(57)【要約】被験体におけるコリンレセプターの活性を高める薬物の有効量を被験体に投与することによる、被験体における腸閉塞を処置する方法。薬物の例には、脳ムスカリンアゴニスト、コリンアゴニストまたはコリンエステラーゼ阻害剤がある。本発明の方法は、腹部手術により引き起こされる腸閉塞を処置するのに、または、例えば、癌の化学療法中での麻酔薬または化学療法薬の投与に使用できる。別の実施態様では、本発明は、被験体における腸閉塞を処置する方法であり、該方法は、該被験体に、コリンアゴニストの有効量を投与する工程を包含する。別の実施態様では、前記コリンアゴニストは、α７ニコチンレセプターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における腸閉塞を処置する方法であって、該被験体に、ムスカリンアゴニストの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記被験体が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記腸閉塞が、術後腸閉塞である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記被験体が、手術を受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記薬物が、手術の前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記薬物が、手術の後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記薬物が、手術後２４時間以内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ムスカリンアゴニストが、Ｍ１、Ｍ２またはＭ４レセプターに対して選択性である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ムスカリンアゴニストが、ムスカリン、ＭｃＮ−Ａ−３４３、またはＭＴ−３である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ムスカリンアゴニストが、芳香族アミジノヒドラゾンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ムスカリンアゴニストが、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジアセチルフェニル）デカンジアミドテトラキス（アミジノヒドラビン）テトラヒドロクロライド（ＣＮＩ−１４９３）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ムスカリンアゴニストが、構造式Ｉを有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１０に記載の方法：
【化１】
2008504282.tif 000010
ここで：
Ｘ２は、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−またはＨ−である；
Ｘ１、Ｘ’およびＸ’２は、別個に、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−である；
Ｚは、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−（Ｃ６Ｈ４）−、−（Ｃ５ＮＨ３）−または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−である；
ｎは、２〜１０である；そして
Ａは、別個に、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｏ−である、
方法。
【請求項１３】
前記ムスカリンアゴニストが、構造式ＩＩを有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１０に記載の方法：
【化２】
2008504282.tif 000011
ここで：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、別個に、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−である；
Ｘ’１、Ｘ’２およびＸ’３は、別個に、Ｈ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−である；
Ｚは、（Ｃ６Ｈ３）であり、そしてｍ１、ｍ２およびｍ３は、０である；あるいは
Ｚは、Ｎであり、そしてｍ１、ｍ２およびｍ３は、別個に、２〜６である；
Ａは、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｏ−である、
方法。
【請求項１４】
前記ムスカリンアゴニストが、前記被験体の脳に直接投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ムスカリンアゴニストが、前記被験体の脳に浸透できる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記ムスカリンアゴニストが、経皮または経食道装置を経由して、投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
被験体における腸閉塞を処置する方法であって、該被験体に、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
前記被験体が、ヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記腸閉塞が、術後腸閉塞である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体が、手術を受けている、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記薬物が、手術の前に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記薬物が、手術の後に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記薬物が、手術後２４時間以内に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＮＳＡＩＤが、アスピリン、インドメタシンまたはイブプロフェンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＮＳＡＩＤが、経皮または経食道装置を経由して、投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
被験体における腸閉塞を処置する方法であって、該被験体に、α−メラミン形成細胞刺激ホルモンおよびアミオダロンからなる群から選択される薬物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
前記化合物が、経皮または経食道装置を経由して、投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記被験体が、ヒトである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記腸閉塞が、術後腸閉塞である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記被験体が、手術を受けている、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記薬物が、手術の前に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬物が、手術の後に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬物が、手術後２４時間以内に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
被験体における腸閉塞を処置する方法であって、該被験体に、コリンアゴニストの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
