(57)【要約】  本発明は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩の結晶多型のＡ型、Ｂ型及びＣ型であって、Ａ型は他の型より熱力学的に安定である、結晶多型と、かかる多型の調製方法及び使用方法と、かかる多型を含む医薬品組成物とを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩の結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、結晶多型。
【請求項２】
前記塩は塩酸塩である、請求項１に記載の酸付加塩。
【請求項３】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＡ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、Ａ型結晶多型。
【請求項４】
前記酸付加塩は塩酸である、請求項３に記載のＡ型結晶多型。
【請求項５】
結晶サイズ約１０から４０ミクロンで測定された前記多型の粉末Ｘ線回折パターンは、°２θが、
１７．１４度、
１９．６２度、
２１．９６度、
２４．５２度、及び
２６．７４度
のピーク角度のうち１個又は２個以上のピーク角度を有することを特徴とする、請求項４に記載のＡ型結晶多型。
【請求項６】
結晶サイズ約１０から４０ミクロンで測定された前記多型の粉末Ｘ線回折パターンは、°２θが、
１７．１４度、
１９．６２度、
２１．９６度、
２４．５２度、及び
２６．７４度
の全てのピーク角度を有することを特徴とする、請求項４に記載のＡ型結晶多型。
【請求項７】
前記多型のラマン分光スペクトルは、波数（ｃｍ−１）が、
７６２、
６３６、
９２１、
９５９、
１３９３、
１５９７、
２８９０、
２９８２、及び
３０６４
のピーク位置のうち１個又は２個以上のピーク位置を有することを特徴とする、請求項４に記載のＡ型結晶多型。
【請求項８】
前記多型のラマン分光スペクトルは、波数（ｃｍ−１）が、
７６２、
６３６、
９２１、
９５９、
１３９３、
１５９７、
２８９０、
２９８２、及び
３０６４
の全てのピーク位置を有することを特徴とする、請求項４に記載のＡ型結晶多型。
【請求項９】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＢ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、Ｂ型結晶多型。
【請求項１０】
前記酸付加塩は塩酸である、請求項９に記載のＢ型結晶多型。
【請求項１１】
結晶サイズ約１０から４０ミクロンで測定された前記多型の粉末Ｘ線回折パターンは、°２θが、
１５．５８、
１７．５２、
２１．３５、
２３．０４、
２５．４３、及び
３０．７２
のピーク角度のうち１個又は２個以上のピーク角度を有することを特徴とする、請求項１０に記載のＢ型結晶多型。
【請求項１２】
結晶サイズ約１０から４０ミクロンで測定された前記多型の粉末Ｘ線回折パターンは、°２θが、
１５．５８、
１７．５２、
２１．３５、
２３．０４、
２５．４３、及び
３０．７２
の全てのピーク角度を有することを特徴とする、請求項１０に記載のＢ型結晶多型。
【請求項１３】
前記多型のラマン分光スペクトルは、波数（ｃｍ−１）が、
１２４５、
１３８０、
２９６３、
２９９３、
３０２７、及び
３０６６
のピーク位置のうち１個又は２個以上のピーク位置を有することを特徴とする、請求項１０に記載のＢ型結晶多型。
【請求項１４】
前記多型のラマン分光スペクトルは、波数（ｃｍ−１）が、
１２４５、
１３８０、
２９６３、
２９９３、
３０２７、及び
３０６６
の全てのピーク位置を有することを特徴とする、請求項１０に記載のＢ型結晶多型。
【請求項１５】
＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＣ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、Ｃ型結晶多型。
【請求項１６】
前記酸付加塩は塩酸である、請求項１５に記載のＢ型結晶多型。
【請求項１７】
結晶サイズ約１０から４０ミクロンで測定された前記多型の粉末Ｘ線回折パターンは、°２θが、
１３．３４、
１７．６４、
２０．０７、
２１．３２、
２２．９７、
２４．８６、
２６．３２、及び
２７．９０
のピーク角度のうち１個又は２個以上のピーク角度を有することを特徴とする、請求項１６に記載のＣ型結晶多型。
【請求項１８】
結晶サイズ約１０から４０ミクロンで測定された前記多型の粉末Ｘ線回折パターンは、°２θが、
１３．３４、
１７．６４、
２０．０７、
２１．３２、
２２．９７、
２４．８６、
２６．３２、及び
２７．９０
の全てのピーク角度を有することを特徴とする、請求項１６に記載のＣ型結晶多型。
【請求項１９】
前記多型のラマン分光スペクトルは、波数（ｃｍ−１）が、
１０５９、
１０９４、
１２６６、
１３４３、
１５９５、
２９００、
２９６６、及び
３０７０
のピーク位置のうち１個又は２個以上のピーク位置を有することを特徴とする、請求項１６に記載のＣ型結晶多型。
【請求項２０】
前記多型のラマン分光スペクトルは、波数（ｃｍ−１）が、
１０５９、
１０９４、
１２６６、
１３４３、
１５９５、
２９００、
２９６６、及び
３０７０
の全てのピーク位置を有することを特徴とする、請求項１６に記載のＣ型結晶多型。
【請求項２１】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＡ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、Ａ型結晶多型の製造方法であって、
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＡ型結晶多型以外の１種類または２種類以上の結晶多型を含む固形物を水を含む溶媒メジウムに溶解するステップと、
前記溶媒メジウムを除去して前記Ａ型結晶多型を生成するために、大気に曝露された状態で前記溶媒メジウムを約１５度から３５度までの温度で蒸発させるステップとを含む、Ａ型結晶多型の製造方法。
【請求項２２】
前記固形物は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＡ型及びＢ型の結晶多型の混合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記付加塩は塩酸塩である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒メジウムは低級アルカノールを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記蒸発は、前記溶媒メジウムが蒸発するまでに少なくとも４時間かかる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
請求項２１に記載の方法で製造される、Ａ型結晶多型。
【請求項２７】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＢ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、Ｂ型結晶多型の製造方法であって、
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＢ型結晶多型以外の１種類または２種類以上の結晶多型を含む固形物を水を含む溶媒メジウムに溶解するステップと、
前記溶媒メジウムを除去して前記Ｂ型結晶多型を生成するために、無水条件下前記溶媒メジウムを約５０度から８５度までの温度で蒸発させるステップとを含む、Ｂ型結晶多型の製造方法。
【請求項２８】
前記付加塩は塩酸塩である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記固形物は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＡ型及びＢ型の結晶多型の混合物である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
請求項２７に記載の方法で製造される、Ｂ型結晶多型。
【請求項３１】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＣ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、Ｃ型結晶多型の製造方法であって、
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＣ型結晶多型が生成するまで、Ｃ型結晶多型以外の１種類または２種類以上の結晶多型を含む固形物を少なくとも５０度の温度に加熱するステップを含む、Ｃ型結晶多型の製造方法。
【請求項３２】
前記付加塩は塩酸塩である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記固形物は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＡ型及びＢ型の結晶多型の混合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記固形物は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＡ型、Ｂ型及びＣ型の結晶多型の混合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
請求項３１に記載の方法で製造される、Ｃ型結晶多型。
【請求項３６】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のＡ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、Ａ型結晶多型の固形物と、不活性な医薬品として許容できる担体又は希釈剤とを含む、経口単位投与量剤型の医薬品組成物。
【請求項３７】
前記許容できる酸付加塩は塩酸塩である、請求項３６に記載の医薬品組成物。
【請求項３８】
前記Ａ型結晶多型は約２５ｍｇないし約３００ｍｇの量の経口単位投与量剤型で存在する、請求項３７に記載の経口単位投与量剤型。
