(57)【要約】  本発明は、高い反応温度およびその反応温度まで速やかに加熱することにより、４−エチル−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオンおよび１−（２−アミノ−５−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンから、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを製造する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法であって、
ａ）（４Ｓ）−４−エチル−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン、１−（２−アミノ−５−ヒドロキシフェニル）−プロパン−１−オン、触媒および反応溶媒を含む反応混合物を反応容器に入れる工程、
ｂ）反応混合物を反応温度まで加熱する工程、
ｃ）反応を完結させる工程、
ｄ）結晶化溶媒を加える工程、および
ｅ）結晶生成物を単離する工程
を含む製造方法。
【請求項２】
工程ｂ）における反応混合物の加熱が４５分未満で完了する請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ｂ）における反応混合物の加熱が１０〜３０分で完了する請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）における反応混合物の加熱が１０〜２０分で完了する請求項１記載の方法。
【請求項５】
生産規模で行われる請求項１記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）における反応温度が１００℃より高い請求項１記載の方法。
【請求項７】
反応温度が反応混合物の還流温度である請求項６記載の方法。
【請求項８】
さらに、反応において生成した水の一部または全部を留去することを含む請求項１記載の方法。
【請求項９】
高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって測定される純度が９９．８％以上である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン。
【請求項１０】
さらに、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドと反応させ、イリノテカンを生成する工程を含む請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として使用されるカンプトテシン誘導体、特にイリノテカンの製造において重要な中間体である、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉで表されるイリノテカン塩酸塩、すなわち（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート塩酸塩または７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン塩酸塩は、カンプトテシンの類似体であり、トポイソメラーゼＩ阻害剤である。その３水和物は、結腸ガン治療薬として１９９６年に米国で承認されているが、肺ガン、胃ガン、膵臓ガンなどの他のガンの治療薬としても興味がもたれている。
【０００３】
【化１】
2008529993.tif 000002
【０００４】
イリノテカンは、通常、中国産樹木、喜樹（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）から抽出される天然カンプトテシンから半合成されている。米国特許第４，６０４，４６３号には、イリノテカンを含む数種類のカンプトテシン誘導体および薬学的に許容され得るその塩、ならびに天然カンプトテシンを出発原料とするそれらの製造方法が記載されている。また、米国特許第６，１２１，４５１号は、出発原料である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンへの合成経路を含む、カンプトテシン誘導体（たとえばイリノテカン塩酸塩）の合成のための中間体および方法を開示している。
【０００５】
サワダら（Chem. Pharm. Bull. 39(6), 1446-1454(1991)）は、５段階で天然カンプトテシンからイリノテカン塩酸塩３水和物を全収率約２０％で合成する方法を記載している。
【０００６】
天然カンプトテシンには除去が難しい不純物が含まれている。たとえば米国特許第４，４７３，６９２号には、クロマトグラフィ法による精製について記載されており、そこでは、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンは７−エチルカンプトテシン−１−オキシドから製造されている。天然のカンプトテシンの入手もイリノテカンの製造を制限しているかもしれない。
【０００７】
不純物が少なく、かつその除去も容易な生成物を合成的に得ることは可能である。米国特許第６，１２１，４５１号には、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンに至る合成経路が発表されている。得られた生成物は精製しないでイリノテカンの製造に使用されている。しかし、そのように生成された粗イリノテカンは、工業的規模で適用することができないクロマトグラフィ法によって精製される。国際公開第０２／０６６４１６号パンフレットには、４−エチル−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオンおよび１−（２−アミノ−５−ヒドロキシフェニル）−プロパン−１−オンをトルエン：酢酸（１：１）中で反応させ、つづいて反応混合物を濃縮したのちトルエンを加え、再度混合物を濃縮し、残留物をアセトン中に加えてスラリー状にし、濾過し、アセトンで洗浄して７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを製造する方法が記載されている。ここで得られた生成物は黒色の固体であった。収率は８９％で、純度は９７．７％であった。Ｗａｌｌらは、米国特許第４，８９４，４５６号の中で、ラセミ体７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法を包括的な形で記載し、米国特許第５，０５３，５１２号の中で、前記カンプトテシン誘導体のエナンチオマーに富む形を記載しているが、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造例は記載していない。
