(57)【要約】  本発明は、抗炎症活性を有する新規な半合成マクロライドに関する。より具体的には、本発明は、Ｃ３位に置換されたクラジノース糖を欠く１４および１５員マクロライドに、それらの医薬上許容される誘導体に、それらを調製するためのプロセスおよび中間体に、それらを含む医薬組成物に、ならびにヒトおよび動物の炎症性疾患および状態、特に、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２もしくはＩＬ−５の過剰分泌に伴うこれらの疾患の治療、および／または過剰なリンパ球増殖の抑制剤、および／または過剰な顆粒球脱顆粒におけるそれらの活性および使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008526946.tif 000041
（Ｉ）
［式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−から選択される２価の基であり、
Ｒ１は−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、
Ｒ２は水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ３は水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、末端炭素原子がＣＮもしくはＮＨ２基で置換されているＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜５アルカノイルであり、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ５はヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６はヒドロキシであるか、または
Ｒ５とＲ６とが介在原子と一緒になって次の構造式： 
【化２】
2008526946.tif 000042
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ（ＳＲ７）−から選択される２価の基である）
で示される環状基を形成し、
Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜１８アルキルであり、ここでＣ１〜１８アルキルは
ｉｉｉ）割り込まれていないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ７）−から選択される１ないし３個の２価の基により割り込まれており、および／または
ｉｖ）置換されていないか、あるいはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＨ３、飽和もしくは不飽和のＣ３〜８員非芳香族環、２ないし６個の炭素原子を含み、飽和もしくは不飽和であり、酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む複素環式非芳香族環、アルキルカルボニルアルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノから選択される１ないし３個の基により置換されており、または
Ｒ８とＲ９とは、それらが結合している窒素と一緒になって、
ｉｉｉ）飽和もしくは不飽和の、酸素、硫黄または窒素から選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子を含む、および／または
ｉｖ）置換されていないか、あるいはＣ１〜５アルカノイル；割り込まれていないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ７）−から選択される１ないし３個の２価の基により割り込まれており、および／または置換されていないか、あるいはＯＨ、ＮＨ２、２ないし６個の炭素原子を含み、置換されていないか、あるいはＣ１〜４アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されている非芳香族複素環、あるいは置換されていないか、またはＣ１〜４アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されているＣ３〜７シクロアルキルから選択される１ないし２個の基により置換されているＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１ないし２個の基により置換されている、
２ないし６個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成しており、
ｎは、１から８の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−から選択される２価の基であり、
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、
Ｒ２が水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ３が非置換Ｃ１〜４アルキル、末端炭素原子がＣＮもしくはＮＨ２基で置換されているＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜５アルカノイルであり、
Ｒ４が水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ５がヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６がヒドロキシであるか、または
Ｒ５とＲ６とが介在原子と一緒になって次の構造式： 
【化３】
2008526946.tif 000043
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ（ＳＲ７）−から選択される２価の基である）
で示される環状基を形成し、
Ｒ７が水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、水素、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜１８アルキルであり、ここでＣ１〜１８アルキルは
ｉ）割り込まれていないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ７）−から選択される１ないし３個の２価の基により割り込まれており、および／または
ｉｉ）置換されていないか、あるいはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＨ３、飽和もしくは不飽和のＣ３〜８員非芳香族環、２ないし６個の炭素原子を含み、飽和もしくは不飽和であり、酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む複素環式非芳香族環、アルキルカルボニルアルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノから選択される１ないし３個の基により置換されており、または
Ｒ８とＲ９とが、それらが結合している窒素と一緒になって、
ｉｉｉ）飽和もしくは不飽和の、酸素、硫黄または窒素から選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子を含む、および／または
ｉｖ）置換されていないか、あるいはＣ１〜５アルカノイル；割り込まれていないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ７）−から選択される１ないし３個の２価の基により割り込まれており、および／または置換されていないか、あるいはＯＨ、ＮＨ２、２ないし６個の炭素原子を含み、置換されていないか、あるいはＣ１〜４アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されている非芳香族複素環、あるいは置換されていないか、またはＣ１〜４アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されているＣ３〜７シクロアルキルから選択される１ないし２個の基により置換されているＣ１〜６アルキルから選択される１ないし２個の基により置換されている、
２ないし６個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成しており、
ｎが１から８の整数である、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される２価の基であり、
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、
Ｒ２がヒドロキシル保護基であり、
Ｒ３が非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ４が水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５がヒドロキシであり、
Ｒ６がヒドロキシであるか、または
Ｒ５とＲ６とが介在原子と一緒になって次の構造式： 
【化４】
2008526946.tif 000044
（式中、Ｙは−ＮＨ−である）
で示される環状基を形成し、
Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、水素またはＣ１〜１８アルキルであり、および
ｎが１から８の整数である、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項４】
Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が−ＣＨ３であり、
Ｒ４が−ＣＨ３であり、
Ｒ５がヒドロキシであり、
Ｒ６がヒドロキシであり、
Ｒ８およびＲ９が、各々、−ＣＨ２ＣＨ３であり、および
ｎが２である、
請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−から選択される２価の基であり、
Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、
Ｒ２が水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ３が水素または−ＣＨ３であり、
Ｒ４が水素または−ＣＨ３であり、
Ｒ５がヒドロキシであり、
Ｒ６がヒドロキシであるか、または
Ｒ５とＲ６とが介在原子と一緒になって次の構造式： 
【化５】
2008526946.tif 000045
（式中、Ｙは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）から選択される２価の基である）
で示される環状基を形成し、
Ｒ７が水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ８およびＲ９が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、ここでＣ１〜６アルキルは
ｉ）割り込まれていないか、あるいは２価の基−Ｎ（Ｒ７）−により割り込まれており、および／または
ｉｉ）置換されていないか、またはＯＨにより置換されているか、または
Ｒ８とＲ９とが、それらが結合している窒素と一緒になって、
ｉｉｉ）飽和の、１個の追加の窒素ヘテロ原子を含み、および
ｉｖ）１個のＣ１〜６アルキルにより置換されており、ここで該Ｃ１〜６アルキルは割り込まれていないか、あるいは１個の２価の−Ｎ（Ｒ７）−基により割り込まれており、該Ｃ１〜６アルキルは置換されていないか、あるいは２ないし６個の炭素原子を含有する１個の非置換複素環またはＣ１〜４ジアルキルアミノにより置換されている、
２ないし６個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成しており、
ｎが１から３の整数である、
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
Ｒ２が式−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のヒドロキシ保護基である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
３−Ｏ−（３−ジエチルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
３−Ｏ−（３−ジエチルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−エリスロマイシンＡ１１，１２環状カルバメート；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−（３−ジエチルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート；
３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
３−Ｏ−（３−ジエルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−アジスロマイシン；
３−Ｏ−（３−ジエチルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−アジスロマイシン；
３−Ｏ−（２−ジエチルアミノ−アセチル）−３−Ｏ−デクラジノシル−アジスロマイシン；
３−Ｏ−（２−ジエチルアミノ−アセチル）−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カーボネート；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−（３−ジエチルアミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−｛３−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−｛３−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピオニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−プロピオニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−｛３−［４−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピオニル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−｛３−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−プロピオニル｝−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−［３−（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−プロピオニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−［３−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−プロピオニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；および
３−Ｏ−（３−ジエチルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−９−デオキシ−９−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−エリスロマイシンＡ
ならびにその医薬上許容される誘導体
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化６】
2008526946.tif 000046
（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される誘導体の製法であって、以下の工程（ａ）−（ｇ）の１つを含む方法：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化７】
2008526946.tif 000047
（ＩＩ）
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ９ａ    （ＩＩＩ）
のカルボン酸または式（ＩＩＩ）のカルボン酸の活性化誘導体と反応させ、ここでＲ２はヒドロキシ保護基であり、Ｒ８ａおよびＲ９ａは請求項１に記載のＲ８およびＲ９であるか、あるいは請求項１に記載のＲ８およびＲ９に変換可能な基であって、Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ｎが１ないし８の整数である、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化８】
2008526946.tif 000048
（ＩＶ）
［式中、ｎは１ないし８の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］
で示される化合物を、ＨＮＲ８ａＲ９ａ  （Ｖ）と反応させ、ここでＲ８ａおよびＲ９ａは請求項１に記載のＲ８およびＲ９であるか、あるいは請求項１に記載のＲ８およびＲ９に変換可能な基であって、Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ｎが１ないし８の整数である、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
（ｃ）式（ＶＩＩ）：
【化９】
2008526946.tif 000049
（ＶＩＩ）
の化合物を、式：ＨＮＲ８ａＲ９ａ  （Ｖ）の化合物と反応させ、ここでＲ８ａおよびＲ９ａは請求項１に記載のＲ８およびＲ９であるか、あるいは請求項１に記載のＲ８およびＲ９に変換可能な基であって、Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
（ｄ）式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2008526946.tif 000050
（ＶＩＩＩ）
［式中、ｎは１ないし８の整数である］
の化合物を、式：ＨＮＲ８ａＲ９ａ  （Ｖ）の化合物と反応させ、ここでＲ８ａおよびＲ９ａは請求項１に記載のＲ８およびＲ９であるか、あるいは請求項１に記載のＲ８およびＲ９に変換可能な基であって、Ｒ１が−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ｎが１ないし８の整数である、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
（ｅ）式（Ｘ）：
【化１１】
2008526946.tif 000051
（Ｘ）
［式中、ｎは２ないし８の整数であり、Ｌは適当な脱離基である］
