2R)-、(3S)-および(3R)-光学異性体は、平面偏光の回転のさせ方ならびに他のキラル分子例えばお互い同士および生物学的酵素、受容体等との相互作用の仕方を除いては、互いに物理的および化学的に同一である。この置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸およびその誘導体の(2S)-、(2R)-、(3S)-および(3R)-光学異性体は、酵素シクロオキシゲナーゼ−１（「COX-1」）より酵素シクロオキシゲナーゼ−２（「COX-2」）に対してより強力な阻害剤である。
【０００９】
これらの光学異性体は「COX-2阻害剤」の新しい世代を表している。特定の化合物に関しては典型的に、(2S)-もしくは(2R)-光学異性体（または、3,4-ジヒドロ−ナフタレン誘導体の場合は(3S)-もしくは(3R)-光学異性体）のいずれかが、（ａ）COX-2に対してより強い活性、（ｂ）COX-1に比べてより大きいCOX-2への選択性、または（ｃ）(2S)-および(2R)-光学異性体（または、(3S)-もしくは(3R)-光学異性体）の他方に対するものとは異なる肝ミクロソーム調製物を用いた代謝プロフィル、を示す。より強い活性または選択的阻害活性または優れた代謝プロフィルを有するのは、考慮する特定の化合物によって、時には(2S)-光学異性体（または(3S)-光学異性体）であり、他の場合には(2R)-光学異性体（または(3R)-光学異性体）である。考慮する特定の化合物の活性の強さまたは選択的阻害活性、代謝プロフィル、または他の生物学的活性によって、時には(2S)-光学異性体（または(3S)-光学異性体）が医薬の開発には好ましく、そして他の場合には(2R)-光学異性体（または(3R)-光学異性体）が好ましい。
【００１０】
この置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸およびその誘導体は、典型的には、商業的に有利なためにそれらの光学異性体の混合物（ラセミのまたはその他の）として合成され、直接的なエナンチオ選択的合成はまだ考案されていなかった。COX-2阻害剤による治療を必要とする患者への薬剤として広く利用可能な、数キログラム量の特定の光学異性体置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、またはその誘導体を製造できるようにするために、光学異性体およびその対掌体の混合物はおそらくキラル助剤を用いたエナンチオ選択的分別結晶化および／またはキラル固定相上でのエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーにより分離できるだろう。これらのエナンチオ選択的精製方法の目標は、最終的により高い（好ましくは99.0%以上の）鏡像体過剰率（「e.e.」）で所望の光学異性体を得ることである。ここで鏡像体過剰率というのは１つの光学異性体のその対掌体に対する過剰量の相対的なパーセントであり、他の全ての不純物は無視する（例えば、ある光学異性体を99.5%およびその対掌体を0.5%含む混合物は99.0%のe.e.を有し、そしてある光学異性体を90%およびその対掌体を10%含む混合物は80%のe.e.を有している）。
【００１１】
光学異性体のエナンチオ選択的精製方法には、エナンチオ選択的分別結晶化、エナンチオ選択的クロマトグラフィー、および／またはより好ましくない光学異性体を光学異性体の新しい混合物へと変換させる任意の工程および続いてこの新しい混合物を分離するリサイクル工程であって、それによりこのより好ましくない光学異性体からより好ましい光学異性体のさらなる量を製造する工程、が含まれてもいい。
【００１２】
特定の置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸および特定の置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸のラセミ体混合物のキラル助剤によるエナンチオ選択的分別結晶化は、対応する(2S)-光学異性体を製造する目的のために、米国特許第6,077,850の実施例66〜68および172に記載されている。多数回結晶化および抽出の後での収率はそれぞれ45%、59%、30%および10%であった。この(2S)-カルボン酸を（トリメチルシリル）ジアゾメタンとの反応で対応するトリメチルシリルエステルへと誘導体化し、そしてこのシリルエステルをエナンチオ選択的クロマトグラフィーに付することにより測定された光学的純度は、90%より高い鏡像体過剰率（「e.e.」）であった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、この置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸およびその誘導体の光学異性体を効率的に分離するための、好ましい光学異性体を高い収率（例えば、>80%）および鏡像体過剰率（例えば、少なくとも95%のe.e.）で製造する、費用効果の高い方法に対する要求が存在する。本発明の方法は、別々に精製された(2R)-および(2S)-光学異性体（または、3,4-ジヒドロ−ナフタレン誘導体の場合は(3R)-および(3S)-光学異性体）、または精製された単一の(2R)-および(2S)-光学異性体（または、3,4-ジヒドロ−ナフタレン誘導体の場合は(3R)-および(3S)-光学異性体）のいずれかを、所望するものに応じて、満足できる収率および鏡像体過剰率で、効率的および費用効果的に製造する、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸およびその誘導体の、エナンチオ選択的分別結晶化およびエナンチオ選択的高速液体クロマトグラフィー、エナンチオ選択的定常状態クロマトグラフィー、およびエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体をエナンチオ選択的に分離するための方法に関している。本発明の一つの局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であって、この方法は以下の工程を含む：
（ａ）キラル固定相へ光学異性体の混合物を導入し；そして
（ｂ）移動相により少なくとも１つの光学異性体を溶出させる；
ここで置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式I″、I′、I、またはIIの化合物である：
【化１】
2008507502.tif 000002
【００１５】
式I″に関して: 
式中、
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され; またはCRbRcは3-6員シクロアルキル環を形成し；
Rはカルボキシ、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C1-C6-アルキルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成する;
【００１６】
式I′に関して: 
式中、
X はO、S、CRcRbおよびNRaから選択され；
Raはヒドリド、C1-C3-アルキル、(場合によって置換されているフェニル)-C1-C3-アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ-C1-C6-アルキルから選択され；
RbおよびRcのそれぞれは独立してヒドリド、C1-C3-アルキル、フェニル-C1-C3-アルキル、C1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され; 
またはCRbRcはシクロプロピル環を形成し；
Rはカルボキシ、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびC1-C6-アルコキシカルボニルから選択され；
R"はヒドリド、フェニル、チエニル、C2-C6-アルキニルおよびC2-C6-アルケニルから選択され；
R1 はC1-C3-パーフルオロアルキル、クロロ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ-C1-C3-アルキルから選択され；
R2 はヒドリド、ハロ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、ハロ-C2-C6-アルキニル、アリール-C1-C3-アルキル、アリール-C2-C6-アルキニル、アリール-C2-C6-アルケニル、C1-C6-アルコキシ、メチレンジオキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、-O(CF2)2O-、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルオキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-ハロアルキルチオ、C1-C6-ハロアルキルスルフィニル、C1-C6-ハロアルキルスルホニル、C1-C3-ハロアルキル-C1-C3-ヒドロキシアルキル、C1-C6-ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール-C1-C6-アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、 ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、C1-C6-アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、アリール-C1-C6-アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリール-C1-C6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、ホルミル、C1-C6-ハロアルキルカルボニルおよびC1-C6-アルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；そして
A環原子A1、A2、A3 およびA4 は独立して炭素または窒素から選択され、ただしA1、A2、A3 およびA4の少なくとも２つは炭素であり；
または
R2は環Aと共にナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成する;
【００１７】
式Iに関して: 
式中、
X はO、SまたはNRaから選択され；
Raはアルキルであり；
Rはカルボキシ、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
R1 はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびに場合によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１またはそれ以上の基で置換されたアリールであり；そして
R2 はヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルから独立して選択された１またはそれ以上の基であり；または
R2は環Aと共にナフチル基を形成する;
【００１８】
式IIに関して: 
式中、
X はO、SまたはNHから選択され；
R6はHまたはアルキルであり；そして
R7、R8、R9およびR10はH、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから独立して選択され；ここで各アリールは、どこにあっても、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択される１から５の置換基によって独立して置換される。
【００１９】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、この方法はさらに少なくとも１つの光学異性体の溶出工程において得られる溶出物のモニタリングの工程を含んでいる。
【００２０】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、ここで光学異性体の混合物は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸、または置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸を含み、
そして移動相は、
単一の極性溶媒であるか；
極性溶媒および酸性溶媒を含有する溶液であって、該極性溶媒は少なくとも溶液の99体積%でありそして該酸性溶媒は溶液の１体積%未満であるか；または
極性溶媒、酸性溶媒および非極性溶媒を含有する溶液であって、該極性溶媒は混合液の50体積%と等しいかそれ未満であり、該酸性溶媒は溶液の１体積%未満であり、そして該非極性溶媒は溶液の50体積%より多い。
【００２１】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、該方法はエナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィーまたはエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーを含む。
【００２２】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、該方法はさらに溶出工程で産生された分離した光学異性体の少なくとも１つをエナンチオ選択的分別結晶化に付する工程を含む。
【００２３】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、光学異性体の混合物は式IIの化合物（式中、XはOであり、そしてR6はHである）を含有する。
【００２４】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、光学異性体の混合物は、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含有する。
【００２５】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、光学異性体の混合物は、以下のものを含む：
(R)-および(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(R)-および(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；または
(R)-および(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸。
【００２６】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であり、該方法には、以下の工程が含まれる：
（ａ）光学異性体の混合物をエナンチオ選択的分別結晶化に付して結晶および母液を得；そして
（ｂ）結晶または母液から少なくとも１つの光学異性体を単離する：
ここで置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式I″、I′、I、またはIIの化合物：
【化２】
2008507502.tif 000003
であり、
式中:
式I″に関しては、R1、R、R″、R2、A、A1、A2、A3、A4、およびXは上記で式I″に関して定義されたとおりであり；
式I′に関しては、R1、R、R″、R2、A、A1、A2、A3、A4、およびXは上記で式I′に関して定義されたとおりであり；
式Iに関しては、R1、R、R″、R2、A、A1、A2、A3、A4、およびXは上記で式Iに関して定義されたとおりであり；
式IIに関しては、X、R6、R7、R8、R9、およびR10は上記で式IIに関して定義されたとおりである。
【００２７】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するためのエナンチオ選択的分別結晶化による上記の方法であり、該結晶には以下のものが含まれる：
少なくとも１つの光学異性体の、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン、(-)-シンコニジン、(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール、(+)-ブルシン、(1R, 2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(R)-(+)-4-ジフェニルメチル-2-オキソゾリジノン、(1R, 2S)-(+)-シス-[2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、(+)-キニン、(+)-シンコニン、L-フェニルアラニノール、(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール、(R)-(-)-フェニルグリシノール、(1R,2R)-(+)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1S, 2R)-(+)-ノルエフェドリン、(1R, 2S)-(-)-N-メチルエフェドリン、(1R, 2S)-(-)-エフェドリン、(+)-キニジン、(1R, 2S)-(+)-1-アミノ-2-インダノール、(1R, 2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(+)-ストリキニン、(+)-デヒドロアビエチルアミン、(+)-アンフェタミン、(+)-デオキシフェドリン、(+)-クロラフェニコール中間体、(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン、(+)-シンコニジン、(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール、(-)-ブルシン、(1S, 2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(S)-(-)-4-ジフェニルメチル-2-オキソゾリジノン、(1S, 2R)-(-)-シス-[2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、(-)-キニン、(-)-シンコニン、D-フェニルアラニノール、(S)-(+)-2-アミノ-1-ブタノール、(S)-(+)-フェニルグリシノール、(1S,2S)-(-)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R, 2S)-(-)-ノルエフェドリン、(1S, 2R)-(+)-N-メチルエフェドリン、(1S, 2R)-(+)-エフェドリン、(-)-キニジン、(1S, 2R)-(-)-1-アミノ-2-インダノール、(1S, 2S)-(+)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(-)-ストリキニン、(-)-デヒドロアビエチルアミン、(-)-アンフェタミン、(-)-デオキシフェドリン、(-)-クロラムフェニコール中間体、または (-)-1-(1-ナフチル)エチルアミンの塩。
【００２８】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するためのエナンチオ選択的分別結晶化による上記の方法であり、該結晶には以下のものが含まれる：
(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩；
(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(R)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(R)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(-)-シンコニン塩；
(R)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；または
(R)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩。
【００２９】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するためのエナンチオ選択的分別結晶化による上記の方法であり、該結晶には以下のものが含まれる：
(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩;
(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(-)-シンコニン塩;
(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸L-フェニルアラニノール塩; または
(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸D-フェニルアラニノール塩。
【００３０】
〔発明の詳細な記述〕
本発明の１つの局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であり、該方法には以下の工程が含まれる；
（ａ）キラル固定相へ光学異性体の混合物を導入し；そして
（ｂ）移動相により少なくとも１つの光学異性体を溶出させ；
ここで置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式I″、I′、I、またはIIの化合物であり、この式I″、I′、I、またはIIの化合物は上記で定義されたとおりである。本発明の他の局面は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体の混合物を分離する方法に関しており、該方法は該混合物をエナンチオ選択的分別結晶化、エナンチオ選択的高速液体クロマトグラフィー（「HPLC」）、エナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィー（「SSRC」）、およびエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィー（「MCC」）に付することを含んでいる。本発明のさらなる局面は上記および下記のものである。
【００３１】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の誘導体には、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸エステル、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸およびエステル、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸およびエステル、ならびに置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸およびエステル、ならびにそれらの製薬的に受容できる塩が含まれる。
【００３２】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の「酸誘導体」には、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸、および置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸が含まれる。
【００３３】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の「エステル誘導体」には、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸エステル、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸エステル、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸エステル、および置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸エステルが含まれる。
【００３４】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製薬的に受容できる塩誘導体には、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸エステルの製薬的に受容できる塩、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸およびエステルの製薬的に受容できる塩、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸およびエステルの製薬的に受容できる塩、および置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸およびエステルの製薬的に受容できる塩が含まれる。
【００３５】
本願の目的のために、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはエステル、またはその製薬的に受容できる塩（すなわち、式I″、I′、I、またはIIの化合物であって、ここでXはOである）、置換2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸もしくはエステル、またはその製薬的に受容できる塩（すなわち、式I″、I′もしくはIの化合物であって、ここでXはNRaであるか、または式IIの化合物であって、ここでXはNHである）、および、置換2-トリフルオロメチル-2H-チオクロメン-3-カルボン酸もしくはエステル、またはその製薬的に受容できる塩（すなわち、式I″、I′、I、またはIIの化合物であって、ここでXはSである）は、下に図示した環番号付与スキームを有するだろう：
【化３】
2008507502.tif 000004
（式中XはO, S, NHまたはNRa）
【００３６】
本願の目的のために、置換3-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-2-カルボン酸もしくはエステル、またはその製薬的に受容できる塩（すなわち、式I″、I′またはIの化合物であって、ここでXはCRcRbである）は、下に図示した環番号付与スキームを有するだろう：
【化４】
2008507502.tif 000005
（式中、XはCRcRbである）
2H-クロメン-3-カルボン酸はまた2H-1-ベンゾピラン-3-カルボン酸としても知られている。
【００３７】
式I″, I′およびIの化合物に関して、以下の表現が定義される：
「ヒドリド」という表現は、単独の水素原子（H）を意味する。このヒドリド基は、例えば酸素原子に結合してヒドロキシ基を形成してもよく、または２つのヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン基（-CH2-）を形成してもいい。
【００３８】
「アルキル」という表現が、単独または「ハロアルキル」および「アルキルスルホニル」のような他の表現の中のいずれかで用いられた場合は、それは１から約２０個の炭素原子、または好ましくは１から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を包含する。さらに好ましいアルキル基は１から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。そうした基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が含まれる。さらにより好ましいのは１から３個の炭素原子を有する低級アルキル基である。
【００３９】
「アルケニル」という表現は、少なくとも１個の炭素‐炭素二重結合を有し、２から約２０個の炭素原子、または好ましくは２から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を包含する。さらに好ましいアルケニル基は２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルが含まれる。
【００４０】
「アルキニル」という表現は、少なくとも１個の炭素‐炭素三重結合を有し、２から約２０個の炭素原子、または好ましくは２から約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を包含する。さらに好ましいアルキニル基は２から約１０個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。最も好ましくは２から約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。そうした基の例には、プロパルギル、ブチニル等が含まれる。
【００４１】
「アルケニル」および「低級アルケニル」という表現は、「シス」および「トランス」配位、または代わりに「E」および「Z」配位を有する基を包含する。
【００４２】
「ハロ」という表現は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子のようなハロゲンを意味する。
【００４３】
「ハロアルキル」という表現は、どれか１つまたはそれ以上のアルキル炭素原子が上記で定義したハロで置換されている基を包含する。特に包含されるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基である。１つの例として、モノハロアルキル基は該基の中に１つのヨウ素、臭素、塩素またはフッ素原子を含むことができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つまたはそれ以上の同一のハロ原子または異なったハロ原子の組み合わせを有することができる。
【００４４】
「低級ハロアルキル」は１〜６個の炭素原子を有する基を包含する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
【００４５】
「パーフルオロアルキル」は全ての水素原子がフッ素原子により置換されているアルキル基を意味する。例にはトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」という表現は、１から約１０個の炭素原子を有し、そのいずれかが１またはそれ以上のヒドロキシ基で置換される直鎖または分枝鎖のアルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は１から６個の炭素原子および１またはそれ以上のヒドロキシ基を有する「低級ヒドロキシアルキル基」である。そうした基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級ヒドロキシアルキル基である。
【００４７】
