(57)【要約】  本発明は、新規な化合物、特に、式（Ｉ）による新規なチエノピリジンおよびチエノピリミジン誘導体に関するものであり、すべての基は本発明書類中に明示されている。本発明による化合物は、代謝調節型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与するグルタミン酸機能障害および疾患と関係する神経障害および精神障害を治療または予防するために有用な代謝調節型受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターである。特に、かかる疾患は、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病およびてんかんの群から選択される中枢神経系疾患である。本発明は、ｍＧｌｕＲ２が関与する上記疾患の予防および治療のための医薬品組成物、上記化合物および組成物を調製する方法ならびに上記化合物の使用をも対象とする。
2008513413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008513413.tif 000054
［式中：
Ｙは、−Ｎ−および−Ｃ（Ｒ2）−から選択され；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ3）−から選択され；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＳＨ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）
Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ
）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、ならびに−Ｖ1−Ｔ1−Ｍ1として
記載される基、
よりなる群から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、１から４個の基Ａnによって場合により置換されていても
よい５員または６員のヘテロアリール環またはアリール環を形成することを条件として、共有結合、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯからそれぞれ独立に選択され；
Ａn基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＳＨ
、−ＮＨ2、置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−（
Ｃ0〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロ
アルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ヘテロアリール、アリール、−Ｏ−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ8、−
（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2
−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、
−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、
−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）ア
ルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ9Ｒ10の群から選択される基、ならびに−Ｖ2−Ｔ2−Ｍ2基、
よりなる群から選択され；
ｎは、１から４までの整数であり；
Ｔ1、Ｖ1、Ｔ2およびＶ2は、それぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ
（Ｏ）2ＮＲ12−、−ＮＲ12−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−、
−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ
）ＮＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルハロ−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアル
キル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10
）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル
−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0
〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6
）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ4
〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）ア
ルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、
−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6
）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキ
ル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0
〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−
ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ
（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル
−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ
）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜
Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4〜Ｃ10）ア
ルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）ア
ルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロ
アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−（
Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキ
ニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−
、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ14−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ14−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ14−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ14−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ14−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択され、
Ｍ1およびＭ2は、それぞれ独立に、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝ＮＲ15）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−ＳＲ15、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ15、−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝ＮＲ16）Ｒ17、−ＮＲ15Ｃ（＝ＮＲ16）ＮＲ17Ｒ18、
−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15Ｓ（Ｏ）2Ｒ16、
−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ15Ｒ16、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−ＯＲ15、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ15Ｒ16、置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（
Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルおよび−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニルの群から選択される基、ならびにアリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキル環から選択される置換されていてもよい３員から１０員環、
よりなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立に、水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル
、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2
〜Ｃ6）アルキニル−ヘテロアリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ヘテロア
リールおよび−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−アリールの群から選択される場合によって置換されている基であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、一緒になって、場合によって置換されている３員から１０員の非芳香族複素環あるいは場合によって置換されている５員から１０員の芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、一緒になって、場合によって置換されている３員から１０員の非芳香族複素環あるいは場合によって置換されている５員から１０員の芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、一緒になって、場合によって置換されている３員から１０員の非芳香族複素環あるいは場合によって置換されている５員から１０員の芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、一緒になって、場合によって置換されている３員から１０員の非芳香族複素環あるいは場合によって置換されている５員から１０員の芳香族複素環を形成していてもよい］
の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2008513413.tif 000055
［式中：
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、１から４個の基Ａnによって場合により置換されていても
よい５員または６員のヘテロアリール環またはアリール環を形成することを条件として、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され；
基
【化３】
2008513413.tif 000056
は、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）および（ａ−７）
【化４】
2008513413.tif 000057
の群から選択され；
基
【化５】
2008513413.tif 000058
は、基（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）および（ｂ−６）
【化６】
2008513413.tif 000059
の群から選択される］
を有する請求項１に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項３】
式（ＩＩａ）
【化７】
2008513413.tif 000060
［式中：
Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＳＨ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（
＝Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ4Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、
よりなる群から選択され；
Ａn基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＳＨ
、−ＮＨ2、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜
Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル
、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ヘテロアリール
、−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
ヘテロアリール、アリール、−Ｏ−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8
、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ
）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−
ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10および
−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ9Ｒ10の群から選択される基、
よりなる群から選択され；
ｎは、１から３までの整数である］
を有する、請求項２に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項４】
式（ＩＩ−ａ１）
【化８】
2008513413.tif 000061
［式中：
Ｖ1およびＶ2は、それぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−、−ＮＲ12−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−、−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12、−
ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）
アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ4〜Ｃ10
）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ4〜
Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（
Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−
、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0
〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−
ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ
（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル
−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ
）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜
Ｃ7）シクロアルキル−および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4〜Ｃ10
）アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択される］
を有する、請求項３に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項５】
Ｖ1が、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−、−Ｓ−
、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−、−ＮＲ12−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−、−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13
−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（
＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3
〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−
、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−および−
（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−の群から選択
される基、
よりなる群から選択される基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩｂ）
【化９】
2008513413.tif 000062
［式中：
Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＳＨ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（
＝Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ4Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、
よりなる群から選択され；
Ａn基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＳＨ
、−ＮＨ2、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜
Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル
、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ヘテロアリール
、−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
ヘテロアリール、アリール、−Ｏ−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8
、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ
）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−
ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10および
−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ9Ｒ10の群から選択される基、
よりなる群から選択され；
ｎは、１から３までの整数である］
を有する、請求項２に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項７】
式（ＩＩ−ｂ１）
【化１０】
2008513413.tif 000063
［式中：
Ｖ1およびＶ2は、それぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−、−ＮＲ12−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−、−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12、−
ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）
アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ4〜Ｃ10
）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ4〜
Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（
Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6
）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−
、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0
〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−
ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ
（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル
−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ
）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜
Ｃ7）シクロアルキル−および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4〜Ｃ10
）アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択される］
を有する、請求項６に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項８】
Ｖ1が、共有結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−、−ＮＲ12−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−、−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ12Ｃ（＝
Ｓ）ＮＲ13−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シ
クロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−の群
から選択される基、
よりなる群から選択され；
Ｍ2が、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキル環の群から選択され
る場合によって置換されている３員から１０員の環である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩ−ｂ２）
【化１１】
2008513413.tif 000064
［式中：
Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8およびＺ9は、１から５個の基Ｂmによってさらに置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリール環またはアリール環を形成することを条件として、共有結合、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯからそれぞれ独立に選択され；
Ｂm基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＳＨ
、−ＮＨ2、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜
Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニ
ル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ22、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ22、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル−ＯＲ22、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル−ＯＲ22、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−Ｒ22、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ22Ｒ23、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ22−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ23、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ22Ｒ23、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ22−Ｓ（＝Ｏ
）2Ｒ23、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ22Ｒ23、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル
−ＮＲ22Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ23、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ22Ｒ23、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ22Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ23、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ22、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ22、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ22、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ22、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ22および−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ22の群から選択される基、
よりなる群から選択され；
ｍは、１から５までの範囲の整数であり；
Ｒ22およびＲ23は、それぞれ独立に、水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロ
アルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−ヘテロアリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ヘ
テロアリールおよび−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−アリールの群から選択される場合により置換されている基であり；
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、少なくとも１個の窒素が存在することを条件として、Ｃおよび
Ｎからそれぞれ独立に選択され；
Ｖ1およびＶ2は、それぞれ独立に、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキ
ル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルおよび−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｎ
Ｒ7Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルの群から選択される基、
よりなる群から選択され；
Ｒ7は、水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルおよび−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノの群から選択される場合によって置換されている基であり；
Ａnは、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2
〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8および−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8の群から選択される基、
よりなる群から選択される］
を有する、請求項８に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項１０】
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3が、少なくとも２個の窒素が存在することを条件として、Ｃおよび
Ｎからそれぞれ独立に選択され；
Ｖ1が、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、ならびに−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｆおよび−ＣＮの群からの１つまたは複数の基によって置換されていてもよい−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル−の群から選択される場合により置換されている基、
よりなる群から選択されてよく；
Ｖ2が、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケ
ニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（
Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2
−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキ
ル−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルおよび−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ7Ｓ（
Ｏ）2−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルの群から選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ2が、水素、ハロ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、ならびに−ＣＮ、−ＯＣＨ3、
−ＯＣＦ3、−ＣＦ3またはハロによって場合により置換されている直鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基の群から選択され；
Ａnが、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、ならびに置換されていても
よい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ18、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ18、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ18Ｒ19および−（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ18Ｒ19の群から選択される基、
よりなる群から選択され；
基
【化１２】
