(57)【要約】  本発明は、式(I)2008526845.tif 000018の特定の新規化合物;このような化合物の製造法;核ホルモン受容体である肝臓X受容体(LXR)α(NR1H3)および/またはβ(NR1H2)を調節する上での、ならびにアテローム性動脈硬化症等の心臓血管疾患、炎症性疾患、アルツハイマー病、脂質障害(異常脂質血症)(インスリン抵抗性に関連していようといまいと)、II型糖尿病、および代謝症候群の他の徴候、を含めた臨床症状を処置する上でのこのような化合物の有用性;治療上の使用法;およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
2008526845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2008526845.tif 000016
〔式中、
R1は、フェニル(1-4C)アルキル{式中、フェニルは、(1-4C)アルコキシカルボニルまたは式NRaRb[式中、RaとRbは、独立的にHまたは(1-4C)アルキルを示す]の基で置換されていてもよい};ヘテロアリール(1-4C)アルキル{式中、ヘテロアリールは、(1-4C)アルキルまたは式NRaRb[式中、RaとRbは、独立的にHまたは(1-4C)アルキルを示す]の基で置換されていてもよい};またはフルオロ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-3C)アルキルチオ、もしくは1つ以上のフルオロで置換されていてもよい(1-3C)アルコキシ、の1つ以上で置換されていてもよい(1-6C)アルキル基  から選択され;
R2はフェニルであり;そして
R3は、(1-3C)アルカノイル、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい(1-4C)アルコキシ;(1-3C)アルキルチオ;または式NRaRb[式中、RaとRbは、独立的にH、(1-3C)アルキル、または(1-3C)アルカノイルを示すか、あるいはRaとRbが、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノを示す]の基;の1つ以上でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、インドリル、またはベンゾフラニルから選択される〕
で示される化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物。
【請求項２】
R1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2-メトキシエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ベンジル、4-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、または6-アミノ-3-ピリジルメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3が、4-メトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、または4-モルホリノフェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、メチル、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ベンジル、3-ピリジルメチル、または6-アミノ-3-ピリジルメチルから選択され;
R2がフェニルであり;そして
R3が、4-メトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、または4-モルホリノフェニルから選択される;
請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ベンジル、3-ピリジルメチル、または6-アミノ-3-ピリジルメチルから選択され;
R2がフェニルであり;そして
R3が、4-メトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、または4-モルホリノフェニルから選択される;
請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R1が、メチル、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、または4-ピリジルメチルから選択され;
R2がフェニルであり;そして
R3が4-メトキシフェニルから選択される;
請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R1が、2-メトキシエチルまたは6-アミノ-3-ピリジルメチルから選択され;
R2がフェニルであり;そして
R3が、4-メトキシフェニルまたは4-ジフルオロメトキシフェニルから選択される;
請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
1-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-4-フェニル-5-チオキソ-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン、または本化合物の医薬用として許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物。
【請求項９】
R1、R2、およびR3が請求項1において定義した通りである請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、式II
【化２】
2008526845.tif 000017
(式中、R2とR3は、請求項1において定義した通りである)の化合物と、たとえばローソン試薬等の硫化剤とを、必要に応じて、たとえばトルエン等の芳香族炭化水素である不活性有機液体の存在下にて、0℃〜200℃の範囲の温度で反応させる工程を含む、前記方法。
【請求項１０】
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、および/またはキャリヤーと混合した状態で含む医薬製剤。
【請求項１１】
療法における請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
核ホルモン受容体であるLXRαおよび/またはLXRβを調節するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
心疾患を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化症を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
高コレステロール血症を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
コレステロール逆輸送を改善する必要性に関連した疾病を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
腸内コレステロール吸収を減少させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
HDLコレステロールレベルを増大させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
LDLコレステロールレベルを減少させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
炎症性疾病を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
アルツハイマー病を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
動脈硬化症を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
II型糖尿病を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
HDL機能を向上させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
インスリン抵抗性に関連していようといまいと、異常脂質血症等の脂質障害を治療および/または予防するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
異常脂質血症等の脂質障害の治療および/または予防を必要とする哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、インスリン抵抗性に関連していようといまいと、異常脂質血症等の脂質障害を治療および/または予防する方法。
【請求項２７】
心臓血管疾患の治療および/または予防を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、心臓血管疾患を治療および/または予防する方法。
【請求項２８】
アテローム性動脈硬化症の治療および/または予防を必要とする哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式Iの化合物の有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療および/または予防する方法。
【請求項２９】
高コレステロール血症の治療および/または予防を必要とする哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、高コレステロール血症を治療および/または予防する方法。
【請求項３０】
コレステロール逆輸送を改善する必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、コレステロール逆輸送を改善する必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法。
【請求項３１】
腸内コレステロール吸収を減少させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、腸内コレステロール吸収を改善する必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法。
【請求項３２】
HDLコレステロールレベルを増大させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、HDLコレステロールレベルを増大させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法。
【請求項３３】
LDLコレステロールレベルを減少させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、LDLコレステロールレベルを減少させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法。
【請求項３４】
炎症性疾病の治療および/または予防を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、炎症性疾病を治療および/または予防する方法。
【請求項３５】
アルツハイマー病の治療および/または予防を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、アルツハイマー病を治療および/または予防する方法。
【請求項３６】
アテローム性動脈硬化症の治療および/または予防を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療および/または予防する方法。
【請求項３７】
II型糖尿病の治療および/または予防を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、II型糖尿病を治療および/または予防する方法。
【請求項３８】
HDL機能を向上させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする、ヒトを含めた哺乳動物に、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、HDL機能を向上させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法。
【請求項３９】
