(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示され、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＢ／Ａｋｔの１種以上のイソ型の効果的なインヒビターである新規のピリミジン誘導体に関する。
2008504251.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008504251.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、Ｈａｒ１、Ａａ１、Ｈｈ１、Ａｈ１又はＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル、Ｒ１１及び／又はＲ１２で置換されたフェニル、ナフチル、Ｒ１３で置換されたナフチル又はフルオレニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ１４によって場合により置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式、縮合二環式又は縮合三環式の５員ないし１４員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルスルホニルであり、
Ａａ１は、Ｒ１５によって場合により置換されており、かつ２個のアリール基から構成されるビスアリール基であり、前記アリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつそれらは単結合を介してともに結合されており、かつ
Ｒ１５は、ハロゲンであり、
Ｈｈ１は、２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつそれらは単結合を介してともに結合されており、
Ａｈ１は、アリール基とヘテロアリール基とから構成されるアリールヘテロアリール基であり、前記アリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、かつ前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、その際、前記アリール基とヘテロアリール基とは単結合を介してともに結合されており、
Ｈａ１は、ヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリールアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつ前記アリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記ヘテロアリール基とアリール基とは単結合を介してともに結合されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２又は−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン又は、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ａｒ２は、フェニル又は、Ｒ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ３２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミジノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、結合又はＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３、ハロゲン又はＨｅｔ１であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３１４によって場合により置換されており、かつ単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、前記環は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつ環炭素原子又は環窒素原子を介して部分Ｗに結合されており、かつ
Ｒ３１４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はハロゲンであるか、もしくは
Ｒ３１及びＲ３２は、フェニル環に互いにオルト位で結合して、一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基を形成し、
Ｒ３２１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３３及び／又はＲ３４によって場合により置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和又は部分的に飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、
Ｒ３４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである］で示される化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イル、ジベンゾチオフェン−４−イル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル又はチアントレン−１−イルであり、
Ｒ２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ２又は２−アミノ−フェニルであり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フルオロフェニルもしくは４−（Ｒ３１）−フルオロフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シアノ、塩素、アミジノ、−Ｗ−Ｒ３１１、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−３−イルであり、その際、
Ｗは、結合であり、かつ
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−エチル又はｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ３１３は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、もしくは
Ｗは、メチレン、エチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３又は臭素であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ３１３は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、もしくは
Ｕは、メチレン又はエチレンであり、かつ
Ａｒ２は、フェニル又は３−（Ｒ３１）−フェニルもしくは４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はアミノメチルであるか、もしくは
Ｕは、結合又はアミノメチル−メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロフェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチル又はトリフルオロメチルである、化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物であって、但し、その式中、
置換基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３が、フェニル環がピリミジン−アミノ部に結合される結合位置に対してメタ位で結合されている場合には、
Ｒ１は、Ｈａｒ１、Ａｈ１又はＨｈ１ではない、化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項４】
請求項１又は２記載の化合物であって、式Ｉａ
【化２】
2008504251.tif 000046
で示される、化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項５】
請求項１記載の化合物であって、請求項４記載の式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾチオフェン−４−イル、４−ベンジルオキシ−フェニル、チアントレン−１−イル又はジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ２又は２−アミノ−フェニルであり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フルオロフェニルもしくは４−（Ｒ３１）−フルオロフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ、−Ｗ−Ｒ３１１、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−３−イルであり、その際、
Ｗは、結合であり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、メチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ３１３は、メチルであるか、もしくは
Ｗは、メチレン、エチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３１３は、水素であるか、もしくは
Ｕは、メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、４−（アミノメチル）−フェニルであるか、もしくは
Ｕは、アミノメチル−メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロフェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルである
、化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項６】
請求項１記載の化合物であって、請求項４記載の式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２又は−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン、エチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３１３は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルである、化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物であって、請求項４記載の式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル又４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素であり、
Ｒ３１３は、水素である、化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物であって、請求項４記載の式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｖは、結合であり；
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルであるか；又は
Ｈａｒ２は、Ｒ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルである、例えば
６−（Ｒ３３）−ピリジ−３−イル、６−（Ｒ３３）−ピリジ−２−イル、２−（Ｒ３３）−ピリジ−４−イル、４−（Ｒ３３）−ピリジ−２−イル又は５−（Ｒ３３）−ピリジ−２−イルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルである、化合物及びこれらの化合物の塩。
【請求項９】
疾病の治療で使用するための、請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から８までのいずれか１項記載の１種以上の化合物と一緒に、１種以上の慣用の医薬品賦形剤及び／又はビヒクルを含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物から選択される１種以上の第一の有効成分と、化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から選択される１種以上の第二の有効成分とを含有する、療法において、例えば哺乳動物における、良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患を治療、予防又は改善するために、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するための組合せ物。
【請求項１２】
請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物を、単独のプロテインキナーゼ、例えばＰＫＢ／Ａｋｔの機能調節不全又は規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内の複数のプロテインキナーゼの機能調節不全によって媒介される疾病、例えば良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患の治療、予防又は改善において使用するための医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項１３】
請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物を、良性及び／又は悪性の新形成、例えば癌の治療において使用するための医薬組成物の製造のために用いる使用。
【請求項１４】
患者において、良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば癌を治療するための方法において、その患者に、請求項１から８までのいずれか１項記載の化合物の治療学的に有効な量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬組成物の製造のための医薬品工業において使用できるプロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔの１種以上のイソ型のインヒビターとしての新規のピリミジン誘導体に関する。
【０００２】
公知の背景技術
プロテインキナーゼは、シグナル伝達、増殖、細胞周期制御、分化及び生存／アポトーシスのような多くの細胞プロセス並びに疾病をもたらす前記のプロセス内での病態生理学的変化における主要な調節物質である。このように、プロテインキナーゼは、療法介入について重要な標的クラスを構成する（Ｐ．Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １，３０９，２００２；Ｔ．Ｇ．Ｃｒｏｓｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２５６，３４−４１，２０００）。これらのキナーゼは、その基質特異性に関して、すなわちチロシン及び／又はセリン／トレオニン残基について特異的な酵素に分類することができる。チロシン残基に特異的な多くのプロテインキナーゼは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１）のような膜結合型又は膜貫通型の酵素である。それに対して、多くのセリン／トレオニン特異的プロテインキナーゼは、細胞内のシグナル伝達過程に関連する細胞内キナーゼである。癌療法に関して近年、グリベック（イマチニブ（登録商標））は、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ融合タンパク質を阻害して慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するために、かつイレッサ（ゲフィチニブ（登録商標））は、ＥＧＦＲキナーゼを阻害して末期の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者を治療するために認可された。癌は、淘汰過程後に生存増強／アポトーシスに対する耐性及び無制限の増殖能のような後天的な機能的特性を有する細胞について生ずる複雑な疾病である。従って、確立腫瘍の幾つかの特徴を標的とする癌療法用の薬剤を開発することが好ましい。定義された病態生理学的阻害プロフィールを有するキナーゼインヒビターが好ましい。例として、グリベックは、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼだけでなく、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）キナーゼとｃ−ｋｉｔ受容体キナーゼをも強力に阻害する。腫瘍生物学と疾病としての癌の原因として関連しているキナーゼについての他の例は、種々の血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）及びホスファチジルイノシトールキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）とホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）のような下流のシグナル伝達キナーゼ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４を含むＥＧＦＲファミリー、ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）とオーロラキナーゼイソ酵素及びＢ−ｒａｆを含むイソ酵素を含む有糸分裂キナーゼのファミリーである。
【０００３】
セリン−トレオニン特異的シグナル伝達キナーゼのクラス内では、イソ酵素であるＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）及びＡｋｔ３（ＰＫＢγ）を有するＡｋｔ（プロテインキナーゼＢ；ＰＫＢ）が療法介入について高い関心が持たれている。哺乳動物細胞について重要な生存シグナルを媒介することが示されている１つの経路は、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ；Ｆｒａｎｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１９９５ Ｊｕｎ ２，８１（５）：７２７−３６）又はインスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ；Ｋｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９７ Ｍａｒ；１７（３）：１５９５−６０６）のような受容体型チロシンキナーゼを含んでいる。リガンドによる活性化の後に、これらの受容体はＰＩ３Ｋ経路を活性化する。ＰＩ３Ｋ活性化の一態様は、プログラムされた細胞死（“アポトーシス”）から細胞を保護することであり、従って生存シグナルを細胞に導入すると考えられている。このシグナルは、脂質ホスファターゼＰＴＥＮ（ホスファターゼとテンシンのホモログ）によって打ち消され、その際、ＰＩ３Ｋ産物ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は３′リン酸の除去によって開裂される。ＰＴＥＮは、多くの癌細胞において欠失しているか又は機能的に不活性化されており、構成的な生存シグナルがもたらされる。ＰＩ３Ｋによって産生されるホスファチジルイノシチド脂質は、多くのキナーゼ、例えばＰＩ３Ｋによって伝達される抗アポトーシス性シグナルの主要な下流メディエーターであるプロテインキナーゼＢ／Ａｋｔを刺激することができる（Ｄａｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９９ Ｎｏｖ １５；１３（２２）：２９０５−２７．Ｒｅｖｉｅｗ）。Ａｋｔ酵素のアミノ末端は、ＰＨドメインを含み、そのドメインは、ＰＩ３Ｋ産物のＰＩ（３，４，５）Ｐ３及びＰＩ（３，４）Ｐ２に結合してコンフォメーション変化がもたらされることによって該タンパク質を細胞膜へと動員する。コンフォメーション変化によって、Ａｋｔは、トレオニン３０８とセリン４７３（ヒトのＡｋｔ１に従う残基の番号）において、キナーゼＰＤＫ１と仮定されるキナーゼＰＤＫ２とによってリン酸化されうる。アポトーシス機構内の幾つかの潜在的な基質は、Ａｋｔによってコンセンサス配列ＲＸＲＸＸＳ／Ｔ内でリン酸化されているということが確認されている。確認された第一のＡｋｔ基質は、グリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３；Ｃｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．１９９５ Ｄｅｃ ２１−２８；３７８（６５５９）：７８５−９）であり、かつＧＳＫ３のセリン９でのリン酸化はその不活性化をもたらす。グリコゲン合成を調節する他に、ＧＳＫ３は、アダプタータンパク質複合体（ＡＰ１）、ｃＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）及び腫瘍抑制遺伝子産物である後期促進複合体（ＡＰＣ）を含む幾つかの細胞内シグナル伝達経路の調節に関わっている。細胞死の前アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ２アンタゴニスト（Ｂａｄ）がＡｋｔによってセリン１３６でリン酸化されることによって、１４−３−３タンパク質のための結合部位が生成し、そしてそれによりＢａｄが抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−ｘＬを結合し阻害することが妨げられる（Ｄａｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１９９７ Ｏｃｔ １７；９１（２）：２３１−４１）。同様に、横紋筋肉腫様１におけるフォークヘッド型転写因子がＡｋｔによってトレオニン３２とセリン２５３とでリン酸化されることによって、１４−３−３タンパク質のための結合モチーフが生成し、そうしてＦＫＨＲＬ１の細胞質滞留がもたらされ（Ｂｒｕｎｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．１９９９ Ｍａｒ １９；９６（６）：８５７−６８）；それにより前アポトーシスＦａｓリガンドのダウンレギュレーションが生ずる。カスパーゼは、アポトーシスのイニシエーター及びエフェクターとして機能する細胞内プロテアーゼである。Ａｋｔは、カスパーゼ−９をセリン１９６において直接的にリン酸化させ、そしてそのプロテアーゼ活性を阻害する（Ｃａｒｄｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９８ Ｎｏｖ １３；２８２（５３９２）：１３１８−２１）。核内因子κＢ（ＮＦκＢ）経路がＡｋｔによって活性化されることは、Ａｋｔと核内因子κＢキナーゼのインヒビター（Ｉｋｋ）との直接的な会合によって裏付けられた。ＩｋｋのＡｋｔによるインビトロでのリン酸化は、ＩκＢの分解を促進し、ひいてはＮＦκＢの核内への転置を促すと想定される（Ｏｚｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．１９９９ Ｓｅｐ ２；４０１（６７４８）：８２−５）。
【０００４】
Ａｋｔの構成的な活性化は、ヒトの卵巣、乳房（Ｓｔａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００３，５，Ｒ３７−４４）及び前立腺癌（Ｍａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００２，８，１１６８−１１７１；Ｔｈａｋｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６，３８３６１−３８３６９）において頻繁に見出される。それは、脂質ホスファターゼＰＴＥＮ、つまりＰＩ３キナーゼ経路の負の調節物質の完全な損失によるものである（Ｎｅｓｔｅｒｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６，１０７６７−１０７７４）。従って、Ａｋｔのインヒビターは、効果的な感作物質又はアポトーシスのインデューサーとしての癌療法に期待が持てる薬剤である（Ｂｅｒｅｓｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．，２００１，２１，３１３−３２２）。
【０００５】
腫瘍細胞において抗アポトーシス性のシグナル伝達の調節物質として作用することによって、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔは、癌療法のための標的である。選択的にＡｋｔイソ酵素と干渉する化合物は、近年記載されてきている（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ ２００５，３８５：３９９−４０８）。これらのＡｋｔインヒビター、特にＡｋｔ１とＡｋｔ２のインヒビターは、Ｔｒａｉｌ、カンプトテシン及びドキソルビシンのようなアポトーシス性刺激に対して腫瘍細胞を選択的に感作させた（ＤｅＦｅｏ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐ ２００５，４：２７１−２７９）。従って、Ａｋｔインヒビターは、アポトーシスのしきい値をシフトさせて、例えば化学療法薬のアポトーシス性刺激又はデス受容体経路のアゴニスト、例えばＴｒａｉｌ又はＤＲ４／５アゴニスト抗体に対して腫瘍細胞を再感作させることが予想される。それにもかかわらず、遺伝学的背景／腫瘍の細胞性統覚（apperation）に応じて、Ａｋｔインヒビターは、単独療法において同様にアポトーシス性細胞死を誘導することができる。
【０００６】
先行技術
国際出願ＷＯ０３／０３７８９１号は、とりわけグリコゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）インヒビターであると言われる一般的に開示されたＮ−アシル化されたメタ−フェニレンジアミン誘導体を抽象的に含んでいる。ＷＯ０２／０９４８３１号は、ヘリコバクター細菌に対して活性を有するピリジルメチルアミノピリミジンを記載している。ＷＯ０１／４７８９７号は、サイトカイン産生の遮断、特にｐ３８キナーゼの阻害を介したＴＮＦ−アルファ（ＴＮＦ−α）の発現に有効であると言われるＮ−複素環式化合物に関する。Ｈａｄａｓ Ｒｅｕｖｅｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，４１，１０３０４−１０３１４は、プロテインキナーゼＢ／Ａｋｔ（ＰＫＢ）のインヒビターについてのスクリーニング法を記載している。ＷＯ２００４／０４８３６５号は、ホスホチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼを阻害すると言われるピリミジン系化合物を開示している。
【０００７】
発明の開示
ここで、以下に非常に詳細に記載されるピリミジン誘導体が、先行技術の化合物とは予想しない特定の構造的特徴の点で異なり、かつ意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。従って、例えばこれらのピリミジン誘導体は、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔの１種以上のイソ型のインヒビターとして作用する。
【０００８】
従って、本発明は、第一の態様（態様ａ）の一実施態様（実施態様１）において、式Ｉ
【０００９】
【化１】
2008504251.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、Ｈａｒ１、Ａａ１、Ｈｈ１、Ａｈ１又はＨａ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル、Ｒ１１及び／又はＲ１２で置換されたフェニル、ナフチル、Ｒ１３で置換されたナフチル又はフルオレニルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ１４によって場合により置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式、縮合二環式又は縮合三環式の５員ないし１４員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルスルホニルであり、
Ａａ１は、Ｒ１５によって場合により置換されており、かつ２個のアリール基から構成されるビスアリール基であり、前記アリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつそれらは単結合を介してともに結合されており、かつ
Ｒ１５は、ハロゲンであり、
