(57)【要約】  本発明は、キサントフモール又はその誘導体からナリンゲニン誘導体を製造する有効な方法に関する。特に、本発明による方法は、キサントフモールからの、例えばエナンチオマー濃縮された形態のイソキサントフモールの生成と、特異的な手法による続くイソキサントフモールの脱メチル化とを行って、特に８−プレニルナリンゲニン等の対応するナリンゲニン誘導体を得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
キサントフモール又はその誘導体から、特に８−プレニルナリンゲニン等のナリンゲニン誘導体を製造する方法であって、
（１）下記式（Ｉ）に記載のキサントフモール又はその誘導体を反応させる工程であって、それにより、下記式（ＩＩ）に記載のイソキサントフモール又はその誘導体を生成する、工程：
【化１】
2008538208.tif 000004
（式中、Ｒ１は、アリル基、クロチル基、プレニル基、ゲラニル基又はネリル基であり、
Ｒ２は、水素、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基、非置換、一置換若しくは二置換フェニル若しくはベンジル基（ここで、置換基は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基及び（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基から選択され得る）、（−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ）基（式中、Ｒａは水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基から選択される）、及びシリル保護基から成る群より選択される）と、その後
（２）前記式（ＩＩ）に記載の化合物を脱メチル化する工程であって、下記式（ＩＩＩ）に記載のナリンゲニン誘導体を得る、工程
【化２】
2008538208.tif 000005
とを含み、該脱メチル化が、
（Ａ）前記式（ＩＩ）に記載の化合物を、アルカリ金属アルコキシド又は第三級アミンから選択される塩基の添加を伴い、一般式ＭＸ３（式中、Ｍはルイス酸金属イオンであり、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させる、塩基で緩衝化させる、ルイス酸による脱メチル化として、又は
（Ｂ）基Ｒ２がそれぞれ独立して（−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ）基（式中、Ｒａは、水素、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基から選択される）又はシリル保護基である式（ＩＩ）に記載の化合物を、一般式ＭＸ３（式中、Ｍはルイス酸金属イオンであり、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させる、保護基で補助される、ルイス酸による脱メチル化として、又は
（Ｃ）前記式（ＩＩ）に記載の化合物を、一般式ＬＹＺ（式中、Ｌは、ランタノイド、スカンジウム又はイットリウムであり、Ｙは、Ｈａｌ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、ＯＴｆａ、ＯＭｓ、ＣｌＯ４、ＢＦ４又はＰＨａｌ６であり、ｚは、元素Ｌの原子価に応じて、１〜４の整数である）の化合物と反応させるような、脱メチル化として
実施される、方法。
【請求項２】
工程（１）において、初めに、キサントフモールが、アルカリ性条件下で異性化することによってイソキサントフモールに変換される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（１）において、キサントフモール又はその誘導体が、塩基性条件下でスパルテインと、又はキラル相間移動触媒と反応し、その結果、最終的なＨＰＬＣ検査の末、鏡像異性的に純粋なイソキサントフモール又はその誘導体が得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記キラル相間移動触媒として、Ｏ−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）シンコニジニウムブロミドが選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記脱メチル化の方法（Ａ）において、前記一般式ＭＸ３の化合物がＢＢｒ３又はＡｌＢｒ３であり、コリジンが塩基として用いられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記脱メチル化の方法（Ｂ）において、前記式（ＩＩ）に記載の出発化合物が、ＯＨ基１つ当たり、１〜２当量のＴＭＳＣｌ、ＴＥＳＣｌ、ＴＩＰＳＣｌ、ＴＢＳＣｌ又は無水酢酸と反応し、その後、保護された該出発化合物が、１〜２当量のＢＢｒ３又はＡｌＢｒ３と反応する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記脱メチル化の方法（Ｃ）において、前記式（ＩＩ）に記載の出発化合物が、スカンジウム塩と反応する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記スカンジウム塩が、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がプレニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キサントフモール又はその誘導体からナリンゲニン誘導体を製造する有効な方法に関する。特に、本発明による方法は、キサントフモールからの、例えばエナンチオマー濃縮された形態のイソキサントフモールの生成と、特異的な手法による続くイソキサントフモールの脱メチル化とを行って、特に８−プレニルナリンゲニン等の対応するナリンゲニン誘導体を得ることを提供する。
【背景技術】
【０００２】
