(57)【要約】本発明は、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物を含有する薬学的、化粧品用及び薬用化粧品用局所用組成物、並びに健常な上皮の増進及び上皮関連状態の処置に有用な方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
上皮状態の処置を必要とするヒトを含む被験体において、上皮状態を処置又は予防するための局所用組成物であって、
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及び
キャリア
からなる局所用組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（１）：
【化１】
2008502735.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＯＸ（ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２又はハロゲンである）であり、
Ｒ３は、炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルキル、或いは炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルケニルであり、
Ｒ４は、炭素数１〜２５のアルキルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３】
Ｒ１はメチルである、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項４】
Ｒ２はＣＯＯＨである、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項５】
Ｒ３はファルネシルである、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項６】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＯＯＨであり、Ｒ３はファルネシルである、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項７】
Ｒ１はメチルであり、Ｘは−ＯＣＨ３であり、Ｒ３はファルネシルである、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項８】
Ｒ２はＣＯＯＨであり、前記薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及び置換アンモニウム塩から成る群から選択される塩である、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（２）：
Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚ      （２）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化２】
2008502735.tif 000006
Ｑは、
【化３】
2008502735.tif 000007
（ここで、ｎ＝１、２、３、４、５又は６であり、Ｃ１．．．Ｃｎは、炭素数１〜６である）
である）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（３）：
Ｗ−Ｙ−Ｚ      （３）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化４】
2008502735.tif 000008
である）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｓ−ファルネシルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン（「ＡＦＣ」）（Ｎ−アセチル−Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システインとも称される）、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステイン（「ＡＧＧＣ」）、Ｓ−ファルネシル−２−メルカプトエタンスルホン酸、Ｓ−ファルネシルチオ酢酸、Ｓ−ファルネシルメルカプトコハク酸、Ｓ−ファルネシルチオトリアゾール、Ｓ−ファルネシルチオサリチル酸（「ＦＴＳ」）、Ｓ−ファルネシルチオコハク酸、２−クロロ−５−ファルネシルアミノ安息香酸、２−ファルネシル−チオニコチン酸（「ＦＴＮ」）、５−フルオロ−ＦＴＳ、５−クロロ−ＦＴＳ、４−クロロ−ＦＴＳ、Ｓ−ファルネシル−メチルチオサリチル酸及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステインである、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン及びＮ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステインの少なくとも１種である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１４】
薬学的組成物である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１５】
化粧品用組成物である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１６】
前記キャリアは、保湿剤、ｐＨ調節剤、防臭剤、芳香剤、毛髪品質改良剤、キレート剤、防腐剤、乳化剤、増粘剤、可溶化剤、浸透増強剤、抗刺激薬、着色料及び界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の作用物質である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１７】
前記キャリアは、うがい薬、リンス剤及び経口スプレーから成る群から選択される経口キャリアである、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１８】
前記経口キャリアは、約５〜約６．５のｐＨを有する、請求項１７に記載の局所用組成物。
【請求項１９】
前記経口キャリアは、フッ素供給化合物、甘味剤、着色剤、保湿料及び乳化剤から成る群から選択される少なくとも１種の作用物質をさらに含む、請求項１７に記載の局所用組成物。
【請求項２０】
前記キャリアは、薬学的に許容可能なキャリアである、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項２１】
前記薬学的に許容可能なキャリアは、遅延放出キャリアである、請求項２０に記載の局所用組成物。
【請求項２２】
前記遅延放出キャリアは、リポソーム、マイクロスポンジ、ミクロスフェア及びマイクロカプセルから成る群から選択されるキャリアである、請求項２１に記載の局所用組成物。
【請求項２３】
前記キャリアは、化粧品用に許容可能なキャリアである、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項２４】
活性成分をさらに含む、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項２５】
前記活性成分は、保護剤、皮膚軟化薬、収斂剤、刺激薬、角質溶解剤、日焼け防止剤、日焼け剤、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗挫瘡剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、かゆみ止め剤、酸化防止剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、ふけ防止剤、しわ防止剤、抗皮膚萎縮剤、硬化剤、クレンジング剤、腐食剤及び低顔料着色剤から成る群から選択される少なくとも１種の成分である、請求項２４に記載の局所用組成物。
【請求項２６】
前記保護剤は、吸着薬、粘滑薬及び乾燥薬から成る群から選択される保護剤である、請求項２５に記載の局所用組成物。
【請求項２７】
前記刺激薬は発赤薬である、請求項２５に記載の局所用組成物。
【請求項２８】
前記上皮状態は、しわ、紫外光による老化、乾燥皮膚及び炎症性状態から成る群から選択される、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項２９】
前記炎症状態は、皮膚炎、挫瘡、毛嚢炎、鬚髯偽性毛嚢炎、凍瘡、汗疹、酒さ、湿疹、乾癬、細菌感染、外科的介入、腸性先端皮膚炎、スウィート病、アミロイドーシス、じんま疹、遠心性環状紅斑、ベーチェット症候群、虫刺され、動物咬傷、刺創、真菌感染、酵母感染、寄生虫、ウイルス感染、血管拡張、外傷、自己免疫状態、水疱性疾患、薬物有害反応、免疫過反応性状態、癌、火傷、創傷、嚢胞、汗腺膿瘍及び蜂巣炎から成る群から選択される、請求項２８に記載の局所用組成物。
【請求項３０】
エマルジョンの形態である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３１】
ゲル懸濁液の形態である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３２】
前記ゲル懸濁液は、軟膏、ローション、ペースト、粉末、ゲル及びクリームから成る群から選択される形態である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３３】
ヒトを含む被験体において健常な皮膚を増進するための局所用組成物であって、
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及び
キャリア
からなる局所用組成物。
【請求項３４】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（１）：
【化５】
2008502735.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＯＸ（ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２又はハロゲンである）であり、
Ｒ３は、炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルキル、或いは炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルケニルであり、
Ｒ４は、炭素数１〜２５のアルキルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項３３に記載の局所用組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（２）：
Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚ      （２）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化６】
2008502735.tif 000010
Ｑは、
【化７】
2008502735.tif 000011
（ここで、ｎ＝１、２、３、４、５又は６であり、Ｃ１．．．Ｃｎは、炭素数１〜６である）
である）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項３３に記載の局所用組成物。
【請求項３６】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（３）：
Ｗ−Ｙ−Ｚ      （３）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化８】
2008502735.tif 000012
である）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項３３に記載の局所用組成物。
【請求項３７】
植物性抽出物を含む局所用組成物であって、前記植物性抽出物は、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物からなる局所用組成物。
【請求項３８】
キャリアをさらに含む、請求項３７に記載の局所用組成物。
【請求項３９】
ヒトを含む被験体において健常な皮膚を増進するための局所用組成物であって、
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及び
キャリア
からなる局所用組成物。
【請求項４０】
キャリアをさらに含む、請求項３９に記載の局所用組成物。
【請求項４１】
上皮状態の処置を必要とするヒトを含む被験体において、上皮状態を処置又は予防するための局所用薬学的組成物であって、
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及び
キャリア
からなる局所用薬学的組成物。
【請求項４２】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、新規賦形剤である、請求項４１に記載の局所用薬学的組成物。
【請求項４３】
上皮状態の処置を必要とするヒトを含む被験体において、上皮状態を処置又は予防するための局所用化粧品用組成物であって、
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及び
キャリア
からなる局所用化粧品用組成物。
【請求項４４】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、新規賦形剤である、請求項４３に記載の局所用化粧品用組成物。
【請求項４５】
上皮関連状態を処置又は予防する方法であって、
上皮関連状態の処置又は予防を必要とするヒトを含む哺乳類の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、薬学的に有効な量の組成物を局所的に塗布することからなる方法。
【請求項４６】
前記キャリアは、保湿剤、ｐＨ調節剤、防臭剤、増粘剤、可溶化剤、浸透増強剤、抗刺激薬、着色料及び界面活性剤から本質的に成る群から選択される少なくとも１種の作用物質である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物の前記キャリアは、うがい薬、リンス剤及び経口スプレーから成る群から選択される経口キャリアである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記経口キャリアは、約５〜約６．５のｐＨを有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記経口キャリアは、フッ素供給化合物、甘味剤、着色剤、保湿料及び乳化剤から成る群から選択される少なくとも１種の成分を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記キャリアは、薬学的に許容可能なキャリアである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記薬学的に許容可能なキャリアは、遅延放出キャリアである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記遅延放出キャリアは、リポソーム、マイクロスポンジ、ミクロスフェア及びマイクロカプセルから成る群から選択されるキャリアである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が追加の活性成分をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物の前記活性成分は、保護剤、皮膚軟化薬、収斂剤、刺激薬、角質溶解剤、日焼け防止剤、日焼け剤、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗挫瘡剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、かゆみ止め剤、酸化防止剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、ふけ防止剤、しわ防止剤、抗皮膚萎縮剤、硬化剤、クレンジング剤、腐食剤及び低顔料着色剤から成る群から選択される少なくとも１種の成分である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチルファルネシルシステインである、請求項４５、４６、５１、５２及び５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチルファルネシルシステイン及びアセチル−ゲラニルゲラニルシステインの少なくとも１種である、請求項４５、４６、５１、５２及び５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
前記保護剤は、吸着薬、粘滑薬及び乾燥薬から成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記刺激薬は発赤薬である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
上皮関連状態を処置又は予防する方法であって、
上皮関連状態の処置又は予防を必要とするヒトを含む被験体の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、化粧品用に有効な量の組成物を局所的に塗布することからなる方法。
【請求項６０】
前記表面は慢性創傷である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｓ−ファルネシルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン（「ＡＦＣ」）（Ｎ−アセチル−Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システインとも称される）、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステイン（「ＡＧＧＣ」）、Ｓ−ファルネシル−２−メルカプトエタンスルホン酸、Ｓ−ファルネシルチオ酢酸、Ｓ−ファルネシルメルカプトコハク酸、Ｓ−ファルネシルチオトリアゾール、Ｓ−ファルネシルチオサリチル酸（「ＦＴＳ」）、Ｓ−ファルネシルチオコハク酸、２−クロロ−５−ファルネシルアミノ安息香酸、２−ファルネシル−チオニコチン酸（「ＦＴＮ」）、５−フルオロ−ＦＴＳ、５−クロロ−ＦＴＳ、４−クロロ−ＦＴＳ、Ｓ−ファルネシル−メチルチオサリチル酸及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステインである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン及びＮ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステインの少なくとも１種である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記組成物の前記キャリアは、保湿剤、ｐＨ調節剤、防臭剤、増粘剤、可溶化剤、浸透増強剤、抗刺激薬、着色料及び界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の作用物質である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
前記組成物の前記キャリアは、うがい薬、リンス剤及び経口スプレーから成る群から選択される経口キャリアである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
前記経口キャリアは、約５〜約６．５のｐＨを有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記経口キャリアは、フッ素供給化合物、甘味剤、着色剤、保湿料及び乳化剤から成る群から選択される少なくとも１種の成分をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記キャリアは、薬学的に許容可能なキャリアである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
前記組成物は、追加の活性成分をさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項７０】
前記組成物の追加の活性成分は、保護剤、皮膚軟化薬、収斂剤、刺激薬、角質溶解剤、日焼け防止剤、日焼け剤、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗挫瘡剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、かゆみ止め剤、酸化防止剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、ふけ防止剤、しわ防止剤、抗皮膚萎縮剤、硬化剤、クレンジング剤、腐食剤及び低顔料着色剤から成る群から選択される少なくとも１種の成分である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記保護剤は、吸着薬、粘滑薬及び乾燥薬から成る群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記刺激薬は発赤薬である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進する方法であって、以下の：
健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、薬学的に有効な量の組成物を局所的に塗布することからなる方法。
【請求項７４】
前記表面は開放創である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記表面は上皮表面である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記表面は粘膜である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進する方法であって、
