(57)【要約】  本発明は、薬剤活性物質の制御放出または持続放出用のゲル型の医薬組成物と、治療の必要な動物にこの医薬組成物を投与することにより症状を治療または予防するための方法とに関する。この医薬組成物が有用である1つの具体的な症状は、特に獣医学的応用の、皮膚、耳、または眼の微生物感染症である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン脂質；
少なくとも1つの有機溶媒；および
薬剤活性物質
を含み、ゲルの形である医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも1つの有機溶媒は、極性非プロトン性有機溶媒と極性プロトン性有機溶媒との組合せである、請求項1の医薬組成物。
【請求項３】
プロトン性有機溶媒と非プロトン性有機溶媒との比は約90：10〜10：90の範囲である、請求項2の医薬組成物。
【請求項４】
プロトン性有機溶媒はグリセロールホルマールであり、非プロトン性有機溶媒は炭酸プロピレンである、請求項2の医薬組成物。
【請求項５】
リン脂質は一般式：
【化１】
2008504271.tif 000034
（式中、R2とR3はそれぞれ独立にステアロイル基またはパルミトイル基であり、ここでステアロイル基とパルミトイル基との比は約85：15であり、R1はO-である）を有する、請求項1の医薬組成物。
【請求項６】
25℃で約1,000cP〜75,000cPの範囲の粘度を有する、請求項1の医薬組成物。
【請求項７】
リン脂質は医薬組成物の約0.1〜10重量％の範囲の量で存在する、請求項1の医薬組成物。
【請求項８】
リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の範囲の量で存在する、請求項1の医薬組成物。
【請求項９】
ポリマーをさらに含む請求項1の医薬組成物。
【請求項１０】
ポリマーは医薬組成物の約0.1〜10重量％の範囲の量で存在する、請求項9の医薬組成物。
【請求項１１】
ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項9の医薬組成物。
【請求項１２】
リン脂質は一般式：
【化２】
2008504271.tif 000035
（式中、R2とR3はそれぞれ独立にステアロイル基またはパルミトイル基であり、ここでステアロイル基とパルミトイル基との比は約85：15であり、R1はO-である）を有する、請求項4の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物は25℃で約2,000cP〜75,000cPの範囲の粘度を有する、請求項12の医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤活性化合物は、抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドの1つ以上を含む、請求項13の医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤活性化合物は、トブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む、請求項14の医薬組成物。
【請求項１６】
トブラマイシンは脂肪酸塩として存在し、テルビナフィンは脂肪酸塩として存在する、請求項15の医薬組成物。
【請求項１７】
トブラマイシン脂肪酸塩は医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量で存在し、テルビナフィン脂肪酸塩は医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量で存在し、ステロイドは医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の範囲の量のベタメタゾンであるかまたはその薬剤学的に許容されるエステルであり、およびリン脂質は医薬組成物の約1〜3重量％の範囲の量で存在する、請求項16の医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤活性化合物は、フロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む、請求項14の医薬組成物。
【請求項１９】
テルビナフィンの脂肪酸塩を含む、請求項18の医薬組成物。
【請求項２０】
フロルフェニコールの薬剤学的に許容されるエステルとテルビナフィンの脂肪酸塩とを含む、請求項18の医薬組成物。
【請求項２１】
フロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルは医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量で存在し、テルビナフィン脂肪酸塩は医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量で存在し、ベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルは医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の範囲の量で存在し、およびリン脂質は医薬組成物の約0.5〜7重量％の範囲の量で存在する、請求項19の医薬組成物。
【請求項２２】
薬剤活性化合物は、クロラムフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む、請求項14の医薬組成物。
【請求項２３】
テルビナフィンの脂肪酸塩を含む、請求項22の医薬組成物。
【請求項２４】
クロラムフェニコールの薬剤学的に許容されるエステルとテルビナフィンの脂肪酸塩とを含む、請求項22の医薬組成物。
【請求項２５】
クロラムフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルは医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量で存在し、テルビナフィン脂肪酸塩は医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量で存在し、ベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルは医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の範囲の量で存在し、およびリン脂質は医薬組成物の約1〜3重量％の範囲の量で存在する、請求項23の医薬組成物。
【請求項２６】
薬剤活性化合物は、チアンフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む、請求項14の医薬組成物。
【請求項２７】
テルビナフィンの脂肪酸塩を含む、請求項26の医薬組成物。
【請求項２８】
チアンフェニコールの薬剤学的に許容されるエステルとテルビナフィンの脂肪酸塩とを含む、請求項26の医薬組成物。
【請求項２９】
チアンフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルは医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量で存在し、テルビナフィン脂肪酸塩は医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量で存在し、ベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルは医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の範囲の量で存在し、およびリン脂質は医薬組成物の約1〜3重量％の範囲の量で存在する、請求項27の医薬組成物。
【請求項３０】
有機溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレングリコールと、他の有機溶媒を実質的に含まないグリセロールホルマールよりなる群から選択される、請求項1の医薬組成物。
【請求項３１】
有機溶媒は他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレングリコールである、請求項30の医薬組成物。
【請求項３２】
有機溶媒は他の有機溶媒を実質的に含まないグリセロールホルマールである、請求項30の医薬組成物。
【請求項３３】
リン脂質は一般式：
【化３】
2008504271.tif 000036
（式中、R2とR3はそれぞれ独立にステアロイル基またはパルミトイル基であり、ここでステアロイル基とパルミトイル基との比は約85：15であり、R1はO-である）を有する、請求項30の医薬組成物。
【請求項３４】
25℃で約1,000cP〜75,000cPの粘度を有する、請求項30の医薬組成物。
【請求項３５】
リン脂質は医薬組成物の約0.1〜10重量％の範囲の量で存在する、請求項30の医薬組成物。
【請求項３６】
リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の範囲の量で存在する、請求項30の医薬組成物。
【請求項３７】
ポリマーをさらに含む請求項30の医薬組成物。
【請求項３８】
ポリマーは医薬組成物の約0.1〜10重量％の範囲の量で存在する、請求項37の医薬組成物。
【請求項３９】
ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項37の医薬組成物。
【請求項４０】
薬剤活性化合物は、抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む、請求項30の医薬組成物。
【請求項４１】
(i) 抗細菌剤は、フロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容される塩、チアンフェニコールまたはその薬剤学的に許容される塩、クロラムフェニコールまたはその薬剤学的に許容される塩、チルミコシンまたはその薬剤学的に許容される塩、アジスロマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、トブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩よりなる群から選択され；
(ii) 抗真菌剤はテルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩であり；および
(iii) ステロイドはベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルである、請求項40の医薬組成物。
【請求項４２】
溶媒は他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレングリコールである、請求項41の医薬組成物。
【請求項４３】
溶媒は他の有機溶媒を実質的に含まないグリセロールホルマールである、請求項41の医薬組成物。
【請求項４４】
抗細菌剤と抗真菌剤は脂肪酸塩として存在する、請求項40の医薬組成物。
【請求項４５】
溶媒は他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレングリコールである、請求項44の医薬組成物。
【請求項４６】
溶媒は他の有機溶媒を実質的に含まないグリセロールホルマールである、請求項44の医薬組成物。
【請求項４７】
抗細菌剤は医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量で存在し、抗真菌剤は医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量で存在し、ステロイドは医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の範囲の量で存在し、およびリン脂質は医薬組成物の約1〜3重量％の範囲の量で存在する、請求項40の医薬組成物。
【請求項４８】
抗細菌剤はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容される塩である、請求項45の医薬組成物。
【請求項４９】
抗細菌剤はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容される塩である、請求項46の医薬組成物。
【請求項５０】
抗細菌剤はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩である、請求項45の医薬組成物。
【請求項５１】
抗細菌剤はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩である、請求項46の医薬組成物。
【請求項５２】
抗細菌剤はアジスロマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩である、請求項45の医薬組成物。
【請求項５３】
抗細菌剤はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩である、請求項45の医薬組成物。
【請求項５４】
抗細菌剤はチアンフェニコールまたはその薬剤学的に許容される塩である、請求項45の医薬組成物。
【請求項５５】
抗細菌剤はクロラムフェニコールまたはその薬剤学的に許容される塩である、請求項45の医薬組成物。
【請求項５６】
請求項1の医薬組成物を動物に投与することを含んでなる、動物の細菌、真菌、または酵母感染症を治療する方法。
【請求項５７】
請求項13の組成物を動物に投与することを含んでなる、動物の細菌、真菌、または酵母感染症を治療する方法。
【請求項５８】
請求項30の組成物を動物に投与することを含んでなる、動物の細菌、真菌、または酵母感染症を治療する方法。
【請求項５９】
請求項34の組成物を動物に投与することを含んでなる、動物の細菌、真菌、または酵母感染症を治療する方法。
【請求項６０】
請求項41の組成物を動物に投与することを含んでなる、動物の細菌、真菌、または酵母感染症を治療する方法。
【請求項６１】
薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む、請求項13の医薬組成物。
【請求項６２】
(i) 少なくとも1つの有機溶媒；
(ii) リン脂質は一般式：
【化４】
2008504271.tif 000037
（式中、R2とR3はそれぞれ独立にステアロイル基またはパルミトイル基であり、ここでステアロイル基とパルミトイル基との比は約85：15であり、R1はO-である）を有する、薬剤活性化合物の約1〜3重量％の範囲の量のリン脂質；
(iv) 医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量のフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル；
(v) 医薬組成物の約0.5〜3重量％の範囲の量のテルビナフィンの脂肪酸塩；および
(vi) 医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の範囲の量のベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステル、
を含む医薬組成物であって、25℃で約2,000cP〜75,000cPの粘度を有する医薬組成物。
【請求項６３】
少なくとも1つの有機溶媒は約1：1の比のグリセロールホルマールと炭酸プロピレンの組合せである、請求項62の医薬組成物。
【請求項６４】
医薬組成物の約1〜約5重量％の範囲の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、請求項62の医薬組成物。
【請求項６５】
リン脂質は医薬組成物の約1重量％の量で存在し、少なくとも1つの有機溶媒はグリセロールホルマールと炭酸プロピレンとの約1：1の比の組合せであり、フロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルは医薬組成物の約1重量％の量で存在し、テルビナフィンの脂肪酸塩は医薬組成物の約1重量％の量のオレイン酸テルビナフィンであり、ベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルは医薬組成物の約0.01重量％の量で存在し、そして医薬組成物は医薬組成物の約3重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、請求項62の医薬組成物。
【請求項６６】
薬剤活性物質は脂肪酸塩として存在する、請求項1の医薬組成物。
【請求項６７】
薬剤活性物質は医薬組成物の約1〜30重量％の範囲の量で存在する、請求項1の医薬組成物。
【請求項６８】
薬剤活性物質はテルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩である、請求項1の医薬組成物。
【請求項６９】
プロトン性有機溶媒はプロピレングリコールであり、非プロトン性有機溶媒は炭酸プロピレンである、請求項2の医薬組成物。
【請求項７０】
医薬組成物は経口投与用に改変される、請求項56の方法。
【請求項７１】
医薬組成物は局所的投与用に改変される、請求項56の方法。
【請求項７２】
医薬組成物は耳からの投与用に改変される、請求項56の方法。
【請求項７３】
医薬組成物は眼からの投与用に改変される、請求項56の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
1．発明の背景
1.1 発明の分野
本発明は、薬剤活性物質の制御放出または持続放出用のゲル型の医薬組成物と、治療の必要な動物に医薬組成物を投与することにより症状を治療または予防するための方法とに関する。この医薬組成物は、経口、局所、耳、および目からの投与に適している。この医薬組成物が有用である1つの具体的な症状は、特に獣医学的応用の、皮膚、耳、または眼の微生物感染症である。
【０００２】
1.2 関連技術の説明
長期間にわたって薬剤の少なくとも最小治療レベル（例えば血中レベル）を維持することができる制御放出または持続放出製剤を使用して薬剤を投与することが好ましいことがしばしばある。これらの制御放出または持続放出製剤は、投与頻度が低下して便利さとコンプライアンスが向上し、副作用の重症度と頻度も低下させる。例えば薬物の実質的に一定のレベルを維持し血中レベルの変動（例えば、1日に数回投与される従来の即時放出製剤に伴うもの）を避けることにより、制御放出または持続放出製剤は、従来の即時放出製剤で得られるものより優れた治療プロフィールを提供することができる。
【０００３】
制御性または持続性薬剤放出のための公知の方法には、埋込デバイス（例えば浸透圧ポンプ）および移植、経口投与、または注射可能な生体適合性ポリマーマトリックス中に分散された薬剤がある。かかる用途で使用される生体適合性ポリマーの例には、ポリ（乳酸）およびポリ（乳酸-co-グリコール酸）がある。このポリマーは典型的にはインビボで加水分解を受けて、捕捉された薬剤を経時的に連続的に放出する。ポリマーの分解産物は非毒性であり、体により吸収され代謝される。例えば生体適合性ポリマーがポリ（乳酸）またはポリ（乳酸-co-グリコール酸）である時、分解産物は、親の酸である乳酸とグリコール酸であり、これらは体により吸収される。
【０００４】
Wangらの米国特許第5,110,809号は、局所的抗真菌用の、イミダゾール、ステロイド、共溶媒系（一塩基酸と二価アルコールを含む）、およびヒドロキシアルキルセルロースゲル化剤を含有する安定な無水ゲル製剤を開示する。
【０００５】
国際公報WO00/09117号は、水中の溶解度が低い非ステロイド抗炎症剤であるニメスルフィド（nimesulfide）を含有する局所的医薬組成物を開示する。
【０００６】
米国特許第6,214,339号は、液体またはゲル液性担体中の実質的に非水性の2酵素性治療組成物を投与することを含む、ネコやイヌの外耳炎用の治療法を開示する。組成物の例は、グリセロールとプロピレングリコールの液体混合物中にグルコース、グルコースオキシダーゼ、ヨウ化カリウム、およびラクトペルオキシダーゼを含有する。
