(57)【要約】【解決手段】薬学上活性な薬剤を含有する混合物の押出を、可塑剤として作用し、及びまた潤滑剤として作用するのに十分な量の可塑化賦形剤を用いることによって達成することができ、それによって、潤滑剤の包含の必要性を回避する。本発明は、制御した放出特性を有するマルチ粒子を、実質的に潤滑剤を含ませずに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
押出した薬学的組成物を調製する方法であって、可塑化及び潤滑の特性を提供する可塑化賦形剤を選定する工程、及び薬学上活性な薬剤及び可塑化賦形剤を含有する混合物を押出す工程を備え、前記可塑化賦形剤を、混合物にとっての可塑剤として作用するのに、及び混合物にとっての潤滑剤として作用するのに有効な量において採用する方法。
【請求項２】
混合物が、その混合物を潤滑させるのに作用する更なる賦形剤を実質的に含まない請求項1の方法。
【請求項３】
薬学上活性な薬剤及び潤滑特性を備える可塑化賦形剤を含有し、更なる潤滑剤を実質的に含まないマルチ粒子。
【請求項４】
薬学上活性な薬剤、メタクリル酸アンモニウム共重合体、潤滑特性を備える可塑化賦形剤、及び水浸透性調節剤を含有する、請求項3のマルチ粒子。
【請求項５】
薬学上活性な薬剤、メタクリル酸アンモニウム共重合体、潤滑特性を備える可塑化賦形剤、及び水浸透性調節剤で本質的に構成されるマルチ粒子。
【請求項６】
薬学上活性な薬剤がオピオイドである、請求項3から5までのいずれか一項のマルチ粒子。
【請求項７】
薬学上活性な薬剤が、オキシコドンを含まない塩基又はその薬学上許容可能な塩である、請求項6のマルチ粒子。
【請求項８】
メタクリル酸アンモニウム共重合体がユードラジットRS POである、請求項4から7までのいずれか一項のマルチ粒子。
【請求項９】
可塑化賦形剤が、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びセトステアリルアルコールのような水不溶性固体; ソルビトール及びショ糖及び高分子量ポリエチレングリコールのような水溶性固体; セバシン酸ジブチル及びクエン酸トリブチルのような水不溶性液体及びクエン酸トリエチル、プロピレングリコール及び低分子量ポリエチレングリコールのような水溶性液体から選ばれる、請求項3から8までのいずれか一項のマルチ粒子。
【請求項１０】
水浸透性調節剤が、微結晶性セルロースのような不溶性の親水性ウィッキング剤、水和してゲルを形成し水の移動を制御するゲル化剤、PEG6000のような高分子量ポリエチレングリコール、又は水浸透性メタクリル酸アンモニウム共重合体で、また、ユードラジットRL PO又はユードラジットRL 100のようなメタクリル酸アンモニオ共重合体と称されるものから選ばれる、請求項4から9までのいずれか一項のマルチ粒子。
【請求項１１】
w/w基準での、3から50までの%の薬学上活性な薬剤、25から85までの%の不溶性メタクリル酸アンモニウム共重合体、1から30までの%の非-支配的な可塑剤、及び1から30までの%の水浸透性調節剤を含む、請求項4から10までのいずれか一項のマルチ粒子。
【請求項１２】
単位用量であって、請求項3から12までのいずれか一項のマルチ粒子から形成される単位用量。
【請求項１３】
5から400までのmgの塩酸オキシコドンを含有する、請求項12の単位用量。
【請求項１４】
1日1回投与に適する、請求項12又は13の単位用量。
【請求項１５】
1日2回投与に適する、請求項12又は13の単位用量。
【請求項１６】
マルチ粒子の充填を伴うカプセルを備える、請求項12から15までのいずれか一項の単位用量。
【請求項１７】
薬学上活性な薬剤がオキシコドンであり、及び単位用量がオキシコドンアンタゴニストを更に備える、請求項12から16までのいずれか一項の単位用量。
【請求項１８】
薬学上活性な薬剤を含有するマルチ粒子を調製する処理であって、活性な薬剤、メタクリル酸アンモニウム共重合体、可塑剤で、また潤滑剤としても作用するもの、及び水浸透性調節剤の押出可能な配合物の押出を備える処理。
【請求項１９】
受動者に対し鎮痛を提供する方法のための単位用量の調製における鎮痛性の薬学上活性な薬剤の使用であって、方法として請求項12から17までのいずれか一項のマルチ粒子を備える制御した放出調剤物の有効量を管理する工程を備え、薬学上活性な薬剤が鎮痛剤である使用。
【請求項２０】
受動者に対し鎮痛を提供する方法であって、請求項12から17までのいずれか一項のマルチ粒子を備える制御した放出調剤物の有効量を管理する工程を備え、薬学上活性な薬剤が鎮痛剤である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、押出した薬学上の生産物、特にマルチ粒子を生産するための処理に関し、及びとりわけ押出した生産物、特に薬学上活性な原料の制御した放出を提供するマルチ粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
制御した放出性の薬学上の調製物を生産するための押出処理は、調製物の製造に必要な処理工程を減らすこと、並びに継続的又は半-継続的な基準により遂行すべき製造を可能にする利点を持つと思われる。活性な薬剤を含む軟化させたブレンド(配合物)のそのような押出は、通常、溶融押出と称される。溶融押出技術のバックボーンは、マトリクス(媒体)内の溶液又は分散物形態における包埋した薬物のためのバインダ(結合剤)として作用する熱可塑性物質の適用である。低いガラス転移温度(Tg)を有する熱可塑性重合体は、溶融押出による処理にとって好ましい。より一層低い処理温度が感熱性薬物及び他の必要な賦形剤の安定性に関して好ましい。重合体のガラス転移温度を減少させ、可塑剤の随意の添加によるより一層低い温度での処理を促進させることができる。
【０００３】
適した重合体及び添加剤の選定によって、溶融押出技術を用い、水溶性に乏しい薬物の溶解性、及びそれに次ぐ生物学的利用能を高め、並びに制御した放出生産物についての中等度から高度までの水溶性の薬物の薬物放出を遅延させることの双方が可能である。
【０００４】
調節した薬物放出特性を有する均一な寸法のマルチ粒子(multiparticulates)はそのような溶融押出技術によって簡便に製造することができる。
【０００５】
実例上、国際公開第(WO)9614058号パンフレットは、経口投与に適した徐放性の薬学的押出物を調製する溶融押出方法を記述する。この方法は:
治療上活性な薬剤を、(1)アルキルセルロース、アクリル酸及びメタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、及びその混合物からなる群より選ばれる物質、及び(2)天然又は合成のワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、及びその混合物からなる群より選ばれる可融性(fusible)担体; 30-200℃間の融点を持ち、及び治療上活性な薬剤の放出を更に遅らせるのに十分な量で含まれる遅延物質と一緒に配合する工程;
前記配合物をそのものを押出すのに十分なように混合物を軟化させるのに十分な温度にまで加熱する工程;
前記加熱した混合物を、0.1から3までのmmの直径を持つ糸(ストランド)として押出す工程; 前記糸を冷却する工程; 及び前記糸を分けて0.1から5までのmmの長さを持つ前記押出物の非-球状(non-spheroidal)のマルチ-粒子を形成する工程; 及び
前記非-球状マルチ-粒子を、前記治療上活性な薬剤の有効量を含む単位用量(unit dose)に分かち、前記単位用量が前記治療上活性な薬剤の約8から約24までの時間の時間期間についての徐放性を提供する工程
を備える。
【０００６】
この方法を記述するのに用いる実施例では、ステアリン酸が押出した調剤物において潤滑剤として採用される。例として、例1から6までにおいて、調剤物は重量によってステアリン酸の20%を含み、制御した放出物質は様々にエチルセルロース及びユードラジット(Eudragit)RS POである。押出温度は85℃から105℃までの範囲にある。
