(57)【要約】  本発明は、有効なホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビターとして利用される、式(I)の新規ピペリジル-置換されたキナゾリン及びイソキノリン誘導体に関する。本発明は、PDE10の選択的インヒビターである化合物にも関する。本発明は更に、そのような化合物の調製のための中間体；そのような化合物を含有する医薬組成物；及び、ある種の中枢神経系(CNS)障害又は他の障害を治療する方法におけるそのような化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物、又はその医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化１】
2008507500.tif 000091
(式中、X、Y及びZは、各々独立して、N又はCHであり、但し、X、Y及びZの少なくとも1種は、N又はCHでなければならず、並びに但し、Zが窒素である場合、YはCHであり；及び、Yが窒素である場合、Xは窒素であり、及びZはCHであり；
ここでR1、R2及びR5は、独立してH、ハロゲン、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)アリール、5〜12員のヘテロアリール、(C1-C9)アルキル、(C1-C9)アルコキシ(C2-C9)アルケニル、(C2-C9)アルケニルオキシ(C2-C9)アルキニル又は(C3-C9)シクロアルキルであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、及びアルコキシは、1〜3個のハロゲンにより任意に独立して置換され；並びに、R1、R2及びR5が、独立してアルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキルである場合、R1及びR2又はR1及びR5は、任意に連結され、5〜8員環を形成してもよく；並びに、R1、R2及びR5が-NR3R4である場合、R3及びR4は、任意にそれらが結合した窒素と一緒に、5〜8員環を形成してもよく；
ここで、Rは、H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルコキシであり；
ここで、R3及びR4は、独立してH、(C1-C6)アルキル、アルケニル、アリール又は置換されたアリールであり；
ここで、Bは、水素、フェニル、ナフチル、又は任意にベンゾ基もしくはヘテロアリール環に融合された、酸素、窒素及びイオウから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む、5-〜6-員のヘテロアリール環であり、但し、該ヘテロアリール環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことができず、及びここで前述のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、又はベンゾ-融合されたヘテロアリール環の各々は、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、クロロ-、ブロモ-、ヨード、フルオロ、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル-、(C3-C8)シクロアルコキシ-、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよく、ここで各(C3-C8)シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個の(C1-C6)アルキル又はベンジル基により独立して置換されてもよく；又は
Bが、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール環である場合、各環は、(a)オルト-COOHと-(CH2)tOHから形成されたラクトン(ここで、tは1、2又は3である。)；(b)-CONR14R15(ここで、R14及びR15は、(C1-C8)アルキル及びベンジルから独立してから選択されるか、又はR14及びR15はそれらが結合した窒素と一緒に、-CONR14R15基の窒素に加え、窒素、イオウ及び酸素から選択された0〜3個のヘテロ原子を含んでよい5-〜7-員のヘテロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは(C1-C8)アルキル又はベンジルで任意に置換されてもよく、但し該環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことはできない。)；(c)-(CH2)VNCOR16R17(ここで、vは0、1、2又は3であり、並びに-COR16及びR17はそれらが結合した窒素と一緒に、4-〜6-員のラムタム環を形成してもよい。)；から、独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよい。)。
【請求項２】
Bが、フェニル、フェニルであって(C1-C5)アルコキシ、(C1-C5)アルキル、トリフルオロアルキル又は(C2-C5)トリフルオロアルコキシにより置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Bが、トリフルオロメチルで置換されたフェニルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Rが、水素、(C1-C5)アルコキシ、-NR3R4、-HNCOOR3、又はヒドロキシルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
R1及びR2が、各々独立して(C1-C6)アルコキシである、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
R1及びR2が、各々エトキシ又はメトキシである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R1及びR2は各々独立して(C1-C6)アルコキシであり、X及びZはNであり、YはCHであり、Bはフェニル又は置換されたフェニルであり、並びにRは-NHCOR3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
置換基B中の該ヘテロアリール基が、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルから選択される、ヘテロアリール又はベンゾ-融合されたヘテロアリール基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物：
N-[1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド；
N-[1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド；
cis-1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-4-オール；
trans-1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-4-オール；
1'-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,3']ビピリジニル-4'-オール；
1-(6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-オール；
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン；
7-メトキシ-4-(3-フェニル-ピペリジン-1-イル)-6-プロポキシ-キナゾリン；
4-[3-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-6,7-ジメトキシ-キナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-オール；
trans-1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-オール；
4-(3-ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペリジン-1-イル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩；
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール；
6,7-ジメトキシ-4-[3-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-3-オール；
cis-1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-ナフタレン-1-イル-ピペリジン-3-オール；
6,7-ジメトキシ-4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニトリル；
1-(4-メトキシ-1,3-ジオキサ-7,9-ジアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-6-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール；
1-(10-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキサ-5,7-ジアザ-フェナントレン-8-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール；
[1-(10-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキサ-5,7-ジアザ-フェナントレン-8-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸メチルエステル；
5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(6,7,8-トリメトキシ-キナゾリン-4-イル)-ピペリジン-3-オール；
[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(6,7,8-トリメトキシ-キナゾリン-4-イル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸メチルエステル；
1-(6,7-ジメトキシ-シノリン-4-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール；
[1-(6,7-ジメトキシ-シノリン-4-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸メチルエステル；及び
それらの医薬として許容できる塩。
【請求項１０】
精神病性障害、妄想性障害及び薬物誘導された精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害及び薬物嗜癖の治療用医薬組成物であって、該障害又は状態を治療するのに有効な量の請求項1に記載の式Iの化合物を含む前記医薬組成物。
【請求項１１】
精神病性障害、妄想性障害及び薬物誘導された精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害から選択された障害の治療する方法であって、該障害を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１２】
前記障害が、痴呆、アルツハイマー病、多発性梗塞性痴呆、アルコール性痴呆又は他の薬物に関連した痴呆、頭蓋内腫瘍又は脳外傷に随伴した痴呆、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に随伴した痴呆、又はAIDS-関連した痴呆；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読解障害、算数障害、又は文書表現障害；注意欠陥/多動障害；年齢に関連した認知減退、軽度、中度又は重度の大鬱病エピソード；躁病型又は混合型の気分エピソード；軽躁気分エピソード；非定型の特徴を伴う鬱病エピソード；憂鬱症の特徴を伴う鬱病エピソード；カタトニーの特徴を伴う鬱病エピソード；分娩後に発症する気分エピソード；脳卒中後鬱病；大鬱病障害；気分変調性障害；小鬱病障害；月経前不快気分障害；精神分裂病の心因性鬱病後障害；妄想性障害又は精神分裂病を含む精神病性障害に重なった大鬱病障害；双極性I型障害、双極性II型障害を含む双極性障害；循環気質、パーキンソン病；ハンチントン病；痴呆、アルツハイマー病、多発性梗塞性痴呆、AIDS-関連した痴呆、前頭側頭葉型痴呆；大脳外傷に随伴した神経変性；脳卒中に随伴した神経変性；脳梗塞に随伴した神経変性；低血糖症-誘導した神経変性；てんかん発作に随伴した神経変性；神経毒中毒に随伴した神経変性；多系統萎縮、妄想型、解体型、カタトニー型、未分化型又は残存型の分裂病様障害；妄想型又は鬱病型の統合失調性障害；妄想性障害；物質-誘導した精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚薬、吸入薬、オピオイド、又はフェンサイクリジンが誘導した精神病；妄想型人格障害；並びに、分裂病質人格障害からなる群より選択される、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
下記式を有する化合物：
【化２】
2008507500.tif 000092
(式中、Rは、H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルコキシ、又は(C2-C6)トリフルオロアルコキシであり；
ここでR3及びR4は、独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、アリール又は置換されたアリールであり、
ここでBは、水素、フェニル、ナフチル、又はベンゾ基へ任意に融合され、環内に酸素、窒素及びイオウから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む、5-〜6-員のヘテロアリール環であり、但し、該環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことができず、及びここで前述のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール環の各々は、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル-、(C3-C8)シクロアルコキシ-、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよく、ここで各(C3-C8)シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個の(C1-C6)アルキル又はベンジル基により独立して置換されてもよく；又は
ここでBは、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール又はベンゾ-融合されたヘテロアリール環であり、各該環は、フェニル、ナフチル、及び酸素、窒素及びイオウから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5-〜6-員のヘテロアリール環から独立して選択された1〜3個の置換基により任意に置換されてもよく、但し、該ヘテロアリール環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことができず、及びここで独立して選択されたフェニル、ナフチル、ヘテロアリール置換基の各々は、それ自身1〜3個の(C1-C8)アルキル又はC3-C8シクロアルキル置換基で置換されてもよく、ここでヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルを含むが、これらに限定されるものではなく；
Bが、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール環である場合、各該環は、(a)オルト-COOHと-(CH2)tOHから形成されたラクトン(ここで、tは1、2又は3である。)；(b)-CONR14R15(ここで、R14及びR15は、(C1-C8)アルキル及びベンジルから独立してから選択されるか、又はR14及びR15はそれらが結合した窒素と一緒に、-CONR14R15基の窒素に加え、窒素、イオウ及び酸素から選択された0〜3個のヘテロ原子を含んでよい5-〜7-員のヘテロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは(C1-C8)アルキル又はベンジルで任意に置換されてもよく、但し該環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことはできない。)；(c)-(CH2)VNCOR16R17(ここで、vは0、1、2又は3であり、並びに-COR16及びR17はそれらが結合した窒素と一緒に、4-〜6-員のラムタム環を形成してもよい。)；から、独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよい。)。
【請求項１４】
下記式の化合物、又はその医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって：
【化３】
2008507500.tif 000093
(式中、X、Y及びZは、各々独立してN又はCHであり、但し、X、Y及びZの少なくとも1種は、N又はCHでなければならず、並びに但し、Zが窒素である場合、YはCHであり；及び、Yが窒素である場合、Xは窒素及びZはCHであり；
ここで、R1、R2及びR5は、独立してH、ハロゲン、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)アリール、5〜12員のヘテロアリール、(C1-C9)アルキル、(C1-C9)アルコキシ(C2-C9)アルケニル、(C2-C9)アルケニルオキシ(C2-C9)アルキニル又は(C3-C9)シクロアルキルであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、及びアルコキシは、任意に独立して1〜3個のハロゲンで置換され；並びに、R1、R2及びR5が、独立してアルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキルである場合、R1及びR2又はR1及びR5は、任意に連結され、5〜8員の環を形成してもよく；並びに、R1、R2及びR5が、-NR3R4、R3及びR4である場合、任意にそれらが結合した窒素と一緒に、5〜8員の環を形成してもよく；
