(57)【要約】  本発明は、構造式(I)で表される5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンのケイヒ酸塩に関する。2008526805.tif 000020
2008526805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008526805.tif 000011
で表される化合物の塩であって、ケイヒ酸塩、4-メトキシケイヒ酸塩、ジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩及び4-メチルケイヒ酸塩から選択される、前記塩。
【請求項２】
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  4-メチルケイヒ酸塩。
【請求項３】
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  ケイヒ酸塩。
【請求項４】
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  4-メトキシケイヒ酸塩。
【請求項５】
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  ジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩。
【請求項６】
式：
【化２】
2008526805.tif 000012
で表される化合物の4-メチルケイヒ酸塩。
【請求項７】
式：
【化３】
2008526805.tif 000013
で表される化合物のケイヒ酸塩。
【請求項８】
式：
【化４】
2008526805.tif 000014
で表される化合物の4-メトキシケイヒ酸塩。
【請求項９】
式：
【化５】
2008526805.tif 000015
で表される化合物の4-フェニルケイヒ酸塩。
【請求項１０】
結晶質5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  4-メチルケイヒ酸塩。
【請求項１１】
結晶質5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  ケイヒ酸塩。
【請求項１２】
結晶質5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  4-メトキシケイヒ酸塩。
【請求項１３】
結晶質5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  ジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩。
【請求項１４】
式：
【化６】
2008526805.tif 000016
で表される化合物の結晶質4-メチルケイヒ酸塩。
【請求項１５】
式：
【化７】
2008526805.tif 000017
で表される化合物の結晶質ケイヒ酸塩。
【請求項１６】
式：
【化８】
2008526805.tif 000018
で表される化合物の結晶質4-メトキシケイヒ酸塩。
【請求項１７】
式：
【化９】
2008526805.tif 000019
で表される化合物の結晶質4-フェニルケイヒ酸塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、場合により1種類以上の別の治療成分も含んでいてよい、医薬製剤。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物と1種類以上の別の治療成分を含んでいる組合せ。
【請求項２０】
選択的β2-アドレナリン受容体作動薬の適応がある臨床状態を予防又は治療するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
選択的β2-アドレナリン受容体作動薬の適応がある哺乳動物(例えば、ヒト)における臨床状態を予防又は治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
医薬療法で使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜１７のいずれかに記載の結晶質化合物を調製する方法であって、溶液状態で5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンをケイヒ酸、4-メトキシケイヒ酸、ジ-(4-フェニルケイヒ酸)及び4-メチルケイヒ酸から選択される酸と接触させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β2アドレナリン作動薬の新規塩に関する。特に、本発明は、以下で定義されている化合物(A)の新規結晶質塩に関する。さらに、本発明は、化合物(A)の該結晶質塩を調製する方法を提供する。さらに、本発明は、化合物(A)の該結晶質塩を含んでいる医薬組成物及び医薬におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
β2アドレナリン受容体作動薬は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(これは、慢性気管支炎及び気腫を包含する)などの肺疾患を治療するための有効な薬物であると認識されている。β2アドレナリン受容体作動薬は、早期分娩を治療するのにも有用であり、また、神経学的障害及び心疾患の治療にも潜在的な有用性を有する。
【０００３】
米国特許出願第60/535,784号及びUS2005/0159448A1(Attorney Docket No. P-177-US1)には、式：
【化１】
2008526805.tif 000003
【０００４】
[式中、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、-CH2OH及び-NHCHOからなる群から選択され、又は、R1とR2は一緒になって-NHC(=O)CH=CH-、-CH=CHC(=O)NH-、-NHC(=O)S及び-SC(=O)NH-からなる群から選択され；
R5及びR6のうちの一方は、-[X-C1-6アルキレニル]n-NR10R11又はC1-6アルキレニル-NR12R13であり、R5及びR6のうちのもう一方は、水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキル(ここで、該C1-4アルキルは、ハロで場合により置換されていてもよい)からなる群から選択され、ここで、各Xは、独立して、-O-、-NH-、-S-、-NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(=O)-及び-C(=O)NH-からなる群から選択され；
R10、R11、R12及びR13は、それぞれ、独立して、水素若しくはC1-4アルキルであり；又は、R10とR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、若しくは、R10はそれが結合している窒素原子及び隣接しているC1-6アルキレニルの炭素原子と一緒になって、若しくは、R12とR13はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、若しくは、R12はそれが結合している窒素原子及び隣接しているC1-6アルキレニルの炭素原子と一緒になって、5個〜7個の環原子を有するヘテロ環若しくはヘテロアリール環(ここで、該環は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により有していてもよく、また、窒素は、-S(O)2-C1-4アルキルで場合により置換されていてもよい)を形成しており；
nは、1、2又は3であり；
並びに
R7、R8及びR9は、独立して、水素又はC1-6アルキルである]
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物及び立体異性体が記載されている。
【０００５】
上記US出願の化合物は、強力で選択的なβ2アドレナリン受容体作動薬であるといわれている。
【０００６】
上記US出願の実施例１は、化合物：5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(以下では、化合物Aと称する)であり、これは、構造式(I)：
【化２】
2008526805.tif 000004
【０００７】
で表すことができる。
【発明の開示】
【０００８】
本発明者らは、化合物Aの特定の新規塩、即ち、ケイヒ酸塩、4-メトキシケイヒ酸塩、4-フェニルケイヒ酸塩及び4-メチルケイヒ酸塩(以下では、「本発明の塩」と称する)を見いだした。
【０００９】
従って、第一の態様において、本発明は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの塩を提供し、ここで、該塩は、ケイヒ酸塩、4-メトキシケイヒ酸塩、ジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩及び4-メチルケイヒ酸塩から選択される。
【００１０】
本発明は、さらに、上記式(I)で表される化合物の塩も提供し、ここで、該塩は、ケイヒ酸塩、4-メトキシケイヒ酸塩、ジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩及び4-メチルケイヒ酸塩から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
一実施形態では、本発明は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンのケイヒ酸塩を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの4-メトキシケイヒ酸塩を提供する。
【００１３】
さらに別の実施形態では、本発明は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンのジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩を提供する。
【００１４】
さらに別の実施形態では、本発明は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの4-メチルケイヒ酸塩を提供する。
