(57)【要約】本発明の好ましい実施形態は、ポリマーの医療用デバイス、例えばステントに関する。より詳しくは、本明細書に開示されている組成物は、生体吸収性および放射線不透過性および物理機械的特性を必要とする医療用デバイスおよびその他の用途で使用することができるハロゲン含有フェノール部分を有する。
2008510034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーであって、１つまたは複数の式（Ｉ）の繰返し単位：
【化１】
2008510034.tif 000044
（式中：
Ｘ1およびＸ2は、ＢｒおよびＩからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｙ１およびｙ２は、ｙ１とｙ２の和が少なくとも１であることを条件としてそれぞれ独立にゼロまたは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ1は、
【化２】
2008510034.tif 000045
であり；
Ｒ13およびＲ14は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）c−、−（ＣＨＪ1）−、−ＣＨＪ2−ＣＨＪ3−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨＪ1）−および−（ＣＨ2）c−（ＣＨＪ1）−からなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｃは、ゼロまたは１から８の範囲の整数であり；
Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ−Ｑ2および−Ｃ（＝Ｚ8）−ＯＱ3からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、それぞれ独立に、Ｈまたは約１個から約３０個の炭素を有する非結晶性基であり；
Ｚ7およびＺ8は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
Ａ1は、
【化３】
2008510034.tif 000046
からなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、およびＣ1〜Ｃ30ヘテロアルキルからなる群から選択される）
を含むポリマー。
【請求項２】
請求項１に記載のポリマーを含む、医療デバイス。
【請求項３】
血管系、筋骨格／整形系、神経系、呼吸器系、生殖器系、泌尿器系、消化器系、内分泌系、造血系、または外皮系から選択される領域に配置するために構成されている、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項４】
インビボで使用するために構成されている、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項５】
エクスビボで使用するために構成されている、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項６】
インビトロで使用するために構成されている、請求項５に記載の医療デバイス。
【請求項７】
前記医療デバイスがステントを含む、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項８】
前記ステントが、シートステント、編組みステント、自己拡張ステント、ワイヤーステント、変形可能ステント、およびスライド／固定ステントからなる群から選択される構造をさらに含む、請求項７に記載の医療デバイス。
【請求項９】
前記ステントが、管状部材を形成するように配置された実質的に非変形性の少なくとも２つの要素を含み、該非変形性要素が、管状部材が崩壊した直径から拡張した直径に拡張することを可能にするためにスライド可能なように相互連結している、請求項７に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
前記ステントが、スライド可能なようにかみ合った一連のラジアル要素および該ラジアル要素の一方向だけのスライドを可能にするように適応された固定構造を含む管状部材をさらに含み、前記管状部材が最初の崩壊した直径から第２の拡張した直径に最小の反動で拡張するように構成されている、請求項７に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
有効量の治療薬をさらに含む、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項１２】
前記治療薬が、抗増殖性薬剤、抗炎症薬、抗基質メタロプロテイナーゼ剤、脂質降下薬、コレステロール改質剤、抗血栓剤、および抗血小板薬からなる群から選択される、請求項１１に記載の医療デバイス。
【請求項１３】
前記有効量が、再狭窄の抑制、血栓症の抑制、プラーク形成の抑制、プラーク破裂の抑制、炎症の抑制、コレステロールの低下、および治癒促進からなる群から選択される効果を提供するために十分である、請求項１１に記載の医療デバイス。
【請求項１４】
Ｘ1およびＸ2がヨウ素である、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項１５】
非ハロゲン化コーティングをさらに含む、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項１６】
前記ポリマーが前記医療デバイスの少なくとも一部分にコーティングを形成している、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項１７】
請求項７に記載のステントおよび展開手段を有するカテーテルを含む血管内の部位を治療するためのシステムであって、前記カテーテルが、該ステントを前記部位に送達するように適合されており、前記展開手段が該ステントを展開するように適合されているシステム。
【請求項１８】
体管腔を再処置する方法であって：
血管内の領域に沿って第１ステントを展開するステップ（前記第１ステントは請求項７に記載のステントであり、前記第１ステントは、しばらくの間滞留する）；および
しばらく経って、該血管が再処置されるように該血管内のほぼ同じ領域に沿って第２ステントを展開するステップ
を含む方法。
【請求項１９】
１つまたは複数の式（ＩＩ）の繰返し単位：
【化４】
2008510034.tif 000047
（式中：
Ｂは、−Ｏ−（ＣＨＲ6）p−Ｏ）q−であり；
Ｒ6は、ＨまたはＣ1からＣ3のアルキルであり；
ｐおよびｑは、それぞれ個々に、約１から約１００の範囲の整数であり；
Ａ2は、
【化５】
2008510034.tif 000048
からなる群から選択され；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1からＣ30の炭化水素であり；
Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、Ｃ1〜Ｃ30ヘテロアルキル、Ｃ5〜Ｃ30アリール、Ｃ6〜Ｃ30アルキルアリール、およびＣ2〜Ｃ30ヘテロアリールからなる群から選択される）
をさらに含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項２０】
請求項１９に記載のポリマーを含む医療デバイス。
【請求項２１】
１つまたは複数の式（Ｉａ）の繰返し単位：
【化６】
2008510034.tif 000049
（式中：
Ｘ3およびＸ4は、ＢｒおよびＩからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｙ３およびｙ４は、それぞれ独立にゼロまたは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ2は、
【化７】
2008510034.tif 000050
および
【化８】
2008510034.tif 000051
からなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立にＨまたは非結晶性Ｃ1からＣ30の炭化水素であり；
Ｚ4、Ｚ5およびＺ6は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
ａおよびｂは、それぞれ独立に１から８の範囲の整数であり；
Ａ3は、
【化９】
2008510034.tif 000052
からなる群から選択され；
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、およびＣ1〜Ｃ30ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、Ｃ1〜Ｃ30ヘテロアルキル、Ｃ5〜Ｃ30アリール、Ｃ6〜Ｃ30アルキルアリール、およびＣ2〜Ｃ30ヘテロアリールからなる群から選択される）
をさらに含む、請求項１９に記載のポリマー。
【請求項２２】
請求項２１に記載のポリマーを含む医療デバイス。
【請求項２３】
Ｒ1が：
【化１０】
2008510034.tif 000053
（式中、Ｒ3は、Ｈまたは非結晶性Ｃ1からＣ29の炭化水素であり；
Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
ｍは、１から８の範囲の整数である）
である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項２４】
請求項２３に記載のポリマーを含む医療デバイス。
【請求項２５】
Ｒ1が：
【化１１】
2008510034.tif 000054
（式中、Ｒ3は、Ｈまたは非結晶性Ｃ1からＣ29の炭化水素であり；
Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
ｊおよびｍは、それぞれ独立に１から８の範囲の整数である）
である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項２６】
請求項２５に記載のポリマーを含む医療デバイス。
【請求項２７】
Ｒ1が：
【化１２】
2008510034.tif 000055
（式中、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立にＨまたは非結晶性Ｃ1からＣ29の炭化水素であり；
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
ｊおよびｍは、それぞれ独立に１から８の範囲の整数である）
である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項２８】
請求項２７に記載のポリマーを含む医療デバイス。
【請求項２９】
有効量の放射線不透過性作用物質をさらに含む、請求項２に記載の医療デバイス。
【請求項３０】
有効量の磁気共鳴増強剤をさらに含む、請求項２に記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の好ましい実施形態は、ステント等の医療用デバイスの加工で使用するための本質的に放射線不透過性の生体吸収性ポリマーに関する。より詳しくは、該ポリマー組成物は、ハロゲン含有フェノール成分を含む。
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年８月１３日に出願した米国仮出願第６０／６０１５２６号のＵ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
金属またはポリマーを含む医療用デバイスは、毎日多数の臨床応用のために使用されている。金属の医療用デバイスは、その材料の性質により一般に放射線不透過性であるのに対し、ポリマーの医療用デバイスは、そのままでは一般に放射線不透過性ではない。したがって、さまざまな医療処置に対する放射線不透過性の利点を提供するデバイスに使用するための生体吸収性の付加されたポリマー配合物の必要性が存在し続けている。上記デバイスの主要例としては、以下で説明する血管ステントが挙げられる。
【０００３】
血管ステントは、特に心臓疾患の治療を含むさまざまな応用において幅広く使用される。１９９８年には約６１００万人のアメリカ人が、いくつかの形の心臓疾患を有しており、ほぼ１９９０年以来米国における単独の主要な死亡原因となり続けていることが報告されている。心臓疾患の１つのタイプの冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、少なくともひとつには、動脈中のプラークの発達（動脈硬化）による心筋に血液を供給するその動脈を通る血流の阻害によることが特徴付けられる。ＣＡＤは、米国で発生する死亡の５件のうちの１件の割合を占めるものと懸念される。２００１年には、約１１０万人の人々が新規または再発の心筋梗塞（冠動脈疾患による心臓発作）を経験した。例えば、米国心臓病協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）による報告、“Ｈｅａｒｔ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｕｐｄａｔｅ”，２００１，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄａｌｌａｓ，ＴＸを参照されたい。今や、年間５００，０００人を超えるアメリカ人が、封鎖された冠状動脈のために治療を受けている。この数は、今後１０年間には高齢化する人口に照らして倍増することが予想される。
【０００４】
血管ステントは、血管形成術の手順の過程において動脈がバルーンにより引き伸ばされた後それを開いたまま保つために動脈中に挿入するメッシュ管を一般に含む。一般的には、血管ステントは、バルーンカテーテルに取り付けてそれを大腿動脈を経由して挿入し、冠動脈の所望の位置に押し込む。そこでバルーンを膨らませ、かくしてステントを拡大し、それを血管壁に向かって押し付けてそれを適当な位置に固定する。
【０００５】
殆どのステントは、例えばステンレス鋼またはニチノールを含む金属から構成されている。そのような金属ステントは、患者の動脈を開いたまま保持するための十分なラジアル強度および放射線不透過性（インプラントしたステントをＸ線写真撮影／蛍光透視により見ることを可能にする）等の一定の望ましい特徴を有するものの、金属ステントは、また、多数の重大な不都合を示す。例えば、動脈中の金属ステント挿入および拡大は、病気の血管をさらに傷める傾向があり、もしかすると、内膜肥大の進行ならびにそれによって生じる平滑筋細胞およびステントストラットを通した基質タンパク質の内殖による血管のさらなる閉塞をもたらす。金属ステントの使用に伴う別の不都合は、一度展開するとそれらの有用性が過ぎたずっと後までそれらは血管壁内の永続的な留置物となることである。実際には、ステントの有用性の寿命は、約６から９カ月の範囲であるものと推定される。この期間の後、永続的な金属のインプラントにより血管構造に与えられる慢性的な圧迫と緊張により、ステント内再狭窄が促進されるものと考えられる。金属ステントの使用に伴う別の不都合は、血管内の多数の永続的な金属ステントの配置が、その後の外科的バイパスに対する障害となり得ることである。さらに、最初の金属ステントの展開は、同じ血管内の末端部分における第２のステントのその後のデリバリーに対する物理的な障害物となり得る。金属ステントとは対照的に、生体吸収性ステントは、血管内でその有用性を、時を経ても失わずにすむ。その上、生体吸収性ステントは、薬物および／または生物剤をステントにコートし、同時にデバイスそれ自体に組み込むことができるため、より多い治療薬量を送達するために使用することができる。さらに、そのようなステントであれば、血管疾患の特定の態様または出来事を処置するために、複数の薬物および／または生物剤を、同時にまたはそのライフサイクルのさまざまな時に送達することができよう。加えて、生体吸収性ステントは、また、血管の同じ隣接した領域の繰返しの処置が可能となり得る。
【０００６】
参照により全体として本明細書に組み込まれている米国特許第６４７５４７７号（「’４７７特許」）は、ポリマー劣化および再吸収を促進する加水分解不安定性ポリマー骨格およびペンダント型遊離カルボン酸基を有する放射線不透過性生体適合性ポリマーから形成された医療用デバイスを教示している。開示されているポリマーの多くはステントに用いるためには決して理想的ではないばかりか、遊離のカルボン酸基を有するそのポリマーは、パラジウム触媒および水素の存在下での水素添加分解によってそのポリマーから選択的に除去するベンジルで保護された遊離酸部分を有するモノマーから調製される。上記の方法は、ベンジル保護基を、ポリマー骨格を殆ど開裂させることなく除去するために有効ではあるものの、そこで使用されるパラジウム触媒は、相対的に高価であり、パラジウムの痕跡をポリマー生成物から除去するのは困難である。
【０００７】
’４７７特許の上記の欠陥のいくつかは、両方共参照により全体として本明細書に組み込まれている２００５年７月７日出願の米国特許仮出願第１１／１７６６３８号および２００４年９月２７日出願の同第１０／９５２２７４号において解決するための努力がなされている。しかしながら、いろいろなインプラント可能な医療用デバイスの加工での使用に適合する有利な物理化学的性質を提供する放射線不透過性を付加した生体吸収性ポリマー配合物に対する必要性は依然として存在したままである。
【０００８】
参考文献：Ｈｕｔｍａｃｈｅｒ  ＤＷ，Ｓｉｔｔｉｎｇｅｒ  Ｍ，Ｒｉｓｂｕｄ  ＭＶ．Ｓｃａｆｆｏｌｄ−ｂａｓｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ａｉｄｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｏｌｉｄ  ｆｒｅｅ−ｆｏｒｍ  ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００４  Ｊｕｌ；２２（７）：３５４−６２。
[発明の概要]
本発明を要約するために、本発明のいくつかの態様、利点および新規な特徴を本明細書でこれまでに記述した。もちろん、必ずしもすべてのそのような利点が本発明のどれか特定の実施形態によって達成できるものではないことは当然である。したがって、本発明は、本明細書において教示もしくは示唆され得るその他の利点を必ずしも達成することなく、いわば本明細書において教示または示唆される１つの利点または１群の利点を達成または最適化する形で具現化または実施することができる。
【０００９】
一実施形態は、本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーを提供し、ここで該ポリマーは、１つまたは複数の式（Ｉ）の繰返し単位：
【００１０】
【化１】
2008510034.tif 000003
【００１１】
（式中：
