(57)【要約】  本発明は、予想外に望ましい医薬特性を有し、特に、活性の高い免疫抑制剤であり、したがって、移植拒絶の処置および／またはある特定の炎症性疾患の処置に有用な置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、その医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグおよびエナンチオマーに関する。このような誘導体はまた、心臓血管障害、中枢神経系の障害、ＴＮＦ−α関連障害、ウイルス疾患（Ｃ型肝炎など）、勃起機能不全および細胞増殖性障害の予防または処置に有用である。
2008526704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008526704.tif 000074
（式中、
−  Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）アリールアミノ、（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシ、および式Ｒ６−ＮＲ７Ｒ１２（式中、Ｒ６は結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、またはＲ７およびＲ１２は、一緒になって複素環を形成する）の基からなる群より選択される、
−  Ｒ２は、（モノまたはジ）Ｃ１〜１２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ；（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ；（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ；（モノまたはジ）アリールＣ１〜４アルキルアミノ；モルホリニル；メルカプトＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ、ホモピペラジニルおよびピペラジニル（ここで、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環置換アルキル、アシル置換アルキル、チオアシル置換アルキル、アミド置換アルキル、チオアミド置換アルキル、カルボキシラト置換アルキル、チオカルボキシラト置換アルキル、（アミノ置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールからなる群より選択される置換基Ｒ５で任意選択的にＮ置換されており、ここで、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール残基の各々のアリール部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニ
ルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている；
−  Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）からなる群より選択される、ただし、Ｒ３およびＲ４は両方が水素でないものとし、さらに、Ｒ２がモノアリールアミノであるとき、Ｒ４が水素であるものとする）
を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、または医薬的に許容され得る付加塩もしくはその立体化学異性形態もしくはそのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素でない、請求項１に記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がアミノまたはアセトアミドである、請求項１に記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１がアミノまたはアセトアミドであり、さらに、Ｒ３が置換アリール基である、請求項１に記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１がアミノまたはアセトアミドであり、Ｒ３が置換アリール基であり、Ｒ４が水素である、請求項１に記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ２がピペラジン−１−イル基であり、前記基は、４位が置換基Ｒ５で任意選択的に置換されており、ここで、Ｒ５は、
−  ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、シアノおよびＣ１〜７アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているアリール；１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換されている複素環；アリールアルキル；アリールオキシアルキル；アリールアルコキシアルキル；アルコキシアルキル；アリールアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルケニル；複素環置換アルキル；アルキルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノ）；
−  ＣＳＲ９（式中、Ｒ９は、アルキルアミノおよびアリールオキシからなる群より選択される）；
−  ＳＯ２Ｒ１Ｏ（式中、Ｒ１０は、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される）；ならびに
−  Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アルコキシアルキル、複素環置換アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、ω−シアノアルキル、ω−カルボキシラトアルキルおよびカルボキサミドアルキルからなる群より選択される）
からなる群より選択される、請求項１に記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項８】
−  ４−［（２−フェノキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−メチル−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、−  ２−ジメチルアミノ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−［（Ｎ−ヒドロキシエチル）モルホリノ］−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−（１−メチル−２−ピロリジノ−エトキシ）−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−（２−フェノキシエトキシ）−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−フェニル−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、−  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３Ｉ４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−フェノキシエトキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、−  ２−アミノ−４−［（４−カルボン酸エチルエステル）−ピペリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−（ｍ−トリルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−ベンゾジオキソラニルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−（ｍ−ブロモフェニルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−（チエン−２−イルメチル）アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−（２−Ｎ−モルホリノエチル）アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチル）アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−（ピリジン−２−イルメチル）アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−アミノ−４−（４−アミノシクロヘキシルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
−  ２−Ｎ−モルホリニルエトキシ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、および−  ２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
からなる群より選択される、請求項１に記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項９】
１種類以上の医薬的に許容され得る担体、および一般式：
【化２】
2008526704.tif 000075
（式中、
−  Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）アリールアミノ、（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシ、および式Ｒ６−ＮＲ７Ｒ１２（式中、Ｒ６は結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、またはＲ７およびＲ１２は、一緒になって複素環を形成する）の基からなる群より選択される、
−  Ｒ２は、（モノまたはジ）Ｃ１〜１２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ；（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ；（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ；（モノまたはジ）アリールＣ１〜４アルキルアミノ；モルホリニル；メルカプトＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ、ホモピペラジニルおよびピペラジニル（ここで、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環置換アルキル、アシル置換アルキル、チオアシル置換アルキル、アミド置換アルキル、チオアミド置換アルキル、カルボキシラト置換アルキル、チオカルボキシラト置換アルキル、（アミノ置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールからなる群より選択される置換基Ｒ５で任意選択的にＮ置換されており、ここで、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール残基の各々のアリール部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、
複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）からなる群より選択される；
−  Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）からなる群より選択される、ただし、Ｒ３およびＲ４は両方が水素でないものとし、さらに、Ｒ２がモノアリールアミノであるとき、Ｒ４が水素であるものとする）
を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体または医薬的に許容され得る付加塩もしくはその立体化学異性形態もしくはそのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
免疫抑制薬および／または免疫調節薬、抗体腫瘍薬、ホスホジエステラーゼ−４インヒビターおよび抗ウイルス剤からなる群より選択される１種類以上の生物学的に活性な薬物をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
有効量、好ましくはホスホジエステラーゼ４阻害量のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の投与を含む、患者におけるホスホジエステラーゼ−４活性によって媒介される疾患の処置方法。
【請求項１２】
前記ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体が、一般式：
【化３】
2008526704.tif 000076
（式中、
−  Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）アリールアミノ、（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシ、式Ｒ６−ＮＲ７Ｒ１２（式中、Ｒ６は結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、またはＲ７およびＲ１２は、一緒になって複素環を形成する）の基からなる群より選択される、
−  Ｒ２は、（モノまたはジ）Ｃ１〜１２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ；（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ；（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ；（モノまたはジ）アリールＣ１〜４アルキルアミノ；モルホリニル；メルカプトＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ、ホモピペラジニルおよびピペラジニル（ここで、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環置換アルキル、アシル置換アルキル、チオアシル置換アルキル、アミド置換アルキル、チオアミド置換アルキル、カルボキシラト置換アルキル、チオカルボキシラト置換アルキル、（アミノ置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールからなる群より選択される置換基Ｒ５で任意選択的にＮ置換されており、ここで、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール残基の各々のアリール部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）からなる群より選択される；
−  Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプト
アミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）からなる群より選択される、ただし、Ｒ３およびＲ４は両方が水素でないものとする）
または医薬的に許容され得る付加塩もしくはその立体化学異性形態もしくはそのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物を有する、請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１３】
前記疾患が勃起機能不全である、請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１４】
前記投与が経尿道的投与である、請求項１１に記載の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の一類型およびその調製方法、ならびに１種類以上の前記ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体および１種類以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、前記新規ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の生物学的活性成分としての、より詳しくは、障害および病態、例えば、限定されないが、免疫障害および自己免疫性障害、器官および細胞の移植拒絶，細胞増殖性障害、心臓血管障害、中枢神経系の障害ならびにウイルス疾患などの処置のための医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
膨大な数のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体が、すでに当該技術分野で知られている。例えば、２位、４位および６位（ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部分には標準的な原子の番号付けを使用）に種々の置換基を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は、生物学的活性を、例えば、プテロイルグルタミン酸の競合的阻害、血小板の凝集および付着性の阻害、抗腫瘍活性、ジヒドロ葉酸還元酵素およびチミジル酸シンターゼの阻害などを有することが、例えば、米国特許第２，９２４，５９９号、米国特許第３，９３９，２６８号、米国特許第４，４６０，５９１号、米国特許第５，１６７，９６３号および米国特許第５，５０８，２８１号から知られている。
【０００３】
また、２位、４位、６位および７位（ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部分には標準的な原子の番号付けを使用）に種々の置換基を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は、例えば、米国特許第５，５２１，１９０号、米国特許公開公報第２００２／００４９２０７号、米国特許公開公報第２００３／０１８６９８７号、米国特許公開公報第２００３／０１９９５２６号、米国特許公開公報第２００４／００３９０００号、米国特許公開公報第２００４／０１０６６１６号、米国特許第６，７１３，４８４号、米国特許第６，７３０，６８２号および米国特許第６，７２３，７２６号から知られている。これらの一部は、抗ウイルス剤、抗癌剤、ＥＧＦインヒビター、ＧＳＫ−３プロテインキナーゼのインヒビターなどとしての活性を示す。
【０００４】
米国特許第５，６５４，３０７号には、４位がモノアリールアミノまたはモノベンジルアミノで置換され、６位と７位に、各々独立して、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、モノまたはジアルキルアミノ、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より選択される置換基を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体が開示されている。ＷＯ  ０１／０８３４５６には、４位がモルホリニルで、そして２位がヒドロキシフェニルまたはモルホリノエトキシ−フェニルで置換され、ＰＩ３Ｋおよび癌抑制活性を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体が開示されている。米国特許第号６，４７６，０３１には、包括的に、置換キナゾリン誘導体、例えば（反応スキーム５に）、４位が、ヒドロキシ、クロロまたはアリール、ヘテロアリール（ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルが挙げられる）、脂環式またはシクロヘテロ脂肪族基（任意選択で、ＮＨなどのリンカーによってピリド（３，２−ｄ）ピリミジン環から分断される）で置換された一連のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体が開示されている。ＷＯ  ０２／２２６０２およびＷＯ  ０２／２２６０７には、プロテインキナーゼンヒビターとして有用なピラゾールおよびトリアゾール化合物、例えば、２−（１−トリフルオロメチルフェニル）−４−フルオロベンゾピラゾリル−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２−（１−トリフルオロメチルフェ
ニル）−４−メチルトリアゾリルピリド（３，２−ｄ）ピリミジンが開示されている。ＷＯ  ０３／０６２２０９には、７位がアリールまたはヘテロアリールで、そして４位がモノアリールアミノまたはモノヘテロアリールアミノで置換され、２位および／または６位がさらに置換されていてもよいカプサイシン受容体モジュレーターとして有用なピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体が開示されている。しかしながら、これらの文献のいずれにも、本発明に開示される置換パターンを有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は教示または示唆されていない。
【０００５】
しかしながら、当該技術分野において、特異的かつ治療活性の高い化合物（例えば、限定されないが、免疫障害および自己免疫性障害、器官および細胞の移植拒絶、細胞増殖性障害、心臓血管障害、中枢神経系の障害、アレルギー性状態およびウイルス疾患の処置のための薬物など）の継続的な必要性が存在する。特に、当該技術分野において、有意な副作用を有する既存の薬物に取って代わるため、および処置コストを削減するために小用量で活性な免疫抑制性化合物、抗体腫瘍薬および抗ウイルス薬を提供する必要がある。
【０００６】
現在使用されている免疫抑制薬としては、抗増殖剤、例えば、メトトレキサート（米国特許第２，５１２，５７２号で開示された２，４−ジアミノピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体）、アザチオプリン、およびシクロホスファミドなどが挙げられる。これらの薬物は、有糸分裂および細胞分裂に影響を及ぼすため、高いターンオーバー速度を有する正常細胞（例えば、骨髄細胞および胃腸管内層など）に対して重症な毒性効果を有する。したがって、骨髄抑制および肝臓障害は、これらの抗増殖性薬物によく見られる副作用である。
【０００７】
免疫抑制を誘導するために使用される抗炎症性化合物としては、副腎皮質ステロイド、例えば、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンなどが挙げられる。これらの化合物の使用に伴って観察される一般的な副作用は、高頻度の感染、代謝異常、高血圧症、および糖尿病である。
【０００８】
リンパ球の活性化および結果として起こる増殖を抑制するために現在使用されている他の免疫抑制性化合物としては、シクロスポリン、タクロリムスおよびラパマイシンが挙げられる。中でも、シクロスポリンおよびその類縁化合物は、最も一般に使用されている免疫抑制薬である。シクロスポリンは、典型的には、腎臓、肝臓、心臓、膵臓、骨髄および心肺の移植における器官拒絶の予防または処置のため、ならびに自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば、クローン病、再生不良性貧血、多発性硬化症、重症筋無力症、ブドウ膜炎、胆汁性肝硬変などの処置のために使用される。しかしながら、シクロスポリンは、治療用量域（ｗｉｎｄｏｗ）が狭く、毒性効果が重症である（腎毒性、肝毒性、高血圧症、多毛症、癌、および神経毒が挙げられる）という欠点を有する。
【０００９】
さらに、免疫抑制特性を有するモノクローナル抗体（例えば、ＯＫＴ３など）が、移植片拒絶を予防および／または処置するために使用されている。患者内へのかかるモノクローナル抗体の導入は、多くの生物学的材料と同様、呼吸困難などのいくつかの副作用を誘導する。生死にかかわる多くの疾患の状況では、器官移植は標準的な処置であり、多くの場合、死に対する唯一の選択肢とみなされている。主要組織適合複合体（以下、ＭＨＣという）にコードされ、あらゆる細胞上に存在する移植片上の外来細胞表面抗原に対する免疫応答により、移植組織が適合性のドナー由来のものであり、正常な免疫応答を抑制しない限り、一般的には、組織および器官の成功裡の移植が妨げられる。一卵性双生児以外、最良の適合性、したがって長期の生着割合は、ＭＨＣが同一の同胞ドナーまたはＭＨＣが同一の血縁関係のない死体ドナーを用いて達成される。しかしながら、かかる理想的なマッチングが得られるのは困難である。さらに、ドナー器官の必要性の増加に伴い、現存する、移植される器官の不足が増加している。したがって、異種移植は、徹底的な研究領域
の１つとなっているが、レシピエント生物体内での拒絶に関して多くの困難に直面している。
【００１０】
器官の同種移植片に対する宿主の応答は、Ｔリンパ球およびＢリンパ球、ならびに外来抗原を認識し且つ該抗原に活性化されるマクロファージまたは樹状細胞間での複雑な一連の細胞相互作用を伴う。共起刺激因子（主に、サイトカイン）、および活性化されたアクセサリー細胞（マクロファージまたは樹状細胞など）によってもたらされる特異的細胞−細胞相互作用は、Ｔ細胞増殖に不可欠である。これらのマクロファージおよび樹状細胞は、特定の接着タンパク質を介してＴ細胞に直接付着するか、またはＴ細胞を刺激するサイトカイン（例えば、ＩＬ−１２およびＩＬ−１５など）を分泌するかのいずれかである。アクセサリー細胞誘導性の共起刺激シグナルにより、Ｔ細胞内の高親和性ＩＬ−２受容体のインターロイキン−２（ＩＬ−２）遺伝子の転写および発現の活性化が刺激される。ＩＬ−２は、抗原刺激されるとＴリンパ球によって分泌され、正常な免疫応答性に必要とされる。ＩＬ−２は、ＩＬ−２特異的細胞表面受容体（ＩＬ−２Ｒ）に結合することにより、リンパ系細胞を刺激して増殖および分化させる。ＩＬ−２はまた、細胞傷害性Ｔ細胞のヘルパーＴ細胞活性化を開始させ、インターフェロン−γの分泌を刺激し、次に、これによってマクロファージの細胞破壊特性が活性化される。さらにまた、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−４もまた、移植された器官におけるＭＨＣクラスＩＩ発現の重要な活性化因子であり、その結果、生着される器官の免疫原性が増強されることにより、拒絶カスケードがさらに拡張（ｅｘｐａｎｄ）される。Ｔ細胞媒介性応答の現在のモデルにより、Ｔ細胞は、二次性リンパ性器官のＴ細胞ゾーンにおいて、主に樹状細胞によって初回刺激を受けることが示されている。初期の相互作用は、抗原提示細胞（以下、ＡＰＣという）上の抗原負荷ＭＨＣ分子と、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体／ＣＤ３複合体との細胞対細胞接触を必要とする。ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の関与（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）により、主にＣＤ４  Ｔ細胞上でＣＤ１５４発現が誘導され、次に、これによってＣＤ４０の関与によりＡＰＣが活性化され、抗原提示の改善がもたらされる。これは、一部、ＡＰＣ上でのＣＤ８０およびＣＤ８６（これらはともに、Ｔ細胞上の重要なＣＤ２８共起刺激分子のリガンドである）の発現の上方調節によって引き起こされる。しかしながら、ＣＤ４０の関与はまた、長期間のＭＨＣ−抗原複合体の表面発現、４−１ＢＢおよびＯＸ−４０（活性化されたＴ細胞上に発現される強力な共起刺激分子）のリガンドの発現をもたらす。さらにまた、ＣＤ４０の関与により、種々のサイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８）ならびにケモカイン（これらはすべて、ＡＰＣおよびＴ細胞の活性化および成熟の両方に対して重要な効果を有する）の分泌がもたらされる。同様の機構が、Ｉ型糖尿病などの自己免疫疾患の進行に関与している。ヒトおよび自然発症糖尿病マウスでは、インスリン依存性糖尿病は、インスリン産生性膵ベータ細胞の自発的Ｔ細胞依存性自己免疫性破壊に起因し、これは、年齢とともに増大する。このプロセスの前に、主にＴリンパ球から構成される単核細胞による膵島細胞の浸潤（インスリン炎）が起こる。自己攻���性Ｔ細胞とサプレッサー型の免疫現象との微妙なバランスにより、自己免疫性の発現がインスリン炎にとどまるか、そうでないかが決定される。Ｔ細胞を標的化する治療ストラテジーは、自己免疫疾患のさらなる進行を妨げるのに功を奏している。これらとしては、新生仔胸腺摘出、シクロスポリンの投与、および抗ｐａｎ  Ｔ細胞、抗ＣＤ４または抗ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒ）モノクローナル抗体の注入が挙げられる。あらゆる拒絶予防および自己免疫性逆転ストラテジーの目的は、最小限の罹病率および死亡率で、抗原性の組織または薬剤に対する患者の免疫反応性を抑制することである。したがって、現在、いくつかの薬物は使用されているか、またはその免疫抑制特性について研究されている。上記のように、最も一般的に使用されている免疫抑制薬はシクロスポリンであるが、これは数々の副作用を有する。したがって、低毒性プロフィールおよび対処可能な副作用を有する免疫抑制に有効な薬剤の選択肢が比較的少ないことに鑑み、当該技術分野において、代替の免疫抑制剤の同定およびカルシニューリン阻害に対する補体として作用する薬剤の必要性が存在する。
【００１１】
癌細胞の転移は、大多数の充実性腫瘍における臨床罹病率および死亡率の主な原因を表す。癌細胞の転移は、リンパ管または血管のいずれかへの腫瘍細胞の侵入に起因し得る。リンパ管への侵入は、局所流（ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｄｒａｉｎｉｎｇ）リンパ節への転移をもたらす。リンパ節から、例えば黒色腫細胞は、肺、肝臓および脳に転移する傾向にある。黒色腫などのいくつかの充実性腫瘍では、リンパ節転移の不在または存在は、患者生存の最良の予測判断材料である。現在、本発明者らの知る限り、転移を抑制できるか、または有意に低減させ得る処置はない。したがって、当該技術分野において、癌患者の適当な処置のためのかかる抗転移効果を有する化合物の必要性が存在する。
【００１２】
敗血症性ショックは、集中治療室での死亡の主な原因であり（静脈内抗生物質および支持療法による処置にもかかわらず、米国で、年間推定約１５０，０００例の死亡）、これに対して現在利用可能な有効な処置はほとんどない。重症な敗血症を有する患者は、多くの場合、身体内の種々の系（例えば、循環系）の機能不全ならびに腎不全、出血および凝血を経験する。リポ多糖（以下、ＬＰＳという）は、グラム陰性菌による敗血症の主な媒介物質であり、この敗血症は、最も一般的な敗血症の形態であり、一連のマクロファージ誘導性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α；インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２など）；インターフェロン−γ（以下、ＩＦＮ−γという）など）の産生が誘導されることによるものである。これらのサイトカインは、他の細胞（例えば、Ｔ細胞，ＮＫ細胞）を誘導して同様にサイトカイン（例えば、ＩＦＮ−γ）を作製することができる。また、他のマクロファージ産生物（例えば一酸化窒素（以下、ＮＯという））もまた、中毒性ショックの病因に、ある役割を果たし得る。これらの物質（例えば、ＮＯ）は、細菌の相互作用によって直接、またはプロ炎症性サイトカインの作用を介して間接的に誘導され得る。ＬＰＳは、ＬＰＢとして知られる血清タンパク質に結合し、これにより形成されるＬＰＳ−ＬＰＢ複合体が、単核性食細胞上のＣＤ１４  ｔｏｌｌ様受容体４（以下、Ｔｌｒ  ４という）複合体によって認識される。Ｔｌｒ４はシグナル伝達ユニットであり、その活性化により、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６などの媒介物質の放出がもたらされる。これらのサイトカインは、ショックの病因に重要である。その投与によって敗血症性ショックの臨床症状が生じ、その遮断は、ＬＰＳ誘導型致死性ショックを一部防御する。
【００１３】
敗血症性ショックの処置のための現行の治療ストラテジーは、ＬＰＳに対して指向されるもの（例えば、ＬＰＳもしくはＬＢＰ−３４−２３に対する抗体）、またはＬＰＳによって誘導されるサイトカイン（例えば、ＴＮＦ抗体）に指向されるもの、またはＬＰＳの受容体（例えば（ｅ．ａ．）、ＣＤ１４）に対して指向されるものである。残念ながら、これらのアプローチの初期の臨床データは非常に期待はずれであり、中毒性ショックの病因に関与する受容体および媒介物質の余剰性（ｒｅｄｕｎｄａｎｃｙ）を示す。例えば、フラジェリンは、グラム陰性サルモネラによるショック症候群にある役割を果たし、かつＬＰＳに特異的に指向される治療ストラテジーでは予防または処置され得ない別の毒素であると思われる。
【００１４】
ＴＮＦ−α遮断抗体（例えば、ＩＬ−１受容体アンタゴニストまたはＰＡＦ受容体アンタゴニストなど）を有するヒトにおける臨床試験は、炎症をダウンレギュレートするため（例えば、プレドニゾロンを使用）、または内毒素を遮断するためののアプローチと同様、まだ不合格である。これらの製品は、疾患の発症後かなり早期に投与されなければならないが、ほとんどの場合、それは可能ではない。
【００１５】
現在、保険機関によって承認されている、最も重篤な形態の敗血症（例えば、敗血症性ショック）を有する成人患者の処置のための唯一の薬物は、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）として知られる天然に存在するヒトタンパク質である活性化プロテインＣの遺伝子操作型、
またはドロトレコギン・アルファ（これは中程度の有効性しか示さない）である。さらにまた、活性化プロテインＣは血液凝固を妨げるため、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）に伴う最も重篤な副作用は、出血、例えば脳卒中を引き起こす出血である。したがって、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）は、活動性の内出血を有する患者、またはある特定の病態、例えば、最近脳卒中が起こった、頭部または脊椎の手術を最近行なった、または重症な頭部外傷のため、より出血しやすい患者に対しては禁忌である。Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）での処置は、潜在的に重篤なリスクを伴うため、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）での処置の有益性とリスクは、個々の各患者に対して注意深く検討されなければならない。
【００１６】
したがって、当該技術分野において、重症な感染によって引き起こされる最も重篤な形態の生死にかかわる疾病（例えば、敗血症性ショックなど）を処置するための、単独または現在提案されている処置との組合せでの新規な薬物治療が強く必要とされている。
【００１７】
ＴＮＦ−αは、一般的に、細菌感染に対する哺乳動物の応答における重要な媒介物質であるとみなされている。これは、ほぼあらゆる器官系の機能に対して、直接または、他のサイトカイン（ＩＬ−１もしくはプロスタグランジンなど）の形成を誘導することによるかのいずれかで影響を及ぼす強力なプロ炎症性因子である。ＴＮＦ−αはまた、強力な抗腫瘍剤である。少量でヒトに投与した場合、発熱、頭痛、食欲不振、筋肉痛、低血圧、毛細管漏出症候群、リポリーシスおよび骨格筋タンパク質分解の速度増大（悪液質を含む）が引き起こされる。したがって、癌処置におけるその使用は、その重症な副作用によりかなり制限される。
【００１８】
ＴＮＦ−αは、主に活性化されたマクロファージによって産生される多面的サイトカインであり、形質転換細胞に対してインビトロで細胞傷害作用を奏し、動物モデルにおいてインビボで抗腫瘍活性を奏する。しかしながら、ＴＮＦ−αが、癌患者において特に黒色腫および肉腫を処置するために使用されているという事実にもかかわらず、その使用を妨げている大きな問題点は毒性である。実際、ＴＮＦ−αは、ショック様症状、例えば、腸の腫脹および障害、肝臓細胞壊死、ＩＬ−１またはＩＬ−６などの炎症性サイトカインの放出の増強、ならびに低血圧（おそらく、管拡張誘発物質、例えば、一酸化窒素や他のプロ炎症性サイトカインの放出による）などを誘発する。通常、心臓血管毒性により用量が規定される。低血圧は、最大血圧が６０ｍｍＨｇ未満の場合、重症であり得る。呼吸器弱化は、ＴＮＦ−αでの処置後によく見られ、機械的人工換気が必要とされ得る。上部および下部消化管症状もまた、この型の処置においてよく見られる。悪心および嘔吐は苦痛を伴うものであり得、場合によっては用量が規定される。漿液性下痢は高頻度で観察される。ＴＮＦ−αでの処置の神経性の続発症もまた起こり得る。
【００１９】
したがって、ＴＮＦ−αの毒性効果を阻害するが、ＴＮＦ−α抗腫瘍効果は阻害しない化合物は、癌患者の処置に非常に望ましい。現在、ＴＮＦ−αを伴ういくつかの臨床試験が、肝臓、肺、腎臓および膵臓などの器官の癌のために展開されており、これらは、器官取り出し工程、取り出した器官へのＴＮＦ−αの注射工程、および処置した器官の再灌流工程を含む手順を基本にしたものである。しかしながら、取り出した器官の灌流であっても、いくらかのＴＮＦ−αは、通常、全身血液循環から外れ、このようにして処置された患者に約１０％の死亡率をもたらす。この手順によって処置される患者の多くはまた、かかるＴＮＦ−α処置の毒性副作用に対処するために集中治療室での救命を必要とする。
【００２０】
取り出した器官灌流モデルでのＴＮＦ−αとアルキル化薬での併用処置は、非常に注目されている。現在、ＴＮＦ−αは、ヒト癌患者の分離された四肢灌流において、メルファランおよびインターフェロン−γとの組合せで黒色腫、肉腫および癌腫に対して成功裡に使用されている。
【００２１】
胃腸粘膜は、化学療法剤に対して非常に敏感である。化学療法によって引き起こされる粘膜炎は、通常、処置の開始後、急速に始まり、胃腸管の炎症および潰瘍形成を伴い、下痢をもたらす。重症で潜在的に生死にかかわる下痢は、化学療法処置の中断およびその後の治療剤の用量低減を必要とし得る。口腔は、多くの場合、患者の生活の質および治療に対する耐容能力に悪影響を及ぼす癌治療の重症な副作用が起こる場所である。これらの副作用は、化学療法と同様、放射線療法によっても引き起こされ得る。ＴＮＦ−αとＩＬ−１との血清および粘膜両レベル間の関係は、粘膜炎などの非血液学的毒性と相関する。
【００２２】
例えば、１回の高線量照射後に起こる放射線傷害としては、アポトーシスならびに放射線壊死が挙げられる。照射中は遮断によって保護される正常組織でさえ、相当障害を受けることがあり得る。実験動物モデルにおいて、種々の悪性腫瘍の処置のために典型的に使用される１回の高線量照射後の放射線傷害は、放射線壊死およびアポトーシスからなり、これらは、ＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−β１の発現と相関していることがわかった。
【００２３】
照射は、癌患者において、対宿主性移植片病（以下、ＧＶＨＤという）を誘発し得る。この疾患は、特に、白血病またはリンパ腫などの癌の処置として同種骨髄移植を受けている患者に起こり得、当該患者に約２５％の死をもたらし得る。骨髄移植前、白血病患者は、その免疫システムを抑制するために、例えば、全身照射またはリンパ組織照射のいずれかを受ける。しかしながら、かかる照射によって、壊死だけでなくプロ炎症性サイトカイン（主に、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１およびＩＬ−６）の放出も誘発され、次に、これによって直接的な宿主組織炎症および宿主抗原に対するドナー細胞の活性化が誘発され、ＧＶＨＤがもたらされる。
【００２４】
シスプラチンは、小児および成人両方の多種多様な悪性腫瘍、例えば、精巣、生殖細胞、頭部および頚部（子宮頚）、膀胱ならびに肺の癌の処置において使用される有効な化学療法剤である。用量依存性の累積的腎毒性はシスプラチンの主な副作用であり、時として、用量の低減または処置の中断が必要とされる。シスプラチンの他の副作用としては、腎臓障害、生殖能の低下、乳児の発育に対する逆効果、骨髄機能の一時的な低下（白血球数の減少を引き起こす）、貧血、血小板の減少（出血を引き起こす）、食欲減退、四肢のしびれまたは刺痛、味覚低下、アレルギー性反応、および聴覚障害（一部の甲高い音の聞き取りが困難、耳鳴りがする）が挙げられる。かすみ目もまた、高用量のシスプラチンに伴う副作用であり得る。ＴＮＦ−αは、シスプラチンによって腎臓内で活性化されるプロ炎症性ケモカインとサイトカインとのネットワークにおける重要な要素であることが示された。ＴＮＦ−α作用の遮断により、このサイトカインネットワークの活性化が抑制され得、シスプラチン腎毒性に対する防御が提供され得る。したがって、シスプラチンの毒性効果を阻害するが、シスプラチンの抗腫瘍効果は阻害しない化合物は、癌患者の処置に非常に望ましい。
【００２５】
また、余剰のＴＮＦ−αは、内皮細胞の劇的な変化を引き起こす。特に、ＴＮＦ−αは、極端な体重減少および全身性消耗を特徴とする衰弱性症候群である悪液質と関連する骨格筋変性の重要な媒介物質である。悪液質は、通常、続発性の病態であり、それにより、過剰な組織異化作用が不充分な同化作用との組合せで存在する。これは、慢性疾患、例えば、癌、心肺疾患、高齢、吸収不良性障害、過剰な身体的ストレス、摂食障害および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に罹患した患者に高頻度で見られる。一部の著者は、疾患の活動期の癌患者の少なくとも５０％に見られるＴＮＦ−α値の上昇は、悪液質をもたらし得ると考えている。成人癌患者と同様、臨床的に健常な成人におけるＴＮＦ−αレベルも、例えば、ＮｅｎｏｖａらによってＡｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｌｌｅｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００）１７：６１９−６２１に充分に報告されている。健常な小児ならびに悪性腫瘍を有する小児における血清ＴＮＦ−α濃度は、例えば、ＳａａｒｉｎｅｎらによってＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０）５０：５９２−５９５に報告さ
れている。非常に有意な割合の癌死亡率は、腫瘍の負担ではなく悪液質に起因している。慢性消耗病（悪液質）は、過剰な細胞性障害が、いわゆる健常な組織のさらに異化する物質（ＴＮＦ−α、コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼ）の放出をもたらし、関連組織の同化再構成に必要とされる栄養物を同化することができなくなる場合の結果であり得る。
【００２６】
ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）に感染した幼児は、成長遅延および死に至り得る重症な体重減少を示す。ある種のサイトカインの過剰産生は、この考えられ得る原因であることが示唆されている。例えば、ＲａｕｔｏｎｅｎらのＡＩＤＳ（１９９１）５：１３１９−１３２５によれば、ＨＩＶ感染した小児では、血清ＩＬ−６濃度が上昇しており、ＴＮＦ−α濃度の上昇と関連している。ＳｗａｐａｎらはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００２）７６：１１７１０−１１７１４において、抗ＴＮＦ−α抗体またはヒト絨毛性ゴナドトロピンのいずれかによるＴＮＦ−αレベルの低減により、ＨＩＶ−１タンパク質の発現が阻害され、悪液質および死亡が抑制されることを示した。
【００２７】
現在、悪液質の処置に提案されている薬物はほとんどない。一部の高用量プロゲスチン（酢酸メゲストロール（転移性乳癌の処置に使用される薬剤）および酢酸メドロキシプロゲステロンなど）は、無作為化臨床試験において、食欲の改善および体重増加に関して統計学的に有意な利点を提供することが示された。したがって、共投与される薬物の抗腫瘍効果または抗ウイルス効果を阻害することなく食欲および体重増加を刺激する化合物は、悪液質の処置に非常に望ましい。より詳しくは、当該技術分野において、ヒトの血清中のＴＮＦ−αレベルを低下させる化合物の投与による悪液質の治療の必要性が存在する。
【００２８】
ＴＮＦ−αはまた、造血環境において考えられ得る二重作用により、血液学的悪性腫瘍（例えば特発性骨髄異形成症候群など、これは、ほとんど場合、高齢者に起こるが、小児にも時々起こり、この症候群は、現在、急性白血病の初期段階とみなされている）の発生にある役割を果たしているのではないかと考えられる。
【００２９】
ホスホジエステラーゼは、環状ヌクレオチド細胞内セカンドメッセンジャーをその非環状形態に加水分解する酵素のファミリーの１つである。環状３’，５’−アデノシンモノリン酸塩（ｃＡＭＰ）は、哺乳動物の多様な細胞機能および生理学的機能、例えば、細胞分裂、内分泌機能および免疫応答などをモジュレートする。ｃＡＭＰのレベルは、ホスホジエステラーゼと呼ばれ、ｃＡＭＰを酵素的に不活化する一類型の酵素によって制御される。ホスホジエステラーゼには、その機能および単離された細胞型に従って分類された１１の型がある。例えば、高親和性ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−３）は、ヒト血小板細胞から単離され、血小板凝集を調節する。別の型のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−４）は、種々の組織に見られるが、ヒト白血球における主要な形態である。この酵素は、白血球活性化と、免疫応答および炎症に関連する機能とをモジュレートする。これらのホスホジエステラーゼはともに、それぞれの細胞内の細胞ｃＡＭＰレベルをモジュレートすることにより、その制御を行なう。したがって、ホスホジエステラーゼの阻害により、ｃＡＭＰによって制御される任意の細胞機能および身体機能をモジュレートする方法が提供される。非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターである、すなわち、あらゆるまたは多数の型のホスホジエステラーゼを阻害する化合物が知られている。しかしながら、ｃＡＭＰは、体全体の非常に多くの機能に関与しているため、非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターは、ｃＡＭＰによってモジュレートされるあらゆる機能を改変する潜在性を有し、したがって、非特異的ホスホジエステラーゼインヒビターは、その数多くの副作用のために価値が制限される。ホスホジエステラーゼ４（以下、ＰＤＥ−４という）は、ｃＡＭＰ特異的であり、炎症細胞および免疫細胞に見られる主なｃＡＭＰ代謝酵素である。したがって、ＰＤＥ−４を阻害する分子は、炎症細胞および免疫細胞内でのｃＡＭＰレベルの上昇をもたらし、したがって、かかる細胞の活性化に対して潜在的な免疫調節効果を有し、それにより、炎症性分子および免疫学的に重要な分子（例えばサイトカインなど）の分
泌の減少がもたらされ得る。ＴＮＦ−αは、かかる重要な炎症性サイトカインの一例である。小分子を用いたＰＤＥ−４の阻害により、このサイトカインの産生が、単球およびマクロファージなどの炎症性細胞によって阻害されることが予測され得る。ヒトリンパ球ホスホジエステラーゼ４の調製、ならびにヒトｃＡＭＰホスホジエステラーゼアッセイは、例えば、米国特許第５，２６４，４３７号に記載されている。かかる生物学的活性は、過剰な炎症性サイトカイン産生が、いくつかの炎症性疾患および免疫疾患（例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎喘息、クローン病、炎症性腸疾患、変形性関節症、再灌流障害、敗血症および敗血症性ショック、慢性閉塞性肺疾患、対宿主性移植片反応および同種移植片拒絶が挙げられる）と関連しているため、治療上の観点から重要である。
【００３０】
世界保健機関では、世界中で１億７０００万人（世界の人口の３％）が慢性的にＨＣＶに感染していると推定している。これらの慢性保菌者は、肝硬変および／または肝臓癌を発症する危険がある。１０〜２０年間の追跡研究において、肝硬変は、患者の２０〜３０％で発症し、その１〜５％は、次の１０（ｔｈｅｎ）年で肝臓癌を発症し得る。今日利用可能な唯一の処置選択肢は、単独またはリバビリンとの併用のいずれかでのインターフェロンａ−２（またはそのペグ化形態）の使用である。しかしながら、かかる処置に対する持続的な応答は、患者の約４０％でしか観察されず、この処置は、重篤な逆効果を伴う。したがって、当該技術分野において、ＨＣＶに感染した患者を処置するために、ＨＣＶ複製の強力かつ選択的なインヒビターの緊急な必要性が存在する。しかしながら、ＨＣＶ複製の特異的インヒビターの研究は、細胞培養物においてＨＣＶを効率的に繁殖させることが非常に困難であるという事実によって阻まれている。ＨＣＶおよびぺスティウイルスは、同じウイルスファミリーに属し、多くの類似性（例えば、限定されないが、ゲノム構成、同様の遺伝子産物および複製サイクルなど）を共有するため、ぺスティウイルスは、ＨＣＶのモデルウイルスおよびサロゲートとして採用され得る。例えば、牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）と非常に近縁であり、ＨＣＶ感染の薬物の開発におけるサロゲートウイルスとして使用され得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
当該技術分野において、前述のあらゆる疾患に対する既存の予防的または治療的解決手段を改善すること、またはその代替法を提供することが強く必要とされている。特に、当該技術分野において、有意なＴＮＦ−α活性および／またはＰＤＥ−４活性および／またはＨＣＶ複製阻害活性を有する代替合成分子を提供する必要性が依然として存在する。当該技術分野におけるこれらの種々の必要性を満たすことが、本発明の主な目的を構成している。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
発明の概要
本発明は、先行技術では示唆されていないが、２位、４位、６位および／または７位（ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部分には標準的な原子の番号付けを使用）上の置換基のある特定の組合せにより、本明細書において上記した１つ以上の必要性を満たすことができ、特に、有意なＴＮＦ−α活性および／またはＰＤＥ−４活性および／またはＨＣＶ複製阻害活性を有するという予想外の知見に基づいている。
【００３３】
この知見に基づいて、本発明は、第１の実施形態において、一般式（Ｉ）：
【００３４】
【化１】
2008526704.tif 000003
【００３５】
（式中、
−  Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）アリールアミノ、（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシ、および式Ｒ６−ＮＲ７Ｒ１２（式中、Ｒ６は結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、またはＲ７およびＲ１２は、一緒になって複素環を形成する）の基からなる群より選択される、
−  Ｒ２は、（モノまたはジ）Ｃ１〜１２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ；（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ；（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ；（モノまたはジ）アリールＣ１〜４アルキルアミノ；モルホリニル；メルカプトＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ、ホモピペラジニルおよびピペラジニル（ここで、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環置換アルキル、アシル置換アルキル、チオアシル置換アルキル、アミド置換アルキル、チオアミド置換アルキル、カルボキシラト置換アルキル、チオカルボキシラト置換アルキル、（アミノ置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールからなる群より選択される置換基Ｒ５で任意選択的にＮ置換されており、ここで、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール残基の各々のアリール部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環式アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）からなる群より選択される；
−  Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環式アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）からなる群より選択される、ただし、Ｒ３およびＲ４は両方が水素でないものとし、さらに、Ｒ２がモノアリールアミノであるとき、Ｒ４は水素であるものとする）
を有する一類型のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体または医薬的に許容され得るその付加塩もしくはその立体異性体もしくはそのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物に関する。
【００３６】
上記規定の類型の化合物において、好ましい一群は、式中、Ｒ１が水素でない、すなわち、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部分の２位が置換されているものである。別の好ましい群の化合物は、式中、Ｒ１がアミノまたはＮ−保護アミノ（例えば、限定されないが、アセトアミドなど）であるものである。別の好ましい群の化合物は、式中、Ｒ１がアミノまたはＮ−保護アミノであり、さらにＲ３が置換アリール基であるものである。別の好ましい群の化合物は、式中、Ｒ１がアミノまたはＮ−保護アミノであり、Ｒ３が置換アリール基であり、さらにＲ４が水素であるものである。
【００３７】
第２の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）を有する一部のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の中間体として有用な、ある特定の一群の三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、特に、
−  ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−Ｒ３置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２，４−ジアミノ−６−Ｒ３置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（式中、Ｒ３は、一般式（Ｉ）において規定の通りであるがＲ３は水素でない）の一群；
−  ２−Ｎ−保護アミノ−４−ヒドロキシ−６−Ｒ３置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、２−Ｎ−保護アミノ−４−クロロ−６−Ｒ３置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２−Ｎ−保護アミノ−４−トリアゾリル−６−Ｒ３置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（式中、Ｒ３は、一般式（Ｉ）において規定の通りであるがＲ３は水素でなく、Ｎ−保護アミノは、限定されないが、アセトアミドおよびピバルアミドであり得る）の一群；−  ２−Ｒ１置換−４−ヒドロキシ−６−Ｒ３置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、２−Ｒ１置換−４−クロロ−６−Ｒ３置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２−Ｒ１置換−４−トリアゾリル６−Ｒ３置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（式中、Ｒ１およびＲ３は、一般式（Ｉ）において規定の通りであるが水素でない）の一群；
−  ２，４−ジヒドロキシ６−Ｒ３置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２，４−ジクロロ６−Ｒ３置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（式中、Ｒ３は、一般式（Ｉ）において規定の通りであるがＲ３は水素でない）の一群；
−  ２−クロロ−４−Ｒ２置換−６−Ｒ３置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（式中、Ｒ２およびＲ３は、一般式（Ｉ）において規定の通りであるが水素でない）の一群；
−  ２−アミノ−４−ヒドロキシ−７−Ｒ４置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２，４−ジアミノ−７−Ｒ４置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（式中、Ｒ４は、一般式（Ｉ）において規定の通りであるがＲ４は水素でない）の一群；
−  ２−Ｎ−保護アミノ−４−ヒドロキシ−７−Ｒ４置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、２−Ｎ−保護アミノ−４−クロロ−７−Ｒ４置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２−Ｎ−保護アミノ−４−トリアゾリル−７−Ｒ４置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（式中、Ｒ４は、一般式（Ｉ）において規定の通りであるがＲ４が水素でなく、Ｎ−保護アミノは、限定されないが、アセトアミドおよびピバルアミドであり得る）の一群；−  ２−Ｒ１置換−４−ヒドロキシ−７−Ｒ４置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、２−Ｒ１置換−４−クロロ−７−Ｒ４置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２−Ｒ１置換−４−トリアゾリル−７−Ｒ４置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（式中、Ｒ１およびＲ４は、一般式（Ｉ）において規定の通りであるが水素でない）の一群；
−  ２，４−ジヒドロキシ−７−Ｒ４置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２，４−ジクロロ−７−Ｒ４置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（式中、Ｒ４は、一般式（Ｉ）において規定の通りであるがＲ４は水素でない）の一群；および
−  ２−クロロ−４−Ｒ２置換−７−Ｒ４置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（式中、Ｒ２およびＲ４は、一般式（Ｉ）において規定の通りであるが水素でない）の一群
に関する。
【００３８】
第３の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの望ましい生物学的特性、例えば、限定されないが、
−  リンパ球の増殖を減少させる能力、
−  Ｔ細胞活性化を減少させる能力、
−  Ｂ細胞または単球またはマクロファージの活性化を減少させる能力、
−  ある種のサイトカインの放出を阻害する能力、
−  ヒトＴＮＦ−α産生を阻害する能力、
−  ホスホジエステラーゼ４活性を阻害する能力、および
−  Ｃ型肝炎ウイルス（以下、ＨＣＶという）の複製を阻害する能力
が前記新規化合物の群に存在するという予想外の知見に関する。
【００３９】
その結果、本発明は、１種類以上の医薬的に許容され得る担体および、活性成分として少なくとも１種類の一般式（Ｉ）を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体および／または医薬的に許容され得るその付加塩および／またはその立体異性体および／またはそのＮ−オキシドおよび／またはその溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
【００４０】
本明細書において上記の１つ以上の生物学的特性の結果、一般式（Ｉ）を有する化合物は活性の高い免疫抑制剤または抗腫瘍剤または抗ＨＣＶ剤であり、１種類以上の医薬的に許容され得る担体と一緒に、病態、例えば限定されないが、免疫障害および自己免疫性障害、器官および細胞の移植拒絶、細胞増殖性障害、心臓血管障害、中枢神経系の障害およびＣ型肝炎の予防または処置のための医薬組成物に製剤化され得る。一般式（Ｉ）を有する化合物はまた、哺乳動物におけるＴＮＦ−α関連障害、例えば限定されないが、
−  敗血症性または内毒素性ショック、
−  ＴＮＦ−α媒介性疾患、
−  ＴＮＦ−αの異常レベルと関連するおよび／または誘導される、哺乳動物の身体の全身、限局または特定の組織型もしくは位置に生じた病態および状態、
−  ＴＮＦ−αおよび／または抗癌化学療法剤の毒性効果、
−  放射性元素による哺乳動物の組織の照射後の傷害、および
−  悪液質
の予防または処置に有用である。
【００４１】
一般式（Ｉ）を有する化合物はまた、哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ−４活性によって媒介される障害、例えば限定されないが、勃起機能不全の予防または処置に有用である。
【００４２】
さらなる実施形態では、本発明は、少なくとも１種類の一般式（Ｉ）の化合物および１種類以上の薬物、例えば限定されないが、免疫抑制薬および／または免疫調節薬、抗体腫瘍薬、抗ヒスタミン薬、アレルギー性状態の原因因子のインヒビター、ホスホジエステラーゼ−４インヒビター、および抗ウイルス剤などを含有する併用調製物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、任意選択で別の適当な薬物との医薬組成物または併用調製物の形態の一般式（Ｉ）の化合物の有効量を、その必要がある患者に投与することによる上記の病態の予防または処置に関する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）に規定される新規ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体ならびにその医薬的に許容され得る塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物および立体異性体を、例えば、１つ以上の群の三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体（例えば、本明細書において先に明記したものなど）を経由して作製するための種々のプロセスおよび方法に関する。
【００４４】
また別の実施形態において、本発明は、一置換、二置換および三置換されたピリド（３，２−ｄ）ピリミジンを、その置換パターンが何であれ（すなわち、上記の一般式（Ｉ）のものより広い置換パターン、例えば、「発明の背景」のセクションに開示したピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの置換パターンを有する）、ホスホジエステラーゼ−４インヒビターとして使用することに関する。ある特定の実施形態において、かかる使用は、有効量、好ましくはホスホジエステラーゼ４阻害量のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の投与を含む、患者におけるホスホジエステラーゼ−４活性によって媒介される疾患の処置方法を含む。かかる疾患としては、限定されないが、男性個体における勃起機能不全、例えば、血管性インポテンスが挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
定義
本明細書において特に記載のない限り、用語「三置換」は、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部分の２、４および６位、あるいはまた２、４および７位にある３個の炭素原子（ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部分に対する標準的な原子の番号付けに従う）が、水素以外の原子または原子の基で置換されていることを意味する。用語「四置換」は、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部分の２、４、６および７位にある４個すべての炭素原子が、水素以外の原子または原子の基で置換されていることを意味する。
【００４６】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「Ｃ１〜７アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和非環式炭化水素の一価の残基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｎ−ヘプチルなどを意味する。同様に、用語「Ｃ１〜１２アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する残基など、すなわち、ドデシルまで（ドデシルを含む）をいう。
【００４７】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「アシル」は、広く、酸、例えば有機モノカルボン酸、炭酸、カルバミン酸（カルバモイル置換基をもたらす）または前記酸に対応するチオ酸もしくはイミド酸（カルバミドイル置換基をもたらす）などから誘導される置換基をいい、用語「スルホニル」は、分子内に脂肪族、芳香族ま
