(57)【要約】  本発明はテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩を含んで成る胃貯留特性を有する新規な徐放性製剤そして前記製剤を心房細動、心房粗動および心虚血を予防および治療する時に用いることに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃貯留特性を有するテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤。
【請求項２】
請求項１記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤であって、前記胃貯留特性が該製剤が胃液中で膨潤および膨張することに起因することを特徴とする、上記製剤。
【請求項３】
請求項１記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤であって、前記胃貯留特性が該製剤が胃液上に浮遊することに起因することを特徴とする、上記製剤。
【請求項４】
製剤が被覆されていることを特徴とする請求項１−３記載の製剤。
【請求項５】
請求項１−４記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤であって、前記胃貯留特性が該製剤が胃液中で浮遊することと膨潤および膨張することの両方に起因することを特徴とする、上記製剤。
【請求項６】
テジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩を５から４０重量％、水膨潤性重合体マトリクスを３０から８５重量％および胃環境中で二酸化炭素ガスを放出し得る塩を２．５から５重量％含有することを特徴とする請求項５記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤。
【請求項７】
追加的に膨潤促進剤を０．５から１０重量％含有することを特徴とする請求項６記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤。
【請求項８】
テジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩を５から４０重量％、水膨潤性重合体マトリクスを３０から８５重量％および膨潤促進剤を０．５から１０重量％含有することを特徴とする請求項２記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤。
【請求項９】
請求項７または８記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤であって、前記膨潤促進剤がアルギン酸であることを特徴とする、上記製剤。
【請求項１０】
請求項１−９記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤であって、前記水膨潤性重合体マトリクスが少なくとも２種類の高もしくは中粘度の親水性セルロースエーテルの混合物を含んで成ることを特徴とする、上記製剤。
【請求項１１】
高もしくは中粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と高もしくは中粘度のＨＥＣ（ＨＥＣ）をＨＰＭＣ／ＨＥＣ＝１／０．８５−１／１．２の比率で含有しかつ場合により低粘度のＨＰＭＣを高もしくは中粘度のＨＰＭＣ／低粘度のＨＰＭＣ＝１／０．０１−１／０．２の比率で含有していてもよいことを特徴とする請求項１０記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤。
【請求項１２】
請求項１−１１記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤であって、前記薬学的に受け入れられる塩がセスキフマル酸塩であることを特徴とする、上記製剤。
【請求項１３】
請求項１−１１記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤であって、前記薬学的に受け入れられる塩が二塩酸塩であることを特徴とする、上記製剤
。
【請求項１４】
請求項１−７および９−１３記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤であって、胃環境中で二酸化炭素ガスを放出し得る前記塩が炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムから成る群から選択されることを特徴とする、上記製剤。