健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、化粧品用に有効な量の組成物を局所的に塗布することからなる方法。
【請求項７８】
前記表面は上皮表面である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記表面は粘膜である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進する方法であって、
表面上へ少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、化粧品用に有効な量の組成物を局所的に塗布することからなる方法。
【請求項８１】
前記表面は上皮表面である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記表面は粘膜である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記表面は、包帯及び経皮パッチから成る群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを混合することからなる、局所用組成物の製造方法。
【請求項８５】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（１）：
【化９】
2008502735.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＯＸ（ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２又はハロゲンである）であり、
Ｒ３は、炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルキル、或いは炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルケニルであり、
Ｒ４は、炭素数１〜２５のアルキルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（２）：
Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚ      （２）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化１０】
2008502735.tif 000014
Ｑは、
【化１１】
2008502735.tif 000015
（ここで、ｎ＝１、２、３、４，５又は６であり、Ｃ１．．．Ｃｎは、炭素数１〜６である）
である）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（３）：
Ｗ−Ｙ−Ｚ      （３）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化１２】
2008502735.tif 000016
である）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
前記表面は慢性創傷である、請求項８４に記載の方法。
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｓ−ファルネシルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン（「ＡＦＣ」）（Ｎ−アセチル−Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システインとも称される）、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステイン（「ＡＧＧＣ」）、Ｓ−ファルネシル−２−メルカプトエタンスルホン酸、Ｓ−ファルネシルチオ酢酸、Ｓ−ファルネシルメルカプトコハク酸、Ｓ−ファルネシルチオトリアゾール、Ｓ−ファルネシルチオサリチル酸（「ＦＴＳ」）、Ｓ−ファルネシルチオコハク酸、２−クロロ−５−ファルネシルアミノ安息香酸、２−ファルネシル−チオニコチン酸（「ＦＴＮ」）、５−フルオロ−ＦＴＳ、５−クロロ−ＦＴＳ、４−クロロ−ＦＴＳ、Ｓ−ファルネシル−メチルチオサリチル酸及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８９】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステインである、請求項８４に記載の方法。
【請求項９０】
前記ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン及びＮ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステインの少なくとも１種である、請求項８４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物を含有する薬学的、化粧品用及び薬用化粧品用局所用組成物、並びに健常な上皮の増進及び上皮関連状態の処置に有用な方法に関する。
【０００２】
［関連出願に対する相互参照］
本出願は、２００４年６月１２日に出願された米国仮出願第６０／５７９，０９３号の優先権の利益を主張する。本出願はまた、２００５年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／６５２，９２１号の優先権の利益を主張する。米国仮特許出願第６０／５７９，０９３号及び米国仮特許出願第６０／６５２，９２１号の開示全体が、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
多くの皮膚若しくは粘膜の状態又は障害は、特に細菌、真菌、ウイルス、寄生虫、自己免疫障害、アレルゲン、環境条件（例えば、極端な温度）、創傷、ホルモン及び／又は悪性作用物質により引き起こされる炎症に起因する。したがって、炎症は、乾燥皮膚から感染、そして癌に及び、また皮膚炎のような炎症性障害の症状を示す多数の基礎状態に関連し得る。
【０００４】
炎症は多くの場合、炎症部位での白血球、特に好中球（多形核細胞）の強力な浸潤を特徴とする。これらの細胞は、血管壁で、又は末損傷の組織において有毒な物質を放出することにより組織の損傷を促進する。
【０００５】
好中球浸潤は、膜結合性受容体のような広範囲の種々の調節受容体−トランスデューサータンパク質と相互作用することにより、細胞内調節及び細胞間情報伝達を亢進し得るＧタンパク質のようなシグナル伝達タンパク質を包含する細胞間情報伝達のカスケードを増幅することに起因する。これらの相互作用が行われるためには、事実上すべてのＧタンパク質を包含するシグナル伝達タンパク質の多くは、まずいわゆるＣＡＡＸボックス内のカルボキシ末端にあるか、又はその付近のシステイン残基、或いは関連システイン含有配列へのチオエーテル結合でのＣ１５ファルネシル又はＣ２０ゲラニルゲラニルポリイソプレノイド部分の翻訳後付加により修飾されなくてはならない。最終的にこれらの修飾に起因するカルボキシ末端ポリイソプレノイドシステインは、特異的膜関連Ｓ−アデノシルメチオニン依存性ポリイソプレニル−Ｓ−システイニルメチルトランスフェラーゼによるメチルエステル化に付される。これらの酵素反応を阻害することができるか、或いはそうでなければＧ−タンパク質及びそれらが相互作用するタンパク質調節標的のようなポリイソプレニル化シグナル伝達タンパク質、又は他の細胞内シグナル伝達タンパク質間での相互作用を変更させることができる化合物は、白血球応答を軽減するのに、及び理論上炎症性関連状態を処置するのに使用することができる（例えば、非特許文献１を参照）。
【特許文献１】米国特許第５，０４３，２６８号
【特許文献２】米国特許第５，２０２，４５６号
【特許文献３】米国特許第５，７０５，５２８号
【特許文献４】米国特許第６，０９６，７４０号
【特許文献５】米国特許第５，５２１，２１５号
【特許文献６】米国特許第５，２８４，８６７号
【特許文献７】米国特許第６，４８２，０８６号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３／０２０３９４２号
【特許文献９】米国特許第６，３７２，７９３号
【特許文献１０】米国特許第５，４８２，７１０号
【非特許文献１】Volker et al., Methods Enzymol., 1995, 250, 216-225
【非特許文献２】Volker, C., Miller, R.A., McCleary, W.R., Rao, A., Poenie, M., Backer, J.M., and Stock, J.B. (1991)
【非特許文献３】Effects of farnesylcysteine analogs on protein carboxyl methylation and signal transduction). J. Biol. Chem. 266, 21515-21522
【非特許文献４】J. Invest. Dermatol. 2003 Jan; 120(1):109-15
【非特許文献５】Volker, C.R.. 1995. Carboxyl Methylation at C-terminal S-prenylsysteine residues). Ph. D. thesis, Princeton University, Princeton, NJ
【非特許文献６】Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th or 19th editions, Mack Publishing Campany of Easton, Pennsylvania
【非特許文献７】Marmion, D.M., Handbook of US Colorants for Food, Drugs, Cosmetics, and Medical Devices, 3rd ed, 1991
【非特許文献８】CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 8th edition（Wenninger and Canterbery著）(The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc., Washington, D.C., 2000)
【非特許文献９】Guidance for Industry Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients, the US Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research
【非特許文献１０】Harry's Cosmeticology, Seventh Edition, J B Wilkinson and RJ Moore著, Longmann Scientific & Technical, 1982
【非特許文献１１】Carlson, R.P., et al., Modulation of mouse ear edema by cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors and other pharmacologic agents). Agents Actions, 1985. 17(2):p. 197-204
【非特許文献１２】Kuehl, F.A., Jr., et al., Role of prostaglandin endoperoxide PGG2 in inflammatory processes). Nature, 1977. 265(5590):p. 170-3
【非特許文献１３】Trancik RJ, L.N., Evaluation of topical nonsteroidal anti-inflammatory agents), Models in Dermatology, L. Maibach. 1985, Karger. p.35-42
【非特許文献１４】Tramposch, K.M., (Skin Inflammation), In vivo Models of Inflammation, M.L. Morgan DW, 1999, Birkhauser Verlag. p.179-204
【非特許文献１５】Rao, T.S., et al., Comparative evaluation of arachidonic acid (AA)-and tetradecanoylphorbol acetate (TPA)-induced dermal inflammation). Inflammation, 1993. 17(6):p 723-41
【非特許文献１６】A Simplified method of evaluating dose-effect experiments), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1948, 96:p.99-113
【非特許文献１７】Stanley PL et al., Mouse skin inflammation induced by multiple topical application 12-O-tetradeconoyphorbol-13-acetate. Skin Pharmacol. 1991, 4: p 262-271. (1991)
【非特許文献１８】Tramposch, K.M., Skin Inflammation, In Vivo Models of Inflammation, M.L. Morgan DW, 1999, Birkhauser Verlag. p. 179-20
【非特許文献１９】Chapman, J.R., Z. Ruben, and G.M. Butchko, Histology of and quantitative assays for oxazolone-induced allergic contact dermatitis in mice、 Am J Dermatophathol, 1986. 8(2):p 130-8
【非特許文献２０】Back, O. and T. Egelrud, Topical glucocorticoids and suppression of contact sensitivity. A mouse bioassay of anti-inflammatory effects. Br J Dermatol, 1985. 112(5): p.539-45
【非特許文献２１】１Bailey, S.C., et al., A novel contact hypersensitivity model for rank-ordering formulated corticosteroids. Inflamm Res. 1995. 44 Suppl 2: p.S162-3
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
かかる化合物の１種は、Ｎ−アセチルファルネシルシステイン（ＡＦＣ）である。ＡＦＣは、膜結合ポリイソプレノイドメチルトランスフェラーゼを阻害すること、及びｉｎ  ｖｉｔｒｏで幾つかの好中球、マクロファージ及び血小板応答を阻止することが示されている。不運にも、ＡＦＣは、有効性に関して高濃度を要し、またそれが中心的な細胞調節メカニズムを妨害するため、全身的な影響及び多数の副作用をもたらすと予想され、これはｉｎ  ｖｉｖｏでの使用を妨げると思われる特徴である。しかしながら、かかる阻害化合物は、非常に有効である可能性を有するため、皮膚及び粘膜状態用の安全且つ有効な対抗手段として作用し得るこれらの化合物を含有する組成物が当該技術分野で必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上皮状態の処置を必要とするヒトを含む被験体において、上皮状態を処置又は予防するための局所用組成物であって、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及びキャリアを含む局所用組成物を提供する。
【０００８】
別の実施の形態において、本発明は、ヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進するための局所用組成物であって、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及びキャリアを含む局所用組成物を提供する。
【０００９】
さらなる実施の形態において、本発明は、ヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進するための局所用組成物であって、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及びキャリアを含む局所用組成物を提供する。
【００１０】
別の実施の形態において、本発明は、上皮状態の処置を必要とするヒトを含む被験体において、上皮状態を処置又は予防するための局所用薬学的組成物であって、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及びキャリアを含む局所用薬学的組成物を提供する。
【００１１】
さらなる実施の形態において、本発明は、上皮状態の処置を必要とするヒトを含む被験体において、上皮状態を処置又は予防するための局所用化粧品用組成物であって、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及びキャリアを含む局所用化粧品用組成物を提供する。
【００１２】
別の実施の形態において、本発明は、上皮関連状態を処置又は予防する方法であって、上皮関連状態の処置又は予防を必要とするヒトを含む哺乳類の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む薬学的に有効な量の組成物を局所的に塗布する工程を含む、上皮関連状態を処置又は予防する方法を提供する。
【００１３】
さらなる実施の形態において、本発明は、上皮関連状態を処置又は予防する方法であって、上皮関連状態の処置又は予防を必要とするヒトを含む被験体の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、化粧品用に有効な量の組成物を局所的に塗布する工程を含む、上皮関連状態を処置又は予防する方法を提供する。
【００１４】
別の実施の形態において、本発明は、健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進する方法であって、促進を必要とするヒトを含む被験体の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む薬学的に有効な量の組成物を局所的に塗布する工程を含む、健常な皮膚を増進する方法を提供する。
【００１５】
さらなる実施の形態において、本発明は、健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進する方法であって、ヒトを含む被験体の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、化粧品用に有効な量の組成物を局所的に塗布することを含む、健常な皮膚を増進する方法を提供する。
【００１６】
別の実施の形態において、本発明は、健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体において健常な皮膚を増進する方法であって、表面上へ少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、化粧品用に有効な量の組成物を局所的に塗布することを含む、健常な皮膚を増進する方法を提供する。
【００１７】
最後に、本発明は、局所用組成物を製造する方法であって、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを混合する工程を含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
驚くべきことに、本発明者等は、ＡＦＣのようなポリイソプレニル−タンパク質阻害化合物を含有する本発明の組成物が、健常な上皮を増進するのに、或いは上皮関連障害を処置するのに局所的な塗布で有効に使用することができることを認識するに至った。これらの本発明の組成物は、局所的に塗布される場合に全身的な影響を示さない。かかる本発明の組成物は、特にそれらの鎮痛、保湿及び洗浄特性に、化粧状態（cosmetic condition）を処置するのに及び／又は概して健康な皮膚を増進するのに有用である。本発明の組成物は、化粧品用、薬用化粧品用及び一般的なスキンケア組成物において、並びに薬学的組成物において有用に使用され得る。
【００１９】
「上皮」又は「上皮の」又は「上皮組織」という語句は、本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用される場合、皮膚及び粘膜を包含すると意図される。したがって、本発明は、鼻、口、目、耳、膣及び直腸の皮膚又は粘膜のような（しかし、これらに限定されない）皮膚又は粘膜の状態を処置するのに有用な組成物を提供する。
【００２０】
「局所用」という用語は、本発明の組成物は、塗布点での又は塗布点の直下での本発明の組成物の投与を指す。
【００２１】
「局所的に塗布すること」という用語は、上皮表面を含む１つ又はそれ以上の表面（複数可）上への塗布について記載している。「局所的に塗布すること」は、影響を及すべき表面の領域への直接的な塗布を指す。組成物は、液体である場合は注入すること、滴下すること又は噴霧することにより、軟膏、ローション、クリーム、ゲル等である場合は擦ることにより、粉末である場合は振りかけることにより、液体又はエーロゾル組成物である場合は噴霧することにより、或いは任意の他の適切な手段により塗布され得る。
【００２２】
一実施形態では、本発明の組成物は、薬学的組成物である。本明細書中で使用する場合、「薬学的組成物」は、標的状態又は疾患を予防するのに、その強度を低減させるのに、或いはそうでなければ治療するのに用いられる組成物を指す。
【００２３】