たは複素環基を含む有機スルホン酸から誘導される置換基をいう。上記定義の範囲内である「アシル」基のより具体的な種類は、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたは複素環基に隣接したカルボニル（オキソ）基をいい、これらはすべて、本明細書に規定しているものなどである。アシル基の好適な例は以下に示す。
【００４８】
脂肪族または脂環式モノカルボン酸に由来するアシルおよびスルホニル基を、本明細書では脂肪族または脂環式のアシル基およびスルホニル基と示し、限定されないが、以下のもの：
−  アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど）；
−  シクロアルカノイル（例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、１−アダマンタンカルボニルなど）；
−  シクロアルキル−アルカノイル（例えば、シクロヘキシルアセチル、シクロペンチルアセチルなど）；
−  アルケノイル（例えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど）；
−  アルキルチオアルカノイル（例えば、メチルチオアセチル、エチルチオアセチルなど）；
−  アルカンスルホニル（例えば、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）；
−  アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど）；
−  アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイルなど）；
−  （Ｎ−アルキル）−チオカルバモイル（例えば、（Ｎ−メチル）−チオカルバモイルなど）；
−  アルキルカルバミドイル（例えば、メチルカルバミドイルなど）；および
−  アルコキサリル（例えば、メトキサリル、エトキサリル、プロポキサリルなど）
が挙げられる。
【００４９】
アシル基およびスルホニル基はまた、芳香族モノカルボン酸由来するものであり得、限定されないが、以下のもの：
−  アロイル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）；
−  アラルカノイル（例えば、フェニルアセチルなど）；
−  アラルケノイル（例えば、シンナモイルなど）；
−  アリールオキシアルカノイル（例えば、フェノキシアセチルなど）；
−  アリールチオアルカノイル（例えば、フェニルチオアセチルなど）；
−  アリールアミノアルカノイル（例えば、Ｎ−フェニルグリシルなど）；
−  アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ナフタレンスルホニルなど）；
−  アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；
−  アラルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）；
−  アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）；
−  アリールグリオキシロイル（例えば、フェニルグリオキシロイルなど）．
−  アリールチオカルバモイル（例えば、フェニルチオカルバモイルなど）；および
−  アリールカルバミドイル（例えば、フェニルカルバミドイルなど）
が挙げられる。
【００５０】
アシル基はまた、複素環モノカルボン酸に由来するものであり得、限定されないが、以下のもの：
−  複素環カルボニル（前記複素環基は本明細書に記載のもの）、好ましくは、芳香族または非芳香族５〜７員環の複素環であって、前記環内に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を有するもの（例えば、チオフェノイル、フロイル、ピロールカルボニル、ニコチノイルなど）；および
−  複素環−アルカノイル（前記複素環基は本明細書に記載のもの）、好ましくは、芳香族または非芳香族５〜７員環の複素環であって、前記環内に窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を有するもの（例えば、チオフェンアセチル、フリルアセチル、イミダゾリルプロピオニル、テトラゾリルアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチルなど）
が挙げられる。
【００５１】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「Ｃ１〜７アルキレン」は、上記規定のＣ１〜７アルキルに対応する二価の炭化水素残基、例えば、メチレン、ビス（メチレン）、トリス（メチレン）、テトラメチレン、ヘキサメチレンなどを意味する。
【００５２】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「Ｃ３〜１０シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式飽和炭化水素の一価の残基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、または７〜１０個の炭素原子を有するＣ７−１０多環式飽和炭化水素の一価の残基、例えば、ノルボルニル、フェンキル、トリメチルトリシクロヘプチルもしくはアダマンチルなどを意味する。
【００５３】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル」は、Ｃ３〜１０シクロアルキル（上記のものなど）が既に連結された脂肪族飽和炭化水素の一価の残基（好ましくはＣ１〜７アルキル、例えば上記のものなど）、例えば限定されないが、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルなどをいう。
【００５４】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「Ｃ３〜１０シクロアルキレン」は、上記規定のＣ３〜１０シクロアルキルに対応する二価の炭化水素残基を意味する。
【００５５】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「アリール」は、６〜３０個までの炭素原子を有する任意の単環式または多環式芳香族の一価炭化水素残基、例えば、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル（ｐｈｅｎａｎｔｒａｃｙｌ）、フルオランテニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニルイル、テルフェニル、ピセニル、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニルなど、縮合ベンゾ−Ｃ４〜８シクロアルキル残基（後者は上記規定のとおりである）など、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなど（前記残基はすべて、独立して、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、スルフヒドリルおよびニトロからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）、例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニルなどを示す。
【００５６】
例えば、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン環のある特定の位置の置換基と、一緒になっ
た該環の同じ位置の炭素原子との組合せなどの置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「同素環」は、４〜１５個までの炭素原子を有するが、前記環内にヘテロ原子を含まない単環式もしくは多環式の飽和または一価不飽和もしくは多価不飽和炭化水素残基を意味し、例えば、前記置換基の組合せは、Ｃ２〜６アルキレン残基、例えば、テトラメチレンを形成するものであり得、これは、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン環の特定の位置の炭素原子と環化する。
【００５７】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、（ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン環の特定の位置の置換基と、一緒になった該環の同じ位置の炭素原子との組合せを含む）、特に記載のない限り、用語「複素環」は、２〜１５個までの炭素原子を有し、１つ以上のヘテロ原子を１つ以上の複素環内に含む単環式または多環式の飽和または一価不飽和または多価不飽和一価の炭化水素残基を意味し、前記環の各々は、３〜１０個の原子を有し（および任意選択で、例えば、カルボニルまたはチオカルボニルまたはセレノカルボニル基の形態で前記環の１つ以上の炭素原子に、および／または、例えば、スルホン、スルホキシド、Ｎ−オキシド、リン酸塩、ホスホネートもしくは酸化セレン基の形態で前記環の１つ以上のヘテロ原子に結合されている１つ以上のヘテロ原子をさらに含む）、前記ヘテロ原子の各々は、独立して、窒素、酸素、硫黄、セレンおよびリンからなる群より選択され、また、複素環が、１つ以上の芳香族炭化水素環と縮合している残基（例えば、ベンゾ縮合、ジベンゾ縮合およびナフト縮合した複素環残基の形態）を含む。この定義には、複素環残基、例えば限定されないが、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾキサ−チイニル（ｔｈｉｉｎｙｌ）、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサゼピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾキサゾシニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンゾ−チアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾキサチアゼピニル、ベンゾキサジアゼピニル、ベンゾチア−ジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ヒポキサンチニル、アザヒポ（ａｚａｈｙｐｏ）−キサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾ−カルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンズイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル（ａｚｌａｃｔｏｎｙｌ）、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル（ｎａｐｈｔｏｔｈｉｏｘｏｌｙｌ）、ナフトキシインドリル、ナフト−トリアゾリル、ナフトピラニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−ピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、クヌクリジニル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベ
ンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル（ベンゾチオフラニル）、フェノピロニル、フェンオキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル（ｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフトヒリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、オキセタノニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えば、フタラジニル）、フタリジル、フタリミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわち、キサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル、ベンジルスルタミルなど（その可能なあらゆる異性体形態を含む）が含まれ、ここで、前記複素環の各炭素原子は、独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル（任意選択で、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル（アルコキシ）、アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステルまたはアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシルアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される１つ以上の官能基または残基を含有する）、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステル
もしくはチオエステルもしくはアミドからなる群より選択される置換基でさらにまた置換されていてもよい。３〜１０個の原子の環内の不飽和結合の数に応じて、複素環残基は、複素環芳香族（または「ヘテロアリール」）残基および非芳香族複素環残基に細分され得、前記非芳香族複素環残基のヘテロ原子が窒素である場合、後者は、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールからなる群より選択される置換基で置換されたものであり得る。
【００５８】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「Ｃ１〜７アルコキシ」、「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「オキシ複素環」、「チオＣ１〜７アルキル」、「チオＣ３〜１０シクロアルキル」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」および「チオ複素環」は、それぞれ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたは複素環残基（その各々は、例えば、本明細書に記載のものなど）の炭素原子が酸素原子または二価の硫黄原子に、単結合を介して結合されている置換基をいい、例えば、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオシクロプロピル、チオシクロブチル、チオシクロペンチル、チオフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル、クレゾキシなどである。
【００５９】
置換原子に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群より選択される任意の原子を意味する。
【００６０】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「ハロＣ１〜７アルキル」は、１つ以上の水素原子が、独立して、１つ以上のハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素または臭素）によって置き換えられたＣ１〜７アルキル残基（上記規定のものなど）を意味し、例えば、限定されないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オクタフルオロペンチル、ドデカフルオロヘプチル、ジクロロメチルなどである。
【００６１】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「Ｃ２〜７アルケニル」は、１つ以上のエチレン不飽和結合を有し、２〜７個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の非環式炭化水素の一価の残基、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、１，３−ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルなど（その考えられ得るすべての異性体を含む）を示す。
【００６２】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「Ｃ３〜１０シクロアルケニル」は、３〜８個の炭素原子を有する単環式の一価または多価不飽和炭化水素の一価の残基、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−ジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルなど、または７〜１０個の炭素原子を有するＣ７−１０多環式の一価または多価不飽和炭化水素の一価の残基を意味し、例えば、ジシクロペンタジエニル、フェンケニル（ｆｅｎｃｈｅｎｙｌ）（そのあらゆる異性体を含む、例えば、α−ピノレニルなど）、ビシクロ［２．２．１］ヘプ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル、シクロ−フェンケニルなどである。
【００６３】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「Ｃ２〜７アルキニル」は、１つ以上の三重結合および任意選択で少なくとも１つの二重結合を含有し、２〜７個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の炭化水素残基を規定し、例えば、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、１−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニル、１−ペンテン−４−イニル、３−ペンテン−１−イニル、１，３−ヘキサジエン−１−イニルなどである。
【００６４】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「複素環置換アルキル」は、アリールまたは複素環残基（上記のものなど）が既に炭素原子を介して結合している脂肪族の飽和またはエチレン不飽和炭化水素の一価の残基（好ましくは、上記のものなどのＣ１〜７アルキルまたはＣ２〜７アルケニル残基）をいい、前記脂肪族残基および／または前記アリールまたは複素環残基は、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく、例えば、限定されないが、ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−ｔｅｒ−ブチルベンジル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、フェニルエチル、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル、１−アミノ−２−［インドル−２−イル］エチル、スチリル、ピリジルメチル（そのあらゆる異性体を含む）、ピリジルエチル、２−（２−ピリジル）イソプロピル、オキサゾリルブチル、２−チエニルメチル、ピロリルエチル、モルホリニルエチル、イミダゾル−１−イル−エチル、ベンゾジオキソリルメチルおよび２−フリルメチルなどである。
【００６５】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「アルキルアリール」および「アルキル置換複素環」は、１つ以上の脂肪族飽和または不飽和炭化水素の一価の残基、好ましくは、１つ以上のＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニルまたはＣ３〜１０シクロアルキル残基（上記規定のような）が結合しているアリールまたは、それぞれ、複素環残基（上記のものなど）をいい、例えば、限定されないが、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、３，４−キシリル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、ｏ−シメニル（ｃｙｍｅｎｙｌ）、ｍ−シメニル、ｐ−シメニル、メシチル、ｔｅｒ−ブチルフェニル、ルチジニル（すなわち、ジメチルピリジル）、２−メチルアジリジニル、メチル−ベンズイミダゾリル、メチルベンゾフラニル、メチルベンゾチアゾリル、メチルベンゾトリアゾリル、メチルベンゾキサゾリルおよびメチルベンズセレナゾリルなどである。
【００６６】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「アルコキシアリール」は、上記規定のような１つ以上のＣ１〜７アルコキシ残基、好ましくは１つ以上のメトキシ残基が結合しているアリール残基（上記のものなど）をいい、例えば、限定されないが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、メトキシナフチルなどである。
【００６７】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロ−アルケニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環置換アルキルアミノ」、「複素環置換アリールアミノ」、「複素環アミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」および「アルキニルアミノ」は、それぞれ、１つ（したがっ
て、一置換アミノ）または２個もの（したがって、二置換アミノ）Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、複素環置換アルキル、複素環置換アリール、複素環（ただし、この場合、窒素原子は、複素環の炭素原子に結合されている）、モノ−もしくはポリヒドロキシＣ１〜７アルキル、モノ−もしくはポリメルカプトＣ１〜７アルキル、またはＣ２〜７アルキニル残基（１個または複数）（その各々は、それぞれ、例えば本明細書に記載のものであり、独立して、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロからなる群より選択される任意選択の置換基の存在を含む）が、単結合を介して窒素原子に結合されていることを意味し、例えば、限定されないが、アニリノ、２−ブロモアニリノ、４−ブロモアニリノ、２−クロロアニリノ、３−クロロアニリノ、４−クロロアニリノ、３−クロロ−４−メトキシアニリノ、５−クロロ−２−メトキシアニリノ、２，３−ジメチルアニリノ、２，４−ジメチルアニリノ、２，５−ジメチルアニリノ、２，６−ジメチルアニリノ、３，４−ジメチルアニリノ、２−フルオロアニリノ、３−フルオロアニリノ、４−フルオロアニリノ、３−フルオロ−２−メトキシアニリノ、３−フルオロ−４−メトキシアニリノ、２−フルオロ−４−メチルアニリノ、２−フルオロ−５−メチルアニリノ、３−フルオロ−２−メチルアニリノ、３−フルオロ−４−メチルアニリノ、４−フルオロ−２−メチルアニリノ、５−フルオロ−２−メチルアニリノ、２−ヨードアニリノ、３−ヨードアニリノ、４−ヨードアニリノ、２−メトキシ−５−メチルアニリノ、４−メトキシ−２−メチルアニリノ、５−メトキシ−２−メチルアニリノ、２−エトキシアニリノ、３−エトキシ−アニリノ、４−エトキシアニリノ、ベンジルアミノ、２−メトキシベンジルアミノ、３−メトキシベンジル−アミノ、４−メトキシベンジルアミノ、２−フルオロベンジルアミノ、３−フルオロベンジルアミノ、４−フルオロ−ベンジルアミノ、２−クロロベンジルアミノ、３−クロロベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、２−アミノベンジルアミノ、ジフェニルメチルアミノ、α−ナフチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロペニルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒ−ブチルアミノ、ジブチルアミノ、１，２−ジアミノプロピル、１，３−ジアミノプロピル、１，４−ジアミノブチル、１，５−ジアミノペンチル、１，６−ジアミノヘキシル、モルホリノメチルアミノ、４−モルホリノアニリノ、ヒドロキシメチルアミノ、β−ヒドロキシエチルアミノおよびエチニルアミノなどであり、この定義はまた、窒素原子が、２つの異なるサブセットの残基（例えば、アルキル残基とアルケニル残基）、または残基の同じサブセット内の２つの異なる残基（例えば、メチルエチルアミノ）に属する２つのかかる残基に結合されている混合二置換アミノ残基を含み、二置換アミノ残基の中で、対称的に置換されたアミノ残基は、より容易に入手可能であり、したがって、通常、調製の容易��の観点から好ましい。
【００６８】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「（チオ）カルボン酸エステル」、「（チオ）カルボン酸チオエステル」および「（チオ）カルボン酸アミド」は、カルボキシルまたはチオカルボキシル基が、アルコール、チオール、ポリオール、フェノール、チオフェノール、第１級または第２級アミン、ポリアミン、アミノ−アルコールまたはアンモニアのヒドロカルボニル残基に結合している残基をいい、前記ヒドロカルボニル残基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、複素環置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノまたはアルキニルアミノ（それぞれ、上記規定のものなど）からなる群より選択される。
【００６９】
置換残基に関して本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「アミノ酸」は、化学式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒは、アミノ酸型を特徴づける原子の側鎖基で
ある）を有する分子由来の残基をいい、前記分子は、２０個の天然に存在するアミノ酸または任意の類似の天然に存在しないアミノ酸の１つであってもよい。
【００７０】
本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「立体異性体」は、式（Ｉ）の化合物が有し得る可能なあらゆる異なる異性形態ならびに立体配座形態、特に、基本分子構造の可能なあらゆる立体化学的および立体配座的異性形態、あらゆるジアステレオマー、エナンチオマーおよび／または配座異性体をいう。一部の本発明の化合物は、異なる互変異形態で存在し得、後者は、すべて本発明の範囲に含まれる。
【００７１】
本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「エナンチオマー」は、光学純度または少なくとも８０％のエナンチオマー過剰（すなわち、一方のエナンチオマーが少なくとも９０％および他方のエナンチオマーが多くて１０％）、好ましくは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％（当該技術分野において標準的な方法によって測定したとき）のエナンチオマー過剰を有する本発明の化合物の個々の各光学活形態を意味する。
【００７２】
本明細書で用いる場合、特に記載のない限り、用語「溶媒和物」は、本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体と適当な無機溶媒（例えば、水和物）または有機溶媒、例えば限定されないが、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリルなどとで形成され得る任意の組合せを含む。
【００７３】
発明の詳細な説明
本発明の第１の実施形態において、新規ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は、一般式（Ｉ）に規定されるものであり、式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４の各々は、独立して、上記の定義のいずれかに対応するもの、特に、置換残基に対して使用される一般用語の個々の意味の（上記のものなど）のいずれかであり得、例えば限定されないが、「Ｃ１〜７アルキル」、「Ｃ３〜１０シクロアルキル」、「Ｃ２〜７アルケニル」、「Ｃ２〜７アルキニル」、「アリール」、「同素環」、「複素環」、「ハロゲン」、「Ｃ３〜１０シクロアルケニル」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキル−アミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環置換アルキルアミノ」、「複素環アミノ」、「複素環−置換アリールアミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「Ｃ１〜７アルコキシ」、「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ」、「チオＣ１〜７アルキル」、「チオＣ３〜１０シクロアルキル」、「ハロＣ１〜７アルキル」、「アミノ酸」などであり得る。
【００７４】
本発明の第２の実施形態において、新規ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体は、先に本明細書において明記したものであり、式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４の各々は、独立して、一般式（Ｉ）に関して示した定義のいずれかに対応するもの、特に、置換残基に対して使用される一般用語の個々の意味の（上記のものなど）のいずれかであり得、例えば限定されないが、「Ｃ１〜７アルキル」、「Ｃ３〜１０シクロアルキル」、「Ｃ２〜７アルケニル」、「Ｃ２〜７アルキニル」、「アリール」、「同素環」、「複素環」、「ハロゲン」、「Ｃ３〜１０シクロアルケニル」、「アルキルアリール」、「アリール−アルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリール−アミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環置換アルキルアミノ」、「複素環アミノ」、「複素環置換アリールアミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「Ｃ１〜７アルコキシ」、「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ」、「チオＣ１〜７アルキル」、「チオＣ３〜１０シクロアルキル」、「ハロＣ１〜７アルキル」、「アミノ酸」などであり得る。
【００７５】
一般式（Ｉ）を有する化合物の類型において、好ましい一群は、式中、Ｒ２が、置換基Ｒ５（例えば、本明細書において上記規定のものなど）で任意選択的にＮ置換されたピペラジニル基であるものである。該ピペラジニル基は、１つ以上の炭素原子がｎ個の置換基Ｒ０でさらに置換されていてもよく、ここで、ｎは、０〜６の整数であり、ｎが少なくとも２であるとき、各Ｒ０は、独立して、その他のものと異なると規定される。１つ以上の炭素原子における１つ以上のかかる置換基Ｒ０の存在は、一般式（Ｉ）を有するピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体ならびに対応する中間体にキラリティーを導入するのに好適な方法である。実際には、かかる置換基Ｒ０の選択は、置換ピペラジンの商業的入手性によって制限され得る。より好ましくは、例えば、２−メチルピペラジン−１−イル、２−フェニルピペラジン−１−イルおよび２，５−ジメチルピペラジン−１−イルなどにおけるように、Ｒ２がピペラジン−１−イル基であり、ｎが０、１または２であり、置換基Ｒ０の代表例がメチルまたはフェニルである。好ましい群の化合物において、本発明のより具体的な実施形態は、ピペラジニル基の２個の窒素原子のうちの１個が、カルボニル（オキソ）またはチオカルボニル（チオキソ）またはスルホニル官能性を有する置換基Ｒ５を有する（好ましくは、該窒素原子に直接隣接している）ものである。換言すると、この具体的な実施形態は、Ｒ５が、それぞれ、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレートおよびチオカルボキシレートから選択される場合、Ｒ５が、それが結合している窒素原子と一緒に、それぞれ、アミド、チオアミド、ウレア、チオウレア、スルホンアミド、スルフィンアミド、カルバメート（ｃａｒｂａｍａｔｏ）またはチオカルバメート基を形成することを意味する。
【００７６】
一般式（Ｉ）を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の特に有用な種は、置換基Ｒ２がピペラジン−１−イル基であり、該基は、４位が置換基Ｒ５で置換されており、ここで、Ｒ５は、
−  ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、シアノおよびＣ１〜７アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているアリール；１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換された複素環；アリールアルキル；アリールオキシアルキル；アリールアルコキシアルキル；アルコキシアルキル；アリールアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルケニル；複素環置換アルキル；アルキルアミノおよびアリールアミノから選択され；代表的だが非限定的なＲ８の例は、メチル、エチル、ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ブチルフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−ペントキシフェニル、ナフチル、２−チエニル、４−ピリジニル、１−テトラヒドロピロリル、２−テトラヒドロピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジフェニルアミノ、フェニル−エチル、４−クロロベンジル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、２−チエニルメチル、スチリル、ベンジルオキシ、フェノキシ、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−［４−ヒドロキシフェニル］エチルおよび１−アミノ−２−［インドル−２−イル］エチルである）；
−  ＣＳＲ９（式中、Ｒ９は、アルキルアミノおよびアリールオキシ（例えば限定されないが、ジメチルアミノおよびフェノキシなど）からなる群より選択される）；
−  ＳＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、アリールおよびアリールアルキル（例えば、限定されないが、フェニルおよびベンジルなど）からなる群より選択される）；ならびに
−  Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルコキシアルキル、複素環置換アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環基、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、ω−シアノアルキル、ω−カルボキシラトアルキルおよびカルボキサミドアルキルからなる群より選択される）
からなる群より選択されるものである。
【００７７】
一般式（Ｉ）を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の特に有用な種は、置換基Ｒ１が、一般式Ｒ６−ＮＲ７Ｒ１２（式中、Ｒ６は、結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、またはＮ、Ｒ７およびＲ１２が一緒になって複素環を形成している）の基ものである。このサブクラスの誘導体において、Ｒ６が、結合またはメチレンである、および／またはＲ７がメチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルメチルである、および／またはＮ、Ｒ７およびＲ１２が一緒になってモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、３，３，５−トリメチルアゼパニル、ピペリジニル、２−メチルピペリジニルまたは２−エチルピペリジニルを形成している場合が好ましい。かかる置換基をピリド（３，２−ｄ）ピリミジン環の２位に導入するための方法は、ＷＯ  ０３／０６２２０９に広く記載されている。
【００７８】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）を有する新規ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を作製するための種々のプロセスおよび方法を提供する。概して、これらの化合物の調製は、適当なピリド（３，２−ｄ）ピリミジン前駆物質（通常、２，３，６−三置換ピリジン）から出発するという原則を基本としており、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１の各々は、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部分の他の位置に既に導入されている１つ以上の置換基の存在、または後でさらなる置換基を導入する許容性（ｃａｐａｃｉｔｙ）に悪影響を及ぼすことなく個々に導入され得る。
【００７９】
本発明者らにより、当該技術分野において既に知られているピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の合成方法の代替として使用され得るか、または該方法と組み合わせて使用され得る（目的とする最終化合物に応じて）製造方法が開発された。例えば、本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体のモノ−およびジ−Ｎ−オキシドの合成は、該誘導体を酸化剤で、例えば限定されないが、過酸化水素（例えば、酢酸の存在下で）または過酸（クロロ過安息香酸など）で処理することにより、容易に達成され得る。以下、本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の作製方法を添付の図１〜８によって、より詳細に説明する。ここで、以下、特に記載のない限り、置換基または置換原子Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１の各々は、発明の概要の式（Ｉ）で規定したとおりであり、より詳しくは、上記に開示した個々の意味のいずれかに対応するものであり得る。
【００８０】
各図に関する反応工程の記載では、ある特定の触媒および／またはある特定の種類の溶媒の使用が示されている。示された各触媒は、関与する反応の型に関して当業者によく知られた触媒量で使用されるべきであることを理解されたい。以下の反応工程に使用され得る溶媒としては、当該反応条件下で不活性な種々の種類の有機溶媒、例えば、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒および非極性溶媒ならびに水性溶媒などが挙げられる。より具体的な例としては、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル、脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、ケトン、アミド、水またはその混合物、ならびに超臨界溶媒、例えば、二酸化炭素（反応を超臨界条件下で行ないながら）が挙げられる。各種の反応工程に適用可能な適当な反応温度および圧力条件は、本明細書に詳述しないが、関与する反応の型および使用される溶媒の種類（特に、その沸点）に関して当業者に既に知られた該当条件から逸脱しない。
【００８１】
図１は、２位の置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，６−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに２位の置換基がアセトアミドなどのＮ−保護アミノである、および／または４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第１の方法を概略的に示す。６−クロロ−２−シアノ−３−
ニトロピリジンのニトロ基を工程（ａ）で、触媒的（例えば、水素雰囲気下で白金もしくはパラジウムの使用により）または化学的（例えば、酸性条件下で鉄もしくはスズの使用により）のいずれかで還元する。ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成をもたらす閉環反応を工程（ｂ）で、閉環試薬（例えば限定されないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジンなど）による６−クロロ−２−シアノ−３−アミノピリジンの処理によって行なう。次いで、水性酸性条件下での水性加水分解により、２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンが工程（ｃ）で得られる。工程（ｄ）では、６位の塩素原子が、多様なパラジウム触媒反応、例えば限定されないが、スズキ反応（アリールボロン酸での２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの処理により、ビアリール誘導体の形成がもたらされる）およびヘック反応（多種多様な末端アルケンまたはアルキンでの２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの処理により、アルケニルまたはアルキニル化合物が得られる）のための脱離基として使用され得る。工程（ｅ）では、２位のアミノ基が、例えば、ピバロイル（図１に示さず）またはアセチル基により、無水酢酸またはピバロイル無水物（溶媒としてピリジン中）との反応によって保護され、かくして、２位へのＮ−保護アミノ基（例えば限定されないが、アセトアミドまたはピバルアミドなど）の導入がもたらされる。後続の求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の４位の互変異性ヒドロキシル基の活性化が、工程（ｆ）で、対応する４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することにより行なわれる。４−トリアゾリル誘導体は、ＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾール（適切な溶媒中、例えば限定されないが、ピリジンまたはアセトニトリル中などで）で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。４−クロロ誘導体は、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。塩素原子またはトリアゾリル基は、図１においてＬで示されている。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は工程（ｇ）で、極性非プロトン性溶媒中での一般式Ｒ２Ｈ（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）において規定の通りである）を有する適切な求核試薬との反応によって行なわれる。ピペラジンが、この方法の工程（ｇ）ならびに本明細書に記載の一部のさらなる方法の対応する工程で導入される場合、このピペラジン−１−イル置換基の第２の窒素原子が、所望により、適当なカルボン酸またはチオ−カルボン酸塩化物または塩化スルホニルＲ５Ｃｌと室温でピリジンなどの溶媒中にてカップリングされ得る。この方法の工程（ｇ）ならびに本明細書に記載の一部のさらなる方法の対応する工程で好適に使用され得る市販のＮ−アルキルピペラジン、Ｎ−アリールピペラジンおよびＮ−アルキルアリールピペラジンの代表的だが非限定的な例としては、１−シクロヘキシルピペラジン、１−シクロペンチルピペラジン、１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン、１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン、１−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］ピペラジン、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ピペラジン、１−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン、１−（２−エトキシエチル）ピペラジン、１−イソブチルピペラジン、１−（１−メチルピペリジン−４−イル−メチル）ピペラジン、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、１−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、１−（１−フェニルエチル）ピペラジン、２−（ピペラジン−１−イル）酢酸エチルエステル、２−（ピペラジン−１−イル）酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミド、２−（ピペラジン−１−イル）酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）アミド、２−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１，３−ジオキソラン−３−（１−ピペラジニル）プロピオニトリル、１−［（２−ピリジル）−メチル］ピペラジンおよび１−チアゾル−２−イル−ピペラジンが挙げられる。最終工程（ｈ）では、アミノ保護基を、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることにより切り離す。
【００８２】
図２は、２位の置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，６−三置換ピリド（３
，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに２位の置換基がアセトアミドなどのＮ−保護アミノである、および／または４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第２の方法を概略的に示す。工程（ａ）では、６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンを、パラジウム触媒反応、例えば限定されないが、アリールボロン酸を用いるスズキ反応に供して対応するビアリール誘導体を得るか、または末端アルケンもしくはアルキンを用いるヘック反応に供してアルケニルもしくはアルキニル誘導体の形成をもたらす。３−ニトロ基を工程（ｂ）で、触媒的（例えば、水素雰囲気下で白金もしくはパラジウムの使用により）または化学的（例えば、酸性条件下で鉄もしくはスズの使用により）のいずれかで還元する。ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン骨格の形成をもたらす閉環反応を工程（ｃ）で、閉環試薬（例えば限定されないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジン）での６−Ｒ３置換−２−シアノ−３−アミノピリジン中間体の処理によって行なう。酸性またはアルカリ性いずれかの条件下での４−アミノ基の水性加水分解により、２−アミノ−６−Ｒ３−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンが得られる。工程（ｅ）では、２位のアミノ基が、例えば、ピバロイル（図２に示さず）またはアセチル基により、それぞれ、無水酢酸またはピバロイル無水物（溶媒としてピリジン中）との反応によって保護され、かくして、２位にＮ−保護アミノ基（例えば限定されないが、アセトアミドまたはピバルアミド）の導入がもたらされる。後続の求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の４位の互変異性ヒドロキシル基の活性化が、工程（ｆ）で、対応する４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することにより行なわれる。４−トリアゾリル誘導体は、ＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾール（適切な溶媒中、例えば限定されないが、ピリジンまたはアセトニトリル中などで）で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。４−クロロ誘導体は、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で４−オキソ−ピリド［３，２−α］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。トリアゾリル基または塩素原子は、図２においてＬで示されている。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は工程（ｇ）で、極性非プロトン性溶媒中での一般式Ｒ２Ｈ（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）において規定の通りである）を有する適切な求核試薬との反応によって行なわれる。最終工程（ｈ）では、アミノ保護基を、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることにより切り離す。あるいはまた、アルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノ基Ｒ２を工程（ｉ）で、試薬として適当量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの存在下、適切なアルキルアミン、アリールアミンまたはアルキルアリールアミンでの２−アミノ−６−Ｒ３置換−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの処理によって、ピリド［３，２−ｄ］ピリミ���ン骨格の４位に直接導入してもよい。
【００８３】
図３は、式（Ｉ）を有する２，４，６−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体、ならびに４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を作製するための方法を概略的に示す。工程（ａ）では、６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンを、パラジウム触媒反応、例えば限定されないが、アリールボロン酸を用いるスズキ反応に供して対応するビアリール誘導体を得るか、あるいはまた、末端アルケンまたはアルキンを用いるヘック反応に供してアルケニルもしくはアルキニル誘導体の形成をもたらす。工程（ｂ）では、３−ニトロ基を、触媒的（例えば、水素雰囲気下で白金もしくはパラジウムの使用により）または化学的（例えば、酸性条件下で鉄もしくはスズの使用により）のいずれかで還元すると同時に、シアノ基をカルボキサミド官能基に加水分解する。２−Ｒ１置換−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成を工程（ｃ）で、６−Ｒ３置換−２−カルボキサミド−３−アミノピリジン誘導体を、オルトエステル（例えば限定されないが、オルトギ酸トリエチルなど）または酸塩化物いずれかでの処理した後、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することによって行なう。後続の求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の４位の互変異性ヒドロキシル基の活性化を工程（ｄ
）で、対応する４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または対応する４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することにより行なう。トリアゾリル誘導体は、ＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾール（適切な溶媒中、例えば限定されないが、ピリジンまたはアセトニトリル中などで）で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。４−クロロ誘導体は、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。４位のトリアゾリル基または塩素原子は、図３においてＬで示されている。塩素原子または１，２，４−トリアゾリル部分の求核置換は工程（ｅ）で、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中での一般式Ｒ２Ｈ（式中、Ｒ２は一般式（Ｉ）において規定の通りである）を有する適切な求核試薬との反応によって行なわれる。
【００８４】
図４は、式（Ｉ）を有する２，４，６−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体、ならびに２位および４位の置換基がヒドロキシまたはクロロである中間体を作製するための別の方法を概略的に示す。工程（ａ）では、６−クロロ−シアノ−３−ニトロピリジンを、パラジウム触媒反応、例えば限定されないが、アリールボロン酸を用いるスズキ反応に供して対応するビアリール誘導体を得るか、あるいはまた、末端アルケンまたはアルキンを用いるヘック反応に供してアルケニルもしくはアルキニル誘導体の形成をもたらす。工程（ｂ）では、３−ニトロ基を、触媒的（例えば、水素雰囲気下で白金もしくはパラジウムの使用により）または化学的（例えば、酸性条件下で鉄もしくはスズの使用により）のいずれかで還元すると同時に、シアノ基をカルボキサミド官能基に加水分解する。ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成をもたらす閉環反応を工程（ｃ）で、ホスゲン誘導体（非プロトン性溶媒中）または炭酸塩（例えば限定されないが、ジメチル炭酸塩もしくはジエチル炭酸塩など）（プロトン性もしくは非プロトン性溶媒中）のいずれかでの６−Ｒ３置換−２−カルボキサミド−３−アミノピリジン誘導体の処理によって行なう。後続の求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の２位および４位の互変異性ヒドロキシル基の活性化を工程（ｄ）で、例えば、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することによって、対応する２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することにより行なう。４位の塩素の選択的求核置換は工程（ｅ）で、適切な温度にて、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中での一般式Ｒ２Ｈを有する適切な求核試薬との反応によって行なわれる。次いで、工程（ｆ）では、所望の２，４，６−三置換誘導体を得るため、２−クロロ誘導体を、適切な温度にて、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で一般式Ｒ１Ｈを有する適切な求核試薬で処理する。
【００８５】
図５は、２位の置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，７−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに２位の置換基がアセトアミドなどのＮ−保護アミノである、および／または４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第１の方法を概略的に示す。５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンのニトロ基をまず工程（ａ）で、触媒的（例えば、水素雰囲気下で白金もしくはパラジウムの使用により）または化学的（例えば、酸性条件下で鉄もしくはスズの使用により）のいずれかで還元する。ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成をもたらす閉環反応を工程（ｂ）で、閉環試薬（例えば限定されないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジンなど）での５−クロロ−２−シアノ−３−アミノピリジンの処理によって行なう。次いで、水性酸性条件下での水性加水分解により、２−アミノ−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンが工程（ｃ）で得られる。工程（ｄ）では、７位の塩素原子が、多様なパラジウム触媒反応、例えば限定されないが、スズキ反応（アリールボロン酸での２−アミノ−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの処理によりビアリール誘導体の形成がもたらされる）およびヘック反応（多種多様な末端アルケンまたはアルキンでの２−アミノ−７−クロロ−ピリド［３，２
−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの処理により、アルケニルまたはアルキニル化合物が得られる）のための脱離基として使用され得る。工程（ｅ）では、２位のアミノ基が、例えば、ピバロイル（図１に示さず）またはアセチル基により、無水酢酸またはピバロイル無水物（溶媒としてピリジン中）との反応によって保護され、かくして、２位にＮ−保護アミノ基（例えば限定されないが、アセトアミドまたはピバルアミドなど）の導入がもたらされる。後続の求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の４位の互変異性ヒドロキシル基の活性化が、工程（ｆ）で、対応する４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することにより行なわれる。４−トリアゾリル誘導体は、ＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾール（適切な溶媒中、例えば限定されないが、ピリジンまたはアセトニトリル中などで）で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。４−クロロ誘導体は、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。塩素原子またはトリアゾリル基は、図５においてＬで示されている。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、工程（ｇ）で、極性非プロトン性溶媒中での一般式Ｒ２Ｈ（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）において規定の通りである）を有する適切な求核試薬との反応によって行なわれる。最終工程（ｈ）では、アミノ保護基を、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることにより切り離す。
【００８６】
図６は、２位の置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，７−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに２位の置換基がアセトアミドなどのＮ−保護アミノである、および／または４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第２の方法を概略的に示す。工程（ａ）では、５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンを、パラジウム触媒反応、例えば限定されないが、アリールボロン酸を用いるスズキ反応に供して対応するビアリール誘導体を得るか、または末端アルケンまたはアルキンを用いるヘック反応に供してアルケニルもしくはアルキニル誘導体の形成をもたらす。３−ニトロ基を工程（ｂ）で、触媒的（例えば、水素雰囲気下で白金もしくはパラジウムの使用により）または化学的（例えば、酸性条件下で鉄もしくはスズの使用により）のいずれかで還元する。ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン骨格の形成をもたらす閉環反応を工程（ｃ）で、閉環試薬（例えば限定されないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジンなど）での５−Ｒ４置換−２−シアノ−３−アミノピリジン中間体の処理によって行なう。酸性またはアルカリ性いずれかの条件下での４−アミノ基の水性加水分解により、２−アミノ−７−Ｒ４−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンが得られる。工程（ｅ）では、２位のアミノ基が、例えば、ピバロイル（図２に示さず）またはアセチル基により、それぞれ、無水酢酸またはピバロイル無水物（溶媒としてピリジン中）との反応によって保護され、かくして、２位にＮ−保護アミノ基（例えば限定されないが、アセトアミドまたはピバルアミドなど）の導入がもたらされる。後続の求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の４位の互変異性ヒドロキシル基の活性化が、工程（ｆ）で、対応する４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することにより行なわれる。４−トリアゾリル誘導体は、ＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾール（適切な溶媒中、例えば限定されないが、ピリジンまたはアセトニトリル中などで）で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。４−クロロ誘導体は、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。トリアゾリル基または塩素原子は、図６においてＬで示されている。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は工程（ｇ）で、極性非プロトン性溶媒中での一般式Ｒ２Ｈ（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）において規定の通りである）を有する適切な求核試薬との反応によって行なわれる。最終工程（ｈ）では、アミノ保
護基を、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることにより切り離す。あるいはまた、アルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノ基Ｒ２を工程（ｉ）で、試薬として適当量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの存在下、適切なアルキルアミン、アリールアミンまたはアルキルアリールアミンでの２−アミノ−７−Ｒ４置換−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの処理によってピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の４位に直接導入してもよい。
【００８７】
図７は、式（Ｉ）を有する２，４，７−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体、ならびに４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を作製するための方法を概略的に示す。工程（ａ）では、５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンを、パラジウム触媒反応、例えば限定されないが、アリールボロン酸を用いるスズキ反応に供して対応するビアリール誘導体を得るか、あるいはまた、末端アルケンまたはアルキンを用いるヘック反応に供してアルケニルもしくはアルキニル誘導体の形成をもたらす。工程（ｂ）では、３−ニトロ基を、触媒的（例えば、水素雰囲気下で白金もしくはパラジウムの使用により）または化学的（例えば、酸性条件下で鉄もしくはスズの使用により）のいずれかで還元すると同時に、シアノ基をカルボキサミド官能基に加水分解する。２−Ｒ１−置換−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成を工程（ｃ）で、５−Ｒ４置換−２−カルボキサミド−３−アミノピリジン誘導体を、オルトエステル（例えば限定されないが、オルトギ酸トリエチルなど）または酸塩化物のいずれかで処理した後、水酸化ナトリウムなどの塩基で処置することによって行なう。後続の求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の４位の互変異性ヒドロキシル基の活性化を工程（ｄ）で、対応する４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または対応する４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することにより行なう。トリアゾリル誘導体は、ＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾール（適切な溶媒中、例えば限定されないが、ピリジンまたはアセトニトリル中などで）で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。４−クロロ誘導体は、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することにより得られ得る。４位のトリアゾリル基または塩素原子は、図７においてＬで示されている。塩素原子または１，２，４−トリアゾリル部分の求核置換は工程（ｅ）で、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中での一般式Ｒ２Ｈ（式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）において規定の通りである）を有する適切な求核試薬との反応によって行なわれる。
