(57)【要約】  本発明は、分子量が８００〜３００００の少なくとも１種のポリエチレングリコール中のビンカアルカロイド水溶性誘導体の固体で安定な分散体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子量８００〜３００００の少なくとも１種のポリエチレングリコール中にビンカアルカロイドの水溶性誘導体を分散させた固体の安定な分散体。
【請求項２】
ビンカアルカロイドの水溶性誘導体がビノレルビンの誘導体、特に二酒石酸ビノレルビンであることを特徴とする、請求項１記載の固体安定分散体。
【請求項３】
ポリエチレングリコールの分子量が１０００〜６０００であることを特徴とする、請求項１または２記載の固体安定分散体。
【請求項４】
前記分散体が可塑化剤または構造化剤をさらに含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の固体安定分散体。
【請求項５】
一体品の形態にあることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の固体安定分散体。
【請求項６】
前記固体分散体がハードゼラチンカプセル中に入れられていることを特徴とする、請求項５記載の固体安定分散体。
【請求項７】
前記固体分散体が圧縮賦形剤と一緒に錠剤形態にあることを特徴とする、請求項５記載の固体安定分散体。
【請求項８】
分割されたペレットの形態にあることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の固体安定分散体。
【請求項９】
前記固体分散体がハードゼラチンカプセル中に入れられた分割ペレットの形態にあることを特徴とする、請求項８記載の固体安定分散体。
【請求項１０】
ビンカアルカロイド水溶性誘導体の質量比、より具体的には二酒石酸ビノレルビン：ポリエチレングリコールの質量比が、１.５：１〜１：１０、好ましくは１：３〜１：６の範囲内であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の固体安定分散体。
【請求項１１】
下記の操作を実施することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の固体分散体の形態でビンカアルカロイドの水溶性誘導体を経口投与するための安定な薬剤組成物の製造方法：
−ポリエチレングリコールをその融解温度よりやや高い温度に加熱して液体状態にし、
−前記工程で得られたポリエチレングリコールを撹拌しながら粉末形態のビンカアルカロイドの水溶性誘導体を混合して分散体を形成し、そして
−前記分散体を冷却して固体状態にする。
【請求項１２】
固体ポリエチレングリコールを８０℃の最高温度までで使用する場合に、ポリエチレングリコールを可塑化剤の存在下に加熱することを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
半固体ポリエチレングリコールを使用する場合に、シリカ、微結晶性セルロースまたはポリエチレンオキシドのような構造化剤を分散体に添加することを特徴とする、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記分散体を特に注入操作によりハードゼラチンカプセル中に配置する必要があることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記分散体の押出により錠剤形成用またはハードゼラチンカプセル封入用のペレットを得ることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記分散体を天然または合成フィルム形成性ポリマーと共押出してフィルムコート錠剤を得ることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
フィルムコート錠剤が空気流動床またはタービン中で製造されることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種のポリエチレングリコール中に分散させたビンカアルカロイドの水溶性誘導体、より具体的にはビノレルビンの誘導体、特に二酒石酸ビノレルビンの固体で安定な分散体に関する。この分散体は、かかるビンカ誘導体の経口投与用の薬剤組成物中に配合するためのものである。
【背景技術】
【０００２】
抗腫瘍薬による化学療法は初期には静脈内投与方法を用いて開発された。この投与方法が有利である理由は次の通りである：
−胃腸毒性が小さい、
−全生物学的利用能、そして
−経口投与法に比べて患者間および患者内の暴露変動が潜在的に小さい。
【０００３】
しかし、静脈内投与方法は、静脈接近という病的状態、中心静脈の合併症（感染、血栓症）の可能性、血管外漏出の危険性という、その使用を制限する重大な難点を伴う。
ここ数年、患者に対する可能な真の利益を考慮して、経口形態の抗腫瘍薬化学療法がより多く開発されるようになってきた。また、治療戦略の選択において重要性を増しつつある薬物経済性の観点も経口治療の開発を後押ししている。