Ｈｈ１は、２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつそれらは単結合を介してともに結合されており、
Ａｈ１は、アリール基とヘテロアリール基とから構成されるアリールヘテロアリール基であり、前記アリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、かつ前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、その際、前記アリール基とヘテロアリール基とは単結合を介してともに結合されており、
Ｈａ１は、ヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリールアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつ前記アリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記ヘテロアリール基とアリール基とは単結合を介してともに結合されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２又は−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン又は、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ａｒ２は、フェニル又は、Ｒ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ３２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミジノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、結合又はＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３、ハロゲン又はＨｅｔ１であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３１４によって場合により置換されており、かつ単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、前記環は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつ環炭素原子又は環窒素原子を介して部分Ｗに結合されており、かつ
Ｒ３１４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はハロゲンであるか、もしくは
Ｒ３１及びＲ３２は、フェニル環に互いにオルト位で結合して、一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基を形成し、
Ｒ３２１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３３及び／又はＲ３４によって場合により置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和又は部分的に飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、
Ｒ３４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである］で示される化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００１０】
更に、本発明は、第一の態様（態様ａ）のもう一つの実施態様（実施態様２）において、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ａｒ１又はＨａｒ１であり、その際、
Ａｒ１は、フルオレニルであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ１４によって場合により置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合三環式の１３員又は１４員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はフェニルスルホニルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２又は−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン又は、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ａｒ２は、フェニル又は、Ｒ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ３２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミジノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、結合又はＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３、ハロゲン又はＨｅｔ１であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３１４によって場合により置換されており、かつ単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、前記環は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつ環炭素原子又は環窒素原子を介して部分Ｗに結合されており、かつ
Ｒ３１４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はハロゲンであるか、もしくは
Ｒ３１及びＲ３２は、フェニル環に互いにオルト位で結合されて、一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基を形成し、
Ｒ３２１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３３及び／又はＲ３４によって場合により置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和又は部分的に不飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、
Ｒ３４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【００１２】
Ｃ２〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。直鎖状のアルキレン基として挙げられる例は、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基及びテトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基である。分枝鎖状のアルキレン基として挙げられる一例は、１，１−ジメチル−メチレン基である。
【００１４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【００１５】
Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、有利にはエトキシ基である。
【００１６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ２〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基及び２−イソプロポキシエトキシ基である。
【００１７】
フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、フェニル基によって置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、フェネトキシ基及びベンジルオキシ基である。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルは、前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ２〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基及び２−イソプロポキシエチル基である。
【００１９】
Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−］基及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−］基を表す。
【００２０】
アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、アミノ基により置換されている前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを表す。挙げられる例は、アミノメチル基、２−アミノエチル基及び３−アミノプロピル基である。
【００２１】
“アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキレン”は、例えば前記のＣ１〜Ｃ４−アルキレン基の１つ、特に前記の直鎖状のアルキレン基の１つ、例えばアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−メチレン基、例えばアミノメチル−メチレン基を含んでよい。
【００２２】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
【００２３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、アセチル基である。
【００２４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００２５】
本発明の意味においては、本発明による化合物の２個の構造部が“結合”を意味する構成を介して結合されている場合には、前記の２個の部は、単結合を介して互いに直接結合されていると解されるべきである。
【００２６】
Ｈａｒ１は、Ｒ１４によって場合により置換されていており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式、縮合二環式又は縮合三環式のの５員ないし１４員のヘテロアリール基である。より詳細には、Ｈａｒ１は、ピリミジン部に環炭素原子を介して結合されている。有利には、Ｈａｒ１は、Ｒ１４によって環窒素原子上で場合により置換されている。
【００２７】
本発明によるＨａｒ１の第一の一実施態様的な下位詳細は、単環式の基、例えばこれらに制限されないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを含む。
【００２８】
本発明によるＨａｒ１の第二の一実施態様的な下位詳細は、二環式の基、例えばこれらに制限されないが、前記の単環式の基のベンゾ縮合された類似体、例えばキナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾイミダゾリル又はナフチリジニル、インドリジニル又はプリニルを含む。
【００２９】
本発明によるＨａｒ１の第三の一実施態様的な下位詳細は、三環式の基、例えばこれらに制限されないが、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、カルボリニル、フェナジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチイニル又はチアントレニルを含む。
【００３０】
本発明によるＨａｒ１についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示されたＨａｒ１のＲ１４で置換された誘導体、とりわけ、Ｈａｒ１基であってＲ１４によって環窒素原子上で置換されかつピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、プリニル、フェノチアジニル又はフェノキサジニルからなる群から選択される基を挙げることができる。
【００３１】
例示されたＨａｒ１基としては、より厳密には、例えばジベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ピリジニル、ベンゾチオフェニル、チアントレニル、ジベンゾチオフェニル、Ｎ−フェニルスルホニルインドリル又はＮ−メチルインドリルを挙げることができる。
【００３２】
例示したＨａｒ１基としては、更により厳密には、例えばジベンゾフラン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、チアントレン−１−イル、ジベンゾチオフェン−４−イル、Ｎ−フェニルスルホニルインドール−２−イル又はキノリン−３−イルを挙げることができる。
【００３３】
例示した好適なＨａｒ１基としては、明示的に、例えばチアントレン−１−イル、ジベンゾチオフェン−４−イル又は、特にジベンゾフラン−４−イルを挙げることができる。
【００３４】
Ａａ１は、Ｒ１５によって場合により置換されており、かつ２個のアリール基から構成されるビスアリール基であり、前記のアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつそれらは単結合を介してともに結合されている。
【００３５】
Ａａ１は、これらに制限されないが、ビフェニル基（例えば１，１′−ビフェン−４−イル基）及びそのＲ１５で置換された誘導体（４′−フルオロ−１，１′−ビフェン−４−イル）を含んでよい。
【００３６】
Ｈｈ１は、２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であり、前記のヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつ単結合を介してともに結合されている。
【００３７】
Ｈｈ１は、これらに制限されないが、ビチオフェニル基を含んでよい。
【００３８】
Ａｈ１は、アリール基とヘテロアリール基とから構成されるアリールヘテロアリール基であり、前記のアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、かつ前記のヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基であり、その際、前記のアリール基とヘテロアリール基とは、単結合を介してともに結合されており、かつＡｈ１は、前記のヘテロアリール部を介してピリミジン骨格に結合されている。Ａｈ１は、これらに制限されないが、フェニルチオフェニル基を含んでよい。
【００３９】
Ａｈ１は、ヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリールアリール基であり、前記のヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基であり、かつ前記のアリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記のヘテロアリール基とアリール基とは、単結合を介してともに結合されており、かつＨａ１は、前記のアリール部を介してピリミジン骨格に結合されている。Ｈａ１は、これらに制限されないが、チオフェニルフェニル基を含んでよい。
【００４０】
基Ｈａｒ１、基Ｈｈ１と基Ａｈ１のそれぞれは、環炭素原子を介してピリミジン骨格に結合されていると解されるべきである。
【００４１】
Ｈｅｔ１は、Ｒ３１４によって場合により置換されており、かつ単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、前記環は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつ環炭素原子又は環窒素原子を介して部分Ｗに結合されている。
【００４２】
より詳細には、Ｈｅｔ１は、Ｒ３１４によって環窒素原子上で置換されている。
【００４３】
Ｈｅｔ１は、これらに制限されないが、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ホモピペリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−３−イル又はピペリジン−４−イルを含んでよい。
【００４４】
本発明によるＨｅｔ１についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示したＨｅｔ１基のＲ３１４で置換された誘導体、とりわけＨｅｔ１基であってＲ３１４によって環窒素原子上で置換されかつピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルからなる群から選択される基を挙げることができる。
【００４５】
例示したＨｅｔ１基としては、より厳密に、例えばモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、４−Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル又はピペリジン−３−イルを挙げることができる。
【００４６】
例示した好適なＨｅｔ１基としては、明示的に、例えばピロリジン−１−イル又はピペリジン−３−イルを挙げることができる。
【００４７】
Ｈａｒ２は、Ｒ３３及び／又はＲ３４によって場合により置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式又は縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和又は部分的に飽和のヘテロアリール基である。より詳細には、Ｈａｒ２は、部分Ｖに環炭素原子を介して結合されている。有利には、Ｈａｒ２は、Ｒ３３及び／又はＲ３４によって環炭素原子上で場合により置換されている。
【００４８】
本発明によるＨａｒ２の一実施態様は、不飽和の基、例えばこれらに制限されないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、それらのベンゾ縮合された類似体、例えばキナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾイミダゾリル又はナフチリジニル、インドリジニル又はプリニルを含む。
【００４９】
またＨａｒ２は、もう一つの実施態様において、前記に列挙した環系の部分的に水素化された誘導体、特に上述のベンゾ縮合された基の部分的に水素化された誘導体、例えばこれらに制限されないが、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルを含んでよい。
【００５０】
本発明によるＨａｒ２についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の例示したＨａｒ２基のＲ３３及び／又はＲ３４で置換された誘導体を挙げることができる。
【００５１】
例示したＨａｒ２基としては、より厳密には、例えばフラニル、ジメチルフラニル、ジメチルイソキサゾリル、メチルイソキサゾリル、ピリジニル、トリフルオロメチルピリジニル、アミノピリジニル、クロロピリジニル、フルオロピリジニル、（アミノメチル）ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、アミノメチルフラニル、（モルホリニル）ピリジニル又はシアノピリジニルを挙げることができる。
【００５２】
例示したＨａｒ２としては、更により厳密には、例えばフラン−２−イル、２，５−ジメチルフラン−３−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、４−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル又は６−シアノ−ピリジン−３−イルを挙げることができる。
【００５３】
例示した好適なＨａｒ２基としては、明示的に、例えば（アミノメチル）ピリジニル、例えば６−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、６−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−３−イル、２−（アミノメチル）−ピリジン−４−イル、４−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル、５−（アミノメチル）−ピリジン−２−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルを挙げることができる。
【００５４】
特に記載がない限り、本願に挙げられる環式の基は、全ての可能な安定した位置異性体を指す。このように、例えばピリジニル又はピリジルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む。
【００５５】
式Ｉの化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機及び有機の酸及び塩基のそれが特に挙げられる。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水不溶性の酸付加塩、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００５６】
他方で、置換によっては塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００５７】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００５８】
専門知識によれば、本発明の式Ｉの化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００５９】
本願で置換されていると記載された成分は、特に記載がない限り任意の可能な位置で置換されていてよい。
【００６０】
一般に、特に記載がない限り、本願に挙げられる炭素環基は、単独で又は他の基の一部として、それらの所定の置換基又は親分子基によって、任意の置換可能な環炭素原子で置換されていてよい。
【００６１】
特に示されない限りは、本願に挙げられる複素環基は、単独で又は他の基の部分として、所定の置換基又は親分子基によって、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素原子又は環窒素原子で置換されていてよい。
【００６２】
第４級化可能なイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を有する環は、有利には、これらのイミノ型の環窒素原子上で前記の置換基又は親分子基によって第４級化されていなくてよい。
【００６３】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ２及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３は、フェニル環がピリミジン−アミノ部に結合される結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３がメタ位又は、特にパラ位で結合されていることが好ましい。
【００６４】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ１１及びＲ１２は、フェニル環がピリミジン部に結合される結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、メタ位又はパラ位での結合が好ましい。
【００６５】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３２１は、フェニル環が部分Ｕに結合される結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されてよく、その際、メタ位又はパラ位での結合が強調される。
【００６６】
例示したＡｒ１基としては、これらに制限されないが、３−ベンジルオキシ−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−アセチル−フェニル、３−フェノキシ−フェニル又は４−フェノキシ−フェニル又は６−メトキシ−ナフタレン−２−イルを挙げることができる。
【００６７】
例証となる例示したＡｒ１基は、これらに制限されないが、３−ベンジルオキシ−フェニル、４−ベンジルオキシ−フェニル、フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−アセチル−フェニル又は４−フェノキシ−フェニル又は６−メトキシ−ナフタレン−２−イルを含んでよい。
【００６８】
例示したＡｒ２基としては、これらに制限されないが、４−ジメチルアミノ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル、３−（モルホリン−４−イル）−フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル、フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、４−アミノメチル−フェニル、３−アミノメチル−フェニル、２−アミノメチル−フェニル、４−（２−アミノエチル）−フェニル、３−（２−アミノエチル）−フェニル、４−ジメチルアミノメチル−フェニル、３−ジメチルアミノメチル−フェニル、４−メチルアミノメチル−フェニル、３−メチルアミノメチル−フェニル、２−アミノ−フェニル、３−アミノ−フェニル、４−アミノ−フェニル、４−（ピペリジン−３−イル）−フェニル、３−（ピペリジン−３−イル）−フェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル、３−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル、４−｛［ビス−（２−メトキシエチル）］アミノ｝−フェニル、３−｛［ビス−（２−メトキシエチル）］アミノ｝−フェニル、４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−フェニル、３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−フェニル、４−（２−クロロエチル）−フェニル、３−（２−クロロエチル）−フェニル、４−ブロモメチル−フェニル、３−ブロモメチル−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−アミジノ−フェニル、４−アミジノ−フェニル、４−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル、４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル、３−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、３，４−エチレンジオキシ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル又は３−クロロ−４−フルオロ−フェニルを挙げることができる。
【００６９】
例証となる例示したＡｒ２基は、これらに制限されないが、４−ジメチルアミノ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、２−ジメチルアミノ−フェニル、４−（モルホリン−４−イル）−フェニル、３−（ピロリジン−１−イル）−フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル、フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−アミノメチル−フェニル、３−アミノメチル−フェニル、３−（２−アミノエチル）−フェニル、４−（２−アミノエチル）−フェニル、３−ジメチルアミノメチル−フェニル、４−ジメチルアミノメチル−フェニル、４−メチルアミノメチル−フェニル、２−アミノ−フェニル、３−アミノ−フェニル、４−アミノ−フェニル、４−（ピペリジン−３−イル）−フェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）−フェニル、３−｛［ビス−（２−メトキシエチル）］アミノ｝−フェニル、４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−フェニル、４−（２−クロロエチル）−フェニル、４−ブロモメチル−フェニル、３−シアノ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３−アミジノ−フェニル、４−アミジノ−フェニル、４−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル、４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル又は３−クロロ−４−フルオロ−フェニルを含んでよい。
【００７０】
より挙げるに値する本発明の態様の実施態様１による化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ａｒ１、Ｈａｒ１又はＡａ１であり、その際、