「シアノアルキル」という表現は、１から約１０個の炭素原子を有し、そのいずれかが１個のシアノ基で置換される直鎖または分枝鎖のアルキル基を包含する。より好ましいシアノアルキル基は１から６個の炭素原子および１個のシアノ基を有する「低級シアノアルキル基」である。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級シアノアルキル基である。そうした基の例にはシアノメチルが含まれる。
【００４８】
「アルコキシ」という表現は、それぞれ１から約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖の酸素含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ基」である。そうした基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが含まれる。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。この「アルコキシ」基はさらに、１またはそれ以上のフルオロ、クロロまたはブロモのようなハロ原子により置換されて、「ハロアルコキシ」基を与えることができる。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。そうした基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【００４９】
「アリール」という表現は、単独でまたは他の表現と組み合わせて（例えば、アリール-C1-C3 アルキル）、１または２個の環を含む炭素環状芳香族系を意味し、そうした環は張り出した様式で共に結合してもよくまたは融合してもいい。「アリール」という表現は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルのような芳香族基を包含する。より好ましいアリールはフェニルである。この「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノのような１から３個の置換基を有してもいい。
【００５０】
「ヘテロシクリル」という表現は、飽和した、部分的に飽和したおよび飽和しないヘテロ原子含有環状基を包含し、ここで、ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選択されることができる。飽和ヘテロシクリル基の例には、１から４個の窒素原子を含む飽和型３〜６員ヘテロモノシクリック基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む飽和型３〜６員ヘテロモノシクリック基［例えば、モルホニリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む飽和型３〜６員ヘテロモノシクリック基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和型ヘテロシクリル基の例にはジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。「ヘテロアリール」基ともよばれる、不飽和型ヘテロシクリル基の例には、１から４個の窒素原子を含む不飽和型５〜６員ヘテロモノシクリル基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル］；１から５個の窒素原子を含む不飽和型縮合ヘテロシクリック基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル］；1個の酸素原子を含む不飽和型３〜６員ヘテロモノシクリック基、例えば、ピラニル、2-フリル、3-フリル等；1個の硫黄原子を含む不飽和型５〜６員ヘテロモノシクリック基、例えば、2-チエニル、3-チエニル等；1から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和型５〜６員ヘテロモノシクリック基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル］；1から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和型縮合ヘテロモノシクリック基［例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；1から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和型５〜６員ヘテロモノシクリック基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、1,2,4- チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル］；1から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和型縮合ヘテロシクリック基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］等を含む。この表現はまたヘテロシクリック基がアリール基と縮合している基を包含する。そうした縮合ビシクリック基には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等を含む。この「ヘテロシクリル」基は、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノのような置換基を１から３個有してもいい。好ましいヘテロシクリック基は５〜１０員の縮合または非縮合基を含む。より好ましいヘテロアリール基の例には、ベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ジヒドロインドリル、クロマニル、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ベン���ジオキサニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルが含まれる。さらにより好ましいヘテロアリール基は、硫黄、窒素および酸素から選択された１または２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される。
【００５１】
「スルホニル」という表現は、単独でまたはアルキルスルホニルのように他の表現と共に使用され、それぞれ二価基-SO2-を意味する。
【００５２】
「アルキルスルホニル」はスルホニル基に連結したアルキル基を包含し、このアルキルは上記で定義される。より好ましいアルキルスルホニル基は１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル基である。そうした低級アルキルスルホニル基の例にはメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。
【００５３】
「ハロアルキルスルホニル」はスルホニル基に連結したハロアルキル基を包含し、このハロアルキルは上記で定義される。より好ましいハロアルキルスルホニル基は１から６個の炭素原子を有する「低級ハロアルキルスルホニル」基である。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルスルホニル基である。そうした低級ハロアルキルスルホニル基の例にはトリフルオロメチルスルホニルが含まれる。
【００５４】
「アリールアルキルスルホニル」という表現はアルキルスルホニル基に連結した、上記で定義されたようなアリール基を包含する。そうした基の例にはベンジルスルホニルおよびフェニルエチルスルホニルが含まれる。
【００５５】
「ヘテロシクロスルホニル」という表現はスルホニル基に連結した、上記で定義されたようなヘテロシクロ基を包含する。より好ましいヘテロシクロスルホニル基は１または２個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロ基を含む。そうした基の例にはテトラヒドロピロリルスルホニル、モルホリニルスルホニルおよびアゼピニルスルホニルが含まれる。
【００５６】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」という表現は、単独でまたは、「N-アルキルアミノスルホニル」、「N-アリールアミノスルホニル」、「N、N-ジアルキルアミノスルホニル」および「N-アルキル-N-アリールアミノスルホニル」のような表現と共に用いられて、アミン基により置換されてスルホンアミド（-SO2NH2）を形成するスルホニル基を意味する。
【００５７】
「アルキルアミノスルホニル」という表現は「N-アルキルアミノスルホニル」および「N,N-ジアルキルアミノスルホニル」を含み、ここでスルファミル基はそれぞれ１個のアルキル基または２個のアルキル基により置換されている。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノスルホニル基」である。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノスルホニル基である。そうした低級アルキルアミノスルホニル基の例にはN-メチルアミノスルホニル、N-エチルアミノスルホニルおよびN-メチル-N-エチルアミノスルホニルが含まれる。
【００５８】
「N-アリールアミノスルホニル」および「N-アルキル-N-アリールアミノスルホニル」という表現は、それぞれ、１個のアリール基または１個のアルキルおよび１個のアリール基で置換されたスルファミル基を意味する。より好ましいN-アルキル-N-アリールアミノスルホニル基は１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級N-アルキル-N-アリールアミノスルホニル基」である。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級N-アルキル-N-アリールアミノスルホニル基である。そうした低級N-アルキル-N-アリールアミノスルホニル基の例にはN-メチル-N-フェニルアミノスルホニルおよびN-エチル-N-フェニルアミノスルホニルが含まれる。N-アリール-アミノスルホニル基の例にはN-フェニルアミノスルホニルが含まれる。
【００５９】
「アリールアルキルアミノスルホニル」という表現はアミノスルホニル基に連結した、上記で定義されたようなアラルキル基を包含する。より好ましいのは１から３個の炭素原子を有する低級アリールアルキルアミノスルホニル基である。
「ヘテロシクリルアミノスルホニル」という表現はアミノスルホニル基に連結した、上記で定義されたようなヘテロシクリル基を包含する。
【００６０】
「カルボキシ」または「カルボキシル」という表現は、単独でまたは「カルボキシアルキル」のように他の表現と共に使用され、-CO2Hを意味する。
「カルボキシアルキル」という表現はアルキル基に連結した、上記で定義されたようなカルボキシ基を有する基を包含する。
「カルボニル」という表現は、単独でまたは「アルキルカルボニル」のように他の表現と共に使用され、-(C=O)-を意味する。
【００６１】
「アシル」という表現は、有機酸からヒドロキシルを除去した残基により与えられる基を意味する。そうしたアシル基の例にはアルカノイルおよびアロイル基が含まれる。そうした低級アルカノイル基の例にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチルが含まれる。
【００６２】
「アロイル」という表現は上記で定義されたようなカルボニル基を有するアリール基を包含する。アロイルの例にはベンゾイル、ナフトイル等が含まれ、そしてアロイル中のアリールはさらに置換されてもいい。
【００６３】
「アルキルカルボニル」という表現はアルキル基で置換されたカルボニル基を有する基を包含する。より好ましいアルキルカルボニル基は１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルカルボニル」基である。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級アルキルカルボニル基である。そうした基の例にはメチルカルボニルおよびエチルカルボニルが含まれる。
「ハロアルキルカルボニル」という表現はハロアルキル基で置換されたカルボニル基を有する基を包含する。より好ましいハロアルキルカルボニル基は１から６個の炭素原子を有する「低級ハロアルキルカルボニル」基である。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルカルボニル基である。そうした基の例にはトリフルオロメチルカルボニルが含まれる。
【００６４】
「アリールカルボニル」という表現はアリール基で置換されたカルボニル基を有する基を包含する。より好ましいアリールカルボニル基にはフェニルカルボニルが含まれる。
「ヘテロアリールカルボニル」という表現はヘテロアリール基で置換されたカルボニル基を有する基を包含する。さらにより好ましいものは５〜６員ヘテロアリールカルボニル基である。
【００６５】
「アリールアルキルカルボニル」という表現はアリールアルキル基で置換されたカルボニル基を有する基を包含する。より好ましい基はベンジルカルボニルを含むフェニル-C1-C3-アルキルカルボニルである。
「ヘテロアリールアルキルカルボニル」という表現はヘテロアリールアルキル基で置換されたカルボニル基を有する基を包含する。さらにより好ましいものは１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分に連結した５〜６員ヘテロアリール基を有する低級ヘテロアリールアルキルカルボニル基である。
【００６６】
「アルコキシカルボニル」という表現は、上記で定義し、カルボニル基に酸素原子を介して連結したアルコキシ基を含む基を意味する。好ましくは、「低級アルコキシカルボニル」は１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基を包含する。そうした「低級アルコキシカルボニル」エステル基には、置換されたまたは非置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。さらにより好ましいのは１から３個の炭素原子のアルコキシ部分を有する低級アルコキシカルボニル基である。
【００６７】
「アミノカルボニル」という表現は、それ自体でまたは「アミノカルボニルアルキル」、「N-アルキルアミノカルボニル」、「N-アリールアミノカルボニル」、「N,N-ジアルキルアミノカルボニル」、「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」、「N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニル」および「N-アルキル-N-ヒドロキシアミノカルボニルアルキル」のように他の表現と共に用いられる場合、式-C(=O)NH2のアミド基を意味する。
「N-アルキルアミノカルボニル」および「N,N-ジアルキルアミノカルボニル」という表現は、それぞれ、１個のアルキル基および２個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。より好ましいのはアミノカルボニル基に連結した上記の低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。
【００６８】
「N-アリールアミノカルボニル」および「N-アルキル-N-アリールアミノカルボニル」という表現は、それぞれ、１個のアリール基、または１個のアルキル基および１個のアリール基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。
「N-シクロアルキルアミノカルボニル」という表現は、少なくとも１個のシクロアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。より好ましいのは、アミノカルボニル基に連結した３から７個の炭素原子の低級シクロアルキル基を有する「低級シクロアルキルアミノカルボニル」である。
【００６９】
「アミノアルキル」という表現はアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。
「アルキルアミノアルキル」という表現はアルキル基で置換された窒素原子を有するアミノアルキル基を包含する。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノアルキル基である。
【００７０】
「ヘテロシクリルアルキル」という表現はヘテロシクリルで置換されたアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル部分および５−または６−員ヘテロアリール基を有する「５−または６−員ヘテロアリールアルキル」基である。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキル基である。そうした基の例にはピリジルメチルおよびチエニルメチルが含まれる。
【００７１】
「アラルキル」という表現はアリールで置換したアルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に連結したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に連結した低級アラルキル基フェニルである。そうした基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが含まれる。アラルキル中のアリールはさらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されてもいい。
【００７２】
「アリールアルケニル」という表現はアリールで置換したアルケニル基を包含する。好ましいアリールアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基に連結したアリール基を有する「低級アリールアルケニル」基である。そうした基の例にはフェニルエテニルが含まれる。アリールアルケニル中のアリールはさらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されてもいい。
【００７３】
「アリールアルキニル」という表現はアリールで置換したアルキニル基を包含する。好ましいアリールアルキニル基は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基に連結したアリール基を有する「低級アリールアルキニル」基である。そうした基の例にはフェニルエチニルが含まれる。アリールアルキニル中のアリールはさらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで置換されてもいい。
【００７４】
ベンジルとフェニルメチルという表現は交換可能である。
【００７５】
「アルキルチオ」という表現は、二価の硫黄原子に連結した、１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を包含する。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。「アルキルチオ」の例はメチルチオ、(CH3-S-)である。
「ハロアルキルチオ」という表現は、二価の硫黄原子に連結した、１から１０個の炭素原子のハロアルキル基を含む基を包含する。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオ基である。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
【００７６】
「アルキルスルフィニル」という表現は、二価の-S(=O)-原子に連結した、１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む基を包含する。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級アルキルスルフィニル基である。
「アリールスルフィニル」という表現は、二価の-S(=O)-原子に連結した、アリール基を含む基を包含する。なおより好ましいものは場合により置換されたフェニルスルフィニル基である。
「ハロアルキルスルフィニル」という表現は、二価の-S(=O)-原子に連結した、１から１０個の炭素原子のハロアルキル基を含む基を包含する。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキルスルフィニル基である。
【００７７】
「N-アルキルアミノ」および「N,N-ジアルキルアミノ」という表現は、それぞれ１個のアルキル基および２個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に連結した、１から６個の炭素原子からなる１または２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。なおより好ましいものは１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切な「アルキルアミノ」は、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ等のような、モノまたはジアルキルアミノであっていい。
【００７８】
「アリールアミノ」という表現は１または２個のアリール基で置換された、N-フェニルアミノのようなアミノ基を意味する。「アリールアミノ」基はさらに該基のアリール環部分で置換されてもいい。
「ヘテロアリールアミノ」という表現は１または２個のヘテロアリール基で置換された、N-チエニルアミノのようなアミノ基を意味する。「ヘテロアリールアミノ」基はさらに該基のヘテロアリール環部分で置換されてもいい。
【００７９】
「アラルキルアミノ」という表現は１または２個のアラルキル基で置換されたアミノ基を意味する。より好ましいのは、N-ベンジルアミノのようなフェニル-C1-C3-アルキルアミノ基である。「アラルキルアミノ」基はさらに該基のアリール環部分で置換されてもいい。
「N-アルキル-N-アリールアミノ」および「N-アラルキル-N-アルキルアミノ」という表現は、それぞれ、１個のアラルキルおよび１個のアルキル基、または１個のアリールおよび１個のアルキル基で置換されてアミノ基を形成した、アミノ基を意味する。
【００８０】
「アリールチオ」は、二価の硫黄原子に連結した、６から１０個の炭素原子のアリール基を包含する。「アリールチオ」の例はフェニルチオである。
「アラルキルチオ」は、二価の硫黄原子に連結した、上記のアラルキル基を包含する。
より好ましいのはフェニル-C1-C3-アルキルチオ基である。「アラルキルチオ」の例はベンジルチオである。
「アラルキルスルホニル」は、二価のスルホニル基に連結した、上記のアラルキル基を包含する。より好ましいのはフェニル-C1-C3-アルキルスルホニル基である。
【００８１】
「アリールオキシ」という表現は、場合により置換された、酸素原子に連結した、上記で定義したアリール基を包含する。そうした基の例にはフェノキシを含む。
「アラルコキシ」という表現は、酸素原子を介して他の基に連結した、酸素含有アラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、場合により置換された、上記の低級アルコキシ基に連結したフェニル基を有する「低級アラルコキシ」基である。
【００８２】
式IIの化合物の基R6からR10に関して、以下の表現が定義される：
【００８３】
「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、他に記載されていなければ、本願において、それぞれ直鎖または分枝鎖炭化水素であり、アルキルでは１から２０個の炭素、またはアルケニルおよびアルキニルでは２から２０個の炭素を含み、それゆえに例えば、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、およびエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニル、およびエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル、ならびにそれらの異性体である。
【００８４】
「アリール」は完全に不飽和の単環または多環炭素環を意味し、それには限定されないが、置換されたまたは非置換のフェニル、ナフチルまたはアントラセニルを含んでいる。
【００８５】
「ヘテロ環（heterocycle）」は飽和または不飽和の単環または多環炭素環を意味し、式中１またはそれ以上の炭素原子がN、S、PまたはOにより置換されてもいい。これには、例えば以下の構造式が含まれる：
【化５】
2008507502.tif 000006
（式中、Z、Z1、Z2またはZ3はC、S、P、OまたはNであるが、ただしZ、Z1、Z2またはZ3 の１つは炭素以外であり、他のZに二重結合で連結している場合または他のOもしくはS原子に連結している場合はOまたはSではない。さらに、Z、Z1、Z2またはZ3がCである場合のみ、場合により置換基がZ、Z1、Z2またはZ3に連結しているということが理解される。
【００８６】
「ヘテロアリール」という表現は完全に不飽和のヘテロ環を意味する。
「ヘテロ環」または「ヘテロアリール」のいずれかで、所定の分子への連結点はヘテロ原子かまたは環中のどこか他の場所であっていい。
ヘテロ環またはヘテロアリール基の説明のための例は、式I″、I′およびIに関して用いた表現の定義において上記で与えられている。
【００８７】
「ヒドロキシ」という表現は、構造-OHを有する基を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」という表現は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
「ハロアルキル」という表現は、１またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルを意味する。
【００８８】
「シクロアルキル」という表現は、各環が３から１０個の炭素原子を含み、そしてどの環も１またはそれ以上の二重結合または三重結合を含むことができる、単環または多環炭素環を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニルおよびシクロヘプチルのような基を含む。「シクロアルキル」という表現はさらに、シクロアルキル環がベンゾチエピンの７員ヘテロ環式環と共通の１個の炭素環原子を有するスピロ系も包含する。
【００８９】
「オキソ」という表現は、二重結合の酸素を意味する。
「シクロアルキリデン」という表現は、環構造中の炭素が環構造に含まれない原子と二重結合している単環または多環の炭素環を意味する。
「ニトロ」という表現は、式-NO2を有する基を意味する。
「スルホ」という表現は、スルホ基、-SO3Hまたはその塩を意味する。
【００９０】
「チオ」という表現は、式-SHを有する基を意味する。
「スルホアルキル」という表現は、スルホネート基が結合しているアルキル基を意味し、ここでアルキルは所定の分子と結合している。
「アミノスルホニル」という表現は、式-SO2NH2を有する基を意味する。
「アルキルチオ」という表現は、硫黄原子に連結したアルキル基を含む部分、例えばメチルチオ基、を意味する。アルキルチオ部分は、アルキルチオの硫黄原子で所定の分子に結合している。
【００９１】
「アリールオキシ」という表現は、酸素原子に連結しているアリール基を含む部分、例えばフェノキシ基を意味する。アリールオキシ部分は、アリールオキシの酸素原子で所定の分子に結合している。
「アルケニルオキシ」という表現は、酸素原子に連結しているアルケニル基を含む部分、例えば3-プロペニルオキシ基を意味する。アルケニルオキシ部分は、アルケニルオキシの酸素原子で所定の分子に結合している。
【００９２】
「アリールアルキル」という表現は、アリールで置換されたアルキル基、例えばベンジルを意味する。「アルキルアリールアルキル」という表現は、アリール基上で１またはそれ以上のアルキル基で置換されたアリールアルキル基を意味する。
【００９３】
「アミノ」という表現は、構造-NH2を有する基を意味する。場合によりアミノ基は、例えば１、２または３個のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール等のような基で置換されてもいい。
「シアノ」という表現は、構造-CNを有する基を意味する。
【００９４】
「ヘテロシクリルアルキル」という表現は、１またはそれ以上のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を意味する。
「ヘテロアリールアルキル」という表現は、１またはそれ以上のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
「アルキルヘテロアリールアルキル」という表現は、１またはそれ以上のアルキル基で置換されたヘテロアリールアルキル基を意味する。
【００９５】
「アルコキシ」という表現は、酸素原子に連結したアルキル基を含む部分、例えばメトキシ基、を意味する。アルコキシ部分は、アルコキシの酸素原子で所定の分子に結合している。そうした基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが含まれる。
「カルボキシ」という表現は、カルボキシ基、-CO2H、またはその塩を意味する。
「カルボニル」という表現は、酸素原子に二重結合している炭素原子を意味する。
【００９６】
「カルボキシアルキル」という表現は、１またはそれ以上のカルボキシ基で置換されたアルキル基を意味する。好ましいカルボキシアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に連結した１またはそれ以上のカルボキシ基を有する「低級カルボキシアルキル」基である。
「カルボキシヘテロシクリル」という表現は、１またはそれ以上のカルボキシ基で置換されたヘテロシクリル基を意味する。
「カルボキシヘテロアリール」という表現は、１またはそれ以上のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
「カルボアルコキシアルキル」という表現は、１またはそれ以上のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を意味する。好ましいカルボアルコキシアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基に連結した１またはそれ以上のアルコキシカルボニル基を有する「低級カルボアルコキシアルキル」基である。
「カルボキシアルキルアミノ」という表現は、カルボキシアルキルで１回または２回置換されたアミノ基を意味する。好ましくは、カルボキシアルキル置換基は、カルボキシ基が１から６個の炭素原子を有するアルキル基に連結した「低級カルボキシアルキル」基である。
【００９７】
例えば「アルキルアリール」または「アリールアルキル」のような、複数の表現の組み合わせを含む表現で使用された場合、上記に記載された個々の表現（例えば、アルキル、アリール）は上記の意味を有する。
