(57)【要約】  本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合するように標的細胞に対してＨＩＶ感染からの防御効果を示し、標的細胞の受容体（例えば、ＣＸＣＲ４及び／またはＣＣＲ５）に対する天然リガンドまたはケモカインの結合に影響を及ぼす新規化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008510006.tif 000263
［式中、
ｔは０、１または２であり；
各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり；
各Ｒ１は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ２はＨ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５からなる群から選択され、Ｒ２はアミンでもアルキルアミンでもなく、またはアミンまたはアルキルアミンで置換されてもなく；
Ｒ３はＨ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり、ｐが０のときにはＲ３はアミンでもアルキルアミンでもなく、またはアミンまたはアルキルアミンで置換されてもなく；
各Ｒ４は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−ＲａＡｙまたは−Ａｙであり；
ｐは０または１であり；
Ｙは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり、ｐが０のときにはＸは−Ｎ（Ｒ１０）２でなく；
各Ｒａは独立して場合により置換されているアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ６Ｒ７または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはアルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して場合により置換されているアリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩またはエステル。
【請求項２】
−Ｈｅｔは場合によりアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノまたはアルキルアミノの少なくとも１つで置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｔが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｔが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｔが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＲがＨまたはアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲがＨである請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１であり、Ｒ１がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２がアミンまたはアルキルアミンで置換されていない請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が場合によりシクロアルキルで置換されているアルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が分岐状アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が場合により置換されているアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ２がアミンまたはアルキルアミンで置換されていない請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＨ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ｐが０のときにはＲ３はアミンまたはアルキルアミンで置換されていない請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がＨ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、ｐが０のときにはＲ３はアミンまたはアルキルアミンで置換されていない請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がＨまたは場合により置換されているアルキルであり、ｐが０のときにはＲ３はアミンまたはアルキルアミンで置換されていない請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が場合により置換されているアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が分岐状アルキルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが１である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａが場合によりアルキル、ヒドロキシまたはオキソの少なくとも１つで置換されているアルキレンまたはシクロアルキレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ｐが０であり、Ｘが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが場合によりアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アルコキシまたはヒドロキシの少なくとも１つで置換されている−Ｈｅｔである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
各ＲがＨであり；Ｒ２がアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ３がアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；ｎが０であり；ｍが０であり；ｐが０であり；Ｘが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり；Ｒａが場合により置換されているアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；Ｒ１０がＨまたはアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘが−Ｈｅｔまたは−ＲａＨｅｔであり、−Ｈｅｔが場合により少なくとも１つのアルキルで置換されている請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
−Ｈｅｔが分岐状アルキルで置換されている請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｐが１であり；
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−であり；
Ｘが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり；
−Ｈｅｔが場合によりアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アルコキシ、ヒドロキシの少なくとも１つで置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ｐが１であり；Ｙが−Ｃ（Ｏ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり；Ｘが−ＲａＨｅｔまたは−Ｈｅｔであり；−Ｈｅｔが場合により少なくとも１つのアルキルで置換されている請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
−Ｈｅｔが分岐状アルキルで置換されている請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
−Ｈｅｔがピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾールまたはピリジンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
置換基−（Ｙ）ｐ−Ｘが式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2008510006.tif 000264
（式中、すべての可変部分は式（Ｉ）に関して定義した通りである）
のようにベンゾイミダゾール環上に位置している請求項１に記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩またはエステル。
【請求項３６】
各ＲがＨであり；Ｒ２がアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ３がアルキルまたはシクロアルキルであり；ｎが０であり；ｍが０であり；ｐが０であり；Ｘが−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり；Ｒａがアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；Ｒ１０がＨまたはアルキルである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｘが−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたはＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｘが場合によりアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アルコキシまたはヒドロキシの少なくとも１つで置換されている−Ｈｅｔである請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
−Ｈｅｔが分岐状アルキルで置換されている請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［４−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［（２−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［４−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−３−ピロリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
［２−（ジメチルアミノ）エチル］（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミン、
メチル［２−（メチルアミノ）エチル］（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミン、
［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチル（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［４−（アミノアセチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［（１Ｒ，５Ｒ）−７−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［５−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［４−クロロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール、
２−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−アミン
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩もしくはエステル。
【請求項４１】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−アミン
からなる群から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステル。
【請求項４２】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール
からなる群から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくはエステル。
【請求項４３】
実質的に実施例の１つに関連して以下に定義されている請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
活性治療物質として使用するための請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＣＸＣＲ４の不適切な活性に起因する疾患及び状態の治療または予防において使用するための請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＨＩＶ感染、造血に関係する疾患、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球性腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎、壊死性、皮膚、過敏性脈管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療または予防に使用するための請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
状態または疾患がＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症または癌である請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
状態または疾患がＨＩＶ感染である請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
ケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の治療または予防用薬剤の製造における請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
ケモカイン受容体がＣＸＣＲ４である請求項５０に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
ＨＩＶ感染、造血に関係する疾患、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球性腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎、壊死性、皮膚、過敏性脈管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療または予防用薬剤の製造における請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
状態または疾患がＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症または癌である請求項５２に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
状態がＨＩＶ感染である請求項５２に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含むケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の治療または予防方法。
【請求項５６】
ケモカイン受容体がＣＸＣＲ４である請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染、造血に関係する疾患、化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅、炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球性腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎、壊死性、皮膚の、過敏性脈管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血組織癌の治療または予防方法。
【請求項５８】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症または癌の治療または予防方法。
【請求項５９】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染の治療または予防方法。
【請求項６０】
ヒトに対して請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物及び別の治療薬を含む組成物を投与することを含む前記ヒトにおけるウイルス感染の治療または予防方法。
【請求項６１】
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル及び類似物質；（イムノカル、オルティプラッツ等のような酸化防止活性を有する物質を含めた）非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルティプラッツ及び類似物質；プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アプレナビル、パリナビル、ラシナビル及び類似物質；侵入インヒビター、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−Ｈｅｌｉｘ及び類似物質；インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ−８７０，１８０及び類似物質；出芽インヒビター、例えばＰＡ−３４４、ＰＡ−４５７及び類似物質；その他のＣＸＣＲ４及び／またはＣＣＲ５インヒビター、例えばＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、ＵＫ  ４２７，８５７、ＴＡＫ４４９及び類似物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加治療薬を含む請求項４４に記載の組成物。
【請求項６２】
治療薬がヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル及び類似物質；（イムノカル、オルティプラッツ等のような抗酸化活性を有する物質を含めた）非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルティプラッツ及び類似物質；プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アプレナビル、パリナビル、ラシナビル及び類似物質；侵入インヒビター、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−Ｈｅｌｉｘ及び類似物質；インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ−８７０，１８０及び類似物質；出芽インヒビター、例えばＰＡ−３４４、ＰＡ−４５７及び類似物質；その他のＣＸＣＲ４及び／またはＣＣＲ５インヒビター、例えばＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、ＵＫ  ４２７，８５７、ＴＡＫ４４９及び類似物質からなる群から選択される請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
式（Ｉ）：
【化３】
2008510006.tif 000265
［式中、
ｔは１であり；
各ＲはＨであり；
各Ｒ１は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｎは０、１または２であり、Ｒ１は示されているようにテトラヒドロキノリンの至る所で置換され得；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５からなる群から選択され、Ｒ２はアミンでもアルキルアミンでもなく、またはアミンまたはアルキルアミンで置換されてもなく；
Ｒ３はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは−Ａｙであり；
ｐは０または１であり；
Ｙは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２−、Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり、ｐが０のときにはＸは−Ｎ（Ｒ１０）２でも−ＲａＮ（Ｒ１０）２でもなく；
各Ｒａは独立してアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ６Ｒ７または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはアルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して場合により置換されているアリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
を有する化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
2008510006.tif 000266
を有する化合物を還元アミノ化条件下で式（ＩＶ）：
【化５】
2008510006.tif 000267
を有する化合物と反応させて式（Ｉ）を有する化合物を形成することを含む前記方法。
【請求項６４】
式（Ｉ）：
【化６】
2008510006.tif 000268
［式中、
ｔは１であり；
各ＲはＨであり；
各Ｒ１は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｎは０、１または２であり、Ｒ１は示されているようにテトラヒドロキノリンの至る所で置換され得；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５からなる群から選択され、Ｒ２はアミンでもアルキルアミンでもなく、またはアミンまたはアルキルアミンで置換されてもなく；
Ｒ３はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは−Ａｙであり；
ｐは０または１であり；
Ｙは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり、ｐが０のときにはＸは−Ｎ（Ｒ１０）２でも−ＲａＮ（Ｒ１０）２でもなく；
各Ｒａは独立してアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ６Ｒ７または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはアルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して場合により置換されているアリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
を有する化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2008510006.tif 000269
を有する化合物を還元アミノ化条件下で式（Ｖ）：
【化８】
2008510006.tif 000270
を有する化合物と反応させて式（Ｉ）を有する化合物を形成するステップを含む前記方法。
【請求項６５】
式（Ｉ）：
【化９】
2008510006.tif 000271
［式中、
ｔは１であり；
各ＲはＨであり；
各Ｒ１は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｎは０、１または２であり、Ｒ１は示されているようにテトラヒドロキノリンの至る所で置換され得；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５からなる群から選択され、Ｒ２はアミンでもアルキルアミンでもなく、またはアミンまたはアルキルアミンで置換されてもなく；
Ｒ３はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは−Ａｙであり；
ｐは０または１であり；
Ｙは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり、ｐが０のときにはＸは−Ｎ（Ｒ１０）２でも−ＲａＮ（Ｒ１０）２でもなく；
各Ｒａは独立してアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ６Ｒ７または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはアルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して場合により置換されているアリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
を有する化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2008510006.tif 000272
を有する化合物を式（ＶＩ）：
【化１１】
2008510006.tif 000273
を有する化合物と反応させて式（Ｉ）を有する化合物を形成するステップを含む前記方法。
【請求項６６】
式（Ｉ）：
【化１２】
2008510006.tif 000274
［式中、
ｔは１であり；
各ＲはＨであり；
各Ｒ１は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｎは０、１または２であり、Ｒ１は示されているようにテトラヒドロキノリンの至る所で置換され得；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５からなる群から選択され、Ｒ２はアミンでもアルキルアミンでもなく、またはアミンまたはアルキルアミンで置換されてもなく；
Ｒ３はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは−Ａｙであり；
ｐは０または１であり；
Ｙは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり、ｐが０のときにはＸは−Ｎ（Ｒ１０）２でも−ＲａＮ（Ｒ１０）２でもなく；
各Ｒａは独立してアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ６Ｒ７または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはアルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して場合により置換されているアリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
を有する化合物の製造方法であって、式（ＸＩ）：
【化１３】
2008510006.tif 000275
を有する化合物を酸で処理して式（Ｉ）を有する化合物を形成するステップを含む前記方法。
【請求項６７】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化１４】
2008510006.tif 000276
［式中、
各Ｒ１は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｎは０、１または２であり、Ｒ１は示されているようにテトラヒドロキノリンの至る所で置換され得；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５からなる群から選択され、Ｒ２はアミンでもアルキルアミンでもなく、またはアミンまたはアルキルアミンで置換されてもなく；
Ｒ３はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは−Ａｙであり；
ｐは０または１であり；
Ｙは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり、ｐが０のときにはＸは−Ｎ（Ｒ１０）２でも−ＲａＮ（Ｒ１０）２でもなく；
各Ｒａは独立してアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ６Ｒ７または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはアルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して場合により置換されているアリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
を有する化合物の製造方法であって、式（ＩＸ）：
【化１５】
2008510006.tif 000277
を有する化合物を式（Ｘ−Ａ）：
【化１６】
2008510006.tif 000278
を有する化合物と反応させて式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物を形成するステップを含む前記方法。
【請求項６８】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化１７】
2008510006.tif 000279
［式中、
各Ｒ１は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｎは０、１または２であり、Ｒ１は示されているようにテトラヒドロキノリンの至る所で置換され得；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５からなる群から選択され、Ｒ２はアミンでもアルキルアミンでもなく、またはアミンまたはアルキルアミンで置換されてもなく；
Ｒ３はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは−Ａｙであり；
ｐは０または１であり；
Ｙは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり、ｐが０のときにはＸは−Ｎ（Ｒ１０）２でも−ＲａＮ（Ｒ１０）２でもなく；
各Ｒａは独立してアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ６Ｒ７または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはアルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して場合により置換されているアリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
を有する化合物の製造方法であって、式（ＸＶＩ）：
【化１８】
2008510006.tif 000280
を有する化合物を還元アミノ化条件下で式（ＩＩ）：
【化１９】
2008510006.tif 000281
を有する化合物と反応させて式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物を形成するステップを含む前記方法。
【請求項６９】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化２０】
2008510006.tif 000282
［式中、
各Ｒ１は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｎは０、１または２であり、Ｒ１は示されているようにテトラヒドロキノリンの至る所で置換され得；
Ｒ２はＨ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５からなる群から選択され、Ｒ２はアミンでもアルキルアミンでもなく、またはアミンまたはアルキルアミンで置換されてもなく；
Ｒ３はＨであり；
各Ｒ４は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは−Ａｙであり；
ｐは０または１であり；
Ｙは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり、ｐが０のときにはＸは−Ｎ（Ｒ１０）２でも−ＲａＮ（Ｒ１０）２でもなく；
各Ｒａは独立してアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ６Ｒ７または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはアルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して場合により置換されているアリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
を有する化合物の製造方法であって、式（ＸＸ）：
【化２１】
2008510006.tif 000283
を有する化合物を還元アミノ化条件下で式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2008510006.tif 000284
を有する化合物と反応させて式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物を形成するステップを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合するように標的細胞に対してＨＩＶ感染からの防御効果を示し、標的細胞の受容体（例えば、ＣＸＣＲ４及び／またはＣＣＲ５）に対する天然リガンドまたはケモカインの結合に影響を及ぼす新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶゲインは、細胞膜表面上で発現されるＣＤ４受容体及び少なくとも１つの補助受容体を用いて宿主細胞中に侵入する。ＨＩＶのＭ指向性株はケモカイン受容体ＣＣＲ５を利用し、ＨＩＶのＴ指向性株は主に補助受容体としてＣＸＣＲ４を利用する。ＨＩＶ補助受容体使用はウイルスエンベロープタンパク質ｇｐ１２０上に位置するＶ３ループの超可変領域にかなり依存している。ｇｐ１２０がＣＤ４及び適正な補助受容体と結合すると、コンフォメーションが変化し、ｇｐ４１と称される第２ウイルスエンベロープタンパク質がアンマスキングされる。タンパク質ｇｐ４１はその後宿主細胞膜と相互作用して、ウイルスエンベロープと細胞の融合が生ずる。その後ウイルス遺伝子情報が宿主細胞に伝達されると、ウイルス複製が継続する。よって、宿主細胞のＨＩＶ感染は通常ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４とＣＤ４とｇｐ１２０の三元複合体の形成を経てウイルスゲインの細胞への侵入を伴っている。
【０００３】
ｇｐ１２０とＣＣＲ５／ＣＤ４またはＣＸＣＲ４／ＣＤ４の相互作用を妨害する薬物は、Ｍ指向性またはＴ指向性株の感染を特徴とする疾患、障害または状態の治療において単独でまたは併用治療で使用されるであろう。
【０００４】
選択的ＣＸＣＲ４アンタゴニストの投与が有効な治療であることは、ＣＸＣＲ及びＣＸＣＲ４中和抗体に対して選択的なリガンドを細胞に添加するとＨＩＶウイルス／宿主細胞融合を阻止し得ることを立証したインビトロ研究から明らかである。加えて、選択的ＣＸＣＲ４アンタゴニストであるＡＭＤ−３１００を用いたヒト研究からも、前記化合物が両指向性である患者またはウイルスのＴ指向性形態のみが存在している患者においてＴ指向性ＨＩＶウイルス量を大きく減らすことができることが立証された。
【０００５】
ＨＩＶ侵入に対する補助因子として役立つことに加えて、ＨＩＶウイルスタンパク質ｇｐ１２０とＣＸＣＲ４の直接相互作用がＣＤ８＋Ｔ細胞アポトーシス及びニューロン細胞アポトーシスの誘導によるＡＩＤＳ関連認知症の可能性ある原因であることが最近示唆された。
【０００６】
ＣＸＣＲ４への結合時にＳＤＦ−１より与えられるシグナルは、腫瘍細胞増殖及び腫瘍増殖に関連する血管形成の調節において重要な役割をも発揮し得る。公知の血管形成成長因子ＶＥＧ−Ｆ及びｂＦＧＦは内皮細胞中のＣＸＣＲ４レベルを上方調節し、ＳＤＦ−１はインビボで血管新生を誘導し得る。加えて、ＣＸＣＲ４を発現する白血病細胞はＳＤＦ−１を発現するリンパ節及び骨髄ストロマ細胞に移動し、接着する。
【０００７】
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合はアテローム性動脈硬化症、腎臓自己移植片拒絶、喘息、アレルギー性気道炎症、アルツハイマー病及び関節炎の病因にも関与している。
【０００８】
本発明は、ケモカイン受容体活性をモジュレートする物質として作用し得る化合物に関する。前記ケモカイン受容体にはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５が含まれるが、これらに限定されない。．
本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合するように標的細胞に対してＨＩＶ感染からの防御効果を示し、標的細胞の受容体（例えば、ＣＸＣＲ４及び／またはＣＣＲ５）への天然リガンドまたはケモカインの結合に影響を及ぼす新規化合物を提供する。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008510006.tif 000002
【００１０】
［式中、
ｔは０、１または２であり；
各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり；
各Ｒ１は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｎは０、１または２であり、Ｒ１は示されているようにテトラヒドロキノリンの至る所で置換され得；
Ｒ２はＨ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５からなる群から選択され、Ｒ２はアミンでもアルキルアミンでもなく、またはアミンまたはアルキルアミンで置換されてもなく；
Ｒ３はＨ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、−ＲａＡｙ、−ＲａＯＲ５または−ＲａＳ（Ｏ）ｑＲ５であり、ｐが０のときにはＲ３はアミンでもアルキルアミンでもなく、またはアミンまたはアルキルアミンで置換されてもなく；
各Ｒ４は独立してハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｙ、−ＮＨＡｙ、−Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＯＲ１０、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−ＲａＯＲ１０、−ＮＲ６Ｒ７、−ＲａＮＲ６Ｒ７、−ＲａＣ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＲａＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｑＡｙ、シアノ、ニトロまたはアジドであり；
ｍは０、１または２であり；
各Ｒ５は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−ＲａＡｙまたは−Ａｙであり；
ｐは０または１であり；
Ｙは−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＨｅｔＲａＡｙまたは−ＨｅｔＲａＨｅｔであり、ｐが０のときにはＸは−Ｎ（Ｒ１０）２でなく；
各Ｒａは独立して場合により置換されているアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；
各Ｒ１０は独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ６Ｒ７または−ＲａＨｅｔであり；
Ｒ６及びＲ７は各々独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒａシクロアルキル、−ＲａＯＨ、−ＲａＯＲ５、−ＲａＮＲ８Ｒ９、−Ａｙ、−Ｈｅｔ、−ＲａＡｙ、−ＲａＨｅｔまたは−Ｓ（Ｏ）ｑＲ５から選択され；
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨまたはアルキルから選択され；
各ｑは独立して０、１または２であり；
各Ａｙは独立して場合により置換されているアリール基を表し；
各Ｈｅｔは独立して場合により置換されている４〜６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を表す］
を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能誘導体を含む。本発明の化合物は、その医薬的に許容さる塩またはエステルをも含む。
【００１１】
１実施形態では、ｔは０である。
【００１２】
１実施形態では、ｔは１または２である。更に別の実施態様では、ｔは１である。
【００１３】
１実施形態では、ＲはＨまたはアルキルである。
【００１４】
１実施形態では、ＲはＨである。１実施形態では、Ｒはアルキル、シクロアルキル、ＲａＡｙ、ＲａＯＲ５である。１実施形態では、ＲはアルキルまたはＲａＯＲ５である。
【００１５】
１実施形態では、ｎは０である。
【００１６】
１実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノである。
【００１７】
１実施形では、Ｒ２はＨ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ２は場合により置換されているアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態では、Ｒ２は場合によりシクロアルキルで置換されているアルキルである。１実施形態では、Ｒ３はＨ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。１実施形態では、Ｒ２は分岐状アルキルである。１実施形態では、Ｒ２はシクロアルキル、ヒドロキシまたはオキソで置換されているアルキルである。
【００１８】
１実施形態では、Ｒ３はＲａＯＲ５またはＲａＡｙである。好ましくは、Ｒ３はＨ、アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルである。１実施形態では、Ｒ３はＲａＯＲ５またはＲａＡｙである。より好ましくは、Ｒ３はＨまたは場合により置換されているアルキルである。より好ましくは、Ｒ３はＨである。１実施形態では、Ｒ３はＲａＯＲ５またはアルキルである。１実施形態では、Ｒ３は場合により置換されているアルキルであり、ｐが０のときにはＲ３はアミンでもアルキルアミンでも置換されていない。１実施形態では、Ｒ３は場合により置換されているアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり、ｐが０のときにはＲ３はアミンでもアルキルアミンでも置換されていない。１実施形態では、Ｒ３は分岐状アルキルである。１実施形態では、Ｒ３はシクロアルキル、ヒドロキシまたはオキソで置換されているアルキルである。
【００１９】
１実施形態では、ｍは０である。
【００２０】
１実施形態では、ｍは１または２である。好ましくは、ｍは１である。
【００２１】
ｍが０でないとき、Ｒ４がハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはシアノの１つ以上であることが好ましい。
【００２２】
１実施形態では、Ｒａは場合によりアルキル、ヒドロキシまたはオキソの少なくとも１つで置換されているアルキレンまたはシクロアルキレンである。
【００２３】
１実施形態では、ｐは０であり、Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である。好ましくは、Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である。より好ましくは、Ｘは−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２である。最も好ましくは、Ｘは−Ｈｅｔである。１実施形態では、Ｘは場合によりアルキル、（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アルコキシまたはヒドロキシで置換されている−Ｈｅｔある。１実施形態では、Ｘは−Ｈｅｔまたは−ＲａＨｅｔであり、−Ｈｅｔは場合により少なくとも１つのアルキルで置換されている。
【００２４】
１実施形態では、ｐは１であり；Ｙは−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−であり；Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２である。より好ましくは、ｐは１であり；Ｙは−Ｎ（Ｒ１０）−、−ＣＯＮＲ１０−または−ＮＲ１０ＣＯ−であり、Ｘは−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔまたは−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２である。最も好ましくは、Ｙは−Ｎ（Ｒ１０）−であり、ＸはＨｅｔである。
【００２５】
１実施形態では、−Ｈｅｔは場合によりアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノまたはアルキルアミノの少なくとも１つで置換されている。１実施形態では、−Ｈｅｔは分岐状アルキルで置換されている。
【００２６】
好ましくは、Ｈｅｔはピペリジン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾール、ピリジン等である。Ｈｅｔは場合により炭素または窒素上で置換され得る。
【００２７】
１実施形態では、各ＲはＨであり；Ｒ２はアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ３はアルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；ｎは０であり；ｍは０であり；ｐは０であり；Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり；Ｒａは場合により置換されているアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；Ｒ１０はＨまたはアルキルである。
【００２８】
１実施形態では、ｐは１であり；Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１０−であり；Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり；−Ｈｅｔは場合によりアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アルコキシ、ヒドロキシの少なくとも１つで置換されている。
【００２９】
１実施形態では、ｐは１であり；Ｙは−Ｃ（Ｏ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０であり；Ｘは−ＲａＨｅｔまたは−Ｈｅｔであり；−Ｈｅｔは場合により少なくとも１つのアルキルで置換されている。
【００３０】
好ましくは、置換基−（Ｙ）ｐ−Ｘは、式（Ｉ−Ａ）：
【化２】
2008510006.tif 000003
【００３１】
（式中、可変部分はすべて式（Ｉ）に関して定義した通りである）
のようにベンゾイミダゾール環上に位置している。
【００３２】
本発明は、式（Ｉ−Ａ）（式中、ｐは０であり、ＸはＨｅｔであり、他の可変部分はすべて式（Ｉ）に関して定義した通りである）を有する化合物に関する。最も好ましくは、Ｈｅｔはアルキル置換ピペラジンである。
【００３３】
本発明は、式（Ｉ−Ａ）（式中、各ＲはＨであり；Ｒ２はアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり；ｎは０であり；ｍは０であり；ｐは０であり；Ｘは−ＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＡｙＲａＮ（Ｒ１０）２、−Ｈｅｔ、−ＲａＨｅｔ、−ＨｅｔＮ（Ｒ１０）２、−ＲａＨｅｔＮ（Ｒ１０）２または−ＨｅｔＲａＮ（Ｒ１０）２であり；Ｒａはアルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレンまたはアルキニレンであり；Ｒ１０はＨまたはアルキルである）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩またはエステルに関する。
【００３４】
本発明の好ましい化合物には、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛［５−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−［（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］−１，３−プロパンジアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−｛［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［４−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、及び
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
並びにその製薬上許容される塩及びエステルが含まれる。
【００３５】
本発明の特に好ましい化合物には、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［４−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、及び
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
並びにその製薬上許容される塩及びエステルが含まれる。
【００３６】
更に、本発明の特に好ましい化合物には、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、及び
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
並びにその製薬上許容される塩またはエステルが含まれる。
【００３７】
本発明の１態様には、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［４−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［（２−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［４−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−３−ピロリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
［２−（ジメチルアミノ）エチル］（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミン、
メチル［２−（メチルアミノ）エチル］（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミン、
［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチル（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（｛４−［４−（アミノアセチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［（１Ｒ，５Ｒ）−７−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［５−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［４−クロロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド、
２−｛｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール、
２−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−アミン
からなる群から選択される化合物、及びその製薬上許容される塩またはエステルが含まれる。
【００３８】
本発明の１態様には、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−アミン
からなる群から選択される化合物、及びその製薬上許容される塩またはエステルが含まれる。
【００３９】
本発明の１態様には、
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン、
２−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール、
３−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール
からなる群から選択される化合物、及びその製薬上許容される塩またはエステルが含まれる。
【００４０】
本発明の１態様には、実施例の１つに関連して本明細書中に実質的に定義されている化合物が含まれる。
【００４１】
本発明の１態様には、１つ以上の本発明の化合物及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物が含まれる。
【００４２】
本発明の１態様には、活性治療物質として使用するための１つ以上の本発明の化合物が含まれる。
【００４３】
本発明の１態様には、ＣＸＣＲ４の不適切な活性に起因する疾患及び状態の治療または予防において使用するための１つ以上の本発明の化合物が含まれる。
【００４４】
本発明の１態様には、ＣＣＲ５の不適切な活性に起因する疾患及び状態の治療または予防において使用するための１つ以上の本発明の化合物が含まれる。
【００４５】
本発明の１態様には、ＨＩＶ感染；造血に関係する疾患（化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅）；炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発生肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、自己移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚または過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎(eosinophilic myotis)、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血性組織癌の治療または予防に使用するための１つ以上の本発明の化合物が含まれる。好ましくは、状態または疾患はＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症または癌である。
【００４６】
本発明の１態様には、ケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の治療または予防用薬剤の製造における１つ以上の本発明の化合物の使用が含まれる。好ましくは、ケモカイン受容体はＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５である。
【００４７】
本発明の１態様には、ＨＩＶ感染；造血に関係する疾患（化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅）；炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発生肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、自己移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚性または過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血性組織癌の治療または予防用薬剤の製造における１つ以上の本発明の化合物の使用が含まれる。好ましくは、前記使用は状態または疾患がＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症または癌である薬剤に関する。
【００４８】
本発明の１態様には、１つ以上の本発明の化合物を投与することを含むケモカイン受容体によりモジュレートされる状態または疾患の治療または予防方法が含まれる。好ましくは、ケモカイン受容体はＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５である。
【００４９】
本発明の１態様には、１つ以上の本発明の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染；造血に関係する疾患（化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の向上、白血病における細菌感染の撲滅）；炎症、炎症性またはアレルギー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発生肺線維症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、自己移植片拒絶、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾せん、Ｔ細胞介在性乾せん、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（壊死性、皮膚性または過敏性脈管炎）、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、並びに脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、肺癌または造血性組織癌の治療または予防方法が含まれる。
