(57)【要約】【化１】2008529971.tif 000072  本発明はデルタオピオイド受容体調節剤に関する。より具体的には、本発明は式Ｉの三環式δ−オピオイド受容体調節剤に関する。本発明の化合物を用いる製薬学的および獣医学的組成物並びに軽度ないし重度の疼痛および種々の疾病を処置する方法も記載される。
2008529971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2008529971.tif 000062
［式中、
Gは -C(Z)NR1R2、C6-10アリール、C6-10アリールチオ、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでG のC6-10アリール-含有置換基中のC6-10アリール基およびGの複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり、
R2は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリール、およびC3-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり、但し、ZがOまたはSである場合にはR2は水素または未置換のC1-8アルカニル以外であり、そしてここでR2のC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、C1-6アルカニルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-8アルカニルのフェニルおよびアリールオキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のC6-10アリールおよびC3-8シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
或いはR1およびR2 はそれらが結合される窒素と一緒になって、場合によりフェニル(ここでフェニルは場合により１〜3個のC1-4アルカニルまたはC1-4アルカニルオキシ置換基で置換されていてもよくい)並びにC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロ
キシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜2個の追加の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
或いは、R1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって、場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、2個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロへテロアルカニルを形成することができ、
R4は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール(C2-6)アルキニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノチオカルボニル、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、フェニルカルボニル、-C(=NOH)フェニル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メタンスルホニルアミノ、C6-10アリールアミノ(ここでC6-10アリールは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、ジヒドロイミダゾリル、ホルミルアミノ、チオホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された2個の置換基である場合には、2個の置換基は一緒になって1個の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-および-S-C(NH2)=N-よりなる群から選択され、
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アル
カニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、
Aは不存在であるかまたは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり、
Yは-(CH2)nX-または-X(CH2)n-であり、
XはOまたはSであり、
Nは0または1であり、
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である]
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Gが-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、キノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Gが-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、キノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Gが-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択される置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R1が水素、メチル、およびエチルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC3-6シクロアルカニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は水素または未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルおよびC3-6シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって、場合によりフェニル(ここでフェニルは場合によりC1-4アルカニルオキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい)、C1-4アルカニル、またはヒドロキシで置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R2がC1-4アルカニル、フェニル、およびC3-6シクロアルカニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-4アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R2がC1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ
[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された2個の置換基で置換されていてもよい場合には、2個の置換基は一緒になって1個の縮合部分を形成し、ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル-含有置換基中のフェニルはいずれも場合により1個のヒドロキシル基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R4が水素、C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミジノ、ホルミルアミノ、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチエニルよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、ヒドロキシ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、5-もしくは6-フェニル、5-もしくは6-ピリジニル、5-もしくは6-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
R5が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Aが不存在であるかまたは-(CH2)2-である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Aが-(CH2)2-である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
XがOまたはSである請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
nが0である請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ZがO、NH、またはN(OH)である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ZがOまたはNHである請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式(I):
【化２】
2008529971.tif 000063
［式中、
Gは-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、キノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は水素またはC1-4アルカニルであり、
R2は水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC3-6シクロアルカニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は水素または未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルおよびC3-6シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって、場合によりフェニル(ここ
でフェニルは場合によりC1-4アルカニルオキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい)、C1-4アルカニル、またはヒドロキシで置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
R3は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された2個の置換基で置換されていてもよい場合には、2個の置換基は一緒になって1個の縮合部分を形成し、ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択され、
R4は水素、C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミジノ、ホルミルアミノ、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチエニルよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、
R5は水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、
Aは不存在であるかまたは-(CH2)2-であり、
YはO、S、CH2OまたはOCH2であり、
ZはO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である]の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
式(I):
【化３】
2008529971.tif 000064
［式中、
Gは-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、キノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ
(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され、
R2はC1-4アルカニル、フェニル、およびC3-6シクロアルカニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
R3は水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル-含有置換基中のフェニルはいずれも場合により1個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R4は水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、ヒドロキシ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、
R5は水素であり、
Aは-(CH2)2-であり、
YはOまたはSであり、
ZはO、NH、またはN(OH)である］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Gが-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、キノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Gが-C(Z)NR1R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルである請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
R2がC1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよく、そしてR3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基である請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
式(I):
【化４】
2008529971.tif 000065
［式中、
Gは-C(Z)NR1R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルから選択され、
R1は水素、メチル、またはエチルであり、
R2はC1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基は置換されていてもよく、
R3は水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベ
ンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル-含有置換基中のフェニルはいずれも場合により1個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R4は水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、ヒドロキシ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、
R5は水素であり、
Aは-(CH2)2-であり、
YはOまたはSであり、
ZはOまたはNHである］
の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
R2がC1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基であり、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基；C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルまたはヒドロキシから選択される置換基で置換されていてもよい請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
R3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基であり、そしてR4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
R3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、およびフェネチルよりなる群から選択される置換基であり、R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、5-もしくは6-フェニル、5-もしくは6-ピリジニル、5-もしくは6-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
R3がH、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、およびフェニルイミノメチルよりなる群から選択される置換基であり、そしてR4は水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、5-
もしくは6-フェニル、5-もしくは6-ピリジニル、5-もしくは6-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(3-フルオロフェニル)-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-[2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-メチル-エチル]アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-フェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(S)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-フェニルエチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノカルボニル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-フェニルエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-シクロヘキシル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-ヒドロキシメチル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-ヒドロキシアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてY
がOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが5-エチル-1H-イミダゾール-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(R)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN, N-ジイソブチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1S-メトキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メトキシピリジン-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(4-フェニル)-シクロヘキシル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(S)-ヒドロキシメチル-1-メトキシカルボニル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-ヒドロキシ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがイソプロピルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフェニルメチルアミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4-アミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがC-ピペリジン-1-イル-メチレンアミンであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メトキシフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがシクロペンチルアミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチルフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフェニルアミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ビス(2,2,2-トリフルオロ-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがイソブチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがO
である式(I)の化合物;
GがC-モルホリン-4-イル-メチレンアミンであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-フルオロフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-ベンジル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4-メタンスルホニル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4-フルオロフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがチオフェン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ジメチルアミノ-エス-1-イル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メトキシフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフェニルメチルアミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフェニルアミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがシクロペンチルアミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ジメチルアミノ-エス-1-イル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-[(4-トリフルオロメチル)-シクロヘキシル]-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メタンスルホニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-2,2,2,-トリフルオロエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-[(3-メトキシ)フェニル]ピペリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-4-フルオロフェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(R)-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブト-1-イル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(R)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(S)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そして
YがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフェニルチオであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがメトキシカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物。;
GがN-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフル-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがチエン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-4-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1-メチル-ピラゾール-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3が1H-イミダゾール-2-イルメチルであり、R4がHであり
、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3が1H-イミダゾール-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がt-ブトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(R)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物; および
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物
よりなる群から選択される式(I):
【化５】
2008529971.tif 000066
の化合物。
【請求項３７】
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(3-フルオロフェニル)-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-[2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-メチル-エチル]アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-フェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(S)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-フェニルエチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノカルボニル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-フェニルエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHで
あり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-シクロヘキシル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-ヒドロキシメチル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-ヒドロキシアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが5-エチル-1H-イミダゾール-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(R)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN, N-ジイソブチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1S-メトキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メトキシピリジン-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(4-フェニル)-シクロヘキシル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ジメチルアミノ-エス-1-イル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メタンスルホニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-2,2,2,-トリフルオロエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-[(3-メトキシ)フェニル]ピペリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-4-フルオロフェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(R)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(S)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そして
YがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフル-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがチエン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-4-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1-メチル-ピラゾール-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3が1H-イミダゾール-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3が1H-イミダゾール-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R
4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(R)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;および
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物
よりなる群から選択される式(I):
【化６】
2008529971.tif 000067
の化合物。
【請求項３８】
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(3-フルオロフェニル)-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-[2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-メチル-エチル]アミノカルボニルであり、R3がH
であり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-フェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(S)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-フェニルエチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノカルボニル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-フェニルエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-シクロヘキシル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-ヒドロキシメチル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-ヒドロキシアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが5-エチル-1H-イミダゾール-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(R)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ジメチルアミノ-エス-1-イル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-2,2,2,-トリフルオロエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-[(3-メトキシ)フェニル]ピペリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-4-フルオロフェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(S)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり
、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがフル-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3が1H-イミダゾール-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;および
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物
よりなる群から選択される式(I):
【化７】
2008529971.tif 000068
の化合物。
【請求項３９】
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(3-フルオロフェニル)-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-[2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-メチル-エチル]アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-フェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(S)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-フェニルエチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノカルボニル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-フェニルエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ジメチルアミノ-エス-1-イル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり
、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;および
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物
よりなる群から選択される式(I):
【化８】
2008529971.tif 000069
の化合物。
【請求項４０】
Gがカルボキシであり、R3はHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物; 
Gがメトキシカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがメトキシカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがメトキシカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)
の化合物;
Gがメトキシカルボニルであり、R3がHであり、R4が6-メトキシカルボニルであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがブロモであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがブロモであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがカルボキシであり、R3がt-ブトキシカルボニル;R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがカルボキシであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;および
Gがカルボキシであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物
よりなる群から選択される式(Ib):
【化９】
2008529971.tif 000070
の化合物。
【請求項４１】
式（Ｉ）の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物の左旋性異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項４２】
式（Ｉ）の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であって、該組成物が該化合物の右旋性異性体を実質的に含まない組成物。
【請求項４３】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項1のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４４】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項1に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項４５】
デルタオピオイド受容体の調節により影響される哺乳動物における疾病もしくは症状を
処置または予防する方法であって、この方法がそのような処置または予防を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項1の化合物、塩または溶媒和物を投与することを含んでなる方法。
【請求項４６】
該治療的に有効な量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項４５の方法。
【請求項４７】
該治療的に有効な量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項４５の方法。
【請求項４８】
該治療的に有効な量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項４５の方法。
【請求項４９】
処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項1の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる軽度ないし重度の疼痛を予防または処置する方法。
【請求項５０】
疼痛が炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、内臓疼痛、構造関連疼痛、癌／疼痛、軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、急性損傷からの神経障害疼痛および急性疼痛、外傷からの急性疼痛、手術からの急性疼痛、頭痛からの慢性疼痛、神経障害症状からの慢性疼痛、発作後症状からの慢性疼痛並びに片頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項４９の方法。
【請求項５１】
疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ噛み傷、クモ噛み傷、昆虫刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜表面炎症、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経障害疼痛、シャルコー疼痛、交感神経反射性ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、視神経痛、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、遊走性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー神経痛、スプレノパラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、炎症性腸疾病、刺激反応性腸症候群、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経仙痛、および癌よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項４９の方法。
【請求項５２】
鬱病、パーキンソン病、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾病、および呼吸疾病よりなる群から選択される疾病もしくは症状を処置または予防する方法であって、該方法がそのような処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項1の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項５３】
該治療的に有効な量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項４９の方法。
【請求項５４】
該治療的に有効な量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項４９の方法。
【請求項５５】
該治療的に有効な量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項
４９の方法。
【請求項５６】
１個もしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重度の疼痛を処置または予防するために有効な量の請求項１の組成物を含んでなるキット。
【請求項５７】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項２６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５８】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項２６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項５９】