別の実施形態では、本発明の組成物は化粧品用組成物である。本明細書中で使用する場合、「化粧品用組成物」は、クレンジングするのに、美化するのに、魅力を促進するのに、又は外観を変更させるのに被験体又はそれらの任意の部分へ擦られるか、注入されるか、散りばめられるか、又はそれらの上に噴霧されるか、それらへ導入されるか、或いはそうでなければ塗布されることが意図される組成物、或いは任意のかかる物品の構成要素として使用されることが意図される物品を指す。但し、かかる用語はセッケンを包含しない。
【００２４】
別の実施形態では、本発明の組成物は、薬用化粧品用組成物である。本明細書中で使用する場合、「薬用化粧品用組成物」は、化粧品用組成物及び薬学的組成物の両方として用いられる組成物を指す。
【００２５】
別の実施形態では、組成物は、１種又はそれ以上のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、「ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物」は、Ｇ−タンパク質のようなポリイソプレニル化タンパク質の活性を阻害又は低減することができる化合物を指す。本明細書中で使用する場合、「Ｇ−タンパク質」は、７つの膜貫通ドメインスーパーファミリーの受容体に結合し、且つシグナル伝達に関与するヘテロ三量体Ｇ−タンパク質、並びに細胞プロセス（細胞骨格形成、分泌が挙げられるが、これらに限定されない）を調節するように作用する低分子量ＧＴＰ結合シグナル伝達タンパク質及びアレスチン及び核ラミナタンパク質のような（しかし、これらに限定されない）ポリイソプレニル化に付される任意の他のタンパク質を指す。
【００２７】
理論により限定されないが、Ｇ−タンパク質シグナル伝達活性を阻害又は低減するための当該技術分野で既知の化合物は、特にＧ−タンパク質の、頻繁に（しかし、必ずしもそうとは限らない）細胞膜に位置する相互作用性調節標的タンパク質へ結合する能力に影響を及ぼすことにより作用する。これらの調節標的タンパク質と相互作用するためには、Ｇタンパク質及び関連ポリイソプレニル化タンパク質は、それらのカルボキシ末端に、又はそれらに近接して位置されるシステイン残基へのチオエーテル結合でのファルネシル又はゲラニルゲラニル部分の共有結合、並びに露出された末端ファルネシル又はゲラニルゲラニル−Ｓ−システイニル残基のメチルエステル化を包含する幾つかの翻訳後修飾を受ける。
【００２８】
炎症性アゴニストは、幾つかのＧ−タンパク質のポリイソプレニル−Ｓ−システイニル残基のメチルエステル化を刺激する(非特許文献１)。このメチルエステル化反応を阻害する作用物質は、Ｇ−タンパク質媒介性炎症応答を阻害する。その結果として、ポリイソプレニル−Ｓ−システインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ阻害剤は、抗炎症剤として作用し得ると考えられる(非特許文献１)。
【００２９】
Ｇ−タンパク質阻害に関する他の好ましいメカニズムは、非特許文献２及び非特許文献３（参照により本明細書に援用される）で論述されている。
【００３０】
本発明の組成物で使用するためのポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物の非限定的な例は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、及び非特許文献４に記載されている。これらの参照文献は、参照により本明細書に援用される。他の化合物としては、Δ−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオールのようなカンナビノイド、リノール酸及びオメガ−３脂肪酸のような或る特定の不飽和脂肪酸が挙げられる。さらなる有用なポリイソプレニル−タンパク質は、非特許文献５に見出すことができる。記載されるものと異なる構造特性を有する化合物であるように、この阻害剤活性を示すこれらの化合物の類縁体もまた有用であることが理解されるべきである。
【００３１】
一実施形態では、好ましい化合物として、下記式（Ｉ）：
【００３２】
【化１】
2008502735.tif 000002
【００３３】
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＯＸ（ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２又はハロゲンである）であり、
Ｒ３は、炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルケニル（ポリ不飽和アルケニルを包含する）であり、
Ｒ４は、炭素数が少なくとも１〜約２５のアルキルである）
により表される特許文献１に記載される化合物及びそれらの誘導体、並びにそれらのこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩及びエステルが挙げられる。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」は、概して遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより、或いは酸を適切な有機又は無機塩基と反応させることにより調製される塩を指し、ここで塩基性基又は酸性基は、本発明の組成物の化合物中に存在する。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、任意に低級アルキル若しくはシクロアルキル置換基で置換される直鎖又は分枝鎖炭化水素を指し、多重度の置換が可能である。本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」は、任意に１つ又は複数度の不飽和を保有し、炭素数３〜１２を有し、任意に窒素、酸素又は硫黄で置換される脂環式炭化水素基を指す。「シクロアルキル」としては、一例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル等が挙げられる。
【００３６】
Ｒ３に関して使用される「直鎖状又は分枝状のアルキル」という用語は、デシル、ウンデシル、ドデデシル(dodedecyl)、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、デコシル、トリコシル、テトラコシル及びペンタコシルを含む基並びにこれらの分枝状異性体を示す。
【００３７】
「直鎖状又は分枝状アルケニル」という用語は、任意選択的に窒素−炭素二重結合で置換され得る、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素部分を示す（多価不飽和アルケニルを含む）。Ｒ３に関して本明細書中において使用されるアルケニルは、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイコセニル、ドコセニル、トリコセニル、テトラコセニル及びペンタコセニルを含む基、これらの分枝状異性体、並びにオクタデカ−９，１２−ジエニル、オクタデカ−９，１２，１５−トリエニル及びエイコサ−５，８，１１，１４−テトラエニルを含む多価不飽和アルケン類を示す。
【００３８】
好ましい実施形態では、Ｒ２は−ＣＯＯＨである。Ｒ２が−ＣＯＯＨである場合、それらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及び置換アンモニウム塩が望ましい。
【００３９】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１はメチルである。さらに別の好ましい実施形態では、Ｒ３はファルネシルである。
【００４０】
より一層好ましくは、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＯＯＨであり、Ｒ３はファルネシルである。
【００４１】
さらに別の好ましい実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｘは−ＯＣＨ３であり、Ｒ３はファルネシルである。
【００４２】
別の実施形態では、本発明の組成物は、特許文献２に記載されるような下記式（ＩＩ）：
Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚ      （ＩＩ）
又は下記式（ＩＩＩ）：
Ｗ−Ｙ−Ｚ      （ＩＩＩ）
（式中、Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化２】
2008502735.tif 000003
Ｑは、
【化３】
2008502735.tif 000004
（ここで、ｎ＝１、２、３、４、５又は６である）
である）
から選択される化合物を包含する。Ｃ１．．．Ｃｎは、炭素数１〜６を表すこと、及び２つ又はそれ以上の炭素が存在する場合、それらは共有結合により直鎖で結合されることが理解されよう。共有結合は、単結合、二重結合又は三重結合であり得る。３つ又はそれ以上の炭素が存在する場合、結合はすべて、同じタイプである必要はない。例えば、Ｃ１は、単結合によりＣ２に結合されてもよく、Ｃ２は、二重結合によりＣ３に結合されてもよい。二重又は三重結合が存在する場合、Ｔ１’．．．Ｔｎ’の２つ又はそれ以上が脱離される。Ｔ１’．．．Ｔｎ’及びＴ１”．．．Ｔｎ”はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆｌ、Ｂｒ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨ２、ペプチド（好ましくはアミド結合によりＣｎに連結され、好ましくは１０個又はそれ未満のアミノ酸を有する）、アルケン基（好ましくはアミド結合によりＣｎに連結され、好ましくは２０個又はそれ未満の炭素を有する）、ポリエチレングリコール基（好ましくはアミド結合によりＣｎに連結される）、飽和脂肪酸（好ましくはアミド結合によりＣｎに連結され、好ましくは２０個又はそれ未満の炭素を有する）、又は不飽和脂肪酸（好ましくはアミド結合を介してＣｎに連結され、好ましくは２０個又はそれ未満の炭素を有する）、単糖（好ましくは炭素又は酸素を介してＣｎに連結される）、又は二糖（好ましくは炭素又は酸素を介してＣｎに連結される）であり、Ｚは、−ＣＯＯＨ或いはそれらの塩又はエステル（例えば、メチル、エチル又はプロピルエステル）である。−ＣＯＯＨ、−ＰＯ３又は−ＳＯ３のエステルは、それらが細胞によりより容易に取り込まれるため、遊離酸よりも好ましい。多くの細胞は、場合によっては好ましい遊離酸を再生することができるエステラーゼを有する。
【００４３】
ファルネシル及びゲラニルゲラニル部分に関して、水素は概して、フッ素により置き換えられてもよく、メチル基は概して、臭素により置き換えられてもよい。したがって、「置換ファルネシル基」は、１つ又はそれ以上の水素がフッ素により置き換えられているか、或いは１つ又はそれ以上のメチル基が臭素により置き換えられているファルネシル部分を意味し、「置換ゲラニルゲラニル基」は、１つ又はそれ以上の水素がフッ素により置き換えられているか、或いは１つ又はそれ以上のメチル基が臭素により置き換えられているゲラニルゲラニル部分を意味する。さらに、ファルネシル又はゲラニルゲラニル基中のＣ＝Ｃ二重結合は、関与する炭素への水素及び／又はハロゲンの同時付加を伴って単結合により置き換えられてもよい。
【００４４】
好ましい実施形態では、本発明の組成物において使用される化合物は、Ｓ−ファルネシルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン（「ＡＦＣ」）（Ｎ−アセチル−Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システインとも称される）、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステイン（「ＡＧＧＣ」）、Ｓ−ファルネシル−２−メルカプトエタンスルホン酸、Ｓ−ファルネシルチオ酢酸、Ｓ−ファルネシルメルカプトコハク酸、Ｓ−ファルネシルチオトリアゾール、Ｓ−ファルネシルチオサリチル酸（「ＦＴＳ」）、Ｓ−ファルネシルチオコハク酸、２−クロロ−５−ファルネシルアミノ安息香酸、２−ファルネシル−チオニコチン酸（「ＦＴＮ」）、５−フルオロ−ＦＴＳ、５−クロロ−ＦＴＳ、４−クロロ−ＦＴＳ、Ｓ−ファルネシル−メチルチオサリチル酸及びそれらの組合せである。
【００４５】
より好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ファルネシルシステイン、Ｎ−アセチルゲラニルシステイン、Ｎ−アセチルファルネシルシステイン（「ＡＦＣ」）、Ｎ−アセチルゲラニルゲラニルシステイン（「ＡＧＧＣ」）、ファルネシル−２−メルカプトエタンスルホン酸、ファルネシルチオ酢酸、ファルネシルメルカプトコハク酸、ファルネシルチオトリアゾール、ファルネシルチオコハク酸、ファルネシルチオサリチル酸（「ＦＴＳ」）、２−クロロ−５−ファルネシルアミノ安息香酸、２−ファルネシル−チオニコチン酸（「ＦＴＮ」）、５−フルオロ−ＦＴＳ、５−クロロ−ＦＴＳ、４−クロロ−ＦＴＳ及びＳ−ファルネシル−メチルチオサリチル酸の１つ又はそれ以上を含有する。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、ＡＧＧＣ及びＡＦＣは、併用して使用される。
【００４７】
より好ましい実施形態では、ＡＦＣは、本発明の組成物で使用される。
【００４８】
別の実施形態では、２つ又はそれ以上のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、特異的な薬学的又は化粧品用効果を得るために本発明で使用される。
【００４９】
一実施形態では、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、翻訳後カルボキシルメチル化を防止する。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、ポリイソプレニルシステインメチルトランスフェラーゼを阻害することにより作用する。
【００５１】
別の実施形態では、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、植物性抽出物内に含有される。植物性抽出物は、以下の実施例で記載される方法を使用することにより、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤活性に関してアッセイされ得る。本明細書中で使用する場合、「植物性抽出物」は、植物の単一種の新鮮な又は処理された（例えば、洗浄された、凍結された、乾燥された、スライスされた、液化された）部分、或いは新鮮な若しくは加工された藻類又は巨視的真菌類を指す。
【００５２】
別の実施形態では、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、細菌抽出物内に含有される。細菌抽出物は同様に、本明細書中で記載される方法に従って、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤活性に関してアッセイすることができる。
【００５３】
本発明の別の態様では、本発明の組成物はキャリアを包含する。本明細書中で使用される場合、「キャリア」は、本発明の組成物のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物の生物学的活性及び特性を抑止しない材料を指す。キャリアは、それらを、処置される哺乳類への投与に適切なものにするのに十分高い純度及び十分低い毒性を有さなくてはならない。キャリアは不活性であり得るか、或いはキャリアは、薬学的有益性、化粧品用有益性、又はその両方を保有し得る。
【００５４】
キャリアのいくつかの非限定的な代表例として、保湿剤又は湿潤剤、ｐＨ調整剤、消臭剤、芳香剤、毛髪品質改良剤、キレート剤、防腐剤、乳化剤、増粘剤、可溶化剤、浸透増強剤、抗刺激薬、着色剤及び界面活性剤が挙げられる。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「保湿剤」は、皮膚に水分を与える又は回復する物質である。本発明において使用可能な保湿剤又は湿潤剤の代表例として、グアニジン；グリコール酸及びグリコール酸塩（例えば、アンモニウム塩及び四級アルキルアンモニウム塩）；種々の形態のアロエ（Ａｌｏｅ ｖｅｒａ）（例えば、アロエジェル）；アラントイン；ウラゾール；ソルビトール、グリセロール、ヘキサントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びヘキシレングリコール等のポリヒドロキシアルコール類；ポリエチレングリコール類；糖類及びデンプン類；糖類及びデンプン類の誘導体（例えば、アルコキシル化グルコース）；ヒアルロン酸；ラクトアミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；及びこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
当該技術分野で広く認識されるように、皮膚のｐＨは５．５であるため、局所用皮膚塗布のための組成物（刺激を回避するため）は好ましくは、４．０〜７．０、好ましくは５．０〜６．０、最も好ましくは約５．５、又は事実上５．５のｐＨ値を有するべきである。したがって、ｐＨ調節組成物が通常添加されて、組成物のｐＨを所望の値にさせる。したがって、本発明の組成物は好ましくは、約４．０〜約７．０、より好ましくは約５．０〜約６．０の範囲のｐＨ値を有するように配合される。
【００５７】
適切なｐＨ調節剤としては、例えば、１種又はそれ以上のアジピン酸、グリシン、クエン酸、水酸化カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、緩衝液又はそれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「消臭剤」は、汗又は他の体臭を防止する又は遮蔽する物質を示す。本発明において使用可能な消臭剤の代表例として、臭化セチル−トリメチルアンモニウム；塩化セチルピリジニウム；塩化ベンゼトニウム；塩化ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム；Ｎ−ラウリルサルコシンナトリウム；Ｎ−パルミチルサルコシンナトリウム；ラウロリイルサルコシン；Ｎ−ミリストイルグリシン；Ｎ−ラウリルサルコシンカリウム；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム；アルミニウムクロロヒドロキシ乳酸ナトリウム；塩化トリセチルメチルアンモニウム；２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル；Ｌ−リジンヘキサデシルアミド等のジアミノアルキルアミド類；クエン酸、サリチル酸及びピロクトースの重金属塩、特に亜鉛塩、並びにこれらの酸；及びピリチオンの重金属塩、特にピリチオン亜鉛及びフェノールスルホン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。他の消臭剤として、炭酸及び重炭酸塩、例えば、炭酸及び重炭酸のアルカリ金属、炭酸及び重炭酸アンモニウム並びに炭酸及び重炭酸テトラアルキルアンモニウム、特にナトリウム及びカリウム塩、並びにこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。制汗剤溶解形態又は粒子状形態のいずれかで、本発明の組成物中に組み込むことができ、例えば、アルミニウム又はジルコニウム収斂剤の塩又は複合体を含む。
【００５９】
本明細書中で使用する場合、「芳香剤」は、心地良い香りを有する物質を指す。適切な芳香剤としては、ユーカリ油、ショウノウ合成物、ハッカ油、チョウジ油、ラベンダー、カモミール等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本発明の状況で使用することができる適切な毛髪品質改良剤としては、例えば、１種又はそれ以上のコラーゲン、陽イオン性界面活性剤、変性シリコーン、タンパク質、ケラチン、ジメチコーンポリオール、第四アンモニウム化合物、ハロゲン化第四アンモニウム化合物、アルコキシル化カルボン酸、アルコキシル化アルコール、アルコキシル化アミド、ソルビタン誘導体、エステル、高分子エーテル、グリセリルエステル又はそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００６１】
キレート剤は、防腐剤又は防腐剤系を増強するように本発明の組成物へ任意に添加される。好ましいキレート剤は、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ誘導体又はそれらの任意の組合せのような穏やかな作用物質である。
【００６２】
本発明の組成物における使用に適した防腐剤としては、１種又はそれ以上のアルカノール、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）ジナトリウム、ＥＤＴＡ塩、ＥＤＴＡ脂肪酸抱合体、イソチアゾリノン、パラベン（例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、プロピレングリコール、ソルビン酸塩、尿素誘導体（例えば、ジアゾリジニル尿素）又はそれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「乳化剤」は本明細書中で使用する場合、エマルジョンの形成及び安定化を促進する。適切な乳化剤は、天然材料、微細固形分又は合成材料であり得る。天然乳化剤は、動物又は植物供給源のいずれかに由来し得る。動物供給源由来の天然乳化剤としては、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂又はコレステローが挙げられる。植物供給源由来の天然乳化剤としては、アラビアゴム、トラガカントゴム、ツノマタ又はペクチンが挙げられる。具体的にセルロース誘導体由来の植物供給源としては、粘性を増大させるためのメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。微細乳化剤としては、ベントナイト、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム又はトリケイ酸マグネシウムが挙げられる。合成作用物質としては、陰イオン性、陽イオン性又は非イオン性作用物質が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンズアルコニウム又はポリエチレングリコール４００モノステアレート、或いはそれらの任意の組合せが特に有用である。