【００９８】
式I″, I′, IおよびIIの化合物、ならびにその製薬的に受容できる塩は、選択的COX-2阻害剤であり、このことはこれらがCOX-1よりCOX-2に対して選択性のある阻害剤であることを意味している。好ましくは、式I″, I′, IおよびIIの化合物、ならびにその製薬的に受容できる塩は、COX-2を用いてアッセイしたときに、約0.5 (M未満のIC50値を有し、そしてCOX-1阻害に対するCOX-2阻害の選択比が少なくとも50であり、より好ましくは少なくとも100である。COX-2およびCOX-1阻害活性は、米国特許第6,077,850のカラム169、15行目から始まる生物学的方法「ｂ．COX-1およびCOX-2活性のアッセイ法」に従って測定される。選択比はCOX-1で測定されたIC50をCOX-2で測定したIC50で除したものであり、各IC50は、アッセイされる酵素を50%阻害するために必要な、式I″, I′, IまたはIIの化合物またはその製薬的に受容できる塩の、マイクロモルで表した濃度である。
【００９９】
式I″, I′, IおよびIIの化合物、ならびにその製薬的に受容できる塩は、関節炎および疼痛のような疾患を治療するために医薬用途のために製剤化されそしてヒトを含む哺乳類に投与でき、これに関しては米国特許第6,034,256; 6,077,850; 6,218,427もしくは6,271,253、または米国特許出願第10/801,446もしくは10/801,429に記載されている。
【０１００】
多くの置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、および塩基性窒素原子を有するエステル、はさらに製薬的に受容できる塩を形成でき、それには、限定されないが、それぞれ塩基付加塩および酸付加塩が含まれる。
【０１０１】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の製薬的に受容できる塩の光学異性体を分離する方法であり、この方法は以下の工程を含む：
（ａ）逆相のキラル固定相へ光学異性体の混合物を導入し；そして
（ｂ）移動相により少なくとも１つの光学異性体を溶出する；
ここで置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式I″、I′、I、またはIIの化合物である：
【化６】
2008507502.tif 000007
式中、
式I″に関して、R1、R、R″、R2、A、A1、A2、A3、A4およびXは上記で式I″に関して定義されたとおりであり；
式I′に関して、R1、R、R″、R2、A、A1、A2、A3、A4およびXは上記で式I′に関して定義されたとおりであり；
式Iに関して、R1、R、R″、R2、A、A1、A2、A3、A4およびXは上記で式Iに関して定義されたとおりであり；
式IIに関して、X、R6、R、R7、R8、R9およびR10は上記で式IIに関して定義されたとおりである。
【０１０２】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、この方法はさらに、溶出工程で得られた溶出物中の少なくとも１つの光学異性体を、紫外（UV）線または可視光線を照射してその対掌体との相互変換に付して、溶出物中の少なくとも１つの光学異性体およびその対掌体の混合物を得る工程を含む。
【０１０３】
本発明のほかの局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための上記の方法であり、この方法はさらに、溶出物中の少なくとも１つの光学異性体およびその対掌体の混合物を、エナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィーまたはエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーへ付する工程を含む。
【０１０４】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の製薬的に受容できる塩の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、この方法はさらに、溶出する工程で得られた溶出物を少なくとも１つの光学異性体についてモニターする工程を含む。
【０１０５】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の製薬的に受容できる塩の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、ここで移動相は、
緩衝化中性水溶液および極性溶媒；
緩衝化酸性水溶液および極性溶媒；または
緩衝化塩基性水溶液および極性溶媒
であって、
ここで該極性溶媒は約5%〜95%（体積／体積）の移動相を含んでいる。
【０１０６】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の製薬的に受容できる塩の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、この光学異性体は：
(R)-および (S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製薬的に受容できる塩；
(R)-および (S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製薬的に受容できる塩；
(R)-および (S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製薬的に受容できる塩；または
(R)-および (S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製薬的に受容できる塩、
である。
【０１０７】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の製薬的に受容できる塩の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、この光学異性体は：
(R)-および (S)-8-クロロ-6-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製薬的に受容できる塩；
(R)-および (S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製薬的に受容できる塩；
(R)-および (S)-6-クロロ-7-ベンジル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製薬的に受容できる塩；
(R)-および (S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製薬的に受容できる塩；
(R)-および (S)-6-エチル-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製薬的に受容できる塩；または
(R)-および (S)-6-クロロ-5-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の製薬的に受容できる塩、
である。
【０１０８】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の製薬的に受容できる塩の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、この方法はさらに、溶出工程で得られた溶出物中の少なくとも１つの光学異性体を、強力紫外線源を用いた照射に付して、溶出物中の少なくとも１つの光学異性体およびその対掌体の混合物を得る工程を含む。この反応混合物はさらにUV感受性の光変換促進性添加物を含んでもいい。
【０１０９】
「強力紫外線源を用いて照射する」という表現は、電気的紫外（「UV」）光源を照射すべき対象物へ向けて照射し、UV光源の強度は少なくとも平方センチメートル当たり約0.1ワット（「W/cm2」）であり、好ましくは少なくとも約0.2-W/cm2であるか、または、24時間以内に出発時の光学異性体のe.e.の90%未満の鏡像体過剰率を有する光ラセミ化混合物を産生するために十分な強度、または24時間またはそれ以下の照射で光学異性体の半減期をもたらすために十分な強度のものである。例示のため、25 cmの長さおよび8 cmの直径を有するガラスシリンダー（例えば石英）を通して輝く450-W UVの光源は450-W ÷ (25 cm X 8 cm X π) = 0.72-W/cm2の強度を有するだろう。光ラセミ化の速度は、用いられる各強力UV光源からのUV光の強度、および用いられるUV光源の数に比例し、そしてUV光源と光学異性体との間の距離に反比例する。
【０１１０】
強力UV光源にはUVスポットランプ、UV光リアクターまたはセルを通したUV光リアクターフローが含まれる。総計で1, 2, 4, 6, 12, 20, 50, 100, 200またはそれ以上の強力UV光源が使用できる。本発明の方法でセルを通したUV光リアクターフローが用いられるとき、e.e.の減少パーセントは該セルを通して通過する混合物の流速に反比例する。総計で1, 2, 4, 6, 12またはそれ以上の光リアクターセルを通したフローが使用できる。
【０１１１】
強力UV光源は商業源から容易に入手可能であり、そして本発明の光ラセミ化方法を実施するために、どのような特定の形式または銘柄のUV光源を用いてもかまわない。
【０１１２】
UV光は、約210 nmから約450 nmの波長を有する光のスペクトラムである。UV-吸収性キラル補助剤またはUV-吸収性溶媒のようなUV-吸収性材料は、それらが上記の程度まで照射するために使用されるUV光の特定の波長を吸収しないかぎり、光変換工程の方法の間存在させることができる。
【０１１３】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の製薬的に受容できる塩の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、この方法はさらに、溶出物中の少なくとも１つの光学異性体およびその対掌体の混合物を、エナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーに付する工程を含む。
【０１１４】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の製薬的に受容できる塩の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであり、この方法はさらに、少なくとも１つの分離した光学異性体をエナンチオ選択的分別結晶化に付することからなる次の工程を含む。
【０１１５】
「製薬的受容可能な塩」および「製薬的に受容できる塩」という表現は同義語である。両方の表現も、アルカリ金属塩を生成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を生成するために通常使用される塩を包含する。製薬的に受容できるのであれば、塩の性質は重要ではない。式I″、I′、I、およびIIの化合物の製薬的に受容できる適切な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から製造することができる。そうした無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が含まれる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族系酸、環状脂肪族系酸、芳香族系酸、アラリファテック（araliphatic）、複素環系酸、カルボン酸およびスルホン酸のクラスから選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸（salicyclic）、4-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。式I″、I′、I、およびIIの化合物の製薬的に受容できる適切な塩基付加塩には、金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる塩；または、有機塩基、例えば第１級、第２級および第３級アミン、置換されたアミン、例えば、カフェインのような環状アミン、アルギニン、ジエチルアミン、N-エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、N-エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンが含まれる。そうした塩は全て、本発明の対応する化合物から慣用の方法で、例えば、適切な酸または塩基と式I″、I′、I、およびIIの化合物とを反応させて製造できる。
【０１１６】
「光学異性体の混合物」という表現は、ラセミおよび非ラセミ混合物を含む。光学異性体の混合物は通常液体としてキラル固定相に導入される。好ましくは、この溶液は移動相またはその構成成分（１つまたは複数）を含む。
【０１１７】
「分離した光学異性体」という表現には、光学異性体のラセミ混合物の分離から得られた光学異性体の全ての非ラセミ混合物、ならびに、少なくとも１つの光学異性体の光学異性体純度が分離前の光学異性体の光学異性体純度に比べて1%, 2%, 4%,または5%増加している、光学異性体の全ての非ラセミ混合物が含まれる。
【０１１８】
移動相は、単独の溶媒または2, 3, 4, 5, 6, 7またはそれ以上の溶媒の可溶性混合物を含むことができる。
【０１１９】
移動相はまた少なくとも１つの添加剤を含むことができる。キラル固定相上で酸またはエステルのクロマトグラフィーのために適した添加剤は、通常、アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等、または有機塩、例えば酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウム、または無機塩、例えば酢酸アンモニウムもしくは塩化アンモニウムである。逆相のキラル固定相上で酸の塩またはエステルのクロマトグラフィーのために適した添加剤は、通常、本願で記載されたもののような無機塩である。
【０１２０】
「超臨界流体」という表現は、液化二酸化炭素を意味する。
【０１２１】
溶出物にはその中に溶解した置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体が含まれても含まれなくてもいい。溶出物は、その中に溶解しているあらゆる物質を分析するために、または慣用方法、例えば移動相の蒸発、場合によっては物質の結晶化によって、その中に溶解しているあらゆる物質を単離および回収するために、集めることができる。代替法として、溶出物は、直接的にリサイクル流を介して固定相へと再導入することで、または間接的に相互変換化ユニットに導入し続いて得られた少なくとも１つの光学異性体およびその対掌体の混合物を、リサイクル流を介して固定相に導入することで、再循環させてもいい。さらに代替法として、溶出物を他の固定相（キラルまたはアキラル）へと導入してもよく、その固定相は先の固定相とは同一でも異なってもよく、そして流動的に先の固定相に連結されている。エナンチオ選択的MCCにおいて、溶出物は、移動相が酸、そのエステルまたはその塩の１つの光学異性体の大部分をその中に溶解させて含有しているラフィネート流、および、移動相が酸、そのエステルまたはその塩の他の光学異性体の大部分をその中に溶解させて含有している抽出流、を含んでいる。溶出物流はその中に溶解した光学異性体の１つまたは両方を含んでも含まなくてもいい。
【０１２２】
溶出物は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の少なくとも１つの光学異性体の有無に関して、慣用方法、例えばこの溶出物またはその一部を検出器に通過させることにより、モニターすることができる。検出器は液体クロマトグラフィーと適合してもしなくてもよく、対掌性を測定できてもできなくてもいい。液体クロマトグラフィーと適合できる検出器を説明する例には、紫外線検出器、UV活性成分を検出するために波長約210 nmから波長約320 nmまで（例えば210 nm, 240 nm, 254 nm, 280 nm, または290 nm）の紫外光波長をスキャンできる光ダイオードアレイ検出器、平面偏光の回転をモニターできる装置、例えばJM Science, Inc., Grand Island, New Yorkから入手できるIBZ CHIRALYSER、屈折率検出器、および蒸発光散乱検出器、が含まれる。代替法として、溶出物は、タイミング分画（例えば、光学異性体の保持時間が知られている場合）により；時間を合わせない（untimed）もしくは時間を合わせた（timed）画分を採取しそして試料を、例えば目視検査、UV光照射と共に目視検査、非エナンチオ選択的もしくはエナンチオ選択的HPLC、核磁気共鳴、質量分析、誘導体化および得られた誘導体の分析等によって解析することにより；画分を蒸発させそして得られた残留物に光学異性体が存在しているかどうかを、例えば目視検査、UV光照射と共に目視検査、融点、非エナンチオ選択的もしくはエナンチオ選択的HPLC、核磁気共鳴、質量分析等によって解析することにより；または、誘導化剤を溶出物の画分またはその残留物に添加しそして得られた誘導体を上記のように解析することによって、モニターすることができる。酸、エステル、またはその製薬的に受容できる塩の光学異性体の存在を測定するために使用することができるモニタリングの方法はどれでも、たとえそのモニタリング方法が、光学異性体の光学的特性（すなわち、光学的純度もしくは光学異性体のe.e.）または光学異性体がその対掌体と共に存在するか否かを測定できなくても、この溶出物のモニタリングのために有用である。
【０１２３】
モニタリングは、発明の導入もしくは溶出工程と同時に、発明の導入もしくは溶出工程の後に、または発明の導入もしくは溶出工程と同時および発明の導入もしくは溶出工程の後の両方で、行うことができる。例えば、エナンチオ選択的SMBクロマトグラフィーにおいて、導入および溶出工程が完了した後、および溶出物中の少なくとも１つの光学異性体が単離された後まで、モニタリングは行われない。モニタリングは、溶出物のいずれかの部分が光学異性体の少なくとも１つを含むか含まないかを、当業者が知ることができる任意の方法または活動である。
【０１２４】
「%体積／体積」という表現は、目的の成分の液体体積を該成分含有混合物の体積で割って100倍したものに等しい。
「%質量／質量」という表現は、目的の成分の質量を該成分含有混合物の質量で割って100倍したものに等しい。
【０１２５】
「エナンチオ選択的分別結晶化」という表現は、光学異性体混合物の少なくとも１つの光学異性体の光学異性体的純度を少なくとも1%, 2%, 4%または5%増加させるあらゆる結晶化を包含し、ここで１つの光学異性体は場合によっては結晶相中またはそれが由来する母液中に存在する。エナンチオ選択的分別結晶化は、キラル助剤のない結晶化およびキラル助剤との共結晶化を含む。エナンチオ選択的分別結晶化は、主要成分および少量成分の光学異性体の非ラセミ混合物からの主要または少量成分の結晶化を含み、ここで結晶は主要成分光学異性体に富んでおり、その母液は少量成分光学異性体に富んでいる。エナンチオ選択的分別結晶化はまた、少量成分光学異性体が結晶相で富んでおりそして主要成分光学異性体がその母液で富んでいるような、光学異性体の非ラセミ混合物から光学異性体のラセミ混合物を結晶化することも含んでいる。エナンチオ選択的分別結晶化はまた、光学異性体の混合物（ラセミまたは非ラセミ）からキラル助剤と共に光学異性体を共結晶化することも含み、ここで結晶は光学異性体の１つに富んでおり、そしてその母液は他の光学異性体に富んでいる。
【０１２６】
「キラル助剤」という表現は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはその酸誘導体との結晶性塩を形成できるキラル有機アミン、または塩基性置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸エステルもしくはそのエステル誘導体との結晶性塩を形成できるキラル有機酸を意味する。本発明の方法で有用なキラル有機アミン助剤は： L-tert-ロイシノール、(+)-シンコニン、キニーネ、(1R,2S)-(+)-シス-1-アミノ-2-インダノール、(DHQ)2 PHAL、L-プロリン、L-フェニルグリシンメチルエステル、(R)-N-ベンジル-1-(1-ナフチル)エチルアミン、テトラミソールHCl、(1S,2S)-(+)-チオミカミン、R-(+)-4-ジフェニルメチル-2-オキサゾリジノン、R-(+)-N,N-ジメチル-1-フェニルエチルアミン、L-バリノール、(1R,2R)-(-)-1,2-ジアミノシクロヘキサン、(1R,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(+)-ビス[(R)-1-フェニルエチル]アミン、L-プロリノール、(S)-(-)-α-メチル-ベンジルアミン、(1S,2S)-(+)-2-アミノ-1-フェニル-1,3-プロパンジオール、(1R,2S)-(-)-エフェドリン、L-フェニルアラニンエチルエステル、L-フェニルアラニノール、(R)-(-)-3-メチル-2-ブチルアミン、(1R,2R)-(+)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1S,2R)-(+)-ノルエフェドリン、(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(+)-(2S,3R)-4-ジメチルアミノ-3-メチル-1,2-ジフェニル-2-ブタノール、R-(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン、R-(+)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン、(-)-シンコニジン、D-グルカミン、(S)-(-)-1-ベンジル-2-ピロリジンメタノール、(1R,2S)-(-)-N-メチルエフェドリン、キニジン、(R)-(-)-2-フェニルグリシノール、R-(-)-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミン、R-(-)-2-アミノ-1-ブタノール、(R)-(-)-1-シクロヘキシルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、(8S,9R)-(-)-N-塩化ベンジルシンコニニウム、1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-ガラクチトール、(1R,2S)-(+)-シス-[-2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、L-フェニルアラニンメチルエステル、(1S,2S)-(+)-プソイドエフェドリン、および(S)-1-メトキシ-2-プロピルアミン、から成る群から選択できる。
【０１２７】
本発明の方法で有用なキラル有機アミン助剤は、また： (R)-(-)-1-アミノ-2-プロパノール、(-)-シス-ミルタニルアミン、(R)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン、(S)-アミノテトラリン、(R)-(-)-sec-ブチルアミン、(R)-(-)-テトラヒドロフルフリルアミン、(R)-3,3-ジメチル-2-ブチルアミン、(R)-(-)-2-アミノヘプタン、L-(+)-イソロイシノール、L-ロイシノール、(R)-(-)-アミノインダン、H-メチオニノール、(S)-(-)-N,α-ジメチル-ベンジルアミン、(S)-(-)-1-フェニルプロピルアミン、S-(-)-3-Tert-ブチルアミノ-1,2-プロパンジオール、(R)-1-メチル-3-フェニルプロピルアミン、(R)-3-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール、(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミン、(R)-(+)-1(4-メトキシフェニル)エチルアミン、(R)-(+)-3-メチルグルタル酸メチル、(S)-(-)-1-(2-ナフチル)エチルアミン、L-チロシナミド、S-ベンジル-L-システイノール、(S)-1-フェニル-2-(p-トリル)エチルアミン、[R-(R*,R*)]-(+)-ビスα-メチルベンジルアミン、(R)-(-)-N ベンジル-2-フェニルグリシノール、L-チロシノール、(R)-(+)-(3,4-ジメトキシ)ベンジル-1-フェニルエチルアミン、および1-デオキシ-1-(オクチルアミノ)-D-グルシトール、から成る群からも選択できる。
【０１２８】
本発明の方法で有用なキラル有機アミン助剤は、また： (S)-(-)-α-メチルベンジルアミン、(-)-シンコニジン、(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール、(1R, 2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(R)-(+)-4-ジフェニルメチル-2-オキソゾリジノン、(1R, 2S)-(+)-シス-[2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、(+)-キニーネ、(+)-シンコニン、L-フェニルアラニノール、(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノ−ル、(R)-(-)-フェニルグリシノール、(1R,2R)-(+)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1S, 2R)-(+)-ノルエフェドリン、(1R, 2S)-(-)-N-メチルエフェドリン、(1R, 2S)-(-)-エフェドリン、(+)-キニジン、(1R, 2S)-(+)-1-アミノ-2-インダノール、(1R, 2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、(+)-デヒドロアビエチルアミン、(+)-アンフェタミン、(+)-デオキシフェドリン、(+)-クロラムフェニコール中間体、(+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン、(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン、(+)-シンコニジン、(R)-(+)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール、(1S, 2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(S)-(-)-4-ジフェニルメチル-2-オキソゾリジノン、(1S, 2R)-(-)-シス-[2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、(-)-キニーネ、(-)-シンコニン、D-フェニルアラニノール、(S)-(+)-2-アミノ-1-ブタノール、(S)-(+)-フェニルグリシノール、(1S,2S)-(-)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、(1R, 2S)-(-)-ノルエフェドリン、(1S, 2R)-(+)-N-メチルエフェドリン、(1S, 2R)-(+)-エフェドリン、(-)-キニジン、(1S, 2R)-(-)-1-アミノ-2-インドール、(1S, 2S)-(+)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン、 (-)-デヒドロアビエチルアミン、(-)-アンフェタミン、(-)-デオキシフェドリン、(-)-クロラムフェニコール中間体、および(-)-1-(1-ナフチル)エチルアミン、から成る群からも選択できる。
【０１２９】
「実質的にUVまたは可視光を含まない」という表現は、UVもしくは可視光がないこと、または置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはその酸誘導体の(2R)- および(2S)-光学異性体（または、3,4-ジヒドロ-ナフタレン誘導体の場合は、(3R)-および(3S)-光学異性体）の相互変換を誘導しない紫外もしくは可視光へ露光させる程度、または本発明の方法を実施する過程の間に光学異性体の5%未満の相互変換を誘導する程度であることを意味する。
【０１３０】
「実質的に移動相を含まない」という表現は、移動相もしくはその成分を含まないこと、またはその各成分の0.5%質量／質量未満が存在すること、を意味している。
【０１３１】
「溶液」という表現は、本質的に溶液から成る光学異性体の混合物を意味し、溶解されていない物質（光学異性体または不純物）が、通常はクロマトグラフィーの前に濾別できるために、本発明の方法を成功裏に実施することに干渉しないような、痕跡程度には存在してもいいことを意味する。本発明の方法で有用な移動相は、用いる個々の成分の比率で実質的に均質な溶液である。この移動相の個別成分は、本発明の方法で特定されたいかなる比率であっても、どのような相の分離もせずに、混和可能だろう。好ましい溶液は、溶媒混合物が移動相を含むものである。また好ましいのは、溶媒が、１つの溶媒またはこの移動相の成分である２つの溶媒の混合物を含む溶液である。
【０１３２】
「供給溶液（feed solution）」という表現は、新たにキラル固定相または逆相キラル固定相へと導入された光学異性体の混合物の溶液を意味する。
【０１３３】
「リサイクル溶液」という表現は、キラル固定相または逆相キラル固定相へと再導入される光学異性体の混合物を含有する溶出物（例えば、ラフィネートまたは抽出物）を意味する。光学異性体は、場合によって、キラル固定相または逆相キラル固定相へと再導入される前に相互変換工程へ最初に付してもいい。リサイクル溶液は、内部的にクロマトグラフィー経路へ再循環される溶液、および、先にクロマトグラフィーに付された光学異性体のリサイクルを可能にする外部で調製された溶液を包含する。溶出流（例えば、ラフィネート流または抽出流）が、光学異性体の生産的な分離に最適な濃度未満で、所望でない光学異性体を含む環境下で、本発明の１つの局面は、溶出流を、相互変換工程を介してリサイクルし、そして次に、照射流（irradiated stream）中に、ある量の光学異性体の混合物（すなわち、本発明のキラル固定相または逆相キラル固定相へとまだ導入されていない混合物）を溶解し、光学異性体の生産的な分離にほぼ最適の供給流濃度を与えることである。