８−プレニルナリンゲニンは、有力な植物エストロゲンであり(Zierau, O; Gester, S.; Schwab, P.; Metz, P.; Kolba, S.; Wulf, M.; Vollmer, G. Planta Med. 2002, 68, 449-451)、目下、さらなる生物学的特性及び薬理学的特性について重点的に研究されている。
【０００３】
それゆえ、特に８−プレニルナリンゲニン等の対応するナリンゲニン誘導体を製造する簡潔且つ有効な方法が望まれている。
【０００４】
キサントフモールは黄色固体であり、この構造は、カルコンの基本的なフレームワークに由来し、天然ホップ(フムルス・ルプルス(Humulus lupulus))中に発生するフラボノイドの１種である。キサントフモールは、ホップから簡潔且つ経済的に、高収量且つ高純度で得ることができる（ドイツ特許第１０２  ４０  ０６５．２号を参照のこと）。キサントフモールはアルカリ性条件下でイソキサントフモールに異性化する。しかしながら、８−プレニルナリンゲニンを形成するイソキサントフモールのエーテル開裂は、著しい問題をもたらす。
【０００５】
ルイス酸、特にＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３及びＢＢｒ３は、アリールメチルエーテルの開裂に有効な試薬である(Greene, Th. W.; Wutz, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons: New York 1999, 250-257)。特に、ルイス酸感受性基が出発物質中に存在する可能性がある場合に、問題が生じる。例えば、ＯＨ基は、酸の形成をもたらし（例えば、ＡｌＸ３を使用する場合、ＨＸ）、ルイス酸と結合する（不活性化）。二重結合は、転位、ＯＨ付加若しくはＨＸ付加、フリーデル・クラフツ反応若しくはプリンスアルキル化によって反応して、カチオン性転位を起こすか、又は例えばプレニル系等の二重結合が複数ある場合には、環化生成物をもたらし得る（テルペン型環化）。ワークアップでは、二重結合への高頻度の水の付加が観察され得る。他のエーテル、例えば、フラボノイドに見られるような環状エーテルの望ましくない開裂が起こり得る。酸化条件下、時によっては空気中で、ハロゲン化が観察される。
【０００６】
ＢＢｒ３による８−ゲラニルフラバノンの脱メチル化を続いて行ったが(Wang, Y.; Tan, W.; Li, W. Z.; Li, Y. J. Nat. Prod. 2001, 64, 196-199)、例えばイソキサントフモール等の酸感受性誘導体にこの方法を適用すると主に、プレニル基と隣接するＯＨ基との反応による環化生成物がもたらされ、またプレニル基の二重結合への水の付加がもたらされる。遷移金属化合物に関しては、１，４−ジメトキシ芳香族化合物における脱メチル化作用により、開示されるキノンが得られることが、硝酸セリウムアンモニウムについてのみ記載されている(Kawasaki, M.; Matsuda, F.; Terashima, S. Tetrahedron 1988, 44, 5713)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このため、本発明の状況では、イソキサントフモール及びその誘導体の場合に存在し得るような、酸触媒下で容易に環化する酸不安定性基を有する、特にビニル基又はアリル基とヒドロキシル基とをオルト位に有するアリールメチルエーテルの脱メチル化に関する新規の合成方法が、特に８−プレニルナリンゲニン等の対応するナリンゲニン誘導体を製造するために必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、キサントフモール又はその誘導体から、特に８−プレニルナリンゲニン等のナリンゲニン誘導体を製造する有効な方法であって、
（１）下記式（Ｉ）に記載のキサントフモール又はその誘導体を反応させる工程であって、それにより、下記式（ＩＩ）に記載のイソキサントフモール又はその誘導体を生成する、工程：
【０００９】
【化１】
2008538208.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１は、アリル基、クロチル基、プレニル基、ゲラニル基又はネリル基であり、
Ｒ２は、水素、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基、非置換、一置換若しくは二置換フェニル若しくはベンジル基（ここで、置換基は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基及び（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基から選択され得る）、（−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ）基（式中、Ｒａは水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基から選択される）、及びシリル保護基から成る群より選択される）と、その後
（２）上記式（ＩＩ）に記載の化合物を脱メチル化する工程であって、下記式（ＩＩＩ）に記載のナリンゲニン誘導体を得る、工程
【００１１】
【化２】
2008538208.tif 000003
【００１２】
とを含み、脱メチル化が、
（Ａ）上記式（ＩＩ）に記載の化合物を、アルカリ金属アルコキシド又は第三級アミンから選択される塩基の添加を伴い、一般式ＭＸ３（式中、Ｍはルイス酸金属イオンであり、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させる、塩基で緩衝化させる、ルイス酸による脱メチル化として、又は
（Ｂ）基Ｒ２がそれぞれ独立して（−Ｃ（Ｏ）−Ｒａ）基（式中、Ｒａは、水素、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基から選択される）又はシリル保護基である上記式（ＩＩ）に記載の化合物を、一般式ＭＸ３（式中、Ｍはルイス酸金属イオンであり、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させる、保護基で補助される、ルイス酸による脱メチル化として、又は
