(57)【要約】  本発明は、虚血症の治療および予防に有用な血小板凝集阻害薬、例えば、シロスタゾールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を提供する。本発明は、血小板凝集阻害薬および少なくとも１つの表面安定剤を含むナノ微粒子状粒子を含む組成物を提供する。そのナノ微粒子状粒子は、約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。本発明は、さらに、血小板凝集阻害薬またはそれを含むナノ粒子を、パルス様式または連続様式で送達する組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）血小板凝集阻害薬を含む粒子であって、直径約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する粒子、および（Ｂ）少なくとも１つの表面安定剤を含む、安定ナノ粒子組成物。
【請求項２】
前記粒子が、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、またはそれらの混合物をなしている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記粒子の有効平均粒径が、直径約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および約５０ｎｍ未満からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
（Ａ）注射、経口、膣内、経鼻、直腸、経耳、眼内、局所、頬側、大槽内、腹腔内、または局所的からなる群から選択される投与用に、
（Ｂ）錠剤、カプセル剤、サシェ、液剤、分散ゲル剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される剤形に、
（Ｃ）制御放出製剤、速溶融性製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、および即時放出と制御放出の組み合わせの製剤からなる剤形に、または
（Ｄ）（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）の任意の組み合わせで
製剤化された、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
１つまたは複数の薬学的に許容される、賦形剤、担体、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
（Ａ）前記血小板凝集阻害薬が、他の賦形剤を含まない組成物中の血小板凝集阻害薬と表面安定剤を合わせた総乾燥重量の約９９．５重量％〜約０．００１重量％、約９５重量％〜約０．１重量％、または約９０重量％〜約０．５重量％からなる群から選択される量で組成物中に存在するか、
（Ｂ）前記１つまたは複数の表面安定剤が、他の賦形剤を含まない組成物中の血小板凝集阻害薬と表面安定剤を合わせた総乾燥重量を基準として約０．５重量％〜約９９．９９９重量％、約５．０重量％〜約９９．９重量％、または約１０重量％〜約９９．５重量％の総量で存在するか、または
（Ｃ）（Ａ）と（Ｂ）との組み合わせである、
請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電したリン脂質、ジオクチルスルホコハク酸、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホナート、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；リゾチーム、ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性生体高分子、カチオン性多糖類、カチオン性セルロース誘導体、カチオン性アルギン酸塩、カチオン性非重合体化合物、カチオン性リン脂質、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルア���モニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４−１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２トリメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１５トリメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲニド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジウム、第四級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン塩、ＭＩＲＡＰＯＬ（商標）、ＡＬＫＡＱＵＡＴ（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第四級アクリルアミド、メチル化された第四級ポリマー、およびカチオン性グアールからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
摂食条件下で投与すると、絶食条件下と比較して著しく異なる吸収レベルを生じない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
絶食状態の患者への組成物の投与が、摂食状態の患者への組成物の投与と生物学的に同等である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物の薬物動態プロファイルが、前記組成物を服用している患者の摂食状態または絶食状態によって著しく影響されない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
哺乳動物に投与すると、同じ血小板凝集阻害薬の非ナノ粒子の剤形より少ない投薬量で治療結果を生ずる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
（ａ）投与後哺乳動物対象の血漿中でアッセイされる場合、非ナノ粒子製剤を用いる同じ用量で投与される同一血小板凝集阻害薬のＣｍａｘより大きい血小板凝集阻害薬のＣｍａｘ；
（ｂ）投与後哺乳動物対象の血漿中でアッセイされる場合、非ナノ粒子製剤を用いる同じ用量で投与される同一血小板凝集阻害薬のＡＵＣより大きい血小板凝集阻害薬のＡＵＣ；
（ｃ）投与後哺乳動物対象の血漿中でアッセイされる場合、非ナノ粒子製剤を用いる同じ用量で投与される同一血小板凝集阻害薬のＴｍａｘより小さい血小板凝集阻害薬のＴｍａｘ；または
（ｄ）（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の任意の組み合わせ
を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
虚血症の予防および治療に有用な１つまたは複数の活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記１つまたは複数の活性薬剤が、プロスタグランジンおよびその誘導体、血栓溶解剤、抗凝血剤、カルシウム流入遮断薬、抗狭心症薬、強心配糖体、血管拡張薬、降圧薬、および高脂血症治療薬からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記血小板凝集阻害薬が、シロスタゾールまたはその塩もしくは誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
血小板凝集阻害薬を含むナノ粒子組成物を調製する方法であって、血小板凝集阻害薬を含み、直径約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するナノ粒子組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、前記血小板凝集阻害薬を含む粒子を少なくとも１つの表面安定剤と接触させるステップを含む方法。
【請求項１８】
前記接触させるステップが、粉砕技術、湿式粉砕技術、均質化技術、析出技術、鋳型エマルション（ｔｅｍｐｌａｔｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）技術、または超臨界流体粒子形成技術を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ナノ微粒子状粒子の有効平均粒径が、直径約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および約５０ｎｍ未満からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記血小板凝集阻害薬がシロスタゾールまたはその塩もしくは誘導体である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
虚血症の予防および／または治療方法であって、請求項１に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２２】
粒子の有効平均粒径が、直径約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、および約５０ｎｍ未満からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記血小板凝集阻害薬がシロスタゾールまたはその塩もしくは誘導体である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
血小板凝集阻害薬含有粒子の集団を含む制御放出組成物であって、前記粒子が、調節放出コーティング、またはその代わりにもしくはそれに加えて、調節放出マトリックス材をさらに含み、その結果患者への経口送達後、パルス様式または持続様式で作用する血小板凝集阻害薬を送達する組成物。
【請求項２５】
前記血小板凝集阻害薬がシロスタゾールまたはその塩もしくは誘導体である、請求項２４に記載の制御放出組成物。
【請求項２６】
前記集団が調節放出粒子を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
前記集団が侵食性製剤である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
前記調節放出粒子が調節放出コーティングを有する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
前記調節放出粒子が調節放出マトリックス材を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
前記調節放出粒子が周囲の環境への侵食によって前記血小板凝集阻害薬を放出する製剤中に一体化されている、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３１】
用量の少なくとも一部がエンハンサーをさらに含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３２】
組成物中に含まれている活性成分の量が約０．１ｍｇ〜約１ｇである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３３】
硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル中に包含されている前記粒子のブレンドを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３４】
前記粒子がミニ錠剤の形状をしており、カプセルがミニ錠剤の混合物を含んでいる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３５】
血小板凝集阻害薬を含む圧縮された粒子の層を含む錠剤の形状をしている、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記粒子が急速に溶解する剤形で提供される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３７】
速融解錠剤を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３８】
虚血症の予防および／または治療方法であって、請求項２４に記載の組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
前記調節放出粒子が６から１２時間の時間遅延の後に活性成分のパルスを放出するのに効果的なｐＨ依存性ポリマーコーティングを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ポリマーコーティングがメタクリレート共重合体を含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ポリマーコーティングが時間遅延の後に活性成分の放出のパルスを実現するのに十分な比率でメタクリレート共重合体およびアンモニオメタクリレート共重合体の混合物を含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
メタクリレート共重合体対アンモニオメタクリレート共重合体の比がほぼ１：１である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
ナノ微粒子状粒子の集団を含む制御放出組成物であって、血小板凝集阻害薬含有ナノ微粒子状粒子が、調節放出コーティング、またはその代わりにもしくはそれに加えて、調節放出マトリックス材をさらに含み、その結果、患者への経口送達の後、パルス様式または持続様式で作用する血小板凝集阻害薬を送達する組成物。
【請求項４４】
前記組成物が、摂食条件下で投与すると、絶食条件下と比較して著しく異なる吸収レベルを生じない、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物の薬物動態プロファイルが前記組成物を摂取する患者の摂食状態または絶食状態によって著しく影響されない、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物の絶食状態の患者への投与が前記組成物の摂食状態の患者への投与と生物学的に同等である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４７】
前記集団が調節放出粒子を含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４８】
前記集団が侵食性製剤である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４９】
前記調節放出粒子が調節放出コーティングを有する、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
前記調節放出粒子が調節放出マトリックス材を含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５１】
前記調節放出粒子が周囲の環境への侵食によって前記血小板凝集阻害薬を放出する製剤中に一体化されている、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５２】
用量の少なくとも一部がさらにエンハンサーを含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５３】
組成物中に含まれている活性成分の量が約０．１ｍｇから約１ｇである、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５４】
硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル中に包含されている該粒子のブレンドを含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記粒子がミニ錠剤の形状をしており、カプセルがミニ錠剤の混合物を含んでいる、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５６】
血小板凝集阻害薬を含む圧縮された粒子の層を含む錠剤の形状をしている、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５７】
前記粒子が急速に溶解する剤形で提供される、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５８】
速融解錠剤を含む、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５９】
前記血小板凝集阻害薬がシロスタゾールまたはその塩もしくは誘導体である、請求項４３に記載の組成物。
【請求項５９】
虚血症の予防および／または治療方法であって、請求項４３に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項６０】
前記調節放出粒子が６から１２時間の時間遅延の後に活性成分のパルス放出を放出するのに効果的なｐＨ依存性ポリマーコーティングを含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項６１】
