(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｗ、ａ、ｂ、ｃおよびｍは、明細書中に定義されるとおりである。本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する。したがって、そのような化合物は、肺障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患および喘息）を処置するための治療剤として有用であると予期される。2008510015.tif 000086
2008510015.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008510015.tif 000056
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であって、ここで、
Ｗは、ＯまたはＮＷａであり；Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（２〜９Ｃ）ヘテロアリール、または（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり；該ヘテロアリール基またはシクロアルキル基は非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリール、（３〜５Ｃ）複素環式、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｈ、−ＮＲ１ｉＣ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、−ＮＲ１ｍＣ（Ｏ）Ｒ１ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｏＲ１ｐおよび−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１ｑから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐおよびＲ１ｑの各々は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；そして各（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜５Ｃ）複素環式基は非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキル、ハロおよび−ＯＲ１ａから選択される１〜３個の置換基で置換され；そしてＲ１に存在する各アルキル基は非置換であるか、または１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから独立して選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；そしてＲ２に存在する各アルキル基は非置換であるか、または１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
各Ｒ３は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから独立して選択されるか；あるいは２つのＲ３基は、結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子を含み、そして必要に応じて、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し、ただし、Ｒ４が結合する２つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数は、４〜１６の範囲であり；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂまたは−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、かつＲ７は水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７ｂ）＝Ｃ（Ｒ７ｃ）−、−Ｃ（Ｒ７ｄ）＝Ｃ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｆ）−、−Ｎ（Ｒ７ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７ｐ）−を形成し；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；そしてＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐは、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択されるか；あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する原子と一緒に、（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、または酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む（２〜５Ｃ）複素環式環を形成し；
ａは、０または１〜３の整数であり；
ｂは、０または１〜５の整数であり；
ｃは、０または１〜４の整数であり；
ｍは、０または１〜３の整数である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が非置換であるか、またはピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリンおよびキノキサリン環から選択されるヘテロアリール基で置換され、結合点は、任意の利用可能な炭素環原子または窒素環原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が非置換であるか、またはチエニル基で置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が非置換であるか、またはチアゾール基で置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が非置換であるか、またはピリジルもしくはピリジルＮ−オキシド基で置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が非置換であるか、またはフリル基で置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＯである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｂが０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｂが１であり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂが水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が−ＮＨＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ７が水素であるか；またはＲ６およびＲ７が一緒に、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６およびＲ７が一緒に、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が結合する２つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数が、８〜１４の範囲である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が結合する２つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数が、８、９、１０または１１である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、以下の式：
【化２】
2008510015.tif 000057
の二価の基であり、ここで、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは各々、０および１から独立して選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは各々、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから独立して選択され、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるか；あるいはＲ４ｄは、（１〜６Ｃ）アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（１〜６Ｃ）アルキレンを表し；
Ａ１およびＡ２は各々、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから独立して選択され、各シクロアルケンは非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（Ｑｋ）から選択され；Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは各々、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から独立して選択され、該アルキル基は非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいは窒素原子およびそれらが結合するＲ４ｂまたはＲ４ｃと一緒に、４〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；そして
Ａ３およびＡ４は各々、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから独立して選択され、各シクロアルキルは非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が式：−（Ｒ４ａ）ｄ−の二価の基であり、Ｒ４ａは、（４〜１０Ｃ）アルキレンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−および−（ＣＨ２）１０−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、式：
【化３】
2008510015.tif 000058
の二価の基であり、ここで、Ｒ４ａは（１〜１０Ｃ）アルキレンであり；Ａ２は（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンであり；そしてＲ４ｄは（１〜１０Ｃ）アルキレンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、式：
【化４】
2008510015.tif 000059
の二価の基であり、ここで、Ｑは−Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）−であり；Ｑｋは水素または（１〜３Ｃ）アルキルであり；Ｒ４ａは（１〜１０Ｃ）アルキレンであり；Ａ２は（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレンであり；そしてＲ４ｄは（１〜１０Ｃ）アルキレンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、
【化５】
2008510015.tif 000060
【化６】
2008510015.tif 000061
【化７】
2008510015.tif 000062
【化８】
2008510015.tif 000063
【化９】
2008510015.tif 000064
および
【化１０】
2008510015.tif 000065
から選択され、ここで、
ｚａは２〜１０の整数であり；ｚｂは２〜１０の整数であり；ただし、ｚａ＋ｚｂは４〜１２の整数であり；
ｚｃは２〜７の整数であり；ｚｄは１〜６の整数であり；ただし、ｚｃ＋ｚｄは３〜８の整数であり；該フェン−１，４−イレン基は非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
ｚｅは２〜６の整数であり；ｚｆは１〜５の整数であり；ｚｇは１〜５の整数であり；ただし、ｚｅ＋ｚｆ＋ｚｇは４〜８の整数であり；該フェン−１，４−イレン基は非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
ｚｈは２〜１０の整数であり；ｚｉは２〜１０の整数であり；ただし、ｚｈ＋ｚｉは４〜１２の整数であり；
ｚｊは２〜７の整数であり；ｚｋは１〜６の整数であり；ただし、ｚｊ＋ｚｋは３〜８の整数であり；該フェン−１，４−イレン基は非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
ｚｌは２〜６の整数であり；ｚｍは１〜５の整数であり；ｚｎは１〜５の整数であり；ただし、ｚｌ＋ｚｍ＋ｚｎは４〜８の整数であり；該フェン−１，４−イレン基は非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、以下：
−（ＣＨ２）７−；
−（ＣＨ２）８−；
−（ＣＨ２）９−；
−（ＣＨ２）１０−；
−（ＣＨ２）１１−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（シクロヘクス−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シクロペント−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペント−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペント−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｓ）−異性体）；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｒ）−異性体）；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−メチルフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（６−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−ＣＨ２−］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（３−ニトロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）−；
５−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピリド−２−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（チエン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−（ＣＦ３Ｏ−）フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−ＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ブロモフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）５ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２−］（ピペリジン−１−イル）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−フルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（ナフト−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
２−［−（ＣＨ２）２］（ベンズイミダゾル−５−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２（シス−シクロヘクス−１，４−イレン）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，３，５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，２−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（テトラヒドロフラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；および
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−
から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化１１】
2008510015.tif 000066
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である、請求項１〜１０、１３〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化１２】
2008510015.tif 000067
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である、請求項１〜１０、１３〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、式ＩＶ：
【化１３】
2008510015.tif 000068
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である、請求項１〜１０、１３〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、式Ｖ：
【化１４】
2008510015.tif 000069
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であり、ここで、
各Ｒ９は（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＳＲ９ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｅおよび−ＮＲ９ｆＲ９ｇから独立して選択され；Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆおよびＲ９ｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；そして
ｎは０、１、２または３である、請求項１、７〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、式ＶＩ：
【化１５】
2008510015.tif 000070
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であり、ここで、
各Ｒ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−ＳＲ１０ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｅおよび−ＮＲ１０ｆＲ１０ｇから独立して選択され；Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；そして
ｏは０、１、２または３である、請求項１、７〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、式ＶＩＩ：
【化１６】
2008510015.tif 000071
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であり、ここで、
各Ｒ１１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｂ、−ＳＲ１１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｅおよび−ＮＲ１１ｆＲ１１ｇから独立して選択され；Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆおよびＲ１１ｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；そして
ｐは０、１または２である、請求項１、７〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化１７】
2008510015.tif 000072
の化合物または対応するピリミジンＮ−オキシド、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であり、ここで、
各Ｒ１２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｅおよび−ＮＲ１２ｆＲ１２ｇから独立して選択され、１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆおよびＲ１２ｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；そして
ｑは０、１または２である、請求項１、７〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、以下：
（２−チエン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル；
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル；
（２，４−ジフルオロ−６−ピリジン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル；
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニル）ブチル］ピペリジン−４−イルエステル；
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（２−クロロ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−５−メトキシフェニルカルバモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）フェニル］カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルメチルエステル；
（２−チオフェン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル；
（２−チアゾル−２−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル；
［２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
［２−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル；
（２−シクロヘキシルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル；および
（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ブチル｝フェニル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
薬学的に受容可能なキャリアと、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量とを含む薬学的組成物。
【請求項３２】
前記組成物がさらに治療有効量のステロイド性抗炎症薬を含む、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記組成物がさらに治療有効量ＰＤＥ４インヒビターを含む、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
肺障害を処置するための方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
患者において気管支拡張をもたらす方法であって、該方法は、患者に請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の気管支拡張をもたらす量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
ムスカリン性レセプターまたはβ２アドレナリン作用性レセプターを含む生物学的システムまたは生物学的サンプルを研究する方法であって、該方法は、
（ａ）該生物学的システムまたは生物学的サンプルを、ムスカリン性レセプターと拮抗する量またはβ２アドレナリン作用性レセプターを活性化する量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程；および
（ｂ）該生物学的システムまたは生物学的サンプルにおいて該化合物によって生じる効果を決定または測定する工程
を包含する、方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
（ａ）式１：
【化１８】
2008510015.tif 000073
の化合物またはその塩を、式２：
【化１９】
2008510015.tif 000074
の化合物と反応させる工程であって、ここで、Ｘ１は脱離基を表し、Ｐ１およびＰ２は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｂ）式３：
【化２０】
2008510015.tif 000075
の化合物またはその塩を、式４：
【化２１】
2008510015.tif 000076
の化合物と反応させる工程であって、ここで、Ｘ２は脱離基を表し、Ｐ３およびＰ４は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｃ）式５：
【化２２】
2008510015.tif 000077
の化合物を、式６：
【化２３】
2008510015.tif 000078
の化合物とカップリングする工程であって、ここで、ＸＱａおよびＸＱｂは各々独立して、基Ｑを形成するように結合する官能基を表し、Ｐ５ａは水素原子またはアミノ保護基を表し；Ｐ５ｂおよびＰ６は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｄ）Ｒ５が水素原子を表す式Ｉの化合物について、式３の化合物を、式７：
【化２４】
2008510015.tif 000079
の化合物またはその水和物（例えば、グリオキサール）と、還元剤の存在下で反応させる工程であって、ここで、Ｐ７は水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｅ）式１の化合物を、式８：
【化２５】
2008510015.tif 000080
の化合物またはその水和物と、還元剤の存在下で反応させる工程であって、ここで、Ｐ８およびＰ９は各々独立して水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、Ｐ１０は水素原子またはアミノ保護基を表し、Ｒ４’は、それが結合する炭素と一緒に該反応の完了の際に基Ｒ４をもたらす残基を表す、工程；
（ｆ）式９：
【化２６】
2008510015.tif 000081
の化合物を、式１０：
【化２７】
2008510015.tif 000082
の化合物と反応させる工程であって、ここで、
Ｘ３は脱離基を表し、
Ｐ１１およびＰ１２は各々独立して水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、Ｐ１３は水素原子またはアミノ保護基を表す、工程；あるいは
（ｇ）式１１：
【化２８】
2008510015.tif 000083
の化合物またはその水和物を、式１０の化合物と、還元剤の存在下で反応させる工程であって、ここで、Ｒ４’は、それが結合する炭素と一緒に該反応の完了の際に基Ｒ４をもたらす残基を表す、工程；
（ｈ）式１２：
【化２９】
2008510015.tif 000084
の化合物を、式Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２の化合物と、カップリング触媒の存在下で反応させる工程であって、ここで、Ｙ１はクロロ、ブロモ、ヨードまたはＣＦ３ＳＯ２Ｏ−を表し、Ｐ１４は水素原子またはアミノ保護基を表し；Ｐ１５およびＰ１６は各々独立して水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；そしてその後、
任意の保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５ａ、Ｐ５ｂ、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１２、Ｐ１３、Ｐ１４、Ｐ１５およびＰ１６を除去して、式Ｉの化合物またはその塩を提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項３９】
前記プロセスがさらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
式１２：
【化３０】
2008510015.tif 000085
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であって、ここで、
Ｙ１は、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＣＦ３ＳＯ２Ｏ−を表し；
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表し；Ｗａは水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから独立して選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；Ｒ２の各アルキル基は非置換であるか、または１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
各Ｒ３は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから独立して選択されるか；あるいは２つのＲ３基は、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成するように結合し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子を含み、そして必要に応じて、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し、ただし、Ｒ４が結合する２つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数は、４〜１６の範囲であり；
Ｒ５は水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ６−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂまたは−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、かつＲ７は水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７ｂ）＝Ｃ（Ｒ７ｃ）−、−Ｃ（Ｒ７ｄ）＝Ｃ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｆ）−、−Ｎ（Ｒ７ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７ｐ）−を形成し；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択されるか、あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する原子と一緒に、（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、または酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む（２〜５Ｃ）複素環式環を形成し；
Ｐ１４は、水素原子またはアミノ保護基を表し；
Ｐ１５およびＰ１６は各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し；
ａは０または１〜３の整数であり；
ｂは０または１〜５の整数であり；
ｃは０または１〜４の整数であり；
ｍは０または１〜３の整数である、
化合物。
【請求項４１】
Ｙ１がブロモである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
治療において使用するためか、または医薬として使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
肺障害の処置のための医薬としての、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項４５】
医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
前記医薬が肺障害の処置のためのものである、請求項４５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、そのような組成物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに肺障害を処置するためにそのような化合物を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（当該分野の状態）
喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような肺障害は、通常、気管支拡張薬で処置される。広範に使用されている気管支拡張薬の１つのクラスは、β２アドレナリン作用性レセプター（アドレノセプター）アゴニスト（例えば、アルブテロール，フォルモテロールおよびサルメテロール）からなる。これらの化合物は、一般的に、吸入によって投与される。別のクラスの気管支拡張薬は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト（抗コリン作用性化合物）（例えば、イプラトロピウムおよびチオトロピウム）からなる。これらの化合物もまた、代表的には、吸入によって投与される。
【０００３】
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびムスカリン性レセプターアンタゴニストの両方を含む薬学的組成物もまた、肺障害を処置することにおいて使用するために当該分野で公知である。例えば、特許文献１は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト（例えば、臭化チオトロピウム）およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、フマル酸フォルモテロール）を含む医薬組成物を開示する。
【０００４】
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性またはムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性のいずれかを有する化合物が公知であるが、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物はこれまでに開示されていない。β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物は、そのような二官能性化合物が単一分子薬物動態を有する一方で２つの独立した作用様式を経て気管支拡張をもたらすので、非常に望ましい。さらに、単一の二官能性化合物は、２つの別々の化合物と比べて治療的使用のために処方しやすく、他の治療剤と共に処方して三剤治療の組み合わせ（ｔｒｉｐｌｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を作製しやすい。
【特許文献１】米国特許第６，４３３，０２７号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有することが見出された新規化合物を提供する。そのような化合物は、肺障害を処置するための治療剤として有用であると予期される。
【０００６】
したがって、１つのその組成物局面において、本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化３１】
2008510015.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、
Ｗは、ＯまたはＮＷａであり；Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む（２〜９Ｃ）ヘテロアリール、または（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり；該ヘテロアリール基またはシクロアルキル基は非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリール、（３〜５Ｃ）複素環式、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｈ、−ＮＲ１ｉＣ（Ｏ）ＯＲ１ｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｋＲ１ｌ、−ＮＲ１ｍＣ（Ｏ）Ｒ１ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｏＲ１ｐおよび−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１ｑから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐおよびＲ１ｑの各々は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；そして各（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜５Ｃ）複素環式基は非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキル、ハロおよび−ＯＲ１ａから選択される１〜３個の置換基で置換され；そしてＲ１に存在する各アルキル基は非置換であるか、または１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから独立して選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；そしてＲ２に存在する各アルキル基は非置換であるか、または１〜３個のフルオロ置換基で置換され；
各Ｒ３は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから独立して選択されるか；あるいは２つのＲ３基は、結合して（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子を含み、そして必要に応じて、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し、ただし、Ｒ４が結合する２つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数は、４〜１６の範囲であり；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂまたは−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、かつＲ７は水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７ｂ）＝Ｃ（Ｒ７ｃ）−、−Ｃ（Ｒ７ｄ）＝Ｃ（Ｒ７ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｆ）−、−Ｎ（Ｒ７ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７ｐ）−を形成し；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；そしてＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐは、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフルオロから独立して選択されるか；あるいはＲ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する原子と一緒に、（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、または酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む（２〜５Ｃ）複素環式環を形成し；
ａは、０または１〜３の整数であり；
ｂは、０または１〜５の整数であり；
ｃは、０または１〜４の整数であり；
ｍは、０または１〜３の整数である。
【０００８】
特定の局面において、本発明は、式ＩＩ：
【０００９】
【化３２】
2008510015.tif 000004
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗおよびａは、本明細書（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）で定義されるとおりである。
【００１０】
別の特定の局面において、本発明は、式ＩＩＩ：
【００１１】
【化３３】
2008510015.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗおよびａは、本明細書（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）で定義されるとおりである。
【００１２】
なお別の特定の局面において、本発明は、式ＩＶ：
【００１３】
【化３４】
2008510015.tif 000006
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗおよびａは、本明細書（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）で定義されるとおりである。
【００１４】
別の特定の局面において、本発明は、式Ｖ：
【００１５】
【化３５】
2008510015.tif 000007
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｗ、ａ、ｂ、ｃおよびｍは、本明細書（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）で定義されるとおりであり；各Ｒ９は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−ＳＲ９ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｅおよび−ＮＲ９ｆＲ９ｇから独立して選択され；Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆおよびＲ９ｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；ｎは０、１、２または３である。
【００１６】
別の特定の局面において、本発明は、式ＶＩ：
【００１７】
【化３６】
2008510015.tif 000008
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｗ、ａ、ｂ、ｃおよびｍは、本明細書（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）で定義されるとおりであり；各Ｒ１０は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ｂ、−ＳＲ１０ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ｅおよび−ＮＲ１０ｆＲ１０ｇから独立して選択され；Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆおよびＲ１０ｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；ｏは０、１、２または３である。
【００１８】
別の特定の局面において、本発明は、式ＶＩＩ：
【００１９】
【化３７】
2008510015.tif 000009
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｗ、ａ、ｂ、ｃおよびｍは、本明細書（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）で定義されるとおりであり；各Ｒ１１は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｂ、−ＳＲ１１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｅおよび−ＮＲ１１ｆＲ１１ｇから独立して選択され；Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆおよびＲ１１ｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；ｐは０、１または２である。