【請求項１５】
請求項１４記載のテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の徐放性製剤であって、胃環境中で二酸化炭素ガスを放出し得る前記塩が重炭酸ナトリウムであることを特徴とする、上記製剤。
【請求項１６】
請求項１−１１記載の製剤を製造する方法であって、
（１）テジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩を５から４０重量％、水膨潤性重合体マトリクスを３０から８５重量％および胃環境中で二酸化炭素ガスを放出し得る塩を２．５から５重量％を含有しかつ場合により膨潤促進剤を０．５から１０重量％含有していてもよい混合物の中心部を圧縮し、
（２）前記中心部に場合により被覆を受けさせてもよい、
ことを特徴とする、上記方法。
【請求項１７】
心房細動、心房粗動または心虚血を予防および治療するための請求項１−１６記載製剤の使用。
【請求項１８】
哺乳動物における心房細動、心房粗動または心虚血を予防または治療するための胃貯留性投薬形態物の製造におけるテジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はテジサミル（ｔｅｄｉｓａｍｉｌ）またはこれの薬学的に受け入れられる塩を含んで成る胃貯留特性を有する新規な徐放性製剤そして前記製剤を心房細動、心房粗動および心虚血を予防および治療する時に用いることに関する。
【背景技術】
【０００２】
セスキフマル酸塩として開発下にある化合物であるテジサミルは、３’，７’−ビス（シクロプロピルメチル）−スピロ［シクロペンタン−１，９’−［３，７］ジアザビシクロ−［３．３．１］−ノナン］の（２Ｅ）−２−ブテン二酸塩（２：３）
【０００３】
【化１】
2008504250.tif 000002
【０００４】
として化学的に記述されるカリウムチャンネル遮断性化合物であり、これが示す治療濃度域は限られている。
【０００５】
この化合物は心房細動を正常な洞調律に変えかつ除細動後の洞調律を維持しようとする時に有効であることが分かっている。それはまた抗虚血特性も有する。テジサミルは心筋の外向きカリウムチャンネルの遮断薬として働きそして濃度をより高くした時にはまたナトリウムチャンネルの遮断薬としても働く。それは否定的な変力効果を示さずかつ血清中カリウム濃度にも影響を与えない。その上、臨床試験でそれを通常用いられる薬剤およびワルファリンと一緒に投与した時に安全であった。また、臨床的にジギタリス、アテノロールおよびグリベンクラミドがテジサミルの薬物動態に相当する影響を与えることもなかった。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
臨床試験中にテジサミルを即効型錠剤の形態で投与すると副作用がいくつか生じ、最も注目すべきは、下痢および腹痛の如き胃腸副作用が生じるが、これは恐らくは即効型製剤を用いると前記化合物の血漿中ピーク濃度が高いことが原因であろうと思われる。更に、トラフ濃度が低いことが効力、特に除細動後の洞調律を維持しようとする時の効力が限られていることの一因であると予測されると結論付けられた。
【０００７】
上述した問題に対して最初に取られた解決法として、血漿中ピーク濃度をさげようとしてＷＯ  ０２／２６２１４に記述されている如き放出調節製剤が開発された。ＷＯ  ０２／２６２１４には、胃腸液と接触した時に実質的にイオン濃度から独立して放出を起こす徐放性製剤、例えばテジサミル用製剤が開示されている。しかしながら、そのような徐放性製剤に入っている活性化合物が示す全体的利用性は充分ではないと思われた（即効型製剤に比べて５７％）。
【０００８】
本発明の目的は、もたらす胃腸副作用が低くかつ即効型製剤と比較した時の生体利用度が少なくとも７０％、好適には少なくとも７５％の製剤を提供することにある。
【０００９】