Ａｒ１は、フェニル、Ｒ１１及び／又はＲ１２で置換されたフェニル、ナフチル又は、Ｒ１３で置換されたナフチルであり、その際、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｈａｒ１は、Ｒ１４によって場合により置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式、縮合二環式又は縮合三環式の５員ないし１４員のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ１４は、フェニルスルホニルであり、
Ａａ１は、Ｒ１５によって場合により置換されており、かつ２個のアリール基から構成されるビスアリール基であり、前記アリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から無関係に選択され、かつそれらは単結合を介してともに結合されており、かつ
Ｒ１５は、ハロゲンであり、
Ｈｈ１は、２個のヘテロアリール基から構成されるビスヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から無関係に選択され、かつそれらは単結合を介してともに結合されており、
Ａｈ１は、アリール基とヘテロアリール基とから構成されるアリールヘテロアリール基であり、前記アリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、かつ前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、その際、前記アリール基とヘテロアリール基とは単結合を介してともに結合されており、
Ｈａ１は、ヘテロアリール基とアリール基とから構成されるヘテロアリールアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１又は２個のヘテロ原子を有する単環式の５員又は６員のヘテロアリール基からなる群から選択され、かつ前記アリール基は、フェニル及びナフチルからなる群から選択され、その際、前記ヘテロアリール基とアリール基とは単結合を介してともに結合されており、
Ｒ２は、水素、又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２又は−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合、直鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキレン又は、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ａｒ２は、フェニル又は、Ｒ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ３２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミジノ、−Ｗ−Ｒ３１１又はＨｅｔ１であり、その際、
Ｗは、結合又はＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３又はハロゲンであり、その際、
Ｒ３１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３１４によって場合により置換されており、かつ単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、前記環は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつ環炭素原子又は環窒素原子を介して部分Ｗに結合されており、かつ
Ｒ３１４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はハロゲンであるか、もしくは
Ｒ３１及びＲ３２は、フェニル環に互いにオルト位で結合して、一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基を形成し、
Ｒ３２１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３３及び／又はＲ３４によって場合により置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和又は部分的に飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、
Ｒ３４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、化合物及びこれらの化合物の塩を含む。
【００７１】
特に挙げるに値する本発明の態様の実施態様１による化合物は、式Ｉで示されるか、又は以下に定義される式Ｉａで示され、それらの式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イル、ジベンゾチオフェン−４−イル、４−ベンジルオキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル又はチアントレン−１−イルであり、
Ｒ２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ２又は２−アミノ−フェニルであり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フルオロフェニルもしくは４−（Ｒ３１）−フルオロフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、シアノ、塩素、アミジノ、−Ｗ−Ｒ３１１、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−３−イルであり、その際、
Ｗは、結合であり、かつ
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−エチル又はテトラブトキシカルボニルであり、
Ｒ３１３は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、もしくは
Ｗは、メチレン、エチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３又は臭素であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ３１３は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、もしくは
Ｕは、メチレン又はエチレンであり、かつ
Ａｒ２は、フェニル又は３−（Ｒ３１）−フェニルもしくは４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、フッ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はアミノメチルであるか、もしくは
Ｕは、結合又はアミノメチル−メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロフェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチル又はトリフルオロメチルである
、化合物及びこれらの化合物の塩を含む。
【００７２】
より特に挙げるに値する本発明の態様ａの実施態様１による化合物は、以下に定義される式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾチオフェン−４−イル、４−ベンジルオキシ−フェニル、チアントレン−１−イル又は、特にジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ２又は２−アミノ−フェニルであり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フルオロフェニルもしくは４−（Ｒ３１）−フルオロフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ、−Ｗ−Ｒ３１１、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−３−イルであり、その際、
Ｗは、結合であり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、メチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ３１３は、メチルであるか、もしくは
Ｗは、メチレン、エチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３１３は、水素であるか、もしくは
Ｕは、メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、４−（アミノメチル）−フェニルであるか、もしくは
Ｕは、アミノメチル−メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロフェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルである
、化合物及びこれらの化合物の塩を含む。
【００７３】
強調されるべき本発明の態様の実施態様１による化合物は、以下に定義される式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２又は−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン、エチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３１３は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００７４】
第一の実施態様において、より強調されるべき本発明の態様ａの実施態様１による化合物は、以下に定義される式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル又４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素であり、
Ｒ３１３は、水素である、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００７５】
第二の実施態様において、より強調されるべき本発明の態様ａの実施態様１による化合物は、以下に定義される式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルであり；
より厳密には、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、６−（Ｒ３３）−ピリド−３−イル、６−（Ｒ３３）−ピリド−２−イル、２−（Ｒ３３）−ピリド−４−イル、４−（Ｒ３３）−ピリド−２−イル又は５−（Ｒ３３）−ピリド−２−イルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルである、化合物及びこれらの化合物の塩である。
【００７６】
より挙げるに値する本発明の態様ａの実施態様２による化合物は、式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｈａｒ１であり、その際、
Ｈａｒ１は、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、カルボリニル、フェナジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、Ｎ−メチル−カルバゾリル又はＮ−メチルカルボリニルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２又は−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合、直鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキレン又は、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ａｒ２は、フェニル又は、Ｒ３１及び／又はＲ３２及び／又はＲ３２１で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミジノ、−Ｗ−Ｒ３１１又はＨｅｔ１であり、その際、
Ｗは、結合又はＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３又はハロゲンであり、その際、
Ｒ３１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３１４によって場合により置換されており、かつ単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、前記環は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつ部分Ｗに環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されており、かつ
Ｒ３１４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３２は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又はハロゲンであるか、もしくは
Ｒ３１及びＲ３２は、フェニル環に互いにオルト位で結合されて、Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基をともに形成し、
Ｒ３２１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、Ｒ３３及び／又はＲ３４によって場合により置換されており、かつ窒素、酸素及び硫黄からなる群からそれぞれ選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、単環式又は縮合二環式の５員ないし１０員の不飽和の又は部分的に飽和のヘテロアリール基であり、その際、
Ｒ３３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、
Ｒ３４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである、化合物及びこれらの化合物の塩を含む。
【００７７】
特に挙げるに値する本発明の態様ａの実施態様２による化合物は、式Ｉで示されるか又は、特に以下に定義される式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｈａｒ１であり、
Ｈａｒ１は、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、カルボリニル、フェナジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、Ｎ−メチル−カルバゾリル又はＮ−メチルカルボリニルであり、
Ｒ２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ２又は２−アミノ−フェニルであり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フルオロフェニルもしくは４−（Ｒ３１）−フルオロフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ、−Ｗ−Ｒ３１１又はピペリジン−３−イルであり、その際、
Ｗは、結合であり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、メチル又は２−メトキシエチルであり、
Ｒ３１３は、メチルであるか、もしくは
Ｗは、メチレン、エチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３１３は、水素であるか、もしくは
Ｕは、メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、４−（アミノメチル）−フェニルであるか、もしくは
Ｕは、アミノメチル−メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロフェニルであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルである
、化合物及びこれらの化合物の塩を含む。
【００７８】
より特に挙げるに値する本発明の態様ａの実施態様２による化合物は、式Ｉで示されるか又は、特に以下に定義される式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｈａｒ１であり、その際、
Ｈａｒ１は、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、カルボリニル、フェナジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、Ｎ−メチル−カルバゾリル又はＮ−メチルカルボリニルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２又は−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン、エチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３１３は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルである、化合物及びこれらの化合物の塩を含む。
【００７９】
態様ａの関連では、本発明は、また、更なる一態様（態様ａ１）においては、疾病、例えば単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病の治療又は予防において使用するための、態様ａによる化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００８０】
態様ａの関連では、本発明は、また、なおも更なる一態様（態様ａ２）においては、態様ａによる化合物及びこれらの化合物の塩を、疾病、例えば単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病の治療又は予防のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【００８１】
態様ａの関連では、本発明は、また、依然としてなおも更なる一態様（態様ａ３）においては、態様ａによる化合物及びこれらの化合物の塩を、単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病（但し、それらの疾病からグリコゲンシンターゼキナーゼ３によって媒介される疾病は除く）の治療又は予防のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【００８２】
この関連で、前記疾病は、特に良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病、例えば細胞新形成、例えば癌及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患である。
【００８３】
更に本発明は、第二の態様（態様ｂ）においては、式Ｉで示される態様ａによる化合物及びこれらの化合物の塩（但し、これらから
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ベンゾフラン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−キノリン−８−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ビフェニル−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ビフェニル−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、及び
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド
は除く）に関する。
【００８４】
態様ｂの関連では、本発明は、また、更なる一態様（態様ｂ１）においては、疾病、例えば単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病の治療又は予防において使用するための、態様ｂによる化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００８５】
態様ｂの関連では、本発明は、また、なおも更なる一態様（態様ｂ２）においては、態様ｂによる化合物及びこれらの化合物の塩を、単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病（但し、それらの疾病からグリコゲンシンターゼキナーゼ３によって媒介される疾病は除く）の治療又は予防のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【００８６】
この関連で、前記疾病は、特に哺乳動物における良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病、例えば細胞新形成、例えば癌及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患である。
【００８７】
更に本発明は、第三の態様（態様ｃ）において、式Ｉで示される化合物であって、これらの化合物が、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ベンゾフラン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−キノリン−８−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ビフェニル−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ビフェニル−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、及び
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド
である化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００８８】
態様ｃの関連では、本発明は、また、更なる一態様（態様ｃ１）においては、疾病、例えば単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病の治療又は予防において使用するための、態様ｃによる化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００８９】
態様ｃの関連では、本発明は、また、なおも更なる一態様（態様ｃ２）においては、態様ｃによる化合物及びこれらの化合物の塩を、疾病、例えば単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病の治療又は予防のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【００９０】
この関連で、前記疾病は、特に哺乳動物における良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病、例えば細胞新形成、例えば癌及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患である。
【００９１】
更に本発明は、第四の態様（態様ｄ）においては、式Ｉで示されるが、但し、その式中、
置換基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３が、フェニル環がピリミジン−アミノ部に結合される結合位置に対してメタ位で結合されている場合には、
Ｒ１は、Ｈａｒ１、Ａｈ１又はＨｈ１ではない、化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００９２】
態様ｄの関連では、本発明は、また、更なる一態様（態様ｄ１）においては、疾病、例えば単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病の治療又は予防において使用するための、態様ｄによる化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００９３】
態様ｄの関連では、本発明は、また、なおも更なる一態様（態様ｄ２）においては、態様ｄによる化合物及びこれらの化合物の塩を、疾病、例えば単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病の治療又は予防のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【００９４】
この関連で、前記疾病は、特に哺乳動物における良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病、例えば細胞新形成、例えば癌及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患である。
【００９５】
また本発明は、第五の態様（態様ｅ）においては、式Ｉで示されるが、但し、その式中、
Ｒ１は、Ｈａｒ１、Ａｈ１又はＨｈ１であり、かつ
置換基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３は、フェニル環がピリミジン−アミノ部に結合される結合位置に対してメタ位で結合されている、化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００９６】
態様ｅの関連では、本発明は、また、更なる一態様（態様ｅ１）においては、疾病、例えば単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病の治療又は予防において使用するための、態様ｅによる化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【００９７】
態様ｅの関連では、本発明は、また、依然としてなおも更なる一態様（態様ｅ２）においては、態様ｅによる化合物及びこれらの化合物の塩を、単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病（但し、それらの疾病からグリコゲンシンターゼキナーゼ３によって媒介される疾病は除く）の治療又は予防のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【００９８】
この関連で、前記疾病は、特に哺乳動物における良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病、例えば細胞新形成、例えば癌及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患である。
【００９９】
また本発明は、第六の態様（態様ｆ）においては、式Ｉで示されるが、但し第一に、その式中、
置換基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３が、フェニル環がピリミジン−アミノ部に結合される結合位置に対してメタ位で結合されている場合には、
Ｒ１は、Ｈａｒ１、Ａｈ１又はＨｈ１ではない化合物（但し第二に、これらから
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ベンゾフラン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−キノリン−８−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ナフタレン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ビフェニル−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ビフェニル−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ナフタレン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド、及び
４−アミノ−Ｎ−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−ベンザミド
は除く）及びこれらの化合物の塩に関する。
【０１００】
態様ｆの関連では、本発明は、また、更なる一態様（態様ｆ１）においては、疾病、例えば単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病の治療又は予防において使用するための、態様ｆによる化合物及びこれらの化合物の塩に関する。
【０１０１】