【０００７】
しかし、熱可塑性物質の不都合は、活性な原料及び/又は賦形剤の劣化を避けるに足りる低い温度で遂行されるべき処理を可能にするには、Tgが余りにも高過ぎる場合があることである。
【０００８】
この問題を軽減するのに用いる1種の解法は、可塑化効果を持つ賦形剤を添加することであり、及び従って熱可塑性重合体のTgを低下させる。それは、重合体の内部潤滑の提供によって凝集を減らすのに役立つ。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
マルチ粒子と題する本発明者等の同時-係属の2004年6月27日のPCT(特許協力条約)特許出願PCT WO 2005/000310号において、本発明者等は調剤物の例を記載し、そこでは、比較的高いレベルの可塑剤、特にステアリルアルコール、及び潤滑剤、即ちステアリン酸が、アクリル共重合体及び活性な原料としての塩酸オキシコドンと一緒に用いられる。これらの調剤物を押出すのに必要な温度は、典型的に75℃から95℃までの範囲にある。そのような温度では、加速された貯蔵条件(40℃/75%RH)の下での貯蔵後、押出物が良好な化学的安定性を持つことが見出されたが、調剤物からの活性な薬剤の放出速度がインビトロ(試験管内)試験において時間にわたって変化することが見出された。初期に、ステアリン酸は、異なるpHの緩衝剤での放出速度上に及ぼす影響を持ち、及び従って探索が代わりの潤滑剤について行われた。ベヘン酸グリセリルが有効であることが見出された。
【００１０】
感熱性又は熱不安定性の活性原料又は調剤物の他の成分の劣化の危険を招かない比較的低い温度から中等度までの温度で、例えば、75℃から95℃までの範囲において、制御した放出調剤物の押出を可能にし、並びに放出速度の不安定性をもたらすことがある慣習的な成分を除外することができる調剤物の押出を許す新しい処理及び調剤物の利用可能性についての必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
(発明の概要)
本発明者等は驚くべきことに、可塑化効果を見せる賦形剤がまた、有用な潤滑特性をも持ち得ることを見出した。潤滑は、押出機において媒体物質が押出室(チャンバ)の壁、オリフィスの壁、及び押出機におけるスクリュ及び他の要素の表面に付着するのを減少させる。この減少の効果は、押出のために必要なトルク及びモータに供給されなければならない力(電力)を減少させることを許す。
【００１２】
より一層詳しくは、WO2005/000310をもたらす研究に関連して、本発明者等は意外にも、全体的に潤滑剤成分を排除し、及び可塑剤濃度を増加させることによって、高められたpH溶解安定性を持つ押出調剤物が得られることを見出した。しかし、若干の熱的な溶解の不安定が見出された。可塑剤の濃度を減らすことは熱的な溶解の不安定を減少させたが、より一層高い処理温度及び高められたトルクについての要求を導いた。驚くべきことに、本発明者等は可塑剤の濃度の適した調整によって、処理が低温から中等度の温度までで遂行され、良好な熱溶解安定性及び良好なpH溶解安定性を持つ押出生成物を生産し得ることを見出した。
【００１３】
本発明に従い、本発明者等は、マルチ粒子と称される、薬学上活性な薬剤を含有する複数の粒子を提供する。薬学上活性な薬剤は、通常、薬学的に許容可能な塩の形態にある。マルチ粒子は、押出によって、可塑剤に対して追加的な潤滑剤を含ませる必要を伴わずに、作製することができる。
【００１４】
1種の局面では、本発明は、押出した薬学的組成物を調製する方法を提供し、それは、可塑化及び潤滑の特性を提供する可塑化賦形剤を選定する工程、及び薬学上活性な薬剤及び可塑化賦形剤を含有する混合物(mix)を押出す工程を備え、前記可塑化賦形剤を、混合物にとって可塑剤として作用し、及び混合物にとって潤滑剤として作用するのに有効な量において採用する。好ましくは、混合物は、その混合物を潤滑させるのに作用する更なる賦形剤を実質的に含まない。
【００１５】
このようにして、本発明によって、薬学上活性な薬剤及び潤滑特性を備える可塑化賦形剤を含有し、更なる潤滑剤を実質的に含まない、マルチ粒子を調製することができる。
【００１６】
この発明のマルチ粒子は、二次的に潤滑剤として作用する可塑剤を採用する。このようにして、例えば、マルチ粒子は、薬学上活性な薬剤、メタクリル酸アンモニウム共重合体、非-支配的な(non-dominating)可塑剤である可塑剤、及び水浸透性調節剤(water permeability modifier)を含む。非-支配的な可塑剤によって、本発明者等は、主にガラス転移温度(Tg)及び熱可塑性樹脂の溶融粘度に影響を及ぼす量で添加されたときに、低温から中等度の温度まででの押出がダイ-ヘッドのオリフィスを介して可能になるもので、また、十分な潤滑特性を持ち、高められたトルク及びモータへの電力供給によって生じ得る押出機上での不必要な応力の生成が避けられる可塑剤を意味する。
【００１７】
特定の局面では、本発明のマルチ粒子は、薬学上活性な薬剤、それは好ましくはオキシコドンであり、及び通常は薬学的に許容可能な塩の形態であるもの、メタクリル酸アンモニウム共重合体、水浸透性調節剤及び非-支配的な可塑剤を含有するか、又はそれらから本質的に構成される。
【００１８】
水浸透性調節剤は、好ましくはpH-非依存性水浸透性調節剤である。より一層詳しくは、本発明者等は、水浸透性調節剤の溶解性が、胃及び腸の環境においてほぼ同じであることを好む。
【００１９】
この発明のマルチ粒子は、支配的な又は非-支配的な潤滑剤を、少なくとも処理の間の十分な量の潤滑を提供する量で含んでいない。支配的な潤滑剤によって、本発明者等は、熱可塑性重合体のTgを有意に低下させないで、押出機表面への熱可塑性重合体の付着を十分に減少させる物質を意味する。非-支配的な潤滑剤は主に付着を減少させるが、またTgをも若干の程度まで低下させる。
【００２０】
この発明のマルチ粒子は、カプセルにおいて充填(充填物)として用いることができる。このようにして、本発明は一日に一回又は二回の投薬(dosing)に適したカプセルを提供する。制御した放出調剤物の他の剤形(dosage form)を提供することができる。
【００２１】
本発明の更なる局面では、この発明の制御した放出調剤物を用いて受動者(patient、患者)を処置する方法を提供する。この方法には、この発明にかかる剤形、好ましくはオキシコドン又はその塩を含有するものを、適切な治療、特にオキシコドンの鎮痛治療を必要とする患者に投与する工程が包含される。関連する局面では、本発明は、鎮痛を患者に与える方法を提供し、それは、薬学上活性な薬剤が鎮痛剤である本発明のマルチ粒子を備える制御した放出調剤物の有効量を管理する工程を備える。本発明は、更に患者に鎮痛を与える方法のための単位用量の調製における鎮痛性の薬学上活性な薬剤の使用に及び、その方法は、薬学上活性な薬剤が鎮痛剤である本発明のマルチ粒子を備える制御した放出調剤物の有効量を管理する工程を備える。
【００２２】
マルチ粒子は、好ましくは押出可能な配合物の押出によって得られる。そのような押出は、WO9614058において開示する種類のものであり得、及び溶融押出と称される。実際、重合体は軟化するが、実際には融解しないかもしれない。
【００２３】
関連する局面では、本発明者等は、活性な薬剤、好ましくはオキシコドン又はその塩を含有するマルチ粒子を調製するための処理を提供し、それは、活性な薬剤、通常は薬学的に許容可能な塩の形態であるもの、メタクリル酸アンモニウム共重合体、非-支配的な可塑剤、及び水浸透性調節剤の押出可能な配合物の押出を備える。
【００２４】
この発明にかかる好適な処理は、潤滑剤としても作用する1種又はそれよりも多い種類の可塑剤を用い、マルチ粒子を形成するために押出可能な配合物を押出す工程を備える。
【００２５】
