(57)【要約】本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、移動および化学的侵襲のような細胞活性を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物を提供する。本発明の化合物は、キナーゼを阻害、制御および／または調節する。キナーゼ依存性の疾患および状態を処置するためにこれらの化合物およびそれらの薬学的組成物を用いる方法もまた、本発明の局面である。１つの局面において、本発明は、ｃ−Ｋｉｔおよびｆｌｔ−３キナーゼ活性を調節するための化合物、およびｃ−Ｋｉｔおよびｆｌｔ−３活性によって媒介される疾患を処置するために本明細書中で記述した化合物および薬学的組成物を利用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
キナーゼ活性、特に、ｃ−Ｋｉｔおよび／またはｆｌｔ−３を調節する式Ｉに従う化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグ：
【化１】
2008513464.tif 000063
ここで、
Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換した低級アリールアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、または必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される；
ｍおよびｎの各々は、別個に、１〜５である；
ＡおよびＢの各々は、別個に、５員〜１０員アリールまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ３は、−Ｈ、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換した低級アリールアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、または必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される；
Ｒ３の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって、組み合わされて、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成でき、該ヘテロシクリルは、１個と３個の間の追加ヘテロ原子を含有する；
Ｒ４は、−Ｈおよび必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、または必要に応じて置換したアルキニルから選択される；そして
Ｌ１およびＬ２の各々は、別個に、存在しないおよび−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−から選択される；
但し、該化合物は、Ｎ’−［３−［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−尿素（登録番号１４３７０４−６４−７）またはＮ’−［３−［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−尿素（登録番号１４３７０４−６３−６）のいずれかではなく、また、但し、該化合物は、式ｉに従っておらず、
【化２】
2008513464.tif 000064
ここで、Ｒは、低級アルキルまたは必要に応じて置換したフェニルである；そしてＹは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、またはＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシアミノである、
化合物。
【請求項２】
置換基アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、および必要に応じて置換したヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１およびＬ２が、両方共に、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１およびＬ２が、両方共に、Ｅ−−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩである、請求項５に記載の化合物、
【化３】
2008513464.tif 000065
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したアリールから選択される；
ＡおよびＢの各々は、ラジカルであり、該ラジカルは、別個に、フェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサゾリル、ナフチル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、およびビフェニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項７】
式ＩＩａである、請求項６に記載の化合物、
【化４】
2008513464.tif 000066
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したシクロアルキルまたは必要に応じて置換したアリールから選択される、
化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２の各々が、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物：
４−（（Ｅ）−２−｛５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エテニル）フェノール；
２−（メチルオキシ）−４−（（Ｅ）−２−｛５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エテニル）フェノール；
４−（（Ｅ）−２−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）−２−（メチルオキシ）フェノール；
４−（（Ｅ）−２−｛３−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）−２−（メチルオキシ）フェノール；および
４−（（Ｅ）−２−｛３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）−２−（メチルオキシ）フェノール。
【請求項１０】
Ｒ１が、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；そしてＲ２が、−Ｈ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルコキシまたはハロアルキルから選択される；そしてＲ２が、−Ｈ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩＩである、請求項１１に記載の化合物、
【化５】
2008513464.tif 000067
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルまたはハロアルコキシから選択される；そしてＲ２は、−Ｈ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される、
化合物。
【請求項１３】
Ｌ１が、存在せず、そしてＬ２が、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１が、存在せず、そしてＬ２が、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＶである、請求項１３に記載の化合物、
【化６】
2008513464.tif 000068
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；そして各ＡおよびＢは、ラジカルであり、該ラジカルは、別個に、フェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサゾリル、ナフチル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、およびビフェニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１６】
以下からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物：
４−（（Ｅ）−２−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル｝エテニル）フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール；
４−（（Ｅ）−２−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［３−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール；
４−［（Ｅ）−２−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エテニル］フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール；
４−［（Ｅ）−２−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エテニル］フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール；および
２−｛５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１−ベンゾフラン−６−オール。
【請求項１７】
Ｌ２が、存在せず、そしてＬ１が、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ２が、存在せず、そしてＬ１が、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＶａである、請求項１８に記載の化合物、
【化７】
2008513464.tif 000069
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；そして各ＡおよびＢは、ラジカルであり、該ラジカルは、別個に、フェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサゾリル、ナフチル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、およびビフェニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２０】
以下からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物：
２−（メチルオキシ）−４−［（Ｅ）−２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エテニル］フェノール；
４−［（Ｅ）−２−（５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エテニル］フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エテニル｝フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エテニル｝フェノール；
４−［（Ｅ）−２−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エテニル］フェノール；
４−（（Ｅ）−２−｛５−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エテニル）フェノール；
４−（（Ｅ）−２−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エテニル）フェノール；
（４−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エテニル｝フェノール；
４−［（Ｅ）−２−（５−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エテニル］フェノール；および
４−（（Ｅ）−２−｛５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エテニル）フェノール。
【請求項２１】
式Ｖである、請求項１４に記載の化合物、
【化８】
2008513464.tif 000070
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換した低級アルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルから選択される；そしてＡは、ラジカルであり、該ラジカルは、フェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、およびインドリルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２２】
Ａが、フェニルまたは２−ベンゾイミダゾリルのいずれかである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、必要に応じて置換したヘテロアリシクリル、または低級アルキルの少なくとも１個で置換されており、該低級アルキルが、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３の少なくとも１個で置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ１およびＬ２が、両方共に、存在しない、請求項３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが、６員または９員アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＢが、６員アリールまたはヘテロアリールである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
以下からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物：
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝尿素；
Ｎ−（４−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−フェニル尿素；
｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；および
４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アニリン。
【請求項２７】
式ＶＩである、請求項２５に記載の化合物、
【化９】
2008513464.tif 000071
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；ｐは、１〜５である；Ａは、ラジカルであり、該ラジカルは、フェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、またはインドリルから選択される；Ｌ３は、存在しない、−（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）０〜１−、−（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−、−（ＣＨ２）０〜１ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）０〜１−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２（ＣＨ２）０〜１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）−または−（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ３）−から選択される、
化合物。
【請求項２８】
以下からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物：
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（フェニルオキシ）フェニル］尿素；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ’−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ−（４−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド；
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］尿素；
４−（（Ｅ）−２−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）フェノール；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素；
４−｛（Ｅ）−２−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［３−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール；
４−［（Ｅ）−２−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エテニル］フェノール；
４−｛（Ｅ）−２−［３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール；
２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；および
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］尿素。
【請求項２９】
Ａがフェニルであるとき、Ｌ３が、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ａが、フェニルまたはベンゾイミダゾリルのいずれかである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
式ＶＩＩａまたは式ＶＩＩｂのいずれかである、請求項３０に記載の化合物：
【化１０】
2008513464.tif 000072
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したアリール、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；ｍは、１〜５である；Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；ｐは、１〜５である、
化合物。
【請求項３２】
ＶＩＩｂにおける前記フェニル尿素が、前記ピラゾール部分に対して、メタ位またはパラ位のいずれかにある、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＶＩＩｃまたは式ＶＩＩｄのいずれかである、請求項３２に記載の化合物、
【化１１】
2008513464.tif 000073
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ別個に、−Ｈまたは必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、組み合わされ、必要に応じて置換したヘテロアリシクリルを形成でき、該ヘテロアリシクリルは、１個と２個の間の追加ヘテロ原子を含有する；Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；ｐは、１〜５である；ｐは、１〜５である、
化合物。
【請求項３４】
ＶＩＩｃについて、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｒ３ｂが、前記ピラゾール部分に対して、メタ位またはパラ位のいずれかにある；そしてＶＩＩｄにおける前記フェニル尿素が、該ピラゾール部分に対して、メタ位またはパラ位のいずれかにある、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
表３：
【化１２】
2008513464.tif 000074
【化１３】
2008513464.tif 000075
【化１４】
2008513464.tif 000076
【化１５】
2008513464.tif 000077
【化１６】
2008513464.tif 000078
【化１７】
2008513464.tif 000079
【化１８】
2008513464.tif 000080
【化１９】
2008513464.tif 000081
【化２０】
2008513464.tif 000082
【化２１】
2008513464.tif 000083
【化２２】
2008513464.tif 000084
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物の代謝産物。
【請求項３８】
キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、被験体に、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物および請求項３６に記載の薬学的組成物の少なくとも１種を含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
前記キナーゼが、ｃ−Ｋｉｔおよびｆｌｔ−３から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記キナーゼのインビボ活性を調節する工程が、該キナーゼの阻害を包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
制御できない異常および／または不要な細胞活性に関連した疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物および請求項３６に記載の薬学的組成物の少なくとも１種を含有する組成物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
キナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法であって、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物および請求項３６に記載の薬学的組成物の少なくとも１種と少なくとも１種の候補試薬のいずれかとを混ぜ合わせる工程、および該キナーゼの活性に対する候補試薬の効果を決定する工程
を包含する、方法。
【請求項４３】
細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該細胞または該複数の細胞に、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物および請求項３６に記載の薬学的組成物の少なくとも１種の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６０／６１０，６８９号（これは、２００４年９月１７日に出願された）から優先権を主張している。先行出願の内容は、その全体において、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、移動（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）および化学的侵襲（ｃｈｅｍｏｉｎｖａｓｉｏｎ）のような細胞活性を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節するための化合物に関連する。より具体的には、本発明は、キナーゼ（特に、Ｋｉｔおよびｆｌｔ−３）を阻害、制御および／または調節する化合物に関する。上記のような細胞活性における変化に関連したキナーゼレセプターシグナル伝達経路は、本発明の化合物を使用して、調節される。キナーゼ依存性の疾患および状態を処置するためにこれらを用いる方法もまた、本発明の局面である。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の概要）
癌を処置するために使用される因子の特異性の改良は、これらの因子の投与に関係する副作用が減少されるか否かが確認されるという治療的利益に起因して、相当に興味深い。伝統的に、癌の処置における劇的な改良は、新規の機構を通じて作用する治療因子の同定に関連する。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質、特に、タンパク質のチロシン残基、セリン残基およびスレオニン残基のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。この一見すると簡単な活性の結果としては、交差配置（ｓｔａｇｇｅｒｉｎｇ）；細胞分化および増殖がある；すなわち、細胞寿命の事実上全ての局面は、いずれにせよ、プロテインキナーゼ活性に依存している。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性は、乾癬のような比較的生命を脅かさない疾患から極めて病原性の疾患（例えば、グリア芽細胞腫（脳腫瘍））までの範囲の障害の宿主に関連している。
【０００５】
プロテインキナーゼは、レセプター型または非レセプター型に分類され得る。レセプター型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有するが、非レセプター型チロシンキナーゼは、全体的に細胞内にある。
【０００６】
レセプター型チロシンキナーゼは、多様な細胞学的活性を有する多数の膜貫通型レセプターを含む。事実、レセプター型チロシンキナーゼの約２０個の異なるサブファミリーが同定されている。１つのチロシンキナーゼサブファミリー（ＨＥＲサブファミリーと命名されている）は、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４から構成される。今までに同定されている、このレセプターのサブファミリーのリガンドとしては、上皮成長因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン（ａｍｐｈｉｒｅｇｕｌｉｎ）、ＨＢ−ＥＧＦ、βセルリンおよびヘレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）が挙げられる。これらのレセプター型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリー（ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、およびＩＲ−Ｒを含む）である。ＰＤＧＦサブファミリーとしては、ＰＤＧＦ−αレセプターならびにＰＤＧＦ−βレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔおよびＦＬＫ−ＩＩが挙げられる。次に、キナーゼ挿入ドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（Ｆｌｔ−１）から構成される、ＦＬＫファミリーがある。上記ＰＤＧＦファミリーおよびＦＬＫファミリーは、通常、２つの基の類似性のために、同様にみなされる。上記レセプター型チロシンキナーゼの詳細な説明については、非特許文献１を参照のこと。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０００７】
非レセプター型のチロシンキナーゼもまた、多数のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫを含む）から構成される。これらのサブファミリーの各々は、多様なレセプター（ｖａｒｙｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）へとさらに細かく分類（ｓｕｂ−ｄｉｖｉｄ）される。例えば、上記Ｓｒｃサブファミリーは、もっとも大きなサブファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。酵素の上記Ｓｒｃサブファミリーは、腫瘍形成と関連している。非レセプター型のチロシンキナーゼのより詳細な説明は、非特許文献２を参照のこと。これは、本明細書中に参考として援用される。
【０００８】
種々の細胞活性において、プロテインキナーゼおよびそれらのリガンドは重要な役割を果たすので、プロテインキナーゼ酵素活性の調節解除（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、改変された細胞特性（例えば、癌に関連した制御不能な細胞成長）を導き得る。腫瘍学的徴候に加え、改変されたキナーゼシグナル伝達は、多数の他の病理学的疾患に関与する。これらとしては、以下：免疫障害、心臓血管疾患、炎症性疾患、および変性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、レセプタープロテインキナーゼおよび非レセプタープロテインキナーゼの両方は、低分子薬物発見のための魅力的な標的である。