態様ｆの関連では、本発明は、また、なおも更なる一態様（態様ｆ２）においては、態様ｆによる化合物及びこれらの化合物の塩を、疾病、例えば単一のプロテインキナーゼ（一例としてＰＫＢ／Ａｋｔ）又は複数のプロテインキナーゼの規定の経路又はシグナル伝達ネットワーク内での機能調節不全により媒介される疾病の治療又は予防のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０１０２】
この関連で、前記疾病は、特に哺乳動物における良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病、例えば細胞新形成、例えば癌及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患である。
【０１０３】
本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、本発明の範囲内で、以下の関心が持たれる実施態様及び／又は特定の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くにより包含される態様ａによる式Ｉの化合物である：
本発明の態様ａによる化合物の関心が持たれる一実施態様（実施態様ａ）は、式Ｉの化合物であって、該化合物が式Ｉａ：
【０１０４】
【化２】
2008504251.tif 000004
で示される化合物である化合物を指す。
【０１０５】
実施態様ａは、式Ｉで示され、その式中、置換基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３が、フェニル環がピリミジン−アミノ部に結合される結合位置に対してパラ位で結合されている化合物を指す。
【０１０６】
本発明の態様ａによる化合物の関心が持たれるもう一つの実施態様（実施態様ｂ）は、式Ｉの化合物であって、該化合物が式Ｉｂ：
【０１０７】
【化３】
2008504251.tif 000005
で示される化合物である化合物を指す。
【０１０８】
実施態様ｂは、式Ｉで示され、その式中、置換基−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３が、フェニル環がピリミジン−アミノ部に結合される結合位置に対してメタ位で結合されている化合物を指す。
【０１０９】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物の特定の一実施態様（実施態様１′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、部分Ｕが結合である化合物を指す。
【０１１０】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様２′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、部分Ｕがメチレンである化合物を指す。
【０１１１】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様３′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、部分Ｕがエチレンである化合物を指す。
【０１１２】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様４′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、部分Ｕがアミノ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルで置換されたＣ１〜Ｃ２−アルキレン、特にアミノ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルで置換されたメチレン、より特にアミノメチルで置換されたメチレンである化合物を指す。
【０１１３】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様５′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ１がＡｒ１である化合物を指す。
【０１１４】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様６′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ１がＡａ１である化合物を指す。
【０１１５】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様７′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ１がＨａｒ１である化合物を指す。
【０１１６】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様８′）は、実施態様ｂによる式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ１がＡｒ１、Ａａ１又はＨａ１、特にＡｒ１又はＡａ１である化合物を指す。
【０１１７】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様９′）は、実施態様ｂによる式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ１がＨａｒ１、Ｈｈ１又はＡｈ１、特にＨａｒ１である化合物を指す。
【０１１８】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様１０′）は、実施態様ａによる式Ｉａで示され、その式中、Ｒ１がＡｒ１、Ａａ１、Ｈａ１、Ｈａｒ１、Ｈｈ１又はＡｈ１、特にＡｒ１、Ａａ１又はＨａｒ１である化合物を指す。
【０１１９】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様１１′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ２が水素である化合物を指す。
【０１２０】
本発明の態様ａによる式Ｉのより挙げるに値する特定の一実施態様（実施態様１２′）は、態様ａによる式Ｉａで示され、その式中、Ｒ１がＡｒ１である化合物を指す。
【０１２１】
本発明の態様ａによる式Ｉのより挙げるに値するもう一つの特定の実施態様（実施態様１３′）は、態様ａによる式Ｉａで示され、その式中、Ｒ１がＡａ１である化合物を指す。
【０１２２】
本発明の態様ａによる式Ｉのより挙げるに値するもう一つの特定の実施態様（実施態様１４′）は、態様ａによる式Ｉａで示され、その式中、Ｒ１がＨａｒ１である化合物を指す。
【０１２３】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のより詳細な特定の一実施態様（実施態様１５′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ１は、フェノキシ−フェニル又はベンジルオキシ−フェニル；殊に４−フェノキシ−フェニル又は、特に４−ベンジルオキシ−フェニルである化合物を指す。
【０１２４】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のより詳細なもう一つの特定の実施態様（実施態様１６′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ１が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合三環式の１３員又は１４員のヘテロアリール基であって、かつそのヘテロアリール基は、ピリミジン部に環炭素原子を介して結合されている基、例えばカルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、カルボリニル、フェナジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フェノキサチイニル又はチアントレニル；殊にチアントレニル−１−イル、ジベンゾチオフェン−４−イル又は、特にジベンゾフラン−４−イルである化合物を指す。
【０１２５】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のより詳細なもう一つの特定の実施態様（実施態様１７′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、Ｒ１がジベンゾフラン−４−イルである化合物を指す。
【０１２６】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のより詳細なもう一つの特定の実施態様（実施態様１８′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示され、その式中、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２又は−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合、直鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキレン又は、アミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ａｒ２は、Ｒ３１及び／又はＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、ハロゲン、シアノ、アミジノ、−Ｗ−Ｒ３１１又はＨｅｔ１であり、その際、
Ｗは、結合又はＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３又はＨｅｔ１であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１３は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｈｅｔ１は、Ｒ３１４によって場合により置換されており、かつ単環式の３員ないし７員の飽和の複素環式の環であり、前記環は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、かつ部分Ｗに環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されており、かつ
Ｒ３１４は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ３２は、ハロゲンであり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｗ−Ｒ３１１であるか；又は
より厳密には、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２又は−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合、直鎖状のＣ１〜Ｃ２−アルキレン又は、アミノ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルで置換された直鎖状のＣ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
Ａｒ２は、Ｒ３１及び／又はＲ３２で置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、フッ素、塩素、シアノ、アミジノ、−Ｗ−Ｒ３１１又はＨｅｔ１であり、その際、
Ｗは、結合又はＣ１〜Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−エチルであり、
Ｒ３１３は、水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｈｅｔ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）−ピペラジニル、特にピロリジン−１−イル又はピペリジン−３−イルであり、
Ｒ３２は、フッ素又は塩素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ３１３は、水素であるか；又は
更により厳密には、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ２又は２−アミノ−フェニルであり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）フルオロフェニルもしくは４−（Ｒ３１）−フルオロフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ、−Ｗ−Ｒ３１１、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−３−イルであり、その際、
Ｗは、結合、メチレン、エチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３又は（２−メトキシエチル）−アミノであり、その際、
Ｒ３１２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３１３は、水素又はメチルであるか、もしくは
Ｕは、メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、４−（アミノメチル）−フェニルであるか、もしくは
Ｕは、アミノメチル−メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロフェニルであり、かつ
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルであるか；又は
特に
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２、−Ｖ−Ｈａｒ２又は２−アミノ−フェニルであり、その際、
Ｕは、結合であり、かつ
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は３−（Ｒ３１）−フルオロフェニルもしくは４−（Ｒ３１）−フルオロフェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ、−Ｗ−Ｒ３１１、ピロリジノ−１−イル又はピペリジン−３−イルであり、その際、
Ｗは、結合であり、かつ
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３又は（２−メトキシエチル）−アミノであり、その際、
Ｒ３１２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３１３は、メチルであるか、もしくは殊に
Ｗは、メチレン、エチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、かつ
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３１３は、水素であるか、もしくは
Ｕは、メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、４−（アミノメチル）−フェニルであるか、もしくは
Ｕは、アミノメチル−メチレンであり、かつ
Ａｒ２は、３，４−ジクロロフェニルであり、かつ
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル又はＲ３３で置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルであるか；又は
より特に
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２又は−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｕは、結合であり、
Ａｒ２は、３−（Ｒ３１）−フェニル、４−（Ｒ３１）−フェニル又は２−フルオロ−４−（Ｒ３１）−フェニルであり、その際、
Ｒ３１は、アミジノ又は−Ｗ−Ｒ３１１であり、その際、
Ｗは、メチレン、エチレン又は１，１−ジメチル−メチレンであり、
Ｒ３１１は、−Ｎ（Ｒ３１２）Ｒ３１３であり、その際、
Ｒ３１２は、水素又はメチルであり、
Ｒ３１３は、水素であり、
Ｖは、結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、６−（Ｒ３３）−ピリジ−３−イル、６−（Ｒ３３）−ピリジ−２−イル、２−（Ｒ３３）−ピリジ−４−イル又は４−（Ｒ３３）−ピリジ−２−イルであり、その際、
Ｒ３３は、アミノメチルである、化合物を指す。
【０１２７】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物の代表的なより詳細なもう一つの特定の実施態様は、実施態様１′ないし実施態様１０′のそれぞれ全て又は、特に実施態様１２′ないし実施態様１８′のそれぞれ全てであって、それぞれにおいてＲ２が水素であるものを指す。
【０１２８】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物の特に詳細な特定の一実施態様（実施態様１９′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示される化合物であって、実施態様１５′と実施態様１８′の両者から含まれ、かつ式中、Ｒ２が水素である化合物を指す。
【０１２９】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物の特に詳細なもう一つの特定の実施態様（実施態様２０′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示される化合物であって、実施態様１６′と実施態様１８′の両者から含まれ、かつ式中、Ｒ２が水素である化合物を指す。
【０１３０】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物のより特に詳細なもう一つの特定の実施態様（実施態様２１′）は、式Ｉ、式Ｉａ又は式Ｉｂで示される化合物であって、実施態様１７′と実施態様１８′の両者から含まれ、かつ式中、Ｒ２が水素である化合物を指す。
【０１３１】
本発明の態様ａによる式Ｉの化合物の強調されるべき一実施態様は、実施態様ａである。従って、本発明の態様ａによる化合物であって、式Ｉａによる化合物は、本発明の範囲内で強調されるべきである。従って、実施態様１′ないし実施態様２１′内で、式Ｉａによる化合物は、強調されるべきである。
【０１３２】
前記の言及から明らかなように、本発明の態様ａによる化合物の前記の実施態様は、態様ａだけでなく、態様ｂないし態様ｆのいずれか又は全てをも指す。
【０１３３】
本発明による化合物の特定の一実施態様は、本願で定義される式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｖは、直接的な結合であり、
Ｈａｒ２は、アミノメチルによって置換されたピリジルである、化合物及びそれらの塩に関する。
【０１３４】
本発明による化合物のもう一つの特定の実施態様は、本願に定義される式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｖ−Ｈａｒ２であり、その際、
Ｖは、直接的な結合であり、
Ｈａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル又はイソインドリニルであり、その際、
Ｈａｒ２は、ベンゼン環部の環炭素原子を介して基−Ｖ−Ｈａｒ２の部分Ｖに結合されている、化合物及びそれらの塩に関する。
【０１３５】
本発明による化合物のもう一つの特定の実施態様は、本願で定義される式Ｉａで示され、その式中、
Ｒ１は、ジベンゾフラン−４−イルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｕ−Ａｒ２であり、その際、
Ｕは、直接的な結合であり、
Ａｒ２は、３−（アミノメチル）−フェニル、４−（アミノメチル）−フェニル、３−アミノ−フェニル又は４−アミジノ−フェニルである、化合物及びそれらの塩に関する。
【０１３６】
本発明による化合物は、例えば以下の反応式１に示されるように、かつ以下に特記される反応段階に従って、又は特に以下の実施例に例として記載されるように、又はそれと同様にもしくは類似に当業者に公知の合成手法又は合成ストラテジーに従って製造することができる。
【０１３７】
式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有する化合物は、以下に記載されるようにして得ることができる。
【０１３８】
反応式１に示される合成経路の第一の反応工程において、式Ｖで示され、その式中、Ｒ２が前記の意味を有し、かつＸが−ＮＯ２又は−Ｎ（Ｈ）ＰＧ１であり、その際、ＰＧ１が好適な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はＴ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｗｕｔｓ著の“有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄ Ｅｄ．）又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著の“保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）”（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）に述べられる保護基の１つである化合物を、求核置換反応において４，６−ジクロロピリミジンと反応させて、式ＩＶで示される相応の化合物が得られる。前記反応は、当業者に公知のように、又は以下の実施例に記載のように実施することができる。
【０１３９】
式ＩＶで示される化合物を、式Ｒ１−Ｍで示され、その式中、Ｒ１が前記の意味を有し、かつＭが式ＩＶで示される化合物とＣＣ結合形成反応を介して反応するのに適した基又は原子である化合物と反応させて、式ＩＩＩで示される相応の化合物が得られる。前記のＣＣ結合形成反応は、例えばＫｕｍａｄａカップリング、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング、Ｈｉｙａｍａカップリング、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング、Ｓｔｉｌｌｅ反応又は、有利にはＳｕｚｕｋｉカップリング反応であってよい。このように、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応の場合には、式ＩＩＩで示される化合物は、ホウ酸エステルであるか、又は特にＭが−Ｂ（ＯＨ）２であるボロン酸である。
【０１４０】
適宜、Ｓｕｚｕｋｉ反応は、当業者に公知のように、及び／又は以下に記載されるように、そして以下の実施例に例として特記されるように、又はそれと類似に又は同様に実施される。
【０１４１】
反応式１：
【０１４２】
【化４】
2008504251.tif 000006
【０１４３】
より詳細には、前記のＳｕｚｕｋｉ反応は、有機溶剤、例えばトルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド又はエーテル溶剤（例えばジメトキシエタン又はジオキサン）又はアルコール溶剤単独中で、又はそれらの混合物中で、又は有利には有機溶剤（特にジメトキシエタン）と水とを含有する混合物中で、有機塩基（例えばトリエチルアミン）又は、有利には無機塩基（例えば水酸化カリウム、水酸化タリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、又は、特に炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム）と一緒に、遷移金属触媒、例えばニッケル触媒又は、特にパラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び、場合により塩化リチウムの存在下に実施することができる。該反応は、２０℃〜１６０℃、通常は６０℃〜１３０℃の範囲において、１０分ないし５日で、通常は３０分ないし２４時間で実施される。有利には使用される溶剤は脱ガスされて、反応は保護ガス下に実施される。
【０１４４】
後続の反応工程において、式ＩＩＩで示され、その式中、Ｘが−ＮＯ２である化合物のニトロ基を還元させて、式ＩＩで示される相応の化合物のアミノ基にする。前記の還元は、当業者に公知のようにして又は以下の実施例に記載されるようにして実施される。より詳細には、該還元は、例えば接触水素化によって、例えばラネーニッケル又は貴金属触媒、例えばパラジウム又は、特に活性炭上白金の存在下に好適な溶剤中で実施することができる。
【０１４５】
式ＩＩＩで示され、その式中、Ｘが−Ｎ（Ｈ）ＰＧ１である化合物は、また式ＩＩで示される相応の化合物に変換することもできる。前記の変換は、保護基ＰＧ１の脱保護によって、当業者に自体慣習のようにして又は以下の実施例に記載されるようにして達成することができる。
【０１４６】
式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が前記の意味を有する化合物を、式Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｙで示され、その式中、Ｙが好適な離脱基、有利には塩素原子であり、かつＲ３が前記の置換基であって必要に応じて当業者に公知の一時的な保護基（例えばｔ−ブトキシカルボニル保護基）によって保護されていてよい置換基を表す化合物と反応させて、前記の一時的な保護基を随時除去した後に、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有する化合物を得ることができる。
【０１４７】
選択的に、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前記の意味を有する化合物を、式ＩＩで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が前記の意味を有する化合物と式Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｙで示され、その式中、Ｙがヒドロキシルであり、かつＲ３が前記の置換基であって必要に応じて当業者に公知の一時的な保護基（例えばｔ−ブトキシカルボニル保護基）によって保護されていてよい置換基を表す化合物とから、当業者に公知のアミド結合架橋試薬との反応によって、かつ引き続いて前記の一時的な保護基を随時除去することによって得ることもできる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
【０１４８】
前記の式Ｉの化合物と式Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｙの化合物との反応は、当該技術分野で知られるようにして又は以下の実施例に記載されるようにして実施することができる。
【０１４９】
式Ｖ、式Ｒ１−Ｍ又は式Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｙで示される化合物は公知であるか又は公知のようにしてもしくは当該技術分野で知られる化合物と同様にもしくは類似に得ることができるか、又は以下の実施例に記載されるようにして又はそれと同様に又は類似に得ることができる。
【０１５０】
場合により、式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法によって転化させて、更なる式Ｉの化合物にすることもできる。殊に、例えば式Ｉで示され、その式中、
ａ）Ｒ３１２が水素である化合物から、相応のエステル化合物をエステル化反応によって得ることができる、
ｂ）Ｒ３１２又はＲ３１３が水素である化合物から、相応のエーテル化合物をエーテル化反応によって得ることができる、
ｃ）Ｒ３１２又はＲ３１４がＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基である化合物から、相応の遊離アミノ化合物を、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル基の除去によって得ることができる、
ｄ）Ｒ３１がシアノ基である化合物から、相応のアミジノ基を、イミドエステル形成に引き続いてのアミノ化によって得ることができる。
【０１５１】
ａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）に挙げられる方法は、便宜上、当業者に公知の方法と同様に又は以下の実施例に例として記載されるように実施される。
【０１５２】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。
【０１５３】
更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｗｕｔｓの著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄ Ｅｄ）又は“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）”、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）で述べられている。