Ｘ1およびＸ2は、ＢｒおよびＩからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｙ１およびｙ２は、ｙ１とｙ２の和が少なくとも１であることを条件としてそれぞれ独立にゼロまたは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ1は、
【００１２】
【化２】
2008510034.tif 000004
【００１３】
であって；
Ｒ13およびＲ14は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）c−、−（ＣＨＪ1）−、−ＣＨＪ2−ＣＨＪ3−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨＪ1）−および−（ＣＨ2）c−（ＣＨＪ1）−からなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｃは、ゼロまたは１から８の範囲の整数であり；
Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ−Ｑ2および−Ｃ（＝Ｚ8）−ＯＱ3からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、それぞれ独立に、Ｈまたは約１個から約３０個の炭素原子を有する非結晶性基であり；
Ｚ7およびＺ8は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
Ａ1は、
【００１４】
【化３】
2008510034.tif 000005
【００１５】
からなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、およびＣ1〜Ｃ30ヘテロアルキルからなる群から選択される）
を有する。好ましい実施形態において、Ｘ1、Ｘ2、ｙ１およびｙ２は、Ｘ1、Ｘ2が、ポリマーを放射線不透過性にするために有効である量で存在するように選択する。
【００１６】
式（Ｉ）の繰返し単位を含むポリマーの一実施形態において、式（Ｉ）のＲ1は：
【００１７】
【化４】
2008510034.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ3は、Ｈまたは非結晶性Ｃ1からＣ29の炭化水素であり；
Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
ｍは、１から８の範囲の整数である）
である。
【００１９】
式（Ｉ）の繰返し単位を含むポリマーの別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ1は：
【００２０】
【化５】
2008510034.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ3は、Ｈまたは非結晶性Ｃ1からＣ29の炭化水素であり；
Ｚ1およびＺ2は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
ｊおよびｍは、それぞれ独立に１から８の範囲の整数である）
である。
【００２２】
式（Ｉ）の繰返し単位を含むポリマーの別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ1は：
【００２３】
【化６】
2008510034.tif 000008
【００２４】
（式中、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立にＨまたは非結晶性Ｃ1からＣ29の炭化水素であり；
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
ｊおよびｍは、それぞれ独立に１から８の範囲の整数である）
である。
【００２５】
別の実施形態は、ポリマーが１つまたは複数の上記の式（Ｉ）の繰返し単位を有する本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーを含む医療用デバイスを提供する。好ましい実施形態においてその医療用デバイスはステントを含む。別の実施形態は、上記のステントおよび展開手段を有するカテーテルを含む血管内の部位を治療するためのシステムであって、前記カテーテルが、該ステントを前記部位に送達するように適合されており、前記展開手段が該ステントを展開するように適合されているシステムを提供する。別の実施形態は、体内腔を再処置する方法であって、血管内の領域に沿って上記ステントを展開するステップ（上記ステントは、しばらくの間留置される）、およびしばらく経って該血管が再処置されるように該血管内のほぼ同じ領域に沿って第２のステントを展開するステップを含む方法を提供する。
【００２６】
別の実施形態は、本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーを提供し、該ポリマーは、１つまたは複数の上で定義した式（Ｉ）の繰返し単位、およびさらに１つまたは複数の式（ＩＩ）の繰返し単位：
【００２７】
【化７】
2008510034.tif 000009
【００２８】
（式中：
Ｂは、−Ｏ−（ＣＨＲ6）p−Ｏ）q−であり；
Ｒ6は、ＨまたはＣ1からＣ3のアルキルであり；
ｐおよびｑは、それぞれ個々に、約１から約１００の範囲の整数であり；
Ａ2は、
【００２９】
【化８】
2008510034.tif 000010
【００３０】
からなる群から選択され；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1からＣ30の炭化水素であり；Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、Ｃ1〜Ｃ30ヘテロアルキル、Ｃ5〜Ｃ30アリール、Ｃ6〜Ｃ30アルキルアリール、およびＣ2〜Ｃ30ヘテロアリールからなる群から選択される）
を含む。別の実施形態は、上記ポリマーを含む医療用デバイスを提供する。一実施形態において、Ｂは、脂肪族線状または枝分かれのジオールまたはポリ（アルキレングリコール）単位である。
【００３１】
別の実施形態は、本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーを提供し、該ポリマーは、それぞれ上で定義した１つまたは複数の式（Ｉ）の繰返し単位、および１つまたは複数の式（ＩＩ）の繰返し単位、ならびにさらに１つまたは複数の式（Ｉａ）の繰返し単位：
【００３２】
【化９】
2008510034.tif 000011
【００３３】
（式中：
Ｘ3およびＸ4は、ＢｒおよびＩからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｙ3およびｙ4は、それぞれ独立にゼロまたは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ2は、
【００３４】
【化１０】
2008510034.tif 000012
【００３５】
からなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立にＨまたは非結晶性Ｃ1からＣ30の炭化水素であり；
Ｚ4、Ｚ5およびＺ6は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
ａおよびｂは、それぞれ独立に１から８の範囲の整数であり；
Ａ3は、
【００３６】
【化１１】
2008510034.tif 000013
【００３７】
からなる群から選択され、
式中、Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、およびＣ1〜Ｃ30ヘテロアルキルからなる群から選択され；式中、Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、Ｃ1〜Ｃ30ヘテロアルキル、Ｃ5〜Ｃ30アリール、Ｃ6〜Ｃ30アルキルアリール、およびＣ2〜Ｃ30ヘテロアリールからなる群から選択される）を含む。別の実施形態は、上記ポリマーを含む医療用デバイスを提供する。
【００３８】
いくつかの実施形態においては、該ポリマーは、１つまたは複数の式（Ｉ）、（Ｉａ）、および／または（ＩＩ）の繰返し単位を含むことができる。例えば、別の実施形態は、本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーを提供し、該ポリマーは、１つまたは複数の式（ＩＩＩ）の繰返し単位：
【００３９】
【化１２】
2008510034.tif 000014
【００４０】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ｙｌ、ｙ２、ｙ３、ｙ４、Ｒ1、Ｒ2、Ａl、Ａ2、Ａ3およびＢは、上で定義したものであり、ｆおよびｇは、例えば、組成／性能の要件が指示するままに、ｆとｇの和が１未満であることを条件として、それぞれ独立に０から１の範囲であり得る）を含む。別の実施形態は、上記ポリマーを含む医療用デバイスを提供する。
【００４１】
上で要約した医療用デバイスの好ましい実施形態において、そのデバイスはステントである。異形の中で、そのステントは、シートステント、編組みステント、自己拡張ステント、ワイヤーステント、変形可能ステント、ならびにスライド固着ステントからなる群から選択される構造をさらに含む。別の異形において、該ステントは、管状部材を形成するように配置された実質的に非変形性の少なくとも２つの要素を含み、該非変形性要素は、管状部材が押しつぶされた直径から拡大した直径に拡大することを可能にするために、スライド可能かつ／または回転可能なように相互連結している。
【００４２】
ステントに対する別の異形において、それは、スライド可能なようにかみ合った一連のラジアル要素および該ラジアル要素の一方向だけのスライドを可能にするように適応された固定構造を含む管状部材をさらに含み、前記管状部材が最初の押しつぶされた直径から第２の拡大した直径に最小の反動で拡大するように構成されている。
【００４３】
医療用デバイスの好ましい実施形態において、該ポリマーのＸ1基およびＸ2基は、ヨウ素である。
【００４４】
好ましい実施形態において、該医療用デバイスは、有効量の治療薬をさらに含む。その量は、再狭窄、血栓症、プラーク形成、プラーク破裂、および炎症の抑制、コレステロールの低下、および／または治療促進に十分であることが望ましい。
【００４５】
医療用デバイスに対する別の異形においては、該ポリマーにより、その医療用デバイスの少なくとも一部にコーティングを形成する。
【００４６】
別の実施形態は、血管中の部位を処置するためのシステムを提供する。このシステムは、展開手段を有するカテーテル、および放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性ポリマーを含む上で要約したステントを含み、該カテーテルは、該ステントを前記部位に送達するように適合されており、該展開手段は、該ステントを展開するように適合されている。いくつかの好ましい実施形態において、該カテーテルは、オーバーザワイヤーカテーテル、同軸ラピッドエクスチェンジカテーテル、およびマルチエクスチェンジデリバリーカテーテルからなる群から選択する。
【００４７】
別の実施形態は、体内腔を再処置する方法を提供する。該方法は、血管内の領域に沿って第１ステントを展開するステップ（該第１ステントは、上記の放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性ポリマーを含み、該第１ステントは、しばらくの間留置される）；およびしばらく経って、該血管が再処置されるように、該血管内のほぼ同じ領域に沿って第２ステント（生体吸収性または金属またはその他）を展開するステップを含む。
【００４８】
本発明の別の態様において、該ポリマーは、天然には発生しない骨格を有する。別法ではおよび／またはさらに、該ポリマーは少なくとも１つのアミノ酸誘導体を含む骨格を有することができる。
【００４９】
好ましい実施形態において、該医療用デバイスは、血管系、筋骨格／整形系、神経系、呼吸器系、生殖器系、泌尿器系、消化器系、内分泌系、造血系、および／または外皮系の部位に配置するために設定されている。一実施形態において、該医療用デバイスは、子宮筋腫の治療以外に使用するための生殖器系に配置するために設定されている。
【００５０】
別の実施形態において、該医療用デバイスは、非ハロゲン化コーティングを含む。
【００５１】
前述のおよびその他の本発明の目的、特徴および利点は、以下に示す好ましい実施形態の詳細な説明からより容易に明白となろう。
[図面の簡単な説明]
図１は、ステントが１方向の拡大を示すことできるように下向きに屈折する屈折性の歯を有する本発明の１つの好ましい実施形態によるスライド固着ステント構造の詳細図である。
[好ましい実施形態の詳細な説明]
生体吸収性放射線不透過性ステントの開発に関する重要な必要性を満たすために、本発明者らは、式（Ｉ）の繰返し単位を有するいくつかのポリマー材料を開発した。式（Ｉ）の繰返し単位を有する好ましいポリマーは、ジカルボン酸、デスアミノチロシル−チロシンのハロゲン化（例えば、ヨウ素化または臭素化）誘導体およびポリ（アルキレングリコール）から選択される構造単位の誘導体の組合せを含み、それはステントを含む医療用デバイスの製作におけるそれらの使用と調和した望ましい物理機械的および物理化学的特性を示す。例えば、本発明の好ましい実施形態によって表現されるステントは、（ａ）従来のＸ線透視法によって見ることができるために十分に放射線不透過性であり；（ｂ）動脈または周辺組織内のラジアル加圧の医学的に相応するレベルに対応する十分な強度のものであり；かつ／または（ｃ）異なる長さの時間のまたは治療薬の溶離のためのステントの存在を必要とする一連の応用の必要性を解決するように調節することができる望ましい再吸収特性を有する。
【００５２】
本発明者らは、特定の動作理論によって拘束されまたはそれに拘ることを望むものではないが、本発明者らは、本発明の医療用デバイスと関連する有利な特性の組合せは、そのデバイスが作られる式（Ｉ）のポリマーのいくつかの特徴に少なくともひとつには起因しているものと信じる。
【００５３】
本明細書に記載のポリマーが、本発明の好ましい態様に従って、ホモポリマーとして、コポリマーとして、および／またはポリマーブレンドとして使用することができることは当然である。したがって、本明細書において式（Ｉ）のポリマーと呼ぶのは、式（Ｉ）の繰返し単位を有するポリマーを指しており、それはホモポリマー、コポリマーまたはブレンドであり得ることが理解される。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態によって開示されている生体吸収性の本質的に放射線不透過性のステントは、例えば、カテーテルによる送達を一般に含む従来の応用におけるように血管を一時的に処置するために使用することができる。
【００５５】
出願人らは、生体適合性、生体吸収性の本質的に放射線不透過性のポリマー類は、広範な種類のアリール含有生体適合性、生体吸収性ポリマーから製造することができることを見出した。例えば、下表に記した生体適合性、生体吸収性ポリマーのすべてにおいて、放射線不透過性は、本明細書で提供される開示を踏まえて、必要以上の実験なしで通常の当業者によって容易に採用することができる周知の技術による芳香環のハロゲン化特に臭素化およびヨウ素化によって導入することができる。米国特許第６４７５４７７号は、この方法で製造される広範な種類の本質的に放射線不透過性の生体適合性、生体吸収性ポリマーを明らかにしている。放射線不透過性は、表１のその他のポリマーに、同様のやり方、例えばポリマーを製造するモノマーのハロゲン化および／またはポリマーそれ自身のハロゲン化により与えることができる。表１に掲げた各特許の全体の開示は、特にさまざまなポリマーを製造する方法を説明することを目的として参照により本明細書に合体する。
【００５６】
【表１】
2008510034.tif 000015
【００５７】
例えば、一実施形態は、本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーを提供し、ここで該ポリマーは、１つまたは複数の式（Ｉ）の繰返し単位：
【００５８】
【化１３】
2008510034.tif 000016
【００５９】
（式中：
Ｘ1およびＺ2は、ＢｒおよびＩからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｙ１およびｙ２は、ｙ１とｙ２の和が少なくとも１であることを条件としてそれぞれ独立にゼロまたは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ1は、
【００６０】
【化１４】
2008510034.tif 000017
【００６１】
であり；
Ｒ13およびＲ14は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）c−、−（ＣＨＪ1）−、−ＣＨＪ2−ＣＨＪ3−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨＪ1）−および−（ＣＨ2）c−（ＣＨＪ1）−からなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｃは、ゼロまたは１から８の範囲の整数であり；
Ｊ1、Ｊ2およびＪ3は、Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ−Ｑ2および−Ｃ（＝Ｚ8）−ＯＱ3からなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、それぞれ独立に、Ｈまたは約１個から約３０個の炭素原子を有する非結晶性基であり；
Ｚ7およびＺ8は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
Ａ1は、
【００６２】
【化１５】
2008510034.tif 000018
【００６３】
からなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、およびＣ1〜Ｃ30ヘテロアルキルからなる群から選択される）
を有する。好ましい実施形態において、Ｘ1、Ｘ2、ｙ１およびｙ２は、Ｘ1、Ｘ2が、ポリマーを放射線不透過性にするために有効である量で存在するように選択される。
【００６４】
さまざまな実施形態において、Ｒ1は、
【００６５】
【化１６】
2008510034.tif 000019
【００６６】
（式中、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立にＨまたは非結晶性Ｃ1からＣ30の炭化水素であり；
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
ｊおよびｍは、それぞれ独立に１から８の範囲の整数である）
からなる群から選択される。
【００６７】