前記被験体が、ヒトである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記腸閉塞が、術後腸閉塞である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記被験体が、手術を受けている、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬物が、手術の前に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記薬物が、手術の後に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬物が、手術後２４時間以内に投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記コリンアゴニストが、アセチルコリン、ニコチン、ムスカリン、カルバコール、ガランタミン、アレコリン、セビメリンまたはレバミゾールである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記コリンアゴニストが、ニコチンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
前記コリンアゴニストが、経皮投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記コリンアゴニストが、α７ニコチンレセプターに対して選択性である、請求項３４に記載の方法。
【請求項４５】
前記α７選択性ニコチンアゴニストが、構造式ＩＩＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項４４に記載の方法：
【化３】
2008504282.tif 000012
ここで：
Ｒは、水素またはメチルである；そして
ｎは、０または１である、
方法。
【請求項４６】
前記α７選択性ニコチンアゴニストが、（−）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オクタン−３，５’オキサゾリジン−２’−オンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記α７選択性ニコチンアゴニストが、構造式ＩＶの化合物、あるいはそれらの鏡像異性体；またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項４４に記載の方法：
【化４】
2008504282.tif 000013
ここで：
ｍは、１または２である；
ｎは、０または１である；
Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＮＯである；
Ｘは、酸素またはイオウである；
Ｗは、酸素、Ｈ２またはＦ２である；
Ａは、ＮまたはＣ（Ｒ２）である；
Ｇは、ＮまたはＣ（Ｒ３）である；
Ｄは、ＮまたはＣ（Ｒ４）である；
但し、Ａ、ＧおよびＤの１個だけが窒素であるが、Ｙ、Ａ、ＧおよびＤの少なくとも１個は、窒素またはＮＯである；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３または−ＯＳＯ２ＣＦ３である；あるいは
Ｒ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は、それぞれ、一緒になって、ＡおよびＧ、またはＧおよびＤを共有する他の６員芳香環またはヘテロ芳香環を形成し得、該環は、それぞれ、０個と２個の間の窒素原子を含有し、そして以下の置換基の１個〜２個で置換されている：別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３または−ＯＳＯ２ＣＦ３；
Ｒ５およびＲ６は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＳＯ２Ｒ１０であるか、または一緒になって、（ＣＨ２）ｊＱ（ＣＨ２）ｋであり得る；ここで、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、または結合である；
ｊは、２〜７である；
ｋは、０〜２である；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
方法。
【請求項４８】
前記α７選択性ニコチンアゴニストが、（Ｒ）−（−）−５’−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記α７選択性ニコチンアゴニストが、構造式Ｖの化合物である、請求項４４に記載の方法：
【化５】
2008504282.tif 000014
ここで：
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、別個に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは不在であり得る；そして
Ｒ２は、以下である：
【化６】
2008504282.tif 000015
ここで：
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、アルキルの各々で１個〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノで必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル、１個〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノで必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシに１個〜４個の炭素を有するカルボアルコキシ、アミノ、アシルに１個〜４個の炭素を有するアミド、シアノ、アルキルの各々に１個〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、またはニトロである、
方法。
【請求項５０】
前記α７選択性ニコチンアゴニストが、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）アナバセインである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記α７選択性ニコチンアゴニストが、３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）アナバセイン（ＤＭＸＢ−Ａ）である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記α７選択性ニコチンアゴニストが、構造式ＶＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項３１に記載の方法：
【化７】
2008504282.tif 000016
ここで：
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｒは、Ｈ、ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、またはハロゲンである；そして
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
方法。
【請求項５３】
前記α７選択性ニコチンアゴニストが、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−カルバミン酸１−（２−フルオロフェニル）−エチルエステルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
前記α７選択性ニコチンアゴニストが、コカインメチオジドである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５５】
前記α７選択性ニコチンアゴニストが、コリンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項５６】
前記コリンアゴニストが、経皮または経食道装置を経由して、投与される、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮出願第６０／５８２，５４５号（これは、２００４年６月２３日に出願された）から優先権を主張している。上記出願の全教示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
腸閉塞は、消化管全体の部分的または完全な非機械的閉塞であり、これには、小腸および／または大腸の閉塞が挙げられる。腸閉塞は、腸管を通って物質を移動させる律動性の収縮が止まるとき、起こる。腸閉塞は、例えば、腹腔手術中における腸の操作、あるいは麻酔薬または化学療法薬の投与により、引き起こされ得る。
【０００３】
術後腸閉塞は、通常、約３６〜９６時間以内に自然に解消するものの、解消するまで、病院において、付き添いの下でベッドで安静にし腸を休ませることが現在の治療法である。腸閉塞の患者は、口から食物または薬剤を摂取できない。患者は、静脈から水分を補給し、そして経鼻胃管を使用することによって、胃の除圧が行われる。この現在の治療法が不快であり、不便かつコストがかかることは、大きな問題である。
【０００４】
腸閉塞を防止する方法は、現在、利用できず、また、腸閉塞を処置する方法は、現在、不十分である。それゆえ、腸閉塞の影響を阻止および／または改善する方法が緊急に必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
