(57)【要約】  本発明は、式中、Ｒ、Ｒｐおよびｎが本明細書に定義されている通りである式（Ｉ）の新規な縮合二環式ピロリジンピリドン化合物、それらの薬学的に許容できる塩、医薬組成物ならびにタバコまたは他のニコチン含有製品の使用などの習慣性障害の治療とコリン作動性機能の低下に関連する神経および精神障害の治療におけるそれらの使用に関する。    【化１】2008523045.tif 000010
2008523045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008523045.tif 000009
［式中、Ｒｐは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジルであり、
Ｒは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール（前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される）、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員までの芳香環から選択される）、−ＳＯｑ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯｑ（Ｃ１〜Ｃ６）アリール（式中、ｑは、０、１または２である）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ６（式中、Ｘは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである）、アリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−、およびＸ２（Ｃ０〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（式中、Ｘ２は、不在であり、あるいはＸ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ−である）であり、前記Ｘ２（Ｃ０〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含み、前記（Ｃ０〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素またはイオウ原子と置換されていてもよく、ただし、任意の２個のかかるヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられていなければならず、前記（Ｃ０〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−のアルキル部分のいずれも、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく、前記アリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−のそれぞれのアルキル部分の炭素原子のうちの１つは、酸素、窒素またはイオウ原子と置換されていてもよく、前述のアルケニル、アルキニルアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択された１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ３、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペリジン、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルピペリジンまたはチオモルホリン環、あるいは環イオウがスルホキシドもしくはスルホンで置換されているチオモルホリン環を形成し、
各Ｘは、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、
ｎは、０〜２の整数である］
を有する化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒｐが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
２−ベンジル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２，７ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン、
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２，７ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−３ａ，９ｂ−メタピロロ［３，４−ａ］インドリジン−６−オン、
２−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−３ａ，９ｂ−メタピロロ［３，４−ａ］インドリジン−６−オンおよび
６−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−３ａ，９ｂ−メタピロロ［３，４−ａ］インドリジン−２−カルボン酸ｔ−ブチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＸ２が、請求項１で定義した通りであり、Ｒｐが、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ＣＢｚ、ＦＭＯＣ、Ｂｚ、メチルおよびアセチルからなる群から選択される保護基である、式Ｉを有する化合物。
【請求項６】
哺乳動物のニコチン嗜癖を減らす、またはタバコ使用の休止もしくは低減を助けるのに使用する医薬組成物であって、ニコチン嗜癖を減らす、またはタバコ使用の休止もしくは低減を助けるのに有効な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物のニコチン嗜癖を減らす、またはタバコ使用の休止もしくは低減を助けるための方法であって、前記哺乳動物にニコチン嗜癖を減らす、またはタバコ使用の休止もしくは低減を助けるのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
哺乳動物の習慣性障害またはコリン作動性機能の低下に関連する神経もしくは精神障害を治療するための医薬組成物であって、前記習慣性障害または神経もしくは精神障害を治療するのに有効な量の請求項１の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、失読症、統合失調症、痛覚脱失症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、多発脳梗塞性認知症、年齢関連認知低下、てんかん、アルツハイマー型の老人性認知症、パーキンソン病、（ＰＤ）注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安、肥満、トゥーレット症候群および潰瘍性大腸炎から選択される障害または症状を治療するための医薬組成物であって、かかる障害または症状を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物の習慣性障害またはコリン作動性機能の低下に関連する神経もしくは精神障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物にかかる障害を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、失読症、精神分裂病、痛覚脱失症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、多発脳梗塞性認知症、年齢関連認知低下、てんかん、アルツハイマー型の老人性認知症、パーキンソン病、（ＰＤ）注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安、肥満、トゥーレット症候群および潰瘍性大腸炎から選択される障害または症状を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物にかかる障害または症状を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式Ｉによってより具体的に定義されている縮合二環式ピロリジンピリドン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉの化合物は、ニューロンニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、コリン作動性機能の調節に有用である。こうした化合物は、タバコまたは他のニコチン含有製品の使用などの習慣性障害の治療に、またタバコ製品の慢性または長期使用の休止が原因の禁断症状の治療および予防にも有用である。これらの化合物は、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、失読症、精神分裂病、痛覚脱失症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、多発脳梗塞性認知症、年齢関連認知低下、てんかん、アルツハイマー型の老人性認知症、パーキンソン病、（ＰＤ）注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安、肥満、トゥーレット症候群および潰瘍性大腸炎などのコリン作動性機能の低下に関連する神経および精神障害の治療にも有用である。
【０００３】