別の実施形態は、本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーを提供し、ここで該ポリマーは、１つまたは複数の上で定義した式（Ｉ）の繰返し単位を有しており、さらに１つまたは複数の式（ＩＩ）の繰返し単位：
【００６８】
【化１７】
2008510034.tif 000020
【００６９】
（式中：
Ｂは、−Ｏ−（ＣＨＲ6）p−Ｏ）q−であり；
Ｒ6は、ＨまたはＣ1からＣ3のアルキルであり；
ｐおよびｑは、それぞれ個々に、約１から約１００の範囲の整数であり；
Ａ2は、
【００７０】
【化１８】
2008510034.tif 000021
【００７１】
からなる群から選択され；
ここでＲ7は、ＨまたはＣ1からＣ30の炭化水素であり、Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、Ｃ1〜Ｃ30ヘテロアルキル、Ｃ5〜Ｃ30アリール、Ｃ6〜Ｃ30アルキルアリール、およびＣ2〜Ｃ30ヘテロアリールからなる群から選択される）
を有する。別の実施形態は、上記ポリマーを含む医療用デバイスを提供する。一実施形態において、Ｂは、脂肪族線状または枝分かれジオールまたはポリ（アルキレングリコール）単位である。
【００７２】
別の実施形態は、本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーを提供し、ここで該ポリマーは、それぞれ上で定義した１つまたは複数の式（Ｉ）の繰返し単位および／または１つまたは複数の式（ＩＩ）の繰返し単位を有しており、かつ／または１つまたは複数の式（Ｉａ）の繰返し単位：
【００７３】
【化１９】
2008510034.tif 000022
【００７４】
（式中：
Ｘ3およびＸ4は、ＢｒおよびＩからなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｙ３およびｙ４は、それぞれ独立にゼロまたは１から４の範囲の整数であり；
Ｒ2は、
【００７５】
【化２０】
2008510034.tif 000023
【００７６】
からなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立にＨまたは非結晶性Ｃ1からＣ30の炭化水素であり；
Ｚ4、Ｚ5およびＺ6は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
ａおよびｂは、それぞれ独立に１から８の範囲の整数であり；
Ａ3は、
【００７７】
【化２１】
2008510034.tif 000024
【００７８】
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、およびＣ1〜Ｃ30ヘテロアルキルからなる群から選択され；ここでＲ12は、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、Ｃ1〜Ｃ30ヘテロアルキル、Ｃ5〜Ｃ30アリール、Ｃ6〜Ｃ30アルキルアリール、およびＣ2〜Ｃ30ヘテロアリールからなる群から選択される）
をさらに有する。別の実施形態は、上記ポリマーを含む医療用デバイスを提供する。
【００７９】
表１からの上記ポリマーのいくつかのハロゲン化した組成変更物は、式（Ｉ）ならびに本明細書に示す他の式によって一般的に表すことができる。注目すべきは、式（Ｉ）の繰返し単位を有するポリマーについて本明細書に記載される組成範囲は、表１に記載されているものを超えることである。したがって、本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーのいくつかの好ましい例は、式（Ｉ）によって表される繰返し単位を有するものであり、さらに式（Ｉａ）および／または式（ＩＩ）の繰返し単位を有するポリマーを含む。
【００８０】
例えば、本発明の１つの好ましい実施形態によれば、ホモポリマー、コポリマーおよびそれらのブレンドを含む本質的に放射線不透過性、生体適合性、生体吸収性のポリマーを含む医療用デバイスが開示され、ここで該ポリマーは、１つまたは複数の式（ＩＩＩ）の繰返し単位：
【００８１】
【化２２】
2008510034.tif 000025
【００８２】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は、それぞれ独立にＩまたはＢｒであり；
ｙｌ、ｙ２、ｙ３、ｙ４は、それぞれ独立に０、１、２、３または４であり；
ここでｆおよびｇは、ｆとｇの和が１未満であることを条件として０から１の範囲であり得；
ここでＲ1およびＲ2独立に：
【００８３】
【化２３】
2008510034.tif 000026
【００８４】
であり；
ここでＲ3およびＲ4は、それぞれ独立にＨまたは非結晶性Ｃ1からＣ30の炭化水素であり；
ここでｊおよびｍは、独立に１から８の整数であり；
ここでＺl、Ｚ2およびＺ3は、それぞれ独立にＯまたはＳであり；
ここでＡlは：
【００８５】
【化２４】
2008510034.tif 000027
【００８６】
であり；
ここでＲ5は、ＨまたはＣ1からＣ30の炭化水素であり；
ここでＡ2およびＡ3は、それぞれ独立に
【００８７】
【化２５】
2008510034.tif 000028
【００８８】
からなる群から選択され；
ここでＲ7は、ＨまたはＣ1からＣ30の炭化水素であり、Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、Ｃ1〜Ｃ30ヘテロアルキル、Ｃ5〜Ｃ30アリール、Ｃ6〜Ｃ30アルキルアリール、およびＣ2〜Ｃ30ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここでＢは、−Ｏ−（ＣＨＲ6）p−Ｏ）q−であり；
ここでＲ6は、ＨまたはＣ1からＣ3のアルキルであり；
ｐおよびｑは、それぞれ個々に、約１から約１００の範囲の整数である）
を有する。
【００８９】
好ましくは、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、ｙ１、ｙ２、ｙ３およびｙ４は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が、ポリマーを放射線不透過性にするために有効である量で存在するように選択する。例えば、一実施形態において、ｙ１、ｙ２、ｙ３、およびｙ４の和は、少なくとも１である。別の実施形態において、Ｂは、脂肪族線状または枝分かれジオールまたはポリ（アルキレングリコール）単位である。式（ＩＩＩ）の繰返し単位は、上で記した式（Ｉ）、（ＩＩ）および（Ｉａ）の繰返し単位を有することが認められる。したがって、式（ＩＩＩ）の繰返し単位を有するポリマーは、式（Ｉ）の繰返し単位を有するポリマーの一例である。
【００９０】
芳香環のハロゲン化は、特にモノマーをハロゲン化する方法を説明することを目的として参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第６４７５４７７号に記載されているような従来の方法によって以下の実施例に記載されているようにして達成することができる。好ましいポリマーは、そのポリマーを放射線不透過性にするために十分にハロゲン化されており、例えば、式（Ｉ）中のｙ１およびｙ２は、独立に０、１、２、３または４であり得る。芳香環のハロゲン化が好ましい。一実施形態においてｙ１とｙ２の和は少なくとも１である。ポリマー中のさまざまなその他の基もまたハロゲン化することができる。
【００９１】
式（Ｉ）の繰返し単位を有するハロゲン化ポリマーの広範な種類の中では、表２に示したＲ1およびＡ1基を有するポリマーが好ましい：
【００９２】
【表２−１】
2008510034.tif 000029
【００９３】
【表２−２】
2008510034.tif 000030
【００９４】
本発明の一態様によれば、式（Ｉ）によって記載される１つまたは複数の繰返し単位を含有するハロゲン置換ポリマーが調製される。本明細書に開示されているハロゲン化モノマーの組成は、また、本発明の好ましい実施形態と合致するものとして挙げられる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の繰返し単位を有するポリマーは、結晶性の基を含有しておらず、例えば結晶性側鎖は含有しない。例えば、上記のいくつかの実施形態においてＲ1についての式中のＱ1、Ｑ2およびＱ3は、それぞれ独立に、Ｈまたは約１から３０個の炭素を有する非結晶性基である。上記の他の実施形態において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8および／またはＲ9は、それぞれ独立に、Ｈまたは非結晶性のＣ1からＣ30の炭化水素である。側鎖の結晶化は、側鎖の長さ、側鎖のタイプおよび側鎖間の間隔を調整することによって最小化または防止することができる。側鎖の間隔が増すにつれて側鎖が結晶化することができる傾向は減少する傾向がある。その上、側鎖の柔軟性が増すのに伴い側鎖が結晶化することができる傾向は減少する傾向がある。同様に、側鎖の長さが減少するのに伴い側鎖が結晶化することができる傾向はやはり減少する傾向がある。したがって、式（Ｉ）の繰返し単位を有するポリマーのいくつかの実施形態は、参照により全体として本明細書に組み込まれている２００５年７月７日出願の米国特許仮出願第１１／１７６６３８号に記載されている側鎖が結晶化可能なポリマーは含まない。
【００９５】
モノマーおよびポリマー合成：本明細書に記載されているポリマー（例えば、式（Ｉ）の繰返し単位を有するポリマーを含む）は、技術的に知られているさまざまな従来の反応により合成することができる。例えば、合成スキーム１〜３は、式（Ｉ）のポリマーを製造するために有用なハロゲン化フェノール系モノマーの製法を示す。
合成スキーム１
【００９６】
【化２６】
2008510034.tif 000031
【００９７】
合成スキーム２
【００９８】
【化２７】
2008510034.tif 000032
【００９９】
合成スキーム３
【０１００】
【化２８】
2008510034.tif 000033
【０１０１】
上の合成スキーム１〜３において、Ｘは、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素等のハロゲンであり得る。好ましくは、該ハロゲンは、ヨウ素または臭素である。ハロゲン化は、技術的に知られている従来の反応により実施することができる。例えば、ヨウ素化は、アリール環に対して銅塩の存在下でＫＩ、ＩＣｌ、ＩＦ、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸、またはＩ2で処理することにより実施することができる。同様に、臭素化は、アリール環に対して鉄等の触媒の存在下で、臭素で処理することによって実施することができる。その他の臭素化試薬としては、ＨＯＢｒおよびブロモアミドが挙げられる。合成スキーム１〜３に示した酸とアミンのカップリングもまた、技術的に知られている従来の反応によって実施することができる。ＥＤＣＩ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔなどを含む標準的なカップリング試薬を反応物の活性化のために使用することができる。
【０１０２】
得られたハロゲン化フェノール系モノマーは、次に重合してさまざまな結合例えばポリ（ホスフェート）およびポリ（ホスホネート）等のホスフェート結合を有するポリマーを形成することができる。それぞれがリン原子に結合した異なる側鎖を有するこれらの種類のポリマーのそれぞれの構造は、以下の通りである：
【０１０３】
【化２９】
2008510034.tif 000034
【０１０４】
これらのポリマーの融通性は、反応の多様性で知られているリン原子の融通性に由来するものであり得る。その結合は、３ｐ軌道またはさまざまな３ｓ−３ｐ混成を含むことができ、ｓｐｄ混成もまた接近可能なｄ軌道のために可能である。したがって、ポリ（ホスホエステル）の物理化学的特性は、ＲまたはＲ’基のいずれかを変化させることによって容易に変化させることができる。該ポリマーの生分解性は、ポリマーの骨格中の生理的に変化しやすいホスホエステル結合に主として起因している。骨格または側鎖を操作することによって、広範囲の生体内分解の割合を獲得できる。
【０１０５】
以下の合成スキーム４〜５は、それぞれポリ（ホスホネート）およびポリ（ホスフェート）の合成を示す。
合成スキーム４
【０１０６】
【化３０】
2008510034.tif 000035
【０１０７】
合成スキーム５
【０１０８】
【化３１】
2008510034.tif 000036
【０１０９】
ポリ（ホスフェート）は、以下のスキームに従うホスホジクロリデートとジオールの間の脱塩化水素によって調製することができる：
【０１１０】
【化３２】
2008510034.tif 000037
【０１１１】
ポリ（ホスホネート）は、適切に置換されているジクロリドとジオールの間の同様の縮合によって調製することができる。
【０１１２】
ポリ（ホスファイト）は、２段階の縮合反応によってグリコールから調製することができる。グリコールと反応させるために２０％モル過剰のジメチルホスファイトを好ましくは使用し、続いて高温でオリゴマー中のメトキシホスホニル末端基を除去する。溶融重縮合の利点は、それが、溶媒および多量のその他の添加物の使用を避け、それによって精製をより簡単にすることである。それはまたかなり高い分子量のポリマーを提供することができる。重合はまた溶液中で行うこともできる。クロロホルム、ジクロロメタン、またはジクロロエタン等の塩素化有機溶媒を使用することができる。高い分子量を獲得するため、溶液重合は、等モル量の反応物および、より好ましくは、化学量論量の酸受容体またはルイス酸タイプの触媒の存在下で好ましくは行う。有用な酸受容体としては、ピリジンまたはトリエチルアミン等の第３級アミンが挙げられる。有用なルイス酸タイプの触媒の例としては、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムが挙げられる。生成物は溶液から非溶剤中で沈殿させることによって単離し、例えば希ＨＣｌなど水性酸性溶液で洗浄する等の普通の当業者に知られている従来技法により、塩酸塩を除去して精製することができる。
【０１１３】
ハロゲン化フェノール系モノマーもまた合成スキーム６に示されているように重合してポリイミノカーボネートを形成することができる。ポリイミノカーボネートはポリカーボネートと構造的に関連する。ポリイミノカーボネートは、ポリカーボネートにおいてカルボニル酸素によって通常は占められている場所にイミノ基を有している。したがって、ポリイミノカーボネートは、式：
【０１１４】
【化３３】
2008510034.tif 000038
【０１１５】
による結合を有する。
【０１１６】
イミノカーボネート結合の含有により、ポリマーに対して大きな度合いの加水分解不安程性を与えることができる。ポリイミノカーボネートは、対応するポリカーボネートのものと類似の望ましい力学的性質を有する。
合成スキーム６
【０１１７】
【化３４】
2008510034.tif 000039
【０１１８】
ポリイミノカーボネートを製造するためには溶液重合法を用いることができる。例えば、溶液重合法は、金属水酸化物、金属水素化物および金属アルコキシドからなる群から選択される触媒の存在下で基本的に純粋な溶媒の溶液中でジフェノールをジシアネートと接触させ、得られたポリイミノカーボネートを回収するステップを含み得る。溶媒は、アセトンおよびテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）からなる群から好ましくは選択する。最も好ましくは、溶媒は新たに蒸留したＴＨＦである。触媒は、好ましくは水酸化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属水酸化物またはアルコキシドである。
【０１１９】
溶媒純度、触媒の選択、および溶媒の選択は、溶液重合反応で得られる結果に著しい影響を及ぼし得る。例えば、名目上純粋な試薬用または分析用溶媒でさえ、特にＴＨＦは、残留水、ブチル化ヒドロキシトルエン等の安定剤および過酸化物を含有し得る。これらの汚染物質は、微量であっても溶液重合反応を妨害し得る。ポリイミノカーボネートの溶液重合合成に推奨される広範な種類の触媒の中では、金属水酸化物、金属アルコキシドおよび金属水素化物、特にアルカリ金属水酸化物およびアルコキシドが際立って優れた結果を与える。ＴＨＦおよびアセトンが好ましい溶媒である。
【０１２０】
界面重合法もまたポリイミノカーボネートの製造に使用することができる。例えば、界面重合法は、ハロゲン化フェノール系モノマーと塩基性触媒との水溶液を、かき混ぜられている臭化シアンの有機溶媒中の溶液にその水溶液を徐々に加えることによって、水不混和性有機溶媒中の臭化シアンの溶液と混合し、得られたポリイミノカーボネートを回収するステップを含むものであり得る。添加の順序が重要であり得、添加の速度もまた重要であり得る。
【０１２１】
上の合成スキームにおける反応は、後でポリマーのハロゲン化を実行することができる非ハロゲン化の変形で遂行することもできる。ハロゲン化は、当技術分野で知られる従来の反応により実施することができる。例えば、ヨウ素化は、アリール環に対して銅塩の存在下でＫＩ、ＩＣｌ、ＩＦ、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸、またはＩ2により処理することにより実施することができる。例えば臭素化は、アリール環に対して鉄等の触媒の存在下で、臭素で処理することによって実施することができる。その他の臭素化試薬としては、ＨＯＢｒおよびブロモアミドが挙げられる。ポリマーのハロゲン化は、非選択的であり得、それは実施形態の範囲内である。
【０１２２】
本明細書に記載されている出発材料は、市販されており、既知であり、または技術的に知られている方法によって調製することができる。さらに、本明細書に記載されていない出発材料も、市販されており、既知であり、または技術的に知られている方法によって調製することができる。
【０１２３】
出発材料は、所望の生成物に対応する置換基を最終的に与えるための適切な置換基を有することができる。別法では、置換基は、所望の生成物に対応する置換基を最終的に与えるために合成の任意の時点で付加することができる。
【０１２４】
合成スキームは、好ましい実施形態の化合物を調製するために使用することができる方法を示している。当業者には当然のことであるが、多数の合成反応のスキームを好ましい実施形態の化合物を合成するために使用することができる。さらに、当業者であれば、同様の結果を得るために、多数の異なる溶媒、カップリング剤および反応条件を合成反応で使用することができることを理解するであろう。
【０１２５】
当業者であれば、好ましい実施形態の化合物を製造するための上記の方法において適切に使用することができることが示されているかさもなければ知られている類似の反応による手順の適切な変更を十分理解し、さらに、適切な反応条件における変更を認識するであろう。
【０１２６】
