(57)【要約】  式（Ｉ）の新しい二環式誘導体。式中、種々の置換基の意味は明細書本文中に開示されている。これらの化合物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤として有用である。2008544965.tif 000039
2008544965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物又はその塩。
【化１】
2008544965.tif 000038
（式中、
Ａは、ＣＲ１Ｒ２又はＮＲ３であり、
Ｒ１及びＲ２は独立にＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１であり、又は１個以上のＲ７で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ４は−Ｂ−Ｒ８であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシであり、
Ｒ６は、フェニル環の任意の利用可能な炭素原子と結合することができ、ハロゲン又はメチルであり、
ｎは０又は１であり、
Ｂは、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−又は−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１０又はフェニルであって、さらに、同じ炭素原子上の２個のＲ７基は結合して−（ＣＨ２）ｑ−基を形成することができ、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２であり、
ｐは０、１又は２であり、
ｑは２、３、４、５又は６であり、
Ｃｙ１は、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、そのいずれも１個以上のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｃｙ２は、フェニル、ヘテロアリール又はＣ３−７シクロアルキルであって、そのいずれも１個以上のＲ１２で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は独立に水素又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｒ１３、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’又はＣｙ３であり、
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ又はＣｙ３であり、
Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３’は、水素又はＲ１３であり、
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１４’は、水素又はＲ１４であり、
Ｃｙ３は、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、そのいずれもＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ１５は、水素、Ｒ１６、−ＣＯＲ１７、−ＣＯＮＨＲ１７、−ＳＯ２Ｒ１７又は−ＣＯＯＲ１７であり、
Ｒ１６は、ハロゲン、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１８Ｒ１８、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’及びＣｙ４から選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は、Ｒ１６又はＣｙ４であり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり、
Ｃｙ４は、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、そのいずれもＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル及び−ＮＲ１９Ｒ１９から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ１９は、水素又はＣ１−４アルキルである。）
【請求項２】
Ｃｙ４がＣｙ３であり、−ＮＲ１８Ｒ１８が−ＮＲ１４’Ｒ１４’である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣＲ１Ｒ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＮＲ３である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルである、請求項１、２、４又は５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＲ２と同一であり、どちらもメチルである、請求項１、２、３又は５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、水素、メチル、ハロゲン又はメトキシである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、−ＣＯＮＲ９−又は−ＮＲ９ＣＯ−である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１５が、水素、Ｒ１６、−ＣＯＲ１７又は−ＳＯ２Ｒ１７である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１５が、水素である、又は−ＯＲ１３’、−ＮＲ１８Ｒ１８及びＣｙ４から選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）ベンズアミド、
４，Ｎ−ジメチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド、
４，Ｎ−ジメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）フェニル］フラン−３−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）フェニル］アセトアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアミノ）−４−メチルフェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］シクロプロピルカルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−インダン−５−イルアミノ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］アセトアミド、
１−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−３−イソプロピル尿素、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
３−［Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロピル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−［２−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］エチル］アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メトキシベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［５−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−２−メチルフェニル］アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシアセチル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
３−［Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、及び
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ］−４−メチルベンズアミド。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩と、薬剤として許容される１種類以上の賦形剤とを含む、薬剤組成物。
【請求項１５】
ｐ３８媒介性疾患の治療又は予防用医薬品の製造のための、請求項１から１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
ｐ３８媒介性疾患が、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、循環器疾患、感染症、骨吸収疾患、神経変性疾患、増殖性疾患、並びにシクロオキシゲナーゼ２の誘導に関連するプロセスから選択される、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい二環式誘導体シリーズ、それらを調製する方法、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びに治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、外部シグナルに対する種々の細胞応答に関与するタンパク質である。９０年代には、ＭＡＰＫ（分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ）と呼ばれる新しいキナーゼファミリーが発見された。ＭＡＰＫは、セリン及びトレオニン残基におけるリン酸化によってその基質を活性化する。
【０００３】
ＭＡＰＫは、成長因子、炎症誘発性サイトカイン、ＵＶ照射、エンドトキシン及び浸透圧ストレスを含めて、広範囲のシグナルに応答して他のキナーゼによって活性化される。活性化されると、ＭＡＰＫは、特定の遺伝子又は遺伝子群の発現を最終的に増加又は減少させる、転写因子などの他のキナーゼ又はタンパク質をリン酸化によって活性化する。
【０００４】
ＭＡＰＫファミリーは、ｐ３８、ＥＲＫ（細胞外制御プロテインキナーゼ）、ＪＮＫ（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ）などのキナーゼを含む。
【０００５】
ｐ３８キナーゼは、ストレスに対する細胞応答において、また、多数のサイトカイン、特に腫よう壊死因子（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）の合成における活性化経路において、極めて重要な役割を果たす。
【０００６】
ＩＬ−１及びＴＮＦ−αは、マクロファージ及び単球によって産生され、免疫調節プロセス及び他の生理病理学的症状の媒介に関与する。例えば、高レベルのＴＮＦ−αは、炎症性疾患、自己免疫疾患、並びにリウマチ様関節炎、骨関節炎、糖尿病、炎症性腸疾患、敗血症などの結合組織及び骨組織の分解を誘発するプロセスと関連がある。
【０００７】
したがって、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、上記のものなどのＩＬ−１、ＴＮＦ−αなどのサイトカインによって媒介される疾患の治療又は予防に有用であると考えられる。
【０００８】
一方、ｐ３８阻害剤は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、インターフェロン−γ、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）などの他の炎症誘発性タンパク質を阻害することも見出された。さらに、最近の研究では、ｐ３８阻害剤は、サイトカイン合成だけでなく、シクロオキシゲナーゼ２酵素（ＣＯＸ−２）の誘導など、誘導するシグナルカスケードも遮断することが見出された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、ｐ３８キナーゼを阻害することができる新規化合物を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様は、一般式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
【化２】
2008544965.tif 000003
式中、
Ａは、ＣＲ１Ｒ２又はＮＲ３であり、
Ｒ１及びＲ２は独立にＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１であり、又は１個以上のＲ７で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ４は−Ｂ−Ｒ８であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシであり、
Ｒ６は、フェニル環の任意の利用可能な炭素原子と結合することができ、ハロゲン又はメチルであり、
ｎは０又は１であり、
Ｂは、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−又は−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１０又はフェニルであって、さらに、同じ炭素原子上の２個のＲ７基は結合して−（ＣＨ２）ｑ−基を形成することができ、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２であり、
ｐは０、１又は２であり、
ｑは２、３、４、５又は６であり、
Ｃｙ１は、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、そのいずれも１個以上のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｃｙ２は、フェニル、ヘテロアリール又はＣ３−７シクロアルキルであって、そのいずれも１個以上のＲ１２で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は独立に水素又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｒ１３、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’又はＣｙ３であり、
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ又はＣｙ３であり、
Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３’は、水素又はＲ１３であり、
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１４’は、水素又はＲ１４であり、
Ｃｙ３は、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、そのいずれもＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ１５は、水素、Ｒ１６、−ＣＯＲ１７、−ＣＯＮＨＲ１７、−ＳＯ２Ｒ１７又は−ＣＯＯＲ１７であり、
Ｒ１６は、ハロゲン、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１８Ｒ１８、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’及びＣｙ４から選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は、Ｒ１６又はＣｙ４であり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり、
Ｃｙ４は、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、そのいずれもＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル及び−ＮＲ１９Ｒ１９から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ１９は、水素又はＣ１−４アルキルである。
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物の塩及び溶媒和化合物にも関する。
【００１３】
式Ｉの幾つかの化合物は、種々の立体異性体を生じ得るキラル中心を有し得る。本発明は、これらの立体異性体の各々及びその混合物に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤であり、ＴＮＦ−αなどのサイトカインの産生も阻害する。
【００１５】
したがって、本発明の別の態様は、治療用の一般式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