【０１３４】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の(2S)-光学異性体は、対応する置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の(2R)-光学異性体の対掌体である。置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の(2R)-光学異性体は、対応する置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の(2S)-光学異性体の対掌体である。置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の(3S)-光学異性体は、対応する置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の(3R)-光学異性体の対掌体である。置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の(3R)-光学異性体は、対応する置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の(3S)-光学異性体の対掌体である。
【０１３５】
「相互変換」という表現は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体中の(2R)-および(2S)- (または(3R)-および(3S)-) キラル炭素原子での、立体化学的に変換する過程、典型的には平衡過程を意味する。相互変換は、例えば、キラル化合物（例えば、固体としてまたは溶媒中に溶解して）を光照射、例えばUVまたは可視光による照射に付すこと（ここで、キラル炭素原子は光変動性官能基を含んでいる）、ならびに、キラル化合物を塩基触媒性脱プロトン化とそれに続いて再プロトン化に付すこと（ここでキラル炭素原子は酸性水素原子に結合している）、ならびに、キラル化合物を求核試薬触媒性の結合分裂とそれに続く分裂した結合の再形成および求核試薬の離脱に付すること、を包含している。(2R)-および(2S)-光学異性体 (または(3R)-および(3S)-光学異性体)の相互変換は、用いた特定の条件（例えば、方法、反応時間、温度等）に従って、キラル化合物のラセミ混合物を産生してもしなくてもいい。相互変換には静的および動的過程が含まれる。
【０１３６】
(2R)-および(2S)-光学異性体 (または(3R)-および(3S)-光学異性体)の静的相互変換は、この過程が十分な時間の間実施された場合、最終的にラセミ混合物を産生する、平衡過程である。静的相互変換の説明のための例は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはその誘導体の(2R)-および(2S)-光学異性体 (または(3R)-および(3S)-光学異性体)の非ラセミ混合物の光促進性相互変換によりラセミ混合物または新規なより低い鏡像体過剰率を有する非ラセミ混合物を与えることである。
【０１３７】
(2R)-および(2S)-光学異性体 (または(3R)-および(3S)-光学異性体)の動的相互変換は、１つの光学異性体をその対掌体より多く形成することを促進する過程である。典型的には、動的相互変換は少なくとも２つの平衡工程を有する過程であるか、または、その中で少なくとも１つの工程が非平衡工程である、少なくとも１つの工程を有する過程である。動的相互変換のこれら２つのタイプの説明のための例は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはその誘導体のより好ましくない光学異性体の、キラル助剤の存在下での光促進性相互変換であり、そして好ましい光学異性体の沈殿物または結晶がキラル助剤との塩として形成され、そこで平衡は塩の溶液より沈殿したまたは結晶化した塩の方に優勢になり、および、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはその誘導体のより好ましくない光学異性体の、キラル助剤の存在下での光促進性相互変換であり、そして好ましい光学異性体の沈殿物または結晶がキラル助剤との塩として形成され、そしてそれぞれその母液から沈殿したまたは結晶化した塩の分離が為される。
【０１３８】
典型的に、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはその誘導体の(2R)-および(2S)-光学異性体 (または(3R)-および(3S)-光学異性体)の相互変換は、約-30℃から約200℃の温度で行われる。場合によって、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはその誘導体の光学異性体の相互変換は、室温以上、典型的には約25℃から約150℃、約25℃から約125℃、約25℃から約100℃、約30℃から約100℃、約35℃から約100℃、約40℃から約100℃、約50℃から約100℃、または約60℃から約100℃で行われる。
【０１３９】
好ましいのは、希釈溶液中の置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはその誘導体の(2R)-および(2S)-光学異性体 (または(3R)-および(3S)-光学異性体)の、典型的には溶液１リットル当たり酸または誘導体を100グラム未満の濃度（「g/L」）での、光促進的相互変換である。好ましくは、この溶液は、本発明の方法で有用な移動相またはその構成成分を含む。
【０１４０】
定常状態リサイクルクロマトグラフィーには、商標名シクロジェット（CYCLOJET(R)）(Novasep Societe Par Actions Simplifiee, Pompey, France)で、および商標名「ステデイサイクル（SteadyCycleTM）」(CYBA Technologies, LLC, Mystic, Connecticut, USA)で知られているSSRCが含まれる。
【０１４１】
特定の分離を特徴付ける目的で、当該分野で知られているいくつかの値が決定できる。例えば：
ピークnに関する保持比（capacity factor）k′(「k′n」) = [(ピークnの保持体積)マイナス(不感時間)] を(不感時間)で割ったもの。ピークnについてのk′はどれほど長くピークnがカラム上で保持されたかということに関連し；ピークnが長く保持されればk′はより高くなる。
【０１４２】
分離係数（選択性係数としても知られている）α = [(より強く保持された成分の保持比k′1) を(より弱い強さで保持された成分の保持比k′2)で割ったもの]。αは常に１より大きい。
【０１４３】
「キラル固定相」という表現は、固相支持体、および、多糖類-、(酒石酸)-、ポリ[(S)-N-アクリロイルフェニルアルアミンエチルエステル-、3,5-ジニトロベンゾイル-フェニルグリシン-、ポリアクリルアミドに結合したL-プロリン-、バンコマイシン-または Λ-トリス(1,10-フェナントロリン)ルテニウムナトリウムマグネシウム-誘導型キラル付加物等、のようなキラル付加物を含み、そこでこのキラル付加物は固相支持体に共有的に結合してもしていなくてもいい。
【０１４４】
キラル多糖固定相には、微結晶性セルロース−トリアセテートを支持しているシリカゲル、その各グルコースモノマー単位が３個の3,5-ジメチルフェニルカルバメート基で置換されているセルロース誘導体を支持するシリカゲル、その各グルコースモノマー単位が３個の4-メチルベンゾイル基で置換されているセルロース誘導体を支持するシリカゲル、その各グルコースモノマー単位が３個の3,5-ジメチルフェニルカルバメート基で置換されているアミロース誘導体を支持するシリカゲル、および、その各グルコースモノマー単位が３個の(S)-α-フェネチルカルバメート基で置換されているアミロース誘導体を支持するシリカゲル、が含まれる。代わりに、このキラル多糖固定相は、合成的に作成された多糖、天然由来の多糖、または天然由来の多糖の改変型、または、アミロース性、セルロース性、キチン、キトサン（例えば、β-1,4-キトサン）、キシラン（例えば、β-1,4-キシラン）、クルダン、マンナン（例えば、β-1,4-マンナン）、デキストラン、グルカン（例えば、α-1,3-グルカンおよびβ-1,3-グルカン）および多糖類のイヌリン類から選択される多糖、を含むことができる。代わりに、このキラル多糖固定相は、三安息香酸セルロース、三桂皮酸セルロース、三桂皮酸アミロース、アミローストリス[(S)α-メチルベンジルカルバメート]、アミロース3,4-二置換フェニルカルバメート、アミロース(3-クロロ-4-メチルフェニルカルバメート)、アミロース(4-クロロ-3-メチルフェニルカルバメート)、アミロース(3-フルオロ-4-メチルフェニルカルバメート)、および アミロース4-置換フェニルカルバメート、から選択される多糖を含んでもいい。
【０１４５】
別法において、微結晶セルローストリアセテート誘導体を支持するシリカゲルを含むキラル多糖固定相は、MCTAまたはCTA-1（メルク）である。
【０１４６】
別法において、その各グルコースモノマー単位が３個のベンゾイル基で置換されているセルロース誘導体を支持するシリカゲルを含むキラル多糖固定相はキラルセル（CHIRALCEL）(R) OBTM (キラル・テクノロジー社（Chiral Technologies, Inc.）、エクストン、ペンシルバニア州)である。別法において、その各グルコースモノマー単位が３個の4-クロロフェニルアミノカルボニル基で置換されているセルロース誘導体を支持するシリカゲルを含むキラル多糖固定相はキラルセル(R) OFTM (キラル・テクノロジー社、エクストン、ペンシルバニア州)である。別法において、その各グルコースモノマー単位が３個の3,5-ジメチルフェニルカルバメート基で置換されているセルロース誘導体を支持するシリカゲルを含むキラル多糖固定相はキラルセル(R) ODTM (キラル・テクノロジー社、エクストン、ペンシルバニア州)である。別法において、その各グルコースモノマー単位が３個の4-メチルベンゾイル基で置換されているセルロース誘導体を支持するシリカゲルを含むキラル多糖固定相はキラルセル(R) OJTM (キラル・テクノロジー社、エクストン、ペンシルバニア州)である。別法において、その各グルコースモノマー単位が３個の3,5-ジメチルフェニルカルバメート基で置換されているアミロース誘導体を支持するシリカゲルを含むキラル多糖固定相はキラルパック（CHIRALPAK）(R) ADTM (キラル・テクノロジー社、エクストン、ペンシルバニア州)である。別法において、その各グルコースモノマー単位が３個の(S)-α-フェネチルカルバメート基で置換されているアミロース誘導体を支持するシリカゲルを含むキラル多糖固定相はキラルパック(R) ASTMまたはキラルパック(R) AS-VTM (キラル・テクノロジー社、エクストン、ペンシルバニア州)である。別法において、キラル多糖固定相はダイセル化学工業株式会社（日本）から入手できる。これらの固定相は米国特許第4,912,205および5,434,299に記載されている。
【０１４７】
キラル酒石酸固定相には、多官能性ヒドロシランと重合化して共有的に結合したキラル物質を与えるO,O'-ビス(3,5-ジメチルベンゾイル)-N,N'-ジアリル-L-酒石酸ジアミドを支持するシリカゲル、または、多官能性ヒドロシランと重合化して共有的に結合したキラル物質を与えるO,O'-ビス(4-tert-ブチルベンゾイル)-N,N'-ジアリル-L-酒石酸ジアミドを支持するシリカゲル、が含まれる。
【０１４８】
別法において、多官能性ヒドロシランと重合化して共有的に結合したキラル物質を与えるO,O'-ビス(3,5-ジメチルベンゾイル)-N,N'-ジアリル-L-酒石酸ジアミドを支持するシリカゲルを含むキラル酒石酸固定相は、クロマジル（KROMASIL）(R) DMB (エカ・ノーベル社（Eka Nobel AB）、ボーフス、スエーデン)である。別法において、多官能性ヒドロシランと重合化して共有的に結合したキラル物質を与えるO,O'-ビス(4-tert-ブチルベンゾイル)-N,N'-ジアリル-L-酒石酸ジアミドを支持するシリカゲルを含むキラル酒石酸固定相は、クロマジル(R) TBB (エカ・ノーベル社、ボーフス、スエーデン)である。
【０１４９】
キラルポリ[(S)-N-アクリロイルフェニルアルアミンエチルエステル誘導化ポリアクリルアミド／シリカ複合体固定相は、Ｅ．メルク社から入手できる、キラスフェア（CHIRASPHER）(R) (メルクKGAAリミテッド・パートナーシップ、ダルムシュタット、ドイツ)である。
キラル3,5-ジニトロベンゾイル-フェニルグリシン誘導化固定相は-π-酸性およびπ-塩基性（ピルクル型（Pirkle-type））相であり、レジス・テクノロジー社（Regis Technologies, Inc.）（モルトン・グローブ、イリノイ州、米国）から入手可能なDNBPG を含む。
【０１５０】
キラルポリアクリルアミド結合L-プロリン誘導化固定相には、JPS Chemie Knoll AG ZA Ltd．から入手可能なシロソルベ（CHIROSOLVE）(R) PRO（Ychem International、Niteen A. Vaidya、米国市民、SOLE PROPRITORSHIP CALIFORNIA, 616 Stendhal Lane, Cupertino, CALIFORNIA, 95014）が含まれる。
キラルΛ-トリス(1,10-フェナントロリン)ルテニウムナトリウムマグネシウム誘導化固定相は金属錯体ベースの相であって、資生堂（日本）から入手できるセラモ・スフェア（Ceramo-sphere）が含まれる。
【０１５１】
本発明の方法でのキラル固定相は、シリカゲル、ジルコニウム、マグネシウム、酸化チタン、ガラス、カオリン、アルミナ、セラミック、およびシリカゲル以外のシリカ、から選択された固体支持体を含むことができる。別法において、キラル固定相は、ポリスチレン、ポリアクリルアミドおよびポリアクリレートから選択される固体支持体を含むことができる。
【０１５２】
「逆相、キラル固定相」という表現は、逆相エナンチオ選択的液体クロマトグラフィーに適切な不動相を意味し、固体支持体およびキラル付加物を含み、このキラル付加物は固体支持体に共有的に結合してもしていなくてもいい。
【０１５３】
本発明の方法で有用な逆相、キラル固定相には、キラルα-シクロデキストリン固定相、キラルβ-シクロデキストリン固定相、キラルγ-シクロデキストリン固定相、キラル大環状グリコペプチド固定相、キラルD-アミン固定相、キラルα1-酸性グリコペプチド固定相、キラルセロビオヒドロラーゼ固定相、およびキラルヒト血清アルブミン固定相、が含まれる。好ましいのは、キラルシクロデキストリン固定相またはキラル大環状グリコペプチド固定相である。
【０１５４】
別法において、キラルα-シクロデキストリン固定相は、シクロボンド（CYCLOBOND）III（アドバンスド・セパレーション・テクノロジー社、ウイッパニー、ニュージャージー州）である。別法において、キラルβ-シクロデキストリン固定相は、シクロボンドI 2000またはシクロボンドI 2000 DM（アドバンスド・セパレーション・テクノロジー社、ウイッパニー、ニュージャージー州）である。別法において、キラルγ-シクロデキストリン固定相は、シクロボンドII（アドバンスド・セパレーション・テクノロジー社、ウイッパニー、ニュージャージー州）である。別法において、キラル大環状グリコペプチド（例えば、バンコマイシン）固定相は、キロビオテック（CHIROBIOTIC）(R) V、キロビオテック(R) T、キロビオテック(R) TAG、またはキロビオテック(R) R (全て、アドバンスド・セパレーション・テクノロジー社、ウイッパニー、ニュージャージー州)である。別法において、キラルD-アミン固定相は、ASTEC CLC-D (アドバンスド・セパレーション・テクノロジー社、ウイッパニー、ニュージャージー州)である。別法において、キラルα1-酸性グリコペプチド固定相は、キラル（CHIRAL）-AGP(R) （クロムテック社（ChromTech, Ltd.）、チェシャー、英国）である。別法において、 キラルセロビオヒドロラーゼ固定相は、キラル-CBH（アドバンスド・セパレーション・テクノロジー社、ウイッパニー、ニュージャージー州）である。別法において、キラルヒト血清アルブミン固定相は、キラル-HSC（アドバンスド・セパレーション・テクノロジー社、ウイッパニー、ニュージャージー州）である。別法において、キラルシクロデキストリン固定相は、キラルセップから入手可能なシクローゼ（CYCLOSE）(R)（キラルセップ社（Chiralsep Corporation）、ラ・フレネ、フランス）、マシュレ・ナゲール社（MACHEREY-NAGEL Inc.、イーストン、ペンシルバニア州）から入手可能なヌクレオデクス（Nucleodex）、米国のYMC社およびドイツのYMCヨーロッパ社（YMC Europe GmbH）から入手可能なキラセップ（CHIRASEP）(R) （E. Merck offene Handelsgesellschaft (o.H.G.)、ダルムシュタット、ドイツ）である。
【０１５５】
本発明の方法で固体支持体上のキラル付加物の量は、典型的には約1質量%から約99質量%、典型的には約5質量%から約50質量%、より典型的には約15質量%から約30質量%、である。好ましいのは、実質的に均質なキラル付加物を有する固定相である。
【０１５６】
本発明の方法で固定相の粒子径は約1マイクロメーター（「μm」）から約300μm、典型的には約1μmから約100μm、約5μmから約75μmである。別法において、この粒子径は、一般に約1μmから約10 mm、典型的には約1μmから約300μm、約2μmから約100μm、約5μmから約75μm、または約10μmから約30μmである。
【０１５７】
本発明の方法で有用な固定相の粒子は、無孔であっても有孔であってもいい。粒子が有孔の場合、孔の平均直径は、典型的には約10オングストローム（「Å」）から約10,000Å、より典型的には約200Åから約2,000Åである。
【０１５８】
本発明の方法で、酸またはその誘導体は、式I″、I′、または Iの化合物であっていい。別法において、酸またはその誘導体は、式IIの化合物であっていい。
【０１５９】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはその誘導体の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであって、その光学異性体の混合物は、XがOである、式I″、I′、または Iの化合物を含む。
【０１６０】
本発明の他の局面は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸もしくはその誘導体の光学異性体を分離するための上記または下記の方法のいずれか１つであって、その光学異性体の混合物は、XがOである、式IIの化合物を含む。
【０１６１】
本発明の方法はさらに、実質的に移動相を含まない形態で、少なくとも１つの分けられた光学異性体を単離する工程を含んでもいい。別法において、この方法はさらに、少なくとも１つの分けられた光学異性体を単離する工程であって、そこで少なくとも１つの分けられた光学異性体を含む移動相が、単離中に紫外光または可視光に実質的に露光されないような工程を含んでもいい。
【０１６２】
本発明の方法は、少なくとも１つの分けられた光学異性体を、少なくとも80%、90%、95% ee、97% ee、98% ee、または99% eeで溶出させることを含んでいる。別法において、少なくとも１つの分けられた光学異性体は、続いておこなわれる分けられた光学異性体のエナンチオ選択的分別結晶化の後で、少なくとも80%、90%、95% ee、97% ee、98% ee、または99% eeで単離される。
【０１６３】
本発明の方法は、少なくとも１つの分けられた光学異性体を移動相から、少なくとも90%eeおよび少なくとも50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 125%, 150%, 175%,または190%の収率（分けられた光学異性体のモル数を最初に固定相に導入した光学異性体のモル数で割って、100倍したもの）で回収することを含む。光学異性体の対掌体が相互変換して新たな光学異性体の混合物を与えた場合は100%を越える回収収率が得られ、そしてこの新しい混合物は本発明の方法に従って分離される。相互変換の工程および新しい混合物のリサイクルは、分けられた光学異性体の回収収率を最大にするために１回から200回より多く繰り返されてもいい。別法において、少なくとも１つの分けられた光学異性体は続いておこなわれる分けられた光学異性体のエナンチオ選択的分別結晶化の後で、少なくとも98%eeおよび少なくとも50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 125%, 150%, 175%,または190%の収率で移動相から回収される。
【０１６４】
本発明の方法はさらに、光学異性体の１つまたは光学異性体の非ラセミ混合物をUVまたは可視光照射による相互変換へ付する工程を含んでもいい。この方法はさらに、得られた光学異性体の混合物をエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーへと再び付する工程を含んでもいい。好ましいのは、得られた相互変換混合物を、リサイクル流またはリサイクル／供給流を介して多層カラムクロマトグラフィーへと再び付することである。
【０１６５】
本発明の方法の混合物（供給流、リサイクル流、等）の導入は、連続的、半連続的、または断続的である。
【０１６６】
本発明の方法はさらに、キラル助剤の存在下または不在下で、光学異性体の混合物をエナンチオ選択的分別結晶化に付する、予備的な工程を含んでもいい。
【０１６７】
本発明の方法はさらにその後で、キラル助剤の存在下または不在下で、光学異性体の混合物をエナンチオ選択的分別結晶化に付する工程を含んでもいい。
【０１６８】
本発明の方法はさらにその後で、キラル助剤の存在下または不在下で、光学異性体の混合物をエナンチオ選択的分別結晶化に付する、予備的な工程、および、キラル助剤の存在下または不在下で、光学異性体の混合物をエナンチオ選択的分別結晶化に付する、独立したその後の工程を含んでもいい。
【０１６９】
キラル助剤には、それには限定されないが、(S)(-)-α-メチルベンジルアミン、(-)シンコニジン、および(S)(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノールが含まれる。
【０１７０】
本発明の方法で、光学異性体の混合物は、移動相に溶解した混合物の溶液として、または本発明の方法と適合できる単一溶媒もしくは溶媒混合物中に溶解した混合物の溶液として（ここで単一溶媒もしくは溶媒混合物は移動相ではない）、固定相に導入することができる。この溶液には供給溶液およびリサイクル溶液が含まれる。
【０１７１】
本発明の方法では、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその酸誘導体であり、移動相は極性溶媒を含んでよく、この極性溶媒は１から８個の炭素原子および1個の酸素原子を含み、そして直鎖または分枝鎖の非環状C1-C8アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等；環状C3-C8アルコール、例えばシクロプロパノール、シクロブタノール等；C4-C8エーテル、例えばエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等；直鎖または分枝鎖のC3-C8アルカノン、例えばアセトン、ブタノン、2-ペンタノン、3-ペンタノン、3,3-ジメチル-2-ペンタノン等；およびC3-C8 シクロアルカノン、例えばシクロプロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、3-メチルシクロペンタノン等、から選ばれる。
【０１７２】
別法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその酸誘導体であり、移動相は極性溶媒を含んでよく、この極性溶媒は１から８個の炭素原子および２個の酸素原子を含み、超臨界液体、例えば二酸化炭素； C3-C8エステル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸プロピル、酪酸メチル等； C3-C8ラクトン、例えばβ-ブチロラクトン、γ-ブチロラクトン、γ-バレロラクトン、δ-バレロラクトン等；およびC3-C8ビスエーテル、例えば2-メトキシ-エチルエーテル等、から選ばれる。
【０１７３】
別法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその酸誘導体であり、移動相は極性溶媒を含んでよく、この極性溶媒は１から８個の炭素原子および１個の窒素原子を含み、C2-C8ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチルニトリル等、から選ばれる。
【０１７４】
別法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその酸誘導体であり、移動相は極性溶媒を含んでよく、この極性溶媒は１から８個の炭素原子、1個の酸素原子および１個の窒素原子を含み、C2-C8カルボン酸アミド、例えばアセトアミドのようなC2-C8アミド、N-メチル-アセトアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、ブチルアミド等；およびC4-C8ラクタム、例えばβ-ラクタム、2-ピロリジノン、1-メチル-2-ピロリジノン、δ-バレロラクタム等、から選ばれる。
【０１７５】
別法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその酸誘導体であり、移動相は極性溶媒を含んでよく、この極性溶媒は１から８個の炭素原子および２または３個の塩素原子を含み、ジクロロ-(C1-C8炭化水素)、例えばジクロロメタン；およびトリクロロ-(C1-C8炭化水素) 、例えば1,1,1-トリクロロエタン等、から選ばれる。
【０１７６】
別法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその酸誘導体であり、移動相は酸性溶媒を含んでよく、この酸性溶媒は、直鎖または分枝鎖の非環状非置換C1-C8 カルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等；およびC3-C8環状カルボン酸、例えば、シクロプロピル-カルボン酸、3-メチル-シクロブチルカルボン酸等、から選ばれる。
【０１７７】
別法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその酸誘導体であり、移動相は酸性溶媒を含んでよく、この酸性溶媒は、直鎖または分枝鎖で１から３個のフッ素で置換された非環状C1-C8 カルボン酸、例えばトリフルオロ酢酸等；直鎖または分枝鎖で１から３個の塩素で置換された非環状C1-C8 カルボン酸、例えばクロロ酢酸、トリクロロ酢酸等；および、直鎖または分枝鎖で１個の臭素で置換された非環状C1-C8 カルボン酸、例えばブロモ酢酸等、から選ばれる。
【０１７８】
別法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその酸誘導体であり、移動相は酸性溶媒を含んでよく、この酸性溶媒は、直鎖または分枝鎖の非環状非置換C1-C8 スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、2,2,2-トリメチルメタンスルホン酸等、から選ばれる。
【０１７９】
別法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその酸誘導体であり、移動相は酸性溶媒を含んでよく、この酸性溶媒は、直鎖または分枝鎖で１から３個のフッ素で置換された非環状C1-C8 スルホン酸、例えばフルオロメタンスルホン酸、ジフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、3,3,3-トリフルオロプロパンスルホン酸等、から選ばれる。
【０１８０】
別法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその酸誘導体であり、移動相は、n-ペンタン、イソペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、2,2,5-トリメチルヘキサン等を含む直鎖または分枝鎖のC5-C10非環状炭化水素である非極性溶媒を含んでいい。
【０１８１】
別法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体であり、移動相は、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロペンタン、シクロヘプタン等を含むC5-C10環状炭化水素である非極性溶媒を含んでいい。
【０１８２】
本発明は、移動相の組成物が溶出の時間経過の間変化しない方法を含む。別法において、この溶出は、移動相の組成が、非極性溶媒および酸性溶媒に対する極性溶媒の比率が徐々に増加することにより変化する極性溶媒、酸性溶媒および非極性溶媒を含む溶液による勾配溶出である。別法において、この溶出は、水溶液に対する極性溶媒の比率が徐々に増加する移動相を用いた勾配溶出であるような、極性溶媒および水溶液による勾配溶出である。
【０１８３】
本発明の方法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはそのエステル誘導体であり、移動相は、単一の極性溶媒、または、極性溶媒および非極性溶媒を含む溶液であって、極性溶媒は混和混合物の50体積%より少ないかまたは等しく、そして非極性溶媒はこの溶液の50体積%より多い溶液、から選ばれる。極性溶媒および非極性溶媒は上記で定義されたとおりである。別法において、移動相は超臨界液体であってもいい。
【０１８４】
本発明の方法において、光学異性体は置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の製薬的に受容可能な塩であり、移動相は、水、および、塩、例えば過塩素酸、重リン酸、リン酸、重硫酸、硫酸等のナトリウムまたはカリウム塩、を含有する緩衝化中性水溶液を含んでもいい。緩衝化酸性水溶液は、水；塩、例えば過塩素酸、重リン酸、リン酸、重硫酸、硫酸等のナトリウムまたはカリウム塩；および、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、硫酸等から選択される酸、を含んでいる。緩衝化塩基性水溶液は、水；塩、例えば過塩素酸、重リン酸、リン酸、重硫酸、硫酸等のナトリウムまたはカリウム塩；および、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等から選択される塩基、を含んでいる。極性溶媒は、C3-C6アルカノン、例えばアセトン； C2-C6ニトリル、例えばアセトニトリル；およびC1-C6アルコール、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール等、から選択される。極性溶媒は、体積%で、約1% から約99%、約5% から約95%、約10%から約90%、約20%から約80%、または約30%から約70%の移動相を含んでもいい。
【０１８５】
