(57)【要約】  本発明は、親水性相と、少なくとも１の疎水性相と、界面活性剤と、活性成分としてのビタミンＤ類似体及びコルチコステロイドの組み合わせと、少なくとも１種の噴射ガスとを含む、乾癬を治療するために局所使用するための安定な発泡性医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性相と、少なくとも１の疎水性相と、界面活性剤と、ビタミンＤ類似体とコルチコステロイドとの組み合わせ物と、少なくとも１種の噴射ガスとを含む、乾癬を治療するために局所使用するための水性加圧型発泡性医薬組成物。
【請求項２】
共界面活性剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
有機溶媒を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ゲル化剤を含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ビタミンＤ類似体が、カルシトリオール、カルシポトリオール、及びタカルシトールから選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ビタミンＤ類似体がカルシトリオールであることを特徴とする、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記コルチコステロイドが、クロベタゾールプロピオネート、ベタメタゾン及びそのエステル類、フルオシノニド、並びにヒドロコルチゾンから選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記コルチコステロイドがクロベタゾールプロピオネートであることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記界面活性剤が、ノニオン性、アニオン性、両性イオン性、又はカチオン性界面活性剤であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ノニオン性界面活性剤が、エトキシル化ソルビタンステアレート、エトキシル化ソルビタンパルミテート、エトキシル化ソルビタンオレエート、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化脂肪アルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、スクロースエステル類、又はそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記両性イオン性界面活性剤が、コカミドアルキルアミン、及び特にコカミドプロピルアミン及び／又はコカミドプロピルアミンオキシドであることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記カチオン性界面活性剤がベタインであることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ゲル化剤が、アルギネート類などのポリサッカライド及びその誘導体、キトサン類、デンプン及びその誘導体、キサンタンガムなどの天然ガム及びその誘導体、クレー類、セルロース誘導体などの合成ポリマー、ポリビニルピロリドン類及びその誘導体、カルボキシビニルポリマー類、アクリレート／アルキルアクリレートコポリマー類などのアクリルコポリマー類、ポリアクリルアミド類、ペムレン、から選択されることを特徴とする、請求項４〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記噴射ガスが、炭化水素、ＣＦＣ、ＨＦＣ、窒素、二酸化炭素、空気、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記噴射ガスが、プロパン、ブタン、イソブタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン及びオクタフルオロシクロブタン、ジメチルエーテル、またはそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記噴射ガスが液状化形態にあることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも１種の疎水性溶媒を含むことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記疎水性溶媒が、鉱物油、合成油、シリコーンオイル、植物油、及び動物油、又はこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記ビタミンＤ類似体が、組成物の総重量に対して０．０００１〜１重量％、好ましくは０．０００１〜０．１重量％、最も好ましくは０．０００１〜０．０２５重量％の範囲の量で存在することを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記コルチコステロイドが、組成物の総重量に対して０．００１〜１重量％、好ましくは０．００１〜０．２重量％、最も好ましくは０．００５〜０．１重量％の範囲の量で存在することを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記界面活性剤が、組成物の総重量に対して０．１〜１０重量％、さらに好ましくは０．２〜５重量％の範囲で存在することを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記噴射ガスが、組成物の総重量に対して３〜３０重量％、好ましくは３〜１０重量％の範囲の量で存在することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記疎水性溶媒が、組成物の総重量に対して２０〜７５重量％、好ましくは２０〜５０重量％の範囲の量で存在することを特徴とする、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