前記ポリマーコーティングがメタクリレート共重合体を含む、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記ポリマーコーティングが時間遅延の後に活性成分のパルス放出を実現するのに十分な比率でメタクリレート共重合体およびアンモニオメタクリレート共重合体の混合物を含む、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６４】
メタクリレート共重合体対アンモニオメタクリレート共重合体の比がほぼ１：１である、請求項６２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、虚血症の予防および治療のための組成物および方法に関する。特に本発明は、血小板凝集阻害薬を含む組成物ならびに該組成物を製造する方法および使用する方法に関する。本発明の１実施形態において、該組成物は、ナノ粒子状であり、少なくとも１つの表面安定剤をさらに含む。本発明は、血小板凝集阻害薬の制御送達のための新規な剤形にも関する。本発明で用いる血小板凝集阻害薬としては、シロスタゾール、ならびにその塩および誘導体が挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
間欠性跛行症は、歩行によって起こり、休息すると消える脚部の痛みである。それは、動脈の狭小化または封鎖により脚部への血流が減少し、その結果運動中に脚部筋肉中の酸素濃度が不十分になるために起こる。
【０００３】
血小板凝集阻害薬は、動脈を拡張し、それによって血液および酸素の流れを改良することによって虚血症の痛みを軽減する。具体的には、間欠性跛行の場合、血小板凝集阻害薬は、脚部への血液および酸素の流れを改良し、痛みが発生するまでに患者がより長くより早く歩くことを可能にする。
【０００４】
シロスタゾールは、間欠性跛行などの虚血症状の予防および治療での使用に有効であることが示されている抗血小板薬、血管拡張薬、および血小板凝集阻害薬である。その作用の機構は完全には明らかになっていないが、シロスタゾールは、ホスホジエステラーゼＩＩＩを阻害し、ｃＡＭＰ分解を抑制する。これらの現象は、血小板および血管中のｃＡＭＰの濃度の増大をもたらし、それぞれ血小板凝集の阻害および血管拡張につながる。シロスタゾールは、その報告されている血管拡張効果および抗血小板効果に加えて、血液の凝固する能力を低下し、血漿リポタンパクに対して有益な効果を有することが提唱されている。血小板が凝固または凝集するのを阻害することによって、血流は強められ、増加する。
【０００５】
シロスタゾールは、例えば、「テトラゾリルアルコキシカルボスチリル誘導体およびそれらを含有する医薬品組成物（Tetrazolylalkoxycarbostyril Derivatives and Pharmaceutical Compositions Containing Them）」についての米国特許第４２７７４７９号、「性機能不全の治療のためのシロスタゾールの使用（Use of Cilostazol for Treatment of Sexual Dysfunction）」についての米国特許第６１８７７９０号、「シロスタゾールを調製するための方法（Processes for Preparing Cilostazol）」についての米国特許第６５１５１２８号、いずれもが「６−［４−１（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの多形相（Polymorphic Forms of 6-[4-1(1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)Butoxy]-3,4-Dihydro-2(1H)-Quinolinone）」についての米国特許第６５３１６０３号、同第６５７３３８２号、同第６５３１６０３号、同第６６５７０６１号、および同第６６６０８６４号、いずれもが「６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノン、シロスタゾールおよびＮ−（４−メトキシフェニル）−３クロロプロピオンアミドを調製するための方法（Processes for Preparing 6-Hydroxy-3,4-Dihydroquinolinone, Cilostazol and N-(4-Methoxyphenyl)-3Chloropropionamide）」についての米国特許第６５２５２０１号、同第６６６０７７３号、および同第６７４０７５８号、および「実質的に純粋なシロスタゾールおよびそれを製造する方法（Substantially Pure Cilostazol and Processes for Making Same）」についての米国特許第６８２５２１４号に記載されている。
【０００６】
シロスタゾールの実験式は、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ２であり、その分子量は、３６９．４６である。シロスタゾールの化学名は、６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンであり、それは次の化学構造を有している。
【０００７】
【化１】
2008545808.tif 000002
【０００８】
シロスタゾールは、白色ないしオフホワイトの結晶または結晶性粉末として存在し、クロロホルムに易溶性であり、ジメチルホルムアミド、ベンジルアルコール、およびクロロホルムとメタノールの混合物（１：１）に可溶性であり、メタノールおよびエタノールにわずかに溶け、水および無水エーテルに実質的に不溶性である。
【０００９】
シロスタゾールは、日本の大塚製薬により米国における登録商標名ＰＬＥＴＡＬ（登録商標）のもとで売り出されている剤形の一部として投与することができる。ＰＬＥＴＡＬ（登録商標）錠剤は、５０ｍｇの三角形および１００ｍｇの円形の白色の型押しした錠剤として入手できる。ＰＬＥＴＡＬ（登録商標）錠剤の通常の成人の服用量は、１００ｍｇを経口により１日２回である。高脂肪の食事は、ＰＬＥＴＡＬ（登録商標）の吸収を増し、したがって、ＰＬＥＴＡＬ（登録商標）は、食事の後に摂取すべきである。ＰＬＥＴＡＬ（登録商標）は、歩ける距離が増すことによって示されるように、間欠性跛行の症状を軽減する治療に適用される。
【００１０】
シロスタゾールならびにその塩および誘導体などの血小板凝集阻害薬は、虚血症に罹っている患者の治療に対して高い治療的価値を有する。しかしながら、１日２回そのような阻害薬を摂取する必要性およびその阻害薬を食後に取ることのさらなる必要性を考慮すると、患者の徹底した服薬遵守が、虚血症の治療における上記阻害薬の有効性の重要な要因である。さらに、かかる頻繁な投与は、しばしば医療従事者の注意を必要とし、血小板凝集阻害薬を必要とする治療に関する高額費用の一因となる。したがって、虚血症の治療で血小板凝集阻害薬組成物を使用することに関連する投与、服薬遵守およびその他の問題を克服するそれら組成物についての技術的な必要性が存在する。
【００１１】
本発明は、血小板凝集阻害薬の貧弱な生体利用性を克服し、食品と共に血小板凝集阻害薬を摂取する必要性を解消する血小板凝集阻害薬、例えばシロスタゾール、またはその塩もしくは誘導体、および少なくとも１つの表面安定剤を含むナノ粒子組成物を提供することにより上記の必要性を満たす。本発明は、血小板凝集阻害薬を１日２回摂取する必要性を解消する血小板凝集阻害薬、例えばシロスタゾール、またはその塩もしくは誘導体を含む制御放出組成物をさらに提供する。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、（Ａ）血小板凝集阻害薬、および（Ｂ）少なくとも１つの表面安定剤を含むナノ粒子組成物に関する。該組成物は、場合によって、薬学的に許容される担体および任意の所望の賦形剤も含むことができる。表面安定剤をそのナノ微粒子状粒子の表面に吸着または会合させることができる。そのナノ微粒子状粒子は、約２，０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。本発明の好ましい剤形は、固体の剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形を利用することができる。
【００１３】
本発明の１実施形態は、組成物を患者に投与した後、血小板凝集阻害薬の薬物動態プロファイルが患者の摂食状態または絶食状態により影響されない血小板凝集阻害薬を含むナノ粒子組成物を包含する。
【００１４】
さらに別の実施形態において、本発明は、該組成物の絶食状態の患者への投与が該組成物の摂食状態の患者への投与と生物学的に同等である血小板凝集阻害薬を含むナノ粒子組成物を包含する。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、血小板凝集阻害薬を含みかつ虚血症の予防および治療に有用な１つまたは複数のさらなる化合物をも含むナノ粒子組成物を対象とする。
本発明は、さらに、独創的なナノ粒子組成物を製造する方法を提供する。該方法は、血小板凝集阻害薬を含む安定化ナノ粒子組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、血小板凝集阻害薬を含むナノ微粒子状粒子を少なくとも１つの表面安定剤と接触させるステップを含む。
【００１６】
本発明は、また、本明細書に開示されている新規なナノ粒子組成物を使用する虚血症の予防および治療を含むがこれに限定されない治療の方法を対象とする。かかる方法は、上記組成物の治療有効量を患者に投与するステップを含む。本発明のナノ粒子組成物を用いるその他の治療方法は、当業者には知られている。
【００１７】
本発明は、さらに、連続して与えられる血小板凝集阻害薬の２つ以上のＩＲ剤形の投与によって生ずる血漿プロファイルと大いに類似した血漿プロファイルを作用中に生ずる血小板凝集阻害薬を含む制御放出組成物に関する。該血小板凝集阻害薬は、少なくとも１つの表面安定剤をさらに含むナノ微粒子状粒子中に含有されていてもよい。
【００１８】
即時放出（ＩＲ）剤形が定期的間隔で投与される従来の高頻度の投与計画は、一般的にパルス型の血漿プロファイルを生じさせる。この場合、連続的な投与時点の間に展開する血漿血小板凝集阻害薬濃度のピークが各ＩＲ薬用量の投与後に谷（低い血小板凝集阻害薬濃度の範囲）と共に観察される。かかる投与計画（およびその結果生ずるパルス型の血漿プロファイル）は、それに付随する特定の薬理学的効果および治療効果を有する。例えば、ピーク間の活動性の血漿濃度の減退によって与えられる休薬期間は、様々な種類の血小板凝集阻害薬に対する患者の耐容性を減少または妨げる要因であると考えられてきた。
【００１９】
本発明は、さらに、血小板凝集阻害薬を含む制御放出組成物に関し、それは、連続して与えられる２つ以上のＩＲ剤形の投与によって生ずる「ピーク」および「谷」を除去する血漿プロファイルを、そのようなプロファイルが有利である場合は作用中に生ずる。この種のプロファイルは、連続送達を可能にする制御放出機構を用いて得ることができる。血小板凝集阻害薬を、少なくとも１つの表面安定剤をさらに含むナノ微粒子状粒子に含有させることができる。
【００２０】
本明細書で開示されているものと類似した調節制御放出多粒子組成物が、両方共参照により本明細書に組み込まれているＤｅｖａｎｅらの米国特許第６２２８３９８号および第６７３０３２５号に開示され、特許請求されている。この分野の関連する先行技術のすべてをそこで見出すこともできる。
【００２１】
作用中に血小板凝集阻害薬またはそれを含有するナノ粒子をパルス様式または連続様式で送達する制御放出組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
本発明の別の目的は、連続的に与えられる２つ以上のＩＲ剤形の投与によって生ずる薬理効果および治療効果を実質的に模倣する制御放出組成物を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、血小板凝集阻害薬に対する患者の耐容性の発生を実質的に減少または排除する制御放出組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、二様式（ｂｉｍｏｄａｌ）で、その中の活性成分を放出する制御放出組成物を提供することである。これは、例えば、組成物の活性成分の最初の部分が投与されるとすぐに放出され、活性成分の第２部分が最初の遅延期間の後急速に放出される組成物において達成することができる。
【００２３】
本発明の別の目的は、侵食性製剤、拡散制御製剤、または浸透圧制御製剤としての血小板凝集阻害薬の剤形を処方することである。
本発明の別の目的は、二様式または多様式（ｍｕｌｔｉ−ｍｏｄａｌ）で血小板凝集阻害薬またはそれを含有するナノ粒子を放出することができる制御放出組成物であって、血小板凝集阻害薬またはそれを含有するナノ粒子の最初の部分を直ちにまたは遅延時間の後のいずれかに放出して血小板凝集阻害薬放出のパルスを提供し、血小板凝集阻害薬またはそれを含有するナノ粒子の１つまたは複数のさらなる部分をそれぞれの時間のずれの後に放出して最大２４時間の間に血小板凝集阻害薬放出のさらなるパルスを提供する組成物を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、血小板凝集阻害薬を含む制御放出組成物を含む固体の経口用剤形を提供することである。その血小板凝集阻害薬は、少なくとも１つの表面安定剤をさらに含むナノ微粒子状粒子中に包含させることができる。
【００２５】
本発明のその他の目的としては、連続的に与えられる血小板凝集阻害薬の２つの即時放出型剤形投与によって生ずる血漿プロファイルと実質的に類似した血糖プロファイルを作用中に生ずるその１日１回の剤形および上記剤形の投与に基づく虚血症の予防および治療の方法の提供が挙げられる。その血小板凝集阻害薬は、少なくとも１つの表面安定剤をさらに含むナノ微粒子状粒子中に包含させることができる。
【００２６】
上記の目的は、血小板凝集阻害薬またはそれを含有するナノ粒子の第１の集団を含む第１の構成成分、および血小板凝集阻害薬またはそれを含有するナノ粒子の第２の集団を含む第２の構成成分または製剤を有する制御放出組成物によって実現される。その第２の構成成分の成分含有粒子は、放出コーティングまたは放出マトリックス材、またはその両方を含む調節放出構成物質をさらに含む。経口送達の後、該組成物は、作用中、血小板凝集阻害薬またはそれを含有するナノ粒子をパルス様式または持続様式で送達する。
【００２７】
本発明は、以前よりも頻度の低い投与、好ましくは１日１回の投与を可能とし、患者の利便性および服薬遵守を向上させる固体経口投与製剤からの血小板凝集阻害薬またはそれを含有するナノ粒子の制御放出送達を利用する。制御放出の機構は、好ましくは、非限定であるが、侵食性製剤、拡散制御製剤および浸透圧制御製剤を利用する。全体投与量の一部を効果の急激な発生を可能にするように直ちに放出させることができる。本発明は、患者の服薬遵守を向上させるのに有用であり、その結果、虚血症の予防および治療を含むがこれに限定されない血小板凝集阻害薬を必要とするすべての処置に対する治療結果を改善するのに役立つ。このアプローチにより、虚血症の予防および治療における補助療法として１日２回投与する従来の血小板凝集阻害薬錠剤および液剤を切り替えることができる。
【００２８】
本発明は、また、血小板凝集阻害薬またはそれを含有するナノ粒子の制御放出に対して調節制御放出組成物にも関する。特に本発明は、作用中に血小板凝集阻害薬またはそれを含有するナノ粒子を、パルス様式または連続様式で好ましくは最大２４時間の間ずっと送達する制御放出組成物に関する。
【００２９】
本発明は、さらに、制御放出組成物を含有する固体の経口用剤形に関する。
好ましい制御放出製剤は、侵食性製剤、拡散制御製剤および浸透圧制御製剤である。本発明によれば、全体投与量の一部が直ちに放出されて急速な効果の発現を可能とし、全体投与量の残りの部分が延長された時間にわたって放出されるようにすることができる。本発明は、服薬遵守を向上させるのに有用であり、その結果、虚血症の予防および治療を含むがこれに限定されない血小板凝集阻害薬を必要とするすべての処置に対する治療結果を改善するのに役立つ。
【００３０】
本発明は、さらに、血小板凝集阻害薬がシロスタゾール、またはその塩もしくは誘導体である上記タイプのナノ粒子組成物および上記タイプの制御放出組成物に関する。
本発明は、また、ナノ微粒子状粒子それ自体が多粒子状粒子を形成している上記タイプの多粒子組成物にも関する。
【００３１】
上記の概要および以下の詳細な説明は、いずれも典型的な説明のためのものであり、特許請求されている本発明のさらなる説明を提供することが意図されている。その他の目的、利点、および新たな特徴は、以下の本発明の詳細な説明から当業者には容易に明らかとなろう。
【発明の詳細な記述】
【００３２】
本発明は、本明細書において、下記および本出願の全体にわたって示すいくつかの定義を用いて記載している。
本明細書で使用される「約」は、当業者によって理解されており、それが使用される状況でいくらかの範囲で変化する。当業者に明白でない用語の使用がある場合、それが使用される状況に鑑みて、「約」は、その特定の用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される語句「治療有効量」とは、血小板凝集阻害薬が関連する治療を必要とする多数の患者に投与して明確な薬理反応を提供する血小板凝集阻害薬投与量を意味するものとする。特定の事例における特定の患者に投与される血小板凝集阻害薬の治療有効量は、かかる投与量が当業者により治療有効量とみなされるけれども、本明細書に記載されている状態／疾患の治療に常に有効であるとは言えないことを強調しておく。
【００３４】
本明細書で使用される用語「粒子状」とは、それらの大きさ、形状または形態に関係なく、不連続の粒子、ペレット、ビーズまたは顆粒の存在を特徴とする物質の状態を指す。