処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項２６の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる軽度ないし重度の疼痛を予防または処置する方法。
【請求項６０】
疼痛が炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、内臓疼痛、構造関連疼痛、癌疼痛、軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、急性損傷からの神経障害疼痛および急性疼痛、外傷からの急性疼痛、手術からの急性疼痛、頭痛からの慢性疼痛、神経障害症状からの慢性疼痛、発作後症状からの慢性疼痛並びに片頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項５９の方法。
【請求項６１】
疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ噛み傷、クモ噛み傷、昆虫刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜表面炎症、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経障害疼痛、シャルコー疼痛、交感神経反射性ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、視神経痛、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、遊走性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、炎症性腸疾病、刺激反応性腸症候群、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経仙痛、および癌よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項５９の方法。
【請求項６２】
鬱病、パーキンソン病、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、癌／疼痛、心臓血管疾病、および呼吸疾病よりなる群から選択される疾病もしくは症状を処置または予防する方法であって、該方法がそのような処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項２６の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項６３】
該治療的に有効な量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項５９の方法。
【請求項６４】
該治療的に有効な量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項５９の方法。
【請求項６５】
該治療的に有効な量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項５９の方法。
【請求項６６】
１個もしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重度の疼痛を処置または予防するために有
効な量の請求項２６の組成物を含んでなるキット。
【請求項６７】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６８】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３１に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項６９】
処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項３１の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる軽度ないし重度の疼痛を予防または処置する方法。
【請求項７０】
疼痛が炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、内臓疼痛、構造関連疼痛、癌疼痛、軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、急性損傷からの神経障害疼痛および急性疼痛、外傷からの急性疼痛、手術からの急性疼痛、頭痛からの慢性疼痛、神経障害症状からの慢性疼痛、発作後症状からの慢性疼痛並びに片頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項６９の方法。
【請求項７１】
疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ噛み傷、クモ噛み傷、昆虫刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜表面炎症、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経障害疼痛、シャルコー疼痛、交感神経反射性ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、視神経痛、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、遊走性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、炎症性腸疾病、刺激反応性腸症候群、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経仙痛、および癌よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項６９の方法。
【請求項７２】
鬱病、パーキンソン病、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾病、および呼吸疾病よりなる群から選択される疾病もしくは症状を処置または予防する方法であって、該方法がそのような処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項３１の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項７３】
該治療的に有効な量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項６９の方法。
【請求項７４】
該治療的に有効な量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項６９の方法。
【請求項７５】
該治療的に有効な量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項６９の方法。
【請求項７６】
１個もしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重度の疼痛を処置または予防するために有効な量の請求項３１の組成物を含んでなるキット。
【請求項７７】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３６に記載の化合
物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７８】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３６に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項７９】
処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項３６の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる軽度ないし重度の疼痛を処置または予防する方法。
【請求項８０】
疼痛が炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、内臓疼痛、構造関連疼痛、癌／疼痛、軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、急性損傷からの神経障害疼痛および急性疼痛、外傷からの急性疼痛、手術からの急性疼痛、頭痛からの慢性疼痛、神経障害症状からの慢性疼痛、発作後症状からの慢性疼痛並びに片頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項７９の方法。
【請求項８１】
疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ噛み傷、クモ噛み傷、昆虫刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜表面炎症、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経障害疼痛、シャルコー疼痛、交感神経反射性ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、視神経痛、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、遊走性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、炎症性腸疾病、刺激反応性腸症候群、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経仙痛、および癌よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項７９の方法。
【請求項８２】
鬱病、パーキンソン病、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾病、および呼吸疾病よりなる群から選択される疾病もしくは症状を処置または予防する方法であって、該方法がそのような処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項３６の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項８３】
該治療的に有効な量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項７９の方法。
【請求項８４】
該治療的に有効な量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項７９の方法。
【請求項８５】
該治療的に有効な量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項７９の方法。
【請求項８６】
１個もしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重度の疼痛を処置または予防するために有効な量の請求項３６の組成物を含んでなるキット。
【請求項８７】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３７に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８８】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３７に記載の化合
物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項８９】
処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項３７の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる軽度ないし重度の疼痛を予防または処置する方法。
【請求項９０】
疼痛が炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、内臓疼痛、構造関連疼痛、癌疼痛、軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、急性損傷からの神経障害疼痛および急性疼痛、外傷からの急性疼痛、手術からの急性疼痛、頭痛からの慢性疼痛、神経障害症状からの慢性疼痛、発作後症状からの慢性疼痛並びに片頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項８９の方法。
【請求項９１】
疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ噛み傷、クモ噛み傷、昆虫刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜表面炎症、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経障害疼痛、シャルコー疼痛、交感神経反射性ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、視神経痛、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、遊走性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、炎症性腸疾病、刺激反応性腸症候群、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経仙痛、および癌よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項８９の方法。
【請求項９２】
鬱病、パーキンソン病、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾病、および呼吸疾病よりなる群から選択される疾病もしくは症状を処置または予防する方法であって、該方法がそのような処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項３７の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項９３】
該治療的に有効な量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項８９の方法。
【請求項９４】
該治療的に有効な量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項８９の方法。
【請求項９５】
該治療的に有効な量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項８９の方法。
【請求項９６】
１個もしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重度の疼痛を処置または予防するために有効な量の請求項３７の組成物を含んでなるキット。
【請求項９７】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３８に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９８】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３８に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項９９】
処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項３８の化合物、塩または溶媒和
物を投与する段階を含んでなる軽度ないし重度の疼痛を予防または処置する方法。
【請求項１００】
疼痛が炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、内臓疼痛、構造関連疼痛、癌疼痛、軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、急性損傷からの神経障害疼痛および急性疼痛、外傷からの急性疼痛、手術からの急性疼痛、頭痛からの慢性疼痛、神経障害症状からの慢性疼痛、発作後症状からの慢性疼痛並びに片頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項９９の方法。
【請求項１０１】
疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ噛み傷、クモ噛み傷、昆虫刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜表面炎症、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経障害疼痛、シャルコー疼痛、交感神経反射性ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、視神経痛、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、遊走性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、炎症性腸疾病、刺激反応性腸症候群、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経仙痛、および癌よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項９９の方法。
【請求項１０２】
鬱病、パーキンソン病、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾病、および呼吸疾病よりなる群から選択される疾病もしくは症状を処置または予防する方法であって、該方法がそのような処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項３８の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項１０３】
該治療的に有効な量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項９９の方法。
【請求項１０４】
該治療的に有効な量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項９９の方法。
【請求項１０５】
該治療的に有効な量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項９９の方法。
【請求項１０６】
１個もしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重度の疼痛を処置または予防するために有効な量の請求項３８の組成物を含んでなるキット。
【請求項１０７】
製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３９に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０８】
獣医学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と混合された請求項３９に記載の化合物、塩または溶媒和物を含んでなる獣医学的組成物。
【請求項１０９】
処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項３９の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる軽度ないし重度の疼痛を予防または処置する方法。
【請求項１１０】
疼痛が炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、内臓疼痛、構造関連疼痛、癌疼痛、
軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、急性損傷からの神経障害疼痛および急性疼痛、外傷からの急性疼痛、手術からの急性疼痛、頭痛からの慢性疼痛、神経障害症状からの慢性疼痛、発作後症状からの慢性疼痛並びに片頭痛からの慢性疼痛よりなる群から選択される請求項１０９の方法。
【請求項１１１】
疼痛が変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ噛み傷、クモ噛み傷、昆虫刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜表面炎症、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経障害疼痛、シャルコー疼痛、交感神経反射性ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、視神経痛、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、遊走性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、炎症性腸疾病、刺激反応性腸症候群、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経仙痛、および癌よりなる群から選択される疾病または症状により引き起こされる請求項１０９の方法。
【請求項１１２】
鬱病、パーキンソン病、薬物乱用、アルコール乱用、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾病、および呼吸疾病よりなる群から選択される疾病もしくは症状を処置または予防する方法であって、該方法がそのような処置を必要とする哺乳動物に治療的に有効な量の請求項３９の化合物、塩または溶媒和物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項１１３】
該治療的に有効な量が約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項１０９の方法。
【請求項１１４】
該治療的に有効な量が約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項１０９の方法。
【請求項１１５】
該治療的に有効な量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの服用量範囲を含んでなる請求項１０９の方法。
【請求項１１６】
１個もしくはそれ以上の容器内に軽度ないし重度の疼痛を処置または予防するために有効な量の請求項３９の組成物を含んでなるキット。
【請求項１１７】
式(Ib):
【化１０】
2008529971.tif 000071
［式中、
Gはブロモ、クロロ、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1-8アルカニルオキシカルボニル、カルボキシ、-C(Z)NR1R2、C6-10アリール、C6-10アリールチオ、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのC6-10アリール-含有置換基中のC6-10アリール基およびGの複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり、
R2は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリール、およびC3-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は水素または未置換のC1-8アルカニル以外であり、そして、ここでR2のC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、C1-6アルカニルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-8アルカニルのフェニルおよびアリールオキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のC6-10アリールおよびC3-8シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりフェニル(ここでフェニルは場合により１〜3個のC1-4アルカニルまたはC1-4アルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい)並びにC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜2個の追加の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
或いは、R1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、こ
こでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され、 ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、2個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、- (CH2)2-4O -、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロへテロアルカニルを形成することができ、
R4は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール(C2-6)アルキニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノチオカルボニル、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、フェニルカルボニル、-C(=NOH)フェニル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メタンスルホニルアミノ、C6-10アリールアミノ(ここでC6-10アリールは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、ジヒドロイミダゾリル、ホルミルアミノ、チオホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された2個の置換基である場合には、2個の置換基は一緒になって1個の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-および-S-C(NH2)=N-よりなる群から選択され、
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、
Aは不存在であるかまたは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり、
Yは-(CH2)nX-または-X(CH2)n-であり、
XはOまたはSであり、
nは0または1であり、
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である] 
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１８】
Gがブロモまたはシアノである請求項１１７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に対するクロス−リファレンス】
【０００１】
本出願は、引用することにより本発明の内容となる、２００４年８月５日に出願された米国特許暫定出願第６０／５９９，１３１号の優先権を主張する。
連邦支援研究または開発に関する言及
下記の本発明の研究および開発は連邦支援されていなかった。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
用語「オピエート」はケシから誘導される薬理学的に活性なアルカロイド類、例えば、モルヒネ、コデイン、およびモルヒネの多数の半合成同族体を示すために使用されてきた。モルヒネ−類似活性を有するペプチド化合物の単離後に、用語オピオイドがモルヒネ−類似活性を有する全ての薬品を総称するために導入された。オピオイド類には、モルヒネ−類似活性を示す種々のペプチド類、例えばエンドルフィン類、エンケファリン類およびジノルフィン類、が包含される。しかしながら、一部の出典は用語「オピエート」を一般的意味で使用しており、そしてそのような概念ではオピエートおよびオピオイドは相互交換性である。さらに、用語オピオイドはモルヒネ−類似薬品の拮抗物質をさすために並びにそのような剤と組み合う受容体または結合部位を同定するために使用されてきた。
【０００３】
オピオイド類は一般的に鎮痛薬として使用されるが、それらは多くの他の薬理学的効果も有することができる。モルヒネおよび関連オピオイド類は中枢神経および消化系統に対するそれらの主要な効果の一部を生ずる。効果は多様であり、鎮痛、眠気、気分変動、呼吸低下、眩暈、精神的不安、不快、痒み、胆管内の圧力増加、胃腸運動低下、悪心、吐き気、並びに内分泌および自律神経系の変調を包含する。
【０００４】
モルヒネの治療服用量が疼痛のある患者に与えられる時に、彼らの疼痛が強さが少なくなり、不快でなくなり、または全くなくなることを報告する。窮迫状態の緩和を体験することに加えて、ある患者は多幸感を体験する。しかしながら、選択された疼痛−緩和服用量でのモルヒネが無疼痛個体に与えられる時には、この体験は必ずしも常に快いものでなく、悪心が普遍的であり、そして吐き気も起きうる。眠気、集中不能、思考困難、無関心、身体活動減少、視力低下、および昏睡が続いて起きうる。
【０００５】
オピオイド分子の２つの顕著な種類であるオピオイドペプチド類（例えば、エンケファリン類、ジノルフィン類、およびエンドルフィン類）並びにアルカロイドオピエート（例えば、モルヒネ、エトルフィン、ジプレノルフィンおよびナロキソン）はオピオイド受容体を結合しうる。オピエート結合部位の最初の提示（非特許文献１）後に、オピオイドペプチド同族体およびアルカロイドオピエートの両者の異なる薬理学的および生理学的効果が複数のオピオイド受容体の差別化記載を助けた。従って、３つの分子的および薬理学的に特徴のあるオピオイド受容体タイプであるデルタ、カッパおよびミューが記載されていた。さらに、それぞれのタイプが細分タイプを有することも信じられている（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００６】
これらのオピオイド受容体タイプの3種全てが細胞レベルでは同じ機能機構を共有するようである。例えば、オピオイド受容体はアデニレートシクラーゼの阻害、並びにカリウム経路活性化およびＣａ２＋経路の阻止の両者による神経伝達物質放出の抑制を引き起こす（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。機能機構は同一であるが、受容体−選択的薬品の作用発現は大きく異なる（非特許文献８）。そのような差異の一部は異なる受容体の解剖学的位置に帰因しうる。
【０００７】
デルタ受容体は哺乳動物のＣＮＳ内ではミューまたはカッパ受容体のいずれよりもばらばらの分布を有しており、扁桃体、線条体、黒質、嗅覚球、嗅結節、海馬構成体、および大脳皮質内で高濃度である（非特許文献9）。ラットの小脳はデルタオピオイド受容体を包含するオピオイド受容体を明らかに欠いている。
【０００８】
D. Delorme、E. RobertsおよびZ. Weiの特許文献１はオピオイド鎮痛薬であるジアリールメチリデニルピペリジン類を開示しているが、本発明の化合物を開示または示唆していない。
【０００９】
非特許文献１０は神経弛緩剤であるチオキサンテン類、キサンテン類、ジベノキセピン類およびアクリダン類のある種のピペリジリデン誘導体を開示している。しかしながら、これらの著者は本発明の化合物の構造または活性のいずれも開示または示唆していない。
【００１０】
特許文献２(1966)は、抗コリン作用剤、鎮痙剤、筋肉弛緩剤、鎮静剤、利尿剤、および／または血管作動剤である６，１１−ジヒドロジベンゾ[ｂ，ｅ]オキセピンの誘導体を開示している。しかしながら、これらの剤は本発明の化合物とは構造的および薬理学的の両方で有意に異なる。
【特許文献１】国際公開WO/28275号パンフレット(1998)
【特許文献２】英国特許第1128734号明細書
【非特許文献１】Pert, C. B. and Snyder, S. H., Science (1973) 179:1011-1014
【非特許文献２】Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54:1095-1101
【非特許文献３】Lord, J. A., et al., Nature (1977) 267:495-499
【非特許文献４】Evans, C. J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman & J. D. Barchas, eds., Oxford University Press (1993)
【非特許文献５】North, A. R., et al., Proc Natl Acad Sci USA(1990) 87:7025-29
【非特許文献６】Gross, R. A., et al., Proc Natl Acad Sci USA(1990) 87:7025-29
【非特許文献７】Sharma, S. K., et al., Proc Natl Acad Sci USA(1975) 72:3092-96
【非特許文献８】Gilbert, P. E. & Martin, W. R., J Pharmacol Exp Ther (1976) 198:66-82
【非特許文献９】Mansour, A., et al., Trends in Neurosci (1988) 11:308-14
【非特許文献１０】C. Kaiser, and others (J. Med. Chem. 1974, Volume 17, pages 57-61)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
鎮痛薬としての新規なデルタオピオイド受容体調節剤に関する要望が持続している。減じられた副作用を有する鎮痛薬としてのデルタオピオイド受容体選択的作用物質に関する別の要望もある。減じられた副作用を有する、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学および精神医学的症状の処置剤、泌尿器科学および生殖症状の処置剤、薬物およびアルコール乱用のための薬品、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤、並びに呼吸疾病の処置剤に対する要望もある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、式(I):
【００１３】
【化１】
2008529971.tif 000003
【００１４】
［式中、
Gは-C(Z)NR1R2、C6-10アリール、C6-10アリールチオ、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでG のC6-10アリール-含有置換基中のC6-10アリール基およびGの複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり、
R2は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリール、およびC3-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり、但し、ZがOまたはSである場合には、R2は水素または未置換のC1-8アルカニル以外であり、そしてここでR2のC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、C1-6アルカニルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-8アルカニルのフェニルおよびアリールオキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のC6-10アリールおよびC3-8シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
或いはR1およびR2 はそれらが結合される窒素と一緒になって、場合によりフェニル(ここでフェニルは場合により１〜3個のC1-4アルカニルまたはC1-4アルカニルオキシ置換基で置換されていてもよくい)並びにC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンより
なる群から独立して選択される１〜2個の追加の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
或いは、R1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって、場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、2個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロへテロアルカニルを形成することができ、
R4は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール(C2-6)アルキニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノチオカルボニル、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、フェニルカルボニル、-C(=NOH)フェニル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メタンスルホニルアミノ、C6-10アリールアミノ(ここでC6-10アリールは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、ジヒドロイミダゾリル、ホルミルアミノ、チオホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された2個の置換基である場合には、2個の置換基は一緒になって1個の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-および-S-C(NH2)=N-よりなる群から選択され、
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニル
カルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、
Aは不存在であるかまたは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり、
Yは-(CH2)nX-または-X(CH2)n-であり、
XはOまたはSであり、
Nは0または1であり、
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である]
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩を含んでなる組成物に関する。
【００１５】
本発明はまた、式(Ib):
【００１６】
【化２】
2008529971.tif 000004
【００１７】
［式中、
Gはブロモ、クロロ、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1-8アルカニルオキシカルボニル、カルボキシ、-C(Z)NR1R2、C6-10アリール、C6-10アリールチオ、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのC6-10アリール-含有置換基中のC6-10アリール基およびGの複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり、
R2は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリール、およびC3-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は水素または未置換のC1-8アルカニル以外であり、そして、ここでR2のC1
-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、C1-6アルカニルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-8アルカニルのフェニルおよびアリールオキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のC6-10アリールおよびC3-8シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりフェニル(ここでフェニルは場合により１〜3個のC1-4アルカニルまたはC1-4アルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい)並びにC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜2個の追加の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
或いは、R1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され、 ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、2個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、- (CH2)2-4O -、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロへテロアルカニルを形成することができ、
R4は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール(C2-6)アルキニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノチオカルボニル、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、フェニルカルボニル、-C(=NOH)フェニル、アミノメチル、ヒドロ
キシメチル、メタンスルホニルアミノ、C6-10アリールアミノ(ここでC6-10アリールは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、ジヒドロイミダゾリル、ホルミルアミノ、チオホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された2個の置換基である場合には、2個の置換基は一緒になって1個の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-および-S-C(NH2)=N-よりなる群から選択され、
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、
Aは不存在であるかまたは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり、
Yは-(CH2)nX-または-X(CH2)n-であり、
XはOまたはSであり、
nは0または1であり、
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である] 
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩を含んでなる組成物にも関する。
