(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ４、ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−２が、明細書中に記載されるとおりである式（Ｉ）の化合物、及びその塩とプロドラッグは、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）の活性化物質であり、そしてこれによって例えば２型糖尿病の治療において有用である。式（Ｉ）の化合物を製造するための方法も記載される。2008545684.tif 000218
2008545684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008545684.tif 000206
の化合物であって、
式中：
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル及び１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、２位の窒素原子及び所望によりＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１又は２個の更なる環のヘテロ原子を含有する、５又は６員のＣ−連結のヘテロアリール環であり；この環は、いずれかの窒素原子においてＲ７から選択される置換基によって、及び／又はいずれかの利用可能な炭素原子においてＲ６から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１、２又は３個の環のヘテロ原子を含有する、ベンゼン環に縮合した、５−７員の複素環式環であり（但し、環内にＯ−Ｏ、Ｓ−Ｏ又はＳ−Ｓ結合がないことを条件とする）、ここにおいて、いずれかの環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化されていることができ、そしてここにおいて、ＨＥＴ−２は、いずれかの窒素原子においてＲ２から選択される置換基によって、及び／又はいずれかの利用可能な炭素原子においてＲ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ベンジル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロから選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ及びクロロから選択され；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル及びＨＥＴ−３から独立に選択され；
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル及びＨＥＴ−３から独立に選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２又は３個の環のヘテロ原子を含有する５又は６員のＣ−又はＮ−連結の非置換のヘテロアリール環であり；
ｐは、（それぞれの出現において独立に）０、１又は２である；
式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
ＨＥＴ−１が、所望により置換されているチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグ。
【請求項３】
ＨＥＴ−１が、炭素又は窒素においてメチル又はエチルによって所望により置換されているピラゾリル、チアジアゾリル及びピラジニル（但し、これによって窒素が四級化されないことを条件とする）から選択される、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグ
【請求項４】
Ｒ１が、以下の副式Ｘ：
【化２】
2008545684.tif 000207
［式中、Ｒｘは、メチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル及びトリフルオロメトキシメチルから選択される］である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１が、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、イソプロピル、テトラヒドロフラニル及び１，３−ジフルオロプロパ−２−イルから選択される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグ。
【請求項６】
ＨＥＴ−１が、メチル又はエチルによって炭素又は窒素において所望により置換されているピラゾリル、チアジアゾリル及びピラジニル（但し、これによって窒素が四級化されないことを条件とする）から選択され；そしてＲ１が、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、イソプロピル、テトラヒドロフラニル及び１，３−ジフルオロプロパ−２−イルから選択され；例外として、ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（すなわちＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグ。
【請求項７】
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系が、以下の式Ａ乃至Ｍ：
【化３】
2008545684.tif 000208
（式中、Ｒ２ａは、水素であるか又は請求項１において定義したとおりのＲ２から選択され、Ｒ３ａは、水素であるか、又は請求項１において定義したとおりのＲ３から選択され、そしてそれぞれのＲ４は、請求項１において定義したとおりである）から選択される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグ。
【請求項８】
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系が、式Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨから選択される、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ３ａが水素であり、Ｒ２ａが水素又はメチルであり、そしてＲ４が水素又はフルオロである、請求項７又は請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグ。
【請求項１０】
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系が、以下の式（Ｚ）：
【化４】
2008545684.tif 000209
［式中、Ｒｚが水素又はフルオロであり、Ｚ１がＣＨ２又はＮＲ２ａであり、Ｒ２ａが水素又はメチルであり、そしてＺ２がＣ（＝Ｏ）又はＳＯ２である］である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグ。
【請求項１１】
ＨＥＴ−１は、ピラゾリル、メチルチアジアゾリル（特に３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、又は所望により置換されたピラジニルであり、ここにおいて、所望による置換基はメチル及びエチルから選択され；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、イソプロピル又は１−ヒドロキシブタ−２−イルであり；例外として、ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（すなわちＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択され；
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系が、式Ｅ、Ｆ及びＧから選択され；
それぞれのＲ３ａは、水素であり；
Ｒ２ａは、水素又はメチルであり；
Ｒ４は、水素又はフルオロである；請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、これが、一つ又はそれより多い以下のもの：
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（４−ベンジル−９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（８−クロロ−３−エチル−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び／又は
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び
３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び／又は
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（８−クロロ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［（２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（９−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び
３−［（８−クロロ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び／又は
３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（９−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［（９−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；及び／又は
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（２，２，３−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−５−［（２，２，３−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（２，２，３−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（｛２，２−ジメチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル｝オキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（｛２，２−ジメチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−（｛２，２−ジメチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；及び
３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
である、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグ。
【請求項１５】
ＧＬＫによって仲介される疾病の治療のための医薬の製造における、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグの使用。
【請求項１６】
２型糖尿病の治療のための医薬の製造における、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグの使用。
【請求項１７】
ＧＬＫに仲介される疾病を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効な量の請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグを投与することによる、前記方法。
【請求項１８】
ＧＬＫに仲介される疾病が２型糖尿病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＧＫＬによって仲介される疾病の治療のための医薬として使用するための、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグ。
【請求項２０】
ＧＬＫによって仲介される疾病が糖尿病である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法であって、以下の方法ａ）乃至ｅ）（ここにおいて、可変基は、他に記述しない限り、請求項１において式（Ｉ）の化合物のために定義したとおりである）：
（ａ）以下の式（ＩＩＩ）の酸又はその活性化された誘導体の、以下の式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2008545684.tif 000210
［式中、Ｒ１は先に定義したとおりであるか、又はその保護された形態である］との反応；
又は
（ｂ）以下の式（Ｖ）の化合物の、以下の式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
2008545684.tif 000211
［式中、Ｘ１は脱離基であり、そしてＸ２はヒドロキシル基であるか、又はＸ１がヒドロキシル基であり、そしてＸ２が脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は先に定義したとおりであるか、又はその保護された形態である］との反応；
方法（ｂ）は、更に以下の式（ＶＩＩ）：
【化７】
2008545684.tif 000212
［式中、Ｐ１は、本明細書中に記載されるとおりの保護基である］の中間体エステルを使用し、それに続く、他に記載されそして当業者にとって周知の方法によるエステルの加水分解及びアミドの形成によって達成することもでき；
又は
（ｃ）以下の式（ＶＩＩＩ）の化合物の、以下の式（ＩＸ）の化合物：
【化８】
2008545684.tif 000213
［式中、Ｘ３は脱離基又は有機金属試薬であり、そしてＸ４はヒドロキシル基であるか、又は、Ｘ３がヒドロキシル基であり、そしてＸ４が脱離基又は有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は先に定義したとおりであるか、又はその保護された形態である］との反応；
方法（ｃ）は、更に以下の式（Ｘ）：
【化９】
2008545684.tif 000214
の中間体エステルを使用し、それに続く、他に記載されそして当業者にとって周知の方法によるエステルの加水分解及びアミドの形成によって達成することもできる；
又は
（ｄ）以下の式（ＸＩ）の化合物の、以下の式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１０】
2008545684.tif 000215
［式中、Ｘ５は、脱離基であり；そしてここにおいて、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりであるか、又はその保護された形態である］との反応；
又は
（ｅ）以下の式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
2008545684.tif 000216
［式中、Ｙ１及びＹ２は、０−４個の原子のリンカーであり、ここにおいて、それぞれのリンカー原子は、Ｃ、Ｎ、Ｓ又はＯから独立に選択され（ここにおいて、いずれかのＣ又はＳは所望により酸化されていることができ、そしていずれかの原子は所望により置換されていることができ、但しこれが四級化されず、そしてＳ−Ｓ又はＯ−Ｏ結合がないことを条件とする）、Ｘ６がいずれかの求核種であることができ、そしてＸ７が脱離基であるか、又はその逆であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、先に定義したとおりであるか、又はその保護された形態である］の、式（Ｉ）の化合物への環化；
方法（ｅ）は、更に以下の式（ＸＩＶ）：
【化１２】
2008545684.tif 000217
の中間体エステルを使用し、それに続く、他に記載されそして当業者にとって周知の方法によるエステルの加水分解及びアミドの形成によって達成することもできる；
そしてその後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；及び／又は
ｉｉｉ）その塩又はプロドラッグを形成すること；
を含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、インスリン分泌に対するグルコースの閾値の減少を導く、グルコキナーゼ（ＧＬＫ又はＧＫ）によって仲介される疾病又は医学的症状の治療或いは予防において有用であるベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物の群に関する。更にこの化合物は、肝臓のグルコース取込みを増加することによって血糖を低下させることが予想される。このような化合物は、２型糖尿病と肥満症の治療において用途を有することができる。本発明は、更に該化合物を含んでなる医薬組成物、及び該化合物を使用するＧＬＫによって仲介される疾病の治療の方法にも関する。
【０００２】
膵臓β細胞及び肝臓実質細胞において、主たる原形質膜のグルコース運搬体は、ＧＬＵＴ２である。生理学的なグルコース濃度下で、ＧＬＵＴ２が膜を通してグルコースを運搬する速度は、これらの細胞におけるグルコース取込みの全体的速度に対して律速的ではない。グルコース取込みの速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）によって触媒される、グルコースのグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度によって制限される［１］。ＧＬＫは、グルコースに対して高い（６−１０ｍＭ）Ｋｍを有し、そしてＧ−６−Ｐの生理学的濃度によって阻害されない［１］。ＧＬＫの発現は、僅かな組織型と細胞型に制限され、最も著しいものは膵臓β細胞と肝臓の細胞（肝細胞）である［１］。これらの細胞において、ＧＬＫ活性は、グルコースの利用のための律速であり、そして従ってグルコース誘導のインスリン分泌と肝臓のグリコーゲン合成の程度を調節する。これらの過程は、全身のグルコースの恒常性の維持において重要であり、そして両者は糖尿病において機能障害性である［２］。
【０００３】
糖尿病の一つのサブタイプである２型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）において、糖尿病は、ＧＬＫ機能喪失型突然変異によって起こされる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者における高血糖症は、膵臓と肝臓の両方における不完全なグルコース利用から起こる［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓における不完全なグルコースの利用は、グルコースで刺激されたインスリンの分泌の閾値の上昇となる。対照的に、ＧＬＫのまれに活性化される突然変異は、この閾値を減少し、家族性高インスリン症となる［６，６ａ，７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病において観察される減少したＧＬＫ活性に加えて、肝臓のグルコキナーゼ活性も、２型糖尿病において減少する［８］。重要なことに、ＧＬＫの全体的又は肝臓特異的過剰発現は、疾病の食事性及び遺伝性モデルの両方における糖尿病の発現型の発症を予防又は逆転する［９−１２］。更に、フルクトースによる急性的治療は、肝臓のグルコース利用の刺激によって耐糖能を改良する［１３］。この効果は、以下に記載される機構による肝細胞中の細胞質ＧＬＫ活性のフルクトース誘導の増加によって仲介されると考えられる［１３］。
【０００４】
肝臓のＧＬＫ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との会合によって阻害される。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰに結合するフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）によって安定化され、そしてフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）によるこの糖リン酸塩の置換によって不安定化される。Ｆ１Ｐは、食事性フルクトースのフルクトキナーゼ仲介のリン酸化によって産生される。従って、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の一体性と肝臓ＧＬＫ活性は、Ｆ６Ｐが吸収後状態で優勢であり、一方食後状態ではＦ１Ｐが優勢であるように、栄養的に依存した様式で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓のβ細胞は、ＧＬＫＲＰの非存在下でＧＬＫを発現する。従って、β細胞のＧＬＫ活性は、その基質であるグルコースの利用可能性によって大規模に調節される。小さい分子は、直接又はＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体を不安定化するかのいずれかによってＧＬＫを活性化することができる。化合物の前者の群は、肝臓と膵臓の両方におけるグルコースの利用を刺激することが予想され、一方後者は、肝臓において選択的に作用すると予想される。しかしながら、いずれかの特性を持つ化合物は、２型糖尿病を治療することにおいて、この疾病が両方の組織における不完全なグルコース利用によって特徴づけられるために、治療的利益があるものであることが予想される。
【０００５】
ＧＬＫ、ＧＬＫＲＰとＫＡＰＴチャネルは、エネルギーバランスと食物取込みの制御において重要である脳の領域である視床下部のニューロン中に発現する［１４−１８］。これらのニューロンは、食欲と食欲減退ニューロペプチドを発現することを示し［１５，１９，２０］、そして周囲のグルコース濃度の変化によって阻害されるか又は刺激されるかのいずれかである、視床下部内のグルコース感知性ニューロンであると仮定されている［１７，１９，２１，２２］。これらのニューロンがグルコースレベルの変化を感知する能力は、各種の遺伝的及び実験的に誘導された肥満のモデルにおいて不完全である［２３−２８］。グルコキナーゼの競合的阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、痩せたラットの食物取込みを刺激する［２９，３０］。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は、摂食を抑制する［３１］。従って、ＧＬＫの小さい分子の活性化物質は、ＧＬＫの中枢的効果によって食物取込みと体重増加を減少することができる。従って、ＧＬＫ活性化物質は、糖尿病に加えて、肥満症を含む摂食疾患の治療において治療的使用を有するものであることができる。視床下部の効果は、２型糖尿病の治療のためのグルコースの恒常性を正常化するために肝臓及び／又は膵臓において作用する同じ化合物の効果に、付加的であるか又は相乗的であるものである。従って、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、潜在的な“糖尿肥満症（Diabesity）”の標的（糖尿病と肥満症の両方における利益の）と記載することができる。
【０００６】
ＧＬＫは、更にそれぞれ腸Ｋ細胞とＬ細胞からの、インクレチンペプチドＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド）とＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる、特異的な腸管内分泌細胞中にも発現する（３２，３３，３４）。従って、ＧＬＫの小さい分子の活性化物質は、これらの腸管内分泌細胞からのＧＩＰとＧＬＰ−１分泌を刺激する結果として、インスリン分泌、ｂ−細胞機構と生存及び体重に対する更なる利益のある効果を有することができる。
【０００７】
国際特許出願公開WO00/58293とWO01/44216（Roche）中に、一連のベンジルカルバモイル化合物が、グルコキナーゼ活性化物質として記載されている。このような化合物がＧＬＫを活性化する機構は、ＧＬＫ活性がＮＡＤＨ産生に関連があり、これは今度は光学的に測定される、アッセイにおけるこのような化合物の直接の効果を測定することによって評価される（本明細書中で以下に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイの詳細を参照されたい）。本発明の化合物は、ＧＬＫを直接活性化することができ、又はＧＬＫＲＰのＧＬＫとの相互作用を阻害することによって、ＧＬＫを活性化することができる。
【０００８】
更なるＧＬＫ活性化物質は、WO03/095438（置換されたフェニルアセトアミド、Ｒｏｃｈｅ）、WO03/055482（カルボキシアミド及びスルホンアミド誘導体、Novo Nordisk）、WO2004/002481（アリールカルボニル誘導体、Novo Nordisk）中に、そしてWO03/080585（アミノで置換されたベンゾイルアミノ複素環、Banyu）中に記載されている。
【０００９】
本出願人の国際特許出願：WO03/000267は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）酵素の活性化剤である、ベンゾイルアミノピリジルカルボン酸の群を記載している。
本出願人の国際特許出願：WO2005/054233は、
６−｛［（３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸と
６−｛［（３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸のような化合物を与える、オキシ連結のベンゼン縮合ジエーテルによってフェニル環において置換された、ベンゾイルアミノピリジルカルボン酸の群を記載している。本発明は、ベンゾイルアミノピリジルカルボン酸を除外している。
【００１０】
本出願人の国際特許出願：WO03/015774は、以下の式（Ａ）の化合物：
【００１１】
【化１】
2008545684.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ３は、カルボン酸で置換されたピリジル以外の置換された複素環である。］を記載している。
国際特許出願WO2004/076420(Banyu)は、一般的にWO03/015774に記載されているものの下位群である、例えばＲ１が（置換された）アルキルエーテルであり、そしてＲ２が（置換された）フェノキシである化合物を記載している。
【００１３】
本発明者等は、驚くべきことに、一般的にWO03/015774中に記載されたものの、選択された下位群の化合物の小さい群を見出し、これは、一般的にＧＬＫ酵素のために優れた効力と、例えば、より高い水溶解性、より高い透過性、及び／又はより低い血漿タンパク質結合性を含む更に好都合な物理的特性を有する。従ってこれらの特性の均衡を有するこのような化合物は、より高い遊離薬物の血漿中レベルと、例えば経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）における活性によって決定されるような経口投与後の、優れたin vivoの効力を示すことが予期されるものである。従って、化合物のこの群は、より少ない投与量において優れた経口暴露を与え、そしてこれによってＧＬＫによって仲介される疾病又は医学的症状の治療又は予防における使用のために特に適していることが予期されるものである。本発明の化合物は、更に、当技術において既知の他のＧＬＫ活性化物質、並びにWO03/015774中に記載されているものとの比較において、優れた効力及び／又は好都合な物理的特性（先に記載したような）及び／又は好ましい毒性の側面及び／又は好ましい代謝の側面を有することもできる。
【００１４】
従って、本発明の第１の側面によれば、以下の式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
2008545684.tif 000004
【００１６】
の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、
式中：
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル及び１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、２位の窒素原子及び所望によりＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１又は２個の更なる環のヘテロ原子を含有する、５又は６員のＣ−連結のヘテロアリール環であり；この環は、いずれかの窒素原子においてＲ７から選択される置換基によって、及び／又はいずれかの利用可能な炭素原子においてＲ６から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１、２又は３個の環のヘテロ原子を含有するベンゼン環に縮合した、５−７員の複素環式環であり（但し、環内にＯ−Ｏ、Ｓ−Ｏ又はＳ−Ｓ結合がないことを条件とする）、ここにおいて、いずれかの環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化されていることができ、そしてここにおいて、ＨＥＴ−２は、いずれかの窒素原子においてＲ２から選択される置換基によって、及び／又はいずれかの利用可能な炭素原子においてＲ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ベンジル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロから選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ及びクロロから選択され；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル及びＨＥＴ−３から独立に選択され；
Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル及びＨＥＴ−３から独立に選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１、２又は３個の環のヘテロ原子を含有する５又は６員のＣ−或いはＮ−連結の非置換のヘテロアリール環であり；
ｐは、（それぞれの出現において独立に）０、１又は２である。
【００１７】
本発明の更なる側面において、本明細書中で先に定義された式（Ｉ）の化合物が提供され、ここにおいて、Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル及び１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択される。
【００１８】
本発明の更なる側面において、本明細書中で先に定義された式（Ｉ）の化合物が提供され、ここにおいて、Ｒ１は、イソプロピル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル及び１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；そしてＲ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル及びベンジルから選択される。
【００１９】
ＨＥＴ−２が、不飽和（可能な場合芳香族を含む）、部分的に又は完全に飽和の環系であることは理解されるものである。
Ｒ２が、いずれもの窒素原子上に存在することができ、従ってＨＥＴ−２環中に一つより多い窒素原子がある場合、いずれか又はすべてが、同一又は異なっていることができるＲ２基によって置換されていることができる、ということが理解されるものである（但し、置換された窒素がこれによって四級化されないことを条件とする）。
【００２０】
Ｒ３が、複素環式環中のいずれかの又はすべての利用可能な炭素原子上に存在することができ；それぞれの炭素原子が、同一又は異なっていることができる１又は２個のＲ３基で置換されることができ、但し、これによって形成される構造が安定である（従って、例えば、ジェミナル−ジヒドロキシ置換を包含することは意図していない）ことを条件とすることは理解されるものである。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成することができる。医薬的に受容可能な塩が好ましいが、他の塩は、化合物の単離又は精製において有用であることができる。
【００２２】
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物に、又は医薬的に受容可能なその塩に関する。
もう一つの側面において、本発明は、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物に、又はそのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの適する例は、式（Ｉ）の化合物のin-vivoで加水分解可能なエステルを含む。従ってもう一つの側面において、本発明は、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物に、又はin-vivoで加水分解可能なそのエステルに関する。
【００２３】
本明細書中で包括的用語“アルキル”は、直鎖と分枝鎖のアルキル基の両方を含む。しかしながら、“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖の形態のみに対して特定的であり、そしてｔ−ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖の形態のみに対して特定的である。例えば、“（１−４Ｃ）アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。類似の慣例は、他の包括的用語に対して適用される。
【００２４】
疑義の回避のために、２位に窒素を含有するＨＥＴ−１基に対する言及は、アミドの窒素原子に対するＨＥＴ−１の接続点に関して２位を指すことを意図している。例えば、ＨＥＴ−１は、制約されるものではないが、以下の構造：
【００２５】
【化３】
2008545684.tif 000005
【００２６】
を包含する。
本明細書中で定義したとおりの５又は６員のＣ−連結のヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１の適する例は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルを含む。
【００２７】
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系のために適する例は、ＨＥＴ−２が、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、１，３−ジオキソリル、１，４−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ホモチオモルホリニル、オキサチアニル及びホモオキサチアニルであるものを含む。更なる適する意義は、ＨＥＴ−２が、オキサチアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル及びピペリジニルであるものを含む。なお更なる適する意義は、ＨＥＴ−２が、フリル、チエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、ピペリジニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ホモチオモルホリニル、オキサチアゼピニル、オキサチアニル及びホモオキサチアニルから選択されるものを含む。更なる適する意義は、ＨＥＴ−２環中の一つ又はそれより多い炭素原子が、カルボニル基に酸化されている、及び／又はＨＥＴ−２環中の一つ又はそれより多い硫黄原子が、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２基に酸化されているような環系を含む。
【００２８】
ＨＥＴ−２が１，３−ジオキソリルである場合、ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される系に対する本明細書中の言及は、以下の式：
【００２９】
【化４】
2008545684.tif 000006
【００３０】
の構造を指すことを意図していることは理解されるものである。
ＨＥＴ−２が１，４−ジオキソラニルである場合、ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される系に対する本明細書中の言及は、以下の式：
【００３１】
【化５】
2008545684.tif 000007
【００３２】
の構造を指すことを意図していることは理解されるものである。
例えばベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系のために適する意義は、以下の式：
【００３３】
【化６】
2008545684.tif 000008
【００３４】
（式中、それぞれのＲ２ａは、水素であるか、又は本明細書中で先に定義したとおりのＲ２から選択され、Ｒ３ａは、水素であるか、又は本明細書中で先に定義したとおりのＲ３から選択され、そしてそれぞれのＲ４は、本明細書中で先に定義したとおりである）を含む。
【００３５】
更なる例は、以下の式：
【００３６】
【化７】
2008545684.tif 000009
【００３７】
である。
更なる例は、以下の式：
【００３８】
【化８】
2008545684.tif 000010
【００３９】
を含む。
もう一つの側面において、ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、以下の式Ａ乃至Ｍ：
【００４０】
【化９】
2008545684.tif 000011
【００４１】
（式中、それぞれのＲ２ａは、水素であるか、又は本明細書中で先に定義したとおりのＲ２から選択され、Ｒ３ａは、水素であるか、又は本明細書中で先に定義したとおりのＲ３から選択され、そしてそれぞれのＲ４は、本明細書中で先に定義したとおりである）から選択される。
【００４２】
一つの側面において、ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、以下の式：
【００４３】
【化１０】
2008545684.tif 000012
【００４４】
から選択され、特に式中、Ｒ２ａは水素であるか又はメチルであり、そしてＲ４は本明細書中で先に定義したとおりであり、例えばＲ４は水素又はフルオロであり、或いは例えばＲ４は水素である。
【００４５】
もう一つの側面において、ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、以下の式：
【００４６】
【化１１】
2008545684.tif 000013
【００４７】
から選択され、特に式中、両方のＲ３ａは水素であり、Ｒ２ａは水素であるか又はメチルであり、そしてＲ４は本明細書中で先に定義したとおりであり、例えばＲ４は水素又はフルオロであり、或いは例えばＲ４は水素である。この側面の一つの態様において、ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、式Ｅである。この側面のもう一つの態様において、ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、式Ｆである。この側面のもう一つの態様において、ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、式Ｇである。この側面のもう一つの態様において、ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、式Ｈである。
【００４８】
もう一つの側面において、ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、以下の式（Ｚ）：
【００４９】
【化１２】
2008545684.tif 000014
【００５０】
であり、式中、Ｒｚは水素又はフルオロであり、Ｚ１はＣＨ２又はＮＲ２ａであり、Ｒ２ａは水素又はメチルであり、そしてＺ２はＣ（＝Ｏ）又はＳＯ２である。
更なる側面において、ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＳとＮから独立に選択される１、２又は３個の環のヘテロ原子を含有する、ベンゼン環に縮合した所望により置換された５−７員の複素環式環であり（但し、環内にＯ−Ｏ、Ｓ−Ｏ又はＳ−Ｓ結合がないことを条件とする）、ここにおいて、いずれかの環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化されていることができ、但し、ＨＥＴ−２が二つの環のヘテロ原子を含有する場合、これらは、両方共に酸素であることはない（例えば、ＨＥＴ−２が、ジオキソリル又はジオキソラニルではないように）。
【００５１】
ヘテロシクリル基ＨＥＴ−１乃至ＨＥＴ−３の定義が、窒素において置換されることができるヘテロアリール環を包含する場合、このような置換は、荷電された四級窒素原子に、又は不安定な構造になってはならないことは認識されるものである。ＨＥＴ−１乃至ＨＥＴ−３の定義が、いずれかのＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合を含むことを意図していないことは認識されるものである。ＨＥＴ−１乃至ＨＥＴ−３の定義が、不安定な構造を含むことを意図していないことは認識されるものである。
【００５２】
（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む；ハロの例は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む；（１−４Ｃ）アルキルカルボニルの例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを含む；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル及び４−ヒドロキシブチルを含む；（１−４Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例は、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピル及びメトキシブチルを含む；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル（ここで、ｐは０、１又は２である）の例は、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピル及びメチルチオブチルを含む；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニルを含む；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例は、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピル及び４−アミノブチルを含む；（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例は、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピル及び４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチルを含む；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例は、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピル及び（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルを含む。
【００５３】
上記で定義した式（Ｉ）の化合物のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素原子によって、光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限りは、本発明がその定義中に、直接又はＧＬＫ／ＧＬＫＲＰの相互作用を阻害して、ＧＬＫを刺激する特性を保有する、いずれかのこのような光学的に活性な又はラセミの形態を含むことは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において周知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学的に活性な出発物質からの合成によって、又はラセミの形態の分割によって行うことができる。ある種の化合物が互変異性の形態で存在することができ、そして本発明が、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物のいずれかの、そしてすべての互変異性の形態に関することも更に理解されることである。
【００５４】
式（１）の化合物とその塩が、例えば水和された形態のような溶媒和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が、ＧＬＫを活性化するすべてのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００５５】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の塩が提供され、別の態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩が提供され、更に別の態様において、式（Ｉ）の化合物のin-vivoで加水分解可能なエステルが提供され、そして更なる別の態様において、式（Ｉ）の化合物のin-vivoで加水分解可能なエステルの医薬的に受容可能な塩が提供される。
【００５６】
それぞれの可変基の好ましい意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に又は以下に定義される意義、定義、特許請求の範囲、側面又は態様のいずれかと共に、適宜に使用することができる。特に、それぞれは、式（Ｉ）の最も幅広い定義の個々の制約として使用することができる。更に、以下の意義のそれぞれは、一つ又はそれより多い他の以下の意義との組合せで、本明細書中で先の又は以下のいずれかの側面における、最も幅広い式（Ｉ）の定義を制約するために、又はいずれかのより狭い式（Ｉ）の定義を制約するために使用することができる。
【００５７】
（１）Ｒ１は、以下の副式Ｘ：
【００５８】
【化１３】
2008545684.tif 000015
【００５９】
のものであり、式中、Ｒｘは、メチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル及びトリフルオロメトキシメチルから選択される。
【００６０】
（２）Ｒ１は、副式Ｘのものであり、そしてＲｘは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル及びトリフルオロメトキシメチルから選択され；好ましくはＲｘは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、フルオロメトキシメチル及びジフルオロメトキシメチルから選択される。
【００６１】
（３）Ｒ１は、以下の副式Ｙ：
【００６２】
【化１４】
2008545684.tif 000016
【００６３】
のものであり、式中、Ｒｙは、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルから選択される。
（４）Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イルであり、そして立体配置は好ましくは（Ｓ）であり、すなわちＲ１−Ｏ−は、以下の式：
【００６４】
【化１５】
2008545684.tif 000017
【００６５】
である。
（５）Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イルであり、そして立体配置は好ましくは（Ｓ）であり、すなわちＲ１−Ｏ−は、以下の式：
【００６６】
【化１６】
2008545684.tif 000018
【００６７】
である。
（６）Ｒ１は、イソプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、ヒドロキシブタ−３−イル及び１−メトキシプロパ−２−イルから選択される。
【００６８】
（７）Ｒ１は、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル又は１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルである。
【００６９】
（８）Ｒ１は、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル又は１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イル、好ましくは１−フルオロメトキシプロパ−２−イル又は１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルである。
【００７０】
（９）Ｒ１は、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル、特に以下の立体化学：
【００７１】
【化１７】
2008545684.tif 000019
【００７２】
を持つものである。
（１０）Ｒ１は、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである。
（１１）Ｒ１は、テトラヒドロフラニルである。
【００７３】
（１２）Ｒ１は、（Ｓ）立体配置のテトラヒドロフラニル、すなわち以下の式：
【００７４】
【化１８】
2008545684.tif 000020
【００７５】
である。
（１３）Ｒ１は、（Ｒ）立体配置のテトラヒドロフラニル、すなわち以下の式：
【００７６】
【化１９】
2008545684.tif 000021
【００７７】
である。
（１４）Ｒ１は、以下の式
【００７８】
【化２０】
2008545684.tif 000022
【００７９】
の４−テトラヒドロピラニルである。
（１１）Ｒ１は、２−ヒドロキシ−ブタ−３−イルであり、そして立体配置が好ましくはＲ１−Ｏ−が以下の式：