驚くべきことに、胃貯留特性を持たせた徐放性テジサミル製剤を用いると上述した目的を達成することができることを見いだした。このことは、特に、テジサミルが近位胃腸管で吸収される方が遠位腸管（回腸）で吸収されるよりもずっと悪いことを考慮すると驚くべきことである。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は胃貯留特性を有する徐放性製剤に関する。そのような胃貯留特性は、Ｂ．Ｎ．ＳｉｎｇｈおよびＫ．Ｈ．Ｋｉｍ（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２０００、６３、２３５−２５９）に記述されている如き浮遊性薬剤送達系、好適には密度が１．０ｇ／ｃｍ３未満の送達系を用いるか、或は膨潤および膨張性送達系、即ち胃の中でもはや幽門括約筋を通らなくなり得るような度合にまで膨潤する製剤（Ｊ．ＴｉｍｍｅｍａｎｓおよびＡ．Ｊ．Ｍｏｅｓ、Ｔｈｅ  ｃｕｔ−ｏｆｆ  ｓｉｚｅ  ｆｏｒ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｏｆ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９３、８２（８）、８５４を参照）を用いることで得ることができる。
【００１１】
徐放性は、活性物質が投薬形態物から２から８時間以上の時間に渡って（徐々に）放出されるとして定義する。そのような期間は通常は当該投薬形態物を投与した時に始まるか或はインビトロ溶解試験を開始した時（当該投薬形態物が溶解用媒体に到達した瞬間）に始まる。本発明の構成では、徐放性製剤を即効型製剤［この場合には活性物質が主に（即ち少なくとも８０％が）当該投薬形態物を投与してからか或はインビトロ溶解試験を開始してから４５分以内に放出される］と比較する。
【００１２】
本発明の１つの態様における膨潤は、それがもはや幽門括約筋を通らなくなり得る度合で胃の中で膨潤を起こすことである。本発明のそのような態様は、テジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩を５から４０重量％（好適には１０から３０重量％）および水膨潤性（ｈｙｄｒｏｓｗｅｌｌｉｎｇ）重合体を３０から８５重量％を含有しかつ場合により膨潤促進剤を含有（好適には０．５から１０重量％、より好適には１−４重量％、最も好適には３重量％）し得る。膨潤促進剤は膨潤速度を速めかつ膨潤量を多くする。膨潤促進剤の例はアルギン酸である。
【００１３】
本発明の好適な態様では、上述した系を浮遊と膨潤の両方を起こす薬剤送達系の状態に組み合わせる。本発明の最も好適な態様は、テジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩を５から４０重量％（好適には１０から３０重量％）、水膨潤性重合体を３０から８５重量％および胃環境中で二酸化炭素ガスを放出し得る塩を２．５から５重量％含んで成り、前記製剤は浮遊と膨潤特性の両方を有することで胃貯留特性を示す。場合により、膨潤促進剤を添加してもよい（好適には０．５から１０重量％、より好適には１−４重量％、最も好適には３重量％）。
【００１４】
本発明の所望効果を達成するに被覆は必須ではないが、別の所望効果、例えば味を隠すか或は色を付ける効果などを達成する目的で、本製剤に場合により被覆用材料による被覆を受けさせてもよい。適切な被覆用材料は本技術分野で公知であり、例えばＨＰＭＣ、アクリル系、エチルセルロースなどである（Ｇｒａｈａｍ  Ｃｏｌｅ編集、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ロンドン、Ｔａｙｌｏｒ  ＆
Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｌｔｄ．；１９９５を参照）。
【００１５】
徐放性製剤を得る目的で使用可能な水膨潤性重合体はいくつか存在する。水膨潤性重合体の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセル
ロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）である。
【００１６】
本発明で使用可能なセルロースエーテルは本技術分野で良く知られていて薬剤品質で入手可能であり、それらの平均分子量はいろいろであることから、そのようなセルロースエーテルの溶液が示す粘度もいろいろである。本特許出願の目的で、親水性重合体は、２％（重量／重量）の水溶液中の粘度によって低粘度（約１０００ｍＰａｓ未満）、中粘度（約１０００ｍＰａｓから約１０，０００ｍＰａｓ）および高粘度（約１０，０００ｍＰａｓを超える）として特徴づけ可能である。
【００１７】