ここで、Rは、H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルコキシであり；
ここで、R3及びR4は、独立してH、(C1-C6)アルキル、アルケニル、アリール又は置換されたアリールであり；
ここで、Bは、水素、フェニル、ナフチル、又は任意にベンゾ基に融合され、酸素、窒素及びイオウから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む、5-〜6-員のヘテロアリール環であり、但し該ヘテロアリール環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことができず、及びここで前述のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、又はベンゾ-融合されたヘテロアリール環の各々は、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、クロロ-、ブロモ-、ヨード-、フルオロ-、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル-、(C3-C8)シクロアルコキシ-、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよく、ここで(C3-C8)シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分の各々は、1〜3個の(C1-C6)アルキル又はベンジル基で独立して置換されてもよく；又は
Bは、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール環であり、各環は、(a)オルト-COOHと-(CH2)tOHから形成されたラクトン(ここで、tは1、2又は3である。)；(b)-CONR14R15(ここで、R14及びR15は、(C1-C8)アルキル及びベンジルから独立してから選択されるか、又はR14及びR15はそれらが結合した窒素と一緒に、-CONR14R15基の窒素に加え、窒素、イオウ及び酸素から選択された0〜3個のヘテロ原子を含んでよい5-〜7-員のヘテロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは(C1-C8)アルキル又はベンジルで任意に置換されてもよく、但し該環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことはできない。)；(c)-(CH2)VNCOR16R17(ここで、vは0、1、2又は3であり、並びに-COR16及びR17はそれらが結合した窒素と一緒に、4-〜6-員のラムタム環を形成してもよい。)；から、独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよい。)：、以下のステップ：
式IIaの化合物を：
【化４】
2008507500.tif 000094
(式中、Lは適当な脱離基である。)
式IIの化合物と反応させることを含む前記方法：
【化５】
2008507500.tif 000095
(式中、R1、R2、R5、X、Y、Z、R及びBは先に定義されている。)。
【請求項１５】
下記式を有する化合物：
【化６】
2008507500.tif 000096
又は、その医薬として許容できる塩、溶媒和物又はプロドラッグ：
(式中、Qは、N又はCHであり；
ここで、R1及びR2は、独立してH、ハロゲン、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)アリール、5〜12員のヘテロアリール、(C1-C9)アルキル、(C1-C9)アルコキシ(C2-C9)アルケニル、(C2-C9)アルケニルオキシ(C2-C9)アルキニル又は(C3-C9)シクロアルキルであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、及びアルコキシは、任意に独立して1〜3個のハロゲンで置換され；並びに、R1及びR2は、独立してアルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキルであり、R1及びR2は、任意に連結され、5〜8員の環を形成してもよく；並びに、R1及びR2が-NR3R4である場合、R3及びR4は、任意にそれらが結合した窒素と一緒に、5〜8員の環を形成してもよく；
ここで、Rは、H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4(C1-C6)アルキル又は-0(C2-C6)アルキルであり；
ここで、R3及びR4は、独立してH、(C1-C6)アルキル、アリール又は置換されたアリールであり；
ここで、Bは、水素、フェニル、ナフチル、又は任意にベンゾ基に融合され、酸素、窒素及びイオウから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む、5-〜6-員のヘテロアリール環であり、但し該ヘテロアリール環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことができず、及びここで前述のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、又はベンゾ-融合されたヘテロアリール環の各々は、(C1-C8)アルキル、クロロ-、ブロモ-、ヨード、フルオロ-、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ(C1-C8)アルキル-、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル-、(C3-C8)シクロアルコキシ-、(C1-C8)アルコキシ(C3-C8)シクロアルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから独立して選択された1〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで(C3-C8)シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分の各々は、1〜3個の(C1-C6)アルキル又はベンジル基で独立して置換されてもよく；又は
Bが、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール環である場合、各環は、(a)オルト-COOHと-(CH2)tOHから形成されたラクトン(ここで、tは1、2又は3である。)；(b)-CONR14R15(ここで、R14及びR15は、(C1-C8)アルキル及びベンジルから独立してから選択されるか、又はR14及びR15はそれらが結合した窒素と一緒に、-CONR14R15基の窒素に加え、窒素、イオウ及び酸素から選択された0〜3個のヘテロ原子を含んでよい5-〜7-員のヘテロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは(C1-C8)アルキル又はベンジルで任意に置換されてもよく、但し該環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことができない。)；(c)-(CH2)VNCOR16R17(ここで、vは0、1、2又は3であり、並びに-COR16及びR17はそれらが結合した窒素と一緒に、4-〜6-員のラムタム環を形成してもよい。)；から独立して選択された1〜3個の置換基により任意に置換されてよい。)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、有効なホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビターとして役立つ新規ピペリジル-置換されたキナゾリン及びイソキノリン誘導体に関する。本発明は同じく、PDE10の選択的インヒビターである化合物に関する。本発明は更に、そのような化合物の調製のための中間体；そのような化合物を含有する医薬組成物；並びに、ある中枢神経系(CNS)障害又は他の障害を治療する方法におけるそのような化合物の使用に関する。本発明は、例えば精神病及び症状としての認知欠乏を含む障害などの、神経変性障害及び精神病性障害を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、ヌクレオチドサイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)及びサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の各々のヌクレオチド一リン酸への加水分解に関連した細胞内酵素の種類である。環状ヌクレオチドcAMP及びcGMPは、各々、アデニリルシクラーゼ及びグアニリルシクラーゼにより合成され、特に中枢神経系ニューロンにおける細胞内プロセスの豊富なアレイを調節する細胞内セカンドメッセンジャーとして機能する。ニューロンにおいて、これは、cAMP及びcGMP依存型キナーゼの活性化、及びその後のシナプス伝達の急性調節に加え、ニューロン分化及び生存に関連したタンパク質のリン酸化を含む。環状ヌクレオチドシグナル伝達の複雑さは、cAMP及びcGMPの合成及び分解に関連した酵素の分子多様性により示される。アデニルシクラーゼの10種、グアニルシクラーゼの2種、及びホスホジエステラーゼの11種のファミリーが存在する。更に様々な種類のニューロンは、各々これらのクラスの複数のアイソザイムを発現し、所定の細胞内の様々なアイソザイムのコンパートメント化及び機能の特異性の良好な証拠が存在することがわかっている。
【０００３】
環状ヌクレオチドシグナル伝達の調節機構の原理は、ホスホジエステラーゼ-触媒された環状ヌクレオチド異化作用による。21種の異なる遺伝子によりコードされたPDEの11種の公知のファミリーが存在する。各遺伝子は典型的には、アイソザイムの多様性に更に寄与しているマルチスプライシング変異体を生じる。PDEファミリーは、環状ヌクレオチド基質特異性、調節機構(複数)、及びインヒビター感受性を基に、機能的に識別される。更にPDEは、中枢神経系を含む、生物全体において示差的に発現される。これらの識別できる酵素活性及び局在化の結果として、異なるPDEアイソザイムは、個別の生理的機能に役立つことができる。更に、個別のPDEファミリー又はアイソザイムを選択的に阻害することができる化合物は、特定の治療作用、より少ない副作用、又は両方を提供することができる。
【０００４】
PDE10は、第1級アミノ酸配列及び個別の酵素活性を基に、独自のファミリーとして同定される。ESTデータベースの相同性検索は、PDEのPDE10ファミリーの第一のメンバーとしてのマウスPDE10Aを明らかにしている(Fujishigeら、J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999；Loughney, K.ら、Gene 234:109-117, 1999)。このマウスホモログは更に、クローニングされ(Soderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7071-7076, 1999)、並びにラット及びヒトの両遺伝子のN-末端スプライシング変異体が同定されている(Kotera, J.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm. 261:551-557, 1999；Fujishige, K.ら、Eur. J. Biochem. 266:1118-1127, 1999)。そこには種を超えて、高度の相同性が存在する。マウスPDE10A1は、cAMP及びcGMPの両方を各々AMP及びGMPへ加水分解する779個のアミノ酸タンパク質である。PDE10のcAMPへの親和性(Km＝0.05μM)は、cGMPの親和性(Km＝3μM)よりも高い。しかし、cGMPについてcAMPよりも約5-倍大きいVmaxは、PDE10が独自のcAMP-阻害されたcGMPaseであることを示唆している(Fujishigeら、J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999)。
【０００５】
ポリペプチドのPDE10ファミリーは、先に同定されたPDEファミリーと比べてより低い程度の配列相同性を示し、並びに他のPDEファミリーに特異的であることが公知であるある種のインヒビターに対する不応性が示されている。米国特許第6,350,603号。
【０００６】
PDE10も、他のPDEファミリーと比べ哺乳類において独自に局在化されている。PDE10のmRNAは、精巣及び脳においてのみ高度に発現される(Fujishige, K.ら、Eur. J. Biochem. 266:1118-1127, 1999；Soderling, S.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. 96:7071-7076, 1999；Loughney, K.ら、Gene 234:109-117, 1999)。これらの最初の研究は、脳のPDE10発現は、線条体(尾状核及び被殻)、側坐核、及び嗅結節において最高であることを示した。より最近になって、PDE10 mRNAの齧歯類脳における発現パターン(Seeger, T. F.ら、Abst. Soc. Neurosci. 26:345.10, 2000)及びPDE10タンパク質(Menniti, F.S.、Stick, C.A.、Seeger, T.F.、及びRyan, A.M.、Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001)の詳細な分析がなされた。
【０００７】
閉塞性肺疾患、アレルギー、高血圧、狭心症、うっ血性心不全、鬱病及び勃起不全を含む、PDEインヒビターの様々な治療的用途が報告されている(WO 01/41807 A2)。
虚血性の心臓状態の治療における選択されたベンズイミダゾール及び関連するヘテロ環式化合物の使用は、cGMP活性に関連したPDEの阻害を基に明らかにされている。米国特許第5,693,652号。
【０００８】
米国特許出願第2003/0032579号は、ある種の神経障害及び精神病性障害を、選択的PDE10インヒビターであるパパベリンで治療する方法を開示している。特にこの方法は、精神分裂症、妄想性障害及び薬物-誘導した精神病などの精神病性障害；パニック障害及び強迫神経症障害などの、不安障害；並びに、パーキンソン病及びハンチントン病を含む、運動障害に関連している。
【０００９】
従って、cAMP及びcGMPは、細胞内シグナル伝達事象におけるセカンドメッセンジャーとしてのそれらの役割において、神経伝達及び酵素活性化を含む多くの広範なプロセスに作用する。これらの化学物質の細胞内レベルは、他の細胞刺激に反応するふたつの種類の酵素により主に維持される。アデニリルシクラーゼ及びグアニリルシクラーゼは、cAMP及びcGMPの形成を触媒し、これによりそれらの濃度上昇し、及びある種のシグナル伝達事象を活性化する。ホスホジエステラーゼ(PDE)は、cAMP及びcGMPの分解を触媒し、これはそのシグナルを終結する。
【００１０】
環状ヌクレオチド濃度の上昇を介したシグナル増強は、PDEインヒビターの使用を通じて誘導することができる。異常な細胞シグナル伝達過程に関連した疾患の予防又は治療のための、そのようなPDEインヒビターの治療薬としての使用の機会が存在する。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明は、下記式を有する化合物、又はその医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する：
【化１】
2008507500.tif 000002
【００１２】
(式中、X、Y及びZは、各々独立して、N又はCHであり、但し、X、Y及びZの少なくとも1種は、N又はCHでなければならず、並びに但しZが窒素である場合、YはCHであり；及び、Yが窒素である場合、Xは窒素であり及びZはCHであり；
ここでR1、R2及びR5は、独立してH、ハロゲン、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)アリール、5〜12員のヘテロアリール、(C1-C9)アルキル、(C1-C9)アルコキシ(C2-C9)アルケニル、(C2-C9)アルケニルオキシ(C2-C9)アルキニル又は(C3-C9)シクロアルキルであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、及びアルコキシは、1〜3個のハロゲンにより任意に独立して置換され；並びに、R1、R2及びR5は、独立してアルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキルである場合、R1及びR2又はR1及びR5は、任意に連結され、5〜8員環を形成し；並びに、R1、R2及びR5が-NR3R4である場合、R3及びR4は、任意にそれらが結合した窒素と一緒に、5〜8員環を形成してもよく；
【００１３】
ここで、Rは、H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルコキシであり；
ここで、R3及びR4は、独立してH、(C1-C6)アルキル、アルケニル、アリール又は置換されたアリールであり；
ここで、Bは、水素、フェニル、ナフチル、又は任意にベンゾ基もしくはヘテロアリール環に融合され、酸素、窒素及びイオウから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む、5-〜6-員のヘテロアリール環であり、但し、該ヘテロアリール環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことができず、及びここで前述のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、又はベンゾ-融合されたヘテロアリール環の各々は、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、クロロ-、ブロモ-、ヨード、フルオロ、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル-、(C3-C8)シクロアルコキシ-、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよく、ここで各(C3-C8)シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個の(C1-C6)アルキル又はベンジル基により独立して置換されてもよく；又は