【００２０】
別の特定の局面において、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【００２１】
【化３８】
2008510015.tif 000010
の化合物または対応するピリジンＮ−オキシド、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供し、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｗ、ａ、ｂ、ｃおよびｍは、本明細書（任意の特定の実施形態または好ましい実施形態を含む）で定義されるとおりであり；各Ｒ１２は、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｅおよび−ＮＲ１２ｆＲ１２ｇから独立して選択され；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆおよびＲ１２ｇは、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；ｑは０、１または２である。
【００２２】
別のその組成物局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の治療有効量とを含む薬学的組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、必要に応じて、他の治療剤を含み得る。したがって、一実施形態において、本発明は、そのような薬学的組成物に関し、この組成物は、治療有効量のステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）をさらに含む。
【００２３】
本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する。したがって、式Ｉの化合物は、肺障害（例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患）を処置するための治療剤として有用であると予期される。
【００２４】
したがって、１つのその方法局面において、本発明は、肺障害を処置するための方法を提供し、この方法は、処置を必要とする患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２５】
さらに、別の方法局面において、本発明は、患者において気管支拡張をもたらす方法を提供し、この方法は、気管支拡張を必要とする患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の気管支拡張をもたらす量を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法を提供し、この方法は、処置を必要とする患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明の化合物はβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するので、そのような化合物はまた、研究ツールとして有用である。したがって、なお別のその方法局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を生物学的システムまたは生物学的サンプルを研究するため、あるいはβ２アドレナリン作用性アゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新しい化学化合物を発見するための研究ツールとして使用するための方法を提供する。
【００２８】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を調製するために有用なプロセスおよび新規中間体を提供する。したがって、別のその方法局面において、本発明は、式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、
（ａ）式１の化合物またはその塩を、式２の化合物と反応させる工程；
（ｂ）式３の化合物またはその塩を、式４の化合物と反応させる工程；
（ｃ）式５の化合物を、式６の化合物とカップリングする工程；
（ｄ）Ｒ５が水素原子を表す式Ｉの化合物について、式３の化合物を、式７の化合物またはその水和物と、還元剤の存在下で反応させる工程；
（ｅ）式１の化合物を、式８の化合物またはその水和物と、還元剤の存在下で反応させる工程；
（ｆ）式９の化合物を、式１０の化合物と反応させる工程；あるいは
（ｇ）式１１の化合物またはその水和物を、式１０の化合物と、還元剤の存在下で反応させる工程；
（ｈ）式１２の化合物を、式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２の化合物と、カップリング触媒の存在下で反応させる工程；
そしてその後、任意の保護基を除去して、式Ｉの化合物を形成する工程
を包含し；ここで、式１〜１２の化合物は、本明細書で定義されるとおりである。
【００２９】
一実施形態において、上記プロセスはさらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される他のプロセス；および本明細書に記載されるプロセスのいずれかによって調製される生成物に関する。
【００３０】
特定の実施形態において、本発明は、式１２の化合物に関し、この化合物は、式Ｉの化合物を調製することにおいて中間体として有用である。
【００３１】
本発明は、治療において使用するためか、または医薬として使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。
【００３２】
さらに、本発明は、医薬の製造のため（特に、肺障害の処置のための医薬の製造のため）の、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
（発明の詳細な説明）
１つのその組成物局面において、本発明は、新規な式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関する。これらの化合物は、１つ以上のキラル中心を含み、それゆえ本発明は、他に示されない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）；立体異性体が豊富な混合物などに関する。特定の立体異性体が本明細書に示されるかまたは命名される場合、他に示されない限り、少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得るが、その組成物の有用性は全体としてそのような他の異性体の存在によって取り除かれないことが、当業者によって理解される。
【００３４】
特に、式Ｉの化合物は、以下の式：
【００３５】
【化３９】
2008510015.tif 000011
において記号＊で示される炭素原子においてキラル中心を含む。
【００３６】
本発明の一実施形態において、記号＊で識別される炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物について、記号＊で識別される炭素原子において（Ｒ）配置を有するか、またはこの炭素原子において（Ｒ）配置を有する立体異性形態で富化されることが好ましい。本発明の別の実施形態において、記号＊で識別される炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。この実施形態では、式Ｉの化合物について、記号＊で識別される炭素原子において（Ｓ）配置を有するか、またはこの炭素原子において（Ｓ）配置を有する立体異性形態で富化されることが好ましい。いくつかの場合において、本発明の化合物のβ２アドレナリン作用性アゴニスト活性を最適化するために、記号＊で識別される炭素原子は（Ｒ）配置を有することが好ましい。
【００３７】
式Ｉの化合物はまた、数個の塩基性基（例えば、アミノ基）を含み、それゆえ、式Ｉの化合物は、遊離の塩としてか、または種々の塩形態で存在し得る。すべてのそのような塩形態は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、式Ｉの化合物またはその塩の溶媒和物が、本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
さらに、適用可能な場合、式Ｉの化合物のすべてのシス−トランス異性体またはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性型、位置異性型が、他に明記されない限り、本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
本発明の化合物およびその中間体を命名するために本明細書で使用される命名法は、通常、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて導かれている。代表的に、ＷがＯである式Ｉの化合物は、カルバミン酸のエステル誘導体として命名され；ＷがＮＷａである式Ｉの化合物は、尿素誘導体として命名されている。
【００４０】
（代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することが意図される。これらの代表的な値は、そのような局面および実施形態をさらに規定し例示することが意図されるが、他の実施形態を除外することも本発明の範囲を限定することも意図されない。この点において、特定の値または置換基が好ましい代表的ものは、他に特に示されない限り、いかなる様式でも本発明から他の値または置換基を除外しないことが意図される。
【００４１】
本発明の一実施形態において、ＷはＯである。別の実施形態において、ＷはＮＷａである。一般的に、ＷがＯを表す化合物がムスカリン性レセプターおよびβ２アドレナリン作用性レセプターに対して特に高い親和性を示すことが見出されている。したがって、本発明の特定の実施形態において、Ｗは、好ましくはＯを表す。
【００４２】
ＷがＮＷａである場合、Ｗａは水素または（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）である。一実施形態において、Ｗａは水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態において、Ｗａは水素、メチルまたはエチル（例えば、水素またはメチル）である。なお別の実施形態において、Ｗａは水素であり、ＮＷａはＮＨである。
【００４３】
特定の実施形態において、ＷがＮＷａである場合、Ｒ６は−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂ（例えば、−ＮＨＣＨＯ）であり、かつＲ７が水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７ｂ）＝Ｃ（Ｒ７ｃ）−（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−）を形成する。
【００４４】
（Ｗがピペリジン環に結合するように）ｂが０でありかつｍが２である場合、目的の特定の実施形態は、Ｗがそのピペリジン環の窒素原子に対して４位でそのピペリジン環に結合する化合物である。
【００４５】
本発明の化合物において、Ｒ１は必要に応じて置換された（２〜９Ｃ）ヘテロアリール基または（３〜７Ｃ）シクロアルキル基である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリジンＮ−オキシド、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリンおよびキノキサリン環から選択される必要に応じて置換された（２〜９Ｃ）ヘテロアリール基であり、結合点は、任意の利用可能な炭素環原子または窒素環原子である。特定の実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたチエニル基（例えば、チエン−２−イルまたはチエン−３−イル基）である。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたチアゾール基（例えば、チアゾル−２−イル、チアゾル−４−イルまたはチアゾル−５−イル基）である。なお別の特定の実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたピリジル基（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イル基）あるいは対応するＮ−オキシドである。さらに別の特定の実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたフリル基（例えば、フル−２−イルまたはフル−３−イル基）である。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたピリミジニル基（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル基）である。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される必要に応じて置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキル基である。特定の実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたシクロペンチル基（例えば、シクロペンチル、２，２−ジフルオロシクロペンチルまたは３，３−ジフルオロシクロペンチルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたシクロヘキシル基である。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ１の（２〜９Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜７Ｃ）シクロアルキル基は、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、−ＯＲ１ａおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択される１〜３個の置換基で置換され、各アルキル基は、非置換であるか、または１〜３個のフルオロ置換基で置換される。代表的な置換基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２，−トリフルオロエチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
存在する場合、各Ｒ２は、そのＲ２が結合するフェニレン環の３位、４位、５位または６位（そのフェニレン環において窒素原子に結合する炭素原子が１位である場合）に存在し得る。一実施形態において、各Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、−ＯＲ２ａおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから独立して選択され；各アルキル基は、非置換であるか、または１〜３個のフルオロ置換基で置換される。代表的な置換基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２，−トリフルオロエチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ２についての特定の値は、フルオロまたはクロロである。
【００４８】
式Ｉの化合物の特定の化合物において、ａは０、１または２（０または１が挙げられる）である。一実施形態において、ａは０である。
【００４９】
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、Ｒ１ｋ、Ｒ１ｌ、Ｒ１ｍ、Ｒ１ｎ、Ｒ１ｏ、Ｒ１ｐおよびＲ１ｑ、ならびにＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、Ｒ１およびＲ２で用いられる場合、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり、このアルキル基は、非置換であるか、または１〜３個のフルオロ置換基で置換される。代表的な基としては、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルが挙げられる。一実施形態において、これらの基は独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態において、これらの基は独立して水素、メチルまたはエチルである。
【００５０】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ｂは０、１または２（０または１が挙げられる）である。一実施形態において、ｂは０である。別の実施形態においてｂは１である。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、水素、メチルまたはエチルから独立して選択される。Ｒ８ａおよびＲ８ｂについての特定の値は、水素である。一実施形態において、ｂは１であり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂはいずれも水素である。
【００５２】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ｍは０、１または２（１または２が挙げられる）である。一実施形態において、ｍは２である。ｍが１である場合、その結果生じる環はピロリジン環であり；ｍが２である場合、その結果生じる環はピペリジン環である。
【００５３】
式Ｉの化合物の特定の実施形態において、ｃは０、１または２（０または１が挙げられる）である。一実施形態において、ｃは０である。
【００５４】
特定の実施形態において、各Ｒ３は、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）から独立して選択される。別の局面において、各Ｒ３は独立して、メチルまたはエチルである。
【００５５】
ｍが２である場合、一実施形態において、各Ｒ３は、そのピペリジン環の３位、４位または５位（そのピペリジン環の窒素原子が１位である場合）にある。別の実施形態において、Ｒ３はそのピペリジン環の４位にある。なお別の実施形態において、各Ｒ３は、そのピペリジン環の２位または６位にある。
【００５６】
別の実施形態において、Ｒ３は、そのピペリジン環の１位（すなわち、そのピペリジン環の窒素原子）にあり、それゆえ四級アミン塩を形成する。この実施形態の特定の局面において、各Ｒ３は、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）から独立して選択される。別の局面において、各Ｒ３は独立して、メチルまたはエチルである。
【００５７】
なお別の実施形態において、２つのＲ３基は、（１〜３Ｃ）アルキレンまたは（２〜３Ｃ）アルケニレン基を形成するように結合する。例えば、ピペリジン環の２位および６位における２つのＲ３基は、エチレン架橋を形成する（すなわち、そのピペリジン環とそのＲ３基とが８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環を形成する）ように結合し得るか；またはピペリジン環の１位および４位における２つのＲ３基は、エチレン架橋を形成する（すなわち、そのピペリジン環とそのＲ３基とが１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環を形成する）ように結合し得るか；またはピペリジン環の２位および６位における２つのＲ３基は、エテニレン架橋を形成する（すなわち、そのピペリジン環とそのＲ３基とが８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン環を形成する）ように結合し得る。この実施形態において、本明細書に定義されるような他のＲ３基もまた存在し得る。
【００５８】
さらに別の実施形態において、２つのＲ３基は、オキシラン−２，３−ジイル基を形成するように結合する。例えば、ピペリジン環２位および６位における２つのＲ３基は、３−オキサトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン環を形成するように結合し得る。この実施形態において、本明細書に定義されるような他のＲ３基もまた存在し得る。
【００５９】
各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇは、Ｒ３で用いられる場合、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）である。一実施形態において、これらの基は独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態において、これらの基は独立して、水素、メチルまたはエチルである。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）である。別の実施形態において、各Ｒ５は独立して、水素、メチルまたはエチルである。特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して水素または（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）である。一実施形態において、これらの基は独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態において、これらの基は独立して、水素、メチルまたはエチルである。この実施形態におけるＲ６についての特定の値は、−ＮＨＣＨＯである。
【００６２】
別の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は一緒に、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｆ）−、−Ｎ（Ｒ７ｇ）Ｃ（Ｏ）ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ｐ）−を形成し；Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）である。一実施形態において、これらの基は独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態において、これらの基は独立して、水素、メチルまたはエチルである。この実施形態におけるＲ６およびＲ７についての特定の値は、一緒に−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成するＲ６およびＲ７（一緒に−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を形成するＲ６およびＲ７が挙げられる）であり；特に、一緒に−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するＲ６およびＲ７（すなわち、窒素原子がＲ６に結合し、炭素原子がＲ７に結合して、Ｒ６およびＲ７が結合するヒドロキシフェニル環と一緒に８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル基を形成する）である。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｒ６は−ＮＨＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ７は水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−を形成する。
【００６４】
本発明の二価の炭化水素基（例えば、式ＩのＲ４）は、４〜２８個の炭素原子を含み、そして必要に応じて、ハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む。一実施形態において、この基は、４〜２４個の炭素原子（６〜２０個の炭素原子が挙げられる）（例えば、８〜１８個の炭素原子）を含み；そして必要に応じて、１〜８個のヘテロ原子（１〜６個のヘテロ原子が挙げられる）を含む。
【００６５】
二価の炭化水素は、任意の原子配置（アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクレン基またはそれらの組み合わせが挙げられる）を含み得る。炭化水素基は、１以上のヘテロ原子またはヘテロ原子の組み合わせおよび炭素原子によって割り込まれ（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔ）、種々の官能基（例えば、エーテル、チオエーテル、アミン、アミド、エステル、カルバメート、尿素、スルホン、スルホキシド、スルホンアミドなど）を形成する。
【００６６】
本発明の特定の局面において、本発明の化合物の二価炭化水素基（例えば、式ＩのＲ４）は、式：
【００６７】
【化４０】
2008510015.tif 000012
の二価の基であり、ここで、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは各々、０および１から独立して選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは各々、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから独立して選択され、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されるか；あるいはＲ４ｄは、（１〜６Ｃ）アルキレン−ＮＨＣ（Ｏ）−（１〜６Ｃ）アルキレンを表し；
Ａ１およびＡ２は各々、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから独立して選択され、各シクロアルケンは非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（Ｑｋ）から選択され；Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは各々、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から独立して選択され、該アルキル基は非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるか；あるいは窒素原子およびそれらが結合するＲ４ｂまたはＲ４ｃと一緒に、４〜６員のアザシクロアルキレン基を形成し；そして
Ａ３およびＡ４は各々、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから独立して選択され、各シクロアルキルは非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され、各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
【００６８】
本発明の化合物において、成分Ｒ４ａ、Ａ１、Ｒ４ｂ、Ｑ、Ｒ４ｃ、Ａ２およびＲ４ｄの各々の値は、Ｒ４が結合する２つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数が４〜１６の範囲（具体的には、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６）（８、９、１０、１１、１２、１３または１４が挙げられる）（例えば、８、９、１０または１１；あるいは９または１０）であるように選択される。Ｒ４における各変数についての値を選択するとき、化学的に安定な基が形成されるようにそれらの値が選択されるべきであることが当業者に理解される。
【００６９】
Ｒ４が結合する２つの窒素原子の間で最も短い鎖において連続する原子の数を決定するとき、その鎖の各連続する原子は、ピペリジン環（すなわち、ｍが２である場合）の窒素原子に隣接するＲ４基の最初の原子から始めて連続的に数えられ、アミノヒドロキシエチル基の窒素原子に隣接するＲ４基の最後の原子で終わる。２つ以上の鎖が可能である場合、最も短い鎖が使用されて、連続する原子の数が決定される。上記のように、例えば、Ｒ４が−（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−（フェン−１，４−イレン）  −ＣＨ２−である場合、ピペリジン環（すなわち、ｍが２である場合）の窒素原子に隣接するＲ４基の最初の原子から始めて連続的に数えてアミノヒドロキシエチル基の窒素原子に隣接するＲ４基の最後の原子で終わると、以下に示されるように１０個の連続する原子が存在する：
【００７０】
【化４１】
2008510015.tif 000013
。
【００７１】
Ｒ４の一実施形態において、Ｒ４ａは、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、このアルキレン基は、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換される。Ｒ４ａについての特定の値の代表的な例は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２−、および−（ＣＨ２）２Ｃ（フェニル）２−である。別の局面において、Ｒ４ａは−（ＣＨ２）Ｃ（＝ＣＨ２）−である。
【００７２】
一実施形態において、ｄは１である。
【００７３】
一実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキレン基（シクロヘキシレン基（例えば、シクロヘクス−１，４−イレンおよびシクロヘクス−１，３−イレン）；ならびにシクロペンチレン基（例えば、シクロペント−１，３−イレン）が挙げられる）である。
【００７４】
別の実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換された（６〜１０Ｃ）アリーレン基（フェニレン基（例えば、フェン−１，４−イレン、フェン−１，３−イレンおよびフェン−１，２−イレン）；ならびにナフチレン基（例えば、ナフト−１，４−イレンおよびナフト−１，５−イレン）が挙げられる）である。
【００７５】
なお別の実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換された（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン基（ピリジレン基（例えば、ピリド−１，４−イレン）；フリレン基（例えば、フル−２，５−イレンおよびフル−２，４−イレン）；チエニレン基（例えば、チエン−２，５−イレンおよびチエン−２，４−イレン）；ならびにピロリレン（例えば、ピロル−２，５−イレンおよびピロル−２，４−イレン）が挙げられる）である。
【００７６】
さらに別の実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換された（３〜６Ｃ）ヘテロシクレン基（ピペリジニレン基（例えば、ピペリジン−１，４−イレン）；ならびにピロリジニレン基（例えば、ピロリジン−２，５−イレン）が挙げられる）である。
【００７７】
特定の実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換されたフェニレン、チエニレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。
【００７８】
一実施形態において、ｅは０である。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ４ｂは（１−５Ｃ）アルキレンである。Ｒ４ｂについての特定の値の代表的な例は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−（メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる）である。
【００８０】
一実施形態において、ｆは０である。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）から選択され；例えば、Ｑは、結合、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−である。Ｑについての特定の値の代表的な例は、結合、Ｏ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２−および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。Ｑについての値の別の例は、−Ｃ（Ｏ）（ピペリジン−１，４−イレン）である。
【００８２】
一実施形態において、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは各々、水素および（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択され、このアルキル基は、非置換であるか、またはフルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。例えば、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは各々、水素および（１−３Ｃ）アルキル（水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる）から独立して選択される。Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋの各々についての値の例は、水素である。
【００８３】
別の実施形態において、Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、窒素原子およびそれらが結合する基Ｒ４ｂまたはＲ４ｃと一緒に、４〜６員のアザシクロアルキレン基を形成する。例えば、ＱａおよびＱｂは、窒素原子およびそれらが結合する基Ｒ４ｂまたはＲ４ｃと一緒に、ピペリジン−４−イレン基を形成する。例示のために、Ｑが−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−を表し、かつＱａが窒素原子およびそのＱａが結合する基Ｒ４ｂと一緒にピペリジン−４−イレン基を形成する場合、Ｒ４は、式：
【００８４】
【化４２】
2008510015.tif 000014
の基である。
【００８５】
同様に、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−を表し、かつＱｂが窒素原子およびそのＱｂが結合する基Ｒ４ｃと一緒にピペリジン−４−イレン基を形成する場合、Ｒ４は、式：
【００８６】
【化４３】
2008510015.tif 000015
の基である。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ４ｃは（１−５Ｃ）アルキレンである。Ｒ４ｃについての特定の値の代表的な例は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−（メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる）である。
【００８８】
一実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換された（３〜７Ｃ）シクロアルキレン基（シクロヘキシレン基（例えば、シクロヘクス−１，４−イレンおよびシクロヘクス−１，３−イレン）；ならびにシクロペンチレン基（例えば、シクロペント−１，３−イレン）が挙げられる）である。
【００８９】
別の実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換された（６〜１０Ｃ）アリーレン基（フェニレン基（例えば、フェン−１，４−イレン、フェン−１，３−イレンおよびフェン−１，２−イレン）；ならびにナフチレン基（例えば、ナフト−１，４−イレンおよびナフト−１，５−イレン）が挙げられる）である。
【００９０】
なお別の実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換された（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン基（ピリジレン基（例えば、ピリド−１，４−イレン）；フリレン基（例えば、フル−２，５−イレンおよびフル−２，４−イレン）；チエニレン基（例えば、チエン−２，５−イレンおよびチエン−２，４−イレン）；ならびにピロリレン（例えば、ピロル−２，５−イレンおよびピロル−２，４−イレン）が挙げられる）である。
【００９１】
さらに別の実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換された（３〜６Ｃ）ヘテロシクレン基（ピペリジニレン基（例えば、ピペリジン−１，４−イレン）；ならびにピロリジニレン基（例えば、ピロリジン−２，５−イレン）が挙げられる）である。
【００９２】
特定の実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたフェニレン、チエニレン、シクロペンチルレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンである。
【００９３】
例示のために、Ａ１もしくはＡ２のいずれか、または両方がフェニレン（例えば、フェン−１，４−イレンまたはフェン−１，３−イレン）であり得、このフェニレン基は、非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。代表的な例としては、フェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、４−クロロフェン−１，３−イレン、６−クロロフェン−１，３−イレン、４−メチルフェン−１，３−イレン、２−フルオロフェン−１，４−イレン、２−クロロフェン−１，４−イレン、２−ブロモフェン−１，４−イレン、２−ヨードフェン−１，４−イレン、２−メチルフェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、２−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、３−ニトロフェン−１，４−イレン、３−クロロフェン−１，４−イレン、２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン、２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン、２，３，５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレンが挙げられる。
【００９４】
あるいは、Ａ１もしくはＡ２、またはその両方は、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンであり得；このシクロペンチレンまたはシクロヘキシレン基は、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキルで置換される。代表的な例としては、シス−シクロペント−１，３−イレン、トランス−シクロペント−１，３−イレン、シス−シクロヘクス−１，４−イレンおよびトランス−シクロヘクス−１，４−イレンが挙げられる。Ａ１もしくはＡ２、またはその両方はまた、必要に応じて置換されたチエニレンまたはピペリジニレン（例えば、チエン−２，５−イレンまたはピペリジン−１，４−イレン）であり得る。
【００９５】
一実施形態において、Ｒ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、このアルキレンは、非置換であるか、または（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシおよびフェニルから独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換される。Ｒ４ｄについての特定の値の代表的な例は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、−（ＣＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２−および−（ＣＨ２）２Ｃ（フェニル）２−である。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ４は、式：−（Ｒ４ａ）ｄ−の二価の基であり、Ｒ４ａは（４〜１０Ｃ）アルキレンである。この実施形態の一局面において、Ｒ４は、式：−（ＣＨ２）ｊ−の二価の基であり、ｊは８、９または１０である。この実施形態におけるＲ４についての特定の値の例は、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９，および−（ＣＨ２）１０−（−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−および−（ＣＨ２）１０−が挙げられる）である。
【００９７】
別の特定の実施形態において、Ｒ４は、式：
【００９８】
【化４４】
2008510015.tif 000016
の二価の基であり、ここで、Ｒ４ａは（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）であり；Ａ２は（６〜１０Ｃ）アリーレン（例えば、フェン−１，４−イレンもしくはフェン−１，３−イレン）または（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン（例えば、チエン−２，５−イレンもしくはチエン−２，４−イレン）であり；Ｒ４ｄは、（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である。この実施形態におけるＲ４についての特定の値の例は、−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）２−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）４−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−である。
【００９９】
なお別の特定の実施形態において、Ｒ４は、式：
【０１００】
【化４５】
2008510015.tif 000017
の二価の基であり、ここで、Ｑは−Ｏ−または−Ｎ（Ｑｋ）−であり；Ｑｋは水素または（１〜３Ｃ）アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）であり；Ｒ４ａは（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）であり；Ａ２は（６〜１０Ｃ）アリーレン（例えば、フェン−１，４−イレンもしくはフェン−１，３−イレン）、または（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン（例えば、チエン−２，５−イレンもしくはチエン−２，４−イレン）であり；Ｒ４ｄは（１〜１０Ｃ）アルキレン（例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）である。この実施形態において、（６〜１０Ｃ）アリーレンまたは（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン基は、非置換であるか、またはハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシなど）で置換される。この実施形態におけるＲ４についての特定の値の例は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）２−；−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（フェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（２−フルオロフェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（２−クロロフェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（５−メトキシフェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−；および−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（２−クロロ−５−エトキシフェン−１，４−イレン）−（ＣＨ２）−である。
【０１０１】
なお別の特定の実施形態において、Ｒ４は、式：
【０１０２】
【化４６】
2008510015.tif 000018
の二価の基であり、ここで、Ｑは−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−である。この実施形態におけるＲ４についての特定の値は、式：
【０１０３】
【化４７】
2008510015.tif 000019
であり、ここで、ｚａは２〜１０の整数であり；ｚｂは２〜１０の整数であり；ただし、ｚａ＋ｚｂは４〜１２の整数である。Ｒ４についてのこの式において、ｄおよびｇは１であり、ｅ、ｆ、ｈおよびｉは０であり；Ｒ４ａは−（ＣＨ２）ｚａ−であり、Ｒ４ｃは−（ＣＨ２）ｚｂ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｚａについての特定の値は、２または３であり；ｚｂについての特定の値は、４、５または６である。