現在、腸閉塞は、被験体において、コリンレセプターの活性を高める特定の医薬品を投与することにより、処置できることが発見された。
【０００６】
従って、１実施態様では、本発明は、被験体における腸閉塞を処置する方法であり、該方法は、該被験体に、コリンレセプターの活性を高める薬物を投与する工程を包含する。
【０００７】
別の実施態様では、本発明は、被験体における腸閉塞を処置する方法であり、該方法は、該被験体に、ムスカリンアゴニストの有効量を投与する工程を包含する。
【０００８】
別の実施態様では、本発明は、被験体における腸閉塞を処置する方法であり、該方法は、該被験体に、コリンアゴニストの有効量を投与する工程を包含する。別の実施態様では、前記コリンアゴニストは、α７ニコチンレセプターである。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、コリンレセプターの活性を高める医薬品を被験体に投与することにより、被験体における腸閉塞が処置できるという発見に基づいている。「コリンレセプター活性を高める」薬剤には、そのレセプターの直接および間接の両方の薬理活性化が挙げられる。直接薬理活性化には、アゴニスト、すなわち、このレセプターに結合して刺激する化合物が挙げられる。間接薬理活性化とは、結合による以外でのレセプターの活性化を意味する。例には、迷走神経を活性化して、それにより、末端からのアセチルコリンの放出を生じる薬剤（例えば、脳ムスカリンレセプター剤アゴニスト）が挙げられる。このような増加は、１実施態様では、アセチルコリンレセプターアゴニストを投与することにより、達成できる。さらに別の実施態様では、コリンレセプター活性は、薬理学的手段によって迷走神経を刺激することにより、高められる。
【００１０】
迷走神経は、主要な器官（咽頭、喉頭、食道、心臓、肺、胃、膵臓、脾臓、腎臓、副腎、小腸および大腸、結腸、ならびに肝臓が挙げられる）の活動を抑える（ｅｎｅｒｖａｔｅ）。本明細書中で使用される場合、迷走神経は、主要な迷走神経から枝分かれした神経、および迷走神経に接続される神経節または節後ニューロンを含む。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、被験体は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト患者であるが、被験体はまた、愛玩動物（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（例えば、ウマ、ウシまたはヒツジ）、または実験動物（例えば、ラット、マウスまたはモルモット）であり得る。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、「イレウス」は、腸への血流の途絶、または腸における再灌流、もしくは神経学的な損傷以外の原因を有する腸蠕動の抑止（働きを停止または減少させる）を意味する。イレウスは、例えば、開腹手術の間の腸の操作、または麻薬（例えば、硫酸モルヒネ、塩酸メペリジン、リン酸コデイン、または塩酸オキシコドン）、もしくは化学療法剤（例えば、ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、塩酸ドキソルビシンまたはＢＣＮＵ（カルムスチン））の投与によって引き起こされ得る。したがって、１つの実施形態において、イレウスは、急性の術後イレウスである。別の実施形態において、イレウスは、麻薬の投与によって引き起こされる。イレウスは、例えば、聴診によって検出され得る。イレウスの症状としては、Ｘ線、コンピューター断層撮影または超音波によって検出されるような、膨満、嘔吐、便秘、痙攣、しゃっくり、あるいは小腸および／もしくは大腸、または結腸の隔絶されたセグメントのガスによる膨満（ｇａｓｅｏｕｓ  ｄｉｓｔｅｎｔｉｏｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
（脳ムスカリンレセプターアゴニスト）
本発明の１つの実施形態において、薬理学的因子は、脳のムスカリンレセプターを活性化するアゴニスト（例えば、ムスカリン性アゴニスト）である。本明細書中で使用される場合、ムスカリン性アゴニストは、ムスカリンレセプターに結合して、そしてこれを活性化して、所望の生理学的効果（ここでは、イレウスの症状の軽減）をもたらし得る化合物である。ムスカリンレセプターは、ムスカリン性アゴニスト（例えば、ムスカリン）に対する認識部位を含むコリン作用性レセプターである。１つの実施形態において、ムスカリン性アゴニストは、非選択的であり、そしてムスカリンレセプターに加えて、他のレセプター（例えば、別のコリン作用性レセプター）に対して作用する。このようなムスカリン性アゴニストの例は、アセチルコリンである。好ましい実施形態において、ムスカリン性アゴニストは、ムスカリンレセプター（例えば、ニコチン様レセプター）を、他のコリン作用性レセプターよりも大きい程度で活性化する（例えば、少なくとも１０％超、２０％超、５０％超、７５％超、９０％超、または９５％超）。
【００１４】
好ましい実施形態において、上記ムスカリン性アゴニストは、Ｍ１ムスカリンレセプター、Ｍ２ムスカリンレセプターまたはＭ４ムスカリンレセプターに対して選択的である（米国特許第６，６０２，８９１号、同第６，５２８，５２９号、同第５，７２６，１７９号、同第５，７１８，９１２号、同第５，６１８，８１８号、同第５，４０３，８４５号、同第５，１７５，１６６号、同第５，１０６，８５３号、同第５，０７３，５６０号および米国特許出願第１０／３７５，６９６号（２００３年２月２６日出願）（これらの各々の内容は、その全てが参考として本明細書中に援用される）に開示される）。本明細書中で使用される場合、Ｍ１ムスカリンレセプター、Ｍ２ムスカリンレセプターまたはＭ４ムスカリンレセプターに対して選択的であるアゴニストは、少なくとも１つか、もしくは少なくとも２つか、もしくは少なくとも５つの他のムスカリンレセプターのサブタイプ（例えば、Ｍ３ムスカリンレセプターまたはＭ５ムスカリンレセプター）、ならびに／または少なくとも１つか、もしくは少なくとも２つか、もしくは少なくとも５つの他のコリン作用性レセプターよりも大きい程度で、Ｍ１ムスカリンレセプター、Ｍ２ムスカリンレセプターおよび／またはＭ４ムスカリンレセプターを活性化するアゴニストである。好ましい実施形態において、このアゴニストは、ムスカリンレセプターならびに／またはＭ１ムスカリンレセプター、Ｍ２ムスカリンレセプターおよび／もしくはＭ４ムスカリンレセプター以外のコリン作用性レセプターサブタイプに対して、少なくとも１０％より大きい活性化の活性、２０％より大きい活性化の活性、５０％より大きい活性化の活性、７５％より大きい活性化の活性、９０％より大きい活性化の活性、または９５％より大きい活性化の活性を有する。活性化の活性は、当業者に公知のアッセイを使用して決定され得る。
【００１５】
これらの方法に有用な好ましいムスカリンアゴニストの非限定的な例には、以下が挙げられる：ムスカリン、ＭｃＮ−Ａ−３４３、およびＭＴ−３。最も好ましい実施態様では、このムスカリンアゴニストは、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジアセチルフェニル）デカンジアミドテトラキス（アミジノヒドラビン）テトラヒドロクロライド（ＣＮＩ−１４９３）であり、これは、以下の構造式を有する：
【００１６】
【化８】
2008504282.tif 000002
別の実施態様では、このムスカリンアゴニストは、ＣＮＩ−１４９３化合物である。本明細書中で使用するＣＮＩ−１４９３化合物は、芳香族グアニルヒドラゾン（さらに適当には、アミジノヒドラビンと称し、すなわち、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝である）、例えば、構造式Ｉを有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００１７】
【化９】
2008504282.tif 000003
