(57)【要約】  本発明は、医薬活性を有する新規ベンズアゼピン誘導体、その製造方法、それを含有する組成物および神経障害および精神障害の治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
１−｛５−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジニル｝−２−ピロリジノンである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−３−メチル−２−イミダゾリジノン；
１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−ピロリジノン；
３−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−２−ピロリジノン；
３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
３−シクロブチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
治療に用いるための請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
神経疾患の治療に用いるための請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
神経疾患の治療用の医薬の製造における、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
神経疾患の治療方法であって、該治療を必要とするホストに有効量の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項９】
神経疾患の治療において用いるための、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンの製造方法であって：
（ａ）式（ＶＩ）：
【化１】
2008502644.tif 000048
で示される化合物を、式３−（ピロリジン−２−オン）−ピリジン−６−イル−Ｌ１（式中、Ｌ１は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素またはヨウ素）または活性化されていてもよいヒドロキシル基である）で示される化合物と反応させること；
（ｂ）式（ＶＩＩ）：
【化２】
2008502644.tif 000049
で示される化合物を、式シクロペンチル−Ｌ２（式中、Ｌ２は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート）である）で示される化合物と反応させること；
（ｃ）上記と同意義の式（ＶＩＩ）で示される化合物を、シクロペンタノンと反応させること；
（ｄ）（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2008502644.tif 000050
［式中、Ｌ３は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、ヨウ素）である］
で示される化合物を、ピロリジノンと反応させること；または
（ｆ）保護化合物を脱保護して、１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを得ること、
を含む方法。
【請求項１１】
１−｛５−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジニル｝−２−ピロリジノンの製造方法であって：
（ａ）式（ＶＩ）：
【化４】
2008502644.tif 000051
で示される化合物を、式５−（ピロリジン−２−オン）−ピラジン−２−イル−Ｌ１（式中、Ｌ１は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素またはヨウ素）または活性化されていてもよいヒドロキシル基である）で示される化合物と反応させること；
（ｂ）式（ＩＸ）：
【化５】
2008502644.tif 000052
で示される化合物を、式シクロペンチル−Ｌ２（式中、Ｌ２は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート）である）で示される化合物と反応させること；
（ｃ）上記と同意義の式（ＩＸ）で示される化合物を、シクロペンタノンと反応させること；
（ｄ）式（Ｘ）：
【化６】
2008502644.tif 000053
［式中、Ｌ３は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、ヨウ素）である］
で示される化合物を、ピロリジノンと反応させること；または
（ｆ）保護化合物を脱保護して、１−｛５−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジニル｝−２−ピロリジノンを得ること、
を含む方法。
【請求項１２】
１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−３−メチル−２−イミダゾリジノンの製造方法であって：
（ａ）式（ＸＩ）：
【化７】
2008502644.tif 000054
で示される化合物を、式４−（３−メチル−イミダゾリジン−２−オン）−２−フルオロフェニル−Ｌ１（式中、Ｌ１は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素またはヨウ素）または活性化されていてもよいヒドロキシル基である）で示される化合物と反応させること；
（ｂ）式（ＸＩＩ）：
【化８】
2008502644.tif 000055
で示される化合物を、式シクロブチル−Ｌ２（式中、Ｌ２は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート）である）で示される化合物と反応させること；
（ｃ）上記と同意義の式（ＸＩＩ）で示される化合物を、シクロブタノンと反応させること；
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）：
【化９】
2008502644.tif 000056
［式中、Ｌ３は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、ヨウ素）である］
で示される化合物を、１−メチル−２−イミダゾリジノンと反応させること；または
（ｆ）保護化合物を脱保護して、１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−３−メチル−２−イミダゾリジノンを得ること、
を含む方法。
【請求項１３】
１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−ピロリジノンで示される化合物の製造方法であって：
（ａ）式（ＸＩ）：
【化１０】
2008502644.tif 000057
で示される化合物を、式ピロリジン−２−オン−フェニル−Ｌ１（式中、Ｌ１は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素またはヨウ素）または活性化されていてもよいヒドロキシル基である）で示される化合物と反応させること；
（ｂ）式（ＸＩＶ）：
【化１１】
2008502644.tif 000058
で示される化合物を、式シクロブチル−Ｌ２（式中、Ｌ２は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート）である）で示される化合物と反応させること；
（ｃ）上記と同意義の式（ＸＩＶ）で示される化合物を、シクロブタノンと反応させること；
（ｄ）式（ＸＶ）：
【化１２】
2008502644.tif 000059
［式中、Ｌ３は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、ヨウ素）である］
で示される化合物を、２−ピロリジノンと反応させること；または
（ｆ）保護化合物を脱保護して、１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−ピロリジノンを得ること、
を含む方法。
【請求項１４】
３−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造方法であって：
（ａ）式（ＶＩ）：
【化１３】
2008502644.tif 000060
で示される化合物を、式３−（１，３−オキサゾリジン−２−オン）−ピリダジン−６−イル−Ｌ１（式中、Ｌ１は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素またはヨウ素）または活性化されていてもよいヒドロキシル基である）で示される化合物と反応させること；
（ｂ）式（ＸＶＩ）：
【化１４】
2008502644.tif 000061
で示される化合物を、式シクロペンチル−Ｌ２（式中、Ｌ２は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート）である）で示される化合物と反応させること；
（ｃ）上記と同意義の式（ＸＶＩ）で示される化合物を、シクロペンタノンと反応させること；
（ｄ）式（ＸＶＩＩ）：
【化１５】
2008502644.tif 000062
［式中、Ｌ３は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、ヨウ素）である］
で示される化合物を、１，３−オキサゾリジン−２−オンと反応させること；または
（ｆ）保護化合物を脱保護して、３−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得ること、
を含む方法。
【請求項１５】
１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−２−ピロリジノンの製造方法であって：
（ａ）式（ＶＩ）：
【化１６】
2008502644.tif 000063
で示される化合物を、式３−（ピロリジノン−２−オン）−ピリダジン−６−イル−Ｌ１（式中、Ｌ１は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素またはヨウ素）または活性化されていてもよいヒドロキシル基である）で示される化合物と反応させること；
（ｂ）式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１７】
2008502644.tif 000064
で示される化合物を、式シクロペンチル−Ｌ２（式中、Ｌ２は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート）である）で示される化合物と反応させること；
（ｃ）上記と同意義の式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を、シクロペンタノンと反応させること；
（ｄ）式（ＸＶＩＩ）：
【化１８】
2008502644.tif 000065
［式中、Ｌ３は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、ヨウ素）である］
で示される化合物を、ピロリジノンと反応させること；または
（ｆ）保護化合物を脱保護して、１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−２−ピロリジノンを得ること、
を含む方法。
【請求項１６】
３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの製造方法であって：
（ａ）式（ＶＩ）：
【化１９】
2008502644.tif 000066
で示される化合物を、式５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン−２−イル−Ｌ１（式中、Ｌ１は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素またはヨウ素）または活性化されていてもよいヒドロキシル基である）で示される化合物と反応させること；
（ｂ）式（ＸＩＸ）：
【化２０】
2008502644.tif 000067
で示される化合物を、式シクロペンチル−Ｌ２（式中、Ｌ２は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート）である）で示される化合物と反応させること；
（ｃ）上記と同意義の式（ＸＩＸ）で示される化合物を、シクロペンタノンと反応させること；
（ｄ）式（ＸＸ）：
【化２１】
2008502644.tif 000068
で示される化合物を、１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールと反応させること；または
（ｆ）保護化合物を脱保護して、３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得ること、
を含む方法。
【請求項１７】
３−シクロブチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの製造方法であって：
（ａ）式（ＸＩ）：
【化２２】
2008502644.tif 000069
で示される化合物を、式５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−Ｌ１（式中、Ｌ１は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素またはヨウ素）または活性化されていてもよいヒドロキシル基である）で示される化合物と反応させること；
（ｂ）式（ＸＸＩ）：
【化２３】
2008502644.tif 000070
で示される化合物を、式シクロブチル−Ｌ２（式中、Ｌ２は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート）である）で示される化合物と反応させること；
（ｃ）上記と同意義の式（ＸＸＩ）で示される化合物を、シクロブタノンと反応させること；
（ｄ）式（ＸＸＩＩ）：
【化２４】
2008502644.tif 000071