本発明で使用可能な親水性ヒドロキシプロピルメチルセルロース重合体（ＨＰＭＣ）はいろいろな粘度等級でＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から商標名Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）の下で入手可能でありかつＳｈｉｎ  Ｅｔｓｕから商標名Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（商標）の下で入手可能である。
【００１８】
低粘度重合体の例はＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５（商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ−１５ＬＶ（商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０ＬＶ（商標）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ（商標）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｆ５０ＬＶ（商標）であり、これらの２％水溶液が２５℃で示す粘度はそれぞれ５ｍＰａｓ、１５ｍＰａｓ、５０ｍＰａｓ、１００ｍＰａｓおよび５０ｍＰａｓである。
【００１９】
中粘度ＨＰＭＣの例はＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ（商標）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍであり、これらの２％水溶液が２５℃で示す粘度は４０００ｍＰａｓである。
【００２０】
高粘度ＨＰＭＣの例はＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５Ｍ（商標）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ（商標）であり、これらの２％水溶液が２５℃で示す粘度は１５，０００ｍＰａｓおよび１００，０００ｍＰａｓである。
【００２１】
本発明で使用可能な親水性ヒドロキシエチルセルロース重合体（ＨＥＣ）はいろいろな粘度等級でＡＱＵＡＬＯＮから商標名Ｎａｔｒｏｓｏｌ（商標）の下で入手可能でありかつＡｍｅｒｃｈｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商標名Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ（商標）の下で入手可能である。
【００２２】
低粘度重合体の例はＮａｔｒｏｓｏｌ  Ｌ（商標）およびＮａｔｒｏｓｏｌ  Ｊ（商標）であり、これらの２％水溶液が２５℃で示す粘度はそれぞれ１０ｍＰａｓおよび２０ｍＰａｓである。
【００２３】
中粘度重合体の例はＮａｔｒｏｓｏｌ  Ｇ（商標）およびＮａｔｒｏｓｏｌ  Ｋ（商標）であり、これらの２％水溶液が２５℃で示す粘度はそれぞれ２００ｍＰａｓおよび１５００ｍＰａｓである。
【００２４】
高粘度重合体の例はＮａｔｒｏｓｏｌ  Ｍ（商標）およびＮａｔｒｏｓｏｌ  ＨＨ（商標）であり、これらの２％水溶液が２５℃で示す粘度はそれぞれ４０００ｍＰａｓおよび９００００ｍＰａｓである。
【００２５】
本発明の好適な態様では、本製剤にＷＯ  ０２／２６２１４に記述されている如き高もしくは中粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と高もしくは中粘度のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）の混合物を含有させる。前記高もしくは中粘度のＨＰＭＣと前記高もしくは中粘度のＨＥＣの間の比率を１／０．８５から１／１．２、好適には１／０．９から１／１．１、更により好適には１／０．９５から１／１．０５、最
も好適には１／１にする。本製剤に場合により低粘度のＨＰＭＣを含有させてもよい。その場合には、高もしくは中粘度のＨＰＭＣと低粘度のＨＰＭＣの間の比率を１／０．０１から１／０．２の範囲、好適には１／０．０１から１／０．１、更により好適には１／０．０２から１／０．０５の範囲にする。
【００２６】
二酸化炭素ガスを放出し得る塩としてアルカリ金属の炭酸塩、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムを用いることができる。酸、例えばクエン酸およびマレイン酸などを添加してもよい。好適な炭酸塩は重炭酸ナトリウムでありそして好適な酸はクエン酸である。