【００８８】
図８は、式（Ｉ）を有する２，４，７−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体、ならびに２位および４位の置換基がヒドロキシまたはクロロである中間体を作製するための別の方法を概略的に示す。工程（ａ）では、５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンを、パラジウム触媒反応、例えば限定されないが、アリールボロン酸を用いるスズキ反応に供して対応するビアリール誘導体を得るか、あるいはまた、末端アルケンまたはアルキンを用いるヘック反応に供してアルケニルもしくはアルキニル誘導体の形成をもたらす。工程（ｂ）では、３−ニトロ基を、触媒的（例えば、水素雰囲気下で白金もしくはパラジウムの使用により）または化学的（例えば、酸性条件下で鉄もしくはスズの使用により）のいずれかで還元すると同時に、シアノ基をカルボキサミド官能基に加水分解する。ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成をもたらす閉環反応を工程（ｃ）で、ホスゲン誘導体（非プロトン性溶媒中）または炭酸塩（例えば限定されないが、ジメチル炭酸塩もしくはジエチル炭酸塩）（プロトン性もしくは非プロトン性溶媒中）のいずれかでの５−Ｒ４置換−２−カルボキサミド−３−アミノピリジン誘導体の処理によって行なう。後続の求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の２位および４位の互変異性ヒドロキシル基の活性化を工程（ｄ）で、例えば、塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を処理することによって、対応する２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することにより行なう
。４位の塩素の選択的求核置換は工程（ｅ）で、適切な温度にて、極性プロトン性または非プロトン性中溶媒での一般式Ｒ２Ｈを有する適切な求核試薬との反応によって行なわれる。次いで、工程（ｆ）では、所望の２，４，７−三置換誘導体を得るため、２−クロロ誘導体を、適切な温度で極性プロトン性または非プロトン性溶媒中にて、一般式Ｒ１Ｈを有する適切な求核試薬で処理する。
【００８９】
別の特定の実施形態において、本発明は、一群のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに上記一般式（Ｉ）を有し、医薬的に許容され得る塩の形態であるかかるピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を活性成分として含む医薬組成物に関する。後者としては、一般式（Ｉ）を有する化合物が塩形成剤とともに形成することができる任意の治療的に活性な非毒性付加塩が挙げられる。かかる付加塩は、本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を適切な塩形成性の酸または塩基で処理することにより、簡便に得られ得る。例えば、塩基性特性を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は、慣用手順に従って、遊離塩基形態を適当量の適切な酸で処理することにより、対応する治療的に活性な非毒性の酸付加塩形態に変換させ得る。かかる適切な塩形成酸の例としては、例えば、限定されないが、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩および臭化水素酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩塩、炭酸塩、重炭酸塩などの塩の形成をもたらす無機酸；ならびに、例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロパン酸塩、２−オキソプロパン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩、重酒石酸塩、カンファースルホン酸塩、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メチル硫酸塩、パントテン酸塩、ステアリン酸塩、ならびにエタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタン−ジオン酸、２−ヒドロキシ１，２，３−プロパントリカルボン酸およびシクロヘキサンスルファミン酸に由来する塩などの塩の形成をもたらす有機モノカルボキシ酸またはジカルボン酸が挙げられる。
【００９０】
酸性特性を有する一般式（Ｉ）のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は、同様にして、対応する治療的に活性な非毒性塩基付加塩形態に変換させ得る。適切な塩形成塩基の例としては、例えば、対応する金属塩をもたらす金属水酸化物、例えば限定されないが、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム、または亜鉛など）のものなどの無機塩基；例えば限定されないが、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、ヒドラバミン、アルギニン、リシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインなどの有機塩基が挙げられる。
【００９１】
本発明の一般式（Ｉ）を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を適切な塩形成酸または塩基で処理するための反応条件は、それぞれ、同じ酸または塩基が関与するが、塩基性または酸性特性を有する異なる有機化合物が関与する標準的な条件と同様である。好ましくは、医薬組成物における使用または特定の疾患を処置するための医薬の製造における使用に鑑み、医薬的に許容され得る塩が設計される、すなわち、塩形成酸または塩基は、より大きな水溶性、より低い毒性、より大きな安定性および／またはより低い溶解速度が本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体に付与されるように選択される。
【００９２】
本発明は、さらに、生物学的に活性な成分、すなわち活性成分としての、特に、医薬も
しくは診断用剤としての、または医薬もしくは診断用キットの製造のための一般式（Ｉ）で表されるピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、または医薬的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。特に、前記医薬は、
−  免疫障害、特に、器官および細胞の移植拒絶、ならびに自己免疫性障害、
−  心臓血管障害、
−  中枢神経系の障害、
−  ＴＮＦ−α関連障害、
−  ウイルス疾患、
−  ホスホジエステラーゼ−４活性によって媒介される障害、および
−  細胞増殖性障害
からなる群より選択される病態の予防または処置のためのものであり得る。
【００９３】
前記使用に関連する病態および障害、ならびに対応する予防または処置の方法を、本明細書において以下に詳述する。本発明に関して記載する任意の使用は、非医学的使用（例えば、化粧用組成物に）、非治療的使用、非診断的使用、非ヒト使用（例えば、獣医学用組成物に）、または専らインビトロ使用、もしくは動物から離れた細胞での使用に限定されるものであってもよい。
【００９４】
本発明は、さらに、
（ａ）一般式（Ｉ）で表される、１種類以上のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、および
（ｂ）１種類以上の医薬的に許容され得る担体
を含む医薬組成物に関する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される、１種類以上のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体と、１種類以上の生物学的に活性な薬物（好ましくは、免疫抑制薬および／または免疫調節薬、抗体腫瘍薬および抗ウイルス剤からなる群より選択される）との組合せ、好ましくは、相乗的組合せを提供する。当該技術分野では慣用的であるように、薬物の組合せの相乗効果の評価は、ＣｈｏｕらによってＡｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．（１９８４）２２：２７に記載されたメジアン効果則（ｍｅｄｉａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）を用い、個々の薬物間の相互作用の定量化を解析することにより行なわれ得る。簡単には、この法則（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）は、２つの薬物間の相互作用（相乗作用、相加作用、拮抗作用）が、下記の等式：
【００９６】
【数１】
2008526704.tif 000004
【００９７】
（式中、ＥＤｘは、所与の効果をもたらすのに必要とされる第１もしくは単独で使用されたそれぞれ第２の薬物（１ａ，２ａ）、または第２もしくはそれぞれ第１の薬物（１ｃ，２ｃ）との組合せの用量である）
で定義される組合せ指数（以下、ＣＩという）を用いて定量化され得ることを示す。前記第１および第２の薬物は、それぞれ、ＣＩ＜１、ＣＩ＝１またはＣＩ＞１に応じて相乗的または相加的または拮抗的効果を有する。本明細書において以下により詳細に説明するように、この法則は、いくつかの望ましい効果、例えば限定されないが、移植拒絶に対する活性、免疫抑制もしくは免疫調節に対する活性または細胞増殖に対する活性に適用され得る。
【００９８】
例えば、本発明は、免疫抑制または免疫調節に対して相乗効果を有し、
（ａ）１種類以上の免疫抑制薬および／または免疫調節薬、ならびに
（ｂ）一般式（Ｉ）で表される、少なくとも１種類のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに
（ｃ）任意選択で１種類以上の医薬用賦形剤または医薬的に許容され得る担体
を含有する、自己免疫性障害の処置もしくは予防および／または移植拒絶において同時、個別または逐次使用するための医薬組成物または併用調製物に関する。
【００９９】
本発明の相乗的組成物または併用調製物に含めるのに好適な免疫抑制薬は、よく知られた治療用類型に属するものである。これらは、好ましくは、シクロスポリンＡ、置換キサンチン（例えば、ペントキシフィリンなどのメチルキサンチン）、ダルトロバン、シロリマス、タクロリムス、ラパマイシン（および以下に規定するものなどのその誘導体）、レフルノミド（またはその主な活性代謝産物Ａ７７１７２６、もしくはマロノニトリルアミドと呼ばれるそのアナログ）、ミコフェノール酸およびその塩（例えば、商品名Ｍｏｆｅｔｉｌ（登録商標）で市販されているナトリウム塩）、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、ブレキナール、グスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、クロロキン、ヒドロキシクロロキンおよび免疫抑制特性を有するモノクローナル抗体（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブまたはキネレット）からなる群より選択される。本発明の意味における副腎皮質ステロイドとしては、主として、グルココルチコイド、例えば、限定されないが、シプロシノニド、デスオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、フルモキソニド、ヒドロコルチゾン、ナフロコート、プロシノニド、チモベゾン、チプレダン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンおよび医薬的に許容され得るその塩が挙げられる。本明細書でいうラパマイシン誘導体としては、Ｏ−アルキル化誘導体、特に、９−デオキソラパマイシン、２６−ジヒドロラパマイシン、４０−Ｏ置換ラパマイシンおよび２８，４０−Ｏ，Ｏ−二置換ラパマイシン（米国特許第５，６６５，７７２号に開示されたものなど）例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン（これはＳＤＺ−ＲＡＤとしても知られる）、ペグ化ラパマイシン（米国特許第５，７８０，４６２号に開示されたものなど）、７−デスメチルラパマイシンのエーテル（米国特許第６，４４０，９９１号に開示されたものなど）ならびにＳＤＺ−ＲＡＤのポリエチレングリコールエステル（米国特許第６，３３１，５４７号に開示されたものなど）が挙げられる。
【０１００】
本発明の相乗的免疫調節医薬組成物または併用調製物に含めるのに好適な免疫調節薬は、好ましくは、アセマンナン、アミプリロース、ブシラミン、ジメプラノール、ジチオカルブナトリウム、イミキモッド、リノシンプラノベクス、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、レンチナン、レバミゾール、リソフィリン、ピドチモド、ロムルチド、プラトニン、プロコダゾール、プロパゲルマニウム、サイモモデュリン、サイモペンチンおよびウベニメックスからなる群より選択される。
【０１０１】
免疫抑制または免疫調節に対する本発明の医薬組成物または併用調製物の相乗活性は、１つ以上のリンパ球活性化試験によって容易に測定され得る。通常、活性化は、リンパ球増殖によって測定される。したがって、増殖の抑制は、常に、適用した実験的条件下での免疫抑制を意味する。リンパ球活性化のためには、種々の刺激が存在し、特に、
ａ）いわゆる混合リンパ球培養試験における異なる種のリンパ球の共培養（混合リンパ球反応、以下、ＭＬＲという）：互いに非特異的に活性化するＨＬＡ−ＤＲ型の異なるマイナーおよびメジャー抗原（＝アロ抗原）を発現するリンパ球；
ｂ）外来的に添加される抗体（ＯＫＴ３）によるＴ−リンパ球の活性化が存在するＣＤ３アッセイ。この抗体は、共起刺激機能を有するリンパ球膜上に位置するＣＤ３分子に対して反応する。ＯＫＴ３とＣＤ３との間の相互作用は、Ｔ細胞活性化をもたらし、これは、Ｃａ２＋／カルモジュリン／カルシニューリン系により進行し、例えば、シクロスポリンＡ（以下、ＣｙＡという）によって阻害され得る；
ｃ）Ｔ−リンパ球の特異的活性化が、ＣＤ２８分子（これは、リンパ球膜上にも位置し、強力な共起刺激シグナルを送達する）に対する外来的に添加される抗体によって進行するＣＤ２８アッセイ。この活性化は、Ｃａ２＋非依存性であり、したがって、ＣｙＡによって阻害され得ない、
である。
【０１０２】
本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびにこれを含む相乗的組合せの免疫抑制活性または免疫調節活性の測定は、好ましくは、１つ以上、好ましくは少なくとも３つのリンパ球活性化インビトロ試験（より好ましくは、上記のＭＬＲ試験、ＣＤ３アッセイおよびＣＤ２８アッセイの少なくとも１つを含む）の測定に基づくものである。好ましくは、使用されるリンパ球活性化インビトロ試験は、２つの異なる分化クラスター（好ましくは、かかるクラスターの同じ一般型に属し、より好ましくは、Ｉ型膜貫通タンパク質に属する）に対する少なくとも２つのアッセイを含む。任意選択で、免疫抑制活性または免疫調節活性の測定は、他のリンパ球活性化インビトロ試験に基づいて、例えば、ＴＮＦ−αアッセイまたはＩＬ−１アッセイまたはＩＬ−６アッセイまたはＩＬ−１０アッセイまたはＩＬ−１２アッセイまたはかかるクラスターのさらなる一般型に属する、より好ましくは、ＩＩ型膜貫通タンパク質（例えば限定されないが、ＣＤ６９、ＣＤ７１もしくはＣＤ１３４など）に属する分化クラスターのアッセイを行なうことにより行なわれ得る。
【０１０３】
相乗効果は、本明細書において先に記載したメジアン効果解析方法によって評価され得る。かかる試験は、例えば、当該技術分野において標準的な手法に従って、これらの精製バッチがさらに解析され得る前に解析の最後でいくつかの細胞サブカテゴリーに分離および分類できる設備（ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）、例えば、フローサイトメーターの使用を伴い得る。
【０１０４】
移植拒絶の予防または処置における本発明の医薬組成物の相乗活性は、例えば、ＬｉｎらによってＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９７）６３：１７３４−１７３８に記載されたＷｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｓｓａｙ（以下、ＷＢＡという）において行なわれる１つ以上の白血球活性化試験によって容易に測定され得る。本明細書で使用されるＷＢＡは、事前に本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、および任意選択でその他の免疫抑制薬をインビボで与えた動物から採取された全血中に存在するリンパ球を用いてインビトロで行なわれるリンパ増殖アッセイである。したがって、このアッセイは、インビトロでのリードアウト（ｒｅａｄ−ｏｕｔ）アッセイによって評価される物質のインビボ効果を反映する。相乗効果は、本明細書において先に記載したメジアン効果解析方法によって評価され得る。また、動物の種々の器官移植モデルもインビボで利用可能であるが、これらは、使用されるドナー種およびレシピエント種に応じて、および移植される器官の性質に応じて、種々の免疫原性によって強く影響される。したがって、移植される器官の寿命を用いて免疫応答の抑制が測定され得る。
【０１０５】
免疫抑制または免疫調節に対して相乗活性を有する本発明による医薬組成物または併用調製物は、式（Ｉ）のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を、意図される使用および調製物の予測される効果に応じて広い含有量範囲で含有するものであり得る。一般的に、併用調製物中のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の含有量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは約５〜９５重量％の範囲内である。
【０１０６】
本発明は、さらに、細胞増殖に対して相乗効果を有し、
（ａ）１種類以上の抗体腫瘍薬、および
（ｂ）一般式（Ｉ）で表される、少なくとも１種類のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、および
（ｃ）任意選択で１種類以上の医薬用賦形剤または薬学的に許容され得る担体
を含有する、細胞増殖性障害の処置または予防における同時、個別または逐次使用のための組成物または併用調製物に関する。
【０１０７】
本発明の相乗的抗増殖性医薬組成物または併用調製物に含めるのに好適な抗体腫瘍薬は、好ましくは、アルカロイド類、アルキル化剤（例えば、限定されないが、アルキルスルホン酸塩、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレア）、抗生物質、代謝拮抗物質（例えば、限定されないが、葉酸アナログ、プリンアナログおよびピリミジンアナログ）、酵素、インターフェロンならびに白金錯体からなる群より選択される。より具体的な例としては、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパルギナーゼ；アスペリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン；ビスナフィド；ビゼレシン；ブレオマイシン；ブレキナール；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン；カルゼレシン；セデフィンコール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドビン；クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；エフロミチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン；エルブロゾール；エソルビシン；エストラムスチン；エタニダゾール；エチオダイズド油Ｉ１３１；エトポシド；エトプリン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシン；ゲムシタビン；金１９８；ヒドロキシウレア；イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン；ランレオチド；レトロゾール；ロイプロリド；リアロゾール；ロメトレキソール；ロムスチン；ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；メキオレンタミン；メゲストロール；メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカリシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトーテン；ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマー；ポルフィロマイシン；ププレドニムスチン；プロカルバジン；プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセート；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウム８９；スロフェナル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガラン；テガフール；テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トポテカン；トレミフェン；トレストロン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプロテリン；ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ビネピジン；ビングリシネート；ビンロイロシン；ビノレルビン；ビンロシジン；ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン；およびこれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１０８】
他の好適な抗腫瘍性化合物としては、ビタミンＤ３誘導体、例えば限定されないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３など；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドキシ(amidox)；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；新脈管形成インヒビター；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側構造（ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ）タンパク質−１；抗アンドロゲン、例えば、限定されないが、ベノルテロン、シオテロネル、シプロテロン、デルマジノン、オキセンドロン、トプテロン、ザノテロンおよびこれらの薬学的に許容され得る塩；抗エストロゲン、例えば、限定されないが、クロメテロン；デルマジノン；ナホキシジン；ニトロミフェン；ラロキシフェン；タモキシフェン；トレミフェン；トリオキシフェンおよびこれらの医薬的に許容され得る塩；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィディコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン；アザセトロン；アザ毒素；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；β−ラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスパミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来インヒビター；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター；カスタノスパミン；セクロピンＢ；セトロレキシックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クロミフェンおよびそのアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンＡおよびＢ；コンブレタスタチンおよびそのアナログ；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリプトフィシンおよびその誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタン；シペマイシン；シタラビン；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デクスホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスパミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ドゥオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフェシン；エドレコロマブ；エレメン；エミテフール；エプリステリド；エストロゲンアゴニストおよびアンタゴニスト；エキセムスタン；フィルグラスティム；フィナステリド；フラボピロドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼインヒビター；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；ヨードキシフェン；イドラマントン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモッド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体インヒビター；インターフェロンアゴニスト；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール；イリノテカン；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンゴリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン；レプトルスタチン；白血病抑制因子；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；リッソクリナミド；ロバプラチン；ロンブリシン；ロニダミン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルートテカン；テキサフィリンルテチウム；リソフィリン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシンインヒビター；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；メルバロ
ン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグラゾン；ミトラクトール；ミトナフィド；ミト毒素線維芽細胞成長因子−サポリン；モファロテン；モルグラモスチン；ヒト絨毛性ゴナドトロピンモノクローナル抗体；モピダモール；ミカペルオキシドＢ；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソロン；ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；オクトレオチド；オキセノン；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペルデシン；ペントサン；ペントスタチン；ペントロゾール；パーフルブロン；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡおよびＢ；プラスミノゲン活性化因子インヒビター；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビター；タンパク質キナーゼＣインヒビター；タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；レテリプチン；エチドロン酸レニウム１８６；リゾキシン；レチナミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サイントピン；サルコフィトールＡ；サルグラモスチン；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞分裂インヒビター；スチピアミド；ストロメリシンインヒビター；スルフィノシン；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェン；タウロムスチン；タザロテン；テコガラン；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビター；テモゾロミド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チタノセン；トプセンチン；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；チルホスチン；ウベニメックス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビンキサルチン；ビタキシン；ザノテロン；ジラスコルブ；ならびにこれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、微小管の安定化により細胞をＧ２−Ｍ期で停止させることにより作用する抗癌剤と組合せて投与され得る。タキソール（パクリタキセル）、そのアナログおよび誘導体に加え、この機序によって作用する抗癌剤の他の例としては、限定されないが、以下の市販の薬物および開発中の薬物：エルブロゾール、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、ディスコデルモライド、アルトルヒルチン、スポンジスタチン、セマドチン塩酸塩、エポチロンデスオキシエポチロン、１６−アザ−エポチロン、２１−アミノエポチロン、２１−ヒドロキシエポチロン、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチン、ソブリドチン、クリプトフシン、ビチレブアミド、ツブリシン、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジン、フィジアノリド、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステリン、アセチルアセトン酸バナドセン、モンサトール、イナノシン、エレウテロビン、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリン、ジアゾナミド、タッカロノリド、ジオゾスタチン、フェニルアヒスチン、ミオセベリン、レスベラスタチンリン酸塩ナトリウム、ならびにこれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１１０】
細胞増殖に対する本発明の医薬組成物または併用調製物の相乗活性は、１つ以上の試験、例えば限定されないが、腫瘍細胞株の培養物中の３Ｈ−チミジンの取り込みに由来する放射能の測定などによって容易に測定され得る。例えば、試験化合物の抗腫瘍効果を評価するため、種々の腫瘍細胞株、例えば限定されないが、
−  ＲＰＭ１１７８８：ヒト末梢血白血球（ＰＢＬ）白色人種腫瘍株、
−  ジャーカット：ヒト急性Ｔ細胞白血病、
−  ＥＬ４：Ｃ５７ＢＩ／６マウスリンパ腫、または
−  ＴＨＰ−１：ヒト単球腫瘍株
が選択され得る。
【０１１１】
選択された腫瘍細胞株に応じて、および当該技術分野における一般知識に従って、種々の培養培地、例えば、
−  ＲＰＭＩ１７８８およびＴＨＰ−１には、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ＦＣＳ＋１％ＮＥＡＡ＋１％ピルビン酸ナトリウム＋５×１０−５メルカプト−エタノール＋抗生物質（Ｇ−４１８  ０．４５μｇ／ｍｌ）
−  ジャーカットおよびＥＬ４には、ＲＰＭＩ１  ６４０＋１０％ＦＣＳ＋抗生物質（Ｇ−４１８  ０．４５μｇ／ｍｌ）
などがかかる試験に使用され得る。
【０１１２】
細胞増殖の相乗効果測定試験の具体的な実施形態では、腫瘍細胞株を回収し、完全培地（ｗｈｏｌｅ  ｍｅｄｉｕｍ）中、０．２７×１０６細胞／ｍｌの懸濁液を調製する。懸濁液（１５０μｌ）をマイクロタイタープレートに３連で添加する。完全培地（コントロール）または試験濃度の試験化合物のいずれか（５０μｌ）を、マイクロタイタープレート内の細胞懸濁液に添加する。細胞を、３７℃で５％ＣＯ２下、約１６時間インキュベートする。３Ｈ−チミジンを添加し、細胞をさらに８時間インキュベートし、次いで回収し、放射能を、カウント／分（ＣＰＭ）でβ−カウンターにて測定する。３Ｈ−チミジン細胞含有量、したがって測定される放射能は、該細胞株の増殖に比例する。相乗効果は、本明細書において先に開示したメジアン効果解析方法によって評価される。
【０１１３】
細胞増殖に対して相乗活性を有する本発明による医薬組成物または併用調製物は、一般式（Ｉ）のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を、意図される使用および調製物の予測される効果に応じて広い含有量範囲で含有するものであり得る。一般的に、併用調製物のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体含有量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは約５〜９５重量％の範囲内である。
【０１１４】
本発明は、さらに、ウイルス感染に対して相乗効果を有し、
（ａ）１種類以上の抗ウイルス剤、および
（ｂ）一般式（Ｉ）で表される、少なくとも１種類のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、および
（ｃ）任意選択で１種類以上の医薬用賦形剤または医薬的に許容され得る担体
を含有する、ウイルス感染の処置または予防における同時、個別または逐次使用のための医薬組成物または併用調製物に関する。
【０１１５】
本発明の相乗的抗ウイルス性組成物または併用調製物に含めるのに好適な抗ウイルス剤としては、例えば、当該技術分野でよく知られたカテゴリーに属するレトロウイルス酵素インヒビター、例えば、ＨＩＶ−１  ＩＮインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビンなど）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、ネビラピン、デラビルジンなど）、他の逆転写酵素インヒビター（例えば、ホスカメトナトリウムなど）、およびＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビター（例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフ
ィナビルなど）が挙げられる。他の好適な抗ウイルス剤としては、例えば、アセマンナン、アシクロビル、アデホビル、アロブジン、アルビルセプト、アマンタジン、アラノチン、アリルドン、アテビルジン、アブリジン、シドホビル、シパムフィリン、シタラビン、デスシクロビル、ジスオキサリル、エドクスジン、エンビラデン、エンビルオキシム、ファムシクロビル、ファモチン、フィアシタビン、フィアルリジン、フロクスウリジン、ホサリラート、ホスホネット、ガンシクロビル、イドクスリジン、ケトキサール、ロブカビル、メモチン、メチサゾン、ペンシクロビル、ピロダビル、ソマンタジン、ソリブジン、チロロン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ビルオキシム、ジンビルオキシム、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、トロマンタジンおよびキセナゾ酸、ならびにこれらの医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【０１１６】
本発明のこの態様に特に関連するのは、ピコルナ−、トガ−、ブンヤ、オルトミクソ−、パラミクソ−、ラブド−、レトロ−、アレナ−、Ｂ型肝炎−、Ｃ型肝炎−、Ｄ型肝炎−、アデノ−、ワクシニア−、パピローマ−、ヘルペス−、コロナ−、水痘−および帯状疱疹−ウイルス、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなる群より選択されるウイルスの複製の阻害である。ウイルス感染に対する本発明の医薬組成物または併用調製物の相乗活性は、１つ以上の試験、例えば限定されないが、イソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）法によって容易に測定され得、該方法は、ＥｌｉｏｎらによってＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９５４）２０８：４７７−４８８に、およびＢａｂａらによってＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８４）２５：５１５−５１７に既報のものであり、阻害濃度割合（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（以下、ＦＩＣという）を算出するためにＥＣ５０を使用するものである。組み合わせた化合物のＦＩＣに相当する最小ＦＩＣ指数（例えば、ＦＩＣｘ＋ＦＩＣｙ）が１．０に等しい場合、その組合せは相加的であると言え、１．０〜０．５である場合は、その組合せを亜相乗であると規定し、０．５より小さい場合は、その組合せを相乗的と規定する。最小ＦＩＣ指数が１．０〜２．０である場合、その組合せを亜拮抗的と規定し、２．０より大きい場合は、その組合せを拮抗的と規定する。
【０１１７】
ウイルス感染に対して相乗活性を有する本発明による医薬組成物または併用調製物は、式（Ｉ）のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を、意図される使用および調製物の予測される効果に応じて広い含有量範囲で含有するものであり得る。一般的に、併用調製物のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体含有量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは約５〜９５重量％の範囲内である。
【０１１８】
本発明は、さらに、ホスホジエステラーゼ−４活性によって媒介される疾患に対して相乗効果を有し、
（ａ）１つ以上のホスホジエステラーゼ−４インヒビター、および
（ｂ）一般式（Ｉ）で表される、少なくとも１種類のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、および
（ｃ）任意選択で１種類以上の医薬用賦形剤または医薬的に許容され得る担体
を含有する、ホスホジエステラーゼ−４活性によって媒介される疾患の処置または予防における同時、個別または逐次使用のための医薬組成物または併用調製物に関する。ホスホジエステラーゼ−４活性によって媒介される疾患に対して相乗活性を有する本発明による医薬組成物または併用調製物は、一般式（Ｉ）のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を、意図される使用および調製物の予測される効果に応じて広い含有量範囲で含有するものであり得る。一般的に、併用調製物のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体含有量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは約５〜９５重量％の範囲内である。
【０１１９】
好適なホスホジエステラーゼインヒビターは、ピロリジノン（例えば、限定されないが、ロリプラム、ＲＯ２０−１７２４およびＲＳ３３７９３など）、キナゾリンジオン（例えば、限定されないが、ニトラクアゾン、ＣＰ−７７０５９およびＲＳ−２５３４４など）、キサンチン誘導体（例えば、限定されないが、デンブフィリン、アロフィリンおよびＢＲＬ６１０６３など）、フェニルエチルピリジン（例えば、限定されないが、ＣＤＰ８４０など）、テトラヒドロピリミドン（例えば、限定されないが、アチゾラムなど）、ジアゼピン誘導体（例えば、限定されないが、Ｃｌ１０１８など）、オキシムカルバメート（例えば、限定されないが、フィラミナストなど）、ナフチリジノン（例えば、限定されないが、ＲＳ１７５９７など）、ベンゾフラン（例えば、限定されないが、２−ブチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸（３−５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、２−ベンジル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸（３−５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、７−メトキシ−２−フェネチル−ベンゾフラン−４−カルボン酸（３−５−ジクロロピリジン−４−イル）−アミド、５−（２−ブチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−テトラヒドロピリミジン−２−オン、およびフェニルジヒドロベンゾフランなど）、ナフタレン誘導体（例えば、限定されないが、Ｔ４４０など）、プリン誘導体（例えば、限定されないが、Ｖ−１１２２９４Ａなど）、イミダゾリジノン、シクロヘキサンカルボン酸（例えば、限定されないが、アリフロなど）、ベンズアミド（例えば、限定されないが、ピクラミラストなど）、ピリドピリダジノン、ベンゾチオフェン（例えば、限定されないが、チベネラストなど）、エタゾレート、Ｓ−（＋）−グラウシン、置換フェニル化合物および置換ビフェニル化合物、ならびにピリドピリダジノンからなる群より選択され得る。
【０１２０】
本発明による医薬組成物および併用調製物は、経口または任意の他の適当な様式で投与され得る。経口投与が好ましく、その調製物は、錠剤、水性分散剤、分散性の粉剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質のカプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤またはゲル剤の形態を有し得る。投薬形態は、このような医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法を用いて作製され得、添加剤として、甘味料、フレーバー剤、着色剤、防腐剤などを含み得る。担体材料および賦形剤は、本明細書において以下に詳述するが、とりわけ、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、結合剤などが挙げられ得る。本発明の医薬組成物または併用調製物は、任意の不活性な固形の希釈剤もしくは担体材料と混合してゼラチンカプセルに内包させてもよく、または成分が水もしくは油状媒体と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態を有するものであってもよい。水性分散剤は、生物学的に活性な組成物または併用調製物を、懸濁剤、分散剤または湿潤剤との組合せで含むものであり得る。油状分散剤は、植物油などの懸濁剤を含むものであり得る。また、経直腸投与も、例えば、坐剤またはゲルの形態で適用可能である。また、注射（例えば、筋肉内または腹腔内）も一投与様式として、処置対象の障害および患者の状態に応じて、例えば、注射用の溶液または分散液の形態で適用可能である。
【０１２１】
本発明の医薬組成物または併用調製物によって予防または処置される対象となる自己免疫障害としては、
−  全身性自己免疫疾患、例えば限定されないが、エリテマトーデス、乾癬、脈管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、関節リウマチおよびシェーグレン症候群；甲状腺炎などの自己免疫性内分泌障害；ならびに
−  器官特異的自己免疫疾患、例えば限定されないが、アジソン病、溶血性または悪性貧血、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、糸球体腎炎および自然不妊
の両方が挙げられる。
【０１２２】
本発明の医薬組成物または併用調製物によって予防または処置される対象となる移植拒絶としては、移植された、または生着させた器官または細胞（同種移植片および異種移植片の両方）の拒絶、例えば、限定されないが、対宿主性移植片病などが挙げられる。用語「器官」は、本明細書で用いる場合、哺乳動物、特にヒトのあらゆる器官または器官の一部、例えば、限定されないが、腎臓、肺、骨髄、毛髪、角膜、目（硝子体）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓、血管、皮膚、筋肉、骨、腸または胃などを意味する。用語「拒絶」は、本明細書で用いる場合、最終的に、移植された器官において細胞または組織の死をもたらすか、または移植された器官もしくはレシピエントの機能性能力および生存能に悪影響を及ぼすレシピエントの身体または移植された器官のあらゆる反応を意味する。特に、これは、急性および慢性の拒絶反応を意味する。また、本発明には、細胞移植および異種移植の拒絶を予防または処置することが包含される。異種移植の主な障害は、同種移植片の拒絶を担うＴリンパ球が活性化される前であっても、先天免疫系、特にＴ−非依存性Ｂリンパ球およびマクロファージが活性化されることである。これは、それぞれ超急性拒絶および血管性拒絶と呼ばれる２つの型の重症な早期急性拒絶を誘発する。本発明は、シクロスポリンＡなどの従来の免疫抑制薬が異種移植において有効でないという問題点に取り組むものである。本発明の化合物がＴ非依存性異種抗体産生ならびにマクロファージ活性化を抑制する能力は、異種ハムスター心臓移植片を受容させた胸腺欠損Ｔ−欠陥（ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）マウスにおける異種移植片拒絶の抑制能力において評価され得る。
【０１２３】
本発明の医薬組成物または併用調製物によって予防または処置される対象となる細胞増殖性障害としては、癌、好ましくは、肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、カポージ肉腫、髄膜腫、結腸癌、リンパ節腫瘍、多形性グリア芽細胞腫、前立腺癌または皮膚癌（ｃａｒｃｉｎｏｓｅ）からなる群より選択されるものの任意の種類の腫瘍の発達または浸潤または転移阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）が挙げられる。
【０１２４】
本発明の医薬組成物または併用調製物によって予防または処置される対象となるＣＮＳ障害としては、認知的病態、例えば、痴呆、脳虚血、外傷、てんかん、精神分裂病、慢性痛覚、ならびに神経障害（例えば、限定されないが、鬱病、社会恐怖および強迫性障害など）が挙げられる。
【０１２５】
本発明の医薬組成物または併用調製物によって予防または処置される対象となる心臓血管障害としては、限定されないが、虚血性障害、梗塞または再灌流障害、アテローム性動脈硬化および脳卒中が挙げられる。
【０１２６】
本発明の医薬組成物または併用調製物によって予防または処置される対象となるＴＮＦ−α関連障害としては、以下のもの：
−  敗血症性または内毒素性ショックまたは敗血症（特に、処置開始時に１，０００ｐｇ／ｍｌより上の血清インターロイキン−６レベルを有する患者において）；
−  血管性ＴＮＦ−α媒介性疾患、例えば限定されないが、播種性血管内凝固症候群および川崎病；
−  哺乳動物の全身、身体の限局または特定の組織型または位置で起こるＴＮＦ−αの異常レベル（本明細書において、正常健常な被験体において存在するＴＮＦ−αレベルより少なくとも１０％大きく、最大５００％と規定する）と関連する、および／または該異常レベルによって誘導される病態および状態；かかる組織型としては、限定されないが、血液、リンパ、肝臓、腎臓、脾臓、心臓筋肉または血管、脳または脊髄白質または灰白質、軟骨、靱帯、腱、肺、膵臓、卵巣、精巣および前立腺が挙げられる。また、異常ＴＮＦ−αレベルは、身体内の特定の領域または細胞、例えば、関節、神経血管接合部および骨にも局在し得る。かかる病態としては、アルコール−誘導肝炎；神経変性疾患、例えば、錐体外路障害および小脳障害（皮質脊髄系の病変を含む）など；基底核の障害；多動障害、
例えば、舞踏病など；薬物誘発性運動障害；運動減少障害、例えば、パーキンソン病など；脊髄小脳性変性、例えば、脊髄性運動失調、多系統変性（例えば、デジェリーヌ‐クルンプケ症候群）および全身性障害（例えば、レフサム病、無β−リポ蛋白血症（ａｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｍｉａ）、運動失調および毛細血管拡張症）など；運動単位の障害、例えば、神経原性筋萎縮（前角細胞変性、例えば、筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症）など；アルツハイマー病；ヴェルニッケ‐コルサコフ症候群；クロイツフェルト‐ヤーコプ病；ハレルフォルデン−スパッツ（Ｈａｌｌｅｒｒｏｒｄｅｎ−Ｓｐａｔｚ）病；および原発性または続発性の骨髄異形成症候群が挙げられる；
−  ＴＮＦ−αおよび／または抗癌化学療法剤の毒性効果、特に、腫瘍治療中（例えば、シスプラチンの使用後）のＴＮＦ−α生成に伴う副作用；
−  放射性元素による哺乳動物組織への照射後の傷害、例えば限定されないが、放射線誘発性対宿主性移植片病；ならびに
−  悪液質および類似の慢性消耗病（癌に関連するものであれ、他の慢性疾患に関連するものであれ）、例えば、吸収不良性障害、過剰な身体的ストレス、摂食障害、およびＡＩＤＳなど
が挙げられる。
【０１２７】
本発明の医薬組成物または併用調製物によって予防または処置される対象となるホスホジエステラーゼ−４活性によって媒介される障害としては、限定されないが、勃起機能不全、敗血症および敗血症性ショックが挙げられる。ＰＤＥ−４は、特に、炎症細胞および免疫細胞に多量に存在する。ｃＡＭＰレベルのモジュレーションにより、ＰＤＥ−４は、白血球応答、例えば、単球、Ｔ細胞および好中球の炎症性作用、軌道および血管の平滑筋収縮、ならびにアデニリルシクラーゼ連結Ｇタンパク質結合受容体（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートに対するものなど）を介する神経伝達物質シグナル伝達を調節する。ＰＤＥ−４の阻害により、細胞内輸送および細胞増殖が遮断され、炎症性媒介物質、サイトカインおよび反応性酸素種の生成が減衰される。ＴＮＦ−αは、関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病および乾癬における重要な標的である。しかしながら、重症な喘息および後期の関節リウマチなどの疾患では、好中球が、病理学的炎症性過程に重要な役割を果たす。ＰＤＥ−４インヒビターは、多数の好中球応答、例えば、ＩＬ−８の産生、ロイコトリエンＢ４およびスーパーオキシドアニオン、ならびに脱顆粒、化学走性および付着を抑制することができる。また、ＰＤＥ−４インヒビターの平滑筋（例えば、気管支拡張性）弛緩効果は、喘息の処置に非常に有益である。ＰＤＥ−４  Ｂアイソフォームの阻害の後に起こるＴＮＦ−α産生の阻害は、ｃＡＭＰ依存性であり、ＬＰＳ誘導性ショックからの保護のためのプロテインキナーゼＡ活性を必要とする。したがって、マクロファージ内でのＰＤＥ−４  Ｂの非常に特殊な機能およびＬＰＳシグナル伝達におけるその重大な役割は、当該技術分野でよく知られており、したがって、敗血症および敗血症性ショックの処置のための、サブタイプ選択的ＰＤＥ−４インヒビターを用いる治療ストラテジーの基盤を提供している。
【０１２８】
用語「勃起機能不全」は、本明細書で用いる場合、任意の型の勃起機能不全、例えば、限定されないが、血管性、神経性、内分泌性および精神性のインポテンス（「インポテンス」は、本明細書において、周期的または常時、性交に充分な硬直性の勃起が達成または持続ができないことを示すために用いる）；ペーロニー症候群；プリアピスム；早漏；ならびにヒト性反応の３つの相、すなわち、欲求、興奮および快感の少なくとも１つを妨げる任意の他の状態、疾患または障害（要因または原因に関係なく）などを包含する。
【０１２９】
本発明の医薬は、予防的使用のためのものであってもよく（すなわち、ＴＮＦ−αレベルの上昇が予測され得るような状況である場合）、あるいはまた、望ましくない高レベル（本明細書で上記規定のとおり）に達した後、またはＴＮＦ−αレベルが上昇中でのＴＮ
Ｆ−αレベルの低減における使用のためのものであってもよい。
【０１３０】
用語「医薬的に許容され得る担体または賦形剤」は、医薬組成物および併用調製物に関して本明細書で用いる場合、活性成分、すなわち一般式（Ｉ）のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、および任意選択で免疫抑制薬または免疫調節薬または抗体腫瘍薬または抗ウイルス剤とともに製剤化され得るものであって、処置対象の場所への適用または散布を助長するため（例えば、前記組成物を溶解、分散または拡散させることにより）、および／またはその有効性を損なうことなく保存、輸送もしくは取り扱いを助長するためのものである任意の材料および物質を意味する。医薬的に許容され得る担体は、固形または液状または気体状（圧縮されて液状物が形成されたもの）であり得、すなわち、本発明の組成物は、濃縮薬、乳剤、液剤、顆粒剤、微粉薬（ｄｕｓｔ）、スプレー剤、エーロゾル剤、ペレット剤または粉剤として好適に使用され得る。
【０１３１】
前記医薬組成物およびその製剤における使用に好適な医薬用担体は、当業者によく知られている。本発明においてその選択は、通常、本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の水溶性が低いか、または非常に低いため、特に制限されないが、期待される徐放性プロフィールに鑑みて適正な製剤化が補助され得る好適な担体組合せの選択に対し、特別な注意を払う。好適な医薬用担体としては、湿潤剤、分散剤、粘着剤（ｓｔｉｃｋｅｒ）、接着剤、乳化剤または表面活性剤、増粘剤、錯化剤、ゲル化剤、溶媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤（例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、等張剤（例えば、糖類または塩化ナトリウム）などの添加剤が挙げられるが、これらは、薬務に一致する、すなわち、哺乳動物に対して永続的な障害をもたらさない担体および添加剤であるものとする。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、任意の既知の様式で、例えば、活性な成分を一工程または多工程の手順で、選択した担体材料、および適切な場合はその他の添加剤、例えば表面活性剤などとともに、均一に混合、溶解、噴霧乾燥、コーティングおよび／または粉砕することにより調製され得、また、例えば、ミクロスフェア（通常、約１〜１０μｍの直径を有する）の形態で得ることを考慮した、すなわち、生物学的活性成分（１種類または複数）の制御放出または持続放出のためのマイクロカプセルの製造のためのミクロン化（ｍｉｃｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）によっても調製され得る。
【０１３３】
本発明の医薬組成物に使用される好適な表面活性剤は、良好な乳化、分散および／または湿潤特性を有する非イオン系、カチオン系および／またはアニオン系界面活性剤である。好適なアニオン系界面活性剤としては、水溶性のセッケンおよび水溶性の合成表面活性剤の両方が挙げられる。好適なセッケンは、高級脂肪酸（Ｃ１０〜Ｃ２２）のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、非置換または置換されたアンモニウム塩、例えば、オレイン酸もしくはステアリン酸または天然脂肪酸混合物（ココナッツ油または獣脂油から得られ得る）のナトリウムまたはカリウム塩である。合成界面活性剤としては、ポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩；脂肪族スルホン酸塩および硫酸塩；スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホン酸塩が挙げられる。脂肪族スルホン酸塩または硫酸塩は、通常、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、非置換アンモニウム塩または８〜２２個の炭素原子を有するアルキルまたはアシル残基で置換されたアンモニウム塩、例えば、リグノスルホン酸もしくはドデシルスルホン酸のナトリウムもしくはカルシウム塩、または天然脂肪酸から得られる脂肪族アルコール硫酸塩の混合物、硫酸エステルもしくはスルホン酸エステルのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（ラウリル硫酸ナトリウムなど）およびスルホン酸の脂肪族アルコール／エチレンオキシド付加物の形態である。好適なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは、８〜２２個の炭素原子を含有する。アルキルアリールスルホン酸塩の例は、ドデシルベンゼンスルホン酸もしくはジブチル−ナフタレンスルホン酸のナトリウム、カルシウムもしくは
アルカノール（ａｌｃａｎｏｌ）アミン塩、またはナフタレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物である。また、対応するリン酸塩、例えば、リン酸エステル塩ならびにｐ−ノニルフェノールとエチレンおよび／またはプロピレンオキシドとの付加物、あるいはリン脂質も好適である。この目的に適したリン脂質は、天然（動物もしくは植物細胞に由来する）またはケファリンもしくはレシチン型の合成リン脂質例えば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リゾレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンなど、およびこれらの混合物である。
【０１３４】
好適な非イオン系界面活性剤としては、分子内に少なくとも１２個の炭素原子を含有するアルキルフェノール、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンまたはアミドのポリエトキシル化およびポリプロポキシル化誘導体、アルキラレンスルホン酸塩ならびにジアルキルスルホコハク酸塩、例えば、脂肪族および脂環式アルコール、飽和および不飽和脂肪酸ならびにアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体が挙げられ、前記誘導体は、好ましくは、（脂肪族）炭化水素部分に３〜１０個のグリコールエーテル基および８〜２０個の炭素原子を含有し、アルキルフェノールのアルキル部分に６〜１８個の炭素原子を含有する。さらに好適な非イオン系界面活性剤は、アルキル鎖内に１〜１０個の炭素原子を含有するポリ（ｐｏｙｌｙ）プロピレングリコール、エチレンジアミノポリプロピレングリコールとのポリエチレンオキシドの水溶性付加物であって、２０〜２５０個のエチレングリコールエーテル基および／または１０〜１００個のプロピレングリコールエーテル基を含有する付加物である。かかる化合物は、通常、プロピレングリコール単位１つあたり１〜５個のエチレングリコール単位を含有する。非イオン系界面活性剤の代表例は、ノニルフェノール−ポリエトキシ−エタノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加物、トリブチルフェノキシポリエトキシ−エタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシ−エタノールである。ポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステル（例えば、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなど）、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールもまた、好適な非イオン系界面活性剤である。
【０１３５】
好適なカチオン系界面活性剤としては、ハロ、フェニル、置換されたフェニルまたはヒドロキシで任意選択的に置換されている４つの炭化水素残基を有する第４級アンモニウム塩、好ましくはハロゲン化物；例えば、Ｎ−置換基として少なくとも１個のＣ８〜Ｃ２２アルキル残基（例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイルなど）および、さらなる置換基として、非置換またはハロゲン化された低級アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシＣ１〜４アルキル残基を含有する第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【０１３６】
この目的に適した表面活性剤のより詳細な記載は、例えば、「ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  Ａｎｎｕａｌ」（ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｒｏｐ．，Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９８１）、「Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ」、第２版（Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｖｉｅｎｎａ，１９８１）および「Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）」に見出すことができる。
【０１３７】
構造形成剤、増粘剤またはゲル形成剤を本発明の医薬組成物および併用調製物に含めてもよい。好適なかかる薬剤は、特に、高度に分散性のケイ酸、例えば、商品名Ａｅｒｏｓｉｌで市販品されている製品；ベントナイト；モンモリロナイトのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、商品名Ｂｅｎｔｏｎｅの市販品）、ここで、アルキル基の各々は、１〜２０個の炭素原子を含有したものであり得る；セトステアリルアルコールおよび改質ヒ
マシ油製品（例えば、商品名Ａｎｔｉｓｅｔｔｌｅで市販品されている製品）などである。
【０１３８】
本発明の医薬組成物および併用調製物に含め得るゲル化剤としては、限定されないが、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートなど；天然ゴム、例えば、アラビアゴム、キサンタンガム、トラガカントガム、グアールガムなど；ゼラチン；二酸化ケイ素；合成ポリマー、例えばカルボマー、およびその混合物が挙げられる。ゼラチンおよび改質セルロースは、好ましい類型のゲル化剤の典型である。
【０１３９】
本発明の医薬組成物および併用調製物に含め得る他の任意選択の賦形剤としては、酸化マグネシウム；アゾ染料；有機および無機顔料（二酸化チタンなど）；ＵＶ吸収剤；安定剤；臭気マスキング剤；粘度向上剤；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸パルミテート、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなど、およびその混合物）；防腐剤（例えば、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、没食子酸プロピル、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）；金属イオン封鎖剤（エチレンジアミン四酢酸など）；フレーバー剤（天然バニリンなど）；緩衝剤（クエン酸および酢酸など）；体質顔料または増量剤（ケイ酸塩、珪藻土、酸化マグネシウムまたは酸化アルミニウムなど）；高密化剤（ｄｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）（マグネシウム塩など）；ならびにその混合物などの添加剤が挙げられる。
【０１４０】
本発明の組成物および併用調製物中の生物学的に活性な成分の作用持続期間を制御するため、さらなる成分を含めてもよい。したがって、制御放出組成物は、適切なポリマー担体（例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン−ビニル酢酸塩コポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミンなど）選択することにより達成され得る。また、薬物放出の速度および作用持続期間は、活性な成分を、粒子、例えば、高分子物質（ヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメチルメタクリレートおよびその他の上記のポリマーなど）のマイクロカプセル内に組み込むことにより制御され得る。かかる方法としては、リポソーム、ミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセルなどのコロイド薬物送達系が挙げられる。投与経路に応じて、本発明の医薬組成物または併用調製物には、保護コーティングも必要とされ得る。
