(57)【要約】  本発明は、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルのフマル酸塩、前記塩を有効成分として含有させた製薬学的組成物およびこれらの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008511591.tif 000008
で表される化合物、またはそのＮ−オキサイドもしくは立体化学異性体形態物。
【請求項２】
該化合物が
【化２】
2008511591.tif 000009
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
医薬として用いるための請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
薬学的に受け入れられる担体および請求項１または２記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項５】
経口投与で用いるに適した請求項４記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
固体組成物である請求項４または５記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
更に湿潤剤も含有して成る請求項４から６のいずれか１項記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
湿潤剤がＴｗｅｅｎである請求項７記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
錠剤の形態である請求項４から８のいずれか１項記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
膜で覆われている請求項９記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
下記の組成
（ａ）有効成分が５から５０％、
（ｂ）湿潤剤が０．０１から５％、
（ｃ）希釈剤が４０から９２％、
（ｄ）重合体が０から１０％、
（ｅ）崩壊剤が２から１０％、
（ｆ）流動促進剤が０．１から５％、
（ｇ）滑剤が０．１から１．５％、
の組成を有する請求項４から１０のいずれか１項記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項４から１１のいずれか１項記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、下記の段階：
（ｉ）前記有効成分と前記希釈剤の一部を乾式混合し、
（ｉｉ）前記結合剤と湿潤剤を前記結合剤溶液用の溶媒に溶解させることで結合剤溶液を生じさせ、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）で得た結合剤溶液を段階（ｉ）で得た混合物の上に噴霧し、
（ｉｖ）段階（ｉｉｉ）で得た湿った状態の粉末を乾燥させた後、ふるいにかけそして場合により混合し、
（ｖ）前記希釈剤の残りの部分、前記崩壊剤および場合により流動促進剤を段階（ｉｖ）で得た混合物の中に混合し、
（ｖｉ）場合により、前記滑剤を段階（ｖ）で得た混合物に添加してもよく、
（ｖｉｉ）段階（ｖｉ）で得た混合物を圧縮することで錠剤を生じさせ、
（ｖｉｉｉ）場合により、段階（ｖｉｉ）で得た錠剤に膜被覆を受けさせてもよい、
段階を含んで成る方法。
【請求項１３】
ＨＩＶ感染治療または予防用の薬剤を製造するための請求項１または２記載化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１または２記載の式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）で表される化合物を製造する方法であって、相当する遊離塩基とフマル酸を適切な酸の存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項１５】
適切な酸が酢酸である請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルのフマル酸塩、前記フマル酸塩を含有させた製薬学的組成物、前記塩の製造そして製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ複製を阻害するピリミジン誘導体、とりわけ４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリルおよびこれの薬学的に受け入れられる塩が特許文献１に開示されている。４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの製造方法が特許文献２に開示されている。
【０００３】
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、特にＥ−異性体は野性型のＨＩＶばかりでなく薬剤耐性および多剤耐性のＨＩＶ株（即ち、当該技術分野で公知の薬剤１種または２種以上に耐性を示すようになった株）に対しても優れたＨＩＶ複製阻害活性を示す。従って、この化合物はＨＩＶ感染治療用薬剤を開発しようとする時の良好な候補品であり得る。
【０００４】
しかしながら、ある化合物が薬剤になる可能性を決定する要因は高い薬理学的活性、良好な薬理学的プロファイルのみではない。良好な医薬候補品は、また、好適には、化学的にばかりでなく物理的にも安定であるべきであり、容認される毒性プロファイルを示すべきであり、受け入れられる生物学的利用能を示すべきである。
【０００５】
当該化合物が患者の中で示す濃度が治療的に有効な濃度に到達するように投与を行う時に必要な化合物量は当該化合物が示す生物学的利用能の影響を受ける。生物学的利用能が低い化合物の場合、生物学的利用能がより高い化合物に比べて多い量で投与する必要がある。そのように、より多い量で投与する必要があることで起こり得る結果には、副作用の危険性が増すこと、投薬形態物の大きさが大きくなること、投与の頻度が多くなることが含まれ得る。そのような要因によって抗レトロウイルス治療の順守が影響を受ける可能性がある。
【０００６】
治療の順守はＨＩＶ治療の効果に影響を与える最も重要な要因の中の１つである。投薬の頻度が多くなりかつピルの大きさが大きくなると治療の順守が低下し、それによって治療の効果が低くなる可能性がある。
【０００７】
従って、ＨＩＶ治療用薬剤を考案する時には、活性化合物が満足される生物学的利用能を示すようにするのが好適である。
【０００８】
経口投与が意図される化合物が示す生物学的利用能は、その化合物が水中で示す溶解度ばかりでなくその化合物が示す透過率（それが腸膜を通って吸収され得ること）に依存する。
【０００９】
薬剤の水溶性および腸透過性を基にしてそれを分類分けする科学的組織はＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、即ちＢＣＳである。ＢＣＳによれば、薬剤物質は下記の如く分類分けされる：
分類１：高溶解度−高透過率
分類２：低溶解度−高透過率
分類３：高溶解度−低透過率
分類４：低溶解度−低透過率
【００１０】
低溶解度または低透過率の化合物（分類２から４）は、経口投与された時に生物学的利用能が低いと言った欠点を持ち得る。
【００１１】
遊離塩基である４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルはＢＣＳ分類２の化合物であるとして分類分け可能であり、従って、水中で低い溶解度を示す。４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルは水中で低い溶解度を示すばかりでなくまた酸性環境下でも低い溶解度を示す。従って、それを通常の固体状投薬形態物として経口投与すると、生物学的利用能が低いと予測される。
【００１２】
薬剤技術分野の技術者は、ＢＣＳ分類２の化合物の経口投与に直面した時、その化合物が示す溶解度を例えば適切な塩を調製することなどで改善する可能性の探求に取りかかるであろう。
【００１３】
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルの場合にもまたそのような経路に従うことが行われた。調製された塩が水中およびＨＣｌ中で示す溶解度が改善された度合は明らかに僅かのみであった。その調製された塩はまだＢＣＳ分類２に属する。従って、その調製された塩が示す生物学的利用能も低いと予測され得る。
【特許文献１】ＷＯ  ０３／１６３０６
【特許文献２】ＷＯ  ０４／０１６２５８１
【発明の開示】
【００１４】
ここに、予想外に、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、特にこれのＥ−異性体のフマル酸［トランスＣＨ（ＣＯＯＨ）＝ＣＨ（ＣＯＯＨ）］塩が遊離塩基に比べて生体内で有意に向上した生物学的利用能を示すことを見いだした。実際、本塩を固体状態の投薬形態物として投与した時にそれが示した生体内での生物学的利用能は、前記遊離塩基を経口用ＰＥＧ  ４００溶液として投与した時にそれが示した生物学的利用能に匹敵する。前記フマル酸塩は、そのように生体内で向上した生物学的利用能を示すことから、複雑な配合技術を用いる必要なく配合可能である。
【００１５】
また、本発明のフマル酸塩は非吸湿性でありかついろいろな湿度および温度条件下で化学的かつ物理的に安定であることも見いだした。
【００１６】
従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、即ち４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルのフマル酸［トランスＣＨ（ＣＯＯＨ）＝ＣＨ（ＣＯＯＨ）］塩、これのＮ−オキサイドまたは立体化学異性体形態物に関する。
【００１７】
従って、本発明は、特に、式（Ｉ）
【００１８】
【化１】
2008511591.tif 000002
【００１９】
で表される化合物、またはそのＮ−オキサイドもしくは立体化学異性体形態物に関する。
【００２０】
式（Ｉ）で表される本化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個または数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００２１】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態」は、式（Ｉ）で表される化合物およびＮ−オキサイドまたは第四級アミンが取り得る可能なあらゆる立体異性体形態を定義するものである。特に明記しない限り、当該化合物の化学的表示は、式（Ｉ）およびＮ−オキサイド、溶媒和物または第四級アミンの可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物ばかりでなく他の異性体を実質的に含有しないそれの個々の異性体形態の各々を表す。明らかに、式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００２２】
