(57)【要約】
2008545794.tif 000013  式Ｉ（Ｉ）、〔式中、ＥがＮＲ1、Ｓ又はＣＨ2であり；ＢがＮＲ4、O又はＣＨ2であり；ｍ＝1乃至5であり；n＝1乃至3であり；Ａｒが、C5-C20単環式アリール基又はC10-C20二環式アリール基、又は2乃至6つの炭素原子及びN、O、S、及びその任意の組み合わせからなる群から選択される1若しくはそれ以上のヘテロ原子を有する、ヘテロアリール基であり；そして、結合“a” は、α, β, 又は α/β 配置となり得る（ここでＲ１乃至Ｒ5は明細書に記載されている様である）〕；を有する、ベンズトロピナミン類似体、又はその製薬上、許容され得る塩、若しくは溶媒和物；医薬組成物及びその用途、例えば、精神疾患の治療における用途。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物が式Ｉ：
【化１】
2008545794.tif 000009
〔式中、EがNR1、S、又はCH2であり；
BがNR4、O、又はCH2であり；
R1 が、水素、C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミドC1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミドC5-C20アリール、C2-C12アルキルカルボニルオキシ、C2-C12アルコキシアルキル、C1-C12ヒドロキシアルキル、C3-C12アルキルカルボニルオキシアルキル、C5-C20アリールC1-C12アルキル、C5-C20アリールオキシC1-C12アルキル、シンナミル、及びC2-C12アルキルカルボニルから成る群から選択され；
m = 1乃至5であり；n = 1乃至3であり；
R2 及びR3 が、各々独立して水素、ハロ、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、ニトロ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、アミノ、ハロC1-C12アルキル、ヒドロキシル、トリハロC1-C12アルキル、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され；
R4 が、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C5-C20アリールC1-C12アルキル、C5-C20ヘテロアリールC1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリルC1-C12アルキル、C1-C12アルキルスルホニル、C2-C12アルキルカルボニル、(N(C5-C20アリール)アミド)C1-C12アルキル、(N(C1-C12-アルキル)アミド) C1-C12アルキル、(N(C5-C20アリール)アミド)C2-C12アルキルカルボニル、(N(C1-C12-アルキル)アミド) C2-C12アルキルカルボニル、C1-C12アルキルアミドC5-C20アリール、及びポリマーから成る群から選択され；
R5 が、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、C2-C12アルキルカルボニル、C2-C12カルボキシアルキル、C2-C12アルキルオキシカルボニル、C5-C20アリール、C5-C20アリールオキシカルボニル、C5-C20アリールC2-C12アルキルオキシカルボニル、C1-C12アルキルスルホニル、C1-C12ヒドロキシアルキル、ホルミル、C2-C12ホルミルアルキル、C2-C12アルケニル、及びC2-C12アルキニルから成る群から選択され；
Arは、C5-C20単環式アリール基又はC10-C20二環式アリール基又は2乃至6つの炭素原子及びN、O、S、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される一若しくはそれ以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール基であり；そして
結合 “a” は、α, β, 又は α/β 配置となり得；
ここで、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアナト、イソシアナト、及びチオシアナト以外の任意のR1、R2、R3、R4、及びR5は、ハロ、ヒドロキシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、アミノ、C1-C12アルキル、アミド、ニトロ、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択された、1又はそれ以上の置換基で更に置換されてもよい〕の化合物、又はその製薬上許容され得る塩、若しくは溶媒和物；
（但し、：
結合“a”がβ配置、Arがフェニル、R2 が水素、BがNCH3 又はNCH2CH3、EがNH、R5 が水素、及びn = 1の場合には、R3は水素又はp-クロロではなく；及び結合“a”がβ配置、Arがナフチル、R2が水素、BがNCH3、EがNH、R5が水素、及びn = 1の場合には、R3は水素ではない。）
【請求項２】
EがNR1である、請求項1の化合物。
【請求項３】
R1が水素又はC1-C12アルキルである、請求項2の化合物。
【請求項４】
R1がC1-C6アルキルである、請求項3の化合物。
【請求項５】
R1がC1-C3アルキルである、請求項4の化合物。
【請求項６】
R3がフルオロ又はクロロである、請求項1又は2の化合物。
【請求項７】
m = n = 1である、請求項1乃至6のいずれか一項の化合物。
【請求項８】
結合“a”がα配置である、請求項1乃至7のいずれか一項の化合物。
【請求項９】
Arが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジル、ビピリジル、ピリミジル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアゾロピリミジル、チアジアゾリル、ホスホール、ジアザホスホール、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、モルホリニル、ベンゾピラニル、オキソリル、チアゾリル、プリニル、イミダゾリル、インドリル、ホスホインドリル、ピラゾリル、及びイソインドリルから成る群から選択される、請求項1乃至8のいずれか一項の化合物。
【請求項１０】
Arがフェニルである、請求項9の化合物。
【請求項１１】
R5がH又はC2-C12 アルキルカルボニルオキシである、請求項1乃至10のいずれか一項の化合物。
【請求項１２】
R5がC2-C6アルキルカルボニルオキシである、請求項11の化合物。
【請求項１３】
R5がメチルカルボニルオキシである、請求項12の化合物。
【請求項１４】
BがNR4である、請求項1乃至13のいずれか一項の化合物。
【請求項１５】
R4が水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド) C1-C12アルキルから成る群から選択される、請求項14の化合物。
【請求項１６】
R4が水素、C1-C6アルキル、C2-C6 アルケニル、C5-C10 アリール- C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C6アルキル、及び(N(C5-C10-アリール)アミド) C1-C6アルキルから成る群から選択される、請求項15の化合物。
【請求項１７】
R4がメチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、フェニルブチル、2-エチルアミノ、[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-、及び3-[(N-フェニル)プロピオンアミド]から成る群から選択される、請求項16の化合物。
【請求項１８】
R1が水素又はC1-C12アルキルであり；
m = n = 1であり；
R2及びR3がハロ又は水素であり；
BがNR4であり；
R4が、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12 アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド) C1-C12アルキルから成る群から選択され；
R5が水素であり；
Ar がフェニルであり；そして
結合 “a”が α配置である、請求項2の化合物。
【請求項１９】
R4が、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C5-C10 アリール- C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C6アルキル、及び(N(C5-C10-アリール)アミド) C1-C6アルキルから成る群から選択される、請求項18の化合物。
【請求項２０】
メチル、n-ブチル、アリル、フェニルブチル、2-エチルアミノ、[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-、及び3-[(N-フェニル)プロピオンアミド]から成る群から選択される、請求項19の化合物。
【請求項２１】
R1が水素である、請求項18の化合物。
【請求項２２】
R1がメチルである、請求項18の化合物。
【請求項２３】
R2及びR3がクロロである、請求項18の化合物。
【請求項２４】
R2及びR3がフルオロである、請求項18の化合物。
【請求項２５】
R1が水素又はC1-C12アルキルであり；
m = n = 2であり；
R2及びR3がハロ又は水素であり；
BがNR4であり；
R4が、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド) C1-C12アルキルから成る群から選択され；
R5が水素であり；
Arがフェニルであり；及び
結合“a”がα配置である、請求項2の化合物。
【請求項２６】
R2及びR3がクロロである、請求項25の化合物。
【請求項２７】
R1が水素である、請求項26の化合物。
【請求項２８】
R1がメチルである、請求項26の化合物。
【請求項２９】
R2及びR3がフルオロである、請求項25の化合物。
【請求項３０】
R1が水素である、請求項29の化合物。
【請求項３１】
R1がメチルである、請求項29の化合物。
【請求項３２】
R4が、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C5-C10アリール- C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C6アルキル、及び(N(C5-C10-アリール)アミド) C1-C6アルキルから成る群から選択される、請求項25の化合物。
【請求項３３】
R4が、メチル、n-ブチル、アリル、フェニルブチル、2-エチルアミノ、[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-、及び3-[(N-フェニル)プロピオンアミド]から成る群から選択される、請求項25の化合物。
【請求項３４】
R4が、メチル、n-ブチル、アリル、フェニルブチル、2-エチルアミノ、[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-、及び3-[(N-フェニル)プロピオンアミド]から成る群から選択される、請求項26の化合物。
【請求項３５】
R4が、メチル、n-ブチル、アリル、フェニルブチル、2-エチルアミノ、[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-、及び3-[(N-フェニル)プロピオンアミド]から成る群から選択される、請求項29の化合物。
【請求項３６】
化合物が式ＩＩ：
【化２】
2008545794.tif 000010
〔式中、R1が水素又はメチルであり；
m = 1又は2及びn = 1又は2であり；
R2及びR3が各々独立して、水素、フルオロ、及びクロロから選択され；及び
R4が、水素、メチル、n-ブチル、アリル、フェニルブチル、2-エチルアミノ、[2-(1H-インドール-3-イル)- エチル]-、及び3-[(N-フェニル)プロピオンアミド]から成る群から選択される〕の化合物、又はその製薬上許容され得る塩、若しくは溶媒和物である、請求項1の化合物。
【請求項３７】
化合物が、以下から成る群から選択される、請求項36の化合物。
【化３】
2008545794.tif 000011
【請求項３８】
請求項1乃至37のいずれか一項の化合物、及び製剤上許容され得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項３９】
請求項1乃至37のいずれか一項の化合物の有効量を患者に投与することを含む、精神疾患について患者を処置する方法。
【請求項４０】
精神疾患が、行為障害、アルコール中毒、タバコ中毒、ニコチン中毒、薬物中毒、睡眠障害、気道障害、パーキンソン病を含むパーキンソニズム、女性及び男性のオルガスム障害、女性及び男性の性的喚起障害、性的欲求低下障害、及び不安神経症、及び／又は抑うつ症からなる群から選択される、請求項39の方法。
【請求項４１】
精神疾患がコカイン乱用である、請求項40の方法。