【００２７】
さらなる補助用材料、例えば滑剤［例えばステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、グリセロールベヘネート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ）、流動促進剤［例えばコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標））、崩壊剤［例えば澱粉グリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（商標））］、充填材（例えばマンニトール）、着色剤および抗酸化剤などを添加することも可能である。
【００２８】
本発明は、また、この上に記述した製剤を製造する方法にも関し、この方法は、
（１）テジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩を５から４０重量％、水膨潤性重合体マトリクスを３０から８５重量％および胃環境中で二酸化炭素ガスを放出し得る塩を２．５から５重量％を含有しかつ場合により膨潤促進剤を０．５から１０重量％含有していてもよい混合物の中心部を圧縮し、
（２）前記中心部に場合により被覆を受けさせてもよい、
ことを特徴とする。
【００２９】
好適な態様では、材料であるＨＰＭＣ（Ｋ４ＭおよびＥ５）とＨＥＣを混合する。その得た混合物を前以て製粉しておいたクエン酸と重炭酸ナトリウムとアルギン酸の混合物と混合する。製粉しておいたセスキフマル酸テジサミルを添加した後、混合する。滑剤をふるいにかけ、添加した後、充填材と一緒に混合する。前記活性物質は前以て顆粒状にしておいた形態で圧縮で用いる粉末混合物に添加可能である。別法として、製錠用粉末混合物の製造を混合に続いて（湿式もしくは乾式）顆粒工程を行う手順で実施することも可能である。
【００３０】
前記材料の混合物に商業的に入手可能な装置［例えばＣｏｕｒｔｏｙ（商標）Ｒ０］を用いた圧縮を流動調節剤、例えばコロイド状シリカなどおよび滑剤、例えばタルク、ステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムなどを用いて受けさせることで錠剤を生じさせる。その完成製剤中の親水性セルロースの量が３０％から８５％、好適には３３％から７０％の範囲になるようにすると同時にテジサミルまたはテジサミル塩の量が５％から４０％、好適には１０から３０％の範囲になるようにする。流動調節剤および滑剤の量を粉末の流動性が向上しかつ乾燥した壁またはパンチと粉末の粘着が防止される量に固定する。流動促進剤の量を０重量％から５重量％、好適には２から５重量％の範囲、最も好適には約３重量％にする。滑剤の量を２重量％から４重量％の範囲、好適には約３重量％にする。味を隠すことを達成する目的で、錠剤中心部に重合体混合物を２−４％（重量／重量）を用いた被覆を顔料の有り無しで受けさせてもよい。典型的な被覆用混合物は商業的に例えばＣＯＬＯＲＣＯＮ（商標）からＯｐａｄｒｙ（商標）などとして入手可能である。
【００３１】
本発明を用いて活性化合物であるテジサミルを必要としている哺乳動物、特にヒトにそれを投与することができる。テジサミルが特に有用な処方は心房細動、心房粗動または心虚血の予防および治療である。
【００３２】
従って、本発明は、また、テジサミルまたはこれの薬学的に受け入れられる塩を哺乳動物、より特別にはヒトにおける心房細動、心房粗動または心虚血を予防または治療するための胃貯留性投薬形態物を製造する時に用いることにも関する。
【００３３】
以下の実施例は単に本発明を更により詳細に例示することを意図するものであり、従って、本実施例は決して本発明の範囲を限定するとして見なされるべきでない。
【実施例１】
【００３４】
テジサミルをこれのセスキフマル酸塩の形態で１５０ｍｇ含有していてインビトロで４−６時間で１００％溶解する非被覆放出調節製剤の調製
下記の組成を用いてバッチサイズが１．５ｋｇの錠剤を作成した（４２８６個の錠剤に相当する）：
【００３５】
【表１】
2008504250.tif 000003
【００３６】
製造手順は下記の通りである：
−  必要量のコロイド状無水シリカをふるいにかけ、