【０００９】
キナーゼ調節の治療的使用のための１つの魅力的な目標は、腫瘍学的徴候に関連する。例えば、癌の処置のためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および胃腸間質癌（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｔｒｏｍａ  ｃａｎｃｅｒ）（ＧＩＳＴ）の処置に関して、ＦＤＡ承認のＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマニチブメシレート、ＮＪのＥａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されている）を用いて、首尾よく立証されている。Ｇｌｅｅｖｅｃは、ｃ−ＫｉｔおよびＡｂ１キナーゼインヒビターである。
【００１０】
細胞増殖および新脈管形成の調節（特に、阻害）に関し、腫瘍の成長および生存にとって必要とされる２つの重要な細胞プロセス（非特許文献３）は、低分子薬物の開発のための魅惑的な目標である。抗脈管形成処置は、無調節な血管新生（虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬および慢性関節リウマチを含む）に関連した固形腫瘍および他の疾患の処置のための、強力に重要なアプローチを表す。同様に、細胞の抗増殖性因子は、腫瘍の成長を遅くするか、または止めることが望ましい。
【００１１】
低分子調節についての１つの特定の興味深い標的は、ｃ−Ｋｉｔである。プロトオンコジーンｃ−Ｋｉｔは、急激に癌化するＨａｒｄｙ−Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ  ４−ネコ肉腫ウイルスのオンコジーン成分として最初に同定された（非特許文献４）。ｃ−Ｋｉｔ（幹細胞因子レセプターまたはスチール因子（ｓｔｅｅｌ  ｆａｃｔｏｒ）レセプターとも称される）は、血小板由来増殖因子レセプターのサブファミリーに属する３型レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ｃ−Ｋｉｔは、リガンドの幹細胞因子（ＳＣＦ）に結合し、そしてＳｒｃファミリーキナーゼ（ホスファチジル−イノシトール３キナーゼ、Ｒａｓ−Ｒａｆ−Ｍａｐキナーゼカスケード、およびホスホリパーゼＣ）を含む複数のシグナル伝達経路を誘発する（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献６；非特許文献１１；非特許文献１２）。ｃ−Ｋｉｔは、正常な造血、メラニン産生（ｍｅｌａｎｏｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）、および配偶子形成に必要とされる。ｃ−Ｋｉｔは、肥満細胞、未成熟な骨髄性細胞、メラノサイト、乳腺上皮細胞およびカルハ間質細胞（ＩＣＣ）において発現される。肥満細胞において、これは、分化、変異、化学走性、および走触性だけでなく、生存および増殖の促進にも必要とされる。
【００１２】
ｃ−Ｋｉｔにおける変異は、ヒトの疾患に関わっている。膜近傍ドメインにおける変異は、多くのヒトの消化管間質腫瘍において見出され、そして上記キナーゼドメインにおける変異は、肥満細胞症、生殖細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＮＫ細胞のリンパ腫、および他の血液学的な疾患において見出される（非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８）。これらの変異は、リガンド非依存性のチロシンキナーゼ活性、ｃ−Ｋｉｔの自己リン酸化、制御されていない細胞増殖、および下流シグナル経路の刺激を生じる。ｃ−Ｋｉｔおよびｃ−Ｋｉｔリガンドの過剰発現はまた、小細胞肺癌、神経芽細胞腫、婦人科学的な腫瘍、および結腸癌を含む他の腫瘍において記載され、これらの腫瘍は、オートクラインｃ−Ｋｉｔ活性化またはパラクリンｃ−Ｋｉｔ活性化を生じ得る。
【００１３】
ｃ−Ｋｉｔの過剰発現はまた、神経線維腫症１型（ＮＦ１）に関連する新形成の発症に関わっている。癌抑制遺伝子ＮＦ１における変異は、ニューロフィブロミン（Ｒａｓに関するＧＴＰａｓｅ活性化遺伝子）における欠損をもたらす。この欠損は、末梢神経系におけるシュワン細胞の異常な増殖を生じ、そして影響を受ける個体を末梢神経鞘の腫瘍（神経線維腫症）、星状細胞腫（光学的経路の神経膠腫）、学習障害、発作、脳卒中、大頭蓋症、血管の異常、および若年性骨髄単球性白血病に陥らせる傾向がある（非特許文献１９）。マウスにおける遺伝子実験は、ＮＦ１におけるハプロ不全がｃ−Ｋｉｔについての遺伝子における変異に関する表現型のいくつかを部分的にレスキューする（ｒｅｓｃｕｅ）ことを実証し、このことは、これらの遺伝子が一般的に発生経路に沿って機能することを示す（非特許文献２０）。また、ｃ−Ｋｉｔは、ＮＦ１患者に由来する神経鞘腫細胞において発現されるが、正常なシュワン細胞においては発現されない（非特許文献２１）。これらのデータは、高いｃ−Ｋｉｔ発現および幹細胞因子に対する高い感受性がＮＦ−１に関する増殖障害の発症において重要な役割を果たし得ることを示す。従って、ｃ−Ｋｉｔインヒビターは、ＮＦ−１を有する患者を処置するための有効な化学療法剤であり得る。
【００１４】
ＧＩＳＴは、胃腸管の最も一般的な間葉の腫瘍であり、そしてそれらは、一般的に、化学療法および放射線療法に対して抵抗性である。しかし、ｃ−Ｋｉｔ／ＢＣＲ−ＡｂｌインヒビターＳＴＩ５７１による最近の結果は、ｃ−Ｋｉｔの標的化がこの疾患に対する有効な治療的ストラテジーであり得ることを示す（非特許文献２２）。悪性の肥満細胞疾患は、しばしば極めて悪い予後を示し、そして信頼に足る有効な化学療法剤は、同定されていない（非特許文献２３）。全身性の肥満細胞障害は、インターフェロン−αによって処置されてきたが、この療法の有効性は、変化しやすい（非特許文献２４；非特許文献２５）。従って、活性化したｃ−Ｋｉｔは、ＧＩＳＴ、および肥満細胞疾患、ならびに活性化したｃ−Ｋｉｔに関連する他の障害において治療標的として機能し得る。
【００１５】
ｆｌｔ−３は、それが細胞の生存および増殖を調節する、造血前駆細胞ならびに成熟骨髄性細胞および成熟リンパ系細胞のサブセットにおいて通常に発現される。ｆｌｔ−３は、ＡＭＬを有する患者の大部分において、膜近傍領域またはキナーゼドメインの活性化ループのいずれかで、変異を介して構成的に活性化される（非特許文献２６）。また、ｆｌｔ−３における変異は、ＡＭＬ患者における悪い予後と顕著に相関する。（非特許文献２７）。
【非特許文献１】Ｐｌｏｗｍａｎら、ＤＮ＆Ｐ  ７（６）：３３４−３３９，１９９４
【非特許文献２】Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：２０２５−２０３１（１９９３）
【非特許文献３】Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２００１  ６，１００５−１０２４
【非特許文献４】Ｂｅｓｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、１９８６年、第３２０巻、ｐ．４１５−４２１
【非特許文献５】Ｂｒｏｕｄｙら、Ｂｌｏｏｄ、１９９９年、第９４巻、ｐ．１９７９−１９８６
【非特許文献６】Ｌｅｎｎａｒｔｓｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、第１８巻、ｐ．５５４６−５５５３
【非特許文献７】Ｔｉｍｏｋｈｉｎａら、ＥＭＢＯ  Ｊ、１９９８年、第１７巻、ｐ．６２５０−６２６２
【非特許文献８】Ｃｈｉａｎら、Ｂｌｏｏｄ、２００１年、第９８巻、第５号、ｐ．１３６５−１３７３
【非特許文献９】Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎら、Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ、１９９８年、第８巻、ｐ．７７９−７８２
【非特許文献１０】Ｋｉｓｓｅｌら、ＥＭＢＯ  Ｊ、２０００年、第１９巻、ｐ．１３１２−１３２６
【非特許文献１１】Ｓｕｅら、Ｂｌｏｏｄ、１９９８年、第９２巻、ｐ．１２４２−１１４９
【非特許文献１２】Ｌｅｖら、ＥＭＢＯ  Ｊ、１９９１年、第１０巻、ｐ．６４７−６５４
【非特許文献１３】Ｈｉｒｏｔａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８年、第２７９巻、ｐ．５７７−５８０
【非特許文献１４】Ｓｉｎｇｅｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ、２００２年、ｐ．２０３８９８−３９０５
【非特許文献１５】Ｌｏｎｇｌｅｙら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９９年、ｐ．１６０９−１６１４
【非特許文献１６】Ｔｉａｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ、１９９９年、第１５４巻、ｐ．１６４３−１６４７
【非特許文献１７】Ｂｅｇｈｉｎｉら、Ｂｌｏｏｄ、２０００年、第９５巻、ｐ．７２６−７２７
【非特許文献１８】Ｈｏｎｇｙｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２０００年、第６０巻、ｐ．２３４５−２３４７
【非特許文献１９】ＬｙｎｃｈおよびＧｕｔｍａｎｎ、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｃｌｉｎ、２００２年、第２０巻、ｐ．８４１−８６５
【非特許文献２０】Ｉｎｇｒａｍら、Ｊ．Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、２０００年、第１９１巻、ｐ．１８１−１８７
【非特許文献２１】Ｒｙａｎら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ、１９９４年、第３７巻、ｐ．４１５−４３２
【非特許文献２２】ＥｉｓｅｎｂｅｒｇおよびＭｅｈｒｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、２００３年、第４巻、ｐ．８６９−８７４
【非特許文献２３】Ｍａｒｏｎｅら、Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ、２００１年、第２５巻、ｐ．５８３−５９４
【非特許文献２４】ＬｅｈｍａｎｎおよびＬａｍｍｌｅ、Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ、１９９９年、第７８巻、ｐ．４８３−４８４
【非特許文献２５】Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｒ、Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１９９８年、第１３８巻、ｐ．４８９−４９５
【非特許文献２６】Ｒｅｉｌｌｙ、Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ、２００３年、第４４巻、ｐ．１−７
【非特許文献２７】Ｓａｗｙｅｒｓ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２００２年、第１巻、ｐ．４１３−４１５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、キナーゼ（特に、ｃ−Ｋｉｔおよびｆｌｔ−３）の上記シグナル伝達を特異的に阻害、制御および／または調節する低分子化合物の同定は、異常な細胞増殖に関連した疾患状態の処置または予防の手段として所望され、それは本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、ｃ−Ｋｉｔおよびｆｌｔ−３キナーゼ活性を調節するための化合物、およびｃ−Ｋｉｔおよびｆｌｔ−３活性によって媒介される疾患を処置するために本明細書中で記述した化合物および薬学的組成物を利用する方法を提供する。ｃ−Ｋｉｔおよびｆｌｔ−３活性によって媒介される疾患としては、浸襲性の細胞成長に関連した移動、浸襲、増殖、および他の生物学的活性によって部分的に特徴付けされる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
別の局面においては、本発明は、ｃ−Ｋｉｔおよびｆｌｔ−３活性の調節因子のためのスクリーニングの方法を提供する。この方法は、本発明の組成物、ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３と、少なくとも１つの候補因子とを組み合わせる工程、および上記ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３活性に対する上記候補因子の効果を決定する工程とを、包含する。
【００１９】
さらに別の局面において、本発明はまた、本発明の薬学的化合物および／または薬学的組成物の１種以上の成分（本明細書中に記載されるような１種またはそれ以上のｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３酵素活性調節因子を含む）で満たされた、１つ以上の容器を備える薬学的キットを提供する。このようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、希釈剤、浸透エンハンサー、滑尺剤など）、上記化合物および／または組成物を投与するためのデバイス、および製造を規制する政府機関によって規定された形式で書かれた指示書（薬学的製品または生物学的製品の使用または販売）を備え得、この指示書はまた、ヒトへの投与についての製造、使用または販売に関する機関による承認を示し得る。
【００２０】
よりさらに別の局面において、本発明はまた、本発明の化合物および、必要に応じて、薬学的に受容可能なアジュバントおよび賦形剤を含む診断剤を提供する。
【００２１】
本発明のこれらの特徴および他の特徴および利点は、関連した図面に対する参照とともに、以下により詳細に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物は、異常な細胞活性、および、または、統制されていない細胞活性に関連した疾患を処置するために、使用される。本明細書中で提供される方法および組成物によって処置され得る疾患状態としては、癌（以下でさらに議論される）、免疫学的障害（例えば、慢性関節リウマチ、移植片−宿主疾患、多発性硬化症、乾癬）；心臓血管疾患（例えば、動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｒｏｓｉｓ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉｏｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、虚血、発作および．再狭窄）；他の炎症性疾患および変性疾患（例えば、腸間疾患（ｉｎｔｅｒｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｕｓ）、黄斑変性、糖尿病性網膜症）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
いくつかの症例において、その細胞は、過剰なまたは低下した、増殖性状態および／または移動性状態（異常な状態）でないかもしれず、そして処置をさらに必要とすると理解されている。例えば、創傷治癒の間、その細胞は「正常に」増殖しているかもしれないが、しかし増殖亢進および移動亢進が所望されるかもしれない。代替的に、「正常な」細胞増殖速度および／または「正常な」細胞移動速度における低下が所望され得る。
【００２４】
本発明は、キナーゼ活性、特に、ｃ−Ｋｉｔおよび／またはｆｌｔ−３を調節する式Ｉに従う化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物またはプロドラッグを包含する：
【００２５】
【化２３】
2008513464.tif 000002
ここで、
Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換した低級アリールアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、または必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される；
ｍおよびｎの各々は、別個に、１〜５である；
ＡおよびＢの各々は、別個に、５員〜１０員アリールまたはヘテロアリールから選択される；
Ｒ３は、−Ｈ、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換した低級アリールアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、または必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルから選択される；
Ｒ３の２個は、それらが結合する窒素と一緒になって、組み合わされて、必要に応じて置換したヘテロシクリルを形成でき、該ヘテロシクリルは、１個と３個の間の追加ヘテロ原子を含有する；
Ｒ４は、−Ｈまたは必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；
各Ｒ５は、別個に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換した低級アルケニル、および必要に応じて置換したアルキニルから選択される；そして
Ｌ１およびＬ２の各々は、別個に、存在しないまたは−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−から選択される；
但し、該化合物は、Ｎ’−［３−［５−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−尿素（登録番号１４３７０４−６４−７）またはＮ’−［３−［５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−尿素（登録番号１４３７０４−６３−６）のいずれかではなく、また、但し、該化合物は、式ｉに従っておらず、
【００２６】
【化２４】
2008513464.tif 000003
ここで、Ｒは、低級アルキルまたは必要に応じて置換したフェニルである；そしてＹは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、およびＮ−低級アルキル−Ｎ−低級アルコキシアミノである。
【００２７】
一例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２３］に従い、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルのような置換基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアリールアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、および必要に応じて置換したヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
【００２８】
一例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２３］に従い、ここで、Ｒ４は、−Ｈである。
【００２９】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３６］に従い、ここで、Ｌ１およびＬ２は、両方共に、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−である。
【００３０】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３７］に従い、ここで、Ｌ１およびＬ２は、両方共に、Ｅ−−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−である。
【００３１】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３８］に従い、式ＩＩであり、
【００３２】
【化２５】
2008513464.tif 000004
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したアリールから選択される；
ＡおよびＢの各々は、ラジカルであり、該ラジカルは、別個に、フェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサゾリル、ナフチル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、およびビフェニルからなる群から選択される。
【００３３】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３９］に従い、式ＩＩａであり、
【００３４】
【化２６】
2008513464.tif 000005
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したアリールから選択される。
【００３５】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４２］に従い、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される。
【００３６】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４３］に従い、ここで、Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；そしてＲ２は、−Ｈ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される。
【００３７】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４４］に従い、ここで、Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルまたはハロアルコキシから選択される；そしてＲ２は、−Ｈ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される。
【００３８】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４５］に従い、式ＩＩＩであり、
【００３９】
【化２７】
2008513464.tif 000006
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキルまたはハロアルコキシから選択される；そしてＲ２は、−Ｈ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される。
【００４０】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３６］に従い、ここで、Ｌ１は、存在せず、そしてＬ２は、−Ｃ（Ｒ３）＝Ｃ（Ｒ３）−である。
【００４１】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４７］に従い、ここで、Ｌ１は、存在せず、そしてＬ２は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−である。
【００４２】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４８］に従い、式ＩＶであり、
【００４３】
【化２８】
2008513464.tif 000007
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、または必要に応じて置換したシクロアルキルから選択される；そして各ＡおよびＢは、ラジカルであり、該ラジカルは、別個に、フェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ナフチル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、またはビフェニルから選択される。
【００４４】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００４９］に従い、式ＩＶａであり、
【００４５】
【化２９】
2008513464.tif 000008
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、または必要に応じて置換したシクロアルキルから選択される；そして各ＡおよびＢは、ラジカルであり、該ラジカルは、別個に、フェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサゾリル、ナフチル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、およびビフェニルからなる群から選択される。
【００４６】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５０］に従い、式Ｖであり、
【００４７】
【化３０】
2008513464.tif 000009
ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、または必要に応じて置換したシクロアルキルから選択される；そしてＡは、ラジカルであり、該ラジカルは、フェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、またはインドリルから選択される。
【００４８】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５１］に従い、ここで、Ａは、フェニルまたは２−ベンゾイミダゾリルのいずれかである。
【００４９】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５２］に従い、ここで、Ａは、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、必要に応じて置換したヘテロアリシクリル、または低級アルキルの少なくとも１個で置換されており、該低級アルキルは、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３の少なくとも１個で置換されている。
【００５０】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００３６］に従い、ここで、Ｌ１およびＬ２が、両方共に、存在しない。
【００５１】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５４］に従い、ここで、Ａは、６員または９員アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＢは、６員アリールまたはヘテロアリールである。
【００５２】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５５］に従い、式ＶＩであり、
【００５３】
【化３１】
2008513464.tif 000010
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６の各々は、別個に、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、または必要に応じて置換したシクロアルキルから選択される；ｐは、１〜５である；Ａは、ラジカルであり、該ラジカルは、フェニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、またはインドリルから選択される；Ｌ３は、存在しない、−（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）０〜１−、−（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−、−（ＣＨ２）０〜１ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）（ＣＨ２）０〜１−、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−、−（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ２（ＣＨ２）０〜１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ３）−、または−（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ３）−から選択される。
【００５４】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５６］に従い、ここで、Ａがフェニルであるとき、Ｌ３は、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−である。
【００５５】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５７］に従い、ここで、Ａは、フェニルまたはベンゾイミダゾリルのいずれかである。
【００５６】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５８］に従い、式ＶＩＩａまたは式ＶＩＩｂのいずれかであり、
【００５７】
【化３２】