活性成分としての、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、またはキャリヤーと混合した状態で含む、核ホルモン受容体であるLXRαおよび/またはLXRβを調節する必要性に関連した疾病の治療または予防に使用するための医薬製剤。
【請求項４０】
高血圧症、異常脂質血症、高脂血症、高コレステロール血症、II型糖尿病、炎症、肥満症、ならびに、コレステロール逆輸送を改善する必要性および/または腸内コレステロール吸収を減少させる必要性に関連した疾病等の、アテローム性動脈硬化症の発現と進行に関連した疾病もしくは障害の治療に有用な、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を他の治療薬と組み合わせて含んだ医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規の置換5-チオキソ-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン;このような化合物の製造法;核ホルモン受容体である肝臓X受容体α(LXRα)(NR1H3)および/またはLXRβ(NR1H2)を調節する上での、そしてアテローム性動脈硬化症等の心臓血管疾患、炎症性疾患、アルツハイマー病、脂質障害(異常脂質血症)(インスリン抵抗性に関連していようといまいと)、II型糖尿病、および代謝症候群の他の発現を含めた臨床症状を処置する上での前記化合物の有用性;治療上の使用法;ならびに前記化合物を含有する医薬組成物;に関する。
【背景技術】
【０００２】
コレステロールと脂肪酸の恒常性の異常(さまざまな異常脂質血症として表わされている)が、アテローム性動脈硬化症の、したがって心臓血管疾患(CVD)の原因となっている。この疾患は、先進工業国における主要な健康問題の1つであり、発展途上国の成人においても同等の罹患率に達している。多くの研究によれば、スタチンを使用すると、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールが25〜30%減少し、冠動脈事象の相対的リスクが約30%低下する、ということが示されている。この有益効果は相当なものではあるものの、処置された集団の70%については、リスクに変化は見られないままである。このことにより、もし効率的に処置すればCVD治療の結果を向上させることができると思われる脂質代謝の他の一般的な異常を識別すべく熱心な研究が促進された。
【０００３】
核ホルモン受容体であるLXRαとLXRβは、オキシステロールを天然リガンドとして使用する。LXRαとLXRβは、マクロファージからのコレステロール流出に対して必要とされる標的遺伝子〔たとえば、ATP結合性カセットトランスポーターA1(ABCA1)やアポEや遺伝子産物〕、およびコレステロール逆輸送における高密度リポタンパク質(HDL)の作用に対して必要とされる標的遺伝子〔たとえば、コレステロールエステル転移酵素タンパク質(CETP)やリン脂質輸送タンパク質(PLTP)〕を含んだコレステロールセンサーとして作用すると思われる。LXRはさらに、肝臓とマクロファージ中のリポタンパク質リパーゼをアップレギュレートする。これは、脂肪酸の取り込みと超低密度リポタンパク質(VLDL)のリモデリングを刺激することのある機能である。LXRリガンドは、肝臓においてコレステロールの肝胆道分泌(ABCG5とABCG8によって制御される経路)を刺激すると思われる。同じコレステロールトランスポーターが、腸細胞においてコレステロールの吸収を減少させるようであり、したがって全身のコレステロールバランスに影響を及ぼす。LXRによる刺激というこうした効果により、数種の動物モデルにおいて観察される顕著な抗アテローム硬化性が説明される。
【０００４】
最近、合成LXRリガンドであるGW3965(グラクソ)とT-0901317(Tularik)が、脂肪摂取させた肥満マウスにおける耐糖能を高めることが報告され、これは、肝臓でのグルコース新生の減少、および含脂肪細胞におけるグルコース取り込みの増大、によるものと解釈された〔Lafitte BA et al.“Proc Natl Acad Sci USA.2003 Apr29;100(9):5419-24”〕。LXRを活性化すると、肝組織と脂肪組織におけるグルコース代謝の調和された調整により耐糖能が向上する。
【０００５】
WO00/21927は、GSK-3阻害薬であるピロール-2,5-ジオンを開示しており、アルツハイマー病等の痴呆症、躁鬱病、および糖尿病の処置に対して有用であると主張している。これらの化合物がLXRモジュレーターとしての活性を有するという説明はなされていない。
【０００６】
本明細書で使用している“LXRモジュレーター”とは、LXRαおよび/またはLXRβの生物学的活性を調節する小さな分子を意味している。さらに詳細に言えば、このようなLXRモジュレーターは、LXRの生物学的活性を高めたり阻害したりする。このようなモジュレーターが、LXRの生物学的活性をある程度または十分に高めるならば、モジュレーターはそれぞれ、部分LXRアゴニストまたは完全LXRアゴニストである。本発明の目的はLXRモジュレーターを提供することにある。本発明の他の目的は、LXRアゴニストとなるLXRモジュレーター化合物を提供することにある。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の第1の態様によれば、式I
【０００８】
【化１】
2008526845.tif 000003
【０００９】
〔式中、
R1は、フェニル(1-4C)アルキル{式中、フェニルは、(1-4C)アルコキシカルボニルまたは式NRaRb[式中、RaとRbは、独立的にHまたは(1-4C)アルキルを示す]の基で置換されていてもよい};ヘテロアリール(1-4C)アルキル{式中、ヘテロアリールは、(1-4C)アルキルまたは式NRaRb[式中、RaとRbは、独立的にHまたは(1-4C)アルキルを示す]の基で置換されていてもよい};またはフルオロ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-3C)アルキルチオ、もしくは1つ以上のフルオロで置換されていてもよい(1-3C)アルコキシ、の1つ以上で置換されていてもよい(1-6C)アルキル基;から選択され;
R2はフェニルであり;そして
R3は、(1-3C)アルカノイル、1つ以上のフルオロで置換されていてもよい(1-4C)アルコキシ;(1-3C)アルキルチオ;または式NRaRb[式中、RaとRbは、独立的にH、(1-3C)アルキル、または(1-3C)アルカノイルを示すか、あるいはRaとRbが、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリノを示す]の基;の1つ以上でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、インドリル、またはベンゾフラニルから選択される〕で示される化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物が提供される。
【００１０】
ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フリル、またはイソオキサゾリルを意味しており、これらのそれぞれが、(1-4C)アルキルまたは式NRaRb〔式中、RaとRbは、独立的にHまたは(1-4C)アルキルを示す〕の基、の1つ以上で置換されていてもよい。
【００１１】
式Iの化合物におけるR1、R2、およびR3のさらなる意味は下記の通りである。このような意味は、前記もしくは後記にて記載の定義、クレーム、または実施態様のいずれかの場合に、必要に応じて使用することができるのは言うまでもない。
【００１２】
式Iの化合物の第1のグループにおいては、
R1が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ベンジル、2-メトキシエチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、または6-アミノ-3-ピリジルメチルから選択され;
R2がフェニルであり;
R3が、4-メトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、または4-モルホリノフェニルから選択される。
【００１３】
式Iの化合物の第2のグループにおいては、
R1が、メチル、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ベンジル、3-ピリジルメチル、または6-アミノ-3-ピリジルメチルから選択され;
R2がフェニルであり;
R3が、4-メトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、または4-モルホリノフェニルから選択される。
【００１４】
式Iの化合物の第4のグループにおいては、
R1が、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ベンジル、3-ピリジルメチル、または6-アミノ-3-ピリジルメチルから選択され;
R2がフェニルであり;
R3が、4-メトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、または4-モルホリノフェニルから選択される。
【００１５】
式Iの化合物の第5のグループにおいては、
R1が、メチル、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、または4-ピリジルメチルから選択され;
R2がフェニルであり;
R3が4-メトキシフェニルから選択される。
【００１６】
式Iの化合物の第6のグループにおいては、
R1が、2-メトキシエチルまたは6-アミノ-3-ピリジルメチルメチルから選択され;
R2がフェニルであり;
R3が、4-メトキシフェニルまたは4-ジフルオロメトキシフェニルから選択される。
【００１７】
式Iの化合物は、医薬としての活性を有する。特に、式Iの化合物はLXRアゴニストである。
【００１８】
本発明の特定の化合物は、1-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-4-フェニル-5-チオキソ-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン、または本化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物である。
【００１９】
本発明の特定の化合物は、互変異性体として存在してよい。理解しておかねばならないことは、本発明は全てのこのような互変異性体を包含するという点である。
【００２０】
製造法
本発明の化合物は、以下に概説するように製造することができる。しかしながら、本発明はこれらの方法に限定されない。本発明の化合物はさらに、従来技術での構造的に関連した化合物に関して記載のように製造することもできる。反応は、標準的な手順にしたがって、あるいは実験の部に記載のように行うことができる。
【００２１】
式Iの化合物は、式II
【００２２】
【化２】
2008526845.tif 000004
【００２３】
(式中、R1、R2、およびR3は、前記にて定義した通りである)の化合物と、たとえばローソン試薬等の硫化剤とを、必要に応じて芳香族炭化水素等の不活性有機液体(たとえばトルエン)またはエーテル等の有機液体(たとえばジオキサン)の存在下にて、0℃〜200℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。式Iの化合物は、ほぼモル当量の硫化剤を使用して製造することができる。
【００２４】
式IIの化合物は、式III
【００２５】
【化３】
2008526845.tif 000005
【００２６】
(式中、R2とR3は前記にて定義した通りである)の化合物と、式IV
【００２７】
【化４】
2008526845.tif 000006
【００２８】
(式中、R1は前記にて定義した通りである)の化合物とを、ジアルキルアゾジカルボキシラート(たとえばジエチルアゾジカルボキシラート)とホスフィン(たとえばトリフェニルホスフィン)の存在下にて、そして必要に応じてエーテル等の不活性有機液体(たとえばテトラヒドロフラン)の存在下にて、0℃〜200℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
【００２９】
式IIの化合物はさらに、式V
【００３０】
【化５】
2008526845.tif 000007
【００３１】
〔式中、R1とR2は前記にて定義した通りであり、Yはハロ(たとえば、Cl、Br、またはI)等の離脱基である〕の化合物と、式VI
【００３２】
【化６】
2008526845.tif 000008
【００３３】