好ましい実施形態の化合物の調製について本明細書に記載されている方法において、保護基についての必要性は、有機化学の当業者により一般によく理解されており、したがって、そのような基がはっきりと示されてはいないかもしれないが、適切な保護基の使用は、本明細書の方法のスキームによって必然的に示唆されている。かかる適当な保護基の導入および除去は、有機化学の技術ではよく知られており、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９９９を参照されたい。
【０１２７】
本明細書に記載されている反応生成物は通常の手段、例えば抽出、蒸留、クロマトグラフィー等によって単離される。
【０１２８】
上記の合成スキームの化合物の塩は、適切な塩基または酸を、化学量論的当量の上記合成スキームの化合物と反応させることによって調製される。
【０１２９】
本明細書に記載されているポリマー、例えば、式（Ｉ）の繰返し単位を有するポリマーは、医療用デバイス等のさまざまな用途に使用することができる。例えば、さまざまな好ましい実施形態が、式（Ｉ）のポリマーを含む医療用デバイスを提供する。その医療用デバイスは、さまざまな方法でポリマーを含むことができる。例えば、その医療用デバイスは、全部または一部をそのポリマーで構成し、そのポリマーで被覆し、そのポリマー中に密封することができ、かつ／またはそのデバイスがそのポリマーを含有することができる。式（Ｉ）のポリマーを含むことができる医療用デバイスの非限定の例としては、血管への応用として、ステント、ステントグラフト、弁形成リング、代用血管、縫合材、血管カフ、中隔欠損修復デバイス、心臓弁、心臓弁部品、心臓弁修復デバイス、閉塞デバイス、脈管構造および結合組織増殖の誘導因子、組織改変移植片等が挙げられる。いくつかの実施形態において、該医療用デバイスは、参照により本明細書に全体として組み込まれる２００４年９月２７日に出願され、２００５年５月１９日に米国特許出願公開第２００５／０１０６１１９Ａ１号として公開された米国特許出願第１０＼９５２２７４号に記載されている医療用デバイス（例えば、塞栓治療製品）はどれも含まない。いくつかの実施形態において、該医療用デバイスは、参照により本明細書にそっくりそそまま組み込まれる２００５年７月７日出願の米国特許出願第１１／１７６６３８号に記載されている側鎖結晶性ポリマーを含む医療用デバイス（例えば、塞栓治療製品）はどれも含まない。
【０１３０】
好ましい実施形態において、該医療用デバイスは、ステントを含む。そのステントは、さまざまな構造、例えばシートステント、編組みステント、自己拡張ステント、ワイヤーステント、変形可能ステント、ならびにスライド固着ステントからなる群から選択される構造を含むことができる。
【０１３１】
好ましい実施形態において、該ステントは、管状部材を形成するように配置された実質的に非変形性の少なくとも２つの要素を含み、該非変形性要素は、管状部材が押しつぶされた直径から拡大した直径へと拡大することを可能にするために、スライド可能なように相互連結している。別の異形において、その管状部材は、スライドできるようにかみ合った一連のラジアル要素および該ラジアル要素の最初の押しつぶされた直径から第２の拡大した直径への一方向だけのスライドを可能にする少なくとも１つの固定構造を含む。
【０１３２】
カテーテルについているステントは、ステントシステムとして普通は集合的に称する。カテーテルとしては、これらには限定されないが、オーバーザワイヤーカテーテル、同軸ラピッドエクスチェンジデザイン、および比較的新しいマルチエクスチェンジデリバリープラットフォームであるメドトロニックジッパーテクノロジー（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｚｉｐｐｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が挙げられる。かかるカテーテルとしては、例えば、米国特許第４７６２１２９号、同第５２３２４４５号、同第４７４８９８２号、同第５４９６３４６号、同第５６２６６００号、同第５０４０５４８号、同第５０６１２７３号、同第５３５０３９５号、同第５４５１２３３号および同第５７４９８８８号に記載されているものが挙げられる。適当なカテーテルのデザインのさらなる例としては、米国特許第４７６２１２９号、同第５０９２８７７号、同第５１０８４１６号、同第５１９７９７８号、同第５２３２４４５号、同第５３０００８５号、同第５４４５６４６号、同第５４９６２７５号、同第５５４５１３５号、同第５５４５１３８号、同第５５４９５５６号、同第５７５５７０８号、同第５７６９８６８号、同第５８００３９３号、同第５８３６９６５号、同第５９８９２８０号、同第６０１９７８５号、同第６０３６７１５号、同第５２４２３９９号、同第５１５８５４８号、および同第６００７５４５号に記載されているものが挙げられる。上で掲げた特許の開示は、全体としてそれを参照することにより本明細書に組み込む。
【０１３３】
カテーテルは、超音波効果、電界、磁界、光および／または温度効果を生ずる等のさまざまな目的のために特殊化することができる。加熱カテーテルとしては、例えば米国特許第５１５１１００号、同第５２３０３４９号、同第６４４７５０８号、および同第６５６２０２１号ならびに国際公開第９０／１４０４６Ａ１号に記載されているものを挙げることができる。赤外線放射カテーテルとしては、例えば米国特許第５９１０８１６号および同第５４２３３２１号に記載されているものを挙げることができる。上で掲げた特許および特許公開の開示は、全体としてそれを参照することにより本明細書に組み込む。
【０１３４】
別の好ましい異形において、該ステントは、選択された治療効果を発揮するのに十分な量の治療薬（例えば、医薬品および／または生物剤）をさらに含む。本明細書で使用する用語「医薬品」は、特定の生理学的（代謝的）反応を刺激する疾病の緩和、治療、または防止を対象とした物質を含む。本明細書で使用する用語「生物剤」は、臓器、組織もしくは細胞を基にした誘導体、細胞、ウイルス、ベクター、起源が天然および組換え型および人工である任意の配列および大きさの核酸（動物、植物、細菌、ウイルスの）、抗体、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ、腫瘍遺伝子、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、リポタンパク質、糖タンパク質、脂質、炭水化物、多糖類、脂質、リポソーム、あるいはその他の細胞成分または細胞小器官例えば受容体ならびにリガンドを限定なしで含む生体系における構造的および／または機能的活性を所有する任意の物質を包含する。さらに、本明細書で使用する用語「生物剤」は、ウイルス、血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分または血液製剤、アレルゲン性製品、または類似の製品、あるいはヒトの疾病または負傷の防止、処置、または治療に適用できるアルスフェナミンまたはその誘導体（または任意の三価の有機ヒ素化合物）（公衆衛生法（４２Ｕ．Ｓ．Ｃ．２６２（ａ））の第３５１（ａ）章による）を含む。さらに用語「生物剤」は、１）生物活性のあるペプチド、タンパク質、炭水化物、ビタミン、脂質、または天然に発生するか組換え型の有機体、抗体、組織または細胞株あるいはそのような分子の合成類似物により産生され、それらから精製した核酸を含む本明細書で使用する「生体分子」；２）核酸（デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）のいずれか）、遺伝要素、ジーン、ファクター、アレル、オペロン、構造遺伝子、調節遺伝子、作動遺伝子、遺伝子相補体、ゲノム、遺伝子コード、コドン、アンチコドン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、リボソームの染色体外遺伝因子、プラズマジーン、プラスミド、トランスポゾン、遺伝子突然変異体、遺伝子配列、エクソン、イントロンを含む本明細書で使用する「遺伝物質」、および３）処置を受けた細胞、組織または臓器等の本明細書で使用する「処理生物製剤」を含み得る。治療薬としては、また、ビタミンまたはミネラル物質あるいはその他の天然元素も挙げることができる。
【０１３５】
脈管系にセットするデバイスに関して、治療薬の量は、再狭窄または血栓症を防ぎあるいはステントした組織の何らかのその他の状態に影響を及ぼす、例えば、脆弱な血小板を治しかつ／または破裂を防止するためまたは内皮化を促進するために十分であることが望ましい。その薬剤（１つまたは複数）は、本発明の好ましい実施形態に合わせて、抗増殖性薬剤、抗炎症薬、抗基質メタロプロテイナーゼ剤、脂質降下薬、コレステロール改質剤、抗血栓剤、および抗血小板薬からなる群から選択することができる。ステントのいくつかの好ましい実施形態において、治療薬は、薬剤がポリマーとブレンドされるかまたは当業者には知られている他の方法によって混合されて、ステント中に包含されている。ステントの他の好ましい実施形態において、治療薬は、ステント表面のポリマーコーティングから送達される。別の好ましい異形において、治療薬は、ポリマーではないコーティングによって送達される。ステントの他の好ましい実施形態において、治療薬は、ステントの少なくとも１つの領域または１つの表面から送達される。その治療薬は、ステントの少なくとも一部の治療薬を送達するために使用されるポリマーまたは担体に化学的に結合することができ、かつ／またはその治療薬は、ステント本体の少なくとも一部を構成するポリマーに化学的に結合させることができる。１つの好ましい実施形態においては、１つより多い治療薬を送達することができる。
【０１３６】
ステントの製作で使用するために最適化されたポリマーは、以下の基準の少なくともいくつかを満たさなければならない：
・放射線不透過性は、クリニックで用いられる標準法であるＸ線透視法によるヒト胸部の背景に対するステント構造の視感度を確保するために十分であることが望ましい。
・本発明の態様によるステントは、低い交差プロフィールを提供するためおよび優れた長さ方向の柔軟性を与えるための壁が形成されていることが好ましい。好ましい実施形態においてその壁の厚さは、約０．０００１インチから約０．０２５０インチ、より好ましくは約０．００１０から約０．０１００インチである。しかしながら、壁の厚さは少なくとも一部は選択した材料による。例えば、厚さは、プラスチックおよび分解可能な材料については約０．００６０インチ未満であり得、金属材料については約０．００２０インチ未満であり得る。より詳しくは、３．００ｍｍのステント適用に対しては、プラスチック材料を使用する場合、厚さは、好ましくは約０．００４０インチから約０．００４５インチの範囲である。しかしながら、さまざまな直径を有するステントは、胆管およびその他の末梢血管への適用に対して異なる厚さを採用することができる。上の厚さ範囲は、組立ておよび展開を含むデバイスのすべての態様を通した好ましい特徴を提供することが見出されている。しかしながら、上記の厚さ範囲が、本発明の範囲に関して限定しているはずはなく、本発明の教示が、本明細書で述べていない寸法を有するデバイスにも適用できることは当然である。
・ステントは、急性血栓症を防ぐために、好ましくは血液適合性である。したがって、デバイスの表面は、タンパク質吸着および血小板／単球付着に好ましくは耐性を示す。さらに、該デバイス表面は、理想的には内皮過成長には有利に働くが平滑筋細胞の付着および成長（これは再狭窄を引き起こすことに関わる）は阻止する。
・ステントは、それらの機械的強度（例えば、フープ強度）を、好ましくは約１〜２４カ月、より好ましくは約３〜１８カ月、さらにより好ましくは約３〜１２カ月、最も好ましくは約３〜６カ月の期間にわたって維持する。
・ステントは、そのステントが、しばらく経って、血管のほぼ同じ領域を再治療するためまたは血管バイパス等のその他の形態の血管の再処置を可能にするために、生体吸収性または金属あるいはその他の任意のステントを使用することができるように、ステントが一定期間体内腔中に留置されるような望ましい生体内分解および生体吸収のプロフィールを有することが好ましい。
【０１３７】
用語「生体吸収性」とは、生体内分解（水および／または酵素の作用により化学的に分解する）を受け、その分解生成物の少なくとも幾分かが排除されかつ／または身体により吸収されるポリマーを指して本明細書では使用する。用語「放射線不透過性」とは、画像に対するインビボ解析技術、例えば非限定で、Ｘ線検査、Ｘ線透視法、その他の形のＸ線放射、ＭＲＩ、電磁エネルギー、構造画像法（例えば、ＣＴスキャンすなわちコンピューター断層撮影）、および機能画像法（超音波検査）等により見ることができる対象を含む対象または材料を指して本明細書では使用する。用語「本質的に放射線不透過性」とは、ハロゲン種のポリマーへの共有結合による本質的に放射線不透過性であるポリマーを指して本明細書では使用する。したがって、その用語は、放射線不透過性がもっぱらハロゲン化された種またはその他の放射線不透過性作用物質例えば金属およびそれらの複合体とのブレンドによるものである非ハロゲン化ポリマーは含まない。
【０１３８】
本発明の実施形態による好ましいハロゲン化ポリマーと関係する非常に有利な特性の組合せは、特に医療用途においてステント以外にもさまざまな医療用デバイスの製造で使用するのに適している。それによって治療し、修復し、復元し、見た目をより美しくし、治癒するためのデバイスおよび／または用途は、好ましくは放射線不透過性、生体適合性であり、生体吸収のさまざまな時間を有する。本発明は、インビボ、組織または臓器の上、中もしくは周囲で実施することができる。同様に、それは、摘出した組織および臓器表面にエクスビボで実施し、かつ／または別のデバイスまたはデバイス部品と共に使用し次いで身体中に収納することができる。本発明は、その他の合成基質および／または生物基質または人工基質および／または治療法と共に実施することができる。
【０１３９】
例えば、出願者らは、いくつかの実施形態において、本明細書に記載したポリマーは、ステントに加えて、その他の心臓血管および末梢血管デバイス（例えば、心臓、弁、動脈および静脈血管ならびに微小血管系ならびに心筋）のための治療薬ありおよびなしの移植可能なデバイス、デバイス部品および／または治療薬ありおよびなしのコーティングの製造で使用するのに適していることを認めた。いくつかの好ましい実施形態において、本ハロゲン化ポリマーは、弁形成リング、ステントグラフト、閉鎖デバイス、血管グラフト、縫合材、および血管カフ（さまざまな復元、修復または治療のために使用される血管の外側）のための治療送達システム、中隔欠損修復デバイス、心臓弁部品、弁、弁修復デバイス、および／または心臓閉鎖デバイス（例えば卵円孔開存）を含むさまざまな製品の製造において有利に使用することができる。別の実施形態は、幹細胞、遺伝物質、および組織のような少なくとも１つの治療薬を送達するために構成された医療用デバイスを提供し、その医療用デバイスは、式（Ｉ）の繰返し単位を有するポリマーを含む。
【０１４０】
さらに、本明細書に記載されているポリマーは、その他の医療システム、例えば、筋骨格または整形外科システム（例えば、腱、靭帯、骨、軟骨骨格、平滑筋）；神経システム（例えば、脊髄、脳、眼、内耳）；呼吸器系（例えば、鼻腔および副鼻腔、気管、喉頭、肺）；生殖器官系（例えば、男性または女性生殖器）；泌尿器系（例えば、腎臓、膀胱、尿道、尿管）；消化器系（例えば、口腔、歯、唾液腺、咽頭、食道、胃、小腸、大腸）、膵臓（外分泌機能、胆道、胆嚢、肝臓、虫垂、直腸肛門管）；内分泌系（例えば、膵臓／小島、下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎および松果腺）、造血系（例えば、血液および骨髄、リンパ節、脾臓、胸腺、リンパ管）；および外皮系（例えば、皮膚、毛髪、爪、汗腺、脂腺）で使用するための治療薬ありおよびなしの移植可能な医療用デバイス、デバイス部品および／または治療薬ありおよびなしのコーティングに使用することができる。
【０１４１】
式（Ｉ）のポリマーを含むことができる医療用デバイスの非限定の例としては、生体適合性の矯正デバイスが挙げられ、その例は、両方とも参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６６８９１５３Ｂ１号および同第６２８０４７３Ｂ１号に記載されている。ポリマーの実施形態は、生体適合性のピン、ねじ、縫合材、留め鋲、クランプ、およびアンカー；再構成骨格用途（例えば顎顔面骨折、骨折、および骨切断）のための臀部プロテーゼおよび修復部品、多孔質膜、プレートならびにレール等に使用することができる。そのプレートは、一般にＨ型、Ｏ型、Ｔ型、Ｌ型、Ｘ型および／またはＹ型のプレート、あるいは三角形および長方形等の他の幾何学的形状であり得、それらはすべて多様な外形および寸法のものであり得、そのような実施形態のデザイン、外形および寸法は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５８６８７４７号にＳａｒｖｅｒらにより記載されている。そのプレートは、留め具の開口部をもうけて前もって形成するか、使用するとき穿孔し固定するように設計することができる。同様にこの生体適合性ポリマーは、体内の任意の非塞栓性用途で使用するための、さまざまな寸法、幾何学的形状およびデザインの、膜、織物、メッシュおよび繊維質の形態のものとして使用することができる。式（Ｉ）のポリマーを含むことができる医療用デバイスの非限定の例としては、腱、靭帯、関節、耳、鼻、およびその他の軟骨組織、血管および止血性閉鎖デバイス、皮膚修復および増強および創傷治癒、癒着バリアなどが挙げられる。なおその上に実施形態は、化粧品用途（例えば、皺を最少にするための組織充填剤）に、例えば血管および歯適応のシーラーとして使用するために、式（Ｉ）のポリマーを含むことができる。
【０１４２】
式（Ｉ）のポリマーを含む医療用デバイスは、１つまたは複数のさらなる成分を含むことができる。そのようなさらなる成分の非限定の例としては、意図した用途によって、例えば補助的な量の例えばヨウ素、臭素、バリウム、ビスマス、金、白金、タンタル、タングステン、およびそれらの混合物からなる群から選択される放射線不透過性作用物質、核磁気共鳴増強剤、および／または選択された治療効果を発揮するために十分に有効な量の少なくとも１つの治療薬（例えば、医薬品および／または生物学的作用物質）［例えば、感染症を治療する（抗生物質および抗菌薬および抗ウイルス薬）、局所麻酔を提供する、創傷治癒を増進するなどのための少なくとも１つの薬剤］が挙げられる。好ましい実施形態において、治療薬の少なくとも一部は、該ポリマー材料中に含有される。別の実施形態において、治療薬の少なくとも一部は、医療用デバイスの表面のコーティング中に含有される。
【０１４３】