の化合物を、式：ＨＮＲ８ａＲ９ａ  （Ｖ）の化合物と反応させ、ここでＲ８ａおよびＲ９ａは請求項１に記載のＲ８およびＲ９であるか、あるいは請求項１に記載のＲ８およびＲ９に変換可能な基であって、Ｒ１が−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ｎが２ないし８の整数である、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
（ｆ）式（ＩＩ）の化合物をアクリロニトリルと反応させ、式（ＸＩ）：
【化１２】
2008526946.tif 000052
（ＸＩ）
［式中、Ｚはシアノ基である］
で示される化合物を生成し、つづいてシアノ基を接触還元に付し、Ｚが−ＣＨ２ＮＨ２である、式（ＸＩ）の化合物を生成する工程であるか；または
（ｇ）Ｚが−ＣＨ２ＮＨ２である、式（ＸＩ）の化合物を、式：ＨＣ（Ｏ）Ｒ８  （ＸＩＩ）の化合物と反応させ、Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９が請求項１の記載と同意義であり、ｎが３である、式（Ｉ）の化合物を生成する工程；
その後、要すれば、その得られた化合物を以下の１つまたは複数の工程：
ｉ）保護基Ｒ２を除去する工程；
ｉｉ）Ｒ８ａおよびＲ９ａをＲ８およびＲ９に変換する工程；または
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物をその医薬上許容される誘導体に変換する工程
に付す、方法。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
望ましくない炎症性免疫応答により特徴づけられるか、またはかかる応答に伴う、あるいはＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２またはＩＬ−５の過度の分泌により誘発されるか、またはかかる分泌に伴う、炎症性疾患、障害、または状態の治療法であって、該炎症性応答を軽減または阻害するのに効果的な量の請求項１記載の化合物を対象に投与することを含む方法。
【請求項１１】
対象における白血球の炎症組織への浸潤に伴う炎症性状態、あるいは免疫またはアナフィラキシー障害の治療法であって、該浸潤を阻害または軽減するのに効果的な量の請求項１記載の化合物を該対象に投与することを含む方法。
【請求項１２】
炎症性疾患、障害または状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、びまん性汎細気管支炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、気管支炎および嚢胞性線維症からなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
炎症性疾患、障害または状態が、肺、関節、眼、腸、皮膚または心臓の炎症性疾患、障害または状態である、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
炎症性疾患、障害または状態が、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性線維症、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、骨髄炎、静脈洞炎、鼻ポリープ、痛風性関節炎、ブドウ膜炎、結膜炎、炎症性腸症状、クローン病、潰瘍性大腸炎、遠位直腸炎、座瘡、乾癬、湿疹、皮膚炎、心筋梗塞損傷、冠動脈疾患、慢性炎症、内毒素性ショックおよび平滑筋増殖障害からなる群より選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
サイトカインまたは炎症性メディエーターの過度の無秩序な産生により特徴付けられるか、あるいはかかる産生に伴う炎症性疾患、障害または状態の治療法であって、Ｔ−細胞増殖またはサイトカイン産生を軽減または阻害するのに効果的な量の請求項１記載の化合物をその必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
炎症性サイトカイン産生およびリンパ球増殖からなる群より選択される１つまたは複数の炎症プロセスを阻害する方法であって、該炎症プロセスを阻害するのに効果的な量の請求項１記載の化合物に炎症に冒された器官または組織を曝露することを含む、方法。
【請求項１７】
炎症性サイトカイン産生を阻害する方法であって、対照となる白血球と比較して、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２またはＩＬ−５のうち少なくとも１つの産生を減少させるのに効果的な量の請求項１記載の化合物にヒト末梢白血球を曝露することを含む、方法。
【請求項１８】
ヒトＴ−細胞増殖を阻害する方法であって、請求項１記載の化合物に曝露されていない対照としてのＴ−細胞と比較して、ヒトＴ−細胞の産生を減少させるのに効果的な量の上記化合物にヒトＴ−細胞を曝露することを含む、方法。
【請求項１９】
炎症プロセスが炎症性サイトカイン産生を含み、対照となる白血球と比較して、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２またはＩＬ−５のうち少なくとも１つの産生を減少させるのに効果的な量の請求項１記載の化合物にヒト末梢白血球を曝露することを含む、方法。
【請求項２０】
ＴＮＡ−αの産生が軽減される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ＩＬ−１αおよび／またはＩＬ−１βの産生が軽減される、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
ＩＬ−２および／またはＩＬ−５の産生が軽減される、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
炎症プロセスが白血球の増殖を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項２４】
抗原に対する免疫応答が阻害される、請求項１６記載の方法。
【請求項２５】
炎症プロセスの阻害がサイトカインの産生またはリンパ球の増殖を少なくとも５０％まで阻害することを含む、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、全体を参照により本明細書に組み込む、２００５年１月１３日出願の米国特許仮出願第６０／６４３，８４０号による優先権を主張する。
【０００２】
本発明は抗炎症活性を有する置換マクロライドおよびそれらの使用方法の分野に存する。より具体的には、本発明は、Ｃ３位で置換されたクラジノース糖を欠く１４および１５員マクロライドに、それらの医薬上許容される誘導体に、それらを調製するプロセスおよび中間体に、それらを含む医薬組成物に、ならびにヒトおよび動物の炎症性疾患および状態、特にＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２もしくはＩＬ−５の１つもしくは２つ以上の過剰分泌に伴うこれらの疾患の治療および／または過剰なリンパ球増殖および／もしくは過剰な顆粒球脱顆粒の抑制剤におけるそれらの活性および使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、感染、外傷およびアレルギーなどの人体に対する種々の傷害の最終的な共通経路である。炎症の特徴は、炎症性細胞の動員を伴う免疫系の活性化、炎症誘発性細胞の産生および炎症誘発性サイトカインの産生である。
【０００４】
大部分の炎症性疾患は、単球／マクロファージ、顆粒球、形質細胞、リンパ球および血小板を含む炎症性細胞の異常な集積によって特徴づけられる。組織の内皮細胞および線維芽細胞と共に、これらの炎症性細胞は、複雑な一連の脂質、増殖因子、サイトカインおよび局所的組織損傷を惹起する破壊性酵素を遊離する。
【０００５】
炎症性応答の１つの形態は、宿主防御の主要成分である好中球多形核白血球（ＰＭＮ）による炎症組織の浸潤により特徴づけられる好中球性炎症である。細胞外細菌による組織感染は、この炎症性応答の原型を代表する。他方、種々の非感染性疾患は、好中球の血管外動員により特徴づけられる。この群の炎症性疾患には、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎のいくつかのタイプ、嚢胞性線維症、気管支炎、気管支拡張症、肺気腫、糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、痛風関節炎、潰瘍性大腸炎、乾癬などのある種の皮膚疾患、および血管炎が含まれる。これらの状態において、好中球は組織損傷の発生に重大な役割を演ずると考えられており、組織損傷が持続する場合には、器官不全という結果を伴う正常組織構造の非可逆的破壊に至り得る。組織損傷は、主として、好中球の活性化とそれに続くそれらのタンパク質分解酵素の放出および活性酸素種の増大した産生により惹起される。
【０００６】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の徴候は、気流制限の十分に可逆的ではない進行性発達である（ＡＴＣ、１９９５年）。ＣＯＰＤの患者の大部分は、気管支炎、肺気腫および粘液塞栓という３つの病態を有する。この疾患は、比較的保持される努力肺活量（ＦＶＣ）と、最初の１秒間の呼気における努力呼気容量（ＦＥＶ１）の徐々に進行する非可逆的減少とに特徴づけられる（Ｂａｒｎｅｓ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．（２０００年）、３４３巻（４）：２６９〜２８０頁）。喘息およびＣＯＰＤの両者において、顕著であるが異なる気道の再造形がある。気流閉塞の大部分は肺胞の破壊（肺気腫）および小気道閉塞（慢性閉塞性気管支炎）という２つの主要な構成要素に起因する。ＣＯＰＤは主として深刻な粘膜細胞過形成により特徴づけられる。
【０００７】
喫煙、大気汚染および他の環境因子が、この疾患の主要な原因である。原因機序は現在のところ不明確であるが、オキシダント−抗酸化物質の撹乱が疾患の発生に強く係わっている。ＣＯＰＤは、喘息で見られるものと著しく相違する慢性の炎症性過程であり、相違する炎症性細胞、メディエーター、炎症の影響および治療に対する応答を伴う（Ｋｅａｔｉｎｇｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｇｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９６年）、１５３巻、５３０〜５３４頁）。患者肺の好中球浸潤がＣＯＰＤの主要な特徴である。
【０００８】
ＴＮＦ−αのような炎症誘発性サイトカイン、および特にＩＬ−８およびＧＲＯ−αのようなケモカインのレベル上昇は、この疾患の病因において非常に重要な役割を演じている。血小板トロンボキサン合成もＣＯＰＤの患者において増大する（Ｋｅａｔｉｎｇｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９６年）、１５３巻、５３０〜５３４頁；ＳｔｏｃｋｌｅｙおよびＨｉｌｌ、Ｔｈｏｒａｘ（２０００年）、５５巻（７）、６２９〜６３０頁）。組織損傷の大部分は好中球の活性化とそれに続くそれらによる（金属性の）タンパク質分解酵素の放出および活性酸素種の産生増大により惹起される（Ｒｅｐｉｎｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｇｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９７年）、１５６巻、３４１〜３５７頁；Ｂａｒｎｅｓ、Ｃｈｅｓｔ（２０００年）、１１７巻（増補２）、１０Ｓ〜１４Ｓ）。
【０００９】
大部分の治療上の努力は、症状の制御に向けられている（Ｂａｒｎｅｓ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９８年）、１９巻（１０）、４１５〜４２３頁；Ｂａｒｎｅｓ、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９９年）１６０巻、Ｓ７２〜Ｓ７９；Ｈａｎｓｅｌら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２０００年）９巻（１）、３〜２３頁）。通常、症状は気流量の制限と一致し、気管支拡張剤が従来の選択治療である。合併症の予防および治療、悪化の予防および生活の質と寿命の改善も、ＣＯＰＤの管理のための３つのキーとなる国際的ガイドラインで提示されている主要目標である（ＣｕｌｐｉｔｔおよびＲｏｇｅｒｓ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２０００年）１巻（５）、１００７〜１０２０頁；Ｈａｙ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２０００年）、４巻、４１２〜４１９頁）。基本的に、最近の治療研究の大部分は、好中球の動員および活性化に関与するメディエーターに、またはそれらの望ましくない活性化の結果の減弱に集中されてきた（Ｓｔｏｃｋｌｅｙら、Ｃｈｅｓｔ（２０００年）、１１７巻（増補２）、５８Ｓ〜６２Ｓ）。
【００１０】
１９７５年に、ＴＮＦ−αは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍壊死を起こすエンドトキシン誘発血清因子と定義された（Ｃａｒｓｗｅｌｌ  Ｅ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９７５年、７２巻、３６６６〜３６７０頁）。抗腫瘍活性に加えて、ＴＮＦ−αは、ホメオスタシスならびに病理生理学的状態に重要ないくつかの他の生物活性を有する。ＴＮＦ−αの主要な発生源は、単球−マクロファージ、Ｔリンパ球および肥満細胞である。
【００１１】
抗ＴＮＦ−α抗体（ｃＡ２）がリウマチ様関節炎（ＲＡ）に罹患している患者の治療に有効であるという発見（Ｅｌｌｉｏｔ  Ｍ．ら、Ｌａｎｃｅｔ  １９９４年、３４４巻、１１０５〜１１１０頁）は、ＲＡのための可能性ある強力な医薬として新規なＴＮＦ−α抑制剤を発見することへの関心を強めた。リウマチ様関節炎は、関節の非可逆的な病的変化を特徴とする自己免疫慢性炎症性疾患である。ＴＮＦ−αアンタゴニストは、ＲＡに加えて、脊椎炎、骨関節炎、痛風および他の関節状態、敗血症、敗血症性ショック、中毒性ショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、エリテマトーデス、強皮症、喘息、悪液質、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性心不全、インスリン抵抗性、肺線維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウィルス感染、およびＡＩＤＳなどいくつかの他の病態および疾患にも適用可能である。
【００１２】
最近、科学界の関心はマクロライド抗体の免疫調節および抗炎症活性に向けられている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９８８年、４１巻、増補Ｂ、３７〜４６頁）。
【００１３】
理想的な免疫調節剤は、一方で防御免疫応答を残しながら、炎症性応答の有害な影響を抑制することができるべきである。
【００１４】
マクロライド抗生物質は、被験者の異なる細胞内に、特に末梢血単核細胞ならびに腹腔および肺胞マクロファージなどの食細胞内に優先的に集積する（Ｇｌａｄｕｅ，Ｒ．Ｐ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８９年、３３巻、２７７〜２８２頁；Ｏｌｓｅｎ，Ｋ．Ｍ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９６年、４０巻、２５８２〜２５８５頁）。いくつかのマクロライドの抗炎症性効果は文献に記載されている。例えば、エリスロマイシン誘導体の抗炎症性効果は、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９８年、４１巻、３７〜４６頁および国際特許出願公開第００／４２０５５号に記載されている。大正製薬は、３、９、１１および１２位に修飾された抗炎症性エリスロマイシン誘導体をさらに請求している（欧州特許第０７７５４８９号および欧州特許第０７７１５６４号）。国際特許出願公開第０２／０８７５９６号に、知られた抗菌剤アジスロマイシンの抗炎症活性の良い記載がある。糖部分であるクラジノースおよびデソサミンを欠き、しかも抗炎症活性を有するアジスロマイシン誘導体が記載されている（Ｐｌｉｖａ、米国特許第４，８８６，７９２号）。国際特許出願公開第０４／０３９８２１号および国際特許出願公開第０４／０１３１５３号（Ｚａｍｂｏｎグループ）に、抗炎症活性を示すが抗菌活性は示さない、クラジノース糖を欠くマクロライドおよびアザライド誘導体が開示されている。
【００１５】
いくつかのマクロライドの抗炎症性の効果は、マウスにおけるザイモサン誘発腹腔炎（Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９２年、３０巻、３３９〜３４８頁）およびラット気管中のエンドトキシン誘発好中球集積（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７年、１５９巻、３３９５〜４００５頁）などの実験動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの研究からも知られている。マクロライドの、インターロイキン８（ＩＬ−８）（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．１９９７年、１５６巻、２６６〜２７１頁）およびインターロイキン５（ＩＬ−５）（欧州特許第０７７５４８９号および欧州特許第７７１５６４号）などのサイトカインに対する調節効果も同様に知られている。
【００１６】
マクロライドは、汎細気管支炎（Ｔｈｏｒａｘ、１９９７年、５２巻、９１５〜９１８頁）、気管支喘息（Ｃｈｅｓｔ、１９９１年、９９巻、６７０〜６７３頁）などの炎症性病態の治療に有用であることが証明されており、特にアジスロマイシンは嚢胞性線維症患者の肺機能を改善することに有効と証明されている（Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、１９９８年、３５１巻、４２０頁）。
【００１７】