Ｘ２は、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−またはＨ−である；Ｘ１、Ｘ’およびＸ’２は、別個に、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−である；Ｚは、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−（Ｃ６Ｈ４）−、−（Ｃ５ＮＨ３）−または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−である；ｎは、２〜１０であり、これは、非置換、モノ−またはジ−Ｃ−メチル置換、あるいはそれらのモノまたはジ−不飽和誘導体である；そしてＡは、別個に、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｏ−である。好ましい実施態様には、Ａが唯一の官能基である化合物が挙げられる。また、Ｘ１およびＸ２が、Ｈである；Ｘ’１およびＸ’２が、別個に、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−である；Ｚが、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−であり、ｎが、３〜８である；Ａが、−ＮＨ（ＣＯ）−または−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−である構造式Ｉを有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩も、含まれる。また、Ｘ１およびＸ２が、Ｈである；Ｘ’１およびＸ’２が、別個に、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−である；Ｚが、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−である構造式Ｉを有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩も、含まれる。
【００１８】
ＣＮＩ−１４９３化合物のさらに別の例には、Ｘ２が、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−またはＨ−である；Ｘ１、Ｘ’１およびＸ’２が、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−である；そしてＺが、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ｎが、２〜１０である構造式Ｉの化合物；それらの薬学的に受容可能な塩；およびＸ２が、Ｈ以外のものであり、Ｘ２が、Ｘ１に対してメタ位またはパラ位にあり、そしてＸ’２が、Ｘ’１に対してメタ位またはパラ位にあるときの関連した属が挙げられる。別の実施態様には、Ｘ２が、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−、またはＨである；Ｘ１、Ｘ’１およびＸ’２が、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−である；Ｚが、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−である構造式Ｉを有する化合物；それらの薬学的に受容可能な塩；およびＸ２が、Ｈ以外のものであり、Ｘ２が、Ｘ１に対してメタ位またはパラ位にあり、そしてＸ’２が、Ｘ’１に対してメタ位またはパラ位にあるときの関連した属が挙げられる。
【００１９】
ＣＮＩ−１４９３化合物には、また、構造式ＩＩを有する芳香族グアニルヒドラゾン化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【００２０】
【化１０】
2008504282.tif 000004
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、別個に、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−である；Ｘ’１、Ｘ’２およびＸ’３は、別個に、Ｈ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−である；ｍ１、ｍ２およびｍ３が０であるとき、Ｚは、（Ｃ６Ｈ３）であり、あるいはｍ１、ｍ２およびｍ３が、別個に、２〜６であるとき、ＺはＮであり、そしてＡは、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｏ−である。構造式ＩＩのさらに別の化合物には、Ｘ’１、Ｘ’２およびＸ’３のいずれかが、Ｈ以外のものであるとき、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３からなる群の対応する置換基が、それぞれ、Ｘ’１、Ｘ２およびＸ３に対してメタ位またはパラ位にある属；ｍ１、ｍ２およびｍ３が、０であり、そしてＡが、−ＮＨ（ＣＯ）−であるときの属；ならびにｍ１、ｍ２およびｍ３が、２〜６であり、Ａが、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−である属、およびそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。ＣＮＩ−１４９３化合物およびこのような化合物を製造する方法の例は、米国特許第５，８５４，２８９号（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記載されている。
【００２１】
（コリン作用性アゴニスト）
本発明の１つの好ましい実施形態において、イレウスの処置は、被験体に有効量のコリン作用性アゴニストを投与し、それによってその被験体におけるイレウスの症状を処置するか、または軽減する工程を包含する。本明細書中で使用される場合、コリン作用性アゴニストは、コリン作用性レセプターに結合し、そしてそれを活性化して、所望の生理学的効果（ここでは、被験体におけるイレウスの処置またはイレウスの症状の軽減）をもたらす化合物である。当業者は、任意の特定の化合物がコリン作用性アゴニストであるか否かを、任意か、またはいくつかの周知の方法によって決定し得る。コリン作用性アゴニストは、被験体に投与され得るか、またはインビボで天然に生成され得る。本発明において使用するのに適したコリン作用性アゴニストの例としては、アセチルコリン、ニコチン、ムスカリン、カルバコール、ガランタミン、アレコリン、セビメリン、およびレバミゾールが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、コリン作用性アゴニストは、アセチルコリン、ニコチンまたはムスカリンである。
【００２２】
１つの実施形態において、上記コリン作用性アゴニストは、α７選択的ニコチン性コリン作用性アゴニストである。本明細書中で使用される場合、α７選択的ニコチン性コリン作用性アゴニストは、被験体において、α７ニコチン性コリン作用性レセプターに選択的に結合し、そしてそれを活性化する化合物である。ニコチン性コリン作用性レセプターは、リガンド開口性（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ）の五量体イオンチャネルのファミリーである。ヒトにおいて、異なる構造的特性および薬理学的特性を有する、多くのホモ五量体レセプターおよびヘテロ五量体レセプターを形成する、１６個の異なるサブユニット（α１〜α７、α９〜α１０、β１〜β４、δ、εおよびγ）が、同定されている（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｍ．、Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．、「Ｈａｎｄ  Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｌｉｇａｎｄ−ａｎｄ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ」、Ｒ．Ａｌａｎ  Ｎｏｒｔｈ  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ編、（１９９５）；Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．、およびＢｅｒｔｒａｎｄ，Ｄ．、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ＆  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｒｅｓ．３：２０３−２２３（２００１）；Ｌｅ  Ｎｏｖｅｒｅ，Ｎ．、およびＣｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ−Ｐ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａｎ  ｅｘａｍｐｌｅ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｇｅｎｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎ  ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  ｃｅｌｌｓ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．、４０：１５５−１７２（１９９５））。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、コリン作用性アゴニストは、アゴニストが少なくとも１つの他のニコチン性レセプターを活性化するよりも大きい程度で、α７ニコチン性コリン作用性レセプターを活性化する場合に、α７ニコチン性コリン作用性レセプターに対して選択的である。α７選択的ニコチン性アゴニストが、少なくとも１つの他のニコチン性レセプター（そして好ましくは、少なくとも２つか、少なくとも３つか、または少なくとも５つの他のニコチン性レセプター）より、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、および最も好ましくは、少なくとも５０倍、α７ニコチン性レセプターを活性化することが好ましい。最も好ましくは、α７選択的ニコチン性アゴニストは、別のニコチン性レセプターを、任意の測定可能な程度（すなわち、良好に制御された比較における未処理のレセプターに対して、Ｐ＝０．０５にて有意である）で活性化しない。