本明細書で使用される用語「多粒子」とは、それらの大きさ、形状または形態に関係なく、複数の不連続、または凝集した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒またはそれらの混合物を意味する。多粒子を含む組成物は、本明細書においては「多粒子組成物」として記載する。
【００３５】
用語「ナノ粒子」とは、多粒子であって、その中の粒子の「有効平均粒径」（下記参照）が直径約２０００ｎｍ（２ミクロン）未満であるものを指す。ナノ粒子を含む組成物は、本明細書においては「ナノ粒子組成物」として記載する。
【００３６】
多粒子（例えばナノ粒子）を説明するために本明細書において使用される語句「有効平均粒径」とは、その中の粒子の少なくとも５０％が特定の大きさのものであることを意味する。したがって、「直径約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径」は、その中の粒子の少なくとも５０％が直径約２０００ｎｍ未満であることを意味する。
【００３７】
「Ｄ５０」とは、多粒子中の５０％の粒子がそれより下の範囲に収まる粒径を指す。同様に、「Ｄ９０」は、多粒子中の９０％の粒子がそれより下の範囲に収まる粒径である。
本明細書において使用される用語「調節放出」としては、即時ではない放出が挙げられ、制御放出、持続放出、徐放性放出および遅延放出を含む。
【００３８】
本明細書において使用される用語「時間遅延」とは、本発明の組成物を含む剤形の投与とその特定の構成成分からの活性成分放出の間の時間帯を指す。
本明細書において使用される用語「時間のずれ」とは、組成物のある構成成分からの有効成分の放出と、組成物の別の構成成分の有効成分の放出の間の時間を指す。
【００３９】
本明細書において使用される用語「侵食性」とは、体内の物質の作用によって摩滅、減少、または分解され得る製剤を指す。
本明細書において使用される用語「拡散制御の」とは、その自発運動の結果として、例えば、高濃度の領域から低濃度の領域に広がることができる製剤を指す。
【００４０】
本明細書において使用される用語「浸透圧制御の」とは、膜の両側の製剤の濃度を等しくする傾向のある半透膜を通る高濃度の溶液へのそれらの移動の結果として広がることができる製剤を指す。
Ｉ．  血小板凝集阻害薬を含むナノ粒子組成物
本発明は、（Ａ）血小板凝集阻害薬、および（Ｂ）少なくとも１つの表面安定剤を含む粒子を含むナノ粒子組成物を提供する。本発明において使用するための血小板凝集阻害薬の例としては、シロスタゾール、ならびにその塩および誘導体が挙げられる。ナノ粒子組成物は、米国特許第５１４５６８４号に最初に記載された。ナノ粒子活性薬剤組成物は、また、例えば、米国特許第５，２９８，２６２号、同第５，３０２，４０１号、同第５，３１８，７６７号、同第５，３２６，５５２号、同第５，３２８，４０４号、同第５，３３６，５０７号、同第５，３４０，５６４号、同第５，３４６，７０２号、同第５，３４９，９５７号、同第５，３５２，４５９号、同第５，３９９，３６３号、同第５，４９４，６８３号、同第５，４０１，４９２号、同第５，４２９，８２４号、同第５，４４７，７１０号、同第５，４５１，３９３号、同第５，４６６，４４０号、同第５，４７０，５８３号、同第５，４７２，６８３号、同第５，５００，２０４号、同第５，５１８，７３８号、同第５，５２１，２１８号、同第５，５２５，３２８号、同第５，５４３，１３３号、同第５，５５２，１６０号、同第５，５６５，１８８号、同第５，５６９，４４８号、同第５，５７１，５３６号、同第５，５７３，７４９号、同第５，５７３，７５０号、同第５，５７３，７８３号、同第５，５８０，５７９号、同第５，５８５，１０８号、同第５，５８７，１４３号、同第５，５９１，４５６号、同第５，５９３，６５７号、同第５，６２２，９３８号、同第５，６２８，９８１号、同第５，６４３，５５２号、同第５，７１８，３８８号、同第５，７１８，９１９号、同第５，７４７，００１号、同第５，８３４，０２５号、同第６，０４５，８２９号、同第６，０６８，８５８号、同第６，１５３，２２５号、同第６，１６５，５０６号、同第６，２２１，４００号、同第６，２６４，９２２号、同第６，２６７，９８９号、同第６，２７０，８０６号、同第６，３１６，０２９号、同第６，３７５，９８６号、同第６，４２８，８１４号、同第６，４３１，４７８号、同第６，４３２，３８１号、同第６，５８２，２８５号、同第６，５９２，９０３号、同第６，６５６，５０４号、同第６，７４２，７３４号、同第６，７４５，９６２号、同第６，８１１，７６７号、同第６，９０８，６２６号、同第６，９６９，５２９号、同第６，９７６，６４７号、および同第６，９９１，１９１号、ならびに米国特許出願公開第２００２００１２６７５号、同第２００５０２７６９７４号、同第２００５０２３８７２５号、同第２００５０２３３００１号、同第２００５０１４７６６４号、同第２００５００６３９１３号、同第２００５００４２１７７号、同第２００５００３１６９１号、同第２００５００１９４１２号、同第２００５０００４０４９号、同第２００４０２５８７５８号、同第２００４０２５８７５７号、同第２００４０２２９０３８号、同第２００４０２０８８３３号、同第２００４０１９５４１３号、同第２００４０１５６８９５号、同第２００４０１５６８７２号、同第２００４０１４１９２５号、同第２００４０１１５１３４号、同第２００４０１０５８８９号、同第２００４０１０５７７８号、同第２００４０１０１５６６号、同第２００４００５７９０５号、同第２００４００３３２６７号、同第２００４００３３２０２号、同第２００４００１８２４２号、同第２００４００１５１３４号、同第２００３０２３２７９６号、同第２００３０２１５５０２号、同第２００３０１８５８６９号、同第２００３０１８１４１１号、同第２００３０１３７０６７号、同第２００３０１０８６１６号、同第２００３００９５９２８号、同第２００３００８７３０８号、同第２００３００２３２０３号、同第２００２０１７９７５８号、および同第２００１００５３６６４号に記載されている。上記の文書は、いずれも血小板凝集阻害薬を含むナノ粒子組成物については記載していない。非晶質の小粒子組成物は、例えば、米国特許第４７８３４８４号、同第４８２６６８９号、同第４９９７４５４号、同第５７４１５２２号、同第５７７６４９６号に記載されている。
【００４１】
上で述べたように、本発明のナノ粒子組成物中の粒子の有効平均粒径は、直径約２０００ｎｍ（すなわち２ミクロン）未満である。本発明の実施形態において、その有効平均粒径は、光散乱法、顕微鏡、またはその他の適当な方法により測定して、例えば、直径約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満であり得る。
【００４２】
このナノ微粒子状粒子は、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、またはそれらの混合物で存在し得る。
大きさがより小さい固体剤形を可能にすることに加えて、本発明のナノ粒子組成物は、生物学的利用能の増大を示し、必要とする血小板凝集阻害薬の投与量は血小板凝集阻害薬を含む従前の標準的非ナノ粒子組成物と比較してより少ない。本発明の１実施形態において、本発明のナノ粒子組成物中で投与される場合の血小板凝集阻害薬は、従来の剤形中で投与される場合の血小板凝集阻害薬より約５０％大きい生物学的利用能を有する。他の実施形態において、本発明のナノ粒子組成物中で投与される場合の血小板凝集阻害薬は、従来の剤形中で投与される場合の血小板凝集阻害薬より約４０％大きい、約３０％大きい、約２０％または約１０％大きい生物学的利用能を有する。
【００４３】
該ナノ粒子組成物は、好ましくはまた、哺乳動物対象へのその初回投与に続いて測定すると、望ましい薬物動態プロファイルを有する。該組成物の望ましい薬物動態プロファイルとしては、これらに限定されないが、（１）投与後哺乳動物対象の血漿中でアッセイされる場合、非ナノ粒子組成物による同じ投与量で送達される同一血小板凝集阻害薬のＣｍａｘより好ましくは大きい血小板凝集阻害薬のＣｍａｘ；および／または（２）投与後哺乳動物対象の血漿中でアッセイされる場合、非ナノ粒子組成物による同じ投与量で送達される同一血小板凝集阻害薬のＡＵＣより好ましくは大きい血小板凝集阻害薬のＡＵＣ；および／または（３）投与後哺乳動物対象の血漿中でアッセイされる場合、非ナノ粒子組成物による同じ投与量で送達される同一血小板凝集阻害薬のＴｍａｘより好ましくは小さい血小板凝集阻害薬のＴｍａｘが挙げられる。
【００４４】
本発明の１実施形態において、本発明のナノ粒子組成物は、例えば、非ナノ粒子組成物により同じ投与量で送達された同じ血小板凝集阻害薬のＴｍａｘの約９０％を超えないそこに包含されている血小板凝集阻害薬のＴｍａｘを示す。本発明の他の実施形態において、本発明のナノ粒子組成物は、例えば、非ナノ粒子組成物により同じ投与量で送達された同じ血小板凝集阻害薬のＴｍａｘの約８０％を超えない、約７０％を超えない、約６０％を超えない、約５０％を超えない、約３０％を超えない、約２５％を超えない、約２０％を超えない、約１５％を超えない、約１０％を超えない、約５％を超えないそこに包含されている血小板凝集阻害薬のＴｍａｘを示し得る。
【００４５】
本発明の１実施形態において、本発明のナノ粒子組成物は、例えば、非ナノ粒子組成物により同じ投与量で送達された同じ血小板凝集阻害薬のＣｍａｘの少なくとも約５０％であるそこに包含されている血小板凝集阻害薬のＣｍａｘを示す。本発明の他の実施形態において、本発明のナノ粒子組成物は、例えば、非ナノ粒子組成物により同じ投与量で送達された同じ血小板凝集阻害薬のＣｍａｘより少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約６００％、少なくとも約７００％、少なくとも約８００％、少なくとも約９００％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１２００％、少なくとも約１３００％、少なくとも約１４００％、少なくとも約１５００％、少なくとも約１６００％、少なくとも約１７００％、少なくとも約１８００％、少なくとも約１９００％、大きいそこに包含されている血小板凝集阻害薬のＣｍａｘを示し得る。
【００４６】
本発明の１実施形態において、本発明のナノ粒子組成物は、例えば、非ナノ粒子組成物により同じ投与量で送達された同じ血小板凝集阻害薬のＡＵＣより少なくとも約２５％大きいそこに包含されている血小板凝集阻害薬のＡＵＣを示す。本発明の他の実施形態において、本発明のナノ粒子組成物は、例えば、非ナノ粒子組成物により同じ投与量で送達された同じ血小板凝集阻害薬のＡＵＣより少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２７５％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、少なくとも約５００％、少なくとも約５５０％、少なくとも約６００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約７００％、少なくとも約７５０％、少なくとも約８００％、少なくとも約８５０％、少なくとも約９００％、少なくとも約９５０％、少なくとも約１０００％、少なくとも約１０５０％、少なくとも約１１００％、少なくとも約１１５０％、または少なくとも約１２００％大きいそこに包含されている血小板凝集阻害薬のＡＵＣを示し得る。
【００４７】
本発明は、投与後の血小板凝集阻害薬の薬物動態プロファイルがその組成物を摂取する患者の摂食状態または絶食状態によって実質的に影響されないナノ粒子組成物を包含する。これはそのナノ粒子組成物を摂食状態と絶食状態で対比して投与しても吸収される血小板凝集阻害薬の量または血小板凝集阻害薬吸収の速度に実質的な違いがないことを意味する。従来のシロスタゾール製剤、すなわちＰＬＥＴＡＬ（登録商標）においては、シロスタゾールの吸収は食物と一緒に投与すると増加する。従来のシロスタゾール製剤で見られるこの吸収の違いは望ましくない。本発明の組成物はこの問題を克服する。
【００４８】
食物の影響を実質的に除去する剤形の利点としては、患者が食物と一緒か食物なしのいずれかで彼らが服用していることを確保する必要がないので、患者の便利さが増し、それによって患者の服薬遵守が増すことが挙げられる。このことは、患者の服薬遵守が欠乏すると血小板凝集阻害薬が処方される病状すなわち血小板凝集阻害薬の患者の服薬遵守の欠乏のための虚血症の増加が観察され得るので重要である。
【００４９】
本発明は、また、血小板凝集阻害薬を含むナノ粒子組成物であって、絶食状態の患者へのその組成物の投与が摂食状態の患者へのその組成物の投与と生物学的に同等であるものを包含する。
【００５０】
摂食状態と絶食状態と対比させて投与したときの本発明の組成物の吸収率の違いは、好ましくは、約６０％未満、約５５％未満、約５０％未満、約４５％未満、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、または約３％未満である。
【００５１】
本発明の１実施形態において、本発明は、血小板凝集阻害薬を含む組成物であって、絶食状態の患者へのその組成物の投与が摂食状態の患者へのその組成物の投与と生物学的に、特に米国食品および血小板凝集阻害薬局（Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）および対応するヨーロッパの管理機関（ＥＭＥＡ）により与えられているＣｍａｘおよびＡＵＣの指針により示した場合に同等であるものを含む。米国ＦＤＡの指針のもとでは２つの製品または方法は、ＡＵＣおよびＣｍａｘに対する９０％の信頼区間（ＣＩ）が０．８０から１．２５の間である場合に生物学的に同等である（Ｔｍａｘの測定結果は、規制の目的に対する生物学的同等性とは無関係である）。ヨーロッパのＥＭＥＡ指針に準じて２つの化合物または投与の状態の間の生物学的同等性を示すには、ＡＵＣに対する９０％のＣＩは、０．８０から１．２５の間でなければならず、Ｃｍａｘに対する９０％のＣＩは、０．７０から１．４３の間でなければならない。
【００５２】
本発明のナノ粒子組成物は、予想外に飛躍的な溶解プロファイルを有することがもくろまれている。投与された血小板凝集阻害薬の急速な溶解は、より早い溶解がより早い作用の発現およびより大きな生物学的利用能を一般にもたらすので好ましい。血小板凝集阻害薬の溶解プロファイルおよび生物学的利用能を改善するためには、血小板凝集阻害薬の溶解をそれが１００％に近い水準を得ることができるように増大させることが好都合である。
【００５３】
本発明の組成物は、約５分以内にその組成物の少なくとも約２０％が溶解する溶解プロファイルを好ましくは有する。本発明の他の実施形態においては、その組成物の少なくとも約３０％または少なくとも約４０％が約５分以内に溶解する。本発明のさらに他の実施形態においては、好ましくはその組成物の少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％が、約１０分以内に溶解する。最後に、本発明の別の実施形態においては、好ましくはその組成物の少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％が、約２０分以内に溶解する。
【００５４】
溶解は、識別できる媒体中で好ましくは測定する。かかる溶解媒体は、胃液中での非常に異なる溶解プロファイルを有する２つの製品に対して２つの非常に異なる溶解曲線を生ずる。すなわち、その溶解媒体は、組成物のインビボ溶解を予測できる。例となる溶解媒体は、０．０２５Ｍの界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含有する水性媒体である。溶解された量の測定は、分光光度法により実施することができる。回転羽根法（ｒｏｔａｔｉｎｇ  ｂｌａｄｅ  ｍｅｔｈｏｄ）（ヨーロッパ薬局方）を使用して溶解を測定することができる。
【００５５】
本発明のナノ粒子組成物のさらなる特徴は、粒子が直径約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するようにその粒子が再分散することである。これは、粒子が直径約２０００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するようにその粒子が再分散しなかった場合、該組成物はその中の血小板凝集阻害薬をナノ粒子の形態に処方することによって提供される利点を失う可能性があるために重要である。これは、ナノ粒子組成物は、血小板凝集阻害薬を含む粒子の大きさが小さいことによって利点が得られるためである。投与したとき粒子が小さい粒径に再分散しない場合は、そのとき「凝集塊」または凝集粒子が、ナノ粒子系の著しく高い表面自由エネルギーおよび自由エネルギーの全体的な削減を達成するための熱力学的推進力によって形成される。かかる凝集粒子の形成によって、その剤形の生物学的利用能は、ナノ粒子組成物の分散液の形態で見られるものよりはるかに下まで降下する可能性がある。
【００５６】
本発明の他の実施形態において、本発明の再分散された粒子（水、生体関連媒体、またはその他の任意の適当な液体媒体中に再分散）は、光散乱法、顕微鏡、またはその他の適当な方法により測定して、直径が、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。有効平均粒径を測定するのに適する上記の方法は、当業者には知られている。
【００５７】
再分散性は、技術的に知られている任意の適当な手段を用いて試験することができる。例えば、「ポリマー状表面安定剤およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウムの相乗的組み合わせを含む固体投与型ナノ粒子組成物（Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate.）」についての米国特許第６３７５９８６号の実施例の項を参照されたい。