【００６４】
「増粘剤」は本明細書中で使用する場合、本発明の組成物を稠度において濃密又は粘性とさせる作用物質を指す。本発明で使用することができる適切な増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０又は３５０）の下で市販されている）のような非イオン性水溶性ポリマー、Ｐｏｌｙｑｕａｔ３７（Ｓｙｎｔｈａｌｅｎ（登録商標）ＣＮの下で市販されている）のような陽イオン性水溶性ポリマー、脂肪アルコール、脂肪酸、陰イオン性ポリマー、及びそれらのアルカリ塩並びにそれらの混合物が挙げられる。
【００６５】
本明細書中で使用する場合、「可溶化剤」は、溶質が溶解するのを可能にする物質である。本発明で使用可能な可溶化剤の代表例としては、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、メタリン酸ナトリウム、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、オルト安息香酸ジエチルアンモニウム、並びにミセル形成可溶化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）及びＳｐａｎ（例えば、ＴＷＥＥＮ８０（登録商標））のような複合体形成可溶化剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物に使用可能な他の可溶化剤は、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンｎ−アルキルエーテル、ｎ−アルキルアミンｎ−オキシド、ポリオキサマー、有機溶媒（例えば、アセトン）、リン脂質及びシクロデキストリンである。
【００６６】
「浸透増強剤」とは、皮膚を通した物質の送達を促進することが知られている薬剤である。本発明において使用可能な好適な浸透増強剤として、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アラントイン、ウラゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、グリセロールモノラウレート（ＧＭＬ）、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン−２−オン（Whitby Research Incorporated, Richmond, VaからＡｚｏｎｅ（登録商標）の商品名で入手可能）、及びアルコール類等が挙げられるが、これらに限定されない。浸透増強剤は植物油であってもよい。このような油としては、ベニバナ油、綿実油及びトウモロコシ油が挙げられる。
【００６７】
さらなる増粘剤、浸透増強剤及び他の補助剤は概して、ひっと拒文献６（これは、参照により本明細書に援用される）に見出され得る。
【００６８】
本明細書中で使用する場合、「抗刺激薬」は、身体部位の苦痛、粗面若しくは炎症を防止又は低減する作用物質である。本発明の状況で使用することができる適切な抗刺激薬としては、例えば、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤又は他の材料（例えば、アロエ、カモミール、アルファ−ビサボロール、コーラ・ニチダ(cola nitida)抽出物、緑茶抽出物、ティーツリー抽出物、カンゾウ抽出物、アラントイン、カフェイン又は他のキサンチン、グリシルリジン酸及びそれらの誘導体）が挙げられる。
【００６９】
現在既知の抗刺激薬は、水溶性抗刺激薬及び水不溶性抗刺激薬に分けることができる。かかる組成物の代表例は、例えば、特許文献１０（これは、参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【００７０】
着色料もまた、本発明の組成物で使用され得る。着色料としては、化粧品用として有益性を要する場合、顔料又は染料或いはそれらの組合せが挙げられる。好ましい顔料としては、酸化鉄及び酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な染料としては、ＦＤ＆Ｃ認可着色料、Ｄ＆Ｃ認可着色料並びに欧州及び日本国において使用するために認可されたものが挙げられる。非特許文献７（参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
【００７１】
本明細書中において使用される「界面活性剤」とは、洗剤等の表面活性物質である。本発明の組成物と好適に使用される界面活性剤として、サルコシネート、グルタメート、アルキル硫酸ナトリウム、アルキル硫酸アンモニウム、アルキルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルエーテル硫酸アンモニウム、ラウレス−ｎ−硫酸アンモニウム、ラウレス−ｎ−硫酸ナトリウム、イソチオネート、グリセリルエーテル硫酸、スルホサクシネート及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは、陰イオン界面活性剤が、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、アルキル硫酸ナトリウム、アルキル硫酸アンモニウム、アルキルエーテル硫酸ナトリウム、アルキルエーテル硫酸アンモニウム及びこれらの組み合わせから成る群より選択される。
【００７２】
別の実施形態において、本発明の組成物は、マウスウォッシュ、リンス、経口噴霧剤、懸濁液及び歯肉用ジェル等の形態であり得るキャリア中に組み込まれる。当該技術分野において知られている典型的な経口キャリアが、本発明において使用され得る。好ましい医薬的及び／又は美容用キャリアは、水、エタノール及び水−エタノール混合物である。上記水−エタノール混合物は通常、約１：１〜約２０：１、好ましくは約３：１〜約２０：１、且つ最も好ましくは約３：１〜約１０：１の重量比で採用される。経口賦形剤のｐＨ値は通常、約４〜約７、好ましくは約５〜約６．５である。約４未満のｐＨ値を有する経口局所賦形剤は通常、口腔に対して刺激性であり、約７より高いｐＨ値を有する経口局所賦形剤は通常、不愉快な感触を口に与える。
【００７３】
経口局所用の本発明の組成物はまた、それらの製品中で通常使用される従来の添加剤を含有してもよい。従来の添加剤としては、フッ素供給化合物、甘味剤、着色剤、保湿料、ｐＨ調節剤及び乳化剤が挙げられるが、但し、添加剤は、本発明の組成物の治療上の特性又は化粧品用に有益な特性を妨害しない。
【００７４】
非経口局所用の本発明の組成物で有用であるとして上述される着色剤、保湿料、ｐＨ調節剤及び乳化剤は、経口用の本発明の組成物で使用され得る。
【００７５】
フッ素供給化合物は、完全に又はわずかに水溶性であってよく、水中にフッ素イオン又はフッ素含有イオンを放出する能力を有すること、及び組成物中の他の成分との反応の欠如を特徴とする。典型的なフッ素供給化合物は、水溶性アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び重金属塩等の無機フッ素塩であり、その例として、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム、フッ化銅、フッ化亜鉛、フッ化第二スズ、フッ化スズ、フッ化バリウム、ケイフッ化ナトリウム、ケイフッ化アンモニウム、フッ化ジルコン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノ−及びジ−フルオロリン酸アルミニウム並びにフッ素化ピロリン酸カルシウムナトリウムが挙げられる。フッ化ナトリウム、フッ化スズ及びモノフルオロリン酸ナトリウム等のアルカリ金属フッ化物、フッ化フッ化第一スズ及びモノフルオロリン酸、並びにこれらの混合物が好ましい。
【００７６】
本発明の経口局所用組成物中に存在するフッ素供給化合物の量は、採用されるフッ素供給化合物の種類、上記フッ素化合物の溶解度及び最終的な本発明の経口組成物の性質による。使用されるフッ素供給化合物の量は非毒性量でなくてはならない。通常、上記フッ素供給化合物が使用される場合、本発明の経口局所用組成物の重量に対して、約１％まで、好ましくは約０．００１％〜約０．１％、最も好ましくは約０．００１％〜約０．０５％の量で存在するであろう。
【００７７】
甘味剤（甘味料）が使用される場合、当該技術分野においてよく知られている甘味料を採用してよく、天然及び人工甘味料の両者を含む。使用される甘味剤は、水溶性甘味剤、水溶性人工甘味剤、天然に存在する水溶性甘味剤に由来する水溶性甘味剤、ジペプチド系甘味剤及びタンパク質系甘味剤、並びにこれらの混合物を含む幅広い材料から選択してよい。
【００７８】
好ましい一実施形態において、薬学的に許容可能なキャリアが上記組成物中に含まれる。本明細書中において使用する場合、「薬学的に許容可能なキャリア」とは、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物が安定なままであり、且つ皮膚又は粘膜表面に塗布されたときに、生体内利用可能な医薬品の局所投与に使用可能な、実質的に無毒性の任意のキャリアである。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、化粧品用に許容可能なキャリアを包含する。本明細書中で使用する場合、「化粧品用に許容可能なキャリア」は、化粧品の局所投与に従来から使用可能な実質的に無毒性のキャリアを指し、それを使用する場合、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、依然として安定且つ生物学的に利用可能なままである。化粧品用に許容可能なキャリア及び薬学的に許容可能なキャリアは実際、多くの場合同一ではないにせよ、類似していることが理解されよう。
【００８０】
適切な薬学的に許容可能なキャリアとしては、水、石油ゼリー（Ｖａｓｅｌｉｎｅ（登録商標））、石油、鉱油、植物油、動物油、有機及び無機ワックス（例えば、微結晶、パラフィン及びオゾケライトワックス）、天然ポリマー（例えば、キサンタン、ゼラチン、セルロース、コラーゲン、デンプン又はアラビアゴム）、アルコール、ポリオール等が挙げられる。同様に、本明細書中で上述したキャリアも包含される。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の組成物の薬学的に許容可能なキャリアとしては、持続放出又は遅延放出キャリアが挙げられる。キャリアは、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物のあまり頻繁でない及び／又は減少された投与量、取り扱いの容易性及び上皮関連状態に対する延長又は遅延効果をもたらすより効率的な投与を提供するように、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物の持続又は遅延放出が可能な任意の材料であり得る。かかるキャリアの非限定的な例としては、天然及び合成ポリマーのリポソーム、マイクロスポンジ、ミクロスフェア又はマイクロカプセル等が挙げられる。皮膚層内で本発明の組成物の化合物の局在化された供給を強化し得るリポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成され得る。
【００８２】
適切な化粧品用に許容されるキャリアは、非特許文献８（これは、参照により本明細書に援用される）に記載されている。同様に、本明細書中で上述したキャリアも包含される。
【００８３】
別の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の組成物のポリプレニル−タンパク質阻害剤化合物により提供される効果のほかに、別の薬学的、薬用化粧品用又は化粧品用効果を組成物に提供することを目的としている、１種又はそれ以上のさらなる適合性活性成分をさらに包含することができる。「適合性」は本明細書中で使用する場合、かかる組成物の構成成分が、通常使用条件下で組成物の有効性を事実上低減させる相互作用が存在しないように、互いに組み合わせることが可能であることを意味する。
【００８４】
一実施形態では、本発明の組成物のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、活性成分である。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、「追加の活性成分」は、薬理学的、皮膚科学的又は任意の他の有益な活性を発揮する、本発明の組成物のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物以外の作用物質を指す。「他の有益な活性」は、本発明の組成物を使用した主題によるものと単に受け取られるものであり得ることが理解されよう。
【００８６】
別の実施形態では、本発明の組成物のポリプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、新たな賦形剤である。本明細書中で使用する場合、「新たな賦形剤」は、本発明の組成物に意図的に添加され、且つ対象投与量で治療上の効果を発揮することが意図されない任意の不活性成分を意味するが、それは、製品の供給を改善するように作用し得る。新たな賦形剤は、暴露の現在提唱される量、暴露の持続期間又は投与の経路に関して、既存の安全性データにより十分に制限されてはいない。新たな賦形剤のさらなる特徴は、非特許文献９（参照により本明細書に援用される）に見出すことができる。
【００８７】
したがって、１種又はそれ以上のさらなる活性成分をさらに包含する本発明による組成物は、上皮関連状態のための処置としてのそれらの使用のほかに、さらなる活性成分を塗布することが有益である任意の医学的、化粧品用及び／又は薬用化粧品用状態の処置においてさらに効率的に使用することができる。
【００８８】
本発明による好ましい追加の活性成分は、保護剤、皮膚軟化薬、収斂剤、刺激薬、角質溶解剤、日焼け防止剤、日焼け剤、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗挫瘡剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、かゆみ止め剤、酸化防止剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、ふけ防止剤、しわ防止剤、抗皮膚萎縮剤、硬化剤、クレンジング剤、腐食剤及び低顔料着色剤の１種又はそれ以上及び任意の組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。
【００８９】
広義の薬理学的意味合いでは、「保護剤」は、有害な又は悩ましい刺激から皮膚又は他の膜の露出表面を隔離させる任意の作用物質である。保護剤は本明細書中で使用する場合、粉剤、吸着剤、機械的保護剤及び軟膏剤の形態を取り得る。粉剤は、上皮表面、潰瘍及び創傷を被覆及び保護するのに使用される比較的不活性で且つ不溶性の材料である。通常、これらの物質は、水分を吸収し、且つ乾燥剤として作用し得る微細粉末である。皮膚の水分の吸収は、摩擦を減少させ、また或る特定の細菌成長を妨げる。保護吸着剤として使用される材料の幾つかとしては、ベントナイト、ビスマスの不溶性塩、ホウ酸、炭酸カルシウム（沈殿体）、セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化チタン、酸化亜鉛及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００９０】
保護剤はまた、材料及び配合物並びにそれらが塗布される様式に応じて、可撓性又は半剛性であり得る、粘着性の連続したフィルムを形成するように皮膚へ投与され得る。この材料は、外部環境からの閉塞を提供すること、化学的支持を提供すること、及び他の薬物用の賦形剤として作用することを包含する幾つかの目的を果たし得る。機械的保護剤は概して、コロジオン又はプラスターのいずれかである。例としては、水酸化アルミニウムゲル、コロジウム、ジメチコン、ワセリンガーゼ、吸収性ゼラチンフィルム、吸収性ゼラチンスポンジ、ゼラチン亜鉛、カオリン、ラノリン、無水ラノリン、鉱油、鉱油エマルジョン、軽油、オリーブ油、ピーナッツ油、ワセリン、シリコーン、親水コロイド等が挙げられる。
【００９１】
本発明の組成物中に含まれる保護剤は、粘滑剤であることが好ましい。粘滑剤は、特に粘膜又は擦過した組織の刺激を改善するために主に採用される保護剤である。これらはしばしば上記表面に、容易にその面を被覆し、且つ薬用であり得る、滑粘着性の粘り気のある調剤として塗布される。多くの化学物質が粘滑剤特性を有する。これらの物質として、アルギン酸、粘質剤(mucilage)、ガム、デキストリン、デンプン、特定の糖類及び高分子多価グリコール類が挙げられる。他には、アカシア、アガー、ベンゾイン、カルボマー、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、トラガカント及びハイドロゲル等が挙げられる。
【００９２】
「軟化剤(emollient)」は通常、無刺激の脂肪又は油性材料であり、局所的に、特に皮膚に塗布することができる。軟化剤は組織水分量を増加させ、皮膚をより柔らかく且つよりしなやかにする。皮膚の水分量の増加は、閉塞性の水−不混和性バリアを用いて水分消失を防止すること、湿潤剤を用いて皮膚の水分保持能力を増加させること、又は最外皮膚層、すなわち角質層の剥離を変質することにより達成することができる。有用な軟化剤として、ラノリン、鯨ロウ、鉱物油、パラフィン、ペトロラタム、白色軟膏、白色ワセリン及び黄色ワセリンが挙げられる。また、植物油、ワックス、セチルアルコール、グリセリン、親水性ワセリン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチルアルコール及びオレイルアルコールが挙げられる。
【００９３】
「収斂剤」は、作用が本質的に細胞表面及び間質腔に限定されるような低細胞浸透性を有する局所的に塗布される、概してタンパク質沈殿剤である。収斂剤作用は、組織の収縮及びしわ、並びに白化を伴う。収斂剤は、血液を凝固させることにより出血を停止させるため、治癒を促進するため、皮膚を強化するため、或いは発汗を減少させるのに治療上使用される。収斂剤の主要な構成成分は、アルミニウム、亜鉛、マンガン、イオン又はビスマスの塩である。
【００９４】
「刺激薬」は、刺激薬濃度に基づいて、充血、炎症及び乾燥を誘導するように皮膚上で局所的に作用する材料である。刺激薬としては、アルコール、芳香アンモニア精剤、ベンゾインチンキ、ショウノウ、トウガラシ及びコールタール抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、刺激薬は発赤薬である。本明細書中で使用する場合、「発赤薬」は、充血を誘導する作用物質であり、ここで充血は、身体部分又は臓器における血液量の増大を意味する。発赤薬により誘導される発赤は、損傷帯域への血液循環の増大に起因し、心地よさの感覚、暖かさ、痒み及び感覚過敏を伴う。
【００９５】
「角質溶解薬」（剥離剤）は、角質層の外層を除去する作用を有する。角質溶解薬は、過角化領域において特に有用である。上記角質溶解薬として、過酸化ベンゾイル、フルオロウラシル、レゾルシノール、サリチル酸及びトレチノイン等が挙げられる。
【００９６】
本発明において使用可能な日焼け止め剤の代表例として、ｐ−アミノ安息香酸並びにそれらの塩及び誘導体（エチル、イソブチル、グリセリルエステル類；ｐ−ジメチルアミノ安息香酸）；アントラニル酸（すなわち、ｏ−アミノ−安息香酸；メチル、メンチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、テルピニル及びシクロヘキセニルエステル類）；サリチル酸（アミル、フェニル、オクチル、ベンジル、メンチル、グリセリル及びジプロピレングリコールエステル類）；ケイ皮酸誘導体（メンチル及びベンジルエステル類、α−フェニルシンナモニトリル；ブチルシンナモイルピルビン酸）；ジヒドロキシケイ皮酸誘導体（ウンベリフェロン、メチルウンベリフェロン、メチルアセト−ウンベリフェロン）；トリヒドロキシ−ケイ皮酸誘導体（エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチン及びグルコシド類、エスクリン及びダフニン）；炭化水素類（ジフェニルブタジエン、スチルベン）；ジベンジルアセトン及びベンジルアセトフェノン；ナフトールスルホン酸類（２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸及び２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸のナトリウム塩）；ジ−ヒドロキシナフトエ酸及びその塩；ｏ−及びｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホン酸；クマリン誘導体（７−ヒドロキシ、７−メチル、３−フェニル）；ジアゾール類（２−アセチル−３−ブロモインダゾール、フェニルベンゾオキサゾール、メチルナフトキシアゾール、種々のアリールベンゾチアゾール類）；キニン塩類（重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、オレイン酸塩及びタンニン酸塩）；キノリン誘導体（８−ヒドロキシキノリン塩類、２−フェニルキノリン）；ヒドロキシ−又はメトキシ−置換ベンゾフェノン類；尿酸及びビオルル酸；タンニン酸及びその誘導体（例えば、ヘキサエチルエーテル）；（ブチルカルビトール）（６−プロピルピペロニル）エーテル；ハイドロキノン；ベンゾフェノン類（オキシベンゼン、スリソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾレゾルシノール、２，２’、４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン；４−イソプロピルジベンゾイルメタン；ブチルメトキシジベンゾイルメタン；エトクリレン；オクトクリレン；[３−（４’−メチルベンジリデンボマノ−２−オン）及び４−イソプロピル−ジ−ベンゾイルメタン及びこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明において使用可能なサンレス・タンニング剤の代表例として、ジヒドロキシアセトン、グリセルアルデヒド、インドール類及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。上記サンレス・タンニング剤は、上記日焼け止め剤と組み合わせて使用することができる。