式（Ｉ）で表される化合物はシアノエテニル鎖の二重結合の所の２つの立体化学配置、即ちＥ（Ｅｎｔｇｅｇｅｎ）配置（Ｅ−異性体）およびＺ（Ｚｕｓａｍｍｅｎ）配置（Ｚ異性体）として存在し得る。用語ＥおよびＺは本分野の技術者に良く知られている。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物の特別な態様はＥ−異性体、即ち式（Ｉ−ａ）
【００２４】
【化２】
2008511591.tif 000003
【００２５】
で表される化合物である。
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物の別の特別な態様はＺ−異性体、即ち式（Ｉ−ｂ）
【００２７】
【化３】
2008511591.tif 000004
【００２８】
で表される化合物である。
【００２９】
本明細書でＥ−異性体を言及する場合にはいつでも、高純度のＥ−異性体またはＥ−異性体が主に存在するＥ−異性体とＺ−異性体の異性体混合物のいずれか、即ちＥ−異性体の含有量が５０％以上、特に８０％以上、更により特別にはＥ−異性体の含有量が９０％以上の異性体混合物を意味する。Ｚ−異性体を実質的に含有しないＥ異性体に特に興味が持たれる。これに関連して、実質的に含有しないは、Ｚ−異性体が全くまたはほとんど入っていないＥ−Ｚ−混合物、例えばＥ−異性体の含有量が約９０％、特に９５％または９８％または９９％でさえある異性体混合物を指す。
【００３０】
本明細書でＺ−異性体を言及する場合にはいつでも、高純度のＺ−異性体またはＺ−異性体が主に存在するＺ−異性体とＥ−異性体の異性体混合物のいずれか、即ちＺ−異性体の含有量が５０％以上、特に８０％以上、更により特別にはＺ−異性体の含有量が９０％以上の異性体混合物を意味する。Ｅ−異性体を実質的に含有しないＺ異性体に特に興味が持たれる。これに関連して、実質的に含有しないは、Ｅ−異性体が全くまたはほとんど入っていないＥ−Ｚ−混合物、例えばＺ−異性体の含有量が約９０％、特に９５％または９８％または９９％でさえある異性体混合物を指す。
【００３１】
本塩の多形相もまた本発明の範囲内である。
【００３２】
適切な投薬形態物の開発に関係した人は薬剤化合物の多形相に興味を持つ可能性がある、と言うのは、臨床および安定性研究中に多形相が一定に保持されないと使用または測定する正確な投薬量がロットと次のロットで匹敵しなくなる可能性があるからである。薬剤化合物を使用の目的で製造した後、その製造工程で用いた形態が同じであることと各投薬形態物に入っている薬剤の量が同じであることを確保するには、各投薬形態物として送達される多形相を認識することが重要である。従って、存在する多形相が単一の同質異像であるか或は既知のある種の組み合わせであるかを確かめることが必須である。加うるに、特定の多形相の方が薬製剤に入っている他の多形相よりも高い熱力学的安定性を示しかつより適切である可能性もある。本発明の化合物の多形相を本明細書で用いる場合、これは、化学物質は同じであるが結晶配置が異なる形態である。
【００３３】
本発明の塩が形成し得る溶媒付加形態（溶媒和物）もまた本発明の範囲内である。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。本明細書では溶媒和物をまた疑似多形相とも呼ぶ。無水塩が好適である。
【００３４】
用語「式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、これにまたＮ−オキサイド形態、立体化学異性体形態および同質異像または疑似多形相も包含させることを意味する。特に、式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の形態に興味が持たれる。式（Ｉ）で表される好適な化合物は式（Ｉ−ａ）で表される化合物である。
【００３５】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製は、相当する遊離塩基とフマル酸を適切な溶媒、例えば適切な酸、例えば酢酸などの存在下で反応させることで実施可能である。
【００３６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物は抗レトロウイルス活性を示す。それらはＨＩＶ、特にＨＩＶ−１の複製を阻害し得る。ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）はヒトにおける後天性免疫不全症候群（エイズ）の病因物である。ＨＩＶウイルスはヒトＴ−４細胞に優先的に感染して、それらを死滅させるか或はそれらの正常な機能、特に免疫系を調整する機能を変化させる。その結果として、感染した患者はＴ−４細胞の数がずっと低下しかつ更にそれが異常な挙動を示すようになる。従って、ＨＩＶに感染した被験体は免疫防御系が感染および新生物を防除することができなくなることで一般に日和見感染、例えば肺炎などまたは癌で死亡する。ＨＩＶ感染に伴う他の病気には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄で特徴づけられる中枢神経系の感染（結果として認知症および進行性構音障害、運動失調および見当識障害の如き症状がもたらされる）が含まれる。ＨＩＶ感染は更にまた抹消神経障害、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）およびエイズ関連症候群（ＡＲＣ）も伴う。
【００３７】
本化合物はまた薬剤および多剤耐性ＨＩＶ株、特に薬剤および多剤耐性ＨＩＶ−１株に対しても活性を示し、より詳細には、本化合物は、本技術分野で公知の１種以上の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に対する耐性を獲得したＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対して活性を示す。本技術分野で公知の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤は、本化合物以外の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、特に商業的非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。
【００３８】
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルがＨＩＶ複製阻害活性を有することはＷＯ
０３／１６３０６（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されている。
【００３９】
本発明の化合物は、抗レトロウイルス特性、特に抗ＨＩＶ特性、特にＨＩＶ−１複製阻害活性を有することから、ＨＩＶに感染したヒトの治療およびそのような感染の予防で用いるに有用である。本発明の化合物は、一般に、ウイルスに感染した温血動物（ウイルスの存在に酵素である逆転写酵素が媒介するか或はそれの存在が逆転写酵素に依存する）の治療で用いるに有用であり得る。本発明の化合物を用いて予防または治療することができる病気、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連した病気には、エイズ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）ばかりでなくレトロウイルスが原因で起こる慢性の中枢神経系疾患、例えばＨＩＶ媒介型認知症および多発性硬化症なども含まれる。
【００４０】
従って、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物は薬剤として使用可能である。
【００４１】
従って、本発明の化合物は上述した病気に対抗する薬剤として使用可能である。前記治療方法または薬剤としての使用は、それをＨＩＶに感染した被験体にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連した病気を防除するに有効な量で投与することを含んで成る。本化合物は、特に、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防用薬剤、好適にはＨＩＶ感染治療用薬剤を製造する時に使用可能である。
【００４２】
また、本化合物の有用性を鑑み、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しんでいる哺乳動
物（ヒトを包含）を治療する方法または温血哺乳動物（ヒトを包含）がそれに苦しまないようにする方法も提供する。前記方法は、哺乳動物（ヒトを包含）に本発明の塩を有効量で投与、好適には経口投与することを含んで成る。
【００４３】
本化合物は相当する遊離塩基に比べて高い生物学的利用能を示すことから、本塩を相当する有機塩基の場合に必要な量に比べて低い量で含有させた製薬学的組成物を投与することでも治療的に有効な血漿中濃度を得ることができる。従って、本製薬学的組成物の大きさを小さくすることができるか或は投薬頻度を少なくすることが可能になる。
【００４４】
従って、本発明は、また、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物にも関する。
【００４５】
本発明は、特にまた、１種以上のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および／または１種以上のヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤を含有しないことを条件として式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物にも関する。
【００４６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される本化合物は投与の目的でいろいろな製薬学的組成物に調製可能である。適切な組成物として、薬剤を全身投与する目的で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を有効成分として有効量で薬学的に受け入れられる担体と密な混合物の状態で一緒にするが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。そのような製薬学的組成物を特に経口投与するに適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態に調製しようとする時には、通常の薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位投薬形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の薬学的担体を用いる。非経口組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも大部分として含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的などで他の材料を含有させることも可能である。例えば注射可能溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩溶液、グルコース溶液または食塩溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変えることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合の担体に場合により浸透促進剤および／または適切な湿潤剤などを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と組み合わせて低い比率で含めてもよいが、そのような添加剤は、皮膚に有害な影響を有意な度合でもたらさないものである。前記添加剤は皮膚への投与を容易にしそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。本発明の塩をまた吸入または吹送で投与することも可能であり、その場合には、そのような様式で投与しようとする時に本技術分野で用いられる方法および製剤を用いて投与を行ってもよい。このように、本発明の塩は一般に溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与可能である。溶液、懸濁液または乾燥粉末を経口または鼻吸入もしくは吹送で送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【００４７】