【請求項４２】
精神疾患が発作性睡眠である、請求項40の方法。
【請求項４３】
精神疾患が注意欠陥多動性症候群(ADHD)である、請求項38の方法。
【請求項４４】
化合物が式Ｉ：
【化４】
2008545794.tif 000012
〔式中、Eが、NR1、S、又はCH2であり；
Bが、NR4、O、又はCH2であり；
R1が、水素、C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミドC1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミドC5-C20アリール、C2-C12アルキルカルボニルオキシ、C2-C12アルコキシアルキル、C1-C12ヒドロキシアルキル、C3-C12アルキルカルボニルオキシアルキル、C5-C20アリールC1-C12アルキル、C5-C20アリールオキシC1-C12アルキル、シンナミル、及びC2-C12アルキルカルボニルから成る群から選択され；
m = 1乃至5であり；n = 1乃至3であり；
R2及びR3が、各々独立して水素、ハロ、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、ニトロ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、アミノ、ハロC1-C12アルキル、ヒドロキシル、トリハロC1-C12アルキル、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択され；
R4が、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C5-C20アリールC1-C12アルキル、C5-C20ヘテロアリールC1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリルC1-C12アルキル、C1-C12アルキルスルホニル、C2-C12アルキルカルボニル、(N(C5-C20アリール)アミド) C1-C12アルキル、(N(C1-C12-アルキル)アミド) C1-C12アルキル、(N(C5-C20アリール)アミド) C2-C12アルキルカルボニル、(N(C1-C12-アルキル)アミド) C2-C12アルキルカルボニル、C1-C12アルキルアミドC5-C20アリール、及びポリマーから成る群から選択され；
R5が、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、C2-C12アルキルカルボニル、C2-C12カルボキシアルキル、C2-C12アルキルオキシカルボニル、C5-C20アリール、C5-C20アリールオキシカルボニル、C5-C20アリールC2-C12アルキルオキシカルボニル、C1-C12アルキルスルホニル、C1-C12ヒドロキシアルキル、ホルミル、C2-C12ホルミルアルキル、C2-C12アルケニル、及びC2-C12アルキニルから成る群から選択され；
Arが、C5-C20単環式アリール基、又はC10-C20二環式アリール基、又は2乃至6つの炭素原子及びN、O、S、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1若しくはそれ以上のヘテロ原子を有する、ヘテロアリール基であり；そして
結合“a”が、α、β、又はα/β配置となり得；
ここで、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアナト、イソシアナト、及びチオシアナト以外の任意のR1、R2、R3、R4、及びR5は、ハロ、ヒドロキシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、アミノ、C1-C12アルキル、アミド、ニトロ、及びそれら任意の組み合わせから成る群から選択される1又はそれ以上の置換基で更に置換されてもよい〕の化合物、又はその製薬上許容され得る塩、若しくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、精神疾患について患者を処置する方法。
【請求項４５】
患者の中枢神経系に請求項1乃至37の任意の化合物を投与すること、及び中枢神経系組織に対する化合物の結合を検知することを包含する、患者の中枢神経系におけるコカイン結合部位を選択的にイメージング方法。
【請求項４６】
請求項1乃至37の任意の検知可能に標識された化合物を患者に投与すること、及び中枢神経系組織への化合物の結合を検知することを包含する、患者のパーキンソニズムを検知又はモニタリングする方法。
【請求項４７】
医薬品における、請求項1乃至37の任意の化合物の使用。
【請求項４８】
精神疾患を処置するための薬剤製造における、請求項1乃至37の任意の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、概して、ベンズトロピナミン類似体ファミリー、それらを含有する医薬組成物、及び精神疾患を処置するためのそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
コカインの乱用からもたらされる重大な公衆衛生上の及び社会的な問題は、中枢機構（それによってコカインがその行動影響を発揮する）の解明へと向けられた研究努力を促している。これらの研究からのデータは、コカインの行動への影響の主な機構が、結果としてシナプス中のドパミン濃度の上昇をもたらす、ドパミンの取り込みの阻害に関連するらしいことを示唆している（参照  Ritz, M. C., et al., Science, 237, 1219-1223 (1987); and Kuhar et al., Trends Neurosci., 14, 299-301 (1991)）。結果として、コカイン乱用に対する処置における、研究及び可能性のある治療法の標的として、ドパミン輸送体がかなり注目されている。
【０００３】
神経興奮薬の乱用及び他の精神疾患に対する可能性のある医薬として、トロパン類似体の探知に関するいくつかの研究方法が存在している；例えば  Singh, S., Chem. Rev., 100, 925-1024 (2000); Newman A. H. and Kulkarni S. S., Med. Res. Rev., 22, 429-464 (2002); Newman, A. H., Med. Chem. Res., 8, 1-11 (1998); Carroll, F. I. J. Med. Chem., 46, 1775-1794 (2003), and U.S. Patent 5,792,775を参照。報告されている類似体のいくつかは、水系において溶解度に限界があったり又は悪かったり、あるいは安定性が悪いといった特徴を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それ故、溶解度及び／若しくは安定性を改良したトロパン又はベンズトロピナミン類似体が必要とされている。本発明は、このような類似体を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の簡潔な要約
本発明は、トロパン類似体ファミリーを提供するものである。更に詳しくは、本発明は、式Ｉ
【０００６】
【化１】
2008545794.tif 000002
【０００７】
［式中、Eは、NR1、S、又はCH2である；Bは、NR4、O、又はCH2である；R1は、水素、C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミドC1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミドC5-C20アリール、C2-C12アルキルカルボニルオキシ、C2-C12アルコキシアルキル、C1-C12ヒドロキシアルキル、C3-C12アルキルカルボニルオキシアルキル、C5-C20アリールC1-C12アルキル、C5-C20アリールオキシC1-C12アルキル、シンナミル、及びC2-C12アルキルカルボニルから成る群から選択される；m =1乃至5；n =1乃至3；R2及びR3は各々独立して、水素、ハロ、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、ニトロ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、アミノ、ハロC1-C12アルキル、ヒドロキシル、トリハロC1-C12アルキル、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される；R4は、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C5-C20アリールC1-C12アルキル、C5-C20ヘテロアリールC1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリルC1-C12アルキル、C1-C12アルキルスルホニル、C2-C12アルキルカルボニル、(N(C5-C20アリール)アミド) C1-C12アルキル、(N(C1-C12-アルキル)アミド) C1-C12アルキル、(N(C5-C20アリール)アミド) C2-C12アルキルカルボニル、(N(C1-C12-アルキル)アミド) C2-C12アルキルカルボニル、C1-C12アルキルアミドC5-C20アリール、及びポリマーから構成される群から選択される；R5は、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、C2-C12アルキルカルボニル、C2-C12カルボキシアルキル、C2-C12アルキルオキシカルボニル、C5-C20アリール、C5-C20アリールオキシカルボニル、C5-C20アリールC2-C12アルキルオキシカルボニル、C1-C12アルキルスルホニル、C1-C12ヒドロキシアルキル、ホルミル、C2-C12ホルミルアルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される；Arは、C5-C20単環式アリール基、又はC10-C20二環式アリール基、又は2乃至6つの炭素原子、及びN、O、S、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される一若しくはそれ以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール基である；そして結合“a”は、α、β、又はα／β配置となり得る；ここで、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアナト、イソシアナト、及びチオシアナト以外の任意のR1、R2、R3、R4、及びR5は、更に、ハロ、ヒドロキシル、シアナト、チオシアナト、イソシアナトアミノ、C1-C12アルキル、アミド、ニトロ、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される一又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい］；
を有するベンズトロピナミン類似体ファミリー、又はその製薬上許容され得る塩、若しくは溶媒和物を提供するものである。
【０００８】
本発明のベンズトロピナミン類似体は、ドパミン輸送体に対し高い親和性を有し、ドパミンの取り込みを阻害するが、それらは、自発運動の顕著な刺激、又は薬物弁別モデルにおけるコカイン様自覚効果をもたらさない。ベンズトロピナミン類似体は、一つの又はより多くの有利な性質を有する。例えば、改良された水溶解性、増加した安定性、及び／又は選択性である。
【０００９】
本発明のベンズトロピナミン類似体は、コカイン乱用の処置における治療法（例えばコカインアンタゴニスト又はコカイン代用薬）としての用途を見出している。本発明は、精神疾患の患者を処置する方法をも又、提供する。
【００１０】
本発明のベンズトロピナミン類似体は、ドパミン輸送体／コカイン結合部位に対するイメージングプローブとして、及び神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）に対するイメージングプローブとしての用途を見出している。本発明は、ヒト患者の中枢神経系におけるコカイン結合部位を選択的にイメージングする方法も又、提供するものであり、該方法は、患者の中枢神経系に上述の化合物を投与すること、及び中枢神経系組織に対する化合物の結合を検知することを包含する。
【００１１】
本発明は、患者のパーキンソニズムを検知又はモニタリングする方法も又、提供するものであり、該方法は、上述の検知可能に標識された化合物を患者に投与すること、及び中枢神経系組織への化合物の結合を検知することを包含する。
【００１２】
本発明及びその好ましい実施形態における他の特徴及び利点は、以下の詳細な記述から明らかとなるだろう。
発明の詳細な説明
【００１３】
一つの側面として、本発明は一般式Ｉ： 
【００１４】
【化２】
2008545794.tif 000003
【００１５】
を有する化合物又は、その製薬上、許容され得る塩、若しくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