2008513464.tif 000011
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、または必要に応じて置換したシクロアルキルから選択される；ｍは、１〜５である；Ｒ２は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；ｐは、１〜５である。
【００５８】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００５９］に従い、ここで、ＶＩＩｂにおける前記フェニル尿素は、前記ピラゾール部分に対して、メタ位またはパラ位のいずれかにある。
【００５９】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００６０］に従い、式ＶＩＩｃまたは式ＶＩＩｄのいずれかであり、
【００６０】
【化３３】
2008513464.tif 000012
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、または必要に応じて置換した低級アルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、または必要に応じて置換したシクロアルキルから選択される；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ別個に、−Ｈまたは必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；必要に応じて、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する窒素と一緒になって、組み合わされ、必要に応じて置換したヘテロアリシクリルを形成でき、該ヘテロアリシクリルは、１個と２個の間の追加ヘテロ原子を含有する；Ｒ６は、−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したヘテロシクリル、または必要に応じて置換した低級アルキルから選択される；ｐは、１〜５である。
【００６１】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００６１］に従い、ここで、ＶＩＩｃについて、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｒ３ｂは、前記ピラゾール部分に対して、メタ位またはパラ位のいずれかにある；そしてＶＩＩｄにおける前記フェニル尿素は、該ピラゾール部分に対して、メタ位またはパラ位のいずれかにある。
【００６２】
別の例では、前記化合物は、国際公開公報段落［００２３］に従い、表１から選択される。
【００６３】
【化３４】
2008513464.tif 000013
【００６４】
【化３５】
2008513464.tif 000014
【００６５】
【化３６】
2008513464.tif 000015
【００６６】
【化３７】
2008513464.tif 000016
【００６７】
【化３８】
2008513464.tif 000017
【００６８】
【化３９】
2008513464.tif 000018
【００６９】
【化４０】
2008513464.tif 000019
【００７０】
【化４１】
2008513464.tif 000020
【００７１】
【化４２】
2008513464.tif 000021
【００７２】
【化４３】
2008513464.tif 000022
【００７３】
【化４４】
2008513464.tif 000023
。
【００７４】
本発明の別の局面は、国際公開公報段落［００２３］〜［００６３］のいずれか１つに従う化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、薬学的組成物である。
【００７５】
本発明の別の局面は、国際公開公報段落［００２３］〜［００６４］のいずれか１つに従う化合物または薬学的組成物の代謝産物である。
【００７６】
本発明の別の局面は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法であって、該方法は、被験体に、組成物の有効量を投与する工程を包含し、該組成物は、国際公開公報段落［００２３］〜［００６３］のいずれか１つに従う化合物および国際公開公報段落［００６４］に従った薬学的組成物の少なくとも１種を含有する。
【００７７】
本発明の別の局面は、国際公開公報段落［００６６］に従った方法であって、ここで、前記キナーゼは、ｃ−Ｋｉｔおよびｆｌｔ−３から選択される。
【００７８】
本発明の別の局面は、国際公開公報段落［００６７］に従った方法であって、ここで、前記キナーゼのインビボ活性を調節する工程は、該キナーゼの阻害を包含する。
【００７９】
本発明の別の局面は、制御できない異常および／または不要な細胞活性に関連した疾患または障害を治療する方法であって、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、組成物の治療有効量を投与する工程を包含し、該組成物は、国際公開公報段落［００２３］〜［００６３］のいずれか１つに従う化合物および国際公開公報段落［００６４］に従った薬学的組成物の少なくとも１種を含有する。
【００８０】
本発明の別の局面は、キナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法であって、国際公開公報段落［００２３］〜［００６３］のいずれか１つに従う化合物および国際公開公報段落［００６４］に従った薬学的組成物の少なくとも１種と少なくとも１種の候補試薬のいずれかとを混ぜ合わせる工程、および該キナーゼの活性に対する候補試薬の効果を決定する工程を包含する。
【００８１】
本発明の他の局面は、細胞における増殖活性を阻害する方法であって、該細胞または該複数の細胞に、国際公開公報段落［００２３］〜［００６３］のいずれか１つに従う化合物および国際公開公報段落［００６４］に従った薬学的組成物の少なくとも１種の有効量を投与する工程を包含する。
【００８２】
（定義）
本明細書中で使用する以下の用語および語句は、一般に、それらが使用される文脈がそれ以外の意味を指示しているか異なる何かを意味すると明白に定義されている場合を除いて、以下で述べる意味を有すると解釈される。
【００８３】
記号「−」は、単結合を意味し、「＝」は、二重結合を意味し、「≡」は、三重結合を意味する。記号
【００８４】
【化４４Ａ】
2008513464.tif 000024
は、その記号が結合する二重結合の末端におけるいずれかの位置を占めるように、二重結合上の基を意味する；すなわち、二重結合の相対位置Ｅ−またはＺ−は、あいまいである。二重結合がテキスト形式で描写されているとき（例えば、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−）、これは、Ｅ−相対位置およびＺ−相対位置の両方を説明することを意味する。ある基がその親式から除去されて描写されているとき、
【００８５】
【化４４Ｂ】
2008513464.tif 000025
との記号は、その親構造式から基を分離するために理論的に開裂された結合の末端で使用される。
【００８６】
化学式は、「Ｒ１」のような記述子を使用するが、これは、その記述子が意味するものの範囲を描写する式または言葉の一覧を伴う。「Ｒ１ａ」のようなそれに続く記述子は、Ｒ１の範囲のあるサブセットを記述するのに使用され、そして「Ｒ１ｂ」は、Ｒ１の範囲の別のサブセットを記述するのに使用されるなどである。このような連続したケースでは、単に「Ｒ１」を含む他の全ての式は、この記述子の範囲全体を含むことを意味する。
【００８７】
化学構造が描写または記述されているとき、特に明記しない限り、全ての炭素は、４つの原子価に適合するために、水素置換を有すると仮定される。例えば、以下の概略図の左側にある構造では、９個の水素を含む。これらの９個の水素は、右側の構造で描写されている。時には、構造内の特定の原子は、置換基として水素（明白に規定された水素）を有するように（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）、そのままの式で記述される。前記描写技術が複雑な構造の描写を簡潔かつ簡単にするために一般的であることは、当業者により理解される。
【００８８】
【化４５】
2008513464.tif 000026
。
【００８９】
本願では、いくつかの構造は、一般的に描写されており、そのまま記述されている。例えば、以下のスキームでは、もし、左側の構造において、環Ａが「スピロシクリル」を記述するのに使用されており、もし、環Ａがシクロプロピルであるなら、環Ａには、せいぜい４個の水素が存在する（このとき、「Ｒ」もまた、−Ｈであり得る）。他の例では、以下のスキームの右側で描写されているように、もし環Ｂが「フェニレン」を記述するのに使用されているなら、環Ｂには、せいぜい４個の水素が存在し得る（描写された開裂した結合は、Ｃ−Ｈ結合ではないと仮定して）。
【００９０】
【化４６】
2008513464.tif 000027
。
【００９１】
もし、「Ｒ」基が、例えば、次式のように、環系において「浮遊している」と描写されているなら、
【００９２】
【化４７】
2008513464.tif 000028
特に明記しない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の１個から、描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系の任意の原子上に存在し得る。
【００９３】
もし、「Ｒ」基が、例えば、次式のように、縮合環系において浮遊して描写されているなら、
【００９４】
【化４８】
2008513464.tif 000029
特に明記しない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限り、それらの環原子の１個から、描写された水素（例えば、上式における−ＮＨ−）、暗示された水素（例えば、上式におけるように、水素は、示されていないが、存在していると理解される）、または明白に規定された水素（例えば、ここで、上式において、「Ｘ」は、＝ＣＨ−に等しい）を置換すると仮定して、その縮合環系の任意の原子上に存在し得る。描写した例では、「Ｒ」基は、この縮合環系の５員環または６員環のいずれかに存在し得る。上で描写した式では、例えば、ｙが２であるとき、２個の「Ｒ」は、再度、各々が環上の描写された水素、暗示され水素または明白に規定された水素を置換すると仮定して、その環系上の任意の２個の原子上に存在し得る。
【００９５】
「Ｒ」基が、例えば、次式におけるように、飽和炭素を含有する環系に存在していると描写されるとき、
【００９６】
【化４９】
2008513464.tif 000030
（ここで、この例では、「ｙ」は、各々が環状にある現在描写された水素、暗示された水素または明白に規定された水素を置き換えると仮定して、１より大きくなり得る）、特に明記しない限り、得られた構造が安定である場合、２個の「Ｒ」は、同じ炭素上に存在し得る。簡単な例は、Ｒがメチル基であるときである；描写された環の炭素には、双性ジメチルが存在し得る（「環状」炭素）。他の例では、同じ炭素上の２個のＲは、その炭素を含めて、環を形成し得、それゆえ、例えば、次式におけるように、描写された環と共に、スピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作る：
【００９７】
【化５０】
2008513464.tif 000031
。
【００９８】
「アルキル」とは、直鎖、分枝または環状炭化水素構造およびそれらの組み合わせを（包括的に）含むと解釈される。例えば、「Ｃ８アルキル」は、ｎ−オクチル、イソオクチル、シクロヘキシルエチルなどを意味し得る。低級アルキルとは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。高級アルキルとは、８個より多い炭素原子を含有するアルキル基を意味する。代表的なアルキル基には、Ｃ２０以下のものがある。シクロアルキルとは、アルキルの下位集合であり、そして３個〜１３個の炭素原子を有する環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。本願では、アルキルとは、アルカニル、アルケニルおよびアルキニル残基（およびそれらの組み合わせ）を意味する；それは、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むと解釈される。それゆえ、特定数の炭素を有するアルキル残基の名前を付けるとき、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が含まれると解釈される；それゆえ、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」のいずれかは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブタ−２−インラジカルを含むことを意味する；そして、例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は、それぞれ、ｎ−プロピル、プロペニルおよびイソプロピルを含む。そうでなければ、基の特定の定義において、もし、アルケニルおよび／またはアルキニル記述子を使用するなら（例えば、「Ｃ４アルケニル」と共に「Ｃ４アルキル」）、Ｃ４アルケニルの幾何異性体は、「Ｃ４アルキル」を含むことを意味せず、他の４炭素異性体は、例えば、Ｃ４アルキニルである。例えば、さらに一般的な記述は、全体として本発明を包含すると意図して、「Ｃ１〜８アルキル」のような特定の基を記述し得るのに対して、好ましい種は、「Ｃ１〜８アルキル」、「Ｃ１〜６アルケニル」および「Ｃ１〜５アルキニル」を含めて、同じ基を記述し得る。
【００９９】
「アルキレン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖二価ラジカルを意味し、これは、不飽和を含まず、そして１個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。アルキレンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点を有していて具体的には完全に飽和されていること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））が挙げられる。
【０１００】
「アルキリデン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、これは、２個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデンなど）。アルキリデンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点および具体的には二重結合不飽和を有すること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。存在している不飽和は、少なくとも１個の二重結合を含む。
【０１０１】
「アルキリジン」とは、炭素原子および水素原子だけからなる直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、これは、２個〜１０個の炭素原子を有する（例えば、プロピリド−２−イニル、ｎ−ブチリド−１−イニルなど）。アルキリジンは、アルキルの下位集合であり、２個の結合点および具体的には三重結合を有すること以外は、アルキルと同じ残基を意味する。存在している不飽和は、少なくとも１個の三重結合を含む。
【０１０２】
上記ラジカル「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」のいずれかは、必要に応じて置換されているとき、それ自体不飽和を含むアルキル置換を含有し得る。例えば、２−（２−フェニルエチニル−ブタ−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、該ラジカルの２位で、ビニル置換基と共に、ｎ−ブチリド−３−イニルラジカルを含有する。
【０１０３】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、−Ｏ−アルキル基（これは、例えば、酸素原子を介して親構造に結合した直鎖、分枝、環状構成、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせの１個〜８個の炭素原子を含む）を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシとは、１個〜６個の炭素を含有する基を意味する。
【０１０４】
「置換アルコキシ」とは、−Ｏ−（置換アルキル）基を意味し、そのアルキル基上の置換基は、一般に、（アルコキシで定義されるように）、炭素以外のものを含む、１つの代表的な置換アルコキシ基には、「ポリアルコキシ」、すなわち、−Ｏ−必要に応じて置換したアルキレン−必要に応じて置換したアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）およびグリコールエーテル（例えば、ポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３であって、ここで、ｘは、約２と約２０の間の整数、他の例では、約２と約１０の間の整数、さらに他の例では、約２と約５の間の整数である）がある。他の代表的な置換アルコキシ基には、ヒドロキシアルコキシ、すなわち、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨがあり、ここで、ｙは、例えば、約１と約１０の間の整数、他の例では、ｙは、約１と約４の間の整数である。
【０１０５】
「アシル」とは、カルボニル官能基を介して親構造に結合した直鎖、分枝、環状構成、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせの１個〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。このアシル残基中の１個またはそれ以上の炭素は、親部分への結合点がカルボニルにとどまる限り、窒素、酸素またはイオウで置換され得る。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。低級アシルとは、１個〜６個の炭素を含有する基を意味する。
【０１０６】
「α−アミノ酸」とは、天然に存在しているアミノ酸および市販のアミノ酸およびそれらの光学異性体を意味する。典型的な天然および市販α−アミノ酸には、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オミチン（ｏｍｉｔｈｉｎｅ）、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルトチロシン、メタチロシン、パラチロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンがある。「α−アミノ酸の側鎖」とは、上で定義したα−アミノ酸の炭素上に存在しているラジカル（例えば、水素（グリシンについて）、メチル（アラニンについて）、ベンジル（フェニルアラニンについて）など）を意味する。
【０１０７】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を意味する。「置換アミノ」とは、−Ｎ（Ｈ）Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは、別個に、以下からなる群から選択される：必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニルおよびスルホニル（例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノおよびフラニル−オキシ−スルホンアミノ）。
【０１０８】
「アリール」とは、６員〜１４員環状炭素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなど、一価ラジカル）を意味する。一価ラジカルとしては、前記環の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラニリルおよびフルオレニルがある。
【０１０９】
「アリーレン」とは、一般的に、少なくとも２個の非水素基をそこに結合した任意のアリールを意味する。さらに特定の例としては、「フェニレン」は、二価フェニル環ラジカルを意味する。フェニレンには、それゆえ、２個より多い基が結合し得るが、最低で２個の非水素基がそこに結合していることにより、定義される。「オルト−アリーレン」、「メタ−アリーレン」または「パラ−アリーレン」との用語は、特定のアリーレンの幾何異性体を意味し、ここで、式で描写したようにアリールに結合した２個の基は、それぞれ、アリールに関して、オルト、メタまたはパラの幾何学的関係に置かれている。
【０１１０】
「アリールアルキル」とは、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカルの１つを介してアリール部分が親構造に結合した残基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。アリールアルキル基のアリールと、対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカル部分との両方は、必要に応じて置換され得る。「低級アリールアルキル」とは、その「アルキル」部分が１個〜６個の炭素を有するアリールアルキルを意味する；これはまた、アリールＣ１〜６アルキルとも呼ぶことができる。
【０１１１】
「エキソ−アルケニル」とは、環状から発出する二重結合であって、環系内にはないものを意味し、例えば、その二重結合は、以下の式で描写される。
【０１１２】
【化５１】
2008513464.tif 000032
。
【０１１３】
いくつかの例では、当業者が理解するように、芳香族系にある２個の隣接基は、一緒に縮合して、環構造を形成し得る。この縮合環構造は、ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換され得る。さらに、このような縮合基（すなわち、飽和環構造）の飽和炭素は、２個の置換基を含有できることに注目すべきである。
【０１１４】
「縮合−多環式」または「縮合環系」とは、架橋環または縮合環を含有する多環式環系を意味する；すなわち、ここで、２個の環は、それらの構造内において、１個より多い共有原子を有する。本願では、縮合−多環式化合物および縮合環系は、必ずしも、全て、芳香環系ではない。典型的には、必ずしもそうではないが、縮合−多環式化合物は、近接した原子のセットを共有する（例えば、ナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）。スピロ環系は、この定義では、縮合−多環式化合物ではないが、本発明の縮合多環式環系は、縮合−多環式化合物の単一環原子を介して、それ自体、スピロ環がそこに結合し得る。
【０１１５】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、一般的に、それぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルおよびアリールラジカルを意味する。それゆえ、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンで置換されたアリールおよびアルキルを意味するが、必ずしも、複数の同じハロゲンでなくてもよい；それゆえ、４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内に入る。
【０１１６】
「ヘテロアリーレン」とは、一般的に、そこに少なくとも２個の基が結合した二院のヘテロアリールを意味する。さらに特定の例としては、「ピリジレン」は、二価ピリジル環ラジカルを意味する。ピリジレンには、それゆえ、２個より多い基が結合し得るが、最低で２個の非水素基がそこに結合していることにより、定義される。本願の目的のために、「オルト−ヘテロアリーレン」との用語は、特定のヘテロアリーレンの幾何異性体を意味し、ここで、式で描写したようにヘテロアリールに結合した２個の基は、ヘテロアリールの隣接原子に置かれている。
【０１１７】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰを意味する。
【０１１８】
「ヘテロシクリル」とは、安定な３員〜５員環ラジカルであって、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子とからなるものを意味し、このヘテロ原子は、窒素、リン、酸素およびイオウからなる群から選択される。本発明の目的のために、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式または三環式環系であり得、これは、縮合または架橋環系だけでなく、スピロ環式環系も含み得る；ヘテロシクリルラジカル内の窒素、リン、酸素およびイオウ原子は、必要に応じて、種々の酸化状態に酸化され得る。特定の例では、−Ｓ（Ｏ）０〜２−基は、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）および−ＳＯ２−（スルホン）を意味する。便宜上、窒素（特に、環状芳香族窒素として定義されるものであるが、それに限定されない）は、それらの対応するＮ−オキシド形状を含むことを意味するが、特定の例では、そのような明白には定義されていない。それゆえ、例えば、ピリジル環を有する本発明の化合物について；対応するピリジル−Ｎ−オキシドは、本発明の他の化合物を含むことを意味する。それに加えて、環状窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る；その環ラジカルは、部分的または完全に、飽和または芳香族であり得る。ヘテロシクリルラジカルの例には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニルおよびオキサジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
「ヘテロ脂環族」とは、具体的には、非芳香族ヘテロシクリルラジカルを意味する。ヘテロ脂環族は、不飽和を含有し得るが、芳香族ではない。
【０１２０】
「ヘテロアリール」は、具体的には、芳香族ヘテロシクリルラジカルを意味する。
【０１２１】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカルを介してヘテロシクリルが親構造に結合した残基を意味する。例には、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（オキサゾリン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ブテニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリルと、対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンラジカル部分との両方は、必要に応じて置換され得る。「低級ヘテロシクリルアルキル」とは、その基の「アルキル」部分が１個〜６個の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを意味する。「ヘテロ脂環族アルキル」とは、具体的には、その基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する；そして「ヘテロアリールアルキル」とは、その基のヘテロシクリル部分が芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する。このような用語は、１つより多い様式で記述され得、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」および「ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル」は、同等の用語である。
【０１２２】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。当業者は、任意の分子が１個またはそれ以上の任意の置換基を含有するとして記述されていることに関して、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な化合物だけを含むことを意味することを理解する。「必要に応じて置換した」とは、用語内の全ての引き続いた修飾語句を意味し、例えば、「必要に応じて置換したアリールＣ１〜８アルキル」では、任意の置換は、その分子の「Ｃ１〜８アルキル」部分および「アリール」部分の両方で起こり得る；例えば、必要に応じて置換したアルキルは、必要に応じて置換したシクロアルキル基を含み、これは、順に、必要に応じて置換したアルキル基を含むとして定義され、無限に続く可能性がある。代表的な任意の置換基のリストは、「置換した」との定義において、以下で含める。
【０１２３】
「飽和架橋環系」とは、芳香族ではない二環式または多環式環系を意味する。このような系は、孤立したまたは共役した不飽和を含み得るが、その核構造内に芳香環またはヘテロ芳香環を含み得ない（しかし、そこには、芳香族置換を有し得る）。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン，７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンは、全て、「飽和架橋環系」類に含まれる。
【０１２４】