本発明は、更に、感熱性の薬学上活性な薬剤、メタクリル酸アンモニウム共重合体、可塑剤、潤滑剤及び水浸透性調節剤を備える押出可能な配合物の押出において熱劣化を避ける方法に存在し、その方法は、潤滑剤としても作用する可塑剤の十分な量を選定する工程を備える。関連する局面において、本発明は、熱に対して感受性の薬学上活性な薬剤を備える押出可能な配合物を押出す方法を提供するもので、それには、また潤滑剤としても作用し及び凝集及び付着力を十分に減少させることで高温での押出についての必要性を避ける可塑剤の十分な量を使用する工程が包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
(発明の詳細)
この発明の好適なマルチ粒子は、(a)活性な薬剤、(b)水-不溶性のメタクリル酸アンモニウム共重合体、(c)非-支配的な可塑剤、及び(d)水浸透性調節剤を含有する。
【００２７】
本発明の調剤物及び処理において用い得る活性な薬剤は、好ましくは、95くらいから100までの℃よりも高い温度で感熱性のあるものである。そのような活性な薬剤には、例えば、オピオイド、HMGCoA還元酵素抑制剤(スタチン)及び抗生物質が包含される。
【００２８】
候補のオピオイド類又はオピエート類(アヘン剤)には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン(モルヒネ)、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアセチルモルフィン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフィン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルフィン、モルフィン-6-グルクロニド、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン(nicomorphine)、ノルレボルファノール(norlevorphanol)、ノルメサドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、ノルオキシモルフォン、オピウム(アヘン)、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム(papaveretum)、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール(promedol)、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、及び薬学的に許容可能な塩が包含される。
【００２９】
好適なオピオイド類/オピエート類は: ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン及びトラマドール、及び薬学的に許容可能な塩である。
【００３０】
候補のヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aの還元酵素抑制剤類には、アトルバスタチン、6-[4,4-ビス(フルオロフェニル)-3-(l-メチル-lH-テトラゾール-5-イル)-1,3-ブタジエニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2H-ピラン-2-オン、3-(12-カルボキシ-12-メチルトリデシル)-3-ヒドロキシグルタル酸、セリバスタチン、ダルバスタチン、3,5-ジヒドロキシ-9,9-ジフェニル-6,8-ノナジエン酸メチルエステル、フルインドスタチン(fluindostatin)、フルバスタチン、6-[2-(4’-フルオロ-3,3’,5-トリメチル-2-ビフェニルイル)ビニル]-4-ヒドロキシ-2-オキソテトラヒドロピラン、6-[2-[4-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-6-フェニル-3-ピリジル]ビニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2H-ピラン-2-オン、ロバスタチン、メバスタチン、メビノリニック酸、モナコリンJ、モナコリンL、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、及び薬学的に許容可能な塩が包含される。
【００３１】
候補の抗生物質類には、アミノグリコシド類、例として、アミカシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン; カルバペネム類、例として、イミペネム、メロペネム; セファロスポリン類、例として、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セフィキシム、セフォタキシム、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン、セファゾリン、セフラジン; セファマイシン類、例として、セフォキシチン; 葉酸抑制剤類、例として、トリメトプリム; リンコマイシン類(lincosamides)、例として、クリンダマイシン; マクロライド類、例として、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン; モノバクタム類、例として、アズトレオナム; ニトロイミダゾール類、例として、メトロニダゾール、チニダゾール; ペニシリン類、例として、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンG、フルクロキサシリン、チカルシリン; キノロン類、例として、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、オフロキサシン; ストレプトグラミン、例として、キヌプリスチン/ダルフォプリスチン; スルホンアミド類、例として、スルファメトピラジン(sulfametopyrazine); 及びテトラサイクリン類、例として、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ライムサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、及び薬学的に許容可能な塩が包含される。
【００３２】
好適な活性薬剤は、オキシコドンで、遊離塩基又はその薬学上許容可能な塩のいずれか、特に塩酸塩である。オキシコドンの更なる情報に関して、本発明者等は、マルチ粒子と題する本発明者等の同時-係属PCT特許出願WO2005/000310を参照し、それを参考として本明細書に組込む。別の好適な活性薬剤は、オキシモルフォンで、遊離塩基又は薬学上許容可能な塩のいずれか、特に塩酸による塩である。
【００３３】
水-不溶性のメタクリル酸アンモニウム共重合体は、またメタクリル酸アンモニオ共重合体と称されるが、これは、適切には微粉にまでミルされたEudragit RS PO又はEudragit RS 100である。それは次の特性を提示する:
・水不溶性から乏しい溶解性まで、
・低い水性の浸透性、
・様々な薬物及び他の添加剤との適合性(compatiblility, compatibility)を例示する、
・中等度の温度で分解を伴わずに、又はより一層低い温度で適した可塑剤の存在下に押出可能で、
・意図する貯蔵時間及び条件に関し安定であり、
・熱的な安定性。
【００３４】
とりわけ、Eudragit RS POは、低い水浸透性の熱可塑性共重合体であり、それは、その媒体において包埋されたオキシコドンの放出を有意に遅延させることができる。それは、媒体調剤物にとっての低い浸透性を有するpH非依存性の重合体粉体として説明される。それは、アクリル及びメタクリル酸エステルの共重合体であり、浸透性を制御するために低い含量の四級アンモニウム基、及びおよそ150,000の平均分子量を有する。
【００３５】