(式中、R3は前記にて定義した通りである)の化合物とを、必要に応じて不活性有機液体(たとえばジメチルホルムアミド)の存在下にて、そして必要に応じて塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下にて、0℃〜250℃の範囲の温度で反応させることによっても製造することができる。
【００３４】
式IIIの化合物は、式VII
【００３５】
【化７】
2008526845.tif 000009
【００３６】
〔式中、R2は前記にて定義した通りであり、Yはハロ(たとえば、Cl、Br、またはI)等の離脱基である〕の化合物と、式VI
【００３７】
【化８】
2008526845.tif 000010
【００３８】
(式中、R3は前記にて定義した通りである)の化合物とを、必要に応じて不活性有機液体(たとえばジメチルホルムアミド)の存在下にて、そして必要に応じて塩基(たとえばトリエチルアミン)の存在下にて、0℃〜250℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
【００３９】
式IVとVIの化合物は、市販されているか、あるいは当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００４０】
式Vの化合物は、式VIII
【００４１】
【化９】
2008526845.tif 000011
【００４２】
〔式中、R2は前記にて定義した通りであり、Yはハロ(たとえば、Cl、Br、またはI)等の離脱基である〕の化合物と、式IX
【００４３】
【化１０】
2008526845.tif 000012
【００４４】
(式中、R1は前記にて定義した通りである)の化合物とを、必要に応じて有機液体(たとえば氷酢酸)の存在下にて、0℃〜200℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
【００４５】
式Vの化合物はさらに、式VIIの化合物と式XII
【００４６】
【化１１】
2008526845.tif 000013
【００４７】
〔式中、R1は前記にて定義した通りであり、Lはハロ(たとえばBr)等の離脱基である〕の化合物とを、不活性有機液体(たとえばジメチルホルムアミド)の存在下にて、そして必要に応じて塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下にて、−78℃〜200℃の範囲の温度で反応させることによっても製造することができる。
【００４８】
式VIIの化合物は、式X
【００４９】
【化１２】
2008526845.tif 000014
【００５０】
(式中、R2は前記にて定義した通りである)の化合物とハロゲン化剤(たとえば塩化オキサリル)とを、必要に応じて不活性有機液体(たとえばジクロロメタン)の存在下にて、そして必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドの存在下にて、0℃〜200℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５１】
式VIIIの化合物は、式XI
【００５２】
【化１３】
2008526845.tif 000015
【００５３】
(式中、R2は前記にて定義した通りである)の化合物とハロゲン化剤(たとえば塩化チオニル)とを、必要に応じて不活性有機液体(たとえばジクロロメタン)の存在下にて、そして必要に応じて塩基(たとえばピリジン)の存在下にて、0℃〜200℃の範囲の温度で反応させることによって製造することができる。
【００５４】
式IX、X、XI、およびXIIの化合物は、市販されているか、あるいは当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００５５】
式IIIとVの特定の化合物は、式Iの化合物の製造における有用な中間体であり、新規化合物であると考えられ、本明細書において式Iの化合物を製造する上での有用な中間体として特許請求されている。
【００５６】
本発明の化合物は、それらを含んだ反応混合物から、従来の方法を使用して単離することができる。
【００５７】
当業者には周知のことであるが、本発明の化合物を別の方法で、そして場合によってはより簡便な方法で得るために、前述の個々のプロセス工程を異なった順序で行うことができ、および/または、個々の反応を全体の反応経路における異なった段階で行うことができる(すなわち、特定の反応と関連した段階の異なった中間体に対して化学変換を行うことができる)。
【００５８】
“不活性有機液体”とは、出発物質、試剤、中間体、または生成物と、所望する生成物の収率に対して悪影響を及ぼすような仕方で反応することのない液体を表わしている。
【００５９】
医薬製剤
本発明の化合物は通常、活性成分、または前記活性成分の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物を医薬的に許容しうる剤形にて含んだ医薬製剤の形態で、経口経路、非経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮下経路、および/または鼻腔経路によって、および/または吸入によって投与される。処置しようとする障害と患者、および投与経路に応じて、本発明の組成物は種々の用量にて投与することができる。
【００６０】
ヒトの治療処置における本発明の化合物の適切な日用量は、体重1kg当たり約0.0001〜100mgであり、好ましくは体重1kg当たり約0.01〜10mgである。
【００６１】
特に好ましい経口製剤は、0.007mg〜700mgの範囲(たとえば、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、および250mg)の活性化合物の用量が得られるよう、当業者に公知の方法によって調剤することができる錠剤またはカプセルである。
【００６２】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容しうる誘導体のいずれかを、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤、および/またはキャリヤーと混合した状態で含む医薬製剤が提供される。
【００６３】
薬理学的特性
式Iの化合物は、コレステロール恒常性を正常化すること、腸内コレステロール吸収を減少させること、コレステロール逆輸送を改善すること、HDL機能を向上させること、HDLコレステロールレベルを増大させること、LDLコレステロールレベルを減少させること、アポB含有リポタンパク質のコレステロール含量を減少させること、血管細胞からのコレステロール流出を刺激すること、および/または、血管細胞の炎症反応を減少させることに対して有用である。こうした特性を有することから、式Iの化合物は抗アテローム硬化作用を有するものと考えられる。
【００６４】
式Iの化合物は、哺乳動物(特にヒト)における心臓血管疾患の予防または治療に対して有用である。式Iの化合物は、哺乳動物(特にヒト)におけるアテローム性動脈硬化症の予防または治療に対して有用である。心臓血管疾患としては、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、および心臓血管疾患に対するリスクを増大させる他の種類の異常脂質血症に関連した疾病があるが、これらに限定されない。式Iの化合物は、特にアテローム性動脈硬化症と高コレステロール血症が関与する心臓血管疾患を治療および予防するのに有用である。
【００６５】
式Iの化合物はさらに、組織デポジット(tissue deposits)(たとえば、アンギナ、間欠性跛行、または心雑音等の臨床的徴候によるアテローム硬化性疾患の発現を示す患者、心筋梗塞や一過性の虚血性発作に罹っている患者、あるいは血管造影法、超音波検査法、またはMRIによって診断された患者におけるアテローム斑や黄色腫)における脂質堆積の防止、または組織デポジットからの脂質除去にも役立つ。
【００６６】
式Iの化合物はさらに、アテローム性動脈硬化症を発症する危険性を抑制または低下させるだけでなく、臨床的にはっきりしてきたアテローム硬化性疾患の進行を停止させたり遅くしたりするのにも役立ち、アテローム性動脈硬化症を発症する危険性があるか、あるいは既にアテローム硬化性疾患に罹っている哺乳動物(ヒトを含む)に、必要に応じて、予防的もしくは治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む。
【００６７】
アテローム性動脈硬化症は、関連医学分野の開業医によって認識および理解されている血管の疾患や疾病を包含する。血管再生処置後の再狭窄を含めたアテローム硬化性の心臓血管疾患、冠状動脈性心臓病(冠動脈疾患や虚血性心疾患としても知られている)、多発脳梗塞性痴呆を含めた脳血管疾患、および勃起障害を含めた末梢血管疾患はいずれもアテローム性動脈硬化症の臨床的発現であり、したがって“アテローム性動脈硬化症”および“アテローム硬化性疾患”という用語によって包含される。
【００６８】
本発明の式Iの化合物はさらに、アテローム性動脈硬化症に関連した臨床症状〔たとえば、先天的または誘発された高コレステロール血症、ならびに先天的または低下したインスリン過敏症(代謝症候群としても知られているインスリン抵抗性症候群)とそれに関連した代謝障害〕の予防および/または治療に対しても有用である。こうした臨床症状としては、一般的な肥満症、腹部肥満症、動脈性高血圧症、高インスリン血症、高血糖症、II型糖尿病、およびインスリン抵抗性と共に特徴的に現れる異常脂質血症などがあるが、これらに限定されない。この異常脂質血症(粥腫形成性リポタンパク質プロフィールとしても知られている)は、小さくて緻密なLDL粒子(表現型B)の存在下において、非エステル化脂肪酸が適度に高められていること、VLDLトリグリセリド高含量粒子が高められていること、アポBレベルが高いこと、および低いアポAIレベルに関連してHDLレベルが低いことを特徴とする。
【００６９】
式Iの化合物は、高脂血症と異常脂質血症が絡み合った形で罹患した状態(代謝症候群の他の発現がある場合または無い場合のHDLレベルが特に低い)の患者を処置するのに有用であると考えられる。
【００７０】
式Iの化合物を使用して処置すると、抗異常脂質血症特性ならびに抗炎症特性により、アテローム性動脈硬化症に関連した心血管罹患率と心血管死亡率(cardiovascular mortality)を低下させると考えられる。心血管疾患の症状としては、心筋梗塞を引き起こす種々の内臓のマクロ血管障害(macro-angiopathies)、鬱血性心不全、脳血管疾患、および下肢の末梢動脈不全などがある。式Iの化合物のインスリン感受性作用はさらに、代謝症候群からのII型糖尿病発症や妊娠による糖尿病発症を防ぐか又は遅らせると考えられる。したがって、真性糖尿病における慢性高血糖症に関連した長期的合併症(たとえば、腎疾患、網膜損傷、および下肢の末梢血管疾患を引き起こす細小血管障害)の発症を遅らせることができると考えられる。
【００７１】
式Iの化合物はさらに、炎症や神経変性疾患もしくは神経障害の予防または治療に対しても有用である。したがって本発明はさらに、CNSにおける炎症を予防または治療する方法、および神経変性、神経損傷、もしくは可塑性損傷(impaired plasticity)、またはCNSにおける炎症を特徴とする神経変性疾患もしくは神経障害を予防または治療する方法を提供する。神経変性疾患、または神経変性と炎症を特徴とする疾病としては、発作、アルツハイマー病、前頭側頭型痴呆(taupathies)、末梢性ニューロパシー、パーキンソン病、レビー小体型痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症などがあるが、これらに限定されない。
【００７２】
式Iの化合物は、炎症性の疾病もしくは疾患を予防または治療する際に有用である。これらの疾患もしくは疾病としては、狭心症や心筋梗塞等のアテローム硬化性疾患、ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、および遠位直腸炎等の、炎症性の腸疾患もしくは腸疾病などがあるが、これらに限定されない。式Iの化合物はさらに、喘息、成人呼吸窮迫性症候群、慢性閉塞性肺疾患、および肺炎気管支炎を含めた、他の肺炎症性疾病にも使用することができる。
【００７３】
式Iの化合物はさらに、インスリン抵抗性に関連していようといまいと、心臓血管系の外側の種々の疾病(たとえば、多嚢胞性卵巣症候群、肥満症、および癌など)の処置に対して有用である。
【００７４】
本発明は、異常脂質血症、インスリン抵抗性症候群、および/または代謝症候群(前述)の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物を投与することを含む、異常脂質血症、インスリン抵抗性症候群、および/または代謝症候群を治療および/または予防する方法を提供する。