【０１５４】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【０１５５】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【０１５６】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。
【０１５７】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【０１５８】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【０１５９】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない他の式Ｉの化合物は、同様又は類似に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【０１６０】
以下の実施例に最終化合物として挙げられる、特に特記される本発明によるいずれか又は全ての式Ｉの化合物並びにそれらの塩又は塩遊離形は、本発明の特に関心が持たれる対象である。
【０１６１】
実施例において、ｍｐは、融点を表し、ｈは、時間を表し、ｍｉｎは、分を表し、ｃｏｎｃ．は、濃縮を表し、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニル基を表し、かつ他の略語は、当業者に自体慣用の意味を有する。Ｃｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｅ−Ｈは、Ｃベンゾフラン−Ｈを表す。
【０１６２】
実施例
最終化合物
１．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−ベンザミド
４−モルホリン−４−イル−安息香酸（２２８ｍｇ、１．１ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４８ｍｇ、１．１ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）及びＮ′−（３−ジメチルアミノ）プロピル−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３２ｍｇ、３．３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３ミリモル）中に添加する。該混合物を周囲温度で１時間撹拌する。Ｎ−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミントリフルオロアセテート（化合物Ａ１）（５００ｍｇ、１．１ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、更にトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）を添加し、そして前記混合物を０℃で添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、そしてクロロホルム（３０ｍＬ）を添加する。得られた固体を濾過し、洗浄し、そして乾燥させる。
【０１６３】
収量：２５７ｍｇ（４８％）
融点：３３５〜３４５℃
【０１６４】
【表１】
2008504251.tif 000007
【０１６５】
２．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−ジメチルアミノ−ベンザミド
Ｎ−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミントリフルオロアセテート（化合物Ａ１）（５００ｍｇ、１．１ミリモル）をピリジン（１０ｍＬ）中に溶かした溶液に、１０℃で４−ジメチルアミノベンゾイルクロリド（２８８ｍｇ、１．２１ミリモル）を少しずつ添加する。周囲温度で１４時間後に、該混合物を蒸発させ、そして粗生成物を結晶化によって精製する。
【０１６６】
収率：４７％
融点：２８５〜３００℃
【０１６７】
【表２】
2008504251.tif 000008
【０１６８】
特に記載がない限り、以下の化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び好適な当該技術分野で知られる安息香酸誘導体から製造される。
【０１６９】
３．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンザミド
融点：２７０〜２７４℃
【０１７０】
【表３】
2008504251.tif 000009
【０１７１】
４．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（４−ジメチル−アミノ−フェニル）−アセトアミド
融点：＞２６０℃
【０１７２】
【表４】
2008504251.tif 000010
【０１７３】
５．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−ジメチルアミノ−ベンザミド
融点：２４６〜２４９℃
【０１７４】
【表５】
2008504251.tif 000011
【０１７５】
６．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−ピロリジン−１−イルベンザミド
融点：２５０〜２５５℃
【０１７６】
【表６】
2008504251.tif 000012
【０１７７】
７．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
融点：３２３〜３２５℃
【０１７８】
【表７】
2008504251.tif 000013
【０１７９】
８．  ４−ｔ−ブチル−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
融点：２６１〜２６３℃
【０１８０】
【表８】
2008504251.tif 000014
【０１８１】
９．  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
融点：３１７〜３２１℃
【０１８２】
【表９】
2008504251.tif 000015
【０１８３】
１０．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−ジメチルアミノ−ベンザミド
Ｎ−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミントリフルオロ酢酸（化合物Ａ１）（５００ｍｇ、１．１ミリモル）をピリジン（１０ｍＬ）中に溶かした溶液に、１０℃で３−ジメチルアミノベンゾイルクロリド（２８８ｍｇ、１．２１ミリモル）を少しずつ添加する。周囲温度で１４時間後に、該混合物を蒸発させ、そして粗生成物を結晶化によって精製する。
【０１８４】
収率：３２％
融点：２２５〜２３２℃
【０１８５】
【表１０】
2008504251.tif 000016
【０１８６】
特に記載がない限り、以下の化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び好適な当該技術分野で知られる安息香酸誘導体から製造される。
【０１８７】
１１．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミド
融点：２８３〜２９５℃
【０１８８】
【表１１】
2008504251.tif 000017
【０１８９】
１２．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−ジメチルアミノメチル−ベンザミド
融点：２９９℃
【０１９０】
【表１２】
2008504251.tif 000018
【０１９１】
１３．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンザミド
融点：＞２５０℃
【０１９２】
【表１３】
2008504251.tif 000019
【０１９３】
１４．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンザミド
融点：３０４〜３１９℃
【０１９４】
【表１４】
2008504251.tif 000020
【０１９５】
１５．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
融点：３１０〜３１２℃
【０１９６】
【表１５】
2008504251.tif 000021
【０１９７】
１６．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−［３−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−プロピル］−ベンザミド
融点：１８６〜１８８℃
１７．  ｔ−ブチル Ｎ−｛４−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−カルバメート
融点：３１１〜３２１℃
１８．  ｔ−ブチル Ｎ−｛２−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−カルバメート
融点：＞３４０℃
１９．  ｔ−ブチル Ｎ−｛３−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−カルバメート
融点：２１５〜２１８℃
２０．  ｔ−ブチル ３−｛４−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボキシレート
融点：２５９〜２６１℃
２１．  ｔ−ブチル Ｎ−（４−｛［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−フェニル）−カルバメート
融点：＞３２０℃
【０１９８】
【表１６】
2008504251.tif 000022
【０１９９】
２２．  ｔ−ブチル Ｎ−｛３−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−カルバメート
融点：２３７℃
【０２００】
【表１７】
2008504251.tif 000023
【０２０１】
２３．  ｔ−ブチル Ｎ−（２−｛４−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］フェニル｝−エチル）−カルバメート
融点：＞２５０℃
【０２０２】
【表１８】
2008504251.tif 000024
【０２０３】
２４．  ｔ−ブチル Ｎ−｛２−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ピリジン−４−イルメチル｝−カルバメート
融点：２４５℃
【０２０４】
【表１９】
2008504251.tif 000025
【０２０５】
特に記載がない限り、以下の化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ２及び好適な当該技術分野で知られる安息香酸誘導体から製造される。
【０２０６】
２５．  ｔ−ブチル ｛４−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−カルバメート
融点：２３３〜２３６℃
２６．  ｔ−ブチル Ｎ−（２−｛４−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−エチル）−カルバメート
融点：２３９〜２４１℃
２７．  ｔ−ブチル Ｎ−｛２−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−カルバメート
融点：非晶質
２８．  ｔ−ブチル ｛３−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−カルバメート
融点：１６０〜１６３℃
２９．  ｔ−ブチル Ｎ−｛３−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−カルバメート
融点：２１６〜２１９℃
３０．  ｔ−ブチル Ｎ−｛４−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−カルバメート
融点：２１４℃
３１．  ｔ−ブチル Ｎ−｛４−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−メチル−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び化合物Ｄ１から出発して製造される。
【０２０７】
融点：２２５〜２３０℃
３２．  ｔ−ブチル ｛５−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び化合物Ｄ２から出発して製造される。
【０２０８】
３３．  ｔ−ブチル ｛４−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び化合物Ｄ３から出発して製造される。
【０２０９】
３４．  ｔ−ブチル （４−｛［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ベンジル）−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び化合物Ｄ４から出発して製造される。
【０２１０】
融点：２３８〜２４０℃
３５．  ｔ−ブチル Ｎ−｛４−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ３及び好適な当該技術分野で知られる安息香酸誘導体から出発して製造される。
【０２１１】
融点：２００〜２０５℃
３６．  ｔ−ブチル Ｎ−（１−｛４−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−１−メチル−エチル）−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び化合物Ｄ５から出発して製造される。
【０２１２】
３７．  ｔ−ブチル Ｎ−（２−｛３−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−エチル）−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び化合物Ｄ６から出発して製造される。
【０２１３】
融点：２３５〜２３８℃
３８．  ｔ−ブチル ｛４−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−フェニル｝−（２−メトキシエチル）−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び化合物Ｄ７から出発して製造される。
【０２１４】
融点：２２８〜２３１℃（分解）
３９．  ｔ−ブチル Ｎ−｛４−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−３−フルオロベンジル｝−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び化合物Ｄ８から出発して製造される。
【０２１５】
収量：１６３ｍｇ（２５％）
融点：２５５℃
４０．  ｔ−ブチル ｛６−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ピリジン−２−イルメチル｝−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び化合物Ｄ９から出発して製造される。
【０２１６】
融点：１９５〜１９７℃
４１．  ｔ−ブチル Ｎ−｛５−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ピリジン−３−イルメチル｝−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び化合物Ｄ１０から出発して製造される。
【０２１７】
４２．  Ｎ−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−ジメチルアミノ−ベンザミド
Ｎ−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミントリフルオロアセテート（化合物Ａ２）（５００ｍｇ、１．１ミリモル）をピリジン（１０ｍＬ）中に溶かした溶液に、１０℃で４−ジメチルアミノベンゾイルクロリド（２２２ｍｇ、１．２１ミリモル）を少しずつ添加する。周囲温度で２日後に、該混合物を蒸発させ、そして粗生成物を結晶化によって精製する。
【０２１８】
収率：３３％
融点：＞２５０℃
４３．  Ｎ−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−ジメチルアミノメチル−ベンザミド
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ２及び好適な当該技術分野で知られる安息香酸誘導体から出発して製造される。
【０２１９】
融点：２４０〜２４２℃
４４．  ３−シアノ−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び好適な当該技術分野で知られる安息香酸誘導体から出発して製造される。
【０２２０】
融点：２８５〜２９０℃
４５．  ３−カルバミイミドイル−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
３−シアノ−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド（化合物４４）（２７５ｍｇ、０．５７ミリモル）をジオキサン（６０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、それを０〜５℃に冷却し、そしてＨＣｌガスを添加する。０．５時間後に、該混合物を蒸発させ、その残留物にメタノール（１０ｍＬ）及び（ＮＨ４）２ＣＯ３（０．５０ｇ、０．５２ミリモル）を添加し、そして該混合物を４８時間撹拌する。水性塩酸／イソプロパノールで中和した後に、生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０２２１】
収量：５６ｍｇ
融点：３００〜３０６℃
４６．  ４−シアノ−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び好適な当該技術分野で知られる安息香酸誘導体から出発して製造される。
【０２２２】
融点：＞２５０℃
４７．  ４−カルバミイミドイル−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
表題化合物は、実施例４５と同様にして、化合物４６から出発して製造される。
【０２２３】
融点：２１３〜２１９℃
４８．  Ｎ−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−ジメチルアミノ−ベンザミド
Ｎ−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミントリフルオロアセテート（化合物Ａ２）（５００ｍｇ、１．１ミリモル）をピリジン（１０ｍＬ）中に溶かした溶液に、１０℃で３−ジメチルアミノベンゾイルクロリドＨＣｌ（２８８ｍｇ、１．２１ミリモル）を少しずつ添加する。周囲温度で４８時間後に、該混合物を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２２４】
収率：２５％
融点：２４５〜２５１℃
４９．  ４−アミノメチル−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミド
ｔ−ブチル Ｎ−｛４−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−カルバメート（化合物１７）（２００ｍｇ、０．３４ミリモル）を、０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物中で一晩撹拌する。得られた固体を濾過し、洗浄し、そして乾燥させる。
【０２２５】
収率：４０％
融点：１５５〜１６５℃
【０２２６】
【表２０】
2008504251.tif 000026
【０２２７】
特に記載がない限り、以下の化合物は、実施例４９と同様にして、好適なＢｏｃ保護された化合物１７〜４１又はＡ４〜Ａ６から出発して製造される。
【０２２８】
５０．  ２−アミノ−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：１３６〜１３８℃
【０２２９】
【表２１】
2008504251.tif 000027
【０２３０】
５１．  ４−アミノ−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：１４０〜１４７℃
【０２３１】
【表２２】
2008504251.tif 000028
【０２３２】
５２．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−ピペリジン−３−イル−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：１４０〜１４７℃
【０２３３】
【表２３】
2008504251.tif 000029
【０２３４】
５３．  ２−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミドトリフルオロアセテート
融点：１２５〜１３０℃
【０２３５】
【表２４】
2008504251.tif 000030
【０２３６】
５４．  ３−アミノメチル−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：２３８〜２４０℃
【０２３７】
【表２５】
2008504251.tif 000031
【０２３８】
５５．  ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：２０２℃
【０２３９】
【表２６】
2008504251.tif 000032
【０２４０】
５６．  ４−アミノメチル−ピリジン−２−カルボン酸−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミドトリフルオロアセテート
融点：２１１℃（分解）
５７．  ４−アミノメチル−Ｎ−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：１１４℃
５８．  ４−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：８７〜９０℃
５９．  ２−アミノ−Ｎ−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：１４０〜１５０℃
６０．  ３−アミノ−Ｎ−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：１５０〜１５３℃
６１．  ３−アミノメチル−Ｎ−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：１５０〜１５６℃
６２．  ４−アミノ−Ｎ−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：１８５〜１８８℃
６３．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−メチルアミノメチル−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：１３０〜１４０℃
６４．  ６−アミノメチル−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミドトリフルオロアセテート
融点：１４５〜１５０℃
６５．  ６−アミノメチル−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−イソニコチンアミドトリフルオロアセテート
融点：２４８〜２５０℃
６６．  ２−（４−アミノメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アセトアミドトリフルオロアセテート
融点：２５１〜２５５℃
６７．  ４−アミノメチル−Ｎ−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：１８０〜１８５℃
６８．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミドトリフルオロアセテート
融点：１５３〜１５７℃
６９．  ４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：フォーム状
７０．  ３−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：２３７〜２３９℃
７１．  Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−（２−メトキシエチルアミノ）ベンザミドトリフルオロアセテート
融点：＞２５０℃
７２．  ４−アミノメチル−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−フルオロベンザミド
融点：＞２００℃（分解）
７３．  ６−アミノメチル−ピリジン−２−カルボン酸−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミド
融点：１８３〜１８６℃
７４．  ５−アミノメチル−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
融点：１８４℃（分解）
７５．  ３−アミノ−Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
融点：１９５〜２０５℃
７６．  ３−アミノ−Ｎ−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
融点：１３８〜１４５℃
本願に挙げられるか、当該技術分野から公知であるか、又は当該技術分野で知られるようにして得ることができる好適な出発化合物から出発して、以下の実施例は、記載される実施例と同様に又は類似に製造することができる：
７７．  ５−アミノメチル−ピリジン−２−カルボン酸 ［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミドトリフルオロアセテート
融点：１６４〜１７０℃
７８．  １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 ［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−アミドトリフルオロアセテート
融点：１４６℃
出発化合物
Ａ１．  Ｎ−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミントリフルオロアセテート
ｔ−ブチル Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］カルバメート（化合物Ｂ１）（５．０ｇ、１１．１ミリモル）を、５ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と５０ｍｌのジクロロメタンとの混合物中で周囲温度で６時間撹拌する。その固体を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄する。
【０２４１】
収量：３．８ｇ（７７％）
融点：２１５〜２２０℃
【０２４２】
【表２７】
2008504251.tif 000033
【０２４３】
Ａ２．  Ｎ−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミントリフルオロアセテート
該化合物は、前記の同様の実施例（実施例Ａ１）と同様にして製造される。
【０２４４】
融点：１４２〜１４６℃
Ａ３．  Ｎ＊３＊−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−ベンゼン−１，３−ジアミン
（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミン（化合物Ｂ３）（８２０ｍｇ、２．０７ミリモル）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｔ／Ｃ（１６４ｍｇ、１０％Ｐｔ）を添加し、そして該混合物を２０時間水素化させる。標準的な後処理の後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２４５】
収量：４２２ｍｇ（５６％）
融点：２５５〜２５７℃
特に記載がない限り、以下の化合物Ａ４及びＡ５は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ１及び好適な当該技術分野で知られる安息香酸誘導体から製造される。
【０２４６】
Ａ４．  ｔ−ブチル ７−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート
融点：２３５〜２３８℃
Ａ５．  ｔ−ブチル Ｎ−［２−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−カルバメート
融点：２０８〜２１４℃
