(57)【要約】  この発明の物質は、一般式（１）の化合物若しくはプロドラッグ及び薬学的に受け入れ可能なその塩であって、その一般式中において、Xは酸素、窒素又は硫黄から選択され、R１は水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されないアルキル基、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアラルキル基から選択され、R２は水素、ハロゲン、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されないアルキル基、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアルキル基から選択され、R3は水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されない合金、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアルキル基から選択され、R４−R７はR4、R５、R６及びR７のグループを表示するのに用いられ、各Rは水素、水酸基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルアミン、ハイドロキシアルキル基、ハロゲン基、CF3、NH2、NO3、COOH、C=0から独立して選択される。【選択図】  １
2008511601.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式1の化合物又はプロドラッグ(本来は不活性な物質であるが、体内で他の物質との作用で活性に転化する物質)及び薬剤的に受け入れ可能な前記化合物の塩。
【化１】
2008511601.tif 000015
（式1において、
Xは、水素、窒素又は硫黄から選択され；
R１は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されないアルキル基、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアラルキル基から選択され；
R２は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されないアルキル基、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアルキル基から選択され；
R3は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されない合金、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアルキル基から選択され；そして
R４−R７はR4、R５、R６及びR７のグループを表示するのに用いられ、各Rは水素、水酸基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルアミン、ハイドロキシアルキル基、ハロゲン基、CF3、NH2、NO3、COOH、C=Oから独立して選択される。）
【請求項２】
R1は置換され若しくは置換されないアルキル基又は置換され若しくは置換されないアリル基であり、R2 はヒドロキシアルキル又は置換され若しくは置換されないヘテロアラルキル基であり、R3は置換され若しくは置換されないアリル基であり、R4、R5 及び R6 は水素原子である請求項1に記載の化合物。 
【請求項３】
R１が1から4の炭素原子を含むアリル基、フェニル基又はアセトアミド機能基と置換されたアルキル基から選択される請求項1又は請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R２が1又は2以上の機能基をもつ請求項1から請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
機能基がアルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基又はヘテロアラルキル基から独立的に選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
アルコキシ基がメトキシである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
アルキル基がブチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ヒドロキシアルキル基がエチルアルコールである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロアラルキル基がピリジン・モイエティを含む請求項９に記載の化合物。
【請求項１０】
R3がフェニル、4-クロロフェニル又はシリレトキシメトキシフェニルから選択された置換され又は置換されないアリル基である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R4からR7までの一つ又は二つ以上がt1であり、R4から R7までの表示がなされた残余の置換基の二つが五つから七つの構成基の環状構造を形成するように連結されている請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
環状構造が飽和している請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
環状構造が窒素、酸素又は硫黄から選択された少なくとも一つの異原子を含んでいる請求項１１又は請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
治療に使用される請求項1〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
MDM2蛋白のp53との相互作用を抑制している請求項1〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
癌の治療に有効な薬剤に使用される請求項1〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
医薬の製造に使用される請求項1〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
癌の治療のための医薬の製造に使用される請求項1〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
請求項1〜１３のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分とする薬剤。
【請求項２０】
請求項1〜１３のいずれかに記載の化合物又はその塩を少なくとも一つ含む医薬を投与する段階を含む哺乳動物を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、がんの治療において特別の効用を示す一連のイソインドリン−1−ワン誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
低酸素症及びDNA損傷のようなストレス条件の下で、細胞レベルのp53が増加することが知られている。p53は、細胞サイクルを通しての進行を支配する多数の遺伝子の転写、DNA修復の設定及び細胞のプログラム化された死を開始することで知られている。したがって、p53は腫瘍抑制因子である。
【０００３】
p53の活性は、MDM2タンパク質によって厳しく調整されており、その転写はp53によって自ら調整される。p53は、それがMDM2タンパク質のp53転写促進領域に拘束されるようになったときには、非活性化される。ひとたび非活性化されれば、p53の活性は抑制され、p53−MDM2複合体が普遍化の目標となる。
【０００４】
正常な細胞においては、活性のp53と非活性のMDM2 拘束のp53との均衡が自動調整の負帰還ループにおいて維持される。換言すれば、p53はMDM2の発現を活性化することができ、それは結果としてp53の抑制に導く。
【０００５】
突然変異によるp53 の非活性化がすべての腫瘍のほぼ半数において一般的であることが発見されている。それのみならず、腫瘍の約7％において、MDM2の過剰出現が機能的なp53の喪失をもたらしており、それによって悪性の転写及び腫瘍の制御されない成長が可能となっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
MDM2−p53複合体のX線結晶分析が実施され、MDM2の表面に疎水性のポケットの存在が明らかになり、その中でp53上のPhe19、Trp 23及びLeu 26の側鎖が結合している。それ故、MDM2−p53結合の相互作用の抑制がMDM2を過剰出現している細胞における正常なp53活性を回復し、それによって反腫瘍効果を発揮させる手段としての癌の治療法を開発している研究者にとって魅力的な目標である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
MDM2−p53の相互作用に対する多数の抑制因子が発見され、これらにはペプチド抑制因子、自然物塩素融合体及びWO03/051359に記載されているイミダゾリンのような小分子が含まれていた。
【０００８】
この発明は、MDM2−p53の相互作用を抑制し、生体外での活性を励起させる斬新なシリーズの化合物について述べている。
【０００９】
この発明の第一局面に従って、一般式1で表される化合物、又はプロドラッグ(それ自体は不活性物質であるが、生体内において他の化学物質と作用して活性化する薬剤)及び薬学的に受入れ可能なその塩が提供される。
【化１】
2008511601.tif 000003
（式1において、
Xは、水素、窒素又は硫黄から選択され；
R１は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されないアルキル基、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアラルキル基から選択され；
R２は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されないアルキル基、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアルキル基から選択され；
R3は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されない合金、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアルキル基から選択され；そして
R４−R７はR4、R５、R６及びR７のグループを表示するのに用いられ、各Rは水素、水酸基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルアミン、ハイドロキシアルキル基、ハロゲン基、CF3、NH2、NO3、COOH、C=Oから独立して選択される。）
【００１０】
好都合なことに、この発明に係る化合物は、MDM2−p53複合体の形成に対する良好な抑制因子であることが示されている。
【００１１】
この書類において「ハロゲン基」の用語は、フッ素、塩素、ホウ素又はヨウ素から選択されるハロゲン元素を示すために用いられる。
【００１２】
この書類において「アルキル基」の用語は、低級アルキル基すなわち1個ないし8個の炭素原子を有する環式、分岐式又は直鎖式の炭化水素を示すために用いられる。
【００１３】
この書類において「アリル基」の用語は、少なくとも1個の芳香族環を有する炭素環式グループ又は構造体を示すために用いられる。この環は、多重圧縮環構造体例えばフェニル、ナフタリン及びアントラセンの部分を構成することがある。
【００１４】
この書類において「アラルキル基」の用語は、既に定義したアリル基で、その中に既に定義したアリル基例えばベンジルが存するものを示すために用いられる。
【００１５】
この書類において「ヘテロアリル基」の用語は、既に定義したアルキル基で、その中に上記の基が上記の少なくとも1個の芳香族環における例えば窒素、酸素又は硫黄から選択された少なくとも1個のヘテロ原子を含むものを示すために用いられる。適切な例として、ピリンジン、ピロール、フラン、チオフェン及びイミダゾールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
この書類において「ヘテロアラルキル基」の用語は、既に定義したアラルキル置換基で、その中に上記の少なくとも1個の芳香族環が例えば窒素、酸素又は硫黄から選択された少なくとも1個のヘテロ原子を含むものを示すために用いられる。適切な例として、メチルピリンジン及びメチルフランが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
この書類において「置換されたアルキル基」の用語は、既に定義したアルキル置換基で、1個又は複数個の機能性の基と置換されたものを示すために用いられる。適切な例として、プロパノイック酸、ブタナール（ブチルアルデヒド）及びブタノン（エチルメチルケトン）、フェニルアミノエタン並びにスルフォン酸エタンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
この書類において「置換されたアリル基」の用語は、既に定義したアリル置換基で、1個又は複数個の機能性の基と置換されたものを示すために用いられる。適切な例として、安息香酸及びニトロベンゼンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
この書類において「置換されたヘテロアリル基」の用語は、既に定義したヘテロアリル置換基で、1個又は複数個の機能性の基と置換されたものを示すために用いられる。
【００２０】
この書類において「置換されたアラリキル基」の用語は、既に定義したヘテロアラリキル置換基で、1個又は複数個の機能性の基と置換されたものを示すために用いられる。
【００２１】
この書類において「置換されたヘテロアラリキル基」の用語は、既に定義したヘテロアラリキル置換基で、1個又は複数個の機能性の基と置換されたものを示すために用いられる。
【００２２】
この書類において「アルコキシル基」の用語は、既に定義したアルキル基で、酸素原子を手段として前記のいずれにもなりうる第二化学構造につながるものを示すために用いられる。アルキル基の炭素鎖は、「置換されたアルコキシル基」を供給するために、１個又は複数個の機能性の基と置換することができる。適切な例として、エトシキ基、メトキシ基及びプロポピキシ基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
この書類において「アルキルアミン」の用語は、既に定義したアルキル基で、少なくとも１個のアミン機能を含むものを示すために用いられる。アルキル基の炭素鎖１個又は複数個の機能性の基と置き換えることができる。アミン機能は、第一次、第二次又は第３次となりうる。適切な例として、エチルアミン及びジエチルアミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。アミン機能は、環式若しくは芳香族的構造又はその他の機能性例えばアミドの部分を構成することができる。
【００２４】
この書類において参照したように、適切な機能性の基は単独で又は組み合わせて用いることができる次のもの：ヒドロオキシル基、ヒドロオキシアルキル基、アシル基アセトアミド基、カルボキシル基、シアノ基、カルボキシアミド基（カルバモイル基）、スルフォンアミド基、スルフォン基、スルフオキシド基、アミノ基、アルコキシル基又はシリコン配位体を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
特に関心のある化合物は、その化合物のR１が置換され若しくは置換されないアルキル基又は置換され若しくは置換されないアリル基であり、その化合物のR２がヒドロキシアルキル又は置換され若しくは置換されないヘテロアラルキル基であり、その化合物のR３が置換され若しくは置換されないアリル基であり、R４、R５及びR６が水素原子である化合物である。
【００２６】
望ましくは、R１が１個ないし４個の炭素原子を含むアルキル基、１個のフェニル基又は１個のアセトアミドの機能性の基である。
【００２７】
望ましくは、R２が１個若しくは複数個の機能性の基をもっているアリル基で、この機能性の基はアルコキシル基、水酸基及びアルキル基、ヒドロオキシアルキル基又はヘテロアラルキル基から独立して選択されるものである。
【００２８】
もっとも望ましくは、アルコキシル基はメトキシであり、アルキル基はブチルであり、ヒドロオキシアルキル基はエチルアルコールであり、ヘテロアラルキル基はピリジン半量を含む。
【００２９】
望ましくは、R３は置換され又は置換されないアリル基である。最も望ましくは、R３はフェニル、４−クロロフェニル又はシリレトキシメトキシフェニルから選択される。
【００３０】
一般式1の化合物への言及がこの明細書においてなされる場合は、かかる言及は、適切である限り、薬剤的に受入れ可能なこの化合物の塩及びその他の薬剤的に受入れ可能なこの化合物の生物的前駆剤（プロドラッグ形態のもの）にも拡張するものと解釈されるべきことは理解されるであろう。「プロドラッグ」の用語は、この明細書においては、哺乳動物の治療処置の過程において投与特に静脈注射による投与の後に活性の化合物に転化するように、生物的に分解し又は生体内で変容する、薬剤学的に活性の化合物の変容形態又は誘導体を示すのに用いられる。かかるプロドラッグが通例選択されるのは、水溶性媒体の溶解性が高まるためであり、これによって形成問題を克服し、場合によっては活性薬剤の比較的緩慢な又は制御された解放をももたらすのが支援される。
【００３１】
これらの言及された化合物のいずれかが2以上の異性体の若しくはジアステレオマーの形態又はこれらの双方の形態で存在することができる場合は、これらすべての形態、これらの混合物及びこれらの調製と利用は、この発明の範囲内にあるということも理解されるべきである。しかしながら、立体化学的検討が重要であると思われること、及び異なる異性体又はジアステレオマーが顕著に異なる抑制的な活性をもっているという点で顕著な選択性がありうるということに注意すべきである。
【００３２】
ある化合物においては、R４からR７までの1個又は複数個が5個から7個までの成員をもつ環式構造を構成するように結合した残余のR基の2個をともにする水素である。この環式構造は、飽和することが望ましく、窒素、酸素又は硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むことができる。
【００３３】
この発明を実施することについて、現在特別の関係があり又は使用が望まれる化合物の例には、次のものが含まれる。
【００３４】
【表１】
2008511601.tif 000004
【００３５】
【表２】
2008511601.tif 000005
【００３６】
【表３】
2008511601.tif 000006
【００３７】
【表４】
2008511601.tif 000007
【００３８】
【表５】
2008511601.tif 000008
【００３９】
【表６】
2008511601.tif 000009
【００４０】
【表７】
2008511601.tif 000010
【００４１】
【表８】
2008511601.tif 000011
【００４２】
特に、この発明を実施するのに使用するための化合物で、特に強力な活性をもつことが分かっている化合物の望ましい例には、次のものが含まれる。
【００４３】
【表９】
2008511601.tif 000012
【００４４】
【表１０】
2008511601.tif 000013
【００４５】
【表１１】
2008511601.tif 000014
【００４６】
MDM2蛋白質上のp53結合ポケットの研究は、合成された分子の性質を導くものであった。したがって、この発明はイソインドリンワン土台をベースとするMDM2-p53相互作用の小分子抑制剤を提供するものである。MDM2-p53の生体外での結合分析を用いた予備的なスクリーニング調査は、化合物NU8001、NU8006及びNU8009を200μM程度のIC50（IC50は、測定された比活性の50%を抑制、この事例ではMDM2-p53の相互作用の抑制、するのに必要とされる特定の化合物の濃度である。）を有するMDM2-p53の相互作用の緩やかな抑制剤として識別した。
【００４７】
［化２］
2-ベンチル-3-フェニル3-プロポキシ イソインドリン-1-ワン（NU8001）
【００４８】
［化３］
2-ベンチル-3-フェニル3-（プロピルアミノ）イソインドリン-1-ワン（NU800６）
【００４９】
［化４］
2-プロピル-3-フェニル3-プロポキシ イソインドリン-1-ワン（NU800９）
【００５０】
これらの化合物は、NCI 60細胞系スクリーンにおいて抑制活性の成長をも示し、重要なことに、既知の種類の反腫瘍媒体に関してCOMPAREネガティブと評価された。実施されたこの研究は、試験対象化合物のMDM2-p53相互作用を抑制する特性が効果的な反腫瘍薬剤として働くこれらの特性を発揮する能力を反映しているという理論を完全に支持するものである。
【００５１】
この発明の化合物の抑制剤としての有効性は、疑問の回避のために次に記載するELISA分析を使用して決定された。
【００５２】
ELISA分析
ストレプタビジン被膜の96穴の金属板がビオチン表示のIP3  p53誘導のペプチド（MPRFMDYWEGLN）を固定化するのに使用される。これはMDM2（QETFSDLWKLLP）に対するp53結合サイトから生じるペプチド類似体である。IP3は、本来のペプチドよりもMDM2に対して高い親和性をもっており、MDM2とp53との結合の拮抗剤を識別するために各所で使用されてきた(ストールほか2001年)。生体外変換によって生じるMDM2のアルコートは、IP3被膜の96穴の金属板への転移の前に、試験化合物及び対照物とともに室温(すなわち摂氏20度から25度)で20分間事前培養される。摂氏4度で90分間のさらなる培養時間に次いで、金属板は未結合のMDM2を除去するために洗浄され、残余の結合MDM2は第一次のモノクローナル抗体MDM2Ab-1、クローン IF2、オンコジェネ・リサーチの産出物）及びHRP接合の第二次抗体(ヤギの反マウス、ダコPO447)を使用して発見される。
【００５３】
HRP(ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ)は、標準試薬（AmershamPharmciaTMRPN 2106）を使用した化学発光反応及び自動注入96穴金属板照度計（EG&G BertholdMicroplate LB 96V）によって測定される。
【００５４】
立証のためにそして事後における積極的な対照物として、その時点において最高の拮抗する活性を示すイソインドリン-1-ワン主体のリード化合物とともにIP3& APが使用される。化合物NU8231は、現在標準的な「リード化合物」の積極的な対照物として含まれている。APは、高度の有効性（IC50=5.0nM）をもってp53-MDM2相互作用を抑制するオクトマー合成ペプチドで、p53と無傷の腫瘍細胞系における下流への自死触媒反応を励起することが報告されている（チェンほか 2000年）。APペプチドは、細胞の自由結合分析におけるイソインドリンワンの生物学的評価のための積極的対照物として含まれる。
【００５５】
すべての化合物は、DMSO（ジメチルスルホキシド）中で溶解され、５％DMSOの固定最終濃度の存在の下で、3種の標準濃度（当初20μM、100μM及び500μM）で試験される。複合体形成の抑制百分率は、DMSOのみの対照物及び補間によって決定される、MDM2-p53複合体形成の50%抑制のために必要とされる濃度として定義されるIC50に関して表示されている。
【００５６】
ELISA分析は、典型的には平均値の10−15%とされるｎ＝３独立IC50確定値に対する標準誤差を示している。したがって、個々の化合物に対するIC50確定値の変動は、今まで測定された化合物に対する値の範囲（26.7＞500μM）よりもはるかに小さい。
【００５７】
全細胞案
細胞外の分析におけるp53-MDM2結合の抑制の証拠を示す化合物は、p53転写機能の活性化、成長抑制及び細胞毒性のための健全な細胞システムにおいて試験されるであろう。これらの試験は、p53とMDM2の確立された状態にある細胞上で実施されるであろう。細胞は、化合物のみとあるいはDNA損傷媒体とともに挑戦されるであろう。
【００５８】
p53活性に対する機能上の終点は、ルシフェラーゼをベースとする報告遺伝子分析並びにウェスターン・ブロッティング及び免疫細胞化学によって分析される内生的なp53によって調整される遺伝子（WAF1及びMDM2）の転写促進を含むであろう。適切な場合は、関係の化合物への細胞反応のさらなる特性化は、流動細胞計数及び健全な細胞からのp53-MDM2複合体の免疫沈降反応によって測定される細胞サイクル・チェックポイント・アレストを含むであろう。
【００５９】
ウェスターン・ブロット法
骨肉腫細胞系のSJSA-1は、５％のCO２濃度で摂氏37度の加湿培養器の中で（Sanyo,  MCO20AIC）48時間にわたり10%の胎児牛血清（FBS,Gibco）、1%（ｖ/v）のHEPES（Gibco）、1%（ｖ/v）のピルビン酸ソーダ（Gibco）及び1.25g/500ml  のグルコース（Sigma）によって補充される3mLのRPMI1640媒体（Sigma）中で2.5ｘ105の濃度で55mmの皿の中で表面が加工された。
【００６０】
この皿は、6時間にわたって、１％ DMSO及び処理されない対照物の標本とともに、（DMSO1%で）5，10及び20μMの最終濃度でNU8231によって処理された。この媒体は次いで吸引され、この皿は３ｍLの冷PBSによって洗浄された。それから、これらの細胞は、20ミクロンで3 x 5 秒の超音波処理（Soniprep 150, MSE)の前に摂氏100度で沸騰する溶解緩衝液である40μLの硫酸ドデシルソーダで溶解される（SDS,Sigma)。
【００６１】
それから各々の標本について蛋白質の濃縮はBCAタンパク質分析キットを使用して測定され、そしてβ-メルカプトエタノール（Sigma）及び0.5%ブロモフォノル・ブルー（Sigma）から成る１：１負荷緩衝剤が40μgの蛋白質に加えられ、30μLの最終量まで作られ、摂氏100度で5分間煮沸された。
【００６２】
それからこの標本は、あらかじめ染色されたマーカー蛋白質（シーブルー、インビトロゲン）とともに、あらかじめ成型された4-20%の勾配をもつポリアクリルアミドのトリス-グリシンのゲル（15の穴、1.5mmの厚さ、インビトロゲン・ライフ・テクノロジーズ）に負荷された。このゲルは、180V でノベックス・エッキスセル（インビトロゲン）内で処理され、30Vで朝までハイ・ボンド C 膜（アメルシャム・ライフ・サイエンス）にブロットされた。
【００６３】
それからこの膜は、5%の無脂肪牛乳（TBST-M）を含む（TBS-Tween）中で室温で1時間ブロックされ、続いてMDM2（MDM2-Ab1、1：500、Oncogene）、p53（p53-D07、1：1000、Novacastra）、p21（p21、Ab1、1：100、Oncogene）及びActin（Actin  AC40、1：1000、Sigma）に対する第1級抗体とともに1時間にわたってPBST-M中で培養が行われた。
【００６４】
この膜は、TBST中で3回（1回につき15分）洗浄され、それからさらに1時間PBST-M中で反マウス又はウサギのホースラディシュ・ペルオキシダーゼ（HRP）第2級抗体（Dako、1:1000）とともに培養され、続いてTBSTによって1洗浄につき5分間で6洗浄から成る最終洗浄が行われた。それから、高度化学発光（ECL、Amersham）検出試薬が加えられ、青色光に敏感なX線フィルム（富士写真フィルム株式会社）にさらさされた膜に加えられ、自動X線フィルム処理機に現像された（Mediphot 937）。
【００６５】
この発明は、この書類に記載されたイソインドリン-1-ワン化合物にも関係するものである。
【００６６】
したがって、この発明のさらなる局面によれば、治療において使用するためにこの書類の前の部分で定義されたイソインドリン-1-ワン化合物が提供される。より特定すれば、この発明は、癌の治療のため有効な薬剤として使用するためにこの書類の前の部分に記載されたイソインドリン-1-ワン化合物をも提供するものである。
【００６７】
この発明のさらなる局面において、癌の治療のための薬剤の製造においてこの書類の前の部分で定義されたイソインドリン-1-ワン化合物の使用が提供される。
【００６８】
この書類において言及したように、「癌」又は「腫瘍」は、肺、結腸、膵臓、胃、卵巣、頚部、胸部、前立腺、骨、脳又は皮膚の癌を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
この発明の化合物は、p53のMDM2との相互作用を抑制することが示されてきた。かかる抑制は細胞の捕獲及び自死に導くものである。
【００７０】
したがって、この発明の化合物は、ある範囲の選択された癌腫瘍の治療にとって特別の関係をもつものである。そしてこの発明は、癌に苦しむ患者の治療のためのさらなる一つの方法を提供するものである。したがって、この書類の前の部分で定義した一般式1の化合物の診療的に有効で、非毒性の量が、経口的にあるいは非経口的に（皮下注射、筋肉内注射及び静脈内注射又は局所注射による方法を含む。）に適切に投与される。この投与は、一般に、間隔をおいて反復的に例えば1日に1回又は数回行われるであろう。
【００７１】
哺乳動物を治療するための抗腫瘍剤として有効であるために必要とされる一般式1の化合物の量は、もちろん、各々の特定の症例について、可変的で、究極的には哺乳動物を治療する臨床医師又は臨床獣医の裁量により決定されるであろう。このような臨床実務家例えば内科医によって検討されるべき要素には、投与及び薬剤形成の道筋、哺乳動物の体重、体表面の面積、年齢、一般状態及び投与される化合物の化学的形態が含まれる。しかしながら、適切で効果的な抗腫瘍剤の投与量は、体重1キロにつき約1.0から75mgの範囲であろうが、望ましくは体重1キロにつき約5から40mgの範囲で、最も適切な投与量は例えば体重1キロにつき10から30mgの範囲であろう。毎日の治療の場合には、例えば、1日の総投与量は、単一投与、複数回投与例えば1日に2回から6回又は選択された継続時間による静脈内注入によって提供することができる。例えば、体重75キロの哺乳動物の場合は、投与量の範囲は、1日につき75から500mgであり、典型的な投与量は、通常1日につき100mgであることが期待されている。別個の複数回投与が指示された場合は、処置は典型的には処方の化合物50mgをカプセル錠剤、液状剤（例えばシロップ）又は注射薬の形態で、1日に4回投与されるであろう。
【００７２】
一般式1 の化合物が原料化学物質としてのみで投与されることは可能であるかもしれないが、薬剤としての構成物としてこの化合物を提供することが望ましい。したがって、この発明は、この書類の前の部分で定義したイソインドリンワン化合物で、施療上の活性成分を形成する有効量を含む薬剤としての構成物をも提供するものである。医学的使用のためのかかる薬剤としての構成物は、便宜な方法で投与するための製薬技術においてよく知られている方法のいずれかに従って製剤されるであろう。このイソインドリン-1-ワン化合物は、通常、薬剤学的に受け入れ可能な添加物としての担体、希釈剤又は賦形剤を提供する少なくとも1種の他の成分と混合され単位投与形態で提供されうるであろう。
【００７３】
この担体は、成形物の他の成分と両立しうるという意味において薬剤学的に受け入れ可能でなければならず、かつ、その薬剤の提供を受ける者にとって有害なものであってはならない。
【００７４】
可能な成形物には、経口、直腸経由、局所対応及び注射（皮下注射、筋肉下注射及び静脈注射を含む。）による投与又は肺若しくは鼻道のようなその他の吸気機関への投与に適当なものが含まれる。
【００７５】
かかる薬剤としての構成物の製剤において成形のすべての方法には、一般に、一般式1の化合物を1種又は複数種の付随的成分を構成する担体と合体させる段階が含まれる。通常、この成形物は、液状の担体若しくは微細に分割された固体の担体又はこれらの両者と均一にかつ本質的に合体させることによって作成され、必要な場合は、それからその産物を希望された成形物に調製する。
【００７６】
経口投与に適切なこの発明の成形物は、カプセル、カシェー、錠剤又はドロップのような別個の単位物として提供され、各単位物は一般式1の化合物のあらかじめ定められた量を含んでいる。これらの単位物は、粉末若しくは顆粒、水性液体若しくはシロップのような、非水性液体、エリキシル剤、エマルジョン又はドラフトとして提供される。一般式1の化合物は、丸薬、なめ薬又はペーストとして提供することもできる。
【００７７】
錠剤は、選択的に1種又は数種の付随成分とともに、圧縮し又成形することによって製造することができる。圧縮による錠剤は、粉末又は顆粒のような自由流動性の形態の一般式1の化合物を、選択的に結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、界面活性剤又は分散剤とともに、適切な機械の中で圧縮することによって作製することができる。成形による錠剤は、粉末となった一般式1の化合物の混合物を適切な担体とともに、適切な機械の中で成形することによって作製することができる。
【００７８】
シロップは、糖類例えば蔗糖に希望する付随的な成分を加えたものの濃縮された水溶液に一般式1の化合物を加えることによって作ることができる。かかる付随的な成分は、香料、糖類の結晶化を遅らせる薬剤、又は多価アルコール例えばグリセリン又はソルビトールのようなその他の成分の可溶性を増加させる薬剤を含むことができる。
【００７９】
直腸投与のための成形は、ココア・バターのような通常の担体をもった座薬として提供することができる。
【００８０】
便宜な非経口投与に適切な成形は、望ましくは投与を受ける者の血液と等張である、一般式1の化合物の滅菌水による調製を含むものである。
【００８１】
前述の成分に加えて、この発明の薬剤の成形例えば軟膏、クリーム及びこれらの類似物は、1種又は数種の付随的成分例えば希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤若しくは防腐剤（酸化防止剤を含む。）又はその他の薬剤学的に不活性の賦形剤を含むことができる。
【００８２】
この発明の化合物は、既存の技術でよく知られている方法によって作製することができるリポソーム成形物での投与のために構成することもできる。したがって、この発明は、癌の治療のための医薬又は薬剤混合物の製造のための、この書類の前の部分で定義したイソインドリンワン化合物の使用をも含むものである。この場合、イソインドリンワンそれ自身が有効な抗癌剤機能を提供する。
【００８３】
この発明のイソインドリンワン化合物は、それのみで投与し、又は在来の放射線療法又は化学療法による治療とともに組み合わせ療法として投与することができる。
【００８４】
この発明は、さらに例示の方法のみによって記述される。関係のある種々の化合物の作成の合成経路の諸段階の次の例示及び記述は、この発明を説明するのにさらに役立つものである。
【００８５】
ｘが酸素である場合のイソインドリン-1-ワンズの作成の一般的方法
［化５］
【００８６】
スキーム１
a)  SOCl2, DMF,THF; b) R1NH2,THF;c) SOCl2, DMF, THF; ii) ROH,THF.; d) THF, メルカプタム；e) NIS, CIS, R2OH; f) R1-NH2; 及びg) s-BuLi, R3COOEt, THF, c) I)SOCl2, THF, ii)R2OH, d) R2COCl, THF, ベース。
【００８７】
最終の化合物 (10) は、ラセミ混合物として孤立していた。
【００８８】
この発明の化合物は、下記の一般的手順の一つを利用して合成された。この一般的手順は、特定の一般的種類に該当するイソインドリン-1-ワンズに関して記述されている。
【００８９】
一般的手順 A：3-ヒドロキシ-3-アリル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【００９０】
蒸留されたTHF（20ｍL）が3-クロロ-3-アリル-3H-イソベンゾフラン-1-ワン（1モル等価）に加えられ、続いて適当なアミン（別の記載がない限り）の超過分及びトリエチルアミンの超過分で白色又は黄色のクリーム状の沈殿物をもたらした。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。この完了とともに、溶媒が真空下において除去され、残留物はエチルアセテート（30mL）中中で取り上げられ、水（3x20mL）と塩水（10mL）で洗浄され、硫酸マグネシウム（MgSO4）によって乾燥された。この溶媒は真空下において除去され、生じた白色又は黄色のクリーム状の固体（別の記載がない限り）が最低量の沸騰しているエチルアセテート（別の記載がない限り）の中で再結晶された。
【００９１】
一般的手順 B：3-クロロ-3-アリル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【００９２】
蒸留されたTHF（10ｍL）が適切な3-ヒドロキシ-3-アリル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン（1モル当量）に加えられ、続いて塩化チオニル（2モル当量）（別の記載がない限り）及び触媒量のDMF(3滴)に加えられた。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。真空下における溶媒の除去によって、さらなる純化をしないで直ちに使用される黄色又は無色の油として3-クロロ-3-フェニル2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンが与えられた。
【００９３】
一般的手順 C：3-アルコキシ-3-アリル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【００９４】
蒸留されたTHF（10ｍL）が適切な3-クロロ-3-アリル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン（1モル当量）に加えられ、続いて過剰量の適切なアルコール（別の記載がない限り）及び過剰量の適切なベース（別の記載がない限り）に加えられた。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。
【００９５】
この完了とともに、溶媒が真空下において除去され、残留物はエチルアセテート（30mL）中で取り上げられ、水（3x20mL）と塩水（10mL）で洗浄され、硫酸マグネシウム（MgSO4）によって乾燥された。この溶媒は、生の3-アルコキシ-3-フェニル2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンを提供するために、除去された。
【００９６】
一般的手順 D：3-ヒドロオキシイソインドリン-1-ワンズ(10) の合成
【００９７】
THFにおいて適切な2-ベンゾイルベンゾイック酸(1.0 当量)の溶液に塩化チオニル(2.2当量)及びDMF(3滴)が加えられた。この混合物は室温で16時間にわたって攪拌され、それから清澄な油を提供するために真空中で濃縮された。残余物は、THF(10mL)中で溶解され、適切な第1級アミン(1.0 当量)とトリエチルアミン(2.2当量) が加えられ、この混合物は室温で16時間にわたって攪拌された。この混合物は、濾過されEtOAc(15ｍL)、重炭酸ソーダ(20mL）及び水(15ｍL)による抽出のために提出され、又はEtOAc (15ｍL)、飽和重炭酸ソーダ(15mL）及び水(15ｍL)によって直ちに処理された。有機層が結合され、乾燥され(硫酸ソーダ)、真空中で濃縮された。クロマトグラフィー（EtOAc、ガソリン1：4）又は最低量のEtOAcによる結晶化及びガソリンの超過分によって希望する産出物が与えられた。
【００９８】
一般的手順 E：3-クロロ-3-（4-クロロフェニル）-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【００９９】
蒸留されたTHF(10ｍL)が適切な3-（4-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ(1モル、当量)に加えられ、続いて塩化チオニル(2モル、当量) （別の記載がない限り）及び触媒量のDMF (3滴) に加えられた。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。真空下における溶媒の除去によって、さらなる純化をしないで直ちに使用される黄色又は無色の油として3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンが与えられた。
【０１００】
一般的手順 F：3-アルコキシ-3-（4-クロロフェニル）-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【０１０１】
蒸留されたTHF(10ｍL)が適切な3-クロロ-3-（4-クロロフェニル）-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ(1モル、当量)に加えられ、続いて適切なアルコールの超過分（別の記載がない限り）と適切なベース（別の記載がない限り）に加えられた。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。この完了とともに、溶媒が真空下において除去され、残留物はエチルアセテート（30mL）中で取り上げられ、水（3x20mL）と塩水（10mL）で洗浄され、硫酸マグネシウム（MgSO4）によって乾燥された。この溶媒は、生の3-アルコキシ-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンを提供するために、除去された。
【０１０２】
一般的手順 G：3-クロロ-3-[4-(2-トリメチルシラニルエトキシ-メトキシ）-フェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【０１０３】
蒸留されたTHF(10ｍL)が適切な3-ヒドロキシ-3-[4-(2-トリメチルシラニルエトキシメトキシ）-フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(1モル、当量) に加えられ、続いて塩化チオニル(1.4モル、当量)（別の記載がない限り）及び触媒量のDMF(3滴) に加えられた。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。真空下における溶媒の除去によって、さらなる純化をしないで直ちに使用される黄色又は無色の油として3-クロロ-3-[4-(2-トリメチルシラニルエトキシメトキシ）-フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンが与えられた。
【０１０４】
一般的手順 H：3-アルコキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【０１０５】
THF（７ｍL）中の11a の溶液(0.51g、1.50ｍモル)に適切なアルコール(3.0又は4.0モル当量 ) が加えられた。この反応物は、室温で窒素の下で72時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、その後真空中で濃縮された。この残余物は、EtOAc(20ｍL) 中で溶解され、水(3x10mL) で洗浄された。この反応の有機層は、生の3-アルコキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンを提供するために、乾燥され(硫酸ソーダ)、真空中で濃縮された。
【０１０６】
一般的手順 I： R４アルコキシ置換物によるイソインドリニン-1-ワンズ誘導体の合成
【０１０７】
THF (10ｍL) 中の適切な3-ヒドロキシイソインドリニンワン10 (1.0 当量) の溶液が塩化チオニルの溶液(2.2 当量)及び触媒量のDMFとともに処理された。16時間後にこの混合物は真空中で濃縮された。この残余物は、適切なものとしてのDMF(５−10ml)又はTHF(５−10mL) のいずれかの中で溶解され、適切な第1級アルコール(1.1 当量又は2.2 当量)とともに、そしてトリエチルアミン(2.2 当量)を伴い又は伴わずに処理された。この反応混合物は、室温で20時間の反応中攪拌された。この混合物は、室温で窒素ガス（EtOAc/ガソリン3：2）の下で攪拌された。20時間後に、溶剤は真空中で除去された。生の産出物がEtOAc(20ｍL) 及び水(3x10mL)とともに抽出された。この反応の有機層は、結合され、乾燥され(硫酸ソーダ)、そして真空中で濃縮された。瞬間クロマトグラフィによる純化（EtOAc/ガソリン1：4）及び再結晶化が適切な溶媒から生じた。
【０１０８】
一般的手順 J：3-アルコキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンズ
【０１０９】
THF (4ｍL)中の適切な3-アリル-2-ベンジル-3-ベンジルサルファニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(1モル、当量)がTHF(3ｍL)中でNIS(1.1モル、当量)、CSA(0.1モル、当量)及び適切なアルコール(2.2モル、当量)の溶液に加えられた。この反応物は、真空下での溶媒の除去の前に、暗所において室温で４時間にわたって攪拌された。褐色の残余物は、エチルアセテート（30ｍL）中に取り上げられ、チオ硫酸ソーダ液（２x30mL）で洗浄された。有機層は、収集の上乾燥され（硫酸ソーダ）、溶媒は、3-アルコキシ-2，3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンを提供するために、除去された。
【０１１０】
N-シクロへキシルメチルベンザミド
【０１１１】
シクロへキシルメチルアミン（4.37mL,33.6m.モル）がTHF中で摂氏零度で塩化ベンゾイル溶液に加えられ、攪拌が16時間続けられた。この混合物は、濾過され、水（10mL）で希釈され、EtOAc(3x10ｍL) で抽出された。結合された有機層は、塩水（10mL）で洗浄の上乾燥され、真空中で濃縮された。産出物は、（2.1g、45%）1H-NMR(300MHz, CDCl3)δH  7.76(1H, m, Ar); 1.04(2H, m, CH2); 1.14 (2H, m, CH2);1.61(7H, m, 3 x CH2); 3.23 (2H, t, j, = 6.78 Hz, N-CH2);6.15(1H, s, NH); 7.37 (3H, m, ArH); LCMS (ESI+) 218 [M+H]+。
【０１１２】
一般的手順  K：  THF（5mL）中においてｎ-シクロへキシルメチルベンザミドの溶液（250mg,1.14mモル）に滴状のs-ブチル・リチューム（ヘキサン中1.4M; 1.79mL, 2.51mモル）が摂氏−78度で加えられ、攪拌が30分間続けられた。
【０１１３】
THF（1mL）中におい適切なベンゾニトリルの溶液（0.17g、1.3ｍモル）が滴状に加えられ、さらなる攪拌が摂氏    −78度で30分間続けられた。この反応は、抑制され（sat塩化アンモニウム）、DCM (4 x50 mL)とともに抽出された。結合した有機抽出物は、塩水（50mL）で洗浄の上乾燥され（硫酸マグネシウム）、白色の微粒子としての産出物を提供するために真空中で濃縮された。
【０１１４】
一般的手順L：  DCM(2mL)中において適切な3-アミノイソインドリンワン(200mg、0.57mモル)及びトリエチルアミン(0.24mL、1.71mモル)に塩化ベンゾイル(0.13mL、1.14mモル)が加えられた。この溶液は20時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。クロマトグラフィが産出物を提供した。
【０１１５】
この書類の前の部分で述べた次の特定例が上記の一般的手順を使って作成された。いくつかの前駆化合物の作成も記述されている。
【０１１６】
2-ベンジル-3-クロロ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(11a)
【０１１７】
THF（20mL）中において2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン10a (0.25g、0.79mモル)の溶液が塩化チオニル(0.07mL、0.87mモル)及びDMF(3滴)と反応させられ、その混合物が16時間にわたって攪拌され、真空中で濃縮された。これによりさらなる純化をすることなく使用されるオレンジ色の固体(0.27g、0.79mモル)として11aが与えられた。
【０１１８】
2-メチルアクリル酸２-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-１-フェニル-１,3-ジヒドロイソインドリン-2-ylエチル・エステル(10d)
［化６］
【０１１９】
一般的手順  D：THF（10mL）中において2-ベンゾイル安息香酸(0.75g、3.3mモル)、2-アミノエチル・メタクリル酸塩化水素(0.60g、3.65mモル)及びトリエチルアミン(1.01mL、7.26mモル)。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素；EtOAc、ガソリン；3:7)が清澄な油(1.04g、3.08mモル)FTIR v (cm-1): 3326 (OH)、 2930 (CH-Ar)、 1679 (非常に強力なC=0吸収)として10dを提供した。1HNMR (300 MHz, CDCl3)δH（ppm）1.90(3H, s, CH３)、3.13 (1H, m,CH2)、4.12 (2H, m, OCH2)、4.67 (1H, m, NCH2)、5.58 (1H, s, CH)、6.09 (1H, s, CH)、7.28−7.80 (13H, m, Ar-H)、7.81 (1H, m, Ar-H4)。1３CNMR (75MHz, CDCl3)δC（ppm）14.6 (CH3)、18.7(CH2)、38.9 (CH2)、63.5 (CH2)、91.8 (O-C-N)、123−149.5（C-Ar）、168.3(C=O)、168.5 (C=O)。LCMS（ESI+）m/z＝360、[M+Na]+。
【０１２０】
3-ヒドロキシ-2-[2-(3H-イミダゾル-4-yl)エチル]-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン  (10e)
［化７］
【０１２１】
一般的手順  D：2-ベンゾイル安息香酸(0.75g、3.3mモル)、ヒスタミン・ジヒドロクロダイド(0.67g、3.63mモル)及びトリエチルアミン(1.51mL、10.9mモル)。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素；MeOH、DCM;5:95)が白色粉(0.34g、1.07mモル、33%) 融点摂氏190度、FTIR v(cm-1): 1782 (NC=C)、1693（C=O）として10eを提供した。１HNMR (300 MHz、CDCl3) δH (ppm): 2.87 (1H, m, CH2)、3.11 (2H, m, CH2)、4.03(1H, m, CH2)、6.67 (1H, s, CH)、7.28 (1, s, CH)、7.40 (8H, m,  Ar-H)、7.93(1H, m, H7)。13CNMR (75 MHz, CDCl3) δC (ppm): 26 (CH2)、39.1(CH2)、53.8 (C=CH)、92.6 (N−C−O)、115.4−139.7(C-Ar)、150.7 (C=C−N)、169（C=O）。LCMS(ESI+):m/z=320 [M+H]+。Anal.C19H17N3O2のための計算：C,71.46; H, 5.37; N, 13.16%; C, 70.99; H, 4.27; N, 7.54%であることが判明。
【０１２２】
2-[2-(第3級ブチルジフェニルシラニロキシ)エチル]-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(10q):
［化８］
【０１２３】
一般的手順  D：2-ベンゾイル安息香酸(460mg、2mモル)、塩化チオニル(483mg、4.0mモル)、2-(第3級ブチルジフェニルシラニロキシ)エチルアミン34(720mg、2.4mモル)、トリエチルアミン (600mg、6.0mモル)。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素；20%EtOAc、石油エーテル) が白色固体(860mg、83%)IR v (cm-1): 2936、2859、1683、1470、1421，1398、1312、1195、1170、1107、1051，935，822として10qを提供した。１HNMR (300 MHz、CDCl3) δH 7.74 (1H, m, Ar)、7.46 (4H, m, Ar); 7.28 (14H, m, Ar)。5.65(1H, s, OH) ; 3.90 (2H, m, OCH2) ; 3.58(1H, dt, J=3.09 & 6.34Hz, NCH2) ; 2.89 (1H, dt, J=3.42 &4.79 Hz, -NCH2) ;0.98 (9H, s, ‘Bu)。13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δC  19.46、27.21、42.14、64.08、90.98、123.08、123.77、126.76、128.27、128.31、128.80、129.13、129.50、130.21、130.45、130.48、132.26、132.53、133.13、135.92、140.11、149.60、168.56。
【０１２４】
2-[4-(第3級ブチルジフェニルシラニロキシ)プロピル]-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(10ｓ)
［化９］
【０１２５】
一般的手順  D：2-ベンゾイル安息香酸(230mg、1.0mモル)、塩化チオニル(240mg、2.0mモル)、2-(第3級ブチルジフェニルシラニロキシ)プロピルアミン(383mg、1.2mモル)、トリエチルアミン(310mg、6.0mモル)。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素；40% EtOAc、石油エーテル) が白色固体(375mg、71%)として10ｓを提供した。１HNMR (300 MHz、CDCl3) δH 7.99 (1H, d, J=7.53 Hz, Ar) ; 7.50(8H, m, Ar) ; 7.24 (10H, m, Ar) ;3.63 (3H, m, OCH2及びNCH2); 2.79(1H, q, J=7.01 Hz, NCH2) ; 1.87 (1H, m, CH2) ;1.58 (1H,m, CH2) ; 0.81 (9H, s, ‘Bu)。13C-NMR(75 MHz, CDCl3) δC  19.37、27.05、30.98、37.83、63.22、92.08、123.04、123.65、126.55，128.10、128.81、128.99，129.70、129.90、130.13、120.85(？)、131.19、132.96、133.38，133.55，135.88、135.97、137.45、139.40、142.87、149.64、168.70、170.00。LCMS(ESI+) 522 [M+H]+。
【０１２６】
2-Furan-2-ylメチル-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(10t)。
【０１２７】
2-ベンゾイル安息香酸(460mg、2mモル)、塩化チオニル (482mg、4.0mモル)、フルフリルアミン (236mg、2.4mモル) トリエチルアミン (610mg、6.0mモル)。
【０１２８】
クロマトグラフィ(二酸化ケイ素；40%EtOAc、石油エーテル) が白色固体(360mg、58%)として10tを提供した。
【０１２９】
１H NMR (300 MHz、CDCl3)δH 7.62 (1H, m, Ar) ; 7.35 (2H, m, Ar) ; 7.19 (6H, m, Ar) ; 7.06(1H, s,OH) ; 6.01 (1H, m, CH2) ; 5.84 (1H, m, Ar) ; 4.43 (1H, d,J=15.76 Hz,CH) ; 4.03  (2H, t,J=15.75 Hz, NCH2)。13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δC  35.57、91.57、108.63、110.70，123.25、123.80、126.44、128.66、128.74、129.81，130.23、133.29、138.56、141.97、149.49、150.86、168.16。LCMS(ESI+) 306 [M+H]+。
【０１３０】
3-クロロ-3-フェニル-3H-イソベンゾフラン-1-ワン
［化１０］
【０１３１】
乾燥THF (20mL)が2-ベンゾイル安息香酸(0.51g、2.25mモル)に加えられ、続いて塩化チオニル (0.18mL、2.48 mモル)及びDMF (3滴)に加えられた。この反応混合物は室温で夜通し攪拌され、TLCによって監視された。真空中における溶媒の除去によって、清澄な油(0.55g、2.26ｍモル、100%)；Rf0.68(40:60 エチルアセテート：石油)が得られた。
【０１３２】
3-ヒドロキシ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン
［化１１］
【０１３３】
3-クロロ-3-フェニル-3H-イソベンゾフラン-1-ワン(0.56g、2.21mモル)が一般的手順 Aについては再蒸留されたプロピルアミン(0.40mL、2.43mモル)とともに反応させられ、非白色固体としての3-ヒドロキシ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンを提供した。この産出物は、最小限の沸騰エチルアセテート中で溶解され、白色固体(0.51g、1.92ｍモル、87%)；Rf0.48 (40:60 エチルアセテート：石油)；融点摂氏179-183度、Lit.摂氏184-185度を提供するために石油の滴状添加によって再結晶された。
【０１３４】
C17H17NO2についての分析計算：C,76.40; H, 6.41; N, 5.24％。判定：C, 76.00; H,6.11; N, 5.06％。IR(臭化カリ)νmax (cm-1):3180 (OH)、1678 (CO)、1059、771、702。１H NMR (200 MHz, d6-DMSO)δ 0.83−0.90 (3H, t,J=7.5 Hz, -N CH2 CH2CH3)、1.74−1.61（？）(2H、m、-NCH2CH 2 CH3)、2.90−3.05（2H、m、-NCH2 CH2 CH3)、7.19(1H, s, -OH、D2Oと交換可能)、7.34−7.51 (6H, m, 芳香族-H ) ; 7.58−7.69 (2H, m, イソインドリンワン-H ）、7.80−7.84 (1H,m, イソインドリンワン-H)。13C-NMR (50 MHz, d6-DMSO)δ11.92（CH3)、22.01 (-CH2 CH3)、41.07（-N CH2-）、90.87（C-3）、122.70，123.05、126.16、128.37、128.78、129.46、130.97、132.70（C８）、140.64(C9)、149.97、166.96（C−1）。MS(EI) m/z 267[M+]。
【０１３５】
2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン
［化１２］
【０１３６】
3-クロロ-3-フェニル-3H-イソベンゾフラン-1-ワン（0.55g、2.23mモル）は、一般的手順  Aにおいては再蒸留されたベンジルアミン（0.53mL、2.45mモル）とともに反応させられ、油状の白色固体としての2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンを提供した。この産出物は、最小限の沸騰エチルアセテート中で溶解され、結晶構造の白色固体(0.58g、1.84ｍモル、83%)；Rf0.53 (40:60 エチルアセテート：石油)；融点摂氏151-155度、Lit.摂氏151-152度232を提供するために石油の滴状添加によって再結晶された。
【０１３７】
C21H17NO2についての分析計算：C,80.00; H, 5.43; N, 4.44％。判定：C, 79.65; H,5.33; N, 4.54％。IR(臭化カリ)νmax (cm-1):3287 (OH)、1678 (CO)、1061、768、706。１H NMR (200 MHz, d6-DMSO)δ4.23−4.31 (1H, d, J=15.5 Hz, -NCH2 C6H5)、4.55−4.63  (1H, d, J=15.5Hz, -NCH2 CH3)、7.26−7.29（5H、m、-NCH2C6H5)、7.31 (1H,s, -OH、D2Oと交換可能)、7.36−7.58(6H, m, 芳香族-H ) ; 7.61−7.70 (2H, m, 芳香族-H）、7.82−7.86 (1H,m, イソインドリン-1-ワン-H)。13C-NMR(50 MHz, d6-DMSO)δ42.91 (NCH2C6H5)、91.05 (C-3)、122.85、123.25、126.32、126.78、128.09、128.16、128.30、128.66、129.57、130.78、132.92（C8）、138.47、140.27（C-9）、149.93、167.22（C-1）。MS(EI) m/z 315 [M+]。
【０１３８】
2-ベンジル-3-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-１H-イソインドリン-1-ワン  (NU8034)
［化１３］
【０１３９】
THF（５mL）中において2-ベンジル-3-クロロ-3-フェニル2,3ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン（0.53g、1.60mモル）が、1,3-プロパンディオル(10mL)に滴状に加えられ、室温で20時間にわたって攪拌された。溶媒は真空下で除去され、生の反応混合物がDCM(2x20ｍL) 中に取り上げられ、水(2x20ｍL) で洗浄された。この有機層は、収集され、乾燥された（硫酸ソーダ）。真空中での溶媒の除去によって、黄色の油として2-ベンジル-3-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-3-フェニル2,3ジヒドロ-1H-イソインドリン-1-ワンが産出された。この産出物は、最少限のジエチルエーテル中で溶解され、白色の固体（0.21g、0.56mモル、35%）；Rf0.23 (40：60エチルアセテート：石油)；融点摂氏89−92度を提供するために、ガソリンの滴状追加によって再結晶化された。
【０１４０】
C24H23NO3についての分析計算＊：C,77.19; H, 6.21; N, 3.75％。判定：C, 76.76; H,6.01; N, 3.62％。IR(臭化カリ)νmax (cm-1):3428 (OH)、1690 (CO)。１H NMR (200 MHz, d6-DMSO)δ 1.20−1.53(2H, m,-OCH2CH2CH2OH)、2.77−2.94(2H, m, -OCH2CH2CH2OH)、3.29−3.44 (2H, m, -OCH2CH2CH2OH)、4.04−4.11（1H、d、J=15.0Hz, -N CH2 C6H5)、4.39−4.44(1H, t, -OCH2CH2CH2OH、D2Oと交換可能)、4.71−4.79（1H、d、J=15.0 Hz, -N CH2 C6H5)、7.29−7.41(11H, m, 芳香族-H )、7.65−7.75 (2H,m, 芳香族-H）、7.93−7.97 (1H, m, イソインドリン-1-ワン-H)。13CNMR(50 MHz, d6-DMSO) δ32.20（-OCH2CH2CH2OH)、42.82（-NCH2 C6H5)、57.87及び57.99（-OCH2CH2CH2OH)、60.05（-OCH2CH2CH2OH)、95.12（C-3）、123.38，123.49、126.39、127.28、128.34、128.70、128.85、130.22、131.37、133.26、137.89、139.05、145.73、167.68（C−1）。MS (EI) m/z 373 [M+]。
【０１４１】
2-ベンジル-3-（4-第3級ブチル-ベンジロキシ）-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン（NU8113）
［化１４］
【０１４２】
2-ベンジル-3-クロロ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(0.51g、1.50mモル)は、一般的手順Gにおいては4-第3級-ブチル-ベンジル・アルコール（1.06mL、5.99mモル）とともに反応させられ、清澄な油としての2-ベンジル-3-(4-第3級-ブチル-ベンジロキシ)-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンを産出した。この生の産出物は、雲状の白色の油を提供するために、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（シリカ・ゲル、10：90エチルアセテート:ガソリン）によって純化された。
【０１４３】
ガソリン中の細粒は、白色の粉末（0.30ｇ、0.64ｍモル、４３％）；Rf 0.25 (10:90 エチルアセテート：ガソリン)；融点 摂氏107-108度を産出した。
【０１４４】
C32H31NO2についての分析計算：C,83．27; H, 6.77; N, 3.03％。判定：C, 83.29; H, 6.63; N, 2.83％。IR(ダイヤモンド ATR)νmax(cm-1):1698 (CO)，1383，1356、1050，760，699。１H NMR(200 MHz, CDCl3) δ 1.23 (9H, s, -OCH2C6H4C(CH3)3)、3.59−3.72(2H, テント状に覆われたdd, -OCH2C6H4C(CH3)3)、3.97−4.04(1H, d, J=14.5 Hz, -N CH2C6H5)、4.68−4.75（1H, d,J=14.5 Hz, -NCH2 C6H5)、6.81−6.85 (2H, d, J=8.0Hz, -OCH2C6H4C（CH3)3）、7.08−7.29(13H, m, 芳香族-H)、7.39−7.43 (2H,m, 芳香族-H）、7.39−7.43 (2H, m, 芳香族-H）、7.86(1H, m, イソインドリン-1-ワン-H)。13C NMR (50 MHz, CDCl3)δ31.57（-OCH2C6H4C(CH3)3)、43.63（-NCH2 C6H5)、64.88（-OCH2C6H4C(CH3)3)、95.89（C-3）、123.35，123.75、125.23、126.80、127.35、128.70、128.38、128.60、129.67、129.85、132.02、132.82、134.59、137.75、138.82，146.06、150.65、168.82（C−1）。MS (LC) m/z 147、209、298、462 [MH+]、484[MNa+]。
【０１４５】
2-ベンジル-3-フェニル-3-(2-ピリジン-2-yl-エソキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン（NU8133）
［化１５］
【０１４６】
2-ベンジル-3-クロロ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(0.51g、1.50mモル)は、一般的手順Gにおいては2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン（0.67mL、5.97mモル）とともに反応させられ、ピンク・オレンジ色の油としての2-ベンジル-3-フェニル-3-(2-ピリジン-2-yl-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンを産出した。この生の産出物は、雲状の白色の油を提供するために、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（シリカ・ゲル、40：60エチルアセテート:ガソリン）によって純化された。この純化された産出物は、最少限の沸騰するエチルアセテートに溶解され、大型の白色の結晶（0.11ｇ、0.26ｍモル、18％）；Rf0.19 (40:60 エチルアセテート：ガソリン)；融点 摂氏115-118度を提供するために再結晶化された。
【０１４７】
C28H24N2O2についての分析計算：C,79.98; H, 5.75; N, 6.66％。判定：C, 79.66; H,5.74; N, 6.71％。IR(ダイヤモンド ATR)νmax(cm-1): 1697 (CO)，1385，1059、758，696。１H NMR (200MHz, CDCl3)δ 1.98-2.65 (2H, m, -OCH2CH2-)、2.86−3.10 (2H, m, -OCH2CH2-)、3.84−3.91(1H, d, J=14.5 Hz, -N CH2C6H5)、4.61−4.68 （1H, d,J=14.5 Hz, -NCH2 C6H5)、6.85−6.90(2H, m, ピリジン-H5+H3 )、6.99−7.24 (11H, m, 芳香族-H)、7.28−7.42 (2H, m, 芳香族-H）、7.45−7.54 (1H,m, ピリジン-H4）、7.79−7.83 (1H, m, イソインドリン-1-    ワン-H)、8.37−8.39 (1H,m, ピリジン-H6）。13C NMR (50MHz, CDCl3) δ37.87（-OCH2    CH２-)、43.11（-NCH2C6H5)、62.37（-OCH2CH2)、95.43（C-3）、121.36，123.12、123.57、126.44、127.17、128.20、128.35、128.42、129.37、129.56、131.59、132.57、136.10、137.94、138.75，145.58、149.26、158.92、168.35（C−1）。MS (LC) m/z 298、421[MH+]。
【０１４８】
3-(3-ヒドロキシープロポキシ)-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン-1-ワン（NU8033）
［化１６］
【０１４９】
THF(5mL)において3-Chloro-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydro-isoindolin-l-one(0.53 g, 1.87 mモル) が滴状に1,3-propanediol(10 mL) に加えられ、室温で20時間にわたって攪拌された。この溶剤は真空下で除去され、生の反応混合物は、ethylacetate (2 x 20 mL)に取り上げられ、水(2 x 20 mL)で洗浄された。有機層は、収集され、乾燥された（硫酸ソーダ）。真空中での溶媒の除去によって黄色の油としての3-(3-hydroxy-propoxy)-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydro-lH-isoindolin-1-oneが産出された。この産出物は、最少限のTHF で溶解され、白色の固体(0.12g, 0.37 mモル, 20%); Rf0.24 (40:60 ethylacetateipetrol); 融点 摂氏114-117度  を提供するために,水の滴状追加によって再結晶化された。
【０１５０】
C20H23NO3についての分析・計算:C,73.82 H, 7.12 N, 4.30%。 判定: C, 73.60 H, 6.91 N, 4.08%.IR (臭化カリ) υmax (cm-1):3482 (OH),1695 (CO)。 1H NMR (200MHz, d6- DMSO) δ0.78-0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz,-NCH2CH2CH3), 1.28-1.60 (2Η, m, -NCH2CH2CH3), 1.71-1.91 (2H,m, -OCH2CH2CH2OH),2.91-3.14 (2H, m,-NCH2CH2CH3), 3.17-3.37 (2H, m, -OCH2CH2CH2OH),3.53-3.70 (2H, m,-OCH2CH2CH2OH), 4.55 (IH, s, -OCH2CH2CH2OH, exchangeable with D2O), 7.25- 7.59(6Η, m,aromatic-H), 7.62-7.79 (2Η, m, aromatic-H), 7.84-7.96 (1Η,m,isoindolinone-H)。13C NMR (50 MHz, d6-DMSO) δ 11.94 (-NCH2CH2CH3), 21.42 (- NCH2CH2CH3),32.72 (-OCH2CH2CH2OH),38.61 (-NCH2CH2CH3),57.99 (-OCH2CH2CH2OH), 59.81 (-OCH2CH2CH2OH),93.68 (C-3),123.09, 123.41, 
126.23, 128.74, 128.85, 130.15, 131.70, 133.03, 139.50, 145.67, 167.55 (C-I).MS (EI) m/z325 [M+]。
【０１５１】
2-(2-Amino-ethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-2,3-dihydro-isoindolin-l-one
［化１７］
【０１５２】
件名の化合物は、2-benzoylbenzoic acid 8 (0.75 g, 3.3 mモル)から作成され、一般的手順  Aに従って、ethylenediamine(2.21mL, 33 mモル)が再蒸留された。この生の化合物は、白色の粉末(0.71 g, 2.64 mモル)を提供するために、80%の歩留まりでガソリンから結晶化された。融点: 摂氏145-147度。
【０１５３】
Ci6H16N2O2についての分析・計算:C, 71.62;H, 6.01; N, 10.44%; 判定： C, 71.06; H, 5.70; N, 9.56%。FT-IR v (cm 1):3321 (NH2), 1684 (C=O)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δH (ppm):2.58 (IH, td, JH-H = 12.23and11.89 Hz, CH2), 2.79 (IH, td, JH-H = 13.05 and 11.62 Hz, CH2), 2.95 (IH, dd,JH-H = 12.91 and 10.17 Hz, CH2), 4.10 (IH, dd, JH-H = 14.67 and 7.14Hz, CH2),6.95 (IH, bs, NH2), 7.17-7.47 (8H,m, Ar-H), 7.76 (IH, dd, JH-H = 6.6 Hz, H4).13C NMR (75MHz, CDCl3) δc (ppm): 40.7(CH2), 42 (CH2),90.3 (N-C-O), 122.9-150.3 (C-Ar), 168.7 (C=O)。LC-MS(ES+, MeOH): m/e = 269 (MH+), 251, 208, Rt = 3.0 min。
【０１５４】
N-[2-(l-Hydroxy-3-oxo-l-phenyl-l,3-dihydro-isoindolin-2-yl)-ethyl]-acetamide 
［化１８］
【０１５５】
2-(2-Amino-ethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-2,3-dihydro-isoindolin-l-one (0.20 g, 0.75mモル)が無水酢酸中(1.2 mL)で係留され、この混合物は還流時に15分間加熱された。この反応がTLC (MeOH / DCM 1 : 9)によって完了したとき、その混合物は、水(12 mL)が加えられ、室温まで冷却された。白色の係留物は還流時に再加熱された。さらに15分後に、この係留物は濾過された。それからDCM (3 x 10 mL) と水(10 mL)によって抽出された。有機層は結合され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。この溶媒は真空中で除去された。.生の産出物がガソリンとDCM からの結晶化によって純化され、白色の固体としての望まれた産出物(0.24 g, 0.77 mモル) を提供した。Rf:0.38 (MeOH / DCM 1 : 9). 融点:摂氏 165度。 
【０１５６】
Ci8H18N2O3についての分析・計算:C, 70.35;H, 6.21; N, 8.64%; 判定：C, 67.01; H, 5.60; N, 8.46%。 FT-IR v (Cm-1):3379 (NH), 1697 (C=O)。 1HNMR (300MHz,CDCl3) δH (ppm):1.87 (3H, s, CH3), 2.97(2H, m, CH2),3.98 (IH, m, CH2), 4.22 (IH, m, CH2),6.34 (IH, bs, NH), 7.28-7.50(8H, m, Ar-H),7.74 (IH, dd, JH-H =0.91 Hz, H4). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δc (ppm): 23 (CH3), 39.2 (CH2), 40.8 (CH2), 92.3(OCN), 123.3-150.3 (C-Ar), 169.2 (C=O), 173.2 (C=O).LC-MS (ES+, MeOH): m/e =333 (MH+23), 293, 208, Rt = 5.67 min
【０１５７】
N-{2-[l-(4-t-Butyl-benzyloxy)-3-oxo-l-phenyl-l,3-dihydro-isoindolin-2-yl]-ethyl}-acetamide(NU8213) 
［化１９］
【０１５８】
THF(10mL)中においてN-[2-(l-Hydroxy-3-oxo-l-phenyl-l,3-dihydro-isoindolin-2-yl)-ethyl]-acetamide の溶液(0.13g,0.42 m), and a catalyticamount of DMF. After 16 h, the reaction mixture wasevaporated inモル) が塩化チオニル(2.2 当量)及び触媒量のDMFによって処理された。16時間後に、この反応混合物は、真空中で脱水された。生の塩化産出物は、THF(8 mL)中において溶解され、それから引き続いて THF (6 mL)中において4-t-butylbenzyl alcohol (0.08 mL, 0.46 mモル)及びtriethylamine (0.13mL, 0.92 mモル) が加えられた。この混合物は窒素環境の下で攪拌されTLC (MeOH / DCM 1 : 9).によって監視された。この完了後、溶媒は真空中で除去された。生の産出物はエチルアセテートと水によって抽出された。結合された有機層は、重炭酸ナトリウムの飽和溶液によって洗浄された。この有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、溶媒が除去された。この生の産出物(0.02 g, 0.04 mモル) は、カラム・クロマトグラフィ(DCM100%)によって純化され、緑色の油としての NU8213を8%で提供した。Rf: 0.45 (MeOH/ DCM 1 : 9). UV λmax = 231 nm. 融点  摂氏 187-188度。
【０１５９】
C30H31N2O3についての分析・計算:C’ 76.29: H’7.06; N' 6.14%。判定：C’ 71.41 ; H' 6.49; N’5.17%。 FT-IR v (cm-l): 3309 (NH), 1685 (C=Oamide)。IH NMR (300MHz, CDC13) δH(ppm):1.25 (9H, s, t-Bu), 1.8 (3H, s, CH3), 3 (IH, m, CH2 dia), 3.3 (2H, m,NCH2 dia), 3.45 (IH, m, NCH2dia), 3.9(IH, d, JH-H =10.72 Hz,OCH2dia), 4 (IH, d, JH-H = 11.13 Hz, OCH2dia),), 6.7(IH, bs, NH),7.12- 7.48 (12H, m, Ar-H),7.87 (IH, m, Ar-H4)。 13C NMR(125 MHz, CDC13) δC (ppm): 22.6 (CH3), 31.31 (3xCH3),38.78 (CH2), 39.2 (CH2),64.9 (CH2), 95.4 (NCO), 122.8- 151 (CH-Ar), 170 (C=O),170.2 (C=O)。LC-MS (ES+,MeOH): m/e = 479, (MH+23),294,209, 149, 91 Rt = 7.50分。 
【０１６０】
3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-3H~isobenzofuran-l-one
［化２０］
【０１６１】
蒸留されたTHF (25 mL) が2-(4-chlorobenzoyl)benzoic acid (1 g,3.8 mモル)に加えられ、続いて塩化チオニル (0.55 mL, 7.6 mモル) 及び触媒量のDMF (3drops).が加えられた。このシステムは、窒素下で室温で4時間にわたり攪拌され、TLCによって監視された。溶媒の除去によって、無色の油としての3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-3H-isobenzofuran-1-one (1.06 g, 3.8 mモル, 100%)が提供された。
【０１６２】
2-Benzyl-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydroisoindolin-l-one
［化２１］
【０１６３】
蒸留されたTHF (25 mL)が3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-3H-isobenzofuran-1-one (1.06 g, 3.8 mモル)に加えられ、 続いて一般的手順 D に関してbenzylamine (0.62 mL, 5.7 mモル) 及びtriethylamine (1.06 mL, 7.6 mモル)が加えられた。この生の産出物は、白色固体(965 mg, 2.76 mモル, 72%); Rf0.62 (40:60 EtOAc:petrol)としての2-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydroisoindolin-l-one2を提供るために、最少量の沸騰したエチルアセテート中において再結晶化された。
【０１６４】
融点  摂氏187.9-189.7度。1HNMR: (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, IH, OH),4.03 (d, IH, J= 14.9 Hz, N-CH2), 4.44 (d, IH, J = 14.9 Hz, N-CH2),7.01-7.18 (m, NU8224,Ar-H), 7.31 (m, 2H, Ar-H),7.66 (m, IH, Ar-H)。13C NMR:(75 MHz, CDCl3) δ 43.2, 91.5, 123, 123.9, 127.4, 128.2,128.5, 128.8, 129, 130.1, 130.4,133.3, 134.7, 137.1, 138.1, 149, 168.2。 LC/MS-ES+ m/z 332, 350.1 [MH+],372.1 [MNa+].