本発明の方法は、極性溶媒、例えばエタノール、メタノールまたはアセトニトリルおよび場合によってはトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸性溶媒を含有する移動相を利用する、極性有機モードで行われるエナンチオ選択的クロマトグラフィーを含む。
【０１８６】
本発明の方法は、２つのカラムを用いるエナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィー、および単一カラムを用いるエナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィーを含む。
【０１８７】
典型的なエナンチオ選択的HPLCまたはエナンチオ選択的SSRCにおいて、キラル固定相を含むカラムは典型的に、約4.6ミリメーター（「mm」）までの内径（「i.d.」）および250 mmの長さの寸法である。エナンチオ選択的バッチ分取用HPLCにおいて、キラル固定相を含むカラムは典型的に、約5 cm までのi.d.で約100 cmまでの長さ、より典型的には約7 cm までのi.d.で約75 cmまでの長さ、約9 cm までのi.d.で約60 cmまでの長さ、の寸法である。
【０１８８】
本発明のエナンチオ選択的HPLCまたはエナンチオ選択的SSRCにおいて、好ましいのは、少なくとも１つの精製光学異性体の少なくとも80%の質量収支回収率（例えば、ラセミ混合物から出発して少なくとも40%の質量収支）を与える方法であって、回収した物質には反対の光学異性体が2.5%以下含まれる。典型的な実験室的な実施態様において、本発明の方法は、その反対の光学異性体を実質的に含まない、少なくとも１つの精製光学異性体の少なくとも90%の質量収支回収率を与える方法である。
【０１８９】
典型的なエナンチオ選択的HPLC分離法において、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体の混合物は、クロマトグラフィー経路に導入する前に、約1 g/Lの濃度で適合する単一の溶媒または溶媒混合物に溶解される。典型的に、この溶液は、注入口を介して注入によりクロマトグラフィー経路に導入され、そこでカラム中の固定相および移動相は通常は注入前に平衡化されている。平衡化は通常注入前に約30分から約3時間の間に固定相を含むカラムに移動相を通過させることで行われる。光学異性体は次に、分当たり約１ミリリットル（「ml/分」）の溶出流速を与える速度で移動相を用いて溶出される。分離は通常、周囲温度で行われる（すなわち、約20℃から約40℃）。
【０１９０】
「多層カラムクロマトグラフィー」という表現は、直列につながれた1個以上のカラムを利用するクロマトグラフィー方法を意味する。典型的にはMCCは、連続モードで操作した場合に最も生産的である（固定相の単位質量当たりで分離される光学異性体の混合物の質量から測定されるように）。半連続的または断続的に行われるMCCもまた本発明の方法に包含される。
【０１９１】
典型的には、3から200個のカラムをエナンチオ選択的MCCで使用することができる。カラムはエナンチオ選択的MCC経路において直列につながれ、各カラムの出口はその次のカラムの入口に直列につなげられており、そしてこの連続の中で最後のカラムの出口は最初のカラムの入口につなげられている。他のものも、供給、ラフィネート（raffinate）、抽出およびリサ
イクル流を可能にするために、この経路につなぐことができる。エナンチオ選択的MCCのパラメータの最適化は実験的に為されるか、または、Charton F.およびNicoud, R. M., J. Chrom., 1995;702:97-112に記載された、非線形クロマトグラフィーのモデリングおよびシミュレーションに基づいた方法論のようなシミュレーションツールを用いて行うことができる。
【０１９２】
多層カラムクロマトグラフィーの他の局面には、入口および出口ラインの切り替えが同時には行われない、非同調的多層カラムクロマトグラフィー；入口および出口ラインの切り替えが実質的に同時に行われる、SMBクロマトグラフィー；および、実質的に同時または非同調的切り替えモードを用いて行うことができる、分取用スケールの超臨界液体クロマトグラフィー（「PS-SFC」）を含む。本発明の方法は、エナンチオ選択的非同調的MCC、SMBクロマトグラフィー、およびPS-SFCを含む。
【０１９３】
非同調的MCCには、それには限定されないが、バリコール（VARICOL）(R)（Novasep Societe Par Actions Simplifee、ポンピー、フランス）MCCが含まれる。
【０１９４】
エナンチオ選択的非同調的多層カラムクロマトグラフィーは、連続する3個から200個のクロマトグラフィーカラムを用いて行うことができ、典型的には3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32、3から100、34から64、3から52、3から44、3から40、3から36、3から32、3から28、3から24、3から20、4から30、4から24、4から20、4から16、5から32、5から24、5から20、5から16、5から32、6から32、6から24、6から20、7から18、または7から16である。
【０１９５】
したがって、非同調的MCCにおいて、ゾーンの間のカラム分布は時間の経過により変わる。非同調的MCCは通常周期的過程であってそこでは一つの周期の最後に同じ状態へと戻る。一つの局面で、この周期は2つの等しい時間間隔から構成されている（すなわち、切り替え時間は同じ）。しかし、切り替え時間が異なる状況を含む、多くの他の状況も明らかに想定できる。非同調的MCCでのカラム構成の数は、ゾーン当たりのカラムの整数を有する必要がないことから、限定されない。
【０１９６】
２つの等しい時間間隔から成る周期を有する非同調的MCCの例では、移動相の補給口（make-up inlet）、供給入口、抽出出口、およびラフィネート出口、時間０での最初のカラム構成は、第一ゾーンでカラムがないこと、第二ゾーンで２つのカラム、第三ゾーンで１つのカラム、および第四ゾーンで１つのカラムによって特徴付けられる。この時点で、抽出出口から移動相補給口を分離するカラムは存在しない。このカラム構成は最初の時間間隔の間同一である。
【０１９７】
最初の時間間隔の終了時に、抽出およびラフィネートラインが同時に移され、一方、移動相補給口および供給ラインは移されない。すなわち、この時点で１つのカラムが第一ゾーン（溶出抽出ラインの間）に割り当てられ、１つのカラムが第二ゾーンにあり、２つのカラムが第三ゾーンにあり、そして第四ゾーンにはカラムはない。この時点で、ラフィネート出口および移動相補給口を分離するカラムは存在しない。このカラム構成は第二の時間間隔の終了時まで一定のままであり、その時点で溶出および供給ラインは１つのカラム分移りそして始めの状態（t=0の時と同じ）が回復される。このカラム構成パターンは、以下の周期で、クロマトグラフィーが進むに従って繰り返される。
【０１９８】
一つの周期にわたってゾーン間のカラム構成はゾーン当たりのカラムの平均数により特徴付けられる。上記の例において、第一および第四ゾーンは各周期にわたって平均0.5のカラムを含む。同様に、第二および第三ゾーンは各周期にわたって平均1.5のカラムを含む。
【０１９９】
いくつかのラインの一時的な重ね合わせ（上記の例において、抽出出口および移動相補給口、ならびにラフィネート出口および移動相補給口）は、非同調的MCC経路の技術設計の明白な帰結を導く。各カラムの間に、２つの出口ライン（抽出およびラフィネート）は２つの入口ライン（移動相補給および供給）の前にリサイクル流の向きに従って連結されなければならない。
【０２００】
この設計を用いて、非同調的MCC供給流は、第二および第三ゾーンのそれぞれでカラムの数が一時的にゼロになったとき、抽出流またはラフィネート流を汚染しない。同様に、移動相補給流は、第一および第四ゾーンでカラムの数がゼロになったとき、抽出流またはラフィネート流を許容できないほど希釈はしない。
【０２０１】
擬似移動床クロマトグラフィーにおいて、処理工程の特性には、固定相の実際の移動のない移動相と固定相の対向流を含む（すなわち、擬似移動床）。液体相に対する固体相の対向移動は、周期的および実質的に同時に液体の流れの方向に全ての入口（供給およびリサイクル流）および出口（抽出およびラフィネート流）を切り替えることによりシミュレートされる。SMBクロマトグラフィーの一つの局面で、吸着および脱吸着操作は連続的に行われ、抽出およびラフィネート流の連続的な作成ならびに供給および脱吸着流、および場合によりリサイクル流の連続的使用、の両方を可能にする。エナンチオ選択的SMBクロマトグラフィーの種々の局面が存在し、それには例えばエナンチオ選択的高性能SMB（「HP-SMB」）が含まれる。典型的なエナンチオ選択的SMBクロマトグラフィー経路は４つのゾーンを有し、この各ゾーンあたり少なくとも１つのカラム、より典型的にはゾーンあたり少なくとも２つのカラムを伴う。
【０２０２】
SMBクロマトグラフィーの説明のための例において、最初に移動相がカラム４に導入され、溶出物はカラム１に入り、ラフィネートはカラム８から取り出され、そして抽出物はカラム２から取り出される場合は、次の切り替え時間の終了時に、移動相がカラム５に導入され、溶出物がカラム２に入り、ラフィネートがカラム１から取り出され、そして抽出物はカラム３から取り出されるだろうし、そして他の切り替え時間の終了時には、カラム導入および除去位置は再度1カラムずつ進み、そして以下同様に進むだろう。
【０２０３】
本発明の方法にはエナンチオ選択的擬似移動床クロマトグラフィーが含まれる。エナンチオ選択的擬似移動床クロマトグラフィーは4から200の連続したクロマトグラフィーカラムを用いて行うことができ、その数は典型的には、4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 4から100、4から64、4から52、4から44、4から40、4から36、4から32、4から28、4から24、4から20、8から30、8から24、8から20、8から16、12から32、12から24、12から20、12から16、16から32、16から32、16から24、12から20、12から18、または12から16である。
【０２０４】
例えば1-2-3-4-5-6-7-8-1-等の循環経路で８カラムを用いる典型的なエナンチオ選択的SMBクロマトグラフィーにおいて、移動相はカラム１の前の経路で導入でき、抽出物はカラム２からの経路（すなわち、カラム３の前）から取り出すことができ、適合する溶媒、典型的にはSMBクロマトグラフィーの移動相、中の光学異性体の混合物を含む供給物をカラム５の前の経路で導入でき、そしてラフィネートはカラム６からの経路（すなわち、カラム７の前）から取り出すことができる。場合によって、抽出物またはラフィネートは必要な場合は相互変換ユニットを通って循環させ、そしてラセミ供給流中に混合することによりクロマトグラフィー経路に再導入してもいい。光学異性体の相互変換混合物が再循環させられそしてラセミ供給流へと導入される場合は、新しいラセミ供給の流速は減少させることができる。別法において、相互変換混合物を追加の新しい光学異性体の混合物に溶解して光学異性体の濃度を、生産的な分離のためのより最適な濃度まで増加させてよく、次にそれはリサイクル／供給流としてクロマトグラフィー経路へと供給される。
【０２０５】
エナンチオ選択的MCCの典型的なカラムは、より大きく、例えば約2.6cmの内径で約10.7cmの長さを有するか、または約4.8cmの内径で約11cmの長さを有する。製造用の設定において、エナンチオ選択的MCCのカラムはさらに大きく、例えば約１ｍの内径および約12cmの長さを有する。
【０２０６】
本発明のエナンチオ選択的MCCの方法におけるカラムは、重合体の毛細管、例えばポリエーテルエーテルケトン（「PEEK」）またはテフゼル（Tefzel）毛細管、ステンレススチール毛細管等を用いて連結することができる。好ましいのはステンレススチール毛細管である。
【０２０７】
より弱い強度で保持される光学異性体が好ましいものであるエナンチオ選択的MCCにおいて、より好ましくない光学異性体の相互変換のために典型的には少なくとも２つの選択肢が存在する。選択肢１：より弱い強度で保持される光学異性体が好ましくそして大部分がラフィネート流から回収され、抽出流は主により強く保持される光学異性体を含み、それは相互変化を受けそして再循環される。選択肢２：より弱い強度で保持される光学異性体が好ましくそして一部分がラフィネートから回収され、抽出流は相当量の両方の光学異性体を含み、それは相互変化を受けそして再循環される。いずれの場合も、ラフィネート流または抽出流のいずれかが、より好ましくない光学異性体を相互変換するために、相互変換ユニットを通して再循環させることができる。
【０２０８】
典型的なエナンチオ選択的MCC方法において、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体の混合物を、適合する溶媒または溶媒混合物に約5g/Lから約100g/L、典型的には約10g/Lから約80g/L等の濃度で溶解して、クロマトグラフィー経路に導入する。
【０２０９】
光学異性体の混合物の供給溶液は、典型的には、約5 mL/分から約100 mL/分、より典型的には約10 mL/分から約75 mL/分等の典型的な流速で供給口からエナンチオ選択的MCC経路へと導入される。移動相は、典型的には、約15 mL/分から約300 mL/分、より典型的には約20 mL/分から約150 mL/分等の典型的な流速で口（port）から導入される。他の口からラフィネートおよび抽出流を取り出すことができる。抽出流速は典型的には約20 mL/分から約300 mL/分、より典型的には約20 mL/分から約150 mL/分等であり、他方、ラフィネート流速は典型的には約10 mL/分から約100 mL/分、典型的には約12 mL/分から約80 mL/分等である。さらに他の口は、必要な場合は、クロマトグラフィー経路を介して溶出物をリサイクルすることを可能にする。リサイクル流速は、典型的には約20 mL/分から約500 mL/分、典型的には約30 mL/分から約450 ml/分、約50 mL/分から約350 mL/分である。上記で再掲載した流速は説明の目的のためだけである。実際の流速は、分離、使用するカラムの大きさ（例えば断面積）、使用する特定の固定相、固定相の粒子径、移動相の粘度等、を含む多くのファクターに依存するだろう。したがって、流速は上記で再記載した値の上または下の、それぞれ２倍または0.5倍までであっていい。
【０２１０】
エナンチオ選択的MCCの平衡化は典型的には、注入前に約30分から約3時間の間、移動相を、固定相を含むカラムに通すことで行われる。
【０２１１】
MCCを用いた分離は、典型的には、約5℃から約50℃、典型的には約15℃から40℃の温度で行われる。
【０２１２】
エナンチオ選択的MCCでの切り替え時間は、典型的には、約15秒から約10分、より典型的には約 30秒から約5分、約40秒から約3分、約45秒から約2分、等である。切り替え時間は、カラム入口および出口の間の流れを切り替える間の時間である。流れの切り替えは移動するクロマトグラフィー床をシミュレートする。
【０２１３】
本発明の好ましい局面は、少なくとも１つの精製光学異性体の少なくとも90%の総質量収支回収率（例えば、ラセミ混合物から出発して少なくとも45%の質量収支）を与えるエナンチオ選択的MCCであり、ここで回収された材料は、精製された光学異性体が少なくとも約95%鏡像体過剰率、97% e.e.、98% e.e.、または99% e.e.で存在する程度まで富化される。別法において、エナンチオ選択的MCCは少なくとも１つの精製光学異性体の少なくとも95%の総質量収支回収率（例えば、ラセミ混合物から出発して少なくとも47.5%の質量収支）を与え、ここで回収された材料は、精製された光学異性体が少なくとも約95%鏡像体過剰率、97% e.e.、98% e.e.、または99% e.e.で存在する程度まで富化され、そして95% e.e.または97% e.e.で回収された材料は場合によって、キラル助剤を含むか含まない１から3回の続くエナンチオ選択的分別結晶化によって少なくとも約98%鏡像体過剰率までさらに精製される。キラル助剤を用いた分別共結晶化の説明のための例は、上記で参照した米国特許第6,077,850 および6,034,256に記載されている。
【０２１４】
液体クロマトグラフィーのセットは、例えば、Advanced Separations Technologies, Inc.、 The Novasep Group (例えば、Licosep Lab unit)、Agilent Technologies Inc. (以前はHewlett-Packardの一部門), Palo Alto, California、Shimadzu, Columbia, Maryland、およびJasco, Easton, Maryland（例えば、RHEODYNE 7125注入器（Rheodyne Inc.からの）および ERC-3611脱気装置（Erma CR, Inc.からの）を備えたJasco 880-PU液体クロマトグラフィー機器）から購入可能である。
【０２１５】
本発明の方法の光学異性体の十分な分離はベースラインの分離を意味してもしなくてもいい。少なくとも9:1の光学異性体の比を含む画分の少なくとも10%を含む分離は、本発明の方法を行うためには十分である。
【０２１６】
本発明の方法は、連続的、半連続的または断続的な操作モードで実施できる。断続的クロマトグラフィーは、光学異性体の混合物を含有する供給溶液または光学異性体の部分的に分離された混合物を含有するルサイクル溶液が、周期的だが連続的にではなくクロマトグラフィー経路に導入される、という操作モードを含んでいる。真の連続的クロマトグラフィーは、供給溶液またはリサイクル溶液が、分離工程の最初からこの分離工程の最後まで、実質的に連続的にクロマトグラフィー経路に導入される操作モードを含んでいる。半連続的クロマトグラフィーは、周期的に連続モードで行われそして周期的に断続的モードで行われる、操作モードを含んでいる。
【０２１７】
例えば、粒子径、孔径、カラムの大きさ、流速等に関連して上記で提供された値は、説明の目的のためにのみ与えられており、どのような局面でも本発明の方法の限定をするものと解釈されてはならない。本発明の方法の実施の目的のためには、光学異性体の十分な分離が得られる限り、使用される特定の孔径、粒子径、流速、光学異性体混合物の濃度、カラムの大きさ、連続しているカラムの数等は重要ではない。
【０２１８】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその酸誘導体の光学異性体の混合物を分離するために適切なキラル助剤は、スクリーニングにより同定できる。例示的なスクリーニング手順では、20 mLのバイアル中に、酸またはその酸誘導体を50mg、塩基性キラル助剤の1.0または0.5モル当量、および、エタノール、メチルtert-ブチルエーテル、ヘプタンまたはイソパールCのような適切な溶媒を2 mL、入れて、栓をし、そして室温で4時間振盪する。振盪が終わった後で固形物が残存している場合はさらに溶媒を加える。必要な場合は、次に混合物の体積を蒸発により（例えば、ハウスバキュームまたは窒素ガス流下で）、固形物が生成されるまで、減少させる。もし約50%まで混合物の体積を減少させた後でも固形物が生成しない場合は、このバイアルを冷凍庫中で冷却する。固形物を伴う全ての混合物は濾過し、そして固形物および母液の両方を、本発明の方法のエナンチオ選択的HPLCにより分析する。富化した好ましい光学異性体は、実施された特定の分離方法に依存して、固形物または母液のいずれかで見出すことができる。例えば、分析のための試料を10% EtOH/ヘプタンで希釈して最終濃度を約0.5mg/mLとし、そしてキラルパック(R) AD カラム（ダイセル化学工業株式会社）により254 nmで検出する。移動相は、例えば、流速 1.0 mL/分で押し出される、ヘプタン−エタノール−トリフルオロ酢酸（体積比で95:5:0.1）であり、そして注入体積が10マイクロリットルである。
【０２１９】
本発明を考慮に入れて、当業者は、過度の実験を行うことなしに、クロメン誘導体の特定の光学異性体混合物を分離するための適切なパラメータおよび条件を決めることができる。
【０２２０】
本発明の方法には、分析用HPLC、分取用スケールのクロマトグラフィー、および生産用スケールのクロマトグラフィーを含んでいる。
【０２２１】
本発明の方法は、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体の混合物が、不純物を含んでいてもいなくても、水または他の溶媒を含んでいてもいなくても、結晶でも不定形でも、液体でも固形物でも、その他の場合でも、実施できる。
【実施例】
【０２２２】
本発明の方法の代表的な実施例を以下に述べる。実施例で以下に述べる置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸およびその誘導体の光学異性体のキラル純度（例えば、光学異性体純度および鏡像体過剰率）は、本発明の方法のエナンチオ選択的HPLCを用いて測定される。以下に記載された絶対的な立体化学（原子の空間配置）は、正確な参照標準品とエナンチオ選択的HPLCでの保持時間を比較することで決定できる。
【０２２３】
実施例1aから19bに関しては、最初の溶出ピーク（「ピーク１」）および第二の溶出ピーク（「ピーク２」）を分単位で表す保持時間（「tR (分)」) 、ピーク１の保持比（「k′1」）およびピーク２の保持比（「k′2」)、ならびに、より弱い強度で保持されたピーク１に対するより大きい強度で保持されたピーク２の選択係数（「α」）、を以下の表１に示している。
【０２２４】
〔実施例１ａから１ｉ〕
キラルパック(R) AD固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
1a: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)，
1b: メタノール-トリフルオロ酢酸 (100:0.1), 
1c: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1),
1d: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1),
1e: ヘプタン-2-プロパノール-酢酸 (95:5:0.5),
1f: ヘプタン-2-プロパノール-酢酸 (95:5:0.25),
1g: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1),
1h: ヘプタン-エタノール-酢酸 (95:5:0.5)、および
1i: ヘプタン-エタノール-酢酸 (95:5:0.25)、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして254 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２２５】
〔実施例２ａから２ｉ〕
キラルセル(R) OJ固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
2a: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)，
2b: メタノール-トリフルオロ酢酸 (100:0.1), 
2c: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1),
2d: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1),
2e: ヘプタン-エタノール-酢酸 (95:5:0.5),
2f: ヘプタン-エタノール-酢酸 (95:5:0.25),
2g: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)，
2h: ヘプタン-2-プロパノール-酢酸 (95:5:0.5)、および
2i: ヘプタン-2-プロパノール-酢酸 (95:5:0.25)、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして254 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２２６】
〔実施例３ａから３ｃ〕
キラルパック(R) AD固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-8-クロロ-6-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
3a: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1),
3b: メタノール-トリフルオロ酢酸 (100:0.1)、および
3c: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして254 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２２７】
〔実施例４〕
キラルパック(R) AD固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、移動相： ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (80:20:0.1) を1 mL/分で用いて、室温で溶出させて分離し、そして210 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２２８】
〔実施例５ａおよび５ｂ〕
キラルセル(R) OD固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-クロロ-7-(1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル)-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
5a: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (90:10:0.1) 、および
5b: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (90:10:0.1)、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして210 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２２９】
〔実施例６ａおよび６ｐ〕
キラルパック(R) AD固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
6a: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1),
6b: ヘプタン-2-プロパノール-酢酸 (95:5:0.5),
6c: ヘプタン-2-プロパノール-酢酸 (95:5:0.25),
6d: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1),
6e: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1),
6f: メタノール-トリフルオロ酢酸 (100:0.1),
6g: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1),
6h: ヘプタン-エタノール-酢酸 (95:5:0.5),
6i: ヘプタン-エタノール-酢酸 (95:5:0.25), 
6j: メタノール-トリフルオロ酢酸 (100:0.1),
6k: メタノール-酢酸 (100:0.25),
6l: メタノール-トリフルオロ酢酸 (100:0.1、極性有機モード),
6m: メタノール-酢酸 (100:0.5、極性有機モード),
6n: メタノール-酢酸 (100:0.25、極性有機モード),
6o: アセトニトリル (100)、および
6p: エタノール (100)、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして254 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２３０】
〔実施例７ａおよび７ｂ〕
キラルパック(R) AS固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
7a: メタノール (100)、および
7b: エタノール (100)、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして254 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２３１】
〔実施例８ａおよび８ｂ〕
キラルセル(R) OJ固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6、8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
8a: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)、および
8b: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1) 、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして254 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２３２】
〔実施例９〕
キラルパック(R) AD固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-クロロ-7-ベンジル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、移動相：ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸を1 mL/分で用いて、室温で溶出させて分離し、そして280 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２３３】
〔実施例１０〕
キラルパック(R) AS固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、移動相：ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸(95:5:0.1)を1 mL/分で用いて、室温で溶出させて分離し、そして254 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２３４】
〔実施例１１ａおよび１１ｄ〕
キラルパック(R) AD固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