2008513413.tif 000065
が、アリール、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピリミジニル（各基ｍＢm基により場合によって置換されている）の
群から選択される、
請求項９に記載の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項１１】
Ｘが、−Ｓ−であり；
Ｒ1が、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは基Ｖ1−Ｔ1−Ｍ1であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が、ｎ個の基Ａnで置換されている６員ヘテロアリール環が形
成されることを条件として、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され；
Ａn基が、それぞれ独立に、水素、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6
）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、および基Ｖ2−Ｔ2−Ｍ2の群から選択
され；
ｎが、１から２までの範囲の整数であり；
Ｔ1およびＴ2がそれぞれ共有結合であり；
Ｖ1およびＶ2が、それぞれ独立に、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（ここでＲ12は、水素またはヒドロキシで置換されていてもよい−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）の群から選択される基、
よりなる群から選択され；
Ｍ1およびＭ2が、それぞれ独立に、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ15Ｒ16、−ＯＲ15、ならびにアリールおよびヘテロアリールの群から選択される、置換されていてもよい６員環、
よりなる群から選択され；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立に、水素、または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびアリールの群から選択される場合により置換されている基であり；
アリールは、フェニルであり；
場合による置換が、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、アリール、複素環、ハ
ロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルおよびアミノスルホニルの群から選択される１個または複数の置換基を指す、
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｓ−であり；
Ｚ1がＮであり、Ｚ2がＣであり、Ｚ3がＮまたはＣであり、Ｚ4がＣであり；
Ａが、水素、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9（ここでＲ8およびＲ9はそれぞれ独立に、水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）の群から選択され；
ｎが、１または２に等しい整数であり；
Ｒ1が、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは基Ｖ1−Ｔ1−Ｍ1であり；
Ｔ1が、共有結合であり；
Ｖ2が、共有結合、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（ここ
でＲ12は、水素またはヒドロキシで置換されていてもよい−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−の群から選択され；
Ｍ1が、水素、−ＯＨ、−ＮＲ15Ｒ16（ここでＲ15およびＲ16は、それぞれ独立に、水
素または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、−ＯＲ15（ここでＲ15は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、およびフェニルの群から選択され；
Ｖ2が、共有結合、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（ここ
でＲ12は、ヒドロキシで置換されていてもよい−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−の群から選択され；
Ｍ2が、フェニル、−ＣＮ、ベンゾピペリジニル、ピリジニル、チエニル、ピペリジニ
ル、フリル、ＯＲ15（ここでＲ15は、フェニルまたは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、−ＮＲ15Ｒ16（ここでＲ15およびＲ16は、それぞれ独立に、水素またはフェニルである）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15（ここでＲ15は、フェニルである）の群から選択され、各アルキル部分およびフェニル部分が、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、テトラゾリル、テトラゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびテトラゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキソの群から選択される１個または２個の基で場合によって置換されている
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、本明細書中に示されている特に好ましい化合物のリストから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物および製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態。
【請求項１４】
前記化合物が光学異性体として存在し、ラセミ混合物であるか個々の光学異性体である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量と、製薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを含む医薬品組成物。
【請求項１６】
薬物として使用する請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ヒトを含む哺乳動物の状態を治療または予防するための薬物を製造するための請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１５に記載の医薬品組成物の使用であって、その治療および予防が、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響されるか促進されることを特徴とするその使用。
【請求項１８】
ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能障害と関係するさまざまな神経障害および精神障害を治療、予防、改善、制御またはそのリスクを減少させる薬物を製造するための請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１５に記載の医薬品組成物の使用であって、その処置および予防が、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響されるか促進されることを特徴とするその使用。
【請求項１９】
前記の状態または障害が、不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、幼児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血の群から選択される中枢神経系障害である、請求項１７および１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記中枢神経系障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫観念性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖およびその他の恐怖症の群から選択される不安障害である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記中枢神経系障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択される精神障害である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
前記中枢神経系障害が、強迫性人格障害および分裂性統合失調型障害の群から選択される人格障害である請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
前記中枢神経系障害が、アルコール中毒、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール禁断譫妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症およびオピオイド禁断症状の群から選択される化学物質関連障害である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
前記中枢神経系障害が、神経性食欲不振症および神経性過食症の群から選択される摂食障害である請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
前記中枢神経系障害が、両相性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である請求項１９に記載の使用。
【請求項２６】
前記中枢神経系障害が、片頭痛である請求項１９に記載の使用。
中枢神経系障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うか伴わない部分てんかん、幼児けいれん、部分持続てんかん、およびその他形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性の障害である請求項１９に記載の使用。
【請求項２７】
前記幼児期障害が、注意欠陥／多動性障害である請求項１９に記載の使用。
【請求項２８】
前記中枢神経系障害が、譫妄、物質誘発持続性譫妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される認知障害である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２９】
前記中枢神経系障害が、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病、およびてんかんの群から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項３０】
ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターが、約１μＭ以下のＥＤ50を有する、請求項１７から２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
代謝型グルタメート受容体をイメージングするためのトレーサーを調製するための請求項１から１４に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
ヒトを含む哺乳動物の請求項１７から２９のいずれか一項に挙げた状態を治療または予防するための薬物を製造するための、ｍＧｌｕＲ２のオルトステリックアゴニストと組み合わせた請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、その治療および予防が、ｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響されるか促進されることを特徴とするその使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、特に、代謝調節型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与するグルタメート系の機能障害および疾患と関連する神経障害および精神障害を治療または予防するために有用な代謝調節型受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターである新規なチエノピリジンおよびチエノピリミジンの誘導体に関する。本発明は、また、ｍＧｌｕＲ２が関与する上記疾患の予防および治療のための医薬品組成物、上記化合物および組成物を調製する方法ならびに上記化合物の使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
グルタメートは、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要なアミノ酸系伝達物質である。グルタメートは、学習および記憶ばかりでなく、知覚、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸、および心血管機能調節などの多数の生理的機能で大きな役割を果たす。その上、グルタメートは、グルタミン酸作動性神経伝達に不均衡が存在する場合のいくつかの異なる神経疾患および精神病の中核をなす。
【０００３】
グルタメートは、急速な興奮性伝達に関与する向イオン性グルタメート受容体チャネル（ionotropic glutamate receptors channels;ｉＧｌｕＲ類）、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体(kainate receptors)の活性化を経るシナプス神経伝達を媒介する（
Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、（１９９８）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．，２６：  ２３０−２３５）。
【０００４】
さらに、グルタメートは、シナプス効率の微調整に寄与する、より修飾的な役割を有する代謝調節型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ類）を活性化する。
ｍＧｌｕＲ類は、カルシウム感知、ＧＡＢＡｂ、およびフェロモン受容体とともにＧＰＣＲ類のファミリー３に属する７回膜貫通型Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ類）である。
【０００５】
グルタメートは、本明細書ではオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）結合部位と呼ぶ、その受容体の大きなアミノ末端細胞外ドメインに結合することによってｍＧｌｕＲ類を活性化する。この結合によって該受容体中のコンホメーション変化が引き起こされ、Ｇタンパク質および細胞内シグナル伝達経路の活性化がもたらされる。
【０００６】
ｍＧｌｕＲファミリーは、８つのメンバーからなる。それらは、配列相同性、薬理学的特性、および活性化された細胞内シグナル伝達カスケードの性質により３つのグループに分類される（グループＩは、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含み；グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み；グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含む）（Ｓｃｈｏｅｐｐら、（１９９９）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：１４３１−７６）。
【０００７】
ｍＧｌｕＲメンバーの中で、ｍＧｌｕＲ２サブタイプは、Ｇαｉタンパク質の活性化によってアデニル酸シクラーゼにネガティブに結合し、その活性化が、シナプスにおけるグルタメート放出の阻害をもたらす（ＣａｒｔｍｅｌｌおよびＳｃｈｏｅｐｐ（２０００）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ７５：８８９−９０７）。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ２受容体は、主として、皮質、視床領域、副嗅球、海馬、扁桃体、尾状核−被殻および側坐核にわたって豊富である（Ｏｈｉｓｈｉら（１９９８）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒ
ｅｓ  ３０：６５−８２）。ｍＧｌｕＲ２の活性化は、不安障害を治療するのに有効であることが臨床試験で示された（Ｌｅｖｉｎｅら（２００２）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４３：  ２９４  ；  Ｈｏｌｄｅｎ（２００３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３００：１８６６−６８；  Ｇｒｉｌｌｏｎら（２００３）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
１６８：４４６−５４  ；  Ｋｅｌｌｎｅｒら（２００５）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７９：  ３１０−１５）。さらに、さまざまな動物モデルにおいてｍＧｌｕＲ２の活性化が、有効であることが示され、かくして、統合失調症（ＳｃｈｏｅｐｐおよびＭａｒｅｋ（２００２）Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．１：２１５−２５に概説）、てんかん（Ｍｏｌｄｒｉｃｈら、（２００３）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７６：３−１６に概説）、片頭痛（Ｊｏｈｎｓｏｎら（２００２）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４３：２９１）、耽溺／薬物依存症（Ｈｅｌｔｏｎら（１９９７）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８４：  ６５１−６６０）、パーキンソン病（Ｂｒａｄｌｅｙら（２０００）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０（９）：３０８５−９４）、疼痛（Ｓｉｍｍｏｎｓら（２００２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ７３：４１９−２７）、睡眠障害（Ｆｅｉｎｂｅｒｇら（２００２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ７３  ：４６７−７４）およびハンチントン氏病（Ｓｃｈｉｅｆｅｒら（２００４）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １０１９：２４６−５４）の処置についての有力で新規な治療のためのアプローチが示されている。
【０００８】
今日までのところ、ｍＧｌｕＲ類を対象とした利用可能な薬理的手段のほとんどは、これらがグルタメートの構造的類似体であるために、ファミリーのいくつかのメンバーを活性化するオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）リガンドである（Ｓｃｈｏｅｐｐら（１９９９）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：１４３１−７６）。
【０００９】
ｍＧｌｕＲ類に選択的に作用する化合物を開発するための新たな方途は、高度に保存されているオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）結合部位とは異なる部位に結合させることによって該受容体を調節するアロステリック機構により作用する分子を特定することである。
【００１０】
ｍＧｌｕＲ類の明確なアロステリックモジュレーターが、最近、この魅力的な代替手段を提供する、新規で薬理学的に実体のあるものとして出現した。このタイプの分子は、いくつかのｍＧｌｕＲ類に対して発見されている（Ｍｕｔｅｌ（２００２）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １２：１−８に概説）。特に、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターとして複数の分子が記載されている（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＭＰら（２００３）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４６：３１８９−９２；  Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎら（２００４）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４７：４５９５−９）。
【００１１】
国際公開第２００４０９２１３５号（ＮＰＳ社およびＡｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ社）、国際公開第０４０１８３８６号（Ｍｅｒｃｋ社）および国際公開第０１５６９９０号（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社）は、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターとして、それぞれ、フェニルスルホンアミド、アセトフェノンおよびピリジルメチルスルホンアミド誘導体を記載している。しかしながら、具体的に開示された化合物はいずれも本発明の化合物とは構造的に無関係である。
【００１２】
上記の分子はそれら自身によっては上記受容体を活性化することはないことが示された（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＭＰら（２００３）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４６：３１８９−９２；
Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら（２００３）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６４：７９８−８１０）。むしろそれらは、それ自身が引き起こす反応が最小限であるグルタメート濃度に対し、受容体が最大限の反応を生じることを可能にする。変異解析により、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターの結合は、オルトステリック（ｏｒｔｈｏ
ｓｔｅｒｉｃ）部位では起こらず、その代わり該受容体の７回膜貫通型領域内に位置するアロステリック部位で起こることがはっきりと示された（Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら（２００３）Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６４：７９８−８１０）。
【００１３】
動物データは、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターが、不安症および精神病のモデルにおいて、オルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）アゴニストで得られるものと同じ効果を有することを示している。ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーターは、恐怖で増強された驚愕（Ｊｏｈｎｓｏｎら  （２００３）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４６：３１８９−９２；  Ｊｏｈｎｓｏｎら  （２００５）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７９：２７１−８３）、およびストレスで誘発された高熱（Ｊｏｈｎｓｏｎら（２００５）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７９：２７１−８３）の不安症モデルにおいて活性であることが示された。その上、該化合物は、ケタミンに誘発される（Ｇｏｖｅｋら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ
１５（１８）：４０６８−７２）またはアンフェタミンに誘発される（Ｇａｌｉｃｉら（２００５）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  Ｆａｓｔ  Ｆｏｒｗａｒｄ，２００５
Ａｕｇ  ２５，Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）自発運動の亢進（hyperlocomotion）とは逆に、統合失調症の音響驚愕効果（Ｇａｌｉｃｉら  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｅ
ｘｐ  Ｔｈｅｒ  Ｆａｓｔ  Ｆｏｒｗａｒｄ，２００５  Ａｕｇ  ２５，Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）モデルの、アンフェタミンに誘発される前パルス阻害の破壊とは逆に作用することが示された。
【００１４】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、グルタメート反応の増強を可能にするが、それらはまた、ＬＹ３７９２６８（Ｊｏｈｎｓｏｎら（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  ３２：８８１−８７）またはＤＣＧ−ＩＶ（Ｐｏｉｓｉｋら（２００５）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４９：５７−６９）などのオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）ｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する反応を増強することも示されている。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターをｍＧｌｕＲ２のオルトステリック（ｏｒｔｈｏｓｔｅｒｉｃ）アゴニストとともに組み合わせて使用する、上記ｍＧｌｕＲ２絡みの神経疾患を治療するための新しい別の治療アプローチについての根拠をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、代謝型グルタメート受容体２モジュレーター活性を有する化合物に関する。その最も一般的な化合物の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
2008513413.tif 000003
【００１７】
による化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態を提供する。上式中：
Ｙは、−Ｎ−および−Ｃ（Ｒ2）−から選択され；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ3）−から選択され；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＳＨ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）
Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ
）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、ならびに−Ｖ1−Ｔ1−Ｍ1として
記載される基、
よりなる群から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、場合により１〜４個の基Ａnによって置換されていてもよ
い５員または６員のヘテロアリール環またはアリール環を形成することを条件として、共有結合、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯからそれぞれ独立に選択され；
Ａn基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＳＨ
、−ＮＨ2、置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ヘテロアリール、−Ｏ−（
Ｃ0〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロ
アルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ヘテロアリール、アリール、−Ｏ−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ8、−
（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2
−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、
−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、
−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）ア
ルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ9Ｒ10の群から選択される基、ならびに−Ｖ2−Ｔ2−Ｍ2基、
よりなる群から選択され；
ｎは、１から４までの整数であり；
Ｔ1、Ｖ1、Ｔ2およびＶ2は、それぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ
（Ｏ）2ＮＲ12−、−ＮＲ12−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−、
−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ
）ＮＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ルハロ−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアル
キル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10
）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル
−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0
〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6
）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ4
〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0
〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ
（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ4〜
Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4
〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜
Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−
（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−
（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアル
キル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（
Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3
〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4〜Ｃ10）
アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）
アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシク
ロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−