【００５０】
本発明の１態様には、１つ以上の本発明の化合物を投与することを含むＨＩＶ感染、関節リウマチ、炎症または癌の治療または予防方法が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
用語は、その許容される意味の範囲で使用される。以下の定義は定義した用語を明白とするためであって、限定するものではない。
【００５２】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、直鎖状または分岐状炭化水素基、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有するものを指す。本明細書中で使用される「アルキル」の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチルが含まれるが、これらに限定されない。１態様では、アルキルは場合によりシクロアルキル、ヒドロキシまたはオキソの少なくとも１つで置換されていてもよい。
【００５３】
本明細書中を通じて使用される場合、原子（例えば、炭素原子）の好ましい数は例えば「Ｃｘ−ｙアルキル」により表され、前記「Ｃｘ−ｙアルキル」は特定数の炭素原子を含む本明細書で定義するアルキル基を指す。他の好ましい用語及び範囲に対しても類似の専門用語が適用される。
【００５４】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分岐状脂肪族炭化水素を指す。その例にはビニル、アリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖状または分岐状脂肪族炭化水素を指す。その例にはエチニル等が含まれるが、これに限定されない。
【００５６】
本明細書中で使用される用語「アルキレン」は、場合により置換されている直鎖状または分岐状の二価炭化水素基、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するものを指す。本明細書中に定義されている「アルキレン」の例にはメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン等が含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはアルキル、ヒドロキシまたはオキソが含まれる。
【００５７】
本明細書中で使用される用語「アルケニレン」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖状または分岐状の二価炭化水素基、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するものを指す。その例にはビニレン、アリレンまたは２−プロペニレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書中で使用される用語「アルキニレン」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐状の二価炭化水素基、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するものを指す。その例にはエチニレン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、場合により置換されている非芳香族環状炭化水素環を指す。「シクロアルキル」基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」には場合により置換されている縮合多環式炭化水素飽和環及び芳香族環系、すなわち最大数未満の非累積二重結合を有する多環式炭化水素が含まれ、例えば飽和飽和炭化水素環（例えば、シクロペンチル環）が芳香族環（本明細書中「アリール」、例えばベンゼン環）に縮合してインダンのような基を形成している場合が挙げられる。好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びアルキルアミノが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用される用語「シクロアルケニル」は、場合により置換されている１個以上の炭素−炭素二重結合を含む非芳香族環状炭化水素環を指し、前記結合には場合によりそこを介してシクロアルケニルに結合し得るアルキレンリンカーが含まれる。「シクロアルケニル」基の例にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びアルキルアミノが含まれる。
【００６１】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキレン」は、二価の、場合により置換されている非芳香族環状炭化水素環を指す。「シクロアルキレン」基の例にはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン及びシクロヘプチレンが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはアルキル、ヒドロキシまたはオキソが含まれる。
【００６２】
本明細書中で使用される用語「シクロアルケニレン」は、場合により置換されている１個以上の炭素−炭素二重結合を含む２価の非芳香族環状炭化水素環を指す。「シクロアルケニレン」基の例にはシクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン及びシクロヘプテニレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書中で使用される用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、場合により置換されている１つ以上の不飽和度及び１個以上のヘテロ原子を含む単環式または多環式環系を指す。好ましいヘテロ原子にはＮ−オキシド、硫黄酸化物及びジオキシドを含めたＮ、Ｏ及び／またはＳが含まれる。より好ましくは、ヘテロ原子はＮである。
【００６４】
好ましくは、ヘテロシクリル環は３〜１２員であり、完全に飽和されているか１つ以上の不飽和度を有している。前記環は場合により１つ以上の別の「ヘテロ環式」環またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロ環式」基の例にはテトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロチオフェンが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びアルキルアミノが含まれる。ヘテロ環上の置換基は炭素原子またはヘテロ原子により結合され得る。
【００６５】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、場合により置換されているベンゼン環または場合により置換されている縮合ベンゼン環系、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を指す。「アリール」基の例にはフェニル、２−ナフチル及び１−ナフチルが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びアルキルアミノが含まれる。
【００６６】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、場合により置換されている単環式の５〜７員芳香族環；または場合により置換されている、２つの前記芳香族環からなる縮合二環式芳香族環系を指す。ヘテロアリール環は１個以上の窒素、硫黄及び／または酸素原子を含み、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物及びジオキシドも許容されるヘテロ原子置換である。好ましくは、ヘテロ原子はＮである。
【００６７】
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」基の例にはフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル及びピラゾロピリミジニルが含まれるが、これらに限定されされるべきでない。好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ及びアルキルアミノが含まれる。
【００６８】
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００６９】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンで置換されている本明細書中に定義されているアルキル基を指す。本発明で使用される分岐状または直鎖状「ハロアルキル」基の例には、独立して１個以上のハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード）で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」にはペルフルオロアルキル基等のような置換基が含まれると解釈されるべきである。
【００７０】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、基−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は本明細書中に定義されているアルキルである）を指す。
【００７１】
本明細書中で使用される用語「シクロアルコキシ」は、基−ＯＲ’（ここで、Ｒ’は本明細書中に定義されているシクロアルキルである）を指す。
【００７２】
本明細書中で使用される用語「アルコキシカルボニル」は、
【化３】
2008510006.tif 000004
【００７３】
（ここで、Ｒ’は本明細書中に定義されているアルキルを表す）
のような基を指す。
【００７４】
本明細書中で使用される用語「アリールオキシカルボニル」は、
【化４】
2008510006.tif 000005
【００７５】
（ここで、Ａｙは本明細書中に定義されているアリール基を表す）
のような基を指す。
【００７６】
本明細書中で使用される用語「ニトロ」は−ＮＯ２を指す。
【００７７】
本明細書中で使用される用語「シアノ」は基−ＣＮを指す。
【００７８】
本明細書中で使用される用語「アジド」は基−Ｎ３を指す。
【００７９】
本明細書中で使用される用語「アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）を指す。同様に、用語「アルキルアミノ」にはアルキレンリンカーが含まれ、このリンカーを介してアミノ基が結合している。本明細書中で使用される「アルキルアミノ」には−（ＣＨ２）ｘＮＨ２（ここで、ｘは好ましくは１〜６である）のような基が含まれる。
【００８０】
本明細書中で使用される用語「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを表す）を指す。本明細書中で使用される「アミドの例には−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２等のような基が含まれる。
【００８１】
本明細書中を通して使用されるフレーズ「場合により置換されている」またはその変形は場合により１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを指し、複数置換も含まれる。このフレーズは、不明確または一対の本明細書中に記載されているかまたは具体的に描かれている置換パターンであると解釈されるべきでない。むしろ、当業者はこのフレーズには請求の範囲に包含される自明な修飾を与えるように含まれると認識している。
【００８２】
式（Ｉ）を有する化合物は、多形として公知の特徴の１つ以上の形態で結晶化し得、前記多形（「多形体」）も本発明の範囲内である。多形は、通常温度及び／または圧力の変化に応答して生じ得る。多形は、結晶化プロセス中の変化によっても生じ得る。多形体は当業界で公知の各種物理的特性、例えばＸ線回折パターン、溶解度及び融点により区別され得る。
【００８３】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかは１つ以上のキラル中心を含み、または複数の立体異性体として存在し得る場合がある。立体異性体の混合物、並びに精製エナンチオマー、またはエナンチオマー的及び／またはジアステレオマー的に濃化された混合物が本発明の範囲に含まれる。また、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体及びその完全または部分的に平衡化されている混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明はまた、１つ以上のキラル中心が逆のその異性体との混合物としての上記式で表される化合物の個々の異性体も含まれる。
【００８４】
通常、絶対ではないが、本発明の塩は製薬上許容される塩である。用語「製薬上許容される塩」の範囲に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の化合物の塩は酸付加塩からなり得る。代表的な塩には酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、モノカリウムマレイン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／ジリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩及び吉草酸塩が含まれる。製薬上許容されない他の塩も本発明の化合物の製造において使用され得、これらは本発明の別の態様を形成すると見なすべきである。
【００８５】
本明細書中で使用される用語「溶媒和物」は、“溶質（本発明では、式Ｉを有する化合物、或いはその塩または生理学的機能誘導体）及び溶媒により形成される様々な化学量論量を有する複合体を指す。本発明の目的のために、前記溶媒は溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例には水、メタノール、エタノール及び酢酸が含まれるが、これらに限定されない。製薬上許容される溶媒が好ましく使用される。適当な製薬上許容される溶媒の非限定例には水、エタノール及び酢酸が含まれる。最も好ましく使用される溶媒は水である。
【００８６】
本明細書中で使用される用語「生理学的機能誘導体」は、哺乳動物に投与したときに本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的に）与えることができる本発明の化合物の製薬上許容される誘導体を指す。前記誘導体、例えばエステル及びアミドは過度の実験をしなくとも当業者に明白である。生理学的機能誘導体を教示する程度に参照により本明細書に組み入れられるＢｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第５版，第１巻：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照されたい。
【００８７】
本明細書中で使用される用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または医薬品の量を意味する。用語「治療有効量」は、当該量を投与されていない対応被験者と比較して疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または改善、或いは疾患または障害の進行度を遅らす量を意味する。この用語の範囲には正常な生理学的機能を強化させるのに有効な量も含まれる。
【００８８】
本明細書中で使用される用語「モジュレーター」は、アンタゴニスト、アゴニスト、逆アゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニスト、インヒビター及びアクチベーターを包含すると意図される。本発明の１つの好ましい実施態様では、化合物は標的細胞のケモカイン受容体（例えば、ＣＸＣＲ４及び／またはＣＣＲ５）への結合を抑制することによりＨＩＶ感染に対して防御的効果を示す。本発明は、ウイルスのケモカイン受容体への結合を抑制するのに有効な量の化合物を標的細胞と接触させることを含む方法を含む。
【００８９】
ケモカイン受容体がＨＩＶ感染において発揮する役割に加えて、この受容体クラスは各種疾患にも関与している。よって、ＣＸＣＲ４モジュレーターは造血に関係する疾患の治療において治療的役割をも有し得、その中には化学療法の副作用のコントロール、骨髄移植成功率の向上、創傷治癒及び火傷治療の改善及び白血病における細菌感染の撲滅が含まれるが、これらに限定されない。更に、化合物は炎症に関連する疾患において治療的役割をも発揮し得、その中には炎症またはアレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅発型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎症に関連するＩＬＤ）；全身アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー；自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、乾せん性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶や移植片対宿主病を含めた移植片拒絶；炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞介在性乾せんを含めた）乾せん及び炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（例えば、壊死性、皮膚及び過敏性脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；及び癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
治療に使用する場合、式（Ｉ）を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能誘導体の治療有効量を化学薬品そのままで投与してもよい。更に、活性成分を医薬組成物として投与してもよい。
【００９１】
従って、更に、本発明は、有効量の式（Ｉ）を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能誘導体及び１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）を有する化合物並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能誘導体は本明細書中に記載されている。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤中の他の成分と相容性であり且つ医薬組成物のレシピエントに有害でない点で許容されなければならない。
【００９２】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）を有する化合物、或いはその塩、溶媒和物及び生理学的機能誘導体を１つ以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬製剤の作成方法も提供する。
【００９３】
本発明の化合物の治療有効量は複数の要因に依存する。例えば、レシピエントの種、年齢及び体重；治療を要する正確な状態及びその重症度；製剤の種類；及び投与ルートはいずれも考慮しなければならない要因である。治療有効量は最終的には担当の医者または獣医師の裁量によらなければならない。しかしながら、虚弱さを患っているヒトを治療するための式（Ｉ）を有する化合物の１日有効量は通常レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇでなければならない。より一般的には、１日有効量は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲でなければならない。よって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する実際の１日用量は通常７〜７００ｍｇである。この量を１日１回投与しても、総１日用量が同一であるように部分用量を１日に複数回（例えば２回、３回、４回、５回またはそれ以上）投与してもよい。塩、溶媒和物または生理学的機能誘導体の有効量は式（Ｉ）を有する化合物それ自体の有効量に比例して決定され得る。本明細書中に挙げた他の状態の治療に対しても類似の用量が適当である。
【００９４】
医薬製剤は１回投与あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形の形態で提供され得る。前記単位は、非限定例ではあるが、治療対象の状態、投与ルート、及び患者の年齢、体重及び状態に応じて式（Ｉ）を有する化合物を０．５ｍｇ〜１ｇ含有し得る。好ましい単位量製剤は、本明細書中に上記した１日用量または部分用量、或いはその適当な約分量の活性成分を含有するものである。前記医薬製剤は製薬業界で公知の方法により作成され得る。
【００９５】
医薬製剤は、適当なルートにより、例えば（口腔内または舌下を含めた）経口、直腸内、鼻腔内、（口腔内、舌下または経皮を含めた）局所、膣内、または（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含めた）非経口ルートによる投与のために改作され得る。前記製剤は製薬業界で公知の方法により作成され得る。例えば、活性成分を担体または賦形剤と混合することにより作成され得る。例であって本発明を限定するものと意図されないが、本発明の化合物が有用であると考えられる特定の状態及び障害に関して特定のルートが他に比して好ましい。
【００９６】
経口投与のために改作された医薬製剤はバラバラの単位、例えばカプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；各々が水性または非水性液体を含む溶液剤または懸濁液剤；可食性フォーム剤またはホイップ剤；または水中油型液体エマルジョン剤または油中水性エマルジョン剤として提供され得る。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は経口で非毒性の製薬上許容される不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と混合され得る。通常、散剤は、化合物を適度な微細サイズに粉砕した後適当な医薬用担体、例えば可食性炭水化物（例：デンプンまたはマンニトール）と混合することにより作成される。着香剤、保存剤、分散剤や着色剤を存在させてもよい。
【００９７】
カプセル剤は、粉末、液体または懸濁液混合物を調製し、ゼラチンまたは他の適当なシェル材を用いてカプセル化することにより作成される。カプセル化する前に混合物に流動促進剤及び滑沢剤（例えば、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコール）を添加してもよい。カプセルを摂取したときの薬剤のアベイラビリティーを向上させるために崩壊剤または可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を添加してもよい。更に、所望乃至所要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に配合してもよい。適当な結合剤の例にはデンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形において有用な滑沢剤の例にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、非限定的にデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【００９８】
錠剤は、例えば粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することにより作成される。粉末混合物は、適当に粉砕した化合物を上記した希釈剤または基剤と混合することにより調製され得る。任意の成分には結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、再吸収促進剤（例えば、４級塩）及び／または吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸ジカルシウム）が含まれる。粉末混合物は、結合剤（例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア・ムシラージ、またはセルロースまたは高分子材料の溶液）を用いて湿式顆粒化し、スクリーンに通す。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤機に通すと、顆粒に崩壊する不完全に形成されたスラッグが生ずる。錠剤形成ダイに粘着するのを防ぐためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより顆粒を潤滑にしてもよい。潤滑にした混合物はその後錠剤に圧縮される。本発明の化合物を自由流動性の不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッジステップを経ることなく直接錠剤に圧縮してもよい。シェラックのシーリング膜、糖または高分子材料のコーティングやワックスの研磨コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを被せてもよい。各種単位剤形を区別するためにコーティングに染料を添加してもよい。
【００９９】
経口流体剤（例えば、溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤）は、所与の量が所定量の化合物を含有するように単位剤形で作成され得る。シロップ剤は例えば化合物を適当に着香させた水溶液に溶解することにより作成され得、エリキシル剤は非毒性アルコール性ビヒクルを用いることにより作成される。懸濁液剤は、通常化合物を非毒性ビヒクル中に分散させることにより製剤化され得る。溶解化剤及び乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル）；保存剤；フレーバー添加剤（例えば、ペパーミント油）；天然甘味料、サッカリンまたは他の人工甘味料；等を添加してもよい。
【０１００】
適当ならば、経口投与用単位量製剤をマイクロカプセル化してもよい。前記製剤は粒状材料をポリマー、ワックス等で被覆するかまたはポリマー、ワックス等中に封入することにより放出が延長または持続されるように作成され得る。
【０１０１】
式（Ｉ）を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能誘導体は、リポソームデリバリーシステム（例えば、単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞）の形態でも投与され得る。リポソームは各種リン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【０１０２】
式（Ｉ）を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能誘導体は、化合物分子をカップリングさせる各担体としてモノクローナル抗体を用いてもデリバリーされ得る。
【０１０３】
化合物を標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。前記ポリマーにはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンが含まれる。更に、化合物を薬物を制御放出させるのに有用な生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両性ブロックコポリマーにカップリングさせてもよい。
【０１０４】
経皮投与のために改作された医薬製剤は、レシピエントの表皮に長時間均密接触させ続けるように意図されたバラバラのパッチとして提供され得る。例えば、活性成分を、デリバリーシステムに関して参照により本明細書に組み入れられるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）に概説されているイオン注入によりパッチからデリバリーされ得る。
【０１０５】
局所投与のために改作された医薬製剤は軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤またはオイル剤として製剤化され得る。
【０１０６】
眼または他の外部組織（例えば、口及び皮膚）を治療するために、製剤は局所軟膏剤またはクリーム剤として適用され得る。軟膏剤中に処方する場合、活性成分はパラフィンまたは水混和性軟膏基剤と共に使用され得る。或いは、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共にクリーム中に処方してもよい。
【０１０７】
眼への局所適用のために改作された医薬製剤には、活性成分を適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または分散させてなる点眼剤が含まれる。
【０１０８】
口への局所適用のために改作された医薬製剤には、トローチ剤、パステル剤及びマウスウォッシュ剤が含まれる。
【０１０９】
担体が固体である鼻内投与のために改作された医薬製剤には、例えば２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗な粉末が含まれる。この粉末は嗅剤を採用する方法で、すなわち鼻まで近づけて保持した粉末容器から鼻道を介して急速吸入させることにより投与される。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するための担体が液体である適当な製剤には活性成分の水性または油性溶液剤が含まれる。
【０１１０】
吸入投与のために改作された医薬製剤には、各種タイプの定量加圧エアゾール、ネブライザーまたは通気器を用いて生成され得る微粒子ダストまたはミストが含まれる。
【０１１１】
直腸内投与のために改作された医薬製剤は座剤または浣腸剤として提供され得る。
【０１１２】
膣内投与のために改作された医薬製剤はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供され得る。
【０１１３】
非経口投与のために改作された医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張性とする溶質を含有していてもよい水性及び非水性滅菌注射溶液；及び懸濁剤及び濃化剤を含有していてもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。前記製剤は１回投与用または複数回投与用容器、例えば密封アンプル及びバイアル中に収容してもよく、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射用水）を添加するだけでよい凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調合注射溶液及び懸濁液は滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０１１４】
特に上記した成分に加えて、製剤は当該製剤のタイプを考慮して当業界で慣用されている他の物質を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適した製剤に着香剤または着色剤を配合してもよい。
【０１１５】
本発明の化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能誘導体は単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用され得る。式（Ｉ）を有する化合物及び他の医薬的に活性な物質は一緒にまたは別々に投与され得、別々に投与する場合その投与は同時にまたは任意の順序で順次投与され得る。式（Ｉ）を有する化合物及び他の医薬的に活性な物質の量並びに相対的投与タイミングは所望の併用治療効果を与えるべく選択される。式（Ｉ）を有する化合物、並びにその塩、溶媒和物及び生理学的機能誘導体を他の治療剤と組み合わせた投与は、（１）両方の化合物を含有する単位医薬組成物または（２）それぞれが化合物の１つを含有する個々の医薬組成物を用いて同時になされ得る。或いは、組合せ物は、１つの治療剤をまず投与した後他の第２治療剤を投与するかまたはその逆で順次別々に投与され得る。その順次投与の場合時間間隔は短くても長くてもよい。
【０１１６】
本発明の化合物は各種疾患及び状態の治療に使用され得、本発明の化合物をこれらの疾患または状態の治療または予防に有用な各種の他の適当な治療剤と一緒に使用され得る。化合物を、併用治療がケモカイン受容体活性をモジュレートするのに有用であり、よって炎症性及び／または免疫調節性疾患を予防及び治療し得る他の医薬組成物と一緒に使用してもよい。
【０１１７】
本発明は、ＨＩＶの予防または治療に有用な１つ以上の物質と一緒に使用され得る。前記物質の例には
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル及び類似の物質；
（イムノカル、オルティプラッツ等のような酸化防止活性を有する物質を含めた）非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルティプラッツ及び類似の物質；
プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アプレナビル、パリナビル、ラシナビル及び類似の物質；
侵入インヒビター、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−Ｈｅｌｉｘ及び類似の物質；
インテグラーゼ阻害剤、例えばＬ−８７０，１８０及び類似の物質；
出芽インヒビター、例えばＰＡ−３４４、ＰＡ−４５７及び類似の物質；並びに
他のＣＸＣＲ４及び／またはＣＣＲ５インヒビター、例えばＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、ＵＫ  ４２７，８５７、ＴＡＫ４４９、及び国際特許出願公開第０２／７４７６９号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９６４４号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９９７５号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９６１９号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９６１８号、国際特許出願第ＵＳ０３／３９７４０号及び国際特許出願第ＵＳ０３／３９７３２号に開示されているもの、及び類似の物質；
が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物とＨＩＶ剤の組合せの範囲は上記したものに限定されず、原則としてＨＩＶの治療に有用な医薬組成物との組合せも含まれる。上記したように、前記組合せで本発明の化合物及び他のＨＩＶ剤を別々にまたは一緒に投与してもよい。加えて、１つの物質を他の物質の投与前、それと同時またはその後に投与してもよい。
【０１１９】
本発明の化合物は、公知の標準合成方法を含めた各種方法により製造され得る。一般的合成方法を以下に例示し、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。
【０１２０】
下記する実施例のすべてにおいて、合成化学の一般原則に従って必要な場合には感受性または反応性基に対して保護基を使用する。保護基は有機合成の標準方法に従って操作される（保護基に関して、参照により組み入れられるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．  Ｍ．ＷｕｔｓＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行）。保護基は当業者に自明の方法を用いて化学合成中の好都合な段階で除去される。方法の選択並びに反応条件及び実施順序は式（Ｉ）を有する化合物の製造に整合している。
【０１２１】
当業者は、式（Ｉ）を有する化合物中に立体中心が存在するかどうか認識している。従って、本発明の範囲にはすべての可能性ある立体異性体が含まれ、ラセミ化合物のみならず、各エナンチオマーも含まれる。化合物を単一エナンチオマーとして所望する場合、該エナンチオマーは立体特異的合成により、最終生成物または好都合な中間体の分割により、または当業界で公知のようなキラルクロマトグラフィー法により得られ得る。最終生成物、中間体または出発物質の分割は当業界で公知の適当な方法により実施され得る。例えば、立体化学に関して、参照により組み入れられるＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４年）発行を参照されたい。
【０１２２】
実験セクション
略号：
本明細書中で使用する場合、方法、スキーム及び実施例において使用されている記号及び慣用語は現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものに一致している。具体的には、実施例及び明細書中で以下の略号が使用され得る。
【０１２３】
ｇ（グラム）；                          ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；                        ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；              ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）；
Ｍ（モル）；                            ｍＭ（ミリモル）；
Ｈｚ（ヘルツ）；                        ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；                        ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ＲＴ（室温）；                          ｈ（時間）；
ｍｉｎ（分）；                          ＴＬＣ（薄相クロマトグラフィー）；
ｍｐ（融点）；                          ＲＰ（逆相）；
Ｔｒ（保持時間）；                       ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；            ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；      ＣＤ３ＯＤ（重水素メタノール）；
ＣＤＣｌ３（重水素クロロホルム）；       ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＳｉＯ２（シリカ）；                     ａｔｍ（気圧）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；              ＣＨＣｌ３（クロロホルム）；
ＨＣｌ（塩酸）；                        Ａｃ（アセチル）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｍｅ（メチル）；
Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；            ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ（エチル）；                        ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；                ｐ−ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）；
ＭＰ−ＴｓＯＨ（当量のＡｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のｐ−ＴｓＯＨが結合されてなるポリスチレン樹脂）；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＢＯＰＣｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド；
ＭＰ−ｃａｒｂｏｎａｔｅ：マクロ孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート。
【０１２４】
別段の記載がない限り、温度はすべて℃（セ氏温度）で表す。別段の記載がない限り、反応はすべて室温で実施した。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ−４００計器またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＱＥ−３００で記録した。化学シフトは百万部あたりの部（ｐｐｍ，δ単位）で表す。結合定数の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。分離パターンは見かけ多重度を記録し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）またはｂｒ（広幅）と呼ぶ。
【０１２６】
質量スペクトルは、英国オルトリンアムに所在のＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ．製Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＰｌａｔｆｏｒｍまたはＺＭＤ質量分析計で大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて得た。
【０１２７】
単離できなかったかまたは十分にキャラクタリゼーションするにはかなり不安定であった中間体の純度を確認したり、反応の進行を追跡するために分析用薄相クロマトグラフィーを使用した。
【０１２８】
化合物の絶対立体配置は、Ａｂ  Ｉｎｉｔｉｏ振動円二色（ＶＣＤ）分光法により帰属させ得る。実験的ＶＣＤスペクトルは２０００〜８００ｃｍ−１で操作するＢｏｍｅｍ  Ｃｈｉｒａｌ  ＲＴＭ  ＶＣＤ分光計を用いてＣＤＣｌ３中で獲得した。コンピュータープログラムのＧａｕｓｓｉａｎ  ９８  Ｓｕｉｔｅを使用してモデルＶＣＤスペクトルを計算した。立体化学帰属は、実験スペクトルを（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置を有するモデルについて計算したＶＣＤスペクトルと比較することにより実施した。分光法に関して、Ｊ．Ｒ．Ｃｈｅｓｓｅｍａｎ，Ｍ．Ｊ．Ｆｒｉｓｃｈ，Ｆ．Ｊ．Ｄｅｖｌｉｎ及びＰ．Ｊ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．，２５２：２１１（１９９６）；Ｐ．Ｊ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ及びＦ．Ｊ．Ｄｅｖｌｉｎ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１２：１７２（２０００）；及びＧａｕｓｓｉａｎ  ９８，Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  Ａ．１１．４，Ｍ．Ｊ．Ｆｒｉｓｃｈら，ペンシルバニア州ピッツバーグに所在のＧａｕｓｓｉａｎ，Ｉｎｃ．，（２００２年）発行が参照により組み入れられる。
【０１２９】
すべての可変部分が本明細書中に定義されており、具体的にはＲがＨであり、ｔが１である式（Ｉ）を有する化合物はスキーム１に従って製造され得る。ｔが０または２である式（Ｉ）を有する化合物は当業者に明白なように類似方法により製造され得る。
【０１３０】
スキーム１
【化５】
2008510006.tif 000006
【０１３１】
より具体的には、式（Ｉ）を有する化合物は、還元条件下で式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＩＶ）を有する化合物と反応させるかまたは式（ＩＩＩ）を有する化合物を式（Ｖ）を有する化合物と反応させることにより製造され得る。還元アミノ化は、不活性溶媒中還元剤の存在下で式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する化合物を式（ＩＶ）または（Ｖ）を有する化合物で処理することにより実施され得る。この反応物を５０〜１５０℃に加熱しても、またはこの反応を周囲温度で実施してもよい。適当な溶媒にはジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれる。還元剤は通常ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等である。場合により、反応を酸（例えば、酢酸等）の存在下で実施してもよい。
【０１３２】
式（ＩＩ）を有する化合物は、文献（この合成に関して、参照により組み入れられるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，２１９７−２２０５（２００２））に記載されているように製造され得る。式（ＩＩＩ）を有する化合物は、有機合成分野の当業者に公知の方法を用いて式（ＩＩ）を有する化合物を還元アミノ化することにより製造され得る。式（ＩＶ）及び（Ｖ）を有する化合物は、文献（それぞれ合成に関して、参照により組み入れられるＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３９，７４６７−７４７０（１９９８）；国際特許出願公開第０２／０９２５７５号、同第０３／０５３３４４号、同第０３／１０６４３０号；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２，５２９−６１２（２００２））に記載されている方法と同様にして製造され得る。
【０１３３】
スキーム２
【化６】
2008510006.tif 000007
【０１３４】
式（Ｉ）（式中、ｔは１であり、各ＲはＨであり、他の可変部分はすべて上に定義した通りである）を有する化合物は、スキーム２に概説するように式（ＩＩＩ）を有する化合物を式（ＶＩ）（ここで、ＬＶはハロゲン、メシレート、トシレートのような離脱基である）を有する化合物と反応させることにより製造され得る。この縮合は、通常適当な溶媒中で、場合により塩基の存在下、場合により加熱しながら実施される。適当な溶媒にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が含まれる。適当な塩基にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が含まれる。この反応は室温で実施しても、場合により３０〜２００℃に加熱してもよい。場合により、反応混合物に触媒（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム等）を添加してもよい。
【０１３５】
式（ＶＩ）を有する化合物は、文献（合成に関して、参照により明細書中に組み入れられるＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，３１７７（２００３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２，５１８１（２００４））に記載されている方法と同様にして製造され得る。
【０１３６】
スキーム３
【化７】
2008510006.tif 000008
【０１３７】
より具体的には、式（Ｉ）（式中、ｔは１であり、各ＲはＨであり、他の可変部分はすべて上に定義した通りである）を有する化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を酸性条件下で、場合により加熱しながら処理することにより製造され得る。この反応は、場合により不活性溶媒の存在下で式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を適当な酸で処理することにより実施され得る。この反応物を５０〜２００℃に加熱しても、またはこの反応を周囲温度で実施してもよい。適当な酸には酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が含まれる。酸を溶媒として用いて反応を実施してもよい。他の適当な溶媒にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれる。
【化８】
2008510006.tif 000009
【０１３８】
より具体的には、以下に説明するように、式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物は、式（ＸＩＩ）を有する化合物を式（ＸＶＩＩ）を有する化合物とカップリングさせることにより製造され得る。このカップリングは、有機合成分野の当業者に公知の各種カップリング剤（例えば、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ／ＨＢＴｕ、ＢＯＰＣｌ）を用いて実施され得る。この反応は加熱しながら実施しても、周囲温度で実施してもよい。この反応のために適した溶媒にはアセトニトリル、テトラヒドロフラン等が含まれる。式（ＸＩＩ）を有する化合物は市販されているか、または文献から公知の方法により製造され得る。式（ＸＶＩＩ）を有する化合物は、テトラヒドロキノリン−８−オン及び保護グリシン誘導体から還元アミノ化した後脱保護することにより製造され得る。
【化９】
2008510006.tif 000010
【０１３９】
式（Ｉ）（式中、Ｚは適当な保護基であり、ｔは１であり、ＲはＨであり、他の可変部分はすべて式（Ｉ）を有する化合物に関連して定義した通りである）を有する化合物は、スキーム４に概説されているように製造され得る。式（Ｉ）（式中、ｔは０または２である）を有する化合物は当業者に明白なように類似方法により製造され得る。
【０１４０】
スキーム４
【化１０】
2008510006.tif 000011
【０１４１】
式（Ｉ）（式中、ｔは１であり、各ＲはＨであり、他の可変部分はすべて上に定義した通りである）を有する化合物は、式（ＸＩ）を有する化合物を酸性条件下で、場合により加熱しながら処理することにより製造され得る。この反応は、式（ＸＩ）を有する化合物を場合により不活性溶媒の存在下で適当な酸で処理することにより実施され得る。前記溶媒にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれるが、これらに限定されない。この反応物を５０〜２００℃に加熱しても、またはこの反応を周囲温度で実施してもよい。適当な酸には酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が含まれる。酸を溶媒として用いて反応を実施してもよい。
【０１４２】
より具体的には、以下に説明するように、式（ＸＩ）を有する化合物は、式（Ｘ）を有する化合物を式（ＩＸ）を有する化合物とカップリングさせることにより製造され得る。このカップリングは有機合成分野の当業者に公知の各種カップリング剤（例えば、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ／ＨＢＴｕ、ＢＯＰＣｌ）を用いて実施され得る。この反応は加熱しながら、または周囲温度で実施され得る。この反応に適した溶媒にはアセトニトリル、テトラヒドロフラン等が含まれる。式（Ｘ）を有する化合物は文献から公知の方法により（例えば、３−クロロ−２−ニトロアニリンから）製造され得る。式（ＩＸ）を有する化合物は、式（ＩＩ）を有する化合物及び保護グリシン誘導体（ＶＩＩＩ）から還元アミノ化した後脱保護することにより製造され得る。或いは、式（ＩＸ）を有する化合物は、式（ＩＩＩ）を有する化合物及び式（ＶＩＩ）を有する化合物から有機合成分野の当業者に公知の方法により製造され得る。
【化１１】
2008510006.tif 000012
【０１４３】
式（Ｉ）（式中、Ｒの一方または両方がＨでなく、他の可変部分はすべて式（Ｉ）に定義した通りである）を有する化合物は、スキーム４に従って当業者に明白のようにグリシン以外のアミノ酸を用いて製造され得る。
【化１２】
2008510006.tif 000013
【０１４４】
式Ｉ−Ｂ（式中、Ｒ３はＨであり、ｔは１であり、各ＲはＨであり、Ｗはアルキルまたは別の適当な保護基であり、他の可変部分はすべて本明細書中に定義されている通りである）を有する化合物はスキーム５に従って製造され得る。
【０１４５】
スキーム５
【化１３】
2008510006.tif 000014
【０１４６】
通常、式（Ｉ−Ｂ）（式中、Ｒ３はＨであり、可変部分はすべて上に定義した通りである）を有する化合物の製造方法は、
ａ）式（ＸＩＩ）を有する化合物を式（ＸＩＩＩ）を有する化合物と反応させた後、還元して、式（Ｘ−Ａ）を有する化合物を形成するステップ；及び
ｂ）式（Ｘ−Ａ）を有する化合物を式（ＩＸ）を有する化合物とカップリングし、カップリングした生成物を加熱しながら酸で処理して、式Ｉ−Ｂを有する化合物を形成するステップ
を含む。
【化１４】
2008510006.tif 000015
【０１４７】
より具体的には、式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物は、式（Ｘ−Ａ）を有する化合物を式（ＩＸ）を有する化合物とカップリングした後、酸で処理することにより製造され得る。典型的なカップリング試薬にはＥＤＣ、ＨＯＢｔ／ＨＢＴｕ及びＢＯＰＣｌが含まれる。式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物は、中間体のアミドを酸性条件下で、場合により加熱しながら処理することにより製造され得る。この反応は、場合により不活性溶媒の存在下で適当な酸で処理することによっても製造され得る。適当な酸には酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が含まれる。この反応に適した溶媒にはアセトニトリル、テトラヒドロフラン等が含まれる。この反応物を５０〜２００℃に加熱しても、またはこの反応を周囲温度で実施してもよい。酸を溶媒として用いて反応を実施してもよい。他の適当な溶媒にはトルエン等が含まれる。式（ＩＸ）を有する化合物は上記したように製造され得る。
【化１５】
2008510006.tif 000016
【０１４８】
式（Ｘ−Ａ）を有する化合物は、式（ＸＩＩ）を有する化合物及び式（ＸＩＩＩ）を有する化合物から場合により溶媒の存在下、場合により加熱またはマイクロ波を用いて縮合した後、還元することにより製造され得る。式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）を有する化合物は市販されているか、または有機合成分野の当業者に公知の条件により製造され得る。
【０１４９】
スキーム６
【化１６】
2008510006.tif 000017
【０１５０】
通常、式Ｉ−Ｂ（式中、ｔは１であり、Ｒ３はアルキルであり、Ｗはアルキルまたは適当な保護基であり、他の可変部分はすべて上に定義した通りである）を有する化合物の製造方法は、
ａ）式（Ｘ−Ａ）を有する化合物及び保護グリシンから式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＸＩＶ）を有する化合物から式（ＸＶ）を有する化合物を製造するステップ；
ｃ）式（ＸＶ）を有する化合物から式（ＸＶＩ）を有する化合物を製造するステップ；及び
ｄ）式（ＩＩ）を有する化合物を式（ＸＶＩ）を有する化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物を形成するステップ；
を含む。
【化１７】
2008510006.tif 000018
【０１５１】
より具体的には、式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物は、式（ＸＶＩ）を有する化合物及び式（ＩＩ）を有する化合物から還元アミノ化により製造され得る。この還元アミノ化は、式（ＩＩ）を有する化合物を不活性溶媒中還元剤の存在下で式（ＸＶＩ）を有する化合物で処理することにより実施され得る。この反応物を５０〜１５０℃に加熱しても、またはこの反応を周囲温度で実施してもよい。適当な溶媒にはジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれる。還元剤は通常ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等である。場合により、反応を酸（例えば、酢酸等）の存在下で実施してもよい。式（Ｉ−Ｂ）（式中、Ｒ２はＨである）を有する化合物を式（Ｉ−Ｂ）（式中、Ｒ２はアルキルである）を有する別の化合物に変換させるために、式（Ｉ−Ｂ）（式中、Ｒ２はＨである）を有する化合物を第２の還元アミノ化ステップにかけてもよい。
【化１８】
2008510006.tif 000019
【０１５２】
より具体的には、式（ＸＶＩ）を有する化合物は、式（ＸＶ）を有する化合物から脱保護により製造され得る。Ｃｂｚ保護基を脱保護するための適当な脱保護方法の中には接触還元または酸を用いる処理がある。接触還元のための適当な触媒には水素雰囲気下でのＰｄ／Ｃ等が含まれる。適当な溶媒にはアルコール等が含まれる。酸性還元のための適当な酸にはトリフルオロ酢酸、塩酸等が含まれる。
【化１９】
2008510006.tif 000020
【０１５３】
より具体的には、式（ＸＶ）を有する化合物は式（ＸＩＶ）を有する化合物から製造され得る。式（ＸＩＶ）を有する化合物を溶媒中で、場合により加熱しながら、場合により塩基の存在下で適当なハロゲン化アルキルで処理すると、式（ＸＶ）を有する化合物が得られる異性体の１つとして得られる。適当ハロゲン化アルキルにはヨウ化メチル、ヨウ化エチル等が含まれる。適当な溶媒にはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、アセトニトリル等が含まれる。適当な塩基には炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が含まれる。場合によりこの反応物を２０〜２００℃に加熱しても、またはこの反応をマイクロ波を用いて実施してもよい。
【化２０】
2008510006.tif 000021
【０１５４】