本発明の化合物は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ＰＤ、発作、ハンチントン舞踏病または外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に関連する認知低下およびうつ病の両方を治療するために三環式抗うつ薬またはセロトニン再摂取阻害抗うつ薬（ＳＲＩ）などの抗うつ薬と併せて；例えば、ＡＬＳ、認知的機能障害、年齢関連認知低下、ＡＤ、ＰＤ、発作、ハンチントン舞踏病およびＴＢＩを治療するために中枢ムスカリンおよびニコチン両受容体を刺激するためにムスカリン様アゴニストと併せて；例えば、ＡＬＳ、認知的機能障害、年齢関連認知低下、ＡＤ、ＰＤ発作、ハンチントン舞踏病およびＴＢＩを治療するためにコリン作動性増強を最大にするためにＮＧＦなどの神経栄養因子と併せて；あるいは、認知改善薬、アミロイド凝集阻害剤、セクレターゼ阻害剤、タウキナーゼ阻害剤、ニューロン抗炎症剤およびエストロゲン様療法などＡＤを遅らせるまたは抑える薬剤と併せて、使用することもできる。
【０００４】
ニューロンニコチン受容体部位に結合する他の化合物は、１９９７年１１月４日出願の米国特許出願第０８／９６３，８５２号、および１９９７年１２月３１日出願の米国仮特許出願第６０／０７０，２４５号で参照される。前述の出願のどちらも本出願の権利者が所有しており、どちらもその全体を参照により本明細書に組み込む。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉ
【０００６】
【化１】
2008523045.tif 000003
［式中、Ｒｐは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジルであり、
Ｒは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール（前記アリールは、フェニルおよびナフチルから選択される）、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは、酸素、窒素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員までの芳香環から選択される）、−ＳＯｑ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−ＳＯｑ（Ｃ１〜Ｃ６）アリール（式中、ｑは、０、１または２である）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ６（式中、Ｘは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである）、アリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−またはアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−またはヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−、およびＸ２（Ｃ０〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−（式中、Ｘ２は、不在であり、あるいはＸ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−または［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ−である）であり、前記Ｘ２（Ｃ０〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−の（Ｃ０〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含み、前記（Ｃ０〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素、窒素またはイオウ原子と置換されていてもよく、ただし、任意の２個のかかるヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられていなければならず、前記（Ｃ０〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキル−のアルキル部分のいずれも、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく、前記アリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−および前記ヘテロアリール−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−のそれぞれのアルキル部分の炭素原子のうちの１つは、酸素、窒素またはイオウ原子と置換されていてもよく、前述のアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、２〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択されたハロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２アミノ−、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ６からそれぞれ独立に選択された１個または複数の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ３、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、アゼチジン、ピペリジン、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルピペリジンまたはチオモルホリン環、あるいは環イオウがスルホキシドもしくはスルホンで置換されているチオモルホリン環を形成し、
各Ｘは、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、
ｎは、０〜２の整数である］
を有する縮合二環式ピロリジンピリドン化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容できる塩に関する。
【０００７】
別の態様では、本発明はまた、式中、Ｒｐがｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル、ＣＢｚ、ＦＭＯＣ、Ｂｚ、メチルおよびアセチルから選択された保護基である、式Ｉの化合物に関する。
【０００８】
好ましい実施形態は、式中、Ｒが水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３Ｏ、アセチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ハロ、シアノ、フェニル、およびヘテロアリールであり、その場合前記ヘテロアリールがピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリルである、化合物を含む。
【０００９】
特に指示がない限り、本明細書では、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００１０】
特に指示がない限り、本明細書では、「アルキル」という用語は、直鎖状、分枝状または環状を含み、直鎖状かつ環状のアルキル部分および分枝状かつ環状の部分を含んでいてもよい。
【００１１】
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、式中、「アルキル」が上記の通りに定義される「アルキル−Ｏ−」を表す。
【００１２】
本明細書では、「アルキレン」という用語は、式中、「アルキル」が上記の通りに定義される、利用可能な結合部位が２つあるアルキル基（すなわち、−アルキル−）を表す。
【００１３】
「アルケニル」という用語は、エテニルおよびプロペニルなど、鎖に沿った任意の安定な点で生じ得る１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖状または分枝状のどちらかの構造の炭化水素鎖を含むことを意図する。アルケニル基は、一般的に２〜約１２個の炭素原子、より一般的に２〜約８個の炭素原子を有することになる。
【００１４】
「アルキニル」という用語は、エチニルおよびプロピニルなど、鎖に沿った任意の安定な点で生じ得る１つまたは複数の三重炭素−炭素結合を含む直鎖状または分枝状のどちらかの構造の炭化水素鎖を含むものである。アルキニル基は、一般的に２〜約１２個の炭素原子、より一般的に２〜約８個の炭素原子を有することになる。
【００１５】
「アリール」という用語は、Ｈｕｃｋｅｌの理論によれば、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を有する基を含むものである。アリール基の例には、アレーンおよびそれらの置換産物、例えば、特にフェニル、ナフチルおよびトルイルがあるが、それだけには限定されない。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を含むものであり、特に、非限定的な例のチオフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルを含む。
【００１７】
特に指示がない限り、本明細書では、「１個または複数の置換基」という用語は、利用可能な結合部位の数に基づいて１から最大数の可能な置換基を意味する。
【００１８】
式Ｉの化合物は、キラル中心を有していてよく、したがって異なる鏡像異性構造で生じ得る。本発明は、かかる式Ｉの化合物の全ての鏡像異性体、構造上許容できるジアステレオ異性体、および他の立体異性体、ならびにそのラセミおよび他の混合物を含む。
【００１９】