【００５８】
本発明のナノ粒子組成物は、ヒトまたは動物などの哺乳類に投与したとき、生体と関連した水性媒体中で再構成／再分散によって実証される再分散した粒子の有効平均粒径が約２０００ｎｍ未満であるような粒子の劇的な再分散を示す。かかる生体と関連した水性媒体は、媒体の生体関連性のための基礎を形成する所望のイオン強度およびｐＨを示す任意の水性媒体であり得る。その所望のｐＨおよびイオン強度は、人体において見出される生理的状態を代表するものである。そのような生体と関連した水性媒体は、例えば、所望のｐＨおよびイオン強度を示す電解質水溶液あるいは塩、酸、もしくは塩基またはそれらの組み合わせの水溶液であり得る。
【００５９】
生体と関連するｐＨは、技術的によく知られている。例えば、胃において、そのｐＨは２より少し下（ただし一般的には１より大きい）から最高４または５までの範囲である。小腸内のｐＨは４から６の範囲であり得、大腸内のそれは６から８の範囲であり得る。生体と関連するイオン強度もまた技術的によく知られている。絶食状態の胃液は、約０．１Ｍのイオン強度を有しており、一方絶食状態の腸液は、約０．１４のイオン強度を有する。Lindahlら、「Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women」、Pharm. Res.、１４（４）：４９７〜５０２（１９９７年）を参照されたい。試験溶液のｐＨおよびイオン強度は、特定の化学物質含有量よりさらに重要であるものと考えられる。したがって、適切なｐＨおよびイオン強度の値は、強酸、強塩基、塩、単一または複数の共役酸塩基対（すなわち、弱酸およびその酸の対応する塩）、一塩基性および多塩基性電解質などの多数の組み合わせによって得ることができる。
【００６０】
代表的な電解質溶液は、これらに限定されないが、濃度が約０．００１から約０．１Ｎまでの範囲のＨＣｌ溶液、および濃度が約０．００１から約０．１Ｍまでの範囲のＮａＣｌ溶液、ならびにこれらの混合物であり得る。例えば、電解質溶液は、これらに限定されないが、約０．１Ｎ以下のＨＣｌ、約０．０１Ｎ以下のＨＣｌ、約０．００１Ｎ以下のＨＣｌ、約０．１Ｍ以下のＮａＣｌ、約０．０１Ｍ以下のＮａＣｌ、約０．００１Ｍ以下のＮａＣｌ、およびそれらの混合物であり得る。これらの電解質溶液の０．０１ＭのＨＣｌおよび／または０．１ＭのＮａＣｌが、胃腸管近位のｐＨおよびイオン強度条件を有する最も代表的な絶食状態のヒトの生理的状態である。
【００６１】
０．００１ＮのＨＣｌ、０．０１ＮのＨＣｌ、および０．１ＮのＨＣｌの電解質濃度は、それぞれｐＨ３、ｐＨ２、およびｐＨ１に相当する。したがって、０．０１ＮのＨＣｌ溶液は、胃の中で見られる典型的な酸性状態を擬態する。０．１ＭのＮａＣｌの溶液は、胃腸液を含めた体全体で見出されるイオン強度の状態の妥当な近似を提供するものではあるが、０．１Ｍより高い濃度がヒトのＧＩ管内の摂食状態を擬態するためには採用され得る。
【００６２】
所望のｐＨおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基またはそれらの組み合わせの典型的な溶液としては、これらに限定はされないが、リン酸／リン酸塩＋塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムの塩；酢酸／酢酸塩＋塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムの塩；炭酸／重炭酸塩＋塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムの塩；およびクエン酸／クエン酸塩＋塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムの塩が挙げられる。
【００６３】
上記のように該組成物はまた少なくとも１つの表面安定剤を含む。その表面安定剤は、血小板凝集阻害薬の表面に吸着されるかまたはそれと会合することができる。好ましくはその表面安定剤は粒子の表面に接着、またはそれと会合はするが、粒子または他の表面安定剤分子と化学的な反応はしない。表面安定剤の個別に吸着された分子は、基本的に分子間架橋を起こすことはない。
【００６４】
本発明の組成物中に存在する血小板凝集阻害薬と表面安定剤の相対量は、幅広く変動し得る。個々の構成成分の随意的な量は、とりわけ、選択された特定の血小板凝集阻害薬、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）、融点、および安定剤の水溶液の表面張力に依存し得る。血小板凝集阻害薬の濃度は、他の賦形剤を含めない血小板凝集阻害薬と表面安定剤（１つまたは複数）を組み合わせた全体重量を基準として、約９９．５重量％から約０．００１重量％、約９５重量％から約０．１重量％、または約９０重量％から約０．５重量％まで変化させることができる。表面安定剤（１つまたは複数）の濃度は、他の賦形剤を含めない血小板凝集阻害薬と表面安定剤（１つまたは複数）を組み合わせた全体の乾燥重量を基準として、約０．５重量％から約９９．９９９重量％、約０．５重量％から約９９．９重量％、または約１０重量％から約９９．５重量％まで変化させることができる。
【００６５】
血小板凝集阻害薬のための表面安定剤（１つまたは複数）の選択は、重要であり、望ましい製剤を実現するために多数の実験を必要とする。したがって、本発明は、血小板凝集阻害薬を含むナノ粒子組成物を製造することができる驚くべき発見を対象としている。
【００６６】
複数の表面安定剤の組み合わせを本発明においては使用することができる。本発明で採用することができる有用な表面安定剤としては、これらに限定はされないが、既知の有機および無機医薬品賦形剤が挙げられる。かかる賦形剤としては、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が挙げられる。表面安定剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、イオン性、および両性イオン性界面活性剤を含む。
【００６７】
表面安定剤の代表例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（今はヒプロメロースとして知られる）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸、ゼラチン、カゼイン、レシチン(ホスファチド)、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、セトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエステル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば市販のＴｗｅｅｎ（登録商標）類、例えばＴｗｅｅｎ  ２０（登録商標）；およびＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ  ３５５０（登録商標）および９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ））；ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても知られる）、ポロキサマー（例えば、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（登録商標）およびＦ１０８（登録商標））；ポロキサミン（例えば、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加由来の四官能基ブロックコポリマーであるＰｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（登録商標）としても知られる、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（登録商標）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．））；アルキルアリールポリエーテルスルホン酸であるＴｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｔｒｉｔｏｎｓ  Ｘ−２００（登録商標）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）；ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ−１１０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）；Ｏｌｉｎ−１０Ｇ（登録商標）または界面活性剤１０−Ｇ（登録商標）としても知られるｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；および、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２であるＳＡ９ＯＨＣＯ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；ＰＥＧ−リン脂質、ＰＥＧ−コレステロール、ＰＥＧ−コレステロール誘導体、ＰＥＧ−ビタミンＡ、ＰＥＧ−ビタミンＥ、リゾチーム、ならびにビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマーなどが挙げられる。
【００６８】
有用なカチオン性表面安定剤としては、これらに限定はされないが、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギナート、リン脂質、および非ポリマー化合物、例えば両性イオン安定剤、ポリ−ｎ−メチルピロリジニウム、アンスリウル（ａｎｔｈｒｙｕｌ）ピリジニウムクロリド、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、ヘキシデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＭＡＢ）、およびポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸が挙げられる。
【００６９】
その他の有用なカチオン性安定剤としては、これらに限定はされないが、カチオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム、ならびにステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル−ジ（２−クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、Ｃ１２〜１５ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）４アンモニウムクロリドまたはブロミド、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１８）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキル（Ｃ１４〜１８）ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシリドメチルベンジル（ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌｉｄｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）アンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、Ｎ−アルキルおよび（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、Ｎ−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、Ｎ−テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、Ｎ−アルキル（Ｃ１２〜１４）ジメチル１−ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、Ｃ１２，Ｃ１５，Ｃ１７トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（ＤＡＤＭＡＣ）、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ＡＬＩＱＵＡＴ  ３３６（登録商標））、ＰＯＬＹＱＵＡＴ  １０（登録商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（脂肪酸のコリンエステルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジ−ステアリルジモニウムなど）、臭化または塩化セチルピリジニウム、第四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン塩、ＭＩＲＡＰＯＬ（商標）およびＡＬＫＡＱＵＡＴ（商標）（��ｌｋａｒｉｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、アルキルピリジニウム塩などの第四級アンモニウム化合物；アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジンなどのアミン類、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩などのアミン塩、ならびにアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化第四級アクリルアミド；ポリ［塩化ジアリルジメチルアンモニウム］およびポリ−［塩化Ｎ−メチルビニルピリジニウム］などのメチル化第四級ポリマー；ならびにカチオン性グアールが挙げられる。
【００７０】
そのような例示的カチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994);P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００７１】
非ポリマー表面安定剤は、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、第四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、第一級アンモニウム化合物、第二級アンモニウム化合物、第三級アンモニウム化合物、および式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）の第四級アンモニウム化合物などの任意の非ポリマー化合物である。式ＮＲ１Ｒ２Ｒ３Ｒ４（＋）の化合物について：
（ｉ）Ｒ１〜Ｒ４のいずれもＣＨ３ではない；
（ｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣＨ３である；
（ｉｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の３つがＣＨ３である；
（ｉｖ）Ｒ１〜Ｒ４の全部がＣＨ３である；
（ｖ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、かつＲ１〜Ｒ４の１つが炭素原子７個以下のアルキル鎖である；
（ｖｉ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、かつＲ１〜Ｒ４の１つが炭素原子１９個以上のアルキル鎖である；
（ｖｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、かつＲ１〜Ｒ４の１つが基Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）ｎ（ｎ＞１）である；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、かつＲ１〜Ｒ４の１つが少なくとも１つのヘテロ原子を含む；
（ｉｘ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、かつＲ１〜Ｒ４の１つが少なくとも１つのハロゲンを含む；
（ｘ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、Ｒ１〜Ｒ４の１つがＣ６Ｈ５ＣＨ２であり、かつＲ１〜Ｒ４の１つが少なくとも１つの環状断片を含む；
（ｘｉ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、かつＲ１〜Ｒ４の１つがフェニル環である；または
（ｘｉｉ）Ｒ１〜Ｒ４の２つがＣＨ３であり、かつＲ１〜Ｒ４の２つが純粋に脂肪族の断片である。
【００７２】