【０００４】
ガンの治療のために口から投与できる分子、例えば、初期の有効成分（例えば、エトポシド、シクロホスファミドおよびイダルビシン）、新規フルオロピリジン合成誘導体（例えば、ＵＦＴ、カペシタビン、Ｓ−１）、白金誘導体（例えば、ＪＭ−２１６）またはビンカアルカロイド（例、ビノレルビン）、の可能な使用については多くの実験室研究が行われてきた。
【０００５】
よって、本発明は、分散形態のビンカアルカロイド、特にビノレルビンの経口投与用の安定な薬剤組成物にも関する。
ビノレルビン、すなわち、３',４'−ジデヒドロ−４'−デスオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチンは、チューブリンの重合の阻害により細胞増殖抑制効果を発揮する、ビンカのアルカロイド誘導体の１種である。
【０００６】
ビノレルビンおよびより具体的にはビノレルビンの塩である二酒石酸ビノレルビンは、大細胞肺ガンおよび乳ガンの治療にも有効である。注射用剤形は１９８９年にフランスで最初に販売された。この薬剤は今では、塩基性ビノレルビンで表して１０ｍｇ／ｍｌの濃度に潅流用に希釈するための溶液形態で、１ｍｌおよび５ｍｌの単位量のフラスコに入れて世界中で販売されている。
【０００７】
より最近になって、溶液状態のビノレルビンの経口処方組成物が開発され、ナベルビン経口TMソフトカプセルという名称で販売されるようになった。これは二酒石酸ビノレルビンとポリエチレングリコール、グリセロール、エタノールおよび水を含む賦形剤混合物とを入れたソフトゼラチンカプセルの形態である。ポリエチレングリコールの平均分子量は２００〜６００の範囲内であり、それらはマクロゴール４００のような液状ポリエチレングリコール類である。塩基性ビノレルビンで表した単位用量（１回量）は５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内であり、より有利には２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇに等しい。
【０００８】
これらのソフトカプセルは、R. P. Scherer Technologies社のＷＯ０３／１０１３８３に記載されている。
【特許文献１】ＷＯ０３／１０１３８３
【発明の開示】
【０００９】
本発明に係る薬剤組成物は、ビンカのアルカロイド誘導体、特にビノレルビンの分散形態での経口投与用のものである。それらは、半固体または固体ポリエチレングリコール中に分散させた状態でビンカアルカロイドの水溶性誘導体、有利にはビノレルビンの塩、そしてより具体的には二酒石酸塩を含有する。
【００１０】
より正確には、本発明に係る安定で固体の分散体は、特に分子量が８００〜３００００の少なくとも１種のポリエチレングリコール、より具体的には分子量が１０００〜６０００のポリエチレングリコール中にビンカアルカロイドの水溶性誘導体を分散させたものに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明で選択したポリエチレングリコールは、平均分子量（質量）が薬８００以上のものである。分子量が８００〜２０００の範囲内であると、それら半固体形態であり、分子量がそれより大きくなると固体形態となる。それらは、次の表に示すように、それらの融点により互いから区別される。
【００１２】
【表１】
2008526711.tif 000002
【００１３】
本発明の有利な１態様によると、ビンカアルカロイド水溶性誘導体の質量比、より具体的には二酒石酸ビノレルビン：ポリエチレングリコールの質量比が、１.５：１〜１：１０、好ましくは１：３〜１：６の範囲内である。
【００１４】
本発明に係るポリエチレングリコール中のビンカアルカロイド誘導体またはビノレルビン塩の分散体は固体分散体を形成する。一般に、薬剤処方組成物の領域における固体分散体技術の使用は知られている。固体分散体の開発のそもそもの理由は、水溶性が高くないが口から投与される有効成分の溶解性、従って潜在的には生物学的利用能を向上させる可能性に基づいている。
【００１５】
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンまたはセルロース誘導体といった親水性ポリマーの使用は、この水溶性化の方向に向かう。しかし、本発明に関しては、固体分散体の使用には有効成分の溶解速度の増大という意図はない。ビンカアルカロイドの水溶性誘導体、特にビノレルビン塩、より具体的には二酒石酸塩は水溶性が非常に高く、その濡れ特性は問題を何ら生じないからである。
【００１６】
しかし、予想外にも、本発明に係るガレニック形態（galenic form、生薬形態）のビンカアルカロイド水溶性誘導体、特にビノレルビン塩はより安定になる。
すなわち、二酒石酸ビノレルビンは、その形態（非晶質もしくは結晶質）ならびにその粉砕度（未粉砕、粉砕もしくは微粉砕）にかかわらず、−１５℃以下の温度で保管しなければならない。