【化３】
2008544965.tif 000004
式中、
Ａは、ＣＲ１Ｒ２又はＮＲ３であり、
Ｒ１及びＲ２は独立にＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１であり、又は１個以上のＲ７で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ４は−Ｂ−Ｒ８であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシであり、
Ｒ６は、フェニル環の任意の利用可能な炭素原子と結合することができ、ハロゲン又はメチルであり、
ｎは０又は１であり、
Ｂは、−ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯ−又は−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−であり、
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１０又はフェニルであって、さらに、同じ炭素原子上の２個のＲ７基は結合して−（ＣＨ２）ｑ−基を形成することができ、
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ２であり、
ｐは０、１又は２であり、
ｑは２、３、４、５又は６であり、
Ｃｙ１は、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、そのいずれも１個以上のＲ１１で置換されていてもよく、
Ｃｙ２は、フェニル、ヘテロアリール又はＣ３−７シクロアルキルであって、そのいずれも１個以上のＲ１２で置換されていてもよく、
Ｒ９及びＲ１０は独立に水素又はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１１は、ハロゲン、Ｒ１３、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’又はＣｙ３であり、
Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ又はＣｙ３であり、
Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１３’は、水素又はＲ１３であり、
Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１４’は、水素又はＲ１４であり、
Ｃｙ３は、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、そのいずれもＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル及びＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ１５は、水素、Ｒ１６、−ＣＯＲ１７、−ＣＯＮＨＲ１７、−ＳＯ２Ｒ１７又は−ＣＯＯＲ１７であり、
Ｒ１６は、ハロゲン、−ＯＲ１３’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３’、−ＣＯ２Ｒ１３’、−ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１８Ｒ１８、−ＮＲ１４’ＣＯＲ１３’、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’、−ＮＲ１４’ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１４’ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＲ１３’、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４’Ｒ１４’及びＣｙ４から選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１７は、Ｒ１６又はＣｙ４であり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり、
Ｃｙ４は、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルであって、そのいずれもＣ１−４アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル及び−ＮＲ１９Ｒ１９から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ１９は、水素又はＣ１−４アルキルである。
【００１７】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩と、薬剤として許容される１種類以上の賦形剤とを含む、薬剤組成物に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、ｐ３８媒介性疾患の治療又は予防用医薬品の製造のための、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、サイトカイン媒介性疾患の治療又は予防用医薬品の製造のための、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８によって媒介される疾患の治療又は予防用医薬品の製造のための、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、循環器疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患、並びにシクロオキシゲナーゼ２の誘導に関連するプロセスから選択される疾患の治療又は予防用医薬品の製造のための、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、ｐ３８媒介性疾患の治療又は予防のための、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、サイトカイン媒介性疾患の治療又は予防のための、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８によって媒介される疾患の治療又は予防のための、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、循環器疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患、並びにシクロオキシゲナーゼ２の誘導に関連するプロセスから選択される疾患の治療又は予防のための、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を疾患の治療又は予防を必要とする対象、特にヒトに投与することを含む、前記対象においてｐ３８媒介性疾患を治療又は予防する方法に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を疾患の治療又は予防を必要とする対象、特にヒトに投与することを含む、前記対象においてサイトカイン媒介性疾患を治療又は予防する方法に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を疾患の治療又は予防を必要とする対象、特にヒトに投与することを含む、前記対象においてＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８によって媒介される疾患を治療又は予防する方法に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を疾患の治療又は予防を必要とする対象、特にヒトに投与することを含む、前記対象において免疫、自己免疫及び炎症性疾患、循環器疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患、並びにシクロオキシゲナーゼ２の誘導に関連するプロセスから選択される疾患を治療又は予防する方法に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、以下を含む、上記式Ｉの化合物の調製方法に関する。
（ａ）式Ｉの化合物において、Ｒ１５がＨであるときには、式ＩＸの化合物を式Ｘａのアミンと反応させること、
【００３１】
【化４】
2008544965.tif 000005
（式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは上記意味を有し、Ｙはハロゲン又はトリフルオロメタンスルホナートである。）
（ｂ）式Ｉの化合物において、Ｒ４が−ＣＯＮＲ９Ｒ８であり、Ｒ１５がＨであるときには、式ＩＩの化合物を式ＨＮＲ８Ｒ９（ＩＩＩ）のアミンと反応させること、
【００３２】
【化５】
2008544965.tif 000006
（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは、上記意味を有する。）
（ｃ）式Ｉの化合物において、Ｒ４が−ＮＨＣＯＲ８であり、Ｒ１５がＨであるときには、式ＩＶの化合物を式Ｒ８ＣＯＯＨ（Ｖ）の酸と反応させること、
【００３３】
【化６】
2008544965.tif 000007
（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ及びｎは、上記意味を有する。）
（ｄ）式Ｉの化合物において、Ｒ４が−ＮＨＣＯＮＨＲ８であるときには、式ＩＶの化合物を式Ｒ８ＮＣＯ（ＶＩ）のイソシアナートと反応させること、又は
（ｅ）式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に１段階又は複数の段階で転化すること。
【００３４】
上記定義において、Ｃ１−ｎアルキルという用語は、基として、又は基の一部として、１からｎ個の炭素原子を含む線状又は分枝アルキル鎖を意味する。ｎが４であるときには、この用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基を含む。ｎが６であるときには、例として、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシル基が挙げられる。
【００３５】
Ｃ１−４ハロアルキル基とは、Ｃ１−４アルキル基の１個以上の水素原子を、同じでも異なっていてもよい１個以上のハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）で置換することによって生成する基を意味する。例としては、とりわけ、トリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル及びノナフルオロブチルが挙げられる。
【００３６】
Ｃ１−４アルコキシ基とは、１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。アルキル部分は、上で定義したのと同じ意味を有する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３７】
Ｃ１−４ハロアルコキシ基とは、Ｃ１−４アルコキシ基の１個以上の水素原子を、同じでも異なっていてもよい１個以上のハロゲン原子（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）で置換することによって生成する基を意味する。例としては、とりわけ、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、２−クロロエトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ及びノナフルオロブトキシが挙げられる。
【００３８】
Ｃ１−ｎヒドロキシアルキル基とは、Ｃ１−ｎアルキル基の１個以上の水素原子を１個以上のヒドロキシ基で置換することによって生成する基を意味する。例としては、とりわけ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル及び１−ヒドロキシブチルが挙げられる。
【００３９】
Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基とは、Ｃ１−４アルキル基の１個の水素原子を、上記のものなどの１個のＣ１−４アルコキシ基で置換することによって生成する基を意味する。例としては、とりわけ、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（プロポキシ）エチル、２−（イソプロポキシ）エチル、２−（ブトキシ）エチル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル及び４−（メトキシ）ブチルが挙げられる。
【００４０】
ハロゲン基とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００４１】
Ｃ３−７シクロアルキル基とは、３から７個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。
【００４２】
ヘテロアリールという用語は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１から４個のヘテロ原子を含む、芳香族の５若しくは６員の単環式又は８から１２員の二環式環を意味する。ヘテロアリール基は、利用可能な任意の炭素又は窒素原子を介して、分子の残りの部分と結合することができる。環中のＮ原子は、酸化されてＮ＋Ｏ−を形成していてもよい。ヘテロアリール基は、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３及びＣｙ４の定義において示したように置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、同じでも、異なっていてもよく、環中の利用可能な任意の位置に存在し得る。ヘテロアリール基の例としては、とりわけ、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｉｒｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル及びキノキサリニルが挙げられる。
【００４３】
ヘテロシクリル基とは、３から７員の単環式炭素環、又は８から１２員の二環式炭素環を意味する。環は、飽和でも、部分不飽和（すなわち非芳香族）でもよく、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１から４個のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒａｔｏｍ）を含み、利用可能な任意の炭素又は窒素原子を介して分子の残りの部分と結合し得る。さらに、環中の１個以上のＣ又はＳ原子は、酸化されて、ＣＯ、ＳＯ又はＳＯ２基を形成していてもよい。ヘテロシクリル基は、Ｃｙ１、Ｃｙ３及びＣｙ４の定義において示したように置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、同じでも、異なっていてもよく、環中の利用可能な任意の位置に存在し得る。好ましくは、ヘテロシクリルは、３から７員の単環式環である。より好ましくは、ヘテロシクリル環は５又は６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、オキシラニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサジニル、オキサゾリニル、ピロリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、イソチアゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、２−オキソピペラジニル、２（１Ｈ）−ピリドニル、２（１Ｈ）−ピラジノニル、２（１Ｈ）−ピリミジノニル、２（１Ｈ）−ピリダジノニル及びフタルイミジルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４４】
ヘテロアリールの上記定義において、特定の例が、一般用語中で二環（ｂｉｃｙｃｌｅ）に言及するときには、可能な全原子配置が含まれる。例えば、ピラゾロピリジニルという用語は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニルなどの基を含むものと理解すべきであり、イミダゾピラジニルという用語は、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニルなどの基を含むものと理解すべきであり、ピラゾロピリミジニルという用語は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニルなどの基を含むものと理解すべきである。
【００４５】
「１個以上で置換されていてもよい」という表現は、基が１個以上、好ましくは１、２、３又は４個の置換基で、より好ましくは１又は２個の置換基で置換され得ることを意味する。ただし、前記基は、置換されやすい、利用可能な十分な位置にある。前記置換基は、存在するときには、同じでも、異なっていてもよく、利用可能な任意の位置に存在し得る。
