(57)【要約】  発明の名称として記載の化合物を製造するための方法についての特許を求める。この方法は、ジピリジルケトンをヒドロキシルアミンと反応させ、こうして得られたオキシムを、中間単離せずに還元して１，１−ジ−（２−ピリジル）−メチルアミンとし、このアミンを、先ず１〜１．５モル当量のピコリルクロライドと、次いで更に１〜１．５モル当量のピコリルクロライドと反応させて次式のアミンとすることを含む。2008545723.tif 000010このアミンは、テトラフルオロボレート塩を介して精製し、次いでヨウ化アルキルでアルキル化する。  前記の方法は、前記化合物の製造法として従来から知られる方法に比して、改良を図るものである。
2008545723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式１
【化１】
2008545723.tif 000007
［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジル、好ましくはメチルを意味する］
で表されるＮ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イル−メチル）−１，１−ビス（ピリジン−２−イル）−１−アミノアルカン化合物、及び前記式１の化合物を配位子として含む金属錯体塩を製造する方法であって、
１）  ジピリジルケトンをヒドロキシルアミンと反応させて、そうして得られたオキシムを、中間単離せずに還元して次式（２）のアミンとし、
【化２】
2008545723.tif 000008
２）  前記式２のアミンを、先ず、１〜１．５モル当量のピコリルクロライドで、次いで更に１〜１．５モル当量のピコリルクロライドでアルキル化して、次式３のアミンとし、
【化３】
2008545723.tif 000009
３）  こうして得られた前記式３のアミンを、ＨＢＦ4の添加によってフルオロボレート塩に転化し、次いで塩基を添加することによって、このフルオロボレート塩から前記式３のアミンを遊離させ、そして
４）  前記式３のアミンを、式Ｒ1−ｈａｌで表されるハロゲン化アルキルでアルキル化し、場合によっては及び
５）  こうして得られた式１の化合物を、遷移金属塩との反応によって、遷移金属錯体塩に転化する、
ことを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｎ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イル−メチル）−１，１−ビス（ピリジン−２−イル）−１−アミノアルカン化合物及びそれの製造方法は、欧州特許出願公開第909 809号明細書から知られている。これらの化合物、並びにこれらを配位子として含む金属錯体は、洗剤及び洗浄剤中において、過酸素化合物が活性酸素を遊離する温度を低下させるために、所謂漂白活性化剤として、過酸素化合物と一緒に使用されている。これらの化合物の合成は、欧州特許出願公開第909 809号明細書によると、以下の反応式に従い進行する。
【０００２】
【化１】
2008545723.tif 000003
【０００３】
ジピリジルケトンから出発して、ヒドロキシルアミンとの反応によってオキシムを生成させ、これを次いで還元してアミンとする。
【０００４】
上記の合成は、第一反応段階において、ピリジン中のヒドロキシルアミンまたはエタノール／水中のヒドロキシルアミンヒドロクロライドのいずれかを用いて、苛性ソーダ溶液の添加の下に行われる。単離は、中和及び析出によって行われる。第二反応段階では、第一反応段階の生成物を、エタノール中で亜鉛及びアンモニアを用いて還元してアミンとする。しかし、その収量は非常に不安定である。第三反応段階では、上記の第一級アミンを、５Ｎの苛性ソーダ溶液中でピコリルクロライドヒドロクロライドを用いてアルキル化する。