【請求項３９】
前記経口単位投与剤型は、錠剤又はカプセルである、請求項３８に記載の医薬品組成物。
【請求項４０】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のＢ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、Ｂ型結晶多型の固形物と、不活性な医薬品として許容できる担体又は希釈剤とを含む、経口単位投与量剤型の医薬品組成物。
【請求項４１】
前記許容できる酸付加塩は塩酸塩である、請求項４０に記載の医薬品組成物。
【請求項４２】
前記Ｂ型結晶多型は約５０ｍｇないし約２００ｍｇの量の経口単位投与量剤型で存在する、請求項４１に記載の経口単位投与量剤型。
【請求項４３】
前記経口単位投与剤型は、錠剤又はカプセルである、請求項４２に記載の医薬品組成物。
【請求項４４】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のＣ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まない、Ｃ型結晶多型の固形物と、不活性な医薬品として許容できる担体又は希釈剤とを含む、経口単位投与量剤型の医薬品組成物。
【請求項４５】
前記許容できる酸付加塩は塩酸塩である、請求項４４に記載の医薬品組成物。
【請求項４６】
前記経口単位投与剤型は、錠剤又はカプセルである、請求項４２に記載の医薬品組成物。
【請求項４７】
うつ病の治療を必要とする患者に、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のＡ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まないＡ型結晶多型と、不活性な担体又は希釈剤とを含む、医薬品組成物を投与することを含み、前記組成物は前記うつ病を予防又は治療するのに有効な量で投与される、うつ病の治療を必要とする患者におけるうつ病の予防又は治療のための方法。
【請求項４８】
前記医薬品として許容できる塩は塩酸塩である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記Ａ型結晶多型は、１日あたり体重換算で約０．５ｍｇ／ｋｇから約５．０ｍｇ／ｋｇまでの経口投与量で前記患者に投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
うつ病の治療を必要とする患者に、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のＢ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まないＢ型結晶多型と、不活性な担体又は希釈剤とを含む、医薬品組成物を投与することを含み、前記組成物は前記うつ病を予防又は治療するのに有効な量で投与される、うつ病の治療を必要とする患者におけるうつ病の予防又は治療のための方法。
【請求項５１】
前記医薬品として許容できる塩は塩酸塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記Ｂ型結晶多型は、１日あたり体重換算で約０．５ｍｇ／ｋｇから約５．０ｍｇ／ｋｇまでの経口投与量で前記患者に投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
うつ病の治療を必要とする患者に、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のＣ型結晶多型であって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体を実質的に含まないＣ型結晶多型と、不活性な担体又は希釈剤とを含む、医薬品組成物を投与することを含み、前記組成物は前記うつ病を予防又は治療するのに有効な量で投与される、うつ病の治療を必要とする患者におけるうつ病の予防又は治療のための方法。
【請求項５４】
前記医薬品として許容できる塩は塩酸塩である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記Ｃ型結晶多型は、１日あたり体重換算で約０．５ｍｇ／ｋｇから約５．０ｍｇ／ｋｇまでの経口投与量で前記患者に投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のＡ型結晶多型と、Ｂ型かＣ型かのいずれかの結晶多型との混合物を含む、医薬品組成物。
【請求項５７】
前記Ａ型結晶多型の量は、重量比で約１０％から約２０％までの範囲である、請求項５６に記載の医薬品組成物。
【請求項５８】
前記Ａ型結晶多型の量は、重量比で約２０％から約３５％までの範囲である、請求項５６に記載の医薬品組成物。
【請求項５９】
前記Ａ型結晶多型の量は、重量比で約３５％から約５０％までの範囲である、請求項５６に記載の医薬品組成物。
【請求項６０】
前記Ａ型結晶多型の量は、重量比で約５０％から約７０％までの範囲である、請求項５６に記載の医薬品組成物。
【請求項６１】
前記Ａ型結晶多型の量は、重量比で約７０％から約８５％までの範囲である、請求項５６に記載の医薬品組成物。
【請求項６２】
前記Ａ型結晶多型の量は、重量比で約８５％から約９５％までの範囲である、請求項５６に記載の医薬品組成物。
【請求項６３】
前記Ａ型結晶多型の量は、重量比で約９５％から約９９％までの範囲である、請求項５６に記載の医薬品組成物。
【請求項６４】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のＢ型結晶多型と、Ａ型かＣ型かのいずれか、あるいは、Ａ型及びＣ型の両方かの結晶多型との混合物を含む、医薬品組成物。
【請求項６５】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの医薬品として許容できる酸付加塩のＣ型結晶多型と、Ａ型かＢ型かのいずれか、あるいは、Ａ型及びＢ型の両方かの結晶多型との混合物を含む、医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン酸付加塩のＡ型、Ｂ型及びＣ型の結晶多型と、該多型の調製方法及び使用方法と、前記多型を含む医薬品組成物とに関する。
【背景技術】
【０００２】
本件出願は、仮出願に変更される２００４年８月１８日出願の米国特許出願第１０／９２０，７４８号に基づく優先権主張を伴う。
【０００３】
以下の化学式Ｉを有するフェニルアザビシクロヘキサンの（＋）異性体の塩はうつ病の治療に用いられることが知られている。Ｌｉｐｐａらに付与された特許文献１に示されるとおり、（＋）異性体型の化学名が（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである、化学式Ｉの化合物は強力な抗うつ活性を有することが知られている。
【特許文献１】米国特許第６，３７２，９１９号明細書
【０００４】
【化１】
2008510715.tif 000002
Ｉ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
化学式Ｉのアザビシクロヘキサンは特許文献２−６のようなさまざまな米国特許明細書に説明されるとおりに調製されたが、これらの化合物はラセミ体で調製された。Ｌｉｐｐａらの特許文献１の手順では、前記（＋）光学対掌体は、これまで識別されていなかったさまざまな異性体多型の混合物として製造された。化学式Ｉの化合物の（＋）異性体の純粋な結晶型は、例えば患者治療用の錠剤又はカプセルのようなさまざまな投与剤形で製剤される場合があるので、特に重要である。薬物の結晶構造の変化は、医薬製品の溶解度、製造方法、安定性及び生物学的利用率に、特に固形経口投与剤形で影響を与えることが知られている。したがって、単一の熱力学的に安定な結晶構造を含む純粋な形状で化学式Ｉの化合物の（＋）異性体を製造することが重要である。
【特許文献２】米国特許第４，２３１，９３５号明細書
【特許文献３】米国特許第４，１３１，６１１号明細書
【特許文献４】米国特許第４，４３５，４１９号明細書
【特許文献５】米国特許第４，１１８，４１７号明細書
【特許文献６】米国特許第４，１９６，１２０号明細書
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明によると、特許文献１のとおりに調製された化学式Ｉの化合物の（＋）光学対掌体は、一方がＡ型と命名される半水化物型で、他方がＢ型と命名される無水物型である、２種類の結晶多型構造の混合物として存在することが発見された。Ｃ型と命名される脱水物型も見つかった。化学式Ｉの化合物の（＋）光学対掌体が従来技術の手順で製造されるとき、純粋な結晶多型に分離することが容易ではないＡ型とＢ型との混合物として製造されることがわかっている。
【０００７】
本発明によると、これらの多型を純粋な独立の多型形状で形成する方法が発見された。さらに、我々は、本発明に従って製造される純粋な結晶構造の化学式Ｉの化合物の（＋）光学対掌体のＡ型が熱力学的に安定な多型であることを見つけた。したがって、Ａ型が、医薬製品に製剤するために好ましい、化学式Ｉの化合物の酸付加塩の（＋）光学対掌体の結晶型である。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明によると、化学式Ｉの化合物の酸付加塩の（＋）光学対掌体は、Ａ型、Ｂ型及びＣ型と命名される３種類のことなる結晶多型で存在し、半水化物であるＡ型は熱力学的に安定な形状であることが発見された。
【０００９】
Ａ型は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩の半水化物として特徴付けられる場合がある。化学式Ｉの化合物の酸付加塩のＢ型及びＣ型からＡ型を独自なものとして特徴付けらるのは半水化物結晶型である。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩のＢ型及びＣ型は半水化物としては存在しない。