本発明の化合物をまた滴、特に点眼薬の形態として局所的に投与することも可能である
。前記点眼薬は溶液または懸濁液の形態であってもよい。溶液または懸濁液を点眼薬として送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物を投与する時に用いるに適する。
【００４８】
ＷＯ  ２００４／０６９８１２（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に、ピリミジン誘導体、とりわけ４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルおよびこれの薬学的に受け入れられる塩が性交またはパートナー間の関連した親密な接触によるＨＩＶ感染を予防する能力を有することが記述されている。従って、本発明は、また、性交または関連した密な接触が起こり得る部位、例えば生殖器、直腸、口、手、下腹部、大腿上方、特に膣および口などに投与するに適した形態の製薬学的組成物にも関し、これに、薬学的に受け入れられる担体および式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を有効成分として有効量で含有させる。特に、本発明は、また、性交または関連した密な接触が起こり得る部位、例えば生殖器、直腸、口、手、下腹部、大腿上方、特に膣および口などに投与するに適した形態の製薬学的組成物にも関し、これは、１種以上のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および／または１種以上のヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤を含有しないことを条件として薬学的に受け入れられる担体および式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を有効成分として有効量で含有して成る。適合した特定の適切な組成物として、膣、直腸、口および皮膚などに投与する目的で通常用いられる組成物、例えばゲル、ジェリー、クリーム、軟膏、フィルム、スポンジ、発泡体、膣内リング、子宮頸管キャップ、直腸または膣用投与用座薬、膣または直腸または口腔用錠剤、うがい薬などの全部を挙げることができる。そのような製薬学的組成物を調製する時、有効量の有効成分を薬学的に受け入れられる担体と密に一緒にするが、そのような担体は投与形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。そのような製薬学的組成物が投与部位に存在する時間を長くする目的で、その組成物に生体接着剤、特に生体接着性重合体を含有させるのが有利であり得る。生体接着剤は生きている生体の表面、例えば粘膜または皮膚組織などに接着する材料であるとして定義可能である。
【００４９】
従って、本発明は、また、薬学的に受け入れられる担体および式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を有効成分として有効量で含有して成る製薬学的組成物にも関し、これは、前記製薬学的組成物が投与部位に生体接着し得ることを特徴とする。本発明は、特にまた、１種以上のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および／または１種以上のヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤を含有しないことを条件として薬学的に受け入れられる担体および式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を有効成分として有効量で含有して成る製薬学的組成物にも関し、これは、前記製薬学的組成物が投与部位に生体接着し得ることを特徴とする。その投与部位は好適には膣、直腸、口または皮膚、最も好適には膣である。
【００５０】
特に、投与が容易でありかつ投薬が均一であることが理由で上述した製薬学的組成物を単位投薬形態物の状態に調合するのが有利である。本明細書で用いる如き単位投薬形態物は、各単位が所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を必要な薬学的担体と一緒に含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個別の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、座薬、注射可能な溶液もしくは懸濁液など、およびこれらを複数に分割したものである。
【００５１】
投与の正確な投薬量および頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、年齢、体重、性、疾患の度合および個々の患者の一般的身体条件ばかりでなく個人が受けている他の医療に依存する。その上、治療すべき被験体の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前
記１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【００５２】
本発明の製薬学的組成物は当該被験体が取る食物から独立させてその日の如何なる時にも投与可能である。本組成物を好適には食事した被験体に投与する。
【００５３】
本発明の興味の持たれる態様は経口製薬学的組成物、即ち薬学的に受け入れられる担体および式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る経口投与に適した製薬学的組成物、特に１種以上のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および／または１種以上のヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤を含有しないことを条件として薬学的に受け入れられる担体および式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る経口投与に適した製薬学的組成物に関する。
【００５４】
そのような経口製薬学的組成物は特に固体状態の経口製薬学的組成物、より詳細には錠剤またはカプセル、更により詳細には錠剤である。本発明に従う錠剤は１日に１回の錠剤として調製可能である。
【００５５】
本発明の製薬学的組成物に含有させる式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物の量は、相当する遊離塩基である４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、これのＥまたはＺ異性体の好適には約５から約５００ｍｇに相当する量、より好適には前記相当する遊離塩基の約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、更により好適には前記相当する遊離塩基の約２０ｍｇから約２００ｍｇに相当する量である。本製薬学的組成物に含有させる式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物の量を、好適には、前記相当する遊離塩基（塩基相当物）の２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇに相当する量にする。
【００５６】
数値ｘに関係して本明細書の上または以下で用いる如き用語「約」は例えばｘ±１０％を意味する。
【００５７】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物の粒径を好適には５０μｍ未満、より好適には２５μｍ未満、更により好適には２０μｍ未満にする。更に好適な粒径は約１５μｍ以下、または約１２μｍ以下、または約１０μｍ以下、または約５μｍ以下である。最も好適には、粒径を約０．２から約１５μｍの範囲、または約０．２から約１０μｍの範囲にする。
【００５８】
本発明の製薬学的組成物に好適には湿潤剤を含有させる。
【００５９】
本発明の組成物に入れる湿潤剤に関して、製薬学的組成物で用いるに適した薬理学的に許容される湿潤剤のいずれも使用可能である。
【００６０】
湿潤剤は両親媒性化合物であることが本技術分野で良く知られており、それは極性のある親水部分ばかりでなく極性のない疎水性部分も含有する。
【００６１】
用語「親水性」または「疎水性」は相対的用語である。
【００６２】
ある湿潤剤が示す相対的親水性または疎水性は親水性−親油性バランス値（「ＨＬＢ値」）で描写可能である。ＨＬＢ値が低い方の湿潤剤は「疎水性」湿潤剤として分類分けされる一方、ＨＬＢ値が高い方の湿潤剤は「親水性」湿潤剤として分類分けされる。大ざっぱに言って、ＨＬＢ値が約１０以上の湿潤剤は一般に親水性湿潤剤と見なされ、ＨＬＢ値が約１０以下の湿潤剤は一般に疎水性湿潤剤と見なされる。
【００６３】
本組成物に好適には親水性湿潤剤を含有させる。ある湿潤剤が示すＨＬＢ値は単に湿潤剤の親水性／疎水性を示す大ざっぱな指針であることを理解すべきである。個々の湿潤剤が示すＨＬＢ値はＨＬＢ値の測定で用いる方法に応じて変わる可能性があり、それの商業源に応じて変わる可能性があり、バッチからバッチで変わる可能性がある。本分野の技術者は、本発明の製薬学的組成物で用いるに適した親水性湿潤剤を容易に識別することができるであろう。
【００６４】
本発明の湿潤剤はアニオン性、カチオン性、双性イオンまたは非イオン性湿潤剤であり得、後者が好適である。本発明の湿潤剤はまた２種以上の湿潤剤の混合物であってもよい。
【００６５】
本発明の組成物で用いるに適した湿潤剤を以下に挙げる。そのような湿潤剤のリストは単に例示、代表例であり、完全なものではないことを強調すべきである。このように、本発明を以下に挙げる湿潤剤に限定するものでない。本組成物ではまた湿潤剤の混合物も使用可能である。
【００６６】
本発明で用いることができる適切な湿潤剤には下記が含まれる：