【００１５】
特定の実施形態では、本発明は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの結晶質4-メチルケイヒ酸塩を提供する。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの結晶質ケイヒ酸塩を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの結晶質4-メトキシケイヒ酸塩を提供する。
【００１８】
特定の実施形態では、本発明は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの結晶質ジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩を提供する。
【００１９】
本発明者らは、本発明の塩がさまざまな水和状態をとり得るということを見いだした。さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の塩の水和物を包含する。かくして、例えば、当該4-メチルケイヒ酸塩は、二水和物として得ることができ、又は、3.5モルの水を伴っている水和物として得ることができる。
【００２０】
え  本発明は、さらに、本発明の塩の溶媒和物も包含する。
【００２１】
本発明の塩は、さらに、種々の化学量論でも存在し得る。かくして、例えば、4-フェニルケイヒ酸の塩は、1モルの化合物Aに対して2モルの酸とともに形成される。
【００２２】
式(I)で表される化合物(これは、OH基に関してR-異性体として表され、また、命名されている)が、対応するS-異性体と混合した状態で存在し得ること、従って、本発明の塩も同様にそのような異性体の混合物として存在し得ることは理解されるであろう。かくして、例えば、該混合物は、少なくとも90%、例えば、少なくとも95%のR-異性体を含有し得る。
【００２３】
本発明の塩は、化合物Aの溶液をケイヒ酸、4-メトキシケイヒ酸、4-フェニルケイヒ酸又は4-メチルケイヒ酸から選択される酸と接触させることにより調製し得る。化合物Aは、例えば、水性有機溶液、例えば、テトラヒドロフランと水の混合物、又は、水性アルコール、例えば、水性工業用メタノール変性アルコール(industrial methylated spirit)などに溶解させることができる。上記反応は、撹拌しながら実施することができる。その反応温度は、0℃〜50℃の範囲内、例えば、15℃〜30℃の範囲内であり得る。結晶化は自然に起こり得るが、例えば、スクラッチングするか(scratching)若しくは結晶種を入れることにより結晶化を誘発することもできる。
【００２４】
本発明の一態様において、化合物Aの4-メトキシケイヒ酸塩を調製する方法が提供され、ここで、該方法は、溶液状態で化合物Aと4-メトキシケイヒ酸を接触させることを含む。
【００２５】
別の態様において、本発明は、化合物Aのケイヒ酸塩を調製する方法を提供し、ここで、該方法は、溶液状態で化合物Aとケイヒ酸を接触させることを含む。
【００２６】
さらに別の態様において、本発明は、化合物Aのジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩を調製する方法を提供し、ここで、該方法は、溶液状態で化合物Aと4-フェニルケイヒ酸を接触させることを含む。
【００２７】
さらに別の態様において、本発明は、化合物Aの4-メチルケイヒ酸塩を調製する方法を提供し、ここで、該方法は、溶液状態で化合物Aと4-メチルケイヒ酸を接触させることを含む。
【００２８】
化合物A自体は、以下において説明されているように、米国特許出願第60/535,784号及びUS 2005/0159448A1に記載されている一般的な方法のうちの1つを用いて調製することができる。化合物Aは、さらに、以下の参照実施例に記載されている特定の方法によっても調製することがせきる。
【００２９】
上記米国特許出願には、とりわけ、そこで定義されている化合物を調製するための一般的な下記方法が記載されている。
【００３０】
一般的な合成手順
米国特許出願第60/535,784号及びUS 2005/0159448A1の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般的な方法及び手順を用いて調製することができる。
【００３１】
当業者には明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために慣用の保護基が必要な場合もある。特定の官能基のための適切な保護基の選択並びに保護及び脱保護のための適切な条件の選択については、当技術分野では周知である。例えば、多くの種類の保護基とそれらの導入及び除去について、文献(T.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999)及びその中で引用されている参考文献に記載されている。
【００３２】
一合成方法において、化合物は、スキームAに例証されているように調製される。(以下のスキームにおいて示されている置換基及び可変部分は、特に別途示されていない限り、上記で与えられている定義を有する)
スキームA
【化３】
2008526805.tif 000005
2008526805.tif 000006
【００３３】
上記スキームにおいて、P1はヒドロキシ保護基を表し、P2はヒドロキシ保護基を表し、Lは、脱離基(例えば、ブロモなど)を表す。
【００３４】
スキームAにおいて示されているように、式1の化合物を最初にアリールアミン(2)と反応させて、式3の中間体を得る。典型的には、この反応は、有機溶媒中、塩基及び遷移金属触媒及びアリールホスフィンリガンドの存在下で、加熱しながら実施する。アリールアミンにアリール基をカップリングさせるための有用な触媒は、rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ジナフチルを伴ったトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である。典型的には、反応物を約50℃〜約120℃の温度で約0.25時間〜約12時間加熱する。
【００３５】
保護基P1は、典型的には、シリル保護基である。これは、典型的には、式3の中間体からフッ化物試薬又は酸試薬を用いて除去し、それにより、式4の中間体が得られる。保護基P2は、典型的には、ベンジル保護基である。これは、典型的には、式4の中間体から炭素担持パラジウム触媒を用いた水素化により除去し、それにより、当該生成物が得られる。
【００３６】
中間体3を調製するための代替的な方法を、スキームBに示す。
【００３７】
スキームB
【化４】
2008526805.tif 000007
【００３８】
スキームBにおいて中間体5と中間体6をカッフ゜リンク゛させて中間体3を生成させるための条件は、典型的には、スキームAにおいて中間体1と中間体2をカップリングさせるのに使用した条件と同一である。
中間体3を調製するためのさらに別の代替的な方法を、スキームCに示す。
【００３９】
スキームC
【化５】
2008526805.tif 000008
【００４０】
スキームCの反応は、典型的には、極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で実施する。適切な典型的な溶媒には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどがある。典型的には、反応物を約60℃〜約140℃の温度で約0.25時間〜約4時間加熱する。
【００４１】
本出願に記載されている反応で使用される式1の化合物及び式7の化合物は、当技術分野で既知の、例えば、米国特許第6,653,323 B2号及び米国特許第6,670,376 B1号(これらは、参照により本明細書に組み入れる)とそれらの中の参照文献に記載されている方法で容易に調製される。中間体5は、非プロトン性溶媒中で加熱しながら中間体7を2-(4-アミノフェニル)エチルアミンと反応させることにより調製することができる。
【００４２】
中間体2及び中間体6は、市販されているか、又は、容易に入手可能な出発物質から調製される。例えば、R5が-[O-C1-6アルキレニル]n-NR10R11であり且つR6が水素である場合、一般式２で表される中間体2'は、スキームDの方法で調製することができる。
【００４３】
スキームD
【化６】
2008526805.tif 000009
【００４４】
上記スキームにおいて、R5aは、-OR5aが-[O-C1-6アルキレニル]n-NR10R11となるように定義される。スキームDについての適切な反応条件の一例として、当該反応を、ジメチルスルホキシド中、水素化ナトリウムの存在下で実施する。あるいは、中間体9と化合物HO-R5aの反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、カリウムt-ブトキシドなどの塩基の存在下で実施することができる。中間体10は、工業用メタノール変性アルコールなどの溶媒中で、例えば木炭担持パラジウムを使用する、水素化により、中間体2'に変換することができる。
【００４５】
化合物Aを調製するための具体的な反応条件及び別の手順に関するさらなる詳細は、下記実施例及び参照実施例に記載してある。
【００４６】
上記で示したように、米国特許出願第60/535,784号及びUS 2005/0159448Aの化合物(これは、化合物Aを包含する)は、強力で選択的なβ2アドレナリン受容体作動薬である。従って、本発明は、さらに、選択的β2-アドレナリン受容体作動薬の適応がある哺乳動物(例えば、ヒト)における臨床状態を予防又は治療する方法も提供し、ここで、該方法は、、治療上有効量の本発明の塩を投与することを含む。特に、本発明は、可逆的気道閉塞を伴う疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染症又は上部気道疾患を予防又は治療するための上記方法を提供する。さらに別の態様において、本発明は、早期分娩、鬱病、鬱血心不全、皮膚疾患(例えば、炎症、アレルギー性疾患、乾癬性疾患及び増殖性皮膚疾患など)、ペプシンの酸性度を低下させるのが望ましい状態(例えば、消化性潰瘍及び胃潰瘍など)又は筋肉消耗病(muscle wasting disease)から選択される臨床状態を予防又は治療するための上記方法を提供する。
【００４７】