この際、反応時間は４０時間であり、生成物の単離は、過塩素酸を過塩素酸塩として用いて析出によって行われ、これを洗浄及び場合によっては再結晶化し、そして苛性ソーダ溶液と反応させることによって、精製された塩からアミンを遊離させ、そしてそれの単離をジクロロメタンでの抽出、有機相の乾燥及び濃縮乾固によって行う。第四の反応段階では、新たに遊離させたアミンを、無水テトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムを用いて脱プロトン化し、そしてヨウ化メチルでアルキル化し、そして得られた混合物を、−３０〜０℃に一晩加温し、次いでグラウバー塩と混合する。単離は、濃縮、ジクロロメタン中への抽出、洗浄、乾燥及び再度の濃縮によって行われ、そして得られた粗製生成物を、酢酸エチル／ヘキサンから再析出させる。対応する金属錯体化合物の製造のためには、反応段階１〜４から得られた再結晶化した配位子をメタノール中に溶解し、そしてメタノール中に溶解した遷移金属化合物、例えば塩化鉄（ＩＩ）四水和物と反応させる。溶剤は減圧下に完全に除去し、そして得られた硬質で強粘着性の残渣は再結晶化するかまたは攪拌下に析出させる。達成される配位子の収率（段階１〜４）は、４．９％〜５．１％の範囲である。錯体の収率（段階１〜５）は３．５％の範囲である。
【０００５】
上記の合成方法は、工業的な規模では実施することができない。すなわち、溶剤の使用量が多く、生成物の単離は、安全技術の面から問題が多く、そのため工業的に実施することができず、また収量の再現性が悪く、そして溶剤のリサイクルが不可能である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前述の問題が無い、上記の部類の化合物を製造する方法を開発するという課題があった。
【０００７】
本発明の対象は、次式１
【０００８】
【化２】
2008545723.tif 000004
【０００９】
［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニルまたはベンジル、好ましくはメチルを意味する］
で表されるＮ，Ｎ−ビス（ピリジン−２−イル−メチル）−１，１−ビス（ピリジン−２−イル）−１−アミノアルカン化合物を製造する方法である。この方法は、
１）  ジピリジルケトンをヒドロキシルアミンと反応させて、こうして得られたオキシムを、中間の単離を行うことなく、還元して次式２のアミンとし、
【００１０】
【化３】
2008545723.tif 000005
【００１１】
２）  上記式２のアミンを、先ず、１〜１．５モル当量のピコリルクロライドと、次いで更に１〜１．５モル当量のピコリルクロライドでアルキル化して、次式３のアミンとし、
【００１２】
【化４】
2008545723.tif 000006
【００１３】
３）  こうして得られた上記式３のアミンを、ＨＢＦ4を添加して、フルオロボレート塩に転化し、次いで塩基を添加することによって、このフルオロボレート塩から上記式３のアミンを遊離させ、そして
４）  上記式３のアミンを、式Ｒ1−ｈａｌのハロゲン化アルキルでアルキル化する、
ことを含む。
【００１４】
本発明による方法は、詳しくは、以下に記載のように実施される。
【００１５】
第一反応段階：
ジピリジルケトンをメタノール中に投入する。ヒドロキシルアミン水溶液を攪拌しながら加える。但し、この際、混合物の温度は上昇するが、沸騰はしないようにする。ヒドロキシルアミンの量は約１．０〜１．２モル当量、好ましくは１．０５〜１．１５モル当量である。得られた混合物を沸騰するまで加熱し、そしてこの温度で、反応が完全になるまで攪拌する。反応時間は５〜１５時間、好ましくは５〜８時間である。次いで室温まで冷却させる。この温度に達したら、炭上に担持させたパラジウムを触媒として加える。この触媒の量は、使用したケトンを基準にして約１〜５重量％である。次いで、１５〜５０℃、好ましくは４０〜５０℃で強烈に攪拌しながら、完全に還元されるまで水素を導入する。反応完了後に、赤みがかった透明な溶液を触媒から濾別する。生成物の単離のために、溶剤を減圧下に完全に蒸発させる。
【００１６】