（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アル
キニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル
−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6
）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル
−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ14−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ14−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ14−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ14−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）ＮＲ14−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロア
ルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0
〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝ＮＲ13）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6
）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝ＮＲ12）ＮＲ13−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択され；
Ｍ1およびＭ2は、それぞれ独立に、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15、−Ｃ（＝ＮＲ15）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ15、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−ＳＲ15、−Ｓ（Ｏ）Ｒ15、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ15、−ＮＲ15Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＮＲ15Ｃ（＝ＮＲ16）Ｒ17、−ＮＲ15Ｃ（＝ＮＲ16）ＮＲ17Ｒ18、
−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−ＮＲ15Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ15Ｓ（Ｏ）2Ｒ16、
−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ15Ｒ16、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ15、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ16、−ＯＲ15、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ15Ｒ16、置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（
Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルおよび−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニルの群から選択される基、ならびにアリール、ヘテロア
リール、複素環およびシクロアルキル環の群から選択される場合によって置換されている３員から１０員環、
よりなる群から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、それぞれ独立に、水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル
、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2
〜Ｃ6）アルキニル−ヘテロアリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ヘテロア
リールおよび−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−アリールの群から選択される、場合によって置換されている基であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、一緒になって、場合によって置換されている３員から１０員の非芳香族複素環または場合によって置換されている５員から１０員の芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、一緒になって、場合によって置換されている３員から１０員の非芳香族複素環または場合によって置換されている５員から１０員の芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、一緒になって、場合によって置換されている３員から１０員の非芳香族複素環または場合によって置換されている５員から１０員の芳香族複素環を形成していてもよく；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、一緒になって、場合によって置換されている３員から１０員の非芳香族複素環または場合によって置換されている５員から１０員の芳香族複素環を形成していてもよい。
【００１８】
式（Ｉ）の１つの好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【００１９】
【化２】
2008513413.tif 000004
【００２０】
による化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態を提供する。上式中：
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、１から４個の基Ａnにより場合によって置換されていても
よい５員または６員のヘテロアリールまたはアリール環を形成することを条件として、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され；
基
【００２１】
【化３】
2008513413.tif 000005
【００２２】
は、基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）および（ａ−７）
【００２３】
【化４】
2008513413.tif 000006
【００２４】
の群から選択され；
基
【００２５】
【化５】
2008513413.tif 000007
【００２６】
は、基（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）および（ｂ−６）
【００２７】
【化６】
2008513413.tif 000008
【００２８】
の群から選択される。
その他の基はすべて式（Ｉ）におけるものと同じである。
式（ＩＩ）による好ましい構造を、下の図Ａに示す。
図Ａ
【００２９】
【化７】
2008513413.tif 000009
【００３０】
式（ＩＩ）の第１の好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩａ）
【００３１】
【化８】
2008513413.tif 000010
【００３２】
による化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態を提供する。上式中：
Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＳＨ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（
＝Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ4Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、
よりなる群から選択され；
Ａn基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＳＨ
、−ＮＨ2、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜
Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル
、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ヘテロアリール
、−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
ヘテロアリール、アリール、−Ｏ−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8
、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ
）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−
ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10および
−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ9Ｒ10の群から選択される基、
よりなる群から選択され；
ｎは、１から３までの整数である。
【００３３】
その他の基はすべて式（ＩＩ）におけるものと同じである。
式（ＩＩ−ａ）のより好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ−ａ１）
【００３４】
【化９】
2008513413.tif 000011
【００３５】
による化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態を提供する。上式中：
Ｖ1およびＶ2は、それぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−、−ＮＲ12−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−、−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12、−
ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキ
ル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）
アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ4〜Ｃ10
）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ4〜
Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（
Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−
、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0
〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−
ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ
（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル
−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ
）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜
Ｃ7）シクロアルキル−および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4〜Ｃ10
）アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択される。
【００３６】
その他の基はすべて式（ＩＩ−ａ）におけるものと同じである。
式（ＩＩ−ａ１）のさらに好ましい態様において、Ｖ1は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−
Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−、−ＮＲ12−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−
、−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝
Ｏ）ＮＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（
Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアル
キル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキ
ル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（
Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アル
キル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｎ
Ｒ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）ア
ルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択される基である。
【００３７】
その他の基はすべて式（ＩＩ−ａ１）におけるものと同じである。
式（ＩＩ）の第２の好ましい態様において、本発明は式（ＩＩ−ｂ）
【００３８】
【化１０】
2008513413.tif 000012
【００３９】
による化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態を提供する。上式中：
Ｒ2は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＳＨ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝ＮＲ4）Ｒ5、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−Ｃ（
＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＳＲ4、−Ｓ（Ｏ）Ｒ4、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（
＝Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）Ｒ6、−ＮＲ4Ｃ（＝ＮＲ5）ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ4Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ4Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4Ｒ5、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＯＲ4、ならび
に置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルケニル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールの群から選択される基、
よりなる群から選択され；
Ａn基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＳＨ
、−ＮＨ2、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜
Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル
、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ヘテロアリール
、−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
ヘテロアリール、アリール、−Ｏ−アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル−ＯＲ8、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8
、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ
）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−
ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＲ10Ｒ11、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ9Ｒ10および
−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ9Ｒ10の群から選択される基、
よりなる群から選択され；
ｎは、１から３までの整数である。
【００４０】
その他の基はすべて式（ＩＩ）におけるものと同じである。
式（ＩＩ−ｂ）の好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ−ｂ１）
【００４１】
【化１１】
2008513413.tif 000013
【００４２】
による化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体
形態およびそのＮ−オキシド形態を提供する。上式中：
Ｖ1およびＶ2は、それぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−、−ＮＲ12−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−、−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ13−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12、−
ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルケニル−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）
アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ4〜Ｃ10
）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ4〜
Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（
Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−
、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0
〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−
ＮＲ12−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ
（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル
−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）
アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ
）2−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜
Ｃ7）シクロアルキル−および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ4〜Ｃ10
）アルキルシクロアルキル−の群から選択される基、
よりなる群から選択される。
【００４３】
その他の基はすべて式（ＩＩ−ｂ）におけるものと同じである。
式（ＩＩ−ｂ１）のさらに好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ−ｂ１）による化合物を提供する。式中：
Ｖ1は、共有結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−、−ＮＲ12−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−、−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ12Ｃ（＝
Ｓ）ＮＲ13−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ12、−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ−、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ4〜Ｃ10）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ
）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ3
〜Ｃ7）シクロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13−（Ｃ3〜Ｃ7）シ
クロアルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−
および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル−の群
から選択される基、
よりなる群から選択される。
【００４４】
Ｍ2は、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキル環の群から選択され
、場合によって置換されている３員から１０員の環である。
その他の基はすべて式（ＩＩ−ｂ１）におけるものと同じである。
【００４５】
式（ＩＩ−ｂ１）のさらに好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ−ｂ２）
【００４６】
【化１２】
2008513413.tif 000014
【００４７】
の化合物、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態を提供する。上式中：
Ｚ5、Ｚ6、Ｚ7、Ｚ8およびＺ9は、１から５個の基Ｂmによりさらに置換されていてもよい５員または６員のヘテロアリールまたはアリール環を形成することを条件として、共有結合、Ｃ、Ｓ、ＮおよびＯからそれぞれ独立に選択され；
Ｂm基は、それぞれ独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＳＨ
、−ＮＨ2、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜
Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル
、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ22、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ22、−Ｏ−ヘテロアリール、ヘテロアリール、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル−ＯＲ22、−（Ｃ3〜Ｃ6）アルケニル−ＯＲ22、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−Ｒ22、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ22Ｒ23、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ22−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ23、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ22Ｒ23、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ22−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ23、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ22Ｒ23、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ22Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ23、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ22Ｒ23、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ22Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ23、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ22、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ22、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ22、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ22、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ22および−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ22の群から選択される基、
よりなる群から選択される。；
ｍは、１から５までの範囲の整数であり；
Ｒ22およびＲ23は、それぞれ独立に、水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ4〜Ｃ10）アルキルシクロ
アルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール、アリール、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−ヘテロアリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル−アリール、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−ヘテロアリールおよび−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル−アリールの群から選択され、場合によって置換されている基であり；
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、少なくとも１個の窒素が存在することを条件として、Ｃおよび
Ｎからそれぞれ独立に選択され；
Ｖ1およびＶ2は、それぞれ独立に、共有結合および−Ｃ（＝Ｏ）−、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜
Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（
Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6）ア
ルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜
Ｃ6）アルキル−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルおよび−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルの群から選択される基、
よりなる群から選択される。；
Ｒ7は、水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキルおよび−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノの群から選択され、場合によって置換されている基であり；
Ａnは、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、ならびに置換されていてもよい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2
〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ8、−Ｏ−ヘテロアリール、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＳＲ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ8、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ8、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8および−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8の群から選択される基、
よりなる群から選択される。。
【００４８】
その他の基はすべて式（ＩＩ−ｂ１）におけるものと同じである。
式（ＩＩ−ｂ２）のさらに好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ−ｂ２）による化合物を提供する。式中：
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、少なくとも２個の窒素が存在することを条件として、Ｃおよび
Ｎからそれぞれ独立に選択され；
Ｖ1は、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、ならびに−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−Ｆおよび−ＣＮの群からの１つまたは複数の基によって場合によって置換されている−（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−の群から選択され、場合によって置換されている基であり；
Ｖ2は、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケ
ニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（
Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2
−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ7−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキ
ル−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルおよび−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ7Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキルの群から選択され、場合によって置換されている基であり
；
Ｒ2は、水素、ハロ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、ならびに−ＣＮ、−ＯＣＨ3、
−ＯＣＦ3、−ＣＦ3またはハロにより場合によって置換されている線状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基の群から選択され；
Ａnは、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−ＮＨ2、ならびに置換されていても