【０１４１】
注射用の使用に適した医薬品形態としては、その即時調製用の滅菌された水溶液または分散剤および滅菌された粉剤が挙げられる。したがって、この目的に典型的な担体としては、生体適合性水性バッファー、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯化剤（例えば、シクロデキストリン）など、ならびにその混合物が挙げられる。
【０１４２】
勃起機能不全の処置のためなどに必要とされる経尿道的送達，例えば、海綿洞内（ｉｎｔｒａｃａｖｅｍｏｓａｌ）注射に適した医薬品形態は、米国特許第６，１２７，３６３号（その内容は、引用により本明細書に組み込まれる）に広範囲にわたって開示されている。経尿道的薬物送達は、イオン浸透療法、電気穿孔法またはフォノフォレシスなどの能動送達機構を伴うものであり得る。この様式での薬物送達のためのデバイスおよび方法は、当該技術分野でよく知られている。イオン浸透療法を用いる薬物送達は、例えば、ＷＯ９６／４００５４に記載されている。簡単には、活性薬剤を、尿道壁を介して、外部電極から尿道プローブ内に含めた、または固定した第２電極に通した電流によって導入する。
【０１４３】
他の局所薬物投与様式もまた使用され得る。例えば、選択した活性薬剤は、海綿体内（ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｓａｌ）注射によって投与され得るか、または軟膏、ゲルなどで局所的に、もしくは慣用的な経皮的薬物送達系を用いて経皮的（例えば、経陰嚢的（ｔ
ｒａｎｓｓｃｒｏｔａｌ）に投与され得る。海綿洞内注射は、シリンジまたは任意の他の適当なデバイスの使用によって行なわれる。ここで有用な皮下注射器の一例は、米国特許第４，１２７，１１８号に開示されたものであり、注射は、陰茎背上で、針を各背静脈の側部に置き、陰茎体内深部に挿入することにより行なわれる。
【０１４４】
海綿体内注射では、投与される活性薬剤を、好ましくは、滅菌液状調製物、典型的には、水性または油性媒質中の溶液または懸濁液内に組み込む。この溶液または懸濁液は、当該技術分野で知られた手法に従い、適当な担体、分散剤、湿潤剤、希釈剤、懸濁剤などを用いて製剤化され得る。許容され得るビヒクルおよび溶媒のうち、使用され得るものは、水、等張性生理食塩水、植物油、脂肪酸エステルおよびポリオールである。
【０１４５】
本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体および免疫抑制薬または免疫調節薬または抗体腫瘍薬または抗ウイルス剤またはホスホジエステラーゼ−４インヒビターを含む併用調製物の場合、必ずしも両方の成分が、処置対象の患者に対して相乗治療効果を直接同時にもたらすわけではないため、前記併用調製物は、該２つの成分を別々だが隣接した形態で含む医療用キットまたはパッケージの形態であってもよい。したがって、後者の状況では、各成分は、他方の成分のものと異なる投与経路に適した様式で製剤化され得、例えば、一方は、経口または非経口製剤の形態であり得、他方は、静脈内注射用のアンプルまたはエーロゾルの形態の形態であり得る。
【０１４６】
さらに、本発明は、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、ＣＮＳ障害、細胞増殖性障害、ウイルス感染、免疫障害および自己免疫性障害、移植拒絶、ＰＤＥ−４媒介性疾患およびＴＮＦ−α関連障害からなる群より選択される疾患の予防または処置のための方法に関する。本発明の方法は、有効量の一般式（Ｉ）を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を、任意選択で、有効量の別の免疫抑制薬もしくは免疫調節薬もしくは抗体腫瘍薬もしくは抗ウイルス剤もしくはホスホジエステラーゼ−４インヒビターと一緒に、またはこれらをを含む医薬組成物（先に、広く詳細に開示したものなど）を、その必要がある患者に投与することからなる。有効量は、通常、ヒトの体重１ｋｇあたり１日約０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲である。処置対象の病態および患者の状態に応じて、前記有効量を、１日あたり数回のサブ単位に分割してもよく、または１日より長い間隔で投与してもよい。処置対象の患者は、前記病態を患う任意の温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであり得る。
【０１４７】
本発明の好ましい化合物は非鎮静性である。換言すると、痛覚軽減を測定するための動物モデルにおいて痛覚消失を提供するのに充分な最小用量の２倍であるかかる用量の化合物は、一過性にすぎない（すなわち、痛覚軽減が持続する時間の半分より長く持続しない）、または好ましくは、統計学的に有意でない鎮静作用を、動物モデル鎮静作用アッセイにおいて引き起こす（ＦｉｔｚｇｅｒａｌｄらによるＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（１９８８）４９：４３３−９に記載の方法を使用）。好ましくは、痛覚消失を提供するのに充分な最小用量の５倍の用量で、統計学的に有意な鎮静をもたらさない。より好ましくは、本明細書において提供する化合物は、１０ｍｇ未満／ｋｇ／日の静脈内用量または３０ｍｇ未満／ｋｇ／日の経口用量で鎮静作用をもたらさない。所望により、本明細書において提供する化合物は、毒性（好ましい化合物は、免疫調節量または細胞抗増殖性量を被験体に投与したとき、非毒性である）および／または副作用（好ましい化合物は、治療有効量の化合物を被験体に投与したときプラセボと同等の副作用をもたらす）について評価され得る。毒性および副作用は、任意の標準的な方法を用いて評価され得る。一般に、用語「非毒性」は、本明細書で用いる場合、確立された基準に従うことにおいて、哺乳動物、好ましくはヒトへの投与に対する米食品医薬品局の承認が許容される任意の物質を指すと理解されたい。毒性はまた、細菌復帰突然変異アッセイ（例えば、エームズ試験）、ならびに標準的な催奇形性アッセイおよび腫瘍形成アッセイなどのアッセイを用いて評価され得る。好
ましくは、上記に開示した治療用量範囲内での、本明細書において提供する化合物の投与は、心臓ＱＴ間隔の延長（例えば、モルモット、ミニブタまたはイヌにおいて心電図記録によって測定したとき）をもたらさない。また、毎日投与する場合、かかる用量は、実験用齧歯類（例えば、マウスまたはラット）の適合コントロールの５０％より高い体重に対する肝臓重量比の増加をもたらす肝臓腫脹を引き起こさない。また、かかる用量は、好ましくは、イヌまたは他の非齧歯類哺乳動物の適合未処置コントロールの１０％より高い体重に対する肝臓重量比の増加をもたらす肝臓腫脹を引き起こさない。また、本発明の好ましい化合物は、インビボで肝細胞からの肝臓酵素の実質的な放出を促進しない、すなわち、治療用量は、かかる酵素の血清レベルを、実験用齧歯類においてインビボで適合未処置コントロールの５０％より高く上昇させない。
【０１４８】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物の種々の前駆物質または「プロドラッグ」形態を含む。本発明の化合物をそれ自体は有意に生物学的に活性ではないが、ヒトまたは高等哺乳動物の身体に送達されると、胃内または血清中に存在する身体内の正常な機能（とりわけ、酵素）によって触媒され、かつ本明細書に記載の化合物を放出する効果を有する化学反応を受ける化学種の形態に製剤化するのが望ましい場合もあり得る。したがって、用語「プロドラッグ」は、インビボで活性な医薬用成分に変換されるこのような種に関する。
【０１４９】
本発明のプロドラッグは、製剤者（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）に適した任意の形態を有し得、例えば、エステルは、非限定的な一般的なプロドラッグ形態である。しかしながら、本発明の場合、プロドラッグは、必然的に、標的部位に存在する酵素の作用によって共有結合が切断される形態で存在し得る。例えば、Ｃ−Ｃ共有結合は、該標的部位の１種類以上の酵素によって選択的に切断され得、したがって、容易に加水分解可能な前駆物質（とりわけ、エステル、アミドなど）以外の形態のプロドラッグが使用され得る。
【０１５０】
本発明の目的のため、用語「治療に適したプロドラッグ」は、本明細書では、「プロドラッグが投与されたヒトまたは哺乳動物の組織と接触したとき、インビボで治療的に活性な形態に変換される（１回の生物学的変換によるものであれ多数回によるものであれ）ように改質され、過度の毒性、刺激またはアレルギー応答がなく、意図される治療成果が達成される化合物」と定義する。
【０１５１】
本発明を、ある特定のより具体的な実施形態および実施例に関してさらに説明するが、本発明は、それらに限定されるのではなく、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。以下の実施例は、例示の目的のためだけに示す。
【０１５２】
実施例１  −  ６−クロロ−２−カルボキサミド−３−アミノ−ピリジンの合成
６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロ−ピリジン（３．０３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１６６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１６ｍｌ）中に含む溶液に、鉄（１６５ｍｍｏｌ，９．２ｇ）および塩化カルシウム（２．７５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流させ、次いで室温まで冷却した。沈殿物をセライトにて濾別し、濾液を蒸発させて乾固した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、塩水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させた。残渣をシリカ上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、３：７の比の酢酸エチル／ヘキサン混合物とした）、純粋な標題化合物（１．８９ｇ，収率６７％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１７４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１５３】
実施例２  −  ６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
６−クロロ−２−カルボキサミド−３−アミノ−ピリジン（１．３４ｍｍｏｌ，２３０ｍｇ）をオルトギ酸トリエチル（１０ｍｌ）中に含む懸濁液を３時間還流させた。白色懸濁液が形成され、これを室温まで冷却した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥すると、純粋な標題化合物（１７４ｍｇ，収率７２％）が得られ、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２，１８４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１５４】
実施例３  −  ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中に含む溶液に、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２４０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流させ、室温まで冷却し、溶媒を真空にて蒸発させた。残渣をシリカ上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、徐々に３０：７０から４０：６０までの範囲の比にしたアセトン／ジクロロメタン混合物とした）、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１５５】
実施例４  −  ４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）中に含む懸濁液に、オキシ塩化リン（１４８μｌ，１．５９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１８５μｌ，１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、黒色溶液が得られるまで一晩還流させた。蒸発させて乾固した後、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、飽和重炭素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、徐々に２：８から３：７までの範囲の比にした酢酸エチル／ヘキサン混合物とした）、純粋な標題化合物（１２３ｍｇ，収率７７％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２，３０４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１５６】
実施例５  −  ４−［（２−フェノキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１５ｍｌ）中に含む懸濁液に、１−（２−フェノキシエチル）−ピペラジン（０．７９５ｍｍｏｌ，１６４ｍｇ）を添加した。懸濁液を８０℃で攪拌すると、その後、懸濁液は無色透明な溶液となった。溶媒を真空にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ）で抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、徐々に１：９９から２：９８までの範囲の比にしたメタノールとジクロロメタンとの混合物とした）、標題化合物（１５７ｍｇ，収率８４％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１５７】
実施例６  −  ２−カルボキサミド−３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリジンの合成
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１．４２ｇ，５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に含む溶液に、
鉄（１．３９ｇ，２５ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（６ｍｍｏｌ，６６６ｍｇ）を添加した。反応混合物を１時間還流させた。さらなる量の鉄（１．３９ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３時間還流させた。反応物を冷却し、濾紙で濾過した後、煮沸酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空にて蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を蒸発させて乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、１：１の比の酢酸エチルとヘキサンとの混合物とした）、純粋な標題化合物（７７０ｍｇ，収率５６％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００）。
【０１５８】
実施例７  −  ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
２−カルボキサミド−３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリジン（７７０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（２８ｍｌ）中に含む懸濁液を１２時間還流させた。次いで反応混合物を冷却し、蒸発させて乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、徐々に２：８から３：７までの範囲の比にした酢酸エチル／ヘキサン混合物とした）、純粋な標題化合物（５３０ｍｇ，収率６７％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（［Ｍ＋Ｈ）＋，１００］。
【０１５９】
実施例８  −  ４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２２７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍｌ）中に含む懸濁液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド（３５１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間８０℃で攪拌した。次いで反応を冷却し、蒸発させて乾固した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、飽和重炭素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、徐々に１：９９から２：９８までの範囲の比にしたメタノールとジクロロメタンとの混合物とした）、純粋な標題化合物（２１７ｍｇ，収率５６％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＺ（ｍ／ｚ）：４８５（［Ｍ＋Ｈ）＋，１００）。
【０１６０】
実施例９  −  ２−メチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
２−カルボキサミド−３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリジン（５４６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリエチル（２５ｍｌ）中に含む懸濁液を１２時間還流させた。次いで反応混合物を冷却し、蒸発させて乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、徐々に２：８から３：７までの範囲の比にした酢酸エチル／ヘキサン混合物とした）、純粋な標題化合物（４３７ｍｇ，収率７３％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１６１】
実施例１０  −  ２−メチル−４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
２−メチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４１６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２８ｍｌ）中に含む溶液に、２，６−ルチジン（４９０μｌ，４．２ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（４．２ｍｍｏｌ，３８５μｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で５時間還流させた。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭素ナトリウム溶液で抽出した。合
わせた有機層を真空にて蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、１５：８５の比の酢酸エチル／ヘキサン混合物とした）、純粋な標題化合物（３３０ｍｇ，収率７５％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６，３１８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１６２】
実施例１１  −  ２−メチル−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−メチル−４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３３０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に含む懸濁液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド（４７９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させた。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）添加した。反応混合物を飽和重炭素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を蒸発させて乾固した。残渣を、第１のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相は、徐々に１：９９から２：９８までの範囲の比にしたメタノール／ジクロロメタン混合物とした）によって精製し、次いで、第２のシリカゲルカラム精製を、９５：５酢酸エチル／ヘキサン混合物からなる移動相を用いて行ない、純粋な標題化合物（３１９ｍｇ，収率６２％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１６３】
実施例１２  −  ６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４（３Ｈ）−ジオンの合成
２−カルボキサミド−３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリジン（４．１０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中に含む溶液に、トリホスゲン（２．２２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２５分間還流させ、次いで蒸発させて乾固した。粗製化合物を酢酸（１５０ｍｌ）から再結晶し、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、Ｐ２Ｏ５上で乾燥し、純粋な標題化合物（３．６０ｇ，収率８０％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１６４】
実施例１３  −  ２，４−ジクロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４（３Ｈ）−ジオン（２．６９ｇ，９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（６０ｍｌ）中に含む懸濁液に、トリエチルアミン（３．４７ｍｌ）を添加した。反応混合物を完了まで窒素下で還流させた。反応物を室温まで冷却し、蒸発させて乾固した。残渣を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を塩水で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、６：４の比のヘキサン／酢酸エチル混合物とした）、純粋な標題化合物（収率８３％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６，３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１６５】
実施例１４  −  ２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２，４−ジクロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に含む懸濁液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド（４８４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ，１．４０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を蒸発させて乾固した。残渣をジクロロメタン中に再溶解し、塩水で抽出した。合
わせた有機層を真空にて蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、１：１の比のヘキサン／酢酸エチル混合物とした）、純粋な標題化合物（７６０ｍｇ，収率７３％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９，５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１６６】
実施例１５  −  ２−ジメチルアミノ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３５ｍｍｏｌ，１８１ｍｇ）をジオキサン（５ｍｌ）中に含む懸濁液に、ジメチルアミン（１００μｌの４０％水溶液）を添加した。反応物を８０℃で１．５時間攪拌し、その後、さらなる量（１００μｌ）のジメチルアミン溶液を添加した。反応物をさらに１８時間攪拌し、次いで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。反応混合物を飽和重炭素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させた。残渣をシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（移動相は、１：９の比のヘキサン／酢酸エチル混合物とした）、純粋な標題化合物（５７ｍｇ，収率３１％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１６７】
実施例１６  −  ２−［（Ｎ−ヒドロキシエチル）モルホリノ］−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（５５μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（６０％）（２０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で窒素下にて２０分間攪拌し、次いで、２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間６０℃にて攪拌した。混合物を室温まで冷却し、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させ、シリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（移動相は、７．５：９２．５の比のメタノール／ジクロロメタン混合物とした）、純粋な標題化合物（１６６ｍｇ，収率９０％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４（［Ｍ＋ＨＨ］＋，１００）。
【０１６８】
実施例１７  −  ２−（１−メチル−２−ピロリジノ−エトキシ）−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
水素化ナトリウム（６０％）（２０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解し、１−メチル−２−ピロリジン−エタノール（６２μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で１５分間還流させた。次いで、２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１５６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下で１６時間還流させた。反応混合物を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および真空での蒸発を行なったら、粗製生成物を、シリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン／メタノール混合物（９：１の比）を移動相として使用）、７９ｍｇ（収率４３％）の標題化合物を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１６９】
実施例１８  −  ２−（２−フェノキシエトキシ）−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
水素化ナトリウム（６０％）（２５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および２−フェノキシエタノール（６３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を窒素雰囲気下で１５分間還流させた。次いで、２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１５６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を窒素下で３時間還流させた。反応混合物を蒸留水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および真空での蒸発を行なったら、粗製生成物をシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによって精製した（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合物（１．５：１の比）を移動相として使用）。酢酸エチルからの再結晶により１２４ｍｇ（収率６７％）の標題化合物を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１７０】
実施例１９  −  ２−フェニル−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１５６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（４９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中に含む懸濁液に窒素ガス流を１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ，１５．６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間還流させた。冷却されたら、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、続いて濾過し、真空にて蒸発させた。酢酸エチルからの再結晶により７４ｍｇ（収率４４％）の標題化合物を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１７１】
実施例２０  −  ２−アミノ−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
２，４−ジアミノ−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７．５ｇ，３８ｍｍｏｌ）（例えば、Ｃｏｌｂｒｙら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）２１：１５２１に従って調製される）を６Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍｌ）中に懸濁し、混合物を５時間還流させた。冷却後、ｐＨを、１０Ｎ  ＮａＯＨによってアルカリ性（ｐＨ約９〜１０）にした。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、１００℃で乾燥させ、純粋な標題化合物（７．０ｇ，収率９５％）を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１７２】
実施例２１  −  ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７．３０ｇ，３７ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（７．５０ｇ，４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．７０ｇ，１５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５４０ｍｌ）とＨ２Ｏ（１２０ｍｌ）との混合物中に含む脱気懸濁液に、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流させ、室温で冷却した後、濾過した。濾液を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４
に酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、次いで、Ｈ２Ｏ、エタノールおよびジエチルエーテルで逐次洗浄し、真空下で乾燥すると、純粋な標題化合物（８．０ｇ，収率７３％）が得られ、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１７３】
実施例２２  −  ２−アセトアミド−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１８０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）中に懸濁し、混合物を１６時間還流させた。高温の懸濁液を濾過し、濾液を、結晶化が始まるまで減圧下で濃縮した。沈殿物を濾別し、純粋な標題化合物を得（１．７６ｇ，収率７７％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１７４】
実施例２３  −  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１，２，４−トリアゾール（８．２８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３．２ｍｌ，３６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中に含む懸濁液を、２−アセトアミド−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４．０８ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２ｍｌ，３６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中に含む攪拌懸濁液に添加した。混合物を室温で窒素下、３日間攪拌し、黄色沈殿物を濾別し、次いで、エタノールおよびエーテルで逐次洗浄し、真空デシケーター内のＰ２Ｏ５上で乾燥させると、純粋な標題化合物（４．３ｇ，収率９０％）が得られ、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、４１４（［Ｍ＋Ｎａ］＋；８０４［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１７５】
実施例２４および２５  −  ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−アルコキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ナトリウム（４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を適当なアルコール（１０ｍｌ）中に懸濁し、溶液を、５０℃までナトリウムが完全に溶解するまで加温した。次いで、２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌの溶液で中和し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製混合物を、移動相がＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（徐々に２：９８から１０：９０までの範囲の比にした）からなるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、かくして、所望の化合物が、使用されたアルコールに応じて４０〜６０％の範囲の収率で得られた。下記の化合物を、この手順に従って作製した。
【０１７６】
−  ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４４）を、イソプロピルアルコールから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ２−アミノ−４−（２−フェノキシエトキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４５）を、２−フェノキシエタノールから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１７７】
実施例２６〜３６  −  ２−アセチルアミノ−４−アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アセチルアミノ−４−シクロ
アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アセチルアミノ−４−ヘテロアリールアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アセチルアミノ−４−アリールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−アセチルアミノ−４−複素環アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンならびに対応する２−アミノ−４−アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−シクロアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−ヘテロアリールアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−アリールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−複素環アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
適当なアルキルアミン、シクロアルキルアミン、アリールアミン、複素環アミンまたはヘテロアリールアルキルアミン（２当量，０．８ｍｍｏｌ）を、２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をジオキサン中に含む攪拌懸濁液に添加した。混合物を５０℃で２４時間加熱し、揮発性物質を減圧下で除去して、粗製２−アセチルアミノ−４−アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アセチルアミノ−４−シクロアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アセチルアミノ−４−ヘテロアリールアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アセチルアミノ−４−アリールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンまたは２−アセチルアミノ−４−複素環アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣を０．２Ｎナトリウムエトキシド（２０ｍｌ）中に再懸濁し、混合物を室温で２４時間攪拌し、イソプロピルアルコール中５〜６Ｎ  ＨＣｌで中和し、対応する粗製２−アミノ−４−アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−シクロアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−ヘテロアリールアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−アリールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンまたは２−アミノ−４−複素環アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを最終化合物として得た。この粗製残渣を、移動相がＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（徐々に２：９８から１０：９０までの範囲の比にした）からなり、所望により０．５％濃アンモニアを含むシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。この手順により、所望の最終化合物が４０〜８０％の範囲の収率で得られた。下記の最終化合物を、この手順に従って合成した（各時点で、アセトアミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応中間体を経由）。
【０１７８】
−  ２−アミノ−４−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例２６）を、イソニペコチン酸エチルから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−（３−メチル−アニリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例２７）を、３−メチルアニリンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−［３，４−（メチレンジオキシ）アニリン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例２８）を、３，４−（メチレンジオキシ）アニリンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性
評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン（実施例２９）を、３−ブロモアニリンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−（２−クロロ−５−メトキシアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３０）を、２−クロロ−５−メトキシアニリンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３１）を、Ｎ−メチルピペラジンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−（チエニル−２−メチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例３２）を、２−チオフェニルメチルアミンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−［４−（２−アミノエチル）モルホリノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３）を、４−（２−アミノエチル）モルホリンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４）を、２，２−ジメトキシエチルアミンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−［２−（アミノメチル）ピリジノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５）を、２−（アミノメチル）ピリジンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
および
−  ２−アミノ−４−（１，４−ジアミノシクロヘキシル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６）を、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１７９】
実施例３７  −  ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリルの合成
６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（５．５１ｇ，３０ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６．５５ｇ，３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．５９ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３００ｍｌ）中に含む脱気懸濁液に、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．４７ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流させ、冷却後、揮発性物質を蒸発させて乾固した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（移動相は、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（徐々に１５：８５から０：１００までの範囲の比にした）からなる）。適切な（ａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｄ）画分を回収し、蒸発させて乾固し、残渣をエーテル中に懸濁した。橙色沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、純粋な標題化合物を得た（６．７９ｇ，収率７９％）。
【０１８０】
実施例３８  −  ３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリルの合成
鉄（７．１４ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（４．５６ｇ；１６ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）および３７％ＨＣｌ（２５ｍｌ）中に含む攪拌懸濁液に滴下した。混合物を５時間還流させ、冷却後、ｐＨを、濃水酸化アンモニウム（３０ｍｌ）によって９〜１０に調整した。混合物をセライトにて濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させて乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ０Ａｃの混合物（９５：５の比）を溶離液として使用）、純粋な標題化合物を得（２．６２ｇ，収率６４％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１８１】
実施例３９  −  ２，４−ジアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ナトリウム（４２３ｍｇ，１８．４ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１８０ｍｌ）中に含む溶液を、３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．３６ｇ；９．２０ｍｍｏｌ）および塩酸グアニジン（１．７６ｇ；１８．４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を４時間還流させ、冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物（９５：５の比）を溶離液として使用）、純粋な標題化合物を得（１．８８ｇ；収率６９％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１８２】
実施例４０  −  ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩の合成
２，４−ジアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．２７ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（８５ｍｌ）中に懸濁し、混合物を８時間還流させた。冷却後、沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｐ２Ｏ５上およびＫＯＨで乾燥させ、純粋な標題化合物を得（１．２９ｇ；収率９０％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１８３】
実施例４１  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（３３２ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸および硫酸アンモニウムとともにトルエン（１０ｍｌ）中に懸濁した。次いで、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシリザン（ｄｉｓｉｌｉｚａｎｅ）（３．２ｍｌ；１５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．５３ｍｌ；６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間還流させ、蒸発させて乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９６：４の混合物を溶離液として使用）、純粋な標題化合物を得（１２０ｍｇ；収率３２％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１８４】
実施例４２  −  ２−アミノ−４−（４−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ピペラジン（２５８ｍｇ；３ｍｍｏｌ）を、２−アセトアミド−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾリル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５８６ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中に含む攪拌懸濁液に添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］
ピリミジンを粗製残渣として得た。後者をＤＭＦ中に溶解し、ｍ−トリルイソシアネート（０．６６ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、溶媒を除去し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）とナトリウムエトキシド（０．２Ｎ）（２０ｍｌ）との混合物中に懸濁した。懸濁液を１６時間の間攪拌し、イソプロピルアルコール中５〜６ＮのＨＣｌで中和した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（徐々に２：９８から５：９５までの範囲の比にした）からなる）、かくして、純粋な標題化合物を得（３５０ｍｇ，収率４３％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１８５】
実施例４３  −  ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン（９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、２−アセトアミド−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾリル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）中に含む攪拌懸濁液に添加した。混合物を６０℃で４８時間攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、粗製２−アセトアミド−４−（４−フルオロフェニル−ピペラジン−１−イル−）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。後者を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）とナトリウムエトキシド（０．２Ｎ）（２０ｍｌ）との混合物中に溶解した。懸濁液を１６時間攪拌し、イソプロピルアルコール中５〜６ＮのＨＣｌで中和した。粗製残渣を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（移動相は、５：９５の比のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物からなる）、純粋な標題化合物を得（４０ｍｇ，収率２９％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１８６】
実施例４４  −  ２−アミノ−４−（４−メチルフェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例４３と同様の手順を用いたが、１−（４−メチルフェニル）−ピペラジンから出発し、対応する２−アセトアミド中間体を経て純粋な標題化合物を得（４９％収率）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１８７】
実施例４５  −  ２−アミノ−４−（フェノキシエチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例４３と同様の手順を用いたが、１−（２−フェノキシエチル）−ピペラジンから出発し、対応する２−アセトアミド中間体を経て純粋な標題化合物を得（５６％収率）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１８８】
実施例４６  −  ２−アミノ−４−（３−クロロフェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例４３と同様の手順を用いたが、１−（３−クロロフェニル）−ピペラジンから出発し、対応する２−アセトアミド中間体を経て純粋な標題化合物を得（４２％収率）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１８９】
実施例４７  −  ２−アミノ−４−（２−ピリジル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例４３と同様の手順を用いたが、１−（２−ピリジル）−ピペラジンから出発し、対応する２−アセトアミド中間体を経て純粋な標題化合物を得（３７％収率）、これは、
その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１９０】
実施例４８  −  ２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例４３と同様の手順を用いたが、２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミドから出発し、対応する２−アセトアミド中間体を経て純粋な標題化合物を得（５２％収率）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１９１】
実施例４９  −  ２−アミノ−４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例４３と同様の手順を用いたが、Ｎ−アセチル−ピペラジンから出発し、対応する２−アセトアミド中間体を経て純粋な標題化合物を得（３３％収率）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１９２】
実施例５０  −  ２−アミノ−４−（１−ピペロニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例４３と同様の手順を用いたが、１−ピペロニル−ピペラジンから出発し、対応する２−アセトアミド中間体を経て純粋な標題化合物を得（３８％収率）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１９３】
実施例５１  −  ２−アミノ−４−［１−（２−フロイル）−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例４３と同様の手順を用いたが、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２−フロイル）−ピペラジンから出発し、対応する２−アセトアミド中間体を経て純粋な標題化合物を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１９４】
実施例５２  −  ２−アミノ−４−（１−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例４３と同様の手順を用いたが、１−ベンジルピペラジンから出発し、対応する２−アセトアミド中間体を経て純粋な標題化合物を得（３９％収率）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１９５】
実施例５３  −  ２−アセトアミド−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ピペラジン（４３０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を、２−アセトアミド−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾリル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（９７７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（７０ｍｌ）中に含む攪拌懸濁液に添加した。反応混合物を１６時間還流させた。沈殿物を濾別し、少量のジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発させて乾固し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。両方の画分（沈殿物および洗浄した濾液）を合わせ、純粋な標題化合物を得（８０５ｍｇ，収率７９％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１９６】
実施例５４〜５８  −  ２−アミノ−４−（Ｎ−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液に、適当なイソシアネート（０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製２−アセトアミド−４−（Ｎ−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）とナトリウムエトキシド（０．２Ｎ）（１０ｍｌ）との混合物中に溶解し、得られた懸濁液を１６時間攪拌し、イソプロピルアルコール中５〜６ＮのＨＣｌで中和し、粗製２−アミノ−４−（Ｎ−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを最終化合物として得た。この粗製生成物をシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（移動相は、１０：９０の比のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物からなる）、純粋な所望の化合物が、使用されたイソシアネートに応じて２０〜４０％の種々の収率で得られた。下記の最終化合物を、この手順に従って合成した（各時点で、アセトアミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応中間体を経由）。
【０１９７】
−  ２−アミノ−４（Ｎ−３−チエニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例５４）を、３−チエニルイソシアネートから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４（Ｎ−２，６−ジクロロピリジニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例５５）を、２，６−ジクロロ４−イソシアネート−ピリジンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５，５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例５６）を、４−フルオロ−フェニルイソシアネートから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例５７）を、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ２−アミノ−４（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例５８）を、３−クロロ−フェニルイソシアネートから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１９８】
実施例５９  −  ２−アミノ−４［（Ｎ−４−クロロ−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）中に含む溶液に、ｐ−クロロ−フェノキシアセチルクロリド（０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間５０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ
、粗製２−アセトアミド−４−［（Ｎ−４−クロロ−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）とナトリウムエトキシド（０．２Ｎ）（１０ｍｌ）との混合物中に溶解した。懸濁液を１６時間攪拌し、イソプロピルアルコール中５〜６ＮのＨＣｌで中和し、粗製２−アミノ−４−［（Ｎ−４−クロロ−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを最終化合物として得た。この粗製生成物をシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（移動相は、１０：９０の比のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物からなる）、純粋な標題化合物を得（９８ｍｇ，収率３７％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０１９９】
実施例６０  −  ２−アミノ−４［（Ｎ−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例５９に記載のものと同様の手順を行なったが、ｐ−クロロ−フェノキシアセチルクロリドの代わりにフェノキシアセチルクロリドを使用し、対応する２−アセトアミド中間体を経て純粋な標題化合物を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２００】
実施例６１  −  ３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミドの合成
６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（９．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）中に含む懸濁液に、２０ｍｌの２５％アンモニア水溶液を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５０ｇ、８６％、１５０ｍｍｏｌ）を分割して添加し、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、冷水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次いでＰ２Ｏ５上で乾燥させ、標題化合物（７．０ｇ，収率８１％）を黄色がかった固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２０１】
実施例６２  −  ３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミドの合成
この化合物は、実施例６１の手順を用いることにより合成したが、５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリルを出発物質とし、８０％収率で黄色がかった固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２０２】
実施例６３  −  ７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド（３．４３ｇ，２０ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（５０ｍｌ）中に含む懸濁液を３時間還流させた。室温まで冷却後、沈殿物を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄した。標題化合物を白色固形物として得（３．４ｇ，収率９４％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２０３】