Ａ６．  ｔ−ブチル Ｎ−［２−［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニルカルバモイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−カルバメート
表題化合物は、前記のアミドカップリング例（実施例１）と同様にして、化合物Ａ２及び好適な当該技術分野で知られる安息香酸誘導体から出発して製造される。
【０２４７】
融点：９０〜９５℃
Ｂ１．  ｔ−ブチル Ｎ−［４−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−カルバメート
ｔ−ブチル Ｎ−［４−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］カルバメート（化合物Ｃ１）（１０．１ｇ、３１ミリモル）及び４−ジベンゾフランボロン酸（９．９６ｇ、４７ミリモル）を、ジメトキシエタン（５００ｍＬ）中で不活性雰囲気下で、ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（２．２８ｇ、３．１ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（３１０ｍＬの水中３２．８ｇ）と一緒に８０℃で４時間加熱する。残留物を蒸発させ、そして抽出した後に、生成物を結晶化によって精製する。
【０２４８】
収量：９．５ｇ（６７％）
融点：２２２〜２２６℃
【０２４９】
【表２８】
2008504251.tif 000034
【０２５０】
Ｂ２．  ｔ−ブチル ［３−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−カルバメート
該化合物は、前記の同様の実施例（実施例Ｂ１）と同様にして製造される。
【０２５１】
融点：２３４〜２５０℃
【０２５２】
【表２９】
2008504251.tif 000035
【０２５３】
Ｂ３．  （６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミン
Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１１．０ｇ、１０４ｍＬの水中１０４ミリモルのカーボネート）を、（６−クロロピリミジン−４−イル）−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミン（化合物Ｃ３）（２．８０ｇ、１０．６ミリモル）、４−ジベンゾフランボロン酸（３．３６ｇ、１５．９ミリモル）及びビストリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物（０．７６ｇ、１．１ミリモル）と一緒にエチレングリコールジメチルエーテル（１６８ｍＬ）中で撹拌する。該混合物を８０℃に加熱する。１時間後に、該混合物を冷却し、そして濾過する。その生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２５４】
収量：２．００ｇ（４８％）
融点：２１０〜２１３℃
Ｃ１．  ｔ−ブチル Ｎ−［４−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］カルバメート
４，６−ジクロロピリミジン（１４．８９ｇ、０．１モル）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミン（２０．８３ｇ、０．１モル）及びジイソプロピルエチルアミン（１７．１１ｍＬ、０．１モル）を、ｎ−ブタノール（１６０ｍＬ）中で９０℃で２０時間加熱する。蒸発させた後に、残留物を抽出し、そして結晶化によって精製する。
【０２５５】
収量：２５．５ｇ（８０％）
融点：１６５〜１６６℃
【０２５６】
【表３０】
2008504251.tif 000036
【０２５７】
Ｃ２．  ｔ−ブチル ［３−（６−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］カルバメート
好適な出発化合物から出発して、表題化合物は、実施例Ｃ１と同様にして製造される。
【０２５８】
融点：１０７〜１１１℃
【０２５９】
【表３１】
2008504251.tif 000037
【０２６０】
Ｃ３．  （６−クロロピリミジン−４−イル）−（２−メチル−５−ニトロ−フェニル）−アミン
４，６−ジクロロピリミジン（５．３７ｇ、３６．０ミリモル）及び２−メチル−５−ニトロアニリン（５．４８ｇ、３６．０ミリモル）を、ｎ−ブタノール（５８ｍＬ）中でジイソプロピルエチルアミン（４．６６ｇ、３６ミリモル）と一緒に１１０℃で３日間加熱する。該混合物を蒸発させて、そして生成物を標準的方法によって精製する。
【０２６１】
収量：３．１ｇ（２７％）
融点：１２８〜１３０℃
Ｄ１．  ４−［（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸
４−メチルアミノメチル−安息香酸（化合物Ｅ１）（２．５５ｇ、１５．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９３ｍＬ）中に入れ、そこにトリエチルアミン（１．７２ｇ、１７．０ミリモル）及びＢｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）（４．０４ｇ、１８．５ミリモル）を添加する。周囲温度で１時間後に、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６２】
収量：１．５ｇ（３７％）
融点：１３１〜１３３℃
Ｄ２．  ６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ニコチン酸
６−アミノメチル−ニコチン酸塩酸塩（化合物Ｅ２）（５．３５ｇ、２８．３ミリモル）を１Ｎの水性ＮａＯＨ（６０ｍＬ）及びｔ−ブタノール（４０ｍＬ）中に溶かした溶液に、Ｂｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）（６．２０ｇ、２８．４ミリモル）を添加し、そして該混合物を一晩撹拌する。溶剤を蒸発させた後に、その生成物を標準的方法によって単離する。
【０２６３】
収量：３．５７ｇ（５０％）
融点：１４５〜１４７℃
Ｄ３．  ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−イソニコチン酸
化合物Ｅ３から出発して、表題化合物は、実施例Ｄ２と同様にして製造される。
【０２６４】
融点：２０７℃
Ｄ４．  ［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−酢酸
当該技術分野で知られる好適な出発化合物から出発して、表題化合物は、実施例Ｄ２と同様にして製造される。
【０２６５】
融点：８９〜９１℃
Ｄ５．  ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−安息香酸
化合物Ｅ４から出発して、表題化合物は、実施例Ｄ２と同様にして製造される。
【０２６６】
融点：２０５〜２０８℃
Ｄ６．  ３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−安息香酸
エチル ３−シアノメチル−ベンゾエート（化合物Ｅ５）（７．１５ｇ、４１ミリモル）を、エタノール（２００ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加し、そして該混合物を３バールの水素圧下に２４時間水素化させる。その後に、該混合物を濾過し、蒸発させ、そして残留物をメタノール（１２０ｍＬ）及び２Ｎの水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ、０．１モル）で処理し、そして４０℃で６時間加熱し、濾過し、そしてその濾液を、２Ｎの水性塩酸（３２ｍＬ、６４ミリモル）で処理する。Ｂｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）（９．８１ｇ、４５ミリモル）及びｔ−ブタノールを添加し、そして周囲温度で１６時間撹拌する。該混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／酢酸エチル（１：１．３×３０ｍｌ）及び水で抽出する。蒸発後に、有機相をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２６７】
収量：１．７３ｇ（１６％）
融点：１２１〜１２３℃
Ｄ７．  ４−［ｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−安息香酸
２−メトキシ−エチル ４−［ｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−ベンゾエート（化合物Ｅ６）（１．３７ｇ、３．９ミリモル）をメタノール（６０ｍＬ）中に入れ、そこに２Ｎの水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ、６０ミリモル）を添加し、そしてその溶液を周囲温度で１６時間撹拌する。２Ｎの塩酸水溶液を用いることによって、ｐＨを４に調整し、メタノールを蒸発させ、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発の後に、粗生成物をいかなる更なる精製なくして後続工程に移す。
【０２６８】
収量：１．１１ｇ（４９％）、無色の油状物
Ｄ８．  ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−フルオロ安息香酸
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（１．９６５ｇ、１１．９ミリモル）を、エタノール及びクロロホルム中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５％、７００ｍｇ）を添加し、そして６時間水素化させる。該混合物を濾過し、そして蒸発させる。その残留物を、２Ｎの水性ＮａＯＨ（１２ｍＬ、２４ミリモル）及びｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中に溶解させ、そしてＢｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）（２．８４ｇ、１３ミリモル）を添加する。反応後に、該混合物を蒸発させ、そして後処理後に得られた生成物を濾過する。
【０２６９】
収量：２．２７ｇ（７１％）
融点：１２５〜１２７℃（分解）
Ｄ９．  ６−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ピリジン ２−カルボン酸
化合物Ｅ７から出発して、表題化合物は、実施例Ｄ２と同様にして製造される。
【０２７０】
融点：２３８〜２４０℃
Ｄ１０．  ５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ニコチン酸
化合物Ｅ８から出発して、表題化合物は、実施例Ｄ２と同様にして製造される。
【０２７１】
Ｅ１．  ４−メチルアミノメチル−安息香酸
４−ブロモメチル−安息香酸（５ｇ、２２．８ミリモル）を、メチルアミン溶液（４０％、７５ｍＬ、８６７ミリモル）で周囲温度において４日間処理する。得られた混合物を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【０２７２】
収率：６６％
融点：２５０〜２５５℃
Ｅ２．  ６−アミノメチル−ニコチン酸塩酸塩
６−シアノ−ニコチン酸（１ｇ、６．７ミリモル）を、エタノール（１００ｍＬ）及びクロロホルム（２ｍＬ）中に溶解させ、そして触媒として活性炭上パラジウムを用いて３バールの水素圧下に５時間水素化する。触媒のニトロ化の後に、生成物を溶剤の蒸発によって単離する。
【０２７３】
収量：０．５４ｇ（４３％）
Ｅ３．  ２−アミノメチル−イソニコチン酸塩酸塩
好適な出発化合物から出発して、表題化合物は、実施例Ｅ２と同様にして製造される。
【０２７４】
Ｅ４．  ４−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−安息香酸塩酸塩
エチル ４−（１−ホルミルアミノ−１−メチル−エチル）−ベンゾエート（２．９７ｇ、１２．６ミリモル）を、水（３０ｍＬ）とジオキサン（１５ｍＬ）と濃塩酸（３．０１ｍＬ、３６．１ミリモル）との混合物に添加し、そしてその混合物を１００℃に１２時間加熱する。該反応混合物を蒸発させ、そして残留物をエタノールから結晶化させる。
【０２７５】
収量：２．１５ｇ（７９％）
融点：３１０〜３１８℃
Ｅ５．  メチル ３−シアノメチル−ベンゾエート
メチル ３−ブロモメチル−ベンゾエート（２５．２８ｇ、０．１１モル）をアセトニトリル（２３０ｍＬ）中に入れ、そこにシアン化カリウム（１４．３ｇ、０．２２ミリモル）及び１８−クラウン−６−（１．００ｇ、２．６ミリモル）を添加し、そして該混合物を２４時間還流にまで加熱する。乾燥の後に、粗生成物をいかなる更なる精製なくして後続工程に移す。収量：１８．５ｇ（９６％）
Ｅ６．  ２−メトキシ−エチル ４−［ｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシエチル）−アミノ］−ベンゾエート
２−メトキシエチル ４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンゾエート（化合物Ｆ１）（１．９３ｇ、７．６ミリモル）に、Ｂｏｃ無水物（Ｂｏｃ２Ｏ）（２．２８ｇ、１０．５ミリモル）を添加し、そして該混合物を５０℃で３０時間加熱する。冷却した後に、該混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行う。
【０２７６】
収量：１．３７ｇ（５１％）、無色の油状物
Ｅ７．  ６−アミノメチル−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
６−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｆ２）（２５０ｍｇ、１．６ミリモル）を、エタノール（１００ｍＬ）中に溶解させ、濃塩酸（１ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、そして該混合物を３バールの水素圧下で６時間水素化させる。触媒を濾別し、そして粗生成物をいかなる精製なくして後続工程に移す。
【０２７７】
収量：２５５ｍｇ（８５％）
融点：２１４〜２２１℃
Ｅ８．  ５−アミノメチル−ニコチン酸
６−カルバモイル−ニコチン酸（化合物Ｆ３）（５．００ｇ）及びオキシ塩化リン（５０ｍＬ、０．５５モル）の混合物を、１００℃で５時間加熱する。通常の後処理後に、粗生成物を、塩酸で酸性化させたエタノール中に溶解させ、そしてＰｄ／Ｃ（１．００ｇ、５％Ｐｄ）を用いて４バールの水素圧下で１６時間水素化させる。触媒を濾過した後に、該混合物を蒸発させ、そして残留物をエタノールで処理し、そしてクロロホルムで数回抽出する。
【０２７８】
収量：０．２１ｇ（５％）
Ｆ１．  メトキシエチル ４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ベンゾエート
４−アミノ安息香酸（４．１１ｇ、３０．０ミリモル）及び２−クロロエチル−メチル−エーテル（１７．０１ｇ、１８０ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中に入れ、そこに炭酸カリウム（４１．４ｇ、０．３０モル）及びヨウ化カリウム（１．２５ｇ、７．５ミリモル）を添加し、そして該混合物を２４時間還流まで加熱する。冷却した後に、その塩を濾別し、そして濾液を蒸発させる。残留物を、水（３０ｍＬ）及びＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で抽出し、ＴＢＭＥ相を乾燥させ、蒸発させる。得られた油状物をクロマトグラフィーによって精製する。
【０２７９】
収量：４．６０ｇ（６０％）、黄色の油状物
Ｆ２．  ６−シアノ−ピリジン ２−カルボン酸
６−カルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｇ１）（５００ｍｇ、３ミリモル）及びオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（１５ｍＬ）を、還流温度まで２時間加熱する。該混合物を通常のように後処理し、そして粗生成物を更にいかなる精製なくして使用する。
【０２８０】
収量：２８０ｍｇ（６３％）
融点：１８０〜１８１℃
Ｆ３．  ５−カルバモイル−ニコチン酸
モノベンジル ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（化合物Ｇ２）（１．９２ｇ、７．５ミリモル）を、濃アンモニア水溶液（４０ｍＬ、２５％）中で９０℃に６時間加熱する。冷却した後に、その溶液を蒸発させ、そして残留物を、更なる精製なくして粗生成物として使用する。
【０２８１】
収量：１．４６ｇ
融点：２８８℃
Ｇ１．  ６−カルバモイル−ピリジン−２−カルボン酸
モノベンジル ピリジン−２，６−ジカルボキシレート（化合物Ｈ１）（１ｇ、３．８ミリモル）及び２５％のアンモニア水溶液（４０ｍＬ）を、９０℃に６時間加熱する。冷却した後に、該混合物を蒸発させ、そしてエーテルで洗浄する。
【０２８２】
収量：８００ｍｇ
融点：２３１℃
Ｇ２．  モノベンジル ピリジン−３，５−ジカルボキシレート
ピリジン−３，５−ジカルボン酸（１０．０ｇ、６０ミリモル）、ベンジルアルコール（６９ｍＬ、０．６７モル）、水（２４ｍＬ）及び硫酸（３．３ｍＬ）の混合物を、還流温度で２時間加熱する。該混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６００ｍＬ）に添加し、そして水相をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出する。水相を、ｐＨ３．８に調整し、そして得られた固体を濾過する。
【０２８３】
収量：１．９９ｇ（１３％）
Ｈ１．  モノベンジル ピリジン−２，６−ジカルボキシレート
ピリジン ２，６−ジカルボン酸（１６．７ｇ、０．１モル）及びベンジルアルコール（１１５ｍＬ、１．０モル）を、硫酸（５．５ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中で還流温度で２時間加熱する。冷却した後に、その溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液（約１Ｌ）で中和させ、そしてクロロホルムで抽出する。水相を酸性化させ、そしてクロロホルム（２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥させ、そして蒸発させる。残留物を、ジエチルエーテルで処理し、そして得られた固体を濾過する。
【０２８４】
収量：１．９９ｇ（８％）
融点：１３７〜１３８℃
産業上利用性
本発明による化合物は、産業上利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。
【０２８５】
このように、例えばこれらの化合物は、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔの１種以上のイソ型を阻害し、そして細胞活性を示し、かつ該化合物は、その阻害に反応を示す疾病の治療において産業上利用することができると期待される。
【０２８６】
プロテインキナーゼは、基質タンパク質内のチロシン残基、セリン残基又はトレオニン残基のヒドロキシル基に対する活性を有する酵素を意味する。特に、プロテインキナーゼは、ＡＴＰのγホスフェートを加水分解することと、チロシン残基、セリン残基又はトレオニン残基のヒドロキシル基上のホスフェートを転位させてリン酸エステル結合を形成させることとを触媒する。
【０２８７】
プロテインキナーゼの阻害及び類似の用語は、１種以上のプロテインキナーゼ、特に癌治療に病態生理学的に重要なキナーゼの群から選択されるプロテインキナーゼの活性及び機能を阻害することを意味する。この群のキナーゼのうち、イソ型Ａｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）及びＡｋｔ３（ＰＫＢγ）を有するプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔが特に重要である。ＰＫＢ／Ａｋｔ活性の阻害及び類似の用語は、ＰＫＢ／Ａｋｔキナーゼ活性の直接又は間接的な（経路依存性の）阻害のいずれかを意味する。
【０２８８】
また、本発明の意味において特に関心が持たれるのは、本発明による化合物であって、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔ又はその１種以上のイソ型又は疾病状態、特に癌に最も関連する又は原因的に関連するプロテインキナーゼの選択肢の阻害において選択的な化合物であり；これは、前記化合物が、前記のプロテインキナーゼに対して、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）のような他のプロテインキナーゼの活性の化合物の阻害と比較してより著しい阻害を示すことを意味する。
【０２８９】
プロテインキナーゼインヒビターの細胞活性及び類似の用語は、プロテインキナーゼ阻害に関連する任意の細胞性作用、特に規定の基質タンパク質の脱リン酸化を意味し、それは例えばアポトーシス又は化学的感作の誘導をもたらす。化学的感作及び類似の用語は、広い範囲において、一般にアポトーシス刺激について新生細胞を感作させることとして解釈されるべきである。これらの刺激は、例えばデス受容体及び生存経路のエフェクター並びに標的とする細胞毒性剤／化学療法剤及び最終的にはまた照射を含む。アポトーシスの誘導及び類似の用語は、接触した細胞においてプログラムされた細胞死が引き起こされる化合物又は治療に通常使用される化合物との組み合わせを特定するのに使用される。“アポトーシス”は、接触した細胞内での複雑な生化学的事象、例えばシステイン特異的プロテイナーゼ（“カスパーゼ”）の活性化及びクロマチンの断片化によって定義される。該化合物と接触した細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖の阻害と結びつかない。有利には、増殖の阻害及び／又はアポトーシスの誘導は、異常型の細胞増殖を伴う細胞に特異的である。
【０２９０】
更に、本発明による化合物は、細胞及び組織においてプロテインキナーゼ活性を阻害し、それにより脱リン酸化された基質タンパク質へのシフトがもたらされ、機能的な結果として、例えばアポトーシス、細胞周期停止又は化学療法薬又は標的特異的な癌医薬に対する感作を誘導する。有利な一実施態様において、ＰＫＢ／Ａｋｔは、本願に挙げられる細胞性作用を、単独で又は標準的な細胞毒性剤又は標的癌医薬と組み合わせて誘導する。
【０２９１】
本発明による化合物は、抗増殖特性及び／又は前アポトーシス特性及び／又は化学的感作特性を示す。従って、本発明の化合物は、悪性細胞の治療に有用である。従って、本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトにおける抗増殖作用及び／又は前アポトーシス作用及び／又は化学的感作作用の惹起に使用するために期待される。
【０２９２】
このように、本発明による化合物は、良性又は悪性の挙動の本願に記載される疾病の治療、改善又は予防、例えば細胞新形成の阻害のために産業上利用することができる。
【０２９３】
“新形成”は、異常細胞増殖及び／又は異常細胞生存及び／又は分化の妨害を示す細胞によって定義される。良性の新形成は、細胞の増殖であって、それが進行性で転移性の腫瘍をインビボで形成できないこととして説明される。反対に、悪性の新形成は、多細胞性かつ生化学的な異常性を有する細胞が、全身性疾病をもたらしうる、例えば離れた器官に腫瘍転移をもたらすこととして説明される。
【０２９４】
本発明による化合物は、有利には、離れた器官又は組織に最終的に転移する腫瘍細胞に特徴付けられる悪性新形成（癌としても記載される）の治療に使用できる。本発明による化合物で治療できる悪性新形成の例は、充実性腫瘍と血液学的腫瘍を含む。充実性腫瘍は、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の腫瘍、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の腫瘍によって例示できる。悪性新生物は、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性癌を含む。更に、悪性新生物は、前記の器官における一次腫瘍と別の器官における相応の二次腫瘍（“腫瘍転移”）を含む。血液学的腫瘍は、白血病及びリンパ腫の進行性形及び無痛性形、すなわち非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性のリンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫によって例示できる。また骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、経産婦腫瘍性症状、未知の原発部位の癌並びにＡＩＤＳ関連悪性疾患が含まれる。
【０２９５】
癌疾患並びに悪性新形成は、離れた器官に転移を形成することを必ずしも必要としないことに留意すべきである。一定の腫瘍は、その一次器官にそれらの攻撃的な増殖特性を通じて破壊的な作用を発揮する。これらは、組織及び器官の構造の破壊をもたらし、最終的に器官に割り当てられた機能の不全を引き起こすことがある。
【０２９６】
腫瘍細胞増殖は、通常の細胞挙動と器官機能をもたらすこともある。例えば新生血管の形成は血管新生として記載される過程であり、これは腫瘍又は腫瘍転移によって誘発される。本発明による化合物は、良性の細胞増殖又は腫瘍細胞増殖によって引き起こされる病態生理学的な関連過程、例えば制限されないが、血管内皮細胞の非生理学的増殖による血管新生の治療のために産業上利用可能である。
【０２９７】
標準的な癌療法の屡々起こる不具合について、薬剤耐性が特に重要である。この薬剤耐性は、種々の細胞性及び分子的な機構によって引き起こされる。薬剤耐性の一態様は、主要なシグナル伝達キナーゼとしてのＰＫＢ／Ａｋｔによる抗アポトーシス生存シグナルの構成的な活性化によって引き起こされる。ＰＫＢ／Ａｋｔの阻害は、標準的な化学療法薬又は標的特異的癌治療剤に対する再感作を引き起こすことがある。結果として、本発明による化合物の産業上利用可能性は、癌患者の第一選択薬試験に制限されるものではない。本発明の有利な一実施態様において、癌化学療法薬又は標的特異的な抗癌剤に耐性を有する癌患者を、例えば第二又は第三選択薬試験周期用の化合物での治療のために改めることが可能である。特に、本発明による化合物は、標準的な化学療法薬又は標的とする剤と組み合わせて、これらの剤に対して腫瘍を再感作させるのに使用することもできる。
【０２９８】
本願に挙げられる特性、機能及び有用性の関連において、本発明による化合物は、それらと関連する有用かつ所望の効果、例えば低い毒性、優れた一般的な生物学的利用能（例えば良好な腸内吸収）、優れた治療ウィンドウ、重篤な副作用の不在及び／又はそれらの治療的かつ製剤的な適性に関連する更なる有用な効果の点で卓越していることが見込まれる。
【０２９９】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、薬理学的に有効な、かつ治療学的に効果的かつ認容される量の本発明による１種以上の化合物をかかる治療が必要な被験体に投与することを特徴とする。
【０３００】
更に本発明は、プロテインキナーゼ、特にＰＫＢ／Ａｋｔの阻害に反応を示す、ヒトを含む哺乳動物における疾病を治療、予防又は改善するための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含む。
【０３０１】
更に、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば癌、特に前記の癌疾病のいずれかを治療するための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含む。
【０３０２】
更に本発明は、ヒトを含む哺乳動物における細胞性（過剰）増殖の阻害又は異常型の細胞増殖の停止のための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含む。
【０３０３】
更に本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常型の細胞増殖の細胞においてアポトーシスを誘導するための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含む。
【０３０４】
更に、本発明は、インビボでのプロテインキナーゼ活性の調節、細胞増殖の阻害及び／又はアポトーシスの誘導を、ヒトを含む哺乳動物において、それらに反応を示す疾病、例えば前記の疾病のいずれかの治療において行う方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含む。更に本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、悪性の新形成、例えば癌を、化学療法薬又は標的特異的な抗癌剤に対して感作させることによって治療するための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含む。