喘息患者へのマクロライドの投与は、食細胞、特に好中球とのマクロライドの抗酸化および抗炎症相互作用の結果として過分泌および気管支過敏の減少を伴う（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２０巻、６号、１９９６年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、目標とする新規な抗炎症剤を提供する技法上の問題を解決することを目的とする。より特別には、本発明は、有効な物質がステロイドでもＮＳＡＩＤでもない抗炎症剤を提供する。本発明の化合物は、それらの抗炎症活性および炎症部位に動員された種々の免疫細胞に集積するそれらの能力により、この問題を解決する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の主題を表す式（Ｉ）により表される、クラジノース糖を欠きＣ３位で置換された、新規な１４および１５員マクロライド化合物、それらの薬学的に許容し得る誘導体およびそれらを含む医薬組成物は、これまでに記載されたことがない。さらに、本発明の主題を表す化合物は、抗炎症性物質としても、あるいはＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２もしくはＩＬ−５の１つもしくは２つ以上の抑制剤、および／または過剰のリンパ球増殖および／もしくは顆粒球の脱顆粒の抑制剤としてもいずれも記載されたことがない。したがって、炎症状態と闘うためにそのような化合物を使用することは記載されたことがなく、示唆されたこともない。ヒトを含む哺乳類被験者の炎症性状態を治療するために、クラジノース糖を欠きＣ３位で置換された、１４および１５員マクロライド化合物の有効量を含む医薬投与形態の記載または示唆もこれまでない。
【００２０】
式（Ｉ）により表される化合物の特徴は、上記の炎症性疾患および状態における標的器官および細胞内への選択的集積である。これらの薬物動態学的性質は、式（Ｉ）の化合物が、炎症メディエーターの産生を抑制することにより、炎症細胞内の炎症部位に作用することを可能にする。そのようにして、コルチコステロイドまたは非ステロイド抗炎症性分子の特徴である不利な全身性副作用が回避され、式（Ｉ）により表される化合物の治療作用の標的が、最も必要とされる領域になる。局所的または全身的適用に続いて、分子は炎症性細胞に急速に集積して、そこでサイトカインおよびケモカインおよび／または他の炎症性メディエーターの産生を抑制することにより作用し、その結果炎症を抑制する。
【００２１】
したがって、本発明は、
（ａ）
式（Ｉ）：
【化１】
2008526946.tif 000002
（Ｉ）
【００２２】
［式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−から選択される２価の基であり、
Ｒ１は−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２であり、
Ｒ２は水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ３は水素、非置換Ｃ１〜４アルキル、末端炭素原子がＣＮもしくはＮＨ２基で置換されているＣ１〜４アルキル、またはＣ１〜５アルカノイルであり、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、
Ｒ５はヒドロキシ、メトキシ、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９または−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６はヒドロキシであるか、または
Ｒ５とＲ６とが介在原子と一緒になって次の構造式：
【００２３】
【化２】
2008526946.tif 000003
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ（ＳＲ７）−から選択される２価の基である）
で示される環状基を形成し、
Ｒ７は水素またはＣ１〜６アルキルであり、
【００２４】
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜１８アルキルであり、ここでＣ１〜１８アルキルは
ｉｉｉ）割り込まれていないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ７）−から選択される１ないし３個の２価の基により割り込まれており、および／または
ｉｖ）置換されていないか、あるいはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アミノ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＨ３、飽和もしくは不飽和のＣ３〜８員非芳香族環、２ないし６個の炭素原子を含み、飽和もしくは不飽和であり、酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む複素環式非芳香族環、アルキルカルボニルアルコキシまたはアルコキシカルボニルアミノから選択される１ないし３個の基により置換されており、または
【００２５】
Ｒ８とＲ９とは、それらが結合している窒素と一緒になって、
ｉｉｉ）飽和もしくは不飽和の、酸素、硫黄または窒素から選択される０もしくは１個の追加のヘテロ原子を含み、および／または
ｉｖ）置換されていないか、あるいはＣ１〜５アルカノイル；割り込まれていないか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ７）−から選択される１ないし３個の２価の基により割り込まれており、および／または置換されていないか、あるいはＯＨ、ＮＨ２、２ないし６個の炭素原子を含み、置換されていないか、あるいはＣ１〜４アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されている非芳香族複素環、あるいは置換されていないか、またはＣ１〜４アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルから選択される基により置換されているＣ３〜７シクロアルキルから選択される１ないし２個の基により置換されているＣ１〜６アルキル；またはＣ１〜４ジアルキルアミノから選択される１ないし２個の基により置換されている
２ないし６個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成しており、
ｎは、１から８の整数である］
で示される化合物および式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体、
【００２６】
（ｂ）前記の化合物の１つまたは２つ以上を、炎症に効果があり、それによりヒトを含む哺乳動物の炎症を含む障害および状態を治療するのに有効な量で含む組成物、および
（ｃ）上記の障害および状態を治療するためにこれらの化合物を使用する方法
を対象とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の組成物に関連して使用される「医薬上許容される」という用語は、哺乳動物（例えばヒト）に投与されたときに生理学的に許容可能で有害反応を通常は起こさないような組成物の分子実体および他の成分を指す。本明細書において使用される「医薬上許容される」という用語は、好ましくは、哺乳動物およびより特別にはヒトにおける使用について、（米国）連邦政府もしくは州政府の監督官庁により承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方に掲載されていることを意味する。
【００２８】
本発明の医薬組成物に適用される「担体」という用語は、有効化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤、または媒体を指す。そのような薬剤担体は、水、食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および例えばピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等などの石油、動物、植物または合成由来のものを含む油などの無菌の液体でよい。しかし、マクロライドは高度に可溶性であるから、水溶液が好ましい。適当な薬剤担体はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１８版に記載されている。本発明にとって特に好ましいのは、即時放出、すなわち短時間に、例えば６０分以内などで有効成分の全部または大部分を放出し、薬剤の迅速な吸収を可能にするのに適した担体である。
【００２９】
本明細書において使用する「医薬上許容される誘導体」という用語は、任意の医薬上許容される塩、溶媒和物、または受容者に投与されると本発明の化合物もしくはその有効な代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）提供することができる本発明の化合物のプロドラッグ、例えば、エステルなどを意味する。そのような誘導体は、当業者には、必要以上の実験はせずに認識可能である。しかしながら、「Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」第５版、第１巻「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」の教示を引用し、そのような誘導体を教えるところまで参照により本明細書に組み込む。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬上許容される誘導体は、塩およびエステルである。
【００３０】
本発明の化合物は医薬上許容される塩の形態であってよく、および／または医薬上許容される塩として投与することができる。適当な塩に関する総説としては、ＢｅｒｇｅらのＪ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁を参照されたい。
【００３１】
通常、医薬上許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜使用することにより、容易に調製することができる。塩は溶液から沈澱させて濾過により収集するか、または溶媒の蒸発により回収することができる。例えば、塩酸などの酸の水溶液を式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液に加え、その結果生ずる混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）して、酸付加塩を固体として得ることができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒、例えばイソプロパノールなどのアルコールに溶解させ、酸を同じ溶媒または他の適当な溶媒中で添加することができる。次に、その結果生じた酸付加塩はそのまま、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどの極性のより小さい溶媒の添加により沈澱させて、濾過により単離することができる。
【００３２】
適当な付加塩は、無毒性塩を形成する無機または有機酸から形成させ、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキザロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）およびイセチオン酸塩である。代表的な例には、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩、例えば、ビスまたはトリストリフルオロ酢酸塩およびモノまたはジギ酸塩、特にビスまたはトリストリフルオロ酢酸塩およびモノギ酸塩が挙げられる。
【００３３】
医薬上許容される塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ならびに第１級、第２級および第３級アミン、例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの塩を含む有機塩基の塩が含まれる。
【００３４】
本発明の化合物は、塩基性および酸性両方の中心を有することができ、それゆえ両性イオンの形態で存在することができる。
【００３５】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらがその中で反応した溶媒、またはそれから沈澱または結晶化した溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は、溶媒和物（例えば水和物）を形成することができ、本発明はすべてのそのような溶媒和物も含む。
【００３６】
本明細書において使用する「プロドラッグ」という用語は、体内において、例えば、血中での加水分解により、医療効果を有するその有効な形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ著、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」（アメリカ化学会シンポジウムシリーズ第１４巻）に、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」（アメリカ薬学会およびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年）に、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ，Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ著、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６年）１９巻（２）、１１５〜１３０頁に記載されており、これらの各々は参照により本明細書に組み込む。
【００３７】
プロドラッグは、患者に投与されたときにｉｎ  ｖｉｖｏで式（Ｉ）の化合物を遊離する何らかの共有結合で結合された担体である。プロドラッグは、通常、日常的操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにより、修飾が切断されて親化合物を生ずるように官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、例えば、患者に投与されたときに切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成させる任意の基に、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が結合した本発明の化合物が含まれる。したがって、プロドラッグの代表的な例には、（限定されることなく）式（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基の中の１つまたは２つ以上の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基の場合には、メチルエステル、エチルエステル等などのエステルを利用することができる。エステルは、人体中において、それ自体で有効であり得、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏの条件下で加水分解され得る。適当な医薬上許容されるｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基は、人体中で容易に分解して親酸またはその塩を生ずるものを含む。
【００３８】
今後、本発明による化合物と称するものは、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の両者を含む。
【００３９】
立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は１を超える不斉炭素原子を有する。図示した一般式（Ｉ）において、中黒楔型結合はその結合が紙面の上にあることを示す。破線はその結合が紙面の下にあることを示す。
【００４０】
マクロライドの置換基も１つまたは複数の不斉炭素原子を有し得ることは理解されるであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物は個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして出現し得る。すべてのそのような異性体形は、その混合物を含めて本発明の中に含まれる。
【００４１】
本発明の化合物がアルケニル基を含む場合には、ｃｉｓ（Ｚ）およびｔｒａｎｓ（Ｅ）異性も出現し得る。本発明は本発明の化合物の個別の立体異性体を含み、適当な場合、その個別の互変異性体をその混合物と一緒に含む。
【００４２】
ジアステレオ異性体またはｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の分離は、従来の方法、例えば、分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．により達成することができる。エナンチオおよびジアステレオ的に純粋な物質は、対応する光学的に純粋な中間体から、または、例えばＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などによる、適当なキラルな支持体を使用する対応ラセミ体の分割により、または対応するラセミ化物と適当な光学活性酸もしくは塩基との反応により適宜形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶により、調製することもできる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非晶質の形態であってよい。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形のあるものは、多形として存在し得て、それは本発明に含まれる。
【００４４】
Ｒ２がヒドロキシ保護基を表す化合物は、一般に、式（Ｉ）の他の化合物の調製のための中間体である。
【００４５】
ＯＲ２基が保護されたヒドロキシル基であるとき、これはエーテルまたはアシルオキシ基であることが便利である。特に適当なエーテル基の例には、Ｒ２がトリアルキルシリル（すなわちトリメチルシリル）であるものが挙げられる。ＯＲ２基がアシルオキシ基であるとき、適当なＲ２基の例には、アセチル、ベンゾイルまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【００４６】
本明細書において基または基の一部として使用する「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜６アルキルは１から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−メチル−ブチル、ヘキシルおよび２，３−ジメチルブチル等が挙げられる。
【００４７】
アルキル鎖が１ないし３個の−Ｏ−、−Ｓ−またはＮ（Ｒ７）−により割り込まれているとき、メチレンスペーサーは、割り込み部分に隣接して存在することができる。したがって、これは、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−、および−Ｏ−ＣＨ２−を含むであろう。これらの割り込み部分が２つまたは３つ存在するとき、それらは少なくとも１つのメチレンスペーサーにより分離されている。
【００４８】