【００１４】
Bが、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール環である場合、各環は、(a)オルト-COOHを伴い-(CH2)tOHから形成されたラクトン(ここで、tは1、2又は3である。)；(b)-CONR14R15(ここで、R14及びR15は、(C1-C8)アルキル及びベンジルから独立してから選択されるか、又はR14及びR15はそれらが結合した窒素と一緒に、-CONR14R15基の窒素に加え、窒素、イオウ及び酸素から選択された0〜3個のヘテロ原子を含んでよい5-〜7-員のヘテロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは(C1-C8)アルキル又はベンジルで任意に置換されてもよく、但し該環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことはできない。)；(c)-(CH2)VNCOR16R17(ここで、vは0、1、2又は3であり、並びに-COR16及びR17はそれらが結合した窒素と一緒に、4-〜6-員のラムタム環を形成してもよい。)；から、独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよい。)。
【００１５】
ひとつの局面において、本発明は、本願明細書において式Iaと記された下記式を有する化合物、並びにその医薬として許容できる塩、溶媒和物及びプロドラッグに関する：
【化２】
2008507500.tif 000003
(式中、Qは、N又はCHであり；
ここでR1、R2及びR5は、独立してH、ハロゲン、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)アリール、5〜12員のヘテロアリール、(C1-C9)アルキル、(C1-C9)アルコキシ(C2-C9)アルケニル、(C2-C9)アルケニルオキシ(C2-C9)アルキニル又は(C3-C9)シクロアルキルであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、及びアルコキシは、1〜3個のハロゲンにより任意に独立して置換され；並びに、R1、R2及びR5が、独立してアルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキルである場合、R1及びR2又はR1及びR5は、任意に連結され、5〜8員環を形成し；並びに、R1、R2及びR5が-NR3R4である場合、R3及びR4は、任意にそれらが結合した窒素と一緒になり、5〜8員環を形成してもよく；
【００１６】
ここで、Rは、H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルコキシであり；
ここで、R3及びR4は、独立してH、(C1-C6)アルキル、アリール又は置換されたアリールであり；
ここで、Bは、水素、フェニル、ナフチル、又は5〜6-員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリールは、任意にベンゾ基に融合され、及びこのヘテロアリールは、酸素、窒素及びイオウから選択された1〜4個のヘテロ原子を含み、但し該ヘテロアリール環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことができず、及びここで前述のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、又はベンゾ-融合されたヘテロアリール環の各々は、(C1-C8)アルキル、クロロ-、ブロモ-、ヨード、フルオロ、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル-、(C3-C8)シクロアルコキシ-、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル-、(3-8員の)ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル(3-8員の)ヘテロシクロアルキル、及び(C3-C8)アルコキシ-(3-8員の)ヘテロシクロアルキルから独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよく、ここで各(C3-C8)シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個の(C1-C6)アルキル又はベンジル基により独立して置換されてもよく；又は
Bが、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール環である場合、各環は、(a)オルト-COOHを伴い-(CH2)tOHから形成されたラクトン(ここで、tは1、2又は3である。)；(b)-CONR14R15(ここで、R14及びR15は、(C1-C8)アルキル及びベンジルから独立してから選択されるか、又はR14及びR15はそれらが結合した窒素と一緒に、-CONR14R15基の窒素に加え、窒素、イオウ及び酸素から選択された0〜3個のヘテロ原子を含んでよい、5-〜7-員のヘテロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは(C1-C8)アルキル又はベンジルで任意に置換されてもよく、但し該環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことはできない。)；(c)-(CH2)VNCOR16R17(ここで、vは0、1、2又は3であり、並びに-COR16及びR17はそれらが結合した窒素と一緒に、4-〜6-員のラムタム環を形成してもよい。)；から、独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよい。)。
【００１７】
別の本発明の局面において、Bは、フェニル、(C1-C5)アルコキシ、(C1-C5)アルキル、トリフルオロアルキル又は(C2-C5)トリフルオロアルコキシにより置換されたフェニルである。
別の本発明の局面において、Bは、トリフルオロメチルで置換されたフェニルである。
本発明の別の局面において、Rは、水素、(C1-C5)アルコキシ、-NR3R4、-HNCOOR3、又はヒドロキシルである。
【００１８】
別の本発明の局面において、R1及びR2は、各々独立して(C1-C6)アルコキシである。
別の本発明の局面において、R1及びR2は、各々エトキシ又はメトキシである。
別の本発明の局面において、R1及びR2は各々独立して(C1-C6)アルコキシであり、X及びZはNであり、YはCHであり、Bはフェニル又は置換されたフェニルであり、並びにRは-NHCOR3である。
【００１９】
別の本発明の局面において、R1及びR2は、各々独立して(C1-C6)アルコキシであり、QはNであり、Bはフェニル又は置換されたフェニルであり、及びRは-NHCOR3である。
別の本発明の局面において、R2がエトキシである場合に、R1はメトキシであるか、又はR2がメトキシである場合に、R1はエトキシである。
【００２０】
本発明の別の局面において、置換基B中の該ヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルから選択される、ヘテロアリール又はベンゾ-融合されたヘテロアリール基である。
【００２１】
ヘテロアリール及びベンゾ-融合されたヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本発明の化合物の具体例は、以下である：
N-[1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド；
N-[1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド；
cis-1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-4-オール；
trans-1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-4-オール；
1'-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,3']ビピリジニル-4'-オール；
1-(6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-オール；
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン；
7-メトキシ-4-(3-フェニル-ピペリジン-1-イル)-6-プロポキシ-キナゾリン；
4-[3-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-6,7-ジメトキシ-キナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-オール；
trans-1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-オール；
4-(3-ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペリジン-1-イル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩；
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール；
6,7-ジメトキシ-4-[3-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン；
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-3-オール；
cis-1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-ナフタレン-1-イル-ピペリジン-3-オール；
6,7-ジメトキシ-4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン；
6,7-ジメトキシ-4-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン；
【００２３】
1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニトリル；
1-(4-メトキシ-1,3-ジオキサ-7,9-ジアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-6-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール；
1-(10-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキサ-5,7-ジアザ-フェナントレン-8-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール；
[1-(10-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキサ-5,7-ジアザ-フェナントレン-8-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸メチルエステル；
5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(6,7,8-トリメトキシ-キナゾリン-4-イル)-ピペリジン-3-オール；
[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(6,7,8-トリメトキシ-キナゾリン-4-イル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸メチルエステル；
1-(6,7-ジメトキシ-シノリン-4-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール；及び
[1-(6,7-ジメトキシ-シノリン-4-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸メチルエステル。
【００２４】
先に列記した化合物、並びにそれらの医薬としての塩、溶媒和物、及びプロドラッグは、本発明の好ましい態様である。
式Iの化合物は、光学中心を有することができ、その結果様々なエナンチオマー及びジアステレオマー立体配置を生じることができる。本発明は、式Iの化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体、更にはラセミ化合物及びラセミ混合物及び他のそれらの立体異性体の混合物を含む。
【００２５】
本発明は、式Iの化合物のPDE10を阻害するのに有効な量含む、精神分裂症、妄想性障害及び薬物誘導した精神病などの、ある精神病性障害及び状態；パニック障害及び強迫神経症障害などの、不安障害；並びに、パーキンソン病及びハンチントン病を含む、運動障害を治療するための医薬組成物にも関する。
別の態様において、本発明は、精神分裂症、妄想性障害及び薬物誘導した精神病などの、精神病性障害及び状態；パニック障害及び強迫神経症障害などの、不安障害；並びに、パーキンソン病及びハンチントン病などの、運動障害を治療するための、該障害又は状態の治療において有効な式Iの化合物の量を含む医薬組成物にも関する。
【００２６】
本発明に従い治療することができる精神病性障害の例は、例えば妄想型、解体型、カタトニー型、未分化型、又は残遺型の精神分裂症；分裂病様障害；例えば妄想型又は鬱型の分裂気分障害；妄想性障害；物質-誘導した精神病性障害、例えばアルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚薬、吸入薬、オピオイド、又はフェンシクリジンにより誘導された精神病；妄想型の人格障害；及び、分裂病質人格障害を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本発明に従い治療することができる運動障害の例は、ハンチントン病及びドパミンアゴニスト療法に関連したジスキネジー、パーキンソン病、不穏下肢症候群及び本態性振戦を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明に従い治療することができる他の障害は、強迫神経症障害、ツレット症候群、及び他のチック障害である。
【００２８】
別の態様において、本発明は、哺乳類における不安障害又は状態を治療する方法に関し、この方法は、PDE10を阻害するのに有効な式Iの化合物の量を該哺乳類へ投与することを含む。
本発明は、哺乳類において不安障害又は状態を治療する方法も提供し、この方法は、該障害又は状態を治療するのに有効な式Iの化合物の量を該哺乳類へ投与することを含む。
【００２９】
本発明に従い治療することができる不安障害の例は、パニック障害；広場恐怖症；特定の恐怖；社会恐怖；強迫神経症障害；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；及び、全般性不安障害を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本発明は更に、ヒトを含む哺乳類において、薬物嗜癖、例えばアルコール、アンフェタミン、コカイン、又はオピエート嗜癖を治療する方法を提供し、この方法は、薬物嗜癖を治療するのに有効な式Iの化合物の量を該哺乳類へ投与することを含む。
本発明は、ヒトを含む哺乳類において、薬物嗜癖、例えばアルコール、アンフェタミン、コカイン、又はオピエート嗜癖を治療する方法を提供し、この方法は、PDE10を阻害するのに有効な式Iの化合物の量を該哺乳類へ投与することを含む。
本願明細書において使用される「薬物嗜癖」は、薬物の異常な欲求を意味し、一般に所望の薬物を摂取するための衝動強迫のような動機となるかく乱及び強い薬物渇望のエピソードにより特徴付けられる。
【００３１】
本発明は更に、ヒトを含む哺乳類における注意及び／又は認知の欠陥を症状として含む障害を治療する方法を提供し、この方法は、該障害を治療するのに有効な式Iの化合物の量を該哺乳類へ投与することを含む。
本発明は、ヒトを含む哺乳類における、注意及び／又は認知の欠陥を症状として含む障害を治療する方法を提供し、この方法は、PDE10を阻害するのに有効な式Iの化合物の量を該哺乳類へ投与することを含む。
【００３２】
本発明は、ヒトを含む哺乳類における、注意及び／又は認知の欠陥を症状として含む障害又は状態を治療する方法を提供し、この方法は、該障害又は状態を治療するのに有効な式Iの化合物の量を該哺乳類へ投与することを含む。
本願明細書において「注意及び／又は認知の欠陥を症状として含む障害」において使用される語句「注意及び／又は認知の欠陥」は、同じ一般的年齢の集団内の他の個人と比較して特定の個人における、記憶、知性又は学習及び論理の能力などの、1種又は複数の認知の局面における正常以下の機能を意味する。「注意及び／又は認知の欠陥」は、例えば年齢に関連した認知減退において生じるような、1種又は複数の認知の局面の、任意の特定の個人の機能の低下も意味する。
【００３３】
本発明に従い治療することができる注意及び／又は認知の欠陥を症状として含む障害の例は、痴呆、例えばアルツハイマー病、多発性梗塞性痴呆、アルコール性痴呆又は他の薬物に関連した痴呆、頭蓋内腫瘍又は脳外傷に随伴した痴呆、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に随伴した痴呆、又はAIDS-関連した痴呆；せん妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読解障害、算数障害、又は文書表現障害；注意欠陥/多動障害；年齢に関連した認知減退である。
【００３４】
本発明は、ヒトを含む哺乳類における、気分障害又は気分エピソードを治療する方法も提供し、これは、該障害又はエピソードを治療するのに有効な式Iの化合物の量を該哺乳類へ投与することを含む。
