(57)【要約】  Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、ｓおよびＲ７が請求項１に示された意味を有する式（Ｉ）の化合物を特に腫瘍の治療に採用することができる。
2008545803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、およびあらゆる割合のその混合物を含む医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体
【化１】
2008545803.tif 000150
（式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＣＦ３、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＣＮ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＣＦ３、Ｒ、ＮＲ−ＮＲ２、Ｘ（ＣＹ２）ｎＸＲ、Ｘ（ＣＹ２）ｎＹ、（ＣＹ２）ｎ−シクロアルキル、（ＣＹ２）ｎＣＨ＝ＣＨ２、シクロアルキル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＹ２）ｎ−Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｎ−Ｙ、−（ＣＹ２）ｎＲａ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＲ２、（ＣＹ２）ｎ−ＯＡ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ３、（ＣＹ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＣＯ−（ＣＹ２）ｎ−ＣＨ３、―（ＣＹ２）ｎ−Ｎ−ピロリドン、（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＯＲ、ＮＣＯＲ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＲ１、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ−ヘテロアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ−ヘテロアリールを表し、Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、−Ｎ−Ｃ（ＣＦ３）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−、−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−をも表し、非隣接ＣＹ２基は、Ｘで置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ、Ｅ−Ｒ１を表し、
Ｅは、−ＮＲ１ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１−、−ＣＯＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−ＣＯＯ−、ＯＯＣ−、ＣＯ、−ＳＯ２−、−Ｘ−、ＮＲ１ＣＯＮＲ１−、−ＯＣＯＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＳ−、−ＮＲ１ＣＳＮＲ１−、−ＳＣＯＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯＳ−、−ＯＣＳＮＲ１−、ＮＲ１ＣＳＯ−、ＳＣＳＮＲ１−、―ＮＲ１ＣＣＣまたは一重結合を表し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを表し、１つまたは複数のＨ原子が、Ｈａｌで置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒは、ＨまたはＡを表し、ジェミナル基の場合は、Ｒは、一緒になって、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎも表し、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は、互いに独立に、Ｈ、あるいは非置換または一もしくは多置換の−ＯＲ−、−ＮＯ２−、−Ｈａｌ−、−ＣＦ３−、−ＯＣＦ３−、−ＣＮ−、−ＮＲ２−または−ＳＲ−、−アリールまたは−ヘテロアリール置換Ｎ−ピロリドン、Ｑ、―（ＣＹ２）ｎ−Ｅ−ＣＲ２Ｒ１、−（ＣＹ２）ｎ−Ｅ−ＣＲ２ＸＲ１、−（ＣＹ２）ｎ−Ｅ−（ＣＹ２）ｎ−ＸＲ１または−（ＣＹ２）ｎ−Ｅ−（ＣＹ２）ｎ−ＸＲａ、−Ｘ−（ＣＨ２）２ＯＲ、−Ｘ−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｘ−（ＣＨ２）２ＮＲ２、Ｒ１、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３を表し、あるいは一緒になって−Ｘ（ＣＲ２）２−、−Ｘ−（ＣＲ２）３−、−ＸＣＨＱＣＹ２−、−Ｘ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ）（ＣＹ２）２−、−Ｘ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＲ２）（ＣＹ２）２−、−Ｘ−ＣＨ＝ＣＱ−ＣＨ２−、Ｘ−ＣＱ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｘ（ＣＨ２）２ＮＲ２、−（ＣＲ２）３−、−（ＣＲ２）４−、−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＸＣＨＱ（ＣＹ２）２−、−ＸＣＨＱＣＲ２−、Ｒ−Ｎ−（Ｃ＝Ｘ）−Ｎ−Ｒ、−ＸＣ［（ＣＨ２）ｎＯＲ］２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＹ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ）ＣＹ２−、−Ｘ−ＣＹ２ＣＨ（ＣＨ２ＮＲ２）ＣＹ２−、−Ｘ−ＣＹ２ＣＨＱ−ＣＹ２−、−ＸＣＨＱＣＹ２−、−ＸＣＹ２ＣＨＱ−、−ＸＣＨＱ（ＣＹ２）３−、−ＸＣＨＱ（ＣＹ２）４−、−ＸＣＹ２ＣＨＱ（ＣＹ２）２−、−ＸＣＹ２ＣＨＱ（ＣＹ２）３−を表し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表し、
Ｑは、（ＣＨ２）ｐ−Ｅ−（ＣＨ２）ｐＲ１、（ＣＨ２）ｐ−Ｅ−（ＣＨ２）ｐＲａ、（ＣＨ２）ｐＨａｌ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＳＲ１、ＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｐＲａ、（ＣＨ２）ｐＯＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｐＮＣＯＲ１、（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｐＯＲ１、（ＣＨ２）ｐＯＣＯＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｐＯＣＯＯＲ１、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＲ１、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１を表し、
Ｒａは、
【化２−１】
2008545803.tif 000151
【化２−２】
2008545803.tif 000152
【化２−３】
2008545803.tif 000153
、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｎ−ピロリドン基、ＯＣＯＲ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、（ＣＹ２）ｎ−アリール、（ＣＹ２）２−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ］ＣＯ−アリール、Ｒ１、Ｎ［ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＲ］２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＣＯＯＲ、Ｘ（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎＸＲ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ（ＣＨ２）ｎＯＲ、Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎＮＲ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ１、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）ＣＯＯＲ、ＸＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、ＯＳＯ２Ａ、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２Ａｒ、ＯＣＯＮＲ２、ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＮＲ２、ＣＯＮＲ１、ＣＯＲ１を表し、
Ｚは、ＣＨ２、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯＯＲ１、ＣＨＮＲ１ＣＯＯＲ１、ＮＣＨＯ、ＣＨＣＯＮ（Ｒ１）２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１、ＮＣＯＯＲ１、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ１２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ１２、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１、ＣＨＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ１、Ｎ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＣＨＲ１、ＮＲ１、ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ１、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＳＯ２Ｒ１、ＣＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）２、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ−アリール、ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ−ヘテロアリール、ＮＳＯ２Ｒ、ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＲ２ＣＨ、ＣＨＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）２、ＣＨＸ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）２、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、ＣＨＲａ、ＮＲａ、Ｃ（ＯＨ）ＣＹ３、Ｃ（ＯＨ）−アリール、Ｃ（ＮＲ２）−アリールを表し、
Ｒ６は、それぞれ非置換、または（Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２で置換されていてもよい）アリールまたはヘテロアリール、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲまたは−（ＣＹ２）ｎ−ＮＲ２で一もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ６’は、ＨまたはＲ６を表し、
Ｒ７は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を表し、
ｐは、０、１、２、３、４または５、好ましくは１または２を表し、
Ｓは、０、１、２、３または４、特に０を表す）。
【請求項２】
Ｒ１が、Ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ３、ｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、エチルまたはメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈを表す、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＨを表す場合に、Ｒ４は、以下の基の１つを好ましくは表す、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物
【化３】
2008545803.tif 000154
−Ｘ−（ＣＨ２）２−ＮＲ２または
（ＣＨ２）ｐ−Ｅ（ＣＨ２）ｐＲａまたは（ＣＨ２）ｐ−Ｅ−（ＣＨ２）ｐＲ１
（Ｘ、Ｒ、Ｒａ、ｐおよびＥは、請求項１に示された意味を有する）。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｈを表す、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、Ｒ４と一緒になって、以下の意味の１つを採用する、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物
【化４】
2008545803.tif 000155
（式中、ｎ、Ｘ、ＲおよびＲａは、以上に示された意味を有する）。
【請求項８】
Ｒ６が、それぞれ非置換、あるいはＨａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２、ＯＣＯＣＨ３またはＡで一もしくは多置換されているフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジル、フリルまたはチエニルを表す、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、以下の基の１つを表す、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物。
【化５】
2008545803.tif 000156
【請求項１０】
Ｒ７が、Ｈを表す、請求項１から９の一項または複数項に記載の化合物。
【請求項１１】
下位式ＩＡからＩＤの化合物
【化６】
2008545803.tif 000157
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＸは、請求項１に示された意味を有し、
Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ２ＯＲまたはＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｒａ、ＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｐ−Ｅ−Ｒ１、（ＣＨ２）ｎ−Ｅ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒａを表す）。
【請求項１２】
下位式ＡおよびＢの化合物
【化７】
2008545803.tif 000158
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、請求項１に示された意味を有する、およびそのラセミ体、または鏡像異性体の他の混合物）。
【請求項１３】
下位式Ｉ１からＩ５９の化合物。
【化８−１】
2008545803.tif 000159
【化８−２】
2008545803.tif 000160
【化８−３】
2008545803.tif 000161
【化８−４】
2008545803.tif 000162
【化８−５】
2008545803.tif 000163
【化８−６】
2008545803.tif 000164
【化８−７】
2008545803.tif 000165
【化８−８】
2008545803.tif 000166
【化８−９】
2008545803.tif 000167
【化８−１０】
2008545803.tif 000168
【化８−１１】
2008545803.tif 000169
【化８−１２】
2008545803.tif 000170
【化８−１３】
2008545803.tif 000171
【化８−１４】
2008545803.tif 000172
【化８−１５】
2008545803.tif 000173