実施例６４  −  ４，６−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（３．０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）中に含む混合物に、ＰＯＣｌ３（４．７ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１．５時間還流させた。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、冷水でｐＨ＝６〜７まで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製４，６−ジクロ
ロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得、これを精製せずに、そのまま、さらなる反応に用いた。
【０２０４】
実施例６５  −  ４−（ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ピペラジン（７．０ｇ）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中に含む溶液に、粗製４，６−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中に含む溶液を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、メタノール／ジクロロメタン混合物（徐々に１：１０から１：５までの範囲の比にした）とした）、純粋な標題化合物を黄色がかった固形物として得（３．１ｇ，収率７６％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２０５】
実施例６６  −  ４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンから、実施例６４に記載の手順を用いて合成した。
【０２０６】
実施例６７  −  ７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
標題化合物は、７２％収率で４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから、実施例６５の手順によって合成し、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２０７】
実施例６８  −  ４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
標題化合物は、７１％収率で４，６−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよびモルホリンから、実施例６５の手順によって合成し、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２０８】
実施例６９  −  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−（ピペラジン−１−イル）−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ，４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に含む溶液に、３−クロロフェニルイソシアネート（６１５ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、純粋な標題化合物（１．６ｇ，収率９９％）を白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２０９】
実施例７０  −  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、４−（ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルイソシアネート（１．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）から、実施例６９の手順を用いて合成し、純粋な標題化合物（４．０ｇ，９９％）を白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２１０】
実施例７１〜７８  −  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−クロ
ロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に含む溶液に、適切なアリールボロン酸（０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で、出発物質が薄層クロマトグラフィー上で消失するまで加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、アセトン／ジクロロメタン混合物（徐々に１：３から１：２までの範囲の比にした）とした）、純粋な下記の化合物を得た。
【０２１１】
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７１）を、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸から（収率８１％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７２）を、３，４−ジメチルフェニルボロン酸から（収率８０％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７３）を、３，４−ジクロロフェニルボロン酸から（収率８２％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７４）を、３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸から（収率９２％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７５）を、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸から（収率８６％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７６）を、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸から（収率８７％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７７）を、３−クロロ−４−エトキシ−フェニルボロン酸から（収率８１％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３−フルオロ−４−エトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７８）を、３−フルオロ−４−エトキシ−フェニルボロン酸から（収率８８％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２１２】
実施例７９〜８４  −  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
下記の純粋な化合物を調製するため、４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて、実施例７１〜７８の手順を繰返した。
【０２１３】
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７９）を、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸から（収率８６％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８０）を、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸から（収率９３％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメチルフェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８１）を、３，４−ジメチルフェニルボロン酸から（収率８０％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８２）を、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸から（収率９２％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−エトキシフェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８３）を、３−クロロ−４−エトキシフェニルボロン酸から（収率９２％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジクロロフェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８４）を、３，４−ジクロロフェニルボロン酸から（収率７６％）白色固形物として得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２１４】
実施例８５  −  ６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４（３Ｈ）−ジオンの合成
トリホスゲン（３．０５ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ）を６−クロロ−２−カルボキサミド−３−アミノ−ピリジン（３．４８ｇ，２０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（１２５ｍｌ）中に含む溶液に、Ｎ２雰囲気下で添加すると、直ちに沈殿物の形成がもたらされた。暗橙色反応混合物を還流下、Ｎ２雰囲気下で３０分間攪拌した。冷却されたら、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（徐々に５：９５から１５：９５までの範囲の比にした）とした）、純粋な標題化合物を白色粉末として得（２．９６ｇ，収率７４％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２１５】
実施例８６  −  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４−（３Ｈ）−ジオンの合成
６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４（３Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８４０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３６０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２２．５ｍｌ）および水（８ｍｌ）中に含む懸濁液に、窒素流を１５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ，７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間、還流加熱した。冷却されたら、反応混合物を濾過した。固形残渣を高温酢酸から再結晶させ、次いで、酢酸、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで逐次洗浄し、最後に乾燥させ、純粋な標題化合物を得（２９７ｍｇ，収率６５％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２１６】
実施例８７  −  ２，４−ジクロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４（３Ｈ）−ジオン（２．３９ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５４ｍｌ）中に懸濁し、トリエチルアミン（３．１ｍｌ，２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。暗褐色混合物を還流下で２．５時間攪拌し、室温まで放冷した。大部分のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残留分を氷／水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（徐々に１．５：１から１：１までの範囲の比にした）とした）、純粋な標題化合物を得（１．６９ｇ，収率６３％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６［（Ｍ＋Ｈ）＋，１００］。
【０２１７】
実施例８８  −  ２−モルホリノ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−クロロ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に懸濁し、モルホリン（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流加熱し、室温まで放冷し、ジクロロメタンと飽和重炭素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相からの固形残渣をシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合物（１：４の比）を移動相として使用）、純粋な標題化合物を得（２１ｍｇ，収率１２％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２１８】
実施例８９  −  ２−ブトキシ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２８ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の６０重量％ＮａＨ（鉱油中）を、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中にＮ２雰囲気下で懸濁した後、ｎ−ブタノール（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−クロロ−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１４９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で２．５時間還流加熱し、次いで水で希釈した。粗製生成物を反応混合物から酢酸エチルで４回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾固した。シリカ上での分取用薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：４混合物を溶離液として使用）により純粋な標題化合物を得（１４８ｍｇ，収率９３％）、これは、その質量スペク
トルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２１９】
実施例９０  −  ２−メトキシ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の６０重量％ＮａＨ（鉱油中）を、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中にＮ２雰囲気下で懸濁した後、メタノール（０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、２−クロロ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１０４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２下で１時間還流加熱し、水で希釈した。粗製生成物を反応混合物から酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて乾固した。シリカ上での分取用薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合物（１：５の比）を溶離液として使用）により純粋な標題化合物を得（５２ｍｇ，収率５１％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２２０】
実施例９１  −  ２−（ｐ−トリルアミノ）−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−クロロ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１０４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルイジン（４６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／ｔ−ＢｕＯＨ（５：１）混合物（２ｍｌ）中に含む白色懸濁液を室温で窒素下にて５分間攪拌した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ，２３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下で４８時間還流加熱した。冷却されたら、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（塩水添加）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物（徐々に１：１から３：１までの範囲の比にした）を移動相として使用）、純粋な標題化合物を得（３０ｍｇ，収率２５％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２２１】
実施例９２  −  ２−［（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−クロロ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１０６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／ｔ−ＢｕＯＨ（５：１）混合物（２ｍｌ）中に含む懸濁液に、窒素を１５分間パージした。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ，２４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下で２０時間還流加熱した。冷却されたら、混合物を酢酸エチルと塩水とに分配した。有機相を減圧下で蒸発させ、粗製残渣をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合物（徐々に１：１から４：１までの範囲の比にした）を移動相として使用）、かくして、純粋な標題化合物を得（６０ｍｇ，収率４７％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２２２】
実施例９３  −  ２，４−ジアミノ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２，４−ジアミノ−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３７８ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０７５ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（５９９ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２９ｍｌ）および水（６ｍｌ）中に含む懸濁液に、窒素流を３０分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２でのパージを１５分間継続した。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下で２時間還流加熱した。冷却されたら、混合物をＣＨ２Ｃｌ２と塩水とに分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールおよび１％Ｅｔ３Ｎを移動相として使用）により純粋な標題化合物を得（３７５ｍｇ，収率６９％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２２３】
実施例９４  −  ２，４−ジアミノ−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２，４−ジアミノ−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４６４ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３３２ｍｇ，９．６４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（９０７ｍｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５．５ｍｌ）および水（７ｍｌ）中に含む懸濁液に、窒素流を１５分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下で４時間還流加熱した。冷却されたら、混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和重炭素ナトリウム水溶液とに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中メタノールおよび１％Ｅｔ３Ｎ（メタノール濃度を５％から１０％に漸増）を溶離液として使用）、純粋な標題化合物を得（２７７ｍｇ，収率３９％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２２４】
実施例９５  −  ２−アミノ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
２，４−ジアミノ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２６８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（７．６ｍｌ）中に含む懸濁液を２６時間還流させた。冷却した反応混合物を４℃で１６時間保存した。得られた黄色沈殿物を濾別し、濾液のｐＨ値が中性になるまで水で洗浄し、乾燥させ、２４３ｍｇ（収率９０％）の純粋な標題化合物を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２２５】
実施例９６  −  ２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（６６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ，５３μｍｏｌ）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（１１ｍｇ，８３μｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．１５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．８３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）中に含む懸濁液を３３時間還流させた。反応混合物を放冷し、酢酸エチルと塩水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下
で蒸発させた。粗製残渣をシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨおよび１％Ｅｔ３Ｎを移動相として使用）、純粋な標題化合物を得（６８ｍｇ，収率８４％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２２６】
実施例９７  −  ２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．３６ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍｌ）中に含む黄色懸濁液を窒素雰囲気下で還流させた。２４時間後、Ｋ２ＣＯ３およびヨードエタンの第２のアリコートを添加し、反応をさらに２４時間継続した。冷却されたら、反応混合物をＥｔＯＡｃと５％重炭素ナトリウム水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール、１％Ｅｔ３Ｎを移動相として使用）により、純粋な標題化合物を得（２６ｍｇ，収率７６％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２２７】
実施例９８  −  ２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化シクロペンチル（０．７５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中に含む暗橙色溶液を６０℃で攪拌した。２４時間後、ヨウ化シクロペンチルの第２のアリコートを添加し、反応をさらに２４時間継続した。冷却されたら、反応混合物を酢酸エチルと塩水／５％ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノールを移動相として使用）により、純粋な標題化合物を得（６ｍｇ，収率７％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２２８】
実施例９９  −  ２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１０７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に含む黄色溶液に、鉱油中６０重量％ＮａＨ（０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、橙色懸濁液を得た。次いで、２−ヨードプロパン（６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと塩水とに分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール、１％Ｅｔ３Ｎを移動相として使用）により、標題化合物を得（８３ｍｇ，７０％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２２９】
実施例１００  −  ２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２２７ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物（８８μｍｏｌ）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．１２ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．９８ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１１．７２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）中に含む懸濁液を２４時間還流させた。冷却されたら、反応混合物を酢酸エチルと５％ＮａＨＣＯ３水溶液／塩水とに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製残渣をシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中１５％メタノール、１％Ｅｔ３Ｎを移動相として使用）、標題化合物を得（７４ｍｇ，収率６２％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２３０】
実施例１０１  −  ２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−フルオロフェニルイソシアネート（０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中に含む溶液を、２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に含む黄色懸濁液に添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。シリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール、１％Ｅｔ３Ｎを移動相として使用）により、純粋な標題化合物を得（１００ｍｇ，収率６６％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２３１】
実施例１０２  −  ２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（０．８０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．２３ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）中に含む懸濁液を２４時間還流させた。冷却されたら、反応混合物を酢酸エチルと塩水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカ上での残渣の分取用薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノールを移動相として使用）により、純粋な標題化合物を得（１５ｍｇ，収率２２％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２３２】
実施例１０３  −  ２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−ヒドロキシ３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（９６μｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（０．２２ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．９６ｍｍｏｌ）をアセトン（７ｍｌ）中に含む懸濁液を窒素雰囲気下で２０時間還流させた。次いで、２−ヨードプロパンのさらなるアリコートを添加し、反応をさらに２４時間継続した。冷却されたら、反応混合物を酢酸エチルと塩水とに分配し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる粗製残渣の精製（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％メタノールを移動相として使用）により、純粋な標題化合物を得（２０ｍｇ，収率３９％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２３３】
実施例１０４  −  ２−アミノ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ｍ−トルイルイソシアネート（０．５５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中に含む懸濁液に添加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルと５％ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによる粗製残渣の精製（ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール、１％Ｅｔ３Ｎを溶離液として使用）により、純粋な標題化合物を得（１２３ｍｇ，収率４６％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２３４】
実施例１０５  −  ４−（４−メチル−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５９７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍｌ）中に含む懸濁液に、１−（４−メチル）フェニル−ピペラジン（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、その後、懸濁液は黄色溶液になった。溶媒を真空にて蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ）で抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、徐々に１：９９から２：９８までの範囲の比にしたメタノールとジクロロメタンとの混合物とした）、標題化合物を得（１９１ｍｇ，収率７３％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２３５】
実施例１０６  −  ４−（４−フルオロフェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例１０５の手順を行なったが、１−（４−フルオロ）フェニル−ピペラジンを出発物質として使用し、かくして純粋な標題化合物を得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２３６】
実施例１０７  −  ４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジンの合成
４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．４７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍｌ）中に含む懸濁液に、ピペラジン（１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。揮発性物質を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、０．５％ＮＨ３水溶液を含むメタノール／ジクロロメタン混合物（徐々に２：９８から３：９７までの範囲の比にした）とした）、純粋な標題化合物を得（３５１ｍｇ，収率６８％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２３７】
実施例１０８〜１１２  −  ４−（Ｎ−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン（０．２６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に含む溶液に、適切なイソシアネート（０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し（移動相は、メタノールとジクロロメタンとの混合物（徐々に２：９８から３：９７までの範囲の比にした）とした）、純粋な標題化合物を、当該イソシアネートに応じて６５〜８０％の収率で得た。下記の個々の化合物を、この手順に従って作製した。
【０２３８】
−  ４−［（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１０８）を、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−２−チエニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１０９）を２−チエニルイソシアネートから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−２，６−ジクロロ−ピリジル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１１０）を２，６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジンから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ４−［（Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１１１）を４−フルオロフェニルイソシアネートから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１１２）を３−クロロフェニルイソシアネートから得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２３９】
実施例１１３  −  ４−［（Ｎ−４−クロロフェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン（０．１８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に含む溶液に、トリエチルアミン（０．２６ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロ−フェノキシアセチルクロリド（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで水でクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、２：９８の比のメタノール／ジクロロメタン混合物とした）、純粋な標題化合物を得（６６ｍｇ，収率７１％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２４０】
実施例１１４  −  ６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（１．９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中に含む溶液に、４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（２．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．８５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させ、室温まで冷却し、溶媒を真空にて蒸発させた。残渣をシリカ上に吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、３：９７の比のメタノール／ジクロロメタン混合物とした）、標題化合物を純
粋な白色粉末として得（３９８ｍｇ，収率７７％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２４１】
実施例１１５  −  ４−クロロ−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ）ピリミジンの合成
６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ）ピリミジン−４（３Ｈ）オン（１．４１ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍｌ）中に含む懸濁液に、オキシ塩化リン（４．２３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、黒色溶液が得られるまで１６時間還流させた。蒸発で乾固した後、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、飽和重炭素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、徐々に２：８から３：７までの範囲の比にした酢酸エチル／ヘキサン混合物とした）、純粋な標題化合物を得（３００ｍｇ，収率７４％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２４２】
実施例１１６  −  ４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−クロロ−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．９９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４０ｍｌ）中に含む懸濁液に、ピペラジン（１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、０．５％ＮＨ３水溶液を含むメタノールとジクロロメタンとの混合物（徐々に２：９８から３：９７までの範囲の比にした）とした）、純粋な標題化合物を得（２５９ｍｇ，収率７８％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２４３】
実施例１１７  −  ４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン（０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に含む溶液に、３−クロロフェニルイソシアネート（０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、メタノールとジクロロメタンとの混合物（徐々に２：９８から３：９７までの範囲の比にした）とした）、純粋な標題化合物を得（８１ｍｇ，収率６６％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２４４】
実施例１１８  −  ４−［（Ｎ−４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例１１７の手順に従ったが、４−クロロフェニルイソシアネートを出発物質として使用した。純粋な標題化合物を８１％の収率で単離し、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２４５】
実施例１１９  −  ４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１
５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に含む溶液に、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させ、室温まで冷却し、溶媒を真空にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、２０：８０の比のアセトン／ジクロロメタン混合物とした）、標題化合物を白色粉末として得（１３５ｍｇ，収率５４％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２４６】
実施例１２０  −  ４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−４−エトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−［（Ｎ−４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中に含む溶液に、炭酸カリウム（０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて３０分間、窒素下で攪拌し、次いでヨウ化エチル（０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、２：９８の比のメタノール／ジクロロメタン混合物とした）、純粋な標題化合物を白色粉末として得（６７ｍｇ，収率６８％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２４７】
実施例１２１  −  ４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例１２０の手順に従ったが、２−ヨードプロパンを出発物質として使用した。純粋な標題化合物を単離し、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２４８】
実施例１２２  −  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
３−クロロフェニル酢酸（２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）中に含む懸濁液を１時間還流させた。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去し、粗製３−クロロフェニル酢酸を得た。この粗製残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に再溶解し、この溶液を、４−（ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に含む溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空での蒸発によって除去した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、１：４０の比のＭｅＯＨ／ジクロロメタン混合物とした）、純粋な標題化合物を黄色がかった固形物として得（収率６０％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２４９】
実施例１２３  −  ４−モルホリノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンと３，４−ジクロロフェニルボロン酸との反応により、純粋な標題化合物を黄色がかった固形物として得（収率９７％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２５０】
実施例１２４  −  ４−モルホリノ−６−（４−クロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンと４−クロロ−フェニルボロン酸との反応により純粋な標題化合物を白色固形物として得（収率９２％）、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２５１】
実施例１２５  −  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−［（Ｎ−３−クロロフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンと３，４−ジクロロフェニルボロン酸との反応により純粋な標題化合物を黄色がかった固形物として得（収率８６％）これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２５２】
実施例１２６〜１３２  −  ２−アミノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６ｍｍｏｌ）、適切なアリールボロン酸（６．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２０ｍｌ）とＨ２Ｏ（３０ｍｌ）との混合物中に含む脱気懸濁液に、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９ｇ）を添加した。混合物を２４時間還流させ、室温まで冷却後、反応混合物を濾過した。濾液を５Ｎ
ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、得られた沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏ、エタノールおよびジエチルエーテルで逐次洗浄し、真空下でさらに乾燥し、所望の化合物を、使用された当該アリールボロン酸に応じて６５〜８５％の収率で得た。下記の化合物を、この手順に従って合成した。
【０２５３】
−  ２−アミノ−６−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１２６）を３−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸から得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１２７）を３−クロロ−４−エトキシフェニルボロン酸から得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−６−（３−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１２８）を３−エトキシ−４−フルオロフェニルボロン酸から得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１２９）を３−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸から得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３０）を３，４−ジクロロフェニルボロン酸から得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３１）を３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸から得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された
：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ２−アミノ−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３２）を１，４−ベンゾジオキサン−フェニルボロン酸から得、これは、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２５４】
実施例１３３〜１３９  −  ２−アセトアミド−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
２−アミノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ）を無水酢酸（１８０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）中に懸濁し、混合物を１６時間還流させた。高温の懸濁液を濾過し、濾液を、結晶化が始まるまで減圧下で濃縮した。沈殿物を濾別し、純粋な標題化合物が、出発物質中に存在する６−アリール置換基に応じて７０〜８０％の種々の収率で得られた。下記の化合物を、この手順に従って合成した。
【０２５５】
−  ２−アセトアミド−６−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３３）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３４）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−６−（３−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３５）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３６）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３７）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
２−アセトアミド−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３８）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ２−アセトアミド−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３９）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２５６】
実施例１４０〜１４７  −  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１，２，４−トリアゾール（１２０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中に含む懸濁液を、２−アセトアミド−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１２ｍｍｏｌ）（実施例１３３〜１３９で得られたもの）およびトリエチルアミン（３６ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中に含む攪拌懸濁液に添加した。混合物を室温で窒素下にて７０時間攪拌し、形成された黄色沈殿物を濾別し、次いでエタノールおよびエーテルで逐次洗浄し、真空デシケーター内のＰ２Ｏ５上でさらに乾燥させ、純粋な標題化合物を得た。収率は、存在する６−アリール置換基に応じて６３％〜９０％に間で種々であった。下記の化合物を、この手順に従って合成した。
【０２５７】
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４０）は、その質量ス
ペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４１）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４２）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−フルオロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４３）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４４）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４５）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４６）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４７）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２５８】
実施例１４８〜１５５  −  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．２５ｍｍｏｌ；実施例１４０〜１４７で得られたもの）をジオキサン（５０ｍｌ）中に含む懸濁液にピペラジン（２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間５０℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製残渣をシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（２０：８０の比のメタノール／ジクロロメタン混合物を移動相として使用）、純粋な標題化合物が、存在する６−アリール置換基に応じて３０〜４０％の種々の収率で得られた。下記の化合物を、この手順に従って作製した。
【０２５９】
−  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−４−メトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４８）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４９）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−クロロ−４−
エトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５０）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−フルオロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５１）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５２）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５３）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５４）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５５）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２６０】
実施例１５６〜１６２  −  ２−アセトアミド−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−（ピペラジン−１−イル）−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に含む溶液に、３−クロロフェニルイソシアネート（０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製２−アセトアミド−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）とナトリウムエトキシド（０．２Ｎ）（１０ｍｌ）との混合物中に溶解した。懸濁液を１６時間攪拌し、イソプロピルアルコール中５〜６ＮのＨＣｌで中和し、粗製２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを最終生成物として得た。この粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（移動相は、１０：９０の比のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物からなる）、純粋な標題化合物が、存在する６−アリール置換基に応じて２０〜４０％の種々の収率で得られた。下記の化合物を、この手順に従って合成した（各時点で、アセトアミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応中間体を経由）。
【０２６１】
−  ２−アミノ−４［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メチル−４−メトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５６）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミ
ジン（実施例１５７）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５８）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−フルオロ−４−エトキシフェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５９）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−［Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６０）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−［Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−（メチレン−ジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６１）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル）−６−（１，４−ベンゾ−ジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６２）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２６２】
実施例１６３〜１６５  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に含む懸濁液に、モルホリン（４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｍｍｏｌ）、硫酸アンモニウム（０．１ｍｍｏｌ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、褐色溶液が形成されるまで４８時間還流させた。溶媒を真空にて蒸発させ、得られた粗製残渣をジクロロメタン中に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で逐次抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空にて蒸発させ、粗製２−アミノ−４−モルホリノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを最終生成物として得た。この粗製残渣をシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（１０：９０の比のメタノール／ジクロロメタン混合物を移動相として使用）、純粋な最終化合物を、存在する６−アリール置換基に応じて２０〜３０％の収率で得た。下記の最終化合物を、この手順に従って合成した（各時点で、アセトアミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応中間体を経由）。
【０２６３】
−  ２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６３）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６４）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６５）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２６４】
実施例１６６〜１６８  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−アリール−ピリド［３
，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）中に含む懸濁液に、モルホリン（１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間５０℃で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製２−アセトアミド−４−モルホリノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを中間生成物として得た。この粗製残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）とナトリウムエトキシド（０．２Ｎ）（１０ｍｌ）との混合物中に溶解した。懸濁液を１６時間攪拌し、イソプロピルアルコール中５〜６ＮのＨＣｌで中和し、粗製２−アミノ−４−モルホリノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを最終生成物として得た。この粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し（移動相は、１０：９０の比のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物からなる）、純粋な標題化合物が、存在する６−アリール置換基に応じて２０〜４０％の種々の収率で得られた。下記の化合物を、この手順に従って合成した（各時点で、アセトアミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応中間体を経由）。
【０２６５】
−  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−フルオロ−４−エトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６６）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、
−  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−クロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６７）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、および
−  ２−アミノ−４−モルホリノ−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６８）は、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２６６】
実施例１６９〜１７３：２−アミノ−６−（アリール）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンアナログの合成
一般手順
２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、適切なフェニルボロン酸（１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍｌ）との混合物中に含む脱気懸濁液に、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５０ｍｇ）を添加した。懸濁液を１６時間還流させ、最終的に溶液となった。室温まで冷却後、反応混合物を濾過した。濾液を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、得られた沈殿物を濾別した。これを、Ｈ２Ｏ、エタノール、ジエチルエーテルで逐次洗浄し、真空下で乾燥し、所望の生成物を得た。下記の化合物を、この手順に従って合成した。