【０００７】
ユーラシア特許EA0002978B1号は、一次独立請求項でリン脂質懸濁物を調製するための方法を特許請求している。
【０００８】
米国特許出願US2004/0220264号は、酸性薬剤と機能性物質との分子複合体を含む組成物、該組成物の製造法、およびその使用を開示する。機能性物質は、アルカリ性アミノ酸、アミノ酸アミド、アミノ酸エステル、または関連アミノ酸でもよい。組成物は、薬剤を皮下組織に送達するのに有用であるという。
【０００９】
米国特許出願2004/0197408号は、疎水性ブロックと親水性ブロックのジブロック共重合体、アミノ酸から選択される添加剤、およびオリゴペプチドの製剤を開示している。この製剤は、水と混合すると、ミセル型の薬剤送達ビヒクルを形成する。
【００１０】
そこに含有される薬剤の制御放出および／または持続放出を与える薬剤含有医薬組成物、特に経口、局所、耳、および眼からの投与に適した薬剤含有医薬組成物に対する本分野のニーズがある。
【００１１】
本出願のセクション1の文献の引用は、かかる文献が本出願の先行技術であることを意味するものではない。
【００１２】
2. 発明の要約
本発明のこれらおよび他の特徴や利点は、以下の本開示から明らかであり、特に以下の好適な実施態様の詳細な説明から明らかであり、これらはすべて本発明の原理を例示するものである。
【００１３】
本発明は、薬剤活性化合物の持続放出または制御放出を提供する医薬組成物に関する。
【００１４】
ある実施態様において医薬組成物は、(i) リン脂質またはスフィンゴミエリン、(ii) 極性非プロトン性有機溶媒；(iii) 極性プロトン性有機溶媒；および(iv) 薬剤活性物質を含み、医薬組成物はゲル型である。
【００１５】
ある実施態様において医薬組成物は、(i) リン脂質またはスフィンゴミエリン、(ii) 他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレングリコール、および他の有機溶媒を実質的に含まないグリセロールホルマールよりなる群から選択される溶媒；(iii) 薬剤活性物質、を含み、ここで医薬組成物はゲル型である。ある実施態様において溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないグリセロールホルマールである。ある実施態様において溶媒は、他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレングリコールである。
【００１６】
本発明はさらに、治療の必要な動物に本発明の医薬組成物を投与することを含む、動物の症状の治療方法に関する。
【００１７】
3. 図面の簡単な説明
該当せず。
【００１８】
4. 発明の詳細な説明
本発明は、薬剤活性物質の制御放出または持続放出のための医薬組成物に関する。ある実施態様において医薬組成物は、(i) リン脂質またはスフィンゴミエリン、(ii) 第1の有機溶媒；(iii) 第2の有機溶媒；および(iv) 治療的有効量の薬剤活性物質を、ゲルの生成を引き起こすのに充分な相対量で含む。
【００１９】
別の実施態様において医薬組成物は、(i) リン脂質またはスフィンゴミエリン、(ii) 他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレングリコールと他の有機溶媒を実質的に含まないグリセロールホルマールよりなる群から選択される溶媒；(iii) 治療的有効量の薬剤活性物質を、ゲルの生成を引き起こすのに充分な相対量で含む。
【００２０】
本発明はさらに、動物の症状を治療または予防する方法に関する。この方法は、治療の必要な動物に治療的有効量の薬剤活性物質を、経口、局所的、耳から、および／または眼から本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００２１】
4.1 定義
本明細書において用語「ゲル」は、平均粘度が、20℃で少なくとも約1,000センチポアズ（「cP」）、好ましくは少なくとも約2,000cP、さらに好ましくは少なくとも約5,000cP、さらに好ましくは少なくとも約7,500cP、および最も好ましくは少なくとも約10,000cPであるが、約100,000cP未満であり、好ましくは約75,000cp未満である物質を意味する。典型的にはゲルは、その成分と静的および／または動的相互作用を示し、例えば一般に力（例えば剪断力）および／または温度の適用により流れを引き起こす可逆性の会合複合体の形である。
【００２２】
本明細書において用語「リン脂質」は、一般式：
【化１】
2008504271.tif 000002
［式中、
R1は、-OHまたは-Oであり；
R2は、
(i) -H、または
(ii) C2-C36の飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖アシル基であり；
R3は、
(i) H、
(ii) C2-C36の飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖アシル基；または
(iii) -C=C-R9（ここでR9は、1つ以上の窒素含有基により随時置換されたC1-C22の飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基である）であり；
かつ、R2またはR3の少なくとも1つは-Hではなく；
R4は、
(i) -H、
(ii) -(CH2)n-R5（ここでR5は、-N(R6)(R7)または-N+(R6)(R7)(R8)であり、R6、R7、R8は、それぞれ独立に-H、C1-C3アルキル基であるか、またはR6とR7は結合して、窒素とともに5員または6員複素環を形成し、nは1〜4の範囲の整数、好ましくは2である）；
(iii) 
【化２】
2008504271.tif 000003
(iv)
【化３】
2008504271.tif 000004
（ここで各R10は、独立に-Hまたは-P(O)(OH)2である）；または
(v) -CH2CH(OH)CH2(OH)である］
を有する化合物を意味する。
【００２３】
本明細書において用語「飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖のC2-C36アシル基」は、式-O-C(O)-R（ここでRは、飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖のC1-C35炭化水素基である）の基を意味する。
【００２４】
本明細書において用語「スフィンゴミエリン」は、一般式：
【化４】
2008504271.tif 000005
［式中、
R1は、-OHまたは-Oであり；
R4は、
(i) -H、または
(ii) -(CH2)n-R5（ここでR5は、-N(R6)(R7)または-N+(R6)(R7)(R8)であり、R6、R7、R8は、それぞれ独立に-H、C1-C3アルキルであるか、またはR6とR7は結合して、窒素とともに5員または6員複素環を形成し、nは1〜4の範囲の整数、好ましくは2である）であり；そして
R11は、1つ以上の窒素含有基で随時置換されたC1-C22の飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基である］
を有する化合物を意味する。
【００２５】
本明細書において用語「脂肪酸」は、式R-C(O)OH（ここでRは、C6-C22の直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の炭化水素基である）のカルボン酸を意味する。代表的な脂肪酸には、特に限定されないが、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミン酸（palmic acid）、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸がある。
【００２６】
本明細書において用語「有機溶媒」は、約20℃またはそれ以上で、好ましくは約10℃またはそれ以上で、さらに好ましくは約0℃またはそれ以上で、また好ましくは約-10℃またはそれ以上で、液体である有機化合物または有機化合物の混合物を意味する。典型的な有機溶媒は、分子量が約500g/mol以下で、好ましくは100g/mol以下である。有機溶媒が動物に投与される時は、有機溶媒は、妥当な利益／リスク比に釣り合う過度の悪影響（例えば、過剰の毒性、刺激、またはアレルギー応答）の無い化合物（すなわち「薬剤学的に許容される有機溶媒」）であることが好ましい。
【００２７】
本明細書において用語「極性非プロトン性有機溶媒」は、誘電率が約20以上、好ましくは約30以上、さらに好ましくは約50以上で、OH官能基を持たない有機溶媒を意味する。
【００２８】
本明細書において用語「極性プロトン性有機溶媒」は、誘電率が約20以上、好ましくは約30以上、さらに好ましくは約50以上で、-OH官能基を持つ有機溶媒を意味する。
【００２９】
本明細書において用語「薬剤活性物質」は、動物で薬理学的作用を引き起こす化合物を意味する。典型的には薬理学的作用は、動物の症状を治療または予防することである。薬剤活性物質は、生物活性型の薬剤、動物中でインビボで生物活性型薬剤が生成されるような型のプロドラッグ、薬剤代謝物、または生物活性薬剤の薬剤学的に許容される塩もしくはエステルを含むことが有利である。
【００３０】
本明細書において用語「動物」は、特に限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、両生類、は虫類、および鳥類を含む。代表的な動物は、特に限定されないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、有蹄動物、チンパンジー、サル、ヒヒ、ニワトリ、七面鳥、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、およびヒトである。ある実施態様において動物は哺乳動物である。ある実施態様において動物はヒトである。ある実施態様において動物は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、またはブタである。
【００３１】
本明細書において用語「症状」は、体の機能、システム、または臓器の中断、停止、または障害を意味し、疾患、欠陥、および障害を含む。代表的な症状には、特に限定されないが、感染症、例えば、細菌、ウイルス、真菌、酵母、および寄生体による感染症；疾患、例えば癌；炎症；糖尿病；および臓器不全がある。
【００３２】
本明細書において用語「有効量」および「治療的有効量」は、動物の症状を治療または予防するのに充分な量を意味する。
用語「治療する」、「の治療」などは、特定の症状の緩和または停止を含む。
用語「予防する」、「の予防」などは、症状の発症を避けることを含む。
【００３３】
本明細書において用語「薬剤学的に許容される塩」は、酸と薬剤活性物質の塩基性窒素基から生成される塩である。塩の例には、特に限定されないが、硫酸塩；クエン酸塩；酢酸塩；シュウ酸塩；塩酸塩；臭素酸塩；ヨー素酸塩；硝酸塩；重硫酸塩；リン酸塩；酸性リン酸塩；イソニコチン酸塩；乳酸塩；サリチル酸塩；酸性クエン酸塩；酒石酸塩；オレイン酸塩；タンニン酸塩；パントテン酸塩；グルクロン酸塩；サッカリン酸塩；ギ酸塩；安息香酸塩；グルタミン酸塩；メタンスルホン酸塩；エタンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；p-トルエンスルホン酸塩；パモイン酸塩（すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)）；およびカプロン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、リノール酸塩、およびリノレン酸塩のような脂肪酸の塩がある。用語「薬剤学的に許容される塩」はまた、酸性の官能基（例えばカルボン酸官能基）を有する薬剤活性物質と薬剤学的に許容される無機もしくは有機塩基とから調製される塩を意味する。適当な塩基には、特に限定されないが、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、およびリチウム）の水酸化物；アルカリ土類金属（例えばカルシウムおよびマグネシウム）の水酸化物；他の金属（例えばアルミニウムおよび亜鉛）の水酸化物；アンモニア、および有機アミン（例えば非置換もしくはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチル、N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス-(2-ヒドロキシ-低級アルキルアミン)、例えばモノ−、ビス−、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N,-ジ-低級アルキル-N-(ヒドロキシ低級アルキル)-アミン、例えばN,N,-ジメチル-N-(ヒドロキシエチル)-アミンまたはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン；N-メチル-D-グルカミン）；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸がある。
【００３４】
本明細書において用語「を実質的に含まない」は、約5重量％未満、好ましくは約2重量％未満、さらに好ましくは約1重量％未満、さらに好ましくは約0.5重量％未満、最も好ましくは約0.2重量％未満を意味する。例えば用語「他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレングリコール（またはグリセロールホルマール）」は、プロピレングリコール（またはグリセロールホルマール）中の他の有機溶媒の量が、プロピレングリコール（またはグリセロールホルマール）と他の有機溶媒の合計量の約5重量％未満、好ましくは約2重量％未満、さらに好ましくは約1重量％未満、さらに好ましくは約0.5重量％未満、最も好ましくは約0.2重量％未満であることを意味する。
【００３５】
4.2 リン脂質
本発明の医薬組成物では任意の薬剤学的に許容されるリン脂質を使用することができる。
代表的な薬剤学的に許容されるリン脂質には、特に限定されないが以下がある：
一般式：
【化５】
2008504271.tif 000006
（式中、R1、R2、およびR3は上記で定義したものである）のホスファチジン酸。本発明の組成物と方法での使用に適した適当なホスファチジン酸には、特に限定されないが、アラバマ州アラバスター（Alabaster）のアバンチポーラーリピッズ社（Avanti Polar Lipids Inc.）から市販されている1-アシル-2-アシル-sn-グリセロ-3-ホスフェートおよび1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスフェートがある。
【００３６】
一般式：
【化６】
2008504271.tif 000007
（式中、R1、R2、およびR3は上記で定義したものである）のホスファチジルエタノールアミン。本発明の組成物と方法での使用に適したホスファチジルエタノールアミンには、特に限定されないが、アラバマ州アラバスター（Alabaster）のアバンチポーラーリピッズ社（Avanti Polar Lipids Inc.）から市販されている1-アシル-2-アシル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンおよび1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンがある。
【００３７】
一般式：
【化７】
2008504271.tif 000008
（式中、R1、R2、およびR3は上記で定義したものである）のホスファチジルコリン。本発明の組成物と方法での使用に適したホスファチジルコリンには、特に限定されないが、アラバマ州アラバスター（Alabaster）のアバンチポーラーリピッズ社（Avanti Polar Lipids Inc.）から市販されている1-アシル-2-アシル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルエコリン、1-アシル-2-アシル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（飽和シリーズ）および1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（不飽和シリーズ）、およびドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている、ホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-50PG、ホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-53MCT、ホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-75SA、ホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-80、ホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90NG、ホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H、およびホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-100Hがある。ある実施態様においてリン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90Hである。
【００３８】
一般式：
【化８】
2008504271.tif 000009
（式中、R1、R2、およびR3は上記で定義したものである）のホスファチジルセリン。本発明の組成物と方法での使用に適したホスファチジルセリンには、特に限定されないが、アラバマ州アラバスター（Alabaster）のアバンチポーラーリピッズ社（Avanti Polar Lipids Inc.）から市販されている1-アシル-2-アシル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-L-セリン]sおよび1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-L-セリン]sがある。
【００３９】
一般式：
【化９】
2008504271.tif 000010
（式中、R1とR2は上記で定義したものであり、R3は-C=C-R9であり、R9は上記で定義したものである）のプラスマロゲン。本発明の組成物と方法での使用に適したプラスマロゲンには、特に限定されないが、アラバマ州アラバスター（Alabaster）のアバンチポーラーリピッズ社（Avanti Polar Lipids Inc.）から市販されているC16(プラスマ)-12:0 NBD PC、C16(プラスマ)-18:1 PC、C16(プラスマ)-20:4 PC、C16(プラスマ)-22:6 PC、C16(プラスマ)-18:1 PC、C16(プラスマ)-20:4 PE、およびC16(プラスマ)-22:6 PEがある。
【００４０】
一般式：
【化１０】
2008504271.tif 000011
（式中、R1、R2、およびR3は上記で定義したものである）のホスファチジルグリセロール。本発明の組成物と方法での使用に適したホスファチジルグリセロールには、特に限定されないが、アラバマ州アラバスター（Alabaster）のアバンチポーラーリピッズ社（Avanti Polar Lipids Inc.）から市販されている1-アシル-2-アシル-sn-グリセロ-3-[ホスホノ-rac-(2-グリセロール)]sおよび1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-[ホスホノ-rac-(2-グリセロール)]sがある。