【０００８】
このような理由で、イリノテカンを製造するための高品質原料の入手を確保するためには、工業的に適用可能な方法で７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを合成的に製造する必要がある。
【０００９】
そこで、本発明者は、反応温度を高くし、かつその温度まで速やかに加熱すれば、純粋な７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンが高収率で得られることに気が付いた。生成物は、結晶化によって単離することが可能であり、再結晶や他の精製法を行わなくても、純粋な生成物を得ることができる。また、本発明による７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを出発原料とすれば、特別な精製法を使用しなくても、高純度イリノテカンを得ることができる。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、４−エチル−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン（イリノ−トリオン）および１−（２−アミノ−５−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（ＡＨＰＰ）から、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを製造する方法に関する。反応温度を１００℃より高くし、かつその反応温度まで速やかに加熱すれば、得られる生成物は、反応混合物から直接容易に結晶化し、高収率、高純度で生成物を得るために従来技術で使用されているような蒸留乾固や再結晶、またはクロマトグラフィといった追加的な精製を必要としない。
【００１１】
速やかに加熱するという表現は、工業的規模、本発明の場合のように、約４０〜１００リットルの反応体積で数キログラムの生産規模であっても、約４５分間未満の時間で反応温度まで上昇させることを意味する。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、本発明の方法で製造される７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンを出発原料として使用するイリノテカンの製造である。
【００１３】
天然のカンプトテシンは、２０位の配置がＳ配置であることが知られている。合成による誘導体は、ラセミ化合物として生成することもできるし、エナンチオマー的に純粋な物質として生成することもでき、それらは、医薬的に許容されるそれらの塩とともに、本発明に包含される。光学分割は合成後に行うことができ、または所望のエナンチオマーを出発化合物として使用することができる。
【００１４】
７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンは、４−エチル−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン（イリノ−トリオン）および１−（２−アミノ−５−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（ＡＨＰＰ）を適切な溶媒中で反応させて製造され、そのような溶媒として、芳香族炭化水素または脂肪族炭化水素と有機酸との混合物（たとえばトルエンと酢酸またはキシレンと酢酸）の使用が可能である。前記炭化水素と酸の配合率は重要ではないが、両方の成分が反応に必要となる。適切な酸触媒も必要とされる。スルホン酸（たとえばｐ−トルエンスルホン酸）の使用が可能である。
【００１５】
イリノ−トリオンは、たとえば米国特許第４，９８１，９６８号または米国特許第５，０５３，５１２号に記載されるように生成することができ、またＡＨＰＰは、国際公開第０２／０６６４１６号パンフレットに記載されるように生成することができる。これらの文献は、参照としてすべてここに組み込まれる。
【００１６】
反応混合物は、約４５分間未満の時間で１００℃を超える反応温度まで加熱され、反応が完結するのに十分な時間、この温度に維持される。本発明の一つの実施形態において、約１０３℃〜１０５℃の還流温度が反応温度として使用される。反応時間は、約５〜８時間とすることができる。温度は、好ましくは１０〜３０分間、最も好ましくは１０〜２０分間で反応温度まで昇温される。その時間は試薬の量に左右されるが、パイロット試験規模または工業的規模であっても、約４５分を超えてはならない。
【００１７】
反応中、反応によって生成する水の一部は、約２時間後には、反応溶媒との共沸混合物として留去される。この反応で得られる７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンは、この蒸留で除去される水の量により、無水または水和物となるであろう。反応が完結したのち適切な結晶化溶媒を加え、その混合物を沸騰させて生成物の全量または少なくとも一部を溶解し、それから冷却して結晶化を行う。好適な結晶化溶媒は、脂肪族アルコール、有機酸およびニトリルであり、たとえば酢酸、ブタノール、エタノール、メタノール、２−プロパノール、またはアセトニトリルなどが使用できる。好ましくは、１−ブタノールまたはエタノールが結晶化溶媒として使用される。従来技術で使用される追加的精製工程、たとえばクロマトグラフィ精製は必要とされない。結晶化した生成物は、たとえば遠心分離や濾過などの当該技術において公知である適切な方法によって単離される。高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって測定された生成物の純度（主ピークの面積％として）は少なくとも９９．８％である。
【００１８】