あるいは、医薬療法で使用するための、特に、選択的β2-アドレナリン受容体作動薬の適応がある哺乳動物(例えば、ヒト)における臨床状態の予防又は治療で使用するための本発明の塩も提供される。特に、可逆的気道閉塞を伴う疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染症又は上部気道疾患を予防又は治療するための本発明の塩が提供される。さらに別の態様において、早期分娩、鬱病、鬱血心不全、皮膚疾患(例えば、炎症、アレルギー性疾患、乾癬性疾患及び増殖性皮膚疾患など)、ペプシンの酸性度を低下させるのが望ましい状態(例えば、消化性潰瘍及び胃潰瘍など)又は筋肉消耗病から選択される臨床状態を予防又は治療するための本発明の塩が提供される。
【００４８】
本発明は、さらにまた、選択的β2-アドレナリン受容体作動薬の適応がある臨床状態、例えば、可逆的気道閉塞を伴う疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染症又は上部気道疾患を予防又は治療するための医薬の製造における本発明の塩の使用も提供する。さらに別の態様において、早期分娩、鬱病、鬱血心不全、皮膚疾患(例えば、炎症、アレルギー性疾患、乾癬性疾患及び増殖性皮膚疾患など)、ペプシンの酸性度を低下させるのが望ましい状態(例えば、消化性潰瘍及び胃潰瘍など)又は筋肉消耗病から選択される臨床状態を予防又は治療するための医薬の製造における本発明の塩が提供される。
【００４９】
治療効果を達成するのに必要とされる本発明の塩の量は、もちろん、投与経路、治療被験者及び治療されている特定の障害又は疾患によって変わる。本発明の塩は、0.0005mg〜10mgの用量で、好ましくは、0.005mg〜0.5mgの用量で、例えば、0.05mg〜0.5mgの用量で、吸入により投与し得る。成人ヒトに対する用量範囲は、一般に、1日当たり、0.0005mg〜10mg、好ましくは、1日当たり、0.01mg〜1mg、最も好ましくは、0.05mg〜0.5mgである。
【００５０】
化合物Aのケイヒ酸塩、化合物Aの4-メトキシケイヒ酸塩、化合物Aのジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩及び化合物Aの4-メチルケイヒ酸塩から選択される本発明の塩は、単独で投与することも可能であるが、医薬製剤として供するのが好ましい。
【００５１】
従って、本発明は、化合物Aのケイヒ酸塩及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、また、場合により1種類以上の別の治療用成分も含んでいてよい医薬製剤を提供する。
【００５２】
本発明は、化合物Aの4-メトキシケイヒ酸塩及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、また、場合により1種類以上の別の治療用成分も含んでいてよい医薬製剤を提供する。
【００５３】
本発明は、さらに、化合物Aのジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、また、場合により1種類以上の別の治療用成分も含んでいてよい医薬製剤を提供する。
【００５４】
本発明は、さらに、化合物Aの4-メチルケイヒ酸塩及び製薬上許容される担体又は賦形剤を含み、また、場合により1種類以上の別の治療用成分も含んでいてよい医薬製剤も提供する。
【００５５】
そのような製剤には、経口投与、非経口投与(皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈内投与及び関節内投与など)、吸入投与(さまざまなタイプの定量加圧エーロゾル、噴霧器又は吹き入れ器を用いて生成させ得る微粒子状粉体又はミストなど)、直腸内投与及び局所投与(皮膚投与、口腔内投与、舌下投与及び眼内投与など)に適した製剤などが包含されるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。該製剤は、好都合には、単位投与形態で供することができる。該製剤は、製薬学の技術分野でよく知られている任意の方法を用いて調製することができる。全ての方法には、本発明の塩(以下では、「活性成分」とも称する)を1種類以上の副成分を構成する担体と合するステップが含まれている。一般に、該製剤は、該活性成分を液体担体又は微粉砕された固体担体又はそれらの両方と均一に且つ充分に混合し、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。
【００５６】
吸入により肺に局所送達するための乾燥粉末組成物は、吸入器又は吹き入れ器で使用するために、例えば、カプセル若しくはカートリッジ(例えば、ゼラチン製)又はブリスタ(例えば、積層アルミニウムホイル製)に入れて供することができる。粉末混合製剤は、一般に、該活性成分と単糖類、二糖類又は多糖類(例えば、乳糖又はデンプン)などの適切な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)からなる吸入用混合粉体を含んでいる。乳糖を使用するのが好ましい。乾燥粉末組成物には、該薬物及び担体の他に、さらに、糖エステル、例えば、オクタ酢酸セロビオース、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムなどのさらなる賦形剤を含ませてもよい。
【００５７】
各カプセル又はカートリッジには、一般に、20μg〜10mgの本発明の塩を含有させることができ、その際、該塩は、場合により、別の治療用活性成分と組み合わされていてもよい。あるいは、本発明の化合物は、賦形剤なしで供することもできる。該製剤の包装は、単位用量又は複数用量の送達に適するものであり得る。複数用量送達の場合、該製剤は、予め計量しておいてもよいし(例えば、Diskus(以下を参照されたい：GB-2242134、米国特許第6,632,666号、米国特許第5,860,419号、米国特許第5,873,360号及び米国特許第5,590,645号)、又は、Diskhaler(以下を参照されたい：GB-2178965、GB-2129691及びGB-2169265、米国特許第4,778,054号、米国特許第4,811,731号及び米国特許第5,035,237号)：これらの開示内容は、参照により本明細書に組み入れる)、又は、使用に際して計量してもよい(例えば、Turbuhaler(以下を参照されたい：EP-69715又は米国特許第6,321,747号に記載されている装置：これらの開示内容は、参照により本明細書に組み入れる)。単位用量装置の例は、Rotahaler(以下を参照されたい：GB-2064336及び米国特許第4,353,656号：これらの開示内容は、参照により本明細書に組み入れる)である。Diskus吸入装置は、その縦に沿って配置された複数の穴を有するベースシート及び複数の容器を画定するためにベースシートに、密閉しているが剥離可能にシールされているリッドシート(lid sheet)から形成された細長いストリップを含んでおり、ここで、各容器は、その中に、好ましくは乳糖と混合された本発明の塩を含んでいる吸入可能な製剤を有している。好ましくは、該ストリップは、巻き取ってロールとするのに充分な柔軟性を有している。該リッドシート及びベースシートは、好ましくは、互いにシールされていない先端部分を有しており、該先端部分の少なくとも1つは、巻き上げ手段に付着するように作られている。さらにまた、好ましくは、ベースシートとリッドシートの間の気密シールは、それらの幅全体に及んでいる。該リッドシートは、好ましくは、該ベースシートの第一の端部から縦方向に剥がすことができる。あるいは、該製剤は、必要に応じて、1種類以上の別の治療薬と一緒に吸入装置に入れて供することができ、ここで、個々の治療薬は同時に投与可能であるが、貯蔵は、例えばWO03/061743に記載されているように、例えば別々の医薬組成物に含ませて別々に行う(又は、三種の組合せの場合には、完全に別々に又は部分的に別々に貯蔵する)。
【００５８】
吸入により肺に局所送達するための噴霧用組成物は、例えば、水溶液若しくは水性懸濁液として製剤してもよいし、又は、適切な液化噴射剤を用いて定量吸入器などの加圧パックから送達されるエーロゾルとして製剤してもよい。吸入に適したエーロゾル組成物は、懸濁液又は溶液のいずれであってもよく、そして、一般に、場合により別の治療活性成分と組み合わされていてもよい本発明の塩と、適切な噴射剤、例えば、フルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン又はそれらの混合物を含有することができる。二酸化炭素又は他の適切なガスも、噴射剤として使用することができる。該エーロゾル組成物は、賦形剤を含んでいなくてもよく、又は、場合により、当技術分野でよく知られている付加的な製剤用添加剤、例えば、界面活性剤、例えば、オレイン酸又はレシチン、及び、共溶媒、例えば、エタノールなどを含んでいてもよい。加圧製剤は、一般に、吸口が付いている作動装置にはめ込まれていてバルブ(例えば、計量バルブ)で閉じられている缶(例えば、アルミニウム製缶)の中に保持することができる。
【００５９】
吸入により投与するための薬剤は、制御された粒径を有するのが望ましい。気管支系への吸入に最適な粒径は、通常、1〜10μm、好ましくは、2〜5μmである。20μmを超える寸法を有する粒子は、一般に、吸入した場合に大きすぎて末梢気道へは到達できない。上記粒径を達成するために、生成された当該活性成分の粒子は、慣用の手段で、例えば、微粉化により、その寸法を低減させることができる。空気分級又は篩い分けにより、望ましいフラクションを分離させることができる。好ましくは、該粒子は、結晶質である。乳糖などの賦形剤を使用する場合、一般に、当該賦形剤の粒径は、本発明の範囲内の吸入される薬剤よりもはるかに大きい。該賦形剤が乳糖である場合、それは、典型的には、製粉された乳糖として存在するが、ここで、乳糖粒子の85%以下が60〜90μmのMMDを有し、15%以下が15μm未満のMMDを有する。
【００６０】
鼻腔内噴霧剤は、水性又は非水性のビヒクルを用いて、それに、増粘剤、pHを調節するためのバッファー塩若しくは酸若しくはアルカリ、等張性調節剤又は酸化防止剤などの薬剤を添加して製剤することができる。
【００６１】
噴霧による吸入のための溶液は、水性ビヒクルを用いて、それに、酸若しくはアルカリ、バッファー塩、等張性調節剤又は抗菌剤などの薬剤を添加して製剤することができる。それらは、濾過若しくはオートクレーブ内での加熱により滅菌してもよく、又は、非滅菌生成物として供してもよい。