より具体的には、式（ＸＩＶ）を有する化合物は式（Ｘ−Ａ）を有する化合物から製造され得る。式（Ｘ−Ａ）を有する化合物をＣｂｚ−グリシン及び適当なカップリング剤（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ／ＨＢＴｕ及びＢＯＰＣｌ）で処理した後、生じたアミドを場合により加熱しながら酸性条件下で処理する。この反応は、場合により不活性溶媒の存在下で適当な酸で処理することにより実施され得る。この反応物を５０〜２００℃に加熱しても、またはこの反応を周囲温度で実施してもよい。適当な酸には酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が含まれる。酸を溶媒として用いて反応を実施してもよい。他の適当な溶媒にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれる。
【０１５５】
有機合成分野の当業者には明白なように、式（ＸＶ）を有する化合物を製造するための代替方法は、以下に示すように式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を出発物質として使用し、閉環してベンゾイミダゾール異性体を得ることである。式（Ｘ−Ａ）を有する化合物をＣｂｚ−グリシン及び適当なカップリング剤（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ／ＨＢＴｕ及びＢＯＰＣｌ）で処理した後、生じたアミドを場合により加熱しながら酸性条件下で処理する。この反応は、場合により不活性溶媒中で適当な酸で処理することにより実施され得る。この反応物を５０〜２００℃に加熱しても、またはこの反応を周囲温度で実施してもよい。適当な酸には酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が含まれる。酸を溶媒として用いて反応を実施してもよい。他の適当な溶媒にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれる。
【化２１】
2008510006.tif 000022
【０１５６】
式（Ｉ）（式中、ｔは１であり、Ｒの一方または両方がＨではなく、他の可変部分はすべて式（Ｉ）に関して定義した通りである）を有する化合物は、当業者には明白なようにグリシン以外のアミノ酸を用いてスキーム６に従って製造され得る。
【化２２】
2008510006.tif 000023
【０１５７】
式（Ｉ−Ｂ）（式中、Ｒ３はアルキルであり、ｔは１であり、他の可変部分はすべて上に定義した通りであり、Ｗはアルキルまたは適当な保護基である）を有する化合物はスキーム７に概説されるように製造され得る。式（Ｉ−Ｂ）（式中、ｔは０または２である）を有する化合物は当業者に明白なように類似方法により製造され得る。
【０１５８】
スキーム７
【化２３】
2008510006.tif 000024
【０１５９】
通常、式（Ｉ−Ｂ）（式中、Ｒ３はアルキルであり、ｔは１であり、Ｗはアルキルまたは適当な保護基であり、他の可変部分はすべて上に定義した通りである）を有する化合物の製造方法は、
ａ）式（Ｘ−Ａ）を有する化合物及びアセトキシ酢酸または関連酢酸誘導体から式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造するステップ；
ｂ）式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物から式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造するステップ；
ｃ）式（ＸＩＸ）を有する化合物から式（ＸＸ）を有する化合物を製造するステップ；及び
ｄ）式（ＩＩＩ）を有する化合物を式（ＸＸ）を有する化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物を製造するステップ；
を含む。
【化２４】
2008510006.tif 000025
【０１６０】
より具体的には、式（Ｉ−Ｂ）を有する化合物は、式（ＸＸ）を有する化合物及び式（ＩＩＩ）を有する化合物から還元アミノ化により製造され得る。この還元アミノ化は、式（ＩＩＩ）を有する化合物を不活性溶媒中還元剤の存在下で式（ＸＸ）を有する化合物で処理することにより実施され得る。この反応物を５０〜１５０℃に加熱しても、またはこの反応を周囲温度で実施してもよい。適当な溶媒にはジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれる。還元剤は通常ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム等である。場合により、反応を酸（例えば、酢酸等）の存在下で実施してもよい。
【化２５】
2008510006.tif 000026
【０１６１】
より具体的には、式（ＸＸ）を有する化合物は、式（ＸＩＸ）を有する化合物から脱保護した後、アルコールをアルデヒドに酸化することにより製造され得る。ＯＡｃ保護基を脱保護するための適当な脱保護方法には、水性塩基との処理がある。アルコールを酸化するための適当な方法には適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム等）中でＭｎＯ２及び関連酸化剤で処理することを含む。
【化２６】
2008510006.tif 000027
【０１６２】
より具体的には、式（ＸＩＸ）を有する化合物は式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物から製造され得る。式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を溶媒中、場合により加熱しながら、場合により塩基の存在下で適当なハロゲン化アルキルで処理すると、式（ＸＩＸ）を有する化合物が得られる異性体の１つとして得られる。適当なハロゲン化アルキルにはヨウ化メチル、ヨウ化エチル等が含まれる。適当な溶媒にはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、アセトニトリル等が含まれる。適当な塩基には炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が含まれる。場合により、この反応物を２０〜２００℃に加熱しても、またはこの反応をマイクロ波で実施してもよい。
【化２７】
2008510006.tif 000028
【０１６３】
より具体的には、式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物は式（Ｘ−Ａ）を有する化合物から製造され得る。式（Ｘ−Ａ）を有する化合物をアセトキシ酢酸（または、ヒドロキシ酢酸のような関連酢酸誘導体）及び適当なカップリング剤（ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ／ＨＢＴｕ及びＢＯＰＣｌ）で処理した後、生じたアミドを酸性条件下で、場合により加熱しながら処理すると、式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物が得られる。この反応は、場合により不活性溶媒の存在下で適当な酸で処理することにより実施され得る。この反応物を５０〜２００℃に加熱しても、またはこの反応を周囲温度で実施してもよい。適当な酸には酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が含まれる。酸を溶媒として用いて反応を実施してもよい。他の適当な溶媒にはアセトニトリル、トルエン等が含まれる。
【０１６４】
代替法では、以下に示すように式（ＸＸＩ）を有する化合物を出発物質として使用し、閉環してベンゾイミダゾール異性体を得る。式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を酢酸誘導体及び適当なカップリング剤（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ／ＨＢＴｕ及びＢＯＰＣｌ）で処理した後、生じたアミドを酸性条件下で、場合により加熱しながら処理する。この反応は、場合により不活性溶媒の存在下で適当な酸で処理することにより実施され得る。この反応物を５０〜２００℃に加熱しても、またはこの反応を周囲温度で実施してもよい。適当な酸には酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が含まれる。酸を溶媒として反応を実施してもよい。他の適当な溶媒にはテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等が含まれる。
【化２８】
2008510006.tif 000029
【実施例１】
【０１６５】
Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化２９】
2008510006.tif 000030
【０１６６】
６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（１．０ｇ，６．８ミリモル，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７：２１９７−２２０５（２００２））をジクロロエタン（７５ｍＬ）中に含む溶液にエチルアミンをテトラヒドロフラン中に含む２Ｍ  溶液（５．１ｍＬ，１０．２ミリモル）及び酢酸（０．４ｍＬ，１０．２ミリモル）を添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．１ｇ，１０．２ミリモル）を３時間かけて４回に分けて添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）を添加し、二相混合物を激しく５分間撹拌した。層を分離し、水性部分を０．１％  メタノールを含有するジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させると、褐色油状物が生じた。ジクロロメタン及びメタノール中２Ｎ  アンモニアを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを透明油状物（０．６ｇ，収率５０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７７．１（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１６７】
Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化３０】
2008510006.tif 000031
【０１６８】
６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン及びメチルアミンから上記と同様にしてＮ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、透明油状物（０．５５ｇ，収率５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｔ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６３（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【０１６９】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
【化３１】
2008510006.tif 000032
【０１７０】
Ａ）  ２，３−ジアミノ安息香酸メチル
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル（１０ｇ，５１ミリモル）を窒素下でエタノール（５００ｍＬ）中に溶解した。炭素担持パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ，２．７ｇ，２．６ミリモル）を窒素下で添加した。反応物を水素雰囲気下（１気圧）に放置し、室温で１６時間攪拌した。反応物に窒素を流し、珪藻土を介して濾過し、濃縮して、生成物（８．３９ｇ，９９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
Ｂ）  ２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル
２，３−ジアミノ安息香酸メチル（８．３９，５０．５ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に含む溶液にビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１４．３ｇ，５６．１ミリモル）、カルボベンジルオキシグリシン（１６．０ｇ，７６．５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．２ｇ，１７．７ｍＬ，１０２ミリモル）を添加した。溶液を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗なアミドを酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、７０℃で１５０分間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で希釈し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して赤色油状物とした。粗な物質をシリカ（５％  メタノール／ジクロロメタン）で精製して、生成物（１５．１ｇ，８７％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１９（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，６Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
Ｃ）  ２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル
２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（７．０ｇ，２１ミリモル）を窒素雰囲気下でエタノール（２００ｍＬ）中に溶解した。炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，２．２ｇ，２．１ミリモル）を添加した。反応物を水素雰囲気下（１気圧）に放置し、室温で１６時間攪拌した。反応物に窒素を流し、珪藻土を介して濾過し、濃縮して、アミンを白色固体として得た。このアミン、６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（３．０ｇ，２１ミリモル）及び酢酸（１．９ｇ，３１ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．６ｇ，３１ミリモル）を３０分かけて少しずつ添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な第２級アミン、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，３．１ｍＬ，４１ミリモル）及び酢酸（１．９ｇ，３１ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中に溶解し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．６ｇ，３１ミリモル）を３０分間かけて少しずつ添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な第３級アミンをシリカ（２％  メタノール／ジクロロメタン）で精製して、生成物（４．９ｇ，６８％）を黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】
Ｄ）  ２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．５ｇ，４．３ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水性水酸化リチウム（１０ｍＬの水中２０６ｍｇ，８．６ミリモル）を添加した。反応混合物を７０℃で７２時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（１０→４０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（１．２ｇ，８４％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９９（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１７４】
１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル及び１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル
【化３２】
2008510006.tif 000033
【０１７５】
２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ，０．５０ミリモル）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ，０．７５ミリモル）及びヨードメタン（１７０ｍｇ，１．２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含むスラリーを室温で１６時間攪拌した。反応混合物を珪藻土を介して濾過し、濃縮し、シリカ（３０→１００％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製して、生成物を白色固体として得た。
【０１７６】
１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル（４４ｍｇ，２５％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，６Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（９４ｍｇ，５３％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，６Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０１７８】
１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル
【化３３】
2008510006.tif 000034
【０１７９】
１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，１．４ミリモル）を窒素下でエタノール（２００ｍＬ）中に溶解した。炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，１５０ｍｇ，０．１４ミリモル）を添加した。反応物を水素雰囲気下（１気圧）に放置し、室温で１６時間攪拌した。反応物に窒素を流し、珪藻土を介して濾過し、濃縮して、アミンを透明油状物（２２０ｍｇ）として得た。このアミン（２２０ｍｇ，１．０７ミリモル）、６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（１６０ｍｇ，１．１ミリモル）、酢酸（９６ｍｇ，１．６ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４０ｍｇ，１．６ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して赤色油状物とした。粗な第２級アミン、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，０．１６ｍＬ，２．１ミリモル）、酢酸（９６ｍｇ，１．６ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４０ｍｇ，１．６ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な第３級アミンをシリカ（２％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／ジクロロメタン）で精製して、生成物を赤色油状物（２２０ｍｇ，４３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，８Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【実施例６】
【０１８０】
１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル
【化３４】
2008510006.tif 000035
【０１８１】
１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ，２．８ミリモル）を窒素下でエタノール（２００ｍＬ）中に溶解した。炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，３００ｍｇ，０．２８ミリモル）を添加し、溶液に窒素を流した。反応物を水素雰囲気下（１気圧）に放置し、室温で１６時間攪拌した。反応物に窒素を流し、珪藻土を介して濾過し、濃縮して、アミンを透明油状物（４９０ｍｇ）として得た。アミン（４９０ｍｇ，２．４ミリモル）、６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（３５０ｍｇ，２．４ミリモル）、酢酸（２２０ｍｇ，３．６ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７６０ｍｇ，３．６ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物とした。粗な第２級アミン、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，０．３６ｍＬ，４．８ミリモル）、酢酸（２２０ｍｇ，３．６ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７６０ｍｇ，３．６ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な第３級アミンをシリカ（２％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／ジクロロメタン）で精製して、生成物（４８０ｍｇ，４７％）を赤色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，８Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０１８２】
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキサミド
【化３５】
2008510006.tif 000036
【０１８３】
１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸メチル（２２０ｍｇ，０．６ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水性水酸化リチウム（１Ｎ，２ｍＬ，２ミリモル）中に溶解し、反応物を７０℃で１６時間攪拌した。追加量の水性水酸化リチウム（１Ｎ，２ｍＬ，２ミリモル）を添加し、反応物を７０℃で７２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、酸を粗なまま使用した。この粗な酸（１０５ｍｇ，０．３ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１０９ｍｇ，０．４３ミリモル）、ヒスタミン（４８ｍｇ，０．４３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ，０．４３ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（４２．３ｍｇ，１８％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８２−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７２３（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【０１８４】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化３６】
2008510006.tif 000037
【０１８５】
１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸（１０５ｍｇ，０．３ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１０９ｍｇ，０．４３ミリモル）、Ｎ−ブトキシカルボニルピペラジン（８０，０．４３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ，０．４３ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。このアミンをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、３時間攪拌した。反応物を濃縮し、乾燥して、生成物（３０．０ｍｇ，１３％）を粘性黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，３Ｈ），５．０１−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【０１８６】
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化３７】
2008510006.tif 000038
【０１８７】
１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（４８０ｍｇ，１．３ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水性水酸化リチウム（１Ｎ，２ｍＬ，２ミリモル）中に溶解し、反応物を７０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、生じた酸、１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を精製することなく次ステップに使用した。この粗な酸（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１０９ｍｇ，０．４３ミリモル）、ヒスタミン（４８ｍｇ，０．４３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ，０．４３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（４０．７ｍｇ，１８％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５２−９．５０（ｍ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，３Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，７Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【０１８８】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化３８】
2008510006.tif 000039
【０１８９】
１−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１０９ｍｇ，０．４３ミリモル）、Ｎ−ブトキシカルボニルピペラジン（８０，０．４３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ，０．４３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。このアミンをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、３時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（２５．３ｍｇ，１１％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【実施例１１】
【０１９０】
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化３９】
2008510006.tif 000040
【０１９１】
Ａ）  ２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸塩酸塩
２，３−ジアミノ安息香酸（９５０ｍｇ，６．２ミリモル）及びクロロ酢酸（６５０ｍｇ，６．９ミリモル）を塩酸（５Ｎ，２５ｍＬ）中に溶解し、溶液を２４時間還流加熱した。反応混合物を濃縮して油状褐色固体とし、ジクロロメタン、エーテル及びアセトンと摩砕した。生じた固体を濾過し、メタノール中に溶解し、濃縮して、赤色固体（９００ｍｇ，６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３０（ｂｒ  ｓ），１２．６５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）。
【０１９２】
Ｂ）  Ｎ−（４−アミノブチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸塩酸塩（１５０ｍｇ，０．７６ミリモル）、Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン塩酸塩（２９３ｍｇ，０．７６ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ，２．３ミリモル）及びヨウ化カリウム（１９０ｍｇ，１．１ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して褐色固体とし、生じた酸を粗のまま使用した。粗な酸（８５ｍｇ，０．２５ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１３０ｍｇ，０．５０ミリモル）、Ｎ−（４−アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，０．３７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ，０．５０ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を６０℃で７２時間攪拌した。追加量のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）及びＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．３０ミリモル）を添加し、反応物を６５℃で１６時間攪拌した。粗な反応混合物をＭＰ−ＴＳＯＨにかけ、樹脂をジクロロメタンで数回濯ぎ、遊離アミンを樹脂からメタノール中２Ｍ  アンモニアを用いて遊離させた。メタノール溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、濃縮し、酢酸エチル及び飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（７．１ｍｇ，７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５２−８．４９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）。
【実施例１２】
【０１９３】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４０】
2008510006.tif 000041
【０１９４】
Ａ）  ２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）５−メチル
Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．７２５ｇ，４．０ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に含む溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．０ミリモル）、２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）６−メチル（合成に関して、参照により組み入れられる国際特許出願公開第０２／０９２５７５号）（１．６２ｇ，４．５ミリモル）及びヨウ化カリウム（０．３５ｇ，２．０ミリモル）を添加した。反応混合物を６５℃の油浴中に置き、窒素下で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させると、褐色油状物が生じた。ジクロロメタン及びメタノール中２Ｎ  アンモニアを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）５−メチル（０．６ｇ，収率３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９１（ｄ，１Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．２（Ｍ＋１）。
【０１９５】
Ｂ）  ２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）５−メチル（２．５ｇ，５．４ミリモル）をテトラヒドロフラン、メタノール、水の１：１：１混合物（３０ｍｌ）中に溶解した。乳鉢及び乳棒を用いて新しく粉砕した水酸化リチウム（０．３９ｇ，１６．１ミリモル）を添加し、還流冷却器を取り付け、系を７０℃の油浴中に置いた。反応物を１６時間攪拌した後、室温まで冷却した。冷塩酸（３．２ｍＬ）を滴下し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた油状物をトルエン（１×１５ｍＬ）、次いでエーテル（３×５０ｍＬ）と共沸させ、高真空下に１６時間放置すると、黄色固体が生じた。粗な酸を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に溶解し、樹脂結合テトラフルオロフエノール  １．４４ミリモル／ｇ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，１．４４ミリモル／ｇ）（５．６ｇ，８．０ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．５ｇ，４．０ミリモル）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．０ｇ，８．０ミリモル）を添加し、反応混合物を優しく１５時間攪拌した。充填した樹脂をＤＭＦ（３×２５ｍＬ）及びジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥すると、６．５ｇの橙色ビーズが生じた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の充填樹脂の一部（０．６２５ｇ，０．９ミリモル）にヒスタミン（０．１ｇ，０．９ミリモル）を添加し、混合物を窒素下で１４時間攪拌した。樹脂を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）により更に精製し、所望画分を中和し、水性層（ＮａＣｌ飽和）から酢酸エチル中１％  メタノール（３×２５ｍｌ）で抽出して、２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドがオフホワイト色固体（０．０３ｇ，収率７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １２．６（ｂｒ，ｓ），１１．８（ｂｒ，ｓ），８．４７（ｄ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１７，（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．９１（Ａｂｑ，２Ｈ），３．４６（ｑ，２Ｈ），２．８１−２．６３（ｍ，６Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６６（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．４（Ｍ＋１）。
【実施例１３】
【０１９６】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４１】
2008510006.tif 000042
【０１９７】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）５−メチル及びジアミノプロパンから上記と同様にしてＮ−（３−アミノプロピル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、白色固体（０．０５ｇ，収率１４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｔ，１Ｈ），４．０５（Ａｂｑ，２Ｈ），３．３６（ｑ，２Ｈ），２．８７−２．５３（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．２（Ｍ＋１）。
【実施例１４】
【０１９８】
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４２】
2008510006.tif 000043
【０１９９】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１，５−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）５−メチル及びエチレンジアミンから上記と同様にしてＮ−（２−アミノエチル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、黄色固体（０．０３ｇ，収率８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．９８（Ａｂｑ，２Ｈ），３．３６（ｑ，２Ｈ），２．８０−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．２（Ｍ＋１）。
【実施例１５】
【０２００】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化４３】
2008510006.tif 000044
【０２０１】
２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸塩酸塩（合成に関して、参照により本明細書に組み入れられるＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２：５１８１（２００４）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３：３１７７（２００３）；２９０ｍｇ，１．２ミリモル）、Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（２１０ｍｇ，１．２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７０ｍｇ，３．６ミリモル）及びヨウ化カリウム（３００ｍｇ，１．８ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、溶液を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮して、２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸を褐色固体として得、この酸を粗なまま使用した。この粗な酸（１４０ｍｇ，０．４０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２００ｍｇ，０．８０ミリモル）、Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０５ｍｇ，０．６０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍｇ，０．８０ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を６０℃で７２時間攪拌した。追加量のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）及びＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．３０ミリモル）を添加し、反応物を６５℃で１６時間攪拌した。脱保護のために粗な反応混合物をトリフルオロ酢酸で処理した後、ＭＰ−ＴＳＯＨにかけ、樹脂をジクロロメタンで数回濯ぎ、遊離アミンを樹脂からメタノール中２Ｍ  アンモニアを用いて遊離させた。メタノール溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、濃縮し、酢酸エチル及び飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（１６．２ｍｇ，１０％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．６３（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）。
【実施例１６】
【０２０２】
Ｎ−（４−アミノブチル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化４４】
2008510006.tif 000045
【０２０３】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ，０．４０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２００ｍｇ，０．８０ミリモル）、Ｎ−（４−アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３ｍｇ，０．６０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍｇ，０．８０ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を６０℃で７２時間撹拌した。追加量のビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）及びＮ−（４−アミノブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ，０．３０ミリモル）を添加し、反応物を６５℃で１６時間攪拌した。上記したように脱保護した後、粗な反応混合物をＭＰ−ＴＳＯＨにかけ、樹脂をジクロロメタンで数回濯ぎ、遊離アミンをメタノール中２Ｍ  アンモニアを用いて樹脂から遊離させた。メタノール溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、濃縮し、酢酸エチル及び飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（９．７ｍｇ，６％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【実施例１７】
【０２０４】
Ｎ−｛［５−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化４５】
2008510006.tif 000046
【０２０５】
Ａ）  ２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
３，４−ジアミノベンゾニトリル（５．０ｇ，３８ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１４．３ｇ，５６ミリモル）、カルボベンジルオキシグリシン（７．９ｇ，３８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．３ｇ，９．８ｍＬ，５６ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に含む溶液を室温で１６時間攪拌した。更にビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４．８ｇ，１９ミリモル）及びカルボベンジルオキシグリシン（４．０ｇ，１９ミリモル）を添加し、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して油状物とした。粗なアミドを酢酸（２００ｍＬ）中に溶解し、室温で４時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水性飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して赤色油状物とした。粗な反応物をシリカ（２％  メタノール／ジクロロメタン）で精製して、ベンゾイミダゾール（６．２ｇ）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．８５（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ）。保護ベンゾイミダゾール（６．２ｇ，２０ミリモル）をエタノール（３００ｍＬ）中に溶解し、溶液に窒素を流した。炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，１．１ｇ，１ミリモル）を添加し、溶液に再び窒素を流した。反応物を水素雰囲気下（１気圧）で放置し、室温で１６時間攪拌した。反応物を珪藻土を介して濾過し、濃縮し、シリカ（２％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／ジクロロメタン）で精製して、生成物（３．８ｇ，３ステップで５９％）を赤色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ）。
【０２０６】
Ｂ）  ２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（３．６ｇ，２０ミリモル）、６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（３．０ｍｇ，２０ミリモル）、酢酸（１．８ｇ，３０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．４ｇ，３０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して赤色油状物とした。粗な第２級アミン、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，４．５ｍＬ，６０ミリモル）、酢酸（１．８ｇ，３０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．４ｇ，３０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な第３級アミンをシリカ（２％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／ジクロロメタン）で精製して、生成物を赤色固体（３．８ｇ，２ステップで６０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋１）。
【０２０７】
Ｃ）  Ｎ−｛［５−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル（８８０ｍｇ，２．８ミリモル）をメタノール性アンモニア（７Ｍ，３５ｍＬ）中に溶解し、ラネーニッケル（触媒量）を添加し、溶液に窒素を流した。反応物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）に放置し、７２時間攪拌した。反応物を珪藻土を介して濾過し、濃縮して、生成物（４２０ｍｇ，４７％）を褐色油状物として得た。少量を逆相ＨＰＬＣ（０〜７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物を褐色固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），４．４７−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０２０８】
Ｎ−［（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］−１，３−プロパンジアミン
【化４６】
2008510006.tif 000047
【０２０９】
Ａ）  （３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，１．４ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（６００ｍｇ，１．４ミリモル）を添加し、反応物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応物を１０％  水性チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間攪拌し、分離し、濃縮して、生成物（２４０ｍｇ，９９％）を透明油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【０２１０】
Ｂ）  Ｎ−［（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）メチル］−１，３−プロパンジアミン
Ｎ−｛［５−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、Ｎ−（３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ，０．３０ミリモル）及び酢酸（２７ｍｇ，０．４５ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９５ｍｇ，０．４５ミリモル）を３０分間かけて少しずつ添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、水中に溶解し、凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩（２．５ｍｇ，１％）を白色結晶性固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋１）。
【実施例１９】
【０２１１】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−｛［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化４７】
2008510006.tif 000048
【０２１２】
Ａ）  ４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ，０．６０ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、デス・マーチン・ペルヨージナン（２６０ｍｇ，０．６０ミリモル）を添加し、反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を１０％  水性チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間攪拌し、分離し、濃縮して、生成物（１２５ｍｇ，９８％）を透明油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】
Ｂ）  Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−｛［（４−ピペリジニルメチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
Ｎ−｛［５−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ，０．３０ミリモル）及び酢酸（２７ｍｇ，０．４５ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９５ｍｇ，０．４５ミリモル）を３０分間かけて少しずつ添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、水中に溶解し、凍結乾燥して、生成物（１４．５ｍｇ，６％）を明褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９２−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．６３−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７２（ｍ，７Ｈ），１．３３−１．２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【実施例２０】
【０２１４】
Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化４８】
2008510006.tif 000049
【０２１５】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２８０ｍｇ，１．１ミリモル）、Ｎ−［４−（アミノメチル）ベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ，１．７ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、反応物を３５℃で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌し、濃縮し、水から凍結乾燥して、生成物（３５ｍｇ，８％）を黄褐色のトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３１−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，６Ｈ），４．６０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），４．１０−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３５−１．９２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）。
【実施例２１】
【０２１６】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化４９】
2008510006.tif 000050
【０２１７】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２２０ｍｇ，０．８５ミリモル）、Ｎ−ブトキシカルボニルピペラジン（１０４ｍｇ，０．５６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ，０．８５ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、反応物を３５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミン（５６ｍｇ）を得た。このアミンをジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、３時間攪拌した。反応物を濃縮し、水中に溶解し、凍結乾燥して、生成物（６８ｍｇ，３０％）をオフホワイト色のトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【実施例２２】
【０２１８】
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化５０】
2008510006.tif 000051
【０２１９】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミントリス（トリフルオロアセテート）（２８ｍｇ，０．０４ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，０．２ｍＬ）、酢酸（触媒量）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７ｍｇ，０．０８ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、アミンを得た。反応物を濃縮し、水中に溶解し、凍結乾燥して、生成物（２１ｍｇ，６７％）を黄色結晶性トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），３．４７−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【実施例２３】
【０２２０】
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化５１】
2008510006.tif 000052
【０２２１】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２２０ｍｇ，０．８５ミリモル）、ヒスタミン（０．５６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ，０．８５ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、反応物を３５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（２１ｍｇ，６％）を明褐色トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０−９．１８（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋１）。
【実施例２４】
【０２２２】
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化５２】
2008510006.tif 000053
【０２２３】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１１５ｍｇ，０．４５ミリモル）、［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミン二塩酸塩（５９ｍｇ，０．３０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ，１．２０ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（２５ｍｇ，１２％）を黄色トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１８（ｔ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋１）。