【請求項１４】
請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物、および医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製するための方法であって、式ＩＩ：
【化９】
2008545803.tif 000174
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に示された意味を有する）
の化合物を式ＩＩＩ：
【化１０】
2008545803.tif 000175
（式中、Ｒ６およびｓは、請求項１に示された意味を有する）
の化合物、および式ＩＶ：
【化１１】
2008545803.tif 000176
（式中、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ５’は、請求項１に示された意味を有する）
の化合物、その二重結合異性体（Ｅ異性体）またはその混合物と反応させ、
要望に応じて、Ｈを表す基Ｒ７を、Ｈ以外の意味を有する基Ｒ７に変換し、
かつ／または、要望に応じて、式Ｉの塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記反応は、プロトン酸またはルイス酸の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応は、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラートまたは硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムの存在下で実施されることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１から１３に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物、および／またはそのあらゆる割合の混合物を含む医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに場合によって賦形剤および／または補助剤を含む医薬品。
【請求項１８】
式Ｉの１つまたは複数の化合物およびある量の式Ｖの１つまたは複数の化合物、その類似体および／またはその代謝物質を含む混合物
【化１２】
2008545803.tif 000177
（式中、
Ｙ’およびＺ’は、それぞれ互いに独立に、ＯまたはＮを表し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１−１０−アルキル、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨ２を表し、ｎは、２以上６以下の整数を表し、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ互いに独立に、メタ位またはパラ位にあり、
【化１３】
2008545803.tif 000178
の群から選択される）。
【請求項１９】
使用される式Ｖの化合物は、ペンタミジンまたはその塩である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
有糸分裂運動タンパク質Ｅｇ５の阻害、制御および／または調節に影響されうる疾患の治療のための医薬品を調製するための請求項１から１３に記載の化合物、およびあらゆる割合のその混合物を含む医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あるいは請求項１８に記載の混合物の使用。
【請求項２１】
癌疾患の治療および予防のための医薬品を調製するための請求項１から１３に記載の化合物、または請求項１８に記載の混合物の使用。
【請求項２２】
前記癌疾患には、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭および首、食道、頚、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群からの腫瘍を伴う、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽腫および乳癌および結腸癌の群から生じる請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
治療される癌疾患が、血液または免疫系の腫瘍である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
前記腫瘍が、急性単球性白血病、慢性単球性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から生じる、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
腫瘍の治療のための医薬品を調製するための請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物、および／または生理的に許容可能なその塩および溶媒和物を、治療有効量の式Ｖ：
【化１４】
2008545803.tif 000179
（式中、
Ｙ’およびＺ’は、それぞれ互いに独立に、ＯまたはＮを表し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１−１０−アルキル、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨ２を表し、ｎは、２以上６以下の整数を表し、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ互いに独立に、メタ位またはパラ位にあり、
【化１５】
2008545803.tif 000180
の群から選択される）
の１つまたは複数の化合物、その類似体および／またはその代謝物質と組み合わせた使用において、
式Ｉの化合物、および式Ｖの化合物、その類似体および／またはその代謝物質は、腫瘍または他の過剰増殖細胞の成長を阻害するのに十分な量で同時にまたは互いに１４日以内に投与される使用。
【請求項２７】
使用される式Ｖの化合物が、ペンタミジンまたはその塩である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
腫瘍の治療のための医薬品を調製するための請求項１から１３に記載の式Ｉの化合物、および／または生理的に許容可能なその塩および溶媒和物の使用において、治療有効量の式Ｉの化合物は、放射線療法、および１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性薬、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤および１０）さらなる血管新生阻害剤の群からの化合物と組み合わせて投与される使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂運動タンパク質、特に有糸分裂運動タンパク質Ｅｇ５の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療および予防のための該化合物の使用に関し、またこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、有益な特性を有する新規の化合物、特に医薬品の調製に使用することができる当該化合物を見いだすことを目的とした。
【０００３】
本発明は、式Ｉの化合物、および有糸分裂運動タンパク質、特に有糸分裂運動タンパク質Ｅｇ５の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療および予防のための該化合物の使用に関し、またこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００４】
詳細には、本発明は、１つまたは複数の有糸分裂運動タンパク質を好ましくは阻害、制御および／または調節する式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに血管新生、癌、腫瘍形成、成長および伝搬、動脈硬化症、眼病、脈絡新血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、癒傷または移植拒絶等の疾患および病訴の治療のためのその使用方法に関する。特に、本発明による化合物は、癌疾患の治療または予防に好適である。
【０００５】
有糸分裂中に、様々なキネシンは、染色体の正確かつ整合的な配列および分離を担う紡錘装置の形成および運動を制御する。有糸分裂運動タンパク質−Ｅｇ５−の特異的阻害は、紡糸繊維の崩壊をもたらすことが確認された。この結果は、染色体が娘細胞に正確に分布できなくなる。これは、有糸分裂阻止をもたらし、結果として細胞死を引き起こしうる。運動タンパク質Ｅｇ５の上方制御は、例えば、胸肺および結腸腫瘍の組織において説明されてきた。Ｅｇ５は、有糸分裂に特異的な機能を有するため、主として高速分裂細胞であり、Ｅｇ５阻害に影響される完全分化細胞ではない。また、Ｅｇ５は、有糸分裂微小管（紡錘装置）の動きを専ら制御し、細胞骨格の動きを制御しない。これは、例えば、タキソールの場合に観察される神経傷害が生じないか、またはわずかしか生じないため、本発明による化合物の副作用プロフィルに対して重要である。したがって、本発明の化合物によるＥｇ５の阻害は、悪性腫瘍の治療に対して適切な治療概念である。
【０００６】
概して、例えば、単球性白血病、脳腫瘍、泌尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、および肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌等の全固体および非固体腫瘍を式Ｉの化合物で治療することができる。さらなる例としては、前立腺癌、膵臓癌および乳癌が挙げられる。
【０００７】
驚いたことに、本発明による化合物は、有糸分裂運動タンパク質、特にＥｇ５の特異的阻害を行うことが見いだされた。本発明による化合物は、好ましくは、例えば本明細書に記載されているアッセイで容易に検出することができる有利な生物活性を示す。当該アッセイにおいて、好ましくは、本発明による化合物は、好適な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲でＩＣ５０値により通常記述されうる阻害効果を示し、引き起こす。
【０００８】
本明細書に記載されているように、本発明による化合物は、様々な疾患に対応する。よって、本発明による化合物は、１つまたは複数の有糸分裂運動タンパク質、特にＥｇ５の阻害に影響される疾患の予防および／または治療に有用である。
【０００９】
したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明による化合物、前記疾患の治療および／または予防のための医薬品の調製のための本発明による化合物の使用、また本発明による１つまたは複数の化合物をその投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患の治療のための方法に関する。
【００１０】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて有利な効果を有することを示すことができる。
【００１１】
宿主または患者は、任意の哺乳類、例えば霊長類、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコ等に属しうる。動物モデルは、実験的調査に対して興味深く、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する。
【００１２】
ある細胞の本発明による化合物に対する感受性をインビトロの試験によって判断することができる。典型的には、活性成分が細胞増殖を阻害する、または細胞死を誘発するのを可能にするのに十分な期間、通常は約１時間から１週間にわたって、細胞の培養液を本発明による化合物と様々な濃度で混合する。インビトロの試験では、生検試料からの培養細胞または株化細胞系を使用することができる。次いで、治療後に残留する生細胞を計測する。投与量は、使用される具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状況等に応じて異なる。典型的には、治療投与量は、目標組織における望ましくない細胞集団を相当に減少させながら、患者の生活能力を維持するのに十分なものである。治療は、一般には、相当の減少が生じるまで、例えば細胞負担量が少なくとも約５０％減少するまで継続され、望ましくない細胞が体内で基本的に検出されなくなるまで継続することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物、およびあらゆる割合のその混合物を含む医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体に関する。
【００１４】
【化１】
2008545803.tif 000003
【００１５】
（式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立に、Ｈ、Ａ、アリール、ヘテロアリール、Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＣＦ３、−（ＣＹ２）ｎ−ＳＣＮ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＣＦ３、Ｒ、ＮＲ−ＮＲ２、Ｘ（ＣＹ２）ｎＸＲ、Ｘ（ＣＹ２）ｎＹ、（ＣＹ２）ｎ−シクロアルキル、（ＣＹ２）ｎＣＨ＝ＣＨ２、シクロアルキル、−ＳＣＨ３、−ＳＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＹ２）ｎ−Ｈａｌ、−（ＣＹ２）ｎ−Ｙ、−（ＣＹ２）ｎＲａ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＲ２、（ＣＹ２）ｎ−ＯＡ、（ＣＹ２）ｎ−ＯＣＯＡ、−ＳＣＦ３、（ＣＹ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＨＣＯＡ、−（ＣＹ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ａ、ＳＦ５、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＣＯ−（ＣＹ２）ｎ−ＣＨ３、―（ＣＹ２）ｎ−Ｎ−ピロリドン、（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｃ（ＯＨ）Ｒ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＯＲ、ＮＣＯＲ、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＲ１、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ２、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ−ヘテロアリール、ＣＯ−アリール、ＳＯ２−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲＣＯＯＲ］−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ−ヘテロアリールを表し、Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、−Ｎ−Ｃ（ＣＦ３）＝Ｎ−、−Ｎ−ＣＲ＝Ｎ−、−Ｎ−Ｎ＝Ｎ−をも表し、非隣接ＣＹ２基は、Ｘで置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ、Ｅ−Ｒ１を表し、
Ｅは、−ＮＲ１ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１−、−ＣＯＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−ＣＯＯ−、ＯＯＣ−、ＣＯ、−ＳＯ２−、−Ｘ−、ＮＲ１ＣＯＮＲ１−、−ＯＣＯＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯＯ−、−ＣＳＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＳ−、−ＮＲ１ＣＳＮＲ１−、−ＳＣＯＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯＳ−、−ＯＣＳＮＲ１−、ＮＲ１ＣＳＯ−、ＳＣＳＮＲ１−、―ＮＲ１ＣＳＳまたは一重結合を表し、