式中、EはNR1、S、又はCH2である。好ましくは、Eは、NR1である。R1は、水素、C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミドC1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミドC5-C20アリール、C2-C12アルキルカルボニルオキシ、C2-C12アルコキシアルキル、C1-C12ヒドロキシアルキル、C3-C12アルキルカルボニルオキシアルキル、C5-C20アリールC1-C12アルキル、C5-C20アリールオキシC1-C12アルキル、シンナミル、及びC2-C12アルキルカルボニルから成る群から選択される。典型的には、R1は、水素又はC1-C12アルキルである。好ましくは、R1は、水素又はC1-C6アルキルである。更に好ましくは、R1は、水素又はC1-C3アルキル、そしてより更に好ましくは、R1は水素又はメチルである。
【００１７】
式Ｉ中のAr基は、C5-C20単環式アリール基、C10-C20二環式アリール基、又は2乃至10の炭素原子及びN、O、S及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される一若しくはそれ以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール基である。典型的にはArは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジル、ビピリジル、ピリミジル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアゾロピリミジル、チアジアゾリル、ホスホール、ジアザホスホール、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、モルホリニル、ベンゾピラニル、オキソリル、チアゾリル、プリニル、イミダゾリル、インドリル、ホスフィンドリル(C8H6P-)、ピラゾリル、及びイソインドリルから成る群から選択される。好ましくは、Arはフェニル又はナフチルである。更に好ましくは、Arはフェニルである。
【００１８】
R2及びR3は各々独立して、水素、ハロ、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、ニトロ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、アミノ、ハロC1-C12アルキル、ヒドロキシル、トリハロC1-C12アルキル、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。典型的には、R2及びR3は、水素、ハロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ニトロ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、アミノ、ハロC1-C6アルキル、ヒドロキシル、トリハロC1-C6アルキル、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。好ましくは、R2は、フルオロ、クロロ、若しくは水素、及び／又はR3は、フルオロ若しくはクロロである。より好ましくは、R2及びR3は、フルオロである。
【００１９】
式Ｉ中に存在するR2 (m)及びR3 (n)基の数は、各々、m =1乃至5、及びn = 1乃至3である。いくつかの実施形態において、フェニル及びAr環は各々、m = n = 1といったような、唯一の置換基を有し得る。他の実施形態において、Ar環（類）が、1乃至5の置換基(m=1乃至5)を有し得る一方でフェニル環は、一つ又は二つの置換基を有し得る(nは、1又は2)。R2及びR3は、任意の適当な位置を占有し得る。好ましくは、R2及びR3は、メチレン結合に対しオルトの位置を占有しない、例えて言えば、それらが、メタ及び／又はパラの位置を占有する。
【００２０】
Bは、NR4、O、又はCH2である。好ましくは、Bは、NR4である。R4は、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C5-C20アリールC1-C12アルキル、C5-C20ヘテロアリールC1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリルC1-C12アルキル、C1-C12アルキルスルホニル、C2-C12アルキルカルボニル、(N(C5-C20アリール)アミド) C1-C12アルキル、(N(C1-C12-アルキル)アミド) C1-C12アルキル、(N(C5-C20アリール)アミド) C2-C12アルキルカルボニル、(N(C1-C12-アルキル)アミド) C2-C12アルキルカルボニル、C1-C12アルキルアミドC5-C20アリール、及びポリマーから成る群から選択される。本ポリマーは、製薬上許容し得る任意のポリマーであり得る。好ましくは、本ポリマーは、親水性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリグルタミン酸塩類、ポリラクチド類などといったポリアルキレングリコール類、といった化合物の溶解度を減少させないものである。典型的には、R4は、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド) C1-C12アルキルから成る群から選択される。好ましくは、R4は、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C5-C10アリール- C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C6アルキル、及び(N(C5-C10-アリール)アミド) C1-C6アルキルから成る群から選択される。更に好ましくは、R4は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、フェニルブチル、2-エチルアミノ、[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-、及び3-[(N-フェニル)プロピオンアミド]から成る群から選択される。
【００２１】
R5は、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、C2-C12アルキルカルボニル、C2-C12カルボキシアルキル、C2-C12アルキルオキシカルボニル、C5-C20アリール、C5-C20アリールオキシカルボニル、C5-C20アリールC2-C12アルキルオキシカルボニル、C1-C12アルキルスルホニル、C1-C12ヒドロキシアルキル、ホルミル、C2-C12ホルミルアルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。典型的には、R5は、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルキルカルボニル、C2-C6カルボキシアルキル、C2-C6アルキルオキシカルボニル、C5-C10アリール、C5-C10アリールオキシカルボニル、C5-C10アリールC2-C6アルキルオキシカルボニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ヒドロキシアルキル、ホルミル、C2-C6ホルミルアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される。好ましくは、R5は、H又はC2-C12アルキルカルボニルオキシである。更に好ましくは、R5は、水素又はC2-C6アルキルカルボニルオキシ、例えば、メチルカルボニルオキシである。
【００２２】
式Ｉ中の結合“a”は、α、β、又はα/β配置となり得る。好ましくは、結合“a”は、α配置である。
【００２３】
水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアナト、イソシアナト、及びチオシアナト以外の任意の基、R1、R2、R3、R4、及びR5は、ハロ、ヒドロキシル、シアナト、チオシアナト、イソシアナト、アミノ、C1-C12アルキル、アミド、ニトロ、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択された1つ又はそれ以上の置換基で更に置換され得る。
【００２４】
「独立して選択された」という用語は、ここでは、二つのR基、即ちR2及びR3が同一で有り得るか又は異なり得る（例えばR2及びR3が共にメトキシとなり得る）、二つ又はそれ以上のR2基が同一で有り得るか又は異なり得る、あるいは二つ又はそれ以上のR3基が同一で有り得るか又は異なり得ることを示すのに用いられる。
【００２５】
「製薬上許容され得る塩」という語句は、常法の化学的手法により、塩基性又は酸性部分を含有している親化合物から合成された毒性の無い塩を含むことを意図している。一般的に、このような塩は、水中又は有機溶媒中、或いは二つの混合液中で（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルといったような非水性溶媒が好ましい）、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を化学量論的に適量な塩基又は酸と反応させることによって生成され得る。適した塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990, p. 1445、及びJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)中に見られる。
【００２６】
適した塩基には、アルカリ及びアルカリ土類金属塩基といったような無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等を含む。適した酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等といった無機酸、及びｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、脂肪酸、長鎖脂肪酸等といった有機酸を含む。このような製薬上許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、蟻酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、へプタン酸塩、プロピオール酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ベヘン酸塩、オレイン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、ケイ皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ブチン-1,4-ジカルボキシレート、ヘキシン-1,4-ジカルボキシレート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン-2-安息香酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ-クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、1-ナフタレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩等がある。好ましい製薬上許容され得る酸付加塩は、塩酸及び臭化水素酸等の無機酸とともに形成されるもの、及びマレイン酸、シュウ酸、及びメタンスルホン酸等の有機酸とともに形成されるものである。好ましい製薬上許容され得る塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、及びヘミ酒石酸塩である。特に好ましい製薬上許容され得る塩は、塩酸塩である。本発明の化合物は、遊離塩基若しくは酸の形態で、又は製薬上許容され得るその塩の形態で有用である。
【００２７】
塩全体が薬理学的に許容される限り、そして対イオンが望ましくない性質を塩全体に与えない限り、本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、通常は重要な特質ではないと認識されるべきである。上述の塩は、溶媒和物を形成し得、又は無水物等の、実質的に錯体を形成していない状態で存在し得る。ここで用いられる「溶媒和物」という言葉は、分子錯体に言及するものであり、ここで、結晶化溶媒等の溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる。溶媒和物中に組み込まれた溶媒が水であった場合、分子錯体は、水和物と呼ばれる。製薬上許容され得る溶媒和物は、水和物、メタノラート及びエタノラート等のアルコラート、アセトニトラート等を含む。これらの化合物は、多形相としても又、存在し得る。
【００２８】