そのような化合物としては、これらに限定はされないが、塩化ベヘナルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素、塩化クロルアリルメテンアミン（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１５）、塩化ジステアリルジモニウム（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−５）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１４）、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−２２、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−２６、Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１８ヘクトライト、塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（１０）オレチルエーテルリン酸塩、ジエタノールアンモニウムＰＯＥ（３）オレイルエーテルリン酸塩、塩化タローアルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンＨＣｌ、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクオタニウム−１、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素、塩化タロートリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムが挙げられる。
【００７３】
表面安定剤は市販されており、かつ／または当技術分野において公知の技術により調製することができる。これらの表面安定剤の殆どは公知の薬学的賦形剤であり、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical AssociationおよびThe Pharmaceutical Society of Great Britainの共同出版（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細が記載されており、これは参照により本明細書に特に組み込まれる。
【００７４】
本発明の組成物は、血小板凝集阻害薬に加えて虚血症治療に有用な１つまたは複数の化合物を含むことができる。該組成物は、また、そのような化合物と共に投与することもできる。そのような化合物の例としては、これらに限定はされないが、プロスタグランジンおよびその誘導体、血栓溶解剤、抗凝血剤、カルシウム流入遮断薬、抗狭心症薬、強心配糖体、血管拡張薬、降圧薬、および高脂血症治療薬が挙げられる。
【００７５】
本発明の組成物は、また、１つまたは複数の結合剤、充填剤、希釈剤、平滑剤、乳化および懸濁剤、甘味料、風味剤、保存料、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、芳香剤、およびその他の賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤は当技術分野では公知である。さらに、微生物の成長の防止を、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を添加することによって確保することができる。注射製剤として使用するためには該組成物は、砂糖、塩化ナトリウム、などの等張剤、および注射製剤の吸収遅延に使用する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなども含むことができる。
【００７６】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、無水ラクトース、および様々なデンプンであり；結合剤の例は、様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１（登録商標）およびＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２（登録商標）などの微結晶セルロース、微結晶セルロース、ならびにケイ化微結晶セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ  ＳＭＣＣ（商標））である。
【００７７】
圧縮すべき粉末の流動性に作用する物質を含む、適当な滑沢剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【００７８】
甘味料の例は、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアクスルフェーム（ａｃｓｕｌｆａｍｅ）などの任意の天然および人工甘味料である。風味剤の例は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、風船ガム風味、および果実風味などである。
【００７９】
保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールもしくはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物である。
【００８０】
適当な希釈剤としては、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および／または前述の任意の混合物などの、薬学的に許容される不活性充填剤が挙げられる。希釈剤の例としては、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２などの微結晶セルロース；ラクトース一水和物、無水ラクトース、およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１などのラクトース；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）などの二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；ならびにグルコースが挙げられる。
【００８１】
適当な崩壊剤としては、軽度に架橋されているポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロス−ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびにその混合物が含まれる。
【００８２】
発泡剤の例は、有機酸および炭酸塩または重炭酸塩などの発泡対である。適当な有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに酸無水物および酸性塩が挙げられる。適当な炭酸塩および重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸Ｌ−リシン、および炭酸アルギニンが含まれる。別法では、発泡対の重炭酸ナトリウム構成成分のみが含まれていてもよい。
【００８３】
本発明の組成物は、また、担体、補助剤、または媒体（以後「担体」と総称する）を含むことができる。
ナノ粒子組成物は、例えば、磨砕、均質化、析出、凍結、または鋳型エマルション（ｔｅｍｐｌａｔｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）技術を使用して製造することができる。ナノ粒子組成物を製造する典型的な方法は、前記の’６８４号特許に記載されている。ナノ粒子組成物を製造する典型的な方法は、また、米国特許第５５１８１８７号、第５７１８３８８号、第５８６２９９９号、第５６６５３３１号、第５６６２８８３号、第５５６０９３２号、第５５４３１３３号、第５５３４２７０号、第５５１０１１８号、および第５４７０５８３号にも記載されている。
【００８４】
１つの方法において、血小板凝集阻害薬を含む粒子は、その血小板凝集阻害薬が十分に溶解しない液体分散媒中に分散させる。機械的手段をその後研磨材存在下で使用して粒径を所望の有効平均粒径まで小さくする。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、ｔ−ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヘキサン、またはグリコールであり得る。好ましい分散媒は、水である。粒子は、少なくとも１つの表面安定剤の存在下で粒径を減少させることができる。血小板凝集阻害薬を含む粒子は、摩擦後に１つまたは複数の表面安定剤と接触させることができる。粒径減少工程中に、希釈剤などの他の化合物を血小板凝集阻害薬／表面安定剤組成物に加えることができる。分散液は連続的にまたはバッチ様式で製造することができる。当業者であれば、磨砕の後、すべての粒子が所望の粒径まで小さくなっていないかもしれない場合があり得ることは理解しよう。そのような場合は所望の粒径の粒子を分離して本発明の実践に使用することができる。
【００８５】
所望のナノ粒子組成物を形成する別の方法は、微小析出によるものである。これは、どんな痕跡量の毒性溶媒または可溶化重金属不純物も含まない、１つまたは複数の表面安定剤および１つまたは複数のコロイド安定促進界面活性剤の存在下で、難溶性の血小板凝集阻害薬の安定な分散液を調製する方法である。そのような方法は、例えば：（１）血小板凝集阻害薬を適当な溶媒に溶解するステップと；（２）ステップ（１）からの調合物を少なくとも１つの表面安定剤を含む溶液に加えるステップと；（３）ステップ（２）からの調合物を適当な非溶媒を用いて析出させるステップとを含む。この方法は、続いて、生成した塩がある場合は、透析またはダイアフィルトレーションによってこれを除去し、通常の手段により分散液を濃縮することもできる。
【００８６】
ナノ粒子組成物は、均質化によっても形成することができる。典型的均質化法は、米国特許第５５１０１１８号、「ナノ粒子を含む治療用組成物を調製する方法（Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles）」に記載されている。上記方法は、血小板凝集阻害薬を含む粒子を液体の分散媒に分散させるステップと続いてその分散液を均質化にかけて粒径を所望の有効平均粒径まで減少させるステップとを含む。その粒子は、少なくとも１つの表面安定剤の存在下で大きさを減少させることができる。その粒子は、摩擦の前または後のいずれかに１つまたは複数の表面安定剤と接触させることができる。その他の化合物、例えば希釈剤を粒径減少工程の前、途中、または後に組成物に加えることができる。分散液は、連続的にまたはバッチ様式で製造することができる。
【００８７】
所望のナノ粒子組成物を形成する別の方法は、液体中への噴霧凍結（ＳＦＬ）によるものである。この技術は、血小板凝集阻害薬および表面安定剤（１つまたは複数）の有機または有機水溶液を液体窒素などの低温液体中に注入するステップを含む。血小板凝集阻害薬含有溶液の液滴は、結晶化および粒子の成長を最小限にするのに十分な速度で凍結し、かくしてナノ構造粒子を形成する。溶媒系および処理条件の選択によって、粒子は、様々な粒子形態を有することができる。単離のステップにおいて、窒素と溶媒は、粒子の凝集または熟成をさける条件下で除去する。
【００８８】
ＳＦＬの相補的技術として、大幅に高められた表面積を有する均等なナノ構造粒子を生み出すために、超急速冷凍（ＵＲＦ）も使用することができる。ＵＲＦは、血小板凝集阻害薬および表面安定剤（１つまたは複数）の水混和性、無水、有機、または有機水溶液を取り上げるステップおよびそれを極低温の下地に塗布するステップを含む。溶媒は、次に凍結乾燥または大気圧凍結乾燥などの手段によって除去し、その結果ナノ構造粒子が後に残る。
【００８９】
所望のナノ粒子組成物を形成する別の方法は、鋳型エマルションによるものである。鋳型エマルションは、制御された粒径分布および急速溶解性能を備えたナノ構造粒子を生み出す。その方法は、水中油滴型エマルションを調製し、次いでそれを血小板凝集阻害薬および表面安定剤（１つまたは複数）を含む非水性溶液で膨潤させるステップを含む。粒子の大きさの分布は、エマルションに血小板凝集阻害薬を装填する前のエマルション滴の大きさの直接的な結果である。粒径はこの方法において制御および最適化することができる。その上、溶媒および安定剤の使用の選択を介してオストワルド熟成が少しも起こらないかまたは抑制されたエマルションの安定性が得られる。その後溶媒と水が除去され、安定したナノ構造粒子が回収される。処理条件の適切な制御によって様々な粒子形態を得ることができる。
【００９０】
本発明は、血小板凝集阻害薬を含むナノ粒子組成物の有効量の投与を含む方法を提供する。
本発明の組成物は、非経口的投与（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、経口投与（固体、液体、またはエアロゾルの形で）、腟内、経鼻、直腸、経耳、眼、局所（例えば、粉末、軟膏または液滴の形で）、頬側、大槽内、腹腔内、または局所投与などのために製剤することができる。
【００９１】
ナノ粒子組成物は、固体または液体の投薬形態、例えば、液体分散物、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、急速融解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出性製剤、持続放出性製剤、パルス放出性製剤、即時放出性と制御放出が混合された製剤などに利用することができる。
【００９２】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射液または分散液へと再構成するための滅菌粉末を含み得る。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適当な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
【００９３】
経口投与のための固体剤形としては、これらに限定はされないが、錠剤、カプセル剤、サシェ、菓子錠剤、散剤、ピル剤、または顆粒剤が挙げられ、その固体剤形は、例えば、急速融解剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形、即時放出と制御放出の組み合わせの剤形、またはそれらの組み合わせであり得る。固体投与の錠剤処方が好ましい。そのような固体の剤形において、活性薬剤は下記の少なくとも１つと混合する：（ａ）１つまたは複数の、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの不活性賦形剤（または担体）；（ｂ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤；（ｃ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤；（ｄ）グリセロールなどの湿潤剤；（ｅ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｆ）パラフィンなどの溶液凝固遅延剤；（ｇ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｈ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（ｉ）カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；ならびに（ｊ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物などの潤滑剤。カプセル剤、錠剤、およびピル剤については、それらの剤形は緩衝剤も含むことができる。
【００９４】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容される、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。血小板凝集阻害薬に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒などの、当技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤を含んでいてもよい。典型的乳化剤はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【００９５】
当業者には当然のことであるが、血小板凝集阻害薬の治療有効量は、経験的に決めることができる。血小板凝集阻害薬は、純粋な形の化合物、例えばシロスタゾール、あるいはそのような形が存在する場合は、薬学的に許容される塩、エステル、またはプロ血小板凝集阻害薬の形であり得る。本発明のナノ粒子組成物中の血小板凝集阻害薬の実際の用量レベルは、特定の組成物および投与法に対して所望の治療反応を得るために有効な血小板凝集阻害薬の量を得るために変動し得る。したがって、選択した用量レベルは所望の治療効果、投与経路、投与した血小板凝集阻害薬の力価、所望の治療期間、および他の因子に依存する。
【００９６】
投与単位組成物は、それを用いて１日用量を構成することができるような、血小板凝集阻害薬の量またはその約数量を含むことができる。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは様々な因子、すなわち、達成すべき細胞または生理学的応答のタイプおよび程度；採用される特定の薬剤または組成物の活性；採用される特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、全体的健康状態、性別、および食生活；投与の時間、投与経路、および血小板凝集阻害薬の排出速度；治療期間；血小板凝集阻害薬と組み合わせて、または同時に用いる活性化合物；ならびに医学分野において公知の同様の因子に依存することは理解されよう。
ＩＩ．制御放出血小板凝集阻害薬組成物
本出願において使用される用語「活性薬剤」とは、血小板凝集阻害薬、血小板凝集阻害薬を含むナノ粒子、または医薬的影響を有する任意のその他の化合物を指すことができる。
【００９７】