【００９８】
本明細書中において使用される「抗生物質」という用語は、主に感染症の治療に使用される、細菌及び他の微生物の成長を阻害する又は細菌及び他の微生物を破壊する能力を有する一群の化学物質のいずれかを意味する。抗生物質の例として、ペニシリンＧ；メチリシン；ナフシリン；オキサシリン；クロキサシリン；ジクロキサシリン；アンピシリン；アモキシシリン；チカルシリン；カルベニシリン；メズロシリン；アズロシリン；ピペラシリン；イミペネム；アズトレオナム；セファロチン；セファクロル；セフォキシチン；セフロキシム；セフォニシド；セフメタゾール；セフォテタン；セフプロジル；ロラカルベフ；セフェタメト；セフォペラゾン；セフォタキシム；セフチゾキシム；セフトリアキオン；セフタジジム；セフェピム；セフィキシム；セフポドキシム；セフスロジン；フレロキサシン；ナリジクス酸；ノルフロキサシン；シプロフロキサシン；オフロキサシン；エノキサシン；ロメフロキサシン；シノキサシン；ドキシサイクリン；ミノサイクリン；テトラサイクリン；アミカシン；ゲンタマイシン；カナマイシン；ネチルマイシン；トブラマイシン；ストレプトマイシン；アジスロマイシン；クラリスロマイシン；エリスロマイシン；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシイン；グルコヘプトン酸エリスロマイシン；ラクトビオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；バンコマイシン；テイコプラニン；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；トリメトプリム；スルファメトキサゾール；ニトロフラントイン；リファンピン；ムピロシン；メトロニダゾール；セファレキシン；ロキシスロマイシン；ｃｏ−アモキシクラブラン酸；ピペラシリン及びテゾバクタムの組み合わせ；並びにこれらの種々の塩類、酸類、塩基類及び他の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。抗細菌抗生物質として、ペニシリン類、セファロスポリン類、カルバセフェム類、セファマイシン類、カルバペネム類、モノバクタム類、アミノグリコシド類、グリコペプチド類、キノロン類、テトラサイクリン類、マクロライド類及びフルオロキノロン類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本明細書中において使用される「抗真菌剤」とは、真菌類の成長を阻害する又は真菌類を破壊する能力を有する一群の化学物質のいずれかを意味する。抗真菌剤として、アンホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トルシクラート、トリンダート、トルナフテート、フルコナウル、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロロアニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロクス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン、ウンデシル酸及びプロピオン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書中において使用される「抗ウイルス剤」という用語は、主にウイルス疾患の治療において使用される、ウイルスの複製を阻害する又はウイルスを破壊する能力を有する一群の化学物質のいずれかを意味する。抗ウイルス剤として、アシクロビル、シドフォビル、シタラビン、ジデオキシアデノシン、ジダノシン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、イノシンプラノベクス、ラミブジン、ＭＡＤＵ、ペンシクロビル、ソリブジン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ザルシタビン、ジドブジン、アセマンナン、アセチルロイシン、アマンタジン、アミジノマイシン、デラビルジン、フォスカメト、インジナビル、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ケトキサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ネビラピン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、リトナビル２、サキナビル、スタイリマイシン、スタトロン、トロマンタジン、ジドブジン（ＡＺＴ）及びキセナゾ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本明細書中において使用される「抗原生動物剤」という用語は、主に原生動物疾患の治療に使用される、原生動物の成長を阻害する又は原生動物を破壊する能力を有する一群の化学物質のいずれかを意味する。抗原生動物剤の例として、ピリメタミン（Ｄａｒａｐｒｉｍ（登録商標））スルファジアジン及びロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明の好適な抗ニキビ剤は、サリチル酸、イオウ、グリコール酸、ピルビン酸、レゾルシノール及びＮ−アセチルシステイン等の角質溶解薬、並びにレチノール酸及びその誘導体（例えばシス−及びトランスエステル）等のレチノイド類を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
「麻酔剤」とは、感覚の低下又は欠如をもたらす薬剤を示す。本発明において好適に使用される麻酔薬の非限定的な例として、リドカイン、ブピバカイン、クロロプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ヘキシルカイン、プロカイン、コカイン、ケタミン、プラモキシン及びフェノールの薬学的に許容可能な塩類が挙げられる。
【０１０４】
本明細書中で使用される「ステロイド系抗炎症剤」とは、１７個の炭素及び４個の環から成る系を含有する多数の化合物のいずれか１個を指し、ステロール類、種々のホルモン（アナボリックステロイドとして）及びグリコシド類を含む。ステロイド系抗炎症薬の代表例として、コルチコステロイド類、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、酢酸デソキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレロノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及び残りのそのエステル、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
「非ステロイド系抗炎症剤」とは、アスピリン様の作用を示す大きな一群の薬剤を指し、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（Ａｌｅｖｅ（登録商標））及びアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））を含む。本発明において使用可能な非ステロイド系抗炎症剤のさらなる例として、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム及びＣＰ−１４、３０４等のオキシカム類；Ｄｉｓａｌｃｉｄ、Ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ、Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ、Ｓａｆａｐｒｙｎ、Ｓｏｌｐｒｉｎ、ジフルニサル及びＦｅｎｄｏｓａｌ；ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナク及びケトロラク等の酢酸誘導体；メフェナミク、メクロフェナミク、フルフェナミク、ニフルミク及びトルフェナミン酸等のフェナメート類；イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロプフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン及びチアプロフェン等のプロピオン酸誘導体；及びフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン及びトリメタゾン等のピラゾール類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの非ステロイド系抗炎症剤の混合物、並びにこれらの薬剤の皮膚科学的に許容可能な塩類及びエステル類を使用してもよい。例えば、エトフェナメート、フルフェナム酸誘導体は、局所投与に特に有用である。
【０１０６】
本明細書中において使用される「痒み止め剤」とは、痒みを減少、消失又は防止させる物質を指す。好適な痒み止め剤として、メトジラジン及びトリメプラジンの薬学的に許容可能な塩類が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本明細書中において使用される「抗酸化剤」とは、酸化、又は酸素若しくは過酸化物によって促進される反応を阻害する物質を指す。本発明において使用可能な抗酸化薬の非限定的な例として、アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル類、アスコルビン酸誘導体（例えば、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、アスコルビルソルベート）、トコフェロール（ビタミンＥ）、トコフェロールソルベート、酢酸トコフェロール、その他のトコフェロールのエステル類、ブチル化ヒドロキシ安息香酸類及びそれらの塩、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）の商品名で入手可能）、没食子酸及びそのアルキルエステル（特にプロピルガレート）、尿酸及びその塩及びアルキルエステル、ソルビン酸及びその塩、リポ酸、アミン類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノ−グアニジン）、スルホヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸及びその塩、グリシンピドレート、アルギニンピロレート、ノルジヒドログアヤレチック酸、ビオフラボノイド類、クルクミン、リジン、メチオニン、プロリン、スーパーオキシドジスムターゼ、シリマリン、茶エキス、ブドウ皮／種エキス、メラミン及びローズマリーエキスが挙げられる。
【０１０８】
「化学療法剤」とは、病気の治療又は管理に有用な化学物質を指す。本発明において使用可能な化学療法剤の非限定的な例として、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイトマイシンＣ、５−ＦＵ、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンＤ、コルヒシン、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビン、シクロスポリン、ベラパミル、ｖａｌｓｐｏｄｏｒ、プロベネシド、ＭＫ５７１、ＧＦ１２０９１８、ＬＹ３３５９７９、ｂｉｒｉｃｏｄａｒ、テルフェナジン、キニジン、ｐｅｒｂｉｌｌｅｉｎ  Ａ及びＸＲ９５７６が挙げられる。
【０１０９】
本明細書中において使用される「抗ヒスタミン剤」とは、体内のヒスタミンを中和し、且つアレルギー反応（花粉症等）及び風邪の症状を治療するのに使用される種々の化合物のいずれかを指す。本発明において使用可能な抗ヒスタミン剤の非限定的な例として、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ｔｒｉｐｏｌｉｄｉｎｅ、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、ピペラジン類、ピペリジン類、アステミゾール、ロラタジン及びテルフェナジンが挙げられる。
【０１１０】
本明細書中において使用される「ビタミン」とは、代謝プロセスの制御における、補酵素及び補酵素前駆体として特に作用する、ほとんどの動物の栄養に微量で必須である種々の有機物質のいずれかを指す。本発明において使用されるビタミンの非限定的な例として、ビタミンＡ並びにその類似体及び誘導体；レチノール、レチナール、レチニルパルミチン酸、レチノイン酸、トレチノイン、イソ−トレチノイン（まとめてレチノイドとして知られている）、ビタミンＥ（トコフェロール及びその誘導体）、ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸及びそのエステル並びに他の誘導体）、ビタミンＢ３（ナイアシンアミド及びその誘導体）、α−ヒドロキシ酸類（グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸等）及びβ−ヒドロキシ酸類（サリチル酸等）が挙げられる。
【０１１１】
本明細書中において使用される「ホルモン」とは、体の組織によって生産され、且つ血液により運搬されて他の場所における活性を引き起こす天然の物質、及びそれらの合成類似体を指す。本発明において使用される好適なホルモンとして、カルシフェロール（ビタミンＤ３）及びその産物、アンドロゲン、エストロゲン並びにプロゲステロンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
本明細書中において使用される「抗フケ剤」とは、小さな白色又は灰色の垢として剥がれ落ちる頭垢が皮膚、特に頭蓋の皮膚上に形成されるのを減少、排除又は阻止する薬剤を指す。本発明において使用可能な抗フケ成分の例として、亜鉛ピリチオン、シェール油及びその誘導体（スルホン化シェール油等）、硫化セレン、イオウ、サリチル酸、コールタール、ポビドンヨード、ケトコナゾール、ジクロロフェニルイミダゾロジオキサラン、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、クリムバゾール、チオコナゾール、スルコナゾール、ブトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾールニトリル等のイミダゾール類並びに可能な立体異性体及び誘導体（アントラリン、ピロクトンオラミン（Ｏｃｔｏｐｉｒｏｘ）、硫化セレン及びシクロピロキソルアミン等）及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
「抗皮膚萎縮剤」とは、自然な剥離プロセスを促進又は維持することにより、表皮層を補充する又は若返らせるのに有効な物質を指す。本発明において使用可能なシワ取り剤及び抗皮膚萎縮剤の例として、レチノイン酸、そのプロドラッグ及びその誘導体（例えば、シス及びトランス）及び類似体；サリチル酸及びその誘導体、含イオウＤ及びＬアミノ酸及びそれらの誘導体及び塩、特にＮ−アセチル誘導体（その好ましい例は、Ｎ−アセチルＬ−システインである）；チオール類（例えば、エタンチオール）；α−ヒドロキシ酸類（例えば、グリコール酸及び乳酸）；フィチン酸、リポ酸；リゾホスファチジン酸及び表皮剥奪剤（例えば、フェノール等）が挙げられる。硬化剤又は硬化薬も採用してもよい。「硬化薬」とは、硬化療法において静脈に注射される化学刺激薬として使用される薬剤を指す。最も一般的なものは、モルイン酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウレス９及びオレイン酸エタノールアミンである。
【０１１４】
本発明において使用してもよいクレンジング剤は、表面活性剤系クレンジング剤を含み、その例は以下に列挙される。当該技術の熟練者に知られている他の非表面活性剤系クレンジング剤を採用してもよい。
【０１１５】
「腐食剤」とは、化学作用により表皮組織を破壊又は侵食することが可能な物質を指す。腐食剤は、死んだ皮膚細胞を除去するのに使用することができる。例えば、β−ヒドロキシ酸類、強力なケトン体分解効果を有する天然由来の酸類が、問題のある皮膚、ニキビ又は剥離に有用である。
【０１１６】
「脱色素剤(hypopigmenting agent)」とは、皮膚を脱色素可能な物質を指す。好適な脱色素剤の例には、ハイドロキノン、メクイノール、並びにセリンプロテアーゼ阻害剤、活性大豆及びレチノイン酸を含む各種プロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１１７】
本発明の局所用組成物は、皮膚又は粘膜へ局所的に塗布することができ、溶液、オイル、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、乳液、クレンザー、保湿剤、スプレー、皮膚パッチ等を包含する任意の形態であり得る。
【０１１８】
別の実施形態では、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、キャリア及び任意にさらなる活性成分は、溶液、エマルジョン又はゲル懸濁液を含む組成物へ成形される。
【０１１９】
幾つかの実施形態では、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、薬学的又は化粧品用キャリア、及び任意に１種又はそれ以上のさらなる活性成分は、溶液の形態である。溶液は、溶質又は溶解される物質（例えば、本発明のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及び任意に１種又はそれ以上の活性成分（複数可））を、溶媒キャリア（例えば、水又はアルコール（例えば、エタノール又はイソプロパノール、アセトン）のような有機溶媒）全体にわたって一様に混合することにより調製することができる。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、キャリア及び他の任意の成分を含む本発明の組成物は、エマルジョン中に分散される。エマルジョンは、２つの非混和性液体キャリアを組み合わせることにより調製される２相系であり、その一方は、他方全体にわたって一様に分配され、最大コロイド粒子の直径に等しいか、又はそれより大きい直径を有する小球で構成される。小球サイズは重要であり、系が最大の安定性を達成するようでなくてはならない。通常、２相の分離は、第３の物質、即ち乳化剤が組み込まれない限り起きない。したがって、基本的なエマルジョンは、少なくとも３つの構成成分、即ち２つの非混和性液体キャリア及び乳化剤並びにポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物を含有する。ほとんどのエマルジョンは、非水性相へ水相を組み込む（又はその逆）。しかしながら、非水性非混和性グリシン及びオリーブ油の基本的に非水性の例えば陰イオン性及び陽イオン性界面活性剤であるエマルジョンを調製することが可能である。
【０１２１】
本発明で有用な乳化剤キャリアは、本明細書中で上述されている。
【０１２２】
本発明の組成物が、ＡＦＣを含むエマルジョンである場合、非脂質ベースの賦形剤は、化合物の親油性に起因して好ましい。
【０１２３】
さらに別の実施形態では、本発明の阻害剤は、ゲルエマルジョン（半固形キャリア）又は固形キャリアと混合されて、ペースト、粉末、軟膏、クリーム、ローション、ヒドロゲル等を形成することができる。
【０１２４】
例えば、ゲル懸濁液形態である軟膏が調製され得る。これらは、上皮への外部塗布を対象とする半固形製剤である。概して、軟膏基剤は、基剤として白色ワセリンを使用し得る炭化水素基剤（油性）、親水性ワセリン又は無水ラノリンを使用し得る吸着基剤（無水）、エマルジョン基剤（水及び油型）、エマルジョン基剤（油及び水型）、及び多くの場合軟膏基剤としてポリエチレングリコールを使用する水溶性基剤へ類別される。
【０１２５】
ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを使用した本発明のさらなる組成物は、当該技術分野で既知の技術（例えば非特許文献６に記載）を使用して容易に調製することができる。
【０１２６】
好ましくは、本発明の組成物は、約０．０１％〜約５０％ｗ／ｗのポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物を包含する。より好ましい実施形態では、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物の量は、約０．１％〜約２０％ｗ／ｗである。さらに好ましい実施形態では、本発明の組成物中に存在するポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物の量は好ましくは、約１０％ｗ／ｗ未満である。より一層好ましい実施形態では、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物の量は、約５％ｗ／ｗ未満である。
【０１２７】
本発明の別の態様によれば、本明細書中で上述した新規組成物を調製する方法が提供される。プロセスは概して、本明細書中で上述するような少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及び薬学的に、化粧品用に又は薬用化粧品用に許容可能なキャリアを混合することを包含する。上記で詳述するような追加の活性成分が組成物中に存在する場合、プロセスは、これらの成分を活性成分及びキャリアと一緒に混合することを包含する。本発明のプロセスで利用される混合技法は、局所用組成物を配合するための既知の技法のいずれか１つを包含し得る。本発明のプロセスで使用可能な様々な例示的な配合技法は、例えば非特許文献１０に記載されている。
【０１２８】
本発明の別の態様によれば、上皮組織に関連した医学的、化粧品用及び／又は薬用化粧品用状態を処理する方法が提供される。上記方法は、薬学的に、化粧品用に又は薬用化粧品用に有効な量の上述するような本発明の組成物を表面上へ局所的に塗布することにより達成される。
