(57)【要約】  本発明は、薬剤として使用するための、可変基が各請求項において定義される式Iの化合物に関する。この化合物は、A2A受容体リガンドであり、A2A受容体が関与する神経障害および精神障害の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤として使用するための式I
【化１】
2008513385.tif 000036
で表される化合物であって、
式中、R1はフェニル、チエン-2-イルまたはチエン-3-イルであり、各フェニルおよびチエニルが場合により、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシから選択される1種またはそれ以上の置換基で置換され；
R2はフラン-2-イル、フラン-3-イル、[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル、[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル、[1,2,5]-オキサジアゾール-3-イル、[1,2,4]-チアジアゾール-3-イル、[1,2,4]-チアジアゾール-5-イル、[1,2,5]-チアジアゾール-3-イルからなる群から選択される5員のヘテロアリールであって、前記へテロアリールは場合によりC1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される1種またはそれ以上の置換基で置換されるか、または、R2は1位または2位においてC1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルで置換されたテトラゾール-5-イルであるか、または、R2は5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イルであり；
そして、R3はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、フラニル、フラニル-C1-6-アルキル、チエニル、チエニル-C1-6-アルキル、フェニル、フェニル- C2-6-アルケンおよびフェニル-C1-6-アルキルからなる群から選択され、前記フェニル-C1-6-アルキルは場合によりフェニル環において、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシから選択される1種またはそれ以上の置換基で置換される、前記化合物。
【請求項２】
R1がフェニルである、薬剤として使用するための請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1がチエン-2-イルである、薬剤として使用するための請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R2がテトラゾール-5-イルである場合に、それが2位において置換されている、薬剤として使用するための請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
R2がテトラゾール-5-イルである場合に、それが1位において置換されている、薬剤として使用するための請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
R2がテトラゾール-5-イルである場合に、それがメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロパンメチルまたはフェネチルで置換されている、薬剤として使用するための請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
R2がフラン-2-イルまたはフラン-3-イルであり、ヘテロアリールが場合によりC1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される1種またはそれ以上の置換基で置換される、薬剤として使用するための請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
R2が[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルであり、ヘテロアリールが場合によりC1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される1種またはそれ以上の置換基で置換される、薬剤として使用するための請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
R2が[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イルであり、ヘテロアリールが場合によりC1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される1種またはそれ以上の置換基で置換される、薬剤として使用するための請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
R2が[1,2,5]-オキサジアゾール-3-イルであり、ヘテロアリールが場合によりC1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される1種またはそれ以上の置換基で置換される、薬剤として使用するための請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
R2が5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イルである、薬剤として使用するための請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１２】
R3がC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルメチル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-2-イル、チエン-2-イル-メチル、チエン-3-イル、フェニルメチル、フェネチレン（phenethylene）、および場合によりフェニル環において置換されるベンジルからなる群から選択される、薬剤として使用するための請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１３】
ベンジルがフェニル環において1つまたは2つのメトキシ基で置換される、薬剤として使用するための請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
ベンジルがフェニル環の3位および／または4位において置換される、薬剤として使用するための請求項12または13のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド,
N-(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-イソブチルアミド,
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
フラン-3-カルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド,
フラン-2-カルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
シクロヘキサンカルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
2-シクロペンチル-N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド,
シクロプロパンカルボン酸(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド,
チオフェン-3-カルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
2-シクロペンチル-N-(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド,
フラン-3-カルボン酸[5-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-イソブチルアミド,
フラン-2-カルボン酸(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド,
2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド,
シクロプロパンカルボン酸(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド,
2-(3-メトキシ-フェニル)-N-(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド,
2-(3-メトキシ-フェニル)-N-[5-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド,
N-(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド, 
N-[5-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド,
N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド,
フラン-2-カルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
3,3-ジメチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド,
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
2-シクロペンチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド,
3-メチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド,
N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド,
N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド,
ヘキサン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド,
N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
2,2-ジメチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド,
チオフェン-3-カルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]- アミド,
N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド,
3-メチル-N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド,
N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド,
2-フェニル-N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド,
N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
2,2-ジメチル-N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド,
チオフェン-3-カルボン酸[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-アミド,
N-[5-(2-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド,
2-シクロペンチル-N-[5-(2-イソブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
N-[5-(2-イソブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド, 
N-[5-(2-シクロプロピルメチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-3-メチル-ブチルアミド, 
フラン-2-カルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
3,3-ジメチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド, 
N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド,  
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド,
シクロプロパンカルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
シクロプロパンカルボン酸[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
シクロプロパンカルボン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
シクロプロパンカルボン酸[5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
2-シクロペンチル-N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
2-シクロペンチル-N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
2-シクロペンチル-N-[5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
シクロヘキサンカルボン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
N-[5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド, 
3-メチル-N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-3-メチル-ブチルアミド, 
3-メチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド, 
N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド, 
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド, 
N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド, 
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド, 
N-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド, 
2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-チオフェン-2-イル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
N-[5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-3-フェニル-アクリルアミド, 
ヘキサン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
ヘキサン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド, 
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド, 
N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
2,2-ジメチル-N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド, 
2,2-ジメチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド, 
フラン-3-カルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-チオフェン-2-イル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
チオフェン-3-カルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
チオフェン-3-カルボン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド、
からなる群から選択される、薬剤として使用するための請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
R1、R2およびR3が請求項1〜15のいずれか1つに定義される式Iの化合物を、A2A受容体が関与する疾患の治療用薬剤の製造に使用する方法。
【請求項１７】
A2A受容体が関与する疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、てんかん、脳虚血、出血性脳卒中、新生児虚血および低酸素症、くも膜下出血、外傷性脳損傷、心停止に続く脳障害からなる群から選択され、そして、うつ病および精神病の治療のために請求項16記載の化合物を使用する方法。
【請求項１８】
A2A受容体が関与する疾患がパーキンソン病である、請求項17記載の化合物の使用方法。
【請求項１９】
R1、R2およびR3が請求項1〜15のいずれか1つに定義される式Iの化合物であって、ただし、この化合物がN-[5-(5-ニトロ-フラン-2-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミドでないことを条件とする、前記式Iの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の化合物はアデノシン2A (A2A)受容体に対して親和性を有する2-アシルアミノチアゾール誘導体の新規分類に属する。前記化合物はA2A受容体リガンド、例えばアンタゴニスト、アゴニスト、リバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストであり、A2A受容体が関与している神経および精神の障害の治療に有用である。A2A受容体が関与している疾患の例としては、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳虚血、出血性脳卒中、新生児虚血および低酸素症、くも膜下出血、外傷性脳損傷、心停止、多発性硬化症、うつ病および精神病が挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは哺乳類生物のニューロンおよびグリアを含む全ての細胞に存在し、種々の重要な生理的過程を調節している。アデノシンの作用はGタンパク質共役型受容体のファミリーに属する特定の受容体により調節される。4つのアデノシン受容体、A1、A2A、A2BおよびA3がクローニングされ、特性が明らかにされている（非特許文献1）。主要な細胞内シグナル経路は、アデニル酸シクラーゼの阻害を引き起こすA1およびA3受容体、およびそれを活性化するA2AおよびA2B受容体とともにcAMPの形成に関与している（非特許文献2）。