【００１７】
一方、二酒石酸ビノレルビンの溶液は＋５℃±３℃の温度で保管することができる。これは、注射製剤用の注射用蒸留水中の溶液剤と、液状ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノールおよび水からなる溶液を充填したソフトカプセル剤のいずれにもあてはまる。従って、可溶化（溶液化）操作がより良好な安定性を生ずると思われた。
【００１８】
意外にも、本発明に係る薬剤組成物では、分散した粉末状態にあるビンカアルカロイド水溶性誘導体、特に二酒石酸ビノレルビンが、それらが溶解した状態にあるソフトカプセルと少なくとも同程度に安定であるか、より一層安定である。
【００１９】
ビンカアルカロイド水溶性誘導体、特にビノレルビン塩、より具体的には二酒石酸ビノレルビンの分散体の調製は、この有効成分を溶融状態のポリエチレングリコールと混合することから常に始まる。これを実施するため、使用するポリエチレングリコールをその融解温度よりやや高い温度に予め加熱して、それを液体状態にし、それを撹拌しながらビンカアルカロイド水溶性誘導体と混合できるようにする。この混合処理を終えた後、得られた分散液の冷却操作を行って、それを固体状態にする。高分子量のポリエチレングリコールを使用する場合には、その加熱を可塑化剤の存在下で行うことが好ましい。可塑化剤によって、該固体ポリエチレングリコールを８０℃程度の温度を越えずに液体状態にする。
【００２０】
固体分散体の製造の第１工程は有利には次のように行うことができる：
−不連続操作の場合：タンク内で混合物を製造した後、これを、例えばハードゼラチンカプセルに充填するか、もしくは射出成形のような技術を使用する；
−連続操作の場合：熱間押出法を用いる。
【００２１】
これらの方法には、次の二つの利点がある：
・最終混合物中の有効成分の濃度を６０％程度の高さとすることができ、例えば、大きな単位用量を可能にする、
・有効成分が高温に曝される時間である押出機内の有効成分の滞留時間が短いので、熱に敏感であってもビノレルビン塩を高分子量のポリエチレングリコールとともに使用することができる。
【００２２】
得られた分散体は、例えばペレット形態のような分割された形態でも、あるいは、例えば錠剤形態のような一体（モノリス）形態のいずれでもよい。製造従事者または患者が細胞毒性のあるビノレルビン塩に曝される危険性から防護するために、最終製剤形態はハードゼラチンカプセルに封入されるか、または被覆錠剤（コート錠剤）とされよう。
【００２３】
混合および冷却後に、ポリエチレングリコールおよびビノレルビンが生ずる物体は、目的とする具体的な形態に応じて異なる処理を施すことができる。該物体をハードゼラチンカプセル中に直接注入して、ハードゼラチンカプセルの冷却後に一体形態を生ずるようにしてもよい。
【００２４】
伝統的には、ハードゼラチンカプセルはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはプルランという名称で知られるオーレオバシジウム・プルランス（Aureobasidium pullulans）を用いて得られた細胞外細菌性多糖類から構成される。
【００２５】
本発明に係る方法の１変更例によると、得られた安定な固体分散体から押出によりペレットを得、これを用いてハードゼラチンカプセルまたは錠剤を製造する。後者の場合、実際の製造操作時に、例えば、共押出法を用いてコーティング（被覆）を行う。分散体は、天然または合成フィルム形成性ポリマーと効果的に共押出され、フィルムコート錠剤が直接得られる。
【００２６】
別の変更例として、この種の被覆操作を、例えば、空気流動床またはタービン被覆法を利用した後段の追加製造工程時に行ってもよい。
いずれの被覆法でも、被覆は天然または合成由来の皮膜形成性ポリマー、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体または高分子量ポリエチレングリコールとの変性アクリルエステルもしくはメタクリルエステルコポリマー、を用いて有利に実施することができる。
【００２７】
本発明の安定な固体分散体が低分子量（８００〜２０００）のポリエチレングリコールを使用する場合、構造化剤、特にシリカ、ポリエチレンオキシド、微結晶性セルロースといった専門添加剤を添加することができる。このような添加する構造化剤の存在割合は、０.０５〜１０％、好ましくは０.５〜５％の範囲内となろう。
【００２８】
最後に、高分子量のポリエチレングリコールを使用する場合には、最初のビンカ誘導体との混合操作の段階において液体状態で得られるようにすることができる融解温度の過大な上昇を避けるために可塑化剤を添加するのが有利となることがある。可塑化剤の例としては、クエン酸エステル、トリアセチン等が挙げられる。
【００２９】
以下の実施例はいくつかの可能な処方組成物および製剤方法を説明する。
【実施例１】
【００３０】
半固体ポリエチレングリコールの使用は、下記組成に記載するように、シリカなどの構造化剤の配合を伴う：