【０１２９】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に有効な量」、「化粧品用に有効な量」又は「薬用化粧品用に有効な量」は、被験体への投与後に、治療上の効果又は有益な効果をもたらす本発明の組成物のいずれかの量を指す。薬学的、薬用化粧品用又は化粧品用の効果は、疾患若しくは障害を治癒すること、最低限に抑えること、予防すること又は改善すること、外見及び美観を向上させること（例えば、皮膚の水分補給）であり得るか、或いは任意の他の薬学的、薬用化粧品用又は化粧品用の有益な効果を有し得る。物質の濃度は、その薬学的、薬用化粧品用又は化粧品用の効果を発揮するが、専門家の範囲及び正しい範囲内で相当な副作用を回避するのに十分低いように選択される。組成物の有効量は、処理される特定の上皮組織、処置される生物学的被験体の年齢及び健康状態、状態の重篤性、処置の持続期間、併用療法の性質、用いられる特異的な化合物、組成物又は他の活性成分、利用される特定のキャリア等の要因によって様々である。
【０１３０】
当業者は、単位用量を確定することにより、本発明の組成物の薬学的に有効な量を確定することができる。本明細書中で使用する場合、「単位用量」は、最大効果の５０％の応答をもたらすのに要される本発明の組成物の量（即ち、ＥＤ５０）を指す。単位用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又は動物モデル試験系から得られる用量応答曲線から推定することにより評価することができる。
【０１３１】
本発明のこの態様によれば、本発明の組成物は好ましくは、必要に応じて局所的に塗布される。別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、１日１回〜４回、より好ましくは１日２回（例えば、午前中に１回と夕方に１回）局所的に塗布される。本発明の組成物の局所塗布は好ましくは、１〜３０日の範囲の期間、より好ましくは約１４日の期間実施される。状態によっては、不確定な長さの時間、局所的な塗布を要し得る。
【０１３２】
一実施形態では、本発明の組成物は、被験体の上皮表面へ局所的に投与される。本発明の組成物が局所的に塗布され得る上皮表面の非限定的な例としては、前腕の外側面、脚の外側面、肘、足、手の甲、背部、頭皮、顔、臀部、外耳道及び任意の他の皮膚表面、並びに本明細書中に記載する任意の粘膜が挙げられる。局所的な塗布はまた、本発明の組成物を歯茎へ経口的に塗布することを包含する。
【０１３３】
別の実施形態では、表面は、創傷表面である。慢性創傷では、局所的な塗布は、本発明の組成物を真皮のような非上皮表面へ塗布することを包含し得る。さらに別の実施形態では、創傷表面は、開放創表面である。本明細書中で使用する場合、「開放創」は、皮膚が裂傷を受けたか、切断されたか、又は刺し傷を受けた身体的外傷である。本明細書中で使用する場合、「切断」は、皮膚に裂け目又は開口をもたらす損傷であり、「裂傷」は、ぎざぎざの不規則な切断であり、「刺し傷」は、鋭い物体（釘、ナイフ又は鋭い歯）により作られた創傷である。
【０１３４】
あるいは、組成物は、例えば包帯、絆創膏又は経皮パッチの構成成分として上皮状態へ投与されてもよい。これらの場合では、組成物は、包帯、絆創膏又は経皮パッチの不可欠な構成成分であってもよく、それにより上皮表面へ塗布される。
【０１３５】
１つの好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ゴム手袋の内部へ塗布される。皮膚がゴム手袋の内部に触れると、本発明の組成物は皮膚へ塗布される。この実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも幾分手袋に入れられることにより引き起こされる皮膚の炎症を防止するように作用する。
【０１３６】
本明細書中で使用する場合、「処置すること」は、状態の進行を抑止すること、実質的に阻止すること、遅らせること若しくは逆行させること、状態の臨床的若しくは審美的症状を実質的に改善させること、状態の臨床的若しくは審美的症状の外観を実質的に防止すること、有害な若しくは悩ましい刺激から保護すること、又は概して健常な上皮組織を促進することを包含する。
【０１３７】
「状態」という用語は、皮膚又は粘膜に関連した様々な状態を包含する。この用語は、障害又は疾患、健常な上皮の促進、乾燥皮膚及び任意の基礎メカニズム又は障害により引き起こされる炎症を包含するように意図される。
【０１３８】
本明細書中で使用する場合、「健常な皮膚の増進」又は「健常な皮膚を増進すること」は、冷却感若しくは鎮静感を提供すること、又は腫脹を低減させること、又はしわ低減された腫脹が低減された外観を促進することを指す。この語句はまた、健常に見えるような、又は健康若しくは若さの認識を有するような、被験体（男性／女性）の皮膚に対する認識を指す。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明の組成物は、環境要因への露出から表面を保護するために上皮組織表面へ塗布される。このような要因としては、紫外線、風、極端な暑い気候又は極端な寒冷気候が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、しわを防止するために塗布される。別の実施形態では、本発明の組成物は、光による老化を防止するために塗布される。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、おむつかぶれで見られるような紅化又は腫脹を防止するために投与される。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明の組成物は、乾燥皮膚を防止するのに使用される。本発明の組成物は、乾燥の状態から皮膚を保護し、且つ皮膚に潤いを与えるために投与することができる。
【０１４２】
別の好ましい実施形態では、本発明の組成物はまた、乾燥してかさついた皮膚のようなすでに存在する皮膚障害を処置するために投与される。別の実施形態では、本発明の組成物は、おむつかぶれで見られるような炎症を起こした皮膚を処置するのに投与される。
【０１４３】
より一層好ましい実施形態では、本発明の組成物は、炎症を処置するのに塗布される。本明細書中で使用する場合、「炎症」は、解毒及び修復に関与する細胞が炎症性媒介因子により機能低下した部位へ動員される感染並びに傷害への応答を指す。したがって、身体の応答は、浮腫、血管拡張、熱及び疼痛を包含し得る。炎症が皮膚又は粘膜へ限局される場合、紅斑（紅化）が見られ、本発明の組成物により処置することができる。
【０１４４】
炎症は、多様な非制限的状態から起こり得る。これらの状態の例として、ａ）皮膚炎（アトピー性皮膚炎、薬疹、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、手足の慢性皮膚炎、全身性剥離性うっ血(generalized exfoliative stasis)及び局所繋皹を含むが、これらに限定されない）、ｂ）挫瘡（尋常性挫瘡、結節性挫瘡(nodulocystic acne)、激症挫瘡、ステロイド挫瘡、項部挫瘡ケロイド、塩素挫瘡、顔面膿皮症及び嚢胞(cyst)を含むが、これらに限定されない）、ｃ）毛嚢炎（頭皮毛嚢炎、スパ・プール毛嚢炎(spa pool folliculitis)、脂(oil)毛嚢炎、ピチロスポルム属毛嚢炎及びグラム陰性毛嚢炎を含むが、これらに限定されない）、ｄ）偽毛嚢炎、ｅ）凍瘡、ｆ）汗疹（紅色汗疹）、ｇ）酒さ性挫瘡（白癬挫瘡、ステロイド挫瘡及び口周囲の(perioral)挫瘡を含むが、これらに限定されない）、ｈ）湿疹及び乾癬、ｉ）細菌性感染症（ブドウ球菌性疾患、ブドウ球菌性熱傷性皮膚症候群、丹毒、毛嚢炎、フルンケル、カルブンケル、爪囲炎感染症及び紅色乾癬を含むが、これらに限定されない）、ｊ）外科的介入、ｋ）腸性先端皮膚炎、ｌ）スイート病、ｍ）アミロイドーシス（苔癬アミロイドーシス及び斑状アミロイドーシスを含むが、これらに限定されない）、ｎ）蕁麻疹（急性全身性及び慢性全身性蕁麻疹並びに身体性(physical)蕁麻疹を含むが、これらに限定されない）、ｏ）遠心性環状紅斑及び環状紅斑（固定紅斑、旋回性固定紅斑、旋回性匍匐状(repens)紅斑及び固定性地図状紅斑（pertans）を含むが、これらに限定されない）、ｐ）ベーチェット(bachet)症候群（ブドウ膜炎、結節性紅斑、ビオチン反応、皮膚病、壊疽性膿皮症、多形紅斑、アフタ性潰瘍、内芽腫症（granulomatous cheilitis）、疱疹状皮膚炎（dermitis herperiformis）, 皮膚筋炎（若年性皮膚筋炎及び無筋感覚(amyopathic)皮膚筋炎を含む）及び好酸球性筋膜炎を含むが、これらに限定されない）、ｑ）昆虫咬傷、動物咬傷及び刺創（海水浴者発疹、海藻皮膚炎、水浴者かゆみ症、サバ中毒、疥癬、丘疹状(popular)蕁麻疹及び皮膚幼虫移行症を含むが、これらに限定されない）、ｒ）真菌性感染症（皮膚糸状菌感染症、体部白癬、足部白癬、爪白癬、頭部白癬、股部白癬、でん風(tinea versicolor)、須毛白癬、汗疱状白癬及び股部白癬(jock itch)を含むが、これらに限定されない）、ｓ）酵母感染症（カンジダ症（カンジダ・アルビカンス（candida albicans）、口腔カンジダ（鳶口瘡）及びカンジダ性爪囲炎等）を含むが、これに限定されない）、ｔ）寄生虫（疥癬及びシラミ寄生症（アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症及びケジラミ寄生症を含む）を含むが、これらに限定されない）、ｖ）ウイルス性感染症（ヘルペス（単一病変及び帯状疱疹を含む）、鶏痘（水痘）病変並びにはしか（麻疹）及び風疹（ドイツ麻疹）を含むが、これらに限定されない）、ｗ）血管拡張（ライ症候群及び創傷治癒を含むが、これらに限定されない）、ｘ）皮膚にできた外傷、ｙ）自己免疫状態（皮膚エリテマトーデスを含むが、これに限定されない）、（ｚ）水疱性疾患（天疱瘡(phemphigus)を含むが、これに限定されない）、ａａ）薬物有害反応(adverse drug reactions)、ｂｂ）免疫高感度状態(immune hyper-reactivity conditions)（多形軽度発疹(polymorphic light eruption)、光過敏症、皮膚描記症及び多形紅斑を含むが、これらに限定されない）���ｃｃ）癌、ｄｄ）火傷、ｅｅ）創傷、ｆｆ）嚢胞、ｇｇ）汗腺膿瘍(hidradinitis suppurativa)及びｈｈ）蜂巣炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
上述した組成物は、炎症状態を引き起こし得る基礎疾患状態を必ずしも処置するとは限らないが、本発明の組成物は、皮膚の炎症を減少又は改善させるのに有用である。
【０１４６】
また、組成物は、掻痒、直腸炎、肛門裂傷及び痔のような状態を処置するために、肛門直腸クリーム及び坐剤で使用され得る。
【０１４７】
局所用治療用組成物はさらに、角膜潰瘍、放射状角膜切開術、角膜移植片、表層角膜移植術及び眼における他の外科的に誘導される創傷に起因するもののような炎症を処置するために眼科学的製剤で使用され得る。
【０１４８】
本発明の組成物はまた、口のびらん、熱傷又は歯肉炎のような損傷口腔組織を保護し、且つそれらの治癒を加速させるために、うがい薬又はスプレーの形態で経口的に使用され得る。
【０１４９】
本明細書中で上述される本発明は、ヒト及び獣医学的有用性の両方を有する。「被験体」という用語は本明細書中で使用する場合、鳥類、爬虫類又は哺乳類起源の動物を包含する。好ましくは、被験体は哺乳類である。より一層好ましくは、被験体はヒトである。
【０１５０】
値の範囲が提供される場合、文脈が明らかに別の場合を指示しない限り、下限の単位の１０分の１に至る各中間値（当該範囲の上限と下限との間）、及び当該規定範囲における任意の他の規定又は中間値は、本発明内に包含されることが理解されよう。より小範囲に独立して含まれ得るこれらのより小範囲の上限及び下限はまた、規定範囲において任意の具体的に排除される限界を受けて、本発明内に包含される。規定範囲が限界の一方又は両方を包含する場合、これらの包含される限界のいずれか又は両方を排除する範囲もまた本発明に包含される。
【０１５１】
別記しない限り、本明細書中で使用される技術用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者により通常理解されるのものと同義を有する。本明細書中に記載するものに類似するか、又は等価である任意の方法及び材料もまた、本発明の実施又は実験に使用することができるが、好ましい方法及び材料はここで記載している。本明細書中で言及される刊行物はすべて、刊行物が関連して引用される方法及び／材料を開示並びに記載するのに参照により本明細書に援用される。
【０１５２】
本明細書中で使用する場合、また添付の特許請求の範囲では、単数形は、文脈が明らかに別の場合を指示しない限り、複数の言及を包含する。本明細書中で使用される技術用語及び科学用語はすべて、同義を有する。
【０１５３】
本明細書中で論述される刊行物は、単に本出願の出願日に先立つそれらの開示に関して提供される。本明細書中のいずれも、本発明が、先行発明によりこのような刊行物に先行するように権利を与えられないという承認と解釈されるべきではない。さらに、提供した刊行物の日付は、個々に確認される必要があり得る実際の刊行物の日付とは異なる場合がある。
【０１５４】
以下の実施例は、本発明の作製方法及び使用方法の完全な開示並びに説明を、当業者に提供するように公表されるものであり、本発明者等が彼等の発明と見なす事項の範囲を限定することを意図せず、またそれらは、以下の実験が、実施されるすべての又は唯一の実験であることを意図せず、また表さない。使用される数字（例えば、量、温度等）に関して正確さを保証するための努力がなされてきたが、幾らかの実験誤差及び逸脱は考慮されるべきである。別記しない限り、部は、重量部であり、分子量は、重量平均分子量であり、温度はセ氏度であり、圧力は、大気圧であるか、又は大気圧付近である。
【０１５５】
皮膚炎症は、浮腫、紅斑及び圧痛をもたらす。皮膚炎症は、迅速に誘導され、容易に観察され、且つ迅速に測定されるという利点を有する。さらに、炎症性応答を誘発することに関与する多数の因子が存在する。表皮ケラチノサイトはまた、それらの表面位置のため刺激薬に直接応答し、炎症性媒介因子を放出する。これらの媒介因子は、（１）真皮小静脈の内皮へ炎症性細胞を誘引するように、又は（２）炎症性細胞が血管内皮を通過した後、真皮を通って炎症部位へと炎症性細胞を導くように、直接作用することができる。あるいは、これらの媒介因子は、真皮の血管内皮上で直接的に又は間接的に作用して、浮腫をもたらす漏出並びに／又は循環している炎症性細胞の誘引及び接着を引き起こすことができる。したがって、ケラチノサイトと炎症性応答細胞と間には、多数のＧタンパク質及び他のポリイソプレニル−タンパク質媒介性シグナル伝達応答が存在し、これは、ＡＦＣが炎症を低減させるように作用することができる多数の潜在的標的を提供し得る。局所用送達経路は、炎症の部位へＡＦＣをほぼ直接的に接近させるという主な利点を有する。これは、薬物希釈、主な臓器薬物代謝及び血清構成成分への結合のような薬物動態的問題を回避する。
【実施例１】
【０１５６】
アセトンキャリア中のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物ＡＦＣは、マウス耳急性接触刺激モデルにおいてＴＰＡ誘発性浮腫を抑制する。
マウス耳モデルにおいて浮腫を低減させることに関して、本発明のＡＦＣ組成物の影響を評価するために、皮膚炎症の確立モデルを使用した（非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、及び非特許文献１４を参照）。
【０１５７】
炎症を開始するための標準的な作用物質は、ホルボールエステルである酢酸テトラデカノイルホルボール（ＴＰＡ）及びアラキドン酸（ＡＡ）である。ＴＰＡは、ＡＡよりも大きく且つ長期の好中球浸潤応答を生じる（非特許文献１５を参照）。ＴＰＡ誘導性炎症は好ましい作用物質であり、この実施例で使用した。
【０１５８】
Ａ．刺激薬に関する用量応答曲線
浮腫を誘導することが知られている化合物であるＴＰＡに関する用量応答範囲を確定した。ＴＰＡは、浮腫（耳隆起（ear swelling：耳介腫張））の増大をもたらし、６時間で最大に達する。
【０１５９】
増大する濃度のアセトン中に溶解したＴＰＡを、マイクロピペッターを活用して、この分析で使用される５匹の６〜８週齢の雄Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスそれぞれの右耳上へ塗布した。１０マイクロリットルを、ピペットチップを使用して内部及び外部表面上へ均一に広げた。続いて、マウスをマウスのケージへ戻した。対側耳をアセトンのみで処置した。５．５時間後に、マウスを屠殺して、６ｍｍパンチを各耳から採取して、秤量した。浮腫応答は、未処置耳を上回る処置耳の重量の増大パーセントとして表した。用量応答曲線並びにＥＤ５０値は、Ｌｉｃｈｔｆｉｅｌｄ法(Lichtfield JT W.F., 用量−効果実験を評価する簡易法 (非特許文献１６) を用いて確定した。
【０１６０】
図１で観察されるように、耳重量の増大は、０．２５〜１．７５μｇ／２０μｌのＴＰＡ用量に依存し、アセトン処理耳のおよそ１５０％の最大増大に達する。この実験により、１．５〜２．０μｇ／２０μｌの用量が抗炎症剤の今後の試験において浮腫を誘発する際に使用するのに適切であると同定された。
【０１６１】
Ｂ．アセトンキャリア中のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物ＡＦＣ自体は刺激薬ではない。
ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物であるＡＦＣ５ｍｇ〜３２ｍｇをアセトン２０μｌと混合して、本発明のＡＦＣ組成物を作成した。各濃度の本発明のＡＦＣ組成物のそれぞれ１０μｌが右耳の内部耳表面へ塗布され、且つ１０μｌが外部耳表面へ塗布されるように、各濃度を、マイクロピペッターを活用して、６匹のマウスそれぞれの右耳へ塗布した。本発明のＡＦＣ化合物を、ピペットチップを用いて均一に広げた。各対側耳は、同じ様式でアセトンのみで処置した。続いて、マウスをマウスのケージへ戻した。５．５時間後に、マウスを屠殺して、６ｍｍパンチを各耳から採取して、秤量した。浮腫応答は、未処置（アセトン、賦形剤のみ）耳を上回る処置耳の重量の増大パーセントとして表した。
【０１６２】
図２に示されるように、アセトン中のＡＦＣのみは、浮腫応答に対して影響しなかった。本発明のＡＦＣ組成物は、３２ｍｇ／２０μｌに至る用量まで、耳パンチ生検材料の重量に対して影響しなかった。ＡＦＣは、化学的に誘導される浮腫に対する有効性を有する用量よりも６０倍高い用量ででも、単独では浮腫を誘導しなかった。この発見は、ＡＦＣに関する優れた安全性を示唆する。
【０１６３】
Ｃ．ＴＰＡ誘導性浮腫に関する本発明のＡＦＣ組成物の結果
ＴＰＡ誘導性浮腫に対する本発明の組成物の影響を評価するために、アセトン２０μｌ中のＴＰＡ  ２μｇを、マイクロピペッターを活用して、６匹のマウスのそれぞれの両耳上へ塗布した。マウスをマウスのケージへ戻した。１５分後、アセトン１０μｌ中の増大する濃度のＡＦＣを、上述するように右耳の内部及び外部表面へ塗布した。アセトン賦形剤２０μｌを同様に、内部陰性対照として各マウスの左耳へ塗布した。処置後、マウスをマウスのケージへ５．５時間戻した。マウスを頚椎脱臼により屠殺した。耳を即座にその根元で取り出して、直径６ｍｍのパンチ生検材料を各耳の中心から採取した。上述のように耳パンチを浮腫測定に関して化学天秤上で秤量した。様々な濃度のＡＦＣの、ＴＰＡ誘導性浮腫を阻害する能力は、ＴＰＡにより誘導される耳パンチ重量の増大に関して、ＡＦＣ処置耳とアセトン（賦形剤）のみで処置した耳との間での重量の差を確定することにより評価した。
【０１６４】
ＡＦＣがこの急性炎症マウス耳アッセイで試験される場合、ＡＦＣは、急性の化学的に誘導された炎症を有意に低減させる。本発明の組成物は、用量依存性様式で、ＴＰＡ誘導性耳重量増大を低減させた（図３）。本発明の組成物は、浮腫において最大８０％低減をもたらした。本発明のＡＦＣ組成物のＥＤ５０は、ＴＰＡ誘導性浮腫阻害に関しておよそ０．４４ｍｇ／２０μｌであった。
【実施例２】
【０１６５】
ＡＦＣは、マウスにおいてＴＰＡ誘導性好中球浸潤を阻害する。
Ａ．ＴＰＡは、マウスにおいて好中球浸潤を誘導する。
ＴＰＡのような急性接触刺激薬はまた、好中球の皮膚浸潤を誘導し得る。これは、１）最大好中球応答は最大浮腫応答に対して遅延され、２）刺激薬によっては好中球浸潤とは無関係に浮腫を誘導し、３）既知の抗炎症剤の幾つかは一方を低減させるが、他方は低減させないため、浮腫の低減とは無関係であり得るか、又は無関係でない場合がある（非特許文献１５を参照）。本発明者等は、局所的に塗布されたＡＦＣが、ＴＰＡによりもたらされる急性局所的刺激に応答して好中球浸潤に影響を及ぼすかどうかを確定しようと努めた。
【０１６６】
好中球浸潤アッセイ：ＴＰＡが好中球浸潤を誘導するかどうかを評価するために、Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ雄マウス（ｎ＝６）を上述するように、１μｇ／２０μｌのＴＰＡで処置した。アセトンを対照として使用した。ＴＰＡは、上述するように投与した。マウスを２４時間マウスのケージへ戻して、好中球浸潤を可能にして、続いて頚椎脱臼により屠殺した。耳を即座にパンチ生検材料用に取り出して、続く組織学的分析及びＭＰＯ酵素アッセイ用にパンチを固定した。
【０１６７】
ＭＰＯアッセイ：このアッセイは、好中球を含む成熟顆粒球の一次顆粒にパッケージングされるミエロペルオキシダーゼ（「ＭＰＯ」）を測定する。したがって、耳中のＭＰＯの量は、浸潤している好中球の数に比例する。
【０１６８】