【００４１】
一般式：
【化１１】
2008504271.tif 000012
（式中、R1、R2、R3およびR10は上記で定義したものである）のホスファチジルイノシトール。本発明の組成物と方法での使用に適したホスファチジルイノシトールには、特に限定されないが、アラバマ州アラバスター（Alabaster）のアバンチポーラーリピッズ社（Avanti Polar Lipids Inc.）から市販されているホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール-4-ホスフェート、およびホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェートがある。
【００４２】
医薬組成物中のリン脂質の量は、典型的には医薬組成物の約0.1〜10重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中のリン脂質の量は、医薬組成物の約0.5〜7重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中のリン脂質の量は、医薬組成物の約1〜4重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中のリン脂質の量は、医薬組成物の約2〜4重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中のリン脂質の量は、医薬組成物の約1重量％以上である。
ある実施態様において医薬組成物中のリン脂質の量は、医薬組成物の約2重量％以上である。
【００４３】
典型的には医薬組成物中のリン脂質の濃度が高いほど、医薬組成物の粘度が高い。従って医薬組成物中に存在するリン脂質の量を変化させることにより、医薬組成物の粘度を変化させることができる。
【００４４】
しかし本発明の医薬組成物中に存在するリン脂質の量は、医薬組成物中に存在する有機溶媒、存在する薬剤活性物質、および／または存在する他の追加成分に依存して大きく変動し得ることを、当業者は認識であろう。
【００４５】
リン脂質は市販されているか、または当業者に公知の方法により得ることができる。リン脂質の得るための代表的な方法は、Sandra Peschら、アセチレン性脂肪酸を有するまれなリン脂質の性質、Tetrahedron、第15巻、第43号、14627-14634 (1997)；Sepp D. Kohlwein、リン脂質合成、分類、細胞内移動−酵母的アプローチ、Trends in Cell Biology、第6巻、260-266 (1996)、Serguei V. Vinogradov、リン脂質の合成−オリゴデオキシリボヌクレオチド結合体、Tett. Lett.、第36巻、第14号、2493-2496 (1995)、およびこれらの引用された文献に記載されている。
【００４６】
4.3 スフィンゴミエリン
本発明の医薬組成物に任意の薬剤学的に許容されるスフィンゴミエリンを使用することができる。
【００４７】
ある実施態様においてスフィンゴミエリンは
【化１２】
2008504271.tif 000013
（式中、R11はC1-C24の線状の飽和または不飽和の炭化水素であり、R4は-CH2CH2N(CH3)3+である）である。別の実施態様においてR11は、C8-C24の線状の飽和または不飽和の炭化水素であり、R4は-CH2CH2N(CH3)3+である。別の実施態様においてR11は、C16-C24の線状の飽和または不飽和の炭化水素であり、R4は-CH2CH2N(CH3)3+である。
【００４８】
適当なスフィンゴミエリンには、特に限定されないが、アラバマ州アラバスター（Alabaster）のアバンチポーラーリピッズ社（Avanti Polar Lipids Inc.）から市販されているC2-スフィンゴミエリン、C6-スフィンゴミエリン、C18-スフィンゴミエリン、C6-NBD-スフィンゴミエリン、およびC12-NBD-スフィンゴミエリンがある。
【００４９】
4.4 薬剤活性物質
リン脂質またはスフィンゴミエリン、および極性非プロトン性有機溶媒と極性プロトン性有機溶媒と適合性のある薬剤活性物質、またはリン脂質またはスフィンゴミエリン、および他の有機溶媒を実質的に含まない極性非プロトン性有機溶媒と他の有機溶媒を実質的に含まない極性プロトン性有機溶媒と適合性のある薬剤活性物質を、本発明の医薬組成物で使用することができる。
【００５０】
ある実施態様において薬剤活性物質は、薬剤活性物質の薬剤学的に許容される塩として存在する。
ある実施態様において薬剤活性物質は双性イオンである。
ある実施態様において薬剤活性物質は塩基性化合物である。
ある実施態様において薬剤活性物質は酸性化合物である。
ある実施態様において薬剤活性物質は中性化合物である。
医薬組成物中の薬剤活性物質の量は、典型的には医薬組成物の約0.01〜30重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中の薬剤活性物質は、医薬組成物の約0.01〜25重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中の薬剤活性物質は、医薬組成物の約0.01〜20重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中の薬剤活性物質は、医薬組成物の約0.01〜15重量％の範囲である。
医薬組成物中の薬剤活性物質の量は、典型的には医薬組成物の約0.01〜10重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中の薬剤活性物質は、医薬組成物の約0.05〜7.5重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中の薬剤活性物質の量は、医薬組成物の約0.05〜5重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中の薬剤活性物質の量は、医薬組成物の約0.1〜3重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中の薬剤活性物質の量は、医薬組成物の約0.1〜2重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中の薬剤活性物質の量は、医薬組成物の約0.1〜1重量％の範囲である。
しかし本発明の医薬組成物中の薬剤活性物質の量は、薬剤活性物質と医薬組成物中に存在する他の成分に依存して大きく変動し得ることを、当業者は認識であろう。
【００５１】
本発明の組成物と方法に有用な薬剤活性物質の例には、特に限定されないが、α−アドレナリン作動性アゴニスト、β−アドレナリン作動性アゴニスト、α−アドレナリン作動性遮断薬、β−アドレナリン作動性遮断薬、アルドース還元酵素インヒビター、アナボリックステロイド、鎮痛剤（麻酔薬および非麻酔薬）、アンドロゲン、麻酔薬、食欲抑制薬、駆虫薬（例えば、条虫、線虫、オンコセルカ、住血吸虫など）、抗アレルギー薬、抗アメーバ薬、抗酵母薬、抗アンドロゲン薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎薬、抗生物質および他の抗細菌薬、抗コリン作用薬、抗けいれん薬、抗うつ病薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗利尿薬、抗エストロゲン薬、抗真菌薬、抗緑内障薬、抗性腺刺激ホルモン薬、抗痛風薬、抗ヒスタミン薬、抗高リポタンパク血症薬、抗高血圧薬、抗甲状腺亢進症薬、抗肥大薬、抗低血圧薬、抗甲状腺低過症薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗微生物薬、抗偏頭痛薬、制吐薬、抗新生物薬、抗酸化薬、抗寄生虫薬、抗パーキンソン病薬、抗褐色細胞腫薬、抗ニューモシスティス薬、抗増殖性薬、抗原生動物薬（例えばリーシュマニア、トリコモナス、トリパノソーマなど）、鎮痒薬、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リウマチ薬、抗リケッチア薬、抗脂漏薬、防腐薬、抗鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿石症薬、抗蛇毒素、抗ウイルス薬、抗不安薬、ベンゾジアゾピンアンタゴニスト、気管支拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、カルシウム制御物質、強心薬、キレート薬、化学療法薬、コレシストキニンアンタゴニスト、胆石溶解薬、利胆薬、コリン作動薬、コリンエステラーゼインヒビター、コリンエステラーゼ再活性化薬、中枢神経系刺激物質および薬、うっ血除去薬、利尿薬、ドーパミン受容体アゴニスト、疼痛を治療または予防するための薬剤、外部奇生生物撲滅薬、酵素、酵素インデューサー、エストロゲン、胃液分泌抑制薬、糖質コルチコイド、性腺刺激成分、性腺刺激ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、成長刺激物質、溶血薬、ヘパリンアゴニスト、肝臓保護剤、催眠物質、免疫系ブースター、免疫調節物質、免疫抑制物質、乳汁分泌刺激ホルモン、LH-RH刺激アゴニスト、リポトロピックス、エリテマトーデス抑制薬、ミネラルコルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼインヒビター、粘液溶解薬、筋弛緩薬、麻薬拮抗薬、神経保護剤、ネオトロピクス（neotropics）、卵巣ホルモン、子宮収縮薬、ペプシンインヒビター、蠕動刺激薬、プロゲストロゲン、プロラクチンインヒビター、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、プロテアーゼインヒビター、呼吸刺激薬、硬化薬、鎮静剤、ステロイド、血栓溶解薬、甲状腺刺激ホルモン、経皮貫通エンハンサー、尿酸排泄薬、血管収縮薬、血管拡張薬（例えば、脳血管、冠動脈血管、末梢血管など）、血管保護薬、ビタミン、ビタミン源抽出物、創傷治癒薬（特に限定されないが、米国特許第5,719,197号に記載のものを含む、その全開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）、およびこれらの組合せがある。他の追加のまたは別の許容される薬剤活性物質は、例えば米国特許第6,221,383号（その全開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００５２】
ある実施態様において薬剤活性物質は抗細菌薬を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質は抗真菌薬を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質は抗寄生体薬を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質は抗酵母薬を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質は抗ウイルス薬を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はホルモンを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質は抗炎症薬を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はステロイドを含む。
【００５３】
有用な抗細菌剤には、特に限定されないが、β−ラクタム抗生物質、例えば、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、およびセファロスポリン類；マクロライド抗生物質、例えばオレアンドマイシンおよびエリスロマイシン；テトラサイクリン類、例えばテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびクロルテトラサイクリン；プロカインペニシリンG；キノロン類、例えばエンロフロキサシン、ナリジクス酸、およびノルフロキサシン；スルホンアミド類；クロラムフェニコール；フロルフェニロール；チアンフェニコール、アミノグリコシド類、例えばトブラマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、アジスロマイシン、およびゲンタマイシン；ヌクレオシド抗生物質、例えばポリオキシンB；アクチノロジン；バシトラシン；カンジシジンA；セフチオフォール；クリンダマイシン；シクロヘキシミド；シクロセリン；ホスホマイシン；グリセオフルビン；メトロニダゾール；モネンシン；ノボビオシン；リファンピン；ストレプトスリシン；テトラナクチン；チルミコシン；チロシン；アクチノマイシンD；アドリアマイシン；ブレオマイシンB2；糖脂質、例えばメノマイシンA；マイトマイシンC；ノジリマイシン；バリノマイシン；およびバンコマイシン（例えば、Bradford P. Smith, 「大きい動物の内科（Large Animal Internal Medicine）」、第2版、Mosby、セントルイス、1996年、644頁、およびS. BirchardとR. Sherding、「小動物取り扱いのサウンダーズマニュアル（Saunders Manual of Small Animal Practice）」、ダブリュービーサウンダーズ社（W.B. Saunders Company）、フィラデルフィア、1994年、739頁を参照）。
【００５４】
有用な抗真菌剤の例には、特に限定されないが、テルビナフィンアンホテリシンB、ケタコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、5-フルオロシトシン、エニルコナゾール、イトラコナゾール、チアベンダゾール、およびヨウ化物がある（例えばBradford P. Smith, 「大きい動物の内科（Large Animal Internal Medicine）」、第2版、Mosby、セントルイス、1996年、576頁、およびS. BirchardとR. Sherding、「小動物取り扱いのサウンダーズマニュアル（Saunders Manual of Small Animal Practice）」、ダブリュービーサウンダーズ社（W.B. Saunders Company）、フィラデルフィア、1994年、576頁を参照を参照）。
【００５５】
有用な抗ウイルス剤の例には、特に限定されないが、インターフェロンがある（例えばBradford P. Smith, 「大きい動物の内科（Large Animal Internal Medicine）」、第2版、Mosby、セントルイス、1996年、646頁を参照）。
【００５６】
有用な抗寄生体剤の例には、特に限定されないが、ベンズイミダゾール類、例えばチアベンダゾール、フェンベンダゾール、メベンダゾール、ニタゾキサニド（NTZ）、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、パルベンダゾール、およびフェバンテル；テトラヒドロピリジン類、例えば酒石酸モランテル／パモイン酸ピランテル；レバミソール、有機リン酸塩、例えばハロキソン、クマホス、トリクロルフォン、およびジクロルボス；ピペラジン塩；イベルメクチン；およびフェノチアジンがある（例えばBradford P. Smith, 「大きい動物の内科（Large Animal Internal Medicine）」、第2版、Mosby、セントルイス、1996年、1688頁を参照）。
【００５７】
有用な抗炎症剤の例には、特に限定されないが、ステロイド、例えばベタメタゾン；コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン；抗ヒスタミン剤；および非ステロイド抗炎症剤、例えばアスピリン、フルニキシンメグルミン、フェニルブタゾン、ジクロフェナックおよびイブプロフィンがある（例えばBradford P. Smith, 「大きい動物の内科（Large Animal Internal Medicine）」、第2版、Mosby、セントルイス、1996年、645頁を参照）。
【００５８】
有用な抗酵母剤の例には、特に限定されないが、アミノグリコシド類、例えばトブラマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、およびゲンタマイシンがある。
【００５９】
ある実施態様において薬剤活性物質はゲンタマイシンを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はアジスロマイシンを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はトブラマイシンを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はトブラマイシンドデカン酸塩を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はトブラマイシンオレイン酸塩を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はトブラマイシン酢酸塩を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はテルビナフィンを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はテルビナフィンデカン酸塩を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はテルビナフィンオレイン酸塩を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はテルビナフィン酢酸塩を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はベタメタゾンを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はフロルフェニコールを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はチアンフェニコールを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はクロトリマゾールを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はチルミコシンを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はテトラサイクリン化合物を含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はケトコナゾールを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はジクロフェナックを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質はフルニキシンを含む。
ある実施態様において単一の医薬組成物中に複数の薬剤活性物質が存在することができる。
ある実施態様において薬剤活性物質は、抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドの組合せを含む。
【００６０】
これらの薬剤活性物質の有効量は当業者に公知である。各薬剤活性物質の最適な有効量範囲を決定することは当業者の能力の範囲内である。
【００６１】
本発明のある実施態様において複数の薬剤活性物質が動物に投与される時、各薬剤活性物質の有効量は、他の薬剤活性物質が投与されない時の有効量より少ない。この場合、理論に拘束はされないが、症状（例えば細菌感染症）を治療または予防するために相乗的に作用するように薬剤活性物質を選択することができると考えられる。
【００６２】
ある実施態様において薬剤活性物質は、トブラマイシン、テルブナフィン、およびベタメタゾンの組合せを含む。
ある実施態様において薬剤活性物質は、トブラマイシンデカン酸塩、テルブナフィンデカン酸塩、およびベタメタゾンの組合せを含む。