で示される化合物を、１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールと反応させること；または
（ｆ）保護化合物を脱保護して、３−シクロブチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得ること、
を含む方法。
【請求項１８】
３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの製造方法であって：
（ａ）式（ＶＩ）：
【化２５】
2008502644.tif 000072
で示される化合物を、式５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル−Ｌ１（式中、Ｌ１は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素またはヨウ素）または活性化されていてもよいヒドロキシル基である）で示される化合物と反応させること；
（ｂ）式（ＸＸＩ）：
【化２６】
2008502644.tif 000073
で示される化合物を、式シクロペンチル−Ｌ２（式中、Ｌ２は、ハロゲン原子のような適当な脱離基（例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート）である）で示される化合物と反応させること；
（ｃ）上記と同意義の式（ＸＸＩ）で示される化合物を、シクロペンタノンと反応させること；
（ｄ）式（ＸＸＩＩＩ）：
【化２７】
2008502644.tif 000074
で示される化合物を、１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールと反応させること；または
（ｆ）保護化合物を脱保護して、３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを得ること、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する新規ベンズアゼピン誘導体、その製造方法、それを含有する組成物および神経障害および精神障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＪＰ２００１２２６２６９およびＷＯ００／２３４３７（Takeda Chem Ind Ltd）は、肥満の治療において有用であるとされる一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＤＥ２２０７４３０、米国特許第４，２１０，７４９号およびＦＲ２１７１８７９（Pennwalt Corp）およびＧＢ１２６８２４３（Wallace and Tiernan Inc）はすべて、麻酔薬（例えば、モルヒネまたはコデイン）の拮抗物質であり、また抗ヒスタミン薬および抗コリン作用薬でもあるとされる一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０２／１４５１３（Takeda Chem Ind Ltd）は、ＧＰＲ１２活性を有する一連のベンズアゼピン誘導体を記載しており、これは注意欠陥障害、ナルコレプシーまたは不安の治療において有用であることが記載されている。ＷＯ０２／０２５３０（Takeda Chem Ind Ltd）は、高血圧、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の治療において有用である一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０１／０３６８０（Isis Innovation Ltd）は、糖尿病などの疾患の阻害に加えて、移植用細胞の調製における有効な薬剤としての一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ００／２１９５１（SmithKline Beecham plc）は、抗精神病薬として有用であるドーパミンＤ３レセプターのモジュレーターとしての一連のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体を開示している。ＷＯ０１／８７８３４（Takeda Chem Ind Ltd）は、肥満の治療において有用であるＭＣＨ拮抗物質としての一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０２／１５９３４（Takeda Chem Ind Ltd）は、神経変性障害の治療において有用であるウロテンシンＩＩレセプター拮抗物質としての一連のベンズアゼピン誘導体を記載している。ＷＯ０４／０１８４３２（Eli Lilly and Company）は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとしての一連の置換アゼピンを記載している。ＷＯ２００４／０５６３９（Glaxo Group Ltd.；２００４年７月８日に公開された）は、一連のベンズアゼピン誘導体およびその神経障害における使用を記載している。ＷＯ０３／０９０７５１（Pfizer Products Inc.）は、一連のＮ−置換ヘテロアリールオキシ−アリールオキシ−２，４，６−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤を開示している。この化合物は、炎症、癌および他の障害の治療に有用であることが請求されている。ＪＰ６３０９４２３９（Konishiroku Photo KK）は、写真材料におけるベンズアゼピン誘導体の使用を開示している。ＷＯ２００４／０２６３０３（Eli Lilly and Company）は、オピオイド受容体アンタゴニストとしての一連のジアリールエーテルを記載している。この化合物は、肥満の治療に有用であることが開示されている。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、優勢的に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、ある種の交感神経を除く周辺組織においても僅かに発現される（Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183）。選択的アゴニストまたはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミン作動性およびコリン作動性神経を含む種々の異なる神経群からの神経伝達物質の放出の阻害をもたらす（Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137）。加えて、インビトロおよびインビボ研究により、Ｈ３アンタゴニストが、認識に関連する脳領域内、例えば、大脳皮質および海馬での神経伝達物質の放出を促進しうることが明らかにされた（Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed LeursおよびTimmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.）。さらに、多くの文献の報告により、５種選択タスク、物体認識、高架式十字迷路法、新規タスクの取得および受動回避を含む齧歯類のモデルにおいて、Ｈ３アンタゴニスト（例えば、チオペルアミド（thioperamide）、クロペンプロピット（clobenpropit）、シプロキシファン（ciproxifan）およびＧＴ−２３３１）の認識増強特性が証明されている（Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155）。これらのデータは、現在の本発明の化合物などの新規Ｈ３アンタゴニストおよび／または逆アゴニストが、神経疾患における認識機能障害、例えばアルツハイマー病および関連する神経変性障害の治療に有用でありうることを示唆している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第１の態様において、本発明は、１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンである化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００５】
第２の態様において、本発明は、１−｛５−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジニル｝−２−ピロリジノンである化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００６】
第３の態様において、本発明は、１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−３−メチル−２−イミダゾリジノンである化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００７】
第４の態様において、本発明は、１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−ピロリジノンである化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
第５の態様において、本発明は、３−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンである化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００９】
第６の態様において、本発明は、１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−２−ピロリジノンである化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
第７の態様において、本発明は、３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１１】
第８の態様において、本発明は、３−シクロブチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１２】
第９の態様において、本発明は、３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、酸、例えば慣用的な医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩を形成しうる。本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００１４】
医薬上許容される酸付加塩は、遊離塩基を、適当な無機酸または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、例えば２−ナフタレンスルホン酸またはヘキサン酸）と、所望により、適当な溶媒、例えば有機溶媒中で反応させて塩を得、これを結晶化および濾過により単離することにより調製することができる。
【００１５】
本発明は、水和物および溶媒和物を含む、本発明の化合物の塩のすべての可能性ある化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００１６】
本発明の化合物は、立体異性形態で存在することができる。本発明は、本発明の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体およびラセミ体を含むその混合物も包含する。互変異性体も、また、本発明の一の態様を形成する。
【００１７】
本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）：
【化１】
2008502644.tif 000002
で示すことができる。
【００１８】
本発明の化合物が１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンである場合、Ｒ１はシクロペンチルであり、Ｒ２はピリジン−３−イルであり、Ｒ３はピロリジン−２−オンイルである。
【００１９】
本発明の化合物が１−｛５−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジニル｝−２−ピロリジノンである場合、Ｒ１はシクロペンチルであり、Ｒ２はピラジン−３−イルであり、Ｒ３はピロリジン−２−オンイルである。
【００２０】
本発明の化合物が１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−３−メチル−２−イミダゾリジノンである場合、Ｒ１はシクロブチルであり、Ｒ２は３−フルオロフェニルであり、Ｒ３は３−メチル−イミダゾリジン−２−オンイルである。
【００２１】
本発明の化合物が１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−ピロリジノンである場合、Ｒ１はシクロブチルであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ３はピロリジン−２−オンイルである。
【００２２】
本発明の化合物が３−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンである場合、Ｒ１はシクロペンチルであり、Ｒ２はピリダジン−３−イルであり、Ｒ３は１，３−オキサゾリジン−２−オンイルである。
【００２３】
本発明の化合物が１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−２−ピロリジノンである場合、Ｒ１はシクロペンチルであり、Ｒ２はピリダジン−３−イルであり、Ｒ３はピロリジン−２−オンイルである。
【００２４】
本発明の化合物が３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである場合、Ｒ１はシクロペンチルであり、Ｒ２はピラジン−２−イルであり、Ｒ３は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【００２５】
本発明の化合物が３−シクロブチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである場合、Ｒ１はシクロブチルであり、Ｒ２はピリジン−２−イルであり、Ｒ３は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【００２６】