11a: アセトニトリル-トリフルオロ酢酸 (100:0.1), 
11b: アセトニトリル-トリフルオロ酢酸 (100:0.1), 
11c: アセトニトリル-酢酸 (100:0.5)、および
11d: アセトニトリル-トリフルオロ酢酸 (100:0.25)
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして254 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２３５】
〔実施例１２ａおよび１２ｂ〕
キラルパック(R) AS固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-エチル-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
12a: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1) 、および
12b: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして280 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２３６】
〔実施例１３〕
キラルセル(R) OJ固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-エチル-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、移動相：ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)を1 mL/分で用いて、室温で溶出させて分離し、そして280 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２３７】
〔実施例１４ａおよび１４ｂ〕
クロマジル(R) DMB固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-エチル-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
14a: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)、および
14b: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1) 、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして254 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２３８】
〔実施例１５ａおよび１５ｂ〕
キラルパック(R) AD固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-エチル-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
15a: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)、および
15b: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして280 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２３９】
〔実施例１６〕
キラルパック(R) AS固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-6-クロロ-5-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、移動相：ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸(95:5:0.1) を1 mL/分で用いて、室温で溶出させて分離し、そして280 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２４０】
〔実施例１７ａおよび１７ｂ〕
キラルパック(R) AD固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
17a: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)、および
17b: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして254 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２４１】
〔実施例１８〕
キラルセル(R) OJ固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、移動相：ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1) を1 mL/分で用いて、室温で溶出させて分離し、そして254 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２４２】
〔実施例１９ａおよび１９ｂ〕
クロマジル(R) DMB固定相を充填した0.46 cmの内径および25 cmの長さを有するカラムを用いて、(R)-および(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
19a: ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)、および
19b: ヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1)、
をそれぞれ用いて、室温で1 mL/分で溶出する別々の実験で分離し、そして280 nmの波長で光ダイオードアレイ検出器を用いて検出した。
【０２４３】
表１：各実施例について、最初の溶出ピーク（「ピーク１」）および第二の溶出ピーク（「ピーク２」）を分単位で表す保持時間（「tR (分)」) 、ピーク１の保持比（「k′1」）およびピーク２の保持比（「k′2」)、ならびに、より弱い強度で保持されたピーク１に対するより大きい強度で保持されたピーク２の選択係数（「α」）、を示している。
【表１】
2008507502.tif 000008
【０２４４】
【表２】
2008507502.tif 000009
【０２４５】
【表３】
2008507502.tif 000010
（1）面積百分率60.4 (ピーク1)および39.6 (ピーク2);
（2）面積百分率52.4 (ピーク1)および47.6 (ピーク2);
（3）面積百分率48.1 (ピーク 1), 4.8 (ピーク 2)、および47.1 (ピーク3)、αはピーク1に対するピーク3のもの;
（4）面積非環状百分率35.6 (ピーク 1), 19.5 (ピーク 2)、および44.9 (ピーク 3)、αはピーク1に対するピーク3のもの;
（5）面積百分率51.2 (ピーク1)および48.8 (ピーク2);
（6）面積百分率51.1 (ピーク1)および48.9 (ピーク2);
（7）面積百分率51.2 (ピーク1)および48.8 (ピーク2);
（8）N/a は入手できなかったことを意味する;
【０２４６】
〔実施例２０〕
キラルパック(R) AD（20ミクロン）固定相を充填した10 cmの内径および50 cmの長さを有するカラムを用いたエナンチオ選択的バッチ分取用分離方法で、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を11グラム、移動相として ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (90:10:0.5、体積比) を用いて、室温で500 mL/分で溶出させて分離し、そしてUV検出器を用いて254 nmの波長で検出し、>98% e.e.の(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を>90%の収率で得た。この分離法の生産効率は、1日当たりキラル固定相1 kgにつき960 gのラセミ化合物であった。この分離のクロマトグラフィーのパターンを図１に示す。
【０２４７】
〔実施例２１〕
キラルパック(R) AD（20ミクロン）固定相を充填した50 mmの内径および250 mmの長さを有するカラムを用いたエナンチオ選択的バッチクロマトグラフィー分離方法で、(R)-および(S)-6,8-ジクロロ-7-シクロヘキシルメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物（総量で190 mg）を、移動相として ヘプタン-2-プロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1、体積比) を用いて、それぞれ95 mgを移動相の3 mLに溶解した２つのバッチで導入し、室温で100 mL/分で溶出させ、そしてUV検出器を用いて230 nmの波長で検出し、最初に溶出した光学異性体を100%eeで93 mg、そして二番目に溶出した光学異性体を99.78% eeで90 mg得た。
【０２４８】
〔実施例２１ａ〕
実施例２１に記載のものと同様な単一カラムモードの、キラルパック(R) AS（20ミクロン）固定相を充填した100 mmの内径および500 mmの長さを有するカラムを用いたエナンチオ選択的バッチクロマトグラフィー分離方法で、(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物（総量で250 g）を、移動相として アセトニトリル-トリフルオロ酢酸 (100:0.1、体積比) を用いて、それぞれ約3 gを移動相の600 mLに溶解したバッチで4分のサイクル時間で導入し、室温で500 mL/分で溶出させ、そしてこの分離法の生産効率は、1日当たり固定相1 kgにつき432 gのラセミ化合物であり、移動相の消費量はラセミ化合物のグラムにつき0.66 Lであった。
【０２４９】
〔実施例２１ｂ〕
実施例２１に記載のものと同様な単一カラムモードの、キラルパック(R) AD（20ミクロン）固定相を充填した100 mmの内径および500 mmの長さを有するカラムを用いたエナンチオ選択的バッチクロマトグラフィー分離方法で、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物（総量で1200 g）を、移動相として ヘプタン-イソプロパノール-トリフルオロ酢酸 (95:5:0.1、体積比) を用いて、それぞれ約7 gを移動相の175 mLに溶解したバッチで7分15秒のサイクル時間で導入し、室温で600 mL/分で溶出させ、そしてこの分離法の生産効率は、1日当たり固定相1 kgにつき590 gのラセミ化合物であり、移動相の消費量はラセミ化合物のグラムにつき0.62 Lであった。
【０２５０】
〔実施例２１ｃ〕
実施例２１に記載のものと同様な単一カラムモードの、キラルパック(R) AD（20ミクロン）固定相を充填した100 mmの内径および500 mmの長さを有するカラムを用いたエナンチオ選択的バッチクロマトグラフィー分離方法で、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物（総量で2 kg）を、移動相として ヘプタン-イソプロパノール酢酸 (90:10:0.1、体積比) を用いて、それぞれ約9.4 gを移動相の230 mLに溶解したバッチで6分のサイクル時間で導入し、室温で500 mL/分で溶出させ、そしてこの分離法の生産効率は、1日当たり固定相1 kgにつき960 gのラセミ化合物であり、移動相の消費量はラセミ化合物のグラムにつき0.32 Lであり、(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を93%収率で得た（(S)光学異性体の出発時の量からの計算に基づき）。
【０２５１】
〔実施例２２〕
キラルパック(R) AD（20ミクロン）固定相を充填した4.8 cmの内径および11 cmの長さを有する各カラムを、４つのゾーン、2-2-2-2-2構成の8個のカラムを用いたエナンチオ選択的SMBクロマトグラフィー分離方法で、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、移動相として ヘプタン-2-プロパノール-酢酸 (90:10:0.5、体積比) を用いて、移動相中70 g/Lの濃度で導入し、そして25℃（カラムはジャケットを付け、移動相はカラムに入る前に熱交換器を通過した；熱交換器液はカラムジャケット装置および熱交換器に入る前に25℃で恒温にされていた）で、以下の最終的な流速および切り替え時間：
流速：
供給：22.34 mL/分、
溶出：113.66 mL/分、
抽出：109.00 mL/分、
ラフィネート：27.00 mL/分、
リサイクル：225.00 mL/分、
ゾーンQ1：225.00 mL/分、
ゾーンQ2: 116.00 mL /分、
ゾーンQ3: 138.34 mL /分、
ゾーンQ4: 111.34 mL /分、
切り替え時間：1.34分
操作圧：約18から約20バール（bar）の間；
で溶出し、そして試料を経路から回収し次に試料を解析用エナンチオ選択的HPLCで分析し、ラフィネート流の中に (R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を99.98%の純度で、および抽出流中に (S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を99.89%の純度でおよび99.2%eeで得た。この分離の内部のプロフィルを、Y軸の統合吸光度に対してX軸にSMB溶出ライン位置（「TMB等価位置（TMB Equivalent Position）」）をプロットして、図２に示す。この内部プロフィルは、切り替え時間の半ばに移動相から試料を採取し、そしてオフラインで内部の光学異性体の濃度を測定することによって得られる。これらの内部の濃度測定のための試料がカラムの間から取り出されるために、濃度はカラム位置の0.5, 1.5, 2.5, 3.5, 4.5, 5.5, 6.5および7.5に等価である。これらの位置は、従来のように、それぞれTMB等価位置1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,および8として図２に示されている。
【０２５２】
〔実施例２２ａ〕
キラルパック(R) AD（20ミクロン）固定相を充填した4.8 cmの内径および11 cmの長さを有する各カラムを、４つのゾーン、2-2-2-2-2構成の8個のカラムを用いたエナンチオ選択的SMBクロマトグラフィー分離方法で、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、移動相として ヘプタン-2-プロパノール-酢酸 (90:10:0.5、体積比) を用いて、移動相中72 g/Lの供給濃度で導入し、そして25℃で、以下の最終的な流速および切り替え時間：
流速：
供給：25.34 mL/分、
溶出：113.66 mL/分、
抽出：109.0 mL/分、
ラフィネート：30.0 mL/分、
リサイクル：225.00 mL/分、
切り替え時間：1.34分
操作圧：約18バールの間；
で溶出し、そして試料を経路から回収し次に試料を解析用エナンチオ選択的HPLCで分析し、ラフィネート流の中に (R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を100%の純度で、および抽出流中に (S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を99.27%の純度および>99%の収率（(S)光学異性体の出発時の量からの計算に基づき）で得た。そしてこの分離法の生産効率は、1日当たり固定相1 kgにつき3.04 kgのラセミ化合物であり、移動相の消費量はラセミ化合物で0.078 L/gである。
【０２５３】
〔実施例２３〕
各カラムがキラルパック(R) AD固定相を110 gを充填した、2-2-2-2-2構成の8個の同一のカラムを用いたノバセップ・リコセップ・ラボユニットを用いた、エナンチオ選択的SMBクロマトグラフィー分離方法で、移動相でヘプタン-エタノール-酢酸 (95:5:0.1、体積比) を用いて、実施例２４の供給溶液の調製のために記載されたものと類似の様式で調製した、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物の移動相中の溶液を328 L、34.8 g/Lの濃度で、連続的にSMBユニットに導入し、そして25℃で、移動相を用いて、以下の最終的な流速および切り替え時間：
流速：
供給：45 mL/分、
溶出：127.45 mL/分、
抽出：116.24 mL/分、
ラフィネート：56.21 mL/分、
リサイクル：301.80 mL/分、
切り替え時間：1.21分、
で溶出した。
5日後、分離により、(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含む約790 Lの抽出物、および、(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含む290 Lのラフィネートが得られた。光から保護された100 Lの反応器中で抽出物を60℃で、減圧下（60 mbar）で部分的に約8 Lから約10 Lになるまで蒸発させた後、(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の沈殿が得られる。懸濁液を5℃まで冷却し、濾過し、そして母液（4.5 L）続いてヘプタン（9 L）で洗浄し、そして窒素環境下で終夜乾燥させた。固形物を20Lフラスコに移し、完全減圧下で40-45℃で、ロータリーエバポレータ中で乾燥し、(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸が36.8%の収率（回収した光学異性体の質量／ラセミ混合物の質量）で99.7% の純度、そして98.6%eeで得られた。同じような様式でラフィネートを処理し、(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸が41.2%の収率（回収した光学異性体の質量／ラセミ混合物の質量）で96.6%eeで得られた。分離した光学異性体の総回収率は83.4%であった。そしてこの分離法の生産効率は、1日当たり固定相1 kgにつき2563 gのラセミ化合物であった。
【０２５４】
〔実施例２４〕
2回の最適化操作の後、各カラムがキラルセル(R) OJ固定相を110 gを充填した2-2-2-2-2構成の8個の同一のカラムおよびPEEK毛細管を用いたノバセップ・リコセップ・ラボユニットを用いた、エナンチオ選択的SMBクロマトグラフィー分離方法で、54.3% が(R)-体および45.7% が(S)-体の6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物を移動相中に318.3 g含む溶液64 L（5.0 g/Lの濃度）（この溶液は適切なガラス容器に窒素ガスをパージし、別のフラスコにてエタノール中で攪拌しながら混合物を溶解し、エタノール溶液を容器に移し、容器中の溶液にn-ヘプタンを加え、n-ヘプタン中の酢酸溶液をエタノール溶液に加え、そして得られた溶液を45分間攪拌しヘプタン-エタノール-酢酸 (95:5:0.1)中の混合物の黄白色溶液64Lとして調製されたもの）を、連続的にSMBユニットに導入し、そして25℃で、移動相にヘプタン-エタノール-酢酸 (95:5:0.1、体積比) を用いて、以下の最終的な流速および切り替え時間：
流速：
供給：15.0 mL/分、
溶出：196.07 mL/分、
抽出：143.07 mL/分、
ラフィネート：68.0 mL/分、
リサイクル：450.0 mL/分、
切り替え時間：1.07分、
で溶出した。
ラフィネート流は(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含み、抽出流は(R)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含んでいた。ラフィネート流は反応器中で減圧下（600 mbarから100 mbar）、45から55℃のジャケット温度で濃縮した。反応器は遮光されていた。濃縮物を、遮光している20Lロータリーエバポレータに移して、さらに減圧下（200 mbarから18 mbar）、40℃温水浴で蒸発させ(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を得た。同様に抽出物を処理し、(R)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を得た。第二の最適化手段およびこの手段からのラフィネート流を合わせて、収率45.8%、 純度99.7%および>99.8%eeの(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を得た。第二の最適化手段およびこの手段からの抽出流を合わせて、収率65.4%、 純度99.8%および95.8%eeの(R)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を得た。そしてこの分離法の生産効率は、1日当たりキラル固定相1 kgにつき122.7 gの混合物であった。
【０２５５】
〔実施例２５〕
2回の最適化操作の後、各カラムがキラルセル(R) OJ固定相を110 gを充填した2-2-2-2-2構成の8個の同一のカラムおよびノバセップ・リコセップ・ラボユニットを用いた、エナンチオ選択的SMBクロマトグラフィー分離方法で、55.2%が(R)-体および44.75%が(S)-体の6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物を移動相中に548 g含む黄白色の溶液110 L（5.0 g/Lの濃度）（この溶液は、実施例２４に記載された溶液の調製と類似の様式で製造したもの）を、連続的にSMBユニットに導入し、そして18.0℃で、移動相にヘプタン-エタノール-酢酸 (95:5:0.1、体積比) を用いて、以下の最終的な流速および切り替え時間：
流速：
供給：14.97 mL/分、
溶出：169.5 mL/分、
抽出：109.88 mL/分、
ラフィネート：74.59 mL/分、
リサイクル：455.0 mL/分、
切り替え時間：0.88分、
で溶出した。
抽出流は(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含み、ラフィネート流は(R)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含んでいた。第二の最適化手段およびこの手段からの抽出流を合わせて、純度99.0%および99.0%eeの(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を得た。第三の最適化手段およびこの手段からのラフィネート流を合わせて、純度99.9%および87.6%eeの(R)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を得た。そしてこの分離法の生産効率は、1日当たりキラル固定相1 kgにつき127.4 gの混合物であった。
【０２５６】
〔実施例２６〕
３回の最適化操作の後、各カラムがキラルパック(R) AD固定相を110 gを充填した2-2-2-2-2構成の8個の同一のカラムおよびノバセップ・リコセップ・ラボユニットを用いた、エナンチオ選択的SMBクロマトグラフィー分離方法で、 (R)-および(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物をヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (98:2:0.1)中に26.0 g/Lの濃度で含む（この溶液は、実施例２４に記載された溶液の調製と類似の様式で製造したもの）供給溶液を、連続的にSMBユニットに導入し、そして22.4℃（設定は25℃）で、移動相のヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸 (98:2:0.1、体積比) を用いて、以下の最終的な流速および切り替え時間：
流速：
供給：20 mL/分、
溶出：140 mL/分、
抽出：47 mL/分、
ラフィネート：113 mL/分、
リサイクル：437.5 mL/分、
切り替え時間：0.76分、
で溶出した。
抽出流は(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含み、ラフィネート流は(R)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含んでいた。第三の最適化手段およびこの手段からの抽出流を合わせて、結晶化後、収率36.8%および98.6%eeの(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を得た。第三の最適化手段およびこの手段からのラフィネート流を合わせて、結晶化後、収率41.2%および96.6%eeの(R)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を得た。そしてこの分離法の生産効率は、1日当たりキラル固定相1 kgにつき850.91 gの混合物であった。
【０２５７】
〔実施例２７〕
各カラムがキラルパック(R) AD固定相を110 gを充填した2-2-2-2-2構成の8個の同一のカラムを用いたノバセップ・リコセップ・ラボユニットを用いた、エナンチオ選択的SMBクロマトグラフィー分離方法で、 (R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物の582 gを移動相中に4.728 g/Lの濃度で含む溶液（この溶液は、20Lフラスコに(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を入れ、アセトニトリル（116 L）を10Lの部分に分けてその懸濁液に加え、次にトリフルオロ酢酸（116 mL）を加え、1時間攪拌し、そして得られた溶液をフィルターPolycap HD 75を通して第二の容器中に濾過して製造したもの）を116.1 L、連続的にSMBユニットに導入し、そして26-27℃で、移動相のアセトニトリル-トリフルオロ酢酸 (99.9:0.1、体積比、位置４および５) を用いて、以下の最終的な流速および切り替え時間：
流速：
供給：11.7 mL/分、
溶出：137 mL/分、
抽出：96.8 mL/分、
ラフィネート：51.9 mL/分、
リサイクル：440 mL/分、
切り替え時間：0.49分、
で溶出した。
約70%の材料が分離され、仕様書上（in-specification）で(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸が得られた。仕様書上での(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の特徴付けはエナンチオ選択的HPLCを用いて以下のように決定した：
HPLC法１：カラムキラルパック(R) ADキラル固定相；カラムの大きさ250 mm X 4.6 mm；固定相粒子径20 (mの直径；移動相流速1.0 mL/分；注入体積10 (L；操作温度20℃；254 nmで検出；移動相アセトニトリル−トリフルオロ酢酸100:0.1（体積：体積）；試料は日光から保護されている；操作終了時間8分；保持時間は(S)-光学異性体は3.63分および(R)-光学異性体は4.27分。
HPLC法２：カラムキラルパック(R) ADキラル固定相；カラムの大きさ250 mm X 4.6 mm；固定相粒子径10 (mの直径；移動相流速1.0 mL/分；注入体積10 (L；操作周囲温度；254 nmで検出；移動相アセトニトリル−トリフルオロ酢酸100:0.1（体積：体積）；試料は日光から保護されている；操作終了時間15分；保持時間は(S)-光学異性体は3.64分および(R)-光学異性体は4.30分。
【０２５８】
仕様書上にはなかった材料の30%はロータリーエバポレートにより蒸発させ181gを得た。この材料は、アセトニトリルを5Lずつ用いた以外は、上記のものと類似の様式で、アセトニトリル（36 L）およびトリフルオロ酢酸（36 mL）中で第二の供給溶液を調製するために用いた。この第二供給溶液の濃度は4.7 g/Lと見積もられた。この第二供給溶液を連続的に上記のように設定したSMBユニットに導入し、光学異性体を22.5℃（設定どおり）で移動相のアセトニトリル-トリフルオロ酢酸 (99.9:0.1、体積比、位置４および５) を用いて、上記の最終流速および切り替え時間で溶出し追加の分離した材料をラフィネートおよび抽出流中に得た。
【０２５９】
(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含む2つのラフィネート流を合わせた。 (R)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含む2つの抽出流を合わせた。
【０２６０】
合わせたラフィネートを45℃のジャケット中のロータリーエバポレータで乾燥し、光学異性体純度が99.64%（すなわち、99.28% ee）の(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を237.4 g得た。有機純度は100%であったが、技術的な問題のために、鉄が約600百万分率（「ppm」）、ニッケルが120 ppmおよびクロムが120 ppm含まれていることがわかった。この夾雑物を含む材料の206.4 gをジクロロメタン0.8 Lに溶解し、そしてこの混合物を、ジクロロメタンを溶出剤として用いたシリカゲル（3.55 kg）のクロマトグラフィーにより精製し、精製された(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を得た。生成物を含む画分をインラインのフィルターに通してロータリーエバポレータに移し、そしてジャケット温度45℃で減圧下、ロータリーエバポレータで蒸発させ、174 gを得た。この材料を1.0Lの反応容器に移し、メチルシクロヘキサン（578 mL）を20℃で加え、そして得られた懸濁液を110℃で還流下加熱した。この混合物を62分かけて内部温度が2℃まで冷却し、得られた懸濁液を3℃で3.5時間攪拌し、そして濾過した。濾過ケーキをメチルシクロヘキサンで洗浄し、フィルター上にて窒素で短時間乾燥させ、そしてジャケット温度45℃で減圧下、18時間かけて回転乾燥させ、(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を160 g（回収率78%）で、淡黄色で流動性のある結晶性固形物（アルミニウム1 ppm、クロム 1 ppm、 銅 3 ppm 、鉄 3 ppm、モリブデン < 1 ppm、ニッケル 1 ppm、およびバナジウム < 1 ppm）として得た。