−  必要量のセスキフマル酸テジサミル、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｅ５、ＨＥＣ  ＨＸ２５０  ＰＨおよびふるいにかけたコロイド状無水シリカを混合し、
−  必要量のステアリルフマル酸ナトリウムをふるいにかけた後、前記テジサミル混合物と混合し、
−  最終的粉末混合物を圧縮して錠剤を生じさせる（目標中心部重量：３５０ｍｇ）。
【実施例２】
【００３７】
セスキフマル酸塩形態のテジサミルを１５０ｍｇ含有していてインビトロで８−１２時間で１００％溶解する被覆型放出調節製剤の調製
下記の組成を用いてバッチサイズが１．５ｋｇの錠剤を作成した（３５２９個の錠剤に相当する）：
【００３８】
【表２】
2008504250.tif 000004
【００３９】
製造手順は下記の通りである：
−  必要量のコロイド状無水シリカをふるいにかけ、
−  必要量のセスキフマル酸テジサミル、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｅ５、ＨＥＣ  ＨＸ２５０  ＰＨおよびふるいにかけたコロイド状無水シリカを混合し、
−  必要量のステアリルフマル酸ナトリウムをふるいにかけた後、前記テジサミル混合物と混合し、
−  最終的粉末混合物を圧縮して錠剤を生じさせる（目標中心部重量：４２５ｍｇ）。
−  前記錠剤に３０％（ｍ／ｍ）のポリアクリレート分散液とＨＰＭＣ  Ｅ５とタルクを水に入れることで構成させた懸濁液である被覆用懸濁液を噴霧することで前記錠剤に被覆を受けさせる（目標錠剤重量：４３５ｍｇ）。
【実施例３】
【００４０】
セスキフマル酸塩形態のテジサミルを１３８ｍｇ含有する浮遊膨張性製剤の調製
下記の組成を用いてバッチサイズが１．０ｋｇの錠剤を作成した（１３５１個の錠剤に相当する）：
【００４１】
【表３】
2008504250.tif 000005
【００４２】
製造手順は下記の通りである：
−  必要量のＨＰＭＣ（Ｋ４Ｍ）、ＨＰＭＣ（Ｅ５）およびＨＥＣを混合し、
−  無水クエン酸を製粉した後、前記混合物に添加し、無水重炭酸ナトリウムおよびアルギン酸を添加した後、その粉末を混合し、
−  前記製粉したセスキフマル酸テジサミルを添加した後、混合し、
−  ベヘン酸グリセリルを０．５ｍｍのスクリーンに通してふるい分けした後、添加し、マンニトールを添加し、そしてその粉末を混合し、
−  最終的粉末混合物を圧縮して錠剤を生じさせる（目標錠剤重量：７４０ｍｇ）。
【実施例４】
【００４３】
二塩酸塩形態のテジサミルを１１９．７ｍｇ含有する即効型製剤の調製
下記の組成を用いてバッチサイズが１４４．８ｋｇの錠剤を作成した（８００，０００個の錠剤に相当する）：
【００４４】
【表４】
2008504250.tif 000006
【００４５】
製造手順は下記の通りである：
−  必要量の二塩酸テジサミル、ラクトース一水化物、タルクおよびコロイド状無水シリカを混合し、
−  ステアリン酸パルミチン酸を添加した後、その粉末を混合し、
−  最終的粉末混合物を圧縮して錠剤を生じさせ（目標錠剤重量：１６５ｍｇ）、
−  前記錠剤に水中のＯｐａｄｒｙ  Ｙ−１７０００  Ｗｈｉｔｅ懸濁液である被覆用液を噴霧することで前記錠剤に被覆を受けさせる（目標錠剤重量：１８１ｍｇ）。
【実施例５】
【００４６】
テジサミル塩の異なる２種類の放出調節（ＭＲ）製剤、即効型（ＩＲ）製剤および浮遊膨張性（ＦＥ）製剤を比較する１回投与部分均衡クロスオーバー（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ）試験
年齢が１８から４５歳の範囲の健康な男性志願者２０人にテジサミルを投与した。各被験体に下記の１回投与型製剤の中の３つを投与する計画を立てた：
Ａ：実施例１に記述した如き製剤（１５人の被験体が分析可能なデータを示す）。
Ｂ：実施例２に記述した如き製剤（１４人の被験体が分析可能なデータを示す）。
Ｄ：実施例３に記述した如き製剤（１３人の被験体が分析可能なデータを示す）。
Ｅ：実施例４に記述した如き製剤を２回（１５人の被験体が分析可能なデータを示す）。
【００４７】
血漿中濃度を測定しかつ非誘導的質問を用いて副作用情報を評価した。
【００４８】
薬物動態データ
表１に示すように、用量に対して正規化した薬物動態パラメーターは、ＩＲ参考品（影
付き）に比べて最も高い露出度（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）を示したのはＦＥ錠剤であることを示しており、従って、それを多投与検定用として選択した。