【０００３】
全てのアデノシン受容体はCNSに位置している（非特許文献3、非特許文献4）。本明細書における興味の対象である受容体A2Aは主に、ヒトを含む種々の哺乳類の基底核の構成部分、線条体および淡蒼球のようなドーパミンに富んだ領域で見られる。中枢の構成部分として線条体を有する基底核は、運動行動を引き起こすための皮質、視床および辺縁系の情報の統合に関与する（総説として非特許文献5を参照）。
【０００４】
線条体のA2AおよびドーパミンD2受容体は、いわゆる線条体からの間接出力路を形成し、運動阻害に関与する、線条体淡蒼球のGABA作用性ニューロンにおいて接近して一緒に局在することがわかっている。A2A受容体は、種々の方法でGABA、ドーパミン、アセチルコリンおよびグルタミン酸の神経伝達を調節することにより、運動行動の制御に寄与している。近年、A2AおよびD2受容体間の相互作用、そして、特にA2Aアンタゴニストの作用に、パーキンソン病（PD）の治療において大きな関心が持たれている。A2A受容体はD2受容体と持続性におよび拮抗的に相互作用し、刺激における、ドーパミンに対するD2受容体の親和性を減少させる。従って、A2Aアンタゴニストは内因性ドーパミンならびに臨床的に使用されるドーパミンアゴニストの効果を増強し、ドーパミン性薬剤応答の期間を増加させることができる(例えば: 非特許文献6 ；非特許文献7；非特許文献8参照)。
【０００５】
選択的A2A受容体アゴニストおよびアンタゴニストについては、げっ歯類およびヒト以外の霊長類における薬理、行動および神経保護に関する実験において広く記載されている（総説として非特許文献9；非特許文献10；非特許文献11；非特許文献12参照）。
【０００６】
D2およびA2A受容体の緊密な相互作用はカタレプシーのモデルにおいて明確に例証され、D2受容体アンタゴニストならびにA2A受容体アゴニストは、それぞれA2A受容体アンタゴニストおよびD2受容体アゴニストによって妨げられるカタレプシーを誘導する（非特許文献13およびその中の引用文献参照）。
【０００７】
A2A受容体アンタゴニストの期待できる抗パーキンソン症候群効果が、最近多くの研究者によって報告されている。例えば、SCH58261 (2-(2-フラニル)-7-(2-フェニルエチル)-7H-ピラゾロ[4,3-e][1,2,4]トリアゾロ [1,5-c]ピリミジン-5-アミン)およびKW-6002 (8-[(1E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)エテニル]-1,3-ジエチル-3,7-ジヒドロ-7-メチル-1H-プリン-2,6-ジオン)は両方とも、片側6-OHDA (6-ヒドロキシドーパミン) 破壊マウスおよびラットにおいて、閾値下用量のレボドパにより誘導される反対側回転（contralateral rotations）を増強する（非特許文献14およびその中の引用文献参照）。さらに、KW-6002は、ヒト以外の霊長類においてMPTP (1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)によって誘導される運動障害（motor impairment）を、ドーパミンアゴニストL-ドーパを用いる長期治療において通常報告される運動異常を引き起こすことなく、有意に改善する（非特許文献15；非特許文献16；非特許文献17）。
【０００８】
従って、A2A受容体アンタゴニストは、運動障害を抑えるだけでなく、細胞の生存を促進することにより、疾患の進行を遅延または停止させることができるので、PD患者の長期投薬のための次世代の薬剤として大きな可能性を示すものである。
【０００９】
A2A受容体アンタゴニストによる神経保護効果が、種々の神経変性疾患のインビボおよびインビトロモデルにおいて最近報告されている（非特許文献18および非特許文献19参照）。A2Aアンタゴニストは、MPTP処置マウスおよび6-OHDA-破壊ラットにおけるように種々のPDモデルにおいて神経を保護することが示されている。ここで、KW-6002は、線条体におけるドーパミン作用性神経終末の機能的欠失を抑制し、ならびにグリオーシスが通常誘導する周辺変性ニューロン（around degenerating neurons）を抑制する (非特許文献20；非特許文献21; 非特許文献22、非特許文献23)。同様の結果がハンチントン病 (HD)の実験モデルにおいて得られている。ラットHDモデルにおいては、アデノシンA2A受容体アンタゴニストの使用後に、線条体細胞消失の減少および運動性の変化（motor changes）とともに、キノリン酸またはカイニン酸が誘発する損傷が減少した(非特許文献24；非特許文献25)。さらに、A2A受容体アンタゴニストが新生仔および大人のラットおよびスナネズミにおける虚血後の神経細胞死を減少させることが示されている(非特許文献26；非特許文献27)。A2Aノックアウト動物は、新生仔の低酸素性虚血および一過性の病巣虚血（focal ischemia）から、および3NP（3-ニトロプロピオン酸）誘導性のシナプス前の、神経毒性グルタミン酸の放出から保護されることが報告されている(非特許文献28、非特許文献29、非特許文献30)。グルタミン酸放出による神経変性に対するA2Aアンタゴニストの保護効果は、既に大脳皮質への虚血性障害のラットモデルにおいて示されている(非特許文献31および非特許文献32)。
【００１０】
A2Aアンタゴニストによる保護は、bFGF誘導のアストログリオーシスのラットモデル、アミロイドベータペプチド25-35 誘導の脳顆粒細胞(CGCs)における神経毒症状、およびラット器官型スライス培養でのQA誘導の神経細胞死のモデルにおける初代培養の星状膠細胞においても報告されている(非特許文献33；非特許文献34；非特許文献35)。 
【００１１】
まとめると、A2A受容体アンタゴニストは、損傷に誘導される種々の神経変性の形態から、種々のニューロンを効果的に保護することができる(非特許文献36；非特許文献37)。
【００１２】
アデノシンおよびその類似体は、精神障害の動物モデルにおいて「抑制薬様」の効果を誘導する（非特許文献38；非特許文献39）。さらに、これらの行動欠損（behavioural deficits）が、アデノシンA2A受容体アンタゴニストにより抑えられることが見出された（非特許文献40）。さらなる研究では、アデノシンまたは2-クロロアデノシンでの処置により、一般的に信頼性が高いと考えられているうつ病のもう1つの動物モデルである、マウス強制水泳試験における無動化時間が増加することが示されている（非特許文献41）。
【００１３】
4-アミノ[1,2,3]トリアゾロ[4,3-α]キノキサリン類として知られる、A2AおよびA1受容体サブタイプの両者に対して親和性を有するいくつかの化合物が、物質の抗うつ活性を示すラットの強制水泳試験において活性であることが示されている（非特許文献42）。ごく最近、A2A受容体ノックアウトマウスが、野生型の同腹子よりも「抑制薬」の攻撃接種（challenges）に対して感受性が低いことが見出された（非特許文献43）。このデータと一致して、A2A受容体アンタゴニストSCH58261およびKW6002は、マウス尾懸垂試験において全体の無動化時間を減少させた（非特許文献43）。アンタゴニストSCH58261およびZM241385 4-(2-[7-アミノ-2-(2-フリル)[1,2,4]トリアゾロ [2,3-α][1,3,5]トリアジン-5-イルアミノ]-エチル)フェノールが、高い無動化時間を有するとして予め選別されたマウスに投与した場合に無動化を減少させ、さらにSCH58261が、このモデルにおいて、「無力（helplessness）」に関して選択交配したマウスの無動化を減少させることもまた見出された(非特許文献43)。
【００１４】
A2Aノックアウトマウスを用いる研究により、これらの動物が、D1およびD2受容体の発現および結合親和性に関しては影響を受けないにもかかわらず、アンフェタミンおよびコカインのような精神刺激薬に対して鈍い応答を示すことが報告された(非特許文献44)。さらに、A2A受容体の不活化がアンフェタミン誘導性行動感作を選択的に弱めることが示されている(非特許文献45)。さらに、A2Aノックアウトマウスは、驚愕反応の減少および音刺激驚愕反応のPPIを示し(非特許文献46)、これらの測定は抗精神病薬活性を検出するのに頻繁に使用される。これは、選択的なアンタゴニストによるA2A受容体の薬理的遮断が、プレパルスインヒビション（PPI）を完全に抑えるという研究において、さらに支持される(非特許文献47)。MK-801およびアンフェタミンのような精神刺激薬では、A2A KOマウスにおける驚愕反応およびPPIを妨げることはできなかった(非特許文献46)。
【００１５】
従って、得られた証拠からは、アデノシンA2A受容体アンタゴニストが、中脳線条体（mesostriatal）または中間皮質辺縁系の（mesocorticolimbic）ドーパミン作用経路を特異的に調節することにより、抗うつ薬および／または抗精神病薬特性を有することが示唆される。
【００１６】
特許文献1には、A2B受容体アンタゴニストとして以下の式：
【００１７】
【化１】
2008513385.tif 000002
【００１８】
で表され、通常、A1およびA2A受容体よりもA2b受容体の活性化を選択的に阻害する化合物が開示されている。この化合物は、炎症または閉塞性気道疾患の治療に有用であるとして開示されている。
【００１９】
従って、A2A受容体リガンド、例えば、アンタゴニスト、アゴニスト、リバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストが必要とされている。
【特許文献１】国際公開第02/42298号パンフレット
【非特許文献１】Fredholm et al, 1994, Pharmac. Rev., 46, 143-156
【非特許文献２】Olah et al, Pharacol. Ther., 2000, 85, 55-75
【非特許文献３】Impagnatiello et al, Emerg. Ther. Targets, 2000,4, 635-644
【非特許文献４】Rosin et al, J. Comp. Neurol., 1998, 401, 163-186
【非特許文献５】Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396
【非特許文献６】Richardson et al, Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 338-344
【非特許文献７】Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396
【非特許文献８】Fuxe et al, Parkinson´s Dis. Adv., 2001, 86, 345-353
【非特許文献９】Richardson et al, Trends Pharmacol. Sci., 1997, 18, 338-344
【非特許文献１０】Ribeiro et al, Prog. Neurobiol., 2003, 68, 377-392
【非特許文献１１】Ongini et al, Il Farmaco, 2001, 56, 87-90
【非特許文献１２】Wardas, Polish J. Pharmacology, 2003, 54, 313-326
【非特許文献１３】Svenningson et al, Prog. Neurobiol., 1999, 59, 355-396
【非特許文献１４】Ongini et al, Drug Dev. Res., 2001, 52, 379-386
【非特許文献１５】Kanda et al, Ann. Neurol., 1998, 43, 507- 513
【非特許文献１６】Grondin et al, Neurology, 1999, 52, 1673-1677
【非特許文献１７】Kanda et al, Exp. Neurol., 2000,  162, 321-327
【非特許文献１８】Wardas J., Pol. J. Pharmacol. 2002, 54, 313-26
【非特許文献１９】Stone TW. Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 249-80
【非特許文献２０】Ikeda et al, J. Neurochem., 2002, 80, 262-270
【非特許文献２１】Hirsch et al, Adv. Neurol., 1999, 80, 9-18
【非特許文献２２】Kanda et al, Ann. Neurology, 2000, 43 (4), 507-513
【非特許文献２３】Lundblad et al. J. Neurochem. 2003, 84(6), 1398-410
【非特許文献２４】Reggio et al, Brain Res. 1999, 831, 315-318
【非特許文献２５】Popoli et al, J. Neurosci., 2002, 22, 1967-1975
【非特許文献２６】Gao Y, Phillis JW., Life Sci. 1994, 55(3), PL61-5
【非特許文献２７】Monopoli A. et al, Neuroreport, 1998, 9(17), 3955-9
【非特許文献２８】Bona E. et al, Neuropharmacology, 1997, 36(9), 1327-38
【非特許文献２９】Chen JF. et al, J Neurosci, 1999, 19(21), 9192-9200
【非特許文献３０】Blum D. et al,  J. Neurosci, 2003, 23, 5361-5369
【非特許文献３１】Simpson RE, J Neurochem, 1992, 58, 1683-1690
【非特許文献３２】O'Regan MH. et al, Brain Res, 1992, 582, 22-26
【非特許文献３３】Brambilla R. et al. Glia. 2003, 43,190-194
【非特許文献３４】Dall'Igna OP. et al.  Br. J. Pharmacol. 2003, 138:1207-1209
【非特許文献３５】Tebano MT,. et al. Eur. J. Pharmacol. 2002, 253-257
【非特許文献３６】Abbracchio MP, Cattabeni F 1999 Ann. NY Acad. Sci. 890: 79-92
【非特許文献３７】Ongini E. et al, Ann. NY Acad. Sci., 1997, 825: 30-48
【非特許文献３８】Minor et al., Behav. Neurosci., 1994, 108: 265-276
【非特許文献３９】Woodson et al., Behav. Neurosci. 1998, 112: 399-409
【非特許文献４０】Minor et al., Behav. Brain Res. 2001, 120, 230-212
【非特許文献４１】Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1977, 229: 327-336
【非特許文献４２】Sarges et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2240-2254
【非特許文献４３】El Yacoubi et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 68-77
【非特許文献４４】Chen et al., Neurosci., 2000, 97, 195-204
【非特許文献４５】Chen et al., Neuropsychopharmacol., 2003, 28, 1086-1095
【非特許文献４６】Wang et al., Behav. Brain Res., 2003, 143, 201-207
【非特許文献４７】Nagel et al., Synapse, 2003, 49, 279-286
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、A2A受容体リガンド、例えば、アンタゴニスト、アゴニスト、リバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストである化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
従って、本発明は、薬剤として使用するための式I
【００２２】
【化２】
2008513385.tif 000003
【００２３】
で表される化合物であって、
式中、R1はフェニル、チエン-2-イルまたはチエン-3-イルであり、各フェニルおよびチエニルが場合により、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシから選択される1種またはそれ以上の置換基で置換され； 
R2はフラン-2-イル、フラン-3-イル、[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イル、[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イル、[1,2,5]-オキサジアゾール-3-イル、[1,2,4]-チアジアゾール-3-イル、[1,2,4]-チアジアゾール-5-イル、[1,2,5]-チアジアゾール-3-イルからなる群から選択される5員のヘテロアリールであって、前記へテロアリールは場合によりC1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される1種またはそれ以上の置換基で置換されるか、または、R2は1位または2位においてC1-6-アルキルまたはフェニル-C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルで置換されたテトラゾール-5-イルであるか、または、R2は5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イルであり；
そして、R3はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、フラニル、フラニル-C1-6-アルキル、チエニル、チエニル-C1-6-アルキル、フェニル、フェニル-C2-6-アルケンおよびフェニル-C1-6-アルキルからなる群から選択され、前記フェニル-C1-6-アルキルは場合によりフェニル環において、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシから選択される1種またはそれ以上の置換基で置換される、前記化合物に関する。
【００２４】
第二の態様において、本発明は、前記のように定義される式Iの化合物を、A2A受容体が関与する疾患の治療用薬剤の製造に使用する方法に関する。
【００２５】
第三の態様において、本発明は、前記のように定義される式Iの化合物に関し、ただし、該化合物がN-[5-(5-ニトロ-フラン-2-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミドでないことを条件とする。