【００１８】
最後に、本発明は式(I)および式(Ib)の化合物を含有する獣医学的および製薬学的組成物に関し、ここでこれらの組成物は温血動物における軽度ないし重度の疼痛を処置するために使用される。
【００１９】
発明の詳細な記述
ここで使用される際には、下記の下線が引かれた用語は下記の意味を有することが意図される：
「Ca-b」(ここでaおよびbは整数である)はa〜b個の炭素原子を含有する基をさす。例えば、C1-3は1、2または3個の炭素原子を含有する基を示す。
【００２０】
「アルキル:」は親アルカン、アルケンまたはアルキンの1個の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは不飽和の、分枝鎖状、直鎖状または環式の一価炭化水素基をさす。代表的なアルキル基はメチル; エチル類、例えば、エタニル、エテニル、エチニル; プロピル類、例えば、プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イル; シクロプロプ-2-エン-1-イル、プロプ-1-イン-1-イル、プロプ-2-イン-1-イル等; ブチル類、例えば、ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イル、ブト-3-イン-1-イル等、およびその他同種のものを包含するが、それらに限定されない。具体的な飽和水準が意図される場合には、以下で定義されるような命名法[アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」が使用される。好ましい態様では、アルキル基は(C1-C6)アルキルであり、(C1-C3)が特に好ましい。
【００２１】
「アルカニル:」は親アルカンの1個の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される飽和した分枝鎖状、直鎖状または環式の一価炭化水素基をさす。代表的なアルカニル基はメタニル; エタニル; プロパニル類、例えば、プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル等; ブタニル類、例えば、ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル等、およびその他同種のものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニル基は(C1-8)アルカニルであり、(C1-3)が特に好ましい。
【００２２】
「アルケニル」は親アルケンの1個の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状、または環式の一価炭化水素基をさす。この基は1個もしくは複数の二重結合に関してシスまたはトランス構造のいずれかでありうる。代表的なアルケニル基はエテニル; プロペニル類、例えば、プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル、プロプ-2-エン-2-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イル; シクロプロプ-2-エン-1-イル; ブテニル類、例えば、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル等、およびその他同種のものを包含するが、それらに限定されない。
【００２３】
「アルキニル」は親アルキンの1個の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状、または環式の一価炭化水素基をさす。代表的なアルキニル基はエチニル; プロピニル類、例えば、プロプ-1-イン-1-イル、プロプ-2-イン-1-イル等; ブチニル類、例えば、ブト-1-イン-1-イル、ブト-1-イン-3-イル、ブト-3-イン-1-イル等、およびその他同種のものを包含するが、それらに限定されない。
【００２４】
「ヘテロアルキル」および「ヘテロアルカニル」は、１個もしくはそれ以上の炭素原子(およびいずれかの必要な会合された水素原子)が同一もしくは相異なるへテロ原子(いずれかの必要な水素または他の原子を包含する)で独立して置換されている、それぞれ、アルキルまたはアルカニル基をさす。1個もしくは複数の炭素原子を置換する代表的なヘテロ原子はN、P、O、S、Si、等、およびその他同種のものを包含するが、それらに限定されない。好ましいヘテロ原子はO、NおよびＳである。それ故、ヘテロアルカニル基は例えばエポキシ(-O-)、エピジオキシ(-O-O-)、チオエーテル(-S-)、エピジチオ(-SS-)、エポキシチオ(-O-S-)、エポキシイミノ(-O-NR'-)、イミノ(-NR'-)、ビイミノ(-NR'-NR'-)、アジノ(=N--N=)、アゾ(--N=N--)、アゾキシ(--N--O--N--)、アズイミノ(--NR'--N=N--)、ホスファノ(-PH-)、λ4-スルファノ(-SH2-)、スルホニル(--S(O)2--)などの基を包含するがそれらに限定されない１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なるへテロ原子基を含有することができ、ここでR'は独立して水素または(C1-C6)アルキルである。 
【００２５】
「親芳香族環系:」は共役π電子系を有する不飽和の環式または多環式環系をさす。具体的には「親芳香族環系」の定義には、１個もしくはそれ以上の環が芳香族でありそして１個もしくはそれ以上の環が飽和もしくは不飽和である縮合環系、例えば、インダン、インデン、フェナレン、等が包含される。代表的な親芳香族環系はアセアンスレン、アセナフチレン、アセファンスリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダ
セン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタセン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリーレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどを包含するが、それらに限定されない。
【００２６】
「アリール:」は親芳香族環系の1個の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される一価芳香族炭化水素基をさす。代表的なアリール基はアセンスレレン、アセナフチレン、アセフェナンスリレン、アンスラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ピリーレン、フェナレン、フェナンスレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピランスレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アリール基は(C5-20)アリールであり、(C5-10)が特に好ましい。特に好ましいアリール基はフェニルおよびナフチル基である。
【００２７】
「アリールアルキル:」は炭素原子に結合された水素原子、典型的には末端炭素原子、がアリール基で置換されている非環式アルキル基をさす。代表的なアリールアルキル基はベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどを包含するが、それらに限定されない。具体的なアルキル部分が意図される場合には、命名法アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルが使用される。好ましい態様では、アリールアルキル基は(C6-26)アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-6)でありそしてアリール部分は(C5-20)である。特に好ましい態様では、アリールアルキル基は(C6-13)であり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は(C1-3)でありそしてアリール部分は(C5-10)である。さらにより好ましいアリールアルキル基はフェニルアルカニル類である。
【００２８】
「アルカニルオキシ：」はアルコールの水酸化物酸素からの水素原子の除去により誘導される飽和の分枝鎖状、直鎖状または環式の一価炭化水素アルコール基をさす。代表的なアルカニルオキシ基はメタニルオキシ; エタニルオキシ; プロパニルオキシ基、例えば、プロパン-1-イルオキシ(CH3CH2CH2O---)、プロパン-2-イルオキシ((CH3)2CHO---)、シクロプロパン-1-イルオキシ等; ブタニルオキシ基、例えば、ブタン-1-イルオキシ、ブタン-2-イルオキシ、2-メチル-プロパン-1-イルオキシ、2-メチル-プロパン-2-イルオキシ、シクロブタン-1-イルオキシ等、およびその他同種のものを包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、アルカニルオキシ基は(C1-8)アルカニルオキシ基であり、(C1-3)が特に好ましい。
【００２９】
「親ヘテロ芳香族環系：」は1個の炭素原子がヘテロ原子で置換されている親芳香族環系をさす。炭素原子を置換するヘテロ原子はN、O、およびＳである。具体的には、「親ヘテロ芳香族環系」の定義には１個もしくはそれ以上の環が芳香族でありそして１個もしくはそれ以上の環が飽和または不飽和である縮合環系、例えば、アルシンドール、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等が包含される。代表的な親ヘテロ芳香族環系はカルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどを包含するが、それらに限定されない。
【００３０】
「ヘテロアリール：」は親ヘテロ芳香族環系の1個の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される一価のテロ芳香族基をさす。代表的なヘテロアリール基はカルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、ヘテロアリール基は5-20員のヘテロアリールであり、5-10員のヘテロアリールが特に好ましい。
【００３１】
「シクロヘテロアルキル：」は1個の炭素原子がN、OまたはSで置換されている飽和もしくは不飽和の単環式または二環式アルキルをさす。ある種の特定の態様では、シクロヘテロアルキルは4個までのN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子を含有できる。代表的なシクロヘテロアルキル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルキルは3-6員のシクロヘテロアルキルである。
【００３２】
「シクロヘテロアルカニル：」は1個の炭素原子がN、OまたはSで置換されている飽和の単環式または二環式のアルカニル基をさす。ある種の特定の態様では、シクロヘテロアルカニルは4個までのN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子を含有できる。代表的なシクロヘテロアルカニル部分はイミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジンなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルカニルは3-6員のシクロヘテロアルカニルである。
【００３３】
「シクロヘテロアルケニル：」は1個の炭素原子がN、OまたはSで置換されている飽和の単環式または二環式のアルケニル基をさす。ある種の特定の態様では、シクロヘテロアルケニルは4個までのN、OまたはSから独立して選択されるヘテロ原子を含有できる。代表的なシクロヘテロアルケニル部分はイミダゾリン、ピラゾリン、ピロリン、インドリン、ピランなどから誘導される基を包含するが、それらに限定されない。好ましい態様では、シクロヘテロアルカニルは3-6員のシクロヘテロアルカニルである。
【００３４】
「置換された：」は１個もしくはそれ以上の水素原子が各々独立して同一もしくは相異なる1個もしくは複数の置換基で置換されている基をさす。代表的な置換基は-X、-R、-O-、=O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、=S、-NRR、=NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRRおよび-C(NR)NRRを包含するが、それらに限定されず、ここで定義されているように、ここで各Xは独立してハロゲン(好ましくは、-F、-Clまたは-Br)でありそして各Rは独立して-H、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、アルキリジン、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリール-ヘテロアルキルである。好ましい置換基はヒドロキシ、ハロゲン、C1-8アルキル、C1-8アルカニルオキシ、弗素化されたアルカニルオキシ、弗素化されたアルキル、C1-8アルキルチオ、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルカニルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-8アルキルアミノ、C1-8ジアルキルアミノ、C3-8シクロアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、C1-7アルカニルオキシカルボニル、C1-7アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、フェニル、アロイル、カルバモイル、アミジノ、(C1-8アルキルアミノ)カルボニル、(アリールアミノ)カルボニルおよびアリール(C1-8アルキル)カルボニルを包含する。 
【００３５】
置換基に関連して、用語「独立して」は１個より多いそのような置換基が可能である場合にそのような置換基が互いに同一もしくは相異なりうることを意味する。
【００３６】
この開示全体にわたり、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、引き続き隣接官能基が結合点に向かって記載される。それ故、例えば、「フェニルC1-6アルカニルアミノカルボニルC1-6アルキル」置換基は式
【００３７】
【化３】
2008529971.tif 000005
【００３８】
の基をさす。
【００３９】
本発明のある態様は式(I)および式(Ib)の化合物に関し、ここで構造はここで定義されたように番号が付けられる。
【００４０】
【化４】
2008529971.tif 000006
【００４１】
本発明は式(I):
【００４２】
【化５】
2008529971.tif 000007
【００４３】
［式中、
Gは -C(Z)NR1R2、C6-10アリール、C6-10アリールチオ、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでG のC6-10アリール-含有置換基中のC6-10アリール基およびGの複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり、
R2は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリール、およびC3-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり、但し、ZがOまたはSである場合には、R2は水素または未置換のC1-8アルカニル以外であり、そしてここでR2のC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、C1-6アルカニルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-8アルカニルのフェニルおよびアリールオキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のC6-10アリールおよびC3-8シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって、場合によりフェニル(ここでフェニルは場合により１〜3個のC1-4アルカニルまたはC1-4アルカニルオキシ置換基で置換されていてもよくい)並びにC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜2個の追加の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
或いは、R1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって、場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、こ
こでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、2個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロへテロアルカニルを形成することができ、
R4は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール(C2-6)アルキニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノチオカルボニル、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、フェニルカルボニル、-C(=NOH)フェニル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メタンスルホニルアミノ、C6-10アリールアミノ(ここでC6-10アリールは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、ジヒドロイミダゾリル、ホルミルアミノ、チオホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された2個の置換基である場合には、2個の置換基は一緒になって1個の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-および-S-C(NH2)=N-よりなる群から選択され、
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、
Aは不存在であるかまたは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり、
Yは-(CH2)nX-または-X(CH2)n-であり、
XはOまたはSであり、
Nは0または1であり、
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である]
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩を含んでなる組成物の鎮痛および解熱使用に関する。
【００４４】
本発明はまた、式(Ib):
【００４５】
【化６】
2008529971.tif 000008
【００４６】
［式中、
Gはブロモ、クロロ、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1-8アルカニルオキシカルボニル、カルボキシ、-C(Z)NR1R2、C6-10アリール、C6-10アリールチオ、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのC6-10アリール-含有置換基中のC6-10アリール基およびGの複素環は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、C1-8アルカニルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、およびC2-8アルキニルよりなる群から選択される置換基であり、
R2は水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C6-10アリール、およびC3-8シクロアルカニルよりなる群から選択される置換基であり、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は水素または未置換のC1-8アルカニル以外であり、そして、ここでR2のC1-8アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルオキシ、C1-6アルカニルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルオキシカルボニル、およびアリールオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-8アルカニルのフェニルおよびアリールオキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のC6-10アリールおよびC3-8シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりフェニル(ここでフェニルは場合により１〜3個のC1-4アルカニルまたはC1-4アルカニルオキシ置換基で置
換されていてもよい)並びにC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜2個の追加の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
或いは、R1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になって場合によりC1-8アルカニル、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
R3は水素、C1-8アルカニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C3-8シクロアルカニル、シクロアルカニル(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシカルボニル、ハロ1-3(C1-8)アルカニルカルボニル、ホルミル、チオホルミル、カルバミミドイル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルケニル、フェニル(C1-8)アルキニル、ナフチル(C1-8)アルカニルおよびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択される置換基であり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアゾリルよりなる群から選択され、 ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニル、チオウレイド、およびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合されたアルカニルまたはアルカニルオキシ置換基で置換されていてもよい場合には、2個の置換基は一緒になって-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、- (CH2)2-4O -、および-O(CH2)1-3O-よりなる群から選択される縮合環式アルカニルまたはシクロへテロアルカニルを形成することができ、
R4は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール(C2-6)アルキニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-6アルカニル)アミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノチオカルボニル、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、フェニルカルボニル、-C(=NOH)フェニル、アミノメチル、ヒドロキシメチル、メタンスルホニルアミノ、C6-10アリールアミノ(ここでC6-10アリールは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、ジヒドロイミダゾリル、ホルミルアミノ、チオホルミルアミノ、ピリジニルアミノ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フルオロアルカニルおよびフルオロアルカニルオキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、或いは場合により、R4が隣接炭素原子に結合された2個の置換基である場合には、2個の置換基は一緒になって1個の縮合部分を形成し、ここで縮合部分は-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-および-S-C(NH2)=N-よりなる群から選択され、
R5は水素、C1-6アルカニル、C2-6アルケニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-6アルカニルカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルオキシ、C1-6アルカニルオキシカルボニル、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、C1-6アルカニルチオ、C1-6アルカニルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、フルオロ(C1-6)アルカニルおよびフルオロ(C1-6)アルカニルオキシよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、
Aは不存在であるかまたは-(CH2)m-であり、ここでmは2または3であり、
Yは-(CH2)nX-または-X(CH2)n-であり、
XはOまたはSであり、
nは0または1であり、
ZはO、S、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である] 
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、または製薬学的に許容可能な塩を含んでなる組成物の鎮痛および解熱使用にも関する。
【００４７】
本発明の態様は、好ましくは
ａ）Gが-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、キノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい、
ｂ）Gが-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、キノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい、
ｃ）Gが-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チオフェニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい、
ｄ）R1が水素およびC1-4アルカニルよりなる群から選択される置換基である、
ｅ）R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択される、
ｆ）R1が水素、メチル、およびエチルよりなる群から選択される、
ｇ）R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC3-6シクロアルカニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は水素または未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカ
ニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルおよびC3-6シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって、場合によりフェニル(ここでフェニルは場合によりC1-4アルカニルオキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい)、C1-4アルカニル、またはヒドロキシで置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成する、
ｈ）R2がC1-4アルカニル、フェニル、およびC3-6シクロアルカニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-4アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、
ｉ）R2がC1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2はそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい、ｊ）R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された2個の置換基で置換されていてもよい場合には、2個の置換基は一緒になって1個の縮合部分を形成し、ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択される、
ｋ）R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミ
ジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでいずれかのフェニル-含有置換基中のフェニルは場合により1個のヒドロキシル基で置換されていてもよい、
ｌ）R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルであり、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択される、
ｍ）R4が水素、C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミジノ、ホルミルアミノ、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチエニルよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基である、
ｎ）R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、ヒドロキシ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基である、
ｏ）R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、5-もしくは6-フェニル、5-もしくは6-ピリジニル、5-もしくは6-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基である、
ｐ）R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基である、
ｑ）R5が水素である、
ｒ）Aが不存在であるかまたは-(CH2)2-である、
ｓ）Aが-(CH2)2-である、
ｔ）XがOまたはSである、
ｕ）nが0である、
ｖ）ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である、
ｗ）ZがO、NH、またはN(OH)である、
ｘ）ZがOまたはNHである、
式(I)の化合物、および上記のa) 〜ｘ）の組み合わせを包含する。
【００４８】
本発明の１つの態様は、
Gが-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、キノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-8)アルカニル、カルボキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびC1-6アルカニルオキシカルボニルアミノよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1が水素またはC1-4アルカニルであり、
R2が水素、C1-4アルカニル、フェニル、およびC3-6シクロアルカニルよりなる群から選択
され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は水素または未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルおよびC3-6シクロアルカニル置換基は場合によりC1-8アルカニル、C1-8アルカニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロ、ヒドロキシ、C1-8アルカニルチオ、C1-8アルカニルスルホニル、およびC1-8アルカニルスルホニルアミノよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になって、場合によりフェニル(ここでフェニルは場合によりC1-4アルカニルオキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい)、C1-4アルカニル、またはヒドロキシで置換されていてもよい5-7員のシクロへテロアルキルを形成し、
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、インドリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された2個の置換基で置換されていてもよい場合には、2個の置換基は一緒になって1個の縮合部分を形成し、ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択され、
R4が水素、C1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ヒドロキシアミジノ、ホルミルアミノ、C1-6アルカニルアミノカルボニル、C1-6アルカニルカルボニルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C6-10アリール、クロマニル、クロメニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、およびチエニルよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基であり、
R5が水素およびハロゲンよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、
Aが不存在であるかまたはCH2CH2であり、
YがO、S、CH2OまたはOCH2であり、
ZがO、NH、N(C1-6アルカニル)、N(OH)、N(OC1-6アルカニル)、またはN(フェニル)である、
式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
【００４９】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、イミダゾリニル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、トリアジニル、フリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、キノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、カルボキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニ
ルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、アミノ、C1-6アルカニルアミノ、ジ(C1-6アルカニル)アミノ、C1-8アルカニルチオ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、およびジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R1が水素、メチル、エチル、およびプロピルよりなる群から選択され、
R2がC1-4アルカニル、フェニル、およびC3-6シクロアルカニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノカルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
R3が水素、メチル、アリル、2-メチル-アリル、プロピニル、ヒドロキシエチル、メチルチオエチル、メトキシエチル、チオホルミル、フェニルイミノメチル、フェネチル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリルよりなる群から選択され、ここでフェニル-含有置換基中のフェニルはいずれも場合により1個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、ヒドロキシ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、
R5が水素であり、
AがCH2CH2であり、
YがOまたはSであり、
ZがO、NH、またはN(OH)である、
式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩類である.。
【００５０】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)NR1R2、フェニル、またはイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキサジアゾリル、キノリニル、およびピリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここでGのフェニルおよび複素環は場合によりC1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ(C1-4)アルカニル、C1-4アルカニルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよい、
R1が水素、メチル、またはエチルであり、
R2がC1-4アルカニル、フェニル、およびC3-6シクロアルカニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノカルボニル、C1-8アルカニルアミノカルボニル、ジ(C1-8アルカニル)アミノ
カルボニル、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、ヒドロキシ、およびC1-6アルカニルチオよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-3アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
R3が水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールがベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニル、およびチエニルよりなる群から選択されるへテロアリールメチルであり、
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、ヒドロキシ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、
AがCH2CH2であり、
YがOまたはSであり、
ZがOまたはNHである、
式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー類、ジアステレオマー類、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩類を含んでなる組成物に関する.。
【００５１】
本発明の別の態様は、
Gが-C(Z)NR1R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルであり、
R1が水素、メチル、またはエチルであり、
R2がC1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、フルオロ、およびフェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでC1-4アルカニルのフェニルおよびフェノキシ置換基は場合によりさらに置換されていてもよく、そしてR2のフェニルは場合によりC1-6アルカニル、C1-6アルカニルオキシ、フルオロ、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、
R3が水素、C1-8アルカニル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルカニルオキシ(C1-8)アルカニル、C1-8アルカニルチオ(C1-8)アルカニル、ヒドロキシC1-8アルカニル、チオホルミル、フェニルイミノ(C1-8)アルカニル、フェニル(C1-8)アルカニル、およびヘテロアリール(C1-8)アルカニルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールは水素、メチル、アリル、またはヘテロアリールメチルよりなる群から選択され、ここでヘテロアリールはベンゾ[1,3]ジオキソリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジニルおよびチエニルよりなる群から選択され、ここでフェニルおよびヘテロアリールは場合によりC1-6アルカニルオキシおよびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いは場合により、フェニルおよびヘテロアリールが場合により隣接炭素原子に結合された2個の置換基で置換されていてもよい場合には、2個の置換基は一緒になって1個の縮合部分を形成し、ここでこの部分は-O(CH2)1-3O-から選択され、
R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、ヒドロキシ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基であり、
R5が水素であり、
AがCH2CH2であり、
YがOまたはSであり、
ZがOまたはNHである、
式(I)の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、および製薬学的に許容可能な塩である。
【００５２】