【００６３】
ある実施態様において薬剤活性物質はアミン残基を含有し、アミン残基をアンモニウム陽イオン（その対イオンは、例えば国際公報WO03/034988号に記載されているような脂肪酸残基であり、その開示内容は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に変換することにより脂肪酸塩（「FAS」）として本発明の医薬組成物中に存在する。
【００６４】
理論に拘束はされないが、薬剤活性物質のFASは、薬剤活性物質の追加の持続放出または制御放出を提供する（時間の関数としてより安定な血中レベルに反映される）。理論に拘束はされないが、薬剤活性物質のFASを使用して得られる薬剤活性物質の追加の持続放出または制御放出の理由は、薬剤活性物質のFASが薬剤活性物質自体または薬剤活性物質の他の非脂肪酸塩より水溶性が低いためであり、従って動物による吸収が遅いためであると考えられる。
【００６５】
ある実施態様において薬剤活性物質のFAS塩は、C6-C18カルボン酸の塩である。
ある実施態様において薬剤活性物質のFAS塩は、C8-C18カルボン酸の塩である。
ある実施態様において薬剤活性物質のFAS塩は、C10-C18カルボン酸の塩である。
ある実施態様において薬剤活性物質のFAS塩は、線状不飽和脂肪酸の塩である。
ある実施態様において薬剤活性物質のFAS塩は、線状飽和脂肪酸の塩である。
【００６６】
4.5 医薬組成物
4.5.1 (i) リン脂質またはスフィンゴミエリン、(ii) 第1の有機溶媒、(iii) 第2の有機溶媒、および(iv) 治療的有効量の薬剤活性物質を含む医薬組成物
上記の任意の薬剤活性物質を、医薬組成物で使用することができる。
上記の任意のリン脂質またはスフィンゴミエリンを、医薬組成物で使用することができる。
【００６７】
4.5.1.1 第1の有機溶媒と第2の有機溶媒
任意の薬剤学的に許容される有機溶媒を、本発明の医薬組成物で使用することができる。しかし第1の有機溶媒と第2の有機溶媒は、混和性でなければならない。
【００６８】
適当な有機溶媒は、少量の不純物を含むことができる。典型的には有機溶媒の純度は、95重量％より大きく、好ましくは97重量％より大きく、さらに好ましくは98重量％より大きく、最も好ましくは99重量％より大きい。
【００６９】
ある実施態様において有機溶媒は、動物での使用または消費のために、FDAによりGRAS（「一般に安全であると見なされる」）として指定される。
ある実施態様において有機溶媒は、ヒトでの使用または消費のために、FDAによりGRASとして指定される。
ある実施態様において第1の有機溶媒は極性非プロトン性溶媒であり、第2の有機溶媒は極性プロトン性溶媒である。
【００７０】
本発明の組成物と方法で有用な代表的な極性非プロトン性溶媒には、特に限定されないが、炭酸プロピレン、ジメチルスルホキシド（DMS）、ジメチルアセトアミド（DMA）、ジメチルホルムアミド（DMF）、トリアセチン、およびN-メチル-2-ピロリドン（NMP）がある。
【００７１】
本発明の組成物と方法で有用な代表的な極性非プロトン性溶媒には、特に限定されないが、グリセロールホルマール、およびジオール、例えばプロピレングリコールと1,4-ブタンジオールがある。
【００７２】
第1の有機溶媒が極性非プロトン性溶媒であり、第2の有機溶媒が極性プロトン性溶媒である時、第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の比は約90：10〜10：90の範囲である。ある実施態様において第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の比は、約80：20〜20：80の範囲である。ある実施態様において第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の比は、約70：30〜30：70の範囲である。ある実施態様において第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の比は、約60：40〜40：60の範囲である。ある実施態様において第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の比は、約50：50の範囲である。
【００７３】
ある実施態様において第1の有機溶媒と第2の有機溶媒は、それぞれ水を実質的に含まない。水を実質的に含まない有機溶媒は、細菌の増殖を誘発しないため有利である。従って典型的には、水を実質的に含まない医薬組成物に保存剤を含める必要は無い。しかしある実施態様において本発明の非水性医薬組成物は保存剤を含有してもよい。
【００７４】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールである。
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はプロピレングリコールである。
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマール、グリコールまたはプロピレングリコールであり、第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の比は約80：20〜20：80の範囲である。
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールまたはプロピレングリコールであり、第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の比は約75：25〜25：75の範囲である。
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールまたはプロピレングリコールであり、第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の比は約60：40〜40：60の範囲である。
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールまたはプロピレングリコールであり、第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の比は約50：50の範囲である。
医薬組成物中の有機溶媒（すなわち、第1の有機溶媒と第2の有機溶媒）の総量は、典型的には医薬組成物の約20〜約99重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中の有機溶媒の総量は、医薬組成物の約35〜約90重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中の有機溶媒の量は、医薬組成物の少なくとも約35重量％である。
ある実施態様において医薬組成物中の有機溶媒の量は、医薬組成物の少なくとも約50重量％である。
ある実施態様において医薬組成物中の有機溶媒の量は、医薬組成物の少なくとも約75重量％である。
ある実施態様において医薬組成物中の有機溶媒の量は、医薬組成物の少なくとも約85重量％である。
【００７５】
4.5.1.2 代表的製剤
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質は
【化１３】
2008504271.tif 000014
［式中、R2とR3はそれぞれステアロイル基またはパルミトイル基であり、全ステアロイル基とパルミトイル基との比は約85：15であり、R1はO-（ホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）である］である。
【００７６】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲である。
【００７７】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50の範囲である。
【００７８】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在する。
【００７９】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在する。
【００８０】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在する。
【００８１】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在する。
【００８２】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、またはステロイドの少なくとも1つである。
【００８３】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、またはステロイドの少なくとも1つである。
【００８４】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、またはステロイドの少なくとも1つである。
【００８５】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、またはステロイドの少なくとも1つである。
【００８６】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、またはステロイドの少なくとも1つである。
【００８７】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、またはステロイドの少なくとも1つである。
【００８８】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、またはステロイドの少なくとも1つである。
【００８９】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む。
【００９０】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む。
【００９１】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む。
【００９２】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む。
【００９３】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む。
【００９４】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む。
【００９５】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む。
【００９６】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【００９７】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【００９８】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【００９９】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１００】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１０１】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１０２】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１０３】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１０４】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１０５】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１０６】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１０７】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１０８】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１０９】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１１０】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１１１】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１１２】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１１３】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１１４】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１１５】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１１６】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１１７】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１１８】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１１９】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１２０】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１２１】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１２２】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１２３】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１２４】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１２５】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１２６】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１２７】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１２８】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１２９】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１３０】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１３１】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１３２】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１３３】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１３４】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１３５】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１３６】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１３７】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１３８】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１３９】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１４０】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１４１】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１４２】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１４３】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１４４】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１４５】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１４６】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１４７】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１４８】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１４９】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１５０】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１５１】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１５２】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１５３】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１５４】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１５５】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１５６】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１５７】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約60：40〜40：60の範囲であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１５８】
ある実施態様において第1の有機溶媒は炭酸プロピレンであり、第2の有機溶媒はグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、炭酸プロピレンとグリセロールホルマールとの比は約50：50であり、リン脂質は医薬組成物の約3重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１５９】
このセクションで記載した各医薬組成物において、グリセロールホルマールはプロピレングリコールと交換することができる。
【０１６０】
4.5.2 (i) リン脂質またはスフィンゴミエリン、(ii) 他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレングリコールと他の有機溶媒を実質的に含まないグリセロールホルマールよりなる群から選択される溶媒、(iii) 薬剤活性物質を含む医薬組成物
リン脂質およびプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールと適合性のある上記の任意の薬剤活性物質を、医薬組成物で使用することができる。
【０１６１】
上記の任意のリン脂質またはスフィンゴミエリンを、医薬組成物で使用することができる。