【００７５】
本発明は、II型糖尿病の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、II型糖尿病を治療および/または予防する方法を提供する。
【００７６】
本発明は、心臓血管疾患の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、心臓血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。
【００７７】
本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療および/または予防する方法を提供する。
【００７８】
本発明は、高コレステロール血症の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、高コレステロール血症を治療および/または予防する方法を提供する。
【００７９】
本発明は、コレステロール逆輸送を改善する必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、コレステロール逆輸送を改善する必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法を提供する。
【００８０】
本発明は、腸内コレステロール吸収を減少させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、腸内コレステロール吸収を減少させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法を提供する。
【００８１】
本発明は、HDLコレステロールレベルを増大させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、HDLコレステロールレベルを増大させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法を提供する。
【００８２】
本発明は、LDLコレステロールレベルを減少させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、LDLコレステロールレベルを減少させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法を提供する。
【００８３】
本発明は、炎症性疾病の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、炎症性疾病を治療および/または予防する方法を提供する。
【００８４】
本発明は、アルツハイマー病の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、アルツハイマー病を治療および/または予防する方法を提供する。
【００８５】
本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療および/または予防する方法を提供する。
【００８６】
本発明は、HDL機能を向上させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、HDL機能を向上させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法を提供する。
【００８７】
本発明は、高脂血症の治療および/または予防を必要とする哺乳動物(特にヒト)に式Iの化合物の有効量を投与することを含む、高脂血症を治療および/または予防する方法を提供する。
【００８８】
さらなる態様においては、本発明は、式Iの化合物を医薬として使用することを提供する。
【００８９】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、異常脂質血症を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【００９０】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、インスリン抵抗性症候群および／または代謝障害を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【００９１】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、心臓血管疾患を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【００９２】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、アテローム性動脈硬化症を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【００９３】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、高コレステロール血症を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【００９４】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、コレステロール逆輸送を改善する必要性に関連した疾病を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【００９５】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、腸内コレステロール吸収を減少させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【００９６】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、HDLコレステロールレベルを増大させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【００９７】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、LDLコレステロールレベルを減少させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【００９８】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、炎症性疾病を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【００９９】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、アルツハイマー病を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【０１００】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、動脈硬化症を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【０１０１】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、II型糖尿病を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【０１０２】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、HDL機能を向上させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【０１０３】
さらに他の態様においては、本発明は、式Iの化合物を、高脂血症を治療および/または予防するための医薬の製造において使用することを提供する。
【０１０４】
組み合わせ療法
本発明の化合物は、高血圧症等のアテローム性動脈硬化症、高脂血症、異常脂質血症、糖尿病、炎症、および肥満症の発症と進行に関連した障害の処置に対して有用である他の治療薬と組み合わせることができる。本発明の化合物は、LDL:HDLの比を減少させる他の治療薬、またはLDLコレステロールの循環レベルの減少を引き起こす薬剤と組み合わせることができる。真性糖尿病に罹っている患者においては、本発明の化合物はさらに、細小血管障害に関連した合併症を処置するのに使用される治療薬と組み合わせることもできる。
【０１０５】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、コレステロール生合成阻害剤、または前記阻害剤の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。適切なコレステロール生合成阻害剤としては、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤などがある。適切なスクアレン合成阻害剤はスクアレスタチン1であり、適切なスクアレンエポキシダーゼ阻害剤はNB-598である。
【０１０６】
本発明のこの態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、または前記阻害剤の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。HMG CoAレダクターゼ阻害剤、または前記阻害剤の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当業界においてよく知られているスタチンであるのが適切である。特定のスタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン、ニバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択されるか、またはこれらスタチンの医薬的に許容しうる塩(特に、ナトリウム塩やカルシウム塩)、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。特定のスタチンは、アトルバスタチン、またはアトルバスタチンの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。さらなる特定のスタチンはアトルバスタチンカルシウム塩である。しかしながら特に好ましいスタチンは、ロスバスタチン、またはロスバスタチンの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグである。好ましい特定のスタチンはロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１０７】
本特許出願においては、“コレステロール生合成阻害剤”という用語はさらに、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤の化学修飾物質〔たとえば、エステル、プロドラッグ、および代謝産物(活性であろうと、不活性であろうと)〕も含む。
【０１０８】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、回腸胆汁酸輸送システムの阻害剤(IBAT阻害剤)、または前記阻害剤の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。
【０１０９】
IBAT阻害活性を有する適切な化合物が、たとえば、WO93/16055、WO94/18183、WO94/18184、WO96/05188、WO96/08484、WO96/16051、WO97/33882、WO98/07449、WO98/03818、WO98/38182、WO99/32478、WO99/35135、WO98/40375、WO99/35153、WO99/64409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/47568、WO00/61568、WO00/62810、WO01/68906、DE19825804、WO00/38725、WO00/38726、WO00/38727、WO00/38728、WO00/38729、WO01/68906、WO01/66533、WO02/32428、WO02/50051、EP864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595、およびEP624596に記載されており、これら特許出願の開示内容を参照により本明細書に含める。
【０１１０】