（Ｃ）上記式（ＩＩ）に記載の化合物を、一般式ＬＹＺ（式中、Ｌは、ランタノイド、スカンジウム又はイットリウムであり、Ｙは、Ｈａｌ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、ＯＴｆａ、ＯＭｓ、ＣｌＯ４、ＢＦ４又はＰＨａｌ６であり、ｚは、元素Ｌの原子価に応じて、１〜４の整数である）の化合物と反応させるような、脱メチル化として
実施される、方法を提供する。
【００１３】
通常、工程（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の状況の脱メチル化では、当業者にとって周知であるように、反応を促進させる添加物として、求核試薬（例えば、ハロゲン化物、特にヨウ化物、例えば、硫化アルキル、硫化アリール若しくはチオアセテート等の硫化物、セレニド、又は二硫化物等）を添加する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の状況において、シリル保護基は、例えば、Greene, Th. W.; Wutz, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons: New York 1999に明示されるような従来のシリル化ＯＨ保護基を意味するものである。例として本明細書に挙げられ得るものは、ＳｉＨａｌ３、Ｓｉアルキル３、Ｓｉ（Ｏアルキル）３（式中、ＨａｌはＣｌ又はＢｒであり、アルキルはそれぞれ独立して、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）に基づく保護基、又は混合置換シリル保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）若しくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、特にＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＩＰＳ及びＴＢＳ）である。
【００１５】
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを意味するものである。Ｔｓはトシレートであり、Ｔｆはトリフレートであり、Ｔｆａはトリフルオロアセテートであり、Ｍｓはメシレートである。
【００１６】
驚くべきことに、既知の方法を用いて比較的長期間失敗に終わった試みの末、３つの代替方法（Ａ、Ｂ及びＣ）が、本明細書で用いられるイソキサントフモール誘導体等の感受性であるアリールメチルエーテルの脱メチル化について見出された。
【００１７】
脱メチル化の方法（Ａ）は、塩基で緩衝化させる、ルイス酸による脱メチル化である。通常、式（ＩＩ）に記載の出発化合物を、１〜５当量の一般式ＭＸ３（式中、Ｍは好ましくはホウ素又は主族３の金属であり、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させる。特に好ましくは、化合物はＢＸ３及びＡｌＸ３であり、最も好ましくはＢＢｒ３及びＡｌＢｒ３である。また、アルカリ金属アルコキシド又は第三級アミン、好ましくは、特にコリジン等の第三級アミンから選択される０．５〜１０当量の塩基を反応バッチに添加する。好ましくは、塩基の割合は１〜６当量である。ルイス酸及び塩基は両方とも、イオン交換体又は固相に結合し、またそれらの組み合わせでもよい。適切な場合は、上記で既に挙げた対応する求核試薬等の補助剤、及び／又は塩化トリメチルシリルを反応バッチに添加することができる。本発明によれば、方法Ａにおいて、手法は好適な有機溶媒中、通常１００℃未満で行う。好ましくは、０〜５０℃、乾燥不活性溶媒中で反応を行う。特に好ましくは、室温、乾燥ジクロロメタン中で反応を行う。
【００１８】
脱メチル化の方法（Ｂ）は、保護基で補助される、ルイス酸による脱メチル化である。式（ＩＩ）に記載の化合物のフェノール性ＯＨ基の保護について、出発化合物は、（ＯＨ基１つ当たり）１〜５当量の好適なアシル化合物又はシリル化合物と反応する（Greene, Th. W.; Wutz, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons: New York 1999も参照のこと）。好ましくは、ＯＨ基１つ当たり、１〜２当量のＴＭＳＣｌ、ＴＥＳＣｌ、ＴＩＰＳＣｌ、ＴＢＳＣｌ又は無水酢酸を使用する。特に好ましくは、２．５モル当量のクロロトリイソプロピルシランと反応させることである。適切な場合には、反応を促進させるために、上記で既に挙げた求核試薬（例えば、ヨウ化物）、又は例えばイミダゾール等の添加物を添加することができる。通常、その後、式（ＩＩ）に記載の保護された出発化合物を１〜２当量の一般式ＭＸ３（式中、Ｍは好ましくはホウ素又は主族３の金属であり、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させる。特に好ましくは、化合物はＢＸ３及びＡｌＸ３であり、最も好ましくはＢＢｒ３及びＡｌＢｒ３である。本発明によれば、方法（Ｂ）において、手法は好適な有機溶媒中、通常１００℃未満で行う。好ましくは、０〜５０℃、乾燥不活性溶媒中で反応を行う。特に好ましくは、室温、乾燥ジクロロメタン中で反応を行う。方法（Ｂ）において保護基を除去するのに好適な反応は、Greene, Th. W.; Wutz, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons: New York 1999に開示される。特に好ましくは、好適な有機溶媒中でＨＦ又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを用いたシリル保護基の除去である。
【００１９】