「スピロシクリル」または「スピロ環式環」とは、他の環の環状炭素から作られる環を意味する。例えば、以下で描写するように、飽和架橋環系（環ＢおよびＢ’）の環原子（しかし、橋頭原子ではない）は、飽和架橋環系とそこに結合されたスピロシクリル（環Ａ）との間で共有される原子であり得る。スピロシクリルは、炭素環式またはヘテロ脂環式であり得る。
【０１２５】
【化５２】
2008513464.tif 000033
。
【０１２６】
「置換」アルキル、アリールおよびヘテロシクリルとは、それぞれ、１個またはそれ以上（例えば、約５個まで、他の例では、約３個までの）水素原子を置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびヘテロシクリルを意味し、この置換基は、別個に、以下から選択される：必要に応じて置換したアルキル（例えば、フルオロメチル、ヒドロキシプロピル、ニトロメチル、アミノエチルなど）、必要に応じて置換したアリール（例えば、４−ヒドロキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニルなど）、必要に応じて置換したアリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル、パラ−メトキシフェニルエチルなど）、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル、Ｎ−エチルモルホリノなど）、必要に応じて置換したヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルなど）、必要に応じて置換したアルコキシ（例えば、メトキシエトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、メチレンジオキシなど）、必要に応じて置換したアミノ（例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなど）、必要に応じて置換したアミジノ、必要に応じて置換したアリールオキシ（例えば、フェノキシ、パラ−クロロフェノキシ、メタ−アミノフェノキシ、パラ−フェノキシフェノキシなど）、必要に応じて置換したアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、メタ−フェノキシベンジルオキシなど）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、必要に応じて置換したカルボアルコキシ（すなわち、アシルオキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、必要に応じて置換したカルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは−ＣＯ２Ｒ）、必要に応じて置換したカルボキサミド、必要に応じて置換したベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、必要に応じて置換したアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、必要に応じて置換したアルキルスルファニル、必要に応じて置換したアルキルスルフィニル、必要に応じて置換したアルキルスルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、必要に応じて置換したアシルアミノ、必要に応じて置換したヒドラジノ、必要に応じて置換したヒドロキシルアミノ、および必要に応じて置換したスルホンアミド。
【０１２７】
「スルファニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ−（必要に応じて置換したアリール）、および−Ｓ−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）。
【０１２８】
「スルフィニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−必要に応じて置換したアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）。
【０１２９】
「スルホニル」とは、以下の基を意味する：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換したアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−必要に応じて置換したアリールオキシ）、および−Ｓ（Ｏ２）−（必要に応じて置換したヘテロシクリルオキシ）。
【０１３０】
本明細書中で記述した反応の各々について「収率」とは、理論収率の百分率として、表現される。
【０１３１】
本発明の化合物のいくつかは、芳香族ヘテロシクリル系から離れたイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を有し得る。本開示の目的のために、このようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基は、それらの対応する互変異性形状（すなわち、それぞれ、アミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソ）で存在し得ることが分かる。
【０１３２】
本発明の化合物は、ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）、およびｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により認められた命名法規則の系統的な適用に従って、命名される。
【０１３３】
互変異性体。当業者に公知であるように、化合物は、互変異性形状で存在できる。本発明に特に関連しているものには、例えば、ピラゾール、ベンゾイミダゾールおよび１，３−ジケトンの互変異性形状の可能性がある。ピラゾール互変異性の代表的な描写は、以下で示す。
【０１３４】
【化５３】
2008513464.tif 000034
。
【０１３５】
本願では、化合物は、例示の目的のために、特定の互変異性形状で描写され得るが、しかしながら、このような図示は、全ての互変異性形状を含むことを意味する。注記：ある化合物が描写されている互変異性形状はまた、例えば、その化合物のＩＵＰＡＣ名を決める。上で説明したように、互変異性体ＡおよびＢは、異なるＩＵＰＡＣ名を有する（他の命名スキームでも、特定の互変異性体について、異なる名称を生じ得る）。ＩＵＰＡＣシステムでは、互変異性体Ａは、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素であり、そして互変異性体Ｂは、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］尿素である。当業者は、これらの名称（および互変異性体の表示）が同じ化合物を述べていることを理解する。
【０１３６】
互変異性体／名称の問題は、分子の種々の部分がそれぞれ可能な互変異性体を有するとき、一見したところ複雑となる。例えば、以下で述べる化合物（本発明の化合物）は、４つの異なる互変異性形状を有し、それぞれ、対応する独特のＩＵＰＡＣ名称を備えている。この化合物は、そのピラゾール部分およびベンゾイミダゾール部分の互変異性体がどのように描写されているかに依存して、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素またはＮ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素として命名できる。それゆえ、本記述では、便宜上、特定の互変異性体の図示および名称が使用されている。このような図示および名称は、表示された特定の分子の全ての互変異性形状を含むことを意味する。
【０１３７】
【化５４】
2008513464.tif 000035
。
【０１３８】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、それらの構造内に、不斉炭素原子、酸化されたイオウ原子または四級化窒素原子を有し得る。
【０１３９】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、および鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物として、存在し得る。これらの化合物はまた、幾何異性体として、存在し得る。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物、および幾何異性体の全ては、本発明の範囲内であると解釈される。
【０１４０】
化合物を構成する目的のために、本発明の化合物の一般的な記述を考慮するとき、このような構成により、安定な構造が作成されると想定される。すなわち、当業者は、安定な化合物とは通常見なされないいくつかの構成（すなわち、立体的に実行可能および／または合成的に実現可能な（上記））が理論的に存在できることを認識する。
【０１４１】
その結合構造を有する特定の基が２個のパートナーに結合するように表示されているとき；すなわち、二価ラジカル（例えば、−ＯＣＨ２−）、特に明記しない限り、これらの２個のパートナーのいずれかは、一端において、特定の基に結合され得、そして他のパートナーは、必ず、この特定の基の他端に結合されることが分かる。言い換えれば、二価ラジカルは、描写された配向に限定されるとは解釈されず、例えば、「−ＯＣＨ２−」は、描写された「−ＯＣＨ２−」だけでなく、「−ＣＨ２Ｏ−」も意味する。
【０１４２】
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製および／または分離し単離する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または通常の技術を使用して分割され得る。鏡像異性体（Ｒ−およびＳ−異性体）は、当業者に公知の方法、例えば、以下により、分割され得る：例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩または錯体の形成；例えば、結晶化により分離され得るジアステレオマー誘導体の形成、１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的な試薬との選択的な反応（例えば、酵素酸化または還元）に続いて、変性および非変性鏡像異性体の分離；またはキラル環境（例えば、キラル支持体（例えば、キラル配位子を結合して、またはキラル溶媒の存在下にて、シリカ））での気液または液体クロマトグラフィー。上記分離手順により、所望の鏡像異性体を他の化学要素に変換する場合、所望の鏡像異性体形状を遊離するのに、さらに別の工程が必要であり得ることが理解できる。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換によって鏡像異性体を他のものに変換することにより、合成され得る。特定の鏡像異性体に富んだ鏡像異性体の混合物については、主要成分の鏡像異性体は、再結晶により、（同時に生じる収率の低下を伴って）、さらに濃縮され得る。
【０１４３】
本発明の目的のための「患者」としては、ヒトならびに他の動物（特に、哺乳動物）、および他の生物が挙げられる。したがって、上記方法は、ヒト治療および獣医学的適用の両方に対して適用可能である。好ましい実施形態において、上記患者は哺乳動物であり、そしてもっとも好ましい実施形態において、上記患者はヒトである。
【０１４４】
「キナーゼ依存性の疾患または状態」とは、１種以上のプロテインキナーゼの活性に依存する病理的状態をいう。キナーゼは、種々の細胞活性（増殖、接着、移動、分化および浸潤を含む）のシグナル伝達経路において、直接的かまたは間接的に関与する。キナーゼ活性に関連する疾患としては、腫瘍成長、固形腫瘍成長を補助する病的新血管形成、および過剰な局所的血管新生に関係する他の疾患に関連した疾患（例えば、眼球の疾患（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性など）および炎症（乾癬、慢性関節リウマチなど））が挙げられる。
【０１４５】
理論通りになることを望むわけではないが、ホスファターゼもまた、「キナーゼ依存性の疾患または状態」においてキナーゼの同族としての役割を果たす；すなわち、例えば、タンパク質基質を、キナーゼはリン酸化し、そしてホスファターゼは脱リンする。したがって、本明細書中に記載される場合、本発明の化合物はキナーゼ活性を調節する一方、ホスファターゼ活性をまた、直接的か、または間接的に調節し得る。このさらなる調節は、もし存在するならば、関連したキナーゼまたはキナーゼファミリーに関して、またはそうでなければ、相互依存的性のキナーゼまたはキナーゼファミリーに関して、本発明の化合物の活性に対して相乗的（または非相乗的）であり得る。いずれにせよ、前述のように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞の増殖（すなわち、腫瘍成長）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞移動、ならびに腫瘍成長に関連した浸潤および新脈管形成によって部分的に特徴付けられる疾患を処置するために有用である。
【０１４６】
「治療的に有効な量」は、患者へ投与する場合、その疾患の症状を改善させる本発明の化合物の量である。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、上記化合物、疾患の状態およびその重症度、処置される患者の年齢などに依存して変化する。上記治療的に有効な量は、当業者が自身の知見および本開示を考慮することにより、日常的に決定され得る。
【０１４７】
「癌」とは、細胞増殖性の疾患状態をいい、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：心臓性：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支の）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍａｔｏｕｓ  ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、中皮腫（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸性：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌，リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌（ｄｕｃｔａｌ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、インシュリノーナ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器路：腎（腺癌、ウィルムス腫［腎芽細胞腫（ｎｅｐｈｒｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌，移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーム（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ  ｃｈｏｒｄｏｍａ）、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨種、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎（ｏｓｔｅｉｔｉｓ  ｄｅｆｏｒｎｉａｎｓ）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア芽細胞腫、希突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科性：子宮（子宮内膜癌腫）、頚（頚部癌腫（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、前腫瘍（ｐｒｅ−ｔｕｍｏｒ）子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類の癌腫（ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）］、顆粒膜細胞−包膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、表皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、ファローピウス管（癌腫）；血液性：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、モールディスプラスティックニーバス（ｍｏｌｅ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎部：神経芽腫。したがって、本明細書中で提供される場合��用語「癌（性）細胞」は、上記の認められる状態のいずれか１つに罹患した細胞を含む。
【０１４８】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩をいい、そしてそれらは生物学的にも他の局面でも望ましくないものではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、ならびに有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）とともに形成される。
【０１４９】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」としては、無機塩基（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩など）に由来するものが挙げられる。代表的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な有機無毒性塩基に由来する塩としては、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、ならびに第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）の塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂の塩（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン（ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペラジン、ポリアミン樹脂など）、が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１−１９を参照のこと。これは、参考として本明細書中に援用される）。
【０１５０】
「プロドラッグ」とは、上記処方物の親化合物（ｐａｒｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を得るために、インビボにおいて（代表的には急速に）形質転換（例えば、血液中における加水分解）された化合物をいう。一般的な例としては、カルボン酸部分を生じる活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルの例としては、アルキルエステル（例えば、約１個と約６個との間の炭素を有する）（ここで、このアルキル基は、直鎖もしくは分枝鎖である）が挙げられるが、これに限定されない。受容可能なエステルとしてはまた、シクロアルキルアステルおよびアリールアルキルエステル（例えば、限定されるわけではないが、ベンジル）が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に受容可能なアミドの例としては、第一級アミド、および第二級アルキルアミド、ならびに第三級アルキルアミド（例えば、約１個と約６個との間の炭素を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグについての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編者Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７において提供され、これらの両方は、本明細書中にすべての目的のために参考として援用される。
【０１５１】
「代謝産物」とは、動物またはヒトの体内で、代謝または生体内変化によって生産された化合物またはその塩の分解（ｂｒｅａｋ−ｄｏｗｎ）生成物または最終生成物をいう；例えば、（例えば、酸化による、還元による、または加水分解による）より極性な分子への生体内変化、または抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）への生体内変化（生体内変化の考察については、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第８補遺版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｇｉｌｍａｎら（編）、１９９０を参照のこと）。本明細書中で使用する場合、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、体内において上記化合物の生物学的活性形態であり得る。１つの例において、プロドラッグはその生物学的に活性な形態（代謝産物）がインビボにおいて放出されるように使用され得る。別の例において、生物学的に活性な代謝産物は予期せず発見される。すなわち、それ自体のプロドラッグ設計は行われない。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本開示を考慮に入れ、当業者において既知である。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得る。一般に、本発明の目的に関して、上記溶媒和物化形態は非溶媒和物化形態と等価であるとみなされる。
【０１５３】
さらに、本発明は、標準の有機合成技術（コンビナトリアルケミストリーを含む）を使用するか、または生物学的方法（例えば、細菌性消化、代謝、酵素的変換など）によるかのいずかによって作られる化合物をカバーすることが意図される。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、ヒトにおける疾患状態の処置をカバーし、この疾患状態は、異常な細胞増殖および異常な細胞浸襲によって特徴付けられ、そして以下のうちの少なくとも１つを含む：（ｉ）ヒトにおいて疾患状態を発症することを防ぐことであって、特に、このようなヒトは、上記疾患状態に対して罹患し易いが、疾患状態であるとはまだ診断されていない場合）；（ｉｉ）上記疾患状態の抑制すること（すなわち、その発達の阻止）；および（ｉｉｉ）上記疾患状態の軽減すること（すなわち、上記疾患状態の退行を引き起こすこと）。当該分野において公知であるように、全身送達対局所送達、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の時間、薬物相互作用および状態の重症度に関する調整は必要であり得、そして、当業者によって日常的な実験法で確かめられる。
【０１５５】
当業者は、特定の結晶化したタンパク質−リガンド複合体（特に、ｃ−Ｋｉｔおよびｆｌｔ−３リガンド複合体）およびそれらの対応するＸ線構造座標（ｘ−ｒａｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）は、本明細書中に記載されるようなキナーゼの生物学的活性を理解するために有用な新しい構造情報を明らかにするために使用され得ると理解する。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴（特に、リガンド結合部位の形状）は、キナーゼの選択的調節因子の設計または同定のための方法において有用であり、かつ同様の特徴を有する他のタンパク質の構造の解明において有用である。このようなタンパク質−リガンド複合体（それらのリガンド成分としての本発明の化合物を有する）は、本発明の一局面である。
【０１５６】
同様に、当業者は、このような適切なＸ線特性結晶（ｘ−ｒａｙ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｒｙｓｔａｌ）は、結合してキナーゼの活性を調節し得る候補因子の同定方法の一部として使用され得ると理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けされ得る：ａ）適切なコンピュータープログラムに導入する局面、立体配座におけるキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報を導入する局面（例えば、上述のような適切なＸ線特性結晶から得られたＸ線構造座標によって規定する場合）であって、ここで、上記コンピュータープログラムは、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを創造する、ｂ）上記コンピュータープログラムにおいて、候補因子の三次元構造のモデルを導入する局面、ｃ）上記リガンド結合ドメインのモデル上に、この候補因子モデルを重ね合わせる局面、およびｄ）上記候補因子モデルが、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合するかどうかを評価する局面。局面ａ）〜局面ｄ）は、上述の順序で必ず行われるわけではない。このような方法は、三次元構造のモデルを用いた合理的な薬物設計を実施する局面、およびコンピューターモデリングとの組み合わせにおいて強力な候補因子を選択する局面をさらに伴い得る。
【０１５７】
さらに、当業者は、このような方法はさらに以下を必要とし得ると理解する：キナーゼ調節に関する生物学的活性アッセイにおいて、リガンド結合ドメインに対して空間的に適合させるためにこの方法で決定された候補因子の使用、およびこの候補因子が上記アッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかの測定。このような方法はまた、キナーゼ調節によって（例えば、上述のような）処置可能な状態を罹患した哺乳動物に、キナーゼ活性を調節すると決定された候補因子を投与することを含み得る。
【０１５８】
また、本発明の化合物は、試験因子の（キナーゼのリガンド結合ドメインを含む）分子または分子複合体と会合する能力を評価する方法において使用され得ると、当業者は理解する。このような方法は、以下の局面によって特徴付けられ得る：ａ）キナーゼの適切なＸ線特性結晶法から得られた構造座標を使用して、キナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを創造する局面、ｂ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の適合操作（ｆｉｔｔｉｎｇ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）を実施するために計算的アルゴリズムを利用する局面、およびｃ）上記試験因子と上記結合ポケットのコンピューターモデルとの間の会合を数量化するために、上記適合操作の結果を分析する局面。
【０１５９】
（一般的投与）
純粋形態かまたは適切な薬学的組成物での、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、任意の容認された投与の様式、または同様の有用性を与える薬剤を介して行われ得る。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（静脈内、筋内、または皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または直腸内への、固体投薬形態、半固体投薬形態、凍結乾燥粉末投薬形態、または液体投薬形態の形状（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、柔らかな弾性材料および硬いゼラチンのカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁液、またはエーロゾル剤など）であり得、好ましくは、正確な投薬量の単回投与のために適切な単位投薬形態である。
【０１６０】
上記組成物は、慣習的な薬学的キャリアまたは賦形剤および活性因子としての本発明の化合物を含み、そしてさらに、他の医薬因子、薬学的因子、薬学的キャリア、薬学的アジュバントなどを含み得る。本発明の組成物は、癌を処置するために患者に一般的に投与される制癌性因子または他の因子と組み合わせて使用され得る。アジュバントとしては、保存剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、乳化剤、および調剤が挙げられる。微生物の作用の阻止は、種々の制菌性因子および抗真菌性因子（例えば、パラベン（ｐａｒａｂｅｎ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって保証され得る。等張性因子（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むこともまた、所望され得る。注入可能な薬学的形態の持続した吸収は、吸収を遅延させる因子（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【０１６１】
所望する場合、本発明の薬学的組成物はまた、少量の助剤（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化物質など（例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどのような））を含み得る。