【００４６】
式Ｉの化合物において、Ｒ６基は存在しなくても（ｎ＝０）、存在しても（ｎ＝１）よい。Ｒ６が存在するときには、フェニル環上の利用可能な任意の位置に存在し得る。
【００４７】
置換基の定義において、同じ付番の２個以上の基が示されるときには（例えば、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１４’ＣＯＮＲ１４’Ｒ１４’など）、２個以上の基が同一である必要はない。２個以上の基の各々は、その基を規定する可能な意味のリストから独立に選択され、したがって、同じでも、異なっていてもよい。
【００４８】
したがって、本発明は、上で定義した式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
別の実施形態においては、本発明は、ＡがＣＲ１Ｒ２である、式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
別の実施形態においては、本発明は、ＡがＮＲ３である、式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
更なる実施形態においては、本発明は、ｍが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
更なる実施形態においては、本発明は、ｍが２である、式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
更なる実施形態においては、本発明は、ＡがＣＲ１Ｒ２であり、ｍが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
更なる実施形態においては、本発明は、ＡがＮＲ３であり、ｍが１である、式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ１がＲ２と同一である、式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ１がＲ２と同一であって、どちらもメチルである、式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ３が、Ｃｙ１、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヒドロキシアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ３がＣｙ１又はＣ１−６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｃｙ１がＣ３−７シクロアルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ５が、水素、メチル、ハロゲン又はメトキシである、式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
更なる実施形態においては、本発明は、ｎが０である、式Ｉの化合物に関する。
【００６３】
更なる実施形態においては、本発明は、ｎが０であり、Ｒ５がＣ１−４アルキル、ハロゲン又はＣ１−４アルコキシである、式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
更なる実施形態においては、本発明は、ｎが０であり、Ｒ５がメチル、ハロゲン又はメトキシである、式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＮＨＣＯＮＨ−である、式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＲ９−又は−ＮＲ９ＣＯ−である、式Ｉの化合物に関する。
【００６７】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−である、式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＲ９−であり、Ｒ８がＣ３−７シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｂが−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ８がシクロプロピルである、式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ１５が、水素、Ｒ１６、−ＣＯＲ１７又は−ＳＯ２Ｒ１７である、式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ１５が、水素、Ｒ１６又は−ＣＯＲ１７である、式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ１５が水素又はＲ１６である、式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ１５が水素であり、又は−ＯＲ１３’、−ＮＲ１８Ｒ１８及びＣｙ４から選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ１５が水素であり、又は−ＯＲ１３’、−ＮＲ１８Ｒ１８及びＣｙ４から選択される１個の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｃｙ４がＣｙ３であり、−ＮＲ１８Ｒ１８が−ＮＲ１４’Ｒ１４’である、式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ１５が水素であり、又は−ＯＲ１３’及びＣｙ３から選択される１個以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００７７】
更なる実施形態においては、本発明は、Ｒ１５が水素である、式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
また、本発明は、上記特定の好ましい基の可能な全組合せを網羅する。
【００７９】
更なる実施形態においては、本発明は、実施例２２に記載のアッセイなどのｐ３８アッセイにおいて、１０μＭ、より好ましくは１μＭ、更に好ましくは０．１μＭにおいて、ｐ３８活性の５０％を超える活性を阻害する上記式Ｉの化合物に関する。
【００８０】
更なる実施形態においては、本発明は、以下から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）ベンズアミド、
４，Ｎ−ジメチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−エチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド、
４，Ｎ−ジメチル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド、
Ｎ−ベンジル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンズアミド、
３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）フェニル］フラン−３−カルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）フェニル］アセトアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアミノ）−４−メチルフェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］シクロプロピルカルボキサミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］フラン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］チオフェン−２−カルボキサミド、
２−クロロ−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］イソニコチンアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−インダン−５−イルアミノ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］アセトアミド、
１−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−３−イソプロピル尿素、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
３−［Ｎ−（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）プロピル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（２−メトキシエチルアミノ）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−［２−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］エチル］アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メトキシベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−［５−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−２−メチルフェニル］アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシアセチル）アミノ］−４−メチルベンズアミド、
３−［Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、及び
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ］−４−メチルベンズアミド。
【００８２】
本発明の化合物は、１個以上の塩基性窒素を含むことがあり、したがって、有機又は無機酸と塩を形成し得る。これらの塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、及び、とりわけ、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸などの有機酸との塩が挙げられる。本発明の化合物の一部は、１個以上の酸性プロトンを含むことがあり、したがって、塩基とも塩を形成し得る。これらの塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛などの無機カチオンとの塩、及びアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインなどの薬剤として許容されるアミンと一緒に形成される塩が挙げられる。
【００８３】
使用することができる塩のタイプは、塩を治療目的で使用したときに、薬剤として許容される限り、限定されない。薬剤として許容される塩という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、医学的判断に従って、ヒト及び他のほ乳動物の組織と接触して使用するのに適切である、塩を表す。薬剤として許容される塩は当分野で周知である。
【００８４】
式Ｉの化合物の塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中に得ることができ、又は従来の方法で、式Ｉの化合物を十分な量の所望の酸又は塩基で処理して、塩を生成することによって調製することができる。式Ｉの化合物の塩は、イオン交換樹脂を用いたイオン交換によって、式Ｉの化合物の別の塩に転化することができる。
【００８５】
式Ｉの化合物とその塩は、一部の物性が異なり得るが、本発明では等価である。式Ｉの化合物のすべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００８６】
本発明の化合物は、その中で反応する、又はそこから沈殿又は結晶化する、溶媒と複合体を形成し得る。これらの複合体は、溶媒和化合物として知られる。本明細書では、溶媒和化合物という用語は、溶質（式Ｉの化合物又はその塩）と溶媒によって形成される、多様な化学量論の複合体を指す。溶媒の例としては、水、エタノールなどの薬剤として許容される溶媒が挙げられる。水との複合体は、水和物として知られる。水和物を含めて、本発明の化合物（又はその塩）の溶媒和化合物は、本発明の範囲内である。
【００８７】
本発明の化合物の一部は、幾つかのジアステレオ異性体及び／又は幾つかの光学異性体として存在し得る。ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、分別結晶などの従来技術によって分離することができる。光学異性体は、従来の光学分割技術によって、光学的に純粋な異性体に分割することができる。この分割は、一般式Ｉの鏡像異性合成中間体又は生成物に対して実施することができる。光学的に純粋な異性体は、エナンチオ特異的な合成によって個別に得ることもできる。本発明は、個々の全異性体、及び合成によって得られても、物理的混合によって得られても、その混合物（例えば、ラセミ混合物又はジアステレオマー混合物）を網羅する。
【００８８】
式Ｉの化合物は、以下の方法に従って得ることができる。当業者には明らかなように、所与の化合物を調製するのに使用される正確な方法は、その化学構造に応じて変わり得る。さらに、下記方法の一部では、反応性基又は不安定基を従来の保護基で保護することが必要な、又は望ましい場合がある。これらの保護基の性質、及びその導入又は除去の手順は、当分野で周知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９参照）。例として、アミノ官能基の保護基として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジル（Ｂｎ）基を使用することができる。カルボキシル基は、例えば、Ｃ１−４アルキルエステル、又はベンジルなどのアリールアルキルエステルの形で保護することができ、ヒドロキシル基は、例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）又はベンジル（Ｂｎ）基で保護することができる。保護基が存在するときにはいつでも、その後の脱保護段階が必要である。脱保護段階は、上記参考文献に記載のものなどの有機合成において標準条件下で実施することができる。
【００８９】
別段の記載がない限り、以下の方法において、種々の置換基の意味は、一般式Ｉの化合物に関して上述した意味である。
【００９０】
Ｒ４＝−ＣＯＮＲ９Ｒ８及びＲ１５＝Ｈである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、以下のスキームに示すように、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩのアミンから得ることができる。
【００９１】
【化７】
2008544965.tif 000008
式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは、上記意味を有する。この反応は、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、実施される。或いは、反応は、有機合成において標準条件を用いて、式ＩＩのカルボン酸を塩化アシルに転化し、続いてトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、式ＩＩＩのアミンとの反応によって塩化アシルを式Ｉａのアミドに転化し、好ましくは０℃で冷却することによって、実施することができる。
【００９２】
Ｒ４＝−ＮＨＣＯＲ８及びＲ１５＝Ｈである式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、以下のスキームに示すように、式ＩＶの化合物と式Ｖの酸から得ることができる。
【００９３】
【化８】
2008544965.tif 000009
式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ｍ及びｎは、上記意味を有する。この反応は、化合物ＩＩ及びＩＩＩから化合物Ｉａを調製する上記の場合と同じ条件下で実施される。
【００９４】
Ｒ４＝−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ８及びＲ１５＝Ｈである式Ｉの化合物（Ｉｃ）は、以下のスキームに示すように、式ＩＶの化合物から得ることができる。
【００９５】
【化９】
2008544965.tif 000010