【００１０】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩の多型は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）のパターン及び／又はラマン分光のピークによっても特徴付けされる場合がある。粉末Ｘ線回折については、ある多型の粉末Ｘ線回折の相対強度は前記パターンを決定するのに用いられる多型の結晶粒径の応じて変化する場合がある。これは選択配向の現象である。選択配向は結晶の形態に起因する。この場合、ＸＲＰＤ解析は、選択配向効果を低減するために、ＸＲＰＤ解析の際にサンプルホルダ内でサンプルを回転させながら実施されるべきである。本発明によって多型状態の有無及び性質を決定するためのＸＰＲＤ解析用サンプルは、軽く粉砕し、及び／又は、篩にかけて、ＸＰＲＤ解析用に約１０から４０ミクロンまでの結晶粒径にされるべきである。
【００１１】
本明細書で説明する粉末Ｘ線回折パターン測定に用いる島津システムを含むブラッグ−ブレンターノ装置は、Ｃｈｅｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  ２００１；  ２６，  ６３に説明されるとおり、サンプル調製誤差に起因する体系的なピークシフトを示す（全ピークがある一定の角度「°２θ」だけシフトできる）。したがって、ピーク値の「°２θ」角度読み取り値のいずれもが約（±）０．２°の誤差を有する場合がある。
【００１２】
Ａ型、Ｂ型及びＣ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン解析は、ＣｕＫａ放射を用いる島津ＸＲＤ−６０００Ｘで実施された。この手順では、塩酸塩としての前記化合物が結晶粉末として上述の装置に装荷された。前記装置は長波長微小焦点Ｘ線管を装備している。前記管の電圧及び電流はそれぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡに設定された。発散及び散乱スリットは１°に設定され、受光スリットは０．１５ｍｍに設定された。回折した放射はＮａＩシンチレーションデテクタによって検出された。２．５から４０°の２θまで３°／分（０．４秒／０．０２°ステップ）でのθ−２θ連続スキャニングが使用された。シリコン標準が装置のアライメントをチェックするために解析された。データはＸＲＤ−６０００ｖ．４．１を用いて収集及び解析された。
【００１３】
以下の表１は、約１０から４０ミクロンの結晶粒径を有する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸塩の精製Ａ型の粉末Ｘ線回折パターンのピークを示す。このパターンは上述の角度誤差を生じやすいピークの「°２θ」角度で与えられる。表１に示される相対強度（Ｉ／Ｉ０）の百分率値については、Ｉ０は全ての「°２θ」角度について前記サンプルでＸＲＰＤによって決定された最大ピークの値を表し、Ｉはある特定の「°２θ」角度で測定されたピークの強度の値を表す。「°２θ」角度は、回折角、すなわち、入射Ｘ線と回折Ｘ線との間の角度である。百分率で示されたある特定のピークについての相対強度値と、該ピークが発生する「°２θ」角度とは以下の表１に示される。
【００１４】
表１
Ａ型についてのＸＲＰＤピーク（°２θ）及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【００１５】
【表１】
2008510715.tif 000003
【００１６】
以下の表２は、約１０から４０ミクロンの結晶粒径を有する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸塩の精製Ｂ型の粉末Ｘ線回折パターンのピークを示す。ある特定のピークについての百分率で示される相対強度値と、前記ピークが約１０から４０ミクロンの結晶粒径を有する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸塩の精製Ｂ型について生じる「°２θ」角度とは、以下の表２に示される。
【００１７】
表２
Ｂ型についてのＸＲＰＤピーク（°２θ）及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【００１８】
【表２】
2008510715.tif 000004
【００１９】
以下の表３は、約１０から４０ミクロンの結晶粒径を有する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸塩の精製Ｃ型の粉末Ｘ線回折パターンのピークを示す。ある特定のピークについての百分率で示される相対強度値と、前記ピークが約１０から４０ミクロンの結晶粒径を有する（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸塩の精製Ｃ型について生じる「°２θ」角度とは、以下の表３に示される。
【００２０】
表３
Ｃ型についてのＸＲＰＤピーク（°２θ）及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【００２１】
【表３】
2008510715.tif 000005
【００２２】
しかし、これらの粉末Ｘ線回折パターンには特定の角度にそれぞれの型に独特な鍵となる主要ピークがある。これらのピークは、約１０から４０ミクロンの結晶粒径を有するそれぞれの型のＸＲＰＤパターンに存在する。これらの主要ピークのいずれかが、単独で、あるいは、いずれかの区別できる組み合わせで、前記多型の１つの型を他の２つの型から区別するのに十分である。Ａ型については、上述のとおり列挙された誤差を想定して、これらの主要ピークの「°２θ」角度は以下のとおりである。
１７．１４、
１９．６２、
２１．９６、
２４．５２、及び
２６．７４
【００２３】
これらの主要ピークのいずれかが、単独で、あるいは、いずれかの区別できる組み合わせで、Ａ型を他の２つの型から区別するのに十分である。
【００２４】
また、約１０から４０ミクロンの結晶粒径を有する塩酸塩としてのＢ型に独特なＢ型のＸＲＰＤには、粒径に関係なく塩酸塩としてのＢ型のＸＲＰＤパターンに存在するのが典型的な鍵となる主要ピークが特定の角度にある。これらの主要ピークのいずれかが、単独で、あるいは、いずれかの区別できる組み合わせで、Ｂ型を他の２つの型から区別するのに十分である。Ｂ型については、上述のとおり列挙された誤差を想定して、これらの主要ピークの「°２θ」角度は以下のとおりである。
１５．５８、
１７．５２、
２１．３５、
２３．０４、
２５．４３、及び
３０．７２
【００２５】
また、約１０から４０ミクロンの結晶粒径を有する塩酸塩としてのＣ型に独特なＣ型のＸＲＰＤには、粒径に関係なく塩酸塩としてのＣ型のＸＲＰＤパターンに存在するのが典型的な鍵となる主要ピークが特定の角度にある。これらの主要ピークのいずれかが、単独で、あるいは、いずれかの区別できる組み合わせで、Ｃ型を他の２つの型から区別するのに十分である。Ｃ型については、上述のとおり列挙された誤差を想定して、これらの主要ピークの「°２θ」角度は以下のとおりである。
１３．３４、
１７．６４、
２０．０７、
２１．３２、
２２．９７、
２４．８６、
２６．３２、及び
２７．９０
【００２６】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの３つの多型を特徴付ける別の方法は、ラマン分光法によるものである。ラマン分光法を実施するための手順は、Ｓｋｏｏｇ及びＷｅｓｔ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  （２ｎｄ  Ｅｄ．）；  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｌｌｅｇｅ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  （１９８０）の２６０−２７５頁に説明される。
【００２７】
簡潔には、ラマン分光スペクトルは、８６０ＦＴ−ＩＲとインターフェース接続されたＦＴ−ラマン９６０（又は８６０）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）を使って得られた。この分光光度計は１０６４ｎｍの励起波長を使用する。Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザのほぼ０．９１２Ｗの出力がサンプルを照射するのに用いられた。ラマン分光スペクトルはインジウムガリウムヒ素（ＩｎＧａＡｓ）デテクタを用いて測定された。前記サンプルは解析のためペレット状に圧縮された。合計１２８個のサンプルのスキャニングデータが、Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを用いて約（±）４ｃｍ−１の分光分解能で３６００又は３７００−９８ｃｍ−１から収集された。波長の較正はイオウ及びシクロヘキサンを用いて実施された。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの精製されたＡ型、Ｂ型及びＣ型について以下に波数（ｃｍ−１）で示されたラマンスペクトルのピーク１は、約（±）４ｃｍ−１の誤差が想定される。
【００２８】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのＡ型についての波数（ｃｍ−１）でのラマン分光スペクトルのピーク１は表４に示される。
【００２９】
表４
Ａ型についてのラマンピークリスト（ピーク＞４００ｃｍ−１）
ピーク１は波数（ｃｍ−１）で示される
【００３０】
【表４】
2008510715.tif 000006
【００３１】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのＢ型についての波数（ｃｍ−１）でのラマン分光スペクトルのピーク１は表５に示される。
【００３２】
表５
Ｂ型についてのラマンピークリスト（ピーク＞４００ｃｍ−１）
ピーク１は波数（ｃｍ−１）で示される
【００３３】
【表５】
2008510715.tif 000007
【００３４】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのＣ型についての波数（ｃｍ−１）でのラマン分光スペクトルのピーク１は表６に示される。
【００３５】
表６
Ｃ型についてのラマンピークリスト（ピーク＞４００ｃｍ−１）