式Ｉの範囲内において、例えば、結合“a”がα配置であるといった、特定の実施形態が好ましい。例えば、好ましい化合物は、EがNR1、R1が水素又はC1-C12アルキルであり；m = n =1であり；R2及びR3はハロ又は水素であり；BはNR4であり；R4は水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド) C1-C12アルキルから成る群から選択され；R5が水素であり；及びArがフェニルであり；及び結合“a”がα配置であるといったものを含む。いくつかの実施形態においては、EがNR1であり、R1が水素又はC1-C12アルキルであり；m = n = 1であり；R2及びR3はハロ又は水素であり；BはNR4であり；R4は水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C5-C10アリール- C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C6アルキル、及び(N(C5-C10-アリール)アミド) C1-C6アルキルから成る群から選択され、；R5が水素であり；Arがフェニルであり；及び結合“a”がα配置である。EがNR1であり、R1が水素又はC1-C12アルキルであり；m = n = 1であり；R2及びR3はハロ又は水素であり；BがNR4であり；R4は、メチル、n-ブチル、アリル、フェニルブチル、2-エチルアミノ、[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-、及び3-[(N-フェニル)プロピオンアミド]から成る群から選択され、；R5が水素であり；Arがフェニルであり；及び結合“a”がα配置であるといった化合物も又、好ましい。
【００２９】
式Ｉにおけるいくつかの実施形態において、EがNR1であり、R1が水素であり；m = n = 1であり；R2及びR3がハロ又は水素；BがNR4であり；R4は、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド)C1-C12アルキルから成る群から選択され、；R5が水素であり；Arがフェニルであり；及び結合“a”がα配置であり；特にEがNR1であり、R1がメチルであり；m = n = 1であり；R2及びR3がハロ又は水素であり；BがNR4であり；R4は、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド) C1-C12アルキルから成る群から選択され；R5は水素であり；Arがフェニルであり；及び結合“a”がα配置であり；特にEがNR1であり、R1が水素であり；m = n = 1であり；R2及びR3がクロロであり；BがNR4であり；R4は、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド) C1-C12アルキルから成る群から選択され、；R5は水素であり；Arがフェニルであり；及び結合“a”がα配置であり；そしてより特には、EがNR1であり、R1が水素であり；m = n = 1であり；R2及びR3がフルオロであり；BがNR4であり；R4は、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド) C1-C12アルキルから成る群から選択され；R5が水素であり；Arがフェニルであり；及び結合“a”がα配置である。
【００３０】
式Ｉの他の実施形態においては、EはNR1であり、R1が水素又はC1-C12アルキルであり；m = n = 2であり；R2及びR3がハロ又は水素であり；BがNR4であり；R4は、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド) C1-C12アルキルから成る群から選択され；R5が水素であり；Arがフェニルであり；及び結合“a”がα配置であり；特にE がNR1であり、R1が水素又はC1-C12アルキルであり；m = n = 2であり；R2及びR3がクロロ又はフルオロであり；BがNR4であり；R4は、水素、C1-C12アルキルであり、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド) C1-C12アルキルから成る群から選択され；R5が水素であり；Arがフェニルであり；及び結合“a”がα配置であり；そしてより特には、EがNR1であり、R1が水素又はメチルであり；m = n = 2であり；R2及びR3がクロロ又はフルオロであり；BがNR4であり；R4は、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C5-C20アリール- C1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C12アルキル、及び(N(C5-C20-アリール)アミド) C1-C12アルキルから成る群から選択され；R5が水素であり；Arがフェニルであり；そして結合“a”がα配置である。
【００３１】
式Ｉの他の実施形態においては、EはNR1であり、R1が水素又はC1-C12アルキルであり；m = n = 2であり；R2及びR3がハロ又は水素であり；BがNR4であり；R4は、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C5-C10アリール- C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ、ヘテロサイクリル- C1-C6アルキル、及び(N(C5-C10-アリール)アミド) C1-C6アルキルから成る群から選択され；R5が水素であり；Arがフェニルであり；そして結合“a”がα配置であり；特にEがNR1であり、R1が水素、又はC1-C12アルキルであり；m = n = 2であり；R2及びR3がハロ又は水素であり；BがNR4であり；R4は、メチル、n-ブチル、アリル、フェニルブチル、2-エチルアミノ、[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-、及び3-[(N-フェニル)プロピオンアミド]から成る群から選択され；R5が水素であり；Arがフェニルであり；及び結合“a”がα配置であり；そしてより特には、EがNR1であり、R1が水素又はC1-C12アルキルであり；m = n = 2であり；R2及びR3がクロロ又はフルオロであり；BがNR4であり；R4は、メチル、n-ブチル、アリル、フェニルブチル、2-エチルアミノ、[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-、及び3-[(N-フェニル)プロピオンアミド]から成る群から選択され；R5が水素であり；Arがフェニルであり；そして結合“a”がα配置である。
【００３２】
しかしながら、もし結合“a”がβ配置で、Arがフェニルで、m = 1で、R2が水素で、BがNCH3又はNCH2CH3で、EがNHで、R5が水素で、及びn=1である場合、R3が水素又はp-クロロとならないように選択されることに注意すべきである。加えて、もし結合“a”がβ配置で、Arがナフチルで、m = 1で、R2が水素で、BがNCH3で、EがNHで、R5が水素で、そしてn = 1である場合、R3が水素とならないように選択される。EがNHで、Arがフェニル又はナフチルで、BがNR4で、R4がC1-C12アルキル又はC5-C20アリール- C1-C12アルキルで、R5が水素で、n = 1で、そしてR3が水素、ハロ、又はC1-C12アルキルである場合、少なくとも一つのR2は水素ではないことも又、いくつかの実施形態において望ましい。好ましくは、少なくとも一つのR2及び少なくとも一つのR3は、水素ではない。
【００３３】
特に好ましい化合物は、
一般式ＩＩ：
【００３４】
【化３】
2008545794.tif 000004
【００３５】
の化合物、又はその製薬上許容され得る塩若しくは溶媒和物を含有する、式中R1が水素又はメチルであり；ｍが1又は2であり；nが1又は2であり；R2及びR3が各々独立してフルオロ、クロロ、又は水素であり；及びR4が水素、メチル、n-ブチル、アリル、フェニルブチル、2-エチルアミノ、［2‐（1H‐インドール‐3‐イル）‐エチル］‐、及び3‐［（N‐フェニル）プロピオンアミド］から成る群から選択される。例となる化合物として、以下から成る群から選択される化合物が挙げられる：
【００３６】
【化４】
2008545794.tif 000005
【００３７】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、例えば図1で説明した合成スキームを用いるといった、任意の適した方法で製造することが出来る。手短に言えば、置換されたベンズヒドロール類は、塩化チオニル還流中、ベンズヒドリルクロライド類に変換する。その後、そのベンズヒドリルクロライド類を原液あるいは最小量の無水ジエチルエーテル中、トロパンアミンに加えて本発明のベンズトロピナミン類似体を形成する。α-配置を有するベンズトロピナミン類は、α-トロパンアミンから得られる；β-配置を有するベンズトロピナミン類は、β-トロパンアミンから得られる。
【００３８】
本発明は、
（a）式
【００３９】
【化５】
2008545794.tif 000006
【００４０】
［式中、Rは、Br、Cl、F及びIから成る群から選択されるハロゲンであり；R1及びR2は独立して選択される、水素、ハロ、C1-C12アルキル、C1-C12アルコキシ、ニトロ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、アミノ、ハロC1-C12アルキル、ヒドロキシル、トリハロC1-C12アルキル、及び任意のそれらの組み合わせを含む官能基であるが、これらに限定されない］
を有するベンズヒドリルハライドを供給すること；
(b)反応混合物を形成するために、トロパンアミンにベンズヒドリルハライドを添加すること、及び
(c)反応混合物から式Ｉの化合物を回収すること、を含む式Ｉ又はＩＩを有する化合物を調整する為の方法もまた提供する。トロピン上のN-メチル基が、当業者に知られ、及び当業者に用いられる標準的化学反応を用い、他の官能基と置換され得ることは、当業者に容易に理解できるであろう。例えば、図1で説明した反応を用い、N-メチル基は、水素、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C5-C20アリールC1-C12アルキル、C5-C20ヘテロアリールC1-C12アルキル、C1-C12アルキルアミノ、ヘテロサイクリルC1-C12アルキル、C1-C12アルキルスルホニル、C2-C12アルキルカルボニル、(N(C5-C20アリール)アミド) C1-C12アルキル、(N(C1-C12-アルキル)アミド) C1-C12アルキル、及びポリマーを含むがこれらに限られない他の官能基と置き換えることができる。特に、工程（c）は、トロピン窒素の脱メチル化及びメタノリシス、それに続く式R4Brの臭化アルキルを用いたトロピン窒素のアルキル化という工程を随意に更に包含する。もう一つの方法として、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)及びHOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート)の存在下、適当な酸との反応により、アルキル化が起こり得る。例えば、2-インドール酢酸との反応により、官能基R4 = [2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-を得ることができる。
【００４１】
本発明の化合物の神経科学的特性、及び行動性を理解するために、ラット尾状核被殻中のDATに結合している[3H]WIN 35,428 (2β-カルボメトキシ-3β-(4-フルオロフェニル)トロパン)の置換について例となるベンズトロピナミン類似体を評価した。これらのベンズトロピナミン類似体は又、セロトニン（SERT）及びノルエピネフリン（NET）輸送体、並びにムスカリンｍ1受容体（M1）に結合する放射標識されたリガンドの置換について評価した、以下表１。NET／DAT選択性は、Ki比を参照した。Ki比が1より大きい場合、化合物はDAT選択的である。これらの結合部位に対する類似体のDAT選択性を表２に示す。
【００４２】
【表１】
2008545794.tif 000007
【００４３】
【表２】
2008545794.tif 000008
【００４４】
全化合物は、広範な親和性（Ki = 4.61乃至661 nM）をもって、ドパミン輸送体に結合する[3H]WIN35,428と置き換わった。この例となる系において、最も強力な化合物は、化合物2m、Ki = 4.61 nMである。
【００４５】
化合物2a及び化合物2ｂ間の比較は、C-3における配置が、DATにおける結合親和性に極めて重要な役割を果たし、SERT、NET、及びM1受容体において、幾らかのより少ない程度の役割を果たすことを明らかにしている。このように2aと比較すると、DATにおける2ｂの結合親和性は、58倍減少し、一方で、SERT、NET、及びM1受容体での結合親和性において、6乃至8倍のより低い結合親和性が観察された。
【００４６】
3級アミン2ｃをもたらす、ベンズヒドリル窒素におけるメチル基の導入は、2級アミン2ａと比較して、DATにおける結合親和性を11倍減少させる。SERT及びM1受容体における結合親和性（約2倍低い）は、本修飾により、NETにおける結合親和性（約5倍低い）に比べ、はるかに受ける影響が少ない。
【００４７】