式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは、上記意味を有する。Ｒ９＝Ｈである式Ｉｃの化合物は、化合物ＩＶを式ＶＩのイソシアナートで処理することによって得ることができる。この反応は、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの適切な温度で実施することができる。或いは、式Ｉｃの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、トリホスゲンを用いて式ＩＶのアミンを対応するイソシアナート（ＸＸＩＶ）に転化することと、次いで生成したイソシアナートＸＸＩＶを、第一段階で使用した溶媒などの適切な溶媒中で、式ＩＩＩのアミンと反応させることとを含む２段階で、式ＩＶの化合物から得ることができる。
【００９６】
式ＩＩの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＶＩＩのエステルの加水分解によって得ることができる。
【００９７】
【化１０】
2008544965.tif 000011
式中、ＲはＣ１−４アルキルであり、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは、上記意味を有する。この反応は、ＫＯＨなどの塩基の存在下で、エタノールなどの適切な溶媒中で、好ましくは加熱して、実施することができる。
【００９８】
式ＩＶの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＶＩＩＩのニトロ化合物を還元することによって得ることができる。
【００９９】
【化１１】
2008544965.tif 000012
式中、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは、上記意味を有する。この反応は、塩化スズ（ＩＩ）、鉄などの還元剤の存在下で、エタノール、酢酸などの適切な溶媒中で実施することができ、或いは水素ガス及び活性炭担持パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で、メチルアルコール、エチルアルコール、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で実施することができる。
【０１００】
式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＩＸの化合物を式Ｘのアミンと反応させることによって得ることができる。
【０１０１】
【化１２】
2008544965.tif 000013
式中、Ｙはハロゲン、好ましくはブロモ、又はトリフルオロメタンスルホナートであり、ＺはＣＯＯＲ又はＮＯ２であり、Ａ、Ｒ、Ｒ５、Ｒ６、ｍ及びｎは、上記意味を有する。この反応は、Ｃｓ２ＣＯ３、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのホスフィンの存在下で、トルエン、ジオキサンなどの溶媒中で、実施することができる。
【０１０２】
或いは、Ｒ１５＝Ｈである式Ｉの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＩＸの化合物を式Ｘａのアミンと反応させることによって得ることができる。
【０１０３】
【化１３】
2008544965.tif 000014
式中、Ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及びＹは、上記意味を有する。この反応は、化合物ＩＸ及びＸから化合物ＶＩＩ／ＶＩＩＩを調製する上記の場合と同じ条件下で実施される。
【０１０４】
Ａ＝ＣＲ１Ｒ２（ＩＸａ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２、ｍ＝１；ＩＸｂ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２、ｍ＝２）であり、Ｙがハロゲンである式ＩＸの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩのアルキル化剤と反応させることによって得ることができる。
【０１０５】
【化１４】
2008544965.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは上記意味を有し、Ｙはハロゲン、好ましくはブロモであり、ＲｋはＲ１又はＲ２であり、Ｗはハロゲン又はアルキルスルホナート、好ましくはヨードである。この反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度で実施することができる。Ｒ１≠Ｒ２であるときには、この反応は、式ＸＩの化合物をアルキル化剤Ｒ１Ｗでアルキル化して、モノアルキル化中間体を生成することと、次いでこの中間体を第２のアルキル化剤Ｒ２Ｗと反応させて、式ＩＸａ、ｂの化合物を生成することとを含む二段階で実施される。
【０１０６】
Ａ＝ＮＲ３及びｍ＝１である式ＩＸの化合物（ＩＸｃ）は、以下のスキームに示すように、式ＸＩＩＩａの化合物を式ＸＩＶのアミンと反応させることによって得ることができる。
【０１０７】
【化１５】
2008544965.tif 000016
式中、Ｒ及びＲ３は上記意味を有し、Ｙはハロゲン、好ましくはブロモである。この反応は、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、場合によっては（トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような）第三級アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、室温から溶媒の沸点までの温度で実施することができる。或いは、この反応は、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、式ＸＩＩＩａの化合物からアミンＸＩＶによる臭素置換によって中間体アミノエステルを生成することと、酢酸又はポリリン酸中で加熱して式ＩＸｃの化合物に最終的に環化することとを含む二段階で実施することができる。
【０１０８】
Ｙがトリフルオロメタンスルホナートである式ＩＸの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＸＶの化合物から出発して得ることができる。
【０１０９】
【化１６】
2008544965.tif 000017
式中、Ａ及びｍは上記意味を有し、Ｙはトリフルオロメタンスルホナートである。この反応は、無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化トリフルオロメタンスルホニルなどの適切なスルホニル化剤の存在下で、ピリジン、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、０℃から室温までの適切な温度で実施することができる。
【０１１０】
式ＸＶの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＸＶＩの化合物から出発して得ることができる。
【０１１１】
【化１７】
2008544965.tif 000018
式中、Ａ及びｍは、上記意味を有する。この反応は、４８％ＨＢｒなどの強酸の存在下で、室温から溶媒の沸点までの適切な温度で、又は三臭化ホウ素などのルイス酸の存在下で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、好ましくは−７８℃から室温までの温度で、実施することができる。
【０１１２】
Ａ＝ＣＲ１Ｒ２（ＸＶＩａ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２、ｍ＝１；ＸＶＩｂ：Ａ＝ＣＲ１Ｒ２、ｍ＝２）である式ＸＶＩの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＸＩの化合物を式ＩＸａ、ｂの化合物に転化する上記の場合と同じ条件下で、式ＸＶＩＩの化合物の反応によって得ることができる。
【０１１３】
【化１８】
2008544965.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、上記意味を有する。
【０１１４】
Ａ＝ＮＲ３及びｍ＝１である式ＸＶＩの化合物（ＸＶＩｃ）は、以下のスキームに示すように、式ＸＩＩＩｂの化合物を式ＸＩＶのアミンと反応させることによって得ることができる。
【０１１５】
【化１９】
2008544965.tif 000020
式中、Ｒ及びＲ３は、上記意味を有する。この反応は、ＸＩＩＩａから化合物ＩＸｃを調製する上記の場合と同じ反応条件下で実施することができる。
【０１１６】
式ＸＩＩＩａ、ｂの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＸＶＩＩＩの化合物から出発して得ることができる。
【０１１７】
【化２０】
2008544965.tif 000021
式中、Ｒは上記意味を有し、Ｙ’はハロゲン、好ましくはブロモ、又はメトキシである。この反応は、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの適切なハロゲン化剤の存在下で、場合によっては２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤の存在下で、ＣＣｌ４、ＣＨＣｌ３、アセトニトリル、クロロベンゼンなどの適切な溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの適切な温度で、場合によっては混合物に照射して、実施することができる。
【０１１８】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＸＩＸのカルボン酸を式ＸＸのアルコールと反応させることによって得ることができる。
【０１１９】
【化２１】
2008544965.tif 000022
式中、Ｒは上記意味を有し、Ｙ’はハロゲン、好ましくはブロモ、又はメトキシである。この反応は、濃硫酸などの無機酸の存在下で、式ＸＸのアルコールを溶媒として用いて、室温から溶媒の沸点までの適切な温度で実施することができる。或いは、式ＸＩＸの化合物は、標準条件を用いて対応する塩化アシルに転化することができ、次いで塩化アシルは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、０℃から室温までの適切な温度で、式ＸＸのアルコールとの反応によって、式ＸＶＩＩＩの対応するエステルに転化することができる。
【０１２０】
Ａ＝ＮＲ３（ＸＶＩｃ：ｍ＝１；ＸＶＩｄ：ｍ＝２）である式ＸＶＩの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＸＸＩの化合物から出発して得ることができる。
【０１２１】
【化２２】
2008544965.tif 000023
式中、Ｒ３及びｍは、上記意味を有する。Ｒ３がアルキル型基であるときには、この反応は、式ＸＸＩＩのハロゲン化物又はアルキルスルホナート、好ましくはヨウ化アルキルなどのアルキル化剤を用いて、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、室温から溶媒の沸点までの温度で処理することによって、実施することができる。Ｒ３がフェニル又はヘテロアリール基であるときには、この反応は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４などの塩基、及びヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒の存在下で、Ｎ−メチルピロリドンなどの溶媒中で、好ましくは還流させながら、加熱して、式ＸＸＩＩのハロゲン化物、好ましくは臭化物との反応によって、実施することができる。
【０１２２】
或いは、Ａ＝ＮＲ３（ＩＸｃ：ｍ＝１；ＩＸｄ：ｍ＝２）である式ＩＸの化合物は、以下のスキームに示すように、式ＸＸＩＩＩの化合物から出発して、同様に得ることができる。
【０１２３】
【化２３】
2008544965.tif 000024
式中、Ｒ３及びｍは上記意味を有し、Ｙはハロゲン、好ましくはブロモである。この反応は、化合物ＸＸＩから化合物ＸＶＩｃ、ｄを調製する上記の場合と同じ反応条件下で実施される。
【０１２４】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、Ｘ、Ｘａ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物は、市販されているか、又は文献に広範に記載された方法によって調製することができ、都合良く保護することができる。
【０１２５】
また、本発明の一部の化合物は、有機化学における周知の反応を用いて、既報の標準実験条件下で、一段階又は数段階の官能基の適切な転化反応によって、式Ｉの別の化合物から得ることもできる。
【０１２６】
したがって、Ｒ１５基を別のＲ１５基に転化して、式Ｉの更に別の化合物を得ることができる。例えば、Ｒ１５＝Ｈは、ハロゲン化物、好ましくはヨウ化物、アルキル−又はアリールスルホナートなどの適切なアルキル化剤を用いて、とりわけ、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下で、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンなどの適切な溶媒中で、場合によってはクラウンエーテルの存在下で、−７８℃から溶媒の沸点までの温度でアルキル化することによって、Ｒ１５＝Ｒ１６に転化することができる。同様に、Ｒ１５＝−ＣＯＲ１７又は−ＳＯ２Ｒ１７である式Ｉの化合物を、標準手順によって、例えば、式Ｒ１７ＣＯＣｌの酸塩化物、又は式Ｒ１７ＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルで処理し、加熱することによって、Ｒ１５＝Ｈである式Ｉの化合物から得ることができる。
【０１２７】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ１５の基に関する他の転化としては、例えば、以下のものが挙げられる。
ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での、ジクロロメタン、クロロホルムなどの適切な溶媒中での、塩化メタンスルホニルなどのハロゲン化スルホニルとの反応による、又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中での、ＳＯＣｌ２などのハロゲン化剤との反応による、第一級若しくは第二級ヒドロキシル基から脱離基、例えば、メシラート、トシラートなどのアルキルスルホナート若しくはアリールスルホナート、又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲンへの転化と、それに続く、場合によってはトリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＯＨなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、アルコール、アミン又はチオールとの反応による、前記脱離基の置換；
標準条件下の、例えば上記方法に従った、アミンからアミド、カルバマート、尿素又はスルホンアミドへの転化；
場合によっては適切な溶媒の存在下で、好ましくは加熱して、アミンとの反応による、芳香族ハライドから芳香族アミンへの転化；
塩基性条件下におけるアルキル化剤での処理によるアミドのアルキル化。
【０１２８】
これらの相互転換反応は、実施例において更に詳細に説明する。
【０１２９】
当業者には明らかなように、これらの相互転換反応を、式Ｉの化合物、及び任意の適切なその合成中間体に対して実施することができる。
【０１３０】
上述したように、本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ阻害剤として作用し、炎症誘発性サイトカインを減少させる。したがって、本発明の化合物は、ヒトを含めたほ乳動物において、ｐ３８がある役割を果たす疾患の治療又は予防に有用であると予想される。この疾患は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８などのサイトカインの過剰産生によって引き起こされる疾患を含む。これらの疾患としては、免疫、自己免疫及び炎症性疾患、循環器疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患、並びにシクロオキシゲナーゼ２の誘導に関連するプロセスが挙げられるが、これらだけに限定されない。本発明の化合物によって治療又は予防される好ましい疾患は、免疫、自己免疫及び炎症性疾患である。
【０１３１】