ピーク１は波数（ｃｍ−１）で示される
【００３６】
【表６】
2008510715.tif 000008
【００３７】
表４、表５及び表６は、それぞれＡ型、Ｂ型及びＣ型の塩酸塩についてのラマンピーク位置の完全なパターンを提供する。しかし、これらのパターンの中にはこれらの多型の塩酸塩のそれぞれに独特な特定の鍵となるピークがある。これらの鍵となるピークのいずれかが、単独又はいずれかの区別できる組み合わせで、前記多型の１つの型を他の２つの型から区別するのに十分である。Ａ型の塩酸塩について波数（ｃｍ−１）で表現されるこれらのピークの位置は以下のとおりである。
【００３８】
Ａ型についての波数（ｃｍ−１）でのピーク位置
７６２、
６３６、
９２１、
９５９、
１３９３、
１５９７、
２８９０、
２９８２、及び
３０６４
【００３９】
これらの鍵となるピークのいずれかが、単独又はいずれかの区別できる組み合わせで、Ａ型を他の２つの型から区別するのに十分である。
【００４０】
Ｂ型の塩酸塩について波数（ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークの位置は以下のとおりである。
【００４１】
Ｂ型についての波数（ｃｍ−１）でのピーク位置
１２４５、
１３８０、
２９６３、
２９９３、
３０２７、及び
３０６６
【００４２】
これらの鍵となるピークのいずれかが、単独又はいずれかの区別できる組み合わせで、Ｂ型を他の２つの型から区別するのに十分である。
【００４３】
Ｃ型の塩酸塩について波数（ｃｍ−１）で表現される特徴的なピークの位置は以下のとおりである。
【００４４】
Ｃ型についての波数（ｃｍ−１）でのピーク位置
１０５９、
１０９４、
１２６６、
１３４３、
１５９５、
２９００、
２９６６、及び
３０７０
【００４５】
これらの鍵となるピークのいずれかが、単独又はいずれかの区別できる組み合わせで、Ｃ型を他の２つの型から区別するのに十分である。
【００４６】
本発明によると、酸付加塩（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの結晶多型のそれぞれの型は、鏡像異性体（ｅｎａｎｔｌｏｍｅｒｉｃ）、立体異性体及び多型異性体の他の型を実質的に含まないで得ることができる。鏡像異性体、立体異性体及び多型異性体の他の型を「実質的に含まない」という用語は、結晶物質が、鏡像異性体、立体異性体及び多型異性体の他の型を重量比約５％以下しか含まないという点で、重量比で少なくとも約９５％純粋であることをいう。
【００４７】
従来は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩の調製は、Ａ型とＢ型との混合物をもたらした。この混合物は、容易に分離できないそれぞれの多型の重量比約５０％の構成であった。さらに、常温で静置するとＡ型とＢ型との間の相互変換が少し起こり、加熱するとこの５０％混合物からＡ、Ｂ及びＣ型の間の相互変換が起こる。しかし、これらの混合物は容易に分離できなかった。したがって、鏡像異性体、立体異性体及び多型異性体の他の型を実質的に含まないこれらの個別の多型の純粋な異性体は得ることができなかった。
【００４８】
本発明によると、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、特に、その塩酸付加塩のＡ、Ｂ及びＣ型のそれぞれは、従来技術の手順に従って製造されたＡ型及びＢ型の混合物の再結晶化を通じて、鏡像異性体、立体異性体及び多型異性体の他の型を実質的に含まないで調製できる。Ａ型及びＢ型の混合物の再結晶化に用いられる具体的な溶媒、条件及び物質の濃度に応じて、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの所望の多型を、鏡像異性体、立体異性体及び多型異性体の他の型を実質的に含まないで選択的に製造することができる。
【００４９】
他の多型を実質的に含まないでＡ型及びＢ型を調製するときには、Ａ型及びＢ型の混合物からの結晶化が利用されるのが一般的である。しかし、これらの多型のそれぞれを他の多型を実質的に含まないで製造することに関する結晶化技術は異なる。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの半水化物であるＡ型を調製するときには、Ａ型及びＢ型の混合物のようなＡ型を含む固形物を、水を含む有機溶媒に溶解する溶媒メジウムを利用するのが最善である。本手順で利用可能な好ましい有機溶媒は、メタノール、ブタノール、エタノール又はイソプロパノールのような定休アルカノール溶媒と、アセトン、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランのような他の溶媒とを含む。他の型の多型を実質的に吹くまいで純粋なＡ型多型を製造するときには、結晶化用メジウムを調製するときにこれらの溶媒に水を取り込ますのが最善である。前記固形物、好ましくは、Ａ型及びＢ型の混合物がこのメジウムに溶解すると、前記溶媒はこの溶液が大気に暴露された状態で、長時間にわたって室温で蒸発させられるべきである。室温とは、約１５°Ｃから３５°Ｃまでのいずれかの温度をいう。蒸発は、前記溶媒メジウムが全て除去され、Ａ型の純粋結晶が残るまで行われる場合がある。好ましくは、蒸発は緩慢な蒸発のように自然に行われてもかまわない。溶液の量及び濃度に応じて、蒸発は、前記溶媒が完全に蒸発して、他の型の多型を実質的に含まないＡ型の乾固結晶残渣が残るまで、３から１５日間又はそれ以上の期間にわたって実施される場合がある。
【００５０】
Ｂ型多型は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩の無水型である。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩のＢ型は、Ａ型及びＢ型の混合物のようなＡ型を含む固形物から、無水条件を利用して、Ａ型の多型か、Ａ型及びＢ型の混合物かを好ましくは塩酸塩として溶解することによって調製される場合がある。本発明の好ましい実施態様によると、この固形物は結晶形状で、無水有機溶媒を用いて再結晶化される。上記の有機溶媒のいずれもが、その無水状態でＢ型を製造するのに利用可能である。上記に提示されるとおり、再結晶化が無水条件下で実施されることが重要である。さらに、Ｂ型結晶を製造するための溶媒の除去は、高温、すなわち、約５０°Ｃから８０°Ｃまでの無水条件下で実施することが好ましい。前記溶媒の混合液からのＢ型の結晶化の後、前記溶媒は他の型の多型を実質的に含まないでＢ型が残るように濾過又はデカントによって除去することができる。前記溶媒の除去の前に結晶化メジウムを調製するとき、Ａ型及びＢ型の混合物を含む再結晶化用結晶化メジウムのの作成は、所望の場合には高温、すなわち、５０°Ｃから８０°Ｃまでで実施できる。
【００５１】
Ｃ型の多型は、Ａ型か、Ｂ型か、これらの混合物かのいずれかから調製できる。Ｃ型は、Ａ型か、Ｂ型か、これらの混合物かのいずれかの少なくとも５０°Ｃ、好ましくは、６０°Ｃから８０°Ｃまでの温度での広範な加熱によって調製される。加熱は、他の型の多型を実質的に含まないＣ型ができるまで継続される場合がある。この加熱は所望の場合には、長時間、すなわち、１２時間から４日間又はそれ以上にわたって開始材料の多型の型が他の型を実質的に含まないＣ型に変換されるまで実施される場合がある。他の型を実質的に含まないＣ型の結晶構造を有する酸付加塩は、通常は溶媒非存在下でＡ型又はＢ型の酸付加塩を広範に加熱することによって製造される。この調製物における好ましい酸付加塩は塩酸付加塩である。
【００５２】
以上に提示された技術は、前記多型のそれぞれを特定の量だけ含む（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩の多型の混合物を調製することも可能にする。特に、Ａ型と、Ｂ型かＣ型かのいずれかとの混合物と、Ｂ型とＣ型との混合物と、Ａ型、Ｂ型及びＣ型の混合物とが、それぞれの型の多型の所望の量で容易に調製できる。例示のためであって、限定するものではないが、Ａ型とＢ型の混合物でそれぞれの型を所望の量含む混合物が、実質的に他の型の多型を含まず、かつ、上述のとおり調製されたＡ型を、所望の量のＢ型を製造するために必要な期間上述のＢ型調製手順に供することによって調製できる。さらなる実施例として、Ａ型とＣ型との混合物であって、それぞれの型の多型を所望の量含む混合物が、実質的に他の型の多型を含まず、かつ、上述のとおり調製されたＡ型を、所望の量のＣ型を製造するために必要な期間上述のＣ型調製手順に供することによって調製できる。追加の実施例として、Ｂ型とＣ型との混合物であって、それぞれの型の多型を所望の量含む混合物が、実質的に他の型の多型を含まず、かつ、上述のとおり調製されたＢ型を、所望の量のＣ型を製造するために必要な期間上述のＣ型調製手順に供することによって調製できる。さらなる実施例として、Ａ型と、Ｂ型かＣ型かのいずれかとの混合物と、Ｂ型とＣ型との混合物と、Ａ型、Ｂ型及びＣ型の混合物とであって、それぞれの型の多型の所望の量を含む混合物が、実質的に他の型の多型を含まず、かつ、所望の混合物が得られるように上述のとおり調製された、所望の型の多型を組み合わせることによって調製できる。
【００５３】
以上に提示された技術を用いて、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩の個々の型の多型を特定の割合で含む混合物を得ることができる。例えば、Ａ型を重量比で約１０％から、約１０−２０％、２０−３５％、３５−５０％、５０−７０％、７０−８５％、８５−９５％及び９５−９９％又はそれ以上まで含み、残りはＢ型か、Ｃ型かＢ型及びＣ型の両方かである混合物が調製できる。別の実施例としては、Ｂ型を重量比で約１０％から、約１０−２０％、２０−３５％、３５−５０％、５０−７０％、７０−８５％、８５−９５％及び９５−９９％又はそれ以上まで含み、残りはＡ型か、Ｃ型かＡ型及びＣ型の両方かである混合物が調製できる。さらなる実施例としては、Ｃ型を重量比で約１０％から、約１０−２０％、２０−３５％、３５−５０％、５０−７０％、７０−８５％、８５−９５％及び９５−９９％又はそれ以上まで含み、残りはＡ型か、Ｂ型かＡ型及びＢ型の両方かである混合物が調製できる。
【００５４】