本明細書において基または基の一部として使用する「アルケニル」という用語は、指定された数の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、少なくとも２個、最大で６個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分岐アルケニルを意味する。本明細書において使用する「アルケニル」の例には、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニル、および１，１−ジメチルブタ−２−エニルが挙げられるが、これらに限定はされない。−Ｏ−Ｃ２〜６アルケニルの形の基において、二重結合は、好ましくは、酸素に隣接していないことは理解されるであろう。
【００４９】
「Ｃ１〜５アルカノイル」という用語は、ホルミル、アセチル、プロパノイルまたはブタノイルなどのアシル基を指す。
【００５０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００５１】
本明細書で使用する「Ｃ３〜７シクロアルキル」基という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの３ないし７炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環を指す。
【００５２】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、指定された数の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指す。例えば、Ｃ１〜６アルコキシは、少なくとも１個、最大で６個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルコキシを意味する。本明細書で使用する「アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチル−１−プロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００５３】
本明細書で基として使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、１ないし３個のヒドロキシル基により置換された、指定された数の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜４ヒドロキシルアルキルは、１ないし４個の炭素原子および少なくとも１個のヒドロキシル基を含む直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル等が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００５４】
本明細書で使用する「複素環」という用語は、特に断らない限り、２ないし６個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族、飽和または不飽和の単環を指す。好ましくは、複素環は５ないし７個の環原子を有する。複素環基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００５５】
「離脱基」という用語は、求核剤により置き換えることができる化学基を指す。そのような基の例には、ハロゲン、メシレート、トシレートおよびエステル基が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００５６】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体に関する。この亜集団の中で、すべての他の可変要素は最初に定義されたものである。
【００５７】
本発明の他の好ましい態様は、Ａが−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−を表す式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体に関する。この亜集団の中で、すべての他の可変要素は最初に定義されたものである。
【００５８】
本発明のさらに他の好ましい態様は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−を表す式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体に関する。この亜集団の中で、すべての他の可変要素は最初に定義されたものである。
【００５９】
Ｒ３の代表例には、水素、非置換Ｃ１〜４アルキル例えばメチル、およびＣ１〜５アルカノイル例えばアセチルが挙げられる。
【００６０】
本発明の好ましい態様は、Ｒ４が水素またはメチルである式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体に関する。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ５およびＲ６はヒドロキシである。あるいは、Ｒ５とＲ６とは一緒になって介在する原子と共に次の構造を有する環基を形成する。
【００６２】
【化３】
2008526946.tif 000004
（式中、Ｙは−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ７）−から選択される２価の基である）。
【００６３】
「医薬上許容される賦形剤」は、通常安全で無毒性で、かつ生理学的にも他の面でも望ましくないことのない医薬組成物を調製することに有用である賦形剤を意味し、ヒトの医薬用途と同様に獣医学的用途にも許容可能な賦形剤を含む。本明細書で使用する「医薬上許容される賦形剤」は、１つおよび２つ以上両方のそのような賦形剤を含む。
【００６４】
状況、疾患または状態を「治療すること」または「治療」は
（１）状況、疾患または状態に悩んでいるかまたはかかり易い可能性はあるが未だその状況、疾患または状態の臨床もしくは準臨床症状を経験または呈示していない哺乳動物で発生する状況、疾患または状態の臨床症状の出現を予防するかまたは遅延させること、
（２）状況、疾患または状態を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床もしくは準臨床症状の少なくとも１つの発生を止めるかまたは緩和すること、または
（３）疾患を軽減すること、すなわち、状況、疾患または状態またはその臨床もしくは準臨床症状の少なくとも１つの後退を起こさせること
を含む。
【００６５】
治療される被験者への恩恵は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者もしくは医師に感じられるかのいずれかである。
【００６６】
「治療有効量」は、状況、疾患または状態を治療するために哺乳動物に投与されたときにそのような治療効果を及ぼすのに十分な化合物量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重、体調および応答性に依存して変化するであろう。
【００６７】
急性炎症の４つの古典的症状は、患部における発赤、体温上昇、腫脹および疼痛ならびに侵された器官の機能喪失である。
【００６８】
特定の状態に伴う症状および徴候は
・  リウマチ様関節炎−患部関節の疼痛、腫脹、ほてり、および圧痛；全身性早朝硬直、
・  インスリン依存性真性糖尿病−膵島炎、この状態は、網膜症、神経障害、腎症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、および脳血管疾患を含む、炎症要素のある種々の合併症に至る可能性がある、
・  自己免疫甲状腺炎−脱力感、便秘症、息切れ、顔、手および足のむくみ、末梢部浮腫、徐脈、
・  多発性硬化症−痙縮性、目のかすみ、眩暈、四肢脱力、四肢知覚異常、
・  ブドウ膜網膜炎−夜間視力の低下、周辺視力の欠損、
・  エリテマトーデス−関節痛、発疹、光線過敏症、発熱、筋肉痛、手足の腫脹、尿検査異常（血尿、円柱尿、タンパク尿）、糸球体腎炎、認知機能不全、血管血栓症、心膜炎、
・  強皮症−レイノー病；手、腕、脚および顔面の腫脹；皮膚肥厚；指および膝の疼痛、腫脹および硬直；胃腸不全、拘束性肺疾患；心膜炎；腎不全、
・  リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、敗血症性関節炎および多発関節炎などの炎症要素を有する他の関節状態−発熱、疼痛、腫脹、圧痛、
・  髄膜炎、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ認知症脳炎などの他の炎症性脳疾患−羞明、認知機能不全、記憶喪失、
・  網膜炎など他の眼の炎症−視力低下、
・  湿疹、他の皮膚炎（例えば、アトピー性、接触性）、乾癬、ＵＶ照射（日光および類似のＵＶ源）により誘発された熱傷などの炎症性皮膚疾患−紅斑、疼痛、鱗屑、腫脹、圧痛、
・  クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患−疼痛、下痢、便秘症、直腸出血、発熱、関節炎、
・  喘息−息切れ、喘鳴、
・  アレルギー性鼻炎など他のアレルギー疾患−くしゃみ、そう痒、鼻水、
・  脳卒中に続く大脳損傷などの急性外傷に伴う状態−感覚喪失、運動能力喪失、認知障害、
・  心筋虚血に起因する心組織損傷−疼痛、息切れ、
・  成人呼吸窮迫症候群で出現するような肺損傷−息切れ、過呼吸、酸素化低下、肺浸潤、
・  敗血症、敗血症ショック、中毒性ショック症候群などの感染を伴う炎症−発熱、呼吸不全、頻拍、低血圧、白血球増多症、骨髄炎、
・  腎炎（例えば、糸球体腎炎）などの特定器官または組織に伴う他の炎症性状態−乏尿、検尿異常、
・  虫垂炎−発熱、疼痛、圧痛、白血球増多症、
・  痛風−疼痛、圧痛、患部関節の腫脹および紅斑、血清および／または尿中尿酸の上昇、
・  胆嚢炎−腹痛および圧痛、発熱、悪心、白血球増多症、
・  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）−息切れ、喘鳴、
・  鬱血性心不全−息切れ、ラ音、末梢性浮腫、慢性副鼻腔炎、鼻茸；嚢胞性線維症；び慢性汎細気管支；気管支拡張症；閉塞性細気管支炎、
・  ＩＩ型糖尿病−心臓血管、眼、腎、および末梢血管疾患を含む終末器官合併症、
・  肺線維症−過呼吸、息切れ、酸素化低下
・  冠動脈疾患、粥状動脈硬化、および再狭窄などの血管疾患−疼痛、感覚喪失、脈拍低下、機能喪失、および
・  移植拒絶に至る同種免疫−疼痛、圧痛、発熱
を含む。
【００６９】
ＣＯＰＤに伴う症状は上で概説した。
【００７０】
準臨床症状は、臨床症状の顕在化に先行して出現する可能性がある炎症の診断マーカーを含むが、これらに限定はされない。準臨床症状の１分類は、炎症誘発性リンパ系細胞の器官もしくは組織への侵入もしくは集積あるいは病原体または器官もしくは組織に特異的な抗原を認識して炎症誘発性サイトカインを分泌もしくは誘発する活性化された炎症誘発性リンパ系細胞の局所的もしくは末梢的存在などの免疫学的症状である。リンパ系細胞の活性化は当技術分野で知られている技法により測定することができる。
【００７１】
受容者内の特定の部位に有効量の有効成分を治療的に「デリバリーする」ことは、特定部位に有効成分の治療的に有効な血中濃度をもたらすことを意味する。これは、例えば、有効成分の受容者への局所または全身投与により達成することができる。
【００７２】
本明細書で使用する「受容者」または「被験者」という用語は、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【００７３】
本発明の好ましい化合物は、実施例１〜２７の化合物および医薬上許容されるその誘導体である。
【００７４】
調製方法：
式（Ｉ）の化合物および医薬上許容されるその誘導体は、下で概略を説明する一般的な方法により調製することができ、前記方法は本発明のさらなる態様を構成する。次の説明において、Ｒ１ないしＲ９基、Ａおよびｎは、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物に対して定義した意味を有する。
【００７５】
構造を修飾されるべき官能基以外の如何なる官能基との干渉も回避するために、適当な保護および合成経路における優先事項を選択すべきであることは、当業者には明らかであろう。官能基を保護できる方法およびその結果生ずる保護された誘導体を切断する方法の包括的な考察は、例えば、参照により本明細書に組み込む、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，Ｉｎｃ  １９９１年）およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９４年）で与えられている。
【００７６】
目標化合物の合成は、当業者に周知の標準的技法を使用して、最後から２番目の中間体中に存在する何らかの保護基を除去することにより完成される。次に、脱保護された最終生成物は、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲルでのＨＰＬＣ等の標準的技法を使用して、または再結晶により精製される。
【００７７】
次の合成経路における−ＮＲ８ａＲ９ａ基は、式（Ｉ）に対して定義された−ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８Ｒ９に変換し得る基（例えば、官能性を保護されたアミン）である。下記の反応中に保護基が必要であれば、一般的に、−ＮＲ８ａＲ９ａ基の−ＮＲ８Ｒ９基への変換が行われる。例えば、適当なアミノ保護基の例には、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチルおよびアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚおよび９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチルおよびクロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例には、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基、テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル、酢酸エステルなどのエステルを挙げることができる。ヒドロキシル基は、非プロトン性溶媒中における、例えば、無水酢酸、無水安息香酸または塩化トリアルキルシリルの反応により保護することができる。非プロトン性溶媒の例は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキド、テトラヒドロフラン等である。
【００７８】
Ｒ１がＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつｎが１から８の整数である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物とカルボン酸（ＩＩＩ）またはカルボン酸（ＩＩＩ）の適当な活性化誘導体との反応と、必要に応じて、それに続くヒドロキシ保護基Ｒ２の除去および−ＮＲ８ａＲ９ａ基の−ＮＲ８Ｒ９への変換により調製することができる。同様に、Ｒ１が−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつＲ３がＣＨ３である式（Ｉ）の化合物に関係する中間体化合物を同じ方法により調製することができる。
【００７９】
【化４】
2008526946.tif 000005
（ＩＩ）
ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８ａＲ９ａ          （ＩＩＩ）
【００８０】
カルボン酸の適当な活性化誘導体は、対応するハロゲン化アシル、混合酸無水物または活性化エステル例えばチオールエステルなどを含む。
【００８１】
反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えばジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な非プロトン性溶媒中で、所望によりジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどの第３級塩基の存在で、または無機塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存在で、かつ０°ないし１２０℃の範囲内の温度で実施される。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物もジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカルボジイミドの存在で反応させることができる。
【００８２】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１巻（１９８６年）１８８１〜１８９０頁および国際特許出願公開第９９５１６１６号中に記載されている周知のプロセスに従ってクラジノース糖の酸触媒切断により調製される。
【００８３】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１がＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつｎが１から８の整数である式（Ｉ）の化合物は、ｎが１から８の整数であり、かつＬが適当な離脱基である式（ＩＶ）の化合物とＨＮＲ８ａＲ９ａ（Ｖ）との反応により調製することができる。
【００８４】
【化５】
2008526946.tif 000006
（ＩＶ）
【００８５】
反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチル等、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−１−ピロリドンなどの溶媒中、塩基の存在で実施され、続いて、所望であれば、ヒドロキシル保護基Ｒ２の除去および−ＮＲ８ａＲ９ａ基の−ＮＲ８Ｒ９への変換が行われる。使用することができる塩基の例には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデカ−７−エンなどの有機塩基、ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等などの無機塩基が挙げられる。この反応のための適当な離脱基は、ハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物）またはスルホネート基（例えばトシレート、メタンスルホネート、またはトリフレート）を含む。
【００８６】