例として、本発明の化合物によって治療又は予防することができる免疫、自己免疫及び炎症性疾患としては、リウマチ性疾患（例えば、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎及び脊椎炎）、（ネフローゼ症候群を伴う、又は伴わない）糸球体腎炎、自己免疫性血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性（ａｐｌａｓｉｃ）貧血、特発性血小板減少症及び好中球減少）、自己免疫性胃炎及び自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰よう性大腸炎及びクローン病）、宿主対移植片病、同種移植片拒絶、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症（ｓｃｈｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、（Ｉ型及びＩＩ型）糖尿病、（急性及び慢性）活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾せん、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、日焼け、慢性腎不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、サルコイドーシス、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、肺間質性線維症、ぜん息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺、肺不全症候群、肺気腫、肺線維症、ケイ肺症、慢性炎症性肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、並びに気道の他の炎症性又は閉塞性疾患が挙げられる。
【０１３２】
治療又は予防することができる循環器疾患としては、とりわけ、心筋梗塞、心肥大、心不全、虚血−再潅流障害、血栓症、トロンビン誘発性血小板凝集、急性冠動脈症候群、アテローム性動脈硬化症及び脳血管障害が挙げられる。
【０１３３】
治療又は予防することができる感染症としては、とりわけ、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌による敗血症、細菌性赤痢、髄膜炎、脳マラリア、肺炎、結核、ウイルス性心筋炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎）、ＨＩＶ感染、サイトメガロウイルスによって引き起こされる網膜炎、インフルエンザ、ヘルペス、重度の熱傷に付随する感染の治療、感染によって引き起こされる筋痛、感染に続発するカヘキシー、及びレンチウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナ・マエディ（ｖｉｓｎａ−ｍａｅｄｉ）ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、イヌ免疫不全ウイルスなどの獣医学的ウイルス感染が挙げられる。
【０１３４】
治療又は予防することができる骨吸収障害としては、骨粗しょう症、骨関節炎、外傷性関節炎及び痛風性関節炎、並びに多発性骨髄腫に関係する骨障害、骨折及び骨移植などが挙げられ、骨芽細胞活性の誘導及び骨量の増加が必要である全プロセスが一般に挙げられる。
【０１３５】
治療又は予防することができる神経変性疾患としては、とりわけ、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血及び外傷性神経変性疾患が挙げられる。
【０１３６】
治療又は予防することができる増殖性疾患としては、子宮内膜症、固形腫よう、急性及び慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、転移性黒色腫、並びに眼球血管新生、乳児性血管腫などの血管形成障害などが挙げられる。
【０１３７】
ｐ３８キナーゼ阻害剤は、プロスタグランジン産生を担う酵素であるシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）などの炎症誘発性タンパク質の発現も阻害する。したがって、本発明の化合物は、ＣＯＸ−２媒介性疾患の治療又は予防に、特に浮腫、熱、頭痛などの神経筋痛、癌によって引き起こされるとう痛、歯痛、関節炎痛、痛覚過敏及び異痛症に伴うプロセスの治療に使用することもできる。
【０１３８】
化合物のｐ３８活性阻害能を求めるインビトロ及びインビボでのアッセイは、当分野で周知である。例えば、試験化合物を精製ｐ３８酵素と接触させて、ｐ３８活性が阻害されるかどうかを判定することができる。或いは、細胞系アッセイによって、例えば、刺激を受けた末梢血単核球（ＰＢＭＣ）又は他の細胞タイプにおいて、ＴＮＦアルファなどのサイトカインの産生を阻害する化合物の能力を測定することができる。本発明の化合物のｐ３８阻害剤としての生物活性を試験するのに使用することができるアッセイを以下で詳細に開示する（実施例２２参照）。
【０１３９】
活性化合物を選択するために、１０μＭにおける試験では、実施例２２の試験において５０％を超える阻害活性を示さなければならない。より好ましくは、化合物は、１μＭにおいて５０％を超える阻害を示すべきであり、更に好ましくは、０．１μＭにおいて５０％を超える阻害を示すべきである。
【０１４０】
本発明は、本発明の化合物（又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物）と、薬剤として許容される１種類以上の賦形剤とを含む、薬剤組成物にも関する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合するという意味で「許容され」なければならず、そのレシピエントに無害でなければならない。
【０１４１】
本発明の化合物は、任意の薬剤の形で投与することができる。薬剤の性質は、周知のとおり、活性化合物の性質、及びその投与経路によって決まる。任意の投与経路、例えば、経口、非経口、経鼻、眼球、直腸及び局所投与を使用することができる。
【０１４２】
経口投与用固体組成物としては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などが挙げられる。いずれの場合でも、製造方法は、活性化合物と賦形剤の簡単な混合物、乾式造粒又は湿式造粒に基づく。これらの賦形剤は、例えば、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、リン酸水素カルシウムなどの希釈剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポビドンなどの結合剤、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤、及び例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤は、さらに、消化管におけるその崩壊及び吸収を遅延させるために、公知技術によって、適切な賦形剤で被覆することができ、それによって作用を長期間維持することができ、又は単純にその感覚刺激性若しくはその安定性を改善することができる。活性化合物は、天然又は合成フィルムコーティング剤を用いて、不活性ペレット上に塗布することによって組み込むこともできる。活性化合物が水又は油性媒体、例えば、ヤシ油、鉱油又はオリーブ油と混合された、軟ゼラチンカプセル剤も可能である。
【０１４３】
水を添加して経口懸濁液剤を調製するための散剤及び顆粒剤は、活性化合物を分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び防腐剤と混合することによって得ることができる。他の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤を添加することもできる。
【０１４４】
経口投与用液体剤形としては、精製水、エタノール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコールなどの一般に使用される不活性希釈剤を含む、乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。前記組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、防腐剤、緩衝剤などのコアジュバントも含み得る。
【０１４５】
本発明による非経口投与用注射用製剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油などの水系又は非水系溶媒中の無菌溶液、懸濁液又は乳濁液を含む。これらの組成物は、湿潤剤、乳化剤、分散剤、防腐剤などのコアジュバントも含み得る。これらの組成物は、任意の公知の方法によって滅菌することができ、又は使用直前に水若しくは任意の他の無菌注射用媒体に溶解させる無菌固体組成物として調製することができる。無菌材料から出発し、無菌材料を全製造プロセスを通してこれらの条件下で維持することもできる。
【０１４６】
直腸投与の場合、活性化合物を、好ましくは、例えば、植物油、固体半合成グリセリドなどの油性基剤、又はポリエチレングリコール（マクロゴール）などの親水性基剤を用いた坐剤として処方することができる。
【０１４７】
本発明の化合物は、眼、皮膚、腸管などの経路を介して到達可能な区域又は器官で発症する病態を治療するための局所適用用に処方することもできる。製剤としては、本化合物が適切な賦形剤中に分散又は溶解した、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、貼付剤などが挙げられる。
【０１４８】
経鼻投与又は吸入の場合、本化合物をエアゾール剤として処方することができ、好都合には適切な噴霧剤を用いて放出させることができる。
【０１４９】
投与量及び投与回数は、とりわけ、治療する疾患の性質及び重症度、患者の年齢、全身状態及び体重、並びに投与する特定の化合物及び投与経路によって決まる。適切な投与量範囲の代表例は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから約１００ｍｇ／Ｋｇ／日であり、これを１回で、又は分割用量として投与することができる。
【０１５０】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【実施例】
【０１５１】
実施例では以下の略語を使用した。
【０１５２】
ＡＣＮ：  アセトニトリル
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ．ＨＣｌ：  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
ＥｔＯＨ：  エタノール
ＨＯＢＴ：  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＭｅＯＨ：  メタノール
ＰｙＢＯＰ：  （ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ｔＲ：  保持時間
ＬＣ−ＭＳ：  液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＬＣ−ＭＳスペクトルを以下のクロマトグラフィー法に従って実施した。
【０１５３】
方法１：  カラムＴｒａｃｅｒ  Ｅｘｃｅｌ  １２０、ＯＤＳＢ  ５μｍ（１０ｍｍ×０．２１ｍｍ）、温度：３０℃、流量：０．３５ｍＬ／ｍｉｎ、溶離剤：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝０．１％ＨＣＯＯＨ、勾配：０分間  １０％Ａ  −  １０分間  ９０％Ａ  −  １５分間  ９０％Ａ。
方法２：  カラムＸ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ（１５０ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流量：０．３５ｍＬ／ｍｉｎ、溶離剤：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、勾配：０分間  １０％Ａ  −  １０分間  ９０％Ａ  −  １５分間  ９０％Ａ。
方法３：  カラムＸ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流量：０．３５ｍＬ／ｍｉｎ、溶離剤：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝０．１％ＨＣＯＯＨ、勾配：０分間  １０％Ａ  −  １０分間  ９０％Ａ  −  １５分間  ９０％Ａ。
方法４：  カラムＸ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流量：０．３５ｍＬ／ｍｉｎ、溶離剤：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、勾配：０分間  １０％Ａ  −  １０分間  ９０％Ａ  −  １５分間  ９０％Ａ。
【０１５４】
ＭＳスペクトルをポジティブエレクトロスプレーイオン化モードによって走査範囲１００から８００ａｍｕで得た。
【０１５５】
分取ＨＰＬＣを以下のクロマトグラフィー条件を用いて実施した。
カラムＸ−Ｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ（１００ｍｍ×１９ｍｍ）、流量：２０ｍＬ／ｍｉｎ、溶離剤：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝７５ｍＭ炭酸水素アンモニウム、勾配。
【０１５６】
参考実施例１
メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（６．１７ｇ、０．２９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７０ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４  ９５％（３ｍＬ）を添加した。それを終夜加熱還流させ、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させて、標記化合物６．４３ｇをオイルとして得た（収率：９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  （ＴＭＳ）：２．５８（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｊ’＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５７】
参考実施例２
メチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート
（参考実施例１で得た）メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート（９．６０ｇ、０．４２ｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４６ｇ、０．４２ｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．１９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５０ワットランプで照射しながら室温で４時間撹拌し、次いで沈殿した固体をろ別した。ろ液を１Ｎ  ＮａＯＨ及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物１１．８７ｇをオイルとして得た。オイルは、静置すると固化した（収率：９２％、未補正）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  （ＴＭＳ）：３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ’＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５８】
参考実施例３
５−ブロモ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
（参考実施例２で得た）メチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート（４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、アニリン（０．９３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、出発アニリンの混じった所望の化合物１．０７ｇを得た。生成物をＣＨＣｌ３に溶解させ、有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させて、標記化合物０．９８ｇを得た（収率：６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  （ＴＭＳ）：４．８５（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．８６（複合シグナル、５Ｈ）
【０１５９】
参考実施例３Ａ
５−ブロモ−２−エチル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