ａ）ポリエチレングリコールの脂肪酸モノエステル［ラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リシノール酸などとＰＥＧ  ６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３２、４０、４５、５０、５５、１００、２００、３００、４００、６００などのエステル、例えばＰＥＧ−６ラウレートまたはステアレート、ＰＥＧ−７オレエートまたはラウレート、ＰＥＧ−８ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、ＰＥＧ−９オレエートまたはステアレート、ＰＥＧ−１０ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、ＰＥＧ−１２ラウレートまたはオレエートまたはステアレートまたはリシノレート、ＰＥＧ−１５ステアレートまたはオレエート、ＰＥＧ−２０ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、ＰＥＧ−２５ステアレート、ＰＥＧ−３２ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、ＰＥＧ−４５ステアレート、ＰＥＧ−５０ステアレート、ＰＥＧ−５５ステアレート、ＰＥＧ−１００オレエートまたはステアレート、ＰＥＧ−２００オレエート、ＰＥＧ−４００オレエート、ＰＥＧ−６００オレエート（この群に属する湿潤剤は例えばＣｉｔｈｒｏｌ、Ａｌｇｏｎ、Ｋｅｓｓｃｏ、Ｌａｕｒｉｄａｃ、Ｍａｐｅｇ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｍｙｒｊ、Ｃｒｏｄｅｔ、Ａｌｂｕｎｏｌ、Ｌａｃｔｏｍｕｌとして知られる）を包含］、
ｂ）ポリエチレングリコールの脂肪酸ジエステル［ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸などとＰＥＧ−８、１０、１２、２０、３２、４００などのジエステル、例えばＰＥＧ−８ジラウレートまたはジステアレート、ＰＥＧ−１０ジパルミテート、ＰＥＧ−１２ジラウレートまたはジステアレートまたはジオレエート、ＰＥＧ−２０ジラウレートまたはジステアレートまたはジオレエート、ＰＥＧ−３２ジラウレートまたはジステアレートまたはジオレエート、ＰＥＧ−４００ジオレエートまたはジステアレート（この群に属する湿潤剤は例えばＭａｐｅｇ、Ｐｏｌｙａｌｓｏ、Ｋｅｓｓｃｏ、Ｃｉｔｈｒｏｌとして知られる）を包含］、
ｃ）ポリエチレングリコールの脂肪酸モノ−とジエステルの混合物、例えばＰＥＧ−４−１５０モノおよびジラウレート、ＰＥＧ  ４−１５０モノおよびジオレエート、ＰＥＧ  ４−１５０モノおよびジステアレートなど（この群に属する湿潤剤は例えばＫｅｓｓｃｏとして知られる）、
ｄ）ポリエチレングリコールグリセロールの脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−２０グリセリルラウレートまたはグリセリルステアレートまたはグリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレートまたはグリセリルオレエート、ＰＥＧ−１５グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレートなど（この群に属する湿潤剤は例えばＴａｇａｔ、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌ、Ｃａｐｍｕｌとして知られる）、
ｅ）アルコール−油のエステル交換生成物［アルコールまたはポリアルコール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ペンタエリスリトールなどと天然および／または水添油または油溶性ビタミン、例えばひまし油、水添ひまし油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、食用植物油、例えばコーン油、オリーブ油、落花生油、パーム核油、アプリコット核油、アーモンド油などのエステル、例えばＰＥＧ−２０ひまし油または水添ひまし油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリド、ＰＥＧ−２３ひまし油、ＰＥＧ−２５水添ひまし油またはトリオレート、ＰＥＧ−３５ひまし油、ＰＥＧ−３０ひまし油または水添ひまし油、ＰＥＧ−３８ひまし油、ＰＥＧ−４０ひまし油または水添ひまし油またはパーム核油、ＰＥＧ−４５水添ひまし油、ＰＥＧ−５０ひまし油または水添ひまし油、ＰＥＧ−５６ひまし油、ＰＥＧ−６０ひまし油または水添ひまし油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリド、ＰＥＧ−８０水添ひまし油、ＰＥＧ−１００ひまし油または水添ひまし油、ＰＥＧ−２００ひまし油、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、トコフェリルＰＥＧ−１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）（この群に属する湿潤剤は例えばＥｍａｌｅｘ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｔｈｏｒｎｌｅｙ、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ、Ｃｅｒｅｘ、Ｃｒｏｖｏｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳとして知られる）を包含］、
ｆ）ポリグリセリル化脂肪酸［脂肪酸のポリグリセロールエステル、例えばポリグリセリル−１０ラウレートまたはオレエートまたはステアレート、ポリグリセリル−１０モノおよびジオレエート、ポリグリセリルポリリシノレートなど（この群に属する湿潤剤は例えばＮｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ、ＣａｐｒｏｌまたはＰｏｌｙｍｕｌｓとして知られる）を包含］、
ｇ）ステロール誘導体［ステロールのポリエチレングリコール誘導体、例えばＰＥＧ−２４コレステロールエーテル、ＰＥＧ−３０コレスタノール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ソヤステロールなど（この群に属する湿潤剤は例えばＳｏｌｕｌａｎ（商標）またはＮｉｋｋｏｌ  ＢＰＳＨとして知られる）を包含］、
ｈ）ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレートまたはソルビタントリステアレートまたはソルビタンモノオレエートまたはソルビタントリオレエートまたはソルビタンモノイソステアレートまたはソルビタンモノパルミテートまたはソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−５ソルビタンモノオレエート、ＰＥＧ−６ソルビタンモノオレエートまたはソルビタンモノラウレートまたはソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−８ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−３０ソルビタンテトラオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエートまたはソルビタンテトラオレエート、ＰＥＧ−６０ソルビタンテトラステアレート、ＰＥＧ−８０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビトールヘキサオレエート（Ａｔｌａｓ  Ｇ−１０８６）など（この群に属する湿潤剤は例えばＬｉｐｏｓｏｒｂ、Ｔｗｅｅｎ、Ｄａｃｏｌ  ＭＳＳ、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｅｍａｌｅｘ、Ａｌｔａｓとして知られる）、
ｉ）ポリエチレングリコールアルキルエーテル、例えばＰＥＧ−１０オレイルエーテルまたはセチルエーテルまたはステアリルエーテル、ＰＥＧ−２０オレイルエーテルまたはセチルエーテルまたはステアリルエーテル、ＰＥＧ−９ラウリルエーテル、ＰＥＧ−２３ラウリルエーテル（ラウレス−２３）、ＰＥＧ−１００ステアリルエーテルなど（この群に属する湿潤剤は例えばＶｏｌｐｏ、Ｂｒｉｊとして知られる）、
ｊ）糖エステル、例えばスクロースジステアレート／モノステアレート、スクロースモノステアレートまたはモノパルミテートまたはモノラウレートなど（この群に属する湿潤剤は例えばＳｕｃｒｏエステル、Ｃｒｏｄｅｓｔａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｓｅモノラウレート
として知られる）、
ｋ）ポリエチレングリコールアルキルフェノール、例えばＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘシリーズ）、ＰＥＧ−１５−１００オクチルフェノールエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｎシリーズ）など、
ｌ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（ポロキサマー）、例えばポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２８８など（この群に属する湿潤剤は例えばＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、Ｅｍｋａｌｙｘ、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）、Ｓｕｐｒｏｎｉｃ、Ｍｏｎｏｌａｎ、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ、Ｐｌｕｒｏｄａｃとして知られる）、
ｍ）イオン性湿潤剤［カチオン性、アニオン性および双性イオン界面活性剤、例えば脂肪酸塩、例えばオレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホこはく酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウムなど；胆汁塩、例えばコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムなど；燐脂質、例えば卵／大豆レシチン、ヒドロキシル化レシチン、リソホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリンなど；燐酸エステル、例えばポリオキシエチレン−１０オレイルエーテル燐酸ジエタノールアンモニウム、脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートと燐酸または無水燐酸のエステル化生成物など；カルボン酸塩、例えばスクシニル化モノグリセリド、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアロイルプロピレングリコール水素スクシネート、モノ−およびジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ−およびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、脂肪酸のラクチルエステル、カルシウム／ナトリウムステアロイル−２−ラクチレート、カルシウム／ナトリウムステアロイルラクチレート、アルギン酸塩、プロピレングリコールアルギネート、エーテルカルボン酸塩など；スルフェートおよびスルホネート、例えばエトキシル化アルキルスルフェート、アルキルベンゼンスルフェート、アルファ−オレフィンスルホネート、アシルイセチオネート、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、オクチルスルホスクシネートジナトリウム、ジナトリウムウンデシレンアミド−ＭＥＡ−スルホスクシネートなど；カチオン性湿潤剤、例えば臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（ラウリルベタイン）、エトキシル化アミン（ポリオキシエチレン−１５ヤシアミン）などを包含］。