よい基として−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル、−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルシアノ、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ18、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＯＲ18、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ18Ｒ19および−（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル−Ｏ−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ18Ｒ19の群から選択される基、
よりなる群から選択される。；
基
【００４９】
【化１３】
2008513413.tif 000015
【００５０】
が、アリール、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびピリミジニル（各基はｍＢm基により場合によって置換されている）
の群から選択される。
【００５１】
その他の基はすべて式（ＩＩ−ｂ２）におけるものと同じである。
本発明のさらに好ましい態様において、本発明は、
Ｘが、−Ｓ−であり；
Ｒ1が、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは基Ｖ1−Ｔ1−Ｍ1であり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が、ｎ個の基Ａnで置換されている６員のヘテロアリール環が
形成されることを条件として、ＣおよびＮからそれぞれ独立に選択され；
Ａn基が、それぞれ独立に、水素、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6
）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9、および基Ｖ2−Ｔ2−Ｍ2の群から選択
され；
ｎが、１から２までの範囲の整数であり；
Ｔ1およびＴ2がそれぞれ共有結合であり；
Ｖ1およびＶ2が、それぞれ独立に、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、ならびに置換されていてもよい基として、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（ここでＲ12は、水素またはヒドロキシで置換されていてもよい−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）の群から選択され；
Ｍ1およびＭ2が、それぞれ独立に、水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ15Ｒ16、−ＯＲ15、ならびにアリールおよびヘテロアリールの群から選択される置換されていてもよい６員環、
よりなる群から選択され、；
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立に、水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびアリールの群から選択され、置換されていてもよい基であり；
アリールは、フェニルであり；
上記にいう「場合による置換」とは、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、アリール、複素環、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−およびジ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル）アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルおよびアミノスルホニルの群から選択される１個または複数の置換基を指す、式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００５２】
本発明のさらに好ましい態様において、本発明は、
Ｘが、−Ｓ−であり；
Ｚ1がＮであり、Ｚ2がＣであり、Ｚ3がＮまたはＣであり、Ｚ4がＣであり；
Ａが、水素、ハロ、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよび−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ8Ｒ9（ここでＲ8およびＲ9はそれぞれ独立に、水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）の群から選択され；
ｎが、１または２に等しい整数であり；
Ｒ1が、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは基Ｖ1−Ｔ1−Ｍ1であり；
Ｔ1が、共有結合であり；
Ｖ1が、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−および−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、より具体的には
−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−（ここで各アルキル基はヒドロキシで置換されていてもよい）の群から選択され；
Ｍ1が、水素、−ＯＨ、−ＮＲ15Ｒ16（ここでＲ15およびＲ16は、それぞれ独立に、水
素または−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、−ＯＲ15（ここでＲ15は−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、およびフェニルの群から選択され；
Ｖ2が、共有結合、−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−ＮＲ12−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−（ここ
でＲ12は、水素またはヒドロキシで置換されていてもよい−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、および−（Ｃ0〜Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−の群から選択され；
Ｍ2が、フェニル、−ＣＮ、ベンゾピペリジニル、ピリジニル、チエニル、ピペリジニ
ル、フリル、ＯＲ15（ここでＲ15は、フェニルまたは−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）、−ＮＲ15Ｒ16（ここでＲ15およびＲ16は、それぞれ独立に、水素またはフェニルである）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ15（ここでＲ15は、フェニルである）の群から選択され、各アルキル部分およびフェニル部分が、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、フェニル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチルカルボニルアミノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、テトラゾリル、テトラゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルおよびテトラゾリル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキソの群から選択される１個または２個の基で場合によって置換されている、式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００５３】
本発明の特に好ましい化合物は、以下のリスト（特に好ましい化合物のリスト）に掲げられている化合物、ならびに製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態である：
Ｎ−ベンジル−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−２−エチル−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−２−エチル−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
６−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−２−エチル−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−エチル−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−６−ベンジル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−ベンジル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
６−エチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
６−エチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−６−エチル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−６−エチル−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２，６−ジメチル−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−メチルフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−ベンジル−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ，２，６−トリメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−フェネチル−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
６−イソプロピル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
６−エチル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
６−エチル−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（２−メトキシフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メトキシフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２，６−ジメチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２，６−ジメチル−Ｎ−（２−フェニルプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−（６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）アセトニトリル
４−（２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェノール
２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−フェニルエタノール
Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）プロピル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
６−ブチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−エチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
４−（２−（６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェノール
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−メチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−エチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２，６−ジメチル−Ｎ−（４−フェニルブチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２，６−ジメチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ２，Ｎ２，６−トリメチル−Ｎ４−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（２−クロロフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メチルフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（２−メチルフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−エチルフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−クロロフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３，５−ジメトキシフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−エトキシフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２，６−ジメチル−Ｎ−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２，６−ジメチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
４−（２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−フェニル）ベンジル−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−（２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）アセトアミド
（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
１−（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−１−オール
Ｎ−（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−フェニルエタノン
Ｎ−（２−（フェニルアミノ）エチル）−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
４−（２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−２−メトキシフェノール
４−（２−（２−クロロ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェノール
６−イソブチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−エトキシ−Ｎ−フェネチル−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−エトキシ−Ｎ−フェネチル−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−２−メトキシ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−エトキシ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
４−（２−（２−メトキシ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェノール
Ｎ２−メチル−Ｎ４−フェネチル−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、および
Ｎ−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェネチル）−２−メトキシ−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。
用語の定義
下に掲げたのは、本発明を説明する明細書および特許請求の範囲で用いられているさまざまな用語の定義である。
【００５４】
疑義を回避するため、本明細書において「（Ｃ1〜Ｃ6）」は、炭素の基が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することを意味するものと理解すべきである。「（Ｃ0〜Ｃ6）」は、炭素の基が０、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有することを意味する。本明細書において、「Ｃ」は、炭素原子を意味し、「Ｎ」は、窒素原子を意味し、「Ｓ」は、硫黄原子を意味する。
【００５５】
下付き文字が整数の０（ゼロ）である場合は、その下付き文字が属する基はその基が存在しないこと、すなわち基間は直接結合していることを示す。
２つ以上の結合が相互に隣接しているとき、それらは１つの結合と同等とみなされる。例えば、ＡおよびＢが結合であり得る基、−Ａ−Ｂ−は、その基は単一の結合を表現している。
【００５６】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「結合」は、飽和共有結合を指す。
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖のアルキル基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシル、ｔ−ヘキシルを含む。用語「（Ｃ0〜Ｃ3）アルキル」は、０、１、２または３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルであり得る。
【００５７】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含有せずに、一、二および三環式飽和炭素環ならびに縮合環系を含む、置換されていてもよい炭素環を指す。上記縮合環系としては、例えばベンゾ縮合炭素環といった縮合環系を形成するベンゼン環などの部分的または完全に不飽和である１個の環を挙げることができる。シクロアルキルは、スピロ縮合環系としての上記縮合環系を含む。シクロアルキルの例としては、シクロピロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。用語「（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどであり得る。
【００５８】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルケニル」は、直鎖および分岐鎖の両方のアルケニル基を含む。用語「（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有するアルケニル基を指し、これらに限定されないが、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、クロチル、ペンテニル、イソペンテニルおよびヘキセニルであり得る。
【００５９】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキニル」は、直鎖および分岐鎖の両方のアルキニル基を含む。用語「（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および１個または２個の三重結合を有しており、これらに限定されないが、エチニル、プロパルギル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、イソペンチニルおよびヘキシニルであり得る。
【００６０】
用語「アリール」は、少なくとも１つの不飽和芳香環を含有する、場合によって置換されている単環式または二環式炭化水素環系を指す。用語「アリール」の例および適当な有価物は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル、インデニルなどである。
【００６１】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式または二環式不飽和芳香環系を指す。「ヘテロアリール」の例は、これらに限定されないが、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリルおよびチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、チオナフチル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、シンノリル、プテリジニル、フラザニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、プリニルなどであり得る。
【００６２】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」および「アルキルシクロアルキル」は、それぞれアルキル基を介してアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基に結合している置換基をそれぞれ指す。用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアリール」には、アリール−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルヘテロアリール」には、ヘテロアリールの例が上の定義で示したものと同じであるヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基、例えば、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、１−イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、１−キノリルメチルなどが含まれる。
【００６３】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環式または二環式の飽和、部分飽和または不飽和の環系を指す。
【００６４】
本明細書において、他に記述がない限り、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数の原子を含有する５−または６員環としては、芳香環および複素芳香環ならびに飽和または不飽和であってよい炭素環および複素環を含む。上記環の例は、これらに限定されないが、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであり得る。
【００６５】
本明細書において、他に記述がない限り、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１個または複数の原子を含有する３〜１０員環としては、芳香環および複素芳香環ならびに飽和または不飽和であってよい炭素環および複素環を含む。上記環の例は、これらに限定されないが、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニル、シクロプロピル、アジリジニル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルなどであり得る。
【００６６】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキルハロ」は、１個または複数のハロ基で置換されている、上記定義のアルキル基を意味する。用語「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ」は、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルおよびジフルオロエチルを含み得る。用語「Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルハロ」は、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフルオロエトキシを含み得る。
【００６７】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「アルキルシアノ」は、１個または複数のシアノで置換されている上記定義のアルキル基を意味する。
本明細書において、他に記述がない限り、用語「場合によって置換されていてもよい」は、これらに限定されないが、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、メルカプト、アリール、複素環、ハロ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジニル、カルボキシル、カルボキシアミド、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシカルボニルおよびスルホニルであり得る１個または複数の置換基をさらに持っている基を指す。より具体的には、用語「場合によって置換されていてもよい」は、ヒドロキシ；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ、特にメトキシおよびエトキシ；アリール、特にフェニル；複素環、特にテトラゾリル；ハロ、特にクロロおよびフルオロ；トリフルオロメチル；アミノ；アミド、特にモノ−およびジ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル）アミノ、より具体的にはメチルカルボニルアミノ；およびスルホニル、特に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル、より具体的にはメチルスルホニルおよびアミノスルホニルの群から選択される１個または複数の置換基をさらに持っている基を指す。
【００６８】
本明細書において、用語「溶媒和物」は、溶質（例えば式（Ｉ）の化合物）と溶媒とによって形成される様々な化学量論的組成の複合体を指す。この溶媒は、好ましくは水のような製薬学的に許容される溶媒であり、その溶媒は溶質の生物学的活性を妨げることはない。
【００６９】
本明細書において、他に記述がない限り、用語「ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーター」または「ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター」は、同様に、製薬学的に許容されるその酸または塩基の付加塩、その立体化学的異性体形態およびそのＮ−オキシド形態を指す。
医薬品組成物
本明細書に記載のｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーター、および製薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および水和物は、製薬学的に許容される担体または
希釈剤と組み合わせた医薬品に使用することができる。製薬学的に許容される適切な担体として、不活性な固体賦形剤または希釈剤および無菌の水性溶液または有機の溶液が挙げられる。ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターは、本明細書に記載されている範囲内の所望の投薬量含量を提供するのに充分な量で当該医薬品組成物中に存在するであろう。本発明の化合物の処方方法および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎのｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９th  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）の中で見出すことができる。
【００７０】
患者に投与するｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの量は、疾患または病態のタイプと重篤度に依存し、ならびに患者の特徴、例えば総合的健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性などに依存する。熟練した当業者であれば、これらおよびその他の要因に基づいて適切な投与量を決めることができるであろう。一般によく使われる中枢神経系薬剤についての有効量は、当業者にはよく知られている。１日の投与合計量は、通常約０．０５〜２０００ｍｇの範囲である。
【００７１】
本発明は、単位投与量あたり約０．０１〜１０００ｍｇの活性有効成分を提供する医薬品組成物に関する。該組成物は、任意の適切な経路、例えば、カプセルなどの形での経口で、注射用の溶液の形態での非経口的に、軟膏（ｕｎｇｕｅｎｔ）またはローションの形態での局所に、点眼液の形態での眼、坐剤の形態での直腸、パッチのような送達システムの形態で鼻腔内または経皮的に投与することができる。
【００７２】
経口投与については、そのｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターは、適当な固体または液体の担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、ピル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。
【００７３】
錠剤、ピル、カプセルなどは、約０．０１重量パーセントから約９９重量パーセントの活性成分と、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；第二リン酸カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤とを含有する。投与単位の形態がカプセルであるとき、それは、上記のタイプの材料に加えて脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
【００７４】
コーティングとしてまたは単位投与量の物理的形状を変更するために様々なその他の材料を存在させることができる。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖またはその両方で被覆することができる。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存料としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含有することができる。
【００７５】
非経口投与については、開示されたｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターは、無菌の水性媒体または有機性媒体と組み合わせて注射可能な溶液または懸濁液を形成することができる。例えば、ゴマ油またはピーナッツ油、水性プロピレングリコール中などの溶液、ならびに製薬学的に許容される水溶性の該化合物塩の水溶液を使用することができる。グリセロール、液体のポリエチレングリコールおよび油中でのそれらの混合物における分散物も調製することができる。保存および使用の普通の条件下で、これらの製剤は、微生物の繁殖を防止するための保存料を含有する。
【００７６】
これまで説明した処方に加えて、本発明化合物は、また、デポー製剤（depot preparation）として処方することもできる。そのような長時間にわたって作用する製剤は、例え
ば皮下または筋肉内への埋め込み、あるいは筋肉内注射によって投与することができる。
したがって、例えば、許容され得る油、またはイオン交換樹脂中のエマルジョンとして、あるいは微溶性誘導体、例えばやや溶けにくい塩として投与することができる。
【００７７】
開示されているｎＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターまたはこれらの化合物を含有する医薬品組成物は、哺乳動物に投与するための単位投与量の形態をしていることが好ましい。その単位投与量の形状は、当該技術分野で知られている任意の単位投与量の形態であってよく、例えば、カプセル、点滴袋（ＩＶ  ｂａｇ）、錠剤、またはバイアルが挙げられる。組成物の単位投与量における活性成分量は、有効量であり、必要とされる具体的な治療によって変化し得る。患者の年齢および状態に応じて、所定の変化を与えることが必要であり得ることは当然のことである。投与量は、また、投与経路に依存し、それは、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内および鼻腔内を含むさまざまな経路によるものであり得る。