IBAT阻害活性を有するさらに他の適切な化合物が、WO94/24087、WO98/56757、WO00/20392、WO00/20393、WO00/20410、WO00/20437、WO01/34570、WO00/35889、WO01/68637、WO02/08211、WO03/020710、WO03/022825、WO03/022830、WO03/022286、WO03/091232、WO03/106482、JP10072371、US5070103、EP251315、EP417725、EP869121、EP1070703、およびEP597107に記載されており、これら特許出願の開示内容を参照により本明細書に含める。
【０１１１】
本発明において使用するのに適したIBAT阻害剤の特定の種類はベンゾチアゼピンであり、WO00/01687、WO96/08484、およびWO97/33882の請求項(特に請求項1)に記載の化合物を参照により本明細書に含める。IBAT阻害剤の他の適切な種類は、1,2-ベンゾチアゼピン、1,4-ベンゾチアゼピン、および1,5-ヘンゾチアゼピンである。IBAT阻害剤のさらに他の適切な種類は1,2,5-ベンゾチアジアゼピンである。
【０１１２】
IBAT阻害活性を有するある特定の適切な化合物は(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルβ-D-glucopyranosiduronic acid(EP864582)である。IBAT阻害活性を有するさらに他の適切な化合物はS-8921(EP597107)である。
【０１１３】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、コレステロール吸収アンタゴニスト、または前記アンタゴニストの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することができる〔たとえば、エゼトロル(ゼチア、エゼチミブ)等のアゼチジノン、およびUS5,767,115(該特許を参照により本明細書に含める)に記載の化合物〕。コレステロール吸収アンタゴニスト活性を有する適切な化合物が、たとえば、WO02/50027、WO02/66464、WO04/005247、WO04/000803、WO04/000804、およびWO04/000805(これらの特許文献を参照により本明細書に含める)に記載されている。
【０１１４】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、または前記金属イオン封鎖剤の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤としては、コレスチラミン、コレスチポール、および塩酸コレセベラムなどがある。
【０１１５】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体(PPAR)調節剤と組み合わせて投与することができる。PPAR調節剤としては、PPARαおよび/またはPPARγおよび/またはPPARδアゴニスト、あるいは前記アゴニストの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されない。適切なPPARαおよび/またはPPARγおよび/またはPPARδアゴニスト、前記アゴニストの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグは、当業界においてよく知られている。これらの化合物は、WO01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/92871、WO98/57941、WO01/40170、WO01/000790、WO03/000295、WO04/000294、WO03/051822、WO03/051821、WO02/096863、WO03/051826、WO02/085844、WO01/40172、「J Med Chem,1996,39,665」、「Expert Opinion on Therapeutic Patents,10(5),623-634」(特に、634ページに挙げられている特許出願に記載の化合物)、および「J Med Chem,2000,43,527」(これらの文献を参照により本明細書に含める)に記載の化合物を含む。PPARαおよび/またはPPARγおよび/またはPPARδアゴニストは特に、ムラグリタザール(BMS298585)、リボグリタゾン(CS-011)、ネトグリタゾン(MCC-555)、バラグリタゾン(DRF-2593,NN-2344)、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559、またはTAK-654を表わしている。PPARαおよび/またはPPARγおよび/またはPPARδアゴニストは特に、テサグリタザール〔(S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{4-メタンスルホニル-オキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸〕および前記化合物の医薬的に許容しうる塩を表わしている。
【０１１６】
本発明のさらに他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、ピルベートデヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)阻害剤、または前記阻害剤の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ、あるいはレテノイドX受容体(RXR)等の核受容体のモジュレーター、または前記モジュレーターの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。
【０１１７】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤、または前記阻害剤の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ〔たとえば、WO00/38725(該特許出願を参照により本明細書に含める)の7ページ第7行〜10ページ第17行に記載の化合物〕と組み合わせて投与することができる。
【０１１８】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、ミクロソーム転送タンパク質(MTP)阻害剤、または前記阻害剤の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ〔たとえば、インプリパチド(implipatide)ならびにWO03/004020、WO03/002533、WO02/083658、およびWO00/242291(これら特許出願の内容を参照により本明細書に含める)に記載の化合物、または「Science,282,751-54,1998」(該文献を参照により本明細書に含める)に記載の化合物〕と組み合わせて投与することができる。
【０１１９】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、ニコチン酸誘導体、または前記誘導体の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ〔徐放性の組み合わせ生成物[たとえば、ニコチン酸(ナイアシン)、アシピモックス、ニコフラノース、NIASPAN(登録商標)、およびニセリトロール]を含む〕と組み合わせて投与することができる。
【０１２０】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、アシルコエンザイムA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤、または前記阻害剤の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ〔たとえば、CS-505、エフルシミブ(eflucimibe)(F-12511)、およびSMP-797〕と組み合わせて投与することができる。
【０１２１】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、ファルネソイドX受容体(FXR)等の核受容体のモジュレーター、または前記モジュレーターの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。
【０１２２】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、植物ステロール化合物、または前記植物ステロール化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ(たとえばスタノール)と組み合わせて投与することができる。
【０１２３】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、代謝症候群またはII型糖尿病とそれに関連した合併症を処置するための治療薬と組み合わせて投与することができ、こうした治療薬としては、ビグアミド系薬物(たとえば、メトフォルミン、フェンフォルミン、およびブフォルミン)、インスリン(合成インスリン類似体、アミリン)、および経口抗高血糖症薬(食事グルコース調節剤とα-グルコシダーゼ阻害剤とに分けられる)などがある。α-グルコシダーゼ阻害剤の例としては、アカルボース、ボグリボース、またはミグリトールが挙げられる。食事グルコース調節剤の例としては、レパグリニドやナテグリニドが挙げられる。
【０１２４】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、スルホニルウレア〔たとえば、グリメピリド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシラミド、およびトラザミド〕と組み合わせて投与することができる。スルホニルウレアは、グリメピリドまたはグリベンクラミド(グリブリド)であるのが好ましい。スルホニルウレアは、グリメピリドであるのがさらに好ましい。したがって本発明は、本発明の化合物を、本パラグラフに記載の1種、2種、またはそれ以上の現行治療薬と組み合わせて投与することを含む。II型糖尿病とそれに関連した合併症を処置するための他の現行治療薬の用量は、当業界に公知の、そして規制機関(たとえばFDA)によって使用が認可されている用量であり、FDAから発行のオレンジブックに記載されている。これとは別に、組み合わせることで得られる利点の結果として、より少ない用量で済むようになる。
【０１２５】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、抗高血圧薬化合物(たとえばアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬)、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、αアドレナリン遮断薬、βアドレナリン遮断薬、α/β遮断薬、アドレナリン作動薬、カルシウムチャンネル遮断薬、AT-1遮断薬、塩分排泄剤、利尿薬、血管拡張薬、または前記物質の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。式Iの化合物と組み合わせて使用することができる特定のACE阻害薬または前記阻害薬の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ(活性代謝産物を含む)としては、アラセプリル、アラトリオプリル、アンコベニン、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル-システイン、カプトプリル-グルタチオン、セラノプリル、シラザプリル、シラザプリラート、デラプリル、デラプリル-ジアシッド、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル、エピカプトプリル、フォロキシミチン、フォスフェノプリル、フォセノプリル、フォセノプリルナトリウム、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラート、フォシノプリル酸、ヘモルフィン-4、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラート、リシノプリル、リシウミンA、リシウミンB、モエキシプリル、モエキシプリラート、ムラセインA、ムラセインB、ムラセインC、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナラプリル、塩酸キナラプリル、キナラプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラート、スピロプリル、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ゾフェノプリル、およびゾフェノプリラートなどがあるが、これらに限定されない。本発明において使用する上で好ましいACE阻害薬は、ラミプリル、ラミプリラート、リシノプリル、エナラプリル、およびエナラプリラートである。本発明において使用する上で最も好ましいACE阻害薬は、ラミプリルとラミプリラートである。式Iの化合物と組み合わせて使用する上で好ましいアンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたは前記アンタゴニストの医薬として許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとしては、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンなどの化合物があるが、これらに限定されない。本発明において使用するうえで特に好ましいアンギオテンシンII受容体アンタゴニストまたは前記アンタゴニストの医薬的に許容しうる誘導体は、カンデサルタンとカンデサルタンシレキセチルである。