【０１６２】
4.5.2.1 プロピレングリコールまたはグリセロールホルマール
プロピレングリコールは、式：
CH3-CH2(OH)-CH2-OH または HO-CH2-CH2-CH2-OH
で示される有機溶媒である。ある実施態様においてプロピレングリコールは1,2-プロピレングリコールである。別の実施態様においてプロピレングリコールは1,3-プロピレングリコールである。ある実施態様においてプロピレングリコールは1,2-プロピレングリコールと1,3-プロピレングリコールとの混合物である。
【０１６３】
グリセロールホルマールは式C4H8O3の有機溶媒であり、5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンと4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキサンの約60：40の比の混合物として存在する。溶媒グリセロールホルマールは約60：40の特定の比の2つの化合物からなるが、これは典型的には、化合物の混合物というより「溶媒」と見なされる。これは、5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンと4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキサンが互いに平衡にあるためである。従って本明細書において用語グリセロールホルマール（すなわち5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンと4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソランの約60：40の比の混合物）は、他の有機溶媒を実質的に含まない有機溶媒である。
【０１６４】
プロピレングリコールとグリセロールホルマールは、少量の不純物を含有してもよい。典型的にはプロピレングリコールとグリセロールホルマールの純度は、95重量％より大きく、好ましくは98重量％より大きく、さらに好ましくは99重量％より大きい。溶媒、特にグリセロールホルマールは安定剤を含有してもよい。典型的には安定剤は、0.5重量％またはそれ以下の量、好ましくは0.25重量％またはそれ以下の量、最も好ましくは0.5重量％またはそれ以下の量で存在する。例えば市販のグリセロールホルマールは典型的には、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、チオジプロピオン酸、および没食子酸プロピルを安定剤として含有する。
【０１６５】
ある実施態様においてプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールは水を実質的に含まない。水を実質的に含まないプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールは、細菌増殖を誘発しないため有利である。従って典型的には、水を実質的に含まない医薬組成物に保存剤を含める必要は無い。しかしある実施態様において本発明の非水性医薬組成物は保存剤を含有してもよい。
【０１６６】
医薬組成物中のプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールの量は、典型的には医薬組成物の約20〜約99重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中のプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールの量は、典型的には医薬組成物の約35〜約90重量％の範囲である。
ある実施態様において医薬組成物中のプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールの量は、典型的には医薬組成物の少なくとも約35重量％である。
ある実施態様において医薬組成物中のプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールの量は、典型的には医薬組成物の少なくとも約50重量％である。
ある実施態様において医薬組成物中のプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールの量は、典型的には医薬組成物の少なくとも約75重量％である。
ある実施態様において医薬組成物中のプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールの量は、典型的には医薬組成物の少なくとも約85重量％である。
【０１６７】
4.5.2.2 代表的製剤
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90H（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）である。
【０１６８】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在する。
【０１６９】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在する。
【０１７０】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、またはステロイドの少なくとも1つである。
【０１７１】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、またはステロイドの少なくとも1つである。
【０１７２】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、またはステロイドの少なくとも1つである。
【０１７３】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はテルビナフィンを含む。
【０１７４】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はテルビナフィンを含む。
【０１７５】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はテルビナフィンを含む。
【０１７６】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンを含む。
【０１７７】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンを含む。
【０１７８】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンを含む。
【０１７９】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はトブラマイシンを含む。
【０１８０】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンを含む。
【０１８１】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンを含む。
【０１８２】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はアジスロマイシンを含む。
【０１８３】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はアジスロマイシンを含む。
【０１８４】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はアジスロマイシンを含む。
【０１８５】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールを含む。
【０１８６】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールを含む。
【０１８７】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールを含む。
【０１８８】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む。
【０１８９】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む。
【０１９０】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物は抗細菌剤、抗真菌剤、およびステロイドを含む。
【０１９１】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１９２】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１９３】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０１９４】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１９５】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１９６】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０１９７】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１９８】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０１９９】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はトブラマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０２００】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はアジスロマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０２０１】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はアジスロマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０２０２】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はアジスロマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０２０３】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はアジスロマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０２０４】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はアジスロマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０２０５】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はアジスロマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０２０６】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はアジスロマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０２０７】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はアジスロマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０２０８】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はアジスロマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０２０９】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０２１０】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０２１１】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステル、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０２１２】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０２１３】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０２１４】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1〜3重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０２１５】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０２１６】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０２１７】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はフロルフェニコールまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約1重量％の量で、テルビナフィンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０２１８】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０２１９】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０２２０】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを含む。
【０２２１】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０２２２】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０２２３】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1〜3重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.05〜0.3重量％の量で含む。
【０２２４】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０２２５】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜4重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０２２６】
ある実施態様において溶媒はプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールであり、リン脂質はホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hであり、リン脂質は医薬組成物の約1〜2重量％の量で存在し、薬剤活性化合物はゲンタマイシンまたはその薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、クロトリマゾールまたは薬剤学的に許容される塩を医薬組成物の約1重量％の量で、およびベタメタゾンまたはその薬剤学的に許容されるエステルを医薬組成物の約0.1重量％の量で含む。
【０２２７】
4.5.3 医薬組成物の一般的特徴
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約1,000cP以上の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約2,000cP以上の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約5,000cP以上の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約10,000cP以上の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約15,000cP以上の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約20,000cP以上の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約25,000cP以上の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約100,000cP以下の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約75,000cP以下の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約1,000cP〜100,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約2,000cP〜100,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約5,000cP〜100,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約10,000cP〜100,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約20,000cP〜100,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約25,000cP〜100,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約1,000cP〜75,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約2,000cP〜75,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約5,000cP〜75,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約10,000cP〜75,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約20,000cP〜75,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約25,000cP〜75,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約2,000cP〜25,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約5,000cP〜25,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約2,000cP〜18,000cPの範囲の粘度を有する。
ある実施態様において医薬組成物は、20℃で約5,000cP〜18,000cPの範囲の粘度を有する。
【０２２８】
粘度は、ブルークフィールド（Brookfield) DV-E粘度計（マサチューセッツ州ミドルボロ（Middleboro）のブルークフィールド（Brookfield) から市販されている）を使用して測定される。
【０２２９】
4.5.4 随時の添加剤
医薬組成物は、微生物の増殖に対する追加の防御を与えるために、所望であれば適当量の薬剤学的に許容される保存剤を随時含むことができる。