なおその上に、本明細書に記載のポリマーは、また、身体の任意の臓器および組織系統における腫瘍の治療のために使用することもできる。さらに、移植可能な、放射線不透過性のディスク、プラグ、およびその他のデバイスを治療した領域（例えば腫瘍除去の場合）を追跡する「マーカー」として使用することができる。ポリマーの生体適合性と相まった特有の放射線不透過性の特徴は、放射線不透過性を用いてそれらの位置および場合により継続期間を監視するための他のポリマー製品への添加剤としてのそれらの使用を可能にする。例えば、放射線不透過性ポリマーは、カテーテルのマーカーバンド、ガイドワイヤーのコーティング、ペースメーカーリードまたは放射線不透過性を必要とするその他の任意のデバイスとして使用することができる。放射線不透過性ポリマーは、放射線不透過性の複合体ポリマー移植片を造りだすために、当業者には知られている方法によって非放射線不透過性ポリマーと混合することができる。
【０１４４】
本明細書に記載のポリマーは、また、外傷組織または臓器、小から大までありうる外科生検コア、腫瘍組織切除によって生じた領域等の身体の空間または構造を充填するため、および美容的適用、胸部およびペニスの増大等の組織および臓器の拡大のためにも使用することができる。充填は、多くの実施形態例えばハロゲン化ゲル、発泡体、粒子、繊維、または固体もしくは半固体（例えば、さまざまな軟度または少なくとも部分的にもしくは完全に多孔性のデバイス、積層品、および／または複合体として）のポリマー発明品を使用して行うことができる。本発明のポリマーの生体適合性と相まった特有の放射線不透過性の特徴は、損傷し、破壊され、または除去された注入可能なポリマーまたは移植可能なデバイスにより作り出すことができる構造を治療するのに特に適している。そのような製品は、２つの例を挙げれば、癌患者におけるような胸部の突起または外耳の再現に使用することができる。
【０１４５】
本明細書に記載のポリマーの生体適合性と相まった特有の放射線不透過性の特徴は、整形外科および脊髄用途に対して特に適している。これらの実施形態は多くの形態のもの、例えば非限定で、固体、半固体および／または非固体の形態であり得る。これにより、隣接する筋肉組織からの圧力に耐えて壊れない十分な固有の機械的強度を提供する堅固な形を可能にし、一方で柔軟な異形は、軟質の組織の修復または移動の領域に対してより適したものであり得る。ハロゲン化してあり鋳造できまたは前もって形成されているデバイス、ゲル、スラリー、パテおよび粘土の例としては、体内または体外の骨固定デバイス、骨ピンおよび骨スクリューおよび干渉スクリュー、ならびにアンカー、創縫合ステープル、留め鋲、縫合材、膜など；プレートシステム、脊椎固定デバイス、骨置換、人工靭帯／腱修復および置換、さらに修復、増強、または別の、例えば頭蓋および顔面のプレート、顎のインプラント、骨のチェックなどのための特別あつらえの患者固有のデバイスを生み出すためのコンピューターによるデザインを用いる洗練された治療のためのものが挙げられる。実施形態のその他の例としては、注入物質が骨の割れ目からしみ出し、柵状織の穴の間に包埋されるようになり、それが硬化し骨密度を増す椎体形成術などのための注射可能なセメントとしてのポリマーの使用が挙げられる。さらに、該ポリマーは、パテまたはペーストとして使用することができ、それによってそのポリマーは、鉱物質を除去した骨、ゼラチン、その他の生体材料または治療薬を含むか含まない基質（例えば増殖因子、骨形成タンパク質、成長ホルモン、オステオゲニック成長ペプチドなど）と混合され、それは骨の置換、復元および修復に有用であり得る。
【０１４６】
本明細書で詳述したように、本発明の医療用デバイス実施形態を組立てまたは製造するためにはさまざまな方法および技術を使用することができる。これらには、射出成型、レーザー加工、レーザー切断、レーザーアブレーション、ダイス切断、化学エッチング、プラズマエッチングまたは部品を製造し必要に応じて得られた切断部分をデバイスに組み立てることができるその他の技術的に既知の方法が含まれる。記載されている実施形態のものは、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５４９０９６２号および同第６５３０９５８Ｂ１号、およびＨｕｔｍａｃｈｅｒら（２００４年）により記載されているさまざまなラピッドプロトタイピング（ＲＰ）技術を用いてデバイスに組み立てることができる。ポリマーデバイスの組立てに応用されるＲＰ技術により、幾何学的形状が単純なものと複雑なものとを得ることができる。ＲＰ法は、特別な用途および個々の患者に合わせた大きさおよび形状が特注生産されるデバイスを製造するためのイメージング技術をコンピューターで自動化し、一体化することができる。そのようなデバイスは、治療中に細胞および組織を先導することができる。また、足場組立て途中の細胞の同時添加を、本明細書に記載のポリマーを用いた組織工学加工された構造物を生み出すロボットによる組立ておよび自動化３次元細胞カプセル化技術により達成することができる。
【０１４７】
本明細書に記載のポリマーと共に使用することができるＲＰ技術の例としては以下のものが挙げられる。１）コンピュータープログラムによる指示に従って材料を一層ずつ選択して添加することによって部品を形成する自由形状造形法（ｓｏｌｉｄ  ｆｒｅｅ−ｆｏｒｍ  ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ）（ＳＦＦ）（溶剤型、無溶剤型、および水性型システム）。各層は、特定の段階における型の断面の形状を表す。ＳＦＦ技術は、鋳型の構造（大きさ、形状、相互接続性、分枝、配置および方向性）を正確に制御するための独自の方法を提供し、デザインおよび材料組成の異なる生体模倣構造を生じ、それによってその骨組み（ｓｃａｆｆｏｒｌｄ）の機械的性質、生物学的作用および分解の動力学に関する制御を高める。ＳＦＦは、また、治療薬の包含も可能である。２）光造形法（Ｓｔｅｒｅｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＬＡ）。これは、粉末にしたポリマー材料の薄層を焼結して固体の３次元物体を形成するＣＯ2レーザーを用いる選択的レーザー焼結技術である。３）３次元印刷（３ＤＰ）技術。これは、「インクジェット」プリントヘッドおよびバインダー溶液を用いてパウダーベッドに一層ずつ堆積したデバイスを形成する。４）形状堆積法（ｓｈａｐｅ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）（ＳＤＭ）。これは、コンピューターで数的に制御された裁断機により臨床画像データを処理し、それを所望の骨組み層に翻訳することによるカスタマイズされた配置における積層構造の骨組みの組立てを必要とする。５）溶融物堆積法（ｆｕｓｅｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）（ＦＤＭ）、３次元プロッティング法（３−Ｄ  ｐｌｏｔｔｉｎｇ）、多相噴射固化法（ｍｕｌｔｉｐｈａｓｅ  ｊｅｔ  ｓｏｌｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＭＪＳ）および精密押出し加工法（ｐｒｅｃｉｓｅ  ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）（ＰＥＭ）等の押出し技術に基づくシステム。これは、骨組みを構築するために積層型の材料の押出しを採用する。および６）光二量体化可能な基で化学的に修飾した光化学的に誘導されたゼラチン技術の生体高分子の使用によりデバイスをデザイン化する固体下地硬化法（ｓｏｌｉｄ  ｇｒｏｕｎｄ  ｃｕｒｉｎｇ）（ＳＧＣ）。この後の例において、医療用デバイスは、例えば本明細書に記載のポリマーおよび以下の光反応性物質：ポリエチレングリコール系マクロマー、ポリエチレングリコール−ｃｏ−ポリヒドロキシ酸ジアクリレートおよびポリエチレングリコールポリリシンジアクリレートでその両方ともがアクリロイル基で末端がキャップされているものを含むアクリル化ポリエチレングリコール誘導体の１つまたは複数を含む場合、完全によりもむしろ部分的に生体分解性であり得る。
【０１４８】
本明細書に詳記したように、デバイス送達のさまざまな方法および技術が本発明の実施形態に対して使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の該医療用デバイスは、参照により本明細書に全体として組み込まれる２００４年９月２７日に出願され、２００５年５月１９日に米国特許出願公開第２００５／０１０６１１９Ａ１号として公開された米国特許出願第１０／９５２２７４号に記載されている塞栓性デバイスを含まない非塞栓性のデバイスである。デバイスは、身体を手術しての挿入、哺乳動物の体内の領域中に、１個または複数の端子を通して押出すカテーテル、注射、流し込み、噴霧および／または噴射によって送達できるように構成することができる。さらに、そのデバイスは、熱的に改造し（例えば、コールドパック、ウォーターバス、マイクロウェーブ、ホットプレート、ホットパック、および参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５２６３９９１号にもののようなデバイスを使用）、雄型またはマンドレル上で成型し、体内の領域で使用するために手入れして形を整えることができる。さらに、該ポリマーは、すべての非塞栓性適応症を対象とする体内領域への送達のために流動性にすることができる。デバイスは、体内組織または臓器中またはそれに接して、例えば皮下および筋肉内組織に直接取り付けることができる。
【０１４９】
細胞の内殖または細胞および基質の骨組み領域への選択的組込みは、骨組みのデザインにより成し遂げることができる。例えば孔径により、細胞類が多孔性の骨組みに成長していくのを調節することができる。移植可能なデバイスまたは骨組みは、われわれが本明細書で細胞および組織の内殖について定義するゼロミクロン（非多孔性）からミクロポーラス（例えば１〜２００ミクロン）およびマクロポーラス（例えば２００〜１０００ミクロン）の孔径を有することができる。デバイスは、また、１〜１０００ミクロンの細孔を有するチャンバーおよび細胞と組織との相互作用および再構成に対して飛躍的に大きいチャンバー（マクロポーラスチャンバーの細孔は１０００ミクロン以上）と共に設計することもできる。さらに、該デバイスは、全体として多孔性、部分的に多孔性またはその両方である領域を有することができる。Ｗｈａｎｇは、線維芽細胞内殖に対する孔径を、成熟した哺乳動物の皮膚の再生に対して２０と１２５ミクロンの間、骨の再生に対しては１００〜２５０ミクロンを提案している（Ｗｈａｎｇら、１９９５年）。滑らかな表面と対比して荒れた表面は、細胞の代謝に影響を及ぼすことが知られている（ＳａｌｔｈｏｕｓｅおよびＭａｔｌａｇａ）。さらに、細胞の接着、配列および組織分布誘導、移動、付着および増殖ならびに基質生成は、多孔率、表面粗さおよびきめ（例えば、隆線、らせん、ジオデシックパターン、球、溝、凸面、凹面（ｖｏｎ  Ｒｅｃｕｍら、１９９６年；ＣｕｒｔｉｓおよびＣｌａｒｋ１９９０年）を改めることによって修飾することができる。加えて、タンパク質等の治療薬の放出は、独特の微細構造によって調整することができる（Ｗｈａｎｇら、１９９６年）。一般に孔径が大きいほど、例えば直径が３０ミクロン以上のものは、免疫細胞が、異なる骨組みに侵入することができ、毛細血管を形成できる可能性がある。
【０１５０】
本明細書に記載のポリマーのかかるデバイスは、隣接する硬い組織と軟らかい組織とから誘導される血管構造および結合組織の細胞の増殖を可能にし、最適化するために大きさおよび分布が十分な細孔、チャンバーまたは開口度を有しており、欠陥部分に浸透して十分に届き、その部位を治療することができる。かかるデバイスは、化学的に形成され、最初の移植からほぼ２カ月以上の期間内に体内で生物分解するように適合させることができる。
【０１５１】
加えて、本明細書に記載のポリマーは、組織工学加工インプラントをインビトロで作製するため、または細胞（例えば、カプセル化した島細胞および／または細胞浮遊液）、他の材料（例えば、治療薬、生物製剤）および／または組織を送達するための担体、またはチャンバーとして身体の部位に直接移植するために使用することができる。
【０１５２】
なおその上に、本明細書に記載のポリマーは、また、軟組織の代りに使用することができる。いくつかの例として、心外膜、腹部および骨盤接着の抗接着性バリヤが挙げられる。別の好ましい実施形態において、本明細書に記載のポリマーは、移植可能なメッシュまたは軟臓器（例えば、腸、肝臓、皮膚）の復元のためおよびインプラントに使用される任意のデバイスに適用され、切り口および焼灼に施される局所封止剤の基材として使用することができる。
【０１５３】
さらに、本明細書に記載のポリマーは、インビトロでも同様に、例えば、移植手術のための細胞および組織の生産およびエンジニアリング、低温保存、免疫調節、免疫単離のためのインビトロ細胞培養検討、バイオリアクターで使用するための細胞（成熟細胞、分化型細胞、胎児細胞、多能性幹細胞）遺伝子治療、形態形成の検討、細胞、組織、臓器および工学デバイスの動力学、輸送、およびメカニズムの検討、ポリマーおよび骨組と細胞の相互作用の検討、ならびにポリマー生体内分解の検討のために使用することができる。加えて、本明細書に記載のポリマーは、インビトロでの診断テストに使用することができる。非限定の例として、該ポリマーは、反応性試験物質（例えば、治療薬、細胞およびその他の生物製剤）のためのサポート表面として使用することができる。
【０１５４】
本明細書の開示を踏まえて、当業者なら、本明細書に記載した１つまたは複数のポリマー（例えば式（Ｉ）の繰返し単位を有するポリマー）を含むさまざまな医療用デバイスを容易に製作することができよう。重合後、好ましい実施形態によるポリマーの適切なワークアップは、さまざまなステントまたはさまざまな用途に適するその他の医療用デバイスを製造するために、さまざまな既知の方法のいずれかによって成し遂げることができる。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、当該ポリマーは、押出し、圧縮成型、射出成型、溶媒キャスティング、スピンキャスティング、それらの２つ以上の組合せなどを含む方法によってステントに成型される。さらに、ステントは、少なくとも１つの繊維材料、硬化性材料、積層材料、および／または織布を含むことができる。
【０１５５】
上記方法は、さらに二次元法の製作、例えばポリマーの押出しシートをレーザー切断、エッチング、機械的切断、またはその他の方法により切断し、得られた切断部分をステントに組み立てるものなど、あるいは固体の形からデバイスを三次元製作する類似の方法を含む。いくつかのその他の実施形態において、該ポリマーは、移植可能なデバイス、特に、本発明のポリマーまたは金属等の別の材料でできたステントの表面のコーティングに形成される。そのようなコーティングは、ステント上に、ディッピング法、スプレーコーティング、それらの組合せなどの技術により形成することができる。
【０１５６】
本発明の好ましい態様により製造されたステントは、与えられた用途に合った任意のデザインのもの（例えば、スライド固着ステント、シートステント（ときどきゼリーロールステントと呼ばれる）、変形可能ステント、および自己拡張ステント）であり得る。本発明のステントは、ヒト等の動物の動脈または組織に容易に移植でき、膨らますことができかつ／または血管が血管形成術等の医療処置により開かれた後、前記血管を開いたままにしておくのに適するように設計されていることが好ましい。本発明で使用するために適するステントのデザインの例としては、すべて参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６０３３４３６号、同第６２２４６２６号および同第６６２３５２１号ならびに同時継続の２００４年１２月１７日出願の米国特許出願第１１／０１６２６９号に記載されているものを含む「スライド固着」ステントが挙げられる。
【０１５７】
ここでの使用に適合するその他の適当なデザインとしては、さまざまなメッシュ、ゼリーロール、シート、ジグザク、およびらせんコイルのデザインを含む金属およびポリマーのステントで従来から使用されているもの、例えば米国特許第４７３３６６５号等のＰａｌｍａｚによる変形可能なステントおよび調整可能なエキスパンションおよび弾性限界を超える力で変形する補綴の一部分を有するその後継品が挙げられる。その他のステントのデザインとしては、以下のデザインおよびその後継品が挙げられる：Ｌａｕによる米国特許第５３４４４２６号、Ｆｏｒｄｅｎｂａｃｈｅｒによる米国特許第５５４９６６２号および同第５７３３３２８号、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒによる米国特許第５７３５８７２号および同第５８７６４１９号、Ｗｉｊａｙによる米国特許第５７４１２９３号、Ｒｙａｎによる米国特許第５９８４９６３号、Ｋｈｏｓｒａｖｉによる米国特許第５４４１５１５号および同第５６１８２９９号、Ｓｔａｃｋによる米国特許第５０５９２１１号、同第５３０６２８６号および同第５５２７３３７号、Ｓｉｇｗａｒｔによる米国特許第５４４３５００号、Ｄａｙｔｏｎによる米国特許第５４４９３８２号、Ｂｏａｔｍａｎによる米国特許第６４０９７５２号など。
【０１５８】
本明細書に記載のポリマーは、さらに多種多様の治療用デリバリーデバイスの製造に有用である。かかるデバイスは、例えば医薬品（すなわち薬物）および／または以前定義した生体分子、遺伝物質、および加工した生物由来物質などを含む生物剤を含むさまざまな治療薬と共に使用するのに適合し得る。身体に治療薬を送達することができる輸送システムは、癌、血管内の問題、歯科疾患、肥満症、感染症の治療、生殖のコントロールなどにおける治療薬送達のためのデバイスを含めて、いずれであっても作製することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の前述のデバイスはいずれも治療薬デリバリーデバイスとしての使用に適合し得る（それらの何らかの他の機能に加えて）。制御された治療薬デリバリーシステムを用意することができ、その中で、生物学的にまたは薬学的に活性なおよび／または不活性な薬剤は、ポリマー基質の中に物理的に組み込むか分散させ、または本発明のポリカーボネートまたはポリアリレートと物理的に混合する。制御された治療薬デリバリーシステムは、また、生体吸収性ステントデバイス（少なくとも１つの当該ポリマーを含む）の表面に、これらのポリマーをコーティングとして使用するのではなく治療薬を直接塗布することによって、またはコーティングに他のポリマーまたは物質を使用することによって用意することもできる。
【０１５９】
治療薬デリバリーの用途において本明細書に記載の放射線不透過性、生体吸収性ポリマーを使用する１つの大きな利点は、治療薬の放出および移植可能な治療薬デリバリーシステムの存在を監視するのが容易なことである。ポリマー基質の放射線不透過性は、共有結合しているハロゲン置換基によるため、放射線不透過性の程度は、移植後の任意の与えられた時間においてまだ移植部位に存在している分解しつつある治療薬デリバリー基質の残留量と直接関係する。好ましい実施形態において、分解しつつある治療薬デリバリーシステムからの治療薬放出速度は、ポリマーが吸収される速度と相関しよう。そのような好ましい実施形態において、放射線不透過性の残留度合いの直接的な測定により、移植された治療薬デリバリーシステムからの治療薬放出の度合いを監視する手段が担当医に提供される。