【０１６２】
非経口的注入のために適切な組成物は、生理的に受容可能な滅菌水もしくは非水系溶液、分散剤、懸濁剤または乳化剤、および滅菌注入可能な溶液もしくは分散剤に再構成するための滅菌粉剤を含み得る。適切な水性キャリアおよび非水系キャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物性油脂（例えば、オリーブオイル）、および注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆物の使用によって、分散剤の場合には必要な粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１６３】
投与の１つの好ましい経路は、都合よい毎日の投薬レジメンを使用する経口であり、それは、処置される疾患状態の重症度の程度に従って調整され得る。
【０１６４】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形投薬形態において、上記活性化合物は、少なくとも１つの不活性な慣習的賦形剤（またはキャリア）（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）、または、（ａ）充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）もしくは増量剤（例としては、デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸）、（ｂ）結合剤（例としては、セルロース誘導体、デンプン、アリグネート（ａｌｉｇｎａｔｅｓ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアラビアゴム）、（ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例としては、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液凝固遅延剤（例としては、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例としては、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例としては、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど）、（ｈ）吸着剤（例としては、カオリンおよびベントナイト）および（ｉ）滑尺剤（例としては、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合は、その投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１６５】
上記のような固形投薬形態は、被覆物および外皮（例えば、腸溶被覆物および当該分野において周知である他の物）とともに調製され得る。これらは、制圧剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得、そしてまた、遅れた様式で腸管のある部位において活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋した組成物の例は、重合体基質およびろうである。上記活性化合物はまた、適切な場合、１種以上の上述した賦形剤とともにマイクロカプセル化形態になり得る。
【０１６６】
経口投与のための液状投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、糖ミツ、およびエリキシルが挙げられる。このような投薬形態は、例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、およびキャリア（例えば、水、生理食塩水、水溶性ブドウ糖、グリセロール、エタノールなど）中の任意の薬学的アジュバント；可溶化剤および乳化剤（例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）；油状物（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの基質の混合物などの溶解、分散などによって調製され、その結果、溶液または懸濁液が形成される。
【０１６７】
上記活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤（例としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカント、またはこれらの基質の混合物など）を含み得る。
【０１６８】
直腸投与のための組成物は、例えば坐剤であり、それは本発明の化合物と、例えば、適切な刺激の無い賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｗａｘ））とを混合することによって調製され得る。これらは常温で固体であるが、体温では液体であり、そしてその結果、適切な体腔において融解しながら、その中で活性化合物を放出する。
【０１６９】
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態としては、軟膏剤、粉剤、スプレー、および吸入剤が挙げられる。上記活性成分は、必要とされる場合、生理的に受容可能なキャリアおよび任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼病用の処方物、眼軟膏、粉剤、および溶液もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。
【０１７０】
一般に、投与の意図された態様に応じて、上記薬学的に受容可能な組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および９９重量％〜１重量％の適切な薬学的賦形剤を含む。１つの例において、上記組成物は、約５重量％と約７５重量％との間の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、その残りは適切な薬学的賦形剤である。
【０１７１】
このような投薬形態の調製の実際の方法は、当業者にとって公知であるか、または明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９９０）を参照のこと。投与される組成物は、いずれの場合にも、本発明の教示に従った疾患状態の処置のための、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１７２】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、種々の要因（使用する特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌、投与の様式および時期、排出の速度、薬物の組み合わせ、特定の疾患状態の重症度、および宿主の受けている治療を含む）に依存して変動する、治療的に有効な量で投与される。本発明の化合物は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬レベルで患者へ投与され得る。一例としては、約７０ｋｇの体重を有する正常なヒトの成人は、１日あたり体重について１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の投薬量である。しかしながら、使用される特定の投薬量は、変動し得る。例えば、投薬量は、多くの要因（患者の必要とする量、処置される状態の重症度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む）に依存し得る。特定の患者のための最適な投薬量の決定は、当業者において周知である。
【０１７３】
（スクリーニング因子としての本発明の化合物の有用性）
例えば、ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３レセプターキナーゼに結合する候補因子に関するスクリーニングの方法において本発明の化合物を使用するために、タンパク質は支持体に結合され、そして本発明の化合物がアッセイのために添加される。代替的に、本発明の化合物は上記支持体に結合され、そしてタンパク質が添加される。探求され得る新規の結合因子の中で候補因子の分類は、特異的抗体、化学的ライブラリーのスクリーニングにおいて同定された非天然結合因子、ペプチドアナログなどが挙げられる。特に関心があるものは、ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補因子に関するスクリーニングアッセイである。広範な種々のアッセイは、この目的のために使用され得る。このアッセイとしては、標識化インビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度変化アッセイ、タンパク質結合に関する免疫学的アッセイ、機能的アッセイ（リン酸化アッセイなど）などが挙げられる。
【０１７４】
上記候補因子の、例えば、ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３タンパク質への結合の測定は、種々の方法において実施され得る。１つの例において、上記候補因子（本発明の化合物）は、例えば蛍光性部分または放射活性部分で標識され、そして直接的に結合が測定される。例えば、上記ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３タンパク質のすべてまたは一部分を固体支持体に付着させ、標識された因子（例えば、少なくとも１個の原子が検出可能な同位体で置換された、本発明の化合物）を添加し、過剰な試薬を洗い流し、そしてどれくらいの量の標識がこの固体支持体上に存在するか決定することによって、実施され得る。種々のブロッキング工程および洗浄工程は、当該分野において周知のように利用され得る。
【０１７５】
本明細書中において「標識された」は、化合物が、検出可能なシグナルを提供する標識（例えば、ラジオアイソトープ、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁性粒子）、化学発光タグ、または特異的に結合する分子など）を用いて直接的かまたは間接的に標識されることを意味する。特異的に結合する分子としては、対となるのもの（例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなど）が挙げられる。特異的結合メンバーに関して、上記相補的メンバーは、上述の公知の手順に従って検出を提供する分子で正常に標識される。この標識は、検出可能なシグナルを直接的かまたは間接的に提供し得る。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、上記成分のただ１つが標識される。例えば、ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３タンパク質は、チロシン位で１２５Ｉを用いて標識され得るか、または蛍光体で標識され得る。代替的に、１つより多い成分は、異なる標識で（例えば、タンパク質に関しては１２５Ｉを使用して、そして候補因子に関してはフルオロフォアを使用して）標識され得る。
【０１７７】
本発明の化合物はまた、さらなる薬物候補のためのスクリーニングのための競合相手として使用され得る。本明細書中で使用する場合、「候補生理活性因子」もしくは「薬物候補」または文法的同義語は、生物活性に関して試験するための任意の分子（例えば、タンパク質、オリゴペプチド、低有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなど）を表す。これらは、細胞増殖表現型、または、細胞増殖性配列（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）（核酸配列およびタンパク質配列の両方を含む）の発現を、直接的かまたは間接的に変化させ得る。他の場合では、細胞増殖性タンパク質の結合および／または活性の変化はスクリーニングされる。いくつかの実施形態は、タンパク質の結合またはタンパク質の活性がスクリーニングされた場合は、その特定のタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。本明細書中に記載されるアッセイの代表的な実施形態としては、その内因性の天然状態において標的タンパク質に結合しない候補因子が挙げられ、本明細書中において「外因性」因子と名付けられた。１つの例において、外因性因子は、ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３に対する抗体をさらに除外する。
【０１７８】
候補因子は、多数の化学的分類を含み得、しかしながら代表的には、それらは約１００ダルトンより大きく、かつ約２，５００ダルトンより小さい分子量を有する有機分子である。候補因子は、タンパク質との構造的相互作用（特に水素結合および親油性結合）のために必要な官能基を含み、そして代表的には、少なくともアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、エーテル基、またはカルボキシル基を含む（例えば、上記官能基の少なくとも２つ）。上記候補因子は、しばしば、１つ以上の上記官能基で置換された、環状の炭素構造もしくは複素環構造および／または芳香族構造もしくはポリ芳香族構造を含む。候補因子はまた、生体分子（ペプチド、サッカリド、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、その誘導体、その構造アナログ、またはその組み合わせを含む）の中で見出される。
【０１７９】
候補因子は、合成化合物または天然化合物のライブラリーを含む、広範な種々の供給源から獲得される。例えば、広範な種々の有機化合物および生体分子の無作為かつ直接的な合成のために、多数の手段（無作為化したオリゴヌクレオチドの発現を含む）が利用可能である。代替的に、細菌抽出物、真菌抽出物、植物抽出物および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリーが、利用可能であるか、または容易に作製される。さらに、天然または合成的に生成されたライブラリーおよび化合物は、慣習的な化学的手段、物理学的手段および生化学的手段を介して容易に改変される。公知の薬理学的因子は、直接的または無作為の化学修飾（例えば、構造アナログを生成するためのアシル化、アルキル化、エステル化、アミジン化（ａｍｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ））に供され得る。
【０１８０】
１つの例において、上記候補因子の結合は、競合結合アッセイの使用を通じて決定される。この例において、その競合相手は、ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３と結合することが知られている結合成分（例えば、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなど）である。ある環境下において、上記候補因子と上記結合部分との間には競合結合が存在し得、ここでは、上記結合成分が候補因子に置換されている。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、上記候補因子は標識される。この候補因子または上記競合相手またはその両方は、存在する場合、結合を可能にするに十分な時間にわたり、ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３タンパク質に最初に添加される。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度で実施され得、代表的には、４℃と４０℃との間である。
【０１８２】
インキュベーション時間は、最適な活性のために選択されるだけではなく、また迅速なハイスループットスクリーニング（ｒａｐｉｄ  ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）を容易にするためにも最適化され得る。代表的には、０．１時間と１時間との間で十分である。過剰な試薬は、一般に、取り除かれるかまたは洗い流される。次いで、第二の成分が添加され、標識化成分の存在または非存在は追跡することにより結合を示す。
【０１８３】
１つの例において、最初に上記競合相手が添加され、続いて上記候補因子が添加される。競合相手の置換は、この候補因子がｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３に結合し、そしてｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３に対する結合、およびｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３の活性の強力な調節を可能にする指標である。この実施形態において、一方の成分は標識され得る。したがって、例えば、競合相手が標識された場合、洗浄溶液中の標識の存在は、上記因子による置換を示す。あるいは、上記候補因子が標識される場合、支持体上の標識の存在は置換を示す。
【０１８４】
代替的な実施形態において、候補因子が最初に添加され、インキュベーションおよび洗浄をともない、続いて競合相手が添加される。この競合相手による結合の非存在は、上記候補因子がｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３に対して高い親和性で結合することを示し得る。したがって、上記候補因子が標識された場合、支持体上のこの標識の存在は、競合相手の結合の欠如と結びつけて、上記候補因子がｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３に対する結合が可能であることを示し得る。
【０１８５】
ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３の結合部位を同定することは、価値あることとなり得る。これは、種々の方法において実施され得る。１つの実施形態において、一旦ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３が候補因子に結合することが同定されると、上記ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３は、フラグメント化されるかまたは改変される。そしてこのアッセイは、結合のために必要な成分が同定されるまで繰り返される。
【０１８６】
調節は、ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３の活性の調節を可能にする候補因子についてのスクリーニングによって試験され、このスクリーニングは、上記のように、候補因子とｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３を合わせる工程、および上記ｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３の生物学的活性における変化を測定する工程を包含する。したがって、この実施形態において、上記候補因子は、本明細書中で定義される場合、結合（とはいえ、これは必要ではない場合もある）、および生物学的活性または生化学的活性の変化の両方をなすべきである。この方法は、細胞バイアビリティー、形態学などにおける変化に関する、細胞のインビトロにおけるスクリーニング方法およびインビボスクリーニングの両方を含む。
【０１８７】
代替的に、ディファレンシャルスクリーニングは、ネイティブなｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３に結合するが、改変されたｃ−Ｋｉｔまたはｆｌｔ−３には結合し得ない薬物候補を同定するために使用され得る。
【０１８８】
ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールは、上記アッセイにおいて使用され得る。例えば、全コントロールおよび全試験試料は、統計学的に有意な結果を得るために、少なくとも３回実施される。試料のインキュベーションは、タンパク質に対する上記因子の結合に関して十分な時間である。インキュベーションに続き、試料は、非特異的な結合物質の遊離物が洗浄され、そして結合の量（通常、標識された因子）が測定される。例えば、放射標識が用いられた場合、結合化合物の量を測定するために、上記試料はシンチレーション計数器において計数され得る。
【０１８９】
種々の他の試薬は、スクリーニングアッセイにおいて含まれ得る。これらの含まれる試薬（塩、中性タンパク質（例えば、アルブミン）、界面活性剤などのようなもの）は、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進させるため、および／あるいは非特異的またはバックグラウンド相互作用を減少させるために使用され得る。別の方法で上記アッセイの効率を改善する試薬（例えば、プロテアーゼインヒビター、ヌクレアーゼインヒビター、抗菌剤など）もまた、使用され得る。上記成分の混合物は、要求性の結合を提供するように、任意の順序で添加され得る。
【０１９０】
（略語およびそれらの定義）
以下の略語および用語は、本明細書全体を通じて、以下で指定した意味を有する：
【０１９１】
【化５５】
2008513464.tif 000036
【０１９２】
【化５６】
2008513464.tif 000037
【０１９３】
【化５７】
2008513464.tif 000038
。
【０１９４】
（化合物の合成）
スキーム１〜２は、本発明の化合物の一般的な合成経路を描写しているが、これに限定されるとは解釈されない。特定の例は、この一般的な合成経路に引き続いて、記述されている。これらの一般的な経路および後の特定の実施例の記述に関して、当業者は、記述されているように、本発明の化合物を製造できる。
【０１９５】
スキーム１は、一般に、式Ｉの化合物が、例えば、収束経路を経由して製造できることを示す。例えば、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ、官能性ａ’およびｂ’を介して連結できる。官能性ａ’およびｂ’は、環Ａと環Ｂの間で連結基を構築するように、使用される。典型的には、必ずしもそうではないが、このような連結基は、１，３−ジケト部分と共に、式Ｉに従った官能性（例えば、Ｌ１、Ｌ２およびＲ４）を含む。このような１，３−ジケトンは、式Ｉに従って、典型的には、ヒドラジンを使用して、対応するピラジンに変換される。スキーム１は、合成の特定の段階で導入される式Ｉに従った官能性（例えば、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４）を描写しているものの、当業者は、このような官能性は、その官能性の性質および官能性を導入または保護するのに必要な化学反応に依存して、特定の化合物を製造するのに使用される合成手順の種々の段階のいずれかで、導入または操作できることを理解する。
【０１９６】
【化５８】
2008513464.tif 000039
。
【０１９７】
スキーム２は、スキーム１に一致する術語を使用する別の例を示す。この場合、線形アプローチが使用され、ここで、そのピラゾール環およびリンカーＬ２は、官能性ｂ’を介して、環Ｂ上に付加される。一般に、必ずしもそうではないが、１，３−ジケト部分を含むラジカルは、ｂ’を使用して、環Ｂに付加される。次いで、スキーム１に関連して描写されているように、このピラゾール環が導入される。一旦、このピラゾールが製造されると、官能性ｃ’は、環Ａをカップリングするのに使用され、それにより、連結基Ｌ１を形成し、そして式Ｉに従う化合物を生成する。上記工程の順序は、変えることができ、すなわち、環Ａおよびピラゾールがまず連結でき、続いて、環Ｂをピラゾールに付加して、式Ｉの化合物が製造できる。この場合もやはり、スキーム２は、合成の特定の段階で導入される式Ｉに従った官能性（例えば、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４）を描写しているものの、当業者は、このような官能性は、この合成手順の種々の段階のいずれかで、導入または操作できることを理解する。
【０１９８】
【化５９】
2008513464.tif 000040
。
【０１９９】
当業者は、スキーム１〜２に関連した記述が一般化であること；以下では、スキーム１〜２および式Ｉに従う化合物を製造するのに使用される代表的な化学反応が提供されていることを理解する。当業者はまた、本発明の化合物を製造するのに使用できる工程および化学反応の他の組み合わせが存在することも理解する。
【実施例】
【０２００】
以下の実施例は、上記の本発明を使用する様式をさらに詳細に記述するだけでなく、本発明の種々の局面を実行するために考慮される最良の形態を示すのに役立つ。これらの実施例は、決して、本発明の真の範囲を限定するために供されているのではなく、むしろ、例示の目的のために提供されていることが分かる。本明細書中で引用された全ての参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２０１】
（実施例１）
（４−｛（Ｅ）−２−［３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール）
【０２０２】
【化６０】
2008513464.tif 000041
（２Ｚ，４Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエン−１−オン：３−クロロ安息香酸メチル（０．６７７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシベンジリデンアセトン（０．６４４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％分散液、０．４７７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、一晩にわたって、室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そして１Ｍ  ＨＣｌで中和した。その反応物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、そして有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色油状物（０．７１７ｇ、収率６０％）として、この縮合生成物を得た。
【０２０３】
無水エタノール（８ｍｌ）中の（２Ｚ，４Ｅ）−１−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエン−１−オン（０．７１７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と触媒量の酢酸とを充填した封管に、４−｛（Ｅ）−２−［３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール：ヒドラジンジヒドロ−クロライド（０．２６３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応チューブを密封し、そして８０℃まで加熱した。１２時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、水で沈殿させ、そして真空濾過により固形物を集めて、黄色固形物として、（２８８ｍｇ、収率４１％）で、表題化合物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｂｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２９７．１（ＭＨ＋）。
【０２０４】
同じまたは類似の合成技術を使用し、および／または代替試薬で置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した：
４−［（Ｅ）−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エテニル］フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７６（ｂｓ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｓ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２６３．１（ＭＨ＋）。
【０２０５】
４−｛（Ｅ）−２−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７４（ｂｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２９７．１（ＭＨ＋）。
【０２０６】
４−｛（Ｅ）−２−［３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２９７．１（ＭＨ＋）。
【０２０７】
４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２ＯＳについてのＭＳ（ＥＩ）：３１９．１（ＭＨ＋）。
【０２０８】
４−｛（Ｅ）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３３１．０１（Ｍ＋）。
【０２０９】
４−｛（Ｅ）−２−［３−（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３３７．１（ＭＨ＋）。
【０２１０】
４−｛（Ｅ）−２−［３−（１−ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６３（ｂｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３０３．１（ＭＨ＋）。