【０２３０】
本発明の医薬組成物で有用な保存剤の例には、特に限定されないが、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸とその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル（例えばブチルパラベン）、アルコール（例えばエチルアルコールまたはベンジルアルコール）、フェノール化合物（例えばフェノール）、または四級化合物、例えばベンザルコニウム塩化物（例えば塩化ベンゼトニウム）がある。
【０２３１】
ある実施態様において本発明の医薬組成物は、適当量の薬剤学的に許容されるポリマーを随時含有してもよい。ポリマーは医薬組成物の粘度をさらに上昇させる。本発明の医薬組成物の多くは、40℃より高い温度でそのゲル性が消失する。ポリマーを医薬組成物中に含有させることにより、より高温で医薬組成物はそのゲル性を維持する。
【０２３２】
本発明の組成物と方法で使用される適当なポリマーには、特に限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、キトサン、ポリアクリル酸、およびポリメタクリル酸がある。
ある実施態様においてポリマーはHPMCである。
ある実施態様においてポリマーはヒドロキシプロピルセルロースである。
ある実施態様においてポリマーはポリアクリル酸である。ある実施態様においてポリアクリル酸は架橋したポリアクリル酸であり、例えばカルボマー（Carbomer）（登録商標）（マサチューセッツ州ウェストボロー（Westborough）のカルボマー社（Carbomer Inc.）から市販されている）である。
ある実施態様においてポリマーはポリメタクリル酸である。
【０２３３】
典型的にはポリマーは、医薬組成物の0重量％より大きく10重量％までの範囲の量で存在する。
ある実施態様においてポリマーは、医薬組成物の約0.1〜10重量％の範囲の量で存在する。
ある実施態様においてポリマーは、医薬組成物の約1〜7.5重量％の範囲の量で存在する。
ある実施態様においてポリマーは、医薬組成物の約1.5〜5重量％の範囲の量で存在する。
ある実施態様においてポリマーは、医薬組成物の約2〜4重量％の範囲の量で存在する。
【０２３４】
医薬組成物の成分（ポリマー、溶媒、および薬剤活性物質、ならびに任意の他の成分）は好ましくは生体適合性で非毒性であり、経時的に体により単に吸収されおよび／または代謝される。
ある実施態様において本発明の医薬組成物はポリマーを実質的に含まない。
ある実施態様において本発明の医薬組成物に添加される任意の追加成分は、動物での使用または消費のためにFDAによりGRASとして指定される。
別の実施態様において本発明の医薬組成物に添加される任意の追加成分は、ヒトでの使用または消費のためにFDAによりGRASとして指定される。
【０２３５】
4.6 動物の症状を治療するための方法
本発明の医薬組成物は、ヒトの医学および獣医学で有用である。
ある実施態様において動物の症状を治療または予防する方法は、本発明の医薬組成物を経口投与することにより、治療の必要な動物に治療的有効量の薬剤活性物質を投与することを含む。
ある実施態様において動物の症状を治療または予防する方法は、本発明の医薬組成物を耳に適用することにより、治療の必要な動物に治療的有効量の薬剤活性物質を投与することを含む。
ある実施態様において動物の症状を治療または予防する方法は、本発明の医薬組成物を眼に適用することにより、治療の必要な動物に治療的有効量の薬剤活性物質を投与することを含む。
ある実施態様において動物の症状を治療または予防する方法は、本発明の医薬組成物を局所的に適用することにより、治療の必要な動物に治療的有効量の薬剤活性物質を投与することを含む。
【０２３６】
本発明の医薬組成物は粘性のある組成物である。薬剤を含有する粘性組成物は、動物の症状を治療または予防するために、粘性の小さい（薄い）液体製剤より有利である。例えば局所適用、耳への適用、および眼への適用（特に獣医学的使用）では、より薄い液体製剤は、より粘性のある（濃い）製剤より、標的投与部位から容易に洗い流される。特に非ヒト動物での微生物感染症のような症状を治療するために、濃い医薬組成物の利点は、抗生物質のような薬剤活性物質を標的部位により長時間維持することを含む。
【０２３７】
本発明の医薬組成物は、特に獣医学で耳からの適用に特に有用である。例えば小動物（例えばネコやイヌ）の微生物感染症を治療または予防する時、医薬組成物は典型的には1つの耳当たり約0.5mlの量で投与される。しかし、より大きな動物にはより多量を投与することができる。
【０２３８】
本発明の医薬組成物は、市販の医薬組成物と比較すると、獣医学で特に耳からの適用に有用である。例えば市販の医薬組成物を使用して動物の耳の微生物感染症を治療または予防する時、典型的には動物は頭を振り、標的感染部位から組成物を取り除いてしまう（しばしば、耳から完全に）。これは、市販の抗生物質組成物の粘度が低いために容易に起きる。しかし粘度の高い本発明の医薬組成物は容易に取り除かれることはなく、従って標的感染部位に薬剤活性物質を送達するのにより有効であり、感染部位に長時間存在して薬剤活性物質の制御放出または持続放出を与える。
【０２３９】
本発明の医薬組成物は、市販の医薬組成物ほど頻繁に適用する必要が無く有利である。本発明の医薬組成物の2回のみまたは1回のみの投与が、動物の耳の微生物感染症を治療または予防するのにしばしば有効である。これに対して市販の医薬組成物は、典型的にはより多くの投与が必要である。例えばオトマックス（OTOMAX）（登録商標）（シェリングプラウ・アニマルヘルスオブユニオン（Shering-Plough Animal Health of Union）、から市販されている、ニュージャージー州）は、1日2回の投与が7日間必要である。
【０２４０】
さらに本発明の医薬組成物は、典型的には水性または半水性製剤より親油性が高い。理論に拘束はされないが、本発明の医薬組成物は、動物の耳の高い親油性環境とより適合性があるため、本発明の医薬組成物の親油性の上昇は、動物の耳の感染症を治療または予防するのに特に、これらを水性または半水性製剤より有効にすると考えられる。
【０２４１】
本発明の医薬組成物はまた皮膚によく付着し、従って局所的適用に有用である。
【０２４２】
本発明の医薬組成物はまた経口投与することもできる。医薬組成物を経口投与するために、医薬組成物は、例えば硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルのようなカプセル中に封入して、カプセルが動物に経口投与される。本発明での使用に適しているのは、シオノギクアリキャップス（Shionogi Qualicaps）（日本の大阪の塩野義製薬（Shionogi & Co., Ltd.）から市販されている）である。経口投与剤型はまた、薬剤活性化合物を即時にまたはほとんど即時に小腸に放出するか、または小腸での薬剤活性化合物の持続放出を与えるように設計することもできる。剤形が小腸に達するまで薬剤活性化合物の放出を遅延させるために、カプセルは腸溶コーティングによりコーティングされる。典型的には腸溶コーティングは、pH感受性ポリマー、例えばユードラギット（Eudragit）（登録商標）L-100（ドイツ、フランクフルトのデグッサ社（DeGussa AG）から市販されている）である。薬剤活性化合物の放出速度は、医薬組成物中のリン脂質またはスフィンゴミエリンの量を変動させ、医薬組成物中のポリマーの存在を変えることにより、変化させられる。
【０２４３】
本発明の医薬組成物は、局所的、耳から、または眼から投与される時、最大約15日間およびそれ以上の期間、薬剤学的に有効な量の薬剤活性物質の制御放出または持続放出を与えることができる。
【０２４４】
ある実施態様において本発明の医薬組成物は、少なくとも約4〜約15日間、薬剤学的に有効な量の薬剤活性物質の制御放出または持続放出を提供する。
別の実施態様において本発明の医薬組成物は、少なくとも約4〜約10日間、薬剤学的に有効な量の薬剤活性物質の制御放出または持続放出を提供する。
別の実施態様において本発明の医薬組成物は、少なくとも約1週間、薬剤学的に有効な量の薬剤活性物質の制御放出または持続放出を提供する。
【０２４５】
好適な実施態様において本発明の医薬組成物は薬剤活性物質の制御放出または持続放出を提供することにより、特に小動物（例えばネコやイヌ）中の毒性が低下している。従って本発明の医薬組成物は、従来の即時放出製剤より優れた治療プロフィールを有する。本発明の医薬組成物を局所的に、耳から、または眼から適用することにより動物に薬剤活性物質を投与することを含む方法は、（現在利用可能な剤形で投与された場合）治療される動物に毒性およびさらには死を引き起こす可能性のある薬剤活性物質を投与することを可能にする。薬剤活性物質の制御放出または持続放出を有利に提供することにより、本発明の医薬組成物はより低頻度で投与することができ、従って薬剤活性物質の従来の投与法より使用が簡単で、より便利で、かつより低コストである。
【０２４６】
症状（例えば細菌感染症）を治療または予防するのに有効な薬剤活性物質の量は、標準的な臨床的方法により決定することができる。さらに、場合によりインビトロまたはインビボの測定法を利用して、最適投与範囲を確定するのを補助することができる。使用される正確な用量はまた、投与経路、症状の重症度、および治療される動物に依存し、医師の判断および／または各動物の状況に従って決定することができる。しかし適当な有効な投与量は、典型的には約0.1mg/kg体重〜約100mg/kg体重、好ましくは約1mg/kg体重〜約50mg/kg体重、さらに好ましくは約2mg/kg体重〜約30mg/kg体重、例えば約5mg/kg体重〜約100mg/kg体重の範囲でもよい。ここに記載の有効な投与量は、投与されるすべての薬剤活性物質の総量を意味する；すなわち、2つ以上の薬剤活性物質が投与される場合、有効な投与量は投与される総量に対応する。
【０２４７】
典型的には医薬組成物は、症状が軽減するまで毎日約1回〜毎週約1回投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、症状が軽減するまで毎日1回投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、症状が軽減するまで毎日約2回投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、症状が軽減するまで毎週1回投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、症状が軽減するまで毎週2回投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、症状が軽減するまで約12時間毎に投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、1回投与される。多くの場合医薬組成物は、動物の症状を治療または予防するのに有効である。
ある実施態様において医薬組成物は、1週間毎日投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、約7日毎に4週間投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、約7日毎に3週間投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、約7日毎に2週間投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、約24時間離して2回投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、約48時間離して2回投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、約24時間毎に約4週間投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、約12時間毎に約4週間投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、約24時間毎に約2週間投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、約12時間毎に約2週間投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、約24時間毎に約1週間投与される。
ある実施態様において医薬組成物は、約12時間毎に約1週間投与される。
【０２４８】
別の実施態様において有効な投与量が、症状が軽減するまで毎日投与される。総投与量は、場合により日々の用量におよび／または約2〜4回の個別の用量に分割してもよい。
【０２４９】
ある実施態様において症状は細菌感染症である。
【０２５０】
本発明の医薬組成物を使用して治療できる代表的な細菌感染症には、特に限定されないが、パスツレラ（Pasteurella）属、ヘモフィルス（Haemophilus）属、フソバクテリウム（Fusobacterium）属、モラキセラ（Moraxella）属、バクテロイデス（Bacteroides）属、アエロモナス（Aeromonas）属、エシェリヒア（Escherichia）属、エンテロバクター（Enterobacter）属、クレブシエラ（Klebsiella）属、サルモネラ（Salmonella）属、シゲラ（Shigella）属、セラチア（Serratia）属、ウレアプラズマ（Ureaplasma）属、クラミジア（Chlamydia）属、アクチノバシルス（Actinobacillus）属、ストレプトコッカス（Streptococcus）属、エドワードシエラ（Edwardsiella）属、スタフィロコッカス（Staphylococcus）属、エンテロコッカス（Enterococcus）属、ボルデテラ（Bordetella）属、プロテウス（Proteus）属、マイコプラズマ（Mycoplasma）属、またはマンヘイミア（Mannheimia）属の細菌が引き起こす細菌感染症がある。
【０２５１】
本発明の医薬組成物を使用して治療できる代表的な細菌感染症には、特に限定されないが、パスツレラ・ヘモリティカ（Pasteurella haemolytica）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella Multocida）、パスツレラ・ヘモリティカ（Pasteurella haemolytica）、ヘモフィルス・ソムヌス（Haemophilus somnus）、アクチノバシルス・プルロニューモニー（Actinobacillus pleuropneumoniae）、アクチノミセス・ピオゲネス（Actinomyces pyogenes）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、エシェリヒア・フェーカリス（Escherichia Faecalis）、大腸菌（Escherichia coli）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、枯草菌（Bacillus subtilis）、ストレプトコッカス（Streptococcus）種、ブドウ球菌（Staphylococcus）種、モラキセラ（Moraxella）種、サルモネラ（Salmonella）種、バクテロイデス（Bacteroides）種、ペプトコッカス・インドリクス（Peptococcus indolicus）、フソバクテリウム（Fusobacterium）種、マイコプラズマ・ボビス（Mycoplasma bovis）、マイコプラズマ・ディスパー（Mycoplasma dispar）、ウレアプラズマ（Ureaplasma）種、クラミジア（Chlamydia）種、マイコプラズマ・ミコイデス（Mycoplasma mycoides）、マイコプラズマ・オビニューモニア（Mycoplasma ovipneumonia）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、クレブシエラ・サルモネラ（Klebsiella salmonella）、シゲラ（Shigella）、プロテウス・エンテロバクター（Proteus Enterobacter）、セラチア（Serratia）、および気管支敗血症菌（Bordetella bronchoseptica）が引き起こす細菌感染症がある。
【０２５２】
ある実施態様において症状は真菌感染症である。
ある実施態様において症状は酵母感染症である。
【０２５３】
理論に拘束はされないが、医薬組成物は薬剤活性物質を含有するゲルの形である本発明の医薬組成物は、リポソーム製剤（最大投与量はリポソーム含有組成物のわずかに約1重量％であると考えられる）で達成されるものより大きい投与量を可能にする。実際、本発明の組成物を使用して、医薬組成物の約5重量％およびそれ以上の均一に分布した薬剤活性物質を含有する医薬組成物が日常的に可能である。実際、医薬組成物の約25重量％の均一に分布した薬剤活性物質を含有する医薬組成物が可能である。本発明の医薬組成物は、好ましくはリポソームを実質的に含まない。ある実施態様において本発明の医薬組成物はリポソームを含まない。
【０２５４】
ある実施態様において動物は非ヒト動物である。
別の実施態様において動物はヒトである。
別の実施態様において動物はでネコである。
別の実施態様において動物はでイヌである。
別の実施態様において動物はでウシである。
別の実施態様において動物はでブタである。
別の実施態様において動物はでヒツジである。
別の実施態様において動物はでウマである。
【０２５５】
4.7 医薬組成物の調製
(i) リン脂質またはスフィンゴミエリン、(ii) 第1の有機溶媒；(iii) 第2の有機溶媒；および(iv) 薬剤活性物質を含む本発明の医薬組成物は、例えば第1の有機溶媒と第2の有機溶媒の混合物（「溶媒混合物」）に薬剤活性物質を加え（典型的には最終の医薬組成物中で約90％量の溶媒混合物が好ましい）、生じた混合物を薬剤活性物質が溶解するまでかき混ぜまたは攪拌するだけで調製することができる。1つ以上の随時の添加剤を同時および／または連続的に加え、随時の添加剤が溶解するまで混合物をかき混ぜまたは攪拌してもよい。次にかき混ぜまたは攪拌しながら、混合物にリン脂質を加え、場合により加熱してリン脂質混合物を得ることができる。典型的には混合物は100℃未満、好ましくは70℃未満、さらに好ましくは約50℃未満、最も好ましくは約40℃未満の温度で加熱される。次に追加の溶媒混合物を加えて、医薬組成物中の薬剤活性物質の所望の濃度を得て、リン脂質混合物を室温まで冷却して医薬組成物を得る。
【０２５６】
同様に(i) リン脂質またはスフィンゴミエリン、(ii) 他の有機溶媒を実質的に含まないプロピレングリコールと他の有機溶媒を実質的に含まないグリセロールホルマールよりなる群から選択される溶媒；および(iii) 薬剤活性物質を含む本発明の医薬組成物は、例えばプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールに薬剤活性物質を加え（典型的には最終の医薬組成物中で約90％量の溶媒が好ましい）、生じた混合物を随時加熱して薬剤活性物質が溶解するまでかき混ぜまたは攪拌するだけで調製することができる。1つ以上の随時の添加剤を同時および／または連続的に加え、随時の添加剤が溶解するまで混合物をかき混ぜまたは攪拌してもよい。次にかき混ぜまたは攪拌しながら、混合物にリン脂質を加え、場合により加熱してリン脂質混合物を得ることができる。典型的には混合物は100℃未満、好ましくは70℃未満、さらに好ましくは約50℃未満、最も好ましくは約40℃未満の温度で加熱される。次に追加のプロピレングリコールまたはグリセロールホルマールを加えて、医薬組成物中の薬剤活性物質の所望の濃度を得て、リン脂質混合物を室温まで冷却して医薬組成物を得る。
【０２５７】
しかし、本発明の医薬組成物を調製するための上記方法の変更が可能であり、例えば溶媒へ成分を添加する順序を変更できることを、当業者は理解するであろう。