薬理
本発明で提供される化合物は、代謝型受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、特にそれらはｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。本発明の化合物は、グルタメート認識部位、すなわちオルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、むしろ該受容体の７回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合するようである。グルタメートまたはｍＧｌｕＲ２のアゴニストの存在する中で、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２反応を増大する。本発明で提供される化合物は、グルタメートまたはｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する該受容体の反応を増強するその能力に基づいて、ｍＧｌｕＲ２でのそれらの効果を示すことが期待され、その結果、該受容体の反応を高める。それゆえ本発明は、薬物として使用するための化合物、ならびに治療もしくは予防が、ｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーター、特にポジティブｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーターの神経調節性作用によって影響または促進される、哺乳動物（ヒトを含む）の病気を治療もしくは予防するための薬物の製造における本発明化合物または本発明による医薬品組成物の使用に関する。
【００７８】
また、本発明は、治療もしくは予防が、ポジティブｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーターの神経調節性効果によって影響または促進される、哺乳動物（ヒトを含む）のグルタミン酸機能障害と関係する様々な神経および精神障害の治療もしくは予防、改善、制御あるいはその危険の低減のための薬物の製造についての本発明による化合物または本発明による医薬品組成物の使用に関する。
【００７９】
本発明が、例えば哺乳動物の治療のための薬剤の製造についての本発明による化合物または組成物の使用に関すると記されている場合、上記使用は、当然のこととして、そのような、例えば治療を必要としている哺乳動物に、本発明による化合物または組成物の有効量を投与することを含む、例えば哺乳動物を治療する方法として、ある一定の法的権限の管轄内にあるものと解釈すべきである。
【００８０】
特に、グルタミン酸機能障害と関連する神経および精神障害としては、以下の病態または疾患の１つまたは複数が挙げられる：心臓バイパス手術および移植後の脳欠損などの急性神経障害および急性精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経細胞損傷、認知症（エイズ誘発認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、視覚障害、網膜症、認識障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直と関連する筋肉痙攣および障害、てんかん、痙攣、片頭痛（偏頭痛性の頭痛を含む）、尿失禁、物質耐性、物質禁断症状（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などの物質を含む）、精神病、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、および強迫観念障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、両相性障害）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性の状態、激痛、難治
性疼痛、神経因性疼痛、および外傷後の痛みを含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、および行為障害。
【００８１】
特に、その状態または障害は、不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、幼児期障害、認知障害、神経変性、神経毒症状および虚血の群から選択される中枢神経系障害である。
【００８２】
好ましくは、該中枢神経系障害は、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫観念障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、対人恐怖およびその他の恐怖症の群から選択される不安障害である。
【００８３】
好ましくは、該中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択される精神障害である。
好ましくは、該中枢神経系障害は、強迫性人格障害および分裂性統合失調型障害の群から選択される人格障害である。
【００８４】
好ましくは、該中枢神経系障害は、アルコール中毒、アルコール依存症、アルコール禁断症状、アルコール禁断譫妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存症、アンフェタミン禁断症状、コカイン依存症、コカイン禁断症状、ニコチン依存症、ニコチン禁断症状、オピオイド依存症およびオピオイド禁断症状の群から選択される化学物質関連障害である。
【００８５】
好ましくは、該中枢神経系障害は、神経性食欲不振症および神経性過食症の群から選択される摂食障害である。
好ましくは、該中枢神経系障害は、両相性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【００８６】
好ましくは、該中枢神経系障害は、片頭痛である。
好ましくは、該中枢神経系障害は、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作性てんかん重積、大発作性てんかん重積、意識障害を伴うか伴わない部分てんかん、幼児けいれｎ（Ｉｎｆaｎｔｉｌｅ ｓｐａｓｍｓ）、部分持続てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ
ｐａｒｔｉａｌｉｓ  ｃｏｎｔｉｎｕａ）、およびその他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性の障害である。
【００８７】
好ましくは、該中枢神経系障害は、注意欠陥／多動性障害である。
好ましくは、該中枢神経系障害は、譫妄、物質誘発持続性譫妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、物質誘発持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される認知障害である。
【００８８】
上記の障害で、不安症、統合失調症、片頭痛、うつ病、およびてんかんの治療が特に重要である。
現時点で、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の「精神障害の診断と統計の手引き（“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”）」の第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）は、本明細書に記載の障害を確認するための診断用手段を提供している。当業者であれば、本明細書に記載した神経障害および精神障害についての別の命名法、疾病分類、および分類体系が存在すること、およびこれらは医学および科学の進歩とともに進化することを認識していよう。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２の上記ポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ２のグルタメートに対する反応を高めるために、本方法は内生のグルタメートを利用するのが有利である。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ２のアゴニストに対する反応を高めるので、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの有効量をｍＧｌｕＲ２アゴニストと組み合わせて投与することによりグルタミン酸機能障害と関連する神経障害および精神障害を治療することにまで及ぶことが理解される。
【００９１】
本発明の化合物は、薬物を互いに組み合わせたものがいずれかの薬物単独よりも安全であるか、より有効である場合、式（Ｉ）の化合物またはその他の薬物が有効性を有する疾患または状態の治療、予防、制御、改善、またはリスク低減に、１種または複数種のその他の薬物と組み合わせて利用することができる。
合成方法
本発明による化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ａｌ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｂｌ）および（ＩＩ−ｂ２）による化合物は、有機合成分野の技術で知られている方法および以下の合成スキームに従って調製することができる。以下に記載のスキームのすべてにおいて、官能性基または反応性基のための保護基は、当然のこととして、有機化学の一般的原則に従って必要な場合に採用される。保護基は、標準的な方法（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，１９９１，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）に従って取り扱われる。これらの基は、次に、合成の都合のよい段階で、当業者にはすぐに分かる方法を用いて除去される。
【００９２】
本発明による化合物は、鏡像異性体（enantiomer）の混合物として存在することができ、それはそれらの個別のＲ−またはＳ−鏡像異性体に分離することができる。例えば、特定の鏡像異性体が必要な場合、それは不斉合成によって調製するか、キラル補助基により誘導体化して調製し、得られたジアステレオマー混合物を分離してもよい。補助基は次に解裂させて純粋な鏡像異性体を提供することができる。別法では、分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシル官能基などの酸性官能基を含有する場合、分離は、さまざまな溶媒から光学活性な酸の塩として分別晶出させるか、または文献中で知られているその他の方法（例えば、キラルカラムクロマトグラフィー）により実施することができる。
【００９３】
最終生成物、中間体または出発物質の分離は、当該技術分野で知られている任意の適当な方法（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ，１９８４，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）によって実施することができる。
【００９４】
Ｍ1またはＭ2が複素環式芳香族である式（Ｉ）〜（ＩＩ−ｂ２）の複素環式化合物の多くは、文献（Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，１９８４，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ
Ｐｒｅｓｓ）中でよく知られている合成経路を用いて調製することができる。
【００９５】
本明細書に開示されているｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの調製を、以下の合成スキームで示す。以下に記載する合成スキームは、例示されたアプローチ方法であって、本発明化合物の唯一の可能な合成経路と解釈すべきではない。これらの反応を行う個々の具体的条件を、以下の例の中で提供する。
一般的合成スキーム
本発明の一実施態様において、式（ＩＩ−ａｌ）、（ＩＩ−ｂｌ）および（ＩＩ−ｂ２）の化合物は、化合物ｇ１４（式中、Ｘは、−Ｓ−である）によって示され、スキーム１で示される合成手順によって調製することができる。
【００９６】
置換されているアリールもしくはヘテロアリール化合物ｇ１（式中でＷは、ハロゲン化物またはＯ−ＬＧであり、ＬＧは、トシレートまたはメシレートから選択される離脱基である）は、Ｅｔ3Ｎ、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適当な溶
媒中、適当な温度で、チオグリコレートで処理して縮合環チオフェン２−カルボキシレートｇ３に転化させることができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００１，４４，９８８）。実験条件によっては、中間体化合物ｇ２が単離され、続いてＮａ2ＣＯ3、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｃｓ2ＣＯ3などのようなアルカリ性条件で処理して化合物ｇ３を生成させることができる。
【００９７】
当業者にはよく知られているように、置換されているアリールもしくはヘテロアリール中間体ｇ１は、市販のアリールもしくはヘテロアリール化合物から、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，４４８９）に広範に記載されているよく知られた手順による便利な合成法（例えばハロゲン化またはメタレーション）によって調製することができる。
【００９８】
【化１４】
2008513413.tif 000016
【００９９】
化合物ｇ３中のカルボキシレート部分は、適切な−Ｖ1−Ｍ1基を導入するための優れた点を表す。ここでＭ1は、これらには限定されないが、ベンゾチアゾール、オキサジアゾ
ール、ベンゾオキサゾールまたはイソオキサゾールなどの複素環であり得る。
【０１００】
本発明の組成物は、上記の複素環のみに限定されず、以下のスキームを通じて導入することができるわれわれが選んだ複素環のリストにまで及ぶ（Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｚｋｙおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，１９８４，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０１０１】
一例として、化合物ｇ６は、化合物ｇ５からヒドロキシル基を、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの好都合な離脱基（ＬＧ）に転化することによって調製することができる。かくして形成された中間体は、Ｋ2ＣＯ3、ナトリウムまたはＮａＨなどの塩基の存在下、アルコール類、ＴＨＦまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中でアルコールのＭ1−ＯＨで処理することができる。
【０１０２】
化合物ｇ３は、技術的に知られている変換法を用いて第二級アルコールのｇ５に変換することができる（スキーム２）。
別法で化合物ｇ６は、化合物ｇ５と、適当なＭ1−ＬＧ基（ＬＧはハロゲン、メシレー
トまたはトシレートなどの離脱基である）とを反応させることによって直接調製することができる。
【０１０３】
【化１５】
2008513413.tif 000017
【０１０４】
化合物ｇ１１は、スキーム３に示す合成手順によって調製することができる。化合物ｇ３のカルボキシレート部分は、よりよい離脱基（すなわちＬＧは−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ）に転化し、次いで求核的付加／脱離／還元の手順を用いて、第二級アルコールのｇ１０に転化させることができる。求核的付加は、マグネシウムまたはリチウム誘導体などの有機金属試薬を用い、−７８℃から室温までの範囲の都合のよい温度で、ＴＨＦなどの適当な溶媒中で実施することができる。還元ステップは、メタノールなどの適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化試薬の存在下で実施することができる。
【０１０５】
これらの手順は、最初の場面ではヒドロキシ誘導体を生じるが、このヒドロキシ誘導体は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの溶媒中で、酸性試薬（すなわちルイス酸またはブレンステッド酸）により促進されるＲ3ＳｉＨまたはＬｉＡｌＨ4などの水素化試薬を用いて、化合物ｇ１０を脱ヒドロキシル化することにより化合物ｇ１１に転化することができる。
【０１０６】
【化１６】
2008513413.tif 000018
【０１０７】
本発明の別の実施形態において、化合物ｇ１４（式中、Ｘは−Ｓ−である）により例示される式（ＩＩ−ｂ１）および（ＩＩ−ｂ２）の複素環化合物は、合成された誘導体化合物ｇ１２から合成スキーム４によって調製することができる。
【０１０８】
【化１７】
2008513413.tif 000019
【０１０９】
化合物ｇ１２中のヒドロキシル基は、当業者には知られている標準的な方法によってよりよい離脱基（例えば、ハロゲン化物またはＯ−ＬＧ、ＬＧはトシレート、メシレートから選択される離脱基である）に容易に転化することができ、求核的置換によりＶ2−Ｔ2−Ｍ2基（ここでＶ2は−ＮＲである）の導入が可能となる（スキーム４）。
【０１１０】
別法では、Ｖ2−Ｔ2−Ｍ2基は、また、遷移金属により触媒される交差カップリング反
応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａまたはＨｅｃｋ反応）により導入することもできる（ここで、Ｖ2は、−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケ
ニル−、−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル−から選択される）。
【０１１１】
より具体的な態様において、化合物ｇ１４は、式ｇ２０の化合物（式中、Ｘ＝Ｓ、Ｚ1
＝Ｚ3＝ＮおよびＺ2＝Ｃである）によって示すことができる。重要化合物ｇ１８は、市販の、あるいは文献（米国特許第４１９６２０７号）に記載されている手順に従って合成された２−アミノチオフェン３−カルボニトリル（スキーム８）から調製することができる。
【０１１２】
【化１８】
2008513413.tif 000020
【０１１３】
有機化学の熟練者にとってはよく理解されるであろうが、Ｖ2が、−（Ｃ2〜Ｃ6）−ア
ルケニル−または−（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキニル−から選択される本発明の化合物は、Ｐｄ／ＣとＨ2またはギ酸アンモニウムといった触媒条件のもとでさらに水素化され、Ｖ2が−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキル−類似物に転化した化合物ｇ１４（すなわちｇ２２）を形成することができ、これもまた本発明の一部である。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、化合物ｇ２５（スキーム６）により示される式（ＩＩ−ｂ）から（ＩＩ−ｂ２）の複素環化合物（Ｚ1およびＺ3が窒素であり、Ｖ2が−ＮＨ−
である）は、また以下の合成手順によって調製することができる。適当に置換されているヘテロアリールｇ２３は、適当なオルトエステル（orthoester）中で加熱することによりエトキシメチレンアミノ誘導体ｇ２４に転化させ、次いで、メタノールまたはエタノールのような極性およびプロトン性の溶媒中で、適当な第一級アミンにより適当な温度で処理することにより、ジムロート転位（Dimroth's rearrangement）を経て化合物ｇ２５を形
成させることができる（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９１，２８，１７０９およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，４５，８３２．）。
【０１１５】
【化１９】
2008513413.tif 000021
【０１１６】
場合によっては、化合物ｇ２５は、単離されたジムロート中間体ｇ２６（スキーム７）を、過剰の第一級アミンまたはＮａＯＨ、ＫＯＨなどの水性の強塩基により、メタノールまたは水のような極性溶媒中、適当な温度で引き続き処理することによって調製してもよい。
【０１１７】
【化２０】
2008513413.tif 000022
【０１１８】
化合物ｇ２５によって示される式（ＩＩ−ｂ２）の化合物は、適当なＶ1−Ｍ1基をもつチオフェンｇ２７から調製することができる。適当に置換されている上記チオフェンｇ２７は、トリエチルアミンなどの塩基が存在するＤＭＦ、ＴＨＦなどの極性溶媒中、適当な温度で加熱された硫黄、マロニトリルおよび適当なアルデヒドまたはケトンから調製することができる（スキーム８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，９０（３），３７１；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６５，９８，３５７１およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６６，９９，９４）。
【０１１９】
【化２１】
2008513413.tif 000023
【０１２０】
別法では、化合物ｇ２５は、アミノ誘導体ｇ２８のＮ−アルキル化によって（スキーム９）−Ｔ2−Ｍ2基を導入することにより調製することができる。
式ｇ２８の化合物は、適当な誘導体ｇ２４をアンモニアのアルコール溶液で処理することによって調製することができる。
【０１２１】
アルキル化は、適当な温度でＤＭＦ、ＴＨＦまたはＣＨ3ＣＮなどの適当な溶媒中のＮ
ａＨまたはＫ2ＣＯ3などの塩基の存在下、離脱基Ｗ−Ｔ2−Ｍ2（式中、Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯ−ＬＧであり、ＬＧは、トシレート、メシレートから選択される離脱基である）の置換によって実施することができる。
【０１２２】
還元アミノ化は、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下、適切なアルデヒドまたはケトン（式中、Ｗは＝Ｏである）を使用することにより実施することができる。場合によってはＴｉ（ＯｉＰｒ）4といった活性化ルイス酸を、適当な圧力および温
度において、ＴＨＦなどの適当な溶媒中で使用することができる。
【０１２３】
アルキル化もまた、適当な温度において、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦまたはＣＨ3ＣＮなどの
適当な溶媒中、カルボン酸誘導体Ｍ2−Ｔ2−ＣＯＯＷ（式中、Ｗは、Ｈ、ＣｌまたはＬＧであり、ＬＧは、任意の他の離脱基である）から既知の手順によりアミド誘導体ｇ２９を調製することによって達成することができる。同族体化誘導体ｇ３０は、適当な圧力および温度でＴＨＦなどの適当な溶媒中、ＬｉＡｌＨ4などの還元剤の存在下でアミド官能性
を引き続き還元することによって得ることができる。
【０１２４】
【化２２】
2008513413.tif 000024
【０１２５】
化合物ｇ２１により例示される式（ＩＩ−ｂ２）の化合物（式中、Ｘは−Ｓ−である）
は、中間体ｇ１７（式中、Ａ2は、ヒドロキシル基である）から、スキーム５で記載した
ものと同様の経路を経て調製することができる。環化ステップは、適当な溶媒中および温度で、Ｎａ2ＣＯ3または同種の塩基を使用する穏やかなアルカリ性条件下で実施することができる。
【０１２６】
化合物ｇ１８中のヒドロキシル基は、当業者に知られている標準的な方法によって、より良い離脱基（例えば、ハロゲン化物またはＯ−ＬＧ、ＬＧはトシレート、メシレートから選択される離脱基である）に容易に転換することができ、求核的置換によるＶ2−Ｔ2−Ｍ2基の導入が可能となる（ここでＶ2は−ＮＲである、スキーム１０）。
【０１２７】
化合物ｇ２１は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの極性溶媒中、適当な温度で反応活性塩素の求核的置換を経るＡ2基の導入によって得ることができる。
別法では、Ａ2基は、また遷移金属により触媒される交差カップリング反応（例えば、
Ｓｕｚｕｋｉ、ＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａまたはＨｅｃｋ反応）により導入することができる。
【０１２８】
【化２３】
2008513413.tif 000025
【０１２９】
本発明の文脈で適切に置換されているとは、好ましい置換基リスト中の選ばれた置換基または上記の好ましい置換基の前駆物質であり得る置換基を意味し、それゆえ当業者であれば認識していると思われる方式で保護されている（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，１９９１，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ｅｔ  Ｓｏｎｓ）。
【０１３０】
本発明の別の実施態様において、化合物ｇ２３により例示される式（ＩＩ−ｂ２）の化合物（式中、Ｖ2は−（ＣＨ2）n−ＮＲ−である）は、前スキームに記載されているもの
と同様の経路を経て調製することができる。
【０１３１】
化合物ｇ２２は、標準的な手順により水素化し、続いて第一級または第二級アミンと反応させることによって化合物ｇ２５に導くことができる。
化合物ｇ２２およびｇ２５は、チアゾール、オキサジアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールといった複素環形成のため、酸、ニトリルまたはアミドの基などの絶好の基準点に相当し、本発明化合物ｇ２３を提供することが理解できよう。本発明の組成物は、上記の複素環のみに限定されることはなく、同様のスキームによって合成することができる、選ばれた複素環のリストにまで及ぶ（Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｚｋｙおよびＣＷ．Ｒｅｅｓ，１９８４，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０１３２】
【化２４】
2008513413.tif 000026
【０１３３】
化合物ｇ２８により例示される式（ＩＩ−ｂ２）の化合物（式中、Ｖ2は−（ＣＨ2）n
−ＮＲ−である）は、合成スキーム１２により調製することができる。化合物ｇ２６は、アミノ部分によって都合よく置換されたアリール基を導入することによって、上記スキームに従い調製することができる。必要であれば化合物ｇ２６中の保護されているアミノ基は、技術的によく知られている古典的条件下で除去することができる。得られた第一級アミンは、標準的な手順によってアシル化するか、以下のスキームに記されているように還元アミノ化に付すことができる。
【０１３４】
【化２５】
2008513413.tif 000027
【０１３５】
同様に、化合物ｇ３１により例示される式（ＩＩ−ｂ２）の化合物（式中、Ｖ2は−（
ＣＨ2）n−ＮＲ−である）は、合成スキーム１３により調製することができる。化合物ｇ
２９は、アルコキシ部分によって都合よく置換されたアリール基を導入することによって調製することができる。必要であれば化合物ｇ２９中のＲ’基は、当業者にはよく知られている古典的条件下で除去することができる。得られたヒドロキシル基は、以下のスキームに記されている標準的手順によりアシル化またはアルキル化することができる。
【０１３６】
【化２６】
2008513413.tif 000028
【０１３７】
化合物ｇ２１は、当業者には知られている古典的なＮ−アルキル化またはＮ−アシル化条件のもと、化合物ｇ２５から容易に調製することができることが理解できよう（スキーム１４）。
【０１３８】
【化２７】
2008513413.tif 000029
【０１３９】
本発明の別の実施態様において、化合物ｇ３４により例示される式（ＩＩ−ｂ２）の化合物は、ＴＨＦ、メタノールなどの適当な溶媒中にＬｉＡｌＨ4、ＮａＢＨ4などの水素化試薬の存在するもとに、都合のよい温度で対応アミドｇ３３から調製することができる。化合物ｇ３３は、当業者には知られている古典的な鹸化／アミド化手順を用いてカルボキシレート誘導体ｇ３から容易に得られることが理解できよう（スキーム１５）。
【０１４０】
【化２８】
2008513413.tif 000030
【０１４１】
本発明の別の実施態様において式（ＩＩ−ｂ２）の化合物は、当業者に公知の古典的条件下でのヒドロキシル基の酸化による化合物ｇ３６で例示される。化合物ｇ３５は、上記のスキームによりＭ2−Ｖ2−Ｔ2基（式中、Ｖ2はヒドロキシル基をもっている）を導入することによって調製することができる（スキーム１６）。
【０１４２】
【化２９】
2008513413.tif 000031
【０１４３】
実験
本発明の化合物を製造するいくつかの方法を、以下の実施例で例示する。
特に明記しない限り、すべての出発原料は市販のものを購入し、さらなる精製を行わずに用いた。
【０１４４】
特に、実施例および明細書全体において次の略号を用いる。
【０１４５】
【表１】
2008513413.tif 000032
【０１４６】
塩水についてのすべての言及は、ＮａＣｌの飽和水溶液のことである。特に明記しない限り、すべての温度は℃（摂氏度）で表す。すべての反応は、特に明記しない限りは、室温にて不活性ではない雰囲気下で行う。
【０１４７】
用いたマイクロ波オーブンは、反応温度および圧力を監視し、かつコンピュータ制御により所望の温度を維持する内部プローブを備えたＢｉｏｔａｇｅからの装置（Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標））である。
【実施例】
【０１４８】
実施例１：６−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（最終化合物７４）
ａ）５−エチル−２−エトキシメチレンアミノ−３−シアノチオフェン
スキーム６、ステップ１に従う：標題化合物は、２−アミノ−３−シアノ−５−エチルチオフェン（５．９１ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（５９．１３ｍｍｏｌ）から、文献（ＵＳ０４,１９６,２０７）に記載された手順に従って製造した。粗物質（１．１５１ｇ）を、次のステップに直接用いた。
【０１４９】
ｂ）６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム９、ステップ１に従う：５−エチル−２−エトキシメチレンアミノ−３−シアノチオフェン（４．０８ｍｍｏｌ）に、７Ｎアンモニアのメタノール溶液（１０ｍｌ）を加えた。混合物を、ｒ．ｔ．にて１５時間撹拌した。該溶液を濃縮乾固して、０．７００ｇの粗物質を得た。残渣をアセトニトリルに採取し、ろ過し、乾燥して、標題化合物（０．５１３ｇ、７０％）を得た。
【０１５０】
母層（mother layer）を蒸発乾燥し（ｍ＝０．１８７ｇ）、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｐａｃｋ  ５ｇ  ＳｉＯ２（２０−４０ｕｍ）；ＡｃＯＥｔ／メタノール  ９５：５）により精製し、さらなる量の標題化合物を得た（０．０８０ｇ、１１％）。
【０１５１】
ｃ）６−エチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム９、方法Ａ、ステップ２に従う：６−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（鉱物油中に５５％、０．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで臭化α−メチルベンジル（０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌し、次いで水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄しＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣（０．１９２ｇ）を、シリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｐａｃｋ  １０ｇ  ＳｉＯ２（４０−６０ｕｍ）；ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０）により精製し、標題化合物（０．０８９ｇ、５６％）を、白色固体として得た。
mp: 141°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 4.48min ; MS m/z (CI) [MH]+= 284; 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.36 (3H, t, 7.52Hz), 1.66 (3H, d, 6.85Hz), 2.91 (2H, qd, 7.52Hz, 1.08Hz), 5.26 (1H, m), 5.6 (1H, qd, 6.85Hz, 7.09Hz), 6.8 (1H, d, 1.08Hz), 7.29 (1H, m), 7.37 (2H, m), 7.42 (2H, m), 8.44 (1H, s).