本発明の化合物が３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである場合、Ｒ１はシクロペンチルであり、Ｒ２はピリジン−２−イルであり、Ｒ３は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【００２７】
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する。該方法は：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2008502644.tif 000003
［式中、Ｒ１は上記と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ３−Ｒ２−Ｌ１（式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同意義であり、Ｌ１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素またはヨウ素）である）で示される化合物を反応させること；または
【００２８】
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008502644.tif 000004
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ１−Ｌ２（式中、Ｒ１はＲ１に関して上記と同意義であり、Ｌ２は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素またはトシラート）である）で示される化合物と反応させること；または
【００２９】
（ｃ）上記と同意義の式（ＩＩＩ）で示される化合物を、式Ｒ１’＝Ｏ（式中、Ｒ１’はシクロブチルまたはシクロペンチルである）で示されるケトンと反応させること；または
【００３０】
（ｄ）式（Ｉ）で示される化合物のＲ３基がピロリジン−２−オンイル、３−メチル−イミダゾリジン−２−オンイルまたは１，３−オキサゾリジン−２−オンイルである場合、式（ＩＶ）：
【化４】
2008502644.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義であり、Ｌ３は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、ヨウ素）である］
で示される化合物を、２−ピロリジノン、１−メチル−２−イミダゾリジノンまたは１，３−オキサゾリジン−２−オンと反応させること；
【００３１】
（ｅ）式（Ｉ）で示される化合物のＲ３基が３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである場合、式（Ｖ）：
【化５】
2008502644.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同意義である］
で示される化合物を、１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾールと反応させること；または
【００３２】
（ｆ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；
を含む。
【００３３】
工程（ａ）は、ＷＯ２００４／０５６３６９の工程（ａ）に記載のように行うことができる。
工程（ｂ）は、ＷＯ２００４／０５６３６９の工程（ｂ）に記載のように行うことができる。
工程（ｃ）は、ＷＯ２００４／０５６３６９の工程（ｃ）に記載のように行うことができる。
【００３４】
工程（ｄ）は、典型的には、適当な溶媒、例えば乾燥１，４−ジオキサンまたは乾燥１，２−ジオキサン中、高温でのヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウムおよびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンの使用を含む。反応は、典型的には、マイクロ波反応器中で行う。
工程（ｅ）は、（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミドの使用を含む。反応は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、高温で、典型的には還流条件下で行う。
【００３５】
工程 (f)において、保護基およびその除去方法の例は、T. W. Greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」（J. Wiley and Sons, 1991）にて見ることができる。適当なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは、適宜、加水分解（例えば、ジオキサン中の塩酸などの酸またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）により、または還元的（例えば、ベンジル基の水素化分解または酢酸中亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）に除去することができる。他の適当なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去することができるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）または酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸での加水分解により除去することができる固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリーフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）を含む。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は、ＷＯ２００４／０５６３６９に記載の一般方法により調製することができる。
【００３６】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対してアフィニティを有し、そのアンタゴニストおよび／または逆アゴニストである。かくして、これらは、アルツハイマー病、痴呆、加齢による記憶機能障害、軽度認識障害、認知障害、癲癇、神経痛、神経炎の痛み、背痛を含む神経障害由来の痛み、炎症性の痛み、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中およびナルコレプシーを含む睡眠障害；統合失調症（特に統合失調症の認知障害）、注意欠陥多動性障害、鬱病（特に双極性障害）および依存症を含む精神障害；および肥満症、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を包含する他の疾患を含む精神障害の治療において有用である可能性があると考えられている。
有利には、本発明の化合物は、よい安定性を有する。
【００３７】
かくして、また、本発明は、上記障害、特に、疾患、例えばアルツハイマー病および関連する神経変性障害における認知機能障害の治療または予防における治療物質として用いるための本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、上記障害の治療または予防方法であって、該対象に有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、上記障害の治療用の医薬の製造における本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
治療において用いられる場合、本発明の化合物は、通常は、標準的な医薬組成物に処方される。かかる組成物は、標準的な方法を用いて調製することができる。
【００３９】
かくして、さらに、本発明は、上記障害の治療に用いるための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供を提供する。
【００４０】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、ヒスタミンＨ１アンタゴニストまたはアルツハイマー病の修飾または対症治療として有用である医薬と組み合わせて用いることができる。他の治療剤の適当な例は、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤などのコリン作動性伝達を修飾することが解っている薬物でありうる。本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物および薬剤は、別個または同時に慣用的な経路により投与することができる。
かくして、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤との組み合わせを提供する。
【００４１】
上記に関連する組み合わせは、有利には、医薬処方の形態で用いるために提供することができ、かくして上記した組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤とを一緒に含む医薬処方は、発明のさらなる態様を形成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別個に、または併合した医薬処方にて連続してまたは同時に投与することができる。
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、同じ病態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、個々の化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合とは異なる。適当な投与量は、当業者であれば容易に理解するであろう。
適当には、常温および大気圧で混合することにより調製することができる、本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与用に用いられ、それ自体が、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元散剤、注射または注入用溶液または懸濁液あるいは座剤の形態であってもよい。経口投与組成物が一般的には好ましい。
【００４２】
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、充填剤、錠剤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の薬務にてよく知られた方法に従ってコートすることができる。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤および所望により慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００４３】
非経口投与の場合、流体単位剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、化合物は、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用に溶解し、滅菌濾過し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤をビヒクルに溶解させる。安定性を増強するために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、減圧下で水を除去する。非経口懸濁液は、化合物を溶かす代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌を濾過により行えないことを除いては実質的に同様の方法で調製する。化合物は滅菌バイアルに懸濁させる前に、エチレンオキシドに暴露して滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、化合物の均質な分散を容易にする。
【００４４】
組成物は、投与する方法に応じて、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％の活性物質を含有する。上記した障害の治療において用いる化合物の投与量は、障害の重度、患者の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的に推奨されるものとして、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．１〜２００ｍｇ、さらにより適当には１．０〜２００ｍｇであってもよい。一の態様において、適当な単位投与量は、０．１〜５０ｍｇであるだろう。かかる投与量は、１日１回以上、例えば１日２または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月にわたってもよい。
【００４５】
以下の記載および実施例は、本発明の化合物の製造方法を説明する。
記載１
１，１−ジメチルエチル７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１）
【化６】
2008502644.tif 000007
水素化ナトリウム（１．６７ｇの６０％分散液；４１．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（９．２ｇ；３４．８ｍｍｏｌ、ＷＯ０２／４０４７１の記載３の方法により得た）の溶液に加え、反応物を氷／水で、アルゴン雰囲気下で冷却した。添加を完了し、混合物を室温に加温し、室温にて２時間撹拌した。２−クロロ−５−ヨウドピリジン（１０ｇ；４１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で１８時間アルゴン雰囲気下で加熱した。混合物を冷却し、氷／水（約４００ｍｌ）に注いだ。この混合物を氷が溶けるまで撹拌した。この懸濁液を酢酸エチル（４×２５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合し、洗浄（２×１００ｍｌの水、１５０ｍｌのブライン）し、蒸発させて、ベージュの固体を得た。残渣を、５％、ついで１０％のペンタン中酢酸エチルで溶出する４００ｇのｂｉｏｔａｇｅカートリッジで精製した。生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて、白色粉末を得た（１３．４ｇ；８３％）ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ４６７［Ｍ＋Ｈ］。