【００２６】
本発明の化合物は、5μM以下の、典型的には1μM以下の、好ましくは550 nM以下の、より好ましくは200 nM以下の、さらに好ましくは50 nM以下の、そして最も好ましくは10 nM以下のヒトA2A結合親和力（Ki）を有するA2A受容体リガンド、例えば、アンタゴニスト、アゴニスト、リバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストである。
【００２７】
＜本発明の詳細な説明＞
特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義される式Iの化合物を、A2A-受容体が関与し、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳虚血、出血性脳卒中、新生児虚血および低酸素症、くも膜下出血、外傷性脳損傷、心停止、多発性硬化症、うつ病および精神病からなる群から選択される疾患の治療用薬剤の製造に使用する方法に関する。
【００２８】
さらに特定の実施態様において、本発明は、前記化合物をパーキンソン病治療用薬剤の製造に使用する方法に関する。
【００２９】
さらに特定の実施態様において、本発明は、A2A受容体アンタゴニストである前記化合物に関する。
【００３０】
もう1つの特定の実施態様において、前記化合物は、A1またはA2B受容体よりもA2A受容体に対して選択的なリガンドである。さらに特定の実施態様において、前記化合物は、A1受容体よりもA2A受容体に対して選択的なリガンドである。同様に特定の実施態様において、前記化合物は、A2B受容体よりもA2A受容体に対して選択的なリガンドである。
【００３１】
特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、R1がフェニルである式Iの化合物に関する。
【００３２】
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、R1がチエン-2-イルである式Iの化合物に関する。
【００３３】
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、R2がテトラゾール-5-イルである場合には、それが2位で置換される式Iの化合物に関する。
【００３４】
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、R2がテトラゾール-5-イルである場合には、それが1位で置換される式Iの化合物に関する。
【００３５】
さらに特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、R2がテトラゾール-5-イルである場合には、それが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロパンメチルまたはフェネチルで置換される式Iの化合物に関する。
【００３６】
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、R2がフラン-2-イルまたはフラン-3-イルであり、ヘテロアリールが場合によりC1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される1種またはそれ以上の置換基で置換される式Iの化合物に関する。
【００３７】
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、R2が[1,2,4]-オキサジアゾール-3-イルであり、ヘテロアリールが場合によりC1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される1種またはそれ以上の置換基で置換される式Iの化合物に関する。
【００３８】
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、R2が[1,2,4]-オキサジアゾール-5-イルであり、ヘテロアリールが場合によりC1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される1種またはそれ以上の置換基で置換される式Iの化合物に関する。
【００３９】
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、R2が[1,2,5]-オキサジアゾール-3-イルであり、ヘテロアリールが場合によりC1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルからなる群から選択される1種またはそれ以上の置換基で置換される式Iの化合物に関する。
【００４０】
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、R2が5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イルである式Iの化合物に関する。
【００４１】
もう1つの特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、R3がC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルメチル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チエン-2-イル、チエン-2-イル-メチル、チエン-3-イル、フェニルメチル、フェネチレン（phenethylene）、および、場合によりフェニル環において置換されるベンジルからなる群から選択される式Iの化合物に関する。
【００４２】
さらに特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、ベンジルがフェニル環において1個または2個のメトキシ基で置換される式Iの化合物に関する。
【００４３】
同様に特定の実施態様において、本発明は、薬剤として使用するための、前記のように定義され、ベンジルがフェニル環の3および／または4位において置換される式Iの化合物に関する。
【００４４】
特定の実施態様において、本発明は、前記のように定義され、以下の群から選択される式Iの化合物に関する：
2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド,
N-(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-イソブチルアミド,
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
フラン-3-カルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド,
フラン-2-カルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
シクロヘキサンカルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
2-シクロペンチル-N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド,
シクロプロパンカルボン酸(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド,
チオフェン-3-カルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
2-シクロペンチル-N-(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド,
フラン-3-カルボン酸[5-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-イソブチルアミド,
フラン-2-カルボン酸(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド,
2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド,
シクロプロパンカルボン酸(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド,
2-(3-メトキシ-フェニル)-N-(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド,
2-(3-メトキシ-フェニル)-N-[5-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド,
N-(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド, 
N-[5-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド,
N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド,
フラン-2-カルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
3,3-ジメチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド,
シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
2-シクロペンチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド,
3-メチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド,
N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド,
N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド,
ヘキサン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド,
N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド,
N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
2,2-ジメチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド,
チオフェン-3-カルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]- アミド,
N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド,
3-メチル-N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド,
N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド,
2-フェニル-N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド,
N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
2,2-ジメチル-N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド,
チオフェン-3-カルボン酸[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-アミド,
N-[5-(2-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド,
2-シクロペンチル-N-[5-(2-イソブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
N-[5-(2-イソブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド, 
N-[5-(2-シクロプロピルメチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-3-メチル-ブチルアミド, 
フラン-2-カルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
3,3-ジメチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド, 
N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド,  
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド,
シクロプロパンカルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
シクロプロパンカルボン酸[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
シクロプロパンカルボン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
シクロプロパンカルボン酸[5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
2-シクロペンチル-N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
2-シクロペンチル-N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド,
2-シクロペンチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
2-シクロペンチル-N-[5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
シクロヘキサンカルボン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
N-[5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド, 
3-メチル-N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-3-メチル-ブチルアミド, 
3-メチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド, 
N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド, 
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド, 
N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド, 
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド, 
N-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド, 
2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-チオフェン-2-イル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
N-[5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-3-フェニル-アクリルアミド, 
ヘキサン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
ヘキサン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド, 
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド, 
N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド, 
2,2-ジメチル-N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド, 
N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド, 
2,2-ジメチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド, 
フラン-3-カルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-チオフェン-2-イル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
チオフェン-3-カルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド, 
チオフェン-3-カルボン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド。
【００４５】
一般式Iの化合物は、その光学異性体として存在することができ、そして前記光学異性体もまた本発明に包含される。本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、特定の化合物を参照する場合には、それは特に別段の指示がない限りラセミ化合物を表す。
【００４６】
C1-6-アルキルという語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルのような1〜6個の炭素原子を有する分岐のまたは非分岐のアルキル基を表す。
【００４７】
C3-8-シクロアルキルという語句は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のような3〜8個のC原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。
【００４８】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４９】
本明細書において使用される場合に、アシルという語句は、ホルミル、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール-C1-6-アルキルカルボニル、C3-8-シクロアルキルカルボニルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル-カルボニル基を表す。
【００５０】
C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-アルキルカルボニル等の語句は、C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC3-8-シクロアルキル基が上述で定義されるような基を表す。
【００５１】
C2-6-アルケンという語句は、エチレン、1-プロピレン、2-プロピレン、イソプロピレン、メチルプロピレン、1-ブチレン、2-ブチレンおよび3-ブチレンのような2〜6個の炭素原子を有する分岐のまたは非分岐のアルケン基を表す。
【００５２】
フラニルという語句は、フラン-2-イルまたはフラン-3-イルを表す。
【００５３】
チエニルという語句は、チエン-2-イルまたはチエン-3-イルを表す。
【００５４】