実施例２：Ｎ−フェネチル−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（最終化合物７９）
ａ）５−プロピル−２−エトキシメチレンアミノ−３−シアノチオフェン
スキーム６、ステップ１に従う：標題化合物は、２−アミノ−３−シアノ−５−プロピルチオフェン（０．５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（３０．００ｍｍｏｌ）から、文献（ＵＳ０４,１９６,２０７）に記載される手順に従って製造した。粗物質（０．７１０ｇ）を、次のステップに直接用いた。
ｂ）Ｎ−フェネチル−６−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム７に従う：５−プロピル−２−エトキシメチレンアミノ−３−シアノチオフェン（０．４８ｍｍｏｌ）およびフェネチルアミン（２．２５ｍｍｏｌ）とのメタノール（
１ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波の下で１５０℃にて１時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を、水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液（３ｍｌ）に採取し、マイクロ波の下で１５０℃にて３０分間加熱した。
【０１５２】
水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し
て蒸発乾燥した。残渣（０．４６１ｇ）を、シリカゲル・クロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：２５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル／１：１）により精製し、ペンタン中で結晶化して、標題化合物（０．０９１ｇ、６８％）を、黄色の結晶として得た。
mp: 110.5°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 4.71min; MS m/z (CI) [MH]+= 298; 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 1.01 (3H, t, 7.34Hz), 1.75 (2H, tq, 7.34Hz, 8.01Hz), 2.83 (2H, t, 8.01Hz), 3.01 (2H, t, 6.87Hz), 3.89 (2H, td, 6.87Hz, 5.92Hz), 5.04 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.26 (3H, m), 7.34 (2H, m), 8.48 (1H, s).
実施例３：Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ，２，６−トリメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（最終化合物５１）
ａ）５−メチル−２−エトキシエチレンアミノ−３−シアノチオフェン
スキーム６、ステップ１に従う：標題化合物を、２−アミノ−３−シアノ−５−メチルチオフェン（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（３２．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）から、文献（ＵＳ０４１９６２０７）に記載される手法に従って製造した。粗物質（３．８７ｇ）を、次のステップに直接用いた。
ｂ）Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム７に従う：標題化合物を、実施例２−ステップｂに従って、５−メチル−２−エトキシエチレンアミノ−３−シアノチオフェン（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−フェネチルアミン（３．５１ｍｌ、２４．０１ｍｍｏｌ）から調製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：２５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．１）により精製し、ジイソプロピルエーテル中で結晶化して、標題化合物（０．２４１ｇ、１６％）を、淡黄色の結晶として得た。
ｃ）Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−Ｎ，２，６−トリメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム１４に従う：Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（０．０１２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、０℃にて窒素雰囲気下に少しずつ加えた。混合物を０℃にて４５分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．０７ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。混合物をｒ．ｔ．にて３時間加温した。反応を完了するために、新たな過剰の水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１４ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．にて一晩撹拌した。
【０１５３】
反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、
ろ過して蒸発乾燥した。残渣（１．０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：２５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル／２：１）により精製し、次いでペンタン中で結晶化して、標題化合物（０．０２８ｇ、５３％）を、白色の結晶として得た。
mp: 81°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.63min; MS m/z (CI)
[MH]+= 328; 1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 2.52 (3H, d, 1.04Hz), 2.58 (3H, s), 2.94 (2H, t, 7.61Hz), 3.28 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.92 (2H, t, 7.61Hz), 6.86 (2H, d, 8.57Hz), 7 (1H, d, 1.04Hz), 7.17 (2H, d, 8.57Hz).
実施例４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（最終化合物６２）
ａ）エチル２−（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イルチオ）アセテート
スキーム１、ステップ１に従う：２，４−ジクロロピリミジン−３−カルボキサルデヒド（３．１４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルアミン（２．３０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の混合物に、−１０℃にて窒素雰囲気下で、チオグリコール酸メチル（１．９２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を３０分にわたって加えた。反応混合物を室温まで２時間温め、次いで水に注いだ。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題化合
物を得た（５．０ｇ）。
ｂ）エチル４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
スキーム１、ステップ２に従う：エチル２−（６−クロロ−５−ホルミルピリミジン−４−イルチオ）アセテート（４．６３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルアミン（２．３０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のシクロヘキサノール中の混合物を、不活性雰囲気下で、１２０℃にて９０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：２５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ジクロロメタン／シクロヘキサン＝１：１）により精製して、標題化合物（２．５０ｇ、５８％）を、明黄色の固体として得た。
ｃ）エチル４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
スキーム５、方法Ａ、ステップ５に従う：エチル４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびフェネチルアミン（１．５５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を、５０℃にて２時間加熱した。反応混合物をろ過し、次いで有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾燥
して標題化合物（３．１１ｇ、９２％）を白色の固体として得て、次のステップに直接用いた。
ｄ）４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
スキーム１５、ステップ１に従う：エチル４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．５０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２．１０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／水の１：１混液（１００ｍｌ）中の溶液を、ｒ．ｔ．にて一晩撹拌した。混合物を、ＨＣｌの１Ｎ溶液を用いて弱酸性（ｐＨ３〜４）にし、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、４０℃にて減圧下で一晩乾燥して標題化合物（０．９５ｇ、７０％）を、白色の固体として得た。
ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
スキーム１５、ステップ２に従う：４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、ジメチルアミン（０．２ｍｌの２Ｍ溶液、０．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をｒ．ｔ．にて一晩撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を、炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：２５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９９：１）により精製して、標題化合物（０．００４ｇ、４％）を、黄色の固体として得た。
mp: 157°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.63min; MS m/z (CI) [MH]+= 327; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 2.95 (2H, t), 3.85 (2H, td), 5.71 (1H, m), 7.17-7.29 (5H, m), 7.37 (1H, s), 8.46 (1H, s).
実施例５：Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（最終化合物５６）
ａ）２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム９、ステップ１に従う：標題化合物を、実施例１−ステップｂに従って、２−エトキシエチレン−５−メチル−３−シアノチオフェン（１．００ｇ、４．８０１ｍｍｏｌ）から調製し、標題化合物を茶色の結晶として得た（０．５５０ｇ、６４％）。
ｂ）３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロパンアミド
スキーム９、方法Ｂ、ステップ２に従う：３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（０．２０２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．３２ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を最後に加え、反応混合物を５０℃にて１７時間撹拌した。次いで、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。粗物質（０．
１５０ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：２５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝８０：２０）により精製し、ペンタンで洗浄してアセトニトリル中で結晶化して、標題化合物を白色の固体として得た（０．０３９ｇ、１０％）。
ｄ）Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム９、方法Ｂ、ステップ３に従う：３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロパンアミド（０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．４４ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ加えた。反応混合物を０℃にて１時間、次いでｒ．ｔ．にて２４時間撹拌した。反応が完了していない場合には、わずかに過剰の水素化リチウムアルミニウムを加えることができ、反応混合物を５０℃にて２時間加熱することができる。
【０１５４】
反応混合物を氷水に注意しながら注ぎ込み、セライト上でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｓｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：５ｇ  ／６０−４０ｕｍ；溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝４：１）により精製し、次いでペンタン中で結晶化して標題化合物（０．０１７ｇ、１７％）を、白色の固体として得た。
mp: 120°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.23min ; MS m/z (CI) [MH]+= 328; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 1.99 (2H, tt, 7.17Hz, 7.43Hz), 2.51 (3H, d, 1.02Hz), 2.57 (3H, s), 2.71 (2H, t, 7.43Hz), 3.64 (2H, td, 5.63Hz, 7.17Hz), 3.8 (3H, s), 4.75 (1H, s), 6.5 (1H, d, 1.02Hz), 6.84 (2H, d, 8.71Hz), 7.14 (2H, d, 8.71Hz)
実施例６：２−エチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（最終化合物９６）
ａ）エチル４−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
スキーム１、ステップ１および２に従う：２−クロロ−３−ホルミル−４−ヨードピリジン（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５６８ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中の混合物を、８０℃にて加熱した。次いで、エチル−２−メルカプトアセテート（０．３９６ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を、８０℃にて２時間滴下した。次いで、混合物をその温度にて１９時間加熱し、水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣（１．２５
ｇ）をクロマトグラフィー（Ｃｌ８、Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：６５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ＡＣＮ／水＝６０：４０）により精製して、標題化合物（０．４１５ｇ
、４６％）を、白色の固体として得た。
ｂ）エチル４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
スキーム５、方法Ａ、ステップ５に従う：エチル４−ヨードチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．４１５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン（０．３２３ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４７８ｍｌ、３．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波の下で１８０℃にて１時間加熱した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で
乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣（０．８１ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：５０ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ＤＣＭ／酢酸エチル＝９０：１０）により精製し、次いでペンタン中で結晶化して、標題化合物（０．２７０ｇ、４８％）を、黄色の固体として得た。
ｃ）１−（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン
スキーム３、方法Ｂ、ステップ１に従う：エチル４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．３２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、メチルリチウム（１．８ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ溶液を、−７８℃にて窒素雰囲気下、２０分かけて滴下した。混合物を−７８℃にて３時間撹拌し、少量の水をゆっくりと加え、混合物をｒ．ｔ．まで温めた。
【０１５５】
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥し
た。残渣（０．４７３ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：２５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製して、標題化合物（０．０６２ｇ、２１％）を、黄色の固体として得た。
ｄ）１−（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール
スキーム３、方法Ｂ、ステップ２に従う：１−（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノン（０．０６２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃にて少しずつ加えた。混合物を０℃にて１時間３０分撹拌し、次いで水をゆっくりと加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
ろ過し、蒸発乾燥して、標題化合物を黄色の固体として得た（０．０６０ｇ、９６％）。ｅ）２−エチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
スキーム３、ステップ３に従う：１−（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エタノール（０．０６２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６ｍｌ）溶液に、塩化アルミニウム（０．１４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ｒ．ｔ．にて少しずつ加えた。混合物を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（０．０３９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を注意しながら加え、反応混合物を０℃にて２時間撹拌した。酢酸エチルをゆっくりと加えて過剰の水素化物を分解し、水をゆっくりと加えた。反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過
して蒸発乾燥した。残渣（０．０３０ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｓｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：１０ｇ／６０−４０ｕｍ；溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝９：１）により精製し、次いでペンタン中で結晶化して、標題化合物（０．０１１ｇ、１９％）を固体として得た。
mp: 88°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.19min ; MS m/z (CI) [MH]+= 283; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 1.35 (3H, td, 7.43Hz, 1.02Hz), 2.89 (2H, q, 7.43Hz), 3.01 (2H, t, 7.04Hz), 3.56 (2H, td, 5.89Hz, 7.04Hz), 4.51 (1H, s), 6.42 (1H, d, 5.38Hz), 6.68 (1H, d, 1.02Hz), 7.22-7.37 (5H, m), 8.2 (1H, d, 5.38Hz).