Ａは、アルキルまたはシクロアルキルを表し、１つまたは複数のＨ原子が、Ｈａｌで置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒは、ＨまたはＡを表し、ジェミナル基の場合は、Ｒは、一緒になって、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）４−または−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｎも表し、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’は、互いに独立に、Ｈ、あるいは非置換または一もしくは多置換の−ＯＲ−、−ＮＯ２−、−Ｈａｌ−、−ＣＦ３−、−ＯＣＦ３−、−ＣＮ−、−ＮＲ２−または−ＳＲ−、−アリールまたは−ヘテロアリール置換Ｎ−ピロリドン、Ｑ、―（ＣＹ２）ｎ−Ｅ−ＣＲ２Ｒ１、−（ＣＹ２）ｎ−Ｅ−ＣＲ２ＸＲ１、−（ＣＹ２）ｎ−Ｅ−（ＣＹ２）ｎ−ＸＲ１または−（ＣＹ２）ｎ−Ｅ−（ＣＹ２）ｎ−ＸＲａ、−Ｘ−（ＣＨ２）２ＯＲ、−Ｘ−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−Ｘ−（ＣＨ２）２ＮＲ２、Ｒ１、Ｓ−アリール、Ｏ−アリール、ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３を表し、あるいは一緒になって−Ｘ（ＣＲ２）２−、−Ｘ−（ＣＲ２）３−、−ＸＣＨＱＣＹ２−、−Ｘ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ）（ＣＹ２）２−、−Ｘ−ＣＨ（ＣＨ２ＮＲ２）（ＣＹ２）２−、−Ｘ−ＣＨ＝ＣＱ−ＣＨ２−、Ｘ−ＣＱ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｘ（ＣＨ２）２ＮＲ２、−（ＣＲ２）３−、−（ＣＲ２）４−、ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＸＣＨＱ（ＣＹ２）２−、−ＸＣＨＱＣＲ２−、Ｒ−Ｎ−（Ｃ＝Ｘ）−Ｎ−Ｒ、−ＸＣ［（ＣＨ２）ｎＯＲ］２、ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｘ−ＣＹ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ）ＣＹ２−、−Ｘ−ＣＹ２ＣＨ（ＣＨ２ＮＲ２）ＣＹ２−、−Ｘ−ＣＹ２ＣＨＱ−ＣＹ２−、−ＸＣＨＱＣＹ２−、−ＸＣＹ２ＣＨＱ−、−ＸＣＨＱ（ＣＹ２）３−、−ＸＣＨＱ（ＣＹ２）４−、−ＸＣＹ２ＣＨＱ（ＣＹ２）２−、−ＸＣＹ２ＣＨＱ（ＣＹ２）３−を表し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表し、
Ｑは、（ＣＨ２）ｐ−Ｅ−（ＣＨ２）ｐＲ１、（ＣＨ２）ｐ−Ｅ−（ＣＨ２）ｐＲａ、（ＣＨ２）ｐＨａｌ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＳＲ１、ＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｐＲａ、（ＣＨ２）ｐＯＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｐＮＣＯＲ１、（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｐＯＲ１、（ＣＨ２）ｐＯＣＯＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｐＯＣＯＯＲ１、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＮ（Ｒ１）２、（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＲ１、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ１を表し、
Ｒａは、
【００１６】
【化２−１】
2008545803.tif 000004
【００１７】
【化２−２】
2008545803.tif 000005
【００１８】
【化２−３】
2008545803.tif 000006
【００１９】
、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＯＲ、ＣＯＯＲ、Ｎ−ピロリドン基、ＯＣＯＲ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、（ＣＹ２）ｎ−アリール、（ＣＹ２）２−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＯＲ］ＣＯ−アリール、Ｒ１、Ｎ［ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＯＲ］２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＣＯＯＲ、Ｘ（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎＸＲ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ（ＣＨ２）ｎＯＲ、Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎＮＲ２、ＮＲ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＸＲ］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、Ｎ［（ＣＨ２）ｎＮＲ２］ＣＯ（ＣＨ２）ｎＲ１、Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）ＣＯＯＲ、ＸＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、ＯＳＯ２Ａ、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２Ａｒ、ＯＣＯＮＲ２、ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｎＮＲ２、ＣＯＮＲ１、ＣＯＲ１を表し、
Ｚは、ＣＨ２、Ｘ、ＣＨＣＯＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯＯＲ１、ＣＨＮＲ１ＣＯＯＲ１、ＮＣＨＯ、ＣＨＣＯＮ（Ｒ１）２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１、ＮＣＯＯＲ１、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＨＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ１２、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ１２、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１、ＣＨＮＣＯＲ１、ＮＣＯＲ１、Ｎ（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＣＨＲ１、ＮＲ１、ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲ１、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＣＨ（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＳＯ２Ｒ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＳＯ２Ｒ１、ＣＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）２、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ−アリール、ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１−アリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ−ヘテロアリール、ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ１−ヘテロアリール、Ｎ（ＣＨ２）ｎＮＲ２ＣＨ、ＣＨＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）２、ＣＨＸ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１）２、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ２、ＣＨＲａ、ＮＲａ、Ｃ（ＯＨ）ＣＹ３、Ｃ（ＯＨ）−アリール、Ｃ（ＮＲ２）−アリールを表し、
Ｒ６は、それぞれ非置換、または（Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、Ａ、ＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２で置換されていてもよい）アリールまたはヘテロアリール、あるいはＨａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ、Ａ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ、−（ＣＹ２）ｎ−ＣＮ、−ＮＣＯＲ、−ＣＯＲまたは−（ＣＹ２）ｎ−ＮＲ２で一もしくは多置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ６’は、ＨまたはＲ６を表し、
Ｒ７は、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ２、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、ＨまたはＡを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６または７を表し、
ｐは、０、１、２、３、４または５、好ましくは１または２を表し、
Ｓは、０、１、２、３または４、特に０を表す）。
【００２０】
本発明は、また、これらの化合物の光学活性形態、鏡像異性体、ラセミ体、立体異性体、水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、その相互引力により形成される、式Ｉの化合物に対する不活性溶媒分子の付加を意味するものと捉えられる。溶媒和物は、例えば、一または二水和物、またはアルコキシドである。
【００２１】
医薬として使用可能な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩、および所謂プロドラッグ化合物を意味するものと捉えられる。
【００２２】
プロドラッグ誘導体は、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾され、生体内で迅速に開裂して、本発明による有効な化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと捉えられる。
【００２３】
これらは、例えば、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７  （１９９５）に記載されている本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体をも含む。
【００２４】
同様の化合物が、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，５８５５−５８５８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，２１７−２１９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，４８８０−４８８２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，６４６２−６４６７、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５，４２３−４２４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，５００９−５０１３、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３，３２，２２２−２２３、ＵＳ２００３１４９０６９Ａ１に記載されているが、癌治療に関連して述べられておらず、かつ／または本発明に不可欠な特徴を含んでいない。
【００２５】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師が求める、または望む生物学的または医学的応答をもたらす医薬品または医薬活性成分の量を意味する。
【００２６】
また、「治療有効量」という表現は、ヒトまたは他の哺乳類において（この量を与えられなかった被検体と比較して）、治癒治療の向上、疾患、症候群、状態、病訴、障害または副作用の治癒、予防または除去、または疾患、状態または障害の進行の低減の効果の少なくとも１つをもたらす量を意味する。「治療有効量」という用語は、正常な生理的機能を増強または向上させるのに有効な量をも包括する。
【００２７】
本発明は、また、本発明による化合物の混合物、例えば２つの立体異性体の例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の割合の混合物の使用に関する。これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。
【００２８】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩、ならびに特許請求項による式Ｉの化合物、および医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体を調製するための方法であって、式ＩＩ：
【００２９】
【化３】
2008545803.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以上に示された意味を有する）
の化合物を式ＩＩＩ：
【００３１】
【化４】
2008545803.tif 000008
【００３２】
（式中、Ｒ６およびｓは、以上に示された意味を有する）
の化合物、ならびに式ＩＶ：
【００３３】
【化５】
2008545803.tif 000009
【００３４】
（式中、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’は、以上に示された意味を有する）
の化合物、およびその二重結合異性体（Ｅ異性体）またはその混合物と、好ましくは、例えばトリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフラートまたはセリウム（ＩＶ）硝酸アンモニウム等のプロトン酸またはルイス酸の存在下で反応させ、
Ｒ７に対して、Ｈ以外の基を従来の方法によって場合によって導入することを特徴とする方法に関する。
【００３５】
上述の方法によって得ることができる式Ｉの化合物の立体異性体および鏡像異性体の混合物は、好ましくは、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離される。
【００３６】
要望に応じて、上述の方法によって得られた式Ｉの塩基および酸は、その塩に変換される。
【００３７】
特に基Ｑが知られている方法による既存の基の修飾によって発生する場合は、特に、本発明による化合物を以下のスキームと同様にして調製することができる。
【００３８】
【化６】
2008545803.tif 000010
【００３９】
［１］  Ｈ．Ｋ．Ｈａｌｌ、Ｌ．Ｊ．Ｃａｒｒ、Ｒ．Ｋｅｌｌｍａｎ、Ｆ．ｄｅ  Ｂｌａｕｗｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７４、９６、７２６５−７２６９
［２］  Ｍ．Ｏｋａｄａ、Ｈ．Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｍ．Ａｔｓｕｍｉ、Ｈ．Ｋ．Ｈａｌｌ、Ｒ．Ｂ．Ｏｒｔｅｇａ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９８６、１９、５０３−５０９
［３］  Ｍ．Ｏｋａｄａ、Ｈ．Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｔ．Ｓａｓｓａ、Ｍ．Ｔａｋａｉ、Ｈ．Ｋ．Ｈａｌｌ、Ｍ．Ｂｒｕｃｋ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １９９０、２３、２４２７−
【００４０】
【化７】
2008545803.tif 000011
【００４１】
［１］  Ｂｒｕｃｋｎｅｒら、Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．１９５９、２１、１０５、１１６
［２］  Ｙ．Ｓｕｈａｒａ、Ｆ．Ｓａｓａｋｉ、Ｇ．Ｋｏｙａｍａ、Ｋ．Ｍａｅｄａ、Ｈ．Ｕｍｅｚａｗａ、Ｍ．Ｏｈｎｏ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２、９４、６５０１−６５０７
【００４２】
【化８】
2008545803.tif 000012