【００６２】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含んでいるカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として、又は、散剤若しくは顆粒剤として、又は、水性液体若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤として、又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として供することができる。本発明の塩は、丸薬、舐剤又はペースト剤としても供することができる。
【００６３】
錠剤は、場合により1種類以上の副成分と一緒に、圧縮するか又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑化剤、界面活性剤又は分散剤と混合されていてもよい粉末又は顆粒などの自由流動性形態にある活性成分を適切な機械内で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械内で成形することにより製造することができる。そのような錠剤は、場合により被覆してもよく又は切り目を入れてもよく、また、その中に含まれている活性成分を緩慢放出又は制御放出するように製剤してもよい。
【００６４】
非経口投与のための製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び、該製剤を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有していてもよい水性及び非水性の無菌注射用溶液剤；並びに、懸濁化剤及び粘稠化剤を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌懸濁液剤などを挙げることができる。該製剤は、単位用量又は複数回分の用量の容器(例えば、密封したアンプル及びバイアル瓶など)に入れて提供し得る。また、該製剤は、使用直前に、例えば生理食塩水又は注射用蒸留水などの無菌の液体担体を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、先に記載した無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００６５】
直腸内投与のための製剤は、ココアバター又はポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として供することができる。
【００６６】
例えば口腔内又は舌下などの、口内への局所投与のための製剤としては、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムなどの風味を付けた基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、並びに、ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの基剤中に活性成分を含むトローチ剤などがある。
【００６７】
好ましい単位投与製剤は、当該活性成分の上記で記載されている有効な用量又はその適切なフラクションを含んでいる製剤である。上記で特に言及されている成分に加えて、本発明の製剤には、当該製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の他の薬剤も含有させることができることは理解されるべきである。例えば、経口投与に適した製剤には、矯味矯臭剤を含有させ得る。
【００６８】
本発明の化合物及び医薬製剤は、1種類以上の別の治療薬、例えば、抗炎症薬、抗コリン作動薬(特に、M1受容体拮抗薬、M2受容体拮抗薬、M1/M2受容体拮抗薬又はM3受容体拮抗薬)、別のβ2-アドレナリン受容体作動薬、抗感染症薬(例えば、抗生物質、抗ウイルス薬)又は抗ヒスタミン薬から選択される1種類以上の別の治療薬と組み合わせて使用してもよく、又は、そのような1種類以上の別の治療薬を含有してもよい。かくして、本発明は、さらに別の態様において、1種類以上の別の治療活性薬、例えば、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド又はNSAID)、抗コリン作動薬、別のβ2-アドレナリン受容体作動薬、抗感染症薬(例えば、抗生物質又は抗ウイルス薬)又は抗ヒスタミン薬から選択される1種類以上の別の治療活性薬と一緒に本発明の塩を含んでいる組合せを提供する。そのような組合せの例は、コルチコステロイド及び/又は抗コリン作動薬及び/又はPDE-4阻害薬と一緒に本発明の塩を含んでいる組合せである。適切な組合せは、1種類又は2種類の別の治療薬を含んでいる組合せである。
【００６９】
上記別の1種類以上の治療用成分の活性及び/又は安定性及び/又は物理的特性(例えば、溶解性)を最適化するために、適切な場合には、当該治療用成分を、塩(例えば、アルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は、酸付加塩として)の形態で、又は、プロドラッグの形態で、又は、エステル(例えば、低級アルキルエステル)として、又は、溶媒和物(例えば、水和物)として使用することができるということは、当業者には明らかであろう。さらにまた、適切な場合には、当該治療用成分を光学的に純粋な形態で使用することできるということも明らかであろう。
【００７０】
抗炎症薬の例としては、コルチコステロイド及びNSAIDなどがある。本発明の化合物と組み合わせて使用し得るコルチコステロイドは、抗炎症活性を有する経口コルチコステロイド剤及び吸入コルチコステロイド剤並びにそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステル又は17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フランカルボン酸エステル)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド(rofleponide)、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト(butixocort propionate)、RPR-106541及びST-126などを挙げることができる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル及び6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルなどを挙げることができ、さらに好ましくは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルを挙げることができる。
【００７１】
NSAIDの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬(例えば、テオフィリン、PDE4阻害薬又は混合PDE3/PDE4阻害薬)、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成の阻害薬、iNOS阻害薬、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害薬、β-2インテグリン拮抗薬及びアデノシン受容体作動薬又は拮抗薬(例えば、アデノシン2a作動薬)、サイトカイン拮抗薬(例えば、ケモカイン拮抗薬)又はサイトカイン合成の阻害薬などを挙げることができる。
【００７２】
別のβ2-アドレナリン受容体作動薬としては、サルメテロール(例えば、キシナホエートとして)、サルブタモール(例えば、硫酸塩又は遊離塩基として)、ホルモテロール(例えば、フマレートとして)、フェノテロール又はテルブタリン及びその塩などをあげることができる。
【００７３】
本発明の塩は、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬又は混合PDE3/PDE4阻害薬と組み合わせて用いることができる。本発明のこの態様において有用なPDE4特異的阻害薬は、PDE4酵素を阻害することが知られているか又はPDE4阻害薬として作用することが見いだされ且つPDE4のみの阻害薬(PDE4だけでなくPDEファミリーの別のメンバーも阻害する化合物ではない)である任意の化合物であり得る。一般に、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4触媒形態のIC50を低い親和性でロリプラムに結合する形態のIC50で割ったIC50比が約0.1以上であるPDE4阻害薬を使用するのが好ましい。本開示のために、低い親和性でRロリプラム及びSロリプラムに結合するcAMP触媒部位を「低親和性」結合部位(LPDE4)と命名し、高い親和性でロリプラムに結合するこの触媒部位の別の形態を「高親和性」結合部位(HPDE4)と命名する。この用語「HPDE4」を、ヒトPDE4を示すのに用いられる「hPDE4」と混同してはならない。
【００７４】
IC50比を決定するための方法は、米国特許第5,998,428号(この特許は、参照により、あたかも本明細書に記載されているように、その全体を本明細書に組み入れる)に記載されている。また、該アッセイの別の説明については、PCT出願WO00/57599も参照されたい。
【００７５】
特定のPDE4阻害薬は、0.5を超えるIC50比を有するもの、特に、1.0を超えるIC50比を有する化合物である。化合物の例としては、シス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]などを挙げることができる。これらは、低親和性結合部位に優先的に結合し、0.1以上のIC50比を有する化合物の例である。
【００７６】
興味深い別の化合物としては、以下のものを挙げることができる：1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号に記載されている化合物(この特許及びそれに開示されている化合物は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)。米国特許第5,552,438号に開示されている特に興味深い化合物は、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロマラスト(cilomalast)としても知られている)及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態である。