上記の本発明の方法の後、上記式２の中間生成物は、８５％を超える収率、好ましくは８８〜９１％の収率及び高純度（ＮＭＲで測定して＞９０％の含有率）で得られる。
【００１７】
第二反応段階：
第一段階の生成物を、室温下に、５Ｎの苛性ソーダ溶液と混合する。前もって調製しておいた水中のピコリルクロライドヒドロクロライドの溶液を、内部温度の上昇が少しばかりとなるように、冷却しながら加える。苛性ソーダ溶液の量は、１．５〜２．５モル当量、好ましくは２．０〜２．２モル当量であり、ピコリルクロライドの量は１．０〜１．５モル当量、好ましくは１．１〜１．２モル当量である。室温において、後攪拌する。反応時間は、約１〜８時間、好ましくは２〜５時間である。次いで、同じようにして、苛性ソーダ溶液及びピコリルクロライドヒドロクロライド溶液を順にもう一度加える。苛性ソーダ溶液の量は１．５〜２．５モル当量、好ましくは２．０〜２．２モル当量であり、ピコリルクロライドの量は１．０〜１．５モル当量、好ましくは１．１〜１．２モル当量である。次いで、室温下に、数日間の間、強烈に攪拌する。反応時間は、約２〜４日間、好ましくは３日間である。単離するために、ジクロロメタンで抽出する。濃縮すると、粗製生成物が粘性のある油状物として得られる。精製は、冷却下に、ＨＢＦ４−溶液（水中５０％濃度）を用い、同時に飽和食塩水を加えて、析出させて行う。析出物を濾別し、洗浄しそして乾燥する。
【００１８】
この際、上記式３の化合物を約６０％の割合で含むフルオロボレート塩が得られる。
【００１９】
上記の塩からは、以下に記載のようにしてアミンを再び遊離させることができる。
【００２０】
上記の塩を、室温下にジクロロメタン中に微細に懸濁させる。次いで、５Ｎの苛性ソーダ溶液を加え、そしてこの混合物を強烈に攪拌する。苛性ソーダ溶液の量は、使用した第一級アミンを基準にして５〜１０モル当量、好ましくは６〜７モル当量である。反応時間は０．５〜２時間、好ましくは０．５〜１時間である。
【００２１】
後処理として、各相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機相をＮａ2ＳＯ4で十分に乾燥し、そして溶剤を蒸発させる。
【００２２】
上記の本発明方法の後、上記式３の生成物は、５０％を超える収率、好ましくは５５〜６５％の収率及び高純度（ＨＰＬＣで測定して＞９０％）で得られる。
【００２３】
第三反応段階：
上記式３の新たに遊離させたアミンをＴＨＦ中に溶解し、そしてこの溶液をアルゴン雰囲気下に−６０〜−８０℃、好ましくは−７５〜−６５℃の温度にする。この温度下に、冷却されたｎ−ＢｕＬｉを、温度があまり高くならないように滴下する。ｎ−ＢｕＬｉの量は、１．０〜１．２モル当量、好ましくは１．０５〜１．１５モル当量である。内部温度は、−５０℃、好ましくは−６５℃を超えないようにするのがよい。添加の完了後、しばらく後攪拌する。反応時間は３０〜９０分間、好ましくは３０〜６０分間である。その後、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン）を、内部温度が５〜１０℃よりも高くならないように計量添加し、そしてほんの数分間、後攪拌する。ＴＭＥＤＡの量は、１．０〜１．２モル当量、好ましくは１．０５〜１．１５モル当量である。次いで、同様の方法で、ヨウ化アルキルを加える。ヨウ化アルキルの量は１．０〜１．５モル当量、好ましくは１．１〜１．２モル当量である。次いで、混合物を、攪拌しながら、先ず−４０〜−２０℃、好ましくは−３０℃、次いで−５〜＋５℃に加温する。反応時間は５〜１０時間、好ましくは７〜９時間である。次いで、０℃において、グラウバー塩を加え、そして１５〜６０分間、好ましくは３０〜４５分間攪拌する。グラウバー塩の量は０．１〜０．２、好ましくは０．１５〜０．１７モル当量である。
【００２４】
生じた析出物を濾別し、そして低温のＴＨＦで洗浄する。必要ならば、減圧下に乾燥してもよい。
【００２５】