非-支配的な可塑剤は、不溶性のメタクリル酸アンモニウム共重合体を柔らかくするのに役立ち、それがより一層容易に共重合体を押出させるようにする。この目的のため、典型的な可塑剤は、不溶性のメタクリル酸アンモニウム共重合体と混和性であり、減少した引張強さ、より一層低い軟化温度、及び重合体のガラス転移温度、Tgにおける減少を生成させる。それは、重合体の内部潤滑の提供によって凝集を減少させるのに役立つ。可塑剤は、普通には、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びセトステアリル(cetostearyl)アルコールのような水不溶性固体; ソルビトール及びショ糖及び高分子量ポリエチレングリコールのような水溶性固体; セバシン酸ジブチル及びクエン酸トリブチルのような水不溶性液体、及びクエン酸トリエチル、プロピレングリコール及び低分子量ポリエチレングリコールのような水溶性液体から選ばれる。室温で固体である可塑剤が好ましい。ステアリルアルコールは好適な可塑剤である。別の好適な可塑剤は、高分子量ポリエチレングリコール、好ましくは、PEG6000のような、4000から10000までの範囲の分子量を有する。
【００３６】
より一層一般的には、本発明に従って用い得る他の可塑剤には、示された典型的な可塑剤の1種を模倣することができる可塑剤が包含される。そのような他の可塑剤は、従って、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ソルビトール、ショ糖、高分子量ポリエチレングリコールで好ましくは4000から10000までの範囲における分子量を有するもので例としてはPEG6000、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール及び低分子量ポリエチレングリコールから選ばれる物質のものに近似する可塑化及び潤滑の特性を持つ。例えば、適した他の可塑剤は、セチルアルコールのもの、又はステアリルアルコールのもの、又はセトステアリルアルコールのもの、又はソルビトールのもの、又はショ糖のもの、又は高分子量ポリエチレングリコールで好ましくは4000から10000までの範囲における分子量を有するもので例としてはPEG6000のもの、又はセバシン酸ジブチルのもの、又はクエン酸トリブチルのもの、又はクエン酸トリエチルのもの、又はプロピレングリコールのもの、又は低分子量ポリエチレングリコールのものに近似する可塑化及び潤滑の特性を持つ。ステアリルアルコール又はPEG6000に対する近似が好ましい。
【００３７】
そのような典型的な可塑剤に対し近似する可塑化及び潤滑の特性を有する可塑剤は、次の判断基準によって識別することができる:
(a)Eudragit RS POにおける所定の濃度での示差操作熱量測定によって可塑化効果について試験するとき、Eudragit重合体のTg(℃として測定する)を、同じ濃度の典型的な可塑剤によって提供される減少の±50%内だけ減少させる;
(b)Eudragit RS POにおける所定の濃度でのIKA(R)(商標)MKD 0,6-H60 High-performance measuring kneader(高性能測定混練機)において潤滑効果について試験するとき、トルク(Nmとして測定する)を、同じ濃度の典型的な可塑剤によって提供される減少の±50%内だけ減少させる;
そこではTg及びトルクの値は3種の試験結果の平均である。
【００３８】
好ましくは、(a)での減少は典型的な可塑剤によって提供される減少の±25%内にある。
【００３９】
好ましくは、(b)での減少は典型的な可塑剤によって提供される減少の±25%内にある。
【００４０】
このようにして、適した他の可塑剤は、試験(a)の可塑化効果、及び試験(b)の潤滑効果を与えるものを採用することができる。
【００４１】
水浸透性調節剤は剤形からの薬物の分泌を調節する。典型的には、水浸透性調節剤は、薬物放出を、特に溶解の後期(later stages)において高めるのに役立つが、本発明者等はまた、水浸透性調節剤が若干の場合に緩徐放出(slowing release)においての役割を担うことがあるのを予測する。押出したマルチ粒子の水浸透性を調節するのに用いる薬剤の例には、不溶性の親水性ウィッキング剤、水和してゲルを形成し水の移動を制御するゲル化剤、PEG6000のような高分子量ポリエチレングリコール、又は水浸透性メタクリル酸アンモニウム共重合体で、また、微粉にまでミルしたEudragit RL PO又はEudragit RL 100のような、メタクリル酸アンモニオ共重合体と称されるものが包含される。Eudragit RL POは媒体調剤物のための高度に浸透性のpH非依存性重合体の粉体として記述される。それは、アクリル及びメタクリル酸エステルの共重合体であり、浸透性を提供する四級アンモニウム基の中身(a content of)、及びおよそ150,000の平均分子量を有する。
【００４２】
例えば、微結晶性セルロース、高粘性のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び高粘性ポリ(エチレンオキシド)のような高分子量のヒドロゲル、及び水浸透性のメタクリル酸アンモニウム共重合体を用い、その活性物の合計の放出を高めてもよい。この最後の点では、水浸透性を調節するために薬剤(d)として採用するメタクリル酸アンモニウム共重合体は、原料(b)として用いる水不溶性のメタクリル酸アンモニウム共重合体と同じ共重合体ではなく、四級アンモニウム基による置換の異なる程度のせいでより一層水浸透性のものである。
【００４３】
微結晶性セルロースは水の拡散及び交換を改善し、及びこのようにして薬剤放出を高める。微結晶性セルロースは、不溶性であるが親水性のウィッキング剤として作用する。微結晶性セルロースの代替物はクロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)又はでんぷんグリコール酸ナトリウム(sodium starch glycollate, sodium starch glycolate)である。
【００４４】
高分子量の等級(高粘性)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は、初期に水和し、水の動きを制御するために厚いゲルを形成する。水和したゲルは次いで徐々に多孔性及び高度に浸透性の構造を残して時間を経て溶解及び/又は腐食する。この仮説に従って、高い粘性のHPMCがより一層早い時間で薬物放出を有意に増加させないが、より一層遅い時間点の放出を高めると信じられる。他のゲル化剤は、ポリエチレンオキシド、ペクチン、イナゴマメガム又はキサンタンガムを含む候補である。
【００４５】
Eudragit RL POは、高度に水浸透性の類似体であり、及び放出速度及び合計薬物放出を有意に高めることができる。
【００４６】
原料(a)から(d)までについての適した比率の量を次の表に与えるが、4種の原料の合計重量に基づく:
【００４７】
【表１】
2008511604.tif 000002
【００４８】
また、他の添加剤を採用して、一組の予め定める仕様内のマルチ粒子を生産してもよい。増量剤、例えば、乳糖及びリン酸カルシウムは、広く用いられる薬学的賦形剤であり、及び本発明において用いて、放出速度及び/又は合計の放出を調節することができる。また、他の放出調節剤が、放出速度を調節するか、及び/又は合計の放出を高めると考えられる。ブチルヒドロキシトルエン(butylated hydroxytoluene)のような、抗酸化剤をまた用いてもよく、感熱性又は熱不安定性の活性原料又は賦形剤のより一層高い製造温度での化学的劣化を防ぐか、又は減少させることによって、本発明の調剤物を安定化させる。
【００４９】
本発明のマルチ粒子は、処理中の潤滑の有意な又は有用な量を提供するのに十分な、支配的又は非-支配的な潤滑剤の量を含まない。典型的な支配的及び非-支配的な潤滑剤は、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク又は二酸化シリコーン(溶融シリカ、溶融石英)のような、固体である。
【００５０】