アリールという語句は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルのような炭素環式芳香族基を表す。
【００５５】
ヘテロアリールという語句は、1H-テトラゾリル、3H-1,2,3-オキサチアゾリル、3H-1,2,4-オキサチアゾリル、3H-1,2,5-オキサチアゾリル、1,3,2-オキサ-チアゾリル、1,3,4-オキサチアゾリル、1,4,2-オキサチアゾリル、3H-1,2,4-ジオキサゾリル、 1,3,2-ジオキサゾリル、1,4,2-ジオキサゾリル、 3H-1,2,3-ジチアゾリル、3H-1,2,4-ジチアゾリル、 1,3,2-ジチアゾリル、1,4,2-ジチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサ-ジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1H-イミダゾリル、1H-ピラゾリル、1H-ピロリル、フラニル、チエニル、1H-ペンタゾールのような5員の単環; 1,2,3-オキサチアジニル、1,2,4-オキサチアジニル、1,2,5-オキサチアジニル、4H-1,3,5-オキサチアジニル、1,4,2-オキサチアジニル、1,4,3-オキサ-チアジニル、1,2,3-ジオキサジニル、1,2,4-ジオキサジニル、4H-1,3,2-ジオキサジニル、4H-1,3,5-ジオキサジニル、1,4,2-ジオキサジニル、2H-1,5,2-ジオキサジニル、1,2,3-ジチアジニル、1,2,4-ジチアジニル、4H-1,3,2-ジチアジニル、4H-1,3,5-ジチアジニル、1,4,2-ジチアジニル、2H-1,5,2-ジチアジニル、2H-1,2,3-オキサジアジニル、2H-1,2,4-オキサジアジニル、2H-1,2,5-オキサ-ジアジニル、2H-1,2,6-オキサジアジニル、2H-1,3,4-オキサジアジニル、2H-1,3,5-オキサジアジニル、2H-1,2,3-チアジアジニル、2H-1,2,4-チアジアジニル、2H-1,2,5-チアジアジニル、2H-1,2,6-チアジアジニル、2H-1,3,4-チアジアジニル、2H-1,3,5-チアジアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、2H-1,2-オキサジニル、2H-1,3-オキサジニル、2H-1,4-オキサジニル、2H-1,2-チアジニル、2H-1,3-チアジニル、2H-1,4-チアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジル、2H-ピラニル、2H-チイニル（2H-thiinyl）のような6員の単環; および3H-1,2,3-ベンズオキサチアゾリル、1,3,2-ベンゾジオキサゾリル、3H-1,2,3-ベンゾジチアゾリル、1,3,2-ベンゾジチアゾリル、ベンズフラザニル、1,2,3-ベンズオキサジアゾリル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、1H-ベンゾトリアゾリル、1,2-ベンズイソオキサゾリル、2,1-ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、1,2-ベンズイソチアゾリル、2,1-ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、1H-ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、3H-1,2-ベンズオキサチオリル（3H-1,2-benzoxathiolyl）、1,3-ベンズオキサチオリル、3H-2,1-ベンズオキサチオリル、3H-1,2-ベンゾジオキソリル（3H-1,2-benzo-dioxolyl）、1,3-ベンゾジオキソリル 3H-1,2-ベンゾジチオリル、1,3-ベンゾジチオリル、1H-インドリル、2H-イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、1-ベンゾチエニル、2-ベンゾチエニル、1H-2,1-ベンズオキサジニル、1H-2,3-ベンズオキサジニル、2H-1,2-ベンズオキサジニル、2H-1,3-ベンズオキサジニル、2H-1,4-ベンズオキサジニル、2H-3,1-ベンズオキサジニル、1H-2,1-ベンゾチアジニル、1H-2,3-ベンゾチアジニル、2H-1,2-ベンゾチアジニル、2H-1,3-ベンゾチアジニル、2H-1,4-ベンゾチアジニル、2H-3,1-ベンゾチアジニル、キノリニル（cinnolinyl）、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリル、キノリル、1H-2-ベンゾピラニル、2H-1-ベンゾピラニル、1H-2-��ンゾチオピラニルまたは2H-1-ベンゾチオピラニルのような二環式の環を表す。
【００５６】
rac という語句はラセミ体を表す。
【００５７】
本発明化合物の酸付加塩は、非毒性の酸で形成される薬学的に許容される塩である。前記有機塩の例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸、ならびに8-ハロテオフィンリン、例えば8-ブロモテオフィリンを用いる塩が挙げられる。前記無機塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸を用いる塩が挙げられる。
【００５８】
本発明の医薬調合物または本発明に従って製造される医薬調合物は、適当な経路、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等の形態で経口により、または注射用溶液の形態で非経口により投与することができる。前記調合物を製造するためには、本技術分野において公知の方法を使用することができ、そして、本技術分野において通常用いられる薬学的に許容されるキャリアー、希釈剤、賦形剤またはその他の添加剤を使用することができる。
【００５９】
都合よくは、本発明の化合物は、前記化合物を約0.01〜100 mgの量で含む単位剤形（unit dosage form）で投与される。
【００６０】
1日あたりの全用量は、通常約0.05〜500 mg、最も好ましくは約0.1〜50 mgの範囲にある本発明活性化合物である。
【００６１】
本発明の化合物は、以下のような概要の方法により製造される：
R1およびR2が前記のとおり定義される式IIで表される化合物の、R3が前記のとおり定義される活性化カルボン酸R3-COOHまたはカルボン酸クロリドR3-COClまたは無水R3-CO-O-CO-R3とのカップリング。
【００６２】
【化３】
2008513385.tif 000004
【００６３】
II
式IIで表される化合物の、カルボン酸R3-COOHとのカップリングは、当業者に公知の標準的な方法により、例えば、カルボジイミドカップリング剤の存在下、20〜80 ℃の温度で、適当な極性または非極性溶剤、例えば、1-メチル-2-ピロリジノンまたは1,2-ジクロロエタン中において行われ、または、式IIで表される出発物質の、カルボン酸クロリドR3-COClまたは無水物R3-CO-O-CO-R3とのカップリングは、適当な塩基、例えばピリジンの存在下、20〜60℃の温度で、適当な溶剤、例えば、1,2-ジクロロエタン中において行われる。
【００６４】
式IIの化合物は、当業者に公知の方法に従って、またはスキームAに例示されるように製造される。
【００６５】
【化４】
2008513385.tif 000005
【００６６】
式IIIの化合物は、文献の方法（Aicart et al., J.Heterocycl.Chem., 1985, 22, 921-925;  Chakrasali et al., Synthesis, 1988, EN; 6, 453-455）により、または当業者に公知の方法により製造することができる。フラン類似体3-(2-フェニル-[1,3]ジチアン-2-イルメチル)-フランは、例えば、適当なメタレーション試薬、例えば、n-ブチルリチウム（Lipshutz et al. Tett Lett., 1990,  31, 7261）を用いる2-フェニル-[1,3]ジチアン（Kamal et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1347）のメタレーション、および、それに続く3-ブロモメチル-フラン（Mateos et al. J. Org. Chem., 1995, 60 3580）との反応により製造することができる。例えば、N-ブロモスクシンイミドまたはHgO/HgCl2での脱保護により3-(2-フェニル-[1,3]ジチアン-2-イルメチル)-フランが得られる。R2が1-アルキルテトラゾールまたは2-アルキルテトラゾールである場合には、当業者に公知の方法によりIIIを合成することができる。3-オキソ-3-フェニル-プロピオニトリルから出発して、標準的な方法により、ニトリルをテトラゾールに転化することができる。ここでは、80〜120℃の温度での、適当な溶剤、例えば、トルエンまたはDMFにおけるアジ化ナトリウムとしてのアジドおよびトリエチルアンモニウムクロリドが含まれる。20〜80℃の温度での、炭酸カリウムのような塩基およびアセトンのような溶剤の存在下における、アルキル化試薬、例えば、臭化エチルによるテトラゾールのアルキル化により、2-(1-アルキル-2H-テトラゾール-5-イル)-1-フェニル-エタノンおよび2-(2-アルキル-2H-テトラゾール-5-イル)-1-フェニル-エタノンの混合物が得られる。これらの2つの化合物は、クロマトグラフィー法により分離することができる。
【００６７】
式IIIの化合物を1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテルまたはクロロホルムのような適当な溶剤において、SO2Cl2、Br2またはI2と反応させることにより、カルボニル基のαハロゲン化を行った。その後、ハロゲン化生成物（IV）を、適当な温度、例えば、20〜100℃での溶剤、例えば、エタノールにおけるチオウレアとの反応により、式IIのアミノチアゾールに閉環した。
【００６８】
式IIaの化合物は、式Vの化合物から製造することができる（スキームB）。式Vの化合物は、文献の方法（「Benjamin. et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 100-103」により製造される化合物と同様に）により、または、3-オキソ-3-フェニル-プロピオニトリルから出発して、引き続き、適当な保護基によりアミンが保護される上述の方法により、当業者に公知の方法により製造することができる。2-アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボニトリルを、適当な溶剤、例えばエタノール／水において、適当な塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、50〜100℃の温度で、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させることにより、アミドオキシム（VI）を得ることができる。その後、例えば、酸クロリドまたは酸無水物によるアミドオキシムのアシル化により、または、ルイス酸、例えば、BF3-Et2Oの存在下におけるトリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメートとの反応、および、それに続く脱水により、1,2,4-オキサジアゾール（VII）を製造することができる。保護基の除去によりIIaが得られる。あるいは、保護基を使用せずに、アミドオキシムのアシル化（例えば、酸クロリドまたは酸無水物による、または、ルイス酸、例えば、BF3-Et2Oの存在下におけるトリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメートとの反応、および、それに続く脱水による）により、PGが酸クロリドまたは酸無水物からのアシル基である化合物VIIを使用する。保護基の除去によりIIaが得られる。
【００６９】
【化５】
2008513385.tif 000006
【００７０】
式IIbの化合物は、式VIIIの化合物から製造することができる（スキームC）。式VIIIの化合物は、文献の方法（「Choudhari et al. J. Indian. Chem. Soc., 1978, 55, 401」により製造される化合物と同様に）により、または、上述の方法により、R2がカルボン酸エステルである式IIの化合物から製造することができる。例えばboc（t-ブトキシカルボニル）のような適当な保護基（PG）によるアミンの保護の結果、化合物IXが得られる。その後、25〜100℃の温度での、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはピリジンの存在下における、アミドオキシムとの反応のような当業者に公知の方法により、エステルを [1,2,4]-オキサジアゾールに転化することができる。保護基を除去することによりIIbが得られる。
【００７１】
【化６】
2008513385.tif 000007
【００７２】
式IIcの化合物は式VIIIの化合物から製造できる（スキームD）。式VIIIの化合物のエステル基は、例えば、25〜65℃の適当な温度でのメタノールのような適当な溶剤におけるヒドラジンとの反応によるような当業者に公知の方法により、ヒドラジド基に転化することによって、式XIの化合物を得ることができる。その後、当業者に公知の方法によりオキサジアゾロン環を形成させることができる。これには、25〜50℃の温度における適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下での、テトラヒドロフランのような溶剤中における、式XIのヒドラジドのカルボニルジイミダゾールまたはカルボニルジクロリドとの反応が含まれる。
【００７３】
【化７】
2008513385.tif 000008
【実施例】
【００７４】
分析LC-MSデータは、イオンスプレー源を装備したPE Sciex API 150EX装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムで得た。カラム：粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム；溶剤系：A = 水/トリフルオロ酢酸(100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03)；方法：4分間で90% A から100% Bまで、そして流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。
【００７５】
LC-MS-分取精製（Preparative LC-MS-purification）を同一の装置で行った。カラム：粒子サイズ5 μmの 10 X 50 mm Waters Symmetry C18；方法：7分間で30% A から100% Bまで、そして流速5.7 mL/分の直線的勾配による溶出。留分の回収は、分流式MS 検出（split-flow MS detection）により行った。
【００７６】
純度はUV (254 nm) およびELSD トレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間 (RT) は分で表す。
【００７７】
1H NMRスペクトルはBruker Avance DRX500装置を用いて500.13 MHzで、またはBruker AC 250装置を用いて250.13 MHzで、またはBruker装置で400 MHzで記録した。重水素置換クロロホルム（99.8％D）またはジメチルスルホキシド（99.8％D）を溶剤として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフトはppm値で表す。以下の略語：s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、qui=クインテット、h=ヘプテット、dd=ダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、dq=ダブルカルテット、tt=トリプレットのトリプレット、m=マルチプレット、br s = ブロードなシングレットおよびbr =ブロードなシグナル、をNMRシグナルの多重度に対して使用した。
【００７８】
Kieselgel 60タイプのカラムクロマトグラフィーシリカゲルには、40〜60 メッシュASTM（またはAl2O3（活性、製造元：Qualigens India Ltd））を使用した。マイクロ波加熱実験は、Personal Chemistry社製 EmrysシンセサイザーまたはPersonal Chemistry社製 Emrysオプティマイザーで実施した。
【００７９】
＜中間体の製造＞
1-フェニル-2-(2H-テトラゾール-5-イル)-エタノン（5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンのための中間体）：
【００８０】
【化８】
2008513385.tif 000009
【００８１】
3-オキソ-3-フェニル-プロピオニトリル（6.5 g, 45 mmol）、アジ化ナトリウム（3.3 g, 50 mmol）およびトリエチルアンモニウムクロリド（6.7 g, 50 mmol）を、乾燥トルエン（100 mL）においてアルゴン下、90℃で18時間撹拌した。二相系が形成した。反応混合物を冷却し、NaOHで抽出した（2M, 2x50 mL）。水溶液を塩酸（4M, 200 mL）に注ぎ入れ、粗製生成物を沈殿させ、ろ過し、そして、アセトニトリルから再結晶化させた。収率：74%。
【００８２】
【化９】
2008513385.tif 000010
【００８３】
2-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-チオフェン-2-イル-エタノン：
2-テノイルアセトニトリル（9g, 59.3 mmol）、アジ化ナトリウム（4.33g, 66.7 mmol）およびトリエチルアンモニウムクロリド（9.14g, 66.9 mmol）の混合物を、乾燥トルエン（139 mL）においてアルゴン雰囲気下、90℃で18時間撹拌した。二相系を形成させ、冷却し、NaOHで抽出して（2M, 3x50 mL）、水性溶液を塩酸（4M, 200 mL）に加え、粗製テトラゾールをろ過し、そして、アセトニトリルから再結晶化させた。収率：43.5%。
【００８４】
【化１０】
2008513385.tif 000011
【００８５】
5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン：
1-フェニル-2-(2H-テトラゾール-5-イル)-エタノン（3.3 g, 17.5 mmol）、ヨウ化エチル（1.4 g, 17.5 mmol）および炭酸カリウム（2.4 g, 17.5 mmol）を、アルゴン下、アセトン（50 mL）中において5時間加熱還流した。その後、反応混合物を水に加え、6MのHClで酸性にして、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、赤／橙色油状物を得た。該油状物をジエチルエーテル（100 mL）に溶解し、臭素（17.5 mmol）を添加した。この混合物を常温（ambient temperature）で一晩撹拌し、その後、減圧下で溶剤を除去し、残渣をエタノール（100 mL）に再溶解した。チオウレア（35 mmol）を添加し、得られた混合物を10分間加熱還流し、その後、固体を沈殿させた。該反応混合物をNaOH（17.5 mmol）を含む水に加え、橙色の粗製生成物をろ過により回収した。粗製生成物をアセトニトリルから再結晶化させることにより、淡黄色の固体を得た。収量：0.6 g、17%。