【００４６】
記載１ａ
１，１−ジメチルエチル７−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１ａ）
【化７】
2008502644.tif 000008
水素化ナトリウム（８．９ｇの鉱油中６０％分散液；０．２２ｍｏｌ）を、乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（３５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（ＷＯ０２／４０４７１の記載３の方法により得た）（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を室温にて３時間撹拌した。５−ブロモ−２−クロロピリジン（４４．８ｇ、０．２３ｍｏｌ）を滴下し、混合物を９７℃の開始温度に加熱し、アルゴン雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水（約４リットル）に激しく撹拌しながら加えた。得られた灰色固体を濾過により回収し、水で洗浄した。これを酢酸エチル（約７５０ｍｌ）中に溶解し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。残渣を、５％、ついで、１０％のペンタン中酢酸エチルで溶出する８００ｇのフラッシュ７５ｂｉｏｔａｇｅカラムに付した。生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を無色の結晶性固体として得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４１９および４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４７】
記載２
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ２）
【化８】
2008502644.tif 000009
方法Ａ
乾燥１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−［（５−ヨウド−２−ピリジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１）（１２．５ｇ；２６．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．３ｇ；９６．５ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（４．０ｍｌ；５３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２６３ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱還流した。さらに、ヨウ化銅（Ｉ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（各々１０ｍｏｌ％）を加え、さらに２時間加熱した。混合物を冷却し、セライトにより濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発させて、淡青色ガムを得た。残渣を、１−１、ついで、２−１の酢酸エチル−ヘキサンで溶出する４００ｇｂｉｏｔａｇｅカラムで精製した。生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて、白色固体を得た（８．３３ｇ；７４％）ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ４２４［Ｍ＋Ｈ］。
【００４８】
方法Ｂ
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のヨウ化銅（１３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル７−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１ａ）、（３．０ｇ；７．２ｍｍｏｌ）、ピロリジノン（１．２２ｇ；１４．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６ｇ；２５．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（６３ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１８時間加熱還流した。混合物を、セライトにより濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を、１−１〜１−０勾配の酢酸エチル−ペンタンで溶出する４０＋ｍ ｂｉｏｔａｇｅカートリッジで精製した。生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を白色結晶性固体として得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００４９】
記載３
１−［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｄ３）
【化９】
2008502644.tif 000010
方法Ａ
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ２、方法Ａ）（８．１ｇ；１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（４８ｍｌ；０．１９２ｍｏｌ）中の４Ｍの塩化水素溶液に滴下した。添加が完了すると、混合物を室温にて１時間撹拌した。得られた淡黄色固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄した。これを、水（５０ｍｌ）に溶解し、２ＭのＮａＯＨ溶液を添加することによりｐＨを１４に調節した。これを酢酸エチル（６×７０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、標題化合物（５．７ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］
【００５０】
方法Ｂ
トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を、ジクロロメタン（８ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ２、方法Ｂ）（２．８３ｇ；６．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、アルゴン雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。溶媒をエバポレーションにより除去し、得られた混合物を、２×１０ｇのＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジにより精製した。生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて、無色のガムを得、これを静置して固体化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５１】
記載４
５−クロロ−２−ピラジンアミン（Ｄ４）
【化１０】
2008502644.tif 000011
アミノピラジン（１０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−クロロスクシニミド（１５．３６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温にて滴下した。５分後、温度を２５℃から４５℃に上げた（要注意−発熱反応）。氷浴を反応混合物の下部に置き、混合物を３０分間撹拌し、ついで、室温に加温した。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（×５）で抽出した。ジエチルエーテル層を減圧下で蒸発させた。生成物を、１０％のペンタン中酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１．４０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ）
【００５２】
記載５
２，５−ジクロロピラジン（Ｄ５）
【化１１】
2008502644.tif 000012
５−クロロ−２−ピラジンアミン（Ｄ４）（７５３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を濃塩酸（８ｍｌ）に溶解し、氷−アセトン浴で冷却し、水（６ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（８２２ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）溶液を、１時間にわたって滴下して処理した。混合物を氷水浴に移し、１時間撹拌した。混合物を室温に２時間にわたって加温し、５０％の水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより中和し、ジクロロメタン（×４）で抽出した。ジクロロメタン層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を、１０％のペンタン中酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．４０（２Ｈ，ｓ）
【００５３】
記載６
１，１−ジメチルエチル７−［（５−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ６）
【化１２】
2008502644.tif 000013
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（１８２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ：ＷＯ０２／４０４７１の記載３の方法により得た）を、乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたって室温に加温した。ジメチルホルムアミド中の２，５−ジクロロピラジン（Ｄ５）（１１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温にて２時間撹拌し、一晩アルゴン雰囲気下に置いた。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。酢酸エチル層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、１：４酢酸エチル：ペンタンで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（２０８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５４】
記載７
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ７）
【化１３】
2008502644.tif 000014
１，１−ジメチルエチル７−［（５−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ６）（２０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ピロリジノン（０．０８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を、一緒に乾燥ジオキサン（５ｍｌ）に加え、マイクロ波反応器中、高吸引下、１４０℃で２０分間加熱した。混合物を同様の条件でさらに２０分加熱し、ついで、高吸引下１５０℃で３０分加熱した。さらなる量のピロリジノン（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｏｌ％）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３０ｍｏｌ％）を加え、混合物を高吸引下１５０℃で４５分間加熱した。混合物を１５０℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、１：１酢酸エチル：ペンタンで溶出するＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１２６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５５】
記載８
１−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−２−ピラジニル］−２−ピロリジノン（Ｄ８）
【化１４】
2008502644.tif 000015
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピラジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ７）（１２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下室温にて２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール中に溶解し、メタノール、ついで、２Ｍのアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸ（強カチオン交換）に通した。塩基性フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物（８８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５６】