【００８０】
【化２１】
2008545684.tif 000023
【００８１】
であるようなものである。
（１５）Ｒ１は、１−ヒドロキシブタ−２−イル又は１−メトキシブタ−２−イルである。
【００８２】
（１６）Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、２−ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオメトキシロプロパ−２−イル及び１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択される。
【００８３】
（１７）Ｒ１は、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル及び２−メトキシブタ−１−イルから選択される。
（１８）Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、イソプロピル、テトラヒドロフラニル及び１，３−ジフルオロプロパ−２−イルから選択される。
【００８４】
（１９）Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択される。
【００８５】
（２０）Ｒ１は、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル及びジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択される。
（２１）ＨＥＴ−１は、５員のヘテロアリール環である。
【００８６】
（２２）ＨＥＴ−１は、６員のヘテロアリール環である。
（２３）ＨＥＴ−１は、Ｒ６から独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている。
【００８７】
（２４）ＨＥＴ−１は、Ｒ６から選択される１個の置換基で置換されている。
（２５）ＨＥＴ−１は、Ｒ７から選択される１個の置換基で置換されている。
（２６）ＨＥＴ−１は、置換されていない。
【００８８】
（２７）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される。
【００８９】
（２８）ＨＥＴ−１は、メチルピラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、５−メチル−ＮＨ−ピラゾリル、チアジアゾリル（特に１，２，４−チアジアゾール−５−イル、更に特に３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、チアゾリル、ピリジル、フルオロピリジル、イソオキサゾリル及びメチルチアゾリルから選択される。
【００９０】
（２９）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される。
（３０）ＨＥＴ−１は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル及びピリミジニルから選択される。
【００９１】
（３１）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル及びオキサゾリルから選択される。
（３２）ＨＥＴ−１は、チアジアゾリル及びオキサジアゾリルから選択される。
（３３）ＨＥＴ−１は、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルから選択される。
【００９２】
（３４）ＨＥＴ−１は、１，２，４−オキサジアゾリル及び１，２，４−オキサジアゾリルから選択される。
（３５）ＨＥＴ−１は、ピラゾリル、特にＮ−メチルピラゾールである。
【００９３】
（３６）ＨＥＴ−１は、ピラジニル、特にメチルピラジニルである。
（３７）ＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル及びピラジニルから選択される；。
【００９４】
（３８）ＨＥＴ−１は、メチル又はエチルによって炭素或いは窒素において所望により置換された（但し、窒素がこれによって四級化されないことを条件とする）ピラゾリル、チアジアゾリル及びピラジニルから選択される。
【００９５】
（３９）ＨＥＴ−１は、ピラゾリル、Ｎ−メチルピラゾリル、Ｎ−エチルピラゾリル、メチルチアジアゾリル（特に３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）及びメチルピラジニル（特に５−メチル−ピラジン−２−イル）から選択される。
【００９６】
（４０）ＨＥＴ−１は、ピラゾリル、メチルチアジアゾリル（特に３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）及びメチルピラジニル（特に５−メチル−ピラジン−２−イル）から選択される。
【００９７】
（４１）ＨＥＴ−１は、メチル又はエチルによって炭素或いは窒素において所望により置換された（但し、窒素がこれによって四級化されないことを条件とする）ピラゾリル、チアジアゾリル及びピラジニルから選択され；そしてＲ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、イソプロピル、テトラヒドロフラニル及び１，３−ジフルオロプロパ−２−イルから選択され；ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（即ちＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、特に１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択される。
【００９８】
（４２）ＨＥＴ−１は、ピラゾリル、メチルチアジアゾリル（特に３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）及びメチルピラジニル（特に５−メチル−ピラジン−２−イル）から選択され、そしてＲ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、イソプロピル、テトラヒドロフラニル及び１，３−ジフルオロプロパ−２−イルから選択され；ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（即ちＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、特に１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択される。
【００９９】
（４３）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル及びＨＥＴ−３から選択される。
（４４）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選択される。
【０１００】
（４５）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
【０１０１】
（４６）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される。
（４７）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルから選択される。
【０１０２】
（４８）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ及びフルオロから選択される。
（４９）Ｒ６は、メチルである。
（５０）Ｒ６は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルから選択される。
【０１０３】
（５１）Ｒ６は、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルから選択される。
（５２）Ｒ６は、メチル、エチル、イソプロピル及びメトキシメチルから選択される。
【０１０４】
（５３）２個のＲ６置換基が存在する場合、両方共メチル、エチル、ブロモ、クロロ及びフルオロから選択され；好ましくは両方共メチルである。
（５４）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル及びＨＥＴ−３から選択される。
【０１０５】
（５５）Ｒ６は、ＨＥＴ−３である。
（５６）Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル及びＨＥＴ−３から選択される。
【０１０６】
（５７）Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選択される。
（５８）Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル及びジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
【０１０７】
（５９）Ｒ７は、メチル、エチル、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される。
（６０）Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルから選択される。
【０１０８】
（６１）Ｒ７は、メチル及びエチルから選択される。
（６２）Ｒ７は、メチルである。
（６３）ＨＥＴ−３は、フリル、ピロリルとチエニルから選択される。
【０１０９】
（６４）ＨＥＴ−３は、フリルである。
（６５）Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、好ましくはメチルである。
（６６）Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル及びベンジルから選択される。
【０１１０】
（６７）Ｒ２は、ベンジルである。
（６８）Ｒ２は、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
（６９）Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
【０１１１】
（７０）Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル（メチル又はエチルのような）、ベンジル及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル（メトキシメチルのような）から選択される。
【０１１２】
（７１）Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、好ましくはメチルである。
（７２）Ｒ３は、ヒドロキシである。
（７３）Ｒ３は、フルオロ又はクロロである。
【０１１３】
（７４）Ｒ３は、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
（７５）Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルコキシである。
（７６）Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、又はハロ、例えばメチル又はフルオロである。
【０１１４】
（７７）ＨＥＴ−２は、二つのＲ３によって置換され、そして両方共メチル又はフルオロのいずれかである。
（７８）ＨＥＴ−２は、Ｒ３によってジェミナルに二置換され、そして両方共メチル又はフルオロのいずれかである。
【０１１５】
（７９）Ｒ４は、水素である。
（８０）Ｒ４は、フルオロである。
（８１）Ｒ４は、クロロである。
【０１１６】
（８２）Ｒ４は、水素又はフルオロである。
（８３）ＨＥＴ−２は、５員の環である。
（８４）ＨＥＴ−２は、６員の環である。
【０１１７】
（８５）ＨＥＴ−２は、７員の環である。
（８６）ＨＥＴ−２は、非置換である。
（８７）ＨＥＴ−２は、Ｒ２によって利用可能な窒素原子において置換されている。
【０１１８】
（８８）ＨＥＴ−２は、置換基Ｒ２によってそれぞれの利用可能な窒素原子において置換され、ここにおいて、それぞれのＲ２は、（１−４Ｃ）アルキル及びベンジルから独立に選択される。
【０１１９】
（８９）ＨＥＴ−２は、１又は２個のＲ３によって利用可能な炭素原子において置換されている。
（９０）ＨＥＴ−２は、Ｒ３から独立に選択される置換基によって一つより多い利用可能な炭素原子において置換されている。
【０１２０】
本発明の更なる特徴によれば、本発明の化合物の以下の好ましい群が提供される。
一つの側面において、本明細書中で先に定義された式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、
ここにおいて、
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、ヒドロキシブタ−３−イル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−メトキシブタ−２−イル、２−ヒドロキシプロパ−１−イル、２−メトキシプロパ−１−イル、２−ヒドロキシブタ−１−イル、２−メトキシブタ−１−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル及び１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、２位の窒素原子及び所望によりＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１若しくは２個の更なる環のヘテロ原子を含有する、５又は６員のＣ−連結のヘテロアリール環であり；この環は、（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＳとＮから独立に選択される１、２又は３個の環のヘテロ原子を含有する、ベンゼン環に縮合した５−７員の複素環式環であり（但し、環内にＯ−Ｏ、Ｓ−Ｏ又はＳ−Ｓ結合がないことを条件とする）、ここにおいて、いずれかの環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化されていることができ、そしてここにおいて、ＨＥＴ−２は、いずれかの窒素原子においてＲ２から選択される置換基によって、及び／又はいずれかの利用可能な炭素原子においてＲ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロから選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ及びクロロから選択され；
ｐは、（それぞれの出現において独立に）０、１又は２である。
【０１２１】
もう一つの側面において、本明細書中で先に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて、
Ｒ１は、イソプロピル、ブタ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、ブタ−１−イン−３−イル、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、ヒドロキシブタ−３−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシプロパ−２−イル、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル及び１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルから選択され；
ＨＥＴ−１は、２位の窒素原子及び所望によりＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１若しくは２個の更なる環のヘテロ原子を含有する５又は６員のＣ−連結のヘテロアリール環であり；この環は、（１−４Ｃ）アルキルによって所望により置換され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選択される１、２又は３個の環のヘテロ原子を含有する、ベンゼン環に縮合した５−７員の複素環式環であり（但し、環内にＯ−Ｏ、Ｓ−Ｏ又はＳ−Ｓ結合がないことを条件とする）、ここにおいて、いずれかの環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化されていることができ、そしてここにおいて、ＨＥＴ−２は、いずれかの窒素原子においてＲ２から選択される置換基によって、及び／又はいずれかの利用可能な炭素原子においてＲ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル及びベンジルから選択され；
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ及びクロロから選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ及びクロロから選択され；
ｐは、（それぞれの出現において独立に）０、１又は２である。
【０１２２】
もう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル及びピラゾリルから選択され；ここにおいて、ＨＥＴ−１は、（１−４Ｃ）アルキルで所望により置換され；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル又はイソプロピルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、クロロ及びフルオロから選択される。
【０１２３】
更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル及びピラゾリルから選択され；ここにおいて、ＨＥＴ−１は、（１−４Ｃ）アルキルで所望により置換され；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして一つの環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル、メチル及びエチルから選択され；そして
Ｒ３は、メチル及びフルオロから選択される。
【０１２４】
更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル及びピラゾリルから選択され；ここにおいて、ＨＥＴ−１は、（１−４Ｃ）アルキルで所望により置換され；
Ｒ１は、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル又は１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イル、特に１−フルオロメトキシプロパ−２−イル又は１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、クロロ及びフルオロから選択される。
【０１２５】
更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル及びピラゾリルから選択され；ここにおいて、ＨＥＴ−１は、（１−４Ｃ）アルキルで所望により置換され；
Ｒ１は、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル又は１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イル、特に１−フルオロメトキシプロパ−２−イル又は１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル、メチル及びエチルから選択され；そして
Ｒ３は、メチル及びフルオロから選択される。
【０１２６】
もう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル及びピラゾリルから選択され；ここにおいて、ＨＥＴ−１は、（１−４Ｃ）アルキルで所望により置換され；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル又は１−ヒドロキシ−ブタ−２−イルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、クロロ及びフルオロから選択される。
【０１２７】
もう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル及びピラゾリルから選択され；ここにおいて、ＨＥＴ−１は、（１−４Ｃ）アルキルで所望により置換され；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル又は１，３−ジフルオロプロパ−２−イルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、クロロ及びフルオロから選択される。
【０１２８】
もう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで所望により置換されたピラゾリルであり；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル又は１，３−ジフルオロプロパ−２−イルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、クロロ及びフルオロから選択される。
【０１２９】
もう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで所望により置換されたピラゾリルであり；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、イソプロピル又は１−ヒドロキシブタ−２−イルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、クロロ及びフルオロから選択される。
【０１３０】
更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで所望により置換されたピラゾリルであり；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル又はイソプロピルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、クロロ及びフルオロから選択される。
【０１３１】
更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、Ｎ−メチルピラゾリルであり；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル、メチル及びエチルから選択され；そして
Ｒ３は、メチル及びフルオロから選択される。
【０１３２】
更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで所望により置換されたピラゾリルであり；
Ｒ１は、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル又は１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イル、特に１−フルオロメトキシプロパ−２−イル又は１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、クロロ及びフルオロから選択される。
【０１３３】
更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、Ｎ−メチルピラゾリルであり；
Ｒ１は、１−フルオロメトキシプロパ−２−イル、１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イル又は１−トリフルオロメトキシプロパ−２−イル、特に１−フルオロメトキシプロパ−２−イル又は１，１−ジフルオロメトキシプロパ−２−イルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル、メチル及びエチルから選択され；そして
Ｒ３は、メチル及びフルオロから選択される。
【０１３４】
もう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで所望により置換された、ピラゾリル、ピラジニル又はチアジアゾリルであり；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、イソプロピル又は１−ヒドロキシブタ−２−イルであり；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、クロロ及びフルオロ、（特に（１−４Ｃ）アルキル及びフルオロ）から選択される。
【０１３５】
もう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで所望により置換された、ピラゾリル、ピラジニル又はチアジアゾリルであり；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、イソプロピル又は１−ヒドロキシブタ−２−イルであり；例外として、ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（即ち、ＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する５乃至７員の環であり、ここにおいて、環の炭素又は硫黄原子は、所望により酸化され、そして環の窒素原子は、Ｒ２から選択される置換基によって所望により置換され、そして環の炭素原子は、Ｒ３から独立に選択される１又は２個の置換基によって所望により置換され；
Ｒ２は、ベンジル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、クロロ及びフルオロ、（特に（１−４Ｃ）アルキル及びフルオロ）から選択される。
【０１３６】
もう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで所望により置換された、ピラゾリル、ピラジニル又はチアジアゾリルであり；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、イソプロピル又は１−ヒドロキシブタ−２−イルであり；例外として、ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（即ち、ＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択され；
Ｒ４は、水素、フルオロ又はクロロであり；
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、本明細書中で先に定義した式Ａ乃至Ｌから選択され；
Ｒ２は、ベンジル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され；そして
Ｒ３は、（１−４Ｃ）アルキル、クロロ及びフルオロ、（特に（１−４Ｃ）アルキル及びフルオロ）から選択される。
【０１３７】
もう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで所望により置換された、ピラゾリル、ピラジニル又はチアジアゾリルであり；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、イソプロピル又は１−ヒドロキシブタ−２−イルであり；例外として、ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（即ち、ＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択され；
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、以下の式Ｚ：
【０１３８】
【化２２】
2008545684.tif 000024
【０１３９】
であり、式中、Ｒｚは、水素又はフルオロであり、Ｚ１は、ＣＨ２又はＮＲ２ａであり、Ｒ２ａは、水素又はメチルであり、そしてＺ２は、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ２である。
もう一つの側面、側面Ａにおいて、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、ピラゾリル、メチルチアジアゾリル（特に３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、又は所望により置換されたピラジニルであり、ここにおいて、所望による置換基は、メチル及びエチルから選択され；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、イソプロピル又は１−ヒドロキシブタ−２−イルであり；例外として、ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（即ち、ＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピルと、テトラヒドロフラニルから選択され；
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、式Ｚのものであり；
ここにおいて、Ｒｚは、水素又はフルオロであり、Ｚ１は、ＣＨ２又はＮＲ２ａであり、Ｒ２ａは、水素又はメチルであり、そしてＺ２は、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ２である。
【０１４０】
もう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、メチル又はエチルで所望により置換された、ピラゾリル、ピラジニル又はチアジアゾリルであり；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、イソプロピル又は１−ヒドロキシブタ−２−イルであり；例外として、ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（即ち、ＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択され；
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、以下の式Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨから、特にＥ、Ｆ及びＧから選択され：
【０１４１】
【化２３】
2008545684.tif 000025
【０１４２】
両方のＲ３ａは、水素であり；
Ｒ２ａは、水素又はメチルであり；
Ｒ４は、水素又はフルオロ、特に水素である。
【０１４３】
もう一つの側面、側面Ｂにおいて、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、ピラゾリル、メチルチアジアゾリル（特に３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、又は所望により置換されたピラジニルであり、ここにおいて、所望による置換基はメチル及びエチルから選択され；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、イソプロピル又は１−ヒドロキシブタ−２−イルであり；例外として、ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（即ち、ＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択され；
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、式Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨから、特にＥ、Ｆ及びＧから選択され；
両方のＲ３ａは、水素であり；
Ｒ２ａは、水素又はメチルであり；
Ｒ４は、水素又はフルオロ、特に水素である。
【０１４４】
もう一つの側面、側面Ｃにおいて、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、ピラジニル（メチルで所望により置換された）、ピラゾリル（メチルによって炭素において所望により置換された）、メチルチアジアゾリル（特に３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、チアゾリル（メチルで所望により置換された）、ピリジル（フルオロによって所望により置換された）及びイソオキサゾリルから選択され；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、イソプロピル又は１−ヒドロキシブタ−２−イルであり；例外として、ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（即ち、ＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択され；
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、式Ｚのものであり；
ここにおいて、Ｒｚは、水素又はフルオロであり、Ｚ１は、ＣＨ２又はＮＲ２ａであり、Ｒ２ａは、水素又はメチルであり、そしてＺ２は、Ｃ（＝Ｏ）又はＳＯ２である。
【０１４５】
もう一つの側面、側面Ｄにおいて、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供され、ここにおいて：
ＨＥＴ−１は、ピラジニル（メチルで所望により置換された）、ピラゾリル（メチルによって炭素において所望により置換された）、メチルチアジアゾリル（特に３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、チアゾリル（メチルで所望により置換された）、ピリジル（フルオロによって所望により置換された）及びイソオキサゾリルから選択され；
Ｒ１は、１−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−メトキシプロパ−２−イル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、イソプロピル又は１−ヒドロキシブタ−２−イルであり；例外として、ＨＥＴ−１が非置換のピラゾリル（即ち、ＮＨ−ピラゾリル）である場合、Ｒ１は、１−メトキシプロパ−２−イル、イソプロピル及びテトラヒドロフラニルから選択され；
ベンゼン環に縮合したＨＥＴ−２によって形成される二環系は、式Ｅ、Ｆ、Ｇ及びＨから、特にＥ、Ｆ及びＧから選択され；
両方のＲ３ａは、水素であり；
Ｒ２ａは、水素又はメチルであり；
Ｒ４は、水素又はフルオロ、特に水素である。
【０１４６】
本発明の更なる好ましい化合物は、実施例のそれぞれ（並びにその塩及びプロドラッグ）であり、このそれぞれは、本発明の更なる独立の側面を提供する。更なる側面において、本発明は、更にいずれか二つ又はそれより多い実施例の化合物並びにその塩及びプロドラッグも含んでなる。
【０１４７】
本発明の特別な化合物は、いずれか一つ又はそれより多い以下のもの：
３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（４−ベンジル−９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（８−クロロ−３−エチル−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び／又は
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び
３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び／又は
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（８−クロロ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［（２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（９−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び
３−［（８−クロロ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；及び／又は
３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（９−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド；
３−［（９−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；及び／又は
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（２，２，３−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−５−［（２，２，３−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（２，２，３−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（｛２，２−ジメチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル｝オキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（｛２，２−ジメチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−（｛２，２−ジメチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；及び
３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
又は医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグを含む。
【０１４８】
本発明の更なる特別な化合物は、いずれか一つ又はそれより多い以下のもの：
３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］ベンズアミド；
３−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド；
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド；及び
３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド；
又は医薬的に受容可能なその塩又はプロドラッグを含む。
【０１４９】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、生体内前駈物質、又は身体中で分解可能であって、本発明の化合物を産生する医薬的に受容可能な化合物（本発明の化合物のエステル又はアミド、特にin-vivoで加水分解可能なエステルのような）である。各種の形態のプロドラッグが本技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例のために：
ａ）Desigan of Prodrugs, edited by H.Bundgaard, (Elsevier,1985)とMethods in Enzymology, Vol. 42, p.309-396, edited by K.Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
ｂ） A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen;
ｃ） H.Bundgaard,Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs, by H.Bundgaard p.113-191 (1991);
ｄ）H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988)；
ｆ）N.Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984)；
を参照されたい。上記に引用した文献の内容は、参照として本明細書中に取込まれる。
【０１５０】
プロドラッグの例は、以下のとおりである。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のin-vivoで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の身体中で加水分解されて、もとの酸又はアルコールを産生する医薬的に受容可能なエステルである。カルボキシのための適する医薬的に受容可能なエステルは、Ｃ１乃至Ｃ６アルコキシメチルエステル例えばメトキシメチル、Ｃ１乃至Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３乃至Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１乃至Ｃ６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルを含む。
【０１５１】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のin-vivoで加水分解可能なエステルは、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環式エステルを含む）のような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル及びエステル分解のin-vivoの加水分解の結果として、もとのヒドロキシ基を与える関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシを含む。ヒドロキシのためのin-vivoで加水分解可能なエステル形成基の選択は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換されたベンゾイル、及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミン酸エステルを与える）、ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを含む。
【０１５２】
本発明の化合物の適する医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の適する医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は薬理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１５３】
本発明の更なる特徴は、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグを、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物である。
【０１５４】
本発明のもう一つの側面によれば、医薬として使用するための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供される。
本発明のもう一つの側面によれば、ＧＬＫによって仲介される疾病、特に２型糖尿病の治療のための医薬として使用するための、上記で定義したとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供される。
【０１５５】
更に、本発明によれば、ＧＬＫによって仲介される疾病、特に２型糖尿病の治療のための医薬の製造における上記で定義したとおりの、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグの使用が提供される。
【０１５６】
この化合物は、この方法で使用するための医薬組成物として適当に処方される。
本発明のもう一つの側面によれば、ＧＬＫが仲介する疾病、特に糖尿病を、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグを、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することによって治療する方法が提供される。
【０１５７】
本発明の化合物又は組成物によって治療することができる具体的な疾病は：低血糖症の重大な危険性を伴わず、２型糖尿病の血糖を低下すること（及び１型糖尿病を治療するための潜在性）、異脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ及び耐糖機能障害を含む。
【０１５８】
従って先に考察したように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、潜在的“糖尿肥満症”の標的（糖尿病と肥満症の両方の利益の）と記載することができる。従って、本発明のもう一つの側面によれば、糖尿病と肥満症の組合せた治療又は予防において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用が提供される。
【０１５９】
本発明のもう一つの側面によれば、糖尿病（特に２型糖尿病）と肥満症の組合わせた治療又は予防、特に治療のための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグが提供される。
【０１６０】
本発明のもう一つの側面によれば、肥満症の治療又は予防において使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグの使用が提供される。
本発明の更なる側面によれば、肥満症と糖尿病の組合わせた治療のための、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグを、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することによる方法が提供される。
【０１６１】
本発明の更なる側面によれば、肥満症の治療のための、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその塩又はプロドラッグを、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することによる方法が提供される。
【０１６２】
本発明の化合物は、好都合な物理的及び／又は薬物動態学的特性、及び／又は好ましい毒性の側面及び／又は好ましい代謝の側面のために、医薬品として使用するために特に適するものであることができる。
【０１６３】
好ましい毒性の側面は、エイムス試験アッセイを使用することによって、及び／又はｈＥＲＧイオンチャネルに対して試験することによって証明することができる。好ましい代謝の側面は、例えば身体からの化合物のクリアランスの減少に導く代謝の速度の減少を、そして従って薬物への暴露の増加を意味することができ、又は好ましい代謝の側面は、例えば活性な代謝産物を形成しないこと（これは、ある状況では好ましくないと考えられる）を意味することができる。
【０１６４】
例えば、側面Ａ乃至Ｄの化合物は、好ましい毒物学的側面を有することができる。
本発明の組成物は、経口使用のために（例えば錠剤、ロゼンジ剤、硬質又は軟質カプセル剤、水性又は油性懸濁液、乳剤、分散性粉末又は顆粒剤、シロップ又はエリキシル剤として）、局所使用のために（例えばクリーム剤、軟膏、ゲル剤、或いは水性又は油性溶液又は懸濁液として）、吸入による投与のために（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾル剤として）、通気による投与のために（例えば微細に分割された粉末として）、又は非経口投与のために（例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）適する形態であることができる。経口使用のために適する剤形が好ましい。
【０１６５】
本発明の組成物は、当技術において周知の、慣用的な方法によって慣用的な医薬的賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１６６】
錠剤の製剤のために適する医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されないか、又はその崩壊とその後の胃腸管内での活性成分の吸収を変更するか、或いはその安定性及び／又は外観を改良するのいずれかのために、いずれの場合も慣用的な被覆剤と当技術において周知の方法を使用して被覆することができる。
【０１６７】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル、或いは活性剤が水或いはピーナツ油、流動パラフィン、又はオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【０１６８】
水性懸濁液は、一般的に微細な粉末の形態の活性成分を、一つ又はそれより多い、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムとアラビアゴムのような懸濁剤；レシチン或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合生成物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドの、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの、長鎖脂肪族アルコール値の縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような、エチレンオキシドの、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、或いはエチレンオキシドの、脂肪酸とヘキシトール酸無水物との縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような）、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤、及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような）含有することもできる。
【０１６９】