【０２１１】
４−｛（Ｅ）−２−［５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エテニル｝フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２ＯＦについてのＭＳ（ＥＩ）：２８１．１（ＭＨ＋）。
【０２１２】
４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エテニル｝フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２ＯＦについてのＭＳ（ＥＩ）：２８１．１（ＭＨ＋）。
【０２１３】
４−｛（Ｅ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］エテニル｝フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８０（ｔ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｔ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ）；Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２ＯＦについてのＭＳ（ＥＩ）：２８１．１（ＭＨ＋）。
【０２１４】
４−（（Ｅ）−２−｛５−［２−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エテニル）フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２９３．１（ＭＨ＋）。
【０２１５】
４−（（Ｅ）−２−｛５−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エテニル）フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２９３．１（ＭＨ＋）。
【０２１６】
（実施例２）
（４−｛（Ｅ）−２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール）
【０２１７】
【化６１】
2008513464.tif 000042
シュウ酸ジメチル（０．３７５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシベンジリデンアセトン（０．５１５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、０℃で、（２Ｚ，４Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエン酸メチル：ＮａＨ（６０％分散液、０．１８３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、一晩にわたって、室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そして１Ｍ  ＨＣｌで中和した。その反応物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、そして有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色油状物（０．３９１ｇ、収率５０％）として、この縮合生成物を得た。
【０２１８】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−メチルエステル：無水エタノール（８ｍｌ）中の（２Ｚ，４Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエン酸メチル（０．３９１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と触媒量の酢酸とを充填した封管に、ヒドラジン（０．０７９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応チューブを密封し、そして８０℃まで加熱した。１２時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、水で沈殿させ、そして真空濾過により固形物を集めて、表題化合物（２４０ｍｇ、収率４１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １３．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−メチルエステル（１．５２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１２．５ｍｌ）溶液に、５−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸：水酸化リチウム水和物（０．５２２ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターにてＴＨＦを除去した。残渣を３Ｎ  ＨＣｌで中和し、そして真空濾過により固形物を集めて、（１．２ｇ、収率８４％）で、表題化合物を得た。
【０２２０】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド：１，２−ジアミノベンゼン（０．１４１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、５−［２［（４−ヒドロキシフェニル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３０１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２６６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍｌ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．３７７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、窒素下にて、室温で、撹拌した。１２時間後、その反応物を真空中で濃縮し、そして少量の水と共にメタノールから沈殿させた。真空濾過により固形物を集め、そして逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）でさらに精製して、対応するアミド（４４ｍｇ、収率１０％）を得た。
【０２２１】
４−｛（Ｅ）−２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール：Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．０４４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のキシレン（１．０ｍｌ）溶液を充填した封管に、氷酢酸（１．０ｍｌ）を加え、そして１００℃まで加熱した。１２時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、白色固形物として、表題ベンゾイミダゾール（１０ｍｇ、収率２５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５９（ｂｓ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３０３．１（ＭＨ＋）。
【０２２２】
（実施例３）
（４−（（Ｅ）−２−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）フェノール）
【０２２３】
【化６２】
2008513464.tif 000043
Ｎ−［２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド：５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，２−アミノベンゼン（０．０８５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、５−［２［（４−ヒドロキシフェニル）−ビニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．０４７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、室温で、ＥＤＣＩ（０．０７８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、その反応物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
【０２２４】
４−（（Ｅ）−２−｛５−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エテニル）フェノール：粗Ｎ−［２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−［（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．２１ｍｍｏｌを、ＡｃＯＨ：キシレン（１：１、２ｍｌ）の溶液中で、封管中にて、１００℃まで加熱した。１２時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、暗紫色固形物として、表題ベンゾイミダゾール（１２ｍｇ、収率１４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｂｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４０１．２（ＭＨ＋）。
【０２２５】
（実施例４）
（４−（（Ｅ）−２−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）フェノール）
【０２２６】
【化６３】
2008513464.tif 000044
４−（（Ｅ）−２−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）フェノール：４−｛（Ｅ）−２−［３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エテニル｝フェノール（０．０９７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．１１０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびアセタト（２’−ジ−第三級ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（０．０１５ｇ、３３μｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の無水トルエン（１．５ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−メチルピペラジン（５０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして８０℃まで加熱した。２４時間後、その反応物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、そしてセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、灰白色固形物として、表題化合物（１０ｍｇ、収率９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｂｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６１．２（ＭＨ＋）。
【０２２７】
同じまたは類似の合成技術を使用し、および／または代替試薬で置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した：
４−（（Ｅ）−２−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．５０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｂｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３６１．２（ＭＨ＋）。
【０２２８】
（実施例５）
（２−（メチルオキシ）−４−［（Ｅ）−２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エテニル］フェノール）
【０２２９】
【化６４】
2008513464.tif 000045
４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）ブタ−３−エン−２−オン：エタノール（３５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物中のアセトン（１５．３０ｇ、２６３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．９０ｇ、７２．５４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５．０１ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、その溶液が僅かに酸性になるまで、２．０Ｎ塩酸でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色固形物として、４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（５．５２ｇ、収率８７％）を得た：Ｃ１１Ｈ１２Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：１９３（ＭＨ＋）。
【０２３０】
４−｛４−［（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル｝−３−メトキシ−フェニル｝−ブタ−３−エン−２−オン：４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（４．４０２ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８．５ｍｌ）溶液に、イミダゾール（１．７１ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）および塩化第三級ブチルジメチルシリル（３．８ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を４時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカでカラム精製（８：２のヘキサン／酢酸エチル）すると、固形物として、４−｛４−［（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル｝−３−メトキシ−フェニル｝−ブタ−３−エン−２−オン（５．２４ｇ、収率７３％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，６Ｈ）。
【０２３１】
５−（ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−ペンタ−４−エン−１，３−ジオン：水素化ナトリウム（６０％、０．１３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのスラリー溶液に、０℃で、４−｛４−［（第三級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−メチル｝−３−メトキシ−フェニル｝−ブタ−３−エン−２−オン（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および安息香酸メチル（０．２６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、１時間撹拌した。この反応混合物を氷浴から除去し、そして６０℃で、１時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして１．０Ｎ塩酸水溶液（２．０ｍｌ）でゆっくりとクエンチした。上記溶液に、過剰のフッ化テトラブチルアンモニウムを加えて、シリル基を脱保護した。この反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（３×６０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、不純な粗生成物を得た。シリカ（９：１〜７：３のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、固形物として、５−（ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−ペンタ−４−エン−１，３−ジオン（０．１４ｇ、収率３０％）が得られた：Ｃ１８Ｈ１６Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：２９７（ＭＨ＋）。
【０２３２】
２−（メチルオキシ）−４−［（Ｅ）−２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エテニル］フェノール：封管中にて、５−（ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−ペンタ−４−エン−１，３−ジオン（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．０２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（２４ｍｌ）および酢酸（１滴）を加えた。その反応物を、６５〜７０℃で、一晩加熱した。減圧下にて溶媒を除去して、粗生成物を得た。トリエチルアミン処理シリカ（１：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、２種の生成物の混合物が得られた。逆相ＨＰＬＣで精製すると、トリフルオロ酢酸塩としてた、２−（メチルオキシ）−４−［（Ｅ）−２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エテニル］フェノール（０．０１５ｇ、収率１０％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），６．９４（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２９３（ＭＨ＋）。
【０２３３】
同じまたは類似の合成技術を使用し、および／または代替試薬で置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した：
２−（メチルオキシ）−４−（（Ｅ）−２−｛５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エテニル）フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３１９（ＭＨ＋）。
【０２３４】
４−（（Ｅ）−２−｛３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）−２−（メチルオキシ）フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，６Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ２ＣｌについてのＭＳ（ＥＩ）：３５３，３５５（ＭＨ＋）。
【０２３５】
４−（（Ｅ）−２−｛３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）−２−（メチルオキシ）フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｆｏｒＣ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ２Ｆ：３３７（ＭＨ＋）。
【０２３６】
４−（（Ｅ）−２−｛３−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝エテニル）−２−（メチルオキシ）フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｆ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３５５（ＭＨ＋）。
【０２３７】
４−（（Ｅ）−２−｛５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝エテニル）フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ７．６４（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．４４（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），６．８７（ｍ，３Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２８９（ＭＨ＋）。
【０２３８】
４−［（Ｅ）−２−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エテニル］フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ９．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２６４（ＭＨ＋）。
【０２３９】
４−［（Ｅ）−２−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エテニル］フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ８．６４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２６４（ＭＨ＋）。
【０２４０】
４−［（Ｅ）−２−（５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エテニル］フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ８．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ）；Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２ＯについてＭＳ（ＥＩ）：３１３（ＭＨ＋）。
【０２４１】
４−［（Ｅ）−２−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エテニル］フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｔ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：２６４（ＭＨ＋）。
【０２４２】
４−［（Ｅ）−２−（５−ビフェニル−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エテニル］フェノール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｆ２
についてのＭＳ（ＥＩ）：３５５（ＭＨ＋）。
【０２４３】
（４−｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ７．６６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｂｒ  ｔ，３Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３６２（ＭＨ＋）。
【０２４４】
（実施例６）
（２−｛５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１−ベンゾフラン−６−オール）
【０２４５】
【化６５】
2008513464.tif 000046
酢酸４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル：二酢酸４−ホルミルベンゼン−１，３−ジイル（５．５６ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（１．００ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）の水（１２ｍｌ）溶液を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を、０℃で、塩酸の２．０Ｎ水溶液（１２．８ｍｌ）で慎重に中和し、そして酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（６０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、灰色固形物として、生成物（２．０１ｇ、収率４４％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２４６】
酢酸２−アセチル−１−ベンゾフラン−６−イル：酢酸４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル（１．７４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、固形無水炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、３０分間撹拌した後、注射器を経由して、クロロアセトン（０．９８ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。還流冷却器を取り付け、その反応物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈した。有機層を２．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。シリカ（９：１〜７：３、ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、アセテート基なしの生成物と共に、所望生成物が得られた。得られた混合物の全重量は、０．４４２１ｇであった。この混合物を、さらに精製することなく、次の工程に持ち込んだ。
【０２４７】
（４Ｅ）−１−（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−フェニルペンタ−４−エン−１，３−ジオン：粗酢酸２−アセチル−１−ベンゾフラン−６−イル（０．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミン（２．０Ｎ  ＴＨＦ溶液、１．６３ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、同じ温度で、２０分間撹拌した後、塩化シンナモイル（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温までゆっくりと温め、そして一晩撹拌した。この反応物を、０℃で、１．０Ｎ塩酸水溶液（１０ｍｌ）で処理し、そして酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈した。有機層を、２Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。シリカ（勾配  ８：２〜６：４、ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、黄色固形物として、生成物（０．１２ｇ、収率３０％）が得られた：Ｃ１９Ｈ１４Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：３０７（ＭＨ＋）。
【０２４８】
２−｛５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−１−ベンゾフラン−６−オール：封管中にて、（４Ｅ）−１−（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−５−フェニルペンタ−４−エン−１，３−ジオン（０．４８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．０２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、エタノール（２４ｍｌ）および酢酸（１滴）を加えた。その反応物を、６５〜７０℃で、一晩撹拌した。減圧下にて溶媒を除去して、粗生成物を得た。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＨＰＬＣからの画分を合わせ、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、生成物（収率１１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：δ  ７．５８（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ）；Ｃ１９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３０３（ＭＨ＋）。