本発明は、ヒトを含む哺乳類における、気分障害又は気分エピソードを治療する方法も提供し、これは、PDE10を阻害するのに有効な式Iの化合物の量を該哺乳類へ投与することを含む。
【００３５】
本発明に従い治療することができる気分障害及び気分エピソードの例は、軽度、中度又は重度の大鬱病エピソード；躁病型又は混合型の気分エピソード；軽躁気分エピソード；非定型の特徴を伴う鬱病エピソード；憂鬱症の特徴を伴う鬱病エピソード；カタトニーの特徴を伴う鬱病エピソード；分娩後に発症する気分エピソード；脳卒中後鬱病；大鬱病障害；気分変調性障害；小鬱病障害；月経前不快気分障害；精神分裂病の心因性鬱病後障害；妄想性障害又は精神分裂病を含む精神病性障害に重なった大鬱病障害；双極性I型障害、双極性II型障害を含む双極性障害；循環気質を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本発明は、ヒトを含む哺乳類における、神経変性障害又は状態を治療する方法を更に提供し、この方法は、該障害又は状態を治療するのに有効な式Iの化合物の量を該哺乳類へ投与することを含む。
本発明は更に、ヒトを含む哺乳類における、神経変性障害又は状態を治療する方法を更に提供し、この方法は、PDE10を阻害するのに有効な式Iの化合物の量を該哺乳類へ投与することを含む。
【００３７】
特に指定しない限り、本願明細書において使用される「神経変性障害又は状態」は、中枢神経系のニューロンの機能不全及び／又は死滅により引き起こされた障害又は状態を意味する。これらの障害及び状態の治療は、これらの障害もしくは状態のリスクのあるニューロンの機能不全もしくは死滅を防止する物質、並びに／又はリスクのあるニューロンの機能不全もしくは死滅により引き起こされた機能の喪失を補償する様式で、損傷されたもしくは健常なニューロンの機能を増強する物質の投与により促進することができる。本願明細書において使用される用語「神経栄養性因子(agent)」は、これらの特性の一部又は全てを有する物質又は因子を意味する。
【００３８】
本願明細書により治療することができる神経変性障害及び状態の例は、パーキンソン病；ハンチントン病；痴呆、例えばアルツハイマー病、多発性梗塞性痴呆、AIDS-関連した痴呆、及び前頭側頭葉型痴呆；大脳外傷に随伴した神経変性；脳卒中に随伴した神経変性；脳梗塞に随伴した神経変性；低血糖症-誘導した神経変性；てんかん発作に随伴した神経変性；神経毒中毒に随伴した神経変性；及び多系統萎縮を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本発明のひとつの態様において、神経変性障害又は状態は、ヒトを含む哺乳類における、線条体中型有棘ニューロンの神経変性を含む。
更なる本発明の態様において、神経変性障害又は状態は、ハンチントン病である。
【００４０】
特に記さない限り、本願明細書において使用される用語「アリール」は、一価の芳香族炭化水素に由来する有機ラジカルを含み、並びにフェニル、ナフチル及びインデニルを含むが、これらに限定されるものではない。
特に記さない限り、本願明細書において使用される用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖部分を有する、飽和した一価の炭化水素ラジカルを含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びt-ブチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
特に記さない限り、本願明細書において使用される用語「アルケニル」は、アルキルが先のように定義されている、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有するアルキル部分を含む。アルケニルの例は、エテニル及びプロペニルを含むが、これらに限定されるものではない。
特に記さない限り、本願明細書において使用される用語「アルキニル」は、アルキルが先のように定義されている、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有するアルキル部分を含む。アルキニル基の例は、エチニル及び2-プロピニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
特に記さない限り、本願明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、非-芳香族飽和環式アルキル部分を有するアルキル基を含み、ここでアルキルは先に定義されている。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本願明細書において使用される「ヘテロアリール」は、1個又は複数のヘテロ原子(O、S又はN)、好ましくは1〜4個のヘテロ原子を含む、芳香族基を意味する。基の少なくとも1個の環は芳香族である1個又は複数のヘテロ原子を含む多環基は、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基は、1個又は複数オキソ部分で置換された環システムを含むことができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルである。
【００４４】
「神経毒中毒」は、神経毒により引き起こされた中毒を意味する。神経毒は、神経死、従って神経学的損傷を引き起こすことができる化学物質又は物質である。神経毒の例は、アルコールであり、これは妊婦により乱用された場合に、アルコール中毒を生じ、新生児に胎児アルコール症候群として公知の神経学的損傷を生じ得る。その他の神経毒の例は、カイニン酸、ドウモイ酸、及びアクロメリン酸；ある種の農薬、例えばDDT；ある種の殺虫剤、例えば有機リン；揮発性有機溶媒、例えばヘキサカーボン(例えばトルエン)；重金属(例えば、鉛、水銀、ヒ素及びリン)；アルミニウム；兵器として使用されるある種の化学物質、例えばオレンジ剤及び神経ガス；並びに、神経毒性抗新生物薬を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本願明細書において使用される用語「選択的PDE10インヒビター」は、PDE10ファミリー由来の酵素をPDE1-9ファミリー又はPDE11ファミリー由来の酵素よりも大きい程度効果的に阻害する物質、例えば有機分子を意味する。ひとつの態様において、選択的PDE10インヒビターは、他のPDE酵素の阻害に関して物質が有するKi未満又は約1/10であるPDE10の阻害Kiを有する物質、例えば有機分子である。別の表現をすると、この物質は、いずれか他のPDE酵素に必要な濃度の約1/10又はそれ未満の濃度で、PDE10活性を同じ程度阻害する。
【００４６】
用語「但し、少なくとも1個のX、Y及びZは、N又はCHでなければならない」は、X、Y及びZは、同時に全てN又はCHであることはできないことを意味する。少なくとも1個のX、Y及びZは、Nでなければならず、並びに少なくとも1個のX、Y及びZは、CHでなければならない。
一般に物質は、約10μM以下、好ましくは約0.1μM以下のKiを有する場合に、PDE10活性を効果的に阻害すると考えられる。
「選択的PDE10インヒビター」は、例えば物質のPDE10活性を阻害する能力を、他のPDEファミリー由来のPDE酵素を阻害するその能力と比較することにより、確定することができる。例えば物質は、PDE10活性に加え、PDE1、PDE2、PDE3A、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、PDE11などを阻害するその能力についてアッセイすることができる。
【００４７】
「障害を治療する方法」において用語「治療する」は、そのような用語が適用される障害の進行、又は障害の1種もしくは複数の症状を逆行、軽減又は阻害することを意味する。本願明細書において使用されるこの用語は、患者の状態に応じて、障害又はそれに関連したいずれかの症状の発症を防止すること、更には発症前に障害又はいずれかのその症状の重症度を低下することを含む、障害を予防することも包含している。本願明細書において使用される「治療する」は、障害の再発を防止することも意味する。
【００４８】
例えば本願明細書において使用される「精神分裂症、又は精神分裂病様もしくは分裂情動精神病の障害を治療する」も、該障害の1種又は複数の症状(肯定的、否定的、及び他の関連した特徴)を治療すること、例えばそれに関連した妄想及び／又は幻覚を治療することを包含している。精神分裂症及び精神分裂病様及び分裂情動精神病の障害の症状の他の例は、解体型発語、感情の鈍麻、アロギー、無快感、不相応な気分、不快気分(例えば鬱、不安又は怒りの形)、及び認知機能不全の一部の指標を含む。
本願明細書において使用される用語「哺乳類」は、ヒト、イヌ、及びネコを含むが、これらに限定されるものではない、「哺乳綱」の一員を意味する。
【００４９】
1個又は複数の不斉炭素原子を含む式Iの化合物は、2種又はそれよりも多い立体異性体として存在することができる。式Iの化合物が、アルケニル又はアルケニレン基を含む場合、cis/trans(又はZ/E)幾何異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁のために相互交換可能である場合、互変異性現象('互変異性')が生じ得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含む、式Iの化合物におけるプロトン互変異性の形、又は芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性をとることができる。従って単独の化合物は、1種よりも多い異性現象を示すことができる。
【００５０】
1種よりも多い異性現象を示す化合物、及びそれらの1種又は複数の混合物を含む、式Iの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体が、本発明の範囲に含まれる。同じく対イオンは、光学活性がある酸付加塩又は塩基性塩、例えばd-乳酸塩もしくはl-リシンなど、又はラセミ体、例えばdl-酒石酸塩もしくはdl-アルギン酸塩なども含まれる。
【００５１】
Cis/trans異性体は、当業者に周知の通常の技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶により分離されてもよい。
個々のエナンチオマーの調製/単離の従来の技術は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用する、ラセミ体(又は塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割を含む。
【００５２】
あるいはラセミ体又はラセミ混合物(又はラセミ前駆体)は、適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、又は式Iの化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合は、1-フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基又は酸と、反応することができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離されてもよく、並びに当業者に周知の手段により、一方又は両方のジアステレオマーは、対応する純粋なエナンチオマー(複数)に転換される。
【００５３】
本発明のキラル化合物(及びそれらのキラル前駆体)は、クロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用い、0〜50容量％、典型的には2％〜20％のイソプロパノール、及び0〜5容量％のアルキルアミン、典型的には0.1％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を用い、不斉(asymmetric)樹脂上で、エナンチオマー的に濃厚な形で得ることができる。溶出液の濃縮は、濃厚化された混合物をもたらす。
【００５４】
ラセミ体が結晶化する場合は、2種の異なる種類の結晶が可能である。第一の型は、等モル量で両方のエナンチオマーを含む結晶のひとつの均質系が生成される先に説明されたラセミ化合物(真のラセミ体)である。第二の型は、結晶のふたつの型が各々単独のエナンチオマーを含み等モル量で生成される、ラセミ混合物又はコングロマリット(conglomerate)である。
【００５５】
ラセミ混合物中に存在する両方の結晶型は、同じ物理特性を有すると同時に、これらは真のラセミ体と比べて異なる物理特性を有する。ラセミ混合物は、当業者に公知の従来の技術により分離されてもよい−例えば、Stereochemistry of Organic Compounds、E. L. Eliel及びS. H. Wilen (Wiley, 1994)を参照のこと。
【００５６】
本発明は、式Iの化合物の調製において使用される、式IIの中間体化合物及びその誘導体にも関する：
【化３】
2008507500.tif 000004
【００５７】
(式中、Rは、H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルコキシ、又は(C2-C6)トリフルオロアルコキシであり；
ここでR3及びR4は、独立してH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、アリール又は置換されたアリールであり、
ここでBは、水素、フェニル、ナフチル、又はベンゾ基へ任意に融合され、酸素、窒素及びイオウから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む、5-〜6-員のヘテロアリール環であり、但し、該ヘテロアリール環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことができず、及びここで前述のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、又はベンゾ-融合されたヘテロアリール環の各々は、ハロ、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル-、(C3-C8)シクロアルコキシ-、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよく、ここで各(C3-C8)シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分は、1〜3個の(C1-C6)アルキル又はベンジル基により独立して置換されてもよく；又は
Bが、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール環である場合、各環は、(a)オルト-COOHを伴い-(CH2)tOHから形成されたラクトン(ここで、tは1、2又は3である。)；(b)-CONR14R15(ここで、R14及びR15は、(C1-C8)アルキル及びベンジルから独立してから選択されるか、又はR14及びR15はそれらが結合した窒素と一緒に、-CONR14R15基の窒素に加え、窒素、イオウ及び酸素から選択された0〜3個のヘテロ原子を含んでよい、5-〜7-員のヘテロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは(C1-C8)アルキル又はベンジルで任意に置換されてもよく、但し該環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことはできない。)；(c)-(CH2)VNCOR16R17(ここで、vは0、1、2又は3であり、並びに-COR16及びR17はそれらが結合した窒素と一緒に、4-〜6-員のラムタム環を形成してもよい。)；から、独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよい。)。
【００５８】
別の態様において、本発明は、下記式の化合物：
【化４】
2008507500.tif 000005
【００５９】
又はその医薬として許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって：
(式中、X、Y及びZは、各々独立してN又はCHであり、但し、X、Y及びZの少なくとも1種は、N又はCHでなければならず、並びに但し、Zが窒素である場合、YはCHであり；及び、Yが窒素である場合、Xは窒素及びZはCHであり；
ここで、R1、R2及びR5は、独立してH、ハロゲン、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)アリール、5〜12員のヘテロアリール、(C1-C9)アルキル、(C1-C9)アルコキシ(C2-C9)アルケニル、(C2-C9)アルケニルオキシ(C2-C9)アルキニル又は(C3-C9)シクロアルキルであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、及びアルコキシは、任意に独立して1〜3個のハロゲンで置換され；並びに、R1、R2及びR5が、独立してアルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキルである場合、R1及びR2又はR1及びR5は、任意に連結され、5〜8員の環を形成してもよく；並びに、R1、R2及びR5が、-NR3R4である場合、R3及びR4は、任意にそれらが結合した窒素と一緒に、5〜8員の環を形成してもよく；
ここで、Rは、H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)アルキル又は(C2-C6)アルコキシであり；
ここで、R3及びR4は、独立してH、(C1-C6)アルキル、アルケニル、アリール又は置換されたアリールであり；
ここで、Bは、水素、フェニル、ナフチル、又は任意にベンゾ基に融合され、酸素、窒素及びイオウから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む、5-〜6-員のヘテロアリール環であり、但し該ヘテロアリール環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことができず、及びここで前述のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、又はベンゾ-融合されたヘテロアリール環の各々は、任意に(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、クロロ-、ブロモ-、ヨード-、フルオロ-、ハロ(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル-、(C3-C8)シクロアルコキシ-、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから独立して選択された1〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで(C3-C8)シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分の各々は、1〜3個の(C1-C6)アルキル又はベンジル基で独立して置換されてもよく；又は