【００４３】
［１］  例えば、Ｅ．Ｒ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓ、Ｊ．Ｓ．Ｓｔｅｈｐｅｎｓｏｎ、Ｗ．Ｂ．Ｔｕｒｎｅｒ、Ｍ．Ｃ．Ｗｈｉｔｉｎｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３、２０４８−２０５５に記載されている合成
［２］  Ｆ．Ｅ．ＭｃＤｏｎａｌｄ、Ｃ．Ｂ．Ｃｏｎｎｏｌｌｙ、Ｍ．Ｍ．Ｇｌｅａｓｏｎ、Ｔ．Ｂ．Ｔｏｗｎｅ、Ｋ．Ｄ．Ｔｒｅｉｂｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、６９５２−６９５３
【００４４】
【化９】
2008545803.tif 000013
【００４５】
［１］  Ｍ．Ｒ．Ｌａｍｂｏｒｇ、Ｒ．Ｍ．Ｂｕｒｔｏｎ、Ｎ．Ｏ．Ｋａｐｌａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、７９、６１７３−６１７７
［２］  Ｐ．Ｋａｒｒｅｒ、Ｆ．Ｂｌｕｍｅｒ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９４７、３０、１１５７
［３］  Ｉ．Ｃａｒｒａｎｃｏ，Ｊ．Ｌ．Ｄｉａｚ、Ｏ．Ｊｉｍｅｎｅｚ、Ｍ．Ｖｅｎｄｒｅｌｌ、Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ、Ｍ．Ｒｏｙｏ、Ｒ．Ｌａｖｉｌｌａ、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００５、７、３３−４１
【００４６】
【化１０】
2008545803.tif 000014
【００４７】
［１］  Ｂ．Ｆｒａｓｅｒ−ｒｅｉｄ、Ｂ．Ｒａｄａｔｕｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７０、９２、６６６１−６６６３
［２］  Ｎ．Ｇｒｅｅｎｓｐｏｏｎ、Ｅ．Ｋｅｉｎａｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、３７２３−３７３１
【００４８】
【化１１】
2008545803.tif 000015
【００４９】
以上および以下において、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｅ、Ｑ、Ｒａ、Ｚ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐおよびＳは、特に指定がなければ、式Ｉについて示した意味を有する。個々の基が化合物内で何回か発生する場合は、基は、互いに独立に、示された意味を採用する。
【００５０】
個々の指数が、化合物または基内で２回以上発生する場合は、指数は、好ましくは、特に指定がなければ、互いに独立に、示された意味を採用する。したがって、例えば、指数が２回以上発生する基Ｑにおける指数ｐは、特に指定がなければ、以上および／または以下に示された意味から、互いに独立に、好ましくはそれぞれのケースで選択される。
【００５１】
Ａは、アルキルを表し、好ましくは枝なし（直鎖）または枝分れアルキルであり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらには、好ましくは例えばトリフルオロメチルを表す。
【００５２】
Ａは、極めて好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。Ａは、また、シクロアルキルを表す。
【００５３】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すが、特にシクロペンチルを表す。
【００５４】
Ｅは、好ましくは、−ＮＲ１ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１−、−ＣＯＮＲ１−、−ＮＲ１ＣＯ−、−ＮＲ１−ＣＯ−ＮＲ１−または−ＯＣＯＮＲ１−である。Ｅは、特に好ましくは、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１−である。
【００５５】
Ｒ１は、好ましくは、Ａ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＡ、ＳＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＯＡ、Ｈａｌ、ＳＣＦ３を表し、好ましくは、ｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、エチルまたはメチルをも表す。特に、Ｒ１は、ｔ−ブチル、イソプロピル、エチル、ＣＦ３、メチル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ｎ−ブチル、−ＳＣＮ、ＣＨ２ＣＮを表す。Ｒ１は、特に好ましくは、ｔ−ブチルまたはＣＦ３を表す。
【００５６】
Ｒ２は、好ましくは、Ｈａｌ、ＡまたはＯＡ、特にＢｒ、シクロプロピル、ＯＣＨ３を表す。また、ＨまたはＦが特に好ましい。
【００５７】
Ｒ３は、好ましくは、ＨまたはＡ、特にＨを表す。Ｒ３は、好ましくは、５位に存在する。特に、Ｒ３は、ＨまたはＦを表す。
【００５８】
式Ｉの特に好ましい化合物において、Ｒ２およびＲ３は、同時にＨを意味する。式Ｉのさらに好ましい化合物において、基Ｒ２およびＲ３の一方は、Ｈを意味し、他方の基は、Ｆを意味する。
【００５９】
Ｒ４は、Ｒ５がＨを表す場合は、以下の基の１つを表す。
【００６０】
【化１２】
2008545803.tif 000016
【００６１】
Ｒ５は、好ましくは、Ｈ、またはＲ４と一緒になって、以下の意味の１つを採用する。
【００６２】
【化１３】
2008545803.tif 000017
【００６３】
（式中、ｎ、Ｘ、ＲおよびＲａは、以上に示された意味を有する）。
【００６４】
Ｒ４は、Ｒ５と一緒になって、特に以下の意味の１つを採用する。
【００６５】
【化１４】
2008545803.tif 000018
【００６６】
（式中、Ｒは、以上に示された意味を有し、Ｎ（Ｒ１）２は、好ましくは、ＮＨＲ、特にＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＲ１、ＮＲ（ＣＨ２）３ＯＲ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）３ＮＨＲまたはＮＲＳＯ２（ＣＨ２）３ＮＨＲを表し、ＮＲ（ＣＨ２）３ＯＲ１は、好ましくはＮＡ（ＣＨ２）３ＯＲ１を表し、ＮＲＳＯ２Ｒ１は、好ましくはＮＡＳＯ２Ｒ１を表し、ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）３ＮＨＲは、好ましくは、ＮＡＳＯ２（ＣＨ２）３ＮＨＲを表す）。ＮＡ（ＣＨ２）３ＯＲ１、ＮＡＳＯ２Ｒ１およびＮＡＳＯ２（ＣＨ２）３ＮＨＲにおいて、Ａは、Ｈまたはアルキル、特に好ましくはアルキル、特にメチルまたはエチルを表す。ＮＡＳＯ２Ｒ１において、Ｒ１は、好ましくは、アルキル、特に好ましくはＣＨ２Ｈａｌ、（ＣＨ２）２Ｈａｌまたは（ＣＨ２）３Ｈａｌ、特にＣＨ２Ｃｌ、（ＣＨ２）２Ｃｌまたは（ＣＨ２）３Ｃｌを表す。
【００６７】
Ｒ４は、Ｒ５と一緒になって、特に好ましくは以下の意味の１つを採用する。
【００６８】
【化１５】
2008545803.tif 000019
【００６９】
（式中、Ｒは、以上に示された意味を有し、Ｎ（Ｒ１）２は、好ましくは、ＮＨＲ、特にＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＲ１またはＮＨＳＯ２（ＣＨ２）３ＮＨＲを表す）。
【００７０】
Ｒ４’、Ｒ５’およびＲ６’は、好ましくは、ＡまたはＨを表し、特に好ましくは、基の１つのみがＡを表し、他の基がＨを表す。特に、基は、また、同時にＨを表す。
【００７１】
５および６員環系が好ましい。６員環系が特に好ましい。
【００７２】
Ｒａは、好ましくは、１−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニル、ＮＨＲまたはＮＲ２を表す。
【００７３】
Ｒ６は、好ましくは、それぞれ非置換、またはＨａｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＨ（ＣＦ３）２、ＯＣＯＣＨ３またはＡで一もしくは多置換されているフェニル、２−、３−または４−ピリジル、ピリミジル、フリルまたはチエニルを表す。Ｒ６は、好ましくは、複素環式芳香族基ではない。特に、Ｒ６は、以下の基の１つを表す。
【００７４】
【化１６】
2008545803.tif 000020
【００７５】
（式中、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ、特にＯまたはＳを表し、Ａは、上記された意味を有するが、好ましくはメチルを表し、Ｈａｌは、好ましくはＦまたはＣｌを表す）。
【００７６】
また、Ｒ６が以下の意味の１つを有する式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００７７】
【化１７】
2008545803.tif 000021
【００７８】
Ｒ７は、好ましくはＨまたはＡ、特にＨを表す。
【００７９】
アリールは、好ましくは、それぞれ非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨで一、二もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表す。
【００８０】
アリールは、好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、また好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００８１】
ヘテロアリールは、好ましくは、非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＯＡ、ＣＯＯＡまたはＣＮで一、二もしくは三置換されている、１つまたは複数のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一または二環式芳香族複素環を表す。
【００８２】
ヘテロアリールは、特に好ましくは、非置換、またはＨａｌ、Ａ、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＯＯＡまたはベンジルで一、二もしくは三置換されていてもよい、１個のＮ、ＳまたはＯ原子を有する一環式飽和または芳香族複素環を表す。
【００８３】
さらなる置換基にかかわらず、非置換のヘテロアリールは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２，４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表す。
【００８４】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、さらにはＩを表し、特に好ましくはＦまたはＣｌを表す。
【００８５】
本発明全体を通じて、２回以上発生するすべての基は、同一であっても、異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。
【００８６】
式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することができるため、様々な立体異性体形態で存在する、式Ｉは、これらすべての形態を包括する。
【００８７】
式Ｉの特に好ましい化合物は、下位式ＩＡからＩＤの化合物である。
【００８８】
【化１８】
2008545803.tif 000022
【００８９】
（式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、以上に示された意味を有し、
Ｒ８は、好ましくはＱ、特にＨ、ＣＨ２ＯＲ、ＣＨ２ＮＲ２、ＣＨ２Ｒａ、ＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｐ−Ｅ−（ＣＨ）２Ｒ１、（ＣＨ２）ｎ−Ｅ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒａを表す）。
【００９０】
式ＩＡの特に好ましい化合物は、下位式ＩＡ０からＩＡ５の化合物である。
【００９１】
【化１９−１】
2008545803.tif 000023
【００９２】
【化１９−２】
2008545803.tif 000024
【００９３】
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、以上に示された意味を有する）。
【００９４】
式ＩＢの特に好ましい化合物において、Ｒ８は、Ｈを意味する。
【００９５】
基Ｒ４およびＲ５は、特に好ましくは、互いにシス位に存在する。また、基Ｒ６は、好ましくは、基Ｒ５に対してトランス位に存在する。
【００９６】
ここで、以下の構造を有する式ＡまたはＢの化合物、およびそのラセミ体、または鏡像異性体の混合物が好ましい。
【００９７】
【化２０】
2008545803.tif 000025
【００９８】
よって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが、以上に示された好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基を以下の下位式ｌ１からｌ５０５で表すことができる。
【００９９】
【化２１−１】
2008545803.tif 000026
【０１００】
【化２１−２】
2008545803.tif 000027
【０１０１】
【化２１−３】
2008545803.tif 000028
【０１０２】
【化２１−４】
2008545803.tif 000029
【０１０３】
【化２１−５】
2008545803.tif 000030
【０１０４】
【化２１−６】
2008545803.tif 000031
【０１０５】
【化２１−７】
2008545803.tif 000032
【０１０６】
【化２１−８】
2008545803.tif 000033
【０１０７】
【化２１−９】
2008545803.tif 000034
【０１０８】
【化２１−１０】
2008545803.tif 000035
【０１０９】
【化２１−１１】
2008545803.tif 000036
【０１１０】
【化２１−１２】
2008545803.tif 000037
【０１１１】
【化２１−１３】
2008545803.tif 000038
【０１１２】
【化２１−１４】
2008545803.tif 000039
【０１１３】
【化２１−１５】
2008545803.tif 000040
【０１１４】
【化２１−１６】
2008545803.tif 000041
【０１１５】
【化２１−１７】
2008545803.tif 000042
【０１１６】
【化２１−１８】
2008545803.tif 000043
【０１１７】
【化２１−１９】
2008545803.tif 000044
【０１１８】
【化２１−２０】
2008545803.tif 000045
【０１１９】
【化２１−２１】
2008545803.tif 000046
【０１２０】
【化２１−２２】
2008545803.tif 000047
【０１２１】
【化２１−２３】
2008545803.tif 000048
【０１２２】
【化２１−２４】
2008545803.tif 000049
【０１２３】
【化２１−２５】
2008545803.tif 000050
【０１２４】
【化２１−２６】
2008545803.tif 000051
【０１２５】
【化２１−２７】
2008545803.tif 000052
【０１２６】
【化２１−２８】
2008545803.tif 000053
【０１２７】
【化２１−２９】
2008545803.tif 000054
【０１２８】
【化２１−３０】
2008545803.tif 000055
【０１２９】
【化２１−３１】
2008545803.tif 000056
【０１３０】
【化２１−３２】
2008545803.tif 000057
【０１３１】
【化２１−３３】
2008545803.tif 000058
【０１３２】
【化２１−３４】
2008545803.tif 000059
【０１３３】
【化２１−３５】
2008545803.tif 000060
【０１３４】
【化２１−３６】
2008545803.tif 000061
【０１３５】
【化２１−３７】
2008545803.tif 000062
【０１３６】
【化２１−３８】
2008545803.tif 000063
【０１３７】
【化２１−３９】
2008545803.tif 000064
【０１３８】
【化２１−４０】
2008545803.tif 000065
【０１３９】
【化２１−４１】
2008545803.tif 000066
【０１４０】
【化２１−４２】
2008545803.tif 000067
【０１４１】
【化２１−４３】
2008545803.tif 000068
【０１４２】
【化２１−４４】
2008545803.tif 000069
【０１４３】