油性懸濁液は、活性剤を植物油（ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）中に又は鉱油（流動パラフィンのような）中に懸濁することによって製剤することができる。油性懸濁液は、更に蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に記述したもののような甘味剤と芳香剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を与えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１７０】
水の添加による水性懸濁液の製造のために適する分散性の粉末と顆粒は、一般的に活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記で既に記述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤と着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【０１７１】
本発明の医薬組成物は、更に水中油型乳剤の形態であることもできる。油相はオリーブ油又はピーナツ油のような植物油、又は例えば流動パラフィンのような鉱油、或いはこれらのいずれかの混合物であることができる。適する乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムにような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸とヘキシトール酸無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）と、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような該部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物であることができる。乳剤は、更に甘味剤、芳香剤と保存剤を含有することもできる。
【０１７２】
シロップとエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースのような甘味剤と共に製剤することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【０１７３】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、一つ又はそれより多い上記に記述した適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の方法で製剤することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。
【０１７４】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を微細に分割された粉末を含有するエアゾール又は液滴のいずれかとして分配するように配置された慣用的な加圧式エアゾールの形態であることができる。揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾールの噴射剤を使用することができ、そしてエアゾールデバイスは、計量された量の活性成分を分配するために都合よく配置される。
【０１７５】
製剤に対する更なる情報について、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990の５巻のChapter 25.2を参照されたい。
【０１７６】
単一剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と組み合わせられる活性成分の量は、治療される宿主と投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、全組成物の約５乃至約９８重量％で変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合された、例えば０．５ｍｇ乃至２ｇの活性剤を含有するものである。投与の単位形態は、一般的に約１ｍｇ乃至約５００ｍｇの活性成分を含有するものである。投与の経路と投与管理に対する更なる情報については、読者は、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990の５巻のChapter 25.2を参照されたい。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物の治療又は予防目的のための投与量の大きさは、症状の性質と重度、動物又は患者の年齢と性別及び投与の経路によって、医学の周知の原理に従って当然変化するものである。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物を、治療と予防的目的のために使用することにおいて、これは、一般的に、例えば体重１ｋｇ当り０．５ｍｇ乃至７５ｍｇの範囲の日量が、必要な場合分割投与で与えられるように投与されるものである。一般的に、非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば静脈内投与のために、例えば体重１ｋｇ当り０．５ｍｇ乃至３０ｍｇの範囲の投与量が一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与のために、例えば体重１ｋｇ当り０．５ｍｇ乃至２５ｍｇの範囲の投与量が使用されるものである。しかしながら経口投与が好ましい。
【０１７９】
本明細書中に記載されたＧＬＫ活性の上昇は、単独の療法として、或いは治療される兆候のための一つ又はそれより多い他の物質及び／又は治療との組み合わせで適用することができる。このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。同時治療は、単一の錠剤中で又は別個の錠剤中であることができる。例えば、糖尿病の治療において、化学療法は以下の治療の主要な分類：
１）インスリン及びインスリン類似体；
２）スルホニル尿素（例えばグリベンクラミド、グリピジド）、食餌性グルコース調節剤（例えばレパグリニド、ナテグリニド）を含むインスリン分泌促進物質
３）インクレチンの作用を改良する薬剤（例えばジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤と、ＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲガンマアゴニストを含むインスリン感作剤（例えばピオグリタゾンとロシグリタゾン）、及び、組合されたＰＰＡＲアルファとガンマ活性を持つ薬剤；
５）肝臓の糖の均衡を調節する薬剤（例えばメトホルミン、フルクトース１、６ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
６）腸からの糖の吸収を減少するために設計された薬剤（例えばアカルボース）；
７）腎臓による糖の再吸収を防止する薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期の高血糖症の合併症を治療するために設計された薬剤（例えばアルドースレダクターゼ阻害剤）；
９）抗肥満剤（例えばシブトラミンとオルリスタット）；
１０）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）及びニコチン酸と類似体（ナイアシンと徐放製剤）のような異脂肪血症治療剤；
１１）β遮断剤（例えばアテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）、αアンタゴニストと利尿剤（例えばフロセミド、ベンズチアジド）のような抗高血圧剤；
１２）抗血栓剤、線維素溶解の活性化剤と抗血小板剤；トロンビンアンタゴニスト；活性化第Ｘ因子阻害剤；活性化第ＶＩＩ因子阻害剤；抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝血剤（ヘパリンと低分子量類似体、ヒルジン）及びワファリンのような止血調節剤；
１３）グルコガンの作用と拮抗する薬剤；及び
１４）非ステロイド系抗炎症剤（例えばアスピリン）とステロイド系抗炎症剤（例えばコルチゾン）のような抗炎症剤；
を含むことができる。
【０１８０】
本発明のもう一つの側面によれば、以下に記載する実施例中の最終生成物として製造された個々の化合物及びその塩とプロドラッグが提供される。
上記の他の医薬組成物、過程、方法、使用と医薬製造の特徴において、本明細書中に記載された本発明の化合物の別の及び好ましい態様も更に適用される。
【０１８１】
本発明の化合物、又はその塩は、このような化合物又は構造的に関連する化合物の製造に適用可能な既知のいずれかの方法によって製造することができる。官能基は、慣用的な方法を使用して保護及び脱保護することができる。アミノ保護基及びカルボン酸保護基のような保護基（並びに形成と最終的脱保護の手段）の例のために、T.W. GreeneとP.G.M. Wutsの“Protective Groups in Organic Synthsis”, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物の合成のための方法が、本発明の更なる特徴として提供される。従って、本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法が提供され、これは、以下の方法ａ）乃至ｅ）（ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り、式（Ｉ）の化合物のために本明細書中で先に定義したとおりである）：
（ａ）以下の式（ＩＩＩ）の酸又はその活性化された誘導体の、以下の式（ＩＶ）：
【０１８３】
【化２４】
2008545684.tif 000026
【０１８４】
［式中、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりであるか又はその保護された形態である］
の化合物との反応；
または、
（ｂ）以下の式（Ｖ）の化合物の、以下の式（ＶＩ）：
【０１８５】
【化２５】
2008545684.tif 000027
【０１８６】
［式中、Ｘ１は脱離基であり、そしてＸ２はヒドロキシル基であるか、又はＸ１がヒドロキシル基であり、そしてＸ２が脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりであるか、又はその保護された形態である］
の化合物との反応；
方法（ｂ）は、更に以下の式（ＶＩＩ）：
【０１８７】
【化２６】
2008545684.tif 000028
【０１８８】
［式中、Ｐ１は、本明細書中で以下に記載されるとおりの保護基である］
の中間体エステルを使用し、それに続く他に記載され、そして当業者にとって周知の方法によるエステルの加水分解及びアミドの形成によって達成することもできる；
または、
（ｃ）以下の式（ＶＩＩＩ）の化合物の、以下の式（ＩＸ）：
【０１８９】
【化２７】
2008545684.tif 000029
【０１９０】
［式中、Ｘ３が脱離基又は有機金属試薬であり、そしてＸ４がヒドロキシル基であるか、或いはＸ３がヒドロキシル基であり、そしてＸ４が脱離基又は有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりであるか、又はその保護された形態である］
の化合物との反応；
方法（ｃ）は、更に以下の式（Ｘ）：
【０１９１】
【化２８】
2008545684.tif 000030
【０１９２】
の中間体エステルを使用し、それに続く他に記載され、そして当業者にとって周知の方法によるエステルの加水分解及びアミドの形成によって達成することもできる；
または、
（ｄ）以下の式（ＸＩ）の化合物の、以下の式（ＸＩＩ）：
【０１９３】
【化２９】
2008545684.tif 000031
【０１９４】
［式中、Ｘ５は脱離基であり；そしてここにおいて、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりであるか、又はその保護された形態である］
の化合物との反応；
または、
（ｅ）以下の式（ＸＩＩＩ）：
【０１９５】
【化３０】
2008545684.tif 000032
【０１９６】
［式中、Ｙ１及びＹ２は、０〜４個の原子のリンカーであり、ここにおいて、それぞれのリンカー原子は、Ｃ、Ｎ、Ｓ又はＯから独立に選択され（ここにおいて、いずれかのＣ又はＳは、所望により酸化されていることができ、そしていずれかの原子は所望により置換されていることができ、但しこれが四級化されず、そしてＳ−Ｓ又はＯ−Ｏ結合がないことを条件とする）、Ｘ６は、いずれかの求核種であることができ、そしてＸ７は、脱離基であるか、又はその逆であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、本明細書中で先に定義したとおりであるか、又はその保護された形態である］
の化合物の、式（Ｉ）の化合物への環化；
方法（ｅ）は、更に以下の式（ＸＩＶ）：
【０１９７】
【化３１】
2008545684.tif 000033
【０１９８】
の中間体エステルを使用し、それに続く他に記載され、そして当業者にとって周知の方法によるエステルの加水分解及びアミドの形成によって達成することもでき；
そしてその後、必要な場合：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；及び／又は
ｉｉｉ）その塩又はプロドラッグを形成すること；
を含んでなる。
【０１９９】
方法ｂ）乃至ｅ）のための適する脱離基Ｘ１乃至Ｘ７は、これらの種類の反応のために当技術において既知のいずれかの脱離基、例えばハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ；或いは系内（in situ）で脱離基（オキシトリフェニルホスホニウム基のような）に変換することができる基（ヒドロキシ基のような）である。
【０２００】
保護されたヒドロキシ基を含有するＲ１のために適する意義は、当技術において既知のいずれかの適する保護されたヒドロキシ基、例えばメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルのような単純なエーテル、又は−ＯＳｉ［（１−４Ｃ）アルキル］３（式中、それぞれの（１−４Ｃ）アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルから独立に選択される）のようなシリルエーテルである。このようなトリアルキルシリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。更なる適するシリルエーテルは、−Ｓｉ（ＰｈＭｅ２）及び−Ｓｉ（ＴｏｌＭｅ２）（ここにおいて、Ｔｏｌ＝メチルベンゼンである）のようなフェニルと置換されたフェニル基を含有するものである。ヒドロキシ保護基のための更に適する意義は、本明細書中で以下に与えられる。
【０２０１】
式（ＩＩＩ）乃至（ＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当技術において既知であるか、或いは当技術において既知の方法によって、例えば付属する実施例中に示すように、又は以下に記載するように製造することができる。このような化合物を製造するための方法の更なる情報について、本出願人等は、本出願人等のＰＣＴ出願公開WO03/000267、WO03/015774及びWO03/000262、及びその中の参考文献を参照する。一般的に、いずれかのアリール−Ｏ又はアルキル−Ｏ結合が、求核置換又は金属で触媒された方法によって、所望により適する塩基の存在下で形成することができることは認識されるものである。
【０２０２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物中のＲ１基は、適する前駆体の、式（Ｖ）の化合物又はその誘導体との反応によって、Ｒ１基の特質にもよるが、例えば式（Ｖ）の化合物中の脱離基Ｘ１の求核置換によって製造することができる。式（Ｖ）の化合物は、一般的に商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能な化合物からの簡単な官能基相互変換によって、或いは文献中の方法によって製造することができる。更なる情報は、WO2004/076420、WO2005/054200、WO2005/054233、WO2005/044801及びWO2005/056530中で入手可能である。各種のＲ１基を使用するいくつかの例示的例は、以下のスキーム中に、及び／又は付属する実施例中に与えられ、そして一般的に以下に示されていないＲ１基に、類似的に適用することができる。
【０２０３】
【化３２】
2008545684.tif 000034
【０２０４】
当業者にとって周知である、式（Ｉ）の化合物の他の式（Ｉ）の化合物への変換の例は、加水分解、水素化、水素化分解、酸化又は還元のような官能基の相互変換による、及び／又はアミド又は金属で触媒されるカップリングのような標準的な反応による、或いは求核置換反応による更なる官能化を含む。
【０２０５】
置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及び／又はＲ７が、合成の順序中のいずれかの都合のよい時点で分子に導入することができ、又は出発物質中に存在することができることは理解されることである。これらの置換基の一つのための前駆体は、上記の工程ａ）乃至ｅ）中に分子中に存在し、そして次いで式（Ｉ）の化合物を形成する最終工程として所望の置換基に変換することができ；必要な場合、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；及び／又は
ｉｉｉ）その塩又はプロドラッグを形成すること；
によって引継がれる。
【０２０６】
上記の反応のための具体的な反応条件は、以下のとおりであり、ここにおいて、Ｐ１が保護基である場合、Ｐ１は、好ましくは（１−４Ｃ）アルキル、例えばメチル又はエチルである。
【０２０７】
方法ａ）−アミドを形成するためのアミノ基のカルボン酸とのカップリング反応は、当技術において公知である。例えば、
（ｉ）ＥＤＡＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）による、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適する溶媒中で、室温で行われるカルボジイミドカップリング反応のような適当なカップリング反応を使用する；または
（ｉｉ）カルボキシル基が、ＤＣＭのような適する溶媒の存在中の、塩化オキサリルとの反応によって酸塩化物に活性化される反応。次いで酸塩化物を、式（ＩＶ）の化合物と、トリエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下で、クロロホルム又はＤＣＭのような適する溶媒中で、０℃乃至８０℃間の温度で反応させることができる。
【０２０８】
方法ｂ）−式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物は、ＤＭＦ又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適する溶媒中で、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と、０乃至２００℃の範囲の温度で、所望によりマイクロ波加熱又は酢酸パラジウム（ＩＩ）、炭素上のパラジウム、酢酸銅（ＩＩ）又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒を使用して一緒に反応させることができ；別の方法として、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、ＴＨＦ又はＤＣＭのような適する溶媒中で、トリフェニルホスフィンのような適するホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸塩と一緒に反応させることができる；方法ｂ）は、更にアリール−ニトリル又はトリフルオロメチル誘導体のような式（ＶＩＩ）のエステルへの前駆体を使用し、それに続く、先に記述したようなカルボン酸への変換とアミド形成によって行うこともできる。
【０２０９】
方法ｃ）−式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような適する溶媒中で、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基と、０乃至２００℃の範囲の温度で、所望によりマイクロ波加熱又は酢酸パラジウム（ＩＩ）、炭素上のパラジウム、酢酸銅（ＩＩ）又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒を使用して一緒に反応させることができ；方法ｃ）は、更にアリール−ニトリル又はトリフルオロメチル誘導体のような式（Ｘ）のエステルへの前駆体を使用し、それに続く、先に記述したようなカルボン酸への変換とアミド形成によって行うこともできる。
【０２１０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は商業的に入手可能である物質から、当業者にとって周知の方法、例えば官能基の相互変換（加水分解、水素化、水素化分解、酸化又は還元のような）、及び／又は標準的な反応（アミド若しくはスルホンアミド又は金属で触媒されるカップリング、或いは求核置換又は求電子置換反応のような）による更なる官能化、及び／又は環化によって；
例えば、以下：
【０２１１】
【化３３】
2008545684.tif 000035
【０２１２】
に示すようなヒドロキシベンズアミド化合物へのホルミル基の付加によって、又は以下：
【０２１３】
【化３４】
2008545684.tif 000036
【０２１４】
に示すような求核置換反応によって製造することができる。
方法ｄ）−式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物との反応は、ＤＭＦのような極性溶媒、又はＴＨＦのような非極性溶媒中で、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基と共に、０乃至２００℃間の温度で、所望によりマイクロ波加熱又は酢酸パラジウム（ＩＩ）、炭素上のパラジウム、酢酸銅（ＩＩ）又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒を使用して行うことができる。
【０２１５】
方法ｅ）−式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への環化は、当技術において周知であり；例えば、
ｉ）カップリング試薬又は酸塩化物（方法ａ参照）を使用して、アミド結合を形成する、アミノ基のカルボン酸とのカップリング反応；
ｉｉ）ピリジン又はトリエチルアミンのような適する塩基の存在下の、ＤＣＭ、トルエン又はピリジンのような適する溶媒中の、０℃乃至８０℃間の温度における、スルホンアミド基を形成するための、アミノ基の塩化スルホニルとのカップリング反応；
ｉｉｉ）ＤＭＦ又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適する溶媒での、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基との、０乃至２００℃の範囲の温度における、所望によりマイクロ波加熱又は酢酸パラジウム（ＩＩ）、炭素上のパラジウム、酢酸銅（ＩＩ）又はヨウ化銅（Ｉ）のような金属触媒を使用する反応；別の方法として、ＴＨＦ又はＤＣＭのような適する溶媒中の、トリフェニルホスフィンのような適するホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸塩との反応；
ｉｖ）求電子置換反応（Ｙ１が直接結合であり、そしてＸ６＝Ｈであるか、又はＹ２が直接結合であり、そしてＸ７がＨであるかのいずれかである式（ＸＩＩＩ）の化合物のためのフリーデルクラフツ反応のような）；
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、それぞれのＲ基が独立に簡単な置換基（ハロ又はシアノのような）又は水素である式（ＸＶ）の化合物から、官能基の相互変換（例えば加水分解、水素化、水素化分解、酸化又は還元）、及び／又は標準的な反応（アミド若しくはスルホンアミド又は金属で触媒されるカップリング、或いは求核置換又は求電子置換反応のような）による更なる官能化のような当業者にとって周知の方法によって製造することができる；以下の式（ＸＶ）：
【０２１６】
【化３５】
2008545684.tif 000037
【０２１７】
の化合物は、商業的に入手可能な物質から、本明細書中の方法ａ）乃至ｅ）中に記載したもののような方法によって製造することができる。
ＨＥＴ−２環を、前駆体から形成し、そして、フェノキシ連結をワンポット反応で形成することが可能であることは認識されるものであり、そして、方法ｃ）又は方法ｅ）が実際に最終工程であるか否かが不明である。これは、ＨＥＴ−２を形成するためのＳＮＡｒ反応、脱保護及び環化が、同一反応器中で起こることができることを例示する、以下のスキーム：
【０２１８】
【化３６】
2008545684.tif 000038
【０２１９】
中で示されている。
ＨＥＴ−２環の転位も、更にある状況下で起こることができ、例えば
【０２２０】
【化３７】
2008545684.tif 000039
【０２２１】
である。
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）及び／又は（ＸＩＩＩ）のある種の中間体は、新規であると考えられ、そして本発明の独立の側面を構成する。
【０２２２】
Ｒ１が、式（Ｉ）の化合物のために本明細書中で定義されたとおりである式（ＩＩＩ）、（ＩＸ）及び／又は（ＸＩ）のある種の中間体は、新規であると考えられ、そして本発明の独立の側面を構成する。
【０２２３】
製造過程中に、分子内の官能基のために保護基を使用することが好都合であることができる。保護基は、文献中に記載され、又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当であるとして知られたいずれかの好都合な方法で除去することができ、このような方法は、分子中の他の場所の基の最小の妨害で保護基の除去が行われるように選択される。
【０２２４】
保護基の具体的な例が、便宜上以下に与えられ、これらにおいて、“低級”は、これが適用された基が好ましくは１−４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が、網羅的ではないことは理解されるものである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下に与えられた場合、これらは同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用と脱保護の方法は、もちろん本発明の範囲内である。
【０２２５】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又は芳香脂肪族アルコールの、又はエステル形成シラノールの残基であることができる（該アルコール又はシラノールは、好ましくは１−２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えばｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリルとビニルエチル）を含む。
【０２２６】
カルボキシ保護基の除去のために特に適当な方法は、例えば酸、金属又は酵素的に触媒される加水分解を含む。水素化も更に使用することができる。
ヒドロキシ保護基の例は、メチル、ｔ−ブチル、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えばベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；テトラヒドロピラン−２−イル；アリール低級アルキル基（例えばベンジル）基；及び、トリアリール低級アルキル基（例えばトリフェニルメチル）を含む。
【０２２７】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アラルキル基（例えばベンジルと置換されたベンジル、例えばｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルと２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチルとフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリルとｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）；ベンジリデン及び置換されたベンジリデン基を含む。
【０２２８】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のための適当な方法は、例えば水素化、求核置換、酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された加水分解、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のための接触水素化分解又は光分解、シリル基のためのフッ化物イオン、を含む。例えば、ヒドロキシ基のためのメチルエーテル保護基は、ヨウ化トリメチルシリルによって除去することができる。ヒドロキシ基のためのｔｅｒｔ−ブチルエーテル保護基は、加水分解によって、例えばメタノール中の塩酸の使用によって、除去することができる。
【０２２９】
アミド基のための保護基の例は、アラルコキシメチル（例えばベンジルオキシメチルと置換されたベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えばメトキシメチルとトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えばｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；とアルカ−１−エニル（例えばアリル、ブタ−１−エニルと置換されたビニル例えば２−フェニルビニル）を含む。
【０２３０】
アラルコキシメチル基は、アミド基に、後者の基を適当な塩化アラルコキシメチルと反応させることによって導入し、そして接触水素化によって除去することができる。アルコキシメチル、トリアルキル／アリールシリル及びトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適当な塩化物と反応させることによって導入し、そして酸で、又はシリルを含有する基の場合、フッ化物イオンで除去することができる。アルコキシフェニルとアルコキシベンジル基は、適当なハロゲン化物によるアリール化又はアルキル化によって都合よく導入され、そして硝酸セリウムアンモニウムによる酸化によって除去される。最後に、アルカ−１−エニル基は、アミドを適当なアルデヒドと反応させることによって導入し、そして酸で除去することができる。
【０２３１】
実施例
以下の実施例は、例示的な目的のためであり、そして本出願の範囲を制約することは意図していない。それぞれの例示される化合物は、本発明の特別な、そして独立の側面を表す。以下の非制約的実施例において、他に記述しない限り：
（ｉ）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行われ、そして後処理方法は、乾燥剤のような残留固体を濾過によって除去した後で行った；
（ｉｉ）操作は、室温、即ち１８−２５℃の範囲で、そしてアルゴン又は窒素のような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも達成可能な最大ではない；
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、他に記述しない限り、３００ＭＨｚ（一般的にVarian Gemini 2000を使用）又は４００ＭＨｚ（一般的にBruker Avence DPX400を使用）の磁場強度（プロトンに対する）の核（一般的にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）、及び質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値は、デルタ目盛で測定され、そしてピークの多重度は、次のように示される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線；ｑ、四重線、ｑｕｉｎ、五重線；
（ｖ）中間体は、一般的に完全な特徴づけはされず、そして純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉ）クロマトグラフィーによる精製は、他に記述しない限り、一般的にシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーを指す。カラムクロマトグラフィーは、一般的に、RedisepTM（例えば、Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UKから入手可能）又はBiotage（Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK）のような充填済みシリカカートリッジ（４ｇから４００ｇまで）を使用して行ない、ポンプと画分収集器系を使用して溶出した。固相抽出（ＳＰＥ）法による精製は、一般的にISOLUTE（登録商標）SCX-2カラム（例えばInternational Sorbent Technology Ltd, Dryffryn Business Park, Hengoed, Mid Glamorgan, UKから入手可能）のようなＳＰＥ物質で充填されたクロマトグラフィーカートリッジの使用を指す；
（ｖｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＬＣＭＳ装置で作成し、ここでＨＰＬＣ構成要素は、一般的にAgilent 1100又はWaters Alliance HT（2790 & 2795）機器のいずれかを含んでなり、そしてPhenomenex Gemini C18の５μｍ、５０×２ｍｍカラム（又は同等品）で、酸性溶出剤（例えば、５０：５０の水：アセトニトリル（容積／容積）の混合物中の１％ギ酸の５％を伴う、水／アセトニトリルの０−９５％の勾配、またはアセトニトリルの代わりにメタノールを伴う同等の溶媒系を使用）、又は塩基性溶出剤（例えば、アセトニトリル中の０．１％の８８０アンモニアの５％を伴う、水／アセトニトリルの０−９５％の勾配を使用）のいずれかで溶出して行い；そしてＭＳ構成要素は、一般的にWaters ZQ分光計を含んでなる。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）の正と負の基本ピーク強度のクロマトグラム、及び２２０−３００ｍｍのＵＶの全吸収のクロマトグラムを作成し、そしてｍ／ｚの値を与える；一般的に、親質量を示すイオンのみが報告され、そして他に記述しない限り、引用される値は（Ｍ−Ｈ）−である；
（ｖｉｉｉ）適するマイクロ波反応器は、“Smith Creator”、“CEM Explorer”、“Biotage Initiator sixty”及び“Biotage Initiator eight”を含む。
【０２３２】
略語
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル；
ＤＩＡＤ    アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ      ジメチルアセトアミド；
ＥＤＡＣ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＡＴＵ    ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー；
ＨＰＭＣ    ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量スペクトル；
ＮＭＰ      Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＮＭＲ      核磁気共鳴スペクトル；
ＲＴ        室温；
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸；
ＣＤＣｌ３   重水素化クロロホルム。
【０２３３】
すべての化合物の名称は、ＡＣＤ  ＮＡＭＥコンピューターパッケージを使用して誘導した。
【０２３４】
実施例１：３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２３５】
【化３８】
2008545684.tif 000040
【０２３６】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ホウ酸（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．２０２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）、及び新しく活性化した４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を、周囲温度と周囲雰囲気下で２日間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭを真空中で除去した。３．５Ｍの塩酸（０．５ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解した残留油状物の溶液に加え、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、メタノールを真空中で除去し、そして残留溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の３％メタノールで溶出して、所望の化合物（３．１ｍｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 1.95 (t, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26 (m, 1H),  8.30 (brs, 1H); m/z448 (M+H)+。
【０２３７】
上記に記載したものと同様な方法で、以下の化合物を、３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドと適当なボロン酸から製造した。
【０２３８】
【表１】
2008545684.tif 000041
【０２３９】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、以下に記載する。
【０２４０】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２４１】
【化３９】
2008545684.tif 000042
【０２４２】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−（フェニルメチル）オキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１．８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてフラスコを排気し、そして窒素で置換した（３回）。炭素上の１０％パラジウム（０．２ｇ）を加え、そしてフラスコを更に排気し、そして最終的に水素ガスで置換した。反応混合物を完結まで周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を排気し、そして窒素で置換した（３回）。触媒を濾過して除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（１．４５ｇ）を得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.51 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H). m/z 406 (M+H)+。
【０２４３】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−（フェニルメチル）オキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２４４】
【化４０】
2008545684.tif 000043
【０２４５】
ＤＩＰＥＡ（４．０６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、３−｛（フェニルメチル）オキシ｝−５−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸（２．４３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．８５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（４．６６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空中で部分的に濃縮し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして不透明なゴム状物まで濃縮し、これは部分的に結晶化した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を無色の油状物（１．８７ｇ）として得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.21 (d, 3H), 3.68 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 10.74 (br s, 1H). m/z496 (M+H)+。
【０２４６】
３−｛（フェニルメチル）オキシ｝−５−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸
【０２４７】
【化４１】
2008545684.tif 000044
【０２４８】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（３．０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中に溶解し、そして水酸化リチウム一水和物（５８６ｍｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら４５℃で２時間加熱し、次いで周囲温度で１６時間撹拌し、そして４５℃で更に４時間加熱した。水（４０ｍＬ）を加え、そして溶媒を真空中で除去した。得られた溶液を１Ｍのクエン酸（２当量）で注意深く酸性化し、水と食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発して、表題化合物を、無色のゴム状物（２．５８ｇ）として得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.17 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.56 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H)。
【０２４９】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
【０２５０】
【化４２】
2008545684.tif 000045
【０２５１】
（２Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（３．３１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の０℃の溶液に加え、続いてトリフェニルホスフィン（４．５７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、次いでＤＩＡＤ（３．４３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温に温め、そして１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（４００ｍＬ）でクエンチし、そして有機層を分離し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。１：１５から１：５への酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、無色の油状物（４．００ｇ、８０％）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 3.63 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.40 (m, 7H)。
【０２５２】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル
【０２５３】
【化４３】
2008545684.tif 000046
【０２５４】
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．９５ｍｏｌ）のＤＭＦ（６Ｌ）中の撹拌された溶液に、炭酸カリウム（９ｍｏｌ）を加え、そして懸濁液をアルゴン下の周囲温度で撹拌した。これに、臭化ベンジル（８．４２ｍｏｌ）を僅かな発熱を伴いながらゆっくりと１時間かけて加え、そして反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応を塩化アンモニウム溶液（５Ｌ）で、続いて水（３５Ｌ）で注意深くクエンチした。水性懸濁液をＤＣＭ（１×３Ｌと２×５Ｌ）で抽出した。混合した抽出物を水（１０Ｌ）で洗浄し、そして一晩乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶液を真空中で蒸発し、そして粗製生成物を３回のバッチ（フラッシュカラム、３×２ｋｇのシリカ、１０％のＤＣＭを含有するヘキサンから未希釈のＤＣＭ、次いで５０％の酢酸エチルを含有するＤＣＭからなる勾配で溶出）でクロマトグラフィーにかけて、出発物質を除去した。粗製の溶出液を更に１７５ｇのバッチでクロマトグラフィー（Amicon HPLC、５ｋｇの順相シリカ、２０容量／溶量％の酢酸エチルを含有するイソヘキサンで溶出）にかけて、所望の化合物（２１％収率）を得た；1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H)。
【０２５５】
（２Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
【０２５６】
【化４４】
2008545684.tif 000047
【０２５７】
塩化ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（５．９０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（３．００ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（７．１０ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をアルゴン下で７２時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）と水（１４０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を分離し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。１：１５から１：１０への酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、無色の油状物（６．００ｇ、８０％）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.10 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.14 (d, 3H), 2.42 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H)。
【０２５８】
データは、文献中に報告されたものと合致した（J. Org. Chem. 1998, 53, 2300）。
【０２５９】
実施例２：３−［（８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２６０】
【化４５】
2008545684.tif 000048
【０２６１】
炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、８，９−ジフルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を１４０℃で３日間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液をCelite（登録商標）を通して濾過し、そして蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０−２０％のメタノールで溶出）によって精製して、無色のゴム状物を得て、これは、ＤＣＭ中の３０％メタノールからの蒸発で固化して、表題化合物を、無色の固体（１０９ｍｇ、３３％）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.22 (d, 3H), 1.59 (d, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.75 (q, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.78-6.87 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 10.83 (s, 1H); m/z485 (M+H)+。
【０２６２】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例１に記載されている。
【０２６３】
８，９−ジフルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの製造を以下に記載する：
８，９−ジフルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０２６４】
【化４６】
2008545684.tif 000049
【０２６５】
ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を、塩化２，３，４−トリフルオロベンゾイル（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に加え、続いてＮ−メチルエタノールアミン（０．３１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間撹拌した。溶液をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、そしてISOLUTE（登録商標）SCX-2 SPEカラムを通過させた。溶液を蒸発した。残留物をＤＭＦ中に溶解し、そして水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、０．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を分割して５分かけて加えた。得られた混合物を２０時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を滴下により加え、そして混合物をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合したエーテル性抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：イソヘキサンから未希釈の酢酸エチルで溶出）によって精製して、表題化合物（１１７ｍｇ、２０％）を、無色の固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 3.20 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.59 (m, 1H); m/z 214 (M+H)+。
【０２６６】
実施例３：３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２６７】
【化４７】
2008545684.tif 000050
【０２６８】
３−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）中の溶液を、炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてマイクロ波反応器中で１５０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中の０から１０％へのメタノールの勾配で溶出して、表題化合物（７８ｍｇ）を得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.17-2.26 (brm, 2H), 3.43-3.59(brm, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.85 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 10.84 (brs, 1H).  m/z  506 (M+H)+  504 (M-H)-。
【０２６９】
３−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０２７０】
【化４８】
2008545684.tif 000051
【０２７１】
亜硫酸ナトリウム（１５３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（３０６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中の溶液を、塩化２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニル（２８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、そしてマイクロ波反応器中で１５０℃で４００秒間加熱した。得られた混合物を３−ブロモジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２９９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）で処理し、そして次いでマイクロ波反応器中で１５０℃で５００秒間加熱した。混合物を１０℃に冷却し、そして得られた固体を濾過して取出し、そして真空中で乾燥して、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 2.66-2.76 (brm, 2H), 4.31-4.45 (brm, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.92-8.07 (brm, 2H) m/z  279 (M-H)-。
【０２７２】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例１に記載されている。
【０２７３】
実施例４：３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２７４】
【化４９】
2008545684.tif 000052
【０２７５】
１０％塩酸（０．５ｍＬ）を、３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、そしてメタノールを蒸発した。水性残留物をｐＨ２にし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発して、粗製生成物を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中の１％メタノールで溶出して、所望の生成物（８５ｍｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.2 (t, 1H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.20 (m, 3H) 及び 8.75 (s, 1H).  m/z 421 (M+H)+。
【０２７６】
以下の化合物を、類似の様式で、適当なシリルエーテルから製造した。
【０２７７】
【表２】
2008545684.tif 000053
【０２７８】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を以下に記載する：
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）−５−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０２７９】
【化５０】
2008545684.tif 000054
【０２８０】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−メチルインドール−５−ボロン酸（１３１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１３８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、及び新しく活性化した４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を、周囲温度で、そして周囲雰囲気下で２日間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭを真空中で除去し、そして残留油状物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソ−ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物（１２８ｍｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.0 (m, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.3 (d, 3H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.20 (m, 3H) 及び 8.4 (s, 1H).  m/z 535 (M+H)+。
【０２８１】
実施例４ａと４ｂの製造において使用したシリルエーテルは、類似の様式で、３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド又は３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミドのいずれかから製造した。
【０２８２】
【表３】
2008545684.tif 000055
【０２８３】
実施例４ｃの合成において使用された３−（１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミドの製造を以下に記載する：
３−（１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド
【０２８４】
【化５１】
2008545684.tif 000056
【０２８５】
炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅１（９３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモベンゾチオフェン（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物を２００℃で“Biotage Initiator”のマイクロ波中で４時間加熱した。混合物を周囲温度と圧力まで冷却し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物（１００ｍｇ）を得た。
m/z 580 (M+H)+。
【０２８６】
実施例４と４ａの製造中に使用された３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例１に記載されている。
【０２８７】
実施例４ｂと４ｃの製造において使用された３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミドの合成を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド
【０２８８】
【化５２】
2008545684.tif 000057
【０２８９】
炭素上の１０％パラジウムを、アルゴン下の乾燥ＴＨＦ（４８０ｍＬ）中の、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド（２１．７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を脱ガスし、そして水素バルーン下に置き、そして１６時間撹拌した。雰囲気をアルゴンで置換し、そして混合物を珪藻土を通して濾過し、次いで濾液を蒸発し、そして高真空下で１時間乾燥して、表題化合物（１８．２ｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H). m/z 448 (M+H)+, 446 (M-H)-。
【０２９０】
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド
【０２９１】
【化５３】
2008545684.tif 000058
【０２９２】
ＨＡＴＵ（２３．５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を、３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸（２３．６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）に加え、続いてＤＭＦ（１４０ｍＬ）を加え、そして０℃に冷却した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６．００ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（２１．３ｍＬ）を加え、そして反応物をアルゴン下の０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、そしてクエン酸溶液（２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。１：４から１：１への酢酸エチル：ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、無色の油状物（２１．７ｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.3 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.35-7.5 (m, 5H), 8.5 (s, 1H). m/z538 (M+H)+。
【０２９３】
３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸
【０２９４】
【化５４】
2008545684.tif 000059
【０２９５】
水（１００ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（１２．１４ｇ、０．２８９ｍｏｌ）を、３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸メチル（６２ｇ、０．１３１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に加え、そして４３℃に温めた。反応物を１６時間撹拌し、ＴＨＦを真空中で除去し、そして得られた混合物を１０重量／容量％のクエン酸でｐＨ５に酸性化した。これを酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物（６０．２ｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H). m/z 457 (M-H)-。
【０２９６】
３−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝安息香酸メチル
【０２９７】
【化５５】
2008545684.tif 000060
【０２９８】
（２Ｒ）−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロパン−２−オール（５６．１ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（５０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（６３．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の０℃の溶液に加え、続いてＤＩＡＤ（４７．６ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で４５分かけて加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、そして１時間かけて室温まで温まらせ、次いで室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発し、そして酢酸エチル（８０ｍＬ）とヘキサン（１２０ｍＬ）の混合物を加えた。この混合物を２時間撹拌し、そして濾過した。沈澱物を酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（１８０ｍＬ）の混合物で洗浄し、そして濾液を蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって、１：２０から１：１０への酢酸エチル：ヘキサンで溶出して精製して、表題化合物（６５．５ｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.2 (s, 1H). 7.3 -7.5 (m, 6H). m/z 471 (M-H)-。
【０２９９】
（２Ｒ）−１−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］プロパン−２−オール
【０３００】
【化５６】
2008545684.tif 000061
【０３０１】
塩化トリイソプロピルシリル（８３．８ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール（２９．７ｇ、３９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に内部温度を１５℃より低く保ちながら、１５分かけてゆっくりと加えた。続いてこれに、イミダゾール（６６．４ｇ、９７５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温まで温まらせ、そしてアルゴン下で２０時間撹拌した。反応を１Ｍの塩酸／ジエチルエーテル（３００ｍＬ／８００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、そして１Ｍの塩酸で、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。１０ｍｍＨｇ、９０−１０４℃における蒸留による精製により、表題化合物を、無色の油状物（６９．５ｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.05 (s, 18H), 1.05-1.1 (m, 3H), 1.05 (d, 3H), 2.55 (s, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H)。
【０３０２】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの製造は、実施例１に記載されている。
【０３０３】
実施例５：３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３０４】
【化５７】
2008545684.tif 000062
【０３０５】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、９−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の懸濁液を、マイクロ波中で１５０℃で２時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水（２×１５ｍＬ）と飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、オレンジ色の油状物を得た。これを分取用ＨＰＬＣによって、水中の５−９５％のアセトニトリルの勾配で溶出するPhenomenex Luna 10u C18(2)100Aカラムで精製して、オフホワイト色の泡状物（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.22 (d, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.44 - 3.54 (m, 2H),3.58 (t, 2H),3.76 (s, 3H),4.47 (t, 2H),4.52 - 4.59 (m, 1H),4.82 (t, 1H),6.53 (s, 1H),6.77 (s, 1H),6.87 (d, 1H),7.15 (s, 1H),7.42 (s, 1H),7.57 (s, 1H),7.59 (d, 2H),10.82 (s, 1H). m/z 501 (M+H)+。
【０３０６】
３−（（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチルオキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例１に記載されている。
【０３０７】
９−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの製造を、以下に記載する：
９−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０３０８】
【化５８】
2008545684.tif 000063
【０３０９】
水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散物）を、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１８０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液にゆっくりと加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。水を反応物に加え、そしてその後、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水（５×２５ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、所望の生成物を、油状物（１４０ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 3.21 (s, 3H),3.54 (t, 2H),4.52 (t, 2H),6.97 (dd, 1H),7.72 (dd, 1H). m/z 230 (M+H)+。
【０３１０】
３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３１１】
【化５９】
2008545684.tif 000064
【０３１２】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、塩化３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルアミノエタノール（８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）の０℃の混合物中の撹拌された溶液に加えた。酸塩化物の添加が完了した後、混合物を室温に温め、そして約４時間撹拌した。二つの層を分離し、そして水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、無色の油状物（１８０ｍｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 3.01 (s, 3H),3.37 (t, 1H),3.74 (t, 2H),3.92 (t, 2H),7.06 (td, 1H),7.28 - 7.37 (m, 1H)。
【０３１３】
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドは、以下に記載される経路によっても製造することができる：
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルアセトアミド中の、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド（１２３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をSmith Creatorのマイクロ波中で１６０℃で２時間加熱した。水（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、淡黄色の油状物（５００ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.29 (d, 3H), 2.09 (t, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.71 - 3.76 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.54 (t, 2H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H)。
【０３１４】
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３１５】
【化６０】
2008545684.tif 000065
【０３１６】
塩化３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル（１．９２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）メチルアミン（１．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の１０％水酸化ナトリウム溶液とＤＣＭの１：１の０℃の混合物中の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。次いで反応混合物を室温まで温まらせ、そして５時間撹拌した。相を分離し、そして水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、淡黄色の油状物を得た。ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出する、シリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、無色の油状物（２．２６ｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.93 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 6.95 (dtd, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H)。
【０３１７】
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）メチルアミン
【０３１８】
【化６１】
2008545684.tif 000066
【０３１９】
ＤＩＰＥＡ（２．４５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、２−（メチルアミノ）エタノール（７５１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のアルゴン下の溶液に加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして水相をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、淡黄色の油状物を得て、これを高真空下で乾燥して、表題化合物（１．９１ｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 3.65 (t, 2H)。
【０３２０】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミドの製造は、実施例４に記載されている。
【０３２１】
実施例６：３−［（４−ベンジル−９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３２２】
【化６２】
2008545684.tif 000067
【０３２３】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ］ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、４−ベンジル−８，９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中の懸濁液を、マイクロ波中で１５０℃で１時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を水（２×２０ｍＬ）と飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、オレンジ色の油状物を得た。精製は、ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー、そしてその後の水中の５−９５％アセトニトリルの勾配で溶出するPhenomenex Luna 10u C18(2) 100Aカラムの分取用ＨＰＬＣにより、オフホワイト色の泡状物（２０ｍｇ）を得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 5H), 3.44 - 3.56 (m, 5H), 3.61 (t, 2H),3.76 (s, 4H),4.34 (t, 2H),4.49 - 4.59 (m, 2H),4.75 (s, 2H),4.83 (t, 2H),6.54 (s, 1H),6.81 (s, 1H),6.92 (dd, 1H),7.18 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H)),7.41 (s, 1H),7.55 (d, 1H),7.57 (s, 1H),10.82 (s, 1H). m/z 561 (M+H)+, 559 (M-H)-。
【０３２４】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミドの合成は、実施例４ｂに記載されている。
【０３２５】
４−ベンジル−８，９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの製造を、以下に記載する：
４−ベンジル−８，９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０３２６】
【化６３】
2008545684.tif 000068
【０３２７】
水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散物）を、Ｎ−ベンジル−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１９０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液にゆっくりと加え、そして淡黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。水を反応物に加え、そしてその後混合物をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水（３×２０ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、所望の生成物を、無色の油状物（１３０ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 3.5 (t, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.8 (s, 2H), 6.92 (dd, 1H), 7.3 - 7.4 (m, 5H), 7.7 (m, 1H)。
【０３２８】
Ｎ−ベンジル−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【０３２９】
【化６４】
2008545684.tif 000069
【０３３０】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、塩化２，３，４−トリフルオロベンゾイル（１９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ベンジルアミノエタノール（１６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）の混合物中の０℃の撹拌された溶液に加えた。酸塩化物の添加が完了した後、混合物を室温まで温め、そして約４時間撹拌した。二つの相を分離し、そして水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、無色の油状物（１９０ｍｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 3.74 (t, 2H),3.82 (t, 2H), 4.5 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.06 (td, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 1H). m/z 310 (M+H)+。
【０３３１】
実施例７：３−［（８−クロロ−３−エチル−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３３２】
【化６５】
2008545684.tif 000070
【０３３３】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ］ベンズアミド（３３０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、９−クロロ−４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の懸濁液を、マイクロ波中で１５０℃で１時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）と飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、オレンジ色の油状物を得た。精製は、ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー、そしてその後の水中の５−９５％アセトニトリルの勾配で溶出するPhenomenex Luna 10u C18(2) 100Aカラムの分取用ＨＰＬＣにより、オフホワイト色の泡状物（５６ｍｇ）を得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 1.14 (t, 3H), 1.22 (d, 3H),1.54 (d, 3H),3.44 - 3.58 (m, 2H),3.70 (dd, 2H),3.75 (s, 3H),4.56 (sextet, 1H),4.82 (t, 1H),5.87 (q, 1H),6.54 (d, 1H),6.76 (d, 2H),6.84 (t, 1H),7.19 (t, 1H),7.44 (s, 1H),7.57 (d, 1H),7.73 (d, 1H),10.82 (s, 1H). m/z 515 (M+H)+, 513 (M-H)-。
【０３３４】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミドの合成は、実施例４ｂに記載されている。
【０３３５】
９−クロロ−４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの製造を、以下に記載する：
９−クロロ−４−エチル−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０３３６】
【化６６】
2008545684.tif 000071
【０３３７】
水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散物）を、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（２２０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液にゆっくりと加え、そして淡黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。水を反応物に加え、そしてその後混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水（３×２０ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、所望の生成物を、無色の油状物（１８０ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (t, 3H), 3.5 (t, 3H),3.65 (q, 2H),4.52 (t, 2H),6.97 (dd, 1H),7.72 (dd, 1H). m/z 244 (M+H)+, 242 (M-H)-。
【０３３８】
３−クロロ−Ｎ−エチル−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
【０３３９】
【化６７】
2008545684.tif 000072
【０３４０】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、塩化３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、２−（エチルアミノ）エタノール（９８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）の混合物中の０℃の撹拌された溶液に加えた。酸塩化物の添加が完了した後、混合物を室温まで温め、そして約４時間撹拌した。二つの層を分離し、そして水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、無色の油状物（２２０ｍｇ）を得た。この物質を、更なる精製又は分析を行わずに使用した。
【０３４１】
実施例８：３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３４２】
【化６８】
2008545684.tif 000073
【０３４３】
炭素上の１０％パラジウム（３０ｍｇ）とトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を、３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１６０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）と乾燥エタノール（４ｍＬ）中のアルゴン下の溶液に加えた。反応物を脱ガスし、そして水素バルーン下に置き、そして２４時間室温で撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、そして濾液を蒸発した。ＤＣＭ中の０−５％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物を得て、これは真空下で固化して、表題化合物が、白色の泡状物（６２ｍｇ、３３％）として得られた。1H NMR δ (CDCl3): 1.23 (d, 3H), 2.00 (dd, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.34 (t, 2H), 4.46 (dq, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.70 - 6.72 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.38 (s, 1H)
m/z 467 (M+H)+ 465 (M-H)-。
【０３４４】
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例５に記載されている。
【０３４５】
実施例９：３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３４６】
【化６９】
2008545684.tif 000074
【０３４７】
３−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２５４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の懸濁液を、Smith Creator Microwave中、１５０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして褐色の油状物まで蒸発し、これをシリカカラムのクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−３０％メタノールで溶出して精製して、オレンジ色の油状物を得た。これを更にアルミナカラムで、ＤＣＭ中の０−１０％メタノールで溶出して精製して、無色の油状物を得て、これは高真空下で泡状物となって、白色の固体（２００ｍｇ）を得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (d, 3H), 2.26 - 2.32 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.23 (t, 2H), 4.85 (sextet, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 10.98 (s, 1H). m/z520 (M+H)+, 518 (M-H)-。
【０３４８】
３−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの製造は、実施例３に記載されている。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３４９】
【化７０】
2008545684.tif 000075
【０３５０】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（７．０７ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（７２７ｍｇ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）中のスラリーとして加えた。混合物を真空下に置き、そして水素の雰囲気下で７０時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、そして珪藻土をメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄し、続いて真空中で蒸発した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、イソヘキサン（４０ｍＬ）で処理し、固体を濾過して取出し、そしてイソヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して、所望の化合物（５．１７ｇ）を得て、これを更なる精製を行わずに使用した。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, obscured by water), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 9.63 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H). m/z306 (M+H)+, 304 (M-H)-。
【０３５１】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０３５２】
【化７１】
2008545684.tif 000076
【０３５３】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（８．７３ｇ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した。塩化オキサリル（４．８１ｍＬ）とＤＭＦ（０．１５ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと加えた。混合物を周囲温度まで温まらせ、そして１６時間撹拌し、これに続いて有機物を真空中で除去し、そして残留物をトルエン（７５ｍＬ）と共沸した。粗製物質をＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解し、そして３−アミノ−１−メチルピラゾール（３．３５ｇ）とＤＩＰＥＡ（１４．４ｍＬ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の撹拌された懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌してから、有機物を真空中で蒸発し、そして残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解した。有機物を１Ｍの塩酸水溶液（１００ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）してから、真空中で蒸発して粗製物質を得た。これを２００ｇのBiotage Flash 75 SiO2カラム（イソヘキサン中の３０から９０％への酢酸エチルで溶出）のクロマトグラフィーにかけ、そして真空中で蒸発して、所望の化合物（７．０７ｇ）を得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, obscured by water), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32-7.47 (br m, 5H), 7.58 (m, 1H), 10.73 (s, 1H). m/z 396 (M+H)+。
【０３５４】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸
【０３５５】
【化７２】
2008545684.tif 000077
【０３５６】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（７７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３２ｍＬ）とメタノール（２３２ｍＬ）の混合物中の溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウムの溶液（２３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を４時間周囲温度で撹拌した。得られた溶液を水（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてほとんどの有機溶媒を真空中で除去した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして有機物の洗液を廃棄した。得られた水溶液を２Ｍの塩酸溶液でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、所望の化合物（９９％収率）を得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 12.67 (br s, 1H)。
【０３５７】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル
【０３５８】
【化７３】
2008545684.tif 000078
【０３５９】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（７７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、ポリマーで支持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ負荷の５１．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（１０２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌された溶液をアルゴンで覆い、そして氷浴中で冷却した。ＤＩＡＤ（１１６ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによって１０分かけて滴下により加えた。溶液を２０分間撹拌し、そして濾過し、残留物をＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液を混合し、そして蒸発して、所望の化合物を得て、これを更なる精製を行わずに使用した。
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H)。
【０３６０】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、更に少量のヒドラジン−１，２−ジカルボン酸ビス（１−メチルエチル）に一致するシグナルも含有していた。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの製造は、実施例１に記載されている。
【０３６１】
実施例１０：３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３６２】
【化７４】
2008545684.tif 000079
【０３６３】
炭素上の１０％パラジウム（３０ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）と乾燥エタノール（４ｍＬ）中の、３−｛［１，１−ジオキシド−２−（フェニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を脱ガスし、そして水素雰囲気下に置き、次いで５０℃及び２０バールで２４時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、そして濾液を蒸発した。イソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物を得て、これは真空下で固化して、表題化合物が、白色の泡状物（２１ｍｇ）として得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.0 (t, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H) 6.77 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 8.5 (brs, 1H). m/z489 (M+H)+ , 487 (M-H)-。
【０３６４】
３−｛［１，１−ジオキシド−２−（フェニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、以下に記載する：
３−｛［１，１−ジオキシド−２−（フェニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル］オキシ｝−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３６５】
【化７５】
2008545684.tif 000080
【０３６６】
Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミド（２９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（４ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミド（２９６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をSmith Creatorのマイクロ波中で１５０℃で４５分間加熱した。水（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。イソヘキサン中の８０−９０％酢酸エチルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、無色の油状物（４５０ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.16 - 2.19 (m, 1H), 3.53 (t, 2H), 3.68 - 3.71 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.50 (ddd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 7.28 - 7.29 (m, 5H), 7.78 (d, 1H), 8.45 (s, 1H). m/z 579 (M+H)+ 。
【０３６７】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛（１Ｓ）−１−メチル−２−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］エトキシ｝ベンズアミドの製造は、実施例４ｂに記載されている。
【０３６８】
Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３６９】
【化７６】
2008545684.tif 000081
【０３７０】
以下の方法は、文献（JOC, 1988, 53(7), 1372）の方法によって行った。塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（４３６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（フェニルメチル）エタンアミン（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の１０％水酸化ナトリウム溶液とＤＣＭの１：１の混合物（８０ｍＬ）中の０℃の撹拌された溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、そして５時間撹拌したままにした。相を分離し、そして水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の油状物（９３９ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 3.39 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.96 - 7.04 (m, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 5H), 7.98 (ddd, 1H). m/z 442 (M+H)+ 。
【０３７１】
２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（フェニルメチル）エタンアミン
【０３７２】
【化７７】
2008545684.tif 000082
【０３７３】
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．４５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、２−（ベンジルアミノ）エタノール（１．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のアルゴン雰囲気下の溶液に加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして水相をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、淡黄色の油状物を得て、これをシリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（１．９１ｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.7 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.75 (s, 2H),7.25 (m, 5H). m/z 266 (M+H)+。
【０３７４】
実施例１１：３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３７５】
【化７８】
2008545684.tif 000083
【０３７６】
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（７０５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（５９２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５３６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をSmith Creatorのマイクロ波中で１５０℃で１時間４５分加熱した。水（２５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×３０ｍＬ）と食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。２０−１００％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の物質を淡黄色の油状物（２１８ｍｇ、２２％）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.53 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.48 (t, 2H), 4.50 - 4.55 (m, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.41 (s, 1H); m/z 515 (M+H)+ 513 (M-H)-。
【０３７７】
以下の化合物を、Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと対応するフェノールから、類似の様式で製造した。
【０３７８】
【表４】
2008545684.tif 000084
【０３７９】
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０３８０】
実施例１１ｂの合成で使用された、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミドの製造を、以下に記載する。
【０３８１】
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド
【０３８２】
【化７９】
2008545684.tif 000085
【０３８３】
炭素上の１０％パラジウム（１．９ｇ、５０％湿潤）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ）中の、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１９．１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で加えた。反応混合物を脱ガスし、水素バルーン下に置き、そして１６時間撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、そして濾液を蒸発して、褐色の油状物を得た。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の４０−６５％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を、透明な油状物として得て、これは静置により結晶化した（１１．３５ｇ）。1H NMR δ (CDCl3): 1.21 (d, 6H), 1.38 (t, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.39 - 3.51 (m, 3H), 3.98 (q, 2H), 4.44 - 4.51 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); m/z 320 (M+H)+  318 (M-H)-。
【０３８４】
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０３８５】
【化８０】
2008545684.tif 000086
【０３８６】
ＨＡＴＵ（２３．５ｇ、６１．８３ｍｍｏｌ）を、３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（１６．２８ｇ、５１．５３ｍｍｏｌ）に加え、続いてＤＭＦ（１４０ｍＬ）を加え、そして０℃に冷却した。１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６．８６ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（２１．３ｍＬ）を加え、そして反応物をアルゴン下の０℃で３時間撹拌した。溶媒の体積を減少し、そして残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、クエン酸（２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）と飽和食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。ヘキサン中の１０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を、淡黄色の油状物（１９．１ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.23 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.97 (q, 2H), 4.49 (sextet, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.66 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 5H), 8.58 (s, 1H); m/z 410 (M+H)+ 。
【０３８７】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸の製造は、先に記載されている。
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの製造は、文献［Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 11, 1975, 212］中に記載されている。
【０３８８】
実施例１２：３−［（２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３８９】
【化８１】
2008545684.tif 000087
【０３９０】
ギ酸アンモニウム（１２２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、３−［（８−クロロ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の溶液に一度に加えた。反応物をアルゴンで覆い、そして炭素上の１０％パラジウム（２０ｍｇ）を加えた。混合物を１４０℃で１０分間Smith Creatorのマイクロ波中で加熱し、その後、所望の生成物への完全な転換が観察された。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてフィルターパッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空中で蒸発し、そして残留物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の６０−１００％酢酸エチルで溶出し、そして次いでアルミナのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の２０−６０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物として得て、これは高真空下で泡状物となった（５０ｍｇ）。
1H NMR δ (CDCl3): 1.29 (d, 3H), 2.09 (t, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.71 - 3.76 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.54 (t, 2H), 4.50 - 4.57 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H)。
【０３９１】
以下の化合物を、対応するクロロ化合物から、類似の様式で製造した。
【０３９２】
【表５】
2008545684.tif 000088
【０３９３】
実施例１２の製造で使用された３−［（８−クロロ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドは、実施例１１ａに記載されている。
【０３９４】
実施例１２ａの製造で使用された３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミドは、実施例１１ｂに記載されている。
【０３９５】
実施例１２ｂの製造で使用された３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドは、実施例１１に記載されている。
【０３９６】
実施例１３：３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（９−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０３９７】
【化８２】
2008545684.tif 000089
【０３９８】
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波反応器中で２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、そして溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（５滴）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を残留物まで蒸発し、これをＣ１８逆相の分取用ＨＰＬＣによってクロマトグラフィーにかけ、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５−９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）で溶出して、必要な生成物（５ｍｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 3.18 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.47 (t, 2H), 4.65 (m, 4H), 4.95 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 10.68 (s, 1H); m/z 506 (M+H)+。
【０３９９】
Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造を、以下に記載する：
Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４００】
【化８３】
2008545684.tif 000090
【０４０１】
塩化２，３，４−トリフルオロベンゾイル（２．３２ｍＬ、１８．１６ｍｍｏｌ）を、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）メチルアミン（３．４４ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウムの水溶液（２００ｍＬ）中の０℃の撹拌された混合物にゆっくりと加えた。反応物を室温まで温まらせ、そして更に２４時間撹拌した。相を分離し、そして水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で更に抽出し、混合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、淡黄色の油状物を得た。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、無色の油状物（５．２２ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.00 & 0.06 (2xs, 6H), 0.79 & 0.82 (2xs, 9H), 2.96 & 3.10 (2xs, 3H), 3.25 & 3.58 & 3.82 (3xt, 4H), 6.90 - 7.07 (m, 2H)。
【０４０２】
ＮＭＲスペクトルは、回転異性体の存在のために複雑であった。
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）メチルアミンの製造は、先に記載されている。
【０４０３】
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、以下に記載する：
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４０４】
【化８４】
2008545684.tif 000091
【０４０５】
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（２．４６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）と炭素上の１０重量％のパラジウム（０．２４６ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液を、室温で水素雰囲気下で一晩撹拌した。溶液をCelite（登録商標）を通して濾過し、そして残留物をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を蒸発して、所望の化合物（１．７８ｇ）を得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 3.78 (s, 3H), 4.72 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H). m/z 312 (M+H)+。
【０４０６】
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０４０７】
【化８５】
2008545684.tif 000092
【０４０８】
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（３．００ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチルピラゾール（１．８３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．６０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．２５ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、そして溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と分配した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して、所望の生成物（２．４６ｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 3.69 (s, 3H), 4.57 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.68 (s, 1H); m/z 402 (M+H)+。
【０４０９】
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
【０４１０】
【化８６】
2008545684.tif 000093
【０４１１】
水酸化リチウム一水和物（２．３２ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中の溶液を、３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（７．４１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で一晩撹拌させた。ＴＨＦを真空中で除去し、そして得られた溶液を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。次いで水層を１Ｍの塩酸の添加によってｐＨ７に調節し、そして酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。酢酸エチル層を混合し、そして蒸発して、必要な生成物（６．４０４ｇ）を得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 4.74 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (m, 5H). m/z 231 (M-H)-。
【０４１２】
３−｛［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
【０４１３】
【化８７】
2008545684.tif 000094
【０４１４】
ＤＩＡＤ（７．６３ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（５．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（３ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０．１６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の不活性雰囲気下の０℃の溶液に滴下による様式で加えた。溶液を室温に達しさせ、そして２日間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして残留油状物をイソヘキサン中の２０％酢酸エチルの混合物でスラリー化した。９０分間撹拌させた後、混合物を濾過し、そして濾液を蒸発した。残留物は油状物で、シリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物（７．４１ｇ）を得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.85 (s, 3H), 4.71 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 5H). m/z 335 (M-H)-。
【０４１５】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの製造は、先に記載されている。
【０４１６】
実施例１４：３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝ベンズアミド
【０４１７】
【化８８】
2008545684.tif 000095
【０４１８】
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液を、ヨウ化トリメチルシリル（０．４０４ｍＬ）で処理し、そして室温のアルゴン下で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の化合物を、淡黄色の固体（２３０ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.23 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.67 - 3.70 (m, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.48 (t, 3H), 6.68 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.44 (s, 1H); m/z 515 (M+H)+  513 (M-H)-。
【０４１９】
実施例１５：３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４２０】
【化８９】
2008545684.tif 000096
【０４２１】
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（７０５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２５ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（５１２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５３６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）に加え、そして混合物を１３５℃で５時間加熱した。水（１００ｍＬ）を加え、そして反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。ヘキサン中の４０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の化合物を、淡黄色の油状物（３００ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.48 (t, 2H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), m/z485 (M+H)+  483 (M-H)-。
【０４２２】
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造は、先に記載されている。
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４２３】
【化９０】
2008545684.tif 000097
【０４２４】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（５１ｇ；０．１４ｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍＬ）とＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶解し、そしてフラスコを排気し、そしてアルゴンで置換した（３回）。炭素上の１０％パラジウム（５．１ｇ）を加え、そしてフラスコを更に排気し、そして最後に水素ガスで置換した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を排気し、そして窒素で置換した（３回）。触媒をセライトを通して濾過して除去し、そして濾液を真空中で濃縮した。酢酸エチルを加え、そして濾過して、所望の化合物（３０．５ｇ）を得た。物質の第２の収穫物を、同じ方法で得た（４．０ｇ）。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (sept, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). m/z 276 (M+H)+。
【０４２５】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０４２６】
【化９１】
2008545684.tif 000098
【０４２７】
ＤＭＦ（２滴）を、３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（４０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）と塩化オキサリル（１４．６ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、そしてＤＣＭと過剰の塩化オキサリルを真空中で蒸発した。残留した酸塩化物をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、そして０℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の、１−メチル−３−アミノピラゾール（１４．２５ｇ、０．１４７ｍｏｌ）とトリエチルアミン（４１ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）に、滴下により加えた。周囲温度で２４時間撹拌した。ＤＣＭを真空中で蒸発し、そして残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）と１Ｎの塩酸（２００ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と食塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発した。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配で溶出して、所望の化合物（５１ｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.50 (sept, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 9.50 (s, 1H). m/z 366 (M+H)+。
【０４２８】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
【０４２９】
【化９２】
2008545684.tif 000099
【０４３０】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（３７ｇ）の、ＴＨＦ：メタノールの１：１の混合物（３００ｍＬ）中の溶液に、４Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を４５分間還流し、これに続いて、有機物を真空中で除去した。水溶液を塩酸（２Ｍ）でｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を混合し、水と食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物（３３．５ｇ）を得て、これを更なる精製を行わずに使用した。1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 4.59-4.69 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (app t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (app t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 12.95 (s, 1H)。
【０４３１】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
【０４３２】
【化９３】
2008545684.tif 000100
【０４３３】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（２５ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、無水の炭酸カリウム（２９７ｍｍｏｌ）と、臭化ベンジル（１４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を酢酸エチルと水間に分配した。有機物を混合し、水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を得て、これを更なる精製を行わずに使用した。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.05 (app t, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H)。
【０４３４】
３−ヒドロキシ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル
【０４３５】
【化９４】
2008545684.tif 000101
【０４３６】
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（０．１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の撹拌された溶液に、粉末の炭酸カリウム（０．２ｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（０．１ｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）中に注ぎ、そして混合物をエーテルで抽出した。抽出物を混合し、そして水（２回）と食塩水で連続して洗浄した；溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で蒸発して、粗製生成物を淡黄色の油状物（１２．６ｇ）として得た。これをトルエン（４０ｍＬ）で処理し、そして一晩静置させた。不溶性物質（出発のフェノール）を濾過によって除去し、そして濾液を真空中で蒸発した。得られた油状物をクロマトグラフィー（２×９０ｇのBiotageシリカカートリッジ）にかけ、酢酸エチル（１０％から１５容量／容量％に増加する）を含有するヘキサンで溶出した。表題化合物を、油状物（２５％収率）として得た。 1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.5 - 4.6 (hept, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 9.8 (s, 1H)。
【０４３７】
実施例１６：３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４３８】
【化９５】
2008545684.tif 000102
【０４３９】
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の溶液に、ギ酸アンモニウム（２０８ｍｇ、１０当量）を一度に加えた。反応物をアルゴンで覆い、そして炭素上の１０％パラジウム（４０ｍｇ）を加えた。混合物を１４０℃で１０分間Smith Creatorのマイクロ波中で加熱した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてフィルターパッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物をアルミナのクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を無色の油状物として得て、これは高真空下で泡状物となった（６５ｍｇ）。
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.42 (s, 1H); m/z 451 (M+H)+ 449 (M-H)-。
【０４４０】
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、実施例１５に記載されている。
【０４４１】
実施例１７：３−［（８−クロロ−２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４４２】
【化９６】
2008545684.tif 000103
【０４４３】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２３９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波反応器中で１６０℃で６時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中の２％メタノールで溶出し、そして次いでＣ１８逆相の分取用ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにかけ、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５−９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）で溶出して、必要な生成物（５４２ｍｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.91 (t, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.67 (quin, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 5.51 (q, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 10.32 (s, 1H); m/z 515 (M+H)+。
【０４４４】
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造は、先に記載されている。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４４５】
【化９７】
2008545684.tif 000104
【０４４６】
３−ヒドロキシ−５−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液に、ヨードトリメチルシラン（１．１１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、溶液を１０分間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、次いでアセトニトリルを真空中で除去した。残留した水層を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の８５％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の泡状物（４０５ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.95 (t, 3H), 1.5-1.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 9.6 (s, 1H); m/z 306 (M+H)+。
【０４４７】
３−ヒドロキシ−５−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４４８】
【化９８】
2008545684.tif 000105
【０４４９】
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ：メタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、炭素上の１０重量／重量％のパラジウム（４５０ｍｇ）を加え、そして得られた混合物を水素の雰囲気下で６時間撹拌した。雰囲気をアルゴンと置換し、そして混合物を濾過し、そして蒸発して、表題化合物を白色の固体（３．６ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 8.7 (s, 1H); m/z 320 (M+H)+。
【０４５０】
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０４５１】
【化９９】
2008545684.tif 000106
【０４５２】
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸（４．７５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．０４ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８．５３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、次いでＤＩＰＥＡ（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、１Ｎのクエン酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）と食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（４．５７ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.45 (s, 1H); m/z 410 (M+H)+。
【０４５３】
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸
【０４５４】
【化１００】
2008545684.tif 000107
【０４５５】
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（６．８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の３：１のＴＨＦ：メタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を２時間撹拌しながら、更なる１００ｍＬの水を間隔をおいて分割して加えた。有機溶媒を蒸発によって除去し、そして濁った溶液を濾過した。濾液のｐＨを２Ｍの塩酸の添加によって３に調節した。これを酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発して、表題化合物を無色の油状物として得て、これは固化した（６．３６ｇ）。
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 7H); m/z 329 (M-H)-。
【０４５６】
３−（｛（１Ｓ）−１−［（メチルオキシ）メチル］プロピル｝オキシ）−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
【０４５７】
【化１０１】
2008545684.tif 000108
【０４５８】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（７．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メトキシ−ブタン−２−オール（３．７６ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９．５ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の撹拌された溶液を、氷浴中で冷却し、そしてトルエン中の４０％ＤＥＡＤの溶液（１５．８ｍＬ、３６．２５ｍｍｏｌ）を滴下により３０分かけて加えた。反応混合物をゆっくりと１０℃まで温まらせ、そして１６時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発した。残留物をイソヘキサン中の３０％酢酸エチル中に溶解し、そして氷中で冷却した。得られた沈澱物を濾取し、そしてイソヘキサン中の１０％酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発し、そしてカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（６．８５ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 0.95 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.4 (m, 5H); m/z 345 (M+H)+。
【０４５９】
（Ｒ）−１−メトキシ−ブタン−２−オールの製造は、文献［Coke, J.L.; Shue, R.S., J. Org. Chem. 38, (1973), 2210-2211］中に記載されている。
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルの製造は、先に記載されている。
【０４６０】
実施例１８：３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４６１】
【化１０２】
2008545684.tif 000109
【０４６２】
３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）中の溶液に、ギ酸アンモニウム（１５２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と炭素上の１０％パラジウム（２．５ｍＬ）を加え、そして得られた混合物を１４０℃で１０分間マイクロ波反応器中で加熱した。触媒を濾過し、残留物を濃縮し、ＤＣＭと少量のメタノールに溶解し、そしてシリカカートリッジに移し、ＤＣＭ中の０−３％メタノールで溶出して、所望の化合物を透明な泡状物（６５ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.31 (d, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.64 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 10.89 (s, 1H); m/z 472 (M+H)+。
【０４６３】
３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造を、以下に記載する：
３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４６４】
【化１０３】
2008545684.tif 000110
【０４６５】
３−（１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の０℃の溶液に、オキソン（７５２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。得られた濁ったスラリーを室温まで温まらせ、そして１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。この物質をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−３％メタノールで溶出して、所望の化合物を、黄色の油状物（１１３ｍｇ）として得た。m/z 470 (M+H)+。
【０４６６】
３−（１−ベンゾチエン−５−イルオキシ）−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４６７】
【化１０４】
2008545684.tif 000111
【０４６８】
アセトニトリル（７．５ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（６１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモベンゾチオフェン（６３９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、臭化ビス（トリフェニルホスフィン）銅（３７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、１６０℃で１５時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解した。有機物を水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ中の０−３％メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに２回かけて、所望の物質を灰色のゴム状物（１７８ｍｇ）として得た。m/z 438 (M+H)+。
【０４６９】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、先に記載している。
【０４７０】
実施例１９：Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］ベンズアミド
【０４７１】
【化１０５】
2008545684.tif 000112
【０４７２】
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液にヨウ化トリメチルシリル（０．１７８ｍＬ）を滴下により加え、そして室温のアルゴン下で２．５時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、そして混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。精製を、シリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出して行って、所望の化合物を淡黄色の泡状物（５０ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.21 (d, 3H), 1.45 (t, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.52 - 4.56 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.76 - 6.79 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.48 (s, 1H); m/z 481 (M+H)+, 479 (M-H)-。