本発明の別の態様は、Gが-C(Z)NR1R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルであり、R1が水素、メチル、またはエチルであり、R2がC1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR2のフェニルは場合によりC1-３アルカニル、C1-３アルカニルオキシ、またはヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-３アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、R3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシ-エチル、メトキシ-エチル、2-メチル-アリル、2-メチル-ブト-2-エニル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、フェネチル、ピリジン-2-イルメチル、およびチオフェン-2-イルメチルよりなる群から選択される置換基であり、R4が水素、C1-4アルカニル、C1-4アルカニルオキシ、ハロゲン、フェニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、ヒドロキシ、およびアミノカルボニルよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基であり、AがCH2CH2であり、YがOまたはSであり、そしてZがOまたはNHである式(I)の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５３】
本発明の別の態様は、Gが-C(Z)NR1R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルであり、R1が水素、メチル、またはエチルであり、R2がC1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでR2のフェニルは場合によりC1-３アルカニル、C1-３アルカニルオキシ、フルオロ、またはヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-３アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、R3がベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、カルバミミドイル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フェニルイミノメチル、1-プロプ-2-イニル、チオホルミル、2-ヒドロキシフェニル-メチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、アリル、フラン-3-イルメチル、H、Me、メチルチオエチル、およびフェネチルよりなる群から選択される置換基であり、R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、5-もしくは6-フェニル、5-もしくは6-ピリジニル、5-もしくは6-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される１〜2個の置換基であり、AがCH2CH2であり、YがOまたはSであり、そしてZがOまたはNHである式(I)の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５４】
本発明の別の態様は、Gが-C(Z)NR1R2、2-メチルカルボニルアミノフェニル、2-アミノカルボニル-フェニル、1H-テトラゾール-5-イル、2-メチル-テトラゾール-5-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イル、4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イル、4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イル、[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イル、またはピリジン-3-イルであり、R1が水素、メチル、またはエチルであり、R2がC1-4アルカニルおよびフェニルよりなる群から選択され、但し、ZがOまたはＳである場合には、R2は未置換のC1-4アルカニル以外であり、そして、ここでC1-4アルカニルは場合によりフェニル、C1-4アルカニルオキシ、ヒドロキシ、および2,6-ジメチル-フェノキシよりなる群から独立して選択される１〜3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR2のフェニルは場合によりC1-３アルカニル、C1-３アルカニルオキシ、フルオロ、またはヒドロキシよりなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、或いはR1およびR2がそれらが結合される窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで該ピロリジニルまたはピペリジニルは場合によりC1-３アルカニルおよびヒドロキシよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、R3がH、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル、1-H-イミダゾール-4-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-2-イルメチル、およびフェニルイミノメチルよりなる群から選択される置換基であり、R4が水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロ、5-もしくは6-フェニル、5-もしくは6-ピリジニル、5-もしくは6-フラニル、およびヒドロキシよりなる群から独立して選択される置換基であり、AがCH2CH2であり、YがOまたはSであり、そしてZがOまたはNHである式(I)の化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５５】
本発明の別の態様は、R4が好ましくは式(I)の5-または6-位置で置換された式(I)の化合物に関する。
【００５６】
本発明の別の態様は、
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(3-フルオロフェニル)-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-[2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-メチル-エチル]アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-フェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(S)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-フェニルエチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノカルボニル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-フェニルエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-シクロヘキシル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-ヒドロキシメチル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-ヒドロキシアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが5-エチル-1H-イミダゾール-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(R)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN, N-ジイソブチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1S-メトキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メトキシピリジン-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(4-フェニル)-シクロヘキシル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(S)-ヒドロキシメチル-1-メトキシカルボニル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-ヒドロキシ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがイソプロピルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフェニルメチルアミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4-アミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがC-ピペリジン-1-イル-メチレンアミンであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メトキシフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがシクロペンチルアミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチルフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフェニルアミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ビス(2,2,2-トリフルオロ-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがイソブチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがC-モルホリン-4-イル-メチレンアミンであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-フルオロフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-ベンジル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4-メタンスルホニル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4-フルオロフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがチオフェン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ジメチルアミノ-エス-1-イル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メトキシフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフェニルメチルアミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフェニルアミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがシクロペンチルアミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ジメチルアミノ-エス-1-イル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-[(4-トリフルオロメチル)-シクロヘキシル]-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メタンスルホニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-2,2,2,-トリフルオロエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-[(3-メトキシ)フェニル]ピペリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-4-フルオロフェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(R)-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブト-1-イル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(R)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(S)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフェニルチオであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがメトキシカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物。;
GがN-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフル-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがチエン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-4-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1-メチル-ピラゾール-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3が1H-イミダゾール-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3が1H-イミダゾール-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がt-ブトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(R)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物; および
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物
よりなる群から選択される化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５７】
本発明の別の態様は、
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(3-フルオロフェニル)-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-[2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-メチル-エチル]アミノカルボニルであり、R3がH
であり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-フェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(S)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-フェニルエチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノカルボニル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-フェニルエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-シクロヘキシル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-ヒドロキシメチル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-ヒドロキシアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが5-エチル-1H-イミダゾール-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(R)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN, N-ジイソブチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1S-メトキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メトキシピリジン-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(4-フェニル)-シクロヘキシル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ジメチルアミノ-エス-1-イル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メタンスルホニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-2,2,2,-トリフルオロエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであ
り、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-[(3-メトキシ)フェニル]ピペリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-4-フルオロフェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(R)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(S)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物; 
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがフル-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがチエン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-4-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1-メチル-ピラゾール-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHで
あり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3が1H-イミダゾール-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3が1H-イミダゾール-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
GがN-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(R)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;および
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物
よりなる群から選択される化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５８】
本発明の別の態様は、
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物; 
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(3-フルオロフェニル)-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-[2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-メチル-エチル]アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-フェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(S)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-フェニルエチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノカルボニル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-フェニルエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-シクロヘキシル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-ヒドロキシメチル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-ヒドロキシアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが5-エチル-1H-イミダゾール-2-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(R)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ジメチルアミノ-エス-1-イル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである、式(I)の化合物;
GがN-2,2,2,-トリフルオロエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-[(3-メトキシ)フェニル]ピペリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-4-フルオロフェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが(3(S)-ヒドロキシ)ピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがフル-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3が1H-イミダゾール-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がフル-3-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;および
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物
よりなる群から選択される化合物を含んでなる組成物に関する。
【００５９】
本発明の別の態様は、
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノフェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであ
り、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピロリジン-1-イルカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-2-オキソ-4-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(3-フルオロフェニル)-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-[2-(2,6-ジメチルフェノキシ)-1-メチル-エチル]アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-フェニル-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(1(S)-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エス-1-イル)アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチル-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-フェニルエチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-アミノカルボニル-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-フェニルエチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが3-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(2-ジメチルアミノ-エス-1-イル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
GがN-(ジメチルアミノカルボニルメチル)-N-メチル-アミノカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがピリジン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R
5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが1H-テトラゾール-5-イルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gがキノリン-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが2-メチルカルボニルアミノ-フェニルであり、R3がピリジン-2-イルメチルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(I)の化合物;
GがN,N-ジエチルアミジノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-チオキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物;および
Gが4H-[1,2,4]-オキサジアゾール-5-オキソ-3-イルであり、R3がHであり、R4が5-ヒドロキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(I)の化合物
よりなる群から選択される化合物を含んでなる組成物に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、
Gがカルボキシであり、R3はHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物; 
Gがメトキシカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがメトキシカルボニルであり、R3がエトキシカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがメトキシカルボニルであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがメトキシカルボニルであり、R3がHであり、R4が6-メトキシカルボニルであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがブロモであり、R3がHであり、R4が5-メトキシであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがブロモであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがSである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがシアノであり、R3がトリフルオロメチルカルボニルであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがカルボキシであり、R3がt-ブトキシカルボニル;R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;
Gがカルボキシであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物;および
Gがカルボキシであり、R3がHであり、R4がHであり、R5がHであり、そしてYがOである式(Ib)の化合物
よりなる群から選択される化合物を含んでなる組成物に関する。
【００６１】
本発明の別の態様は式(I)の化合物の右旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であって、ここで該組成物は該化合物の左旋性異性体を実質的に含まない。本発明の概念では、実質的に含まないは、25％より少ない、好ましくは10％より少ない、より好ましくは5％より少ない、さらにより好ましくは2％より少ないそしてさらにより好ましくは1％より少ない、
【００６２】
【数１】
2008529971.tif 000009
【００６３】
として計算された左旋性異性体を意味する。
【００６４】
本発明の別の態様は式(I)の化合物の左旋性エナンチオマーを含んでなる組成物であって、ここで該組成物は該化合物の右旋性異性体を実質的に含まない。本発明の概念では、実質的に含まないは25％より少ない、好ましくは10％より少ない、より好ましくは5％より少ない、さらにより好ましくは2％より少ないそしてさらにより好ましくは1％より少ない、 
【００６５】
【数２】
2008529971.tif 000010
【００６６】
として計算された右旋性異性体を意味する。
【００６７】
本発明の化合物はまた製薬学的に許容可能な塩の形態でも存在できる。薬品中での使用のためには、本発明の化合物の塩は無毒な「製薬学的に許容可能な塩」をさす(International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm.Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1参照)。しかしながら、当業者に既知である他の塩を本発明に従う化合物またはそれらの製薬学的に許容可能な塩の製造において使用しうる。代表的な有機または無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。代表的な有機または無機塩基は塩基性またはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛、を包含するが、それらに限定さらない。
【００６８】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般的に、そのよう
なプロドラッグは要求される化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の官能性誘導体であろう。それ故、本発明の処置方法においては、用語「投与する」は具体的に開示された化合物を用いるまたは具体的に開示されていないが患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物を用いる上記の種々の疾患の処置を包括するであろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する一般的な工程は、例えば、“Design of Prodrugs”,ed. H. Bundgaard, Elsevier,1985に記載されている。
【００６９】
本発明に従う化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合には、それらは従ってエナンチオマー類として存在しうる。化合物が2個もしくはそれ以上のキラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマー類として存在しうる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることを理解すべきである。さらに、化合物の結晶形態のあるものは多形として存在することもできそしてそれらも本発明に包含されることが意図される。さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００７０】
本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生ずる場合には、これらの異性体は例えば分取クロマトグラフィーの如き一般的技術により分離することができる。化合物はラセミ形態で製造することができ、或いは個別のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成によりまたは分離により製造することができる。化合物は、例えば、光学的に活性な酸、例えば(-)-ジ-p-トルイル-d-酒石酸および／または(+)-ジ-p-トルイル-d-酒石酸、を用いる塩生成並びにその後の遊離塩基の分別結晶化および再生により、それらの成分エナンチオマーに分離することができる。化合物を、ジアステレオマーエステルまたはアミド類の生成並びにその後のキラル助剤のクロマトグラフィー分離および除去により、分離することもできる。或いは、化合物をキラルHPLCカラムを用いて分離することができる。
【００７１】
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、関与する分子のいずれかの上の敏感性または反応性の基を保護することが必要でありおよび／または望ましいことがありうる。これは例えばProtective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973およびT.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載されているもののような一般的な保護基により行うことができる。保護基は簡便なその後の段階において当該技術で既知の方法を用いて除去することができる。
【００７２】
本発明の化合物（それらの製薬学的に許容可能な塩類および製薬学的に許容可能な溶媒和物を包含する）は単独で投与することができるが、それらは一般には意図する投与方式および標準的な製薬学的または獣医学的な実施法に関して選択される製薬学的な担体、賦形剤または希釈剤と混合して投与されるであろう。それ故、本発明は式(I)の化合物および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる製薬学的および獣医学的組成物に関する。
【００７３】
例えば、本発明の製薬学的および獣医学的組成物では、本発明の化合物はいずれかの適する１種もしくは複数の結合剤、１種もしくは複数の潤滑剤、１種もしくは複数の懸濁化剤、１種もしくは複数のコーティング剤、および／または１種もしくは複数の溶解剤と混合することができる。
【００７４】
化合物の錠剤またはカプセル剤を1回でまたは適宜２もしくはそれ以上の回数で投与することができる。化合物を持続放出調合物中で投与することも可能である。
【００７５】
或いは、式(I)の化合物を吸入によりまたは坐剤もしくはペッサリー剤の形態で投与す
ることができ、またはそれらをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散剤の形態で局部的に投与することもできる。経皮投与の別の手段は皮膚パッチ剤の使用による。例えば、それらをポリエチレングリコール類または液体パラフィンの水性乳剤よりなるクリーム剤に導入することができる。それらはまた、1〜10重量％の間の濃度で、必要に応じてそのような安定剤および防腐剤と一緒に、白蝋または白色軟質パラフィンよりなる軟膏剤に導入することもできる。
【００７６】
ある種の用途のためには、好ましくは組成物を経口的に、例えば澱粉もしくはラクトースの如き賦形剤を含有する錠剤の形態でまたは単独でもしくは賦形剤と混合されたカプセル剤もしくはオウブル剤(ovules)でまたは香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の形態で投与する。
【００７７】
組成物(並びに化合物単独)を非経口的に、例えば洞内に、静脈内に、筋肉内にまたは皮下に、注入することもできる。この場合には、組成物は適切な担体または希釈剤を含んでなるであろう。
【００７８】
非経口投与のためには、組成物は最良には他の物質、例えば溶液を血液と等張性にするのに充分な塩類または単糖類、を含有しうる殺菌性水溶液の形態で使用される。
【００７９】
頬または舌下投与のためには、組成物は一般的な方法で調合できる錠剤またはロゼンジ剤の形態で投与することができる。
【００８０】
別の例によると、１種もしくはそれ以上のここに記載された本発明の化合物を活性成分として含有する製薬学的および獣医学的組成物は１種もしくは複数の化合物を一般的な製薬学的混和技術に従い製薬学的担体と密に混合することにより製造することができる。担体は所望する投与方式（例えば、経口的、非経口的）によって広範囲の形態をとることができる。それ故、液体の経口調合物、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤、のためには、適する担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などを包含し；固体の経口調合物、例えば散剤、カプセル剤および錠剤のためには、適する担体および添加剤は澱粉類、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。固体の経口調合物は例えば糖類の如き物質でコーティングすることもできまたは吸収の主要部位を調節するために腸溶コーティングすることができる。非経口投与のためには、担体は一般的に殺菌水よりなりそして溶解または防腐を高めるために他の成分を加えることができる。
【００８１】
有利には、本発明の化合物を1日1回服用量で投与することができ、または合計1日薬用量を1日に２回、３回もしくは４回の分割服用量で投与することもできる。さらに、本発明の化合物を適当な鼻内賦形剤の局部的使用によりまたは当業者に既知である経皮パッチ剤により鼻内形態で投与することもできる。経皮分配システムの形態で投与するためには、薬用量投与はもちろん薬用量処方全体にわたり間欠的よりむしろ連続的であろう。
【００８２】
本発明の活性化合物またはそれらの製薬学的組成物に関する治療的に有効な服用量は所望する効果に応じて変動するであろう。従って、投与される最適な薬用量は使用される特定の化合物、投与方式、調合物の強度、および疾病症状の進行度に応じて容易に決めることができそして変動するであろう。さらに、患者年令、体重、食事および投与時間を包含する処置される特定の患者に関連する因子が服用量を適切な治療水準にするために必要とあるであろう。上記の薬用量はそれ故平均的な場合の例である。もちろん、それより高いかまたは低い薬用量範囲が有利である個別の場合もあり、そしてそのようなものは本発明の範囲内である。
【００８３】
鎮痛薬としての本発明の化合物の使用がそれを必要とする患者にとって要求される時には常に、本発明の化合物は前記組成物および薬用量処方のいずれかまたは当該技術で確立した組成物および薬用量処方により投与することができる。
【００８４】
本発明はまた、１種もしくはそれ以上の本発明の製薬学的および獣医学的組成物の成分が充填された１個もしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的もしくは獣医学的パックまたはキットも提供する。場合によりそのような１種もしくは複数の容器に関しては、薬品または生物学的製品の製造業者、使用または販売を規制する政府官庁により規定された警告があり、その警告が人間への投与に関する製造業者、使用または販売の官庁による認可に反映する。
【００８５】
本発明の化合物は鎮痛有効服用量の投与により例えば人間の如き温血動物における軽度ないし重度の疼痛を処置するために使用することができる。薬用量範囲は平均的な(70 kg)人間に関しては1日当たり約1〜4回の処方での約0.1 mg〜約15,000 mg、特に約50 mg〜約3500 mgまたは、より特に約100 mg〜約1000 mgの活性成分であろうが、本発明の活性化合物に関する治療的に有効な量は処置する疼痛のタイプに応じて変動するであろう。
【００８６】
経口投与のためには、製薬学的組成物は好ましくは処置する患者に対する薬用量の徴候調節用には0.01、10.0、50.0、100、150、200、250、および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。
【００８７】
本発明の範囲内に意図される疼痛の例は炎症性疼痛、中枢介在疼痛、末梢介在疼痛、内臓疼痛、構造もしくは軟質組織損傷関連疼痛、進行性疾病関連疼痛、神経障害疼痛、および例えば急性損傷、外傷または手術からの急性疼痛、並びに頭痛からの慢性疼痛、並びに神経障害症状、発作後症状、癌、および片頭痛により引き起こされるものを包含するが、それらに限定されない。
【００８８】
本発明の化合物はまた、免疫抑制剤、抗炎症剤、神経学的および精神医学的症状、例えば鬱病およびパーキンソン病、の処置および予防のための剤、泌尿器かおよび生殖症状、例えば尿失禁および早漏、の処置剤、薬物およびアルコール乱用のための薬品、胃炎および下痢の処置剤、心臓血管剤および心臓保護剤、並びに呼吸疾病の処置剤としても有用である。
【００８９】
本発明の化合物は、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛、片頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ噛み傷（特に毒ヘビ噛み傷）、クモ噛み傷、昆虫刺し傷、神経因性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜表面炎症、腸炎、蜂巣炎、カウザルギー、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端疼痛、幻肢疼痛、手術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経障害疼痛、シャルコー疼痛、交感神経反射性ジストロフィー、ギャン−バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、群発性頭痛、片頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、視神経痛、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、ニューロン炎、頸腕腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、遊走性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルーダー神経痛、スプレノパラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、炎症性腸疾病、刺激反応性腸症候群、洞頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、月経仙痛、および癌により引き起こされる疼痛の処置においても有用である。
【００９０】
例えば以上で挙げられた疾病または症状の処置における本化合物の使用に関しては、治
療的に有効な服用量は当業者により確立された動物モデルの使用により決めることができる。そのような服用量は平均的な(70 kg)人間に関しては1日当たり1〜4回投与される約0.