【０２５８】
4.8 キット
本発明は、動物への薬剤活性物質の投与を簡単にするキットを包含する。本発明の典型的なキットは、本発明の医薬組成物の単位投与剤型を含む。ある実施態様において単位投与剤型は、本発明の医薬組成物を含有する容器（例えばバイアル、パウチ、試験管、シリンジなど）であり、これは無菌であることが有利である。キットはさらに、症状を治療または予防するための薬剤活性物質の使用を指示するラベルまたは印刷した説明書を含有してもよい。別の実施態様においてキットは、本発明の医薬組成物の単位投与剤型、およびドロッパー、シリンジ、または医薬組成物を投与するための他のアプリケータを含む。典型的にはキットの成分（例えば単位投与剤型と説明書）は、適当な包装材料中に入れられる。
【０２５９】
以下の例は本発明の理解を助けるためであり、記載の本明細書で特許請求される発明を決して限定するものではない。現在公知のまたは後に開発されるであろう本発明のかかる変更（すべての同等物の置換）（これらは当業者の範囲内であろう）および製剤または実験計画の小さな変更は、本明細書に記載の発明の範囲内であると見なされる。
【０２６０】
5. 実施例
実施例5.1：ゲルの形のリン脂質医薬組成物
トブラマイシン（2.5g）、テルビナフィン（2.5g）、デカン酸（6.34g）、酢酸ベタメタゾン（250mg）、および塩化ベンゼトニウム（50mg）を150mlの安定化グリセロールホルマールに溶解し、生じた混合物を攪拌しながら約40℃に加熱して清澄な溶液を得た。生じた溶液に37.5mlの安定化グリセロールホルマールと62.5mlの炭酸プロピレンを加え、生じた溶液を攪拌しながら約40℃に加熱して清澄な溶液を得た。ホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（2.5g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）を攪拌しながら40℃の溶液に加えて清澄な溶液を得た。次にヒドロキシプロピルメチルセルロース（5g）を攪拌しながら40℃の溶液に加えて清澄な溶液を得た。溶液を室温まで冷却してゲルを得た。生じたゲルは約1.25重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）を含有する。
【０２６１】
生じたゲルは、1％トブラマイシンをデカン酸塩として、1％テルビナフィンをデカン酸塩として、0.1％酢酸ベタメタゾン、および0.02％塩化ベンゼトニウムを含有し、20℃で2,346cPの粘度を有した。
【０２６２】
実施例5.2：ゲルの形のリン脂質医薬組成物
フロルフェニコール（5g）、酢酸ベタメタゾン（500mg）、オレイン酸（4.8g）、および塩化ベンゼトニウム（100mg）を250mlの炭酸プロピレンに溶解し、生じた混合物を攪拌しながら約40〜45℃の温度に加熱して清澄な溶液を得た。生じた溶液に284.5gの安定化グリセロールホルマールを加え、生じた溶液を攪拌しながら約40℃に加熱して清澄な溶液を得た。次にホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（5g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）を攪拌しながら40℃の溶液に加えて清澄な溶液を得た。溶液を室温まで一晩冷却させてゲルを得た。生じたゲルは、20℃で52,300cPの粘度を有した。
【０２６３】
翌日、150mlのゲルを約40℃に加温して液体を得て、この液体にヒドロキシプロピルメチルセルロース（4.5g）を40℃で加え、生じた混合物を40℃で約15分攪拌した。次に混合物を室温まで冷却してゲルを得た。生じたゲルは約2重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）を含有する。
【０２６４】
生じたゲルは、1％フロルフェニコール、1％テルビナフィンをオレイン酸として、0.1％酢酸ベタメタゾン、および0.02％塩化ベンゼトニウムを含有し、20℃で17,880cPの粘度を有した。
【０２６５】
実施例5.3：ゲルの形のリン脂質医薬組成物
トブラマイシン（5g）、テルビナフィン（5g）、デカン酸（6.35g）、酢酸（2.21g）、酢酸ベタメタゾン（500mg）、および塩化ベンゼトニウム（100mg）を375mlの安定化グリセロールホルマールに溶解し、溶液に90mlの炭酸プロピレンを加えた。生じた溶液を約40℃に加熱し、ホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（5g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）を攪拌しながら加えて清澄な溶液を得た。次にヒドロキシプロピルメチルセルロース（15g）を攪拌しながら40℃の溶液にゆっくり加えた。溶液を15分間攪拌し、次に室温まで冷却してゲルを得た。生じたゲルは約2.5重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）と約3重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。
【０２６６】
生じたゲルは、1％トブラマイシンをデカン酸塩と酢酸塩の混合物として、1％テルビナフィンをデカン酸塩と酢酸塩の混合物として、0.1％酢酸ベタメタゾン、および0.02％塩化ベンゼトニウムを含有し、20℃で3,650cPの粘度を有した。
【０２６７】
実施例5.4：ゲルの形のリン脂質医薬組成物
フロルフェニコール（5g）、酢酸ベタメタゾン（500mg）、オレイン酸（4.8g）、および塩化ベンゼトニウム（100mg）を250mlの炭酸プロピレンに溶解し、生じた混合物を攪拌しながら約40〜45℃の温度に加熱して清澄な溶液を得た。生じた溶液に284.5gの安定化グリセロールホルマールを加え、生じた溶液を攪拌しながら約40℃に加熱して清澄な溶液を得た。次にホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（7.5g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）を攪拌しながら40℃の溶液に加えて清澄な溶液を得た。溶液を室温まで一晩冷却させてゲルを得た。生じたゲルは約3重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）を含有する。生じたゲルは、1％フロルフェニコール、1％、0.1％酢酸ベタメタゾン、および0.02％塩化ベンゼトニウムを含有し、20℃で65,300cPの粘度を有した。
【０２６８】
実施例5.5：ゲルの形のリン脂質医薬組成物
トブラマイシン（2.5g）、テルビナフィン（2.5g）、デカン酸（6.35g）、酢酸ベタメタゾン（250mg）、および塩化ベンゼトニウム（50mg）を187.5mlの安定化グリセロールホルマールに溶解し、約40℃に加熱した。溶液に45mlの炭酸プロピレンを加え、温度を約40℃に維持した。生じた溶液にホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（2.5g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）を攪拌しながら加えて清澄な溶液を得た。次にヒドロキシプロピルメチルセルロース（10g）を攪拌しながら40℃の溶液にゆっくり加えた。溶液を15分間攪拌し、次に室温まで冷却してゲルを得た。生じたゲルは約2.5重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）と約4重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。
【０２６９】
生じたゲルは、1％トブラマイシンをデカン酸塩として、1％テルビナフィンをデカン酸塩として、0.1％酢酸ベタメタゾン、および0.02％塩化ベンゼトニウムを含有し、20℃で17,160cPの粘度を有した。
【０２７０】
実施例5.6：ゲルの形のリン脂質医薬組成物
フロルフェニコール（10g）、テルビナフィン（10g）、オレイン酸（9.7g）、酢酸ベタメタゾン（1g）、および塩化ベンゼトニウム（1g）を約500mlのグリセロールホルマールに溶解し、生じた混合物を攪拌しながら約40℃に加熱して清澄な溶液を得た。生じた40℃の溶液にホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（10g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（30g）を攪拌しながら加えて清澄な溶液を得た。次に溶液をグリセロールホルマールで1000ml（40℃で）の容量まで満たした。グリセロールホルマールの総量は898.46gであった。溶液を室温まで冷却してゲルを得た。生じたゲルは約1重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）、約1重量％のフロルフェニコール、約1重量％のテルビナフィンをオレイン酸酸塩として、および約0.1重量％の酢酸ベタメタゾン、および約0.1重量％の塩化ベンゼトニウムを含有する。
【０２７１】
実施例5.7：ゲルの形のリン脂質医薬組成物
トブラマイシン（5g）、テルビナフィン（5g）、酢酸ベタメタゾン（0.5g）、デカン酸（6.35g）、酢酸（2.21g）、および塩化ベンゼトニウム（0.5g）を300mlのグリセロールホルマールに溶解し、生じた混合物を攪拌しながら約40℃の温度に加熱して溶液を得た。生じた40℃の溶液にホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（10g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（10g）を攪拌しながら加えて溶液を得た。次に溶液をグリセロールホルマールで500ml（40℃で）の容量まで満たした。グリセロールホルマールの総量は568.66gであった。溶液を室温まで冷却してゲルを得た。生じたゲルは約2重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）、約1重量％のトブラマイシンをデカン酸塩と酢酸塩の混合物として、約1重量％のテルビナフィンをデカン酸塩と酢酸塩の混合物として、約0.1％の酢酸ベタメタゾン、および約0.1％の塩化ベンゼトニウムを含有する。
【０２７２】
トブラマイシンをアジスロマイシン（8g）で置換して同様の調製物を作成することができる。
【０２７３】
実施例5.8：ゲルの形のリン脂質医薬組成物
約300mlのグリセロールホルマールを約40℃に加熱して、デカン酸（41.7g）とチルミコシン（108.2g、純度92.4％）をグリセロールホルマールに加えた。生じた混合物を攪拌して溶液を得た。ホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（15g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）を攪拌しながら加えて溶液を得た。次にヒドロキシプロピルメチルセルロース（12g）を攪拌しながら40℃の溶液にゆっくり加えた。次にグリセロールホルマールを加えて500ml（40ECで）の容量を得て、溶液を室温まで冷却してゲルを得た。生じたゲルは約3重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）、約2.4重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約20重量％のチルミコシンをデカン酸塩として含有する。
【０２７４】
チルミコシンをアジスロマイシン（100g）で置換して同様の調製物を得ることができる。
【０２７５】
実施例5.9：ゲルの形のリン脂質医薬組成物
トブラマイシン（5g）、テルビナフィン（5g）、酢酸ベタメタゾン（0.5g）、デカン酸（6.35g）、酢酸（2.21g）、および塩化ベンゼトニウム（0.5g）を300mlのグリセロールホルマールに溶解し、生じた混合物を攪拌しながら約40℃の温度に加熱して溶液を得た。生じた40℃の溶液にホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（10g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）を攪拌しながら加えて溶液を得た。次に溶液をグリセロールホルマールで500ml（40℃で）の容量まで満たした。グリセロールホルマールの総量は568.66gであった。溶液を室温まで冷却してゲルを得た。生じたゲルは約2重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）、約1重量％のトブラマイシンをデカン酸塩と酢酸塩の混合物として、約1重量％のテルビナフィンをデカン酸塩と酢酸塩の混合物として、約0.1％の酢酸ベタメタゾンおよび約0.1％の塩化ベンゼトニウムを含有する。このゲルの形のリン脂質医薬組成物はポリマーを含有しない。
【０２７６】
実施例5.10：ゲルの形のリン脂質医薬組成物
トブラマイシン（5g）、テルビナフィン（5g）、酢酸ベタメタゾン（0.5g）、デカン酸（6.35g）、酢酸（2.21g）、および塩化ベンゼトニウム（0.5g）を300mlのグリセロールホルマールに溶解し、生じた混合物を攪拌しながら約40℃の温度に加熱して溶液を得た。生じた40℃の溶液にホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（10g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）を攪拌しながら加えて溶液を得た。次に溶液をグリセロールホルマールで500ml（40℃で）の容量まで満たした。溶液を室温まで冷却してゲルを得た。生じたゲルは約2重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）、約1重量％のトブラマイシンをデカン酸塩と酢酸塩の混合物として、約1重量％のテルビナフィンをデカン酸塩と酢酸塩の混合物として、約0.1％の酢酸ベタメタゾンおよび約0.1％の塩化ベンゼトニウムを含有する。
【０２７７】
トブラマイシンをアジスロマイシン（8g）で置換して同様の調製物を得ることができる。
【０２７８】
実施例5.11：臨床試験
耳の感染症を有する数匹のイヌに、実施例5.1、5.2または5.3の医薬組成物を投与した。
【０２７９】
本発明の医薬組成物の臨床的効力を評価するために、以下のプロトコールに従った。
【０２８０】
耳の感染症を有するイヌを0日目に獣医師が調べて、外耳炎に関連する以下の兆候に基づく臨床スコアを各耳に割り当てた：疼痛、紅斑、浸出物、膨潤、臭い、および潰瘍。以下のスケールを使用した。
疼痛：  0＝無し
1＝軽度／中程度：触診すると痛み
2＝重症：耳介を持ち上げると痛み
紅斑：  0＝無し
1＝軽度／中程度：耳鏡によりかろうじて〜明らかに発赤が見られる
2＝重症：ビート様もしくはサクランボ様の赤または紅斑が耳介まで広がる
浸出物：0＝無し
1＝軽度／中程度：耳道に少量見られる
2＝重症：耳道から外にあふれ、硬くなっている
膨潤：  0＝無し
1＝軽度／中程度：耳道の一部の閉鎖
2＝重症：耳道が完全に閉鎖している
臭い：  0＝無し
1＝軽度／中程度：耳介を持ち上げると明らかな悪臭
2＝重症：耳介を持ち上げて耳道を露出しなくても明らかな悪臭
潰瘍：  0＝無し
1＝軽度／中程度：軽いはく離
2＝重症：おそらく出血しているはく離
【０２８１】
疼痛、紅斑、浸出物、膨潤、臭い、および潰瘍のスコアを一緒にして、0〜12の範囲の総臨床スコアを付けて、12を最も重症の外耳炎とし、0を最も軽傷の外耳炎とした。
【０２８２】
0日目にイヌに理学的検査を行い、耳のぬぐい分泌液を得て細菌培養と酵母培養用に差し出し、第2の耳のぬぐい分泌液を得てロルスメア（roll smear）を作成して細菌および／または酵母を同定した。また抗微生物活性および抗炎症活性の無い洗浄溶液でイヌの耳を洗浄して、過剰の溶液を耳から除去した。次に各感染した耳に実施例5.1、5.2または5.3の医薬組成物0.5mlを投与して、耳をマッサージして医薬組成物を分散させた。
【０２８３】
7日目に、0日目に使用したものと同じスケールを使用して各耳に臨床スコアを割り当てた。7日目に0日目に投与したものと同じ0.5mlの医薬組成物を再度各感染した耳に投与し、耳をマッサージして医薬組成物を分散させた。
【０２８４】
14日目に、0日目に使用したものと同じスケールを使用して各耳に臨床スコアを割り当てた。
【０２８５】
オスとメス、異なる体重、および生理学的状態の種々の品種のイヌを試験で使用した。すべてのイヌは少なくとも8週齢であり、全体に良好な健康状態であった。試験に参加させるために、イヌは0日目の最小総臨床スコアが6であり、過去1ヶ月以内に全身性もしくは耳の抗微生物剤もしくは抗炎症剤による治療を受けておらず、鼓膜は無傷であり、ロルスメア（roll smear）で細菌または酵母が見られ、オトデクテス・シノティス（Otodectes cynotis）の同時感染が無いものとした。
【０２８６】
試験の結果を下記表Iに示す。A群のイヌは実施例5.1の医薬組成物で治療し、B群のイヌは実施例5.2の医薬組成物で治療し、C群のイヌは実施例5.3の医薬組成物で治療した。
【０２８７】
【表１】
2008504271.tif 000015
1 A群のイヌは実施例5.1の医薬組成物で治療した。
2 B群のイヌは実施例5.2の医薬組成物で治療した。
3 C群のイヌは実施例5.3の医薬組成物で治療した。
【０２８８】
表Iのデータは、本発明の医薬組成物がイヌの耳の微生物感染症を治療するのに有効であることを明瞭に示す。
【０２８９】
実施例5.12：臨床試験
耳の感染症のある数匹のイヌに、実施例5.6または5.7の医薬組成物を投与した。実施例5.6の医薬組成物で治療したイヌをA群とし、実施例5.7の医薬組成物で治療したイヌをB群とした。
【０２９０】
本発明の医薬組成物の臨床的効力を評価するために、実施例5.10で使用したものと同じプロトコールを使用した。
【０２９１】
耳の感染症を有するイヌを0日目に獣医師が調べて、実施例5.10に記載のスケールに基づいて各耳に臨床スコアを割り当てた。疼痛、紅斑、浸出物、膨潤、臭い、および潰瘍のスコアを一緒にして、0〜12の範囲の総臨床スコアを付けて、12を最も重症の外耳炎とし、0を最も軽傷の外耳炎とした。
【０２９２】
0日目にイヌに理学的検査を行い、各耳に臨床スコアを割り当て、耳のぬぐい分泌液を得て細菌培養と酵母培養用に差し出し［先端がダクロンのスワブを耳道に挿入し、次に培養のために検査施設（reference laboratory）に送付するためのPort-A-Cul輸送管（ニュージャージー州フランクリンレークス（Franklin Lakes）のベクトンディッキンソン社（Becton, Dickinson and Company）から市販されている）に入れた］、第2の耳のぬぐい分泌液を得て、ロルスメア（roll smear）を作成して細菌および／または酵母を同定した［Q-tipを耳道に挿入し、次にスライド上にころがし、スライドを熱で固定し、ディフクイック（Diff-Quick）（イリノイ州シカゴのイメブ社（IMEB Inc.）から市販されている）を使用して染色した］。次に各感染した耳に1mlシリンジを使用して実施例5.6または5.7の医薬組成物0.5mlを投与して、耳をマッサージして医薬組成物を分散させた。
【０２９３】
7日目に、0日目に使用したものと同じスケールを使用して各耳に臨床スコアを割り当て、0日目に投与したものと同じ0.5mlの医薬組成物を再度各感染した耳に投与し、耳をマッサージして医薬組成物を分散させた。
【０２９４】
14日目に、0日目に使用したものと同じスケールを使用して各耳に臨床スコアを再度割り当てた。
【０２９５】