【０１０４】
Ｒ４についての別の特定の値は、式：
【０１０５】
【化４８】
2008510015.tif 000020
であり、ここで、ｚｃは２〜７の整数であり；ｚｄは１〜６の整数であり；ただし、ｚｃ＋ｚｄは３〜８の整数である。Ｒ４についてのこの式において、ｄ、ｈおよびｉは１であり、ｅ、ｆおよびｇは０であり；Ｒ４ａは−（ＣＨ２）ｚｃ−であり，Ａ２はフェン−１，４−イレンであり、Ｒ４ｄは−（ＣＨ２）ｚｄ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｚｃについての特定の値は、２または３であり；ｚｄについての特定の値は、１または２である。この実施形態において、フェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書で規定されるように、必要に応じて置換され得る。
【０１０６】
Ｒ４についての別の特定の値は、式：
【０１０７】
【化４９】
2008510015.tif 000021
であり、ここで、ｚｅは２〜６の整数であり；ｚｆは１〜５の整数であり；ｚｇは１〜５の整数であり；ただし、ｚｅ＋ｚｆ＋ｚｇは４〜８の整数である。Ｒ４についてのこの式において、ｄ、ｇ、ｈおよびｉは１であり、ｅおよびｆは０であり；Ｒ４ａは−（ＣＨ２）ｚｅ−であり、Ｒ４ｃは−（ＣＨ２）ｚｆ−であり、Ａ２は１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは−（ＣＨ２）ｚｇ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。ｚｅについての特定の値は、２または３であり；ｚｆについての特定の値は、１または２であり；ｚｇについての特定の値は、１または２である。この実施形態において、フェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書で規定されるように、必要に応じて置換され得る。
【０１０８】
Ｒ４についての別の特定の値は、式：
【０１０９】
【化５０】
2008510015.tif 000022
であり、ここで、ｚｈは２〜１０の整数であり；ｚｉは２〜１０の整数であり；ただし、ｚｈ＋ｚｉは４〜１２の整数である。Ｒ４についてのこの式において、ｄおよびｇは１であり、ｅ、ｆ、ｈおよびｉは０であり；Ｒ４ａは−（ＣＨ２）ｚｈ−であり、Ｒ４ｃは−（ＣＨ２）ｚｉ−であり、Ｑは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｚｈについての特定の値は、２または３であり；ｚｉについての特定の値は、４、５または６である。
【０１１０】
Ｒ４についての別の特定の値は、式：
【０１１１】
【化５１】
2008510015.tif 000023
であり、ここで、ｚｊは２〜７の整数であり；ｚｋは１〜６の整数であり；ただし、ｚｊ＋ｚｋは３〜８の整数である。Ｒ４についてのこの式において、ｄ、ｈおよびｉは１であり、ｅ、ｆおよびｇは０であり；Ｒ４ａは−（ＣＨ２）ｚｊ−であり、Ａ２は１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは−（ＣＨ２）ｚｋ−であり、Ｑは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｚｊについての特定の値は、２または３であり；ｚｋについての特定の値は、１または２である。この実施形態において、フェン−１，４−イレン基は、Ａ２について本明細書で規定されるように、必要に応じて置換され得る。
【０１１２】
Ｒ４についての別の特定の値は、式：
【０１１３】
【化５２】
2008510015.tif 000024
であり、ここで、ｚｌは２〜６の整数であり；ｚｍは１〜５の整数であり；ｚｎは１〜５の整数であり；ただし、ｚｌ＋ｚｍ＋ｚｎは４〜８の整数である。Ｒ４についてのこの式において、ｄ、ｇ、ｈおよびｉは１であり、ｅおよびｆは０であり；Ｒ４ａは−（ＣＨ２）ｚｌ−であり、Ｒ４ｃは−（ＣＨ２）ｚｍ−であり、Ａ２は１，４−フェニレンであり、Ｒ４ｄは−（ＣＨ２）ｚｎ−であり、Ｑは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。ｚｌについての特定の値は、２または３であり；ｚｍについての特定の値は、１または２であり；ｚｎについての特定の値は、１または２である。この実施形態において、フェン−１，４−イレン基は２について本明細書で規定されるように、必要に応じて置換され得る。
【０１１４】
さらなる例示のために、Ｒ４は、以下：
−（ＣＨ２）７−；
−（ＣＨ２）８−；
−（ＣＨ２）９−；
−（ＣＨ２）１０−；
−（ＣＨ２）１１−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（シクロヘクス−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シクロペント−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペント−１，３−イレン）−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（シス−シクロペント−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｓ）−異性体）；  
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）Ｃ＊Ｈ（ＣＨ３）−（（Ｒ）−異性体）；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
２−［（Ｓ）−（−ＣＨ２−］（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（４−メチルフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（６−クロロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−ＣＨ２−］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピペリジン−４−イル）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（３−ニトロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）−；
５−［−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）］（ピリド−２−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（チエン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（３−クロロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−（ＣＦ３Ｏ−）フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）５−；
−ＣＨ２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−クロロ−６−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−ブロモフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，２−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（２−フルオロフェン−１，３−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メトキシフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）５ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２−］（ピペリジン−１−イル）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−フルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，３−イレン）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
１−［−ＣＨ２（ピリド−２，６−イレン）ＣＨ２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨ（ナフト−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
２−［−（ＣＨ２）２］（ベンズイミダゾル−５−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
−（ＣＨ２）２−（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２（シス−シクロヘクス−１，４−イレン）−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，３，５，６−テトラフルオロフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２，６−ジヨードフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）４−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（２−メチルフェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
１−［−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２］（ピペリジン−４−イル）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フル−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（フェン−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（チエン−２，５−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＮＨＣ（Ｏ）（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）３Ｏ（フェン−１，３−イレン）ＣＨ２−；
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２（トランス−シクロヘクス−１，４−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）５−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，３−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，２−イレン）Ｏ（ＣＨ２）２−；
−ＣＨ２（フェン−１，２−イレン）Ｏ（フェン−１，２−イレン）ＣＨ２−；
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）６−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）４（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
４−［−（ＣＨ２）２］（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェン−１，４−イレン）（ＣＨ２）２−；
−（ＣＨ２）３（フェン−１，３−イレン）（ＣＨ２）３−；
−（ＣＨ２）３（テトラヒドロフラン−２，５−イレン）（ＣＨ２）３−；および
−（ＣＨ２）２Ｏ（フェン−１，４−イレン）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−
から選択され得る。
【０１１５】
（代表的な亜属グループ）
以下の亜属式（ｓｕｂｇｅｎｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｕｌａ）および亜属グループ（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することが意図され、そのようなものとして、これらは、他に示されない限り、他の実施形態を除外することも、本発明の範囲を限定することも意図されない。
【０１１６】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の特定のグループは、ａが０であり；ｂが０であり；ｃが０であり；ｍが２であり；ＷがＯであり；Ｗがピペリジニル環の４位に結合し；Ｒ５が水素であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が本明細書に定義されるとおりであるものである。
【０１１７】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体のさらに別の特定のグループは、ａが０であり；ｂが１であり；ｃが０、１または２であり；ｍが１または２であり；ＷがＯであり；Ｗがピロリジニル環の３位またはピペリジニル環の３位もしくは４位に結合し；Ｒ３が（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ８ａおよびＲ８ｂが水素であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が本明細書に定義されるとおりであるものである。
【０１１８】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体のなお別の特定のグループは、ａが０であり；ｂが０であり；ｃが０であり；ｍが２であり；ＷがＯであり；Ｗがピペリジニル環の４位に結合し；Ｒ４が−（ＣＨ２）ｊ−であり、ここでｊは８、９または１０であり；Ｒ５が水素であり；Ｒ１、Ｒ６およびＲ７が本明細書に定義されるとおりであるものである。
【０１１９】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の別の特定のグループは、ａが０であり；ｂが１であり；ｃが０、１または２であり；ｍが１または２であり；ＷがＯであり；Ｗがピロリジニル環の３位またはピペリジニル環の３位もしくは４位に結合し；Ｒ３が（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒ４が−（ＣＨ２）ｊ−であり、ここでｊは８、９または１０であり；Ｒ５が水素であり；Ｒ８ａおよびＲ８ｂが水素であり；Ｒ１、Ｒ６およびＲ７が本明細書に定義されるとおりであるものである。
【０１２０】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の別の特定のグループは、本明細書に定義されるような式ＩＩのものである。
【０１２１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の別の特定のグループは、本明細書に定義されるような式ＩＩＩのものである。
【０１２２】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の別の特定のグループは、本明細書に定義されるような式ＩＶのものである。
【０１２３】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の別の特定のグループは、本明細書に定義されるような式Ｖのものである。
【０１２４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の別の特定のグループは、本明細書に定義されるような式ＶＩのものである。
【０１２５】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の別の特定のグループは、本明細書に定義されるような式ＶＩＩのものである。
【０１２６】
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の別の特定のグループは、本明細書に定義されるような式ＶＩＩＩのものである。
【０１２７】
式Ｉの化合物の別の特定のグループは、以下：
（２−チエン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル；
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル；
（２，４−ジフルオロ−６−ピリジン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル；
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニル）ブチル］ピペリジン−４−イルエステル；
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（２−クロロ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−５−メトキシフェニルカルバモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）フェニル］カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルメチルエステル；
（２−チオフェン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル；
（２−チアゾル−２−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル；
［２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
［２−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル；
（２−シクロヘキシルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル；および
（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ブチル｝フェニル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
から選択されるものである。
【０１２８】
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを説明する場合、以下の用語は他に示されない限り以下の意味を有する。
【０１２９】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、そのようなアルキル基は、代表的に１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキル基としては、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【０１３０】
用語「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖であり得る二価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、そのようなアルキレン基は、代表的に１〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキレン基としては、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【０１３１】
用語「アルコキシ」は、一価の式（アルキル）−Ｏ−の基を意味し、ここでアルキルは明細書中に定義される。代表的なアルコキシ基としては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【０１３２】
用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であり得、そして少なくとも１つ、代表的には１、２または３つの炭素−炭素二重結合を有する一価の不飽和の炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、そのようなアルケニル基は代表的に２〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルケニル基としては、例として、エチニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を意味する。
【０１３３】
用語「アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であり得、そして少なくとも１つ、代表的には１、２または３つの炭素−炭素三重結合を有する一価の不飽和の炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、そのようなアルキニル基は代表的に２〜１０個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキサ−２−イニルなどが挙げられる。用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル基を意味する。
【０１３４】
用語「アリール」は、単環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。他に定義されない限り、そのようなアリール基は、代表的に６〜１０個の炭素環原子を含む。代表的なアリール基としては、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。用語「アリーレン」は、二価のアリール基を意味する。
【０１３５】
用語「アザシクロアルキル」は、１つの窒素原子を含む一価の複素環、すなわち、１つの炭素原子が１つの窒素原子で置き換わったシクロアルキル基を意味する。他に定義されない限り、そのようなアザシクロアルキル基は、代表的に２〜９個の炭素原子を含む。アザシクロアルキル基の代表的な例としては、ピロリジニル基およびピペリジニル基である。用語「アザシクロアルキレン」は、二価のアザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表的な例としては、ピロリジニレン基およびピペリジニレン基である。
【０１３６】
用語「シクロアルキル」は、一価の飽和の炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、そのようなしクロアルキル基は、代表的に３〜１０個の炭素原子を含む。代表的なシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を意味する。
【０１３７】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０１３８】
用語「ヘテロアリール」は、１つの単環または２つの縮合環を有し、環中に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（代表的には１〜３個のヘテロ原子）を含む一価の芳香族基を意味する。その他に定義されない限り、そのようなヘテロアリール基は、代表的に５〜１０個の総環原子を含む。代表的なヘテロアリール基としては、例として、一価の種のピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられ、ここで結合点は利用可能な炭素環原子または窒素環原子である。用語「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基を意味する。
【０１３９】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、１つの単環または複数の縮合環を有し、環中に窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（代表的には１〜３個のヘテロ原子）を含む一価の飽和または不飽和の（非芳香族の）基を意味する。他に定義されない限り、そのような複素環の基は、代表的には２〜９個の総環炭素原子を含有する。代表的な複素環の基としては、例として、一価の種のピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モリホリン、チオモリホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどが挙げられ、ここで結合点は利用可能な炭素環原子または窒素環原子である。用語「ヘテロサイクレン」は、二価のヘテロシクリル基またはて複素環式基を意味する。
【０１４０】
特定の炭素原子数が、本明細書中で用いられる特定の用語を意味する場合、炭素原子数は用語直前の括弧で表される。例えば、用語「（１−４Ｃ）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【０１４１】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、哺乳動物のような患者に投与することが許容できる塩基または酸から調製される塩を意味する。そのような塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基および薬学的に受容可能な無機酸または有機酸から誘導され得る。薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩としては、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含めて第一級、第二級および第三級のアミンの塩が挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導される塩としては、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）などが挙げられる。
【０１４２】
用語「それらの塩」は、ある酸の水素が、金属陽イオンまたは有機陽イオンなどのような陽イオンで置換される場合に形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は薬学的に受容可能な塩であるが、中間体化合物の塩を必要とせず、患者への投与を目的とするものではない。
【０１４３】
用語「溶媒和物」は、１分子以上の溶質（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）および１分子以上の溶媒により形成される錯体または凝集体を意味する。そのような溶媒和物は、代表的には、実質的に一定のモル比の溶質および溶媒を有する結晶固体である。代表的な溶媒としては、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
【０１４４】
用語「またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」は、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物のような塩、溶媒和物および立体異性体のすべての順列を含むことを意図すると理解される。
【０１４５】
用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与した場合、処置の効果を得るのに十分な量を意味する。
【０１４６】
用語「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書中で用いられる場合、哺乳動物（特にヒト）のような患者における、疾患または病状（ＣＯＰＤのような）の処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）または処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を意味し、これには以下が挙げられる：
（ａ）疾患または病状が起こるのを防ぐこと、すなわち患者の予防的処置；
（ｂ）疾患または病状を改善すること、すなわち患者において疾患または病状を排除するかまたは疾患または病状の後退を引き起こすこと；
（ｃ）疾患または病状を抑制すること、すなわち患者において疾患または病状の進行を遅くするか阻止すること；あるいは
（ｄ）患者において疾患または病状の徴候を緩和すること。
【０１４７】
用語「脱離基」は、求核置換反応のような置換反応において別の官能基または原子で置換され得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、クロロ基、ブロモおよびヨード基が挙げられ；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのようなスルホン酸エステル基；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシ基が挙げられる。
【０１４８】
用語「その保護された誘導体」は、化合物の１つ以上の官能基が、保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）またはブロック基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）で所望されない反応から保護される特定の化合物の誘導体を意味する。保護される官能基としては、例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸の代表的な保護基としては、エステル（ｐ−メトキシベンジルエステルのような）、アミドおよびヒドラジド；アミノ基の代表的な保護基としては、カルバミン酸塩（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような）およびアミド；アミノ基の代表的な保護基としては、エーテルおよびエステル；チオール基の代表的な保護基としては、チオエーテルおよびチオエステル；カルボニル基の代表的な保護基としては、アセタールおよびケタールなどが上げられる。そのような保護基は、当該分野において周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびその中に引用される参考文献に記載される。
【０１４９】
用語「アミノ保護基」は、アミノ窒素での所望されない反応を防ぐために適した保護基を意味する。代表的なアミノ−保護基としては、ホルミル；アシル基（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチルのようなアルカノイル基）；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
用語「カルボキシ保護基」は、カルボキシ基での所望されない反応を防ぐために適した保護基を意味する。代表的なカルボキシ−保護基としては、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基での所望されない反応を防ぐために適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ−保護基としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのようなトリ（１〜６Ｃ）アルキルシリル基を含むシリル基；ホルミル、アセチルのような（１〜６Ｃ）アルカノイル基を含むエステル（アシル基）；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などのようなアリールメチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２つのヒドロキシル基はまた、例えば、アセトンのようなケトンとの反応により形成されるプロプ−２−イリジンのようなアルキリデン基として保護される。
【０１５２】
（一般的合成手順）
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得るか、または当該分野の通常の技術において容易に入手可能な他の情報により調製され得る。本発明のある特定の実施形態は、明細書中に示されるかまたは記載され得、本発明のすべての局面は、本明細書中に記載される方法または他の方法を用いて調製され得ることは当業者において認知されており、試薬および出発物質は当業者に公知である。代表的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、その他に記載されないかぎり、他のプロセス条件もまた用いられ得ると理解される。最適反応条件は、用いられる特定の反応物また溶媒で変化し得るが、そのような条件は従来の最適化手順によって当業者により決定され得る。
【０１５３】
さらに、当業者により明らかなように、従来の保護基はある官能基を所望されない反応が起こることから防ぐために必要であり得る。ある特定の官能基のための適した保護基の選択ならびに保護および脱保護のための適した条件は、当該分野において周知である。本明細中に記載される手順において示される以外の保護基は、所望されれば用いられ得る。例えば、多くの保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年、およびその中に引用される参考文献に記載される。
【０１５４】
例として、本発明の化合物は、以下の工程を包含するプロセスにより調製され得る：
（ａ）式１の化合物：
【０１５５】
【化５３】
2008510015.tif 000025
またはその塩を；式２の化合物：
【０１５６】
【化５４】
2008510015.tif 000026
と反応させる工程であって、ここでＸ１は脱離基を表し、そしてＰ１およびＰ２は、それぞれ独立して水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｂ）式３の化合物：
【０１５７】
【化５５】
2008510015.tif 000027
またはその塩を；式４の化合物：
【０１５８】
【化５６】
2008510015.tif 000028
と反応させる工程であって、ここでＸ２は脱離基を表し、そしてＰ３およびＰ４は、それぞれ独立して水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｃ）式５の化合物：
【０１５９】
【化５７】
2008510015.tif 000029
またはその塩を；式６の化合物：
【０１６０】
【化５８】
2008510015.tif 000030
とカップリングさせる工程であって、ここでＸＱａおよびＸＱｂは、それぞれ独立して基Ｑを形成するように結合する官能基を表し、Ｐ５ａは水素原子またはアミノ保護基を表す；そしてＰ５ｂおよびＰ６は、それぞれ独立して水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
（ｄ）Ｒ５が水素原子で表される式Ｉの化合物について，式３の化合物を式７の化合物：
【０１６１】
【化５９】
2008510015.tif 000031
またはその水和物（例えば、グリオキサール）と、還元剤の存在下で、反応させる工程であって、ここでＰ７は、水素原子またはヒドロキシル基を表す、工程；
（ｅ）式１の化合物を式８の化合物：
【０１６２】
【化６０】
2008510015.tif 000032
またはその水和物と、還元剤の存在下で、反応させる工程であって、ここでＰ８およびＰ９は、それぞれ独立して水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、Ｐ１０は、水素原子またはアミノ保護基を表し、Ｒ４’は、それが結合する炭素と一緒に本反応の終了の際に基Ｒ４を与える残基を表す、工程；
（ｆ）式９の化合物：
【化６１】
2008510015.tif 000033
を式１０の化合物
【０１６３】
【化６２】
2008510015.tif 000034
と反応させる工程であって、ここでＸ３は脱離基を表し、Ｐ１１およびＰ１２は、それぞれ独立して水素原子またはヒドロキシル基−保護基を表し、そしてＰ１３は、水素原子またはアミノ−保護基を表す、工程；あるいは
（ｇ）式１１の化合物：
【０１６４】
【化６３】
2008510015.tif 000035
またはその水和物を；式１０の化合物と還元剤の存在下で反応させる工程であって、ここでＲ４’は、それが結合する炭素と一緒に本反応の終了の際に基Ｒ４を与える残基を表す、工程；
（ｈ）式１２の化合物：
【０１６５】
【化６４】
2008510015.tif 000036
をカップリング触媒の存在下で、式：Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２の化合物と反応させる工程であって、ここでＹ１が、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＣＦ３ＳＯ２Ｏ−を表し、Ｐ１４が、水素原子またはアミノ−保護基を表し；そしてＰ１５およびＰ１６が、それぞれ独立して水素原子またはヒドロキシル−保護基を表す、工程；そしてその後、
任意の保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５ａ、Ｐ５ｂ、Ｐ６、Ｐ７、Ｐ８、Ｐ９、Ｐ１０、Ｐ１１、Ｐ１２、Ｐ１３、Ｐ１４、Ｐ１５およびＰ１６を除去し、式Ｉの化合物を得る工程；そして必要に応じてその薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
【０１６６】
一般的に、１つの出発物質が上記に記載されるプロセスで用いられる場合、酸付加塩のような塩は、代表的に反応プロセスの前または反応プロセス中に中和される。この中和反応は、代表的にこの塩を各モル当量の酸付加塩について１モル当量の塩基と接触させることにより達成される。
【０１６７】
プロセス（ａ）、すなわち、式１と式２の化合物との間の反応において、Ｘ１により表される脱離基は、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロまたはスルホン酸エステル基であり得る。Ｐ１およびＰ２の基は、例えば、それぞれトリメチルシリルおよびベンジルであり得る。本反応は、代表的に塩基の存在下で、アセトニトリルのような不活性な希釈剤中で行われる。例えば、本反応は、ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンの存在下で、行われ得る。一般的に本反応は、反応が実質的に完了するまで０℃〜１００℃の温度範囲で行われる。それから本反応生成物は、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどのような従来の手順を用いて単離される。
【０１６８】
式１の化合物は、一般的に当該分野において公知であるか、または周知の手順を用いて商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。例えば、式１の化合物は、式１３のイソシアネート化合物
【０１６９】
【化６５】
2008510015.tif 000037
を式１４の化合物：
【０１７０】
【化６６】
2008510015.tif 000038
と反応させることにより調製され得、ここでＰ１７は、ベンジル基のようなアミノ−保護基を表し；保護基Ｐ１７の除去に続いて式１の化合物を生じる。例えば、Ｐ１７がベンジル基である場合、例えばベンジル基は、例えば水素および炭素担持パラジウムのようなグループＩＩＩの金属触媒を用いて水素化分解により除去される。Ｗが、ＮＷａを表す場合、水素化分解反応は、Ｐｅａｒｌｍａｎの触媒（すなわちＰｄ（ＯＨ）２）を用いて、都合よく行われる。
【０１７１】
式２の化合物は、明細書中に記載される種々の手順によりまたは当該分野において周知の方法により調製され得る。例えば、下記の式２２の化合物のヒドロキシル基は、周知の試薬および手順を用いて容易に脱離基に変換される。例として、ヒドロキシル基は、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リンなどのような無機酸のハロゲン化物、または臭化水素のようなハロゲン酸を用いてハロ基に変換される。
【０１７２】
（ｂ）のプロセス、すなわち式３の化合物と式４の化合物との反応において、Ｘ２により表される脱離基は、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロであるか、またはメシラートまたはトシラートのようなスルホン酸エステル基であり得る。基Ｐ３およびＰ４は、例えば、それぞれｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびベンジルである。本反応は、代表的に、重炭酸ナトリウムのような塩基およびヨウ化ナトリウムのようなヨウ化アルカリ金属の存在下で行われる。一般的に、本反応は、テトラヒドロフランのような不活性な希釈剤中、反応が実質的に完了するまで２５℃〜１００℃の範囲の温度で行われる。それから本反応性生物は、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどのような従来の手順を用いて単離される。
【０１７３】
式３の化合物は、式１の化合物を式１５の化合物：
【０１７４】
【化６７】
2008510015.tif 000039
と反応させることにより調製され得、ここでＸ４は、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロまたはメシラートまたはトシラートのようなスルホン酸エステル基のような脱離基を表す。本反応は、代表的にアセトニトリル、ＤＭＦまたはその混合物のような不活性な希釈剤中、反応が実質的に完了するまで約０℃〜約１００℃の範囲の温度で式１の化合物を式１５の化合物と接触させることにより行われる。その後の保護基Ｐ１８およびＰ１９の除去は、式３の化合物を生じる。例えば、Ｐ１８がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｐ１９が水素である場合、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、保護した化合物をトリフルオロ酢酸を用いて処理することにより除去され得る。
【０１７５】
あるいは、式３の化合物は、式１１の化合物の還元アミノ化により得られ得る。この還元アミノ化は、炭素担持パラジウム存在下で、式１１の化合物を例えばベンジルアミンおよび水素と反応させることにより行われ得る。
【０１７６】
式１１の化合物は、アルコールに相当する式１６：
【０１７７】
【化６８】
2008510015.tif 000040
をピリジン三酸化硫黄複合体およびジメチルスルホキシドのような適した酸化試薬を用いて酸化することにより調製され得る。本酸化反応は、代表的にジクロロメタンのような不活性な希釈剤中、ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンの存在下で、約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で行われる。
【０１７８】
式１６の化合物は、式１の化合物を式１７の化合物：
【０１７９】
【化６９】
2008510015.tif 000041
と反応させることにより調製され得、Ｘ５は、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロまたはメシラートまたはトシラートのようなスルホン酸エステル基のような脱離基を表す。
【０１８０】
式４の化合物は、式１８の化合物：
【０１８１】
【化７０】
2008510015.tif 000042
をボランのような還元剤と反応させることにより調製され得る。必要ならば、そのような還元は、キラル触媒存在下で行われ、キラルの形態で式４の化合物を提供する。例えば、式１８の化合物は、（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシン（ｔｒｉｍｅｔｙｌｂｏｒｏｘｉｎｅ）；またあるいは、（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールおよびトリメチルボロキシンから形成されるキラル触媒の存在下で還元される。それから生じるヒドロキシル基は、例えば、ｔｅｒｔ−トリフルオロメタンスルホン酸ブチルジメチルシリルとの反応によりヒドロキシル−保護基、Ｐ３で保護される。Ｘ２がブロム原子で表す式１８の化合物は、式１９の化合物：
【０１８２】
【化７１】
2008510015.tif 000043
を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）のようなルイス酸の存在下で反応させることにより調製され得る。式１９の化合物は、当該分野において周知であるかまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬を用いて周知の手順を用いて調製され得る。
【０１８３】
プロセス（ｃ）、すなわち式５の化合物の式６の化合物との反応に関して、基ＸＱａおよびＸＱｂは、反応の完了において所望される基Ｑを生じるように選択されるはずであることが認識される。例えば、所望される基Ｑがアミド基、すなわち−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）である場合、ＸＱａおよびＸＱｂの一方がアミン基（すなわち、−ＮＨＱａまたは−ＮＨＱｂ）であり他方がカルボキシル基（すなわち、−ＣＯＯＨ）またはその反応誘導体（アシル塩化物またはアシル臭化物のようなアシルフッ化物のような）であり得る。基Ｐ５ａ、Ｐ５ｂおよびＰ６は、例えば、それぞれベンジル、トリメチルシリルおよびベンジルであり得る。Ｑアミド基である場合、この反応は、従来のアミドカップリング条件下で行われ得る。同様に、所望されるＱがスルホンアミド、すなわち−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−である場合、ＸＱａおよびＸＱｂの一方がアミン基、−ＮＨＱｃまたは−ＮＨＱｄであり、他方がハロゲン化スルホニル基（塩化スルホニルまたは臭化スルホニルのような）であり得る。