【００６７】
この上に挙げた適切な湿潤剤の中のいろいろな可能性、例えばＰＥＧ−２０オレイルエーテルまたはセチルエーテルまたはステアリルエーテルなどを挙げる場合、これは、ＰＥＧ−２０オレイルエーテルおよびＰＥＧ−２０セチルエーテルおよびＰＥＧ−２０ステアリルエーテルを意図することを意味する。従って、例えばＰＥＧ−２０ひまし油または水添ひまし油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリドはＰＥＧ−２０ひまし油およびＰＥＧ−２０水添ひまし油およびＰＥＧ−２０コーングリセリドおよびＰＥＧ−２０アーモンドグリセリドとして読まれるべきである。
【００６８】
本組成物に入れる好適な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホこはく酸ナトリウム、またはポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの群に属する湿潤剤、例えばＴｗｅｅｎ、例えばＴｗｅｅｎ  ２０、６０、８０などとして知られる湿潤剤である。最も好適な湿潤剤はＴｗｅｅｎ  ２０である。
【００６９】
本発明の組成物に入れる湿潤剤を好適には本組成物の総重量を基準にして約０．０１から約５重量％の濃度、好適には約０．１から約３重量％、より好適には約０．１から約１
重量％の濃度で存在させる。
【００７０】
本組成物で用いる湿潤剤の量は、本組成物に存在させる式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物の量または式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物の粒径に依存し得る。必要な湿潤剤の量は量を多くするか或は粒径を小さくすればするほど多くなる可能性がある。
【００７１】
本発明に従う固体状の経口製薬学的組成物、例えば錠剤またはカプセルなどの場合には、本組成物に更にまた有機重合体を含有させることも可能である。
【００７２】
そのような有機重合体は本組成物を製造している時に結合剤として使用可能である。
【００７３】
本発明の組成物で用いる有機重合体は、生理学的に許容される水溶性の合成、半合成または合成ではない有機重合体のいずれであってもよい。
【００７４】
このように、そのような重合体は例えば天然の重合体、例えば多糖またはポリペプチドまたはこれの誘導体など、または合成重合体、例えばポリアルキレンオキサイド（例えばＰＥＧ）、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドンなどであってもよい。また、混合重合体、例えばブロック共重合体および糖ペプチドなども勿論使用可能である。
【００７５】
そのような重合体に持たせる分子量は便利に５００Ｄから２ＭＤの範囲であり、それの見かけ粘度は、２０℃で２％の水溶液の場合、便利に１から１５，０００ｍＰａ．ｓである。そのような水溶性重合体は例えば下記を包含する群から選択可能である：
−  アルキルセルロース、例えばメチルセルロースなど、
−  ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースなど、
−  ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、
−  カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースなど、
−  カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースなど、
−  カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセルロースなど、
−  カルボキシアルキルセルロースエステル、
−  澱粉、
−  ペクチン、例えばナトリウムカルボキシメチルアミロペクチンなど、
−  キチン誘導体、例えばキトサンなど、
−  ヘパリンおよびヘパリノイド、
−  多糖、例えばアルギン酸、これのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギナーン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアーゴムおよびキサンタンゴムなど、
−  ポリアクリル酸およびこれらの塩、
−  ポリメタアクリル酸およびこれらの塩、メタアクリレート共重合体、
−  ポリビニルアルコール、
−  ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、
−  ポリアルキレンオキサイド、例えばポリエチレンオキサイドおよびポリプロピレンオキサイドなど、およびエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドの共重合体、例えばポロキサマーおよびポリキサミンなど。
【００７６】
挙げなかったが本明細書の上で定義した如き適切な物理化学特性を有しかつ薬学的に受け入れられる重合体も本発明に従う組成物を調製する時に用いるに等しく適する。
【００７７】
そのような有機重合体は、好適には澱粉、ポリビニルピロリドンまたはセルロースエーテル、例えばＰＶＰ  Ｋ２９−３２、ＰＶＰ  Ｋ９０、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などである。
【００７８】
前記ＨＰＭＣは、これが水溶性を示すに充分な量でヒドロキシプロピルおよびメトキシ基を含有する。メトキシ置換度が約０．８から約２．５でヒドロキシプロピルモル置換度が約０．０５から約３．０のＨＰＭＣは一般に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子が有するアンヒドログルコース単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換度は、セルロース分子が有するアンヒドログルコース単位の各々と反応したプロピレンオキサイドの平均モル数を指す。好適なＨＰＭＣはヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）２９１０  １５ｍＰａ．ｓまたはヒプロメロース２９１０  ５ｍＰａ．ｓ、特にヒプロメロース２９１０  １５ｍＰａ．ｓである。ヒドロキシプロピルメチルセルロースがヒプロメロースとして米国で採用されている名称である（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２９版、１４３５頁を参照）。４文字数「２９１０」に関して、最初の２文字がメトキシル基のおおよそのパーセントを表し、そして３番目および４番目の文字がヒドロキシプロポキシル基のおおよそのパーセント組成を表し、１５ｍＰａ．ｓまたは５ｍＰａ．ｓは、２０℃で２％の水溶液が示す見かけ粘度の指標である値である。
【００７９】
本発明の組成物に存在させるそのような有機重合体の量を便利には約１０重量％以下、好適には約０．１から約５重量％、より好適には約０．５から約３重量％（本組成物の総重量を基準）にしてもよい。
【００８０】
本発明に従う固体状の経口製薬学的組成物、例えば錠剤またはカプセルなどの場合には、本組成物に更にまた希釈剤および／または流動促進剤も含有させてもよい。
【００８１】
薬学的に受け入れられる希釈剤には、炭酸カルシウム、二塩基性燐酸カルシウム、二塩基性燐酸カルシウム二水化物、三塩基性燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース（シリカ化微結晶性セルロースを包含）、粉末化セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水化物、マンニトール、ソルビトール、澱粉、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、塩化ナトリウム、スクロース、圧縮可能糖、粉砂糖、ラクトース一水化物と微結晶性セルロースの噴霧乾燥混合物（７５：２５）［Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（商標）として商業的に入手可能］、微結晶性セルロースとコロイド状二酸化ケイ素の共処理噴霧乾燥混合物（９８：２）［Ｐｒｏｓｏｌｖ（商標）として商業的に入手可能］が含まれる。ラクトース一水化物、微結晶性セルロースまたはシリカ化微結晶性セルロースが好適である。
【００８２】
薬学的に受け入れられる流動促進剤には、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、澱粉、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。コロイド状二酸化ケイ素が好適である。
【００８３】
錠剤の場合、本組成物に更にまた崩壊剤および滑剤を含有させることも可能である。
【００８４】
薬学的に受け入れられる崩壊剤には、澱粉、イオン交換樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅなど、架橋ポリビニルピロリドン、修飾セルロースゴム、例えばクロスカルメロースナトリウム［例えばＡｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）］、澱粉グリコール酸ナトリウム、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ドデシル硫酸ナトリウム、修飾コーンスターチ、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルギン酸、アルギネート、粉末セルロースなどが含まれる。
【００８５】
薬学的に受け入れられる滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。
【００８６】
加うるに、本発明の錠剤に他の任意の賦形剤、例えば風味剤、甘味剤および着色剤などを含有させることも可能である。
【００８７】