オスとメス、異なる体重、および生理学的状態の種々の品種のイヌを試験で使用した。すべてのイヌは少なくとも8週齢であり、全体に良好な健康状態であった。試験に参加させるために、イヌは0日目の最小総臨床スコアが6であり、過去1ヶ月以内に全身性もしくは耳の抗微生物剤もしくは抗炎症剤による治療を受けておらず、鼓膜は無傷であり、ロルスメア（roll smear）で細菌または酵母が見られ、オトデクテス・シノティス（Otodectes cynotis）の同時感染が無いものとした。
【０２９６】
試験の結果を下記表IIに示す。A群のイヌは実施例5.6の医薬組成物で治療し、B群のイヌは実施例5.7の医薬組成物で治療した。各耳で最終の臨床スコアが2を、有効な治療と見なした。
【０２９７】
【表２】
2008504271.tif 000016
1 A群のイヌは実施例5.6の医薬組成物で治療した。
2 B群のイヌは実施例5.7の医薬組成物で治療した。
【０２９８】
表Vのデータは、A群の各イヌの耳の微生物感染が有効に（100％）治療され、B群の各イヌ（イヌROB08を除く）の耳の微生物感染が有効に（83.3％）治療されたことを明瞭に示す。しかしイヌROB08は改善を示した。表Vのデータは、本発明の医薬組成物がイヌの耳の微生物感染を治療するのに有効であることを明瞭に示す。
【０２９９】
実施例5.13：医薬組成物の安定性
実施例5.1、5.2および5.3に記載のように調製した医薬組成物を、約40℃または約70℃の温度で最大7日間インキュベートして、薬剤活性物質の分解を時間と温度の関数として追跡した。各時点で薬剤活性物質の濃度は以下の方法により測定した：
200mgの医薬組成物を100mlのメスフラスコに計り取り、フラスコを80：20 ヘキサン：エタノールで満たして、約1分間振盪した。HMPCが沈殿する。次に、生じた溶液の2mlをアクロディスク（Acrodisc）25mmシリンジフィルター（0.2μmのウルチポア（Ultipore）ナイロン膜）でろ過して、10μlのろ液をフェノメネックスルナ（Phenomenex Luna）（5μm、CN100A、250mm×4.6mm）分析HPLCカラムに注入した。HPLCは流速1ml／分で運転し、65％ヘキサンと35％非変性200プルーフのエタノールで20分間溶出した。HPLCにはUV検出器が取り付けてある。テルビナフィンとフロルフェニコールは223nmで検出され、酢酸ベタメタゾンは240nmで検出される。テルビナフィンは保持時間が約4.0分であり、酢酸ベタメタゾンは保持時間が約4.4分であり、フロルフェニコールは保持時間が約7.1分である。
【０３００】
このような3つの安定性試験の結果を表III〜Vに示す。
【０３０１】
表III  実施例5.1の医薬組成物の安定性
【表３】
2008504271.tif 000017
1 nd＝測定せず
【０３０２】
表IV  実施例5.2の医薬組成物の安定性
【表４】
2008504271.tif 000018
【０３０３】
表V  実施例5.3の医薬組成物の安定性
【表５】
2008504271.tif 000019
1 nd＝測定せず
【０３０４】
表III、IVおよびVのデータは、それぞれ実施例5.1、5.2および5.3の医薬組成物が良好な安定性を有することを示す。
【０３０５】
5.14 経口投与用のリン脂質医薬組成物
300mlの安定化グリセロールホルマールと50mlのプロピレングリコールとを一緒にし、40℃に加温した。生じた溶媒混合物に41.7gのデカン酸を加え、混合物を攪拌して溶液を得た。40℃の溶液に攪拌しながらチルミコシン（108.2g、純度92.4％）を加えて溶液を得た。40℃の溶液に攪拌しながらホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（15g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）を攪拌しながら加えて溶液を得た。次にヒドロキシプロピルメチルセルロース（12g）を攪拌しながら40℃の溶液にゆっくり加えて溶液を得た。40℃で溶液を500mlまで満たし、次に室温まで冷却してゲルを得た。生じたゲルは約3重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）、2.4重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および20重量％のチルミコシンをデカン酸塩として含有する。
【０３０６】
次に生じたゲルをゼラチンカプセルに入れて、チルミコシンをデカン酸塩として含有するカプセルを得た。
【０３０７】
5.15  経口投与用のリン脂質医薬組成物
300mlの安定化グリセロールホルマールと75mlの炭酸プロピレンとを一緒にし、40℃に加熱した。生じた溶媒混合物に41.7gのデカン酸を加え、混合物を攪拌して溶液を得た。40℃の溶液に攪拌しながらチルミコシン（108.2g、純度92.4％）を加えて溶液を得た。40℃の溶液に攪拌しながらホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（15g）（ドイツ国ケルン（Cologne）のホスホリピッド社（Phospholipid GmbH）から市販されている）を加えて溶液を得た。次にヒドロキシプロピルメチルセルロース（12g）を攪拌しながら40℃の溶液にゆっくり加えて溶液を得た。40℃で溶液を500mlまで満たし、次に室温まで冷却してゲルを得た。生じたゲルは約3重量％のホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）、2.4重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および20重量％のチルミコシンをデカン酸塩として含有する。
【０３０８】
次に生じたゲルをゼラチンカプセルに入れて、チルミコシンをデカン酸塩として含有するカプセルを得た。
【０３０９】
5.16  臨床試験
実施例5.14の医薬組成物を使用してチルミコシンをイヌに経口投与した。20mg/kgの用量をイヌに与えるように、実施例5.14の充分量のゲルをゼラチンカプセルに入れた。次に実施例5.14のチルミコシン医薬組成物を含有するゼラチンカプセルをイヌに経口投与した。次に種々の時間間隔でイヌから採血し、チルミコシンの血清濃度を以下の方法により測定した：
(i) C-18カートリッジ（マサチューセッツ州ミルフォード（Milford）のウォーターズ社（Waters, Corp.）から市販されている）を20mlのシリンジと単一隔膜の真空ポンプ（ミシガン州ベントンハーバー（Benton Harbor）のガストマヌファクチャリング社（Gast Manufacturing Inc.）から市販されている）に連結した。流速5ml／分未満の10mlのメタノール、次に10mlの脱イオン水で洗浄してC-18カートリッジを調整した；
(ii) 1mlの血清をシリンジに注ぎ、C-18カートリッジから溶出した；
(iii) カートリッジを10mlの25％アセトニトリル水溶液、次に10mlの水で洗浄した；
(iv) 次にカートリッジをデシケーター中で高真空下で10分間乾燥した；
(v) 次に5％酢酸のメタノール溶液でカートリッジを2mlのメスフラスコに溶出し、生じた2mlの試料を冷蔵庫で一晩保存した；そして
(vi) 次にボルテックスミキサーを使用して試料を攪拌し、Pallアクロディスクシリンジフィルター（ニューヨーク州イーストヒルズ（East Hills）のポール社（Pall Corp.）から市販されている）を使用してこはく色の高速液体クロマトグラフィーHPLCバイアル中にろ過して、HPLCによりチルミコシンを分析するための溶液を得た。
【０３１０】
HPLC分析は、フェノメネックス（pnenomenex）フェニル（フェニルプロピル）ガードカラムを取り付けた25cm×4.6mmのフェノメネックススフェリクローン（pnenomenex sphericlone）5μm分析カラムに100μlの溶液を注入して行った。HPLCは流速1.5ml／分で運転し、以下のプロフィールの勾配溶出を使用して30分間溶出した：
【０３１１】
【表６】
2008504271.tif 000020
HPLCは280nmで作動するUV検出器が取り付けられた。チルミコシンは保持時間13分と19分に溶出した。
【０３１２】
時間の関数としての血清中のチルミコシンの濃度を表VIに示す。
【０３１３】
表VI：時間の関数としての血清中のチルミコシンの濃度
【表７】
2008504271.tif 000021
【０３１４】
結果は、医薬組成物の投与によりチルミコシンがイヌの血液中に少なくとも48時間存在することを示す。
【０３１５】
実施例5.17：局所投与用のリン脂質組成物
医薬組成物が0.1％の塩化ベンゼトニウムを含有した以外は、実施例5.5に記載の医薬組成物と実質的に同じ方法でかつ同じ成分を用いて医薬組成物を調製した。
【０３１６】
実施例5.18：臨床試験
耳の感染症を有する数匹のイヌに、実施例5.17の医薬組成物を投与した。実施例5.17の医薬組成物の臨床的効力を評価するために、以下のプロトコールに従った。
【０３１７】
耳の感染症を有するイヌを0日目に獣医師が調べて、実施例5.11で使用したものと同じスケールを使用して臨床スコアを各耳に割り当てた。両方の耳が感染していた場合は、右耳を試験耳とした。0日目に先端がダクロンのスワブを耳道に挿入してロルスメアを得て、スワブをスライド上にころがし、次にスライドを熱で固定し、ディフクイック（DifQuick）を使用して染色した。0日目に先端がダクロンのスワブを耳道に挿入してイヌの感染した耳の培養物を得て、次に検査施設（reference laboratory）に送付するためのPort-A-Cul輸送管にスワブを入れた。
【０３１８】
試験に参加させるために、イヌは8週齢またはそれ以上であり、最小臨床スコアが6であり、鼓膜は無傷でなければならない。さらにロルスメア（roll smear）で細菌または酵母の存在が必要であった。臨床スコアが6未満の場合；全身性もしくは耳の抗微生物剤または非経口もしくは局所的抗炎症剤による治療（過去14日以内の短時間作用性のコルチコステロイドを含む）を受けていた場合；過去28日以内に非経口または局所的長時間作用性のコルチコステロイドによる治療を受けていた場合；オトデクテス・シノティス（Otodectes cynotis）の同時感染があった場合；または耳道中に外来物質が見られた場合、動物は試験に入れられなかった。
【０３１９】
イヌを2群（A群とB群）に分けた。0日目にA群のイヌの各感染した耳に、実施例5.17の医薬組成物0.5mlを単回投与し、0日目にB群のイヌの各感染した耳に、実施例5.17の医薬組成物1.0mlを単回投与した。1ccのシリンジを用いて耳道に適切な用量を入れ、次に耳をマッサージした。
【０３２０】
種々の品種のイヌを試験で使用した。表VII〜Xは、試験の動物の品種、年齢、性、および体重を記載する。
【０３２１】
表VII：品種別試験集団
【表８】
2008504271.tif 000022
【０３２２】
表VIII：年齢別試験集団
【表９】
2008504271.tif 000023
【０３２３】
表IX：性別試験集団
【表１０】
2008504271.tif 000024
【０３２４】
表X：体重別試験集団
【表１１】
2008504271.tif 000025
【０３２５】
7日目と14日目に、感染した耳に臨床スコアを再度割り当てた。試験の結果を以下の表XIに示す。
【０３２６】
表XI：臨床結果
【表１２】
2008504271.tif 000026
a  A群のイヌに実施例5.17の医薬組成物0.5mlを単回投与し、B群のイヌに実施例5.17の医薬組成物0.5mlを単回投与した。
b  FTC＝試験が完了しなかった。
【０３２７】
最終臨床スコアが2またはそれ以下は、治療が成功したと考えた。表XIの結果は、A群のイヌの60％とB群のイヌの100％の治療が成功したことを示す。
【０３２８】
表XIIは培養結果を示す：
【表１３】
2008504271.tif 000027
a  A群のイヌに実施例5.17の医薬組成物0.5mlを単回投与し、B群のイヌに実施例5.17の医薬組成物0.5mlを単回投与した。
b  FTC＝試験が完了しなかった。
c  MZはマラセッチア・パキデルマチス（Malasezzia pachydermatis）を示す。
*  太字は治療が失敗したことを示す。
d  スコア付けスケール：1＝1〜10個のコロニー；2＝11〜100個のコロニー；3＝101〜1000個のコロニー；4＝＞1000個のコロニー。
【０３２９】
表XIとXIIの結果は、本発明の医薬組成物がイヌの耳の微生物感染を治療するのに有効であることを示す。
【０３３０】
5.19 臨床試験
ずっと水虫に悩まされてきた男性患者に、足の患部に実施例5.17の医薬組成物を1回適用した。1回の適用後5日目に、医薬組成物を適用した皮膚の部分はなめらかで、自然の色が戻り、かゆみがなくなったが、まわりの領域は乾燥して、はがれやすく、かゆみが強かった。患者は、1日2回適用していた市販の抗真菌クリームより実施例5.17の医薬組成物が有効であると報告した。
【０３３１】
5.20：局所投与用のリン脂質組成物
フロルフェニコール（5g）、テルビナフィン（5g）、オレイン酸（4.85g）、酢酸ベタメタゾン（500mg）、および塩化ベンゼトニウム（100mg）を、きれいな乾燥した1リットルのガラスビーカー中の250ml（298.4g）の炭酸プロピレンに懸濁した。混合物を攪拌しながら40〜45℃に加温して清澄な溶液を得た。40〜45℃にに維持した生じた清澄な溶液に、攪拌しながら284.5gの安定化グリセロールを加えた。生じた溶液に攪拌しながら10gのホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）90Hを加えて、温度を40〜45℃に維持して清澄な溶液を得た。溶液をゆっくり室温まで冷却してゲルを得た。
【０３３２】
実施例5.21：臨床試験
耳の感染症を有する数匹のイヌに、実施例5.20の医薬組成物を投与した。本発明の医薬組成物の臨床的効力を評価するために、以下のプロトコールに従った。
【０３３３】
耳の感染症を有するイヌを0日目に獣医師が調べて、実施例5.11と5.18で使用したものと同じスケールを使用して臨床スコアを各耳に割り当てた。両方の耳が感染していた場合は、右耳を試験耳とした。0日目に先端がダクロンのスワブを耳道に挿入してロルスメアを得て、スワブをスライド上にころがし、次にスライドを熱で固定し、ディフクイック（DifQuick）を使用して染色した。0日目に先端がダクロンのスワブを耳道に挿入してイヌの感染した耳の培養物を得て、次に検査施設（reference laboratory）に送付するためのPort-A-Cul輸送管にスワブを入れた。
【０３３４】
試験に参加させるために、イヌは8週齢またはそれ以上であり、最小臨床スコアが6であり、鼓膜は無傷でなければならない。さらにロルスメア（roll smear）で細菌または酵母の存在が必要である。臨床スコアが6未満の場合；全身性もしくは耳の抗微生物剤または非経口もしくは局所的抗炎症剤による治療（過去14日以内の短時間作用性のコルチコステロイドを含む）を受けていた場合；過去28日以内に非経口または局所的長時間作用性のコルチコステロイドによる治療を受けていた場合；オトデクテス・シノティス（Otodectes cynotis）の同時感染があった場合；または耳道中に外来物質が見られた場合、動物は試験に入れられなかった。
【０３３５】
0日目にイヌの各感染した耳に1ccのシリンジを用いて実施例5.20の医薬組成物1.0mlを単回投与し、次に耳をマッサージした。種々の品種のイヌを試験で使用した。表XIII〜XVIは、試験の動物の品種、年齢、性、および体重を記載する。
【０３３６】
表XIII：品種別試験集団
【表１４】
2008504271.tif 000028
【０３３７】
表XIV：年齢別試験集団
【表１５】
2008504271.tif 000029
【０３３８】
表XV：性別試験集団
【表１６】
2008504271.tif 000030
【０３３９】
表XVI：体重別試験集団
【表１７】
2008504271.tif 000031
【０３４０】
7日目と14日目に、感染した耳に臨床スコアを再度割り当てた。試験の結果を以下の表XVIIに示す。
【表１８】
2008504271.tif 000032
【０３４１】
最終臨床スコアが2またはそれ以下は、治療が成功したと考えた。表XVIIの結果は、イヌの65％の治療が成功したことを示す。
【０３４２】
表XIXは培養結果を示す：
表XIX：培養結果
【表１９】
2008504271.tif 000033
c  MZはマラセッチア・パキデルマチス（Malasezzia pachydermatis）を示す。
d  スコア付けスケール：1＝1〜10個のコロニー；2＝11〜100個のコロニー；3＝101〜1000個のコロニー；4＝＞1000個のコロニー。
*  太字は治療が失敗したことを示す。
【０３４３】
表XVIIとXIXの結果は、本発明の医薬組成物がイヌの耳の微生物感染を治療するのに有効であることを示す。
【０３４４】
5.22 局所投与用のリン脂質組成物
フロルフェニコール（10g）、酢酸ベタメタゾン（1g）、オレイン酸（9.7g）、および塩化ベンゼトニウム（1g）を約500mlの炭酸プロピレンに溶解し、生じた混合物を攪拌しながら約40〜45℃の温度に加熱した。生じた加熱溶液にホスホリポン（Phospholipon）（登録商標）-90H（10g）とヒドロキシプロピルメチルセルロース（30g）を約10分間攪拌しながら加えて清澄な懸濁液を得た。この懸濁液にプロピレングリコールを加えて約1リットルの容量を得て、攪拌を続けて清澄な溶液を得た。生じた溶液をゆっくり室温まで冷却してゲルを得た。
【０３４５】
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示するために実施例に開示した具体例によりその範囲を限定されるものではなく、機能的に同等なすべての実施態様は本発明の範囲内である。本明細書に記載し説明したもの以外の本発明の種々の変更が当業者には明らかであり、これらは添付の請求項の範囲内であると考えられる。
【０３４６】
引用されている多くの文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年3月13日(2007.3.13)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８３】
7±2日目に、0日目に使用したものと同じスケールを使用して各耳に臨床スコアを割り当てた。7±2日目に0日目に投与したものと同じ0.5mlの医薬組成物を再度各感染した耳に投与し、耳をマッサージして医薬組成物を分散させた。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８４】
14±2日目に、0日目に使用したものと同じスケールを使用して各耳に臨床スコアを割り当てた。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２９２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２９２】
0日目にイヌに理学的検査を行い、各耳に臨床スコアを割り当て、耳のぬぐい分泌液を得て細菌培養と酵母培養用に差し出し［先端がダクロンのスワブを耳道に挿入し、次に培養のために検査施設（reference laboratory）に送付するためのPort-A-Cul輸送管（商標）（ニュージャージー州フランクリンレークス（Franklin Lakes）のベクトンディッキンソン社（Becton, Dickinson and Company）から市販されている）に入れた］、第2の耳のぬぐい分泌液を得て、ロルスメア（roll smear）を作成して細菌および／または酵母を同定した［Q-tipを耳道に挿入し、次にスライド上にころがし、スライドを熱で固定し、ディフクイック（Diff-Quick）（イリノイ州シカゴのイメブ社（IMEB Inc.）から市販されている）を使用して染色した］。次に各感染した耳に1mlシリンジを使用して実施例5.6または5.7の医薬組成物0.5mlを投与して、耳をマッサージして医薬組成物を分散させた。
【国際調査報告】
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