【０１８４】
式５の化合物は式１の化合物を式２０の化合物：
【０１８５】
【化７２】
2008510015.tif 000044
と反応させることにより調製され得、ここでＸ６は、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロおよびメシラートまたはトシラートのようなスルホン酸エステル基を含む脱離基を表し；そして、ＸＱａ’は、カルボキシル基またはアミノ基ＮＨＱａ、あるいは（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基のようなそれらの保護した誘導体のようなＸＱａを表す。本反応は、代表的に式３の化合物を調製するために用いられる類似の方法により行われ、続いてＸＱａ’において任意の保護基を除去する。
【０１８６】
式６の化合物は、式１０の化合物を式２１の化合物：
【０１８７】
【化７３】
2008510015.tif 000045
と反応させることにより調製され得、ここでＸ７は、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロおよびメシラートまたはトシラートのようなスルホン酸エステル基を含む脱離基を表し；そして、ＸＱｂ’は、カルボキシル基またはアミノ基ＮＨＱｂ、あるいは（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基のようなそれらの保護した誘導体のようなＸＱｂを表す。本反応は、代表的に式３の化合物を調製するために用いられる類似の方法により行われ、続いてＸＱｂ’において任意の保護基を除去する。
【０１８８】
プロセス（ｄ）、すなわち式３の化合物の式７の化合物との反応に関して、任意の適した還元剤は、本反応において用いられ得る。例えば、還元剤は、炭素担持パラジウムのようなグループＩＩＩの金属触媒；またはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような金属水素化物の存在下で、水素である。Ｐ７は、例えば、ベンジルである。本発明は、代表的にジクロロエタンとメタノールの混合物のような不活性な希釈剤およびプロトン性溶媒中、反応が実質的に完了するまで０℃〜１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１８９】
水和物の形態における式７の化合物は従来の方法、例えば、式１９の化合物をジブロム化し、それから生じた二臭化物を加水分解することによりグリオキサールまたはその水和物を形成することにより調製され得る。例えば、式１９の化合物は臭化水素と反応され得、それから水で加水分解されグリオキサール水和物を形成する。
【０１９０】
式（ｅ）のプロセス、すなわち式１の化合物の式８の化合物との反応に関して、任意に適した還元剤が、本反応において用いられ得る。例えば、還元剤は、炭素担持パラジウムのようなグループＩＩＩの金属触媒；またはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような金属水素化物の存在下で、水素である。基Ｐ５ａ、Ｐ５ｂおよびＰ６は、例えば、それぞれトリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。代表的には、本還元反応は、ジクロロエタンおよびメタノールのような不活性な希釈剤およびプロトン性溶媒中、反応が完了するまで０℃〜１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１９１】
式８の化合物の化合物は式２２の化合物：
【０１９２】
【化７４】
2008510015.tif 000046
をピリジン三酸化硫黄複合体およびジメチルスルホキシドのような適した酸化剤を用いて酸化することにより調製され得る。本反応は、代表的にジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンの存在下で、酸化が実質的に完了するまで約−２０℃〜約２５℃の範囲の温度で行われる。
【０１９３】
式２２の化合物は、式１０の化合物を式２３の化合物：
【０１９４】
【化７５】
2008510015.tif 000047
と反応させることにより調製され得、ここでＸ８は、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロおよびメシラートまたはトシラートのようなスルホン酸エステル基を含む脱離基を表す。
【０１９５】
プロセス（ｆ）、すなわち式９の化合物の式１０の化合物との反応に関して、Ｘ３により表される脱離基は例えば、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロあるいはメシラートまたはトシラートのようなスルホン酸エステル基であり得る。基Ｐ１１、Ｐ１２およびＰ１３は、例えばそれぞれトリメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。本反応は、代表的にアセトニトリルのような不活性な希釈剤中、適した塩基の存在下で行われる。例えば、本反応は、ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンの存在下で行われる。一般的に、本反応は、反応が実質的に完了するまで０℃〜１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１９６】
式９の化合物は、式１の化合物から始まる、方法（ａ）〜（ｅ）に類似の工程により調製され得る。さらに式１０の化合物は、式Ｐ１３ＮＨ２のアミンとの反応により式４の化合物から調製され得る。
【０１９７】
式（ｇ）のプロセス、すなわち式１１の化合物の式１０の化合物との反応に関して、任意に適した還元剤が、本反応において用いられ得る。例えば、還元剤は、炭素担持パラジウムのようなグループＩＩＩの金属触媒；またはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムのような金属水素化物の存在下で、水素である。基Ｐ１１、Ｐ１２およびＰ１３は、例えば、それぞれｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジルおよびベンジルであり得る。代表的には、本還元反応は、ジクロロエタンおよびメタノールのような不活性な希釈剤およびプロトン性溶媒中、反応が完了するまで０℃〜１００℃の範囲の温度で行われる。
【０１９８】
式１１の化合物は、対応するアルコールの酸化または対応するアセタールの加水分解により容易に調製される。任意の適した酸化剤は、本反応中で用いられ得、ピリジン三酸化硫黄複合体およびジメチルスルホキシドのようなアルデヒドを提供する。アセタールは、従来の条件下水溶性の酸を用いて加水分解され得、アルデヒドを提供する。
【０１９９】
プロセス（ｈ）、すなわち式１２の化合物と式Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２の化合物との反応に関して、任意の適したカップリング触媒は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件を用いるブロン酸誘導体と１２を結合するために用いられる。例えば、代表的な触媒としては、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０），酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）などのようなパラジウム触媒およびニッケル触媒が挙げられる。必要に応じて、塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミンなどのように本反応に使用される。一般的に、Ｙ１がブロモ、ヨードまたはＣＦ３ＳＯ２Ｏ−（すなわち、トリフレート）を表す式１２の化合物は、カップリング反応においてより反応性があるので、そのような化合物が代表的に好まれる。特に有用な式１２の化合物は、Ｙ１がブロモである。式１２の化合物において、Ｐ１４、Ｐ１５およびＰ１６は、それぞれベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびベンジルのような任意の適したアミノ−保護基およびヒドロキシル−保護基である。
【０２００】
プロセス（ｈ）において使用されるボロン酸化合物は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野において周知の手順を用いて、商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得るかのいずれかである。例えば、ボロン酸誘導体は、対応するリチウム誘導体を、ボロン酸トリイソプロピルのようなボロン酸トリアルキルと反応し、それから生じる生成物を加水分解することにボロン酸を提供し、調製され得る。
【０２０１】
当業者は、Ｓｕｚｕｋｉのカップリング反応は合成プロセスの任意の適した工程で行われ得ることを理解する。例えば、Ｓｕｚｕｋｉのカップリング反応は、化合物の残りの部分が調整された後、合成プロセスの最終工程として行われ得る。あるいは、Ｓｕｚｕｋｉのカップリング反応は、合成プロセスの初期に行われ、所望されるビアリール環系を有する中間体を調製する。さらに、ボロン酸部位は、式１２の化合物に存在し得、すなわち、式１２のＹ１が−Ｂ（ＯＨ）２である；そして本化合物は、式：Ｒ１−Ｙ２の化合物に結合し得、ここでＹ２はクロロ、ブロモ、ヨードまたはＣＦ３ＳＯ２Ｏ−を表す。
【０２０２】
Ｒ６およびＲ７が一緒に−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する式Ｉの化合物は、Ｒ６およびＲ７が一緒に−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−または−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−を形成する対応する式Ｉの化合物を還元することにより調製され得る。例えば、そのような化合物は、適した水素化触媒の存在下で、接触水素化により還元され得る。
【０２０３】
さらに、本発明の代表的化合物またはその誘導体を調製するための特定の反応条件および他の手順は、以下に述べる実施例に記載される。
【０２０４】
（薬学的組成物および薬学的処方物）
本発明の化合物は、代表的に薬学的組成物または薬学的処方物の形態で患者に投与される。そのような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路により患者に投与され得、投与経路としては、吸入投与、経口投与、鼻内投与、局所投与（経皮投与を含む）および非経口形態投与が挙げられるが、これに限定されない。特定の投与形態に適した本発明の化合物の任意の形態は（すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など）、本明細書中に記載される薬学的組成物中に用いられ得ることが理解される。
【０２０５】
従って、１つの組成物の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を目的とする。必要に応じて、そのような薬学的組成物は、所望されるならば、他の治療薬剤および／または処方薬剤を含み得る。
【０２０６】
本発明の薬学的組成物は、代表的に治療的有効量の本発明化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。代表的には、そのような薬学的組成物は；約０．０１〜約３０重量％を含む；約０．０１〜約１０重量％の活性薬剤のように、約０．０１〜約９５重量％の活性薬剤を含有する。
【０２０７】
任意の従来のキャリアまたは賦形剤は、本発明の薬学的組成物において用いられ得る。特定のキャリアまたは賦形剤あるいはキャリアまたは賦形剤の組合せの選択は、ある特定の患者あるいは医学的症状または疾患の状態のタイプを治療するために用いられる投与形態に依存する。この点について、ある特定の投与形態のための適した薬学的組成物の調製は、薬学分野の技術範囲内でよくあることである。さらに、そのような組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ  ６３１７８から商業的に入手可能である。さらに例として、従来の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載される。
【０２０８】
薬学的に受容可能なキャリアとして使用し得る代表的な物質の例としては、以下に挙げられる：（１）乳糖、グルコースおよびスクロースのような砂糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン類；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；（４）微粉末化トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐剤ワックスのような賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油のような油類；（１０）プロピレングリコールのようなグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール類；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質のない水；（１７）等張化生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；（２１）クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボンのような圧縮した噴霧ガス；および（２２）他び非毒性の適合性物質が薬学的組成物に使用される。
【０２０９】
本発明の薬学的組成物は、代表的に本発明化合物を薬学的に受容可能なキャリアと１つ以上の付加的成分と完全かつ十分に混合または混和することにより調整される。必要また所望されるならば、生じる均等に混和された混合物は、それから錠剤、カプセル、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに従来の手順および機器を用いて成形されるか充填される。
【０２１０】
一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適している。吸入投与のための適した薬学的組成物は、代表的にエアロゾールまたは粉末の形態である。そのような組成物は、ネブライザー吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または同様な送達デバイスのような一般的に周知の送達デバイスを用いて投与さる。
【０２１１】
本発明のある特定の実施形態において、活性薬剤を含有する薬学的組成物は、ネブライザー吸入器を用いて吸入により投与される。そのようなネブライザーデバイスは、代表的に、活性薬剤を含有する薬学的組成物を患者の気道に運ばれるミストとして噴霧させる高速度の空気の流れを作り出す。従って、ネブライザー吸入器で使用するために処方される場合、活性薬剤は、代表的に適したキャリアに溶解され溶液を形成する。あるいは、活性薬剤は、微粉末化され、適したキャリアと組み合わされ得、微粉末化した気道サイズの粒子の懸濁液を形成し、ここで微粉末化は、代表的にはその粒子の約９０％以上が、約１０μｍ未満の直径を有するとして定義される。適したネブライザーデバイスは、例えばＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎ）より商業的に提供される。他のネブライザーデバイスとしては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）ならびに米国特許第６，１２３，０６８号および国際特許出願公開ＷＯ  ９７／１２６８７に開示される。
【０２１２】
ネブライザー吸入器を使用するための代表的な薬学的組成物は、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含有する等張溶液を含有する。
【０２１３】
本発明の別の特定の実施形態において、活性薬剤を含有する薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器を用いて吸入により投与される。そのような乾燥粉末吸入器は、代表的に呼吸の間に患者の気流に分散される自由流動性粉末として活性薬剤を投与する。自由流動性粉末を達成するために、活性薬剤は、代表的に乳糖またはデンプンのような適した賦形剤で処方される。
【０２１４】
乾燥粉末吸入器を使用するための代表的な薬学的組成物は、約１μｍと約１００μｍの間の粒子サイズを有する乾燥乳糖および式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の微粉末化粒子を含有する。
【０２１５】
そのような乾燥粉末処方物は、例えば、乳糖を活性薬剤と結合させ、その構成成分を乾燥混和することにより作られ得る。あるいは、所望されるならば、活性薬剤は賦形剤なしに処方され得る。薬学的組成物は、代表的に乾燥粉末ディスペンサーあるいは乾燥粉末送達デバイスを用いて使用するためにカプセルまたはカートリッジに装填される。
【０２１６】
乾燥粉末吸入器送達デバイスの例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照のこと）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照のこと；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照のこと）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照のこと）およびＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。さらに適したＤＰＩデバイスの例としては、米国特許第５，４１５，１６２号、同第５，２３９，９９３号および同第５，７１５，８１０号ならびにその中に引用される参考文献に記載される。
【０２１７】
さらに本発明の別の特定の実施形態において、活性薬剤を含む薬学的組成物は、定量吸入器を用いて吸入により投与される。そのような定量吸入器は、代表的に一定量の活性薬剤またはその薬学的に受容可能な塩を、圧縮した噴霧ガスを用いて放出する。従って、定量吸入器を用いて投与される薬学的組成物は、液化性の噴霧剤中の活性成分溶液または懸濁液を含有する。任意の適した液化性の噴霧剤としては、ＣＣｌ３Ｆのようなクロロフルオロカーボンならびに１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ  ２２７）のようなヒドロフルオロアルカン類（ＨＦＡｓ）を含めて用いられ得る。クロロフルオロカーボンのオゾン層への影響に関する懸念のため、ＨＦＡｓを含有する処方物が、一般的に好まれる。ＨＦＡ処方物の付加的な任意の構成成分はとしては、エタノールまたはペンタンのような共溶媒、トリオレイン酸ソルビタンのような界面活性剤、オレイン酸、レシチンおよびグリセリンが挙げられる。例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、欧州特許第０７１７９８７号Ａ２および国際出願公開ＷＯ９２／２２２８６を参照のこと。
【０２１８】
定量吸入器を使用するための代表的な薬学的組成物は、約０．０１％〜約５重量％の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体；約０％〜約２０重量％のエタノール；および約０％〜約５％の界面活性剤；を含有し、残部はＨＦＡ噴霧剤である。
【０２１９】
そのような組成物は、代表的に冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適した容器に加えることにより調製される。懸濁剤を調製するために、活性薬剤は、微粉末化され、それから噴霧剤と組み合わされる。それから処方物は、エアロゾールキャニスターに装填され、定量吸入デバイスの一部を形成する。ＨＦＡ噴霧剤を用いて使用するために開発された定量吸入器デバイスの例としては、米国特許第６，００６，７４５号および同第６，１４３，２７７号に提供される。あるいは、懸濁処方物は活性薬剤の微粉末化粒子上に界面活性剤をコーティングする噴霧乾燥により調製され得る。例えば、ＷＯ９９／５３９０１およびＷＯ００／６１１０８を参照のこと。
【０２２０】
呼吸に適した粒子を調製するプロセス、ならびに吸入用量に適した処方物およびデバイスのさらなる例については、米国特許第６，２６８，５３３号、同第５，９８３，９５６号、同第５，８７４，０６３号および同第６，２２１，３９８号ならびに国際特許出願公開ＷＯ９９／５５３１９およびＷＯ００／３０６１４を参照のこと。
【０２２１】
別の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与のために適した薬学的組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、トローチ剤、カシェ剤、糖衣錠、粉末、顆粒の形態で；あるいは水溶性の液体または非水溶性の液体の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型の液体乳剤として；あるいはエリキシル剤またはシロップとして；などであり得；それぞれ活性薬剤として本発明の化合物を規定量含有している。
【０２２２】
固体投薬形態（すなわち、カプセル、錠剤、丸剤などとして）での経口投与を対象とした場合、本発明の薬学的組成物は、代表的に活性薬剤として本発明の化合物および１つ以上のクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような薬学的に受容可能なキャリアを含有する。必要に応じてまたはあるいは、そのような固体投薬形態としてはまた：（１）デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸のような充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）または増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）；（２）結合剤，カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアのような結合剤；（３）グリセロールのような湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩および／または炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（５）パラフィンのような溶液緩染剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；（６）第四級アンモニウム化合物のような溶解促進剤；（７）セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールのような加湿剤；（８）カオリンおよび／またはベントナイトクレイのような吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物のような滑沢剤；（１０）着色剤；および（１１）緩衝化剤が挙げられる。
【０２２３】
離型剤、加湿剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および香料（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、保存剤および抗酸化剤はまた本発明の薬学的組成物中に存在し得る。薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては、：（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウムなどのような水溶性の抗酸化剤；（２）アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどのような油溶性の抗酸化剤（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸などのような金属キレート剤が挙げられる。錠剤、カプセル、丸剤などのコーティング剤としては、腸溶性コーティング剤として用いられる酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ酢酸フタル酸（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸、メタクリル酸エステルコポリマー、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）などのようコーティング剤が挙げられる。
【０２２４】
所望されるならば、本発明の薬学的組成物はまた、処方され得、例として、割合を変えてヒドロキシプロピルメチルセルロース；または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて活性成分の徐放性または制御放出の処方物を提供する。
【０２２５】
さらに、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて不透明化薬剤を含有し得、そして処方され得るので、それらは活性成分のみを放出するかまたは好ましくは胃腸管のある部分に、必要に応じて遅延様式で放出する。用いられ得る包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、マイクロカプセル化した形態であり得、適切な場合１つ以上の上記に記載される賦形剤を伴う。
【０２２６】
経口投与のための適切な液体投与形態は、例として、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。そのような液体投薬形態は、代表的に活性成分および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物のような）のような）を含む。活性成分に加えて、懸濁液は例えば、エトキシ化したイソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶化セルロール、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物のような懸濁化剤を含有し得る。
【０２２７】
経口投与を意図する場合、本発明の薬学的組成物は、好ましくはユニット投薬形態でパックされる。用語「ユニット投薬形態」は、患者への投薬に適した物理的に別々のユニットを意味し、すなわち各ユニットは計算されたあらかじめ決められた量の活性薬剤を含みそれのみであるいは１つ以上の付加的なユニットとの組合せのいずれかで所望される治療効果を生み出す。例えば、そのようなユニット投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤などがあり得る。
【０２２８】
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を用いて、経皮的に投与され得る。例えば、本発明の化合物は、プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン−２−オンなどのような浸透促進剤と混合され得、パッチまたは類似の送達システムに組み入れられ得る。ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む付加的な賦形剤は、所望される場合、経皮組成物のように用いられ得る。
【０２２９】
本発明の薬学的組成物はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と共投与される他の治療薬剤を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物はさらに他の気管支拡張薬（例えば、ＰＤＥ３インヒビター、アデノシン２ｂ調節因子およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト）；抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドのようなステロイド性抗炎症薬；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）およびＰＤＥ４インヒビター）；他のムスカリン性レセプターアンタゴニスト（すなわち、抗コリン薬）；抗感染症薬（例えば、グラム陽性およびグラム陰性の抗生物質または抗ウイルス薬）；抗ヒスタミン薬；プロテアーゼインヒビター；および求心性神経の遮断薬（例えば、Ｄ２アゴニストおよびニューロキニン調節因子）から選択される１つ以上の治療薬剤を含み得る。他の治療薬剤は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で用いられ得る。さらに、他の治療薬剤は、適切な場合、必要に応じて純粋な立体異性体として用いられ得る。
【０２３０】
本発明の化合物との組合せおよび本発明の化合物に加えて用いられる代表的なβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストとしては、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール（ｓａｌｍｅｆａｍｏｌ）、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン（ｉｓｏｅｔｈａｒｉｎｅ）、メタプロテレノール、ビトルテロール（ｂｉｔｏｌｔｅｒｏｌ）ピルブテロール（ｐｉｒｂｕｔｅｒｏｌ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）などまたはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これに限定されない。本発明化合物との組合せで用いられる他のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストとしては、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、ならびに２０００年、８月２９日に公表された国際特許出願公開ＷＯ  ０２／０６６４２２に開示される関連した化合物；３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび２００２年、９月１２日に公表された国際特許出願公開ＷＯ０２／０７０４９０に開示される関連した化合物；３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび２００２年、１０月３日に公表された国際特許出願公開ＷＯ  ０２／０７６９３３に開示される関連した化合物；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）���ェノールおよび２００３年、５月２７日に公表された国際特許出願公開ＷＯ０３／０２４４３９に開示される関連した化合物；およびその薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これに限定されない。使用される場合、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストは、治療的有効量で薬学的組成物中に存在する。代表的に、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストは、１用量あたり約０．０５μｇ〜約５００μｇを提供するのに十分な量で存在する。
【０２３１】
本発明の化合物との組み合せで用いられ得る代表的なステロイド性抗炎症薬は、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸  Ｓーフルオロメチルエステル、６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸  Ｓ−（２−おきそ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロエートエステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、シクレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、プロピオン酸ブチキソコート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＳＴ−１２６などまたはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施形態において、ステロイド性抗炎症薬は、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオン酸  Ｓ−フルオロメチルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が挙げられるが、これに限定されない。使用される場合、ステロイド性抗炎症薬は、治療的有効量で薬学的組成物中に存在する。代表的に、ステロイド性抗炎症薬は、１用量あたり約０．０５μｇ〜約５００μｇを提供するのに十分な量で存在する。
【０２３２】
他の適した組合せとしては、例えば、他の抗炎症薬、例えば、ＮＳＡＩＤｓ（クロモグリク酸ナトリウム；ネドクロミルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４インヒビターまたはＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合インヒビターのような）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）；ロイコトリエン合成インヒビター；ｉＮＯＳインヒビター；トリプターゼインヒビターおよびエラスターゼインヒビターのようなプロテアーゼインヒビター；β２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（ＩＬ抗体）、特にＩＬ−４治療、ＩＬ−１３治療またはそれらの組合せのようなケモカインアンタゴニスト）；またはサイトカイン合成インヒビターが挙げられる。
【０２３３】
例えば、本発明の化合物との組合せで用いられ得る代表的ホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）インヒビターまたはＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合インヒビターインヒビターとしては、シス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−ｏｌ］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸などまたはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これに限定されない。他の代表的なＰＤＥ４インヒビターまたはＰＤＥ４／ＰＤＥ３混合インヒビターとしては、ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；国際特許出願公開ＷＯ９９／１６７６６（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）に開示されるベンゾジオキソール化合物；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；国際特許出願公開ＷＯ９９／４７５０５（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）に開示されるフタラジノン化合物；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０２３４】
本発明の化合物との組合せおよび本発明の化合物に加えて用いられ得る代表的なムスカリン性レセプターアンタゴニスト（すなわち、抗コリン薬）としては、アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸（ｄ，ｌ）ヒヨスチアミン、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオとロピウム、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化アニソトロピンメチル、臭化クリジニウム、コピロラート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ  １１６およびメトクトラミンなどまたはそれらの薬学的に受容可能な塩；あるいは塩として列挙される化合物に関して、それに代わる薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これに限定されない。
【０２３５】
本発明の化合物との組合せで用いられ得る代表的な抗ヒスタミン薬（すなわち、Ｈ１−レセプターアンタゴニスト）としては、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）およびジメンヒドリナートのようなエタノールアミン類；マレイン酸ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ  ａｍｌｅａｔｅ）、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミンのようなエチレンジアミン類；クロルフェニラミンおよびアクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）のようなアルキルアミン類；塩酸ヒドロキシジン、ヒドロキシジンパモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）のようなピペラジン類；アステミゾール、塩酸レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）またはその脱カルボエトキシアナログ、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）のようなピペリジン類；塩酸アゼラスチン；など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；塩として列挙される化合物に関して、それに代わる薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これに限定されない。
【０２３６】
本発明の化合物との組合せで投与される他の治療薬剤の適した用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。
【０２３７】
以下の処方は、本発明の代表的な薬学的組成物を示す：
（処方実施例Ａ）
吸入による投与のための乾燥粉末を以下のように調製する：
【０２３８】
【化７６】
2008510015.tif 000048
（代表的な手順）：本発明の化合物を微粉末化し、それから乳糖と混和する。この混和した混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。カートリッジの内容物を粉末吸入器を用いて投与する。
【０２３９】
（処方実施例Ｂ）
乾燥粉末吸入デバイスを使用するための乾燥粉末処方物を以下のように調製する：
（代表的な手順）：１：２００の微粉末化した本発明の化合物：乳糖のバルク処方比を有する薬学的組成物を調製する。この組成物を、１用量あたり、約１０μｇと約１００μｇの間の本発明の化合物を送達できる乾燥粉末吸入デバイスに充填する。
【０２４０】
（処方実施例Ｃ）
定量吸入器での吸入による投与のための乾燥粉末を以下のように調製する：
（代表的な手順）：５重量％の本発明の化合物および０．１重量％のレシチンを含む懸濁液を、０．２ｇのレシチンを溶解した２００ｍＬの脱塩処理した水に０．２ｇのレシチンを溶解して形成される溶液に、１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉末化粒子として本発明の化合物１０ｇを分散することにより調整した。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉末化する。これらの粒子を加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンと共にカートリッジに装填する。
【０２４１】
（処方実施例Ｄ）
定量吸入器を使用するための薬学的組成物を以下のように調製する：
（代表的手順）：５重量％の本発明の化合物、５重量％のレシチンおよび５重量％のトレハロースを含む懸濁液を、０．５ｇのトレハロースおよび０．５ｇのレシチンを溶解した１００ｍＬの脱塩処理した水に０．５ｇのレシチンを溶解して形成されるコロイド溶液に１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉末化粒子として本発明の化合物５ｇを分散することにより調整した。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉末化する。これらの粒子を加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンと共にカートリッジに装填する。
【０２４２】
（処方実施例Ｅ）
ネブライザー吸入器を使用するための薬学的組成物を以下のように調製する：
（代表的手順）：ネブライザーを使用するための水溶性のエアロゾール処方物を、クエン酸で酸性化した０．９％の塩化ナトリウム溶液１ｍＬ中に０．１ｍｇの本発明の化合物を分散するこよにより調製する。この混合物を撹拌し、そして活性成分が溶解されるまでソニケートする。この溶液のｐＨを、ＮａＯＨをゆっくり加えることにより、３〜８の範囲の値に調整する。
【０２４３】
（処方実施例Ｆ）
経口投与のための硬ゼラチンカプセルを以下のように調製した：
【０２４４】
【化７７】
2008510015.tif 000049
（代表的な手順）：成分を完全に混和し、それから硬ゼラチンカプセルに装填する（１カプセルあたり４６０ｍｇの組成物）。
【０２４５】
（処方実施例Ｇ）
経口投与のための懸濁液を以下のように調製する：
【０２４６】
【化７８】
2008510015.tif 000050
（代表的な手順）：成分を混合し、懸濁液１０ｍＬあたり１００ｍｇの活性成分を含有する懸濁液を形成する。
【０２４７】
（処方実施例Ｈ）
注射可能な処方物を以下のように調製する：
【０２４８】
【化７９】
2008510015.tif 000051
（代表的な手順）：上記成分を混和し、そして０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを４±０．５に調整する。
【０２４９】
（有用性）
本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両活性をもつため、そのような化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターまたはムスカリン性レセプターにより媒介される医学的状態を処置するための治療薬剤として有用であることが期待され、すなわち医学的状態を、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストで処置することにより改善することである。例えば、Ｅｇｌｅｎら、Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｕｅｔｉｃ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ、ＤＮ＆Ｐ  １０（８）、４６２−４６９（１９９７）；Ｅｍｉｌｉｅｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  β−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍ．、５３（６）、３８９−４０４（１９９８）；およびそれらに引用される参考文献を参照のこと。そのような医学的状態としては、例として、慢性閉塞性肺疾患（例えば，慢性かつｗｈｅｅｚｙ気管支炎および気腫）、喘息、肺線維症などのような肺の疾患または可逆性の気道閉塞に関連した疾患が挙げられる。他の状態としては、早産、うつ病、うっ血性心不全、皮膚疾患（例えば、炎症性皮膚疾患、アレルギー性皮膚疾患、乾癬性皮膚疾患および増殖性皮膚疾患）、消化管の酸性低下が所望される状態（例えば、消化管潰瘍および胃潰瘍）および筋肉疲労の疾患が挙げられる。
【０２５０】
従って、一実施形態において、本発明は肺の障害を処置するための方法を目的とし、この方法は、処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を投与する工程を含む。肺の障害を処置するために用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に１日複数回投薬、１日１回投薬または１週間１回投薬で吸入により投与される。一般的に、肺の障害を処置するための用量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日の範囲である。
【０２５１】