さらに、多くの薬理学的に活性がある有機化合物は、第２の外来分子、特に、溶媒分子を主要な前記薬理学的に活性がある化合物の結晶構造の内部に取り込んで結晶化して疑似多型を形成することが日常的である。第２の分子が溶媒分子のときには、前記疑似多型は溶媒和物ともよばれる場合がある。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのこれら追加の型の全てが同様に本発明によって意図される。
【００５５】
本発明のＡ型、Ｂ型及びＣ型の多型は、酸と、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩基性窒素官能基とから酸付加塩として調製される場合がある。適切な酸付加塩は酸から形成され、毒性のない塩を形成するが、該毒性のない塩の例は、塩酸、臭化水素酸、，  ヨウ化水素酸、硫酸、硫酸水素、硝酸、リン酸及びリン酸水素である。医薬品として許容される付加塩は、無機酸付加塩及び有機酸付加塩を含む。前記医薬品として許容される付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等のような金属塩と、カルシウム塩、マグネシウム塩等のようなアルカリ土類金属塩と、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等のような有機アミン塩と、酢酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸塩、マロン酸、フマル酸、マンデル酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、蟻酸等のような有機酸塩と、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のようなスルホン酸と、アルギニン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、酒石酸、グルコン酸等のようなアミノ酸塩とを含むが、これらに限定されない。塩酸を用いて形成される塩酸塩は、代表的な有用な塩である。
【００５６】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩の個々の型の多型と、該付加塩の多型の混合物とは、既知の型の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンと同じやり方でヒトの患者に投与できる。さまざまな他の既知の送達経路、装置及び方法も同様に利用できるが、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩のの個々の型の多型と、該付加塩の多型の混合物とについて適当な投与経路は、口、口腔、鼻、肺、エーロゾル、局所、経皮、粘膜、注射、徐放及び放出制御送達を含むがこれらに限定されない。有用な腸管外送達方法は、静注、筋注、腹腔内注射、脊椎内注射、鞘内注射、脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射、動脈注射及び皮下注射を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩のの個々の型の多型と、該付加塩の多型の混合物とについて哺乳類の患者に対する適当な有効単位投与量は、約１から１２００ｍｇまで、５０から１０００ｍｇまで、７５から９００ｍｇまで、１００から８００ｍｇまで、又は、１５０から６００ｍｇまでの範囲の場合がある。一部の実施態様では、有効単位投与量は、例えば、約１０ないし２５ｍｇ、３０ないし５０ｍｇ、７５ないし１００ｍｇ、１００ないし１５０ｍｇ、１５０ないし２５０ｍｇ又は２５０ｍｇないし５００ｍｇの狭い範囲内から選択されるであろう。これら及びその他の有効単位投与量は、単回投与か、毎日、毎週又は毎月あたり複数回の形態で、例えば、１日あたり、１週あたり、又は１月あたり、約１から５回か、２−３回の投与回数を含む投与計画で投与される場合がある。代表的な実施態様では、約１０ないし２５ｍｇ、３０ないし５０ｍｇ、７５ないし１００ｍｇ、１００ないし２００（予想される投与力価）ｍｇ又は２５０ないし５００ｍｇの投与量が、１日あたり１回、２回、３回又は４回投与される。より詳細な実施態様では、約５０−７５ｍｇ、１００−１５０ｍｇ、１５０−２００ｍｇ、２５０−４００ｍｇ又は４００−６００ｍｇの投与量が、毎日１回、２回又は３回投与される。代替的な実施態様では、投与量は体重に基づいて計算され、例えば、１日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇまで、、１日あたり１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇまでか、１日あたり１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでか、１日あたり２ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまでか、１日あたり２ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでか、、１日あたり３ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇまでかの量を投与される場合がある。
【００５８】
上述の投与経路、投与方法及び投与量と、以下に説明する投与剤型とを用いて、本発明の個々の型の多型及び該多型の混合物は人間のさまざまな疾患及び病状の予防及び治療に使用可能である。例示のためであって限定するものではないが、うつ病の場合には、うつ病を罹患している前記治療を必要とする患者に他の型の多型及び該多型の混合物を実質的に含まない上記の多型の１つの型と、無害なキャリヤ又は希釈剤とを含む組成物であって、前記うつ病を予防又は治療するために有効な量を投与される組成物を投与することによって達成される。本発明によると、他の型の多型を実質的に含まないある型か、多型の混合物としてかのいずれかとして、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンがうつ病を予防又は治療するために有効な量で投与される。他の型の多型及び該多型の混合物を実質的に含まないかかる多型のうつ病予防又は治療に必要ないずれかの有効量がこの組成物で使用可能である。一般的には、経口投与剤型では、１日あたり体重１ｋｇあたりで約０．５ｍｇ／ｋｇから約５．０ｍｇ／ｋｇまでの投与量が使われる。しかし、他の型の多型及び該多型の混合物を実質的に含まないかかる型の多型の経口単位投与量は、うつ病の病状と、患者の体重とに大きく左右され、そしてもちろん、内科医の判断に委ねられる。本発明によると、他の型の多型及び該多型の混合物を実質的に含まない特定の型の多型を含む経口単位投与量は、１日に１回又は２回か、あるいは、必要に応じてかで、１日あたり約３０ｍｇから３００ｍｇまでの投与量で投与されるのが好ましく、１日あたり約５０ｍｇから約２００ｍｇまで投与されるのがより好ましい。
【００５９】
本発明は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩の上記の個々の型の多型と、多型の混合物とについての医薬品投与剤型を含む。かかる医薬品投与剤型は、結合剤、充填材、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、荒涼、保存料、バッファー、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤その他の従来技術の賦形剤及び添加剤を含むがこれらに限定されることはない、１種類または２種類以上の賦形剤又は添加剤を含む場合がある。したがって本発明の組成物は、医薬品として許容できるキャリア又は賦形剤と、その他のその他の薬剤と、医薬品と、アジュバントと、バッファーと、保存料と、希釈剤と、さまざまなその他の当業者に既知の医薬品添加物及び添加剤とのうちの１つ又はその組み合わせを含む。これらの追加の製剤添加物及び添加剤は、生物学的には不活性であることがしばしばあり、有害な副作用や活性成分との相互作用を起こすことなく患者に投与できる。
【００６０】
上記のとおり、Ａ型は（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酸付加塩の熱安定性の多型である。よって、他の立体異性体、光学異性体及び多型異性体の（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの非存在下でＡ型が医薬品投与剤型で使用されることが好ましい。しかしＢ型及びＣ型も、製剤及び安定性に関してはあまり強力ではないが、医薬製剤に含まれる場合がある。
【００６１】
所望の場合には、本発明の個々の型の多型か、該多型の混合物かが、親水性で徐放性のポリマーのような、徐放性キャリヤを使用することによって放出制御剤型で投与される場合がある。この文脈で代表的な放出制御剤は、約１００ｃｐｓないし約１００，０００ｃｐｓの範囲内の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むがこれらに限定されない。
【００６２】
本発明の個々の型の多型か、該多型の混合物かは、経口投与剤型で、任意的には、キャリアその他の添加剤と併用して製剤され投与される場合がある。医薬品製剤技術で慣用される適切なキャリアは、微小結晶セルロース、乳糖、蔗糖、果糖、ブドウ糖、デキストロース、その他の糖類、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、顔林、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、その他の糖アルコール、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、その他の多糖類又はこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。
【００６３】