反応温度およびその温度に達するまでの時間は、生成物の純度にとって決定的に重要である。温度が１００℃以下の場合、および／または所定温度に達するまでの時間が長くなるほど、生成する不純物は増加する。温度を高くするほど、そして昇温速度を早くするほど収率も有意に上昇する。イリノテカンおよびその出発原料の製造において、たとえば７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンのように小規模であって、たとえ試薬数１０グラムまたは数１００グラム、溶媒およそ数１０００ミリリットルから出発しても、パイロット試験規模および工業的規模では、より速い昇温速度が使用される。典型的な生産規模は、製品として数キログラム、反応体積として数１０リットル、たとえば約４０〜１００リットルである。
【００１９】
本発明の方法によって生成される７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンは、米国特許第６，１２１，４５１号に記載されているように、１，４’−ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドと反応させて高純度イリノテカンを製造するために使用してもよい。
【００２０】
以下の非限定的な実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明に対する単なる例示であることを目的とする。
【実施例】
【００２１】
実施例１． ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン水和物
（４Ｓ）−４−エチル−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン１００ｇ、１−（２−アミノ−５−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン６８ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸７．２ｇ、トルエン８００ｍＬおよび酢酸６００ｍＬを反応容器に入れた。混合物を約２０分間で還流（約１０３℃）まで加熱し、その後２時間還流させ、その後３００ｍＬを留去した。混合物をさらに３時間還流させた。８０〜９０℃で１−ブタノール（２４００ｍＬ）を加えた。混合物を１０〜１５分間還流させた。混合物を室温まで冷却し、約２０時間攪拌した。結晶生成物を濾過し、１−ブタノール（１００ｍＬ）およびエタノール（６００ｍＬ）で洗浄した。
わずかに黄色を帯びた生成物を６０〜７０℃で減圧下にて乾燥した。
収量は１４１ｇ（９０．５％）であった。
ＨＰＬＣによる純度は９９．９％であった。
【００２２】
実施例２． ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン水和物
（４Ｓ）−４−エチル−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，６，１０（４Ｈ）−トリオン２５ｇ、１−（２−アミノ−５−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン１７ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸２．５ｇ、トルエン１５０ｍＬおよび酢酸２００ｍＬを反応容器に入れた。混合物を１５分間で還流（約１０３℃）まで昇温した。混合物を２時間還流させ、その後、５０ｍＬを留去した。混合物をさらに３時間還流させた。６０〜７０℃でエタノール（４００ｍＬ）を加えた。混合物を１０〜１５分間還流させた。混合物を室温まで冷却し、約２０時間攪拌した。混合物を０±５℃まで冷却し、約２時間攪拌した。結晶生成物を濾過し、エタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。
生成物を４０〜５０℃で減圧下にて乾燥した。
収量は３５．５ｇ（９１．０％）であった。
ＨＰＬＣによる純度は９９．９％であった。
【００２３】
実施例３． イリノテカン塩酸塩
７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン・Ｈ2Ｏ（１０ｇ）およびピリジン（１２０ｍＬ）を反応容器に入れた。［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリド塩酸塩（９．６ｇ、１．４当量）およびトリエチルアミン（８．５ｍＬ、２．５当量）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を乾固するまで減圧下にて蒸留した。水（１５０ｍＬ）を加え、約８０℃で塩酸（５％）を加えてｐＨを４．０に調整した。混合物を０〜５℃まで冷却し、約２０時間攪拌した。結晶性化合物を濾過し、水で洗浄した。生成物を減圧下にて乾燥した。収量は１３．２ｇ（８０％）であった。
【００２４】
実施例４． イリノテカン塩酸塩
７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（４．５ｇ）およびピリジン（６０ｍＬ）を反応容器に入れた。［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリド塩酸塩（３．４４ｇ）およびトリエチルアミン（４．８ｍＬ）をジクロロメタン７５ｍＬに溶かした溶液を３０〜４０℃で加えた。混合物を３０〜４０℃で１．５時間攪拌した。４−ピペリジノピペリジン（０．５８ｇ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。残留物の体積が約２５ｍＬになるまでジクロロメタンおよびピリジンを留去した。アセトニトリル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を約６０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、５％塩酸１５ｍＬを加えた。混合物を室温で約２０時間攪拌した。混合物を０±５まで冷却した。結晶性化合物を濾過し、アセトニトリル：水（１０：１）混合物（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下にて乾燥した。収量は６．４ｇ（９０％）であった。
【国際調査報告】
2008529993.tif 000003
2008529993.tif 000004
2008529993.tif 000005