吸入により投与される場合、本発明の化合物は代表的に気管支拡張を生じる効果を有する。従って、その方法の別の局面において、本発明は、患者において気管支拡張を生じる方法を目的とし、この方法は、気管支拡張を必要とする患者に、気管支拡張を生じる量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または立体異性体を投与する工程を包含する。一般的に、気管支拡張を生じるための用量は約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日の範囲である。
【０２５２】
一実施形態において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法を目的とし、この方法は、治療を必要とする患者に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を投与する工程を包含する。ＣＯＰＤまたは喘息を処置するために用いられる場合、本発明の化合物は、代表的に１日複数回投薬、１日１回投薬で吸入により投与される。一般的に、ＣＯＰＤまたは喘息を処置するための用量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日の範囲である。
【０２５３】
本明細書中に用いられる場合、ＣＯＰＤは慢性閉塞性気管支炎および気腫を包含する（例えば、Ｂａｒｎｅｓ、Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２０００：３４３：２６９−７８を参照のこと）。
【０２５４】
肺の障害を処置するために用いられる場合、本発明の化合物は、必要に応じて他の治療薬剤との組合せで投与される。特に、本発明の化合物をステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）と組み合せることにより、本発明の薬学的組成物は、３つの治療を提供し得る、すなわち、２つの活性成分のみを用いてβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性、ムスカリン性レセプターアゴニスト活性および抗炎症活性を提供する。２つの活性成分を含有する薬学的組成物は、２成分組成物が３つの活性成分を含有する組成物より有意な効果を提供するように、代表的に３つに活性成分を含有する組成物に比較して処方しやすい。従って、ある特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物および本発明の方法は、さらに治療的有効量のステロイド性抗炎症薬を含有する。
【０２５５】
本発明化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を示す。従って、他の特性のなかで、特に関心のある化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターでの結合の阻害係数Ｋｉ値およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性のＥＣ５０値が薬１００ｎＭより小さい；特に１０ｎＭより小さいことを証明する化合物である。これらの化合物の中で、特に関心のある化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターでの結合の阻害係数Ｋｉについて表され、化合物のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性にほぼ等しく、明細書に記載されるインビトロアッセイまたは同様なアッセイにおいて決定されるような、最大反応の５０％を引き起こす濃度ＥＣ５０について表される。例えば、特に関心のある化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターの阻害定数Ｋｉ：β２アドレナリン作用性レセプターのＥＣ５０の比が、約３０：１〜約１：３０；約２０：１〜約１：２０を含む；約１０：１〜約１：１０の範囲の化合物である。
【０２５６】
本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性アゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するので、そのような化合物はまた、β２アドレナリン作用性レセプターまたはムスカリン性レセプターを有する生物学的システムまたは生物学的サンプルを調査または研究ためあるいはβ２アドレナリン作用性アゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する新規化合物の発見のためのリサーチツールとして有用である。そのような生物学的システムまたは生物学的サンプルは、β２アドレナリン作用性レセプターおよび／またはムスカリン性レセプターを包含する。β２アドレナリン作用性レセプターおよび／またはムスカリン性レセプターを有する任意の適した生物学的システムまたは生物学的サンプルは、インビトロまたはインビボのいずれかで行われ得る研究において使用され得る。そのような研究に適した代表的な生物学的システムまたは生物学的サンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）が挙げられるが、これに限定されない。
【０２５７】
本実施形態において、β２アドレナリン作用性レセプターまたはムスカリン性レセプターを含む生物学的システムまたは生物学的サンプルを、β２アドレナリン作用性レセプターをアゴナイズするかまたはムスカリン性レセプターをアゴナイズする量の本発明の化合物と接触させる。それから化合物により生じる効果は、放射性リガンドアッセイおよび機能的アッセイのような従来の手順および機器を用いて決定されるかまたは測定される。そのような機能的アッセイとしては、細胞内サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性の変化、酵素アデニルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する）の活性におけるリガンド媒介性の変化、［３５Ｓ］ＧＴＰ ＳのＧＤＰへの変換を触媒するレセプターを介するグアノシン５’−Ｏ−（チオ）三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰ Ｓ）の単離した細胞への取り込みにおけるリガンド媒介性の変化、遊離の細胞内カルシウムイオンにおけるリガンド媒介性の変化（例えば、蛍光発光が連結したイメージングプレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｉｎｃ．のＦＬＩＰＲ（登録商標）が挙げられる。本発明の化合物は、上記に記載される機能アッセイのいずれかまたは同様の性質のアッセイにおいてβ２アドレナリン作用性レセプターをアゴナイズする（ａｇｏｎｉｚｅ）かまたはβ２アドレナリン作用性レセプター活性を引き起こし、そしてムスカリン性レセプターと拮抗するかまたはムスカリン性レセプターの活性を減少させる。これらの研究で用いられる化合物の量は、代表的に約０．１ナノモル〜約１００ナノモルの範囲である。
【０２５８】
さらに、本発明の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する新規の化合物の発見のためのリサーチツールとして用いられ得る。本実施形態において、１つの試験化合物または試験化合物群についてのβ２アドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターの結合データ（例えば、インビトロの放射性リガンド置換アッセイにより決定されるような）を本発明化合物についてのβ２アドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターの結合データと比較して、もしあれば、ほぼ同等または優位なβ２アドレナリン作用性レセプター結合および／またはムスカリン性レセプター結合を有する試験化合物を同定する。本発明の本局面は、別の実施形態として、比較データの産生（適切なアッセイを用いて）および試験データの解析の両方を包含し、関心のある化合物の同定をする。
【０２５９】
ある場合において、本発明の化合物は、弱いムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性または弱いβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性のいずれかを有し得る。これらの場合において、そのような化合物は、それぞれ、さらにβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはムスカリン性レセプターアンタゴニストのいずれかを有することが当業者により認識される。
【０２６０】
本発明化合物の特性および有用性は、当該分野において周知の種々のインビトロおよびインビボアッセイを用いて証明され得る。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例にさらなる詳細が記載される。
【実施例】
【０２６１】
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供される。しかし、これらの特定の実施形態は、特に示されない限り、いかなる様式でも本発明の範囲を限定するものではないことが意図される。
【０２６２】
以下の略語は、他に示されない限り、以下の意味を有し、本明細書で使用されるが定義されていない任意の他の略語は、その標準的な意味を有する：
ＡＣ          アデニルシクラーゼ
Ａｃｈ        アセチルコリン
ＡＴＣＣ      Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ      ３’−５’環状アデノシン一リン酸
ＣＨＯ        チャイニーズハムスター卵巣
ｃＭ５          クローン化チンパンジーＭ５レセプター
ＤＣＭ        ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｄＰＢＳ      ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水
ＤＭＥＭ      ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
Ｅｍａｘ      最大効力
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＦＢＳ        ウシ胎仔血清
ＦＬＩＰＲ    蛍光画像化プレート読み取り装置
Ｇｌｙ        グリシン
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ      ハンクス緩衝化塩溶液
ＨＥＫ        ヒト胚性腎細胞
ＨＥＰＥＳ    ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＭ１          クローン化ヒトＭ１レセプター
ｈＭ２          クローン化ヒトＭ２レセプター
ｈＭ３          クローン化ヒトＭ３レセプター
ｈＭ４          クローン化ヒトＭ４レセプター
ｈＭ５          クローン化ヒトＭ５レセプター
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＭＸ      ３−イソブチル−１−メチルキサンチン
％Ｅｆｆ      効力％
ＰＢＳ        リン酸緩衝化生理食塩水
ＰｙＢＯＰ    ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｐｍ        回転／分
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ      トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
。
【０２６３】
他に記載されない限り、試薬出発物質および溶媒は、商業的供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。
【０２６４】
以下に記載される実施例において、ＨＰＬＣ分析を、３．５ミクロンの粒径を有するＺｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ  ２．１×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔによって供給される、（Ｃ１４カラム））を備えるＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）Ｓｅｒｉｅｓ  １１００機器を用いて行った。２１４ｎｍにおけるＵＶ吸収によって検出した。ＨＰＬＣ  １０−７０データを、６分間にわたる１０％〜７０％  Ｂの０．５ｍＬ／分の流速で得た。移動相Ａは、２％−９８％−０．１％のＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡであり；移動相Ｂは、９０％−１０％−０．１％のＡＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡであった。上記の移動相Ａおよび移動相Ｂを用いて、ＨＰＬＣ  ５−３５データおよびＨＰＬＣ  １０−９０データを５分間の勾配によって得た。
【０２６５】
液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）データを、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）モデルＡＰＩ−１５０ＥＸ機器を用いて得た。ＬＣＭＳ  １０−９０データを、５分間の勾配にわたり１０％〜９０％の移動相Ｂを用いて得た。
【０２６６】
小スケールの精製を、Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのＡＰＩ  １５０ＥＸ  Ｐｒｅｐ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎシステムを用いて行った。移動相Ａ：水＋０．０５％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ；および移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ。アレイ（代表的に、約３〜５０ｍｇの回収サンプルサイズ）について、以下の条件を使用した：２０ｍＬ／分の流速；１５分間の勾配、および５ミクロンの粒子を含む２０ｍｍ×５０ｍｍ  Ｐｒｉｓｍ  ＲＰカラム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡ）。大スケール（代表的に、１００ｍｇよりも多い粗製サンプル）の精製について、以下の条件を使用した：６０ｍＬ／分の流速；３０分間の勾配、および１０ミクロンの粒子を含む４１．４ｍｍ×２５０ｍｍ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）。
【０２６７】
キラル化合物についての特定の旋光度（［a］２０Ｄと表される）を、タングステンハロゲン光源および５８９ｎｍフィルターを備えるＪａｓｃｏ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｍｏｄｅｌ  Ｐ−１０１０）を用いて、２０℃で測定した。試験化合物のサンプルを、代表的に１ｍｇ／ｍＬの水で測定した。
【０２６８】
（調製１）
８−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
（ａ）８−アセトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
８−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキシド（１６０．０ｇ、１．０ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から市販されている）および無水酢酸（８００ｍＬ、８．４ｍｏｌ）を、１００℃で３時間加熱し、次いで氷で冷却した。この生成物をブフナー漏斗で回収し、無水酢酸（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、８−アセトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１４４ｇ）を固体として得た。
【０２６９】
（ｂ）５−アセチル−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
１，２−ジクロロエタン（２８０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（８５．７ｇ、６４０ｍｍｏｌ）のスラリーを氷で冷却し、工程（ａ）からの生成物（５６．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温に温め、次いで８５℃に加熱した。３０分後、塩化アセチル（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに６０分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、十分に攪拌しながら０℃で１Ｎ塩酸（３Ｌ）に添加した。２時間の攪拌後、固体をブフナー漏斗で回収し、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。数個のバッチから単離した粗生成物（１３５ｇ）を合わせ、ジクロロメタン（４Ｌ）で６時間粉砕した。得られた固体をブフナー漏斗で回収し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１２１ｇ）を得た。
【０２７０】
（ｃ）５−アセチル−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｂ）からの生成物（３７．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（３４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭化ベンジル（３１．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２．２５時間攪拌し、次いで０℃で飽和塩化ナトリウム（３．５Ｌ）に注ぎ、１時間攪拌した。この生成物をブフナー漏斗で回収し、１時間乾燥させ、得られた固体をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解させ、この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液をセライトのパッドを通して濾過し、これをジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を濃縮して乾燥させ、得られた固体をエーテル（５００ｍＬ）で２時間粉砕した。この生成物をブフナー漏斗で回収し、エーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（４４ｇ）を粉末として得た。
【０２７１】
（ｄ）８−ベンジルオキシ−５−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ｃ）からの生成物（２０．０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１０．４ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、この混合物を室温に温めて濃い懸濁液を得た。この懸濁液を４５℃で加熱（油浴）し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の臭素（１１．５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液を４０分かけて添加した。この混合物を４５℃でさらに１５分間保ち、次いで、室温に冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で１時間粉砕した。この固体をブフナー漏斗で回収し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。２回の実施の生成物を精製のために合わせた。この粗生成物（５２ｇ）をクロロホルム中の５０％メタノール（５００ｍＬ）で１時間粉砕した。この生成物をブフナー漏斗で回収し、クロロホルム中の５０％メタノール（２×５０ｍＬ）そしてメタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧下で乾燥させて、表題化合物（３４．１ｇ）を粉末として得た。
【０２７２】
（調製２）
８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
（ａ）８−ベンジルオキシ−５−（（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
（Ｒ）−（＋）−a，a−ジフェニルプロリノール（３０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（１１．１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）中で合わせ、室温で３０分間攪拌した。この混合物を１５０℃の油浴中に置き、液体を蒸留して除去した。トルエンを２０ｍＬのアリコートに添加し、蒸留を４時間行った。合計３００ｍＬのトルエンを添加した。次いで、この混合物を室温に冷却した。５００μＬのアリコートをエバポレートして乾燥させ、秤量して（２４６ｍｇ）、触媒の濃度が１．８Ｍであったことを決定した。
【０２７３】
８−ベンジルオキシ５−（２−ブロモアセチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（９０．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）を添加し、その後、上記の触媒（トルエン中１．８Ｍ、１５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を氷／イソプロパノール浴で−１０±５℃に冷却した。ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２９４ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を４時間かけて添加した。次いで、この反応物をさらに−１０℃で４５分間攪拌し、次いでメタノール（２５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を沸騰したアセトニトリル（１．３Ｌ）に溶解させ、熱いうちに濾過し、次いで室温に冷却した。この結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（７２．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ，収率８１％、９５％ｅｅ、ＨＰＬＣで９５％純粋）を得た。
【０２７４】
（ｂ）８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
工程（ａ）の生成物（７０．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）を添加し、この混合物を窒素下で、氷浴で冷却した。２，６−ルチジン（４０．３ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を５分かけて添加し、次いで温度を２０℃より下に維持しながらｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（９９．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を４５分間室温に温めた。メタノール（４５ｍＬ）を１０分かけてこの混合物に滴下し、この混合物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１、５００ｍＬ）と水／ブライン（１：１、５００ｍＬ）との間で分配した。この有機物を水／ブライン（１：１、各５００ｍＬ）で２回以上洗浄した。合わせた有機物を減圧下でエバポレートして、淡黄色の油状物を得た。この油状物にシクロヘキサン（４００ｍＬ）を２回に分けて添加し、濃い白色のスラリーが形成されるまで蒸留を続けた。シクロヘキサン（３００ｍＬ）をこのスラリーに添加し、得られた白色結晶を濾過し、シクロヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（７５．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ，収率８０％、９８．６％ｅｅ）を得た。
【０２７５】
（調製３Ａ）
８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
ＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）中の調製２の生成物（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（４９３μＬ、４．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、１０５℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）そして１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除去した。この粗製の残渣カラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３Ｓｉに対する計算値５１５．２７；実測値５１５．５。
【０２７６】
（調製３Ｂ）
８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（４３ｇ、０．１２４ｍｏｌ、約９５％キラル純度）、１−メチル−２−ピロリジノン（２１０ｍＬ）およびベンジルアミン（２８．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素でフラッシングし、次いで９０℃で６時間攪拌した。次いで、この混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ）、水と飽和塩化ナトリウム水溶液との１：１混合物（２００ｍＬ），そして水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の油状物として得た。
【０２７７】
この橙色の油状物に、ヘプタン（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６５℃に加熱して、透明な溶液を生じた。この溶液を室温に冷却し、一晩（約１６時間）静置した。このとき沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過によって回収して、立体化学的に不純な表題化合物（８．８５ｇ、７９．６％ｅｅ）を得た。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３８．６ｇ、９９．４％ｅｅ）を得た。この物質を、物質の以前のバッチ（１９．２ｇ、９９．５％ｅｅ）と合わせ、ヘプタン（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し（濁った（ｈａｚｙ）溶液から透明な溶液に）、次いで室温に冷却し、一晩静置した。得られた沈殿物を濾過によって回収して、表題化合物を白色固体として得た（３６．８ｇ、９８．４％ｅｅ、９９．９％化学的純度）。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタン（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた固体を回収して、表題化合物を黄褐色の固体として得た（２４ｇ、１００％キラル純度、９５％ｅｅ）。
【０２７８】
（調製４）
５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩
８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１００ｇ、１９４ｍｍｏｌ）および酢酸（１７．５ｍＬ、２９１ｍｍｏｌ）をメタノール（１Ｌ）に溶解させた。この透明な溶液を窒素でパージし、次いで炭素担持水酸化パラジウム（２０ｇ、２０重量％Ｐｄ（乾燥ベース）、ウェット（約５０％の水））を添加した。水素ガスを室温で攪拌溶液を通して６時間泡立たせた。この間に、濃いスラリーが生じた。次いで、この反応混合物を窒素でパージし、メタノール（１Ｌ）を添加した。得られた混合物を、（この生成物を溶解させるために）約３０分間攪拌し、次いでこの混合物をセライトのパッドを通して濾過した。この濾液を約５００ｍＬの体積まで減圧下で濃縮し、得られたスラリーにエタノール（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を再度、約５００ｍＬの体積まで減圧下で濃縮し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、表題化合物を黄白色の固体として得た（６５ｇ、収率  ８５％、純度＞９８％）。
【０２７９】
（調製５）
２−（８−ブロモオクチル）−［１，３］ジオキソラン
９−ブロモ−１−ノナノール（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にジイソプロピルエチルアミン（２３．５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（９．６６ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを窒素雰囲気下で密閉し、−１５℃に冷却した。ピリジン三酸化硫黄錯体（２１．４ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を５分間隔でほぼ４等分して添加した。次いで、この反応を水を添加することによってクエンチし、層を分離した。有機層を、硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ×４）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（´１）、ブライン（´１）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０２８０】
得られた油状物をトルエン（４ｍＬ）およびエチレングリコール（７．５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）に溶解させ、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素溶液を４滴添加した。この反応混合物を一晩還流して加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し分液漏斗で移した。次いで、この混合物を水（×３）、ブライン（×１）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出してクロマトグラフにかけ、表題化合物を透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：４．８（ｔ、１Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．５−１．２５（ｍ、１０Ｈ）。
【０２８１】
（調製６）
（２−ブロモフェニル）カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル塩酸塩
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル４−ヒドロキシピペリジン（８．９８ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に２−ブロモフェニルイソシアネート（５ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で密閉し、６０℃で一晩加熱した。次いで、この溶液を減圧下で除去し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解させた。この有機層を、硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ×２）、２０％炭酸カリウム水溶液（´１）、ブライン（´１）で洗浄し、次いでこの有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。
【０２８２】
この固体を１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液に溶解させ、室温で３時間攪拌した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、δ）：７．７５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍのｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍのｄ，１Ｈ）、７．０５（ｍのｔ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）。
【０２８３】
（調製７）
（２−ブロモフェニル）カルバミン酸１−（８−［１，３］ジオキソラン−２−イルオクチル）ピペリジン−４−イルエステル
調製５の生成物（９５０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に調製６の生成物（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を５５℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をシリカゲル上で１．５％メタノール：クロロホルムで溶出して精製し、表題化合物を半固体として得た（１．４ｇ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、δ）：７．７（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．６（ｍのｄ、１Ｈ）、７．３５（ｍのｔ、１Ｈ）、７．０５（ｍのｔ、１Ｈ）、４．８（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、４Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、４Ｈ）、１．５−１．３（ｍ、１０Ｈ）。
【０２８４】
（調製８）
（２−チエン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−（８−［１，３］ジオキソラン−２−イルオクチル）ピペリジン−４−イルエステル
調製７の生成物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの１：１混合物（合計２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に２−チオフェンボロン酸（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（４Ｍ、２０５mＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを窒素でフラッシングし、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（触媒量）を添加し、このバイアルを密閉し、シェーカーブロック（ｓｈａｋｅｒ  ｂｌｏｃｋ）で８６℃で一晩加熱した。反応が完了しなかったので、追加量の２−チオフェンボロン酸（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（４Ｍ、２０５μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（触媒量）を添加した。この反応混合物を８６℃でさらに２時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ´２）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ´２）、ブライン（´１）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で２．５％メタノール：クロロホルムで溶出して精製し、表題化合物（９０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．３（ＭＨ＋）。
【０２８５】
（実施例１）
（２−チエン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル
調製８の生成物（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）と塩酸水溶液（６Ｎ、１．５ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、残った水性混合物をブラインで希釈し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の（２−チエン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−（９−オキソノニル）ピペリジン−４−イルエステルを得た。
【０２８６】
この粗製物をジクロロメタン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、この溶液に調製４の生成物（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２．５ｍＬ）と塩酸水溶液（６Ｎ、２．５ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、この混合物を５０℃で２．５時間加熱した。この溶媒を減圧下で除去し、得られた発泡体を酢酸（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、次いで逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を凍結乾燥した白色固体として得た（１５．１ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：６４７．５（ＭＨ＋）。
【０２８７】
（調製９）
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−（８−［１，３］ジオキソラン−２−イルオクチル）ピペリジン−４−イルエステル
調製７の生成物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの１：１混合物（合計２ｍＬ）に溶解させ、この溶液に３−チオフェンボロン酸（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（４Ｍ、２０５mＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを窒素でフラッシングし、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（触媒量）を添加し、このバイアルを密閉し、シェーカーブロックで８６℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ´２）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ´２）、ブライン（´１）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で２．５％メタノール：クロロホルムで溶出して精製し、表題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
【０２８８】
（実施例２）
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル
調製９の生成物（１４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）と塩酸水溶液（６Ｎ、１．５ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、残った水性混合物をブラインで希釈し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−（９−オキソノニル）ピペリジン−４−イルエステルを得た。
【０２８９】
この残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、この溶液に調製１１の生成物（１４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２．５ｍＬ）と塩酸水溶液（６Ｎ、２．５ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、この混合物を５０℃で２．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた発泡体を酢酸（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、次いで逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を凍結乾燥した白色固体として得た（３７．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：６４７．５（ＭＨ＋）。
【０２９０】
（調製１０）
（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル４−ヒドロキシピペリジン（４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶解させ、この溶液に２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニルイソシアネート（４．２２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液に溶解させ、５０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物減圧下で濃縮して蒼白色の固体を得、これをジクロロメタンに溶解させ、この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、´３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物をオフホワイトの固体としてえた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、２．７（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、１．６（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）。
【０２９１】
（調製１１）
９−ブロモノナナール
９−ブロモノナン−１−オール（３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解させ、この溶液にジメチルスルホキシド（２．９ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、このフラスコを窒素雰囲気下で密閉し、−１５℃に冷却した。ピリジン三酸化硫黄錯体（６．４ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）を２分かけて二等分して添加し、得られた混合物を−１０℃と−２０℃との間の温度で３０分間攪拌した。次いで、この反応を水を添加することによってクエンチし層を分離した。有機層を硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ´３）およびブライン（´１）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮して、表題化合物を琥珀色の油状物として得た（２．４ｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：９．７８（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５−１．２５（ｍ、８Ｈ）。
【０２９２】
（調製１２）
５−［（Ｒ）−２−［ベンジル−（９−ブロモノニル）アミノ］−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