耳のＭＰＯ酵素活性を、Griffiths及び共同研究者等により詳述される技法（１９８８年）を使用してアッセイした。アッセイを実施するために、各耳を臭化セチルトリメチルアンモニウム緩衝液１．０ｍｌ中で５秒間、Ｐｒｏ２０００組織ブレンダー(Pro Scientific, Inc., Oxford, CT)を設定５で使用して均質化させた。続いて、これらのサンプルを５４１５  Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ（エッペンドルフ）微小遠心分離機において、１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清の三重反復の２０マイクロリットル分取量を、反応混合物（最終容量２５ｍｌ中、１Ｍリン酸カリウム１．２５ｍｌ、ｏ−ジアニシジン二塩酸塩４．１７５ｍｇ及び１％ペルオキシド５μｌ）２００マイクロリットルへ添加した。次に、４５０ｎｍでの吸光度を室温で、Ｂｉｏ−Ｋｉｎｅｔｉｃｓリーダー  ＥＬ  ３１２Ｅ(Bio-Tek Instruments Inc.)を使用して３回の６０秒間隔で測定した。ホモジネートのＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ(ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ、BioRad Laboratories, Inc. Hercules, CA）により確定される活性を、組織ｍｇ辺りのＭＰＯユニット＋／−標準誤差として表した。
【０１６９】
好中球計数アッセイ：最小２４時間、周囲温度でＰＢＳ中の１０％ホルマリン中で緩衝化された耳パンチを切片化して、ヘマトキシリン＆エオシン（「Ｈ＆Ｅ」）で染色した。耳の長さ方向に沿って分配される６つの無作為の１００倍拡大野における好中球の多小葉核により同定される好中球の数を手動で計数した。結果は、各耳に関する野当たりの平均数として表される。
【０１７０】
Ｂ．ＡＦＣは、ＴＰＡ誘導性好中球浸潤を阻害する。
同様に、本発明のＡＦＣ組成物を使用して、皮膚好中球浸潤の低減における有効性を評価した（浮腫と好中球浸潤との間の関連性、及びこれらの可変要素に対する既知の抗炎症剤の影響に関する議論に関して、非特許文献１５を参照）。
【０１７１】
アセトン２０μｌ中のＴＰＡ  ２マイクログラムを、各マウスの両耳上へ塗布して、好中球浸潤を誘導した。１５分後、アセトン中の様々な濃度のＡＦＣを、各マウスの右耳に塗布した。２４時間後、マウスを屠殺した。耳を取り出して、好中球浸潤に対するＡＦＣの有効性を、ＭＰＯアッセイ及び組織学的分析により評価した。
【０１７２】
１．ＭＰＯ分析
好中球浸潤がＭＰＯ分析により測定される場合、ＡＦＣが用量依存性様式で好中球浸潤を低減させるように作用することが、結果により示された。ＡＦＣが好中球浸潤アッセイで試験された場合、ＡＦＣは、それ自体で炎症活性を有さないことがわかった。ＡＦＣは、ＭＰＯ活性において８０％を上回るＴＰＡ誘導性増大の阻害をもたらし、０．０６５ｍｇ／２０μｌのＥＤ５０を有することがデータにより示されている（図４）。
【０１７３】
２．好中球計数
この組織学的分析は、急性接触刺激に応答する皮膚好中球浸潤を抑制する際のＡＦＣの有効性を実証した。図５で観察されるように、ＴＰＡ単独処置耳における好中球の存在が、処置の２４時間後に明らかに観察された。ＴＰＡへ暴露しなかった耳では、本質的に好中球は観察されなかった。ＴＰＡで前処置した後、賦形剤又はＡＦＣで処置した耳では、好中球の数は、賦形剤＋ＴＰＡ処置耳は、ＴＰＡ単独で処置した耳と匹敵していた。好中級の実質的な低減は、ＡＦＣ処置耳で観察することができる。
【０１７４】
好中球を計数する際（図６）、１．０ｍｇ／２０μｌのＡＦＣは、ＴＰＡによる急性接触刺激に応答して生じる皮膚好中球の統計学的に有意な８０％低減をもたらした（統計学的有意性は、対応のあるスチューデントｔ検定（student's paired t-test）を使用して算出した）。
【０１７５】
Ｃ．好中球に対するＡＦＣの影響は時間依存性である。
ＴＰＡ塗布前及び後での様々な時間におけるＡＦＣ処置の有効性は、好中球浸潤の尺度としてＭＰＯを用いて評価した。この実施例では、６匹のマウスの両耳を１μｇ／２０μｌ用量のアセトン中のＴＰＡで処置した。続いて、右耳を、ＴＰＡ塗布前及び後での様々な時間で、１ｍｇ／２０μｌの本発明のＡＦＣ化合物で処置した一方で、同時に対側耳をアセトンで処置した。
【０１７６】
結果は、ＴＰＡへの皮膚の暴露前、暴露と同時、或いは暴露後のＡＦＣ処置の有効性を示した（図７）。ＡＦＣがＴＰＡ塗布後に塗布された時点では、ＭＰＯ活性の緩やかな減少が見られ、ステロイドデキサメタゾンは、類似した時間依存性を示した。したがって、ＡＦＣは、確立された炎症状態を低減する際にステロイド様に作用することが予測され得る。
【０１７７】
これらの結果は、ＡＦＣに関して広範囲の考え得る化粧品用及び薬学的用途を支持する。
【実施例３】
【０１７８】
本発明のＡＦＣ組成物は、全身的な影響を示さない。
好中球ＭＰＯ活性のＴＰＡ誘導に対するＡＦＣの影響を、ＡＦＣと異なるメカニズムにより炎症を阻害する通常使用される異なる種類の抗炎症薬を代表する２つの他の作用物質と比較した。これらは、ステロイドであるデキサメタゾン、及び非ステロイド抗炎症薬であるインドメタゾン（これは、シクロオキシゲナーゼを標的とする）を包含した。したがって、このモデルにおけるＡＦＣの作用を、デキサメタゾン及びインドメタゾンの作用と比較した。これらの作用物質をそれぞれ、ＡＦＣを試験するのに使用されるものと同じプロトコルを使用して試験した。
【０１７９】
図８Ｂ及び図８Ｃに示されるように、デキサメタゾン及びインドメタゾンの濃度が増大されると、対側賦形剤処置耳は、好中球浸潤の阻害を反映するＭＰＯ活性の阻害の増大を示す。これは、局所的に塗布されたデキサメタゾン及びインドメタゾンが循環中に進入して、有効局所用量が増大するにつれて全身的な影響を及ぼしているという証拠である。ＡＦＣを用いる場合、賦形剤処置耳では、影響は観察されなかった（図８Ａ）。局所塗布されたＡＦＣは、その最高有効局所用量でさえも循環に進入せず、したがって、マウスモデルにおいて全身的な影響を有さない。
【実施例４】
【０１８０】
アラキドン酸誘導性浮腫及びアラキドン酸誘導性好中球浸潤に対するＡＦＣ及びアセトン組成物の影響
ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤の両方の有効性をアッセイするためのマウス耳モデルにおいて、接触刺激薬として日常的に使用される別の標準的な作用物質であるアラキドン酸（「ＡＡ」）は、多数のリポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ産物に関する代謝前駆体である。その作用機序、したがってそれが活性化するシグナル伝達経路は、局所的に塗布されたＴＰＡにより活性化されるものと異なる。ＡＡは、塗布の１時間後にピークに達するＴＰＡよりも迅速に浮腫を生じる。ＡＡに応答して最小の組織学的に観察可能な好中球浸潤が見られるが、ＭＰＯの増大が検出され得る。このモデルにおけるシクロオキシゲナーゼ活性化炎症に対する有効性は、ＴＰＡ活性化炎症に対する有効性よりも、あまりヒト炎症性疾患に対する有効性の予測とならないことが経験的に示されている。
【０１８１】
アラキドン酸（ＡＡ）誘導性炎症に対する本発明の組成物の影響は、上述と同じプロトコルを使用するが、但し以下の変更を伴ってアッセイした。ＡＡは、４ｍｇ／４０μｌアセトンで両耳に塗布した。最大応答時間である１時間で浮腫を測定するために、またＭＰＯアッセイにより測定される場合の炎症性好中球浸潤用に５時間で、耳を収集した。
【０１８２】
上述のように調製される本発明のＡＦＣ組成物は、ＴＰＡよりもＡＡにより誘導される顆粒球浸潤を低減するのにあまり有効ではない。ＡＦＣは、ＴＰＡの活性の５０％、及び１０倍高いＥＤ５０を有する（図９）。
【実施例５】
【０１８３】
本発明のＡＦＣ組成物はＴＰＡ誘導性紅斑を目に見えて低減させる。
この実施例では、マウスの両耳を、１μｇ／２０μｌ用量のアセトン中のＴＰＡで処置した。１時間後に、右耳を１ｍｇ／２０μｌの本発明のＡＦＣ組成物で処置して、左耳をアセトン単独で処置した。Ｎｉｋｏｎ  Ｄ７０デジタルカメラを使用して、２３時間後に写真を撮った。本発明者等は、ＴＰＡ誘導性紅斑に対する本発明のＡＦＣ組成物の影響を観察した（図１０）。
【実施例６】
【０１８４】
本発明のＡＦＣ組成物は、予め塗布される場合にヒトにおける炎症を低減させる。
刺激薬を、２０％ＳＤＳ溶液０．２ｍｌ及びＷｅｂｒｉｌパッドを伴うＨｉｌｌ−Ｔｏｐ  Ｃｈａｍｂｅｒパッチを使用して、ヒトの上背の中央に塗布した。ＡＦＣは、水性配合物中１４０ｍＭの濃度で、パッチ帯域１ａ及び１ｂへ予め塗布した（図１１）。パッチ１ａ及び２ａは２時間後に取り外したのに対して、パッチ１ｂ及び２ｂは、２時間半後に取り外した。高レベルの炎症はパッチ部位２ａ及び２ｂで明白であった。部位１ａは、正常な皮膚を示したのに対して、１ｂは軽い応答を示した。これらの結果は、本発明の組成物が、ヒト皮膚が刺激薬に暴露される場合に炎症を低減又は防止することができることを示す。
【実施例７】
【０１８５】
マウスにおける慢性炎症に対するＡＦＣの影響
確立された慢性炎症に対する本発明の組成物の有効性は、非特許文献１７の技法の変法を使用してアッセイされる。各マウスの両耳を、上記のように、０、２、４、７及び９日目の午前中の一連の５回塗布でアセトン中のＴＰＡで処置する。処置耳に、ＡＦＣ及びアセトンを含有する本発明の組成物を、７、８及び９日目に６時間空けて塗布されるように、一連の３回の対となる塗布で施した。耳のパンチを、浮腫アッセイ及び好中球の浸潤用に、上記のように、耳のパンチを１０日目の午後に採取して、浮腫アッセイ及び好中球の浸潤のために調製した。総顆粒球浸潤は、ＭＰＯ活性を測定することによりアッセイされる。マクロファージ浸潤は、ＭＯＭＡ−２抗体を使用して免疫細胞学的に確定される。炎症性浮腫顆粒化浸潤及びマクロファージ浸潤を低減させることが知られているヒドロコルチゾンを陽性対照として使用する。アセトン中のＡＦＣが、マウスにおいて慢性浮腫及び好中球数を低減させることが結果により示されるであろう。
【実施例８】
【０１８６】
遅延型過敏症に対する本発明のＡＦＣ組成物の影響
上述するマウス耳モデルを、免疫ベースの炎症モデルにおける抗炎症剤の影響をアッセイするために変更させる（非特許文献１８及び非特許文献１９を参照）。このモデルでは、アセトン中１〜３％のジニトロフルオロベンゼン（「ＤＮＦＢ」）の感作用量を、Back他による方法（非特許文献２０及び非特許文献２を参照）の変法に従って、マウスの剃毛した腹部へ局所的に塗布して、免疫応答を誘発する。５日目に、各耳に対して０．５〜１％のＤＮＦＢ  ４０μｌでマウスを免疫刺激する。免疫刺激の３０分前又は免疫刺激の１５分後に、本発明のＡＦＣ化合物を一方の耳へ塗布して、賦形剤を他方の耳へ塗布する。耳は、５時間後に浮腫又は好中球浸潤に関してアッセイする。デキサメタゾンを陽性対照として使用する。５日後、接触刺激をもたらすのに不十分なＤＮＦＢの用量で耳を局所的に免疫刺激する。同時に、細胞浸潤試験を開始する。最初は、マクロファージよりも好中球が多い。４８〜７２時間までに、マクロファージは、優勢な集団となる。炎症応答は観察されない。したがって、本発明のＡＦＣ組成物は、浮腫及び好中球浸潤の両方を低減させるのに有効である。
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】ＴＰＡによる浮腫の誘導を示す図である。
【図２】ＡＦＣは単独で、マウス耳浮腫を引き起こさないことを示す図である。
【図３】ＡＦＣは、ＴＰＡ誘導性浮腫を阻害することを示す図である。
【図４】ＡＦＣ処置は、ＴＰＡ誘導性ＭＰＯの用量依存性阻害を生じることを示す図である。
【図５】好中球浸潤のＡＦＣ阻害の組織学を示す図である。
【図６】ＡＦＣは、ＴＰＡ誘導性好中球浸潤を阻害することを示す図である。
【図７】種々の塗布時間でのＴＰＡ誘導性ＭＰＯ活性のＡＦＣ阻害を示す図である。
【図８Ａ】ＡＦＣは、対側賦形剤処置耳においてＴＰＡ誘導性ＭＰＯ活性に影響を及ぼさないことを示す図である。
【図８Ｂ】デキサメタゾンは、対側賦形剤処置耳においてＴＰＡ誘導性ＭＰＯ活性の阻害を増大させるように作用することを示す図である。
【図８Ｃ】インドメタシンは、対側賦形剤処置耳においてＴＰＡ誘導性ＭＰＯ活性の阻害を増大させるように作用することを示す図である。
【図９】ＡＦＣは、ＡＡ誘導性ＭＰＯを阻害することを示す図である。
【図１０】ＡＦＣは、ＴＰＡ誘導性紅斑を低減させることを示す図である。
【図１１】有志者における接触皮膚炎の阻害を示す図である。
【図１】
2008502735.tif 000017
【図２】
2008502735.tif 000018
【図３】
2008502735.tif 000019
【図４】
2008502735.tif 000020
【図５】
2008502735.tif 000021
【図６】
2008502735.tif 000022
【図７】
2008502735.tif 000023
【図８Ａ】
2008502735.tif 000024
【図８Ｂ】
2008502735.tif 000025
【図８Ｃ】
2008502735.tif 000026
【図９】
2008502735.tif 000027
【図１０】
2008502735.tif 000028
【図１１】
2008502735.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月22日(2007.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
上皮状態の処置を必要とするヒトを含む被験体において、上皮状態を処置又は予防するための局所用組成物であって、
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及び
キャリア
からなる局所用組成物。
【請求項２】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（１）：
【化１】
2008502735.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＯＸ（ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２又はハロゲンである）であり、
Ｒ３は、炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルキル、或いは炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルケニルであり、
Ｒ４は、炭素数１〜２５のアルキルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３】
Ｒ１はメチルである、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項４】
Ｒ２はＣＯＯＨである、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項５】
Ｒ３はファルネシルである、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項６】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＯＯＨであり、Ｒ３はファルネシルである、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項７】
Ｒ１はメチルであり、Ｘは−ＯＣＨ３であり、Ｒ３はファルネシルである、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項８】
Ｒ２はＣＯＯＨであり、前記薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及び置換アンモニウム塩から成る群から選択される塩である、請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（２）：
Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚ      （２）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化２】
2008502735.tif 000031
Ｑは、
【化３】
2008502735.tif 000032
（ここで、ｎ＝１、２、３、４、５又は６であり、Ｃ１．．．Ｃｎは、炭素数１〜６である）
であり、
Ｚは−ＣＯＯＨ又はその塩もしくはエステル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３又はそれらの塩もしくはエステル、−ＣＮ、−ＳＯ３又はそれらの塩もしくはエステルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（３）：
Ｗ−Ｙ−Ｚ      （３）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化４】
2008502735.tif 000033
であり、
Ｚは−ＣＯＯＨ又はその塩もしくはエステル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３又はそれらの塩もしくはエステル、−ＣＮ、−ＳＯ３又はそれらの塩もしくはエステルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｓ−ファルネシルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン（「ＡＦＣ」）（Ｎ−アセチル−Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システインとも称される）、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステイン（「ＡＧＧＣ」）、Ｓ−ファルネシル−２−メルカプトエタンスルホン酸、Ｓ−ファルネシルチオ酢酸、Ｓ−ファルネシルメルカプトコハク酸、Ｓ−ファルネシルチオトリアゾール、Ｓ−ファルネシルチオサリチル酸（「ＦＴＳ」）、Ｓ−ファルネシルチオコハク酸、２−クロロ−５−ファルネシルアミノ安息香酸、２−ファルネシル−チオニコチン酸（「ＦＴＮ」）、５−フルオロ−ＦＴＳ、５−クロロ−ＦＴＳ、４−クロロ−ＦＴＳ、Ｓ−ファルネシル−メチルチオサリチル酸及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステインである、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン及びＮ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステインの少なくとも１種である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１４】
薬学的組成物である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１５】
化粧品用組成物である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１６】
前記キャリアは、保湿剤、ｐＨ調節剤、防臭剤、芳香剤、毛髪品質改良剤、キレート剤、防腐剤、乳化剤、増粘剤、可溶化剤、浸透増強剤、抗刺激薬、着色料及び界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の作用物質である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１７】
前記キャリアは、うがい薬、リンス剤及び経口スプレーから成る群から選択される経口キャリアである、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項１８】
前記経口キャリアは、約５〜約６．５のｐＨを有する、請求項１７に記載の局所用組成物。
【請求項１９】
前記経口キャリアは、フッ素供給化合物、甘味剤、着色剤、保湿料及び乳化剤から成る群から選択される少なくとも１種の作用物質をさらに含む、請求項１７に記載の局所用組成物。
【請求項２０】
前記キャリアは、薬学的に許容可能なキャリアである、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項２１】
前記薬学的に許容可能なキャリアは、遅延放出キャリアである、請求項２０に記載の局所用組成物。
【請求項２２】
前記遅延放出キャリアは、リポソーム、マイクロスポンジ、ミクロスフェア及びマイクロカプセルから成る群から選択されるキャリアである、請求項２１に記載の局所用組成物。
【請求項２３】
前記キャリアは、化粧品用に許容可能なキャリアである、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項２４】
活性成分をさらに含む、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項２５】
前記活性成分は、保護剤、皮膚軟化薬、収斂剤、刺激薬、角質溶解剤、日焼け防止剤、日焼け剤、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗挫瘡剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、かゆみ止め剤、酸化防止剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、ふけ防止剤、しわ防止剤、抗皮膚萎縮剤、硬化剤、クレンジング剤、腐食剤及び低顔料着色剤から成る群から選択される少なくとも１種の成分である、請求項２４に記載の局所用組成物。
【請求項２６】
前記保護剤は、吸着薬、粘滑薬及び乾燥薬から成る群から選択される保護剤である、請求項２５に記載の局所用組成物。
【請求項２７】
前記刺激薬は発赤薬である、請求項２５に記載の局所用組成物。
【請求項２８】
前記上皮状態は、しわ、紫外光による老化、乾燥皮膚及び炎症性状態から成る群から選択される、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項２９】
前記炎症状態は、皮膚炎、挫瘡、毛嚢炎、鬚髯偽性毛嚢炎、凍瘡、汗疹、酒さ、湿疹、乾癬、細菌感染、外科的介入、腸性先端皮膚炎、スウィート病、アミロイドーシス、じんま疹、遠心性環状紅斑、ベーチェット症候群、虫刺され、動物咬傷、刺創、真菌感染、酵母感染、寄生虫、ウイルス感染、血管拡張、外傷、自己免疫状態、水疱性疾患、薬物有害反応、免疫過反応性状態、癌、火傷、創傷、嚢胞、汗腺膿瘍及び蜂巣炎から成る群から選択される、請求項２８に記載の局所用組成物。
【請求項３０】
エマルジョンの形態である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３１】