病状の予防および治療における医薬品の有効性は、剤形から患者への該化合物の送達の早さと持続時間を含む様々な因子に依存する。患者に与えられた剤形により示される送達速度および持続時間の組み合わせは、そのインビボ放出プロファイルとして記すことができ、投与された医薬品によって、血漿プロファイルと呼ばれる血液の血漿中の医薬品の濃度および持続時間と関係する。医薬品は、生物学的利用能、ならびに吸収および排出の速度などその薬物速度論的特性が変動するため、放出プロファイルおよびそれに伴う血漿プロファイルは、効果的な治療を設計することを考える上で重要なエレメントとなる。
【００９８】
剤形の放出プロファイルは、放出の様々な速度および持続時間を示すことができ、持続的またはパルス型であり得る。連続的放出プロファイルとしては、一定量の１つまたは複数の医薬品が投与間隔を通して一定速度または変化する速度のいずれかで連続的に放出される放出プロファイルが挙げられる。パルス放出プロファイルとしては、１つまたは複数の医薬品の少なくとも２つの離散量が異なる速度および／または異なる時間枠で放出される放出プロファイルが挙げられる。与えられた任意の医薬品またはかかる化合物の組み合わせに対して、与えられた剤形に対する放出プロファイルは、患者にそれと関連した血漿プロファイルを生じさせる。剤形の２つ以上の構成成分が異なる放出プロファイルを有する場合、その剤形の全体としての放出プロファイルは、個々の放出プロファイルの組み合わせであり、一般に「多様式」として記載することができる。各構成成分が異なる放出プロファイルを有する２つの構成成分の剤形の放出プロファイルは、「二様式」と記すことができ、各構成成分が異なる放出プロファイルを有する３つの構成成分の剤形の放出プロファイルは、「三峰性」と記すことができる。
【００９９】
放出プロファイルに適用できる可変性と同様に、患者におけるそれと関連する血漿プロファイルは作用の持続時間を通した医薬品の一定のまたは変化する血漿濃度水準を示すことができ、連続的またはパルス式であり得る。連続血漿プロファイルとしては、単一の血漿濃度の最大を示すすべての速度および持続時間の血漿プロファイルが挙げられる。パルス型の血漿プロファイルとしては、医薬品の少なくとも２つのより高い血漿濃度水準がより低い血漿濃度水準によって分離されている血漿プロファイルが挙げられ、一般に「多様性」として記すことができる。２つのピークを示すパルス型血漿プロファイルは、「二峰性」と記すことができ、３つのピークを示すパルス型血漿プロファイルは、「三峰性」と記すことができる。剤形に含まれる医薬品の薬物動態ならびに剤形の個々の構成成分の放出プロファイルの少なくとも一部により、多様性放出プロファイルは、患者に投与したとき持続的またはパルス型血漿プロファイルのいずれかをもたらし得る。
【０１００】
１実施形態において、本発明は、血小板凝集阻害薬、またはその血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子をパルス様式で送達する調節放出多粒子組成物を提供する。そのナノ粒子は、上記のタイプのものであり、少なくとも１つの表面安定剤も含む。
【０１０１】
さらに別の実施形態において、本発明は、血小板凝集阻害薬、またはその血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子を持続様式で送達する調節放出多粒子組成物を提供する。そのナノ粒子は、上記のタイプのものであり、少なくとも１つの表面安定剤も含む。
【０１０２】
なおも別の実施形態において、本発明は、血小板凝集阻害薬、またはその血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の最初の部分の投与直後に放出し、血小板凝集阻害薬、またはその血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の１つまたは複数の後続部分を最初の時間遅延の後に放出する調節放出多粒子組成物を提供する。
【０１０３】
なおも別の実施形態において、本発明は、本発明の調節放出多粒子組成物を含む１日１回または１日２回投与するための固体の経口剤形を提供する。
さらに別の実施形態において、本発明は、本発明の組成物の投与を含む虚血症の予防および／または治療の方法を提供する。
【０１０４】
１実施形態において、本発明は、多粒子を形成している粒子が上記のタイプのナノ微粒子状粒子である調節放出多粒子組成物を提供する。そのナノ微粒子状粒子は、所望により、調節放出コーティングおよび／または調節放出マトリックス材を含有することができる。
【０１０５】
１実施形態において、本明細書に記載の組成物において使用される血小板凝集阻害薬は、シロスタゾールまたはその塩もしくは誘導体である。
本発明の１態様によれば、活性成分含有粒子を含む第１の構成成分および活性成分含有粒子を含む少なくとも１つの後続の構成成分を有しており、各第２の構成成分が最初の構成成分とは異なる放出の速度および／または持続時間を有している医薬品組成物であって、前記構成成分の少なくとも１つが血小板凝集阻害薬を含有する粒子を含む組成物が提供される。本発明の１実施形態において、多粒子を形成する血小板凝集阻害薬含有粒子は、血小板凝集阻害薬およびさらに少なくとも１つの表面安定剤も含む上記のタイプのナノ微粒子状粒子をそれ自身が含有することができる。本発明の別の実施形態においては、血小板凝集阻害薬およびさらに少なくとも１つの表面安定剤を含む上記のタイプのナノ微粒子状粒子それ自体が、多粒子の血小板凝集阻害薬含有粒子である。その血小板凝集阻害薬含有粒子は、調節放出コーティングにより被覆することができる。別法では、またはさらに、血小板凝集阻害薬含有粒子は、調節放出マトリックス材を含むことができる。経口送達に続いて、該組成物は、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子をパルス様式で送達する。１実施形態において、最初の構成成分は、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の即時放出を提供し、１つまたは複数の後続の構成成分は、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の調節放出を提供する。かかる実施形態において、即時放出構成成分は、投与からの時間を最小限にすることによって治療効果のある血漿濃度水準に至る作用の発現を早めることに寄与し、１つまたは複数の後続の構成成分は、血漿濃度水準の変動を最小にし、かつ／または投与間隔を通した治療効果のある血漿濃度を維持することに寄与する。
【０１０６】
調節放出コーティングおよび／または調節放出マトリックス材は、活性成分含有粒子の最初の集団からの活性成分の放出と活性成分含有粒子の後続の集団からの活性成分の放出との間の時間のずれを引き起こす。活性成分含有粒子の複数の集団が調節放出を提供する場合、調節放出コーティングおよび／または調節放出マトリックス材は、活性成分含有粒子の様々の集団からの活性成分の放出の間の時間のずれを引き起こす。これらの時間のずれの持続時間は、利用する調節放出コーティングの組成および／または量を変更することにより、および／または調節放出マトリックス材の組成および／または量を変更することによって変えることができる。したがって、時間のずれの持続時間は、望ましい血漿プロファイルに似せることができる。
【０１０７】
投与するとき調節放出組成物によって生ずる血漿プロファイルは、連続して与えられる２個以上のＩＲ剤形の投与によって生ずる血漿プロファイルと実質的に類似しているために、本発明の調節放出組成物は、血小板凝集阻害薬、例えばシロスタゾール、またはその塩および誘導体を投与するためには特に有用である。
【０１０８】
本発明の別の態様によれば、該組成物は、連続して与えられる２個以上のＩＲ剤形の投与と関係する血漿濃度水準の変動を最小にするか排除する血漿プロファイルを生ずるように設計することができる。かかる実施形態においては、該組成物は、投与からの時間を最小にすることによって治療効果のある血漿濃度水準に至る作用の発現を早める即時放出成分、および投与間隔を通して治療効果のある血漿濃度を維持する少なくとも１つの調節放出成分を備えることができる。
【０１０９】
各構成成分中の活性成分は、同じものか異なるものであり得る。例えば、該組成物は、活性成分として、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子のみを含む構成成分を含むことができる。別法では、該組成物は、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子を含む最初の構成成分、および血小板凝集阻害薬以外の活性成分、または血小板凝集阻害薬と共投与するのに適した血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子を含む少なくとも１つの後続の構成成分、あるいは血小板凝集阻害薬以外の活性成分、または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子を含有する最初の構成成分、および血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子を含む少なくとも１つの後続する構成成分を含むことができる。実際、２つ以上の活性成分は、その活性成分が互いに相溶する場合は同じ構成成分中に組み込むことができる。組成物のある構成成分中に存在する活性成分は、その生物学的利用能または治療効果を調節するために、該組成物の別の構成成分中に、例えばエンハンサー化合物または感作化合物を伴わせることができる。
【０１１０】
本明細書で用いられる用語「エンハンサー」とは、動物、例えばヒトのＧＩＴにおける総輸送量を増進することによって活性成分の吸収および／または生物学的利用能を高めることができる化合物を指す。エンハンサーとしては、これらに限定はされないが、中鎖脂肪酸；塩、エステル、エーテルおよびグリセリドおよびトリグリセリドを含むそれらの誘導体；非イオン界面活性剤、例えばエチレンオキシドを脂肪酸、脂肪アルコール、アルキルフェノールまたはソルビタンもしくはグリセロール脂肪酸エステルと反応させることによって調製することができるものなど；シトクロムＰ４５０阻害薬、Ｐ−糖タンパク阻害薬など；およびこれら作用物質の２つ以上の混合物が挙げられる。
【０１１１】
複数の血小板凝集阻害薬を含有する構成成分が存在するような実施形態においては、各構成成分中に含まれる血小板凝集阻害薬の割合は、所望の投与計画によって、同じであるか異なってもよい。最初の構成成分中および後続の構成成分中に存在する血小板凝集阻害薬は、治療効果のある血漿濃度水準を生ずるのに十分な任意の量であり得る。血小板凝集阻害薬は、当てはまる場合は、１つの実質的に光学的に純粋な立体異性体、あるいはラセミ体またはさもなくば２つ以上の立体異性体の混合物としての形態のいずれかで存在することができる。血小板凝集阻害薬は、組成物中に、約０．１から約５００ｍｇまでの量、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇまでの量で好ましくは存在する。血小板凝集阻害薬は、最初の構成成分中に、約０．５ｍｇから約６０ｍｇまでの量で好ましくは存在し；より好ましくは、血小板凝集阻害薬は、最初の構成成分中に、約２．５ｍｇから約３０ｍｇまでの量で存在する。血小板凝集阻害薬は、後続の構成成分中には、最初の構成成分に対して記したものと類似した範囲内の量で存在する。
【０１１２】
血小板凝集阻害薬のそれぞれの構成成分からの送達についての持続放出の特徴は、存在し得る賦形剤および／またはコーティングの調節を含む各構成成分の組成を調節することによって変えることができる。特に血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の放出は、組成および／または粒子上の調節放出コーティングの量を、そのようなコーティングが存在する場合は変化させることによって制御することができる。複数の調節放出構成成分が存在する場合は、これらの構成成分のそれぞれについての調節放出コーティングは同じであるか異なってもよい。同様に、調節放出を、調節放出マトリックス材を含めることによって促進する場合は、活性成分の放出は、利用する調節放出マトリックス材の選択および量によって制御することができる。調節放出コーティングは、各構成成分中に、各特定の構成成分についての所望の遅延時間を生じるのに十分な任意の量で存在させることができる。調節放出コーティングは、各構成成分中に、構成成分間の望ましい時間のずれを生ずるのに十分な任意の量で存在させることができる。
【０１１３】
各構成成分からの血小板凝集阻害薬の放出についての時間のずれおよび／または時間遅延は、さらに、存在することができる任意の賦形剤およびコーティングを含む各構成成分の組成を調節することによって変化させることもできる。例えば、最初の構成成分は、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子が投与するとすぐに放出される即時放出構成成分であり得る。別法では、その最初の構成成分は、例えば、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子が時間遅延の後すぐに実質的に全体として放出される時間遅延即時放出構成成分であり得る。第２および後続の構成成分は、例えば、説明したばかりの時間遅延即時放出構成成分または、別法では、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子が長期間にわたって制御された様式で放出される時間遅延徐放性放出または持続放出構成成分であり得る。
【０１１４】
当業者には当然のことであろうが、血漿濃度曲線の正確な性質は、説明したばかりのすべてのこれらの因子の組み合わせによって影響される。特に各構成成分中の血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の送達（およびそれゆえさらに作用の発現）の間の時間のずれは、各構成成分の組成およびコーティング（存在する場合は）を変化させることによって制御することができる。かくして、各構成成分（１つまたは複数の活性成分の量および性質を含む）の組成の変化と時間のずれの変化とにより、多数の放出プロファイルおよび血漿プロファイルを得ることができる。血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の各構成成分からの放出の間の時間のずれの持続時間および血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の各構成成分からの放出の性質（すなわち、即時放出、徐放性放出など）によって、血漿プロファイルは、持続式（すなわち単一の最大値を有する）であるか、または血漿プロファイル中のピークがはっきりと分離されていて特徴がはっきりしている（例えば、時間のずれが長いとき）かまたはある程度重なり合った（時間のずれが短いとき）パルス型であり得る。
【０１１５】
本発明の組成物を含む単一の製剤単位の投与から生ずる血漿プロファイルは、２つ以上の製剤単位の投与を必要としないで２つ以上の活性成分のパルスを送達することが望ましい場合に好都合である。
【０１１６】