本発明はまた、ニコチン嗜癖を減らす、またはタバコ使用の休止もしくは低減を助けるのに有効なある量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体を含む、ヒトを含む哺乳動物のニコチン嗜癖を減らす、またはタバコ使用の休止もしくは低減を助けるのに使用する医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物にニコチン嗜癖を減らす、またはタバコ使用の休止もしくは低減を助けるのに有効なある量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、哺乳動物のニコチン嗜癖を減らす、またはタバコ使用の休止もしくは低減を助けるための方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、下記障害または症状を治療するのに有効なある量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、下記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含むがそれだけには限定されない）、過敏性腸症候群、痙性失調、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知的機能障害、高血圧、大食症、拒食症、肥満、心不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋肉上性麻痺、薬物依存および嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドもしくはコカインへの依存、または嗜癖）、頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、失読症、精神分裂病、多発脳梗塞性認知症、年齢関連認知低下、小発作性欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマー型の老人性認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびトゥーレット症候群から選択される障害または症状を治療する方法に関する。
【００２２】
本発明はまた、ある量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物の炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含むがそれだけには限定されない）、過敏性腸症候群、痙性失調、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知的機能障害、高血圧、大食症、拒食症、肥満、心不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋肉上性麻痺、薬物依存および嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドもしくはコカインへの依存、または嗜癖）、頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、失読症、精神分裂病、多発脳梗塞性認知症、年齢関連認知低下、小発作性欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマー型の老人性認知症（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびトゥーレット症候群から選択される障害または症状を治療するための医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、乳酸、酢酸、マレイン酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレート、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
式Ｉの化合物は、スキーム１〜４の方法に従って調製することができる。他に記載がない場合、反応スキームおよびそれに続く考察中のＲおよびＲ１からＲ６は、上記の通りに定義される。特に記載がない限り、反応条件には、窒素またはアルゴンなど当技術分野で一般に使用される不活性雰囲気が含まれる。
【００２５】
【化２】
2008523045.tif 000004
【００２６】
【化３】
2008523045.tif 000005
【００２７】
【化４】
2008523045.tif 000006
【００２８】
【化５】
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【００２９】
【化６】
2008523045.tif 000008
【００３０】
スキーム１は、式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物からの、式ＩまたはＩａの化合物の調製に使用する前駆化合物Ｘの調製に言及する。化合物ＸＩＩおよびＸＩＩＩは、市販されており、あるいは当業者によく知られている方法によって調製することができる。
【００３１】
スキーム１のステップ１では、約８０℃〜約９０℃、好ましくはトリエチルアミンの還流温度付近で約１．５時間〜約３．５時間、好ましくは約２．５時間、式ＸＩＩＩの化合物を（トリアルキルシリル）アセチレン、好ましくは（トリメチルシリル）アセチレン（式ＸＩＩ）で、第３級アルキルアミン溶媒、好ましくはトリエチルアミン中での触媒量のＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２とハロゲン化ＣｕＩの混合物を用いて処理することによって式ＸＩＩＩの化合物のハロ基をトリアルキルシラニルエチニル基で置換することにより、式ＸＩの化合物を調製する。このプロセスは、ＢｒではなくＩを有する化合物を用いて実施してもよい。使用できる他の触媒には、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）２Ｃｌ２、Ｐｄ／Ｃ、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４がある。
【００３２】
スキーム１のステップ２では、好ましくは約−７８℃でアルキルリチウムハロゲン化リチウム複合体をゆっくり加え、次いで約１０分〜約３時間約０℃まで温めることによって、約−８０℃〜約０℃の温度で、反応不活性溶媒、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル溶媒、最も好ましくはＴＨＦ中で、式ＸＩの化合物を、ハロゲン化リチウムと複合体を形成したアルキルリチウム、好ましくは臭化リチウムと複合体を形成したメチルリチウムで処理することにより、式Ｘの化合物を調製する。次いで反応混合物を約−１０℃〜約−３０℃、好ましくは約−２０℃まで冷却し、ほぼ当量のハロギ酸アルキル、好ましくはクロロギ酸メチルでクエンチし、次いで室温まで温める。
【００３３】
スキーム２は、式ＩＸの化合物からの式ＩまたはＩａの化合物の調製に使用する前駆化合物ＶＩＩＩの調製に言及する。化合物ＩＸは、市販されており、あるいは当業者によく知られている方法によって調製することができる。式ＶＩＩＩの化合物は、約−１０℃〜約１０℃、好ましくは約０℃の温度で約５〜約２５分、好ましくは約１０分間、式ＩＸの化合物をホルムアルデヒドで処理し、次いでメタノール、それに続き過剰のアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムで処理し、約０．５〜約２時間、好ましくは約１時間撹拌し、次いで液相を分離することによって調製することができる。別のアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムを液相に加え、反応混合物を室温で最長約７２時間まで撹拌して反応が確実に完全になるようにしてもよい。
【００３４】
スキーム３は、式中ｎ＝０の式Ｉの化合物の調製に言及する。スキーム３のステップ１では、クロロホルム、ジクロロエタン（ＤＣＥ）または塩化メチレンなどの塩素化炭化水素溶媒、好ましくは塩化メチレン中で式Ｘの化合物と式ＶＩＩＩの化合物を混合することによって、式Ｘの化合物と式ＶＩＩＩの化合物から化合物Ｉの前駆体である式ＶＩＩの化合物を調製する。撹拌した混合物を約−５℃〜約５℃、好ましくは約０℃まで冷却し、次いでクロロホルム、ジクロロエタン（ＤＣＥ）または塩化メチレンなどの塩素化炭化水素溶媒、好ましくは塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて処理し、約−５℃〜約５℃、好ましくは約０℃で約１０分〜約３０分、好ましくは約２０分間保持する。次いでこの混合物を室温まで温め、約１時間〜約３時間、好ましくは約２時間撹拌する。
【００３５】
スキーム３のステップ２では、好ましくは当業者によく知られている標準的な技術を用いた接触水素化によって、式ＶＩＩの化合物の二重結合を還元することにより式ＶＩの化合物を調製する。例えば、二重結合の還元は、Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｐａｕｌ  Ｒｙｌａｎｄｅｒ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９７９年、３１〜６３頁に記載されている通りに、約１〜約５気圧の圧力および約１０℃〜約６０℃の温度で、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサンまたは酢酸エチルなどの適切な溶媒中、炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、硫酸バリウム上パラジウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ４）、水酸化パラジウム、炭素上白金（Ｐｔ／Ｃ）、または塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ウィルキンソン触媒）などの触媒を用いて水素ガス（Ｈ２）で行うことができる。以下の条件：約３０ｐｓｉ〜約５０ｐｓｉ、好ましくは約４０ｐｓｉおよび約２０℃〜約２５℃で約１．５時間〜約２．５時間、好ましくは約２時間の、水酸化パラジウム／活性炭触媒の存在下におけるメタノール中での水素化が好ましい。