二酒石酸ビノレルビン（非晶質形態）        ５５.４０ｍｇ、
すなわち、ビノレルビンとして              ４０.００ｍｇ、
シリカ                                      ３.００ｍｇ、
ポリエチレングリコール１０００を加えて  ３３０.００ｍｇ。
【００３１】
製剤は、予め調製したタンク内の高温混合物を用いてゼラチンカプセルに注入することにより不連続方式で行う。
【実施例２】
【００３２】
高融点の固体ポリエチレングリコールを使用することから、可塑化剤を使用して、高温押出製造法を採用する。
下記の高温混合物を二軸スクリュー共押出機内で連続方式で製造した：
二酒石酸ビノレルビン（非晶質形態）        ５５.４０ｍｇ、
すなわち、ビノレルビンとして              ４０.００ｍｇ、
クエン酸トリエチル                          ６.００ｍｇ、
ポリエチレングリコール６０００を加えて  １５０.００ｍｇ。
【００３３】
実施例３は本発明の完全な例示を与え、製造方法を説明する。この例は、ポリエチレングリコール１５００中に分散させたビノレルビン４０ｍｇを含有するゼラチンカプセルに関する。
【実施例３】
【００３４】
内容物の正確な組成は次の通りである：
二酒石酸ビノレルビン（非晶質形態）        ５５.４０ｍｇ
すなわち、ビノレルビンとして              ４０.００ｍｇ
ポリエチレングリコール１５００を加えて  ３３０.００ｍｇ
サイズ２のゼラチンカプセル                  １
製造方法は下記工程を含む：
−ポリエチレングリコール１５００を５５〜６０℃の範囲の温度に加熱する、
−機械撹拌下に二酒石酸ビノレルビンの分散を行う、
−ハードゼラチンカプセル１個あたり３３０ｍｇの混合物量で、サイズ２のハードゼラチンカプセルに混合物を充填する。
【００３５】
ゼラチンカプセルケースの必須構成成分は親水性ポリマーであり、これは、上述したように、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはプルランでよい。
【００３６】
貯蔵中に漏出は起こらないので、ゼラチンカプセルをシールする必要はない。しかし、ビノレルビンの細胞毒性を考慮して、安全性の見地からカプセルをシールすることが推奨される。シールは、ストレッチラッピングまたは水−アルコールスプレーの噴霧により行われる。
【００３７】
本組成物は優れた物理化学的安定性を示す。ハードゼラチンカプセル内に処方された分散状態のビノレルビンの２５℃／６０％ＲＨ（過酷な温度条件）で６カ月貯蔵後の劣化状況は次の通りである：
−ビノレルビン単独で認められた劣化に比べて劣化が非常に著しく低い、
−ソフトカプセル内で認められた劣化と同程度であるか、それより低い。
【００３８】
結果を次の表に示す。
２５℃／６０％ＲＨで６カ月後のｔ０と比較した不純物含有量（相対％）の変化
【００３９】
【表２】
2008526711.tif 000003
【００４０】
ポリエチレングリコール以外の他の親水性ポリマーを試験した。これらの他のポリマーの存在下でのビノレルビンの安定性は著しく低くなる：２５℃／６０％ＲＨでわずか１カ月後に、ｔ０と比べた不純物の含有量の変化は、ポリビニルピロリドンおよびセルロースエーテルについてそれぞれ＋７.６３％および＋２９.０８％であった。
【００４１】
さらに、そして予想外にも、上記実施例３においてハードゼラチンカプセル中に分散状態で含有されている二酒石酸ビノレルビンの溶解速度は、ソフトカプセル中に溶解状態で含有されている二酒石酸ビノレルビンの溶解動的挙動に非常に似ている。各ガレニック形態の１バッチからの６サンプルについての３７℃の水９００ｍｌ中、５０ｒｐｍでの溶解プロファイルを添付の図１Ａおよび１Ｂに示す。使用した方法は欧州薬局方２.９.３に記載された回転プレート法である。二酒石酸ビノレルビンの溶解は、３０分以内に１００％完全となる。
【００４２】
塩基性ビノレルビンで表してハードゼラチンカプセルの単位用量（１回量）は５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内であり、有利には２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、および８０ｍｇに等しい。
【００４３】
ただし、本発明を利用して、特に１００ｍｇを越え、３００ｍｇまでの単位用量を射出成形により得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１Ａ】ハードゼラチンカプセル中の組成物の溶解プロファイルを示す。
【図１Ｂ】ソフトカプセル中の組成物の溶解プロファイルを示す。
【図１Ａ】
2008526711.tif 000004
【図１Ｂ】
2008526711.tif 000005
【国際調査報告】
2008526711.tif 000006
2008526711.tif 000007
2008526711.tif 000008