【化２１−４５】
2008545803.tif 000070
【０１４４】
【化２１−４６】
2008545803.tif 000071
【０１４５】
【化２１−４７】
2008545803.tif 000072
【０１４６】
【化２１−４８】
2008545803.tif 000073
【０１４７】
【化２１−４９】
2008545803.tif 000074
【０１４８】
【化２１−５０】
2008545803.tif 000075
【０１４９】
【化２１−５１】
2008545803.tif 000076
【０１５０】
【化２１−５２】
2008545803.tif 000077
【０１５１】
【化２１−５３】
2008545803.tif 000078
【０１５２】
【化２１−５４】
2008545803.tif 000079
【０１５３】
【化２１−５５】
2008545803.tif 000080
【０１５４】
【化２１−５６】
2008545803.tif 000081
【０１５５】
【化２１−５７】
2008545803.tif 000082
【０１５６】
【化２１−５８】
2008545803.tif 000083
【０１５７】
【化２１−５９】
2008545803.tif 000084
【０１５８】
【化２１−６０】
2008545803.tif 000085
【０１５９】
【化２１−６１】
2008545803.tif 000086
【０１６０】
【化２１−６２】
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【０１６１】
【化２１−６３】
2008545803.tif 000088
【０１６２】
【化２１−６４】
2008545803.tif 000089
【０１６３】
【化２１−６５】
2008545803.tif 000090
【０１６４】
【化２１−６６】
2008545803.tif 000091
【０１６５】
【化２１−６７】
2008545803.tif 000092
【０１６６】
【化２１−６８】
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【０１６７】
【化２１−６９】
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【０１６８】
【化２１−７０】
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【０１６９】
【化２１−７１】
2008545803.tif 000096
【０１７０】
【化２１−７２】
2008545803.tif 000097
【０１７１】
【化２１−７３】
2008545803.tif 000098
【０１７２】
【化２１−７４】
2008545803.tif 000099
【０１７３】
【化２１−７５】
2008545803.tif 000100
【０１７４】
【化２１−７６】
2008545803.tif 000101
【０１７５】
【化２１−７７】
2008545803.tif 000102
【０１７６】
【化２１−７８】
2008545803.tif 000103
【０１７７】
【化２１−７９】
2008545803.tif 000104
【０１７８】
【化２１−８０】
2008545803.tif 000105
【０１７９】
【化２１−８１】
2008545803.tif 000106
【０１８０】
【化２１−８２】
2008545803.tif 000107
【０１８１】
【化２１−８３】
2008545803.tif 000108
【０１８２】
【化２１−８４】
2008545803.tif 000109
【０１８３】
【化２１−８５】
2008545803.tif 000110
【０１８４】
【化２１−８６】
2008545803.tif 000111
【０１８５】
【化２１−８７】
2008545803.tif 000112
【０１８６】
【化２１−８８】
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【０１８７】
【化２１−８９】
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【０１８８】
【化２１−９０】
2008545803.tif 000115
【０１８９】
【化２１−９１】
2008545803.tif 000116
【０１９０】
【化２１−９２】
2008545803.tif 000117
【０１９１】
【化２１−９３】
2008545803.tif 000118
【０１９２】
【化２１−９４】
2008545803.tif 000119
【０１９３】
【化２１−９５】
2008545803.tif 000120
【０１９４】
【化２１−９６】
2008545803.tif 000121
【０１９５】
【化２１−９７】
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【０１９６】
【化２１−９８】
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【０１９７】
【化２１−９９】
2008545803.tif 000124
【０１９８】
【化２１−１００】
2008545803.tif 000125
【０１９９】
【化２１−１０１】
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【０２００】
【化２１−１０２】
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【０２０１】
【化２１−１０３】
2008545803.tif 000128
【０２０２】
【化２１−１０４】
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【０２０３】
【化２１−１０５】
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【０２０４】
【化２１−１０６】
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【０２０５】
【化２１−１０７】
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【０２０６】
【化２１−１０８】
2008545803.tif 000133
【０２０７】
また、式Ｉの化合物、およびそれらを調製するための出発材料は、厳密には、知られており、前記反応に好適な条件下で、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的な著作）に記載されている、本質的に知られている方法によってさらに調製される。ここでは詳細に記載されない、本質的に知られている変形を利用することもできる。
【０２０８】
要望に応じて、出発材料を、反応混合物から隔離されないように、原位置形成することもできるが、その代わりにそのまま式Ｉの化合物にさらに変換する。
【０２０９】
反応は、一般には不活性溶媒中、好ましくはＴＦＡ、ＨＦＩＰ、ビスマス（ＩＩＩ）塩、イッテルビウム（ＩＩＩ）塩またはＣＡＮ等のプロトン酸またはルイス酸の存在下で実施される。用いられる条件に応じて、反応時間は、数分間から１４日間であり、反応温度は、約０℃から１８０℃、通常は０℃から１００℃、特に好ましくは１５℃から３５℃である。
【０２１０】
好適な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素；アセトニトリル等のニトリル；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物、または前記溶媒の混合物である。
【０２１１】
Ｒ７が、Ｈ以外の意味を有する式Ｉの化合物は、好ましくは、Ｒ７がＨを表す式Ｉの化合物からのアルキル化またはアシル化によって調製される。
【０２１２】
要望に応じて、式Ｉの化合物における機能的修飾アミノおよび／またはヒドロキシル基を従来の方法による加溶媒分解または水素化分解によって解放することができる。これを、例えば、０から１００℃の温度の水中ＮａＯＨまたはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを使用して実施することができる。
【０２１３】
エステルのアルデヒドまたはアルコールへの還元、またはニトリルのアルデヒドまたはアミンへの還元は、当業者に知られており、有機化学の標準的な著作に記載されている方法によって実施される。
【０２１４】
本発明による前記化合物をその最終的な非塩形態で使用することができる。一方、本発明は、また、当該技術分野で知られている手順によって様々な有機および無機酸および塩基から誘導することができるその医薬として許容可能な塩の形態のこれらの化合物の使用に関する。式Ｉの化合物の医薬として許容可能な塩の形態は、たいてい従来の方法によって調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合は、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を与えることによって、その好適な塩の１つを形成することができる。当該塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミン等の様々な有機塩基である。同様に、式Ｉの化合物のアルミニウム塩も含まれる。式Ｉの一定の化合物の場合は、これらの化合物を医薬として許容可能な有機および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、他の鉱酸、および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩等の対応するその塩、およびエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩、および他の有機酸、および酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩等の対応するその塩で処理することによって酸添加塩を形成することができる。よって、式Ｉの化合物の医薬として許容可能な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、カンホレート、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート（ムチン酸より）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルメート、ペクチネート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは、限定を意味するものではない。
【０２１５】
また、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第三鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第三マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が挙げられるが、これは、限定を意味することを意図するものではない。上記塩のうち、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、およびカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。医薬として許容可能な有機無毒塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、一級、二級および三級アミン、天然の置換アミンをも含む置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、セオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）が挙げられるが、これは、限定を意味することを意図するものではない。
【０２１６】
塩基窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリール；およびアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の薬剤を使用して四級化することができる。当該塩を使用して、本発明による水および油可溶性化合物を調製されうる。
【０２１７】
好ましい上記医薬塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシレートおよびトロメタミンが挙げられるが、これは、限定を意味することを意図するものではない。
【０２１８】
式Ｉの塩基化合物の酸添加塩は、従来の方法で遊離塩基形態を十分量の所望の酸に接触させ、塩を形成させることによって、調製される。従来の方法で塩形態を塩基に接触させ、遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒に対する溶解性等の一定の物理特性に関しては、その対応する塩形態とある点において異なる。しかし、本発明の目的について、その塩は、他の点ではそのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。
【０２１９】
既に述べたように、式Ｉの化合物の医薬として許容可能な塩基添加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属またはアミンで形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０２２０】
本発明による酸化合物の塩基添加塩は、従来の方法で遊離酸形態を十分量の所望の塩基に接触させ、塩を形成させることによって調製される。従来の方法で塩形態を酸に接触させ、遊離酸を単離することによって、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒に対する溶解性等の一定の物理特性に関しては、その対応する塩形態とある点において異なる。しかし、本発明の目的について、その塩は、他の点ではそのそれぞれの遊離酸形態に対応する。
【０２２１】
本発明による化合物が、この種の医薬として許容可能な塩を形成することが可能である２個以上の基を含む場合は、本発明は、多重塩をも包括する。典型的な多重塩形態としては、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは、限定を意味することを意図するものではない。
【０２２２】
上述のことに関して、本関連における「医薬として許容可能な塩」という用語は、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む、特にこの塩が形成されると、活性成分の遊離形態、または以前使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に薬物動態特性の向上を付与する活性成分を意味するものと捉えられることがわかる。活性成分の医薬として許容可能な塩形態は、この活性成分に対して、それが以前有しておらず、体内におけるその治療効果に関して、この活性成分の薬物動態に正の影響をさらに与えることができる所望の薬物動態特性を初めて提供することもできる。
【０２２３】
本発明は、また、式Ｉの少なくとも１つの化合物、および／またはあらゆる割合のその混合物を含む医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、および場合によって賦形剤および／または補助剤を含む医薬品に関する。
【０２２４】
投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で製剤を投与することができる。当該単位は、治療条件、投与法、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、あるいは製剤を、投与単位当たり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、以上に示された日投与量または部分投与量、または活性成分のその対応する分量を含む投与単位製剤である。また、この種の製剤は、製薬分野で広く知られている方法を用いて調製されうる。
【０２２５】
製剤は、任意の所望の好適な方法、例えば経口（頬または舌下を含む）、直腸、経鼻、局部（頬、舌下または経皮を含む）、腔口または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法による投与に合わせて構成されうる。製薬分野で知られているあらゆる方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤または補助剤と組み合わせることによって、当該製剤を調製することができる。
【０２２６】
経口投与に合わせて構成された製剤を例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性液または非水性液の溶液または懸濁液；可食性泡または泡食品；または水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョン等の個別の単位として投与することができる。