【０４７３】
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０４７４】
実施例２０：Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（９−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド
【０４７５】
【化１０６】
2008545684.tif 000113
【０４７６】
Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミド（２９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の懸濁液を、１４０℃で４時間加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、オレンジ色の油状物を得た。これをアルミナのカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を無色の油状物（３００ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 1.38 (t, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.52 (quind, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H)。
【０４７７】
Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドとＮ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝ベンズアミドの製造は、先に記載している。
【０４７８】
実施例２１：３−［（９−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４７９】
【化１０７】
2008545684.tif 000114
【０４８０】
Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（２７８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中の懸濁液を、１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、オレンジ色の油状物を得た。これをシリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を、無色の油状物（３２２ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.44 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 4.49 - 4.56 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.20 - 7.20 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.68 (s, 1H); m/z 499 (M+H)+。
【０４８１】
Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドと３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０４８２】
実施例２２：３−［（７−フルオロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
【０４８３】
【化１０８】
2008545684.tif 000115
【０４８４】
７，８−ジフルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（７２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中の混合物を、１６０℃で５時間加熱した。水（２０ｍＬ）を反応物に加え、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を、水（２×３０ｍＬ）と食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。これをシリカのカラムころマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の化合物を、泡状物（６５ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.48 - 3.52 (m, 1H), 3.51 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.70 - 6.72 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.36 (s, 1H); m/z 499 (M+H)+, 497 (M-H)-。
【０４８５】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０４８６】
７，８−ジフルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの製造を、以下に記載する：
７，８−ジフルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０４８７】
【化１０９】
2008545684.tif 000116
【０４８８】
水素化ナトリウム（５２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中の溶液に分割して加え、そして反応物を室温で２時間撹拌させた。水（３０ｍＬ）を加え、そして白色の溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、所望の化合物を、無色の油状物（２７５ｍｇ）として得た。この化合物を更なる精製を行わずに使用した。
【０４８９】
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０４９０】
【化１１０】
2008545684.tif 000117
【０４９１】
塩化２，４，５−トリフルオロベンゾイル（５４０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、２−メチルアミノエタノール（０．１８５ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中の０℃の撹拌された溶液に加えた。添加の完了後、氷浴を取除き、そして反応物を室温まで温まらせ、そして３時間撹拌した。次いで相を分離し、そして水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、所望の化合物を、無色の油状物（６８６ｍｇ）として得た。この物質を更なる精製を行わずに使用した。
1H NMR δ (CDCl3): 2.48 (t, 1H), 2.95 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 3.31 (t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.84 (q, 1H), 6.86 - 6.95 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 1H)。
【０４９２】
実施例２３：３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０４９３】
【化１１１】
2008545684.tif 000118
【０４９４】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（５３９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（５３９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物を、Smith Creatorマイクロ波反応器中に置き、そして１４０℃で６時間加熱した。蒸留水を反応物に加え、そして水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物（２９０ｍｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.09 - 2.15 (1H, m), 2.18 - 2.27 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.76 (3H, s), 3.86 - 3.92 (1H, m), 3.94 - 4.00 (3H, m), 4.54 (2H, t), 4.95 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.78 - 6.81 (2H, m), 7.04 - 7.05 (1H, m), 7.16 - 7.17 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.75 (1H, s); m/z 513 (M+H)+。
【０４９５】
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造は、先に記載している。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドの製造を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０４９６】
【化１１２】
2008545684.tif 000119
【０４９７】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（４５３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム（１８２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物をアルゴンで覆い、そして活性炭上の１０％パラジウム（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を１４０℃で１０分間Smith Creatorのマイクロ波中で加熱した。触媒を濾過して除去し、そして揮発性物質を真空中で除去して、表題生成物を、白色の固体（３３９ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 2.06 - 2.14 (1H, m), 2.15 - 2.22 (1H, m), 3.72 - 3.73 (3H, s), 3.84 - 3.89 (1H, m), 3.92 - 3.98 (3H, m), 4.88 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.28 (1H, d), 9.27 (1H, s); m/z304 (M+H)+。
【０４９８】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０４９９】
【化１１３】
2008545684.tif 000120
【０５００】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（４５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホン酸（５０７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の懸濁液を、Smith Creatorのマイクロ波中で１６０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチルを加えた。有機物を水（４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の泡状物を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソ−ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出して、表題化合物を、白色の泡状物（４５２ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.09 - 2.14 (1H, m), 2.14 - 2.24 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.86 - 3.91 (1H, m), 3.94 - 3.98 (3H, m), 4.89 (1H, s), 5.03 (2H, s), 6.64 (1H, t), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.07 (1H, t), 7.27 (1H, m), 7.33 - 7.41 (5H, m), 9.31 (1H, s); m/z 394 (M+H)+。
【０５０１】
（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホン酸
【０５０２】
【化１１４】
2008545684.tif 000121
【０５０３】
塩化４−トルエンスルホニル（１．６５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を、Ｒ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（０．８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）とピリジン（０．８８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応物を室温で７２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）と１Ｍの塩酸（１ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の０−５０％酢酸エチルの勾配で溶出して、所望の化合物（１．０ｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.13 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 4H), 5.15 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.81 (d, 2H)。
【０５０４】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０５０５】
【化１１５】
2008545684.tif 000122
【０５０６】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，５−ビス［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、エタノール（１２ｍＬ）中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム（２２９ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物をアルゴンで覆い、そして活性炭上の１０％パラジウム（１０ｍｇ）を加えた。この混合物を１４０℃で５分間Smith Creatorのマイクロ波中で加熱した。触媒を濾過して除去し、そして揮発性物質を真空中で除去し、残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の３０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出して、表題化合物を、白色の固体（３７８ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.78 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.55 - 6.57 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.34 - 7.48 (5H, m), 7.60 (1H, d), 9.74 (1H, s), 10.70 (1H, s); m/z 324 (M+H)+。
【０５０７】
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，５−ビス［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０５０８】
【化１１６】
2008545684.tif 000123
【０５０９】
塩化オキサリル（７．７１ｍＬ、８９．７ｍｍｏｌ）を、３，５−ジベンジルオキシ安息香酸（２０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５Ｌ）中のアルゴン下の懸濁液に滴下により加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、その時間後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、そして１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５．８１ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。得られた溶液を１６時間室温で撹拌し、その時間後、沈殿物が形成された。固体を濾過によって単離し、そしてエタノールから再結晶させて、表題化合物を、白色の固体（１４．８ｇ）として得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 3.84 (3H, s), 5.17 (4H, s), 6.59 (1H, d), 6.84 (1H, t), 7.33 - 7.46 (12H, m), 7.62 (1H, d), 10.83 (1H, s); m/z 414 (M+H)+。
【０５１０】
実施例２４：３−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０５１１】
【化１１７】
2008545684.tif 000124
【０５１２】
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム（１４７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物をアルゴンで覆い、そして炭素上の１０％パラジウム（１０ｍｇ）を加えた。混合物を１４０℃で合計５５分間Smith Creatorマイクロ波反応器中で加熱し、その時間後、更なる１００ｍｇのギ酸アンモニウムと１０ｍｇの触媒を加え、そして懸濁液を更に１時間加熱した。触媒を濾過して除去し、そして揮発性物質を真空中で除去して、粗製生成物を無色の油状物として得た。この残留物を逆相分取用ＨＰＬＣによって、水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５−９５％アセトニトリルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の泡状物（９５ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.12 - 2.19 (1H, m), 2.23 - 2.32 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.88 - 3.91 (4H, m), 4.01 (3H, m), 4.42 (2H, t), 5.15 - 5.17 (1H, m), 6.61 (5H, d), 6.78 - 6.79 (1H, m), 6.80 (1H, t), 7.02 (1H, d), 7.33 - 7.36 (2H, m), 7.38 - 7.40 (1H, m), 7.85 (1H, d), 10.58 (1H, s); m/z 479 (M+H)+。
【０５１３】
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０５１４】
実施例２５：３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（２，２，３−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］ベンズアミド
【０５１５】
【化１１８】
2008545684.tif 000125
【０５１６】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−２，２，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン（１７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。混合物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、褐色の油状物を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−１０％メタノールで溶出して、所望の化合物を、白色の泡状物（１２２ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 1.56 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42 - 3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.53 (sextet, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.73 - 6.78 (m, 2H), 7.05 - 7.07 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.56 (s, 1H); m/z 495 (M+H)+。
【０５１７】
以下の化合物を、適当なフェノールと芳香族フッ化物から、類似の様式で合成した。
【０５１８】
【表６】
2008545684.tif 000126
【０５１９】
【表７】
2008545684.tif 000127
【０５２０】
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドと３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０５２１】
実施例２５ｂ、２５ｅと２５ｈで使用された、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０５２２】
【化１１９】
2008545684.tif 000128
【０５２３】
炭素上の１０％パラジウム（７００ｍｇ）を、３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド（７．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１２５ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で水素の雰囲気下で４時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、そしてエタノールを真空中で蒸発した。残留物を酢酸エチルから結晶させて、所望の化合物（４．２２ｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.3 (br, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H) and 9.5 (s, 1H). m/z 318 (M+H)+。
【０５２４】
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（フェニルメチル）オキシ］ベンズアミド
【０５２５】
【化１２０】
2008545684.tif 000129
【０５２６】
塩化オキサリル（２．１ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（６．３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で残留物まで蒸発し、これをＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、そして２−アミノ−５−メチルピラジン（２．２９ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）とピリジン（１．９４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５℃−１０℃の撹拌された混合物に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発した。残留物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）間に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物（７．０ｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H) and 9.5 (s, 1H). m/z 408 (M+H)+。
【０５２７】
２−アミノ−５−メチルピラジンの製造は、文献［Tetrahedron Lett. 2002, 9287］中に記載されている。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸の製造は、先に記載されている。
【０５２８】
実施例２５ｇで使用された、３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドの製造を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０５２９】
【化１２１】
2008545684.tif 000130
【０５３０】
炭素上の１０％パラジウム（５００ｍｇ）を、Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（５．０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を水素の雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、溶媒を真空中で残留物まで蒸発し、これを酢酸エチルから結晶させて、所望の物質（３．６ｇ）を得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 2.0 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.75 - 3.95 (m, 4H), 5.1 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.8 (s, 1H); m/z 316 (M+H)+。
【０５３１】
Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０５３２】
【化１２２】
2008545684.tif 000131
【０５３３】
塩化オキサリル（１．９ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１滴）を、３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸（５．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で残留物まで蒸発し、これをＤＣＭ（２５ｍＬ）中に再溶解し、そして２−アミノ−５−メチルピラジン（２．２２ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）とピリジン（１．８１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５℃−１０℃の撹拌された混合物に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で蒸発して、残留物を得て、これを水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１２５ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出して、所望の物質（５．１ｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.1 - 2.2 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 3.8 - 3.95 (m, 4H), 4.9 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); m/z 406 (M+H)+。
【０５３４】
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸
【０５３５】
【化１２３】
2008545684.tif 000132
【０５３６】
水酸化リチウム一水和物（３．７８ｇ；９０．０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の溶液を、３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（１０．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留水溶液を１Ｍの塩酸（９０．０ｍＬ）で処理し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、所望の物質（９．００ｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.0 - 2.2 (m, 2H), 3.7 - 3.95 (m, 4H), 4.85 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25 - 7.4 (m, 6H); m/z315 (M+H)+。
【０５３７】
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
【０５３８】
【化１２４】
2008545684.tif 000133
【０５３９】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（１８．８ｇ、７２．７５ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１８．５ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０．０８ｇ、１４５．５ｍｍｏｌ）のブチロニトリル（２５０ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして酢酸エチルを加えた。有機物を水（４０ｍＬ）、０．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−５％メタノールの勾配で溶出して、所望の化合物を、無色の油状物（２０．１ｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.08 - 2.26 (m, 2H), 3.78 - 4.01 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.92 - 4.96 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 5H); m/z 327 (M+H)+。
【０５４０】
３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチルと４−メチルベンゼンスルホン酸（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルの製造は、先に記載されている。
【０５４１】
実施例２５ｉで使用された、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造を、以下に記載する：
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０５４２】
【化１２５】
2008545684.tif 000134
【０５４３】
ヨードトリメチルシラン（５．６１ｍＬ、３９．３９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（２．５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）に加え、そして反応物を室温で２０時間撹拌した。メタノール（１５ｍＬ）を加え、そして１時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、そして更に２０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、そして残留水溶液を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）中に抽出した。有機物を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を白色の固体（２．０３ｇ）として得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.44 - 3.59 (m, 2H), 4.50 (sextet, 1H), 4.87 (t, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.89 (s, 1H); m/z 304 (M+H)+。
【０５４４】
芳香族フッ化物の製造を、以下に記載する：
７−フルオロ−２，２，３−トルメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
【０５４５】
【化１２６】
2008545684.tif 000135
【０５４６】
水素化ナトリウム（油中の６０％分散物）（１１２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン（０．５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃のアルゴン下の溶液に加え、次いで混合物を室温まで温まらせ、そしてヨウ化メチル（０．１８ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、氷／水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の３０−６０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、無色の油状物（０．３６ｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.65 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 6.61 (dd, 1H), 6.75 - 6.80 (m, 1H), 7.93 - 7.96 (m, 1H); m/z 210 (M+H)+。
【０５４７】
７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
【０５４８】
【化１２７】
2008545684.tif 000136
【０５４９】
トルエン−４−スルホン酸ピリジニウム（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（０．３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（５ｍＬ）中の混合物に加え、そして８３℃で２０時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。混合物を１０％の炭酸カリウム溶液（２×２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、白色の固体を得た。この物質をシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の４０−７０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、白色の固体（０．２６ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.68 (s, 6H), 6.51 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.95 (t, 1H)。
【０５５０】
４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド
【０５５１】
【化１２８】
2008545684.tif 000137
【０５５２】
ＤＭＦ（２滴）を、４−フルオロサリチル酸（５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（７．１１ｍＬ、８０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして濃水酸化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）中に０℃で滴下により加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、そしてＴＨＦを真空中で除去した。残留物を酸性化し、そして白色の固体を濾過して取りだした。この固体を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、黄色の固体（２．４ｇ）として得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 6.70 - 6.76 (m, 2H), 7.90 - 7.95 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 13.50 (s, 1H); m/z 154 (M-H)-。
【０５５３】
７−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
【０５５４】
【化１２９】
2008545684.tif 000138
【０５５５】
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のホルムアルデヒド（３７％水溶液）（２ｍＬ）とギ酸（２ｍＬ）中の混合物を、１時間還流し、次いで氷上に注いだ。混合物を炭酸ナトリウムで中和し、そしてクロロホルム（３×３０ｍＬ）中に抽出した。混合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、白色の固体を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の１０−５０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を白色の固体（０．２４ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 3.12 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.84 (td, 1H), 7.98 (dd, 1H)。
【０５５６】
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０５５７】
【化１３０】
2008545684.tif 000139
【０５５８】
ＤＭＦ（２滴）を、４−フルオロサリチル酸（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（２．８５ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＨＦ（３２ｍＬ）中の２Ｍのメチルアミンに０℃で滴下により加えた。反応物を室温で７２時間撹拌し、そしてＴＨＦを真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）間に分配した。水層を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に更に抽出し、そして混合した有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、白色の固体を得た。この物質をシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の５−４０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を白色の固体（１．４３ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 3.04 (d, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.58 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 12.72 (s, 1H); m/z 170 (M+H)+。
【０５５９】
７−フルオロ−２，２−ジメチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
【０５６０】
【化１３１】
2008545684.tif 000140
【０５６１】
水素化ナトリウム（油中の６０％分散物）（４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、７−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン（０．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の０℃のアルゴン下の溶液に加え、次いで室温まで温まらせ、そしてクロロメチルメチルエーテル（０．０８６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで氷／水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）中に抽出した。有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製の油状物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の１０−５０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、白色の固体（０．１３ｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.66 (s, 6H), 3.31 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.67 - 6.72 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H)。
【０５６２】
実施例２６：３−［（２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０５６３】
【化１３２】
2008545684.tif 000141
【０５６４】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、３−（｛２，２−ジメチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に加え、そして室温で４８時間撹拌した。ＤＣＭを加え、そして溶媒を真空中で除去した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、そして混合物を水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。粗製の油状物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中の０−２．５％メタノールで溶出して、所望の化合物を、白色の泡状物（１４ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.58 (s, 6H), 2.07 - 2.25 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.83 - 3.97 (m, 4H), 4.93 - 4.93 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.62 - 6.64 (m, 1H), 6.73 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.48 (s, 1H); m/z 491 (M+H)+。
【０５６５】
以下の化合物を、３−（｛２，２−ジメチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドから類似の様式で合成した。
【０５６６】
【表８】
2008545684.tif 000142
【０５６７】
３−（｛２，２−ジメチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドと３−（｛２，２−ジメチル−３−［（メチルオキシ）メチル］−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル｝オキシ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドの製造は先に記載されている。
【０５６８】
実施例２７：３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０５６９】
【化１３３】
2008545684.tif 000143
【０５７０】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で９０分間、そして１５０℃で更に５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。混合物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、褐色の油状物を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の３０−８０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、白色の泡状物（２２ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.27 (d, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.54 - 4.58 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.76 - 6.78 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.50 (s, 1H); m/z 529 (M+H)+。
【０５７１】
以下の化合物を、類似の様式で、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドとＮ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから類似の様式で合成した。
【０５７２】
【表９】
2008545684.tif 000144
【０５７３】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造は先に記載されている。
【０５７４】
Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの製造を以下に記載する。
Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５７５】
【化１３４】
2008545684.tif 000145
【０５７６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）メチルアミン（９８０ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム溶液（６５ｍＬ）中の０℃の溶液にゆっくりと加えた。反応物を室温まで温まらせ、そして２０時間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、そして水溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。混合した有機物を食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、無色の油状物（０．７ｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 2.91 (s, 3H), 3.24 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 7.82 - 7.88 (m, 1H)。
【０５７７】
Ｎ−（２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを、類似の様式で製造した。
【０５７８】
【表１０】
2008545684.tif 000146
【０５７９】
（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）メチルアミンの製造は、先に記載されている。
２−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミンを類似の様式で製造した。
【０５８０】
【表１１】