【００３６】
スキーム３のステップ３では、約−１０℃〜約１０℃、好ましくは約０℃で約１時間〜約２時間、好ましくは約１．５時間、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦなどの適当な溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で、水素化物還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いて式ＶＩの化合物のエステル基をメチレンヒドロキシ基に還元することによって式Ｖの化合物を調製する。他の可能な水素化物還元剤には、水素化ホウ素リチウム、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（商標）、Ｒｅｄ−ＡＩ（商標）、およびＶｉｔｒｉｄｅ（商標）がある。
【００３７】
スキーム３のステップ４では、乾燥反応不活性溶媒中で第３級アミン、好ましくはヒンダード第３級アルキルアミンおよびハロゲン化スルホニルアルキルまたはアリールを用いて式Ｖの化合物を処理して、式ＩＶの化合物によって例示された中間スルホン酸エステルを形成させ、次いでそれが環化して式ＩＩＩの化合物になることにより式ＩＩＩの化合物を調製する。適当な溶媒には、クロロホルム、ジクロロエタン（ＤＣＥ）または塩化メチレン、あるいは他の塩素化炭化水素溶媒があり、塩化メチレンが好ましい。適当な第３級アミンには、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミンがあり、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミンなどのヒンダード第３級アルキルアミンが好ましい。適当なスルホニルハライドには、塩化トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルおよび塩化メチルスルホニルがあり、塩化メチルスルホニルが好ましい。式Ｖの化合物、第３級アミンおよび溶媒の混合物にスルホニルハライドを加える前述の反応の温度は、約３０分〜約２時間、好ましくは約１時間、約−１０℃〜約１０℃の範囲、好ましくは約０℃である。次いで反応混合物を約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃まで温め、約３時間〜約２４時間、好ましくは約１６時間撹拌する。
【００３８】
スキーム３のステップ５では、ジ−第三ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ無水物）の存在下における式ＩＩＩの化合物の接触水素化によって、保護ベンジル基を除去し、それをｔ−ＢＯＣ基と置換して式ＩＩの化合物を調製する。接触水素化による保護ベンジル基の除去に適した触媒、溶媒および反応条件は、当業者によく知られている。好ましい条件は、以下の通りである。活性炭上水酸化パラジウム、メタノール溶媒、約３０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉ、より好ましくは約４５ｐｓｉおよび約２５℃〜約７５℃、より好ましくは５０℃で約３０分〜約２．５時間、より好ましくは約１時間。
【００３９】
スキーム３のステップ６では、Ｂｏｃ保護基の除去のために当技術分野で既知の手順に従って、溶媒中、酸を用いて式ＩＩの化合物の溶液を処理して、式中ｎ＝０の式Ｉの化合物を生成する。適当な酸には、強有機酸または鉱酸があり、ＨＣｌが好ましい。適当な溶媒には、メタノール、エタノール、１もしくは２プロパノールなどの低級アルキルアルコール溶媒、酢酸メチル、エチルもしくはブチルなどのエステル、またはＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル、またはその混合物があり、式ＩＩの化合物にはメタノールと酢酸エチルの混合物、ＨＣｌにはメタノールが好ましい。前述の反応の温度は、約３時間〜約１８時間、好ましくは約１６時間、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃である。反応が確実に完全になるように、追加量の酸、好ましくはＨＣｌをこの時間の終わりに加え、反応混合物を約４０℃〜約６０℃、好ましくは５０℃に約２時間〜約６時間、好ましくは約４時間加熱する。標準的な手順の後、式Ｉの化合物を塩、好ましくは塩酸塩として単離する。
【００４０】
スキーム４は、スキーム４中で１ａと名付けられた式中ｎ＝１の式Ｉの化合物の調製に言及する。スキーム４のステップ１では、式ＸＩＶの化合物は、適当な溶媒中で反応性メチレン化合物を用いて式ＶＩＩの化合物を処理して、化合物ＶＩＩの二重結合をシクロプロパン橋に転換することによって調製する。適当な反応性メチレン化合物には、トリフェニルホスホニウムイリド、ジメチルスルホキソニウムイリドおよびジアゾメタンなどのイリドがあり、当業者によく知られている標準的な技術を用いて調製したジメチルスルホキソニウムイリドが好ましい。適当な溶媒には、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよびジオキサンがあり、ＴＨＦが好ましい。前述の反応の温度は、約１時間〜約２時間、好ましくは約１．５時間、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃である。
【００４１】
スキーム４のステップ２では、約−１０℃〜約１０℃、好ましくは約０℃で、約１時間〜約２時間、好ましくは約１．５時間、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦなどの適当な溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で、水素化物還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いて式ＸＩＶの化合物のエステル基をメチレンヒドロキシ基に還元することによって式ＸＶの化合物を調製する。反応に有用な他の還元剤には、水素化ホウ素リチウム、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（商標）、Ｒｅｄ−ＡＩ（商標）、およびＶｉｔｒｉｄｅ（商標）がある。
【００４２】
スキーム４のステップ３では、ジ−第三ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ無水物）の存在下における式ＸＶの化合物の接触水素化によって、保護ベンジル基を除去し、それをｔ−ＢＯＣ基と置換して式ＸＶＩの化合物を調製する。接触水素化による保護ベンジル基の除去に適した触媒、溶媒および反応条件は、当業者によく知られている。好ましい条件は、以下の通りである。活性炭上水酸化パラジウム、メタノール溶媒、約３０ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉ、より好ましくは約４５ｐｓｉおよび約２５℃〜約７５℃、より好ましくは５０℃で約３０分〜約２．５時間、より好ましくは約１時間。
【００４３】
スキーム４のステップ４では、乾燥反応不活性溶媒中で第３級アミン、好ましくはヒンダード第３級アルキルアミンおよびハロゲン化スルホニルアルキルまたはアリールを用いて式ＸＶＩの化合物を処理して、式ＸＶＩＩの化合物によって例示された中間スルホン酸エステルを形成させ、次いでそれが環化して式ＸＶＩＩＩの化合物になることにより式ＸＶＩＩＩの化合物を調製する。適当な溶媒には、クロロホルム、ジクロロエタン（ＤＣＥ）または塩化メチレン、あるいは他の塩素化炭化水素溶媒があり、塩化メチレンが好ましい。適当な第３級アミンには、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミンがあり、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミンなどのヒンダード第３級アルキルアミンが好ましい。適当なスルホニルハライドには、塩化トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルおよび塩化メチルスルホニルがあり、塩化メチルスルホニルが好ましい。式Ｖの化合物、第３級アミンおよび溶媒の混合物にスルホニルハライドを加える前述の反応の温度は、約３０分〜約２時間、好ましくは約１時間、約−１０℃〜約１０℃の範囲、好ましくは約０℃である。次いで反応混合物を約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃まで温め、約３時間〜約２４時間、好ましくは約１６時間撹拌する。
【００４４】
スキーム４のステップ５では、Ｂｏｃ保護基の除去のために当技術分野で既知の手順に従って、溶媒中で酸を用いて式ＸＶＩＩＩの化合物の溶液を処理して、式Ｉｂの化合物を生成する（式中ｎ＝１の化合物Ｉ）。適当な酸には、強有機または鉱酸があり、ＨＣｌが好ましい。適当な溶媒には、メタノール、エタノール、１もしくは２プロパノールなどの低級アルキルアルコール溶媒、酢酸メチル、エチルもしくはブチルなどのエステル、またはＴＨＦ、ジオキサンなどのエーテル、ヘキサンなどの低級アルキル炭化水素溶媒、またはその混合物があり、式ＸＶＩＩＩの化合物にはヘキサンと酢酸エチルの混合物、ＨＣｌにはメタノールが好ましい。前述の反応の温度は、約３時間〜約１８時間、好ましくは約１６時間、約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２０℃〜約２５℃である。反応が確実に完全になるように、追加量の酸、好ましくはＨＣｌをこの時間の終わりに加え、反応混合物を約４０℃〜約６０℃、好ましくは５０℃に約２時間〜約６時間、好ましくは約４時間加熱する。標準的な手順の後、式Ｉｂの化合物を塩、好ましくは塩酸塩として単離する。