【０１６０】
生物学的反応を支える官能特性を有するポリマーを用いるステントの表面コーティング：治療薬の送達、例えば、忌避物質のホスホリルコリンのようなステント上の生体高分子の送達ができるステントに加えて、ステントは、ある一定の臨床治療効果に求められる血管腔中の生物学的反応を促進する所定のその他の生体吸収性ポリマーをコートすることができる。そのコーティングは、広範な種類の任意の生体適合性生体吸収性ポリマーから選択することができ、それらにはハロゲン化および／または非ハロゲン化のチロシンから誘導されたポリカーボネート、チロシンから誘導されたポリアリレート、ポリ（エステルアミド）、ポリ（アミドカーボネート）、トリメチレンカーボネート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリグリコリド、ポリラクチドおよびそれらの立体異性体ならびにグリコリド／ラクチドコポリマー等のコポリマーのいずれか１つまたは組合せが含まれ得る。好ましい一実施形態において、該ステントは、マイナスに帯電した赤血球の外膜をはじき、それによって血栓形成の危険を減少するマイナスの電荷を示すポリマーで被覆する。別の好ましい実施形態において、該ステントは、治療を促進する細胞（例えば内皮細胞）に親和性を示すポリマーで被覆する。さらに別の好ましい実施形態において、該ステントは、再狭窄および／または炎症細胞例えばマクロファージを減少させるために、特定の細胞、例えば動脈線維芽細胞および／または平滑筋細胞の付着および／または増殖を防ぐポリマーで被覆する。
【０１６１】
上記のものは、生物学的反応を支える機能特性を得るためにコーティングで修飾することができる本発明の本質的に放射線不透過性生体吸収性ポリマーステントである。同様に、その他の前記の本質的に放射線不透過性生体吸収性ポリマーの医療用デバイスおよび／またはデバイス部品もまた、生物学的反応を支える機能特性を得るために既に述べたコーティングで修飾することができる。
ステント設計
本明細書に記載の本発明の好ましい実施形態は、一般に、体内腔の支えを維持するために膨らますことができる医療用インプラントに関する。長年にわたって、広範なステントのタイプが提案されている。ステントの構造は、かなり異なり得るが、ほとんどすべてのステントは小さい直径を有する押しつぶされた状態から大きな直径を有する拡大した状態に膨らますことができるように構成されている。押しつぶされた状態の間にステントは通常はカテーテルにより血管またはその他の体内腔を通して治療部位に送達する。治療部位に到達した後、ステントは、血管壁を支えるために放射状に移植できる大きさまで膨らませる。ステントの押しつぶされた状態から膨らんだ状態までの拡大は、さまざまな異なる方法で達成することができる。さまざまなタイプのステントが、それらの構造および拡大の方式に基づいて以下に記載されている。さらなる情報について、さまざまなステントのタイプが、Ｂａｌｃｏｎらによる“Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｓｔｅｎｔ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ，Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ，”Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ（１９９７），ｖｏｌ．１８，ｐａｇｅｓ  １５３６−１５４７に、およびＰｈｉｌｌｉｐｓらによる“Ｔｈｅ  Ｓｔｅｎｔｅｒ’ｓ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ，”Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｐｒｅｓｓ（１９９８），Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，Ｍｉｃｈｉｇａｎに記載されており、それらの開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれている。
【０１６２】
バルーン拡大ステントは、押しつぶされた状態で製造し、バルーンにより所望の直径まで拡大する。送達の間バルーン拡大ステントは、一般的にカテーテルの末梢部分の先端部に伴行する膨らませることができるバルーンの外側に取り付ける。治療部位に到達した後、そのステントは押しつぶされた状態から拡大した状態にバルーンを膨らませることによって拡大する。そのステントは、一般的に、体内腔の内径以上の直径まで拡大する。膨らますことができるステント構造は、例えばＰａｌｍａｚの米国特許第４７３３６６５号で教示されているようなステントの機械的変形により拡大した状態に保持することができる。別法で、バルーン拡大ステントは、例えばＫｒｅａｍｅｒの米国特許第４７４０２０７号、Ｂｅｃｋらの同第４８７７０３０号、およびＤｅｒｂｙｓｈｉｒｅの同第４７４０２０７号に開示されているように拡大した状態での互いのステント壁の結合により保持することができる。なおさらに、ステントは、Ｓｔａｃｋらの米国特許第５０５９２１１号に示されているように、ステント中への内皮の増殖に加えてステント壁の一方向の結合によって、拡大した状態で保持することができる。
【０１６３】
本明細書で使用する用語「ラジアル強度」とは、ステントが臨床的に有意な損傷を受けることなく耐えることができる外部圧力を表わす。それらの高いラジアル強度により、バルーン拡大ステントは、血管の開通性を確保するために冠状動脈で普通使用する。体内腔中に配置する間、バルーンの膨張は、ステントを特に望ましい直径に拡大するために調節することができる。したがって、バルーン拡大ステントは、正確な配置およびサイジングが重要である用途で使用することができる。バルーン拡大ステントは、また、ステントを配置する前に血管の事前の膨張がない場合に直接ステンティングに普通使用することができる。どちらかといえば、直接ステンティングの間は、膨らませることができるバルーンの拡大により、血管が広げられ、同時にステントも拡大する。
【０１６４】
臨床的に使用された最初の自己拡張ステントの１つは、Ｗａｌｌｓｔｅｎの米国特許第４９５４１２６号に記載されている編組み「ウォールステント（ＷａｌｌＳｔｅｎｔ）」である。このウォールステントは、中国の指手錠（Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｆｉｎｇｅｒ  ｃｕｆｆ）の形をした金属メッシュを一般に含む。その手錠は超弾性ではない編組みステントを提供するが、技術的には自己拡張ステントの仲間に入る。自己拡張ステントの別の例は、Ｗａｌｌの米国特許第５１９２３０７号に記載されており、ここではステントに似た補綴は、配置のため拡大または収縮できるポリマーまたはシート状金属で形成されている。そのステントは、開放位置で屈折させることができ閉鎖位置で固着できるか、別法では閉鎖位置に向かって屈折させることができ、開放位置で固着できる。前の場合、押しつぶされた状態でステントを保持するためにはピンを使用することができる。そのピンは、ステントが拡大した状態を取ることを可能にするには除去する。ステントを固着するために１つまたは複数のフックを壁に形成することができる。そのフックは、反対側の壁に形成されている補足的な窪みにかみ合って、ステントを形成している巻き上げられたシートに機械的に連結する。
【０１６５】
熱膨張性ステントは、自己拡張ステントと事実上類似している。しかしながらこのタイプのステントは、ステント構造の拡大を生じるために加熱を利用する。このタイプのステントはニチノール等の形状記憶合金で形成することができる。熱膨張性ステントのさらに他のタイプは、スズを被覆した熱膨張性コイルにより形成することができる。熱膨張性ステントは、加熱した流体を受け入れることができるカテーテルに乗せて患部に送達することができる。加熱した生理食塩水またはその他の流体を、ステントが位置するカテーテルの部分に通過させ、それによって熱をステントに伝達してステントの拡大を引き起こすことができる。
【０１６６】
ステントは、治療部位における正確な配置およびサイジングを提供するために、バルーン拡大できるものであることが望ましい。また上記ステントは、実質的な外力を受けている間、内腔の開通性を維持するために十分なラジアル強度を有していることが望ましい。また、上記ステントは、ラジアル膨張の途中で長さ方向の短縮を殆ど示さないように構成されていることが望ましい。また、上記ステントは、体内腔の湾曲した形状に適合するために縦軸に沿って十分に柔軟であることが望ましい。また、上記ステントは体内腔の内面に適合する機能を有することが望ましい。
【０１６７】
シートステント、編組みステント、自己拡張ステント、ワイヤーステント、変形可能ステント、ならびにスライド固着ステントを非限定で含むさまざまなステント構成が技術的に知られているが、この記述は一例に過ぎず、本発明を限定するものとは決して解釈すべきでないことは当然である。実際、本明細書に記載の放射線不透過性生体吸収性ポリマーは、技術的に知られているさまざまなその他のステントデザインに適用することができる。さらにその上、当業者に思い浮かび得る本発明のさまざまな応用およびその修正もまた本明細書に記載されている一般的概念に包含される。
【０１６８】
好ましい実施形態のいくつかは、複数のモジュールを有する拡大可能なスライド固着ステントに関する。そのモジュールは、押しつぶされた直径から拡大／展開した直径へのラジアル要素の一方向のスライドを容認するが拡大した直径からのラジアル反動は阻止する複数のスライドおよび固着要素を有する。１つの利点は、このステントのモジュールおよび連結のデザイン要素を変化させて、配置と拡大の比率における強度、伸展性、曲率半径の機能特性をカスタマイズできることである。好ましい実施形態のいくつかにおいて、該ステントは、式（Ｉ）に記載のポリマーを含んでおり、該ステントは、時間が経過すると消滅するように適応した放射線不透過性生体吸収性材料を含む。いくつかの実施形態において該ステントは治療における送達の場として役立つ。
【０１６９】
実施形態のいくつかは、体内腔の標的領域を開けるためまたは拡大するために使用する放射状に拡大できるステントに関する。いくつかの実施形態において、組み立てられたステントは、体内腔中に挿入される適切な大きさの縦軸の長さおよび放射軸の直径を有する管状の部材を含んでいる。その管状部材の長さおよび直径は、選択された異なる標的体腔中の配置に対応して、下記の構造部品の数および構成によってかなり変化させることができる。その管状部材は、少なくとも最初の押しつぶされた直径から少なくとも第２の拡大した直径まで調節可能である。１つまたは複数の止めおよびかみ合わせ要素またはタブを、管状部材の構造部品に組み込み、それによって反動（すなわち、拡大した直径からより押しつぶされた直径までのつぶれ）を約５％未満となるように最小限にする。
【０１７０】
いくつかの実施形態による管状部材は、押しつぶされているか拡大した直径のいずれにおいても内腔中に突き出る構造要素を持たないこととして定義される「クリアスルー内腔」を有する。さらに、該管状部材は、エッジ効果の外傷を最小限にするために平滑な周縁を有する。該管状部材は、小血管への送達およびねじれた脈管構造を通る送達を円滑にするため、薄壁（壁の厚さは選択された材料により、約６３５ミクロン未満から約１００ミクロン未満の範囲）で柔軟（例えば、約０．０１ニュートン力／ミリメートルたわみ未満）であることが好ましい。薄い壁のデザインは、また、血流の混乱ひいては血栓症の危険を最小限にする。いくつかの実施形態により配置された管状部材の輪郭が薄いことにより、ステントのより迅速な内皮化もまた促進される。
【０１７１】
その管状部材の壁は、一連のスライドおよび固着ラジアル要素を含む少なくとも１つのモジュールを含むことができる。好ましくは、複数のモジュールを、少なくともいくつかのラジアル要素を隣接するモジュールの間で連結するリンケージ要素を介して縦軸内で連結する。該ラジアル要素は、管状部材の周囲を明確にするために各モジュール内で設定されていることが好ましい。モジュール内の各ラジアル要素は、好ましくは、モジュール内の他のラジアル要素から物理的に分離されており、放射軸内に湾曲して管状部材の全体の外周の一部を形成している１つまたは複数の外周のリブを含む構造的に分離した単一の構造体である。各ラジアル要素中のリブの少なくとも１つは、リブの長さに沿って配置された１つまたは複数の止めを有する。ラジアル要素の少なくともいくつかは、また、隣接する周囲に離れてセットしたラジアル要素からのリブ（１つまたは複数）にスライドしてかみ合わせるための少なくとも１つの接合メカニズムを有する。本発明の一態様において、その接合メカニズムは、スライドしてかみ合わせた隣接するリブに沿って配置した止めとかみ合うためのタブを含む。１つのラジアル要素からのタブと隣接するラジアル要素からの止めの間の接合は、以下のようなものである。すなわち、固着またはラチェット機構が形成され、それによって隣接するラジアル要素は、円周に沿ってスライドして互いに離れることはできるが、円周に沿って互いに向かってスライドすることは実質的に阻止される。したがって、管状部材は、小さい直径から大きい直径に放射状に拡大することはできるが、小さい直径への反動は、好ましいことに固着機構によって最小化される。
【０１７２】
スライド固着ステントのその他の好ましい実施形態としては、これらには限定されないが、放射および軸方向両方の変形を有する明確な経路配置をたどるラジアル要素を備えた非作動性のスライド固着ステント；ラジアル要素が、これらには限定されないが、バネ要素、壊れやすい配置制御機構およびデバイス過剰拡大安全装置を含むさまざまな特徴を有する活性な（スライドおよび固着）および不活性なラジアル要素を含む縦モジュールを備えたスライド固着ステント；高められたサイジングの解像度のための非対称の幾何学的にロックアウトした配置を備えたスライド固着ステント；ポジティブなロックアウトメカニズムのリターンを備えた作動性のスライド固着ステント；活性なロックアウトシステムを備えた作動性のスライド固着ステント；さらなるデバイスの放射拡大を提供しかつ／またはデバイスの安全性を増す変形可能なスライド固着ステント；２面あるロックアウト特性を備えたスライド固着ステント；送達バルーン上での高められた保持力のためのクリンプ可能なスライド固着ステント；および血流の乱れを減少し、一般的に層流を生み出す最適化された支柱または壁の構造を備えたスライド固着ステントが挙げられる。さらなる実施形態は、指示のための高い表面積の領域の領域を備えたスライド固着ステント；分枝血管アクセスポートを備えた領域のスライド固着ステント；およびグラフト被覆を備えたスライド固着ステントを含む。さらなる実施形態は、層状材料および／または空間的に局在化した材料を含むスライド固着ステントを含む。
【０１７３】
ここで図１を参照し、好ましいステントの実施形態３２０の説明をする。この中で、ラジアル要素３２０（１）、３２０（２）は、スライド可能なように相互に接続している。各ラジアル要素は、屈折することができる複数の歯３２６を有するレール３２８が備えられている。それぞれの歯は、上方に角をなしており、下向きに（すなわち放射方向に）屈折するように設定されている。固着タブ３２２、３２４が、屈折可能な歯３２６に沿ってスライドすると、その歯は、展開中、タブ３２２、３２４が歯３２６の上を通過することが可能となるように下方への屈折を生じる。しかしながら、歯の角によって、固着タブは一方向に移動することができるのみである。より詳しくは、圧縮力がラジアル要素３２０（１）、３２０（２）を押しつぶされた状態に押して戻そうとする場合、固着タブ３２２、３２４は、歯３２６で終端となり、それによってさらなる相対運動が阻止される。
【０１７４】
ステントのさらなる実施形態のいくつかの態様は、すべて参照により本明細書に全体として組み込まれている米国特許第６０３３４３６号、同第６２２４６２６号および同第６６２３５２１号および同時係属中の２００４年７月２１日出願の米国特許出願第１０／８９７２３５号および２００４年１２月１７日出願の同第１１／０１６２６９号に開示されている。
【０１７５】
単一の完全な要素から形成されたステントを、拡大された状態でのステントを固着する特別の機械的特性を有するものとして上で記載したが、さまざまなその他の「スライド固着」機構を使用することができる。例えば、その他の適当な固着機構は、Ｌａｕの米国特許第５３４４４２６号、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒの米国特許第５７３５８７２号および同第５８７６４１９号、Ｗｉｊａｙの米国特許第５７４１２９３号、Ｒａｙａｎの米国特許第５９８４９６３号、Ｋｈｏｓｒａｖｉの米国特許第５４４１５１５号および同第５６１８２９９号、Ｓｔａｃｋの米国特許第５３０６２８６号、Ｓｉｇｗａｒｔの米国特許第５４４３５００号、Ｄａｙｔｏｎの米国特許第５４４９３８２号、Ｂｏａｔｍａｎの米国特許第６４０９７５２号、などに見出すことができる。これらの参考文献のそれぞれは、本明細書に参照により組み込む。加えて、上の特許に開示されているスライド固着機構の多くは、上記のタイプのスライド可能な相互接続された要素を含むステントの実施形態で使用するのに適している。
治療薬を送達するステント
治療薬は、生体吸収性ステントに組み込み、かつ／またはそのステント表面の少なくとも一部分にコートすることによって該薬剤の局所放出を提供することができる。好ましい実施形態において、治療薬は、ポリマーとブレンドするかまたは当業者には知られているその他の方法によって混合されてステント内に包含される。ステントの他の好ましい実施形態においては、治療薬は、ステント表面のポリマーコーティングから送達される。別の好ましい変形形態においては、治療薬は、ポリマーコーティングではない手段により送達される。ステントの他の好ましい実施形態においては、治療薬は、ステントの少なくとも１つの領域または１つの表面から送達される。
【０１７６】
好ましい治療薬（１つまたは複数）は、ステントした血管の内腔の再狭窄（新生内膜の肥厚、内膜の過形成およびステント内再狭窄を含む）を抑制し、または血管平滑筋過成長を制限する。血管ステントの応用および身体へのその他の応用は、異なる療法または１つを超える療法を必要とするかもしれない。
【０１７７】