【０２６１】
合わせた抽出物を、ジャケット温度45℃で、ロータリーエバポレータで蒸発させ、光学異性体純度が97.52%（すなわち、95.04% ee）の(R)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を268 g得た。分離された光学異性体の総回収率は86.8%であった。
【０２６２】
そしてこの分離法の生産効率は、１日当たりキラル固定相1 kgにつき90.56 gのラセミ化合物であった。
【０２６３】
〔実施例２８〕
キラルパック(R) AD (20ミクロン)固定相を充填した内径50 mmおよび長さ500 mmのカラムを用いて、米国特許第6,063,284に記載されたような、単一カラムモードでのエナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィー分離法において、(R)-および(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物278.06 gを、マルチサイクル工程の各サイクルの間に、移動相35 mLに溶解したクロメン1.4 gの溶液を付することによって導入し、そして室温にて、移動相のヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸（95:5:0.1、体積比）を用いて、光学異性体を溶出した。この移動相は流速150 mL/分、およびサイクル時間10分30秒で押し流された。クロメン溶液の各注入は各サイクルへ4分39秒で行った。分離した光学異性体は波長375 nmでUV検出器により検出された。各サイクルで、第一の光学異性体は33秒から2分48秒の間に回収され、そして第二の光学異性体は7分3秒から9分40秒の間に回収され、第一に溶出した光学異性体が100%eeで総量が135.42 g、そして第二に溶出した光学異性体が100% e.e.で総量が134.50 g得られ、ここで%e.e.は、本発明の方法にしたがった分析的エナンチオ選択的クロマトグラフィーにより測定された。この分離法の生産効率は、１日当たり固定相1 kgにつき326 gのラセミ化合物であった。
【０２６４】
〔実施例２８ａ〕
キラルセル(R) OJ (20ミクロン)固定相を充填した内径50 mmおよび長さ500 mmのカラムを用いて、実施例２８に記載したものと類似の、単一カラムモードでのエナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィー分離法において、(R)-および(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物、合計290 gを、移動相35 mLに溶解した約0.94 gのバッチで、サイクル時間18分で導入し、そして室温にて、移動相のヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸（95:5:0.1、体積比）を用いて、100 mL/分の流速で光学異性体を溶出し、そしてこの分離法の生産効率は、１日当たり固定相1 kgにつき128 gのラセミ化合物であった。
【０２６５】
〔実施例２９〕
米国特許第5,630,943号の図２で例示されそして米国特許第5,630,943号の実施例１に記載されたように、２カラムモードの定常状態リサイクルクロマトグラフィー分離法では、それぞれキラルパック(R) AD (20ミクロン)固定相を充填した内径50 mmおよび長さ500 mmの第一カラムおよび第二カラムを用いた。(R)-および(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を総量で278.06 gを、マルチサイクル工程の各サイクルの間に、移動相35 mLに溶解したクロメン1.4 gの溶液を付することによって各カラムに導入し、そして室温にて、移動相のヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸（95:5:0.1、体積比）を用いて、光学異性体を溶出した。この移動相は、ポンプ１およびポンプ２（ポンプ２を用いた場合）から、流速150 mL/分、および各カラムに付きサイクル時間10分30秒で押し流された。クロメン溶液の各注入は各カラムサイクル時間に付き4分39秒で行った。分離した光学異性体は波長375 nmでUV検出器により検出された。各カラムサイクル時間に付き、第一の光学異性体は33秒から2分48秒の間に回収され、そして第二の光学異性体は7分3秒から9分40秒の間に回収され、第一に溶出した光学異性体が100%eeで予期総量が135.42 g、そして第二に溶出した光学異性体が100% e.e.で予期総量が134.50 g得られ、ここで%e.e.は、本発明の方法にしたがった分析的エナンチオ選択的クロマトグラフィーにより測定された。
【０２６６】
〔実施例３０〕
シクロボンド I 2000 固定相を充填した内径0.46 cmおよび長さ25 cmのカラムを用いて、(R)-および(S)-8-クロロ-6-メトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸ナトリウム塩のラセミ混合物を、0.05 M ナトリウムビホスホネート (0.1 M水酸化ナトリウムによりpH 9.0に調節したもの)-アセトニトリル（50:50 v/v）を移動相に用いて、室温、流速1 mL/分で、溶出することにより分離し、波長210 nmにて光ダイオードアレイ検出器で検出した。
【０２６７】
〔実施例３１〕
キラルパック(R) AS 固定相を充填した内径0.46 cmおよび長さ25 cmのカラムを用いて、(R)-および(S)-6-クロロ-2-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、メタノール（100%）を用いて、室温、流速1 mL/分で、溶出することにより分離し、(S)-光学異性体を波長254 nmにて光ダイオードアレイ検出器で検出した。
【０２６８】
〔実施例３２〕
キラルパック(R) AS 固定相を充填した内径0.46 cmおよび長さ25 cmのカラムを用いた、エナンチオ選択的HPLCの、極性有機モードにより、(R)-および(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ混合物を、メタノール-トリフルオロ酢酸（100:0.1、体積比）を移動相に用いて、室温、流速1 mL/分で、溶出することにより分離し、波長254 nmでのUV検出器にてα = 1.83を有する光学異性体の分離がなされた。
【０２６９】
〔実施例３３ａおよび３３ｂ〕
キラルパック(R) AS 固定相を充填した内径0.46 cmおよび長さ25 cmのカラムを用いた、エナンチオ選択的HPLC分離方法により、(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸エチルエステルのラセミ混合物を、以下の移動相（体積比）：
３３ａ：メタノール（100）
３３ｂ：エタノール（100）
を用いた２回の実験で、室温、流速1 mL/分で、溶出することにより分離し、波長254 nmでのUV検出器にて以下の特性を有する光学異性体の分離がなされた：
３３ａ：第一の溶出ピークのtR (分)は約3.8分、そして第二の溶出ピークは約4.4分、α = 1.67;
３３ｂ：第一の溶出ピークのtR (分)は約3.58分、そして第二の溶出ピークは約3.96分、利用率k′1 が0.22およびk′2 が0.36、ならびにα = 1.62。
【０２７０】
〔実施例３４〕
キラルパック(R) AS 固定相を充填した内径0.46 cmおよび長さ25 cmのカラムを用いた、エナンチオ選択的HPLC分離法により、(R)-および(S)-6-トリフルオロメトキシ-8-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸エチルエステルのラセミ混合物を、メタノール（100、体積比）を移動相に用いて、室温、流速1 mL/分で、溶出することにより分離し、波長254 nmでのUV検出器にて( = 1.68を有する光学異性体の分離がなされた。
【０２７１】
〔実施例３５〕
キラルパック(R) AS 固定相を充填した内径0.46 cmおよび長さ25 cmのカラムを用いた、エナンチオ選択的HPLC分離法により、(R)-および(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸エチルエステルのラセミ混合物を、メタノール（100、体積比）を移動相に用いて、室温、流速1 mL/分で、溶出することにより分離し、波長254 nmでのUV検出器にて、第一の溶出ピークのtR (分)が約3.6分および第二の溶出ピークが約4.0分を有する光学異性体の分離がなされた。
【０２７２】
〔実施例３６〕
キラルパック(R) AS 固定相を充填した内径0.46 cmおよび長さ25 cmのカラムを用いた、エナンチオ選択的HPLC分離法により、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸エチルエステルのラセミ混合物を、メタノール（100、体積比）を移動相に用いて、室温、流速1 mL/分で、溶出することにより分離し、波長254 nmでのUV検出器にて、第一の溶出ピークのtR (分)が約3.8分および第二の溶出ピークが約4.4分を有する光学異性体の分離がなされた。
【０２７３】
〔実施例３７〕
(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸（「R/S-CTBTCCA」）のエナンチオ選択的分別結晶化において、R/S-CTBTCCAを1.0モル当量（R/S-CTBTCCAに対して）の(+)-シンコニンと組み合わせ、そしてこの混合物をR/S-CTBTCCAの1 gにつき10 mLの塩化メチレン中に溶解する。 R/S-CTBTCCAの1 gにつき約30 mLのヘプタン-メチルtert-ブチルエーテル（1:3 体積：体積、メチルtert-ブチルエーテルは「MTBE」) を加える。得られた混合物の総体積を、減圧蒸留により、R/S-CTBTCCAの1 gにつき約10 mLまで減少させる。白色のスラリーが形成される。R/S-CTBTCCAの1 gにつき約30 mLのヘプタン- MTBE（1:3 体積：体積)を加え、そして混合物の総体積を、減圧蒸留により、R/S-CTBTCCAの1 gにつき約12 mLまで減少させる。R/S-CTBTCCAの1 gにつき約24 mLのMTBEを加え、36 mLのヘプタン- MTBE（1:3 体積：体積）当たり約1グラムの濃度を得る。得られたスラリーを0-5℃に冷却し、そして濾過する。(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩を含むフィルターケーキを追加のMTBEで洗浄する。(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩を含む、第一の濾液および第一の洗浄液を合わせる。
【０２７４】
第一の濾液および第一の洗浄液を組み合わせたものへ、R/S-CTBTCCAの1 gにつき6 mLの水を加え、続いてR/S-CTBTCCAの1 gにつき4 mLの1N HClをゆっくり加えて、２相の混合物を形成する。この混合物を攪拌し、次いで相を分離する。得られた黄色有機相に、R/S-CTBTCCAの1 gにつき2 mLの1N HClおよびR/S-CTBTCCAの1 gにつき6 mLの水を加え、得られた混合物を攪拌し、次いで相を分離する。有機相に、R/S-CTBTCCAの1 gにつき10 mLの水を加え、得られた混合物を攪拌し、次いで相を分離する。有機相からアリコット0.5 mLを取り、ロータリーエバポレータで乾燥させて、有機相中の(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の総量を算出する。有機相の体積を、減圧蒸留により、 (S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の算出された1 gにつき4 mLの最終体積まで減少させる。白っぽい（off-white）スラリーが減圧蒸留中に生成する。(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の1 gにつき約0.16 mLの酢酸エチル（「EtOAc」）を加えて、EtOAc-ヘプタン (4:96、体積：体積) 溶媒系（MTBEは最終蒸留で除去される）を得る。このスラリーを約1時間攪拌し、0-5℃へ冷却し、さらに1時間攪拌し、そして濾過する。フィルターケーキをヘプタンで洗浄し、次に第二の濾液と第二の洗浄液を合わせる。
【０２７５】
第二の濾液および第二の洗浄液を組み合わせたものを、(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の1 gにつき約2 mLの体積になるまで濃縮する。この混合物を0-5℃へ冷却し、約1時間攪拌し、そして濾過する。フィルターケーキをヘプタンで洗浄し、そして減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で（通常、約25から約28 mm Hg）乾燥する。この方法は、R/S-CTBTCCAから30%の期待収率で（分離された光学異性体の量をR/S-CTBTCCAの出発時の量で除して算出される）、99%より高い光学異性体純度（すなわち、98% eeより大きい）の、(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を提供する。
【０２７６】
〔実施例３８〕
(R)-および(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸（「R/S-ETTCCA」）のエナンチオ選択的分別結晶化において、R/S-ETTCCAを1.0モル当量の(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン（「BAMBA」）と組み合わせ、そしてこの混合物をR/S-ETTCCAの1 gにつき10 mLのMTBE中に溶解する。R/S-ETTCCAの1 gにつき約20 mLのヘプタンを加える。得られた混合物の総体積を、減圧蒸留により、R/S-ETTCCAの1 gにつき約5 mLまで減少させる。R/S-ETTCCAの1gにつき約5mLのヘプタンを加える。白色のスラリーが形成される。スラリーを20℃で4時間攪拌し、濾過し、そして得られたフィルターケーキをヘプタンで洗浄する。結晶性フィルターケーキを、減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で（通常、約25から約28 mm Hg）乾燥する。光学異性体純度を改善するために、このフィルターケーキを、20℃で約4時間、フィルターケーキの1 gにつき約10 mLのヘプタン中で再スラリー化する。固形物を濾過し、得られたフィルターケーキをヘプタンで洗浄し、そして減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流して乾燥する。この方法は、ラセミ化合物から37%の期待収率で（分離された光学異性体の量をR/S-ETTCCAの出発時の量で除して算出される）、99%より高い光学異性体純度（すなわち、98% eeより大きい）の、(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩を提供する。上記の(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩から(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸への変換に関して記載されたものと類似の様式で、(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩は、高い収率および光学異性体純度で、(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸へと変換される。
【０２７７】
〔実施例３９〕
(R)-および(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸（「R/S-DTCCA」）のエナンチオ選択的分別結晶化において、R/S-DTCCAを1.2モル当量の(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミンと組み合わせ、そしてこの混合物をR/S-DTCCAの1 gにつき10 mLのMTBEと組み合わせる。この混合物を50℃まで加熱し完全に溶解させ、そして得られた溶液を20℃まで冷却する。この溶液に、混合物の1 gにつき10 mLのヘプタンを加え、場合によっては(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の種結晶を加え、そして得られたスラリーを約16時間攪拌する。このスラリーを濾過し、得られた結晶性フィルターケーキをヘプタンで洗浄し、そして減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で（通常、約25から約28 mm Hg）乾燥する。光学異性体純度を改善するために、この結晶を、単離した結晶の1 gにつき約10 mLのMTBE中でスラリー化し、そしてこの混合物を約40℃まで加熱し、薄いスラリーを形成する。混合物を約20℃まで冷却し、そして単離した結晶の1 gにつき10 mLのヘプタンを加える。得られたスラリーを約16時間攪拌し、濾過し、そして得られたフィルターケーキをヘプタンで洗浄する。この結晶性フィルターケーキを、減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で（通常、約25から約28 mm Hg）乾燥する。この方法は、R/S-DTCCAから37%の期待収率で（分離された光学異性体の量をR/S-DTCCAの出発時の量で除して算出される）、97%の光学異性体純度（すなわち、94% ee）の、(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩を提供する。上記の(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩から(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸への変換に関して記載されたものと類似の様式で、(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩は、高い収率および光学異性体純度で、(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸へと変換される。
【０２７８】
〔実施例４０〕
(R)-および(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸（「R/S-CMTCCA」）のエナンチオ選択的分別結晶化を、R/S-DTCCAの分離に関する上記のものと類似の様式で行い、99%の光学異性体純度（すなわち、98% ee）の、(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩を、R/S-CMTCCAから34%の期待収率で（分離された光学異性体の量をR/S-CMTCCAの出発時の量で除して算出される）提供する。上記の(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩から(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸への変換に関して記載されたものと類似の様式で、(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩は、高い収率および光
学異性体純度で(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸へと変換される。
【０２７９】
〔実施例４１〕
(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸（「R/S-CDTCCA」）のエナンチオ選択的分別結晶化において、R/S-CDTCCAを1.0モル当量の(+)-シンコニンと組み合わせ、そしてこの混合物をR/S-CDTCCAの1 gにつき10 mLの塩化メチレン-MTBE（1:1、体積：体積）中に溶解する。窒素ガス流を用いて、溶液の体積を油状形態になるまで減少させる。R/S-CDTCCAの1gにつきさらに20mLのMTBEを加え、混合物の体積を油状になるまで減少させる。R/S-CDTCCAの1 gにつき約20 mLのMTBEを加え、混合物の体積を油状になるまで減少させる。R/S-CDTCCAの1 gにつきそれぞれ約20 mLのヘプタンおよび約10 mLのMTBEを加えスラリーを形成する。得られたスラリーを約16時間攪拌し、次に濾過漏斗へ濾過する。得られた結晶性フィルターケーキを、この濾過漏斗を減圧下に付すことにより乾燥させる。このフィルターケーキを約20 mLのエタノール-MTBE（25:75、体積：体積）でスラリー化し、そして混合物を約4時間攪拌し、濾過し、次いで得られたフィルターケーキをエタノール-MTBE（25:75、体積：体積）で洗浄する。この結晶性フィルターケーキを、減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で（通常、約25から約28 mm Hg）乾燥する。この固形物を約20 mLのエタノール-MTBE（25:75、体積：体積）で再スラリー化し、そして混合物を約16時間攪拌する。スラリーを濾過し、次いで得られたフィルターケーキをエタノール-MTBE（25:75、体積：体積）で洗浄する。この固形物を、減圧オーブン中、窒素ガスを流したハウスバキューム下で（通常、約25から約28 mm Hg）乾燥する。この方法は、R/S-CDTCCAから24%の期待収率で（分離された光学異性体の量をR/S-CDTCCAの出発時の量で除して算出される）、98%の光学異性体純度（すなわち、96% e.e.）の、(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩を提供する。上記の(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩から(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸への変換に関して記載されたものと類似の様式で、(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩は、高い収率および光学異性体純度で、(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸へと変換される。
【０２８０】
〔実施例４２〕
500mLの単首丸底フラスコ（50mL体積ライン目盛り付）に、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を5.0 g (14.9 mmol)、(+)-シンコニンを4.4 g (14.9 mmol)、およびCH2Cl2を50 mL加え、この混合物を溶液になるまで磁気攪拌子で攪拌した。この溶液にイソパールC-MTBE (25:75、体積：体積)を150 mL加え、得られた混合物をロータリーエバポレータによりゆっくり蒸留し50 mLまで減少させた。この混合物にオクタン-MTBE (25:75、体積：体積)を150 mL加え、スラリーを生成させた。得られた混合物を約60 mLまで蒸留で減少させ、全ての残余のCH2Cl2を除去した。得られた混合物にMTBEを120 mL加え、そして混合物を室温で16時間、磁気攪拌子で攪拌した。濃厚なスラリーが生成し、これを0-5℃まで冷却し、そして1時間攪拌した。得られたペースト状の固形物を0.0℃で濾過し、そして最初のフィルターケーキをMTBEの5 mLで洗浄した。最初の洗浄液を最初の母液に加えた。この最初のフィルターケーキを、減圧オーブン中、55℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で乾燥し、HPLCによる(S)-光学異性体に対する(R)-光学異性体の比が94.56:5.44 (面積/面積)で含む、乾燥固形物を4.834 g得た。［HPLC操作：試料をヘプタン-エタノール(90:10、体積：体積)で希釈し最終濃度を0.5 mg/mLにし、そして10μLをカラム：キラルパック(R) AD (内径4.6 mm X 長さ250 mm)に付し、そしてヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸(95:5:0.1、体積比)を含む移動相を用いて、流速1 mL/分で9分間溶出した。光学異性体はUV検出器で254 nmで検出した。］
【０２８１】
最初の洗浄液と最初の母液を合わせて、500mLの単首丸底フラスコ（50mL体積ライン目盛り付）に加え、そして混合物を50 mLまで濃縮した。濃縮物に水を30 mL加え、次いで1N HClを20 mLゆっくり加えた。混合物を攪拌し、相を分離した。得られた黄色有機相を、1N HClを10 mLと水を30 mL組み合わせたもので洗浄した。混合物を攪拌し、相を分離した。得られた有機相を水50 mLで洗浄した。
【０２８２】
有機相のアリコット0.5 mLを、減圧オーブン中、55℃で乾燥させ、そして有機相中の遊離の6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を測定し、0.5 mLにつき0.0218 gであり、したがって有機相70 mL中には3.052 gであった。有機相を250 mLの単首丸底フラスコ中で、蒸留により最終体積12.2 mLまで減少させた。濃縮物に酢酸エチル（「EtOAc」）を0.49 mL加え、イソパールC-EtOAc (96:4、体積：体積)の推定される溶媒組成物を得た。得られた混合物を1時間攪拌し、次に0-5℃まで冷却し、そしてさらに1時間攪拌した。得られた懸濁液を0℃で濾過し、そして第二のフィルターケーキの付いたフラスコをイソパールCの各1 mLで2回洗浄した。この洗浄液と第二の母液を合わせた。第二のフィルターケーキを、減圧オーブン中、55℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で乾燥し、HPLCによる(S)-光学異性体に対する（R）-光学異性体の比が46.47:53.53 (面積/面積)で含む固形物を0.8952g得た。
【０２８３】
第二の母液と洗浄液を合わせて、20 mLバイアル中で、ロータリーエバポレータ蒸留で、体積6 mLまで濃縮した。混合物を0-5 ℃まで冷却しそして1時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、そして第三のフィルターケーキをイソパールCの1 mLで洗浄した。第三のフィルターケーキを、減圧オーブン中、55℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で乾燥し、(S)- 6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を1.464 g（ラセミ化合物からの収率29.3%）得た。第三のフィルターケーキとそれからの第三の母液のHPLC分析は、両方が、(S)- 6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を100% の光学異性体純度（すなわち、100% e.e.）で含有することを示した。終夜放置することにより、第三の母液から追加の固形物が結晶化した。
【０２８４】
上記のHPLC条件下、オリジナルの(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の5.0 gで、(R)-光学異性体は4.6分の保持時間を、そして(S)-光学異性体は6.5分の保持時間を有していた。
【０２８５】
〔実施例４２ａ〕
(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のスクリーニングエナンチオ選択的分別結晶化において、塩基性キラル助剤をエタノール中で上記の方法に従ってスクリーニングし、そして、ブルシン（brucine）、シス-(1R,2S)-(+)-2-(ベンジルアミノ)シクロヘキシルメタノール、(R)-(+)-4-ジフェニルメチル-2-オキサゾリジノン、および(1R,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノールとの塩の結晶を認めた。他の(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のスクリーニングエナンチオ選択的分別結晶化において、塩基性キラル助剤をMTBE中で上記の方法に従ってスクリーニングし、そして、ブルシン、(1R,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(R)-(+)-4-ジフェニルメチル-2-オキサゾリジノン、エタノール中の(R)-(+)-4-ジフェニルメチル-2-オキサゾリジノン、(1R, 2S)-(+)-シス-[2-(ベンジルアミン)シクロヘキシル]メタノール、キニーネ（quinine）、(+)-シンコニン、(-)-シンコニジン、種付けを伴う0.5当量のL-フェニルアラニノール、(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール、(R)-(-)-フェニルグリシノール（ゲル様結晶）、(1R,2R)-(+)-1,2-ジフェニルエチレンジアミン、および(S)-(-)-メチルベンジルアミンとの塩の結晶を認めた。
【０２８６】
〔実施例４２ｂ〕
(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のエナンチオ選択的分別結晶化において、イソパールCの代わりにn-ヘプタンを用いた以外は、実施例４２の方法を用いた。
【０２８７】
〔実施例４３〕
(+)-シンコニンを含まない(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含有する第一の有機相を、イソパールCの代わりにヘプタンを用いた以外は、実施例４２の第二と第三のパラグラフに記載した方法に従って製造し、MTBE-ヘプタン（75:25、体積：体積）からなる第一の有機相を得た。第一の有機相のアリコット0.5 mLを取り、第一の有機相中の遊離の6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の総量を測定するために、ロータリーエバポレータで乾燥させた。第一の有機相の残余に、L-フェニルアラニノールを1.0モル当量加え、そして得られた懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキをヘプタンで洗浄し、(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸L-フェニルアラニノール塩を、第一の有機相中の遊離の6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の測定された総量に基づいて32%の回収率で得た。