【００４５】
スキーム５は、式中ｎ＝２の本発明の化合物をどのようにして調製するかを示す。反応条件は、当技術分野で既知の類似の［２＋２］光付加環化に基づいて容易に決定される。Ｌｏ，Ｐ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、３、２８１９（２００１）；Ｃｒｉｍｍｉｎｓ，Ｍ．Ｔ．、ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３５、１６５７〜６０（１９９４）；Ｈｅｒｚｏｇ．Ｈ．、ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４２、３５４７〜５８（１９８６）；Ｔｏｂｅ，Ｙ．、ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２７、２９０５〜０６（１９８６）。
【００４６】
式中Ｒｐが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルの式Ｉの化合物は、式ＩａおよびＩｂの化合物をハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで処理することによって、またハロゲン化ベンジルは、当技術分野でよく知られている方法によって生成することができる。
【００４７】
上で論じた、または上記のスキーム１〜４で例示したそれぞれの反応において、特に指示がない限り圧力は重要ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般に許容でき、便宜上、周囲圧力、すなわち約１気圧が好ましい。
【００４８】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩（以下「活性化合物」）は、経口、経皮（例えば、パッチの使用によって）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口または局所経路のいずれかによって投与することができる。経皮および経口投与が好ましい。これらの化合物は、１回または分割量で１日当り約０．２５ｍｇ〜約１５００ｍｇ以下、好ましくは１日当り約０．２５〜約３００ｍｇの投与量で投与することが最も望ましいが、治療対象の体重および症状ならびに選択した特定の投与経路に応じて変更が必ず発生するはずである。しかし、１日当り体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の投与量レベルが最も望ましく使用されている。それにもかかわらず、変更は、治療対象の人々の体重および症状と彼らの個々の前記医薬品への反応、ならびに選択した医薬製剤のタイプとこのような投与を実施する期間および間隔に応じて変更は発生し得る。場合によっては、前述の範囲の下限値より低い投与量レベルで十二分なこともあるが、別の場合では、依然としてどんな有害な副作用も引き起こさずにより大きい用量を使用でき、ただし、こうしたより大きい用量は、１日を通して投与するために最初にいくつかの少ない用量に分割される。
【００４９】
活性化合物は、既に記載したいくつかの経路のいずれかによって単独でまたは薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤と併せて投与することができる。より具体的には、活性化合物は、多種多様な異なる剤形で投与でき、例えば、これらは、錠剤、カプセル剤、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディ、散剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で種々の薬学的に許容できる不活性担体と併せることができる。こうした担体には、固体希釈剤または充填剤、無菌の水性媒質および種々の非毒性有機溶媒がある。さらに、経口医薬組成物は、適切に甘みおよび／または風味を付けることができる。一般に、活性化合物は、こうした剤形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【００５０】
経口投与の場合、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンなど種々の賦形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤と共に、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびいくつかの複合ケイ酸塩など種々の崩壊剤と一緒に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤を、製錠目的に使用することができる。同様のタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもでき；これに関連して好ましい物質には、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどもある。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合には、有効成分を種々の甘味剤または矯味剤、着色剤と併用でき、必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその種々の組合せのような希釈剤と共に併用することができる。
【００５１】
非経口投与の場合、ゴマまたは落花生油中、あるいは水性プロピレングリコール中の活性化合物の溶液を使用することができる。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝しなければならず（好ましくはｐＨ８超）、液体希釈剤は、最初に等張性にしなければならない。これらの水溶液は、静脈内注射目的に適している。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。無菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製剤技術によって容易に実施することができる。
【００５２】
活性化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、標準的な製剤上の慣行に従って、クリーム剤、パッチ、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤などによって行うことができる。
【００５３】
生物学的アッセイ
特異的受容体部位に結合するニコチンを抑制する際の活性化合物の有効性は、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｍ．およびＦｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．（Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−［３Ｈ］Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏ  Ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．、２９、４４８〜５４、（１９８６）中）ならびにＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．およびＡｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．（Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ３Ｈ−Ｃｙｓｔｉｓｉｎｅ，３Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  ３Ｈ−Ｍｅｔｈｙｌｃａｒｍｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２５３、２６１〜６７（１９９４）中）の方法の変更形態である、以下の手順によって決定する。
【００５４】
手順
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒが提供した雄スプラーグドーリーラット（２００〜３００ｇ）を、つり下げたステンレス鋼線のケージ中にグループで入れ、１２時間の明／暗サイクル（午前７時〜午後７時明期）で保持した。それらには、標準的なＰｕｒｉｎａ  Ｒａｔ  Ｃｈｏｗおよび水を自由に与えた。
【００５５】
ラットは、断頭によって殺した。断頭後すぐに脳を取り出した。いくつか変更を行ったＬｉｐｐｉｅｌｌｏおよびＦｅｒｎａｎｄｅｚ（Ｍｏｌｅｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２９、４４８〜４５４、（１９８６）の方法に従って、脳組織から膜を調製した。全脳を取り出し、氷冷緩衝液ですすぎ、１０倍の体積量の緩衝液（ｗ／ｖ）中０℃で３０秒間、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）、設定６を用いてホモジナイズした。緩衝液は、室温でｐＨ７．５の５０ｍＭトリスＨＣｌからなっていた。ホモジネートを遠心分離によって沈殿させた（１０分；５０，０００×ｇ；０〜４℃）。上清を注ぎ出し、膜をＰｏｌｙｔｒｏｎで穏やかに再懸濁し、再度遠心分離した（１０分；５０，０００×ｇ；０〜４℃）。２回目の遠心分離の後、膜を１．０ｇ／１００ｍＬの濃度でアッセイ緩衝液中に再懸濁した。標準的なアッセイ緩衝液の組成は、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＣａＣｌ２であり、室温でｐＨ７．４であった。
【００５６】