Bは、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール環であり、各環は、(a)オルト-COOHを伴い-(CH2)tOHから形成されたラクトン(ここで、tは1、2又は3である。)；(b)-CONR14R15(ここで、R14及びR15は、(C1-C8)アルキル及びベンジルから独立してから選択されるか、又はR14及びR15はそれらが結合した窒素と一緒に、-CONR14R15基の窒素に加え、窒素、イオウ及び酸素から選択された0〜3個のヘテロ原子を含んでもよい、5-〜7-員のヘテロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは(C1-C8)アルキル又はベンジルで任意に置換されてもよく、但し該環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことはできない。)；(c)-(CH2)VNCOR16R17(ここで、vは0、1、2又は3であり、並びに-COR16及びR17はそれらが結合した窒素と一緒に、4-〜6-員のラムタム環を形成してもよい。)；から、独立して選択された1〜3個の置換基で任意に置換されてもよい。)以下のステップ：
式IIaの化合物を：
【化５】
2008507500.tif 000006
【００６０】
(式中、Lは適当な脱離基である。)
式IIの化合物と反応することを含む：
【化６】
2008507500.tif 000007
【００６１】
(式中、R1、R2、R5、X、Y、Z、R及びBは先に定義されている。)。
【００６２】
別の態様において、Lは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されたハロゲン原子を含む脱離基である。
別の態様において、この化合物は、塩基の存在下で生成されることが好ましい。
【００６３】
別の態様において、本発明は、式Iの化合物：
【化７】
2008507500.tif 000008
【００６４】
並びに、その医薬として許容できる塩、溶媒和物及びプロドラッグの製造方法であって：
(式中、Qは、N又はCHであり；
ここで、R1及びR2は、独立してH、ハロゲン、-CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、-(C6-C14)アリール、5〜12員のヘテロアリール、(C1-C9)アルキル、(C1-C9)アルコキシ(C2-C9)アルケニル、(C2-C9)アルケニルオキシ(C2-C9)アルキニル又は(C3-C9)シクロアルキルであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、及びアルコキシは、任意に独立して1〜3個のハロゲンで置換され；並びに、R1及びR2が、独立してアルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキルである場合、R1及びR2は、任意に連結され、5〜8員の環を形成し；並びに、R1及びR2が-NR3R4である場合、R3及びR4は、任意にそれらが結合した窒素と一緒に、5〜8員の環を形成してもよく；
ここで、Rは、H、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4(C1-C6)アルキル又は-0(C2-C6)アルキルであり；
ここで、R3及びR4は、独立してH、(C1-C6)アルキル、アリール又は置換されたアリールであり；
ここで、Bは、水素、フェニル、ナフチル、又は任意にベンゾ基に融合され、酸素、窒素及びイオウから選択された1〜4個のヘテロ原子を含む、5-〜6-員のヘテロアリール環であり、但し該ヘテロアリール環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことができず、及びここで前述のフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、又はベンゾ-融合されたヘテロアリール環の各々は、ハロ-、(C1-C8)ヒドロキシアルキル-、(C1-C8)アルコキシ-(C1-C8)アルキル-、(C3-C8)ヒドロキシシクロアルキル-、(C3-C8)シクロアルコキシ-、(C1-C8)アルコキシ-(C3-C8)シクロアルキル-、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及び(C1-C8)アルコキシ-ヘテロシクロアルキルから独立して選択された1〜3個の置換基で置換されてもよく、ここで(C3-C8)シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分の各々は、1〜3個の(C1-C6)アルキル又はベンジル基で独立して置換されてもよく；又は
Bが、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール環である場合、各環は、(a)オルト-COOHを伴い-(CH2)tOHから形成されたラクトン(ここで、tは1、2又は3である。)；(b)-CONR14R15(ここで、R14及びR15は、(C1-C8)アルキル及びベンジルから独立してから選択されるか、又はR14及びR15はそれらが結合した窒素と一緒に、-CONR14R15基の窒素に加え、窒素、イオウ及び酸素から選択された0〜3個のヘテロ原子を含んでよい、5-〜7-員のヘテロアルキル環を形成し、ここで該ヘテロ原子のいずれかが窒素である場合、これは(C1-C8)アルキル又はベンジルで任意に置換されてもよく、但し該環は、2個の隣接酸素原子又は2個の隣接イオウ原子を含むことはできない。)；(c)-(CH2)VNCOR16R17(ここで、vは0、1、2又は3であり、並びに-COR16及びR17はそれらが結合した窒素と一緒に、4-〜6-員のラムタム環を形成してもよい。)；から独立して選択された1〜3個の置換基により任意に置換されてよい。)以下のステップ：
式IIIの化合物を：
【化８】
2008507500.tif 000009
【００６５】
(Qは、N又はCHであり；
ここで、R1及びR2は、独立して、H、ハロゲン、CN、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-OH、-NO2、(C6-C14)アリール、5〜12員のヘテロアリール、(C1-C9)アルキル、(C1-C9)アルコキシ(C2-C9)アルケニル、(C2-C9)アルケニルオキシ(C2-C9)アルキニル又は(C3-C9)シクロアルキルであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル及びアルコキシは、1〜3個のハロゲンにより任意に独立して置換され；並びに、R1及びR2が独立してアルコキシ、アルケニルオキシ又はアルキルである場合、R1及びR2は、任意に連結され、5〜8員の環を形成してもよく；並びに、R1及びR2が-NR3R4である場合、R3及びR4は、任意にそれらが結合した窒素と一緒に、5〜8員の環を形成してもよく；
並びに、Lは適当な脱離基である。)；
式IIの化合物と：
【化９】
2008507500.tif 000010
【００６６】
(式中、R及びBは先に定義されている。)；
好ましくは塩基の存在下で、反応されることを含む。
【００６７】
前記プロセスにおける脱離基の例は、塩素、臭素、ヨウ素、p-トルエンスルホネート、アルキルスルフェート及びアルカンスルホネート、特にトリフルオロメタンスルホネートを含むが、これらに限定されるものではない。
好ましい態様において、脱離基Lは、塩素である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
発明の詳細な説明
【化１０】
2008507500.tif 000011
【００６９】
スキーム1は、4-位で、(4-ヒドロキシ-4-アリール)-ピペリジン誘導体により置換された、キナゾリン化合物の調製法を示している。この方法は、スキーム5に類似した方法に従い調製される1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-ピペリジン-4-オンから始まる。周知の手法に従うグリニャール試薬による処理は、標的化合物を提供する。
【化１１】
2008507500.tif 000012
【００７０】
スキーム2は、6,7-ジメトキシ-4-(3-アリール-ピペリジン-1-イル)-キナゾリンの合成経路を示している。この経路は、3-ブロモピリジンから始まる。所望の3-アリール基は、文献に報告された多くの条件のいずれかを利用する周知のSuzukiカップリング反応により、導入することができる[Miyaura, N.及びA. Suzuki、Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoborane compounds. Chem. Rev., 1995. 95:2457-2483]。ピリジン環のピペリジンへの還元のための条件の好ましいセットは、酸化白金などの触媒の存在下での水素化に関連している。得られる置換されたピペリジンは、スキーム5に説明された方法により、所望の置換された4-クロロキナゾリンとカップリングされる。
【化１２】
2008507500.tif 000013
【００７１】
スキーム3は、3-ヒドロキシ-5-アリールピペリジンの調製に関する公開された方法[GB2060617A, R.G. Shepherd及びA. C. White]を示す。最終産物ピペリジンは、スキーム5のように、4-クロロキナゾリンとカップリングすることができる。
【化１３】
2008507500.tif 000014
【００７２】
スキーム4は、光学活性のある3-フェニルピペリジンの合成に関する公開された方法[Amat, M.ら、J. Org. Chem. 2002, 67, 5343-5351]を説明している。産物ピペリジンは、スキーム5の方法に従い、4-クロロキナゾリン誘導体とカップリングされる。
【化１４】
2008507500.tif 000015
【００７３】
スキーム5は、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン[PCT国際公開公報第2003008388号、2003年1月30日；Wright, S.W.ら、 Anilinoquinazoline inhibitors of fructose 1,6-biphosphatase bind at a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization, and x-ray crystallography. J. Med. Chem., 2002. 45: 3865-3877]と、ピペリジン成分の間のカップリング反応により、所望の産物を生成することを示している。この反応は、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンに限定されず、その理由は他の置換された4-クロロキナゾリンは同様の様式でこの反応を受けるからである。この反応は典型的には、塩基の添加を伴うか又は伴わずに、温度範囲約0℃〜200℃で、トルエンなどの不活性溶媒中で実行される。この反応を促進するために、電磁波照射も使用することができる。他の適当な溶媒は、エーテル、THF、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、2-プロパノール、水及びキシレンを含むが、これらに限定されるものではない。あるいは、トルエン/イソプロパノール又はTHF/水などの溶媒混合物を使用することができる。条件の好ましいセットは、クロロ-キナゾリン成分及び置換されたピペリジン成分の、トルエン/イソプロパノール中での、還流温度で2〜24時間の処理を含む。別の好ましい条件のセットは、クロロ-キナゾリン成分及び置換されたピペリジン成分の、THF/飽和炭酸水素ナトリウム中での、60℃で2〜24時間の処理に関連している。
【化１５】
2008507500.tif 000016
【００７４】
スキーム6は、4-位での窒素又は酸素ベースの置換による3-アリールピペリジン誘導体の調製法を示している。示された配列は、4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(N-Boc-4-オキソ-ピペリジン)について例示されているが、他のカルバメート保護を、Boc-基の代わりに使用することができる。例は、Cbz基又はFmoc基を含む。保護官能基は、カルバメート基に限定されず、更にアミド保護又はアルキル保護も使用することができる。アミド保護の例は、アセチル基及びトリフルオロアセチル基を含む。アルキル保護基の例は、ベンジル基、又はパラメトキシ-ベンジル基を含む。3-アリール基は、所望の塩化アリール又は臭化アリールを使用する、パラジウム触媒されたアリール化反応により導入される。広い範囲の触媒、溶媒及び条件を、この転換に使用することができる。例えば可能性のある溶媒は、THF、エーテル、ジオキサン、グリム、DMF、トルエン、ベンゼンもしくはキシレン、又はそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。可能性のあるパラジウム触媒は、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、又はPd(dppf)Cl2を含むが、これらに限定されるものではない。パラジウム触媒は、購入するか又は現場で調製することができる。可能性のある塩基は、Cs2CO3、CsF、K3PO4、KF、Na2CO3、及びK2CO3を含むが、これらに限定されるものではない。条件セットの一例は、THF中でピペリジン、酢酸パラジウム、ナトリウムtert-ブトキシド、トリ-tertブチルホスフィン、及び所望の臭化アリールを加熱することに関連している。広範な他の条件が可能であり、及び多くは文献に説明されている[Culkin, D.A.及びJ. F. Hartwig、Palladium-Catalyzed α-Arylation of Carbonyl Compounds and Nitriles. Acc. Chem. Res., 2003. 36: p. 234-245、並びにFu, G.C.及びA.F. Littke, Angew. Chem. Int. Ed., 2002. 41: p. 4176-4211]。
【００７５】
アリール基の導入後、多くの公知の方法のいずれかを使用し、カルボニル基を、ヒドロキシル基へ還元する。最も一般的には、これは、不活性溶媒中でのホウ化水素試薬による処理により行われる。THF又はエーテル中のホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素リチウム又はシアノホウ化水素ナトリウムが、使用されることが多い。得られるアルコールは、ヒドロキシル基を更に修飾することなく利用することができる。あるいは、これはアルキル化され、エーテルを形成するか、又はアシル化されエステルを形成してもよい。各場合において、その後保護基は、一般に公知であり及び文献において入手可能な方法に従う標準条件により除去される[Greene, T.W.及びP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis. 1999, New York: John Wiley & Sons、並びにKocienski, P.J., Protecting Groups. 1994, New York: Georg Thieme Verlag Stuttgart.]。Boc除去に続けて、誘導体化されたピペリジンは、スキーム5に説明された方法に従い、所望の4-クロロキナゾリン化合物とカップリングされる。窒素原子、又はカルバメート、アミド、尿素もしくはヘテロ環のような窒素-含有基は、4-ヒドロキシル基を交換することができる。これは、キナゾリンとのカップリングに続けて行うことができるが、それ以前に行われることが好ましい。これは、アリール化反応の産物で開始し実現される。ケトン基は、周知の還元的アミノ化反応を利用することにより、アミン基へ転換される。この反応において、アンモニア又は第1級もしくは第2級アミンは、適当な溶媒中でケトン及び還元剤で処理される。当業者に公知の多くの有効な還元剤が存在する。最も一般的な還元剤中の2種は、シアノホウ化水素ナトリウム及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウムである。しかし、他の余り一般的でない還元剤を使用することができる。触媒的水素化は、別の代替法である。適当な溶媒は、様々なアルコールに加え、不活性溶媒、例えば塩化メチレン、THF、エーテル、トルエン、酢酸エチル、ベンゼン、グリム、又はクロロホルムなどである。好ましくは、アルコール系溶媒が、シアノホウ化水素ナトリウム及び触媒的水素化と共に使用されるが、不活性溶媒は、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムと共に使用されることが多い。この反応の産物は、前述のように、脱保護され、キナゾリンとカップリングされる。しかし還元的アミノ化反応のためのアミン給源が、アンモニア又は第1級アミンのいずれかである場合、この反応産物は更に、アルキル化又はアシル化により修飾され得る。両方の反応は、当業者に周知であり、これらの方法は、化学文献において容易に入手可能である[Bodanszky, M., Principles of Peptide Synthesis. 第2版、1993, Berlin Heidelberg: Springer-Verlag；Humphrey, J. M.及びA.R. Chamberlin, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the 取込むion of Noncoded Amino Acids into Peptides. Chem. Rev., 1997. 97(6): 2243-2266；並びにFurness, B. S.ら、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry. 第5版、1989: Prentice Hall]。アルキル化又はアシル化に続けて、この産物は先に説明されたように、脱保護され、キナゾリンとカップリングされる。