【００２４】
このような活性化の違いは、任意の公知の方法（例えば、インビトロレセプター結合アッセイ（例えば、ＮｏｖａＳｃｒｅｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｈａｎｏｖｅｒ  ＭＤ）によってもたらされるようなアッセイ、またはＷＯ  ０２／４４１７６（α４β２を試験した）、米国特許第６，４０７，０９５号（神経節型の末梢ニコチン性レセプター）、米国特許出願公開第２００２／００８６８７１号（目的のレセプターをトランスフェクトしたＧＨ４Ｃｌ細胞から調製された膜に対する、標識したリガンドの結合）、およびＷＯ  ９７／３０９９８に開示される方法）を用いて種々のレセプターの活性化を比較することによって測定され得る。α７レセプターに対して選択的であるアゴニストを決定する方法を記載する参考文献としては、米国特許第５，９７７，１４４号（表１）、ＷＯ  ０２／０５７２７５（４１〜４２ページ）、およびＨｏｌｌａｄａｙら、Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４０：４１６９−４１９４（１９９７）（これらの参考文献の教示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）が挙げられる。他のニコチン性レセプターのサブタイプに対するアッセイは、当業者に公知である。
【００２５】
１実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、構造式ＩＩＩの化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００２６】
【化１１】
2008504282.tif 000005
Ｒは、水素またはメチルであり、そしてｎは、０または１である。好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、（−）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オクタン−３，５’オキサゾリジン−２’−オン］である。構造式ＩＩＩの化合物を調製する方法は、米国特許第５，９０２，８１４号で記載されており、この内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【００２７】
別の実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、構造式ＩＶの化合物、あるいはそれらの鏡像異性体；またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００２８】
【化１２】
2008504282.tif 000006
ｍは、１または２である；ｎは、０または１である；Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＮＯである；Ｘは、酸素またはイオウである；Ｗは、酸素、Ｈ２またはＦ２である；Ａは、ＮまたはＣ（Ｒ２）である；Ｇは、ＮまたはＣ（Ｒ３）である；Ｄは、ＮまたはＣ（Ｒ４）である；但し、Ａ、ＧおよびＤの１個だけが窒素であるが、Ｙ、Ａ、ＧおよびＤの少なくとも１個は、窒素またはＮＯである；Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３または−ＯＳＯ２ＣＦ３である；あるいはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は、それぞれ、一緒になって、ＡおよびＧ、またはＧおよびＤを共有する他の６員芳香環またはヘテロ芳香環を形成し得、該環は、それぞれ、０個と２個の間の窒素原子を含有し、そして以下の置換基の１個〜２個で置換されている：別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３または−ＯＳＯ２ＣＦ３；Ｒ５およびＲ６は、別個に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＳＯ２Ｒ１０であるか、または一緒になって、（ＣＨ２）ｊＱ（ＣＨ２）ｋであり得る；ここで、Ｑは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、または結合である；ｊは、２〜７である；ｋは、０〜２である；そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、ｍが、２である；ｎが、Ｏである；Ｘが、酸素である；Ａが、Ｃ（Ｒ２）である；Ｇが、Ｃ（Ｒ３）である；そしてＤが、Ｃ（Ｒ４）である構造式ＩＶの化合物である。特定の好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、（Ｒ）−（−）−５’−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］である。構造式ＩＶの化合物を調製する方法は、米国特許第６，１１０，９１４号で記載されており、この内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【００２９】
さらに別の実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、構造式Ｖの化合物である：
【００３０】
【化１３】
2008504282.tif 000007
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、別個に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいは不在であり得る；そしてＲ２は、以下である：
【００３１】
【化１４】
2008504282.tif 000008
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキルの各々で１個〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノで必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４アルキル、１個〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノで必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシに１個〜４個の炭素を有するカルボアルコキシ、アミノ、アシルに１個〜４個の炭素を有するアミド、シアノ、アルキルの各々に１個〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、またはニトロである。
【００３２】
好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ２がテトラヒドロピリジン環の３位置に結合された構造式Ｖの化合物である。別の好ましい実施態様では、Ｒ３（これは、好ましくは、フェニル環の４位置または２位置に結合されている）は、以下である：アミノ、ヒドロキシル、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、メトキシ、アセチルアミノ、アセトキシまたはニトロ。特に好ましい１実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ３が、ヒドロキシルであり、そしてＲ１、Ｒ４およびＲ５が、水素である構造式Ｖの化合物である。別の特に好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ３が、アセチルアミノであり、そしてＲ１、Ｒ４およびＲ５が、水素である構造式Ｖの化合物である。別の特に好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ３が、アセトキシであり、そしてＲ１、Ｒ４およびＲ５が、水素である構造式Ｖの化合物である。別の特に好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ３が、メトキシであり、そしてＲ１、Ｒ４およびＲ５が、水素である構造式Ｖの化合物である。別の特に好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ３が、メトキシであり、そしてＲ１およびＲ４が、水素であり、さらに、Ｒ３が、フェニル環の２位置に結合され、そしてＲ５（これは、フェニル環の４位置に結合されている）が、メトキシまたはヒドロキシである構造式Ｖの化合物である。