血小板凝集阻害薬の放出を望ましい様式に調節する任意のコーティング材料を使用することができる。特に、本発明の実施において使用するのに適するコーティング材料としては、これらには限定されないが、ポリマーコーティング材料、例えば、酢酸セルロースフタレート、酢酸セルローストリマレテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍａｌｅｔａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、アンモニオメタクリレート共重合体、例えば商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬのもとで販売されているものなど、ポリアクリル酸およびポリアクリレートおよびメタクリレート共重合体、例えば商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳおよびＬのもとで販売されているものなど、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、シェラック；ヒドロゲルおよびゲル形成性材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプン、およびセルロースベースの架橋ポリマーであって架橋度が水の吸収およびポリマーマトリックスの膨張を容易にするように低いもの、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶性セルロース、キチン、アミノアクリル−メタクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ−ＰＭ、Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ）、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（膨潤性親水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（分子量約５ｋ〜５，０００ｋ）、ポリビニルピロリドン（分子量約１０ｋ〜３６０ｋ）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、低い酢酸エステル残基を有するポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースとの膨潤性混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとの共重合体、ペクチン（分子量約３０ｋ〜３００ｋ）、多糖類、例えば寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアー、ポリアクリルアミド、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ポリエチレンオキシド（分子量約１００ｋ〜５，０００ｋ）、ＡｑｕａＫｅｅｐ（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコールおよびポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、グリコール酸デンプンナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、Ｅｄｗａｒｄ Ｍａｎｄｒｅｌｌ Ｃ．Ｌｔｄ．）；親水性ポリマー、例えば多糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド（例えばＰｏｌｙｏｘ（登録商標）、Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチル��ルロース、酢酸セルロース、ブチルセルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸のコポリマーまたはメタクリル酸（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ）、その他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天、およびゴム類例えばアラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラゲーン類、グアル、キサンタン、スクレログルカンおよびそれらの混合物およびブレンドが挙げられる。当業者には当然のことであるように、可塑剤、潤滑剤、溶媒などの賦形剤をコーティングには添加することができる。適当な可塑剤としては、例えば、アセチル化モノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；フタル酸エチルグリコール酸エチル；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；シトレート；トリプロピオイン（ｔｒｉｐｒｏｐｉｏｉｎ）；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、酢酸エステル、三酢酸グリセロール、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート（ｔａｌｌａｔｅ）、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリット酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチルが挙げられる。
【０１１７】
調節放出構成成分が調節放出マトリックス材を含むとき、任意の適当な調節放出マトリックス材または調節放出マトリックス材の適当な組み合わせを使用することができる。かかる材料は、当業者には知られている。本明細書で使用される「調節放出マトリックス材」としては、インビトロまたはインビボにおいてそこに分散している血小板凝集阻害薬の放出を調節することができる親水性ポリマー、疎水性ポリマーおよびそれらの混合物が挙げられる。本発明の実施に対して適当な調節放出マトリックス材としては、これらに限定はされないが、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、メチルセルロースおよびエチルセルロースなどのアルキルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸セルロースブチレート、酢酸セルロースフタレート、酢酸セルローストリメリテート、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリ酢酸ビニルおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１８】
本発明による調節放出組成物は、パルス様式での活性成分の放出を容易にする任意の適当な剤形中に組み込むことができる。１実施形態において、その剤形は、即時放出構成成分と調節放出の構成成分とを作り出す活性成分含有粒子の異なる集団のブレンドを含み、そのブレンドは、適当なカプセル、例えば硬質または軟質のゼラチンカプセル中に充填される。別法では、活性成分含有粒子の個々の異なる集団は、後から適切な割合でカプセル中に充填することができるミニ錠剤中に圧縮する（場合によってはさらなる賦形剤と共に）ことができる。別の適当な剤形は、多層錠剤のそれである。この場合は、調節放出構成組成物の最初の構成成分を１層に圧縮し、２番目の構成成分を多層錠剤の２番目の層として後から追加することができる。本発明の組成物を作り出す粒子の集団は、さらに、急速溶解剤形、例えば、発泡性剤形または急速融解剤形などに含めることができる。
【０１１９】
１実施形態において、該組成物は、少なくとも２つの血小板凝集阻害薬含有構成成分、すなわち、第１の血小板凝集阻害薬含有構成成分および１つまたは複数の後続の血小板凝集阻害薬含有構成成分を含む。かかる実施形態において、該組成物の第１の血小板凝集阻害薬含有構成成分は、その最初の構成成分中に含有されている血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の実質的にすべてが、その剤形を投与したとき急速に放出するか、急速ではあるが時間の遅延後に放出する（遅延放出）か、または時間をかけてゆっくり放出するプロファイルを含む様々な放出プロファイルを示すことができる。かかる実施形態の１つにおいて、その最初の構成成分中に含有されている血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子は、患者に投与すると急速に放出される。本明細書で用いる「急速に放出される」としては、構成成分の活性成分の少なくとも約８０％が放出される放出プロファイルが挙げられ、用語「遅延放出」としては、構成成分の活性成分が時間の遅延の後に（急速にまたはゆっくりと）放出される放出プロファイルが挙げられ、用語「制御放出」および「持続放出」としては、構成成分中に含有されている活性成分の少なくとも約８０％がゆっくりと放出される放出プロファイルが挙げられる。
【０１２０】
上記実施形態の２番目の血小板凝集阻害薬含有構成成分もまた、即時放出プロファイル、遅延放出プロファイルまたは制御放出プロファイルを含む様々な放出プロファイルを示すことができる。かかる実施形態の１つにおいて、２番目の血小板凝集阻害薬含有構成成分は、該構成成分の血小板凝集阻害薬、または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子が時間遅延の後に放出される遅延放出プロファイルを示す。
【０１２１】
血小板凝集阻害薬、または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子を含む即時放出型構成成分、および血小板凝集阻害薬、または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子を含む少なくとも１つの調節放出構成成分を含む本発明の剤形の投与によって生ずる血漿プロファイルは、連続して与えられる２つ以上のＩＲ剤形の投与によって生ずる血漿プロファイル、またはＩＲおよび調節放出の別々の剤形の投与によって生ずる血漿プロファイルと実質的に類似したものであり得る。したがって、本発明の剤形は、薬物動態パラメータの維持が望ましいものであり得るが問題がある血小板凝集阻害薬の投与に対して特に有用であり得る。
【０１２２】
１実施形態において、組成物および該組成物を含有する固体の経口用剤形は、血小板凝集阻害薬、または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子を、最初の構成成分中に含有されている実質的にすべての血小板凝集阻害薬、または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子が、血小板凝集阻害薬、または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の少なくとも１つの後続の構成成分から放出される前に放出されるように放出する。例えば、最初の構成成分がＩＲ構成成分を含むときは、血小板凝集阻害薬、または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の少なくとも１つの２番目の構成成分からの放出は、そのＩＲ構成成分中の実質的にすべての血小板凝集阻害薬、または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子が放出されるまで遅延することが好ましい。少なくとも１つの後続の構成成分からの血小板凝集阻害薬、または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の放出は、上で詳述したように、調節放出コーティングおよび／または調節放出マトリックス材の使用によって遅延させることができる。
【０１２３】
血小板凝集阻害薬の最初の投与の患者の系からの洗い流しを促す投与計画を提供することによって患者の耐容性を最小限にすることが望ましいときは、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の後続の構成成分からの放出は、最初の構成成分中に含有されている実質的にすべての血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子が放出されるまで遅延させることができ、さらに、最初の構成成分から放出される血小板凝集阻害薬の少なくとも一部が患者の系から一掃されるまで遅延させることができる。１実施形態において、組成物の後続の構成成分からの血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の放出は、その組成物の投与後少なくとも約２時間の間は、完全とまではいかなくても実質的に遅延される。別の実施形態において、組成物の後続の構成成分からの血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の放出は、その組成物の投与後少なくとも約４時間の間は、完全とまではいかなくても実質的に遅延される。
【０１２４】
下文で記すように、本発明はまた、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子をパルス様式または持続様式のいずれかで送達することができる様々なタイプの調節放出システムを含む。これらのシステムとしては、これらに限定はされないが、ポリマーマトリックス中に血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子を備えたフィルム（モノリスデバイス）；血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子がポリマーによって包含されている系（リザーバーデバイス）；リザーバーデバイスおよびマトリックスデバイスの形をしたポリマーコロイド粒子またはマイクロカプセル（ミクロ粒子、ミクロスフェアまたはナノ粒子）；血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子が、多孔性のデバイスまたは血小板凝集阻害薬放出を浸透圧により制御することができるデバイスを与える親水性かつ／または浸出性の添加剤、例えば、第２のポリマー、界面活性剤または可塑剤などを含有するポリマーによって包含されている系（いずれもリザーバーデバイスおよびマトリックスデバイス）；腸溶コーティング（イオン化可能であり適当なｐＨで溶解）；（共有）結合しているペンダント血小板凝集阻害薬分子を備えた（溶解性）ポリマー；ならびに放出速度が動的に、例えば、浸透圧ポンプで制御されるデバイスが挙げられる。
【０１２５】
本発明の送達機構は、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の放出の速度を制御することができる。機構によっては血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子を一定速度で放出するが、他の機構は変化する濃度勾配または空隙率をもたらす添加剤の浸出などの因子によって時間に応じて変動する。
【０１２６】
徐放性コーティングに使用されるポリマーは、必ず生体適合性であり、理想としては生分解性である。天然素材のポリマー、例えば、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（米国フィラデルフィア州、ＦＭＣ社、食品および医薬品部（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｆｏｏｄ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ））（機械的に球形化してサブミクロンの大きさにしたエチルセルロースの水性擬似ラテックス分散体）、および同様に、合成ポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ．）の並びのポリ（アクリレート、メタクリレート）共重合体などの両方の例が技術的に知られている。
【０１２７】
リザーバーデバイス
調節放出に対する典型的なアプローチは、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子を、ポリマーフィルムまたは膜内に完全に（例えばコアとして）マイクロカプセル化または包含すること（すなわち、マイクロカプセルまたはスプレー／パンコーティングしたコア）である。
【０１２８】
拡散過程に影響を及ぼすことができる様々な要因は、リザーバーデバイスに容易に適用することができ（例えば、添加剤、ポリマー官能基（および、したがって、シンク溶液のｐＨ）の空隙率、フィルムキャスティング条件、その他の影響）、したがって、ポリマーの選択は、リザーバーデバイスの開発において重要な検討事項でなければならない。血小板凝集阻害薬の輸送が溶液の拡散機構によるものであるリザーバーデバイス（およびモノリスデバイス）の放出の特徴のモデリングは、それゆえ、当面する境界条件に対するフィックの第二法則（不安定状態の条件；濃度依存性の拡散変化）に当てはまる溶液と一般的には関係する。デバイスが溶解した活性薬剤を含有する場合、デバイス中のその薬剤の濃度（活性）（すなわち、放出の原動力）が減少するのに伴って、放出の速度は時間と共に指数関数的に減少する（すなわち、一次放出）。しかしながら、活性薬剤が飽和した懸濁液中にある場合であれば、放出の原動力はデバイスが最早飽和状態ではなくなるまで一定に保たれる。別法では、放出速度の動態は、脱離によって制御され、時間の平方根の関数であり得る。
【０１２９】
被覆した錠剤の輸送特性は、そのとき錠剤から浸透性を引き出すように作用する浸透圧の内部強化を可能にすることができる錠剤のコアの封入された性質（拡散性）によって、遊離のポリマーフィルムと比較して高めることができる。
【０１３０】
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）含有シリコーンエラストマーに被覆された塩を含有する錠剤に対する脱イオン水の影響と、また、遊離のフィルムに対する水の影響とを調査した。錠剤からの塩の放出は、コーティングの水和および浸透圧ポンプ作用によって形成される水が充填された細孔を通過する拡散の混合体であることが見出された。丁度１０％のＰＥＧを含有するフィルムを通るＫＣｌの輸送は、大規模な膨潤が類似の遊離フィルムにおいて観察されるにもかかわらず、無視できる程であり、ＫＣｌの放出に対しては次いで細孔間の拡散によって発生する空隙率が必要であることを示した。円盤の形状をした被覆した塩の錠剤は、脱イオン水中で膨潤し、内部静水圧の増加の結果形状が偏球に変化することが見出された。その形状の変化は、発生した力を測定する手段を提供する。当然のことだが、浸透力はＰＥＧ含量レベルの増加と共に減少した。低いＰＥＧレベルは、水が水和ポリマーを介して吸収されることを可能とし、一方、より高レベルのＰＥＧ含量（２０〜４０％）において溶解するコーティングによりもたらされる空隙率は、圧力がＫＣｌの流れによって軽減されることを可能にする。
【０１３１】
２つの異なる塩（例えば、ＫＣｌおよびＮａＣｌ）の放出を監視する（独立に）ことによって、浸透圧ポンプ作用および細孔間の拡散の両方が塩の錠剤からの放出に寄与した相対的な大きさの計算を可能にする方法および方程式が開発された。低いＰＥＧレベルにおいては、ほんの低い細孔数密度発生のために、浸透流は細孔間拡散を超える程度まで増大した。２０％の添加で両機構共、ほぼ同等に放出に寄与した。しかしながら、静水圧の増大は、浸透流、および浸透ポンプ作用を低減した。ＰＥＧのより多い添加においては、水和フィルムは、より多孔性であり、塩の流出に対する抵抗がより低かった。したがって、浸透圧ポンプ作用は増したものの（より少ない添加と比較して）、細孔間の拡散が支配的な放出機構であった。浸透圧放出機構は、また、水溶性コアを含有するマイクロカプセルに対しても報告されている。
【０１３２】
モノリスデバイス（マトリックスデバイス）