皮膚軟化剤、緩衝性物質、保存料及び／又は抗酸化剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物を含有することを特徴とするエアロゾル缶。
【請求項２６】
乾癬を治療するために局所使用するための発泡性医薬組成物を製造するための、ビタミンＤ類似体とコルチコステロイドとの混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は乾癬治療のための局所用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬は慢性炎症性皮膚疾患であり、フランスの人口の約５％が罹患している。この疾患は、皮膚から分離された、白っぽい薄片で覆われた赤斑によって明示される。これらは鱗片である。乾癬斑は、しばしば、ひじ、頭皮、及びひざに局在するが、例えば、顔、腕、足、及び粘膜など、体のその他の部分にも及びうる。乾癬は、接触伝染性でも、アレルギー性でもないが、疾患を発症しやすい形で遺伝によって伝わりやすい。乾癬はどの年代でも生じる可能性があるが、最初の発症は主に１０から３０歳の間で起こる。乾癬は慢性疾患であり、その発症は予測不能である。再発フェーズに寛解フェーズが続く。この疾患は人の生活を危険にすることはほとんどないが、生活の質に強い影響力をもつ。非審美的な外観とその慢性的性質に関して、この疾患はしばしば自己卑下感、気力喪失、そして次第に鬱病へと進む。乾癬に罹患した人は、しばしばコミュニケーションに困難さを有し、特にその病変が他人に見られるときにそうである。このことは特に顔、頭皮、及び手の乾癬の場合である。精神的ショック（悲しみ、情緒的崩壊など）及び身体的ショック（事故、手術など）がしばしば最初の発症及び再発の原因である。
【０００３】
２種の乾癬が区別される。
−I型、疾患は子供及び青年で発症し、家族歴を伴い、非常に深刻な展開を伴う。
−II型、乾癬は４０歳以降発症し、家族歴は伴わず、より良性の展開を伴う。
【０００４】
乾癬では、特定の人たちは体の特定の領域に局在した単一の乾癬斑を患い、別の人たちは体全体に広がる乾癬にかかる。同様に、いくつかのタイプの病変があり、非常に異なる形態の乾癬が生じる。
【０００５】
従来技術では、乾癬を治療するためにコチルコステロイドを用いることが一般的な方法である。コルチコステロイドの作用機構は、それらの炎症過程抑制に起因する（Lange Kら, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 13 (2): 93-103 (2000)）。
【０００６】
米国特許第４６１０９７８号明細書は、任意選択でコルチコステロイドと組み合わされたビタミンＤ又はビタミンＤ類似体（アナログ）の、乾癬治療のための使用を記載している。乾癬の治療において、活性剤の組み合わせ物、特にコルチコステロイドと、ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体との組み合わせを用いることは現在の公知の方法である。特に、併用療法は、投与する活性剤の用量を低減でき、したがってこれらの活性剤の副作用を低減しうるので有利である。
【０００７】
国際公開ＷＯ００／６４４５０号パンフレットは、乾癬の治療用の、皮膚へ使用するための医薬組成物であって、少なくとも１種のビタミンＤ類似体と少なくとも１種のコルチコステロイドとを含有するものを記載している。これらの組成物はローションまたはクリームの形態で与えられる。
【０００８】
国際公開ＷＯ０２／３４２３５号パンフレットは、乾癬の治療用に皮膚に適用するためのゲル形態の医薬組成物であって、少なくとも１種のビタミンＤ類似体と、少なくとも１種のコルチコステロイドと、増粘性賦形剤とを含むものを記載している。
【特許文献１】米国特許第４６１０９７８号明細書
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／６４４５０号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ０２／３４２３５号パンフレット
【非特許文献１】Lange Kら, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 13 (2): 93-103 (2000)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、いかなる先行技術文献も、水性の加圧型ムースの形態であって、ビタミンＤ類似体とコルチコステロイドとの組み合わせを含有する、乾癬治療用の組成物を記載していない。
【００１０】
この理由は、当技術分野の当業者にとっては、発泡性形態中で、ビタミンＤ類似体の活性剤をコルチコステロイドと組み合わせることは自明ではないからである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一つの目的は、乾癬を治療するために局所使用するための水性加圧型の安定な発泡性医薬組成物であり、親水性相と、少なくとも１の疎水性相と、界面活性剤と、活性成分としてのビタミンＤ類似体（たとえばカルシトリオール）と、コルチコステロイド（たとえばクロベタゾールプロピオネート）との組み合わせ物と、少なくとも１種の噴射ガスとを含む。加圧型とは、少なくとも１種の噴射ガスを含む組成物を意味する。本発泡性医薬組成物は、任意選択で、共界面活性剤、溶媒及び有機共溶媒、ゲル化剤を含んでもよい。