ルーチンアッセイをホウケイ酸ガラス試験管中で行った。アッセイ混合物は通常、最終インキュベーション体積１．０ｍＬ中に膜タンパク質０．９ｍｇからなっていた。各組の管にそれぞれ５０μＬのビヒクル、ブランク、または試験化合物溶液が含まれる、三組の管を準備した。各管に、アッセイ緩衝液に溶かした［３Ｈ］−ニコチン２００μＬ、続いて膜懸濁液７５０μＬを加えた。各管中のニコチンの最終濃度は、０．９ｎＭであった。ブランク中のシチシンの最終濃度は、１μＭであった。ビヒクルは、水５０ｍＬ当り１Ｎ酢酸３０μＬを含有する脱イオン水からなっていた。試験化合物およびシチシンをビヒクル中に溶解させた。膜懸濁液を管に加えた後にボルテックスすることによってアッセイを開始した。氷で冷やした振盪水浴中で試料を０〜４℃でインキュベートした。Ｂｒａｎｄｅｌ（商標）マルチマニホールド組織ハーベスターを用いて、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ（商標）ガラス繊維フィルターに通した真空下の急速なろ過によって、インキュベーションを終了した。アッセイ混合物の最初のろ過後に、フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（各５ｍ）で２回洗浄した。次いでフィルターを計数バイアルに入れ、Ｒｅａｄｙ  Ｓａｆｅ（商標）（Ｂｅｃｋｍａｎ）２０ｍｌと一緒に強烈に混合してから放射能を定量化した。試料を、４０〜５０％効率でＬＫＢ  Ｗａｌｌａｃｈ  Ｒａｃｋｂｅｔａ（商標）液体シンチレーションカウンター中で計算した。全ての測定は三通り行った。
【００５７】
計算
膜への特異的結合（Ｃ）は、ビヒクルのみおよび膜を含有する試料の全結合（Ａ）と膜およびシチシンを含有する試料の非特異的結合（Ｂ）との差、すなわち、
特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）
である。
【００５８】
試験化合物の存在下における特異的結合（Ｅ）は、試験化合物の存在下における全結合（Ｄ）と非特異的結合（Ｂ）の差、すなわち、（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）である。
阻害％＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））×１００。
【００５９】
上記アッセイで試験した本発明の化合物は、９μＭ未満および１μＭ超のＩＣ５０値を示した。
【００６０】
以下の実験例は、本発明の範囲を例示しているが、限定するものではない。
【実施例】
【００６１】
（実施例１）
１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２，７ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン（塩酸塩）
Ａ）２−メトキシ−６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
コンデンサーおよび窒素注入口を備えた３００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−ブロモ−６−メトキシピリジン５ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン４．２ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン１２０ｍＬを加えた。上記溶液をＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２  ４７９ｍｇ（０．６８５ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＣｕＩ  ２３５ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を還流させながら２．５時間加熱し、次いで室温まで冷ました。反応混合物を珪藻土に通してろ過し、溶媒を蒸発させた。２０％塩化メチレン／ヘキサンで溶離するフラッシュ４０クロマトグラフィー（４０−Ｌ）により、黄色油として生成物４．４２ｇ、８１％を生じた。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ２０６  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）＿７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，７．５Ｈｚ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、０．２３５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【００６２】
Ｂ）３−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロプ−２−イン酸メチルエステル
窒素下で１０００ｍＬ丸底フラスコに、２−メトキシ−６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン３０．１ｇ（１５１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ  ４５０ｍＬを加えた。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ジエチルエーテル中１．５Ｍ溶液の臭化リチウムと複合体を形成したメチルリチウム１０５ｍＬ（１５８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えて処理した。反応混合物を０℃まで温め、次いで−２０℃まで冷却し、そのポイントでクロロギ酸メチル１１．７ｍＬ（１５１ｍｍｏｌ）を用いてクエンチした。反応混合物を室温まで温め、次いで重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの飽和溶液の間で分割した。硫酸ナトリウムを用いて反応を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、黄色固体１８．３９ｇ（９６．２ｍｍｏｌ）、６４％を得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  １９２  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）＿７．５３（ｄｄ，Ｊ１＝７．１Ｈｚ，７．５Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６３】
Ｃ）ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン
３００ｍＬ丸底フラスコに、３０重量パーセントホルムアルデヒド５７．２ｇ（６９８ｍｍｏｌ）を入れ、それを０℃まで冷却した。冷ホルムアルデヒドに、ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン８９．９２ｇ（４８５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、メタノール６０ｍＬを１滴ずつ加え、続いて過剰な炭酸カリウム（１０５ｇ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで液相を分離した。液相（２０ｇ）により多くの炭酸カリウムを加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌させておいた。反応混合物をろ過し、過剰メタノールを蒸発させた。減圧蒸留によって液体を精製して、透明な液体５１．３ｇ（２１６ｍｍｏｌ）、６９％を得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ２３８  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）＿７．３４〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，２Ｈ）、０．０５４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【００６４】
Ｄ）１−ベンジル−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
１５ｍＬ丸底フラスコに、３−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロプ−２−イン酸メチルエステル２０５ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン３０５ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン５ｍＬを加えた。この溶液を０℃まで冷却した。０℃で、１Ｍ  ＴＦＡの塩化メチレン溶液１０７マイクロリットルを反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌させておき、氷浴を取り外し、溶液を室温まで温めた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行って、黄色油２９５ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、８５％を生じた。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ３２５  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）＿７．５４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．２５（ｍ，６Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，５Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６５】