【００４９】
【表５】
2008504250.tif 000007
【００５０】
テジサミル遊離塩基をＦＥ（製剤Ｄ）として１３８ｍｇおよびＩＲ（製剤Ｅ）として１１９．７ｍｇの量で１回投与した時に達成された実際の血漿中濃度（グループの平均）を図１に示す。結果としてもたらされた露出度はＦＥ製剤に比べてＩＲ製剤の方が若干高く（ＡＵＣ  １１３％；ＡＵＣは曲線（０→無限）下の面積である）、かつ血漿中ピーク濃度はＦＥ製剤に比べてＩＲ製剤の方が２倍高かった。
【００５１】
許容性
ＩＲ錠剤の場合にはテジサミルが胃腸副作用、最も注目すべきは下痢型の不満の原因になることが知られており、このことをこの試験で立証した。１１９．７ｍｇをＩＲとして１回投与すると、１５人の被験体の中の６人が１０個の胃腸副作用の不満を述べた（下痢が６ｘで腹痛が４ｘ）。その１０個の胃腸副作用の中の６個はひどさが中程度であると等級付けられた。１３８ｍｇをＦＥとして１回投与した場合に胃腸副作用の不満を述べた被験体は１３人の中の３人であった（舌の障害が２ｘで腹痛が１ｘ）。舌の障害のひどさは中程度で１回であると等級付けられた。そのような処置によって現れた副作用を表２に示す。
【００５２】
【表６】
2008504250.tif 000008
【実施例６】
【００５３】
テジサミル塩の即効型（ＩＲ）製剤と浮遊膨張性（ＦＥ）製剤を比較する多投与検定
年齢が１８から４５歳の範囲の健康な男性志願者にテジサミルを投与した。全体で１８人の被験体を２並行グループに分けて、それらに下記の中の１種類の製剤を７日間に渡って投与した：  
Ｄ１：実施例３に記述した如き製剤を１日当たり２回（９被験体）。
Ｅ１：実施例４に記述した如き製剤を１日当たり２回（９被験体）。
【００５４】
薬物動態データ
この多投与検定部分では、投与を朝に実施した後に定常状態になった時点の血漿曲線を作成した。ＦＥ製剤を投与した後に用量に対して正規化した露出度（ＡＵＣ）はＩＲ錠剤の露出度の約８０％であり、かつＣｍａｘは約６０％であった［表３を参照（両方のグループとも８被験体から完全なＰＫ曲線を得ることができた）］。
【００５５】
【表７】
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【００５６】
投与した実際の用量は非常に異なり、ＦＥ錠剤の場合には、遊離塩基を１日当たり１３８ｍｇの量で２回投与し、そしてＩＲ錠剤の場合には遊離塩基を１日当たり５９．５８ｍｇの量で２回投与した。その結果、図２に示すように、ＦＥの場合の方がＩＲ製剤の場合よりも露出度が約９０％高くかつ血漿中ピーク濃度が３５％高かった（グループの平均）。
【００５７】
許容性ＭＤ
ＩＲ錠剤を１回投与した場合の許容性の結果をこの試験で立証したが、この試験では、９人の被験体の中の６人が２３個の胃腸副作用の不満を述べた（鼓腸が９ｘ、軟便が４ｘ、下痢が４ｘ、水便が１ｘ、腹痛が４ｘ、切迫排便が１ｘ）。鼓腸および軟便の各々のひどさは中程度で１回でありそして腹痛は２回であると報告された。それとは対照的に、ＦＥ錠剤の場合に胃腸副作用の不満を述べた被験体は９人の中の３人で３個のみであった（鼓腸が１ｘで軟便が１ｘで下痢が１ｘ）。全部軽かった。他の種類の器官系にも副作用がいくつか分類分けされたが、それは多少とも２つのグループにむらなく分布していた。
【００５８】
そのような処置によって現れた胃腸副作用の全部を表４に示す。
【００５９】
【表８】
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【００６０】
結論
テジサミルを塩として浮遊膨張性（ＦＥ）錠剤の状態にした時の方が即効型製剤に比べて胃腸副作用に関する許容性がずっと良好である。示したデータでは、ＦＥグループの場合の露出度の方がほぼ２倍高いにも拘わらず、複数回投与した条件下のその差は特に驚くべきことである。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】実施例５における即効型（ＩＲ）製剤及びデジサミル遊離塩基（ＦＥ）製剤の被験体への投与後のデジサミルの経時的血漿濃度変化を表すグラフである。
【図２】実施例６におけるＦＥ錠剤及びＩＲ製剤の被験体への投与後のデジサミルの経時的血漿濃度変化を表すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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