モノリス（マトリックス）デバイスは、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の放出を制御するために使用することができる。これは、多分、それらがリザーバーデバイスと比較して加工するのが相対的に容易であり、リザーバーデバイスの膜の破裂に由来する可能性のある突発的な高い投与量の危険が存在しないためである。かかるデバイスにおいては、活性薬剤は、ポリマーマトリックス中の分散体として存在し、それらはポリマー／血小板凝集阻害薬混合物の圧縮によるか溶解または融解により一般的には形成される。モノリスデバイスの製剤放出特性は、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子のポリマーマトリックス中の溶解性または、多孔性マトリックスの場合は、粒子の細孔ネットワーク内のシンク溶液中の溶解性、およびさらに、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子がポリマー中に分散しているかまたはポリマー中に溶解しているかに依存するそのネットワークの屈曲度に（フィルムの浸透性より大きい程度まで）依存し得る。血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有する少ない添加量のナノ粒子（０〜５％Ｗ／Ｖ）については、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子は、溶液拡散機構（細孔不在）によって放出される。より多い添加量（５〜１０％Ｗ／Ｖ）においては、その放出メカニズムは、血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子が失われるときにデバイスの表面近くに形成される空洞の存在によって複雑になり、周囲からの流体によって満たされているそのような空洞は、血小板凝集阻害薬の放出の速度を高める。
【０１３３】
マトリックスデバイス（およびリザーバーデバイス）にその浸透性を高めるための手段として可塑剤（例えば、ポリ（エチレングリコール））、界面活性剤、または補助剤（すなわち、有効性を増す成分）を加えることは一般的である（けれども、その一方で、可塑剤は、一過性であり得、単にフィルム形成を助けるために寄与するのみであり、したがって、浸透性を減少させる−ポリマーペイント塗料において普通はより望ましい特性）。ＰＥＧの浸出は、（エチルセルロース）フィルムの浸透性を、空隙率を増すことによってＰＥＧ添加量の関数として直線的に増大することが記録されたけれども、そのフィルムは、電解質の輸送を許容しないでそれらのバリア性を保持した。それらの浸透性の高まりは、ＰＥＧの浸出により引き起こされた厚さの効果的な減少の結果であると推定された。これは、時間および５０％Ｗ／ＷのＰＥＧ添加量における膜厚の逆数の関数としての単位面積当りの累積浸透流のプロット、すなわち、均質膜における（フィックの）溶液−拡散型輸送機構に対して期待されるような浸透の速度と膜厚の逆数の間で直線関係を示すプロットから証明された。グラフの時間軸に対する直線領域の外挿によって時間軸上に正の切片（その大きさは、膜厚の減少とともに０に向かって減少する）が与えられた。これらの変化する時間のずれは、実験の初期段階の間の２つの拡散流（血小板凝集阻害薬の流れおよびさらにＰＥＧの流れ）の発生、ならびにフィルム中の浸透物質の濃度が高まるより普通の時間のずれにもその原因があった。カフェインは、浸透物質として使用した場合、マイナスの時間のずれを示した。これの説明は提供されなかったが、カフェインは系中で低い分配係数を示すこと、およびこれはまた類似したマイナスの時間のずれを示すポリエチレンフィルム中のアニリンの浸透の特徴でもあることが指摘された。
【０１３４】
添加した界面活性剤の（疎水性の）マトリックスデバイスに対する効果を調査した。界面活性剤は、（ｉ）可溶化の増大、（ｉｉ）溶解媒体への「湿潤性」の改善、および（ｉｉｉ）界面活性剤の浸出の結果としての細孔の形成の３つの可能性のある機構によって血小板凝集阻害薬または血小板凝集阻害薬を含有するナノ粒子の放出速度を増大するものと考えられた。検討した系（ソルビトールにより可塑化したＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００およびＲＳ１００、血小板凝集阻害薬としてのフルルビプロフェン、および一連の界面活性剤）については、錠剤の湿潤性の改良は、効果はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬよりもＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳでより大きく、そのときの放出に対する最大の影響は、マトリックス内への溶解媒体の接近を可能にするマトリックス中の分裂の形成のためにさらに可溶性となる界面活性剤によるものであったけれども、血小板凝集阻害薬放出の部分的な改良（その放出は溶解よりもむしろ制御された拡散であることを暗示している）をもたらすのみであることが結論づけられた。これは、ポリマーラテックスを界面活性剤なしとは対照的に界面活性剤を用いて調製することができる容易さのために、薬剤コーティングに適したラテックスフィルムの検討にとって明らかに妥当なものである。アニオン／カチオン界面活性剤と血小板凝集阻害薬の間の相互作用を示すＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳのみによる２つのポリマーの間で差異が見出された。これは、ポリマーの第四級アンモニウムイオンのレベルが異なるためとみなされた。
【０１３５】
血小板凝集阻害薬を含有しないポリマー中のポリマー／塗布された血小板凝集阻害薬マトリックスからなる複合デバイスも存在する。該デバイスは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）水性ラテックスにより構成されており、シェルを通るコアからの血小板凝集阻害薬の拡散による連続放出を提供することが見出された。同様に、血小板凝集阻害薬を含有するポリマーのコアが製造され、胃液によって侵食されるシェルで被覆された。その血小板凝集阻害薬の放出の速度は、比較的線状であり（速度の関数はシェルを通る拡散過程に限定）、シェルの厚さに反比例することがわかり、一方でコア単独からの放出は時間と共に減少することがわかった。
【０１３６】
ミクロスフェア
中空のミクロスフェアを調製する方法が記載されている。中空のミクロスフェアは、血小板凝集阻害薬およびポリマーを含有するエタノール／ジクロロメタンの溶液を調製することによって形成された。水中に注ぐと、エタノールが急速に拡散してポリマーが液滴の表面に凝結してジクロロメタンに溶解している血小板凝集阻害薬を封入している硬いシェルを持った粒子を与えるコアセルベーション型の進行によって、分散したポリマー／血小板凝集阻害薬／溶媒の粒子を含有するエマルションが形成される。ジクロロメタンの気相が、次に粒子内に発生し、それがシェルを通って拡散した後、水相の表面に泡立つのが観察された。減圧状態の中空スフェアは、そのとき水で満たされ、その水は時間をかけて乾燥することにより除去することができた。血小板凝集阻害薬はその水の中には見出されなかった。高度に多孔質のマトリックスタイプのミクロスフェアもまた記載されている。そのマトリックスタイプのミクロスフェアは、血小板凝集阻害薬およびポリマーをエタノールに溶解することによって調製された。水に加えると、エタノールがエマルション滴から拡散して高度に多孔質の粒子を残した。そのミクロスフェアの推奨される用途は、胃に使用するための浮遊血小板凝集阻害薬送達デバイスとしてのものであった。
【０１３７】
ペンダントデバイス
水性エマルション重合によって調製されるポリ（アクリレート）エステルラテックス粒子へのエステル結合の手段によって、鎮痛薬および抗うつ薬などの一連の薬物を結合する手段が開発されている。これらのラテックスは、ポリマー末端基がそれらの強酸の形に転化するようにイオン交換樹脂を通したとき、エステル結合の加水分解による血小板凝集阻害薬放出の自触媒作用をすることができる。
【０１３８】
薬物は、ポリマーに結合しており、また、モノマーは、結合しているペンダント血小板凝集阻害薬と共に合成されている。剤形としては、血小板凝集阻害薬が、例えば、胃液中での加水分解によって薬物を放出する第２のポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）によるマトリックスを形成するために、置換酸無水物から調製されるポリ酸無水物（それ自体は、酸塩化物を薬物と反応させて調製する：塩化メタクリロイルおよびメトキシ安息香酸のナトリウム塩）が使用された不安定な化学結合により生体適合性ポリマーに結合しているものが調製されている。医薬品アミンの担体として使用するのに適するポリマーシッフ塩基の使用もまた記載されている。
【０１３９】
腸溶性フィルム
腸溶コーティングは、ｐＨ感受性ポリマーからなる。一般的にはそのポリマーはカルボキシル化されており、低いｐＨにおいては水と殆ど相互作用しないが、高いｐＨにおいてはそのポリマーは、イオン化してそのポリマーの膨潤または溶解を引き起こす。コーティングは、したがって、胃の酸性の環境においては損なわれないまま留まって、血小板凝集阻害薬をこの環境から、または、胃を血小板凝集阻害薬から保護するが、腸のよりアルカリ性の環境においては溶解するように設計することができる。
【０１４０】
浸透圧制御デバイス
浸透圧ポンプは、水を周囲の媒体から半透膜を介して吸収するように作用する浸透性薬剤（例えば、塩の形の活性薬剤）を含有すること以外はリザーバーデバイスと似ている。基本的浸透圧ポンプと呼ばれるそのようなデバイスが記載されている。活性薬剤を溶質の拡散を最小にするように設計された大きさのオリフィスを経てそのデバイスから薬剤を押し通し、同時に、浸透圧を低下し、デバイスの寸法を変化させる作用を有し得る静水圧ヘッドの増強を防ぐ圧力がそのデバイス内に発生する。デバイスの内部体積は一定のままであり、デバイス中に過剰の固体または飽和溶液が存在する間は、放出速度は一定のままであり、溶媒の吸収の容量と同じ容量を送達する。
【０１４１】
電気的刺激による放出デバイス
モノリスデバイスを、例えば、ｐＨの変化を引き起こす外部の電気刺激を適用したときに膨潤する高分子電解質ゲルを用いて調製した。その放出は、一定またはパルス型放出プロファイルを生み出す印加電流の変化によって調節することができる。
【０１４２】
ヒドロゲル
血小板凝集阻害薬マトリックスでのそれらの使用に加えて、ヒドロゲルは、多数の生物医学的応用、例えば、ソフトコンタクトレンズ、および様々なソフトな移植片などでの用途が考えられる。
調節放出血小板凝集阻害薬組成物の使用方法
本発明の別の態様によれば、固体経口用剤形の本発明の血小板凝集阻害薬の治療有効量を投与するステップを含む疼痛および／または炎症に罹っている患者を治療するための方法が提供される。本発明の方法の利点としては、従来の複数のＩＲ投与計画により必要となる投与頻度を削減してもその間パルス型血漿プロファイルに由来する利点を維持し、あるいは血漿濃度レベルの変動を除去または最小にすることが挙げられる。この投与頻度の減少は、患者の服薬遵守の点で有利であり、本発明の方法により可能となった投与頻度の減少は、血小板凝集阻害薬の投与に対する医療従事者により消費される時間量の減少によって医療費を抑えることに貢献する。
【０１４３】
以下の実施例においてすべての百分率は別段の断りのない限り重量基準である。実施例を通して使用される用語「純水」とは、水ろ過システムにそれを通すことによって精製した水を表す。実施例は、説明を目的としているに過ぎず、付随する特許請求の範囲によって規定される本発明の精神および幅を限定するものと解釈すべきでないことは当然のことである。
（実施例）
実施例１から３は、典型的なシロスタゾール錠剤処方を提供する。これらの実施例は、特許請求の範囲を何ら限定するものではなく、正確には、本発明の方法において利用することができるシロスタゾールの典型的な錠剤処方を提供することを意図したものである。かかる典型的な錠剤は、コーティング剤も含むことができる。
【実施例１】
【０１４４】
【表１】
2008545808.tif 000003
【実施例２】
【０１４５】
【表２】
2008545808.tif 000004
【実施例３】
【０１４６】
【表３】
2008545808.tif 000005
【実施例４】
【０１４７】
シロスタゾールを含有する調節放出多粒子組成物
シロスタゾールを含有する即時放出構成成分および調節放出構成成分を含む本発明による調節放出多粒子組成物を以下のようにして調製する。
【０１４８】
（ａ）即時放出構成成分
シロスタゾール（５０：５０ラセミ混合物）の溶液を、表１に示した任意の処方に従って調製する。メチルフェニデート溶液を次にノンパレイルシードに約１６．９％の固体重量増のレベルまで、例えば、即時放出構成成分のＩＲ粒子を形成するためのＧｌａｔｔ  ＧＣＰＧ３（Ｇｌａｔｔ，Ｐｒｏｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．、レスター、英国）流動床装置を用いて塗布する。
【０１４９】
【表４】
2008545808.tif 000006
【０１５０】
（ｂ）調節放出構成成分
シロスタゾール含有遅延放出粒子を、上の実施例１（ａ）によって調製した即時放出粒子に表２に詳記した調節放出コーティング溶液を被覆することにより調製する。その即時放出粒子は、例えば流動床装置を用いて最大約３０％の重量増まで変動するレベルまで被覆する。
【０１５１】
【表５】
2008545808.tif 000007
【０１５２】
（ｃ）即時および遅延放出粒子のカプセル化
上の実施例１（ａ）および（ｂ）により調製した即時および遅延放出粒子を、例えば、Ｂｏｓｃｈ  ＧＫＦ  ４０００Ｓカプセル化装置を用いてサイズ２の硬ゼラチンカプセル中に全体として２０ｍｇの投与強度にカプセル化する。２０ｍｇシロスタゾールの全体としての投与強度は、即時放出構成成分からの１０ｍｇと調節放出構成成分からの１０ｍｇとにより構成された。
【実施例５】
【０１５３】
シロスタゾールを含有する調節放出多粒子組成物
即時放出構成成分および調節放出マトリックス材を有する調節放出構成成分を有する本発明による多粒子調節放出シロスタゾール組成物を、表３（ａ）および（ｂ）に示されている処方にしたがって調製する。
【０１５４】
【表６】
2008545808.tif 000008
【０１５５】
【表７】
2008545808.tif 000009
【実施例６】
【０１５６】
この実施例の目的は、表面安定剤と磨砕時間の様々な組み合わせを用いてナノ粒子シロスタゾール組成物を調製することであった。
下の表４に示す濃度で、１つまたは複数の表面安定剤と組み合わせたシロスタゾールの水性分散物を、５００ミクロンのＰｏｌｙＭｉｌｌ（登録商標）磨細媒体（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（８９％媒体添加）と共にＮａｎｏＭｉｌｌ（登録商標）０．０１（ＮａｎｏＭｉｌｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ；例えば、米国特許第６４３１４７８号参照）の１０ｍｌチャンバー中で磨砕した。すべての組成物を２５００ｒｐｍのミルスピードで６０分間磨砕した。
【０１５７】
【表８】
2008545808.tif 000010
【０１５８】
磨砕下組成物を顕微鏡により分析した。顕微鏡検査は、Ｌｅｃｉａ  ＤＭ５０００ＢおよびＬｅｃｉａ  ＣＴＲ  ５０００光源（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ  Ｌｔｄ．，Ａｓｈｂｏｕｒｎｅ  Ｃｏ．、アイルランド共和国ミーズ）を用いて行った。各製剤に対する顕微鏡検査の観察結果を下の表５に示す。
【０１５９】
【表９−１】
2008545808.tif 000011
【０１６０】
【表９−２】
2008545808.tif 000012
【０１６１】
磨砕したシロスタゾール粒子の粒径を、Ｈｏｒｉｂａ  ＬＡ−９１０  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ  （Ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈａｔｔｏｎ  Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を用いて、Ｍｉｌｌｉ  Ｑ水中で、測定した。シロスタゾールの粒径を、最初に測定し、次に６０分の超音波処理に続いて再び測定した。その結果を下の表６に示す。
【０１６２】
【表１０−１】
2008545808.tif 000013
【０１６３】
【表１０−２】
2008545808.tif 000014
【０１６４】
表６の試料１、８、１３、１６、１８、２０、および２１について見られるような超音波処理後に著しく変化する粒径は、それがシロスタゾール凝集体の存在を示すので好ましくない。かかる凝集体は、極めて変化しやすい粒径を有する組成物をもたらす。かかる極めて変化しやすい粒径は、血小板凝集阻害薬の投与量の間で吸収作用の変化をもたらし得るために好ましくない。
【０１６５】
データは、表面安定剤の様々な組み合わせを含めた様々な表面安定剤を利用するナノ粒子シロスタゾール製剤の調製の成功を示している。
当業者には明らかであろうが、本発明の方法および組成物においては、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、様々な修正および変化を加えることができる。したがって、本発明は、本発明の修正および変化が添付の特許請求の範囲およびそれらの同等物の領域に入るならば、それらにも及ぶ。
【国際調査報告】
2008545808.tif 000015