本発明に使用される代表的な経口投与剤型は、錠剤、カプセル、粉末、溶液、シロップ、懸濁液及びトローチを含み、これらは医薬品経口投与剤型のいずれかの従来技術の製造方法によって調製される場合がある。錠剤のような経口投与剤型は、放出調節剤、流動促進剤、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄｅｓ）、崩壊剤、発泡剤、潤滑剤、結合材、希釈剤、香料、香料増強剤、甘味料及び保存料を含むがこれらに限定されない、医薬品として許容できる追加の製剤成分を１種類または２種類以上含む場合がある。これらの成分は、医薬品製剤の当業者に知られた広くさまざまな賦形剤から選択される。経口投与剤型の所望の特性に応じて、いずれかの数の成分が、錠剤のような投与剤型を調製する既知の用途について単独又は併用で選択される場合がある。
【００６４】
適切な潤滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、ロイシンカーボワックス、硫酸ラウリルマグネシウム、コロイド状二酸化珪素及びモノステアリン酸グリセリンを含む。適切な流動促進剤は、コロイド状シリカ、フュームド二酸化珪素、シリカ、タルク、フュームドシリカ、石膏及びモノステアリン酸グリセリンを含む。コーティングに使用される場合がある物質は、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化チタン、タルク、甘味料及び着色剤を含む。上述の発泡剤及び崩壊剤は、当業者に知られた迅速に崩壊する錠剤を製剤するうえで有用である。これらは口腔内で１分間未満で崩壊するのが典型的であり、３０秒未満で崩壊することもしばしばである。発泡剤とは、有機酸と、炭酸又は重炭酸とであることが典型的な２剤をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６５】
以下の実施例は、本発明の一部の実施態様を例示するが、本発明の開示内容を限定するものと解すべきではない。
【実施例１】
【００６６】
本実施例は、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの遊離塩基からの（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の調製と、この方法がＡ型及びＢガイド・チューブの混合物を生成することの証明とに関する。
【００６７】
約２５０ｍｇの（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの遊離塩基が４００ｍＬの（０．０５％のジエチルアミンを含む）９５：５（ｖ／ｖ）ヘキサン／イソプロパノール中に溶解された。この溶液は約７０°Ｃに設定されたスターラープレート状で窒素気流下で蒸発され、サンプルを透明ゲル状に濃縮した。このゲルは５０ｍＬ酢酸エチル中で溶解され、窒素気流下で乾固され、薄い、透明ないし（黄色がかった）オフホワイトの乳状残渣を得た。この残渣が７ｍＬのジエチルエーテル中に溶解され、ＨＣｌ飽和ジエチルエーテルが添加されると、すぐに白色の固形物の塊が沈殿した。この固形物は真空濾過で回収され、１９ｍＬのジエチルエーテルで洗浄された。濾過された前記固形物は乾燥しているようにみえた。（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸塩が回収され（１６２．５ｍｇ）、収率は５５．７％であった。
【００６８】
上述のとおり実施されたＸＲＰＤ分析及びラマン分光法は、開始材料（遊離塩基）及び最終産物（塩酸塩）の両方ともＡ型及びＢ型の混合物であることを示した。開始材料及び最終産物の両方とも、それぞれの型の多型を（重量比）約５０％含むことが観察された。開始材料と最終産物とにおけるこれらの型の多型の割合の差異はわずかしかなかった。
【実施例２】
【００６９】
実施例１の最終産物についての安定性の研究
実施例１で製造され、Ａ型及びＢ型の５０％（重量比）混合物を含む（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸塩の２重試験用のサンプルが、常温に置かれたデシケータと、プログラム式ヒートブロック中５０°Ｃのデシケータとに試験的に保存する非公式安定性試験に供された。前記サンプルは１週間後に検査されたところ、両方のサンプルともＡ型及びＢ型の混合物を含んでいたが、観察された組成比はいくらか多型の変換があることを示した。常温保存の混合物は（ＸＰＲＤ分析によって測定されたところ）Ａ型４０％（重量比）とＢ型６０％（重量比）とを含むことが観察された。この結果はラマン分光法によって確認された。５０°Ｃのプログラム式ヒートブロック内で保存されたサンプルのＸＰＲＤ分析は、１７日間の保存後にＡ型約５０％（重量比）とＣ型５０％（重量比）とを示した。
【実施例３】
【００７０】
（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの塩酸塩の製造方法
ステップ１：α−ブロモ−３，４−ジクロロフェニル酢酸メチルエステルの合成
１００ｋｇの３，４−ジクロロフェニルアセトニトリルが、１２ｋｇの水と１４０ｋｇの９８％硫酸との混合液に数回に分けて１．２５時間かけて添加された。発熱は最高６５°Ｃまで許容され、反応混合液は６０−６５°Ｃに３０分間保温された。５０°Ｃまで冷却した後、８０ｋｇのメタノールがゆっくりと２５−３０分間かけて添加された。前記混合液は９２−９８°Ｃに加温され、この温度でさらに３時間保温された。３５°Ｃまで冷却された後、前記反応混合液は（０−５°Ｃに予備冷却された）１５０Ｌの二塩化エチレン及び２５０Ｌの水の撹拌混合液中に注入して反応が停止された。反応槽及び配管が水で洗浄されて反応停止混合液中に排水が添加され、該反応停止混合液は５分間撹拌され、層分離させられた。下方の有機相が分離され、水相が２ｘ１５０Ｌの二塩化エチレンで洗浄された。混ぜ合わされた有機相は１００Ｌの水で洗浄され、その後、（１００Ｌの水に３ｋｇの炭酸ナトリウムを添加した）炭酸ナトリウム水で洗浄された。粗エステル溶液は６０−６２°Ｃで真空下共沸「乾固」され、１００Ｌの二塩化エチレンが回収された。理論的収率は分離されることなく推定され、前記溶液は以下の臭素化反応に「そのまま」用いられた。
【００７１】
（上記のステップからの）粗メチル３，４−ジクロロフェニル酢酸の（配管濾過された）溶液と、８８ｋｇの１，３−ジブロモ−１，３−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）とが８０°Ｃまで加温され、（還流下で）８５−９０°Ｃに保温されながら、１５Ｌ二塩化エチレン中の２．５ｋｇＶＡＺＯ５２が数回に分けて５時間にわたって添加された。その後追加の８．８ｋｇのＤＢＤＭＨが添加され、（還流下で）８５−９０°Ｃに保温されながら、４Ｌの二塩化エチレン中の０．５ｋｇのＶＡＺＯ５２溶液が数回に分けて２．５時間にわたって添加された。その後加熱が中止され、撹拌しながら３５０Ｌの水が添加された。前記混合液は層分離させられて、下方の有機相が分離され、水相は５０Ｌの二塩化エチレンで洗浄された。混ぜ合わされた有機相はチオ硫酸水溶液（１５０Ｌの水に５．０ｋｇのチオ硫酸ナトリウム）と、炭酸ナトリウム水溶液（１５０Ｌの水の２．５ｋｇの炭酸ナトリウム）と、希塩酸（１００Ｌの水に５．４Ｌの３２％ＨＣｌ）とで洗浄された。有機相は配管濾過され、真空中で（８３°Ｃ、完全真空）蒸留して「乾燥状態（ｄｒｙｎｅｓｓ）」にされた。粗α−ブロモ−３，４−ジクロロフェニル酢酸メチルエステルは８２ｋｇのトルエン中に溶かされ、４０°Ｃに冷却され、鋼鉄ドラム缶に収容された。生成物は分離されず、ステップ２で「そのまま」使用された。理論的収率が計算の目的には推定された。
【００７２】
ステップ２：１−（３，４−ジクロロフェニル−１，２−シクロプロパン−ジカルボン酸ジメチルエステルの合成
ステップ１からの前記粗α−ブロモ−３，４−ジクロロフェニル酢酸メチルエステルは、５５．６ｋｇのアクリル酸メチルとよく混合されてから、この混合物は、５００Ｌのトルエン（アルゴン・ブランケット、ａｒｇｏｎ  ｂｌａｎｋｅｔ）中の５４．４ｋｇカリウムメトキシドの予備冷却（―２°Ｃ）された混合液に５．５時間かけてよく撹拌しながら添加され、＋１０°Ｃ未満に保温される。ブライン冷却（−１５°Ｃ）しながら終夜静置（５ｐｓｉｇアルゴン）の後、冷たい反応混合液は２５０Ｌの水と３０ｋｇの３２％塩酸との混合液によく撹拌しながら添加されて反応が停止された。２００Ｌの水と２．５ｋｇの炭酸カリウムとが前記混合液によく撹拌しながらさらに３０分間かけて添加された。層分離の後、下方の水相が分離され、１５０Ｌの水と、１．０ｋｇの炭酸カリウムとが有機相に添加された。前記混合液は５分間撹拌され、層分離された。下方の水相と相界面の乳化物とは分離廃棄され、有機相は１Ｌの３２％塩酸を含む１００Ｌの水で洗浄された。層分離と、下方の水相の分離との後、有機相は配管濾過され、真空中で（６５°Ｃ、完全真空）蒸留して「乾燥状態」にされた。この高温の残渣に７０ｋｇのメタノールが撹拌しながら添加された。前記混合液は−５°Ｃまで冷却され（＋１０°Ｃで種晶が添加され（ｓｅｅｄ））、この温度で終夜保温された。冷たく粘稠な懸濁液は吸引濾過（Ｎｕｔｓｃｈｅ、すなわちブフナー漏斗による濾過）され、１−（３，４−ジクロロフェニル−１，２−シクロプロパン−ジカルボン酸ジメチルエステルのケーキが真空乾燥され、２ｘ２０Ｌヘキサンで洗浄され、３０分間吸引乾燥され、２日間常温で紙（ラック）上で風乾された。
【００７３】
上記のメタノール液に対して５０ｋｇの苛性ソーダのフレークが８時間かけてよく撹拌しながら少量ずつ添加された。発泡及び緩慢な発熱（最高６０°Ｃ）が終了した後で、粘稠な懸濁液は５０°Ｃで１時間保温された。１００Ｌのイソプロパノールが１０分間かけて徐々に添加されてから、この混合液は常温常圧で終夜ゆっくりと撹拌された。固形物は吸引濾過（Ｎｕｔｓｃｈｅ）され、８０Ｌのメタノールで再度スラリー状にされた。得られた１−（３，４−ジクロロフェニル−１，２−シクロプロパン−ジカルボン酸二ナトリウム塩は、吸引濾過（Ｎｕｔｓｃｈｅ）され、メタノール（４０Ｌ）で洗浄され、１時間吸引濾過され、紙（ラック）上で風乾された。
【００７４】
ステップ３：１−（３，４−ジクロロフェニル−１，２−シクロプロパン−ジカルボン酸の合成