【０１６５】
2-Benzyl-3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroisoindolin-l-one
［化２２］
【０１６６】
2-Benzyl-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydroisoindolin-l-one (200 mg, 0.57mモル)が一般的手順B に関しては塩化チオニル (0.13 mL, 1.14 mモル)及び 触媒量のDMF (3 滴)と反応させられ、溶媒の除去によって、無色の油としての 2-benzyl-3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroisoindolin-l-one l(209 mg, 0.57 mモル, 100%).が提供された。
【０１６７】
2-Benzyl-3-(4-tert-butylbenzyloxy)-3-(4-chlorophenyl)-2,S-dihydroisoindolin-l-one
(NU8220).
［化２３］
【０１６８】
一般的手順 Fに関しては、2-Benzyl-3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroisoindolin-l-one(209 mg, 0.57 mモル) が4-tert-butylbenzylalcohol (0.1 mL, 0.57 mモル)及び炭酸カリウム (86 mg, 0.63 mモル)と反応させられた。生の産出物は、無色の油としての2-benzyl-3-(4-/ert-butylbenzyloxy)-3-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroisoindolin-l-one(201 mg, 0.4 mモル, 71%)を提供するために、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(10:90 EtOAc:petrol) によって純化された; Rf 0.4(15:85EtOAc:petrol)。
【０１６９】
λ max(CH3OH)/nm213.5, Abs 0.914。IR: 2947, 1692, 1465, 1357cm-1。 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9H, t-Bu), 3.63 (d, IH, J= 10.8 Hz, 0-CH2),3.68 (d, IH, J= 10.9 Hz, 0-CH2), 4.08 (d, IH, J = 14.6 Hz, N-CH2),4.62 (d, lH, J = 14.6 Hz,N- CH2), 6.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-H),7.07 (m, 6H, Ar-H), 7.20 (m, 6H,Ar-H),7.42 (m, 2H, Ar-H), 7.88 (m, IH, Ar-H)。13C NMR:(75 MHz, CDCl3) (531.7, 34.9, 43.6, 65.1,95.5, 123.4, 124.1, 125.4, 127.6,127.7, 128.5, 128.6, 128.8, 129.7, 130.2,132.1, 133.1/ 134.4, 134.7, 137.6,137.7, 145.7, 151.0, 168.6. LOMS-ES+ m/z332, 334, 496.2, 498.2。
【０１７０】
C32H30ClNO2についての分析・計算: C, 77.48; H, 6.10; N, 2.82%. 判定:C, 77.29; H, 6.07; N, 2.36%.
【０１７１】
2-Benzyl-3-(4-chlorophenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-2,3-dihydroisoindolin  -1-one(NU8230).
［化２４］
【０１７２】
一般的手順 Bに関しては、2-Benzyl-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-2,3-  dihydroisoindolin-l-one (250 mg, 0.72 mモル) が塩化チオニル(0.0625 mL, 0.85 mモル)及び触媒量のDMF (3 滴) と反応させられた。溶媒の除去によって、無色の油としての2-benzyl-3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroisoindolin-1-one(262mg, 0.72 mモル, 100%)が提供された。
【０１７３】
一般的手順 F に関しては、2-Benzyl-3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2,3-  dihydroisoindolin-l-one (262 mg, 0.72 mモル)が  syringic alcohol (289 mg, 1.57 mモル)と反応させられた。 
【０１７４】
薄ピンク色の油(277 mg, 0.53 mモル, 75%)としての2-benzyl-3-(4-chlorophenyl)  -3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-2,3-dihydroisoindolin-l-oneを提供するために、生の産出物は、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(45：55 EtOAc:petrol) によって純化された; Rf 0.4 (15:85 EtOAc:petrol)。Rf 0.54(45:55EtOAc:petrol)。
【０１７５】
λ max(CH3OH)/nm210.5, Abs 0.652. IR: 3391, 2936, 1689, 1610, 1354 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 3.57 (d, IH, J =10.7 Hz, 0-CH2), 3.62 (d, IH, J= 10.7 Hz, 0-CH2),3.74 (s, 6H, OMe), 4.07 (d,IH, J = 14.7 Hz, N-CH2),4.68 (d, IH, J = 14.7 Hz, N-CH2), 5.50 (s, IH, OH),6.05(s, 2H, Ar-H), 7.00-7.24 (m, NU8224, Ar-H),7.43 (m, 2H, Ar-H), 7.88 (m, IH,Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 43.6, 56.8, 65.8, 95.6, 105.2, 123.4, 124.1, 127.5, 128.2,128.4,128.5, 128.7, 129, 129.7, 130.2, 132, 133.1, 134.7, 134.8, 137.5, 145.7,147.1,168.6. LC/MS-ES+ m/z 350, 371.9, 515.9 [M+], 517.9, 538 [MNa+],539.9.C30H26ClNO5についての分析・計算: C, 69.83; H, 5.08; N, 2.71%。判定: C, 69.43; H,5.12; N, 2.25%。
【０１７６】
2-Benzyl-3-benzylsulphanyl-3-(4~chlorophenyl)-2,3-dihydro-isoindolin-l-one(NU8160)
［化２５］
【０１７７】
乾燥THF (20 mL)が、2-benzyl-3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydro-isoindolin-1-one(3.22 g, 9.10 mモル)に加えられ、 続いてベンジルメルカプタン(2.36 mL, 20.02 mモル).が加えられた。反応混合物が室温で48時間にわたって攪拌された。真空下での溶媒の除去によって、白色の油が産出された。この物質はエチルアセテート(50 mL)中に取り上げられ、水(2 x 30 mL)によって洗浄された。有機層が収集され、乾燥された（硫酸ナトリウム）。真空下での溶媒の除去によって、白色の油としての2-benzyl-3-benzylsulphanyl-3-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydro-isoindolin-l-oneが産出された。クリーム状の固体を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(シリカゲル10：90  エチルアセテート：ガソリン) によって純化された。この物質は、最少限の沸騰したエチルアセテートに溶解され、白色の結晶状の固体(2.42 g, 5.30 mモル, 58%)を産出するために、ガソリンの滴状追加によって再結晶された; Rf 0.21 (10:90エチルアセテート：ガソリン); 融点 摂氏132-135 度。 
【０１７８】
C28H22ClNOSについての分析・計算:C,73.75; H, 4.86; N, 3.07%。 判定: C, 73.91 ; H, 4.89; N,2.73%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.61-2.65 (IH,d, J = 11.5 Hz, - SCH2C6H5),2.76-2.80 (IH, d, J = 11.5 Hz,-SCH2C6H5), 4.33-4.38 (IH, d, J = 15.0 Hz, -NCH2C6H5), 4.69-4.74 (IH,d, J =15.0 Hz, -NCH2C6H5),6.66-6.69 (2H, m, - C6H4Cl), 7.04-7.38 (13Η, m, aromatic-H),7.40-7.48 (2Η,m,aromatic-H), 7.84-7.87 (1Η, m, isoindolinone-H)。 13C NMR (300MHz, CDCl3) δ33.33 (-SCH2C6H5),43.99 (-NCH2C6H5),78.47 (C-3), 123.24, 123.53, 127.24, 128.04, 128.16, 128.42,128.75, 129.03,129.52, 130.58, 133.08, 134.73, 135.45, 136.58, 137.61, 148.69,168.49 (C- 1)。MS (LC) m/z 456 [M+]。
【０１７９】
2-Benzyl-3-(4-chlorophenyl)-3-(3-hydroxy-propoxy)-2,3-dihydro-isoindolin-l-one
(NU 8165) 
［化２６］
【０１８０】
一般的手順 J に関しては、THF (4mL)において2-Benzyl-3-benzylsulphanyl-3-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydro-isoindolin-l-one(0.50g, 1.10 mモル)が NIS (0.27g, 1.21mモル), CSA (0.03 g) 及びpropane-1, 3 -diol (0.17mL, 2.35 mモル) のTHF(3 mL)における溶液 に加えられ、オレンジ色の油としての2-benzyl-3-(4-chloro-phenyl)-3-(3-hydroxy-propoxy)-2,3-dihydro-isoindolin-l-oneを産出した。 黄色の油を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(シリカゲル40：60  エチルアセテート：ガソリン) によって純化された。この物質は、最少限の沸騰したエチルアセテートに溶解され、ガソリンの滴状追加により再結晶化され、白色の綿毛のような固体(0.17 g, 0.42 mモル, 39%)が提供された; Rf 0.32 (40:60ethyl acetate:petrol); 融点  摂氏149-151度。 
【０１８１】
C24H22ClNO3についての分析・計算:C,70.67; H, 5.44; N, 3.43%。判定: C, 70.34; H, 5.33; N,3.45%。IR (Diamond ATR) υmax(cm'1): 3431 (OH), 1669 (CO), 1426, 1399, 1359, 1066, 1012, 818, 766, 700。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.43 (2H,m,-OCH2CH2CH2OH),1.53 (broad s, -OCH2CH2CH2OH,exchangeable with D2O),2.69-2.74 (2Η, m,-OCH2CH2CH2OH), 3.40-3.44 (2H, m, -OCH2CH2CH2OH), 3.89- 3.94(IH3d, J = 14.5 Hz, -NCH2C6H5),4.69-4.74 (IH, d, J = 14.5 Hz, -NCH2C6H5),7.01-7.10 (IH, m, aromatic-H),7.12-7.23 (9Η,m,aromatic-H), 7.40-7.46 (2Η, m, aromatic-H), 7.82-7.88(1Η, m,isoindolinone-H)。 13CNMR (300 MHz, CDCl3) δ 32.02 (-OCH2CH2CH2OH), 43.35(-NCH2C6H5),60.70 and 60.83 (-OCH2CH2CH2OH), 95.38 (C-3),123.11, 124.04,127.58, 128.16, 128.53, 128.96, 129.55, 130.15, 131.81, 133.08,134.73, 137.50,137.89, 145.51, 165.76 (C-I)。MS (LC) m/z332, 334, 408[M+].
【０１８２】
2-Benzyl-3-(4-chlorophenyl)-3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-2,3-dihydro-lH-isoindolin-l-one(NU8170)
［化２７］
【０１８３】
一般的手順J に関しては、THF(4 mL)中において2-Ben2yl-3-benzylsulphanyl-3-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydro-isoindolin-1-one(0.50g, 1.10 mモル) がNIS (0.27 g, 1.21mモル), CSA(0.03 g) 及びTHF (3 mL)中の2-(2-hydroxy-ethyl)-pyridine (0.27mL, 2.41 mモル)の溶液に加えられ、 オレンジ色の油としての2-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-2,3-dihydro-1Hisoindolin-1-oneを提供した。黄色の油を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(シリカゲル45：55  エチルアセテート：ガソリン) によって純化された。    この物質は、最少限の沸騰したエチルアセテートに溶解され、ガソリンの滴状追加によって再結晶され、非白色の結晶状の固体(0.16 g, 0.36 mモル, 58%)が産出された; Rf 0.27((45:55  エチルアセテート：ガソリン); 融点 摂氏130-132 度。 
【０１８４】
C28H23ClN2O2についての分析・計算:C,73.92; H, 5.10; N, 6.16%。判定C, 73.78; H, 5.10; N, 5.97%。 IR (Diamond ATR) υmax (cm4): 1694 (CO),1591, 1468, 1380, 1353, 1263, 1068, 1012, 823, 761, 701。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40-2.49 (IH,m,-OCH2CH2-pyr),2.56-2.65 (IH, m, -OCH2CH2-pyr), 2.92-3.08 (2Η, m, OCH2CH2-PyT),3.91-3.98 (IH, d, J= 14.5 Hz, -CH2C6H5), 4.49-4.54(IH, d, J= 14.5 Hz, -CH2C6H5), 6.82-6.90 (2H,m, aromatic-H), 7.01-7.19 (NU8224,m, aromatic-H), 7.32-7.42 (2Η, m,aromatic-H), 7.47-7.53(1Η, m, aromatic-H), 7.79-7.83 (1Η, m,isoindolinone-H),8.38-8.40 (1Η,m,pyridine-H6)。 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 38.17 (-OCH2CH2-pyr), 43.31 (-NCH2C6H5),62.77 (-OCH2CH2-pyr), 95.24(C-3), 121.79, 123.34, 123.92,124.03, 127.59, 128.30, 128.58, 128.87, 129.65,130.15, 131.84, 133.05, 134.62,136.51, 137.71, 138.08, 145.48, 149.63, 159.12(pyridine- C2),168.53 (C-I)。MS (LC) m/z 332, 333, 334。
【０１８５】
3-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxy-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one
［化２８］
【０１８６】
一般的手順  A に関しては、蒸留されたTHF (25 mL)が3-chloro-3-  (4-chlorophenyl)-3H-isobenzofuran-1-one(1.6 g, 5.75 ｍモル) に加えられ、続いて-propylamine(0.52mL, 6.33 ｍモル) and triethylamine (0.96 mL, 6.9 ｍモル) に加えられた。白色固体としての3-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxy-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one 2 (1.32 g, 4.37 ｍモル, 76%); Rf 0.72 (70:30EtOAc:ガソリン). 融点  摂氏 201.6-202.8 度を提供するために、生の産出物が最少限の沸騰したエチルアセテート中で再結晶化された。
【０１８７】
1HNMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.72 (t, 3H , J= 7.3 Hz,CH2-CH2-CHi), 1.28 (m, 1Η, N-CH2-CH2), 1.39 (m, 1Η, N-CH2-CH2), 2.79 (m, 1Η, N-CH2), 3.25 (m,IH, N-CH2), 3.61 (s, IH, OH), 7.17 (m, IH, Ar-H),7.24 (m, 4H, Ar-H), 7.37 (m,2H, Ar-H),7.58 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12, 22.4, 41.6, 91.3, 122.9, 123.7, 128.1, 129, 130, 130.8, 133,134.8,137.7, 148.9, 168。LC/MS-ES+ m/z 242.9, 302.1[MH+].
【０１８８】
3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one
［化２９］
【０１８９】
一般的手順  B に関しては、3-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxy-2-propyl-  2,3-dihydroisoindolin-l-one (250 mg, 0.82 ｍモル) が塩化チオニル(0.12mL, 1.65 ｍモル)及び触媒量のDMF (３滴)と反応させられた。溶媒の除去によって無色の油としての3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(262 mg, 0.82 ｍモル, 100%)が提供された。
【０１９０】
3-(4-tert-Butyl-benzyloxy)-3-(4-chlorophenyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(NU8221).
［化３０］
【０１９１】
一般的手順  F に関しては、3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-propyl-2,3-  dihydroisoindolin-l-one (262 mg, 0.82 ｍモル) が4-tert-butylbenzylalcohol (0.15 mL, 0.82 ｍモル)及び炭酸カリウム (124 mg, 0.9 ｍモル)と反応させられた。白色固体としての3-(4-tert-butyl-benzyloxy)-3-(4-chlorophenyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(325 mg, 0.72 ｍモル, 88%); Rf 0.48 (20:80EtOAc:ガソリン). 融点  摂氏 116.5- 117.6度を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(20:80 EtOAc:ガソリン)によって純化された。
【０１９２】
λ max(CH3OH)/nm219.5, Abs 0.804. IR: 2947, 1689, 1467, 1372 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.73 (t, 3H, J =7.4 Hz,CH2-CH2-CH5), 1.25 (s, 9Η, t- Bu), 1.30 (m, IH,N-CH2-CH2),1.45 (m, 1Η,N-CH2-CH2), 3.03 (m, 1Η, N-CH2), 3.22 (m, IH, N-CH2),3.87 (d, IH, J= 11.1 Hz, 0-CH2), 4.13(d, IH, J= 11.1 Hz5 O- CH2),7.06 (m, IH, Ar-H), 7.19 (m, 4H, Ar-H),7.29 (m, 4H,Ar-H), 7.42 (m, 2H, Ar- H),7.83 (m, IH, Ar-H)。13C NMR:(75 MHz, CDCl3) δ. 12.2, 21.9, 31.7, 34.9, 41.8, 64.9,95.1, 123.4, 123.8, 125.7, 127.5,128.3, 128.9, 130.2, 132.3, 132.9, 134.6,134.7, 138.145.6, 151.1, 168.6。LC/MS-ES+m/z 284, 448.1,470.2, 507.2。C28H30ClNO2についての分析・計算: C, 75.07; H, 6.75; N, 3.13%。判定：C, 75.29;H, 6.97; N, 2.89%。
【０１９３】
3-(4-Chlorophenyl)-3-(3-hydroxypropoxy)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(NU8222).
［化３１］
【０１９４】
一般的手順  Fに関しては、3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-propyl-2,3-  dihydroisoindolin-l-one (262 mg, 0.82 ｍモル) が1,3-propanediol (0.41 mL, 5.74 ｍモル)と反応させられた。無色の油としての3-(4-chlorophenyl)-3-  (3-hydroxypropoxy)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-1-one (241 mg, 0.66 ｍモル, 81%); Rf 0.3(40:60EtOAc:ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(40:60 EtOAc:ガソリン)によって純化された。
【０１９５】
λ max (CH3OH)/nm223, Abs 0.818。 IR: 3403, 2933, 1684, 1458 cm-1。1H NMR:(300 MHz, CDCl3) δ 0.77 (t, 3H, J= 7.4 Hz,CH2-CH2-CH5), 1.27 (m, 1Η, N-CH2-CH2),1.42 (m, 1Η,N-CH2-CH2), 1.78 (m, 2Η, 0-CH2-CH2-CH2-OH),2.95 (m, IH, 0-CH2),3.01 (m, IH, N-CH2), 3.16 (m, IH, N-CH2),3.23 (m, IH,0-CH2), 3.72 (t, 2H, J = 6.1 Hz, 0-CH2-CH2-CH2-OH), 7.05 (m, IH, Ar-H), 7.21(m, 4H, Ar- H),7.43 (m, 2H, Ar-H), 7.79 (m, IH, Ar-H)。13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ12.1, 21.9, 32.5, 41.7,53.8,60.8, 61, 95, 123.2, 123.8, 128.1, 129.1, 130.2, 132.3, 132.9, 134.8,138.1 ,145.5, 168.6。LC/MS-ES+ m/z 284.1, 316.1, 360.1[MH+], 382.1[MNa+]. 分析・計算. for C20H22ClNO3: C, 66.75;H, 6.16; N,3.89%. 判定： C, 66.45; H, 6.43; N, 3.75%.
【０１９６】
3-(4-Chlorophenyl)-2-propyl-3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-2,3-dihydroisoindolin-l-one(NU8229).
［化３２］
【０１９７】
一般的手順Fに関しては、3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-propyl-2,3-  dihydroisoindolin-l-one (262 mg, 0.82 ｍモル) が2-(2-hydroxyethyl)pyridine (0.09mL, 0.82 ｍモル)及び炭酸カリウム (124 mg, 0.9 ｍモル)と反応させられた。明澄な黄色の油としての3-(4-chlorophenyl)-2-propyl-3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-2,3-dihydroisoindolin-1-one(187mg, 0.45 ｍモル, 56%); Rf 0.35 (40:60 EtOAc:ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(40:60EtOAc:ガソリン)によって純化された。
【０１９８】
λ max (CH3OH)/nm228, Abs 0.455. IR: 2931, 1689, 1591,1458 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.65 (t, 3H, J = 7.4 Hz,CH2-CH2-CH3), 1.16 (m, IH, N-CH2-CH2), 1.32(m, 1Η, N-CH2-CH2), 2.87 (m, 1Η,N-CH2), 2.92-3.03 (m, 2H, Pyr-CH2, and m, IH, N-CH2), 3.20 (m, IH, 0-CH2),3.44(m, IH, 0-CH2), 6.84 (m, IH, Ar-H),7.05 (m, IH, Ar-H), 7.11-7.20 (m, 5H,Ar-H),7.35 (m, 2H, Ar-H), 7.53 (td, IH, J = 7.7, 1.8 Hz, Ar-H), 7.75 (m, IH,Ar-H), 8.42 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.1, 21.8, 38.7, 41.6, 62.7, 94.8, 121.8, 123.2, 123.7, 124,128.1,128.8, 130.1, 132.2, 132.7, 134.6, 136.5, 138.2, 145.4, 149.7, 159.1,168.5。LC/MS-ES4＋  m/z284.1,286, 407 [MH+]。 C24H23ClN2O2.0.25EtOAcについての分析・計算:C, 70.00; H, 5.87; N, 6.88%。判定： C, 69.48;H, 5.66; N, 6.86%。
【０１９９】
3-(4-Chlorophenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-1-one(NU8231).
［化３３］
【０２００】
一般的手順Bに関しては、3-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxy-2-propyl-2,3-  dihydroisoindolin-l-one (250 mg, 0.82 ｍモル) が塩化チオニル(0.072mL, 0.06 ｍモル)及び触媒量のDMF(3滴)と反応させられた。溶媒の除去によって、無色の油としての3- chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(262 mg, 0.82 ｍモル, 100%)が提供された。
【０２０１】
一般的手順F1 に関しては、3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-propyl-2,3-  dihydroisoindolin-l-one (262 mg, 0.82 ｍモル) がsyringicalcohol (331 mg, 1.80 ｍモル) と反応させられた。不透明な薄赤色の油としての3-(4-chlorophenyl)-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(180mg, 0.38 ｍモル, 46%); Rf 0.36(45:55EtOAc:ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(45:55EtOAc:ガソリン)及びHPLC (H2O:CH3CN,270 nm)によって純化された。
【０２０２】
λ max (CH3OH)/nm209, Abs 0.550. IR: 3360, 2933, 1692,1604, 1504, 1450 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0:74 (t, 3H, J - 7.4 Hz,CH2-CH2-CHj), 1.31 (m, 1Η, N-CH2- CH2), 1.44 (m, 1Η, N-CH2-CH2),3.03(m, 1Η,N-CH2), 3.23, (m, IH, N-CH2), 3.79 (s, 6H, OMe),3.84 (d, IH, J = 11.1 Hz, 0-CH2),4.08 (d, IH, J = 11.2 Hz, 0-CH2), 5.45 (s, IH,OH),6.38 (s, 2H, Ar-H), 7.05 (m, IH, Ar-H),7.22 (d, 2H, J= 8.9 Hz, Ar- H), 7.28(d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H),7.42 (m, 2H, Ar-H), 7.83 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.1, 22.1, 41.9,56.7, 65.6, 95.1, 104.8, 123.5, 123.8, 128.2, 128.7,129.1, 130.2, 132.3, 132.8,134.7, 134.8, 138, 145.5, 147.3, 168.6. LC/MS-ES+m/z 302.1, 489.9, 500.C26H26ClNO5-O.についての分析・計算. IEtOAc: C, 66.45; H, 5.68;N,2.92%。判定： C, 66.58; H, 5.38; N, 2.42。
【０２０３】
3-Hydroxy-3-phenyl-2-propyl-2, 3-dihydroisoindolin-l-one
［化３４］
【０２０４】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたDistilledTHF(25 mL) 3-chloro-3-phenylisobenzofuranone (1.6 g, 6.62 ｍモル) に加えられ、続いてn-propylamine(0.59 mL, 7.28 ｍモル) and triethylamine (1.1 mL, 7.94 ｍモル) に加えられた。白色固体としての3-hydroxy-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-1-one(1.25g, 4.67 ｍモル, 71%); Rf0.69 (70:30 EtOAc:ガソリン)；融点 181.9-183.1 度 を提供するために、生の産出物が最少限の沸騰したエチルアセテート中で再結晶化された。1H NMR: (300MHz, CDCl3) δ 0.72(t, 3H , J =7.3 Hz,CH2-CH2-CH5), 1.34 (m, IH, N-CH2-CH2), 1.42 (m, 1Η, N-CH2-CH2), 2.84 (m, 1Η, N-CH2), 3.21 (s,IH, OH),3.34 (m, IH, N-CH2), 7.19 (m, 2H, Ar-H),7.26 (m, 2H, Ar-H), 7.31 (m,2H, Ar-H),7.38 (m, 2H, Ar-H), 7.66 (m, IH, Ar-H)。 13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12, 22.5, 41.7, 91.8, 122.9,123.6, 126.5, 128.8, 128.88, 129.9, 130.9,132.9, 138.9, 149.2, 168.1。LC/MS-ES+ m/z 250, 268 [MH+]. 
【０２０５】
3-Chloro-3-phenyl-2-propyl-2, 3-dihydroisoindolin-l-one
［化３５］
【０２０６】
一般的手順B に関しては、3-Hydroxy-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(200mg, 0.74 ｍモル)が 塩化チオニル (0.11 mL,1.49 ｍモル)及び触媒量のDMF (3 滴) と反応させられた。溶媒の除去によって、無色の油としての3 -chloro-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(211mg, 0.74 ｍモル, 100%).が提供された。
【０２０７】
3-(4-tert-Butylbenzyloxy)-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l -one (NU8223)
［化３６］
【０２０８】
一般的手順Cに関しては、3-Chloro-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(211 mg, 0.74 ｍモル)が4-tert-butylbenzylalcohol (0.13 mL, 0.74 ｍモル)及び炭酸カリウム(112 mg, 0.81 ｍモル)と反応させられた。白色の固体としての3-(4-tert- butylbenzyloxy)-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(153 mg, 0.36 ｍモル, 50%); Rf 0.3 (15:85EtOAc:ガソリン)； 融点118.7-119.9 度を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(15:85 EtOAc:ガソリン)によって純化された。
【０２０９】
λ max (CH3OH)/nm217, Abs 0.834. IR: 2927, 1681, 1442,1357 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.70 (t, 3H, J= 7.3 Hz, CH2-CH2-CH3), 1.23 (s, 9H, t-Bu),1.30 (m,IH, N- CH2-CH2), 1.42 (m, 1Η, N-CH2-CH2),3.03 (m, 1Η,N-CH2), 3÷24 (m, IH, N-CH2), 3.88 (d, IH5J= 11.3 Hz, 0-CH2), 4.15 (d, IH5 J= 11.3 Hz, 0-CH2),7.07 (m, IH, Ar- H),7.15-7.31 (m, 9H, Ar-H),7.37 (m, 2H, Ar-H), 7.81 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.2, 21.9, 31.7,34.9, 41.9, 64.8, 95.6, 123.5, 123.7, 125.3, 126.4,127.4, 128.7, 128.8, 130.1,132.5, 135.0, 139.4, 146.0, 151.0, 168.8。 LOMS-ES+m/z368.1, 414.1 [MH+], 436.1 [MNa+]。C28H3,NO2.0.1EtOAcについての分析・計算：C, 80.76; H, 7.59; N, 3.32%.；判定： C, 80.75;H, 7.30; N, 3.02%。'
【０２１０】
3-Phenyl-2-propyl-3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-2,3-dihydroisoindolin-l-one(NU8224)
［化３７］
【０２１１】
一般的手順Cに関しては、3-Chloro-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(211mg, 0.74 ｍモル) が2-(2-hydroxyethyl)pyridine (0.08 mL, 0.74 ｍモル) 及び炭酸カリウム(112 mg, 0.81 ｍモル) と反応させられた。白色固体としての3-phenyl-2-propyl-3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-2,3-dihydroisoindolin-l-one (105 mg, 0.28 ｍモル, 38%); Rf0.29 (40:60 EtOAc:ガソリン)； 融点 122.3-124.1度を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(40:60 EtOAc:ガソリン)によって純化され、最少限の沸騰したエチルアセテート中で再結晶化された。
【０２１２】
λ max (CH3OH)/nm208, Abs 0.335。  IR: 2926, 1674, 1440,1374 cm-1。1H NMR:(300MHz, CDCl3) δ 0.66(t, 3H, J= 7.3 Hz, CH2-CH2-CH3),1.18 (m, 1Η, N-CH2-CH2),1.34 (m, 1Η,N-CH2-CH2), 2.88 (m, 1Η, N-CH2), 3.00 (m,2H, Pyr-CH2),3.04 (m, IH, N-CH2), 3.22 (m, IH, O-CH2),3.47 (m, IH, 0-CH2), 6.89(m, IH, Ar-H),7.06 (m, IH, Ar-H), 7.19 (m, 6H, Ar-H),7.36 (m, 2H, Ar-H), 7.55(td, IH, J= 7.6, 1.8 Hz, Ar-H), 7.77 (m, IH, Ar-H), 8.43 (m, IH, Ar-H)。 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.1, 21.7,38.8, 41.7, 62.6, 95.3, 121.8, 123.3, 123.6, 124.1, 128.6,129.8, 132.4, 132.6,136.5, 139.5, 145.8, 149.7, 159.3, 168.6。 LOMS-ES+m/z251.1, 373.1 [MH+]. C24H24N2O2についての分析・計算: C, 77.39;H, 6.49; N, 7.52%. 判定： C, 77.55; H,6.68; N, 7.53%.
【０２１３】
3-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one (NU8225).
［化３８］
【０２１４】
一般的手順B1に関しては、3-Hydroxy-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(120mg, 0.44 ｍモル) が塩化チオニル (0.039mL, 0.53 ｍモル) 及び触媒量のDMF(3 滴) と反応させられた。溶媒の除去によって無色の油としての3-chloro-3-phenyl-  2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one (128 mg, 0.44 ｍモル, 100%).が提供された。
【０２１５】
一般的手順C1に関しては、3-Chloro-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(128mg, 0.44 ｍモル) syringic alcohol (120 mg, 0.65 ｍモル) と反応させられた。薄オレンジ色の3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-3-phenyl-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-1-one(90 mg, 0.20 ｍモル, 46%); Rf 0.18 (40:60EtOAc:ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(40:60EtOAc:ガソリン)によって純化された。
【０２１６】
λ max (CH3OH)/nm 211, Abs 0.975. IR: 3360,2935, 1681,1609, 1325 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.72(t, 3H, J = 7.3 Hz, CH2-CH2-CH5), 1.32 (m, 1Η, N-CH2-CH2), 1.44 (m, 1Η, N-CH2-CH2),3.03(m, 1Η,N-CH2), 3.26 (m, IH, N-CH2), 3.79 (s, 6H, OMe),3.88 (d, IH, J = 11.2 Hz, 0-CH2),4.10 (d, IH, J = 11.2, 0-CH2), 6.41 (s, 2H,Ar-H),7.07 (m, IH, Ar-H), 7.06 (m, IH, Ar-H),7.24 (m, 3H, Ar-H), 7.38 (m, 4H,Ar-H),7.82 (m, IH, Ar-H)。 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ12.1, 21.9, 41.9, 56.6, 65.5, 95.6, 104.7, 123.6, 123.7, 126.7,128.8,128.9, 129, 130, 132.4, 132.7, 134.6, 139.3, 145.9, 147.3, 168.8。LCMS-ES+ m/z250.1, 287.1, 434.1 [MH+], 456.1 [MNa+]。C26H27NO5-OJEtOAcについての分析・計算.: C, 70.93; H,6.46; N, 3.03%. 判定： C, 70.48; H,6.46; N, 2.83%。
【０２１７】
2-(2-Aminoethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one
［化３９］
【０２１８】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたTHF(20 mL)が ethylenediamine (2.93mL, 44 ｍモル)に追加され、続いて3-chloro-3-phenyl-3H-isobenzofuran-l-one(1.07 g, 4.4 ｍモル) の逆追加が行われた。黄色の油状固体を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(5:95 MeOH:DCM)によって純化され、この物質は薄黄色の固体としての2-(2-aminoethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(766 mg, 2.85 ｍモル, 65%); Rf0.2 (5:95 MeOH:DCM); 融点 175.5-177度. Lit. 175-176度.6を産出するためにガソリン中で粉砕された。
【０２１９】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ2.57 (m, IH, N-CH2- CH2-NH2), 2.77 (m, IH, N-CH2-CH2-NH2),2.93 (m, IH,N-CH2-CH2-NH2), 3.94 (bs, 2H, NH2),4.10 (m, IH, N-CH2-CH2-NH2), 7.16-7.47 (m,8H, Ar-H),7.74 (m, IH, Ar- H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3)&pound;40.7, 41.9, 90.3, 122.9, 123.6, 126.8, 128.5, 129, 129.1, 130.1,133, 141,150.3, 168.7。LC/MS-ES+ m/z 251, 269 [MH+],270.1。
【０２２０】
N-[2-(l-Hydroxy-3-oxo-l-phenyl-l,3-dihydroisoindolin-2-yl)ethyl]acetamide
［化４０］
【０２２１】
ピリジン(10 mL)が2-(2-aminoethyl)-3-hydroxy-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-1-one(500mg, 1.86 ｍモル)に加えられ、続いて無水酢酸(0.87 mL, 9.3 ｍモル)の5分間以上の滴状追加が行われた。このシステムは、室温で窒素下で16時間にわたって攪拌され、TLCによって監視された。溶媒の除去によって、酢酸エチルに取り上げられ、水(3 x 15 mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 mL)及び塩水(10 mL)によって洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥された清澄な油が提供された。その溶剤は除去され、白色の固体としてのN-[2-(l-hydroxy-3-oxo-l-phenyl-l,3-dihydroisoindolin-2-yl)ethyl]acetamide(434 mg, 1.39 ｍモル,75%); Rf 0.35 (10:90 MeOH:DCM). 融点 摂氏181.2-183度.Lit. 摂氏184-188度6を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(10:90MeOH:DCM)によって純化され、最少限の沸騰したエチルアセテート中で再結晶化された。1HNMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.77(s,3H, NHCOCH3), 2.82-2.94 (m, 2H,N-CH2-CH2-NHCOCH3), 3.87 (m, IH, N-CHrCH2-NHCOCH3), 4.11 (m, IH,N-CHrCH2-NHCOCH3),6.33 (m, IH, NH), 6.41 (s, IH, OH), 7.22-7.41(m, 8H, Ar-H),7.65 (m, IH, Ar-H)。 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 23.5, 39.1, 40.7, 92.2, 122.2, 123.2, 126.3,128.7, 128.9, 129.4,129.9, 133.3, 139.4, 150.2, 169.1, 173.1。LC/MS-ES+m/z293.1, 311.1 [MH+]。
【０２２２】
n-Propylbenzamide
［化４１］
【０２２３】
乾燥された DCM (30 mL) が塩化ベンゾイル(2.06mL, 17.7 ｍモル) に加えられ、続いてプロピルアミン(3.19mL,38.9 ｍモル)の滴状追加が5分以上摂氏零度で行われた。このシステムは、摂氏零度で窒素下で1時間にわたって攪拌され、TLCによって監視された。1時間後にこのシステムは、１Mの塩酸(20 mL)と 塩水(10 mL) によって洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥された。
【０２２４】
白色の固体としてのN-Propylbenzamide(2.6 g, 15.9 ｍモル, 90%); Rf 0.38 (40:60 EtOAc:ガソリン). 融点 (2.6 g, 15.9 ｍモル, 90%); Rf 0.38(40:60EtOAc:ガソリン). 融点 摂氏87.6-88.9度。 Lit. 摂氏83-847。The solventwas removed to give 白色固体としてのN-Propylbenzamide(2.6 g, 15.9 ｍモル, 90%); Rf0.38 (40:60 EtOAc:ガソリン). 融点 摂氏87.6-88.9度。Lit.摂氏83-84度7。 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH2-CH2-CH5), 1.56 (sex, 2Η, J = 7.2 Hz,N-CH2-CH2),3.33 (m, 2Η,N-CH2), 6.21 (bs, IH, NH),7.31-7.43 (m,3H, Ar-H), 7.69 (m, 2H, Ar-H)。 13C NMR:(75MHz, CDCl3) δ11.8, 23.3, 42.1, 127.2, 128.8, 131.6,135.2, 167.9。 LC/MS-ES+ m/z 164.2 [MH+],327.1, 328.1。
【０２２５】
4-(2-Trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoic acid ethyl ester
［化４２］
【０２２６】
乾燥されたCH3CN (35 mL)が4-Hydroxybenzoicacid ethyl ester (2.5 g, 15 ｍモル) に加えられ、続いて炭酸セシウム(5.37 g, 16.5 ｍモル)とtrimethylsilylethoxymethylchloride(2.92 mL, 16.5 mモル).の追加が行われた。 
【０２２７】
このシステムは、室温で窒素下で24時間にわたって攪拌され、TLCによって監視された。溶媒の除去によって、エチルアセテート(50 mL)中に取り上げられ、水(3 x 25 mL)と塩水(20 mL)によって洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥された清澄なオイルが提供された。清澄なオイルとしての4-(2-trimethylsilanylethoxyrnethoxy)benzoic acid ethyl ester (3.87g, 13 mモル, 87%); Rf0.54 (10:90 EtOAc:ガソリン)を提供するために、その溶媒が除去され、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(5:95EtOAc:ガソリン)によって純化された。
【０２２８】
1H NMR: (300MHz, CDCl3) δ0.00(s, 9H, Si-(CH3)3), 0.95 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),1.26 (t, 3Η, J =7.1 Hz, 0-CH2-CH3),3.75 (m, 2Η,0-CH2-CH2-Si),4.35 (q, 2H, J = 7.14 Hz, O- CH2-CH3) 5.27 (s, 2H, 0-CH2-O),7.05 (m, 2H, Ar-H),7.99 (m, 2H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ -1.2, 14.7, 18.4, 61, 66.9, 92.9, 115.9, 124.1, 131.8, 161.4, 166.7。LC/MS-ES+ m/z 118.9, 268, 297.1 [MH+], 298.1。
【０２２９】
3-Hydroxy-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-dihydro-isoindolin-1-one
［化４３］
【０２３０】
窒素下において−78℃に冷却された蒸留されたTHF (15mL) 及び n-propylbenzamide (650 mg, 3.98 mモル) の溶液に sec-butyl lithium の1.4 M の溶液(6.25 mL, 8.76 mモル) が10分間以上滴状に加えられた。この追加の完了とともに、この深黄色の溶液が−78℃でさらに30分間攪拌された。4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoicacid ethyl ester (1.41 g, 4.77 mモル) がTHF(7 mL)中で溶解され、5分間以上このシステムに滴状に加えられ、生じた緑色の溶液は−78℃でさらに30分間攪拌された。
【０２３１】
この完了とともに、この反応は飽和塩化アンモニウム溶液によって停止され、DCM (4 x50 mL)によって抽出された。微細な白色固体としての3-hydroxy-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-dihydro-isoindolin-l-one(1.24g, 2.99 mモル, 75%); Rf0.58 (40:60 EtOAc:ガソリン).)。 融点112.9-114.1 ℃。を得るために過剰のガソリンによって洗浄される黄色固体を提供するために、有機抽出物が、それから結合され、塩水  (50 mL)で洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥され、溶媒は除去された。  
【０２３２】
λ max (CH30H)/nm227.5, Abs 0.970。IR: 3286, 2962, 1683, 1606, 1469, 1508 cm-1。1H NMR 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H,Si-(CH3)3), 0.79 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH2-CH2-CH5), 0.95 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si),1.38 (m, 1Η, N-CH2-CH2),1.51 (m, 1Η,N-CH2-CH2), 2.91 (m, 1Η, N-CH2), 3.36, (m,IH, N-CH2),3.75 (m, 2H, O- CH2-CH2-Si), 4.82 (bs, IH, OH),5.21 (s, 2H,0-CH2-O), 6.98 (d, 2H, J= 8.9 Hz, Ar- H),7.26 (m, IH, Ar-H), 7.30 (d, 2H, J =8.8 Hz, Ar-H),7.38-7.50 (dtd, 2H, J = 20.2, 7.3, 1.1Hz, Ar-H), 7.66 (m, IH,Ar-H。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ-3.6,9.6, 15.9, 20.1, 39.2, 64.2, 89.2, 90.7, 114, 120.5, 121.1, 125.4, 127.3,128.5,129.5, 130.4, 146.9, 155.4, 165.6. LC/MS-ES+ m/z 297.1, 355, 396.1,397.1, 414.1[MH+]。 
【０２３３】
3-(4-tert-Butylbenzyloxy)-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-l-one (NU8233)
［化４４］
【０２３４】
一般的手順Hに関しては、3-Chloro-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-1-one(155mg, 0.36 mモル)が4-tert-butylbenzylalcohol(0.07 mL, 0.39 mモル) 及びtriethylamine (0.11mL, 0.79 mモル)と反応させられた。
【０２３５】
無色のオイルとしての3-(4-tert-butylbenzyloxy)-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-l-one(60 mg, 0.11 mモル, 30%); Rf 0.67(30:70EtOAc:ガソリン)を提供するために、生の産出物が、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(30:70EtOAc：ガソリン)及びC18リバース・フェーズ・カラム・クロマトグラフィ (目盛付き 20:80 H2O:MeOH, 100 MeOH)によって純化された。λ max (CH3OH)/nm222, Abs 0.632. IR: 2957, 1703, 1604, 1465,1370 cm-1。1H NMR: (300MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3),0.82 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH2-CH2-CH3), 0.95(m,2H, 0-CH2- CHrSi), 1.34 (s, 9Η, t-Bu),1.41 (m, IH,N-CH2-CH2), 1.55 (m,1Η, N-CH2-CH2), 3.13 (m, 1Η, N-CH2),3.33, (m, IH, N-CH2), 3.75 (m,2H, 0-CH2-CH2-Si), 3.96 (d,IH, J = 11.2 Hz,0-CH2), 4.23 (d, IH, J = 11.3 Hz, 0-CH2),5.22 (s, 2H, 0-CH2-O),6.98 (d,2H, J = 8.9 Hz, Ar-H), 7.18 (m, IH, Ar-H),7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz,Ar-H), 7.37 (m,4H, Ar-H), 7.49 (m, 2H, Ar-H),7.91 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75MHz, 
CDCl3) δ-1.4, 11.8, 17.9, 21.5, 31.3, 34.5, 41.4, 64.3,66.2, 92.7, 95.1, 115.9, 123.1,123.2, 125.2, 126.9, 127.6, 129.5, 131.9, 132,132.3, 134.6, 145.7, 150.5,157.4, 168.2。LC/MS-ES+ m/z396.1, 397.1。C34H45NO4Siについての分析・計算：:C, 72.95; H,8.10; N, 2.50%。.  判定： C, 73.61; H,8.23; N, 2.43%。
【０２３６】
3-(3-Hydroxypropoxy)-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-1-one(NU8234)
［化４５］
【０２３７】
一般的手順 Hに関しては、3-Chloro-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)  phenyl]-2,3-dihydroiso- indol-1-one (189 mg, 0.44 mモル) が1,3-propanediol (0.22 mL, 3.1 mモル) 及びtriethylamine (0.14 mL, 0.96 mモル)と反応させられた。無色のオイルとしての3-(3-hydroxypropoxy)-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-l-one （108 mg, 0.22 mモル, 52%); Rf 0.3 (50:50 EtOAc:ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(50:50 EtOAc:ガソリン)及びC18リバース・フェーズ・カラム・クロマトグラフィ(目盛付き 20:80 H2O:MeOH, 100 MeOH)によって純化された。
【０２３８】
λ max (CH3OH)/nm 229, Abs 0.455。IR: 3429, 2952, 2877, 1684,1608, 1508, 1467 Cm-1。 1H NMR: (300MHz, CDCl3) δ-0.03 (s, 9H,Si(CH3)3), 0.82 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH2-CH2-CH3), 0.95 (m, 2Η,R-O-CH2-CH2-Si), 1.38 (m, 1Η, N-CH2-CH2),1.54 (m, 1Η, N-CH2-CH2),1.85 (m, 2Η,0-CH2-CH2-CH2-OH),2.32 (bs, IH, OH), 3.06 (m, 2H, N-CH2,0-CH2),3.28, (m, 2H, N-CH2, 0-CH2), 3.78 (m, 4H, 0-CH2-CH2-Si,R-O-CH2-CH2-CH2-OH), 5.21 (s, 2H, 0-CH2-O), 6.98 (d, 2H, J = 9 Hz, Ar-H),7.17(m, IH, Ar-H), 7.27 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H),7.47 (m, 2H, Ar- H), 7.85 (m, IH,Ar-H). 13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ -0.3, 0, 0.3, 13.2,19.4, 22.9, 33.6, 42.7, 61.8,62, 67.7, 94.1, 96.4, 117.4, 124.3, 124.6, 128.8,130.9, 133.2, 133.3, 133.8,147.1, 158.9, 169.7。LC/MS-ES+m/z 338.1, 366.1, 396.1, 397.2。C26H37NO5Siについての分析・計算：:C,66.21; H, 7.91; N, 2.97%。判定： C, 66.05; H,8.06; N, 2.84%。
【０２３９】
2-Propyl-3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-phenyl]-2,3-  dihydroisoindolin-l-one (NU8235)
［化４６］
【０２４０】
一般的手順 Hに関しては、3-Chloro-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-dihydroiso-indolin-1-one (189 mg, 0.44 mモル) が2-(2-hydroxyethyl)pyridine (0.05mL, 0.48 mモル)及びtriethylamine (0.14 mL, 0.96 mモル)と反応させられた。無色のオイルとしての2-propyl-3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-l-one(109mg, 0.21 mモル, 47%); Rf0.37 (50:50 EtOAc:ガソリン).を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(45:55  EtOAc:ガソリン)及びC18リバース・フェーズ・カラム・クロマトグラフィ(目盛付き 20:80 H2O:MeOH, 100 MeOH)によって純化された。
【０２４１】
λ max (CH3OH)/nm230, Abs 0.925. IR: 2947, 1700, 1594,1468, 1435, 1373 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.00(s, 9H, Si(CH3)3), 0.76 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH2-CH2-CH3), 0.95(m, 2Η,R-O-CH2-CH2-Si), 1.30 (m, 1Η, N-CH2-CH2), 1.44 (m, 1Η, N-CH2-CH2),2.97-3.17 (m, 4Η,N-CH2, O-CH2-CH2-pyr),3.29 (m, 1Η,0-CH2), 3.53 (m, IH, 0-CH2), 3.74 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si), 5.20 (s,2H, 0-CH2-O),6.97 (m, 3H, Ar-H), 7.13-7.25 (m, 4H, Ar-H),7.45 (m, 2H, Ar-H),7.64 (dt, IH, J= 7.6, 1.7 Hz, Ar-H), 7.84 (m, IH, Ar-H), 8.53 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 0.00, 13.2, 19.4,22.8, 39.9, 42.6, 63.6, 67.7, 94.2, 96.2, 1 17.3,122.8, 124.3, 124.6, 125.1,128.9, 130.8, 133.4, 133.5, 133.6, 137.6, 147.1,150.7, 158.8, 160.3, 169.6。LC/MS-ES+ m/z 266, 338.1, 339, 366, 396.1, 397.2,428.1。C30H38N2O4Siについての分析・計算： C, 69.46; H, 7.38;N, 5.40%。 判定： C, 69.02; H,8.09; N, 5.57%。
【０２４２】
3-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxy-meihoxy)-phenyl] -2, 3-dihydroisoindolin-l-one (NU8236)
［化４７］
【０２４３】
一般的手順Hに関しては、3-Chloro-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)  phenyl]-2,3-dihydroiso- indolin-1-one (135 mg, 0.31 mモル)がsyringic alcohol (127mg, 0.69 mモル) と反応させられた。無色のオイルとしての3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxy-methoxy)-phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-l-one(38 mg, 0.065 mモル, 2%); Rf 0.35 (40:60EtOAc:ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(35:65  EtOAc:ガソリン)、C18リバース・フェーズ・カラム・クロマトグラフィ(目盛付き 20:80 H2O:MeOH, 100 MeOH)及びHPLC (H2O:CH3CN,270 nm)によって純化された。
【０２４４】
λ max (CH3OH)/nm210, Abs 0.336. IR: 3371 , 2947, 1689,1604, 1460, 1427, 1372 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ -0.02 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH2-CH2-CH5),0.95 (m, 2H, R-O-CH2- CH2-Si), 1.43 (m, 1Η, N-CH2-CH2),1.55(m, 1Η,N-CH2-CH2), 3.12 (m, 1Η,N-CH2), 3.34 (m, IH, N-CH2),3.75 (m,2H,0-CH2-CH2-Si), 3.89 (s, 6H, OMe),3.94(d, IH, J = 11.2 Hz, 0-CH2), 4.17 (d, IH, J= 11.3 Hz, 0-CH2),5.22 (s, 2H,0-CH2-O), 5.55 (s, IH, OH),6.49 (s, 2H, Ar-H), 7.00 (d, 2H, J= 9.1 Hz,Ar-H),7.17 (m, IH, Ar-H), 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H),7.49 (m, 2H, Ar-H),7.90 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ -3.3, 9.8, 16, 19.6, 39.5, 54.3, 63.1, 64.3, 90.8, 93.1, 102.2,114,121.2, 121.3, 125.6, 126.7, 127.6, 129.8, 130, 130.3, 132.2, 143.7,144.9,155.5, 160.3, 166.3。 LCMS-ES+ m/z 355, 396.1 ,397.1, 414.1, 602 [MNa+].C32H4INO7Siについての分析・計算： C,66.29; H, 7.13; N, 2.42%。判定： C, 67.26; H, 7.22;N,1.65%; HRMS (EI) m/z。 C32H41NO7Siについての計算： 579.2652。判定： 579.2673。
【０２４５】
2-(4-Hydroxy)benzoylbenzoic acid
［化４８］
【０２４６】
フェノールフタレイン(7 g, 22 mモル)が水酸化カリウムの水溶液(7 g in 70 mL) 中で溶解され 、迫真的な深紅色の溶液となった。Hydroxylaminehydrochloride (1.71 g, 24 mモル) が加えられ、その溶液は摂氏80℃まで加熱された。この反応は、酢酸との混合物の見本を酸性化し、沈殿物を濾過して除き、そして水酸化カリウムを加えることによって観察された。水酸化カリウムを加えてもピンク色が観察されない場合は、その反応物はさらに5分間攪拌された。 
【０２４７】
エタノール(14 mL) が加えられ、この溶液が軽い酸性になるまで、酢酸が加えられた。硫黄の黄色の沈降物が形成され、水で洗浄され、熱い硫酸(10%, 140 mL) に溶解され、2時間にわたって還流された明澄な黄色の溶液が提供された。冷却して深黄色の固体が得られ、それが濾過され、氷冷水で洗浄され、微黄色の固体としての2-(4-Hydroxy)benzoylbenzoic acid (4.04g, 16.6 mモル, 76%); Rf0.06 (40:60 EtOAc:ガソリン)。融点228.4- 230.6℃。 Lit. 231℃8。が生じた。 IR: 3232, 3163, 1688, 1644,1577,1381 cm-1。1H NMR: (300MHz, d6-DMSO) δ 6.83(m, 2H, Ar-H), 7.34 (dd, IH, J = 7.4, 1.3 Hz, Ar-H)。 7.50 (m,2H, Ar-H), 7.58-7.71 (dtd, 2H, J= 22.4, 7.4, 1.3 Hz, Ar-H),7.95 (dd, IH, J= 7.6, 1.3 Hz, Ar-H), 10.30 (bs,IH, COOH)。13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ 115.5, 127.7,128.6, 129.6, 130, 130.1, 131.9, 132.4, 142.2, 162.4, 167.3,195.1。LC/MS-ES+ m/z 129.3, 225.1, 264.9, 506.8.
【０２４８】
2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoic acid methyl ester
［化４９］
【０２４９】
塩化アセチル(2.67 mL, 37.5 mモル)が氷冷のメタノール (40 mL)に加えられ、攪拌された。2-(4-Hydroxy)benzoylbenzoic acid (3.9 g, 16.1 mモル) が加えられ、その混合物が室温まで温めることが許された。16時間後に溶媒が除去され、水とともに粉砕され、氷冷ガソリンで洗浄され、真空中で乾燥された淡緑色のオイルが残り、淡緑色の固体としての2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid methyl ester (3.8g, 14.8 mモル, 92%); Rf0.43 (40:60 EtOAc:ガソリン). 融点 147.1-149.3 ℃。Lit. 149-150℃.9。が提供された。IR: 3338, 1719, 1644,1569, 1511, 1432 cm-1。1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.58(s, 3H, COOCH3), 6.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar- H), 7.41 (d, IH,J= 7.3 Hz, Ar-H), 7.51 (d, 2H, J= 8.6, Ar-H), 7.61-7.74 (dt, 2H, J = 24.2, 6.5Hz, Ar-H), 7.95 (d, IH, J = 7.4 Hz, Ar-H), 10.47 (bs, IH, COOH)。13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ  52.4, 115.7,127.7, 128.5, 129.6, 129.9, 130.1, 131.9, 132.4, 141.9,162.5, 166.3, 194.7.LC/MS-ES+ m/z 225, 256.9 [M+], 278.9。
【０２５０】
2- [4-(2-Trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoyl] benzoic acid methyl ester
［化５０］
【０２５１】
ドライシアン化メチル（CH３CN） (50 mL)が2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acidmethyl ester (3.65 g, 15 mモル) に加えられ、続いて炭酸セシウム(5.4 g, 16.5 mモル) 及びtrimethylsilylethoxymethylchloride(2.9 mL, 16.5 mモル)が加えられた。このシステムは室温で窒素下において24時間にわたり攪拌され、TLCによって監視された。 溶媒の除去によって、エチルアセテイト(100 mL)中に取り上げられ、水(3 x 50 mL)及び塩水(40 mL)で洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥された淡黄色のオイルが提供された。黄色のオイルとしての2-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoyl]benzoic acid methylester (3.94 g, 10.2 mモル, 67%); Rf 0.79 (40:60EtOAc:ガソリン)を提供するために、溶媒が除去され、生の産出物が、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(5:95  EtOAc：ガソリン)によって純化された。
【０２５２】
λmax (CH3OH)/nm282, Abs 1.072. IR: 2939, 1720, 1666,1589, 1489 cm-1 。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.94 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),3.66 (s, 3H,COOCH3), 3.75 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si),5.27 (s, 2H, 0-CH2-O), 7.05 (m, 2H,Ar-H),7.37 (m, IH, Ar-H), 7.53-7.66 (dtd, 2H, J= 22.6, 7.4, 1.4 Hz, Ar-H), 7.72(m, 2H, Ar-H), 8.05 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz,d6-DMSO) δ -2, 16.8, 51.5, 65.3, 91.5, 115.1, 127, 128,129, 129.2, 129.6, 130.4,132, 140.7, 160.2, 165.2, 194。LC/MS-ES+m/z 163.2, 297.1, 387.1 [MH+], 409[MNa+]。 HRMS (EI) m/zC21H26O5Siについての計算： 386.1549。 判定： 386.1562.
【０２５３】
2-[4-(2-Trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoyl]benzoic acid.
［化５１］
【０２５４】
ドライ DCM (25 mL)が2-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoyl]-benzoic acid methyl ester (3.8g, 9.8 mモル) に加えられ、続いてpotassiumtrimethylsilanolate (1.53g, 10.8 mモル)が加えられた。このシステムは室温で窒素下において16時間にわたり攪拌され、TLCによって監視された。溶媒の除去によって、エチルアセテイト(100 mL)中に取り上げられ、５％の塩化水素溶液(3 x 50 mL)及び塩水(40 mL)で洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥された淡黄色のオイルが提供された。黄色のオイルとしての2-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoyl]benzoic acid as ayellow oil (3.66 g, 9.8 mモル, 99%); Rf 0.1 (40:60EtOAc:ガソリン)を提供するために、溶媒が除去された。
【０２５５】
λmax (CH3OH)/nm276, 217, Abs 1.799, 2.108respectively. IR: 3215, 3177, 1666, 1593 cm-1。1HNMR:(300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3),0.96 (m, 2H,R-O-CH2-CH2-Si), 3.76 (m, 2Η, O-CHrCH2- Si),5.27 (s,2H, 0-CH2-O), 7.04 (m, 2H, Ar-H),7.34 (m, IH, Ar-H), 7.52-7.68 (dtd, 2H, J=30.2, 7.6, 1.3 Hz, Ar-H), 7.69 (m, 2H, Ar-H), 8.07 (m, IH, Ar-H),10.31 (bs, IH,COOH)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ -3.2, 16.1, 64.8, 90.7, 113.8, 125.7, 126, 127.4, 128.8, 129.1,129.9,131.2, 140.9, 159.6, 168.8, 194。 LC/MS-ES+ m/z297.1, 373.1 [MH+].HRMS (EI) m/z  C20H24O5Siについての計算:372.1393。判定： 372.1387 
【０２５６】
3-Chloro-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-3H-isobenzofuran-l-one
［化５２］
【０２５７】
蒸留された THF (10 mL) が2-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-benzoyl]benzoicacid (1.86g, 5 mモル)に加えられ、続いて塩化チオニル(0.43mL, 6 mモル) 及び3滴の DMF.が加えられた。このシステムは室温で窒素下において2時間にわたり攪拌され、TLCによって監視された。明澄なオイルとしての3-chloro-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-3H-isobenzofuran-l-oneを提供するために、溶媒が除去された。 
【０２５８】
2-Benzyl-3-hydroxy-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-dihydro-isoindolin-1-one
［化５３］
【０２５９】
蒸留されたTHF (10 mL)が3-chloro-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-3H-isobenzofuran-l-one(2.39g, 5 mモル)に加えられ、続いてbenzylamine(1.1mL, 10 mモル)及びtriethylamine(1.39 mL, 10 mモル)が加えられ、クリーム状の白色又は黄色の沈降物の形成がもたらされた。この反応システムは、室温で窒素下で2時間にわたり攪拌され、TLCによって観察された。これが終わると、溶媒は真空下で除去され、残留物はエチルアセテイト(30 mL)中に取り上げられ、水(3 x 25 mL)と塩水(20 mL)洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥され、溶媒は真空下で除去された。 
【０２６０】
清澄な黄色のオイルとしての2-benzyl-3-hydroxy-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-l-on2-propyl-3-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-l-one   (140 mg, 0.3 mモル, 0.6%); Rf0.51 (40:60EtOAc:ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(20:80  EtOAc:ガソリン)及びC18リバース・フェーズ・カラム・クロマトグラフィ(目盛付き 20:80 H2O:MeOH, 100 MeOH)によって純化された。
【０２６１】
λ max (CH3OH)/nm 213, Abs 1.161. IR: 3306, 2953, 1677,1609, 1508, 1469 cm-1 -1H NMR:(300 MHz, CDCl3) δ 0.00(s, 9H, Si-(CH3)3),0.95 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si), 2.90 (bs, IH, OH),3.74 (m, 2H,0-CH2-CH2-Si), 4.06 (d, IH, J = 14.9 Hz, N-CH2),4.77 (d, IH, J = 14.9 Hz,N-CH2), 5.19 (s, 2H, 0-CH2-O),6.92 (m, 2H, Ar-H), 7.12-7.29 (m, 8H, Ar-H),7.45(m, 2H, Ar-H), 7.80 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz,CDCl3) δ -1.9, 17.4, 42.3, 65.7, 91, 92.2, 115.5, 122,122.8, 126.4, 127, 127.6,128.1, 128.9, 129.6, 130.5, 132.1, 137.6, 148.4,156.9, 167。 LC/MS-ES+ m/z297.1, 386.1, 444.1, 445.1,484 [MNa+]。 HRMS (EI) m/zC27H31NO4Siについて計算: 461.2022. 判定： 461.2017.