2008545684.tif 000147
【０５８１】
実施例２８：３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【０５８２】
【化１３５】
2008545684.tif 000148
【０５８３】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、３−［（｛３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、白色の固体（５４ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.47 - 3.63 (m, 2H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.71 - 6.74 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); m/z 453 (M+H)+。
【０５８４】
以下の化合物を類似の様式で合成した。
【０５８５】
【表１２】
2008545684.tif 000149
【０５８６】
３−［（｛３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造を、以下に記載する。
【０５８７】
３−［（｛３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０５８８】
【化１３６】
2008545684.tif 000150
【０５８９】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．１３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を、３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］安息香酸（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして１時間撹拌した。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、次いでピリジン（０．１１ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を更に４５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）間に分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に更に抽出し、そして混合した有機物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮した。粗製の油状物を、シリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の４０−１００％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、金色の油状物（０．１９ｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 1.63 (s, 9H), 3.10 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.48 - 3.60 (m, 2H), 4.56 - 4.60 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.54 (d, 1H), 6.73 - 6.76 (m, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.07 - 7.08 (m, 2H), 7.25 - 7.26 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.65 (s, 1H); m/z 551 (M-H)-。
【０５９０】
３−［（｛３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルと３−［（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを、類似の様式で製造した。
【０５９１】
【表１３】
2008545684.tif 000151
【０５９２】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造を、以下に記載する。
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０５９３】
【化１３７】
2008545684.tif 000152
【０５９４】
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４２８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に０℃で溶解し、そして水素化ナトリウム（２０６ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて更に３０分間撹拌した。次いで温ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をシリンジで５分かけてゆっくりと加え、そして反応物を室温まで温まらせ、そして更に２時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取込んだ。有機層を分離し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。カラムクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：ヘキサンから未希釈の酢酸エチルで溶出）による精製により、表題化合物（１１７ｍｇ）を、白色の固体として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.62 (s, 9H), 4.00 (br. s, 2H), 5.81 (d, 1H), 7.82 (d, 1H)。
【０５９５】
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］安息香酸の製造を、以下に記載する：
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］安息香酸
【０５９６】
【化１３８】
2008545684.tif 000153
【０５９７】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸（１７５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン（１４１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層を１Ｍのクエン酸で酸性化し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、褐色の油状物（０．２４ｇ）として得た。m/z 453 (M+H)+。
【０５９８】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸
【０５９９】
【化１３９】
2008545684.tif 000154
【０６００】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（２５．２ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、そして反応物をアルゴンで覆った。炭素上の１０％パラジウム（２．０ｇ）を加え、そして反応容器を水素ガスで２回置換し、そして水素の雰囲気下で１５時間撹拌させた。触媒を濾過して除去し、そして揮発性物質を真空中で除去して、生成物を、粘着性のゴム状物として得て、これは静置によりゆっくりと結晶化した（１７．３ｇ）。
1H NMR δ (CDCl3): 1.21 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 9.70 (s, 1H), 12.77 (s, 1H); m/z 225 (M-H)-。
【０６０１】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸の製造は、先に記載している。
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸の製造を、以下に記載する。
【０６０２】
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸
【０６０３】
【化１４０】
2008545684.tif 000155
【０６０４】
水（２．５ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で２０時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、そして水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、いずれの不純物をも除去した。水層を酸性化し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を真空中で除去して、所望の化合物を、白色の固体（１１０ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 2.13 - 2.30 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.89 - 4.04 (m, 4H), 4.94 - 5.00 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.72 - 6.74 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.37 - 7.39 (m, 2H), 7.95 (d, 1H); m/z 386 (M+H)+。
【０６０５】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］安息香酸を、類似の様式で製造した。
【０６０６】
【表１４】
2008545684.tif 000156
【０６０７】
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチルの製造を、以下に記載する。
【０６０８】
３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
【０６０９】
【化１４１】
2008545684.tif 000157
【０６１０】
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（１８４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で１６０℃で１０時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮し、そして粗製の油状物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の３０−８０％酢酸エチルで溶出して精製して、所望の化合物を、無色の油状物（０．１２ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 2.10 - 2.29 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.87 - 4.03 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.94 - 4.98 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.71 - 6.73 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.31 - 7.32 (m, 1H), 7.34 - 7.35 (m, 1H), 7.93 (d, 1H); m/z400 (M+H)+。
【０６１１】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］安息香酸メチルを、類似の様式で製造した。
【０６１２】
【表１５】
2008545684.tif 000158
【０６１３】
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチルの製造を、以下に記載する。
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
【０６１４】
【化１４２】
2008545684.tif 000159
【０６１５】
炭素上の１０％パラジウム（１．２ｇ）を、３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（１２ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）の、アルゴンで充填されたフラスコ中のエタノール（８０ｍＬ）とＴＨＦ（８０ｍＬ）中の混合物に加えた。フラスコを排気し、そして雰囲気を水素で置換した。混合物を２０時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、所望の化合物を、白色の固体（８．４１ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 2.11 - 2.31 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 - 4.10 (m, 4H), 4.98 - 5.01 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.65 (t, 1H), 7.10 - 7.12 (m, 1H), 7.18 - 7.20 (m, 1H); m/z 237 (M-H)-。
【０６１６】
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチルの製造は、先に記載されている。
【０６１７】
実施例２９：３−［（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０６１８】
【化１４３】
2008545684.tif 000160
【０６１９】
炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と７−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で１８時間加熱した。混合物を室温と圧力まで冷却し、アセトニトリルを真空中で除去し、そして残留物を水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して、固体を得て、これをエーテルから結晶化させて、所望の物質（５３ｍｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 2.1-2.2 (m, 2H), 2.5 (s,3H), 3.0 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z 477 (M+H)+。
【０６２０】
７−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オンと３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０６２１】
実施例３０：３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０６２２】
【化１４４】
2008545684.tif 000161
【０６２３】
炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と９−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で８時間加熱した。混合物を室温と圧力まで冷却し、アセトニトリルを真空中で除去し、そして残留物を水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して、所望の物質（５９ｍｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.1-2.2 (m, 2H), 2.5 (s,3H), 3.2 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z 525 (M+H)+。
【０６２４】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドと９−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの製造は、先に記載されている。
【０６２５】
実施例３１：Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−［（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０６２６】
【化１４５】
2008545684.tif 000162
【０６２７】
炭酸セシウム（８１２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド（２６２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で８時間加熱した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、そしてフィルターパッドをＤＣＭとメタノールで徹底的に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、水（２０ｍＬ）を残留物に加え、そして混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を水（２×１０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発した。粗製生成物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−５％メタノールの勾配で溶出して、所望の化合物を、白色の固体（１９０ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 2.17 (1H, m), 2.22 - 2.29 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.94 - 3.02 (2H, m), 3.49 - 3.59 (2H, m), 3.90 - 4.01 (4H, m), 5.00 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.77 - 6.80 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.16 (1H, s), 7.26 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.54 (1H, s); m/z461 (M+H)+, 459 (M-H)-。
【０６２８】
３−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０６２９】
実施例３２：３−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ベンズアミド
【０６３０】
【化１４６】
2008545684.tif 000163
【０６３１】
３−［（｛３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）中に溶解し、そしてギ酸アンモニウム（１２５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物をアルゴンで覆い、そして炭素上の１０％パラジウム（３０ｍｇ）を加えた。混合物を１４０℃で１５分間マイクロ波反応器中で加熱し、次いで混合物を珪藻土を通して濾過し、エタノールで十分に洗浄し、そして真空中で蒸発した。粗製生成物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−１０％メタノールの勾配で溶出して、所望の化合物を、白色の泡状物（６０ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.12 - 2.29 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.57 - 3.60 (2H, m), 3.88 - 4.02 (5H, m), 4.41 (2H, t), 4.99 (1H, m), 6.58 (1H, d), 6.70 - 6.75 (1H, m), 6.76 - 6.79 (1H, m), 6.81 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.85 (1H, d), 9.23 (1H, s); m/z 465 (M+H)+, 463 (M-H)-。
【０６３２】
３−［（｛３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造を、以下に記載する。
【０６３３】
３−［（｛３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０６３４】
【化１４７】
2008545684.tif 000164
【０６３５】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（０．０９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応物を室温で３０−４０分間撹拌した。ピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）と３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１２３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発し、そして水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発した。粗製の生成物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−５％メタノールの勾配で溶出して、所望の化合物を、淡黄色の油状物（１０７ｍｇ）として得た。m/z 611 (M-H)-。
【０６３６】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造は、先に記載されている。
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸
【０６３７】
【化１４８】
2008545684.tif 000165
【０６３８】
１Ｍの水素化ナトリウム（０．７ｍＬ）を、３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（３１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応物を２−３時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、そして濾過した。水性の混合物を２Ｍの塩酸を使用して酸性化し、酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、淡黄色のガラス状のゴム状物（２９６ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.12 - 2.26 (m 2H), 3.25 (s, 3H), 3.57 - 3.61 (m, 2H), 3.90 - 4.03 (m, 4H), 4.55 (t, 2H), 4.96 - 4.99 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.29 - 7.30 (m, 1H), 7.35 - 7.36 (m, 1H), 7.70 - 7.72 (m, 1H); m/z434 (M+H)+, 432 (M-H)-。
【０６３９】
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
【０６４０】
【化１４９】
2008545684.tif 000166
【０６４１】
Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（６４７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液を、炭酸カリウム（４９２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（４２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）と共に、１６０℃で２．５時間、マイクロ波反応器中で加熱した。水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離し、そして水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の４０−１００％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、透明な油状物（２００ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 2.12 - 2.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90 - 4.03 (m, 4H), 4.55 (t, 2H), 4.96 - 4.98 (m, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.24 - 7.24 (m, 1H), 7.31 - 7.32 (m, 1H), 7.69 (d, 1H); m/z448 (M+H)+。
【０６４２】
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチルとＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０６４３】
実施例３３：３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【０６４４】
【化１５０】
2008545684.tif 000167
【０６４５】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、３−｛［（３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１，−ジメチルエチル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、白色の泡状物（３１ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.51 - 3.61 (m, 2H), 3.71 - 3.73 (m, 2H), 4.17 - 4.22 (m, 2H), 4.57 - 4.65 (m, 1H), 6.72 - 6.74 (m, 1H), 6.79 - 6.84 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); m/z 503 (M+H)+。
【０６４６】
３−｛［（３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１，−ジメチルエチルの製造を、以下に記載する。
【０６４７】
３−｛［（３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１，−ジメチルエチル
【０６４８】
【化１５１】
2008545684.tif 000168
【０６４９】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．１３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に加え、そして１時間撹拌した。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２３１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、次いでピリジン（０．１ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を反応が完結するまで撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に更に抽出し、そして混合した有機物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、金色の油状物を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の２５−７０％酢酸エチルで、次いでＤＣＭ中の０−５％メタノールで溶出して、所望の化合物を、無色の油状物（５０ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 1.63 (s, 9H), 2.81 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.49 - 3.60 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.83 - 6.85 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.68 (s, 1H); m/z 603 (M+H)+。
【０６５０】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造は、先に記載されている。
３−［（２−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸
【０６５１】
【化１５２】
2008545684.tif 000169
【０６５２】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド（２０５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で２８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル層を分離し、そして廃棄し、そして水層を酸性化し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、所望の化合物を、褐色の油状物（０．２２ｇ）として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。m/z 436 (M-H)-。
【０６５３】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸の製造は、先に記載されている。
７−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【０６５４】
【化１５３】
2008545684.tif 000170
【０６５５】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物）（７００ｍｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、氷水（２００ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色の固体を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の２０−５０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、白色の固体（１．０８ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 2.79 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.88 - 6.97 (m, 2H), 7.82 - 7.86 (m, 1H); m/z 230 (M-H)-。
【０６５６】
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０６５７】
【化１５４】
2008545684.tif 000171
【０６５８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（４ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）を、２−（メチルアミノ）エタノール（１．６６ｍＬ、２０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）中の０℃の溶液にゆっくりと加えた。反応物を室温まで温まらせ、そして２０時間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、そして水溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）中に再抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、無色の油状物（４．７ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.98 (t, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.79 (q, 2H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.89 - 7.95 (m, 1H)。
【０６５９】
実施例３４：３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【０６６０】
【化１５５】
2008545684.tif 000172
【０６６１】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、３−｛［（３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１，−ジメチルエチル（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、そして混合物を水（２０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、白色の泡状物（３９ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.29 (d, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.48 - 3.63 (m, 4H), 4.11 - 4.15 (m, 2H), 4.54 - 4.63 (m, 1H), 5.56 (t, 1H), 6.63 - 6.69 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.52 (s, 1H); m/z 489 (M+H)+。
【０６６２】
３−｛［（３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１，−ジメチルエチルの製造を、以下に記載する。
【０６６３】
３−｛［（３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１，−ジメチルエチル
【０６６４】
【化１５６】
2008545684.tif 000173
【０６６５】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして１時間撹拌した。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１３７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、次いでピリジン（０．０８ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を更に４５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に再抽出し、そして混合した有機物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、金色に油状物を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の３０−６０％酢酸エチルで溶出して、無色の油状物を得た。油状物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍの塩酸で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、無色の油状物（４７ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.34 (d, 3H), 1.59 (s, 9H), 3.39 (s, 3H), 3.50 - 3.61 (m, 2H), 3.66 - 3.71 (m, 2H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 4.64 - 4.72 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.64 - 6.66 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 9.55 (s, 1H); m/z589 (M+H)+。
【０６６６】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造は、先に記載されている。
３−［（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸
【０６６７】
【化１５７】
2008545684.tif 000174
【０６６８】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド（１６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で６時間、次いで１４０℃で５時間、そして最後に１６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル層を分離し、そして廃棄し、そして水層を酸性化し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、所望の化合物を、褐色の泡状物（０．２１ｇ）として得て、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０６６９】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸の製造は、先に記載されている。
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−５，１，２−ベンゾオキサチアゼピン１，１−ジオキシド
【０６７０】
【化１５８】
2008545684.tif 000175
【０６７１】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物）（２６０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、氷水（２００ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出物を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色の固体を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の２０−７０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、白色の固体（０．１８ｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 3.65 - 3.70 (m, 2H), 4.25 - 4.27 (m, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 7.82 - 7.86 (m, 1H); m/z 216 (M-H)-。
【０６７２】
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０６７３】
【化１５９】
2008545684.tif 000176
【０６７４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（４ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）を、エタノールアミン（１．２５ｍＬ、２０．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）中の０℃の溶液にゆっくりと加えた。反応物を室温まで温まらせ、そして２０時間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、そして水溶液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）中の再抽出し、次いで混合した有機物を廃棄した。水層を酸性化し、そしてＤＣＭ（４×１００ｍＬ）中に抽出し、混合した有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、白色の固体（０．７ｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.75 (s, 1H), 3.17 (q, 2H), 3.72 - 3.73 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.94 - 7.03 (m, 2H), 7.90 - 7.97 (m, 1H); m/z 236 (M-H)-。
【０６７５】
実施例３５：３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０６７６】
【化１６０】
2008545684.tif 000177
【０６７７】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン５，５−ジオキシド（１０３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中、１６０℃で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に再抽出し、そして混合した有機物を水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、金色の油状物を得た。油状物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の４０−１００％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、白色の泡状物（８４ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.34 (d, 3H), 2.39 - 2.47 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.49 - 3.61 (m, 2H), 4.24 - 4.27 (m, 2H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.85 - 6.88 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); m/z 514 (M+H)+。
【０６７８】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０６７９】
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン５，５−ジオキシドの製造を、以下に記載する。
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン５，５−ジオキシド
【０６８０】
【化１６１】
2008545684.tif 000178
【０６８１】
メタ−クロロ過安息香酸（５０−５５％）（５１４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（スパチュラ１杯）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に加え、そして室温で２４時間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチル中に抽出した。混合した有機物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色の固体を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の０−１０％酢酸エチルで溶出して、無色の油状物を得た。油状物を有機物中に再溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、白色の固体（１００ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 2.41 - 2.46 (m, 2H), 3.34 - 3.37 (m, 2H), 4.26 - 4.29 (m, 2H), 6.88 - 6.91 (m, 1H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 7.96 - 8.00 (m, 1H)。
【０６８２】
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン
【０６８３】
【化１６２】
2008545684.tif 000179
【０６８４】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物）（１７７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を、３−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］プロパン−１−オール（０．４１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして氷水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル中に抽出し、そして有機物を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色の固体を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の０−１０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、無色の油状物（１１０ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.86 - 2.91 (m, 2H), 4.20 - 4.23 (m, 2H), 6.64 - 6.77 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 1H); m/z 185 (M+H)+。
【０６８５】
３−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］プロパン−１−オール
【０６８６】
【化１６３】
2008545684.tif 000180
【０６８７】
１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）を、２−（｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］プロピル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６１０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で４０分間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、そして残留物をｐＨ６に調節し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出した。混合した有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、所望の化合物を、無色の油状物（４１０ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.38 (t, 1H), 1.83 (quintet, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.77 (q, 2H), 6.81 - 6.87 (m, 2H), 7.38 - 7.45 (m, 1H)。
【０６８８】
２−（｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］プロピル｝オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０６８９】
【化１６４】
2008545684.tif 000181