01 mg〜約15,000 mgの活性成分であろう。
【００９１】
一般的合成方法
本発明の代表的化合物は下記の一般的合成方法に従い合成することができそしてその後のスキームに説明される。スキームは説明用であるため、本発明は表示された化学反応および条件により限定されるとみなすべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当業者の専門的技術内である。
【００９２】
本発明の化合物の製造はスキーム１および２で説明される。両方のスキームは同じ全体的戦略で進行する。段階１で、結合基-Y-により連結されたベンゼン環を有する中間体1が製造される。結合基-Y-は形態-(CH2)n-X-であるべきであり、ここでXは酸素または硫黄であることができそしてnは０または１でありうる。1個のベンゼン環は基Qを有し、それはここで定義されたような置換基Gに容易に転換可能な基である。そのようなQ基の例はフルオロ、ブロモ、シアノ、ヨード、カルボキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。ある場合には、Q置換基は式(Ib)のG置換基と同一もしくは相異なりうる。1個のベンゼン環は、結合基-Y-に対してオルト位置にあるカルボン酸またはカルボン酸の前駆体を有していなければならない。原子XはQ基を有するベンゼン環またはQ基を欠くベンゼン環のいずれかに結合されうる。スキーム1および2は、スキーム１ではカルボン酸がQ基を有するベンゼン環上にある(1Aおよび1B)がスキーム２ではカルボン酸官能基がQ基を有していないベンゼン環上にある(1C、1Dおよび1E)点で、異なる。
【００９３】
【化７】
2008529971.tif 000011
【００９４】
【化８】
2008529971.tif 000012
【００９５】
段階１で、結合基-Y-は2個の単環式中間体の間に構成される。スキーム1、段階1に関すると、int １であるフェノキシド、チオフェノキシド、ベンジルオキシドまたはベンジルチオオキシドによる中間体int 2(ここでQ′はカルボン酸に容易に転化可能な電子吸引基、例えばシアノまたはカルバルコキシ、である)からの弗化物の求核性芳香族置換により架橋を構成することができる。1A化合物が次にアルカリ金属水酸化物を用いる加水分解により得られる。タイプ1Bの化合物の架橋の構成に関しては、ベンジルハライド中間体化合物(int 5)が対応するトルエン(int 4)のNBS臭素化により製造される。int 5とフェノキシドまたはフェニルチオオキシドとの反応がint 6をもたらす。1B化合物がint 6のアルカリ金属水酸化物加水分解により得られうる。
【００９６】
【化９】
2008529971.tif 000013
【００９７】
スキーム2、段階1に関すると、1C化合物を製造するために、フタリド(int 7)をフェノキシドまたはフェニルチオオキシド(int 8)と反応させることができる。式1Dの化合物の製造に関すると、フェノキシドまたはフェニルチオオキシド(int 8)による中間体int 9からの求核性芳香族置換により架橋を構成することができる。アルカリ金属水酸化物を用いるint 10の加水分解により式1Dの化合物が次に得られる。中間体13のY-結合基の構成に関しては、int 12の臭化ベンジル化合物をフェノキシドまたはフェニルチオオキシド(int 11)と反応させることができる。アルカリ金属水酸化物を用いるint 13の加水分解により式1Eの化合物が次に得られうる。
【００９８】
【化１０】
2008529971.tif 000014
【００９９】
段階１後に、スキームは合体する。段階2で、例えば、BF3.Et2O-トリフルオロ酢酸またはポリ燐酸を用いる、式1の化合物をシクロアシル化により式2のケトンに転化する。或いは、式1の酸を例えば塩化チオニルなどの如き塩素化剤を用いて酸塩化物に転化し、引き続き例えば塩化アルミニウムの如きルイス酸の存在下においてフリーデル−クラフツ閉環することにより環化を行うことができる。
【０１００】
さらに、スキーム1および2を逆の順序で行って段階3に容易に導入される式2の化合物を与えることもできる。例えば、メチルエーテル(int 14)および適当に置換された酸塩化物の間のフリーデル−クラフツアシル化がケトン(int 16)を与え、それを同時に反応条件下で脱メチル化する。その後の求核性芳香族置換による架橋-Y-の形成が段階3に容易に導入される式2の化合物を与える。 
【０１０１】
【化１１】
2008529971.tif 000015
【０１０２】
段階3で、式2の化合物のQ官能基を、ここで定義されたような-C(Z)NR1R2、アリール置換基、アリールチオエーテル、または適当な複素環でありうる基Gに転化して、式3の化合物を与える。式2の化合物のQ官能基がハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合には、それを一酸化炭素、脂肪族アルコール、トリアルカニルアミン、および例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリドの如きパラジウム触媒を用いるアルコキシカルボニル化によりエステルに転化することができる。引き続き、Qがエステルである場合には、エステルを加水分解してカルボン酸にすることができる。カルボン酸を次に適当に官能化されたアミンと結合させて第一級、第二級または第三級アミドを生成することができる。或いは、カルボン酸からアミドへの転化を塩化チオニル、
塩化オキサリルなどを用いる酸塩化物により行い、引き続きアルカリ金属水酸化物の存在下における適当に官能化されたアミンを用いるショッテン−バウマン反応を行うことができる。或いは、エステルをジメチルアルミニウムアミドの作用により直接アミドに転化することもできる。
【０１０３】
エステルを介して式3に進む代わりに、基Qから置換基G(ここでGはアミジノまたは複素環である)への転換をニトリルを通して行うことができる。ニトリルの合成はZn(CN)2および例えば(Ph3P)4Pdの如きパラジウム触媒を用いる式2(ここでQはブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである)の化合物の処理によりまたは高められた温度におけるCuCNを用いる式２の化合物の処理により行うことができる。アミジノ官能基の合成のために、ニトリルを塩基性条件下でヒドロキシルアミンで処理してオキシムを与える。マイクロ波照射下でのアルコール溶媒中での第一級または第二級アミン、CuCl、およびアルカリ金属炭酸塩を用いる処理が本発明のアミジノ化合物を与える。マイクロ波で加速される反応はCEM・ディスカバー(CEM Discover)またはパースナル・ケミストリー・スミス・シンセサイザー(Personal Chemistry Smith Synthesizer)マイクロ波器具のいずれかを用いて行うことができる。上記のオキシムは、Gが複素環である化合物の製造において有用である。オキシムは当業者に既知である種々の求核性物質を用いて環化して本発明の複素環を与えることができる。例えば、オキシムとCDIとの反応がオキサジアゾロン類を与え、そしてTCDIを用いるオキシムの処理が対応するオキサジアゾールエチオン類を与える。同様に第三級アミンの存在下における塩化チオニルを用いるオキシムの処理が本発明のオキサジアゾール類を与える。
【０１０４】
式2(ここでQはブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである)の化合物をパラジウム触媒およびアルカリ金属炭酸塩の存在下で適当に置換されたアリールボロン酸と結合させることによりアリール置換基を官能基Qの代わりに加えることができる。
【０１０５】
段階4を行うためには、A-置換された環を三環式系に結合し、ケトンを置換して、mが0、2、または3であるここで定義されているような式4の化合物を与える。この操作は、より低い原子価のチタン試薬の存在下における4-ピペリジノン類(mは0である)または8-ノルトロピノン類(mは2である)またはアザビシクロ(3.3.1)ノナノン(mは3である)を用いる式3のケトン類のマックムレイ(McMurray)縮合により行うことができる。そのような試薬は亜鉛粉末に対する四塩化チタンの添加から製造することができる。或いは、適当に置換されたマグネシウムハライドを式3のケトン類に加えてカルビノール類を与えることができる。例えば蟻酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸の如き酸性試薬を用いるそのようなカルビノール類の脱水も式4の化合物を生ずる。所望するなら、段階3および4の操作を逆の順序で行うことができる。
【０１０６】
スキーム1および2で説明されているように、式4の化合物の窒素原子は基Pを有することができる。この基はアルカニル、アルケニルまたはアラルカニルであることができ、この場合にそれらは本発明の治療的に有用な生成物である。基Pはトリフルオロメチルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルでありうる。後者の基を段階5に説明されているように式5の第二級アミン類に転化させることができる。これらの転換は例えば臭化水素またはヨウ化トリメチルシリルの如きある種の酸性試薬を用いて行うことができる。或いは、Pがトリフルオロメチルカルボニルである場合には、アルコール溶媒中の例えば炭酸カリウムの如き塩基性試薬をPの除去のために使用することができる。例えばメチル、アリル、またはベンジルの如き容易に開裂可能な基を有する式4の化合物を例えばクロロ蟻酸エチルまたはクロロ蟻酸1-クロロエチルの如きアルカニルクロロ−蟻酸エステル類を用いる処理により上記のアルコキシカルボニル誘導体に転換することができる。
【０１０７】
最後に、段階6に示されているように、式5の第二級アミン類をR3で置換して式6の化合物を与えることができる。これらの転換はカルボニル-含有化合物および例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム、またはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの如き還元剤を用いる還元的アルキル化により行うことができる。置換基R3は、アルカニル、アルケニルまたはアラルキルハライドおよび有機または無機塩基を使用する、一般的なアルキル化により導入することもできる。当業者は、ハライド以外の脱離基を有するアルキル化剤がこの転換用に同等に有用であることを認識するであろう。
【０１０８】
本発明の所望する最終生成物はR4における化学的改変を包含しうる。そのような転換は、例えばホウ素トリハライド類の如き試薬を用いる、それらの対応するアルコール類を与えるための低級アルキルエーテル類の脱アルキル化を包含しうる。R4がハロゲン原子である化合物は例えばスズキ(Suzuki)、スチル(Stille)またはネギシ(Negishi)化学の如き遷移金属−介在結合反応に関与しうる。
【０１０９】
スキーム4はR4がヒドロキシまたはメルカプト以外である本発明の化合物の製造を示す。式int 17の化合物をN,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルアミンまたは同様な試薬を用いる処理によりそのトリフラートに転化して式int 18の化合物を与えることができる。パラジウム触媒の存在下におけるシアン化亜鉛の如きシアニド源を用いるトリフラートの処理が式int 19の化合物を与え、それを引き続き過酸化水素の存在下で水酸化物アニオンを用いて加水分解してR4がアミノカルボニルである式int 20の化合物を与えることができる。
【０１１０】
【化１２】
2008529971.tif 000016
【０１１１】
式int 19の化合物のシアノ基は本発明の他のR4置換基への前駆体でもある。例えば、式int 19の化合物を例えば第三級アミンの如き塩基の存在下で水酸化アンモニウムで処理して式int 21のヒドロキシアミジノ化合物を与えることができる。式int 21の化合物の脱保護が式5-1を与える。
【０１１２】
スキーム5に示されているように、式int 18をアミノシントンで処理することができ、ここでシントンは信頼できる反応または一連の反応によりある種の他の構造単位に関連する合成同等物または官能基である。アミノ基シントンの例はベンゾフェノンイミンであるが、それに限定されない。ベンゾフェノンイミンは適当なパラジウム触媒の存在下で塩基性条件下で使用することができ、水酸化アンモニウムを用いる処理で、式int 22の化合物を与える。アニリンを酢酸蟻酸無水物でホルミル化することができ、引き続きここで論じられる方法を用いてPを除去することができる。ラウェッソン試薬を用いてカルボニル-含有R4置換基をそれらの対応するチオカルボニル同族体に転化することができる。
【０１１３】
【化１３】
2008529971.tif 000017
【０１１４】
R4がC6-10アリールアミノである化合物の製造はＣ6-10アリールアミンおよび例えば炭酸セシウムの如き無機塩基を用いる式int 18の化合物のパラジウム触媒作用アミノ化を用いて行うことができる。
【０１１５】
式int 22のアニリンを、例えばチオシアン酸カリウムの如き適当な試薬との反応により、対応する式6-2のアミノチアゾールに転化することができる。
【０１１６】
【化１４】
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【０１１７】
架橋-A-が-(CH2)2-3 -である化合物はキラル性である。それらは段階4、5、または6に従うキラル静止相上でのクロマトグラフィーによりそれらのエナンチオマー類に分離することができる。式4、5、および6の塩基性化合物をキラル酸との混合によりジアステレオマー塩に転化しそして分別結晶化によりそれらのエナンチオマー類に分離することができる。
【０１１８】
各工程段階のそれぞれの生成物を反応混合物の他の成分から分離しそしてその後の段階における出発物質としてのその使用前に精製にかけることが一般的に好ましい。分離技術は典型的には蒸発、抽出、沈殿および濾過を包含する。精製技術は典型的にはカラムクロマトグラフィー(Still, W. C. et. al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2921)、薄層クロマトグラフィー、結晶化および蒸留を包含する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、核磁気共鳴(NMR)、質量分光法(MS)および液体クロマトグラフィー(HPLC)を包含する分光学的、分光計および分析方法により確認される。本発明の化合物の製造に関する記述では、エチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンがエーテル性溶媒の一般的な例であり、ベンゼン、トルエン、ヘキサン類およびヘプタン類が典型的な炭化水素溶媒であり、そしてジクロロメタンおよびジクロロエタンが代表的なハロゲン化された炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場合には、遊離塩基が当業者に既知である技術により得られうる。生成物が酸付加塩として単離される場合には、塩は１種もしくはそれ以上の酸同等物を含有しうる。本発明の化合物のエナンチオマー類はキラルHPLCを用いて分離することができる。
【０１１９】
本発明の代表的な化合物は上記の一般的な合成方法に従い合成することができそしてより特にその後のスキームで説明される。スキームは説明用であるため、本発明は表示された化学反応および条件により限定されるとみなすべきでない。スキームで使用される種々の出発物質の製造は当業者の専門技術内である。
【０１２０】
【表１】
2008529971.tif 000019
【実施例】
【０１２１】
実施例1
【０１２２】
【化１５】
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【０１２３】
工程A
4-ブロモ-2-フェノキシ安息香酸(1b)。4-ブロモ-2-クロロ-安息香酸(10 g, 42 ミリモル)、フェノール(4.19 g, 44 ミリモル)、ヘキサフルオロ燐酸テトラキスアセトニトリル銅(3.95 g, 10.6 ミリモル)、および炭酸セシウム(27.6 g, 85 ミリモル)を、機械的スタラー、還流コンデンサーが装備されそしてトルエン(350 mL)を含有する1 L 三首丸底フラスコに加えた。反応物を一晩にわたり窒素下で撹拌しながら還流した。冷却後に、酢酸エチル(200 mL)を加えそして反応物を水性 2N HClで酸性化した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして濾過した。濾液を濃縮して4-ブロモ-2-フェノキシ安息香酸(12.4 g)を与え、それをさらなる精製なしにその後の反応で使用した。
【０１２４】
工程B
3-ブロモ-キサンテン-9-オン(1c)。ポリ燐酸(260 g, 20:1; w:w)を4-ブロモ-2-フェノキシ安息香酸(13.5 g)に加えた。反応物を機械的スタラーで活発に撹拌しながら加熱した(120°C)。２時間後に、加熱装置を除去した。反応温度が70°C以下になったら、混合物を砕氷上に注いだ。生じた水溶液をクロロホルム(3 x 100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL, 1M)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して3-ブロモ-キサンテン-9-オン(11.4 g)を与え、それをさらなる精製なしにその後の反応で使用した。
【０１２５】
工程C
N-[2-(9-オキソ-9H-キサンテン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド (1d)。3-ブロモ-キサンテン-9-オン(0.25 g, 0.9 ミリモル)、2-アセトアミドフェニルボロン酸(0.99 ミリモル)、 二塩化1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)(33 mg, 0.045 ミリモル)、炭酸セシウム(0.59 g, 1.8 ミリモル)、ジオキサン(4 mL)、およびエタノール(2 mL)を5-mL 反応容器中で100°Cにおいて５分間にわたりマイクロ波処理した。反応物を濾過しそして濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製してN-[2-(9-オキソ-9H-キサンテン-3-イル)-フェニル]-アセトアミドを与えた。
【０１２６】
工程D
N-{2-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド(化合物2)。亜鉛粉末(0.317 g, 4.8 ミリモル)のTHF(100 mL)中懸濁液を周囲温度において滴々添加による塩化チタン(IV)(0.266 mL, 2.4 ミリモル)で処理した。生じた混合物を２時間にわたり窒素雰囲気下で加熱還流した。生じた溶液を室温に冷却した。3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの一部(0.136 g, 0.6 ミリモル)およびN-[2-(9-オキソ-9H-キサンテン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド (0.20 g, 0.6 ミリモル)を加えそして溶液を2時間にわたり加熱還流した。反応物を酢酸エチル(15 mL)および水性1N塩酸(20 mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。粗製生成物を逆相分取HPLCにより、水中アセトニトリル(10%〜90%)とトリフルオロ酢酸(0.1%)の勾配を用いて精製して、化合物2のトリフルオロ酢酸塩(0.124 g)を与えた。MS m/z (MH+) 423.2; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 2.92-3.0 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 7.21-7.47 (m, 11H), 8.67 (bs, 1H), 9.05 (d, 1H), 9.35 (s, 1H).
実施例2
【０１２７】
【化１６】
2008529971.tif 000021
【０１２８】
3-(3-ピリジン-3-イル-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物12)。実施例1に記載された方法を用いて、工程Cにおいて且つ工程Ｄを応用して2-アセトアミドフェニルボロン酸を3-ピリジルボロン酸で置換して、標記化合物を製造した。。MS m/z (MH+) 367.1; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.29 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 1.78 (m, 2H), 2.91-3.09 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 7.24 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.68 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.11 (m, 1H).
実施例3
【０１２９】
【化１７】
2008529971.tif 000022
【０１３０】
2-フェノキシ-テレフタル酸ジメチルエステル(3b)。工程Aに記載された方法に従いそして4-ブロモ-2-クロロ-安息香酸を2-ヨード-テレフタル酸ジメチルエステルで置換して、標記化合物を製造した。
9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル(3c)。工程Bに記載された方法に従い、4-ブロモ-2-フェノキシ安息香酸を2-フェノキシ-テレフタル酸ジメチルエステルで置換して、標記化合物を製造した。
【０１３１】
工程E
9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸(3d)。9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸メチルエステル(3.75 ミリモル)および3 N 水酸化ナトリウム(4.12 ミリモル)のMeOH(30 mL)中溶液を２時間にわたり加熱還流した。溶液を室温に冷却しそして2 N塩酸を用いて酸性化した。混合物を真空中で濃縮し、そして次に水で希釈した。生じた固体を濾過により集め、水で洗浄しそして空気-乾燥して標記化合物を生じた。
【０１３２】
工程F
3-(ピロリジン-1-カルボニル)-キサンテン-9-オン(3e)。9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸(9 g, 37.4 ミリモル)を塩化チオニル(28 mL, 334 ミリモル)に加えた。混合物を5時間にわたり還流した。その時に、塩化チオニルを真空下で除去しそして残存する残渣をトルエンで希釈しそして濃縮乾固して塩化9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボニルを与えた。塩化9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボニルの一部(0.25 g, 0.96 ミリモル)をアセトニトリル(7 mL)中に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(335 μL, 1.9 ミリモル)を次に混合物に加え、引き続きピロリジン(113 μL, 1.3 ミリモル)を添加した。２時間にわたり撹拌した後に、溶媒を濃縮しそして残渣を逆相分取HPLCにより、水中アセトニトリル (10% - 90%)とトリフルオロ酢酸 (0.1%)の勾配を用いて精製して、3-(ピロリジン-1-カルボニル)-キサンテン-9-オンを与えた。MS m/z (MH+) 294.1.
[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン(化合物6)。工程Dに従い、N-[2-(9-オキソ-9H-キサンテン-3-イル)-フェニル]-アセトアミドを3-(ピロリジン-1-カルボニル)-キサンテン-9-オンで置換して標記化合物を製造しそして逆相分取HPLC後にTFA塩を得た。MS m/z (MH+) 387.2;1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (d, 2H, J = 11.2 Hz), 1.80-1.89 (m, 6H), 2.95 (q, 4H, J = 16.1 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.47 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.0 (s, 2H), 7.23 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.28-7.46 (m, 6H), 8.80 (bs, 1H), 9.11 (m, 1H).
実施例4
【０１３３】
【化１８】
2008529971.tif 000023
【０１３４】
9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミド(4a)。工程Fに記載された方法を用いて、ピロリジンを2-メチルアミノ-エタノールで置換して、標記化合物4aを製造した。
3-{3-[(2-ヒドロキシエチル)-メチル-カルバモイル]-キサンテン-9-イリデン}-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エチルエステル(4b)。工程Dに記載された方法を用いて、N-[2-(9-オキソ-9H-キサンテン-3-イル)-フェニル]-アセトアミドを9-オキソ-9H-キサンテン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミドで置換しそして3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸エチルエステルで置換して、所望する生成物4bを製造した。
【０１３５】
工程G
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミド(化合物61)。化合物4bの試料(0.20 g, 0.43 ミリモル)を1 mLの酢酸中に溶解しそして2 mLの酢酸中30%HBrを反応物にアルゴン下で加え、その後に80°Cに１時間にわたり加熱した。反応物を冷却し、氷冷NaOHに加えそしてCHCl3で抽出した。一緒にした有機相を濃縮した。生じた残渣を逆相HPLCにより、水中アセトニトリル(10%〜90%)とトリフルオロ酢酸(0.1%)の勾配を用いて精製して、化合物61のトリフルオロ酢酸塩(0.146 g)を与えた。MS m/z (MH+) 391.0; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 6H), 3.28 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.00 (m, 3H), 7.21-7.42 (m, 1H, J = 7.0 Hz), 8.65 (m, 1H), 9.05 (m, 1H).