【０２６２】
2-Benzyl-3-chloro-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-dihydroiso-indol-1-one
［化５４］
【０２６３】
一般的手順 Gに関しては、2-Benzyl-3-hydroxy-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)  phenyl]-2,3-dihydroiso- indolin-1-one (125 mg, 0.27 mモル) が塩化チオニル(0.019 mL, 0.27 mモル)及び触媒量のDMF(3滴) と反応させられた。溶媒の除去によって、無色のオイルとしての2-benzyl-3-chloro-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-  dihydroiso-indolin-l-one (129 mg, 0.27 mモル,100%)が提供された。
【０２６４】
2-Benzyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxy-methoxy)phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-l-one(NU8238)
［化５５］
【０２６５】
一般的手順 H1 に関しては、2-Benzyl-3-chloro-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-dihydroiso-indol-1-one (129 mg, 0.27 mモル) がsyringicalcohol (109 mg, 0.59 mモル) と反応させられた。無色のオイルとしての2-benzyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxy-methoxy)phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-l-oneas a colourless oil (19 mg, 0.03 mモル, 11%); Rf 0.23(40:60EtOAc:ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(20:80  EtOAc:ガソリン)及びHPLC (H2O:MeOH, 270n m)によって純化された。
【０２６６】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 1HNMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.00(s, 9H, Si-(CH3)3), 0.96(m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),3.60 (d, IH, J= 10.8 Hz, 0-CH2), 3.67 (d, IH, J= 10.8Hz, O-CH2),3.75 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si), 3.82 (s, 6H, OMe),4.03 (d, IH, J = 14.7Hz, N-CH2), 4.83 (d, IH, J = 14.7 Hz, N- CH2),5.20 (s, 2H, 0-CH2-O), 5.46 (s,IH, OH),6.13 (s, 2H, Ar-H), 6.95 (d, 2H, J= 9 Hz, Ar-H),7.13-7.22 (m, 4H,Ar-H), 7.28 (d, 2H, J= 8.9 Hz, Ar-H),7.34 (m, 2H, Ar- H), 7.49 (m, 2H,Ar-H),7.94 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ -1, 18.4, 43.6, 56.6, 65.6, 66.7, 93.2, 96, 104.9, 116.4, 123.5,123.9,127.4, 128.1, 128.5, 128.9, 129.8, 129.9, 131.8, 132, 132.9, 134.4,138.1, 146.3, 147, 157.9, 168.6。LC/MS-ES+ m/z 354.9,443.9, 461.9, 627.9 [M+]。HRMS (EI) m/zC36H4iNO7Siについての計算: 627.2652 判定： 627.2622.
【０２６７】
N-{2-[l-(4-Chlorophenyl)-l-hydroxy-3-oxo-l,3-dihydroisoindolin-2-yl]-ethyl} acetamide
［化５６］
【０２６８】
ドライTHF (10Ml)中で、攪拌された4-chloro-2-benzoyl benzoic acidの溶液 (400mg, 1.53mモル)に塩化チオニル(0.22ml, 3.06mモル) が加えられ、続いて3滴のドライDMF    室温で窒素環境下で加えられた。夜通しの攪拌の後、この溶媒が減圧下で乾燥に向けて蒸発された。残留物はTHF(10Ml) 中で溶解され、N-acetylethylenediamine(0.17ml,1.84mモル)が加えられ、続いて室温でトリエチルアミン(0.25ml,1.84mモル)が加えられた。この反応の進展はTLCによって観察された。30分後に、TLCはこの反応の完了を確認した。この溶媒は蒸発させられ、残留物はエチルアセテイト(100ml)中で溶解された。有機層は、水(2xl00ml)と塩水(1x100ml)で洗浄され、乾燥され(硫酸ナトリウム)及び濃縮された。白色固体としての産出物を提供するために、生の産出物は、ガソリン・エーテルとともに粉砕された。
【０２６９】
収率 : 500mg (94%). Rf: 0.25 (70% ガソリン中のエチルアセテイト). 融点 180℃。 IR v(cm-1):3294, 3235, 2927, 1697, 1615, 1570, 1373, 1358, 1274, 1188, 1041, 935,816,756. 1H-NMR スペクトラム: δH(300MHz, CDCl3) 7.60 (IH, d, J = 6.7 Hz, Ar),7.37 (2H, m, Ar), 7.23 (5H, m,Ar), 6.63(1H, br, -OH), 6.74 (IH, br, -NH),3.99 (IH, m, -N-CH2), 3.82 (IH, dt,J = 3.3 & 1 1.3 Hz, -N-CH2), 2.93 (IH, m, -N-CH2), 2.80 (IH, dt, J = 2.8& 14.0 Hz, -N-CH2), 1.73 (3H, s, -CH3)。13C-NMRSpectrum: δc (75MHz, CDCl3) 23.37, 39.21, 40.72, 91.91,123.18, 123.29, 123.54, 127.94, 129.18,129.69, 129.87, 133.47, 134.77, 138.13,149.87, 169.14, 173.08。LC-MS (in MeOH) : 6.32min. M+ Na: 367.05. M+ -OH 327.02.
【０２７０】
N-{2-[l-(4-tert-Butylbenzyloxy)-l-(4-chlorophenyl)-3-oxo-l,3-dihydroisoindolin-2-yl]-ethyl} -acetamide (NU8228)
［化５７］
【０２７１】
10MI のドライTHF中におけるN-{2-[l-(4-chlorophenyl)-l-hydroxy-3-oxo-l,3-dihydroisoindolin-2-yl]-ethyl}acetamide(150mg,0.435mモル)に塩化チオニル (77mg,0.652mモル) が加えられ、続いて室温で窒素環境下で3滴のドライDMFが加えられた。この反応の進展はTLCによって観察された。30分後にTLCは、この反応の完了を示した。この溶媒は減圧下で乾燥に向けて蒸発させられ、残留物はTHF(10Ml)中で溶解された。4-tert-butyl alcohol (85mg,0.522mモル) が室温で加えられ、続いてtriethylamine(88mg,0.87mモル)が加えられた。30分後に、溶媒が蒸発させられ、残留物はエチルアセテイト(100ml).中で溶解された。有機層は、水(2x100ml)と 塩水(1x100ml)によって洗浄され、乾燥され(硫酸ナトリウム), 濃縮された。
【０２７２】
生の産出物がガソリン中の50~100%のエチルアセテイトを用いたカラム・クロマトグラフィによって純化された。
【０２７３】
白色固体  融点72℃. Rf: 0.25 (80% エチルアセテイト/ガソリン). IR : v (cm-1):3294(b), 2954(m),2871(m), 1697(s), 1657(s), 1543(s), 1466(m), 1368(s), 1276(m), 1048(m),1011(m), 817(s), 763(s)。1H-NMR  スペクトラム: δH (300MHz, CDCl3)7.87- 7.82 (IH, m, Ar),7.51-7.42 (2H, m, Ar),7.31-7.18 (6H, m, Ar), 7.15-7.07 (3H, m, Ar),6.74 (IH,br, -NH), 4.06 (IH, d, J = 9.0Hz, -OCH2-),3.90 (IH, d, J = 9.0Hz, - OCH2-),3.46 (IH, m, -N-CH2-),3.28 (2H, m, -N-CH2-), 3.05 (IH, m, -N-CH2-),1.82 (3H, s,-CH3), 1.23 (9H, s, tBu)。 13C-NMR スペクトラム:δc (75MHz, CDCl3) : 23.58, 31.71, 34.97,39.53, 40.53, 65.45, 95.37,123.73, 124.09, 125.88, 127.75, 128.16, 129.10,129.33, 130.58, 131.52, 133.45,133.57, 134.04, 135.29, 137.23, 145.59, 151.48,170.30, 170.69。LC/MS (in MeOH): Tr = 7.82min, M+Na -513.19, 515.19。xxxについての分析・計算;C, 70.94; H, 6.36;N, 5.71; 判定：: C, 69.48, H, 6.23, N,5.55.
【０２７４】
N-{2-[l-(4-Chlorophenyl)-l-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-3-oxo-l,3-
dihydroisoindolin-2-yl] -ethyl} acetamide (NU8227)
［化５８］
【０２７５】
ドライTHFの10Ml 中のSa149 (150mg, 0.435mモル)の攪拌された溶液に 塩化チオニル(77mg, 0.652mモル) が加えられ、続いて室温で窒素環境下で3滴のドライDMFが加えられた。
【０２７６】
この反応の進展はTLCによって観察された。30分後にTLCは、この反応の完了を示した。この溶媒は減圧下で乾燥に向けて蒸発させられ、残留物はTHF(10Ml)中で溶解された。Syringic alcohol (176mg, 0.957mモル)が摂氏零℃で加えられた。30分後に、溶媒が蒸発させられ、残留物はエチルアセテイト(100ml)中で溶解された。有機層は、水(2x100ml)と 塩水(1x100ml)によって洗浄され、乾燥され(硫酸ナトリウム), 濃縮された。生の産出物は、ガソリン中の50~100%のエチルアセテイトを用いたカラム・クロマトグラフィによって純化された。 
【０２７７】
薄ピンク色の粉末。融点84℃。Rf:0.21  (80%  エチルアセテイト/ガソリン)。
IR : v (cm1) : 3300(b), 2938(m), 1674(s), 1517(s), 1450(s), 1372(s), 121 l(s),1087(s), 816(s), 690(s).。
【０２７８】
1H-NMR スペクトラム: δH (300MHz, CDCl3) : 7.87-7.82 (IH,Ar), 7.49-7.46 (2H, Ar), 7.28-7.19(4H,Ar), 7.11-7.06 (IH, Ar), 6.71(lh, -NH), 6.39(2H, s, Ar),5.60 (IH, br, -OH), 4.02 (IH, d, J = 10.8 Hz, -OCH2),3.86 (lH,d, J = 10.8Hz, -OCH2), 3.47 (IH,m, -N-CH2-),3.27 (2H, m, -N-CH2-), 3.07 (IH, m, -N-CH2-),1.84 (3H, s, -CH3)。 13C- NMR スペクトラム: δc(75MHz, CDCl3) : 23.59, 39.42, 40.54, 56.78, 66.22, 95.44, 105.30, 123.83,124.07,127.94, 128.09, 129.14, 129.37, 130.58, 131.52, 133.52, 135.05, 135.34,137.17,145.61, 147.44, 170.26, 170.74。LC/MS (in MeOH):Tr = 6.44 min, M+Na = 533.21,535.22。xxxについての分析・計算; C63.47, H, 5.33; N, 5.48; 判定: C, 62.60, H,5.89, N, 5.06.
【０２７９】
2-Benzyl-3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyloxy)-3-phenyl-2,3-dihydro-isoindolin-l-one(NU8205)
［化５９］
【０２８０】
THFの10Ml 中の2-benzyl-3-hydroxy-3-phenyl-2,3-dihydro-isoindolin-l-one (200mg,0.635mモル)の攪拌された溶液に 塩化チオニルが加えられ、続いて室温で窒素環境下で3滴のドライDMFが加えられた。この反応の進展はメタノール中の反応混合物の標本を使用したTLCによって観察された。この反応の完了後、溶媒は減圧下で乾燥に向けて蒸発させられ、残留物はTHF(10Ml)中で溶解された。反応混合物は氷浴を使用して摂氏零℃に冷やされた。15分後にシリンジックアルコール(258mg, 1.40mモル)が直ちに加えられ、夜通し攪拌された。溶媒が蒸発させられ、生の産出物はガソリン中の30~60%のエチルアセテイトを用いたカラム・クロマトグラフィによって純化された。 
【０２８１】
白色の固体。融点 55℃  Rf : 0.28 (40% エチルアセテイト/ガソリン)。 IR : v (cm1):3506(m), 2936 (m), 1693 (s), 1608 (m), 1516 (m), 1458 (s), 1427 (m), 1381 (s), 1327(s), 1210 (s), 1107 (s), 760 (s)。1H-NMR: スペクトラム: δH (500MHz, CDCl3) :7.86 (IH, d, J = 7.3Hz, Ar)3 7.38 (2H, m, Ar),7.28 (2H, m, Ar), 7.23 (2H, d, J = 6.1 Hz, Ar),7.18(3H, m, Ar), 7.06 (4H, m, Ar),6.06 (2H, s, Ar), 5.48 (IH, bs, -OH),4.74 (IH, d,J = 7.4 Hz, -CH2-Ph), 3.95 (IH, d, J = 7.4 Hz, -CH2-Ph),3.72 (6H, s, -OCH3),3.58 (2H, q, J = 10.6 Hz & 30.9 Hz, -0-CH2-)。13C-NMRスペクトラム: δc (125MHz, CDCl3) :168.25, 146.64,145.74, 138.44, 137.52, 134.19, 132.45, 131.61, 129.53, 129.29,128.36, 128.05,126.98, 126.38, 123.45, 123.09, 104.69, 95.62, 65.18, 56.21,43.29。LC/MS (in MeOH): Tr = 6.92. M+Na = 504.18, 505.19. xxxについての分析・計算  C,74.83; H, 5.65; N, 2.91; 判定: C, 74.34, H,5.72, N, 2.68。 
【０２８２】
4-trimethylsilanylethoxymethoxy-benzonitrile
［化６０］
【０２８３】
10mlのドライ DCM中の1.63ml (9.23mモル) のSEM-Clの溶液に、1.00g (8.39mモル) の4-hydroxy benzonitrile,103mg (0.84mモル) のDMAP 及び 2.34ml (16.8mモル)の Et3Nが加えられ、室温で窒素環境下で攪拌された。夜通しの攪拌の後、10mlのエーテルが加えられ、固形物は濾し分けられた。濾液が蒸発させられ、産出物はフラッシュ・クロマトグラフィ(ガソリン中の20% のエチルアセテイト)によって純化され、945mgの無色のオイル(3.79mモル,48%)が得られた。
【０２８４】
1H-NMR δH (200MHz, CDCl3) ppm0.00 (s, 9H, CH3), 0.95 (m, 2H, CH2Si), 3.75 (m, 2H, CH2O), 5.27 (s, 2H,OCH2O), 7.10 (d, 2H, Ar), 7.59 (d, 2H, Ar)。 
【０２８５】
sBuLi/TMEDA システムを使用して芳香族アミドからイソインドリンワンズを作成する一般的手順
【０２８６】
典型的な事例においては、6.13mモルのアミド及び1.85ml(12.3mモル)のTMEDAが20mlのドライTHF中で溶解され、−78℃で窒素環境下で攪拌された。それから9.4ml(12.3mモル)の1.3M 5BuLiが30分以上にわたって滴状に加えられた。−78℃における30分の攪拌の後、5mlのドライTHF中において必要とされた6.44mモルのベンゾニトリルが滴状に加えられた。この混合物はそれから、−78℃で30分にわたって、−30℃で20分にわたって、それぞれ攪拌された。これによって生じたオレンジ-レッド色の溶液は、塩化アンモニウムの5%溶液によって無色にされ、水分層はエチルアセテイトによって二℃にわたって抽出された。
【０２８７】
フラッシュ・クロマトグラフィ（ガソリン中のエチルアセテイト、20%から50%へ漸増）によって純化された残留物を提供するために、結合されたオレンジ色の抽出物は、塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、水分が蒸発させられた。
【０２８８】
2-Propyl-3-amino-3-(4-trimethylsilanylethoxymethoxyphenyl)-isoindolinone
［化６１］
【０２８９】
4-trimethylsilanylethoxymethoxy-benzonitrileは当初のベンゾニトリルとして用いられる。無色の油。58%. Rf 0.40 (50:50; エチルアセテイト: ガソリン) IR v (cm-1): 3307, 1678; ES-MS m/z 413, 396, 296; 1H-NMR δH (500MHz, CDCl3) ppm 0.00 (s,9H, CH3), 0.90 (t, 3H, CH3; J =7.4Hz), 0.96 (m, 2H, CH2Si), 1.55 (m, 2H, CH2),2.14 (bs, 2H, NH2), 3.00 (ddd,IH, CH2N; J = 6.1, 10.0, 14.1Hz), 3.52 (ddd, IH, CH2N; J = 5.8, 10.0,14.1Hz),3.75 (m, 2H, CH2O), 5.21 (s, 2H, OCH2O), 6.99 (d, 2H, Ar; J = 8.8Hz),7.33 (m,3H, Ar), 7.44 (m, 2H, Ar),7.83 (m, IH, Ar); 13C-NMR δc(128MHz, CDCl3) ppm-1.4, 11.9, 18.0, 22.6, 41.3, 66.3, 79.8, 92.8, 116.3,122.4, 123.2, 123.3,127.5, 128.8, 130.7, 132.15, 132.19, 133.1, 150.7, 157.4,167.8。
【０２９０】
3-amino-isoindolinonesのアシル化のための一般的手順. 
【０２９１】
典型的な事例においては、0.75ｍモルの3-amino-isoindolinone2ml のドライ DCM中の 0.75ｍモル of 3-amino-isoindolinoneに0.30ml (2.25ｍモル) のEt3N 及び必要とされる1.50ｍモルの塩化ベンゾイルが加えられ、室温で窒素環境下で攪拌された。24時間から48時間の典型的な反応時間をもって、この反応にTLCが続いた。
【０２９２】
この反応が完了したと判断された時は、混合物は１vol.のDCMによって希釈され、塩酸と塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、水分が蒸発させられた。それから残留物がフラッシュ・クロマトグラフィ（ガソリン中に25%のエチルアセテイト）によって純化された。分析的に純粋の標本がエチルアセテイト／ガソリンからさらなる再結晶化によって得られた。
【０２９３】
2-Propyl-3-(4-trimethylsilanylethoxymethoxy-phenyl)-3-(4-Bu-benzamido)-isoindolin-1-one(NU8104).
［化６２］
【０２９４】
白色の固形物, 65%.Rf 0.70 (40:60; エチルアセテイト：ガソリン) 融点151℃;IR v(crn-1): 3281, 1682, 1678; ES-MS m/z 573, 396, 338; 1H-NMR δH (500MHz, CDCl3) ppm 0.01 (s,9H, SiMe3), 0.85 (t, 3H, CH3; J =7.3Hz), 0.96 (m, 2H, CH2Si), 1.34 (s, 9H, tBu),1.50 (m, IH, CH2),1.63 (m, IH, CH2),3.22 (ddd, IH, CH2N; J = 5.2, 10.4,14.0Hz), 3.63 (ddd, IH,CH2N; J = 5.8, 10.6, 14.0Hz), 3.74 (m, 2H, CH2O),5.21 (s, 2H, OCH2O), 6.98 (s,NH), 7.06 (m, 2H, Ar), 7.41 (m, 7H, Ar), 7.74 (m, 2H, Ar),7.84 (m, IH, Ar); 13C-NMRδc (128MHz, CDCl3) ppm-1.3, 11.9, 18.2, 22.0, 31.4,35.1, 42.6, 66.5, 79.3, 92.9, 117.0, 122.2,123.6, 125.9, 126.6, 127.0, 128.9,131.0, 131.3, 131.7, 132.2, 148.1, 155.9,158.0, 166.3, 168.7。C34H44N2O4Siについての分析: 計算. C 71.29, H 7.74, N 4.89;  判定 C71.30, H7.55, N 4.82. 
【０２９５】
3-Benzylsulfanyl-3-(4-chlorophenyl)-2-propylisoindolin-l-one
［化６３］
【０２９６】
一般的手順Cに関しては、蒸留されたTHFが3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-  2-propylisoindolin-l-one(1.06 g, 3.31 ｍモル)に加えられ、続いてベンジル・メルキャプタンが加えられた。ベンジル・メルキャプタンの追加とともに、ペール・ピンクの沈降物が形成されたが、これは時間の経過とともに白色に転化した。エチルアセテイトは、真空下でほとんど除去された。冷蔵庫の中で夜通し残置しておくと、明澄な結晶が形成された。生の産出物は、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（20：EｔOAc 80、ガソリン）によって純化され、最少限の熱いエチルアセテイト中で再結晶化され、3-benzylsulfanyl-3-(4-chlorophenyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one (918 mg, 2.25 ｍモル, 68%)の大型で無色の結晶が提供された。Rf 0.68 (40:60EtOAc:ρetrol). 融点 131.5-133.4 ℃。
【０２９７】
λ max (CH3OH)/nm223.0, Abs 0.964. IR: 3161, 2968,1665, 1608, 1467, 1435, 1402 cm-1。 1H NMR (300Hz,CDCl3); δ 0.72 (t, 3H, J = 7.5 Hz, N(CH2)2-CH?), 1.37(m, 1Η, N-CH2-CH2-CH3),1.57 (m, IH, N-CH2-CH2-CH3),2.80 (d, IH, J = 12 Hz, S- CH2),3.10 (d, 1Η, J =12 Hz,S-CH2), 3.π (m, l'Η, N-CH2),3.36 (m, 1Η, N-CH2), 6.92 - 7.81 (m, 13Η, Ar)。 13C NMR (75Hz,CDCl3); 511.8(N-(CH2^-CH3), 21.5 (N- CH2-CH2),33.4 (S-CH2), 42.6 (N-CH2), 78.2 (S-C-N),123.2, 123.4, 127.3, 128.0, 128.5, 128.9, 128.9, 131.0, 132.8, 134.9,135.8,137.1, 148.3 (Ar), 167.9 (C=O)。LC/MS-ES+m/z 410.6,408.7, 286.1, 287.1. C24H22ClNOSについての分析・計算: C, 70.66;H, 5.44; N,3.43%。 判定： C, 70.60; H, 5.51; N, 3.51%。 
【０２９８】
3-(4-Chlorophenyl)-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)-2-propylisoindolin-l-one(NU8253)
［化６４］
【０２９９】
3-Benzylsulfanyl-3-(4-chlorophenyl)-2-propylisoindolin-l-one(200mg, 0.490 ｍモル.)がNIS (121mg, 0.539 ｍモル.), CSA(11 mg, 0.049 ｍモル.)及び1,3-cyclopentanediol (0.229 mL, 2.45 ｍモル.)と反応させられた。この反応物は、暗所で保持され、室温で4時間にわたり攪拌され、TLCによって観察された。
【０３００】
それから溶媒が真空下で除去され、産出物はエチルアセテイト(30 mL)中に取り上げられ、チオ硫酸ナトリウム（ハイポ）溶液(2 x 20 mL)と塩水(20 mL) によって洗浄され、硫酸ナトリウム（Na２SO4４）によって乾燥された。
【０３０１】
3-(4-chlorophenyl)-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)-2-propylisoindolinin-l-oneのペール・イェローの油を提供するために、溶媒が除去された。無色の油(111 mg, 0.288 ｍモル, 59%)を提供するために、この産出物はHPLC によって純化された。Rf 0.14 (40:60 EtOAc：ガソリン)
【０３０２】
λ max (CH3OH)/nm224.0, Abs 0.608。 IR: 3400, 2967, 1685, 1601, 1466 cm"1。1HNMR (300Hz, CDCl3); δ0.70 (t, 3H, J = 7.0 Hz,N(CH2)2-CH5), 1.10 - 1.25 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH3),1.35 - 1.44 (m, 2H,cyclopentane C-H), 1.60 - 1.67 (m. 2Η, cyclopentaneC-H),1.78 - 1.99 (m, 2Η,cyclopentane C-H),3.02 (m, 1Η,N-CH2), 3.16 (m, 1Η, N-CH2), 3.82 (m, 1Η, ΗO-C-H), 4.31 (m, 1Η, C-O-C-H), 7.02 - 7.43 (m, 7Η, Ar), 7.79(d, IH, J= 7.9 Hz, Ar)。13C NMR (75Hz,CDCl3); 12.2(N-(CH2)2- CH3), 21.8, 21.9, 22.6 (N-CH2-CH2), 31.6, 31.8, 32.1, 32.2, 32.7,33.7, 33.8, 33.9,34.3, 41.6, 41.8, 41.9, 43.6, 44.1, 45.7 (N-CH2 andcyclopentane Q, 72.2, 72.6, 72.7, 72.9, 73.0, 73.2, 73.8, 73.9, 74.4(cyclopentane C-O),94.7, 94.8 (quaternary 0-C-N), 122.9, 123.7, 124.0, 124.1,124.2, 124.3, 128.2,128.2, 128.3, 128.3, 128.8, 129.1, 129.9, 130.1, 130.2,130.2, 132.3, 132.6,132.7, 132.9, 134.6, 134.7, 138.1, 138.5, 146.3, 146.4,146.5, 149.2 (Ar),168.6, 168.7, 168.7 (C=O)。 LC/MS-ES+m/z 388.3, 386.3,284.1, 286.1, 245.0, 243.0。C22H24ClNO3についての分析・計算: C, 68.48; H, 6.27; N, 3.63%。判定： C, 68.05; H, 6.26; N, 3.67%。HRMS (EI) m/z:385.1444。判定： 385.1449。
【０３０３】
3-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxy-2-phenethylisoindolin-l-one
［化６５］
【０３０４】
一般的手順 Aに関しては、蒸留されたTHF(50 mL)が3-chloro-3-(4-chlorophenyl)isobenzofuran-l(3H)-one (5.36g, 19.2 ｍモル)に加えられ、続いてphenethylamine(2.65 mL, 21.1 ｍモル) 及び triethylamine (3.21 mL, 23.0 ｍモル)が加えられ、純正の白色の固形物の3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-2-phenethylisoindolinin-1-one (4.82 g, 13.3 ｍモル, 69%)を提供するためにアセトニトリル中で再結晶化された。
【０３０５】
Rf0.43 (40:60 EtOAc:ガソリン)。 融点165.5- 167.3 ℃。 λ max (CH3OH)/nm 226.5, Abs 0.759. IR:3255,1734, 1680, 1601, 1493, 1470 cm-1。1H NMR (30OHz5DMSO);J2.64 (dt, IH, J = 11.1 Hz, 5.5 Hz,N-CH2-CH2-Ar), 2.82 (dt, IH, J= 10.1Hz, 5.1 Hz, N-CH2-CH2- Ar) 3.12 (m, 1Η, N-CH2), 3.53(m, 1Η, N-CH2), 7.10 (d, 2Η, J= 6.8 Hz Ar-H),7.18- 7.43 (m, 8Η,Ar-H), 7.56 (m, 2Η, Ar-H), 7.75 (m, 1Η, Ar)。13C NMR (75Ηz, DMSO); δ34.9 (N-(CH2-CH2-Ar),41.0 (N-CH2-CH2), 90.5 (quaternary CO(Ar)N), 122.9,123.1, 126.6, 128.3, 128.7, 128.8, 128.9, 129.8, 130.8, 133.0,133.2, 139.4,139.5, 149.5 (Ar), 166.8 (C=O)。 LC/MS-ES+m/z 143.0,111.0。 C22H18ClNO2についての分析・計算:C, 72.62; H, 4.99; N, 3.85%。 判定： C,72.42; H, 5.04; N,3.96%.
【０３０６】
3-(4-Chlorophenyl)-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)-2-phenethylisoindolin-l-one(NU8257)
［化６６］
【０３０７】
一般的手順 Bに関しては、3-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxy-2-phenethylisoindolin-l-one(250 mg, 0.687 ｍモル.) が塩化チオニル(0.055mL, 0.756 ｍモル) 及び触媒量のDMFと反応させられ、無色の油のcrude 3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-phenethylisoindolin-l-one(256nig, 0.687 ｍモル., 100%).を提供するために溶媒が除去された。
【０３０８】
一般的手順 Fに関しては、3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-phenethylisoindolin-l-one(256 mg, 0.687 ｍモル)が1,3-cyclopentanediol( 0.32mL, 3.44 ｍモル) と反応させられ、明澄な油の3-(4-chlorophenyl)-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)-2-phenethylisoindolin-l-oneを残すために、溶媒が真空下で蒸発させられた。この産出物はHPLC(76.0 mg, 0.170 ｍモル, 25%) によって純化された。Rf 0.13 (40:60EtO Ac:petrol)。IR: 2359,1958,1684, 1601, 1491, 1464 cm-.。1H NMR (300Hz, CDCl3); δ0.95- 2.04 (m, 6H, cyclopentanediol C-H), 2.24 (m, 1Η, N-CH2-CH2-Ar),2.81 (m, 1Η,N-CH2-CH2-Ar), 3.19(m, IH, N-CH2), 3.42 (m, IH, N-CH2),3.70 - 3.83 (m, 1Η,ΗO-C-H), 4.32 (m, 0.5Η,C-O-C-H),4.43 (m, 0.5Η,C-O-C-H), 6.95 - 7.23 (m, 11Η, Ar), 7.45 (m, 2Η, Ar), 7.8 l(m, IH, Ar)。13C NMR (75Hz, CDCl3); 531.7, 31.9, 32.2, 33.7, 33.9, 34.0, 34.6,32.7, 35.2 (cyclopentane Q, 41.6, 41.7, 41.8, 42.0, 42.1, 43.7,44.1, 45.7, 50.9(N-CH2-CH2) 72.3, 72.6, 73.0, 73.2, 73.9, 74.0 (cyclopentane C-O), 94.6, 94.7(quaternaryO-C-N), 123.0, 123.8, 123.9, 124.1,124.2, 126.8, 128.1, 128.3,128.4, 128.5, 128.9, 129.0, 129.1, 129.2, 129.2,130.4, 130.4, 130.4, 132.8,133.1, 134.9, 137.8, 137.8, 138.3, 139.3, 146.3,146.3, 149.1 (Ar), 168.4,168.6, 168.7 (C=O)。 LC/MS-ES+ m/z 480.2, 478.1,458.1,456.1, 293.0。C28H22ClNO3についての分析・計算：0.25 H2O: C, 73.04; H, 4.93; N,3.04%. 判定： C,73.24; H, 5.00; N, 3.22%。 HRMS (EI) m/z: 455.1288。判定： 455.1297。
【０３０９】
2-(4-Chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolin-l-one
［化６７］
【０３１０】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたTHF (50 mL)が3-chloro-3-(4-chlorophenyl)isobenzofuran-l(3H)-one (1.50 g, 5.76 ｍモル) に加えられ、続いて4-chlorobenzylamine(0.77 mL, 6.34ｍモル) 及びtriethylamine (0.96 mL,6.91 ｍモル) が加えられ、純正の白色の固形物の2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-  3-hydroxyisoindolin-l-one (945 mg, 2.46 ｍモル, 43%)を提供するために、アセトニトリル中で再結晶化された。Rf 0.54(40:60
【０３１１】
EtOAc:petrol). 融点：156.5 - 157.4 ℃。 λ max (CH3OH)/nm 221.0, Abs 0.850. IR: 3159, 1659, 1487, 1468 cm-1。1H NMR (300Hz, CDCl3); δ3.07 (s,br, IH, OH),4.01 (d, 1Η, J = 15.0 Hz, N-CH2), 4.52 (d, 1Η, J= 15.0 Hz, N-CH2),7.05 (m, 4Η,Ar-H) ,7.16 - 7.21 (m, 5Η, Ar-H), 7.42 (m, 2Η, Ar-H), 7.73 (m, 1Η, Ar-H)。13C NMR (75Ηz, DMSO); &pound;42.6(N-CH2),91.5 (Ar2(O)CN), 123.1, 124.0, 128.2, 128.7, 129.1, 130.4, 130.6,133.4, 133.5, 135.0,136.8, 137.0, 148.8 (Ar), 168.0 (C=O)。LC/MS-ES+m/z 406.1, 366.0, 244.9, 242.9, 161.0。C21H15Cl2NO2.0.2H2Oについての分析・計算: C, 65.03;H,4.00; N, 3.61%。 判定： C, 65.08; H, 4.06; N, 3.88%。HRMS (EI) m/z:244.0291。 判定： 244.0299。
【０３１２】
2-(4-Chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)isoindolin-l-one(NU 8274)
［化６８］
【０３１３】
一般的手順Bに関しては、2-(4-Chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyisoindolinone(150 mg, 0.390 ｍモル)が 塩化チオニル(0.031mL, 0.429 ｍモル)及び触媒量のDMFと反応させられ、無色の油の生の 3-chloro-2-(4-chlorobenzyl)-ｆ3-(4-chlorophenyl)isoindolin-1-one (157mg, 0.390 ｍモル, 100%)を提供するために溶媒が除去された。
【０３１４】
一般的手順Cに関しては、3-Chloro-2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)isoindolin-  1-one (157 mg, 0.390 ｍモル) が1,3-cyclopentanediol(0.18 mL, 1.95 ｍモル)と反応させられ、清澄な油の生の2-(4-chlorobenzyl)-3-(4-chlorophenyl)-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)isoindolin-l-oneを残すために、溶媒が真空下で蒸発させられた。
【０３１５】
透明なガラス(83 mg, 0.177 ｍモル, 45%)である純正の産出物を提供するために、この産出物がHPLCによって純化された。Rf 0.08 (40:60 EtOAc:petrol)。
【０３１６】
λmax (CH3OH)/nm =220.5 (Abs = 1.333). IR: 3426, 2935,1696, 1695, 1597, 1489, 1467 cm-1。1H NMR (300Hz, DMSO);δ1.03 - 1.86 (m, 6tt, cyclopentanediol C-H), 2.02 (m, 1Η,N-CH2), 3.48 - 3.75 (M, 1Η, N-CH2), 4.00 -4.50 (m, 2Η, cyclopentanediol O-C-H),6.66 - 7.15 (m, 9Η,Ar-H), 7.32 - 7.53 (m, 2Η, Ar-H), 7.83 (m,1Η, Ar-H). 13C NMR (75Ηz,DMSO); δ31.4 (N-CH2), 32.1, 33.8, 34.0, 42.9, 44.1 (cyclopentanediol),95.0(Ar2C(O)-N), 72.1, 73.0 (cyclopentanediolC-OH), 124.0, 124.3, 128.5,128.6,130.2, 130.8, 130.8, 132.7 (Ar)。LC/MS-ES+ m/z470.3, 468.3,245.1, 243.1。 C26H23Cl2NO3. 0.4 H2Oについての分析・計算: C, 65.66; H, 5.04; N, 2.95%。判定：C, 65.49;H, 4.94; N, 3.02%。HRMS (EI) m/z: 467.1055。 判定： 467.1055。
【０３１７】
2-Benzyl-3-(4-chlorophenyl)-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)-2,3-dihydroisoindolin-l-one(NU8249)
［化６９］
【０３１８】
一般的手順Cに関しては、2-Benzyl-3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydroisoindolin-l-one(209mg, 0.57 ｍモル)が1,3-cyclopentanediol(0.26mL, 2.85 ｍモル) と反応させられた。透明なガラスとしての2-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-3 -(3-hydroxycyclopentyloxy)-  2,3- dihydroisoindolin-1-one (117 mg, 0.26 ｍモル, 63%); Rf = 0.20 (40:60:EtOAc:ガソリン)を提供するために、生の産出物がHPLC (H2O：MeOH,270 nm)によって純化された。 λ max (CH3OH)/nm229, Abs 0.449. IR: 3362, 2934, 1683, 1489, 1464,1388 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.09 (m, IH, シクロペンタン), 1.24 (m, 2H, シクロペンタン),1.49 (m, 2H, シクロペンタン), 1.80 (m, IH, シクロペンタン), 3.71 (m, IH, シクロペンタン), 4.18 (m, IH, シクロペンタン),4.18 (m, IH, N-CH2), 4.38 (d, IH, J = 14.8 Hz, N-CH2),7.06 (m,1OH, Ar-H), 7.14 (m, 2H, Ar-H),7.39 (m, 2H, Ar-H), 7.42 (m, 2H, Ar-H),7.81 (m,IH, Ar-H)。
【０３１９】
13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ30.7, 31, 31.1, 32, 32.1, 32.8, 33.5, 33.7, 33.9, 34.3, 42.9, 43.3,43.4, 44.1,45.6, 71.9, 72.6, 72.8, 73, 73.2, 73.3, 73.4, 74, 74.1, 77, 77.4,77.8, 91.5,95.1, 123, 123.8, 123.9, 124.3, 124.4, 127.4, 127.5, 128.2, 128.5,128.6, 128.7,128.9, 129.1, 129.3, 129.4, 130.1, 130.2, 131.8, 132.7, 132.7,133.2, 134.5,137.8, 138, 146.4, 146.5, 146.6, 149, 168, 168.8, 168.9。LC/MS-ES+ m/z 242.9, 332.1, 434.1 [MH+]。C26H24ClNO3についての分析・計算: C, 71.97; H, 5.57; N, 3.23%。判定： C, 71.39;H, 5.40; N, 3.46%. HRMS (EI) m/z  C26H24ClNO3についての計算: 433.1444。判定：433.1436。
【０３２０】
3-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxy-2-(4-nitrobenzyl)-2,3-dihydroisoindolin-l-one
［化７０］
【０３２１】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたTHF (25 mL)が3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-3H-isobenzofuran-1-one (3.2g, 11.5 ｍモル)に加えられ、続いて4-nitrobenzylaminehydrochloride(2.3 g, 12.6 ｍモル) 及びtriethylamine (4.8 mL, 34.5 ｍモル)が加えられた。淡黄色の固形物としての3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-2-(4-nitrobenzyl)-2,3-dihydroisoindolin-1-one(2.95g, 7.47 ｍモル, 65%)を提供するために、生の産出物が最少限の沸騰したエチルアセテイト中で再結晶化された。Rf = 0.4 (40:60:EtOAc: ガソリン)。融点197.1-199.7 ℃。 λ max (CΗ30Η)/nm 220, Abs 0.765. IR: 3215, 1676,1517, 1395, 1341 cm-1. 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ4.35 (d, IH, J= 16.3 Hz, N-CH2), 4.61 (d, IH, J = 16.3 Hz, N-CH2),7.28 (m, 4H,Ar-H), 7.45 (m, 3H, Ar-H),7.58 (m, 2H, Ar-H), 7.79 (m, IH, Ar-H),8.05 (m, 2H,Ar-H)。 13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ 42.1, 90.5, 123.1, 123.3, 128.4, 128.7, 129.1, 129.9, 130.3,133.2,133.3, 138.9, 146.4, 146.5, 149.4, 167.1。LC/MS-ES+ m/z 307.2, 368.2, 377.1。C21H15ClN2O4についての分析・計算: C, 63.89; H, 3.83; N, 7.10%. 判定： C, 63.78;H, 3.92; N, 7.12%. HRMS (EI) m/zC21Hi5ClN2O4についての計算:394.0720。判定： 394.0714。
【０３２２】
3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-2,3-dihydroisoindolin-l-one
［化７１］
【０３２３】
一般的手順Bに関しては、3-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxy-2-(4-nitrobenzyl)-  2,3-dihydroisoindolin-l-one(150 mg, 0.37 ｍモル)が塩化チオニル(0.03 mL, 0.45 ｍモル)及び触媒量のDMF (3 滴)と反応させられた。  溶媒の除去によって、無色の油としての3 -chloro-3 -(4-chlorophenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-2,3-dihydroisoindolin- 1 - one (156 mg, 0.37 ｍモル, 100%)が提供された。
【０３２４】
3-(4-Chlorophenyl)-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)-2-(4-nitrobenzyl)-2,3-dihydroisoindolin-1-one(NU8261)
［化７２］
【０３２５】
一般的手順Cに関しては、3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-  2,3-dihydroisoindolin-l-one (156 mg, 0.37 ｍモル) が1,3-cyclopentanediol (0.17mL, 1.89 ｍモル)と反応させられた。透明なガラスとしての3-(4-chloro-phenyl)-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)-2-(4-nitrobenzyl)-2,3-dihydroisoindolin-1-one(94 mg, 0.19 ｍモル, 52%)を提供するために、生の産出物がHPLC (H2O：MeOH,270 nm)によって純化された。Rf =0.1 (40:60: EtOAc: ガソリン)。
【０３２６】
λ max (CH3OH)/nm 230, Abs 1.513. IR: 3377, 2941, 4693,1519, 1340, 1094 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (m, IH, シクロペンタン), 1.35 (m, 2H, シクロペンタン),1.62 (m, 2H, シクロペンタン), 1.89 (m, IH, シクロペンタン),3.75 (m, IH, シクロペンタン), 4.26 (m, IH, シクロペンタン),4.31 (m, IH, N-CH2), 4.50 (d, IH, J = 15.2 Hz, N-CH2),7.04 (m, 5H,Ar-H), 7.16 (m, 2H, Ar-H),7.45 (m, 2H, Ar-H), 7.83 (m, IH, Ar-H),7.90 (m, 2H,Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ29.8, 31.1, 31.2, 31.4, 32, 32.1, 33.6, 33.7, 33.9, 34.3, 42.5,42.7,43.1, 44, 45.6, 53.8, 72, 72.5, 72.7, 73, 73.3, 73.4, 74.1, 74.2, 74.4,91.4,94.8, 123.6, 123.7, 124, 124.1, 124.1, 124.4, 124.4, 128.3, 128.4,128.7,128.8, 129.1, 129.8, 130, 130.1, 130.3, 130.5, 130.5, 131.5, 133.2, 135,137.4,145.3, 145.3, 146.2, 147.2, 168.1, 168.7, 168.8, 168.。LOMS-ES+ m/z 243, 377.1,479.2 [MH+], 501.1 [MNa+]。 C26H23ClN2O5.0.2H2O:についての分析・計算：C, 64.72; H,4.89; N, 5.81%。判定： C, 64.49; H, 4.90; N, 5.95%。 HRMS (EI) m/zC26H23ClN2O5についての計算: 478.1295。判定： 478.1286。
【０３２７】
3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxy-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l -one (NU8275)
［化７３］
【０３２８】
一般的手順Aに関しては、蒸留された THF (25 mL)が3-chloro-3-(4-fluorophenyl)-3H-isobenzofuran- 1-one (5.35g, 20.4 ｍモル)に加えられ、続いてプロピルアミン (1.85 mL, 22.5 ｍモル) 及びトリエチルアミン(2.85mL, 26.5 ｍモル) が加えられた。白色固形物としての3-(4-fluorophenyl)-  3-hydroxy-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one (4.35 g, 15.2 ｍモル, 75%)を提供するために、生の産出物が再少限の沸騰したエチルアセテイト中で再結晶化された。Rf = 0.48 (40:60:EtOAc: ガソリン), 融点172.3-174.6 ℃。λmax (CH3OH)/nm210, Abs 2.398.IR: 3231, 2965, 1673, 1602, 1504, 1407, 1223 cm-1. 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.75 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH2-CH2-CH3), 1.42 (m, 2H, N-CH2-CH2),2.87(m, IH, N-CH2), 3.14 (m, 1Η, N-CH2), 7.15 (m, 2Η, Ar-H), 7.25 (m, IH, Ar-H),7.35 (m, 2H, Ar-H), 7.53 (dquin, 2H, J=7.4, 1.4 Hz, Ar-H), 7.71 (m, IH, Ar-H). 13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ11.8, 22, 90.4, 1 15.4, 115.7, 122.7, 123, 128.3, 128.4, 129.5,130.8, 132.7,136.8, 136.9, 149.7, 160.5, 162.2, 163.7, 166.8. LOMS-ES+ m/z161.1, 227.1,268.1, 286.1 [MH+]。 C17Hi6FNO2についての分析・計算: C, 71.56; H, 5.65; N, 4.91%。 判定： C, 71.61;H,5.70; N, 4.99%. HRMS (EI) m/z  Ci7Hi6FNO2についての計算:285.1165。 判定： 285.1166。
【０３２９】
3-Chloro-3-(4-fluorophenyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one
［化７４］
【０３３０】
一般的手順Bに関しては、3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxy-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-  l-one (200 mg, 0.7 ｍモル)が 塩化チオニル(0.06 mL, 0.84 ｍモル) 及び触媒量のDMF (3滴 )と反応させられた。溶媒の除去によって、無色の油としての 3-chloro-  3-(4-fluorophenyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(212 mg, 0.69 ｍモル, 100%)が提供された。
【０３３１】
3-(4-Fluorophenyl)-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(NU8279)
［化７５］
【０３３２】
一般的手順Cに関しては、3-Chloro-3-(4-fluorophenyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(212mg, 0.69 ｍモル)が1,3-cyclopentanediol(0.65mL, 6.9 ｍモル) と反応させられた。透明のガラスとしての3-(4-fluorophenyl)-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolin-1-one(126 mg, 0.34 ｍモル, 49%)を提供するために、生の産出物がHPLC (H2O:MeOH,270 nm)によって純化された。Rf =0.21(40:60: EtOAc: ガソリン), 
【０３３３】
λmax (CH3OH)/nm220.5, Abs 3.700. IR: 3387, 2936, 1683,1604, 1505, 1366 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, Cl4-MeOH) δ 0.77 (t,3H, J = 7.4 Hz, CH2- CH2-CH3),1.15 (m, 1Η,N-CH2-CH2), 1.32 (m, 1Η, N-CH2-CH2),1.40-2.05 (m, 6Η, シクロペンタン),3.12(m, IH, N-CH2), 3.29 (m, IH, N-CH2),3.90 (m, IH, シクロペンタン), 4.31 (m, IH, シクロペンタン),7.07 (t, 2H, J= 9Hz, Ar-H), 7.23 (m, IH, Ar-H),7.39 (m, 2H, Ar-H), 7.60 (m, 2H, Ar-H),7.87 (m,IH, Ar-H)。13C NMR: (125 MHz, Cl4-MeOH) δ 12.2, 22.9, 32.7, 33.1, 34.2, 43.1, 44.3, 44.8, 72.8, 73, 75.7,96.5,116.3, 116.6, 124.3, 125.7, 130, 130.1, 131.6, 133.6, 134.1, 137.1,148.1,166.2, 170.7。 LC/MS-ES+ m/z 227.1, 268.1, 370.3[MH+]。 392.3 [MNa+]。 HRMS (EI)m/z  C22H24FNO3についての計算: 369.1740。判定： 369.1737。
【０３３４】
3-(4-Chloropheny)-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-2,3-dihydroisoindolin-l-one(NU8265)
［化７６］
【０３３５】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたTHF(25 mL)が3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-3H-isobenzofuran-1-one (2.3 g, 8.05 ｍモル)に加えられ、続いて aminomethylcyclopropanehydrochloride (952 mg, 8.86 ｍモル) 及びtriethylamine(3.36 mL, 24.1 ｍモル) が加えられた。
【０３３６】
白色の固形物としての3-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-2,3-dihydroisoindolin-l-one(1.62 g, 7.47 ｍモル,65%)を提供するために、生の産出物が最少限の沸騰したエチルアセテイト中で再結晶化された。Rf = 0.5 (40:60: EtOAc: ガソリン)。
【０３３７】
摂氏194.2-197.1℃。 λmax (CH3OH)/nm220, Abs 2.155。IR: 3269, 1684, 1403 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ -0.26 (m, IH, シクロペンタン), 0.00 (m, 3H, シクロペンタン), 0.56 (m, IH,N-CH2-CH), 2.71 (dd, 1Η, J - 14.3, 6.7 Hz, N-CH2), 2.88(dd, IH, J= 14.3,7.3 Hz, N-CH2), 6.99 (m, 2H, OH exchangeable with D2O, Ar- H),7.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.17 (d, 2H, J = 8.8Hz, Ar-H), 7.30 (m, 2H, Ar-H), 7.49 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ 4.1, 5,43.6, 90.1, 122.8, 123, 128.3, 128.7, 129.7, 130.7, 132.9,133, 139.7, 149.4,167.1。 LOMS-ES+ m/z 242.9, 244.9,296.1, 314.1 [M+]。 C18H16ClNO2についての分析・計算:C, 68.90; H, 5.14; N, 4.46%。 判定： C, 69.04;H, 5.28; N, 4.63%。HRMS (EI) m/z C18H16ClNO2についての計算:313.0869。 判定： 313.0878。
【０３３８】
3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropylmethyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one
［化７７］
【０３３９】
一般的手順Bに関しては、3-(4-Chlorophenyl)-2-cyclopropylmethyl-3-hydroxy-2,3-dihydroisoindolin-l-one(125 mg, 0.39 ｍモル)が 塩化チオニル（0.03mL, 0.47 ｍモル) 及び 触媒量のDMF (3 滴) と反応させられた。溶媒の除去によって、無色の油としての3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropylmethyl-2,3 - dihydroisoindolin-1-one (129 mg,0.39 ｍモル, 100%)が提供された。 
【０３４０】
3-(4-Chlorophenyl)-2-cyclopropylmethyl-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)-2,3-dihydro-isoindolin-1-one(NU8280)
［化７８］
【０３４１】
一般的手順Cに関しては、3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropylmethyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(209 mg, 0.63 ｍモル) 1,3-cyclopentanediol (0.3mL, 3.15 ｍモル)と反応させられた。透明なガラスとしての3-(4-chlorophenyl)-2-cyclopropylmethyl-3-(3-hydroxycyclopentyloxy)-2,3-dihydro-isoindolin-l-one(127 mg, 0.31 ｍモル, 51%)を提供するために、生の産出物がHPLC (H2O:MeOH, 270 nm)によって純化された。Rf = 0.22(40:60: EtOAc: petrol), λ max (CH3OH)/nm225, Abs 3.823。 IR: 3396, 2941, 1683, 1375, 1087 cm-1。1HNMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ -0.35 (m, IH, シクロプロパン), 0.05 (m, 3H, シクロプロパン),0.45 (m, IH,N-CH2-CH), 1.05-1.75 (m, 6Η, シクロぺンタン),2.97 (d, IH, J = 9.1 Hz, N-CH2), 3.02 (d, IH, J = 9 Hz,N-CH2),3.62 (m, IH, シクロぺンタン), 3.94 (m, IH, シクロぺンタン),4.17 (d, IH, J = 6 Hz, OH), 7.05 (m, IH, Ar-H),7.20 (m, 4H, Ar-H),7.42 (m, 2H, Ar-H),7.62 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (125MHz, d6-DMSO) δ3.9, 4.6, 10.1, 30.8, 31.2, 32.7, 38.9,39.1, 39.3, 39.5, 39.6, 39.8,40, 42.5, 43.2, 43.5, 69.6, 70, 73.4, 92.5, 122.7,124, 128.2, 128.3, 130,132.5, 132.9, 138.4, 145.9, 167.2, 167.3。 LOMS-ES+ m/z 243, 245, 295.1, 314.1,316.1 , 398.2 [MH+]。 C23H24ClNO3についての分析・計算: C, 69.43; H, 6.08;N, 3.52%。判定： C, 69.02; H,6.15; N, 3.47%. HRMS (EI) m/z   C23H24ClNO3についての計算: 397.1444。 判定： 397.1432。 
【０３４２】
4-Allyloxybenzyl alcohol
［化７９］
【０３４３】
4-hydroxybenzylalcohol(1.52g, 12.2 ｍモル),臭化アリル (1.1 ml, 12.2 ｍモル.), アセトニトリル (40 ml)及び炭酸カリウム(2.54 g, 18.4 ｍモル.)の混合物は、18時間リラックスさせ、それから真空中で濃縮された。その残留物は、エチルアセテイト中で溶解され、水と塩水で洗浄された。有機層は、黄色の油としての産出物(0.72 g, 71%)を提供するために、乾燥され（硫酸マグネシウム）、脱水された。1HNMR (300MHz, CDCl3) δ 2.1 (s, IH),4.55 (m, 2H), 4.6 (s,2H), 5.3 (d, IH, J = 11.5 Hz), 5.43 (d, IH, J = 16.5 Hz), 6.1(m, IH), 6.94 (m,2H), 7.33 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δ65.3, 69.2,115.2, 118.1, 129.0, 129.4, 133.7, 158.6。
【０３４４】
3-Allyloxy-4-methoxybenzyl alcohol
［化８０］
【０３４５】
3-hydroxy-4-methoxybenzylalcohol(0.80 g, 7.79 ｍモル.), 臭化アリル (0.45 ml, 5.9 ｍモル.), アセトニトリル(20 ml), and炭酸カリウム(1.08 g, 7.8 ｍモル.)の混合物は、18時間リラックスさせ、それから真空中で濃縮された。その残留物は、エチルアセテイト中で溶解され、水と塩水で洗浄された。有機層は、黄色の油としての産出物(1.14 g, 57%)を提供するために、乾燥され（硫酸マグネシウム）、脱水された。
【０３４６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90 (s, IH), 3.79 (s, 3H),4.52-4.54 (m, 4H), 5.2 (d, IH, J = 12Hz), 5.32 (d, IH, J =17.25 Hz), 6.0 (m,IH), 6.77 (s, 2H), 6.85 (s, IH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 56.3, 65.6,70.3, 111.2, 113.6, 118.4, 119.7, 133.7, 134,4, 147.8,149.9。
【０３４７】
3-(4-Chlorophenyl)-3-(4-allyloxybenzyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolinone
［化８１］
【０３４８】
3-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxy-2-propyl-2,3-dihydroisoindolinone(0.50 g, 1.66 ｍモル), THF(10 ml), 塩化チオニル (0.15ml, 2.0 ｍモル), DMF (3 滴)。一般的手順B。
【０３４９】
産出物は、THF (20 ml)及び炭酸カリウム(0.28g, 2 ｍモル)で溶解され、一般的手順Cに従って4-allyloxybenzyl alcohol (0.33g, 2.88 ｍモル) が加えられ、産出物 (0.63 g, 85%)が提供された。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.74(t, 3H, J = 7.3 Hz,NCH2-CH2-CH5), 1.31 (m, 2H, N-CH2-CH2),1.47(m, 2Η,N-CH2- CH2), 3.04 (m, IH, N-CH2), 3.22 (m,IH, N-CH2), 3.83 (d, IH, J = 10.89, 0-CH2),4.08 (d, IH, J = 10.92, 0-CH2), 4.47(s, 2H, 0-CH2-CH-CH2),5.22 (d, IH, J = 8.09, 0-CH2-CH-CH2), 5.35 (d, 1Η, J = 17.22, 0-CH2-CH-CH2),5.98 (m, 1Η,0-CH2-CH-CH2), 6.83 (m, 2H, Ar-H), 7.06-7.44 (m,9H, Ar-H)。 7.85(s, IH, Ar-H)。 13C NMR: (75MHz, CDCl3) δ12.1, 22.0, 41.9, 65.0, 69.2, 95.1, 115.1, 118.2, 122.9, 123.4, 128.1,129.1, 129.3, 129.9, 130.2, 132.4, 132.9, 133.6, 134.8, 138.1,145.6, 158.6, 168。LC/MS-ES+ m/z 148.8, 285.1, 287.1, 470.5。
【０３５０】
3-(4-Chlorophenyl)-3-(3-allyloxy-4-methoxybenzyl)-2-propyl-2,3-
dihydroisoindolinone
［化８２］
【０３５１】
3-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxy-2-propyl-2,3-dihydroisoindolinone(0.50 g, 1.66 ｍモル), THF (10 ml), 塩化チオニル(0.15 ml, 2.0 ｍモル), DMF (3 drops)。一般的手順 B。
【０３５２】
この産出物はTHF (20 ml)と炭酸カリウム(0.28g, 2 ｍモル)に溶解され、一般的手順 Cに従って3-allyloxy-4-methoxybenzyl alcohol (0.38 g, 2.0 ｍモル)が加えられ、この産出物(0.42 g, 53%).が提供された。
【０３５３】
1H NMR: (300MHz, CDCl3) δ 0.76(m, 3H, NCH2-CH2-CH3),1.19 (m, 2H, N-CH2- CH2),1.31(m, 2Η,N-CH2-CH2), 3.01(m, 1Η, N-CH2), 3.21 (m, IH, N-CH2),3.80 (s, 3H, OCH3),3.83 (d, IH, J = 14.26, 0-CH2),4.07 (d, IH, J = 11.08, 0-CH2), 4.54 (s, 2H,0-CH2-CH-CH2),5.22 (d, IH, J = 10.44,0-CH2-CH-CH2), 5.34 (d, 1Η, J = 17.29, 0-CH2-CH-CH2), 6.01 (m, 1Η,0-CH2-CH-CH2),6.72-7.82 (m, 1OH, Ar-H), 7.85 (d, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.2, 22.0, 41.9,56.4, 65.1, 70.2, 95.1, 111.9, 113.8, 118.4, 120.7,123.5, 123.9, 128.3, 129.0,130.1, 131.2, 132.4, 132.9, 133.7, 134.8, 138.1, 145.6, 148.4, 149.5, 168.6。LC/MS-ES+ m/z118.8, 178.5, 285.1, 287.1, 500.4。
【０３５４】
3-(4-Chlorophenyl)-3-(4-hydroxybenzyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolinone(NU8243)
［化８３］
【０３５５】
3-(4-chlorophenyl)-3-(4-allyloxybenzyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolinone(0.190 g, 0.43 mモル)、Pd(PPh3)4(10mg, 0.009 mモル)、ガス抜きされた炭酸カリウム(0.19g, 1.35 mモル)、無水メタノール(10ml)が16時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素; 35% EtOAc, ガソリン)がこの産出物をもたらした(160 mg, 93%)。
【０３５６】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.72 (m, 3H, J = 7.3,NCH2-CH2- CH3), 1.28 (m, 2H, N-CH2-CH2),1.46 (m, 2Η,N-CH2-CH2),2.1 (s, 1Η, OH), 3.05 (m, IH, N-CH2), 3.22 (m, IH,N-CH2),3.82 (d, IH, J= 10.8, 0-CH2), 4.04 (d, IH, J = 10.8, 0-CH2), 6.8(d, 2H,Ar-H), 7.04-7.45 (m, 9H, Ar-H),7.84 (m, IH, Ar-H)。13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.2, 22.0, 41.9, 65.2, 95.3,115.9, 123.5, 123.7, 128.1, 128.3, 129.0,129.6, 130.4, 130.9, 133.1, 134.9,137.9, 145.7, 156.8, 169.1。 LC/MS- ES+ m/z244.2, 246.2,285.1, 430.6。
【０３５７】
3-(4-Chlorophenyl)-3-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolinone(NU8244)
［化８４］
【０３５８】
3-(4-chlorophenyl)-3-(3-allyl-4-methoxybenzyl)-2-propyl-2,3-dihydroisoindolinone(0.210g, 0.44 mモル)、Pd(PPh3)4 (10mg,0.009 mモル), ガス抜きされた炭酸カリウム (0.19g, 1.35 mモル) (10 ml)、無水メタノールが２時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素; 30% EtOAc, ガソリン)がこの産出物をもたらした (130mg, 68%)。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.74 (m, 3H, J =7.4, NCH2-CH2- CHj), 1.18 (m, 2Η, N-CH2-CH2), 1.3(m, 2Η,N-CH2-CH2), 3.02 (m, 1Η, N-CH2), 3.22 (m,IH, N-CH2),3.81 (s, 3H, OCH3), 3.80 (d, IH, J= 9.1, 0-CH2),4.04 (d, IH, J =10.7, 0-CH2), 5.77 (s, IH, OH),6.62-6.9(m, 3H, Ar-H), 7.06-7.46 (m, 7H,Ar-H),7.81 (m, IH, Ar-H)。 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.2, 22.0, 41.9, 56.4, 65.0, 95.1, 110.8, 114.4, 119.6, 123.4,123.9,128.3, 129.0, 130.3, 131.0, 132.3, 133.0, 134.8, 138.0, 145.6, 146.0,146.7,168.7。LOMS-ES+ m/z 138.8, 162.7, 244.3, 285.1,287.1, 438.7。
【０３５９】
2-Benzyl-3-chloro-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(11a).
【０３６０】
10a (0.25g, 0.79 mモル)の溶液が THF (20 mL)中において塩化チオニル (0.07 mL, 0.87 mモル) 及び DMF (3 滴)と反応させられた。この混合物が16時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。この結果、さらなる純化をすることなく使用されるオレンジ色の固形物としての10a (0.27 g, 0.79 mモル)が提供された。
【０３６１】
N-[2-(2-Benzyl-3-oxo-l-phenyl-2,3-dihydro-lH-isoindolin-l-yloxy)ethyl]-2,4-dihydroxybenzamide(59) (NU8203)
［化８５］
【０３６２】
一般的手順H: 11a (316mg, 0.95 mモル),2,4-dihydroxy-N-(2- hydroxyethyl)benzamide (342mg, 1.73 mモル)。クロマトグラフィ (50% EtOAc, ガソリン), HPLC 及び再結晶化(EtOAc) によって、オレンジ色のオイルとしての59 (240mg, 0.48 mモル, 61%)が提供された。
【０３６３】
λ max (CH3OH)/nm208.5, Abs 0.937. IR: 3333, 1678, 1637cm-1。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.66(m, IH, 0-CH2), 2.28 (m, IH, 0-CH2), 2.95 (m, IH, 0-CH2-CH2),3.05 (m, 1Η,0-CH2-CH2), 3.82 (d, IH, J = 14.7 Ηz,N-CH2), 4.83 (d, IH, / = 14.7 Hz, N-CH2),6.05 (m, IH, NH), 6.36 (m, IH,Ar-H),6.38 (m, IH, Ar- OH), 7.00 (m, IH, Ar-H),7.20 (m, 12H, Ar-H), 7.38 (m,2H, Ar-H),7.84 (m, IH, Ar- H), 12.37 (bs, IH, Ar-OH)。13CNMR (75 MHz, CDCl3)δ38.9, 43.6, 61.8, 96.2, 104.5,107.5, 107.7, 123.3, 124.1, 126.6, 128.7,129, 129.1, 129.5, 130.3, 131.6,133.4, 137.8, 138.3, 145.6, 161.9, 163.9, 169,170.1。LCMS (ESI+) m/z 494 [M+H]+。C30H26N2O5についての分析・計算: C, 72.86; H, 5.30; N, 5.66%。判定C, 72.46; H,5.55; N, 5.73%。
【０３６４】
2-Benzyl-3-phenyl-3-(2-phenylaminoethoxy)-2, 3-dihydroisoindolin-l-one(60)(NU8204) 
［化８６］
【０３６５】
一般的手順 H: 11a (635 mg, 1.9 mモル)及び 2-anilino ethanol (573mg, 4.18 mモル)。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素; 40% EtOAc, 石オイルエーテル) によって、淡黄色の固形物としての 60 (550mg, 66%), 融点50 ℃が提供された。 IR v (cm-1): 3375, 3028, 2924,2876, 1691, 1601 , 1494, 1466,1382, 1351, 1323, 1062. 1H-NMR :δH (300MHz, CDCl3) :7.82 (IH, d, J = 6.5, Ar), 7.36 (2H, dq, J = 7.4& 1.2 Hz, Ar), 7.22 (7H, s, Ar), 7.13 (3H, m, Ar),7.04 (2H, t, J = 7.4 Hz,Ar), 6.98 (IH, d, J = 6.5 Hz, Ar),6.60 (IH, t, J = 7.3Hz, Ar), 6.39 (2H, d, J =7.8 Hz, Ar),4.78 (IH, d, J - 4.7 Hz, -CH2-Ph), 3.81 (IH, d, J = 4.7 Hz,-CH2-Ph),3.50 (IH, br, -NH), 2.75 (4H, m, -0-CH2-CH2-NH)。13C- NMR : δc (75MHz,CDCl3) : 168.62,148.29, 145.86,138.79, 138.19, 133.08, 131.99, 130.10, 129.73, 129.59, 128.93,128.66, 127.76,126.82, 124.03, 123.39, 117.95, 113.35, 96.01, 61.81, 43.56,43.39。LCMS (ESI+) 299 [M+Na]+。C29H6N2O22についての分析・計算 C, 80.16; H, 6.03, N, 6.45。 判定: C, 79.32;H, 6.02, N, 6.12。
【０３６６】
2-[2-(t-Butyldiphenylsilanyloxy)ethyl]-3-phenyl-3-propoxy-2,3-dihydroisoindolin-l-one(76).