【０３０５】
更に本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、良性及び／又は悪性の新形成、例えば本願に挙げられる前記疾病のいずれか、例えば癌を治療するための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法に関する。
【０３０６】
更に本発明は、ヒトを含む哺乳動物における化学療法薬又は標的特異的な抗癌剤に対する感作のための方法において、前記哺乳動物に本発明による化合物１種以上の薬理学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含む。
【０３０７】
更に本発明は、本発明による化合物を、プロテインキナーゼインヒビター治療、特にＰＫＢ／Ａｋｔインヒビター活性に反応を示す疾病、例えば本願に挙げられる疾病、特に癌の治療、予防又は改善において使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３０８】
更に本発明は、本発明による化合物を、異常型の細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾病、例えば本願に挙げられる疾病、特に癌の治療、予防又は改善において使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３０９】
更に本発明は、本発明による化合物を、哺乳動物における良性又は悪性の挙動の過剰増殖疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば本願に挙げられる疾病、特に癌の治療、予防又は改善において使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３１０】
更に本発明は、本発明による化合物を、良性及び／又は悪性の新形成、例えば癌の治療において使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３１１】
更に本発明は、本発明による化合物を、化学療法薬又は標的特異的な抗癌剤に対して感作させるために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３１２】
更に本発明は、本発明による化合物を、本願に挙げられる疾病、特に癌の放射線治療に対して感作させるために使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０３１３】
更に本発明は、本発明による化合物を、プロテインキナーゼインヒビター治療に感受性であって細胞性の新形成とは異なる疾病の治療において使用できる医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。これらの非悪性の疾病は、これらに制限されないが、良性前立腺肥大、神経線維腫症及び皮膚病を含む。
【０３１４】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する医薬品組成物に関する。
【０３１５】
更に本発明は、例えば良性又は悪性挙動の（過剰）増殖疾病及び／又は哺乳動物におけるアポトーシスの誘発に反応を示す疾患、例えば癌の治療、予防又は改善において使用するための、本発明による化合物１種以上、製剤学的に認容性の助剤、賦形剤又はビヒクルを含む組合せ物に関する。
【０３１６】
更に本発明は、例えばプロテインキナーゼ、特にＰＫＢ／Ａｋｔの阻害に感受性の疾病を治療するための療法において使用するための、本発明による化合物１種以上の治療学的に有効かつ許容される量を必須とし、それと一緒に通常の製剤学的に認容性のビヒクル、希釈剤及び／又は賦形剤からなる組成物に関する。
【０３１７】
更に本発明は、療法における、例えばプロテインキナーゼ、特にＰＫＢ／Ａｋｔの阻害に感受性の疾病、例えば良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば本願に挙げられる疾病、特に癌の治療、予防又は改善における使用のための本発明による化合物に関する。
【０３１８】
更に本発明は、療法における、特に本願に挙げられる疾病の療法における使用のための本発明による化合物に関する。
【０３１９】
更に本発明は、プロテインキナーゼ阻害特性、特にＰＫＢ／Ａｋｔ阻害特性を有する本発明による化合物に関する。
【０３２０】
更に本発明は、抗増殖活性及び／又はアポトーシス誘発活性を有する本発明による化合物に関する。
【０３２１】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品はプロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＢ／Ａｋｔの作用の阻害、プロテインキナーゼに媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がプロテインキナーゼに媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による化合物１種以上を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している
本発明による医薬組成物は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０３２２】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０３２３】
治療されるべき又は予防されるべき特定の疾病によっては、その疾病を治療又は予防するのに通常投与される付加的な治療的活性剤を場合により同時投与してよい。本願で使用される場合に、特定の疾病を治療又は予防するのに通常投与される付加的な治療的活性剤は、治療される疾病に好適であるとして知られている。
【０３２４】
例えば、本発明による化合物を、前記の疾病の治療に使用される１種以上の標準的な療法剤と組み合わせてもよい。特定の一実施態様においては、本発明による化合物を、１種以上の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば１種以上の化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤と組み合わせることができる。
【０３２５】
癌療法で使用される公知の化学療法抗癌剤の例は、これらに制限されないが、（ｉ）アルキル化剤／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イフォスファミド（ホロキサン（登録商標））、チオテパ（チオテパレダーレ（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））又はクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）；（ｉｉ）白金誘導体、例えばシスプラチン（プラチネックス（登録商標）ＢＭＳ）、オキサリプラチン又はカルボプラチン（カルボプラット（登録商標）ＢＭＳ）；（ｉｉｉ）有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンフルニン）、タキサン類、例えばタキソール（パクリタキセル（登録商標））、タキソテレ（ドセタキセル（登録商標））及び類似体並びにその新規の製剤及びコンジュゲート、エポチロン、例えばエポチロンＢ（パツピロン（登録商標）、アザエポチロン（イクサベピロン（登録商標））又はＺＫ−ＥＰＯ、全合成エポチロンＢ類似体；（ｉｖ）トポイソメラーゼインヒビター、例えばアントラサイクリン類、例えばドキソルビシン（アドリブラスチン（登録商標））、エピポドフィロトキシン類（例えばエトポシド、例えばエトポフォス（登録商標）及びカンプトテシン類似体、例えばテポテカン（ハイカムチン（登録商標））；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（キセロダ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（アレキサン（登録商標））又はゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリン（プリネトール（登録商標））、６−チオグアニン又はフルダラビン（フルダラ（登録商標））及び最後に（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート（ファルミトレキセート（登録商標））及びペメトレキセド（アリムタ（登録商標））を含む。
【０３２６】
実験的及び標準的癌療法で使用される標的特異的抗癌剤の例は、これらに制限されないが、（ｉ）キナーゼインヒビター、例えばグリベック（イマチニブ（登録商標））、ＺＤ−１８３９／イレッサ（ゲフィチニブ（登録商標））、Ｂａｙ４３−９００６（ソラフェニブ（登録商標））、ＳＵ１１２４８（ステント（登録商標））又はＯＳＩ−７７４／タルセバ（エルロチニブ（登録商標））；（ｉｉ）プロテアソームインヒビター、例えばＰＳ−３４１（ベルカデ（登録商標））；（ｉｉｉ）ヒートショックタンパク質インヒビター、例えば１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）；（ｉｖ）血管標的剤（ＶＡＴ）、例えばコブレタスタチンＡ４ホスフェート又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００及び抗脈管形成剤、例えばＶＥＧＦ抗体アバスチン（ベバシズマブ（登録商標））又はＫＤＲチロシンキナーゼインヒビターＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ（登録商標））；（ｖ）モノクローナル抗体、例えばヘルセプチン（トラスツズマブ（登録商標））又はマブテラ／リツキサン（リツキシマブ（登録商標））、Ｃ２２５／エルビツックス（セツキシマブ（登録商標））又はアバスチン（前記）並びに突然変異体及びモノクローナル抗体と抗体フラグメントのコンジュゲート；（ｖｉ）オリゴヌクレオチド系治療薬、例えばＧ−３１３９／ゲナセンス（オブリメルセン（登録商標））；（ｖｉｉ）プロテアーゼインヒビター；（ｖｉｉｉ）ホルモン療法剤、例えば抗エストロゲン類（例えばタモキシフェン）、抗アンドロゲン類（例えばフルタミド又はカソデックス）、ＬＨＲＨ類似体（例えばロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン）及びアロマターゼインヒビター；（ｉｘ）Ｔｏｌｌ様レセプター９（ＴＬＲ９）アゴニスト、例えばプロミューン（登録商標）及び（ｘ）クラスＩ／ＩＩヒストンデアセチラーゼのインヒビター（ＨＤＡＣ類）、すなわちＳＡＨＡ、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、デプシペプチド／ＦＫ２２８又はＭＳ２７５を含む。
【０３２７】
組合せ療法のために使用できる他の公知の標的特異的な抗癌剤は、ブレオマイシン、レチノイド類、例えばオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば２−デオキシシチジン誘導体デシタビン（ドカゲン（登録商標））、アラノシン、サイトカイン、例えばインターロイキン−２又はインターフェロン、例えばインターフェロンα２又はインターフェロン−γ、ＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬアゴニスト及びＴＮＦ−Ｒアゴニストを含む。
【０３２８】
本発明による組合せ療法で使用するための抗癌剤の例としては、これらに制限されないが、以下の化合物
５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリローズ、アムルビシン、アナステロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブロクスリジン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、セトロレリックス、クロラムブシル、クロロメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デスロレリン、デキシラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビツックス、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネット、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ヘルセプチン、イダルビシン、イドクスリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、ロイプロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、スピロムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール及びゼバリンが挙げられる。
【０３２９】
当業者は、その専門知識に基づいて、同時投与される付加的な治療剤の全日用量及び投与形を認識している。前記の全日用量は広い範囲で変更できる。
【０３３０】
本発明の実施において、本発明による化合物は、組合せ療法において、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして（例えば組合せ単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接した不連続な単位投与形として、固定組合せ物又は非固定組合せ物として、小分けキットとして又は混合物として）、１種以上の標準的な療法剤、特に当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤（例えば化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤）と一緒に投与してよい。
【０３３１】
この関連で、本発明は更に、本発明による化合物少なくとも１種である第一の有効成分と、少なくとも１種の標準的な治療剤、特に少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前述の抗癌剤１種以上である第二の有効成分とを含有する組合せ物であって、哺乳動物における療法において、例えばプロテインキナーゼインヒビター治療に反応を示す疾病、特にＰＫＢ／Ａｋｔインヒビター治療に反応を示す疾病、例えば良性又は悪性の挙動の過剰増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば本願に挙げられる疾病、特に癌を治療、予防又は改善するために、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するための組合せ物に関する。
【０３３２】
本発明による用語“組合せ物”は、固定組合せ物、非固定組合せ物又は小分けキットとして存在してよい。
【０３３３】
“固定組合せ物”は、前記の第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量で又は単一物で一緒に存在する組合せ物として定義される。“固定組合せ物”の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。“固定組合せ物”のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位で存在する医薬品組合せ物である。
【０３３４】
“小分けキット”は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。“小分けキット”の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして投与してよい。
【０３３５】
更に本発明は、少なくとも１種の本発明による化合物である第一の有効成分と、少なくとも１種の標準的な治療剤、特に当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１種以上である第二の有効成分、及び場合により製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する、療法において別々に、連続的に、同時に又は時間的にずらして使用するための医薬組成物に関する。
【０３３６】
更に本発明は、本発明による化合物である第一の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤；標準的な治療剤、特に当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１つある第二の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤を含有する、療法において同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための小分けキットに関する。場合により前記キットは、療法において使用するための、例えばプロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）Ａｋｔの阻害に反応を示す良性及び／又は悪性の新形成を治療するための説明書を含む。
【０３３７】
更に本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の公知の治療剤、特に少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤とを含有する、同時に、連続的に又は別々に投与するための組合せ調剤に関する。
【０３３８】
加えて更に、本発明は、患者において、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔの阻害に反応を示す疾病及び／又は疾患、例えば癌を治療する方法において、組合せ療法において、別々に、同時に、連続的に又は時間的にずらして、本発明による化合物及び製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する製剤学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容される量の医薬組成物及び製剤学的に活性かつ治療学的に有効かつ許容される量の１種以上の標準的な治療剤、特に１種以上の当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１種以上をそれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０３３９】
更に加えて、本発明は、患者において、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新形成、特に本願に挙げられる癌のいずれかを治療、予防又は改善するための方法において、本発明による組合せ物を投与することを含む方法に関する。
【０３４０】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物を含有し、それと一緒に、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば本願に挙げられるもののいずれかと同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０３４１】
更に本発明は、唯一の有効成分としての１種以上の本発明による化合物を必須とし、それと一緒に、１種以上の標準的な治療剤、例えば当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば本願に挙げられるもののいずれかと同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０３４２】
更に本発明は、１種以上の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば本願に挙げられる抗癌剤のいずれかを含有し、それと一緒に、１種以上の本発明による化合物と同時に、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０３４３】
本発明による組合せ療法の文脈で挙げられた組成物、組合せ物、調剤、製剤、キット又はパッケージは、また本発明による化合物１種以上及び／又は１種以上の標準的な治療剤、例えば当該技術分野で公知の挙げられる抗癌剤も含む。
【０３４４】
加えて更に、本発明は、プロテインキナーゼ阻害特性、特にＰＫＢ／Ａｋｔ阻害特性を有する本発明による医薬品組合せ物又は医薬組成物に関する。
【０３４５】
更に本発明は、抗（過剰）増殖活性及び／又はアポトーシス誘発活性を有する本発明による医薬品組合せ物又は医薬組成物に関する。
【０３４６】
更に、本発明は、患者において、プロテインキナーゼの阻害に反応を示す疾病及び／又は疾患、例えば癌を治療する方法において、それを必要とする患者に、本願に記載される組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットを投与することを含む方法に関する。
【０３４７】
更に、本発明は、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）／Ａｋｔの阻害に反応を示す疾病及び／又は疾患、例えば本願に挙げられる疾病、特に癌を治療、予防又は改善するための医薬製品、例えば市販パッケージ又は医薬品の製造における、組成物、組合せ物、製剤、調剤又はキットの使用に関する。
【０３４８】
更に、本発明は、１種以上の本発明による化合物を、癌の治療のため、特に前記に挙げられる癌の１つの治療のための化学療法薬又は標的特異的な剤、例えば本願に挙げられる抗癌剤のいずれかと組み合わせて使用するための医薬品の製造のために用いる使用に関する。
【０３４９】
本発明による組合せ物又は小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分は、組合せ療法において、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するために後に一緒にされる別々の製剤（すなわち互いに独立している）として提供することができ、又は組合せ療法において、同時に、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための組合せパッケージの別々のコンポーネントとして一緒に包装され一緒に存在することができる。
【０３５０】
本発明による組合せ物又は小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分の医薬製剤の型は同様であってよい、すなわち両方の成分は、別々の錠剤又はカプセル剤で製剤されているか、又は前記の医薬製剤の型は異なってよい、すなわち異なる投与形に適合せることができる、例えば一方の有効成分を錠剤又はカプセル剤として製剤し、もう一方を、例えば静脈内投与用に製剤する。
【０３５１】
本発明による組合せ物、組成物又はキットの第一の有効成分と第二の有効成分の量は、一緒になって、（過剰）増殖性の疾病、特に本願に挙げられる疾病の１つの治療、予防又は改善のために治療学的に有効な量を含んでよい。
【０３５２】
更に、本発明による化合物は癌の術前又は術後の治療に使用することができる。
【０３５３】
更に加えて、本発明による化合物は、放射線療法と組み合わせて、標準的な放射線療法に対する癌患者の感作において使用することができる。
【０３５４】
本発明による組合せ物は、本発明による化合物と他の有効な抗癌剤との両者を固定組合せで含有する組成物（固定単位投与形）又は２種の有効成分を不連続な別々の投与形として含有する医薬品パッケージ（非固定組合せ物）を指すことができる。２種の有効成分を含有する医薬品パックの場合に、有効成分は、有利にはコンプライアンスの改善に適したブリスターカード中に入れられる。
【０３５５】
各ブリスターカードは、有利には一日の治療に摂取されるべき医薬品を含有する。それらの薬品が一日の異なる時点で摂取される場合には、これらの薬剤は、一日のなかでそれらが摂取される時間の種々の範囲に応じてブリスターカードの種々の区画に割り付けてよい。一日の特定の時点で一緒に摂取されるべき医薬品のためのブリスター空隙は一日の時間のそれぞれの範囲で調節される。一日の種々の時間は、もちろんまた明瞭に見えるようにブリスターに付けられる。またもちろん、例えば医薬品を摂取すべき期間を指示する、例えばそれらの時間を述べることも可能である。
【０３５６】
一日の区画は、ブリスターカードの１本の線に相当することがあり、そしてその際、一日の時間はこの列の時間的順序で確認される。
【０３５７】
一日の特定の時間で一緒に摂取せねばならない医薬品は、有利には距離を離さず、それらが容易にブリスターから押し出せ、そしてブリスターからその投与形を取り出すのを忘れないという趣旨で、ブリスターカードに適切な時間で一緒に配置される。
【０３５８】
本発明による医薬品組成物又は組合せ物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口及び静脈内の送達が好ましい。
【０３５９】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０３６０】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、プロテインキナーゼインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。全身療法の場合の慣用の用量は、経口で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、静脈内で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。
【０３６１】
その都度必要とされる最適な投与計画及び投薬期間、特に有効化合物の用量及び投与様式の選択は、当業者によってその専門知識に基づいて決定することができる。
【０３６２】
生物学的調査
ΔＰＨＡｋｔ１、Ａｋｔ１（活性）、Ａｋｔ１（不活性）、ＰＤＫ１及びＰＫＡの発現及び精製：
その生化学的アッセイのために、ＧＳＴ融合タンパク質としてＰＨドメインを欠いたΔＰＨＡｋｔ１（ＧＳＴ−デルタＰＨ−Ａｋｔ１と呼称；１０７〜４８０ａａ；ｐＡｃＧ１ベクター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）中にクローニングされる）を使用し、ＳＦ９昆虫細胞中でＰＤＫ１と同時発現させた。タンパク質は、グルタチオン親和性クロマトグラフィーを用いて標準的なプロトコールによって精製した。
【０３６３】
その生化学的Ａｋｔ１アッセイのために、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグを有する組み換えの全長ヒトＡｋｔ１をバキュウロウイルス感染されたＳｆ２１昆虫細胞中でクローニング及び発現を行った。Ａｋｔ１を、ＧＳＴ−ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２及びＰＤＫ１で活性化させ、そしてＮｉ２＋／ＮＴＡ−アガロースとグルタチオンアガロース（Ｕｐｓｔａｔｅ、英国；♯１４−２７６）上で再精製した。
【０３６４】
その生化学的Ａｋｔ１（不活性）アッセイのために、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグを有する組み換えの全長ヒトＡｋｔ１ａをバキュウロウイルス感染されたＳｆ２１昆虫細胞中でクローニング及び発現を行った。その酵素は、Ｎｉ２＋／ＮＴＡ−アガロース（Ｕｐｓｔａｔｅ、英国；♯１４−２７９）上で精製する。
【０３６５】
その生化学的Ａｋｔ１（不活性）アッセイのために、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグを有する組み換えの全長ヒトＰＤＫ１をバキュウロウイルス感染されたＳｆ２１昆虫細胞中でクローニング及び発現を行った。その酵素は、Ｎｉ２＋／ＮＴＡ−アガロース上で精製する。
【０３６６】
その生化学的ＰＫＡアッセイのために、ＰＫＡの触媒サブユニットを、大腸菌中で、Ｈｉｓタグされたヒト組み換えタンパク質として発現させ、そして相応して精製した（ＰａｎＶｅｒａ、米国；♯Ｒ３７９１）。
【０３６７】
生化学的ΔＰＨ Ａｋｔ１アッセイ：
本発明によるＡｋｔの阻害を調査するために、フラッシュプレートを基礎とするアッセイを展開した。
【０３６８】