記載９
１，１−ジメチルエチル７−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ９）
【化１５】
2008502644.tif 000016
ジメチルホルムアミド中の１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（ＷＯ０２／４０４７１の記載３の方法により得た）（１０．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．０ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（６．６４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。常温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を酢酸エチル（×２）で抽出し、合した有機抽出物をブライン（×３）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られた橙色油を、０〜５０％の酢酸エチル／ペンタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０３［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋。
【００５７】
記載１０
１，１−ジメチルエチル７−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１０）
【化１６】
2008502644.tif 000017
エタノール（１２５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−［（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ９）（１７．６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を、１０％の炭素担持パラジウム存在下、２時間水素化した。セライトにより触媒を濾過した後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７３［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋。
【００５８】
記載１１
１，１−ジメチルエチル７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１１）
【化１７】
2008502644.tif 000018
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−［（４−アミノ−２−フルオロフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１０）（５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびヨードホルム（１０．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、３０分間、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルニトリル（３．２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、常温で１時間撹拌し、ついで、１時間加熱還流した。常温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去して、残渣を、１０％酢酸エチル／ペンタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８４［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋。
【００５９】
記載１２
７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）
【化１８】
2008502644.tif 000019
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１１）（４．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で冷却し、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を滴下し、混合物を３．５時間常温で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタン中に溶解し、氷／０．８８０アンモニアに撹拌しながら注ぎ、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合した有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６０】
記載１３
３−シクロブチル−７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１３）
【化１９】
2008502644.tif 000020
ジクロロメタン（５０ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中の７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）（３．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、シクロブタノン（１．０ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間常温で撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を、ｐＨ１４になるまで加え、混合物を３０分間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合した有機抽出物を水（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６１】
記載１４
１，１−ジメチルエチル７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１４）
【化２０】
2008502644.tif 000021
１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（ＷＯ０２／４０４７１の記載３に記載の方法により得た）（７９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）および触媒ヨウ化カリウムを、２−ブタノン（２０ｍｌ）中に懸濁させた。臭化ベンジル（５３６μｌ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。固体を濾過し、ついで、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗油を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物（１：４）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１．０６ｇ，１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４４（５Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１および２．４Ｈｚ），３．４９（４Ｈ，ｍ），２．８４（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）
【００６２】
記載１５
７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１５）
【化２１】
2008502644.tif 000022
１，１−ジメチルエチル７−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ１４）（１．０６ｇ、３ｍｍｏｌ）を中にジクロロメタン（１５ｍｌ）を溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）で処理した。溶液を２時間室温にて撹拌し、減圧下で濃縮し、ついで、ジクロロメタンと２回共沸させた。残渣をメタノール中に溶解し、ＳＣＸ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ、１０ｇ）に付し、メタノール、ついで、．８８０アンモニア／メタノールの混合物で洗浄した。合した塩基性フラクションを減圧下で減少させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（１：９：４０no
．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン）により精製して、標題化合物を得た（７０２ｍｇ、９３％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
記載１６
３−シクロブチル−７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１６）
【化２２】
2008502644.tif 000023
７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１５）（２５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、２．５％中にジクロロメタン中の酢酸（４００ｍｌ）に０℃で加え、シクロブタノン（１１．２ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を２０分間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３１．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合した抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６４】
記載１７
３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール（Ｄ１７）
【化２３】
2008502644.tif 000024
３−シクロブチル−７−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１６）（９．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に溶解した。パラジウム（１．５ｇ、１０％炭素担持ペースト）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下（１気圧）室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、標題生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】
記載１８
３−シクロブチル−７−［（４−ヨウドフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１８）
【化２４】
2008502644.tif 000025
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール（Ｄ１７）（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロヨウドベンゼン（０．２３ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中、高吸引下、２００℃で２０分間加熱した。常温に冷却したと、混合物を、酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を酢酸エチルに抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣を、２．５％（メタノール中２Ｍアンモニア）／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
記載１９
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール（Ｄ１９）
【化２５】
2008502644.tif 000026
乾燥ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（ＷＯ０２／４０４７１の記載３に記載の方法により得た）（２０．０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を滴下して処理した。反応混合物を２０分間０℃で撹拌し、ついで、１時間常温で撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物をトリフルオロアセテート塩として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
記載２０
３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール（Ｄ２０）
【化２６】
2008502644.tif 000027