1H NMR (d6-DMSO) (250MHz): δ7.65-7.61 (m, 2H), 7.54 (s br, 2H, NH2), 7.38-7.32 (m, 3H), 4.63 (q, 2H), 1.48 (t, 3H)。
【００８６】
以下の化合物を同様にして製造した：
5-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン:
1H NMR (d6-DMSO): δ7.6-7.5 (m, 4H); 7.35-7.3 (m, 3H); 7.25 (t, 2H); 7.16 (m, 1H); 7.1 (d, 2H) 4.90 (t, 2H); 3.22 (t, 2H)。
【００８７】
5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン:
1H NMR (d6-DMSO) (400Mhz): δ7.62 (m, 2H); 7.54 (s, 2H); 7.36-7.33 (m, 3H); 4.29 (s, 3H)。
【００８８】
4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イルアミン
1H NMR (CDCl3) (400Mhz): δ7.70 (m, 2H); 7.40 (m, 3H); 6.20-5.80 (br, 2H) 4.51 (t, 2H); 2.01 (m, 2H); 0.96 (t, 3H)。
【００８９】
5-(2-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン
1H NMR (CDCl3) (400Mhz): δ7.70 (m, 2H); 7.40 (m, 3H); 6.20-5.80 (br, 2H) 4.55 (t, 2H); 1.99-1.91 (m, 2H); 1.40-1.31 (m, 2H); 0.96 (t, 3H)。
【００９０】
5-(2-イソブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン
1H NMR (MeOD) (400Mhz): δ7.57 (m, 2H); 7.36 (m, 3H); 4.41 (d, 2H); 2.26 (m, 1H); 0.93 (d, 6H)。
【００９１】
5-(2-シクロプロピルメチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン
1H NMR (MeOD) (400Mhz): δ7.61 (m, 2H); 7.37 (m, 3H); 4.45 (d, 2H); 1.37 (m, 1H); 0.67-0.62 (m, 2H); 0.48-0.44 (m, 2H)。
【００９２】
5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-チオフェン-2-イル-チアゾール-2-イルアミン:
2-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-チオフェン-2-イル-エタノンおよびMeIおよびチオウレアから製造した。
1H NMR (d6-DMSO) (400Mhz): δ8.29 (d, 1H); 7.64 (s, 2H); 7.57 (d, 1H); 7.12 (t, 1H); 4.41 (s, 3H)。
【００９３】
【化１１】
2008513385.tif 000012
【００９４】
2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェニル-エタノン:
1-フェニル-2-(2H-テトラゾール-5-イル)-エタノン（13.24 g, 70.4 mmol）をアセトン（300 mL）に溶解した。MeI（4.6 mL, 73.9 mmol）およびKCO3（10.68 g, 77.4 mmol）を添加し、反応混合物を30分間加熱還流した。反応混合物をろ過し、溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物には2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェニル-エタノンおよび2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1-フェニル-エタノンの混合物が含まれる。2つの化合物を、酢酸エチル／ヘキサン（6/4）を溶出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェニル-エタノンを白色固体として得た。収率：34%。
1H NMR (d6-DMSO) (500MHz): δ8.09 (d, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.60 (t, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)。
【００９５】
【化１２】
2008513385.tif 000013
【００９６】
5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン:
2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェニル-エタノン（4.9 g, 24.2 mmol）を1,2-ジクロロエタン（150 mL）およびエーテル（100 mL）に溶解した。ブロム（Brom：1.24 mL, 24.2 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶剤を減圧下で除去した。残渣をエタノール（250 mL）に溶解した。チオウレア（3.67 g, 48.5 mmol）を添加し、反応混合物を20分間加熱還流した。反応混合物を水／氷に加えた。濃NaOH（水溶液）をpH=10になるまで添加した。該混合物をろ過し、固体の生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させた。収率：58%。
1H NMR (d6-DMSO) (500MHz): δ7.7 (s, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 3.5 (s, 3H)。
【００９７】
【化１３】
2008513385.tif 000014
【００９８】
2-フラン-2-イル-1-フェニル-エタノン（5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンのための中間体）：
「Dorsch J. B. and McElvain S. M., J.Am.Chem.Soc 1932, 54, 2960-2963」に記載されるように製造した2-フラン-2-イル-3-オキソ-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル（10.0 g, 39 mmol）を、N-メチルピロリジン-2-オン（13 mL）および酢酸（3.9 mL）に溶解し、塩化リチウム（4.7g, 110 mmol）を添加した。反応混合物を7時間加熱還流し、その後、飽和NaHCO3水溶液を添加して、該混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、溶出剤としてヘキサンにおける1%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：6.2 g, 85%。
1H NMR (CDCl3) (400Mhz): δ 8.00 (m, 2H); 7.56 (m, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.36 (m, 1H); 6.33 (q, 1H); 6.23 (q, 1H); 4.31 (s, 2H)。
【００９９】
【化１４】
2008513385.tif 000015
【０１００】
N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-ホルムアミド（5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンの中間体）：
2-フラン-2-イル-1-フェニル-エタノン（14.0 g, 75 mmol）およびチオウレア（11.5 g, 150 mmol）をDMF（30mL）に溶解して、ヨウ素（19.1 g, 75 mmol）を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱し、その後、水で希釈し、飽和NH4OH水溶液でアルカリ性にして、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、溶出剤としてヘキサンにおける1%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：9.2 g, 45%。
1H NMR (CDCl3) (400MHz): δ 7.57 (m, 2H); 7.50 (m, 3H); 7.44 (s, 1H); 7.38 (m, 1H); 6.28 (m, 1H); 6.20 (s, 1H)。
【０１０１】
【化１５】
2008513385.tif 000016
【０１０２】
5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン: 
N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-ホルムアミド（3.9 g, 14.5 mmol）をメタノール（45 mL）およびTHF（62 mL）の混合物に溶解し、HCl（濃）（6 mL）を滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、そして、溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出し、NaHCO3（飽和水溶液）で洗浄し、その後、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。溶出剤としてヘキサンにおける30〜35%酢酸エチルを用いる中性Al2O3において粗製生成物を精製した。収量：2.6 g, 76%。
1H NMR (CDCl3) (400MHz): δ7.54 (m, 2H); 7.33 (m, 4H); 6.32 (q, 1H); 6.17 (q, 1H); 5.45 (br s, 2H)。
【０１０３】
【化１６】
2008513385.tif 000017
【０１０４】
2-フェニル-[1,3]ジチアン（5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンの中間体）：
ベンズアルデヒド（15.0 g, 141 mmol）のクロロホルム（150 mL）溶液に、プロパン-1,3-ジチオール（16.9 g, 155 mmol）および三フッ化ホウ素エーテル錯体（boron trifluoride etherate）（26.1 g, 183 mmol）を添加した。反応混合物を常温で24時間撹拌し、その後、氷冷した水酸化ナトリウム溶液（10%）に入れ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、溶出剤としてヘキサンにおける1%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：21.2 g, 77%。
1H NMR (CDCl3) (400MHz): δ7.46 (m, 2H); 7.30 (m, 3H); 5.16 (s, 1H); 3.06 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 1.93 (m, 1H)。
【０１０５】
【化１７】
2008513385.tif 000018
【０１０６】
3-(2-フェニル-[1,3]ジチアン-2-イルメチル)-フラン（5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンの中間体）：
撹拌中のナトリウムtert-ブトキシド（5.16 g, 54 mmol）の乾燥ヘキサン（120 mL）における懸濁液に、n-ブチルリチウム（34 mL, 51 mmol）を0℃で添加し、0℃で1時間撹拌し、その後、室温で1時間撹拌した。この混合物を-78℃に冷却し、そして、-78℃で乾燥THF（120 mL）に溶解した2-フェニル-[1,3]ジチアン（10.0 g, 51 mmol）およびn-ブチルリチウム（34 mL, 51 mmol）の予め形成させた混合物に移し、15分間置いた。暗褐色の溶液が観察された。-78℃で1時間撹拌した後に、3-ブロモメチル-フラン（Danso-Danquah R.E. and Scott A. I. Tetrahedron, 1993, 49, 8195-8210; New D. G. et al, J.Org.Chem., 1996, 61, 1578-1598）（10.7 g, 66 mmol）をカニューレにより添加した。30分後に、反応混合物を水でクエンチ（quenched）し、常温まで温めた。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。粗製生成物を、溶出剤としてヘキサンにおける0.2〜0.5%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：5.6 g, 32%。
1H NMR (CDCl3) (400MHz): δ7.79 (m, 2H); 7.33 (m, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.17 (m, 1H); 6.92 (m, 1H); 5.73 (s, 1H); 3.11 (s, 2H); 2.68 (m, 4H); 1.93 (m, 2H)。
【０１０７】
【化１８】
2008513385.tif 000019
【０１０８】
2-フラン-3-イル-1-フェニル-エタノン（5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンの中間体）：
3-(2-フェニル-[1,3]ジチアン-2-イルメチル)-フラン（11.5 g, 41 mmol）をわずかに加熱しながら9：1メタノール／水（v/v）（150 mL）に懸濁した。メタノール／水（50 mL）におけるHgCl2（22.3 g, 82 mmol）の溶液、および固体のHgO（8.0 g, 36.9 mmol）を添加し、混合物を窒素雰囲気下で6〜7時間加熱還流した。固体を除去するために反応混合物をセライトによりろ過し、その後濃縮した。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、蒸発させた。粗製生成物を、溶出剤としてヘキサンにおける2%酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：5.7 g, 75%。
1H NMR (CDCl3) (400MHz): δ8.00 (m, 2H); 7.57 (s, 1H); 7.47 (m, 2H); 7.39 (m, 2H); 6.36 (s, 1H); 4.11 (s, 2H)。
【０１０９】
【化１９】
2008513385.tif 000020
【０１１０】
N-(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-ホルムアミド（5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンの中間体）：
DMF（57 mL）における2-フラン-3-イル-1-フェニル-エタノン（5.7 g, 31 mmol）およびチオウレア（4.7 g, 61 mmol）の溶液にヨウ素（7.8 g, 31 mmol）を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱し、その後、水で希釈し、飽和NH4OH水溶液を用いてアルカリ性にして、エーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、溶出剤としてヘキサンにおける50%酢酸エチルを用いる中性Al2O3において精製した。収量：5.7 g, 69%。
GC-MS (M+) 270。
【０１１１】
【化２０】
2008513385.tif 000021
【０１１２】
5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン：
N-(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-ホルムアミド（5.7 g, 21 mmol）をメタノール（210 mL）およびTHF（90 mL）の混合物に溶解し、濃塩酸水溶液（8.7 mL）を室温で滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、溶剤を蒸発により除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、NaHCO3（水溶液；飽和）および水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を除去し、粗製生成物を、溶出剤としてヘキサンにおける30〜35%酢酸エチルを用いる中性Al2O3において精製した。収量：2.5 g, 49%。
1H NMR (CDCl3) (400MHz): δ7.53 (m, 2H); 7.38 (q, 1H); 7.31 (m, 4H); 6.19 (m, 1H); 5.26 (br s, 2H)。
【０１１３】
【化２１】
2008513385.tif 000022
【０１１４】
3-オキソ-3-フェニルプロピオニトリル（5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンの中間体）：
安息香酸エチル（20 g, 133 mmol）およびメタノール中のNaOMe（133 mmol、3 gのNaから）を混合し、均質なゲル状の塊が形成するまで、撹拌しながら80℃で加熱した。その後、この塊の表面の下にアセトニトリル（6.8 g, 165 mmol）を30分間かけてゆっくりと添加した。温度を120℃に上昇させ、24時間加熱還流し、その後、反応混合物を氷浴上で冷却し、そして、固体物質が溶解するまで水およびジエチルエーテルで処理した。水性層を分離し、5% H2SO4で酸性化し、NaHCO3（水溶液；飽和）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、濃縮した。粗製生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。収量：7.3 g, 37.8 %。 
1H NMR (CDCl3) (400MHz): δ7.91 (m, 2H); 7.66 (m, 1H); 7.51 (m, 2H); 4.08 (s, 2H)。
【０１１５】
【化２２】
2008513385.tif 000023
【０１１６】
2-ブロモ-3-オキソ-3-フェニルプロピオニトリル（5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンの中間体）：