［化８７］
【０３６７】
一般的手順 I: 10q (400mg, 0.79 mモル)、塩化チオニル (0.187g, 1.57 mモル)、THF (10 mL)、ｎ−プロピルアルコール(70 μL,1.18 ｍモル)、トリエチルアミン (158 mg, 1.6mモル)。クロマトグラフィ（二酸化ケイ素；40% EtOAc,石オイルエーテル)によって白色固形物としての76 （240 mg, 55%)が提供された。IH-NMR (300MHz, CDCl3) δH 7.78 (IH, m, Ar);7.52 (4H, m,Ar); 7.29 (13H, m, Ar);7.04 (IH, m,Ar); 3.55 (2H, m, OCH2);3.42 (IH, m, OCH2); 3.24 (IH, m, OCH2);2.98 (IH, q, J =7.05 Hz, NCH2); 2.69 (IH, q, J = 7.05 Hz, NCH2);1.39 (2H, m, CH2); 0.92 (9H, s,'Bu) ;0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH3)。13C-NMR (75 MHz,CDCl3)δc11.13, 19.51, 23.03, 27.13, 41.38, 61.04,64.41, 95.01, 123.43, 123.64, 126.60,127.98, 128.72, 129.84, 129.92, 132.20,132.71, 133.98, 135.84, 135.88, 139.41,146.28, 168.69。
【０３６８】
2-(2-Hydroxyethyl)-3-phenyl-3-propoxy-2,3-dihydroisoindolin-l-one(77) (NU8206)
［化８８］
【０３６９】
TBAF (THF中におけるIM溶液; 190 mg, 0.73 mモル) がTHF(10 mL)中において76のの溶液(200mg, 0.36 mモル)に滴状に加えられた。30分後に溶媒が乾燥に向けて蒸発させられ、残留物はEtOAc(100ml) と水(50ml)に区分された。
【０３７０】
有機層が水(2 x 20ml)と塩水(20ml)で洗浄され、乾燥され、濃縮された。クロマトグラフィ（二酸化ケイ素；; 60%EtOAc, 石オイルエーテル)によって、白色の固形物としての67 (110mg, 98%) 融点85℃ が提供された。IR v (cm-1):3456, 2961, 2931, 2877, 1683, 1463, 1443, 1388, 1311,1251, 1072, 1047, 752,695。1H-NMR (SOOMHz, CDCl3)δH 7.81 (IH, m, Ar), 7.43 (2H, m, Ar),7.32 (2H, m, Ar), 7.25 (3H, m,Ar),7.09 (IH, m, Ar), 3.95 (IH, br, s, -OH),3.56 (2H, m, -0-CH2-CH2-CH3), 3.42(IH, ddd, J = 14.8, 6.63 & 3.1 Hz, -0-CH2-CH2-N), 3.25 (IH, ddd, J = 14.8,6.63 & 3.1 Hz, -O CH2- CH2-N), 3.09 (IH, dt, J = 8.84, 6.35 & 2.5 Hz,-0-CH2-CH2-N), 2.83 (IH, dt, J = 8.84, 6.35 & 2.5 Hz, -0-CH2-CH2-N), 1.56(2H, q, J = 7.00 Hz, -0-CH2-CH2-CH3), 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz,-0-CH2-CH2-CH3)。13C-NMR (75MHz, CDCl3)δc170.48, 146.25,138.79, 133.16, 131.65, 130.12, 129.01, 126.53, 123.91, 123.55,95.61, 64.89,62.41, 43.83, 23.13, 11.22。 LCMS (ESI+) m/z 334 [M+Na]。C9H2INO3についての分析・計算: C, 73.29; H, 6.80; N,4.50。 判定: C, 73.05; H,6.78; N, 4.36。
【０３７１】
5-(2-Benzyl-3-oxo-l-phenyl-2,3-dihydro-lH-isoindolin-l-yloxymethyl)-furan-2-carbaldehyde(58) (NU8207) 
［化８９］ 
【０３７２】
一般的手順H: 11a (316 mg, 0.95 mモル),5-hydroxymethylfuran-2- carbaldehyde (264 mg, 2.1 mモル)。クロマトグラフィ（(40:60 EtOAc:ガソリン) によって、グレーのオイルとしての58 (99mg, 0.23 mモル, 23%)が提供された。 Rf0.27 (40:60 EtOAc:ρetrol). 
【０３７３】
λ max (CH3OH)/nm 208.5, Abs 0.301. IR: 2995, 1690,1676 cm 1. 1HNMR: (500 MHz, CDCl3)δ3.58 (d, IH, J= 12.5Hz, 0-CH2), 3.69 (d, IH, J= 12.8 Hz, O-CH2),3.82 (d, IH, J = 14.6 Hz, N-CH2),4.86 (d, IH, J= 14.7 Hz, N-CH2),5.82 (d, IH, J= 3.6 Hz, Hb), 6.97 (d, IH, J=3.4 Hz, Ha),7.09 (m, IH, Ar-H), 7.19 (m, 1OH, Ar-H),7.40 (m, IH, Ar-H), 7.44(m, IH, Ar-H),7.86 (d, IH, J= 7.3, Ar-H), 9.47 (s, IH, CHO) 13CNMR (75 MHz,CDCl3)δ 43.6, 61.3, 96.2, 110.3, 112.5, 114.5, 123.5,123.6, 125.6, 125.8,128.6, 128.9, 131.2, 152.9, 168.2, 178.1。LCMS (ESI+) m/z 424 [M+H]+,446 [M+Na]+。 
【０３７４】
C27H21NO4についての分析・計算: C, 76.58; H, 5.00; N, 3.31%。判定 C, 76.37; H,5.13; N, 3.00%。
【０３７５】
3-(3-Allyloxybenzyloxy)-2-benzyl-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(53)
［化９０］
【０３７６】
一般的手順H: 11a (632 mg, 1.9 mモル),(3-allyloxyphenyl)methanol(373 mg, 2.28 mモル)及び炭酸カリウム(393 mg, 2.85 mモル)。 クロマトグラフィ（30% EtOAc, ガソリン) によって、無色のオイルとしての 53 (656 mg, 1.4 mモル, 74%)が提供された。 
【０３７７】
Rf 0.50 (40:60EtOAc:ガソリン). λmax(CH3OH)/nm216, Abs 1.066. IR: 3032, 2908, 1700 cm-1。1HNMR: (500MHz, CDCl3)δ3.60 (d, IH, J = 11.3 Hz,0-CH2),3.67 (d, IH, J = 11 Hz, O-CH2), 3.97 (IH, J = 14.6 Hz, N-CH2),4.42 (dt,2H, J = 5.4V1C,1.3allyllc Hz, O- CH2-CH=CH2), 4.73 (IH, J= 14.7 Hz, N-CH2), 5.23 (dq, IH, J = 10.4C1S. 1.5 allyhcHz,CH=CH2), 5.34 (dq, 1Η, J = 17.1trans. 1.5allylicΗz,CH=CH2), 5.99 (m, 1Η, CH=CH2), 6.48 (m,2H, Ar-H),6.70 (dd, IH, J = 8.2, 1.9 Hz, Ar-H), 7.07 (m, 5H, Ar-H),7.21 (m, 5H,Ar-H), 7.31 (m, 2H, Ar-H), 7.41(m, 2H, Ar-H), 7.87 (m, IH, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ43.7, 65, 69.1,96.1, 113.9, 114.3, 118, 120.2, 123.5, 123.9, 126.9,127.5, 128.5, 128.8, 129.8,130, 132.1, 133, 133.7, 137.8, 138.8, 139.3, 146,158.8, 168.7。LCMS (ESI+) m/z 462 [M+H]+, 484.1 [M+Na]+。C31H27NO3についての分析・計算: C, 80.67; H, 5.90; N, 3.03%。判定 C, 80.23;H, 5.53; N, 2.62%。
【０３７８】
2-Benzyl-3-(3-hydroxybenzyloxy)-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-l -one (54)(NU8208)
［化９１］
【０３７９】
水酸化メチル(12 mL)中のガス抜きされた53 の溶液(196mg, 0.42 mモル)にpalladiumtetrakistriphenylphosphine(4.8mg, 1 モル%) 及び炭酸カリウム(173 mg,1.26 mモル)が加えられた。この混合物は、室温で2時間にわたり攪拌され、それから真空中で濃縮された。クロマトグラフィ（30% EtOAc, ガソリン) によって、白色の固形物としての54 (125 mg, 0.29 mモル, 71%); 融点122-123℃が提供された。λmax (CH30H)/nm 206, Abs0.222. IR: 3228, 3031, 1674 cm-1。
【０３８０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ3.58 (d, IH, 7 = 11.2 Hz,0-CH2), 3.67 (d, IH, J = 11.2, 0-CH2), 3.94 (d, IH, 7 = 14.6 Hz, N-CH2),4.75(d, IH, J = 14.6 Hz, N-CH2), 4.89 (s, IH, Ar-OH),6.30 (m, IH, Ar-H), 6.45 (d,IH, 7 = 7.6 Hz, Ar-H),6.63 (dd, IH, 7 = 8.1, 2.5 Hz, Ar-H), 7.00-7.31 (m, 12H,Ar-H),7.42 (m, 2H, Ar-H), 7.88 (m, IH, Ar-H)。13C NMR(75 MHz, CDCl3)。δ43.8, 64.9, 96.1, 114.6, 114.7, 120,123.5, 124, 126.9, 127.5, 128.6, 128.8,129.6, 129.8, 130.1, 132, 133, 137.9,138.8, 139.5, 146, 155.7, 168.8.)。 LCMS (ESI+) m/z422[M+H]+, 444 [M+Na]+。C28H23NO3.0.33H2Oについての分析・計算: C, 78.67; H, 5.58; N, 3.28%。判定 C, 78.62;H,5.29; N, 3.08%。
【０３８１】
3-(4-Allyloxybenzyloxy)-2-benzyl-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one (47)
【０３８２】
一般的手順H: 11a (316 mg, 0.95 mモル),4-allyloxyphenylmethanol (186 mg, 1.14 mモル) 及び炭酸カリウム(196 mg, 1.42 mモル)。 クロマトグラフィ（30% EtOAc, ガソリン) によって、無色のオイルとしての47(266 mg, 0.5 mモル, 61%)が提供された。
【０３８３】
λ max (CH30H)/nm 220, Abs 0.958. IR 3036,2935, 1703 cm&#8211;１。1H NMR (500MHz,CDCl3) δ 3.55(d, IH, 7 = 10.7 Hz, 0-CH2), 3.63 (d, IH,7 = 10.7 Hz, 0-CH2),3.94 (IH, 7 = 14.4 Hz, N-CH2), 4.42 (d, 2H, 7 = 5.4 V1C,Hz, 0-CH2-CH=CH2), 4.73 (IH, 7 = 14.7 Hz, N-CH2), 5.19 (dd, IH, 7 = 10.4C1S,1.3gemHz, CH=CH2), 5.31 (dd, 1Η, 7 = 17.4trans.1.6gemΗz,CH=CH2), 5.95 (m, 1Η, CH=CH2), 6.69 (d, 2H, 7 = 8.9 Hz, Ar-H),6.74 (d, 2H, 7 = 8.6 Hz,Ar-H), 7.08 (m, 4H, Ar-H),7.16 (m, 5H, Ar-H), 7.31 (m, 2H, Ar-H),7.39 (m, 2H,Ar-H), 7.87 (m, IH, Ar-H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ43.3, 64.5, 68.7, 95.6, 114.2, 117.6, 123, 123.5, 126.5, 127.1,128.1, 128.3,128.4, 129, 129.4, 129.5, 129.6, 131.7, 132.5, 133.2, 137.5,138.5, 145.8, 158,168.3。 LCMS (ESI+) m/z 298.1, 462.2[M+H]+, 484.2 [M+Na]+。
【０３８４】
2-Benzyl-3-(4-hydroxybenzyloxy)-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one (48)(NU8215)
［化９２］
【０３８５】
水酸化メチル(12 mL)中で47のガス抜きされた溶液(145 mg, 0.31 mモル) に、palladium tetrakistriphenylphosphine (3.5 mg, 1 mol%) 及び炭酸カリウム (128 mg, 0.93 mモル)が加えられた。この混合物は、室温で2時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。クロマトグラフィ（30%EtOAc, ガソリン) によって、白色の固形物としての48(104mg, 0.24 mモル, 80%) 融点119.6-121.3℃が提供された。
【０３８６】
λ max (CH30H)/nm 211, Abs 0.822. IR: 3214, 3031, 1674cm-1。 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ3.54(d, IH, J = 10.5 Hz, 0-CH2), 3.62 (d, IH, J = 10.6, 0-CH2),3.92 (d, IH, / =14.6 Hz, N-CH2), 4.72 (d, IH, 7 = 14.7 Hz, N-CH2),6.69 (s, IH, Ar-OH), 7.08 (m,4H, Ar-H),7.22 (m, HH, Ar-H), 7.41 (m, 2H, Ar-H),7.78 (m, IH, Ar-H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ43.8, 66.1, 96.1,115.4, 123.5, 124, 124.2, 126.9, 127.6, 128.4, 128.6, 128.8,129.4, 129.7,129.8, 130, 131.9, 133.1, 137.8, 138.8, 146.2, 169)。LCMS (ESI+) m/z422.1 [M+H]+, 444.1 [M+Na]+。C28H23NO3についての分析・計算: C, 79.79; H, 5.50; N, 3.32%。判定C, 79.65; H,5.59; N, 3.39%。
【０３８７】
3-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzyloxy)-2-propyl-3-[4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-dihydroisoindolin-l-one (110) (NU8209) 
［化９３］
【０３８８】
一般的手順I: 10j (0.31 mモル), シリンジック・アルコール (127mg, 0.69 mモル)。クロマトグラフィ（35:65 EtOAciガソリン) 及び(C 18 silica; 20% MeOH, H2O to100% MeOH gradient) によって無色のオイルとしての110 (38 mg, 0.065 mモル, 2%)が提供された。
【０３８９】
λ maχ (CH30H)/nm210, Abs 0.336。 IR: 3371, 2947, 1689, 1604, 1460, 1427, 1372 cm"1。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ-0.02 (s, 9H,Si-(CH3)3), 0.83 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH2- CH2-CH3), 0.95 (m, 2H,R-O-CH2-CH2-Si), 1.43 (m, 1Η, N-CH2-CH2),1.55 (m, 1Η,N-CH2-CH2), 3.12 (m, 1Η, N-CH2), 3.34 (m,IH, N-CH2),3.75 (m, 2H, 0-CH2-CH2- Si), 3.89 (s, 6H, OMe),3.94 (d, IH, J= 11.2Hz, 0-CH2), 4.17 (d, IH, J= 11.3 Hz, O- CH2),5.22 (s, 2H, 0-CH2-O), 5.55 (s,IH, OH),6.49 (s, 2H, Ar-H), 7.00 (d, 2H, J = 9.1 Hz, Ar-H),7.17 (m, IH, Ar-H),7.34 (d, 2H, J= 8.8 Hz, Ar-H),7.49 (m, 2H, Ar- H), 7.90 (m, IH, Ar-H)。 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ-3.3, 9.8, 16,19.6, 39.5, 54.3, 63.1, 64.3, 90.8, 93.1, 102.2, 114, 121.2,121.3, 125.6,126.7, 127.6, 129.8, 130, 130.3, 132.2, 143.7, 144.9, 155.5,160.3, 166.3。LCMS (ESI+) m/z 355, 396.1, 397.1, 414.1, 602 [M+Na]+。C32H4iNO7Siについての分析・計算: C, 66.29; H, 7.13; N,2.42%。 判定 C, 67.26; H, 7.22; N, 1.65%; HRMS (EI)m/zC32H4iNO7Siについての分析・計算: 579.2652。 判定 579.2673。
【０３９０】
2-Benzyl-3-(2-bromoethoxy)-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin- 1 -one  (51). 
［化９４］
【０３９１】
一般的手順H: 11a (316mg, 0.95 mモル),2-bromoethanol (0.15 mL, 2.1 mモル)。クロマトグラフィ（40% EtOAc, ガソリン)によって、無色のオイルとしての51 (320mg, 0.75 mモル, 80%)が提供された。 
【０３９２】
λ max (CH30H)/nm218, Abs 0.624。 IR 3027, 1689, 1450 cm-1。1H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 2.91(m, 4H, 0-CH2-CH2-Br), 3.88 (d, 1Η, J = 14.6 Ηz, N-CH2),4.98 (d, IH, J = 14.6Hz, N-CH2), 7.18 (m, IH, Ar-H),7.33 (m, 10H, Ar-H), 7.50 (m, 2H, Ar-H),7.93 (m,IH, Ar-H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ30.1, 43.5, 63.1, 95.9, 123.6, 124.1, 126.8, 127.7, 128.6, 129,130.2, 131.7,133.1, 138.1, 138.5, 145.5, 168.5。 LCMS(ESI+) m/z 424 [M+H]+。
【０３９３】
Sodium 2-(2-Benzyl-3-oxo-l-phenylisoindolin-1 -yloxy)ethanesulfonate(65) (NU8210)
［化９５］
【０３９４】
51の物質、DME (10 mL)中の亜硫酸ナトリウム(200 mg, 1.65 mモル)及び水 (10 mL)の混合物,が、24時間にわたって還流により加熱され、それから乾燥に向けて蒸発させられた。残留物は熱いメタノール(4 x15 mL)により抽出され、結合した抽出物は真空中で濃縮され、白色の固形物を提供した。この固形物は、エーテル(20 mL) 及び石油エーテル(20 mL)によって洗浄され、それから白色の固形物としての65  (95mg, 26%)  融点56℃を提供するために、DCM(50 mL)に溶解され、濾過され、蒸発させられた。
【０３９５】
IR v (cm-1): 3437, 2929, 1689, 1454, 1373, 1175, 1036,748, 686. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δH 7.78 (IH, m, Ar),7.46 (2H, m, Ar),7.25-7.00 (HH, m, Ar), 4.69 (IH, d, J = 14.88Hz, N-CH2-Ph),3.95 (IH, d, J = 14.88Hz, N-CH2-Ph), 3.12 (IH, m, 0-CH2-CH2-SO3Na),2.99 (IH, m,0-CH2-CH2-SO3Na), 2.62 (IH, m, 0-CH2-CH2-SO3Na), 2.31(IH, m, 0-CH2-CH2-SO3Na)。 13C- NMR (75MHz, CDCl3)δc44.50, 51.97,60.50, 97.54, 124.75, 125.22, 127.89, 128.06, 128.78, 129.77,129.93, 130.02,130.28, 130.43, 130.58, 131.53, 132.88, 134.69, 139.20, 139.96,147.30, 170.69。 LCMS (ESI+) 446 [M+l]+。 C23H20NNaO5Sについての分析・計算: C, 62.01; H, 4.53; N,3.14。 判定 : C, 64.48;H, 6.16; N, 2.26。
【０３９６】
2-Benzyl-3-phenyl-3-(2-piperazin-l-ylethoxy)-2,3-dihydroisoindolin-l-one (52)(NU8211) 
［化９６］
【０３９７】
水酸化メチル(10 mL)中51 の物質(289 mg, 0.6 mモル)及びピペラジン(516 mg, 6 mモル) の混合物は、16時間にわたり還流させられ、それから真空中で濃縮された。残留物は EtOAc (40mL)に溶解され、水(10 x20 mL)と塩水(2 x 10mL)によって洗浄され、乾燥され（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮された。残留物はエーテル中で粉砕され、白色の固形物としての52(80 mg, 0.18 mモル, 31%). 融点137.9-139.5℃を提供した。
【０３９８】
λmax (CH3OH)/nm206.5, Abs 0.651。IR: 3341, 2927, 1681 cm-1。 1H NMR (500 MHz,CDCl3)  δ 1.89(m, IH, O- CH2), 2.13 (m, 4H,HN-(CH2)2),2.15 (bs, 1Η, NH), 2.72 (m, 6H,CH2-N-(CH2)2),2.79 (m, 1Η, O-CΗ2),3.82 (d, IH, J = 14.9 Hz, N-CH2),4.78 (d, IH, J = 14.7 Hz, N-CH2), 7.06 (m, IH,Ar-H),7.17 (m, 1OH, Ar-H), 7.40 (m, 2H, Ar-H),7.83 (m, IH, Ar-H)。 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ  43.1, 45.8,54.4, 57.2, 60.3, 95.6, 123, 123.6, 126.4, 127.2, 128.2,128.41, 128.45, 129.3,129.5, 131.6, 132.5, 137.8, 145.6, 168.3。 LCMS (ESI+)m/z298, 428.2 [M+H]+。C27H29N3O2 についての分析・計算: C, 75.85; H, 6.84; N, 9.83%。 判定 C, 75.61;H,6.75; N, 9.63%。
【０３９９】
2-Benzyl-3-(2-butyl-3H-imidazol-4-ylmethoxy)-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(46)(NU8212)
［化９７］
【０４００】
一般的手順H: 11a (170mg, 0.54 mモル),2-butyl-3H-imidazol-4- yl)methanol (100 mg, 0.65 mモル)。クロマトグラフィ（80% EtOAc, ガソリン) によって白色固形物としての46 (104 mg, 0.2 mモル, 42%). 融点110-112.2℃が提供された。
【０４０１】
λmax (CH3OH)/nm 213, Abs 0.995. IR 2929, 1689, 1349cm-1。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.85 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.28 (sext, 2H, J = 7.6 Hz, CH3-CH2-CH2), 1.55(quint, 2H, J = 7.7 Hz,CH3-CH2-CH2-CH2),2.49 (t, 2H, J = 7.6Hz,CH3-CH2-CH2-CH2),3.62 (d, IU, J = 11.1 Hz, 0-CH2), 3.68 (d, IH, / = 11.1 Hz,0-CH2),3.77 (d, IH, J = 14.9 Hz, N-CH2), 4.92 (d, IH, J = 14.8 Hz, N-CH2),6.35(bs, IH, NH), 7.11 (m, IH, Ar-H),7.23 (m, 1 IH, Ar-H, + Ha), 7.77 (m, 2H,Ar-H),7.88 (m, IH, Ar-H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.5, 22.7, 23, 28.6, 43.5, 96.1, 123.7, 124, 126.8, 127.6,128.8,129.7, 130, 131.1, 133.1, 138.6, 145.8, 149.4, 168.9。 LCMS (ES 1+) m/z453.2 [M+H]+。 C29H29N3O2についての分析・計算: C, 77.13; H, 6.47; N, 9.31%。 判定 C, 73.30;H,6.25; N, 8.64%。
【０４０２】
3-(4-t-Butylbenzyloxy)-2-[2-(3H-imidazol-4-yl)-ethyl]-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-1-one(57)(NU8214)
［化９８］
【０４０３】
一般的手順I:10e (0.10g,0.32 mモル),THF (8 mL)中でのトリエチルアミン(0.10 mL, 0.70 mモル)の存在下における4-t-butylbenzyl alcohol (0.06 mL,0.35 mモル)。ガソリンからの粉砕によって、非白色固形物としての57 (80%)融点187-188℃が提供された。UV λmax =231 nm. FTIR v (cm-1): 3387 (NH),3093-2954 (C-HAr),1705 (C=O amide); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δH (ppm) 1.22(9H, s, t-Bu), 2.76 (IH, m, CH2),2.99 (IH, m, CH2), 3.24(IH, m, NCH2), 4.4 (IH, m, NCH2), 5.71 (2H, s, OCH2),6.90 (IH, bs, HNCH=N),6.99 (IH, dd, JH.H= 2.8 Hz, C=CH),7.35 (7H, m, Ar-H), 7.59 (IH, t, JH.H= 7.55 Hz, Ar-H), 7.83 (2H, t, 7.84 Hz, Ar-H), 8.5 (IH, d, JH.H=7.67 Hz, Ar-H); 13C NMR (125MHz, CDCl3) δc (ppm)19.8(CH2), 31.6 (CH3), 32.7 (CH2), 35.1 (CH), 53.8 (CH2), 82 (CNO), 117.5-143.9(CH-Ar), 153.2 (N=C-N), 167.4 (C=O)。LCMS (ESI+): m/z =466, [M+Na]+。C30H31N2O3についての分析・計算: C, 77.39; H, 6.71; N, 9.03%; 判定:C, 67.63;H, 5.82; N, 7.73%.
【０４０４】
2-Methylacrylic acid2-(l-[2-(t-butyldimethylsilanyloxy)-1-(t-butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-phenylethylamino]-3 -oxo-1-phenyl- 1,3-dihydroisoindolin-2-yl)ethyl ester (90)
［化９９］
【０４０５】
一般的手順I:10ｄ(0.57 g, 1.7 mモル), DMF (17 mL)中における2-(t-butyldimethylsilanyloxy)-l-(t-butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-phenylethylamine(0.74 g, 1.87 mモル)及びtriethylamine(0.52mL, 3.74 mモル)。クロマトグラフィ（EtOAc,ガソリン:3:17)によって、一種の オイルとしての90 (0.19g, 0.2 mモル, 12%) 、かつ、ジアステレオマーの1対1の比率による混合物としての90。FTIRv (cm-1): 2933 (C-H Ar), 1699 (C=O)。 1H NMR (300MHZ,CDCL3)δH(ppm) 0 (12H, m, 4CH3),0.91 (9H, d, t-Bu), 1.05 (9H, d,t-Bu),1.70 (3H, s, CH3), 1.98 (IH, d, CH2), 2.4(IH, m, NCH2), 2.76 (IH, m,OCH2),3.03 (IH, m, OCH2), 3.62 (3H, m, OCH2 and OCH),4.23 (IH, m, NCH), 5.06(IH, s, CH),5.27(IH,s, CH), 5.63 (IH, s, CH), 6.16 (IH, s, CH), 7.35 (13H, m,Ar-H),7.91 (IH, m, H4); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δc(ppm) -5.6(CH3), -5.4(CH3), -5.3(CH3),-5.1(CH3),-4.7(CH3), -4.4 (CH3), 17.9 (CH3),25.8 (CH3), 25.9 (CH3), 26 (CH3), 35.8 (CH2),37.5 (CH2), 59.6 (OCH2), 60 (NCH2), 61 (OCH), 72.1 (NCH), 82 (OCH2), 123.2-143。
【０４０６】
2-Methylacrylic acid 2-[l-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)-3-oxo-l-phenyl- l,3-dihydroisoindolin-2-yl]ethyl ester (91) (NU8216)
［化１００］
【０４０７】
THF (5 mL)において化合物90の溶液にTBAF (1 M in THF; 0.47 mL, 0.47 mモル)が加えられた。この混合物は16時間にわたって攪拌され、それから水(5 mL)によって希釈され、 EtOAc (3 x 10 mL)によって抽出された。有機層は、結合され、飽和塩水(10mL)によって洗浄され、乾燥され（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮された。クロマトグラフィ（,ガソリン; 95:5), によって、単一ジアステレオマーとしての化合物91 (0.08 g,0.20 mモル, 76%), 融点187-188℃が提供された。UV λmax = 237 nm。 FTIR V (cm-1) 3343 (NH, OH), 3032-2932(C-H Ar), 1672 (C=O); 1H NMR (300MHZ,CDCL3)δH(ppm)1.77 (3H,s,CH3), 2.14 (IH, dd, CH2OH), 2.18 (IH,bs, OH), 2.50 (IH, dd, CH2diaOH), 2.45 (IH, bs, OHdia), 3(IH,q, NCH2), 3.10 (IH, bs, NH), 3.40 (3H, m, NCH2, NCHdia), 3.80(2H, m, OCH2),4.74 (IH, dd, JH-H= 5.2Hz, CHOH), 5.43 (IH, d, JH.H=1.53 Hz, CH), 5.94 (IH, d, JH.H = 1.04 Hz, CH), 6.28 (IH, d, JH-H= 7.58Hz, Ar-H), 7.12-7.37 (13H, m, Ar-H), 7.70 (IH, m, Ar-H4); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δc(ppm)18.6(CH3),37.5(CH2), 58.2(NCH2),61.4(OCH2), 62.9(CH2), 76.0 (CH), 82 (C), 123.3-149.5(C-Ar), 167.3 (C=O),169.4 (C=O)。LCMS (ESI+) m/z = 487,[M+H]+。
【０４０８】
4 -( 3 -Oxo-1 -phenyl-1-propoxy-l,3-dihydro-isoindolin-2-yl)butyraldehyde (80).
［化１０１］
【０４０９】
TBAF (THF 中の1M溶液 ; 230 mg, 0.87mモル) 及びTHF (10 mL)中の化合物 78 (250 mg, 0.43 mモル)によって、 さらなる純化をすることなく使用される化合物79 (140mg, 100%) が提供された。ドライ(10 mL)DCM中の塩化オキサリルの溶液(72 μL, 0.83 mモル)に、DCM (2 mL)中のDMSO の溶液(71mg, 0.91 mモル) が−78℃で窒素環境下で滴状に加えられた。30分後に、79の溶液(140 mg,0.41 mモル)がDCM (10 mL)中で10分間にわたって滴状に加えられ、攪拌が-78℃で30分間続けられた。トリエチルアミン (0.209mg, 2.06 mモル)が加えられ、反応混合物が室温に昇温することを許され、水(50 mL)で冷却された。有機層は分離され、水性層はDCM (2 x 50 mL)によって抽出された。結合された有機抽出物は、水(3 x30 mL)と塩水(30 mL) で洗浄され、乾燥され、濃縮された。クロマトグラフィ（二酸化ケイ素； 40%EtOAc, 石油エーテル)によって、 無色のオイルとしての 80 (127mg, 91%)が提供された。IR v (cm-1)2933,2724, 1697, 1453, 1371, 1182, 1042, 850, 757, 694。1H-NMR(300MHz, CDCl3) δH 9.55 (IH, s, CHO) ; 7.78 (IH,m, Ar); 7.41 (2H, m, Ar) ; 7.29 (2H,m, Ar) ; 7.23 (3H, m, Ar) ; 7.07 (IH,m, Ar); 3.19(2H, m, OCH2); 3.00 (IH, m, NCH2); 2.76 (IH, m, NCH2);2.26 (2H, m, CH2CHO);1.57 (4H, m, 2 x CH2);0.86 (3H, t, J = 7.37 Hz, CH3)。13C-NMR(75MHz, CDCl3) δc 11.21, 21.25, 23.14, 38.89, 41.84,64.58, 95.13, 123.52, 123.65,126.66, 128.81, 128.91, 129.97, 132.26, 132.86,139.51, 146.19, 168.97, 201.83。
【０４１０】
2-(4,4-Dimethoxybutyl)-3-phenyl-3-propoxy-2,3-dihydroisoindolin-l-one(81)(NU8217)
［化１０２］
【０４１１】
化合物 80 (120mg,0.36 mモル), ドライ・メタノール (10 mL) 及び塩化アンモニウム(cat)の混合物は50℃で36時間にわたって加熱され、それから真空中で濃縮され、EtOAc (100 mL)によって抽出され、水(2 x50 mL)と塩水で洗浄され、乾燥され、濃縮された。クロマトグラフィ（二酸化ケイ素: 30% EtOAc,石油エーテル)によって、無色の粘性のオイルとしての81 (83 mg, 61%)が提供された。 
【０４１２】
IR v (cm -1): 2934, 1697, 1453, 1368,1180, 1048, 853,757, 693. 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δH7.78 (IH, m, Ar),7.39 (2H, m, Ar),7.29 (2H, m, Ar), 7.22 (3H, m, Ar),7.06 (IH, m, Ar), 4.16 (IH,t, J = 5.55 Hz, CH(OMe)2), 3.2(IH, m, OCH2), 3.16 (3H, s, OMe),3.15 (3H, s,OMe), 3.06 (IH, m, OCH2 and NCH2),2.76 (IH, m, NCH2), 2.31 (2H, m,OCH2CH2CH3),1.43 (3H, m, NCH2CH2CH2CH), 1.30 (IH, m, NCH2CH2CH2CH),0.87 (3H, t,J = 7.46 Hz,OCH2CH2CH3). 13C-NMR (75MHz, CDCl3) δc11.20, 23.14, 23.79, 30.61, 39.63, 52.98, 53.50, 64.50, 95.22, 104.52,123.42,123.62, 126.71, 128.73, 129.86, 132.44, 132.68, 139.63, 146.24, 168.77。LCMS(ESI+) 406 [M+l] +。
【０４１３】
3-((R)-2-(tert-Butyldiphenylsilyloxy)-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino)-2-(3-(tert-butyldiphenylsilyloxy)propyl)-3-phenylisoindolinin-l -one (66).
［化１０３］
【０４１４】
一般的手順 I: 10s (370 mg, 0.7 mモル),塩化チオニル (126mg, 1.1 mモル), THF(10 mL), (R)-2-(tert-butyldiphenylsilanyloxy)-2-(4-methoxyphenyl)ethylamine(344 mg, 0.85 mモル), トリエチルアミン(143mg, 1.4 mモル), DMF (10 mL)。クロマトグラフィ (20%EtOAc, ガソリン) によって化合物 66.が提供された。1H-NMR : δH (300MHz, CDCl3) : 7.82 (IH,m, Ar); 7.47 - 7.10 (32H, m, Ar); 6.74(IH, dd, J = 8.72 Hz, Ar); 5.03 (IH, m, - CH-OSi);3.85 - 3.68 (5H, m, -OCH2,-OCH3); 3.06 (4H, m, -NCH2); 2.03(IH, m, - CH2); 1.74 (IH, m, -CH2);1.05 (9H,s, 1Bu); 0.92 (9H, s, 1Bu)。13C-NMR : δc (75MHz, CDCl3) : 19.54, 27.06, 27.45, 31.03, 37.81, 48.01, 49.18,55.59, 60.80, 63.30,73.39, 74.78, 90.93, 91.43, 91.96, 113.86, 123.56, 126.58,127.77, 128.09,128.24, 128.98,130.13, 135.92, 136.21, 136.58, 139.57, 149.67,159.26, 168.35.
【０４１５】
3-[(R)-2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-2-(3-hydroxypropyl)-3-phenylisoindolin-1-one(67) (NU8218)
［化１０４］
【０４１６】
化合物 66 (400mg, 0.44 mモル), フッ化テトラブチルアンモニウム (345 mg, 1.32 mモル; THF中の1M 溶液), THF (10 mL)。クロマトグラフィ (40% EtOAc, ガソリン) によって白色の固形物としての化合物 67が提供された。
【０４１７】
IRv (cm -1): 3386, 3047, 2924, 1635, 1446, 1407, 1342,1219, 1176, 1020, 934, 815,748, 678。 1H-NMR : δH (300MHz, CD3OD) : 7.8 (IH, m, Ar);7.57 (2H, m, Ar); 7.38 (5H, m,Ar);7.25 (3H, m, Ar); 6.48 (2H, m, Ar),4.73 (IH, dd, J = 3.45 & 9.13Hz,-CH-OH); 3.89 (IH, dd, J = 8.0 & 14.4Hz, -OCH2-); 3.76 (3H, s, - OCH3);3.72 (IH, dd, -OCH2-); 3.32 (4H, m, -NCH2-);3.12 (2H, m, -CH2-). 13C- NMR : δc (125MHz, CD3OD) :'56.05, 73.57, 74.03, 92.79, 93.50, 115.04,115.15, 124.39, 124.45, 127.69,127.77, 128.83, 129.96, 130.02, 130.14, 130.98,131.70, 131.75, 134.57, 134.61,135.59, 135.78, 140.85, 141.00, 151.35, 151.40,161.03, 161.14, 170.94, 171.24。C26H28N2O4についての分析・計算: C, 72.20; H, 6.53; N, 6.48。 判定 : C, 73.11,H, 5.65; N, 3.30。
【０４１８】
3-[(R)-2-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-2-furan-2-ylmethyl-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(70).
［化１０５］
【０４１９】
一般的手順 I: 10t (200 mg, 0.65 mモル),塩化チオニル(116 mg, 0.98 mモル),(R)-2-(terr-butyldiphenylsilanyloxy)-2-(4-methoxyphenyl)ethylamine (317 mg,0.78 mモル), トリエチルアミン(132 mg, 1.3mモル), DMF (10 mL)。クロマトグラフィ (silica:40% EtOAc,石油エーテル)によって、ライトブラウンの固形物としての化合物70 (240mg, 53%) LCMS (ESI+) 693 [M+H]+0が提供された。
【０４２０】
NU82192-Furan-2-ylmethyl-3-[2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)ethylamino]-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-1 -one (71). 
【０４２１】
TBAF (THF中の1M 溶液; 345 mg, 1.3 mモル) 及びTHF(10 mL)中の化合物 70 (400 mg, 0.44 mモル) によって、非白色固形物としての化合物72 (175 mg, 89%)が提供された。
【０４２２】
IR v= 3342, 3064, 2910, 2838, 1658, 1448, 1408, 1404,1226, 1175, 1031, 833, 748 cm-1. 1H-NMR (300MHz,CDCl3) δH7.76 (IH, m, Ar); 7.29 (8H, m, Ar);7.10 (2H, m, Ar); 6.95 (2H, t, J= 8.44 Hz, Ar);6.72 (2H, m, CH and NH); 6.23 (IH, m, furan);6.17 (IH, m,furan); 4.92 (IH, dd, J = 15.75 Hz, NCH2);4.30 (IH, m, CHOH), 3.92 (IH, dd, J =15.75 Hz, NCH2);3.69 (3H, d, J = 3.34 Hz, OCH2); 2.59 (IH, br, OH);1.98 (2H, m,NHCH2)。 13C-NMR (125MHz, CDCl3) δc 35.48, 35.59, 48.99, 49.98, 55.66, 72.92, 84.20, 109.55,109.77,111.04, 111.40, 114.02, 114.14, 122.99, 123.16, 124.10, 124.15, 126.44,127.28,127.36, 128.77, 128.94, 129.34, 129.47, 131.28, 132.91, 133.06, 133.90,134.69,139.79, 140.03, 142.24, 142.31, 147.75, 148.20, 151.08, 151.32, 159.47,168.44,168.76。 LCMS (ESI+) 455 [M+H]+。C28H26N2O4についての分析・計算 C, 73.99; H, 5.77; N,6.16。判定 : 72.15; H, 5.67;N, 5.49。
【０４２３】
3-Amino-2-cyclohexylmethyl-3-(4-isobutoxyphenyl)isoindolinone. 
［化１０６］
【０４２４】
一般的手順 Ｋ. 4-isobutoxybenzonitrile によって、非白色結晶(687 mg, 77%), 融点87.2-91.6℃が提供された。 1H-NMR : δH (300MHz, CDCl3) : 0.87 (2H, m,CH2);0.93 (6H, d, J = 6.7 Hz, 2 x CH3); 1.07 (2H, m, CH );1.55 (7H, m, CH);1.99 (3H, m, CH, NH2);2.66 (IH, m, NCH2), 3.37 (IH, m, NCH2);3.61 (2H, d, J =6.53 Hz, OCH2) ; 6.67 (2H, d, J = 8.9 Hz, ArH);7.22 (3H, m, ArH); 7.35 (2H, m,ArH);7.74 (IH, m, ArH)。13C-NMR : δc (125MHz, CDCl3) : 19.6, 26.3, 26.7, 28.6, 31.5, 31.7, 38.0, 47.1,74.9, 79.8, 115.6,122.5, 124.0, 127.0, 127. 4, 129.0,129.2, 130.5, 131.0,132.5, 134.5, 148.5,160.1, 166.8, 169.4。 C25H32N2O2についての分析・計算: C, 76.49; H, 8.22; N, 7.14。 判定 : C,76.12,H, 8.27; N, 7.02
【０４２５】
3-Amino-2-cyclohexylmethyl-3-(4-ethoxyphenyl)isoindolinone.
［化１０７］
【０４２６】
一般的手順 Ｋ. 4-ethoxylbenzonitrileによって、非白色結晶(262 mg, 63%), 融点153-154℃が提供された。1H-NMR : δH (300MHz, CDCl3) : 0.97 (2H, m,CH2);1.14 (2H, m, CH2 ); 1.41 (3H, t, J = 6.99 Hz, CH3); 1.66 (7H, m, CH, CH2);2.11 (2H, s, NH2),2.76 (IH, m, NCH2); 3.45 (IH, m, NCH2) ;4.01 (2H, q, J = 7.02Hz, OCH2); 6.84 (2H, m, ArH);7.31 (3H, m, ArH); 7.46 (2H, m, ArH);7.82 (IH, m,ArH). 13C-NMR : δc (125MHz, CDCl3) :14.9, 26.0, 26.1,26.5, 31.4, 31.8, 36.6, 37.3, 80.1, 114.7, 122.5, 123.4,127.6, 128.8, 130.7,132.1, 132.3, 150.9, 159.0, 168.4. C23H28N2O2についての分析・計算:C,75.79; H, 7.74; N, 7.69。 判定 : C, 75.39, H, 7.99; N,7.46。
【０４２７】
3-Amino-2-cyclohexylmethyl-3-(4-methanesulphanylphenyl)isoindolinone.
［化１０８］
【０４２８】
一般的手順 Ｋ.  4-methanesulphanylbenzonitrileによって、非白色結晶(499mg, 60%), 融点114-116℃ が提供された。1H-NMR : δH (300MHz, CDCl3) :0.87 (2H, m,CH2); 1.07 (2H, m, CH2 ); 1.56 (7H, m, CH);2.03 (2H, s, NH2), 2.39 (3H, s,SCH2);2.64 (IH, m, NCH2) ; 3.39 (IH, m, NCH2);7.11 (2H, m, ArH); 7.23 (3H, m,ArH);7.37 (2H, m, ArH); 7.75 (IH, m, ArH).13C-NMR : δc(125MHz, CDCl3) : 14.9, 26.0, 26.1, 26.5, 31.4, 31.8, 36.6, 37.3,80.1, 114.7,122.5, 123.4, 127.6, 128.8, 130.7, 132.1, 132.3, 150.9, 159.0,168.4. C22H26N2OSについての分析・計算: C, 72.09; H, 7.31; N, 7.49。判定 : C, 72.14,H, 7.31;N, 7.46。
【０４２９】
N-[2-Cyclohexylmethyl-l-(4-isobutoxyphenyl)-3-oxo-2,S-dihydro-lH-isoindolin-1-yljbenzamide(NU8200)
［化１０９］
【０４３０】
一般的手順L:3-Amino-2-cyclohexylmethyl-3-(4-isobutoxyphenyl)isoindolininoneによって、白色結晶(236 mg, 93%)、融点 138-141℃が提供された。 
【０４３１】
1H-NMR : δH (300MHz, CDCl3) : 0.89 (1OH, m, 2 x CH3,CH2);1.49 (7H, m, CH2); 1.68 (IH, m, CH);2.90 (IH, m, NCH2); 3.63 (2H, d, J -6.65 Hz, OCH2),6.83 (3H, m, ArCH, NH); 7.21 (4H, m, ArH);7.43 (4H, m, ArH);7.73 (2H, m, ArH);7.80 (IH, m, ArH)。13C-NMR : δc (125MHz, CDCl3) : 19.6, 26.3, 26.7, 28.6, 31.5, 31.7, 38.0, 47.1,74.9, 79.8, 115.6,122.5, 124.0, 127.0, 127. 4, 129.0,129.2, 130.5, 131.0,132.5, 134.5, 148.5,160.1, 166.8, 169.4。C32H36N2O3 についての分析・計算：0.4H2O : C, 77.39; H, 7.31; N, 5.56。判定: C,77.28, H, 7.36; N, 5.56。
【０４３２】
N-[2-Cyclohexylmethyl l-(4-ethoxyphenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindolin-l-yljbenzamide (NU8201)
［化１１０］
【０４３３】
一般的手順 L: 3-Amino-2-cyclohexylmethyl-3-(4-ethoxyphenyl)isoindolininoneによって、白色粉末 (81 mg, 78%)、融点  177-178℃が提供された。 1H-NMR : δH (300MHz, CDCl3) : 0.86 (4H,m, 2 x CH2); 1.33 (3H, t, J = 6.98,CH3); 1.50 (6H, m, CH2); 1.67 (IH, m, CH2);2.90 (2, m, NCH2), 3.52 (IH, m,NCH2);3.95 (2H, q, J = 6.85, OCH2); 6.83 (3H, m, ArH);7.21 (3H, m, ArH); 7.43(5H, m, ArH);7.76 (3H, m, ArH)。13C-NMR : δc (125MHz, CDCl3) :14.8, 25.96, 25.97, 26.34, 31.17, 31.36, 37.71,46.75, 63.66, 79.42,155.19, 122.19, 123.61, 126.76, 127.05, 
128.68, 128.87, 130.26, 130.66, 132.19, 134.20, 148.11, 159.43, 166.43,169.08。C30H32N2O3についての分析・計算: C, 76.82; H, 6.79; N,5.92。 判定 : C, 76.90, H,6.88; N, 5.98。
【０４３４】
N-[2-Cyclohexylmethyl-l-(4-methylsulfanylphenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-lH-isoindolin-l-yl]benzamide(NU8202)
［化１１１］
【０４３５】
2-Benzyl-3-(4-methoxybenzyloxy)-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(NU8226)
［化１１２］
【０４３６】
一般的手順 Cに関しては、2-Benzyl-3-chloro-3-phenyl-2,3-dihydroisoindolin-l-one(316mg, 0.95mモル)がパラメトキシベンジル・アルコール (0.26 mL, 2.1 mモル)と反応させられた。   無色のオイルとしての2-benzyl-3-(4-methoxybenzyloxy)-3-phenyl-2,3-dihydroisoindol-1-one(363 mg, 0.8 mモル, 87%)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(30:70EtOAc:ガソリン)によって純化された; Rf 0.57 (40:60 EtOAc:ガソリン)。λ max (CH3OH)/nm 205, Abs0.923。 IR: 3024,2928, 1698, 1489 cm-1。 
【０４３７】
1H  NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 3.56(d, IH, J =10.5 Hz, O-CH2), 3.64 (d, IH, J =10.6,0-CH2), 3.71 (s, 3H, OMe),3.95 (d, IH, J = 14.7 Hz, N-CH2), 4.74 (d, IH, J =14.7Hz, N-CH2), 6.68 (d, 2H,J= 6.5 Hz, Ar-H), 6.75 (d, 2H, J= 6.6 Hz, Ar-H), 7.10(m,4H, Ar-H), 7.23 (m, 7H,Ar-H), 7.42 (m, 2H, Ar-H), 7.88 (m, IH, Ar-H)。13CNMR:(75MHz, CDCl3) δ 43.7, 55.5, 64.8, 95.9, 113.8, 123.4,126.8, 127.4, 128.5, 128.7,129.4, 129.7, 132, 132.9, 137.9, 138.8, 146.1,159.3, 168.6。LC/MS-ES+ m/z 298.1,436 [MH+], 458.1[MNa+]。C29H25NO3.0.4H2Oについての分析・計算: C, 78.84; H, 5.86; N, 3.17%。判定C, 79.33; H,5.39; N, 2.71%。
【０４３８】
3-(4-Chlorophenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-3-(2,4, 6-trihydroxyphenyl)-2,3-dihydro-isoindolin-1-one(NU8262)
［化１１３］
【０４３９】
一般的手順Cに関しては、3-Chloro-3-(4-chlorophenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-2,3-dihydroisoindolin-l-one (156 mg, 0.37 mモル)がフロログルシノールと反応させられた。ペール・イェローの固形物としての3-(4-chlorophenyl)-2-(4-nitrobenzyl)-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-2,3-dihydroisoindol-1-one(115 mg, 0.22 mモル, 61%)を提供するために、生の産出物がHPLC (H2O:水酸化メチル, 270 nm)によって純化された; Rf= 0.14 (40:60: EtOAc: ガソリン), 融点 196.3-198.5℃。λ max (メチルアルコール)/nm 230.5, Abs 0.994. IR: 3218, 1654, 1603, 1515,1340 cm-1。1H NMR: (300MHz, d6-DMSO) δ 4.78(d, IH, J=16.9 Hz, N-CH2), 4.94 (d, IH, J= 17 Hz, N-CH2),5.58 (s, 2H, Ar-H), 7.03-7.21(m, 6H, Ar- H),7.36 (t, IH, J= 6.6 Hz, Ar-H), 7.48 (m, 2H, Ar-H),7.65 (d, IH,J= 7.4 Hz, Ar- H), 7.86 (d, IH5 J= 8.7 Hz, Ar-H),9.10 (s, 2H, Ar-OH), 9.27 (bs,IH, Ar-OH)。13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) &pound;44,71.8, 95.5, 101.1, 122.7, 122.8, 123.9, 125.2, 127.1, 127.7, 128.5,129.3,130.7, 132, 144, 145.9, 147, 153.2, 158.4, 158.6, 168.2. LCMS- ES+ m/z503.1,504.1, 505.1。 C27Hi9ClN2O6についての分析・計算: C, 64.48; H, 3.81 ; N, 5.57%。判定 C,63.11 ;H, 3.97; N, 5.53%。HRMS (EI) m/z C27H19ClN2O6についての計算: 502.0931。判定 502.0912。
【０４４０】
2-(4-Hydroxy)benzoylbenzoic acid.
【０４４１】
フェノールフタレイン(7 g, 22 mモル)が水酸化カリウムの水溶液(7 g in 70 mL)に溶解され、鮮やかな深紅色の溶液がもたらされた。ヒドロキシルアミン・ヒドロクロダイド (1.71 g, 24 mモル)が加えられ、その溶液が80℃に加熱された。この反応は、その混合物の標本を酢酸で酸性化することによって観察され、沈降物を濾し分け、水酸化カリウムを加えるものであった。水酸化カリウムを加えてもピンク色が見られない場合は、その反応物はさらに5分間攪拌しておかれた。エタノール(14 mL)が加えられ、この溶液がわずかに酸性となるまで、酢酸が滴状に加えられた。硫黄の黄色の沈降物が形成され、水で洗浄され、熱い硫酸(10%, 140 mL)に溶解され、2時間で還流される鮮明な黄色の溶液が提供された。冷却されると、深黄色の固形物が得られ、濾過され、氷冷水で洗浄され、淡黄色の固形物としての2-(4-Hydroxy)benzoylbenzoic acid (4.04g, 16.6 mモル, 76%)を生じた；Rf0.06 (40:60 EtOAc:ガソリン)、 融点 228.4- 230.6℃、Lit. 231℃。8IR: 3232, 3163, 1688, 1644, 1577, 1381 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ 6.83 (m, 2H,Ar-H), 7.34 (dd, IH, J = 7.4, 1.3 Hz, Ar-H), 7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.58-7.71(dtd, 2H, J = 22 A, IA, 1.3 Hz, Ar-H), 7.95 (dd, IH, J= 7.6, 1.3 Hz, Ar-H),10.30 (bs, IH, COOH)。13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ115.5, 127.7, 128.6, 129.6, 130, 130.1, 131.9, 132.4, 142.2, 162.4,167.3,195.1。LC/MS-ES+ m/z 129.3, 225.1, 264.9, 506.8。
【０４４２】
2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoic acid methyl ester.
【０４４３】
塩化アセチル(2.67 mL, 37.5 mモル)が氷冷メタノール(40 mL)に攪拌しながら滴状に加えられた。2-(4-Hydroxy)benzoylbenzoicacid (3.9 g, 16.1 mモル)が加えられ、この混合物は室温まで温めることが許された。16時間後に、溶媒が除去され、水で粉砕され、氷冷ガソリンで洗浄され、真空中で乾燥される淡緑色のオイルを残し、淡緑色の固形物としての2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid methyl ester (3.8g, 14.8 mモル, 92%)を提供した。; Rf0.43 (40:60 EtOAc:ガソリン)、 融点 147.1-149.3℃.Lit. 149-150℃。9IR: 3338, 1719, 1644, 1569, 1511, 1432cm-1。 IH NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.58 (s, 3H, COOCH3), 6.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar-H),7.41 (d, IH, J= 7.3 Hz, Ar-H), 7.51 (d, 2H, J = 8.6, Ar-H),7.61-7.74 (dt, 2H, J = 24.2, 6.5Hz,Ar-H), 7.95 (d, IH, J = 7.4 Hz, Ar-H), 10.47 (bs,IH, COOH)。13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ 52.4, 115.7,127.7, 128.5, 129.6, 129.9, 130.1, 131.9, 132.4, 141.9,162.5, 166.3, 194.7。LC/MS-ES+ m/z 256.9 [M+H] +。
【０４４４】
2-[4-(2-Trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoyl]benzoicacid methyl ester. 
【０４４５】
シアン化メチル（CH３CN） (50 mL)中の2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acidmethyl ester (3.65g, 15 mモル), 炭酸セシウム(5.4 g, 16.5 mモル)及びtrimethylsilylethoxymethylchloride(2.9 mL, 16.5 mモル)の混合物, inCH3CN (50 mL)が室温で24時間にわたって攪拌され、真空中で乾燥された。 残留物は酢酸エチル(100 mL)中で溶解され、水(3 x 50 mL)と塩水 (40 mL)で洗浄され、乾燥され(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮された。クロマトグラフィ(EtOAc:ガソリン; 5:95)黄色のオイルとしての産出物 (3.94 g, 10.2 mモル, 67%)を提供するために、クロマトグラフィ(EtOAc:ガソリン; 5:95) が用いられた。 
【０４４６】
λ max (CH3OH)/nm 282, Abs 1.072. IR: 2939,1720, 1666,1589, 1489 cm −1。1HNMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.00(s, 9H, Si-(CH3)3), 0.94(m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),3.66 (s, 3Η,COOCH3), 3.75 (m,2H, 0-CH2-CH2-Si), 5.27 (s, 2H, 0-CH2-O), 7.05 (m, 2H, Ar-H),7.37 (m, IH,Ar-H), 7.53-7.66 (dtd, 2H, / = 22.6, 7.4, 1.4 Hz, Ar-H), 7.72 (m, 2H,Ar-H),8.05 (m, IH, Ar-H)。 13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ -2, 16.8, 51.5, 65.3, 91.5, 115.1, 127, 128, 129, 129.2, 129.6,130.4,132, 140.7, 160.2, 165.2, 194. LCMS (ESI+) m/z 387 [M+H]+,409 [M+Na]+。 HRMS (EI) m/z C21H26O5Siについての計算: 386.1549。判定 386.1562。
【０４４７】
2-[4-(2-Trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoyl]benzoicacid.
【０４４８】
DCM (25 mL)中の2-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoyl]-benzoic acid methyl ester (3.8 g,9.8 mモル) の溶液にpotassiumtrimethylsilanolate(1.53g, 10.8 mモル) が加えられ、この混合物が16時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、エチルアセテイト(100 mL)に溶解され、5% 塩化水素溶液(3 x 30 mL)と塩水 (30 mL)洗浄され、乾燥され(硫酸マグネシウム)、黄色のオイルとしての産出物(3.66 g, 9.8 mモル, 99%)を提供するために、真空中で濃縮された。
【０４４９】
それぞれλ max (CH3OH)/nm276, 217, Abs 1.799, 2.108。IR 3215, 3177, 1666, 1593 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.96 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),3.76 (m, 2Η,0-CH2-CH2-Si), 5.27 (s, 2H, 0-CH2-O), 7.04 (m, 2H, Ar-H), 7.34 (m,IH, Ar-H),7.52-7.68 (dtd, 2H, / = 30.2, 7.6, 1.3Hz, Ar-H), 7.69 (m, 2H, Ar-H),8.07 (m, IH, Ar-H), 10.31 (bs, IH, COOH)。13C NMR (75MHz, CDCl3) δ -3.2, 16.1, 64.8, 90.7, 113.8, 125.7,126, 127.4, 128.8, 129.1, 129.9,131.2, 140.9, 159.6, 168.8, 194。LCMS (ESI+) m/z 297.1, 373.1 [M+H]+。HRMS(EI)m/z C20H24O5Siについての計算: 372.1393。 判定 372.1387。
【０４５０】
2-Benzyl-3-hydroxy-3-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-2,3-dihydroisoindol-1 -one (NU8239). 