特に好適な調剤物は7.5から9までの%w/w、好ましくは約8.3%w/wの、塩酸オキシコドン; 55から70までの%w/w、好ましくは約61.7%w/wの、Eudragit RS PO; 10から20までの%w/w、好ましくは約15%w/wの、Eugragit RL PO; 及び10から20までの%w/w、好ましくは約15%w/wの、ステアリルアルコールを備える。
【００５１】
さらに、サイズ1のカプセルを用いる40mg及び80mgの強さにおける一日に二回のカプセルを提供するための要件は、薬物負荷の更なる再-評価に導かれ、及びこの関係で、本発明者等は原料(a)から(d)までについての次の表に与える次の適した比率の量を識別するが、それらは4種の原料の合計重量に基づく:
【００５２】
【表２】
2008511604.tif 000003
【００５３】
好適な調剤物、例として、8.3%w/wの塩酸オキシコドンを含むもので、本発明に従うものは、貯蔵するとき3月までの間、25℃/60%の相対湿度、“RH”で、又は30℃/65%RHで、本明細書に開示する方法に従って試験して、溶解性における変化を、示さないか又は無視できる変化しか示さない。40℃/75%RHで試験するとき、溶解における僅かな変化、例として、3から5までの%だけの減少を伴うものが1月の貯蔵の後で観察されたが、それは、継続的貯蔵の際に更に変化しなかった。
【００５４】
本発明の処理において、原料をブレンド(配合)し、及び押出す。そのような手法の細部はWO9614058で与えられ、それを本明細書に特定の参考として十分に組込む。
【００５５】
本発明について、本発明者等は、二軸スクリュ押出機を採用するのを好み、それは同時-回転(co-rotating)又は逆-転(counter-rotating)スクリュを持つことができる。本質的には、粉体としての配合物は、通常、比較的低温、例えば10-20℃で、供給装置(フィーダ)によってバレルの最初の区域(セグメント)中に供給され、高温バレルへの一定の粉体流が確かにされる。フィーダは押出機に配合物の均一な流れを提供する。一貫性が好ましく、それは、不規則な及び変動的な供給速度が密度及び空隙率のような、物理的特性の変動を伴うマルチ粒子を生産することがあるからである。
【００５６】
好適な押出機は、配合物を運び、配合し、圧縮し、加熱し及び柔らかくする課題のために、二軸スクリュ、好ましくは逆-転スクリュを有して設計される。配合物の成分及び押出条件の選定に従って、配合物が融解並びに軟化するかもしれない。これらのスクリュは、この押出処理の有意な部分を実行し、様々なスクリュ要素及び混練機(ニーダ)要素から選ばれる、異なったより一層小さな要素で造られる。混合及び混練の時間は、スクリュ要素及び多分ニーダ要素の種類、長さ及び配置の変化によって有意に変えることができる。短い滞留時間及び中等度から低度までのせん断力は、感熱性薬物を用いても安全な処理及び安定な生成物に貢献する。入手可能な押出機には、Leistritz(レイストリッツ)、Brabender(ブラベンダ)、Randcastle(ランドキャッスル)、及びKurimoto Co. Ltd.(くりもと社)によって製造されるもの、例えば、Leistritzマイクロ18マシンが包含される。
【００５７】
スクリュ回転速度は、生産されるマルチ粒子の質の一部を担うかもしれない。配合物供給速度の適切な補償を伴わない高い回転速度は、変動性の薬物放出速度を有する高い空隙率のマルチ粒子を生産するかもしれない。他方で、遅いスクリュ回転は不必要な長い滞留時間を誘発する。押出機のバレルに接続される真空は、軟化した配合物内の捕捉された空気を除去し、従って密で低い空隙率のマルチ粒子を生産するのに望ましい。
【００５８】
押出ヘッドは典型的に、固定直径の多数の糸を生産するように設計される。予め定めた仕様に適合するように、オリフィスの数、形状及び直径を変化させることができる。
【００５９】
スクリュ速度に加え、他の主要な影響を及ぼすパラメータ(変動要素)は、スクリュのトルク、個々のバレルの温度、及び押出ヘッドの圧力及び温度である。
【００６０】
本発明にかかる1種の切断手法に従って、押出した糸をコンベヤ上のダイ-ヘッドから運び去る。糸の直径は、配合物供給速度、スクリュ速度、バレル温度、ダイ-ヘッドの設計及びオリフィス直径、運搬速度及びニップロール速度によって影響される。押出した糸をレーザゲージ又は他の測定装置にまで運び、1.0mmのような望ましい直径を監視するのには、運搬が適切である。この運搬処理中に、糸は徐々に冷めるが、本質的に可とう性のままである。可とう性の糸は、レーザ測定装置上で、ペレタイザ供給ニップロールの間及びペレタイザへの侵入中に、完全性を保持する。急速に冷却した糸は、調剤物によっては、それらの完全性を失い、及びニップロール及びペレタイザの通過中に、平らでない-形状の及び不規則な-寸法のマルチ粒子に粉々になるかもしれない。
【００６１】
糸はニップロールによってペレタイザに供給される。ペレタイザは、供給された糸を、例として、回転ナイフカッタを用い、予め-定めた長さ、例えば、1.0mmにまで切断する。糸の供給速度及びペレタイザのカッタ速度はマルチ粒子の長さを定める。
【００６２】
全体的に、粉体フィーダ、押出機、コンベヤ、レーザゲージ及びペレタイザの間の協調(co-ordination)/相互作用は、最終的なマルチ粒子生成物の量、質及び再現性に影響を与える重要な変動要素である。
【００６３】
この切断手法によって生産されたマルチ粒子は、押出した糸が、ダイ-ヘッドから運び去られ、典型的にシリンダ(筒状)の形態をとる。
【００６４】
別の好適な切断手法では、カッタは押出した混合物を、それが圧力下に現れ、及びダイプレート(取付板)のオリフィスからのまだ柔らいうちに切断する。カッタは、適切にはダイ-ヘッドの表面上を掃きオリフィスを通る1種又はそれよりも多い種類のブレード(刃)を有する回転カッタ(ロータリカッタ)である。2種のまったく正反対の刃が好ましい。理想的には、押出オリフィスに対する内面及び外面の境界は、粘着しない(non-stick)物質、例としてポリテトラフルオロエチレン(PTFE) で被覆される。切断した押出物粒子が膨らみ及び冷却されると同時に、それらは円形にされた表面を形成する傾向がある。ダイ-ヘッドの押出圧力、押出速度、ダイ-ヘッド設計及びオリフィス直径及びオリフィスの数、及びカッタ刃の速度の適切な調整によって、得るべき、球状又は近い-球状のマルチ粒子を手配することが可能である。あるいはまた、この処理は、望むならば、ロッド(棒)を生産するのに操作することができる。1種の具体例では、空気の流れを、ダイ-ヘッドの表面で向け、空気は低下した温度であり、押出物を冷却し、及び固化を速め、それによって粘着性を減少させる。
【００６５】
この方法によって生産される球状のマルチ粒子は、多数の可能な利点を提示する:
より一層良好なバッチからバッチまでの再現性。
より一層容易な被覆及びより一層低い必要被覆重量。
より一層良好なカプセル充填及びより一層高い収量。
高められた貯蔵温度でのより一層の安定。
より一層のタンパレジスタント(tamper resistant、不正防止)。
減らされた下流での処理。
異なる長さのペレット(小球)及び静電気にまで粉々にされる糸のような、糸の運搬及びペレット化中に生じる若干の問題の減少又は除去。
【００６６】
マルチ粒子は単位用量にまで分けることができ、各個々の単位用量には、ほ乳類、好ましくはヒト患者に鎮痛を提供するのに十分なオキシコドンの用量が包含される。オキシコドンの適した用量は5から400までのmg、特に5mg、10mg、20mg、40mg、80mg、120mg又は160mgの単位用量である。この局面において、単位用量は、有効量の治療上活性な薬剤を含み、患者に疼痛緩和及び/又は鎮痛を生成する。患者に投与されるオキシコドンの用量は、非常に多くの因子、患者の重量、痛みの重症度、代謝状態及び耐性、投与される任意の他の治療上の薬剤の性質と並んで、それらを含むものによって変動する。
【００６７】