【００７７】
興味深い別の化合物としては、以下のものを挙げることができる：「elbion」製のAWD-12-281(Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98；CAS reference No. 247584020-9)；NCS-613と称される9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM)；「Chiroscience and Schering-Plough」製のD-4418；「Pfizer」製のCI-1018(PD-168787)として同定されるベンゾジアゼピンPDE4阻害薬；WO99/16766中で「Kyowa Hakko」により開示されているベンゾジオキソール誘導体；「Kyowa Hakko」製のK-34；「Napp」製のV-11294A(Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28)：Abst P2393)；「Byk-Gulden」製のロフルミラスト(CAS reference No 162401-32-3)及びフタラジノン(WO99/47505(この開示は、参照により本明細書に組み入れる))；「Byk-Gulden」(現在は、「Altana」)により製造及び公開された混合PDE3/PDE4阻害薬であるプマフェントリン(Pumafentrine)、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；「Almirall-Prodesfarma」が開発中のアロフィリン(arofylline)；「Vernalis」製のVM554/UM565；又は、T-440(「Tanabe Seiyaku」；Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1)：162)及びT2585。
【００７８】
可能性がある別のPDE-4阻害薬及び混合PDE3/PDE4阻害薬としては、WO01/13953(この開示内容は、参照により本明細書に組み入れる)中に記載されているものなどがある。
【００７９】
抗コリン作動薬の例は、ムスカリン受容体において拮抗薬として作用する化合物、特にM1及びM2受容体の拮抗薬である化合物である。代表的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどにより例証されるベラドンナ植物のアルカロイドなどを挙げることができる(これらの化合物は、通常、3級アミンである塩として投与される)。これらの薬物、特にその塩形態は、多くの商業的供給源から容易に入手可能であるか、又は、文献データ、即ち、以下により、製造若しくは調製することができる：
アトロピン-CAS-51-55-8又はCAS-51-48-1(無水形態)、硫酸アトロピン-CAS-5908-99-6；酸化アトロピン-CAS-4438-22-6又はそのHCl塩-CAS-4574-60-1及び硝酸メチルアトロピン-CAS-52-88-0；
ホマトロピン-CAS-87-00-3、臭化水素酸塩-CAS-51-56-9、臭化メチル塩-CAS-80-49-9；
ヒヨスチアミン(d,l)-CAS-101-31-5、臭化水素酸塩-CAS-306-03-6及び硫酸塩-CAS-6835-16-1；
スコポラミン-CAS-51-34-3、臭化水素酸塩-CAS-6533-68-2、臭化メチル塩-CAS-155-41-9。
【００８０】
特定の抗コリン作動薬としては、「Atrovent」の名で販売されているイプラトロピウム(例えば、臭化物として)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として)及びチオトロピウム(例えば、臭化物として)(CAS-139404-48-1)などを挙げることができる。また、同様に興味深いのは、以下のものである：メタンテリン(CAS-53-46-3)、臭化プロパンテリン(CAS-50-34-9)、臭化メチルアニソトロピン又はValpin 50(CAS-80-50-2)、臭化クリジニウム(Quarzan, CAS-3485-62-9)、コピロレート(copyrrolate)(Robinul)、ヨウ化イソプロパミド(CAS-71-81-8)、臭化メペンゾレート(米国特許第2,918,408号)、塩化トリジヘキセチル(Pathilone, CAS-4310-35-4)、及び、メチル硫酸ヘキソシクリウム(Tral, CAS-115-63-9)。また、以下のものも参照されたい：塩酸シクロペントレート(CAS-5870-29-1)、トロピカミド(CAS-1508-75-4)、塩酸トリヘキシフェニジル(CAS-144-11-6)、ピレンゼピン(CAS-29868-97-1)、テレンゼピン(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116、又は、メトクトラミン、及び、WO01/04118(この開示内容は、参照により本明細書に組み入れる)に開示されている化合物。
【００８１】
抗ヒスタミン薬(H1-受容体拮抗薬とも称される)の例には、H1-受容体を阻害すること及びヒトへの使用に関して安全であることが知られている多くの種類の拮抗薬のうちの任意の1種以上のものが包含される。全てのものは、ヒスタミンとH1-受容体の相互作用に対する可逆的で競合的な阻害薬である。これらの阻害薬の大部分(殆どが、第1世代の拮抗薬)は、下記式：
【化７】
2008526805.tif 000010
【００８２】
で表すことができるコア構造を有する。
【００８３】
この一般化された構造は、一般的に入手可能な3つのタイプの抗ヒスタミン薬(エタノールアミン類、エチレンジアミン類及びアルキルアミン類)を表す。さらに、第1世代の他の抗ヒスタミン薬としては、ピペリジン及びフェノチアジンに基づくものとして特徴付けることができる抗ヒスタミン薬などがある。非鎮静性である第2世代の拮抗薬は、それらがコアエチレン基(アルキルアミン)を保持しているか又はピペラジン若しくはピペリジンを用いて第三級アミン基を模倣しているという点で、類似した構造活性相関を有する。代表的な拮抗薬は以下のとおりである：
エタノールアミン類：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン及びジメンヒドリネート；
エチレンジアミン類：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンHCl及びクエン酸トリペレナミン；
アルキルアミン類：クロロフェニラミン及びその塩(例えば、マレイン酸塩など)及びアクリバスタチン(acrivastine)；
ピペラジン類：ヒドロキシジンHCl、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン(cyclizine lactate)、メクリジンHCl、及びセチリジンHCl；
ピペリジン類：アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジン又はそのデスカルボエトキシ類似体、並びに、テルフェナジン及びフェキソフェナジン塩酸塩又は製薬上許容される別の塩。
【００８４】
塩酸アゼラスチンは、PDE4阻害薬と組み合わせて使用し得るさらに別のH1受容体拮抗薬である。
【００８５】
好ましい抗ヒスタミン薬の例としては、メタピリレン及びロラタジンなどを挙げることができる。
【００８６】
かくして、本発明は、さらに別の態様において、PDE4阻害薬と一緒に本発明の塩を含んでいる組合せを提供する。
【００８７】
かくして、本発明は、さらに別の態様において、コルチコステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル又は6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルなど)と一緒に本発明の塩を含んでいる組合せを提供する。
【００８８】
本発明は、さらに別の態様において、抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム、オキシトロピウム又はチオトロピウムなど)と一緒に本発明の塩を含んでいる組合せを提供する。
【００８９】
本発明は、さらに別の態様において、抗ヒスタミン薬と一緒に本発明の塩を含んでいる組合せを提供する。
【００９０】
本発明は、さらに別の態様において、PDE4阻害薬及びコルチコステロイドと一緒に本発明の塩を含んでいる組合せ、例えば、上記で記載した抗ヒスタミン薬及びコルチコステロイドと一緒に本発明の塩を含んでいる組合せを提供する。
【００９１】
本発明は、さらに別の態様において、抗コリン作動薬及びPDE-4阻害薬と一緒に本発明の塩を含んでいる組合せ、例えば、上記で記載したPDE4阻害薬及び抗コリン作動薬と一緒に本発明の塩を含んでいる組合せを提供する。
【００９２】
上記で言及した組合せは、好都合には、医薬製剤の形態での使用に供することができる。かくして、生理的に許容される希釈剤又は担体と一緒に上記で定義した組合せを含んでいる医薬製剤は、本発明のさらに別の態様を表す。
【００９３】
上記組合せの個々の化合物は、個別の医薬製剤又は組合せ医薬製剤中に含ませて、順次に投与することができるか又は同時に投与することができる。既知治療薬の適切な用量については、当業者は容易に認識することができる。
【００９４】
図面の簡単な説明
図１は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  ケイヒ酸塩のＸ線粉末回折パターンを示している。
【００９５】
図２は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  4-メトキシケイヒ酸塩のＸ線粉末回折パターンを示している。
【００９６】
図３は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  ジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩のＸ線粉末回折パターンを示している。
【００９７】
図４は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  4-メチルケイヒ酸塩(実施例４方法１の方法で調製したもの)のＸ線粉末回折パターンを示している。
【００９８】