【０４５１】
一般的手順 A： THF (10 mL)中の2-[4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzoyl]benzoic acid (1.86g, 5mモル)、塩化チオニル (0.43 mL, 6 mモル) 及び 3 滴のDMF、 2時間。それから THF (10 mL)中のベンジルアミン(1.1 mL, 10 mモル)及びトリエチルアミン(1.39 mL, 10 mモル)、2 時間。クロマトグラフィ(20:80 EtOAc:ガソリン) 及び(C18 二酸化ケイ素; 20% 水酸化メチル、加水から100%水酸化メチルまで漸増) によって、明澄な黄色のオイルとしての件名の化合物が提供された。
【０４５２】
λ max (CH3OH)/nm 213, Abs 1.161。 IR: 3306, 2953, 1677, 1609, 1508, 1469 cm-1。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00(s, 9H,Si-(CHj)3), 0.95 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),2.90 (bs, 1Η,OH), 3.74 (m, 2H, 0-CH2- CH2-Si),4.06 (d, IH, J = 14.9 Hz, N-CH2), 4.77 (d, IH,J = 14.9 Hz, N-CH2),5.19 (s, 2H, 0-CH2-O), 6.92 (m, 2H, Ar-H),7.12-7.29 (m, 8H,Ar-H), 7.45 (m, 2H, Ar-H),7.80(m, IH, Ar-H)。 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ -1.9, 17.4, 42.3, 65.7, 91,92.2,115.5, 122, 122.8, 126.4, 127, 127.6,128.1, 128.9, 129.6, 130.5, 132.1,137.6, 148.4, 156.9, 167。 LCMS (ESI+) m/z484 [M+Na]+。HRMS (EI) m/z C27H31NO4Siについての計算: 461.2022。判定 461.2017。
【０４５３】
3-(4-Chlorophenyl)-3-hydroxy-2-(4-nitrobenzyl)-2,3-dihydroisoindol-l-one(NU8260)
［化１１４］
【０４５４】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたTHF (25 mL) が3-chloro-3-(4-chlorophenyl)-  3H-isobenzofuran-1-one(3.2g, 11.5 mモル) に加えられ、続いて4-nitrobenzylaminehydrochloride(2.3 g, 12.6 mモル)及びトリエチルアミン(4.8mL, 34.5 mモル) が加えられた。淡黄色の固形物としての3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-2-(4-nitrobenzyl)-2,3-  dihydroisoindol-l-one (2.95 g, 7.47 mモル,65%)を提供するために、生の産出物が最少限の沸騰したエチルアセテイト内で再結晶化された; Rf = 0.4(40:60:EtOAc: ガソリン)。197.1-199.7℃。
【０４５５】
λ max (CΗ30Η)/nm 220, Abs 0.765。IR: 3215, 1676, 1517,1395, 1341 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.35 (d, IH, J = 16.3 Hz, N-CH2), 4.61 (d, IH, J = 16.3 Hz,N-CH2),7.28 (m, 4H, Ar-H), 7.45 (m, 3H, Ar-H),7.58 (m, 2H, Ar-H), 7.79 (m, IH,Ar-H),8.05 (m, 2H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ 42.1, 90.5, 123.1, 123.3, 128.4, 128.7, 129.1, 129.9, 130.3, 133.2,133.3, 138.9,146.4, 146.5, 149.4, 167.1。LC/MS-ES+ m/z307.2, 368.2, 377.1。 C2,H15C1N2O4についての分析・計算:C, 63.89; H, 3.83; N, 7.10%。判定 C, 63.78; H,3.92; N, 7.12%。HRMS (EI) m/zC2IHi5ClN2O4についての計算: 394.0720。 判定 394.0714。
【０４５６】
一般的手順L: 3-Amino-2-cyclohexylmethyl-3-(4-methanesulphanylphenyl)  isoindolinoneによって、白色の粉末(112 mg, 87%). 融点195-199 ℃が提供された。 1H-NMR : δH (300MHz, CDCl3) : 0.89 (4H,m, 2 x CH2); 1.49 (6H, m,CH2); 1.74(IH, m, CH2); 1.47 (IH, m, NCH2) ; 2.40(IH,m, NCH2) ; 3.51 (IH, m,NCH2);6.81(IH, s, NH); 7.19 (5H, m, ArH); 7.40 (5H, m, ArH); 7.71 (2H, m, ArH) ;7.80(IH,m, ArH)。13C-NMR : δc (125MHz,CDCl3): 15.6, 26.1, 26.5, 31.3, 31.5,37.9,47.0, 79.7, 122.5, 123.9, 126.1,127.1, 127.2, 129.0, 130.7, 132.4, 132.5,135.2, 140.1, 147.9, 166.7, 169.2。C29H30N2O2S. 0.2 H2O についての分析・計算 : C,73.45;H,6.46; N, 5.91。判定 : C, 73.48, H, 6.52; N, 5.81。
【０４５７】
この書類で言及する手順Aを使用して化合物 NU8001,NU8006及びNU8009 が作成された。
【０４５８】
この発明は、標本のみを手段として及び次の図面(図1はこの発明の化合物によって処置されたSJSA細胞からの免疫ブロットを示す。)を参考としてここに記載する。
【０４５９】
NU8231シリーズ (IC50 = 5.3 ± 0.μM)から一つの有力な化合物がさらなる評価のために選択された。SJSA 細胞(MDM2 増強)は、NU8231(5, 10 及び 20 μM)の増大する濃縮によって処置された。細胞は6時間で 分離され、免疫ブロットが機能し、p53, p21及びアクチンを調査した。このブロットは、MDM2 及び p21の投与依存の増大を明瞭に示しており、p53の活性化とも調和している。p53のレベル又はアクチン対照物に対するいかなる変化も見られなかった。
【０４６０】
もちろんこの発明は標本のみの方法によって記載されている上記実体化の詳細に制限されることを意図していないことは理解されるべきである。
【０４６１】
注
1.レイン, D. P. Nature 1992年, 355号,15-16ページ 
2. ブースデン, K. H.; ルー, X. Nat.Rev.Cancer 2002年, 2号, 594-604ページ 
3. モマンド, J.;ザンベッティi, G. P.; オルソンD. C; ジョージ, D.; レビン,A. Cell 1992年, 69号, 1237-1245ページ 
4. フックス, S. Y.; アドラー, V.;ブッシュマン, T.; ウー, X. W.; ロナイ,Z. Oncogene 1998年, 77号,2543-2547ページ 
5. オリナー, J. D.;キンズラー, K. W.; メルツアー, P. S.; ジョージ, D. L.; フォーゲルシュタイン, B. Nature 1992年, 355号, 80-83ページ
6. クッシー, P. H.; ゴリナ, S.; マレシャル, V.; エレバース, B.; モロー,J.; レビン, A. J.; パブレチック,N. P.Science 1996年, 274号, 948-953ページ
7. シェーン, P. Nat. Rev. Cancer2003年, 3号, 102- 109ページ 
8. シェーン, P.; フックス, J.; ボーン, J.; ガルシア−エシェヴェリア, C; ヒューレ, P.; ファブロ, D. J. Molec. Biol 2000年, 299号, 245-253ページ 
9. ダンカン, S. J.; グルショウ, S.; ウィリアムス, D. H.; マックニコラス, C; ピュアウォル, R.; ハイエク,M.; ゲルリッツM.;マーチン, S.; リグレー, S. K.; ムーア, M. J. Am. Chem. Soc. 2001年, 123号, 554-560ページ
10. ツァオ, J. H.; ワング, M. J.; チェン, J.;ルオ, A. P.; ワング,X. Q.; ウー, M.;イン, D.L.; リウ, Z. H. Cancer Lett 2002年, 183号,69-77ページ 
11. バシル, L. T.; ビュー, B. T.; グレイブス, B.; カルバハルl, D.; ポドラスキ, F.; フィリポビック,Z.; コング, N.;カミオット, U.; ルーカス,C;クライン, C; フォツーヒ, N.; リュー, E. A. Science 2004年, 303号844-848ページ 
【図面の簡単な説明】
【０４６２】
【図１】この発明の化合物によって処置されたSJSA細胞からの免疫ブロットを示す。
【図１】
2008511601.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月24日(2007.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
一般式1の化合物又はプロドラッグ及び薬剤的に受け入れ可能な前記化合物の塩。
【化１】
2008511601.tif 000017
（式1において、
Xは、水素、窒素又は硫黄から選択され；
R１は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されないアルキル基、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアラルキル基から選択され；
R２は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されないアルキル基、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアルキル基から選択され；
R3は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されない合金、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアルキル基から選択され；そして
R４−R７はR4、R５、R６及びR７のグループを表示するのに用いられ、各Rは水素、水酸基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルアミン、ハイドロキシアルキル基、ハロゲン基、CF3、NH2、NO3、COOH、C=Oから独立して選択される。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、がんの治療において特別の効用を示す一連のイソインドリン−1−ワン誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
低酸素症及びDNA損傷のようなストレス条件の下で、細胞レベルのp53が増加することが知られている。p53は、細胞サイクルを通しての進行を支配する多数の遺伝子の転写、DNA修復の設定及び細胞のプログラム化された死を開始することで知られている。したがって、p53は腫瘍抑制因子である。
【０００３】
p53の活性は、MDM2タンパク質によって厳しく調整されており、その転写はp53によって自ら調整される。p53は、それがMDM2タンパク質のp53転写促進領域に拘束されるようになったときには、非活性化される。ひとたび非活性化されれば、p53の活性は抑制され、p53−MDM2複合体が普遍化の目標となる。
【０００４】
正常な細胞においては、活性のp53と非活性のMDM2 拘束のp53との均衡が自動調整の負帰還ループにおいて維持される。換言すれば、p53はMDM2の発現を活性化することができ、それは結果としてp53の抑制に導く。
【０００５】
突然変異によるp53 の非活性化がすべての腫瘍のほぼ半数において一般的であることが発見されている。それのみならず、腫瘍の約7％において、MDM2の過剰出現が機能的なp53の喪失をもたらしており、それによって悪性の転写及び腫瘍の制御されない成長が可能となっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
MDM2−p53複合体のX線結晶分析が実施され、MDM2の表面に疎水性のポケットの存在が明らかになり、その中でp53上のPhe19、Trp 23及びLeu26の側鎖が結合している。それ故、MDM2−p53結合の相互作用の抑制がMDM2を過剰出現している細胞における正常なp53活性を回復し、それによって反腫瘍効果を発揮させる手段としての癌の治療法を開発している研究者にとって魅力的な目標である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
MDM2−p53の相互作用に対する多数の抑制因子が発見され、これらにはペプチド抑制因子、自然物塩素融合体及びWO03/051359に記載されているイミダゾリンのような小分子が含まれていた。
【０００８】
この発明は、MDM2−p53の相互作用を抑制し、生体外での活性を励起させる斬新なシリーズの化合物について述べている。
【０００９】
この発明の第一局面に従って、一般式1で表される化合物、又はプロドラッグ(それ自体は不活性物質であるが、生体内において他の化学物質と作用して活性化する薬剤)及び薬学的に受入れ可能なその塩が提供される。
【化１】
2008511601.tif 000018
（式1において、
Xは、水素、窒素又は硫黄から選択され；
R１は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されないアルキル基、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアラルキル基から選択され；
R２は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されないアルキル基、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアルキル基から選択され；
R3は、水素、ハロゲン基、ハイドロキシル基、置換され若しくは置換されない合金、置換され若しくは置換されないハイドロキシアルキル基、置換され若しくは置換されないアルキルアミン、アルコキシル基、置換され若しくは置換されないアリル基若しくはヘテロアリル基及び置換され若しくは置換されないアラルキル基若しくはヘテロアルキル基から選択され；そして
R４−R７はR4、R５、R６及びR７のグループを表示するのに用いられ、各Rは水素、水酸基、アルキル基、アルコキシル基、アルキルアミン、ハイドロキシアルキル基、ハロゲン基、CF3、NH2、NO3、COOH、C=Oから独立して選択される。）
【００１０】
好都合なことに、この発明に係る化合物は、MDM2−p53複合体の形成に対する良好な抑制因子であることが示されている。
【００１１】
この書類において「ハロゲン基」の用語は、フッ素、塩素、ホウ素又はヨウ素から選択されるハロゲン元素を示すために用いられる。
【００１２】
この書類において「アルキル基」の用語は、低級アルキル基すなわち1個ないし8個の炭素原子を有する環式、分岐式又は直鎖式の炭化水素を示すために用いられる。
【００１３】
この書類において「アリル基」の用語は、少なくとも1個の芳香族環を有する炭素環式グループ又は構造体を示すために用いられる。この環は、多重圧縮環構造体例えばフェニル、ナフタリン及びアントラセンの部分を構成することがある。
【００１４】
この書類において「アラルキル基」の用語は、既に定義したアリル基で、その中に既に定義したアリル基例えばベンジルが存するものを示すために用いられる。
【００１５】
この書類において「ヘテロアリル基」の用語は、既に定義したアルキル基で、その中に上記の基が上記の少なくとも1個の芳香族環における例えば窒素、酸素又は硫黄から選択された少なくとも1個のヘテロ原子を含むものを示すために用いられる。適切な例として、ピリンジン、ピロール、フラン、チオフェン及びイミダゾールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
この書類において「ヘテロアラルキル基」の用語は、既に定義したアラルキル置換基で、その中に上記の少なくとも1個の芳香族環が例えば窒素、酸素又は硫黄から選択された少なくとも1個のヘテロ原子を含むものを示すために用いられる。適切な例として、メチルピリンジン及びメチルフランが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
この書類において「置換されたアルキル基」の用語は、既に定義したアルキル置換基で、1個又は複数個の機能性の基と置換されたものを示すために用いられる。適切な例として、プロパノイック酸、ブタナール（ブチルアルデヒド）及びブタノン（エチルメチルケトン）、フェニルアミノエタン並びにスルフォン酸エタンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
この書類において「置換されたアリル基」の用語は、既に定義したアリル置換基で、1個又は複数個の機能性の基と置換されたものを示すために用いられる。適切な例として、安息香酸及びニトロベンゼンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
この書類において「置換されたヘテロアリル基」の用語は、既に定義したヘテロアリル置換基で、1個又は複数個の機能性の基と置換されたものを示すために用いられる。
【００２０】
この書類において「置換されたアラリキル基」の用語は、既に定義したヘテロアラリキル置換基で、1個又は複数個の機能性の基と置換されたものを示すために用いられる。
【００２１】
この書類において「置換されたヘテロアラリキル基」の用語は、既に定義したヘテロアラリキル置換基で、1個又は複数個の機能性の基と置換されたものを示すために用いられる。
【００２２】
この書類において「アルコキシル基」の用語は、既に定義したアルキル基で、酸素原子を手段として前記のいずれにもなりうる第二化学構造につながるものを示すために用いられる。アルキル基の炭素鎖は、「置換されたアルコキシル基」を供給するために、１個又は複数個の機能性の基と置換することができる。適切な例として、エトシキ基、メトキシ基及びプロポピキシ基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
この書類において「アルキルアミン」の用語は、既に定義したアルキル基で、少なくとも１個のアミン機能を含むものを示すために用いられる。アルキル基の炭素鎖１個又は複数個の機能性の基と置き換えることができる。アミン機能は、第一次、第二次又は第３次となりうる。適切な例として、エチルアミン及びジエチルアミンが含まれるが、これらに限定されるものではない。アミン機能は、環式若しくは芳香族的構造又はその他の機能性例えばアミドの部分を構成することができる。
【００２４】
この書類において参照したように、適切な機能性の基は単独で又は組み合わせて用いることができる次のもの：ヒドロオキシル基、ヒドロオキシアルキル基、アシル基アセトアミド基、カルボキシル基、シアノ基、カルボキシアミド基（カルバモイル基）、スルフォンアミド基、スルフォン基、スルフオキシド基、アミノ基、アルコキシル基又はシリコン配位体を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
特に関心のある化合物は、その化合物のR１が置換され若しくは置換されないアルキル基又は置換され若しくは置換されないアリル基であり、その化合物のR２がヒドロキシアルキル又は置換され若しくは置換されないヘテロアラルキル基であり、その化合物のR３が置換され若しくは置換されないアリル基であり、R４、R５及びR６が水素原子である化合物である。
【００２６】
望ましくは、R１が１個ないし４個の炭素原子を含むアルキル基、１個のフェニル基又は１個のアセトアミドの機能性の基である。
【００２７】
望ましくは、R２が１個若しくは複数個の機能性の基をもっているアリル基で、この機能性の基はアルコキシル基、水酸基及びアルキル基、ヒドロオキシアルキル基又はヘテロアラルキル基から独立して選択されるものである。
【００２８】
もっとも望ましくは、アルコキシル基はメトキシであり、アルキル基はブチルであり、ヒドロオキシアルキル基はエチルアルコールであり、ヘテロアラルキル基はピリジン半量を含む。
【００２９】
望ましくは、R３は置換され又は置換されないアリル基である。最も望ましくは、R３はフェニル、４−クロロフェニル又はシリレトキシメトキシフェニルから選択される。
【００３０】
一般式1の化合物への言及がこの明細書においてなされる場合は、かかる言及は、適切である限り、薬剤的に受入れ可能なこの化合物の塩及びその他の薬剤的に受入れ可能なこの化合物の生物的前駆剤（プロドラッグ形態のもの）にも拡張するものと解釈されるべきことは理解されるであろう。「プロドラッグ」の用語は、この明細書においては、哺乳動物の治療処置の過程において投与特に静脈注射による投与の後に活性の化合物に転化するように、生物的に分解し又は生体内で変容する、薬剤学的に活性の化合物の変容形態又は誘導体を示すのに用いられる。かかるプロドラッグが通例選択されるのは、水溶性媒体の溶解性が高まるためであり、これによって形成問題を克服し、場合によっては活性薬剤の比較的緩慢な又は制御された解放をももたらすのが支援される。
【００３１】
これらの言及された化合物のいずれかが2以上の異性体の若しくはジアステレオマーの形態又はこれらの双方の形態で存在することができる場合は、これらすべての形態、これらの混合物及びこれらの調製と利用は、この発明の範囲内にあるということも理解されるべきである。しかしながら、立体化学的検討が重要であると思われること、及び異なる異性体又はジアステレオマーが顕著に異なる抑制的な活性をもっているという点で顕著な選択性がありうるということに注意すべきである。
【００３２】
ある化合物においては、R４からR７までの1個又は複数個が5個から7個までの成員をもつ環式構造を構成するように結合した残余のR基の2個をともにする水素である。この環式構造は、飽和することが望ましく、窒素、酸素又は硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含むことができる。
【００３３】
この発明を実施することについて、現在特別の関係があり又は使用が望まれる化合物の例には、次のものが含まれる。
【００３４】
【表１】
2008511601.tif 000019
【００３５】
【表２】
2008511601.tif 000020
【００３６】
【表３】
2008511601.tif 000021
【００３７】
【表４】
2008511601.tif 000022
【００３８】
【表５】
2008511601.tif 000023
【００３９】
【表６】
2008511601.tif 000024
【００４０】
【表７】
2008511601.tif 000025
【００４１】
【表８】
2008511601.tif 000026
【００４２】
特に、この発明を実施するのに使用するための化合物で、特に強力な活性をもつことが分かっている化合物の望ましい例には、次のものが含まれる。
【００４３】
【表９】
2008511601.tif 000027
【００４４】
【表１０】
2008511601.tif 000028
【００４５】
【表１１】
2008511601.tif 000029
【００４６】
MDM2蛋白質上のp53結合ポケットの研究は、合成された分子の性質を導くものであった。したがって、この発明はイソインドリンワン土台をベースとするMDM2-p53相互作用の小分子抑制剤を提供するものである。MDM2-p53の生体外での結合分析を用いた予備的なスクリーニング調査は、化合物NU8001、NU8006及びNU8009を200μM程度のIC50（IC50は、測定された比活性の50%を抑制、この事例ではMDM2-p53の相互作用の抑制、するのに必要とされる特定の化合物の濃度である。）を有するMDM2-p53の相互作用の緩やかな抑制剤として識別した。
【００４７】
【化２】
2008511601.tif 000030
2-ベンチル-3-フェニル3-プロポキシ イソインドリン-1-ワン（NU8001）
【００４８】
【化３】
2008511601.tif 000031
2-ベンチル-3-フェニル3-（プロピルアミノ）イソインドリン-1-ワン（NU800６）
【００４９】
【化４】
2008511601.tif 000032
2-プロピル-3-フェニル3-プロポキシ イソインドリン-1-ワン（NU800９）
【００５０】
これらの化合物は、NCI 60細胞系スクリーンにおいて抑制活性の成長をも示し、重要なことに、既知の種類の反腫瘍媒体に関してCOMPAREネガティブと評価された。実施されたこの研究は、試験対象化合物のMDM2-p53相互作用を抑制する特性が効果的な反腫瘍薬剤として働くこれらの特性を発揮する能力を反映しているという理論を完全に支持するものである。
【００５１】
この発明の化合物の抑制剤としての有効性は、疑問の回避のために次に記載するELISA分析を使用して決定された。
【００５２】
ELISA分析
ストレプタビジン被膜の96穴の金属板がビオチン表示のIP3  p53誘導のペプチド（MPRFMDYWEGLN）を固定化するのに使用される。これはMDM2（QETFSDLWKLLP）に対するp53結合サイトから生じるペプチド類似体である。IP3は、本来のペプチドよりもMDM2に対して高い親和性をもっており、MDM2とp53との結合の拮抗剤を識別するために各所で使用されてきた(ストールほか2001年)。生体外変換によって生じるMDM2のアルコートは、IP3被膜の96穴の金属板への転移の前に、試験化合物及び対照物とともに室温(すなわち20℃から25℃)で20分間事前培養される。4℃で90分間のさらなる培養時間に次いで、金属板は未結合のMDM2を除去するために洗浄され、残余の結合MDM2は第一次のモノクローナル抗体MDM2Ab-1、クローンIF2、オンコジェネ・リサーチの産出物）及びHRP接合の第二次抗体(ヤギの反マウス、ダコPO447)を使用して発見される。
【００５３】
HRP(ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ)は、標準試薬（AmershamPharmciaTMRPN 2106）を使用した化学発光反応及び自動注入96穴金属板照度計（EG&GBertholdMicroplate LB 96V）によって測定される。
【００５４】
立証のためにそして事後における積極的な対照物として、その時点において最高の拮抗する活性を示すイソインドリン-1-ワン主体のリード化合物とともにIP3&APが使用される。化合物NU8231は、現在標準的な「リード化合物」の積極的な対照物として含まれている。APは、高度の有効性（IC50=5.0nM）をもってp53-MDM2相互作用を抑制するオクトマー合成ペプチドで、p53と無傷の腫瘍細胞系における下流への自死触媒反応を励起することが報告されている（チェンほか2000年）。APペプチドは、細胞の自由結合分析におけるイソインドリンワンの生物学的評価のための積極的対照物として含まれる。
【００５５】
すべての化合物は、DMSO（ジメチルスルホキシド）中で溶解され、５％DMSOの固定最終濃度の存在の下で、3種の標準濃度（当初20μM、100μM及び500μM）で試験される。複合体形成の抑制百分率は、DMSOのみの対照物及び補間によって決定される、MDM2-p53複合体形成の50%抑制のために必要とされる濃度として定義されるIC50に関して表示されている。
【００５６】
ELISA分析は、典型的には平均値の10−15%とされるｎ＝３独立IC50確定値に対する標準誤差を示している。したがって、個々の化合物に対するIC50確定値の変動は、今まで測定された化合物に対する値の範囲（26.7＞500μM）よりもはるかに小さい。
【００５７】
全細胞案
細胞外の分析におけるp53-MDM2結合の抑制の証拠を示す化合物は、p53転写機能の活性化、成長抑制及び細胞毒性のための健全な細胞システムにおいて試験されるであろう。これらの試験は、p53とMDM2の確立された状態にある細胞上で実施されるであろう。細胞は、化合物のみとあるいはDNA損傷媒体とともに挑戦されるであろう。
【００５８】
p53活性に対する機能上の終点は、ルシフェラーゼをベースとする報告遺伝子分析並びにウェスターン・ブロッティング及び免疫細胞化学によって分析される内生的なp53によって調整される遺伝子（WAF1及びMDM2）の転写促進を含むであろう。適切な場合は、関係の化合物への細胞反応のさらなる特性化は、流動細胞計数及び健全な細胞からのp53-MDM2複合体の免疫沈降反応によって測定される細胞サイクル・チェックポイント・アレストを含むであろう。
【００５９】
ウェスターン・ブロット法
骨肉腫細胞系のSJSA-1は、５％のCO２濃度で37℃の加湿培養器の中で（Sanyo,  MCO20AIC）48時間にわたり10%の胎児牛血清（FBS,Gibco）、1%（ｖ/v）のHEPES（Gibco）、1%（ｖ/v）のピルビン酸ソーダ（Gibco）及び1.25g/500ml  のグルコース（Sigma）によって補充される3mLのRPMI1640媒体（Sigma）中で2.5ｘ105の濃度で55mmの皿の中で表面が加工された。
【００６０】
この皿は、6時間にわたって、１％ DMSO及び処理されない対照物の標本とともに、（DMSO1%で）5，10及び20μMの最終濃度でNU8231によって処理された。この媒体は次いで吸引され、この皿は３ｍLの冷PBSによって洗浄された。それから、これらの細胞は、20ミクロンで3x 5 秒の超音波処理（Soniprep 150, MSE)の前に100℃で沸騰する溶解緩衝液である40μLの硫酸ドデシルソーダで溶解される（SDS,Sigma)。
【００６１】
それから各々の標本について蛋白質の濃縮はBCAタンパク質分析キットを使用して測定され、そしてβ-メルカプトエタノール（Sigma）及び0.5%ブロモフォノル・ブルー（Sigma）から成る１：１負荷緩衝剤が40μgの蛋白質に加えられ、30μLの最終量まで作られ、100℃で5分間煮沸された。
【００６２】
それからこの標本は、あらかじめ染色されたマーカー蛋白質（シーブルー、インビトロゲン）とともに、あらかじめ成型された4-20%の勾配をもつポリアクリルアミドのトリス-グリシンのゲル（15の穴、1.5mmの厚さ、インビトロゲン・ライフ・テクノロジーズ）に負荷された。このゲルは、180Vでノベックス・エッキスセル（インビトロゲン）内で処理され、30Vで朝までハイ・ボンド C 膜（アメルシャム・ライフ・サイエンス）にブロットされた。
【００６３】
それからこの膜は、5%の無脂肪牛乳（TBST-M）を含む（TBS-Tween）中で室温で1時間ブロックされ、続いてMDM2（MDM2-Ab1、1：500、Oncogene）、p53（p53-D07、1：1000、Novacastra）、p21（p21、Ab1、1：100、Oncogene）及びActin（Actin  AC40、1：1000、Sigma）に対する第1級抗体とともに1時間にわたってPBST-M中で培養が行われた。
【００６４】
この膜は、TBST中で3回（1回につき15分）洗浄され、それからさらに1時間PBST-M中で反マウス又はウサギのホースラディシュ・ペルオキシダーゼ（HRP）第2級抗体（Dako、1:1000）とともに培養され、続いてTBSTによって1洗浄につき5分間で6洗浄から成る最終洗浄が行われた。それから、高度化学発光（ECL、Amersham）検出試薬が加えられ、青色光に敏感なX線フィルム（富士写真フィルム株式会社）にさらさされた膜に加えられ、自動X線フィルム処理機に現像された（Mediphot937）。
【００６５】
この発明は、この書類に記載されたイソインドリン-1-ワン化合物にも関係するものである。
【００６６】
したがって、この発明のさらなる局面によれば、治療において使用するためにこの書類の前の部分で定義されたイソインドリン-1-ワン化合物が提供される。より特定すれば、この発明は、癌の治療のため有効な薬剤として使用するためにこの書類の前の部分に記載されたイソインドリン-1-ワン化合物をも提供するものである。
【００６７】
この発明のさらなる局面において、癌の治療のための薬剤の製造においてこの書類の前の部分で定義されたイソインドリン-1-ワン化合物の使用が提供される。さらに、この発明のさらなる局面において、癌の治療のための薬剤の製造においてこの書類の前の部分で定義されたイソインドリン化合物の使用が提供される。
【００６８】
この書類において言及したように、「癌」又は「腫瘍」は、肺、結腸、膵臓、胃、卵巣、頚部、胸部、前立腺、骨、脳又は皮膚の癌を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
この発明の化合物は、p53のMDM2との相互作用を抑制することが示されてきた。かかる抑制は細胞の捕獲及び自死に導くものである。
【００７０】
したがって、この発明の化合物は、ある範囲の選択された癌腫瘍の治療にとって特別の関係をもつものである。そしてこの発明は、癌に苦しむ患者の治療のためのさらなる一つの方法を提供するものである。したがって、この書類の前の部分で定義した一般式1の化合物の診療的に有効で、非毒性の量が、経口的にあるいは非経口的に（皮下注射、筋肉内注射及び静脈内注射又は局所注射による方法を含む。）に適切に投与される。この投与は、一般に、間隔をおいて反復的に例えば1日に1回又は数回行われるであろう。
【００７１】
哺乳動物を治療するための抗腫瘍剤として有効であるために必要とされる一般式1の化合物の量は、もちろん、各々の特定の症例について、可変的で、究極的には哺乳動物を治療する臨床医師又は臨床獣医の裁量により決定されるであろう。このような臨床実務家例えば内科医によって検討されるべき要素には、投与及び薬剤形成の道筋、哺乳動物の体重、体表面の面積、年齢、一般状態及び投与される化合物の化学的形態が含まれる。しかしながら、適切で効果的な抗腫瘍剤の投与量は、体重1キロにつき約1.0から75mgの範囲であろうが、望ましくは体重1キロにつき約5から40mgの範囲で、最も適切な投与量は例えば体重1キロにつき10から30mgの範囲であろう。毎日の治療の場合には、例えば、1日の総投与量は、単一投与、複数回投与例えば1日に2回から6回又は選択された継続時間による静脈内注入によって提供することができる。例えば、体重75キロの哺乳動物の場合は、投与量の範囲は、1日につき75から500mgであり、典型的な投与量は、通常1日につき100mgであることが期待されている。別個の複数回投与が指示された場合は、処置は典型的には処方の化合物50mgをカプセル錠剤、液状剤（例えばシロップ）又は注射薬の形態で、1日に4回投与されるであろう。
【００７２】
一般式1の化合物が原料化学物質としてのみで投与されることは可能であるかもしれないが、薬剤としての構成物としてこの化合物を提供することが望ましい。したがって、この発明は、この書類の前の部分で定義したイソインドリンワン化合物で、施療上の活性成分を形成する有効量を含む薬剤としての構成物をも提供するものである。医学的使用のためのかかる薬剤としての構成物は、便宜な方法で投与するための製薬技術においてよく知られている方法のいずれかに従って製剤されるであろう。このイソインドリン-1-ワン化合物は、通常、薬剤学的に受け入れ可能な添加物としての担体、希釈剤又は賦形剤を提供する少なくとも1種の他の成分と混合され単位投与形態で提供されうるであろう。
【００７３】
この担体は、成形物の他の成分と両立しうるという意味において薬剤学的に受け入れ可能でなければならず、かつ、その薬剤の提供を受ける者にとって有害なものであってはならない。
【００７４】
可能な成形物には、経口、直腸経由、局所対応及び注射（皮下注射、筋肉下注射及び静脈注射を含む。）による投与又は肺若しくは鼻道のようなその他の吸気機関への投与に適当なものが含まれる。
【００７５】
かかる薬剤としての構成物の製剤において成形のすべての方法には、一般に、一般式1の化合物を1種又は複数種の付随的成分を構成する担体と合体させる段階が含まれる。通常、この成形物は、液状の担体若しくは微細に分割された固体の担体又はこれらの両者と均一にかつ本質的に合体させることによって作成され、必要な場合は、それからその産物を希望された成形物に調製する。
【００７６】
経口投与に適切なこの発明の成形物は、カプセル、カシェー、錠剤又はドロップのような別個の単位物として提供され、各単位物は一般式1の化合物のあらかじめ定められた量を含んでいる。これらの単位物は、粉末若しくは顆粒、水性液体若しくはシロップのような、非水性液体、エリキシル剤、エマルジョン又はドラフトとして提供される。一般式1の化合物は、丸薬、なめ薬又はペーストとして提供することもできる。
【００７７】
錠剤は、選択的に1種又は数種の付随成分とともに、圧縮し又成形することによって製造することができる。圧縮による錠剤は、粉末又は顆粒のような自由流動性の形態の一般式1の化合物を、選択的に結合剤、潤滑剤、不活性の希釈剤、界面活性剤又は分散剤とともに、適切な機械の中で圧縮することによって作製することができる。成形による錠剤は、粉末となった一般式1の化合物の混合物を適切な担体とともに、適切な機械の中で成形することによって作製することができる。
【００７８】
シロップは、糖類例えば蔗糖に希望する付随的な成分を加えたものの濃縮された水溶液に一般式1の化合物を加えることによって作ることができる。かかる付随的な成分は、香料、糖類の結晶化を遅らせる薬剤、又は多価アルコール例えばグリセリン又はソルビトールのようなその他の成分の可溶性を増加させる薬剤を含むことができる。
【００７９】
直腸投与のための成形は、ココア・バターのような通常の担体をもった座薬として提供することができる。
【００８０】
便宜な非経口投与に適切な成形は、望ましくは投与を受ける者の血液と等張である、一般式1の化合物の滅菌水による調製を含むものである。
【００８１】
前述の成分に加えて、この発明の薬剤の成形例えば軟膏、クリーム及びこれらの類似物は、1種又は数種の付随的成分例えば希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤若しくは防腐剤（酸化防止剤を含む。）又はその他の薬剤学的に不活性の賦形剤を含むことができる。
【００８２】
この発明の化合物は、既存の技術でよく知られている方法によって作製することができるリポソーム成形物での投与のために構成することもできる。したがって、この発明は、癌の治療のための医薬又は薬剤混合物の製造のための、この書類の前の部分で定義したイソインドリンワン化合物の使用をも含むものである。この場合、イソインドリンワンそれ自身が有効な抗癌剤機能を提供する。
【００８３】
この発明のイソインドリンワン化合物は、それのみで投与し、又は在来の放射線療法又は化学療法による治療とともに組み合わせ療法として投与することができる。
【００８４】
この発明は、さらに例示の方法のみによって記述される。関係のある種々の化合物の作成の合成経路の諸段階の次の例示及び記述は、この発明を説明するのにさらに役立つものである。
【００８５】
ｘが酸素である場合のイソインドリン-1-ワンズの作成の一般的方法
【化５】
2008511601.tif 000033
【００８６】
スキーム１
a)  SOCl2, DMF, THF; b) R1NH2, THF; c) SOCl2,DMF, THF; ii) ROH, THF.; d) THF, メルカプタム; e) NIS, CIS, R2OH; f) R1-NH2;及びg) s-BuLi, R3COOEt, THF, c) I)SOCl2, THF, ii) R2OH,d) R2COCl, THF, ベース。
【００８７】
最終の化合物 (10) は、ラセミ混合物として孤立していた。
【００８８】
この発明の化合物は、下記の一般的手順の一つを利用して合成された。この一般的手順は、特定の一般的種類に該当するイソインドリン-1-ワンズに関して記述されている。
【００８９】
一般的手順 A：3-ヒドロキシ-3-アリル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【００９０】
蒸留されたTHF（20ｍL）が3-クロロ-3-アリル-3H-イソベンゾフラン-1-ワン（1モル等価）に加えられ、続いて適当なアミン（別の記載がない限り）の超過分及びトリエチルアミンの超過分で白色又は黄色のクリーム状の沈殿物をもたらした。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。この完了とともに、溶媒が真空下において除去され、残留物はエチルアセテート（30mL）中中で取り上げられ、水（3x20mL）と塩水（10mL）で洗浄され、硫酸マグネシウム（MgSO4）によって乾燥された。この溶媒は真空下において除去され、生じた白色又は黄色のクリーム状の固体（別の記載がない限り）が最低量の沸騰しているエチルアセテート（別の記載がない限り）の中で再結晶された。
【００９１】
一般的手順 B：3-クロロ-3-アリル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【００９２】
蒸留されたTHF（10ｍL）が適切な3-ヒドロキシ-3-アリル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン（1モル当量）に加えられ、続いて塩化チオニル（2モル当量）（別の記載がない限り）及び触媒量のDMF(3滴)に加えられた。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。真空下における溶媒の除去によって、さらなる純化をしないで直ちに使用される黄色又は無色の油として3-クロロ-3-フェニル2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンが与えられた。
【００９３】
一般的手順 C：3-アルコキシ-3-アリル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【００９４】
蒸留されたTHF（10ｍL）が適切な3-クロロ-3-アリル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン（1モル当量）に加えられ、続いて過剰量の適切なアルコール（別の記載がない限り）及び過剰量の適切なベース（別の記載がない限り）に加えられた。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。
【００９５】
この完了とともに、溶媒が真空下において除去され、残留物はエチルアセテート（30mL）中で取り上げられ、水（3x20mL）と塩水（10mL）で洗浄され、硫酸マグネシウム（MgSO4）によって乾燥された。この溶媒は、生の3-アルコキシ-3-フェニル2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンを提供するために、除去された。
【００９６】
一般的手順 D：3-ヒドロオキシイソインドリン-1-ワンズ(10) の合成
【００９７】
THFにおいて適切な2-ベンゾイルベンゾイック酸(1.0 当量)の溶液に塩化チオニル(2.2当量)及びDMF(3滴)が加えられた。この混合物は室温で16時間にわたって攪拌され、それから清澄な油を提供するために真空中で濃縮された。残余物は、THF(10mL)中で溶解され、適切な第1級アミン(1.0当量)とトリエチルアミン(2.2当量) が加えられ、この混合物は室温で16時間にわたって攪拌された。この混合物は、濾過されEtOAc(15ｍL)、重炭酸ソーダ(20mL）及び水(15ｍL)による抽出のために提出され、又はEtOAc(15ｍL)、飽和重炭酸ソーダ(15mL）及び水(15ｍL)によって直ちに処理された。有機層が結合され、乾燥され(硫酸ソーダ)、真空中で濃縮された。クロマトグラフィー（EtOAc、ガソリン1：4）又は最低量のEtOAcによる結晶化及びガソリンの超過分によって希望する産出物が与えられた。
【００９８】
一般的手順 E：3-クロロ-3-（4-クロロフェニル）-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【００９９】
蒸留されたTHF(10ｍL)が適切な3-（4-クロロフェニル）-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ(1モル、当量)に加えられ、続いて塩化チオニル(2モル、当量)（別の記載がない限り）及び触媒量のDMF (3滴) に加えられた。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。真空下における溶媒の除去によって、さらなる純化をしないで直ちに使用される黄色又は無色の油として3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンが与えられた。
【０１００】
一般的手順 F：3-アルコキシ-3-（4-クロロフェニル）-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【０１０１】
蒸留されたTHF(10ｍL)が適切な3-クロロ-3-（4-クロロフェニル）-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ(1モル、当量)に加えられ、続いて適切なアルコールの超過分（別の記載がない限り）と適切なベース（別の記載がない限り）に加えられた。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。この完了とともに、溶媒が真空下において除去され、残留物はエチルアセテート（30mL）中で取り上げられ、水（3x20mL）と塩水（10mL）で洗浄され、硫酸マグネシウム（MgSO4）によって乾燥された。この溶媒は、生の3-アルコキシ-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンを提供するために、除去された。
【０１０２】
一般的手順 G：3-クロロ-3-[4-(2-トリメチルシラニルエトキシ-メトキシ）-フェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【０１０３】
蒸留されたTHF(10ｍL)が適切な3-ヒドロキシ-3-[4-(2-トリメチルシラニルエトキシメトキシ）-フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(1モル、当量)に加えられ、続いて塩化チオニル(1.4モル、当量)（別の記載がない限り）及び触媒量のDMF(3滴) に加えられた。このシステムは、室温で窒素の下で4時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、TLCによって監視された。真空下における溶媒の除去によって、さらなる純化をしないで直ちに使用される黄色又は無色の油として3-クロロ-3-[4-(2-トリメチルシラニルエトキシメトキシ）-フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンが与えられた。
【０１０４】
一般的手順 H：3-アルコキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンズ
【０１０５】
THF（７ｍL）中の11a の溶液(0.51g、1.50mモル)に適切なアルコール(3.0又は4.0モル当量 ) が加えられた。この反応物は、室温で窒素の下で72時間（別の記載がない限り）にわたり攪拌され、その後真空中で濃縮された。この残余物は、EtOAc(20ｍL)中で溶解され、水(3x10mL) で洗浄された。この反応の有機層は、生の3-アルコキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンを提供するために、乾燥され(硫酸ソーダ)、真空中で濃縮された。
【０１０６】
一般的手順 I： R４アルコキシ置換物によるイソインドリニン-1-ワンズ誘導体の合成
【０１０７】
THF (10ｍL) 中の適切な3-ヒドロキシイソインドリニンワン10 (1.0 当量) の溶液が塩化チオニルの溶液(2.2 当量)及び触媒量のDMFとともに処理された。16時間後にこの混合物は真空中で濃縮された。この残余物は、適切なものとしてのDMF(５−10ml)又はTHF(５−10mL)のいずれかの中で溶解され、適切な第1級アルコール(1.1 当量又は2.2 当量)とともに、そしてトリエチルアミン(2.2 当量)を伴い又は伴わずに処理された。この反応混合物は、室温で20時間の反応中攪拌された。この混合物は、室温で窒素ガス（EtOAc/ガソリン3：2）の下で攪拌された。20時間後に、溶剤は真空中で除去された。生の産出物がEtOAc(20ｍL)及び水(3x10mL)とともに抽出された。この反応の有機層は、結合され、乾燥され(硫酸ソーダ)、そして真空中で濃縮された。瞬間クロマトグラフィによる純化（EtOAc/ガソリン1：4）及び再結晶化が適切な溶媒から生じた。
【０１０８】
一般的手順 J：3-アルコキシ-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンズ
【０１０９】
THF (4ｍL)中の適切な3-アリル-2-ベンジル-3-ベンジルサルファニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(1モル、当量)がTHF(3ｍL)中でNIS(1.1モル、当量)、CSA(0.1モル、当量)及び適切なアルコール(2.2モル、当量)の溶液に加えられた。この反応物は、真空下での溶媒の除去の前に、暗所において室温で４時間にわたって攪拌された。褐色の残余物は、エチルアセテート（30ｍL）中に取り上げられ、チオ硫酸ソーダ液（２x30mL）で洗浄された。有機層は、収集の上乾燥され（硫酸ソーダ）、溶媒は、3-アルコキシ-2，3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンを提供するために、除去された。
【０１１０】
N-シクロへキシルメチルベンザミド
【０１１１】
シクロへキシルメチルアミン（4.37mL,33.6mモル）がTHF中で０℃で塩化ベンゾイル溶液に加えられ、攪拌が16時間続けられた。この混合物は、濾過され、水（10mL）で希釈され、EtOAc(3x10ｍL)で抽出された。結合された有機層は、塩水（10mL）で洗浄の上乾燥され、真空中で濃縮された。産出物は、（2.1g、45%）1H-NMR(300MHz,CDCl3)δH  7.76(1H, m, Ar); 1.04(2H, m, CH2);1.14 (2H, m, CH2);1.61(7H, m, 3 x CH2); 3.23 (2H, t, j, =6.78 Hz, N-CH2);6.15(1H, s, NH); 7.37 (3H, m, ArH); LCMS (ESI+) 218[M+H]+。
【０１１２】
一般的手順  K：  THF（5mL）中においてｎ-シクロへキシルメチルベンザミドの溶液（250mg,1.14mモル）に滴状のs-ブチル・リチューム（ヘキサン中1.4M;1.79mL, 2.51mモル）が−78℃で加えられ、攪拌が30分間続けられた。
【０１１３】
THF（1mL）中におい適切なベンゾニトリルの溶液（0.17g、1.3mモル）が滴状に加えられ、さらなる攪拌が−78℃で30分間続けられた。この反応は、抑制され（sat塩化アンモニウム）、DCM(4 x50 mL)とともに抽出された。結合した有機抽出物は、塩水（50mL）で洗浄の上乾燥され（硫酸マグネシウム）、白色の微粒子としての産出物を提供するために真空中で濃縮された。
【０１１４】
一般的手順L：  DCM(2mL)中において適切な3-アミノイソインドリンワン(200mg、0.57mモル)及びトリエチルアミン(0.24mL、1.71mモル)に塩化ベンゾイル(0.13mL、1.14mモル)が加えられた。この溶液は20時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。クロマトグラフィが産出物を提供した。
【０１１５】
この書類の前の部分で述べた次の特定例が上記の一般的手順を使って作成された。いくつかの前駆化合物の作成も記述されている。
【０１１６】
2-ベンジル-3-クロロ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(11a)
【０１１７】
THF（20mL）中において2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン10a (0.25g、0.79mモル)の溶液が塩化チオニル(0.07mL、0.87mモル)及びDMF(3滴)と反応させられ、その混合物が16時間にわたって攪拌され、真空中で濃縮された。これによりさらなる純化をすることなく使用されるオレンジ色の固体(0.27g、0.79mモル)として11aが与えられた。
【０１１８】
2-メチルアクリル酸２-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-１-フェニル-１,3-ジヒドロイソインドリン-2-イルエチル・エステル(10d)
【化６】
2008511601.tif 000034
【０１１９】
一般的手順  D：THF（10mL）中において2-ベンゾイル安息香酸(0.75g、3.3mモル)、2-アミノエチル・メタクリル酸塩化水素(0.60g、3.65mモル)及びトリエチルアミン(1.01mL、7.26mモル)。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素；EtOAc、ガソリン；3:7)が清澄な油(1.04g、3.08mモル)FTIRv (cm-1): 3326 (OH)、 2930 (CH-Ar)、 1679 (非常に強力なC=0吸収)として10dを提供した。1HNMR(300 MHz, CDCl3)δH（ppm）1.90(3H,s, CH３)、3.13 (1H, m,CH2)、4.12 (2H, m, OCH2)、4.67(1H, m, NCH2)、5.58 (1H, s, CH)、6.09 (1H, s, CH)、7.28−7.80 (13H, m,Ar-H)、7.81 (1H, m, Ar-H4)。1３CNMR (75MHz, CDCl3)δC（ppm）14.6(CH3)、18.7(CH2)、38.9 (CH2)、63.5 (CH2)、91.8(O-C-N)、123−149.5（C-Ar）、168.3(C=O)、168.5 (C=O)。LCMS（ESI+）m/z＝360、[M+Na]+。
【０１２０】
3-ヒドロキシ-2-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)エチル]-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン  (10e)
【化７】
2008511601.tif 000035
【０１２１】
一般的手順  D：2-ベンゾイル安息香酸(0.75g、3.3mモル)、ヒスタミン・ジヒドロクロダイド(0.67g、3.63mモル)及びトリエチルアミン(1.51mL、10.9mモル)。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素；MeOH、DCM;5:95)が白色粉(0.34g、1.07mモル、33%)融点190℃、FTIR v(cm-1): 1782 (NC=C)、1693（C=O）として10eを提供した。１HNMR(300 MHz、CDCl3) δH (ppm): 2.87 (1H, m, CH2)、3.11(2H, m, CH2)、4.03(1H, m, CH2)、6.67 (1H, s, CH)、7.28 (1,s, CH)、7.40 (8H, m,  Ar-H)、7.93(1H, m, H7)。13CNMR (75 MHz,CDCl3) δC (ppm): 26 (CH2)、39.1(CH2)、53.8(C=CH)、92.6 (N−C−O)、115.4−139.7(C-Ar)、150.7 (C=C−N)、169（C=O）。LCMS(ESI+):m/z=320[M+H]+。Anal.C19H17N3O2のための計算：C,71.46;H, 5.37; N, 13.16%; C, 70.99; H, 4.27; N, 7.54%であることが判明。
【０１２２】
2-[2-(第3級ブチルジフェニルシラニロキシ)エチル]-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(10q):
【化８】
2008511601.tif 000036
【０１２３】
一般的手順  D：2-ベンゾイル安息香酸(460mg、2mモル)、塩化チオニル(483mg、4.0mモル)、2-(第3級ブチルジフェニルシラニロキシ)エチルアミン34(720mg、2.4mモル)、トリエチルアミン(600mg、6.0mモル)。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素；20%EtOAc、石油エーテル) が白色固体(860mg、83%)IR v (cm-1):2936、2859、1683、1470、1421，1398、1312、1195、1170、1107、1051，935，822として10qを提供した。１HNMR(300 MHz、CDCl3) δH 7.74 (1H, m, Ar)、7.46 (4H, m, Ar);7.28 (14H, m, Ar)。5.65(1H, s, OH) ; 3.90 (2H, m, OCH2) ; 3.58(1H,dt, J=3.09 & 6.34Hz, NCH2) ; 2.89 (1H, dt, J=3.42 &4.79 Hz,-NCH2) ;0.98 (9H, s, ‘Bu)。13C-NMR(75 MHz, CDCl3)δC  19.46、27.21、42.14、64.08、90.98、123.08、123.77、126.76、128.27、128.31、128.80、129.13、129.50、130.21、130.45、130.48、132.26、132.53、133.13、135.92、140.11、149.60、168.56。
【０１２４】
2-[4-(第3級ブチルジフェニルシラニロキシ)プロピル]-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(10ｓ)
【化９】
2008511601.tif 000037
【０１２５】
一般的手順  D：2-ベンゾイル安息香酸(230mg、1.0mモル)、塩化チオニル(240mg、2.0mモル)、2-(第3級ブチルジフェニルシラニロキシ)プロピルアミン(383mg、1.2mモル)、トリエチルアミン(310mg、6.0mモル)。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素；40%EtOAc、石油エーテル) が白色固体(375mg、71%)として10ｓを提供した。１HNMR (300 MHz、CDCl3)δH 7.99 (1H, d, J=7.53 Hz, Ar) ; 7.50(8H, m, Ar) ; 7.24 (10H, m, Ar);3.63 (3H, m, OCH2及びNCH2); 2.79(1H, q, J=7.01 Hz, NCH2); 1.87 (1H, m, CH2) ;1.58 (1H,m, CH2) ; 0.81 (9H, s, ‘Bu)。13C-NMR(75MHz, CDCl3) δC  19.37、27.05、30.98、37.83、63.22、92.08、123.04、123.65、126.55，128.10、128.81、128.99，129.70、129.90、130.13、120.85(？)、131.19、132.96、133.38，133.55，135.88、135.97、137.45、139.40、142.87、149.64、168.70、170.00。LCMS(ESI+)522 [M+H]+。
【０１２６】
2-Furan-2-イルメチル-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(10t)。
【０１２７】
2-ベンゾイル安息香酸(460mg、2mモル)、塩化チオニル (482mg、4.0mモル)、フルフリルアミン (236mg、2.4mモル) トリエチルアミン(610mg、6.0mモル)。
【０１２８】
クロマトグラフィ(二酸化ケイ素；40%EtOAc、石油エーテル) が白色固体(360mg、58%)として10tを提供した。
【０１２９】
１H NMR (300 MHz、CDCl3)δH 7.62 (1H, m, Ar) ;7.35 (2H, m, Ar) ; 7.19 (6H, m, Ar) ; 7.06(1H, s,OH) ; 6.01 (1H, m, CH2); 5.84 (1H, m, Ar) ; 4.43 (1H, d,J=15.76 Hz,CH) ; 4.03  (2H, t,J=15.75 Hz, NCH2)。13C-NMR(125 MHz, CDCl3) δC  35.57、91.57、108.63、110.70，123.25、123.80、126.44、128.66、128.74、129.81，130.23、133.29、138.56、141.97、149.49、150.86、168.16。LCMS(ESI+)306 [M+H]+。
【０１３０】
3-クロロ-3-フェニル-3H-イソベンゾフラン-1-ワン
【化１０】
2008511601.tif 000038
【０１３１】
乾燥THF (20mL)が2-ベンゾイル安息香酸(0.51g、2.25mモル)に加えられ、続いて塩化チオニル (0.18mL、2.48 mモル)及びDMF(3滴)に加えられた。この反応混合物は室温で夜通し攪拌され、TLCによって監視された。真空中における溶媒の除去によって、清澄な油(0.55g、2.26mモル、100%)；Rf0.68(40:60 エチルアセテート： ガソリン)が得られた。
【０１３２】
3-ヒドロキシ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン
【化１１】
2008511601.tif 000039
【０１３３】
3-クロロ-3-フェニル-3H-イソベンゾフラン-1-ワン(0.56g、2.21mモル)が一般的手順 Aについては再蒸留されたプロピルアミン(0.40mL、2.43mモル)とともに反応させられ、非白色固体としての3-ヒドロキシ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンを提供した。この産出物は、最少限の沸騰エチルアセテート中で溶解され、白色固体(0.51g、1.92mモル、87%)；Rf0.48(40:60 エチルアセテート：石油)；融点179-183℃、Lit.184-185℃を提供するために石油の滴状添加によって再結晶された。
【０１３４】
C17H17NO2についての分析計算：C,76.40; H, 6.41; N, 5.24％。判定：C,76.00; H,6.11; N, 5.06％。IR(臭化カリ)νmax (cm-1):3180 (OH)、1678(CO)、1059、771、702。１H NMR (200 MHz, d6-DMSO)δ 0.83−0.90(3H, t,J=7.5 Hz, -N CH2 CH2CH3)、1.74−1.61（？）(2H、m、-NCH2CH2 CH3)、2.90−3.05（2H、m、-NCH2 CH2 CH3)、7.19(1H,s, -OH、D2Oと交換可能)、7.34−7.51 (6H, m, 芳香族-H ) ; 7.58−7.69 (2H, m, イソインドリンワン-H）、7.80−7.84 (1H, m, イソインドリンワン-H)。13C-NMR (50 MHz, d6-DMSO)δ11.92（CH3)、22.01(-CH2 CH3)、41.07（-N CH2-）、90.87（C-3）、122.70，123.05、126.16、128.37、128.78、129.46、130.97、132.70（C８）、140.64(C9)、149.97、166.96（C−1）。MS(EI)m/z 267[M+]。
【０１３５】
2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン
【化１２】
2008511601.tif 000040
【０１３６】
3-クロロ-3-フェニル-3H-イソベンゾフラン-1-ワン（0.55g、2.23mモル）は、一般的手順  Aにおいては再蒸留されたベンジルアミン（0.53mL、2.45mモル）とともに反応させられ、油状の白色固体としての2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンを提供した。この産出物は、最少限の沸騰エチルアセテート中で溶解され、結晶構造の白色固体(0.58g、1.84mモル、83%)；Rf0.53(40:60 エチルアセテート：石油)；融点151-155℃、Lit.151-152℃232を提供するために石油の滴状添加によって再結晶された。
【０１３７】
C21H17NO2についての分析計算：C,80.00; H, 5.43; N, 4.44％。判定：C,79.65; H,5.33; N, 4.54％。IR(臭化カリ)νmax (cm-1):3287 (OH)、1678(CO)、1061、768、706。１H NMR (200 MHz, d6-DMSO)δ4.23−4.31 (1H,d, J=15.5 Hz, -NCH2 C6H5)、4.55−4.63  (1H, d,J=15.5Hz, -NCH2 CH3)、7.26−7.29（5H、m、-NCH2C6H5)、7.31(1H,s, -OH、D2Oと交換可能)、7.36−7.58(6H, m, 芳香族-H ) ; 7.61−7.70 (2H, m, 芳香族-H）、7.82−7.86(1H,m, イソインドリン-1-ワン-H)。13C-NMR(50 MHz, d6-DMSO)δ42.91(NCH2C6H5)、91.05 (C-3)、122.85、123.25、126.32、126.78、128.09、128.16、128.30、128.66、129.57、130.78、132.92（C8）、138.47、140.27（C-9）、149.93、167.22（C-1）。MS(EI)m/z 315 [M+]。
【０１３８】
2-ベンジル-3-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-１H-イソインドリン-1-ワン  (NU8034)
【化１３】
2008511601.tif 000041
【０１３９】
THF（５mL）中において2-ベンジル-3-クロロ-3-フェニル2,3ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン（0.53g、1.60mモル）が、1,3-プロパンディオル(10mL)に滴状に加えられ、室温で20時間にわたって攪拌された。溶媒は真空下で除去され、生の反応混合物がDCM(2x20ｍL)中に取り上げられ、水(2x20ｍL) で洗浄された。この有機層は、収集され、乾燥された（硫酸ソーダ）。真空中での溶媒の除去によって、黄色の油として2-ベンジル-3-（3-ヒドロキシ-プロポキシ）-3-フェニル2,3ジヒドロ-1H-イソインドリン-1-ワンが産出された。この産出物は、最少限のジエチルエーテル中で溶解され、白色の固体（0.21g、0.56mモル、35%）；Rf0.23(40：60エチルアセテート：石油)；融点89−92℃を提供するために、ガソリンの滴状追加によって再結晶化された。
【０１４０】
C24H23NO3についての分析計算＊：C,77.19; H,6.21; N, 3.75％。判定：C, 76.76; H,6.01; N, 3.62％。IR(臭化カリ)νmax (cm-1):3428(OH)、1690 (CO)。１H NMR (200 MHz, d6-DMSO)δ 1.20−1.53(2H,m,-OCH2CH2CH2OH)、2.77−2.94(2H, m, -OCH2CH2CH2OH)、3.29−3.44(2H, m, -OCH2CH2CH2OH)、4.04−4.11（1H、d、J=15.0Hz,-N CH2 C6H5)、4.39−4.44(1H, t, -OCH2CH2CH2OH、D2Oと交換可能)、4.71−4.79（1H、d、J=15.0Hz, -N CH2 C6H5)、7.29−7.41(11H, m, 芳香族-H )、7.65−7.75(2H,m, 芳香族-H）、7.93−7.97 (1H, m, イソインドリン-1-ワン-H)。13CNMR(50 MHz, d6-DMSO)δ32.20（-OCH2CH2CH2OH)、42.82（-NCH2 C6H5)、57.87及び57.99（-OCH2CH2CH2OH)、60.05（-OCH2CH2CH2OH)、95.12（C-3）、123.38，123.49、126.39、127.28、128.34、128.70、128.85、130.22、131.37、133.26、137.89、139.05、145.73、167.68（C−1）。MS(EI) m/z 373 [M+]。
【０１４１】
2-ベンジル-3-（4-第3級ブチル-ベンジロキシ）-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン（NU8113）
【化１４】
2008511601.tif 000042
【０１４２】
2-ベンジル-3-クロロ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(0.51g、1.50mモル)は、一般的手順Gにおいては4-第3級-ブチル-ベンジル・アルコール（1.06mL、5.99mモル）とともに反応させられ、清澄な油としての2-ベンジル-3-(4-第3級-ブチル-ベンジロキシ)-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンを産出した。この生の産出物は、雲状の白色の油を提供するために、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（シリカ・ゲル、10：90エチルアセテート:ガソリン）によって純化された。
【０１４３】
ガソリン中の細粒は、白色の粉末（0.30ｇ、0.64mモル、４３％）；Rf 0.25 (10:90 エチルアセテート：ガソリン)；融点 107-108℃を産出した。
【０１４４】
C32H31NO2についての分析計算：C,83．27; H, 6.77; N, 3.03％。判定：C,83.29; H, 6.63; N, 2.83％。IR(ダイヤモンド ATR)νmax(cm-1):1698(CO)，1383，1356、1050，760，699。１H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.23 (9H, s, -OCH2C6H4C(CH3)3)、3.59−3.72(2H,テント状に覆われたdd, -OCH2C6H4C(CH3)3)、3.97−4.04(1H,d, J=14.5 Hz, -N CH2C6H5)、4.68−4.75（1H,d,J=14.5 Hz, -NCH2 C6H5)、6.81−6.85 (2H, d,J=8.0Hz, -OCH2C6H4C（CH3)3）、7.08−7.29(13H,m, 芳香族-H)、7.39−7.43 (2H,m, 芳香族-H）、7.39−7.43 (2H, m, 芳香族-H）、7.86(1H, m, イソインドリン-1-ワン-H)。13CNMR (50 MHz, CDCl3)δ31.57（-OCH2C6H4C(CH3)3)、43.63（-NCH2C6H5)、64.88（-OCH2C6H4C(CH3)3)、95.89（C-3）、123.35，123.75、125.23、126.80、127.35、128.70、128.38、128.60、129.67、129.85、132.02、132.82、134.59、137.75、138.82，146.06、150.65、168.82（C−1）。MS(LC) m/z 147、209、298、462 [MH+]、484[MNa+]。
【０１４５】
2-ベンジル-3-フェニル-3-(2-ピリジン-2-イル-エソキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン（NU8133）
【化１５】
2008511601.tif 000043
【０１４６】
2-ベンジル-3-クロロ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(0.51g、1.50mモル)は、一般的手順Gにおいては2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン（0.67mL、5.97mモル）とともに反応させられ、ピンク・オレンジ色の油としての2-ベンジル-3-フェニル-3-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンを産出した。この生の産出物は、雲状の白色の油を提供するために、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（シリカ・ゲル、40：60エチルアセテート:ガソリン）によって純化された。この純化された産出物は、最少限の沸騰するエチルアセテートに溶解され、大型の白色の結晶（0.11ｇ、0.26mモル、18％）；Rf0.19(40:60 エチルアセテート: ガソリン)；融点 115-118℃を提供するために再結晶化された。
【０１４７】
C28H24N2O2についての分析計算：C,79.98; H,5.75; N, 6.66％。判定：C, 79.66; H,5.74; N, 6.71％。IR(ダイヤモンド ATR)νmax(cm-1):1697 (CO)，1385，1059、758，696。１H NMR (200MHz, CDCl3)δ 1.98-2.65(2H, m, -OCH2CH2-)、2.86−3.10 (2H, m, -OCH2CH2-)、3.84−3.91(1H,d, J=14.5 Hz, -N CH2C6H5)、4.61−4.68 （1H, d, J=14.5Hz, -NCH2 C6H5)、6.85−6.90(2H, m, ピリジン-H5+H3)、6.99−7.24 (11H, m, 芳香族-H)、7.28−7.42 (2H, m, 芳香族-H）、7.45−7.54 (1H, m, ピリジン-H4）、7.79−7.83(1H, m, イソインドリン-1-    ワン-H)、8.37−8.39 (1H,m, ピリジン-H6）。13CNMR (50MHz, CDCl3) δ37.87（-OCH2    CH２-)、43.11（-NCH2C6H5)、62.37（-OCH2CH2)、95.43（C-3）、121.36，123.12、123.57、126.44、127.17、128.20、128.35、128.42、129.37、129.56、131.59、132.57、136.10、137.94、138.75、145.58、149.26、158.92、168.35（C−1）。MS(LC) m/z 298、421[MH+]。
【０１４８】
3-(3-ヒドロキシープロポキシ)-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン-1-ワン（NU8033）
【化１６】
2008511601.tif 000044
【０１４９】
THF (5mL) において3-クロロ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(0.53 g, 1.87 mモル) が滴状に1,3-プロパネジオル(10 mL) に加えられ、室温で20時間にわたって攪拌された。この溶剤は真空下で除去され、生の反応混合物は、エチルアセテート (2 x 20 mL)に取り上げられ、水(2 x 20 mL)で洗浄された。有機層は、収集され、乾燥された（硫酸ソーダ）。真空中での溶媒の除去によって黄色の油としての3-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン-1-ワンが産出された。この産出物は、最少限のTHFで溶解され、白色の固体(0.12g, 0.37 mモル, 20%); Rf 0.24 (40:60 エチルアセテートペトロル); 融点 114-11℃  を提供するために、水の滴状追加によって再結晶化された。
【０１５０】
C20H23NO3についての分析・計算:C, 73.82 H, 7.12 N, 4.30%。判定: C, 73.60 H, 6.91 N, 4.08%. IR (臭化カリ) υmax (cm-1): 3482(OH), 1695 (CO)。 1H NMR (200MHz, d6- DMSO) δ0.78-0.93(3H, t, J = 7.5 Hz,-NCH2CH2CH3), 1.28-1.60 (2H,m, -NCH2CH2CH3), 1.71-1.91 (2H, m, -OCH2CH2CH2OH),2.91-3.14 (2H, m,-NCH2CH2CH3),  3.17-3.37 (2H, m, -OCH2CH2CH2OH),  3.53-3.70 (2H, m, -OCH2CH2CH2OH),4.55 (1H, s, -OCH2CH2CH2OH, D2Oと交換可能),7.25- 7.59(6H, m, アロマティック-H), 7.62-7.79 (2H, m, アロマティック-H), 7.84-7.96 (1H, m, イソインドリンワン-H)。13CNMR (50 MHz, d6-DMSO) δ 11.94 (-NCH2CH2CH3),21.42 (- NCH2CH2CH3), 32.72 (-OCH2CH2CH2OH),38.61 (-NCH2CH2CH3), 57.99 (-OCH2CH2CH2OH),59.81 (-OCH2CH2CH2OH), 93.68 (C-3), 123.09,123.41, 126.23, 128.74, 128.85, 130.15, 131.70, 133.03, 139.50, 145.67, 167.55(C-1). MS (EI) m/z 325 [M+]。
【０１５１】
2-(2-アミノ-エチル)-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン
【化１７】
2008511601.tif 000045
【０１５２】
件名の化合物は、2-ベンジルベンジク アシド 8 (0.75 g, 3.3 mモル) から作成され、一般的手順  Aに従って、エチレンジアミン (2.21mL,33 mモル)が再蒸留された。この生の化合物は、白色の粉末(0.71 g, 2.64 mモル)を提供するために、80%の歩留まりでガソリンから結晶化された。融点:145-147℃。
【０１５３】
C16H16N2O2についての分析・計算: C, 71.62; H,6.01; N, 10.44%; 判定： C, 71.06; H, 5.70; N, 9.56%。FT-IR v (cm-1): 3321(NH2), 1684 (C=O)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δH(ppm) : 2.58 (1H, td, JH-H = 12.23 and 11.89 Hz, CH2),  2.79 (1H, td, JH-H = 13.05and 11.62 Hz, CH2), 2.95 (1H, dd, JH-H = 12.91 and 10.17Hz, CH2), 4.10 (1H, dd, JH-H = 14.67 and 7.14Hz, CH2), 6.95 (1H, bs, NH2), 7.17-7.47 (8H, m, Ar-H), 7.76 (1H, dd, JH-H= 6.6 Hz, H4). 13C NMR (75MHz, CDCl3) δc(ppm): 40.7(CH2), 42 (CH2), 90.3 (N-C-O), 122.9-150.3(C-Ar), 168.7 (C=O). LC-MS (ES+, MeOH): m/e = 269 (MH+),251, 208, Rt = 3.0 min。
【０１５４】
N-[2-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-イソインドリン-2-イル)-エチル]-アセトアミド 
【化１８】
2008511601.tif 000046
【０１５５】
2-(2-アミノ-エチル)-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン (0.20 g, 0.75mモル) が無水酢酸中 (1.2mL) で係留され、この混合物は還流時に15分間加熱された。この反応がTLC (MeOH / DCM 1 : 9) によって完了したとき、その混合物は、水(12mL)が加えられ、室温まで冷却された。白色の係留物は還流時に再加熱された。さらに15分後に、この係留物は濾過された。それからDCM (3 x 10 mL) と水(10mL)によって抽出された。有機層は結合され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過された。この溶媒は真空中で除去された。.生の産出物がガソリンとDCM からの結晶化によって純化され、白色の固体としての望まれた産出物(0.24g, 0.77 mモル) を提供した。Rf: 0.38 (MeOH / DCM 1 : 9). 融点: 165℃。 
【０１５６】
C18H18N2O3についての分析・計算:C, 70.35; H,6.21; N, 8.64%; 判定：C, 67.01; H, 5.60; N, 8.46%。 FT-IR v (Cm-1): 3379(NH), 1697 (C=O)。 1H NMR (300MHz, CDCl3) δH (ppm):1.87 (3H, s, CH3), 2.97 (2H, m, CH2), 3.98 (1H, m, CH2),4.22 (1H, m, CH2), 6.34 (1H, bs, NH), 7.28-7.50(8H, m, Ar-H), 7.74 (1H,dd, JH-H =0.91 Hz, H4). 13C NMR (75 MHz,CDCl3)δc (ppm): 23 (CH3), 39.2 (CH2), 40.8 (CH2),92.3 (OCN), 123.3-150.3 (C-Ar), 169.2 (C=O), 173.2 (C=O).LC-MS (ES+,MeOH): m/e =333 (MH+23), 293, 208, Rt = 5.67 min。
【０１５７】
N-{2-[1-(4-t-ブチル-ベンジロキシ)-3-オキソ-1-フェニル-1,3-ジヒドロ-イソインドリン-2-イル]-エチル}-アセトアミド (NU8213)
【化１９】
2008511601.tif 000047
【０１５８】
THF(10mL)中においてN-[2-(l-ヒドロキシ-3-オキソ-l-フェニル-1,3-ジヒドロ-イソインドリン-2-イル)-エチル]-アセトアミドの溶液(0.13g,0.42 mモル) が塩化チオニル(2.2 当量)及び触媒量のDMFによって処理された。16時間後に、この反応混合物は、真空中で脱水された。生の塩化産出物は、THF(8 mL)中において溶解され、それから引き続いて THF (6 mL)中において4-t-ブチルベンジルアルコール(0.08 mL, 0.46 mモル) 及びトリエチルアミン(0.13mL, 0.92 mモル) が加えられた。この混合物は窒素環境の下で攪拌されTLC (MeOH / DCM 1 : 9).によって監視された。この完了後、溶媒は真空中で除去された。生の産出物はエチルアセテートと水によって抽出された。結合された有機層は、重炭酸ナトリウムの飽和溶液によって洗浄された。この有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、溶媒が除去された。この生の産出物(0.02g, 0.04 mモル) は、カラム・クロマトグラフィ (DCM 100%)によって純化され、緑色の油としての NU8213を8%で提供した。Rf: 0.45(MeOH/ DCM 1: 9). UV λmax = 231 nm. 融点   187-188℃。
【０１５９】
C30H31N2O3についての分析・計算： C’ 76.29: H’ 7.06; N' 6.14%。判定： C’ 71.41 ; H' 6.49; N’ 5.17%。 FT-IR v(cm-l): 3309 (NH), 1685 (C=Oアミド)。 1H NMR (300MHz, CDC13)δH (ppm): 1.25 (9H, s, t-Bu), 1.8 (3H, s, CH3), 3 (1H, m,CH2 dia), 3.3 (2H, m,NCH2 dia),3.45 (1H, m, NCH2dia), 3.9(1H, d, JH-H =10.72 Hz, OCH2dia),4 (1H, d, JH-H = 11.13 Hz, OCH2dia),), 6.7 (1H, bs, NH), 7.12-7.48 (12H, m, Ar-H), 7.87 (1H, m, Ar-H4)。 13C NMR (125MHz, CDC13) δC (ppm):  22.6 (CH3), 31.31 (3xCH3), 38.78 (CH2),39.2 (CH2), 64.9 (CH2), 95.4 (NCO), 122.8- 151 (CH-Ar),170 (C=O), 170.2 (C=O)。LC-MS (ES+, MeOH): m/e = 479, (MH+23), 294, 209,149, 91 Rt = 7.50分。 
【０１６０】
3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-3H-イソベンゾフラン-1-ワン
【化２０】
2008511601.tif 000048
【０１６１】
蒸留されたTHF (25 mL) が2-(4-クロロベンジル)ベンジク アシド (1 g, 3.8 mモル)に加えられ、続いて塩化チオニル (0.55mL, 7.6 mモル) 及び触媒量のDMF (3滴)  が加えられた。このシステムは、窒素下で室温で4時間にわたり攪拌され、TLCによって監視された。溶媒の除去によって、無色の油としての3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-3H-イソベンゾフラン-1-ワン(1.06 g, 3.8 mモル, 100%)が提供された。
【０１６２】
2-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【化２１】
2008511601.tif 000049
【０１６３】
蒸留されたTHF (25 mL)が3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-3H-イソベンゾフラン-1-ワン (1.06 g, 3.8 mモル)に加えられ、 続いて一般的手順D に関してベンジルアミン (0.62 mL, 5.7 mモル) 及びトリエチルアミン (1.06 mL, 7.6 mモル)が加えられた。この生の産出物は、白色固体(965mg, 2.76 mモル, 72%); Rf  0.62(40:60 EtOAc: ガソリン) としての2-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン2を提供するために、最少量の沸騰したエチルアセテート中において再結晶化された。
【０１６４】
融点  187.9-189.7℃。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 1H,OH),4.03 (d, 1H, J= 14.9 Hz, N-CH2), 4.44 (d, 1H, J = 14.9 Hz, N-CH2),7.01-7.18 (m, NU8224, Ar-H), 7.31 (m, 2H, Ar-H), 7.66 (m, 1H, Ar-H)。13CNMR:(75 MHz, CDCl3) δ 43.2, 91.5, 123, 123.9, 127.4, 128.2, 128.5,128.8, 129, 130.1, 130.4, 133.3, 134.7, 137.1, 138.1, 149, 168.2。 LC/MS-ES+m/z 332, 350.1 [MH+], 372.1 [MNa+]。
【０１６５】
2-ベンジル-3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【化２２】
2008511601.tif 000050
【０１６６】
2-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (200 mg, 0.57mモル)が、一般的手順B に関しては、塩化チオニル(0.13 mL, 1.14 mモル)及び 触媒量のDMF (3 滴)と反応させられ、溶媒の除去によって、無色の油としての 2-ベンジル-3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(209 mg, 0.57 mモル, 100%).が提供された。
【０１６７】
2-ベンジル-3-(4-テルト-ブチルベンジロキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
(NU8220).