Ａｋｔ１アッセイは、ＰＨドメインを欠いたＡｋｔ１を用いて、昆虫細胞中でＰＤＫ１と同時発現させる生化学的アッセイである。ＧＳＴ−ΔＰＨ−Ａｋｔ１アッセイは、９６ウェルプレート中で、１００ｎｇ／ウェルのＧＳＴ−ΔＰＨ−Ａｋｔ１、１００ｎｇ／ウェルのヒストン２Ｂ（ロシュ、♯２２３５１４）を基質として、１０μｌの本発明の化合物（試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭの溶液として溶解され、そして引き続き希釈される）及び１００ｎＭのＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰを含む）を１００μｌの反応バッファー（５０ｎＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；３ｍＭのＭｇＣｌ２；３ｍＭのＭｎＣｌ２；３μＭのＮａ−オルトバナジン酸塩；１ｍＭのＤＴＴ；１μｇ／ｍｌのＰＥＧ８０００）中で３０℃で８０分間インキュベートすることによって行われる。その反応を、１００μｌの停止バッファー（２％のＨ３ＰＯ４で５分間）の添加によって停止させ、そして洗浄バッファー（０．９％のＮａＣｌ）を用いることによって３回洗浄する。Ｐ３３をタンパク質基質であるヒストン２Ｂ中に導入するのに応じて、検出は、シンチレーター被覆されたフラッシュプレート（ＮＥＮ、米国；♯ＳＭＰ−２００）の表面へのリン酸化されたタンパク質の接着に基づくものである。このリン酸化は、プレートリーダ（Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；パーキンエルマー、米国）を用いて６０秒間プレートを計数することによって測定される。データの解析は、生物統計学的プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、米国）を用いて実施する。有利な化合物は、５μＭ未満のΔＰＨ−Ａｋｔ１のＩＣ５０を示す。
【０３６９】
前記のアッセイで測定されたデルタＰＨＡｋｔ１の阻害についての代表的なＩＣ５０値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０３７０】
表Ａ：
Ａｋｔ阻害：
【０３７１】
【表３２】
2008504251.tif 000038
【０３７２】
生化学的Ａｋｔ１（活性）アッセイ（全長Ａｋｔ１）：
本発明によるＡｋｔ１の阻害（全長版）を調査するために、フラッシュプレートを基礎とするアッセイを展開した。
【０３７３】
全長Ａｋｔ１アッセイは、Ｎ末端でＧＳＴに融合されたＡｋｔ１を用いて、昆虫細胞中でＰＤＫ１と同時発現させる生化学的アッセイである。そのＡｋｔ１アッセイは、９６ウェルプレート中で、５００ｎｇ／ウェルのＧＳＴ−Ａｋｔ１、１μＭのクロスタイド（Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ）（Ｎ末端でビオチン化された合成ペプチド（ＫＧＳＧＳＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧ）Ｕｐｓｔａｔｅ、♯１２−３８５）を基質として、１０μｌの試験化合物（試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭ溶液として溶解させ、そして引き続き希釈される）及び１００ｎＭのＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰを含む）を１００μｌの反応バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；３ｍＭのＭｇＣｌ２；３ｍＭのＭｎＣｌ２；３μＭのＮａ−オルトバナジン酸塩；１ｍＭのＤＴＴ；１μｇ／ｍｌのＰＥＧ８０００）中で９６ウェルのマイクロタイタープレート中で３０℃で６０分間インキュベートすることによって行われる。その反応は、１００μｌの停止バッファー（５ＭのＮａＣｌ、３５ｍＭのＥＤＴＡ  ｐＨ８．０）を添加することによって５分間で停止される。１９０μｌの反応混合物を、ストレプトアビジン被覆されたフラッシュプレート（パーキンエルマー、♯ＳＭＰ−１０３）中に移し、そして室温で更に３０分間インキュベートする。そのプレートを、洗浄バッファー（０．９％のＮａＣｌ）を用いることによって３回洗浄する。Ｐ３３をペプチド基質であるクロスタイド中に導入するのに応じて、検出は、シンチレーター被覆されたフラッシュプレート（ＮＥＮ、米国；♯ＳＭＰ−１０３）のストレプトアビジン被覆された表面へのビオチン化されたペプチドの特異的な結合に基づくものである。このリン酸化は、プレートリーダ（Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；パーキンエルマー、米国）を用いて６０秒間プレートを計数することによって測定される。データの解析は、生物統計学的プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、米国）を用いて実施する。有利な化合物は、２μＭ未満のＡｋｔ１阻害のＩＣ５０を示す。
【０３７４】
前記のアッセイで測定されたＡｋｔ１（全長Ａｋｔ１、活性）の阻害についての代表的なＩＣ５０値は以下の表Ｂからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０３７５】
表Ｂ：
Ａｋｔ１阻害（全長Ａｋｔ１、活性）：
【０３７６】
【表３３】
2008504251.tif 000039
【０３７７】
生化学的Ａｋｔ１（不活性）アッセイ（全長Ａｋｔ１）：
本発明による化合物のＡｋｔ１活性の阻害を調査するために、プロテインキナーゼＢアルファ、ＰＫＢα（フルＡｋｔ１、不活性）について、ＩＭＡＰを基礎とするアッセイを展開した。ＰＤＫ１依存的活性と引き続いてのＡｋｔ１の酵素活性：精製されたヒトＡｋｔ１の活性は、酵素をまずＰＤＫ１によってホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰＳ）の存在下で活性化させるアッセイで慣例のように測定する。活性化されたら、蛍光標識されたペプチド基質のＡｋｔ１依存性リン酸化を、ＩＭＡＰ技術（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光偏光によって測定する。
【０３７８】
このＡｋｔ活性化アッセイは、不活性の全長ＡＫＴ１（Ｕｐｓｔａｔｅ、♯２５６７５Ｕ）、全長ＰＤＫ１、蛍光標識されたＡＫＴ１基質ペプチド（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ ＧｍｂＨ、５−フルオレセイン−ＮＨ−ＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ−ＣＯＮＨ２）及びリン脂質ベシクル（ＰＩＰ３、Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号ＰＨ−１０７；ＤＯＰＣ／ＤＯＰＳ  “Ｕｐｓｔａｔｅ Ｌｉｐｉｄ Ｂｌｅｎｄ”、Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、カタログ番号７９０５９５Ｐ）を使用する。そのリン脂質は以下のようにして製造する：５ｍｇのＤＯＰＣ／ＤＯＰＳを２００μｌの１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）中に溶解させ、そして３００μｇのＰＩＰ３を９５０μｌの１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）中にピペッティングによって再懸濁させる。９５０μｌの溶解されたＰＩＰ３を、５０μｌの溶解されたＤＯＰＣ／ＤＯＰＳと混合し、そして２０℃未満の温度で２時間インキュベートする。次いで、該混合物を、最大出力で、半透明のリン脂質ベシクル調製物が得られるまで３０分間超音波処理に供する。そのベシクル懸濁液のアリコートを、必要となるまで−８０℃で凍結させ、溶解されたＤＯＰＣ／ＤＯＰＳも同様にする。
【０３７９】
アッセイは、３８４ウェルプレート中で実施する。インキュベートは、室温で６０分間実施する。反応バッファー混合物は、２５μｌの最終容量において：１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ及び０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有する。それに対して、活性化バッファーは、５０ｎｇ／ウェルのＡｋｔ１、２０ｎｇ／ウェルのＰＤＫ１、１．２５μＭのペプチド基質、５０μＭのＡＴＰ及びリン脂質ベシクル（１：２０）を含有する。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の原液から添加した後に、Ａｋｔ１をＰＤＫ１により活性化させる。インキュベートした後に、ビーズ（ＩＭＡＰ結合試薬；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；１：１６７）を添加し、そして蛍光偏光を測定する（励起４８５ｎｍ、発光５３０ｎｍ）。データの解析は、生物統計学的プログラムを用いて実施する。有利な化合物は、５μＭ未満のＡｋｔ１阻害のＩＣ５０を示す。
【０３８０】
前記のアッセイで測定されたＡｋｔ１（全長Ａｋｔ１、不活性）の阻害についての代表的なＩＣ５０値は以下の表Ｃからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０３８１】
表Ｃ：
Ａｋｔ１活性化の阻害（全長Ａｋｔ１、不活性）：
【０３８２】
【表３４】
2008504251.tif 000040
【０３８３】
生化学的ＰＫＡアッセイ：
本発明による化合物のキナーゼ阻害活性を調査するために、セリン／トレオニンキナーゼであるＰＫＡについてフラッシュプレートに基づくアッセイを展開した。該アッセイは、９６ウェルプレート中で、１ｎｇ／ウェルのＨｉｓ−ＰＫＡ（ＰａｎＶｅｒａ、米国；♯Ｒ３７９１）、０．５μＭ／ウェルのＰＫＡペプチド（♯１２−３９４；Ｕｐｓｔａｔｅ、米国）を基質として、１０μｌの本発明の化合物（試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭの溶液として溶解され、そして引き続き希釈される）及び１００ｎＭのＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰを含む）を１００μｌの反応バッファー（５０ｎＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；３ｍＭのＭｇＣｌ２；３ｍＭのＭｎＣｌ２；３μＭのＮａ−オルトバナジン酸塩；１ｍＭのＤＴＴ）中で２２℃で８０分間インキュベートすることによって行われる。その反応を、１００μｌの停止バッファー（２％のＨ３ＰＯ４で５分間）の添加によって停止させ、そして洗浄バッファー（２００μｌの１×ＰＢＳ）を用いることによって３回洗浄する。Ｐ３３をペプチド基質中に導入するのに応じて、検出は、シンチレーター被覆されたフラッシュプレート（パーキンエルマー、米国；♯ＳＭＰ−１０３）の表面へのリン酸化されたペプチドの接着に基づくものである。このリン酸化は、プレートリーダ（Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；パーキンエルマー、米国）を用いて６０秒間プレートを計数することによって測定される。この方法を用いることによって、ＰＫＡ阻害のＩＣ５０を測定する。データの解析は、生物統計学的プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、米国）を用いて実施する。有利な化合物は、１０μＭ未満のＰＫＡ阻害のＩＣ５０を示す。
【０３８４】
前記のアッセイで測定されたＰＫＡ阻害についての代表的なＩＣ５０値は以下の表Ｄからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０３８５】
表Ｄ：
ＰＫＡ阻害：
【０３８６】
【表３５】
2008504251.tif 000041
【０３８７】
細胞性ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路アッセイ
本発明による化合物の細胞活性を調査するために、ＥＬＩＳＡに基づくアッセイを確立した。該アッセイは、サンドウィッチ型ＥＬＩＳＡキット（ＰａｔｈＳｃａｎ（商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ１（Ｓｅｒ４７３）；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７１６０）に基づくものである。
【０３８８】
該アッセイにより、リン酸化されたＡｋｔ１タンパク質の内因性レベルが検出される。ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯９２７１）を、マイクロウェル上で上に被覆した。細胞溶解物とともにインキュベートした後に、リン酸化されたＡｋｔタンパク質を、被覆された抗体によって捕捉する。激しい洗浄の後に、Ａｋｔ１モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯２９６７）を添加して、捕捉されたｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔタンパク質を検出する。次いで、ＨＲＰ結合された抗マウス抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７０７６）を用いて、結合された検出抗体を認識する。ＨＲＰ基質（＝ＴＭＢ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７１６０）を添加して、呈色させる。この発色についての光学密度の程度は、リン酸化されたＡｋｔ１タンパク質の量に比例する。
【０３８９】
ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）を、９６ウェル平底プレート中に１００００細胞／ウェルの密度で播種する。播種２４時間後に、細胞を、エストロゲン不含培地（０．１％の活性炭で処理したＦＣＳを含むＩＭＥＭ）を用いて回収する。２４時間後に、それぞれ１μｌの化合物希釈物（試験化合物はＤＭＳＯ中で１０ｍＭの溶液として溶解され、そして引き続き希釈される）を、９６ウェルプレートの各ウェル中に添加し、そして５％のＣＯ２を含有する加湿された雰囲気中で３７℃において４８時間インキュベートする。Ａｋｔリン酸化を刺激するために、β−ヘレグリン（２０ｎｇ／ｍｌ）を化合物と並行して添加する。刺激されていない対照細胞（β−ヘレグリン刺激なし）を含有するウェルを、希釈された化合物とともに又はそれを用いずにインキュベートする。未処理の対照細胞（化合物なし）を含有するウェルに、０．５％（容量：容量）のＤＭＳＯを含有する培地を満たし、そしてそれをβ−ヘレグリンで刺激するか又は刺激をしない。細胞を、非変性条件下で回収し、そして細胞を、１×細胞溶解バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭのエチレングリコールビス−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１％のトライトンＸ−１００、２．５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１ｍＭのβ−グリセロールホスフェート、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１μｇ／ｍｌのロイペプチン）中で簡単な超音波処理により溶解させる。その溶解物を、４℃で１０分間微量遠心分離にかけ、そして上清を新たな管に移す。１００μｌの試料希釈物（２０×ＰＢＳ中の０．１％のｔｗｅｅｎ−２０、０．１％のナトリウムアジド）を、微量遠心分離管中に添加し、そして１００μｌの細胞溶解物をその管に移して、ボルテックスにかける。それぞれ１００μｌの希釈された細胞溶解物を、好適なウェル（ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体で被覆されたマイクロウェル；Ｃｅｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７１６０）に添加し、そして４℃で一晩インキュベートする。該プレートを、１×洗浄バッファー（２０×ＰＢＳ中、１％ｔｗｅｅｎ−２０、０．３３％チモール）で４回洗浄する。次いで、１００μｌの検出抗体（Ａｋｔ１（２Ｈ１０）モノクローナル検出抗体；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯２９６７）を各ウェルに添加し、そして３７℃で１時間インキュベートする。洗浄手順を、各工程間で繰り返す。１００μｌのＨＲＰ結合された二次抗体（抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７０７６）を各ウェルに添加し、そして３７℃で３０分間インキュベートする。次いで、１００μｌのＴＭＢ基質（緩衝溶液中、０．０５％の３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン、０．１％の過酸化水素、複合ポリペプチド；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、米国；♯７１６０）を各ウェルに添加し、そして２５℃で３０分間インキュベートする。最後に、１００μｌの停止溶液（０．０５％のα，β−不飽和カルボニル化合物）を各ウェルに添加し、そして数秒間優しく振り混ぜる。吸光度は、停止溶液の添加３０分後以内に４５０ｎｍで読み取る（Ｗａｌｌ���ｃ Ｖｉｃｔｏｒ２；パーキンエルマー、米国）。データの解析は、統計学的プログラム（Ｅｘｃｅｌ；Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、米国）を用いて実施する。
【０３９０】
前記のアッセイで測定されたＡｋｔ経路阻害についての代表的なＩＣ５０値は以下の表Ｅからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０３９１】
表Ｅ：
Ａｋｔ経路阻害（ｐＡｋｔ−ＥＬＩＳＡ）：
【０３９２】
【表３６】
2008504251.tif 000042
【０３９３】
細胞性ｐＧＳＫ３アッセイ：
本発明による化合物の細胞活性を調査するために、リン酸化されたグリコゲン合成酵素キナーゼ３であるＧＳＫ３について、ＥＬＩＳＡに基づくアッセイを確立した。該アッセイは、固相のサンドウィッチ型ＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．；カタログ番号ＫＨＯ０４６１）に基づくものであり、それはリン酸化されたＧＳＫ３の内因性レベルを検出する。ｐｈｏｓｐｈｏ−ＧＳＫ３（Ｓｅｒ９）抗体をマイクロウェル上に被覆した。細胞溶解物とともにインキュベートした後に、被覆された抗体は、リン酸化されたＧＳＫ３タンパク質を捕捉する。激しい洗浄後に、ＧＳＫ３ポリクローナル抗体を添加して、捕捉されたｐｈｏｓｐｈｏ−ＧＳＫ３タンパク質を検出する。次いで、ＨＲＰ結合された抗マウス抗体（抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ）を用いて、結合された検出抗体を認識する。再度インキュベートし、洗浄して、全ての過剰の抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰを全て除去した後に、基質溶液を添加すると、それは結合された酵素によって影響を受けて発色する。この着色生成物の強度は、当初試料に存在するＧＳＫ−３β［ｐＳ９］の濃度に正比例する。ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）を、９６ウェルプレート中に１００００細胞／ウェルの密度で播種する。２４時間後に、それぞれ１μｌの化合物希釈物（試験化合物はＤＭＳＯ中で１０ｍＭの溶液として溶解され、そして引き続き希釈される）を、９６ウェルプレートの各ウェル中に添加し、そして５％のＣＯ２を含有する加湿された雰囲気中で３７℃において４８時間インキュベートする。細胞を回収し、そして細胞抽出バッファー（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＮａＦ、２０ｍＭのＮａ４Ｐ２Ｏ７、２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１％のトライトンＸ−１００、１０％のグリセロール、０．１％のＳＤＳ、０．５％のデオキシコレート、１ｍＭのＰＭＳＦ）中で軽くボルテックスにかけて細胞を溶解させる。その溶解物を、４℃で１０分間遠心分離にかけ、そして上清を新たな管に移す。５０μｌの試料希釈物（標準的な希釈バッファー、ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）を添加し、そして１００μｌの細胞溶解物をその管に移して、ボルテックスにかける。それぞれ１００μｌの希釈された細胞溶解物を、好適なウェル（ｐｈｏｓｐｈｏ−ＧＳＫ３（Ｓｅｒ９）抗体で被覆されたマイクロウェル；ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）に添加し、そして室温で３時間インキュベートする。そのプレートを、１×洗浄バッファー（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）で４回洗浄する。５０μｌの検出抗体（ＧＳＫ３（Ｓｅｒ９）検出抗体；ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）を各ウェルに添加し、そして室温で３０分間インキュベートする。洗浄手順を、各工程間で繰り返す。１００μｌのＨＲＰ結合された二次抗体（抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ結合抗体）を各ウェルに添加し、そして室温で３０分間インキュベートする。１００μｌのＴＭＢ基質（緩衝溶液中、０．０５％の３，３′，５，５′−テトラメチルベンジジン、０．１％の過酸化水素、複合ポリペプチド；ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ）を各ウェルに添加し、そして室温で３０分間インキュベートする。最後に、１００μｌの停止溶液（０．０５％のα，β−不飽和カルボニル化合物）を各ウェルに添加し、そして数秒間優しく振り混ぜる。吸光度は、停止溶液の添加３０分後以内に４５０ｎｍで測定する（Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２；パーキンエルマー、米国）。データの解析は、統計学的プログラム（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、米国）を用いて実施し、そしてｐＧＳＫ３リン酸化の阻害を測定する。
【０３９４】
前記のアッセイで測定されたＧＳＫ３阻害についての代表的なＩＣ５０値は以下の表Ｆからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０３９５】
表Ｆ：
ＧＳＫ３阻害（ｐＧＳＫ３−ＥＬＩＳＡ）：
【０３９６】
【表３７】
2008504251.tif 000043
【０３９７】
細胞性増殖／細胞毒性アッセイ：
本願に記載される化合物の抗増殖活性を、ＭＣＦ７及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２及びＨＴＢ−１３２）細胞系統で、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（レザズリン）細胞生存度アッセイ（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６７，５４２１−５４２６，２０００）を用いて評価した。レザズリンは、細胞性デヒドロゲナーゼ活性によって、生存可能で増殖している細胞と相関して、蛍光性のレゾルフィンへと還元される。試験化合物は、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ溶液として溶解させ、そして引き続き希釈する。ＭＣＦ７細胞又はＭＤＡ−ＭＢ−４３４細胞を、２００μｌ／ウェルの容量で、１００００細胞／ウェル（ＭＣＦ７）又は５０００細胞／ウェル（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）の密度で９６ウェル平底プレート中に播種した。播種２４時間後に、それぞれ１μｌの化合物希釈物を９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。各化合物の希釈物は少なくとも二重反復試験で試験する。未処理の対照細胞を含有するウェルを、０．５％（容量：容量）のＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ２００μｌで満たした。次いでこれらの細胞を物質と一緒に３７℃で４８時間、５％の二酸化炭素を含有する加湿された雰囲気中でインキュベートする。細胞生存度を測定するために、２０μｌのレザズリン溶液（Ｓｉｇｍａ；９０ｍｇ／ｌ）を添加する。３７℃で４時間インキュベートした後に、励起波長５４４ｎｍ及び蛍光波長５９０ｎｍで蛍光を測定する（Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２；パーキンエルマー、米国）。細胞生存度の計算のために、未処理の細胞からの蛍光値を１００％の生存度に設定し、未処理の細胞の蛍光率を未処理の細胞の値について設定する。生存度は％値として表現する。化合物の細胞毒性活性についての相応のＩＣ５０値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定した。データの解析は、生物統計学的プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、米国）を用いて実施する。
【０３９８】
前記のアッセイで測定された抗増殖／細胞毒性効力についての代表的なＩＣ５０値は以下の表Ｇからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０３９９】
表Ｇ：
抗増殖／細胞毒性活性：
【０４００】
【表３８】
2008504251.tif 000044
【０４０１】
表Ａ〜表Ｇの１つ以上に挙げられる式Ｉの化合物並びにそれらの塩は、本発明における有利な対象である。
【０４０２】
化学的感作アッセイ
ここに開示される化合物は、アポトーシス性刺激に対して癌細胞を感作させる能力について評価される。本発明に記載される化合物は、単独と、化学療法薬及び標的癌治療薬との組合せにおいて試験して、アポトーシス誘導についての効果が測定される。癌細胞を、９６ウェルプレート中に、各増殖培地中で２×１０３〜１×１０４細胞／ウェルの範囲の濃度で播種する。４８〜７２時間後に、アポトーシスアッセイを以下のように構成する：
ａ）カンプトテシンのような化学療法剤との組合せアッセイのために、化合物を指示されるそれぞれの濃度で添加し、そしてプレートをＣＯ２インキュベーター中で３７℃で１８時間インキュベートする。カンプトテシンでの処理を用いる標準的な組合せアッセイのために、それを同時に指示されるそれぞれの濃度で添加する。
【０４０３】
ｂ）デス受容体リガンドＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）のような前アポトーシス剤の添加に関連する組合せアッセイのために、化合物を１．５時間にわたり添加してから、ＴＲＡＩＬを添加し、そしてプレートをＴＲＡＩＬ添加後に更に３〜４時間インキュベートする。時間経過について言えば、プレートをＴＲＡＩＬリガンドと一緒に２時間、３時間、４時間及び６時間インキュベートした後に、アッセイを終了させる。
【０４０４】
両方の手順について、全体の最終容量は、２５０μｌを超えない。インキュベート時間の完了時に、細胞を遠心分離（２００×ｇ；１０分間室温）によってペレット化し、そして上清を破棄する。その細胞を溶解バッファーを用いて再懸濁させ、そして室温で３０分間インキュベートする（Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡＰＬＵＳ、ロシュ、カタログ番号１１ ７７４ ７２５ ００１）。遠心分離を繰り返した後に（２００×ｇ；１０分間室温）、上清のアリコートをマイクロプレートのストレプトアビジン被覆されたウェルに移す。それに引き続き、インキュベート（２時間室温）を行い、そして上清中のヌクレオソームと、２種のモノクローナル抗体、つまり抗ヒストン（ビオチン標識された）及び抗ＤＮＡ（ペルオキシダーゼ結合された；Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡＰＬＵＳ、ロシュ、カタログ番号１１ ７７４ ７２５ ００１）とを結合させる。抗体−ヌクレオソーム複合体はマイクロプレートに結合される。固定化された抗体−ヒストン複合体を室温で３回洗浄して、免疫反応性でない細胞成分を除去する。基質溶液（ＡＢＴＳ；Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡＰＬＵＳ、ロシュ、カタログ番号１１ ７７４ ７２５ ００１）を添加し、そして試料を室温で１５分間インキュベートする。着色した生成物の量（従って固定化された抗体−ヒストン複合体の量）を分光測定的（４０５ｎｍでの吸光度）に測定する。データは、ポジティブコントロールとして使用したシスプラチンとの対照の百分率の活性として表現する。５０μＭのシスプラチンによるアポトーシス誘導は、１００シスプラチン単位（１００ＣＰＵ）として任意に定義する。
【国際調査報告】
2008504251.tif 000047
2008504251.tif 000048
2008504251.tif 000049
2008504251.tif 000050