Ｅ）１−ベンジル−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
１５０ｍＬｐａｒｒフラスコに、メタノール５ｍＬに溶解させた１−ベンジル−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル１．２１ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を入れた。このフラスコに、２０重量パーセント活性炭上水酸化パラジウム２４５ｍｇを加えた。反応混合物をＰａｒｒ装置上に置き、フラスコからのガスをパージし、反応混合物を４０ｐｓｉの水素に２時間暴露した。２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行って、黄色油５０４ｍｇ（０．６４７ｍｍｏｌ）、４１％を生じた。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ３２７  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）＿７．４０（ｄｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６〜３．１９（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００６６】
Ｆ）［１−ベンジル−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
１０ｍＬ丸底フラスコに、１−ベンジル−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル２０３ｍｇ（０．６２２ｍｍｏｌ）およびエチルエーテル３ｍＬを加えた。この溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのエチルエーテル溶液９９６マイクロリットルで処理した。この溶液を０℃で１．５時間撹拌し、次いでエーテル中に珪藻土と１：１で混合した硫酸ナトリウム十水和物のスラリーで処理した。次いで混合物を珪藻土に通してろ過し、溶媒を蒸発させた。粗製の反応混合物を、０．５％水酸化アンモニウム／１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィーによってシリカゲル上で分離して、黄色油、［１−ベンジル−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール８０６ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）、６７％を生じた。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ２９９  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）＿７．５（ｄｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．２１（ｍ，６Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．６３〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．７７〜２．６９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００６７】
Ｇ）２−ベンジル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２，７ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン
３５ｍＬ丸底フラスコに、［１−ベンジル−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール５９７ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１０ｍＬを加えた。混合物を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン１．０３ｇ（８．００ｍｍｏｌ）で処理し、続いて塩化メタンスルホニル３４４ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、次いで室温まで温めた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で分割した。硫酸マグネシウムを用いて粗製の反応混合物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。５〜１０％メタノール／酢酸エチルと一緒に用いてフラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル上で行って、黄色油４０ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、６４％を得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ２６７  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）＿７．３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．３５，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００６８】
Ｈ）７−オキソ−３ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−２，７ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５０ｍＬ  Ｐａｒｒフラスコに、メタノール３ｍＬに溶解させた２−ベンジル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２，７ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン３７．５ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに、２０重量パーセント活性炭上水酸化パラジウム１０ｍｇおよびカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２３ｍｇ（０．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐａｒｒ装置上でフラスコをガスでパージし、反応混合物を４５ｐｓｉの水素に５０℃で２時間暴露した。このポイントで取ったＴＬＣから、反応が進んでいないことが示された。珪藻土を通して反応混合物をろ過し、上記量の活性炭上水酸化パラジウムおよびカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを再度加えた。反応混合物を上記の水素化条件に暴露した。１時間後に反応が完了した。珪藻土を通して反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、定量的な収量を得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ２７７  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）＿７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄｄ，２Ｈ）、４．２０〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｔ，１Ｈ）、３．７６〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，不明瞭）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
【００６９】
Ｉ）１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２，７ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン（塩酸塩）
１ドラムバイアルに、２０％メタノール／酢酸エチルに溶解させた７−オキソ−３ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−２，７ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌのメタノール溶液２ｍＬで処理し、室温で１６時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを追加で１ｍＬ加え、反応混合物および反応混合物を５０℃まで加熱した。４時間後、反応が完了した。溶媒を蒸発させて、定量的な収量の１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２，７ａ−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−７−オン（塩酸塩）を得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  １７７  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）＿７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７３〜３．５１（ｍ，５Ｈ）、３．３３（ｍ，不明瞭，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００７０】