さまざまな化合物が、血管再狭窄およびステント内再狭窄の抑制で有用であるものと考えられる。血管開通性を改良するいくつかのこれらの好ましい薬剤としては、非限定で、パクリタキセル、ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、エベロリマス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、デキサメタゾン、内皮機能のための一酸化窒素調節分子、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、エストラジオール、ミコフェノール酸、Ｃ６−セラミド、アクチノマイシン−Ｄおよびエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、ならびにそれぞれの誘導体および類似物が挙げられる。
【０１７８】
好ましい治療薬はまた、血栓症を制限または阻止し、あるいはステントした組織のいくつかの他の状態に影響を及ぼして、例えば、脆弱なプラークを治療したり、プラーク破裂を阻止したり、内皮化を促進したり、または他の細胞の種類が細胞外マトリックス分子を増殖し、生成し、堆積することを制限したりすることができる。その薬剤（１つまたは複数）は、本発明の好ましい実施形態に従って、非限定で、抗増殖作用物質、抗炎症剤、抗マトリックスメタロプロテイナーゼ剤、および脂質降下薬、抗血栓および抗血小板剤からなる群から選択することができる。
【０１７９】
好ましいステントの実施形態において、該デバイスは、抗炎症性、脂質降下／基質改良治療薬および／または抗増殖性物質等の治療薬（１つまたは複数）を傷つきやすいプラーク破壊場所に送達する。抗炎症薬としては、アスピリン、炎症の効果的な中和剤、ロサルタン、アンジオテンシン受容体遮断薬またはプラバスタチン、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害薬を挙げることができる。さらに、３−ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であるプラバスタチンおよびフルバスタチン等のスタチン類の送達は、間質コラーゲン遺伝子発現を        し、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、およびＭＭＰ−９）発現を低下して傷つきやすいプラーク破壊場所を効果的に安定化することができる。脂質降下薬、例えばプラバスタチンの局所ステント送達はまた、プラークの安定性を改善することもできる。
【０１８０】
好ましいステントの実施形態において、該デバイスは、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害薬またはその他の手段、例えば非限定で、アスピリン、プラビックス（硫酸クロピドグレル）、チクロピジン、インテグレリン（ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ）、およびジピリダモール等により作用する抗血小板薬を送達する。別の好ましいステントの実施形態において、該デバイスは、トロンビン阻害またはその他の手段、例えば、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、硫酸デキストランおよびヘパリンが共有結合で結合しているポリアミン、留置するインプラントのためのヘパリン含有ポリマーコーティング（ＳＴＳ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ社製ＭＤＥＩ−ＣＯＡＴ）、ポリウレタン尿素／ヘパリン、Ｒ−ヒルジン、ヒルログ、ヒルジン／プロスタサイクリンおよび類似物、アルガトロバン、エフェガトラン、ならびにマダニ抗凝固ペプチド（ｔｉｃｋ  ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ  ｐｅｐｔｉｄｅ）等により作用する抗トロンビン薬を送達する。さらなる抗トロンボゲン物質および製剤としては、非限定で、内皮細胞由来弛緩因子、プロスタグランジンＩ２、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、ヒト組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）、レオプロ（ＲｅｏＰｒｏ）：抗血小板糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａインテグリン受容体、フィブリンおよびフィブリンペプチドＡ、脂質降下薬、例えばオメガ−３脂肪酸、およびＣｈｒｙｓａｌｉｓ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のクリサリン（Ｃｈｒｙｓａｌｉｎ）（別称ＴＲＡＰ−５０８）が挙げられる。
【０１８１】
さまざまな化合物が、その他の病変および／または血管障害に対処する。これらの治療対象の化合物のいくつかは、内皮損傷を治療するための薬剤（例えばＶＥＧＦ、ＦＧＦ）、細胞の活性化および表現型を調節する薬剤（例えば、ＭＥＦ−２＆Ｇａｘモジュレーター；ＮＦＫＢ拮抗薬；細胞周期阻害剤）、調節不全の細胞増殖のための薬剤（例えば、Ｅ２Ｆデコイ；ＲＢ変異体；細胞周期阻害剤）、調節不全アポトーシスのための薬剤（例えば、ＢａｘまたはＣＰＰ３２誘導因子；Ｂｃｌ−２阻害剤；インテグリン拮抗薬）および異常細胞移動のための薬剤（例えば、インテグリン拮抗薬；ＰＤＧＦ遮断薬；プラスミノゲン活性化因子阻害剤）である。
【０１８２】
本発明の実施形態のステントポリマーにコートされるまたは組み込まれる治療薬は、宿主内で作用するそれらの部位に関連して分類することができる。以下の薬剤は、細胞外または特定の膜受容体の部位でそれらの作用を発揮するものと考えられる。これらには、コルチコイドおよび他のイオンチャネルブロッカー、増殖因子、抗体、受容体遮断薬、融合毒素、細胞外基質タンパク質、ペプチド、またはその他の生体分子（例えば、ホルモン、脂質、基質メタプロテイナーゼなど）、放射線、インターロイキン−１（ＩＬ−１）等のサイトカインを含む抗炎症剤、および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、ガンマインターフェロン（インターフェロン−γ）、および炎症反応を調節するトラニラストが含まれる。
【０１８３】
薬剤の他の群は、原形質膜においてそれらの効果を発揮する。これらには、共役タンパク質、細胞膜と関連した細胞質のタンパク質キナーゼおよびエフェクター、チロシンキナーゼ、増殖因子受容体、ならびに接着分子（セレクチンおよびインテグリン）等のシグナル伝達カスケードに必要なものが含まれる。
【０１８４】
例えばヘパリン、リポザイム、細胞毒、アンチセンスオリゴヌクレオチド、および発現ベクターを含むいくつかの化合物は細胞質内で活性である。その他の治療的アプローチは細胞核に向けられる。これらには、遺伝子組込み、プロト癌遺伝子、特に細胞分裂に重要なもの、核タンパク質、細胞周期遺伝子、および転写制御因子が含まれる。
【０１８５】
ステントのコーティングおよび／または生体吸収性ステントに組み込む持続性薬剤として有用であり得るその他の治療剤としては以下のものが挙げられる：抗体、例えば、単球走化性補充および接着、マクロファージ接着ならびに関連事象の阻止のためのＩＣＡＭ−１抗体（Ｙａｓｕｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ，１９９６，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）；毒素に基づく治療法の例えば血管ＳＭＣの増殖を制御するキメラ毒素または単独の毒素等（Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）；多数のＦＧＦ−２受容体を有する細胞間のＳＭＣの増殖を選択的に止めるｂＦＧＦサポリン（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９５，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、スラミンは、ＰＤＧＦに誘発されかつ／またはマイトジェンで活性化されたタンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ−ＡＰ−１）に誘発された信号伝達を遮断することによって移動および増殖を阻止する（Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９９）；ベラプロストナトリウム、これは化学的に安定なプロスタサイクリン類似物（ＰＧＩ2）であって、冠状動脈の内膜肥厚および管腔の狭小化を抑える（Ｋｕｒｉｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ  Ｊ．Ｍｅｄ  Ｓｃｉ，１９９７）；ベラパミル、これは新生内膜平滑筋細胞増殖を阻止し（Ｂｒａｕｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １９９７）、ＣＤ１５４またはＣＤ４０受容体を遮断する薬剤、これはアテローム性動脈硬化症の進行を制限し（Ｅ  Ｌｕｔｇｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９９）、剪断応力応答エレメントまたは機械的応力もしくはひずみエレメントまたは熱ショック遺伝子の応答を制御する薬剤；およびＳＭＣおよび炎症細胞に対する抗化学誘引物質。
【０１８６】
加えて、または別法において、細胞は、生体吸収性微粒子中に封入するかまたは直接ポリマーまたはヒドロゲルと混合することができる。生きている細胞を、例えばサイトカインおよび増殖因子などの分子を連続的に送達するために使用することができる。いずれの起源の細胞も、本発明のこの態様に合わせて使用することができる。さらに生きていない細胞も使用することができ、それらの目的が保持されている保存されたすなわち脱水された細胞は再水和したとき使用することができる。天然の、化学的に修飾した（加工した）、および／または遺伝子操作された細胞を使用することができる。
【０１８７】
治療薬は、極性であるかまたは正味のマイナスまたはプラスあるいは中性の電荷を持つことができ；それらは疎水性、親水性または両性イオンであり得、または水に対する大きな親和性を有し得る。放出は制御された放出メカニズム、拡散、静脈注射、エアゾール適用、または経口により送達される別の薬剤（１つまたは複数）との相互作用により起こる。放出は、また、磁界、電解の適用または超音波の使用によっても起こすことができる。
【０１８８】
本発明の別の態様において、該ステントは、また、ヒドロゲル、または血液細胞、血液タンパク質もしくは血液分子、細胞外基質またはその他の細胞種類の接着を防ぐように働くホスホリルコリン（ＰＣ）等のその他の物質を組み込むか送達することができる。ヒドロゲルは治療薬を送達することができる。
【０１８９】
選択された機能または化学的性質を有する合成、天然（植物、微生物、ウイルスまたは動物由来の）および組換え型薬剤の使用は、捕捉剤（例えば、抗血栓および抗再狭窄物質；核酸と脂質の複合体）と混合することができる。薬理剤はビタミンまたはミネラルの使用と組み合わせることもできる。例えば、相互作用またはメカニズムを通して直接的または間接的に機能するものとしては、アミノ酸、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ）、タンパク質もしくはペプチド（例えばＲＧＤペプチド）、炭水化物成分、多糖類、リポソーム、またはその他の細胞成分あるいは細胞小器官例えば受容体およびリガンドが含まれる。
【０１９０】
最狭窄を抑制する遺伝子的アプローチとしては、非限定で以下のものが含まれる：ＰＤＧＦ発現を抑制するためのＰＤＧＦＲ−ββ  ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用；核抗原ｃ−ｍｙｂまたはｃ−ｍｙｃ腫瘍遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用（Ｂａｕｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｔｒｅｎｄｓ  ＣＶ  Ｍｅｄ）；血管平滑筋細胞の細胞周期を抑制するためのｃｄｋ２キナーゼ（サイクリン依存性キナーゼ）に対するアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチドの使用（Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ，１９９３，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）；内皮化等の再構築的な創傷治癒を促進し、新生内膜成長を減少させるためのＶＥＧＦ遺伝子（またはＶＥＧＦ自体）の使用（Ａｓａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ  １９９５）；血管平滑筋細胞の増殖を減少させるための一酸化窒素合成酵素遺伝子（ｅＮＯＳ）の送達（Ｖｏｎ  Ｄｅｒ  Ｌｅｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ）；血管平滑筋細胞の移動を減少し、それによって再狭窄を減らすためのアデノウイルス発現プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の使用（Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）；ＬＤＬおよびＨＤＬの血中濃度をリバランスさせるためのアポリポタンパク質Ａ−１（ＡｐｏＡ１）の過剰発現の活性化；細胞死（例えば平滑筋細胞の）を促進し、細胞分裂停止性遺伝子生成物を、細胞分裂を制限するもの（腫瘍抑制タンパク質ｐ５３およびｒａｓを抑圧するＧａｘホメオボックス遺伝子生成物；ｐ２１過剰発現）にするアポトーシス遺伝子生成物の使用；ならびに平滑筋細胞の増殖を抑制するためのＮＦ−κＢ活性化（例えばｐ６５）の阻止（Ａｕｔｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ）。
【０１９１】
上に記載したものは、治療薬を送達する本発明の本質的に放射線不透過性生体吸収性ポリマーのステントである。同様に、上記のその他の本質的に放射線不透過性生体吸収性ポリマーの医療用デバイスおよび／またはデバイス部品もまた前述のように治療薬を送達することができる。
【０１９２】
医療用デバイスにおけるそれらの有用性に加えて、本明細書に記載のポリマーは細胞、組織、および／または臓器ならびにバイオ工学処理材料についてのインビトロでの試験、診断学および生産に対しても有用であり得る。
【０１９３】
実施例１
（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸チロシンエチルエステル）の合成
【０１９４】
【化３５】
2008510034.tif 000040
【０１９５】
モノマー（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸チロシンエチルエステル）は、１個のヨウ素原子を２つのフェノール環のうちの１つの３位に有するビスフェノールである。この二官能性分子は後の実施例で示すように重合することができる。本実施例は、（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸の芳香環にヨウ素原子を導入し、このヨウ素化した誘導体をチロシンエチルエステルとカップリングして３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸チロシンエチルエステルを得る方法を説明する。
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸のヨウ素化
溶液（ａ）の調製：２５０ｍＬの三角フラスコに１００ｍＬの蒸留水、２４ｇのヨウ化カリウム、および２５ｇのヨウ素を加える。その混合物をすべての固体が溶解するまで一晩撹拌する。
【０１９６】
溶液（ｂ）の調製：１６．６ｇ（０．１モル）の（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を、上部撹拌器および１２５ｍＬの滴下濾斗を備えた３つ口モートン型丸底フラスコにセットする。１４０ｍＬの４０％トリメチルアミン水溶液を添加し、その混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌する。
【０１９７】
溶液（ａ）を滴下濾斗にセットし、溶液（ｂ）に激しく撹拌しながら滴下して加える。溶液（ａ）の各１滴の添加により、反応混合物は褐色に着色する。添加速度は、色がすべて消えた後に次の一滴を加えるようにする。最後の添加の後撹拌を１時間継続し、次いで５０ｍＬのチオ硫酸ナトリウム０．１Ｍを反応容器に加える。その同じ溶液を、滴下濾斗を洗浄するためにも使用する。
【０１９８】
３７％ＨＣｌを激しく撹拌しながら溶液がリトマスでわずかに酸性になり、固体が形成されるまで滴下して加える。その混合物をその容積の半分までロータリーエバポレーションにより濃縮し、次いでそれをエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、骨炭を用いて脱色する。そのスラリーを次にシリカゲルの小さい層を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させる。白色固体をトルエン中で２回再結晶させ、濾過して回収し、窒素気流下で、次いで高真空下で乾燥させる。
【０１９９】
キャラクタリゼーション：ＤＳＣ分析は、１０９〜１１１℃の融点範囲を示す。生成物の1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ）ＭＳＯ）は、以下のピーク（ｐｐｍ）を示す：２．５（ｔ，２Ｈ）、２．７（ｔ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、１２．０５（ｓ，１Ｈ）。逆相ＨＰＬＣは、３．８％の出発材料、および１．４％のジヨウ素化生成物を示す。
ステップ２：（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸チロシンエチルエステル）の調製
２５０ｍＬの上部撹拌器を装着した３つ口丸底フラスコに、１７．０ｇ（０．０５８２モル）の３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸、１２．２５ｇ（０．０５８５モル）のチロシンエチルエステル、および２５ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を加える。その混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌する。そのフラスコを氷入りのウォーターバス中で冷却し、次いで、１１．８４ｇ（０．０６１９モル）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ  ＨＣｌ）を１回で加え、続いて１５ｍＬのＮＭＰを加える。冷却バスを２．５時間後に除去し、反応はそのまま室温で一晩継続する。７１ｍＬの酢酸エチルを加え、撹拌をさらに１５分間維持する。粗生成物を次に５００ｍＬの分液濾斗に移し、７５ｍＬのブラインで１回、次いで３％ＮａＨＣＯ3／１４％ＮａＣｌの２個のアリコート（７５ｍＬおよび３５ｍＬ）で、続いて０．４ＭのＨＣｌ／１４％ＮａＣｌのアリコート３５ｍＬで抽出し、最後にブラインで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、活性炭で処理し、濾過して濃厚なシロップ状になるまで濃縮すると、それは数時間後に結晶化して固体物質となる。その生成物を、機械的撹拌を用いて塩化メチレン中で粉末状とし、次いでそれを濾過して回収し、窒素気流下で、続いて高真空により乾燥する。