1種の好適例では、マルチ粒子は硬質ゼラチンカプセル中に各々単位用量を含んで充填される。充填重量は、カプセルにおいて、好ましくは80から500までのmgの範囲、より一層好ましくは120から500までのmgである。この発明の変形においては、マルチ粒子の単位用量は、他の固形の薬学的な剤形中に、例えば、錠剤中への圧縮又は成形を用い、小袋(sachets)への充填によってか、又は押出した生成物の座剤の形態にまでの形成によって、組込んでもよい。
【００６８】
本発明に従う原料の選定を用い、本発明の好ましい局面において、及び以降の具体例において記載するように、マルチ粒子及び従って塩酸オキシコドンを含有するカプセルが調製されることを可能にし、及びインビトロ及び好ましくはOxyContin(R)(オキシコンティン)タブレットのインビボ(生体内)での放出の特長を模倣する。特に、組合せは、オキシコドンの適当な初期の放出(早い時間)を可能にする一方、溶解のより一層遅い時間での活性原料の高い合計放出を維持する。好ましい形態でのそのような調剤物は、良好な熱化学的安定性及び熱物理学的な/溶解速度の安定性を、加速された条件下での貯蔵の後に試験するインビトロにおいて実証する。
【００６９】
塩酸オキシコドンは好ましいオキシコドンの形態であるが、他の薬学上許容可能な塩を用いることができる。
【００７０】
オキシコドンは中等度から重症までの痛みの処置のために指示される。制御した放出のオキシコドン生産物は、鎮痛剤の継続的な及び持続的な(around-the-clock)供給が延長した期間の時間の間に必要なとき、痛みの管理を可能にする。
【００７１】
オキシコドンの制御した放出を提供するオキシコドンの調剤物は、例として、WO9310765に記述される。顆粒化の手法が典型的に採用される。例3では、10mgの塩酸オキシコドンを含有する錠剤は、塩酸オキシコドン、乳糖、ポビドン、Eudragit RS 30 D、トリアセチン、ステアリルアルコール、タルク及びステアリン酸マグネシウムの混合物から調製される。同じ原料で調整した量を、例4において採用し、20mgの塩酸オキシコドンを含有する錠剤を調製する。得られる生成物は、異なっている薬物動態学的及び薬力学的な特性を見せる。
【００７２】
実例上、10mg及び20mgのオキシコドン錠剤のインビトロ放出速度を次のようにWO9310765において与える:
【００７３】
【表３】
2008511604.tif 000004
【００７４】
この種の及びそのような放出速度を有する錠剤は商品のための基礎を形成する。制御した放出のオキシコドンの錠剤は、OxyContin(登録商標)Tablets(タブレット)として入手でき、それは12時間にわたりオキシコドンの制御した送達を提供するように設計される。
【００７５】
オキシコドンは、60%から87%までの経口生物学的利用能を有するOxyContin(R)タブレットから十分に吸収される。OxyContin(R)タブレットの即時-放出の経口剤形に対しての相対的な経口生物学的利用能は100%である。薬物動態学的調査における正常なボランティアでの繰返した投薬に際し、定常状態レベルが24-36時間内に達成された。
【００７６】
用量の比例性は、10mg、20mg、40mg、80mg、及び160mgの錠剤強度(tablet strength)について、双方のピーク血しょうレベル(Cmax)及び吸収の範囲(生物学的利用能)、AUCに関して、次のデータによって示されるように確立された:
【００７７】
【表４】
2008511604.tif 000005
【００７８】
オキシコドンは、抱合型(conjugated)及び非抱合型(unconjugated)の双方の代謝物質として大規模に代謝され、及び主に尿中に排出される。オキシコドンの見かけ上の排出(apparent elimination)の半減期とそれに次ぐOxyContin(R)タブレットの投与は、即時-放出オキシコドンについての3.2時間に比べて4.5時間であった。
【００７９】
オキシコドンの経口用量の約60%から87%までは、非経口的な用量との比較において中心コンパートメント(central compartment)に達する。この高い経口生物学的利用能は、低いプレ-全身系(pre-systemic)及び/又は初回-通過(first-pass)の代謝によるものである。正常なボランティアにおいて、吸収のt1/2は、即時-放出の経口オキシコドンについて0.4時間である。対照的に、OxyContin(R)タブレットは、0.6及び6.9時間の2種の見かけ上の吸収の半減期を有する二相性の吸収パターンを見せ、それは、錠剤からのオキシコドンの初期の放出、それに次ぐ延長した放出を説明する。
【００８０】
本発明の好適な局面に従って、本発明者等はオキシコドンの複数の粒子、オキシコドンのマルチ粒子と称するものを提供する。
【００８１】
1種の局面では、本発明者等はオキシコドンの高い初期放出を有するオキシコドンマルチ粒子、及びオキシコドンの高い合計放出を提供する。放出の特性は、例えば、ヒトの胃液又はヒトの腸環境を擬態(シミュレート)する制御したインビトロ条件下でのオキシコドンの放出に関して現わすことができる。生理学的なpH、例えば、約1.2又は約6.8のpHでの放出を試験することができる。試験手法はまた、胃から腸までのスイッチが身体を通じての通過中に反映されるように設計することができる。
【００８２】
とりわけ、本発明者等は、水浸透性調節剤の包含が、OxyContin(R)タブレットに対する若干の生物学的同等性を示すオキシコドンのマルチ粒子の押出を認め得ることを見出した。マルチ粒子は、薬物動態学的及び/又は薬力学的な特性で、OxyContin(R)タブレットのそれらに近づくものを持つことができる。とりわけ、マルチ粒子は、インビトロの放出速度で、OxyContin(R)タブレットのそれらに近いものを持つことができる。
【００８３】
関連する局面では、本発明者等は、オキシコドン、通常は、薬学上許容可能な塩の形態のもの、メタクリル酸アンモニウム共重合体、可塑剤で、また潤滑剤としても作用するもの、及び水浸透性調節剤を備えるオキシコドンマルチ粒子を提供する。
【００８４】
オキシコドンマルチ粒子を用いる剤形は、好ましくは、単位剤形であり、及び好ましくは、OxyContin(R)タブレットに対して若干の生物学的同等性を示す。剤形は、薬物動態学的及び/又は薬力学的な特性で、OxyContin(R)タブレットのそれらに近づくものを持つことができる。とりわけ、剤形は、インビトロの放出速度で、OxyContin(R)タブレットのそれらに近いものを持つことができる。
【００８５】
この発明にかかるオキシコドンマルチ粒子は、好ましくは、インビトロ放出速度でOxyContin(R)タブレットのそれらに近いものを与える。OxyContin(R)タブレットの放出速度は、高い初期放出、及び高い合計放出について顕著である。好ましくは、オキシコドンの放出は、およそ1からおよそ7までのpH範囲において実質上pHに非依存性である。この目的のため、実質的にpH-非依存性の放出は、所定の調剤物について、擬態されたpH6.8での腸液で試験するとき、任意の所定の時間点で、放出されたオキシコドンの量が、調剤物中でのオキシコドンの元の量の比率として、擬態されたpH1.2での胃液において試験するときに、調剤物でのオキシコドンの元の量に基づいて放出されたオキシコドンの比率の量にほぼ等しいことを意味する。放出は、それぞれ量が、±30%、より一層好ましくは±20%及び最も好ましくは±15%だけ異なるときに、ほぼ等しい。
【００８６】
特に示さない限り、本発明者等は、37℃、100rpm、900mLのUSP(米国薬局方)擬態のpH1.2での酵素を伴わない胃液において、Ph. Eur.のバスケット溶解器機(basket dissolution apparatus)を用いることを含む特定の方法によって放出速度を測定する。1種の変形において、溶解媒質(medium)は擬態したpH6.8での酵素を伴わない腸液である。
【００８７】
pH1.2での擬態した胃液について、この発明のオキシコドンマルチ粒子は、典型的に、高い初期放出を反映して、1時間後に少なくとも15%のオキシコドンを放出する。好ましくは、それらは少なくとも20%、より一層好ましくは少なくとも25%及び最も好ましくは少なくとも35%のオキシコドンを、1時間後に放出する。