【０２６７】
実施例１６９：２−アミノ−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
３−メチル−４−フルオロ−フェニルボロン酸から７０％収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２６８】
実施例１７０：２−アミノ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
３，４−ジクロロフェニルボロン酸から９１％収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７，３０９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２６９】
実施例１７１：２−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
４−フルオロ−フェニルボロン酸から７８％収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２７０】
実施例１７２：２−アミノ−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸から８２％収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２７１】
実施例１７３：２−アミノ−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
３，４−メチレンｎジオキシフェニルボロン酸から７１％収率で得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２７２】
実施例１７４〜１７８：２−アセトアミド−６−（アリール）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンアナログの合成
２−アミノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３００ｍｌ）中に懸濁し、混合物を、透明な溶液が得られるまで２時間還流させた。溶液を、結晶化が始まるまで減圧下で濃縮した。沈殿物を濾別し、純粋な標題化合物を得た。下記の化合物を、この手順に従って合成した。
【０２７３】
実施例１７４：２−アセトアミド−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから９０％収率で得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２７４】
実施例１７５：２−アセトアミド−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから９０％収率で得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９，３５１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２７５】
実施例１７６：２−アセトアミド−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから７８％収率で得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２７６】
実施例１７７：２−アセトアミド−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから６８％収率で得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２７７】
実施例１７８：２−アセトアミド−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから７４％収率で得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２７８】
実施例１７９：２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−６−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に含む懸濁液に、モルホリン（４ｍｍｏｌ，０．２３ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｍｍｏｌ，１９ｍｇ）、硫酸アンモニウム（１３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２ｍｌ，８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、褐色溶液が形成されるまで４８時間還流させた。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製２−アセトアミド−４−（モルホリノ）−６−（４−メチル−３−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣を、ジクロロメタンとエタノールとの混合物（８０／２０の比、１０ｍｌ）中に再溶解した。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで添加し、得られた混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカ上での分取用ＴＬＣによって精製し（１０：９０の比のメタノール／ジクロロメタン混合物を移動相として使用）、純粋な２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，２５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
ＵＶ（ＭｅＯＨ，ｎｍ）：２１１，２７８，３６１。
【０２７９】
実施例１８０〜１８３：２−アセトアミド−４−（１．２，４−トリアゾリル）−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
一般手順
１，２，４−トリアゾール（３４５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（０．１１ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中に含む懸濁液を、窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。この懸濁液を、２−アセトアミド−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中に含む別の懸濁液に添加した。得られた混合物を５０℃で窒素下にて２４時間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をジクロロメタン中に再溶解し、希塩酸溶液（ＨＣｌ  ０．０１Ｎ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、標題化合物を得、これを、なんらさらなる精製なしでさらなる反応に使用した。
【０２８０】
下記の化合物を、この手順に従って作製した。
実施例１８０：２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
２−アセトアミド−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから８０％収率で得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００，４０２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２８１】
実施例１８１：２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
２−アセトアミド−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから７２％収率で得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２８２】
実施例１８２：２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
２−アセトアミド６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから５９％収率で得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２８３】
実施例１８３：２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
２−アセトアミド−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから６８％収率で得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２８４】
実施例１８４  −  ２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）中に含む懸濁液に、モルホリン（１７４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩５０℃で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製２−アセトアミド−４−（モルホリノ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣を、ジクロロメタンとエタノールとの混合物（８０／２０の比、１０ｍｌ）中に再溶解した。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで添加し、得られた混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカ上での分取用ＴＬＣによって精製し（１０：９０の比のメタノール／ジクロロメタン混合物を移動相として使用）、純粋な標題化合物を得た（２２０ｍｇ，６０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６，３７８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
ＵＶ（ＭｅＯＨ，ｎｍ）：２８２，３６５。
【０２８５】
実施例１８５〜１８８：２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（アリール）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中に含む懸濁液に、ピペラジン（１７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩５０℃で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製残渣をシリカ上での分取用ＴＬＣによって精製し（１０：９０の比のメタノール／ジクロロメタン混合物を移動相として使用）、純粋な標題化合物を得た。下記の化合物は、この手順に従って調製される。
【０２８６】
実施例１８５  −  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから６８％収率で得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２８７】
実施例１８６  −  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２８８】
実施例１８７：２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２８９】
実施例１８８：２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４
−ジクロロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾイル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６，４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２９０】
実施例１８９：２−アミノ−４−［（Ｎ−４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２９１】
【化２】
2008526704.tif 000005
【０２９２】
２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液に、４−クロロ−ベンジルイソシアネート（２０１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製２−アセトアミド−４−［（Ｎ−４−クロロ−ベンジル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣を、ジクロロメタンとエタノールとの混合物（８０／２０の比、１０ｍｌ）中に再溶解した。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで添加し、得られた混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカ上での分取用ＴＬＣによって精製し（１０：９０の比のメタノール／ジクロロメタン混合物を移動相として使用）、純粋な標題化合物（２８０ｍｇ，５８％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２，４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
ＵＶ（ＭｅＯＨ，ｎｍ）：２４５，３５０，４６０，５６０。
【０２９３】
実施例１９０：２−アミノ−４−［Ｎ−アセチル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２９４】
【化３】
2008526704.tif 000006
【０２９５】
この化合物を、実施例１８４の手順に従い、Ｎ−アセチル−ピペラジンおよび２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２９６】
実施例１９１  −  ２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド）］−６−３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２９７】
【化４】
2008526704.tif 000007
【０２９８】
この化合物は、実施例１８４の手順に従って、４−［２−（ピペラジン−１−イル酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド）および２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０２９９】
実施例１９２  −  ２−アミノ−４−［Ｎ−（２−フロイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３００】
【化５】
2008526704.tif 000008
【０３０１】
この化合物は、実施例１８４の手順を用い、２−フロイル−ピペラジンおよび２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３０２】
実施例１９３：２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３０３】
【化６】
2008526704.tif 000009
【０３０４】
２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）中に含む溶液に、４−クロロ−フェノキシアセチルクロリド（８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩５０℃で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、かくして、粗製２−アセトアミド−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣を５ｍｌのジクロロメタン／エタノール混合物（８０／２０の容量比）中に再溶解した。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで添加し、得られた混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカ上での分取用ＴＬＣによって精製し（移動相として１０：９０の容量比のメタノール／ジクロロメタン混合物を使用）、純粋な標題化合物（４８ｍｇ，４７％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９，５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３０５】
実施例１９４  −  ２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、実施例１９３の合成で記載した手順を用い、２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２，５４４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３０６】
実施例１９５：２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、実施例１９３の合成で記載した手順を用い、２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２，５３４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３０７】
実施例１９６  −  ２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３０８】
【化７】
2008526704.tif 000010
【０３０９】
２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む溶液に、ｍ−トリルイソシアネート（３１μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製２−アセトアミド−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣を、ジクロロメタンとエタノール（８０／２０の比、５ｍｌ）との混合物中に再溶解した。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで添加し、得られた混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカ上での分取用ＴＬＣによって精製し（１０：９０の比のメタノール／ジクロロメタン混合物を移動相として使用）、純粋な標題化合物（３２ｍｇ，４３％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３１０】
実施例１９７：２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、実施例１９６の手順に従い、２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７，５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３１１】
実施例１９８：２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、実施例１９６の手順に従い、２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３１２】
実施例１９９：２−アミノ−４−［Ｎ−アセチル−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３１３】
【化８】
2008526704.tif 000011
【０３１４】
この化合物は、実施例１８４の手順に従い、Ｎ−アセチル−ピペラジンおよび２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３１５】
実施例２００  −  ２−アミノ−４−［Ｎ−アセチル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、実施例１８４の手順に従い、Ｎ−アセチル−ピペラジンおよび２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６，４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３１６】
実施例２０１：２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド］−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３１７】
【化９】
2008526704.tif 000012
【０３１８】
この化合物は、実施例１８４の手順に従って、２−（ピペラジン−１−イル酢酸）−Ｎ−（２−チアゾリル）−アミドおよび２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質としてを用いて調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３１９】
実施例２０２：２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド］−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３２０】
【化１０】
2008526704.tif 000013
【０３２１】
この化合物は、実施例１８４の手順に従って、２−（ピペラジン−１−イル酢酸）−Ｎ−（２−チアゾリル）−アミドおよび２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質としてを用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４，５１６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３２２】
実施例２０３  −  ２−アミノ−４−［Ｎ−（２−フロイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾ−ジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３２３】
【化１１】
2008526704.tif 000014
【０３２４】
この化合物は、実施例１８４の手順を用い、２−フロイル−ピペラジンおよび２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを出発物質として用いて得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３２５】
実施例２０４  −  ２−アミノ−４−［Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３２６】
【化１２】
2008526704.tif 000015
【０３２７】
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍ
ｌ）中に含む溶液に、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間６０℃で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製２−アセトアミド−４−［Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣を１０ｍｌのジクロロメタン／エタノール混合物（８０／２０の容量比）中に再溶解した。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで添加し、得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカ上での分取用ＴＬＣによって精製し（メタノール／ジクロロメタン混合物（容量比１０：９０）を移動相として使用）、純粋な標題化合物（２８０ｍｇ，６９％）を得、これは、以下のように特性評価された。
【０３２８】
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（［Ｍ＋Ｈ］＋１００）；および
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ，ｎｍ）：２５０，３４５，５６０。
【０３２９】
実施例２０５  −  ２−アミノ−４−［Ｎ−（フェノキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）中に含む懸濁液に、１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペラジン（４１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩６０℃で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製２−アセトアミド−４−［Ｎ−（フェノキシ−エチル−ピペラジン−１−イル）］−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣を、ジクロロメタンとエタノールとの混合物（８０／２０の比、１０ｍｌ）中に再溶解した。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで添加し、得られた混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカ上での分取用ＴＬＣによって精製し（１０：９０の比のメタノール／ジクロロメタン混合物を移動相として使用）、純粋な標題化合物（２００ｍｇ，４５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
ＵＶ（ＭｅＯＨ，ｎｍ）：２５０，３４５，４９５，５８０。
【０３３０】
実施例２０６：２−アミノ−４−（アニリノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中に含む懸濁液に、アニリン（１８６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩６０℃で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製２−アセトアミド−４−アニリノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣を、ジクロロメタンとエタノールとの混合物（８０／２０の比、１０ｍｌ）中に再溶解した。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで添加し、得られた混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカ上での分取用ＴＬＣによって精製し（１０：９０の比のメタノール／ジクロロメタン混合物を移動相として使用）、純粋な標題化合物（１６０ｍｇ，５０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
ＵＶ（ＭｅＯＨ，ｎｍ）：２５０，３５０，５６５。
【０３３１】
実施例２０７：２−アミノ−４−［（Ｎ−４−クロロ−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ
）中に含む溶液に、４−クロロ−フェノキシアセチルクロリド（４１０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩５０℃で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製２−アセトアミド−４−［（Ｎ−４−クロロ−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣を、ジクロロメタンとエタノールとの混合物（８０／２０の比、１０ｍｌ）中に再溶解した。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで添加し、得られた混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカ上での分取用ＴＬＣによって精製し（１０：９０の比のメタノール／ジクロロメタン混合物を移動相として使用）、純粋な標題化合物（２５０ｍｇ，５０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３，４９５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
ＵＶ（ＣＨ３ＯＨ，ｎｍ）：２４５，３４５，４６５，５６０。
【０３３２】
実施例２０８：２−アセトアミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．９６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２００ｍｌ）中に含む懸濁液を、透明な溶液が得られるまで２時間還流させた。溶媒を、結晶化が始まるまで真空にて蒸発させた。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥し、純粋な標題化合物（２ｇ，８０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９，２４１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３３３】
実施例２０９：２−アミノ−４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍｌ）中に含む懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間８０℃で攪拌し、その後、オキシ塩化リン（１．４ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０分間８０℃で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に再溶解し、水で抽出した。合わせた有機層を５０ｍｌの容量まで蒸発させた。次いでモルホリン（８７０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンおよびエタノール（８０／２０，１００ｍｌ）の混合物中に再溶解した。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ＝１１まで添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に再溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層を合わせ、真空にて蒸発させ、標題化合物（１ｇ，４０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６，２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３３４】
実施例２１０：２−アミノ−４−モルホリノ−６−（２−ブロモ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）中に含む溶液を還流させた。この還流溶液に、２−ブロモ−フェニルボロン酸（２２０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）中に含む溶液を滴下した（０．２５ｍｌ／分の速度で）。いったん滴下が完了したら、反応混合物をさらに２時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒を真空にて蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に再溶解し、水で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、粗製残渣をシリカ上での分取用ＴＬＣによって精製し（１０：９０の比のメタノール／ジクロロメタン混合物を移動相として使用）、純粋な標題化合物（１００ｍｇ，３０％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６，３８８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３３５】
実施例２１１：４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例１２０の手順に従ったが、シクロプロピルメチルブロミドを出発物質として用いた。純粋な標題化合物を単離し、その質量スペクトルによって以下のように特性評価された：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０，５６２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３３６】
実施例２１２  −  ４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３３７】
【化１３】
2008526704.tif 000016
【０３３８】
４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６５０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および水（１３ｍｌ）中に含む溶液に、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルアセテート（４７０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６７ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ，０．０８０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流させ、次いで室温まで冷却し、溶媒を真空にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、アセトン／ジクロロメタン混合物（２０：８０から３０：７０までの範囲の比）とした）、標題化合物を白色粉末として得た（５１３ｍｇ，６３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６，５０８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３３９】
実施例２１３〜２１５：４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−アルコキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンアナログの合成
４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液に、炭酸カリウム（４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間、窒素下で攪拌し、次いで適切なハロゲン化アルキル（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。５時間攪拌後、なお出発物質が残留しており、したがって、さらなる量のハロゲン化アルキル（０．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩さらに攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、メタノール／ジクロロメタン（２：９８から３：９７までの比）の混合物とした）、標題化合物が白色粉末として、使用されたハロゲン化アルキルに応じて６０％〜７０％の種々の収率で得られた。
【０３４０】
下記の化合物を、この手順に従って合成した：
実施例２１３：４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３４１】
【化１４】
2008526704.tif 000017
【０３４２】
この化合物は、出発物質としてヨウ化エチルから得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４，５３６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３４３】
実施例２１４：４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−イソプロポキシ４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３４４】
【化１５】
2008526704.tif 000018
【０３４５】
この化合物は、出発物質としてヨウ化イソプロピルから得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）５４８，５５０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３４６】
実施例２１５：４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３４７】
【化１６】
2008526704.tif 000019
【０３４８】
この化合物は、出発物質としてシクロプロピルメチルブロミドから得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０，５６２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３４９】
実施例２１６ａ  −  ２−アセトアミド−４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３６０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）中に含む懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（７８８μｌ，４．５３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（４２２μｌ，４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、黒色溶液が得られるまで１００℃で一晩加熱した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をジクロロメタン中に再溶解し、氷冷水で３回抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させ、追加の精製を行うことなくさらなる反応に用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７，２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３５０】
実施例２１６ｂおよび２１６ｃ  −  ２−アセトアミド−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３５１】
【化１７】
2008526704.tif 000020
【０３５２】
２−アセトアミド−４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（先の実施例２１６ａで得られた粗製残渣）をジオキサン（２０ｍｌ）中に含む溶液に、（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（５６３ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、４：９６の比のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物とした）、２種類の純粋な化合物、すなわち：
−  ２−アセトアミド−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２１６ｂ）（２１０ｍｇ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７，２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）；および
−  ２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２１６ｃ）（４３ｍｇ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７，
２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）
を得た。
【０３５３】
実施例２１７  −  ２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３５４】
【化１８】
2008526704.tif 000021
【０３５５】
２−アセトアミド−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンをメタノール（１０ｍｌ）中に含む溶液に、炭酸カリウム（３６０ｍｇ）を水（５ｍｌ）中に含む溶液を添加した。反応物を８０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空にて蒸発させ、粗製残渣をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（４０：６０の比）の混合物、その後、４：９６の比のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物とした）、標題化合物を純粋な白色固形物として得た（１３３ｍｇ，７１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５，３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３５６】
実施例２１８：２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３５７】
【化１９】
2008526704.tif 000022
【０３５８】
２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および水（７ｍｌ）中に含む溶液に、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流させ、室温まで冷却し、溶媒を真空にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ＣＨ３ＯＨ／ジクロロメタン混合物（４：９６の比）とした）、標題化合物を白色粉末として得た（７９ｍｇ，６３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３５９】
実施例２１９  −  ２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３６０】
【化２０】
2008526704.tif 000023
【０３６１】
２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１１３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中に含む溶液を、室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。塩を水に再溶解し、溶液を、３３％アンモニア水溶液の添加によってアルカリ性（ｐＨ＝９）にした。溶媒を真空にて蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、０．５％の３３％アンモニア水溶液を含有する４：９６の比のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物とした）、標題化合物を純粋な白色固形物として得た（７６ｍｇ，８７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３６２】
実施例２２０  −  ２−アミノ−４−［３−（Ｓ）−４−クロロ−フェノキシ−アセチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３６３】
【化２１】
2008526704.tif 000024
【０３６４】
２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液に、トリエチルアミン（３８μｌ，０．２７ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロ−フェノキシアセチルクロリド（５１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、４：９６の比のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物とした）、純粋な標題化合物を得た（８７ｍｇ，７８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５，５３７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３６５】
実施例２２１：２−アミノ−４−［３−（Ｓ）−３−メチルフェニルカルバモイルピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３６６】
【化２２】
2008526704.tif 000025
【０３６７】
２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１１３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に含む溶液に、ｍ−トリルイソシアネート（０．２８ｍｍｏｌ，３５μｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、３：９７の比のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物とした）、純粋な標題化合物を得た（７７ｍｇ，６２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３６８】
実施例２２２  −  ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）チオンの合成
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および五硫化リン（１６３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）中に含む懸濁液を４時間還流させた。溶媒を真空にて蒸発させた。残渣を少量の水に再懸濁し、濾別し、標題化合物を得、これを、なんらさらなる精製なしで用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３６９】
実施例２２３  −  ２−アミノ−４−チオメチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例２２２で得られた粗製化合物を１Ｎ  ＮａＯＨ中に溶解した。次いでヨウ化メチル（１８μｌ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、さらなる量のヨウ化メチル（９μｌ）を添加し、反応物をさらに１時間室温で攪拌した。黄色沈殿物が形成され、これを濾別した。沈殿物をシリカ上に吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、メタノール／ジクロロメタン混合物（１：９９の比）とした）、純粋な標題化合物を得た（５２ｍｇ，４７％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３７０】
実施例２２４  −  ３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−カルボニトリルの合成
６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（５．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）中に含む懸濁液に酢酸（５．４ｍｌ，９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。次いでＮａ２Ｓ２Ｏ４（２０ｇ，８６％、９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。沈殿物を濾別し、冷水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。沈殿物をＰ２Ｏ５上で乾燥させ、標題化合物を黄色がかった固形物として得（３．７ｇ，８０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．６４（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４，１５６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３７１】
実施例２２５  −  ２，４−ジアミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（４．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）
、塩酸クロロホルムアミジン（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｍｉｄｉｎｅ）（６．９ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホン（１２ｇ）からなる混合物を、１６５℃３０分間加熱した。室温まで冷却後、水（５００ｍｌ）を添加した。溶液を３０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ９〜１０に中和した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、標題化合物を黄色固形物として得（４．０ｇ，６８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．４０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６，１９８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３７２】
実施例２２６  −  ３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミドの合成
６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（４ｇ，２２ｍｍｏｌ）を水（４０ｍｌ）中に含む懸濁液に、３３％アンモニア水溶液（８．８ｍｌ）を添加した。この懸濁液を室温で３０分間攪拌した。次いで、亜ジチオン酸ナトリウム（２１．８ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物をさらに２時間室温で攪拌した。沈殿物を濾別し、少量の水で洗浄し、標題化合物を得た（２．７ｇ，７２％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２，１７４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３７３】
実施例２２７  −  ２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
方法Ａ
２，４−ジアミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）を５Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）中に含む懸濁液を３時間還流させた。室温まで冷却後、混合物を３０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ６〜７に中和した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、標題化合物を黄色固形物として得た（３．２ｇ，９０％）。
【０３７４】
方法Ｂ
３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド（２．４ｇ，１４ｍｍｏｌ）、塩酸クロロホルムアミジン（３．２ｇ，２８ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホン（６ｇ）およびスルホン（０．８ｍｌ）の混合物を１６５℃３０分間加熱した。室温まで冷却後、水（６００ｍｌ）を添加し、ｐＨを、２５％アンモニア水溶液により７〜８に調整した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、標題化合物を黄色固形物として得（２．７ｇ，９８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３３（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７，１９９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３７５】
実施例２２８  −  ２−アセトアミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（３．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２０ｍｌ）中に含む懸濁液を２時間還流させた。室温まで冷却後、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、標題化合物を黄色がかった固形物として得（３．２ｇ，８５％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．７５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８，２４０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３７６】
実施例２２９  −  ２−アセトアミド−４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２．８ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）
中に再溶解し、ｐＨ６〜７まで冷水で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製２−アセトアミド−４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。この粗製残渣を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解し、モルホリン（５ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１：４０の比）の混合物とした）、標題化合物を黄色がかった固形物として得（１．６ｇ，６８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．８２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１９）；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８，３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３７７】
実施例２３０  −  ２−アミノ−６−クロロ−４−モルホリノ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６６０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中に含む懸濁液を２時間還流させた。室温まで冷却後、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（１：３５の比）とした）、標題化合物を黄色がかった固形物としてを得（４２５ｍｇ，９８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．６４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）：２４５，３３０および４５５ｎｍ；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６，２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３７８】
実施例２３１〜２４６  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンアナログおよび２−アミノ−４−モルホリノ−６−ヘテロアリールピリド［３，２−ｄ］ピリミジンアナログの合成
２−アミノ−４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に含む溶液に、適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流させ、室温まで冷却し、溶媒を真空にて蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ＣＨ３ＯＨ／ジクロロメタン混合物とした）、かくして、純粋な所望の化合物を以下の収率で得た。
【０３７９】
実施例２３１−  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
３，４−ジクロロフェニルボロン酸からを黄色がかった固形物として得（７９％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．５５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２８３．８，３６５．９；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６，３７８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３８０】
実施例２３２  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（２−フラン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
２−フランボロン酸から黄色固形物として得（７９％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３６（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２１２．９，２９０．９，３７７．９；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３８１】
実施例２３３  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−チオフェン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
３−チオフェンボロン酸から黄色がかった固形物として得（７３％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．５０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２１５．３，２７９．１，３６２．５；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３８２】
実施例２３４  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ピリジニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
４−ピリジンボロン酸から黄色がかった固形物として得（９０％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．６３（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２１４．１，２３６．５，２８０．３，３４１，３５６．６；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３８３】
実施例２３５  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（５−メチル−２−チエニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
５−メチル−２−チオフェンボロン酸から黄色がかった固形物として得（６９％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．６０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２１４．１，２９８．１，３８０．３；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３８４】
実施例２３６  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
６−メトキシ−２−ピリジンボロン酸から黄色がかった固形物として得（７５％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．４４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２１４．１，２８３．８，３５９．５；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３８５】
実施例２３７  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（５−インドリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
５−インドールボロン酸から黄色がかった固形物として得（９０％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２１６．５，３１４．７，４２２．５，４４１．９；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３８６】
実施例２３８  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（２−チエニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
２−チオフェンボロン酸から黄色がかった固形物として得（７２％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．７０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２１４．１，２９３．３，３７７．９；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３８７】
実施例２３９  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−メチル−２−チエニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
４−メチル−２−チオフェンボロン酸から黄色がかった固形物として得（７６％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．４５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２１：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２１２．９，２９８．１，３８０．３；
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３８８】
実施例２４０  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−ピリジニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
３−ピリジンボロン酸から黄色がかった固形物として得（９０％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．５５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２１４．１，２４７．１，２８５，３６３．５；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３８９】
実施例２４１  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（５−クロロ−２−チエニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