実施例5
【０１３６】
【化１９】
2008529971.tif 000024
【０１３７】
工程H
8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(5b)。ノルトロピノン塩酸塩(10 g, 61.87 ミリモル)およびピリジン(20 mL, 247 ミリモル)のCH2Cl2(120 mL)中溶液に無水トリフルオロ酢酸(12.4 mL, 87.79 ミリモル)を0°Cにおいて滴下した。反応混合物を0°Cにおいて１時間にわたりそして室温においてさらに１時間にわたり撹拌した。2N HCl(65 mL)を混合物に加えた。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。粗製化合物5bをさらなる精製なしに次の反応で使用した。MS  m/z (MH+) 221.9; 1H NMR (CDCl3,) δ 1.78 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.49 (d, 2H), 2.72 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 4.99 (m, 1H).
【０１３８】
工程I
4-ブロモ-2-フェノキシ-ベンゾニトリル(5c)。水素化ナトリウム(12 g, 300 ミリモル) (60重量％)をフラスコ中に重量測定して入れそして数回のヘキサンすすぎ液で洗浄して油を除去した。ヘキサンを傾斜しそして廃棄しそしてDMFをフラスコに加えた。フェノール(
23.5 g, 250 ミリモル)のDMF(100 mL)中溶液を滴下しそして混合物を室温において撹拌した。混合物に4-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾニトリルの溶液(50 g, 250 ミリモル, 100 mL DMF)を滴下した。添加完了時に、反応物を20時間にわたり還流した。反応物を室温に冷却しそして冷1 N NaOH中に注いだ。微細な黄褐色沈殿が生成しそして真空濾過により集めて化合物5cを与えた。MS m/z (MH+) 277.
【０１３９】
工程J
4-ブロモ-2-フェノキシ-安息香酸(1b)。化合物5c(35.3 g, 129 ミリモル)を130 mLのEtOHに加え、引き続き340 mLの20%水性NaOHを加えた。反応物を20時間にわたり加熱還流した。その時に、混合物を室温に冷却しそして6 N HCl中に注いだ。固体を真空濾過により集め、3:1 THF-エチルエーテル中に溶解し、そして食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)そして濃縮した。固体を真空オーブン中で60°Cにおいて一晩にわたり乾燥して所望する化合物1bを与えた。MS m/z (MH+) 292.
【０１４０】
工程K
3-ブロモ-キサンテン-9-オン (1c)。4-ブロモ-2-フェノキシ-安息香酸(5 g, 17 ミリモル)のCH2Cl2(50 mL)中懸濁液に無水トリフルオロ酢酸(2.9 mL, 20.53 ミリモル)を室温において滴下した。混合物を室温において５分間にわたり撹拌した。この溶液に三弗化ホウ素ジエチルエーテレート(0.215 mL, 1.7 ミリモル)を0°Cにおいて滴下した。30分後に、反応物を自然に室温に暖めた。混合物を室温において２時間にわたり撹拌し、その時に混合物を1N NaOH(35 mL)中に注ぎ、それを約3°Cに冷却した。水層をCH2Cl2(2 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして濃縮した。ヘプタンを残渣に加えそして生じた固体を濾過により集めて化合物1cを与えた。 MS  m/z (MH+) 276.7; 1H NMR (CDCl3,) δ 7.43 (t, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H).
1-[3-(3-ブロモ-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(5d)。工程Dに記載された方法を用いて、N-[2-(9-オキソ-9H-キサンテン-3-イル)-フェニル]-アセトアミドを化合物1cで置換しそして3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを化合物5bで置換して、標記化合物5dを製造した。MS m/z (MH+) 463.6, 465.8; 1H NMR(CDCl3,) δ1.43 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.94 (m, 4H), 4.42 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.4 (m, 1H).
【０１４１】
工程L
9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボニトリル(5e)。化合物5d(3 g, 6.46 ミリモル)のDMF(100 mL)中溶液にCuCN(0.69 g, 7.70 ミリモル)を加えた。反応混合物を２日間にわたり還流しそして次に室温に冷却した。混合物を水(100 mL)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。一緒にした有機層をH2O (100 mL)、食塩水(100 mL)で連続的に洗浄し、次に乾燥し(MgSO4)そして濃縮した。粗製生成物を順相クロマトグラフィーにより、ヘプタン中酢酸エチル(0%〜10%)の勾配を用いて精製して、化合物5eを与えた。MS  m/z (M+H+) 410.9; 1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 4.44 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (dt, 1H), 7.51 (m, 1H).
【０１４２】
工程M
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン(5f)。化合物5e(0.232 g, 0.56 ミリモル)のDMF(5 mL)中溶液にNaN3(0.11 g, 1.69 ミリモル)およびNH4Cl(0.09 g, 1.68 ミリモル)を加えた。反応混合物を14時間にわたり120°Cに加熱し、そして次に室温に冷却した。不溶性物質を濾過により集めそしてDMF(5 mL)で洗浄した。濾液を2N HCl(10 mL)を用いて酸
性化しそしてEtOAc (3 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機層をH2O(10 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して標記化合物5fを与え、それをさらなる精製なしにその後の反応で使用した。MS  m/z (MH+) 453.9.
【０１４３】
工程N
3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物1)。化合物5f(0.2 g, 0.44 ミリモル)のCH3OH(4 mL)およびH2O(1 mL)中溶液にK2CO3(0.152 g, 1.1 ミリモル)を加えた。混合物を室温において14時間にわたり撹拌し、そして逆相HPLCにより精製して、標記化合物1をTFA塩として与えた。MS  m/z (MH+) 357.9; 1H NMR (DMSO-d6,) δ 1.27 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.97 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.91 (m, 3H), 8.82 (m, 1H), 9.17 (m, 1H).
実施例6
【０１４４】
【化２０】
2008529971.tif 000025
【０１４５】
工程O 
N-ヒドロキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン(6a)。化合物5e(0.44 g, 1.07 ミリモル)のEtOH(5 mL)中懸濁液にNH2OH・HCl(0.223 g, 3.19 ミリモル)およびK2CO3(0.3 g, 2.17 ミリモル)を加えた。反応混合物を4時間にわたり還流した。室温に冷却した時に、H2O(1 mL)を混合物に加えた。混合物をCH2Cl2(2 x 5mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して化合物6aを生じた。生成物6aをさらなる精製なしに次の反応で使用した。MS  m/z (MH+) 443.9.
【０１４６】
工程P
3-{9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-イル}-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン(6b)。化合物6a(0.1 g, 0.23
ミリモル)の1,4-ジオキサン(4 mL)中溶液に1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI, 0.055 g, 0.34 ミリモル)を加えた。混合物を110°Cにおいて40分間にわたり窒素雰囲気下で撹拌した。冷却した後に、反応物を濃縮した。粗製化合物6bをさらなる精製なしに次の反応で使用した。MS m/z (MH+) 469.8.
【０１４７】
工程Q
3-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン(化合物4)。工程Nに記載された方法の応用を用いてそして化合
物5fを化合物6bで置換して、標記化合物4をTFA塩として製造した。MS m/z (MH+) 374.0; 1H NMR (CH3OH-d4) δ 1.48 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.62 (m, 3H).
実施例7
【０１４８】
【化２１】
2008529971.tif 000026
【０１４９】
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン(7a)。工程Pの応用を用いて、CDIを1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)で置換しそして1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(DBN, 1 当量)を加えて、標記化合物7aを製造した。粗製化合物7aをさらなる精製なしに次の反応で使用した。MS m/z (MH+) 485.8.
3-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-チオン(化合物5)。工程Nに記載された方法の応用を用いてそして化合物5fを化合物7aで置換して、標記化合物5をTFA塩として製造した。MS m/z (MH+) 389.9; 1H NMR (CH3OH-d4) δ 1.47 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.67 (m, 3H).
実施例8
【０１５０】
【化２２】
2008529971.tif 000027
【０１５１】
工程R
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-2l4-[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-4-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン (8a)。化合物6a(0.071 g, 0.16 ミリモル)およびピリジン(0.026 mL, 0.32 ミリモル) のCH2Cl2(1 mL)中溶液に塩化チオニル（0.013 ｍＬ, 0.18 ミリモル）のCH2Cl2(1 mL)中溶液を-70°Ｃにおいて滴下した。１時間にわたり-70°Ｃにおいて撹拌した後に、混合物を自然に室温に暖め、そして次に水および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。生じた化合物8a をさらなる精製なしに次の反応で使用した。MS m/z (MH+) 489.7.
3-[3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-2l4-[1,2,3,5]オキサチアジアゾール-4-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物10)。工程Nに記載された方法の応用を用いそして化合物5fを化合物8aで置換して、標記化合物10をTFA塩として製造した。MS  m/z (MH+) 393.9; 1H NMR (CH3OH-d4 δ 1.49 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.11 (m, 4H)
, 4.06 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.70 (m, 3H).
実施例9
【０１５２】
【化２３】
2008529971.tif 000028
【０１５３】
工程S
3-{9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-イル}-4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オン(9a)。化合物6a(0.0417 g, 0.094 ミリモル)およびTCDI(0.025 g, 0.14 ミリモル)のTHF(2 mL)中混合物を室温において45分間にわたり撹拌した。混合物をH2O(2 mL)で希釈しそしてEtOAc(3 x 5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をH2O(15 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。残渣をTHF(2 mL)中に溶解した。三弗化ホウ素ジエチルエーテレートを溶液に加え、そして生じた混合物を室温において１時間にわたり撹拌した。混合物をH2O(2 mL)で希釈しそしてEtOAc(3 x 5mL)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。生じた化合物9aをさらなる精製なしに次の反応で使用した。MS  m/z (MH+) 485.8.
3-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オン (化合物8)。工程Nに記載された方法の応用を用いそして化合物5fを化合物9aで置換して、標記化合物8をTFA塩として製造した。MS m/z (MH+) 389.9; 1H NMR (CH3OH-d4,) δ 1.48 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.76 (m, 3H).
実施例10
【０１５４】
【化２４】
2008529971.tif 000029
【０１５５】
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-N,N-ジエチル-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン(化合物9)。化合物5e(0.06 g, 0.146 ミリモル)、ジエチルアミン(0.766 mL, 7.31 ミリモル)およびCu(I)Cl(0.0724 g, 0.731 ミリモル)のMeOH(1 mL)中混合物をマイクロ波照射(300 W)に140°Cにおいて20分間にわたり呈した。K2CO3の一部(0.2 g, 1.45 ミリモル)を反応混合物に加えそして室温において3時間にわたり撹拌した。固体を真空濾過により集め、そして粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物9をTFA塩として与えた。MS  m/z  (MH+)387.9; 1H NMR (CH3OH-d4) δ 1.22 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.48
(d, 2H), 1.96 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.42 (q, 2H), 3.7 (q, 2H), 4.07 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.61 (d, 1H).
実施例11
【０１５６】
【化２５】
2008529971.tif 000030
【０１５７】
工程T
酢酸ヒドラジドベンゼンスルホン酸(11a)。酢酸ヒドラジド(2g, 27.0 ミリモル)のEtOH(5
mL)中溶液にベンゼンスルホン酸(4.7g, 29.7 ミリモル)を小部分ずつ加えた。白色固体が生成した。ある量のEt2O(5 mL)を混合物に加えた。生じた固体を濾過により集め、Et2Oで洗浄し、そして乾燥して、化合物11aを与えた。1H NMR (D2O) δ 1.95 (s, 3H), 7.45 (m, 3H), 7.75 (d, 2H).
【０１５８】
工程U
3-[3-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(35)。化合物11a(0.029 g, 0.125 ミリモル)および5e(0.051g, 0.124 ミリモル)の混合物をマイクロ波照射(300 W)に200°Cにおいて１０分間にわたり呈した。冷却後に、MeOH(1 mL)および1N NaOH(1 mL)を反応混合物に加えそして混合物を室温において30分間にわたり撹拌した。粗製生成物を逆相HPLCにより精製して化合物35をTFA塩として生じた。MS m/z (MH+) 371.0; 1H NMR (CH3OH-d4) δ 1.40 (d, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 3.02 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.33 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.85 (s, 1H).
実施例12
【０１５９】
【化２６】
2008529971.tif 000031
【０１６０】
工程V
9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボキサミジン(12a)。n-BuLi(ヘキサン中2.5M, 0.487 mL, 1.22 ミリモル)のEt2O(1 mL)中溶液に1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン(0.257 mL, 1.22 ミリモル)のEt2O (1 mL)中溶液を0°Cにおいて滴下した。混合物を0°Cにおいて30分間にわたり撹拌した。化合物5e (0.2g, 0.49 ミリモル)を混合物に加えそして混合物を室温において２時間にわたり撹拌した。混合物を氷冷2N HCl(2 mL)中に注ぎそしてEt2O (2 x 3 mL)で抽出した。水相を1N NaOHを用いてpH〜8に調節しそしてCH2Cl2 (2 x 3 mL)で抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生じた化合物12aをさらなる精製なしに次の反応で使用した。MS m/z (MH+) 427.8. 
【０１６１】
工程W
3-[3-(5-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン(化合物26)。化合物12a(0.050 g, 0.112 ミリモル)、1-ブロモ-2-ブタノン(0.012g, 0.118 ミリモル)およびNaHCO3(0.02g, 0.238 ミリモル)のEtOH(1 mL)中混合物をマイクロ波照射(300 W)に150°Cにおいて20分間にわたり呈した。冷却後に、1N NaOH(0.5 mL)を反応混合物に加えそして混合物を室温において30分間にわたり撹拌した。粗製生成物を逆相HPLCにより精製して化合物26をTFA塩として生じた。MS m/z (MH+) 384.0; 1H NMR (CH3OH-d4) δ 1.39 (m, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 3.15 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.85 (m, 1H).
実施例13
【０１６２】
【化２７】
2008529971.tif 000032
【０１６３】
工程X
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン(13a)および2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン(13b)。化合物5f(0.16g, 0.35 ミリモル)、ヨウ化メチル(0.044 mL, 0.71 ミリモル)および炭酸カリウム(0.24g, 1.74 ミリモル)のアセトン(8 mL)中混合物を２時間にわたり加熱環流した(油浴, 60oC)。混合物を室温に放冷しそして固体を濾過により除去した。溶媒を真空中で除去した。粗製生成物13aおよび13bの混合物をさらなる精製なしに次の反応で使用した。MS m/z (MH+) 467.9.
3-[3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物21)および3-[3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物16)。工程Nに記載された方法の応用を用いそして化合物5fを化合物13aおよび13bの混合物で置換して、標記化合物21および16の混合物を製造した。化合物21および16を分離しそして逆相HPLCにより精製してそれらのTFA塩とした。化合物21: MS m/z (MH+) 371.9; 1H NMR (CH3OH-d4,) δ 1.52 (d, 2H), 1.97 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 4.08 (m, 2H), 4.27 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.76 (d, 1H). 化合物16: MS m/z (MH+) 371.9; 1H NMR (CH3OH-d4,) δ 1.52 (d, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.96 (m, 2H).
実施例14
【０１６４】
【化２８】
2008529971.tif 000033
【０１６５】
工程Y
3-[3-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物36)。化合物6a(0.046g, 0.104 ミリモル)およびNaH(油中60%, 0.0042 mg, 0.105 ミリモル)のTHF(4 mL)中混合物を１時間にわたり環流した。冷却後に、酢酸メチルエステル(0.0082 mL, 0.103 ミリモル)を混合物に加えた。混合物を還流温度において一晩にわたり撹拌した。混合物を氷冷水中に注ぎそしてCH2Cl2(2 x 5 mL)で抽出した。有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物36をTFA塩として与えた。MS m/z (MH+) 371.9; 1H NMR (CH3OH-d4,) δ 1.52 (d, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.39 (m,2H), 7.52 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.84 (s, 1H).
実施例15
【０１６６】
【化２９】
2008529971.tif 000034
【０１６７】
4-ブロモ-2-フェニルスルファニル-ベンゾニトリル(15a)および2,4-ビス-フェニルスルファニル-ベンゾニトリル(15b)。工程１に記載された方法を用いて、フェノールをベンゼンチオールで置換して、標記化合物15aおよび15bの混合物を製造した。混合物を順相クロマトグラフィー（溶離剤勾配：ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により分離して化合物15aおよび15bを生じた。化合物15a：MS m/z(MH+)291.8; 化合物15b：MS m/z(MH+)309.8 .
4-ブロモ-2-フェニルスルファニル-安息香酸(15c)。工程Jに記載された方法を用いて、化合物5cを化合物15aで置換して、化合物15cを製造した。MS m/z (MH+) 308.7.
3-ブロモ-チオキサンテン-9-オン(15d)。工程Kに記載された方法を用いて、化合物1bを化合物15cで置換して、化合物15dを製造した。MS m/z (MH+) 290.7.
1-[3-(3-ブロモ-チオキサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(15e)。工程Dに記載された方法を用いて、N-[2-(9-オキソ-9H-キサンテン-3-イル)-フェニル]-アセトアミドを化合物15dで置換しそして3-オキソ-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1]カルボン酸tert-ブチルエステルを化合物5bで置換して、化合物15eを製造した。MS m/z (MH+) 481.6.
3-(3-ブロモ-チオキサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン (84)。
工程Nに記載された方法を用いて、化合物5fを化合物15eで置換して、標記化合物84をTFA塩として製造した。MS m/z (MH+) 385.6; 1H NMR (DMSO-d6,) δ 1.27 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.97 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.91 (m, 3H), 8.82 (m, 1H), 9.17 (m, 1H).
実施例16
【０１６８】
【化３０】
2008529971.tif 000035
【０１６９】
3-(3-フェニルスルファニル-チオキサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(16a)。工程Jに記載された方法を用いて、化合物5cを化合物15bで置換して、標記化合物16aを製造した。MS m/z (MH+) 338.7. 
3-フェニルスルファニル-チオキサンテン-9-オン(16b)。工程Kに記載された方法を用いて、化合物1bを化合物16aで置換して、化合物16bを製造した。MS m/z (MH+) 320.9.