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール（Ｄ１９）（２４．６ｇ、８９ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１３．６ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。シクロペンタノン（９．４ｍｌ、１０７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を常温に加温し、１時間撹拌した。０℃に冷却した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２２．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を７２時間常温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配し、セライトにより濾過し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。濾過の残渣をセライトから除去し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液に溶解した。この水層を２Ｎの塩酸を添加することによりｐＨ８に中和し、酢酸エチルで抽出（×３）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、第２の標題化合物のクロップを得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
記載２１
３−シクロペンチル−７−［（６−ヨウド−３−ピリダジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２１）
【化２７】
2008502644.tif 000028
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−オール（Ｄ２０）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、３，６−ジヨウドピリダジン（J. Med. Chem.; 42; (4); 669; (1999)）（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で２時間加熱した。常温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびジクロロメタン間で分配した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を、０〜２％の（メタノール中２Ｍアンモニア）／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
記載２２
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ２２）
【化２８】
2008502644.tif 000029
水素化ナトリウム（８００ｍｇの６０％分散液；２０ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（５ｇ；１９ｍｍｏｌ；ＷＯ０２／４０４７１の記載３に記載の方法により得た）の溶液に加え、反応物を、室温にて４５分間撹拌した。５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（３．９ｇ；２２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を合し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。残渣を、２−１のヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末を得た（４．６ｇ；６１％）。δ（ＣＤＣｌ３）１．４９（ｓ，９Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，Ｈ），８．４８（ｓ，Ｈ），８．８４（ｓ，Ｈ）
【００７０】
記載２３
５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジンカルボン酸（Ｄ２３）
【化２９】
2008502644.tif 000030
２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１８ｍｌ；３６ｍｍｏｌ）を、アセトン（８０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピラジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ２２）（５ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１５分後、混合物を、２Ｍの塩酸を加えて酸性化し、この混合物を水に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルに溶解した。これを乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、白色粉末（４．３８ｇ；９１％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ３８６［Ｍ＋Ｈ］
【００７１】
記載２４
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ２４）
【化３０】
2008502644.tif 000031
１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（４６３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の５−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジンカルボン酸（Ｄ２３）（１ｇ；２．６ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を１時間加熱還流し、（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（３８５ｍｇ；５．２ｍｍｏｌ）を加えた。加熱をさらに１８時間続け、混合物を酢酸エチルで希釈した。これを水、希水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。残渣を、２−１のペンタン−酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末を得た（３１０ｍｇ；２８％）。ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ４２４［Ｍ＋Ｈ］
【００７２】
記載２５
７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２５）
【化３１】
2008502644.tif 000032
トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ２４）（３００ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて３０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、メタノール、ついで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶出する１０ｇのＳＣＸイオン交換カラムで精製して、無色ガムを得た（２３０ｍｇ；９８％）。ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］
【００７３】
記載２６
１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ２６）
【化３２】
2008502644.tif 000033
水素化ナトリウム（５４０ｍｇの６０％分散液；１３．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（３ｇ；１１．４ｍｍｏｌ；ＷＯ０２／４０４７１の記載３に記載の方法により得た）の溶液に加え、反応物を室温にて４５分間撹拌した。６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（３．９ｇ；２２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。残渣を、３−１のペンタン−酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末を得た（３．７ｇ；８２％）。ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ３９９［Ｍ＋Ｈ］
【００７４】
記載２７
６−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ２７）
【化３３】
2008502644.tif 000034
２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１４ｍｌ；２８ｍｍｏｌ）を、アセトン（３５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−（｛５−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−ピリジニル｝オキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ２６）（３．７ｇ；９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。１５分後、混合物を、２Ｍの塩酸で酸性化し、この混合物を水に注いだ。得られた沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルに溶解した。これを乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させて、白色粉末（３．０７ｇ；８６％）を得た。ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ３８５［Ｍ＋Ｈ］
【００７５】
記載２８
１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ２８）
【化３４】
2008502644.tif 000035
１，１’−（オキソメタンジイル）ビス−１Ｈ−イミダゾール（１．４２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の６−［（３−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ２７）（１．４２ｇ；８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１時間加熱還流し、（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミダミド（１．７７ｇ；２４ｍｍｏｌ）を加えた。加熱をさらに７０時間続け、混合物を酢酸エチルで希釈した。これを水、希水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。残渣を、２−１のペンタン−酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末を得た。（１．６８ｍｇ；５０％）ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ４２３［Ｍ＋Ｈ］
【００７６】
記載２９
７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２９）
【化３５】
2008502644.tif 000036
トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−カルボキシレート（Ｄ２８）（１．６８ｇ；４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にて３０分間撹拌した。混合物を蒸発させて、メタノール、ついで、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶出する１０ｇのＳＣＸイオン交換カラムで精製して、無色ガム（２３０ｍｇ；９８％）を得た。δ（ＣＤＣｌ３）２．４７（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．００（８Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０４（ｈ，ｍ），７．１７（Ｈ，ｍ），８．３３（Ｈ，ｍ），８．９３（Ｈ，ｍ）
【００７７】
実施例１
１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ１）
【化３６】
2008502644.tif 000037
乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）中の１−［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｄ３、方法Ａ）（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、シクロペンタノン（０．０３３ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０７８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した、粗混合物を、メタノールで希釈し、ＳＣＸ（強カチオン交換）イオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に付し、メタノール、ついで、メタノール中２Ｍアンモニアで処理した。塩基性フラクションを減圧下で濃縮した。残渣を、１〜３％（メタノール中２Ｍアンモニア）／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ８．２８（Ｈ，ｄ），８．１９（Ｈ，ｓ），７．１０（Ｈ，ｄ），６．９１（Ｈ，ｄ），６．８６−６．８６（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ），３．００−２．８１（５Ｈ，ｍ），２．８０−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．２０（２Ｈ，クインテット），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．４０（６Ｈ，ｍ）