図５は、5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  4-メチルケイヒ酸塩(実施例４方法２の方法で調製したもの)のＸ線粉末回折パターンを示している。
【実施例】
【００９９】
本発明のさらなる理解のために、例証として以下の実施例を提供する。
【０１００】
略語
DMSO      ジメチルスルホキシド
DSC       示差走査熱量測定
H2O        水
HPLC      高圧液体クロマトグラフィー
TGA       熱重量分析
THF       テトラヒドロフラン
TLC       薄層クロマトグラフィー
TMS       トリメチルシラン
XRPD      Ｘ線粉末回折
IMS       工業用メタノール変性アルコール
実施例１〜実施例６に関し、以下の分析方法を用いた。
【０１０１】
XRPD分析は、PanalyticalＸ線粉末回折計、型X'Pert Pro PW3040/60(製造番号 DY1850)で実施した。該方法は、2〜40度2θで実施し、刻み幅は0.0167度2θであり、各刻み幅当たりの収集時間は31.75秒であり、X'Celerator検出器を使用した。
【０１０２】
1H NMRスペクトルは、400MHz Bruker DPX400分光計で取得した。サンプルをdmso-d6に溶解させ、TMSシグナル(0ppm)に対する化学シフトをppmで記録した。
【０１０３】
必要な場合には、Biotageを詰めたシリカカラムを用いて反応混合物を精製した。
【０１０４】
実施例１に関し、示差走査熱量測定分析は、Perkin Elmer Pyris 1(製造番号 537N9062304)を用いて実施した。サンプルを秤量してアルミニウム製パンに入れ、サンプルの上にアルミニウム製の蓋を置き、真鍮製の棒で圧縮した。空のパン及び蓋を対照とした。サンプルを30℃で平衡化させ、1分間当たり10℃で300℃まで加熱した。機器は、インジウム標準、スズ標準及び鉛標準を用いて校正した。
【０１０５】
実施例２、実施例３及び実施例４に関し、示差走査熱量測定分析は、TA Instruments 2920 MDSC(製造番号 M2920-234)を用いて実施した。サンプルを秤量してアルミニウム製パンに入れ、サンプルの上に通気孔をつけたルミニウム製の蓋を置き、真鍮製の棒で圧縮した。空のパン及び蓋を対照とした。サンプルを30℃で平衡化させ、1分間当たり10℃で250℃〜350℃の温度まで加熱した。機器は、インジウム標準及び鉛標準を用いて校正した。
【０１０６】
実施例１に関し、熱重量分析は、Perkin Elmer Pyris 1(製造番号 537N9031106)を用いて実施した。風袋を量ったアルミニウム製パンの中にサンプルを置き、次いで、白金製坩堝の上に配置した。サンプルを、1分間当たり10℃で30℃から300℃まで加熱した。機器は、ニッケル及びアルメルのキュリー点を用いて温度について校正した。
【０１０７】
実施例２、実施例３及び実施例４に関し、熱重量分析は、TA Instruments 2950 TGA(製造番号 HA2950-226)を用いて実施した。風袋を量ったアルミニウム製パンの中にサンプルを置き、次いで、白金製坩堝の上に配置した。サンプルを、1分間当たり10℃で周囲温度から250℃〜350℃の温度まで加熱した。機器は、ニッケル及びアルメルのキュリー点を用いて温度について校正した。
【０１０８】
参照実施例
特に別途示されていない限り、この参照実施例においては、試薬、出発物質及び溶媒は、商業的供給元、例えば、「Sigma-Aldrich」(St. Louis, MO)、「J.T.Baker」(Phillipsburg, NJ)及び「Honeywell Burdick and Jackson」(Muskegon, MI)などから購入し、それ以上精製することなく使用した。反応は、窒素雰囲気下で実施した。反応混合物は、薄層クロマトグラフィー(シリカ  TLC)、分析用高性能液体クロマトグラフィー(anal. HPLC)又は質量分析法によりモニタリングした。反応混合物は、通常、下記で記載されている一般的なプロトコルを用いる分取HPLC又はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。NMRサンプルは、重水素化溶媒(CD3OD, CDCl3又はDMSO-d6)に溶解させ、スペクトルは、標準的なパラメータ下、Varian Gemini 2000 instrument(300MHz)を用いて取得した。質量分析による同定は、Perkin Elmer instrument(PE SCIEX API 150 EX)を用いて、エレクトロスプレーイオン化法(ESMS)により実施した。
【０１０９】
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの合成
a.  4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミン塩酸塩の調製
ジメチルスルホキシド(400mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液, 11.32g, 0.28mol)のスラリーを激しく撹拌しながら、45℃で1時間加熱した。このスラリーに、次いで、ニートな2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(25.3g, 1当量)を添加した。この反応混合物を1時間で75℃まで昇温させ、次いで、氷浴内で20℃まで冷却した。温度を30℃未満に維持しながら、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(40g, 1当量)をゆっくりと添加し、得られた暗赤色の溶液を室温でさらに1時間撹拌した。その反応物を水(1000mL)でクエンチし、ジクロロメタン(500mL)で抽出し、有機層を(1:1)飽和塩化ナトリウム水溶液：水(1000mL)で洗浄した。その有機層に3M塩酸(400mL)を添加することにより、生成物を沈殿させた。次いで、得られた橙色の固体を濾過し、濾液が無色になるまで、ジクロロメタンで洗浄した。その固体物質をすぐに水素化フラスコに移した。パラジウム(炭素担持10%(w/w), 50%(w/w)水)を添加し、次いで、メタノール(500mL)を添加した。得られたスラリーを3気圧の水素ガス下で16時間激しく振盪させた。次いで、触媒を濾過し、減圧下に溶媒を除去した。得られた固体をトルエン(3×150mL)と共沸させることにより乾燥させて、標題の中間体を白色の固体(40g, 0.18mol, 65%)として得た。
【０１１０】
b.  5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オンの調製
トルエン(600mL)中のステップ(a)の生成物(23.2g, 1.1当量)と8-ベンジルオキシ-5-{(R)-2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ-1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル}-1H-キノリン-2-オン塩酸塩(66.0g, 0.1 mol)とナトリウムt-ブトキシド(54.0g, 5.5当量)の混合物を、均質な溶液が得られるまで、90℃で撹拌した。パラジウムトリス(ジベンジリデンアセトン)(1.4g, 0.015当量)を添加し、次いで、rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(2.87g, 0.045当量)を添加した。その反応混合物を90℃で3時間撹拌した後、冷却した。その溶液を水(100mL)で洗浄し、(1:1)飽和塩化ナトリウム水溶液：水(100mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を除去して、標題の中間体を暗褐色の固体(40g 未精製)として得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０１１１】
c.  5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オンの調製
先のステップの生成物を2-プロパノール(500mL)/エタノール(100mL)中のトリエチルアミントリヒドロフルオリド(36g)で室温で16時間処理した。その混合物を原容積の3分の1になるまで減圧下に濃縮した。1M水酸化ナトリウム水溶液(500mL)を添加し、次いで、アセトニトリル(500mL)及び酢酸イソプロピル(500mL)を添加した。水層を除去し、有機層を(1:1)飽和塩化ナトリウム水溶液：水(400mL)で洗浄した後、飽和塩化ナトリウム水溶液(400mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去して、標題の中間体を褐色の固体(50g 未精製)として得た。これは、それ以上精製することなく使用した。
【０１１２】
d.  5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの合成
先の反応で得られた生成物に水酸化パラジウム(10g, 炭素担持20%(w/w), 50%(w/w)水)を添加し、次いで、エタノール(500mL)を添加した。得られたスラリーを水素ガスの雰囲気下で8時間激しく撹拌した。触媒を濾過し、減圧下に濾液を濃縮して、標題化合物(40g)を得た。それを、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥させることによりトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１１３】
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)
δ(ppm)：10.4(s, 1H), 9.3(br s, 1H), 8.7(br s,1H), 8.15(m, 2H), 7.8(br s, 1H), 7.03(d, 1H, J=8.2), 6.76-7.01(m, 10H), 6.42(d, 1H, J=9.6), 6.1(br s, 1 H), 5.33(d, 1H, J=9.1), 3.8(s, 2H), 2.7-3.1(m, 6H), 1.21(s, 6H)；
m/z：[M+H+] C29H34N4O4に対する計算値 503.3；実測値 503.5。