【実施例２５】
【０２２４】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化５３】
2008510006.tif 000054
【０２２５】
実施例６の２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルを実施例１７のように活性化ポリマー担持テトラフルオロフェノールエステルに変換した。充填した樹脂（５５０ｍｇ，０．４０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で希釈し、アンモニアをスラリー中に１０分間通気した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（３１ｍｇ，１４％）を白色トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５８−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．５３−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），４．７９−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋１）。
【実施例２６】
【０２２６】
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化５４】
2008510006.tif 000055
【０２２７】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルを上記実施例に記載されているように活性化ポリマー担持テトラフルオロフェノールエステルに変換した。充填した樹脂（５５０ｍｇ，０．４０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で希釈し、１，２−エタンジアミン（４８ｍｇ，０．８ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩（３８ｍｇ，１３％）として、黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１８−９．１２（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋１）。
【実施例２７】
【０２２８】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化５５】
2008510006.tif 000056
【０２２９】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルを上記したように活性化ポリマー担持テトラフルオロフェノールエステルに変換した。充填した樹脂（４００ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）で希釈し、［２−（１−ピペリジニル）プロピル］アミン（８５ｍｇ，０．６０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１３ｍｇ，５％）を油状黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．５６（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２８】
【０２３０】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化５６】
2008510006.tif 000057
【０２３１】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルを上記したように活性化ポリマー担持テトラフルオロフェノールエステルに変換した。充填した樹脂（４００ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）で希釈し、［２−（１−ピロリジニル）プロピル］アミン（７７ｍｇ，０．６０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１３ｍｇ，５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５−９．６４（ｍ，１Ｈ），９．２１−９．１７（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），４．８５−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．７２（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋１）。
【実施例２９】
【０２３２】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化５７】
2008510006.tif 000058
【０２３３】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルを上記したように活性化ポリマー担持テトラフルオロフェノールエステルに変換した。充填した樹脂（４００ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミン（０．６０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ，５％）として、黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５１−９．４３（ｍ，１Ｈ），９．２２−９．１７（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１０Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【実施例３０】
【０２３４】
Ｎ−（｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化５８】
2008510006.tif 000059
【０２３５】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（９１ｍｇ，０．３７ミリモル）、４−ピペリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ，０．４８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（３２ｍｇ，１７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【実施例３１】
【０２３６】
Ｎ−（｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化５９】
2008510006.tif 000060
【０２３７】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１１５ｍｇ，０．４５ミリモル）、３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９ｍｇ，０．４８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１７ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１０−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），４．７７−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【実施例３２】
【０２３８】
Ｎ−｛［４−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化６０】
2008510006.tif 000061
【０２３９】
Ａ）  ２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルバルデヒド
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ，２．９ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ，２．９ｍＬ）を滴下し、反応物を室温まで加温した。追加量の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ，２．９ｍＬ）を滴下し、反応物を３０分間攪拌した。水性酒石酸ナトリウムカリウム（５％，５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチした。二相溶液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色泡状物とした。アルコールをジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．３ｇ，０．３１ミリモル）を２分間かけて少しずつ添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を５％  水性チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、１時間攪拌し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、シリカ（２→５％  メタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、生成物（７００ｍｇ，７１％）を褐色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．７７−８．６４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０２４０】
Ｂ）  Ｎ−｛［４−（｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ヒスタミン（６９ｍｇ，０．６０ミリモル）、酢酸（２８ｍｇ，０．４７ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（８４．５ｍｇ，３６％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋１）。
【実施例３３】
【０２４１】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化６１】
2008510006.tif 000062
【０２４２】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、Ｎ−ブトキシカルボニルピペリジン（１１５ｍｇ，０．６０ミリモル）、酢酸（２８ｍｇ，０．４７ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、水中に溶解し、凍結乾燥して、生成物（６８ｍｇ，３０％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋１）。
【実施例３４】
【０２４３】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化６２】
2008510006.tif 000063
【０２４４】
Ａ）  ４−（３−アミノ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
３−クロロ−２−ニトロアニリン（３．０ｇ，１７．４ミリモル）及びＢｏｃ−ピペラジン（３．６ｇ，１９．１ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（４．８ｇ，３４．７ミリモル）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で１３０℃の油浴中に置いた。混合物を７２時間攪拌し、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、１０％  臭化リチウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２％  メタノール／ジクロロメタン勾配）により精製して、橙色固体（２．２５ｇ，４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１６（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．８２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．１（Ｍ＋２３）。
【０２４５】
Ｂ）  ４−｛２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
４−（３−アミノ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．２ｇ，６．８ミリモル）をエタノール（７５ｍＬ）中に溶解し、窒素を１５分間パージした。１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を添加し、系をＨ２でパージし、水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応物をセライトパッドを介して濾過し、蒸発させると、油状残渣が残った。この残渣をエーテル（２×２５ｍＬ）と共沸させ、高真空下で１４時間放置した。アニリンをアセトニトリル中に溶解し、Ｃｂｚ−グリシン（１．６ｇ，７．５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ，７．５ミリモル）及びＢＯＰ−Ｃｌ（１．９ｇ，７．５ミリモル）を添加し、反応物を１４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生じた油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸（１００ｍＬ）中で加熱（６５℃）し、３時間撹拌することにより粗なアミドをベンゾイミダゾールに環化した。粗な生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＣ）（ジクロロメタン中１→５％  ２Ｎ  ＮＨ３／メタノール）により精製して、４−｛２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．２ｇ，６９％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．１（Ｍ＋１）。
【０２４６】
Ｃ）  ４−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
４−｛２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．２ｇ，４．７ミリモル）から脱保護し、上記したと同様にしてまず６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）キノリノン、次いでホルムアルデヒドを用いて還元アミノ化することにより４−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを製造して、黄褐色固体（０．８ｇ，収率３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．０８（Ａｂｑ，２Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．２（Ｍ＋１）。
【０２４７】
Ｄ）  Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
４−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５ｇ，０．１ミリモル）を無水メタノール（２ｍＬ）中に溶解した。ジオキサン中４Ｎ  塩酸（２ｍＬ）を添加し、反応物を２．５時間攪拌した。この時点で溶媒が蒸発した。生じた残渣を飽和水性炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル中１％  メタノール（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）により精製し、所望画分を中和し、水性層（ＮａＣｌ飽和）から酢酸エチル中１％  メタノール（３×２５ｍｌ）で抽出して、Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを白色固体（０．３ｇ，収率７６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．０７（Ａｂｑ，２Ｈ），３．９５（ｔ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４５。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．２（Ｍ＋１）。
【実施例３５】
【０２４８】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化６３】
2008510006.tif 000064
【０２４９】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．５ｇ，０．１ミリモル）及びホルムアルデヒド（１５ｍＬ，０．２ミリモル）から上記と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、生成物を白色固体（０．３ｇ，収率６０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．００（Ａｂｑ，２Ｈ），３．９１（ｔ，１Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）  計算値（Ｃ２３Ｈ３１Ｎ６）：３９１．２６１０，実測値：３９１．２５９５。
【０２５０】
Ｒ及びＳ異性体はキラルクロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィーにより分離され得る。ＳＦＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｐｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（３ｃｍ），１５００ｐｓｉ，２７℃，２ｍｌ／分，５％  メタノール（０．５％  ＤＩＰＥＡ），３０％  ＣＨ２Ｃｌ２。
【実施例３６】
【０２５１】
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化６４】
2008510006.tif 000065
【０２５２】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．５ｇ，０．１ミリモル）及びイソブチルアルデヒド（１８ｍＬ，０．２ミリモル）から上記と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、生成物を白色固体（０．４ｇ，収率７２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），４．０１（Ａｂｑ，２Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）  計算値（Ｃ２６Ｈ３７Ｎ６）：４３３．３０８０，実測値：４３３．３０７６。
【実施例３７】
【０２５３】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化６５】
2008510006.tif 000066
【０２５４】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ，１．７ミリモル）を反応物に添加し、アンモニアを懸濁液中に１０分間通気し、反応物を１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機相を濃縮した。粗な物質を逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物を褐色固体（６．４ｍｇ，２％，黄褐色固体）として、トリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋１）。
【実施例３８】
【０２５５】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化６６】
2008510006.tif 000067
【０２５６】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１５３ｍｇ，０．６ミリモル）、４−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１３０ｍｇ，０．６０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１６ｍｇ，０．９０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解し、反応物を４０℃で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、メタノール（２ｍＬ）及びジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌し、濃縮した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、画分を濃縮して、生成物（８．４ｍｇ，４％，明褐色結晶性固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５８−８．５２（ｍ，３Ｈ），８．２６−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．１６（Ｍ＋１）。
【実施例３９】
【０２５７】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化６７】
2008510006.tif 000068
【０２５８】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２８０ｍｇ，１．１ミリモル）、２−（メチルアミノ）ピリジン（１２０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ，１．７ミリモル）から２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にして２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、トリフルオロ酢酸塩を黄色結晶性固体（４６ｍｇ，１１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６−９．２３（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５９（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．８７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１（Ｍ＋１）。
【実施例４０】
【０２５９】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化６８】
2008510006.tif 000069
【０２６０】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２８０ｍｇ，１．１ミリモル）、アミン（１２０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ，１．７ミリモル）から２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にして２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、トリフルオロ酢酸塩を褐色結晶性固体（６６ｍｇ，１９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３６−９．３４（ｍ，１Ｈ），８．７８−８．７６（ｍ，２Ｈ），８．５９−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．８８−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１５（Ｍ＋１）。
【実施例４１】
【０２６１】
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化６９】
2008510006.tif 000070
【０２６２】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２８０ｍｇ，１．１ミリモル）、４−（アミノメチル）シクロヘキサン（１３０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ，１．７ミリモル）から２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−（シクロヘキシルメチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、トリフルオロ酢酸塩を黄色固体（２４．７ｍｇ，７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．１３−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５３（ｍ，７Ｈ），１．１９−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．２（Ｍ＋１）。
【実施例４２】
【０２６３】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペリジニル｝カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化７０】
2008510006.tif 000071
【０２６４】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２１５ｍｇ，０．８４ミリモル）、４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペリジン（１５５ｍｇ，０．８４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８４ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を４０℃で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、粗な物質を逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体（１７ｍｇ，６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５３（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，１Ｈ），１．１３−１．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋１）。
【実施例４３】
【０２６５】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化７１】
2008510006.tif 000072
【０２６６】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．６２５ｇ，０．９ミリモル）及び［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］アミン二塩酸塩（０．１６５ｇ，０．９ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にして２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、黄色固体（０．０３５ｇ，収率９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｔ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．０４（ｔ，１Ｈ），３．９３（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，２Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋１）。
【実施例４４】
【０２６７】
Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化７２】
2008510006.tif 000073
【０２６８】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．６２５ｇ，０．９ミリモル）及びジアミノペンタン（０．０９ｇ，０．９ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−（５−アミノペンチル）−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、白色固体（０．０２ｇ，収率５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋１）。
【実施例４５】
【０２６９】
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化７３】
2008510006.tif 000074
【０２７０】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．６２５ｇ，０．９ミリモル）及びモルホリン（０．０８ｍＬ，０．９ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−エチル−Ｎ−｛［５−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（０．０３６ｇ，収率１０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），４．０４（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．９１（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），２．８２−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋１）。
【実施例４６】
【０２７１】
Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化７４】
2008510006.tif 000075
【０２７２】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．６２５ｇ，０．９ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジエチル−２−（１−ピペラジニル）エタンアミン（０．１７ｇ，０．９ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−｛［５−（｛４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（０．０３６ｇ，収率１０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．０４（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．０２（ｔ，１Ｈ），３．９１（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．４６（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．８１−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋１）。
【実施例４７】
【０２７３】
Ｎ−［（２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン酸メチル
【化７５】
2008510006.tif 000076
【０２７４】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．６２５ｇ，０．９ミリモル）及びＬ−ヒスチジンメチルエステル（０．１５ｇ，０．９ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−［（２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−Ｌ−ヒスチジン酸メチルを製造して、白色固体（０．０５ｇ，収率１０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７（ｂｒ  ｓ），１１．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．０４（ｔ，１Ｈ），３．９１（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋１）。
【実施例４８】
【０２７５】
Ｎ−エチル−Ｎ−（｛５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化７６】
2008510006.tif 000077
【０２７６】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．１５０ｇ，０．２２ミリモル）及びメチルピペラジン（０．２５ｇ，０．２５ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−エチル−Ｎ−（｛５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、黄色泡状物（０．０１５ｇ，収率１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｓ，１Ｈ），４．１０（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），３．９７（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋１）。
【実施例４９】
【０２７７】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化７７】
2008510006.tif 000078
【０２７８】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．１５０ｇ，０．２２ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．２５ｇ，０．２５ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、黄色泡状物（０．００９ｇ，収率１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），３．９７（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋１）。
【実施例５０】
【０２７９】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化７８】
2008510006.tif 000079
【０２８０】
２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．１５０ｇ，０．２２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．２５ｇ，０．２５ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、黄色泡状物（０．００９ｇ，収率１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｔ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），４．０２（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，２Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【実施例５１】
【０２８１】
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化７９】
2008510006.tif 000080
【０２８２】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．４５０ｇ，０．３７ミリモル）及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．３５ｇ，０．４ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、黄色泡状物（０．０２５ｇ，収率１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）。
【実施例５２】
【０２８３】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化８０】
2008510006.tif 000081
【０２８４】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．４５０ｇ，０．３７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．３５ｇ，０．４ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、黄色泡状物（０．０１５ｇ，収率１０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄｄ，２Ｈ），４．０６（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）。
【実施例５３】
【０２８５】
Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化８１】
2008510006.tif 000082
【０２８６】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．４５０ｇ，０．３７ミリモル）及び（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．３５ｇ，０．４ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、黄色泡状物（０．０１２ｇ，収率８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，２Ｈ），２．９１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋１）。
【実施例５４】
【０２８７】
Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化８２】
2008510006.tif 000083
【０２８８】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．４５０ｇ，０．３７ミリモル）及び２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．４０ｇ，０．４ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、黄色泡状物（０．０２２ｇ，収率１３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【実施例５５】
【０２８９】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化８３】
2008510006.tif 000084
【０２９０】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（０．４５０ｇ，０．３７ミリモル）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．３５ｇ，０．４ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドを製造して、黄色泡状物（０．０１２ｇ，収率８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，９Ｈ），２．１３−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【実施例５６】
【０２９１】
４−［（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（中間体）
【化８４】
2008510006.tif 000085
【０２９２】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２８０ｍｇ，１．１ミリモル）、アミン（１５０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ，１．７ミリモル）から４−［（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルを製造して、トリフルオロ酢酸塩を黄色固体（２０ｍｇ，５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５９−８．５８（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，６Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．５８−３．３４（ｂｒ  ｍ，８Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．２４（Ｍ＋１）。
【実施例５７】
【０２９３】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（１−ピペラジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８５】
2008510006.tif 000086
【０２９４】
４−［（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル（１０ｍｇ，０．１３ミリモル）及びパラジウム（炭素上１０％ｗ／ｗ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、水素雰囲気下に放置した。４時間攪拌した後、反応物を珪藻土を介して濾過し、濃縮して、生成物（４．１ｍｇ，４２％，白色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【実施例５８】
【０２９５】
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８６】
2008510006.tif 000087
【０２９６】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２８０ｍｇ，１．１ミリモル）、１−メチルピペラジン（１１０ｍｇ，１．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ，１．７ミリモル）からＮ−メチル−Ｎ−（｛５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、トリフルオロ酢酸塩を白色固体（７５．４ｍｇ，１７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７５−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．６２−３．０８（ｂｒ  ｍ，８Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．２０（Ｍ＋１）。
【実施例５９】
【０２９７】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−｛［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８７】
2008510006.tif 000088
【０２９８】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２８０ｍｇ，１．１ミリモル）、１−ベンジルピペラジン（２００ｍｇ，１．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ，１．７ミリモル）からＮ−メチル−Ｎ−［（５−｛［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、トリフルオロ酢酸塩を白色固体（９６ｍｇ，２０％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７６−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，５Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．３８（Ｍ＋１）。
【実施例６０】
【０２９９】
Ｎ−［（５−｛［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化８８】
2008510006.tif 000089
【０３００】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２８０ｍｇ，１．１ミリモル）、（４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（３００ｍｇ，１．１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８０ｍｇ，２．８ミリモル）からＮ−［（５−｛［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、トリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色固体（６０ｍｇ，１３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．９８−３．５５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．２７−３．０８（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．１５（Ｍ＋１）。
【実施例６１】
【０３０１】
Ｎ−（５−アミノペンチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化８９】
2008510006.tif 000090
【０３０２】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１８０ｍｇ，０．５４ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２７５ｍｇ，１．１ミリモル）、Ｂｏｃ保護アミン（１６４ｍｇ，０．８１ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０ｍｇ，１．１ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を６０℃で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機相を濃縮した。粗なカルバミン酸をジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、４時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機相を濃縮した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、画分を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機相を濃縮して、生成物（５０ｍｇ，２３％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋１）。
【実施例６２】
【０３０３】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−｛［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９０】
2008510006.tif 000091
【０３０４】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１１５ｍｇ，０．４５ミリモル）、Ｎ−ベンジルピペラジン（５３ｍｇ，０．３０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ，０．４５ミリモル）と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−［（４−｛［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、トリフルオロ酢酸塩を黄色固体（９５ｍｇ，３８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．４２−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４９−２．９８（ｂｒ  ｍ，８Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．１９（Ｍ＋１）。
【実施例６３】
【０３０５】
Ｎ−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化９１】
2008510006.tif 000092
【０３０６】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１９０ｍｇ，０．５６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２２０ｍｇ，０．８５ミリモル）、｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１０４ｍｇ，０．５６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ，０．８５ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、反応物を３５℃で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、３時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（５６ｍｇ，１３％，明褐色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．１５（Ｍ＋１）。
【実施例６４】
【０３０７】
Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化９２】
2008510006.tif 000093
【０３０８】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１１５ｍｇ，０．４５ミリモル）、（メチルオキシ）エタンアミン（３４ｍｇ，０．４５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ，０．４５ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、反応物を３５℃で６４時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（９ｍｇ，５％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４．１６（Ｍ＋１）。
【実施例６５】
【０３０９】
Ｎ−［（４−｛［４−（アミノアセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９３】
2008510006.tif 000094
【０３１０】
Ａ）  ［２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−ベンジルオキシピペラジン（６２４ｍｇ，２．８ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．０７ｇ，４．２ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ）グリシン（５００ｍｇ，２．８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４０ｍｇ，４．２ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解し、反応物を６４時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。保護アミン及びＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ，触媒量）をエタノール（３００ｍＬ）中に溶解し、水素雰囲気下に１６時間放置した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮して、生成物（６７０ｍｇ，２ステップで９８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．６８−６．６６（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０３１１】
Ｂ）  Ｎ−［（４−｛［４−（アミノアセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４４ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１６７ｍｇ，０．６６ミリモル）、［２−オキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ，０．６６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ，０．６６ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、反応物を１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、３時間攪拌し、濃縮し、水から凍結乾燥して、生成物（１１３ｍｇ，３２％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．９１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．３２（ｍ，８Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．２０（Ｍ＋１）。
【実施例６６】
【０３１２】
２−｛４−［（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）カルボニル］−１−ピペラジニル｝アセトアミド
【化９４】
2008510006.tif 000095
【０３１３】
Ａ）  ２−（１−ピペラジニル）アセトアミド
Ｎ−ベンジルオキシピペラジン（５７５ｍｇ，２．６ミリモル）、２−ブロモアセトアミド（３６０ｍｇ，２．６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ，０．６６ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解し、反応物を６４時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、保護アミンを油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，４Ｈ）。保護アミン及びＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ，触媒量）をエタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、水素雰囲気下に１６時間放置した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮して、生成物（２９０ｍｇ，２ステップで７８％，白色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３３−４．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０３１４】
Ｂ）  ２−｛４−［（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）カルボニル］−１−ピペラジニル｝アセトアミド
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１１５ｍｇ，０．４５ミリモル）、２−（１−ピペラジニル）アセトアミド（６４ｍｇ，０．４５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ，０．４５ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中に溶解し、反応物を１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（３５ｍｇ，１５％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．４９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．０９（ｂｒ  ｍ，８Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．３０（Ｍ＋１）。
【実施例６７】
【０３１５】
Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化９５】