モノアミン輸送体及びM1受容体での結合親和性における、ベンズヒドリル部位上での置換の様式の影響を類似体2d、2e、及び2fに対し評価した。4,4’-ジフルオロ類似体2aと比較して、4,4’−ジクロロ(2ｄ)及び4-クロロ(2e)置換は、DATにおける結合親和性を約3倍減少させる。両フェニル環上に3,4-ジクロロ置換を伴った誘導体2fのみが、2aに比べDATにおいて幾らかのより高い結合親和性(2倍)、及びより高いM1／DAT選択性を有している。しかしながら、NET／DAT選択性は、この場合、3倍減少しているように思われる。
【００４８】
化合物2g、2h、2i、2j、2k、及び2m中、Ｎ-8におけるアルキル化は、DATにおいては一般的によく許容され、親化合物2aと比較して、より高いM1／DAT選択性を導いている。更にこれらのＮ-8修飾された化合物は、より高いとは言わないまでもNET／DAT選択性を維持している。しかしながら、2kを例外として、これらの化合物の全ては、2aと比較して幾らかより低いSERT／DAT選択性を示している。化合物２ｍは、この系において、最も高いDAT結合親和性(Ki = 4.61 nM)を、及び最も高いNET／DAT及びM1／DAT選択性を示している(各々535倍及び551倍)。N-8エチルアミノ誘導体2kは、親化合物2aと、DATにおいて同等の結合親和性を示す。SERT／DAT及びNET／DAT選択性は、幾らか改善されているとは言わないまでも維持されている。2aと比較して、ムスカリンM1受容体における結合親和性は、非常に減少している(170倍)。インドール誘導体2ｌは、残りのN-8修飾された誘導体（2g、2h、2i、2j、2k、及び2m）と幾らか異なっている。例えば、DATにおけるその結合親和性は、親化合物2aと比較して、6倍低い。興味深いことに、恐らくはセロトニン輸送体ファーマコフォアとしてのインドール部分が原因で、2ｌは、本系においてはるか最も低いSERT／DAT選択性を示している。
【００４９】
本発明のベンズトロピナミン類似体は、精神疾患、例えば、行為障害、アルコール中毒、タバコ中毒、ニコチン中毒、薬物中毒、睡眠障害、気道障害、パーキンソン病を含むパーキンソニズム、女性及び男性のオルガスム障害、女性及び男性の性的喚起障害、性的欲求低下障害、及び不安神経症、及び／又は抑うつ症の処置における治療法としての用途を見出している。好ましくは、ベンズトロピナミン類似体は、コカイン乱用、発作性睡眠、又は注意欠陥多動性症候群（ADHD）の処置に用いられる。更に好ましくは、ベンズトロピナミン類似体は、コカイン乱用の処置に用いられる。
【００５０】
これらの化合物は、ドパミン取り込みを阻害し、細胞外のドパミンのレベルを上昇させ、タバコ服用中断後の離脱症状に対するニコチンパッチ又はニコチンチューイングガムによる保護といった方法と同様の方法で、コカイン禁断症状を和らげる(参照Rothman et al., Life Sci. Pharmacol. Lett. 1990, 46, PL-17-PL-21）。更に、コカイン様行動的影響が無いことの結果として、これらの化合物はそれ自体の乱用に陥りにくい。従って、本発明のベンズトロピナミン類似体は、薬物乱用者がコカインを求めないようにするのに役に立つが、代替の中毒性薬物となることはないであろう。
【００５１】
ここで用いられる「コカイン乱用」は、その慣習として認められた意味、即ちコカインの悪用又は中毒という意味を有する。典型的には、コカインは、以前の服用によって生じたコカインに対する渇望が原因で、人によって服用される。コカインは、満足感のために用いられた場合、乱用され、治療において求められない又は薦められない影響を及ぼす。コカインの高頻度使用は結果として、多くの重篤な、及び不都合な副作用をもたらす。かくして、人がその物質の切望を経験する症状の発現数及び／又は程度の強さを減少させることが、より好ましくはその切望する症状を完全に排除することが強く望まれている。かかる切望は、抑うつ感情をもたらす脳内のドパミンレベルの減少に関連する。もし、ドパミンレベルが上昇したまま維持されるなら、切望は軽減され、コカイン乱用者はコカインを求めることはないだろう。かくして、乱用をもたらす高揚感や強化（reinforcement）をもたらすことなく長期間ドパミンレベルを増加させる化合物は、コカイン中毒の治療上の処置を提供するものとなろう。
【００５２】
ドパミンの取り込みを阻害する、及び同様に脳内のドパミンレベルの増加及び維持させるこれらの化合物の能力は、アルコール中毒(参照  Eiler et al., Synapse, 489, 45 (2003); Tupala et al., Neuroimage, 19, 145 (2003))；ニコチン中毒(参照  Bahk et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 26, 1095 (2002); Geracioti et al., Am. J. Psychiatry, 156, 130 (1999))；他のタイプの薬物中毒(参照  Campiani et al., J. Med. Chem., 46, 3822 (2003); Chartoff et al., J. Neurochem., 38, 107 (2003); O’Shea et al., Trends Pharmacol. Sci., 24, 272 (2003))；オルガスム障害、女性／男性の性的喚起障害、及び性的欲求低下障害を含む性機能障害(参照  Earler et al., Urology, 62, 727 (2003); Guiliano et al., Eur. Urol., 40, 601 (2001))；発作性睡眠及び脱力発作を含む睡眠障害(参照  Wisor et al., J. Neurosci., 21, 1787 (2001); Honda et al., Neuroreport, 10, 3713 (1999))；パーキンソン病を含むパーキンソニズム(参照  Moore, Parkinsonism Relat. Disord., 9 Suppl. 2, S65 (2003); Stocchi et al., J. Neurol., 250, 822 (2003))；ADHDを含む行為障害(参照  Young et al., Am. J. Med. Genet., 114, 144 (2002); Seeman et al., Behav. Brain Res., 130, 79 (2002); Solanto, Behav. Brain Res., 130, 65 (2002); Swanson et al., Behav. Brain Res., 130, 73 (2002))；及び抑うつ症、不安神経症、及びストレス障害(参照  Wall et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 27, 395 (2003); Laasko et al., Am. J. Psychiatry, 160, 904 (2003); Lawford et al., Eur. Neuropsychopharmacol., 13, 313 (2003); Buller et al., Psychoneuroendocrinology, 28, 715 (2003); Brunswick et al., Am. J. Psychiatry, 160, 1836 (2003); Kondo et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 27, 921 (2003))を含む他の中毒及び精神疾患を処置するのにも又、有用である。
【００５３】
かくして、他の側面において、本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物の治療上有効な量の患者への投与を含む、精神疾患の患者を処置する方法を提供する。
【００５４】
ここで用いられる「処置」又は「処置すること」は、本発明の化合物の任意の投与に言及するものであり、そして(ｉ)例えばコカイン中毒といった精神疾患の症状の抑制；及び／又は(ｉｉ)例えばコカイン中毒といった精神疾患の長期間に及ぶ影響の軽減又は抑制を含む。治療上の適用において、組成物は、例えばコカイン中毒といった精神疾患を既に患っている患者に対し、精神疾患及び／又はその合併症の症状を治療あるいは少なくとも部分的に阻害又は軽減するのに十分な量で投与される。このことを達成するのに適した量は、「治療上効果のある」量又は投与量として定義付けられる。本使用における有効量は、精神疾患の重篤度及び経過、治療前では、患者の健康状態及び薬物に対する反応性、及び処置に携わる医師の判断に基づくであろう。
【００５５】
前述の方法と併せて、本発明は、式Ｉ若しくはＩＩの化合物および製薬上許容され得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬品組成物を提供する。ここで使われる「製薬上又は治療上許容され得る担体」という言葉は、活性成分の生物活性の有効性を妨げず、且つ受容者又は患者に対し毒性のない担体媒体に言及するものである。本発明の医薬組成物は、様々な形態となり得る。例えば、これらは、錠剤、丸剤、粉剤、溶液又は懸濁液、リポソーム、注射可能及び注入可能な液剤、といった固体、半固体、及び液体の剤形を含む。エアゾールといったような吸入可能な製剤も又含まれる。好ましい剤型は、経口、経鼻、及び非経口適用に向けられたものであるが、好ましい形態が、当面の特定の治療上の適用によるものであることは理解されるであろう。本発明の化合物を含有する治療用組成物の剤形化及び製剤化の方法は、当分野でよく知られており、例えばREMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)), THE MERCK INDEX 11th Ed., (Merck & Co. 1989), and Langer, Science, 249: 1527-1533 (1990)に記述がされている。
【００５６】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、治療上の及び／又は予防上の処置の為に投与され得る。治療上の適用として、組成物は、例えばコカイン中毒又はパーキンソン病といった精神疾患を既に患っている患者に対し、精神疾患及びその合併症の症状を治療する、あるいは少なくとも部分的に阻害するのに十分な量で投与される。
【００５７】
予防上の適用として、医薬組成物は、ある特定の病気にかかりやすい又はさもなければその危険性のある患者に対し、症状の発現を回避又は改善するのに十分な量で投与される。このような量は、「予防上効果のある量又は投与量」として定義付けられる。これらは、経口又は吸入によって投与され得る。この使用において、正確な量は、この場合もやはり患者の健康状態、体重等に基づく。
【００５８】
ひとたび患者の状態の改善が起これば、必要なら維持量が投与される。次いで、症状にに応じて、改善された状態が維持されるレベルまで、投与量又は頻度が減らされ得る。所望のレベルにまで症状が緩和された場合、処置を中止することができる。しかしながら、患者は、精神疾患の症状のいずれの再発に基づいても、長期的に断続的な処置を要求し得る。
【００５９】
一般的に、本発明の化合物の好適な有効量は、一日あたり、レシピエントあたり0.05乃至100ミリグラム（mg）、好ましくは一日あたり、0.1乃至100 mgの範囲内であろう。望ましい投与量は、好ましくは、一日を通じて適当な間隔で1、2、3、4、又はそれ以上の部分用量（subdose）の状態で投与される。これらの部分用量（subdose）は、単位投与形態として、例えば単位投与形態あたり0.01乃至1000ｍｇ、好ましくは0.01乃至100ｍｇの活性成分を含有するものとして、投与され得る。望まれる投与量は、この場合もやはり、例えば使用する特定の化合物、処置される精神疾患、投与方法、患者の体重及び一般的な健康状態、及び処方する医師の判断に基づくであろう。
【００６０】
本発明の活性成分のみを投与することが可能であるが、好ましくは製剤処方の一部として、存在する。本発明の処方は、製薬上許容される担体と共に、治療上又は製薬上の有効量の、ここで記述された少なくとも一つの化合物を含有する。非経口投与において、例えば医薬組成物は、上述の式Ｉ又はＩＩの化合物が、許容される担体、好ましくは水性担体中に溶解又は懸濁化された溶液を含有する。様々な水性担体が用いられ、例えば、水、緩衝水、0.4％食塩水、0.3％グリシン、ヒアルロン酸等が挙げられる。これらの組成物は、通常のよく知られた滅菌技術によって滅菌されてもよいし、又は無菌的にろ過されてもよい。得られた水溶液は、使用のためにそのまま又は凍結乾燥してパッケージ化されてもよく、凍結乾燥された製剤は、投与前に、無菌溶液と組み合わせられる。組成物は、生理的条件に近づけるために求められるように、製薬上許容される補助剤を含有していてもよく、例えば酢酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン等といった、pH調整及び緩衝剤、張性調整剤、湿潤剤等を含有する。
【００６１】
固形組成物では、通常の非毒性の固体の担体を用いてもよく、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石粉、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。経口投与については、製薬上許容される非毒性の組成物が、任意の通常用いられる賦形剤を加えることにより製され、そのような担体は前述のものであり、一般に約10％乃至約95％の活性成分を、より好ましくは約25％乃至約75％の活性成分を含有する。