【０１２６】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、抗肥満化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ〔たとえば、膵リパーゼ阻害薬[たとえば、オルリスタット(EP129,748)]や食欲(満腹)抑制物質[たとえばシブトラミン(GB2,184,122およびUS4,929,629)]〕;カンナビノイド1(CB1)アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、または前記物質の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ〔たとえば、リモナバント(EP656354)やWO01/70700に記載の化合物〕;あるいはメラニン濃縮ホルモン(MCH)アンタゴニスト、または前記アンタゴニストの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ(たとえば、WO04/004726に記載の化合物);と組み合わせて投与することができる。
【０１２７】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、抗炎症薬(たとえばグルココルチコイド)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、もしくは腸内抗炎症薬、または前記薬剤の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することができる。適切なグルココルチコイドとしては、ベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、およびブデソニドなどがあるが、これらに限定されない。適切な非ステロイド系抗炎症薬としては、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン、およびアセチルサリチル酸などがあるが、これらに限定されない。適切な腸内抗炎症薬としては、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、およびバルサラジド等のアミノサリチレートがあるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明の他の態様においては、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物は、コリネステラーゼ阻害薬もしくはN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグ(たとえば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、またはメマンチン)と組み合わせて投与することができる。
【０１２９】
本発明の他の特徴においては、代謝障害の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、代謝障害の治療および/または予防を必要とする前記動物の代謝障害を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１３０】
本発明のさらに他の特徴においては、異常脂質血症の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、異常脂質血症の治療および/または予防を必要とする前記動物の異常脂質血症を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１３１】
本発明のさらに他の特徴においては、インスリン抵抗性症候群の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、インスリン抵抗性症候群の治療および/または予防を必要とする前記動物のインスリン抵抗性症候群を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１３２】
したがって本発明のさらに他の特徴においては、II型糖尿病とそれに関連した合併症の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、II型糖尿病とそれに関連した合併症の治療および/または予防を必要とする前記動物のII型糖尿病とそれに関連した合併症を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１３３】
したがって本発明のさらに他の特徴においては、高脂血症の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、高脂血症の治療および/または予防を必要とする前記動物の高脂血症を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１３４】
本発明のさらに他の特徴においては、心臓血管疾患の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、心臓血管疾患の治療および/または予防を必要とする前記動物の心臓血管疾患を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１３５】
本発明のさらに他の特徴においては、アテローム性動脈硬化症の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、アテローム性動脈硬化症の治療および/または予防を必要とする前記動物のアテローム性動脈硬化症を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１３６】
本発明のさらに他の特徴においては、高コレステロール血症の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、高コレステロール血症の治療および/または予防を必要とする前記動物の高コレステロール血症を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１３７】
本発明のさらに他の特徴においては、コレステロール逆輸送を改善する必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、コレステロール逆輸送を改善する必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする前記動物のコレステロール逆輸送を改善する必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１３８】
本発明のさらに他の特徴においては、腸内コレステロール吸収を減少させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、腸内コレステロール吸収を減少させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする前記動物の腸内コレステロール吸収を減少させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１３９】
本発明のさらに他の特徴においては、HDLコレステロールレベルを増大させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、HDLコレステロールレベルを増大させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする前記動物のHDLコレステロールレベルを増大させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１４０】
本発明のさらに他の特徴においては、LDLコレステロールレベルを減少させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、LDLコレステロールレベルを減少させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする前記動物のLDLコレステロールレベルを減少させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１４１】
本発明のさらに他の特徴においては、炎症性疾病の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、炎症性疾病の治療および/または予防を必要とする前記動物の炎症性疾病を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１４２】
本発明のさらに他の特徴においては、アルツハイマー病の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、アルツハイマー病の治療および/または予防を必要とする前記動物のアルツハイマー病を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１４３】
本発明のさらに他の特徴においては、動脈硬化症の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、動脈硬化症の治療および/または予防を必要とする前記動物の動脈硬化症を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１４４】
本発明のさらに他の特徴においては、HDL機能を向上させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする温血動物(たとえばヒト)に、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と組み合わせて、同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、HDL機能を向上させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防を必要とする前記動物のHDL機能を向上させる必要性に関連した疾病を治療および/または予防する方法が提供される。
【０１４５】
本発明のさらなる態様によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと組み合わせて含んだ医薬組成物が提供される。
【０１４６】
本発明のさらなる態様によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを含むキットが提供される。
【０１４７】
本発明のさらなる態様によれば、
a)  式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物で構成される第1の単位剤形;
b)  組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグで構成される第2の単位剤形;および
c)  前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段;
を含むキットが提供される。
【０１４８】
本発明のさらなる態様によれば、
a)  式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーとで構成される第1の単位剤形;
b)  組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグで構成される第2の単位剤形;および