2008510006.tif 000096
【０３１６】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（５６ｍｇ，０．２５ミリモル）、［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］アミン二塩酸塩（５９ｍｇ，０．３０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ，０．６０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（３９ｍｇ，３３％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６−９．２４（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．５３（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．２４（Ｍ＋１）。
【実施例６８】
【０３１７】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−｛［４−（２−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化９６】
2008510006.tif 000097
【０３１８】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ，０．２２ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（８４ｍｇ，０．３３ミリモル）、１−（２−ピリジニルメチル）ピペラジン（５８ｍｇ，０．３３ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３ｍｇ，０．３３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（９０ｍｇ，４９％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６７−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．４９−４．４６（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．６２（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），３．３６−３．２２（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．２２（Ｍ＋１）。
【実施例６９】
【０３１９】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（３−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化９７】
2008510006.tif 000098
【０３２０】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（４００ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で希釈し、２−（３−ピリジニル）エチル）アミン（７３ｍｇ，０．６ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１１ｍｇ，５％，褐色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１６−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．６８−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．０８（Ｍ＋１）。
【実施例７０】
【０３２１】
Ｎ−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化９８】
2008510006.tif 000099
【０３２２】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（４００ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で希釈し、［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）エチル］メチルアミン（８４ｍｇ，０．６ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１．５ｍｇ，２％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．０９（Ｍ＋１）。
【実施例７１】
【０３２３】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化９９】
2008510006.tif 000100
【０３２４】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（４００ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で希釈し、２−（４−ピリジニル）エチル）アミン（０．５０ｍＬ）を添加した。反応物を５０℃で１６時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１０ｍｇ，４％，赤色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２４−９．２１（ｍ，１Ｈ），８．７１−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．５５−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋１）。
【実施例７２】
【０３２５】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１００】
2008510006.tif 000101
【０３２６】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（４００ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）で希釈し、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（８５ｍｇ，０．６０ミリモル）を添加した。反応物を室温で７２時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（６．５ｍｇ，３％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２７−９．２３（ｍ，１Ｈ），８．５２−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．３５−３．２０（ｍ，７Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．２２（Ｍ＋１）。
【実施例７３】
【０３２７】
Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１０１】
2008510006.tif 000102
【０３２８】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（４００ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）で希釈し、［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］アミン（９４ｍｇ，０．６０ミリモル）を添加した。反応物を室温で７２時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１４．８ｍｇ，６％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２０−９．１６（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．６５−３．３５（ｍ，６Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，５Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．３２（Ｍ＋１）。
【実施例７４】
【０３２９】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１０２】
2008510006.tif 000103
【０３３０】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（４００ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）で希釈し、［［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミン（８６ｍｇ，０．６０ミリモル）を添加した。反応物を室温で７２時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１１．７ｍｇ，５％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２２−９．１８（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．２３（Ｍ＋１）。
【実施例７５】
【０３３１】
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１０３】
2008510006.tif 000104
【０３３２】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（４００ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈し、２−（アミノメチル）ベンゾイミダゾール二塩酸塩（１３２ｍｇ，０．６０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ，１．２０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（６．７ｍｇ，３％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９５−９．９２（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．９９−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．２７（Ｍ＋１）。
【実施例７６】
【０３３３】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１０４】
2008510006.tif 000105
【０３３４】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル結合樹脂（４００ｍｇ，０．３０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で希釈し、［２−（２−ピリジニル）エチル］アミン（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４０時間攪拌し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１４ｍｇ，６％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２２−９．１９（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．０４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．７７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．２４（Ｍ＋１）。
【実施例７７】
【０３３５】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−４−ピペリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１０５】
2008510006.tif 000106
【０３３６】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（９１ｍｇ，０．３７ミリモル）、４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（９６ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ，０．４８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを白色固体として得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌した。反応物を濃縮し、水から凍結乾燥して、生成物（８０ｍｇ，４４％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３−９．００（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．５３−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．１５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．１１（Ｍ＋１）。
【実施例７８】
【０３３７】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−３−ピロリジニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１０６】
2008510006.tif 000107
【０３３８】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（９１ｍｇ，０．３７ミリモル）、３−アミノ−１−ピロリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ，０．４８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを白色固体として得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌した。反応物を濃縮し、水から凍結乾燥して、生成物（５４．７ｍｇ，３１％，粘性の褐色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），３．８３（ｔ，１Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．０７（Ｍ＋１）。
【実施例７９】
【０３３９】
Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１０７】
2008510006.tif 000108
【０３４０】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（９１ｍｇ，０．３７ミリモル）、［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミン（ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ，０．４８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（３８ｍｇ，２０％，褐色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１７−９．１３（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．２７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．０４（Ｍ＋１）。
【実施例８０】
【０３４１】
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１０８】
2008510006.tif 000109
【０３４２】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（９１ｍｇ，０．３７ミリモル）、Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（６３ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ，０．４８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（４３ｍｇ，２３％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４６−９．４３（ｍ，１Ｈ），９．０５−９．０１（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．１４（Ｍ＋１）。
【実施例８１】
【０３４３】
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１０９】
2008510006.tif 000110
【０３４４】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１１５ｍｇ，０．４５ミリモル）、［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］アミン（７７ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ，０．６０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（２０ｍｇ，８％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８０（ｓ，１Ｈ），９．２４−９．２１（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．６６−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．０８（Ｍ＋１）。
【実施例８２】
【０３４５】
Ｎ−（｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１１０】
2008510006.tif 000111
【０３４６】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（９１ｍｇ，０．３７ミリモル）、４−ピペリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ，０．４８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを白色固体として得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（３２ｍｇ，１７％，白色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５４−８．５３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．３５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．０８（Ｍ＋１）。
【実施例８３】
【０３４７】
Ｎ−（｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１１１】
2008510006.tif 000112
【０３４８】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１１５ｍｇ，０．４５ミリモル）、３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ，０．６０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを白色固体として得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１７ｍｇ，３％，白色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  ８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．０７（Ｍ＋１）。
【実施例８４】
【０３４９】
Ｎ−（｛４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１１２】
2008510006.tif 000113
【０３５０】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１５１ｍｇ，０．６０ミリモル）、１−アセチルピペラジン（７６ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ，０．６０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（６７ｍｇ，３３％，白色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５３−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．７２−３．１９（ｍ，８Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．０５（Ｍ＋１）。
【実施例８５】
【０３５１】
Ｎ−［（４−｛［４−（エチルスルホニル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１１３】
2008510006.tif 000114
【０３５２】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１５１ｍｇ，０．６０ミリモル）、１−（エチルスルホニル）ピペラジン（１０５ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ，０．６０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（１０１ｍｇ，４６％，白色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５−８．５３（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．１１（ｍ，８Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７．０（Ｍ＋１）。
【実施例８６】
【０３５３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［（４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１１４】
2008510006.tif 000115
【０３５４】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１５１ｍｇ，０．６０ミリモル）、Ｎ−メチルホモピペラジン（６７ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ，０．６０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（８２ｍｇ，３５％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １１．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０５−８．９６（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．１７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．８０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．１（Ｍ＋１）。
【実施例８７】
【０３５５】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１１５】
2008510006.tif 000116
【０３５６】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１５１ｍｇ，０．６０ミリモル）、Ｎ−イソプロピルピペラジン（７５ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ，０．６０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（８２ｍｇ，３５％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．５４−３．０３（ｍ，９Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．０９（Ｍ＋１）。
【実施例８８】
【０３５７】
Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１１６】
2008510006.tif 000117
【０３５８】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（９２ｍｇ，０．３６ミリモル）、１−メチル−４−ピペリジンアミン（５５ｍｇ，０．４８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７ｍｇ，０．３６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（８７ｍｇ，４７％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０６−９．０４（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．５４（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．２５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，８Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．１２（Ｍ＋１）。
【実施例８９】
【０３５９】
Ｎ−［（４−｛［３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］カルボニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１１７】
2008510006.tif 000118
【０３６０】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ，０．２４ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（６２ｍｇ，０．５４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ，０．４０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（４８ｍｇ，２３％，赤色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７），４．０３−３．５５（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，１１Ｈ），２．４１−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．３２（Ｍ＋１）。  
【実施例９０】
【０３６１】
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミド
【化１１８】
2008510006.tif 000119
【０３６２】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１１３ｍｇ，０．４５ミリモル）、［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］メチルアミン（７５ｍｇ，０．６０ミリモル，Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．，２３：２３９−２４２（１９６７）に従って製造）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ，０．４５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（１７ｍｇ，７％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．０６（Ｍ＋１）。
【実施例９１】
【０３６３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［（２−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１１９】
2008510006.tif 000120
【０３６４】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（５７ｍｇ，０．２２ミリモル）、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．３０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍｇ，０．２２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、１時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（３２ｍｇ，２８％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４０−９．３２（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．５１−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．３０−２．９５（ｍ，６Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，３Ｈ），ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．０７（Ｍ＋１）。
【実施例９２】
【０３６５】
Ｎ−（｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１２０】
2008510006.tif 000121
【０３６６】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１１３ｍｇ，０．４５ミリモル）、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボンｔｅｒｔ−ブチル酸（７１ｍｇ，０．３６ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ，０．４５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（９．２ｍｇ，４％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．９１−４．３８（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．１０（Ｍ＋１）。
【実施例９３】
【０３６７】
Ｎ−｛［４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１２１】
2008510006.tif 000122
【０３６８】
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ，０．２７ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシホモピペラジン（１０８ｍｇ，０．５４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ，０．４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、保護アミンを得た。カルバミン酸エステルをジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、３時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（５２ｍｇ，２５％，白色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４８−４．７５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．１２（Ｍ＋１）。
【実施例９４】
【０３６９】
Ｎ−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１２２】
2008510006.tif 000123
【０３７０】
Ａ）  ２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルバルデヒド
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ，２．９ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に含む溶液を氷浴で冷却し、水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．９ｍＬ，２．９ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。追加量の水素化アルミニウムリチウム（２．９ｍＬ，２．９ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。反応物を水性ロシェル塩（５％ｗ／ｖ，２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗なアルコール（９００ｍｇ，９８％）を黄色泡状物として得た。アルコールをジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１３ｇ，３．１ミリモル）を少しずつ添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、水性亜硫酸水素ナトリウム（５％ｗ／ｖ，５０ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、３０分間攪拌した。クエンチした反応物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（２→５％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／ジクロロメタン勾配）により精製して、生成物（７００ｍｇ，７１％）を褐色泡状物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４０（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０３７１】
Ｂ）  ３−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１−プロパノール
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルバルデヒド（７００ｍｇ，２．２ミリモル）をトルエン（２０ｍＬ）中に含む溶液に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（８８０ｍｇ，２．６ミリモル）を１度に添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（２→５％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／ジクロロメタン勾配）により精製して、エステル（９００ｍｇ）を褐色油状物として得た。このエステルを無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６．６ｍＬ，６．６ミリモル）を滴下した。反応物を２時間攪拌し、水でクエンチし、水性ロシェル塩（５％ｗ／ｖ）で洗浄し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、飽和アルコール及びアリルアルコールの混合物が生じた。この混合物及びパラジウム（炭素上１０％ｗ／ｗ，触媒量）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に４８時間放置した。反応混合物を珪藻土を介して濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、生成物（２９５ｍｇ，３７％，黄色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０６−９．０４（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８４（ｍ，５Ｈ）。
【０３７２】
Ｃ）  ３−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）プロパナール
３−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１−プロパノール（２９５ｍｇ，０．８４ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に含む溶液にＩＢＸポリスチレン（２．２ｇ，２．４０ミリモル，ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ，１．４ミリモル／ｇ）を１度に添加した。スラリーを１６時間攪拌し、濾過し、濃縮して、生成物を透明油状物として得た。アルデヒドをその後のステップで粗なまま使用した。
【０３７３】
Ｄ）  Ｎ−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
３−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）プロパナール（６０ｍｇ，０．１７ミリモル）をジクロロエタン（５ｍＬ）中に含む溶液に酢酸（１５μＬ，０．２６ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６６ｍｇ，０．２６ミリモル）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，０．１７ｍＬ，０．３４ミリモル）を添加した。反応物を１６時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（３４ｍｇ，２８％，透明油状物）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），４．７７−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，７Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．２８（Ｍ＋１）。
【実施例９５】
【０３７４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１２３】
2008510006.tif 000124
【０３７５】
３−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）プロパナール（６０ｍｇ，０．１７ミリモル）をジクロロエタン（５ｍＬ）中に含む溶液に酢酸（１５μＬ，０．２６ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６６ｍｇ，０．２６ミリモル）及びピロリジン（２４ｍｇ，０．３４ミリモル）を添加した。反応物を１６時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（２５ｍｇ，２０％，透明油状物）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １１．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．８４（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．１６（Ｍ＋１）。
【実施例９６】
【０３７６】
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１２４】
2008510006.tif 000125
【０３７７】
３−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）プロパナール（６０ｍｇ，０．１７ミリモル）をジクロロエタン（５ｍＬ）中に含む溶液に酢酸（１５μＬ，０．２６ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６６ｍｇ，０．２６ミリモル）及びピペリジン（２９ｍｇ，０．３４ミリモル）を添加した。反応物を１６時間攪拌し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（２４ｍｇ，１９％，透明油状物）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １１．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．６０−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．１５（Ｍ＋１）。
【実施例９７】
【０３７８】
Ｎ−｛［４−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１２５】
2008510006.tif 000126
【０３７９】
３−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）プロパナール（１２０ｍｇ，０．３４ミリモル）をメタノール（７ｍＬ）中に含む溶液に酢酸アンモニウム（２６０ｍｇ，３．４０ミリモル）及びシアノホウ水素化ナトリウム（１１０ｍｇ，１．７ミリモル）を添加した。反応物を５０℃で１６時間攪拌し、冷５Ｎ  ＨＣｌを滴下し、反応物を２時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（３１ｍｇ，１３％，黄褐色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．６８−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．１４（Ｍ＋１）。
【実施例９８】
【０３８０】
Ｎ−［（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１２６】
2008510006.tif 000127
【０３８１】
Ａ）  （２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチル（１．３ｇ，３．７ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解した。水酸化リチウム（２６５ｍｇ，１１．１ミリモル）を添加した。反応混合物を７０℃で７２時間攪拌した。蒸発乾固し、ベンゼン（１０ｍＬ）を添加し、蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、蒸発させた。減圧下で乾燥した。一部（５０％）をｔＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．９ミリモル）及びジフェニルホスホリルアジド（０．５３ｍＬ，１．９ミリモル）を添加し、混合物をＮ２下で２４時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１０ｍＬずつの１０％  クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯｓ及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１→５％  ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）にかけて、黄色固体（０．２５ｇ，３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，１Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋１）。
【０３８２】
Ｂ）  Ｎ−［（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．２５ｇ，０．６ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）及びジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯｓ及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１→５％  ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）にかけて、黄色固体（０．１７５ｇ，９２％）を得た。
【０３８３】
或いは、Ｎ−［（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンは以下の方法で合成され得る。
【０３８４】
Ａ）  ２−（クロロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
（２−アミノ−３−ニトロフェニル）アミン（２ｇ，１３ミリモル）及びクロロ酢酸（１．４７ｇ，１５．６ミリモル）を５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解し、１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、３×５ｍＬの氷水、アセトン及びエーテルで順次洗浄し、その後真空下で乾燥して、褐色固体（２．７５ｇ，８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ８．３３（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋１）。
【０３８５】
Ｂ）  Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（１．９４ｇ，７．７ミリモル）、ＫＩ（１．９３ｇ，１１．６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ，１９．３ミリモル）及び２−（クロロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩（１．２５ｇ，７．７ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に溶解し、７０℃で１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０→２％  ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）にかけて、褐色油状物（１．４ｇ，５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋１）。
【０３８６】
Ｃ）  Ｎ−［（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．４ｇ，１．１ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２をパージした。１０％  炭素担持パラジウムを添加し、不均一混合物にＨ２をパージした。ＴＬＣにより出発材料が消失するまで混合物をＨ２雰囲気下で攪拌した。溶液をセライトを介して濾過し、蒸発させて、油状物（０．３６ｇ，定量収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，２Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，１Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋１）。
【実施例９９】
【０３８７】
Ｎ１−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）グリシンアミド
【化１２７】
2008510006.tif 000128
【０３８８】
Ｎ−［（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０１０ｇ，０．３２ミリモル）、Ｎ−カルボニルベンジルオキシグリシン（０．０７５ｇ，０．３９ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．０９ｇ，０．３５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．３９ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。アミドを逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせ、溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油状物が生じた。化合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２をパージし、１０％  炭素担持パラジウム（０．０１ｇ）を添加し、系にＨ２を流し、Ｈ２雰囲気下で２時間撹拌した。生成物を上記プロトコルに従って逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色泡状物（１０ｍｇ，２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．３６（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【実施例１００】
【０３８９】
Ｎ−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−３−（１−ピペリジニル）プロパンアミド
【化１２８】
2008510006.tif 000129
【０３９０】
Ｎ−［（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．１ｇ，０．３２ミリモル）、３−（１−ピペリジニル）プロパン酸（０．０５５ｇ，０．３５ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．０９ｇ，０．３５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．３９ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。アミドを逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせ、溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、泡状物（１２ｍｇ，９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．１１（ｔ，１Ｈ），４．０９（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．９２（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．５２（ｔ，１Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），２．１９−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋１）。
【実施例１０１】
【０３９１】
Ｎ−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１２９】
2008510006.tif 000130
【０３９２】
Ｊ．Ｌｉｕら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１７：２６６１−２６６６（２００３）のプロトコルに従ってＮ−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造した。Ｎ−［（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．２ｇ，０．６５ミリモル）及び４０水性グリオキサール（０．０８０ｍＬ，０．６８ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１４時間攪拌した。固体ＮＨ４Ｃｌ（０．０７ｇ，１．３ミリモル）、３７％  水性ホルムアルデヒド（０．１ｍＬ，１．３ミリモル）及びメタノール（８ｍＬ）を添加し、混合物を１時間。Ｈ３ＰＯ４（０．２ｍＬ）を添加し、８０℃に５時間加熱した。ｒｔまで冷却し、更に１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した、生成物を逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせた。溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で中和した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体（０．０１０ｇ，４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，２Ｈ），３．９６（ｔ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋１）。
【実施例１０２】
【０３９３】
Ｎ−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド
【化１３０】
2008510006.tif 000131
【０３９４】
本明細書中に記載されている方法と同様にして、Ｎ−［（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．１ｇ，０．３２ミリモル）、ニコチン酸（０．０４５ｇ，０．３５ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．０９ｇ，０．３５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．３９ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミドを製造して、黄色固体（０．０２ｇ，１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３１（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），４．１８（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ），４．００（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋１）。
【実施例１０３】
【０３９５】
Ｎ−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−４−ピリジンカルボキサミド
【化１３１】
2008510006.tif 000132
【０３９６】
本明細書中に記載されている方法と同様にして、Ｎ−［（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．１ｇ，０．３２ミリモル）、イソニコチン酸（０．０４５ｇ，０．３５ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．０９ｇ，０．３５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．３９ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にしてＮ−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−４−ピリジンカルボキサミドを製造して、黄色固体（０．０２ｇ，１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８２（ｄ，２Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．１７（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ），４．００（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），２．９６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋１）。
【実施例１０４】
【０３９７】
１−メチル−Ｎ−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド
【化１３２】
2008510006.tif 000133
【０３９８】
本明細書中に記載されている方法と同様にして、Ｎ−［（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．１ｇ，０．３２ミリモル），Ｎ−メチル−Ｌ−プロリン（０．０４７ｇ，０．３５ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．０９ｇ，０．３５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．３９ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にして１−メチル−Ｎ−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドを製造して、黄褐色固体（０．０２ｇ，１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），４．２１（ｔ，１Ｈ），４．１８（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．０１（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．９９−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋１）。