式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ２がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物とカルボン酸ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＬ（ＶＩ）またはＬが前の段落で定義された適当な離脱基である前記カルボン酸の適当な活性化誘導体との反応により調製することができる。カルボキシル基の適当な活性化誘導体は、カルボン酸（ＩＩＩ）に対して上で定義されたものである。反応は式（ＩＩ）の化合物とカルボン酸（ＩＩＩ）との反応に対して上に記載した条件を使用して実施される。
【００８７】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１がＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、かつｎが２である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がヒドロキシ保護基である式（ＶＩＩ）の化合物と式ＨＮＲ８ａＲ９ａの化合物（Ｖ）とのマイケル反応により調製することができる。
【００８８】
【化６】
2008526946.tif 000007
（ＶＩＩ）
【００８９】
反応はジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリドン、ハロ炭化水素（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたはアルコール（例えばメタノールまたはイソプロパノール）等などの溶媒中で、塩基の存在で実施され、所望であれば、続いてヒドロキシル保護基Ｒ２の除去および−ＮＲ８ａＲ９ａ基の−ＮＲ８Ｒ９への変換が行われる。
【００９０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、その全体を参照により本明細書に組み込む国際特許出願第０３／０４２２２８号の特に１６〜１８頁に記載されている手順に従って調製することができる。したがって、トリエチルアミンなどの塩基の存在における、Ｒ２がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物と塩化３−クロロプロピオニルとの反応は、式（ＶＩＩ）の化合物を生成させる。
【００９１】
Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物は、ｎが１ないし８の整数である式（ＶＩＩＩ）の３−Ｏ−アルデヒド化合物と式ＨＮＲ８ａＲ９ａの化合物（Ｖ）との反応と、必要に応じてそれに続く保護基の除去およびＮＲ８ａＲ９ａ基のＮＲ８Ｒ９への変換により調製することができる。
【００９２】
【化７】
2008526946.tif 000008
（ＶＩＩＩ）
【００９３】
還元アミノ化反応は、好ましくは、メタノールおよびＤＭＦなどの溶媒中で実施される。適当な還元剤は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
【００９４】
ｎが１または２である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、適当に保護された式（ＩＸ）の化合物から、９−ＢＢＮまたは他の適当なボランによるヒドロホウ素化とそれに続く過酸化物による処理およびそれに続く酸化（ｎ＝２）、または四酸化オスミウム／過ヨウ素酸切断により（ｎ＝１）、調製することができる。
【００９５】
式（ＩＸ）の化合物は、Ａが−Ｃ（ＯＨ）−であるとき、例えば９位と１１位との間の環状保護により適当に保護された式（ＩＩ）のＣ３ヒドロキシ化合物（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．、４２巻、２９３頁、１９８９年）のパラジウム触媒アリル化（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ  １０２巻、５０１〜５０５頁、１９８３年）により形成させることができる。
【００９６】
【化８】
2008526946.tif 000009
（ＩＸ）
【００９７】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物
【００９８】
【化９】
2008526946.tif 000010
（Ｘ）
と式ＨＮＲ８ａＲ９ａ（Ｖ）の化合物との反応により調製することができ、その際ｎは２ないし８の整数であり、かつＬは式（ＩＶ）の化合物について記載した適当な離脱基である。反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチル等、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−１−ピロリドンなどの溶媒中、塩基の存在で実施され、続いて、所望であれば、保護基Ｒ２の除去およびＮＲ８ａＲ９ａ基のＮＲ８Ｒ９への変換が行われる。使用することができる塩基に例には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基、ならびに水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等などの無機塩基が挙げられる。この反応のための適当な離脱基は、ハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物）である。
【００９９】
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ｎが３であり、かつＲ８とＲ９とは同じであり上で定義された意味を有する式（Ｉ）の化合物は、ＺがＣＨ２ＮＨ２である式（ＸＩ）のＣ３アミンを式ＨＣ（Ｏ）Ｒ８の化合物（ＸＩＩ）で還元アミノ化することにより調製することができる。
【０１００】
【化１０】
2008526946.tif 000011
（ＸＩ）
【０１０１】
ＺがＣＨ２ＮＨ２である式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の適当に保護された化合物とアクリロニトリルとの、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ｔ−ＢｕＯＨなどの溶媒中ＮａＨなどの塩基の存在における反応により、Ｚがシアノ基である式（ＸＩ）の化合物を生じさせ、続いてシアノ基をアミノ基に接触還元することにより、調製することができる。
【０１０２】
Ａが−Ｃ（＝ＮＯＲ７）であり、かつＲ７が水素である式（ＩＩ）の化合物は知られた化合物であって、すなわち、それらは、Ａが−Ｃ（＝ＮＯＲ７）であり、かつＲ７が水素である式（ＩＩａ）の化合物（米国特許第３，４７８，０１４号またはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、４４巻、３１３頁、１９９１年）から出発して、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１巻（１９８６年）、１８８１〜１８９０頁および国際特許出願公開第９９５１６１６号に記載されている周知のプロセスに従って、クラジノース糖の酸触媒切断により調製することができる。Ｒ７が水素原子以外である化合物は、例えば、欧州特許第１１６７３７５号に従って、オキシムのアルキル化により調製することができる。
【０１０３】
【化１１】
2008526946.tif 000012
（ＩＩａ）
【０１０４】
Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−である式（ＩＩ）の化合物は、Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−である式（ＩＩａ）の化合物（ＪＡＣＳ  ７９巻、６０６２頁、１９５７年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ４３巻、１３３４頁、１９９０年）から出発して、クラジノース糖の酸触媒切断により調製することができる。
【０１０５】
Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、かつＲ４がＣ１〜４アルキルまたはＣ２〜６アルケニルである式（ＩＩ）の化合物は、知られている化合物であって、すなわち、それらは、対応する６−Ｏ−アルキルまたはアルケニルエリスロマイシンＡオキシムから、国際特許出願公開第９９／５１６１６号に記載されている手順によるベックマン転位とそれに続くクラジノース糖の酸触媒切断により調製することができる。
【０１０６】
Ａが−ＮＲ７ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−である式（ＩＩ）の化合物は知られている化合物であって、すなわち、それらは、Ａが−ＮＲ７ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−である式（ＩＩａ）の化合物（米国特許第４３２８３３４号、ベルギー特許第８９２３５７号、米国特許第４４６４５２７号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、３巻、１２８７頁、１９９３年）から出発して、先の段落に記載された同様な方法により調製することができる。
【０１０７】
Ｒ３が水素、Ｃ２〜４アルキル、またはＣ１〜５アルカノイルである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３がメチルである式（ＩＩａ）の化合物から出発して、３’−ＮＭｅ２基のクロロギ酸ベンジルでのモノ脱メチルとそれに続く、米国特許第５，２５０，５１８号に記載されている２’および３’位におけるベンジルオキシカルボニル基の離脱により調製される。３’−ＮＭｅ２基の脱メチルの別法は、米国特許第３，７２５，３８５号および国際特許出願公開第２００４／０１３１５３号に記載されている、有機溶媒の存在における酢酸ナトリウムおよびヨウ素での処理である。このようにして得られた第２級アミンのそれに続くアルキル化またはアシル化は、従来の合成技法に従って、およびそれに続く、国際特許出願公開第９９／５１６１６号に記載されている手順によるクラジノース糖の酸触媒切断により実施される。
【０１０８】
Ｒ５とＲ６とが一緒になって介在する原子と共に次の構造を有する環基
【０１０９】
【化１２】
2008526946.tif 000013
（式中、Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−および−ＣＨ（ＳＲ７）−から選択される２価の基である）
を形成している式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ５とＲ６とが一緒になって介在する原子と共に次の構造を有する環基
【０１１０】
【化１３】
2008526946.tif 000014
（式中、Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−および−ＣＨ（ＳＲ７）−から選択される２価の基である）
を形成している式（ＩＩａ）の化合物から出発して、例えば、国際特許出願公開第２００４／０３９８２２号に記載されている手順による、当業者に知られている類似の方法と、それに続く、国際特許出願公開第９９／５１６１６号に記載されている手順によるクラジノース糖の酸触媒切断により調製することができる。
【０１１１】
本発明のさらなる態様は、炎症部位に依存して異なる方法、例えば、経皮的に、経口的に、バッカルで、直腸で、非経口的にまたは呼吸管内適用が意図されるときには吸入により投与することができる抗炎症、抗アナフィラキシーおよび免疫調節剤として、式（Ｉ）の化合物を使用する方法に関する。
【０１１２】
本発明の化合物の対応する製剤は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２もしくはＩＬ−５を含むがこれらに限定はされない炎症性サイトカインまたは他の炎症性メディエーターの産生を含む異常なもしくは望ましくない（過剰な、無制御な、もしくは調節不全の）炎症性免疫応答により惹起される、またはそれに伴ういくつかの疾患（疾患および他の病理学的炎症性状態）の予防および治療処置（予防、遅延、抑制または軽減）ならびに／あるいは過剰なリンパ球増殖および／または過剰な顆粒球脱顆粒の抑制に使用することができる。これらの疾患には、リウマチ様関節炎、インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫甲状腺炎、多発性硬化症、ブドウ膜網膜炎、エリテマトーデス、強皮症などの自己免疫疾患；乾癬、ざ瘡；リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、骨髄炎など炎症性要素を有する他の関節状態；敗血症性関節炎、および多発関節炎；髄膜炎、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ認知症脳炎など他の炎症性脳疾患；網膜炎など他の眼の炎症；湿疹、他の皮膚炎（例えば、アトピー性、接触性）、乾癬、ＵＶ（日光および同様なＵＶ光源）照射により誘発された熱傷などの炎症性皮膚疾患；クローン病、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；ＣＯＰＤ；嚢胞性線維症；気管支拡張症；喘息；アレルギー性鼻炎などの他のアレルギー性疾患；慢性副鼻腔炎；脳卒中に続く脳損傷、心筋虚血に起因する心組織損傷、成人呼吸窮迫症候群で起こるような肺損傷などの急性外傷に関連する状態；敗血症、敗血症性ショック、中毒性ショック症候群、特定の器官または組織に伴う他の炎症性状態、例えば、腎炎（例えば、糸球体腎炎）、虫垂炎、痛風、胆嚢炎、鬱血性心不全、ＩＩ型糖尿病、肺線維症、閉塞性細気管支炎などの感染に伴う炎症；び慢性汎細気管支炎；冠動脈疾患、粥状動脈硬化および再狭窄などの血管疾患；および移植拒絶に至る同種免疫が含まれる。呼吸管内適用を意図するとき、吸入により化合物を投与することもできる。本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の有効な化合物の最適なバイオアベイラビリティーを達成するための化合物の種々の製剤の調製に関する。
【０１１３】
医薬組成物
さらに、本発明は、本発明の化合物の有効量を含む医薬組成物ならびに担体または希釈剤などの医薬上許容される賦形剤に関する。
【０１１４】
本発明の方法で使用するために、式（Ｉ）の化合物をバルクの物質として投与することが可能であるとはいえ、例えば、意図する投与経路および標準的薬務を考慮して選択された医薬上許容される担体との混合物中に作用薬が入っている医薬製剤中の有効成分を提供することが好ましい。
【０１１５】
本発明の化合物の対応する製剤は、病気の予防（上の「治療」の定義と関連して論じかつ定義された臨床または準臨床症状の１つまたは２つ以上の予防、遅延または抑制を含むがそれらに限定はされない）に、ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎などの炎症性鼻疾患、鼻茸、大腸疾患例えば、クローン病、結腸炎、腸炎、潰瘍性大腸炎など、皮膚科学的炎症例えば、湿疹、乾癬、アレルギー性皮膚炎、神経皮膚炎、そう痒など、結膜炎およびリウマチ様関節炎を含むいくつかの疾患ならびに病理学的炎症性状態の治療処置に使用することができる。
【０１１６】
「担体」という用語は、有効化合物と共に投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルを指す。本発明の医薬組成物は１種を超える担体の組合せを含むことができる。そのような薬剤担体は、水、食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および例えばピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等などの石油、動物、植物または合成由来のものを含む油などの無菌の液体であってよい。水または食塩水溶液およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液などの水溶液が、担体として、特に注射溶液剤用に好ましく利用される。適当な薬剤担体はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１８版に記載されている。薬剤担体は、意図する投与経路および標準的薬務を考慮して選択することができる。医薬組成物は、担体として、または担体に加えて、任意の適当な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、および／または可溶化剤を含むことができる。
【０１１７】
「医薬上許容される賦形剤」は、通常安全で無毒性で、かつ生理学的にも他の面でも望ましくないことのない医薬組成物を調製することに有用である賦形剤を意味し、ヒトの医薬用途と同様に獣医学的用途にも許容可能な賦形剤を含む。本出願で使用する「医薬上許容される賦形剤」は、１つおよび２つ以上両方のそのような賦形剤を含む。
【０１１８】
本発明に従って使用する医薬組成物は、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、埋め込み、鼻内、または経腸的に投与される（または他の粘膜で投与される）懸濁液剤、カプセル剤または錠剤の形態であってよく、それらは１つまたは複数の医薬上許容される担体または賦形剤を使用する従来の方法で剤形化され得ることは理解されるであろう。
【０１１９】
異なるデリバリー系に依存して異なる組成物／剤形化の要求があり得る。化合物のすべてが同じ経路により投与される必要はないということは理解されるべきである。同様に、組成物が１種を超える有効成分を含むならば、そのときそれらの成分は、同じかまたは異なる経路により投与することができる。例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを使用して、または例えば、鼻内スプレーもしくは吸入用エアロゾルもしくは経口摂取可能な溶液剤として粘膜経路により、または、組成物を、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下経路によりデリバリーするための注射可能な形態に剤形化して非経口的にデリバリーされるように剤形化することができる。あるいは、剤形化は、多様な経路によりデリバリーされるように設計することができる。
【０１２０】
さらに本発明は、医薬上許容される媒体と混合された、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその１つの塩を含む医薬製剤に関する。本発明の医薬上許容される剤形は、経口、粘膜および／または非経口投与に適した液剤、例えば、ドロップ剤、シロップ剤、溶液剤、そのまま直ぐに使用できるかまたは凍結乾燥された製品の希釈により調製される注射溶液剤であってもよいが、好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ペレット剤、膣坐薬、坐薬、クリーム剤、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル剤、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）のような固形剤もしくは半固形剤、または経皮経路もしくは吸入による投与に適した溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、もしくは他の形態である。