【化２３】
2008511601.tif 000051
【０１６８】
一般的手順 Fに関しては、2-ベンジル-3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (209 mg, 0.57 mモル)が4-テルト-ブチルベンジルアルコール (0.1 mL, 0.57 mモル)及び炭酸カリウム (86 mg, 0.63 mモル)と反応させられた。生の産出物は、無色の油としての2-ベンジル-3-(4-テルト-ブチルベンジロキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(201mg, 0.4 mモル, 71%) を提供するために、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ (10:90 EtOAc: ガソリン) によって純化された; Rf0.4 (15:85 EtOAc: ガソリン)。
【０１６９】
λ max (CH3OH)/nm213.5, Abs 0.914。IR: 2947, 1692, 1465,1357cm-1。 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s,9H, t-Bu), 3.63 (d, 1H, J= 10.8 Hz, 0-CH2), 3.68 (d, 1H, J= 10.9 Hz,0-CH2), 4.08 (d, 1H, J = 14.6 Hz, N-CH2), 4.62 (d, 1H, J= 14.6 Hz,N- CH2), 6.83 (d, 2H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 7.07 (m, 6H,Ar-H), 7.20 (m, 6H, Ar-H), 7.42 (m, 2H, Ar-H), 7.88 (m, 1H, Ar-H)。13CNMR :(75 MHz, CDCl3)  (531.7,34.9, 43.6, 65.1, 95.5, 123.4, 124.1, 125.4, 127.6, 127.7, 128.5, 128.6, 128.8,129.7, 130.2, 132.1, 133.1, 134.4, 134.7, 137.6, 137.7, 145.7, 151.0, 168.6. LC/MS-ES+m/z 332, 334, 496.2, 498.2。
【０１７０】
C32H30ClNO2についての分析・計算: C, 77.48; H, 6.10; N,2.82%. 判定: C, 77.29; H, 6.07; N, 2.36%.
【０１７１】
2-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジロキシ)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8230).
【化２４】
2008511601.tif 000052
【０１７２】
一般的手順 Bに関しては、2-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (250 mg, 0.72 mモル)が塩化チオニル (0.0625 mL, 0.85 mモル) 及び触媒量のDMF (3 滴) と反応させられた。溶媒の除去によって、無色の油としての2-ベンジル-3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(262mg, 0.72 mモル, 100%)が提供された。
【０１７３】
一般的手順 F に関しては、2-ベンジル-3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (262 mg, 0.72 mモル)がシリンジク アルコール (289 mg, 1.57 mモル)と反応させられた。 
【０１７４】
薄ピンク色の油 (277 mg, 0.53 mモル, 75%)としての2-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジロキシ)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワンを提供するために、生の産出物は、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(45：55EtOAc: ガソリン) によって純化された; Rf 0.4 (15:85 EtOAc: ガソリン)。Rf 0.54 (45:55EtOAc:ガソリン)。
【０１７５】
λ max (CH3OH)/nm 210.5, Abs 0.652. IR: 3391, 2936, 1689,1610, 1354 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ3.57 (d, 1H, J =10.7 Hz, 0-CH2), 3.62 (d, 1H, J= 10.7 Hz, 0-CH2),3.74 (s, 6H, OMe), 4.07 (d, 1H, J = 14.7 Hz, N-CH2), 4.68 (d, 1H, J= 14.7 Hz, N-CH2), 5.50 (s, 1H, OH), 6.05 (s, 2H, Ar-H), 7.00-7.24(m, NU8224, Ar-H), 7.43 (m, 2H, Ar-H), 7.88 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR:(75 MHz, CDCl3) δ 43.6, 56.8, 65.8, 95.6, 105.2, 123.4, 124.1,127.5, 128.2, 128.4, 128.5, 128.7, 129, 129.7, 130.2, 132, 133.1, 134.7, 134.8,137.5, 145.7, 147.1, 168.6. LC/MS-ES+ m/z 350, 371.9, 515.9 [M+],517.9, 538 [MNa+], 539.9。 C30H26ClNO5についての分析・計算:C, 69.83; H, 5.08; N, 2.71%。判定: C, 69.43; H,5.12; N, 2.25%。
【０１７６】
2-ベンジル-3-ベンジルサルファニル-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン (NU8160)
【化２５】
2008511601.tif 000053
【０１７７】
乾燥THF (20 mL)が、2-ベンジル-3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(3.22 g, 9.10 mモル)に加えられ、 続いてベンジルメルカプタン (2.36 mL, 20.02 mモル) が加えられた。反応混合物が室温で48時間にわたって攪拌された。真空下での溶媒の除去によって、白色の油が産出された。この物質はエチルアセテート(50mL)中に取り上げられ、水(2 x 30 mL)によって洗浄された。有機層が収集され、乾燥された（硫酸ナトリウム）。真空下での溶媒の除去によって、白色の油としての2-ベンジル-3-ベンジルサルファニル-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンが産出された。クリーム状の固体を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(シリカゲル10：90  エチルアセテート：ガソリン) によって純化された。この物質は、最少限の沸騰したエチルアセテートに溶解され、白色の結晶状の固体(2.42g, 5.30 mモル, 58%) を産出するために、ガソリンの滴状追加によって再結晶された; Rf  0.21 (10:90エチルアセテート： ガソリン);  融点 132-135 。 
【０１７８】
C28H22ClNOSについての分析・計算： C, 73.75; H, 4.86; N, 3.07%。 判定：C, 73.91; H, 4.89; N, 2.73%。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.61-2.65(1H, d, J = 11.5 Hz, - SCH2C6H5), 2.76-2.80 (1H,d, J = 11.5 Hz,-SCH2C6H5), 4.33-4.38 (1H, d, J= 15.0 Hz, -NCH2C6H5), 4.69-4.74 (1H, d, J=15.0 Hz, -NCH2C6H5), 6.66-6.69 (2H, m, - C6H4Cl),7.04-7.38 (13H, m, アロマティック-H), 7.40-7.48 (2Η, m, アロマティック-H), 7.84-7.87 (1H, m, イソインドリンワン-H)。13C NMR (300MHz, CDCl3) δ33.33 (-SCH2C6H5),43.99 (-NCH2C6H5), 78.47 (C-3), 123.24,123.53, 127.24, 128.04, 128.16, 128.42, 128.75, 129.03, 129.52, 130.58, 133.08,134.73, 135.45, 136.58, 137.61, 148.69,168.49 (C- 1)。MS (LC) m/z 456 [M+]。
【０１７９】
2-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン (NU 8165) 
【化２６】
2008511601.tif 000054
【０１８０】
一般的手順 J に関しては、THF (4mL)において2-ベンジル-3-ベンジルサルファニル-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(0.50g, 1.10 mモル) が NIS (0.27g, 1.21mモル), CSA (0.03 g) 及びプロパン-1, 3 -ジル (0.17mL,2.35 mモル) のTHF (3 mL)における溶液 に加えられ、オレンジ色の油としての2-ベンジル-3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワンを産出した。黄色の油を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(シリカゲル40：60  エチルアセテート： ガソリン) によって純化された。この物質は、最少限の沸騰したエチルアセテートに溶解され、ガソリンの滴状追加により再結晶化され、白色の綿毛のような固体(0.17 g, 0.42 mモル, 39%)が提供された; Rf 0.32 (40:60エチルアセテート:ガソリン); 融点  149-151℃。
【０１８１】
C24H22ClNO3についての分析・計算： C, 70.67; H, 5.44; N,3.43%。判定： C, 70.34; H, 5.33; N,3.45%。IR (Diamond ATR) υmax (cm-1):3431 (OH), 1669 (CO), 1426, 1399, 1359, 1066, 1012, 818, 766, 700。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.43 (2H, m,-OCH2CH2CH2OH),1.53 (広義の s, -OCH2CH2CH2OH, D2Oと交換可能),2.69-2.74 (2H, m,-OCH2CH2CH2OH), 3.40-3.44(2H, m, -OCH2CH2CH2OH), 3.89- 3.94 (1H, d, J =14.5 Hz, -NCH2C6H5), 4.69-4.74 (1H, d, J =14.5 Hz, -NCH2C6H5), 7.01-7.10 (1H, m, アロマティック-H),7.12-7.23 (9H, m, アロマティック-H), 7.40-7.46 (2H, m, アロマティック-H), 7.82-7.88(1H, m, イソインドリンワン-H)。13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 32.02 (-OCH2CH2CH2OH),43.35 (-NCH2C6H5), 60.70 および 60.83 (-OCH2CH2CH2OH),95.38 (C-3), 123.11, 124.04, 127.58, 128.16, 128.53, 128.96, 129.55, 130.15,131.81, 133.08, 134.73, 137.50, 137.89, 145.51, 165.76 (C-I)。MS (LC) m/z 332,334, 408 [M+]。
【０１８２】
2-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-3-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン-1-ワン (NU8170)
【化２７】
2008511601.tif 000055
【０１８３】
一般的手順J に関しては、THF (4 mL)中において2-ベンジル-3-ベンジルサルファニル-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(0.50g, 1.10 mモル) がNIS (0.27 g, 1.21mモル), CSA (0.03 g) 及びTHF (3 mL) 中の2-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピリジン(0.27mL, 2.41 mモル)の溶液に加えられ、 オレンジ色の油としての2-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-3-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1Hイソインドリン-1-ワンを提供した。黄色の油を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(シリカゲル45：55  エチルアセテート：ガソリン)によって純化された。この物質は、最少限の沸騰したエチルアセテートに溶解され、ガソリンの滴状追加によって再結晶され、非白色の結晶状の固体 (0.16 g,0.36 mモル, 58%) が産出された; Rf 0.27((45:55  エチルアセテート： ガソリン); 融点130-132 ℃。 
【０１８４】
C28H23ClN2O2についての分析・計算： C,73.92;H, 5.10; N, 6.16%。判定C, 73.78; H, 5.10; N, 5.97%。 IR (ダイアモンド ATR) υmax(cm-1): 1694 (CO), 1591, 1468, 1380, 1353, 1263, 1068, 1012, 823,761, 701。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40-2.49 (1H, m, -OCH2CH2-pyr),2.56-2.65 (1H, m, -OCH2CH2-pyr), 2.92-3.08 (2H, m, -OCH2CH2-pyr),3.91-3.98 (1H, d, J= 14.5 Hz, -CH2C6H5),4.49-4.54 (1H, d, J= 14.5 Hz, -CH2C6H5),6.82-6.90 (2H, m, アロマティック-H), 7.01-7.19 (NU8224, m, アロマティック-H), 7.32-7.42 (2H,m, アロマティック-H), 7.47-7.53 (1H, m, アロマティック-H), 7.79-7.83 (1H, m, イソインドリンワン-H) , 8.38-8.40(1H, m, ピリジン-H6)。 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ38.17 (-OCH2CH2-pyr), 43.31 (-NCH2C6H5),62.77 (-OCH2CH2-pyr),  95.24 (C-3), 121.79, 123.34, 123.92,124.03, 127.59, 128.30,128.58, 128.87, 129.65, 130.15, 131.84, 133.05, 134.62, 136.51, 137.71, 138.08,145.48, 149.63, 159.12 (ピリジン- C2), 168.53 (C-1)。MS (LC) m/z 332,333, 334。
【０１８５】
3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【化２８】
2008511601.tif 000056
【０１８６】
一般的手順  A に関しては、蒸留されたTHF (25 mL)が3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-3H-イソベンゾフラン-1-ワン(1.6 g,5.75 mモル) に加えられ、続いて-プロピルアミン (0.52mL, 6.33 mモル) とトリエチルアミン (0.96 mL, 6.9 mモル) に加えられた。白色固体としての3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(1.32 g, 4.37 mモル, 76%); Rf 0.72 (70:30EtOAc: ガソリン). 融点   201.6-202.8℃を提供するために、生の産出物が最少限の沸騰したエチルアセテート中で再結晶化された。
【０１８７】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.72 (t, 3H , J= 7.3 Hz, CH2-CH2-CH3),1.28 (m, 1H, N-CH2-CH2), 1.39 (m, 1H, N-CH2-CH2),2.79 (m, 1H, N-CH2), 3.25 (m, 1H, N-CH2), 3.61 (s, 1H, OH),7.17 (m, 1H, Ar-H), 7.24 (m, 4H, Ar-H), 7.37 (m, 2H, Ar-H), 7.58 (m, 1H, Ar-H)。13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12, 22.4, 41.6, 91.3, 122.9, 123.7, 128.1,129, 130, 130.8, 133, 134.8, 137.7, 148.9, 168。LC/MS-ES+ m/z 242.9,302.1 [MH+].
【０１８８】
3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【化２９】
2008511601.tif 000057
【０１８９】
一般的手順  B に関しては、3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-l-ワン (250 mg, 0.82 mモル)が塩化チオニル (0.12mL, 1.65 mモル)及び触媒量のDMF (３滴)と反応させられた。溶媒の除去によって無色の油としての3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(262 mg, 0.82 mモル, 100%) が提供された。
【０１９０】
3-(4-テルト-ブチル-ベンジロキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8221).
【化３０】
2008511601.tif 000058
【０１９１】
一般的手順  F に関しては、3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (262 mg, 0.82 mモル)が4-テルト-ブチルベンジルアルコール (0.15 mL, 0.82 mモル) 及び炭酸カリウム (124 mg, 0.9 mモル) と反応させられた。白色固体としての3-(4-テルト-ブチル-ベンジロキシ)-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(325 mg, 0.72 mモル, 88%); Rf 0.48 (20:80EtOAc: ガソリン). 融点   116.5-117.6℃を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ (20:80 EtOAc: ガソリン)によって純化された。
【０１９２】
λ max (CH3OH)/nm 219.5, Abs 0.804. IR: 2947, 1689, 1467,1372 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.73 (t,3H, J =7.4 Hz, CH2-CH2-CH5), 1.25 (s, 9H, t-Bu), 1.30 (m, 1H, N-CH2-CH2), 1.45 (m, 1H, N-CH2-CH2),3.03 (m, 1H, N-CH2), 3.22 (m, 1H, N-CH2) ,3.87 (d, 1H, J=11.1 Hz, 0-CH2), 4.13(d, 1H, J= 11.1 Hz, O- CH2), 7.06(m, 1H, Ar-H), 7.19 (m, 4H, Ar-H), 7.29 (m, 4H, Ar-H), 7.42 (m, 2H, Ar- H), 7.83(m, 1H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ. 12.2, 21.9,31.7, 34.9, 41.8, 64.9, 95.1, 123.4, 123.8, 125.7, 127.5, 128.3, 128.9, 130.2,132.3, 132.9, 134.6, 134.7, 138. 145.6, 151.1, 168.6。LC/MS-ES+ m/z284, 448.1, 470.2, 507.2。C28H30ClNO2についての分析・計算：C, 75.07; H, 6.75; N, 3.13%。判定： C, 75.29; H, 6.97; N, 2.89%。
【０１９３】
3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8222).
【化３１】
2008511601.tif 000059
【０１９４】
一般的手順  Fに関しては、3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (262 mg, 0.82 mモル)が1,3-プロパネジオル (0.41 mL, 5.74 mモル) と反応させられた。無色の油としての3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(241 mg, 0.66 mモル, 81%); Rf 0.3 (40:60EtOAc: ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(40:60 EtOAc: ガソリン)によって純化された。
【０１９５】
λ max (CH3OH)/nm223, Abs 0.818。 IR: 3403, 2933, 1684,1458 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.77 (t,3H, J= 7.4 Hz,CH2-CH2-CH5), 1.27 (m, 1H, N-CH2-CH2),1.42 (m, 1H, N-CH2-CH2), 1.78 (m, 2H, 0-CH2-CH2-CH2-OH),2.95 (m, 1H, 0-CH2) 3.01 (m, 1H, N-CH2), 3.16 (m, 1H,N-CH2), 3.23 (m, 1H, 0-CH2), 3.72 (t, 2H, J = 6.1 Hz,0-CH2-CH2-CH2-OH), 7.05 (m, 1H, Ar-H), 7.21(m,4H, Ar- H), 7.43 (m, 2H, Ar-H), 7.79 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz,CDCl3) δ12.1, 21.9, 32.5, 41.7, 53.8, 60.8, 61, 95, 123.2, 123.8,128.1, 129.1, 130.2, 132.3, 132.9, 134.8, 138.1 ,145.5, 168.6。LC/MS-ES+m/z 284.1, 316.1, 360.1[MH+], 382.1[MNa+]. 分析・計算： C20H22ClNO3:C, 66.75; H, 6.16; N, 3.89%. 判定： C, 66.45; H, 6.43; N, 3.75%.
【０１９６】
3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-3-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8229).
【化３２】
2008511601.tif 000060
【０１９７】
一般的手順Fに関しては、3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (262 mg, 0.82 mモル)が2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン (0.09mL, 0.82 mモル)及び炭酸カリウム (124 mg, 0.9 mモル)と反応させられた。明澄な黄色の油としての3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-3-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(187mg,0.45 mモル, 56%); Rf 0.35 (40:60 EtOAc:ガソリン) を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(40:60EtOAc: ガソリン) によって純化された。
【０１９８】
λ max (CH3OH)/nm 228, Abs 0.455. IR: 2931, 1689,1591,1458 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.65(t, 3H, J = 7.4 Hz,CH2-CH2-CH3), 1.16 (m, 1H,N-CH2-CH2), 1.32(m, 1H, N-CH2-CH2),2.87 (m, 1H, N-CH2), 2.92-3.03 (m, 2H, Pyr-CH2, and m, 1H,N-CH2), 3.20 (m, 1H, 0-CH2), 3.44 (m, 1H, 0-CH2),6.84 (m, 1H, Ar-H), 7.05 (m, 1H, Ar-H), 7.11-7.20 (m, 5H, Ar-H), 7.35 (m, 2H,Ar-H), 7.53 (td, 1H, J = 7.7, 1.8 Hz, Ar-H), 7.75 (m, 1H, Ar-H), 8.42 (m, 1H,Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.1, 21.8, 38.7, 41.6,62.7, 94.8, 121.8, 123.2, 123.7, 124, 128.1, 128.8, 130.1, 132.2, 132.7, 134.6,136.5, 138.2, 145.4, 149.7, 159.1, 168.5。LC/MS-ES＋  m/z284.1, 286,407 [MH+]。 C24H23ClN2O2 .0.25EtOAcについての分析・計算：C, 70.00; H, 5.87; N, 6.88%。判定： C, 69.48;H, 5.66; N, 6.86%。
【０１９９】
3-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジロキシ)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8231).
【化３３】
2008511601.tif 000061
【０２００】
一般的手順Bに関しては、3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (250 mg, 0.82 mモル)が塩化チオニル (0.072mL, 0.06 mモル) 及び触媒量のDMF(3滴)と反応させられた。溶媒の除去によって、無色の油としての3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(262mg, 0.82 mモル, 100%) が提供された。
【０２０１】
一般的手順F1 に関しては、3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (262 mg, 0.82 mモル)がシリンジクアルコール (331 mg, 1.80 mモル) と反応させられた。不透明な薄赤色の油としての3-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジロキシ)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(180mg, 0.38 mモル, 46%); Rf 0.36 (45:55 EtOAc: ガソリン) を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(45:55 EtOAc: ガソリン) 及びHPLC (H2O:CH3CN, 270 nm)によって純化された。
【０２０２】
λ max (CH3OH)/nm 209, Abs 0.550. IR: 3360, 2933,1692,1604, 1504, 1450 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3)δ 0:74 (t, 3H, J - 7.4 Hz, CH2-CH2-CH3), 1.31(m, 1H, N-CH2- CH2), 1.44 (m, 1H, N-CH2-CH2),3.03 (m, 1H, N-CH2), 3.23, (m, 1H, N-CH2), 3.79 (s, 6H,OMe), 3.84 (d, 1H, J = 11.1 Hz, 0-CH2), 4.08 (d, 1H, J = 11.2 Hz,0-CH2), 5.45 (s, 1H, OH), 6.38 (s, 2H, Ar-H), 7.05 (m, 1H, Ar-H), 7.22(d, 2H, J= 8.9 Hz, Ar- H), 7.28 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.42 (m, 2H, Ar-H),7.83 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.1, 22.1,41.9, 56.7, 65.6, 95.1, 104.8, 123.5, 123.8, 128.2, 128.7, 129.1, 130.2, 132.3,132.8, 134.7, 134.8, 138, 145.5, 147.3, 168.6. LC/MS-ES+ m/z 302.1,489.9, 500.  C26H26ClNO5についての分析・計算。 0.1EtOAc:C, 66.45; H, 5.68; N,2.92%。判定： C, 66.58; H, 5.38; N, 2.42。
【０２０３】
3-ヒドロキシ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【化３４】
2008511601.tif 000062
【０２０４】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたTHF (25 mL) 3-クロロ-3-フェニルイソベンゾフランワン (1.6 g, 6.62 mモル) に加えられ、続いてn-プロピルアミン(0.59 mL, 7.28 mモル) およびトリエチルアミン (1.1 mL, 7.94 mモル) に加えられた。白色固体としての3-ヒドロキシ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(1.25g, 4.67 mモル, 71%); Rf 0.69 (70:30 EtOAc: ガソリン)；融点 181.9-183.1 ℃を提供するために、生の産出物が最少限の沸騰したエチルアセテート中で再結晶化された。1H NMR: (300MHz, CDCl3)δ 0.72 (t, 3H , J =7.3 Hz, CH2-CH2-CH5), 1.34(m, 1H, N-CH2-CH2), 1.42 (m, 1H, N-CH2-CH2),2.84 (m, 1H, N-CH2), 3.21 (s, 1H, OH), 3.34 (m, 1H, N-CH2),7.19 (m, 2H, Ar-H), 7.26 (m, 2H, Ar-H), 7.31 (m, 2H, Ar-H), 7.38 (m, 2H, Ar-H),7.66 (m, 1H, Ar-H)。 13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12, 22.5,41.7, 91.8, 122.9, 123.6, 126.5, 128.8, 128.88, 129.9, 130.9, 132.9, 138.9,149.2, 168.1。LC/MS-ES+ m/z 250, 268 [MH+]. 
【０２０５】
3-クロロ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【化３５】
2008511601.tif 000063
【０２０６】
一般的手順B に関しては、3-ヒドロキシ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (200mg, 0.74 mモル)が 塩化チオニル(0.11 mL,1.49 mモル)及び触媒量のDMF (3 滴) と反応させられた。溶媒の除去によって、無色の油としての3 -クロロ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(211mg, 0.74 mモル, 100%).が提供された。
【０２０７】
3-(4-テルト-ブチルベンジロキシ)-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8223)
【化３６】
2008511601.tif 000064
【０２０８】
一般的手順Cに関しては、3-クロロ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (211 mg, 0.74 mモル) が4-テルト-ブチルベンジルアルコール(0.13 mL, 0.74 mモル) 及び炭酸カリウム (112 mg, 0.81 mモル) と反応させられた。白色の固体としての3-(4-テルト- ブチルベンジロキシ)-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(153 mg, 0.36 mモル, 50%); Rf 0.3 (15:85EtOAc: ガソリン)； 融点118.7-119.9 ℃を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(15:85EtOAc: ガソリン) によって純化された。
【０２０９】
λ max (CH3OH)/nm 217, Abs 0.834. IR: 2927, 1681,1442,1357 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.70(t, 3H, J= 7.3 Hz, CH2-CH2-CH3), 1.23 (s, 9H,t-Bu), 1.30 (m, 1H, N- CH2-CH2), 1.42 (m, 1H, N-CH2-CH2),3.03 (m, 1H, N-CH2), 3.24 (m, 1H, N-CH2), 3.88 (d, 1H, J=11.3 Hz, 0-CH2), 4.15 (d, 1H, J= 11.3 Hz, 0-CH2), 7.07(m, 1H, Ar- H), 7.15-7.31 (m, 9H, Ar-H), 7.37 (m, 2H, Ar-H), 7.81 (m, 1H, Ar-H)。13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.2, 21.9, 31.7, 34.9, 41.9, 64.8, 95.6,123.5, 123.7, 125.3, 126.4,127.4, 128.7, 128.8, 130.1,132.5, 135.0, 139.4,146.0, 151.0, 168.8。 LC/MS-ES+ m/z 368.1, 414.1 [MH+],436.1 [MNa+]。C28H31,NO2. 0.1EtOAcについての分析・計算：C, 80.76; H, 7.59; N, 3.32%.；判定： C, 80.75; H, 7.30; N, 3.02%。'
【０２１０】
3-フェニル-2-プロピル-3-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8224)
【化３７】
2008511601.tif 000065
【０２１１】
一般的手順Cに関しては、3-クロロ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (211mg, 0.74 mモル) が2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン (0.08 mL, 0.74 mモル) 及び炭酸カリウム (112 mg, 0.81 mモル) と反応させられた。白色固体としての3-フェニル-2-プロピル-3-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(105 mg, 0.28 mモル, 38%); Rf0.29 (40:60 EtOAc: ガソリン)； 融点 122.3-124.1℃を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(40:60 EtOAc: ガソリン)によって純化され、最少限の沸騰したエチルアセテート中で再結晶化された。
【０２１２】
λ max (CH3OH)/nm 208, Abs 0.335。  IR: 2926, 1674,1440,1374 cm-1。1H NMR:(300MHz, CDCl3) δ 0.66 (t,3H, J= 7.3 Hz, CH2-CH2-CH3), 1.18 (m, 1H, N-CH2-CH2),1.34 (m, 1H, N-CH2-CH2),  2.88 (m, 1H, N-CH2), 3.00 (m, 2H, Pyr-CH2),3.04 (m, 1H, N-CH2), 3.22 (m, 1H, O-CH2), 3.47 (m, 1H,0-CH2), 6.89 (m, 1H, Ar-H), 7.06 (m, 1H, Ar-H), 7.19 (m, 6H, Ar-H), 7.36(m, 2H, Ar-H), 7.55(td, 1H, J= 7.6, 1.8 Hz, Ar-H), 7.77 (m, 1H, Ar-H), 8.43 (m,1H, Ar-H)。 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.1, 21.7, 38.8,41.7, 62.6, 95.3, 121.8, 123.3, 123.6, 124.1, 128.6, 129.8, 132.4, 132.6, 136.5,139.5, 145.8, 149.7, 159.3, 168.6。 LC/MS-ES+ m/z 251.1, 373.1 [MH+].C24H24N2O2についての分析・計算: C, 77.39; H,6.49; N, 7.52%. 判定： C, 77.55; H, 6.68; N, 7.53%.
【０２１３】
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジロキシ)-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8225).
【化３８】
2008511601.tif 000066
【０２１４】
一般的手順B1に関しては、3-ヒドロキシ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (120mg, 0.44 mモル) が塩化チオニル(0.039mL, 0.53 mモル) 及び触媒量のDMF(3 滴) と反応させられた。溶媒の除去によって無色の油としての3-クロロ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(128 mg, 0.44 mモル, 100%) が提供された。
【０２１５】
一般的手順C1に関しては、3-クロロ-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(128mg, 0.44 mモル) シリンジク アルコール(120 mg, 0.65 mモル) と反応させられた。薄オレンジ色の3-(4-ヒドロキシ-3, 5-ジメトキシベンジロキシ)-3-フェニル-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(90 mg, 0.20 mモル, 46%); Rf 0.18 (40:60EtOAc: ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(40:60EtOAc:ガソリン) によって純化された。
【０２１６】
λ max (CH3OH)/nm 211, Abs 0.975. IR: 3360, 2935,1681,1609, 1325 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, CDCl3)δ 0.72 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH2-CH2-CH5), 1.32(m, 1H, N-CH2-CH2), 1.44 (m, 1H, N-CH2-CH2),3.03 m, 1H, N-CH2), 3.26 (m, 1H, N-CH2), 3.79 (s, 6H,OMe), 3.88 (d, 1H, J = 11.2 Hz, 0-CH2), 4.10 (d, 1H, J = 11.2, 0-CH2),6.41 (s, 2H, Ar-H), 7.07 (m, 1H, Ar-H), 7.06 (m, 1H, Ar-H), 7.24 (m, 3H, Ar-H),7.38 (m, 4H, Ar-H), 7.82 (m, 1H, Ar-H)。 13C NMR: (75 MHz, CDCl3)δ12.1, 21.9, 41.9, 56.6, 65.5, 95.6, 104.7, 123.6, 123.7, 126.7, 128.8, 128.9,129, 130, 132.4, 132.7, 134.6, 139.3, 145.9, 147.3, 168.8。LC/MS-ES+m/z 250.1, 287.1, 434.1 [MH+], 456.1 [MNa+]。C26H27NO50.3EtOAcについての分析・計算.: C, 70.93; H, 6.46; N, 3.03%. 判定： C, 70.48; H, 6.46; N,2.83%。
【０２１７】
2-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【化３９】
2008511601.tif 000067
【０２１８】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたTHF (20 mL)が エチルエネジアミン (2.93mL, 44 mモル)に追加され、続いて3-クロロ-3-フェニル-3H-イソベンゾフラン-1-ワン(1.07g, 4.4 mモル) の逆追加が行われた。黄色の油状固体を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ (5:95 MeOH:DCM)によって純化され、この物質は薄黄色の固体としての2-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(766mg, 2.85 mモル, 65%); Rf 0.2 (5:95 MeOH:DCM); 融点 175.5-177℃. Lit.175-176℃を産出するためにガソリン中で粉砕された。
【０２１９】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ2.57 (m, 1H, N-CH2-CH2-NH2), 2.77 (m, 1H, N-CH2-CH2-NH2),  2.93 (m, 1H, N-CH2-CH2-NH2),3.94 (bs, 2H, NH2), 4.10 (m, 1H, N-CH2-CH2-NH2),7.16-7.47 (m, 8H, Ar-H), 7.74 (m, 1H, Ar- H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3)δ40.7, 41.9, 90.3, 122.9, 123.6, 126.8, 128.5, 129, 129.1, 130.1,133, 141, 150.3,168.7。LC/MS-ES+ m/z 251, 269 [MH+],  270.1。
【０２２０】
N-[2-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-l-フェニル-1,3-ジヒドロイソインドリン-2-イル)エチル]アセトアミド
【化４０】
2008511601.tif 000068
【０２２１】
ピリジン(10 mL)が2-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (500mg, 1.86 mモル)に加えられ、続いて無水酢酸(0.87 mL, 9.3 mモル) の5分間以上の滴状追加が行われた。このシステムは、室温で窒素下で16時間にわたって攪拌され、TLCによって監視された。溶媒の除去によって、酢酸エチルに取り上げられ、水(3 x 15 mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液 (15 mL)及び塩水 (10 mL)によって洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥された清澄な油が提供された。その溶剤は除去され、白色の固体としてのN-[2-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-1-フェニル-1,3-ジヒドロイソインドリン-2-イル)エチル]アセトアミド (434 mg, 1.39 mモル,75%); Rf 0.35 (10:90 MeOH:DCM).  融点 181.2-183℃. Lit. 184-188℃6を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(10:90 MeOH:DCM)によって純化され、最少限の沸騰したエチルアセテート中で再結晶化された。1HNMR: (300MHz,CDCl3) δ 1.77 (s, 3H, NHCOCH3), 2.82-2.94 (m, 2H, N-CH2-CH2-NHCOCH3),3.87 (m, 1H, N-CH2-CH2-NHCOCH3), 4.11 (m, 1H, N-CH2-CH2-NHCOCH3),6.33 (m, 1H, NH), 6.41 (s, 1H, OH), 7.22-7.41 (m, 8H, Ar-H), 7.65 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 23.5, 39.1, 40.7, 92.2, 122.2,123.2, 126.3,128.7, 128.9, 129.4,1129.9, 133.3, 139.4, 150.2, 169.1, 173.1。LC/MS-ES+m/z293.1,311.1 [MH+]。
【０２２２】
n-プロピルベンズアミド
【化４１】
2008511601.tif 000069
【０２２３】
乾燥された DCM (30 mL) が塩化ベンゾイル (2.06mL, 17.7 mモル) に加えられ、続いてプロピルアミン (3.19mL ,38.9 mモル)の滴状追加が5分以上０℃で行われた。このシステムは、０℃で窒素下で1時間にわたって攪拌され、TLCによって監視された。1時間後にこのシステムは、１Mの塩酸 (20mL) と塩水 (10 mL) によって洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥された。
【０２２４】
白色の固体としてのN-プロピルベンズアミド (2.6 g, 15.9 mモル, 90%); Rf 0.38 (40:60 EtOAc:ガソリン). 融点 (2.6 g, 15.9 mモル, 90%); Rf 0.38 (40:60EtOAc: ガソリン). 融点87.6-88.9℃。 Lit. 83-847。白色固体としてのN-プロピルベンズアミド (2.6 g, 15.9 mモル, 90%);Rf 0.38 (40:60 EtOAc: ガソリン). 融点 87.6-88.9℃を提供するために、溶媒は除去された。Lit.83-84℃7。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH2-CH2-CH5),1.56 (sex, 2Η, J = 7.2 Hz, N-CH2-CH2), 3.33 (m, 2H, N-CH2),6.21 (bs, 1H, NH), 7.31-7.43 (m, 3H, Ar-H), 7.69 (m, 2H, Ar-H)。 13CNMR: (75MHz, CDCl3) δ11.8, 23.3, 42.1, 127.2, 128.8, 131.6, 135.2,167.9。 LC/MS-ES+ m/z 164.2 [MH+], 327.1, 328.1。
【０２２５】
4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジク アシド エチル エステル
【化４２】
2008511601.tif 000070
【０２２６】
乾燥されたCH3CN (35 mL)が4-ヒドロキシベンジクアシド エチル エステル (2.5 g, 15 mモル) に加えられ、続いて炭酸セシウム(5.37 g, 16.5 mモル) とトリメチルシリルエトキシメチルクロライド (2.92 mL, 16.5 mモル) の追加が行われた。 
【０２２７】
このシステムは、室温で窒素下で24時間にわたって攪拌され、TLCによって監視された。溶媒の除去によって、エチルアセテート (50 mL) 中に取り上げられ、水(3 x 25 mL) と塩水 (20 mL)によって洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥された清澄なオイルが提供された。清澄なオイルとしての4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジクアシド エチル エステル (3.87g, 13 mモル, 87%); Rf  0.54 (10:90 EtOAc:ガソリン) を提供するために、その溶媒が除去され、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(5:95EtOAc: ガソリン) によって純化された。
【０２２８】
1H NMR: (300MHz, CDCl3) δ0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.95 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si), 1.26 (t, 3H, J =7.1 Hz,0-CH2-CH3), 3.75 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si),4.35 (q, 2H, J = 7.14 Hz, O- CH2-CH3) 5.27 (s, 2H, 0-CH2-O),7.05 (m, 2H, Ar-H), 7.99 (m, 2H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3)δ-1.2, 14.7, 18.4, 61, 66.9, 92.9, 115.9, 124.1, 131.8, 161.4, 166.7。LC/MS-ES+m/z 118.9, 268, 297.1 [MH+], 298.1。
【０２２９】
3-ヒドロキシ-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-2, 3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン
【化４３】
2008511601.tif 000071
【０２３０】
窒素下において−78℃に冷却された蒸留されたTHF (15mL) 及び n-プロピルベンズアミド (650 mg, 3.98 mモル) の溶液に セク-ブチルリチウム の1.4 M の溶液 (6.25 mL, 8.76 mモル) が10分間以上滴状に加えられた。この追加の完了とともに、この深黄色の溶液が−78℃でさらに30分間攪拌された。4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジクアシドエチル エステル (1.41 g, 4.77 mモル) がTHF(7 mL)中で溶解され、5分間以上このシステムに滴状に加えられ、生じた緑色の溶液は−78℃でさらに30分間攪拌された。
【０２３１】
この完了とともに、この反応は飽和塩化アンモニウム溶液によって停止され、DCM (4 x 50 mL) によって抽出された。微細な白色固体としての3-ヒドロキシ-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(1.24g, 2.99 mモル, 75%); Rf 0.58 (40:60 EtOAc: ガソリン).)。 融点112.9-114.1℃。を得るために過剰のガソリンによって洗浄される黄色固体を提供するために、有機抽出物が、それから結合され、塩水(50 mL)で洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥され、溶媒は除去された。  
【０２３２】
λ max (CH30H)/nm 227.5, Abs 0.970。IR: 3286, 2962, 1683,1606, 1469, 1508 cm-1。1H NMR 1H NMR: (300 MHz,CDCl3) δ 0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.79 (t, 3H,J = 7.4 Hz, CH2-CH2-CH5), 0.95 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si),1.38 (m, 1H, N-CH2-CH2), 1.51 (m, 1H, N-CH2-CH2),2.91 (m, 1H, N-CH2), 3.36, (m, 1H, N-CH2), 3.75 (m, 2H,O- CH2-CH2-Si), 4.82 (bs, 1H, OH), 5.21 (s, 2H, 0-CH2-O),6.98 (d, 2H, J= 8.9 Hz, Ar- H), 7.26 (m, 1H, Ar-H), 7.30 (d, 2H, J =8.8 Hz,Ar-H), 7.38-7.50 (dtd, 2H, J = 20.2, 7.3, 1.1Hz, Ar-H), 7.66 (m, 1H, Ar-H。13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ-3.6, 9.6, 15.9, 20.1, 39.2, 64.2, 89.2, 90.7,114, 120.5, 121.1, 125.4, 127.3, 128.5, 129.5, 130.4, 146.9, 155.4, 165.6. LC/MS-ES+m/z 297.1, 355, 396.1, 397.1, 414.1 [MH+]。 
【０２３３】
3-(4-テルト-ブチルベンジロキシ)-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)-フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(NU8233)
【化４４】
2008511601.tif 000072
【０２３４】
一般的手順Hに関しては、3-クロロ-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(155mg,0.36 mモル)が4-テルト-ブチルベンジルアルコール(0.07 mL, 0.39 mモル) 及びトリエチルアミン (0.11mL, 0.79 mモル)と反応させられた。
【０２３５】
無色のオイルとしての3-(4-テルト-ブチルベンジロキシ)-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)-フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(60mg, 0.11 mモル, 30%); Rf 0.67 (30:70EtOAc: ガソリン)を提供するために、生の産出物が、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(30:70EtOAc： ガソリン)及びC18リバース・フェーズ・カラム・クロマトグラフィ (目盛付き 20:80 H2O:MeOH, 100 MeOH)によって純化された。λmax (CH3OH)/nm 222, Abs 0.632. IR: 2957, 1703, 1604,1465,1370 cm-1。1H NMR: (300MHz, CDCl3) δ 0.00(s, 9H, Si-(CH3)3), 0.82 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH2-CH2-CH3),0.95(m, 2H, 0-CH2- CH2 - Si), 1.34 (s, 9H,t-Bu), 1.41 (m, 1H, N-CH2-CH2), 1.55 (m, 1H, N-CH2-CH2),3.13 (m, 1H, N-CH2), 3.33, (m, 1H, N-CH2), 3.75 (m, 2H,0-CH2-CH2-Si), 3.96 (d, 1H, J = 11.2 Hz, 0-CH2),4.23 (d, 1H, J = 11.3 Hz, 0-CH2), 5.22 (s, 2H, 0-CH2-O), 6.98(d, 2H, J = 8.9 Hz, Ar-H), 7.18 (m, 1H, Ar-H), 7.25 (d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-H),7.37 (m, H, Ar-H), 7.49 (m, 2H, Ar-H), 7.91 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR:(75MHz, CDCl3) δ-1.4, 11.8, 17.9, 21.5, 31.3, 34.5, 41.4, 64.3, 66.2,92.7, 95.1, 115.9, 123.1, 123.2, 125.2, 126.9, 127.6, 129.5, 131.9, 132,132.3,134.6, 145.7, 150.5, 157.4, 168.2。LC/MS-ES+ m/z 396.1, 397.1。C34H45NO4Siについての分析・計算：:C,72.95; H, 8.10; N, 2.50%。.  判定： C, 73.61; H, 8.23; N, 2.43%。
【０２３６】
3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)-フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8234)
【化４５】
2008511601.tif 000073
【０２３７】
一般的手順 Hに関しては、3-クロロ-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)  フェニル]-2,3-ジヒドロイソ- インドル-1-ワン(189 mg, 0.44 mモル) が1,3-プロパネジオル (0.22 mL, 3.1 mモル) 及びトリエチルアミン (0.14 mL, 0.96 mモル)と反応させられた。無色のオイルとしての3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン（108 mg, 0.22 mモル, 52%); Rf 0.3 (50:50 EtOAc: ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(50:50EtOAc: ガソリン)及びC18リバース・フェーズ・カラム・クロマトグラフィ (目盛付き 20:80 H2O:MeOH, 100 MeOH)によって純化された。
【０２３８】
λ max (CH3OH)/nm 229, Abs 0.455。IR: 3429, 2952, 2877,1684,1608, 1508, 1467 Cm-1。 1H NMR: (300MHz, CDCl3)δ-0.03 (s, 9H,Si(CH3)3), 0.82 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH2-CH2-CH3),0.95 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si), 1.38 (m, 1H, N-CH2-CH2),1.54 (m, 1H, N-CH2-CH2), 1.85 (m, 2H, 0-CH2-CH2-CH2-OH),2.32 (bs, 1H, OH), 3.06 (m, 2H, N-CH2,0-CH2), 3.28, (m,2H, N-CH2, 0-CH2), 3.78 (m,4H, 0-CH2-CH2-Si, R-O-CH2-CH2-CH2-OH),5.21 (s, 2H, 0-CH2-O), 6.98 (d, 2H, J = 9 Hz, Ar-H), 7.17 (m, 1H,Ar-H), 7.27 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.47 (m, 2H, Ar- H), 7.85 (m, 1H, Ar-H).13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ -0.3, 0, 0.3, 13.2, 19.4, 22.9,33.6, 42.7, 61.8, 62, 67.7, 94.1, 96.4, 117.4, 124.3, 124.6, 128.8, 130.9,133.2, 133.3, 133.8,147.1, 158.9, 169.7。LC/MS-ES+ m/z 338.1, 366.1,396.1, 397.2。C26H37NO5Siについての分析・計算：:C, 66.21;H, 7.91; N, 2.97%。判定： C, 66.05; H, 8.06; N, 2.84%。
【０２３９】
2-プロピル-3-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)-フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(NU8235)
【化４６】
2008511601.tif 000074
【０２４０】
一般的手順 Hに関しては、3-クロロ-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(189 mg, 0.44 mモル) が2-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン (0.05mL, 0.48 mモル)及びトリエチルアミン (0.14 mL,0.96 mモル) と反応させられた。無色のオイルとしての2-プロピル-3-(2-ピリジン-2-イル-エトキシ)-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)-フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(109mg, 0.21 mモル, 47%); Rf 0.37 (50:50 EtOAc: ガソリン).を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(45:55  EtOAc: ガソリン) 及びC18リバース・フェーズ・カラム・クロマトグラフィ(目盛付き 20:80 H2O:MeOH,100 MeOH) によって純化された。
【０２４１】
λ max (CH3OH)/nm 230, Abs 0.925. IR: 2947, 1700, 1594, 1468,1435, 1373 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ0.00 (s, 9H, Si (CH3)3), 0.76 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH2-CH2-CH3),0.95 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si), 1.30 (m, 1H, N-CH2-CH2),1.44 (m, 1H, N-CH2-CH2),  2.97-3.17 (m, 4H, N-CH2, O-CH2-CH2-pyr),3.29 (m, 1H, 0-CH2), 3.53 (m, 1H, 0-CH2), 3.74 (m, 2H,0-CH2-CH2-Si), 5.20 (s, 2H, 0-CH2-O), 6.97 (m,3H, Ar-H), 7.13-7.25 (m, 4H, Ar-H), 7.45 (m, 2H, Ar-H), 7.64 (dt, 1H, J= 7.6,1.7 Hz, Ar-H), 7.84 (m, 1H, Ar-H), 8.53 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR: (75MHz, CDCl3) δ 0.00, 13.2, 19.4, 22.8, 39.9, 42.6, 63.6, 67.7, 94.2,96.2, 1 17.3, 122.8, 124.3, 124.6, 125.1,128.9, 130.8, 133.4, 133.5, 133.6,137.6, 147.1, 150.7, 158.8, 160.3, 169.6。LC/MS-ES+ m/z 266, 338.1,339, 366, 396.1, 397.2, 428.1。C30H38N2O4Siについての分析・計算：C, 69.46; H, 7.38; N, 5.40%。 判定： C, 69.02; H, 8.09; N, 5.57%。
【０２４２】
3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジロキシ)-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシ-メイホキシ)-フェニル] -2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(NU8236)
【化４７】
2008511601.tif 000075
【０２４３】
一般的手順Hに関しては、3-クロロ-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)  フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(135 mg, 0.31 mモル) がシリンジク アルコール (127mg, 0.69 mモル) と反応させられた。無色のオイルとしての3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジロキシ)-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシ-メトキシ)-フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (38mg, 0.065 mモル, 2%); Rf 0.35 (40:60 EtOAc: ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(35:65 EtOAc: ガソリン)、C18リバース・フェーズ・カラム・クロマトグラフィ(目盛付き 20:80 H2O:MeOH,100 MeOH) 及びHPLC (H2O:CH3CN, 270 nm) によって純化された。
【０２４４】
λ max (CH3OH)/nm 210, Abs 0.336. IR: 3371, 2947, 1689, 1604,1460, 1427, 1372 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3)δ-0.02 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH2-CH2-CH5),0.95 (m, 2H, R-O-CH2- CH2-Si), 1.43 (m, 1H, N-CH2-CH2),1.55 (m, 1H, N-CH2-CH2), 3.12 (m, 1H, N-CH2),3.34 (m, 1H, N-CH2), 3.75 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si),3.89 (s, 6H, OMe), 3.94(d, 1H, J = 11.2 Hz, 0-CH2), 4.17 (d, 1H, J=11.3 Hz, 0-CH2),  5.22(s, 2H, 0-CH2-O), 5.55 (s, 1H, OH), 6.49 (s, 2H, Ar-H), 7.00 (d, 2H,J= 9.1 Hz,Ar-H), 7.17 (m, 1H, Ar-H), 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.49 (m,2H, Ar-H), 7.90 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ-3.3,9.8, 16, 19.6, 39.5, 54.3, 63.1, 64.3, 90.8, 93.1, 102.2, 114, 121.2, 121.3,125.6, 126.7, 127.6, 129.8, 130, 130.3, 132.2, 143.7, 144.9, 155.5, 160.3,166.3。 LCMS-ES+ m/z 355, 396.1, 397.1, 414.1, 602 [MNa+].C32H41NO7Siについての分析・計算：C, 66.29; H, 7.13; N, 2.42%。判定： C, 67.26; H, 7.22; N, 1.65%; HRMS (EI) m/z。 C32H41NO7Siについての計算：579.2652。判定： 579.2673。
【０２４５】
2-(4-ヒドロキシ)ベンゾイルベンジク アシド
【化４８】
2008511601.tif 000076
【０２４６】
フェノールフタレイン (7 g, 22 mモル) が水酸化カリウムの水溶液 (70 mL中７ｇ) 中で溶解され 、迫真的な深紅色の溶液となった。ヒドロキシルアミンヒドロクロリジ(1.71 g, 24 mモル) が加えられ、その溶液は80℃まで加熱された。この反応は、酢酸との混合物の見本を酸性化し、沈殿物を濾過して除き、そして水酸化カリウムを加えることによって観察された。水酸化カリウムを加えてもピンク色が観察されない場合は、その反応物はさらに5分間攪拌された。
【０２４７】
エタノール(14 mL) が加えられ、この溶液が軽い酸性になるまで、酢酸が加えられた。硫黄の黄色の沈降物が形成され、水で洗浄され、熱い硫酸(10%, 140mL) に溶解され、2時間にわたって還流された明澄な黄色の溶液が提供された。冷却して深黄色の固体が得られ、それが濾過され、氷冷水で洗浄され、微黄色の固体としての2-(4-ヒドロキシ)ベンジルベンジクアシド (4.04g, 16.6 mモル, 76%); Rf  0.06 (40:60 EtOAc: ガソリン)。融点228.4-230.6℃。 Lit. 231℃8。が生じた。 IR: 3232, 3163, 1688, 1644,  1577,1381 cm-1。1HNMR: (300MHz, d6-DMSO) δ 6.83 (m, 2H, Ar-H), 7.34 (dd, 1H, J = 7.4,1.3 Hz, Ar-H)。 7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.58-7.71 (dtd, 2H, J= 22.4, 7.4, 1.3 Hz,Ar-H), 7.95 (dd, 1H, J= 7.6, 1.3 Hz, Ar-H), 10.30 (bs, 1H, COOH)。13CNMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ115.5, 127.7, 128.6, 129.6, 130, 130.1,131.9, 132.4, 142.2, 162.4, 167.3,195.1。LC/MS-ES+ m/z 129.3, 225.1,264.9, 506.8.
【０２４８】
2-(4-ヒドロキシベンジル)ベンジク アシド メチル エステル
【化４９】
2008511601.tif 000077
【０２４９】
塩化アセチル (2.67 mL, 37.5 mモル) が氷冷のメタノール (40 mL)に加えられ、攪拌された。2-(4-ヒドロキシ)ベンジルベンジク アシド(3.9 g, 16.1 mモル) が加えられ、その混合物が室温まで温めることが許された。16時間後に溶媒が除去され、水とともに粉砕され、氷冷ガソリンで洗浄され、真空中で乾燥された淡緑色のオイルが残り、淡緑色の固体としての2-(4-ヒドロキシベンジル)ベンジクアシド メチル エステル (3.8g, 14.8 mモル, 92%); Rf 0.43 (40:60 EtOAc: ガソリン). 融点147.1-149.3 ℃。Lit. 149-150℃.9。が提供された。IR: 3338, 1719, 1644, 1569,1511, 1432 cm-1。1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ3.58 (s, 3H, COOCH3), 6.84 (d, 2H, J = 8.6 Hz, Ar- H), 7.41 (d, 1H, J=7.3 Hz, Ar-H), 7.51 (d, 2H, J= 8.6, Ar-H), 7.61-7.74 (dt, 2H, J = 24.2, 6.5Hz,Ar-H), 7.95 (d, 1H, J = 7.4 Hz, Ar-H), 10.47 (bs, 1H, COOH)。13C NMR:(75 MHz, d6-DMSO) δ52.4, 115.7,127.7, 128.5, 129.6, 129.9, 130.1,131.9, 132.4, 141.9,162.5, 166.3, 194.7. LC/MS-ES+ m/z 225, 256.9 [M+], 278.9。
【０２５０】
2- [4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジル] ベンジク アシド メチル エステル
【化５０】
2008511601.tif 000078
【０２５１】
ドライシアン化メチル（CH３CN） (50 mL)が2-(4-ヒドロキシベンジル)ベンジク アシドメチル エステル (3.65 g,15 mモル) に加えられ、続いて炭酸セシウム (5.4 g, 16.5 mモル) 及びトリメチルシリルエトキシメチルクロリジ (2.9 mL, 16.5 mモル)が加えられた。このシステムは室温で窒素下において24時間にわたり攪拌され、TLCによって監視された。 溶媒の除去によって、エチルアセテイト (100 mL) 中に取り上げられ、水(3 x 50 mL) 及び塩水 (40 mL) で洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥された淡黄色のオイルが提供された。黄色のオイルとしての2-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジル]ベンジクアシド メチルエステル (3.94 g, 10.2 mモル, 67%); Rf 0.79 (40:60 EtOAc: ガソリン)を提供するために、溶媒が除去され、生の産出物が、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(5:95 EtOAc： ガソリン)によって純化された。
【０２５２】
λmax(CH3OH)/nm282, Abs 1.072. IR: 2939, 1720, 1666,1589, 1489 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3),0.94 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si), 3.66 (s, 3H, COOCH3),3.75 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si), 5.27 (s, 2H, 0-CH2-O),7.05 (m, 2H, Ar-H),7.37 (m, 1H, Ar-H), 7.53-7.66 (dtd, 2H, J= 22.6, 7.4, 1.4Hz, Ar-H), 7.72 (m, 2H, Ar-H), 8.05 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO)δ-2, 16.8, 51.5, 65.3, 91.5, 115.1, 127, 128, 129, 129.2, 129.6, 130.4,132,140.7, 160.2, 165.2, 194。LC/MS-ES+m/z 163.2, 297.1, 387.1 [MH+],409[MNa+]。 HRMS (EI) m/z C21H26O5Siについての計算：386.1549。 判定： 386.1562.
【０２５３】
2-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジル]ベンジク アシド.
【化５１】
2008511601.tif 000079
【０２５４】
ドライ DCM (25 mL)が2-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジル]-ベンジク アシド メチル エステル (3.8g, 9.8 mモル)に加えられ、続いてポタッシウムトリメチルシアノラテ (1.53g, 10.8 mモル)が加えられた。このシステムは室温で窒素下において16時間にわたり攪拌され、TLCによって監視された。溶媒の除去によって、エチルアセテイト(100mL)中に取り上げられ、５％の塩化水素溶液(3 x 50 mL)及び塩水(40 mL)で洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥された淡黄色のオイルが提供された。黄色のオイルとしての2-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジル]ベンジクアシド (3.66 g, 9.8 mモル, 99%); Rf 0.1 (40:60  EtOAc:ガソリン)を提供するために、溶媒が除去された。
【０２５５】
それぞれλmax (CH3OH)/nm 276, 217, Abs 1.799, 2.108。 IR:3215, 3177, 1666, 1593 cm-1。1H NMR:(300 MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.96 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),3.76 (m, 2H, O-CH2CH2-Si), 5.27 (s, 2H, 0-CH2-O),7.04 (m, 2H, Ar-H), 7.34 (m, 1H, Ar-H), 7.52-7.68 (dtd, 2H, J=30.2, 7.6, 1.3Hz, Ar-H), 7.69 (m, 2H, Ar-H), 8.07 (m, 1H, Ar-H), 10.31 (bs, 1H, COOH)。13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ -3.2, 16.1, 64.8, 90.7, 113.8, 125.7, 126,127.4, 128.8, 129.1, 129.9, 131.2, 140.9, 159.6, 168.8, 194。 LC/MS-ES+m/z 297.1, 373.1 [MH+]. HRMS (EI) m/z  C20H24O5Siについての計算:372.1393。判定： 372.1387 
【０２５６】
3-クロロ-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-3H-イソベンゾフラン-1-ワン
【化５２】
2008511601.tif 000080
【０２５７】
蒸留された THF (10 mL) が2-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)-ベンジル]ベンジクアシド (1.86g, 5 mモル)に加えられ、続いて塩化チオニル(0.43mL, 6 mモル) 及び3滴の DMF.が加えられた。このシステムは室温で窒素下において2時間にわたり攪拌され、TLCによって監視された。明澄なオイルとしての3-クロロ-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-3H-イソベンゾフラン-1-ワンを提供するために、溶媒が除去された。
【０２５８】
2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン
【化５３】
2008511601.tif 000081
【０２５９】
蒸留されたTHF (10 mL)が3-クロロ-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-3H-イソベンゾフラン-1-ワン(2.39g,5 mモル)に加えられ、続いてベンジルアミン (1.1mL, 10 mモル) 及びトリエチルアミン (1.39 mL, 10 mモル) が加えられ、クリーム状の白色又は黄色の沈降物の形成がもたらされた。この反応システムは、室温で窒素下で2時間にわたり攪拌され、TLCによって観察された。これが終わると、溶媒は真空下で除去され、残留物はエチルアセテイト(30mL)中に取り上げられ、水 (3 x 25 mL) と塩水 (20 mL) 洗浄され、硫酸マグネシウムによって乾燥され、溶媒は真空下で除去された。 
【０２６０】
清澄な黄色のオイルとしての2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(140mg, 0.3 mモル, 0.6%); Rf 0.51 (40:60 EtOAc: ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(20:80 EtOAc: ガソリン)及びC18リバース・フェーズ・カラム・クロマトグラフィ (目盛付き 20:80 H2O:MeOH,100 MeOH)によって純化された。
【０２６１】
λ max (CH3OH)/nm 213, Abs 1.161. IR: 3306, 2953,1677,1609, 1508, 1469 cm-1。1H NMR: 300 MHz, CDCl3)δ 0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.95 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),2.90 (bs, 1H, OH), 3.74 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si), 4.06 (d,IH, J = 14.9 Hz, N-CH2), 4.77 (d, 1H, J = 14.9 Hz, N-CH2),5.19 (s, 2H, 0-CH2-O), 6.92 (m, 2H, Ar-H), 7.12-7.29 (m, 8H, Ar-H), 7.45(m, 2H, Ar-H), 7.80 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3)δ-1.9, 17.4, 42.3, 65.7, 91, 92.2, 115.5, 122, 122.8, 126.4, 127, 127.6, 128.1,128.9, 129.6, 130.5, 132.1, 137.6, 148.4, 156.9, 167。 LC/MS-ES+ m/z 297.1,386.1, 444.1, 445.1,484 [MNa+]。 HRMS (EI) m/z C27H31NO4Siについて計算:461.2022. 判定： 461.2017.
【０２６２】
2-ベンジル-3-クロロ-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソ-インドル-1-ワン
【化５４】
2008511601.tif 000082
【０２６３】
一般的手順 Gに関しては、2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)  フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(125 mg, 0.27 mモル) が塩化チオニル(0.019 mL, 0.27 mモル)及び触媒量のDMF(3滴) と反応させられた。溶媒の除去によって、無色のオイルとしての2-ベンジル-3-クロロ-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (129 mg, 0.27 mモル,100%)が提供された。
【０２６４】
2-ベンジル-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジロキシ)-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシ-メトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(NU8238)
【化５５】
2008511601.tif 000083
【０２６５】
一般的手順 H1 に関しては、2-ベンジル-3-クロロ-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソ-インドル-1-ワン(129 mg, 0.27 mモル) がシリンジクアルコール (109 mg, 0.59 mモル) と反応させられた。無色のオイルとしての2-ベンジル-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジロキシ)-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシ-メトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (19 mg,0.03 mモル, 11%); Rf 0.23 (40:60 EtOAc: ガソリン)を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(20:80 EtOAc: ガソリン)及びHPLC (H2O: MeOH, 270 nm)によって純化された。
【０２６６】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 1H NMR: (300 MHz,CDCl3) δ 0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.96 (m, 2H,R-O-CH2-CH2-Si), 3.60 (d, 1H, J= 10.8 Hz, 0-CH2),3.67 (d, 1H, J= 10.8Hz, O-CH2), 3.75 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si),3.82 (s, 6H, OMe), 4.03 (d, 1H, J = 14.7Hz, N-CH2), 4.83 (d, 1H, J =14.7 Hz, N- CH2), 5.20 (s, 2H, 0-CH2-O), 5.46 (s, 1H,OH), 6.13 (s, 2H, Ar-H), 6.95 (d, 2H, J= 9 Hz, Ar-H), 7.13-7.22 (m, 4H, Ar-H),7.28 (d, 2H, J= 8.9 Hz, Ar-H), 7.34 (m, 2H, Ar- H), 7.49 (m, 2H, Ar-H), 7.94(m, 1H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ-1, 18.4, 43.6,56.6, 65.6, 66.7, 93.2, 96, 104.9, 116.4, 123.5, 123.9, 127.4, 128.1, 128.5,128.9, 129.8, 129.9, 131.8, 132, 132.9, 134.4, 138.1, 146.3, 147, 157.9, 168.6。LC/MS-ES+m/z 354.9, 443.9, 461.9, 627.9 [M+]。HRMS (EI) m/zC36H4iNO7Siについての計算:627.2652 判定： 627.2622.