脱メチル化の方法（Ｃ）において（ランタニドイオン、スカンジウムイオン又はイットリウムイオンで補助される脱メチル化）、式（ＩＩ）に記載の出発化合物は、乾燥有機溶媒中で、一般式ＬＹＺ（式中、Ｌは、ランタノイド、スカンジウム又はイットリウムであり、Ｙは、Ｈａｌ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、ＯＴｆａ、ＯＭｓ、ＣｌＯ４、ＢＦ４又はＰＨａｌ６であり、ｚは、元素Ｌの原子価に応じて、１〜４の整数である）の化合物と反応する。好ましくは、該手法はさらなる補助剤としてヨウ化物と、スカンジウム塩とを用いて行う。特に好ましくは、テトラヒドロフラン中、約７０℃でヨウ化カリウムとスカンジウムトリフルオロメタンスルホネートとを用いる実施形態である。
【００２０】
本発明の状況では、工程（１）において、初めに、キサントフモールをイソキサントフモールに変換する。これは、アルカリ性条件下で異性化することによる既知の方法で進行させることができる。しかしながら、特に、工程（１）では、イソキサントフモールを、エナンチオマー濃縮された形態で製造することができる。これは、キサントフモールを塩基性条件下でスパルテインと（方法（Ｉ））、又はキラル相間移動触媒、例えばO’Donnellの相間移動触媒であるＯ−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）シンコニジニウムブロミドと（方法（ＩＩ））反応させることによる。その結果、最終的なＨＰＬＣワークアップの末、エナンチオマー濃縮されたイソキサントフモール又はその誘導体が得られる。この手法は、その後、さらなる脱メチル化工程において、エナンチオマー濃縮されたナリンゲニン誘導体、例えば（−）又は（＋）−８−プレニルナリンゲニンも得られるという利点を有する。代替的には、ラセミ化合物の分離に関して、又はさらなるエナンチオマー濃縮に関して、キラルクロマトグラフィカラムを利用することができる。しかしながら、この場合には、化合物が容易にラセミ化することに留意する必要がある。
【００２１】
本発明の状況において、Ｒ１は特にプレニルである。それゆえ、本発明は、例えばまたエナンチオマー濃縮された形態の８−プレニルナリンゲニンを製造する極めて有効な方法を含み、この方法は、ホップ抽出物から得られるキサントフモールから出発する。
【００２２】
本発明を以下で実施例を用いてより詳細に説明する。
【実施例】
【００２３】
反応は全て、アルゴン下及び乾燥溶媒中で実施した。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。化学シフトのδ値（ｐｐｍ）は、テトラメチルシランを内部標準として用いて示す。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、ＡＰＩ  １５０ＥＸ分光計（Applied Biosystems）を用いて得た。分取用ＨＰＬＣは、Merck Hitachi製の装置により２１０ｎｍの波長で、アセトニトリル／水を用い、ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ  ＡＡ１２Ｓ０５−１５２０ＷＴカラムを用いて実施した。フラッシュクロマトグラフィについては、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０（０．０４０〜０．０６３ｎｍ）を利用した。
ラセミ体のイソキサントフモールの合成
【００２４】
キサントフモール（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの１％ＮａＯＨに溶解し、０℃で２時間攪拌した。５０％Ｈ２ＳＯ４で酸性化することにより、淡黄色の沈殿物が得られる。濾過及びＨ２Ｏによる入念な洗浄の後、乾燥させた生成物をメタノールに溶解し、再度濾過する。Ｈ２Ｏを添加した後、メタノールを除去する。凍結乾燥により、９５％を超える純度でラセミ体のイソキサントフモールが淡黄色粉末として得られる。
分光分析データ：ＵＶ：λｍａｘ  ２８８ｎｍ、１Ｈ−ＮＭＲ：δ  １．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．３，Ｊ＝１２．６）、３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１）、５．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，Ｊ＝２．９）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６）；１３Ｃ−ＮＭＲ：δ  １７．８７、２２．５０、２５．８７、４６．１２、５５．７３、７９．３７、９３．４９、１０６．０４、１０８．７９、１１５．８５、１２３．６３、１２８．４５、１３０．８３、１３１．３１、１５８．１０、１６０．８４、１６１．８１、１６２．５７、１８８．４９；ＥＳＩ−ＭＳ：３５３．３［Ｍ−Ｈ］−
エナンチオマー濃縮されたイソキサントフモールの合成
方法（Ｉ）
【００２５】
（−）−スパルテイン（２０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．０５２ｍｌの１．６Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で滴下する。１５分後、−７８℃で、キサントフモール（２つのＯＨ基はＴＢＭＳにより保護されている）（３３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に滴下する。次に、この混合物を室温に温める。２４時間後、トルエンを真空中で除去し、残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝５：１に溶解し、石油エーテル／酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムに通して溶離する。
方法（ＩＩ）
【００２６】