【０１２１】
本発明の化合物は、即時型、遅延型、修飾型、徐放型、パルス型、または放出制御型を適用して投与することができる。
【０１２２】
器官または組織に限局性の炎症、例えばクローン病などを治療するための剤形にも化合物を導入することができ、その場合、経口的にまたは直腸内に投与することができる。経口投与のための剤形は、炎症部位における化合物のバイオアベイラビリティーを可能にする賦形剤を含有することができる。これは、経腸的遅延放出剤形の異なる組合せにより達成することができる。式Ｉの化合物は、化合物が浣腸剤の形態で適用されれば、クローン病および腸炎症性疾患の治療に使用することもでき、浣腸のためにはこの分野で周知の適当な剤形を使用することができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、経口組成物は、遅い、遅延されたまたは位置を決められた放出（例えば、腸内、特に結腸での放出）をする錠剤またはカプセル剤である。この放出プロファイルは、限定はされないが、胃内の条件に抵抗性であるが結腸でまたは病変もしくは炎症部位が確認された胃腸管の他の場所で内容物を放出するコーティングの使用により達成することができる。または、遅延放出は単に崩壊の遅いコーティングにより達成することができる。または、２つの（遅延および位置を決めた放出）プロファイルは、１つまたは複数の適当なコーティング剤および他の賦形剤の選択により単一剤形中で組み合わせることができる。そのような剤形は、本発明のさらなる特徴を構成する。
【０１２４】
経口投与のための剤形は、腸内の炎症部位における化合物のバイオアベイラビリティーを可能にするように設計することができる。これは、遅延放出剤形の異なる組合せにより達成することができる。式Ｉの化合物は、適当な剤形が使用され得る浣腸の形態で化合物が適用されれば、クローン病および腸炎症性疾患の治療にも使用することができるであろう。
【０１２５】
遅延されたまたは位置決めされた放出および／または腸内用コート経口剤形のための適当な組成物には、耐水性で、ｐＨ感受性で、腸液により消化または乳化される、または湿らせたときに遅いが一定の速度でコートが脱落する材料でフィルム被覆された錠剤剤形が含まれる。適当なコーティング材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸およびそのエステルのポリマー、およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定はされない。ポリエチレングリコール、フタル酸ジブチル、トリアセチンおよびヒマシ油などの、但しこれらに限定はされない可塑剤を使用することができる。フィルムを着色するために顔料を使用することもできる。坐薬は、カカオバター、坐薬基剤例えばＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＣおよびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮＡ５０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ、Ｄ−Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ、ドイツ所在）など、および水素化パーム油と水素化パーム核油（Ｃ８〜Ｃ１８トリグリセリド）のエステル交換、グリセロールと特定の脂肪酸とのエステル化により得られる他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅ型賦形剤、またはポリグリコシル化グリセリドおよびｗｈｉｔｅｐｓｏｌ（添加物を含む水素化植物油誘導体）のような担体を使用することにより調製される。浣腸剤は、本発明の適当な有効化合物および溶媒もしくは懸濁のための賦形剤を使用して剤形化される。懸濁液は、微細化された化合物ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、プロピレングリコールのアルギン酸エステル、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、ポリメタクリル酸ビニル、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルラン、およびアクリル酸メチルとアクリル酸２−エチルヘキシルとのコポリマー、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコールの脂肪酸エステル、グリセリンの脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびプルロニックのような懸濁液安定剤、増粘剤および乳化剤等を含む適当な媒体ならびにｐＨが６．５から８の範囲にある適当な緩衝系を使用して剤形化される。防腐剤、マスキング剤の使用が適当である。微細化粒子の平均直径は、１マイクロメーターと２０マイクロメーターの間でよく、または１マイクロメーター未満でよい。化合物はそれらの水溶性塩型を使用して剤形に導入することもできる。
【０１２６】
あるいは、錠剤の基質に、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマーなどの材料を導入することもできる。これらの後者の材料は圧縮コーティングにより錠剤に適用することもできる。
【０１２７】
医薬組成物は、治療有効量の有効物質と医薬上許容される担体とを混合することにより調製することができ、投与の方法に依存して異なる形態を有することができる。医薬組成物は、従来の医薬賦形剤および調製方法を使用して調製することができる。経口投与型は、カプセル剤、散剤または錠剤にすることができ、その場合、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第２リン酸カルシウム、マンニトールを含む通常の固体媒体ならびにエタノール、グリセロールおよび水を含むがこれらに限定はされない通常の液体経口賦形剤を添加することができる。すべての賦形剤は、崩壊剤、溶媒、顆粒化剤、加湿剤および結合剤と混合することができる。固体担体を経口用組成物の調製に使用するとき（例えばデンプン、砂糖、カオリン、結合剤崩壊剤）、製剤は、限定されることなく、散剤、顆粒またはコートされた粒子を含むカプセル剤、錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤または顆粒剤の形態にすることができ、固体担体の量は変えることができる（１ｍｇと１ｇの間）。錠剤およびカプセル剤は好ましい経口組成物形態である。
【０１２８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、溶液剤、懸濁剤、または乳液剤を含む、意図する投与方法に適した如何なる形態であってもよい。液体担体は、通常、溶液剤、懸濁液剤、および乳濁液剤を調製する際に使用される。本発明の実施において使用を考慮される液体担体には、水、食塩水、医薬上許容される有機溶媒、医薬上許容される油または脂肪等ならびにそれらの２つ以上の混合物が含まれる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養剤、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、粘度調節剤、安定剤等などの他の適当な医薬上許容される添加剤を含むことができる。適当な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールが含まれる。適当な油には、例えば、ダイズ油、ココナッツ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油等が含まれる。非経口投与に対して、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等の油状エステルであってもよい。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、カプセル化リポソーム等ならびにそれらの任意の２つ以上の組合せであってもよい。
【０１２９】
本発明における有用な経口組成物のための医薬上許容される崩壊剤の例には、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、ケイ酸アルミニウム水溶液および架橋ポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１３０】
本発明における有用な経口組成物のための医薬上許容される結合剤の例には、アラビアゴム、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースなど、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカントガム、キサンテン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１３１】
経口組成物のための医薬上許容される充填剤の例には、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に、微結晶セルロース）、ジヒドロまたはアンヒドロリン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１３２】
本発明の組成物において有用な医薬上許容される潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、および二酸化ケイ素コロイドが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１３３】
経口組成物のための医薬上許容される適当な着香剤の例には、合成芳香および油、花、果物（例えば、バナナ、リンゴ、スミノミザクラ、モモ）の抽出物およびそれらの混合物などの天然芳香油および同様な芳香が挙げられるが、それらに限定はされない。それらの使用は、多くの要因に依存するが、最も重要なのは、医薬組成物を取っているであろう集団の感覚受容性である。
【０１３４】
経口組成物のための医薬上許容される適当な色素の例には、二酸化チタン、βーカロテンおよびグレープフルーツ果皮の抽出物などの合成および天然色素が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１３５】
経口組成物のための医薬上許容される甘味剤の適当な例には、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１３６】
医薬上許容される緩衝剤の適当な例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１３７】
医薬上許容される界面活性剤の適当な例には、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１３８】
医薬上許容される防腐剤の適当な例には、溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど、第４級アンモニウム塩、およびパラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンその他）など種々の抗菌剤および抗真菌剤が挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１３９】
医薬上許容される安定剤および抗酸化剤の適当な例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４０】
本発明の化合物は、例えば、ヒトまたは獣医学用医薬で使用するための従来の坐薬基剤を含む坐薬として、または、例えば、従来の膣坐薬基剤を含む膣坐薬として剤形化することもできる。
【０１４１】
経皮または粘膜の外用投与のために、式（Ｉ）の化合物は軟膏またはクリーム剤、ゲル剤またはローションの形態で調製することができる。軟膏、クリーム剤およびゲル剤は、適当な乳化剤またはゲル化剤を添加した水または油性基剤を使用して剤形化することができる。本発明の剤形は、式（Ｉ）の化合物が加圧下でエアロゾルの形態でデリバリーされる呼吸用吸入に特に重要である。式（Ｉ）の化合物は、大部分の粒子について５μｍ以下の微粒子サイズにするために、例えば、ラクトース、グルコース、高級脂肪酸、ジオクチルスルホコハク酸のナトリウム塩、または最も好ましくはカルボキシメチルセルロース中で均一化された後に、微細化することが好ましい。吸入用剤形のためには、エアロゾルを、有効物質を投薬するためのガスまたは液体の噴射剤と混合することができる。吸入器または噴霧器またはネブライザーを使用することができる。そのような装置は知られている。例えば、Ｎｅｗｍａｎら、Ｔｈｏｒａｘ、１９８５年、４０巻、６１〜６７６頁、Ｂｅｒｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．、Ｊ．Ａｓｔｈｍａ  ＵＳＡ、１９８５年、２２巻、８７〜９２頁を参照されたい。Ｂｉｒｄネブライザーも使用することができる。米国特許第６，４０２，７３３号、第６，２７３，０８６号および第６，２２８，３４６号も参照されたい。
【０１４２】
皮膚に局所的に適用するために、本発明の薬剤は、例えば、次のもの：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン配合物、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水の１つまたは２つ以上との混合物に懸濁または溶解した有効化合物を含む適当な軟膏として剤形化することができる。そのような組成物は、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、抗酸化剤、加湿剤、皮膚軟化剤、着色剤、および着香剤などの他の医薬上許容される賦形剤も含むことができる。
【０１４３】
そのような局所用の組成物に適した医薬上許容されるポリマーの例には、アクリル系ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、アルギン酸塩、トラガカントガム、ペクチン、キサンテンおよびシトサン（ｃｙｔｏｓａｎ）などの天然ポリマーが挙げられるが、これらに限定はされない。
【０１４４】
簡単に述べたように、本発明の化合物は、鼻内にまたは吸入により投与することができ、適当な噴射剤例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ””）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）、二酸化炭素もしくは他の適当なガスなど適当な噴射剤を使用した加圧容器、ポンプ、噴霧器もしくはネブライザーからの乾燥粉末吸入器またはエアロゾル噴霧器提供の形態で便利にデリバリーされる。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は、計量した量をデリバリーするバルブを備えることにより決定することができる。加圧容器、ポンプ、噴霧器またはネブライザーは、例えばエタノールと噴射剤との混合物を、例えばトリオレイン酸ソルビタンなどの潤滑剤をさらに含んでよい溶媒として使用して、有効化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。
【０１４５】
吸入器または注入器に使用するカプセルおよび薬包（例えばゼラチンで作製される）は、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適当な散剤基剤との散剤混合物を含むように剤形化することができる。
【０１４６】
本発明による化合物は、ヒトまたは獣医学用医薬で使用する目的で、吸入により局所投与するように、ネブライザーによりデリバリーすることができる。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、容量当たり０．０１から９９重量％の有効材料を含むことができる。
【０１４８】
本発明の化合物の治療有効量は、当技術分野において知られた方法により決定することができる。本発明の化合物は、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンなどの他の化合物よりも効率的に所望の部位にデリバリーされるので、アジスロマイシンまたはクラリスロマイシンと（モル基準で）比較して少ない量の本発明の化合物をデリバリーして、それでもなお同じ治療効果を達成することができる。したがって、下表は指針としてのみ役に立つ。本発明の化合物または医薬上許容されるその誘導体の広範囲で好ましい有効量を下表に示す。
【０１４９】
【表１】
2008526946.tif 000015
【０１５０】
本発明の化合物の有効性は、炎症または抗炎症効果を評価する任意の方法により評価することができる。この目的のためには、微小気泡の注入と組み合わせた超音波造影の使用、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＦＮ−γなど）の測定、活性化された免疫系細胞（活性化Ｔ細胞、炎症を起こしているかまたは移植された組織を特異的に認識する細胞障害性Ｔ細胞）の測定ならびに生体観察（浮腫の軽減、紅斑の軽減、そう痒または灼熱感の軽減、体温の低下、罹患した器官の機能改善）ならびに下で述べる任意の方法を含むが、これらに限定されない多くの知られた方法がある。
【０１５１】
投与は、１日１回、１日２回、それよりも高頻度でもよく、疾患または障害の維持期中に減少させて、例えば、毎日もしくは１日２回の代わりに２日もしくは３日に１回にすることもできる。用量および投与頻度は、当業者に知られた急性期の臨床徴候の少なくとも１つ、好ましくは２つ以上が軽減するかまたはなくなった寛解期の維持を裏づける臨床徴候に依存するであろう。
【０１５２】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の治療効果は、次のようなｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの実験で測定した。
【０１５３】
生物学的実施例でアッセイされたサイトカインは、上昇した量で表されるときに、炎症のマーカーであり、また細胞増殖の場合には、免疫細胞の挙動もそれらの活性化の、したがって炎症のマーカーである。したがって、炎症誘発性サイトカインの発現または分泌の減少および細胞増殖の減少は、化合物の抗炎症活性の尺度である。
【０１５４】
本明細書で規定した生物学的アッセイを使用して分析した化合物は、それが、少なくとも１つの刺激剤（例えば、ＰＭＡまたはＰＨＡ）での刺激後に、少なくとも１つの抑制機能（すなわちＴＮＦ−αまたはＩＬ−６の抑制）において陽性対照（すなわちアジスロマイシン）よりも優れていれば「有効」であると見なされる。より好ましくは、有効な化合物は少なくとも１つの抑制機能において５０％を超える抑制を示す。