【０２６７】
N-{2-[1-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドリン-2-イル]-エチル} アセトアミド
【化５６】
2008511601.tif 000084
【０２６８】
ドライTHF (10Ml) 中で、攪拌された4-クロロ-2-ベンジル ベンジク アシドの溶液 (400mg, 1.53mモル)に塩化チオニル (0.22ml,3.06mモル) が加えられ、続いて3滴のドライDMFが室温で窒素環境下で加えられた。夜通しの攪拌の後、この溶媒が減圧下で乾燥に向けて蒸発された。残留物はTHF(10Ml) 中で溶解され、N-アセチルエチルエネジアミン (0.17ml, 1.84mモル)が加えられ、続いて室温でトリエチルアミン (0.25ml, 1.84mモル)が加えられた。この反応の進展はTLCによって観察された。30分後に、TLCはこの反応の完了を確認した。この溶媒は蒸発させられ、残留物はエチルアセテイト(100ml) 中で溶解された。有機層は、水 (2xl00ml) と塩水 (1x100ml) で洗浄され、乾燥され (硫酸ナトリウム) 、濃縮された。白色固体としての産出物を提供するために、生の産出物は、ガソリン・エーテルとともに粉砕された。
【０２６９】
収率 : 500mg (94%). Rf: 0.25 (70% ガソリン中のエチルアセテイト). 融点 180℃。 IR v (cm-1):3294, 3235, 2927, 1697, 1615, 1570, 1373, 1358, 1274, 1188, 1041, 935, 816, 756.1H-NMR スペクトラム: δH (300MHz, CDCl3) 7.60 (1H, d,J = 6.7 Hz, Ar), 7.37 (2H, m, Ar), 7.23 (5H, m, Ar), 6.63 (1H, br, -OH), 6.74 (1H,br, -NH), 3.99 (1H, m, -N-CH2), 3.82 (1H, dt,J = 3.3 & 1 1.3 Hz,-N-CH2), 2.93 (1H, m, -N-CH2), 2.80 (1H, dt, J = 2.8&14.0 Hz, -N-CH2), 1.73 (3H, s, -CH3)。13C-NMRスペクトラム:δc (75MHz, CDCl3) 23.37, 39.21, 40.72, 91.91, 123.18,123.29, 123.54, 127.94, 129.18, 129.69, 129.87, 133.47, 134.77, 138.13, 149.87,169.14, 173.08。LC-MS (in MeOH) : 6.32min. M+ Na: 367.05. M+-OH 327.02.
【０２７０】
N-{2-[1-(4-テルト-ブチルベンジロキシ)-1-(4-クロロフェニル)-3-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドリン-2-イル]-エチル} -アセトアミド(NU8228)
【化５７】
2008511601.tif 000085
【０２７１】
10Ml のドライTHF中におけるN-{2-[1-(4-クロロフェニル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドリン-2-イル]-エチル}アセトアミド(150mg,0.435mモル) に塩化チオニル (77mg, 0.652mモル) が加えられ、続いて室温で窒素環境下で3滴のドライDMFが加えられた。この反応の進展はTLCによって観察された。30分後にTLCは、この反応の完了を示した。この溶媒は減圧下で乾燥に向けて蒸発させられ、残留物はTHF(10Ml) 中で溶解された。4-テルト-ブチル アルコール (85mg, 0.522mモル) が室温で加えられ、続いてトリエチルアミン (88mg, 0.87mモル)が加えられた。30分後に、溶媒が蒸発させられ、残留物はエチルアセテイト (100ml).中で溶解された。有機層は、水 (2x100ml) と 塩水 (1x100ml)によって洗浄され、乾燥され(硫酸ナトリウム), 濃縮された。
【０２７２】
生の産出物がガソリン中の50~100%のエチルアセテイトを用いたカラム・クロマトグラフィによって純化された。
【０２７３】
白色固体  融点72℃. Rf: 0.25 (80% エチルアセテイト/ガソリン). IR : v (cm-1):3294(b), 2954(m), 2871(m), 1697(s), 1657(s), 1543(s), 1466(m), 1368(s),1276(m), 1048(m), 1011(m), 817(s), 763(s)。1H-NMR  スペクトラム: δH(300MHz, CDCl3) 7.87- 7.82 (1H, m, Ar), 7.51- 7.42 (2H, m, Ar) , 7.31-7.18(6H, m, Ar), 7.15-7.07 (3H, m, Ar), 6.74 (1H,br, -NH), 4.06 (IH, d, J = 9.0Hz,-OCH2-), 3.90 (IH, d, J = 9.0Hz, - OCH2-), 3.46 (IH, m,-N-CH2-), 3.28 (2H, m, -N-CH2-), 3.05 (1H, m, -N-CH2-),1.82 (3H, s,-CH3), 1.23 (9H, s, tBu)。 13C-NMR スペクトラム:δc(75MHz, CDCl3) : 23.58, 31.71, 34.97, 39.53, 40.53, 65.45, 95.37, 123.73,124.09, 125.88, 127.75, 128.16, 129.10,129.33, 130.58, 131.52, 133.45, 133.57,134.04, 135.29, 137.23, 145.59, 151.48, 170.30, 170.69。LC/MS (in MeOH): Tr =7.82min, M+Na -513.19, 515.19。C, 70.94についての分析・計算; H, 6.36;N, 5.71; 判定：: C,69.48, H, 6.23, N,5.55.
【０２７４】
N-{2-[l-(4-クロロフェニル)-l-(4-ヒドロキシ-3, 5-ジメトキシベンジロキシ)-3-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドリン-2-イル] -エチル}アセトアミド (NU8227)
【化５８】
2008511601.tif 000086
【０２７５】
ドライTHFの10Ml 中のSa149 (150mg, 0.435mモル)の攪拌された溶液に 塩化チオニル(77mg, 0.652mモル) が加えられ、続いて室温で窒素環境下で3滴のドライDMFが加えられた。
【０２７６】
この反応の進展はTLCによって観察された。30分後にTLCは、この反応の完了を示した。この溶媒は減圧下で乾燥に向けて蒸発させられ、残留物はTHF(10Ml)中で溶解された。シリンジクアルコール (176mg, 0.957mモル)が０℃で加えられた。30分後に、溶媒が蒸発させられ、残留物はエチルアセテイト(100ml)中で溶解された。有機層は、水(2x100ml) と 塩水(1x100ml)によって洗浄され、乾燥され(硫酸ナトリウム), 濃縮された。生の産出物は、ガソリン中の50~100%のエチルアセテイトを用いたカラム・クロマトグラフィによって純化された。
【０２７７】
薄ピンク色の粉末。融点84℃。Rf : 0.21  (80%  エチルアセテイト/ガソリン)。IR : v (cm1): 3300(b), 2938(m), 1674(s), 1517(s), 1450(s), 1372(s), 1211(s), 1087(s),816(s), 690(s).。
【０２７８】
1H-NMR スペクトラム: δH (300MHz, CDCl3) : 7.87-7.82(1H, Ar), 7.49-7.46 (2H, Ar), 7.28-7.19 (4H, Ar), 7.11-7.06 (1H, Ar), 6.71(lh,-NH), 6.39(2H, s, Ar), 5.60 (IH, br, -OH), 4.02 (1H, d, J = 10.8 Hz, -OCH2)3.86 (1H, d, J = 10.8Hz, -OCH2), 3.47 (1H, m, -N-CH2-), 3.27(2H, m, -N-CH2-), 3.07 (1H, m, -N-CH2-), 1.84 (3H, s, -CH3)。13C- NMR スペクトラム: δc (75MHz, CDCl3) : 23.59,39.42, 40.54, 56.78, 66.22, 95.44, 105.30, 123.83, 124.07, 127.94, 128.09,129.14, 129.37, 130.58, 131.52, 133.52, 135.05, 135.34, 137.17, 145.61, 147.44,170.26, 170.74。LC/MS (in MeOH): Tr = 6.44 min, M+Na = 533.21, 535.22。C63.47, H,5.33; N, 5.48についての分析・計算; 判定: C, 62.60, H, 5.89, N, 5.06.
【０２７９】
2-ベンジル-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジロキシ)-3-フェニル-2, 3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン (NU8205)
【化５９】
2008511601.tif 000087
【０２８０】
THFの10Ml 中の2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン (200mg, 0.635mモル)の攪拌された溶液に塩化チオニルが加えられ、続いて室温で窒素環境下で3滴のドライDMFが加えられた。この反応の進展はメタノール中の反応混合物の標本を使用したTLCによって観察された。この反応の完了後、溶媒は減圧下で乾燥に向けて蒸発させられ、残留物はTHF(10Ml) 中で溶解された。反応混合物は氷浴を使用して０℃に冷やされた。15分後にシリンジックアルコール (258mg, 1.40mモル) が直ちに加えられ、夜通し攪拌された。溶媒が蒸発させられ、生の産出物はガソリン中の30~60%のエチルアセテイトを用いたカラム・クロマトグラフィによって純化された。
【０２８１】
白色の固体。融点 55℃  Rf : 0.28 (40% エチルアセテイト/ガソリン)。 IR : v (cm1): 3506 (m),2936 (m), 1693 (s), 1608 (m), 1516 (m), 1458 (s), 1427 (m), 1381 (s), 1327(s),1210 (s), 1107 (s), 760 (s)。1H-NMR: スペクトラム: δH (500MHz,CDCl3) :7.86 (1H, d, J = 7.3Hz, Ar), 7.38 (2H, m, Ar), 7.28 (2H, m,Ar), 7.23 (2H, d, J = 6.1 Hz, Ar), 7.18 (3H, m, Ar), 7.06 (4H, m, Ar), 6.06(2H, s, Ar), 5.48 (1H, bs, -OH), 4.74 (1H, d,J = 7.4 Hz, -CH2-Ph),3.95 (1H, d, J = 7.4 Hz, -CH2-Ph), 3.72 (6H, s, -OCH3), 3.58(2H, q, J = 10.6 Hz & 30.9 Hz, -0-CH2-)。13C-NMRスペクトラム:δc (125MHz, CDCl3) : 168.25, 146.64, 145.74, 138.44,137.52, 134.19, 132.45, 131.61, 129.53, 129.29, 128.36, 128.05, 126.98, 126.38,123.45, 123.09, 104.69, 95.62, 65.18, 56.21, 43.29。LC/MS (in MeOH): Tr = 6.92. M+Na= 504.18, 505.19. C, 74.83; H, 5.65; N, 2.91についての分析・計算; 判定: C, 74.34, H, 5.72,N, 2.68。 
【０２８２】
4-トリメチルシアニルエトキシメトキシ-ベンゾニトリル
【化６０】
2008511601.tif 000088
【０２８３】
10mlのドライ DCM中の1.63ml (9.23mモル) のSEM-Clの溶液に、1.00g (8.39mモル) の4-ヒドロキシ ベンゾニトリル, 103mg(0.84mモル) のDMAP 及び 2.34ml (16.8mモル)の Et3Nが加えられ、室温で窒素環境下で攪拌された。夜通しの攪拌の後、10mlのエーテルが加えられ、固形物は濾し分けられた。濾液が蒸発させられ、産出物はフラッシュ・クロマトグラフィ(ガソリン中の20% のエチルアセテイト) によって純化され、945mgの無色のオイル (3.79mモル, 48%) が得られた。
【０２８４】
1H-NMR δH (200MHz, CDCl3) ppm 0.00 (s, 9H, CH3),0.95 (m, 2H, CH2Si), 3.75 (m, 2H, CH2O), 5.27 (s, 2H, OCH2O),7.10 (d, 2H, Ar), 7.59 (d, 2H, Ar)。 
【０２８５】
sBuLi/TMEDA システムを使用して芳香族アミドからイソインドリンワンズを作成する一般的手順
【０２８６】
典型的な事例においては、6.13mモルのアミド及び1.85ml (12.3mモル) のTMEDAが20mlのドライTHF中で溶解され、−78℃で窒素環境下で攪拌された。それから9.4ml(12.3mモル)の1.3M 5BuLiが30分以上にわたって滴状に加えられた。−78℃における30分の攪拌の後、5mlのドライTHF中において必要とされた6.44mモルのベンゾニトリルが滴状に加えられた。この混合物はそれから、−78℃で30分にわたって、−30℃で20分にわたって、それぞれ攪拌された。これによって生じたオレンジ-レッド色の溶液は、塩化アンモニウムの5%溶液によって無色にされ、水分層はエチルアセテイトによって二度にわたって抽出された。
【０２８７】
フラッシュ・クロマトグラフィ （ガソリン中のエチルアセテイト、20%から50%へ漸増） によって純化された残留物を提供するために、結合されたオレンジ色の抽出物は、塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、水分が蒸発させられた。
【０２８８】
2-プロピル-3-アミノ-3-(4-トリメチルシアニルエトキシメトキシフェニル)-イソインドリンワン
【化６１】
2008511601.tif 000089
【０２８９】
4-トリメチルシアニルエトキシメトキシ-ベンゾニトリルは当初のベンゾニトリルとして用いられる。無色の油。58%. Rf 0.40(50:50; エチルアセテイト: ガソリン) IR v (cm-1): 3307, 1678; ES-MS m/z 413, 396,296;  1H-NMR δH(500MHz, CDCl3) ppm 0.00 (s, 9H, CH3), 0.90 (t, 3H, CH3;J =7.4Hz), 0.96 (m, 2H, CH2Si), 1.55 (m, 2H, CH2), 2.14(bs, 2H, NH2), 3.00 (ddd, 1H, CH2N; J = 6.1, 10.0,14.1Hz), 3.52 (ddd, 1H, CH2N; J = 5.8, 10.0,14.1Hz), 3.75 (m, 2H, CH2O),5.21 (s, 2H, OCH2O), 6.99 (d, 2H, Ar; J = 8.8Hz), 7.33 (m, 3H, Ar),7.44 (m, 2H, Ar), 7.83 (m, IH, Ar); 13C-NMR δC (128MHz,CDCl3) ppm-1.4, 11.9, 18.0, 22.6, 41.3, 66.3, 79.8, 92.8,116.3,122.4, 123.2, 123.3, 127.5, 128.8, 130.7, 132.15, 132.19, 133.1, 150.7,157.4, 167.8。
【０２９０】
3-アミノ-イソインドリンワンズのアシル化のための一般的手順. 
【０２９１】
典型的な事例においては、3-アミノ-イソインドリンワン2ml のドライ DCM中の 0.75mモルに3-アミノ-イソインドリンワンに0.30ml (2.25mモル)のEt3N 及び必要とされる1.50mモルの塩化ベンゾイルが加えられ、室温で窒素環境下で攪拌された。24時間から48時間の典型的な反応時間をもって、この反応にTLCが続いた。
【０２９２】
この反応が完了したと判断された時は、混合物は１vol.のDCMによって希釈され、塩酸と塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、水分が蒸発させられた。それから残留物がフラッシュ・クロマトグラフィ（ガソリン中に25%のエチルアセテイト）によって純化された。分析的に純粋の標本がエチルアセテイト／ガソリンからさらなる再結晶化によって得られた。
【０２９３】
2-プロピル-3-(4-トリメチルシアニルエトキシメトキシ-フェニル)-3-(4-tBu-ベンズアミド)-イソインドリン-1-ワン (NU8104).
【化６２】
2008511601.tif 000090
【０２９４】
白色の固形物, 65%.Rf 0.70 (40:60; エチルアセテイト：ガソリン) 融点151℃; IR v (cm-1): 3281, 1682, 1678; ES-MS m/z 573,396, 338; 1H-NMR δH (500MHz, CDCl3) ppm 0.01 (s, 9H, SiMe3),0.85 (t, 3H, CH3; J =7.3Hz), 0.96 (m, 2H, CH2Si), 1.34(s, 9H, tBu), 1.50 (m, 1H, CH2), 1.63 (m, 1H, CH2),3.22 (ddd, 1H, CH2N; J = 5.2, 10.4, 14.0Hz), 3.63 (ddd, 1H, CH2N; J= 5.8, 10.6, 14.0Hz), 3.74 (m, 2H, CH2O), 5.21 (s, 2H, OCH2O),6.98 (s, NH), 7.06 (m, 2H, Ar), 7.41 (m, 7H, Ar), 7.74 (m, 2H, Ar), 7.84 (m, 1H,Ar); 13C-NMRδc (128MHz, CDCl3) ppm -1.3, 11.9, 18.2,22.0, 31.4, 35.1, 42.6, 66.5, 79.3, 92.9, 117.0, 122.2, 123.6, 125.9, 126.6,127.0, 128.9, 131.0, 131.3, 131.7, 132.2, 148.1, 155.9, 158.0, 166.3, 168.7。C34H44N2O4Siについての分析:計算. C 71.29, H 7.74, N 4.89;  判定 C 71.30, H 7.55, N 4.82. 
【０２９５】
3-ベンジルサルファニル-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピルイソインドリン-1-ワン
【化６３】
2008511601.tif 000091
【０２９６】
一般的手順Cに関しては、蒸留されたTHFが3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピルイソインドリン-1-ワン (1.06 g, 3.31 mモル)に加えられ、続いてベンジル・メルキャプタンが加えられた。ベンジル・メルキャプタンの追加とともに、ペール・ピンクの沈降物が形成されたが、これは時間の経過とともに白色に転化した。エチルアセテイトは、真空下でほとんど除去された。冷蔵庫の中で夜通し残置しておくと、明澄な結晶が形成された。生の産出物は、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィ（20：80、EｔOac：ガソリン）によって純化され、最少限の熱いエチルアセテイト中で再結晶化され、3-ベンジルサルファニル-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(918 mg, 2.25 mモル, 68%)の大型で無色の結晶が提供された。Rf 0.68 (40:60 EtOAc: ガソリン). 融点131.5-133.4 ℃。
【０２９７】
λ max (CH3OH)/nm 223.0, Abs 0.964. IR: 3161, 2968, 1665,1608, 1467, 1435, 1402 cm-1。 1H NMR (300Hz, CDCl3);δ 0.72 (t, 3H, J = 7.5 Hz, N(CH2)2-CH3), 1.37 (m,1H, N-CH2-CH2-CH3), 1.57 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH3),2.80 (d, 1H, J = 12 Hz, S- CH2), 3.10 (d, 1H, J =12 Hz,S-CH2),3.17 (m, 1H, N-CH2), 3.36 (m, 1H, N-CH2), 6.92 - 7.81 (m,13H, Ar)。 13C NMR (75Hz, CDCl3);  δ11.8 (N-(CH2)-CH3),21.5 (N- CH2-CH2), 33.4 (S-CH2), 42.6 (N-CH2),78.2 (S-C-N), 123.2, 123.4, 127.3, 128.0, 128.5, 128.9, 128.9, 131.0, 132.8,134.9, 135.8,137.1, 148.3 (Ar), 167.9 (C=O)。LC/MS-ES+ m/z 410.6, 408.7,286.1, 287.1。 C24H22ClNOSについての分析・計算: C, 70.66; H, 5.44;N, 3.43%。 判定： C, 70.60; H, 5.51; N, 3.51%。 
【０２９８】
3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2-プロピルイソインドリン-1-ワン (NU8253)
【化６４】
2008511601.tif 000092
【０２９９】
3-ベンジルサルファニル-3-(4-クロロフェニル)-2-プロピルイソインドリン-1-ワン (200mg, 0.490 mモル) がNIS (121mg,0.539 mモル)、CSA (11 mg, 0.049 mモル)及び1,3-シクロペンタジル (0.229 mL, 2.45 mモル) と反応させられた。この反応物は、暗所で保持され、室温で4時間にわたり攪拌され、TLCによって観察された。
【０３００】
それから溶媒が真空下で除去され、産出物はエチルアセテイト (30 mL) 中に取り上げられ、チオ硫酸ナトリウム（ハイポ）溶液 (2 x 20 mL) と塩水(20 mL) によって洗浄され、硫酸ナトリウム（Na２SO4４）によって乾燥された。
【０３０１】
3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2-プロピルイソインドリン-1-ワンのペール・イェローの油を提供するために、溶媒が除去された。無色の油(111 mg, 0.288 mモル, 59%) を提供するために、この産出物はHPLC によって純化された。Rf 0.14(40:60 EtOAc： ガソリン)
【０３０２】
λ max (CH3OH)/nm 224.0, Abs 0.608。 IR: 3400, 2967, 1685,1601, 1466 cm-1。1H NMR (300Hz, CDCl3); δ0.70(t, 3H, J = 7.0 Hz, N(CH2)2-CH5), 1.10 - 1.25(m, 2H, N-CH2-CH2-CH3), 1.35 - 1.44 (m, 2H, シクロペンタンC-H), 1.60 - 1.67 (m. 2HシクロペンタンC-H), 1.78 - 1.99 (m, 2H, シクロペンタン C-H), 3.02 (m,1H, N-CH2), 3.16 (m, 1H, N-CH2), 3.82 (m, 1H, HO-C-H),4.31 (m, 1H, C-O-C-H), 7.02 - 7.43 (m, 7H, Ar), 7.79 (d, 1H, J= 7.9 Hz, Ar)。13CNMR (75Hz, CDCl3); 12.2 (N-(CH2)2- CH3), 21.8,21.9, 22.6 (N-CH2-CH2), 31.6, 31.8, 32.1, 32.2, 32.7, 33.7,33.8, 33.9, 34.3, 41.6, 41.8, 41.9, 43.6, 44.1, 45.7 (N-CH2 およびシクロペンタンC), 72.2, 72.6, 72.7, 72.9, 73.0, 73.2, 73.8, 73.9, 74.4 (シクロペンタン C-O), 94.7,94.8 (quaternary 0-C-N), 122.9, 123.7, 124.0, 124.1, 124.2, 124.3, 128.2, 128.2,128.3, 128.3, 128.8, 129.1, 129.9, 130.1, 130.2, 130.2, 132.3, 132.6, 132.7,132.9, 134.6, 134.7, 138.1, 138.5, 146.3, 146.4, 146.5, 149.2 (Ar), 168.6,168.7, 168.7 (C=O)。 LC/MS-ES+ m/z 388.3, 386.3, 284.1, 286.1, 245.0,243.0。C22H24ClNO3についての分析・計算: C, 68.48; H,6.27; N, 3.63%。判定： C, 68.05; H, 6.26; N, 3.67%。HRMS (EI) m/z: 385.1444。判定：385.1449。
【０３０３】
3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-フェネチルイソインドリン-1-ワン
【化６５】
2008511601.tif 000093
【０３０４】
一般的手順 Aに関しては、蒸留されたTHF (50 mL)が3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)イソベンゾフラン-1(3H)-ワン (5.36g,19.2 mモル)に加えられ、続いてフェネチルアミン(2.65 mL, 21.1 mモル) 及び トリエチルアミン (3.21 mL, 23.0 mモル) が加えられ、純正の白色の固形物の3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-フェネチルイソインドリン-1-ワン(4.82 g, 13.3 mモル, 69%)を提供するためにアセトニトリル中で再結晶化された。
【０３０５】
Rf 0.43 (40:60 EtOAc: ガソリン)。 融点165.5- 167.3 ℃。 λ max (CH3OH)/nm226.5, Abs 0.759. IR: 3255, 1734, 1680, 1601, 1493, 1470 cm-1。1HNMR (30OHz5DMSO);  δ2.64 (dt, 1H, J= 11.1 Hz, 5.5 Hz, N-CH2-CH2-Ar), 2.82 (dt, 1H, J= 10.1 Hz,5.1 Hz, N-CH2-CH2- Ar) 3.12 (m, 1H, N-CH2),3.53 (m, 1H, N-CH2), 7.10 (d, 2H, J= 6.8 Hz Ar-H), 7.18- 7.43 (m, 8H,Ar-H), 7.56 (m, 2H, Ar-H), 7.75 (m, 1H, Ar)。13C NMR (75Hz, DMSO);δ34.9 (N-(CH2-CH2-Ar), 41.0 (N-CH2-CH2),90.5 (quaternary CO(Ar)N), 122.9, 123.1, 126.6, 128.3, 128.7, 128.8, 128.9,129.8, 130.8, 133.0, 133.2, 139.4, 139.5, 149.5 (Ar), 166.8 (C=O)。 LC/MS-ES+m/z 143.0, 111.0。 C22H18ClNO2についての分析・計算: C,72.62; H, 4.99; N, 3.85%。 判定： C, 72.42; H, 5.04; N, 3.96%.
【０３０６】
3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2-フェネチルイソインドリン-1-ワン (NU8257)
【化６６】
2008511601.tif 000094
【０３０７】
一般的手順 Bに関しては、3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-フェネチルイソインドリン-1-ワン (250 mg, 0.687 mモル.) が塩化チオニル(0.055mL,0.756 mモル) 及び触媒量のDMFと反応させられ、無色の油としての 3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-フェネチルイソインドリン-1-ワン (256nig,0.687 mモル., 100%) を提供するために溶媒が除去された。
【０３０８】
一般的手順 Fに関しては、3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-フェネチルイソインドリン-1-ワン(256 mg, 0.687 mモル)が1,3-シクロペンタジル(0.32mL, 3.44 mモル) と反応させられ、明澄な油の3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2-フェネチルイソインドリン-１-ワンを残すために、溶媒が真空下で蒸発させられた。この産出物はHPLC(76.0 mg, 0.170 mモル, 25%) によって純化された。Rf 0.13 (40:60 EtO Ac: ガソリン)。IR:2359, 1958, 1684, 1601, 1491, 1464 cm-1.。1H NMR (300Hz,CDCl3); δ0.95- 2.04 (m, 6H, シクロペンタジル C-H),  2.24 (m, 1H, N-CH2-CH2-Ar),2.81 (m, 1H, N-CH2-CH2-Ar), 3.19 (m, 1H, N-CH2),3.42 (m, 1H, N-CH2), 3.70 - 3.83 (m, 1H, HO-C-H), 4.32 (m, 0.5H, C-O-C-H),4.43 (m, 0.5H, C-O-C-H), 6.95 - 7.23 (m, 11H, Ar), 7.45 (m, 2H, Ar), 7.81 (m, 1H,Ar)。13C NMR (75Hz, CDCl3);  δ31.7, 31.9, 32.2, 33.7, 33.9, 34.0, 34.6, 32.7, 35.2 (シクロペンタンC), 41.6, 41.7, 41.8, 42.0, 42.1, 43.7, 44.1, 45.7, 50.9 (N-CH2-CH2)72.3, 72.6, 73.0, 73.2, 73.9, 74.0 (シクロペンタン C-O), 94.6, 94.7 (quaternary O-C-N), 123.0, 123.8, 123.9, 124.1, 124.2, 126.8,128.1, 128.3, 128.4, 128.5, 128.9, 129.0, 129.1, 129.2, 129.2, 130.4, 130.4,130.4, 132.8, 133.1, 134.9, 137.8, 137.8, 138.3, 139.3, 146.3, 146.3, 149.1(Ar), 168.4, 168.6, 168.7 (C=O)。 LC/MS-ES+ m/z 480.2, 478.1, 458.1,456.1,293.0。C28H22ClNO3についての分析・計算： 0.25 H2O:C, 73.04; H, 4.93; N, 3.04%. 判定： C, 73.24; H, 5.00; N, 3.22%。 HRMS (EI) m/z:455. 1288。判定： 455.1297。
【０３０９】
2-(4-クロロベンジル)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシイソインドリン-1-ワン
【化６７】
2008511601.tif 000095
【０３１０】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたTHF (50 mL)が3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)イソベンゾフラン-1(3H)-ワン (1.50 g,5.76 mモル) に加えられ、続いて4-クロロベンジルアミン(0.77 mL, 6.34mモル) 及びトリエチルアミン (0.96 mL, 6.91 mモル)が加えられ、純正の白色の固形物の2-(4-クロロベンジル)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシイソインドリン-1-ワン (945 mg, 2.46 mモル,43%)を提供するために、アセトニトリル中で再結晶化された。Rf  0.54 (40:60 EtOAc: ガソリン)
【０３１１】
融点：156.5 - 157.4 ℃。 λ max (CH3OH)/nm 221.0, Abs 0.850.IR: 3159, 1659, 1487, 1468 cm-1。1H NMR (300Hz, CDCl3);δ3.07 (s, br, 1H, OH), 4.01 (d, 1H, J = 15.0 Hz, N-CH2), 4.52 (d, 1H,J= 15.0 Hz, N-CH2), 7.05 (m, 4H, Ar-H) , 7.16 - 7.21 (m, 5H, Ar-H),7.42 (m, 2H, Ar-H), 7.73 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR (75Hz, DMSO);  δ42.6 (N-CH2), 91.5 (Ar2(O)CN),123.1, 124.0, 128.2, 128.7, 129.1, 130.4, 130.6, 133.4, 133.5, 135.0, 136.8,137.0, 148.8 (Ar), 168.0 (C=O)。LC/MS-ES+ m/z 406.1, 366.0, 244.9,242.9, 161.0。C21H15Cl2NO2. 0.2H2Oについての分析・計算:C, 65.03; H, 4.00; N, 3.61%。 判定： C, 65.08; H, 4.06; N, 3.88%。HRMS (EI) m/z: 244.0291。判定： 244.0299。
【０３１２】
2-(4-クロロベンジル)-3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)イソインドリン-1-ワン(NU 8274)
【化６８】
2008511601.tif 000096
【０３１３】
一般的手順Bに関しては、2-(4-クロロベンジル)-3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシイソインドリンワン (150 mg, 0.390 mモル)が 塩化チオニル(0.031mL,0.429 mモル) 及び触媒量のDMFと反応させられ、無色の油の生の 3-クロロ-2-(4-クロロベンジル)-3-(4-クロロフェニル)イソインドリン-1-ワン(157mg, 0.390 mモル, 100%) を提供するために溶媒が除去された。
【０３１４】
一般的手順Cに関しては、3-クロロ-2-(4-クロロベンジル)-3-(4-クロロフェニル)イソインドリン-1-ワン (157 mg, 0.390 mモル) が1,3-シクロペンタンジル(0.18 mL, 1.95 mモル) と反応させられ、清澄な油の生の2-(4-クロロベンジル)-3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)イソインドリン-１-ワンを残すために、溶媒が真空下で蒸発させられた。
【０３１５】
透明なガラス (83 mg, 0.177 mモル, 45%) である純正の産出物を提供するために、この産出物がHPLCによって純化された。Rf  0.08 (40:60 EtOAc: ガソリン)。
【０３１６】
λmax (CH3OH)/nm =220.5 (Abs = 1.333). IR: 3426, 2935, 1696,1695, 1597, 1489, 1467 cm-1。1H NMR (300Hz, DMSO); δ1.03 -1.86 (m, 6H, シクロペンタンジル C-H), 2.02 (m, 1H, N-CH2), 3.48 - 3.75 (M, 1H,N-CH2), 4.00 -4.50 (m, 2H, シクロペンタンジル O-C-H), 6.66 - 7.15 (m, 9H, Ar-H),7.32 - 7.53 (m, 2H, Ar-H), 7.83 (m,1H, Ar-H). 13C NMR (75Hz, DMSO); δ31.4(N-CH2), 32.1, 33.8, 34.0, 42.9, 44.1 (シクロペンタンジル), 95.0 (Ar2C(O)-N),72.1, 73.0 (シクロペンタンジルC-OH), 124.0, 124.3, 128.5, 128.6, 130.2, 130.8, 130.8,132.7 (Ar)。LC/MS-ES+ m/z 470.3, 468.3, 245.1, 243.1。 C26H23Cl2NO3.0.4 H2Oについての分析・計算: C, 65.66; H, 5.04; N, 2.95%。判定：C, 65.49; H, 4.94;N, 3.02%。HRMS (EI) m/z: 467.1055。 判定： 467.1055。
【０３１７】
2-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8249)
【化６９】
2008511601.tif 000097
【０３１８】
一般的手順Cに関しては、2-ベンジル-3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (209mg, 0.57 mモル)が1,3-シクロペンタンジル(0.26mL, 2.85 mモル) と反応させられた。透明なガラスとしての2-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-3 -(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (117 mg, 0.26 mモル, 63%); Rf = 0.20 (40:60: EtOAc: ガソリン)を提供するために、生の産出物がHPLC(H2O： MeOH, 270 nm)によって純化された。 λ max (CH3OH)/nm229,Abs 0.449. IR: 3362, 2934, 1683, 1489, 1464, 1388 cm-1。 1HNMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.09 (m, 1H, シクロペンタン), 1.24 (m, 2H, シクロペンタン),1.49 (m, 2H, シクロペンタン), 1.80 (m, 1H, シクロペンタン), 3.71 (m, 1H, シクロペンタン), 4.18 (m, 1H,シクロペンタン), 4.18 (m, 1H, N-CH2), 4.38 (d, 1H, J = 14.8 Hz, N-CH2),7.06 (m, 10H, Ar-H), 7.14 (m, 2H, Ar-H), 7.39 (m, 2H, Ar-H), 7.42 (m, 2H,Ar-H), 7.81 (m, 1H, Ar-H)。
【０３１９】
13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ30.7, 31, 31.1, 32, 32.1,32.8, 33.5, 33.7, 33.9, 34.3, 42.9, 43.3, 43.4, 44.1, 45.6, 71.9, 72.6, 72.8,73, 73.2, 73.3, 73.4, 74, 74.1, 77, 77.4 77.8, 91.5, 95.1, 123, 123.8, 123.9,124.3, 124.4, 127.4, 127.5, 128.2, 128.5, 128.6, 128.7, 128.9, 129.1, 129.3,129.4, 130.1, 130.2, 131.8, 132.7, 132.7, 133.2, 134.5,137.8, 138, 146.4,146.5, 146.6, 149, 168, 168.8, 168.9。LC/MS-ES+ m/z 242.9, 332.1,434.1 [MH+]。C26H24ClNO3についての分析・計算:C, 71.97; H, 5.57; N, 3.23%。判定： C, 71.39; H, 5.40; N, 3.46%. HRMS (EI) m/z  C26H24ClNO3についての計算:433.1444。判定：433.1436。
【０３２０】
3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(4-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【化７０】
2008511601.tif 000098
【０３２１】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたTHF (25 mL)が3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-3H-イソベンゾフラン-1-ワン (3.2g, 11.5 mモル)に加えられ、続いて4-ニトロベンジルアミンヒドロクロリジ (2.3 g, 12.6 mモル) 及びトリエチルアミン (4.8 mL, 34.5 mモル) が加えられた。淡黄色の固形物としての3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(4-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(2.95g, 7.47 mモル, 65%) を提供するために、生の産出物が最少限の沸騰したエチルアセテイト中で再結晶化された。Rf =0.4 (40:60:EtOAc: ガソリン)。融点197.1-199.7 ℃。 λ max (CH3OH)/nm220, Abs 0.765. IR: 3215, 1676, 1517, 1395, 1341 cm-1. 1HNMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ4.35 (d, 1H, J= 16.3 Hz, N-CH2),4.61 (d, 1H, J = 16.3 Hz, N-CH2), 7.28 (m, 4H, Ar-H), 7.45 (m, 3H,Ar-H), 7.58 (m, 2H, Ar-H), 7.79 (m, 1H, Ar-H), 8.05 (m, 2H, Ar-H)。 13CNMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ 42.1, 90.5, 123.1, 123.3, 128.4, 128.7,129.1, 129.9, 130.3, 133.2, 133.3, 138.9, 146.4, 146.5, 149.4, 167.1。LC/MS-ES+m/z 307.2, 368.2, 377.1。C21H15ClN2O4についての分析・計算:C, 63.89; H, 3.83; N, 7.10%. 判定： C, 63.78; H, 3.92; N, 7.12%. HRMS (EI) m/z C21H15ClN2O4についての計算:394.0720。判定： 394.0714。
【０３２２】
3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-(4-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【化７１】
2008511601.tif 000099
【０３２３】
一般的手順Bに関しては、3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(4-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (150 mg,0.37 mモル) が塩化チオニル (0.03 mL, 0.45 mモル) 及び触媒量のDMF (3 滴) と反応させられた。溶媒の除去によって、無色の油としての3-クロロ-3 -(4-クロロフェニル)-2-(4-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1- ワン (156 mg, 0.37 mモル,100%)が提供された。
【０３２４】
3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2-(4-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8261)
【化７２】
2008511601.tif 000100
【０３２５】
一般的手順Cに関しては、3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-(4-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (156 mg,0.37 mモル) が1,3-シクロペンタンジル (0.17mL, 1.89 mモル) と反応させられた。透明なガラスとしての3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2-(4-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(94 mg, 0.19 mモル, 52%)を提供するために、生の産出物がHPLC (H2O： MeOH, 270 nm) によって純化された。Rf=0.1 (40:60: EtOAc: ガソリン)。
【０３２６】
λ max (CH3OH)/nm 230, Abs 1.513. IR: 3377, 2941, 4693, 1519,1340, 1094 cm-1。1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ1.19 (m, 1H, シクロペンタン), 1.35 (m, 2H, シクロペンタン), 1.62 (m, 2H, シクロペンタン), 1.89 (m, 1H,シクロペンタン), 3.75 (m, 1H, シクロペンタン), 4.26 (m, 1H, シクロペンタン), 4.31 (m, 1H, N-CH2),4.50 (d, 1H, J = 15.2 Hz, N-CH2), 7.04 (m, 5H, Ar-H), 7.16 (m, 2H,Ar-H), 7.45 (m, 2H, Ar-H), 7.83 (m, 1H, Ar-H), 7.90 (m, 2H, Ar-H)。13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ29.8, 31.1, 31.2, 31.4, 32, 32.1, 33.6, 33.7,33.9, 34.3, 42.5, 42.7,43.1, 44, 45.6, 53.8, 72, 72.5, 72.7, 73, 73.3, 73.4,74.1, 74.2, 74.4, 91.4, 94.8, 123.6, 123.7, 124, 124.1, 124.1, 124.4, 124.4,128.3, 128.4, 128.7,128.8, 129.1, 129.8, 130, 130.1, 130.3, 130.5, 130.5,131.5, 133.2, 135, 137.4, 145.3, 145.3, 146.2, 147.2, 168.1, 168.7, 168.8, 168.。LOMS-ES+m/z 243, 377.1,479.2 [MH+], 501.1 [MNa+]。 C26H23ClN2O5.0.2H2O:についての分析・計算：C, 64.72; H, 4.89; N, 5.81%。判定： C, 64.49; H, 4.90; N, 5.95%。 HRMS(EI) m/zC26H23ClN2O5についての計算:478.1295。判定： 478.1286。
【０３２７】
3-(4-フルロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8275)
【化７３】
2008511601.tif 000101
【０３２８】
一般的手順Aに関しては、蒸留された THF (25 mL) が3-クロロ-3-(4-フルロフェニル)-3H-イソベンゾフラン- 1-ワン (5.35g,20.4 mモル) に加えられ、続いてプロピルアミン (1.85 mL, 22.5 mモル) 及びトリエチルアミン(2.85mL, 26.5 mモル) が加えられた。白色固形物としての3-(4-フルロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(4.35 g, 15.2 mモル, 75%) を提供するために、生の産出物が再少限の沸騰したエチルアセテイト中で再結晶化された。Rf= 0.48 (40:60: EtOAc: ガソリン), 融点172.3-174.6 ℃。λmax (CH3OH)/nm210, Abs 2.398. IR: 3231, 2965, 1673, 1602, 1504, 1407, 1223 cm-1. 1HNMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.75 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH2-CH2-CH3),1.42 (m, 2H, N-CH2-CH2), 2.87(m, 1H, N-CH2),3.14 (m, 1H, N-CH2), 7.15 (m, 2H, Ar-H), 7.25 (m, 1H, Ar-H), 7.35(m, 2H, Ar-H), 7.53 (dquin, 2H, J=7.4, 1.4 Hz, Ar-H), 7.71 (m, 1H, Ar-H). 13CNMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ11.8, 22, 90.4, 
115.4, 115.7,122.7, 123, 128.3, 128.4, 129.5, 130.8, 132.7, 136.8, 136.9, 149.7, 160.5,162.2, 163.7, 166.8. LOMS-ES+ m/z 161.1, 227.1, 268.1, 286.1 [MH+]。C17H16FNO2についての分析・計算: C, 71.56; H, 5.65; N,4.91%。 判定： C, 71.61; H, 5.70; N, 4.99%. HRMS (EI) m/z  C17H16FNO2についての計算:285.1165。 判定： 285.1166。
【０３２９】
3-クロロ-3-(4-フルロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【化７４】
2008511601.tif 000102
【０３３０】
一般的手順Bに関しては、3-(4-フルロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (200 mg, 0.7 mモル)が塩化チオニル(0.06 mL, 0.84 mモル) 及び触媒量のDMF (3滴 )と反応させられた。溶媒の除去によって、無色の油としての 3-クロロ-3-(4-フルロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(212mg, 0.69 mモル, 100%)が提供された。
【０３３１】
3-(4-フルロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8279)
【化７５】
2008511601.tif 000103
【０３３２】
一般的手順Cに関しては、3-クロロ-3-(4-フルロフェニル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (212mg, 0.69 mモル) が1,3-シクロペンタンジル(0.65mL, 6.9 mモル) と反応させられた。透明のガラスとしての3-(4-フルロフェニル)-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(126 mg, 0.34 mモル, 49%)mを提供するために、生の産出物がHPLC (H2O:MeOH, 270 nm) によって純化された。Rf=0.21(40:60: EtOAc: ガソリン), 
【０３３３】
λmax (CH3OH)/nm 220.5, Abs 3.700. IR: 3387, 2936,1683,1604, 1505, 1366 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, d4-MeOH)δ 0.77 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH2- CH2-CH3), 1.15(m, 1H, N-CH2-CH2), 1.32 (m, 1H, N-CH2-CH2),1.40-2.05 (m, 6H, シクロペンタン), 3.12(m, 1H, N-CH2), 3.29 (m, 1H, N-CH2),3.90 (m, 1H, シクロペンタン), 4.31 (m, 1H, シクロペンタン), 7.07 (t, 2H, J= 9Hz, Ar-H), 7.23(m, 1H, Ar-H), 7.39 (m, 2H, Ar-H), 7.60 (m, 2H, Ar-H), 7.87 (m, 1H, Ar-H)。13CNMR: (125 MHz, d4-MeOH) δ 12.2, 22.9, 32.7, 33.1, 34.2, 43.1, 44.3,44.8, 72.8, 73, 75.7, 96.5, 116.3, 116.6, 124.3, 125.7, 130, 130.1, 131.6,133.6, 134.1, 137.1, 148.1, 166.2, 170.7。 LC/MS-ES+ m/z 227.1,268.1, 370.3[MH+]。 392.3 [MNa+]。 HRMS (EI)m/z  C22H24FNO3についての計算:369.1740。判定： 369.1737。
【０３３４】
3-(4-クロロフェニ)-2-シクロプロピルメチル-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(NU8265)
【化７６】
2008511601.tif 000104
【０３３５】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたTHF (25 mL) が3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-3H-イソベンゾフラン-1-ワン (2.3 g,8.05 mモル)に加えられ、続いて アミノメチルシクロプロパンヒドロクロリジ (952 mg, 8.86 mモル) 及びトリエチルアミン (3.36 mL,24.1 mモル) が加えられた。
【０３３６】
白色の固形物としての3-(4-クロロフェニル)-2-シクロプロピルメチル-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (1.62 g,7.47 mモル, 65%) を提供するために、生の産出物が最少限の沸騰したエチルアセテイト中で再結晶化された。Rf = 0.5(40:60: EtOAc: ガソリン)。
【０３３７】
194.2-197.1℃ λmax (CH3OH)/nm 220, Abs 2.155。IR: 3269,1684, 1403 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ-0.26 (m, 1H, シクロペンタン), 0.00 (m, 3H, シクロペンタン), 0.56 (m, 1H, N-CH2-CH), 2.71 (dd, 1H, J - 14.3, 6.7 Hz,N-CH2), 2.88 (dd, 1H, J= 14.3, 7.3 Hz, N-CH2), 6.99 (m,2H, D2Oと交換可能なOH, Ar- H), 7.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.17 (d,2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.30 (m, 2H, Ar-H), 7.49 (m, 1H, Ar-H)。13CNMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ 4.1, 5, 43.6, 90.1, 122.8, 123, 128.3,128.7, 129.7, 130.7, 132.9, 133, 139.7, 149.4, 167.1。 LOMS-ES+ m/z242.9, 244.9, 296.1, 314.1 [M+]。 C18H16ClNO2についての分析・計算:C, 68.90; H, 5.14; N, 4.46%。 判定： C, 69.04; H, 5.28; N, 4.63%。HRMS (EI) m/z C18H16ClNO2についての計算:313.0869。 判定： 313.0878。
【０３３８】
3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-シクロプロピルメチル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン
【化７７】
2008511601.tif 000105
【０３３９】
一般的手順Bに関しては、3-(4-クロロフェニル)-2-シクロプロピルメチル-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (125 mg,0.39 mモル) が 塩化チオニル （0.03mL, 0.47 mモル) 及び 触媒量のDMF (3 滴) と反応させられた。溶媒の除去によって、無色の油としての3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-シクロプロピルメチル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(129 mg, 0.39 mモル, 100%) が提供された。 
【０３４０】
3-(4-クロロフェニル)-2-シクロプロピルメチル-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン (NU8280)
【化７８】
2008511601.tif 000106
【０３４１】
一般的手順Cに関しては、3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-シクロプロピルメチル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (209 mg,0.63 mモル) 1,3-シクロペンタンジル (0.3mL, 3.15 mモル)と反応させられた。透明なガラスとしての3-(4-クロロフェニル)-2-シクロプロピルメチル-3-(3-ヒドロキシシクロペンチロキシ)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン(127 mg, 0.31 mモル, 51%) を提供するために、生の産出物がHPLC (H2O: MeOH, 270 nm) によって純化された。Rf= 0.22 (40:60: EtOAc: ガソリン), λ max (CH3OH)/nm 225, Abs3.823。 IR: 3396, 2941, 1683, 1375, 1087 cm-1。1HNMR: (300MHz, d6-DMSO) δ -0.35 (m, 1H, シクロプロパン), 0.05 (m, 3H, シクロプロパン), 0.45(m, 1H, N-CH2-CH), 1.05-1.75 (m, 6H, シクロぺンタン), 2.97 (d, 1H, J = 9.1Hz, N-CH2), 3.02 (d, 1H, J = 9 Hz, N-CH2), 3.62 (m, 1H, シクロぺンタン),3.94 (m, 1H, シクロぺンタン), 4.17 (d, 1H, J = 6 Hz, OH), 7.05 (m, 1H, Ar-H), 7.20 (m,4H, Ar-H), 7.42 (m, 2H, Ar-H), 7.62 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR: (125MHz,d6-DMSO) δ3.9, 4.6, 10.1, 30.8, 31.2, 32.7, 38.9, 39.1, 39.3, 39.5,39.6, 39.8, 40, 42.5, 43.2, 43.5, 69.6, 70, 73.4, 92.5, 122.7, 124, 128.2,128.3, 130, 132.5, 132.9, 138.4, 145.9, 167.2, 167.3。 LOMS-ES+ m/z243, 245, 295.1, 314.1, 316.1 , 398.2 [MH+]。 C23H24ClNO3についての分析・計算:C, 69.43; H, 6.08; N, 3.52%。判定： C, 69.02; H, 6.15; N, 3.47%. HRMS (EI) m/z   C23H24ClNO3についての計算:397.1444。 判定： 397.1432。 
【０３４２】
4-アリロキシベンジル アルコール
【化７９】
2008511601.tif 000107
【０３４３】
4-ヒドロキシベンジルアルコール (1.52g, 12.2 mモル), 臭化アリル (1.1 ml, 12.2 mモル.), アセトニトリル (40 ml)及び炭酸カリウム (2.54 g, 18.4 mモル.) の混合物は、18時間リラックスさせ、それから真空中で濃縮された。その残留物は、エチルアセテイト中で溶解され、水と塩水で洗浄された。有機層は、黄色の油としての産出物(0.72 g, 71%) を提供するために、乾燥され（硫酸マグネシウム）、脱水された。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 2.1 (s, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 5.3 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 5.43 (d, 1H,J = 16.5 Hz), 6.1(m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.33 (m, 2H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ65.3, 69.2, 115.2, 118.1, 129.0, 129.4, 133.7, 158.6。
【０３４４】
3-アリロキシ-4-メトキシベンジル アルコール
【化８０】
2008511601.tif 000108
【０３４５】
3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジルアルコール (0.80 g, 7.79 mモル), 臭化アリル (0.45 ml, 5.9 mモル), アセトニトリル(20ml) と炭酸カリウム (1.08 g, 7.8 mモル) の混合物は、18時間リラックスさせ、それから真空中で濃縮された。その残留物は、エチルアセテイト中で溶解され、水と塩水で洗浄された。有機層は、黄色の油としての産出物(1.14 g, 57%) を提供するために、乾燥され（硫酸マグネシウム）、脱水された。
【０３４６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.52-4.54(m, 4H), 5.2 (d, 1H, J = 12Hz), 5.32 (d, 1H, J =17.25 Hz), 6.0 (m, 1H), 6.77(s, 2H), 6.85 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 56.3,65.6, 70.3, 111.2, 113.6, 118.4, 119.7, 133.7, 134,4, 147.8, 149.9。
【０３４７】
3-(4-クロロフェニル)-3-(4-アリロキシベンジル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリンワン
【化８１】
2008511601.tif 000109
【０３４８】
3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリンワン(0.50 g, 1.66 mモル), THF(10 ml), 塩化チオニル(0.15ml, 2.0 mモル), DMF (3 滴)。一般的手順B。
【０３４９】
産出物は、THF (20 ml)及び炭酸カリウム (0.28g, 2 mモル) で溶解され、一般的手順Cに従って4-アリロキシベンジル アルコール(0.33g, 2.88 mモル) が加えられ、産出物 (0.63 g, 85%)が提供された。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 0.74 (t, 3H, J = 7.3 Hz, NCH2-CH2-CH5), 1.31(m, 2H, N-CH2-CH2), 1.47 (m, 2Η, N-CH2- CH2),3.04 (m, 1H, N-CH2), 3.22 (m, 1H, N-CH2), 3.83 (d,  1H, J = 10.89, 0-CH2),4.08 (d, 1H, J = 10.92, 0-CH2), 4.47 (s, 2H, 0-CH2-CH-CH2),5.22 (d, 1H, J = 8.09, 0-CH2-CH-CH2), 5.35 (d, 1H, J =17.22, 0-CH2-CH-CH2), 5.98 (m, 1H, 0-CH2-CH-CH2),6.83 (m, 2H, Ar-H), 7.06-7.44 (m, 9H, Ar-H)。 7.85(s, 1H, Ar-H)。 13CNMR: (75MHz, CDCl3) δ12.1, 22.0, 41.9, 65.0, 69.2, 95.1, 115.1,118.2, 122.9, 123.4, 128.1, 129.1, 129.3, 129.9, 130.2, 132.4, 132.9, 133.6,134.8, 138.1, 145.6, 158.6, 168。LC/MS-ES+ m/z 148.8, 285.1, 287.1,470.5。
【０３５０】
3-(4-クロロフェニル)-3-(3-アリロキシ-4-メトキシベンジル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリンワン
【化８２】
2008511601.tif 000110
【０３５１】
3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリンワン (0.50 g, 1.66 mモル), THF (10 ml),塩化チオニル (0.15 ml, 2.0 mモル), DMF (3滴)。一般的手順 B。
【０３５２】
この産出物はTHF (20 ml) と炭酸カリウム (0.28g, 2 mモル) に溶解され、一般的手順 Cに従って3-アリロキシ-4-メトキシベンジル アルコール(0.38 g, 2.0 mモル) が加えられ、この産出物 (0.42 g, 53%) が提供された。
【０３５３】
1H NMR: (300MHz, CDCl3) δ 0.76 (m, 3H, NCH2-CH2-CH3),1.19 (m, 2H, N-CH2- CH2),  1.31 (m, 2H, N-CH2-CH2),3.01(m, 1H, N-CH2), 3.21 (m, 1H, N-CH2), 3.80 (s, 3H,OCH3), 3.83 (d, 1H, J = 14.26, 0-CH2), 4.07 (d, 1H, J = 11.08, 0-CH2),4.54 (s, 2H, 0-CH2-CH-CH2), 5.22 (d, 1H, J = 10.44, 0-CH2-CH-CH2),5.34 (d, 1H, J = 17.29, 0-CH2-CH-CH2), 6.01 (m, 1H, 0-CH2-CH-CH2),6.72-7.82 (m, 10H, Ar-H), 7.85 (d, 1H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, CDCl3)δ 12.2, 22.0, 41.9, 56.4, 65.1, 70.2, 95.1, 111.9, 113.8, 118.4, 120.7, 123.5,123.9, 128.3, 129.0, 130.1, 131.2, 132.4, 132.9, 133.7, 134.8, 138.1, 145.6,148.4, 149.5, 168.6。LC/MS-ES+ m/z118.8, 178.5, 285.1, 287.1, 500.4。
【０３５４】
3-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシベンジル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリンワン (NU8243)
【化８３】
2008511601.tif 000111
【０３５５】
3-(4-クロロフェニル)-3-(4-アリロキシベンジル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリンワン (0.190 g, 0.43 mモル)、Pd(PPh3)4(10mg, 0.009 mモル)、ガス抜きされた炭酸カリウム (0.19g, 1.35 mモル)、無水メタノール (10ml) が16時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素; 35% EtOAc, ガソリン) がこの産出物をもたらした (160 mg, 93%)。
【０３５６】
1H NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.72 (m, 3H, J = 7.3, NCH2-CH2-CH3), 1.28 (m, 2H, N-CH2-CH2), 1.46 (m, 2H, N-CH2-CH2),2.1 (s, 1H, OH), 3.05 (m, 1H, N-CH2), 3.22 (m, 1H, N-CH2),3.82 (d, 1H, J= 10.8, 0-CH2), 4.04 (d, 1H, J = 10.8, 0-CH2),6.8 (d, 2H, Ar-H), 7.04-7.45 (m, 9H, Ar-H), 7.84 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR:(75 MHz, CDCl3) δ 12.2, 22.0, 41.9, 65.2, 95.3, 115.9, 123.5, 123.7,128.1, 128.3, 129.0, 129.6, 130.4, 130.9, 133.1, 134.9, 137.9, 145.7, 156.8,169.1。 LC/MS- ES+ m/z 244.2, 246.2, 285.1, 430.6。
【０３５７】
3-(4-クロロフェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリンワン (NU8244)
【化８４】
2008511601.tif 000112
【０３５８】
3-(4-クロロフェニル)-3-(3-アリル-4-メトキシベンジル)-2-プロピル-2,3-ジヒドロイソインドリンワン (0.210g, 0.44 mモル)、Pd(PPh3)4(10mg,0.009 mモル), ガス抜きされた炭酸カリウム (0.19g, 1.35 mモル) (10 ml)、無水メタノールが２時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素; 30% EtOAc, ガソリン) がこの産出物をもたらした (130mg, 68%)。1H NMR: (300MHz, CDCl3) δ 0.74 (m, 3H, J =7.4, NCH2-CH2-CH3), 1.18 (m, 2H, N-CH2-CH2), 1.3 (m, 2H, N-CH2-CH2),3.02 (m, 1H, N-CH2), 3.22 (m, 1H, N-CH2), 3.81 (s, 3H,OCH3), 3.80 (d, 1H, J= 9.1, 0-CH2), 4.04 (d, 1H, J =10.7,0-CH2), 5.77 (s, 1H, OH), 6.62-6.9 (m, 3H, Ar-H), 7.06-7.46 (m, 7H, Ar-H),7.81 (m, 1H, Ar-H)。 13C NMR: (75 MHz, CDCl3) δ 12.2,22.0, 41.9, 56.4, 65.0, 95.1, 110.8, 114.4, 119.6, 123.4, 123.9, 128.3, 129.0,130.3, 131.0, 132.3, 133.0, 134.8, 138.0, 145.6, 146.0, 146.7,168.7。LOMS-ES+m/z 138.8, 162.7, 244.3, 285.1, 287.1, 438.7。
【０３５９】
2-ベンジル-3-クロロ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (11a)
【０３６０】
10a (0.25g, 0.79 mモル) の溶液が THF (20 mL)中において塩化チオニル (0.07 mL, 0.87 mモル) 及び DMF(3 滴) と反応させられた。この混合物が16時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。この結果、さらなる純化をすることなく使用されるオレンジ色の固形物としての10a(0.27 g, 0.79 mモル) が提供された。
【０３６１】
N-[2-(2-ベンジル-3-オキソ-l-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリ-1-イロキシ)エチル]-2,4-ジヒドロキシベンズアミド (59)(NU8203)
【化８５】
2008511601.tif 000113
【０３６２】
一般的手順H: 11a (316mg, 0.95 mモル),2,4-ジヒドロキシ-N-(2- ヒドロキシエチル)ベンズアミド (342mg, 1.73 mモル)。クロマトグラフィ(50% EtOAc, ガソリン), HPLC 及び再結晶化(EtOAc) によって、オレンジ色のオイルとしての59 (240mg, 0.48 mモル,61%) が提供された。
【０３６３】
λ max (CH3OH)/nm 208.5, Abs 0.937. IR: 3333, 1678,1637cm-1。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.66 (m, 1H,0-CH2), 2.28 (m, 1H, 0-CH2), 2.95 (m, 1H, 0-CH2-CH2),3.05 (m, 1H, 0-CH2-CH2), 3.82 (d, 1H, J = 14.7 Ηz, N-CH2),4.83 (d, 1H, J= 14.7 Hz, N-CH2), 6.05 (m, 1H, NH), 6.36 (m, 1H, Ar-H),6.38 (m, 1H, Ar- OH), 7.00 (m, 1H, Ar-H), 7.20 (m, 12H, Ar-H), 7.38 (m, 2H,Ar-H), 7.84 (m, 1H, Ar- H), 12.37 (bs, 1H, Ar-OH)。13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ38.9, 43.6, 61.8, 96.2, 104.5, 107.5, 107.7, 123.3, 124.1,126.6, 128.7,129, 129.1, 129.5, 130.3, 131.6, 133.4, 137.8, 138.3, 145.6,161.9, 163.9, 169, 170.1。LCMS (ESI+) m/z 494 [M+H]+。C30H26N2O5についての分析・計算:C, 72.86; H, 5.30; N, 5.66%。判定C, 72.46; H,5.55; N, 5.73%。
【０３６４】
2-ベンジル-3-フェニル-3-(2-フェニルアミノエトキシ)-2, 3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(60)(NU8204) 
【化８６】
2008511601.tif 000114
【０３６５】
一般的手順 H: 11a (635 mg, 1.9 mモル)及び 2-アニリノエタノール (573mg, 4.18 mモル)。クロマトグラフィ(二酸化ケイ素;40% EtOAc, オイルエーテル) によって、淡黄色の固形物としての 60 (550mg, 66%), 融点50 ℃が提供された。 IR v (cm-1):3375, 3028, 2924, 2876, 1691, 1601, 1494, 1466, 1382, 1351, 1323, 1062. 1H-NMR:δH (300MHz, CDCl3) :7.82 (1H, d, J = 6.5, Ar), 7.36 (2H,dq, J = 7.4 & 1.2 Hz, Ar), 7.22 (7H, s, Ar), 7.13 (3H, m, Ar), 7.04 (2H, t,J = 7.4 Hz,Ar), 6.98 (1H, d, J = 6.5 Hz, Ar), 6.60 (1H, t, J = 7.3Hz, Ar), 6.39(2H, d, J =7.8 Hz, Ar), 4.78 (1H, d, J - 4.7 Hz, -CH2-Ph), 3.81 (1H,d, J = 4.7 Hz,-CH2-Ph), 3.50 (1H, br, -NH), 2.75 (4H, m, -0-CH2-CH2-NH)。13C-NMR : δc (75MHz, CDCl3) : 168.62, 148.29, 145.86, 138.79,138.19, 133.08, 131.99, 130.10, 129.73, 129.59, 128.93, 128.66, 127.76, 126.82,124.03, 123.39, 117.95, 113.35, 96.01, 61.81, 43.56, 43.39。LCMS (ESI+) 299[M+Na]+。 C29H6N2O22についての分析・計算C, 80.16; H, 6.03, N, 6.45。 判定: C, 79.32; H, 6.02, N, 6.12。
【０３６６】
2-[2-(t-ブチルジフェニルシアニロキシ)エチル]-3-フェニル-3-プロポキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (76).
【化８７】
2008511601.tif 000115
【０３６７】
一般的手順 I: 10q (400mg, 0.79 mモル)、塩化チオニル (0.187g, 1.57 mモル)、THF (10 mL)、n−プロパノール(70μL,1.18 mモル)、トリエチルアミン (158 mg, 1.6 mモル)。クロマトグラフィ （二酸化ケイ素； 40% EtOAc, オイルエーテル) によって白色固形物としての76（240 mg, 55%) が提供された。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δH 7.78 (1H,m, Ar); 7.52 (4H, m, Ar); 7.29 (13H, m, Ar); 7.04 (1H, m, Ar); 3.55 (2H, m, OCH2);3.42 (1H, m, OCH2); 3.24 (1H, m, OCH2); 2.98 (1H, q, J=7.05 Hz, NCH2); 2.69 (1H, q, J = 7.05 Hz, NCH2); 1.39(2H, m, CH2); 0.92 (9H, s, tBu); 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz,CH3)。13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δc 11.13, 19.51,23.03, 27.13, 41.38, 61.04, 64.41, 95.01, 123.43, 123.64, 126.60, 127.98, 128.72,129.84, 129.92, 132.20, 132.71, 133.98, 135.84, 135.88, 139.41, 146.28, 168.69。
【０３６８】
2-(2-ヒドロキシエチル)-3-フェニル-3-プロポキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(77) (NU8206)
【化８８】
2008511601.tif 000116
【０３６９】
TBAF (THF中におけるIM溶液; 190 mg, 0.73 mモル) がTHF (10 mL) 中において76のの溶液 (200mg, 0.36 mモル)に滴状に加えられた。30分後に溶媒が乾燥に向けて蒸発させられ、残留物はEtOAc (100ml) と水 (50ml) に区分された。
【０３７０】
有機層が水 (2 x 20ml) と塩水 (20ml) で洗浄され、乾燥され、濃縮された。クロマトグラフィ （二酸化ケイ素；; 60%EtOAc, オイルエーテル)によって、白色の固形物としての67 (110mg, 98%) 融点85℃ が提供された。IR v (cm-1) : 3456,2961, 2931, 2877, 1683, 1463, 1443, 1388, 1311, 1251, 1072, 1047, 752, 695。1H-NMR(300MHz, CDCl3) δH 7.81 (1H, m, Ar), 7.43 (2H, m, Ar), 7.32(2H, m, Ar), 7.25 (3H, m, Ar), 7.09 (1H, m, Ar), 3.95 (1H, br, s, -OH), 3.56(2H, m, -0-CH2-CH2-CH3), 3.42 (1H, ddd, J =14.8, 6.63 & 3.1 Hz, -0-CH2-CH2-N), 3.25 (1H, ddd, J= 14.8, 6.63 & 3.1 Hz, -O-CH2- CH2-N), 3.09 (1H, dt,J = 8.84, 6.35 & 2.5 Hz,-0-CH2-CH2-N), 2.83 (1H, dt,J = 8.84, 6.35 & 2.5 Hz, -0-CH2-CH2-N), 1.56 (2H, q,J = 7.00 Hz, -0-CH2-CH2-CH3), 0.88 (3H, t, J =7.4 Hz,-0-CH2-CH2-CH3)。13C-NMR(75MHz, CDCl3) δc170.48, 146.25, 138.79, 133.16, 131.65,130.12, 129.01, 126.53, 123.91, 123.55, 95.61, 64.89, 62.41, 43.83, 23.13,11.22。 LCMS (ESI+) m/z 334 [M+Na]。C9H21NO3についての分析・計算:C, 73.29; H, 6.80; N, 4.50。 判定: C, 73.05; H, 6.78; N, 4.36。
【０３７１】
5-(2-ベンジル-3-オキソ-1-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン-1-イロキシメチル)-フラン-2-カルバルデヒド (58) (NU8207) 
【化８９】
2008511601.tif 000117
【０３７２】
一般的手順H: 11a (316 mg, 0.95 mモル), 5-ヒドロキシメチルフラン-2-カルバルデヒド (264 mg, 2.1 mモル)。クロマトグラフィ（40:60 EtOAc: ガソリン) によって、グレーのオイルとしての58 (99mg, 0.23 mモル, 23%) が提供された。 Rf 0.27(40:60 EtOAc: ガソリン). 