【０２２７】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与の場合は、活性成分を例えばエタノール、グリセロールおよび水等の経口性、無毒かつ医薬として許容可能な不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細サイズに粉砕し、それを同様の方法で粉砕された例えば可食性炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトール等の医薬賦形剤と混合することによって調製される。香料、防腐剤、分散剤および染料が同様に存在していてもよい。
【０２２８】
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製し、それに成形ゼラチン殻を充填することによって製造される。例えば高分散珪酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の滑剤および潤滑剤を、充填処理前に粉末混合物に添加することができる。カプセルが取られた後の医薬品の有効性を向上させるために、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の崩壊剤または可溶化剤を同様に添加することができる。
【０２２９】
また、要望または必要に応じて、好適な結着剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を同様に混合物に混入することができる。好適な結着剤としては、デンプン、ゼラチン、例えばグルコールまたはベータラクトース等の天然糖、トウモロコシから製造される甘味料、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等の天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックス等が挙げられる。これらの投与形態に使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩酸ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびキサンタンゴム等が挙げられるが、それらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体をプレスして、錠剤を与えることによって処方される。粉末混合物は、上述のように、好適な方法で粉砕された化合物を希釈剤または塩基、および場合によって、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等の結着剤、例えばパラフィン等の溶解抑制剤、例えば四級塩等の吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウム等の吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、それを例えばシロップ、デンプン糊、アカディア粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液で湿潤させ、篩を通じてそれをプレスすることによって顆粒化されうる。顆粒化の代替として、粉末混合物を成形機にかけ、顆粒を形成するように崩壊される非均一の形状の塊を与えることができる。錠剤鋳型への粘着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することによって顆粒を滑らかにすることができる。次いで、潤滑混合物をプレスして、錠剤を与えることができる。本発明による化合物を易流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いでそのままプレスすることで、顆粒化または乾燥プレス工程を実施せずに錠剤を与えることができる。セラック密閉層、糖またはポリマー材料の層、およびワックスの光沢層からなる透明または不透明保護層が存在していてもよい。異なる投与単位を区別することができるように、染料をこれらの被膜に添加することができる。
【０２３０】
例えば溶液、シロップおよびエリキシル等の経口液を、所与量が化合物の指定量を含むように、投与単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を好適な香料とともに水溶液に溶解することによって調製されうるのに対して、エリキシルは、無毒のアルコール媒体を使用して調製される。懸濁液は、化合物を無毒媒体に分散させることによって処方されうる。例えばエトキシ化イソステアリールアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤および乳化剤、防腐剤、および例えばペパーミント油または天然甘味料もしくはサッカリンまたは他の人工甘味料等の香料添加剤等を同様に添加することができる。
【０２３１】
経口投与のための投与単位製剤を要望に応じてマイクロカプセルでカプセル化することができる。例えば、微粒子材料をポリマーおよびワックス等に塗布または埋め込むこと等によって放出を延長または遅延させるようにして、製剤を調製することもできる。
【０２３２】
式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体を、例えば、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクル等のリポソーム配達系の形態で投与することもできる。リポソームを、例えば、コレステロール、ステアリールアミンまたはホスファチジルコリン等の様々なリン脂質から形成することができる。
【０２３３】
化合物分子が結合する個々の担体としてモノクロナル抗体を使用して、式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体を配達することができる。
【０２３４】
目標の医薬担体として、化合物を可溶性ポリマーに結合させることができる。当該ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリシリンを包括することができる。該化合物は、また、医薬品の制御放出を達成するのに好適である生分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体に結合されうる。
【０２３５】
経皮投与に合わせて構成された製剤を、受容者の表皮に広範に密着させるための独立した硬膏として投与することができる。したがって、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に一般的用語で記載されているように、活性成分をイオン泳動により硬膏から配達することができる。
【０２３６】
局部投与に合わせて構成された医薬化合物を軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、糊、ゲル、噴霧剤、煙霧剤または油として処方することができる。
【０２３７】
眼、または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療では、製剤は、好ましくは、局部軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏を与えるための処方の場合は、活性成分をパラフィンまたは水混和性クリームベースとともに採用することができる。あるいは、水中油クリームベースまたは油中水ベースとともにクリームを与えるように活性成分を処方することができる。
【０２３８】
眼に対する局部適用に合わせて構成された製剤としては、活性成分が好適な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁されている眼滴が挙げられる。
【０２３９】
口における局部適用に合わせて構成された製剤は、トローチ剤、香錠および洗口剤を包括する。
【０２４０】
直腸投与に合わせて構成された製剤を坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
【０２４１】
担体物質が固体である経鼻投与に合わせて構成された製剤は、鼻呼吸するように、すなわち鼻の近くに保持された粉末を含む容器から鼻路を介して迅速に吸入することによって投与される、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含む。液体を担体物質とする経鼻噴霧剤または鼻滴としての投与に好適な製剤は、水または油の活性成分溶液を包括する。
【０２４２】
吸入による投与に合わせて構成された製剤は、煙霧剤、噴霧剤または吹入剤の様々な種類の加圧ディスペンサによって生成することができる微粒子ダストまたはミストを包括する。
【０２４３】
腔口投与に合わせて構成された製剤を膣坐薬、綿球、クリーム、ゲル、糊、泡または噴霧製剤として投与することができる。
【０２４４】
非経口投与に合わせて構成された製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を治療される受容者の血液と等圧にする溶質を含む水性および非水性無菌注射液；および懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。製剤を単回投与または多回投与容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルで投与し、無菌担体液、例えば注射用水を使用直前に添加すればよいように、凍結乾燥状態で保存することができる。
【０２４５】
処方箋に従って調製された注射液および懸濁液を無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２４６】
製剤は、以上に具体的に述べた成分に加えて、特定の種類の処方に対して当該技術分野で一般的な他の薬剤を含むこともできることは言うまでもない。したがって、例えば、経口投与に好適である製剤は、香料を含むことができる。
【０２４７】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重度、製剤の性質および投与方法を含むいくつかの要因に依存し、究極的には、治療する医師または獣医師によって判断される。しかし、腫瘍成長、例えば結腸または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般には、受容者（哺乳類）の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇ／日、特に典型的には、体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇ／日である。したがって、体重が７０ｋｇの成体哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常７０から７００ｍｇであり、この量を１日当たりの単回投与量として投与することができ、あるいは合計の日投与量が同じになるように、通常１日当たりの一連の（例えば、２回、３回、４回、５回または６回の）部分投与量として投与することができる。塩または溶媒和物、またはその生理的機能を有する誘導体の有効量を本質的に本発明による化合物の有効量の分率として求めることができる。同様の投与量も上記他の状態の治療に好適であると想定することができる。
【０２４８】
本発明は、また、式Ｉの少なくとも１つの化合物、および／またはあらゆる割合のその混合物を含む医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに少なくとも１つのさらなる医薬品活性成分を含む医薬品に関する。
【０２４９】
本発明は、また、
（ａ）治療有効量の式Ｉの化合物、および／またはあらゆる割合のその混合物を含む医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体と、
（ｂ）治療有効量のさらなる医薬品活性成分との個別梱包体からなるセット（キット）に関する。
【０２５０】
該セットは、箱、個々のボトル、袋またはアンプル等の好適な容器を含む。該セットは、例えば、それぞれ治療有効量の式Ｉの化合物、および／またはあらゆる割合のその混合物を含む医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに治療有効量の溶解または凍結乾燥形態のさらなる医薬品活性成分を含む個別のアンプルを含むことができる。
【０２５１】
表１の医薬品は、必ずしもそうではないが、好ましくは、式Ｉの化合物と組み合わされる。式Ｉの化合物と表１の医薬品との組合せを式Ｖの化合物と組み合わせることもできる。
【０２５２】
【表１−１】
2008545803.tif 000134
【０２５３】
【表１−２】
2008545803.tif 000135
【０２５４】
【表１−３】
2008545803.tif 000136
【０２５５】
【表１−４】
2008545803.tif 000137
【０２５６】
【表１−５】
2008545803.tif 000138
【０２５７】
【表１−６】
2008545803.tif 000139
【０２５８】
【表１−７】
2008545803.tif 000140
【０２５９】
【表１−８】
2008545803.tif 000141
【０２６０】
式Ｉの化合物は、好ましくは、知られている抗癌剤と組み合わされる。
【０２６１】
本化合物は、知られている抗癌剤との組合せにも好適である。これらの知られている抗癌剤としては、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性薬、抗増殖剤、フェニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶタンパク質分解酵素阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管新生阻害剤が挙げられる。本化合物は、放射線治療との同時投与に特に好適である。放射線治療と組み合わせたＶＥＧＦの阻害の相乗効果が、専門家によって記載されている（ＷＯ００／６１１８６参照）。
【０２６２】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体モジュレーターの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２６３】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体モジュレーターの例としては、フィナステリドおよび他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０２６４】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機構にかかわらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を意味する。当該レチノイド受容体モジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチン酸、９−シス−レチン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニル−レチナミドが挙げられる。
【０２６５】
「細胞毒性薬」は、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、マイクロチューブリン阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む、主として細胞機能に対する直接的な作用を通じて細胞死をもたらす、あるいは細胞分裂を阻害または妨害する化合物を意味する。
【０２６６】
細胞毒性薬の例としては、チラパジミン、セルテネフ、カシェクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモデュルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシレート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフラベン、デキシホスファミド、シス−アミネジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、四塩化（トランス、トランス、トランス）ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］、ジアリシジニル−スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アンルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２６７】