得られた含湿の粗製生成物を、ジクロロメタン及び５Ｎ苛性ソーダ溶液からなる２相混合物中で強烈に攪拌する。反応時間は５〜１５時間、好ましくは８〜１０時間である。次いで、各相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで十分に乾燥し、そして完全に濃縮する。
【００２６】
上記本発明方法の後では、式１の生成物は、６０％を超える収率、好ましくは６５〜７０％の収率及び高純度（ＮＭＲ／ＨＰＬＣにより測定して約９５％）で得られる。
【００２７】
欧州特許出願公開第909 809号明細書に記載されるような方法は、工業的な規模では多くの点で実現不可能である。例えば、触媒の必要量が多すぎ、使用される溶剤混合物の分離が困難であるかまたは全くできず、使用する有機溶剤の重量が極めて多く、過塩素酸塩を用いた析出が、安全技術上の理由から可能ではない。
【００２８】
これに対して、本発明方法による製造方法では、必要とされる独立した反応段階の数はより少なく、また有機溶剤の種類は７種ではなく４種だけである。使用される有機溶剤の質量は、約１０％に減少された。また同様に、高額な触媒の量も１０％に減少された。本方法は、従来技術と比較して、工業的に実施可能である。
【００２９】
こうして製造された式１の化合物は、直接、漂白活性化剤として使用することができる。またその代わりに、該式の化合物を、金属塩との反応によって、式１の該化合物を配位子として含む金属錯体塩に転化することができる。このためには、詳しくは以下のように行うことができる。
【００３０】
式１の化合物をメタノール中に投入して懸濁させる。室温下において、固形の金属塩を加え、そして後攪拌する。ここで、金属塩としては、Ｆｅ塩、Ｍｎ塩、Ｃｒ塩、Ｃｏ塩、好ましくはＦｅ塩などが挙げられる。
【００３１】
こうして得られた金属錯体塩も同様に、漂白活性化剤として好適である。反応時間は２〜５時間、好ましくは３〜４時間である。次いで、溶剤の一部を減圧下に留去する。この際、溶剤の残留量は、使用した量の１０〜２０％、好ましくは１０〜１５％である。得られた生成物懸濁物を酢酸エチルアセテートと混合し、そして強力な攪拌下に析出させる。この攪拌の時間は１〜５時間、好ましくは２〜３時間である。次いで、生じた析出物を濾別し、更に酢酸エチルアセテートで洗浄し、そして減圧下に乾燥する。
【００３２】
上記本発明方法の後では、生成物は、９０％を超える収率、好ましくは９２〜９４％の収率及び高純度（ＨＰＬＣで測定して約９４％）で得られる。
【実施例】
【００３３】
以下の例により、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。
【００３４】
第一段階：
１．３７Ｌのメタノール（１０８５ｇ）を仕込み、そして２００ｇ（１．０９モル）のジピリジルケトンを加えた。次いで、攪拌しながら、６５．６ｍｌ（７３．５ｇ）のヒドロキシルアミン溶液（１．１４モルのヒドロキシルアミン）を、混合物の温度は上昇するが、沸騰はしないように加えた（懸濁液が形成するかもしれないが、温度を高めにすると透明な溶液が生ずる）。これを還流下に加熱し、そしてこの温度で、原料が完全に反応し尽くすまで攪拌した（ＴＬＣ監視；  約６時間）。室温まで冷まし、そして炭上に担持されたパラジウム２ｇ（使用したケトンを基準にして１重量％）を加えた。次いで、５０℃及び強力な攪拌下に水素を導入した。反応の完了後（ＴＬＣ監視，約４時間）、赤みのある透明な溶液を触媒から濾別した。生成物の単離のために、溶剤をロータリーエバポレータで減圧下に留去した。
【００３５】
１９３ｇの１，１−ジ−（２−ピリジル）−メチルアミン（９１％）が赤褐色の油状物として得られた。
【００３６】
第二段階：