【化１６】
2008507500.tif 000017
【００７６】
スキーム7は、スキーム8の還元的アミノ化産物を処理し、3-アリール-4-アシルアミノ-ピペリジン又は3-アリール-4-ジアルキルアミノ-ピペリジンを提供する方法を示している。この配列は、ピペリジン窒素原子のBoc保護を利用し例示されているが、他のカルバメート保護又はアシル保護を使用することができる。一般例は、Cbz又はトリフルオロアセテート保護を含む。標準プロトコールによる望ましいアルキル化又はアシル化の後、産物ピペリジンは、スキーム5に説明されたように、脱保護され、4-クロロキナゾリンとカップリングされる。
【化１７】
2008507500.tif 000018
【００７７】
スキーム8は、6-及び7-位のアルコキシ基が異なるキナゾリン中間体の合成の配列を示している。ひとつの方法に従い、4,5-ジメトキシ-2-ニトロ-安息香酸は、水酸化ナトリウムにより選択的に脱メチル化され、新規安息香酸誘導体を生じる。硫酸ジアルキル又はヨウ化アルキルによるアルキル化は、アルコキシ基が異なる新規置換されたベンゼンを生じる。ニトロ基のアニリンへの亜鉛還元と、それに続くホルムアミド及びオキシ塩化リンとの逐次反応は、7-位にメトキシ基及び6-位に異なるアルコキシ基を有する4-クロロキナゾリン化合物を提供する。このキナゾリンは、スキーム7に説明された方法により、アミンとカップリングすることができる。
【化１８】
2008507500.tif 000019
【００７８】
スキーム9は、別の置換パターンを可能にする関連した方法を示している。この配列において、市販されているバリン酸エチルは、硝酸によりニトロ化され、その後所望の求電子物質によりアルキル化される。例えば示されたように、硫酸ジエチル又はヨードエタンを使用しエチル基を導入することができる。その他、硫酸ジ-n-プロピルを使用し、プロピル基を導入するなどである。亜鉛還元及び4-クロロキナゾリンへの転換は、スキーム10のように生じるが、この場合その産物は、キナゾリン6-位にメトキシ基を有し、及び異なるアルキルオキシ基が7-位に存在する。触媒的水素化は、ニトロ基へ還元するために使用することもできる。
【化１９】
2008507500.tif 000020
【００７９】
スキーム10は、ピペリジン環の3-位へアルコキシ基を導入する方法を示している。この方法は、3-ヒドロキシル-5-アリールピペリジン(スキーム3により調製)で始まり、これは最初に標準方法を使用し、Boc基などの適当なカルバメート保護基により、窒素が保護される。これに、アルキル化が続き、これは好ましくは、THF又はエーテル又はDMFなどの不活性溶媒中、温度範囲0℃〜室温で、水素化ナトリウム、LDA、又はLHMDSなどの強塩基による、アルコキシドの生成により実現される。その後アルコキシドは、ジアルキルスルホキシド又はハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤で処理される。得られるエーテルは、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下で容易に脱保護され、その後本願明細書に説明された方法を利用し、クロロキナゾリンとカップリングされる。あるいは、同じくスキーム10に示されたように、ピペリジンは最初に、スキーム5手順により、クロロキナゾリンとカップリングされる。カップリングされた産物は次に、水素化ナトリウムで処理され、引き続き所望の硫酸ジアルキル又はハロゲン化アルキルにより処理され、エーテル産物を生成する。
【化２０】
2008507500.tif 000021
【００８０】
スキーム11は、ピペリジン環上に3-アミノ又はアミド官能基を有する4-ピペリジルピペリジンの調製に使用される方法を示している。この方法は、示されたようなN-Boc-3-ヒドロキシ-5-アリールピペリジンで始まり、これは本願明細書に示された手法により調製される。Mitsunobu反応を使用し、アミノ基を導入する[Fabiano, E.、B.T. Golding、及びM. M. Sadeghi、A simple conversion of alcohols into amines. Synthesis, 1987: 190-192]。あるいは、アミンは、対応するカルボン酸前駆体から、クルチウス転位により行うことができる。その後アミンは、4-クロロキナゾリンとのカップリング前に、保護されなければならない。これは、トリフルオロアセチル基(示された)としての保護により実現することができるが、更に他の保護基を使用してもよい。酸によるBoc切断及びキナゾリン基の取込み後、還元的アルキル化又はアシル化を使用し、所望の基を取込むことができる。これらの方法は、先に説明されている。
【化２１】
2008507500.tif 000022
【００８１】
スキーム12は、6-クロロ-4-メトキシ-1,3-ジオキサ-7,9-ジアザ-シクロペンタ[a]ナフタレンの形成において、ジオキソラン構造をいかにキナゾリン環へ取込むかを例示している。この方法は、Chang, J.らの文献(Efficient Synthesis of g-DDB, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004. 14: 2131-2136)の手順に従い得られるヨウ化3,4-メチレンジオキシアリールから始まる。この化合物は、開放(open)のアリール部位で硝酸又は硝酸銅により媒介されたニトロ化反応を受け、引き続きパラジウム触媒された水素化を利用し、ヨウ素を切断し、ニトロ基をアミノ基へ還元する。得られるアントラニル酸誘導体は、スキーム8の方法に従うホルムアミド及びオキシ塩化リンによる逐次処理により4-クロロキナゾリン誘導体へ転換される。キナゾリンのアミン求核試薬とのカップリングは、スキーム5に説明された条件に従い進行する。
【化２２】
2008507500.tif 000023
【００８２】
スキーム13は、ジオキサン環をキナゾリン環システムへ取込む方法を説明している。この方法に従い、メチル-3,4-ジヒドロキシ-5-メトキシベンゾエートを、CsFの存在下でジメチルホルムアミド中で1,2-ジブロモエタンによりアルキル化される。得られるジオキサン誘導体は、通常の方法で硝酸によりニトロ化され、2種のニトロ化された化合物の〜1.4:1混合物を得る。これらの主要な異性体は、クロマトグラフィーにより単離され、先に説明したジメチルホルムアミド/POCl3法を用い、4-クロロキナゾリンを形成するために使用される。先のスキーム5と同様にアミン求核試薬とのカップリングを生じ、4-アミノ誘導体を得る。
【００８３】
本発明の塩基化合物の医薬として許容できる酸付加塩を製造するために使用される酸は、無毒の酸付加塩を形成するもの、例えば医薬として許容できるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は亜硫酸塩、リン酸塩又は過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩(acid citrate)、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモ酸塩、すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)塩などである。
【００８４】
本発明の化合物は、単独で又は医薬として許容できる担体との組合せのいずれかで、単回又は反復投与量のいずれかで投与することができる。適当な医薬担体は、不活性の固形希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む。これにより形成された医薬組成物は、次に様々な剤形、例えば錠剤、散剤、トローチ剤、液体調製物、シロップ剤、注射用液剤などで容易に投与される。これらの医薬組成物は、矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を、任意に含むことができる。従って本発明の化合物は、経口、口腔内、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下)、経皮的(例えば貼付剤)又は経直腸投与、もしくは吸入又は送気投与に適した形で製剤されてもよい。
【００８５】
経口投与に関して、これらの医薬組成物は、結合剤(例えば、プレゼラチン化されたコーンスターチ、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)；充填剤(例えば、乳糖、微晶質セルロース又はリン酸カルシウム)；滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプン)；又は、湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの医薬として許容できる賦形剤と共に通常の手段により調製される、例えば錠剤又はカプセル剤の形状をとってもよい。これらの錠剤は、当技術分野において周知の方法によりコーティングされてよい。経口投与用の液体調製物は、例えば液剤、シロップ剤又は懸濁剤の形をとることができるか、又はこれらは、水又は他の適当な溶媒により使用前に構成される乾燥製品として提供され得る。このような液体調製物は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化された食用油脂)；乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア)；非水性溶媒(例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール)；及び、保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸)などの、医薬として許容できる添加剤と共に、従来の手段により調製されてもよい。
【００８６】
口腔内投与のために、この組成物は、従来の方法で製剤された錠剤又はトローチ剤の形をとることができる。
本発明の化合物は、通常のカテーテル注入法又は点滴を含む注射による、非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、添加された保存剤と共に、例えばアンプル内など単位剤形で、又は反復投与用容器内に提供することができる。これらは、油性又は水性溶媒中の懸濁液、溶液又は乳液の形であることができ、及び懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤用物質を含むことができる。あるいは活性成分は、使用前に、例えば滅菌したパイロジェン非含有水のような適当な溶媒で再構成されるための散剤の形であることができる。
【００８７】
生成物の溶液が必要である場合、これは単離された包接複合体を水(又は他の水性媒体)中に、患者への経口又は非経口投与に必要な強度の溶液を作製するのに十分な量溶解することにより作製することができる。これらの化合物は、口腔内で活性成分を放出するようにデザインされた、迅速分散剤形(fddf)で製剤されてもよい。これらは、迅速に溶解するゼラチンを主成分とするマトリックスを用いて製剤されることが多い。これらの剤形は周知であり、多種多様な薬物の送達に使用することができる。ほとんどの迅速分散剤形は、担体又は成形剤としてゼラチンを利用する。典型的には、ゼラチンは、剤形に包装から取り出す際の破損を防止するのに十分な強度を与えるために使用されるが、一旦口内に配置されると、ゼラチンは剤形の迅速な溶解を可能にする。あるいは様々なデンプン類が、同じ作用のために使用される。
【００８８】
本発明の化合物は、例えばカカオバター又は他のグリセリドのような通常の坐剤用基剤を含有する、坐剤又は持続型浣腸剤などの、直腸用組成物としても製剤することができる。
【００８９】
鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本発明の化合物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当な気体などの適当な噴射剤を使用し、患者により圧迫又は押し下げられるポンプ式スプレー容器から、液剤又は懸濁剤の形で、又は加圧された容器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー方式として、都合良く送達される。加圧されたエアゾールの場合、単位剤形は、測定量を送達するバルブを提供することにより決定されてもよい。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。本発明の化合物及び乳糖又はデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有する、吸入器又は吹送器において使用するためのカプセル及びカートリッジ(例えばゼラチンで形成された)を製剤することができる。
【００９０】
平均的成人における前述の状態(例えば片頭痛)を治療するためのエアゾール製剤は、エアゾールの測定された投与量又は「パフ」の各々が、本発明の化合物約20mg〜約1000mgを含有するようにアレンジされることが好ましい。エアゾールの総一日量は、約100mg〜約10mgの範囲内である。投与は、1日数回、例えば2、3、4又は8回、例えば各回1、2又は3投与量投与されてよい。
【００９１】
前述の状態の治療のための平均的成人への経口、非経口、経直腸又は口腔内投与に関して提唱された本発明の化合物の1日量は、例えば1日1〜4回投与される1回投与量につき式Iの活性成分の約0.01mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約200mgである。
【００９２】
アッセイ法は、PDE10及び他の遺伝子ファミリーのPDEによる、環状ヌクレオチド加水分解を阻害する物質をスクリーニングするために利用可能である。このアッセイにおいて使用される環状ヌクレオチド基質濃度は、Km濃度の1/3であり、このことは様々な酵素についてのIC50値の比較を可能にする。PDE活性は、先に説明された(Fawcettら、2000)Scintillation Proximity Assay (SPA)を基本とした方法を用いて測定される。PDEインヒビターの作用は、IC50がKiに近似するように、変動する物質濃度及び低基質の存在下で、固定量の酵素(PDE1-11)をアッセイする(1/3 Kmの濃度で非標識対[3H]-標識の3:1比のcGMP又はcAMP)ことにより決定される。最終アッセイ容量は、アッセイ緩衝液[20mM Tris-HCl(pH7.4)、5mM MgCl2、1mg/mlウシ血清アルブミン]により最大100μlとされる。反応は、酵素により開始され、＜30％基質の転換を生じるように30℃で30〜60分間インキュベーションされ、50μlケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)により終結される(PDE9及び11について非標識環状ヌクレオチドを各々3mM含有する)。プレートを、再度封止し、20分間振盪し、その後ビーズを30分間暗所で沈降させ、その後TopCountプレートリーダー(Packard, Meriden, CT)においてカウントする。放射能単位は、阻害されない対照の活性(100％)に対する割合に変換することができ、これをインヒビター濃度に対しプロットし、及びインヒビターIC50値を、「Fit Curve」Microsoft Excel拡張子(extension)を用いて得ることができる。
【００９３】
このようなアッセイを用い、本発明の化合物は、PDE10活性の阻害について約10μモル未満のIC50を有することが決定された。
下記実施例は、本発明を例示している。しかしこれは、本願明細書に十分に説明され及び「特許請求の範囲」に列記された本発明を、下記実施例の詳細により限定することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【００９４】
実験手法
【化２３】
2008507500.tif 000024
【００９５】
一般的手法1(α-アリール化)：磁気撹拌子及び温度計を装着した1-Lの三首丸底フラスコに、窒素及びTHFを掃流した。酢酸パラジウム(0.05mol％)及びナトリウムtert-ブトキシド(1.5mol％)を添加し、この混合物を15分間攪拌し、ブトキシド塩基を溶解した。トリ-tertブチルホスフィン(0.1mol％)及び所望のハロゲン化アリール誘導体(1.1mol％)を添加し、引き続き1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(1.0mol％)を添加した。この反応液を、4時間にわたり45〜50℃で加熱し、その後反応混合液を、水(500mL)中の炭酸水素ナトリウム(15.0g)溶液に注ぎ、EtOAc(800mL)で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー又は結晶化により、精製を行った(Bは先に定義されたものである)。
【化２４】
2008507500.tif 000025
【００９６】
一般的手法2(アミノ化)：メタノール中のN-保護された-3-アリール-オキソピペリジン(1mol％)へ、無水塩化アンモニウム(20mol％)及び4Å分子篩(約1g/mol基質)を添加した。1時間撹拌後(1h)、シアノホウ化水素ナトリウム(0.6mol％)を添加し、この混合物を1時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その後残渣を、酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。必要ならば、シリカゲルクロマトグラフィーにより、精製を行った。
【化２５】
2008507500.tif 000026
【００９７】
一般的手法3(アシル化)：塩化メチレン中の4-アミノ-N-Bocピペリジン誘導体(1.0mol％)へ、所望のカルボン酸(1.2mol％)、ジイソプロピルエチルアミン(5.0mol％)、及びBOP(1.0mol％)を添加した。この混合物を、室温(rt)で4〜12時間攪拌し、この時点で溶媒を真空下で除去した。残渣を、酢酸エチルに溶解し、水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。精製は、シリカゲルクロマトグラフィー又は結晶化により行った。