実施例７：２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（最終化合物１５）
ａ）６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
スキーム１０、ステップ１に従う：２−エトキシエチレンアミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（１．４５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．０２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）中の混合物を、マイクロ波の下で１５０℃にて１０分間加熱した。混合物を水に注ぎ、濃塩酸でｐＨ＝７に中和し、ろ過し、乾燥して標題化合物を茶色の固体として得た（０．８９０ｇ、７７％）。
ｂ）２，４−ジクロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
スキーム１０、ステップ２に従う：６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．８９０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（５．９２ｍｌ、６３．５ｍｍｏｌ）に２０分間少しずつ加えた。混合物をｒ．ｔ．にて１０分間撹拌し、次いでピリジン（９．７７ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。次いで、混合物を１１０℃にて４５分間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧除去し、残渣をジクロロメタンに採取し、冷水で素早く洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発乾
燥して、標題の粗化合物を茶色の固体として得た（０．７９０ｇ、７４％）。
ｃ）２−クロロ−６−メチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム１０、ステップ３に従う：２，４−ジクロロ−６−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン（０．４８１ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６６２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）中の懸濁液を、８０℃にて１７時間加熱した。次いで、少量の水を混合物に加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
ろ過して蒸発乾燥した。残渣（茶色の固体、１．００ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：５０ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（０．９００ｇ、９２．７％）を、黄色の固体として得た。
ｄ）２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム１０、ステップ４に従う：ナトリウムメトキシド（０．００８ｇのナトリウムから０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０７０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ｒ．ｔ．にて加えた。混合物をマイクロ波の下で１３５℃にて１時間加熱した。冷却した反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して
蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｓｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：１０ｇ／６０−４０ｕｍ；溶出液：ジクロロメタン）により精製して、標題化合物（０．０５１ｇ、７４％）を、白色の固体として得た。
mp: 138.5°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 4.45min ; MS m/z (CI) [MH]+= 300; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 2.4 (3H, d, 1.02Hz), 2.9 (2H, t, 6.66Hz), 3.78 (2H, td, 5.89Hz, 6.66Hz), 3.93 (3H, s), 4.91 (1H, s), 6.45 (1H, d, 1.02Hz), 7.17 (3H, m), 7.26 (2H, m).
実施例８：Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（最終化合物２２）
ａ）２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキサミド
スキーム５、ステップ１に従う：濃硫酸（３８．８ｍｌ）中の２−アミノ５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（４．００ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を、ｒ．ｔ．にて２０時間撹拌した。混合物を氷水（２５０ｇ）に注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝７に中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発乾
燥した。残渣を、シリカゲル・クロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：８５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：酢酸エチル）により精製して、標題化合物（３．１０ｇ、６９％）を、茶色の固体として得た。
ｂ）２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
スキーム５、ステップ２および３に従う：２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキサミド（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（７ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液を、マイクロ波の下で１７０℃にて１時間、３回加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに採取し、ろ過し、乾燥して標題化合物（１．５６ｇ、６７％）を、茶色の固体として得た。
ｃ）４−クロロ−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
スキーム５、ステップ４に従う：２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．５５ｇ、８．６６０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍｌ、１０７．５ｍｍｏｌ）中の混合物を、１００℃にて２時間加熱した。混合物を蒸発乾燥し、残渣（茶色の油、３．００ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ
Ｐａｃｋ：７０ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル／５０：５０、次いで酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１．７０ｇ、１００％）を、黄色の固体として得た。
ｄ）Ｎ−（３−ヒドロキシフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム５、方法Ａ、ステップ５に従う：標題化合物は、実施例７−ステップｃに従い、２，６−ジメチル−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３５ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩（０．５３ｍｍｏｌ）から調製し、次いでシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：１０ｇ／６０−４０ｕｍ，溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）により精製して、標題化合物（０．０４０ｇ、３８％）を、白色の固体として得た。
mp: 162.5°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 2.60min; MS m/z (CI) [MH]+= 300; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.93 (2H,
t, 6.61Hz), 3.85 (2H, td, 6.01Hz, 6.61Hz), 6.64 (1H, s), 6.73-6.81 (3H, m), 7.19 (1H, dd, 7.8Hz, 8.4Hz).
実施例９：２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−フェニルエタノン（最終化合物１２）
ａ）２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−フェニルエタノール
スキーム５、方法Ａ、ステップ５に従う：標題化合物は、実施例８−ステップｄに従い、２，６−ジメチル−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１００ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−フェニルエタノール（０．０８３ｇ、０６０ｍｍｏｌ）から調製し、次いでシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：１０ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：２）により精製して、標題化合物（０．０４７ｇ、３１％）を、オレンジ色の固体として得た。
ｂ）２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−フェニルエタノン
スキーム１６に従う：２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−フェニルエタノール（０．０４７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．にて５時間撹拌し、次いでセライト上でろ過し、次いでジクロロメタンで数回洗浄した。有機相を蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１）により精製して、標題化合物（０．０４０ｇ、３８％）を、黄色の固体として得た。
mp: 159°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.48min; MS m/z (CI) [MH]+= 298; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, d, 1.19Hz), 2.55 (3H, s), 5.01 (2H, d, 4.11Hz), 6.12 (1H, t, 4.11Hz), 6.85 (1H, d, 1.19Hz), 7.48 (2H, t, 7.42Hz), 7.59 (1H, t, 7.42Hz), 8.03 (2H, d, 8.45Hz).
実施例１０：６−（メトキシメチル）−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（最終化合物５９）
ａ）（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール
スキーム２、ステップ１に従う：エチル４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（実施例４−ステップｃ；０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（０．０８７ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、０℃にて窒素雰囲気下、徐々に加えた。混合物をその温度にて６時間撹拌し、次いでｒ．ｔ．まで温めた。該混合物を、水（８０μＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８０μＬ）を用いて０℃にて加水分解し、最後に２４０ｍＬの水を加えた。次いで、混合物をセライト上でろ過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥
し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：５０ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８．５：１．５）により精製して、標題化合物（０．１００ｇ、４６％）を、黄色の油として得た。
ｂ）６−（ブロモメチル）−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム２、方法Ａ、ステップ２に従う：（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（０．３３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−１０℃にて激しく撹拌しながらトリフェニルホスフィン（０．３６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．２５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をその温度にて３時間、次いでｒ．ｔ．にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ
Ｐａｃｋ：２０ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）により精製して、標題化合物（０．０２ｇ、５％）を、黄色の油状物質として得た。
ｃ）６−（メトキシメチル）−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム２、方法Ａ、ステップ３に従う：６−（ブロモメチル）−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、０℃にて、ナトリウムメトキシド溶液（２．５ｍＬの乾燥メタノール中の０．３ｇナトリウムから）を徐々に加えた。反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、ｒ．ｔ．まで温めた。次いで、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル・
フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９９．５：０．５）により精製して、標題化合物（０．００４ｇ、２３％）を、黄色の油として得た。
; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt = 3.89min; MS m/z (CI) [MH]+= 300; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.94 (2H, t, 6.92Hz), 3.35 (3H, s), 3.83 (2H, td, 6.57Hz, 6.92Hz), 4.56 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.14-7.32 (5H, m), 8.42 (1H, s).
実施例１１：Ｎ−（４−（２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−フェニル）アセトアミド（最終化合物４３）
ａ）Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム７に従う：標題化合物は、実施例２−ステップｂに従って、５−メチル−２−エトキシエチレンアミノ−３−シアノチオフェン（０．２００ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）および２−（４−アミノフェニル）エチルアミン（０．３９２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）から調製し、次いでジイソプロピルエーテル中で結晶化して、茶色の固体（０．２１０ｇ、７３．３％）を得て、さらなる精製を行わずに用いた。
ｂ）Ｎ−（４−（２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェニル）アセトアミド
スキーム１２、ステップ２に従う：Ｎ−（４−アミノフェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４７ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、０℃にて、塩化アセチル（０．０１２ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を０℃にて３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタンで抽出し、次いで有機層をまとめ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残
渣（黄色の固体、０．１４８ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：２０ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝７０：３０〜純粋な酢酸エチル）により精製し、ペンタン中で結晶化して、標題化合物（０．０１８ｇ、３２％）を、黄色の固体として得た。
mp: 248°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt =2.66min ; MS m/z (CI) [MH]+= 341; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (3H, s), 2.52 (3H, d), 2.61 (3H, s), 2.95 (2H, t, 6.91Hz), 3.85 (2H, td, 6.72Hz, 6.91Hz), 6.61 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.18 (2H, d, 8.7Hz), 7.45 (2H, d, 8.7Hz).
実施例１２：（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール（最終化合物５８）
ａ）エチル４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
スキーム５、方法Ａ、ステップ５に従う：エチル４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（実施例４−ステップｃ；２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン（１．５５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物を、５０℃にて２時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ過物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、
ろ過し、濃縮乾燥して標題化合物（３．１１ｇ、９２％）を、固体として得た。
ｂ）（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）メタノール
スキーム２、ステップ１に従う：エチル４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．０２７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃にて窒素雰囲気下で、水素化リチウムアルミニウム（１９０ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をその温度にて６時間撹拌し、ｒ．ｔ．まで５時間温めた。混合物を、０℃にて、４００μＬの水、４００μＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および１．２ｍＬの水を加えることにより反応停止し、次いでセライト上でろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し
て蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９８：２）により精製して、４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドおよび標題化合物（０．１５０ｇ、６２％）を、白色の固体として得た。
mp: 155°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt =3.03min ; MS m/z (CI) [MH]+= 286; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 3.00 (t, Jt = 7.2Hz, 2H), 3.89 (q, Jq = 6.9Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 5H), 8.49 (s, 1H).
実施例１３：Ｎ−（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（最終化合物４６）
ａ）２−（４−（２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェノキシ）アセトニトリル
４−（２−（２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェノール（実施例２；０．３２３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ブロモアセトニトリル（０．１２９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで５０℃にて一晩加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９５：５）により精製して、標題化合物（０．３２３ｇ、８８％）を、オレンジ色の
固体として得た。
【０１５６】
ＬＣ（ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ18，３．５μｍ，３．０×５０ｍｍカラム）：Ｒｔ＝３．３２分；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＣＩ）［ＭＨ］+＝３３９
ｂ）Ｎ−（４−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ）フェネチル）−２，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
スキーム１１、方法Ａ、ステップ１に従う：２−（４−（２−（２，６−  ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）フェノキシ）アセトニトリル（０．３２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．６５９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）および酸化ジブチル錫（０．０５２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の混合物を、１１０℃にて一晩加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンおよび水に採取した。水相を、１Ｍ塩酸溶液で酸性にし、沈殿をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（０．０９５ｇ、２６％）を、茶色の固体として得た。
mp: 205°C; LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt =2.88min ; MS m/z (CI) [MH]+= 382; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.77 (2H, t,
7.21Hz), 3.52 (2H, t, 7.21Hz), 5.35 (2H, s), 6.89 (2H, d, 7.9Hz), 7.1 (1H, s), 7.12 (2H, d, 7.9Hz), 7.8 (1H, s).
実施例１４：６−イソブチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（最終化合物９５）
ａ）２−メチル−ｌ−（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−１−オール
イソプロピルマグネシウムブロミド（０．１３ｍＬの２Ｍ溶液、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、０℃にて、４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（実施例１１−ステップｄから；０．０６０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物をｒ．ｔ．まで温め、その温度にて一晩撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して
蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：５ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ジクロロメタン／メタノール＝９９：１）により精製して、標題化合物を得た（０．０５０ｇ、７５％）。
ｂ）６−イソブチル−Ｎ−フェネチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２−メチル−１−（４−（フェネチルアミノ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−１−オール（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６ｍｌ）溶液に、ｒ．ｔ．にて、塩化アルミニウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（０．０３９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで室温にて１時間撹拌した。酢酸エチル（２ｍＬ）を０℃にて混合物に加え、５分後に水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過して蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（Ｆｌａｓｈｍａｒｔ  Ｐａｃｋ：２０ｇ／６０−４０ｕｍ、溶出液：ジクロロメタン／メタノール）により精製して、標題化合物（０．０１０ｇ、２１％）を、茶色の油として得た。
LC (XTerra RP18, 3.5μm, 3.0x50mm Column) : Rt =5.28min ; MS m/z (CI) [MH]+= 312; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (6H, d, 6.66Hz), 1.86 (1H, m), 2.63 (2H, d, 7.17Hz), 2.95 (2H, t, 7.04Hz), 3.83 (2H, td, 6.32Hz, 7.04Hz), 5.91 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.17-7.28 (5H, m), 8.41 (1H, s).