【００８８】
この発明のオキシコドンマルチ粒子は、典型的に、高い初期放出を反映して、2時間後に、少なくとも30%のオキシコドンを放出する。好ましくは、それらは、少なくとも40%、より一層好ましくは少なくとも50%及び最も好ましくは少なくとも55%のオキシコドンを、2時間後に放出する。
【００８９】
この発明のオキシコドンマルチ粒子は、典型的に、高い初期放出を反映して、4時間後に、少なくとも60%のオキシコドンを放出する。好ましくは、それらは、少なくとも70%、より一層好ましくは少なくとも75%及び最も好ましくは少なくとも80%のオキシコドンを、4時間後に放出する。
【００９０】
この発明のオキシコドンマルチ粒子は、典型的に、高い合計放出を反映して、10時間後に、少なくとも75%のオキシコドンを放出する。好ましくは、それらは、少なくとも80%、より一層好ましくは少なくとも90%及び最も好ましくは少なくとも95%のオキシコドンを、10時間後に放出する。
【００９１】
さらに、8時間後のオキシコドンの少なくとも85%の放出が好ましい。この発明のオキシコドンマルチ粒子は、高い合計放出を反映して、12時間後に100%のオキシコドンを放出することができる。
【００９２】
この発明の好適なマルチ粒子は、(a)オキシコドン、(b)水-不溶性のメタクリル酸アンモニウム共重合体、(c)可塑剤及び(d)水浸透性調節剤を含む。原料のこの選定を用いて、マルチ粒子及び従ってオキシコドンを含有するカプセルを調製することが可能になり、及びそれらは、OxyContin(R)タブレットのインビトロでの、及び好ましくはインビボでの放出特長を模倣する。とりわけ、水浸透性調節剤を含む組合せは、オキシコドンの適当な初期放出(早い時間)を可能にしつつ、溶解のより一層後の時間での活性な原料の高い合計放出を維持する。
【００９３】
この発明にかかるカプセル又は他の単位用量の形態は、好ましくは、約12時間の間隔での投与について設計される。この目的のために、単位用量の形態は、適切には、USPのPaddle Method(パドル方法)(U.S. Pharmacopoeia XXII 1990(米国薬局方XXII 1990)参照)によって、100rpmで、37℃の900mLの水性緩衝剤(1.6及び7.2の間のpH)において測定したときに、インビトロでのオキシコドン溶解速度で、1時間後の12.5及び42.5%(重量によって)の間の放出されたオキシコドン、2時間後の25及び56% (重量によって)の間の放出されたオキシコドン、4時間後の45及び75%(重量によって)の間の放出されたオキシコドン及び6時間後の55及び85%(重量によって)の間の放出されたオキシコドンを持つ。さらに、本発明者等は、インビボで得られるオキシコドンのピーク血しょうレベルが剤形の投与後2及び4.5の間の時間に生じることを好む。
【００９４】
そのようなオキシコドン調剤物についての望ましい特長のより一層多くの情報は、WO9310765に与え、それを、本明細書に特定の参考として十分に組込む。
【００９５】
本発明者等のpH1.2での特定の方法を用い、擬態した胃液では、放出速度は適切には次のようである:
【００９６】
【表５】
2008511604.tif 000006
【００９７】
【表６】
2008511604.tif 000007
【００９８】
【表７】
2008511604.tif 000008
【００９９】
本発明者等のpH6.8での特定の方法を用い、擬態した腸液では、放出速度は適切には次のようである:
【０１００】
【表８】
2008511604.tif 000009
【０１０１】
【表９】
2008511604.tif 000010
【０１０２】
【表１０】
2008511604.tif 000011
【０１０３】
約12時間の間隔での投与の代わりとして、この発明にかかるカプセル又は他の単位用量の形態を、約24時間の間隔での投与のために設計する。この目的のために、適切には、USPのBasket Method(バスケット方法)によって、100rpmで、37℃での1.6及び7.2の間のpHの900mLの水性緩衝剤において測定して、インビトロでのオキシコドン溶解速度で、1時間で0%から約40%まで、4時間で約8%から約70%まで、8時間で約20%から約80%まで、12時間で約30%から約95%まで、18時間で約35%から約95%まで、及び24時間で約50%よりも多くのものを持つ。さらに、本発明者等は、インビボで得られるオキシコドンのピーク血しょうレベルが剤形の定常状態での投与後約2時間から約17時間までで達成されることを好む。
【０１０４】
このようなオキシコドン調剤物についての望ましい特長についてのより一層多くの情報を、WO02087512に与え、それを本明細書に特定の参考として十分に組込む。
【０１０５】
変形において、本発明は、オキシコドン及び干渉(tampering)の防止に有効なオキシコドンのアンタゴニスト(拮抗物質)を含有する単位用量を提供する。この点で、WO0313433への参照を行うが、それを本明細書に特定の参考として十分に組込む。とりわけ、単位用量はオキシコドン及びナルトレキソンを含有することができる。この技術で既知の他のオピオイドアンタゴニスト類、例えば、ナロキソンを用いることができる。
【０１０６】
この目的のため、本発明の別の局面は、オキシコドンの押出マルチ粒子、及びナルトレキソン又はナロキソンのようなオキシコドンアンタゴニストの押出マルチ粒子を提供する。ナルトレキソンマルチ粒子は、慣習上の投与の際、ナルトレキソンを放出しないで、及び例えば、非-放出被膜を持つ。双方の集団は、好ましくは視覚的に及び物理的に同一である。
【０１０７】
この発明の重要な局面は、500mg未満の単位用量の充填を有し、約350mgまでのオキシコドンマルチ粒子、及び約200mgまでのタンパ-プルーフ(tamper-proof、不正でない証明)のオコシコドンアンタゴニストを備えるカプセルである。例えば、それには、120から300までのmgのオキシコドンマルチ粒子、及び125から175までのmgのタンパ-プルーフのオコシコドンアンタゴニストマルチ粒子であってよい。
【０１０８】
(図面)
添付図面を参照する、これらでは:
図1は例において用いるLeistritz Micro 18二軸スクリュ押出機のスクリュトレイン(screw train)の一種の略図である。
図2から5までは示された生成物についてのインビトロ放出速度を提供する。
【実施例】
【０１０９】
(本発明の例)
(標準化条件)
次の実験作業のために、標準化された条件を、塩酸オキシコドン配合物の押出について確立した。特に他に規定しない限り、押出機はLeistritz Micro 18であり、140rpmのスクリュ速度で駆動し、2.6kg/hの供給速度を有し、1mm直径及び1mm長さの小球を生産する。
【０１１０】
スクリュの設計を、図1において、配布者のLeistritz USA(米国)の製造コードによって示される部品を用いて示す。目標は、混合物を、追加の混合要素‘GGC2’又は‘ZS’を添加することによって至適化し、混合の問題を避け、及び滞留時間を‘FD’要素を含ませることによって増加させ、湿潤の問題を避けることである。
【０１１１】
押出機は10種のゾーン(帯域)を備え、ゾーン1は図1上で0から5Dまで伸びて; ゾーン2は図1上で5Dから10Dにまで伸び、及び35Dから40Dまで伸びるゾーン8までなど、及び次いでゾーン9及び10は押出機のヘッドにある。
典型的なバッチゾーン温度を後に与える。
【０１１２】
(放出速度調査)
オキシコドン押出マルチ粒子の例1から7までのものを、Ph. Eur. のバスケット溶解器機を、37℃、100rpm、900mLのUSP擬態の胃液、SGFでの、pH1.2で酵素を伴わないものにおいて用いて、溶解について試験した。標準的なHPLC手法をアッセイのために用いた。
【０１１３】