マイクロチューブリン阻害剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルフォンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０２６８】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンチャートリュウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ、１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ「４，５，１−デ」−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］−キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０２６９】
「抗増殖剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１等のアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、およびエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノルアトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ−（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン等の抗代謝剤が挙げられる。「抗増殖剤」としては、また、トラツズマブ等の、「血管新生阻害剤」について列記されたもの以外の成長因子に対するモノクロナル抗体、および組換えウィルス媒介遺伝子転移を介して配達されうるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子（例えば米国特許第６，０６９，１３４号参照）が挙げられる。
【０２７０】
腫瘍疾患の治療および予防のための本発明による化合物の使用が特に好ましい。
【０２７１】
腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭および首、食道、頚、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０２７２】
また、腫瘍は、好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、グリア芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０２７３】
また、血液および免疫系の腫瘍の治療、好ましくは、急性単球性白血病、慢性単球性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用が好ましい。
【０２７４】
本発明は、
ａ）式Ｉの化合物の１種または複数種と、
ｂ）式Ｖ：
【０２７５】
【化２２】
2008545803.tif 000142
【０２７６】
（式中、Ｙ’およびＺ’は、それぞれ互いに独立に、ＯまたはＮを表し、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＯＣ１−１０−アルキル、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨ２を表し、ｎは、２以上６以下の整数を表し、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ互いに独立に、好ましくはメタ位またはパラ位にあり、
【０２７７】
【化２３】
2008545803.tif 000143
【０２７８】
の群から選択される）
の化合物の１種または複数種、またはその酸添加塩、特に塩酸塩とを投与することによって、癌等の新生物を有する患者を治療するための方法であって、
第１および第２の化合物は、新生物の成長を阻害するのに十分な量で、同時に、または互いに１４日間以内に投与される方法をも包括する。
【０２７９】
式Ｉの化合物を式Ｖの化合物および他のペンタミジン類似体と組み合わせると、新生物形成の阻害における相乗作用がもたらされる。式Ｖの化合物を含む組合せは、例えば、ＷＯ０２０５８６８４に記載されている。
【０２８０】
ペンタミジンまたはその誘導体の作用の機構は、現在のところ明確に説明されていない。ペンタミジンまたはその誘導体は、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成の減少をもたらすため、多面的作用を有すると思われる。ペンタミジンは、ＰＲＬ１、２および３ホスファターゼ（Ｐａｔｈａｋら、２００２）およびチロシンホスファターゼの有能な阻害剤であり、その過発現にはヒトにおいて新生物性悪性腫瘍を伴うことが最近記載された。一方、ペンタミジンは、ＤＮＡ副溝に結合し（Ｐｕｃｋｏｗｓｋａら、２００４）、遺伝子発現および／またはＤＮＡ合成の妨害を介してその作用を発揮できる医薬品であることが記載されている。
【０２８１】
補足的な実験により以下のことが証明されている。
【０２８２】
−ペンタミジンも式Ｉの化合物も細胞をＧ２／Ｍ細胞周期に維持する。
【０２８３】
−ペンタミジンと式Ｉの化合物との組合せは、細胞増殖に対する相乗作用を強める。
【０２８４】
他の好適なペンタミジン類似体としては、スチルバミジン（Ｇ−１）およびヒドロキシスチルバミジン（Ｇ−２）およびそのインドール類似体（例えばＧ−３）：
【０２８５】
【化２４】
2008545803.tif 000144
【０２８６】
が挙げられる。
【０２８７】
各アミジン単位は、互いに独立に、Ｒ８およびＲ１１について上記で定めた単位の１つで置換されうる。ベンズイミダゾールおよびペンタミジンの場合は、スチルバミジン、ヒドロキシスチルバミジンおよびそのインドール誘導体の塩も本発明による方法に好適である。好ましい塩としては、例えば、二塩酸塩およびスルホン酸メタン塩が挙げられる。
【０２８８】
さらに他の類似体は、それぞれその全体が参照により組み込まれている米国特許第５，４２８，０５１号、第５，５２１，１８９号、第５，６０２，１７２号、第５，６４３，９３５号、第５，７２３，４９５号、第５，８４３，９８０号、第６，１７２，１０４号および第６，３２６，３９５号の１つ、または公開番号ＵＳ２００２／００１９４３７Ａ１の米国特許出願に示されている式に含まれる類似体である。例示的な類似体としては、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，３−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，５−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ペンタン、１，４−ビス（４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）ブタン、１，３−ビス（４’−（４−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、１，３−ビス（２’−メトキシ−４’−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェノキシ）プロパン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン  ビスアミド  オキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン  ビス−Ｏ−メチルアミド  オキシム、２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フラン  ビス−Ｏ−エチルアミド  オキシム、２，８−ジアミジノジベンゾチオフェン、２，８−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）カルバゾール、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）ジベンゾチオフェン、２，８−ビス（２−イミダゾリニル）−５，５−ジオキソジベンゾチオフェン、３，７−ジアミジノジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ビス（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ジベンゾチオフェン、３，７−ジアミノジベンゾチオフェン、３，７−ジブロモジベンゾチオフェン、３，７−ジシアノジベンゾチオフェン、２，８−ジアミジノジベンゾフラン、２，８−ジ−（２−イミダゾリニル）−ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジ−（Ｎ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（２−イミダゾリニル）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（イソプロピルアミジノ）ジベンゾフラン、３，７−ジ−（Ａ−ヒドロキシルアミジノ）ジベンゾフラン、２，８−ジシアノジベンゾフラン、４，４’−ジブロモ−２，２’−ジニトロビフェニル、２−メトキシ−２’−ニトロ−４，４’−ジブロモビフェニル、２−メトキシ−２’−アミノ−４，４’−ジブロモビフェニル、３，７−ジブロモジベンゾフラン、３，７−ジシアノジベンゾフラン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）ピロール、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピリジン、１−メチル−２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピロール、２，６−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）ピリジン、２，６−ビス［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−２−ベンゾイミダゾリル］ピリジン、２，５−ビス（５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）フラン、２，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−ベンゾイミダゾリル］フラン、２，５−ビス（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ−２−ベンゾイミダゾリル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）フラン、２，５−ビス（４−グアニルフェニル）−３，４−ジメチルフラン、２，５−ジ−ｐ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−フラン、２，５−［ビス（４−（２−テトラヒドロピリミジニル））フェニル］ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−［ビス−｛４−（２−イミダゾリニル）｝フェニル］−３−ｐ−（トリルオキシ）フラン、２，５−ビス｛４−［５−（Ｎ−２−アミノエチルアミド）ベンゾイミダゾール−２−イル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−イル）フェニル］フラン、２，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキスヒドラジドフェニル）フラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］フラン、２，５−ビス｛４−［３−（ジメチルアミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−アミノプロピル）アミジノ］フェニル｝フラン、２，５−ビス［２−（イミダゾリニル）フェニル］−３，４−ビス（メトキシメチル）フラン、２，５−ビス−［４−Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）グアニル］フェニル｝フラン、２，５−ビス［４−Ｎ−（シクロプロピルグアニル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル）グアニル］フェニルフラン、２，５−ビス｛４−［２−（Ｎ−エチルイミダゾリニル）］フェニル｝フラン、２，５−ビス｛４−［Ｎ−（３−ペンチルグアニル）］｝フェニルフラン、２，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−３−メトキシフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）フェニル］−３−メチルフラン、ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，２−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］ブタン、１，８−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］オクタン、ｔｒａｎｓ−１，２−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］エテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１，３−ブタジエン、１，４−ビス［５−（２−イミダゾリル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−メチル−ｌ，３−ブタジエン、ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］メタン、１，２−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］エタン、１，３−ビス［５−アミジノ−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，３−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］プロパン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］ブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−エチルブタン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１−メチル−１−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２，３−ジエチル−２−ブテン、１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−１，３−ブタジエンおよび１，４−ビス［５−（２−ピリミジル）−２−ベンゾイミダゾリル］−２−メチル−１，３−ブタジエン、２，４−ビス（４−グアニルフェニル）ピリミジン、２，４−ビス（４−イミダゾリン−２−イル）ピリミジン、２，４−ビス［（テトラヒドロピリミジニル−２−イル）フェニル］ピリミジン、２−（４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）−４−（２−メトキシ−４−［Ｎ−ｉ−プロピルグアニル］フェニル）ピリミジン、４−（Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−１，２−フェニレンジアミン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチル−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］フラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−ベンゾイミダゾイル］ピロール、１−メチル−２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピロール、２，５−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝ベンゾイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−１−メチルピロール、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］チオフェン、２，６−ビス［２−｛５−（２−イミダゾリノ）｝−ベンゾイミダゾイル］ピリジン、２，６−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ピリジン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−１，２−ジフェニルエタン、４，４’−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］−２，５−ジフェニルフラン、２，５−ビス［２−（５−アミジノ）ベンゾイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，５−ビス［２−（５−Ｎ−シクロペンチルアミジノ）−ベンゾイミダゾイル］ベンゾ［ｂ］フラン、２，７−ビス［２−（５−Ｎ−イソプロピルアミジノ）ベンゾイミダゾイル］フッ素、２，５−ビス［４−（３−（Ｎ−モルホリノプロピル）カルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ−メチル−３−Ｎ−フェニルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［４−（３−Ｎ，Ｎ８，Ｎ１１−トリメチルアミノプロピルカルバモイル）フェニル］フラン、２，５−ビス［３−アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピルアミジノ）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［３−［（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミジノ］フェニルフラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−チオエチルカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−フェノキシカルボニル）アミ
ジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−フルオロ）−フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（Ｎ−（４−メトキシ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フラン、２，５−ビス［４−（１−アセトキシエトキシカルボニル）アミジノフェニル］フランおよび２，５−ビス［４−（Ｎ−（３−フルオロ）フェノキシカルボニル）アミジノフェニル］フランが挙げられる。上記化合物の１つを調製するための方法は、米国特許第５，４２８，０５１号、第５，５２１，１８９号、第５，６０２，１７２号、第５，６４３，９３５号、第５，７２３，４９５号、第５，８４３，９８０号、第６，１７２，１０４号および第６，３２６，３９５号、または公開番号ＵＳ２００２／００１９４３７Ａ１の米国特許出願に記載されている。
【０２８９】
ペンタミジン代謝物質は、同様に、本発明による抗増殖組合せに好適である。ペンタミジンは体内で迅速に代謝されて、少なくとも７つの一次代謝物質になる。これらの代謝物質のいくつかは、ペンタミジンと共通の１つまたは複数の作用を有する。ペンタミジン代謝物質は、ベンズイミダゾールまたはその類似体と組み合わされると抗増殖作用を有する。
【０２９０】
７つのペンタミジン類似体を以下に示す。
【０２９１】
【化２５】
2008545803.tif 000145
【０２９２】
式Ｉおよび式Ｖの化合物またはその類似体およびその代謝物質の本発明による組合せは、新生物の治療に好適である。組合せ療法を単独、または他の療法（例えば、手術、放射線、化学療法、生物療法）と組み合わせて実施することができる。また、新生物を発生させる危険性がより高い患者（例えば遺伝的にかかりやすい患者、または以前新生物を有していた患者）には、新生物形成を阻害する、または遅らせるために、予防的処理を施すことができる。
【０２９３】
本発明は、同様に、キネシンＡＴＰアーゼＥｇ５／ＫＳＰと、式Ｖの化合物、ペンタミジン、その類似体および／またはその代謝物質との組合せに関する。
【０２９４】
組合せにおける各化合物の投与量および頻度を独立に制御することができる。例えば、１つの化合物を１日３回経口投与することができ、第２の化合物を１日１回筋肉内投与することができる。化合物を一緒に処方して、両方の化合物を投与することもできる。
【０２９５】
本発明による抗増殖組合せを医薬パッケージの成分として提供することもできる。２つの医薬品を一緒に、または個別に個々の投与量で処方することができる。
【０２９６】
他の態様では、本発明は、式（Ｉ）および（Ｖ）の化合物を抗増殖剤と組み合わせて投与することによって、癌等の新生物を有する患者を治療するための方法を包括する。好適な抗増殖剤は、表１に示されている薬剤を包括する。
【０２９７】
以上および以下において、すべての温度は℃で示される。以下の実施例において、「従来の処理」とは、必要に応じて、水を添加し、最終生成物の構成に応じてｐＨを必要に応じて２と１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分光測定（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃電離）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子ボンバードメント）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（電気スプレー電離）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学電離−質量分光測定）（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１
【０２９８】
【化２６】
2008545803.tif 000146
【０２９９】
ａ．トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下での反応
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンのＴＦＡ塩のアセトニトリル溶液（４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＴＦＡ（０．３８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら徐々に添加した）を、等モル量のベンズアルデヒドおよび等モル量の置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランをアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した溶液に迅速に添加し、混合物をこの温度でさらに６０分間撹拌した。反応溶液を乾燥するまで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって分離して、それぞれのラセミ体トランス／シス化合物の異性体混合物であることが証明された無色の固体を得た。
【０３００】
シス／トランス異性体を分離するために、固体をイソプロパノール（２０ｍｌ）中０．１ＮのＨＣｌに溶解し、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサンを１００ｍｌずつ添加し、生成物を４℃で一晩結晶化させた。無色の固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、無色の化合物ｒａｃ−１塩酸塩を与えた。母液をロータリエバポレータで乾燥するまで蒸発させ、シス異性体をカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩酸塩に変換して、ｒａｃ−２を得た。
【０３０１】
比較的少量のｒａｃ−１およびｒａｃ−２をキラルＨＰＬＣ（２×キラルパックＡＤ２０μｍ、溶離剤：メタノール）によって分離して、対応する鏡像異性体とし、塩酸塩に再変換した。
【０３０２】
続いて、個々の化合物を知られている方法によってさらに処理することができる。
【０３０３】
例えば、カルボン酸を使用して、それらをエステル化することができる。同様に、塩化メタンスルホニルを使用して遊離ヒドロキシル基を脱離基に変換し、例えばＮＨ３またはＮａＣＮ等の求核試薬との反応によって対応するアミンまたはニトリルに変換することも可能である。
【０３０４】
対応する前駆体を使用して、式Ｉのすべてのさらなる化合物を同様にして得ることができる。以下の実施例は、医薬組成物に関する。
実施例２
【０３０５】
【化２７】
2008545803.tif 000147
【０３０６】
ａ．
アルコール１（１．００ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに懸濁し、トリエチルアミン（０．７６ｍｌ、５．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて塩化メタンスルホニル（０．２２ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）を同様に室温で一滴ずつ添加した。溶液をさらに一晩撹拌し、溶媒を除去し、原料物質を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水で２回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、高純度の１．１５ｇ（２．６１ｍｍｏｌ、９５％）の黄色結晶を得、それを化合物２とした。
【０３０７】
ｂ．
化合物２（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨにアンモニアを溶解させた飽和溶液（約５．９ｍ、２０ｍｌ）に溶解し、圧力フラスコ中で１００℃にて１８時間撹拌した。
【０３０８】
余剰のアンモニアを蒸発除去し、溶媒を除去し、残渣をさらに精製することなくさらに処理して、０．８１ｇ（２．２２ｍｍｏｌ、９８％）の化合物３の黄色結晶を得た。
【０３０９】
ｃ．
アミン３（０．７５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて塩化３−クロロプロパンスルホニル（０．３７ｍｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を同様に室温で一滴ずつ添加した。溶液をさらに一晩撹拌し、溶媒を除去し、原料物質を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水で２回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、０．８５ｇ（１．６７ｍｍｏｌ、８２％）の黄色結晶を得、それを化合物４とした。
【０３１０】
ｄ．
化合物４（０．５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、メチルアミンをメタノールに溶解させた８Ｍ溶液１０ｍｌに溶解し、圧力フラスコ中で１００℃にて１８時間撹拌した。続いて、水を添加することによって生成物を沈殿させ、濾別し、カラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル／シクロヘキサン、勾配）によって精製し、３７３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ、７５％）の無色の固体を得、それを通常の方法で塩酸塩に変換した。
【０３１１】
【化２８】
2008545803.tif 000148
【０３１２】
ｅ．
アミン３（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて塩化２−クロロプロパンスルホニル（０．３７ｍｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を同様に室温で一滴ずつ添加した。溶液をさらに一晩撹拌し、溶媒を除去し、原料物質を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水で２回抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、３１２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ、００％）の黄色結晶を得、それを化合物６とした。
【０３１３】
ｆ．
スルホンアミド６（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミンをＴＨＦ（１．００ｍｌ）に溶解させた２Ｍ溶液に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを有するアセトニトリル／水勾配）によって精製して、４９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、５２％）の無色の固体を得た。
実施例Ａ：アッセイＩ
例えば、ピルビン酸塩キナーゼ（ＰＫ）による生成物ＡＤＰからＡＴＰの酵素再生、および続くＮＡＤＨ依存乳酸塩脱水素酵素（ＬＤＨ）反応に対するカップリングを介して測定されるＥｇ５ＡＴＰアーゼ活性を介して、本発明による化合物の効果を測定することができる。ＮＡＤＨ依存ＬＤＨに対するカップリングによる３４０ｎｍにおける吸光度の変化を介して反応を監視することができる。ＡＴＰの再生により、基質濃度が一定に維持されていることが同時に確認される。単位時間当たりの吸光度の変化をグラフィック解析し、反応の視覚的に直線の領域において、直線回帰を実施する。
実施例Ｂ：アッセイＩＩ
抗殺原虫薬ペンタミジンとキネシンＡＴＰアーゼ活性Ｅｇ５／ＫＳＰの阻害剤との組合せは、結腸癌細胞系ＨＣＴ１１６を用いた細胞増殖試験において阻害効果を向上させる。
【０３１４】
Ｅｇ５阻害剤は、ＡＴＰアーゼ活性に悪影響を与え、紡錘体極体の分離の誤差により、細胞周期の過程を阻害する。
【０３１５】
式Ｖの化合物および／または表Ｉの医薬品と組み合わせた本発明による式Ｉの化合物の効果の測定を組合せアッセイにおいて以下のように実証することができる。
【０３１６】
定義された細胞系（ＨＣＴ１１６、Ｃｏｌｏ２０５、ＭＤＡ−ＭＢ２３１等）の１０３から１０４個の細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに接種し、標準的な条件下で一晩培養する。試験される組合せの物質について、１０〜５０ｍＭのＤＭＳＯ中原液を調製した。個々の物質の一連の希釈物（一般には３倍希釈工程）をピペット採取スキーム（以下のスキーム参照）の形態で互いに組み合わせながら、０．５％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ最終濃度を維持した。翌朝、物質混合物を細胞に添加し、それらを培養条件下でさらに４８時間温置した。培養の最後に、細胞のクリスタルバイオレット染色を実施した。固定細胞からクリスタルバイオレットを抽出した後に、５５０ｎｍの吸収を分光光度測定した。それを存在する接着細胞の定量的測度として用いることができる。
【０３１７】
【化２９】
2008545803.tif 000149
【０３１８】
以下の実施例は、医薬品に関する。
実施例Ｃ：注入バイアル
１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの再蒸留水に溶解させた溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注入バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注入バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
実施例Ｄ：坐薬
２０ｇの式Ｉの活性成分と、１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を溶融し、鋳型に注ぎ、冷却させる。各坐薬は、２０ｍｇの活性成分を含む。
実施例Ｅ：溶液
１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌの重蒸留水に溶解させて溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌとし、放射線によって滅菌する。この溶液を眼滴の形態で使用することができる。
実施例Ｆ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を無菌条件下で９９．５ｇのバセリンと混合する。
実施例Ｇ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分と、４ｋｇの乳糖と、１．２ｋｇのジャガイモデンプンと、０．２ｋｇのタルクと、０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムとの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むように従来の方法でプレスして、錠剤を得る。
実施例Ｈ：糖衣丸
錠剤を実施例Ｅと同様にプレスし、続いて、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜剤を従来の方法で塗布する。
実施例Ｉ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
実施例Ｊ：アンプル
１ｋｇの式Ｉの活性成分を６０ｌの重蒸留水に溶解させた溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
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2008545803.tif 000184
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