本発明に従う固体状の製薬学的組成物は、本組成物の総重量を基準にした重量で表して下記を含んで成り得る：
（ａ）式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を５から５０％、
（ｂ）湿潤剤を０．０１から５％、
（ｃ）希釈剤を４０から９２％、
（ｄ）流動促進剤を０．１から５％。
【００８８】
本発明に従う錠剤は、錠剤中心部の総重量を基準にした重量で表して下記を含んで成り得る：
（ａ）式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を５から５０％、
（ｂ）湿潤剤を０．０１から５％、
（ｃ）希釈剤を４０から９２％、
（ｄ）重合体を０から１０％、
（ｅ）崩壊剤を２から１０％、
（ｆ）流動促進剤を０．１から５％、
（ｇ）滑剤を０．１から１．５％。
【００８９】
本発明の錠剤に場合により膜被覆を本技術分野で公知の被覆手順に従って受けさせてもよい。膜被覆錠剤の方が未被覆錠剤中心部よりも飲み込むのが容易であり、他の錠剤から区別するのが一般に容易であり（特に膜被覆剤に染料または顔料を含有させた時に）、粘着性が低下する可能性がありかつ更に安定性が改善（貯蔵寿命が向上）する可能性もある、と言うのは、例えば被膜が有効成分を光の影響から保護する可能性があるからである。そのような被膜を好適には即効型被膜にする。被膜に膜形成性重合体および場合により滑剤または顔料を含有させてもよい。適切な膜形成性重合体の例はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そして適切な可塑剤の例はポリエチレングリコール、例えばマクロゴール３０００または６０００など、またはトリアセチンである。薬学的錠剤に適切な市販のコーティングは本分野の技術者に良く知られている。そのような被膜を好適には非透過性被膜にする。適切なコーティングの例はＯｐａｄｒｙ（商標）、特にコーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅである。
【００９０】
本発明の錠剤の調製は直接的圧縮または湿式顆粒化で実施可能である。
【００９１】
従って、本発明は、また、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を含んで成る錠剤を製造する方法にも関し、この方法は、
（ｉ）前記有効成分、崩壊剤および任意の流動促進剤を希釈剤と一緒に乾式混合し、
（ｉｉ）場合により、段階（ｉ）で得た混合物と滑剤を混合してもよく、
（ｉｉｉ）段階（ｉ）または段階（ｉｉ）で得た混合物を乾燥した状態で圧縮することで錠剤を生じさせ、そして
（ｉｖ）場合により、段階（ｉｉｉ）で得た錠剤に膜被覆を受けさせてもよい、
段階を含んで成る。
【００９２】
本発明は、また、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物を含んで成る錠剤を製造する方法にも関し、この方法は、
（ｉ）前記有効成分と前記希釈剤の一部を乾式混合し、
（ｉｉ）前記結合剤と湿潤剤を前記結合剤溶液用の溶媒に溶解させることで結合剤溶液を生じさせ、
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）で得た結合剤溶液を段階（ｉ）で得た混合物の上に噴霧し、
（ｉｖ）段階（ｉｉｉ）で得た湿った状態の粉末を乾燥させた後、ふるいにかけそして場合により混合し、
（ｖ）前記希釈剤の残りの部分、前記崩壊剤および場合により流動促進剤を段階（ｉｖ）で得た混合物の中に混合し、
（ｖｉ）場合により、前記滑剤を段階（ｖ）で得た混合物に添加してもよく、
（ｖｉｉ）段階（ｖｉ）で得た混合物を圧縮することで錠剤を生じさせ、
（ｖｉｉｉ）場合により、段階（ｖｉｉ）で得た錠剤に膜被覆を受けさせてもよい、
段階を含んで成る。
【００９３】
本分野の技術者は、上述した方法で用いるに最も適した装置を認識するであろう。本分野の技術者は、例えば、この上に示した段階以外の所で特定の材料を添加することなどで、この上に示した本発明の錠剤を製造する一般的経路に修飾を受けさせることができるであろう。
【００９４】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される本化合物をウイルス感染の治療で用いる場合、これは単独または他の治療薬、例えば抗ウイルス薬、抗生物質、免疫調節薬またはワクチンなどと組み合わせて使用可能である。また、それらをウイルス感染の予防で用いる場合にも単独または他の予防薬と組み合わせて使用可能である。本化合物は、個人をウイルス感染に対して長期間に渡って保護するワクチンおよび方法で使用可能である。本化合物をそのようなワクチンで用いる場合、ワクチンにおける逆転写酵素阻害剤の通常の使用に一致した様式で、これは単独または他の抗ウイルス薬と一緒に使用可能である。このように、本化合物をワクチンで通常用いられる薬学的に受け入れられるアジュバントと組み合わせてもよく、そして個人をＨＩＶ感染に対して長期間保護する予防的に有効な量で投与してもよい。
【００９５】
また、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物と抗レトロウイルス化合物の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。このように、本発明は、また、（ａ）式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物および（ｂ）他の１種以上の抗レトロウイルス化合物を抗ＨＩＶ治療で同時、個別または逐次的に用いる目的で組み合わせた製剤として含有させた製品にも関する。特に、本発明は、また、他の１種以上の抗レトロウイルス化合物がヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤および／またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤以外であることを条件として（ａ）式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物および（ｂ）他の１種以上の抗レトロウイルス化合物を抗ＨＩＶ治療で同時、個別または逐次的に用いる目的で組み合わせた製剤として含有させた製品にも関する。いろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。従って、本発明は、また、薬学的に受け入れられる担体および（ａ）治療的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）で表される化合物および（ｂ）他の１種以上の抗レトロウイルス薬を含有させた製薬学的組成物にも関する。
【００９６】
そのような他の抗レトロウイルス性化合物は公知の抗レトロウイルス性化合物、例えばスラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（硫酸デキストラン）、ホスカルネット−ナトリウム（ホスホノ蟻酸トリナトリウム）；ヌクレオシ
ド系逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（２’，３’−ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）またはラミブジン（２’−３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビル、硫酸アバカビル、エムトリシタビン（（−）ＦＴＣ）、ラセミ型ＦＴＣなど；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンズ、デラビルジン、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５など；ＴＩＢＯ（テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）型の化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオンなど；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）型の化合物、例えばα−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど；トランス活性化蛋白質の阻害剤、例えばＴＡＴ阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５など、またはＲＥＶ阻害剤など；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビル（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル、アムプレナビル、ＴＭＣ−１１４、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５など；融合阻害剤、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９など、ＣＸＣＲ４受容体拮抗薬、例えばＡＭＤ−３１００など；ウイルスインテグラーゼの阻害剤；ヌクレオチド様逆転写酵素阻害剤、例えばテノホビル、テノホビルジホスフェート、テノホビルジソプロキシルフマレートなど；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えばヒドロキシ尿素など；ＣＣＲ５拮抗薬、例えばアンクリビロク、塩酸アプラビロク、ビクリビロクなどであってもよい。
【００９７】
本発明の化合物をウイルス周期の中のいろいろなイベントを標的にする他の抗ウイルス薬と一緒に投与することによって、そのような化合物が示す治療効果を増強させることができる。この上に記述した如き組み合わせ治療は、そのような組み合わせの中の各化合物がＨＩＶ複製のいろいろな部位に作用することから、ＨＩＶ複製を阻害する点で相乗効果を及ぼす。そのような組み合わせを用いると所定の通常の抗ウイルス薬の投薬量をこの薬剤を単一の治療薬として投与した時に比べて所望の治療もしくは予防効果をもたらすに要するであろう投薬量より低くすることが可能になる。そのような組み合わせを用いると通常の抗ウイルス治療薬が単独で示す副作用を当該薬剤が示す抗ウイルス活性を妨害することなく軽減またはなくすことが可能になる。そのような組み合わせを用いると、ある薬剤を単独で用いた時の治療に対して生じる耐性の起こり易さが低下すると同時にそれにいくらか伴う毒性が最小限になる。そのような組み合わせを用いるとまた通常の薬剤が示す効力をそれに伴う毒性を高めることなく向上させることも可能になる。
【００９８】
本発明の化合物を、また、ＨＩＶ感染および感染に伴う病気または症状、例えばエイズおよびＡＲＣ、例えば認知症などを予防または防除する目的で、免疫調節薬、例えばレバミゾール、ブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、メチオニンエンケファリン、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキオンなど；抗生物質、例えばペンタミジンイセチオレートなど；コリン作動薬、例えばタクリン、リバスティグミン、ドネペジル、ガランタミンなど；ＮＭＤＡチャンネル遮断薬、例えばメマンチンなどと組み合わせて投与することも可能である。