（実施例２）
Ａ）３−ベンジル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル
ジメチルスルホキソニウムイリドの調製
１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、塩化トリメチルスルホキソニウム５．００ｇ（３８．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ  ３８．９ｍＬを加えた。溶液を窒素下に置き、次いで３０重量パーセント水素化カリウム５．７２ｇ（４２．８ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。溶液を還流させながら４時間加熱し、次いでろ過した。ＴＨＦですすぎを行わずに、イリドの約１Ｍ保存溶液を保持した。
【００７１】
３−ベンジル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステルの調製
窒素下の５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに３−ベンジル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル４．４８ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）および１Ｍジメチルスルホキソニウムイリド溶液（上記）２０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌させておいた。反応混合物を水２０ｍＬで処理し、次いでエチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムを用いて粗製油を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーを２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュ４０−Ｌで行って、３−ベンジル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル２．８６ｇ（８．４５ｍｍｏｌ）、６１％を得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ３３９  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）＿７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜２．９７（ｍ，４Ｈ）、１．９４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００７２】
Ｂ）［３−ベンジル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−メタノール
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−ベンジル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸メチルエステル２９６ｍｇ（０．８７４ｍｍｏｌ）およびエーテル３ｍＬを加えた。溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液１．４ｍＬで処理した。反応混合物を、エチルエーテル中硫酸ナトリウム十水和物：珪藻土が１：１のスラリーで処理した。珪藻土を通して粗製の反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。０．５％水酸化アンモニウム／５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル上で行って、アルコール２５８ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、９５％を得た。質量スペクトル（ＡＰ）ｍ／ｅ  ３１１  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）＿７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝０．８３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝０．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝４．１，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００７３】
Ｃ）１−ヒドロキシメチル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１５０ｍＬ  Ｐａｒｒフラスコに、メタノール１０ｍＬに溶解させた［３−ベンジル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−メタノール５９．０ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を活性炭上水酸化パラジウム（２０ｗｔ％）１４ｍｇおよびカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１６６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）と合わせた。Ｐａｒｒ水素化装置上でＰａｒｒフラスコをガスでパージし、反応混合物を４５ｐｓｉの水素に５０℃で暴露した。珪藻土を通して粗製の反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル上で行って、１−ヒドロキシメチル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５６．９ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）、９４％を得た。質量スペクトル（ＡＰ）ｍ／ｅ  ３２１  ｐ＋１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）＿７．５（ｔ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝０．８３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝０．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜３．９０（ｍ，不明瞭）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、１．０４（Ｊ＝５．０，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００７４】
Ｄ）環化ＢＯＣ保護シクロプロパン：
５ｍｌ丸底フラスコに、１−ヒドロキシメチル−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５３．９ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１．５ｍｌを加えた。溶液を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン１１７マイクロリットル（０．６７２ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル１９．６マイクロリットル（０．２５３ｍｍｏｌ）で処理した。反応を０℃で１ｈ撹拌し、次いで室温まで温めた。反応を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウムと塩化メチレンの間で分割した。硫酸マグネシウムを用いて反応混合物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。２．５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するクロマトグラフィーをシリカゲル上で行って、所望の環化生成物３９．８ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）、８２％を得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ２８９  ｐ＋１。７．５１（ｔ，１Ｈ）、６．３５（ｔ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００７５】
Ｅ）環化シクロプロパン（塩酸塩）：
１ドラムバイアルに、酢酸エチル／ヘキサンの１：１混合物に溶解させた１３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌの基質を入れた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌのメタノール溶液２ｍｌで処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌのメタノール溶液を追加で１ｍＬ加え、この溶液を５０℃に加熱した。４時間後、反応が完了し、溶媒を蒸発させて、定量的な収量を得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  １８９  ｐ＋１。７．７５（ｔ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【国際調査報告】
2008523045.tif 000011
2008523045.tif 000012
2008523045.tif 000013