c)  前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段;
を含むキットが提供される。
【０１４９】
本発明の他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)における代謝障害の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１５０】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)における異常脂質血症の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１５１】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)における代謝症候群またはII型糖尿病とそれに関連した合併症の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１５２】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)における高脂血症の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１５３】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)における心臓血管疾患の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１５４】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)におけるアテローム性動脈硬化症の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１５５】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)における高コレステロール血症の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１５６】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)におけるコレステロール逆輸送を改善する必要性に関連した疾病の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１５７】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)における腸内コレステロール吸収を減少させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１５８】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)におけるHDLコレステロールレベルを増大させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１５９】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)におけるLDLコレステロールレベルを減少させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１６０】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)における炎症性疾病の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１６１】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)におけるアルツハイマー病の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１６２】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)における動脈硬化症の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１６３】
本発明のさらに他の特徴によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物と、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグとを、温血動物(たとえばヒト)におけるHDL機能を向上させる必要性に関連した疾病の治療および/または予防に使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
【０１６４】
本発明のさらに他の態様によれば、式Iの化合物、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、またはこのような塩の溶媒和物の有効量を(必要に応じて医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に)、組み合わせセクションに記載の他の化合物の1つ、または前記化合物の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量(必要に応じて医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に)と組み合わせて、このような治療処置を必要とする温血動物(たとえばヒト)に同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む組み合わせ処置が提供される。
【実施例】
【０１６５】
略語
DCM  ジクロロメタン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
NMR  核磁気共鳴
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
UV  紫外線
h  時間
min.  分
rt  室温
br  ブロード
bs  ブロードな一重項
bt  ブロードな三重項
d  二重項
dd  二重項の二重項
m  多重項
q  四重項
s  一重項
t  三重項
一般的な実験手順
フラッシュカラムクロマトグラフィーでは、順相シリカゲル60(0.040〜0.063mm,メルク社)またはISTアイソルート(Isolute)(登録商標)SPEカラム順相シリカゲルを使用した。精製操作は、UVトリガード・フラクションコレクターを取り付けたギルソン分取HPLCシステム(ACE C8 5μm 250mm×20mmカラムを装備)またはウォーターズ分取HPLCシステム(ACE C8 5μm 250mm×50mmカラムまたはACE C8 5μm 250mm×20mmカラムを装備)を使用して行った。1H-NMRスペクトルは、CDCl3溶液〔残留CHCl3(δH7.23ppm)を内部標準とする〕またはDMSO-d6溶液〔残留DMSO(δH2.50ppm)を内部標準とする〕に対し300Kにて、内部X-コイルを有する5mmの切替可能プローブを装備したバリアン・ユニティー・プラス400MHz(9.3Tにて作動する)により得た。化学シフトはppmで表示してある。マイクロ波加熱は、パーソナルケミストリー社(スウェーデン、ウプサラ)製のスミスクリエーター(a Smith Creator)におけるシングルノードヒーティング(single node heating)を使用して行った。ローソン試薬は2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン-2,4-ジスルフィドである。
【０１６６】
出発物質と中間体の合成
3-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジオン
文献に記載の方法〔C.S.Rooney,et al;J.Med.Chem.,Vol.26(1983),pp700-714〕にしたがって合成した。
【０１６７】
3-クロロ-4-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジオン
3-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジオン(25.0g,0.13モル)を窒素雰囲気下にてジクロロメタン(600ml)中に混合して得た懸濁液にDMF(36ml)を加えた。懸濁液を氷温に冷却し、塩化オキサリル(40.0g,0.32モル)で処理した。引き続き反応混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、シリカゲルを加え、反応混合物から溶媒を蒸発除去し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,80:20)にて処理した。ジクロロメタンと共にすりつぶし、濾過し、そして乾燥して表記化合物(17.6g,64%)を得た；  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.89 (m, 2H), 7.88-7.77 (bs, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H).
tert-ブチル[5-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル]カルバメート
文献に記載の方法(WO0066557 Linschoten,M.et al,アストラゼネカAB,Nov.9,2000)にしたがって合成した。
【０１６８】
tert-ブチル{5-[(3-クロロ-2,5-ジオキソ-4-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル}カルバメート
3-クロロ-4-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジオン(1.55g,7.47ミリモル)をDMF(25ml)中に溶解し、氷浴中にて冷却した。tert-ブチル[5-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル]カルバメート(2.14g,7.47ミリモル)を加え、次いで無水炭酸カリウム(1.03g,7.47ミリモル)を加えた。混合物を1.5時間攪拌してから冷却浴を取り除き、混合物をさらに2時間攪拌し、次いで1%HClで中和した。水(100ml)を加え、混合物をCH2Cl2(50ml×3)で抽出した。抽出物を合わせ、水(100ml×2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発除去した。この粗製物(3.41g)を、さらに精製することなく次の工程に使用した；  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=2 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.83 (bs, 1H), 7.72 (dd, J =9, 2 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 4.71 (s, 2H) 及び 1.52 (s, 9H).
1-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-4-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジオン
tert-ブチル{5-[(3-クロロ-2,5-ジオキソ-4-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル}カルバメート(0.70g,1.7ミリモル)と4-(ジフルオロメトキシ)アニリン(0.54g,3.4ミリモル)をDMF(4ml)中に混合して得た混合物を、マイクロ波反応器中にて150℃で8分加熱した。溶媒を蒸発除去し、予備充填されたSiO2カラム(アイソルートSI,10g/70ml)により残留物を精製して〔CH2Cl2を、次いでCH3OH/CH2Cl2(1:99、2:98、次いで5:95)を溶離液として使用〕、0.4g(54%)の表記化合物を得た；  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (bs, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.91 (d, J =8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=9 Hz, 2H), 6.63 (d, J=9 Hz, 2H), 6.33 (t, J=74 Hz, 1H) 及び 4.60 (s, 2H).