３９０．０ｇのジピリジルメチルアミン（９５％濃度，２モル）を、室温下に、１１６８ｇ（４．２モル）の５Ｎ苛性ソーダ溶液と混合した。冷却しながら、予め調製した水７００ｍｌ中のピコリルクロライドヒドロクロライド３６０．８ｇ（２．２モル）の溶液を、内部温度が３５℃を超えないように添加した。３時間、後攪拌し、次いで、同じようにして、更に１１６８ｇ（４．２モル）の５Ｎ苛性ソーダ溶液、及びもう一度水７００ｍｌ中のピコリルクロライドヒドロクロライド３６０．８ｇ（２．２モル）の溶液を順に加えた。次いで、室温下に、３日間強烈に攪拌した。単離するために、反応混合物を、それぞれ１Ｌのジクロロメタンを用いて三回抽出した。その有機抽出物をロータリーエバポレータで完全に濃縮した。この際、７８０ｇの粘性の粗製生成物が得られた。精製するために、１４０６ｇのＨＢＦ４−溶液（水中５０％濃度）及び１０１８ｍｌの飽和食塩水を冷却しながら加えた。室温下において、１時間、後攪拌し、次いで析出した結晶を濾別し、洗浄しそして乾燥した。
【００３７】
９８７ｇのフルオロボレート塩が得られた。
【００３８】
この塩を、室温下にジクロロメタン中に微細に懸濁させた。次いで、７．９Ｌの５Ｎ苛性ソーダ溶液を加え、そしてこの混合物を３０分間強烈に攪拌した。
【００３９】
仕上げのために、各相を分離し、そして水性相を、それぞれ１９．７Ｌのジクロロメタンを用いて更に二度抽出した。各有機相を一緒に合わせ、そしてこれをＮａ2ＳＯ4を用いて徹底的に乾燥し、そして溶剤を留去した。
【００４０】
４７８ｇの１，１，１’、１”−テトラ−（２−ピリジル）−トリメチルアミン（６５％）が黄色味のある油状物として得られた。
【００４１】
第三段階：
５１１．８ｇ（１．３９モル）の新たに遊離させた１，１，１’，１”−テトラ−（２−ピリジル）−トリメチルアミンをＴＨＦ中に溶解し、そしてこの溶液をアルゴン雰囲気下に−７０℃に冷却した。予め−４０℃に冷却した１０００ｍｌのＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ＝１．６モル）を、内部温度が−６５℃を超えないように加えた。添加の完了後、更に３０分間、後攪拌した。その後、１７７．６ｇ（１．５４モル）のＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン）を、内部温度が５℃を超えないように計量添加し、そして１０分間、後攪拌した。ここで、同じようにして、２２６．５ｇ（１．６モル）のヨウ化メチルを加えた。添加の完了から約１０分後、反応混合物の温度は−３０℃であった。この混合物をこの温度で６時間、次いで０℃で次の朝まで攪拌した。
【００４２】
この温度で、４９．８ｇのグラウバー塩を加え、そして更に３０分間攪拌した。
【００４３】
生じた析出物を、ガラスフリットに通して濾別し、各々７５ｍｌの低温のＴＨＦで二度洗浄し、そして４５℃で減圧下に乾燥した。
【００４４】
得られた粗製生成物を、２．９ｋｇのジクロロメタン中に懸濁させた。この懸濁液に、８．５Ｌの５Ｎ苛性ソーダ溶液を加え、そしてこの混合物を強烈に攪拌した。各相を分離し、その有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして完全に濃縮した。
【００４５】
４９４．６ｇ（６８％）の１'，１''−ジ（２−ピリジル）−１，１−ジ（２−ピリジル）ジメチルエチルアミンがオフホワイト色の固形物として得られた。
【００４６】
第四段階：  式（１）に従う配位子を含む塩化鉄（ＩＩ）錯体の製造：
１４０ｇ（０．３６６モル）の１',１''−ジ（２−ピリジル）−１，１−ジ（２−ピリジル）ジメチルアミンを、３Ｌのメタノール中に溶解した。室温下に、６１．１ｇ（０．３６６モル）のＦｅＣｌ2×４Ｈ2Ｏを加え、そして３時間、後攪拌した。この反応時間の経過後、減圧下に、２．７Ｌの溶剤（９０％）を留去した。得られた生成物懸濁物を、３Ｌの酢酸エチルアセテートを用いて約２時間、攪拌下に析出させ、析出物を濾別し、そして更に２００ｍｌの酢酸エチルアセテートで洗浄した。
【００４７】
得られた含湿の生成物を４０℃の温度及び減圧下に乾燥した。
【００４８】
１７１ｇの生成物（９２％）が濃い赤色の固形物として得られた。
【国際調査報告】
2008545723.tif 000011
2008545723.tif 000012
2008545723.tif 000013
2008545723.tif 000014