【００９８】
一般的手法4(別のアシル化手法)：塩化メチレン中の4-アミノ-N-Bocピペリジン誘導体(1.05mol％)に、所望のカルボン酸(1.1mol％)、トリエチルアミン(2.0mol％)、及び1-プロパンホスフィン酸サイクリック無水物(PPACA, 1.1mol％)を添加した。この混合物を、室温で20時間攪拌し、その後1M水酸化ナトリウムを添加し、コットンを通す濾過により乾燥し、濃縮した。必要ならば精製を、クロマトグラフィーにより行った。
【化２６】
2008507500.tif 000027
【００９９】
調製1：5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ-安息香酸  4,5-ジメトキシ-2-ニトロ-安息香酸を、6M NaOH(60mL)に添加した。得られた黄色混合物を、100℃で3時間加熱し、その後室温に冷却した。得られた固形物を、水100mLに溶解し、9M HCl及び粉砕した氷のスラリーへ注いだ。この混合物を、酢酸エチルで2回抽出し、一緒にした抽出液を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、淡黄色固形物14.7gを得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶は、標題化合物10.8g(79％)を得た。
【化２７】
2008507500.tif 000028
【０１００】
一般的手法5：4-メトキシ-2-ニトロ-5-アルコキシ-安息香酸アルキルエステル  DMF(2.0mL)中の5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ-安息香酸へ、2.0モル当量の炭酸カリウム及び2.1モル当量の所望のジアルキルスルホキシドを添加した。この混合物を、85℃で8時間攪拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を、1N NaOH及びブラインで連続洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【化２８】
2008507500.tif 000029
【０１０１】
一般的手法6：4-アルコキシ-3-メトキシ-安息香酸エチルエステル  DMF中のバニリン酸エチル及び過剰な炭酸カリウムへ、所望のジアルキル硫酸1.2モル当量を添加した。この混合物を、室温で24時間攪拌し、その後水で希釈し、エーテルで抽出した。一緒にした抽出液を、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、標題化合物を得た。
【化２９】
2008507500.tif 000030
【０１０２】
一般的手法7：4,5-ジアルコキシ-5-メトキシ-2-ニトロ-安息香酸エチルエステル  0℃の硫酸12mL中の所望の3,4-ジアルコキシ-安息香酸エチルエステル(約10.0g)へ、硫酸及び硝酸の1:1混合液8mLを、反応温度15℃以下を維持する速度で滴下した。この混合物を、室温で1時間攪拌し、その後粉砕した氷100gへ注いだ。得られた水性混合物を、3X酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーは、黄色固形物として標題化合物を得た。
【化３０】
2008507500.tif 000031
【０１０３】
一般的手法8：2-アミノ-4,5-ジアルコキシ-安息香酸エチルエステル  氷浴中の6M HClを溶媒とする所望の4-アルコキシ-5-メトキシ-2-ニトロ-安息香酸エチルエステルのスラリーへ、反応温度を25℃以下に維持しながら、過剰な亜鉛粉末を一気に滴下した。TLC分析が、出発材料の完全な消費を示した時点で、混合物を冷水で希釈し、3Xクロロホルムで抽出した。一緒にした抽出液を、ブラインで洗浄し、濃縮し、標題化合物を白色固形物として得た。
【化３１】
2008507500.tif 000032
【０１０４】
一般的手法9：6,7-ジアルコキシ-3H-キナゾリン-4-オン  ホルムアミド中の2-アミノ-4,5-ジアルコキシ-安息香酸エチルエステルに、過剰な炭酸アンモニウムを添加した。この混合物を、170℃で24時間加熱し、その後室温に冷却し、水へ注いだ。得られた沈殿を、濾過により収集した。ヘキサン/酢酸エチルにより溶離するシリカゲルクロマトグラフィーは、標題化合物を提供した。
【化３２】
2008507500.tif 000033
【０１０５】
一般的手法10：4-クロロ-6,7-ジアルコキシ-キナゾリン  POCl3中の6,7-ジアルコキシオキシ-3H-キナゾリン-4-オン試料を、2時間還流し、その後NaHCO3飽和水溶液及び酢酸エチルの暖かい混合物に注いだ。この混合物を、2時間激しく攪拌し、相を分離した。有機部分を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。5:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーは、標題化合物を提供した。
【化３３】
2008507500.tif 000034
【０１０６】
調製2：4-ベンゾイルアミノ-3-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル  一般的手法に従い調製した。
【化３４】
2008507500.tif 000035
【０１０７】
調製3：N-(3-フェニル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド  塩化メチレン(17mL)中の4-ベンゾイルアミノ-3-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(660mg, 1.74mmol)を、TFA(3mL)で処理した。混合物を、TLC分析により完了するまで攪拌し、この時点で溶媒を真空下で除去した。残渣を、塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウム間で分配した。有機相を、分離し、乾燥し、濃縮して、標題化合物440mg(91％)を淡黄色油状物として得た。
【化３５】
2008507500.tif 000036
【実施例】
【０１０８】
実施例1：N-[1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド  トルエン(10mL)及びイソプロパノール(10mL)の混合物中のWright, S.W.らの論文(Anilinoquinazoline inhibitors of fructose 1,6-biphosphatase bind at a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization, and x-ray crystallography. J. Med. Chem., 2002. 45: 3865-3877)に説明されたように調製された4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(353mg, 1.57mmol)及びN-(3-フェニル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(440mg, 1.57mmol)へ、炭酸カリウム(217mg, 1.57mmol)を添加した。この混合物を、TLC分析により完了するまで、還流加熱し、その後真空下で濃縮した。残渣を、水中に懸濁し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を乾燥し、濃縮し、及び酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムにおいてクロマトグラフィーにかけた。産物の画分をプールし、濃縮し、残渣を酢酸エチルから晶出し、標題化合物195mg(27％)を白色粉末として得た。質量分析m/e＝469.2。
【化３６】
2008507500.tif 000037
【０１０９】
調製4：4-アミノ-3-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル  一般的手法に従い調製した。
【化３７】
2008507500.tif 000038
【０１１０】
調製5：4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-3-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル  塩化メチレン(12mL)中の4-アミノ-3-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(333mg, 1.21mmol)及び炭酸カリウム(165mg, 1.21mmol)へ、トリメチルアセチルクロリド(145mg, 1.21mmol)を添加し、引き続き4-N,N-ジメチルアミノピリジン(0.10mmol)を添加した。この混合物を、室温で20時間攪拌し、その後水で洗浄し、コットンを通して乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物413mg(95％)を淡黄色泡状物として得た。
【化３８】
2008507500.tif 000039
【０１１１】
調製6：2,2-ジメチル-N-(3-フェニル-ピペリジン-4-イル)-プロピオンアミド  この化合物は、調製3と同様に調製した。
【化３９】
2008507500.tif 000040
【０１１２】
実施例2：N-[1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド  実施例1と同様に調製した。質量分析m/e＝449.3。
【化４０】
2008507500.tif 000041
【０１１３】
調製7：cis-及びtrans-N-boc-3-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン  メタノール(50mL)中のN-Boc-3-フェニル-4-オキソピペリジン(3.50g, 12.7mmol)へ、氷浴温度で、ホウ化水素ナトリウム(580mg, 12.7mmol)を添加した。この混合物を1時間攪拌し、真空下で濃縮した。この混合物を、塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、コットンを通す濾過で乾燥し、濃縮した。3:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は、標題物質を得た。
【化４１】
2008507500.tif 000042
【０１１４】
調製8：4-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン  調製3と同様に調製した。
【化４２】
2008507500.tif 000043
【０１１５】
実施例3：1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-4-オール  実施例1のように調製した。質量分析m/e＝366.1。
【化４３】
2008507500.tif 000044
【０１１６】
実施例4：1'-(6.7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-1'.2'.3'.4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,3']ビピリジニル-4'-オール  実施例1と同様に調製した。質量分析m/e＝367.2。
【化４４】
2008507500.tif 000045
【０１１７】
調製10：5-フェニル-ピペリジン-3-オール  英国特許出願第GB2060617A号に開示された手法に従い調製した。
【化４５】
2008507500.tif 000046
【０１１８】
実施例6：1-(6-エトキシ-7-メトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-オール  実施例1と同様に、キナゾリン合成の一般的手法を用い調製した。質量分析m/e＝380.1。
【化４６】
2008507500.tif 000047
【０１１９】
実施例7：1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン  実施例1と同様に調製した。質量分析m/e＝350.1。
【化４７】
2008507500.tif 000048
【０１２０】
実施例8：7-メトキシ-4-(3-フェニル-ピペリジン-1-イル)-6-プロポキシ-キナゾリン  実施例1と同様に、キナゾリン合成の一般的手法を用い調製した。質量分析m/e＝394.1。
【化４８】
2008507500.tif 000049
【０１２１】
実施例9：4-[3-(5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-6,7-ジメトキシ-キナゾリン  実施例1と同様に調製した。
【化４９】
2008507500.tif 000050
【０１２２】
実施例10：1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-オール  実施例1と同様に調製した。質量分析m/e＝366.1。
【化５０】
2008507500.tif 000051
【０１２３】
実施例11：trans-1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-オール  実施例1と同様に調製した。質量分析m/e＝366.1。
【化５１】
2008507500.tif 000052
【０１２４】
実施例12：4-(3-ベンゾオキサゾール-2-イル-ピペリジン-1-イル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン  実施例1と同様に調製した。
【化５２】
2008507500.tif 000053
【０１２５】
調製11：3-フェニル-5-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル  N-Boc-3-アミノ-5-フェニルピペリジン(879mg, 3.18mmol)、トリエチルアミン(483mg, 4.78mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(670mg, 3.18mmol)を、塩化メチレン(20mL)中で0℃で30分間、その後室温で30分間攪拌した。この溶液を、水で洗浄し、コットンを通して乾燥し、濃縮した。9:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーは、標題化合物775mg(66％)を白色固形物として得た。
【化５３】
2008507500.tif 000054
【０１２６】
調製12：2,2,2-トリフルオロ-N-(5-フェニル-ピペリジン-3-イル)-アセトアミド  調製3と同様に調製した。
【化５４】
2008507500.tif 000055
【０１２７】
調製13：N-[1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド  実施例1と同様に調製した。
【化５５】
2008507500.tif 000056
【０１２８】
実施例13：1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩  N-[1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド(287mg, 0.62mmol)の試料を、メタノール(6mL)及び3M NaOH(6mL)中で室温で2時間攪拌した。メタノールを真空下で除去し、水性残留物を、3x塩化メチレンで抽出した。一緒にした抽出液を、コットンを通して乾燥し、濃縮し、白色泡状物212mgを得た。この泡状物を次に、イソプロパノールに溶解し、濃HClの1.0当量を攪拌しながら添加した。その後この混合物を、真空下で濃縮し、標題化合物を白色粉末として得た。質量分析m/e＝365.2。
【化５６】
2008507500.tif 000057
【０１２９】
実施例14：1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール  実施例1と同様に調製した。質量分析m/e＝396.2。
【化５７】
2008507500.tif 000058
【０１３０】
調製14：ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル  テトラヒドロフラン(40mL)中の3-ピペリジンカルボン酸(1.48g, 11.5mmol)及び飽和炭酸水素ナトリウム(40mL)の攪拌溶液に、0℃でクロロギ酸ベンジル(2.05g, 12.0mmol)を添加した。この混合物を、氷浴中で3時間攪拌し、その後室温で16時間攪拌した。次に混合物を、0℃に冷却し、pHを6M HClにより約1.0に低下した。この混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物10.0gを無色の油状物として得た。
【化５８】
2008507500.tif 000059
【０１３１】
調製15：3-(2-オキソ-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル   THF(55mL)中のピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル(3.0g, 11.4mmol)、トリエチルアミン(4.62g, 45.6mmol)、及び1-プロパンホスホン酸無水物(3.63g, 11.4mol, 酢酸エチルを溶媒とする50％w/w溶液6.80mL)及び塩酸2-アミノアセトフェノン(1.96g, 11.4mmol)の混合物を、室温で16時間攪拌した。その後混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解した。この溶液を、1M NaOHで洗浄し、コットンを通して乾燥し、濃縮した。1:2ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーは、標題化合物を淡黄色固形物として生じた。
【化５９】
2008507500.tif 000060
【０１３２】