【００１２】
本発明の発泡性医薬組成物は多数の利点を提供する。特に、ムースは特に頭皮に適用することが容易であることを考えると、ムースは、治療に対する患者の順守を改善することができる。
【００１３】
本明細書においては、「局所使用のための組成物」との表現は、体の任意の部分、例えば頭皮、粘膜、ひじ、ひざ、手、足、顔などに適用されることを目的とする組成物を意味する。
【００１４】
「親水性相」は、基本的に水を含む相を意味する。
【００１５】
「疎水性相」は、疎水性溶媒として先に言及されているように、これは限定されるものではないが、室温で液体又は固体である植物油、動物油、鉱物油、シリコーンオイル、合成オイル又はそれらの混合物であってよい。この疎水性相は活性剤（１種以上）のための溶媒として機能しうる。
【００１６】
さらに、活性剤は上記疎水性相とは異なる有機溶媒中に溶解されてもよい。この溶媒は、グリコール誘導体（例えば、プロピレングリコール）、脂肪酸エステル（例えば、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル鎖を有するアルキルベンゾエート）、中程度の鎖（中鎖）のアルコール又は長鎖アルコール、脂肪アルコール、芳香族もしくはアルキル化ピロリジノン、環状ケトン、環状エーテル、または直鎖、分岐鎖もしくは環状鎖を含むアルカン、であってよい。
【００１７】
挙げることができるゲル化剤には、アルギネート類などのポリサッカライド及びその誘導体、キトサン類、デンプン及びその誘導体、キサンタンガムなどの天然ガム及びその誘導体、クレー類、セルロース誘導体などの合成ポリマー、ポリビニルピロリドン類及びその誘導体、カルボキシビニルポリマー類、アクリレート／アルキルアクリレートコポリマー類などのアクリルコポリマー類、ポリアクリルアミド類、ペムレン（Pemulen）が包含される。
【００１８】
挙げることができる植物油の例には、大豆油及び綿実油、アーモンド油、パーム油、ごま油、ヒマワリ油が包含される。挙げることのできる動物油には、ラノリン油、スクワレン、魚油、ミンク油が包含される。挙げることのできる鉱物油には、Esso社から販売されているPrimol 352、Marcol 82、Marcol 152などの、様々な粘度のパラフィン油が包含される。挙げることのできる合成油の例には、Cognis France社からCetiol SNの名称で販売されているセテアリールイソノナノエートなどのエステル、イソプロピルパルミテート、オクチルパルミテート、イソステアリン酸誘導体、ネオペンチルグリコールジカプリレート／ジカプレート、水素化グリセリド類、ISF社からCeraphyl 230の名称で販売されているジイソプロピルアジペート、Croda社からCrodamol IPPの名称で販売されているイソプロピルパルミテート、Stearinerie Dubois社からDub Ininの名称で販売されているイソノニルイソノナノエート、Huls/Lambert Riviere社から販売されているMiglyol 812などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドエステルが包含される。挙げることのできるシリコーンオイルの例には、不揮発性シリコーン類、例えばポリアルキルシロキサン類及びポリアリールシロキサン類、Dow Corning社からDow Corning Fluid 20cStの名称で販売されているジメチコーンが包含される。
【００１９】
上記疎水性溶媒は、組成物の総重量に対して２０〜７５重量％の範囲の濃度（ｗ／ｗ）、好ましくは２０〜５０重量％（ｗ／ｗ）の濃度で存在してよい。
【００２０】
上記ゲル化剤は、０．１〜５重量％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在しうる。
【００２１】
挙げることができるビタミンＤ類似体の例には、カルシトリオール、タカルシトール、カルシポトリオール、及び国際公開ＷＯ００／６４４５０号パンフレット中に示されたその他の任意のビタミンＤ類似体が包含される。ビタミンＤ類似体はカルシトリオールであることが好ましい。
【００２２】
挙げることができるコルチコステロイド類の例には、クロベタゾール１７−プロピオネート（以下、クロベタゾールプロピオネートとも記す）などのクロベタゾール及びそのエステル類、ベタメタゾン及びそのエステル類、フルオシノニド、ヒドロコルチゾン及び国際公開ＷＯ００／６４４５０号パンフレット中に示されたその他の任意のコルチコステロイドが包含される。コルチコステロイドは、クロベタゾールプロピオネートが好ましい。
【００２３】
上記界面活性剤は、ノニオン性、両性イオン性、アニオン性、もしくはカチオン性界面活性剤、又はこれら界面活性剤の混合物であってもよい。
【００２４】
ノニオン性界面活性剤は、エトキシル化ソルビタンステアレート、エトキシル化ソルビタンパルミテート、エトキシル化ソルビタンオレエート、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化脂肪アルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、スクロースエステル類、ペグ化（ポリエチレングリコール化）したエステル類、又はそれらの混合物からなる群から選択されうる。
【００２５】