（参考実施例２で得た）メチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾアート（１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、エチルアミン（２Ｍ  ＭｅＯＨ溶液１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間加熱還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．２ｇを得た（収率：７２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．８３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２４０．０／２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
参考実施例３Ｂ
５−ブロモ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
参考実施例３に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、参考実施例２及び３−アミノ−１−プロパノールから出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．２３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２７０．０／２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
参考実施例３Ｃ
５−ブロモ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
参考実施例３Ａに記載の手順と類似の手順に従って、ただし、参考実施例２及びシクロペンチルアミンから出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝７．６２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２８０．４／２８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
参考実施例３Ｄ
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
参考実施例３Ａに記載の手順と類似の手順に従って、ただし、参考実施例２及びエタノールアミンから出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝４．４７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２５６．３／２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
参考実施例４
５−ブロモ−２，２−ジメチルインダン−１−オン
水素化ナトリウム（５５％鉱油液、１．３７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８．５ｍＬ）懸濁液に、５−ブロモ−１−インダノン（３．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４．４３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で終夜加熱し、室温に冷却した。ＭｅＯＨを数滴添加して、過剰の水素化物を分解した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物２．４３ｇを得た（収率：７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  （ＴＭＳ）：１．２５（ｓ、６Ｈ）、２．９８（ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６３（複合シグナル、２Ｈ）。
【０１６４】
参考実施例５
２，２−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
水素化ナトリウム（５５％鉱油液、２６．８０ｇ、０．５５ｍｏｌ）のベンゼン（１５９ｍＬ）懸濁液に、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（５０．００ｇ、０．２８ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（９９．１０ｇ、０．６９ｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜加熱還流させ、室温に冷却した。ＭｅＯＨを数滴添加して、過剰の水素化物を分解した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た（定量収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  （ＴＭＳ）：１．１９（ｓ、６Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．６７（ブロード  ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｊ’＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６５】
参考実施例６
２，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン
（参考実施例５で得た）２，２−ジメチル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２０．０ｇ、９８ｍｍｏｌ）と４８％ＨＢｒ水溶液（２７９ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流させた。次いで、ＨＢｒを蒸留除去し、反応粗製物を室温に冷却し、水及びエチルエーテルで希釈した。相分離させ、生成物を１Ｎ  ＮａＯＨによって有機相から抽出した。塩基性水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、かくして得られた固体をろ過によって単離し、減圧乾燥させて、所望の化合物１６．０６ｇを黄褐色固体として得た（収率：８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  （ＴＭＳ）：１．２１（ｓ、６Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｊ’＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６６】
参考実施例７
２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
０℃に冷却した、（参考実施例６で得た）２，２−ジメチル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（１５．００ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４．４６ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。水及びＥｔＯＡｃで希釈後、相分離させ、水相をＥｔＯＡｃで３回再抽出した。混合有機相を水で洗浄し、１０％ＨＣｌで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物２１．５４ｇを得た（収率：８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  （ＴＭＳ）：１．２３（ｓ、６Ｈ）、２．０２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｊ’＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６７】
参考実施例８
エチルＮ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバマート
０℃に冷却した、３−メトキシフェネチルアミン（２５．００ｇ、０．１７ｍｏｌ）とＴＥＡ（２５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、クロロギ酸エチル（１９．５３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次いで、水を添加し、相分離させた。水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させて、所望の化合物を得た（定量収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  （ＴＭＳ）：１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６９（ブロード  ｓ、１Ｈ）、６．７４−６．７９（複合シグナル、３Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６８】
参考実施例９
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
（参考実施例８で得た）エチルＮ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］カルバマート（１８．９８ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）とポリリン酸（６０ｇ）の混合物を１２０℃で３時間加熱し、次いで６０℃に冷却した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物を室温に冷却した。相分離させ、水相をＣＨＣｌ３で数回再抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、極性が増加するＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物１０．２４ｇを得た（収率：６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  （ＴＭＳ）：２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．３１（ブロード  ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｊ’＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６９】
参考実施例１０
２−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
アルゴン下の（参考実施例９で得た）６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（１．５０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（４ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−クロロベンゼン（２．３４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２００℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３及び１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。相分離させ、水相をＣＨＣｌ３で２回再抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させた。かくして得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物２．０１ｇを得た（収率：７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．０５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２８８．１／２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
参考実施例１１
２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン
−７８℃に冷却した、アルゴン下の（参考実施例１０で得た）２−（２−クロロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（２．０１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１３．９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。氷冷後、１Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を３０℃で３０分間撹拌した。次いで、相分離させ、水相をＣＨＣｌ３で再抽出した。混合有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させて、所望の化合物１．８６ｇを得た（収率：９８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．４１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２７４．１／２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
参考実施例１２
２−（２−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルトリフルオロメタンスルホナート
（参考実施例１１で得た）２−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−オン（１．８２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．０６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。水で希釈後、相分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。混合有機相を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物２．１４ｇを得た（収率：８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．６５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４０６．０／４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
参考実施例１３
５−（２−メチル−５−ニトロフェニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
（参考実施例３で得た）５−ブロモ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（１７ｍＬ）溶液をアルゴン下で３０分間還流させ、次いで室温に冷却した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（±）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び２−メチル−５−ニトロアニリン（１２６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで不活性化し、９０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３及び水を添加した。相分離させ、水相をＣＨＣｌ３で再抽出した。混合有機相を３Ｎ  ＨＣｌ及び１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、かくして得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物２００ｍｇを得た（収率：８０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．９１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７３】
参考実施例１４−２１
参考実施例１３に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、各場合において適切な化合物から出発して、以下の表の化合物を得た。
【０１７４】
【表１】
2008544965.tif 000025
2008544965.tif 000026
【０１７５】
参考実施例２２
４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）安息香酸