【００６２】
エアゾール投与では、式Ｉ又はＩＩの化合物は、好ましくは、微細に分割された形態で、界面活性剤及び高圧ガスと共に提供される。もちろん、界面活性剤は、非毒性であり、好ましくは、高圧ガス中で溶解性を示すべきである。このような薬剤の典型は、脂肪族多価アルコール又はその環状無水物と、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリン（olesteric）酸及びオレイン酸等の、6乃至22個の炭素原子を含む脂肪酸とのエステル又は部分的エステルである。混合又は天然グリセリドといった、混合エステルを用いても良い。鼻腔内投与では、所望により、例えばレシチンと同様に、担体も又含めることができる。
【００６３】
上述に加えて、本発明のベンズトロピナミン類似体は、ドパミン輸送体／コカイン結合部位に対するイメージングプローブとして、及び神経変性疾患（例えばパーキンソン病）に対するイメージングプローブとして、有用である。かくして、もうひとつの観点として、本発明は、ヒトの中枢神経系のコカイン結合部位を選択的にイメージングする方法を提供し、その方法は、(a)患者の中枢神経系に式Ｉ又はＩＩを有する化合物を投与すること；及び(b)中枢神経系組織への化合物の結合を検知することを包含する。
【００６４】
さらにもう一つの側面において、本発明は、患者のパーキンソニズムを検知する又はモニタリングする方法を提供し、その方法は、(a)ヒトに検知可能な標識がなされた式Ｉ又はＩＩを有する化合物を投与すること；及び(b)中枢神経系組織への化合物の結合を検知することを包含する。この方法を用いることにより、パーキンソン病といったドパミン神経末端の進行的な変性により特徴付けられる神経疾患を診断及び／又はモニターすることが可能である。
【００６５】
化合物自体としてのベンズトロピナミン類似体の好ましい実施形態を含む様々な実施形態に関する従前の議論は、コカイン結合部位イメージング方法において、及びパーキンソニズムを診断／モニタリングする方法において用いられるベンズトロピナミン類似体に対し適用される。従って、それらをここでは繰り返さない。ある実施形態において、本発明のベンズトロピナミン類似体は、当業者に知られた標準的な標識技術を用いて放射活性又は蛍光性標識により標識される。適当な標識としては、これに限られないが、N-結合R4置換基の11C；実施形態における、Eに結合したフェニルアリールメチル基上の123I、76Br又は18F；及びEに結合したフェニルアリールメチル基上の99Tcを含む。
【００６６】
加えて、ある実施形態において、CNS組織へのベンズトロピナミン類似体の結合は、ポジトロン・エミッション・トモグラフィ（PET）又は単光子放射型コンピュータ断層撮影法（SPECT）を用いて検知される。PETイメージングは、任意の適した装置を用いてなされ得るが、好ましくは、コード化・シングル・リング・ポジトロン・トモグラフィ(Brownell et al., Intl. J. Imaging Syst. Tech., 1: 207-217, 1989)を用いてなされる。類似環の設計は、多くの利点をポジトロン・トモグラフィに提供する。PETイメージングは、意識のあるヒト被験者に行うことができる。加えて、SPECTイメージングも又、ヒト被験者に行うことができる(参照、例  Medicine, Scientific American, Inc., ed. Rubenstein and Federman, 1988; Jaszczak and Coleman, Invest. Radiol., 20: 897, 1985; and Coleman, et al., Invest. Radiol., 21: 1, 1986)。好ましくは、SPECTイメージングは、ここで記述した類似体のガンマ線を放射する誘導体を用いる（例えば、123I又は99Tcで標識されたベンズトロピナミン類似体）。
【００６７】
かくして、本発明のベンズトロピナミン類似体を用いることで、(1)慢性的なコカイン使用者、及び出生前にコカインに暴露された個体のコカイン受容体の解析、(2)可能性のあるコカイン治療法における受容体占有分析、(3)他の薬物を乱用した個体のコカイン受容体の解析、(4)コカイン及び関連する薬物が行動に変化を及ぼす機構の調査、(5)ドパミン輸送体受容体複合体における受容体の特性の解明、(6)ドパミン輸送の機構の研究、などが可能である。従って、本発明のベンズトロピナミン類似体は、とりわけ研究に、例えばドパミン輸送、ドパミン輸送受容体、及び特にコカイン結合部位を研究するための、インビボおよびインビトロの実験に有用である。
【００６８】
本発明は、特定の例示によって、より非常に詳細に述べられるであろう。以下の例は、例証目的で提供されるものであり、本発明をいかなる方法によっても限定したり、又は定義付けたりすることを意図するものではない。
【実施例】
【００６９】
一般的方法論  全融点は、トマス=フーヴァー融点装置により確定され、そして校正はされなかった。1H及び13C NMRの結果は、Varian Mercury Plus 400機器に記録された。検体は、適当な重水素を含んだ溶媒中に溶解された。プロトンの化学シフトは、内部標準として用いられるテトラメチルシラン(Me4Si; 0.00 ppm)と相対的なparts per million (d)として報告されている。炭素の化学シフト値(d)は、重水素を含んだクロロホルム(CDCl3; 77.0 ppm)と相対的なparts per million (ppm)として報告されている。質量スペクトルは、電子衝突法によって、HP-5890 シリーズ II経由の検体導入、25ｍ×0.2ｍｍ内、50ミクロンのフィルムの薄さのHP-1 (架橋メチルシリコンガム)を装備したガスクロマトグラフを用い、ヒューレット・パッカード(Palo Alto, Calif.) 5971A質量選択的イオン探知器に記録された。超高純度等級ヘリウムが、担体ガスとして流速1.2 ml/分にて用いられた。注入ポート及び移送ラインの温度は、各々250 ℃ 及び 280 ℃であった。初期の炉の温度は、100 ℃で3.0分維持され、295 ℃、15.0 ℃/分に調整がなされ、295 ℃で10.0分維持された。赤外線スペクトルは、パーキン・エルマー 1600 シリーズ フーリエを用いて、KBrに記録された。微量分析が、Atlantic Microlab, Inc. (Norcross, Ga.)によりなされ、そして計算値が0.4%以内に一致した。全ての化学物質及び試薬は、Aldrich Chemical Co.又はLancaster Synthesis, Inc.より購入した。
【００７０】
実施例1
ベンズトロピナミン類似体合成(2a-m)-一般的方法
アルゴン雰囲気下、適当なベンズヒドロールを0 ℃で、10 mlのSOCl2中に溶解した。反応混合物を加熱して還流し、この温度で2-18時間撹拌した。反応フラスコを氷浴で冷却し揮発物を真空で除去した。乾燥トルエン(2 x 5 ml)の添加及び真空での除去は、SOCl2の完全な除去を確かなものとした。結果としてもたらされた粘着性のある油は、所望のベンズヒドリルクロライドであると、分光的に確定がなされた。得られたベンズヒドリルクロライド(1.1 eq.)をアセトニトリル中、適当な3-アミノトロパン及びNaHCO3 (2.5 eq)（アセトニトリル中）に添加し、16時間還流にて撹拌した。反応の終わりにあたり、揮発物を真空で除去し、そして残留物をフラッシュ・クロマトグラフィにより、次いで適当な塩の結晶化によって精製した。
【００７１】
N-アルキル化の一般的手順：  10 mlのアセトニトリル中、1.0 eq.のアミン、重炭酸ナトリウム(2.5 eq.)及び適当な1.2 eq.の臭化アルキル又は塩化アルキル（塩化アルキルの場合、一般的には、少量（スパチュラの先）のヨウ化カリウムが反応混合物に添加された）の懸濁液をシールド管中、120 °C、16時間加熱した。反応の終わりにあたり、揮発物を真空で除去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ、次いで適当な塩の結晶化により精製した。
【００７２】
化合物2a  一般的な手順に準じ、3α-アミノトロパン(参照  Berdini et al., Tetrahedron, 58, 5669 (2002))及び4,4’-ジフルオロベンヒドリル（difluorobenhydryl）クロライドから調製した。収率:71%。  M.p.(オキサレート、エタノール／ジエチルエーテル)166 °C、Rf 0.26 (クロロホルム／メタノール10:1, 1% アンモニウムヒドロキシド)。  IR (film): n3303。  1H NMR (400 MHz, CDCl3):  d1.57 (d, J 13.2, 2H), 1.96-2.05 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.74 (t, J 6.6, 1H), 3.09 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 6.93-6.97 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 4H)。  13C NMR (101 MHz, CDCl3):  d26.97, 37.05, 40.92, 46.92, 60.84, 63.29, 115.31 (JCF 21), 128.91 (JCF 8), 139.67 (JCF 3), 161.44 (JCF 243)。  Anal. (C21H24F2N2・2(COOH)2・H2O) C, H, N。
【００７３】
化合物2ｂ  一般的な手順に準じ、3β-アミノトロパン(参照  Lewin et al., J. Med. Chem., 35, 135 (1992))及び4,4’-ジフルオロベンズヒドリルクロライドから得た。収率: 44%。  M.p.(オキサレート、エタノール) 206-208 °C。  IR (フィルム): n3284。  1H NMR (400 MHz, CDCl3):  d1.30 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 3.12 (“t”, “J” 3.2, 2H), 4.94 (s, 1H), 6.92-6.96 (m, 4H), 7.26-7.30 (m, 4H)。  13C NMR (101 MHz, CDCl3): d27.19, 39.77, 40.43, 46.52, 61.46, 62.80, 115.47 (JCF 21), 128.72 (JCF 8), 140.04 (JCF 3), 161.64 (JCF 243)。  Anal. (C21H24F2N2・2(COOH) 2) C, H, N。
【００７４】
化合物2ｃ  一般的な手順に準じ、3α-メチルアミノトロパン(参照  Archer et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 4194 (1957))及び4,4’-ジフルオロベンズヒドリルクロライドから得た。収率:52%。 M.p.( オキサレート、アセトン／ジエチルエーテル) 227-228 °C。  Rf 0.41(クロロホルム／メタノール5:1, 1% アンモニウムヒドロキシド)。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): d1.78-1.89 (m, 4H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 3.18 (t, J 4.4, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.94-7.00 (m, 4H), 7.18-7.22 (m, 4H)。  13C NMR (101 MHz, CDCl3): d27.68, 30.26, 34.41, 38.39, 45.70, 55.58, 64.13, 115.31 (JCF 21), 130.33 (JCF 8), 137.23 (JCF 3), 161.93 (JCF 245)。  Anal. (C22H26F2N2・C2H2O4・0.75H2O) C, H, N。
【００７５】
化合物2ｄ  一般的な手順に準じ、3α-アミノトロパン及び4,4’-ジクロロベンズヒドリルクロライドから得た。収率: 68%。  M.p.(DL-タートレート、アセトン／ジエチルエーテル)187-189 °C。  Rf 0.21 (クロロホルム／メタノール10:1, 1% アンモニウムヒドロキシド)。  IR (film): n3261。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): d1.38 (s, br., 1H), 1.56 (d, J 14.0, 2H), 1.95-2.03 (6H), 2.73 (m, 1H), 3.08 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 4.84 (d, J 5.6, 1H), 7.19 (d, J 8.8, 4H), 7.26 (d, J 8.4, 4H)。  13C NMR (101 MHz, CDCl3): d26.63, 36.88, 40.76, 46.79, 60.62, 63.31, 128.03, 129.02, 132.92, 142.52。  Anal. (C21H24Cl2N2・2(CHOHCOOH) 2・0.5H2O) C, H, N。