１ｍｌのトルエンに溶解したO’Donnellの相間移動触媒であるＯ−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）シンコニジニウムブロミド（３４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ｍｌのトルエンに溶解したキサントフモール（２つのＯＨ基は保護されている）（部分的に、ＴＩＰＳにより保護：３７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加する。次に、０．５ｍｌの２５％ＮａＯＨを添加し、この混合物を２４時間、室温で攪拌する。ワークアップに関しては、２０ｍｌのＨ２Ｏ及び２０ｍｌの酢酸エチルを添加する。水相をＨ２ＳＯ４で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相をＮＨ４Ｃｌ溶液及びＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、ＣＨＣｌ３／メタノールを用いてシリカゲルカラムに通して溶離する。文献により既知の方法で、保護の除去を進める。
エナンチオマーのＨＰＬＣデータ
【００２７】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍによるエナンチオマーの分離、移動相＝ｎ−ヘキサン：２−プロパノール、２つのエナンチオマーについてＲｔ（分）
イソキサントフモール：
移動相  ９５：５                  Ｒｔ＝１０７．０３及びＲｔ＝１１５．６４
ＴＩＰＳにより保護されたイソキサントフモール：
移動相  ９８：２                  Ｒｔ＝５．３４及びＲｔ＝６．００
８−プレニルナリンゲニン：
移動相  ９０：１０                Ｒｔ＝２６．３１及びＲｔ＝４１．０６
方法Ａによる脱メチル化
１．コリジンの存在下における、イソキサントフモール（式（ＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝Ｈ））とＡｌＢｒ３との反応
【００２８】
４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に攪拌させたイソキサントフモール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、黄色溶液が形成されるまでｓｙｍ−コリジン（約１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。室温で、ＣＨ２Ｂｒ２にＡｌＢｒ３を溶解した０．２８ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下し、この混合物を一晩攪拌する。橙赤色の沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、真空中で乾燥させる。次に、沈殿物を１０ｍｌの０．５Ｍ  ＮａＯＨに溶解し、０℃で１．５時間攪拌する。５０％Ｈ２ＳＯ４で酸性化した後、この混合物を濾過し、黄色の沈殿物を注意深く水で洗浄する。ＨＰＬＣを用いた混合物の分画（４０％〜７０％アセトニトリルで２０分）、及び続く凍結乾燥の後、０．５ｍｇ（１％）のキサントフモール（ＲＴ＝２１．１分）及び２７ｍｇ（５４％）の出発物質（ＲＴ＝９．６分）に加えて、１２ｍｇ（２５％）の８−プレニルナリンゲニン（式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝Ｈ））（ＲＴ＝１４．４分）が生成される。後者は反応に再循環させることができる。
８−プレニルナリンゲニン（式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、R２＝Ｈ））：ＵＶ：λｍａｘ  ２９３、３３５ｎｍ；１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  １．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３）、５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６）、７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６）、１２．１４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １７．９３、２１．８８、２５．９１、４３．１７、７８．６９、９６．８０、１０３．１１、１０６．０１、１１５．４６、１２１．４２、１２７．６２、１３０．７８、１３４．９６、１５５．７２、１５９．５１、１６２．０３、１６３．５０、１９６．１９；ＥＳＩ−ＭＳ：３３９．３［Ｍ−Ｈ］−
２．Ｍｅ３ＳｉＣｌ及びコリジンの存在下における、イソキサントフモール（式（ＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝Ｈ））とＡｌＢｒ３との反応
【００２９】
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に攪拌させたイソキサントフモール（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、黄色溶液が形成されるまでｓｙｍ−コリジン（約１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。室温で、３５ｍｇ（０．３２２ｍｍｏｌ）のＭｅ３ＳｉＣｌを添加する。この混合物を１時間攪拌し、続いて、ＣＨ２Ｂｒ２にＡｌＢｒ３を溶解した０．２ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下し、混合物を一晩攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を１０ｍｌの氷冷０．５Ｍ  ＮａＯＨに溶解する。０℃で１．５時間攪拌した後、混合物を５０％Ｈ２ＳＯ４で酸性化し、黄色の沈殿物を濾過して、注意深く水で洗浄する。ＨＰＬＣによる混合物の分画（４０％〜７０％アセトニトリルで２０分）、及び続く凍結乾燥の後、２．５ｍｇ（５％）のキサントフモール（ＲＴ＝２１．１分）及び１８ｍｇ（３５％）の出発物質（ＲＴ＝９．６分）に加えて、１５ｍｇ（３０％）の８−プレニルナリンゲニン（式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝Ｈ））（ＲＴ＝１４．４分）が得られる。キサントフモール及び出発物質はまた、反応に再循環させることができる。