【０３７３】
λ max (CH3OH)/nm 208.5, Abs 0.301. IR: 2995, 1690, 1676cm-1.  1H NMR:(500 MHz, CDCl3) δ3.58 (d, 1H, J= 12.5Hz, 0-CH2), 3.69(d, 1H, J= 12.8 Hz, O-CH2), 3.82 (d, 1H, J = 14.6 Hz, N-CH2),4.86 (d, 1H, J= 14.7 Hz, N-CH2), 5.82 (d, 1H, J= 3.6 Hz, Hb), 6.97(d, 1H, J=3.4 Hz, Ha), 7.09 (m, 1H, Ar-H), 7.19 (m, 10H, Ar-H), 7.40 (m, 1H,Ar-H), 7.44 (m, 1H, Ar-H), 7.86 (d, 1H, J= 7.3, Ar-H), 9.47 (s, 1H, CHO) 13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ 43.6, 61.3, 96.2, 110.3, 112.5, 114.5, 123.5, 123.6,125.6, 125.8, 128.6, 128.9, 131.2, 152.9, 168.2, 178.1。LCMS (ESI+) m/z 424[M+H]+, 446 [M+Na]+。 
【０３７４】
C27H21NO4についての分析・計算: C, 76.58; H, 5.00; N,3.31%。判定 C, 76.37; H,5.13; N, 3.00%。
【０３７５】
3-(3-アリロキシベンジロキシ)-2-ベンジル-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (53)
【化９０】
2008511601.tif 000118
【０３７６】
一般的手順H: 11a (632 mg, 1.9 mモル), (3-アリロキシフェニル) メタノール (373 mg, 2.28 mモル)及び炭酸カリウム (393mg, 2.85 mモル)。 クロマトグラフィ （30% EtOAc, ガソリン) によって、無色のオイルとしての 53 (656 mg, 1.4 mモル,74%) が提供された。 
【０３７７】
Rf  0.50 (40:60EtOAc: ガソリン).λmax (CH3OH)/nm 216, Abs 1.066. IR: 3032, 2908, 1700 cm-1。1HNMR: (500MHz, CDCl3) δ3.60 (d, 1H, J = 11.3 Hz, O-CH2), 3.67(d, 1H, J = 11 Hz, O-CH2), 3.97 (1H, J = 14.6 Hz, N-CH2),4.42 (dt, 2H, J = 5.4V1C, 1.3アリル Hz, O- CH2-CH=CH2),4.73 (1H, J= 14.7 Hz, N-CH2), 5.23 (dq, 1H, J = 10.4C1S.1.5 アリル  Hz,  CH=CH2), 5.34 (dq, 1H, J = 17.1trans.1.5アリルΗz, CH=CH2), 5.99 (m, 1H, CH=CH2), 6.48(m, 2H, Ar-H), 6.70 (dd, 1H, J = 8.2, 1.9 Hz, Ar-H), 7.07 (m, 5H, Ar-H), 7.21(m, 5H, Ar-H), 7.31 (m, 2H, Ar-H), 7.41 (m, 2H, Ar-H), 7.87 (m, 1H, Ar-H)。13CNMR: (75 MHz, CDCl3) δ43.7, 65, 69.1, 96.1, 113.9, 114.3, 118,120.2, 123.5, 123.9, 126.9, 127.5, 128.5, 128.8, 129.8,130, 132.1, 133, 133.7,137.8, 138.8, 139.3, 146, 158.8, 168.7。LCMS (ESI+) m/z 462 [M+H]+,484.1 [M+Na]+。C31H27NO3についての分析・計算:C, 80.67; H, 5.90; N, 3.03%。判定 C, 80.23; H, 5.53; N, 2.62%。
【０３７８】
2-ベンジル-3-(3-ヒドロキシベンジロキシ)-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (54)(NU8208)
【化９１】
2008511601.tif 000119
【０３７９】
水酸化メチル (12 mL) 中のガス抜きされた53 の溶液 (196mg, 0.42 mモル) にパラジウムテトラキストリフェニルポスピネ(4.8mg,1 モル%) 及び炭酸カリウム (173 mg,1.26 mモル) が加えられた。この混合物は、室温で2時間にわたり攪拌され、それから真空中で濃縮された。クロマトグラフィ（30% EtOAc, ガソリン) によって、白色の固形物としての54 (125 mg, 0.29 mモル, 71%); 融点122-123℃が提供された。λmax(CH3OH)/nm 206, Abs 0.222. IR: 3228, 3031, 1674 cm-1。
【０３８０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.58 (d, 1H, 7 = 11.2 Hz, 0-CH2),3.67 (d, 1H, J = 11.2, 0-CH2), 3.94 (d, 1H, 7 = 14.6 Hz, N-CH2),4.75(d,1H, J = 14.6 Hz, N-CH2), 4.89 (s, 1H, Ar-OH), 6.30 (m, 1H, Ar-H),6.45 (d, 1H, 7 = 7.6 Hz, Ar-H), 6.63 (dd, 1H, 7 = 8.1, 2.5 Hz, Ar-H), 7.00-7.31(m, 12H, Ar-H), 7.42 (m, 2H, Ar-H), 7.88 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR (75MHz, CDCl3)。δ43.8, 64.9, 96.1, 114.6, 114.7, 120, 123.5, 124, 126.9,127.5, 128.6, 128.8, 129.6, 129.8, 130.1, 132, 133, 137.9, 138.8, 139.5, 146,155.7, 168.8.)。 LCMS (ESI+) m/z 422[M+H]+, 444 [M+Na]+。C28H23NO3.0.33H2Oについての分析・計算:C, 78.67; H, 5.58; N, 3.28%。判定 C, 78.62; H, 5.29; N, 3.08%。
【０３８１】
3-(4-アリロキシベンジロキシ)-2-ベンジル-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (47)
【０３８２】
一般的手順H: 11a (316 mg, 0.95 mモル), 4-アリロキシフェニルメタノール (186 mg, 1.14 mモル) 及び炭酸カリウム (196mg, 1.42 mモル)。 クロマトグラフィ （30% EtOAc, ガソリン) によって、無色のオイルとしての47 (266 mg, 0.5 mモル,61%)が提供された。
【０３８３】
λ max (CH30H)/nm 220, Abs 0.958. IR 3036, 2935, 1703 cm-1。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ 3.55 (d, 1H, 7 = 10.7 Hz, 0-CH2),3.63 (d, 1H, 7 = 10.7 Hz, 0-CH2), 3.94 (1H, 7 = 14.4 Hz, N-CH2),4.42 (d, 2H, 7 = 5.4 V1C,Hz, 0-CH2-CH=CH2),4.73 (1H, 7 = 14.7 Hz, N-CH2), 5.19 (dd, 1H, 7 = 10.4C1S,1.3gem Hz, CH=CH2), 5.31 (dd, 1H, 7 = 17.4trans.1.6gemΗz,CH=CH2), 5.95 (m, 1H, CH=CH2), 6.69 (d, 2H, 7 = 8.9 Hz,Ar-H), 6.74 (d, 2H, 7 = 8.6 Hz, Ar-H), 7.08 (m, 4H, Ar-H), 7.16 (m, 5H, Ar-H),7.31 (m, 2H, Ar-H),7.39 (m, 2H, Ar-H), 7.87 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ43.3, 64.5, 68.7, 95.6, 114.2, 117.6, 123, 123.5,126.5, 127.1, 128.1, 128.3, 128.4, 129, 129.4, 129.5, 129.6, 131.7, 132.5,133.2, 137.5, 138.5, 145.8, 158, 168.3。 LCMS (ESI+) m/z 298.1, 462.2[M+H]+,484.2 [M+Na]+。
【０３８４】
2-ベンジル-3-(4-ヒドロキシベンジロキシ)-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (48)(NU8215)
【化９２】
2008511601.tif 000120
【０３８５】
水酸化メチル(12 mL)中で47のガス抜きされた溶液 (145 mg, 0.31 mモル) に、パラジウムテトラキストリフェニルポスピネ (3.5 mg,1 mol%) 及び炭酸カリウム (128 mg, 0.93 mモル) が加えられた。この混合物は、室温で2時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。クロマトグラフィ（30%EtOAc, ガソリン) によって、白色の固形物としての48 (104mg, 0.24 mモル, 80%) 融点119.6-121.3℃が提供された。
【０３８６】
λ max (CH30H)/nm 211, Abs 0.822. IR: 3214, 3031, 1674cm-1。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.54(d, 1H, J = 10.5 Hz, 0-CH2),3.62 (d, 1H, J = 10.6, 0-CH2), 3.92 (d, 1H, J =14.6 Hz, N-CH2),4.72 (d, 1H, 7 = 14.7 Hz, N-CH2) , 6.69 (s, 1H, Ar-OH), 7.08 (m, 4H,Ar-H), 7.22 (m, 11H, Ar-H), 7.41 (m, 2H, Ar-H), 7.78 (m, 1H, Ar-H)。13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ43.8, 66.1, 96.1, 115.4, 123.5, 124, 124.2,126.9, 127.6, 128.4, 128.6, 128.8, 129.4, 129.7, 129.8, 130, 131.9, 133.1,137.8, 138.8, 146.2, 169)。LCMS (ESI+) m/z 422.1 [M+H]+, 444.1 [M+Na]+。C28H23NO3についての分析・計算:C, 79.79; H, 5.50; N, 3.32%。判定C, 79.65; H,5.59; N, 3.39%。
【０３８７】
3-(3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシベンジロキシ)-2-プロピル-3-[4-(2-トリメチルシリルエトキシメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(110) (NU8209) 
【化９３】
2008511601.tif 000121
【０３８８】
一般的手順I: 10j  (0.31 mモル), シリンジック・アルコール(127mg, 0.69 mモル)。クロマトグラフィ （35:65 EtOAc: ガソリン) 及び(C18 シリカ; 20% MeOH, H2Oから100% MeOHの勾配) によって無色のオイルとしての110 (38 mg, 0.065 mモル, 2%) が提供された。
【０３８９】
λ max (CH30H)/nm 210, Abs 0.336。 IR: 3371, 2947, 1689,1604, 1460, 1427, 1372 cm-1。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ-0.02 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.83 (t, 3H, J= 7.4 Hz, CH2-CH2-CH3), 0.95 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),1.43 (m, 1H, N-CH2-CH2), 1.55 (m, 1H, N-CH2-CH2),3.12 (m, 1H, N-CH2), 3.34 (m, 1H, N-CH2), 3.75 (m, 2H,0-CH2-CH2- Si), 3.89 (s, 6H, OMe), 3.94 (d, 1H, J=11.2Hz, 0-CH2), 4.17 (d, 1H, J= 11.3 Hz, O- CH2), 5.22(s, 2H, 0-CH2-O), 5.55 (s, 1H, OH), 6.49 (s, 2H, Ar-H), 7.00 (d, 2H,J = 9.1 Hz, Ar-H), 7.17 (m, 1H, Ar-H), 7.34 (d, 2H, J= 8.8 Hz, Ar-H), 7.49 (m,2H, Ar- H), 7.90 (m, 1H, Ar-H)。 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ-3.3,9.8, 16, 19.6, 39.5, 54.3, 63.1, 64.3, 90.8, 93.1, 102.2, 114, 121.2, 121.3,125.6, 126.7, 127.6, 129.8, 130, 130.3, 132.2, 143.7, 144.9, 155.5, 160.3,166.3。LCMS (ESI+) m/z 355, 396.1, 397.1, 414.1, 602 [M+Na]+。C32H41NO7Siについての分析・計算:C, 66.29; H, 7.13; N,2.42%。 判定 C, 67.26; H, 7.22; N, 1.65%; HRMS (EI) m/z C32H41NO7Siについての分析・計算:579.2652。 判定 579.2673。
【０３９０】
2-ベンジル-3-(2-ブロモエトキシ)-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (51). 
【化９４】
2008511601.tif 000122
【０３９１】
一般的手順H: 11a (316mg, 0.95 mモル), 2-ブロモエタノール (0.15 mL, 2.1 mモル)。クロマトグラフィ（40%EtOAc: ガソリン)によって、無色のオイルとしての51 (320mg, 0.75 mモル, 80%) が提供された。 
【０３９２】
λ max (CH30H)/nm218, Abs 0.624。 IR 3027, 1689, 1450 cm-1。1HNMR (300 MHz,CDCl3) δ 2.91(m, 4H, 0-CH2-CH2-Br),3.88 (d, 1H, J = 14.6 Ηz, N-CH2),  4.98 (d, 1H, J = 14.6Hz, N-CH2),7.18 (m, 1H, Ar-H), 7.33 (m, 10H, Ar-H), 7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.93 (m, 1H, Ar-H)。13CNMR (75 MHz, CDCl3) δ30.1, 43.5, 63.1, 95.9, 123.6, 124.1, 126.8,127.7, 128.6, 129, 130.2, 131.7, 133.1, 138.1, 138.5, 145.5, 168.5。 LCMS(ESI+)m/z 424 [M+H]+。
【０３９３】
ソジウム 2-(2-ベンジル-3-オキソ-1-フェニルイソインドリン-1-イロキシ)エサネサルフォナテ(65) (NU8210)
【化９５】
2008511601.tif 000123
【０３９４】
51の物質、DME (10 mL) 中の亜硫酸ナトリウム (200 mg, 1.65 mモル) 及び水 (10 mL) の混合物,が、24時間にわたって還流により加熱され、それから乾燥に向けて蒸発させられた。残留物は熱いメタノール(4 x15 mL) により抽出され、結合した抽出物は真空中で濃縮され、白色の固形物を提供した。この固形物は、エーテル (20 mL) 及び石油エーテル (20mL) によって洗浄され、それから白色の固形物としての65 (95mg, 26%) 融点56℃ を提供するために、DCM  (50 mL) に溶解され、濾過され、蒸発させられた。
【０３９５】
IR v (cm-1): 3437, 2929, 1689, 1454, 1373, 1175, 1036, 748, 686. 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δH 7.78 (1H, m, Ar), 7.46 (2H, m, Ar), 7.25-7.00(11H, m, Ar), 4.69 (1H, d, J = 14.88Hz, N-CH2-Ph), 3.95 (1H, d, J =14.88Hz, N-CH2-Ph), 3.12 (1H, m, 0-CH2-CH2-SO3Na),2.99 (1H, m, 0-CH2-CH2-SO3Na), 2.62 (1H, m,0-CH2-CH2-SO3Na), 2.31 (1H, m, 0-CH2-CH2-SO3Na)。13C- NMR (75MHz, CDCl3) δc 44.50, 51.97, 60.50,97.54, 124.75, 125.22, 127.89, 128.06, 128.78, 129.77, 129.93, 130.02, 130.28,130.43, 130.58, 131.53, 132.88, 134.69, 139.20, 139.96, 147.30, 170.69。 LCMS(ESI+) 446 [M+l]+。 C23H20NNaO5Sについての分析・計算:C, 62.01; H, 4.53; N, 3.14。 判定 : C, 64.48; H, 6.16; N, 2.26。
【０３９６】
2-ベンジル-3-フェニル-3-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (52) (NU8211) 
【化９６】
2008511601.tif 000124
【０３９７】
水酸化メチル (10 mL) 中51 の物質 (289 mg, 0.6 mモル) 及びピペラジン (516 mg, 6 mモル) の混合物は、16時間にわたり還流され、それから真空中で濃縮された。残留物はEtOAc (40mL) に溶解され、水(10 x20 mL) と塩水 (2 x 10mL) によって洗浄され、乾燥され（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮された。残留物はエーテル中で粉砕され、白色の固形物としての52(80mg, 0.18 mモル, 31%) 融点137.9-139.5℃ を提供した。
【０３９８】
λmax (CH3OH)/nm 206.5, Abs 0.651。IR: 3341, 2927, 1681 cm-1。1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ1.89 (m, 1H, O- CH2),2.13 (m, 4H, HN-(CH2)2), 2.15 (bs, 1H, NH), 2.72 (m, 6H, CH2-N-(CH2)2),2.79 (m, 1H, O-CH2), 3.82 (d, 1H, J = 14.9 Hz, N-CH2), 4.78(d, 1H, J = 14.7 Hz, N-CH2), 7.06 (m, 1H, Ar-H), 7.17 (m, 10H,Ar-H), 7.40 (m, 2H, Ar-H), 7.83 (m, 1H, Ar-H)。 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ43.1, 45.8, 54.4, 57.2, 60.3, 95.6, 123, 123.6, 126.4,127.2, 128.2, 128.41, 128.45, 129.3, 129.5, 131.6, 132.5, 137.8, 145.6, 168.3。LCMS (ESI+) m/z 298, 428.2 [M+H]+。C27H29N3O2についての分析・計算: C, 75.85; H, 6.84; N, 9.83%。 判定 C, 75.61; H, 6.75; N, 9.63%。
【０３９９】
2-ベンジル-3-(2-ブチル-3H-イミダゾル-4-イルメトキシ)-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(46) (NU8212)
【化９７】
2008511601.tif 000125
【０４００】
一般的手順H: 11a (170mg, 0.54 mモル), 2-ブチル-3H-イミダゾル-4- イル) メタノール (100 mg, 0.65 mモル)。クロマトグラフィ（80% EtOAc: ガソリン) によって白色固形物としての46 (104 mg, 0.2 mモル, 42%) 融点110-112.2℃ が提供された。
【０４０１】
λmax (CH3OH)/nm 213, Abs 0.995. IR 2929, 1689, 1349cm-1。1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ0.85 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.28(sext, 2H, J = 7.6 Hz, CH3-CH2-CH2), 1.55  (quint,2H, J = 7.7 Hz, CH3-CH2-CH2-CH2), 2.49(t, 2H, J = 7.6Hz, CH3-CH2-CH2-CH2),3.62 (d, 1H, J = 11.1 Hz, 0-CH2), 3.68 (d, 1H, J = 11.1 Hz, O-CH2),3.77 (d, 1H, J = 14.9 Hz, N-CH2), 4.92 (d, 1H, J = 14.8 Hz, N-CH2),6.35 (bs, 1H, NH), 7.11 (m, 1H, Ar-H), 7.23 (m, 11H, Ar-H, + Ha), 7.77 (m, 2H, Ar-H),7.88 (m, 1H, Ar-H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ14.5, 22.7,23, 28.6, 43.5, 96.1, 123.7, 124, 126.8, 127.6, 128.8, 129.7, 130, 131.1, 133.1,138.6, 145.8, 149.4, 168.9。 LCMS (ESI+) m/z453.2 [M+H]+。 C29H29N3O2についての分析・計算:C, 77.13; H, 6.47; N, 9.31%。 判定 C, 73.30; H, 6.25; N, 8.64%。
【０４０２】
3-(4-t-ブチルベンジロキシ)-2-[2-(3H-イミダゾル-4-イル)-エチル]-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(57) (NU8214)
【化９８】
2008511601.tif 000126
【０４０３】
一般的手順I: 10e (0.10g, 0.32 mモル), THF (8 mL) 中でのトリエチルアミン (0.10 mL, 0.70 mモル) の存在下における4-t-ブチルベンジルアルコール (0.06 mL, 0.35 mモル)。ガソリンからの粉砕によって、非白色固形物としての57 (80%) 融点187-188℃ が提供された。UVλmax = 231 nm. FTIR v (cm-1): 3387 (NH), 3093-2954(C-HAr), 1705 (C=O アミド); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δH(ppm) 1.22 (9H, s, t-Bu), 2.76 (1H, m, CH2), 2.99 (1H, m, CH2),3.24 (1H, m, NCH2), 4.4 (1H, m, NCH2), 5.71 (2H, s, OCH2),6.90 (1H, bs, HNCH=N), 6.99 (1H, dd, JH-H= 2.8 Hz, C=CH), 7.35 (7H,m, Ar-H), 7.59 (1H, t, JH.H= 7.55 Hz, Ar-H), 7.83 (2H, t, 7.84 Hz,Ar-H), 8.5 (1H, d, JH.H=7.67 Hz, Ar-H); 13C NMR (125MHz,CDCl3) δc (ppm) 19.8 (CH2), 31.6 (CH3),32.7 (CH2), 35.1 (CH), 53.8 (CH2), 82 (CNO), 117.5-143.9 (CH-Ar),153.2 (N=C-N), 167.4 (C=O)。LCMS (ESI+): m/z =466, [M+Na]+。C30H31N2O3についての分析・計算:C, 77.39; H, 6.71; N, 9.03%; 判定: C, 67.63;H, 5.82; N, 7.73%.
【０４０４】
2-メチルアクリルアシド2-(1-[2-(t-ブチルジメチルシアニロキシ)-1-(t-ブチルジメチルシアニロキシメチル)-2-フェニルエチルアミノ]-3 -オキソ-1-フェニル-1,3-ジヒドロイソインドリン-2-イル)エチルエステル (90)
【化９９】
2008511601.tif 000127
【０４０５】
一般的手順I: 10ｄ (0.57 g, 1.7 mモル), DMF (17 mL) 中における2-(t-ブチルジメチルシアニロキシ)-1-(t-ブチルジメチルシアニロキシメチル)-2-フェニルエチルアミン(0.74 g, 1.87 mモル) 及びトリエチルアミン (0.52mL, 3.74 mモル)。クロマトグラフィ（EtOAc: ガソリン:3:17) によって、一種のオイルとしての90 (0.19g, 0.2 mモル, 12%) 、かつ、ジアステレオマーの1対1の比率による混合物としての90。FTIR v (cm-1):2933 (C-H Ar), 1699 (C=O)。 1H NMR (300MHZ,CDCL3)δH(ppm)0 (12H, m, 4CH3), 0.91 (9H, d, t-Bu), 1.05 (9H, d, t-Bu), 1.70 (3H,s, CH3), 1.98 (1H, d, CH2), 2.4 (1H, m, NCH2),2.76 (1H, m, OCH2), 3.03 (1H, m, OCH2), 3.62 (3H, m, OCH2and OCH), 4.23 (1H, m, NCH), 5.06 (1H, s, CH), 5.27 (1H, s, CH), 5.63 (1H, s,CH), 6.16 (1H, s, CH), 7.35 (13H, m, Ar-H), 7.91 (1H, m, H4); 13C NMR (75MHz, CDCl3) δc(ppm) -5.6(CH3), -5.4(CH3), -5.3 (CH3), -5.1 (CH3), -4.7 (CH3),-4.4 (CH3), 17.9 (CH3), 25.8 (CH3), 25.9 (CH3),26 (CH3), 35.8 (CH2), 37.5 (CH2), 59.6 (OCH2),60 (NCH2), 61 (OCH), 72.1 (NCH), 82 (OCH2), 123.2-143。
【０４０６】
2-メチルアクリリク アシド 2-[１-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-2-フェニルエチルアミノ)-3-オキソ-1-フェニル-1,3-ジヒドロイソインドリン-2-イル]エチルエステル (91) (NU8216)
【化１００】
2008511601.tif 000128
【０４０７】
THF (5 mL)において化合物90の溶液にTBAF (THF中の１M溶液; 0.47 mL, 0.47 mモル) が加えられた。この混合物は16時間にわたって攪拌され、それから水(5 mL) によって希釈され、 EtOAc (3 x 10 mL)によって抽出された。有機層は、結合され、飽和塩水 (10mL) によって洗浄され、乾燥され（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮された。クロマトグラフィ（EtOAc,ガソリン; 95:5), によって、単一ジアステレオマーとしての化合物91 (0.08 g,0.20 mモル, 76%), 融点187-188℃ が提供された。UVλmax = 237 nm。 FTIR V (cm-1) 3343 (NH, OH), 3032-2932 (C-HAr), 1672 (C=O); 1H NMR (300MHZ,CDCL3)δH(ppm)1.77(3H, s, CH3), 2.14 (1H, dd, CH2OH), 2.18 (1H, bs, OH),2.50 (1H, dd, CH2diaOH), 2.45 (1H, bs, OHdia), 3 (1H,q,NCH2), 3.10 (1H, bs, NH), 3.40 (3H, m, NCH2, NCHdia),3.80 (2H, m, OCH2), 4.74 (1H, dd, JH-H= 5.2Hz, CHOH), 5.43 (1H, d, JH.H=1.53Hz, CH), 5.94 (1H, d, JH.H = 1.04 Hz, CH), 6.28 (1H, d, JH-H=7.58Hz, Ar-H), 7.12-7.37 (13H, m, Ar-H), 7.70 (1H, m, Ar-H4); 13C NMR (75MHz,CDCl3) δc(ppm)18.6(CH3), 37.5(CH2),58.2(NCH2), 61.4(OCH2), 62.9(CH2), 76.0 (CH),82 (C), 123.3-149.5 (C-Ar), 167.3 (C=O), 169.4 (C=O)。LCMS (ESI+) m/z = 487, [M+H]+。
【０４０８】
4 -( 3 -オキソ-1-フェニル-1-プロポキシ-1,3-ジヒドロ-イソインドリン-2-イル)ブチラルデヒデ (80)
【化１０１】
2008511601.tif 000129
【０４０９】
TBAF (THF 中の1M溶液 ; 230 mg, 0.87mモル) 及びTHF (10 mL) 中の化合物 78 (250 mg, 0.43 mモル) によって、さらなる純化をすることなく使用される化合物79 (140mg, 100%) が提供された。ドライ (10 mL) DCM中の塩化オキサリルの溶液 (72μL, 0.83 mモル) に、DCM (2 mL) 中のDMSO の溶液 (71mg, 0.91 mモル) が−78℃で窒素環境下で滴状に加えられた。30分後に、79の溶液(140 mg,0.41 mモル) がDCM (10 mL) 中で10分間にわたって滴状に加えられ、攪拌が-78℃で30分間続けられた。トリエチルアミン(0.209mg, 2.06 mモル) が加えられ、反応混合物が室温に昇温することを許され、水 (50 mL) で冷却された。有機層は分離され、水性層はDCM (2 x 50 mL) によって抽出された。結合された有機抽出物は、水(3 x 30 mL) と塩水 (30 mL) で洗浄され、乾燥され、濃縮された。クロマトグラフィ（二酸化ケイ素； 40%EtOAc, 石油エーテル)によって、無色のオイルとしての 80 (127mg, 91%) が提供された。IR v (cm-1) 2933 ,2724, 1697,1453, 1371, 1182, 1042, 850, 757, 694。1H-NMR (300MHz, CDCl3)δH 9.55 (1H, s, CHO) ; 7.78 (1H, m, Ar); 7.41 (2H, m, Ar) ; 7.29(2H, m, Ar) ; 7.23 (3H, m, Ar) ; 7.07 (1H, m, Ar); 3.19 (2H, m, OCH2);3.00 (1H, m, NCH2); 2.76 (1H, m, NCH2); 2.26 (2H, m, CH2CHO);1.57 (4H, m, 2 x CH2); 0.86 (3H, t, J = 7.37 Hz, CH3)。13C-NMR(75MHz,CDCl3) δc 11.21, 21.25, 23.14, 38.89, 41.84, 64.58,95.13, 123.52, 123.65, 126.66, 128.81, 128.91, 129.97, 132.26, 132.86, 139.51,146.19, 168.97, 201.83。
【０４１０】
2-(4,4-ジメトキシブチル)-3-フェニル-3-プロポキシ-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(81)(NU8217)
【化１０２】
2008511601.tif 000130
【０４１１】
化合物 80 (120mg,0.36 mモル), ドライ・メタノール (10 mL) 及び塩化アンモニウム(cat)の混合物は50℃で36時間にわたって加熱され、それから真空中で濃縮され、EtOAc(100 mL)によって抽出され、水(2 x50 mL)と塩水で洗浄され、乾燥され、濃縮された。クロマトグラフィ（二酸化ケイ素: 30% EtOAc:, 石油エーテル)によって、無色の粘性のオイルとしての81(83 mg, 61%)が提供された。 
【０４１２】
IR v (cm-1): 2934, 1697, 1453, 1368, 1180, 1048, 853, 757, 693. 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δH 7.78 (1H, m, Ar), 7.39 (2H, m, Ar), 7.29(2H, m, Ar), 7.22 (3H, m, Ar),7 .06 (1H, m, Ar), 4.16 (1H, t, J = 5.55 Hz,CH(OMe)2), 3.2 (1H, m, OCH2), 3.16 (3H, s, OMe), 3.15(3H, s, OMe), 3.06 (1H, m, OCH2 および NCH2),  2.76 (1H, m,NCH2), 2.31 (2H, m, OCH2CH2CH3), 1.43(3H, m, NCH2CH2CH2CH), 1.30 (1H, m, NCH2CH2CH2CH),0.87 (3H, t, J = 7.46 Hz, OCH2CH2CH3). 13C-NMR(75MHz, CDCl3) δc 11.20, 23.14, 23.79, 30.61, 39.63,52.98, 53.50, 64.50, 95.22, 104.52, 123.42, 123.62, 126.71, 128.73, 129.86,132.44, 132.68, 139.63, 146.24, 168.77。LCMS(ESI+) 406 [M+l] +。
【０４１３】
3-((R)-2-(テルト-ブチルジフェニルシリロキシ)-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-2-(3-(テルト-ブチルジフェニルシリロキシ)プロピル)-3-フェニルイソインドリン-1-ワン(66)
【化１０３】
2008511601.tif 000131
【０４１４】
一般的手順 I: 10s (370 mg, 0.7 mモル), 塩化チオニル (126mg, 1.1 mモル), TH F(10 mL), (R)-2-(テルト-ブチルジフェニルシアニロキシ)-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミン(344 mg, 0.85 mモル), トリエチルアミン (143mg, 1.4 mモル), DMF (10 mL)。クロマトグラフィ (20% EtOAc:ガソリン) によって化合物 66.が提供された。1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3): 7.82 (1H, m, Ar); 7.47 - 7.10 (32H, m, Ar); 6.74 (1H, dd, J = 8.72 Hz, Ar);  5.03 (1H, m, - CH-OSi); 3.85 - 3.68 (5H,m, -OCH2,-OCH3); 3.06 (4H, m, -NCH2); 2.03 (1H,m, - CH2); 1.74 (1H, m, -CH2); 1.05 (9H, s, 1Bu); 0.92(9H, s, 1Bu)。13C-NMR : δc (75MHz, CDCl3) :19.54, 27.06, 27.45, 31.03, 37.81, 48.01, 49.18, 55.59, 60.80, 63.30, 73.39,74.78, 90.93, 91.43, 91.96, 113.86, 123.56, 126.58, 127.77, 128.09, 128.24,128.98, 130.13, 135.92, 136.21, 136.58, 139.57, 149.67, 159.26, 168.35.
【０４１５】
3-((R)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ]-2-(3-ヒドロキシプロピル)-3-フェニルイソインドリン-1-ワン(67)(NU8218)
【化１０４】
2008511601.tif 000132
【０４１６】
化合物 66 (400mg, 0.44 mモル), フッ化テトラブチルアンモニウム (345 mg, 1.32 mモル; THF中の1M 溶液), THF(10 mL)。クロマトグラフィ (40% EtOAc: ガソリン) によって白色の固形物としての化合物 67が提供された。
【０４１７】
IR v (cm-1): 3386, 3047, 2924, 1635, 1446, 1407, 1342, 1219, 1176,1020, 934, 815, 748, 678。 1H-NMR : δH (300MHz, CD3OD): 7.8 (1H, m, Ar); 7.57 (2H, m, Ar); 7.38 (5H, m, Ar); 7.25 (3H, m, Ar); 6.48(2H, m, Ar), 4.73 (1H, dd, J = 3.45 & 9.13Hz,-CH-OH); 3.89 (1H, dd, J = 8.0& 14.4Hz, -OCH2-); 3.76 (3H, s, - OCH3); 3.72 (1H,dd, -OCH2-); 3.32 (4H, m, -NCH2-); 3.12 (2H, m, -CH2-).13C- NMR : δc (125MHz, CD3OD) : 56.05, 73.57,74.03, 92.79, 93.50, 115.04, 115.15, 124.39, 124.45, 127.69, 127.77, 128.83,129.96, 130.02, 130.14, 130.98, 131.70, 131.75, 134.57, 134.61, 135.59, 135.78,140.85, 141.00, 151.35, 151.40, 161.03, 161.14, 170.94, 171.24。C26H28N2O4についての分析・計算:C, 72.20; H, 6.53; N, 6.48。 判定 : C, 73.11, H, 5.65; N, 3.30。
【０４１８】
3-((R)-2-(テルト-ブチルジフェニルシアニロキシ)-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ]-2-フラン-2-イルメチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(70)
【化１０５】
2008511601.tif 000133
【０４１９】
一般的手順 I: 10t (200 mg, 0.65 mモル), 塩化チオニル (116 mg, 0.98 mモル), (R)-2-(テルト-ブチルジフェニルシアニロキシ)-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミン(317 mg,0.78 mモル), トリエチルアミン (132 mg, 1.3mモル), DMF (10 mL)。クロマトグラフィ (シリカ:  40%EtOAc: 石油エーテル)によって、ライトブラウンの固形物としての化合物70 (240mg, 53%) LCMS (ESI+) 693 [M+H]+0が提供された。
【０４２０】
NU8219  2-フラン-2-イルメチル-3-[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ]-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン(71). 
【０４２１】
TBAF (THF中の1M 溶液; 345 mg, 1.3 mモル) 及びTHF (10 mL) 中の化合物 70 (400 mg, 0.44 mモル) によって、非白色固形物としての化合物72(175 mg, 89%) が提供された。
【０４２２】
IR v= 3342, 3064, 2910, 2838, 1658, 1448, 1408, 1404, 1226, 1175, 1031, 833,748 cm-1.  1H-NMR(300MHz, CDCl3) δH7.76 (1H, m, Ar); 7.29 (8H, m, Ar); 7.10(2H, m, Ar); 6.95 (2H, t, J= 8.44 Hz, Ar); 6.72 (2H, m, CH and NH); 6.23 (1H,m, フラン); 6.17 (1H, m,フラン); 4.92 (1H, dd, J = 15.75 Hz, NCH2); 4.30 (1H,m, CHOH), 3.92 (1H, dd, J =15.75 Hz, NCH2); 3.69 (3H, d, J = 3.34Hz, OCH2); 2.59 (1H, br, OH); 1.98 (2H, m, NHCH2)。 13C-NMR(125MHz, CDCl3) δc 35.48, 35.59, 48.99, 49.98, 55.66,72.92, 84.20, 109.55, 109.77, 111.04, 111.40, 114.02, 114.14, 122.99, 123.16,124.10, 124.15, 126.44, 127.28, 127.36, 128.77, 128.94, 129.34, 129.47, 131.28,132.91, 133.06, 133.90, 134.69, 139.79, 140.03, 142.24, 142.31, 147.75, 148.20,151.08, 151.32, 159.47, 168.44, 168.76。 LCMS (ESI+) 455 [M+H]+。C28H26N2O4についての分析・計算C, 73.99; H, 5.77; N,6.16。判定 : 72.15; H, 5.67; N, 5.49。
【０４２３】
3-アミノ-2-シクロヘキシルメチル-3-(4-イソブトキシフェニル)イソインドリンワン
【化１０６】
2008511601.tif 000134
【０４２４】
一般的手順 Ｋ. 4-イソブトキシベンゾニトリル によって、非白色結晶(687 mg, 77%), 融点87.2-91.6℃が提供された。 1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3) : 0.87 (2H, m, CH2); 0.93(6H, d, J = 6.7 Hz, 2 x CH3); 1.07 (2H, m, CH ); 1.55 (7H, m, CH); 1.99(3H, m, CH, NH2); 2.66 (1H, m, NCH2), 3.37 (1H, m, NCH2);3.61 (2H, d, J =6.53 Hz, OCH2) ; 6.67 (2H, d, J = 8.9 Hz, ArH); 7.22(3H, m, ArH); 7.35 (2H, m, ArH); 7.74 (1H, m, ArH)。13C-NMR : δc(125MHz, CDCl3) : 19.6, 26.3, 26.7, 28.6, 31.5, 31.7, 38.0,47.1, 74.9, 79.8, 115.6, 122.5, 124.0, 127.0, 127. 4, 129.0, 129.2, 130.5,131.0, 132.5, 134.5, 148.5, 160.1, 166.8, 169.4。 C25H32N2O2についての分析・計算:C, 76.49; H, 8.22; N, 7.14。 判定 : C, 76.12, H, 8.27; N, 7.02
【０４２５】
3-アミノ-2-シクロヘキシルメチル-3-(4-エトキシフェニル)イソインドリンワン
【化１０７】
2008511601.tif 000135
【０４２６】
一般的手順 Ｋ. 4-エトキシルベンゾニトリルによって、非白色結晶 (262 mg, 63%), 融点153-154℃ が提供された。1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3) : 0.97 (2H, m, CH2); 1.14(2H, m, CH2 ); 1.41 (3H, t, J = 6.99 Hz, CH3); 1.66 (7H,m, CH, CH2); 2.11 (2H, s, NH2), 2.76 (1H, m, NCH2);3.45 (1H, m, NCH2) ;4.01 (2H, q, J = 7.02Hz, OCH2); 6.84(2H, m, ArH); 7.31 (3H, m, ArH); 7.46 (2H, m, ArH); 7.82 (1H, m, ArH). 13C-NMR: δc (125MHz, CDCl3) :14.9, 26.0, 26.1, 26.5, 31.4, 31.8,36.6, 37.3, 80.1, 114.7, 122.5, 123.4, 127.6, 128.8, 130.7, 132.1, 132.3,150.9, 159.0, 168.4. C23H28N2O2についての分析・計算:C,75.79; H, 7.74; N, 7.69。 判定 : C, 75.39, H, 7.99; N,7.46。
【０４２７】
3-アミノ-2-シクロヘキシルメチル-3-(4-メタネサルファニルフェニル)イソインドリンワン.
【化１０８】
2008511601.tif 000136
【０４２８】
一般的手順 Ｋ. 4-メタネサルファニルベンゾニトリルによって、非白色結晶 (499mg, 60%), 融点114-116℃ が提供された。1H-NMR: δH (300MHz, CDCl3) :0.87 (2H, m, CH2); 1.07(2H, m, CH2); 1.56 (7H, m, CH); 2.03 (2H, s, NH2), 2.39(3H, s, SCH2); 2.64 (1H, m, NCH2) ; 3.39 (1H, m, NCH2);7.11 (2H, m, ArH); 7.23 (3H, m, ArH); 7.37 (2H, m, ArH); 7.75 (1H, m, ArH). 13C-NMR: δc (125MHz, CDCl3) : 14.9, 26.0, 26.1, 26.5, 31.4,31.8, 36.6, 37.3, 80.1, 114.7, 122.5, 123.4, 127.6, 128.8, 130.7, 132.1, 132.3,150.9, 159.0, 168.4. C22H26N2OSについての分析・計算: C,72.09; H, 7.31; N, 7.49。判定 : C, 72.14, H, 7.31; N, 7.46。
【０４２９】
N-[2-シクロヘキシルメチル-1-(4-イソブトキシフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン-1-イル]ベンズアミド (NU8200)
【化１０９】
2008511601.tif 000137
【０４３０】
一般的手順L: 3-アミノ-2-シクロヘキシルメチル-3-(4-イソブトキシフェニル)イソインドリンワンによって、白色結晶(236 mg, 93%)、融点138-141℃が提供された。 
【０４３１】
1H-NMR : δH (300MHz, CDCl3) : 0.89 (10H, m, 2x CH3, CH2); 1.49 (7H, m, CH2); 1.68 (1H, m, CH);2.90 (1H, m, NCH2); 3.63 (2H, d, J -6.65 Hz, OCH2), 6.83(3H, m, ArCH, NH); 7.21 (4H, m, ArH); 7.43 (4H, m, ArH); 7.73 (2H, m, ArH); 7.80(1H, m, ArH)。13C-NMR : δc (125MHz, CDCl3) :19.6, 26.3, 26.7, 28.6, 31.5, 31.7, 38.0, 47.1, 74.9, 79.8, 115.6, 122.5,124.0, 127.0, 127. 4, 129.0, 129.2, 130.5, 131.0, 132.5, 134.5, 148.5, 160.1,166.8, 169.4。C32H36N2O3 についての分析・計算：0.4H2O: C, 77.39; H, 7.31; N, 5.56。判定: C,77.28, H, 7.36; N, 5.56。
【０４３２】
N-[2-シクロヘキシルメチル 1-(4-エトキシフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン-1-イルベンズアミド (NU8201)
【化１１０】
2008511601.tif 000138
【０４３３】
一般的手順 L: 3-アミノ-2-シクロヘキシルメチル-3-(4-エトキシフェニル)イソインドリンワンによって、白色粉末 (81 mg, 78%)、融点  177-178℃が提供された。1H-NMR : δH (300MHz, CDCl3) : 0.86 (4H, m, 2 xCH2); 1.33 (3H, t, J = 6.98, CH3); 1.50 (6H, m, CH2);1.67 (1H, m, CH2); 2.90 (2, m, NCH2), 3.52 (1H, m, NCH2);3.95 (2H, q, J = 6.85, OCH2); 6.83 (3H, m, ArH); 7.21 (3H, m, ArH);7.43 (5H, m, ArH); 7.76 (3H, m, ArH)。13C-NMR : δc (125MHz,CDCl3) :14.8, 25.96, 25.97, 26.34, 31.17, 31.36, 37.71, 46.75,63.66, 79.42, 155.19, 122.19, 123.61, 126.76, 127.05, 
128.68, 128.87, 130.26, 130.66, 132.19, 134.20, 148.11, 159.43, 166.43, 169.08。C30H32N2O3についての分析・計算:C, 76.82; H, 6.79; N, 5.92。 判定 : C, 76.90, H, 6.88; N, 5.98。
【０４３４】
N-[2-シクロヘキシルメチル-1-(4-メチルサルファニルフェニル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドリン-1-イル]ベンズアミド (NU8202)
【化１１１】
2008511601.tif 000139
【０４３５】
2-ベンジル-3-(4-メトキシベンジロキシ)-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (NU8226)
【化１１２】
2008511601.tif 000140
【０４３６】
一般的手順 Cに関しては、2-ベンジル-3-クロロ-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (316mg, 0.95mモル) がパラメトキシベンジル・アルコール(0.26 mL, 2.1 mモル) と反応させられた。 無色のオイルとしての2-ベンジル-3-(4-メトキシベンジロキシ)-3-フェニル-2,3-ジヒドロイソインドル-1-ワン(363 mg, 0.8 mモル, 87%) を提供するために、生の産出物がフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ (30:70EtOAc: ガソリン)によって純化された;Rf 0.57 (40:60 EtOAc: ガソリン)。λ max (CH3OH)/nm205, Abs0.923。 IR: 3024 ,2928, 1698, 1489 cm-1。 
【０４３７】
1H  NMR: (300 MHz, CDCl3) δ 3.56(d, 1H, J =10.5 Hz, O-CH2),3.64 (d, 1H, J =10.6, 0-CH2), 3.71 (s, 3H, OMe), 3.95 (d, 1H, J =14.7 Hz, N-CH2), 4.74 (d, 1H, J =14.7Hz, N-CH2), 6.68 (d,2H, J= 6.5 Hz, Ar-H), 6.75 (d, 2H, J= 6.6 Hz, Ar-H), 7.10 (m, 4H, Ar-H), 7.23(m, 7H, Ar-H), 7.42 (m, 2H, Ar-H), 7.88 (m, 1H, Ar-H)。13CNMR: (75MHz,CDCl3) δ 43.7, 55.5, 64.8, 95.9, 113.8, 123.4, 126.8, 127.4, 128.5,128.7,129.4, 129.7, 132, 132.9, 137.9, 138.8, 146.1, 159.3, 168.6。LC/MS-ES+m/z 298.1, 436 [MH+], 458.1 [MNa+]。C29H25NO3.。0.4H2Oについての分析・計算:C, 78.84; H, 5.86; N, 3.17%。判定C, 79.33; H, 5.39; N, 2.71%。
【０４３８】
3-(4-クロロフェニル)-2-(4-ニトロベンジル)-3-(2,4, 6-トリヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-イソインドリン-1-ワン (NU8262)
【化１１３】
2008511601.tif 000141
【０４３９】
一般的手順Cに関しては、3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-2-(4-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロイソインドリン-1-ワン (156 mg,0.37 mモル) がフロログルシノールと反応させられた。ペール・イェローの固形物としての3-(4-クロロフェニル)-2-(4-ニトロベンジル)-3-(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロイソインドル-1-ワン(115 mg, 0.22 mモル, 61%) を提供するために、生の産出物がHPLC (H2O:水酸化メチル, 270 nm) によって純化された;Rf= 0.14 (40:60: EtOAc: ガソリン), 融点 196.3-198.5℃。λ max (メチルアルコール)/nm230.5, Abs 0.994. IR: 3218, 1654, 1603, 1515, 1340 cm-1。1HNMR: (300MHz, d6-DMSO) δ 4.78(d, 1H, J=16.9 Hz, N-CH2),4.94 (d, 1H, J= 17 Hz, N-CH2), 5.58 (s, 2H, Ar-H), 7.03-7.21 (m, 6H,Ar- H), 7.36 (t, 1H, J= 6.6 Hz, Ar-H), 7.48 (m, 2H, Ar-H), 7.65 (d, 1H, J= 7.4Hz, Ar- H), 7.86 (d, 1H, J= 8.7 Hz, Ar-H), 9.10 (s, 2H, Ar-OH), 9.27 (bs, 1H,Ar-OH)。13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ44, 71.8, 95.5, 101.1,122.7, 122.8, 123.9, 125.2, 127.1, 127.7, 128.5, 129.3, 130.7, 132, 144, 145.9,147, 153.2, 158.4, 158.6, 168.2. LCMS- ES+ m/z 503.1, 504.1, 505.1。 C27H19ClN2O6についての分析・計算:C, 64.48; H, 3.81 ; N, 5.57%。判定 C, 63.11; H, 3.97; N, 5.53%。HRMS (EI) m/z C27H19ClN2O6についての計算:502.0931。判定 502.0912。
【０４４０】
2-(4-ヒドロキシ)ベンジルベンジク アシド
【０４４１】
フェノールフタレイン (7 g, 22 mモル) が水酸化カリウムの水溶液 (7 g in 70 mL) に溶解され、鮮やかな深紅色の溶液がもたらされた。ヒドロキシルアミン・ヒドロクロダイド(1.71 g, 24 mモル) が加えられ、その溶液が80℃に加熱された。この反応は、その混合物の標本を酢酸で酸性化することによって観察され、沈降物を濾し分け、水酸化カリウムを加えるものであった。水酸化カリウムを加えてもピンク色が見られない場合は、その反応物はさらに5分間攪拌しておかれた。エタノール(14 mL) が加えられ、この溶液がわずかに酸性となるまで、酢酸が滴状に加えられた。硫黄の黄色の沈降物が形成され、水で洗浄され、熱い硫酸 (10%, 140mL) に溶解され、2時間で還流される鮮明な黄色の溶液が提供された。冷却されると、深黄色の固形物が得られ、濾過され、氷冷水で洗浄され、淡黄色の固形物としての2-(4-ヒドロキシ)ベンジルベンジクアシド (4.04g, 16.6 mモル, 76%)を生じた； Rf 0.06 (40:60 EtOAc: ガソリン)、 融点228.4- 230.6℃、Lit. 231℃8。 IR: 3232, 3163, 1688, 1644, 1577, 1381 cm-1。1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ 6.83 (m, 2H, Ar-H), 7.34 (d,1H, J = 7.4, 1.3 Hz, Ar-H), 7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.58-7.71 (dtd, 2H, J = 22.4,7.4, 1.3 Hz, Ar-H), 7.95 (dd, 1H, J= 7.6, 1.3 Hz, Ar-H), 10.30 (bs, 1H, COOH)。13CNMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ115.5, 127.7, 128.6, 129.6, 130, 130.1,131.9, 132.4, 142.2, 162.4, 167.3, 195.1。LC/MS-ES+ m/z 129.3, 225.1,264.9, 506.8。
【０４４２】
2-(4-ヒドロキシベンジル)ベンジク アシド メチル エステル
【０４４３】
塩化アセチル (2.67 mL, 37.5 mモル) が氷冷メタノール (40 mL) に攪拌しながら滴状に加えられた。2-(4-ヒドロキシ)ベンジルベンジクアシド(3.9 g, 16.1 mモル)が加えられ、この混合物は室温まで温めることが許された。16時間後に、溶媒が除去され、水で粉砕され、氷冷ガソリンで洗浄され、真空中で乾燥される淡緑色のオイルを残し、淡緑色の固形物としての2-(4-ヒドロキシベンジル)ベンジクアシド メチル エステル (3.8g, 14.8 mモル, 92%) を提供した。; Rf 0.43 (40:60 EtOAc: ガソリン)、融点 147.1-149.3℃. Lit. 149-150℃。9 IR: 3338, 1719, 1644, 1569, 1511, 1432cm-1。1HNMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.58 (s, 3H, COOCH3), 6.84 (d,2H, J = 8.6 Hz, Ar-H) , 7.41 (d, 1H, J= 7.3 Hz, Ar-H), 7.51 (d, 2H, J = 8.6,Ar-H), 7.61-7.74 (dt, 2H, J = 24.2, 6.5Hz, Ar-H), 7.95 (d, 1H, J = 7.4 Hz,Ar-H), 10.47 (bs, 1H, COOH)。13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ52.4, 115.7, 127.7, 128.5, 129.6, 129.9, 130.1, 131.9, 132.4, 141.9, 162.5,166.3, 194.7。LC/MS-ES+ m/z 256.9 [M+H] +。
【０４４４】
2-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジル]ベンジクアシド メチル エステル 
【０４４５】
シアン化メチル（CH３CN） (50 mL) 中の2-(4-ヒドロキシベンジル)ベンジク アシドメチル エステル (3.65g, 15mモル), 炭酸セシウム (5.4 g, 16.5 mモル) 及びトリメチルシリルエトキシメチルクロリジ (2.9 mL, 16.5 mモル) の混合物, CH3CN(50 mL) が室温で24時間にわたって攪拌され、真空中で乾燥された。 残留物は酢酸エチル(100 mL) 中で溶解され、水 (3 x 50 mL) と塩水(40 mL) で洗浄され、乾燥され (硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮された。クロマトグラフィ(EtOAc: ガソリン; 5:95) 黄色のオイルとしての産出物(3.94 g, 10.2 mモル, 67%) を提供するために、クロマトグラフィ (EtOAc: ガソリン; 5:95) が用いられた。 
【０４４６】
λ max (CH3OH)/nm 282, Abs 1.072. IR: 2939,1720, 1666, 1589,1489 cm-1。 1HNMR: (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s,9H, Si-(CH3)3), 0.94 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),3.66 (s, 3Η, COOCH3), 3.75 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si),5.27 (s, 2H, 0-CH2-O), 7.05 (m, 2H, Ar-H), 7.37 (m, 1H, Ar-H),7.53-7.66 (dtd, 2H, J = 22.6, 7.4, 1.4 Hz, Ar-H), 7.72 (m, 2H, Ar-H), 8.05 (m, 1H,Ar-H)。 13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ -2, 16.8, 51.5, 65.3,91.5, 115.1, 127, 128, 129, 129.2, 129.6, 130.4, 132, 140.7, 160.2, 165.2, 194.LCMS (ESI+) m/z 387 [M+H]+, 409 [M+Na]+。 HRMS (EI) m/z C21H26O5Siについての計算:386.1549。判定 386.1562。
【０４４７】
2-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジル]ベンジクアシド
【０４４８】
DCM  (25 mL) 中の2-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジル]-ベンジクアシド メチル エステル (3.8 g,9.8 mモル) の溶液にポタッシウムトリメチルシアノラテ (1.53g, 10.8 mモル) が加えられ、この混合物が16時間にわたって攪拌され、それから真空中で濃縮された。残留物は、エチルアセテイト(100 mL) に溶解され、5% 塩化水素溶液 (3 x 30 mL) と塩水 (30 mL) 洗浄され、乾燥され (硫酸マグネシウム)、黄色のオイルとしての産出物(3.66 g, 9.8 mモル, 99%) を提供するために、真空中で濃縮された。
【０４４９】
それぞれλ max (CH3OH)/nm 276, 217, Abs 1.799, 2.108。IR 3215,3177, 1666, 1593 cm-1. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.96 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),3.76 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si), 5.27 (s, 2H, 0-CH2-O), 7.04 (m, 2H,Ar-H), 7.34 (m, 1H, Ar-H), 7.52-7.68 (dtd, 2H, J = 30.2, 7.6, 1.3 Hz, Ar-H),7.69 (m, 2H, Ar-H), 8.07 (m, 1H, Ar-H), 10.31 (bs, 1H, COOH)。13C NMR(75MHz, CDCl3) δ -3.2, 16.1, 64.8, 90.7, 113.8, 125.7, 126, 127.4,128.8, 129.1, 129.9, 131.2, 140.9, 159.6, 168.8, 194。LCMS (ESI+) m/z 297.1,373.1 [M+H]+。HRMS (EI) m/z C20H24O5Siについての計算:372.1393。 判定 372.1387。
【０４５０】
2-ベンジル-3-ヒドロキシ-3-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロイソインドル-1-ワン (NU8239)
【０４５１】
一般的手順 A： THF (10 mL) 中の2-[4-(2-トリメチルシアニルエトキシメトキシ)ベンジル]ベンジク アシド (1.86g, 5mモル)、塩化チオニル(0.43 mL, 6 mモル) 及び 3 滴のDMF、 2時間。それから THF (10 mL) 中のベンジルアミン (1.1 mL, 10 mモル) 及びトリエチルアミン(1.39 mL, 10 mモル)、2 時間。クロマトグラフィ (20:80 EtOAc: ガソリン) 及び (C18 二酸化ケイ素; 20% 水酸化メチル、加水から100%水酸化メチルまで漸増)によって、明澄な黄色のオイルとしての件名の化合物が提供された。
【０４５２】
λ max (CH3OH)/nm 213, Abs 1.161。 IR: 3306, 2953, 1677,1609, 1508, 1469 cm-1。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 0.00 (s, 9H, Si-(CH3)3), 0.95 (m, 2H, R-O-CH2-CH2-Si),2.90 (bs, 1H, OH), 3.74 (m, 2H, 0-CH2-CH2-Si), 4.06 (d, 1H,J = 14.9 Hz, N-CH2), 4.77 (d, 1H, J = 14.9 Hz, N-CH2), 5.19(s, 2H, 0-CH2-O), 6.92 (m, 2H, Ar-H), 7.12-7.29 (m, 8H, Ar-H), 7.45(m, 2H, Ar-H), 7.80(m, 1H, Ar-H)。 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ -1.9, 17.4, 42.3, 65.7, 91, 92.2, 115.5, 122, 122.8, 126.4, 127, 127.6, 128.1,128.9, 129.6, 130.5, 132.1, 137.6, 148.4, 156.9, 167。 LCMS (ESI+) m/z 484[M+Na]+。HRMS (EI) m/z C27H31NO4Siについての計算:461.2022。判定 461.2017。
【０４５３】
3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(4-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロイソインドル-1-ワン (NU8260)
【化１１４】
2008511601.tif 000142
【０４５４】
一般的手順Aに関しては、蒸留されたTHF (25 mL) が3-クロロ-3-(4-クロロフェニル)-3H-イソベンゾフラン-1-ワン (3.2g, 11.5mモル) に加えられ、続いて4-ニトロベンジルアミンヒドロクロリジ 2.3 g, 12.6 mモル) 及びトリエチルアミン (4.8mL, 34.5 mモル)が加えられた。淡黄色の固形物としての3-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-2-(4-ニトロベンジル)-2,3-ジヒドロイソインドル-1-ワン (2.95g, 7.47 mモル,65%) を提供するために、生の産出物が最少限の沸騰したエチルアセテイト内で再結晶化された; Rf = 0.4 (40:60:EtOAc: ガソリン)。197.1-199.7℃。
【０４５５】
λ max (CΗ3OH)/nm 220, Abs 0.765。IR: 3215, 1676, 1517, 1395,1341 cm-1。 1H NMR: (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.35 (d,1H, J = 16.3 Hz, N-CH2), 4.61 (d, 1H, J = 16.3 Hz,N-CH2),7.28 (m, 4H, Ar-H), 7.45 (m, 3H, Ar-H), 7.58 (m, 2H, Ar-H), 7.79 (m, 1H, Ar-H),8.05 (m, 2H, Ar-H)。13C NMR: (75 MHz, d6-DMSO) δ 42.1,90.5, 123.1, 123.3, 128.4, 128.7, 129.1, 129.9, 130.3, 133.2, 133.3, 138.9, 146.4,146.5, 149.4, 167.1。LC/MS-ES+ m/z  307.2, 368.2, 377.1。 C21H15C1N2O4についての分析・計算:C,63.89; H, 3.83; N, 7.10%。判定 C, 63.78; H, 3.92; N, 7.12%。HRMS (EI) m/z C21H15ClN2O4についての計算:394.0720。 判定 394.0714。
【０４５６】
一般的手順L: 3-アミノ-2-シクロヘキシルメチル-3-(4-メタネサルファニルフェニル)イソインドリンワンによって、白色の粉末 (112 mg,87%). 融点195-199 ℃が提供された。 1H-NMR: δH  (300MHz, CDCl3) : 0.89 (4H, m,2 x CH2); 1.49 (6H, m, CH2); 1.74 (1H, m, CH2);1.47 (1H, m, NCH2) ; 2.40 (1H,m, NCH2) ; 3.51 (1H, m, NCH2);6.81(1H, s, NH); 7.19 (5H, m, ArH); 7.40 (5H, m, ArH); 7.71 (2H, m, ArH) ; 7.80(1H,m, ArH)。13C-NMR : δc (125MHz, CDCl3):15.6, 26.1, 26.5, 31.3, 31.5, 37.9, 47.0, 79.7, 122.5, 123.9, 126.1,127.1,127.2, 129.0, 130.7, 132.4, 132.5, 135.2, 140.1, 147.9, 166.7, 169.2。C29H30N2O2S.0.2 H2O についての分析・計算 : C, 73.45; H, 6.46; N, 5.91。判定 : C, 73.48, H,6.52; N, 5.81。
【０４５７】
この書類で言及する手順Aを使用して化合物 NU8001、NU8006及びNU8009 が作成された。
【０４５８】
この発明は、標本のみを手段として、及び次の図面 (図1はこの発明の化合物によって処置されたSJSA細胞からの免疫ブロットを示す。) を参考としてここに記載する。
【０４５９】
NU8231シリーズ (IC50 = 5.3 ± 0.μM  から一つの有力な化合物がさらなる評価のために選択された。SJSA 細胞 (MDM2増強) は、NU8231 (5, 10 及び 20 μM) の増大する濃縮によって処置された。細胞は6時間で 分離され、免疫ブロットが機能し、p53, p21及びアクチンを調査した。このブロットは、MDM2及び p21の投与依存の増大を明瞭に示しており、p53の活性化とも調和している。p53のレベル又はアクチン対照物に対するいかなる変化も見られなかった。
【０４６０】
もちろんこの発明は標本のみの方法によって記載されている上記実体化の詳細に制限されることを意図していないことは理解されるべきである。
【０４６１】
注
1.レイン, D. P. Nature 1992年, 358号, 15-16ページ  
2. ブースデン, K. H.; ルー, X. Nat.Rev.Cancer 2002年, 2号, 594-604ページ 
3. モマンド, J.;ザンベッティ, G. P. ; オルソンD. C; ジョージ, D.; レビン,A. Cell 1992年, 69号,1237-1245ページ 
4. フックス, S. Y.; アドラー, V.; ブッシュマン, T.; ウー, X. W.; ロナイ, Z. Oncogene 1998年, 17号, 2543-2547ページ
5. オリナー, J. D.; キンズラー, K. W.; メルツアー, P. S.; ジョージ, D. L.; フォーゲルシュタイン, B. Nature1992年, 358号, 80-83ページ
6. クッシー, P. H.; ゴリナ, S.; マレシャル, V.; エレンバース, B.; モロー,J.; レビン, A. J.; パブレチック,  N.P.Science 1996年, 274号, 948-953ページ
7. シェーン, P. Nat. Rev. Cancer 2003年, 3号, 102- 109ページ 
8. シェーン, P.; フックス, J.; ボーン, J.; ガルシア−エシェヴェリア, C; ヒューレ, P.; ファブロ, D. J. Molec.Biol 2000年, 299号, 245-253ページ 
9. ダンカン, S. J.; グルショウ, S.; ウィリアムス, D. H.; マックニコラス, C; ピュアウォル, R.; ハイエク,M.; ゲルリッツM.;マーチン, S.;  リグレー, S. K.; ムーア, M. J.Am. Chem. Soc. 2001年, 123号, 554-560ページ
10. ツァオ, J. H.; ワング, M. J.; チェン, J.; ルオ, A. P.; ワング,X. Q.; ウー, M.; イン, D.L.; リウ,Z. H. Cancer Lett 2002年, 183号, 69-77ページ 
11. バシレフ L. T.; ビュー, B. T.; グレイブス, B.; カルバハルl, D.; ポドラスキ, F.; フィリポビック, Z.; コング,N.; カミオット, U.; ルーカス, C;クライン, C; フォツーヒ, N.; リュー, E. A. Science 2004年, 303号844-848ページ
【図面の簡単な説明】
【０４６２】
【図１】この発明の化合物によって処置されたSJSA細胞からの免疫ブロットを示す。
【国際調査報告】
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