3-オキソ-3-フェニルプロピオニトリル（1.5 g, 10 mmol）を乾燥クロロホルム（10 mL）に0℃で溶解し、ピリジン（0.81 mL, 10 mmol）を添加した。クロロホルム（4.7 mL）に溶解した臭素（4.7 mL, 10 mmol）を1時間かけて滴加し、その後、反応混合物を45℃で一晩加熱した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させることにより、粗製生成物を得た。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０１１７】
【化２３】
2008513385.tif 000024
【０１１８】
2-アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボニトリル（5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンの中間体）：
2-ブロモ-3-オキソ-3-フェニルプロピオニトリル（0.5 g, 3.4 mmol）を、チオウレア（0.52 g, 6.8 mmol）およびヨウ素（0.43 g, 3.4 mmol）と混合し、該混合物を蒸気浴において12時間加熱した。その後、水で希釈し、飽和NH4OH水溶液でアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブライン（brine）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥のために蒸発させることにより粗製生成物を得た。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。収量：0.2 g, 29 %。
1H NMR (d6-DMSO) (400MHz): δ -8.26 (s, 2H); 7.91 (m, 2H); 7.50 (m, 3H)。
【０１１９】
【化２４】
2008513385.tif 000025
【０１２０】
2-アミノ-N-ヒドロキシ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボキサミジン（5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンの中間体）：
2-アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボニトリル（0.13g, 0.6 mmol）を1:1の水／エタノール（v/v）（24 mL）に懸濁し、塩酸ヒドロキシアミン（1.47 g, 21 mmol）および炭酸カリウム（1.86 g, 13 mmol）を添加した。反応混合物を3日間加熱還流し、その後、溶剤を減少させ、水性相をジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させることにより黄色の固体を得た。収量：0.1g, 66%。
1H NMR (D6-DMSO) (400MHz): δ-9.52 (s, 1H); 7.64 (m, 2H); 7.31 (m, 3H); 7.14 (s, 2H); 5.50 (s, 2H)。
【０１２１】
【化２５】
2008513385.tif 000026
【０１２２】
5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン：
2-アミノ-N-ヒドロキシ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボキサミジン（1.0 g, 4.3 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解し、三フッ化ホウ素エーテル錯体（0.2 mL, 1.6 mmol）を含むオルトギ酸トリメチル（1.2 mL, 11 mmol）を添加して、該混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下、20℃で溶剤を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、該溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、蒸発させた。ヘキサンにおける10〜18%の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、生成物（該生成物はヘキサンにおける18%酢酸エチルにより溶出した）を得た。収量：0.1 g, 10%。
1H NMR (d6-DMSO) (400MHz): δ9.47 (s, 1H); 7.72 (s, 2H); 7.63 (m, 2H); 7.38 (m, 3H)。
【０１２３】
【化２６】
2008513385.tif 000027
【０１２４】
N-[5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド：
2-アミノ-N-ヒドロキシ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボキサミジン（1.5 g, 6.4 mmol）を乾燥THF（50 mL）に溶解した。エチル-ジイソプロピル-アミン（2.5 mL）および塩化プロピオニル（2.8 mL, 5当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。エタノールにおけるHClの添加によりpHを2未満に調節した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させることにより、黄色の油状物を得た。ヘキサンにおける30%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、白色の固体として生成物を得た。収量：49%。
【０１２５】
以下の化合物を同様に製造した：
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
2-アミノ-N-ヒドロキシ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボキサミジンアセチルクロリドから製造した。
1H NMR (CDCl3) (500MHz): δ11.55 (s, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.43 (m, 3H); 2.59 (s, 3H); 1.5 (s, 3H)。
【０１２６】
【化２７】
2008513385.tif 000028
【０１２７】
5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン：
N-[5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド（1.02 g, 3.1 mmol）をMeOH（40 mL）に懸濁し、濃HCl（水溶液）を添加して、反応混合物を2時間加熱還流した。飽和NaHCO3水溶液（100 mL）を反応混合物に添加した。水性相を酢酸エチル（2 x 75 mL）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶剤を蒸発させて白色固体を得た。収率：91%。
【０１２８】
以下の化合物を同様に製造した：
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン
N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミドから製造した。
1H NMR (CDCl3) (500MHz): δ7.7 (m, 2H); 7.4 (m, 3H); 5.3 (s, 2H); 2.55 (s, 3H)。
【０１２９】
【化２８】
2008513385.tif 000029
【０１３０】
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル
2-アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル（2 g, 8.1 mmol）をTHF（50mL）に溶解した。トリエチルアミン（25mL）、ジメチル-ピリジン-4-イル-アミン（0.1 g, 0.8 mmol）、および、ジtert-ブチル-ジカルボネート（2 g, 9.2 mmol）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、溶剤を減圧下で除去した。0〜10%酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製することによって、白色固体として生成物を得た。収率：53%。
【０１３１】
N-ヒドロキシ-プロピオンアミジン 
塩化ヒドロキシルアンモニウム（69.5 ml, 1 mol）をエタノールに溶解した。NaOH（28%水溶液、110 mL）およびプロピオニトリル（71 mL, 1 mol）を添加した。反応混合物を40℃で48時間撹拌した。該反応混合物をろ過した。減圧下における蒸発により溶剤をろ過液から除去した。酢酸エチル／エタノール（9/1）の勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、生成物を得た。収量：52%。
【０１３２】
以下の化合物を同様に製造した：
N-ヒドロキシ-アセトアミジン
アセトニトリルから製造した。
【０１３３】
【化２９】
2008513385.tif 000030
【０１３４】
[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
2-Tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル（1.9 g 5.6 mmol）を乾燥THF（60 mL）に溶解した。THF（30 mL）に溶解した水素化ナトリウム（油中において60%）およびN-ヒドロキシ-アセトアミジン（0.83g, 11.2 mmol）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。該反応混合物を冷却し、酢酸エチル（75 mL）、氷酢酸（0.43 g）を添加した。有機混合物をブライン（75 mL）で洗浄した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブライン（50 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶剤を除去することにより、固体を得た。収率： 36%。   
1H NMR (CDCl3) (500MHz): δ8.55 (br, 1H); 7.72 (m, 2H); 7.43 (m, 3H); 2.4 (s, 3H); 1.5 (s, 9H)。
【０１３５】
以下の化合物を同様に製造した：
[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルおよびN-ヒドロキシ-プロピオンアミジンから製造した。
【０１３６】
【化３０】
2008513385.tif 000031
【０１３７】
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン：
[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを氷酢酸（20 mL）に懸濁した。TFA（20 mL）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物にブライン（100 mL）を添加して、pHをアンモニアで10未満のpHに調節した。該混合物をEtOAc（2 x 75 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（50 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で溶剤を除去することにより白色固体を得た。収量：98%。 
1H NMR (d6-DMSO) (500MHz): δ8.03 (br, 2H); 7.64 (m, 2H); 7.43 (m, 3H); 2.25 (s, 3H)。
【０１３８】
以下の化合物を同様に製造した：
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミン：
[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルから製造した。
1H NMR (d6-DMSO) (500MHz): δ 8.03 (br, 2H); 7.64 (m, 2H); 7.43 (m, 3H); 2.67 (q, 2H); 1.18 (t, 3H)。
【０１３９】
【化３１】
2008513385.tif 000032
【０１４０】
2-アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸ヒドラジド:
2-アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル（5.0 g, 20 mmol）をメタノールに懸濁した。ヒドラジン一水和物（5 mL, 100 mmol）を添加し、2時間加熱還流を行った。ヒドラジン一水和物（10 mL）を添加し、48時間加熱還流した。水（100mL）を反応混合物に添加し、メタノールを減圧下における蒸発により除去した。生成物沈殿物および固体生成物をろ過により回収した。収率：70%。
1H NMR (d6-DMSO) (500MHz): δ8.9 (s, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.3 (m, 5H); 4.35 (s, 2H)。
【０１４１】
【化３２】
2008513385.tif 000033
【０１４２】
5-(2-アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-イル)-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-オン：
2-アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボン酸ヒドラジド（1 g, 4.3 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に懸濁した。トリエチルアミン（5 mL, 40 mmol）およびカルボニルジイミダゾール（0.83, 5.1 mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。酢酸エチル／ヘキサン（1/1）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製し、生成物を固体として得た。収量：20%。
【０１４３】
(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アセチルクロリド：
(3,4-ジメトキシ-フェニル)-酢酸を1,2-ジクロロエタン（7 mL）およびDMF（0.07 nL）に溶解した。塩化オキサリルを滴加し、反応混合物を室温でアルゴン下において1時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。粗製生成物はさらに精製することなく使用した。
【０１４４】
＜本発明化合物の製造＞
1: 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
(3,4-ジメトキシ-フェニル)-酢酸の0.6M保存用溶液のうちの200μLを、1当量のエチル-ジイソプロピル-アミンを含むEDCの0.3M保存用溶液のうちの200μLと混合した。その後、1当量のDMAPを含む5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンの0.3M保存用溶液のうちの100μLを添加した。この反応混合物を常温で一晩振とうした。分取LC-MS（preparative LC-MS）により精製を行った。収率：13%。
LC/MS (m/z) 452.0 (MH+); RT = 2.82; 純度(UV, ELSD): 97%; 100%。
【０１４５】
以下の化合物を同様に製造した：
2: 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド
LC/MS (m/z) 422.9 (MH+); RT = 2.75; 純度(UV, ELSD): 98%; 99%。
3: N-(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-イソブチルアミド
LC/MS (m/z) 313.1 (MH+); RT = 3.15; 純度(UV, ELSD): 92%; 99%。
4: シクロプロパンカルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド
LC/MS (m/z) 341.1 (MH+); RT = 2.70; 純度(UV, ELSD): 98%; 100%。
5: フラン-3-カルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド
LC/MS (m/z) 367.1 (MH+); RT = 2.89; 純度(UV, ELSD): 72%; 92%。
6: N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド
LC/MS (m/z) 343.0 (MH+); RT = 2.81; 純度(UV, ELSD): 98%; 99%。
7: フラン-2-カルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド
LC/MS (m/z) 367.2 (MH+); RT = 2.79; 純度(UV, ELSD): 97%; 99%。
8: シクロヘキサンカルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド
LC/MS (m/z) 383.2 (MH+); RT = 3.31; 純度(UV, ELSD): 93%; 99%。
9: 2-シクロペンチル-N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
LC/MS (m/z) 383.2 (MH+); RT = 3.34; 純度(UV, ELSD): 99%; 100%。
10: N-[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
LC/MS (m/z) 329.1 (MH+); RT = 2.63; 純度(UV, ELSD): 99%; 100%。
11: シクロプロパンカルボン酸(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド
LC/MS (m/z) 312.9 (MH+); RT = 2.55; 純度(UV, ELSD): 95%; 100%。
12: チオフェン-3-カルボン酸[5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド
LC/MS (m/z) 383.1 (MH+); RT = 3.03; 純度(UV, ELSD): 90%; 99%。
13: 2-シクロペンチル-N-(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド
LC/MS (m/z) 355.1 (MH+); RT = 3.18; 純度(UV, ELSD): 97%; 99%。
14: フラン-3-カルボン酸[5-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド
LC/MS (m/z) 443.0 (MH+); RT = 3.38; 純度(UV, ELSD): 70%; 93%。
15: N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-イソブチルアミド
LC/MS (m/z) 313.1 (MH+); RT = 3.12; 純度(UV, ELSD): 98%; 97%。
16: フラン-2-カルボン酸(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド
LC/MS (m/z) 337.0 (MH+); RT = 3.14; 純度(UV, ELSD): 96%; 99%。
17: 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド
LC/MS (m/z) 421.1 (MH+); RT = 3.02; 純度(UV, ELSD): 98%; 98%。
18: シクロプロパンカルボン酸(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド
5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンの0.3M保存用溶液のうちの100μL、および、ピリジンの0.3M保存用溶液のうちの120μLを、シクロプロパンカルボニルクロリドの0.3M保存用溶液のうちの120μLと混合した。この反応混合物を常温で一晩振とうした。分取LC-MSにより精製を行った。収量：1.1 mg (12)%。
LC/MS (m/z) 311.1 (MH+); RT = 3.11; 純度(UV, ELSD): 80%; 97%。
【０１４６】
以下の化合物を同様に製造した：
19: 2-(3-メトキシ-フェニル)-N-(5-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド
LC/MS (m/z) 393.1 (MH+); RT = 2.95; 純度(UV, ELSD): 96%; 100%。
20: 2-(3-メトキシ-フェニル)-N-[5-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
LC/MS (m/z) 497.1 (MH+); RT = 3.58; 純度(UV, ELSD): 77%; 99%。
21: N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
LC/MS (m/z) 327.2 (MH+); RT = 3.48; 純度(UV, ELSD): 77%; 99%。
22: N-(5-フラン-3-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド
LC/MS (m/z) 299.1 (MH+); RT = 2.95; 純度(UV, ELSD): 96%; 99%。
23: N-[5-(2-フェネチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド
LC/MS (m/z) 419.3 (MH+); RT = 3.33; 純度(UV, ELSD): 97%; 99%。
24: N-(5-フラン-2-イル-4-フェニル-チアゾール-2-イル)-プロピオンアミド
LC/MS (m/z) 299.1 (MH+); RT = 2.99; 純度(UV, ELSD): 99%; 99%。
25: フラン-2-カルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド
LC/MS (m/z) 353.1 (MH+); RT = 2.62; 純度(UV, ELSD): 96%; 99%。
26: 3,3-ジメチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド
LC/MS (m/z) 357.1 (MH+); RT = 3.06; 純度(UV, ELSD): 98%; 99%。
27: シクロプロパンカルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド
LC/MS (m/z) 327.2 (MH+); RT = 2.49; 純度(UV, ELSD): 77%; 95%。
28: 2-シクロペンチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
LC/MS (m/z) 369.1 (MH+); RT = 3.13; 純度(UV, ELSD): 94%; 99%。
29: N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド
LC/MS (m/z) 329.1 (MH+); RT = 2.63; 純度(UV, ELSD): 96%; 99%。
30: 3-メチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド
LC/MS (m/z) 343.1 (MH+); RT = 2.86; 純度(UV, ELSD): 96%; 99%。
31: N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
LC/MS (m/z) 315.0 (MH+); RT = 2.40; 純度(UV, ELSD): 90%; 99%。
32: N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド
LC/MS (m/z) 377.1 (MH+); RT = 2.85; 純度(UV, ELSD): 90%; 99%。
33: ヘキサン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド
LC/MS (m/z) 357.1 (MH+); RT = 3.13; 純度(UV, ELSD): 99%; 99%。
34: N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド
LC/MS (m/z) 383.1 (MH+); RT = 2.83; 純度(UV, ELSD): 80%; 95%。
35: N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
LC/MS (m/z) 301.0 (MH+); RT = 2.13; 純度(UV, ELSD): 94%; 99%。
36: 2,2-ジメチル-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
LC/MS (m/z) 343.1 (MH+); RT = 2.92; 純度(UV, ELSD): 95%; 99%。
37: チオフェン-3-カルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]- アミド
LC/MS (m/z) 369.1 (MH+); RT = 2.85; 純度(UV, ELSD): 85%; 99%。
38: N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド
LC/MS (m/z) 357.1 (MH+); RT = 3.08; 純度(UV, ELSD): 99%; 99%。
39: 3-メチル-N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド
LC/MS (m/z) 371.2 (MH+); RT = 3.28; 純度(UV, ELSD): 97%; 99%。
40: N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
LC/MS (m/z) 343.1 (MH+); RT = 2.87; 純度(UV, ELSD): 90%; 97%。
41: 2-フェニル-N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
LC/MS (m/z) 405.1 (MH+); RT = 3.29; 純度(UV, ELSD): 94%; 99%。
42: N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド
LC/MS (m/z) 411.1 (MH+); RT = 3.22; 純度(UV, ELSD): 88%; 97%。
43: N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
LC/MS (m/z) 329.1 (MH+); RT = 2.65; 純度(UV, ELSD): 98%; 99%。
44: 2,2-ジメチル-N-[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド
LC/MS (m/z) 371.2 (MH+); RT = 3.34; 純度(UV, ELSD): 95%; 99%。
45: チオフェン-3-カルボン酸[4-フェニル-5-(2-プロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-チアゾール-2-イル]-アミド
LC/MS (m/z) 397.1 (MH+); RT = 3.29; 純度(UV, ELSD): 93%; 99%。
46: N-[5-(2-ブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド
LC/MS (m/z) 371.2 (MH+); RT = 3.31; 純度(UV, ELSD): 97%; 99%。
47: 2-シクロペンチル-N-[5-(2-イソブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
LC/MS (m/z) 411.2 (MH+); RT = 3.73; 純度(UV, ELSD): 98%; 99%。
48: N-[5-(2-イソブチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド
LC/MS (m/z) 425.1 (MH+); RT = 3.40; 純度(UV, ELSD): 84%; 95%。
49: N-[5-(2-シクロプロピルメチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-3-メチル-ブチルアミド
LC/MS (m/z) 383.2 (MH+); RT = 3.32; 純度(UV, ELSD): 86%; 98%。
50: フラン-2-カルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびフラン-2-カルボニルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 353.4 (MH+); RT = 2.84。
51: 3,3-ジメチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよび3,3-ジメチル-ブチリルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 357.4 (MH+); RT = 3.21。
52: N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよび塩化ベンゾイルより製造した。
LC/MS (m/z) 363.4 (MH+); RT = 3.22。
53: N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド 
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよび塩化ベンゾイルより製造した。
LC/MS (m/z) 377.4 (MH+); RT = 3.48。
54: N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ベンズアミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよび塩化ベンゾイルより製造した。 
LC/MS (m/z) 363.4 (MH+); RT = 3.11。 
55: シクロプロパンカルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびシクロプロパンカルボニルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 327.4 (MH+); RT = 2.74。
56: シクロプロパンカルボン酸[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびシクロプロパンカルボニルクロリドより製造した。 
LC/MS (m/z) 341.4 (MH+); RT = 3.05。
57: シクロプロパンカルボン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびシクロプロパンカルボニルクロリドより製造した。 
LC/MS (m/z) 327.4 (MH+); RT = 2.62。 
58: シクロプロパンカルボン酸[5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-エチル-3-(4-フェニル-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールおよびシクロプロパンカルボニルクロリドより製造した。 
LC/MS (m/z) 341.4 (MH+); RT = 2.96。 
59: 2-シクロペンチル-N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびシクロペンチル-アセチルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 369.5 (MH+); RT = 3.43。 
60: 2-シクロペンチル-N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド 
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびシクロペンチル-アセチルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 383.5 (MH+); RT = 3.68。 
61: 2-シクロペンチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびシクロペンチル-アセチルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 369.5 (MH+); RT = 3.30。 
62: 2-シクロペンチル-N-[5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド 
5-エチル-3-(4-フェニル-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールおよびシクロペンチル-アセチルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 383.5 (MH+); RT = 3.57。 
63: シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドより製造した。 
LC/MS (m/z) 369.5 (MH+); RT = 3.41。 
64: シクロヘキサンカルボン酸[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 383.5 (MH+); RT = 3.67。   
65: シクロヘキサンカルボン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびシクロヘキサンカルボニルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 369.5 (MH+); RT = 3.29。 
66: N-[5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド 
5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびイソブチリルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 329.4 (MH+); RT = 2.48。 
67: N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-イソブチルアミド 
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびイソブチリルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 343.4 (MH+); RT = 3.17。 
68: 3-メチル-N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよび3-メチル-ブチリルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 343.4 (MH+); RT = 3.13。 
69: N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-3-メチル-ブチルアミド 
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよび3-メチル-ブチリルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 357.4 (MH+); RT = 3.40。 
70: 3-メチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-ブチルアミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよび3-メチル-ブチリルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 343.4 (MH+); RT = 3.00。 
71: N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびプロピオニルクロリドより製造した。 
LC/MS (m/z) 315.4 (MH+); RT = 2.63。 
72: N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド 
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびプロピオニルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 329.4 (MH+); RT = 2.94。 