【０２８８】
このフィルターケーキの試料をヘプタン-エタノール（90:10、体積：体積）を用いて、溶液1 mLにつき6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を0.5 mg含む濃度まで希釈し、そして10 (Lをキラルパック(R) AD カラム(内径4.6 mm X 長さ250 mm)に付し、そしてヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸(95:5:0.1、体積比)を含む移動相を用いて、UV検出器で254 nmで検出しながら、流速1 mL/分で溶出した。フィルターケーキのHPLC分析により、(S)-光学異性体：（R）-光学異性体の比は94:6(面積/面積) であった。
【０２８９】
〔実施例４４〕
500 mLの４首丸底フラスコに、(R)-および(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を10 g (34.2 mmol)、および、MTBEを100 mL加えた。得られた混合物に、(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミンを7.20 g (34.2 mmol)加え、そして混合物を50℃まで加熱した（薄いスラリーが形成された）。混合物を室温まで冷却し、ヘプタンを100 mL加えた。光から保護するためにフラスコを覆い、そして混合物を15-25℃で16時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、そして得られたフィルターケーキを付したフラスコをヘプタン 25 mLで洗浄した。フィルターケーキを、減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で16時間乾燥し、(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩を6.37 g（ラセミ化合物からの収率37%）得た。第一のフィルターケーキのHPLC分析により、(S)-光学異性体：(R)-光学異性体の比が97.72:2.28 (面積/面積)であることが示された。第一の母液のHPLC分析により、(R)-光学異性体：(S)-光学異性体の比が79.62:20.38 (面積/面積)であることが示された。［HPLC操作：試料を10%エタノール-ヘプタンで希釈し最終濃度を0.5 mg/mLにした。カラム：キラルパック(R) AD 。移動相はヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸(95:5:0.1、体積比)であった。プログラムは9分間であった。検出器は254 nmで操作した。流速は1 mL/分だった。(R)-光学異性体は約5.2分で溶出し、そして(S)-光学異性体は約6.2分で溶出した。］
【０２９０】
500 mLの４首丸底フラスコに、(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩を6.3g、および、MTBEを63 mL加えた。得られた混合物を40℃まで暖め薄いスラリーを形成した。混合物を室温まで冷却し、ヘプタンを63 mL加えた。光から保護するためにフラスコを覆い、そして混合物を15-25℃で16時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、そして得られたフィルターケーキを付したフラスコをヘプタン 25 mLで洗浄した。第二のフィルターケーキを、減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で24時間乾燥し、(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩を5.52 g（回収率87.6%、ラセミ化合物からの総収率32.4%）得た。第二のフィルターケーキのHPLC分析により、(S)-光学異性体：(R)-光学異性体の比が99.46:0.54 (面積/面積)であることが示された。第二の母液のHPLC分析により、(S)-光学異性体に対する(R)-光学異性体の比が90.54:9.46 (面積/面積)であることが示された。
【０２９１】
〔実施例４５〕
20 mLの３首丸底バイアルに、(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を500mg (1.616 mmol)、および、MTBE-CH2Cl2（50:50、体積：体積）を10 mL加えた。得られた混合物に(+)-シンコニンを476 mg (1.616 mmol)加え、そして混合物を振盪して溶液にした。窒素ガスをバイアル中に通過させて混合物の体積を、油状物が形成されるまで減少させた。この混合物にMTBEを10 mL加え、そして混合物の体積を、前のように油状物が形成されるまで減少させた。この混合物にMTBEをさらに10 mL加え、そして混合物の体積を、前のように油状物が形成されるまで減少させた。この混合物にMTBEをさらに10 mLおよびヘプタンを5 mL加え、混合物を、振盪機を用いて15 - 25℃で16時間振盪した。得られた懸濁液を室温で濾過し、そして濾過漏斗を減圧処理することによってフィルターケーキから溶媒を除去し、(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩を547 mg (収率56%)得た。HPLC分析は、第一のフィルターケーキ中の(S)-光学異性体：(R)-光学異性体の比が85.6:14.4であることが、そして第一の母液中の(R)-光学異性体：(S)-光学異性体の比が97.3:2.7であることが示された。（HPLC：試料の調製：試料1-2 mgをMTBEの1 mLおよび1N HClの1 mLに加えた。混合物を振盪し、そして相を分離した。有機相を窒素ガス流下で乾燥させた。残留物にアセトニトリル-水（50:50、体積：体積）を2 mL加えた。約10 (Lをキロビオチック(R) R 長さ150 mm x 内径4.6 mmのカラムに30℃で注入した。移動相：緩衝液 (1%トリエチルアミン)-アセトニトリル (78:22)。1%トリエチルアミン緩衝液を、水の495 mLおよびトリエチルアミンの5 mLで調製し、つぎに氷酢酸を用いて（約9 mL）pHを4に調節した。稼働時間は12分だった。流速は1 mL/分であった。UV検出は230 nmで行った。(R)-光学異性体は約3.2分で溶出し、そして(S)-光学異性体は約4.1分で溶出した。
【０２９２】
20 mLバイアルに、第一のフィルターケーキを100 mgおよびエタノール-MTBE (25:75、体積：体積) を2 mL加えてスラリーを形成した。混合物を4時間、15 - 25℃で振盪した。懸濁液を室温で濾過し、そして第二のフィルターケーキが付したバイアルをエタノール-MTBE (25:75、体積：体積) を1 mL用いて洗浄した。第二のフィルターケーキを減圧下乾燥させ、(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩を65.5 mg (再結晶化に関して回収率65.5%、およびラセミ化合物からの収率36.7%)得た。HPLC分析により、第二のフィルターケーキ中の(S)-光学異性体：(R)-光学異性体の比が96.5:3.5であることが、そして第二の母液中の(R)-光学異性体：(S)-光学異性体の比が41.2:58.8であることが示された。
【０２９３】
20 mLバイアルに、第二のフィルターケーキを30 mgおよびエタノール-MTBE (25:75、体積：体積) を0.6 mL加えてスラリーを形成した。混合物を16時間、15 - 25℃で振盪し、そして室温で濾過した。第三のフィルターケーキが付したバイアルをエタノール-MTBE (25:75、体積：体積) を1 mL用いて洗浄した。第三のフィルターケーキを減圧下乾燥させ、19.9 mg (この再結晶化に関して回収率66.3%、およびラセミ化合物からの総収率24.3%)を得た。HPLC分析により、第三のフィルターケーキ中の(S)-光学異性体：(R)-光学異性体の比が98.4:1.6であることが示された。
【０２９４】
〔実施例４６〕
500 mLの４首丸底フラスコに、(R)-および(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を10.0 g (36.7 mmol)、および、MTBEを100 mL加えた。混合物を攪拌し、次に40℃まで暖め溶液を生成した。この溶液に(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミンを9.31 g (44.1 mmol) 加え、そして得られた混合物を攪拌しながら30℃まで冷却し、わずかに濁った混合物を得た。混合物をさらに室温まで冷却し、そしてヘプタンを100 mL加えた。光から保護するためにフラスコを覆い、そして混合物を15-25℃で16時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、そして得られたフィルターケーキを付したフラスコをヘプタン 25 mLで洗浄した。このフィルターケーキを、減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で16時間乾燥し、(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩を8.28g得た。第一のフィルターケーキのHPLC分析により、(S)-光学異性体：(R)-光学異性体の比が89.29:10.71 (面積/面積)であることが示された。第一の母液のHPLC分析により、(R)-光学異性体：(S)-光学異性体の比が85.40:14.60であることが示された。［HPLC操作：試料をヘプタン-エタノール（90:10、体積：体積）で希釈し最終濃度を0.5 mg/mLにした。カラム：キラルパック(R)(面積/面積) AD 。移動相はヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸(95:5:0.1、体積比)であった。プログラムは9分間であった。検出器は254 nmで操作した。流速は1 mL/分でだった。(R)-光学異性体は約5.0分で溶出し、そして(S)-光学異性体は約6.1分で溶出した。］
【０２９５】
丸底フラスコに第一のフィルターケーキの7.9gおよびMTBEの79 mLを加え、そして混合物を47.1℃まで暖め、薄いスラリーを生成した。この混合物を室温まで冷却し、そしてヘプタン79 mLを加えた。光から保護するためにフラスコを覆い、そして混合物を15-25℃で16時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、そして得られたフィルターケーキを付したフラスコをヘプタン 25 mLで洗浄した。第二のフィルターケーキを、減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で24時間乾燥し、(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩を6.79 g (再結晶化に関する回収率86.0%、およびラセミ化合物からの総収率40.1%)得た。第二のフィルターケーキのHPLC分析により、(S)-光学異性体：(R)-光学異性体の比が97.67:2.33であることが示された。第二の母液のHPLC分析により、(R)-光学異性体：(S)-光学異性体の比が78.24:21.76であることが示された。
【０２９６】
〔実施例４７〕
出発材料中の物理的共雑物を除くために、(R)-および(S)-6-トリフルオロメトキシ-8-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の8.7 gをMTBEの26.1 mLに溶解した。混合物を15 mLの中程度のフリットガラスフィルターを通して濾過し、そしてフィルターケーキをMTBEの2 mLで洗浄した。第一のフィルターケーキに窒素流を吹き付けて乾かし、そして減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で48時間乾燥し、(R)-および(S)-6-トリフルオロメトキシ-8-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を8.46 g得た。
【０２９７】
250 mLの３首丸底フラスコ（20 mLのポット体積ラインを付した）に共雑物を除いた(R)-および(S)-6-トリフルオロメトキシ-8-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の4 g (11.2 mmol)ならびにMTBEを40 mL加えた。この混合物に(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミンを2.34 mL (11.2 mmol) 加え、そしてこの混合物を2分間攪拌し溶液を得た。この溶液にヘプタン80 mLを加え、そして混合物を、体積を20 mLのポット体積ラインまで、減圧下蒸留した。白色のスラリーが生成した。この懸濁液にヘプタン20 mLを加え、そして混合物を、15 - 25℃で4時間攪拌した。この懸濁液を15 mLの粗いグラスフリットフィルターで濾過し、そして第二のフィルターケーキの付したフラスコを5 mLのヘプタン洗浄液で2回洗浄した。第二のフィルターケーキを、減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で72時間乾燥し、(S)-6-トリフルオロメトキシ-8-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸 (S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩を2.89 g （ラセミ化合物からの収率45%）得た。第二のフィルターケーキのHPLC分析により、(S)-光学異性体：(R)-光学異性体の比が90.49:9.51であることが示された。第二の母液のHPLC分析により、(R)-光学異性体：(S)-光学異性体の比が83.94:16.06であることが示された。［HPLC操作：試料をヘプタン-エタノール（90:10、体積：体積）で希釈し最終濃度を0.5 mg/mLにした。カラム：キラルパック(R) AD 。移動相はヘプタン-エタノール-トリフルオロ酢酸(95:5:0.1、体積比)であった。プログラムは9分間であった。検出器は254 nmで操作した。流速は1 mL/分であった。(R)-光学異性体は約3.9分で溶出し、そして(S)-光学異性体は約4.2分で溶出した。］
【０２９８】
100 mLの３首丸底フラスコに第二のフィルターケーキの2.8 gおよびヘプタンを28 mL加え、スラリーを生成した。光から保護するためにフラスコを覆い、そして混合物を15-25℃で4時間、200 rpmに設定されたオーバーヘッドスターラーで攪拌した。この懸濁液を30 mLの粗いグラスフリットフィルターで濾過した。第三のフィルターケーキの付したフラスコを2 mLのヘプタン洗浄液で2回洗浄した。第三のフィルターケーキを、減圧オーブン中、50℃で、窒素ガスを流したハウスバキューム下で24時間乾燥し、(S)-6-トリフルオロメトキシ-8-エチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸 (S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩を2.37 g （再結晶化に関しての収率84.6%、およびラセミ化合物からの総収率38.5%）得た。第三のフィルターケーキのHPLC分析により、(S)-光学異性体：(R)-光学異性体の比が99.15:0.85であることが示された。第三の母液のHPLC分析により、(R)-光学異性体：(S)-光学異性体の比が80.15:19.85であることが示された。
【０２９９】
実施例（A）から（H）に関する鏡像体過剰率を、以下の分析方法（A）に記載したHPLC方法を用いたエナンチオ選択的高速液体クロマトグラフィー（「HPLC」）で測定した。
【０３００】
〔分析方法（A）〕
キラルパック(R)AD固定相を充填した内径0.46 cmおよび長さ250 mmのカラムを用い、注入量は10 (L、室温で移動相に0.1%トリフルオロ酢酸を含む95%/5%（体積比）ヘプタン：エタノールを用いて溶出、室温で流速1 mL/分の定組成で、そして光ダイオードアレイ検出器で波長254 nmにて検出し、そして稼動時間は10分。
【０３０１】
〔実施例（A）〕
エタノール中の(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の1.0-mg/mL溶液を、石英キュベット中に置き、直径5 mmのUV光のスポット（波長320-390 nm）を与えるUVスポットランプからの光を4 W/cm2 の強度で照射した。30分後、アリコットをHPLCで分析し、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸のラセミ化合物であることがわかった。
【０３０２】
〔実施例（B）〕
エタノール中の(S)-および(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸（(S)光学異性体の21% e.e.）の50-mg/mL溶液を、２つのアリコットに分けた。最初のアリコットを石英キュベット中に置き、直径5 mmのUV光のスポット（波長320-390 nm）を与えるUVスポットランプからの光を4 W/cm2 の強度で90秒の間隔で25分にわたって照射し、HPLCで7.4% e.e.の溶液を得た。第二のアリコットを石英キュベットに置き、UVスポットランプからの光を25分にわたって連続的に照射し、HPLCで12% e.e.の溶液を得た。
【０３０３】
〔実施例（C）〕
エタノール中の(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の40-mg/mL溶液を、石英キュベット中に置き、直径5 mmのUV光のスポット（波長320-390 nm）を与えるUVスポットランプからの光を4 W/cm2 の強度で照射した。アリコットを時間０、１、２、４、８、１２、および１６分で採取し、HPLCで分析した。実験を繰り返した。２つの実験のそれぞれについての速度定数ｋ（k1およびk2）を以下の式で計算した：
【数１】
2008507502.tif 000011
式中、tは分で表した時間、Cはモル／Lで表したクロメンの濃度、そしてln (e.e.)は鏡像体過剰率のパーセントの自然対数である。速度定数k1は0.0764/分、およびk2は0.0787/分であった。２つの実験のそれぞれについての半減期τ（τ1およびτ2）を以下の式を用いて計算した：
【数２】
2008507502.tif 000012
半減期τ1は4.54分、そしてτ2 は4.40分であった。
約３０分における光学異性体１ｇあたりの比半減期（specific half-life）を計算した。
【０３０４】
〔実施例（D）〕
実施例（C）の操作を、エタノール中の(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の濃度が66.7-mg/mLであること以外は、同様に行った。アリコットを時間０、１、２、４、８、１２、および１６分で採取し、そしてHPLCで分析した。各時点でのe.e.の自然対数を各アリコットについて計算した。半減期τは9.81分であった。e.e.の自然対数のデータは、以下の表１の「ln (e.e.).」と表示した列に示している：
【０３０５】
【表４】
2008507502.tif 000013
【０３０６】
〔実施例（E）〕
(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の16 gの質量をエタノール400 mLに溶解し、40-g/Lの溶液を得、そしてこの溶液を、反応器の中心に位置し石英管により反応媒体から分離されている450 W UVランプを有する環状の構造を含む400-mL光反応器中に置いた。この混合物を照射し、そしてアリコットを、時間約０、１２、２４、４１、６０、８７、１０５、１３５および１６２分に採取し、HPLCで分析した。速度定数ｋおよび半減期τは上記のように計算し、k が0.0109/分およびτが 31.8分であることがわかった。約２．０分における光学異性体１ｇあたりの比半減期を計算した。
各時点でのe.e.の自然対数を各アリコットについて計算した。e.e.の自然対数のデータは、以下の表２の「ln (e.e.).」と表示した列に示している：
【０３０７】
【表５】
2008507502.tif 000014
【０３０８】
〔実施例（F）〕
実施例（E）の操作を用いて、さらなる光ラセミ化実験を、(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の4.00-g, 8.00-g, 10.00-g, 13.00-gおよび 20.04-gをエタノール400 mLに溶解し、それぞれ10.0-mg/mL, 20.0-mg/mL, 25.0-mg/mL, 32.5-mg/mLおよび50.1-mg/mLの濃度となった溶液を用いて、行った。各濃度について半減期（分）および比半減期（分／ｇ）を計算した。その結果を以下の表３の「τ（分）」および「τ／m（分／ｇ）」で表示した列に、実施例（E）から得られた結果と並べて示す：
【０３０９】
【表６】
2008507502.tif 000015
【０３１０】
〔実施例（G）〕
実施例（E）の操作を用いて、(R)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の10 gをエタノール400 mLに溶解し、25-mg/mLの濃度とし、そしてこの混合物を濾過し少量の不溶性物質を除去した。濾液を光反応器中に置き照射した。約９５分間の工程を通して、５分の時点での約4.3から９５分の時点での約1.4までのln (e.e.)の減少が、観察された。半減期τは20.7分であった。
【０３１１】
〔実施例（H）〕
実施例（E）の操作を用いて、(R)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の10 gをエタノール400 mLに溶解し、25-mg/mLの濃度とし、そしてこの混合物を濾過し少量の不溶性物質を除去した。濾液を光反応器中に置き照射した。約１０５分間の工程を通して、５分の時点での約4.2から１０５分の時点での約1.0までのln (e.e.)
の減少が、観察された。半減期τは21.9分であった。
【０３１２】
本発明をそれのいくつかの特定の実施態様を参照して記述し説明したが、当業者は、方法および実験手順書の様々な翻案、変更、改良、置換、削減または追加を、本発明の精神および範囲から離れることなく行うことができることを理解するだろう。したがって、以下の特許請求の範囲で定義された発明、およびそうした請求項が合理的な限りできるだけ広く解釈されることが意図されている。
【０３１３】
全ての上記で引用した文献（特許、特許出願公報および科学雑誌を含む）は、参照によってそれらの全体が全ての目的のために、本願に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０３１４】
【図１】(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の混合物のバッチ式エナンチオ選択的分離のHPLCクロマトグラムである。
【図２】８カラム経路に関する真正移動床（「TMB」）等価位置をＸ軸にそして積算した吸収値をＹ軸にプロットした、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸の分離のための、エナンチオ選択的SMBクロマトグラフィーについての内部プロフィルである。
【図１】
2008507502.tif 000018
【図２】
2008507502.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月11日(2006.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であって、以下：
（ａ）キラル固定相へ光学異性体の混合物を導入し、そして
（ｂ）移動相により少なくとも１つの光学異性体を溶出させる
工程を含み、
ここで、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式II：
【化１】
2008507502.tif 000020
［式中、
XはOであり；
R6はHであり；そして
R7、R8、R9およびR10はH、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから独立して選択され；ここで各アリールは、どこにあっても、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択される１から５の置換基によって独立して置換される］の化合物であり、そして
エナンチオ選択的定常状態リサイクルクロマトグラフィーまたはエナンチオ選択的多層カラムクロマトグラフィーを含む、上記方法。
【請求項２】
少なくとも１つの光学異性体の溶出工程で産生される溶出物をモニターする工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
移動相が、
単一の極性溶媒；
極性溶媒および酸性溶媒を含有する溶液であって、該極性溶媒は少なくとも溶液の99体積%でありそして該酸性溶媒は溶液の１体積%未満である溶液；または
極性溶媒、酸性溶媒および非極性溶媒を含有する溶液であって、該極性溶媒は混合液の50体積%と等しいかそれ未満であり、該酸性溶媒は溶液の１体積%未満であり、そして該非極性溶媒は溶液の50体積%より多い溶液、
である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶出工程で産生された少なくとも１つの分離光学異性体をエナンチオ選択的分別結晶化に付する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
光学異性体の混合物が、
(R)-および(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(R)-および(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；
(R)-および(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸；または
(R)-および(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
光学異性体の混合物が、(R)-および(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であって、以下：
（ａ）光学異性体の混合物をエナンチオ選択的分別結晶化に付して結晶および母液を得、そして
（ｂ）結晶または母液から少なくとも１つの光学異性体を単離する
工程を含み、
ここで、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式II：
【化２】
2008507502.tif 000021
［式中、
XはOであり；
R6はHであり；そして
R7、R8、R9およびR10はH、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから独立して選択され；ここで各アリールは、どこにあっても、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択される１から５の置換基によって独立して置換される］の化合物であり、そして
この結晶は、
(S)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(S)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩；
(S)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(S)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(R)-6-クロロ-8-メチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；
(R)-6-クロロ-5,7-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(-)-シンコニン塩；
(R)-6,8-ジメチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩；または
(R)-8-エチル-6-トリフルオロメトキシ-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(R)-(+)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン塩、
を含む、上記方法。
【請求項８】
置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体の光学異性体を分離するための方法であって、以下：
（ａ）光学異性体の混合物をエナンチオ選択的分別結晶化に付して結晶および母液を得、そして
（ｂ）結晶または母液から少なくとも１つの光学異性体を単離する
工程を含み、
ここで、置換2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸またはその誘導体は式II：
【化３】
2008507502.tif 000022
［式中、
XはOであり；
R6はHであり；そして
R7、R8、R9およびR10はH、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルヘテロアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキニル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルから独立して選択され；ここで各アリールは、どこにあっても、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択される１から５の置換基によって独立して置換される］の化合物であり、そして
この結晶は、
(R)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(+)-シンコニン塩; または
(S)-6-クロロ-7-tert-ブチル-2-トリフルオロメチル-2H-クロメン-3-カルボン酸(-)-シンコニン塩
を含む、上記方法。
【国際調査報告】
2008507502.tif 000023
2008507502.tif 000024