【０１１４】
実施例１
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンケイヒ酸塩(未定量水和物)
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(0.11g)を水性テトラヒドロフラン(6:4  THF:H2O(vol/vol), 1.0mL)に懸濁させた。水性THF(6:4  THF:H2O(vol/vol), 0.1mL)中のトランス-ケイヒ酸(0.03g)を調製し、当該酸の大部分を溶解させた。その酸混合物の一部を当該遊離塩基溶液に添加し、水性THF(6:4  THF:H2O(vol/vol))中の当該塩のスラリーを用いて結晶種を添加した。結晶種溶液は、この結晶化と同様の方法で調製しておいた。濃厚なスラリーが生じなかったので、残りのトランスケイヒ酸混合物及び追加の結晶種スラリーを添加した。
【０１１５】
室温で一晩撹拌した後、スラリーを濾過した。濾過した固体を水性THF(2:1  THF:H2O(vol/vol), 2×0.2mL)で洗浄し、減圧下に45℃で一晩乾燥させて、標題化合物を得た。
【０１１６】
収率(含水量未定)63%th
400MHz NMR(d6-DMSO中)；TMS  0ppmにおける基準物質；
δ(ppm)：1.20(6H) s; 2.62(2H) t J=7.3Hz; 2.70-2.85(4H) m; 3.72(2H) s; 5.07(1H) m; 6.50(1H) d J=15.9Hz; 6.50(1H) d J=9.8Hz; 6.85(2H) d J=8.6Hz; 6.87(2H) d J=9.1Hz; 6.94(1H) d J=8.1Hz; 6.99(2H) d J=8.8Hz; 7.00(2H) d J=8.3Hz; 7.06(1H) d J=8.1Hz; 7.31-7.42(4H) m; 7.57-7.61(2H) m; 7.76(1H) s; 8.18(1H) d J=10.0Hz。
【０１１７】
DSC：  サンプルは、約60℃で開始する吸熱を示す。これに続いて、106℃で開始する2番目の吸熱があり、その後分解する。
【０１１８】
TGA：  サンプルは、周囲温度から約63℃までで2.8%(w/w)の減量を示す。これに続いて、63℃から約108℃までで5.4%(w/w)の2番目の減量を示す。その後の減量は分解による。
【０１１９】
生成物のXRPD分析は、図１に示してある。
【０１２０】
実施例２
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン4-メトキシケイヒ酸塩(未定量水和物)
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(0.101g)を水性テトラヒドロフラン(1:1  THF:H2O(vol/vol), 1.2mL)中に懸濁させた。その混合物に4-メトキシケイヒ酸(0.036g, 大部分はトランス)を添加した。溶液が形成された後、自発的に結晶化が起こった。得られたスラリーを室温で一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾過した固体を水性テトラヒドロフラン(1:1  THF:H2O(vol/vol), 3×0.2mL)で洗浄し、減圧下に45℃で一晩乾燥させて、標題化合物を得た。
【０１２１】
収率(含水量未定)69%th, 96%(w/w)
400MHz NMR(d6-DMSO中)；TMS  0ppmにおける基準物質；
δ(ppm)：1.17(6H) s; 2.61(2H) t J=7.09Hz; 2.69-2.83(4H) m; 3.69(2H) s; 3.78(3H) s; 5.05(1H) m; 6.36(1H) d J=15.9Hz; 6.49(1H) d J=10.0Hz; 6.85(2H) d J=8.1Hz; 6.87(2H) d J=7.8Hz; 6.91-7.02(7H) m; 7.06(1H) d J=8.1Hz; 7.41(1H) d J=15.9Hz; 7.56(2H) d J=8.6Hz; 7.72(1H) s; 8.18(1H) d J=10.0Hz。
【０１２２】
DSC：  サンプルは、約112℃で開始する吸熱イベントを示し、その後分解する。
【０１２３】
TGA：  サンプルは、周囲温度から約125℃までで5.7%(w/w)の減量を示す。これに続いて、125℃から約170℃までで2.3%(w/w)の2番目の減量を示すが、これは分解による。
【０１２４】
生成物のXRPD分析は、図２に示してある。
【０１２５】
実施例３
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  ジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩(未定量水和物)
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(0.108g)を水性テトラヒドロフラン(1:1  THF:H2O, 1.2mL)中に懸濁させた。その混合物を室温で撹拌しながら、それに、4-フェニルケイヒ酸(0.049g)を添加した。自発的な結晶化が起こった。その混合物を1時間以上撹拌した後、濾過した。濾過した固体を水性テトラヒドロフラン(1:1  THF:H2O, 2×0.2mL)で洗浄した。周囲条件下に数時間放置した後、湿った固体を減圧下に60℃で一晩乾燥させて、標題化合物を得た。
【０１２６】
収率(遊離塩基投入量基準, 含水量未定)＝33%th, 62%(w/w)
収率(酸基準, 含水量未定)＝66%th
400MHz NMR(d6-DMSO中)；TMS  0ppmにおける基準物質；
δ(ppm)：1.23(6H) s; 2.65(2H) t J=7.3Hz; 2.75-2.88(4H) m; 3.76(2H) s; 5.10(1H) m; 6.50(1H) d J=9.8Hz; 6.56(2H) d J=15.9Hz; 6.86(2H) d J=8.6Hz; 6.88(2H) d J=9.1Hz; 6.96(1H) d J=8.1Hz; 6.99(2H) d J=8.8Hz; 7.00(2H) d J=8.8Hz; 7.07(1H) d J=8.1Hz; 7.38(2H) t J=7.3Hz; 7.45-7.49(4H) m; 7.51(2H) d J=10.3Hz; 7.67-7.77(13H) m; 8.19(1H) d J=10.0Hz。
【０１２７】
DSC：  サンプルは、約60℃で開始する吸熱イベントを示す。これに続いて、145℃で開始する2番目の吸熱があり、その後分解する。
【０１２８】
生成物のXRPD分析は、図３に示してある。
【０１２９】
実施例４
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン4-メチルケイヒ酸塩
方法１
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(0.21g)をテトラヒドロフラン(1.2mL)と水(1.2mL)の混合物に溶解させた。その溶液を室温で撹拌しながら、それに、4-メチルケイヒ酸(0.07g, 大部分はトランス)を添加し、溶解させた。約10分間経過した後、結晶化が起こった。そのスラリーを一晩撹拌し、濾過した。得られたケークを水性テトラヒドロフラン(1:1  THF:水, 2×0.4mL, 1×0.2mL)で洗浄して、標題化合物を得た。その標題化合物は、減圧下に45℃で一晩乾燥させた。
【０１３０】
400MHz NMR(d6-DMSO中)；D5-DMSO  2.5ppmにおける基準物質；
δ(ppm)：1.22(6H) s; 2.30(3H) s; 2.64(2H) t J=6.6Hz; 2.72-2.86(4H) m; 3.74(2H) s; 5.09(1H) m; 6.43(1H) d J=15.9Hz; 6.49(1H) d J=10.0Hz; 6.86(4H) m; 6.93-7.03(5H) m; 7.06(1H) d J=7.8Hz; 7.17(2H) d J=7.8Hz; 7.34(1H) d J=15.9Hz; 7.45(2H) d J=7.8Hz; 7.75(1H) s; 8.19(1H) d J=10.0Hz。
【０１３１】
期待される収率：75%th, 100%(w/w)
DSC：  サンプルは、約106℃で開始する吸熱を示す。その後分解する。
【０１３２】
TGA：  サンプルは、周囲温度から約120℃までで6.1%(w/w)の減量を示す。これに続いて、2.0%(w/w)の2番目の減量を示し、分解する。
【０１３３】
この生成物のXRPDパターンは、図４に示してある。
【０１３４】
方法２
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(17.77g)をテトラヒドロフラン(89mL)と水(89mL)の混合物に溶解させた。4-メチルケイヒ酸(6.02g, 大部分はトランス)を検量し、約4分の1を当該遊離塩基溶液に添加し、その後、少量の種結晶を添加した。その混合物を撹拌し、その後1.5時間にわたって残りの酸を何回かに分けて添加した。さらに4時間撹拌した後、そのスラリーを濾過した。得られたケークを水性テトラヒドロフラン(1:1  THF:水, 36mL)で洗浄した後、テトラヒドロフラン(2×18mL)で洗浄して、標題化合物を得た。その標題化合物は、減圧下に40〜50℃で一晩乾燥させた。
【０１３５】
400MHz NMR(CD3OD中)；TMS  0ppmにおける基準物質；
δ(ppm)：1.39(6H) s; 2.32(3H) s; 2.79(2H) t J=7.2Hz; 2.92-3.03(4H) m; 3.87(2H) s; 5.25(1H) d of d J=3.9 and 8.8Hz; 6.44(1H) d J=15.9Hz; 6.63(1H) d J=9.8Hz; 6.86-6.93(4H) m; 6.96(1H) d J=8.3Hz; 6.99-7.05(4H) m; 7.15(2H) d J=7.8Hz; 7.19(1H) d J=8.3Hz; 7.36(1H) d J=15.9Hz; 7.38(2H) d J=7.6Hz; 8.34(1H) d J=9.8Hz。
【０１３６】
期待される収率：67%th, 95%(w/w)。
【０１３７】
DSC：  サンプルは、約67℃で開始する吸熱イベントを示す。これに続いて、約113℃で開始する2番目の吸熱があり、その後分解する。