【０１５５】
試料調製
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験で使用される物質は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｋｅｍｉｋａ、Ｃｒａｔｉａ）に５０ｍＭおよび１０ｍＭの濃度で溶解し、１％熱不活化胎児牛血清（ＦＢＳ）、１％グルタマックス、５０Ｕ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２．５μｇ／ｍＬファンギゾン（アムホテリシンＢ）で補完した１ｍＬのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に５０μＭおよび１０μＭの最終濃度にさらに希釈した。培地およびすべての培地補完剤は、Ｓｉｇｍａ（米国所在）からのＦＢＳを例外として、Ｇｉｂｃｏ（オーストラリア所在）から購入した。
【０１５６】
末梢血白血球の分離
末梢血白血球（ＰＢＬ）は、健康な志願者の静脈血から、２％デキストランＴ−５００（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国所在）での沈降およびそれに続く白血球濃縮血漿の遠心分離により得た。
【０１５７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける刺激されたヒト末梢血白血球による炎症誘発性サイトカイン産生の抑制
上記のようにして分離された末梢血白血球（ＰＢＬ）を、４８ウェルのプレート中で、１０％熱不活化胎児仔牛血清（ＦＣＳ、Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ、米国所在）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（Ｇｉｂｃｏ、オーストラリア所在）、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、オーストラリア所在）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、オーストラリア所在）で補完したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、クロアチア所在）からなる培養培地中に、１ウェル当たり３〜５×１０６細胞の濃度で接種して、試験化合物を加え、５％ＣＯ２の雰囲気、および湿度９０％、３７℃で２時間プレインキュベートした。その後、刺激剤（Ｓｉｇｍａ、米国所在）として、最終濃度２μｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）、１μｇ／ｍＬのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）または１２０μｇ／ｍＬザイモサンを加えた。試料は上記の条件で一晩インキュベートした。インキュベート終了時に、上清をエッペンドルフチューブに移して、１５００ｇで１０分間遠心分離した。細胞上清で、捕捉および検出用抗体（Ｒ＆Ｄ、米国所在）をメーカーの助言に従って使用して、ヒトＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８の濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡにより測定した。
【０１５８】
次式を使用して抑制率（％）を計算した。
抑制率（％）＝（１−試料中のサイトカイン濃度／陽性対照中のサイトカイン濃度）×１００
式中、「陽性対照」は物質処理せずに刺激された試料のことである。
【０１５９】
【表２】
2008526946.tif 000016
【０１６０】
末梢血単核細胞の分離
ヘパリン化末梢血を健康な提供者から得て、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、４００ｇで３０分間のＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（Ｓｉｇｍａ、米国所在）密度遠心分離により分離した。捕集したＰＢＭＣは、血漿中で４００ｇ／１０分で遠心分離し、ＲＰＭＩ  １６４０（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、クロアチア所在）中に再懸濁し、遠心分離により洗浄した。
【０１６１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるヒト末梢血単核細胞増殖に対する効果
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の増殖に対して２つの異なった濃度（５０μＭおよび１０μＭ）で物質の影響を評価した。
【０１６２】
ヘパリン化末梢血を健康な提供者から得て、ＰＢＭＣを、４００ｇで３０分間のＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７（Ｓｉｇｍａ、米国所在）密度遠心分離により分離した。刺激剤［ＰＨＡ（２．５μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ、米国所在）またはＰＭＡ（１０ｎｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ、米国所在）とイオノマイシン（５００ｎｇ／ｍＬ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、米国所在）との両方］および試験物質を存在させて（陽性対照）、または存在させずに（陰性対照）、５％ＣＯ２および湿度９０％、３７℃で、上記のＲＰＭＩ培地中で、５×１０４細胞／ウェルを３日間培養した。培養の最後の１８時間の間、ウェル当たり１μＣｉの（３Ｈ）チミジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ、米国所在）を細胞に間欠的に投与し、多重セルハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ、米国所在）を使用して、細胞を９６ウェルフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、米国所在）に収集した。活性化された細胞における（３Ｈ）チミジンの導入を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ、米国所在）により測定した。
【０１６３】
次式を使用して細胞増殖の抑制率（％）を計算した。
抑制率（％）＝（１−試料中の１分当たりのカウント（ｃｐｍ）で表される（３Ｈ）チミジン導入／陽性対照中のｃｐｍで表される（３Ｈ）チミジン導入）×１００
式中、「陽性対照」は物質処理せずに刺激された試料のことである。
【０１６４】
【表３】
2008526946.tif 000017
【０１６５】
ＴＨＰ−１、Ｈｅｐ  Ｇ２およびＡ５４９細胞系統に対する細胞障害性アッセイ
化合物の抗炎症活性、すなわち、観察されたサイトカイン産生の抑制およびｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける増殖抑制は、それらの細胞障害性の結果ではない。
【０１６６】
本発明の化合物の細胞障害性を評価するために、生きている細胞中のコハク酸デヒドロゲナーゼ活性の測定を実施した。５０μＭおよび１２．５μＭの濃度で試験化合物を存在させ、３７℃で、上記のＲＰＭＩ培地中で２４時間細胞を培養した。その後、ＭＴＴ［臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム］（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国所在）を検出試薬として加え、０．５〜２時間インキュベートした。生成したＭＴＴ−ホルマザンの量を、４９０ｎｍで分光学的に測定した（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８３年、６５巻、５５〜６３頁）。
【０１６７】
細胞の生存率（％）は、次式を使用して計算した。
細胞生存率（％）＝（１−ＯＤ４９０処理細胞／ＯＤ４９０非処理細胞）×１００
【０１６８】
【表４】
2008526946.tif 000018
【０１６９】
すべての試験において、本発明の化合物は、抗炎症剤として非常に有効であることが見い出され、抗炎症活性は比較化合物であるアジスロマイシンおよびクラリスロマイシンの抗炎症活性と同等またはそれを超えることが見い出された。
【０１７０】
それゆえ、抗炎症活性を有する式（Ｉ）の化合物が、炎症性病態、特に好中球の変化した細胞機能に伴うこれらの病態、例えば、リウマチ様関節炎、血管炎、糸球体腎炎、虚血再かん流による損傷、粥状動脈硬化、敗血性ショック、ＡＲＤＳ、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症および喘息の急性および慢性両方の治療ならびに予防に有用であり得ることは明らかである。
【０１７１】
治療有効量は、患者の年齢および一般的健康状態と投与経路および使用される医薬製剤とに依存するであろう。治療用量は、通常、約１０ｍｇ／日と約２０００ｍｇ／日の間で、好ましくは約３０ｍｇ／日と約１５００ｍｇ／日の間である。
【０１７２】
上に示した病態の治療および／または予防に使用するための本発明の化合物は、経口、直腸、舌下、非経口、局所、経皮、または吸入投与に適した医薬形態で好ましく使用されるであろう。
【０１７３】
本発明は、医薬上許容される媒体と混合された治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは誘導体を含む医薬製剤にさらに関する。本発明の医薬製剤は、経口および／または非経口投与に適した液剤、例えば、ドロップ剤、シロップ剤、溶液剤、そのまま直ぐに使用できるかまたは凍結乾燥された製品の希釈により調製される注射溶液剤であってもよいが、好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、ペレット剤、膣坐薬、坐薬、クリーム剤、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲル剤、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）のような固形剤もしくは半固形剤の形態、または経皮経路もしくは吸入による投与に適した溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、もしくは他の形態である。
【０１７４】
剤形のタイプに依存して、治療有効量の１つまたは２つ以上の式（Ｉ）の化合物に加えて、それらは、医薬用の固体もしくは液体賦形剤もしくは希釈剤および可能性として医薬製剤の調製に通常使用される他の添加物、例えば、増粘剤、凝集剤、潤滑剤、崩壊剤、着香剤および着色剤などを含むであろう。
【０１７５】
本発明の医薬製剤は、通常の方法に従って製造することができる。
【０１７６】
本発明をより良く例示するために、次の実施例を示す。次の実施例において、側鎖−Ｏまたは−Ｎの構造表示は、原子価により適宜−ＯＨ、−ＮＨ、または−ＮＨ２と等価である。
【０１７７】
次の略記号が本明細書で使用される。ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＭ  ジクロロメタン、ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド、ＥＤＣｘＨＣｌ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル、ＨＯＡｃ  酢酸、ＭｅＯＨ  メタノール、ＥｔＯＨ  エタノール、ｔ−ＢｕＯＨ  ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＥＡ  トリエチルアミン、ＤＥＡ  ジエチルアミン、ＴＨＦ  テトラヒドロフラン、ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。
【０１７８】
次の実施例中の化合物は、好ましくは、デソサミニル（ｄｅｓｏｓａｍｉｎｙｌ）糖のＣ２位でＳの絶対立体配置で結合しており、したがって、デソサミニル糖のＣ１およびＣ３に結合している置換基の立体配置に比較してアンチの立体配置にある置換基を有する。
【０１７９】
本発明の化合物およびプロセスは、例示を意図しているだけで、本発明の範囲を限定するものではない次の実施例に結びつけて、より良く理解されるであろう。開示された実施形態の種々の変形および改良は、当業者には明らかであろう。また、本発明の化学構造、置換基、誘導体、剤形および／または方法に関するものを含むが、それらに限定はされない、そのような変形および改良は、本発明の趣旨および付記した請求項の範囲から逸脱することなく行うことができる。
（実施例）
【０１８０】
２’−Ｏ−アセチル保護化合物は、Ｗ．Ｒ．Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年、５３巻、２３４０頁に記載されている手順により調製することができる。９−Ｏ−（２−クロロベンジル）−保護オキシム化合物は、Ｙ．Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９９３年、４６巻、１１６３頁に記載されている手順により調製することができる。９−Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）−保護オキシム化合物は、Ｚ．Ｍａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、４４巻、４１３７頁に記載されている手順により調製することができる。１１，１２−炭酸エステル化合物は、国際特許出願公開第０２／５００９１号に記載されている手順により、またはＳ．Ｄｊｏｋｉｃら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（増補）１９８８年、１５２頁に記載されている手順により調製することができる。１１−Ｏ−メチルアジスロマイシンは、Ｋｏｂｒｅｈｅｌら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  １９９２年、４５巻、５２７頁に記載されている手順により調製することができる。３−Ｏ−デクラジノシル化合物は、国際特許出願公開第９９／５１６１６号にＬａｚａｒｅｖｓｋｉらにより記載されているようにして調製することができる。１１，１２−環状カルバメート化合物は、米国特許第６，２６２，０３０号に記載されている手順により調製することができる。
（実施例１）
【０１８１】
３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０１８２】
【化１４】
2008526946.tif 000019
国際特許出願公開第９９／５１６１６号の実施例６に従って得られた化合物（１．３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（１．１４ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）および塩化３−クロロプロピオニル（０．３ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。トルエン層をＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、真空下に蒸発させて粗残留物（０．５６ｇ）を得た。残留物をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間攪拌した。
【０１８３】
メタノールを減圧下で蒸発させて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５）により精製して、表記の化合物を得た（０．５１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝６５９．４
（実施例２）
【０１８４】
３−Ｏ−（３−ジエチルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０１８５】
【化１５】
2008526946.tif 000020
乾燥メタノール（３０ｍｌ）中の実施例１で作製された化合物（０．２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（０．２４ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を４０℃で２０時間攪拌した。追加のジエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をさらに１時間攪拌した。メタノールを減圧下で蒸発させて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５）、表記の化合物を得た（０．１４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝７３２．６２
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７８．０、１７７．１、１７２．２、１０３．４、８１．１、７９７、７９．７、７７．５、７４．０、７３．９、７０．４、６９．５、６５．９、５０．８、４８．２、４６．７（ｘ２）、４５．８、４２．７、４０．６、４０．４、３６．６、３３．６、３２．８、２８．９、２１．２、２０．９、１９．２、１８．１、１６．２、１６．０、１５．０、１１．３（ｘ２）、９．１
（実施例３）
【０１８６】
２’−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【０１８７】
【化１６】
2008526946.tif 000021
２’−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
（０．６３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．４２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）および塩化３−クロロプロピオニル（０．０９５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、追加部分のＴＥＡ（０．４２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）および塩化３−クロロプロピオニル（０．０９５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１５分間攪拌の後、トルエン（１５ｍｌ）を加え、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：５：０．５を溶離液として）、表記の生成物を得た（０．４１ｇ）。
（実施例４）
【０１８８】