３．コリジンの存在下における、イソキサントフモール（式（ＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝Ｈ））とＢＢｒ３との反応
【００３０】
４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に攪拌させたイソキサントフモール（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、黄色溶液が形成されるまでｓｙｍ−コリジン（約１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。−８０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２にＢＢｒ３を溶解した０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下し、この混合物を−８０℃で３時間攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を１０ｍｌの氷冷０．５Ｍ  ＮａＯＨに溶解し、０℃で１．５時間攪拌する。５０％Ｈ２ＳＯ４で酸性化した後、混合物を濾過して、黄色の沈殿物を注意深く水で洗浄する。ＨＰＬＣによる混合物の分画（４０％〜７０％アセトニトリルで２０分）、及び続く凍結乾燥の後、５ｍｇ（１０％）の環化８−プレニルナリンゲニン（ＲＴ＝２０．８分）及び９ｍｇ（１８％）の出発物質（ＲＴ＝９．６分）に加えて、９ｍｇ（１８％）の８−プレニルナリンゲニン（式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝Ｈ））（ＲＴ＝１４．４分）が得られる。環化８−プレニルナリンゲニン及び出発物質はまた、反応に再循環させることができる。
方法Ｂによる脱メチル化
７，４’’−ジ−トリイソプロピルシロキシイソキサントフモール（式（ＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝（（ＣＨ３）２ＣＨ３Ｓｉ）））の合成
【００３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に攪拌させたイソキサントフモール（３０２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液にイミダゾール（２９０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃で、クロロトリイソプロピルシラン（３９４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を徐々に室温に温め、一晩攪拌する。溶媒を真空中で除去した後、ペンタン（１０ｍｌ）を添加して濾過し、白色の沈殿物をペンタンで洗浄する。有機溶液を（２×１０ｍｌ）５％ＨＣｌ及び（３×１０ｍｌ）Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空中で除去し、残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、ペンタン／酢酸エチル＝５：１を用いてシリカゲルカラムに通してフラッシュクロマトグラフィにより溶離する。７，４’’−ジ−トリイソプロピルシロキシイソキサントフモールは、第２画分（Ｒｆ＝０．１６）中に淡黄色固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２（ｍ，３６Ｈ）、１．２９（ｍ，６Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，Ｊ＝２．９）、２．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５，Ｊ＝１３．２）、３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８）、５．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，Ｊ＝２．９）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １２．７４、１３．２３、１７．９１、１７．９９、１８．０９、２２．５５、２５．８６、４５．５０、５５．９５、７８．６２、９５．７５、１０６．２３、１１２．５３、１１９．７８、１２２．５８、１２７．４３、１３０．９７、１３１．４９、１５６．０２、１５９．６７、１６０．２８、１６２．０４、１９０．１８；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６７．３［Ｍ＋］
７，４’’−ジ−トリイソプロピルシロキシイソキサントフモールとＡｌＢｒ３との反応
【００３２】