【００７６】
化合物2e  一般的な手順に準じ、3α-アミノトロパン及び4-モノクロロ‐ベンズヒドリルクロライドから得た。収率: 47%。 Rf 0.36 (クロロホルム／メタノール10:1, 1% アンモニウムヒドロキシド)。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): d1.41 (s, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.79 (t, J 6.5, 1H), 3.11 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 9H)。  13C NMR (101 MHz, CDCl3): d26.16, 26.58, 26.63, 36.64, 36.95, 40.71, 46.83, 60.84, 64.03, 127.54, 127.94, 128.96, 128.99, 129.12, 129.42, 132.95, 143.31, 144.28。Anal. (C21H25ClN2・ (CHOHCOOH)2 C, H, N。
【００７７】
化合物2f  一般的な手順に準じ、3α‐アミノトロパン及び3,4,3’,4’-テトラクロロベンズヒドリルクロライドから得た。収率: 34%。 Rf 0.36 (クロロホルム／メタノール10:1, 1% アンモニウムヒドロキシド)。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): d1.44 (d, J 3.5, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.98-2.20 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 4.83 (d, d 7.4, 1H), 7.13 (dd, J 8.2, 1.6, 1H), 7.21-7.41 (m, 5H)。  13C NMR (101 MHz, CDCl3): d26.25, 26.34, 35.94, 36.51, 40.40, 46.53, 61.14, 63.70, 127.36, 127.74, 127.80, 129.11, 129.80, 130.72, 131.11, 132.80, 143.29, 144.93。 C21H24Cl2N2・2 (COOH) 2・0.5H2O C, H, N。
【００７８】
化合物2g  10 mlの無水1,2ジクロロエタン中の2a (0.38 g, 1.2 mmol) 及び重炭酸ナトリウム(0.5 g, 5.9 mmol)懸濁液に、クロロ蟻酸1-クロロエチル(0.3 ml, 2.7 mmol)を0 °Cで添加し、そして混合物をアルゴン雰囲気下、4時間還流した。その後、反応混合物をろ過し、そして全ての揮発物を真空除去した。残留物をメタノール(15 ml)中に採取し、そして加熱して一晩ゆるやかに還流した。溶媒を真空除去し、残留物を塩基性化して、更なる変換の為には十分な純度で0.36 g (92%)を得た。イソプロパノールからの結晶化により得られた、分析的に純粋なサンプルは、薬理学的評価のために、シュウ酸塩へと変換された。M.p.(オキサレート、メタノール) 138-140 °C。 Rf 0.47 (クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン 5:1:1)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d1.40 (s, br., 1H), 1.63 (d, J 13.6, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.83 (“t”, J 5.6, 1H), 3.39 (“s”, 1H), 3.55 (“s”, 2H), 4.87 (d, J 4.4, 1H), 6.96-7.00 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 4H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl3): d29.76, 37.28, 47.22, 54.13, 63.16, 115.49 (JCF 21), 129.13 (JCF 8), 139.80 (JCF 3), 161.89 (JCF 245)。Anal. (C20H22F2N2・2(COOH) 2・0.5 H2O。
【００７９】
化合物2h  一般的な手順に準じ、2g及び臭化アリルから得た。収率: 65 %。 M.p.(ヒドロクロライド、イソプロパノール／ジエチルエーテル) 184 °C。 Rf 0.27 (クロロホルム／メタノール10:1, 1%トリエチルアミン)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d1.42 (s, br., 1H), 1.67 (d, J 14.0, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H),2.16-2.29 (m, 4H), 2.87 (t, J 6.4, 1H), 3.16 (d, J 6.4, 2H), 3.96 (“s”, 1H), 4.85 (“s”, 1H), 5.23 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 4H), 7.18-7.24 (m, 4H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl3): d26.40, 31.13, 41.32, 51.06, 57.16, 63.15, 115.55 (JCF 21), 119.61, 129.13 (JCF 8), 133.62, 139.62 (JCF 3.0), 161.90 (JCF 244)。Anal. (C23H26F2N2・1.5(CHOHCOOH) 2・H2O) C, H, N。
【００８０】
化合物2i  一般的な手順に準じ、2g及び臭化ブチルから得た。収率: 58%。 M.p.(ヒドロクロライド、イソプロパノール／ジエチルエーテル) 142-143 °C。  Rf 0.24 (エチルアセテート)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  d0.91 (m, 3H), 1.26-1.54 (m, 6H), 1.96-2.00 (m, 4H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 3.17 (“s”, 2H), 4.86 (d, J 6.4, 1H), 6.95-7.01 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 4H)。  13C NMR (101 MHz, CDCl3): d14.75, 27.28, 31.73, 36.32, 47.37, 52.20, 58.55, 63.30, 115.59 (JCF 21), 129.31 (JCF 8), 140.23 (JCF 2), 162.02 (JCF 245)。Anal. (C24H30F2N2・1.5(CHOHCOOH) 2・0.5H2O) C, H, N。
【００８１】
化合物2j  一般的な手順に準じ、2g及び(4-ヨード-ブチル)-ベンゼンから得た。収率: 61%。 M.p. (オキサレート、エタノール) 194-196 °C。  Rf 0.68 (クロロホルム／メタノール10:1, 1% アンモニウムヒドロキシド)。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): d1.37 (s, 1H), 1.47-1.65 (m, 6H), 1.92-2.03 (m, 6H), 2.33 (t, J 7.6, 2H), 2.61 (t, J 7.6, 2H), 2.74 (“s”, 1H), 3.15 (s, 2H), 4.85 (d, J 5.8, 1H), 6.95-6.99 (m, 4H), 7.13-7.17 (m, 3H), 7.20-7.27 (m, 6H)。  13C NMR (101 MHz, CDCl3): d27.13, 29.08, 30.00, 36.29, 36.37, 47.25, 52.29, 58.59, 63.26, 115.69 (JCF 21), 126.09, 128.71, 128.85, 129.44 (JCF 8), 140.36 (JCF 3), 143.06, 162.23 (JCF 245)。  Anal. (C30H34F2N2・(COOH) 2.H2O) C, H, N。
【００８２】
化合物2k  一般的なアルキル化の手順、次いでヒドラジンとの中間体の処値に準じ、2g及び2-(2-ブロモ-エチル)-イソインドール-1,3-ジオンから得た。収率: 51%。 M.p. (オキサレート、エタノール) 158-160 °C。  Rf 0.16 (クロロホルム／メタノール10:1, 1% アンモニウムヒドロキシド)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d1.47 (s, 3H), 1.54 (d, J 13.8, 2H), 1.90-2.03 (m, 6H), 2.37 (t, 2H), 2.69-2.74 (m, 3H), 3.13 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 6.95-7.04 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 4H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl3): d27.13, 36.89, 41.31, 50.19, 55.79, 59.15, 63.20, 115.66 (JCF 21), 129.42 (JCF 8), 140.32 (JCF 3), 162.20 (JCF 246)。  Anal. (C22H27F2N3 (2.5 COOH) 2・0.5H2O) C, H, N。
【００８３】
化合物2ｌ  Agoston et al., J. Med. Chem., 40, 4329 (1997)に記述された手順の適用により得た。収率: 51%。  M.p. (オキサレート、イソプロパノール) 178-180 °C。Rf0.52 (クロロホルム／メタノール 10:1, 1% アンモニウムヒドロキシド)。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): d1.39 (s, 1H), 1.57 (d, J 13.7, 2H), 1.98-2.10 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.80 (t, J 6.0, 1H), 2.95 (“t”, J 8.2, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 6.95-7.01 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 7.16 (td, J 7.0, 1.2, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.32 (d, J 8.2, 1H), 7.58 (d, J 7.8, 1H), 8.18 (s, 1H)。  13C NMR (101 MHz, CDCl3): d25.05, 26.99, 35.87, 47.02, 53.06, 58.67, 63.09, 111.39, 114.71, 115.43, 115.63, 119.06, 119.44, 121.83, 122.16, 127.74, 129.21, 129.29, 136.46, 140.07, 140.10, 160.84, 163.27。  Anal. C30H31F2N3・(2COOH)2 C, H, N。
【００８４】