【０６９０】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物）（１２０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロチオフェノール（０．４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃のアルゴン下の溶液に加えた。反応物を室温まで温まらせ、そして２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６７２ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）中に抽出した。有機物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、黄色の油状物を得て、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の０−１０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、無色の油状物（６１０ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.49 - 1.61 (m, 4H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.75 - 1.90 (m, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 2H), 3.79 - 3.87 (m, 2H), 4.55 - 4.56 (m, 1H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 1H)。
【０６９１】
実施例３６：３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０６９２】
【化１６５】
2008545684.tif 000182
【０６９３】
塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１滴）を、３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸（６２５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で残留物まで蒸発し、これを２−アミノ−５−メチルピラジン（２５５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．６４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器中、６０℃で５分間加熱した。混合物を室温と圧力まで冷却し、ＤＣＭを真空中で残留物まで蒸発し、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎのクエン酸（２５ｍＬ）間に分配した。有機層を１Ｎのクエン酸（２５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して、所望の化合物（３５２ｍｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.5 (s, 1H); m/z 493 (M+H)+。
【０６９４】
以下の化合物を、類似の方法によって、適当なアミノ複素環を使用して製造した。
【０６９５】
【表１６】
2008545684.tif 000183
【０６９６】
２−アミノ−５−メチルピラジンと３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造は、先に記載されている。
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸の製造を、以下に記載する。
【０６９７】
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸
【０６９８】
【化１６６】
2008545684.tif 000184
【０６９９】
水（２５ｍＬ）中の、水酸化リチウム一水和物（９７７ｍｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を、３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸メチル（１．９３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で蒸発し、水性残留物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を１Ｎの塩酸（２３．２５ｍＬ）で処理し、次いで酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発して、所望の化合物（１．８２ｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.5 - 3.6 (m, 2H), 3.6 (t,2H), 3.8 (s, 3H), 4.4 (t,2H), 4.6 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (d, 1H); m/z402 (M+H)+。
【０７００】
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸メチル
【０７０１】
【化１６７】
2008545684.tif 000185
【０７０２】
ＤＩＡＤ（１．１８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸メチル（１．７２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の０℃−５℃の撹拌された溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで（Ｒ）−１−メトキシ−２−プロパノール（６７５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出した。残留物をエーテル（２５ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、そして濾液を真空中で蒸発して、少量の混入するトリフェニルホスフィンの存在を伴う、所望の化合物（２．４１ｇ）を得た。この物質を、更なる精製を行わずに次の工程で使用した。1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 3.5 (t,2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (t,2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.8 (d, 1H); m/z 416 (M+H)+。
【０７０３】
３−ヒドロキシ−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸メチル
【０７０４】
【化１６８】
2008545684.tif 000186
【０７０５】
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル（８．８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）と、ギ酸アンモニウム（１１．８７ｇ,１８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１９０ｍＬ）中の混合物を、アルゴンの雰囲気下に置き、そして炭素上の１０％パラジウム（８８０ｍｇ）を加えた。混合物を還流下で２時間加熱し、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして濾液を真空中で残留物まで蒸発し、これを水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で残留物まで蒸発し、これを塩基性アルミナのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで、次いでメタノールで溶出して、固体を得て、これを酢酸エチルとイソヘキサンから結晶化させて、所望の化合物（３．２５ｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 3.15 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.6 (dd, 1H), 6.75 (dt, 1H), 7.8 (t, 1H); m/z344 (M+H)+。
【０７０６】
３−［（９−クロロ−４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチル
【０７０７】
【化１６９】
2008545684.tif 000187
【０７０８】
炭酸セシウム（４１．２ｇ、１２６．４ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（１０．９ｇ、４２．２５ｍｍｏｌ）と３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（１１．６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で８時間加熱した。混合物を室温と圧力まで冷却し、アセトニトリルを真空中で蒸発し、そして残留物を水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）間に分配した。混合物をｐＨ２に調節し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発した（大量の酸を含有することが示された）。混合物を、塩化チオニル（１１．７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）中の−３５℃中の溶液に加え、溶液を−３５℃で１時間撹拌し、次いで室温にさせ、そして１８時間撹拌した。メタノールを真空中で残留物まで蒸発し、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１７５ｍＬ）間に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×７５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で残留物まで蒸発して、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物（８．８ｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 3.15 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.4 (d, 1H), 7.6, (d, 1H); m/z 468 (M+H)+。
【０７０９】
３−ヒドロキシ−５−［（フェニルメチル）オキシ］安息香酸メチルと３−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０７１０】
実施例３７：３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【０７１１】
【化１７０】
2008545684.tif 000188
【０７１２】
３−［（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波反応器中、１４０℃で３０分間加熱した。溶液を室温と圧力まで冷却し、メタノールを真空中で残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して、所望の化合物（１３ｍｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.5 (t,2H), 4.3 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.7 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 9.4 (s, 1H); m/z 437 (M+H)+。
【０７１３】
３−［（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造を、以下に記載する。
【０７１４】
３−［（｛３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０７１５】
【化１７１】
2008545684.tif 000189
【０７１６】
ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で洗浄し、混合した有機抽出物を１Ｎのクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発した。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出して、所望の化合物（３２ｍｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 1.55 (s, 9H), 3.15 (s, 3H), 3.5 (t,2H), 4.3 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.7 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.7 (s, 1H); m/z 535 (M-H)-。
【０７１７】
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸
【０７１８】
【化１７２】
2008545684.tif 000190
【０７１９】
炭酸セシウム（１．９６ｇ；６．０ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸メチル（６８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（０．４ｍＬ；４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物をマイクロ波反応器中、１４０℃で１時間加熱した。更なる２−ヨードプロパン（０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を更に１時間加熱した。混合物を室温と圧力まで冷却し、ＤＭＡを真空中で蒸発し、そして残留物を１Ｎの塩酸（１２．０ｍＬ）を含有する水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）間に分配した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発した。残留物を塩化チオニル（０．７３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の−３５℃の溶液に加え、溶液を−３５℃で１時間撹拌し、次いで室温にし、そして１８時間撹拌した。メタノールを真空中で残留物まで蒸発し、これを酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）間に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５ｍＬ）、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して、３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸メチル（m/z 386 (M+H)+）と３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸１−メチルエチル（m/z 414 (M+H)+）の分離不可能な混合物（６５０ｍｇ）を得た。この混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３４６ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で蒸発し、水性残留物を１Ｎの塩酸（１４．０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で蒸発した。残留物を酢酸エチルとイソヘキサンから結晶化させて、所望の物質（４３０ｍｇ）を得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 3.1 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 13.1 (s, 1H); m/z372 (M+H)+。
【０７２０】
３−ヒドロキシ−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］安息香酸メチルの製造は、先に記載されている。
【０７２１】
実施例３８：３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０７２２】
【化１７３】
2008545684.tif 000191
【０７２３】
ヨウ化トリメチルシリル（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（２３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中のアルゴンの雰囲気下の溶液に加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、アセトニトリルを真空中で除去し、そして水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中の１％メタノールで溶出して、所望の化合物（１０７ｍｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 3H), 1.6 (br, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.7 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z 479 (M+H)+。
【０７２４】
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０７２５】
実施例３９：３−［（２，３−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−７−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
【０７２６】
【化１７４】
2008545684.tif 000192
【０７２７】
炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１１７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中の溶液に加え、そして撹拌された混合物をマイクロ波反応器中、１６０℃で８時間加熱した。混合物を室温と圧力まで冷却し、ＤＭＡを真空中で除去し、そして残留物を水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）間に分配した。混合物をｐＨ２に調節し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して、所望の化合物（１５６ｍｇ）を得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 1.5 (d, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.0 (s, 3H), 3.7 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.35 (q, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H); m/z 485 (M+H)+。
【０７２８】
８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの製造を、以下に記載する。
８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【０７２９】
【化１７５】
2008545684.tif 000193
【０７３０】
９−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１当量）、炭素上の１０％パラジウム（０．１当量）とギ酸アンモニウム（１０当量）のメタノール中の混合物を、還流で２時間加熱した。混合物を冷却させ、セライト（登録商標）を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水間に分配し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で濃縮し、そしてアルミナのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を、無色の固体として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 3.15 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.6 (dd, 1H), 6.75 (dt, 1H), 7.8 (t, 1H); m/z 196 (M+H)+。
【０７３１】
９−クロロ−８−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの製造は、先に記載されている。
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミドの製造を、以下に記載する。
【０７３２】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
【０７３３】
【化１７６】
2008545684.tif 000194
【０７３４】
ヨードトリメチルシラン（５．５１ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（２．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）に加え、そして反応物を室温で４８時間撹拌した。メタノール（１５ｍＬ）を加え、そして反応物を１時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、そして２０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、そして水性残留物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）中に抽出した。有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。固体をＤＣＭで、そして次いで酢酸エチルで摩砕して、所望の化合物を、白色の固体（１．４４ｇ）として得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.46 - 3.59 (m, 2H), 4.48 - 4.52 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 13.28 (s, 1H); m/z 310 (M+H)+。
【０７３５】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０７３６】
【化１７７】
2008545684.tif 000195
【０７３７】
３−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛フェニルメチルオキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（９．５３ｇ）とチオアニソール（１３．９ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）中の溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を真空中で除去し、そして残留油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）間に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これをイソヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶出剤としたシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（４．５ｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.2 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 13.2 (s, 1H). m/z 324 (M+H)+。
【０７３８】
３−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ｝−５−｛フェニルメチルオキシ｝−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド
【０７３９】
【化１７８】
2008545684.tif 000196
【０７４０】
塩化オキサリル（５．２４ｍＬ）を、続いてＤＭＦ（１滴）を、３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（１５．８ｇ）のＤＣＭ（２６０ｍＬ）中の溶液に加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭと過剰の塩化オキサリルを真空中で除去し、残留油状物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして５−アミノ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（６．０５ｇ）とトリエチルアミン（１４．６ｍＬ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の０−５℃の溶液に加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭと過剰のトリエチルアミンを真空中で除去し、そして残留油状物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と１Ｍの塩酸（１５０ｍＬ）間に分配した。酢酸エチル層を分離し、１Ｍの塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして残留物まで蒸発し、これを酢酸エチルを溶出剤としたアルミナの、そして次いでイソヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶出剤としたシリカのクロマトグラフィーにかけて、所望の化合物（９．６ｇ）を得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.45 (s,3H), 3.4 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 2H), 4.55-4.6 (m, 1H), 5.05 (s,2H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 10.7 (s, 1H). m/z 414 (M+H)+。
【０７４１】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸の製造は、先に記載されている。
【０７４２】
実施例４０：３−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド
【０７４３】
【化１７９】
2008545684.tif 000197
【０７４４】
ヨウ化トリメチルシリル（０．９５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミド（３３５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中のアルゴンの雰囲気下の溶液に加え、そして混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、アセトニトリルを真空中で除去し、そして水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で残留物まで蒸発し、これをシリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで、次いでＤＣＭ中の２％メタノールで溶出して、所望の化合物を、無色の固体（５０ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 3.75 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.85 (d, 1H); m/z 485 (M+H)+。
【０７４５】
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−８−イル）オキシ］−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０７４６】
実施例４１：３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０７４７】
【化１８０】
2008545684.tif 000198
【０７４８】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（６３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、１６０℃で２時間、そして１７０℃で３０分間マイクロ波反応器中で加熱した。水を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機物を１Ｍの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして蒸発した。残留物をメタノール中に溶解し、そして水蒸気浴で還流まで加熱した。残留固体を熱濾過によって除去し、そして濾液を残留物まで蒸発し、これをアルミナのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出して、所望の化合物を、透明な泡状物（１５２ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.27 (d, 3H), 2.32 - 2.38 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.43 - 3.47 (m, 1H), 3.49 - 3.54 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.25 (t, 1H),  7.71 - 7.74 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.45 (d, 1H); m/z 532 (M+H)+, 530 (M-H)-。
【０７４９】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドと３−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの製造は、先に記載されている。
【０７５０】
実施例４２：３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【０７５１】
【化１８１】
2008545684.tif 000199
【０７５２】
アセトニトリル（４ｍＬ）中の、３−｛［（３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、１３０℃で１時間、次いで１６０℃で更に１時間マイクロ波反応器中で加熱した。水を反応混合物に加え、そして相を分離した。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機物を１Ｍの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発した。残留物をアルミナのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−１０％メタノールで溶出して、所望の化合物を、白色の固体（５８ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.37 - 2.44 (m, 2H), 3.21 - 3.27 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.50 - 3.64 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.63 - 4.70 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.78 - 6.81 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 9.97 (s, 1H); m/z 506 (M+H)+, 504 (M-H)-。
【０７５３】
３−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの製造は、先に記載されている。
３−｛［（３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造を、以下に記載する：
３−｛［（３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０７５４】
【化１８２】
2008545684.tif 000200
【０７５５】
３−［（｛３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（２３ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）とエタノール（１４０ｍＬ）中の溶液を、排気し、そして窒素で置換（×３）した。炭素上の１０％パラジウム（２．３ｇ；１０重量／重量％）を加え、そして反応混合物を排気し、そして最終的に水素ガスで置換した。反応混合物を室温で水素バルーン下で１６時間撹拌させたままにした。炭素上のパラジウムを珪藻土を通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、白色の泡状物（１８ｇ）を得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 1.55 (s, 9H), 3.25 (s, 3H 水のピークのために不明瞭), 3.4-3.5 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.65 (s, 1H), 11.2 (s, br, 1H); m/z 392 (M+H)+。
【０７５６】
３−［（｛３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−５−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【０７５７】
【化１８３】
2008545684.tif 000201
【０７５８】
ＤＩＰＥＡ（２８．５ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を、３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸（２０．７ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１．２ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして反応混合物を１６時間室温で撹拌した。水（２５０ｍＬ）を加え、そして反応混合物をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）で乾燥した。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物は、静置により結晶化した。結晶をイソヘキサンで洗浄して、所望の物質を、黄色の結晶（２３．４ｇ）として得た。
m/z 482 (M+H)+。
【０７５９】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造は、先に記載されている。
【０７６０】
実施例４３：３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０７６１】
【化１８４】
2008545684.tif 000202
【０７６２】
３−［（７−フルオロ−５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液を、ヨウ化トリメチルシリル（０．１３８ｍＬ）で処理し、そして室温でアルゴン下で１６時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、そして混合物を酢酸エチル（６×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして蒸発して、黄色の油状物を得た。油状物をアルミナのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−５０％メタノールで溶出して、所望の化合物を、オレンジ色の固体（１９ｍｇ）として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.35 - 2.42 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 3.46 - 3.71 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 4.19 - 4.22 (m, 2H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.50 (s, 1H); m/z 518 (M+H)+, 516 (M-H)-。
【０７６３】
実施例４４：３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド
【０７６４】
【化１８５】
2008545684.tif 000203
【０７６５】
ヨードトリメチルシラン（０．４１６ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を、３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中の溶液に加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。メタノール（３５ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）を加え、そして反応物を更に２０分間撹拌した。混合物を真空中で蒸発し、そして、ＤＣＭ中の２０％メタノール（４０ｍＬ）を添加し、撹拌して、生成物を無機残留物から抽出した。有機物を真空中で概略５ｍＬの体積まで濃縮した。残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の０−２０％メタノールで溶出して、所望の化合物をクリーム色の固体（７９ｍｇ）として得た。
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 3H), 2.24 (d, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.51 - 3.58 (m, 4H), 4.20 (t, 2H), 4.61 (q, 1H), 4.92 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.97 - 6.99 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.83 - 7.85 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.26 (d, 1H), 11.10 (s, 1H); m/z 500 (M+H)+。
【０７６６】
３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）ベンズアミドの製造は、先に記載されている。
【０７６７】
実施例４５：３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−Ｎ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルベンズアミド
【０７６８】
【化１８６】
2008545684.tif 000204
【０７６９】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中の混合物に加え、そして混合物を室温で４０分間撹拌した。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１７４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とピリジン（０．９５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を更に３時間室温で不活性雰囲気下で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン中の５０−１００％酢酸エチルで溶出して、保護された物質を得た。この物質をアセトニトリル中に溶解し、そしてマイクロ波反応器中、１５０℃で１２分間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ中の１０％メタノールで溶出し、続いてジエチルエーテルから摩砕して、所望の物質を、無色の固体として得た。1H NMR δ (CDCl3): 1.33 (d, 3H), 2.41-2.42 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 4.59 - 4.63 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.25 (brs, 1H); m/z 488 (M+H)+。
【０７７０】
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルの製造は、先に記載されている。３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸の製造を、以下に記載する。
【０７７１】
３−［（５，５−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−８−イル）オキシ］−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸
【０７７２】
【化１８７】
2008545684.tif 000205
【０７７３】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸（０．２４５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン５，５−ジオキシド（２３５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．８ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中、１６０℃で５時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を分取用ＨＰＬＣ（溶出剤として水（＋０．２％ＴＦＡ）中の５−９５％アセトニトリル（＋０．２％ＴＦＡ）を使用するＣ１８逆相）によって精製して、所望の化合物を、ベージュ色の固体（２２２ｍｇ）として得た。1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 2.22-2.24 (m, 2H), 3.17 (s. 3H), 3.43-3.58 (m, 4H), 4.03-4.16 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 4.63-4.73 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H) 6.90-7.01 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.83 (d, 1H); m/z421 (M-H)-。
【０７７４】
３−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝安息香酸と８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−５，５−ジオキシドの製造は、先に記載されている。
【０７７５】
生物学
試験
式（Ｉ）の化合物の生物学的効果は、以下の方法で試験することができる：
（１）酵素活性
組換えヒト膵臓ＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ、ＡＴＰ及びグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。生成物形成の速度は、アッセイをＧ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系とカップリングし、そして３４０ｎｍにおける光学密度の時間に伴う直線的増加を測定することによって決定することができる（Matschinsky et al 1993）。化合物によるＧＬＫの活性化は、Brocklehurst et al （Diabetes 2004, 53, 535-541）に記載されているように、このアッセイを、ＧＬＫＲＰの存在又は非存在において使用して評価することができる。
【０７７６】
組換えＧＬＫとＧＬＫＲＰの産生
ヒトＧＬＫとＧＬＫＲＰのｃＤＮＡを、ＰＣＲによって、それぞれヒトの膵臓と肝臓のｍＲＮＡから、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989に記載されている確立された技術を使用して得た。ＰＣＲプライマーを、Tanizawa et al 1991とBonthon, D.T.et al 1994 （その後Warner, J.P. 1995中で修正された）に示されているＧＬＫとＧＬＫＲＰのｃＤＮＡ配列に従って設計した。
【０７７７】
ブルースクリプトＩＩベクター中のクローニング
ＧＬＫとＧＬＫＲＰのｃＤＮＡを、E.coli中で、バクテリオファージＴ３とＴ７プロモーター配列によって隣接された多数の独特な制限部位を含有するポリリンカーＤＮＡ断片を保有するｃｏｌＥＩベースのレプリコンを含んでなり；複写の繊維状ファージの起源であり、そしてアンピシリン薬物耐性のマーカー遺伝子である、Yanisch-Perron C et al (1985)によって使用されたものと同様な組換えクローニングベクター系である、ｐブルースクリプトＩＩ（Short et al 1998）を使用してクローンした。
【０７７８】
形質転換
E.coli形質転換を、一般的に電気穿孔によって行った。ＤＨ５ａ又はＢＬ２１（ＤＥ３）株の４００ｍＬの培養物を、Ｌ−ブロス中で０．５のＯＤ６００まで増殖し、そして２，０００ｇの遠心によって回収した。細胞を氷冷の脱イオン水で２回洗浄し、１ｍＬの１０％グリセロール中に再懸濁し、そしてアリコートで−７０℃で保存した。連結用混合物を、Millipore V seriesTMメンブラン（０．００２５ｍｍ細孔サイズ）を使用して脱塩した。４０ｍＬの細胞を、１ｍＬの連結用混合物又はプラスミドＤＮＡと共に氷上で１０分間、０．２ｃｍの電気穿孔キュベット中でインキュベートし、そして次いでGene PulserTM装置（BioRad）を使用して０．５ｋＶｃｍ−１、２５０ｍＦでパルスをかけた。形質転換体を、１０ｍｇ／ｍＬのテトラサイクリン又は１００ｍｇ／ｍＬのアンピシリンで補充されたＬ−寒天上で選択した。
【０７７９】
発現
ＧＬＫを、Ｎ−末端の直ぐ隣に６−Ｈｉｓ標識を含有する組換えタンパク質を産生している、E.coliＢＬ２１細胞中の、ベクターｐＴＢ３７５ＮＢＳＥから発現させた。別の方法として、もう一つの適したベクターは、ｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ、Novagenカタログ番号６９７７０３である。６−Ｈｉｓ標識は、Qiagen（カタログ番号３０２５０）から購入したニッケル−ニトリロ三酢酸アガロースで充填されたカラムによる組換えタンパク質の精製を可能にするために使用した。
【０７８０】
ＧＬＫＲＰを、Ｃ−末端にＦＬＡＧ標識を含有する組換えタンパク質を産生している、E.coliＢＬ２１細胞中の、ベクターｐＦＬＡＧ ＣＴＣ（IBI Kodak）から発現させた。タンパク質を、最初ＤＥＡＥセファロースイオン交換により、続いてSigma-Aldrich（カタログ番号Ａ１２０５）から購入したＭ２抗ＦＬＡＧ免疫親和性カラムによる最終精製のためのＦＬＡＧ標識の利用によって精製した。
【０７８１】
（２）経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）
経口ブドウ糖負荷試験を、実験前少なくとも２週間高脂肪規定食（４５％ｋｃａｌ脂肪）で飼育した、覚醒ズッカー肥満ｆａ／ｆａラット（生後１２−１３週又はそれより上）で行った。ラットを実験のために使用する２時間前から絶食させた。試験化合物又はベヒクルを、グルコース溶液の２ｇ／ｋｇ体重の投与量の経口投与の１２０分前に経口的に与えた。血糖レベルを、グルコースの投与の前後の異なった時点（６０分の時間経過）で採取した尾部血液試料からAccucheck血糖計を使用して測定した。血糖レベルの時間曲線を作成し、そして１２０分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した（ブドウ糖投与の時が時間ゼロである）。グルコースの偏位の減少のパーセントを、ベヒクル対照群のＡＵＣをゼロパーセント減少として使用して決定した。
【０７８２】
本発明の化合物は、一般的に約５００ｎＭより小さい、特に１００ｎＭより小さい、例えば５０ｎＭより小さいＥＣ５０のグルコキナーゼに対する活性化活性を有する。例えば、実施例３は、３８ｎＭのＥＣ５０を有する。実施例３は、１０ｍｇ／ｋｇにおいて２９％のＯＧＴＴ活性を示す。
【０７８３】
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