調製３Ｂの生成物（１．７４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、この溶液に調製１１の生成物（９７２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を硫酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、´２）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、´１），そしてブライン（´１）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ，濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフにかけて、表題化合物を得た（２．１ｇ、収率８７％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：７２１．５（ＭＨ＋）。
【０２９３】
（調製１３）
（２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル）カルバミン酸１−（９−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］アミノ｝−ノニル）ピペリジン−４−イルエステル
調製１０の生成物（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および調製１２の生成物（４３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（２１０μＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去して橙色の発泡体を得、これをシリカゲル上で５％メタノール：クロロホルムで溶出してクロマトグラフにかけ、表題化合物を蒼白色の発泡体として得た（４７５ｍｇ、収率８２％）。
【０２９４】
（調製１４）
（２，４−ジフルオロ−６−ピリジン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−（９−｛ベンジル−［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］アミノ｝ノニル）−ピペリジン−４−イルエステル
調製１３の生成物（１２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、４ｍＬガラスバイアル中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、３−ピリジンボロン酸（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（９８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、このバイアルを窒素でフラッシングし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（触媒量）を添加し、次いでこのバイアルを密閉し、９０℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。この混合物を水（´２）そしてブライン（´１）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で１．５％メタノール：クロロホルムで溶出してクロマトグラフにかけ、表題化合物を発泡体（１８ｍｇ）として得た。
【０２９５】
（実施例３）
（２，４−ジフルオロ−６−ピリジン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル
調製１４の生成物（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスをこの溶液を通して泡立たせた。活性炭担持パラジウム（５０ｍｇ、１０％、ｄｅｇｕｓｓａタイプ）を添加し、反応混合物を水素を充填したバルーンの下で攪拌した。２時間後、このバルーンを取り外し、窒素ガスをこの反応混合物を通して泡立たせた。次いで、この混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と塩酸水溶液（６Ｎ、２ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（１：１：０．０５、５ｍＬ）の溶液に溶解させ、分取逆相クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（３．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：６７８．５（ＭＨ＋）。
【０２９６】
（調製１５）
（２−ブロモフェニル）カルバミン酸１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル
アセトニトリル（６７．６ｍＬ）中の調製６の生成物（６．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５０℃で２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルブロミド（１．８２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２９７】
（調製１６）
（２−ブロモフェニル）カルバミン酸１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル
調製１５の生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、５２ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２９８】
（調製１７）
（２−ブロモフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−アミノメチルベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の調製１６の生成物（１ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸（３０１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（２５％、１０ｍＬ）に溶解させ、この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０２９９】
（調製１８）
（２−ブロモフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（８−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）−エチル］ピペリジン−４−イルエステル
ＴＨＦ（０．５５ｍＬ）中の調製１７の生成物（１．１ｍｍｏｌ）、調製２の生成物（６３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２７７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２１５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０３００】
（実施例４）
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
調製１８の生成物を用いて、そして調製９に記載される手順（すなわち、３−チオフェンボロン酸を用いるＳｕｚｕｋｉカップリング）ならびに実施例３に記載される手順（すなわち、脱ベンジル化および脱シリル化）にしたがって、表題化合物をジトリフルオロ酢酸塩として調製する。
【０３０１】
（調製１９）
４−ヨードフェニル酢酸メチル
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の４−ヨードフェニル酢酸（５．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して表題化合物（５．１７ｇ，収率９８％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３０２】
（調製２０）
［４−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）フェニル］酢酸メチル
ジエチルアミン（１００ｍＬ）中の調製１９の生成物（４．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ブト−３−イン−１−オール（１．９ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１７時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を濾過して塩を除去した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題中間体を得た（３．０３ｇ、収率９１％）。
【０３０３】
（調製２１）
［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］酢酸メチル
メタノール（５０ｍＬ）中の調製２０の生成物（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を窒素でフラッシングし、次いで炭素担持１０％パラジウム（４００ｍｇ、２０％  ｗｔ／ｗｔ）を添加した。次いで、この反応フラスコを、真空下に置くことと水素でフラッシングすることを交互に数サイクル行い、次いで水素下で１４時間攪拌した。この反応混合物を窒素でフラッシングし、次いで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２．７５ｇ、収率９７％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３０４】
（調製２２）
（４−｛４−［４−（２−ブロモフェニルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）酢酸メチル
（ａ）｛４−［４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ブチル］フェニル｝酢酸メチル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の調製２１の生成物（２．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＡＢＣＯ（２．６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．４４ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２３時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた。次いで、水（２×１００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３０５】
（ｂ）（４−｛４−［４−（２−ブロモフェニルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）酢酸メチル
工程（ａ）からの粗生成物にＤＭＦ（５０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）および調製６の生成物（８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
【０３０６】
（調製２３）
（４−｛４−［４−（２−チエン−３−イルフェニルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］ブチル｝フェニル）−酢酸メチル
調製２２の生成物を用いて、そして調製９に記載される手順（すなわち、３−チオフェンボロン酸を用いるＳｕｚｕｋｉカップリング）にしたがって、表題化合物を調製する。
【０３０７】
（調製２４）
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ブチル｝ピペリジン−４−イルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の調製２３の生成物（４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下する。添加が完了した後、この反応混合物を３時間攪拌し、次いで（ガスの発生が停止するまで）メタノールをゆっくり添加することによってクエンチする。次いで、この混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。
【０３０８】
（調製２５）
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−｛４−［４−（２−オキソエチル）フェニル］ブチル｝ピペリジン−４−イルエステル
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の調製２４の生成物（１．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジメチルスルホキシド（０．６０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９２１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、この反応混合物を−１０℃に冷却し、ピリジン三酸化硫黄（８４２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。
【０３０９】
（実施例５）
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［４−（４−｛２−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］エチル｝フェニル）ブチル］ピペリジン−４−イルエステル
調製２５の生成物（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．４ｍＬ）に溶解させ、調製４の生成物（６０５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３時間攪拌する。次いで、この反応混合物を濃縮して乾燥させる。残渣に、ジクロロメタン（４．５ｍＬ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオライド（１．５ｍＬ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間攪拌する。次いで、この混合物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物をジトリフルオロ酢酸塩として得る。
【０３１０】
（調製２６）
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
（ａ）４−（２−ブロモフェニルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ブロモフェニルイソシアネート（１０．２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．３６ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）とともに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を５０℃で２０時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。この粗製物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に取り込み、水（２×１５０ｍＬ）そしてブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２１．３６ｇ）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ４についての計算値３９９．０８；実測値３９９．３。
【０３１１】
（ｂ）４−（２−チオフェン−３−イルフェニルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程（ａ）の生成物（６．５ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）、３−チオフェンボロン酸（３．１２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）との３：１混合物に溶解させ、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．００ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素ガス下で密閉し、９０℃で一晩攪拌した。追加量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で４日間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り込み、１Ｍ塩酸、ブラインそして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色の油状物（８．１３ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値４０３．１６；実測値４０３．５。
【０３１２】
（ｃ）（２−チオフェン−３−イルフェニル）カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｍ塩酸中の工程（ｂ）の生成物（１．１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、５０℃で８時間加熱した。８時間後、この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３１３】
（調製２７）
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル
トルエン（９ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１．００８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。過剰な（トリメチルシリル）ジアゾメタンを、この反応混合物の明黄色が消失するまで酢酸を添加することによってクエンチした。次いで、この混合物を真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３１４】
（調製２８）
４−アクリロイルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチル
調製２７の粗生成物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ、０．５Ｍ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、攪拌しながら塩化アクリロイル（８１２μＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、この反応を、０℃でメタノール（約２ｍＬ）を添加することによってクエンチし、得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を残渣に添加し、この混合物を完全に混合した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物を褐色の発泡状固体として得た。
【０３１５】
（調製２９）
５−クロロ−２−メトキシ−４−｛３−［４−（２−チオフェン−３−イルフェニルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニルアミノ｝安息香酸メチル
調製２８からの粗生成物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および調製２６の生成物（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンとメタノールとの混合物（１．５ｍＬ、１／１）中で、一緒に室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフにかけて、表題化合物を黄色の油状物（２１０ｍｇ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ６Ｓについての計算値、５７２．１５；実測値、５７２．６。
【０３１６】
（調製３０）
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
テトラヒドロフラン（１．４５ｍＬ）中の水酸化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液のうちの０．７４ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で０℃にて、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の調製２９の生成物（２１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、テトラヒドロフラン（０．３７ｍＬ、１Ｍ）中の水酸化アルミニウムリチウムを添加した。３０分後、１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）をこの反応混合物にゆっくり添加し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。この水性混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３１７】
（調製３１）
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ−フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
ジクロロメタン（３．７ｍＬ）中の調製３０の生成物（０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（１５８μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９３μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、１５分後、三酸化硫黄ピリジン錯体（１７６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を、水（３ｍＬ）を添加することによってクエンチした。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  （ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓについての計算値５４２．１４；実測値５４２．５。
【０３１８】
（調製３２）
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−２−クロロ−５−メトキシ−フェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
ジクロロメタン（１．８５ｍＬ）とメタノール（１．８５ｍＬ）との混合物中の調製３１の生成物（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および調製４の生成物（１４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌．した。１２時間後、質量分析法によって決定されるように、反応は不完全であった。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をエタノール（３．７ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、この反応を酢酸（約１．０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４４Ｈ５４ＣｌＮ５Ｏ７ＳＳｉについての計算値８６０．３２；実測値８６０．６。
【０３１９】
（実施例６）
（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（２−クロロ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−５−メトキシフェニルカルバモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステル
ジクロロメタン（３．７ｍＬ）中の調製３２の生成物（３１８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオライド（１８１μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでこの混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、酢酸／水（１：１、３ｍＬ）の混合物に溶解させ、この混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をジトリフルオロ酢酸塩として得た（６０ｍｇ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ７Ｓについての計算値７４６．２３；実測値７４６．５。保持時間（ＨＰＬＣ１０−７０）＝２．７１。
【０３２０】
（調製３３）
Ｎ−｛２−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］フェニル｝−ホルムアミド
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（９．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）に溶解させた。イミダゾール（２．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を窒素雰囲気下で７２時間攪拌した。さらなるイミダゾール（０．３９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに２０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を酢酸イソプロピル（５３ｍＬ）とヘキサン（２７ｍＬ）との混合物で希釈し、分液漏斗で移した。有機層を、水（２７ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）との混合物で２回洗浄し、その後、飽和塩化ナトリウム水溶液（２７ｍＬ）で最後の洗浄を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲル（２３．６ｇ）およびヘキサン（２７ｍＬ）を添加し、この懸濁液を１０分間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をヘキサン（４５ｍＬ）から再結晶して、８．８５ｇ（１９ｍｍｏｌ、６８％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２２Ｈ３０ＮＯ３ＳｉＢｒについての計算値４６４．１；実測値４６４．２。
【０３２１】
出発物質である（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３−ホルムアミド−４−ベンジルオキシフェニル）エタノールは、米国特許第６，２６８，５３３  Ｂ１；またはＲ．Ｈｅｔｔら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９８，２：９６−９９に記載されるように；あるいはＨｏｎｇら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５：６６３１に記載される手順と同様の手順を用いて；または米国特許第５，４９５，０５４号に記載される手順と同様の手順を用いて調製され得る。
【０３２２】
この化合物を、本明細書に記載される実施例で出発物質として使用することによって、本発明のさらなる化合物が調製され得る。
【０３２３】
（調製３４）
６−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキサン
（ａ）６−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン
２．０Ｌの２，２−ジメエトキシプロパン中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（９３ｇ、０．４６ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）に、７００ｍＬのアセトンを添加し、その後、塩化亜鉛（１７０ｇ）を添加した。１８時間攪拌した後、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、水相が塩基性になるまで添加した。ジエチルエーテル（１．５Ｌ）をこのスラリーに添加し、有機相を分液漏斗でデカントした。この有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物として得た。
【０３２４】
（ｂ）６−アセチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンソ［１，３］ジオキシン
１．０ＬのＴＨＦ中の工程（ａ）の生成物（１１０ｇ、０．４６ｍｏｌ）に、−７８℃でヘキサン中の２．１４Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２３６ｍＬ（０．５１ｍｏｌ））を、滴下漏斗でよって添加した。３０分後、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（７１ｇ、０．６９ｍｏｌ、ＴＣＩから入手可能）を添加した。２時間後、この反応混合物を水でクエンチし、２．０Ｌの１．０Ｍリン酸緩衝水溶液（ｐＨ＝７．０）で希釈し、ジエチルエーテルで１回抽出した。このジエチルエーテル相を、ブラインで１回洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡橙色の油状物を得た。この油状物を最小限の体積の酢酸エチルに溶解させ、ヘキサンで希釈して、表題化合物を結晶性固体として得た。
【０３２５】
（ｃ）６−ブロモアセチル−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン
６００ｍＬのＴＨＦ中の工程（ｂ）の生成物（２３．４ｇ、０．１１３ｍｏｌ）に、−７８℃でＴＨＦ中の１．０Ｍヘキサメチルジシラザンナトリウム（１３５ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。１時間後、塩化トリメチルシリル（１５．８ｍＬ、０．１２４ｍｏｌ）を添加した。３０分後、臭素（５．８２ｍＬ、０．１１３ｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応を、この反応混合物をジエチルエーテルで希釈することによってクエンチし、それを、５００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３水溶液で予め混合した５００ｍＬの５％Ｎａ２ＳＯ３水溶液に注いだ。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物として得、これを保管の際にフリーザーで固化させた。
【０３２６】
（ｄ）（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）エタノール
１００ｍＬのＴＨＦ中の工程（ｃ）の生成物（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）に、調製１３の工程（ｃ）（１）の固体触媒（０．９７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−２０℃と−１０℃との間に冷却し、５０ｍＬ  ＴＨＦで希釈したＢＨ３−ＴＨＦ（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗でよって滴下した。添加が完了した後、この反応混合物を周囲温度に温めた。３０分後、この反応混合物を、５０ｍＬのメタノールをゆっくりと添加することによってクエンチし、次いで濃い油状物に濃縮した。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって１：２酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。この画分を合わせ、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０３２７】
（ｅ）［（Ｒ）−２−ブロモ−１−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
１００ｍＬＤＭＦに溶解させた工程（ｄ）の生成物（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．７８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を２００ｍＬの飽和塩化ナトリウムと２００ｍＬのジエチルエーテルとの間で分配した。水層を２００ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって、ヘキサンで溶出し、その後、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出して精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を油状物として得た。
【０３２８】
この化合物を、本明細書に記載される実施例で出発物質として用いることによって、本発明のさらなる化合物が調製され得る。
【０３２９】
（調製３５）
２−（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）フェニルカルバミン酸ピペリジン−４−イルメチルエステルヒドロクロリド
表題化合物は、ＷＯ２００４／０１２６８４（２００４年２月１２日公開）に記載される手順によって調製される。この化合物（またはＷＯ２００４／０１２６８４に記載される他の関連するチアゾール化合物）を本明細書に記載される実施例で出発物質として用いることによって、本発明のさらなる化合物が調製され得る。
【０３３０】
（実施例７）
［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）フェニル］カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルメチルエステル
調製３５の生成物を使用し、そして調製７および実施例１に記載される手順にしたがって、表題化合物が調製される。
【０３３１】
（調製３６）
（２−ブロモフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル
調製７の生成物（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）と塩酸水溶液（６Ｎ、１０ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、この反応混合物をブラインで希釈し、この混合物をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０３３２】
残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、この混合物に調製４の生成物（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との１：１混合物に溶解させ、この混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を凍結乾燥した白色固体として得た（４０４ｍｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：７５９．５（ＭＨ＋）。
【０３３３】
表題化合物および種々のヘテロアリールボロン酸化合物を用いて、本発明のさらなる化合物が調製され得る。例示として、以下の実施例８を参照のこと。
【０３３４】
（実施例８）
（（２−チエン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−ｙｌ）エチルアミノ］ノニル｝ピペラジン−４−イルエステル）
調製３６の生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４００μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、３−チオフェンボロン酸（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬバイアルに加えた。この混合物に炭酸カリウム水溶液（４Ｍ、１００μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで窒素でバイアルをフラッシングした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（触媒量）を加えた。このバイアルを、密閉し、９０℃で一晩、シェーカーブロックにおいて加熱した。次いで溶媒をエバポレートし、残留物をアセトニトリル（１ｍＬ）および塩酸水溶液（６Ｎ、１ｍＬ）の１：１混合物中に懸濁し、この混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで溶媒をエバポレートし、残留物をアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（１：１：０．０５、１ｍＬ）の混合物中に溶解、濾過し、そして平行逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た（１．６ｍｇ）。
【０３３５】
（調製３７）
２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン
２−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアルデヒド（４．６１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン（５１ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（４８３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、その後エチレングリコール（２．８３ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１２時間反応混合物を加熱した後、付加的なｐ−トルエンスルホン酸（４８３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（２．８３ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１２時間後、この溶媒を減圧下で除去し、生じた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして溶媒を減圧下除去し、黄色の固体として表題化合物を得た（５．４６ｇ、９５％）。
【０３３６】
（調製３８）
（２−（２−メトキシ−４−アミノフェニル）−１，３−ジオキソラン）
窒素を１５分間、調製３７の生成物（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌したテトラヒドロフラン／エタノール（１：１、４．４ｍＬ）溶液に通してバブルした。酸化白金（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を水素雰囲気下に２時間置いた。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、そしてパッドをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、黄色の油状物として表題化合物を得た（９０ｍｇ、１００％）。
【０３３７】
（調製３９）
Ｎ−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−メトキシフェニル］アクリルアミド
０℃で、調製３８の生成物（８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌したジクロロメタン（１０ｍＬ、０．５Ｍ）溶液に塩化アクリロイル（４３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ゆっくり室温まで温めた。４時間後、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、そして溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得、さらに精製せずに用いた。
【０３３８】
（調製４０）
（２−チオフェン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−３−メトキシフェニル−カルバモイル）エチル］ピペラジン−４−イルエステル
調製３９の生成物（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および調製２６の生成物（１３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を一緒に、５０℃で２４時間、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中（１：１、１．４７ｍＬ）で撹拌した。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得、さらに精製せずに用いた。
【０３３９】
（調製４１）
（２−チオフェン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−ホルミル−３−メトキシフェニルカルバモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステル
調製４０の生成物（２４２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトニトリル中１Ｍの塩酸（１：１，２ｍＬ）溶液を５０℃で２時間加熱した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして固体の重炭酸ナトリウムで塩基性にした。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下除去し表題化合物を得、さらに精製せずに用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値５０８．１８；実測値５０８．４。
【０３４０】
（調製４２）
（２−チオフェン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
調製４１の生成物（２２４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および調製４の生成物（１７３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）およびメエタノール（２．２ｍＬ）の混合溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２８０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応を質量分析により完了しそして溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得、さらに精製せずに用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ４４Ｈ５５Ｎ５Ｏ７ＳＳｉについての計算値８２６．３６；実測値８２６．５。
【０３４１】
（実施例９）
（２−チオフェン−３−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル
調製４２の生成物（３６３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌したジクロロメタン中１０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミントリヒドロ−フッ化物（２１５μＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下除去した。生じた残留物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）および酢酸／水（１：１，３ｍＬ）の混合物中に溶解し、そして分取ＨＰＬＣにより精製し、ジトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ）として表題化合物を得た。保持時間（ＨＰＬＣ  １０−７０）＝２．６８。
【０３４２】
（調製４３）
（２−チアゾール−２−イルフェニル）カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
（ａ）４−［２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバモイルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトイルエステル
エチレングリコールジメチルエーテル（１２０ｍＬ）に溶解された調製２６工程（ａ）の生成物（１９．７２ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１２．５４ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．１２ｇ，１２３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．０３ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で約１５時間、窒素下で撹拌し、次いで溶媒を減圧下除去した。粗製物を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中に溶解し、そしてブライン（１×２００ｍＬ）および水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムに通して乾燥し、セライトパッドを通して濾過し、そして減圧下濃縮し、粗製残留物（３６．７ｇ）を得た。残留物を、シリカゲルに通して、１０％〜２５％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するクロマトグラフをして、淡褐色の泡として表題化合物（１２．５ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ３５ＢＮ２Ｏ６についての計算値４４７．２６；実測値４４７．０。
【０３４３】
（ｂ）４−（２−チアゾール−２−イルフェニルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトイルエステル
フラスコに工程（ａ）の生成物（６．２８ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（２．７７ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８９ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素ガスでフラッシュし、そしてエチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を加え、その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．８９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、約９０〜９５℃で一晩撹拌し、次いで減圧下濃縮した。粗製生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（３×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムに通して乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮し、赤みをおびた茶色の油状物として表題化合物（７．７７ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値４０４．１６；実測値４０４．５。
【０３４４】
（ｃ）（２−チアゾール−２−イルフェニル）カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
工程（ｂ）の生成物（７．７ｇ，１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物中で１．５時間撹拌した。トルエンを加え（共沸混合物を形成するために）混合物を減圧下濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー（７％メタノール：１％水酸化アンモニウムを伴うジクロロメタン）により精製し、表題化合物（２．３６ｇ，９０％純度）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値３０４．１０；実測値３０４．３。
【０３４５】
（実施例１０）
（２−チアゾール−２−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−ｙｌ）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル
調製４３の生成物および調製３７〜４２および実施例９に記載されるその後の手順を使用して、表題化合物をジトリフルオロ酢酸塩として調製した（１２３ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ４０Ｎ６Ｏ７Ｓについての計算値７１３．２７；実測値７１３．７。
【０３４６】
（調製４４）
［２−（４−ブロモチアゾール−２−ｙｌ）フェニル］カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
（ａ）４−［２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）フェニルカルバモイルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトイルエステル
調製４３、工程（ａ）の生成物（６．２２ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、２，４−ジブロモチアゾール（３．５５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（１１２．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）の混合物に溶解し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０５ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え（共沸混合物を形成するために）、そして減圧下この混合物を濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、そして水で洗浄した（２×１５０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムに通して乾燥し、セライトのパッドを通して濾過し、そして真空下濃縮した。
【０３４７】
分析的な分析は、約５０％の出発物質が残存していることを示したため、粗製残留物を２，４−ジブロモチアゾール（８８８ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９３ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）と再結合し、そしてエチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え（共沸混合物を形成するために）、そしてこの混合物を減圧下、濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、そして水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、セライトのパッドを通して濾過し、そして減圧下濃縮し、表題化合物を得た（８．９ｇ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４８４．３（ＭＨ＋）。ＭＷ：４８２．３９。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ４Ｓについての計算値４８２．０７；実測値４８４．３。
【０３４８】
（ｂ）［２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
工程（ａ）の生成物（８．９ｇ粗製，およそ１３．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中に溶解した。ジクロロメタン中（１０ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を、ゆっくり加え、そして生じた混合物を室温で撹拌した。２．５時間後、この溶液を、減圧下濃縮した。トルエンを加え（共沸混合物を形成するために）、そしてこの混合物を減圧下濃縮した。この手順を数回繰り返し、次いで残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解し、１：１のブラインおよび１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）の混合物で２回洗浄した。残留物をシリカゲルに通し、１％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中の７％メタノールで溶出してクロマトグラフし、暗褐色の固体（２．７５ｇ）として表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２Ｓについてについての計算値３８２．０１；実測値３８２．０。
【０３４９】
（実施例１１）
［２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−３−メトキシフェニルカルバモイル）−エチル］ピペリジン−４−イルエステル
調製４４の生成物、および調製３７〜４２および実施例９に記載されるその後の手順を使用して、表題化合物をジトリフルオロ酢酸塩として調製した（１１７ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ３９ＢｒＮ６Ｏ７Ｓについての計算値７９１．１８；実測値７９１．５。
【０３５０】
（調製４５）
［２−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
（ａ）４−メチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール
４−メチルチアゾール（４．０ｇ，４０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）を、窒素下−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２Ｍの２０．４ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）をゆっくり３分かけて反応混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で約１．５時間撹拌し、次いで２−フルオロニトロベンゼン（６．２４ｇ，４４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温で約２時間撹拌し、次いで反応を水（７０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで溶出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％酢酸エチル）により単離し、橙色／茶色の油状物として表題化合物を得た（１．５ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値２２１．０３；実測値２２１。保持時間（ＨＰＬＣ  ２−９０）＝４．５４。
【０３５１】
（ｂ）４−メチル−２−（２−アミノフェニル）−１，３−チアゾール
水素ガスを、工程（ｂ）の生成物（１．５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）の５Ｍの塩酸（１．５ｍＬ）を含むエタノール（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物溶液中に１５分間通してバブルした。活性化した炭素担持パラジウム（５００ｍｇ，１０％炭素担持Ｐｄ，約５０重量％水）を加え、そして反応混合物を室温で水素ガスのバルーン下、一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して撹拌し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％酢酸エチル）にとおして精製し、黄色／黒色の油状物として表題化合物を得た（１．２ｇ）。ＭＳｍ／ｚ：Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｓの［Ｍ＋Ｈ＋］計算値１９１．０６；実測値１９１．３。保持時間（ＨＰＬＣ  ２−９０）＝３．８９；薄層クロマトグラフィー：（ヘキサン中１０％酢酸エチル）Ｒｆ＝０．３６。
【０３５２】
（ｃ）［２−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
トリホスゲン（３５０ｍｇ，１．１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、０℃で窒素下４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジノール（４７６ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで温めた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。この反応混合物に、工程（ｂ）の生成物（４５０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア（０．６ｍＬ，３．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。生じた混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで４０℃で４時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、そして１：１の水：飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。この層を分離し、そして水層をジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濃縮した。生じた物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。この層を分離し、そして水層を、酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して表題化合物（１．２ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値３１８．１２；実測値３１８．３。保持時間（ＨＰＬＣ  ２−９０）＝３．７１。
【０３５３】
（実施例１２）
［２−（４−メチルチアゾール−２−ｙｌ）フェニル］カルバミン酸１−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝フェニルカルバモイル）エチル］−ピペリジン−４−イルエステル
表題化合物を、以下のような変更をともなう、調製３７〜４２および実施例９に記載されるその後の手順に従って調製した：調製３７において、２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒドを４−ニトロベンズアルデヒドと置き換えた；調製４０において、調製２６の生成物を調製４５の生成物と置き換えた；調製４１において、ジクロロメタンおよびＴＦＡ（９：１、１０ｍＬ）の混合物中の調製４０を、ジクロロメタンで希釈し固体の重炭酸ナトリウムで塩基性にする前に、室温で維持した；調製４２の立つ保護工程において、用いた溶媒はジクロロメタン中（１ｍＬ）の１０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、そして反応混合物を約３０℃で約１６時間撹拌し、次いで単離、精製してジトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た（１８．５ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３７Ｈ４０Ｎ６Ｏ６Ｓについての計算値６９７．２７；実測値６９７．５。
【０３５４】
（調製４６）
（２−シクロヘキシルフェニル）カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
（ａ）１−シクロヘキシル−２−イソシアネートベンゼン
窒素下、２−シクロヘキシル安息香酸（２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４５μＬ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌したトルエン溶液（２５ｍＬ）に、ジフェニルホスホロイルアジド（２．１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで９０℃で３時間加熱した。冷却しながら、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下除去して透明な琥珀油状物として表題化合物を得た。
【０３５５】
（ｂ）４−（２−シクロヘイシルフェニルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトイルエステル
工程（ａ）の生成物（約９．８ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトイルエステル（２．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９．７ｍＬ）溶液を、室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。生じた残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、この混合物を１Ｎ塩酸（２×１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下除去した。生じた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
【０３５６】
（ｃ）（２−シクロヘキシルフェニル）カルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル
ジオキサン中（４０ｍＬ）４Ｍ塩酸中の工程（ｂ）の生成物（３．２２ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、５０℃で加熱した。８時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ＋］計算値３０３．２０；実測値３０３．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δ）：７．２（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．３（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），２．８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．８（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），１．４（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）。
【０３５７】
（調製４７）
（２−シクロヘキシルフェニル）カルバミン酸１−（９−ヒドロキシノニル）ピペリジン−４−イルエステル
調製４６の生成物（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７０μＬ、１．９４  ｍｍｏｌ）の撹拌したアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、９−ｂｒｏｍｏｎｏｎａｎｏｌ（２３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、５０℃で一晩加熱し、次いで減圧下濃縮した。生じた残留物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、この混合物をリン酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）およびブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下除去した。残存物をカラムクロマトグラフィー（３〜５％メタノール：ＣＨＣｌ３）により精製し、黄色の油状物として表題化合物を得た（２５７ｍｇ、収率６６％）。
【０３５８】
（調製４８）
（２−シクロヘキシルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル
調製４７の生成物（２５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌したジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０１μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１２４μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−１０どまで冷却し、１５分後、ピリジン三酸化硫黄複合体（２７６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１０ｍＬ）、リン酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）およびブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を減圧下除去した。
【０３５９】
生じたアルデヒドを１：１のジクロロメタンおよびメタノール混合物（６ｍＬ）に溶解し、そして調製４の生成物（２７５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３４４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、この反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物を得、さらに精製せずに用いた。
【０３６０】
（実施例１３）
（２−シクロヘキシルフェニル）カルバミン酸１−｛９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イルエステル
調製４８の生成物（４４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した６Ｎ塩酸およびアセトニトリル（１：１、６ｍＬ）の混合溶液を５０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下濃縮し、そして生じた残留物をアセトニトリル：酢酸（１：１、５ｍＬ）中に溶解し、そして分取ＨＰＬＣにより精製し、ジトリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た（１３４ｍｇ、１００％純度）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３８Ｈ５４Ｎ４Ｏ５についての計算値６４７．４１；実測値６４７．８．
（調製４９）
２−（４−ブロモフェニル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５．６１ｇ、０．０５０ｍｏｌ）および４−ブロモフェネチルアルコール（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で合わせた。生じた混合物を氷浴中０℃まで冷却し、塩化トシル（５．６７ｇ、０．０２９ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、１５分かけて添加漏斗を介して加えた。０℃で約１時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、そして攪拌をさらに３０分間継続した。水層を分離し、捨てた。有機層を乾燥（ＮａＳＯ２）、濾過し、そして減圧下濃縮して白色固体として表題化合物を得た。
【０３６１】
（調製５０）
（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
調製２６の生成物（０．１４６ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ／）、調製４９の生成物（０．４８３ｍｍｏｌ／０．１７２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中で合せ、そして生じた混合物を５０℃で約１２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。この層を分離し、水層を捨てた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ２）、濾過し、そして減圧下濃縮した。残存物を５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカにおいて精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓについての計算値４８５．０８；実測値４８７．３。
【０３６２】
（調製５１）
（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−｛２−［４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）フェニル］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル
調製５０の生成物（０．２４７ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２：１、５ｍＬ）の混合物中に溶解し、そして生じた混合物を窒素でパージした。窒素下、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０７２ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．００６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびブト−３−イン（ｙｎ）−１−オール（０．０３６ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６０℃で約１２時間加熱した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。この層を分離し、水層を捨てた。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ２）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残存物を５％メタノール／ジクロロメタンを用いてシリカににおいて精製し、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値４７４．２０；実測値４７５．６。
【０３６３】
（調製５２）
（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−｛２−［４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル
調製５１の生成物（０．０６５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下、活性化炭素担持パラジウム（１０重量％（無水ベース）、０．１５ｇ）を加えた。生じた懸濁液を真空下に置き、次いで水素を大気圧下加えた。約１２時間後、懸濁液をセライトを通して濾過し、そして濾過物を減圧下濃縮して透明な油状物として表題化合物を得、さらに精製せずに用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値４７９．２３；実測値４７９．５。
【０３６４】
（調製５３）
（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−｛２−［４−（４−オキソブチル）フェニル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル
ピリジン三酸化硫黄複合体（０．０６２ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を、０℃で調製５２の生成物（０．０４７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、メチルスルホキシド（０．０２８ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。０℃で約４時間撹拌後、反応を０．１Ｎ塩酸（５ｍＬ）でクエンチした。この層を分離し、そして水層を捨てた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ２）、濾過し、そして減圧下濃縮して黄色の油状物として表題化合物を得、さらに精製せずに用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値４７７．２１；実測値４７７．４。
【０３６５】
（実施例１４）
（２−チオフェン−２−イルフェニル）カルバミン酸１−［２−（４−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］ブチル｝フェニル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル
調製４２および実施例９に記載される手順（調製４２において調製４０の生成物の代わりに調製５３の生成物を使用して）に従って、表題化合物をジトリフルオロ酢酸塩（２５ｍｇ）として調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ３９Ｈ４４Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値６８１．３０；実測値６８１．７。
【０３６６】
（調製Ａ）
（ヒトβ１、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターを発現する細胞からの細胞培養および膜調製）
クローン化したヒトβ１、β２またはβ３アドレナリン作用性レセプターをそれぞれ安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を５００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ存在下、１０％ＦＢＳを添加したＨａｍｓ  Ｆ−１２培地中でコンフルエンシー近くまで培養した。細胞単層を、ＰＢＳ中で２ｍＭのＥＤＴＡを用いて持ち上げた。細胞を、１，０００ｒｐｍで遠心分離することによりペレットにし、そして細胞のペレットを−８０℃で凍結保存するか、あるいは膜を使用するために直ちに調製した。β１およびβ２レセプターを発現する膜について、細胞ペレットを溶解緩衝液（４℃で１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＨＣｌ，１０ｍＭ  ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４）中に再懸濁し、そして氷上において密接にフィットするＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザー（３０ストローク）を用いてホモジナイズした。プロテアーゼにさらに感受性のβ３レセプター発現膜について、５０ｍＬ緩衝液あたり１錠の「２ｍＭ  ＥＤＴＡをともなうＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｔａｂｌｅｔｓ」を添加した細胞ペレットを溶解緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４）（Ｒｏｃｈｅ  Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．  １６９７４９８，  Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）中においてホモジナイズした。ホモジネートを、２０，０００×ｇで遠心分離し、生じるペレットを上記のように再懸濁および遠心分離により溶解緩衝液で１回洗浄した。次いで最終ペレットを氷冷した結合緩衝液（７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４，１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁した。膜懸濁液の最終タンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙら、１９５１，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９３，２６５；およびＢｒａｄｆｏｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，７２，２４８−５４に記載される方法により決定した。すべての膜を、−８０℃でアリコートに凍結保存するか、または直ちに使用した。
【０３６７】
（調製Ｂ）
（細胞培養およびヒトＭ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４ムスカリン性レセプターを発現する細胞からの膜調製）
クローン化ヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン性レセプターサブタイプをそれぞれ安定に発現しているＣＨＯ細胞株を、１０％ＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを添加したＨＡＭ’ｓ  Ｆ−１２培地においてコンフルエンシー近くまで培養した。細胞を、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートし、ｄＰＢＳ中２ｍＭのＥＤＴＡを用いて持ち上げた。細胞を、５分間、６５０×ｇで遠心することにより回収し、細胞ペレットを−８０℃で凍結保存するか、あるいは膜を使用するために直ちに調製した。膜調製に関して、細胞ペレットを溶解緩衝液中に再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破砕機（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ；２０秒×２バースト）でホモジナイズした。粗製膜を４℃で１５分間、４０，０００×ｇで遠心分離した。次いで膜ペレットを再懸濁緩衝液を用いて再懸濁し、再度、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破砕機を用いてホモジナイズした。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙら、１９５１，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９３，２６５；およびＢｒａｄｆｏｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，７２，２４８−５４に記載される方法により決定した。すべての膜を、−８０℃でアリコートに凍結保存するか、または直ちに使用した。調製したｈＭ５のレセプター膜のアリコートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから直接購入し、使用まで−８０℃で保存した。
【０３６８】
（アッセイ試験手順Ａ）
（ヒトβ１、β２およびβ３アドレナリン作用性レセプターの放射性リガンド結合アッセイ）
アッセイ緩衝液（２５℃で７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  ＢＳＡ）中に、ヒトβ１、β２またはβ３アドレナリン作用性レセプターを含む１０〜１５μｇの膜タンパク質を用いて、結合アッセイを１００μＬの総アッセイ容量で、９６ウェルマイクロタイタープレート中で行った。放射性リガンドのＫｄ値を決定するための飽和結合実験を、β１およびβ２レセプターに関して［３Ｈ］−ジヒドロアルプレノロール（ＮＥＴ−７２０、１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）および［１２５Ｉ］−（−）−ヨードシアノピンドロール（ＮＥＸ−１８９、２２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を０．０１ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の１０または１１の異なる濃度で実施した。試験化合物のＫｉ値を決定するための置換アッセイを、１ｎＭ［３Ｈ］−ジヒドロアルプレノロールおよび０．５ｎＭ［１２５Ｉ］−（−）−ヨードシアノピンドロールを用いて、１０ｐＭ〜１０μＭの範囲の１０または１１の異なる試験化合物濃度で行った。非特異的結合を１０μＭのプロプラノロール存在下で決定した。アッセイは３７℃で１時間インキュベートし、次いで結合反応を、β１およびβ２レセプターに関してはあらかじめ０．３％ポリエチレンイミンに浸漬したＧＦ／Ｂガラス繊維濾過プレート上に、あるいはβ３レセプターに関してはあらかじめ０．３％ポリエチレンイミンに浸漬したＧＦ／Ｃガラス繊維濾過プレート上（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、  Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）に急速濾過することにより停止した。濾過プレートを、濾過緩衝液（４℃で７５ ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）で３回洗浄し、非結合放射活性を除去した。次いでプレートを乾燥し、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション溶液（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を加え、そしてプレートをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）で計測した。結合データを、ワンサイト競合のための３パラメーターモデルを使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。曲線の最小値を、１０μＭプロプラノロール存在下で決定されるような非特異的結合の値に固定した。試験化合物のＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  ＹおよびＰｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７３、２２、２３、３０９９−１０８）を使用して、放射性リガンドの観測されるＩＣ５０値およびＫｄ値から算出した。
【０３６９】
本アッセイにおいて、低いＫｉ値は、試験化合物が試験されるレセプターに関して高い結合親和性を有すること示す。本アッセイにおいて試験される本発明の例証的な化合物は、代表的にβ２アドレナリン作用性レセプターに関して、約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見出された。例えば、実施例１および実施例２の化合物は、１０ｎＭより小さいＫｉ値を有することが見出された。
【０３７０】
所望される場合、試験化合物のレセプターサブタイプ選択性は、Ｋｉ（β１）／Ｋｉ（β２）またはＫｉ（β３）／Ｋｉ（β２）の比として計算され得る。代表的には、本発明の化合物は、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターに比較してβ２アドレナリン作用性レセプターで高い結合を証明した（すなわち、Ｋｉ（β１）またはＫｉ（β３）は、代表的にはＫｉ（β２）より大きい）。一般的に、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターよりβ２アドレナリン作用性レセプターに選択性を有する化合物；特に、約５より大きい選択性を有する化合物が好まれる。例として、実施例１および２の化合物は、５以上のＫｉ（β１）／Ｋｉ（β２）比を有した。
【０３７１】
（アッセイの試験手順Ｂ）
（ムスカリン性レセプターの放射性リガンド結合アッセイ）
クローン化ヒトムスカリン性レセプターの結合アッセイを、１００μＬの総アッセイ容量で、９６ウェルマイクロタイタープレート中で行った。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４またはｈＭ５ムスカリンサブタイプのいずれかを安定に発現するＣＨＯ細胞膜を、同様のシグナル（ｃｐｍ）を得るために、以下の特定の標的のタンパク濃度（μｇ／ウェル）：ｈＭ１について１０μｇ、ｈＭ２について１０〜１５μｇ、ｈＭ３について１０〜２０μｇ、ｈＭ４について１０〜２０μｇおよびｈＭ５について１０〜１２μｇになるようにアッセイ緩衝液中に希釈した。膜をアッセイプレートに加える前に、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊機（ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ）（１０秒）を用いて単にホモジナイズした。放射性リガンドのＫＤ値を決定するための飽和結合実験を、Ｌ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］塩化メチルスコポラミン（［３Ｈ］−ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を用いて０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の濃度で行った。試験化合物のＫｉ値を決定するための置換アッセイを、１ｎＭの［３Ｈ］−ＮＭＳおよび１１の異なる濃度の試験化合物を用いて行った。試験化合物を、最初に希釈緩衝液中、４００μＭの濃度で溶解し、それから１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の最終濃度になるように希釈緩衝液を用いて連続的に５回希釈した。アッセイプレートへの添加のオーダーおよび容量は、以下のようであった：２５μＬの放射性リガンド、２５μＬの希釈試験化合物および５０μＬの膜。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。結合反応を、１％ＢＳＡで前処置したＧＦ／Ｂガラス繊維濾過プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）上に急速濾過することにより停止した。濾過プレートを洗浄緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で３回洗浄し、非結合性の放射性リガンドを除去した。次いでこのプレートを風乾し、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）を各ウェルに加えた。次いでプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）で計測した。結合データを、ワンサイト競合モデルを使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。試験化合物のＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２２（２３）：３０９９−１０８）を用いて、観察される放射性リガンドのＩＣ５０値およびＫＤ値から計算した。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、相乗平均および９５％信頼区間を決定した。次いでこれらの要約統計量を、データの報告のためにＫｉ値に変換し直した。
【０３７２】
本アッセイにおいて、低いＫｉ値は、試験化合物が試験されるレセプターに関して高い結合親和性を有すること示す。本アッセイにおいて試験される本発明の例証的な化合物は、代表的に、Ｍ３ムスカリン性レセプターに関して約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見出された。例えば、実施例１および実施例２の化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターに関して１０ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見出され：そして実施例３の化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターに関して１５０ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見出された。
【０３７３】
（アッセイの試験手順Ｃ）
（ヒトβ１、ヒトβ２またはヒトβ３アドレナリン作用性レセプターを異種発現する細胞株における全細胞のｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