【００９９】
本発明は本化合物をＨＩＶ感染の予防または治療で用いることに焦点を当てたものであるが、本化合物をまた他のウイルス（これの周期の中の必須なイベントが同様な逆転写酵素に依存している）用阻害剤として用いることも可能である。
【０１００】
実験部分
Ａ．  式（Ｉ−ａ）で表される化合物の合成
１モルの（Ｅ）４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル遊離塩基を酢酸に溶解させた（８０−１００℃で２Ｌ／モル）。フマル酸を１．２モル加えた。６０−７０℃で水（２Ｌ／モル）を分割して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。沈澱物を濾過し、水で２回洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させることで式（Ｉ−ａ）で表される化合物を９０％の収率で得た。
【０１０１】
Ｂ．  溶解度データ
表１に、遊離塩基である（Ｅ）４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルおよび式（Ｉ−ａ）で表される化合物の溶解度データを挙げる。
【０１０２】
【表１】
2008511591.tif 000005
【０１０３】
前記遊離塩基ばかりでなく前記フマル酸塩も水中ばかりでなく０．０１ＮのＨＣｌ中で劣った溶解度を示す。遊離塩基もフマル酸塩もＢＣＳ分類２の化合物として分類分け可能である。前記遊離塩基をＰＥＧ  ４００に入れたところ、それは有意に向上した溶解度を示す。
【０１０４】
Ｃ．安定性データ
ａ）化学的安定性
化合物（Ｉ−ａ）をいろいろな湿度および温度条件下で貯蔵した。貯蔵後に塩を高性能液クロ（ＨＰＬＣ）で不純物のパーセントに関して分析した。
【０１０５】
その結果を以下の表２に集める。式（Ｉ−ａ）で表される化合物は化学的に安定であると結論付けることができる。
【０１０６】
【表２】
2008511591.tif 000006
【０１０７】
また、前記式（Ｉ−ａ）で表される化合物は吸湿性ではないことも確認した。
ｂ）物理的安定性
式（Ｉ−ａ）で表される化合物が示す結晶構造の安定性の試験をいろいろな湿度および温度条件下で６週間貯蔵した後に実施した。表２に記述した条件と同じ条件を用いた。
【０１０８】
前記化合物を貯蔵した後に赤外分光測定で分析した。
【０１０９】
結晶構造の変化は全く観察されず、このことは、前記化合物が結晶学的に安定であることを示している。
【０１１０】
Ｄ．  錠剤の調製
本発明を具体化する錠剤の組成は下記である：
【０１１１】
組成物１ａ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：３２．９ｍｇ（即ち２５ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：２３６．６ｍｇ
ヒプロメロース２９１０  １５ｍＰａ．ｓ：５．６ｍｇ
ポリソルベート２０：１．４ｍｇ
微結晶性セルロース：５２．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：１７．５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素：１．０５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：２．４５ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：１４ｍｇ
精製水＊：８０μｌ
【０１１２】
組成物１ｂ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：３２．９ｍｇ（即ち２５ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：４６．８５ｍｇ
ヒプロメロース２９１０  ５ｍＰａ．ｓ：１．４０ｍｇ
ポリソルベート２０：０．３５ｍｇ
微結晶性セルロース：１３．１２５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：４．３７５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：１．００ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：４ｍｇ
精製水＊：適量
【０１１３】
組成物１ｃ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：３２．９ｍｇ（即ち２５ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：５１．５７ｍｇ
ヒプロメロース２９１０  ５ｍＰａ．ｓ：１．７５ｍｇ
ポリソルベート２０：０．３５ｍｇ
シリカ化微結晶性セルロース：１６．８３ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：５．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：１．１０ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：４．４ｍｇ
精製水＊：適量
【０１１４】
組成物１ｄ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：３２．９ｍｇ（即ち２５ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：４９．７４５ｍｇ
ポリビニルピロリドン：３．２５ｍｇ
ポリソルベート２０：０．３５ｍｇ
シリカ化微結晶性セルロース：１６．６０５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：１．１０ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：４．４ｍｇ
精製水＊：適量
【０１１５】
組成物２ａ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：１１０ｍｇ（即ち１００ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：１３７．８ｍｇ
ヒプロメロース２９１０  １５ｍＰａ．ｓ：５．６ｍｇ
ポリソルベート２０：１．４ｍｇ
微結晶性セルロース：５２．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：１７．５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素：１．０５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：２．４５ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：１４ｍｇ
精製水＊：８０μｌ
【０１１６】
組成物２ｂ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：１３１．７ｍｇ（即ち１００ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：１８７．３ｍｇ
ヒプロメロース２９１０  ５ｍＰａ．ｓ：５．６ｍｇ
ポリソルベート２０：１．４ｍｇ
微結晶性セルロース：５２．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：１７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：４．００ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：１６ｍｇ
精製水＊：適量
【０１１７】
組成物２ｃ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：１３１．７ｍｇ（即ち１００ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：２０６．１８ｍｇ
ヒプロメロース２９１０  ５ｍＰａ．ｓ：７．００ｍｇ
ポリソルベート２０：１．４ｍｇ
シリカ化微結晶性セルロース：６７．３２ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：２２．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：４．４０ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：１７．６ｍｇ
精製水＊：適量
【０１１８】
組成物２ｄ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：１３１．７ｍｇ（即ち１００ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：１９８．８８ｍｇ
ポリビニルピロリドン：１３．００ｍｇ
ポリソルベート２０：１．４ｍｇ
シリカ化微結晶性セルロース：６６．４２ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：２４．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：４．４０ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：１７．６ｍｇ
精製水＊：適量
【０１１９】
組成物３ａ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：６５．８ｍｇ（即ち５０ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：２０３．７ｍｇ
ヒプロメロース２９１０  １５ｍＰａ．ｓ：５．６ｍｇ
ポリソルベート２０：１．４ｍｇ
微結晶性セルロース：５２．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：１７．５ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素：１．０５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：２．４５ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：１４ｍｇ
精製水＊：８０μｌ
【０１２０】
組成物３ｂ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：６５．８ｍｇ（即ち５０ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：９３．７ｍｇ
ヒプロメロース２９１０  ５ｍＰａ．ｓ：２．８０ｍｇ
ポリソルベート２０：０．７０ｍｇ