【００３３】
好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、以下である：
３−（２，４−ジメトキシベンジリデン）アナバセイン（ＤＭＸＢ−Ａ）、
３−（４−ヒドロキシベンジリデン）アナバセイン、
３−（４−メトキシベンジリデン）アナバセイン、
３−（４−アミノベンジリデン）アナバセイン、
３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）アナバセイン、
３−（４−メトキシ−２−ヒドロキシベンジリデン）アナバセイン、
トランス−３−シンナミリデンアナバセイン、
トランス−３−（２−メトキシ−シンナミリデン）アナバセイン、または
トランス−３−（４−メトキシシンナミリデン）アナバセイン．
構造式Ｖの化合物を調製する方法は、米国特許第５，９７７，１４４号および第５，７４１，８０２号で記載されており、これらの内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【００３４】
さらに別の実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、構造式ＶＩの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
【００３５】
【化１５】
2008504282.tif 000009
Ｘは、ＯまたはＳである；Ｒは、Ｈ、ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、またはハロゲンである；そしてＲ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。特定の好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、以下である：Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−（フェニルスルファニル）ベンズアミド、またはＮ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−（３−クロロフェニルスルホニル）ベンズアミド。
【００３６】
構造式ＶＩの化合物を調製する方法は、米国特許出願第２００２／００４００３５号で記載されており、この内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【００３７】
さらに別の実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−カルバミン酸１−（２−フルオロフェニル）−エチルエステルである。この化合物を調製する方法は、米国特許出願公報第２００２／００４００３５号で記載されており、この内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【００３８】
さらにより好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、以下である：ＤＭＸＢ−Ａ、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）アナバセイン、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）アナバセイン、（Ｒ）−（−）−５’−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、（−）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］、またはコカインメチオジド。
【００３９】
別の好ましい実施態様では、このα７選択性ニコチンアゴニストは、トランス−３−シンナミリデンアナバセイン、トランス−３−（２−メトキシ−シンナミリデン）アナバセイン、およびトランス−３−（４−メトキシシンナミリデン）アナバセインからなる群から選択される。
【００４０】
なお別の実施形態において、α７選択的ニコチン性アゴニストは、α７ニコチン性レセプターに対する選択的アゴニスト（最も好ましくは、特異的アゴニスト）である抗体である。これらの抗体は、ポリクローナルであり得るか、またはモノクローナルであり得、ヒト、非ヒト真核生物、細胞、真菌、または細菌の供給源に由来し得、ゲノム配列またはベクターによって媒介される配列によってコードされ得、そしてアジュバントを使用してか、またはこれを使用せずに、ネイティブなα７もしくは組換えα７またはそのフラグメントに対して惹起され得る（全て、当該分野において周知である、抗体を生成し、そして産生するための種々の方法に従う）。このような有効な抗体の他の例としては、キメラ型、単鎖型、および種々のヒト型またはヒト化型の抗体、ならびにそれらのフラグメント（例えば、Ｆａｂフラグメントおよび特化した発現系から産生されるフラグメント）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
さらなる実施形態において、α７選択的ニコチン性アゴニストは、α７ニコチン性レセプターに対する選択的アゴニスト（最も好ましくは、特異的アゴニスト）であるアプタマーである。アプタマーは、タンパク質または低分子（例えば、ステロイドまたは薬物など）のような特定の標的分子に結合する一本鎖オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドアナログである。したがって、アプタマーは、抗体と類似するオリゴヌクレオチドである。しかし、アプタマーは、抗体よりも小さい（一般に、５０〜１００ｎｔの範囲である）。これらの結合は、そのアプタマーオリゴヌクレオチドによって形成される二次構造に大きく依存する。ＲＮＡおよび一本鎖ＤＮＡ（またはアナログ）は両方とも、アプタマーであることが公知である。例えば、Ｂｕｒｋｅら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６４（４）：６５０−６６６（１９９６）；ＥｌｌｉｎｇｔｏｎおよびＳｚｏｓｔａｋ、Ｎａｔｕｒｅ、３４６（６２８７）８１８−８２２：（１９９０）；Ｈｉｒａｏら、Ｍｏｌ  Ｄｉｖｅｒｓ．、４（２）：７５−８９（１９９８）；Ｊａｅｇｅｒら、Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １７（１５）：４５３５−４５４２（１９９８）；Ｋｅｎｓｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７５（２４）：１８２７１−１８２７８（２０００）；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３４（２９）：９５９９−９６１０（１９９５）；ならびに米国特許第５，４９６，９３８号、同第５，５０３，９７８号、同第５，５８０，７３７号、同第５，６５４，１５１号、同第５，７２６，０１７号、同第５，７７３，５９８号、同第５，７８６，４６２号、同第６，０２８，１８６号、同第６，１１０，９００号、同第６，１２４，４４９号、同第６，１２７，１１９号、同第６，１４０，４９０号、同第６，１４７，２０４号、同第６，１６８，７７８号、および同第６，１７１，７９５号を参照のこと。アプタマーはまた、トランスフェクトされたベクターから発現され得る（Ｊｏｓｈｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、７６（１３）、６５４５−６５５７（２００２））。
【００４２】
実質的に任意の特定の標的に結合するアプタマーは、ＳＥＬＥＸ（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｂｙ  ＥＸｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔの略語である）と称される反復性のプロセスを使用することによって選択され得る（Ｂｕｒｋｅら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２６４（４）：６５０−６６６（１９９６）；ＥｌｌｉｎｇｔｏｎおよびＳｚｏｓｔａｋ、Ｎａｔｕｒｅ、３４６（６２８７）８１８−８２２：（１９９０）；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３４（２９）：９５９９−９６１０（１９９５）；Ｔｕｅｒｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９：６９８８−６９９２（１９９２）；ＴｕｅｒｋおよびＧｏｌｄ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９（４９６８）５０５−５１０：（１９９０））。このプロセスを改良し、そして特定の状況下においてこれらの使用を可能にするＳＥＬＥＸの数種の変化形が、開発された。例えば、米国特許第５，４７２，８４１号、同第５，５０３，９７８号、同第５，５６７，５８８号、同第５，５８２，９８１号、同第５，６３７，４５９号、同第５，６８３，８６７号、同第５，７０５，３３７号、同第５，７１２，３７５号、および同第６，０８３，６９６号を参照のこと。したがって、α７ニコチン性レセプターが挙げられる任意の特定のオリゴペプチドに対するアプタマーの生成は、過度な実験を必要としない。