以下の表１および２における化合物は、「Ｅｘ．Ｎｒ」の列に示されるように、上記の実施例に従って合成された。アスタリスクを付した化合物は、実施例に例示している。二価のリンカーＶ1およびＶ2に関しては、表に示すようなリンカーＶ1の左側がチエニル部
分に結合し、表に示すようなリンカーＶ2の左側は、ピリミジニル部分に結合する。
表１：ピリミジン誘導体    ｃ.ｂ.＝共有結合
【０１５７】
【表２】
2008513413.tif 000033
【０１５８】
（続き）
【表３】
2008513413.tif 000034
【０１５９】
（続き）
【表４】
2008513413.tif 000035
【０１６０】
（続き）
【表５】
2008513413.tif 000036
【０１６１】
（続き）
【表６】
2008513413.tif 000037
【０１６２】
（続き）
【表７】
2008513413.tif 000038
【０１６３】
（続き）
【表８】
2008513413.tif 000039
【０１６４】
（続き）
【表９】
2008513413.tif 000040
（続き）
【０１６５】
【表１０】
2008513413.tif 000041
【０１６６】
（続き）
【表１１】
2008513413.tif 000042
【０１６７】
（続き）
【表１２】
2008513413.tif 000043
【０１６８】
表２：ピリミジン誘導体
【表１３】
2008513413.tif 000044
【０１６９】
理化学的データ
フラッシュクロマトグラフィー（    Flash chromatography）は、有機化学の当業者に公知の精製方法である。これは、本発明の関係において、通常の方法に従って用いられる。
【０１７０】
ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ  ２９９６システムで、次の条件により記録した。  ５μｍ  ＸＴｅｒｒａ  ＲＰ  Ｃ−１８で充填された３．０*５０
ｍｍステンレス鋼カラム；流速  １ｍｌ／分；移動相：Ａ相＝０．１％ギ酸水溶液、Ｂ相＝０．０７％ギ酸のアセトニトリル溶液。０〜０．５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．５〜６．０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、６．０〜６．５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、６．５〜７分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）；ＵＶ検出  ダイオードアレイ：２００〜４００ｎｍ；注入容量：３μｌ。全ての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法の下で得た。表３は、親ピーク（ＭＨ+）および保持時間（ＲＴ、分）を表す。
【０１７１】
反応のほとんどは、０．２５ｍｍ  Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌシリカゲルプレート（６０Ｆ−２２５４）で、ＵＶ光を用いて可視化する薄層クロマトグラフィーによりモニターした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２２０〜４４０メッシュ，Ｆｌｕｋａ）で行った。
【０１７２】
融点の決定は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４０装置で行った。
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ５００ＭＨｚで記録した。化学シフトは
、百万分率（ｐｐｍ、δユニット）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）の単位である。スプリット・パターンは明確な多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クィンテット）、ｍ（マルチプレット）と表す。表４はＮＭＲデータを示す。
【０１７３】
表３：融点およびクロマトグラフィーデータ
【表１４】
2008513413.tif 000045
【０１７４】
（続き）
【表１５】
2008513413.tif 000046
【０１７５】
（続き）
【表１６】
2008513413.tif 000047
【０１７６】
表４：選ばれた化合物のＮＭＲデータ
【表１７】
2008513413.tif 000048
【０１７７】
（続き）
【表１８】
2008513413.tif 000049
【０１７８】
（続き）
【表１９】
2008513413.tif 000050
【０１７９】
（続き）
【表２０】
2008513413.tif 000051
【０１８０】
（続き）
【表２１】
2008513413.tif 000052
【０１８１】
薬理学
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ２の正の（positive）アロステリックモジュレーターである。それら自体では、これらの化合物がオルトステリックなグルタメート認識部位に結合するようではなく、それら自体でｍＧｌｕＲ２を活性化しない。代わりに、
グルタメート濃度またはｍＧｌｕＲ２アゴニストへのｍＧｌｕＲ２の応答が、式（Ｉ）の化合物が存在すると増加する。式（Ｉ）の化合物は、グルタメートまたはｍＧｌｕＲ２アゴニスト活性化への受容体機能を増強させるそれらの能力によって、ｍＧｌｕＲ２でのそれらの作用を発揮すると予想される。式Ｉに示すもののような正のアロステリックモジュレーターのｍＧｌｕＲ２における作動は実施例Ａに示され、これはこのような化合物の同定に好適である。
実施例Ａ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）の機能を研究するのに用いられる、機能性膜ベースのアッセイである。この方法は、組換えＧＰＣＲを発現する細胞から調製された膜における、受容体仲介−Ｇタンパク質活性化における最初のステップを評価するために結合アッセイを用いるか、あるいはラット脳の別々の領域からの膜を用いる。簡単には、該アッセイは、αサブユニットにおけるグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）によるグアノシン５’−ジホスフェート（ＧＤＰ）の交換を触媒することによるＧタンパク質の活性化を測定している。ＧＴＰ結合Ｇタンパク質は、２つのサブユニット、Ｇα−ＧＴＰとＧβγに解離し、これが次に細胞内酵素およびイオンチャネルを調節する。ＧＴＰは、Ｇαサブユニット（ＧＴＰアーゼ）により急速に加水分解され、Ｇタンパク質は不活性化されて、新しいＧＴＰ交換サイクルのための準備ができる（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。ＧＴＰの非加水分解アナログである［35Ｓ］ＧＴＰγＳは、この目的のために用いられる。
【０１８２】
この方法は、ｍＧｌｕＲ２受容体を含め、ラット脳組織から調製された膜におけるＧタンパク質の受容体活性化を研究するのに広く用いられる（Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら，２００３，Ｐｉｎｋｅｒｔｏｎら，２００４）。ｍＧｌｕＲ２受容体は、ラット大脳皮質で発現され（Ｍｕｔｅｌら（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７１：２５５８〜６４；Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら（１９９８）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５３：２２８〜３３）、Ｇαｉ−タンパク質と結合する（この方法のための優先的な結合である）。代謝調節型グルタメート受容体を介する高親和性ＧＴＰアーゼ活性の薬理学的特徴に関する研究（Ｎｉｓｈｉら（２０００）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３０：１６６４〜１６７０）は、ラットの大脳皮質膜におけるＧタンパク質の活性化がグループＩＩのｍＧｌｕＲ、特にｍＧｌｕＲ２により仲介されることを示した。
【０１８３】
天然のラットｍＧｌｕＲ２に対する本発明化合物のポジティブアロステリックモジュレーター特性を決定するために、ラットの大脳皮質膜調製物を用いる［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイが使用され、Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら（（２００３）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４：７９８〜８１０）から適合させた。ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８；ｍＧｌｕＲ６は皮質で発現しない（Ｌａｕｒｉｅら（１９９７）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：１４５〜５２））に結合したグループＩＩＩのＧαｉ−タンパク質での干渉可能性を除くために、ＤＣＧ−ＩＶ（Ｃａｒｔｍｅｌｌら（１９９８）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２３（３）：４９７〜５０４）またはＬＹ３７９２６８（Ｍｏｎｎら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  ４２：１０２７〜４０）のような選択的ｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する応答の本発明化合物による増強を行った。
膜調製
皮質を、２００〜３００ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ，フランス）の脳から切り離した。組織を、６容量（ｖｏｌ／ｗｔ）の１０％スクロース中においてガラス−テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用し、４℃にてホモジナイズした。ホモジネートを、１２５０ｇで１０分間遠心分離し、上清を４０，０００ｇにて２０分間遠心分離した（４℃）。ペレットを２５ｍｌの水に、ポリトロン粉砕器（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ，
Ｌｕｚｅｒｎ，スイス）を用いて再懸濁し、３０００ｇにて１０分間遠心分離した（４℃）。上清を４０，０００ｇにて２０分間遠心分離した（４℃）。上清を捨て、ペレットを、１０容量の５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４に再懸濁することにより、２回洗浄した。ホモジネートを２回、凍結−融解し、４０，０００ｇにて２０分間遠心分離した。最後のペレットを、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ、ｐＨ７．４に再懸濁し、その使用前まで−８０℃にて貯蔵した。タンパク質濃度は、ブラッドフォード法（Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイ，Ｒｅｉｎａｃｈ，スイス）により、ウシ血清アルブミンを標準として用いて決定した。
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ラットの皮質膜におけるｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーター特性の測定を、次のようにして行った：ラットの皮質膜（１．５μｇ）を、９６ウェルマイクロプレートにおいて、３０℃にて１５分間、アッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１０μＭ  ＧＤＰ、１０μ
ｇ／ｍｌサポニン、ＥＧＴＡ  ０．２ｍＭ）中でインキュベートした。このバッファーは、増加する濃度のポジティブアロステリックモジュレーター（１ｎＭ〜１０μＭ）および最小濃度のＤＣＧ−ＩＶまたはＬＹ３７９２６８（選択的ｍＧｌｕＲ２アゴニスト、以前の実験において決定されており、アゴニストの最大応答の２０％を与える濃度であるＥＣ20に相当し、これは公表されたデータ（Ｐｉｎら（１９９９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７５：２７７〜２９４）に従う。）を含んでいた。
【０１８４】
同様に、ＤＣＧ−ＩＶまたはＬＹ３７９２６８のようなｍＧｌｕＲ２選択的アゴニストの１０点濃度−応答曲線を、３μＭまたは１０μＭポジティブアロステリックモジュレーターの存在下または非存在下で、アゴニストの濃度−応答曲線の左方シフト（ＥＣ50における減少によって認識される）および／またはその最大効果の増大を検出するために試験した。０．１ｎＭの［35Ｓ］ＧＴＰγＳを添加して総反応容量を２００μｌとした後に、マイクロプレートを１分間振とうし、３０℃にて３０分間さらにインキュベートした。インキュベーションは、９６ウェルプレート細胞ハーベスタ（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｄｏｗｎｅｒｓ  Ｇｒｏｖｅ，ＵＳＡ）を使用し、ガラスファイバーフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタープレート，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｓｃｈｗｅｒｚｅｎｂａｃｈ，スイス）マイクロプレート上で急速に吸引ろ過することにより停止した。
【０１８５】
Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレートを、３００μｌの氷冷洗浄バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４，１００ｍＭ  ＮａＣｌ）を用いて３回洗浄した。フィルターが乾燥したときに、４０μｌの液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０）を各ウェルに加えた。膜結合［35Ｓ］ＧＴＰγＳの量を、９６ウェルプレートリーダー（Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｄｏｗｎｅｒｓ  Ｇｒｏｖｅ，ＵＳＡ）を用いて測定した。非特異的な［35Ｓ］ＧＴＰγＳの結合は、１０μＭ ＧＴＰの存在下で
決定する。
データ分析
ｍＧｌｕＲ２アゴニストのＥＣ20存在下で、本発明の代表的化合物の濃度−応答曲線を、Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄプログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ
Ｉｎｃ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）を用いて作成した。曲線を、４パラメータ−ロジスティック方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０∧（（ＬｏｇＥＣ50−Ｘ）*Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ）に適合させ、ＥＣ50値の決定を可能にした
。各曲線を、データポイントあたり３連試料および１０個の濃度を用いて行った。
【０１８６】
本発明の代表的化合物の存在下または非存在下で、選択的ｍＧｌｕＲ２アゴニストの濃度−応答曲線も、Ｐｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄプログラム（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）を用いて作成した。曲線を、４
パラメータ−ロジスティック方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０∧（（ＬｏｇＥＣ50−Ｘ）*Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ）に適合させ、選択的ｍＧｌ
ｕＲ２アゴニストのＥＣ50値の決定を可能にした。各曲線を、データポイントあたり３連試料および１０個の濃度を用いて行った。
【０１８７】
図Ｂに示すデータは、１０μＭの化合物２８が、５０ｎＭのＤＣＧ−ＩＶ（ｍＧｌｕＲ２アゴニスト）により誘導される［ＧＴＰγ35Ｓ］結合を増大させる能力を示している。この例は、バッファーの値（０％の最大応答）に比べて、５０ｎＭのＤＣＧ−ＩＶ非存在下で試験したときに、統計的に有意なアゴニスト活性を示さない。代わりに、化合物がグルタメートまたはＤＣＧ−ＩＶのようなｍＧｌｕＲ２アゴニストとともに一緒に加えられたときに測定される効果は、同一濃度のアゴニストのみの効果と比べて、著しく増強される。各バーグラフは、３連データポイントの平均およびＳ．Ｅ．Ｍ．であり、３つの独立した実験の代表である。
【０１８８】
表５は、ＬＹ３７９２６８のような選択的ｍＧｌｕＲ２アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフトさせるかおよび／またはその最大効果を増大させるそれらの能力に従って３つのクラスに分類した代表的な本発明化合物を示す。
【０１８９】
表５：活性データのまとめ
【０１９０】
【表２２】
2008513413.tif 000053
（＋）：ｍＧｌｕＲ２アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフト［＜2倍］
（＋＋）：ｍＧｌｕＲ２アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフト［2〜3.5倍］
（＋＋＋）：ｍＧｌｕＲ２アゴニストの濃度−応答曲線を左寄りにシフト［＞3.5倍］
【０１９１】
つまり、本発明により提供されるポジティブアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕＲ２でのグルタメートまたはｍＧｌｕＲ２アゴニストの有効性を増強させると予想され、よってこれらのポジティブアロステリックモジュレーターは、本明細書において治療さ
れることが記載されるグルタミン酸機能障害に関係した種々の神経障害および精神障害、ならびにかかるポジティブアロステリックモジュレーターにより治療できるその他のものの治療に有用であると期待される。
製剤実施例
本発明製剤の処方について、典型的な例を次に示す。
１．錠剤
化合物２８  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
バレイショデンプン  ａｄ  ２００ｍｇ
本実施例において、化合物２８は、同量の本発明による任意の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置き換えることができる。
２．懸濁剤
水性懸濁剤を、１ミリリットルあたりに１〜５ｍｇの記載した例の１つ、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水をａｄ  １ｍｌを含有するように経口投与用に製造する。
３．注射可能な剤
非経口組成物を、１０容量％のプロピレングリコールおよび水の中で１．５重量％の本発明の活性成分を撹拌することにより調製する。
４．軟膏
化合物２８  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  ａｄ  １００ｇ
本実施例において、化合物２８は、同量の本発明による任意の化合物で、特に同量の任意の例示化合物で置き換えることができる。
【０１９２】
妥当である変更は、本発明の範囲から逸脱するとみなされるべきでない。このように記載された本発明が、当業者により多くの態様に変更され得ることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１９３】
【図１】図１は、１０μＭの化合物２８が、５０ｎＭのＤＣＧ−ＩＶ（ｍＧｌｕＲ２アゴニスト）により誘導される［ＧＴＰγ35Ｓ］結合を増大させる能力を示す。各バーグラフは、３連データポイントの平均およびＳ．Ｅ．Ｍ．であり、３つの独立した実験の代表である。
【図１】
2008513413.tif 000066
【国際調査報告】
2008513413.tif 000067
2008513413.tif 000068
2008513413.tif 000069