ｃＡＭＰアッセイを、製造者の指示に従って、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰを用いるＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用して、ラジオイムノアッセイフォーマットにおいて行った。βレセプターアゴニストの効力（ＥＣ５０）を決定するために、クローン化ヒトβ１、β２またはβ３アドレナリン作用性レセプターを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株を、１０％ＦＢＳおよびＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（２５０μｇ／ｍＬ）を添加したＨＡＭ’ｓ  Ｆ−１２培地中でコンフルエンシー近くまで培養した。細胞をＰＢＳでリンスし、そして２ｍＭ  ＥＤＴＡまたはトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ）を含むｄＰＢＳ（ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含まない、ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水）で剥離した。細胞をＣｏｕｌｔｅｒ細胞カウンターで計測後、細胞を１，０００ｒｐｍで遠心分離することによりペレットにし、そしてあらかじめ室温まで温めたＩＢＭＸ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｋｉｔ）を含む刺激緩衝液中に１．６×１０６から２．８×１０６細胞／ｍＬの濃度に再懸濁した。１ウェルあたり約６０，０００〜８０，０００の細胞を本アッセイに用いた。試験化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ−２０００において、０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中に希釈し、そして１００μＭ〜１ｐＭの範囲の１１の異なる濃度で試験した。反応は、３７℃で１０分間、インキュベートし、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を含む１００μＬの冷やした検出緩衝液を加えることにより停止した。生成されるｃＡＭＰ量（ｐｍｏｌ／ウェル）を製造者のユーザーマニュアルに記載されるように、サンプルおよびｃＡＭＰの標準品について観察されたカウントをベースに計算した。データを、シグモイド式を用いるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  ＹおよびＰｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７３、２２、２３、３０９９−１０８）をＥＣ５０値を計算するために用いた。
【０３７４】
本アッセイにおいて、低いＥＣ５０値は、試験化合物が、試験したレセプターで高い機能活性を有することを示す。本アッセイにおいて試験した本発明の例証的な化合物は、代表的にβ２アドレナリン作用性レセプターに関して、約３００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが見出された。例えば、実施例１、２および３の化合物は、β２アドレナリン作用性レセプターに関して１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが見出された。
【０３７５】
所望されるならば、試験化合物に関してレセプターサブタイプ選択性を、ＥＣ５０（β１）／ＥＣ５０（β２）またはＥＣ５０（β３）／ＥＣ５０（β２）の比として計算し得る。代表的に、本発明の化合物は、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターに比べ、β２アドレナリン作用性レセプターで、より高い機能活性を証明した（すなわち、ＥＣ５０（β１）またはＥＣ５０（β３）が代表的にＥＣ５０（β３）より大きい）。一般的に、β１またはβ３アドレナリン作用性レセプターよりβ２アドレナリン作用性レセプターに対して選択性を有する化合物が好まれ；特に約５より大きい選択性を有する化合物；および特に約１０より大きい化合物が好まれる。例として，実施例１、２および３の化合物は、１０より大きいＥＣ５０（β１）／ＥＣ５０（β２）の比を有した。
【０３７６】
（アッセイの試験手順Ｄ）
（ムスカリン性レセプターサブタイプに関するアンタゴニズムの機能的アッセイ）
Ａ．ｃＡＭＰ蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断
本アッセイにおいて、試験化合物の機能的効力は、ｈＭ２レセプターを発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞において、フォルスコリン媒介性のｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を遮断する試験化合物の能力を測定することにより決定される。ｃＡＭＰアッセイを、製造者の指示に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを用いるＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用して、ラジオイムノアッセイフォーマットにおいて行った。細胞をｄＰＢＳで一回リンスし、そして上記の細胞培養および膜調製のセクションに記載されるようにトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ）を用いて持ち上げた。剥離した細胞を２回、５０ｍＬ  ｄＰＢＳ中において６５０×ｇで５分間遠心分離することにより洗浄する。次いでこの細胞ペレットを１０ｍＬ  ｄＰＢＳに再懸濁し、そして細胞をＣｏｕｌｔｅｒ  Ｚ１  Ｄｕａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を用いて計測する。この細胞を６５０×ｇで５分間、再度遠心分離し、刺激緩衝液中に、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬのアッセイ濃度になるよう再懸濁する。
【０３７７】
本試験化合物は、最初に希釈緩衝液（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（０．１％）を添加したｄＰＢＳ）中、４００μＭの濃度に溶解し、次いで１００μＭ〜０．１ｎＭの範囲の最終モル濃度になるように、希釈緩衝液を用いて連続的に希釈する。オキソトレモリンを同様の方法で希釈する。
【０３７８】
アデニルシクラーゼ（ＡＣ）のオキソトレモリン阻害を測定するために、２５μＬのフォルスコリン（ｄＰＢＳ中に希釈された最終濃度２５μＭ）、２５μＬの希釈したオキソトレモリンおよび５０μＬの細胞を、アゴニストアッセイウェルに加える。オキソトレモリンにより阻害されるＡＣ活性を遮断する化合物の能力を測定するために、２５μＬフォルスコリンおよびオキソトレモリン（それぞれｄＰＢＳ中に２５μＭおよび５μＭの最終濃度で希釈される）、２５μＬの希釈した試験化合物および５０μＬの細胞を残りのアッセイウェルに添加する。
【０３７９】
反応物を、３７℃で１０分間インキュベートし、そして１００μＬの氷冷した検出緩衝液を加えることにより停止する。プレートを密封し、室温で一晩インキュベートし、次の日の朝、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）において計測する。生成されるｃＡＭＰの量を（ｐｍｏｌ／ウェル）を、製造者のユーザーマニュアルに記載されるようにサンプルおよびｃＡＭＰの標準品について観察されたカウントをベースに計算した。データを、非線形回帰、ワンサイト競合式を使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を、オキソトレモリンの濃度反応曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれＫＤおよび［Ｌ］として使用し、Ｋｉを計算するために用いる。
【０３８０】
本アッセイにおいて、低いＫｉは、試験化合物が、試験されるレセプターに関して高い機能活性を有することを示す。本アッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物は、ｈＭ２レセプターを発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞において、フォルスコリン媒介性のｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を遮断するために約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが期待される。
【０３８１】
Ｂ．アゴニスト媒介性の［３５Ｓ］ＧＴＰgＳ結合の遮断
第２の機能アッセイにおいて、試験化合物の機能効力は、ｈＭ２レセプターを発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞において、オキソトレモリン刺激の［３５Ｓ］ＧＴＰgＳ結合を遮断する化合物の能力を測定することにより決定され得る。
【０３８２】
使用するときに、凍結した膜を解凍し、次いで１ウェルあたり５〜１０μｇタンパク質の最終標的組織濃度で、アッセイ緩衝液中に希釈した。膜を簡単にＰｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破壊機を用いてホモジナイズし、次いでアッセイプレートに加えた。
【０３８３】
アゴニストのオキソトレモリンによる［３５Ｓ］ＧＴＰgＳ結合刺激に関するＥＣ９０値（９０％最大反応の有効濃度）を各実験において決定する。
【０３８４】
オキソトレモリン刺激による［３５Ｓ］ＧＴＰgＳ結合を阻害する試験化合物の能力を決定するために、以下のものを９６ウェルプレートの各ウェルに加える：［３５Ｓ］ＧＴＰgＳ（０．４ｎＭ）を含む２５μＬのアッセイ緩衝液、２５μＬのオキソトレモリン（ＥＣ９０）およびＧＤＰ（３μＭ）、２５μＬの希釈した試験化合物およびｈＭ２レセプターを発現している２５μＬのＣＨＯ細胞膜。次いでこのアッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。このアッセイプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ９６ウェルハーベスターを使用して、１％ＢＡＳで前処置したＧＦ／Ｂフィルター上に濾過する。このプレートを氷冷した洗浄緩衝液で３×３秒リンスし、次いで風乾または真空乾燥する。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション溶液（５０μＬ）を各ウェルに加え、そして各プレートを密封し、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において計測する。データを、非線形回帰、ワンサイト競合式を使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を、試験化合物に関する濃度反応曲線のＩＣ５０および本アッセイにおけるオキソトレモリン濃度をそれぞれＫＤおよび［Ｌ］（リガンド濃度）として使用し、Ｋｉを計算するために用いる。
【０３８５】
本アッセイにおいて、低いＫｉ値は、試験されるレセプターに関して試験化合物が、高い機能活性を有することを示す。本アッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物は、
ｈＭ２レセプターを発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞においてオキソトレモリン刺激による［３５Ｓ］ＧＴＰgＳ結合を遮断するために約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが期待される。
【０３８６】
Ｃ．ＦＬＩＰＲアッセイによるアゴニスト媒介性のカルシウム放出の遮断
Ｇｑタンパクに共役するムスカリン性レセプターサブタイプ（Ｍ１、Ｍ３およびＭ５レセプター）は、アゴニストのレセプターへの結合によりホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。結果として、活性化されたＰＬＣは、ホスファチルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）をジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびホスファチジル−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）に加水分解し、次々に細胞内ストア（すなわち小胞体および筋小胞体）からのカルシウム放出を生じる。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）アッセイは、遊離カルシウムが結合した場合、蛍光を発するカルシウム感受性の色素（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を使用することにより細胞内カルシウムの増加を捕らえる。この蛍光を発する現象を、ＦＬＩＰＲによりリアルタイムで測定し、ヒトＭ１レセプターおよびヒトＭ３レセプター、ならびにチンパンジーのＭ５レセプターを有するクローン化された細胞の単層からの蛍光の変化を検出する。アンタゴニストの効力を、細胞内カルシウムにおけるアゴニスト媒介性の増加を阻害するアンタゴニストの能力により決定し得る。
【０３８７】
ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイに関して、ｈＭ１、ｈＭ３およびｃＭ５レセプターを安定に発現しているＣＨＯ細胞を、アッセイを行う前の夜、９６ウェルのＦＬＩＰＲプレートに播種する。播種した細胞を、ＦＬＩＰＲ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、カルシウムおよびマグネシウムを除いたハンクの緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）中、２ｍＭ塩化カルシウム、２．５ｍＭプロベネシド）を用いてＣｅｌｌｗａｓｈ（ＭＴＸ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）により２回洗浄し、増殖培地を除去し５０μＬ／ウェルのＦＬＩＰＲ緩衝液を残す。次いでこの細胞を、５０μＬ／ウェルの４μＭ  ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２倍溶液を作った）を用いて３７℃、５％二酸化炭素で４０分間インキュベートする。色素のインキュベーション期間の後に、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液で２回洗浄し、最終容量５０μＬ／ウェルにした。
【０３８８】
アンタゴニストの効力を決定するために、オキソトレモリンの用量依存的な細胞内Ｃａ２＋放出の刺激を第一に決定し、そして後でアンタゴニスト効力をＥＣ９０濃度でのオキソトレモリン刺激に対して測定され得る。最初に細胞を化合物希釈緩衝液とともに２０分間インキュベートし、続いてアゴニストを添加し、これはＦＬＩＰＲにより行う。オキソトレモリンのＥＣ９０値を、式ＥＣＦ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）＾１／Ｈ）＊ＥＣ５０に関連して、以下のＦＬＩＰＲ測定およびデータ整理セクションにおいて詳しく述べられる方法に従って算出する。３×ＥＣＦのオキソトレモリン濃度を刺激プレートにおいて調製し、アンタゴニスト阻害アッセイプレートにおいてオキソトレモリンのＥＣ９０濃度を各ウェルに加えた。
【０３８９】
ＦＬＩＰＲのパラメーターは：０．４秒の曝露期間、０．５ワットのレーザー強度、４８８ｎｍの励起波長および５５０ｎｍの放射波長である。アゴニストを添加する前、ベースラインを、１０秒間の発光の変化を測定することにより決定する。アゴニスト刺激の後、ＦＬＩＰＲは、継続的に０．５〜１秒毎に１．５分間発光の変化を測定し、最大発光変化を捕らえる。
【０３９０】
発光のこの変化を、各ウェルについて最大発光−ベースラインの発光として表す。生データを、シグモイド用量反応に組み込んだモデルを使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰により薬物濃度の対数に対して解析する。アンタゴニストのＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ、１９７３）に従って、ＫＤとしてオキソトレモリンのＥＣ５０値およびリガンド濃度としてオキソトレモリンＥＣ９０を使用してＰｒｉｓｍにより決定する。
【０３９１】
本アッセイにおいて、低いＫｉ値は、試験したレセプターに関して、試験化合物がより高い機能活性を有することを示している。本アッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物は、ｈＭ１、ｈＭ３およびｈＭ５レセプターを安定に発現しているＣＨＯ細胞において、アゴニスト媒介性のカルシウム放出に関して約３００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが期待される。
【０３９２】
（アッセイ試験手順Ｅ）
ヒトβ２アドレナリン作用性レセプターを内因的に発現している肺上皮細胞株を用いる全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ
内因性レベルのβ２アドレナリン作用性レセプターを発現している細胞株におけるアゴニストの効力および効果（内因性の活性）を決定するために、ヒト肺上皮細胞株（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を用いた（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９６０９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）（Ｊａｎｕａｒｙ  Ｂら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８、１２３、４、７０１−１１）。細胞を、７５〜９０％まで、完全な血清を含まない培地（エピネフリンおよびレチノイン酸を含有するＬＨＣ−９  ＭＥＤＩＵＭ、カタログ番号１８１−５００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）中で培養した。アッセイの前日、培地をＬＨＣ−８（エピネフリンおよびレチノイン酸を含まない、カタログ番号１４１−５００、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）に交換した。ｃＡＭＰアッセイを、製造者の指示に従って、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰを用いるＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用して、ラジオイムノアッセイフォーマットにおいて実施した。アッセイの日、細胞をＰＢＳでリンスし、ＰＢＳ中５ｍＭのＥＤＴＡを用いてかきとることにより持ち上げた。細胞を１，０００ｒｐｍで遠心分離することによりペレットとし、あらかじめ３７℃に温めた刺激緩衝液中に６００，０００細胞／ｍＬの最終濃度で再懸濁した。細胞を本アッセイにおいて１００，０００〜１２０，０００細胞／ウェルの最終濃度で用いた。試験化合物を、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ−２０００において、アッセイ緩衝液中（２５℃で７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）に連続的に希釈した。試験化合物をアッセイにおいて１０μＭ〜１０ｐＭの範囲の１１の異なる濃度で試験した。反応物を３７℃で１０分間インキュベートし、１００μＬの氷冷した検出緩衝液を添加することにより停止した。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートし、次の日の朝、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）において計測した。反応物１ｍＬあたり生成されるｃＡＭＰの量を、製造者のユーザーマニュアルに記載されるようにサンプルおよびｃＡＭＰの標準品について観察されたカウントをベースに計算した。データを、シグモイド用量反応に関する４パラメーターモデルを使用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。
【０３９３】
本アッセイにおいて、低いＥＣ５０値は、試験されるレセプターに関して試験化合物が、高い機能活性を有することを示している。本アッセイにおいて試験される本発明の例証的な化合物は、代表的にβ２アドレナリン作用性レセプターに関して約３００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することが見い出された。例えば、実施例１、２および３の化合物は、２０ｎＭより小さいＥＣ５０値を有することが見出された。
【０３９４】
所望される場合、試験化合物の効力（％Ｅｆｆ）を、観察されたＥｍａｘ（近似曲線のトップ）とイソプロテレノールの用量反応曲線から得られる最大反応の比から計算する。本アッセイにおいて試験された本発明の例証的な化合物は、代表的に約４０より大きい％Ｅｆｆを証明した。
【０３９５】
（アッセイ試験手順Ｆ）
（アセチルコリン誘導性の気管支収縮またはヒスタミン誘導性の気管支収縮のモルモットモデルにおける気管支保護の持続）
これらのインビボアッセイは、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性両方を示す試験化合物の気管支保護効果を評価するために用いられる。アセチルコリン誘導性の気管支収縮モデルにおけるムスカリンアンタゴニスト活性を単離するため、アセチルコリンの投与前、動物にβレセプターを活性を遮断する化合物であるプロパノロールを投与する。
【０３９６】
体重が２５０ｇと３５０ｇの間の６匹の雄性モルモット（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ（ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）群を個々のケージカードにより同定する。研究を通して、動物に食餌および水を自由に与える。
【０３９７】
試験化合物を全身曝露の投薬チャンバー（Ｒ＆Ｓ  Ｍｏｌｄｓ、Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）に、１０分にわたり吸入を介して投与する。投薬チャンバーを、エアロゾールが同時に中央のマニホールドから６つの個々のチャンバーに送達されるように手を加える。モルモットを試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）のエアロゾールに曝露する。これらのエアロゾールを、２２ｐｓｉの圧力で混合ガス（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％およびＮ２＝７４％）により押しだされるＬＣ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＶＡ）を用いて、水溶性溶液から生成する。作動時にネブライザーを通して流れるガスは、おおよそ３Ｌ／分である。この生じたエアロゾールを正の圧力によりチャンバー中に押し出す。希釈拡散を、エアロゾール化した溶液の送達中用いない。１０分間噴霧をする間、おおよそ１．８ｍＬの溶液が噴霧される。この値を、充填されたネブライザーの重量の噴霧前後を比較することにより、重量的に測定する。
【０３９８】
吸入を介して投与される試験化合物の気管支保護効果を、投薬後１．５、２４、４８および７２時間で全身プレチスモグラフィーを使用して評価する。
【０３９９】
肺の評価を始める４５分前に、各モルモットをケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キサラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）を用いて筋肉内注射により麻酔する。外科部位を剃毛し、７０％アルコールできれいにした後、首の腹側を２〜３ｃｍ、正中線切開を行う。次いで頚静脈を単離し、整理食塩水を充填したポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を用いてカニュレーションし、生理食塩水中のアセチルコリン（Ａｃｈ）またはヒスタミンの静脈内注入を行う。次いでこの気道を自由に切り刻み、１４Ｇテフロン（登録商標）チューブ（＃ＮＥ−０１４、Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ、Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ、ＦＬ）を用いてカニュレーションする。必要ならば、前述の麻酔混合物を追加的に筋肉内注射することにより麻酔を維持する。麻酔の深さをモニターし、そして動物が足をつまむことに反応するか、または呼吸数が１００ブレス／分より大きいかで評価する。
【０４００】
一度カニュレーションが完成すると、動物をプレチスモグラフ（＃ＰＬＹ３１１４、Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｈａｒｏｎ、ＣＴ）に置き、そして食道性圧力カニューレ（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅｃａｎｎｕｌａ）（ＰＥ−１６０、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を挿入し、肺の推進圧（圧力）を測定する。このテフロン（登録商標）気道チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付け、モルモットにチャバーの外側から部屋の空気を呼吸させる。次いでチャンバーを密封する。ヒーティングランプを体温を維持するために用い、モルモットの肺を１０ｍＬのキャリブレーションシリンジ（＃５５２０Ｓｅｒｉｅｓ、Ｈａｎｓ  Ｒｕｄｏｌｐｈ、Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ、ＭＯ）を用いて４ｍＬの空気で３回膨張させ、下気道がつぶれていないことおよび動物が過換気に苦しんでいないことを確かめる。
【０４０１】
一度、ベースラインの値がコンプライアンスに関して０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍ  Ｈ２Ｏの範囲内であり、抵抗に関して１秒あたり０．１〜０．１９９ｃｍ  Ｈ２Ｏ／ｍＬの範囲内であることが決められると、肺の評価が開始される。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータープログラムは、肺の値の収集および誘導を可能にした。
【０４０２】
このプログラムを開始すると、この実験プロトコールおよびデータの回収が始まる。各呼吸を伴うプレチスモグラフ内で起こる長期にわたる容量の変化を、Ｂｕｘｃｏ圧トランスデューサーを介して測定する。長期にわたりこのシグナルを統合することにより、流量の測定を各呼吸について計算する。このシグナルを肺の推進圧の変化と一緒に、Ｂｕｘｃｏ（ＭＡＸ  ２２７０）前置増幅器を介してデータ回収インターフェース（＃’ｓＳＦＴ３４００およびＳＦＴ３８１３）に接続されたＳｅｎｓｙｍ圧トランスデューサー（＃ＴＲＤ４１００）を使用して回収する。全ての他の肺のパラメーターをこれら２つのインプットから導く。
【０４０３】
ベースラインの値を５分間回収し、その後Ａｃｈまたはヒスタミンでモルモットをチャレンジする。ムスカリンアンタゴニストの効果を評価す場合、プロパノロール（５ｍｇ／Ｋｇ、ｉｖ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）をＡｃｈでチャレンジする前に１５分投与する。Ａｃｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）（０．１ｍｇ／ｍＬ）をシリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ、Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から１分間、以下の用量および実験開始から指示された時間、静脈内に注入する：５分で１．９μｇ／分、１０分で３．８μｇ／分、１５分で７．５μｇ／分、２０分で１５．０μｇ／分、２５分で３０μｇ／分および３０分で６０μｇ／分。あるいは、試験化合物の気道保護は、前処置なしでβブロッカー化合物を用いる、アセチルコリンチャレンジモデルにおいて評価される。
【０４０４】
試験化合物のβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト効果を評価する場合、ヒスタミン（２５μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）が、１分間、以下の用量および記載される実験開始からの時間にシリンジポンプから静脈内に注入される：５分で０．５μｇ／分、１０分で０．９μｇ／分、１５分で１．９μｇ／分、２０分で３．８μｇ／分、２５分で７．５μｇ／分および３０分で１５μｇ／分。抵抗またはコンプライアンスが、Ａｃｈまたはヒスタミンの各投薬後３分で戻らない場合、モルモットの肺を１０ｍＬのキャリブレーションシリンジから４ｍＬの空気で３回膨張させる。記録される肺のパラメーターは呼吸頻度（呼吸数／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏ）および肺抵抗（１秒あたりのｃｍＨ２Ｏ／ｍＬ）が挙げられる。一度肺の機能測定が、このプロトコールの３５分で完結されると、モルモットはプレチスモグラフから外され、そして二酸化炭素窒息により安楽死される。
【０４０５】
このデータを２つの方法のうち１つにおいて評価する：
（ａ）肺抵抗（ＲＬ、１秒あたりのｃｍＨ２Ｏ／ｍＬ）を「流量の変化」に対する「圧力の変化」の比から計算する。Ａｃｈに対するＲＬ応答（６０μｇ／分、ＩＨ）は、ビヒクルおよび試験化合物群に関して計算する。ビヒクル処置をした動物における平均ＡＣｈ応答を、各前処置時間で計算し、そして一致する前処置時間、各試験化合物用量でＡＣｈ応答の％阻害を計算するために用いる。「ＲＬ」に関して用量反応阻害曲線を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）のためのＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用する４パラメーターの論理式を用いてあてはめ、気道保護ＩＤ５０（ＡＣｈ（６０μｇ／分）５０％気道収縮反応を阻害するのに必要とされる用量）を予測する。用いられる式は以下：
【０４０６】
【化８０】
2008510015.tif 000052
であり、ここでＸは用量の対数であり、Ｙは反応（ＲＬにおけるＡＣｈ誘導性の増加の％阻害）である。Ｙは、Ｍｉｎで始まり、シグモイド型をもつＭａｘに漸近的に近づく。
【０４０７】
（ｂ）ベースラインの２倍の肺抵抗値を引き起こすのに必要とされるＡＣｈまたはヒスタミンの量として定義されるＰＤ２は、以下の式（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ−１９９９．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０００；１６１：３０９−３２９に記載されるＰＣ２０値を計算するために用いられる式から誘導された）：
【０４０８】
【化８１】
2008510015.tif 000053
を用いてＡｃｈチャレンジまたはヒスタミンチャレンジの範囲を越える流量および圧力から誘導される肺抵抗値を用いて計算され、ここで：
Ｃ１＝Ｃ２に先行するＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｃ２＝肺抵抗（ＲＬ）において少なくとも２倍の増加を生じるＡｃｈまたはヒスタミンの濃度
Ｒ０＝ベースラインＲＬ値
Ｒ１＝Ｃ１後のＲＬ値
Ｒ２＝Ｃ２後ＲＬ値
である。このデータの統計学的解析は両側のスチューデントｔ−検定を用いて行われる。Ｐ値＜０．０５を有意であると考える。
【０４０９】
本発明の例証的な化合物は、ＭＣｈ誘導性の気管支収縮およびＨｉｓ誘導性の気管支収縮に対して用量依存的な気管支保護作用を生じることが期待される。本アッセイにおいてＡＣｈ誘導性の気管支収縮に関して約３００μｇ／ｍＬ未満の効力（投薬後１．５時間でのＩＤ５０）およびＨｉｓ誘導性の気管支収縮に関して約３００μｇ／ｍＬ未満の効力（投薬後１．５時間でのＩＤ５０）を有する試験化合物が、一般的に好まれる。さらに、本アッセイにおいて少なくとも約２４時間の気管支保護活性の持続（ＰＤ  Ｔ１／２）を有する試験化合物が、一般的に好まれる。
【０４１０】
（アッセイ試験手順Ｇ）
（モルモットにおける呼吸気変化を測定するためのアイントホーフェンモデル）
試験化合物の気管支拡張活性を、麻酔したモルモットモデル（アイントホーフェンモデル）において評価し、気道抵抗の代替的測定値として換気圧を用いる。例えば、Ｅｉｎｔｈｏｖｅｎ（１８９２）Ｐｆｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．５１：３６７−４４５；およびＭｏｈａｍｍｅｄら、（２０００）Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．１３（６）：２８７−９２を参照とする。本モデルにおいて、ムスカリンアンタゴニスト活性およびβ２アゴニスト活性を、メタコリン（ＭＣｈ）およびヒスタミン（Ｈｉｓ）誘導性の気管支収縮に対する保護効果を測定することにより評価する。
【０４１１】
本アッセイを、３００ｇと４００ｇの間の体重のＤｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用して行う。
【０４１２】
試験化合物またはビヒクル（すなわち、滅菌水）を、５ｍＬの投薬溶液を使用して全身曝露投薬チャンバー（Ｒ＋Ｓ  Ｍｏｌｄｓ、Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）において１０分間にわたり吸入（ＩＨ）により投薬する。動物をエアロゾールに曝露し、このエアロゾールはガスの混合物であるＢｉｏｂｌｅｎｄ（５％ＣＯ２；２１％Ｏ２；および７４％Ｎ２）により２２ｐｓｉの圧力で推進されるＬＣ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔから生成される（Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１，  ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）。肺機能を吸入投薬後、種々の時間点で評価する。
【０４１３】
肺機能評価を始める４５分前に、モルモットをケタミン混合物（１３．７ｍｇ／ｋｇ／キシラジン（３．５ｍｇ／ｋｇ）／アセプロマジンａｃｅｐｒｏｍａｚｉｎｅ  （１．０５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内（ＩＭ）注射を用いて麻酔する。この混合物の補充投薬（最初の用量の５０％）を必要な場合投与する。頚静脈および頚動脈を分離し、そして生理食塩水を満たしたポリエチレンカテーテル（ｍｉｃｒｏ−ｒｅｎａｔｈａｎｅおよびＰＥ−５０それぞれＢｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）でカニュレーションする。頚動脈を、血圧を測定するために圧トランスデューサーに連結し、頚静脈のカニューレをＭＣｈまたはＨｉｓのいずれかのＩＶ注射のために用いる。それから気管を自由に切り、１４Ｇ針（＃ＮＥ−０１４，Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ，ＦＬ）を用いてカニュレーションする。一度カニュレーションが完了すると、モルモットを、一回拍出量が２．５ｍＬを越えないように１ｍＬ／体重１００ｇであり、１分あたり１００拍出の速度にセットしたレスピレーター（Ｍｏｄｅｌ  ６８３，Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．，ＭＡ）を用いて換気した。換気圧（ＶＰ）を、Ｂｉｏｐａｃ（ＴＳＤ  １３７Ｃ）前置増幅器に結合したＢｉｏｐａｃトランスデューサーを用いて気管カニューレにおいて測定する。体温を加温パッドを用いて３７℃に維持する。最初のデータを回収する前にペントバルビタール（２５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ＩＰ）投与し自発呼吸を抑制し、そして安定したベースラインを得る。ＶＰの変化をＢｉｏｐａｃ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）データ回収インターフェースにおいて記録する。ベースラインの値を、少なくとも５分間回収し、その後モルモットを、気道収縮薬（ＭＣｈまたはＨｉｓ）の２倍の付加用量を用いて、非累積的にＩＶでチャレンジする。ＭＣｈを気道収縮薬として用いる場合、試験化合物の抗ムスカリン作用を切り離すために、動物を、プロプラノロール（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を用いて前処置する。ＶＰの変化をＡｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）を用いて記録する。研究の完了後、動物を安楽死させる。
【０４１４】
ＶＰの変化を水のｃｍにおいて測定する。ＶＰの変化（ｃｍ  Ｈ２Ｏ）＝最大圧力（気道収縮チャレンジ後）−最大ベースライン圧力。ＭＣｈまたはＨｉｓの用量反応曲線を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）のためのＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用する４パラメーターの論理式にあてはめる。用いられる式は下記のとおりであり：
【０４１５】
【化８２】
2008510015.tif 000054
ここでＸは用量の対数であり、Ｙは反応（唾液分泌の％阻害）である。ＹはＭｉｎで始まり、シグモイド形をもって漸近的に近づく。
【０４１６】
ＭＣｈまたはＨｉｓの最大反応に達しない（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）用量に対する気道収縮のパーセント阻害を、以下の式を用いて試験化合物の各用量で計算した：反応の％阻害＝１００−（（ピーク圧力（気管支収縮チャレンジ後、処置した）−ピークベースライン圧力（処置した）＊１００％／（ピーク圧力（気管支収縮チャレンジ後、水）−ピークベースライン圧力（水））。阻害曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアから４パラメーター論理式を用いてあてはめる。ＩＤ５０（気管支収縮反応の５０％阻害を生じるのに必要とされる用量）およびＥｍａｘ（最大阻害）もまた、適切な場合には評価する。
【０４１７】
試験化合物の吸入後の異なる時間点での気管支保護の大きさを薬力学的半減期（ＰＤ  Ｔ１／２）を評価するために用いる。ＰＤ  Ｔ１／２を、１相の指数関数減衰式（ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｄｅｃａｙ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン  ４．００）：Ｙ＝Ｓｐａｎ＊ｅｘｐ（−Ｋ＊Ｘ）＋Ｐｌａｔｅａｕを用いる非線形の回帰フィットを用いて決定し；Ｓｐａｎ＋Ｐｌａｔｅａｕで始まり、そして速度定数Ｋを有するＰｌａｔｅａｕに減衰する。ＰＤ  Ｔ１／２＝０．６９／Ｋ。Ｐｌａｔｅａｕは０に制約される。
【０４１８】
本発明の例証的な化合物は、ＭＣｈ誘導性の気管支収縮およびＨｉｓ誘導性の気管支収縮に対して用量依存的な気管支保護作用を生じることが期待される。一般的に、本試験において、投薬後１．５時間で、Ｍｃｈ誘導性の気管支収縮に関して約３００μｇ／ｍＬより小さいＩＤ５０およびＨｉｓ誘導性の気管支収縮に関して約３００μｇ／ｍＬより小さいＩＤ５０おを有する試験化合物がこ好まれる。さらに、本アッセイにおいて少なくと２４時間での気管支保護活性の持続（ＰＤ  Ｔ１／２）を有する化合物が、一般的に好まれる。
【０４１９】
（アッセイ試験手順Ｈ）
（吸入モルモット唾液分泌アッセイ）
体重２００〜３５０ｇのモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を到着後少なくとも３日、自社のモルモットコロニーに順応させる。試験化合物またはビヒクルを、パイの形をした投薬チャンバー（Ｒ＋Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）において、１０分間、吸入（ＩＨ）を介して投薬する。試験溶液を滅菌水に溶解し、５．０ｍＬの投薬溶液を充填したネブライザーを用いて送達する。モルモットを３０分間吸入チャンバーに拘束する。この間、モルモットを約１１０ｃｍ２の領域に制限する。この空間は、自由に向きを変え、位置を変え、そして毛づくろいをすることができるため動物に適している。２０分の順応の後、モルモットを２２ｐｓｉの圧力で室内の空気により推進されるＬＳ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔ  （Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．  Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から生じるエアロゾールに曝露する。噴霧の完了後、モルモットを処置後１．５、６、１２、２４、４８または７２時間で評価する。
【０４２０】
試験の１時間前に、ケタミン４３．７５ｍｇ／ｋｇ、キサラジン３．５ｍｇ／ｋｇおよびアセプロマジン１．０５ｍｇ／ｋｇの混合物を０．８８ｍＬ／ｋｇの量で筋肉内（ＩＭ）注射によりモルモットを麻酔する。動物を、頭部を下向き方向に、２０°の傾きで、加温（３７℃）ブランケット上に腹部がくるように配置する。４−プライ（ｐｌｙ）２×２インチのガーゼパッド（Ｎｕ−Ｇａｕｚｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ−ｕｓｅ  ｓｐｏｎｇｅｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ）を、モルモットの口内に挿入する。５分後、ムスカリンアゴニストのピロカルピン（３．０ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）を投与し、ガーゼパッドを直ちに捨て、そしてあらかじめ重さを量った新しいガーゼパッドに入れ変える。唾液を１０分間回収し、その時点でガーゼパッドを量り、その重量の差を記録し、唾液の蓄積量（ｍｇとして）を決定する。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を与えられた動物について回収した平均唾液量を計算する。ビヒクル群の平均を１００％唾液分泌とみなす。結果を、結果の平均（ｎ＝３以上）を用いて計算する。信頼区間（９５％）を各用量、各時点で二元配置ＡＮＯＶＡを用いて計算する。このモデルは、Ｒｅｃｈｔｅｒ「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ」Ａｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９６，２４：２４３−２５４に記載される手順の改変したバージョンである。
【０４２１】
各前処置時間でビヒクル処置した動物における平均唾液重量を計算し、各用量で対応する前処置時間での％唾液分泌阻害を計算するために用いる。阻害用量反応データを、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）のためのＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して４パラメーターの論理式にあてはめ、唾液分泌抑制薬のＩＤ５０（ピロカルピンに惹起される唾液分泌を５０％抑制するのに必要とされる用量）を評価する。用いられる式は下記のとおりであり：
【０４２２】
【化８３】
2008510015.tif 000055
ここでＸは用量の対数であり、Ｙは反応（唾液分泌の％阻害）である。ＹはＭｉｎで始まり、シグモイド形をもってＭａｘに漸近的に近づく。
【０４２３】
気管支保護のＩＤ５０に対する唾液分泌抑制薬のＩＤ５０の比を、試験化合物の見かけの肺選択性の指標を計算するために用いる。一般的に、約５より大きい見かけの肺選択性の指標を有する化合物が好ましい。
【０４２４】
本発明は、特異的な局面、またはその実施形態に関連して記載されてきたが、当該分野における従来の技術により理解され、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなしに種々の変更がなされるか、あるいは等価なものに置き換えられ得る。さらに、適用可能な特許法および特許規則により許容される範囲で、本明細書に引用されるすべての公報、特許および特許出願が、あたかも各文書が個々に参照として本明細書に援用されているのと同程度まで、その全体が参考として本明細書に援用される。
【国際調査報告】
2008510015.tif 000087
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