【０２４９】
（実施例７）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］尿素）
【０２５０】
【化６６】
2008513464.tif 000047
｛４−［（１Ｚ）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−フェニルプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：安息香酸メチル（０．６２９ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）および（４−アセチルフェニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノアセトフェノン１．０９ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％分散液、０．３８８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、一晩にわたって、室温まで温め、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そして１Ｍ  ＨＣｌで中和した。その反応物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、そして有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色油状物（１．３１ｇ、収率８３％）として、縮合生成物を得た。この生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２５１】
４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン：無水エタノール（１７ｍｌ）中の上記生成物（１．３１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）と触媒量の酢酸とを充填した封管に、ヒドラジン二塩酸塩（０．４２７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応チューブを密封し、そして８５℃まで加熱した。１２時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、水で沈殿させ、そして真空濾過により固形物を集めて、白色固形物として、（９７４ｍｇ、収率７５％）で、所望化合物を得た。反応条件下にて、ＢＯＣ基を除去した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９５（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｂｓ，２Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３についてのＭＳ（ＥＩ）：２３６．１（ＭＨ＋）。
【０２５２】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］尿素：Ｎ−［４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノベンゼン（０．１０２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（０．０９６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２．０ｍｌ）懸濁液に、室温で、トリエチルアミン（６４ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、その反応物を真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（２３ｍｇ、収率１６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４５７．１（ＭＨ＋）。
【０２５３】
同じまたは類似の合成技術を使用し、および／または代替試薬で置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した：
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［４−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．８０（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３５５．１（ＭＨ＋）。
【０２５４】
（実施例８）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素）
【０２５５】
【化６７】
2008513464.tif 000048
（２Ｚ）−３−（４−アミノフェニル）−１−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−ヒドロキシプロパ−２−エン−１−オン：無水トルエン（１０ｍｌ）中の｛４−［３−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−プロペニル］−フェニル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．８４２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．４８３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）およびアセタト（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（０．１４０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）を充填した封管に、Ｎ−エチルピペラジン（３３４μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応チューブを密封し、そして１１０℃まで加熱した。２４時間後、その反応物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、そしてセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、灰白色固形物として、３−（４−アミノフェニル）−３−ヒドロキシ−１−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−プロペノン（２０８ｍｇ、収率３２％）を得た。この精製中にてＢＯＣ基が除去されたことに注目せよ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３５２．１（ＭＨ＋）。
【０２５６】
４−｛３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アニリン：無水エタノール（５ｍｌ）中の上記生成物（０．２０８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と触媒量の酢酸とを充填した封管に、ヒドラジン二塩酸塩（０．０９３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応チューブを密封し、そして８５℃まで加熱した。１２時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を少量のメタノールに溶解し、そして塩化メチレン：ヘキサン（１：１）の溶液で沈殿させた。真空濾過により固形物を集めて、黄色固形物として、対応するピラゾール生成物（１７４ｍｇ、収率８５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｂｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｂｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５についてのＭＳ（ＥＩ）：３４８．１（ＭＨ＋）。
【０２５７】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：上記ピラゾール（０．０６７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（０．０５５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２．０ｍｌ）懸濁液に、室温で、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、その反応物を真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（８ｍｇ、収率８％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．０２（ｂｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｂｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｂｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｂｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５６９．２（ＭＨ＋）。
【０２５８】
同じまたは類似の合成技術を使用し、および／または代替試薬で置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した：
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｂｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｂｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｂｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５５６．２（ＭＨ＋）。
【０２５９】
Ｎ−（４−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）エタンジアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８５−７．５８（ｍ，７Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｂｓ，１Ｈ），３．４４（ｂｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５０９．３（ＭＨ＋）。
【０２６０】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ６ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５５５．２（ＭＨ＋）。
【０２６１】
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｂｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ６ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４８９．２（ＭＨ＋）。
【０２６２】
Ｎ−［２，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ  ８．８０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１３．２（ＭＨ＋）。
【０２６３】
Ｎ−［５−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，４Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ）．３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５１７．２（Ｍ）。
【０２６４】
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，７Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，９Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：４８１．３（ＭＨ＋）。
【０２６５】
Ｎ−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（フェニルオキシ）フェニル尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７８（ｂｒ，２Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，８Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３３Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５４５．３（ＭＨ＋）。
【０２６６】
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ’−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ  ７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５１１．３（ＭＨ＋）。
【０２６７】
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛５−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ  ７．７０（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２９ＦＮ６ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４８５．３（ＭＨ＋）。
【０２６８】
（実施例９）
（Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−エチルピペラジン−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素）
【０２６９】
【化６８】
2008513464.tif 000049
４−｛５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アニリン：４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（四塩酸塩として）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（５０９μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、このジアミンに、［４−（５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバミン酸第三級ブチルエステルの無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。反応フラスコを外気に開放したままにし、そして６５℃まで加熱した。１２時間後、その反応物を真空中で濃縮し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、ふじ色固形物として、生成物（８７ｍｇ、収率９９％）を得た。この精製中にてＢＯＣ基が除去されたことに注目せよ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７についてのＭＳ（ＥＩ）：３８８．２（ＭＨ＋）。
【０２７０】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−エチルピペラジン−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素：上記ピラゾール（０．０８７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（０．０３９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（２５０μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、その反応物を真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、灰白色固形物として、表題化合物（４６ｍｇ、収率４３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８１（ｂｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：６０９．３（Ｍ＋）。
【０２７１】
同じまたは類似の合成技術を使用し、および／または代替試薬で置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した：
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５４３．３（ＭＨ＋）。
【０２７２】
Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３４Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５３５．３（ＭＨ＋）。
【０２７３】
Ｎ−（４−｛３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０（ｂｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．０，１Ｈ），７．３２（ｂｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２９Ｆ３Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５７５．３（ＭＨ＋）。
【０２７４】
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−４−｛３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），３．８９（ｂｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｂｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；Ｃ２７Ｈ３４Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４８７．３（ＭＨ＋）。
【０２７５】
（実施例１０）
（２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
【０２７６】
【化６９】
2008513464.tif 000050
（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−２−エノ酸メチル：アセトフェノン（１０．０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジメチル（１１．８ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、６０％オイル分散液）を加えた。この混合物を、室温で、１時間撹拌し、そして５０℃で、３０分間反応させた。それを氷浴で冷却し、塩化ナトリウムで飽和させた水でクエンチし、そして２Ｎ塩酸で中和した。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）後、無色固形物（１２．０ｇ、収率７０．２％）として、生成物を得た：Ｃ１１Ｈ１０Ｏ４についてのＭＳ（ＥＩ）：２０７．０６（ＭＨ＋）。
【０２７７】
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル：２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−フェニル−ブタ−２−エン酸メチルエステル（１２．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．８４ｍｌ、５８．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濾過した。沈殿物をＥｔＯＨで洗浄して、所望生成物（６．０２ｇ、収率５１．５％）を得た：Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：２０３．０８（ＭＨ＋）。
【０２７８】
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸：３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６．０２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＨ２Ｏ（３：１、１４０ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（３．４２ｇ、１４２．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩撹拌した。それを２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物（３．２ｇ、５７．１％）を得た：Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：１８９．２６（ＭＨ＋）。
【０２７９】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド：１，２−ジアミノベンゼン（０．１４１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、窒素下にて、室温で、撹拌した。１２時間後、その反応物を真空中で濃縮し、そして少量の水と共にメタノールから沈殿させた。真空濾過により固形物を集め、そして逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）でさらに精製して、対応するアミド（６０ｍｇ、収率３８％）を得た。
【０２８０】
２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：このアミド（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のキシレン（１．０ｍｌ）溶液を充填した封管に、氷酢酸（１．０ｍｌ）を加え、そして１００℃まで加熱した。１２時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、白色固形物として、表題ベンゾイミダゾール（２６ｍｇ、収率２５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．７６（ｄ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４についてのＭＳ（ＥＩ）：２６１．２（ＭＨ＋）。
【０２８１】
（実施例１１）
（Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−フェニル尿素）
【０２８２】
【化７０】
2008513464.tif 000051
（２Ｚ）−３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−３−ヒドロキシプロパ−２−エノ酸メチル：シュウ酸ジメチル（２．７３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）および（４−アセチルフェニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノアセトフェノン、５．４４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％分散液、２．２２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、一晩にわたって、室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そして１Ｍ  ＨＣｌで中和した。その反応物を酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、そして有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてクロロホルムで倍散して、この縮合生成物（３．７７ｇ、収率５３．１％）を得た。
【０２８３】
上記生成物（３．２７ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４６ｍｌ）懸濁液に、３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸：ヒドラジン一水和物（０．６９６ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過して、所望生成物（２．７６、収率６５．５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８４】
［４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：１，２−ジアミノベンゼン（０．２８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．３９２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．２６２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１３ｍｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．３７２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、窒素下にて、室温で、撹拌した。１２時間後、この反応物を真空中で濃縮し、そして少量の水と共にメタノールから沈殿させた。真空濾過により固形物を集め、そして次の工程に投入した。
【０２８５】
｛４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：キシレン（１０．０ｍｌ）中の上記アミドを充填した封管に、氷酢酸（１．０ｍｌ）を加え、そして１００℃まで加熱した。１２時間後、その反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、白色固形物として、４０ｍｇの生成物（２段階にわる収率２９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：３７６．２（ＭＨ＋）。
【０２８６】
４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アニリン：｛４−［５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１３０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のメタノール（９．０ｍｌ）溶液に、塩酸の４Ｍジオキサン（３ｍｌ）溶液を加えた。その反応混合物を真空中で蒸発させ、そして酢酸エチルで倍散して、塩酸塩（９５．２ｍｇ、収率８８％）として、生成物を得た。
【０２８７】
Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−フェニル尿素：４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アニリン（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸フェニル（７．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１．０ｍｌ）懸濁液に、室温で、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、その反応物を真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、白色固形物として、表題化合物（９ｍｇ、収率３６％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２３Ｈ１８Ｎ６ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：３９５．２（ＭＨ＋）。
【０２８８】
同じまたは類似の合成技術を使用し、および／または代替試薬で置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した：
Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ１６Ｎ６ＯＦ３ＣｌについてのＭＳ（ＥＩ）：４９７．１（ＭＨ＋）。
【０２８９】
Ｎ−｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝−Ｎ’−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，１Ｈ）：Ｃ２４Ｈ１６Ｎ６ＯＦ４についてのＭＳ（ＥＩ）：４８１．１（ＭＨ＋）。