2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(3-フェニルスルファニル-チオキサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-エタノン(16c)。工程Dに記載された方法を用いて、N-[2-(9-オキソ-9H-キサンテン-3-イル)-フェニル]-アセトアミドを化合物16bで置換しそして3-オキソ-8-アザ-ビシクロ-[3.2.1] カルボン酸tert-ブチルエステルを化合物5bで置換して、化合物16cを製造した。MS m/z (MH+) 509.7.
3-(3-フェニルスルファニル-チオキサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(83)。
工程Nに記載された方法を用いて、化合物5fを化合物16cで置換して、標記化合物83をTFA塩として製造した。MS m/z (MH+) 413.7; 1H NMR (CH3OH-d4,) δ 1.32 (m, 2H), 1.76 (
m, 2H), 2.74 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 7.25 (m, 11H), 7.41 (d, 1H).
実施例17
【０１７０】
【化３１】
2008529971.tif 000036
【０１７１】
9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-チオキサンテン-3-カルボニトリル(17a)。工程Lに記載された方法を用いて、化合物5dを化合物15eで置換して、標記化合物17aを製造した。MS m/z (MH+) 426.7; 1H NMR (CDCl3)
δ 1.41 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.51 (s, 1H).
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-チオキサンテン-3-カルボニトリル(85)。工程Nに記載された方法を用いて、化合物5fを化合物17aで置換して、標記化合物85を製造した。MS m/z (MH+) 330.9; 1H NMR (CH3OH-d4) δ 1.33 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H).
実施例18
【０１７２】
【化３２】
2008529971.tif 000037
【０１７３】
9-[(1RS,5SR)-8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-チオキサンテン-3-カルボニトリル(18a)および9-[(1SR,5RS)-8-(2,2,2-トリフ
ルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-チオキサンテン-3-カルボニトリル(18b)。ラセミ化合物17aをキラルパックADカラム(500g)および1:1 ヘプタン:エタノール溶離剤混合物(220 nmおよび80 mL/分の流速におけるUV監視)を用いるキラルクロマトグラフィーによりそのエナンチオマー類に分離して、化合物18a (第一の溶離異性体)および18b(第二の溶離異性体)を生じた。
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-チオキサンテン-9-イリデン]-[(1RS,5SR)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}]-エタノン(18c)および2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-チオキサンテン-9-イリデン]-[(1SR,5RS)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン (18d)。工程Mに記載された方法を用いて、化合物5eを化合物18aで置換して、標記化合物18cを製造した。MS m/z(MH+) 469.8. 同様に、工程Mに記載された方法を用いて、化合物5eを化合物18bで置換して、標記化合物18dを製造した。
(1RS,5SR)-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-チオキサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物102)および(1SR,5RS)-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-チオキサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン (化合物103)。工程Nに記載された方法を用いて、化合物5fを化合物18cで置換して、標記化合物102をTFA塩として製造した。MS m/z (MH+) 373.8; 1H NMR (CH3OH-d4) δ 1.37 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 3.89 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H). 同様に、工程Nに記載された方法を用いて、化合物5fを化合物18dで置換して、標記化合物103をTFA 塩として製造した。
【０１７４】
実施例19
【０１７５】
【化３３】
2008529971.tif 000038
【０１７６】
工程Z
2,2,2-トリフルオロ-1-[3-(3-ピリジン-3-イル-チオキサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-エタノン(19a)
化合物15e(0.3g, 0.625 ミリモル)、炭酸セシウム(0.51g, 1.565 ミリモル)および3-ピリジンボロン酸(0.0844g, 0.687 ミリモル)のジオキサン(4 mL)およびEtOH(1 mL)中懸濁液に二塩化1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン-パラジウム(II)(46 mg, 0.063 ミリモル)を加えた。混合物を90 °C に3時間にわたり加熱し、そして室温に冷却した。固体を濾過し、そしてCH3OH(10mL)およびH2O(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を与えた。粗製生成物19aをさらなる精製なしに次の反応で使用した。MS m/z (MH+) 479.0.
3-(3-ピリジン-3-イル-チオキサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物112)。工程Nに記載された方法を用いて、化合物5fを化合物19aで置換して、標記化合物112をTFA塩として製造した。MS m/z (MH+) 383.3; 1H NMR (CDCl3) δ 1.50 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
実施例20
【０１７７】
【化３４】
2008529971.tif 000039
【０１７８】
工程AA
8-フラン-3-イルメチル-3-(3-ピリジン-3-イル-チオキサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(116)  化合物112(20mg, 0.04 ミリモル)、3-フルアルデヒド(13.5mg, 0.156 ミリモル)およびトリアセトキシホウスイソ化テトラメチルアンモニウム(16mg, 0.061 ミリモル)のジクロロエタン(2 mL)中混合物を80 °Cにおいて一晩にわたり密封管中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を逆相HPLCにより精製して化合物116をTFA塩として与えた。MS m/z (MH+) 463.2; 1H NMR (CD3CN,) δ 1.45 (d, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.35 (m, 3H),
7.48 (d, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.78 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.01 (s, 1H).
実施例21
【０１７９】
【化３５】
2008529971.tif 000040
【０１８０】
4-ブロモ-2-(2-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾニトリル(21b)。工程Iに記載された方法を用いて、フェノールを2-メトキシフェノールで置換して、標記化合物21bを製造した。MS m/z (MH+) 303.8, 305.8.
4-ブロモ-2-(2-メトキシ-フェノキシ)-安息香酸 (21c)。工程Jに記載された方法を用いて、化合物5cを化合物21bで置換して、標記化合物21cを製造した。MS m/z (MH+) 322.8, 324.7.
3-ブロモ-5-メトキシ-キサンテン-9-オン(21d)。工程Kに記載された方法を用いて、化合物1bを化合物21cで置換して、標記化合物21dを製造した。 MS m/z (MH+) 304.8, 306.7.
1-[3-(3-ブロモ-5-メトキシ-キサンテン-9-イリデン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン(21e)。工程Dに記載された方法を用いて、化合物1cを化合物21dで置換しそして3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを化合物5bで置換して、標記化合物21eを製造した。MS m/z (MH+) 467.7, 469.7.
5-メトキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-カルボニトリル(21f)。工程Lに記載された方法を用いて、化合物5dを化合物21eで置換して、標記化合物21eを製造した。MS m/z (M+23) 462.7.
3-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン(21g)。工程Oに記載された方法を用いて、化合物5eを化合物21fで置換して、標記化合物21gを製造した。MS m/z (MH+) 473.9.
3-{5-メトキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-イル}-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン(21h)。工程Pに記載された方法を用いて、化合物6aを化合物21gで置換して、標記化合物21hを製造した。MS m/z (MH+) 499.8.
3-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン(132)。工程Nに記載された方法を用いて、化合物5fを化合物21hで置換して、標記化合物132をTFA塩として製造した。MS m/z (MH+) 403.9; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.28 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.74 (s, 1H).
実施例22
【０１８１】
【化３６】
2008529971.tif 000041
【０１８２】
工程BB
3-{5-ヒドロキシ-9-[8-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン]-9H-キサンテン-3-イル}-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン(22a)。化合物21h(0.355g, 1.19 ミリモル)のCH2Cl2(30 mL)中溶液にBBr3(CH2Cl2中1.0M, 5.97 mL, 5.97 ミリモル)を0 °Cにおいて滴下した。混合物を室温において２４時間にわたり撹拌し、そして飽和NaHCO3溶液(20 mL)を用いてクエンチした。有機層をMgSO4上で乾燥しそして濃縮した。粗製生成物 をさらなる精製なしに次の反応で使用した。MS m/z (MH+) 485.8.
3-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-ヒドロキシ-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン(134)。工程Nに記載された方法を用いて、化合物5fを化合物22aで置換して、標記化合物134をTFA塩として製造した。MS m/z (MH+) 389.9; 1H NMR (CH3OH-d4) δ 1.43 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.94 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H).
実施例23
【０１８３】
【化３７】
2008529971.tif 000042
【０１８４】
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[5-メトキシ-3-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-キサンテン-9-イリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル}-エタノン(23a) 
工程Pに記載された方法を用いて、化合物6aを化合物21gで置換しそしてCDIを1,1’-チオカルボニルジイミダゾール(TCDI)で置換しそして1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(DBN, 1当量)を加えて、標記化合物23aを製造した。MS m/z (MH+) 515.8.
3-[9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-5-メトキシ-9H-キサンテン-3-イル]-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-チオン(133)。工程Nに記載された方法を用いて、化合物5fを化合物23aで置換して、標記化合物133をTFA塩として製造した。MS m/z (MH+) 419.9; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.26 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.90
(s, 3H), 4.00 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (s, 1H).
実施例24
【０１８５】
【化３８】
2008529971.tif 000043
【０１８６】
工程CC
3,6-ジヒドロキシ-キサンテン-9-オン(24a)。文献(Janjic, N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6374-6375)に開示された工程に従い、化合物24aを製造した。MS m/z (MH+)
228.9.
【０１８７】
工程DD
トリフルオロ-メタンスルホン酸 9-オキソ-6-トリフルオロメタン-スルホニルオキシ-9H-キサンテン-3-イルエステル(24b)。化合物24a(1.18 g, 5.18 ミリモル)を30 mLのジクロロメタン中に懸濁させ、ピリジン(836 mL)で処理し、そして室温において１０分間にわたり撹拌した。0°Cに冷却した時に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.73 mL, 10.3 ミリモル)を滴下した。混合物を0 °Cにおいて１時間にわたり撹拌しそして次に一晩にわたりさらに撹拌しながら自然に室温に暖めた。反応の完了時に、混合物を減圧下で濃縮し
た。生じた残渣をジクロロメタンを溶離剤として用いる順相クロマトグラフィーにより精製して化合物24bを与えた。MS m/z (MH+) 492.6.
【０１８８】
工程EE
9-オキソ-9H-キサンテン-3,6-ジカルボン酸ジメチルエステル(24c)。化合物24b(0.52 g, 1.06 ミリモル)およびDIEA(553μL)をDMF:MeOHの混合物(1:1, 20 mLの合計量)に加えそしてフラスコにアルゴン気体を通した。混合物を次にPd(dppf)Cl2(43 mg, 0.053 ミリモル)で処理し、通気し、次に一酸化炭素を充填しそして75°Cに8時間にわたり加熱した。混合物を室温に冷却しそして減圧下で50°Cにおいて濃縮した。生じた残渣をCH2Cl2中に入れそして1 N HCl, 飽和水性 NaHCO3および食塩水で連続的に洗浄した。有機相を分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮して残渣とした。残渣をジクロロメタン中0.1〜0.4 % MeOHの勾配を溶離剤として用いる順相クロマトグラフィーにより精製して化合物24cを与えた。
9-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イリデン)-9H-キサンテン-3,6-ジカルボン酸ジメチルエステル(78)。工程Dに従い、N-[2-(9-オキソ-9H-キサンテン-3-イル)-フェニル]-アセトアミドを9-オキソ-9H-キサンテン-3,6-ジカルボン酸ジメチルエステルで置換して、標記化合物を製造した。
【０１８９】
上記の工程を用いて、下表の式(Ia)(式中、R5はHでありそしてAはCH2CH2である)の化合物1〜134を合成した。
【０１９０】
【表２】
2008529971.tif 000044
【０１９１】
【表３】
2008529971.tif 000045
【０１９２】
【表４】
2008529971.tif 000046
【０１９３】
【表５】
2008529971.tif 000047
【０１９４】
【表６】
2008529971.tif 000048
【０１９５】
【表７】
2008529971.tif 000049
【０１９６】
【表８】
2008529971.tif 000050
【０１９７】
【表９】
2008529971.tif 000051
【０１９８】
【表１０】
2008529971.tif 000052
【０１９９】
【表１１】
2008529971.tif 000053
【０２００】
生物学的実施例
実施例１
ラット脳デルタオピオイド受容体結合検定
工程：雄のスプラーク・ダウレイ(Sprague Dawley)・ラット(150-250 g、VAF、チャールス・リバー(Charles River)、キングストン、ニューヨーク州)をCO2により殺し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50 mM、pH 7.4)の中に入れた。前脳を脳の残部から、丘の背面で始まりそして中脳−接合部を腹側に通って、冠状離断により分離した。切開後に、前脳をテフロン(Teflon)(R)-ガラスホモジェナイザーの中でトリス緩衝液中でホモジェナイズした。ホモジェネートを80ｍＬのトリス当たり１ｇの前脳の濃度まで希釈しそして10分間にわたり39,000 x gにおいて遠心した。ペレットをポロトロン(Polytron)・ホモジェナイザーからの数回の短いパルスで5 mM MgCl2を含有する同容量のトリス緩衝液の中に再懸濁させた。この粒状調合物をデルタオピオイド結合検定用に使用した。25°Cにおける2.5時間にわたる96-ウエルプレート中でのデルタ選択的ペプチド配位子である〜4 nM [3H]DPDPEを用いる1mLの合計検定容量でのインキュベーション後に、プレート内容物をトムテク(Tomtec)96-ウエル回収器上でワラック(Wallac)Bシートを通して濾過した。フィルターを2mLの10mMヘペス(HEPES)(pH 7.4)で３回すすぎ、そして650Wマイクロ波オーブン中で1.75分間にわたり２回乾燥した。各試料領域に2X50μLのベータプレート・シント(Betaplate Scint)・シンチレーション流体(LKB)を加えそして放射活性をLKB(ワラック)1205ベータプレート液体シンチレーションカウンター上で定量化した。
【０２０１】
分析：シンチレーションカウンターからのデータを使用して対照結合(試験化合物の１種の濃度だけが評価された場合)またはKi値(ある範囲の濃度が試験された場合)と比較した％抑制を計算した。抑制百分率は[(合計dpm-試験化合物dpm)/(合計dpm-非特異的dpm)]*100として計算された。KdおよびKi値はグラフパッド・プリズム(GraphPad PRISM)データ分析プログラムを用いて計算された。
【０２０２】
実施例２
ラット脳ミューオピオイド受容体結合検定
工程：雄のスプラーク・ダウレイ・ラット(150-250 g、VAF、チャールス・リバー、キングストン、ニューヨーク州)をCO2により殺し、そしてそれらの脳を取り出しそして直ちに氷冷トリスHCl緩衝液(50 mM、pH 7.4)の中に入れた。前脳を脳の残部から、丘の背面で始まりそして中脳−接合部を腹側に通って、冠状離断により分離した。切開後に、前脳をテフロン(R)-ガラスホモジェナイザーの中でトリス緩衝液中でホモジェナイズした。ホモジェネートを80ｍＬのトリス当たり１ｇの前脳の濃度まで希釈しそして10分間にわたり39,000 x gにおいて遠心した。ペレットをポロトロン・ホモジェナイザーからの数回の短いパルスで5 mM MgCl2を含有する同容量のトリス緩衝液の中に再懸濁させた。この粒状調合物をデルタオピオイド結合検定用に使用した。25°Cにおける2.5時間にわたる96-ウエルプレート中でのミュー選択的ペプチド配位子である〜0.8 nM [3H]DAMGOを用いる1mLの合計検定容量でのインキュベーション後に、プレート内容物をトムテク96-ウエル回収器上でワラックBシートを通して濾過した。フィルターを2mLの10mMヘペス(pH 7.4)で３回すすぎ、そして650Wマイクロ波オーブン中で1.75分間にわたり２回乾燥した。各試料領域に2X40 μLのベータプレート・シント・シンチレーション流体(LKB)を加えそして放射活性をLKB(ワラック)1205ベータプレート液体シンチレーションカウンター上で定量化した。
【０２０３】
分析：シンチレーションカウンターからのデータを使用して対照結合(試験化合物の１種の濃度だけが評価された場合)またはKi値(ある範囲の濃度が試験された場合)と比較した％抑制を計算した。抑制百分率は[(合計dpm-試験化合物dpm)/(合計dpm-非特異的dpm)]*100として計算された。KdおよびKi値はグラフパッド・プリズムデータ分析プログラムを用いて計算された。
【０２０４】
実施例３
NG108-15細胞膜中の[35S]GTPγS結合検定(デルタオピオイド)
方法:NG108-15細胞膜をアプライド・セル・サイエンセス(Applied Cell Sciences)(ロックビル、メリーランド州)から購入した。8 mg/mLの膜蛋白質を10 mM トリス-HCl pH 7.2, 2 mM EDTA, 10%スクロースの中に懸濁させた。膜を4-8°Cに保った。1 mL容量の膜を10 mLの冷たい結合検定緩衝液の中に加えた。検定緩衝液は50mM トリス,pH 7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTTおよび1mM EGTAを含有していた。膜懸濁液をポリトロンと共に２回ホモジェナイズし、そして3000rpmにおいて１０分間にわたり遠心した。上澄み液を次に18,000rpmにおいて20分間にわたり遠心した。１０mLの検定緩衝液をペレット含有管の中に加えた。ペレットおよび緩衝液をポリトロンと混合した。
【０２０５】
インキュベーション工程:ペレット膜(75 μg/mL)をSPA(10 mg/mL)と共に25°Cにおいて45分間にわたり検定緩衝液の中で予備インキュベートした。膜(37.5 μg/mL)と結合されたSPA(5 mg/mL)を次に0.1 nM [35S] GTPγSと共に100μM GDPを含有する200μLの合計量の同じトリス緩衝液の中でインキュベートした。受容体作用物質の増加する濃度を使用して[35S]- GTPγS結合を刺激した。基礎結合を作用物質の不存在下で試験しそして非特異的結合を10 μMラベル標識なしGTPγSの存在下で試験した。データをパッカード・トップ・カウント(Packard Top Count)上で分析した。
データ
基礎の%=(刺激された-非特異的)*100/(基礎-非特異的)。
EC50値はグラフパッド・プリズムを用いて計算された。
【０２０６】
実施例４
CHO-hMOR細胞膜中の[35S]GTPγS結合検定
方法:CHO-hMOR細胞膜をレセプター・バイオロジー・インコーポレーテッド(Receptor Biology, Inc.)(バルチモア、メリーランド州)から購入した。約10 mg/mLの膜蛋白質を10 mM トリス-HCl pH 7.2, 2 mM EDTA, 10%スクロースの中に懸濁させ、そして懸濁液を氷上に保った。1 mL容量の膜を、50mMヘペス,pH 7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTTおよび1mM EDTAを含有する15mLの冷たい結合検定緩衝液の中に加えた。膜懸濁液をポリトロンと共に２回ホモジェナイズしそして3,000rpmにおいて10分間にわたり遠心した。上澄み液を次に18,000rpmにおいて20分間にわたり遠心した。ペレットを10mLの検定緩衝液含有管の中にポリトロンと共に再懸濁させた。膜を小麦胚アグルチニンでコーティングされたSPAビーズ(アメルシャム(Amersham))と共に25°Cにおいて45分間にわたり検定緩衝液の中で予備インキュベートした。膜(10μg/mL)と結合されたSPAビーズ(5mg/mL)を次に0.5 nM [35S]GTPγSと共に検定緩衝液の中でインキュベートした。基礎結合は加えられる試験化合物の不存在下で起きるものであり、この未調節結合が１００％であるとみなされ、作用物質刺激結合はこの値より有意に高い水準に上昇する。ある範囲の濃度の受容体作用物質を使用して[35S]GTPγS結合を刺激した。基礎および非特異的結合の両者を作用物質の不存在下で試験し、非特異的結合測定は10 μMラベルなしGTPγSを含んでいた。
【０２０７】
化合物をそれらが作用物質で刺激されたGTPγS結合を抑制する能力を評価することにより拮抗物質としての機能に関して試験した。放射活性をパッカード・トップ・カウント上で定量化した。下記のパラメーターが計算された。
【０２０８】
【数３】
2008529971.tif 000054
【０２０９】
EC50値はグラフパッド・プリズムを用いて計算された。
【０２１０】
【表１２】
2008529971.tif 000055
【０２１１】
【表１３】
2008529971.tif 000056
【０２１２】
【表１４】
2008529971.tif 000057
【０２１３】
【表１５】
2008529971.tif 000058
【０２１４】
【表１６】
2008529971.tif 000059
【０２１５】
【表１７】
2008529971.tif 000060
【０２１６】
【表１８】
2008529971.tif 000061
【０２１７】
実施例５
炎症性疼痛のラットCFA輻射熱モデル
げっ歯動物における完全フロイントアジュバント(CFA)は、熱および機械的刺激の両者に対する慢性のそして顕著な痛覚過敏により特徴づけられる強く長期にわたる炎症反応をもたらす。これらの影響は注射後24-72時間の間にピークがあり、そして数日間ないし数
週間にわたり持続しうる。化合物が熱痛覚過敏を逆転させる能力を評価するために、雄のスプラーク−ダウレイ・ラット(200-350 g)にCFA(1:1 CFA:食塩水、100μL)をそれらの左後足の中に足底内注射した。24時間のインキュベーション期間後に、輻射熱足刺激器(RH)上での応答潜伏期が得られそして基線(CFA前)潜伏期と比較された。RH装置はガラスの表面からの足上げを自動的に記録する。基線(すなわち痛覚過敏)からの応答潜伏期における少なくとも25%の減少を示すラットだけがさらなる分析に含まれる。 CFA後の潜伏期評価後に、ラットに試験化合物または賦形剤(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPMC)を経口的に投与する(2.5mL/kg)。痛覚過敏の逆転百分率を各動物に関して(処置応答 - CFA後応答) / (CFA前応答 - CFA後応答) x 100として計算した。従って、正常なCFA前しきい値への戻りが100%効果として定義され、CFA後しきい値からの変化なしが0%効果として定義される。痛覚過敏の平均%逆転を次に各処置群(n=6-8匹のラット/群)に関して計算する。
【０２１８】
実施例６
デルタオピオイド作用物質の治療効果は以下の文献に示されていた：
疼痛
(Fang, (1995) Shengli Kexue Jinzhan 26:137-40; Garzon, (1995) Analgesia (Elmsford, New York) 1:131-44; Matthes, Maldonado, Simonin, Valverde, Slowe, Kitchen, Befort, Dierich, Le Meur and et al., (1996) Nature (London) 383:819-823; Stevens, (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 276:440-8; Dondio, Ronzoni and Petrillo, (1997) Expert Opinion on Therapeutic Patents 7:1075-1098; Hutcheson, Sanchez-Blazquez, Rodriguez-Diaz, Garzon, Schmidhammer, Borsodi, Roques and Maldonado, (1999) European Journal of Pharmacology 383:29-37; Fraser, Pradhan, Clarke and Wahlestedt, (2000) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 295:1135-1141; Scheideler, (2000) Current Opinion in Central & Peripheral Nervous System Investigational Drugs 2:171-177; Wei, Brown, Takasaki, Plobeck, Delorme, Zhou, Yang, Jones, Gawell, Gagnon, Schmidt, Yue, Walpole, Payza, St-Onge, Labarre, Godbout, Jakob, Butterworth, Kamassah, Morin, Projean, Ducharme and Roberts, (2000) Journal of Medicinal Chemistry 43:3895-3905; Nagase, Yajima, Fujii, Kawamura, Narita, Kamei and Suzuki, (2001) Life Sciences 68:2227-2231; Abeyta, Dettmer, Barnes, Vega, Carta, Gallegos, Raymond-Stintz, Savage, Valenzuela and Saland, (2002) Brain Research 931:100-5. FIELD Reference Number: FIELD Journal Code:0045503 FIELD Call Number:; Cahill, Morinville, Hoffert, O'Donnell and Beaudet, (2003) Pain 101:199-208; Collina, Azzolina, Vercesi, Brusotti, Rossi, Barbieri, Lanza, Mennuni, Alcaro, Battaglia, Linati and Ghislandi, (2003) Farmaco 58:939-946; Hurley, Banfor and Hammond, (2003) Neuroscience (Oxford, United Kingdom) 118:789-796).