【００４３】
（他の医薬品）
別の実施態様では、被験体において腸閉塞を処置することは、被験体に、非−ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を投与する工程を包含する。適当なＮＳＡＩＤの例には、以下が挙げられる：アスピリン、インドメタシン、およびイブプロフェン。あるいは、腸閉塞は、被験体に、アミオダロンまたはα−メラミン形成細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）を投与することにより、処置される。
【００４４】
上記のように、これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩の形態で、投与できる。これらには、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、または両方の官能基を有する本明細書中で開示した化合物が挙げられ、従って、多数の有機塩または無機塩、および有機酸または無機酸のいずれかと反応されて、塩が形成できる。塩基性基を有する化合物から酸付加塩を形成するのに通例使用される酸には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）、および有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）がある。このような塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
【００４５】
このような薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能なカチオンを生じる塩基を使って製造され得、これには、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩だけでなく、生理学的に受容可能な有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルフォリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、ベンジル−フェネチルアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、および塩基性アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法により、調製され得る。
【００４６】
本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、特に明記しない限り、直鎖または分枝部分を有する飽和一価炭化水素ラジカル、典型的には、Ｃ１〜Ｃ１０、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書中で使用する「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分（これは、上で定義した）を含む。アルケニル基の例には、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書中で使用する「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分（これは、上で定義した）を含む。アルキニル基の例には、エチニルおよび２−プロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書中で使用する「アルコキシ」との用語は、「アルキル−Ｏ−」基を意味し、ここで、アルキルは、上で定義されている。
【００５０】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」との用語は、非芳香族飽和環状アルキル部分を含み、ここで、アルキルは、上で定義されている。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。「ビシクロアルキル」基とは、２個の環からなる非芳香族飽和炭素環基である。ビシクロアルキル基の例には、ビシクロ−［２．２．２］−オクチルおよびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルケニル」および「ビシクロアルケニル」との用語は、炭素環員を連結する１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合（「環内」二重結合）および／または炭素環員と隣接非環炭素とを連結する１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合（「環外」二重結合）を含むこと以外は、上で定義した非芳香族炭素環式シクロアルキルおよびビシクロアルキル部分を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。ビシクロアルケニル基の例には、ノルボレニルがある。シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキルおよびビシクロアルケニル基には、また、１個またはそれ以上のオキソ部分で置換されていること以外は、これらの各個の範疇の各々について上記のものと類似の基が挙げられる。オキソ部分を有するこのような基の例には、オキソシクロペンチル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニルおよびノルカムホリル（ｎｏｒｃａｍｐｈｏｒｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書中で使用する「シクロアルコキシ」との用語は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を含み、ここで、シクロアルキルは、上で定義されている。
【００５２】
本明細書中で使用する「アリール」との用語は、炭素環基を意味する。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得る。本発明のヘテロアリール基はまた、１個またはそれ以上のオキソ部分で置換された環系を含むことができる。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジナル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａｌ）、イミダキソリル（ｉｍｉｄａｘｏｌｙｌ）、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチラゾリル（ｂｅｎｚｏｔｉｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロフィリジル（ｆｕｒｏｐｈｒｉｄｉｎｙｌ）、ピロロピリミジニル（ｐｙｒｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）およびアザインドイル（ａｚａｉｎｄｏｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
前述のヘテロアリール基は、Ｃ−結合またはＮ−結合され得る（このようなことが可能な場合）。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−結合（Ｃ−結合）であり得る。
【００５５】
本発明の状況では、二環式炭素環基は、環原子として炭素のみを保持する二環式化合物である。その環構造は、特に、芳香族、飽和または部分飽和であり得る。
【００５６】
このような化合物の例には、インダニル、ナフタレニルまたはアズレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
本発明の状況では、アミノ基は、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨＲａ）または第三級（−ＮＲａＲｂ）であり得、ここで、ＲａおよびＲｂは、以下であり得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または二環式炭素環基。