【０２００】
キャラクタリゼーション：ＤＳＣ分析は、１１０〜１１３℃の融点範囲を示す。生成物の1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）は、以下のピーク（ｐｐｍ）を示す：１．１（ｔ，３Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｑ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６５／６．７５／６．９５（ｍ，６Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）。逆相ＨＰＬＣは、２．２％の非ヨウ素化モノマー、およびジヨウ素化生成物なしを示す。
【０２０１】
実施例２
（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸チロシンエチルエステルの合成
【０２０２】
【化３６】
2008510034.tif 000041
【０２０３】
モノマー（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸チロシンエチルエステル）は、１個のヨウ素原子を２つのフェノール環のうちの１つの３位に有するビスフェノールである。この二官能性分子は後の実施例で示すように重合することができる。本実施例は、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸の芳香環にヨウ素原子を導入し、このヨウ素化した誘導体をチロシンエチルエステルとカップリングして３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸チロシンエチルエステルを得ることができる方法を説明する。
（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸のヨウ素化
溶液（ａ）の調製：２５０ｍＬの三角フラスコに１００ｍＬの蒸留水、２４ｇのヨウ化カリウム、および２５ｇのヨウ素を加えることができる。その混合物をすべての固体が溶解するまで一晩撹拌することができる。
【０２０４】
溶液（ｂ）の調製：１６．６ｇの（３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸を、上部撹拌器および１２５ｍＬの滴下濾斗を装着した３つ口モートン型丸底フラスコにセットすることができる。１４０ｍＬの４０％トリメチルアミン水溶液を添加することができ、その混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌することができる。
【０２０５】
溶液（ａ）を滴下濾斗にセットし、溶液（ｂ）に激しく撹拌しながら滴下して加えることができる。溶液（ａ）の各１滴の添加により、反応混合物を褐色に着色し得る。添加速度は、色がすべて消えた後に次の一滴を加えるようにすればよい。最後の添加の後撹拌を１時間継続することができ、次いで５０ｍＬのチオ硫酸ナトリウム０．１Ｍを反応容器に加えることができる。その同じ溶液を、滴下濾斗を洗浄するためにも使用することができる。
【０２０６】
３７％ＨＣｌを激しく撹拌しながら溶液がリトマスでわずかに酸性になり、固体が形成されるまで滴下して加えることができる。その混合物をその容積の半分までロータリーエバポレーションにより濃縮することができ、次いでそれをエーテルで抽出することができる。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、骨炭を用いて脱色することができる。そのスラリーを次にシリカゲルの小さい層を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させることができる。白色固体をトルエン中で２回再結晶させ、濾過して回収し、窒素気流下で、次いで高真空下で乾燥させることができる。
ステップ２：（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸チロシンエチルエステル）の調製
２５０ｍＬの上部撹拌器を装着した３つ口丸底フラスコに、１７．０ｇの３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸、１２．２５ｇ（０．０５８５モル）のチロシンエチルエステル、および２５ｍＬのＮＭＰを加えることができる。その混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌することができる。そのフラスコを氷入りのウォーターバス中で冷却することができ、次いで、１１．８４ｇ（０．０６１９モル）のＥＤＣＩ  ＨＣｌを１回で加え、続いて１５ｍＬのＮＭＰを加えることができる。冷却バスを２．５時間後に除去することができ、反応はそのまま室温で一晩継続することができる。７１ｍＬの酢酸エチルを加えることができ、撹拌をさらに１５分間維持することができる。粗生成物を次に５００ｍＬの分液濾斗に移し、７５ｍＬのブラインで１回、次いで３％ＮａＨＣＯ3／１４％ＮａＣｌの２個のアリコート（７５ｍＬおよび３５ｍＬ）で、続いて０．４ＭのＨＣｌ／１４％ＮａＣｌのアリコート３５ｍＬで抽出し、最後にブラインで抽出することができる。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、活性炭で処理し、濾過して濃厚なシロップ状になるまで濃縮することができ、それは数時間後に結晶化して固体物質となり得る。その生成物は、機械的撹拌を用いて塩化メチレン中で粉末状とし、次いでそれを濾過して回収し、窒素気流下で、続いて高真空により乾燥することができる。
【０２０７】
実施例３
（２−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンジル）メチルマロネートチロシンエチルエステル）の合成
【０２０８】
【化３７】
2008510034.tif 000042
【０２０９】
モノマー（２−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンジル）メチルマロネートチロシンエチルエステル）は、１個のヨウ素原子を２つのフェノール環のうちの１つの３位に有するビスフェノールである。この二官能性分子は後の実施例で示すように重合することができる。本実施例は、（２−（４−ヒドロキシベンジル）メチルマロネートの芳香環にヨウ素原子を導入し、このヨウ素化した誘導体をチロシンエチルエステルとカップリングして（２−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンジル）メチルマロネートチロシンエチルエステルを得ることができる方法を説明する。
２−（４−ヒドロキシベンジル）メチルマロネートのヨウ素化
溶液（ａ）の調製：２５０ｍＬの三角フラスコに１００ｍＬの蒸留水、２４ｇのヨウ化カリウム、および２５ｇのヨウ素を加えることができる。その混合物をすべての固体が溶解するまで一晩撹拌することができる。
【０２１０】
溶液（ｂ）の調製：２２ｇの２−（４−ヒドロキシベンジル）メチルマロネートを、上部撹拌器および１２５ｍＬの滴下濾斗を装着した３つ口モートン型丸底フラスコにセットすることができる。１４０ｍＬの４０％トリメチルアミン水溶液を添加することができ、その混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌することができる。
【０２１１】
溶液（ａ）を滴下濾斗にセットし、溶液（ｂ）に激しく撹拌しながら滴下して加えることができる。溶液（ａ）の各１滴の添加により、反応混合物を褐色に着色し得る。添加速度は、色がすべて消えた後に次の一滴を加えるようにすればよい。最後の添加の後撹拌を１時間継続することができ、次いで５０ｍＬのチオ硫酸ナトリウム０．１Ｍを反応容器に加えることができる。その同じ溶液を、滴下濾斗を洗浄するためにも使用することができる。
【０２１２】
３７％ＨＣｌを激しく撹拌しながら溶液がリトマスでわずかに酸性になり、固体が形成されるまで滴下して加えることができる。その混合物をその容積の半分までロータリーエバポレーションにより濃縮することができ、次いでそれをエーテルで抽出することができる。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、骨炭を用いて脱色することができる。そのスラリーを次にシリカゲルの小さい層を通して濾過し、乾燥するまで蒸発させることができる。白色固体をトルエン中で２回再結晶させ、濾過して回収し、窒素気流下で、次いで高真空下で乾燥させることができる。
ステップ２：（２−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンジル）メチルマロネートチロシンエチルエステル）の調製
２５０ｍＬの上部撹拌器を装着した３つ口丸底フラスコに、２３ｇの２−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンジル）メチルマロネート、１２．２５ｇ（０．０５８５モル）のチロシンエチルエステル、および２５ｍＬのＮＭＰを加えることができる。その混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌することができる。そのフラスコを氷入りのウォーターバス中で冷却することができ、次いで、１１．８４ｇ（０．０６１９モル）のＥＤＣＩ  ＨＣｌを１回で加え、続いて１５ｍＬのＮＭＰを加えることができる。冷却バスを２．５時間後に除去することができ、反応はそのまま室温で一晩継続することができる。７１ｍＬの酢酸エチルを加えることができ、撹拌をさらに１５分間維持することができる。粗生成物を次に５００ｍＬの分液濾斗に移し、７５ｍＬのブラインで１回、次いで３％ＮａＨＣＯ3／１４％ＮａＣｌの２個のアリコート（７５ｍＬおよび３５ｍＬ）、次いで０．４ＭのＨＣｌ／１４％ＮａＣｌの３５ｍＬのアリコート、最後にブラインで抽出することができる。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、活性炭で処理し、濾過して濃厚なシロップ状になるまで濃縮することができ、それは数時間後に結晶化して固体物質とすることができる。その生成物は、機械的撹拌を用いて塩化メチレン中で粉末状とし、次いでそれを濾過して回収し、窒素気流下で、続いて高真空により乾燥することができる。
【０２１３】
実施例４
ＥＯＰとの溶液重合によるポリ（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸−チロシンエチルエステル）
アルゴン気流下、５．５ｇの（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸−チロシンエチルエステル）、５．０７ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および５０ｍｌの塩化メチレンを、濾斗を備えた２５０ｍｌのフラスコに移す。３．０７ｇのエチルホスホジクロリデート（ＥＯＰ）の３０ｍｌの塩化メチレン中の溶液を濾斗に加える。フラスコ中の溶液を撹拌しながら−４０℃に冷却し、ＥＯＰ溶液を濾斗から滴下して加える。添加が完了したら、その混合物の温度を４５℃に徐々に上昇させ、還流温度で一晩維持する。
【０２１４】
溶媒をそれから蒸発させ、真空（０．１ｍｍＨｇ）を１時間にわたってかけ、その間残留物の温度は１２０℃に維持する。その残留物を１００ｍｌのクロロホルムに再溶解し、ＨＣｌの０．１Ｍの蒸留水の溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により乾燥し、５００ｍｌのエーテル中に投入する。得られた沈殿を集めて真空下で乾燥する。
【０２１５】
実施例５
ＥＯＰとの重合によるポリ（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸チロシンエチルエステル）
アルゴン気流下、５．５ｇの（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸−チロシンエチルエステル）、５．０７ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および５０ｍｌの塩化メチレンを、濾斗を備えた２５０ｍｌのフラスコに移す。３．０７ｇのエチルホスホジクロリデート（ＥＯＰ）の３０ｍｌの塩化メチレン中の溶液を濾斗に加える。フラスコ中の溶液を撹拌しながら−４０℃に冷却し、ＥＯＰ溶液を濾斗から滴下して加える。添加が完了したら、その混合物の温度を４５℃に徐々に上昇させ、還流温度で一晩維持する。
【０２１６】
溶媒をそれから蒸発させ、真空（０．１ｍｍＨｇ）を１時間にわたってかけ、その間残留物の温度は１２０℃に維持する。その残留物を１００ｍｌのクロロホルムに再溶解し、ＨＣｌの０．１Ｍの蒸留水の溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により乾燥し、５００ｍｌのエーテル中に投入する。得られた沈殿を集めて真空下で乾燥する。
【０２１７】
実施例６
ＥＯＰとの重合によるポリ（２−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンジル）メチルマロネート−チロシンエチルエステル）
アルゴン気流下、７．８ｇの（２−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンジル−）メチルマロネート−チロシンエチルエステル）、５．０７ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および５０ｍｌの塩化メチレンを、濾斗を備えた２５０ｍｌのフラスコに移す。３．０７ｇのエチルホスホジクロリデート（ＥＯＰ）の３０ｍｌの塩化メチレン中の溶液を濾斗に加える。フラスコ中の溶液を撹拌しながら−４０℃に冷却し、ＥＯＰ溶液を濾斗から滴下して加える。添加が完了したら、その混合物の温度を４５℃に徐々に上昇させ、還流温度で一晩維持する。
【０２１８】
溶媒をそれから蒸発させ、真空（０．１ｍｍＨｇ）を１時間にわたってかけ、その間残留物の温度は１２０℃に維持する。その残留物を１００ｍｌのクロロホルムに再溶解し、ＨＣｌの０．１Ｍの蒸留水の溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4により乾燥し、５００ｍｌのエーテル中に投入する。得られた沈殿を集めて真空下で乾燥する。
【０２１９】
実施例７
ＣＮＢＲとの溶液重合によるポリ（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸−チロシンエチルエステル）
【０２２０】
【化３８】
2008510034.tif 000043
【０２２１】
温度計、上部撹拌器および滴下濾斗を備えた３つ口の５００ｍｌ丸底フラスコに、２１．４ｇの臭化シアンを１００ｍｌのアセトンに溶解した溶液を充填してもよい。この系をＣａＣｌ2乾燥管により湿気から保護し、外部からのアセトン−ドライアイス冷却混合物を用いて−１０℃に冷却する。７１ｇの（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸−チロシンエチルエステル）および２０．２ｇのトリエチルアミンを１５０ｍｌのアセトンに溶解し、滴下濾斗にセットする。激しく撹拌しながら、（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸−チロシンエチルエステル）／トリエチルアミン溶液を、臭化シアンの溶液に２０分間かけて加える。温度は−５℃より下に保つ。撹拌をさらに４０分間にわたって継続し、次いで反応混合物を＋１０℃までそのまま温める。反応が完了した後、トリエチルアミン臭化水素酸塩をブフナー濾過により除去する。透明無色の濾液に、５００ｍｌの氷を含む冷水を５分間かけてゆっくりと撹拌しながら加える。（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸−チロシンエチルエステル）ジシアネートの濃密な結晶性沈殿物が形成され、それをブフナー濾斗に回収し氷を含む冷水で洗浄し、真空中で五酸化リンにより急速に乾燥させる。その粗製物質をヘキサンから再結晶させる。
（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸−チロシンエチルエステル）ジシアネートの重合
（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸−チロシンエチルエステル）と（３−（３−ヨード−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸−チロシンエチルエステル）ジシアネートとの正確に化学量論量の混合物の４４％（ｗ／ｖ）ＴＨＦ溶液を用意し、続いて１．０モルパーセントの溶液濃度を得るために十分な１Ｍのカリウムｔ−ブトキシドを添加する。その混合物を２３℃で撹拌し、ジシアネートの転化を分光光度法で監視する。溶媒を蒸発させることにより粗生成物を得る。その生成物を過剰のアセトンで注意深く洗浄し真空中で乾燥させる。
【０２２２】
好ましい実施形態のこれまでの記述は、特許請求の範囲で定義されている本発明を限定するものとしてよりも説明するものとして捉えるべきである。容易に理解されるように、上で示した特徴の多数の変形および組合せが、特許請求の範囲に示されている本発明から逸脱することなく利用することができる。そのような変形は、本発明の精神および範囲から逸脱しているものとは認められず、そのような変形はすべて、以下の特許請求の範囲に含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【０２２３】
【図１】ステントが１方向の拡大を示すことできるように下向きに屈折する屈折性の歯を有する本発明の１つの好ましい実施形態によるスライド固着ステント構造の詳細図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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