【０２９０】
（実施例１２）
（Ｎ−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝尿素）
【０２９１】
【化７１】
2008513464.tif 000052
［４−（５−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．８７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、３−［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．８０４ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２．５６ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、窒素下にて、室温で、撹拌した。１２時間後、この反応物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物（２．４６ｇ、収率８０％）を得た。
【０２９２】
［４−（５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル：水素化リチウムアルミニウム（０．８８９ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、−７８℃で、［４−（５−｛［メチル（メチルオキシ）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２．４６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。添加後、その反応混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を、一晩にわたって、室温まで温めた。その反応物を３０％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、所望生成物（１．５ｇ、収率７４％）を得た。
【０２９３】
４−｛５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アニリン：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（四塩酸塩として）の無水ＤＭＦ（１１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２．３２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、５分後、このジアミンに、［４−（５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルの無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加えた。反応フラスコを外気に開放したままにし、そして６５℃まで加熱した。１２時間後、その反応物を真空中で濃縮し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣ（これは、水−アセトニトリル勾配（０．１％ＴＦＡ）を使用する）で精製して、生成物（０．６０ｇ、収率７０％）を得た。（この精製条件下にてＢＯＣ基が除去されたことに注目せよ）。
【０２９４】
Ｎ−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝尿素：４−｛５−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アニリン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液に、室温で、１−イソシアナト−４−トリフルオロメトキシベンゼン（３６．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中）を加えた。その反応混合物を、反応が完結するまで（１時間）、ＬＣ−ＭＳでモニターした。得られた混合物を真空中で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ、０．０５％ＴＦＡ／水）で分離した。対応する画分を濃縮し、そして乾燥した。得られた固形物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、そして４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。その溶液を濃縮し、そして３回繰り返して、淡黄色固形物として、塩酸塩として、生成物（２４％、３４．７ｍｇ）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄ，２Ｈ），７．７９−７．５７（７Ｈ，ｍ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ８Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５７７．３（ＭＨ＋）。
【０２９５】
同じまたは類似の合成技術を使用し、および／または代替試薬で置き換えて、本発明の以下の化合物を調製した：
Ｎ−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−フェニル尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９０（ｂｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２８Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：４９３．２（ＭＨ＋）。
【０２９６】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４１（ｂｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１３（１Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５９５．２（ＭＨ＋）。
【０２９７】
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８７（ｂｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５２９．２（ＭＨ＋）。
【０２９８】
Ｎ−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４３（ｂｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ），３．１７（ｄ，２Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ８Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５５３．３（ＭＨ＋）。
【０２９９】
Ｎ−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８１（ｂｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５６１．３（ＭＨ＋）。
【０３００】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５８（ｂｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５２７．２（ＭＨ＋）。
【０３０１】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９２（ｂｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５１１．３（ＭＨ＋）。
【０３０２】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９２（ｂｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５１１．３（ＭＨ＋）。
【０３０３】
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１４（ｂｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５１１．３（ＭＨ＋）。
【０３０４】
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０５（ｂｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５６１．２（ＭＨ＋）。
【０３０５】
Ｎ−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（フェニルオキシ）フェニル］尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６７−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８９（ｄ，２Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３４Ｈ３２Ｎ８Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５８５．３（ＭＨ＋）。
【０３０６】
Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  （ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９４（ｄ，２Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５２９．２（ＭＨ＋）。
【０３０７】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１１（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９４（ｄ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ２６Ｆ６Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：６２９．２（ＭＨ＋）。
【０３０８】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７３−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｄ，２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５２７．２（ＭＨ＋）。
【０３０９】
Ｎ−［３−（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６５−７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９５（６．９２（ｍ，１Ｈ０，６．６１−６．５８（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ３０Ｎ８Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５２３．３（ＭＨ＋）。
【０３１０】
Ｎ−（３−アセチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７２−７．５７（ｍ，８Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３０Ｎ８Ｏ２についてのＭＳ（ＥＩ）：５３５．３（ＭＨ＋）。
【０３１１】
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７３−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｄ，２Ｈ），３．７１−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５２９．２（ＭＨ＋）。
【０３１２】
Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．９４（ｄ，２Ｈ），３．７１−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２６Ｆ４Ｎ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５７９．２（ＭＨ＋）。
【０３１３】
Ｎ−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３０Ｈ３２Ｎ８Ｏ３についてのＭＳ（ＥＩ）：５９０（ＭＨ＋）。
【０３１４】
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ７．８２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｄ，３Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２８Ｈ２７ＢｒＮ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５７３（ＭＨ＋）。
【０３１５】
Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，６Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７Ｎ９ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５１８（ＭＨ＋）。
【０３１６】
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ’−（４−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ７．７２（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５２３（ＭＨ＋）。
【０３１７】
Ｎ−（４−｛３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δ  ７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ８ＯについてのＭＳ（ＥＩ）：５６１（ＭＨ＋）。
【０３１８】
（アッセイ）
キナーゼアッセイを、固定化されたミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の中へのγ−３３Ｐ  ＡＴＰの取り込みの測定によって実施した。Ｈｉｇｈ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）を、２４時間にわたって４℃で、トリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ  ８．０）、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ）中の２０μｇ／ｍｌ  ＭＢＰの６０μｌ／ウェルのインキュベーションによって、ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｍ−１８９１）でコートした。プレートを、１００μｌ  ＴＢＳで３回洗浄した。キナーゼ反応を、キナーゼ緩衝液（５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．６）、１５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  ウシγグロブリン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｉ−５５０６）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中において、３４μｌの総容量中で行った。化合物希釈をＤＭＳＯ中で実施し、そして１％の最終ＤＭＳＯ濃度になるようにアッセイウェルに添加した。各々のデータポイントを繰り返し測定し、そして各々の個々の化合物測定のために少なくとも２回の繰り返し測定アッセイ（ｔｗｏ  ｄｕｐｌｉｃａｔｅ  ａｓｓａｙｓ）を実施した。酵素を、例えば、１０ｎＭまたは２０ｎＭの最終濃度となるように添加した。非標識ＡＴＰおよびγ−３３Ｐ  ＡＴＰの混合物（代表的には、１ウェルあたり２×１０６  ｃｐｍのγ−３３Ｐ  ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）および、１０μＭかまたは３０μＭの非標識ＡＴＰのいずれか）を、反応を開始させるために添加した。上記反応を、１時間にわたって室温で振盪させながら行った。プレートをＴＢＳで７回洗浄し、続いて５０μｌ／ウェルのシンチレーション液（Ｗａｌｌａｃ）を添加した。Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘカウンターを使用して、プレートを読み取った。これは、当該アッセイのフォーマットのただの１種であり、種々の他のフォーマットは、当業者において可能である。
【０３１９】
上記アッセイ手順は、阻害に関するＩＣ５０および／または阻害定数（Ｋｉ）を決定するために使用され得る。ＩＣ５０は、上記アッセイ条件下において、酵素活性を５０％減少させるために必要な化合物の濃度として決定される。代表的な組成物は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、そしてさらに、例えば、約１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、そしてなお、さらに、例えば、約１０ｎＭ未満である。化合物に関するＫｉは、３つの仮定に基づいて上記ＩＣ５０より決定され得る。第一に、ただ１つの化合物分子のみが酵素に結合し、そして協同性が無いこと。第二に、活性酵素の濃度および試験された化合物が公知である（すなわち、調製物中に有意な量の不純物または不活性形態が無い）こと。第三に、酵素−インヒビター複合体の、酵素学の速度が０であること。上記速度（すなわち、化合物濃度）データを、以下の方程式（１）に当てはめた；ここで、Ｖは観察された速度であり、Ｖｍａｘは遊離酵素の速度であり、Ｉ０はインヒビター濃度であり、Ｅ０は酵素濃度であり、そしてＫｄは酵素−インヒビター複合体の解離定数である。
【０３２０】
【化７２】
2008513464.tif 000053
。
【０３２１】
（キナーゼ特異的アッセイ）
キナーゼ活性および化合物阻害を、１つ以上の以下に記載される三つのアッセイフォーマット（ｔｈｒｅｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒｍａｔ）を使用して研究した。各々のアッセイについてのＡＴＰ濃度を、各々の個々のキナーゼに関して、ミカエリス−メンテン定数（ＫＭ）に近くなるように選択する。用量反応実験を、３８４ウェルプレートフォーマットにおいて、１０の異なるインヒビター濃度で実施する。このデータを以下の４つのパラメータ方程式（２）に当てはめた；ここで、Ｙは観察されたシグナルであり、Ｘはインヒビター濃度であり、Ｍｉｎは酵素の非存在下（０％酵素活性）におけるバックグラウンドシグナルであり、Ｍａｘはインヒビターの非存在下（１００％酵素活性）におけるシグナルであり、ＩＣ５０は５０％酵素阻害でのインヒビター濃度であり、そしてＨは協同性を測定するための実験的ヒルズスロープ（Ｈｉｌｌ’ｓ  ｓｌｏｐｅ）を表す。代表的に、Ｈは１に近づく。
【０３２２】
【化７３】
2008513464.tif 000054
。
【０３２３】
（３３Ｐホスホリル転移アッセイ）
白色で底が透明なＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル高結合プレートを、５０μＬ容量の２μｇ／ウェルのタンパク質またはペプチド基質を用いて、周囲温度で一晩コーティングする。コーティング緩衝液は、代表的に、４０μｇ／ｍＬの基質、２２．５ｍＭのＮａ２ＣＯ３、２７．５ｍＭのＮａＨＣＯ３、１５０ｍＭのＮａＣｌおよび３ｍＭのＮａＮ３を含む。上記コーティング溶液を吸引し、そして上記プレートを、５０μＬのアッセイ緩衝液を用いて１回洗浄し、そして拭いて乾燥した（ｐａｄｄｅｄ  ｄｒｙ）。次いで化合物および酵素を、適切なアッセイ緩衝液において、２０ｕＬの総容量でγ３３Ｐ−ＡＴＰ（３．３Ｃｉ／ｎｍｏｌ）と混合した。この混合物を、周囲温度で１．５〜２．５時間インキュベートし、そしてＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＥＭＢＬＡ  ９６ヘッドプレート洗浄器を用いた吸引によって終了させた。次いでこのプレートを、ＰＢＳＴまたはＴＢＳ緩衝液を用いて、６〜１２回洗浄した。次いでシンチレーション流体（５０μｌ／ウェル）を添加し、このプレートを、シールし、そしてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘを使用した液体シンチレーション分光法によって活性を評価した。
【０３２４】
（ルシフェラーゼ共役型化学発光アッセイ（ＬＣＣＡ））
ＬＣＣＡアッセイにおいて、キナーゼ活性を、ルシフェラーゼ−ルシフェリン共役型化学発光を使用したキナーゼ反応後の、消費されたＡＴＰの％として測定した。白色で底が透明なＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル中度結合プレートを、ＬＣＣＡのために使用する。簡単にいうと、上記キナーゼ反応を、２０ｕＬ容量で、化合物、ＡＴＰおよびキナーゼを混合することによって開始した。この混合物を、周囲温度で２〜４時間インキュベートした。キナーゼ反応の終わりにおいて、２０ｕＬのルシフェラーゼ−ルシフェリンミックス（ｍｉｘ）を添加し、そして化学発光シグナルを、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２リーダーを使用して読み取る。上記ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、８．５ｕｇ／ｍＬのシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（または５０）ｍＭのＤＴＴ、０．４％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬの補酵素Ａ、６３ｕＭのＡＭＰ、２８ｕｇ／ｍＬのルシフェリンおよび１ｍＬあたり４０，０００単位の光のルシフェラーゼから構成される。上記ＬＣＣＡアッセイに関して、ＡＴＰの総消費は、２５〜４５％に標準化され、そしてＩＣ５０値は、放射測定アッセイによって測定される値と良好に相関する。
【０３２５】
（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術は、ドナービーズおよびアクセプタービーズが近くに近接する場合に生じる蛍光シグナルの増加を利用する近接性のアッセイである。ビオチン化したポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１を、ストレプトアビジンコーティングしたドナービーズ、および抗ホスホロチロシン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅ）抗体ＰＹ１００コーティングしたアクセプタービーズと共に、キナーゼの基質として使用する。リン酸化の際、上記ペプチド基質は、ドナービーズおよびアクセプタービーズの両方に結合し、蛍光の増加を発生させ得る。化合物、ＡＴＰ、ビオチン化したポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）およびキナーゼを、白色で底が透明なＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル中度結合プレートを使用して周囲温度にて１時間、２０ｕＬの容量で混合する。インキュベーション後、１５〜３０ｍｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ、７５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１２０ｍＭのＥＤＴＡ、０．３％のＢＳＡおよび０．０３％のＴｗｅｅｎ−２０を含む１０ｕＬ溶液を、各ウェルに添加する。上記ビーズの２〜１６時間のインキュベーション後、プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダーにおいて読み取る。ＩＣ５０値は、放射測定アッセイの値と良好に相関する。
【０３２６】
（ｃ−Ｋｉｔアッセイ）
ｃ−Ｋｉｔの生化学的活性を、上に記載されるような、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）技術を使用して評価した。試験化合物、ＡＴＰ、ビオチン化したポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）およびｃ−Ｋｉｔキナーゼを、白色の３８４ウェル中度結合マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）において２０μＬの容量で混合した。反応混合物を、周囲温度にて１時間インキュベートした。反応を、７５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、３００ｍＭのＮａＣｌ、１２０ｍＭのＥＤＴＡ、０．３％のＢＳＡおよび０．０３％のＴｗｅｅｎ−２０を含む１５〜３０ｍｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ懸濁物の１０ｕＬを添加することによってクエンチした。周囲温度における１６時間のインキュベーション後、プレートを、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。
【０３２７】
（ｆｌｔ−３アッセイ）
ｆｌｔ−３の生化学的活性を、ルシフェラーゼ共役型化学発光アッセイ（ＬＣＣＡ）形式を使用して評価した。キナーゼ活性を、キナーゼ反応後に残存するＡＴＰの％として測定した。残存するＡＴＰを、ルシフェラーゼ−ルシフェリン共役型化学発光によって検出した。具体的には、上記反応を、試験化合物、５μＭのＡＴＰ、３μＭのポリ−ＥＹおよび５ｎＭのＦｌｔ−３（バキュロウイルスによって発現させたヒトＦｌｔ−３キナーゼドメインＲ５７１〜Ｓ９９３）を、２０ｕＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＭｎＣｌ２）中で混合することによって開始した。上記混合物を、２０ｕＬのルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスを添加した後、周囲温度にて３時間インキュベートし、そして化学発光シグナルを、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２リーダーを使用して読み取る。上記ルシフェラーゼ−ルシフェリンミックスは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、８．５ｕｇ／ｍＬのシュウ酸（ｐＨ７．８）、５（または５０）ｍＭのＤＴＴ、０．４％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍＬの補酵素Ａ、６３ｕＭのＡＭＰ、２８ｕｇ／ｍＬのルシフェリンおよび１ｍＬあたり４０，０００単位の光のルシフェラーゼから構成される。
【０３２８】
（構造活性相関）
表２は、本発明の例示的な化合物についての構造活性相関データを示す。阻害を、以下の記号（ｋｅｙ）を用いてＩＣ５０として示す：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭより大きいが５００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｃ＝５００ｎＭより大きいが５０００ｎＭ未満のＩＣ５０、およびＤ＝５，０００ｎＭ以上のＩＣ５０。空白のセル（ｃｅｌｌ）は、データの欠如のみを示す。表２に列挙される酵素についての略語を、以下のように定義する：ｃ−Ｋｉｔはまた、幹細胞因子レセプターまたはスチール因子レセプターと称され；ｆｌｔ−３とは、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−３をいい；ＥｐｈＢ４とは、エフリンレセプターチロシンキナーゼファミリーメンバーＢ４をいい；そしてＥＧＦＲとは、上皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼをいう。
【０３２９】
【化７４】
2008513464.tif 000055
【０３３０】
【化７５】
2008513464.tif 000056
【０３３１】
【化７６】
2008513464.tif 000057
【０３３２】
【化７７】
2008513464.tif 000058
【０３３３】
【化７８】
2008513464.tif 000059
【０３３４】
【化７９】
2008513464.tif 000060
【０３３５】
【化８０】
2008513464.tif 000061
【０３３６】
【化８１】
2008513464.tif 000062
【国際調査報告】
2008513464.tif 000085
2008513464.tif 000086
2008513464.tif 000087