（参考実施例１４で得た）メチル４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）ベンゾアート（０．７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３９ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を添加し、混合物を２時間加熱還流させた。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈した。溶液を６Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た（定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．３１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
参考実施例２３−２５
参考実施例２２に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、各場合において適切な化合物から出発して、以下の表の化合物を得た。
【０１７７】
【表２】
2008544965.tif 000027
【０１７８】
参考実施例２３：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  （ＴＭＳ）：１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、５．６８（ブロード  ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．９５（複合シグナル、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ’＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１７９】
参考実施例２６
５−（５−アミノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
（参考実施例１３で得た）５−（２−メチル−５−ニトロフェニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（０．６４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間加熱還流させた。混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、かくして得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．１４ｇを得た（収率：６１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．３２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
参考実施例２６Ａ
５−（５−アミノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン
参考実施例２６に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、（参考実施例１５Ｂで得た）２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェニルアミノ）−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オンから出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．９７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
参考実施例２７−３０
参考実施例２６に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、各場合において適切な化合物から出発して、以下の表の化合物を得た。
【０１８２】
【表３】
2008544965.tif 000028
【０１８３】
参考実施例３１
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド
３−アミノ−４−フルオロ安息香酸（０．３０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．４１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２６ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．５８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ））を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。シクロプロピルアミン（０．１１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３及び水を添加した。相分離させ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物０．３５ｇを得た（収率：９２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．２４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
参考実施例３２−３３
参考実施例３１に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、各場合において適切な酸から出発して、以下の表の化合物を得た。
【０１８５】
【表４】
2008544965.tif 000029
【０１８６】
参考実施例３４
２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸
２−クロロイソニコチン酸（０．２５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のピロリジン（１．５ｍＬ）溶液を８０℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、水及びＣＨＣｌ３を添加し、相分離させた。水相のｐＨを５に調節し、固体を沈殿させ、ろ過し、水及びＣＨＣｌ３で洗浄した。生成物を減圧乾燥後、標記化合物９５ｍｇを得た（収率：３１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
参考実施例３５
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
参考実施例３１に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、３−アミノ−４−メチル安息香酸及びシクロプロピルアミンから出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝４．４４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝１９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
（実施例１）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）ベンズアミド
（参考実施例２２で得た）４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）安息香酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．０８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ））を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。シクロプロピルアミン（１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３及び水を添加した。相分離させ、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物９６ｍｇを得た（収率：８６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．３５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
（実施例１Ａ−１Ｄ）
実施例１に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、各場合において適切な化合物から出発して、以下の表の化合物を得た。
【０１９０】
【表５】
2008544965.tif 000030
【０１９１】
（実施例２）
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド
実施例１に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、（参考実施例２４で得た）３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチル安息香酸から出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．７４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
（実施例２Ａ−２Ｇ）
実施例２に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、各場合において適切なアミンから出発して、以下の表の化合物を得た。
【０１９３】
【表６】
2008544965.tif 000031
【０１９４】
（実施例３）
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド
実施例１に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、（参考実施例２５で得た）３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアミノ）−４−メチル安息香酸から出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝８．７７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
（実施例４）
Ｎ−［４−メチル−３−（１−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）フェニル］フラン−３−カルボキサミド
（参考実施例２６で得た）５−（５−アミノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、３−フランカルボン酸（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１０７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。相分離させ、有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、かくして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物８ｍｇを得た（収率：９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．２１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４２２．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９６】
（実施例４Ａ−４Ｂ）
実施例４に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、各場合において適切な化合物から出発して、以下の表の化合物を得た。
【０１９７】
【表７】
2008544965.tif 000032
【０１９８】
（実施例５）
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−６−イルアミノ）−４−メチルフェニル］フラン−３−カルボキサミド
実施例４に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、（参考実施例３０で得た）６−（５−アミノ−２−メチルフェニルアミノ）−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オンから出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝９．６４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
（実施例６）
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］シクロプロピルカルボキサミド
実施例４に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、（参考実施例２７で得た）５−（５−アミノ−２−メチルフェニルアミノ）−２，２−ジメチルインダン−１−オン及びシクロプロパンカルボン酸から出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．３０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
（実施例６Ａ−６Ｅ）
実施例６に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、各場合において適切な酸から出発して、以下の表の化合物を得た。
【０２０１】
【表８】
2008544965.tif 000033
【０２０２】
（実施例７）
２−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソ−インダン−５−イルアミノ）フェニル］アセトアミド
実施例４に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、（参考実施例２８で得た）５−（３−アミノフェニルアミノ）−２，２−ジメチルインダン−１−オン及びシクロプロピル酢酸から出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．１５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
（実施例８）
Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］アセトアミド
０℃に冷却した、塩化アセチル（２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び（参考実施例２７で得た）５−（５−アミノ−２−メチルフェニルアミノ）−２，２−ジメチルインダン−１−オン（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）溶液をアルゴン下で添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物をＣＨＣｌ３及び水で希釈し、相分離させた。水相をＣＨＣｌ３で再抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、かくして得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物４３ｍｇを得た（収率：３７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．３７ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
（実施例９）
１−［３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−３−イソプロピル尿素
（参考実施例２７で得た）５−（５−アミノ−２−メチルフェニルアミノ）−２，２−ジメチルインダン−１−オン（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、イソプロピルイソシアナート（３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、混合物を７０℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、かくして得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物３４ｍｇを得た（収率：２６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．２４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