５−クロロ−２−チオフェンボロン酸から黄色がかった固形物として得（２９％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．６５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２１２．９，２９８．１，３８０．３；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３９０】
実施例２４２  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から黄色がかった固形物として得（７５％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．５５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：３４５，４８０，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３９１】
実施例２４３  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から黄色がかった固形物として得（７５％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．６４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：３４５，４６５，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３９２】
実施例２４４  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸から白色固形物として得（８１％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．６０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２８０．３，３６５．９；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３９３】
実施例２４５  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
４−フルオロフェニルボロン酸から白色固形物として得（８５％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．６４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２５０，４７０，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３９４】
実施例２４６  −  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−［４−（３，５−ジメチルイソキサゾリル）］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸から黄色がかった固形物として得（６２％）、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ  ０．６０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２１４．１，２６９．６，３５６．６；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３９５】
実施例２４７：２−アセトアミド−４−（Ｎ−ホモピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３９６】
【化２３】
2008526704.tif 000026
【０３９７】
この化合物は、ホモピペラジンから、実施例２２９の手順に従って合成し、純粋な標題化合物を黄色がかった固形物として得（４９％）、これは以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．１７（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１，３２３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０３９８】
実施例２４８  −  ２−アセトアミド−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ホモピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３９９】
【化２４】
2008526704.tif 000027
【０４００】
２−アセトアミド−６−クロロ−４−（Ｎ−ホモピペラジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（９５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に
含む溶液に、ｍ−トリルイソシアネート（４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製標題化合物を得、これを、なんら精製なしでさらなる反応に用いた。
【０４０１】
実施例２４９  −  ２−アセトアミド−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ホモピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
粗製２−アセトアミド−６−クロロ−４−［Ｎ−（３−メチルフェニルカルバモイル）−ホモピペラジン−１−イル］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に含む溶液に、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（５５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間還流させた。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（１：４０の比）とした）、純粋な標題化合物を得た（１２６ｍｇ，７８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４０２】
実施例２５０  −  ２−アミノ−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ホモピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４０３】
【化２５】
2008526704.tif 000028
【０４０４】
２−アセトアミド−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ホモピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に含む溶液を、５０℃で２時間で加熱した。溶媒を真空にて蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、１：３０の容量比のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物とした）、純粋な標題化合物を得（９６ｍｇ，９３％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．５５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １／９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２４５，４９０，５６５；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４０５】
実施例２５１−  ２−アセトアミド−４−［（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル］−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４０６】
【化２６】
2008526704.tif 000029
【０４０７】
この化合物は、（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノ−ピロリジンから実施例２２９の手順に従って調製し、標題化合物を黄色がかった固形物として得（４６％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．５５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７，４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４０８】
実施例２５２  −  ２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル）］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４０９】
【化２７】
2008526704.tif 000030
【０４１０】
この化合物は、実施例２５１の化合物から合成した。第１の工程では、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（実施例２３１〜２４６のような一般手順）を用いたスズキカップリングを行なった。第２の工程では、アセチル基のアルカリ加水分解により（実施例２３０の合成手順を使用）、純粋な標題化合物（８１％）を得、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．５４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２８０，４７０，５６５；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４１１】
実施例２５３〜２５８  −  ２−アミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（２９８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１ｍｌ，４．７ｍｍｏｌ）、適切なアミン（４．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）中に含む懸濁液を１２〜４８時間（使用されたアミンに応じて；反応混合物は、反応が完了すると透明になった）還流させた。溶媒を真空にて蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン混合物（使用されたアミンに応じて１：２０から１：３０までの容量比）とした）、標題化合物を黄色固形物として以下の収率で得た。
【０４１２】
実施例２５３  −  ２−アミノ−４−（エチレンジアミノ−１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
エチレンジアミンから黄色がかった固形物として得（６４％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４１３】
実施例２５４  −  ２−アミノ−４−（１，３−ジアミノプロパン−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
１，３−ジアミノプロパンから黄色がかった固形物として得（６８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．２８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４１４】
実施例２５５  −  ２−アミノ−４−［（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４１５】
【化２８】
2008526704.tif 000031
【０４１６】
４−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンから黄色がかった固形物として得（９２％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．５８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２５０，４８０，５６５；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４１７】
実施例２５６  −  ２，４−ジアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４１８】
【化２９】
2008526704.tif 000032
【０４１９】
塩化アンモニウムから黄色がかった固形物として得（５６％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．２３（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２４５，５８５；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４２０】
実施例２５７  −  ２−アミノ−４−［（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イル）アミノ
］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４２１】
【化３０】
2008526704.tif 000033
【０４２２】
３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンから黄色がかった固形物として得（７０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．６０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２５０，４９０，５６５；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４２３】
実施例２５８  −  ２−アミノ−４−［（１−Ｃｂｚ−ピペリジン−３−イル）アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４２４】
【化３１】
2008526704.tif 000034
【０４２５】
３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジンから合成し、標題化合物を得た（６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４２６】
実施例２５９  −  ２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４２７】
【化３２】
2008526704.tif 000035
【０４２８】
２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（９４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に含む懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホ
ルムで抽出し、０．２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。合わせた有機層を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、２：３の容量比のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物とした）、純粋な標題化合物を得た（７０ｍｇ，９６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４２９】
実施例２６０  −  ２−アミノ−４−［３−（Ｒ）−（３−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４３０】
【化３３】
2008526704.tif 000036
【０４３１】
２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル）］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に含む溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。この粗製残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）中に含む懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）およびｍ−トリルイソシアネート（１６μｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（１：２０の比）とした）、純粋な標題化合物を得（５０ｍｇ，８５％）、これは以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．４２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２４０，４７０，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４３２】
実施例２６１−  ２−アミノ−４−［（３−メチルフェニルカルバモイル）−エチレンジアミン−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４３３】
【化３４】
2008526704.tif 000037
【０４３４】
２−アミノ−４−（エチレンジアミン−１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に含む溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ）
およびｍ−トリルイソシアネート（２６μｌ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、１：１５の比のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物とした）、純粋な標題化合物を得（７２ｍｇ，７６％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２５０，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４３５】
実施例２６２  −  ２−アミノ−４−［（３−メチルフェニルカルバモイル）−３−アミノプロパン−アミノ−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４３６】
【化３５】
2008526704.tif 000038
【０４３７】
この化合物は、２−アミノ−４−（３−アミノプロパンアミン−１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよびｍ−トリルイソシアネート（実施例２６１の合成で記載した手順を使用）から８２％収率で得、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２５０，４８０，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４３８】
実施例２６３  −  ２−アミノ−４−［１−（３−メチルフェニルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４３９】
【化３６】
2008526704.tif 000039
【０４４０】
この化合物は、２−アミノ−４−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−アミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから黄色がかった
固形物として得（８２％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．４０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２５０，４７０，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４４１】
実施例２６４  −  ２−アミノ−４−［（３−メチルフェニルカルバモイルピペリジン−３−イル）アミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４４２】
【化３７】
2008526704.tif 000040
【０４４３】
この化合物は、２−アミノ−４−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから、Ｂｏｃ−脱保護およびｍ−トリルイソシアネートを用いたカップリング（実施例２６０で記載した手順を使用）によって黄色がかった固形物として合成し（８８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２５０，３７０，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４４４】
実施例２６５  −  ２−アミノ−４−［２−（４−クロロフェノキシ−アセチル−エチレンジアミン−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４４５】
【化３８】
2008526704.tif 000041
【０４４６】
２−アミノ−４−（エチレンジアミン１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に含む懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２００μｌ）および４−クロロ−フェノキシアセチルクロリド（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させた。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物（１：２０の比）とした）、
純粋な標題化合物を得（４０ｍｇ，５３％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２５０，４８０，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９，５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４４７】
実施例２６６  −  ２−アミノ−４−［３−Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）−３−アミノ−プロパン−アミン−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４４８】
【化３９】
2008526704.tif 000042
【０４４９】
この化合物は、２−アミノ−４−（３−アミノプロパンアミン−１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび４−クロロフェノキシアセチルクロリドから、実施例２６５の合成で記載した手順を用いて合成し、純粋な標題化合物を得（５６％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３６（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２５０，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３，５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４５０】
実施例２６７  −  ２−アミノ−４−［（３−（Ｒ）−（４−クロロフェノキシアセチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４５１】
【化４０】
2008526704.tif 000043
【０４５２】
この化合物は、２−アミノ−４−［（３−（Ｒ）−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから２工程で合成した。Ｂｏｃ基を脱保護し（実施例２５９で記載した手順を使用）、次いで、遊離アミノ基を４−クロロフェノキシアセチルクロリドとカップリングさせ（実施例２６５で記載した手順を使用）、純粋な標題化合物を得（６８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２８０，４７０，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５，５３７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４５３】
実施例２６８〜２７６  −  ２−アミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に含む懸濁液に、適切なアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させた。溶媒を真空にて蒸発させ、残渣をメタノール（２０ｍｌ）中に再溶解した。Ｋ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）中に含む溶液を添加し、得られた反応混合物を２時間還流させた。室温まで冷却後、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を０．５Ｍ
Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、ＭｅＯＨとジクロロメタンとの混合物とした）、かくして、純粋な標題化合物を以下の収率で得た。
【０４５４】
実施例２６８  −  ２−アミノ−４−［（３−カルボン酸イソブチルアミド）−ピペリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４５５】
【化４１】
2008526704.tif 000044
【０４５６】
この化合物は、ピペリジン−３−カルボン酸イソブチルアミドから黄色がかった固形物として得（６０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２４５，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４５７】
実施例２６９  −  ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４５８】
【化４２】
2008526704.tif 000045
【０４５９】
この化合物は、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジンから白色固形物として得（５８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．４２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２８５，３６５，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２，４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４６０】
実施例２７０  −  ２−アミノ−４−［４−（Ｎ−２−フェニルエチルアセトアミド−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４６１】
【化４３】
2008526704.tif 000046
【０４６２】
この化合物は、Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドから黄色がかった固形物として合成し（５４％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２４５，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４６３】
実施例２７１−  ２−アミノ−４−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エタン−アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４６４】
【化４４】
2008526704.tif 000047
【０４６５】
この化合物は、２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−エタノンから黄色がかった固形物として得（５４％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２６５，５８５；
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４６６】
実施例２７２  −  ２−アミノ−４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−
プロパン−３−オン−１−イル−アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４６７】
【化４５】
2008526704.tif 000048
【０４６８】
この化合物は、１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−アミノプロパン−１−オンから黄色がかった固形物として得（６０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２５０，５０５，５８０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４６９】
実施例２７３  ２−アミノ−４−（Ｎ−ピロリジニル−アセトアミド−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４７０】
【化４６】
2008526704.tif 000049
【０４７１】
この化合物は、２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノンから（収率５９％）黄色がかった固形物として合成し、これは以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．２７（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １／９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２４５，５８０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４７２】
実施例２７４：２−アミノ−４−（Ｎ−ピリジニルアセトアミド−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０４７３】
【化４７】
2008526704.tif 000050
【０４７４】
この化合物は、２−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミドから黄色がかった固形物として合成し（５３％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．３３（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２４５，３６５，５６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４７５】
実施例２７５：２−アミノ−４−［Ｎ−（ピペラジノ）−アセチル−モルホリノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４７６】
【化４８】
2008526704.tif 000051
【０４７７】
この化合物は、Ｎ−［２−（１−ピペラジノ）−アセチル］−モルホリノから黄色がかった固形物として合成し（５７％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．４５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２７５，３６５；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４７８】
実施例２７６：２−アミノ−４−［２−アミノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４７９】
【化４９】
2008526704.tif 000052
【０４８０】
この化合物は、２−アミノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノンから黄色がかった固形物として合成し（５７％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．２０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２１：４）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２７０，３５５，４９５；
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４８１】
実施例２７７および２７８  −  ２−アセトアミド−４−置換−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンアナログの合成
２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に含む懸濁液に、適切なアミン（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させた。溶媒を真空にて蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、メタノールとジクロロメタンとの混合物（１：３０の比）とした）、以下のような純粋な最終化合物を得た。
【０４８２】
実施例２７７：２−アセトアミド−４−［（Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド）−２−イル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４８３】
【化５０】
2008526704.tif 000053
【０４８４】
この化合物は、２−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミドから黄色がかった固形物として合成し（４０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．４０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２４５，３７０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４８５】
実施例２７８：２−アセトアミド−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド）−２−イル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４８６】
【化５１】
2008526704.tif 000054
【０４８７】
この化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドから黄色がかった固形物として合成し（３８％）、これは以下のように特性評価された：
−  Ｒｆ＝０．４５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，ｎｍ）：２５５，３６０；および
−  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０４８８】
実施例２７９：３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミドの合成
６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１１．０１ｇ，６０ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍｌ）中に含む懸濁液に、ラネーニッケル（３ｇ、メタノールで洗浄して水分を除去）を添加し、混合物ををＨ２雰囲気下、室温で４時間振とうさせた。触媒を濾過によって除去し、メタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。両方の濾液を合わせ、次いで蒸発させて乾固した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、溶液を、太くて短いカラム（シリカゲル（１００ｇ）を使用）に通して濾過した。カラムをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２００ｍｌ，４：１）でさらに洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、小容量まで蒸発させた。形成された沈殿物を濾別し、３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド（８．１ｇ）を得た。最終濾液を蒸発させて乾固し、残渣をシリカゲル（３０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を以下の溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１（２００ｍｌ）で溶出した。適切な画分を真空にて蒸発させ、さらに１．１５ｇの３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド（合計収量：９．２５ｇ、すなわち９０％）を得、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１７６〜１７７℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１２（３．７６），２５６（４．１４），３４８（３．７６）；および
−  元素分析：Ｃ６Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ（１７１．６）の計算値：Ｃ  ４２．００  Ｈ  ３．５２  Ｎ  ２４．４９。実測値：Ｃ  ４２．４２  Ｈ  ３．５４  Ｈ  ２４．１１。
【０４８９】
実施例２８０：２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド（５．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）、塩酸クロロホルムアミジン（６．９９ｇ，６０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホン（２４ｇ）およびスルホン（２．４ｍｌ）の混合物を１６５℃で３０分間加熱した。この高温混合物に水（５０ｍｌ）を添加した。室温まで冷却後、水酸化アンモニウム希釈溶液をｐＨ７までゆっくり滴下した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、一晩１００℃で乾燥させ、純粋な標題化合物（５．８ｇ，９８％）を得た。得られた化合物をそのままなんらさらなる精製なしでさらなる反応に用いた。融点＞３３０℃；Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ４Ｏ（１９６．６）の元素分析計算値：Ｃ  ４２．７７  Ｈ  ２．５６  Ｎ  ２８．５０。実測値：Ｃ  ４１．６１  Ｈ  ２．７４  Ｎ  ２８．７６。
【０４９０】
実施例２８１：２−アセトアミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６．２ｇ，３１．５４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（６２０ｍｌ）中に含む懸濁液を、攪拌しながら４時間還流させた。この高温混合物を濾過して不溶性物質を除去し、濾液を蒸発させて乾固した。残渣にメタノール（５０ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得（５．３ｇ，７０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点３１７〜３１９℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２０８（４．１３），２１６（ｓｈ  ４．１７），２８０（４
．１３），３１０（ｓｈ  ３．４４）；および
−  元素分析：Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ２（２３８．６）の計算値：Ｃ  ４５．３０  Ｈ  ２．９６  Ｎ  ２３．４８。実測値：Ｃ  ４５．６１  Ｈ  ３．５３  Ｎ  ２３．２８。
【０４９１】
実施例２８２〜２８９  −  ２−アセトアミド−４−アルコキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．７２ｇ，３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ，４，５ｍｍｏｌ）および適切なアルコール（４．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中に含む混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．９１ｇ，０．８７ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４〜３６時間攪拌し、次いで真空にて蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物を以下の溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ５：１（６００ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ４：１（５００ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  １：１（３００ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：５（５００ｍｌ）で溶出した。生成物画分の蒸発により、所望の４−アルキルオキシ−２−アミノ−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを、使用されたアルコールに応じて４５〜６０％の収率で得た。分析用試料を、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはメタノールからの２−アミノ−４−アルコキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの結晶化によって得た。未反応２−アセトアミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４０〜２０％）もまた、クロマトグラフィー中に単離した。下記の化合物を、この一般手順従って合成した。
【０４９２】
実施例２８２：２−アセトアミド−４−エトキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
エタノール（２１０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）から純粋な標題化合物を得（０．４８ｇ，６０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点２３３℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５８），２６６（４．１５），２７４（４．１４），３２１（３．７３）。
【０４９３】
−  Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２（２６６．７）の計算値：Ｃ  ４９．５４  Ｈ  ４．１６  Ｎ  ２１．０１。実測値：Ｃ  ４９．０１  Ｈ  ４．３０  Ｎ  ２０．７０。
【０４９４】
実施例２８３：２−アセトアミド−４−ｎ−プロポキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
ｎ−プロパノール（２７０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）から純粋な標題化合物を得（０．４２ｇ，５０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１９１℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５８），２６６（４．１５），２７４（４．１４），３２１（３．７３）；および
−  Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２（２８０．７）の計算値：Ｃ  ５１．３５  Ｈ  ４．６７  Ｎ  １９．９６。実測値：Ｃ  ５１．１６  Ｈ  ４．６９  Ｎ  １９．９４。
【０４９５】
実施例２８４：２−アセトアミド−４−イソプロポキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
イソプロパノール（２７０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）から純粋な標題化合物を得（０．４７９ｇ，５７％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点２４４℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５９），２６６（４．１５），２７４（４．１５
），３２１（３．７３）；
−  Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２（２８０．７）の計算値：Ｃ  ５１．３５  Ｈ  ４．６７  Ｎ  １９．９６。実測値：Ｃ  ５１．３０  Ｈ  ４．７１  Ｎ  ２０．０５。
【０４９６】
実施例２８５：２−アセトアミド−４−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
ｎ−ブタノール（２７０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）から純粋な標題化合物を得（０．５０４ｇ，５７％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１５８−１５９℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５９），２６６（４．１５），２７４（４．１５），３２１（３．７３）；および
−  Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２（２９４．７）の計算値：Ｃ  ５２．９８  Ｈ  ５．１３  Ｎ  １９．０１。実測値：Ｃ  ５２．１１  Ｈ  ５．１６  Ｎ  １８．６８。
【０４９７】
実施例２８６：２−アセトアミド−４−イソブトキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
イソブタノール（３３３ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）から純粋な標題化合物を得（０．４６ｇ，５２％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１６８℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５９），２６６（４．１６），２７４（４．１５），３２１（３．７５）；
−  Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２（２９４．７）の計算値：Ｃ  ５２．９８  Ｈ  ５．１３  Ｎ  １９．０１。実測値：Ｃ  ５２．８７  Ｈ  ５．１６  Ｎ  １９．０７。
【０４９８】
実施例２８７：２−アセトアミド−４−ｓｅｃ．ブトキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
ｓｅｃ−ブタノール（４００ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）から純粋な標題化合物を得（０．４４２ｇ，５０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１４３−１４４℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５６），２６６（４．１３），２７４（４．１８），３２１（３．７１）；および
−  Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２（２９４．７）の計算値：Ｃ  ５２．９８  Ｈ  ５．１３  Ｎ  １９．０１。実測値：Ｃ  ５２．８５  Ｈ  ５．１３  Ｎ  １８．９２。
【０４９９】
実施例２８８：２−アセトアミド−４−ｎ−ペントキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
ｎ−ペンタノール（３３３ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）から純粋な標題化合物を得（０．３７ｇ，４０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１７４℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３８（４．６０），２６６（４．１３），２７５（４．１３），３２２（３．７２）；および
−  Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２（３０８．８）の計算値：Ｃ  ５４．４６  Ｈ  ５．５５  Ｎ  １８．１５。実測値：Ｃ  ５４．４７  Ｈ  ５．６６  Ｎ  １８．１４。
【０５００】
実施例２８９：２−アセトアミド−４−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
ベンジルアルコール（４８６ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）から７２時間の攪拌により、純粋な標題化合物を黄色がかった粉末として得（２４０ｍｇ，２４％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１９９−２００℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２０７（４．４０），２３７（４．５６），２６５（４．１５），２７４（４．１３），３２２（３．７４）；
−  Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２（３２８．８）の計算値：Ｃ  ５８．４６  Ｈ  ３．９９  Ｎ  １７．０４。実測値：Ｃ  ５８．５６  Ｈ  ４．０４  Ｎ  １７．０５。
【０５０１】
実施例２９０〜３１２  −  ２−アミノ−４−アルコキシ−および２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アセトアミド−４−アルコキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ｍｍｏｌ）、２−、３−または４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２−４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７．３ｍｌ）と水（１．６ｍｌ）との混合物中に含む脱気懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を（浴温度１２０℃）２４時間還流させた。室温まで冷却後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を塩水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空にて蒸発させた。得られた粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物を以下の溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１（１０１ｍｌ）、１００：２（１０２ｍｌ）、１００：３（１０３ｍｌ）で溶出した。生成物画分の蒸発により、２−アミノ−４−Ｏ−置換−６−（フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンが結晶固形物として、７０〜８５％の種々の収率で得られた。場合によっては、対応する２−アセトアミド誘導体が検出され、これも高速移動成分として単離した。分析用試料を、エーテルまたはメタノールからの再結晶によって調製した。下記の化合物を、この一般手順従って合成した。
【０５０２】
実施例２９０  −  ２−アミノ−４−エトキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．６５７ｇ，７７％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１８２℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３１（４．４７），２８４（４．２９），３４８（３．８９）；および
−  Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ（２８４．３）の計算値：Ｃ  ６３．３７  Ｈ  ４．６１  Ｎ  １９．４１。実測値：Ｃ  ６２．７０  Ｈ  ４．６５  Ｎ  １９．４１。
【０５０３】
実施例２９１：２−アミノ−４−エトキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン
一般手順と同様にし、３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．６９ｇ，８１％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１７４℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３４（４．４３），２９２（４．３１），３５２（３．９２）；および
−  Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ（２８４．３）の計算値：Ｃ  ６３．３７  Ｈ  ４．６１  Ｎ  １９．４１。実測値：Ｃ  ６２．５１  Ｈ  ４．７２  Ｎ  １９．１０。
【０５０４】
実施例２９２：２−アミノ−４−エトキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン
一般手順と同様にし、４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．６５７ｇ，７７％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１８８−１８９℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１６（４．４８），２３４（４．４４），２８７（４．３４），３５４（３．８９）；および
−  Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ（２８４．３）の計算値：Ｃ  ６３．３７  Ｈ  ４．６１  Ｎ  １９．４１。実測値：Ｃ  ６２．９８  Ｈ  ４．６３  Ｎ  １９．６７。
【０５０５】
実施例２９３：２−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．６９８ｇ，７８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１９１℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３１（４．４９），２８４（４．３０），３４８（３．９０）；
−  Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ（２９８．３）の計算値：Ｃ  ６４．４２  Ｈ  ５．０７  Ｎ  １８．７８。実測値：Ｃ  ６４．１５  Ｈ  ５．００  Ｎ  １８．７６。
【０５０６】
実施例２９４：２−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．６９８ｇ，７８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１８５〜１８６℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１６（４．５０），２３３（４．４６），２８７（４．３５），３５３（３．９０）；および
−  Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ（２９８．３）の計算値：Ｃ  ６４．４２  Ｈ  ５．０７  Ｎ  １８．７８。実測値：Ｃ  ６３．８６  Ｈ  ５．３７  Ｎ  １８．４６。
【０５０７】
実施例２９５：２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．６９８ｇ，７８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点２００〜２０１℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３６（４．３８），２９２（４．２９），３５２（３．９１），
−  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ（２９８．３）の計算値：Ｃ  ６４．４２  Ｈ  ５．０７  Ｎ  １８．７８。実測値：Ｃ  ６３．０７  Ｈ  ５．０８  Ｎ  １８．０６。
【０５０８】
実施例２９６：２−アセトアミド−４−イソプロポキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用い、カラムクロマトグラフィーの第１の画分から単離して純粋な標題化合物を得（０．６９４ｇ，６８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１９６〜１９７℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３９（４．３９），２５７（４．２４），２８６（４．３０），３３４（３．９９）；および
−  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２（３４０．４）の計算値：Ｃ  ６３．５２  Ｈ  ５．０３
Ｎ  １６．４６。実測値：Ｃ  ６２．６５  Ｈ  ４．７３  Ｎ  １６．４０。
【０５０９】
実施例２９７：２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用い、カラムクロマトグラフィーの第２の画分から単離して純粋な標題化合物を得（０．１４３ｇ，１６％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１９１〜１９２℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１６（４．５０），２３３（４．４６），２８７（４．３５），３５３（３．９０）；および
−  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ（２９８．３）の計算値：Ｃ  ６４．４２  Ｈ  ５．０７  Ｎ  １８．７８。実測値：Ｃ  ６４．２５  Ｈ  ５．１６  Ｎ  １８．６８。
【０５１０】
実施例２９８：２−アミノ−４−ｎ−ブトキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．７５ｇ，８０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１４７〜１４８℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３２（４．４２），２８４（４．２８），３４８（３．８８）；および
−  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）の計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ  ５．４９  Ｎ  １７．９４。実測値：Ｃ  ６４．５５  Ｈ  ５．５６  Ｎ  １７．６２。
【０５１１】
実施例２９９：２−アミノ−４−ｎ−ブトキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．６１ｇ，６５％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１６０〜１６１℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３６（４．３８），２９２（４．２９），３５２（３．９１）；
−  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）の計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ  ５．４９  Ｎ  １７．９４。実測値：Ｃ  ６４．８４  Ｈ  ５．６５  Ｎ  １８．０３。
【０５１２】
実施例３００：２−アセトアミド−４−ｎ−ブトキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用い、カラムクロマトグラフィーの第１の画分から単離して純粋な標題化合物を得（０．１６ｇ，１５％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１７０℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２２５（４．３２），２３９（４．３９），２５７（４．２２），２８８（４．３２），３３４（４．００）；
−  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２（３１２．４）の計算値：Ｃ  ６４．４０  Ｈ  ５．４０
Ｎ  １５．８１。実測値：Ｃ  ６３．７３  Ｈ  ５．５４  Ｎ  １５．５０。
【０５１３】
実施例３０１：２−アミノ−４−ｎ−ブトキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用い、カラムクロマトグラフィーの第２の画分から単離して純粋な標題化合物を得（０．７３ｇ，７８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１７２〜１７３℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１８（４．５０），２３４（４．３９），２８８（４．３５），３５２（３．８９）；
−  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）の計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ  ５．４９  Ｎ  １７．９４。実測値：Ｃ  ６４．８４  Ｈ  ５．６５  Ｎ  １８．０３。
【０５１４】
実施例３０２：２−アミノ−４−イソブトキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．７５ｇ，７８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１６５℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３２（４．４６），２８４（４．３２），３４８（３．９３）；および
−  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）の計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ  ５．４９  Ｎ  １７．９４。実測値：Ｃ  ６５．６０  Ｈ  ５．７５  Ｎ  １８．０４。
【０５１５】
実施例３０３：２−アミノ−４−イソブトキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．７５ｇ，７８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１８５℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３６（４．３９），２９２（４．３１），３５２（３．９３）；
−  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）の計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ  ５．４９  Ｎ  １７．９４。実測値：Ｃ  ６５．５９  Ｈ  ５．５５  Ｎ  １８．００。
【０５１６】