【００５８】
本発明の薬理学的因子の投与の経路は、処置される状態に依存する。投与の経路および投与される投薬量は、標準的な用量反応研究との組み合わせにおいて、過度な実験を伴わずに、当業者によって決定され得る。これらの決定を行うことにおいて検討される関連した状況としては、処置される状態、投与される組成物の選択、年齢、体重、および個々の被験体の応答、および被験体の症状の重症度が挙げられる。本発明のために有用な組成物は、非経口的（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、鞘内投与または皮下投与による）に投与され得る。非経口投与は、溶液または懸濁物中に薬物を組み込むことによって達成され得る。このような溶液または懸濁物としてはまた、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒のような滅菌した希釈剤が挙げられ得る。非経口処方物としてはまた、抗細菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム）、およびキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）が挙げられ得る。緩衝液（アセテート、シトレート、またはホスフェート）、および張度の調整のための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）がまた、添加され得る。非経口調製物は、ガラス製またはプラスチック製の、アンプル、使い捨てのシリンジ、または複数回用量のバイアル中に封入され得る。
【００５９】
直腸投与は、直腸または大腸中に、薬学的組成物を投与する工程を包含する。これは、坐剤または浣腸を使用して達成され得る。坐剤処方物は、当該分野で公知の方法によって作製され得る。例えば、坐剤処方物は、グリセリンを約１２０℃まで加熱し、そのグリセリンに薬物を溶解し、精製水が添加され得た後、この加熱されたグリセリンを混合し、そしてこの熱い混合物を坐剤の型に注ぐことによって調製され得る。
【００６０】
経皮投与としては、皮膚を通した薬物の経皮吸収が挙げられる。経皮処方物としては、パッチ、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム、ゲル、軟膏（ｓａｌｖｅ）などが挙げられる。好ましい実施形態において、コリン作用性アゴニスト（ニコチン）は、ニコチンパッチの手段によって経皮的に投与される。
【００６１】
経食道デバイスとしては、食道組織を灌流する血液中にそのデバイス内に含まれる薬物を拡散させる、食道の表面上におかれたデバイスが挙げられる。
【００６２】
本発明は、上記薬物の有効量を被験体に経鼻的に投与する工程を包含する。本明細書中で使用される場合、経鼻投与は、被験体の鼻道（ｎａｓａｌ  ｐａｓｓａｇｅ）または鼻腔の粘膜に薬物を投与する工程を包含する。本明細書中で使用される場合、薬物の経鼻投与のための薬学的組成物は、周知の方法によって調製された薬物（例えば、鼻スプレー、点鼻液、懸濁物、ゲル、軟膏、クリームまたは粉末）の投与される有効量を含む。薬物の投与はまた、鼻用タンポン、または鼻用スポンジを使用して行われ得る。
【００６３】
したがって、経口投与、舌投与、舌下投与、口腔粘膜投与および口内投与のために設計された薬物組成物は、開示された方法によって使用され得、そして当該分野で周知の手段（例えば、不活性な希釈剤または可食キャリアを用いる）によって、過度の実験を伴わずに作製され得る。これらの組成物は、ゼラチンカプセル中に封入されても、錠剤中に圧縮されてもよい。治療的経口投与の目的のために、本発明の薬学的組成物は、賦形剤と合わせられ得、そして錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁物、シロップ剤、カシェ剤、チューイングガムなどの形態で使用され得る。
【００６４】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはまた、結合剤、レシピエント（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、および矯味矯臭剤を含み得る。結合剤のいくつかの例としては、微結晶セスロース、トラガントガム、またはゼラチンが挙げられる。賦形剤の例としては、デンプンまたはラクトースが挙げられる。崩壊剤のいくつかの例としては、アルギン酸、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。滑沢剤のいくつかの例としては、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムが挙げられる。流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。甘味剤のいくつかの例としては、スクロース、サッカリンなどが挙げられる。矯味矯臭剤の例としては、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー（ｏｒａｎｇｅ  ｆｌａｖｏｒｉｎｇ）などが挙げられる。これらの種々の組成物を調製するのに使用される材料は、薬学的に純粋であるべきであり、そして使用される量において無毒性であるべきである。
【００６５】
ムスカリン性アゴニストは、上に記載されるように、被験体に対して、経口的、非経口的、鼻腔内、膣、結腸、舌、舌下、頬（ｂｕｃｃａｌｙ）、口内（ｉｎｔｒａｂｕｃｃａｌｙ）または経皮的に投与され得るが、但し、ムスカリン性アゴニストは、血液脳関門を横切り得るか、または血液脳関門を有さない脳室周囲器官群を通過して脳に浸透し得る。脳のムスカリン性アゴニストはまた、脳室内注射によって投与され得る。ＮＳＡＩＤｓ、アミオダロン、およびαＭＳＨはまた、脳室内注射か、または上に記載される技術の１つによって投与され得るが、但し、これらは、血液脳関門を横切り得るか、血液脳関門を有さない脳室周囲器官群を通過して脳に浸透し得る。
【００６６】
有効量は、所望の生物学的効果（ここでは、被験体におけるイレウスの処置またはイレウスの症状の軽減）を達成するための、薬物の治療的または予防的に十分な量として本明細書中で定義される。有効量の例は、代表的に、体重２５ｇあたり約０．５ｇ〜約０．０００１ｎｇの範囲であり、そして好ましくは、体重２５ｇあたり約５ｍｇ〜約１ｎｇの範囲である。
【００６７】
本発明の方法は、開腹手術、または麻薬もしくは化学療法剤の投与（例えば、癌の化学療法の間）によって引き起こされるイレウスの処置に使用され得る。イレウスの首尾よい処置は、イレウスのの症状の減少および軽減を含む。被験体におけるイレウスの症状に関する場合、用語「減少」または「軽減」は、非処置コントロールに対して、測定可能な指標（ｉｎｄｉｃｉａ）における減少を包含する。このような測定可能な指標としては、胃管栄養法後の胃内容物の保持時間、および回腸の筋系におけるミエロペルオキシダーゼの活性（１グラムあたりの単位数）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、この測定可能な指標は、非処置のコントロールに対して、少なくとも２０％減少し；より好ましい実施形態において、この減少は、少なくとも７０％であり；そしてよりさらに好ましい実施形態において、この減少は、少なくとも８０％である。最も
好ましい実施形態において、イレウスの症状は、実質的に除去される。
【００６８】
本明細書中で使用する場合、「処置」は、術前、術中、および術後の、イレウスの処置を含む。したがって「処置」は、イレウスの危険にある被験体（例えば、開腹手術を受ける被験体、開腹手術に経験する被験体、または麻薬または化学療法剤を投与される被験体）の予防的処置を意味する。本発明の方法は、発症のときにイレウスを処置するために使用され得、そしてまた、イレウスの予防的処置に適する。「予防的処置」とは、イレウスの出現を妨げるか、阻害するかまたは減少させる、イレウスの発症前の処置をいう。例えば、イレウスの危険にある被験体（例えば、開腹手術を受ける被験体、開腹手術を受けるところである被験体、または麻薬もしくは化学療法剤を投与される（または投与されるところである）被験体）は、イレウスの予測された発症の前（例えば、開腹手術の前、開腹手術の間および／もしくは開腹手術後の約４８時間までの間、麻薬もしくは化学療法薬の投与前または投与後であるが、イレウスの発症前）に、本発明の方法に従って予防的に処置され得る。「処置」はまた、被験体が既にイレウスに直面している場合、治療的処置を意味する。
【００６９】
本発明は、その好ましい実施態様に関連して特に示され記述されているものの、当業者は、添付の請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、形式および詳細において種々の変更を行い得ることを理解する。
【国際調査報告】
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