【０２１９】
炎症性疼痛状態
(Stein, Millan, Shippenberg, Peter and Herz, (1989) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 248:1269-75; Antonijevic, Mousa, Schaefer and Stein, (1995) Journal of Neuroscience 15:165-72; Ballet, Mauborgne, Benoliel, Bourgoin, Hamon, Cesselin and Collin, (1998) Brain Research 796:198-208; Hurley and Hammond, (2001) Journal of Neuroscience 21:2536-2545; Przewlocki and Przewlocka, (2001) European Journal of Pharmacology 429:79-91; Spetea, Rydelius, Nylander, Ahmed, Bileviciute-Ljungar, Lundeberg, Svensson and Kreicbergs, (2002) European Journal of Pharmacology 435:245-252; Bao, Jin, Zhang, Wang, Xu, Zhang, Wang, Ning, Cai, Guan, Xiao, Xu, He, Hokfelt, Zhou and Zhang, (2003) Neuron 37:121-133; Cahill, Morinville, Hoffert, O'Donnell and Beaudet, (2003) Pain 101:199-208; Martin, Matifas, Maldonado and Kieffer Brigitte, (2003) European Journal of Neuroscience 17:701-8. FIELD Reference Number: FIELD Journal Code:8918110 FIELD Call Number:; Petrillo, Angelici, Bingham, Ficalora, Garnier, Zaratin, Petrone, Pozzi, Sbacchi, Stean, Upton, Dondio and Scheideler, (2003) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 307:1079-1089).
【０２２０】
内臓疼痛
(Schmauss and Yaksh, (1984) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 228:1-12; Craft, henley, Haaseth, Hruby and Porreca, (1995) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 275:1535-42; Su, Wachtel and Gebhart, (1998) Journal of Neurophysiology 80:3112-3119; Gebhart, Su, Joshi, Ozaki and Sengupta, (1999) Progress in Pain Research and Management 14:225-235; Sora, Li, Funada, Kinsey and Uhl, (1999) European Journal of Pharmacology 366:R3-R5; Gebhart, (2000) Regional Anesthesia and Pain Medicine 25:632-638; Martin, Matifas, Maldonado and Kieffer Brigitte, (2003) European Journal of Neuroscience 17:701-8). 
【０２２１】
肺
(Kuo, Rohde, Barnes and Rogers, (1992) British Journal of Pharmacology 105:361-6; Campa, Schreiber, Bepler, Bishop, McNutt, Chang and Patz, (1996) Cancer Research 56:1695-701; Bolli, Shinmura, Tang, Kodani, Xuan, Guo and Dawn, (2002) Cardiovascular Research 55:506-519; Janssens, Leenaerts, Fernandez-Gadea, Gomez-Sanchez, Flameng, Herijgers, Meert and Borgers, (2003) PCT Int. Appl. 75 pp.; McLeod, Tulshian and Hey, (2003) Expert Opinion on Therapeutic Patents 13:1501-1512).
【０２２２】
心臓保護
(Schultz, Hsu, Nagase and Gross, (1998) American Journal of Physiology 274:H909-H914; Fryer, Hsu, Eells, Nagase and Gross, (1999) Circulation Research 84:846-851; Fryer, Hsu, Nagase and Gross, (2000) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 294:451-457; Fryer, Hsu and Gross, (2001) Basic Research in Cardiology 96:136-142; Fryer, Patel, Hsu and Gross, (2001) American Journal of Physiology 281:H1184-H1192; Fryer, Pratt, Hsu and Gross, (2001) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 296:642-649; Fryer, Wang, Hsu and Gross, (2001) American Journal of Physiology 280:H1346-H1353; Fryer, Wang, Hsu, Nagase and Gross, (2001) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 299:477-482; Huh, Gross, Nagase and Liang, (2001) American Journal of Physiology 280:H377-H383; Karck, Tanaka, Bolling, Simon, Su, Oeltgen and Haverich, (2001) Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 122:986-992; McPherson and Yao, (2001) Anesthesiology 94:1082-1088; Patel, Hsu, Moore and Gross, (2001) Journal of Molecular and Cellular Cardiology 33:1455-1465; Rebrova, Maslov and Tam, (2001) Voprosy Meditsinskoi Khimii 47:338-345; Patel, Ludwig, Fryer, Hsu, Warltier and Gross, (2002) FASEB Journal 16:1468-1470, 10.1096/fj.02-0170fje; Sigg, Coles, Oeltgen and Iaizzo, (2002) American Journal of Physiology 282:H1953-H1960; Zhang, McPherson, Liu, Baman, McPherson, Rock and Yao, (2002) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 301:1012-1019; Patel, Hsu and Gross, (2004) Basic Research in Cardiology 99:38-45; Patel, Hsu and Gross, (2004) Life Sciences 75:129-140; Pear and Gross, (2004) Basic research in cardiology 99:29-37. FIELD Reference Number: FIELD Journal Code:0360342 FIELD Call Number; Shinmura, Nagai, Tamaki and Bolli, (2004) Basic research in cardiology 99:46-55. 
【０２２３】
尿機能不全
(Dray and Metsch, (1984) Neuroscience Letters 47:81-4; Dray, (1985) Journal of P
harmacological Methods 13:157-65; Craft, henley, Haaseth, Hruby and Porreca, (1995) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 275:1535-42; Murase, Hamada and Asaki, (1996) PCT Int. Appl. 93 pp.; Su, Sengupta and Gebhart, (1997) Journal of Neurophysiology 77:1566-1580; Sezen, Kenigs and Kapusta, (1998) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287:238-245; Chang, Gengo, Biciunas, Ma, Pendergast and Jan, (2003) PCT Int. Appl. 73 pp.; Igari, Yanai and Goya, (2004) PCT Int. Appl. 30 pp.).
【０２２４】
咳
(Kamei, Iwamoto, Suzuki, Nagase, Misawa and Kasuya, (1993) European Journal of Pharmacology 234:117-20; Kotzer, Hay, Dondio, Giardina, Petrillo and Underwood, (2000) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 292:803-9; McLeod, Tulshian and Hey, (2003) Expert Opinion on Therapeutic Patents 13:1501-1512).
【０２２５】
不安症
(Roberts, Gold, Polis, McDonald, Filliol, Kieffer and Koob, (2001) Alcoholism: Clinical and Experimental Research 25:1249-1256; Gaveriaux-Ruff and Kieffer, (2002) Neuropeptides (Edinburgh, United Kingdom) 36:62-71; Masuda, Suzuki, Takemura, Sugawara, Guo, Liu, Kawarada, Shimizu and Sugiyama, (2003) Tohoku Journal of Experimental Medicine 201:23-27; Noble and Roques, (2003) Drugs of Today 39:897-908).
【０２２６】
鬱病
(Broom, Jutkiewicz, Folk, Traynor, Rice and Woods, (2002) Psychopharmacology (Berlin, Germany) 164:42-48; Broom, Jutkiewicz, Folk, Traynor, Rice and Woods, (2002) Neuropsychopharmacology 26:744-755; Broom, Jutkiewicz, Rice, Traynor and Woods, (2002) Japanese Journal of Pharmacology 90:1-6; Varona, Gil, Saracibar, Maza, Echevarria and Irazusta, (2003) Arzneimittel-Forschung 53:21-25).
【０２２７】
パーキンソン病
(Barneoud, Descombris, Aubin and Abrous, (2000) European journal of neuroscience
12:322-36. Hill, Hille and Brotchie, (2000) Drug News & Perspectives 13:261-268; Hudzik, Howell, Payza and Cross, (2000) European Journal of Pharmacology 396:101-107; Hille, Fox, Maneuf, Crossman and Brotchie, (2001) Experimental Neurology
172:189-198).
【０２２８】
実施例７
ミューオピオイド作用物質の治療効果は以下の文献に示されていた：
【０２２９】
疼痛
(Pasternak, (1986) Advances in Pain Research and Therapy 8:337-44; Garzon and Sanchez-Blazques, (1995) Life Sciences 56:PL237-PL242; Matthes, Maldonado, Simonin, Valverde, Slowe, Kitchen, Befort, Dierich, Le Meur and et al., (1996) Nature (London) 383:819-823; Stevens, (1996) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 276:440-8; Dayer, Desmeules and Collart, (1997) Drugs 53:18-24; Valverde, Maldonado and Kieffer, (1998) CNS Drugs 10:1-10; Kharkevich and Churukanov, (1999) European Journal of Pharmacology 375:121-131; Pasternak, (2000) Progress in Pain Research and Management 16:147-162; Gutstein and Akil, J. G. Hardman and L. E. Limbird (2001) The pharmacological basis of therapeutics 569-619; Pasternak, (2001) Neuroscientist 7:220-231; Smith, Ross, Nielsen and Saini, (2001) European Journal of Pain (London, United Kingdom) 5:135-136; Wells, Bartlett, Ananthan and Bilsky, (2001) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 297:597-605; Abbadie and Pasternak, (2003) Handbook of Chemical Neuroanatomy 20:1-29; Collina, Azzolina, Vercesi, Brusotti, Rossi, Barbieri, Lanza, Mennuni, Alcaro, Battaglia, Linati and Ghislandi, (2003) Farmaco 58:939-946; Cowan, (2003) International Journal of Clinical Practice, Supplement 133:3-8; Hurley, Banfor and Hammond, (2003) Neuroscience (Oxford, United Kingdom) 118:789-796; Neilan, King, Rossi, Ansonoff, Pintar, Schiller and Pasternak, (2003) Brain Research 974:254-257; Porreca and Hruby, (2003) Pain 407-419; Servin, (2003) Advances in Experimental Medicine and Biology 523:245-260; Gilbert, Hosztafi, Mahurter and Pasternak,
(2004) European Journal of Pharmacology 492:123-130).
【０２３０】
炎症性疼痛
(Gutstein and Akil, J. G. Hardman and L. E. Limbird (2001) The pharmacological basis of therapeutics 569-619).
【０２３１】
免疫機能
(Renaud and Tomer, (1996) Advances in Experimental Medicine and Biology 402:63-69; Sacerdote, Bianchi, Manfredi and Panerai, (1997) Pain 72:325-330; Carrigan, Saurer, Ijames and Lysle, (2004) International Immunopharmacology 4:419-428).
【０２３２】
内臓疼痛
(Kharkevich and Churukanov, (1999) European Journal of Pharmacology 375:121-131;
Gebhart, (2000) Regional Anesthesia and Pain Medicine 25:632-638; Churukanov, (2003) Eksperimental'naya i Klinicheskaya Farmakologiya 66:24-31).
【０２３３】
食道逆流
(Tonini, de Giorgio and de Ponti, (2004) Drugs 64:347-361).
【０２３４】
筋肉疼痛
Nielsen, Mathiesen and Blackburn-Munro, (2004) European Journal of Pharmacology 487:93-103).
【０２３５】
癌疼痛
9Gutstein and Akil, J. G. Hardman and L. E. Limbird (2001) The pharmacological basis of therapeutics 569-619; Wells, Bartlett, Ananthan and Bilsky, (2001) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 297:597-605; Valenzano, Miller,
Chen, Shan, Crumley, Victory, Davies, Huang, Allie, Nolan, Rotshteyn, Kyle and Brogle, (2004) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 310:783-792).
【０２３６】
咳
(Gutstein and Akil, J. G. Hardman and L. E. Limbird (2001) The pharmacological basis of therapeutics 569-619).
【０２３７】
実施例８
デルタ、ミュー鎮痛相乗性
デルタおよびミューオピオイド作用物質が抗侵害受容相乗性を生ずることは繰り返し示されてきた: (Vaught and Takemori, (1979) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 211:280-3; Vaught and Takemori, (1979) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 208:86-90; Porreca, Jiang and Tallarida, (1990) European Journal of Pharmacology 179:463-8; Sutters, Miakowski, Taiwo and Levine, (1990) Brain Research 530:290-4; Horan, Tallarida, Haaseth, Matsunaga, Hruby and Porreca, (1992) Life Sciences 50:1535-41; Malmberg and Yaksh, (1992) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 263:264-75; Adams, Tallarida, Geller and Adler, (1993) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 266:1261-7; Dykstra, Schoenbaum, Yarbrough, McNutt and Chang, (1993) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 267:875-82; Rossi, Pasternak and Bodnar, (1994) Brain Research 665:85-93; Negri, Improta, Lattanzi, Potenza, Luchetti and Melchiorri, (1995) British Journal of Pharmacology 116:2931-8; Dykstra, Granger, Allen, Zhang and Rice, (2002) Psychopharmacology (Berlin, Germany) 163:420-429).
【０２３８】
実施例９
デルタ、ミューが副作用特徴を減じた
デルタおよびミューオピオイド作用物質の組み合わせは、より少ない痙攣、より低いストラウブの挙尾出現、および減少した呼吸低下を包含する減じられた副作用特徴を示した(O'Neill, Collins, Pettit, McNutt and Chang, (1997) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 282:271-277; Su, McNutt and Chang, (1998) Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287:815-823)。
【０２３９】
従って、デルタおよびミューオピオイド薬理学を二重に一体化する化合物は単一の薬理学のいずれかから誘導されるものより大きい鎮痛作用および減じられた副作用特徴を有するであろう。
【国際調査報告】
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