（ステップ２からの）４２．０ｋｇの１−（３，４−ジクロロフェニル−１，２−シクロプロパン−ジカルボン酸二ナトリウム塩と、１２０Ｌの脱イオン水との懸濁液が３０−３５°Ｃに加温され、この溶液は配管濾過され、遊離のジカルボン酸を沈殿するために３０ｋｇの３２％塩酸で中和された。１２０ｋｇの酢酸エチルが添加され、混合物は溶液にするために４０−５０°Ｃに加温された。下方の水相が分離され、２０ｋｇの酢酸エチルで洗浄された。混ぜ合わされた有機抽出液は飽和塩化ナトリウム（３０Ｌ中に３ｋｇ）で洗浄されてから、真空中で（７０°Ｃ、完全真空）蒸留して「乾燥状態」にされた。６０ｋｇの二塩化エチレンが熱い残渣に添加され、溶液は−５°Ｃで終夜ゆっくりと撹拌しながら冷却された。残存する酢酸エチルは蒸留され（４３°Ｃで完全真空）、粘稠な懸濁液を得てから、該懸濁液は完全真空で−５°Ｃまで２．５時間かけて冷却され、その後、吸引濾過（Ｎｕｔｓｃｈｅ）された。１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２−シクロプロパン−ジカルボン酸のケーキは冷たい二塩化エチレン（２ｘ５Ｌ）で洗浄され、その後、常温の二塩化エチレン（４ｘ５Ｌ）で洗浄された。前記ジカルボン酸生成物は１５分間吸引乾燥され、紙（ラック）上で風乾された。
【００７５】
（ステップ２からの）３１．０ｋｇの１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２−シクロプロパン−ジカルボン酸ジメチルエステルと、４０Ｌの水と、３５ｋｇのメタノールと、１８．０ｋｇの５０％苛性ソーダとが（還流下）７０−７５°Ｃまで加熱され、１．５時間７０−７５°Ｃで保温された。その後、１０Ｌの水が添加され、混合液は７５−７７°Ｃでさらに２時間保温された。メタノールが７０°Ｃの真空でゆっくりと蒸留除去して粘稠な懸濁液にするが、該粘稠な懸濁液は８０Ｌの水と混合して溶液にする。遊離のジカルボン酸は３１ｋｇの３２％塩酸で沈殿され、１００ｋｇの酢酸エチルで抽出された。下方の水相が分離され、２０ｋｇの酢酸エチルで洗浄された。混ぜ合わされた有機相が５０Ｌの水で洗浄され、次いで、方は塩化ナトリウム水溶液で洗浄された。完全真空での８０°Ｃの真空蒸留が、１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２−シクロプロパン−ジカルボン酸の濃縮液を作成し、これが「そのまま」でイミドへの環化を行う次のステップに使われた。ジエステルからの定量的な収率が計算の目的で推定された。
【００７６】
ステップ４：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］−２，４−ジオンの合成及び再結晶化
（ステップ３からの）１−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２−シクロプロパン−ジカルボン酸のスラリーが、４５．６ｋｇの加温（６８°Ｃ）ホルムアミドに添加され、残存酢酸エチルは完全真空、６８−７３°Ｃで蒸留された。さらに１４．４ｋｇのホルムアミドがこの混合液に添加され、その後、（ステップ３の二ナトリウム塩に由来する）１１．２ｋｇのジカルボン酸が添加された。以下の作業ではアルゴンブランケットが前記混合液上に維持された。前記混合液は完全な溶液になるように１５分間７３−７５°Ｃで撹拌されてから、１４０−１４５°Ｃまで１時間かけて加熱され、この温度でさらに２．２５時間保温された。加熱は中断され、この混合液は７０°Ｃまで冷却されて、２０ｍＬの３２％ＨＣｌを含む１０Ｌの水がゆっくりと３０分間にわたって添加された。前記混合液に種晶が添加され（ｓｅｅｄｅｄ）、結晶化が開始された。さらに２０Ｌの水がこの濃厚な溶液に２時間かけてゆっくりと添加された。常温常圧条件下で終夜静置した後、この混合液は常温で１．２５時間撹拌されてから、吸引濾過（Ｎｕｔｓｃｈｅ）された。粗１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンのケーキは水（３ｘ２０Ｌ）で洗浄され、３０分間真空乾燥され、常温常圧条件下で２日間紙（ラック）の上で風乾された。
【００７７】
（上記のステップ４からの）３７ｋｇの湿った粗１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンと、１２０Ｌのトルエンとの混合液は溶液にするために７５−８０°Ｃまで加温された。相分離と、残存水（３．３ｋｇ）の分離との後で、（５Ｌのトルエンに懸濁された）１ｋｇのＤａｒｃｏ  Ｇ−６０活性炭素（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｎｏｒｉｔ社）が添加された。この混合液は３０分間８０°Ｃで撹拌されてから、（フィルター・エイドでプレコーティングされた）Ｓｐａｒｋｌｅｒ（商標）フィルターで加圧濾過され、１０μｍのインラインフィルターで追加処理（ｐｏｌｉｓｈ）された。透明な淡黄色の溶液は７５−８０°Ｃで最終体積１００Ｌまで真空濃縮され、ゆっくりと冷却され、７０°Ｃで種晶が添加された（ｓｅｅｄ）。濃厚な結晶懸濁液は５°Ｃまで冷却され、この温度で３０分間保温され、吸引濾過（Ｎｕｔｓｃｈｅ）された。精製された１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンのケーキは、２ｘ１０Ｌの冷たい（−１０°Ｃ）のトルエンで、その後、２ｘ２０Ｌのヘキサンで洗浄された。３０分間の吸引乾燥後、前記２，４−ジオン生成物は真空乾燥（≦６２°Ｃ）された。
【００７８】
ステップ５：塩酸（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成及び精製
ＢＨ３−ＴＨＦ複合体が、２Ｌの追加漏斗に装荷（ｃｈａｒｇｅ）され（９ｘ２Ｌ、その後、１ｘ１．５Ｌ）、５０Ｌフラスコに排出される。
【００７９】
１０００ｇの（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンが２ＬのＴＨＦに溶解され、前記ＢＨ３−ＴＨＦに２時間にわたって１滴ずつ添加される。この反応混合液は還流しながら加熱され、この温度で終夜保温された。その後前記反応混合液は１０°Ｃ未満まで冷却され、２０°Ｃで１２００ｍＬの６ＮのＨＣｌを１滴ずつ添加することによってｐＨ２に調製され、少なくとも１時間撹拌される。
【００８０】
前記反応混合液は、１０ＬのＢｕｃｈｉフラスコに移され、乳状の白色ペーストにまで濃縮され、さらに５ガロン容器に移される。この混合物は４Ｌの冷水で希釈され、２０００ｍＬの２５％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に調整された。２０°Ｃ未満の温度が維持される。この後、４．５Ｌの酢酸エチルが添加され、この混合液は１５分間撹拌される。この溶液はフィルタークロスを用いて１０インチ漏斗を通して濾過され、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄される。
【００８１】
その後、この濾液は４０Ｌ分離漏斗に移され、液相が分離させられる。それぞれの相が異なる５ガロン容器に排出される。水相の層は前記４０Ｌ分離漏斗に戻され、酢酸エチル（２ｘ２Ｌ）で抽出される。前記複数の有機相は混ぜ合わされた。水相の層は廃棄される。
【００８２】
２５０ｇの硫酸マグネシウム当該、２５０ｇの活性炭が混ぜ合わされた前記有機相に添加され、この混合液はよく撹拌される。その後、この溶液はフィルターパッドを用いて１８．５ｃｍ漏斗を通して濾過され、酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄される。この濾液は１０ＬのＢｕｃｈｉフラスコに移され、乾燥状態まで濃縮される。得られる黄色の油状物は酢酸エチル（２．２５ｍＬ／ｇ）で希釈される。
【００８３】
ＨＣｌガスが、１０Ｌの酢酸エチルを含む１２Ｌフラスコを泡立てながら通過させて、ＨＣｌ／酢酸エチルの約２．３Ｍ溶液を作成する。このＨＣｌ／酢酸エチル溶液が、氷水浴を使って、２０°Ｃ未満の温度を保ちながら、前記油状物に１滴ずつ添加される。この溶液は前記氷水浴中で少なくとも２時間１０°Ｃ未満で撹拌される。この物質はコールド・ルームで終夜冷蔵される。
【００８４】
その後、得られた固形物はフィルター・クロスを用いて１０インチ漏斗を通して濾過され、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）及びエチルエーテル（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄される。生成物である、粗塩酸（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、Ｐｙｒｅｘ（商標）製乾燥トレイに移され４時間乾燥される。
【００８５】
上記の１９００ｇの粗塩酸（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンと、１５．２Ｌのイソプロピルアルコールとが２２Ｌフラスコに装荷された。この混合液は全ての物質が溶解するように加温される。
【００８６】
その後、前記物質はフィルター・パッドを用いて１８．５ｃｍ漏斗を通して濾過され、２２Ｌフラスコに移される。この溶液は室温で１時間撹拌される。その後、前記溶液は氷水浴で４°Ｃまで冷却され、３．７５時間撹拌される。その後この生成物はコールド・ルームに終夜保存される。
【００８７】
この固形物はフィルター・クロスを用いて１３インチのフィルターを通して濾過され、エチルエーテル（３ｘ６３３ｍＬ）で洗浄される。生成物は２時間風乾される。
【００８８】
生成物である、純粋な塩酸（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは清浄なＰｙｒｅｘ（商標）の乾燥トレイに移され、一定重量になるまで乾燥された。
【００８９】
ステップ６：塩酸（±）−１−（Ｓ３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸の（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンへの分離
約２０°Ｃに温度を一定に保ちながら、６０Ｌの１５％  ＮａＯＨを含む５０ガロン反応器の中に、（上記ステップ５からの）１３．６ｋｇの純粋な塩酸（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが添加される。塩酸（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの添加が完了すると、この反応混合液が室温で少なくとも８時間撹拌される。