実施例３０４：２−アミノ−４−イソブトキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．８０６ｇ，８６％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１９６℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３４（４．４０），２８７（４．３４），３５３（３．８９）；および
−  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）の計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ  ５．４９  Ｎ  １７．９４。実測値：Ｃ  ６４．９４  Ｈ  ５．４２  Ｎ  １７．９０。
【０５１７】
実施例３０５：２−アミノ−４−ｓｅｃ．ブトキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．６９３ｇ，７４％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１５９℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３３（４．４２），２８４（４．２７），３４８（３．８９）；および
−  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）の計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ  ５．４９  Ｎ  １７．９４。実測値：Ｃ  ６５．６０  Ｈ  ５．４２  Ｎ  １７．７０。
【０５１８】
実施例３０６：２−アミノ−４−ｓｅｃ．ブトキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−
ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．６４６ｇ，６９％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１５８〜１５９℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．３９），２９２（４．３１），３５２（３．９４）；および
−  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）の計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ  ５．４９  Ｎ  １７．９４。実測値：Ｃ  ６４．５８  Ｈ  ５．１９  Ｎ  １８．０４。
【０５１９】
実施例３０７：２−アミノ−４−ｓｅｃ．ブトキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．６４５ｇ，６９％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１４８℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３４（４．３７），２８７（４．３１），３５４（３．８７）；および
−  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）の計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ  ５．４９  Ｎ  １７．９４。実測値：Ｃ  ６５．２８  Ｈ  ５．３４  Ｎ  １８．０３。
【０５２０】
実施例３０８：２−アミノ−４−ｎ−ペンチルオキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン
一般手順と同様にし、２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて０．８０３ｇ（８２％）を得、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１３６〜１３７℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３２（４．４３），２８４（４．２８），３４８（３．８９）；および
−  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ（３２６．４）の計算値：Ｃ  ６６．２４  Ｈ  ５．８７  Ｎ  １７．１７。実測値：Ｃ  ６５．８３  Ｈ  ５．６２  Ｎ  １７．１４。
【０５２１】
実施例３０９：２−アミノ−４−ｎ−ペンチルオキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．７８３ｇ，８０％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１４２〜１４３℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３６（４．３９），２９２（４．３０），３５１（３．９２）；および
−  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ（３２６．４）の計算値：Ｃ  ６６．２４  Ｈ  ５．８７  Ｎ  １７．１７。実測値：Ｃ  ６５．３６  Ｈ  ５．７２  Ｎ  １６．５２。
【０５２２】
実施例３１０：２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．７４８ｇ，７２％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点２００〜２０２℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２０８（４．４５），２３２（４．４３），２８５（４．２８），３５０（３．９０）；および
−  Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ（３４６．４）の計算値：Ｃ  ６９．３６  Ｈ  ４．３７  Ｎ  １６．１８。実測値：Ｃ  ６９．１６  Ｈ  ４．５９  Ｎ  １６．３０。
【０５２３】
実施例３１１：２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．７１７ｇ，６９％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点１９９〜２００℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２０８（４．４３），２３５（４．３９），２９２（４．３０），３５２（３．９２）；および
−  Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ（３４６．４）の計算値：Ｃ  ６９．３６  Ｈ  ４．３７  Ｎ  １６．１８。実測値：Ｃ  ６９．０７  Ｈ  ４．４４  Ｎ  １５．６０。
【０５２４】
実施例３１２：２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
一般手順と同様にし、４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用いて純粋な標題化合物を得（０．８１ｇ，７８％）、これは、以下のように特性評価された：
−  融点２２５℃；
−  ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１０（４．４６），２３３（４．４３），２８７（４．３５），３５４（３．９２）；および
−  Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ（３４６．４）の計算値：Ｃ  ６９．３６  Ｈ  ４．３７  Ｎ  １６．１８。実測値：Ｃ  ６９．１６  Ｈ  ４．５９  Ｎ  １６．３０。
【０５２５】
実施例３１３：２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７２２ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．６ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８４０ｍｇ，９．７５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および硫酸アンモニウム（４７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍｌ）中に含む混合物を、２日間還流させる。室温まで冷却されたら、反応混合物を、シリカゲルを用いて蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（移動相は、メタノールとジクロロメタンとの混合物（１５：８５の比、１％トリエチルアミン含有）とする）、純粋な標題化合物を得る（４３９ｍｇ）。純粋でない画分を、シリカ上での分取用ＴＬＣによってさらに精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨおよび１％Ｅｔ３Ｎで溶出）、さらに１４０ｍｇの標題化合物を得る（合わせた収率：５７９ｍｇ，６５％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０５２６】
実施例３１４〜３１８  −  ２−アミノ−４−（Ｎ−アシル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例３１３の化合物（３６ｍｇ，９８μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（１５μｌ）中に含む懸濁液に、適切な酸塩化物（１０５μｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で４５分間攪拌した。溶媒を真空にて蒸発させ、残渣を、シリカゲル上での分取用ＴＬＣによって精製する。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨでの溶出により純粋な標題化合物が、使用された酸塩化物に応じて５５〜９０％の種々の収率で得られた。
【０５２７】
実施例３１４  −  ２−アミノ−４−［Ｎ−（シクロヘキサノイル）−ピペラジン−１
−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
この化合物は、シクロヘキサンカルボニルクロリドを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０５２８】
実施例３１５：２−アミノ−４−［Ｎ−（プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０５２９】
【化５２】
2008526704.tif 000055
【０５３０】
この化合物は、塩化プロピオニルを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０５３１】
実施例３１６：２−アミノ−４−［Ｎ−（ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０５３２】
【化５３】
2008526704.tif 000056
【０５３３】
この化合物は、塩化ヘキサノイルを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０５３４】
実施例３１７：２−アミノ−４−［Ｎ−（メトキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４ＡＺＡ２６１３）
【０５３５】
【化５４】
2008526704.tif 000057
【０５３６】
この化合物は、塩化メトキシアセチルを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０５３７】
実施例３１８：２−アミノ−４−［Ｎ−（メタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０５３８】
【化５５】
2008526704.tif 000058
【０５３９】
この化合物は、塩化メタンスルホニルを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）。
【０５４０】
実施例３１９  −  混合リンパ球反応アッセイ
ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を、後のインビトロ実験で使用する前に、まず、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯという）に溶解し（１０ｍＭ）、培養培地中でさらに希釈した。市販の培養培地は、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）からなるものであった。本明細書に記載の一部のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を、以下の混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいて試験した。
【０５４１】
末梢血単核細胞（以下、ＰＢＭＣという）をヘパリン加末梢血から、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（Ｎｙｃｏｍｅｄ，Ｍａｏｒｓｔｕａ，Ｎｏｒｗａｙ）上での密度勾配遠心分離によって単離した。同種ＰＢＭＣまたはエプスタイン（Ｅｐｐｓｔｅｉｎ）バールウイルス形質転換ヒトＢ細胞［商品名ＲＰＭ１１７８８（ＡＴＣＣ名ＣＣＬ１５６）で市販されている］（これは、Ｂ７−１およびＢ７−２抗原を強く発現する）を、３０Ｇｙを照射後の刺激体（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）細胞として使用した。ＭＬＲを３連ウェルで行なった。３７℃で５日間のインキュベーション後、１μＣｉの［３Ｈ］−チミジンを各カップに添加した。さらに１６時間のインキュベーション後、細胞を回収し、β−カウンターにて計測した。本発明の実施例のいくつかに記載の化合物による増殖の阻害を、式：
阻害％＝［（ｃｐｍ＋薬物）−（ｃｐｍ培養培地）］／［（ｃｐｍ−薬物）−（ＯＤ培養培地）］×１００
（式中、ｃｐｍは、１分あたりのチミジン計数である）
を用いて計測した。ＭＬＲアッセイは、応答性リンパ球による刺激体白血球上の同種主要
組織適合抗原の認識に基づくものであるため、当業者により、移植拒絶のインビトロ類似状態とみなされている。ＩＣ５０値は、ＭＬＲの５０抑制％をもたらすピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の最低濃度（μｍｏｌｅ／ｌで表示）を表す。ＭＬＲ試験における以下のＩＣ５０値を、以下の表１に示す。
【０５４２】
実施例３２０  −  ＴＮＦ−αアッセイ
末梢血単核細胞（本明細書においてＰＢＭＣという）は、グラム陰性菌内毒素であるリポ多糖（以下、ＬＰＳ）による刺激に応答して、種々のケモカイン、特にヒトＴＮＦ−αを産生する。したがって、ＰＢＭＣの活性化の阻害は、ＬＰＳによる刺激に応答したＰＢＭＣによるＴＮＦ−α産生の抑制レベルによって測定され得る。阻害の測定は、以下のようにして行なった。ＰＢＭＣをヘパリン化末梢血から、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（Ｎｙｃｏｍｅｄ，Ｎｏｒｗａｙから市販）上での密度勾配遠心分離によって単離した。次いで、ＬＰＳを、完全培地中のＰＭＢＣ懸濁液（１０６細胞／ｍｌ）に、１μｇ／ｍｌの最終濃度で添加した。試験対象のプテリジン誘導体を異なる濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）で添加し、細胞を３７℃で７２時間５％ＣＯ２中でインキュベートした。上清みを回収し、次いで、ＴＮＦ−α濃度を、それぞれ抗ＴＮＦ−α抗体を用いてサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ  Ｓｅｔ  ＥＬＩＳＡ  ヒトＴＮＦα、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（英国）から市販）において測定した。ＥＬＩＳＡの比色計の読みを、Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  ＲＣプレートリーダー（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ（フィンランド）から市販）によって４５０ｎｍ（参照波長：６９０ｎｍ）で測定した。データ解析は、Ａｓｃｅｎｔソフトウェア２．６．（これもＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ（フィンランド）製）を用いて行なった。標準曲線（組換えヒトＴＮＦα）を作成し、標準曲線上の各試料の量（ｐｇ／ｍｌ）を決定した。本発明のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体によるヒトＴＮＦα産生の抑制％を、式：
抑制％＝［薬物（ｐｇ／ｍｌ）−培養培地（ｐｇ／ｍｌ）］／［培養培地（ｐｇ／ｍｌ）＋ＬＰＳ）−培養培地（ｐｇ／ｍｌ）］
を用いて算出した。
【０５４３】
実施例３２１  −  ＩＬ−１βアッセイ
末梢血単核細胞（本明細書においてＰＢＭＣという）は、グラム陰性菌内毒素であるリポ多糖（ＬＰＳ）による刺激に応答して、種々のケモカイン、特にヒトＩＬ−１βを産生する。したがって、ＰＢＭＣの活性化の阻害は、ＬＰＳによる刺激に応答したＰＢＭＣによるＩＬ−１β産生の抑制レベルによって測定され得る。
【０５４４】
かかる阻害の測定は、以下のようにして行なった。ＰＢＭＣをヘパリン化末梢血から、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（Ｎｙｃｏｍｅｄ，Ｎｏｒｗａｙから市販）上での密度勾配遠心分離によって単離した。次いで、ＬＰＳを、完全培地中のＰＭＢＣ懸濁液（１０６細胞／ｍｌ）に、１μｇ／ｍｌの最終濃度で添加した。試験対象のプテリジン誘導体を異なる濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）で添加し、細胞を３７℃で７２時間５％ＣＯ２中でインキュベートした。上清みを回収し、次いで、ＩＬ−１β濃度を、それぞれ抗ＩＬ−１β抗体を用いてサンドイッチＥＬＩＳＡにおいて測定した。ＥＬＩＳＡの比色計の読みを、Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  ＲＣプレートリーダー（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ（フィンランド）から市販）によって４５０ｎｍ（参照波長：６９０ｎｍ）で測定した。データ解析は、Ａｓｃｅｎｔソフトウェア２．６．（これもＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ（フィンランド）製）を用いて行なった。標準曲線（組換えヒトＩＬ−１β）を作成し、標準曲線上の各試料の量（ｐｇ／ｍｌ）を決定した。
【０５４５】
本発明のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体によるヒトＩＬ−１βの抑制％を、式：
抑制％＝［薬物（ｐｇ／ｍｌ）−培養培地（ｐｇ／ｍｌ）］／［培養培地（ｐｇ／ｍｌ）
＋ＬＰＳ）−培養培地（ｐｇ／ｍｌ）］
を用いて算出した。
【０５４６】
実施例３２２  −  ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の生物学的活性
先の実施例に記載した一部のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を、実施例１６９〜１７１の方法論に従って生物学的活性について試験した。
【０５４７】
これらのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の詳細な命名を以下表１に示し、実施例１６９のＭＬＲ試験および実施例１７０のＴＮＦ−αアッセイにおけるそのＩＣ５０値（μＭで表示）も示す。実施例１７１のＩＬ−１アッセイで見られたＩＣ５０値は、
−  実施例３２の誘導体で６．９μＭ
−  実施例４１の誘導体で７．９μＭ、および
−  実施例４２の誘導体で１．８μＭ
であった。
【０５４８】
【表１−１】
2008526704.tif 000059
【０５４９】
【表１−２】
2008526704.tif 000060
【０５５０】
【表１−３】
2008526704.tif 000061
【０５５１】
【表１−４】
2008526704.tif 000062
【０５５２】
【表１−５】
2008526704.tif 000063
【０５５３】
【表１−６】
2008526704.tif 000064
【０５５４】
【表１−７】
2008526704.tif 000065
【０５５５】
【表１−８】
2008526704.tif 000066
【０５５６】
【表１−９】
2008526704.tif 000067
【０５５７】
【表１−１０】
2008526704.tif 000068
【０５５８】
実施例３２３〜３５６  −  ２−アセトアミド−４−アリールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−アリール
アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
他のアリールアミン（以下の各実施例に記載のとおり）を出発物質として使用すること以外は、実施例２６〜３６の手順を繰り返し、良好な収率で下記の２−アミノ−４−アリールアミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得る（各時点で、アセトアミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応中間体を経由）。
【０５５９】
−  ２−アミノ−４−（２−ブロモアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２３）は、２−ブロモアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（４−ブロモアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２４）は、４−ブロモアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２−クロロアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２５）は、２−クロロアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（３−クロロアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２６）は、３−クロロアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（４−クロロアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２７）は、４−クロロアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（３−クロロ−４−メトキシアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２８）は、３−クロロ−４−メトキシアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（５−クロロ−２−メトキシアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２９）は、５−クロロ−２−メトキシアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２，３−ジメチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３０）は、２，３−ジメチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２，４−ジメチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３１）は、２，４−ジメチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２，５−ジメチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３２）は、２，５−ジメチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２，６−ジメチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３３）は、２，６−ジメチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（３，４−ジメチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３４）は、３，４−ジメチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２−フルオロアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３５）は、２−フルオロアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（３−フルオロアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３６）は、３−フルオロアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（４−フルオロアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３７）は、４−フルオロアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（３−フルオロ−２−メトキシアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３８）は、３−フルオロ−２−メトキシアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−メトキシアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３９）は、３−フルオロ−４−メトキシアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４０）は、２−フルオロ−４−メチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２−フルオロ−５−メチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４１）は、２−フルオロ−５−メチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（３−フルオロ−２−メチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４２）は、３−フルオロ−２−メチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（３−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４３）は、３−フルオロ−４−メチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（４−フルオロ−２−メチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４４）は、４−フルオロ−２−メチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（５−フルオロ−２−メチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４５）は、５−フルオロ−２−メチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４６）は、２−フルオロ−４−ヨードアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２−ヨードアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４７）は、２−ヨードアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（３−ヨードアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４８）は、３−ヨードアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（４−ヨードアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４９）は、４−ヨードアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２−メトキシ−５−メチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５０）は、２−メトキシ−５−メチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５１）は、４−メトキシ−２−メチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（５−メトキシ−２−メチルアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５２）は、５−メトキシ−２−メチルアニリンから、
−  ２−アミノ−４−（２−エトキシアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５３）は、２−エトキシアニリン（ｏ−フェンチジン）から、
−  ２−アミノ−４−（３−エトキシアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５４）は、３−エトキシアニリン（ｍ−フェンチジン）から、
−  ２−アミノ−４−（４−エトキシアニリノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５５）は、４−エトキシアニリン（ｐ−フェンチジン）から、および
−  ２−アミノ−４−（α−ナフチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５６）は、α−ナフチルアミンから。
【０５６０】
実施例３５７〜３６７  −  ２−アセトアミド−４−アリールアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−
アリールアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
他のアリールアルキルアミン（以下の各実施例に記載のとおり）を出発物質として使用すること以外は、実施例２６〜３６の手順を繰返し、良好な収率で下記の２−アミノ−４−アリールアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得る（各時点で、アセトアミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応中間体を経由）。
【０５６１】
−  ２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５７）は、ベンジルアミンから、
−  ２−アミノ−４−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５８）は、２−メトキシベンジルアミンから、
−  ２−アミノ−４−（３−メトキシベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５９）は、３−メトキシベンジルアミンから、
−  ２−アミノ−４−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例２１０）は、４−メトキシベンジルアミンから、
−  ２−アミノ−４−（２−フルオロベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６０）は、２−フルオロベンジルアミンから、
−  ２−アミノ−４−（３−フルオロベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６１）は、３−フルオロベンジルアミンから、
−  ２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６２）は、４−フルオロベンジルアミンから、
−  ２−アミノ−４−（２−クロロベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６３）は、２−クロロベンジルアミンから、
−  ２−アミノ−４−（３−クロロベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６４）は、３−クロロベンジルアミンから、
−  ２−アミノ−４−（４−クロロベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６５）は、４−クロロベンジルアミンから、
−  ２−アミノ−４−（２−アミノベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６６）は、２−アミノベンジルアミンから、
−  ２−アミノ−４−ジフェニルメチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６７）は、アミノジフェニルメタンから。
【０５６２】
実施例３６８〜３７８  −  ２−アセトアミド−４−アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
他のアルキルアミン（以下の各実施例に記載のとおり）を出発物質として使用すること以外は、実施例２６〜３６の手順を繰り返し、良好な収率で下記の２−アミノ−４−アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得る（各時点で、アセトアミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応中間体を経
由）。
【０５６３】
−  ２−アミノ−４−（１，２−ジアミノプロピル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６８）は、１，２−ジアミノプロパンから、
−  ２−アミノ−４−（１，３−ジアミノプロピル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６９）は、１，３−ジアミノプロパンから、
−  ２−アミノ−４−（１，４−ジアミノブチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７０）は、１，４−ジアミノブタンから、
−  ２−アミノ−４−（１，５−ジアミノペンチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７１）は、１，５−ジアミノペンタンから、
−  ２−アミノ−４−（１，６−ジアミノヘキシル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７２）は、１，６−ジアミノヘキサンから、
−  ２−アミノ−４−（１，２−ジアミノシクロヘキシル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７３）は、１，２−ジアミノシクロヘキサンから、
−  ２−アミノ−４−（１，７−ジアミノヘプチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７４）は、１，７−ジアミノヘプタンから、
−  ２−アミノ−４−（１，８−ジアミノオクチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７５）は、１，８−ジアミノオクタンから、
−  ２−アミノ−４−（１，９−ジアミノノニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７６）は、１，９−ジアミノノナンから、
−  ２−アミノ−４−（１，１０−ジアミノデシル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７７）は、１，１０−ジアミノデカンから、および
−  ２−アミノ−４−（１，１２−ジアミノドデシル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７８）は、１，１２−ジアミノドデカンから。
【０５６４】
実施例３７９  −  ホスホジエステラーゼ−４阻害活性
ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ−４）抽出物は、培養Ｕ９３７細胞から調製し、次いで、細胞を溶解してホモジナイズした。ホモジネーション後、上清みを遠心分離によって回収し、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ−２００カラム上に負荷した。ＰＤＥ−４活性を含むことがわかった画分を、その後のアッセイ手順に使用した。
【０５６５】
先の実施例に記載したピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体のいくつかのＰＤＥ４−阻害活性を、同位体を用いる２工程の方法を用いて以下のようにして評価した。試験対象の誘導体（１％ＤＭＳＯ中）を０．２μｇのＰＤＥ−４酵素と合わせ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有するバッファー中（ｐＨ７．５）、１５分間２５℃にて予備インキュベートした。次いで、放射能標識した環状［３Ｈ］ＡＭＰ＋ｃＡＭＰを１．０１μＭの最終濃度が得られるまで添加し、２０分間２５℃でインキュベートした。活性ＰＤＥ−４酵素は、環状［３Ｈ］ＡＭＰを５’−［３Ｈ］ＡＭＰに加水分解する。反応は、反応混合物を１００℃でインキュベートすることにより終了させた。Ｃｒｏ
ｔａｌｕｓ  ａｔｒｏｘのヘビ毒素（１０ｍｇ／ｍｌを１０μｌ）を１０分間３７℃で添加し、該ヘビ毒素に含まれるヌクレオチダーゼの効果によって５’−［３Ｈ］ＡＭＰを［３Ｈ］アデノシンにさらに加水分解させた。次いで、反応を、［３Ｈ］アデノシンを除くすべての電荷型ヌクレオチドを結合する陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ２）２００μＬの添加によって終了させた。樹脂を５分間沈降させ、次いで、５０μｌの水相を採取して０．２ｍｌのシンチレーション液と合わせた。溶液の放射能を、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
【０５６６】
表２は、このアッセイで試験した先の実施例のいくつかの誘導体のＩＣ５０値（μＭで表示）またはある特定の濃度での阻害パーセントを示す。
【０５６７】
【表２−１】
2008526704.tif 000069
【０５６８】
【表２−２】
2008526704.tif 000070
【０５６９】
【表２−３】
2008526704.tif 000071
【０５７０】
【表２−４】
2008526704.tif 000072
【０５７１】
実施例３８０  −  抗ＨＣＶアッセイ／レプリコンアッセイ
Ｈｕｈ−５−２細胞［永続的ＨＣＶレプリコンＩ３８９１ｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３７５．１；蛍ルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質およびＥＭＣＶ−ＩＲＥＳ誘導ＮＳ３−５Ｂ  ＨＣＶポリタンパク質を伴うレプリコンを有する細胞株］を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから市販）、１×非必須アミノ酸（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから市販）；１００  ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび２５０μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから市販）を補給したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏから市販）中で培養した。細胞を７，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルＶｉｅｗ  Ｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄから市販）内のＧ４１８以外は上記と同じ成分を含有する培地中に播種した。細胞を２４時間接着および増殖させた。この時点で、培養培地を除去し、試験対象のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の連続希釈物を、Ｇ４１８を欠く培養培地に添加した。インターフェロン−α  ２ａ（５００ＩＵ）を陽性コントロールとして含めた。プレートを、３７℃および５％ＣＯ２で７２時間さらにインキュベートした。Ｈｕｈ−５細胞内でのＨＣＶレプリコンの複製により、該細胞内でルシフェラーゼ活性がもたらされた。ルシフェラーゼ活性は、５０μｌの１×Ｇｌｏ−溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａから市販）を１５分間の後、５０μｌのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａから市販）を添加することにより測定した。
【０５７２】
ルシフェラーゼ活性は、発光測定装置を用いて測定し、個々の各ウェル内のシグナルを、未処理培養物に対するパーセントで示した。従来の９６−ウェル細胞（ｃｅｌ）培養プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎから市販）の７，０００細胞／ウェルの密度で播種したＨｕｈ−５−２細胞の並行群培養物を、Ｇｌｏ−溶解バッファーまたはＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を添加しなかった以外は、同様にして処理した。その代わり、培養物の密度をＭＴＳ法（Ｐｒｏｍｅｇａから市販）によって測定した。
【０５７３】
表３の結果を、以下のデータによって示す。
−  ５０％細胞傷害濃度（ＣＣ５０）、すなわち、細胞成長の５０％阻害をもたらす濃度、および
−  ５０％有効濃度（ＥＣ５０）、すなわち、細胞単層の５０％をウイルス誘導細胞変性効果から保護する濃度
表３は、このアッセイで試験した数個の誘導体のＥＣ５０およびＣＣ５０値（μＭ、すな
わちμｍｏｌ／ｌで表示）を示す。
【０５７４】
【表３】
2008526704.tif 000073
【図面の簡単な説明】
【０５７５】
【図１】図１は、２位の置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，６−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに２位の置換基がアセトアミドなどのＮ−保護アミノである、および／または４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第１の方法を概略的に示す。
【図２】図２は、２位の置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，６−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに２位の置換基がアセトアミドなどのＮ−保護アミノである、および／または４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第２の方法を概略的に示す。
【図３】図３は、式（Ｉ）を有する２，４，６−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体、ならびに４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を作製するための方法を概略的に示す。
【図４】図４は、式（Ｉ）を有する２，４，６−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体、ならびに２位および４位の置換基がヒドロキシまたはクロロである中間体を作製するための別の方法を概略的に示す。
【図５】図５は、２位の置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，７−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに２位の置換基がアセトアミドなどのＮ−保護アミノである、および／または４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第１の方法を概略的に示す。
【図６】図６は、２位の置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，７−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに２位の置換基がアセトアミドなどのＮ−保護アミノである、および／または４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第２の方法を概略的に示す。
【図７】図７は、式（Ｉ）を有する２，４，７−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体、ならびに４位の置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を作製するための方法を概略的に示す。
【図８】図８は、式（Ｉ）を有する２，４，７−三置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体、ならびに２位および４位の置換基がヒドロキシまたはクロロである中間体を作製するための別の方法を概略的に示す。
【図１】
2008526704.tif 000077
【図２】
2008526704.tif 000078
【図３】
2008526704.tif 000079
【図４】
2008526704.tif 000080
【図５】
2008526704.tif 000081
【図６】
2008526704.tif 000082
【図７】
2008526704.tif 000083
【図８】
2008526704.tif 000084
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月29日(2007.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008526704.tif 000085
（式中、
−  Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）アリールアミノ、（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシ、および式Ｒ６−ＮＲ７Ｒ１２（式中、Ｒ６は結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択されるか、またはＲ７およびＲ１２は、一緒になって複素環を形成する）の基からなる群より選択される、
−  Ｒ２は、（モノまたはジ）Ｃ１〜１２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ；（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ；（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ；（モノまたはジ）アリールＣ１〜４アルキルアミノ；モルホリニル；メルカプトＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ、ホモピペラジニルおよびピペラジニル（ここで、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロ
アルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環置換アルキル、アシル置換アルキル、チオアシル置換アルキル、アミド置換アルキル、チオアミド置換アルキル、カルボキシラト置換アルキル、チオカルボキシラト置換アルキル、（アミノ置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールからなる群より選択される置換基Ｒ５で任意選択的にＮ置換されており、ここで、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール基の各々のアリール部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている；−  Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）からなる群より選択される、ただし、Ｒ３およびＲ４は両方が水素でないものとし、さらに、Ｒ２がモノアリールアミノであるとき、Ｒ４が水素であるものとする）
を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、または医薬的に許容され得る付加塩もしくはその立体化学異性形態もしくはそのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ２がピペラジン−１−イル基であり、前記基は、４位が置換基Ｒ５で任意選択的に置換されており、ここで、Ｒ５は、
−  ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、シアノおよびＣ１〜７アルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されているアリール；１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換されている複素環；アリールアルキル；アリールオキシアルキル；アリールアルコキシアルキル；アルコキシアルキル；アリールアルコキシ；アリールオキシ；ア
リールアルケニル；複素環置換アルキル；アルキルアミノ、アリールアミノおよびアルキルアリールアミノ）；
−  ＣＳＲ９（式中、Ｒ９は、アルキルアミノおよびアリールオキシからなる群より選択される）から選択される；
−  ＳＯ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、アリールおよびアリールアルキルからなる群より選択される）；ならびに
−  Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルコキシアルキル、複素環置換アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、ω−シアノアルキル、ω−カルボキシラトアルキルおよびカルボキサミドアルキルからなる群より選択される）
からなる群より選択される、請求項１に記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項３】
一般式：
【化２】
2008526704.tif 000086
（式中、
−  Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、Ｃ１〜７アルキルオキシ、および式Ｒ６−ＮＲ７Ｒ１２（式中、Ｒ６は結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、一緒になって複素環を形成する）の基からなる群より選択される、
−  Ｒ２は、（モノまたはジ）Ｃ１〜１２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ；（モノまたはジ）アリールＣ１〜４アルキルアミノ；モルホリニル；メルカプトＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ、ホモピペラジニルおよびピペラジニル（ここで、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、アシル、複素環置換アルキル、複素環、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールからなる群より選択される置換基Ｒ５で任意選択的にＮ置換されており、ここで、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール基の各々のアリール部分は、独立して、ハロゲンおよびＣ１〜７アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている；
−  Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）からなる群より選択される）
を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、または医薬的に許容され得る付加塩もしくはその立体化学異性形態もしくはそのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物。
【請求項４】
−  ２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−ジメチルアミノ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−［（Ｎ−ヒドロキシエチル）モルホリノ］−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−（１−メチル−２−ピロリジノ−エトキシ）−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−（２−フェノキシエトキシ）−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−フェニル−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［３，４−（メチレンジオキシ）アニリン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−（チエニル−２−メチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
−  ２−アミノ−４−［４−（２−アミノエチル）モルホリノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［２−（アミノメチル）ピリジノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２，４−ジアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−（４−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−モルホリノ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−ブトキシ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−メトキシ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−（ｐ−トリルアミノ）−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−［（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２，４−ジアミノ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２，４−ジアミノ−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ４−（４−メチル−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（Ｎ−４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド）］−６−３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド］−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド］−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［３−（Ｓ）−４−クロロ−フェノキシ−アセチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［３−（Ｓ）−３−メチルフェニルカルバモイルピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−［（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル］］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イル）アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（１−Ｃｂｚ−ピペリジン−３−イル）アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［３−（Ｒ）−（３−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（３−メチルフェニルカルバモイル）−エチレンジアミン−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（３−メチルフェニルカルバモイル）−３−アミノプロパン−アミノ−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［１−（３−メチルフェニルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（３−メチルフェニルカルバモイルピペリジン−３−イル）アミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［２−（４−クロロフェノキシ−アセチル−エチレンジアミン−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［３−Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）−３−アミノ−プロパン−アミン−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（３−（Ｒ）−（４−クロロフェノキシアセチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［（３−カルボン酸イソブチルアミド）−ピペリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［４−（Ｎ−２−フェニルエチルアセトアミド−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−プロパン−３−オン−１−イル−アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−（Ｎ−ピロリジニル−アセトアミド−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−（Ｎ−ピリジニルアセトアミド−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［Ｎ−（ピペラジノ）−アセチル−モルホリノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−［２−アミノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−［（Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド）−２−イル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド）−２−イル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリ
ミジン
−  ２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−（１，８−ジアミノオクチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−（１，９−ジアミノノニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−（１，１０−ジアミノデシル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−（１，１２−ジアミノドデシル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−フルオロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
−  ２−アセトアミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群より選択される、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項５】
１種類以上の医薬的に許容され得る担体、および一般式：
【化３】
2008526704.tif 000087
（式中、
−  Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）アリールアミノ、（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシ、および式Ｒ６−ＮＲ７Ｒ１２（式中、Ｒ６は結合またはＣ１〜３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる
群より選択されるか、またはＲ７およびＲ１２は、一緒になって複素環を形成する）の基からなる群より選択される、
−  Ｒ２は、（モノまたはジ）Ｃ１−−Ｉ２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノまたはジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ；（モノまたはジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ；（モノまたはジ）Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ；（モノまたはジ）アリールＣ１〜４アルキルアミノ；モルホリニル；メルカプトＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ、ホモピペラジニルおよびピペラジニル（ここで、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環置換アルキル、アシル置換アルキル、チオアシル置換アルキル、アミド置換アルキル、チオアミド置換アルキル、カルボキシラト置換アルキル、チオカルボキシラト置換アルキル、（アミノ置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールからなる群より選択される置換基Ｒ５で任意選択的にＮ置換されており、ここで、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール残基の各々のアリール部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）からなる群より選択される；
−  Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基（前記ヘテロアリールまたはアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハロゲン化物もしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている）からなる群より選択される、ただし、Ｒ３およびＲ４は両方が水素でないものとし、さらに、Ｒ２がモノアリールアミノであるとき、Ｒ
４が水素であるものとする）
を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体または医薬的に許容され得る付加塩もしくはその立体化学異性形態もしくはそのＮ−オキシドもしくはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項６】
免疫抑制薬および／または免疫調節薬、抗体腫瘍薬、ホスホジエステラーゼ−４インヒビターおよび抗ウイルス剤からなる群より選択される１種類以上の生物学的に活性な薬物をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
患者におけるホスホジエステラーゼ−４活性によって媒介される疾患の処置における使用のためのピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【国際調査報告】
2008526704.tif 000088
2008526704.tif 000089
2008526704.tif 000090