両性イオン性界面活性剤は、コカミド(cocamido)アルキルアミン、及び特にコカミドプロピルアミン及び／又はコカミドプロピルアミンオキシドであることができる。
【００２６】
カチオン性界面活性剤は、ベタインであってもよい。
【００２７】
アニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムであってもよい。
【００２８】
上記界面活性剤は、好ましくはノニオン性のものである。
【００２９】
共界面活性剤は、６〜１０、好ましくは６〜８のＨＬＢをもつ共界面活性剤から選択される。
【００３０】
本発明はまた、少なくとも１種の噴射ガスを含む組成物にも関する。この噴射ガスは、炭化水素、ＣＦＣ、ＨＦＣ、窒素、二酸化炭素、空気、またはそれらの混合物などの、当業者に公知のガスであることができる。これらのガスの例は、プロパン、ブタン、イソブタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン及びオクタフルオロシクロブタン、ジメチルエーテル、またはそれらの混合物である。
【００３１】
本発明の一つの好ましい形態によれば、噴射ガスは液状化形態であり、その濃度は全組成物の５〜３０重量％である。
【００３２】
本発明の主題である組成物はまた、皮膚軟化剤（エモリエント）、一種以上の浸透促進剤、適切な緩衝性物質、保存料及び／又は抗酸化剤を含んでもよい。
【００３３】
挙げることができる皮膚軟化剤の例には、グリセロール、パンテノール、及びソルビトールが包含される。
【００３４】
挙げることのできる緩衝性物質の例には、酢酸／酢酸ナトリウム、クエン酸／クエン酸ナトリウム、リン酸／リン酸ナトリウム、または無水クエン酸／クエン酸カリウムの組み合わせが包含される。
【００３５】
抗酸化剤は、４−アミノサリチル酸、５−アミノサリチル酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール、α−トコフェロール及びそれらの誘導体、または金属キレート剤であってよい。好ましくは、本発明の組成物に用いる抗酸化剤は、Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、及びブチルヒドロキシトルエンである。
【００３６】
任意選択で、上記活性剤はその安定性を増加させるために、薬剤送達システム中にカプセル化することができる。薬剤送達システムの例は、脂質系賦形剤、シクロデキストリン、ダイレクトミセルもしくは逆ミセルシステムである。
【００３７】
本発明の一つの好ましい態様によれば、界面活性剤は組成物の総重量に対し、０．１〜１５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、さらに好ましくは０．２〜５重量％の範囲で存在する。
【００３８】
上記ビタミンＤ類似体は、本組成物の総重量に対して０．０００１〜１重量％、好ましくは０．０００１〜０．１重量％、最も好ましくは０．０００１〜０．０２５重量％の量で存在する。
【００３９】
コルチコステロイドは、本組成物の総重量に対して０．００１〜１重量％、好ましくは０．００１〜０．２重量％、最も好ましくは０．００５〜０．１重量％の範囲の量で存在する。
【００４０】
噴射ガスは、本組成物の総重量に対して３〜３０重量％、好ましくは３〜１０重量％の範囲の量で存在する。
【００４１】
疎水性相は、本組成物の総重量に対して２０〜７５重量％、好ましくは２０〜５０重量％の範囲の量で存在する。
【００４２】
本発明の主題はまた、上で定義した組成物を含むエアロゾル缶である。
【００４３】
本発明はまた、エアロゾル缶中で、上で定義した発泡性医薬組成物を調製する方法に関する。
【００４４】
本発明の主題である発泡性組成物の調製方法は、以下のステップを含むことを特徴とする。
（ａ）適切な溶媒中に活性剤（複数）を別個に溶解するステップ；
（ｂ）必要な場合は、疎水性相を５０〜７０℃に加熱するステップ；
（ｃ）上記の溶解した活性剤を撹拌しながら上記疎水性相に添加するステップ；
（ｄ）（必要な場合は）同じ温度に予備加熱した界面活性剤含有水性相を、上記疎水性相に穏やかに添加するステップ；
（ｅ）上記混合物をウルトラ・ターラックス混合機（Ultra-Turrax blender）でホモジナイズし、室温に冷却するステップ；
（ｆ）次に上記混合物をエアロゾル容器中に装填し、前記エアロゾル容器を封印し、必要量の噴射ガス（重量で組成物の約１０％）を容器中に圧入するステップ。
【００４５】
本発明の主題はまた、乾癬を治療するために局所使用するための発泡性医薬組成物を製造するための、ビタミンＤ類似体とコルチコステロイドとの混合物の使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
上述した調製法にしたがって、以下の実施例を調製した。
【００４７】
〔実施例１〕
【表１】
2008502663.tif 000002
【００４８】
〔実施例２〕
【表２】
2008502663.tif 000003
【００４９】
〔実施例３〕
【表３】
2008502663.tif 000004
【００５０】
〔実施例４〕
【表４】
2008502663.tif 000005
【国際調査報告】
2008502663.tif 000006
2008502663.tif 000007
2008502663.tif 000008
2008502663.tif 000009
2008502663.tif 000010
2008502663.tif 000011
2008502663.tif 000012
2008502663.tif 000013
2008502663.tif 000014
2008502663.tif 000015