（実施例１０）
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メチルベンズアミド
−７８℃に冷却した、（実施例２で得た）Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍ  ＴＨＦ溶液０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で４５分間撹拌した。−７８℃に再冷却後、ヨウ化メチル（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ  ２ｍＬを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。相分離させ、有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、かくして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物５５ｍｇを得た（収率：５３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．４１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
（実施例１１）
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド
ａ）Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド
（実施例２で得た）Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６．５ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（５０ｍｇ、６０％油分散、１．１４ｍｍｏｌ）及び１５−クラウン−５（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、３−ブロモプロパノールテトラヒドロピラニルエーテル（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。相分離させ、有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を得た（定量収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．７４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ｂ）標記化合物
酢酸（６．５ｍＬ）、ＴＨＦ（３．２５ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）の混合物中の（セクションａ）で得た）Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド（０．５７ｍｍｏｌ）溶液を５０℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させ、かくして得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１１２ｍｇを得た（収率：４８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．２０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
（実施例１１Ａ）
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−メチルベンズアミド
実施例１１に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、３−ブロモプロパノールテトラヒドロピラニルエーテルの代わりに２−ブロモエタノールテトラヒドロピラニルエーテルを用いて、標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝６．２１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
（実施例１２）
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド
ａ）  ３−［Ｎ−（５−シクロプロピルアミノカルボニル−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）アミノ］プロピルメタンスルホナート
（実施例１１で得た）Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−メチルベンズアミド（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水で希釈後、相分離させた。水相をＣＨＣｌ３で再抽出し、混合有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させて、標記化合物１１０ｍｇを得た（収率：９７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．２５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ｂ）標記化合物
（セクションａ）で得た）３−［Ｎ−（５−シクロプロピルアミノカルボニル−２−メチルフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）アミノ］プロピルメタンスルホナート（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とモルホリン（３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を７０℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。相分離させ、有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させた。かくして得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物６７ｍｇを得た（収率：６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．４９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
（実施例１２Ａ−１２Ｇ）
実施例１２に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、段階ｂ）においてモルホリンの代わりに適切なアミンを用いて、以下の表の化合物を得た。
【０２１２】
【表９】
2008544965.tif 000034
【０２１３】
（実施例１２Ｈ−１２Ｉ）
実施例１２に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、実施例１１の代わりに実施例１１Ａから出発し、段階ｂ）においてモルホリンの代わりに適切なアミンを用いて、以下の表の化合物を得た。
【０２１４】
【表１０】
2008544965.tif 000035
【０２１５】
（実施例１３）
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−フルオロベンズアミド
（参考実施例４で得た）５−ブロモ−２，２−ジメチルインダン−１−オン（２１５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液をアルゴン下で３０分間還流させ、次いで室温に冷却した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（±）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び（参考実施例３１で得た）３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミド（０．３５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンで不活性化し、９０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドによってろ過した。ＣＨＣｌ３及び水を添加し、相分離させ、有機相を３Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、かくして得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１９６ｍｇを得た（収率：６２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．６１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
（実施例１４−１５）
実施例１３に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、各場合において適切なアミンから出発して、以下の表の化合物を得た。
【０２１７】
【表１１】
2008544965.tif 000036
【０２１８】
（実施例１６）
Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）ベンズアミド
実施例１に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、（参考実施例２４Ａで得た）３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）安息香酸から出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．５０ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
（実施例１７）
２−シクロプロピル−Ｎ−［５−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−２−メチルフェニル］アセトアミド
実施例４に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、（参考実施例２９で得た）５−（３−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）−２，２−ジメチルインダン−１−オン及びシクロプロピル酢酸から出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．１９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
（実施例１８）
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシアセチル）アミノ］−４−メチルベンズアミド
（実施例２で得た）Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。塩化メトキシアセチル（３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで４０℃で２時間加熱した。追加のＴＥＡ及び塩化メトキシアセチルを添加し、混合物を４０℃で更に４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＣＨＣｌ３及び水で希釈した。相分離させ、有機相を２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物３９ｍｇを得た（収率：３２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝７．６９ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
（実施例１９）
３−［Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例１８に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、（実施例２で得た）Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド及びシクロプロパンカルボニルクロリドから出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝８．４４ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
（実施例２０）
３−（２−シクロペンチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドル−５−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
実施例１３に記載の手順と類似の手順に従って、ただし、（参考実施例３Ｃで得た）５−ブロモ−２−シクロペンチル−２，３−ジヒドロイソインドル−１−オン及び（参考実施例３５で得た）３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドから出発して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝６．７２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
（実施例２１）
Ｎ−シクロプロピル−３−［Ｎ−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）アミノ］−４−メチルベンズアミド
水素化ナトリウム（６０％鉱油液１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、（実施例２で得た）Ｎ−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−１−オキソインダン−５−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。相分離させ、有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物２０ｍｇを得た（収率：１６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔＲ＝７．１３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
（実施例２２）
バイオアッセイ
ｐ３８α酵素活性の阻害：
貯蔵化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液を、まず、ＤＭＳＯで１×１０−３から３．２×１０−８Ｍの濃度に希釈し、次いでキナーゼアッセイ緩衝剤（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％ｔｗｅｅｎ  ２０、０．０５％ＮａＮ３、１ｍＭ  ＤＴＴ）で４×１０−５から１．３×１０−９Ｍの濃度範囲にさらに希釈する。各化合物のうち溶液５μＬを３８４ウェル黒色Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ、６００７２７９）に移し、続いて、いずれもキナーゼアッセイ緩衝剤で希釈された、ＡＴＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、５１９９８７）５μＬ、フルオレセイン標識ＥＧＦＲペプチド基質５μＬ及び活性ｐ３８αキナーゼ５μＬ（完全長ヒトｐ３８αに対応するＧＳＴタグ付き融合タンパク質；ＵｐｓｔａｔｅによってＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、１４−２５１中で発現。）を添加する（表１の最終濃度参照）。混合物を室温（ＲＴ）で２時間インキュベートする。ＩＭＡＰ結合緩衝剤で４００倍に希釈した（Ｍｉｌｌｉ  Ｑで５倍希釈した貯蔵濃度）ＩＭＡＰ結合試薬６０μＬを添加して反応を停止する。室温で３０分間インキュベーション後、Ａｎａｌｙｓｔ（商標）多モード蛍光プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって励起波長４８５ｎｍ及び発光波長５３０ｎｍ（１秒／ウェル）でＦＰを測定する。
【０２２５】
【表１２】
2008544965.tif 000037
【０２２６】
データ処理を以下のとおり実施する：ｐ３８酵素添加なしを最大阻害効果とし、ｐ３８酵素添加を最小阻害効果として、効果の百分率を計算する。各実験において、個々の化合物濃度を２つ組で試験し、効果の百分率を各濃度について計算する。
【０２２７】
全実施例の化合物は、上記アッセイにおいて１０μＭで５０％を超える阻害を示した。
【国際調査報告】
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