微結晶性セルロース：２６．２５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：８．７５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：２．００ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：８．００ｍｇ
精製水＊：適量
【０１２１】
組成物３ｃ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：６５．８ｍｇ（即ち５０ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：１０３．１４ｍｇ
ヒプロメロース２９１０  ５ｍＰａ．ｓ：３．５０ｍｇ
ポリソルベート２０：０．７０ｍｇ
シリカ化微結晶性セルロース：３３．６６ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：１１．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：２．２０ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：８．８０ｍｇ
精製水＊：適量
【０１２２】
組成物３ｄ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：６５．８ｍｇ（即ち５０ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：９９．４９ｍｇ
ポリビニルピロリドン：６．５０ｍｇ
ポリソルベート２０：０．７０ｍｇ
シリカ化微結晶性セルロース：３３．２１ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：１２．１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：２．２０ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：８．８０ｍｇ
精製水＊：適量
【０１２３】
組成物４
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：９８．７ｍｇ（即ち７５ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：１４９．２３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン：９．７５ｍｇ
ポリソルベート２０：１．０５ｍｇ
シリカ化微結晶性セルロース：４９．８１５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：１８．１５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．３０ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：１３．２ｍｇ
精製水＊：適量
【０１２４】
組成物５ａ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：１９７．４ｍｇ（即ち１５０ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：２９８．４７ｍｇ
ポリビニルピロリドン：１９．５ｍｇ
ポリソルベート２０：２．１ｍｇ
シリカ化微結晶性セルロース：９９．６３ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：３６．３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：６．６ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：１９．８０ｍｇ
精製水＊：適量
【０１２５】
組成物５ｂ
錠剤中心部：
式（Ｉ−ａ）で表される化合物：１９７．４ｍｇ（即ち１５０ｍｇの塩基相当量）
ラクトース一水化物：３０９．４２ｍｇ
ヒプロメロース２９１０  ５ｍＰａ．ｓ：１０．５ｍｇ
ポリソルベート２０：２．１ｍｇ
シリカ化微結晶性セルロース：１００．９８ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：３３．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：６．６ｍｇ
錠剤被膜
コーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ：１９．８０ｍｇ
精製水＊：適量
＊  最終的錠剤には存在しない
【０１２６】
この上に示した錠剤の調製では、ヒプロメロースまたはポリビニルピロリドンとポリソルベート２０を精製水（適量）に溶解させた後、前記溶液を形態Ａとラクトース一水化物の混合物で構成させた流動している粉末の上に噴霧することを通して調製を実施する。その得た顆粒を乾燥させ、ふるい分けした後、微結晶性セルロースまたはシリカ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび場合によりコロイド状二酸化ケイ素と混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加した後の前記粉末混合物を圧縮して錠剤にした後、その錠剤にコーティング粉末Ｏｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ  Ｗｈｉｔｅを精製水に入れることで生じさせた懸濁液を用いた膜被覆を受けさせる。
【０１２７】
この上に示した組成物に入れる微結晶性セルロースは好適にはＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ１０１であり、クロスカルメロースナトリウムは好適にはＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）であり、シリカ化微結晶性セルロースは好適にはＰｒｏｓｏｌｖ（商標）ＨＤ９０であり、ポリビニルピロリドンは好適にはＰＶＰ  Ｋ２９−３２である。
【０１２８】
Ｅ．  生体内生体利用試験
前記式（Ｉ−ａ）で表される化合物が示す生体内生物学的利用能の試験をオスビーグル犬を用いて実施した。
【０１２９】
経口投与で用いた配合は下記であった：
−  （Ｅ）４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］
アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル遊離塩基がＰＥＧ  ４００に２５ｍｇ／ｍｌ入っている溶液（グループＩ）；
−  式（Ｉ）で表される化合物が３２．９ｍｇ（即ち２５ｍｇの塩基相当量）でラクトースＤＣ（直接的圧縮）が３００ｍｇで二酸化ケイ素が０．５９ｍｇでラウリル硫酸ナトリウムが０．５９ｍｇの混合物が入っているカプセル（サイズ０；赤色のキャップ−赤色の本体）（グループＩＩ）。
【０１３０】
グループＩＩの配合物を５ｍｇの塩基相当量／ｋｇの投薬レベルで経口投与した。前記配合物の調製を前以て測定しておいた動物の体重を基にして実施した。投薬直前の体重を用いて正確な投与量を計算しそして平均で５ｍｇの塩基相当量／ｋｇになるような量にした。
【０１３１】
胃管を用いて基準ＰＥＧ  ４００配合物（グループＩ）を１日当たり０．２ｍｌ／体重１ｋｇの量で強制経口投与した。前記胃管を犬１匹当たり２ｍｌのＰＥＧ  ４００でフラッシュ洗浄した後、空気を充填しておいた１０ｍｌのシリンジを前記胃管の上に置いた。１０から１５秒間の休止後に前記管を取り出した。
【０１３２】
前記基準ＰＥＧ  ４００溶液（グループＩ）および式（Ｉ−ａ）で表される化合物（グループＩＩ）の投与をクロスオーバーデザインに従って実施した。１番目のグループの２匹の犬にはグループＩの基準配合物を５ｍｇ相当量／ｋｇ（０．２ｍｌ／ｋｇ）の量で投与し、そして２番目のグループの２匹の犬にはグループＩＩのフマル酸塩配合物を５ｍｇの塩基相当量／ｋｇ（２個のカプセル／犬）の量で投与した。１４日間のウォッシュアウト期間後、前記１番目のグループの犬には前記フマル酸塩（グループＩＩ）を投与し、そして２番目のグループには前記基準配合物（グループＩ）を投与した。
【０１３３】
０日および１４日目に投与してから０（＝投与前）、０．５、１、２、４、６、８、２４、３２、４８、７２および９６時間後に血液サンプル（ＥＤＴＡ上に３ｍｌ）を頸静脈から採取した。血液採取後直ちに血液サンプルを光から遮断した。血液サンプルを１９００ｘｇの遠心分離に室温で約１０分間かけることで血漿を分離した。血漿を分離し、２番目の管に移した後、血液採取を行ってから２時間以内に凍結した。
【０１３４】
有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を用いて血漿サンプルを個別に（Ｅ）４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルに関して分析した。
【０１３５】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析をＨＰＬＣ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ）につなげたＡＰＩ−３０００装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施した。
【０１３６】
個々の血漿中濃度−時間プロファイルに非コンパートメント薬物動態分析をＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウエア（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ４．０．１ａ  Ｅｎｔｅｐｒｉｓｅ、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、カリフォルニア、米国）を用いて受けさせた。ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および相当するピーク時間（Ｔｍａｘ）を計算した。血漿中濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）の計算を線形アップ／ログダウン（ｕｐ／ｌｏｇ  ｄｏｗｎ）台形法則を用いて実施した。ＡＵＣ０−∽をＡＵＣ０−９６ｈとＣ９６ｈ／β（ここで、消失速度定数であるβを末端血漿中濃度−時間データのログ線形回帰で決定した）の合計として計算した。平均血漿中濃度および平均薬物動態パラメーターを配合毎に計算した。
【０１３７】
グループＩおよびＩＩが示した平均血漿中濃度および基本的薬物動態パラメーターを表３に示す。
【０１３８】
【表３】
2008511591.tif 000007
【０１３９】
ＡＵＣ値を基にして、前記フマル酸塩のカプセル配合物は基準である（Ｅ）４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルのＰＥＧ  ４００溶液と生物学的に同等であると思われる。
【国際調査報告】
2008511591.tif 000010
2008511591.tif 000011