【実施例１０５】
【０３９９】
２−メチル−Ｎ−１−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アラニンアミド
【化１３３】
2008510006.tif 000134
【０４００】
Ａ）  ｛１，１−ジメチル−２−［（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸フェニルメチル
実施例ｘと同様にして、Ｎ−［（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．１ｇ，０．３２ミリモル）、２−メチル−Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アラニン（０．１ｇ，０．３５ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．０９ｇ，０．３５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．３９ミリモル）から２−｛［エチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドと同様にして｛１，１−ジメチル−２−［（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸フェニルメチルを製造して、油状物（０．０２ｇ，１２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．１５（ｍ，８Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ），４．１５（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．９８（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，２Ｈ），２．９９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋１）。
【０４０１】
Ｂ）  ２−メチル−Ｎ−１−（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アラニンアミド
｛１，１−ジメチル−２−［（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸フェニルメチル（０．０１５ｇ，０．ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２をパージし、１０％  炭素担持パラジウム（０．０１ｇ）を添加し、系にＨ２をフラッシュし、Ｈ２雰囲気下で２時間攪拌した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせ、溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物（５ｍｇ，４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１ｔ７（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｔ，１Ｈ），４．１２（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．９４（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），２．９０−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋１）。
【実施例１０６】
【０４０２】
［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミン
【化１３４】
2008510006.tif 000135
【０４０３】
Ａ）  ３−クロロ−２−ニトロアニリン（３００ｍｇ，１．７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１．５ｍＬ）中に含む溶液をマイクロ波を用いて１５０℃で１５分間加熱した。溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると赤色油状物が生じた。粗な物質をシリカ（メタノール／ジクロロメタン中０→１０％  ２Ｍ  ＮＨ３勾配）を用いて精製して、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−ニトロ−１，３−ベンゼンジアミン（１５０ｍｇ，３７％）を赤色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．６８（ｔ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），１．２４−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０４０４】
Ｂ）  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−ニトロ−１，３−ベンゼンジアミン（１５０ｍｇ，０．６３ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）をエタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液を水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮して、Ｎ１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，２，３−ベンゼントリアミン（１２０ｍｇ，９２％）を褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．７０（ｔ，１Ｈ），６．３０−６．２６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０４０５】
Ｃ）  Ｎ１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，２，３−ベンゼントリアミン（１２０ｍｇ，０．５８ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）グリシン（１２７ｍｇ，０．５８ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２２１ｍｇ，０．８７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ，０．８７ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗なアミドを酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、７０℃で３時間加熱し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、シリカ（２→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて再精製して、生成物（３７ｍｇ，１６％，白色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），３．９９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．２７（Ｍ＋１）。
【実施例１０７】
【０４０６】
［２−（ジメチルアミノ）エチル］（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミン
【化１３５】
2008510006.tif 000136
【０４０７】
Ａ）  ３−クロロ−２−ニトロアニリン（３００ｍｇ，１．７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−エタンジアミン（１．５ｍＬ）中に含む溶液をマイクロ波を用いて１５０℃で１５分間加熱した。溶液をジクロロメタンで希釈し、粗な物質をシリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ニトロ−１，３−ベンゼンジアミン（１２６ｍｇ，３３％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３２（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０４０８】
Ｂ）  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）エチル］−２−ニトロ−１，３−ベンゼンジアミン（１２６ｍｇ，０．５６ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）をエタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮して、Ｎ１−［３−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３−ベンゼントリアミン（１１４ｍｇ，＞９９％）を赤褐色として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．４０（ｔ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０４０９】
Ｃ）  Ｎ１−［３−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３−ベンゼントリアミン（１１４ｍｇ，０．５９ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）グリシン（１２９ｍｇ，０．５９ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（２２７ｍｇ，０．８９ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１５ｍｇ，０．８９ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、粗なアミドを酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２時間加熱し、濃縮した。粗な物質をシリカ（２→１５％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製し、逆相ＨＰＬＣ（０→３５％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて再精製し、水から凍結乾燥して、生成物（７６ｍｇ，１８％，粘性褐色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８４（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．１５（Ｍ＋１）。
【実施例１０８】
【０４１０】
メチル［２−（メチルアミノ）エチル］（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミン
【化１３６】
2008510006.tif 000137
【０４１１】
Ａ）  Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２．０ｇ，２２．７ミリモル）及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．９５ｇ，２２．７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に含む溶液を２時間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮すると、モノ−及びジ−保護アミンの混合物が生じた。この混合物（１ｇ）及び３−クロロ−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ，２．９ミリモル）をマイクロ波を用いて１５０℃で４５分間加熱し、シリカ（０→１００％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いて精製して、｛２−［（３−アミノ−２−ニトロフェニル）（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ，３８％）を赤色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｔ，１Ｈ），６．４６−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．２６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４１２】
Ｂ）  ｛２−［（３−アミノ−２−ニトロフェニル）（メチル）アミノ］エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ，１．１１ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）をエタノール（５０ｍＬ）中に含む溶液を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮して、｛２−［（２，３−ジアミノフェニル）（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０６ｍｇ，９４％）を褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．６７−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０４１３】
Ｃ）  ｛２−［（２，３−ジアミノフェニル）（メチル）アミノ］エチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｍｇ，０．５２ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）グリシン（１１４ｍｇ，０．５２ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１９９ｍｇ，０．７８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍｇ，０．７８ミリモル）をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌し、濃縮した。粗な生成物を逆相ＨＰＬＣ（０→４０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（７１ｍｇ，１９％，粘性褐色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．２２（Ｍ＋１）。
【実施例１０９】
【０４１４】
［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチル（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミン
【化１３７】
2008510006.tif 000138
【０４１５】
Ａ）  （｛４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）カルバミン酸フェニルメチル
Ａ）  ３−クロロ−２−ニトロアニリン（５５０ｍｇ，３．２ミリモル）をＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１，２−エタンジアミン（２ｍＬ）中に含む溶液をマイクロ波を用いて１５０℃で１５分間加熱した。粗な物質をシリカ（０→１００％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いて精製して、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−ニトロ−１，３−ベンゼンジアミン（３８０ｍｇ，５０％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０９（ｔ，１Ｈ），６．４５−６．４０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）。Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−２−ニトロ−１，３−ベンゼンジアミン（３８０ｍｇ，１．６ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）をエタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液を水素雰囲気下で６０時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮した。粗なトリアミン、Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グリシン（３６８ｍｇ，１．７６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（６１１ｍｇ，２．４ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１０ｍｇ，２．４ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、粗なアミドを酢酸（３０ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２時間加熱し、濃縮した。粗な物質をシリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、生成物（２５５ｍｇ，４２％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４０−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，９Ｈ）。
【０４１６】
Ｂ）  ［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチル（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミン
（｛４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）カルバミン酸フェニルメチル（２５５ｍｇ，０．６７ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）をエタノール（４０ｍＬ）中に含む溶液を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮して、Ｎ−［２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（１６０ｍｇ，９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２１（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０４１７】
Ｃ）  Ｎ−［２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（１００ｍｇ，０．４０ミリモル）、６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（５９ｍｇ，０．４０ミリモル）、酢酸（３６ｍｇ，０．６０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２７ｍｇ，０．６０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗な第２級アミン、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，０．０９ｍＬ，１．２ミリモル）、酢酸（３６ｍｇ，０．６０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２７ｍｇ，０．６０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解し、室温で９０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗な第３級アミンをシリカ（０→７％  メタノール中２Ｍ  アンモニア／ジクロロメタン）を用いて精製して、生成物を明黄褐色固体（２５ｍｇ，１６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．２９（Ｍ＋１）。
【実施例１１０】
【０４１８】
Ｎ−｛［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１３８】
2008510006.tif 000139
【０４１９】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．０５ｇ，０．１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ，０．１６ミリモル）及び無水酢酸（０．０１５ｍＬ，０．１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に添加し、１時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせ、溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（０．１ｇ，収率１８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ＡＢｑ，２Ｈ），３．９３（ｔ，１Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【実施例１１１】
【０４２０】
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１３９】
2008510006.tif 000140
【０４２１】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．１５ｇ，０．４ミリモル）及びアセトン（０．０８ｍＬ，１．２ミリモル）から上記と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、黄褐色固体（０．０５ｇ，収率２３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．０２（Ａｂｑ，２Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【実施例１１２】
【０４２２】
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１４０】
2008510006.tif 000141
【０４２３】
Ａ）  ６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（４．０ｇ，２７ミリモル）、グリシンベンジルエステル（５．６ｇ，３４ミリモル）及び酢酸（２．０ｍＬ，３４ミリモル）をジクロロエタン（５０ｍＬ）中に溶解した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７．２ｇ，３４ミリモル）を１時間かけて３等分して添加し、１４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌し、層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。中間体の一部（２．５ｇ，８．４ミリモル）をジクロロエタン（５０ｍＬ）中に溶解し、アセトン（１ｍＬ，１２．６ミリモル）、酢酸（０．７５ｍＬ，１２．６ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．７ｇ，１２．６ミリモル）を添加し、反応物を１２時間攪拌した。反応物を上記したように後処理し、カラムクロマトグラフィー（１→５％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）により精製して、油状物（２．０ｇ，８６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋１）。
【０４２４】
Ｂ）  エタノール（２５ｍＬ）中の４−（３−アミノ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５ｇ，１．５５ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）を水素雰囲気下で６時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮し、高真空下に放置すると、赤みがかった油状物が生じた。エタノール（５０ｍＬ）中のＮ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）グリシン酸フェニルメチル（０．５７５ｇ，１．７ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）を水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮し、高真空下で放置すると、黄褐色固体が生じた。中間体をアセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解し、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．４３５ｇ，０．１．７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．７ミリモル）と合わせ、室温で１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸（５０ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発し、カラムクロマトグラフィー（１→５％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）により精製して、黄色泡状物（０．２５ｇ，３２％）を得た。この泡状物をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中に溶解し、２時間攪拌し、濃縮した。粗なアミンにジクロロエタン（５ｍＬ）、３７％ホルムアルデヒド（０．０２５ｍＬ，０．３７ミリモル）、酢酸（０．０２５ｍＬ，０．３７ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．７８ｇ，０．３７ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２．５ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせ、溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（５７ｍｇ，５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０２（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），３．９２（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），２．９３（ｓｅｐ，１Ｈ），２．８０−２．６１（ｍ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【実施例１１３】
【０４２５】
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１４１】
2008510006.tif 000142
【０４２６】
脱保護し、アセトン（０．０２５ｍＬ，０．３７ミリモル）を用いて還元アミノ化することにより、４−（２−｛［（１−メチルエチル）（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１２５ｇ，０．２５ミリモル）からＮ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様にしてＮ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（｛４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（０．０３５ｇ，収率３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １３．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．０２（１／２Ａｂｑ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），３．９１（１／２Ａｂｑ，１Ｈ），３．４４−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６２（ｍ，７Ｈ），２．２１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，９Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋１）。
【実施例１１４】
【０４２７】
Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１４２】
2008510006.tif 000143
【０４２８】
Ａ）  エタノール（５０ｍＬ）中の３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン（０．７ｇ，３．０ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，７０ｍｇ）を水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮し、高真空下に放置すると、赤みがかった油状物が生じた。この中間体をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に溶解し、酢酸（０．６８ｍＬ，４．５ミリモル）、２−メチル−Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アラニン（１．９ｇ，４．５ミリモル）及びビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．１５ｇ，４．５ミリモル）を添加し、反応物を１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸（１０ｍＬ）で希釈し、７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１％→５％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）により精製して、黄色泡状物（０．７４ｇ，６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋１）。
【０４２９】
Ｂ）  脱保護した後６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（２６３ｍｇ，１．７９ミリモル）を用いて還元アミノ化することにより、｛１−メチル−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝カルバミン酸フェニルメチル（０．７３ｇ，１．７９ミリモル）から本明細書中に記載されている方法と同様にしてＮ−｛１−メチル−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体泡状物（０．１８ｇ，２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【実施例１１５】
【０４３０】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１４３】
2008510006.tif 000144
【０４３１】
Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．１７ｇ，０．４ミリモル）及びホルムアルデヒド（３７％水溶液，０．０５ｍＬ，０．６ミリモル）から［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチル（２−｛［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）アミンと同様にしてＮ−メチル−Ｎ−｛１−メチル−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（０．４５ｇ，２６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【実施例１１６】
【０４３２】
Ｎ−（｛４−［４−（アミノアセチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１４４】
2008510006.tif 000145
【０４３３】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．０５ｇ，０．１ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．０３７ｇ，０．１４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍＬ，０．１６ミリモル）及びＮ−Ｂｏｃ−グリシン（０．０２５ｇ，０．１４ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解し、１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせ、溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で中和した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油状物が生じた。この油状物をジオキサン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中５Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、１時間攪拌した。溶液を濃縮し、上記プロトコルに従って逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（０．０２５ｇ，収率４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ＡＢｑ，２Ｈ），３．９１（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋１）。
【実施例１１７】
【０４３４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（２−ピリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１４５】
2008510006.tif 000146
【０４３５】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．０５ｇ，０．１ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．０３７ｇ，０．１４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍＬ，０．１６ミリモル）及びピコリン酸（０．０２５ｇ，０．１４ミリモル）からＮ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（２−ピリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造した。試薬をアセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解し、１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせ、溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色固体が生じた。油状物をジオキサン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中５Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、１時間攪拌した。溶液を濃縮し、上記プロトコルに従って逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（０．０４０ｇ，収率６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｂｒ，ｓ），８．６０（Ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．０３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．９３（ｔ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋１）。
【実施例１１８】
【０４３６】
Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチル
【化１４６】
2008510006.tif 000147
【０４３７】
（８Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（４．４ｇ，１５．６ミリモル）をジクロロエタン（０．２Ｌ）中に含む溶液に酢酸（１．８ｍＬ，３１．２ミリモル）、オキソ酢酸エチル（トルエン中５０％，６．３６ｇ，３１．２ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．６ｇ，３１．２ミリモル）を添加した。反応物を室温で１４時間攪拌し、水（０．１Ｌ）及びジクロロメタン（０．１Ｌ）で希釈し、層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製すると、油状物（４．２ｇ，７３％）が生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｑ，１Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｔ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ＡＢｑ，２Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。粗な第３級アミン（２．２ｇ，６．０ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油状物（１４９ｍｇ，５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），３．４８（ＡＢｑ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１１９】
【０４３８】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチル
【化１４７】
2008510006.tif 000148
【０４３９】
Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチル（０．１ｇ，０．４２ミリモル）をジクロロエタン（０．２Ｌ）中に含む溶液に酢酸（０．０３５ｍＬ，０．６３ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％，０．０１ｍＬ，０．８２ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３４ｍｇ，６．３ミリモル）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（０．１Ｌ）及びジクロロメタン（０．１Ｌ）で希釈し、層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物（０．２７ｇ，５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋１）。
【実施例１２０】
【０４４０】
Ｎ−エチル−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチル
【化１４８】
2008510006.tif 000149
【０４４１】
Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチル（０．４７ｇ，２．０ミリモル）、酢酸（０．２３ｍＬ，４．０ミリモル）、アセトアルデヒド（０．２２ｍＬ，４．０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８４８ｍｇ，４．０ミリモル）からＮ−メチル−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチルと同様にしてＮ−エチル−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチルを製造して、黄色油状物（０．２７ｇ，５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．５４（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．４８（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋１）。
【実施例１２１】
【０４４２】
Ｎ−プロピル−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチル
【化１４９】
2008510006.tif 000150
【０４４３】
Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸プロピル（０．４７ｇ，２．０ミリモル）、酢酸（０．２３ｍＬ，４．０ミリモル）、プロピオナルデヒド（０．２９ｍＬ，４．０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８４８ｍｇ，４．０ミリモル）からＮ−メチル−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチルと同様にしてＮ−プロピル−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチルを製造して、透明油状物（０．５２ｇ，９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６０（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．４０（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋１）。
【実施例１２２】
【０４４４】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチル
【化１５０】
2008510006.tif 000151
【０４４５】
Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチル（０．４７ｇ，２．０ミリモル）、酢酸（０．２３ｍＬ，４．０ミリモル）、シクロプロパンカルバルデヒド（０．３ｍＬ，４．０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８４８ｍｇ，４．０ミリモル）からＮ−メチル−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチルと同様にしてＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチルを製造して、透明油状物（０．４４ｇ，７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．５８（ＡＢｑ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｄｄｄ，２Ｈ），０．０８（ｄｄｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋１）。
【実施例１２３】
【０４４６】
Ｎ−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１５１】
2008510006.tif 000152
【０４４７】
６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（２００ｍｇ，１．３６ミリモル）をジクロロエタン（７ｍＬ）中に含む溶液にシクロプロピルアミン（９５μＬ，１．３７ミリモル）、酢酸（１１７μＬ，２．０４ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４３２ｍｇ，２．０４ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、更に９５μＬのシクロプロピルアミンを添加した。次いで、混合物を室温で１５時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を分離し、水性層を追加量のジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０→７．５％  水酸化アンモニウム−アセトニトリル）により精製して、定量収率のＮ−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ，１Ｈ），２．８３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８９（Ｍ＋１）。
【実施例１２４】
【０４４８】
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン  
【化１５２】
2008510006.tif 000153
【０４４９】
（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（２．０ｇ，７．１ミリモル）をジクロロエタン（７０ｍＬ）中に含む溶液に酢酸（６３７ｍｇ，１０．６ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，１．０６ｍＬ，１４．２ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．２５ｇ，１０．６ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、追加量のホルムアルデヒド（３７％水溶液，１．０６ｍＬ，１４．２ミリモル）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム／イソプロパノール（３：１，２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な第３級アミンをジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム／イソプロパノール（３：１，２×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗なアミンをシリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、生成物（１．０４ｇ，９０％）を褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６３（Ｍ＋１）。
【実施例１２５】
【０４５０】
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン  
【化１５３】
2008510006.tif 000154
【０４５１】
（８Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．８９ｇ，３．２ミリモル）から（８Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様にして（８Ｒ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、油状物（０．３５ｇ，５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳデータは（８Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンに一致した。
【実施例１２６】
【０４５２】
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１５４】
2008510006.tif 000155
【０４５３】
（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン及び６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）キノリノン（合成に関して、参照により組み入れるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７，２１９７−２２０５（２００２））から製造した（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（３００ｍｇ，１．０６ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に含む溶液に酢酸（９６ｍｇ，１．６０ミリモル）、アセトアルデヒド（２ｍＬ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３３９ｍｇ，１．６０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な第３級アミンをジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム／イソプロパノール（３：１，２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗なアミンをシリカ（０→０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、生成物（１４５ｍｇ，７８％）を褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７７．１７（Ｍ＋１）。
【実施例１２７】
【０４５４】
（８Ｓ）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１５５】
2008510006.tif 000156
【０４５５】
（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（３００ｍｇ，１．０６ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に含む溶液に酢酸（９６ｍｇ，１．６０ミリモル）、プロピオナルデヒド（１２３ｍｇ，２．１２ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３３９ｍｇ，１．６０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な第３級アミンをジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム／イソプロパノール（３：１，３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗なアミンをシリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、生成物（１２１ｍｇ，６０％）を褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９１．１７（Ｍ＋１）。
【実施例１２８】
【０４５６】
（８Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１５６】
2008510006.tif 000157
【０４５７】
（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（２５ｍｇ，０．１６ミリモル）をジクロロエタン（１ｍＬ）中に含む溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、４時間攪拌した。溶液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）により精製して、生成物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １４９（Ｍ＋１）。（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンにメタノール（１ｍＬ）、アセトン（２５ｍＬ，０．３２ミリモル）及びオルトギ酸トリメチル（０．５５ｍＬ，０．５ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いでホウ水素化ナトリウム（２０ｍｇ，０．５ミリモル）をゆっくり添加し、１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）により精製して、生成物（１０ｍｇ，％）を透明油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），３．０４（ｓｅｐｔ，１Ｈ），２．８５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９１．１７（Ｍ＋１）。
【実施例１２９】
【０４５８】
（８Ｓ）−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１５７】
2008510006.tif 000158
【０４５９】
（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（３００ｍｇ，１．０６ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に含む溶液に酢酸（９６ｍｇ，１．６０ミリモル）、ベンズアルデヒド（２２５ｍｇ，２．１２ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３３９ｍｇ，１．６０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な第３級アミンをジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム／イソプロパノール（３：１，３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗なアミンをシリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、生成物（１４９ｍｇ，５９％）を透明油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３９（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．８６−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．１７（Ｍ＋１）。
【実施例１３０】
【０４６０】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン
【化１５８】
2008510006.tif 000159
【０４６１】
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．５５ｇ，３．１ミリモル）、ブロモベンゾルアセテート（０．６５ｇ，２．８）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解した。反応物を室温で１４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）により精製すると、油状物が生じた。この油状物をエタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，５．０ｍｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮し、高真空下に放置して、黄褐色固体（０．６ｇ，８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４１（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４１（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．２４（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋１）。
【実施例１３１】
【０４６２】
Ｎ−エチル−Ｎ−［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン
【化１５９】
2008510006.tif 000160
【０４６３】
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．５５ｇ，２．８ミリモル）及びブロモベンジルアセテート（０．６５ｇ，２．８）からＮ−メチル−Ｎ−［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシンと同様にしてＮ−エチル−Ｎ−［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシンを製造して、油状物（０．６ｇ，７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．４０（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．２８（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋１）。
【実施例１３２】
【０４６４】
Ｎ−プロピル−Ｎ−［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン
【化１６０】
2008510006.tif 000161
【０４６５】
（８Ｓ）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．５５ｇ，２．７ミリモル）及びブロモベンジルアセテート（０．６５ｇ，２．８ミリモル）からＮ−メチル−Ｎ−［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシンと同様にしてＮ−プロピル−Ｎ−［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシンを製造して、油状物（０．５ｇ，５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ＡＢｑ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋１）。
【実施例１３３】
【０４６６】
実施例１３３Ａ
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１６１】
2008510006.tif 000162
【０４６７】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチル（５５０ｍｇ，１．６ミリモル）をＴＨＦ／メタノール／水（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中に含む溶液に水酸化リチウム（１９２ｍｇ，８ミリモル）を添加し、１４時間攪拌し、減圧下で蒸発させると、白色固体が残った。粗な酸、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（３３０ｍｇ，１．６ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（８１４ｍｇ，３．２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．４ミリモル）からＮ−メチル−Ｎ−｛［５−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペリジニル｝カルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様にして（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（１１０ｍｇ，１７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ＡＢｑ，２Ｈ），３．９３（ｔ，１Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋１）。
【０４６８】
実施例１３３Ｂ
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１６２】
2008510006.tif 000163
【０４６９】
本明細書中に記載されている方法と同様にして（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造した。Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳは（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンのものに一致した。
【実施例１３４】
【０４７０】
（８Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１６３】
2008510006.tif 000164
【０４７１】
Ｎ−エチル−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチル（２７３ｍｇ，１．０ミリモル）から（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様にして（８Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（７５ｍｇ，２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６２（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【実施例１３５】
【０４７２】
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１６４】
2008510006.tif 000165
【０４７３】
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン及び４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒドから還元アミノ化を経て本明細書中に記載されている方法と同様にして（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（４０ｍｇ，３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳデータは（８Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンのものに一致した。
【実施例１３６】
【０４７４】
（８Ｒ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１６５】
2008510006.tif 000166
【０４７５】
（８Ｒ）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．０５ｍｇ，０．２６ミリモル）及び４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（０．１ｇ，０．３９ミリモル）から（８Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様にして（８Ｒ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（２５ｍｇ，２３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４３（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．１３−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．６０（ｍ，８Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【実施例１３７】
【０４７６】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１６６】
2008510006.tif 000167
【０４７７】
（８Ｓ）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．０２５ｍｇ，０．１３ミリモル）及び４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（０．０５ｇ，０．２ミリモル）から（８Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様にして（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（１６ｍｇ，２９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳデーターは（８Ｒ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンのものに一致した。
【実施例１３８】
【０４７８】
（８Ｓ）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１６７】
2008510006.tif 000168
【０４７９】
（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（２５ｍｇ，０．１６ミリモル）をメタノール（３ｍＬ）中に含む溶液にアセトン（２５ｍＬ，０．３３ミリモル）及びオルトギ酸トリメチル（５５ｍＬ，０．５５ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、ホウ水素化ナトリウム（０．０２ｇ，０．５５ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、水性炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）を添加し、０．５時間攪拌した。中間体を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせ、溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、油状物が生じた。中間体をジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解し、酢酸（１５ｍＬ，０．２５ミリモル）、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（０．０６ｇ，０．２５ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５０ｇ，０．２５ミリモル）を添加し、反応物を１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した、生成物を上記したように精製して、オフホワイト色固体（２０ｍｇ，２８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １３．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．０８（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．０６（ｔ，１Ｈ），３．９８（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），３．００（ｓｅｐ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【実施例１３９】
【０４８０】
（８Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１６８】
2008510006.tif 000169
【０４８１】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸エチル（６５０ｍｇ，２．３ミリモル）から（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様にして（８Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（６０ｍｇ，６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，８Ｈ），２．３４−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【実施例１４０】
【０４８２】
（８Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１６９】
2008510006.tif 000170
【０４８３】
（８Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（２５ｍｇ，０．１３ミリモル）及び４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（０．０５ｇ，０．２ミリモル）から還元アミノ化を経て本明細書中に記載されている方法と同様にして（８Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（２０ｍｇ，３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳデータは（８Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンのものに一致した。
【実施例１４１】
【０４８４】
（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１７０】
2008510006.tif 000171
【０４８５】
Ａ）  ３−クロロ−２−ニトロアニリン（０．２５ｇ，１．４ミリモル）、（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．５ｇ，４．０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ，４．０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を１３０℃で４時間加熱さた。反応物を冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）により精製して、赤色固体（０．２ｇ，５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０９（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，１Ｈ），２．１８−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０４８６】
Ｂ）  ３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−ニトロアニリン（０．５５ｇ，０．２ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，５．０ｍｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、反応物を水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮し、高真空下に放置し、生じたジアミンを粗なまま使用した。このジアミン及びＮ−メチル−Ｎ−［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシンをアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドと一緒に合わせ、室温で１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、分離し、水性相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると褐色液体が生じた、この褐色液体を酢酸で処理し、本明細書中に記載されている方法と同様にしてベンゾイミダゾールに環化した。濃縮し、本明細書に記載されているプロトコルに従って逆相ＨＰＬＣにより精製して、橙色固体（２０ｍｇ，２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．５９（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【実施例１４２】
【０４８７】
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１７１】
2008510006.tif 000172
【０４８８】
３−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−２−ニトロアニリン（０．５５ｇ，０．２ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシンから（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様にして（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、橙色固体（２０ｍｇ，２３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２９−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．３８（ｍ，９Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【実施例１４３】
【０４８９】
（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１７２】
2008510006.tif 000173
【０４９０】
（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様にして（８Ｓ）−Ｎ−（｛４−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、黄褐色固体（５０ｍｇ，５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），４．０７（ＡＢｑ，２Ｈ），４．０６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．５３（ｍ，７Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋１）。
【実施例１４４】
【０４９１】
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［（１Ｒ，５Ｒ）−７−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１７３】
2008510006.tif 000174
【０４９２】
Ａ）  Ｎ−メチル−Ｎ−［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］グリシン酸フェニルメチル（０．０５５ｇ，０．２ミリモル）及び（１Ｓ，５Ｓ）−７−（３−アミノ−２−ニトロフェニル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．１ｇ，０．２ミリモル）から本明細書に記載されている方法と同様にして（１Ｓ，５Ｓ）−７−［２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを製造して、黄褐色固体（１１０ｍｇ，７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４−８．４７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４３−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．００（ｍ，４Ｈ），３．３１−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．３８−１．９５（ｍ，９Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋１）。
【０４９３】
Ｂ）  （１Ｓ，５Ｓ）−７−［２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ，０．２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。粗なアミンにジクロロエタン（５ｍＬ）、３７％  ホルムアルデヒド（０．０２ｍＬ，０．３０ミリモル）、酢酸（０．０２ｍＬ，０．３０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．６０ｇ，０．３０ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２．５ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し，濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせ、溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（２０ｍｇ，２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．５８（ｍ，５Ｈ）。
【実施例１４５】
【０４９４】
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１７４】
2008510006.tif 000175
【０４９５】
Ｎ−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．０７５ｇ，０．４ミリモル）をジクロロエタン（５ｍＬ）中に含む溶液に酢酸（０．０３５ｍＬ，０．６ミリモル）、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（０．１５ｇ，０．６ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１３ｇ，０．６ミリモル）を添加し、反応物を１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせ、溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（３０ｍｇ，１８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５１（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．１０（ｍ，３Ｈ），０．０４−０．１１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．２８（Ｍ＋１）。
【実施例１４６】
【０４９６】
（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１７５】
2008510006.tif 000176
【０４９７】
（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．１７５ｇ，０．６ミリモル）の溶液に４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（０．１ｇ，０．４ミリモル）及び酢酸（０．０３５ｍＬ，０．６ミリモル）を添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１３ｇ，０．６ミリモル）を１時間かけて２回に分けて添加し、混合物を１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）により精製して、褐色油状物（０．１１ｇ，５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋１）。
【実施例１４７】
【０４９８】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１７６】
2008510006.tif 000177
【０４９９】
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．２５ｇ，０．８８ミリモル）に酢酸（０．０７５ｍＬ，１．３ミリモル）、［（フェニルメチル）オキシ］アセトアルデヒド（０．１３５ｍＬ，１．３ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２８ｇ，１．３ミリモル）を添加した。反応物を室温で１２時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な第３級アミンをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、１時間攪拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）により精製して、アミンを得た。ジクロロエタン（５ｍＬ）、酢酸（０．０３５ｍＬ，０．６ミリモル）、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（０．１５ｇ，０．６ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１３ｇ，０．６ミリモル）を添加し、反応物を１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、１５分間攪拌した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を合わせ、溶液が飽和するまでＮａＣｌを添加し、中和し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（２５ｍｇ，５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２０（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．４７（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋１）。
【実施例１４８】
【０５００】
２−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール
【化１７７】
2008510006.tif 000178
【０５０１】
（８Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．０３４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、４時間攪拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）により精製して、（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを得た。このアミンの一部（０．０２５ｇ，０．０６ミリモル）をジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解し、｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（０．０１７ｇ，０．１ミリモル）、酢酸（０．００５ｍＬ，０．１ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０２５ｇ，０．１ミリモル）を添加した。反応物を３時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な第３級アミンをＴＨＦ（２ｍＬ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ，０．２５ｍＬ）中に溶解し、０．５時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。所望画分を凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸塩を白色固体（２５ｍｇ，５８％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【実施例１４９】
【０５０２】
３−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール
【化１７８】
2008510006.tif 000179
【０５０３】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．０２５ｇ，０．０６ミリモル）及び３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパナール（０．０１９ｇ，０．１ミリモル）から２−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノールと同様にして３−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノールを製造して、白色固体（２０ｍｇ，４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋１）。
【実施例１５０】
【０５０４】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１７９】
2008510006.tif 000180
【０５０５】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．０５ｇ，０．１２ミリモル）及びベンズアルデヒド（０．０２ｍＬ，０．２ミリモル）から２−｛｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノールと同様にして（８Ｓ）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、白色固体（５０ｍｇ，６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３４（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．２２（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ＡＢｑ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）。
【実施例１５１】
【０５０６】
４−｛１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル及び４−｛１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１８０】
2008510006.tif 000181
【０５０７】
４−｛２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．６９ｇ，７．９３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に含む溶液にヨードメタン（１．３５ｇ，０．８８ｍＬ，９．５２ミリモル）及び炭酸セシウム（３．８８ｇ，１１．９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をシリカ（２→１００％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）で精製して、両異性体を黄色固体として得た。
【０５０８】
４−｛１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．２０ｇ，３２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０５０９】
４−｛１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．３２ｇ，３６％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【実施例１５２】
【０５１０】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１８１】
2008510006.tif 000182
【０５１１】
Ａ）  ４−｛１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８６ｍｇ，０．１８ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）をエタノール（５０ｍＬ）中に含む溶液を水素雰囲気下で６０時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮して、第１級アミンを得た。粗なアミン、６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（２６ｍｇ，０．１８ミリモル）、酢酸（触媒量）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５７ｍｇ，０．２７ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗な物質を逆相ＨＰＬＣ（０→７５％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製して、４−｛１−メチル−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３０ｍｇ，２８％，透明油状物）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０５１２】
Ｂ）  ４−｛１−メチル−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルビス（トリフルオロアセテート）（３０ｍｇ，０．０５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、ジクロロエタン中に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，１８μＬ，０．２４ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１ｍｇ，０．２４ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製すると、生成物と出発アミンの混合物が生じた。この混合物をジクロロエタン中に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，１８μＬ，０．２４ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１ｍｇ，０．２４ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。生じた生成物が出発材料を含んでいたので、アミンをジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，１８μＬ，０．２４ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５１ｍｇ，０．２４ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（２３ｍｇ，６２％，明黄褐色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．８３−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．２３（Ｍ＋１）。
【実施例１５３】
【０５１３】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１８２】
2008510006.tif 000183
【０５１４】
Ａ）  エタノール（５０ｍＬ）中の４−｛１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮すると、第１級アミンが生じた。粗なアミン、６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（３１ｍｇ，０．２１ミリモル）、酢酸（触媒量）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６８ｍｇ，０．３２ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗な物質を逆相ＨＰＬＣ（０→７０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、４−｛１−メチル−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｍｇ，５３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．８１（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ），４．３６−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．４０−２．８５（ｍ，８Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０５１５】
Ｂ）  ４−｛１−メチル−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルビス（トリフルオロアセテート）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間攪拌し、濃縮した。粗なアミン、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，４９μＬ，０．６３ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３４ｍｇ，０．６３ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した、反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製した。アミンをジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，４９μＬ，０．６３ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３４ｍｇ，０．６３ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１２ｍｇ，１５％，黄褐色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．２６（Ｍ＋１）。
【実施例１５４】
【０５１６】
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１８３】
2008510006.tif 000184
【０５１７】
Ａ）  エタノール（１００ｍＬ）中の４−｛１−メチル−２−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝カルバミン酸のＢｏｃ保護フェニルメチル）（１．３６ｇ，２．８３ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮すると、第１級アミンが生じた。粗なアミン、６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノン（４１６ｍｇ，２．８３ミリモル）、酢酸（２５５ｍｇ，４．２５ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９００ｍｇ，４．２５ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗な物質をシリカ（１→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、４−｛１−メチル−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ，８１％）を黄褐色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．２３（Ｍ＋１）。
【０５１８】
Ｂ）  ４−｛１−メチル−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３１ミリモル）、酢酸（２８ｍｇ，０．４７ミリモル）、アセトアルデヒド（２０ｍｇ，０．４７ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗なアミンをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間攪拌し、濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、再濃縮し、真空下で２時間乾燥した。粗なアミン、酢酸（２８ｍｇ，０．４７ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，３５μＬ，０．４７ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（２０１ｍｇ，８５％，白色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７４（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，６Ｈ），２．８５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．２０（Ｍ＋１）。
【実施例１５５】
【０５１９】
Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１８４】
2008510006.tif 000185
【０５２０】
４−｛１−メチル−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３１ミリモル）、酢酸（２８ｍｇ，０．４７ミリモル）、プロピオナルデヒド（２７ｍｇ，０．４７ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗なアミンをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間攪拌し、濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、再濃縮し、真空下で２時間乾燥した。粗なアミン、酢酸（２８ｍｇ，０．４７ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，３５μＬ，０．４７ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物（１９２ｍｇ，８０％，白色固体）をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．５８−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．２７（Ｍ＋１）。
【実施例１５６】
【０５２１】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１８５】
2008510006.tif 000186
【０５２２】
４−｛１−メチル−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３１ミリモル）、酢酸（２８ｍｇ，０．４７ミリモル）、シクロプロピルカルボキサルデヒド（３３ｍｇ，０．４７ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗なアミンをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間攪拌し、濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、再濃縮し、真空下で２時間乾燥した。粗なアミン、酢酸（２８ｍｇ，０．４７ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，３５μＬ，０．４７ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→６０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩（１６４ｍｇ，６７％，白色固体）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，５Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．０９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．２４（Ｍ＋１）。
【実施例１５７】
【０５２３】
４−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８６】
2008510006.tif 000187
【０５２４】
Ａ）  ３−クロロ−２−ニトロアニリン（１．０ｇ，５．８ミリモル）及び１−ｂｏｃ−ピペラジン（５．０ｇ，２６．８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２５ｇ，３．０ｍＬ，１７．４ミリモル）中に溶解し、反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、シリカ（１０→４０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いて精製して、４−（３−アミノ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５８ｇ，８５％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１０（ｔ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０５２５】
Ｂ）  ４−（３−アミノ−２−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．５ｇ，６６．７ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）をエタノール（５００ｍＬ）中に溶解し、反応物を水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮し、シリカ（２→２０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、４−（２，３−ジアミノフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５ｇ，９０％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．３９−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，４Ｈ），９．２８（ｓ，９Ｈ）。
【０５２６】
Ｃ）  ４−（２，３−ジアミノフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．０ｇ，５８．２ミリモル）、アセトキシ酢酸（６．３６ｇ，５３．９ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１９．１ｇ，７４．９ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ｇ，８９．９ミリモル）をアセトニトリル（３００ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を１５０ｍＬに濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、水性相を酢酸エチル（２００ｍＬ）及びクロロホルム／イソプロパノール（３：１，３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して褐色固体とした。粗なアミドを酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２時間加熱し、冷却し、濃縮した。粗な物質をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。水性相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して赤色油状泡状物とした。粗なアセテートをシリカ（１→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）で精製して、生成物（１７．１０ｇ，７８％）を赤色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．４４（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．３６（ｍ，８Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【実施例１５８】
【０５２７】
４−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８７】
2008510006.tif 000188
【０５２８】
４−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ，３．１０ミリモル）、炭酸セシウム（１．５２ｇ，４．６５ミリモル）及びヨードメタン（５２８ｍｇ，３．７２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に含むスラリーを室温で２時間攪拌し、酢酸エチル及び水で希釈し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカ（０→１００％  酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いて精製して、生成物を赤色固体として得た。Ｈ−ｎＯｅにより構造帰属を確認した。
【０５２９】
４−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７０ｍｇ，４８％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．６５−６．６０（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋１）。
【０５３０】
４−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９４ｍｇ，４１％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，５Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋１）。
【実施例１５９】
【０５３１】
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１８８】
2008510006.tif 000189
【０５３２】
Ａ）  ４−｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ，９．８ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（触媒量）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、シリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）により精製して、４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ，９５％）を明黄褐色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｔ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋１）。
【０５３３】
Ｂ）  ４−［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．９ミリモル）及び二酸化マンガン（８５％ｗ／ｗ，２．９５ｇ，２９ミリモル）をアセトニトリル（２００ｍＬ）中に含むスラリーを室温で１６時間攪拌した。反応物を６０℃に加熱し、セライトを介して濾過した。セライトパッドを追加量の熱アセトニトリル（２００ｍＬ）で濯いだ。濾液を濃縮して、４−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２０ｍｇ，８２％）を橙色泡状物とした得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．１１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋１）。
【０５３４】
Ｃ）  ４−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ，０．４８ミリモル）をジクロロエタン（１０ｍＬ）中に含む溶液に（８Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（８９ｍｇ，０．５５ミリモル）、酢酸（４３ｍｇ，０．７２ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５３ｍｇ，０．７２ミリモル）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な物質をシリカ（１→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、４−［１−メチル−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９４ｍｇ，８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．９（Ｍ＋１）。
【０５３５】
Ｄ）  ４−［１−メチル−２−（｛メチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８４ｍｇ，０．３８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に含む溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮して、トリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７６（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），４．６０−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋１）。
【実施例１６０】
【０５３６】
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１８９】
2008510006.tif 000190
【０５３７】
Ｃ）  （８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミントリフルオロ酢酸塩（２６０ｍｇ，０．３５ミリモル）、酢酸（３４ｍｇ，０．５７ミリモル）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，０．０４３ｍＬ，０．５７ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２１ｍｇ，０．５７ミリモル）をジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解し、室温で３時間攪拌し、濃縮し、メタノール中２Ｍ  ＮＨ３で中和し、濃縮し、シリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、生成物（８９ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。ＮＭＲにより構造帰属を確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８５（ｍ，５Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １５７，１５３，１４６，１４３，１４０，１３６，１３４，１３０，１２２，１２１，１１５，１１３，６２，５４，５３，５２，４５，３１，２８，２６，２１。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ  計算値（Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６）（Ｍ＋１）：４０５．２７６１、実測値：４０５．２７６０。元素分析  計算値（Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６・０．３７Ｈ２Ｏ）Ｃ  ７０．１０，Ｈ  ８．０２，Ｎ  ２０．４４，Ｏ  １．４４、実測値Ｃ  ７０．１８，Ｈ  ８．０３，Ｎ  ２０．４２。
【実施例１６１】
【０５３８】
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１９０】
2008510006.tif 000191
【０５３９】
Ａ）  ４−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）をジクロロエタン（１ｍＬ）中に含む溶液に（８Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（４９ｍｇ，０．１７ミリモル）、酢酸（１４ｍｇ，０．２３ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４９ｍｇ，０．２３ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、濃縮した。粗な物質をシリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）で精製して、４−［１−メチル−２−（｛｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，４１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．２８−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２６−２．７１（ｍ，８Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０５４０】
Ｂ）  ４−［１−メチル−２−（｛｛（１Ｒ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝［（８Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，０．０５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に含む溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、真空下で２時間乾燥した。粗なアミン、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，１５μＬ，０．２０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３２ｍｇ，０．２０ミリモル）をジクロロエタン（１ｍＬ）中に溶解し、室温で６０時間攪拌した。追加量のホルムアルデヒド（３７％水溶液，１５μＬ，０．２０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３２ｍｇ，０．２０ミリモル）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→５０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩（８．８ｍｇ，２４％，白色固体）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７４（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０１（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．４０（Ｍ＋１）。