【０１３８】
TGA：  サンプルは、周囲温度から約75℃までで3.7%(w/w)の減量を示す。これに続いて、75℃から約125℃までで5.1%(w/w)の2番目の減量を示し、2.1%(w/w)の3番目の減量を示し分解する。
【０１３９】
生成物のXRPD分析は、図５に示してある。
【０１４０】
実施例５
(a)  4-メチルケイヒ酸塩の3.5水和物の形成
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン遊離塩基(これは、実施例６(d)の方法により調製することができる)を水性IMSに溶解させた溶液に、4-メチルケイヒ酸(33.7g, 0.85当量)を添加した。その混合物に結晶種を入れたが、その結晶種は溶解した。結晶種を入れることにより徐々に結晶化が起こるようになるまで、水(3×50mL, 3×0.34容積)を添加した。1.5時間経過した後、追加の水(50mL, 0.34容積)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物に、さらに水(50ml, 0.34容積)を添加した。4時間経過した後、そのスラリーを濾過した。得られたケークを15%(vol/vol)水性IMS(3×150mL, 3×1容積)で洗浄した。最初の洗浄で「ドライランド」(ケーク上に目に見える液体は存在していない)となったが、残りの2回の洗浄後、ケークを充分に脱液させた。そのケークを約100mbarの真空オーブン中で43℃で約24時間乾燥させて、標題化合物(127g；収率  71%th, 88%(w/w))を得た。
【０１４１】
生成物のXRPDは、図５で先に示したものと一致する。
【０１４２】
(b)  4-メチルケイヒ酸塩二水和物
上記方法で調製した4-メチルケイヒ酸塩3.5水和物(134.9g)を、真空ポンプを用いて100mbarより著しく減圧させた真空オーブン中で40℃でさらに乾燥させた。得られた固体の大部分(67.7g)を5%(vol/vol)水性IMS(500mL, 7.4容積)中に7時間懸濁させた。そのスラリーを濾過し、得られたケークを5%(vol/vol)水性IMS(70mL×2, 2×1容積)で洗浄した。そのケークを真空オーブン(42℃, 約100mbar)内で一晩乾燥させて、標題化合物(61.8g)を得た。
【０１４３】
3.5水和物からの収率  90%th, 86%w/w
生成物のXRPDは、図４で先に示したものと一致する。
【０１４４】
実施例６
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの代替的な合成
a.  {1,1-ジメチル-2-[(4-ニトロフェニル)オキシ]エチル}アミン
カリウムt-ブトキシド(634g, 5.65mol)をテトラヒドロフラン(2.95L)に溶解させた溶液に、2±3℃で、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(488g, 5.47mol)をテトラヒドロフラン(1.46L)に溶解させた溶液を35分間かけて添加した。その混合物を同じ温度にさらに55分間維持した後、温度を10℃未満に維持しながら、1時間25分間かけて、4-フルオロニトロベンゼン(551mL, 3.90mol)を添加した。その混合物を20±3℃まで昇温させ、2時間撹拌した。その混合物に水(1.95L)及び酢酸イソプロピル(1.95L)を添加し、撹拌し、静置し、分離した。有機層を水(1.95L)で再度洗浄した後、温度を25℃未満に維持しながら5M塩酸(1.95L)を添加した。イソオクタン(1.95L)を添加し、層を分離させた。水層に5M塩酸(322mL)を添加し、次いで、減圧蒸留により約3.9Lまで減量して自発的な結晶化を誘発し、室温で一晩撹拌した。濾過し、水(2×488mL)で洗浄し、減圧下に約48℃で乾燥させて、標題の中間体を白色の固体(972.1g, 72%th)として得た。
【０１４５】
b.  {4-[(2-アミノ-2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}アミン二塩酸塩
{1,1-ジメチル-2-[(4-ニトロフェニル)オキシ]エチル}アミン(752.5g, 3.05mol)、5%Pd/C(Escat 160, 30.1g, 53.6%(w/w)水, 6.6mmol Pd)及びIMS(6.0L)を、大気圧の水素下で、発熱が止むまで撹拌した。触媒をCUNOセライトフィルターで濾過し、そのフィルターをIMS(3.0L)で洗浄した。有機溶液を合し、それに、濃塩酸(300mL)を45分間かけて添加して、スラリーとした。そのスラリーを室温で一晩撹拌した。濾過し、得られたケークをIMS(2×1.12L)で洗浄し、減圧下に37℃で乾燥させて、標題の中間体を桃色の固体(646g, 84%th)として得た。
【０１４６】
c.  5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン
{4-[(2-アミノ-2-メチルプロピル)オキシ]フェニル}アミン二塩酸塩(406.7g, 1.61mol)と8-ベンジルオキシ-5-{(R)-2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ-1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル}-1H-キノリン-2-オン塩酸塩(865.4g, 1.34mol)とナトリウムt-ブトキシド(900g, 9.36mol)とビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(9.4g)とBINAP(rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル, 15.58g)の混合物に、1,4-ジオキサン(4.33L)を添加した。その混合物を撹拌し、87±3℃で4時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水(2.60L)でクエンチし、CUNO zetacarbonフィルターに通した。酢酸メチル(2.60L)及び飽和塩化ナトリウム溶液(1.66Lの水を用いて調製したもの)を添加し、その溶液を混合し、相を安定化させ、分離した。有機相を塩化ナトリウム溶液(2.84Lの水中623g)で洗浄した。その反応混合物に、メタノール(3.46L)及び濃塩酸(735.6mL)を添加し、50±3℃に17時間加熱した後、20±3℃に戻した。5M水酸化ナトリウム溶液(3.46L)、酢酸メチル(3.46L)及び飽和ブライン(1.1Lの水を用いて調製したもの)を添加した。その混合物を撹拌し、層を分離させた。有機相を塩化ナトリウム溶液(2.84Lの水中622.8g)で洗浄し、ロータリーエバポレータで蒸発させて、暗色の泡状物とした(851.2g, 未精製収率  107%th, 98%(w/w))。
【０１４７】
上記泡状物をメタノール(1.2L)に再度溶解させた。500gの当該未精製物質を含んでいるその溶液の一部(1069g)を、BIOTAGE FLASH 150システム内のカラム上に注入し、無勾配溶離させた(メタノール99部、メタノール中の2Mアンモニア1部)。当該生成物を含んでいるフラクションを純度により分類し、不純物のないフラクション及び低レベルの不純物を含んでいるフラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を2つの黄色の泡状物として得た(合わせた質量  305.6g, 0.51mol, 8-ベンジルオキシ-5-{(R)-2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチルアミノ-1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル}-1H-キノリン-2-オン塩酸塩からの収率  65%th)。
【０１４８】
d.  5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オンの合成
上記(c)で記載した方法と同様の方法で調製及び精製した5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-8-ベンジルオキシ-1H-キノリン-2-オン(145g, 0.24mol)、炭素担持水酸化パラジウム(29g  乾燥物基準で20%(w/w)Pd, 湿潤状態)及びIMS(1.075L)を、大気圧の水素下で撹拌し、45℃の水浴で、合計11.5時間(2日間にわたり)加熱した。触媒をセライト床上で濾過し、IMS(300mL, 次に, 150mL)で2回洗浄し、次いで、水性IMS(2:1  IMS:水, 150mL)で洗浄した。この水性アルコール性遊離塩基溶液は、次に、塩の形成に直接使用してもよいし、又は、乾燥及び蒸発させて固体とし、その固体を塩形成のために再度溶解させてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１】5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  ケイヒ酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  4-メトキシケイヒ酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３】5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  ジ-(4-フェニルケイヒ酸)塩のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４】5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  4-メチルケイヒ酸塩(実施例４方法１の方法で調製したもの)のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図５】5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン  4-メチルケイヒ酸塩(実施例４方法２の方法で調製したもの)のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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