〔実施例〕
実施例1
1-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-4-フェニル-5-チオキソ-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン
1-[(6-アミノピリジン-3-イル)メチル]-3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-4-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジオン(2.83g,6.5ミリモル)をジオキサン(100ml)中に混合して得た溶液に五硫化リン(1.6g,3.6ミリモル)を加えた。本混合物を、120℃に予備加熱された油浴中に浸した。反応混合物を15分還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。残留物を、アセトニトリル/水(0.1%TFA)系を使用する分取HPLCによって精製した。アセトニトリルを室温で減圧にて除去し、次いで凍結乾燥を行った。得られた物質をDCM(10ml)中に溶解した。分液ロート中にて、NaHCO3飽和水溶液(2ml)とブライン(1ml)との混合物と共に振盪した。2つの相を分け、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発除去した。カラムクロマトグラフィー(アイソルートSI、5g/25ml)によってさらに精製して〔DCM、MeOH:DCM(0.5:99.5、次いで1:99)で溶離〕、2mgの表記化合物を得た；  1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 4.59 (br, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.32 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.93-6.96 (m, 3H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 8.19 (d, 2H); MS: M-H+ 451.
生物学的活性
コアクチベータ・リクルートメント・アッセイ(CO-ACTIVATOR RECRUITMENT ASSAY)
ヒトLXRα(アミノ酸205-447)とヒトLXRβ(アミノ酸216-461)のリガンド結合ドメイン(LBD)を、E.コリにおける遺伝子組換え技術によって得た。ヒトのステロイド受容体コアクチベーター-1(SRC-1)のフラグメントを合成ペプチドとして得た。LXR-LBD上のHis-tagを認識するのに、ユーロピウム(Eu3+)と結合した抗6His抗体を使用し、ビオチン化SRC-1を認識するのに、ストレプタビジンに結合したアロフィコシアニン(APC)を使用した。LXRαまたはLXRβに結合するアゴニストが、SRC-1に対するLXRの親和性を高め、これによりEu3+とAPCが接近するようになる。Eu3+は337nmにて励起され、620nmにて光を発する。この発光がAPCに近接している場合は、APCが励起されて665nmにて発を放出する。
【０１６９】
DMSOの濃度(0.5μl〜13.5μl)を下げるために、化合物のDMSO溶液を含んだ希釈プレートを緩衝液〔20mMの[トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン](pH7.5)、0.125%のCHAPS{3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート}、2mMのDTT(ジチオトレイトール)、および0.05%のBSA(ウシ血清アルブミン)〕にてさらに希釈した。これに6μlのアッセイ混合物を加え、プレート(384ウェルのV溝プレート)を室温で60〜80分インキュベートした。アッセイ混合物は次のような最終濃度を有する:LXRα混合物;0.06μg/mlのEu標識した抗6xHisAb、1.15μg/mlのストレプタビジンAPC、30nMのSRC-1ペプチド、および緩衝液中0.9μg/mlのLXRα、ならびにLXRβ混合物;0.06μg/mlのEu標識した抗6xHisAb、1.15μg/mlのストレプタビジンAPC、90nMのSRC-1ペプチド、および緩衝液中0.2μg/mlのLXRβ。ワラックビクター読取機(a Wallac Victor reader)を使用して、665nmにて、次いで615nmにて時間分解蛍光読取を行った。LXRリガンド,50μMでの22-Rヒドロキシコレステロールを100%対照標準として使用した。
【０１７０】
転写促進アッセイ
3’を含んだフレーム中のヒトLXRα(アミノ酸205-447)とヒトLXRβ(アミノ酸216-461)のリガンド結合ドメインcDNA(相補性DNA)を、イースト転写因子GAL4のDNA結合ドメイン、および真核発現ベクターpSG5(ストラタジーン社)中のポリオーマ・ウイルスのT抗体からの核局在化シグナルに挿入することによって発現ベクターを作製した。こうして得られた発現ベクターpSGGL-LXRαとpSGGAL-LXRβを、最小のSV40プロモーターとUAS GAL4認識部位の5つのコピーを含有するpGL3ルシフェラーゼリポータープラスミドと共に、コトランスフェクション実験に使用した。2.5μgのSGGAL-LXRαもしくはβを、約4〜9milj.のU2/OS骨肉種細胞を含有する0.95mlの氷冷PBS中にて、25μgのpGL3 5xUASおよび22.5μgのpBluscriptと混合した。氷上で5分インキュベーションした後、細胞/DNA混合物を、エレクトロポレーターを使用して0.4cmのキュベット中にて960μF、230Vで電気穿孔し、完全なDMEM(ダルベッコ変性イーグル培地)(ギブコ31966-021)中にて0.32milj細胞/mlに希釈した。異なったエレクトロポレーション間の変動を避けるために、少なくとも2回のエレクトロポレーションからの細胞をプールした。25μlの希釈・電気穿孔した細胞を、384ウェルのプレート上に播種し(0.8×104細胞/ウェル)、細胞培養インキュベーター中において、37℃、5%CO2にて2時間、細胞を付着させた。化合物のDMSO溶液を含んだ希釈プレートを、DMSOの濃度を下げるために、10%のFBS(ウシ胎子血清)、1%のPEST(ペニシリン-ストレプトマイシン)、20mMのHepes、2mMのL-グルタミン、および0.36%のグルコース(2.5μl〜97.5μl)を含んだDMEMw/oフェノールレッド(ギブコ11880-028)中にさらに希釈した。この7μlを384ウェルプレート中の電気穿孔した細胞に加え、細胞培養インキュベーター中にて48時間インキュベーションを継続してから、32μl/ウェルのLucLiteルシフェラーゼ基質を加えることによって細胞を溶解させた。室温で15分インキュベーションを行った後、ワラックビクター読取機における“ルミネセンス384プロトコル”を使用してルシフェラーゼ活性を測定した。LXRリガンド(Tularik T0901317)を、1μMにて100%対照標準として使用した。
【０１７１】
式Iの化合物は、コアクチベータ・リクルートメント・アッセイおよび/またはリポーター遺伝子アッセイにおいて、LXRαおよび/またはLXRβに対し50μモル/l未満のEC50を有する。たとえば実施例1の化合物の場合、リポーター遺伝子アッセイにおいて、LXRαとLXRβに対するEC50はそれぞれ0.28μモル/lと0.32μモル/lであった。
【０１７２】
本発明の化合物はさらに、改良された物理的特性および/または化学的特性および/またはDMPK(薬物代謝と薬物動態学)特性を有する。たとえば、インビトロにて改良された代謝安定性を示し、および/または、インビボにて好ましい薬理的効果を示す。本発明の化合物はさらに、有望な毒性プロフィールを有する。
【国際調査報告】
2008526845.tif 000019
2008526845.tif 000020
2008526845.tif 000021
2008526845.tif 000022
2008526845.tif 000023
2008526845.tif 000024
2008526845.tif 000025