【実施例１６２】
【０５４１】
［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル酢酸塩
【化１９１】
2008510006.tif 000192
【０５４２】
Ａ）  ３−クロロ−２−ニトロアニリン（４．０ｇ，２３．２ミリモル）を１−メチルピペラジン（２０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を１４０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、シリカ（５→２０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン）を用いて精製して、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン（５．４０ｇ，９９％）を赤色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１３（ｔ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０５４３】
Ｂ）  ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン（５．４０ｇ，２３．０ミリモル）及び炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，触媒量）をエタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、反応物を水素雰囲気下で６０時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮して、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（４．６０ｇ，９７％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ６．５９−６．５０（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０５４４】
Ｃ）  ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（２．４０ｇ，１１．６ミリモル）、アセトキシ酢酸（１．２３ｇ，１０．４ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（３．５３ｇ，１３．９ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｇ，１３．９ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、粗なアミドを酢酸（３０ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２時間加熱し、冷却し、濃縮した。粗な物質をジクロロメタン及びメタノール中２Ｍ  ＮＨ３中で希釈した。生じた沈殿を濾別し、濾液を濃縮した。粗な酢酸塩をシリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、生成物（２．６０ｇ，７８％）を赤色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２２（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．１２（Ｍ＋１）。
【実施例１６３】
【０５４５】
［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル酢酸塩及び［１−エチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル酢酸塩
【化１９２】
2008510006.tif 000193
【０５４６】
［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル酢酸塩（１．１３ｇ，３．９２ミリモル）、炭酸セシウム（１．９２ｇ，５．８８ミリモル）及びヨードエタン（７３３ｍｇ，４．７０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に含むスラリーを室温で２時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカ（０→２０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、生成物を白色固体として得た。
【０５４７】
［１−エチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル酢酸塩（２４０ｍｇ，１９％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｑ，２Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）。
【０５４８】
［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル酢酸塩（４６０ｍｇ，３７％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２２（ｔ，３Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１６４】
【０５４９】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１９３】
2008510006.tif 000194
【０５５０】
Ａ）  ［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル酢酸塩（１５０ｍｇ，０．４８ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（触媒量）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、シリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、第１級アルコールを得た。アセトニトリル（１０ｍＬ）中のこのアルコール及び二酸化マンガン（８５％ｗ／ｗ，４８４ｍｇ，４．８３ミリモル）を室温で１６時間攪拌した。反応物を６０℃に加熱し、セライトを介して濾過した。セライトパッドを追加量の熱アセトニトリルで濯ぎ、濾液を濃縮して、１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（９７ｍｇ，７４％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｑ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３０（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．１９（Ｍ＋１）。
【０５５１】
Ｂ）  １−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（２４ｍｇ，０．０９ミリモル）、（８Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（２９ｍｇ，０．１８ミリモル）、酢酸（触媒量）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９ｍｇ，０．１４ミリモル）をジクロロエタン（１ｍＬ）中に含む溶液を室温で３時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→４０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩（２２．８ｍｇ，３４％，白色固体）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．８１−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．２３（Ｍ＋１）。
【実施例１６５】
【０５５２】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１９４】
2008510006.tif 000195
【０５５３】
１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（２４ｍｇ，０．０９ミリモル）、（８Ｓ）−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（４３ｍｇ，０．１８ミリモル）、酢酸（触媒量）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ，０．１４ミリモル）をジクロロエタン（１ｍＬ）中に含む溶液を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→４０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ，１７％，白色固体）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８８（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．２９（Ｍ＋Ｎａ）。
【実施例１６６】
【０５５４】
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１９５】
2008510006.tif 000196
【０５５５】
１−エチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（２４ｍｇ，０．０９ミリモル）、（８Ｓ）−Ｎ−（エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（４３  ３２ｍｇ，０．１８ミリモル）、酢酸（触媒量）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ，０．１４ミリモル）をジクロロエタン（１ｍＬ）中に含む溶液を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→４０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩（１．８ｍｇ，３％，白色固体）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７７（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，７Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．２７（Ｍ＋Ｎａ）。
【実施例１６７】
【０５５６】
（８Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１９６】
2008510006.tif 000197
【０５５７】
Ａ）  ４−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１７ミリモル）、（８Ｓ）−Ｎ−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（６１ｍｇ，０．３４ミリモル）及び酢酸（３１ｍｇ，０．５１ミリモル）をジクロロエタン（２ｍＬ）中に含む溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０８ｍｇ，０．５１ミリモル）を３０分かけて少しずつ添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、シリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、４−［２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ，９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  ８．３９（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。
【０５５８】
Ｂ）  ４−［２−（｛エチル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ，０．１６ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に含む溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、粗な物質をジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％溶液，２６μＬ，０．３４ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７２ｍｇ，０．３４ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→４０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩（５３ｍｇ，４１％，明黄褐色固体）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），４．６１−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，５Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．３０（Ｍ＋１）。
【実施例１６８】
【０５５９】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１９７】
2008510006.tif 000198
【０５６０】
Ａ）  ４−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１７ミリモル）、（８Ｓ）−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（６５ｍｇ，０．３４ミリモル）及び酢酸（３１ｍｇ，０．５１ミリモル））をジクロロエタン（２ｍＬ）中に含む溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０８ｍｇ，０．５１ミリモル）を３０分間かけて少しずつ添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、シリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、４−［２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２１ｍｇ，＞９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  ８．３６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，５Ｈ），３．２６−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｔ，３Ｈ）。
【０５６１】
Ｂ）  ４−［２−（｛プロピル［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８ｍｇ，０．１７ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に含む溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、粗な物質をジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，２６μＬ，０．３４ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７２ｍｇ，０．３４ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→４０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩（８ｍｇ，６％，明黄褐色固体）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７７（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．３１（Ｍ＋１）。
【実施例１６９】
【０５６２】
（８Ｓ）−Ｎ−｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１９８】
2008510006.tif 000199
【０５６３】
４−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１７ミリモル）、（８Ｓ）−Ｎ−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（８１ｍｇ，０．３４ミリモル）及び酢酸（３１ｍｇ，０．５１ミリモル）をジクロロエタン（２ｍＬ）中に含む溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１０８ｍｇ，０．５１ミリモル）を３０分間かけて少しずつ添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、シリカ（０→１０％  メタノール中２Ｍ  ＮＨ３／ジクロロメタン勾配）を用いて精製して、生成物（４−［１−メチル−２−（｛（フェニルメチル）［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル）及び出発アミンの混合物を得た。この混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に含む溶液を室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、粗な物質をジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，２６μＬ，０．３４ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７２ｍｇ，０．３４ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間拌し，濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０→４０％  アセトニトリル／水／０．１％  トリフルオロ酢酸勾配）を用いて精製し、水から凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ，２１％，明黄褐色固体）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８６（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），３．６７−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．１９（ｍ，６Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．３１（Ｍ＋１）。
【実施例１７０】
【０５６４】
Ｎ−｛［５−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化１９９】
2008510006.tif 000200
【０５６５】
ａ）  ４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン（０．５０ｇ，２．１ミリモル）をイソプロパノール（３０ｍＬ）中に含む溶液を６０℃で攪拌し、ここにＮ−クロロスクシンイミド（０．３１ｇ，２．３ミリモル）を得た。生じた溶液を２０分間還流加熱した後、ＲＴまで冷却した。溶液を減圧下で濃縮乾固した後、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を水性ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発により濃縮乾固した。粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ→８：２  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ勾配）にかけて、４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン（０．２９ｇ，５１％）を２つの化合物の混合物の最初に溶離する成分として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２４（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋１）。
【０５６６】
ｂ）  ４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゼンジアミン
無水ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン（０．１２ｇ，０．４５ミリモル）及び無水塩化ニッケル（ＩＩ）（０．１２ｇ，０．８９ミリモル）の混合物を攪拌し、ここにホウ水素化ナトリウム（０．１０ｇ，２．７ミリモル）を添加した。ＲＴで３０分間攪拌した後、黒色混合物をセライトを介して濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン→９：１  ジクロロメタン：ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３の勾配）にかけて、４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（８４ｍｇ，７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．５９（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），２．７３（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋１）。
【０５６７】
ｃ）  Ｎ−｛［５−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
（８Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの合成に関して本明細書中に記載した手順と同様にして、４−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゼンジアミン（０．１２ｇ，０．５０ミリモル）をＮ−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）グリシン（０．１７ｇ，０．７５ミリモル）とのＢＯＰ−クロリド媒介カップリングにかけ、酢酸誘導環化にかけ、その後、逆相ＨＰＬＣ精製（Ｃ８，４０分間かけてＨ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ→１００％  ＭｅＣＮの勾配溶離）にかけて、Ｎ−｛［５−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（９４ｍｇ，４４％）を明黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）δ  １２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋１）。
【実施例１７１】
【０５６８】
Ｎ−｛［４−クロロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化２００】
2008510006.tif 000201
【０５６９】
ａ）  ６−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン（０．５０ｇ，２．１ミリモル）をイソプロパノール（３０ｍＬ）中に含む溶液を６０℃で攪拌し、ここにＮ−クロロスクシンイミド（０．３１ｇ，２．３ミリモル）を添加した。生じた溶液を２０分間還流加熱した後、ＲＴまで冷却した。減圧下で溶液を濃縮乾固した後、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を水性ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、回転蒸発により濃縮乾固した。粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ→８：２  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ勾配）にかけて、６−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン（０．１５ｇ，２６％）を２つの化合物混合物の後から溶離する成分として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋１）。
【０５７０】
ｂ）  Ｎ−｛［４−クロロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
Ｎ−｛［５−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンの合成に関して本明細書中に記載されているシーケンスと同様にして、６−クロロ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−ニトロアニリン（０．１５ｇ，０．５４ミリモル）を３ステップでＮ−｛［４−クロロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンに変換して、１２％の全収率で明黄色泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５１（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．３８−３．２４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．９３−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋１）。
【実施例１７２】
【０５７１】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化２０１】
2008510006.tif 000202
【０５７２】
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様にして、Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンをジアステレオマーの混合物として得た。不確定のステレオジェン中心を有するＲ及びＳ異性体はキラルクロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィー［ＳＦＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｐｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（３ｃｍ），１５００ｐｓｉ，２７℃、２ｍｌ／分，２０％  メタノール（０．５％  ＤＩＰＥＡ）］により分離され得る。
【０５７３】
異性体１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【０５７４】
異性体２：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｄｄ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【実施例１７３】
【０５７５】
（２Ｒ）−２−［｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］エタノール
【化２０２】
2008510006.tif 000203
【０５７６】
６，７−ジヒドロ−８（５Ｈ）−キノリノンを（Ｌ）−セリンベンジルエステル及びｐ−アニスアルデヒドを用いて油状物まで逐次還元アミノ化することによりＮ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様にして、Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−Ｌ−セリン酸フェニルメチルをジアステレオマーの混合物として製造した。中間体をベンジルエステルに還元し、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，２−ベンゼンジアミンとカップリングし、酸接触環化することによりＮ−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンと同様に処理して、Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−Ｌ−セリン酸フェニルメチルをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７７（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７（Ｍ＋１）。
【実施例１７４】
【０５７７】
（２Ｒ）−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニルアミノ）エタノール
【化２０３】
2008510006.tif 000204
【０５７８】
Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−Ｌ−セリン酸フェニルメチル（０．０７ｇ，０．１３ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物をＲＰＨＰＬＣにより精製し、所望画分を本明細書に記載されているように中和して、白色固体（１９ｍｇ，５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，８Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）。
【実施例１７５】
【０５７９】
（２Ｒ）−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］エタノール
【化２０４】
2008510006.tif 000205
【０５８０】
（２Ｒ）−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニルアミノ）エタノール（０．０１ｇ，０．０２ミリモル）から、本明細書に記載されている方法と同様にしてホルムアルデヒド（０．００３ｍＬ，０．０３ミリモル）を用いて還元アミノ化して（２Ｒ）−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］エタノールを製造して、白色固体（０．０１ｇ，９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，８Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【実施例１７６】
【０５８１】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化２０５】
2008510006.tif 000206
【０５８２】
Ｏ−（フェニルメチル）−Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリンから（２Ｒ）−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］エタノールと同様にしてＮ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、明黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  １３．９−１３．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ＡＢｑ，２Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋１）。
【実施例１７７】
【０５８３】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン
【化２０６】
2008510006.tif 000207
【０５８４】
Ｏ−（フェニルメチル）−Ｎ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−セリンから（２Ｒ）−２−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［メチル（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）アミノ］エタノールと同様にしてＮ−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンを製造して、明黄色固体を得た。分析データは、Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミンのものに一致した。
【実施例１７８】
【０５８５】
２−｛｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール
【化２０７】
2008510006.tif 000208
【０５８６】
（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリンアミン（０．３ｇ，０．５８ミリモル）、４−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２ｇ，１．３ミリモル）及び酢酸（０．０７５ｍＬ，１．３ミリモル）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２７５ｇ，１．３モル）を２時間かけて２等分で添加し、溶液を１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を添加し、溶液を１５分間攪拌した。有機層を３×１０ｍＬで抽出し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１→５％  ２Ｎ  ＮＨ３／メタノール）により精製して、アミンを得た。｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（０．０７ｇ，０．３９ミリモル）及び前記アミンの一部（０．１２５ｇ，０．２６ミリモル）を用いて還元アミノ化した後、Ｂｏｃ及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を酸（４Ｎ  ＨＣｌ）触媒切断して、アミンを得た。逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望画分を中和して、生成物を白色固体（１５ｍｇ，１３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．１１（ＡＢｑ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【実施例１７９】
【０５８７】
３−｛｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール
【化２０８】
2008510006.tif 000209
【０５８８】
４−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル及び３−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパナールから２−｛｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノールと同様にして、３−｛｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノールを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ＡＢｑ，２Ｈ），４．０３，３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋１）。
【実施例１８０】
【０５８９】
２−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール
【化２０９】
2008510006.tif 000210
【０５９０】
（２−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノール（０．０３５ｇ，０．０８ミリモル）、ホルムアルデヒド（０．０１ｍＬ，０．１２ミリモル）、酢酸（０．００８ｍＬ，１．２ミリモル）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に添加した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２７５ｇ，１．２ｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｍＬ）を添加し、溶液を５分間攪拌し、蒸発乾固した。逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望画分を中和して、生成物を白色固体（９ｍｇ，２５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ＡＢｑ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋１）。
【実施例１８１】
【０５９１】
３−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノール
【化２１０】
2008510006.tif 000211
【０５９２】
３−｛｛［１−メチル−７−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノールから２−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノールと同様にして３−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝−１−プロパノールを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋１）。
【実施例１８２】
【０５９３】
Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン
【化２１１】
2008510006.tif 000212
【０５９４】
｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル及び５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オンから２−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノールと同様にしてＮ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミンを製造して、黄褐色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋１）。
【実施例１８３】
【０５９５】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン
【化２１２】
2008510006.tif 000213
【０５９６】
Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミンから本明細書中に記載されているように還元アミノ化することによりＮ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミンを製造して、白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４３（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），４．００（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．８３（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋１）。
【実施例１８４】
【０５９７】
Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−アミン
【化２１３】
2008510006.tif 000214
【０５９８】
｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝カルバミン酸フェニルメチル及び５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オンから２−｛｛［１−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝［（８Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル］アミノ｝エタノールと同様にしてＮ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−アミンを製造して、白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．３４（ＡＢｑ，２Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋１）。
【実施例１８５】
【０５９９】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−アミン
【化２１４】
2008510006.tif 000215
【０６００】
Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−アミンから本明細書中に記載されているように還元アミノ化することによりＮ−メチル−Ｎ−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−アミンを製造して、白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），３．８７（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９（１／２ＡＢｑ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【０６０１】
生物学的セクション
融合アッセイ
プラスミド作成：
ＨＩＶ−１  ｔａｔ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ０７８６１）及びｒｅｖ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｍ３４３７８）の完全コード配列をそれぞれＧ４１８及びハイグロマイシン耐性遺伝子を含むｐｃＤＮＡ３．１発現ベクターにクローン化した。ＨＩＶ−１（ＨＸＢ２株）ｇｐ１６０エンベロープ遺伝子の完全コード配列（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｋ０３４５５のヌクレオチド塩基６２２５−８７９５）をプラスミドｐＣＲＩＩ−ＴＯＰＯにクローン化した。更に、３つのＨＩＶ遺伝子をバキュロウイルスシャトルベクターｐＦａｓｔＢａｃＭａｍ１にＣＭＶプロモーターの転写制御下で挿入した。ルシフェラーゼレポーター遺伝子に連結した変異ＮＦｋＢ配列を含むｐＨＩＶ−Ｉ  ＬＴＲの構築物は、ＣＭＶプロモーターを除去するためにＧ４１８耐性遺伝子を含有するｐｃＤＮＡ３．１をＮｒｕ  Ｉ及びＢａｍ  ＨＩで消化することにより作成した。次いで、ＬＴＲ−ｌｕｃをプラスミドベクターのＮｒｕ  Ｉ／Ｂａｍ  ＨＩ部位にクローン化した。プラスミドを大腸菌株ＤＨ５−アルファにおいて増幅させた後プラスミドを作成した。挿入配列の忠実度をＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍモデル３７７自動シーケンサーを用いて二本鎖ヌクレオチド配列決定により確認した。
【０６０２】
ＢａｃＭａｍバキュロウイルス作成：
組換えＢａｃＭａｍバキュロウイルスを細菌細胞ベースＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ系を用いてｐＦａｓｔＢａｃＭａｍシャトルプラスミドから構築した。ウイルスを、確立されているプロトコルに従って１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清及び０．１％（ｖ／ｖ）プルロニックＦ−６８を補充したＨｉｎｋのＴＮＭ−ＦＨ昆虫培地において培養したＳｆ９（スポドプテラ・フルギペルダ）細胞において増殖させた。
【０６０３】
細胞培養：
自然にヒトＣＸＣＲ４を発現するヒト骨肉腫（ＨＯＳ）細胞にＦｕＧＥＮＥ  ６トランスフェクション試薬を用いてヒトＣＣＲ５、ヒトＣＤ４及びｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼプラスミドをトランスフェクトした。単細胞を単離し、安定なＨＯＳ（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼ）クローン細胞株を得るために選択条件下で増殖させた。それぞれＬＴＲ−ルシフェラーゼ、ｈＣＣＲ５及びｈＣＤ４を発現する細胞に対して選択圧力を維持するために、細胞を１０％  ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、Ｇ４１８（４００ｕｇ／ｍｌ）、ピューロマイシン（１ｕｇ／ｍｌ）、ミコフェノール酸（４０ｕｇ／ｍｌ）、キサンチン（２５０ｕｇ／ｍｌ）及びヒポキサンチン（１３．５ｕｇ／ｍｌ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地において維持した。ヒトマクロファージスカベンジャ受容体（クラスＡ，タイプ１；ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｄ９０１８７）を発現させるべく安定的にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）を１０％  ＦＣＳ及び１．５ｕｇ／ｍｌ  ピューロマイシンを補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（１：１）において維持した。この受容体をＨＥＫ−２９３細胞により発現させると、組織培養処理したプラスチック器具に接着する能力が高まる。
【０６０４】
ＨＥＫ−２９３細胞の形質導入：
ＨＥＫ−２９３細胞を無酵素細胞解離バッファーを用いて収集した。細胞を１０％  ＦＣＳ及び１．５ｕｇ／ｍｌを補充したＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地中に再懸濁し、計数した。細胞にＢａｃＭａｍバキュロウイルス含有昆虫細胞培地を直接添加することにより形質導入を実施した。同時に細胞に（ＨＸＢ２  ＨＩＶ株由来の）ＨＩＶ−１  ｔａｔ、ＨＩＶ−１  ｒｅｖ及びＨＩＶ−１ｇｐ１６０を発現するＢａｃＭａｍバキュロウィルスを形質導入した。通常、細胞を含む培地にＭＯＩ  １０の各ウイルスを添加した。この段階で、形質導入した細胞におけるタンパク質発現を高めるために２ｍＭ  酪酸も添加した。その後、細胞を混合し、３×１０７細胞／Ｔ２２５でフラスコに接種した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で２４時間インキュベートして、タンパク質を発現させた。
【０６０５】
細胞／細胞融合アッセイフォーマット：
ＨＥＫ及びＨＯＳ細胞をそれぞれ選択剤が添加されていない２％  ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地及び２％  ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ培地において収集した。化合物を９６ウェルＣｕｌｔｕｒＰｌａｔｅプレートにおいて１００％  ＤＭＳＯ中１ｕｌスポットとして平板培養した。まずＨＯＳ細胞（５０ｕｌ）をウェルに添加し、直後にＨＥＫ細胞（５０ｕｌ）を添加した。各細胞型の最終濃度は２０，０００細胞／ウエルであった。これらを添加した後、細胞を組織培養インキュベーター（３７℃，５％ＣＯ２／９５％空気）に戻して更に２４時間インキュベートした。
【０６０６】
ルシフェラーゼ発生の測定：
２４時間インキュベートした後、全細胞ルシフェラーゼ活性をＬｕｃＬｉｔｅ  Ｐｌｕｓアッセイキット（コネチカット州メリディアンに所在のＰａｃｋａｒｄ）を用いて測定した。簡単に説明すると、１００ｕｌの前記試薬を各ウェルに添加した。プレートを密封し、混合した。プレートを約１０分間暗順応させた後、ルミネッセンスをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて測定した。
【０６０７】
機能アッセイ
細胞培養：
ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞を上記したように維持し、収集した。細胞を９６ウェルの黒い透明底を有するポリリシン被覆プレートにおいてヒトＣＸＣＲ４  ＢａｃＭａｍ（ＭＯＩ＝２５）及びＧｑｉ５  ＢａｃＭａｍ（ＭＯＩ＝１２．５）を含有する１００ｕｌの最終容量で４０，０００細胞／ウェルの濃度で平板培養した。タンパク質発現のために細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で２４時間インキュベートした。
【０６０８】
機能ＦＬＩＰＲアッセイ：
所要インキュベーション時間後、細胞を５０ｕｌの新鮮なプロベニシド含有無血清ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で１回洗浄した。次いで、細胞に５０ｕｌの色素溶液（カルシウム・プラス・アッセイ・キット色素；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を添加し、上記したプロベニシド／ＢＳＡ含有培地（２００ｍｌ）中に溶解し、１時間インキュベートした。細胞プレートを蛍光測定イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に移した。添加時、化合物の［Ｃａ２＋］ｉ変化に対する影響を測定して、化合物がＣＸＣＲ４受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト（ＳＤＦ−１アルファ活性を阻止する能力）であったかどうかを調べた。ＩＣ５０値を測定し、ｐＫｂ値をＬｅｆｆ及びＤｏｕｇａｌｌ式：
ＫＢ＝ＩＣ５０／（（２＋（［アゴニスト］／ＥＣ５０＾ｂ）＾１／ｂ−１）
（ここで、ＩＣ５０はアンタゴニスト濃度−応答曲線により規定される値であり、［アゴニスト］は使用したアゴニストのＥＣ８０濃度であり、ＥＣ５０はアゴニスト濃度−応答曲線により規定される値であり、ｂはアゴニスト濃度−応答曲線の勾配である）
を用いて計算する。
【０６０９】
ＨＯＳ  ＨＩＶ−１感染性アッセイ
ＨＩＶウイルスプレパラート：
化合物を２つのＨＩＶ−１ウイルス、すなわちＭ指向性（ＣＣＲ５利用）Ｂａ−Ｌ株及びＴ指向性（ＣＸＣＲ４利用）ＩＩＩＢ株に対してプロフィールした。両ウイルスをヒト末梢血リンパ球中で増殖させた。化合物を、ＨＩＶ−１  Ｂａ−ＬまたはＨＩＶ−１  ＩＩＩＢのいずれかによる（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼを発現する）ＨＯＳ細胞株の感染を阻止する能力について試験した。化合物の細胞毒性をウイルス添加の非存在下でも試験した。
【０６１０】
ＨＯＳ  ＨＩＶ−１感染性アッセイフォーマット：
（ｈＣＸＣＲ４／ｈＣＣＲ５／ｈＣＤ４／ｐＨＩＶ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼを発現する）ＨＯＳ細胞を収集し、６０，０００細胞／ｍｌの濃度まで２％  ＦＣＳ及び非必須アミノ酸を補充したダルベッコ変法イーグル培地で希釈した。細胞を９６ウェルプレート（１００ｕｌ／ウェル）において平板培養し、プレートを組織培養インキュベーター（３７℃，５％ＣＯ２／９５％空気）において２４時間放置した。
【０６１１】
その後、５０ｕｌの所望の薬物溶液（最終濃度の４倍）を各ウェルに添加し、プレートを組織培養インキュベーター（３７℃，５％ＣＯ２／９５％空気）に戻して１時間インキュベートした。このインキュベーション後、５０ｕｌの希釈ウイルスを各ウェルに添加した（約２×１０６ＲＬＵ／ウイルスのウェル）。プレートを組織培養インキュベーター（３７℃，５％ＣＯ２／９５％空気）に戻し、更に９６時間インキュベートした。
【０６１２】
このインキュベーション後、ウイルス感染した培養物のエンドポイントをＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系試薬（ウィスコンシン州マディソンに所在のＰｒｏｍｅｇａ）を添加後定量した。細胞生存率または非感染培養物をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏルミネッセンス細胞生存率アッセイ（ウィスコンシン州マディソンに所在のＰｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。すべてのルミネッセンス測定をＴｏｐｃｏｕｎｔルミネッセンス検出器（コネチカット州メリディアンに所在のＰａｃｋａｒｄ）を用いて実施した。
【表１】
2008510006.tif 000216
【０６１３】
2008510006.tif 000217
【０６１４】
2008510006.tif 000218
【０６１５】
2008510006.tif 000219
【０６１６】
2008510006.tif 000220
【０６１７】
2008510006.tif 000221
【０６１８】
2008510006.tif 000222
【０６１９】
本発明の化合物は所望力価を示す。例えば、本発明の化合物は１００ｎｍ以下の所望力価を示す。更に、本発明の化合物は所望のｐＫプロフィールを与えると考えられる。また、本発明の化合物は所望の二次生物学的プロフィールを与えると考えられる。ＨＯＳアッセイで活性な化合物は融合アッセイでも活性であった。化合物は記載のアッセイにおいて活性と細胞毒性の区別を示した。
【０６２０】
本発明の各種化合物の活性を表２に含める。
【表２】
2008510006.tif 000223
【０６２１】
2008510006.tif 000224
【０６２２】
2008510006.tif 000225
【０６２３】
2008510006.tif 000226
【０６２４】
2008510006.tif 000227
【０６２５】
2008510006.tif 000228
【０６２６】
2008510006.tif 000229
【０６２７】
2008510006.tif 000230
【０６２８】
2008510006.tif 000231
【０６２９】
2008510006.tif 000232
【０６３０】
2008510006.tif 000233
【０６３１】
2008510006.tif 000234
【０６３２】
2008510006.tif 000235
【０６３３】
2008510006.tif 000236
【０６３４】
2008510006.tif 000237
【０６３５】
2008510006.tif 000238
【０６３６】
2008510006.tif 000239
【０６３７】
2008510006.tif 000240
【０６３８】
2008510006.tif 000241
【０６３９】
2008510006.tif 000242
【０６４０】
2008510006.tif 000243
【０６４１】
2008510006.tif 000244
【０６４２】
2008510006.tif 000245
【０６４３】
2008510006.tif 000246
【０６４４】
2008510006.tif 000247
【０６４５】
2008510006.tif 000248
【０６４６】
2008510006.tif 000249
【０６４７】
2008510006.tif 000250
【０６４８】
2008510006.tif 000251
【０６４９】
2008510006.tif 000252
【０６５０】
2008510006.tif 000253
【０６５１】
2008510006.tif 000254
【０６５２】
2008510006.tif 000255
【０６５３】
2008510006.tif 000256
【０６５４】
2008510006.tif 000257
【０６５５】
2008510006.tif 000258
【０６５６】
2008510006.tif 000259
【０６５７】
2008510006.tif 000260
【０６５８】
2008510006.tif 000261
【０６５９】
2008510006.tif 000262
【０６６０】
＊“Ａ”は感染性アッセイで測定して１００ｎＭ未満の範囲の活性を有する化合物を指す。
【０６６１】
“Ｂ”は感染性アッセイで測定して１００〜５００ｎＭの範囲の活性を有する化合物を指す。
【０６６２】
“Ｃ”は感染性アッセイで測定して５００ｎＭ〜１０μＭの範囲の活性を有する化合物を指す。
【０６６３】
試験化合物は遊離形態または塩形態で使用した。
【０６６４】
研究はすべて実験動物ケア（ＮＩＨ刊行物  Ｎｏ．８５−２３，１９８５年改訂）の原則及び動物使用に関するＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅの方針に従った。
【０６６５】
本発明の具体的実施形態を本明細書中に詳細に例示し、説明してきたが、本発明はこれらに限定されない。上記した詳細説明は本発明の例として与えられれており、本発明の限定を構成すると解釈されるべきでない。修飾は当業者に自明であり、本発明の趣旨から逸脱しない修飾のすべてが請求の範囲に含まれると解される。
【国際調査報告】
2008510006.tif 000285