加えて、オキシコドン押出マルチ粒子の例2のものを、Ph. Eur. のバスケット溶解器機を、37℃、100rpm、900mLの擬態の腸液、SIFでの、pH6.8で酵素を伴わないものにおいて用いて、溶解について試験した。再び、標準的なHPLC手法をアッセイのために用いた。
インビトロでの放出速度を測定し、及び添付する図2から5までにプロットした結果を与えた。
【０１１４】
(例1から3まで)
次の試行バッチで、8.3%w/wの薬物負荷を用いたものを調製したが、そこでは重量は単位用量当りのmgである。
【０１１５】
【表１１】
2008511604.tif 000012
【０１１６】
例1から3までの調剤物の処理において用いた、典型的なバッチゾーン温度(℃)、融解圧力及びトルクは次のようであった:
【０１１７】
【表１２】
2008511604.tif 000013
【０１１８】
(例4及び5)
Q12Hrの調剤物を、30.3%w/wの薬物負荷を用いて調製し、サイズ1のカプセルへの充填を可能にした: 132mgの用量重量における40mg及び264mgの用量重量における80mg。成分レベルは比較的低い処理温度で達成されることを可能にした。コンベヤ及びペレタイザの速度は処理中至適化した。例4及び5についての処理条件を示す。
例4は好適な30.3%w/wの薬物負荷の生成物である。
【０１１９】
【表１３】
2008511604.tif 000014
【０１２０】
(例4: 押出機処理条件:)
押出機: Leistritz Micro18
スクリュ配置: 図1の図表参照
供給速度(kg/時間): 2.0
スクリュ速度(rpm): 120
ダイプレートオリフィス直径(mm): 1.0(8オリフィスプレート)
小球寸法: 1.0mm×1.0mm(範囲0.8-1.2mm)
(例4:)
【０１２１】
【表１４】
2008511604.tif 000015
【０１２２】
トルク(%): 94-97
融解圧力(バール): 94-101
ダイプレートオリフィス深さ(mm): 3.7
【０１２３】
(例5: 押出機処理条件:)
押出機: Leistritz Micro 18
スクリュ配置: 図1の図表参照
供給速度(kg/時間): 2.6
スクリュ速度(rpm): 140
ダイプレートオリフィス直径(mm): 1.0(8オリフィスプレート)
小球寸法: 1.0mm×1.0mm(範囲0.8-1.2mm)
(例5:)
【０１２４】
【表１５】
2008511604.tif 000016
【０１２５】
トルク(%): 81-84
融解圧力(バール): 79-83
ダイプレートオリフィス深さ(mm): 3.7
【０１２６】
(例6)
調剤物を、例5のバッチに基づいて、可塑剤の調整したレベルを用いて調製した。このバッチの処理を、2.4mmのオリフィス深さを有する押出ダイプレートを用いて遂行した。処理条件、即ち融解圧力及びスクリュトルクにおける更なる改善を、3.7mmから2.4mmまでの押出ダイプレート深さの調整後に得た。用いる温度及びダイプレートの条件を以降に示す。
【０１２７】
【表１６】
2008511604.tif 000017
【０１２８】
(例6:)
【０１２９】
【表１７】
2008511604.tif 000018
【０１３０】
トルク(%): 74-76
融解圧力(バール): 70-73
ダイプレートオリフィス深さ(mm): 2.4
【０１３１】
溶解試験を、例6のカプセル、またF764/97とも称するものについて遂行した。図5に示すように、この調剤物からのオキシコドン溶解プロファイルをPN2797で指定される標的のプロファイル(カプセル化(被包)生産物)と十分に比較した。OxyContin(R)の40mgの錠剤の商業上バッチについてのプロファイルを、また図5に与える。
【０１３２】
(例7)
更なる調剤物で、減少した含量のステアリルアルコールを有するものを設計して、改善された安定性が、貯蔵され及び貯蔵中の溶解プロファイルにおける変化を最小にするのを確実にした。この手法は、10/20mgの用量生成物の調剤物、例として、120mgのカプセル充填重量における10mgの塩酸オキシコドン及び240mgのカプセル充填重量における20mgの塩酸オキシコドンについて、加速された貯蔵条件下での溶解速度の安定性を改良するために、前もって示した。
【０１３３】
例7は好適な30.3%w/wの薬物負荷の生成物である。許容可能な押出処理条件は、この調剤物を用いて達せられる最大トルク制限のためにLeistritz Micro 18押出機上で確立できなかった。しかし、この調剤物は、Leistritz Micro 27押出機上での処理として推奨され、それは、より一層高いトルクレベルを扱え、改良された貯蔵安定性を有する生成物を発生させことができる。
【０１３４】
【表１８】
2008511604.tif 000019
【０１３５】
(例8)
押出オキシコドンマルチ粒子及び押出ナルトレキソンマルチ粒子の同時-被包化(Co-encapsulation)は、タンパレジスタントの組合せ生成物のために用いることができる。
【０１３６】
WO03013433に記述されるような、オキシコドンマルチ粒子及びナルトレキソンマルチ粒子は、単一又は二重の段階の充填処理を用いてカプセル中に充填してよい。充填し得るナルトレキソンマルチ粒子の量は、150mgであり、8mgのナルトレキソンを含む。10mgから40mgまでに及ぶオキシコドンの用量を達成するオキシコドンマルチ粒子の推奨される充填重量は、次のようである(また次の表を参照):
1. 10mg及び20mgのオキシコドン用量のそれぞれのための8.3%(w/w)の薬物負荷マルチ粒子の120mg及び240mg
2. 40mgのオキシコドン用量のための25%(w/w)の薬物負荷マルチ粒子の160mg
3. 40mgのオキシコドン用量のための30.3%(w/w)の薬物負荷マルチ粒子の132mg。
【０１３７】
加えて、5mg及び80mgのオキシコドン用量がまた、次のようにそれぞれのカプセル充填重量を用いて考慮されてよい:
1. 5mgのオキシコドン用量のための8.3%(w/w)の薬物負荷マルチ粒子の60mg
2. 80mgのオキシコドン用量のための25%(w/w)の薬物負荷マルチ粒子の320mg
3. 80mgのオキシコドン用量のための30.3%(w/w)の薬物負荷マルチ粒子の264mg。
【０１３８】
必要な割合のオキシコドン及びナルトレキソンマルチ粒子のカプセル充填は、単一の段階の処理又は好ましくは二重の段階の充填処理のいずれかを用いて達成し得る。単一段階充填処理では、マルチ粒子のそれぞれの割合は、マニュアル又は好ましくは自動化した処理のいずれかによって、カプセル中に予備-配合(pre-blended)し及び充填し得る。好適な二重段階充填処理によれば、マルチ粒子の1つの種類を第1段階において、マニュアル又は好ましくは自動化した処理のいずれかによって充填することができる。次いで第2の種類のマルチ粒子を、第2の充填段階において、再び、マニュアル又は好ましくは自動化した処理のいずれかによって充填することができる。
【０１３９】
薬物の負荷(ローディング)に基づくカプセルの強さの範囲についての理論的な充填重量を、次の表に与える。
【０１４０】
【表１９】
2008511604.tif 000020
【０１４１】
【表２０】
2008511604.tif 000021
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】例において用いる押出機のスクリュトレインの略図である。
【図２】示された生成物についてのインビトロ放出速度を示すグラフである。
【図３】示された生成物についてのインビトロ放出速度を示すグラフである。
【図４】示された生成物についてのインビトロ放出速度を示すグラフである。
【図５】示された生成物についてのインビトロ放出速度を示すグラフである。
【図１】
2008511604.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2008511604.tif 000029
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