ゲル懸濁液の形態である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３２】
前記ゲル懸濁液は、軟膏、ローション、ペースト、粉末、ゲル及びクリームから成る群から選択される形態である、請求項１に記載の局所用組成物。
【請求項３３】
ヒトを含む被験体において健常な皮膚を増進するための局所用組成物であって、
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及び
キャリア
からなる局所用組成物。
【請求項３４】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（１）：
【化５】
2008502735.tif 000034
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＯＸ（ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２又はハロゲンである）であり、
Ｒ３は、炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルキル、或いは炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルケニルであり、
Ｒ４は、炭素数１〜２５のアルキルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項３３に記載の局所用組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（２）：
Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚ      （２）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化６】
2008502735.tif 000035
Ｑは、
【化７】
2008502735.tif 000036
（ここで、ｎ＝１、２、３、４、５又は６であり、Ｃ１．．．Ｃｎは、炭素数１〜６である）
であり、
Ｚは−ＣＯＯＨ又はその塩もしくはエステル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３又はそれらの塩もしくはエステル、−ＣＮ、−ＳＯ３又はそれらの塩もしくはエステルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項３３に記載の局所用組成物。
【請求項３６】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（３）：
Ｗ−Ｙ−Ｚ      （３）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化８】
2008502735.tif 000037
であり、
Ｚは−ＣＯＯＨ又はその塩もしくはエステル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３又はそれらの塩もしくはエステル、−ＣＮ、−ＳＯ３又はそれらの塩もしくはエステルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項３３に記載の局所用組成物。
【請求項３７】
植物性抽出物を含む局所用組成物であって、前記植物性抽出物は、ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物からなる局所用組成物。
【請求項３８】
キャリアをさらに含む、請求項３７に記載の局所用組成物。
【請求項３９】
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物からなる、ヒトを含む被験体において健常な皮膚を増進するための局所用組成物。
【請求項４０】
キャリアをさらに含む、請求項３９に記載の局所用組成物。
【請求項４１】
上皮状態の処置を必要とするヒトを含む被験体において、上皮状態を処置又は予防するための局所用薬学的組成物であって、
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及び
キャリア
からなる局所用薬学的組成物。
【請求項４２】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、新規賦形剤である、請求項４１に記載の局所用薬学的組成物。
【請求項４３】
上皮状態の処置を必要とするヒトを含む被験体において、上皮状態を処置又は予防するための局所用化粧品用組成物であって、
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物、及び
キャリア
からなる局所用化粧品用組成物。
【請求項４４】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、新規賦形剤である、請求項４３に記載の局所用化粧品用組成物。
【請求項４５】
上皮関連状態を処置又は予防する方法であって、
上皮関連状態の処置又は予防を必要とするヒトを含む哺乳類の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、薬学的に有効な量の組成物を局所的に塗布することからなる方法。
【請求項４６】
前記キャリアは、保湿剤、ｐＨ調節剤、防臭剤、増粘剤、可溶化剤、浸透増強剤、抗刺激薬、着色料及び界面活性剤から本質的に成る群から選択される少なくとも１種の作用物質である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物の前記キャリアは、うがい薬、リンス剤及び経口スプレーから成る群から選択される経口キャリアである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記経口キャリアは、約５〜約６．５のｐＨを有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記経口キャリアは、フッ素供給化合物、甘味剤、着色剤、保湿料及び乳化剤から成る群から選択される少なくとも１種の成分を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記キャリアは、薬学的に許容可能なキャリアである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記薬学的に許容可能なキャリアは、遅延放出キャリアである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記遅延放出キャリアは、リポソーム、マイクロスポンジ、ミクロスフェア及びマイクロカプセルから成る群から選択されるキャリアである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が追加の活性成分をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項５４】
前記組成物の前記活性成分は、保護剤、皮膚軟化薬、収斂剤、刺激薬、角質溶解剤、日焼け防止剤、日焼け剤、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗挫瘡剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、かゆみ止め剤、酸化防止剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、ふけ防止剤、しわ防止剤、抗皮膚萎縮剤、硬化剤、クレンジング剤、腐食剤及び低顔料着色剤から成る群から選択される少なくとも１種の成分である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチルファルネシルシステインである、請求項４５、４６、５１、５２及び５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチルファルネシルシステイン及びアセチル−ゲラニルゲラニルシステインの少なくとも１種である、請求項４５、４６、５１、５２及び５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
前記保護剤は、吸着薬、粘滑薬及び乾燥薬から成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
前記刺激薬は発赤薬である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
上皮関連状態を処置又は予防する方法であって、
上皮関連状態の処置又は予防を必要とするヒトを含む被験体の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、化粧品用に有効な量の組成物を局所的に塗布することからなる方法。
【請求項６０】
前記表面は慢性創傷である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｓ−ファルネシルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン（「ＡＦＣ」）（Ｎ−アセチル−Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システインとも称される）、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステイン（「ＡＧＧＣ」）、Ｓ−ファルネシル−２−メルカプトエタンスルホン酸、Ｓ−ファルネシルチオ酢酸、Ｓ−ファルネシルメルカプトコハク酸、Ｓ−ファルネシルチオトリアゾール、Ｓ−ファルネシルチオサリチル酸（「ＦＴＳ」）、Ｓ−ファルネシルチオコハク酸、２−クロロ−５−ファルネシルアミノ安息香酸、２−ファルネシル−チオニコチン酸（「ＦＴＮ」）、５−フルオロ−ＦＴＳ、５−クロロ−ＦＴＳ、４−クロロ−ＦＴＳ、Ｓ−ファルネシル−メチルチオサリチル酸及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステインである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン及びＮ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステインの少なくとも１種である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記組成物の前記キャリアは、保湿剤、ｐＨ調節剤、防臭剤、増粘剤、可溶化剤、浸透増強剤、抗刺激薬、着色料及び界面活性剤から成る群から選択される少なくとも１種の作用物質である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
前記組成物の前記キャリアは、うがい薬、リンス剤及び経口スプレーから成る群から選択される経口キャリアである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６６】
前記経口キャリアは、約５〜約６．５のｐＨを有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記経口キャリアは、フッ素供給化合物、甘味剤、着色剤、保湿料及び乳化剤から成る群から選択される少なくとも１種の成分をさらに含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記キャリアは、薬学的に許容可能なキャリアである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
前記組成物は、追加の活性成分をさらに含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項７０】
前記組成物の追加の活性成分は、保護剤、皮膚軟化薬、収斂剤、刺激薬、角質溶解剤、日焼け防止剤、日焼け剤、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原虫剤、抗挫瘡剤、麻酔剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、かゆみ止め剤、酸化防止剤、化学療法剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン、ホルモン、ふけ防止剤、しわ防止剤、抗皮膚萎縮剤、硬化剤、クレンジング剤、腐食剤及び低顔料着色剤から成る群から選択される少なくとも１種の成分である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記保護剤は、吸着薬、粘滑薬及び乾燥薬から成る群から選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記刺激薬は発赤薬である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進する方法であって、以下の：
健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、薬学的に有効な量の組成物を局所的に塗布することからなる方法。
【請求項７４】
前記表面は開放創である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記表面は上皮表面である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記表面は粘膜である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進する方法であって、
健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体の表面上へ、少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、化粧品用に有効な量の組成物を局所的に塗布することからなる方法。
【請求項７８】
前記表面は上皮表面である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記表面は粘膜である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
健常な皮膚の増進を必要とするヒトを含む被験体において、健常な皮膚を増進する方法であって、
表面上へ少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを含む、化粧品用に有効な量の組成物を局所的に塗布することからなる方法。
【請求項８１】
前記表面は上皮表面である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記表面は粘膜である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記表面は、包帯及び経皮パッチから成る群から選択される、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物及びキャリアを混合することからなる、局所用組成物の製造方法。
【請求項８５】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（１）：
【化９】
2008502735.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜３のアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＯＸ（ここで、Ｘは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２又はハロゲンである）であり、
Ｒ３は、炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルキル、或いは炭素数１０〜２５の直鎖又は分枝鎖アルケニルであり、
Ｒ４は、炭素数１〜２５のアルキルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（２）：
Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚ      （２）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化１０】
2008502735.tif 000039
Ｑは、
【化１１】
2008502735.tif 000040
（ここで、ｎ＝１、２、３、４，５又は６であり、Ｃ１．．．Ｃｎは、炭素数１〜６である）
であり、
Ｚは−ＣＯＯＨ又はその塩もしくはエステル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３又はそれらの塩もしくはエステル、−ＣＮ、−ＳＯ３又はそれらの塩もしくはエステルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、下記式（３）：
Ｗ−Ｙ−Ｚ      （３）
（式中、
Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化１２】
2008502735.tif 000041
であり、
Ｚは−ＣＯＯＨ又はその塩もしくはエステル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＰＯ３又はそれらの塩もしくはエステル、−ＣＮ、−ＳＯ３又はそれらの塩もしくはエステルである）
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩及びそれらのエステルからなる、請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
前記表面は慢性創傷である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８９】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｓ−ファルネシルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルシステイン、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン（「ＡＦＣ」）（Ｎ−アセチル−Ｓ−トランス，トランス−ファルネシル−Ｌ−システインとも称される）、Ｎ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステイン（「ＡＧＧＣ」）、Ｓ−ファルネシル−２−メルカプトエタンスルホン酸、Ｓ−ファルネシルチオ酢酸、Ｓ−ファルネシルメルカプトコハク酸、Ｓ−ファルネシルチオトリアゾール、Ｓ−ファルネシルチオサリチル酸（「ＦＴＳ」）、Ｓ−ファルネシルチオコハク酸、２−クロロ−５−ファルネシルアミノ安息香酸、２−ファルネシル−チオニコチン酸（「ＦＴＮ」）、５−フルオロ−ＦＴＳ、５−クロロ−ＦＴＳ、４−クロロ−ＦＴＳ、Ｓ−ファルネシル−メチルチオサリチル酸及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項９０】
前記少なくとも１種のポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステインである、請求項８４に記載の方法。
【請求項９１】
前記ポリイソプレニル−タンパク質阻害剤化合物は、Ｎ−アセチル−Ｓ−ファルネシルシステイン及びＮ−アセチル−Ｓ−ゲラニルゲラニルシステインの少なくとも１種である、請求項８４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
別の実施形態では、本発明の組成物は、特許文献２に記載されるような下記式（ＩＩ）：
Ｗ−Ｙ−Ｑ−Ｚ      （ＩＩ）
又は下記式（ＩＩＩ）：
Ｗ−Ｙ−Ｚ      （ＩＩＩ）
（式中、Ｗは、ファルネシル基、ゲラニルゲラニル基、置換ファルネシル基又は置換ゲラニルゲラニル基であり、
Ｙは、
【化２】
2008502735.tif 000042
Ｑは、
【化３】
2008502735.tif 000043
（ここで、ｎ＝１、２、３、４、５又は６である）
である）
から選択される化合物を包含する。Ｃ１．．．Ｃｎは、炭素数１〜６を表すこと、及び２つ又はそれ以上の炭素が存在する場合、それらは共有結合により直鎖で結合されることが理解されよう。共有結合は、単結合、二重結合又は三重結合であり得る。３つ又はそれ以上の炭素が存在する場合、結合はすべて、同じタイプである必要はない。例えば、Ｃ１は、単結合によりＣ２に結合されてもよく、Ｃ２は、二重結合によりＣ３に結合されてもよい。二重又は三重結合が存在する場合、Ｔ１’．．．Ｔｎ’の２つ又はそれ以上が脱離される。Ｔ１’．．．Ｔｎ’及びＴ１”．．．Ｔｎ”はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆｌ、Ｂｒ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨ２、ペプチド（好ましくはアミド結合によりＣｎに連結され、好ましくは１０個又はそれ未満のアミノ酸を有する）、アルケン基（好ましくはアミド結合によりＣｎに連結され、好ましくは２０個又はそれ未満の炭素を有する）、ポリエチレングリコール基（好ましくはアミド結合によりＣｎに連結される）、飽和脂肪酸（好ましくはアミド結合によりＣｎに連結され、好ましくは２０個又はそれ未満の炭素を有する）、又は不飽和脂肪酸（好ましくはアミド結合を介してＣｎに連結され、好ましくは２０個又はそれ未満の炭素を有する）、単糖（好ましくは炭素又は酸素を介してＣｎに連結される）、又は二糖（好ましくは炭素又は酸素を介してＣｎに連結される）であり、Ｚは、−ＣＯＯＨ或いはそれらの塩又はエステル（例えば、メチル、エチル又はプロピルエステル）、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ2、−ＰＯ3或いはそれらの塩又はエステル、−ＣＮ、−ＳＯ3或いはそれらの塩又はエステルである。−ＣＯＯＨ、−ＰＯ３又は−ＳＯ３のエステルは、それらが細胞によりより容易に取り込まれるため、遊離酸よりも好ましい。多くの細胞は、場合によっては好ましい遊離酸を再生することができるエステラーゼを有する。
【国際調査報告】
2008502735.tif 000044
2008502735.tif 000045