調製16：3-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル  塩化メチレン(70mL)中の3-(2-オキソ-2-フェニル-エチルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(2.71g, 7.13mmol)及びピリジン(1.13g, 14.3mmol)へ、室温で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.21g, 282mmol)を滴下した(発熱反応)。この溶液を3時間攪拌し、その後1M HClで洗浄し、コットンを通して濾過し、濃縮した。1:1ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーは、標題化合物2.40g(93％)を透明な褐色油状物として得た。
【化６０】
2008507500.tif 000061
【０１３３】
調製17：3-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-ピペリジン  3-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(2.40g, 6.63mmol)、炭素の上に担持された10％パラジウム(100mg)、及びギ酸アンモニウム(4.18g, 66.3mmol)の混合物を、エタノール(33mL)中で60℃で20時間加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、塩化メチレンに溶解し、得られた溶液を水で洗浄し、コットンを通して乾燥し、濃縮し、1.41g(94％)の黄色油状物を得た。この油状物を、温酢酸エチルに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物1.0当量を添加した。24時間攪拌後、固形物を濾過により収集し、真空下で乾燥し、標題化合物1.91g(72％)を白色粉末として得た。
【化６１】
2008507500.tif 000062
【０１３４】
実施例15：6,7-ジメトキシ-4-[3-(5-フェニル-オキサゾール-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン  実施例1と同様に調製した。質量分析m/e計算値M+H＝417.2。
【化６２】
2008507500.tif 000063
【０１３５】
実施例16：6,7-ジメトキシ-4-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン  実施例1と同様に調製した。質量分析m/e＝380.2。
【化６３】
2008507500.tif 000064
【０１３６】
調製18：1-ベンジル-3-フェニル-ピペリジン-3-オール  塩酸1-ベンジル-3-ピペリジン水和物(1.02g, 5.40mmol)を、塩化メチレン中に懸濁し、1M NaOHで洗浄し、コットンを通して乾燥し、濃縮し、遊離塩基物質1.02gを得た。遊離塩基を、THF(40mL)に溶解し、0℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム(エーテル中3.0M, 8.10mmol, 2.70mL)を、30分間かけて滴下し、この時点で溶液を室温に温め、3時間攪拌した。その後混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を、10％NH4Cl飽和溶液で洗浄し、コットンを通して乾燥し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーは、標題化合物0.975gを淡黄色油状物として得た。
【化６４】
2008507500.tif 000065
【０１３７】
調製19：3-フェニル-ピペリジン-3-オール  エタノール(50mL)中の1-ベンジル-3-フェニル-ピペリジン-3-オール(975mg, 3.65mmol)、炭素の上に担持された10％パラジウム(250mg)及び12M HCl(4.02mmol, 0.335mL)の混合物を、Par振盪機上で45psiで4時間水素化した。この混合物を、セライトを通して慎重に濾過し、濃縮し、乳白色固形物を得た。この物質を、イソプロパノールで結晶化し、標題化合物375mg(48％)を白色固形物として得た。
【化６５】
2008507500.tif 000066
【０１３８】
実施例17：1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-3-フェニル-ピペリジン-3-オール  実施例1と同様に調製した。質量分析m/e＝366.2。
【化６６】
2008507500.tif 000067
【０１３９】
実施例18：1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-ナフタレン-1-イル-ピペリジン-3-オール  実施例1と同様に調製した。質量分析m/e計算値M+H＝416.2。
【化６７】
2008507500.tif 000068
【０１４０】
実施例19：6,7-ジメトキシ-4-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン  実施例1と同様に調製した。質量分析m/e＝380.1。
【化６８】
2008507500.tif 000069
【０１４１】
実施例20：6,7-ジメトキシ-4-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン  実施例1と同様に調製した。質量分析m/eの計算値M+H＝418.2。
【化６９】
2008507500.tif 000070
【０１４２】
実施例21：6,7-ジメトキシ-4-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン  実施例1と同様に調製した。質量分析 m/e＝404.3。
【化７０】
2008507500.tif 000071
【０１４３】
調製20：1-(7-エトキシ-6-メトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-フェニル-ピペリジン-3-オール塩酸塩  トルエン3mL及びイソプロパノール3mL中の4-クロロ-7-エトキシ-6-メトキシ-キナゾリン(120mg, 0.5mmol)へ、炭酸カリウム(138mg, 1mmol)及び5-フェニル-ピペリジン-3-オール(o)(106mg)を添加した。この混合物を、25時間還流し、その後水で希釈し、3X酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出液を、ブラインで洗浄し、濃縮した。2:98エタノール/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーは、標題化合物の遊離塩基を提供した。エーテル中の1M HCl溶液による処理は、標題化合物51mg(27％)の量を提供した。
【化７１】
2008507500.tif 000072
【０１４４】
実施例22：1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニトリル  市販されている4-シアノ-4-フェニルピペリジンを使用し、実施例1と同様に調製した。
【化７２】
2008507500.tif 000073
【０１４５】
実施例23：4-(3-エトキシ-5-ナフタレン-2-イル-ピペリジン-1-イル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン  ジメチルホルムアミド(3mL)中の1-(6,7-ジメトキシ-キナゾリン-4-イル)-5-ナフタレン-2-イル-ピペリジン-3-オール(65mg, 0.126mmol)の混合物へ、水素化ナトリウム(18mg, 0.75mmol)を添加した。この混合物を10分間攪拌し、硫酸ジエチル(25mg, 0.164mmol)を添加した。この混合物を、60℃で2時間加熱し、その後水で急冷した。60℃で15分間攪拌後、溶液を酢酸エチルで2回抽出し、一緒にした抽出液を、ブラインで洗浄した。この抽出液に、わずかに過剰な4M HClを添加し、この混合物を濃縮した。固形残渣を酢酸エチル/エーテルから結晶化し、標題化合物43mg(72％)を白色粉末として得た。MS 444.4。
【化７３】
2008507500.tif 000074
【０１４６】
実施例24：4-(3-エトキシ-5-ナフタレン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-6,7-ジメトキシ-キナゾリン  同様に調製した。MS 444.4。
【化７４】
2008507500.tif 000075
【０１４７】
実施例25：6,7-ジメトキシ-4-(3-メトキシ-5-フェニル-ピペリジン-1-イル)-キナゾリン  同様に調製した。MS 380.3。
【化７５】
2008507500.tif 000076
【０１４８】
実施例26：4-[3-エトキシ-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-6,7-ジメトキシ-キナゾリン  同様に調製した。MS 424.4。
【化７６】
2008507500.tif 000077
【０１４９】
実施例27：6,7-ジメトキシ-4-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-プロポキシ-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン  同様に調製した。MS 438.4。
【化７７】
2008507500.tif 000078
【０１５０】
実施例28：6,7-ジメトキシ-4-[3-(4-メトキシ-フェニル)-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-キナゾリン  同様に調製した。MS 473.3。
【化７８】
2008507500.tif 000079
【０１５１】
調製21：6-ヨード-7-メトキシ-4-ニトロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸メチル  硝酸(30ml)溶媒の溶液に、6-ヨード-7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸メチルエステル(1.4g, 4.2mol)の溶液を、O℃で添加した。反応混合物を、1時間攪拌し、その後粉砕した氷へ注いだ。得られた固形物を、濾過により収集し、真空下で乾燥し、標題化合物1.3g(82％)を得た。1HNMR δ：3.87 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.16 (s, 2H)。
【化７９】
2008507500.tif 000080
【０１５２】
調製22：4-アミノ-7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸メチル  6-ヨード-7-メトキシ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸メチルエステル(0.78g, 2mmol)を、炭素上に担持された20％水酸化パラジウム上で、MeOH(15mL)中の過剰なギ酸アンモニウムの存在下、2時間水素化した。完了時に、反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。得られた固形物を、塩化メチレンで抽出し、抽出液を濃縮し、淡-黄色固形物を得た、MeOHで再結晶し、標題化合物370mg(82％)を得た。 1HNMR δ：3.80 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.99 (s, 1H, Ar-H)。
【化８０】
2008507500.tif 000081
【０１５３】
調製23：4-メトキシ-[1,3]ジオキソール[4,5-h]キナゾリン-6(7H)-オン  ホルムアミド(3ml)中の4-アミノ-7-メトキシベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸メチル(0.35g, 1.55mmol)及びカルボン酸アンモニウム(0.24g, 3.1mmol)の混合物を、170℃で24時間攪拌した。反応混合物を、粉砕した氷へ注ぎ、一晩放置した。得られた固形物を収集し、乾燥し、褐色固形物150mg(44％)を得た。1HNMR δ：4.12 (s, 3H), 6.16 (s, 2H), 7.21 (s, 1 H), 7.95 (s, 1H)。
【化８１】
2008507500.tif 000082
【０１５４】
調製24：6-クロロ-4-メトキシ-[1,3]ジオキソール[4.5-h]キナゾリン  4-メトキシ-[1,3]ジオキソール[4,5-h]キナゾリン-6(7H)-オンを、POCl3及びSOCl2(5:2)溶液中で3時間還流した。溶媒を除去後、リン酸緩衝液(pH＝7.0)を添加した。得られた溶液を、3X CH2Cl2で抽出した。その後CH2Cl2抽出液を乾燥し、濃縮し、標題化合物を淡-黄色固形物として得た。
【化８２】
2008507500.tif 000083
【０１５５】
調製25：8-クロロ-10-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキサ-5,7-ジアザ-フェナントレン  スキーム3に従い同様に調製した。
【化８３】
2008507500.tif 000084
【０１５６】
実施例29：1-(4-メトキシ-1,3-ジオキサ-7,9-ジアザ-シクロペンタ[a]ナフタレン-6-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール  4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンを6-クロロ-4-メトキシ-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]キナゾリンに交換して、実施例1と同様に調製した。
【化８４】
2008507500.tif 000085
【０１５７】
実施例30：1-(10-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキサ-5,7-ジアザ-フェナントレン-8-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール  4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンを8-クロロ-10-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキサ-5,7-ジアザ-フェナントレンに交換して、実施例1と同様に調製した。
【化８５】
2008507500.tif 000086
【０１５８】
実施例31：[1-(10-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキサ-5,7-ジアザ-フェナントレン-8-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸メチルエステル  実施例30と同様に調製した。
【化８６】
2008507500.tif 000087
【０１５９】
実施例32：5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(6,7,8-トリメトキシ-キナゾリン-4-イル)-ピペリジン-3-オール  Takase, Y.らの方法(Cyclic GMP Phosphodiesterase inhibitors, The discovery of a novel potent inhibitor, 4-((3,4-(methylenedioxy)benzyl)amino)-6,7,8-trimethoxyquinazoline, J. Med. Chem., 1993. 36(36): 3675-3770)同様に調製した4-クロロ-6,7,8-トリメトキシキナゾリンを、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンと交換して、実施例1と同様に調製した。
【化８７】
2008507500.tif 000088
【０１６０】
実施例33：[5-(4-メトキシ-フェニル)-1-(6,7,8-トリメトキシ-キナゾリン-4-イル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸メチルエステル  実施例32と同様に調製した。
【化８８】
2008507500.tif 000089
【０１６１】
実施例34：1-(6,7-ジメトキシ-シノリン-4-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-オール  Castle, R.N.及びF. H. Kruseの方法(Cinnoline Chemistry. I. Some condensation reactions of 4-chlorocinnoline. J. Org. Chem., 1952. 17: 1571-1575)に従い調製された4-クロロ-6,7-ジメトキシシノリンを、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンと交換して、実施例1と同様に調製した。
【化８９】
2008507500.tif 000090
【０１６２】
実施例35：[1-(6,7-ジメトキシ-シノリン-4-イル)-5-(4-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸メチルエステル  実施例34と同様に調製した。
【０１６３】
本願明細書において明らかにされた具体的態様は、本発明のいくつかの局面を例証するものとして意図されているので、本願明細書に説明され及び請求された発明は、これらの態様により範囲が限定されるものではない。あらゆる同等の態様は、本発明の範囲内であることが意図されている。実際に示されたものに加え、本発明の様々な修飾が、当業者には前述の説明から明らかになるであろう。このような修飾も、添付された「特許請求の範囲」内であることが意図される。
【国際調査報告】
2008507500.tif 000097
2008507500.tif 000098
2008507500.tif 000099
2008507500.tif 000100
2008507500.tif 000101
2008507500.tif 000102
2008507500.tif 000103