【００７８】
実施例１ａ
１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンモノ塩酸塩（Ｅ１ａ）
工程１：１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．８３ｇ；１３．４ｍｍｏｌ）、１−［６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−３−ピリジニル］−２−ピロリジノン（Ｄ３、方法Ｂ）（２．１６ｇ；６．７ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１．１８ｍｌ；１３．４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．５ｍｌ）の混合物を、室温にて１８時間撹拌した。混合物を、２×１０ｇのＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジで希釈した。塩基性フラクションを合し、蒸発させて、白色固体を得、０〜５％の勾配のジクロロメタン中のメタノール中２Ｍアンモニアで溶出する４０＋ｍ ｂｉｏｔａｇｅカートリッジで精製した。生成物を含有するフラクションを合し、蒸発させて、無色ガムを得た。この物質をメタノール中に溶解し、２ｘ１０ｇのＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジで精製した。塩基性フラクション合し、蒸発させて、無色ガムを得た。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
工程２：１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンモノ塩酸塩
ジエチルエーテル中の１Ｍの塩化水素（６．６ｍｌ；６．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中の１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（２．４６ｇ；６．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温にてアルゴン雰囲気下９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去してクリーム固体を得、酢酸エチル（１００ｍｌ）中に懸濁させ、約１００℃に加熱した。メタノール（約６０ｍｌ）を、透明な溶液が得られるまで添加した。共沸物を、沈殿物が得られるまで蒸留により除去した。混合物を、ゆっくりとアルゴン雰囲気下で冷却し、１８時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧オーブン中４０℃で４日間乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（δ６−ＤＭＳＯ）δ１１．２５（Ｈ，ｂｒ），８．３４（Ｈ，ｓ），８．２１（Ｈ，ｄ），７．２３（Ｈ，ｄ），７．０５（Ｈ，ｄ），６．９９（Ｈ，ｓ），６．９２（Ｈ，ｄ）３．８３（２Ｈ，ｔ），３．６４（３Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），２．９９（４Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ）
【００８０】
実施例２
１−｛５−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−２−ピラジニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ２）
【化３７】
2008502644.tif 000038
１−［５−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イルオキシ）−２−ピラジニル］−２−ピロリジノン（Ｄ８）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、シクロペンタノン（０．０３ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）で処理した。混合物を室温にて５分間アルゴン雰囲気下で撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、メタノール、ついで、２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸ（強カチオン交換）カラムに付した。塩基性フラクションを合し、減圧下で蒸発させた。生成物を、５％（メタノール中２Ｍアンモニア）−９５％ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．２５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．０９（１Ｈ，ｄ），６．８７−６．８５（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．０２（２Ｈ，ｔ），２．９２−２．８６（５Ｈ，ｍ），２．７２−２．６４（６Ｈ，ｍ），２．２１−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４７（６Ｈ，ｍ）
【００８１】
実施例３
１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−３−メチル−２−イミダゾリジノン（Ｅ３）
【化３８】
2008502644.tif 000039
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の３−シクロブチル−７−［（２−フルオロ−４−ヨウドフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１２）（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−イミダゾリジノン（０．１４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、高吸引下、１４０℃で１時間加熱した。常温に冷却した後、反応混合物を、水および酢酸エチル間で分配した。有機層を酢酸エチルでさらに抽出し、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣を、２％（メタノール中の２Ｍアンモニア）／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
実施例４
１−｛４−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］フェニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ４）
【化３９】
2008502644.tif 000040
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の３−シクロブチル−７−［（４−ヨウドフェニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ１８）（０．２７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．１１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、高吸引下、１４０℃で１時間加熱した。常温に冷却した後、反応混合物を、水および酢酸エチル間で分配した。有機層をさらに酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残渣を、２．５％（メタノール中の２Ｍアンモニア）／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例５
３−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｅ５）
【化４０】
2008502644.tif 000041
乾燥１，２−ジオキサン（４ｍｌ）中の３−シクロペンチル−７−［（６−ヨウド−３−ピリダジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２１）（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．０７９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０２０ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中、高吸引下、１４０℃で１５分間加熱した。常温に冷却した後、粗混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に付して、メタノール、ついで、メタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。塩基性フラクションを減圧下で減少させて、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
実施例６
１−｛６−［（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリダジニル｝−２−ピロリジノン（Ｅ６）
【化４１】
2008502644.tif 000042
乾燥１，２−ジオキサン（４ｍｌ）中の３−シクロペンチル−７−［（６−ヨウド−３−ピリダジニル）オキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２１）（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．０７８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．０２０ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中、高吸引下、１４０℃で１５分間加熱した。常温に冷却した後、粗混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ｂｏｎｄ−ｅｌｕｔｅ）に付して、メタノール、ついで、メタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。塩基性フラクションを減圧下で減少させ、０〜２％（メタノール中２Ｍアンモニア）／ジクロロメタンカラムで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例７
３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ７）
【化４２】
2008502644.tif 000043
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９３ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピラジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２５）（１３０ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（０．０７ｍｌ；０．８ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）の撹拌混合物に加えた。室温にて９０分間撹拌した後、混合物をメタノールで希釈し、メタノール、ついで、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶出する１０ｇのＳＣＸイオン交換カラムにより精製した。ついで、残渣を、３−９７のジクロロメタン中のメタノール中２Ｍアンモニアで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末を得た（９８ｍｇ；６３％）。ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］
【００８６】
実施例８
３−シクロブチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ８）
【化４３】
2008502644.tif 000044
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１９６ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２９）（１５０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．１１ｍｌ；１．４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）中の撹拌混合物に加えた。室温にて９０分間混合した後、混合物をメタノールで希釈し、メタノール、ついで、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶出する１０ｇのＳＣＸイオン交換カラムで精製した。ついで、残渣を、３−９７のジクロロメタン中のメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末を得た（１２２ｍｇ；６９％）。ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ３７７［Ｍ＋Ｈ］
【００８７】
実施例９
３−シクロペンチル−７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｅ９）
【化４４】
2008502644.tif 000045
トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１９６ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中の７−｛［５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］オキシ｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン（Ｄ２９）（１５０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（０．１２ｍｌ；１．４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１滴）の撹拌混合物に加えた。室温にて９０分間撹拌した後、混合物を、メタノールで希釈し、メタノール、ついで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出する１０ｇのＳＣＸイオン交換カラムで精製した。ついで、残渣を、３−９７のジクロロメタン中のメタノール中２Ｍアンモニアで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末を得た（１０９ｍｇ；５９％）。ＭＳ（ＡＰ＋），ｍ／ｅ３９１［Ｍ＋Ｈ］
【００８８】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含有する膜調製物は、以下の操作に従って調製することができる：
【００８９】
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞株の生成
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子（Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107）をコード化するＤＮＡを、ホールディングベクター、ｐＣＤＮＡ３．１ ＴＯＰＯ（InVitrogen）にクローン化し、プラスミドＤＮＡを制限酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１で消化することによりそのｃＤＮＡをこのベクターから単離し、同様の酵素で消化された誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（InVitrogen）にライゲートさせた。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（登録商標）システム（導入遺伝子の発現がインデューサーの不在の下でオフとなり、インデューサーの存在下でオンとなるシステム）を米国特許第５３６４７９１号；第５８７４５３４号；および第５９３５９３４号の記載に従って行った。ライゲートさせたＤＮＡをコンピテントＤＨ５αイー・コリ宿主細菌細胞中に形質転換し、Zeocin（登録商標）（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈ上に存在するｓｈ ｂｌｅ遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質）を含有する、ルリアブロス（Luria Broth）（ＬＢ）寒天に５０μｇ／ｍｌで平板培養した。再びライゲートさせたプラスミドを含有するコロニーを、制限分析により同定した。ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌細胞の培養物（２５０ｍｌ）から、哺乳動物の細胞にトランスフェクトするためのＤＮＡを調製し、ＤＮＡ調製キット（Qiagen Midi-Prep）を用いて製造業者（Qiagen）の説明通りに単離した。
【００９０】
予めｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（InVitrogen）でトランスフェクトしたＣＨＯ Ｋ１細胞を、使用する２４時間前に、１０％ｖ／ｖの透析したウシ胎児血清、Ｌ−グルタミンおよびヒグロマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を補足したＨａｍｓ Ｆ１２（GIBCOBRL, Life Technologies）培地を含有する、完全培地にＴ７５フラスコ当たり２×１０６細胞で播種した。プラスミドＤＮＡを、リポフェクタミン・プラスを用いて、製造業者（InVitrogen）の指示に従って細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間経過した後、Ｚｅｏｃｉｎ（登録商標）（５００μｇ／ｍｌ）を補足した完全培地に細胞を置いた。
【００９１】
選択から１０〜１４日経過後、１０ｎＭのミフェプリストン（InVitrogen）を培地に加えて受容体の発現を誘発した。誘発の１８時間後、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００；InVitrogen）を用いて細胞をフラスコから取り出し、リン酸塩緩衝化セイライン（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、最小必須培地（ＭＥＭ）を含有し、フェノールレッド不含の、アール塩および３％Ｆｏｅｔａｌ Ｃｌｏｎｅ １１（Hyclone）を補足したソーティング培地に再び懸濁させた。ヒスタミンＨ３受容体のＮ−末端ドメインに拮抗して惹起されたウサギポリクローナル抗体、４ａを用いて染色し、６０分間氷上でインキュベートし、つづいて、ソーティング培地で２回洗浄することで約１×１０７の細胞を受容体発現について試験した。該細胞をＡｌｅｘａ ４８８蛍光マーカー（Molecular Probes）とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と一緒に氷上で６０分間インキュベートすることにより、受容体結合抗体を検出した。さらにソーティング培地で２回洗浄した後、細胞を５０μｍのＦｉｌｃｏｎ（登録商標）（BD Biosciences）で濾過し、ついで、自動細胞沈降装置を備えたＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒで分析した。対照細胞は同様の方法で処理した非誘発細胞であった。陽性染色の細胞を５００μｇ／ｍｌのＺｅｃｉｎ（登録商標）含有の完全培地を含有する９６−ウェルプレートに単細胞として分類し、増殖させ、抗体を介する受容体発現について再度分析し、リガンド結合実験を行った。一のクローン、３Ｈ３を膜調製のために選択した。
【００９２】
（ｉｉ）培養した細胞からの膜調製物
プロトコルのすべての工程は、４℃で、かつ試薬を前もって冷却して行う。細胞ペレットを、１０−４Ｍのロイペプチン（Leupeptin）（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル；Sigma L2884）、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン（bacitracin）（Sigma B0125）、１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および２×１０−６ＭのペプスタインＡ（pepstain A）（Sigma）を補足した、１０倍容量の均質化緩衝液（５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＫＯＨによりｐＨ７．４）に再び懸濁させる。ついで、１リットルのガラスワーリング・ブレンダーでの２×１５秒バーストにより細胞を均質化し、つづいて５００ｇで２０分間遠心分離に付す。ついで、上清を４８，０００ｇで３０分間スピン処理に付す。このペレットを、均質化緩衝液（元の細胞ペレットの４倍容量）に、５秒間渦流させて再び懸濁させ、つづいて、Dounceホモジナイザー（１０〜１５ストローク）で均質化させる。この時点で、調製物をポリプロピレン管にアリコートし、−８０℃で貯蔵する。
【００９３】
本発明の化合物は、インビトロでの生物学的活性に関して、以下のアッセイに従って試験することができる：
【００９４】
（Ｉ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ（方法Ａ）
アッセイする各々の化合物を白色の３８４ウェルプレートに添加した：
（ａ）５μｌの試験化合物を、１０％ＤＭＳＯで必要な濃度に希釈する（または対照として５μｌの１０％ＤＭＳＯ）；および
（ｂ）３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物を、Ｗｈｅａｔ Ｇｅｒｍ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ Ｌｅａｄ Ｓｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ ＰＳ ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上記の方法に従って調製した）と混合し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭのＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ＮａＯＨでｐＨ７．４）で希釈して、ウェル当たり５μｇの蛋白質および０．２５ｍｇのビーズを含有する３０μｌの最終容量とすることにより調製し、４℃で３０分間ローラー上でインキュベートし、プレートに添加する直前に、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ；アッセイ緩衝液で希釈した）を加える。
ついで、プレートを、室温にて３０分間振盪させてインキュベートし、ついで：
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射活性濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比活性＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（ＥＣ８０でありヒスタミンの最終アッセイ濃度を得る濃度で）を加える。
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離に付し、６１３／５５フィルターを用いるＶｉｅｗｌｕｘ計数器で、プレート当たり５分間計数する。データを４−パラメータのロジスティック式を用いて分析する。基底活性、すなわちヒスタミンをウェルに加えないものを最小活性として用いた。
【００９５】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ（方法Ｂ）
（Ｉ）ヒスタミンＨ３機能性アンタゴニストアッセイ（方法Ａ）
アッセイする各々の化合物を白色の３８４ウェルプレートに添加した：
（ａ）０．５μｌの試験化合物を、ＤＭＳＯで必要な濃度に希釈する（または対照として１．５μｌのＤＭＳＯ）；
（ｂ）３０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物を、Ｗｈｅａｔ Ｇｅｒｍ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ Ｌｅａｄ Ｓｅｅｋｅｒ（登録商標）（ＷＧＡ ＰＳ ＬＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを膜（上記の方法に従って調製した）と混合し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭのＮａＣｌ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ＮａＯＨでｐＨ７．４）で希釈して、ウェル当たり５μｇの蛋白質および０．２５ｍｇのビーズを含有する３０μｌの最終容量とすることにより調製し、室温で６０分間ローラー上でインキュベートし、プレートに添加する直前に、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Ｓｉｇｍａ；アッセイ緩衝液で希釈した）：
（ｃ）１５μｌの０．３８ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；放射活性濃度＝３７ＭＢｑ／ｍｌ；比活性＝１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、ヒスタミン（ＥＣ８０でありヒスタミンの最終アッセイ濃度を得る濃度で）を加える。
２〜６時間後、プレートを１５００ｒｐｍで５分間遠心分離に付し、６１３／５５フィルターを用いるＶｉｅｗｌｕｘ計数器で、プレート当たり５分間計数する。データを４−パラメータのロジスティック式を用いて分析する。基底活性、すなわちヒスタミンをウェルに加えないものを最小活性として用いた。
【００９６】
結果
実施例Ｅ１〜Ｅ１２の化合物を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ（方法Ａ）で試験した。すべての化合物が、このアッセイにおいて、下記表に示すようなアンタゴニズムを示した。結果は、機能的ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として示す。機能的ｐＫｉは、培養Ｈ３細胞から得られた膜を用いるＨ３機能的アンタゴニストアッセイで測定した、アンタゴニスト平衡解離定数の負の対数である。結果を多数の実験の平均値で示す。
【００９７】
【表１】
2008502644.tif 000046
【００９８】
また、実施例Ｅ１〜Ｅ３の化合物を、ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ（方法Ｂ）で試験した。すべての化合物が、このアッセイにおいて、下記表に示すようなアンタゴニズムを示した。結果を機能的ｐＫｉ（ｆｐＫｉ）値として、多数の実験の平均値で示す。
【００９９】
【表２】
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【国際調査報告】
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