73: N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびプロピオニルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 315.4 (MH+); RT = 2.52。 
74: N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびフェニル-アセチルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 377.4 (MH+); RT = 3.15。 
75: N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド 
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびフェニル-アセチルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 391.5 (MH+); RT = 3.39。 
76: N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびフェニル-アセチルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 377.4 (MH+); RT = 3.04。 
77: N-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-フェニル-アセトアミド 
5-(2-アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-イル)-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-オンおよびフェニル-アセチルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 379.4 (MH+); RT = 2.59。 
78: N-[5-(5-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-3-フェニル-アクリルアミド 
5-エチル-3-(4-フェニル-チアゾール-5-イル)-[1,2,4]オキサジアゾールおよび3-フェニル-アクリロイルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 403.5 (MH+); RT = 3.54。 
79: ヘキサン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびヘキサノイルクロリドより製造した。 
LC/MS (m/z) 357.4 (MH+); RT = 3.41。 
80: ヘキサン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびヘキサノイルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 357.4 (MH+); RT = 3.29。 
81: N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびチオフェン-2-イル-アセチルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 383.5 (MH+); RT = 3.06。 
82: N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド 
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびチオフェン-2-イル-アセチルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 397.5 (MH+); RT = 3.31。 
83: N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2-チオフェン-2-イル-アセトアミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびチオフェン-2-イル-アセチルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 383.5 (MH+); RT = 2.97。 
84: N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびアセチルクロリドより製造した。 
LC/MS (m/z) 301.3 (MH+); RT = 2.38。 
85: N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド 
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびアセチルクロリドより製造した。 
LC/MS (m/z) 315.4 (MH+); RT = 2.65。 
86: N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびアセチルクロリドより製造した。 
LC/MS (m/z) 301.3 (MH+); RT = 2.28。 
87: 2,2-ジメチル-N-[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよび2,2-ジメチル-プロピオニルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 343.4 (MH+); RT = 3.27。
88: N-[5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド 
5-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよび2,2-ジメチル-プロピオニルクロリドより製造した。 
LC/MS (m/z) 357.4 (MH+); RT = 3.46。 
89: 2,2-ジメチル-N-[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-プロピオンアミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよび2,2-ジメチル-プロピオニルクロリドより製造した。 
LC/MS (m/z) 343.4 (MH+); RT = 3.07。 
90: フラン-3-カルボン酸[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-(4H-1ラムダ*4*-チオフェン-2-イル)-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-チオフェン-2-イル-チアゾール-2-イルアミンおよびフラン-3-カルボニルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 361.4 (MH+); RT = 2.75。 
91: チオフェン-3-カルボン酸[5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびチオフェン-3-カルボニルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 369.4 (MH+); RT = 3.18。 
92: チオフェン-3-カルボン酸[5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イル]-アミド 
5-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-4-フェニル-チアゾール-2-イルアミンおよびチオフェン-3-カルボニルクロリドより製造した。
LC/MS (m/z) 369.4 (MH+); RT = 3.01。 
93: 2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-N-[5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-チオフェン-2-イル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド
5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-4-チオフェン-2-イル-チアゾール-2-イルアミンおよび(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アセチルクロリド. より製造した。
LC/MS (m/z) 445.5 (MH+); RT = 2.69。 
【０１４７】
【表１】
2008513385.tif 000034
2008513385.tif 000035
【０１４８】
＜薬理試験＞
本発明の化合物について以下の方法に従って試験を行った。
【０１４９】
（A2A有効性試験）
A2a受容体をコードするヒトcDNAのクローニング。
【０１５０】
ヒト胎児脳RNA（Clonetech社製）をランダムプライマーを用いて逆転写することにより、cDNAを得た。引き続き、前記cDNAを鋳型として、そして、オリゴヌクレオチドTTTACGCGTGGCCATGCCCATCATGGGCTCCTCおよびTTTCTAGAATCAGGACACTCCTGCTCCATCをプライマーとして使用して、増幅のためのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を行った。増幅は、54℃のアニ−リング温度でPfuポリメラーゼ（Stratagene社, 製造者の推奨に従う）を用いて行った。反応混合物をアガロースゲル電気泳動により解析し、1.2 kbのバンドを切り出してDNAを溶出させた。溶出したDNAを制限酵素MluIおよびXbaIで消化し、同一の酵素で切断したベクター、pCIneoとのライゲーションを行った。DNAを単離し、塩基配列を確認した。CHO細胞に、A2a受容体を発現させるpCIneoクローンを導入し、5 mg/mlまたは10mg/mlのG418の存在下で2〜3週間培養した後に、前記プラスミドが安定に組み込まれた細胞を単離した。
【０１５１】
上述のA2A受容体を導入したCHO細胞を、10%のFCS、1%のグルタミンおよび1%のペニシリン／ストレプトマイシンおよび1 mg/mLのG418を加えたF12培地 (kaighs改変, Life technologies社製)で培養した。
【０１５２】
試験を実施する24時間前に、10000細胞／ウェルを、costar社製の96ウェルプレート中のG418を含まない培地に60〜80%コンフルエントになるように播種した。該細胞を、アゴニストの有効性の約80%に相当するNECA (00-9498, 最終濃度75 nM)で刺激した。
【０１５３】
細胞用培地を除去し、細胞を37℃で予め平衡化したPBSで3回洗浄して、10μLのアクセプタービーズ懸濁液、および10μLの試験化合物または標準化合物の溶液(0-10 μM)とともに、25℃の暗所で30分間インキュベート（振とう器上で）した後に、30μlのドナービーズ懸濁液を添加し、さらに60〜120分間暗所でインキュベーションを行った。プレートを製造者の取扱説明書（アルファスクリーン, Perkin Elmer社製 (Pachard Biosciense)）に従って解析した。
【０１５４】
アクセプタービーズを刺激用緩衝液(5 mM HEPES、pH 7.4のフェノールレッド不含のハンクス平衡塩(Gibco社製)における0.1 % BSA)に懸濁した。ドナービーズを製造者の取扱説明書(アルファスクリーン, Perkin Elmer社製 (Pachard Biosciense))に従って、溶解緩衝液(0.3%のTween 20を加えた刺激用緩衝液およびビオチン化cAMP)に懸濁した。
【０１５５】
データを非線形回帰にあてはめ、IC50およびKi値を以下の方程式：
IC50 = ( [ I ]/ (100/(100-%INH))/(1+([ag]/EC50) 
および
Ki = IC50/(1-[ag]/EC50)
で計算した。式中、[ I ]は阻害剤濃度であり、[ag]は試験アゴニスト濃度であり、そしてEC50は最大効果の半分を得るために必要なアゴニスト濃度である。
【０１５６】
（A2A結合試験）
A2A結合試験用の膜画分の調製
昆虫細胞における発現
DNAをコードするヒトA2aをpCIneoコンストラクトからMluIおよびXbaIによって切り出し、XbaIおよびBssHIIで切断したpFASTBAC2ベクターへのサブクローニングを行った。挿入断片をBac-to-Bac(R)システム(Invitrogen社製)を用いてバキュロベクターに再び組み込んだ。バキュロウイルスの増殖および単離は販売者（Invitrogen社）による記載のとおりに行った。High Five細胞(Invitrogen社製)を27℃において浮遊状態（in suspension）で1*106の密度まで培養し、0.5のMOIで感染させた。細胞を感染の72時間後に回収し、膜画分を調製した。
【０１５７】
A2A受容体を発現するHigh Five細胞を、ウルトラタラックスホモジナイザー（ultra Turrax homogenisator）を用いて50 mMのtris-緩衝液（pH7.4）中で均質化した。膜画分を0.6 mg/mlの濃度に希釈し、膜懸濁液1 mlあたり2Uのアデノシンデアミナーゼ（Roche社）を添加した。溶液は使用する前に37℃で30分間プレインキュベーションを行った。
【０１５８】
A2A結合試験：
結合試験を96フェルの平底プレートで行い、1ウェルあたり10.6μgのタンパク質を、標準化合物または試験化合物の溶液（最終濃度0〜10 μM）および1 nMの最終濃度の3H-ZM241385（Tocris社からのR1036）と混合することにより開始した。全ての試験化合物をDMSO-ストック(2 mMまたは10 mM)から50 nMのトリス緩衝液に希釈した。反応液(最終容量= 200 μL)を25℃で30分間インキュベートし、ユニフィルターGF/B上で水を用いて洗浄した。フェルターを20分間（37℃）乾燥し、35 μlのMicroscient-0またはOptiphase supermixを添加して、Triluxカウンターで1分間計測した。
【０１５９】
データを非線形回帰にあてはめ、IC50およびKi値を以下の方程式：
IC50 = ( [ I ]/ (100/(100-%INH))/(1+([L]/KD)
および
Ki = IC50/(1-[L]/KD)
で計算した。式中、[ I ]は阻害剤濃度であり、[L]およびKDはそれぞれ放射性追跡子の濃度および解離平衡定数である。
【０１６０】
記載された本発明化合物1〜93は、210 nM以下のヒトA2A結合親和性（Ki）を有するA2A受容体リガンド、例えば、アンタゴニスト、アゴニスト、リバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストである。
【０１６１】
＜製剤化実施例＞
本発明の医薬製剤は、本技術分野における慣用の方法により製造することができる。
【０１６２】
例えば：錠剤は、活性成分を通常の佐剤および／または希釈剤と混合し、引き続いて該混合物を慣用の打錠機で圧縮することにより製造することができる。佐剤または希釈剤の例には、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が含まれる。このような目的のために通常使用されるその他の佐剤または添加剤、例えば着色剤、香料（flavourings）、防腐剤等も、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
【０１６３】
注射用溶液は、活性成分および可能な添加剤を、注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部分に溶解させ、該溶液を所望の容量に調節し、該溶液を滅菌して適当なアンプルまたはバイアルに充填することにより製造することができる。本技術分野において通常使用される適当な添加剤、例えば等張化剤、防腐剤、酸化防止剤等を添加することができる。
【０１６４】
本発明の製剤化のための典型的な処方例は以下のとおりである。
1)    遊離塩基として計算して5.0 mgの本発明化合物を含む錠剤：
化合物１                                5.0 mg
ラクトース                               60 mg
メイズスターチ                           30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース            2.4 mg
微晶質セルロース                       19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプＡ    2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム               0.84 mg
2)    遊離塩基として計算して0.5 mgの本発明化合物を含む錠剤： 
化合物１                                0.5 mg
ラクトース                             46.9 mg
メイズスターチ                         23.5 mg
ポビドン                                1.8 mg
微晶質セルロース                       14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプＡ    1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム               0.63 mg
3)    1ミリリットルあたり以下を含むシロップ剤：
化合物１                                 25 mg
ソルビトール                            500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース             15 mg
グリセロール                             50 mg
メチル-パラベン                           1 mg
プロピル-パラベン                       0.1 mg
エタノール                            0.005 mL
フレーバー                             0.05 mg
サッカリンナトリウム                    0.5 mg
水で1 mLに
4)    1ミリリットルあたり以下を含む注射用溶液：
化合物１                                0.5 mg
ソルビトール                            5.1 mg
酢酸                                   0.05 mg
サッカリンナトリウム                    0.5 mg
水で1 mLに
【国際調査報告】
2008513385.tif 000037
2008513385.tif 000038
2008513385.tif 000039