３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【０１８９】
【化１７】
2008526946.tif 000022
実施例３で作製された化合物（０．６８６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の溶液を４０℃で１８時間攪拌し、ＭｅＯＨを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５を溶離液として）、表記の生成物を得た（０．５１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝６４４．３
（実施例５）
【０１９０】
３−Ｏ−（３−ジエチルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【０１９１】
【化１８】
2008526946.tif 000023
乾燥メタノール（３０ｍｌ）中の実施例４で作製された化合物（０．６８６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（１．０４ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を４０℃で２０時間攪拌し、メタノールを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５を溶離液として）、表記の生成物を得た（０．４３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝７１７．４
（実施例６）
【０１９２】
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−エリスロマイシンＡ１１，１２環状カルバメート
中間体：２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−エリスロマイシンＡ１１，１２環状カルバメート
【０１９３】
【化１９】
2008526946.tif 000024
０．２５Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）中の２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート（０．８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌し、ＤＣＭで抽出した（３×１５ｍｌ）。水層のｐＨを９に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×１５ｍｌ）。有機層を水で洗浄し（１×５０ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３で乾燥して、溶媒を蒸発させ、前記中間体を得た（０．５８ｇ）。
【０１９４】
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−エリスロマイシンＡ１１，１２環状カルバメート
実施例６の中間体（０．６５７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から出発して、表記の化合物を、実施例３の手順に従って作製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＴＥＡ＝６：３：２を溶離液として）、表記の化合物を得た（０．５３３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝７１１．１
（実施例７）
【０１９５】
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート
【０１９６】
【化２０】
2008526946.tif 000025
実施例６で合成された最終化合物（０．７１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から出発して、表記の化合物を、実施例４の手順に従って作製した（０．６１５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝６６９．１
（実施例８）
【０１９７】
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−（３−ジエチルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−エリスロマイシンＡ１１，１２−環状カルバメート
【０１９８】
【化２１】
2008526946.tif 000026
実施例７で合成された化合物（０．６６９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（３０ｍｌ）中の溶液に、ジエチルアミン（１．０４ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５５℃で４８時間攪拌し、メタノールを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５を溶離液として）、表記の生成物を得た（０．５８６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝７４２．５
（実施例９）
【０１９９】
３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２００】
【化２２】
2008526946.tif 000027
実施例１で合成された化合物（０．５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ三水和物（０．１８５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．５ｍｌ）中の攪拌されている溶液に、固体ヨウ素（０．１９５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５００Ｗハロゲンランプで３時間照射して、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。固体残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、濾過して、濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、表記の化合物を得た（０．４９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝６４５．５
（実施例１０）
【０２０１】
３−Ｏ−（３−ジエルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２０２】
【化２３】
2008526946.tif 000028
実施例９で形成された化合物（０．２１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（５ｍｌ）中の溶液を４０℃で一晩攪拌した。ジエチルアミンを蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＴＥＡ＝１０：５：２を溶離液として）、表記の生成物を得た（０．１２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝７１８．３
（実施例１１）
【０２０３】
３−Ｏ−プロペノイル−３−Ｏ−デクラジノシル−アジスロマイシン
【０２０４】
【化２４】
2008526946.tif 000029
２’−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−デクラジノシル−アジスロマイシン（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、塩化アクリロイル（０．４ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を、分割して４時間の間に加えた。その溶媒を蒸発させて、メタノール（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌して、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＴＥＡ＝１０：５：２を溶離液として）、表記の生成物を得た（０．８２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝６４５．４
（実施例１２）
【０２０５】
３−Ｏ−（３−ジエチルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−アジスロマイシン
【０２０６】
【化２５】
2008526946.tif 000030
実施例１１で形成された化合物（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＥＡ（１０ｍｌ）中の溶液を４０℃で一晩攪拌した。ＤＥＡを蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲルで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＴＥＡ＝１０：５：２を溶離液として）、表記の生成物を得た（０．０９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝７１８．３
（実施例１３）
【０２０７】
３−Ｏ−（２−ジエチルアミノ−アセチル）−３−Ｏ−デクラジノシル−アジスロマイシン
【０２０８】
【化２６】
2008526946.tif 000031
２’−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−デクラジノシル−アジスロマイシン（０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジエチルアミノ酢酸（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｘＨＣｌ（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、４０℃で一晩攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させて、表記の生成物を得た（０．２４ｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：［ＭＨ］＋＝７０４．４
（実施例１４）
【０２０９】
３−Ｏ−（２−ジエチルアミノ−アセチル）−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２１０】
【化２７】
2008526946.tif 000032
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジエチルアミノ酢酸（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｘＨＣｌ（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで溶媒を蒸発させて、残留物をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、４０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ−固相抽出技法を使用して精製し（ＳＰＥ２０ｇ、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：５：０．５）、表記の生成物を得た（０．０４ｇ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ：（ＥＳ）：［ＭＨ］＋＝７１８．３
（実施例１５）
【０２１１】
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カーボネート
中間体：２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−（２−シアノエチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カーボネート
【０２１２】
【化２８】
2008526946.tif 000033
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カーボネート（０．３８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．１３ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアクリロニトリル（９ｍｌ）中の溶液を、０℃で４時間攪拌してから、放置して室温に温めた。アクリロニトリルを蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、その溶液を濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３×２０ｍｌ）および食塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表記の生成物を得た（０．４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝７２６．６
【０２１３】
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ１１，１２−環状カーボネート
【０２１４】
【化２９】
2008526946.tif 000034
実施例１５で形成された中間体（０．４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（７０ｍｇ）の氷酢酸（１３ｍｌ）中の懸濁液を４．５バール（０．４５ＭＰａ）で一晩水素化した。反応混合物を濾過して、ＨＯＡｃを蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解してＨ２Ｏ（３０ｍｌ）を加え、ｐＨを９．４に調節した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出して、合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表記の生成物を得た（０．２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝７３０．４
（実施例１６）
【０２１５】
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−（３−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２１６】
【化３０】
2008526946.tif 000035
実施例１５で合成された最終化合物（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）中の溶液を４０℃で一晩攪拌した。メタノールを蒸発させて、ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍｌ）を加えた。両層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した（２×３０ｍｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表記の生成物を得た（０．１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝６６２．４
（実施例１７）
【０２１７】
６−Ｏ−メチル−３−Ｏ−デクラジノシル−３−Ｏ−（３−ジエチルアミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２１８】
【化３１】
2008526946.tif 000036
実施例１６で形成された化合物（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（２１μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０７７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍｌ）中の溶液を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濾過して、ジクロロエタンを蒸発させた。残留物にＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を加えて、ｐＨを９．３に調節し、その溶液をＤＣＭで抽出した（２×１５ｍｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表記の生成物を得た（０．０３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝７１８．３
（実施例１８ないし２６）
【０２１９】
一般的手順
実施例１で形成された化合物のアセトニトリル（５ｍｌ）中の溶液に、対応するアミン化合物（３当量）を加えた。その混合物を６０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５）、所望の生成物を得た。
【０２２０】
次の表は、加えたアミン化合物ならびに式（Ｉ）の最終生成物の構造を示す。
【０２２１】
【表５−１】
2008526946.tif 000037
【表５−２】
2008526946.tif 000038
【表５−３】
2008526946.tif 000039
（実施例２７）
【０２２２】
３−Ｏ−（３−ジエチルアミノ−プロピオニル）−３−Ｏ−デクラジノシル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−エリスロマイシンＡ
【０２２３】
【化３２】
2008526946.tif 000040
実施例５で形成された化合物（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中の溶液を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）で希釈し、１０分間攪拌してから、ｐＨを９．５に調節した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１５ｍｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表記の化合物を得た（２０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：［ＭＨ］＋＝７１９．５
【国際調査報告】
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