化合物2ｍ  一般的な手順に準じ、2g及び3-ブロモ-N-フェニル-プロピオナミドから得た(参照Glennon et al., J. Med. Chem., 24, 678 (1981))。収率: 54%。Rf0.42 (エチルアセテート／トリエチルアミン 10:1)。IR (film): n3313, 1674。1H NMR (400 MHz, CDCl3): d1.44 (s, 1H), 1.72 (d, J 14.0, 2H), 2.00-2.08 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.45 (t, J 5.6, 2H), 2.69 (t, J 5.6, 2H), 2.90 (t, J 6.0, 1H), 3.33 (“s”, 2H), 4.89 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 6H), 7.47 (d, J 7.6, 2H), 7.98-7.25 (m, 5H), 11.53 (s, 1H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl3): 26.99, 34.52, 37.27, 47.22, 48.78, 58.55, 63.27, 115.74 (JCF 21), 119.78, 123.82, 129.30, 129.31(JCF 8), 139.14, 139.85 (JCF 4), 162.1 (JCF 245), 171.43。Anal. (C29H31F2N3O・2(CHOHCOOH)2 C, H, N。
【００８５】
実施例2
ドパミン輸送体結合アッセイ  尾状核被殻を細かく切り分ける為、雄性Sprague-Dawleyラット(200-250g,Taconic, Germantown, NY)を断頭し、脳を氷冷した皿へ移した。本組織をブリンクマンポリトロンを用い、30容量の氷冷した改変スクロース中にホモジナイズし、そして10分間、4℃、20,000 x gにて遠心した。得られた沈殿物は、それから氷冷した緩衝液中に再懸濁することで2回以上洗浄し、そして、10分間、4 ℃、20,000 x gにて遠心した。全ての実験で新鮮ホモジネートを用いた。
【００８６】
結合アッセイを氷上、改変スクロース緩衝液中で実施した。各試験管の全量は0.5 ml、全添加後、膜の最終濃度が、検体あたり200-300 mg蛋白質に対して、0.5% (w/v)であった。3つの膜懸濁液のサンプルを試験化合物の存在又は非存在下、5分間、前インキュベートした。[3H]WIN 35,428 (2-β-カルボメトキシ-3-β-(4-フルオロフェニル)トロパン1,5-ナフタレン  ジスルフォネート；比活性 82.4 Ci/mmol、New England Nuclear, Boston, MA、最終濃度1.5 nM)が添加され、そしてインキュベーションを氷上で1時間続けた。インキュベーションは、氷冷緩衝液3 mlの添加、及びブランディセル ハーベスター (Gaithersburg, MD)を用い、Whatman GF/B グラスファイバーろ紙(非特異的結合を減少させるために、0.1% BSA（水中）に前もって浸した)を通して急速ろ過することによって終結させた。フィルターは、3mlの洗浄液で更に３回洗浄し、シンチレーション用バイアルに移した。無水エタノール(0.5 ml)及びベックマンレディバリューシンチレーションカクテル（Beckman Ready Value Scintillation Cocktail ）(2.75 ml)をバイアルに添加し、翌日、約36％の効率でカウントした。これらのアッセイ状況の下、実験平均は、検体あたりの全結合は、約6,000 dpmであり、100 μＭコカイン存在下における結合として定義される非特異的結合は、約250 dpmであった。[3H]WIN 35,428の結合に対する競合として、各化合物について0.01 nM乃至100 μM の範囲の濃度において、3つの独立した実験で、各々3回ずつ試験した。
【００８７】
飽和及び置換のデータを非線形最小二乗曲線フィッティングコンピュタープログラムPRISMを使用して解析した。反復実験から得られた結果をあわせてモデル化し、一組の推定パラメータ及びこれらの推定値の関連した標準誤差を生じた。各場合において、報告した本モデルは、p<0.05におけるＦテストに準じた、他の全てと比べ、非常に良く適合した。報告されたKi 値は、非標識のリガンドに対して得られた解離定数である。
【００８８】
[3H]ニソキセチン結合アッセイ  雄性Sprague-Dawleyラット(Taconic Labs, Germantown, NY)の解離した凍結前頭皮質由来膜を120 mM NaCl及び5 mM KCl (pH 7.4、25 °C)を含有した50 mMトリス、20容量(w/v)中にて、ブリンクマンポリトロン(20秒間、6にセット)を用い、ホモジナイズした。本組織は、10分間、4 °C、50,000 x gで遠心した。得られた沈殿物を緩衝液中で再懸濁し、再度遠心した。最終沈殿物を冷緩衝液中にて、濃度80 mg/ml(原湿重量)になるように再懸濁した。リガンド結合実験を0.5 ml緩衝液、0.5 nM [3H]ニソキセチン(New England Nuclear, Boston, MA)、及び8 mg前頭皮質組織を含むアッセイ用試験管中で行った。反応を組織の添加により開始し、そして、試験管を60分間、0−4 °Cでインキュベートした。インキュベーションは、ブランデル セル ハーベスター (Brandel Instruments Gaithersburg, MD)を用い、0.05% ポリエチレンイミンに前もって浸したワットマンGF/B フィルターを通した急速ろ過にて終結させた。フィルターは、5 ml冷緩衝液で2回洗い、Beckman Ready Safeが添加されたシンチレーション用バイアルに移した。非特異的結合を1 mMデシプラミンを用いて測定した。結果をGraphPad Prism software (San Diego, CA)を用いて解析した。
【００８９】
[3H]シタロプラム結合アッセイ  凍結ラット中脳由来膜を120 mM NaCl及び5 mM KCl (pH 7.4、25 °C)を含有する50 mMトリス、20容量(w/v)中でブリンクマンポリトロン(20秒間、6にセット)を用い、ホモジナイズした。本組織は、10分間、4 °C、20,000 x gで遠心した。得られた沈殿物を緩衝液中で再懸濁し、再度遠心した。最終沈殿物を冷緩衝液中にて、濃度15 mg/ml (原湿重量)になるように再懸濁した。リガンド結合実験を0.5 ml緩衝液、1.4 nM [3H]シタロプラム(New England Nuclear, Boston MA) 、及び1.5 mg中脳組織を含むアッセイ用試験管中で行った。反応を組織の添加により開始し、そして、試験管を60分間、25 °C (室温) でインキュベートした。インキュベーションは、ブランデル セル ハーベスター (Brandel Instruments Gaithersburg, MD)を用い、ワットマンGF/B フィルター(0.3% 水中ポリエチレンイミンに前もって浸した)を通した急速ろ過することで終結させた。フィルターを5 ml冷緩衝液で2回洗い、Beckman Ready Safeが添加されたシンチレーション用バイアルに移した。非特異的結合を10 μM フルオキセチン(RBI, Natick, MA)を用いて測定した。結果をGraphPad Prism software (San Diego, CA)を用いて解析した。
【００９０】
[3H]ピレンゼピン結合アッセイ  小脳を除去した凍結ラット脳由来膜を氷冷緩衝液(10 mM トリス-HCl, 320 mM スクロース, pH 7.4)中で解凍し、そして、10 ml/gm組織の容量にて、ブリンクマンポリトロンを用いホモジナイズした。ホモジネートは、10分間、4℃、1,000 x gで遠心した。次いで得られた上清を20分間、4℃、10,000 x g で遠心した。得られた沈殿物を10 mMトリス緩衝液(pH 7.4)中、200 mg/mlの容量で再懸濁した。リガンド結合実験を緩衝液(10 mM トリス-HCl, 5 mM MgCl2)、3 nM [3H]ピレンゼピン(New England Nuclear, Boston, MA)、及び20 mgの脳組織を含む試験管中で行った。反応を組織の添加により開始し、そして、試験管を60分間、37 °C 水浴中にてインキュベートした。インキュベーションは、5 mlの氷冷緩衝液(10 mM トリス-HCl, pH 7.4)添加、及びブランデルセル ハーベスター (Brandel Instruments Gaithersburg, MD)を用い、ワットマンGF/B グラスファイバーろ紙(0.5%ポリエチレンイミンに前もって浸した) を通した急速ろ過によって終結させた。フィルターを5 ml冷緩衝液で2回洗い、無水エタノール及びBeckman Ready Safeが添加されたシンチレーション用バイアルに移した。キヌクリジニルベンジレート(QNB)、最終濃度100 μMが非特異的結合を測定するために用いられた。データは、GraphPad Prism software (San Diego, CA)を用い解析された。
【００９１】
実施例3
この実験は、化合物2mがコカイン様運動刺激作用を有していないことを証明するものである。
【００９２】
マウスに2m又はコカインの任意の、様々な投与量を注射し、そして1分あたりの活動回数を測定した(参考  図２)。過去の研究で示されたように、コカインは、運動活性において、最も効果のある用量で1分あたり約400回という、用量依存的な増加をもたらした。対照的に2mは、ずっと少ない1分あたり約100回の活動を示した。加えて、2mの刺激作用は、規則的な方法で用量に依存せず、非特異的な薬理学的効果を示唆した。
【００９３】
実施例4
この実験は、化合物2mがコカイン様自覚効果を有していないことを証明するものである。
【００９４】
ラットをコカイン注射後にある反応を、そして賦形剤注射後には異なった反応を示すよう訓練した。ひとたび被験体が十分に訓練されると、それらは、コカイン様自覚効果の検知体としての役割を果たした。コカイン及び2mを用量を変えてラットに注射し、反応率を測定した(参考  図３Ａ及び３Ｂ)。調べた投与量範囲に渡って化合物2mは、コカインの代わりとはならなかった。
【００９５】
ここで引用された刊行物、特許出願、及び特許を含む全引用文献は、あたかも各引用文献が、参照によって組み入れられることが個々に具体的に示され、その全体が説明されているのと同じ程度まで、同一の範囲までの引用により、組み込まれる。
【００９６】
本発明を記述した文脈において(特に特許請求の範囲の文脈において)、用語、「ひとつの（a）」、及び「ひとつの（an）」及び「その（the）」及び同様の指示対象の使用は、本願中で違うように示されるか、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するように解釈されるべきである。用語「含む（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」及び「含む（containing）」は、違うように言及されない限り、オープン・エンドな用語（すなわち、「含むが、限定されない」という意味)として解釈されるべきである。本願中の値の範囲の列挙は、本願中に違うように示されていない限り、範囲内の個々の異なる値に対してそれぞれ言及する速記的方法としての役割を意図されているのみであり、個々の異なる値は、あたかもそれぞれが本願中に列挙されるかのように、本明細書中に取り込まれている。本願中に提供された全ての方法は、本願中で違うように示されるか、又は文脈と明らかに矛盾していない限り、任意の適切な順序において、遂行されうる。本願中に提供された任意及び全ての例、又は例示的な言語 (例えば、「など」)の使用は、本発明を単に明らかにすることを意図されているものであり、違うように特許請求されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書中の用語は、任意の特許請求していない要素を本発明の実施に必須なものとして示すとして解釈すべきではない。
【００９７】
本発明の好ましい態様が、本願中に記載され、本発明を遂行するために発明者らが知っている最良の形態を含む。それらの好ましい態様の変形は、前記の記載を読めば、当業者に明らかであろう。発明者らは、当業者がこのような変形を必要に応じて使用することを予期しており、発明者らは本願中に具体的に記載されているものとは違うように本願発明が遂行されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって許容される限り、本明細書に添えた特許請求の範囲に列挙された事項の全ての改変及び均等物を含む。さらに、これら全ての可能な変形において、本願中に違うように示されない、又は文脈と明らかに矛盾していない限り、先に記載した要素の任意の組み合わせが、本発明に包含される。
図面のいくつかの見方の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】図１は、本発明の実施形態に基づいた、ベンズトロピナミン類似体を生成するための合成スキームを図示している。
【図２】図２は、化合物2m及びコカインのコカイン様運動促進作用をマウスにおける用量の関数としてグラフで示している。
【図３】図３は、化合物2m（“▽”）及びコカイン（“●”）のコカイン様自覚効果をマウスにおける用量の関数としてグラフで示している。図３Ａは、用量の関数として％薬物反応を表し、図３Ｂは、マウスにおける用量の関数として％コントロールの反応率を表している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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