【００９０】
４０Ｌの酢酸エチルが前記反応器に添加され、２相の混合液は透明な溶液が得られるまで（約２時間）撹拌される。前記２相は分離させられ、有機相の層は別の５０ガロン反応器に移される。残りの水相の層は酢酸エチル（６ｘ６Ｌ）で抽出される。全ての有機相は前記５０ガロン反応器に入れて混ぜ合わされる。前記有機相は乾燥され、４０００ｇの硫酸マグネシウム及び２５０ｇの活性炭を添加することによって脱色される。この混合液はインライン・フィルターを通して濾過される。濾液はインライン・フィルターを通して５０ガロン反応器に移される。
【００９１】
別の５０ガロン反応器で、２３、２３０ｇのＬ−（−）−ジベンゾイル酒石酸が（約３０分間）７１Ｌのメタノールに撹拌しながら溶解される。必要な場合には、この溶解は加熱で補助される。
【００９２】
前記Ｌ−（−）−ジベンゾイル酒石酸のメタノール溶液は、温度を１５−２５°Ｃに維持しながら、約１時間にわたって添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）を通して前記濾液を含む反応器に添加される。この添加作業が完了した後で、この混合液は約１６時間１５−２５°Ｃで撹拌される。撹拌の後、５０Ｌのメタノールが前記混合液に添加され、さらに３０分間撹拌される。得られる固形物はプレート・フィルターの上で濾過される。その後、前記固形物はメタノール（３ｘ５Ｌ）で洗浄され、加圧乾燥される。この粗固形物は秤量され、８０Ｌのメタノールが添加された５０ガロン反応器に移される。この混合液は還流しながら加熱され、還流しながら約３０分間撹拌される。前記混合液は１５−２０°Ｃまで冷却され、この温度で約２時間撹拌される。得られる固形物はポリプロピレンフィルター・クロスを用いてプレート・フィルターの上で濾過される。ケーキはメタノール（３ｘ５Ｌ）で洗浄され、加圧乾燥される。この固形物は、タールを塗った（ｔａｒｒｅｄ）５ガロン容器に移されて秤量される（収量〜２０ｋｇ）。
【００９３】
前記固形物は、温度を約２０°Ｃに保ちながら、１５％  ＮａＯＨを含む５０ガロン反応器に（約１時間にわたって）添加される。前記固形物の添加が完了すると、反応混合液は約１９時間撹拌される。
【００９４】
温度を３５°Ｃ以下に保ちつつ４０Ｌの酢酸エチルが前記反応器に装荷され、２相の混合液は透明溶液が得られるまで（約２時間）撹拌される。前記相は分離させられ、有機相の層は別の５０ガロン反応器に移される。残る水相の層は酢酸エチル（６ｘ６Ｌ）で抽出される。全ての有機相は前記５０ガロン反応器に入れて混ぜ合わされる。５０００ｇの硫酸マグネシウムが前記有機相に添加される。その後、この混合液はインライン・フィルターを通して濾過される。この濾液はインライン・フィルターを通して５０ガロン反応器に移される。前記濾液は総体積２０−３０Ｌまで濃縮される。
【００９５】
２２Ｌの三つ口丸底フラスコ内で、１２Ｌの酢酸エチルをＨＣｌガスが泡立てながら通されて、ＨＣｌ／酢酸エチルの約２．３Ｍ溶液を生成する。滴定アッセイの後、この溶液は酢酸エチルかＨＣｌガスかのいずれかを添加することによって正確に２．３Ｍに調整される。
【００９６】
温度を２０°Ｃ以下に保ち、ｐＨ２が得られることを確保しながら、前記ＨＣｌ／酢酸エチルの約２．３Ｍ溶液８．２Ｌが（上記の）濾液に（約１．５時間にわたって）添加される。前記添加が完了すると、この混合液は１６時間にわたっ０°ないし−５°Ｃで撹拌される。
【００９７】
得られる固形物である、粗塩酸（±）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、ポリプロピレンのフィルター・クロスを用いるプレート・フィルターの上で濾過される。その後前記固形物は、酢酸エチル（２ｘ２Ｌ）と、アセトン（２ｘ２Ｌ）と、エチルエーテル（２ｘ２Ｌ）とで洗浄され、真空乾燥される。この物質は、タールを塗った５ガロンのポリエチレン容器に移され、秤量される。
【００９８】
ステップ６ａ：イソプロパノールからの塩酸（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの再結晶化
（上記のステップ６からの）固形物は５０ガロン反応器に移され、（固形物１ｇあたり８−１０ｍＬの）イソプロパノールが添加される。この混合液は加熱還流される。この溶液はインライン・フィルターを通して別の５０ガロン反応器に濾過される。前記溶液は０°Ｃないし−５°Ｃまで冷却され、約２時間撹拌しながらこの温度で保温される。得られる固形物はポリプロピレンのフィルター・クロスを用いてプレート・フィルターの上で濾過される。前記固形物は、酢酸エチル（２ｘ２Ｌ）と、アセトン（２ｘ２Ｌ）と、エチルエーテル（２ｘ２Ｌ）とで洗浄され、真空乾燥される。
【００９９】
生成物である、塩酸（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、清浄なタールを塗った単数又は複数のトレイに移される。該トレイは清浄な真空乾燥炉に入れられる。前記生成物は５０°Ｃで一定重量になるまで乾燥される。前記物質は少なくとも１２時間１０ｍｍＨｇ未満で乾燥される。この生成物はＡ型及びＢ型の混合物であり、多型のそれぞれの型は前記混合物中に重量比約５０％存在した。この生成物は実施例４ないし８についての開始材料として用いられた。
【実施例４】
【０１００】
前記塩酸（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのＡ型及びＢ型の重量比５０％の混合物は１２ｍＬのアセトニトリル及び水に溶解された。このストック溶液のほぼ半分は０．２：ｍナイロンシリンジフィルターを通して清浄なバイアルに濾過された。該バイアルはピンホールを開けたアルミホイルで覆われ、ゆっくりと蒸発させるために常温常圧条件下で排気ドラフト中に放置された。約４日間かけて前記バイアル中の溶媒を蒸発させた後結晶残渣が得られたが、該結晶残渣は、上記のラマン分光法及びＸＲＰＤ分析によって証明されるところでは、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の純粋なＡ型であった。
【０１０１】
同一の純粋な結晶型は、同じ方法を用いてアセトン、２−ブタノール、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、ニトロメタン、イソプロパノール及びテトラヒドロフランのような他の溶媒で調製される場合でも得られた。これらの溶媒も水を含んでいた。
【実施例５】
【０１０２】
前記塩酸（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンのＡ型及びＢ型の重量比５０％の混合物の６８ｍｇが３．４ｍＬのエチルエーテル：エタノール（１：１）溶媒混合液に溶解された。得られた溶液は０．２：ｍのナイロンシリンジフィルターを通して清浄なバイアルに濾過された。固形物サンプルが真空下での前記溶媒のロータリーエバポレータ処理によって回収された。前記固形物は常温で真空下で乾燥され、上記のラマン分光法及びＸＲＰＤ分析によって証明されるところでは、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の純粋なＢ型が生成された。
【実施例６】
【０１０３】
前記（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩のＡ型及びＢ型の重量比５０％の混合物の５１ｍｇがバイアルに秤量された。該バイアルはピンホールを開けたアルミホイルで覆われて、４日間８０°Ｃの炉に入れられて、上記のラマン分光法及びＸＲＰＤ分析によって証明されるところでは、（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の純粋なＣ型結晶を生成した。
【実施例７】
【０１０４】
Ｂ型多型の調製
前記（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩のＡ型及びＢ型の重量比５０％の混合物４０ｍｇのサンプルが０．５ｍＬの無水アセトニトリルと約８０−１００ｍｇ／ｍＬの濃度になるように混合され、得られたサンプルは５０°Ｃと８０°Ｃとの間のさまざまな温度で、さまざまな時間（一部は約５０°Ｃで４日間と６日間、一部は約８０°Ｃで１日間）撹拌された。得られたサンプルはそれぞれ透明な液体と少しの固形物との混合物であった。前記透明な液体はデカンテーションで除去され、残りの固形物は常温で１時間ないし２日間（５０°Ｃのサンプル）又は６日間（８０°Ｃのサンプル）真空乾燥され、純粋なＢ型結晶多型を得た。上記のラマン分光法及びＸＲＰＤ分析によって証明されるところでは、全てのサンプルが前記（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の純粋なＢ型多型の結晶を生成した。
【実施例８】
【０１０５】
Ａ型多型の調製
前記（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩のＡ型及びＢ型の重量比５０％の混合物のサンプル２０ｍｇが０．５ｍＬのエタノール溶液に溶解された。他のサンプルはこの混合物の２０ｍｇを０．５ｍＬの水に溶解させることによって調製された。両方の溶液が０．２ミクロンナイロンフィルターを通して濾過された。両方の濾液は常温常圧条件下で、一部のサンプルは部分的に覆われ、他のサンプルは全く覆われない状態で、蒸発させられた。６日後に、全く覆われないエタノール溶液サンプルと部分的に覆われたエタノール溶液サンプルとの両方が蒸発した。７日後、覆われない水溶液が蒸発した。それぞれのサンプルについて、溶媒（液体エタノールか水かのいずれか）が完全に蒸発した後、２０ｍｇの乾燥残渣が残った。このように生成された全てのサンプルの固形物は、上記のラマン分光法及びＸＲＰＤ分析によって証明されるところでは、前記（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の純粋なＢ型多型の結晶であった。
【国際調査報告】
2008510715.tif 000009