７，４’’−ジ−トリイソプロピルシロキシイソキサントフモール（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＣＨ２Ｂｒ２にＡｌＢｒ３を溶解した１Ｍ溶液（０．１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下する。この反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温に徐々に温め、一晩攪拌する。次に、１０ｍｌの０．１Ｍ  ＮａＯＨを添加し、混合物を１５分間激しく攪拌する。酸性化した後（５０％Ｈ２ＳＯ４）、有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×３０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１×３０ｍｌ）を用いて分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を除去した後、対応するシリル化８−プレニルナリンゲニン誘導体（式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝（（ＣＨ３）２ＣＨ）３Ｓｉ））が高純度の粗生成物として生成される（１Ｈ−ＮＭＲにおいて副生成物のシグナルはない）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１２（ｍ，３６Ｈ）、１．２９（ｍ，６Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１，Ｊ＝３．０）、３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１，Ｊ＝１３．１）、３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０）、５．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０）、５．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，Ｊ＝３．０）、６．００（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４）、１１．９７（ｓ，１Ｈ）
保護基の除去
１．テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを使用
【００３３】
対応するシリル化８−プレニルナリンゲニン誘導体（式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝（（ＣＨ３）２ＣＨ）３Ｓｉ））（９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．３６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴下する。この反応混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌する。トルエン（５ｍｌ）を添加した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を少量のＣＨＣｌ３に溶解し、ＣＨＣｌ３／メタノール＝１００：１を用いてシリカゲルカラムに通して溶離し、ｎ−Ｂｕ４Ｎ＋及び高分子ケイ素化合物を除去する。８−プレニルナリンゲニン（式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝Ｈ））（４３ｍｇ、８４％）が黄色固体として得られる。
２．ピリジン・ＨＦを使用
【００３４】
対応するシリル化８−プレニルナリンゲニン誘導体（式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝（（ＣＨ３）２ＣＨ）３Ｓｉ））（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ピリジン・ＨＦ（０．３ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で３日間攪拌する。この反応混合物を、ｐＨがおよそ３になるまで、５ｍｌの飽和ＭｇＣｌ２溶液及び１Ｍ  ＮａＯＨと混合する。その後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍｌ）と共に振とうすることにより抽出し、合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×３０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１×３０ｍｌ）で洗浄する。有機相を濃縮し、ＣＨＣｌ３／メタノール＝１００：１を用いてシリカゲルカラムに通して溶離する。８−プレニルナリンゲニン（式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝Ｈ））が黄色固体として得られる（２５ｍｇ、５０％）。
方法Ｃによる脱メチル化
イソキサントフモール（式（ＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝Ｈ））とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムとの反応
【００３５】
イソキサントフモール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＳｃ（ＯＴｆ）３（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に１０ｍｌ ＴＨＦを添加し、この溶液を還流下で２．５時間加熱する。この混合物を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮する。スカンジウム塩を短いシリカゲルカラムに通して分離する（ＣＨＣｌ３／メタノール＝１００：１で溶離）。得られた溶液を真空中で濃縮乾燥し、残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、ＣＨＣｌ３／メタノール＝１００：１を用いてシリカゲルカラムに通して溶離する。８−プレニルナリンゲニン（式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１＝プレニル、Ｒ２＝Ｈ））（４４ｍｇ、９２％）が淡黄色固体として得られる。
【国際調査報告】
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